(57)【要約】本発明は式Ｉ：2010514686.tif 000241（Ｉ）の化合物、およびそれの医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉのチアゾリル化合物はチロシンキナーゼ活性を阻害し、これにより抗癌剤として、およびアルツハイマー病の治療のために役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2010514686.tif 000236
［式中、
ＨＥＴは、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
【化２】
2010514686.tif 000237
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＩである請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項３】
【化３】
2010514686.tif 000238
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＩＩである請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項４】
【化４】
2010514686.tif 000239
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項５】
【化５】
2010514686.tif 000240
［式中、
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式Ｖの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１の化合物を一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項４の化合物を一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物の一またはそれ以上を、医薬的に許容される担体、および他の抗癌剤または細胞毒性薬の一またはそれ以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物の一またはそれ以上の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１０】
該増殖性疾患が癌、乾癬および関節リウマチからなる群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
該増殖性疾患が癌である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該癌が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、および黒色腫、多発性骨髄腫、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、である請求項１１の方法。
【請求項１３】
治療が必要な温血動物に、他の抗癌剤または細胞毒性薬の一またはそれ以上の治療上の有効量を、請求項１の化合物の一またはそれ以上と組み合わせて投与することをさらなる特徴とする、請求項１２の方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物の一またはそれ以上の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物の一またはそれ以上の有効量を、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、受容体チロシンキナーゼ活性の調節方法。
【請求項１６】
前記プロテインチロシンキナーゼがＩＧＦ−１Ｒである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物の一またはそれ以上の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、プロテインキナーゼ（ＰＫ）関連疾患の治療方法。
【請求項１８】
該ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患が癌である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
該癌が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、および黒色腫、多発性骨髄腫、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項１８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤として有用である新規なチアゾリル化合物に関する。本発明はまた、増殖性疾患および疾患の他の種類の治療における該化合物の使用方法、並びに該化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼを阻害するチアゾリル化合物、チロシンキナーゼを阻害する化合物を含む組成物、およびチロシンキナーゼ阻害剤を用いて、チロシンキナーゼ活性の過剰発現または発現上昇（upregulation）を特徴とする疾患（例えば、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、アルツハイマー病、血管新生疾患、および免疫不全）を治療する方法に関する（Powis, G.; Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs.  Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M.  Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development.  Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M.  Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.  Drug Discovery Today (1997) 2: 50-63；これらは、本明細書でそのまま引用により援用されている）。
【０００３】
チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化のような、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達において決定的な役割をする。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素に依存している増殖性疾患の治療または予防において有用である。恒常的な細胞増殖シグナルが引き起こす、受容体プロテインチロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍が増大する重要な要因であるということは強い疫学的証拠によって示されている。これらのプロセスに係わっているチロシンキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３、ＧＳＫβ−３、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、Ｊａｋ２、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＶＥＧＦなどが含まれる。それ故に、チロシンキナーゼ酵素を制御するか、または阻害するために用いることのできる新規な化合物を研究する目下の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害して癌を治療する、式Ｉのチアゾリル化合物に関する。
【０００５】
さらに、本発明は式Ｉの化合物、および適宜、一またはそれ以上の他の抗癌剤の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、一またはそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関係する症状の治療方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物を単独で、または一もしくはそれ以上の他の抗癌剤もしくは治療（例えば、放射線療法）を一緒に用いて、癌を治療する方法も提供する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、抗癌剤として有用である新規なチアゾリル化合物、前記の新規な化合物を用いる医薬組成物、および前記化合物の使用方法を提供する。
【０００８】
本発明において、式Ｉ：
【化１】
2010514686.tif 000002
［式中、
ＨＥＴは、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
の化合物が開示されている。
【０００９】
本発明の別の態様において、式ＩＩ： 
【化２】
2010514686.tif 000003
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
の化合物が開示されている。
【００１０】
本発明の別の態様において、式ＩＩＩ：
【化３】
2010514686.tif 000004
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
の化合物が開示されている。
【００１１】
本発明の別の態様において、式ＩＶ：
【化４】
2010514686.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
の化合物が開示されている。
【００１２】
本発明の別の態様において、式Ｖ：
【化５】
2010514686.tif 000006
［式中、
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
の化合物が開示されている。
【００１３】
代表的な本発明の化合物には、以下：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
４−（２−（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；および
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
またはこれの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１４】
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特に断りがなければ、本明細書で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
【００１５】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が１から２０、望ましくは１から７の無置換炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素原子が１から４の無置換アルキル基を指す。
【００１６】
用語「置換アルキル」は、例えば１つから４つの置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素に２つの置換基がある場合はアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択され）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリル、によって置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってされる。
【００１７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００１８】
用語「アリール」は、環部分の炭素原子が６から１２を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれが置換され得る。
【００１９】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
【００２０】
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルを指す。
【００２１】
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシを指す。
【００２２】
用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルを指す。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。
【００２３】
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）を指す。
【００２４】
用語「置換アリール」は、例えば１つから４つの置換基、例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど、によって置換されたアリール基を指す。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、適宜置換された芳香族基であり、例えば少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を持つ環を有する、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾール、チオフェン、インドール、またはピリミジンのような、４から７員環単環式、７から１１員環二環式、または１０から１５員環三環系を指す。
【００２６】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が２から２０、望ましくは２から１５、そして最も望ましくは２から８で、二重結合を１つから４つ有する、炭化水素基を指す。
【００２７】
用語「置換アルケニル」は、例えば、１つか２つの置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどによって置換されたアルケニル基を指す。
【００２８】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖の炭素原子が２から２０、望ましくは２から１５、そして最も望ましくは２から８で、三重結合を１つから４つ有する、炭化水素基を指す。
【００２９】
用語「置換アルキニル」は、置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、およびヘテロシクリル（例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル）などによって置換されたアルキニル基を指す。
【００３０】
「アルキリデン」基は、少なくとも二つの炭素原子、および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなるアルキレン基を指す。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、望ましくは環を１つから３つ、および１つの環あたり３つから７つの炭素で、さらに不飽和Ｃ３〜Ｃ７環状炭素と縮合し得るものを有する、適宜置換された飽和環状炭化水素環系を指す。例示される基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。例示される置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
【００３２】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、適宜置換された、完全飽和もしくは不飽和な、芳香族環基もしくは非芳香族環基を指し、例えば４から７員環単環式、７から１１員環二環式、または１０から１５員環三環系であり、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子が含まれる、ヘテロ環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化され得るか、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化され得る。ヘテロ環式基は、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合し得る。
【００３３】
例示される単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、並びにテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリル、などが含まれる。
【００３４】
例示される二環式ヘテロ環式基には、インドリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。
【００３５】
例示される置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、またはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基などが含まれる。
【００３６】
エポキシドおよびアジリジンのような、より小さなヘテロシクリルも含まれる。
【００３７】
用語「炭素環」または「炭素環の」は、３から１２の原子を含む、安定で、飽和、部分飽和もしくは不飽和な、単環式もしくは二環式炭化水素環を指す。特に、これには５もしくは６の原子を含む単環式環、または９もしくは１０の原子を含む二環式環が含まれる。適したものには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。本明細書で「炭素環」または「炭素環の」で指している用語「適宜置換された」は、その炭素環が、独立して、アルキル（望ましくは低級アルキル）、アルコキシ（望ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（望ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（望ましくはジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（望ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（望ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（望ましくは低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（望ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（望ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）、並びにアリール（望ましくはフェニル）、前記アリールがハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシの基により適宜置換されたもの、から選択される一またはそれ以上の基によって、一またはそれ以上の置換可能な環位置で置換され得ることを示す。
【００３８】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００３９】
用語「アルキルスルホン」は、−ＲｋＳ（＝Ｏ）２Ｒｋで、そのＲｋがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。
【００４０】
用語「オキソ」は、２価の基＝Ｏを指す。
【００４１】
用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００４２】
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００４３】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２の基を指す。
【００４４】
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。
【００４５】
置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎで、ＲｍおよびＲｎが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｍまたはＲｎの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００４６】
置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ２ＮＲｏＲｐで、ＲｏおよびＲｐが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｏまたはＲｐの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００４７】
置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒで、ＲｑおよびＲｒが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲｑまたはＲｒの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００４８】
用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００４９】
用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。
【００５０】
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシに結合している、それぞれ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルを指す。
【００５１】
用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）２の基を指す。
【００５２】
用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。
【００５３】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲｓで、Ｒｓがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００５４】
用語「チオアルキル」は、−ＲｔＳで、Ｒｔがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００５５】
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｕで、Ｒｕがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００５６】
用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｖで、Ｒｖがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００５７】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００５８】
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、アルコキシに結合している、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルを指す。
【００５９】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗで、Ｒｗがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである基を指す。
【００６０】
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
【００６１】
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘで、それぞれ、Ｒｘがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。
【００６２】
用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚで、ＲｙおよびＲｚが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。
【００６３】
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
【００６４】
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、カルボニルに結合している、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノを指す。
【００６５】
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルに結合している、アミノカルボニルを指す。
【００６６】
用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）２の基を指す。
【００６７】
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。
【００６８】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。
【００６９】
本明細書において用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは別の基の一部として、−ＯＨを指す。
【００７０】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば、本発明の化合物を単離または精製する上で、他の塩も有用である。
【００７１】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者により周知な方法で形成できる。
【００７２】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者により周知な方法で形成できる。
【００７３】
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
【００７４】
さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で周知である。
【００７５】
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、従来の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
【００７６】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。ゆえに本発明は、特許請求されている化合物のプロドラッグ、それ、およびそれを含む組成物を運搬する方法を包含することも意図されている。「プロドラッグ」には、そのようなプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が結合している、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステルおよびアミド誘導体が含まれる。
【００７７】
プロドラッグの様々な形が当技術分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)、および、Methods in Enzymology, Vol. 112, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照。
【００７８】
本発明のさらなる形態として、温血動物（例えば、ヒト）に関する抗増殖効果生成剤の、製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に関して、抗増殖効果を生成する方法が提供される。その方法は、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。
【００８０】
上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用され得るか、あるいは本発明の化合物に加えて、一以上の他の物質および／または治療を含み得る。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、周知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は周知の抗癌剤および細胞毒性薬、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。
【００８１】
用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの周知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；Ｓｒｃ阻害剤（例えば、グリベック（登録商標）およびダサチニブ）；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオ���サビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。
【００８２】
付加的な細胞毒性薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。
【００８３】
内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る：
（ｉ）上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤）、および成長因子機能阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびアービタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；並びに
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤、およびこれらの併用剤、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）のインターカレーション；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）、およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、および最新の微小管剤（newer microbtubule agents）（例えば、エポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）である。
【００８４】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような症状の広範囲にわたって有用であることが期待される。
【００８５】
具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌で、以下に限定されないが：
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌；
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
【００８６】
一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。
【００８７】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、脳癌、甲状腺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児科の内腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。
【００８８】
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ（例えば、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ）を通じて働くシグナル伝達経路と関連し得る、他の癌性の疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療においても有用であり得る。
【００８９】
活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のための、当技術分野で周知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の一またはそれ以上が含まれ得る。
【００９０】
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００９１】
医薬組成物は、無菌性の注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。
【００９２】
この無菌性の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、無菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。
【００９３】
注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することは有利であり得る。そのような定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．モデル５４００静脈内ポンプがある。
【００９４】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与ための、無菌性の注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上述した懸濁剤を用いて、当技術分野で周知の方法によって製剤され得る。
【００９５】
本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。
【００９６】
もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を周知の抗癌剤および細胞毒性薬と連続して投与してもよい。本発明は、この投与の順序に限定されないが、式Ｉの化合物を、周知である抗癌剤もしくは細胞毒性薬の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【００９７】
もし固定用量として製剤するなら、併用製品は例えば、式Ｉの化合物の用量を上記に記載した用量域の範囲内で、および他の抗癌剤／治療剤の用量をそのような周知の抗癌剤／治療剤に関して承認されている用量域の範囲内で、利用することができる。もし併用製品が不適切なら、式Ｉの化合物および他の抗癌剤／治療剤は、例えば、同時にまたは連続して投与することができる。もし連続して投与するなら、本発明は、投与についていかなる特定の順序にも限定されない。例えば、式Ｉの化合物は、周知である抗癌剤または治療剤剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【００９８】
化合物は、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量域で、望ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満で、単回投与または２回から４回に分けて投与され得る。
【００９９】
（生物学的アッセイ）
Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼ アッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＣＤＫ２Ｅ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は細菌で発現されたＣＤＫ２Ｅを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３０μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ＣＤＫ２Ｅ、０．２ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１００】
Ｂ．ＦＬＴ３
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＦＬＴ３基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＦＬＴ３を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２００μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ＦＬＴ３、４．５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１０１】
Ｃ．ＧＳＫ３−β
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、２５ｍＭ βグリセロールリン酸、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＧＳＫ基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＧＳＫ３−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３０μＭ；ＦＬ−ＧＳＫ基質、１．５μＭ；Ｈｉｓ−ＧＳＫ３Ｂ、２．４ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。
【０１０２】
Ｄ．ＩＧＦ１−受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩＧＦ１Ｒ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＩＧＦ１−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２５μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ＩＧＦ１−受容体、１４ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１０３】
本明細書に記載されている化合物は、上記のアッセイによって実験した。下記の結果を得た。
2010514686.tif 000007
【０１０４】
Ｅ．インスリン受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩｎｓＲ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２５μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；インスリン受容体、１４ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１０５】
