(57)【要約】本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストである新規化合物、および哺乳動物の種々の疾患状態（ＣＮＳ障害（「運動障害」（パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびカタレプシー）、脳虚血、興奮毒性、認知障害、生理障害、鬱病、ＡＤＨＤを含む）、肝線維症、肝硬変および薬物中毒（アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、ニコチンおよびオピオイド））を治療するための新規化合物の使用、ならびに免疫応答を向上させるための新規化合物の使用に関する。さらに、本発明は、このような化合物の調製法、およびこの化合物を含有する医薬組成物に関する。2010511628.tif 000032
2010511628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２６】
2010511628.tif 000030
の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは水和物であって、式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜１０アルケニルまたは場合により置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２または−Ｘ−Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキルであるか、または酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の場合により置換された単環のヘテロ環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、メチルまたは水素であり；
Ｒ６は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロ環または場合により置換されたシクロアルキルである、
化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは水和物。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、場合により置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物：
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−フェニルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−｛（１Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−｛（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル）−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２または−Ｘ−Ｏ−Ｒ７であり、ＸがＣ１〜４アルキレンであり、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が場合により置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されたＣ２〜６アルキニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、場合により置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、場合により置換されたフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物：
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，３−ジエチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−（（１Ｚ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【請求項１３】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは水和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効量の式Ｉ：
【化２７】
2010511628.tif 000031
の構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは水和物を投与する工程を含む、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト化合物で治療可能な、哺乳動物の疾患または状態を治療するための方法であって、式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜１０アルケニルまたは場合により置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２または−Ｘ−Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキルであるか、または酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の場合により置換された単環のヘテロ環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、メチルまたは水素であり；
Ｒ６は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロ環または場合により置換されたシクロアルキルである、
方法。
【請求項１５】
前記疾患の状況または状態が、肥満、「運動障害」（パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびカタレプシーを含む）ＣＮＳ障害、脳虚血、興奮毒性、認知障害および生理障害、鬱病、ＡＤＨＤ、肝線維症、肝硬変および薬物中毒（アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、ニコチンおよびオピオイド）からなる群から選択され、かつその使用が免疫応答を向上させるためのものである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００６年１２年１日に出願された米国仮特許出願第６０／８７２，２５４号（この全体は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストである新規化合物、および哺乳動物の種々の疾患状態（肥満、「運動障害」（パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびカタレプシー）を含むＣＮＳ障害、脳虚血、興奮毒性、認知障害、生理障害、鬱病、ＡＤＨＤ、肝線維症、肝硬変および薬物中毒（アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、ニコチンおよびオピオイド））を治療するための新規化合物の使用、ならびに免疫応答を向上させるための新規化合物の使用に関する。さらに、本発明は、このような化合物の調製法、およびこの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンの効果は、アデノシン受容体によって導入される。アデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３の４種の一般的なサブタイプに分けられ、すべて重要な生理学的プロセスを調節する（非特許文献１；非特許文献２）。例えば、Ａ１アデノシン受容体の刺激によって、房室結節細胞の活動電位の持続時間が短くなり、強度も低くなる。そのため、房室結節細胞の不応期が延びる。したがって、Ａ１受容体の刺激によって、上室性頻拍症を治療する方法（房室のリエントリー性頻拍の停止ならびに心房細動および心房粗動中の心拍数の制御を含む）が得られる。細胞表面のＡ２Ａ受容体の刺激によって、冠抵抗血管が膨張する。この現象は、薬理学的ストレス試験に有用である。Ａ２Ｂ受容体は、脂肪細胞の活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の制御、腸機能および神経分泌の調整に関与している（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４５：１９８；非特許文献３を参照）。Ａ３アデノシン受容体は、細胞増殖プロセスを調整する。特に、Ａ３受容体アゴニストである化合物は、癌、心疾患、不妊症、腎疾患およびＣＮＳ障害の治療および／または予防的治療に有用性がある。
【０００４】
アデノシンは、中枢神経系の重要な内因性プリン神経調整剤である。近年、Ａ２Ａ受容体は、基底核に豊富に存在することが示された。基底核は、運動機能にとって重要な脳の領域であることが知られている。ハロペリドールまたはＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン）を投与すると、試験動物でパーキンソン病に類似した症状がみられることが示され、この症状は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストを投与すると回復させることができることも示された（例えば、「Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ［１，２，４］Ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ａ］［１，３，５］ｔｒｉａｚｉｎｅ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｈｉ  Ｂ．Ｖｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４を参照）。
【０００５】
さらに、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、神経保護性能も示す。Ａ２Ａアンタゴニストは、海馬において、カイニン酸によって誘発される興奮毒性を遮断し、虚血を誘発するグルタミン酸およびアスパラギン酸が皮質から放出される量を減らし、ラットおよびアレチネズミにおいて、虚血によって誘発される損傷の程度を下げることが示されている。Ａ２Ａ受容体による神経保護に関するさらなる証拠は、Ａ２Ａ受容体ノックアウトマウスにおいて、一過性虚血後の脳梗塞の大きさおよび神経学的欠損の両方が弱められることを示す試験によって得られている。
【０００６】
Ａ２Ａアデノシン受容体の刺激によって、冠抵抗血管（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｖｅｓｓｅｌ）が膨張する。この現象は、薬理学的ストレス試験に有用であるが、過剰な血管拡張が冠盗血（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｔｅａｌ）をひき起す可能性があるため、内因性アデノシンが増加した患者にとっては好ましくない。冠盗血の現象によって、健康な隣接する動脈の血管拡張が起こりやすくなることによって、血流が遅い動脈から血が供給される血管床で虚血が生じる場合があるため、組織が損傷するおそれがある。したがって、Ａ２Ａアンタゴニストは、冠盗血の現象を予防する。