Ｆ．ＪＡＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、２５ｍＭ βグリセロールリン酸、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＪＡＫ２基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性ＪＡＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３０μＭ；ＦＬ−ＪＡＫ２ペプチド、１．５μＭ；Ｈｉｓ−ＣＤＫ５／ｐ２５、２．６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。
【０１０６】
Ｇ．ＬＣＫ キナーゼ アッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＬＣＫ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＬＣＫを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ＬＣＫ、１ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１０７】
Ｈ．ＭａｐＫａｐＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＭＫ２基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＭａｐＫａｐＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、１μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ＭａｐＫａｐＫ２、０．０８ｎＭ；Ｂｒｉｊ３５、０．０１５％；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１０８】
Ｉ．Ｍｅtキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＴＲＩＳ−Ｃｌ（２０ｍｍ）、ＭｎＣｌ２（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ））中の、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．１２μＣｉ）、ＡＴＰ（１μＭ）からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で収集し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１０９】
Ｊ．ｐ３８αアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８α基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２０μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ｐ３８α、６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。
【０１１０】
Ｋ．ｐ３８βアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８β基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２０μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；ｐ３８β、１ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。
【０１１１】
Ｌ．プロテインキナーゼＡ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＡ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はプロテインキナーゼＡを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２０μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；プロテインキナーゼＡ、１ｎＭ、；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１１２】
Ｍ．プロテインキナーゼＣα
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、および４ｍＭ ＤＴＴ）中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＣα基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はプロテインキナーゼＣαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、１μＭ；ＦＬ−ペプチド、１．５μＭ；プロテインキナーゼＣα、１ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１１３】
Ｎ．ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＡ（０．１２ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）で収集し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１１４】
Ｏ．ＴｒｋＢキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＢ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）で収集し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１１５】
本化合物は以下のキナーゼ：Ｆｌｔ−３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲ、ＪＡＫ２、Ｍｅt、ＴｒｋＡまたはＴｒｋＢ、の少なくとも３つを、０．００１から１μＭの間のＩＣ５０値で阻害する。より好ましい化合物は、０．００１から０．５μＭの間のＩＣ５０値を有する。もっとも好ましい化合物は、０．００１から０．１μＭの間のＩＣ５０値を有する。代表的な化合物は、以下に記載されている：
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；および
４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド。
【０１１６】
（製造方法）
一般に、式Ｉの化合物は、反応式Ｉおよび当業者の一般知識に基づいて製造することができる。式Ｉの化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は一般に、当技術分野で周知である。従って本発明の化合物は、遊離または水和物の形であってもよく、反応式Ｉに例示する方法によって得ることができる。
【化６】
2010514686.tif 000008
【０１１７】
置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、ブロモもしくはクロロヘテロ環、または芳香族ヘテロ環、および２−アミノチアゾールのパラジウム触媒反応によって製造することができる。これらのブッフバルト・ハートウィッグ型反応は当業者によく知られており、並びにこの反応はパラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）など）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウム）およびリガンド（例えば、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）が含まれる、トルエン、ＴＨＦまたはジオキサン中で行う。パラジウムカップリング反応の同じタイプは、アミノへテロ環または芳香族ヘテロ環、および２−クロロもしくは２−ブロモチアゾールを用いて行うことができ、同様の目的アミノチアゾール中間体ＶＩを得ることができる。他の方法において、置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、様々な、クロロもしくはブロモへテロ環または芳香族ヘテロ環の、熱によって促進される置換により製造することができる。
【０１１８】
これらの置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、次いで、クロロホルム中で臭素との反応により、またはメタノール中で臭素およびチオシアン酸ナトリウムもしくはチオシアン酸カリウムの処理により、それぞれ対応する臭化物ＶＩＩｂまたはチオシアン化物ＶＩＩａに、さらに置換することができる。
【０１１９】
臭化物ＶＩＩｂは次いで、メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で、２位にエステルまたはカルボン酸を有する、様々な置換チオピリジンを用いて置換することができる。別の方法において、チオシアン化物ＶＩＩａは、まずメタノール中、ジチオスレイトールと反応して、次いで塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、２位にエステルまたはカルボン酸を有する様々な置換ハロピリジンと反応させてもよい。得られたエステル中間体ＶＩＩＩを、次いで、ＥＤＡＣ（１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下、対応する酸にけん化し、様々なアミノ酸とカップリングして、タイプＩの化合物を得ることができる。
【０１２０】
本発明は、以下の実施例によってさらに定義されている。理解されるべきことは、これらの実施例は単に例示として与えられているということである。上記の考察および本実施例に基づいて当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、並びに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更および修飾を本発明にし、本発明を様々な用途や条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書の下記で記載されている図解の実施例によって限定されるのではなく、むしろ本明細書に添付されている特許請求によって定義される。
【０１２１】
本明細書で特に断わりがなければ、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【０１２２】
全ての反応は、乾燥窒素または乾燥アルゴンの雰囲気下で、連続的な磁気攪拌により行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターにより行った。市販試薬は、さらなる精製をせず、市販のままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥または精製をせずに用いた。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０４０−０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
【０１２３】
以下の略語：ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブチルアルコール、ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ、Ｄ２Ｏ：重水、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＡ：ジメチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：１，２−ジクロロエタン、ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＣｌ：塩酸、ＨＯＡｃ：酢酸、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム、ＮＨ３：アンモニア、Ｎ２：窒素、ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、Ｂｎ：ベンジル、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｍｉｎ．：分、ｈまたはｈｒ：時間、Ｌ：リットル、ｍＬ：ミリリットル、μＬ：マイクロリットル、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｏｌ．：モル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ｍｅｑ．：ミリ当量、ＲＴまたはｒｔ：室温、ｒｅｔ．ｔ．：ＨＰＬＣ保持時間（分）、ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ：飽和した、ａｑ．：水溶液、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＲＰ ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、およびｍｐ：融点、ＸＡＮＴＰＨＯＳ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＡＣ：１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド、ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、ＭＯＭＣｌ：塩化メトキシメチル、は本明細書で用いられ得る。
【０１２４】
（ＨＰＬＣ条件）
Ａ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１２５】
Ｂ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１２６】
Ｃ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１２７】
Ｄ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１２８】
Ｅ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１２９】
Ｇ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１３０】
Ｈ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、アイソクラチック、１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３１】
Ｉ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３２】
Ｊ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、８分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３３】
Ｋ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３４】
Ｌ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１３５】
Ｍ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３６】
Ｎ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
【０１３７】
Ｏ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、２．５ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
【０１３８】
（中間体の製造）
チアゾール
Ａ）Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化７】
2010514686.tif 000009
２−アミノチアゾール（７．３５ｇ、７３．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（１０．０ｇ、８８．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１０．９８ｇ、０．１０２ｍｏｌ、１．４ｅｑ）、および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（０．５０９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のトルエン懸濁液（１６０ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）をアルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を懸濁液に加えて、１４０℃で４日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。得た固形物を水中で懸濁し、これを２時間攪拌して、懸濁液をろ過した後に、淡褐色固形物を得て、それを終夜減圧下で乾燥した（１０．３２９g）。トルエンろ液を蒸発させ、残渣をメタノールからトリチュレートして、固形物を得た（１．０５５ｇ）。二つの固形物を混合して、表題化合物を得た（１１．３８４ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１、５．１および０．８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．１および１．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１、１．８および０．８Ｈｚ）、１１．２４（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：０．６６８分。
【０１３９】
Ｂ）（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【化８】
2010514686.tif 000010
（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１１．２３ｇ、７８．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（９．４０ｇ、９３．８６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１１．６ｇ、１０９．５ｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．５４３ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液（６０ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）をアルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６９ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を懸濁液に加えて、１２０℃で４日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。得た固形物をトルエンおよびテトラヒドロフランで洗浄して、水中で懸濁した。この懸濁液を〜０．５時間攪拌して、次いでろ過した。得た固形物を終夜減圧下で乾燥して、表題物質を固形物として得た（１５．０７２ｇ、９３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ=５．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，t，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１１．２２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：０．３７５分。
【０１４０】
Ｃ）４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化９】
2010514686.tif 000011
４−メチル−２−アミノピリジン（５．１０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（４．８１ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（５．９４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．２７８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液（１００ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）をアルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を懸濁液に加えて、１３０℃で２日間加熱した。さらに、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．２７８ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４６ｇ）を再び加えて、反応液を１３０℃で、さらに４日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。得た固形物を水中で懸濁して、１時間攪拌した。ろ過後、得た固形物を減圧下で終夜乾燥した。ＴＨＦろ液を蒸発させ、残渣を既に単離してある固形物と合わせた。これをＭｅＯＨから沈殿させて、表題化合物を固形物として得た（５．１４ｇ、６７％）。母液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ジクロロメタンから、１００％酢酸エチル）で精製して、表題物質を固形物として得た（０．８２５ｇ、１１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９２．ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．２８５分。
【０１４１】
Ｄ）ｔｅｒｔ-ブチル（６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメートの合成
１.ｔｅｒｔ-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバメートの合成
【化１０】
2010514686.tif 000012
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（６．５６ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（５０ｍＬ）を、室温で、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．５１ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カルボネート（１２．５５ｇ、５７．５１ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）で処理して、この混合液を終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合液に加えて、二相に分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題物質を固形物として得た（１２．１７ｇ、＞１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，ｓ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。微量のＮＥｔ３ＨＣｌ塩を、ＮＭＲで検出した。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４３。該化合物を、そのまま次の反応で用いた。
【０１４２】
２．ｔｅｒｔ-ブチル（６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメートの合成
【化１１】
2010514686.tif 000013
ｔｅｒｔ-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１３．０６ｇ、〜５３．９ｍｍｏｌ、粗製）、２−アミノチアゾール（８．１０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸ナトリウム（８．００ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．３７４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液（１２５ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）をアルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を懸濁液に加えて、１３０℃で１日間加熱した。さらに、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．３７４ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９８ｇ）を再び加えて、反応液を１３０℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。得た固形物を水中で懸濁して、１時間攪拌した。ろ過後、得た固形物を減圧下で終夜乾燥した。ＴＨＦろ液を蒸発させ、残渣をメタノールからトリチュレートして、固形物を得た。該固形物を合わせて、表題物質を得た（１３．９１ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（９Ｈ，ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ〜１．８Ｈｚ）、１１．２１（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．２４７分。
【０１４３】
Ｅ）４−（（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１２】
2010514686.tif 000014
１．２−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチルの合成
【化１３】
2010514686.tif 000015
２−クロロイソニコチン酸メチル（１５．０ｇ、８７．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１０．５０ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２．９７ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．６０７ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のトルエン懸濁液（３００ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）をアルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３２０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を懸濁液に加えて、１００℃で５日間加熱した。該混合物を室温まで冷却して、ろ過した。得た固形物を水中で懸濁して、１時間攪拌した。ろ過後、得た固形物を減圧下で終夜乾燥して、表題物質を固形物として得た（１４．１７、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．２６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、１１．５６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．１８２分。
【０１４４】
２．４−（（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１４】
2010514686.tif 000016
２−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸メチル（１４．１７ｇ、６０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン攪拌懸濁液（３８５ｍＬ）を、２３℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．５１ｇ、６６．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で１時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム（５Ｎ、２０ｍＬ）を混合液に加えて、さらに２時間再び攪拌した。固形物をろ過して、テトラヒドロフランおよび水で洗浄した。洗浄液およびろ液を合わせて、濃縮し、粗アルコールを得た（１１．１７ｇ）。粗アルコールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、得た溶液を２３℃で、イミダゾール（６．６０ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（１２．１９ｇ、８０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、次いでｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（６．０ｇ）を再び加えて、反応液をさらに３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて、残渣をジクロロメタン／水／飽和塩化アンモニウムに移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製して、表題物質を得た（１０．５５ｇ、２段階で６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１５（６Ｈ，ｓ）、０．９８（９Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、９．７９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．８００分。
【０１４５】
Ｆ）Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【化１５】
2010514686.tif 000017
２−クロロ−５−ニトロピリジン（８．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−アミン（７．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を、０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０％ｗ／ｗ ＴＨＦ、８０ｍＬ）を、１５分かけて徐々に加えた。次いで、反応混合物を徐々に室温まで加温し、１６時間攪拌した。次いで、攪拌しながら、反応混合物を氷／水（１．２Ｌ）が１／１の混合物中に注いだ。固形物をろ過し、空気乾燥して、粉末を得た（９．７４ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１７（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．３５，２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．１７（s、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３。
【０１４６】
Ｇ）ｔｅｒｔ-ブチルメチル（（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメートの合成
【化１６】
2010514686.tif 000018
１．ｔｅｒｔ-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
【化１７】
2010514686.tif 000019
ｔｅｒｔ-ブチル（６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１．５２ｇ粗製、〜６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３６０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応液を２３℃で４５分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．４７ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を終夜攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、二相に分離した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題物質を得た（１．５０ｇ）。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／エチルアセテート、３：１から１：３）で精製して、表題物質を得た（１．２４ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０（９Ｈ，ｓ）２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．７０Ｈｚ）４．４２（ｓ，３Ｈ）７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９４Ｈｚ）８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５７、２５９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．７４３分。
【０１４７】
２．ｔｅｒｔ-ブチルメチル（（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメートの合成
【化１８】
2010514686.tif 000020
２−アミノチアゾール（０．５５６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）、ｔｅｒｔ-ブチル（６−クロロピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメート（１．２４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７１７ｇ、６．７６ｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）のＴＨＦ懸濁液（１２ｍＬ、アルゴンで５分間バブリングした）を、アルゴンでさらに５分間、再びバブリングした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）を該懸濁液に加えて、１３０℃で１８時間加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ）およびＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）を再び加えて、反応液をさらに１８時間攪拌した。同じことを、２回目も繰り返した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。該ＴＨＦろ液を蒸発させ、残渣（１．７２ｇ）をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１から０：１）で精製して、表題物質を得た（０．９３４ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２（９Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．４５Ｈｚ）８．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
Ｈ）Ｎ−（チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミンの合成
【化１９】
2010514686.tif 000021
フラスコに４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（(New, James S. et al.  J. Med. Chem., 32(6), p. 1147-1156 (1989)）（２．３０７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１．６７ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（０．４２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４．０８ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を充満し、アルゴン（３×）でパージした。次いで、ジオキサン（５４ｍＬ）を加えて、混合物を再びアルゴン（５×）でパージした。アルゴン下で終夜攪拌しながら、反応液を１００℃に加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却して、沈殿物を得た。この混合物をＴＨＦで希釈し、セライトを通じてろ過して、ＴＨＦで洗浄した。次いで、ＳｉＯ２を加え、混合物を濃縮し、いくつかのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン溶液；１０％から１００％（２：１＝ジクロロメタン：アセトン）ジクロロメタン溶液；１０％から１００％（１０％メタノール／ジクロロメタン溶液）ジクロロメタン溶液）で精製して、表題物質を固形物として得た（１．９７ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：１．７３分。
【０１４９】
Ｉ）Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【化２０】
2010514686.tif 000022