【０００７】
アデノシンによるシグナル伝達が、薬物中毒に関与していることが示されている。主要な薬物中毒（アヘン、コカイン、エタノールなど）は、神経（特に、高濃度のＡ２Ａアデノシン受容体を含有する側坐核の神経）でのドーパミンシグナル伝達を直接的または間接的に調整する。中毒性物質に対する依存性は、アデノシンシグナル伝達経路によって高められることがわかっており、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストを投与すると、中毒性物質に対する渇望が低下することがわかっている（例えば、「Ｔｈｅ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｇｉ  βγ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、Ｉｖａｎ  ＤｉａｍｏｎｄおよびＬｉｎａ  Ｙａｏ（Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ、２００６、ｐｐ２９１−３１６）および「Ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｐ．ＨａｃｋおよびＭａｃｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｉｅ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第１５巻、２３５−２７４（２００３）を参照）。
【０００８】
アデノシン受容体（特にＡ２Ａアデノシン受容体）が、免疫応答を制限する末端機構として作用し、種々の疾患を発病した際に、正常な組織が過剰な免疫損傷を受けないように保護することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでの炎症度を抑える役割を果たすことも示されている（特許文献１を参照）。したがって、Ａ２Ａアデノシン受容体によるシグナル伝達を阻害することによって、哺乳動物での免疫応答が高められ、持続性も向上し、例えば、Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストをワクチンとともに投与した場合に、ワクチンの効力を高める。
【０００９】
したがって、Ａ２Ａ受容体の調整に関連する種々の疾患状態（特に、心疾患、例えば、虚血によって生じる組織損傷、ＣＮＳ関連疾患（例えば、パーキンソン病））の治療、薬物中毒の治療および免疫の向上に有用な、強力なＡ２Ａアンタゴニストである化合物を提供することが望ましい。好ましくは、この化合物は、Ａ２Ａ受容体に選択的であり、他のアデノシン受容体との相互作用による副作用を起こさない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２２０７９９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇ．Ｌ．Ｓｔｉｌｅｓ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）；ｐｐ２９−３７
【非特許文献２】Ｖ．Ｒａｌｅｖｉｃ；Ｇ．Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ、Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９８）Ｖｏｌ．５０、４１３−４９２
【非特許文献３】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９：１４８−１５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストを提供することである。したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
2010511628.tif 000003
の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、場合により置換されたＣ２〜１０アルケニルまたは場合により置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｘ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２または−Ｘ−Ｏ−Ｒ７であり、ここで、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７はアシルであり；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたＣ１〜４アルキルであるか、または酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の場合により置換された単環のヘテロ環であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、メチルまたは水素であり；
Ｒ６は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロ環または場合により置換されたシクロアルキルである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態では、治療的に有効量の式ＩのＡ２Ａ受容体アンタゴニストと、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬処方物が提供される。この処方物は、好ましくは、経口投与用である。
【００１５】
本発明の第３の実施形態では、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストで治療可能な哺乳動物の疾患または状態の治療における、式Ｉの化合物の使用方法が提供される。この方法は、治療の必要な哺乳動物に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。このような疾患としては、限定されないが、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびカタレプシー、脳虚血、興奮毒性、認知障害および生理障害が挙げられる（薬物中毒の治療を含む）。式Ｉの化合物は、冠動脈の拡張の阻害に有用であり、この治療によって冠盗血を予防する。
【００１６】
現時点で、本発明で使用するのに好ましい化合物としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【００１７】
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−フェニルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−｛（１Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，３−ジエチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｚ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル）−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
ブタン酸｛６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジニル｝メチル；および
６−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（定義および一般的なパラメータ）
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、その用語および語句を本文中で異なる意味で使用する旨が示されている場合を除き、一般的に以下に示す意味を示すという意図がある。
【００１９】
用語「アルキル」は、炭素原子数が１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の、分枝しているかまたは分枝していない一価の飽和炭化水素鎖を指す。アルキルの例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどが挙げられる。
【００２０】
用語「置換アルキル」は、
（１）上に定義したアルキル基のうち、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有し、置換基が、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルキル基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。または
（２）上に定義したアルキル基のうち、アルキル基が、酸素、硫黄およびＮＲａ−から独立して選択される１〜１０個の原子で中断されており、Ｒａが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるアルキル基を指す。あらゆる置換基は、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。または
（３）上に定義したアルキル基のうち、上に定義した置換基を１個、２個、３個、４個または５個有し、上に定義した１〜１０個の原子で中断されているアルキル基を指す。
【００２１】
用語「低級アルキル」は、炭素原子数が１個、２個、３個、４個、５個または６個の、分枝しているかまたは分枝していない一価の飽和炭化水素鎖を指す。低級アルキルの例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「置換低級アルキル」は、上に定義した低級アルキルのうち、置換アルキルについて上に定義した１〜５個の置換基、好ましくは、１個、２個または３個の置換基を有する低級アルキル基を指すか、または置換アルキルについて定義した１個、２個、３個、４個または５個の原子によって中断された低級アルキル基を指すか、または上に定義した置換基を１個、２個、３個、４個または５個有し、上に定義した１個、２個、３個、４個または５個の原子で中断されている低級アルキル基を指す。
【００２３】
用語「アルキレン」は、炭素原子数が、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個、好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の、分枝しているかまたは分枝していない二価の飽和炭化水素鎖を指す。アルキレンの例としては、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２４】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは、炭素原子数が１個、２個、３個、４個、５個または６個の、分枝しているかまたは分枝していない二価の飽和炭化水素鎖を指す。
【００２５】
用語「置換アルキレン」は、
（１）上に定義したアルキレンのうち、１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルキレン基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。または
（２）上に定義したアルキレン基のうち、アルキレン基が、酸素、硫黄およびＮＲａ−から独立して選択される１〜２０個の原子で中断されており、Ｒａが、水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択されるアルキレン基を指す。または
（３）上に定義したアルキレン基のうち、上に定義した置換基を１個、２個、３個、４個または５個有し、上に定義した１〜２０個の原子で中断されているアルキレン基を指す。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２６】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。「場合により置換されたアラルキル」は、場合により置換されたアルキレン基に、場合により置換されたアリール基が共有結合した基を指す。このようなアラルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、Ｒは、場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、−Ｙ−Ｚ基であり、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニルまたは場合により置換されたシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、場合により、置換アルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、Ｒは、アルコキシで定義されたとおりである。
【００２９】
用語「アルケニル」は、好ましくは、炭素原子数が２〜２０個、さらに好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜６個であり、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）が存在する、分枝しているかまたは分枝していない一価の不飽和炭化水素鎖を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は窒素のα位ではありえない。
【００３０】
用語「低級アルケニル」は、炭素原子数が２〜６個の、上に定義したアルケニルを指す。
【００３１】
用語「置換アルケニル」は、上に定義した低級アルケニルのうち、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは、１個、２個または３個の置換基を有し、置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される低級アルキル基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００３２】
用語「アルキニル」は、好ましくは、炭素原子数が２〜２０個、さらに好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜６個であり、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部が存在する、一価の不飽和炭化水素鎖を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は窒素のα位ではありえない。
【００３３】
用語「置換アルキニル」は、上に定義したアルキニルのうち、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは、１個、２個または３個の置換基を有し、置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルキニル基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００３４】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、それぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、またはＲ基同士が結合してヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００３５】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、それぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール基および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲでさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００３７】
用語「アリール」は、１個の環を有する炭素数６〜２０個の芳香族炭素環基（例えばフェニル）または複数個の環を有する炭素数６〜２０個の芳香族炭素環基（例えばビフェニル）であるか、または複数個の縮合（融合）環を有する炭素数６〜２０個の芳香族炭素環基（例えばナフチルまたはアントリル）を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アリーレン」は、上に定義したアリール基の二価の基を指す。アリーレンの例としては、例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどが挙げられる。
【００３９】
アリール置換基またはアリーレン置換基の定義と矛盾しなければ、アリール基またはアリーレン基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００４０】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、アリール基は上に定義されるとおりであり、場合により置換されたアリール基（上に定義）を含む。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、Ｒは、アリールについて定義されたとおりである。
【００４１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４２】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、それぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（但し、Ｒ基が両方とも水素ではない）または−Ｙ−Ｚ基からなる群から選択され、Ｙは、場合により置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００４３】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書に定義されるとおりであり、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、１個の環または複数個の縮合環を有する、炭素原子数３〜２０個の炭素環基を指す。このようなシクロアルキル基の例としては、環が１個の構造のもの（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または環が複数個の構造のもの（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））、またはアリール基に炭素環基が縮合したもの（例えばインダン）などが挙げられる。
【００４５】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは、１個、２個または３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００４６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００４７】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールを指す。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子数が、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個であり、酸素、窒素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に有する、芳香族環状基（すなわち完全に不飽和）から誘導される基を指す。このようなヘテロアリール基は、環が１個のもの（例えば、ピリジルまたはフリル）であってもよいし、複数個の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル）であってもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどに加え、窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシド誘導体およびＮ−アルコキシ誘導体（例えばピリジン−Ｎ−オキシド誘導体）が挙げられる。
【００４９】
ヘテロアリール置換基またはヘテロアリーレン置換基の定義と矛盾しなければ、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００５０】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基にヘテロアリール基が共有結合した基を指し、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書に定義されるとおりである。「場合により置換されたヘテロアラルキル」は、場合により置換されたアルキレン基に、場合により置換されたヘテロアリール基が共有結合した基を指す。このようなヘテロアラルキル基の例としては、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」は、１個の環または複数個の縮合環を有し、炭素原子数が１〜４０個であり、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を環に有する、飽和または部分的に不飽和の一価の基を指す。ヘテロ環基は、１個の環を有していてもよいし、複数個の環を有していてもよく、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５３】
ヘテロ環置換基の定義と矛盾しなければ、このようなヘテロ環基は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい。この定義と矛盾しなければ、あらゆる置換基は、場合により、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である。
【００５４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００５５】
用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００５６】
用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基は、上に定義されるとおりであり、場合により置換されたヘテロアリール基（上に定義）を含む。
【００５７】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、本明細書に定義されるような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００５８】
用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、Ｒが、本明細書に定義されるような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【００５９】