冷却下（０℃）、２−アミノチアゾール（３．０５ｇ、０．０３０５ｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（５．８４ｇ、０．０３５８ｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌懸濁液（５０ｍＬ）に、取り付けた漏斗を用いて１０分にわたりｔ−ＢｕＯＫ溶液（４０ｍＬ、３０重量％ＴＨＦ水溶液、０．１０６９ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を終夜かけて、徐々に室温に戻した。反応液に水（４０ｍＬ）を加えて、得た澄明な溶液をクロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール（４：１）で抽出した。抽出液を合わせて、ほぼ濃縮乾固し、沈殿物を得た。固形物をろ過により回収し、表題物質を固形物として得た（３．５５９ｇ）。ろ液を濃縮乾固し、得た固形物を沸騰メタノールに溶解し、いくらかの水を加え終夜かけて沈殿させた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題物質を固形物として得た（１．４５１ｇ）。抽出液の水層を１０％ＨＣｌで酸性にし、沈殿物を形成させた。該固形物をろ過により回収し、水で洗浄して、表題物質を固形物として得た（１．５５９ｇ）。これらの固形物を合わせて、表題物質を得た（６．５６９ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５３（３Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１．８７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２７、２２９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．４２７分。
【０１５０】
臭化物およびチオシアン化物
Ａ）５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【化２１】
2010514686.tif 000023
Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（９．７６ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ）の脱気クロロホルム攪拌懸濁液（１８０ｍＬ）に、２３℃で臭素（３．１１ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、続いてＬＣ／ＭＳを用いた。臭素（２× ０．３ｍＬ）を加えて、反応を完了させた。混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。懸濁液の色が変わり、固形物をろ過して、水で洗浄し、終夜減圧下で乾燥した。表題化合物を固形物として得た（１０．７９ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、１１．５４（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６、２５８；（Ｍ−Ｈ）−：２５４、２５６。
【０１５１】
表１で述べる臭化物を、５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを製造するために記載した手順に従って、製造した。
【表１】
2010514686.tif 000024
【０１５２】
Ｂ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンの合成
【化２２】
2010514686.tif 000025
０℃で、Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（４．２６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（３．９ｇ、４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のメタノール懸濁液（１００ｍＬ）に、臭素（１．２３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２分かけて徐々に加え、次いで温度を２３℃に上げて、混合物を３時間攪拌した。得た懸濁液を攪拌冷水（４００ｍＬ）に加え、得た沈殿物をろ過により回収し、減圧下で乾燥した（４．５ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．７４−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、１１．９３（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３５。
【０１５３】
Ｃ）Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンの合成
【化２３】
2010514686.tif 000026
４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５．４ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（１３．０６ｇ、１６１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２５０ｍＬ）に、臭素（４．５５ｍＬ、８８．５７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。該混合物を２３℃で攪拌した。１時間後、ＨＰＬＣは完全な変換を示した。混合物をＨ２Ｏ（７００ｍＬ）で希釈し、ロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮して、メタノールの主要部分を除去した。得た沈殿物をろ過により回収し、減圧下で乾燥して、表題物質を得た（１６．６ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、１１．８５（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．５８５分。
【０１５４】
表２で示されるチオシアン化物を、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンまたはＮ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンを製造するのに記載した手順に従って（実施例ＢまたはＣ）、製造した。
【表２】
2010514686.tif 000027
【０１５５】
アミン
Ａ）（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−ブロモ−４−メトキシフェニル］エタノール塩酸塩の合成
【化２４】
2010514686.tif 000028
１．（Ｓ）−１−［４−メトキシ−３−ブロモフェニル］−２−クロロエタノールの合成
【化２５】
2010514686.tif 000029
（Ｓ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液、０．７４５ｍＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３−ＴＨＦ（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）溶液およびクロロケトン（１０．０３ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１９ｍＬ）を同時に加えた。それぞれの溶液を、３０分かけて滴下して加えた。溶液を１時間攪拌し、メタノール（５０ｍＬ）を徐々に加えながら、クエンチした。溶液を濃縮し、残渣をショートシリカゲルカラム（１：１＝ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフィーし、定量的収率（１０．０g）でクロロヒドリンを油状物として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）１０５３、１２５８、３４０６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（s，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．１，８．７，２Ｈ）、２．０４（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ１５５．９、１３３．５、１３１．１、１２６．３、１１１．９、７３．１、６０．４、５６．３、５０．７。
【０１５６】
２．（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−ブロモ−４−メトキシフェニル］エタノール塩酸塩の合成
【化２６】
2010514686.tif 000030
クロロヒドリン（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）に、−４０℃でアンモニア（１００ｇ）を加えた。該溶液を耐圧瓶に密封し、周囲温度に加温して、４８時間攪拌した。該溶液を冷却し、開栓した。アンモニアを蒸発させて、溶液を濃縮した。残渣をエタノール／酢酸エチルから結晶化して、固形物を得た（３．８３ｇ、３５％）。該物質を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム中でＢｏｃ２Ｏと反応させ、９５％ヘキサン／エタノールを溶離液として、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ カラムで、キラルＨＰＬＣを用いて分析し、９８％ｅｅまで決定した。さらなる固形物を回収し、−２．９６ｇと１．４１ｇで全部で７５％の収率だった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４６；ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）１０５５、１２６１、３００１、２９４８、３３５６；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０９（bｓ，２Ｈ）、７．５８（s，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（s，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７、１２．６、９．５Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７５．５ＭＨｚ）δ１５４．８、１３５．４、１３０．４、１２６．６、１１２．４、１１０．４、６７．９、５６．２、４５．４。
【０１５７】
Ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−ブロモフェニル］エタノール塩酸塩の合成
【化２７】
2010514686.tif 000031
表題物質を、（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−クロロ−４−メトキシフェニル］エタノール塩酸塩の合成で述べられた一般的な手順に従って、製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２１７．９；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０２５、３４４３、２８９１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｂｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．７，９．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．５ＭＨｚ）δ１４４．４、１３０．５、１２８．７、１２５．０、１２１．６、６８．３、４５．１。
【０１５８】
Ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−クロロ−４−メトキシフェニル］エタノール塩酸塩の合成
【化２８】
2010514686.tif 000032
表題物質を、（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−クロロ−４−メトキシフェニル］エタノール塩酸塩の合成で述べられた一般的な手順に従って、製造した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３３５４、３００３、２９４９、１２８８、１０６４；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）δ１５３．９、１３５．０、１２７．３、１２５．８、１２０．８、１１２．６、６８．０、５６．１、４５．５；Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯ２−ＨＣｌ 計算値：Ｃ、４５．３９；Ｈ、５．５０；Ｎ、５．８８。実測値：Ｃ、４５．３８；Ｈ、５．４３；Ｎ、５．７０。
【０１５９】
Ｄ）２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノールの合成
【化２９】
2010514686.tif 000033
ＰｈＭｇＩは、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＰｈＩ（１．４５ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のＭｇ（９４２ｍｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えることによって製造した。沸騰が止まって、反応が完了すると、攪拌しながら、２−アミノアセトフェノン・ＨＣｌ（５１７．５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ固形物として加えた。加えるのが完了すると、反応液を４０℃の水浴で２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷を、続いて１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水相をエーテルで抽出し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、該生成物を固形物として得た（３８３．６ｍｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
Ｅ）１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オールの合成
【化３０】
2010514686.tif 000034
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノールの合成の手順に従って（実施例Ｄ）、製造した。ｎ−ＰｒＭｇＩ（ｎ−ＰｒＩ（１．２０ｍＬ）およびＭｇ（９８３ｍｇ）から製造）を、２−アミノアセトフェノン・ＨＣｌ攪拌懸濁液（５１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に加えた。ワークアップ後、表題物質を油状物として得た（６８．９ｍｇ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
Ｆ）１−アミノ−２−フェニルブタン−２−オールの合成
【化３１】
2010514686.tif 000035
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノールの合成の手順に従って（実施例Ｄ）、製造した。ＥｔＭｇＩ（ＥｔＩ（１．０５ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびＭｇ（９４４ｍｇ）から製造）を、２−アミノアセトフェノン・ＨＣｌ攪拌懸濁液（５１４．５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に加えた。ワークアップおよびＨＣｌ塩形成の後、表題物質を固形物として得た（１９５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
Ｇ）１−アミノ−４，４−ジメチル−２−フェニルペンタン−２−オールの合成
【化３２】
2010514686.tif 000036
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノールの合成の手順に従って（実施例Ｄ）、製造した。２、２−ジメチルプロピルマグネシウムブロミド（２，２−ジメチルプロピルブロミド（１．６５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＭｇ（９４２ｍｇ）から製造）を２−アミノアセトフェノン・ＨＣｌ攪拌懸濁液（５１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に加えた。ワークアップ後、表題物質を油状物として得て（２５７ｍｇ）、それを該ＨＣｌ塩に変換して固形物を得た（２７７ｍｇ、３８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、７．６０−７．３７（４Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．８Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．８Ｈｚ）、１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、０．６４（９Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
Ｈ）２−アミノ−１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタノールの合成
【化３３】
2010514686.tif 000037
冷却下（−７８℃）、２−ブロモピリジン（０．３８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４０ｍＬ）に、アルゴン下、ｔ−ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、２−アミノアセトフェノン・ＨＣｌ（６８７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を固形物として一度に加えた。浴を温めて、反応液を徐々に室温に戻した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得た（６８ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．１９（ｍ，８Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
Ｉ）（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オールの合成
【化３４】
2010514686.tif 000038
１．（２Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オール、および（２Ｒ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オールの合成
【化３５】
2010514686.tif 000039
２−ブロモアセトフェノン（１０．１６ｇ、５１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を、冷却下（０℃）、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン（１２．９４ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ攪拌溶液（１００ｍＬ）に、乾燥管を備えたフラスコ内で加えた。反応液を、終夜かけて室温に戻した。反応液をろ過し、固形物をエーテルで洗浄し、ろ液を冷却して−４０℃とした。該溶液に、ｎ−ＰｒＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中、ｎ−ＰｒＢｒ（１３．９ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）、Ｍｇ（５．０９ｇ、２０９ｍｍｏｌ）から製造）溶液を、取り付けた漏斗を用いて、３０分かけて滴下して加えた。反応液を室温に戻した。５時間後、反応液を氷上に注ぎ、攪拌して氷を融解し、次いで相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液）、二つのジアステレオマーを油状物として得た。
（２Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オール：１．６０２ｇ（１１％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．２１−７．２４（３Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ）、１．５６−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２１−１．３０（４Ｈ，ｍ）、０．９０（１Ｈ，ｍ）、０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
（２Ｒ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オール：２．２６４ｇ（１６％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ）、１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３６（４Ｈ，ｍ）、１．００（１Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，t，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）。
【０１６５】
２．（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オールの合成
【化３６】
2010514686.tif 000040
（２Ｓ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オール（０．９５４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３４ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、６４４ｍｇ）を加え、次いで室温でＨ２（１気圧）下、終夜攪拌した。反応液にセライトを通じてろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮して、目的生成物を油状物として得た（６０９ｍｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，t，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，t，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６５−１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ）、０．９６−１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，t，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）；［α］Ｄ２０℃＝+４．２°（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。
【０１６６】
Ｊ）（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オールの合成
【化３７】
2010514686.tif 000041
（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オールの製造で用いたのと同じ手順に従って、（２Ｒ）−２−フェニル−１−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ペンタン−２−オール（１．３６４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）から目的生成物を油状物として得た（０．７６８ｇ、８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，t，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ）、０．９７−１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８２（３Ｈ，t，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）；［α］Ｄ２０℃＝−８．９○（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。
【０１６７】
Ｋ）２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノールの合成
【化３８】
2010514686.tif 000042
１．２−ニトロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノールの合成
【化３９】
2010514686.tif 000043
冷却下（０℃）、ｍ−アニスアルデヒド（５２０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．４１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌溶液（４ｍＬ）に、５秒かけて１０％ＮａＯＨ（０．８９ｍＬ）を加え、１分間攪拌し、次いで２％ＨＯＡｃ（６．７ｍＬ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、濃縮して、わずかに不純な２−ニトロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノールを油状物として得た（６８８ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，９．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
２．２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノールの合成
【化４０】
2010514686.tif 000044
２−ニトロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール（６８８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ懸濁液（１０ｍＬ）を、Ｈ２で加圧し（４０ｐｓｉ）、パールシェーカー（Parr shaker）内で終夜振とうした。反応液を減圧し、セライトを通じてろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、該生成物を油状物として得た（１６９ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，３．９２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
Ｌ）１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成
【化４１】
2010514686.tif 000045
１．１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの合成
【化４２】
2010514686.tif 000046
２−シアノピリジン（２．２０ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（３５ｍＬ）を、１０分かけて、新たに製造したｎ−ＰｒＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中、ｎ−ＰｒＢｒ（２．７１ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）およびＭｇ（０．６２ｇ）から製造）の急速攪拌溶液に加えた。加えるのが完了すると、反応液を温水浴で２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、次いで氷中に移し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で、続いて５Ｎ Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）でクエンチした。エーテル相を分離した。水相を温水で１５分間加熱し、次いで氷中で冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。該溶液をろ過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（１０−１００％Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝２：１ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンを油状物として得た（１．１６ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７４，１．７１，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（dt，Ｊ＝７．８３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（tｄ，Ｊ＝７．７１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５２，４．７４，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ，Ｊ＝７．４３，７．４３，７．４３，７．４３，７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
２．１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成
【化４３】
2010514686.tif 000047
ＴＭＳＣＮ（１．１０ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）、続いてＺｎＩ２（１６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を連続して、アルゴン下で攪拌しながら、無溶媒の１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オン（１．１３１ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１３ｍＬ）をシアノヒドリンに加え、次いでアルゴン下で攪拌しながら、これをＬＡＨ（４６２ｍｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、カニューレで１０分かけて、徐々に滴下して加えた。加えるにつれて、反応液は温まった。加えるのが終わると、反応液を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、次いで氷中で冷却した。冷却した反応混合物に、攪拌しながらＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏを加えた。反応液を終夜攪拌し、浴を温めて室温に戻した。反応液をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を１０％ＨＣｌ（２×）で抽出し、水性抽出物を合わせて、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を５Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ〜１２）、ＮａＣｌで飽和させ、次いでＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールを油状物として得た（６９５ｍｇ）。１ＨＮＭＲは、これがＲＯＴＭＳ：ＲＯＨの混合物で１：１．６であることを示した。目的生成物の１ＨＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（tｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３３，４．８０，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
Ｍ）１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成
【化４４】
2010514686.tif 000048
１．２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの製造
【化４５】
2010514686.tif 000049
２−アセチルピリジン（５００ｍｇ、４．１２８ｍｍｏｌ）、ＺｎＩ２（６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（２０ｍＬ）に、ＴＭＳＣＮ（０．６１ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応液を７０℃に加熱した。２．５時間後、反応液を室温に戻し、２時間激しく攪拌しながらＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｍ水溶液）を加えた。反応液をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで分液処理し、エーテル相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、目的生成物を油状物として得た（９２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６−８．６１（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，tｄ，Ｊ＝７．７１，１．７７Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５８，４．８０，１．０１Ｈｚ）、１．９１（４Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
２．１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの製造
【化４６】
2010514686.tif 000050
冷却下（０℃）、ＬｉＡｌＨ４（５７ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（９２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、カニューレで滴下して加えた。１時間後０℃で、粉末Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、反応液を室温に戻し、色が消失した。該固形物をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、該生成物を油状物として得た（６５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ）、７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．２１−７．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ）、１．３９（３Ｈ，ｓ）。
【０１７３】
Ｎ）１−アミノ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成
【化４７】
2010514686.tif 000051
１．１−（４−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの合成
【化４８】
2010514686.tif 000052
２−シアノ−４−メチルピリジン（５２６ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を、１０分かけて、新たに製造したｎ−ＰｒＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中、ｎ−ＰｒＢｒ（０．４０ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＭｇ（１３２ｍｇ）から製造）の急速攪拌溶液に加えた。加えるのが完了して、反応液を温水浴で２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、次いで氷中で冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、次いで５Ｎ Ｈ２ＳＯ４（１３ｍＬ）でクエンチした。エーテル相を分離した。水相を温水で１５分間加熱し、次いで氷中で冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。溶液をＣＨＣｌ３で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、１−（４−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１−オンを油状物として得た（３７２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．７９（ｍ，Ｊ＝７．４３，７．４３，７．４３，７．４３，７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１７４】
２．１−アミノ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成
【化４９】
2010514686.tif 000053
ＴＭＳＣＮ（０．３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）、続いてＺｎＩ２（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を連続して、アルゴン下で攪拌しながら、無溶媒の１−（４−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１−オン（３７２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。ＴＨＦ（６ｍＬ）をシアノヒドリンに加え、次いでアルゴン下で攪拌しながら、これをＬＡＨ（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、１０分かけてカニューレで、徐々に滴下して加えた。加えるにつれて、反応液は温まった。加えるのが終わると、反応液を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、次いで氷中で冷却した。冷却下、攪拌しながら、反応液にＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏを加え、反応液を終夜攪拌し、浴を温めて室温に戻した。反応液をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し；有機相を１０％ＨＣｌ（２×）で抽出した。水性抽出物を合わせ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を５Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ〜１２）、ＮａＣｌで飽和させ、次いでＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１−アミノ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールを油状物として得た（３３０ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．７７−０．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７５】