用語「ケト」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００６０】
用語「チオカルボニル」基は、−Ｃ（Ｓ）−基を指す。
【００６１】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００６２】
「任意の」または「場合により」は、その後に続く事象または環境が、起こっても起こらなくてもよく、その記載に、その事象または環境が起こる場合と、その事象または環境が起こらない場合とを含むことを意味する。
【００６３】
用語「式Ｉおよび式ＩＩの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含することを意図している。さらに、本発明の化合物には、１個以上の不斉中心が存在していてもよく、この場合、ラセミ体混合物または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして製造してもよい。式Ｉの所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数だとすると、可能な立体異性体は２ｎ個である）。個々の立体異性体は、適切な合成段階で、中間体のラセミ体混合物または非ラセミ体混合物を分割することによって得てもよく、従来の手段によって式Ｉの化合物を分割することによって得てもよい。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアスレテオマーを含む）に加え、立体異性体のラセミ体混合物および非ラセミ体混合物も、本発明の範囲に包含され、別の意味であると特定的に示されていない限り、これらの異性体すべてが、本明細書に構造で示されているという意図がある。
【００６４】
「異性体」は、分子式は同じであるが、異なる化合物である。
【００６５】
「立体異性体」は、原子の空間配置のみが異なる異性体である。
【００６６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像体の関係にある一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ体混合物」である。用語「（±）」は、適切な場合、ラセミ体混合物を示すのに使用される。
【００６７】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子が存在するが、互いに鏡像体ではない立体異性体である。
【００６８】
絶対的な立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムによって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかであると特定することができる。絶対配置がわからない分割済化合物は、ナトリウムＤ線の波長での偏光面の旋回方向（右旋性または左旋性）により、（＋）または（−）で示される。
【００６９】
「局所投与」は、創傷表面および隣接する上皮に治療薬剤を送達することであると定義される。
【００７０】
「非経口投与」は、患者に治療薬剤を注射することによって全身に送達させることである。
【００７１】
用語「治療的に有効量」は、治療の必要な哺乳動物に投与する場合、以下に定義するような治療を行うのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。治療的に有効な量は、使用する治療薬剤の特定の活性、患者の年齢、健康状態、他の疾患状況の存在および患者の栄養状態に依存して変わる。さらに、患者が摂取する他の医薬は、投与する治療薬剤の治療的に有効な量の決定に影響を与える。
【００７２】
用語「治療」または「治療する」は、哺乳動物の疾患の任意の治療を意味し、例えば、
（ｉ）疾患を予防すること、つまり、疾患の臨床症状が出ないようにすること、
（ｉｉ）疾患を抑制すること、つまり、臨床症状の進行を止めること、および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、つまり、臨床症状を回復させることを意味する。
【００７３】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれに類似する基があれば、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な効果および生物学的性質を保持しているが、望ましくない生物学的性質または他の性質を有していない塩を指す。医薬的に許容される塩基性付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、一例を挙げると、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換されたアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環アミン、ジヘテロ環アミン、トリヘテロ環アミン、アミンの置換基のうち、少なくとも２個が異なっており、置換基が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選択されるジアミンとトリアミンとの混合物の塩が挙げられる。２個または３個の置換基が、アミノ窒素とともに、ヘテロ環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００７４】
適切なアミンの特定例としては、一例を挙げると、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７５】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製されてもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩，シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン−スルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられウ。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」は、任意の溶媒およびあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗微生物薬および抗真菌薬、等張性剤および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な基質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合以外は、治療組成物での使用が想定されている。補助的な活性成分を、組成物に組み込むこともできる。
【００７７】
用語「オピオイド」は、本明細書で使用される場合、モルフィネ、コデイン、ヘロイン、オキシコドン（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）およびヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ）およびメペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ）を含む。
【００７８】
用語「興奮毒性」は、グルタミン酸および類似基質によって神経細胞が損傷し、死滅する病理過程を意味する。興奮毒性は、卒中、外傷性脳障害および中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病およびハンチントン病）に関与していると考えられている。
【００７９】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けを、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６が３，４−ジメトキシフェニルである式Ｉの代表的な化合物によって示す。
【００８０】
【化２】
2010511628.tif 000004
この化合物は、以下のように命名される。
【００８１】
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−１，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【００８２】
（合成反応のパラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、一緒に記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる］。矛盾する意味に特定されていない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス（好ましくは窒素）下で行う。
【００８３】
用語「ｑ．ｓ．」は、記載した機能（例えば、溶液を所望の容量（すなわち１００％）にする）を達成するのに十分な量を加えることを意味する。
【００８４】
（式Ｉの化合物の合成）
式Ｉの化合物を調製する１つの方法を反応スキームＩに示す。
【００８５】
【化３】
2010511628.tif 000005
（工程１−式（２）の化合物の調製）
式（１）の化合物は市販されている。まず、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸をジフェニルホスホリルアジドおよび塩基と反応させ、得られた混合物を式（１）の化合物と反応させ、式（２）の化合物を得る。一般的に、上述のカルボン酸を不活性溶媒（例えばベンゼンまたはトルエン）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジドおよび三級有機塩基（例えばトリエチルアミン）を加え、混合物を還流下で約１時間攪拌する。式（１）の化合物を加え、混合物を約１０〜２４時間還流させる。反応が実質的に終了したら、式（２）の生成物を従来の手段で単離する（例えば、酢酸エチルと水とに分配し、生成物を、例えばクロマトグラフィーまたは再結晶で精製する）。
【００８６】
（１）と式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸とをジフェニルホスホリルアジドおよび塩基存在下で反応させることは、実質上、（１）と式Ｒ１Ｎ−ＣＯのイソシアネートとを反応させることであることを注記しておくべきである。多くのイソシアネートは市販されているか、または当該技術分野で周知の手段によって調製されてもよく、このイソシアネートを、Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基の混合物の代わりに、上述の反応に直接使用してもよい。
【００８７】
（工程２−式（３）の化合物の調製）
式（２）の化合物をプロトン性溶媒中のアルコキシド（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）と反応させることによって環化させ、式（３）の化合物にする。反応は、ほぼ室温で約１〜８時間行う。反応が実質的に終了したら、従来の手段によって式（３）の生成物を単離し、精製する。
【００８８】
（工程４−式（４）の化合物の調製）
式（３）の化合物をハロゲン化剤（例えば臭素化剤またはヨウ素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド）と反応させる。一般的に、式（３）の化合物を不活性溶媒（例えばクロロホルム）に溶解し、約０℃まで冷却する。次いで、ハロゲン化剤を加え、反応が終了するまで（例えば約５〜６０分間）、この２種の化合物を攪拌する。反応が実質的に終了したら、式（４）の生成物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、塩化メチレンと水とに分配する）。溶媒を除去し、式（４）の化合物を得る。
【００８９】
（工程５−式Ｉの化合物の調製）
工程４で臭素化剤を使用する場合、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、式（４）の化合物を式（５）の化合物（市販されているか、または当該技術分野で周知の手段によって調製）と反応させる。一般的に、式（４）の化合物を不活性溶媒（例えばジメトキシエタン）に溶解し、式（５）の化合物を加え、次いでパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液を加える。ほぼ還流温度で約８〜２４時間反応させる。反応が実質的に終了したら、式Ｉの生成物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、酢酸エチルと水とに分配する）。溶媒を除去し、式Ｉの粗化合物を得て、これを不活性溶媒（例えば酢酸エチル）から再結晶させてさらに精製してもよい。
【００９０】
工程４でヨウ素化剤を使用する場合、式（４）の化合物を、以下に示す式（５’）のビニルスタンナン化合物（市販されているか、または当該技術分野で周知の手段によって調製）と反応させる。
【００９１】
【化４】
2010511628.tif 000006
式（４）の化合物および式（５’）の化合物を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ中、室温でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４と反応させる。反応剤を合わせ、マイクロ波反応器で約１４０℃〜１６０℃で５〜１５分間加熱する。式Ｉの生成物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ濾過し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する）。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで再結晶で精製してもよい。
【００９２】
所望な場合、Ｒ２が水素ではない式Ｉの化合物は、次の反応で合成してもよい。Ｒ２が水素ではない式Ｉの化合物を調製する方法を、反応スキームＩＩに示す。
【００９３】
【化５】
2010511628.tif 000007
（Ｒ２が水素以外の式Ｉの化合物の調製）
Ｒ２が水素の式Ｉの化合物を、式Ｒ２Ｈａｌｏ（Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物と反応させる。一般的に、式Ｉの化合物を極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解し、式Ｒ２Ｈａｌｏの化合物を加え、次いで塩基（例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム）を加える。ほぼ室温で約８〜２４時間反応させる。反応が実質的に終了したら、式Ｉの化合物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、溶媒を除去し、残渣を例えばクロマトグラフィーで精製する）。
【００９４】
Ｒ２が水素以外の式Ｉの化合物を調製する代替法を反応スキームＩＩＩに示す。
【００９５】
【化６】
2010511628.tif 000008
（工程１−式（７）の化合物の調製）
式（６）の化合物は市販されている。まず、不活性溶媒（例えばトルエン）中、式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸をジフェニルホスホリルアジドおよび塩基（例えばトリエチルアミン）と還流下で約１．５時間反応させる。次いで、混合物を４０℃未満まで冷却し、式（４）の化合物を加え、混合物を約２４時間還流させる。反応が実質的に終了したら、式（７）の生成物を従来の手段で単離する（例えば、酢酸エチルと水とに分配し、例えばクロマトグラフィーで精製する）。
【００９６】
（工程２−式（８）の化合物の調製）
式（７）の化合物をプロトン性溶媒中のアルコキシド（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）と反応させることによって環化させ、式（８）の化合物にする。一般的に、式（７）の化合物をプロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒（例えばエタノール）に室温で溶解し、アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）を加える。混合物を室温で約４〜２４時間（例えば一晩）維持する。反応が実質的に終了したら、式（８）の生成物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、混合物を酸性にし、減圧下で溶媒を除去する）。
【００９７】
（工程３−式（９）の化合物の調製）
次いで、式（８）の化合物を、上のスキームＩＩに記載したようにＲ２位で置換し、式（９）の化合物を得る。
【００９８】
（工程４−式（１０）の化合物の調製）
次いで、テトラヒドロフラン中、式（９）の化合物を還元剤（例えばＬｉＢＨ４など）と反応させ、アルコールに変換する。典型的には、還流条件下で１〜４時間反応させた後、式（１０）の化合物を従来の手段で単離し、精製する（例えば、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、減圧下で溶媒を除去し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで再結晶化させる）。
【００９９】
（工程５−式（１１）の化合物の調製）
次いで、式（１０）のアルコールを酸化剤（例えばクロロギ酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン）とトリクロロメタン中で反応させて修飾し、式（１１）のアルデヒドを得る。得られた式（１１）のアルデヒドを従来の技術で単離する（例えば、エバポレーションによって溶媒を除去し、ＡｃＯＥｔで再結晶させる）。カラムクロマトグラフィーによって、式（１１）の生成物をさらに得てもよい。
【０１００】
（工程６−式Ｉの化合物の調製）
次いで、式（１１）のアルデヒドを式（１２）のジエチルメチルホスホネート誘導体と反応させる。２種類の反応剤を、典型的には、ＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下、室温でｔ−ＢｕＯＫを加える。式（１１）の化合物が消失するまで、室温で１〜４時間反応させる。水およびＡｃＯＥｔを加え、得られた二相懸濁物を濾過し、ＤＭＦ／ベンゼン混合物中で再結晶化させることによって式Ｉの化合物を集め、所望の式Ｉの化合物を得る。
【０１０１】
式（１２）のジエチルメチルホスホネート誘導体は、従来の手順によって合成してもよい。例えば、式（１２）の化合物（Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６が３，４−ジメトキシフェニルである）を、反応スキームＩＶに示す方法によって調製してもよい。
【０１０２】
【化７】
2010511628.tif 000009
（工程１−式（１４）の調製）
市販のアルコール（例えば式（１３）の化合物）を、窒素雰囲気下、室温でＣＢｒ４およびＣＨＣｌ３と反応させ、式（１４）の臭素化誘導体を得る。典型的には、窒素下、触媒としてＰＰｈ３を用いて反応を行う。極性溶媒（例えばヘキサン）を加えることによって、溶液から化合物を析出させ、濾過によって集めてもよい。
【０１０３】
（工程２−式（１２）の化合物の調製）
還流条件下、式（１４）の臭素化合物をＰ（ＯＥｔ）３と約１時間反応させる。周囲温度まで冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィーに直接入れ、式（１２）のホスホネート化合物を得る。
【０１０４】
（有用性の試験および投与）
（一般的な有用性）
本発明の化合物は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストであり、種々の疾患状態（「運動障害」（パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびカタレプシー）を含むＣＮＳ障害および脳虚血、興奮毒性、認知障害および生理障害、鬱病、ＡＤＨＤおよび薬物中毒（アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、ニコチンおよびオピオイド））を治療するのに有効である。
【０１０５】
（試験）
上で参照した特許および特許明細書に記載され、以下の実施例に記載されるように、当業者には明らかな方法によって活性試験を行う。
【０１０６】
パーキンソン病の治療に関する本発明の化合物の有用性は、マウスのカタレプシーの回復によって試験することができる。一般的に、カタレプシーは、マウスではハロペリドールの皮下注射によって誘発され、試験化合物を強制経口投与する。カタレプシーの回復は、パーキンソン病の治療への有効性を示すものである。
【０１０７】
アルコール症の治療に関する本発明の化合物の有用性は、上述の化合物によって、ラットがエタノールを自分から摂取するのを減らすかどうかを決定することによって試験することができる。
【０１０８】
不安症の治療に関する本発明の化合物の有用性は、以下の公開済の手順を用いて試験することができる。
【０１０９】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ，ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ，ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐ．２１−４９（１９９１）；およびＡｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８２１、３３２−３５１，（１９９７）。
【０１１０】
高架式十字迷路法は、不安障害（特にＧＡＤ、パニック障害、広場恐怖症および特定の恐怖症）のモデルである。Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６１、３１４−３２３（２００２）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５、１２５−１３３（１９９５）およびＰｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９、７９−８４（１９９７）。
【０１１１】
社会性相互作用試験（ｓｏｃｉａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）は、不安障害（特にＧＡＤおよび対人恐怖症）のモデルであり、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｙ．、７１、５５１−５５７（２０００）に記載されている。
【０１１２】
Ｖｏｇｅｌ型コンフリクト試験（ｖｏｇｅｌ  ｃｏｎｆｌｉｃｔ  ｔｅｓｔ）は、不安障害（特にＧＡＤ）のモデルであり、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４６３、６７−９６（２００３）に記載されている。