Ｏ）１−アミノ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成
【化５０】
2010514686.tif 000054
表題物質を、６−メチルピコリノニトリルおよび臭化プロピルマグネシウムを用いて、１−アミノ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オールの合成で記述したように（実施例Ｌ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．０６８分。
【０１７６】
Ｐ）３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オールの合成
【化５１】
2010514686.tif 000055
１．３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロパンニトリルの製造
【化５２】
2010514686.tif 000056
２，２−ジフェニルアセトニトリル（２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．２４２ｇ、４１．３９９ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（１８ｍＬ）に、トリトンＢ（Triton B）（４０％水溶液、１．０２２ｍＬ、２．５８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液は瞬時に色を変えた。冷却浴を除去し、反応液を２３℃で、〜４０時間攪拌した。次いで、反応液を酢酸（２ｍＬ）で酸性にし、水中（１５０ｍＬ）へ注いだ。水相をジエチルエーテル（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせて、水（２×）、１Ｎ ＨＣｌ（２×）および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １０％から５０％）で精製し、表題物質を油状物として得た（１．８３ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．６８２分．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２１（１Ｈ，t，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、７．３５−７．４４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
２．３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オールの製造
【化５３】
2010514686.tif 000057
３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロパンニトリルのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、ＬＡＨのテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、２３℃で徐々に滴下して加えた。反応液を終夜攪拌し、次いで硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。得た固形物をろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固して、表題物質を油状物として得て（０．４５ｇ、８８％）、それを次の反応でそのまま用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．４９（２Ｈ，ｓ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．６３，４．２３および２．５３Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、７．２５−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．２２８分。
【０１７８】
Ｑ）Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成
【化５４】
2010514686.tif 000058
１．３−（ジエチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロパンニトリルの製造
【化５５】
2010514686.tif 000059
２，２−ジフェニルアセトニトリル（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．１５５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（１．０７ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合液（２ｍＬ）を、１００℃で１時間、電子レンジで加熱した。次いで、反応液を塩酸水（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題物質を油状物として得た（０．６２７ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．３７８分１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、２．４７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）７．２８−７．３９（６Ｈ，ｍ）７．４１−７．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０１７９】
２．Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの製造
【化５６】
2010514686.tif 000060
３−（ジエチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロパンニトリル（０．６２７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０．１７１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（５ｍＬ）に、０℃で徐々に加えた。得たスラリーを０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、３０分間攪拌して、クエンチした。次いで、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加えた。該懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固して、表題物質を油状物として得た（０．５１１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．６０２分．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８１（６Ｈ，t，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、２．１９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）７．１６−７．２０（６Ｈ，ｍ）７．２４−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
Ｒ）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成
【化５７】
2010514686.tif 000061
表題物質を、２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成で記述したように（実施例Ｑ）、製造した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．３００分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９８（６Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．２２（６Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３１（４Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
Ｓ）の合成 ２−（（３−アミノ−２，２−ジフェニルプロピル）（メチル）アミノ）エタノールの合成
【化５８】
2010514686.tif 000062
表題物質を、２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成で記述したように（実施例Ｑ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．４０５分。
【０１８２】
Ｔ）Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成
【化５９】
2010514686.tif 000063
表題物質を、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成で記述したように（実施例Ｑ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．４８０分。
【０１８３】
Ｕ）Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成
【化６０】
2010514686.tif 000064
表題物質を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成で記述したように（実施例Ｑ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．２０２分。
【０１８４】
Ｖ）２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化６１】
2010514686.tif 000065
１．１−ヨード−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンの製造
【化６２】
2010514686.tif 000066
２−ヨードベンジルアルコール（６．０２ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（４０ｍＬ）に、連続して、ヒューニッヒ塩基（６．８ｍＬ、３８．５１ｍｍｏｌ）、続いてＭＯＭＣｌ（３．０ｍＬ、３９．１３ｍｍｏｌ）を加えて、２３℃で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で処理し、数分間激しく攪拌し、次いで相を分離した。有機相をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、琥珀色の油（amber oil）へ濃縮し、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（１０−１００％（７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、４０＋Ｍ、ＳｉＯ２）で精製し、該生成物を油状物として得た（６．０６ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
２．１−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）ベンゼンの製造
【化６３】
2010514686.tif 000067
１−ヨード−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（４．５１ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４０ｍＬ）に、アルゴン下、シリンジでｉ−ＰｒＭｇＢｒ溶液（９．５ｍＬ、２．１２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。攪拌を０℃で維持した。１時間後、ニトロスチレン（２．０１４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、カニューレで１０分かけて加え、その間の攪拌は０℃で維持した。３０分後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、油状物に濃縮し、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＳｉＯ２、４０＋Ｍ）で精製し、該生成物を油状物として得た（２．９３ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
３．２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの製造
【化６４】
2010514686.tif 000068
ラネーニッケル（３．４ｇ）をパール（Parr）フラスコに入れ、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄し、次いで１−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）ベンゼン（２．９３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で加えた。フラスコをパールシェーカー（Parr shaker）に取り付け、まずアルゴン（３×）で、次いでＨ２（３×）でパージし、次いで〜３５ｐｓｉに加圧して、週末かけて振とうした。反応液を減圧して、次いでろ過し、濃縮し、油状物を得た（３．２２ｇ）。残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、セライトを通じてろ過し、濃縮して、該生成物を油状物として得た（２．５７ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５（ｓ，４Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
Ｗ）２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化６５】
2010514686.tif 000069
表題物質を、３−ヨードベンジルアルコールを用いて、２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成で記述したように（実施例Ｖ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．２１３分。
【０１８８】
Ｘ）２−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化６６】
2010514686.tif 000070
表題物質を、４−ヨードベンジルアルコールを用いて、２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成で記述したように（実施例Ｖ）、製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．２４８分。
【０１８９】
Ｙ）（１−フェニルシクロプロピル）メタンアミンの合成
【化６７】
2010514686.tif 000071
１．１−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの製造
【化６８】
2010514686.tif 000072
塩化チオニル（０．２２５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に徐々に加えた。次いで、反応液を還流で２時間加熱し、次いで２３℃に冷却し、アンモニア（２Ｍメタノール溶液、１０ｍＬ）溶液で処理した（徐々に加えた）。次いで、反応液を２３℃で終夜攪拌した。次いで、反応液を塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題物質を固形物として得て（０．４７４ｇ、９５％）、それを次の反応でそのまま用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ）、１．６０−１．６６（２Ｈ，ｍ）、５．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．２２５分。
【０１９０】
２．（１−フェニルシクロプロピル）メタンアミンの製造
【化６９】
2010514686.tif 000073
１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（０．４５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を、ＬＡＨ（０．１１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に、２３℃で２分かけて、徐々に加えた。次いで、反応液を６５℃で６時間加熱した。反応液をロッシェル塩（１Ｎ水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。次いで、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の表題物質を油状物として得て（０．２００ｇ、４９％）、それを次の反応でそのまま用いた。アリコートをプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、酢酸塩）δ：０．８３−０．９４（４Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、４．９８（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ）。
【０１９１】
Ｚ）２−アミノ−１，１−ジ−ｍ−トリルエタノールの合成
【化７０】
2010514686.tif 000074
１．ベンジル２−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｍ−トリルエチルカルバメートの製造
【化７１】
2010514686.tif 000075
３−ブロモトルエン（０．８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、Ｍｇターニング（turnings）（０．３１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（５ｍＬ）中で加え、またヨード結晶も加えた。反応液を３０分間攪拌した。次いで、溶液を別のフラスコに移し（ピペットで）、過剰Ｍｇから分離した。次いで、カルボベンジルオキシグリシンメチルエステル（０．２９４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３ｍＬ）をグリニャール試薬溶液に加えて、反応液を１時間攪拌した。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題物質を油状物として得た（０．３０９ｇ、６２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（６Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，t，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．０９−７．４０（１１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−：３７４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．１３３分。
【０１９２】
２．２−アミノ−１，１−ジ−ｍ−トリルエタノールの製造
【化７２】
2010514686.tif 000076
ベンジル２−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｍ−トリルエチルカルバメート（０．３０９ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（〜２０ｍｇｓ）で処理した。反応液を水素雰囲気下で（バルーン）、終夜攪拌した。反応液をろ過し、残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０％から６０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、表題物質を油状物として得た（０．１１９ｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（６Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１６，１．７７および１．６４Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．３２８分。
【０１９３】
ＡＡ）２−メトキシ−２，２−ジフェニルエタンアミンの合成
【化７３】
2010514686.tif 000077
１．ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチルカルバメートの製造
【化７４】
2010514686.tif 000078
カルボ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシグリシンメチルエステル（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応液を２３℃で３時間攪拌した。水を加え、水相を酢酸エチル（４×）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の表題物質を油状物として得て（０．８１５ｇ、１００％）、それを静置して凝固させた。該化合物を次の反応でそのまま用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４７（４Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
２．２−メトキシ−２，２−ジフェニルエタンアミンの製造
【化７５】
2010514686.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチルカルバメート（０．４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、濃硫酸（２ｍＬ）で処理した。反応液を２３℃で１週間攪拌し、次いで４０℃で２時間攪拌した。固形炭酸水素ナトリウムを反応液に加え、ｐＨを〜６から７とし、メタノールを蒸発させた。次いで、残渣を酢酸エチル／水の中に入れ、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル／水）で精製し、表題物質を得た（０．１４０ｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３６（８Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
ＢＢ）Ｎ１−ネオペンチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成
【化７６】
2010514686.tif 000080
１．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメートの製造
【化７７】
2010514686.tif 000081
３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オール（５．１３ｇ、２２．５６９ｍｍｏｌ、実施例Ｍで記述されている）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を２３℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（５．９１ｇ、２７．０８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を４５分間攪拌し、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の表題物質を固形物として得て（７．９ｇ、＞１００％）、それを次の反応でそのまま用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，t，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，t，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３３（４Ｈ，t，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。
。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．９９０分。
【０１９６】
２．ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメートの製造
【化７８】
2010514686.tif 000082
塩化オキサリル（０．４４１ｍＬ、５．０３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃でＤＭＳＯ（０．７１６ｍＬ）を滴下して加えた。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍＬ）を、−７８℃で徐々に加え、反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（３．１９３ｍＬ、２２．９０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで２３℃に加温した。次いで、反応液を水で希釈し、相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状物を得た。これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題物質を油状物として得た（１．１５ｇ、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３２−７．４３（６Ｈ，ｍ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
３．Ｎ１−ネオペンチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミンの製造
【化７９】
2010514686.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（０．１０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびトリメチルオルトホルマート（４ｍＬ）混合液を、ネオペンチルアミン（０．０５４ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０９８ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）で処理して、反応液を２３℃で終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、イミンの形成のみを示す。次いで、反応液を水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（〜２ｍＬ）で処理して、２３℃で３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテル（３×）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（ネオペンチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピルカルバメートを油状物として得た（０．０５５ｇ、４５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（９Ｈ，ｓ）、０．９２−０．９６（２Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１７−７．２６（６Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３４（４Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：２．６８分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７。
【０１９８】
表題物質は、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（ネオペンチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（０．０５５ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で、２３℃で３０分間処理することにより製造した。反応液を濃縮乾固し、残渣を次の反応でそのまま用いた。
【０１９９】
ＣＣ）２，２−ジフェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの合成
【化８０】
2010514686.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（０．６０ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３１４ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）のエタノール混合液（１０ｍＬ）を、チタンイソプロポキシド（１．６２ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）で処理し、これを６５℃で終夜攪拌した。次いで、反応液を２３℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに２時間攪拌し、次いで１０％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈して、３０分間攪拌した。固形物をろ過により除去し、ろ液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで洗浄した。次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題物質を無色フィルム状物として得た（０．２８ｇ）。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、酢酸エチル／ヘキサン２０％から５０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバメート（０．１３ｇ、１８％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．０４−２．１１（４Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．１９−７．３０（１０Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．６３３分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５。
【０２００】
表題物質は、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジフェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルカルバメート（０．１０９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で、２３℃で４５分間処理して得た。次いで、反応液を濃縮乾固し、残渣を次の反応でそのまま用いた。
【０２０１】
ＤＤ）２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化８１】
2010514686.tif 000085
１．（Ｅ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの製造
【化８２】
2010514686.tif 000086
冷却下（０℃）、４−アニスアルデヒド（１．７５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２．０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌溶液（６．０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｍ、４０ｍＬ）を加え、室温に戻した。２．５時間後、攪拌しながら氷水を加え、ＤＣＭ（３×）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎで精製して、該生成物を固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
２．１−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）ベンゼンの製造
【化８３】
2010514686.tif 000087
冷却下（−７８℃）、（Ｅ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（２０ｍＬ）に、アルゴン下でＰｈＬｉ（０．６４ｍＬ、１．６Ｍ）を加えた。１．５時間後、反応液をＭｅＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、および食塩水で処理して、室温に戻した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎで精製し、該生成物を油状物として得た（１５０ｍｇ、６８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３２（２Ｈ，t，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ）、４．８１−４．８７（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
３．２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンアミンの製造
【化８４】
2010514686.tif 000088
予洗浄した（３Ｘ 水、３Ｘ ＭｅＯＨ）ＲａＮｉ（０．４０ｇ）に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で、１−メトキシ−４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）ベンゼン（０．１８８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２雰囲気下（３５ｐｓｉ）、パールシェーカー（Parr shaker）内で終夜振とうした。反応液にセライトを通じてろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、該生成物を固形物として得た（１５５ｍｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１１−７．３６（７Ｈ，ｍ）、６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．２１１H、（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）。
【０２０４】
ＥＥ）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエタンアミンの合成
【化８５】
2010514686.tif 000089
１．ベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメートの製造
【化８６】
2010514686.tif 000090
３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オール（１８．４ｇ、８０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）をトリエチルアミン（１６．９ｍＬ、１２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでクロロギ酸ベンジル（１２．７ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下して加えた。反応液を２３℃で攪拌し、次いで水で希釈し、さらに１５分間攪拌した。相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題物質を油状物として得た。これをシリカゲルカラム（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題物質を油状物として得た（１３．９ｇ、４７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、４．８２（１Ｈ，t，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．３１−７．４１（９Ｈ，Ｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：６．０９８分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２。
【０２０５】
２．ベンジル ３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメートの製造
【化８７】
2010514686.tif 000091
塩化オキサリル（５．３９ｍＬ、６１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃で乾燥ＤＭＳＯ（６．８３ｍＬ、９６．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後この温度で、ベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（１３．９ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を徐々に加え、−７８℃で攪拌した。反応液を１時間攪拌し、トリエチルアミン（２６．８ｍＬ、１９２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、次いで２３℃に戻した。反応液を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、相を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製の表題物質を油状物として得て（１２．０９ｇ、８７％）、それを次の反応でそのまま用いた。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：２．０９３分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．１７−７．４２（１５Ｈ，２ｍ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
３．２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエタンアミンの製造
【化８８】
2010514686.tif 000092
ベンジル３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピルカルバメート（１２．０ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．６３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、グリコール（９．３１ｍＬ、１６６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（３００ｍＬ）を、ディーン・スターク装置を備えたフラスコで終夜加熱還流した。次いで、反応液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を温酢酸エチルでトリチュレートして、表題物質を固形物として得た（９．２ｇ、６８％）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：２．１５３分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３／７２−３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８３−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、５．０７（１Ｈ，ｓ）、５．６４（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３４（１５Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
４．２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエタンアミンの製造
【化８９】
2010514686.tif 000093
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエタンアミン（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ、１：１）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（〜０．１０g）を加え、反応液をＨ２雰囲気下（バルーン）で激しく攪拌した。３時間後、触媒をＷｈａｔｍａｎ Ａｕｔｏｖｉａｌ ＰＴＦＥ ｆｉｌｔｅｒでろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固し、表題物質を油状物として得た（０．６５３ｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．５８−３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．７９−３．８８（２Ｈ，ｍ）、５．７７（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３４（１０Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
ＦＦ）２−フェニル−２−ｏ−トリルエタンアミンの合成
【化９０】
2010514686.tif 000094
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６４ｇ、７７ｍｍｏｌ）を一度に、冷却下（０℃）でＴｏｓＭＩＣ（６．０４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）に加え、５分間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、続いてフェニル（ｏ−トリル）メタノン（１．８２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を１２時間かけて徐々に加温し、室温に戻した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分液処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を得た。ＴＦＡ（３．８５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で、冷却下（０℃）、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、１０分かけて徐々に加えた。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した残渣を５分かけて加えた。得た混合物を室温に戻し、１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分液処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、メタノールに溶解した。次いで、この溶液をＳＣＸ樹脂（１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ／ｇ）に通じて、メタノールで洗浄した。これらの洗浄液を廃棄し、カートリッジをメタノール中、２Ｍアンモニアで処理した。次いで、アンモニア溶液をを蒸発させ、目的化合物を得た（１．３２２ｇ、６３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．０４−３．１６（２Ｈ，ｍ）４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）７．０８−７．３１（１１Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
ＧＧ）２−（２−ブロモフェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化９１】
2010514686.tif 000095
表題物質を、（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンを用いて、２−フェニル−２−ｏ−トリルエタンアミンの合成で記述したように（実施例ＦＦ）、製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．１５（２Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝７．４５，２．６５Ｈｚ）４．３６１Ｈ、（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ）７．２２−７．２９（５Ｈ，ｍ）７．３８（１Ｈ、tｄ，Ｊ＝７．５２，１．１４Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．６４Ｈｚ）７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ）。
【０２１０】
ＨＨ）２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンの合成
【化９２】
2010514686.tif 000096
表題物質を、フェニル（ピリジン−２−イル）メタノンを用いて、２−フェニル−２−ｏ−トリルエタンアミンの合成で記述したように（実施例ＦＦ）、製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，６．６９Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，８．２１Ｈｚ）４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２０，６．７０Ｈｚ）７．１６−７．２１（３Ｈ，ｍ）７．２３−７．３１（７Ｈ，ｍ）７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）８．５１−８．５４（１Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｌ）：１．０９８分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９９。
【０２１１】
ＩＩ）２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの合成
【化９３】
2010514686.tif 000097
１．（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンの製造
【化９４】
2010514686.tif 000098
２−ヒドロキシベンゾフェノン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．９４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）のアセトン攪拌溶液（８０ｍＬ）に、還流下でＭＯＭＣｌ（２．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜攪拌した。次いで、反応液を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（３×）で洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、該生成物を油状物として得た（６０５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．４８−７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
２．２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミンの製造
【化９５】
2010514686.tif 000099
表題物質を、（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（フェニル）メタノンを用いて、２−フェニル−２−ｏ−トリルエタンアミンの合成で記述したように（実施例ＦＦ）、製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．８８−７．４４（９Ｈ，ｍ）、５．１６−５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．０９−５．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．２１−３．２３（３Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化９６】
2010514686.tif 000100
Ａ）４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化９７】
2010514686.tif 000101
４−クロロピコリン酸（０．１６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および硫化水素ナトリウム水和物（０．２２５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）を１００℃に加熱した。３時間後、懸濁液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、チアゾールの合成で記述されている実施例Ａ）を加え、続いて２５％ナトリウムメトキシド溶液（２ｍＬ）を加えた。得た混合物を８０℃で１５分間加熱し、濃縮して大部分のメタノールを除去し、ＤＭＦで希釈し、酢酸で酸性にした。得た溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥し、表題化合物を固形物として得た（０．０９４ｍｇ、２８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６９，５．６８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．７７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、１１．８０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１、（Ｍ−Ｈ）−：３２９。
【０２１４】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化９８】
2010514686.tif 000102
４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．０６３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、実施例Ｄで記述されている）のＮＭＰ溶液（３ｍＬ）に、ＥＤＡＣ（０．０５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。得た混合物を２３℃で３．５時間攪拌した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥し、表題化合物を固形物として得た（０．０２４ｍｇ、２４％）。該生成物を、酢酸エチル（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、該混合液をＨＣｌ溶液（４．０Ｍジオキサン溶液、０．０１１ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）で処理することにより、ＨＣｌ塩に変換した。混合物を濃縮し、次いで水で希釈し、凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０２９ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６９および５．４３Ｈｚ）、７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２２，６．３２および１．８９Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４３および１．３９Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１１．８６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２６。保持時間：２．００（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ：計算値：５２６．１３７１；実測値：５２６．１３８７。
以下の実施例を、実施例１で記述した手順に従って製造した。
【０２１５】
実施例２
Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９９】
2010514686.tif 000103
表題物質を、２−フェニルプロパン−１−アミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８。保持時間：２．０４分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４４８．１２６６；実測値：４４８．１２８３。
【０２１６】
実施例３
Ｎ−（（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１００】
2010514686.tif 000104
表題物質を、（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン（Adachi, J.; Sato, N. J. Org. Chem. 1972, 37, 221）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２。保持時間：１．９５分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４９２．１１６４；実測値：４９２．１１６２。
【０２１７】
実施例４
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０１】
2010514686.tif 000105
表題物質を、２，２−ジフェニルエタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。保持時間：２．１６分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：５１０．１４２２；実測値：５１０．１４２２。
【０２１８】
実施例５
Ｎ−（（１Ｓ、２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０２】
2010514686.tif 000106
表題物質を、（１Ｓ、２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６。保持時間：２．００分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４４６．１１０９；実測値：４４６．１１１０。
【０２１９】
実施例６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０３】
2010514686.tif 000107
表題物質を、１−アミノ−２−フェニルブタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｆで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８。保持時間：１．８７分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４７８．１３７１；実測値：４７８．１３８８。
【０２２０】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１０４】
2010514686.tif 000108
表題物質を、（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノール（アミン合成の実施例Ｃで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１４、５１６。保持時間：１．７７分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：５１４．０７７４；実測値：５１４．０７８４。
【０２２１】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１０５】
2010514686.tif 000109
表題物質を、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｅで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８、５３０。保持時間：１．８３分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ：計算値：５２８．０１６４；実測値：５２８．０１６６。
【０２２２】
実施例９
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１０６】
2010514686.tif 000110
表題物質を、（Ｓ）−２−アミノ−１−［３−ブロモフェニル］エタノール塩酸塩（アミン合成の実施例Ｂで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２。保持時間：１．９７分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４９２．１５２８；実測値：４９２．１５２６。
【０２２３】
実施例１０
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１０７】
2010514686.tif 000111
表題物質を、１−アミノ−４，４−ジメチル−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｇで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２０。保持時間：２．２２分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：５２０．１８４１；実測値：５２０．１８２７。
【０２２４】
実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０８】
2010514686.tif 000112
表題物質を、（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオール（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０。保持時間：１．５５分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４８０．１１６４；実測値：４８０．１１５４。
【０２２５】
実施例１２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０９】
2010514686.tif 000113
表題物質を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−１−フェニルプロパン−１−オール（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９４。保持時間：１．７６分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４９４．１３２１；実測値：４９４．１３１４。
【０２２６】
実施例１３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１０】
2010514686.tif 000114
表題物質を、４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノール（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６。保持時間：１．５１分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４６６．１００８；実測値：４６６．０９８６。
【０２２７】
実施例１４
Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１１】
2010514686.tif 000115
表題物質を、２−アミノ−１−フェニルエタノン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８。保持時間：１．８６分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４４８．０９０２；実測値：４４８．０８９６。
【０２２８】
実施例１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１２】
2010514686.tif 000116
表題物質を、２−アミノ−１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（アミン合成の実施例Ｈで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７。保持時間：２．０４分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：５２７．１３２４；実測値：５２７．１３２３。
【０２２９】
実施例１６
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１３】
2010514686.tif 000117
表題物質を、２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール（アミン合成の実施例Ｋで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０。保持時間：１．６８分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４８０．１１６４；実測値：４８０．１１４７。
【０２３０】
実施例１７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１４】
2010514686.tif 000118
表題物質を、１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｌで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３。保持時間：１．９９分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：４９３．１４８０；実測値：４９３．１４８５。
【０２３１】
実施例１８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１５】
2010514686.tif 000119
表題物質を、１−アミノ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｍで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７。保持時間：２．０６分（条件Ｄ）。ＨＲＭＳ計算値：５０７．１６３７；実測値：５０７．１６５４。
【０２３２】
実施例１９
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１６】
2010514686.tif 000120
Ａ．４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化１１７】
2010514686.tif 000121
表題化合物を、Org. Prep. and Proc. Int., 29 (1), 117-122 (1997)で記述されている手順に従って製造した。４−クロロ−３−フルオロピコリン酸リチウム（２０．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（２８．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の塩化チオニル懸濁液（９９ｍＬ、１．３６μｍｏｌ、１０ｅｑ）を、アルゴンフラッシュしながら加熱還流した（９５℃）。反応液を２日間還流し、次いで塩化チオニル（５０ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を再び加え、反応液をさらに３日間還流した。次いで、混合物を蒸発させ、残渣を０℃に冷却した。メタノール（３００ｍＬ）を注意深く少しずつ加え、混合物を２３℃で終夜攪拌した。次いで、反応液を酢酸エチル／飽和炭酸ナトリウム水溶液で分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を沸騰ヘキサンに溶解し、残留タールをデカントした。ろ液を蒸発させ、表題物質を固形物として得た（２４．３６ｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（３Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０。
【０２３３】
Ｂ．３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１１８】
2010514686.tif 000122
４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０．３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）をアルゴンで１０分バブリングし、次いで硫化水素ナトリウム水和物（０．１４６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を加え、混合物を穏やかに３７℃で加熱した。混合物をメタノールで希釈し、次いで５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．４０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、チアゾールの合成で記述されている実施例Ａ）を加え、続いて２５％ナトリウムメトキシド溶液（０．７２５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を６５℃で１時間加熱し、２３℃に冷却し、水で希釈し（５ｍｌ）、５日間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濃縮乾固し、水中で懸濁し、超音波処理し、得た固形物をろ過により回収した。固形物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／水／アセトニトリル）で精製し、フラクションをｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮し、表題化合物を固形物として得た（０．０２３ｇ、４％）。該化合物を、そのまま次の工程で用いた。
【０２３４】
Ｃ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１１９】
2010514686.tif 000123
１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（０．０９９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．１０１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０９０３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。得た混合物を２３℃で２時間攪拌した。次いで、混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製し、凍結乾燥し、表題化合物を得た（０．０５５２ｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、０．８４−０．９６（１Ｈ，ｍ）、１．１９−１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８２および５．５６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ、tｄ，Ｊ＝７．７７および１．８９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．２２−８．２６（２Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０５および１．０１Ｈｚ）、１１．８８（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｊ）：６．０９５分。ＨＲＭＳ計算値：５１０．１４３４；実測値：５１０．１４１２。
【０２３５】
以下の実施例を、実施例１９で記述した手順に従って製造した。
【０２３６】
実施例２０
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２０】
2010514686.tif 000124
表題物質を（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｉで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。保持時間：２．０２分（条件Ｅ）。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ、Ｐ／Ｎ１９０２５、７０：３０ ヘプタン：エタノール、１．０ｍＬ／分、２５℃、３１５ｎｍ）：９９．４％ｅｅ；保持時間：１５．９２分。
【０２３７】
実施例２１
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２１】
2010514686.tif 000125
表題物質を、（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｊで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０。保持時間：２．０２分（条件Ｅ）。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ、Ｐ／Ｎ １９０２５、７０：３０ ヘプタン：エタノール、１．０ｍＬ／分、２５℃、３１５ｎｍ）：９９．４％ｅｅ；保持時間：１１．８８分。
【０２３８】
実施例２２
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２２】
2010514686.tif 000126
表題物質を、２，２−ジフェニルエタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２８。保持時間：６．９９６分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５２８．１３２８；実測値：５２８．１３４０。
【０２３９】
実施例２３
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２３】
2010514686.tif 000127
表題物質を、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７０。保持時間：６．１３０分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：４７０．０９２１；実測値：４７０．０９２９。
【０２４０】
実施例２４
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２４】
2010514686.tif 000128
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（アミン合成の実施例Ｄで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４。保持時間：６．３９５分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５４４．１２７７；実測値：５４４．１２８１。
【０２４１】
実施例２５
３−フルオロ−Ｎ−（（１−フェニルシクロプロピル）メチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２５】
2010514686.tif 000129
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（アミン合成の実施例Ｖで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８。保持時間：８．６２８分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：４７８．１１７２；実測値：４７８．１１８５。
【０２４２】
実施例２６
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２６】
2010514686.tif 000130
表題物質を２，２−ジフェニルプロパン−１−アミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２。保持時間：７．５１３分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５４２．１４８５；実測値：５４２．１４６５。
【０２４３】
実施例２７
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２７】
2010514686.tif 000131
表題物質を、２−アミノ−１−フェニルエタノール（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８。保持時間：５．０８０分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：４６８．０９６４；実測値：４６８．０９８４。
【０２４４】
実施例２８
３−フルオロ−Ｎ−フェネチル−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２８】
2010514686.tif 000132
表題物質を、２−フェニルエタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５２。保持時間：６．１０３分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：４５２．１０１５；実測値：４５２．１０３５。
【０２４５】
実施例２９
３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２９】
2010514686.tif 000133
表題物質を、３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オール（アミン合成の実施例Ｐで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。保持時間：６．４５０分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５５８．１４３４；実測値：５５８．１４２２。
【０２４６】
実施例３０
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−ｍ−トリルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３０】
2010514686.tif 000134
表題物質を、２−アミノ−１，１−ジ−ｍ−トリルエタノール（アミン合成の実施例Ｚで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。保持時間：６．９３６分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５７２．１５９０；実測値：５７２．１６０６。