【０１１３】
ホールボード試験は、不安障害（特にＧＡＤ）のモデルであり、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５０、２１−２９（１９９８）およびＰｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９、７９−８４（１９９７）に記載されている。
【０１１４】
ガラス玉覆い隠し試験（ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ  ｔｅｓｔ）は、不安障害（特にＯＣＤ）のモデルであり、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６８、６５−７０（１９９５）に記載されている。
【０１１５】
学習性無力感は、不安障害（特にＰＴＳＤ）のモデルであり、Ｇｒｅｅｎら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ，ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ，ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ｐ．２１−４９（１９９１）；およびＡｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８２１、３３２−３５１（１９９７）に記載されている。
【０１１６】
（医薬組成物）
式Ｉの化合物は、通常は、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルと、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤およびフィラーを含む）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、可溶化剤およびアジュバントとを含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与されてもよいし、他の治療薬剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編集）を参照）。
【０１１７】
（投与）
式Ｉの化合物は、同様の有用性を有する薬剤を投与するのに許容されるいずれかの態様（例えば、本明細書に参考として組み込まれる特許および特許明細書に記載されるもの、口腔、経鼻、動脈内への注射、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、または吸入による投与）によって、１回の投薬で投与されてもよいし、複数回の投薬で投与されてもよい。
【０１１８】
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するのに好ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティングされた錠剤などによって行われてもよい。式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を製造するにあたり、活性成分は、通常は、賦形剤で希釈され、および／またはカプセル、小袋、紙または他の容器の形態で上述の担体に包まれている。賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、賦形剤は、活性成分に対してビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の物質（上述のようなもの）であってもよい。したがって、上述の組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体媒体として、または液体媒体中に存在）、軟膏（例えば、活性成分を１０重量％まで含有するもの）、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液および包装された滅菌粉末の形態であってもよい。
【０１１９】
適切な賦形剤の一例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。処方物は、さらに、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油）、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤（例えば、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）、甘味剤および矯味矯臭剤を含んでもよい。
【０１２０】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者に投与した後すぐに、持続的に、または遅れて活性成分を放出するように処方化することができる。経口投与による放出制御薬物の送達系としては、ポリマーコーティングされた容器または薬物−ポリマーマトリックスによる処方物を含有する、浸透圧ポンプ系および崩壊系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号および第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法で使用する別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用し、本発明の化合物を制御された量だけ、連続的または非連続的に注入してもよい。薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、薬剤を連続的に送達するか、脈動的に送達するか、または必要に応じて送達するように構築されてもよい。
【０１２１】
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）は、広範囲の投薬量にわたって有効であり、一般的に、医薬的に有効な量で投与される。典型的には、経口投与の場合、各投薬単位には、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが１ｍｇ〜２ｇ含まれ、さらに一般的には１〜７００ｍｇ含まれ、非経口投与の場合、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが１〜７００ｍｇ含まれ、さらに一般的には約２〜２００ｍｇ含まれる。しかし、実際のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト投与量は、関連する環境（治療対象の状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度など）を鑑み、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０１２２】
固体組成物（例えば錠剤）を調製する場合、主な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物が均質に混合した固体医薬組成物を作製する。これらの製剤組成物が均質であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散しており、この組成物を、有効性が等しい単位投薬形態（例えば錠剤、丸薬およびカプセル）に簡単に分けられることを意味する。
【０１２３】
本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされていてもよいし、長期間作用するという利点を与えるような単位投薬形態を提供するように構成されていてもよいし、または胃の酸性条件から保護されるように構成されていてもよい。例えば、錠剤または丸薬は、内側の投薬形態と、外側の投薬成分とを含んでいてもよく、外側の投薬成分が、内側の投薬形態を包む形態になっていてもよい。この２個の成分は、胃で分解せず、内側成分がそのままで十二指腸を通過するか、または放出が遅れるように、腸溶性層によって分割されていてもよい。このような腸溶性層またはコーティングには、種々の物質を使用することができ、このような物質としては、多くの高分子の酸、および高分子の酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１２４】
吸入または注入のための組成物は、医薬的に許容される水性溶媒または有機溶媒またはこれらの混合物の溶液および懸濁物、および粉末を含む。液体組成物または固体組成物は、上述のような適切な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、上述の組成物は、局所的または全身で効果を発揮させるために、経口投与されるか、または鼻を通って呼吸経路へと投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒に組成物を入れ、不活性ガスを用いて噴霧してもよい。噴霧用溶液は、噴霧デバイスから直接吸入してもよいし、噴霧デバイスをテント型フェイスマスクに接続してもよいし、または断続的な加圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁物または粉末の組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を送達するデバイスによって経口投与されてもよいし、経鼻投与されてもよい。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を説明するために記載される。以下の実施例に開示した技術が、本発明を実施するのに充分に機能することが発明者らによってわかった技術をあらわし、好ましい実施態様を構成していると考えられることが、当業者には理解されるはずである。しかし、本開示内容の観点から、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示した実施形態および同じ結果または同様の結果を与える実施形態において、多くの変更をなし得ることを、当業者は理解するであろう。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１  式（２）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（２）の化合物の調製）
【０１２７】
【化８】
2010511628.tif 000010
プロピオン酸（３．８ｍｌ、５０．６４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１０．９ｍｌ、５０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１ｍｌ、５０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中で混合し、１時間還流させた。室温まで冷却した後、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．１３ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流させた。生成物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサン  １：１を用いてシリカゲルで溶出させて残渣を精製し、４−メチル−２−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］−チオフェン−３−カルボン酸エチルを桃色結晶として得た。
【０１２８】
（Ｂ．Ｒ１およびＲ３を変えた式（２）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１Ａの手順にしたがって、場合により、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを式（１）の他の化合物に代え、場合により、酢酸を式Ｒ１ＣＯ２Ｈの他のカルボン酸に代え、式（２）の以下の化合物を調製した。
【０１２９】
４−メチル−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−［（プロピルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−｛［（メチルエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝チオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニルアミノ｝チオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−［（ブチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニルアミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−［（フェニルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−［（２−チエニルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−（｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（２−フリル）チオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（２−チエニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル；
２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（４−フェニルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル；および
２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（メチルエチル）チオフェン−３−カルボン酸エチル。
【０１３０】
（Ｃ．Ｒ１およびＲ３を変えた式（２）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１Ａの手順にしたがって、場合により、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを式（１）の他の化合物に代え、場合により、酢酸を式Ｒ１ＣＯ２Ｈの他のカルボン酸（Ｒ１は、酢酸について上に定義したとおりである）に代え、式（２）の他の化合物を調製する。
【０１３１】
（実施例２  式（３）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（３）の化合物の調製）
【０１３２】
【化９】
2010511628.tif 000011
４−メチル−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボキン酸エチル（３．４５ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁物に、ナトリウムエトキシド溶液（２Ｍ  エタノール溶液、１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、氷浴で冷却し濃塩酸でｐＨが１未満になるまで酸性にした。水（７０ｍｌ）を加え、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１３３】
（Ｂ．Ｒ１およびＲ３を変えた式（３）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例２Ａの手順にしたがって、４−メチル−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボキン酸エチルを式（２）の他の化合物に代え、式（３）の以下の化合物を調製した。
【０１３４】
３，５−ジメチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−プロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−メチルエチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−（２−メチルプロピル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−ブチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−シクロプロピルメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−フェニル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−（２−チエニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−エチル−５−（メチルエチル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−エチル−５−（４−フェニルフェニル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−エチル−６−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
３−エチル−５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
３−エチル−５−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１３５】
（Ｃ．Ｒ２が水素の式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例２Ａの手順にしたがって、４−メチル−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボキン酸エチルを式（２）の他の化合物に代え、Ｒ２が水素である式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１３６】
（実施例３  式（４）の化合物の調製）
（ＨａｌがＢｒであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（４）の化合物の調製）
【０１３７】
【化１０】
2010511628.tif 000012
３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン（２．５８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）懸濁物を０℃まで冷却し、攪拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を１５分かけて何回かに分けて加えた。混合物を３０分間攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）を加えると、固体を生じ、溶液になった。この溶液を水（３０ｍｌ）で抽出し、水層を塩化メチレンで洗浄した（５０ｍｌ×２回）。有機層を合わせた後、固体が生成し、メタノール２０ｍｌをさらに加え、この固体を溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去し、６−ブロモ−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを褐色結晶として得た。この固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）から結晶化させて淡褐色固体を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン  １：１で溶出させ、さらに精製した生成物を得た。
【０１３８】
（Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変えた式（４）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例３Ａの手順にしたがって、３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（３）の他の化合物に代え、例えば、以下の式（４）の他の化合物を調製した：
６−ブロモ−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−プロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−メチルエチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−（２−メチルプロピル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−ブチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−シクロプロピルメチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−フェニル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−（２−チエニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−（４−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−ブロモ−３−エチル−５−（メチルエチル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１３９】
（Ｃ．Ｒ１およびＲ２を変えた式（４）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例３Ａの手順にしたがって、３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（３）の他の化合物に代え、式（４）の以下の化合物を調製する。
【０１４０】
６−ブロモ−３−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−エチル−５−（４−フェニルフェニル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−ブロモ−３−エチル−５−（２−フリル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−ブロモ−３−エチル−５−（２−チエニル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１４１】
（実施例４  式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ６がフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１４２】
【化１１】
2010511628.tif 000013