【０２４７】
実施例３１
３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３１】
2010514686.tif 000135
表題物質を、２−メトキシ−２，２−ジフェニルエタンアミン（アミン合成の実施例ＡＡで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。保持時間：７．３１１分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５５８．１４３４；実測値：５５８．１４４２。
【０２４８】
実施例３２
３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピコリンアミド
【化１３２】
2010514686.tif 000136
表題物質を、２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８。保持時間：１．８３分（条件Ａ）。
【０２４９】
実施例３３
３−フルオロ−Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３３】
2010514686.tif 000137
表題物質を、２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０７。保持時間：１．５７分（条件Ａ）。
【０２５０】
実施例３４
３−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３４】
2010514686.tif 000138
表題物質を、２−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）エタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１。保持時間：１．４４分（条件Ａ）。ＨＲＭＳ計算値：５２１．１５９４；実測値：５２１．１６１５。
【０２５１】
実施例３５
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３５】
2010514686.tif 000139
表題物質を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例Ｒで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８５。保持時間：５．２１１分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５８５．１９０７；実測値：５８５．１９３２。
【０２５２】
実施例３６
３−フルオロ−Ｎ−（３−（ネオペンチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３６】
2010514686.tif 000140
表題物質を、Ｎ１−ネオペンチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例ＢＢで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７。保持時間：６．３０５分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６２７．２３７６；実測値：６２７．２３７２。
【０２５３】
実施例３７
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３７】
2010514686.tif 000141
表題物質を、２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例Ｖで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。保持時間：２．０７分（条件Ｅ）。ＨＲＭＳ：計算値：６０２．１６９６；実測値：６０２．１６９９。
【０２５４】
実施例３８
３−フルオロ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３８】
2010514686.tif 000142
表題物質を、２−（２−アミノエチル）ピリジン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３。保持時間：３．５０３分（条件Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：６０２．１６９６；実測値：６０２．１６９９。
【０２５５】
実施例３９
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３９】
2010514686.tif 000143
表題物質を、１−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（アミン合成の実施例Ｍで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３、（Ｍ−Ｈ）−：４８１。保持時間：６．０７８分（条件Ｊ）。ＨＲＭＳ：計算値：４８３．１０７３；実測値：４８３．１０９１。
【０２５６】
実施例４０
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ペンチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４０】
2010514686.tif 000144
表題物質を、１−アミノ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｏで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５、（Ｍ−Ｈ）−：５２３。保持時間：６．２１５分（条件Ｊ）。ＨＲＭＳ：計算値：５２５．１５４３；実測値：５２５．１５５２。
【０２５７】
実施例４１
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４１】
2010514686.tif 000145
表題物質を、２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例ＤＤで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。保持時間：２．０７分（条件Ａ）。ＨＲＭＳ：計算値：５５８．１４３４；実測値：５５８．１４１５。
【０２５８】
実施例４２
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピコリンアミド
【化１４２】
2010514686.tif 000146
Ａ．４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１４３】
2010514686.tif 000147
４−メルカプトピコリン酸メチル（１．４０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、Org. Prep. and Proc. Int. vol. 29 no 1, p. 117 (1997)に記述されているように製造した）、および硫化水素ナトリウム水和物（０．６８５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ懸濁液（８ｍＬ）を、アルゴンでバブリングし、３５℃に加熱した。５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１．１０３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、臭化物の実施例Ａの合成で記述されている）をメタノール中（１５ｍＬ）で希釈し、これをメルカプトピリジンのＤＭＦ懸濁液、続いてナトリウムメトキシド溶液（４．６Ｍメタノール溶液、２．７ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をアルゴンでパージし、６５℃で１時間攪拌した。次いで、反応液を濃縮して大部分のメタノールを除去し、酢酸エチル／ＴＨＦ中で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。水相を酢酸エチル（３×）で抽出したが、化合物の一部は水相に残った。二相を合わせて、蒸発させた。次いで、残渣を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）と混合し、メタノール続いて水を加えた。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。メタノールを蒸発させ、固形物をろ過により回収して、粗製の表題物質を固形物として得て（０．８１２ｇ、５８％）、それを次の反応でそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．１８７分。
【０２５９】
Ｂ．４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピコリンアミドの合成
【化１４４】
2010514686.tif 000148
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．０８０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、２−フェニルシクロプロパンアミン（０．０５９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０４１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＥＤＡＣ（０．０８９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水を加えて沈殿させた。固形物をろ過により回収し、高減圧下で乾燥し、粗製の表題物質を得た（０．０８０ｇ）。これをプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）で精製した。凍結乾燥して得た固形物（０．０３４ｇ、３２％）を、酢酸エチル／ＴＨＦに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎジオキサン溶液、０．７４７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０３７ｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０８および５．９４Ｈｚ）、１．４３−１．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４１，６．１３および３．４１Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．００（１Ｈ、tｄ，Ｊ＝８．２１および４．８０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１および２．０２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、１１．７０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６０。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：２．４２６分ＨＲＭＳ計算値：４６０．１２６６、実測値：４６０．１２６６。
【０２６０】
以下の実施例を、実施例４２で記述した手順に従って製造した。
【０２６１】
実施例４３
４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピコリンアミド
【化１４５】
2010514686.tif 000149
表題物質を、２−フェニルプロパン−１−アミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６２。保持時間：２．４５６分（条件Ｂ）。ＨＲＭＳ：計算値：４６１．１４２２；実測値：４６２．１４０３。
【０２６２】
実施例４４
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４６】
2010514686.tif 000150
Ａ．３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１４７】
2010514686.tif 000151
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（３．４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、チオシアン化物の合成の実施例Ｃで記述されている）のメタノール懸濁液（１５０ｍＬ、前もってアルゴンでバブリングしてある）に、ジチオスレイトール（３．７０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１０分間攪拌し、次いで４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（２．２７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１２ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応混合物を１時間攪拌し、次いで体積が約４分の１になるまで濃縮した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムで中和した。得た固形物をろ過により回収し、減圧下で乾燥して、粗製の表題物質を固形物として得た（５．７ｇ）。この固形物を、シリカゲル上でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題物質を固形物として得た（３．０１ｇ、７０％）。化合物の１ＨＮＭＲは、ジチオスレイトールの混入を示した。該化合物を次の反応でそのまま用いた。
【０２６３】
固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１２ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で２時間攪拌し、次いで水で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で中和した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、得たオフホワイト色固形物をろ過により回収し、減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（１．８６ｇ、６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ）、６．６７−６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）。
【０２６４】
Ｂ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１４８】
2010514686.tif 000152
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８ｍＬ）で希釈し、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（０．２２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ、実施例Ｄのアミンの合成で記載されている）、ＨＯＢｔ（０．１２１ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＥＤＡＣ（０．１９３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）で精製した。凍結乾燥して得た固形物を、メタノールに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（３ｅｑ）で１時間処理した。該樹脂をろ過し、溶媒を蒸発させ、表題物質を得た（０．１２２ｇ、３２％）。これをメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ ＭｅＯＨ溶液、１ｅｑ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥し、表題物質を固形物として得た（０．１３０ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）、１１．７０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：６．１４５分ＨＲＭＳ計算値：５５８．１４３４、実測値：５５８．１４３７。
以下の実施例を、実施例４４で記述した手順に従って製造した。
【０２６５】
実施例４５
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４９】
2010514686.tif 000153
表題物質を、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｅで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４、（Ｍ−Ｈ）−：５２２。保持時間：６．０８６分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５２４．１５９０；実測値：５２４．１５８４。
【０２６６】
実施例４６
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５０】
2010514686.tif 000154
表題物質を、２，２−ジフェニルエタンアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２、（Ｍ−Ｈ）−：５４０。保持時間：６．７８３分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５４２．１４８５；実測値：５４２．１４９７。
【０２６７】
実施例４７
３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５１】
2010514686.tif 000155
表題物質を、３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オール（アミン合成の実施例Ｐで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。保持時間：６．２７５分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５７２．１５９０；実測値：５７２．１５９７。
【０２６８】
実施例４８
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５２】
2010514686.tif 000156
表題物質を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例Ｒで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９９。保持時間：５．１５５分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：５９９．２０６３；実測値：５９９．２０４７。
【０２６９】
実施例４９
Ｎ−（２，２−ジフェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５３】
2010514686.tif 000157
表題物質を、２，２−ジフェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（アミン合成の実施例ＣＣで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３９。保持時間：５．６９６分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６３９．２３７６；実測値：６３９．２４０５。
【０２７０】
実施例５０
Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５４】
2010514686.tif 000158
表題物質を、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエタンアミン（アミン合成の実施例ＥＥで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１４。保持時間：６．７９６分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６１４．１６９６；実測値：６１４．１６９９。
【０２７１】
実施例５１
Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５５】
2010514686.tif 000159
表題物質を、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例Ｑで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７。保持時間：５．５７３分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６２７．２３７６；実測値：６２７．２４０７。
【０２７２】
実施例５２
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５６】
2010514686.tif 000160
表題物質を、２−（（３−アミノ−２，２−ジフェニルプロピル）（メチル）アミノ）エタノール（アミン合成の実施例Ｓで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２９。保持時間：４．８９３分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６２９．２１６９；実測値：６２９．２１５８。
【０２７３】
実施例５３
３−フルオロ−Ｎ−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５７】
2010514686.tif 000161
表題物質を、Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例Ｔで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４３。保持時間：５．４９０分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ：計算値：６４３．２３２５；実測値：６４３．２３１４。
【０２７４】
実施例５４
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５８】
2010514686.tif 000162
表題物質を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルエタン−１、２−ジアミン（市販品）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９。保持時間：４．１２８分（条件Ｃ）。
【０２７５】
実施例５５
Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５９】
2010514686.tif 000163
表題物質を、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン（アミン合成の実施例Ｕで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７。保持時間：５．７７５分（条件Ｃ）。
【０２７６】
実施例５６
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニル−２−ｏ−トリルエチル）ピコリンアミド
【化１６０】
2010514686.tif 000164
表題物質を、２−フェニル−２−ｏ−トリルエタンアミン（アミン合成の実施例ＦＦで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６。保持時間：８．０４分（条件Ｋ）。
【０２７７】
実施例５７
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピコリンアミド
【化１６１】
2010514686.tif 000165
表題物質を、２−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（アミン合成の実施例ＨＨで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。保持時間：４．４６１分（条件Ｃ）。
【０２７８】
実施例５８
Ｎ−（２−（２−ブロモフェニル）−２−フェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６２】
2010514686.tif 000166
表題物質を、２−（２−ブロモフェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例ＧＧで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２０、６２２。保持時間：７．１４１分（条件Ｃ）。
【０２７９】
実施例５９
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６３】
2010514686.tif 000167
表題物質を、２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例Ｖで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。保持時間：２．１１２分（条件Ｍ）。
【０２８０】
実施例６０
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６４】
2010514686.tif 000168
表題物質を、２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例Ｗで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。保持時間：２．３２分（条件Ｉ）。
【０２８１】
実施例６１
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６５】
2010514686.tif 000169
表題物質を、２−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例Ｘで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。保持時間：２．２４５分（条件Ｉ）。
【０２８２】
実施例６２
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６６】
2010514686.tif 000170
表題物質を、２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例ＩＩで記述されている）を用いて製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。保持時間：２．３０分（条件Ｉ）。
【０２８３】
実施例６３
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６７】
2010514686.tif 000171
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（６５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、実施例３７で記述されている）のジクロロメタン攪拌溶液（２０ｍＬ）に加え、終夜攪拌した。溶液のＬＣＭＳは完全な変換を示し、目的生成物（２１％）およびＴＦＡエステル（７９％）を得た。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。反応液を１５分間攪拌し、水およびジクロロメタンで分液処理した。ジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して油性残渣物とし、これをＢｉｏｔａｇｅ（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２、４０＋Ｓ、ジクロロメタン溶液を注射により注入）で精製した。表題物質を固形物として得た（３０６ｍｇ）。固形物をＭｅＯＨ中（１ｍＬ）で懸濁し、次いでＨＣｌ（５．５ｍＬ、０．１Ｍ ＭｅＯＨ溶液）を加え、混合物を水で希釈し、終夜凍結乾燥し、該生成物の塩を固形物として得た（２８１ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．１６−７．２３（m，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：保持時間：１．９８分。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８。
【０２８４】
実施例６４
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、および
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６８】
2010514686.tif 000172
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５９で記述されている）のＳＦＣキラルプレパラティブ分離（prep separation）を、Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＳＦＣインストラメント（移動相：３０％メタノール／０．１％ＤＥＡ−７０％ＣＯ２）を用いて、プレパラティブＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラムで行った。２つのフラクション、３８．５分でピーク１、および４６分でピーク２を回収した。ピーク１：ＳＦＣメソッド（method）（ＯＤ−Ｈカラム、２５％メタノール／０．１％ＤＥＡ−７５％ＣＯ２）を用いて分析し、９９．８％のキラル純度を示した。ピーク２：上述のように分析し、９４．７％のキラル純度を示した。
【０２８５】
実施例６５
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６９】
2010514686.tif 000173
表題物質を、３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５９で記述されている）を用いて、実施例６３で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｍ）：１．８８分。
【０２８６】
実施例６６
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド塩酸塩
【化１７０】
2010514686.tif 000174
表題物質を、３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例６１で記述されている）を用いて、実施例６３で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｋ）：５．５９５分。
【０２８７】
実施例６７
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド塩酸塩
【化１７１】
2010514686.tif 000175
表題物質を、３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例６０で記述されている）を用いて、実施例６３で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｋ）：５．６３８分。
【０２８８】
実施例６８
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７２】
2010514686.tif 000176
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（２６２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、実施例６２で記述されている）のｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。ＬＣＭＳはいくらかの変換を示し、濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を加えた。７時間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥し、固形物を得て（４８ｍｇ）、それをＨＣｌ塩に変換して固形物を得た（４９ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．７８（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７１，５．１８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．２１−７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）、６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ）、４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｍ）：２．０９分。
【０２８９】
実施例６９
Ｎ−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７３】
2010514686.tif 000177
Ａ．３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピル）ピコリンアミドの合成
【化１７４】
2010514686.tif 000178
Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（０．２４８ｇ、０．４０４０ｍｍｏｌ、実施例５０で記述されている）のアセトン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）溶液を、穏やかな還流下で１０時間加熱した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、揮発物を蒸発させた。固形物をろ過により回収し、減圧下で乾燥し、粗製の表題物質を得た（０．２４０ｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．３０（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，）７．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，）７．７７（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ）。９．９９（１Ｈ，ｓ）１１．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
Ｂ．Ｎ−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１７５】
2010514686.tif 000179
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（３−オキソ−２，２−ジフェニルプロピル）ピコリンアミド（０．１３８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２４２ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリメチルオルトホルマート（２ｍＬ）溶液を２３℃で６時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２３℃で４日間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応を示さない。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を、続いてメタノール加え、反応液を３０分間攪拌した。次いで、反応液を９０％アセトニトリル／１０％水／０．０５％ＴＦＡで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）で精製した。凍結乾燥して得た固形物を、メタノールに溶解し、ＳＣＸ ＳＰＥカートリッジを適用し、メタノールで洗浄し、アンモニア（２Ｍ）のメタノール／ＴＨＦ溶液で溶離した。ろ液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートし、表題物質を固形物として得た（０．０６４ｇ、４４％）。これをアセトニトリルに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎメタノール溶液、１．０７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を水で希釈し、凍結乾燥した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，）２．３８（３Ｈ、ｓ、）３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４５（４Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：５．１８３分。ＨＲＭＳ計算値：５９９．２０６３、実測値：５９９．２０４７。
【０２９１】
実施例７０
４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピコリンアミド
【化１７６】
2010514686.tif 000180
Ａ．４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１７７】
2010514686.tif 000181
４−クロロピコリン酸メチル（１．４０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ）を、水硫化ナトリウム水和物（０．６８５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液中でアルゴンをバブリングし、反応液を室温で３０分間攪拌した。次いで、得た溶液を３５℃で３０分間攪拌した。溶液は変色し、それを次の反応でそのまま用いた。
【０２９２】
５−ブロモ−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．９０７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、臭化物またはチオイソシアン酸の合成の実施例Ａで記述されている）のメタノール溶液（１５ｍＬ）を、前もって調整した、４−メルカプトピコリン酸メチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびナトリウムメトキシド（１．４７ｍＬ、２５％ＭｅＯＨ溶液、６．３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液を６５℃で１時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフランに溶解した。反応液を塩酸（１Ｎ）で酸性にし、溶媒を蒸発させた。次いで、粗製の残渣をメタノール中（１０ｍＬ）で希釈し、２３℃で水酸化ナトリウム（５Ｎ、４．５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）処理し、反応液を終夜攪拌した。次いで、反応液を１Ｎ塩酸で酸性にし、溶媒を蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、水を加えることにより沈殿させた。これを０℃で静置した。次いで、固形物をろ過し、高減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（０．４１１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．０６７分。
【０２９３】
Ｂ．４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピコリンアミドの合成
【化１７８】
2010514686.tif 000182
４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．０８０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２−フェニルシクロプロパンアミン（０．０５６ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３９ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０８５ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）を加えることにより沈殿させた。固形物をろ過により回収し、減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（０．０８５ｇ）。これをプレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル／水）で精製し、得た固形物（０．０４４ｇ、４１％）を酢酸エチル／ＴＨＦに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎジオキサン溶液、０．９１９ｍＬ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を蒸発させ、化合物を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０４７ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，５．９４，５．８１Ｈｚ）、１．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６０，５．１８，４．９３Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４７，６．１９，３．５４Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、tｄ，Ｊ＝８．２１，５．０５Ｈｚ）、４．５３（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、７．１０−７．１８（４Ｈ，ｍ）７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ）、１１．８５（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．９００分ＨＲＭＳ計算値：４７６．１２１５、実測値：４７６．１２００。
【０２９４】
以下の実施例を、実施例７０で記述した手順に従って製造した。
【０２９５】
実施例７１
４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ピコリンアミド
【化１７９】
2010514686.tif 000183
表題物質を、２−フェニルプロパン−１−アミン（市販品）を用いて、実施例７０で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．９２８分。
【０２９６】
実施例７２
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８０】
2010514686.tif 000184
Ａ．３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化１８１】
2010514686.tif 000185
（６−（５−チオシアナトチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ジチオスレイトール（０．５８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で１時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、続いてＫ３ＰＯ４（０．３２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０．７８８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌し、次いでメタノールを蒸発させた。表題物質を、水（〜１５０ｍＬ）を加えることにより沈殿させ、ろ過により回収し、高減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（１．２８７ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．３４（２Ｈ，ｓ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｎ）：４．３１９分。
【０２９７】
Ｂ．３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１８２】
2010514686.tif 000186
３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチル（０．７５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２３℃でＮａＯＨ（５Ｎ、２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）処理した。反応液を２時間攪拌し、次いで水を加えた。反応液を濃ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ〜２）。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。これを酢酸エチル／ＴＨＦ（３×）で抽出し、次いで有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題物質を固形物として得た（０．６３０ｇ、８７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．４６（２Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｓ）、７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒs）８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ）、１３．７５（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｎ）：２．４６３分。
【０２９８】
Ｃ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１８３】
2010514686.tif 000187
３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．０６０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（０．０４４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０６１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）で精製した。残渣をＴＨＦに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（〜３ｅｑ）と攪拌した。溶媒を蒸発させ、表題物質を得た（０．０２３ｇ、２５％）。固形物をメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎメタノール溶液、０．３９３ｍＬ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を蒸発させ、化合物を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０２４ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、８．１９−８．２４（２Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、１１．８７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：５．３５６分ＨＲＭＳ計算値：５７４．１３８３、実測値：５７４．１４０５。
【０２９９】
以下の実施例を、実施例７２で記述した手順に従って製造した。
【０３００】
実施例７３
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８４】
2010514686.tif 000188
表題物質を、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｅで記述されている）を用いて、実施例７２で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．７３９分。ＨＲＭＳ計算値：５４０．１５３９、実測値：５４０．１５３１。
【０３０１】
実施例７４
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８５】
2010514686.tif 000189
表題物質を、２，２−ジフェニルプロパン−１−アミン（市販品）を用いて、実施例７２で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：６．３１５分。ＨＲＭＳ計算値：５７２．１５９０、実測値：５７２．１５８９。
【０３０２】
実施例７５
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−フルオロ−４−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８６】
2010514686.tif 000190
表題物質を、２，２−ジフェニルエタンアミン（市販品）を用いて、実施例７２で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：５．８８６分。ＨＲＭＳ計算値：５５８．１４３４、実測値：５５８．１４４１。
【０３０３】
実施例７６
４−（２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド
【化１８７】
2010514686.tif 000191
Ａ．４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化１８８】
2010514686.tif 000192
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−チオシアナトチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（１．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ジチオスレイトール（０．６３７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で１時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、続いてＫ３ＰＯ４（０．３５１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０．８６１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌し、次いでメタノールを蒸発させた。表題物質を、水（〜２００ｍＬ）を加えることにより沈殿させ、ろ過により回収し、高減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（１．８７５ｇ、９２％）。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表題物質を固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ）３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ）、７．８２−７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ保持時間：５．８６８分（条件Ｂ）。
【０３０４】
Ｂ．４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸の合成
【化１８９】
2010514686.tif 000193
４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチル（１．２８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を、２３℃で水酸化ナトリウム（５Ｎ、３．１２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）処理した。反応液を２時間攪拌し、次いで濃ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ〜２．０）。次いで水を加え、水相を酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題物質を固形物として得て（１．０８ｇ、８７％）、それを次の反応でそのまま用いた。
【０３０５】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメートの合成
【化１９０】
2010514686.tif 000194
４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸（０．４７０ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（０．２２９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．３７８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５８ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いで水（１５０ｍＬ）を加え、沈殿物を回収し、表題物質を固形物として得た（０．５５０ｇ、８８％）。この化合物の一部（〜０．１５２g）をプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題物質を得て、ＴＨＦに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（〜３ｅｑ）と攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎメタノール溶液）で処理した。溶媒を蒸発させ、化合物を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０３４ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、０．９０（１Ｈ，ｍ）、１．２２（１Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５２および２．１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、８．１９−８．２３（２Ｈ，ｍ）、１１．８３（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：６．６２３分。
【０３０６】
Ｄ．４−（２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミドの合成
【化１９１】
2010514686.tif 000195
冷却下（０℃）で、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（０．０３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２０％ジクロロメタン溶液、３ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで戻し、３０分間攪拌した。次いで、反応液を炭酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈した。これを酢酸エチル／ＴＨＦで抽出し、抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製の表題物質を得た。
【０３０７】
次いで同じ反応を同じ量で繰り返して、両粗製物を合わせて、プレパラティブＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）で精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣を得て、これをＴＨＦに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（〜３ｅｑ）で約３０分間攪拌した。樹脂をろ過し、ろ液をを蒸発させ、表題物質を得た（０．０２６ｇ、５２％）。これをメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ ＭｅＯＨ溶液、０．０４８ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）で処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、該化合物を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０２８ｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、０．８４−０．９４（１Ｈ，ｍ）１．１９−１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７６（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，）３．９７−４．０４（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，）７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．２２Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｓ）、８．１９−８．２３（２Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、１２．００（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：４．４１６分。ＨＲＭＳ計算値：５３９．１６９９、実測値：５３９．１７１８。
【０３０８】
実施例７７
４−（２−（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド
【化１９２】
2010514686.tif 000196
４−（２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ粗製、実施例７６で製造した）溶液を、２３℃で、ＨＯＢｔ（０．０３３ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０７１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／水／アセトニトリル）で精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＴＨＦに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（〜３ｅｐ）と約３０分間攪拌した。樹脂をろ過し、ろ液をを蒸発させて、表題物質を得た（０．０２６ｇ、２３％）。これをメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．４２０ｍＬ）で処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を得た（０．０２８ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、０．８５−０．９４（１Ｈ，ｍ）、１．２０−１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．６７，４．４２Ｈｚ）、２．８０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．２２−８．２６（３Ｈ，ｍ）９．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、１１．９４（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：４．５２３分。ＨＲＭＳ計算値：６２４．２２７、実測値：６２４．２２３８。
【０３０９】
実施例７８
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１９３】
2010514686.tif 000197
Ａ．Ｎ−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンの合成
【化１９４】
2010514686.tif 000198
（６−（５−チオシアナトチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０９４ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、反応液を８５℃で３時間加熱した。次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、得た油状物を水で洗浄し、粘着性固形物を得た。メタノール（１０ｍＬ）を該固形物に加え、得た懸濁液を２３℃で１ヶ月間にわたって攪拌した。メタノールを蒸発させ、ほぼ乾燥とし、水を加えて油状物を沈殿させた。得た固形物をろ過し、減圧下で乾燥し、粗製の表題物質を得て（０．１０９ｇ、ｑｕａｎｔ．）、それを次の反応でそのまま用いた。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．６０３分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９。
【０３１０】
Ｂ．３−フルオロ−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化１９５】
2010514686.tif 000199
Ｎ−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（０．１０９ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１５ｍＬ）を、アルゴンで１０分間バブリングし、次いでジチオスレイトール（０．０７９ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で１０分間攪拌し、次いで４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０．０７４３ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．４３ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。得た褐色溶液を４５分間攪拌し、次いで体積の約４分の１まで濃縮し、水中で（１５ｍＬ）希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。沈殿物をろ過し、粗製の表題物質を固形物として得て（０．０６２ｇ、３９％）、それを次の反応でそのまま用いた。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．６２５分ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７。
【０３１１】
Ｃ．３−フルオロ−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化１９６】
2010514686.tif 000200
３−フルオロ−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチル（０．０６１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．１９５ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で３０分間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を加え、反応液をさらに３０分間攪拌した。次いで、反応液を濃ＨＣｌで酸性にし（ｐＨ〜２）、再び水を加えた。これを酢酸エチル／ＴＨＦで抽出し、有機抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題物質を固形物として得て（０．０３５ｇ、５９％）、それを次の反応でそのまま用いた。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．１２０分。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３。
【０３１２】
Ｄ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１９７】
2010514686.tif 000201
３−フルオロ−４−（２−（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０．０３５ｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解し、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（０．０２１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０３４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜攪拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題物質を得て、これをＴＨＦに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（〜３ｅｑ）と攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物（０．００８ｇ、１７％）をメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎメタノール溶液、０．０１５２ｍｍｏｌ、０．１５２ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、該化合物を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．００９ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、０．８３−０．９４（１Ｈ，ｍ）、１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，）７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、８．２１−８．２８（３Ｈ，ｍ）、１１．９５（１Ｈ，ｓ）。）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｃ）：６．２７３分。ＨＲＭＳ計算値：５５４．１６９６、実測値：５５４．１６７１。
【０３１３】
実施例７９
４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）ピコリンアミド
【化１９８】
2010514686.tif 000202
Ａ．４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化１９９】
2010514686.tif 000203
メタノール（１１５ｍＬ）を２３℃で、Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−チオシアナトチアゾール−２−アミン（３．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびジチオスレイトール（３．６ｇ、２３、３ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、４−クロロピコリン酸メチル（２．１８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてリン酸カリウム（３．２７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１５ｍＬ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、次いで氷／水（１．５Ｌ）の中へ注いだ。得た沈殿物をろ紙でろ過し、減圧下で乾燥して、表題物質を得た（４．０５ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９０、（Ｍ−Ｈ）−：３８８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．６８３分。
【０３１４】
Ｂ．４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化２００】
2010514686.tif 000204
４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチル（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の、酢酸（２０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を、圧力バイアル（pressure vial）に入れる。該バイアルを、減圧下およびアルゴンで３回脱気した。次いで、炭素上の白金を、アルゴン下で加える。次いで、混合物をパールシェーカー（Parr shaker）で、６０ｐｓｉの水素下、１６時間にわたり水素添加する。次いで、反応液をセライトでろ過する。ろ過ケーキ（filter cake）を酢酸で洗浄し、ろ液を蒸発させ、該化合物の酢酸塩を固形物として得る（５００ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９０（s，１Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．３７０分。
【０３１５】
Ｃ．４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化２０１】
2010514686.tif 000205
４−（２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、塩酸（２Ｎ）を室温で３滴加える。次いで、固形物の、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に加える。
【０３１６】
反応は９０分後に完了する。塩酸（１Ｎ、１０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌する。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびクロロホルムで分液処理する。いったん有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン、から１００％アセトン）で精製し、黄褐色粉末の化合物を得る（１ｇ、７７．３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，３Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｄ）：１．５６０分。
【０３１７】
Ｄ．４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化２０２】
2010514686.tif 000206
４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸メチル（０．３３ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（５ｍＬ）で、室温で水酸化ナトリウム（１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）処理した。混合物を３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。固形物をろ過し、表題物質を固形物として得て（０．３２ｇ、９７％）、それを次の反応でそのまま用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．３２７分。
【０３１８】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０３】
2010514686.tif 000207
４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）ピコリン酸（０．１００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，２−ジフェニルプロパン−１−オール（０．０８６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０７３ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３３０ｍＬ、１．８９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で３日間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加え、沈殿物を回収して、ＥＤＡＣを含む表題物質を得た（０．１４６ｇ）。該化合物を次の反応でそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：２．３３２分。
【０３１９】
Ｆ．Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２０４】
2010514686.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、２３℃でトリフルオロ酢酸（２０％ジクロロメタン溶液、５ｍＬ）処理し、４０分間攪拌した。反応液を蒸発させ、高減圧下で乾燥し、ビスＴＦＡ塩として粗製の表題物質を得た（０．０５８ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．８４８分。
【０３２０】
Ｇ．４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）ピコリンアミドの合成
【化２０５】
2010514686.tif 000209
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルプロピル）−４−（２−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（０．０４２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０３２ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０２９ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で、〜４時間攪拌し、次いで９０％アセトニトリル／１０％水／０．１％ＴＦＡと攪拌して、プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題物質を得て（０．０２４ｇ、４９％）、メタノールおよび水中で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ水溶液、０．０７６ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０２４ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２２−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．８１（６Ｈ、ｓ、）２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ）、４．１３−４．３７（７Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、７．１５−７．２１（７Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、１１．４６（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｏ）：４．４３３分。  
【０３２１】
実施例８０
４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド
【化２０６】
2010514686.tif 000210
表題物質を、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（アミン合成の実施例Ｅで記述されている）を用いて、実施例７９で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．７３２分。
【０３２２】
実施例８１
４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミド
【化２０７】
2010514686.tif 000211
Ａ．３−フルオロ−４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化２０８】
2010514686.tif 000212
Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌懸濁液（７２ｍＬ）に、ジチオスレイトール（２．２２ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（１．５１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７２ｍＬ）を連続して加えた。２時間後、反応液を攪拌しながら９０分かけて氷／水（〜１．４Ｌ）混合物中に注ぎ、水で〜３．５Ｌまで希釈し、終夜静置した。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、終夜空気乾燥した。該生成物を固形物として得た（２．３８４ｇ、８２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．６８（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．７８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．７８分。
【０３２３】
Ｂ．４−（２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化２０９】
2010514686.tif 000213
３−フルオロ−４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチル（１．７７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（３６６ｍｇ）の、酢酸（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液を、Ｈ２（４×）でパージし、次いでスチール・ボム・リアクター（steel bomb reactor）内で１４０ｐｓｉに加圧し、終夜攪拌した。反応液を減圧し、ＬＣＭＳはニトロソ中間体を主な生成物として示した。Ｐｔ／Ｃ（２７０ｍｇ）を加え、反応液を１４０ｐｓｉに再加圧して、終夜攪拌した。反応液を減圧し、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応液にセライトを通じてろ過し、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化し、固形物をろ過により回収し、ヘキサンで洗浄した。該生成物を固形物として得た（８２８ｍｇ、５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．４３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．７８Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．４５分。
【０３２４】
Ｃ．４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化２１０】
2010514686.tif 000214
アルゴン下、４−（２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチル（０．８１７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．８６４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ攪拌溶液（４０ｍＬ）に、ＨＣｌ（濃縮された、０．１ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（０．２７４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を気体の発生を伴いながら加え、反応液は均一になった。２．５時間後、反応液にＨＣｌ（１０％、１０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応液をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ＳｉＯ２（９g）を加え、次いで混合物を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（２０−１００％アセトン／ヘキサン、ＳｉＯ２、４０＋Ｍ）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、該生成物を固形物として得た（７０９ｍｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．４６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）、７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｓ）、１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．１３−１．２３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．９９分。
【０３２５】
Ｄ．４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸の合成
【化２１１】
2010514686.tif 000215
４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルエステル（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌懸濁液（１２ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。２０分後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）の中へ注ぎ、次いでロータリーエバポレーターで部分的に濃縮した。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、次いで減圧下で終夜乾燥した。該生成物を固形物として得た（７００ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｂ）：１．５０分。
【０３２６】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１２】
2010514686.tif 000216
４−（２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸（５８６ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（４７９ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６２１ｍｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３５ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ攪拌溶液（７ｍＬ）に、ｉ−ＰＲ２ＮＥｔ（０．９３ｍＬ、５．３３９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示し、これを水中（〜５０ｍＬ）に注ぎ、固形物を沈殿させた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥した。該生成物を固形物として得た（８３８ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｍ）：１．９５分。
【０３２７】
Ｆ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２１３】
2010514686.tif 000217
冷却下（０℃）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８３８ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（２５ｍＬ）に、取り付けた漏斗を用い、５分かけて２０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を室温に戻した。２時間後、反応液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で中和し、そのときに残渣がフラスコの側面に沿って形成した。液相をデカントし、残渣をＭｅＯＨに溶解し、別のフラスコに移し、濃縮し、生成物を得て（７３７ｍｇ、９５％）、それは目的生成物（８９％）および脱水不純物（１１％）の混合物を油状物としてであった。目的生成物に関して：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｌ）：１．６３分。脱水生成物に関して：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ａ）：１．８３分。
【０３２８】
Ｇ．４−（２−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）ピコリンアミドの合成
【化２１４】
2010514686.tif 000218
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（７３７ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（６３６ｍｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５９０ｍｇ、３．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７５ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ攪拌懸濁液（１０ｍＬ）に、i−ＰＲ２Ｎｅｔ（１．８ml、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液をＰｒｅｐＬＣ溶媒Ｂ（ＴＦＡ）：ＴＦＡ（８ｍＬ：２ｍＬ）で希釈し、１４ＰｒｅｐＬＣバイアル内へろ過し、ＰｒｅｐＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ１８３０ｘ１００ｍｍ、ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物を含むフラクションを、ＳｐｅｅｄＶａｃで終夜濃縮した。該フラクションを、ＭｅＯＨを用いて一緒にプールし、濃縮した。該生成物を固形物として得て（４１７ｍｇ、５９％）、次いでＨＣｌ塩に変換した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５２（１Ｈ，ｓ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ）、２．７５−２．８２（６Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ）、１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．３３（２Ｈ，ｓ）、１．１７−１．２６（２Ｈ，ｍ）、０．８８（１Ｈ，ｍ）、０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９３。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｍ）：１．４０分。
【０３２９】
実施例８２
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化２１５】
2010514686.tif 000219
Ａ．４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化２１６】
2010514686.tif 000220
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（６−（５−チオシアナトチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、チオシアン化物の合成の実施例Ｃ表２で記述されている）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、１５分間Ａｒでバブリングした。次いで、ジチオスレイトール（１．３ｅｑ、０．３４４ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）を加え、該溶液を２３℃で１５分間攪拌した。これを４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０．２６５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、およびリン酸カリウム水溶液（０．１０６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ、１．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）で処理した。反応液を２３℃で２時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで体積の４分の１まで濃縮した。反応液を水中で（４０ｍＬ）希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で中和した。固形物をろ過により回収し、表題物質を固形物として得た（９４ｍｇ、７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、７．０６−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）７．８４（１Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）１１．９２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０６。保持時間：１．９８分（条件Ａ）。
【０３３０】
Ｂ．４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸の合成
【化２１７】
2010514686.tif 000221
４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリ酸素メチル（２．５６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を、ＮａＯＨ ５Ｎ（６ｅｑ、３０．４ｍｍｏｌ、６ｍＬ）で処理し、２３℃で１０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、次いで２３℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を濃ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ４）。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製の表題物質を褐色固形物として得た（２．５９ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、７．０４−７．１８（２Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）７．８４（１Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）１１．９２（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２。保持時間：１．３０８分（条件Ｂ）。
【０３３１】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
【化２１８】
2010514686.tif 000222
４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸（１２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（１．３ｅｑ、０．３１７ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）のＮＭＰ溶液（４ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（１．３ｅｑ、０．３１７ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２ｅｑ、０．４８８ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ、１．２２ｍｍｏｌ、１５７ｍｇ、２１３μＬ）を加えた。反応液を２３℃で終夜攪拌した。生成物を、該反応混合物に水を加えて沈殿させた。固形物をろ過により単離し、粗製の表題物質を固形物として得て（９７ｍｇ、６１％）、それを次の反応でそのまま用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、０．９０（１Ｈ，ｍ）、１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．６５−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．１３−８．３２（３Ｈ，ｍ）、１１．９３（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５３。保持時間：２．２５７（条件Ａ）。
【０３３２】
Ｄ．３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）−ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２１９】
2010514686.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメート（９７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を、２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）で処理し、２３℃で９０分間攪拌した。次いで、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７）でクエンチし、水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣のＬＣ−ＭＳは、脱水化合物の少量を示した。表題物質を得た（５８ｍｇ、７１％）。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｎ ＭｅＯＨ溶液、１ｅｑ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（６２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、０．８１−０．９７（１Ｈ，ｍ）、１．２１−１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８２（２Ｈ，ｍ）２．５３（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、７．３８−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２７および８．５８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３。保持時間：４．５００分（条件Ｃ）。ＨＲＭＳ計算値：５５３．１８５６、実測値：５５３．１８５９。
【０３３３】
実施例８３
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化２２０】
2010514686.tif 000224
Ａ．３−フルオロ−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化２２１】
2010514686.tif 000225
Ｎ−（５−チオシアナトチアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２．２０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、チオシアン化物の合成の実施例Ｃ表２で記述されている）のメタノール攪拌懸濁液（３００ｍＬ）中に、アルゴンを３０分間バブリングした。次いで、ジチオスレイトール（１．５２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を、攪拌およびＡｒバブリング懸濁液に加えた。３時間後、ＬＣＭＳはチオールへの還元を示さなかったので、ジチオスレイトール（２．９８ｇ）を再び加え、反応液をさらに２時間攪拌した。４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（１．４４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、続いてＫ３ＰＯ４を加え、継続して７日間攪拌した。ＬＣＭＳは不完全な反応を示したので、クロロピリジン（１．０４ｇ）を加え、室温で反応液を終夜攪拌し、次いで５時間還流で攪拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、水中へ注ぎ、飽和塩化アンモニウム水で中和した。粘性の塊とともに得た固形物を、ろ過により回収し、アセトンに再び溶解した。固形物をいくらかの水を加えることにより沈殿させ、それを室温で、週末かけて静置した。得た固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題物質を固形物として得た（３．１３ｇ、９９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２７（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：２．００分。
【０３３４】
Ｂ．３−フルオロ−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化２２２】
2010514686.tif 000226
３−フルオロ−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチル溶液（３．１３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。次いで、反応液を１０％ＨＣｌ水で酸性にし（ｐＨ〜６）、次いで水中（３００ｍＬ）に注ぎ、終夜静置して完全に沈殿させた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題物質を得た（１．８６ｇ、６２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２４（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：１．２８分。
【０３３５】
Ｃ．（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルペンチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２２３】
2010514686.tif 000227
３−フルオロ−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（３１０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルペンタン−２−オール（０．２０５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、アミン合成の実施例Ｉで記述されている）のＮＭＰ溶液（４ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（０．１６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．４４６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で終夜攪拌した。生成物を、該反応混合物に水（３５ｍＬ）を加えることで沈殿させた。固形物をろ過により単離し、空気乾燥して、粗製の表題物質を固形物として得た（４１２ｍｇ）。これをＢｉｏｔａｇｅシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から７５％アセトン／ヘキサン溶液）で精製し、表題物質を、凝固した油状物／フィルムとして得た（０．１１２ｇ、２６％。固形物をＨＣｌ（０．１Ｍメタノール溶液、２．０ｍＬ）で処理し、超音波処理して、全て溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥して、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．０９２ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２８（１Ｈ，ｓ）、８．１９−８．２６（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．１７−１．２９（１Ｈ，ｍ）、０．８２−０．９４（１Ｈ，ｍ）、０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：２．２８分。
【０３３６】
実施例８４
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化２２４】
2010514686.tif 000228
Ａ．３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２２５】
2010514686.tif 000229
表題物質を、２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエタンアミン（アミン合成の実施例Ｖで記述されている）を用いて、実施例８３で記述されているように製造した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５８。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：２．４１０分。
【０３３７】
Ｂ．３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２２６】
2010514686.tif 000230
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−２−フェニルエチル）−４−（２−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（０．５７３ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌混濁液（２０ｍＬ）に室温で加えた。反応液はすぐに清澄になり、そして暗くなり、終夜攪拌した。次いで、反応液を油状物に濃縮し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、５ｍＬ）で処理して、ＴＦＡエステルを加水分解した。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで水およびジクロロメタンで分液処理し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題物質を固形物として得た（０．２５７ｇ、４８％）。この固形物をメタノール中で懸濁し、次いでＨＣｌ（４．２ｍＬ、０．１Ｍ ＭｅＯＨ溶液）を加えた。得た溶液を水で希釈し、終夜凍結乾燥し、表題物質のＨＣｌ塩を固形物として得た（０．２４４ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ）、４．６５−４．７４（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．１８−７．３５（７Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、７．８７−７．９４（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、８．１８−８．２６（２Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、１２．２８（１Ｈ，ｓ）。）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：２．１７５分。
【０３３８】
実施例８５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化２２７】
2010514686.tif 000231
Ａ．４−（２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチルの合成
【化２２８】
2010514686.tif 000232
Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（〜０．７２５ｇ、〜２．５６ｍｍｏｌ、粗製、チオシアン化物の合成の実施例Ｃ表２で記述されている）およびジチオスレイトール（３７３ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ）を２時間攪拌し、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）、メチル４−クロロ−２−ピコリンアミド（２０２ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間攪拌し、次いで水中（〜１２５ｍＬ）に注ぎ、終夜静置して完全に沈殿させた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、表題物質を固形物として得た（２９９ｍｇ、２段階で６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３９（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４、３９６。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：１．６５２分。
【０３３９】
Ｂ．４−（２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化２２９】
2010514686.tif 000233
４−（２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸メチル（２９２ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（８ｍＬ）に、ＮａＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ水溶液）を加えた。６時間後、反応液を１０％ＨＣｌで酸性にして（ｐＨ〜６）、固形物を沈殿させた。固形物をろ過により回収し、水で洗浄し、終夜乾燥して、表題物質を固形物として得た（２３９ｍｇ、８５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．５５（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０、３８２。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：１．１７５分。
【０３４０】
Ｃ．４−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化２３０】
2010514686.tif 000234
４−（２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（１０４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（１９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ攪拌溶液（２ｍＬ）に、i−ＰＲ２ＮＥｔ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、密封された反応容器の中で、反応液を１１５℃で終夜加熱した。反応液を室温まで冷却し、固形物をろ過により回収し、ろ過ケーキをｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、次いで空気乾燥して、表題物質を固形物として得た（８９．５ｍｇ、６９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．０２Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ）、３．４９（６Ｈ，ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｉ）：１．０９７分。
【０３４１】
Ｄ．Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化２３１】
2010514686.tif 000235
４−（２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（４３．２ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，１−ジフェニルエタノール（３０．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、アミン合成の実施例Ｄで記述されている）のＮＭＰ溶液（３ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（１２．３ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２７．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で終夜攪拌し、ＰｒｅｐＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム）で精製して、表題物質を固形物として得た（２６．７ｍｇ、４４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．５１（１Ｈ，ｓ）、８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ）、７．４３（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．０２Ｈｚ）、７．２７（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．１６２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｓ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）、３．５０（７Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６９。ＨＰＬＣ保持時間（条件Ｅ）：１．８４分。ＨＲＭＳ計算値：６６９．２４３０；実測値：６６９．２４３４。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月8日(2009.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2010514686.tif 000242
［式中、
ＨＥＴは、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
【化２】
2010514686.tif 000243
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＩである請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項３】
【化３】
2010514686.tif 000244
［式中、
Ａは、アリール、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＩＩである請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項４】
【化４】
2010514686.tif 000245
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、適宜置換される炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項５】
【化５】
2010514686.tif 000246
［式中、
Ｒ４は水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルコキシアルキルハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、一緒になって適宜置換される炭素二環、または複素二環を形成する］
によって表される式Ｖの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは立体異性体。
【請求項６】
医薬的に許容される担体、および請求項１から５の化合物の一またはそれ以上を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から５の化合物の一またはそれ以上を、医薬的に許容される担体、および他の抗癌剤または細胞毒性薬の一またはそれ以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患の治療剤の製造における、請求項１から５のいずれかの化合物の使用。
【請求項９】
該増殖性疾患が癌である、請求項８の使用。
【請求項１０】
該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項９の使用。
【請求項１１】
他の抗癌剤または細胞毒性薬の一またはそれ以上を、請求項１から５の化合物の一またはそれ以上と組み合わせて、治療が必要な温血動物に投与することをさらなる特徴とする、請求項１０の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病の治療剤の製造における、請求項１から５のいずれかの化合物の使用。
【請求項１３】
治療が必要な哺乳類種で受容体チロシンキナーゼ活性の調節のための、薬剤の製造における、請求項１から５のいずれかの化合物の使用。
【請求項１４】
治療が必要な哺乳類でＩＧＦ−１Ｒ関連疾患の治剤の製造における、請求項１から５のいずれかの化合物の使用。
【請求項１５】
該ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される癌である、請求項１４の使用。
【国際調査報告】
2010514686.tif 000247
2010514686.tif 000248