アルゴン雰囲気下、３ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌに、６−ブロモ−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン（４８．８ｍｇ、０．１６８８ｍｍｏｌ）、２−フェニルエテニルボロン酸（７０．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．８ｍｇ、０．００８４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。このフラスコに、ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を室温で加え、出発物質の濃度を０．０７Ｍにした。混合物をマイクロ波反応器で１６０℃で１０分間加熱した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＶｉａｌおよびＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒは、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．（ウプサラ）の登録商標）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（３ｇ）で濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗混合物を得た。粗混合物をＡｃＯＥｔ（４ｍＬ）によって再結晶化することによって精製し、３−エチル−５−メチル−６−（Ｅ−２−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを淡褐色粉末として得た。
【０１４３】
【化１２】
2010511628.tif 000014
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例４Ａの手順にしたがって、場合により、６−ブロモ−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（４）の他の化合物に代え、場合により、２−フェニルエテニルボロン酸を他のボロン酸誘導体に代え、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１４４】
６−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−フェニルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−｛（１Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（２−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−５−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１４５】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ３およびＲ６を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例４Ａの手順にしたがって、場合により、６−ブロモ−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（４）の他の化合物に代え、場合により、２−フェニルエテニルボロン酸を他のボロン酸誘導体に代え、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４６】
（実施例５  式（４）の化合物の調製）
（Ａ．ＨａｌがＩであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（４）の化合物の調製）
【０１４７】
【化１３】
2010511628.tif 000015
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン（５１３．２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに、室温でＣＨＣｌ３（６ｍＬ）を入れ、出発物質を懸濁させた。得られた懸濁物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５４９．２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で１５分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応が終了したら、反応混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁物を濾過し、第１の生成物（ｃｒｏｐ）を淡桃色粉末として得た（５４９．０ｍｇ）。得られた母液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）から再結晶化させ、第２の生成物（１７９．９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。生成物の合計収量は、７２８．７ｇ（８９％）であった。
【０１４８】
（Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変えた式（４）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例５Ａの手順にしたがって、３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（３）の他の化合物に代え、式（４）の以下の化合物を調製する。
【０１４９】
（実施例６  式（５’）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６が３−メトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１５０】
【化１４】
2010511628.tif 000016
冷却器を取り付けた２５ｍＬフラスコに、３−メトキシフェニルアセチレン（３０４．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を入れた。窒素雰囲気下、このフラスコに室温でベンゼン（３ｍＬ）を入れ、出発物質を溶解した。この混合物にＢｕ３ＳｎＨ（１．２ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、７５．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を還流条件下で１時間加熱した。溶媒を除去した後、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）で精製し、所望の生成物（７８０．３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、定量的）を無色油状物として得た。
【０１５１】
（Ｂ．Ｒ６を変えた式（５’）の化合物の調製）
同様に、上述の実施例６Ａの手順にしたがって、３−メトキシフェニルアセチレンを他のアセチレン化合物に代え、以下の式Ｉの化合物を調製した：
２−（ピリド−３−イル）ビニルトリブチルスタンナン。
【０１５２】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ３およびＲ６を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例６Ａの手順にしたがって、３−メトキシフェニルアセチレンを他のアセチレン化合物に代え、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１５３】
（実施例７  式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ６が２−メトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１５４】
【化１５】
2010511628.tif 000017
アルゴン雰囲気下、３ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌに、６−ヨード−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン（５６．７ｍｇ、０．１６８８ｍｍｏｌ）、２−（ピリド−３−イル）トリブチルビニルスタンナン（１２２．８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．８ｍｇ、０．００８４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。このフラスコに、ＤＭＥ（２ｍＬ）を室温で加え、出発物質の濃度を０．０７Ｍにした。混合物をマイクロ波反応器で１６０℃で１０分間加熱した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＶｉａｌおよびＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒは、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．（ウプサラ）の登録商標）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（３ｇ）で濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶媒を除去し、粗混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：５０）を用いて精製した後、得られた物質を再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝４ｍＬ／４ｍＬ）によって精製し、６−［（１Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを淡黄色粉末として得た。
【０１５５】
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例７Ａの手順にしたがって、場合により、６−ヨード−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（４）の他の化合物に代え、場合により、２−（ピリド−３−イル）トリブチルビニルスタンナンを他のビニルスタンナン誘導体に代え、式Ｉの以下の化合物を調製した：
６−［（１Ｅ）−２−（ピリド−３−イル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオ−フェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１５６】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ３およびＲ６を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例７Ａの手順にしたがって、場合により、６−ヨード−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（４）の他の化合物に代え、場合により、２−（ピリド−３−イル）トリブチルビニルスタンナンを他のビニルスタンナン誘導体に代え、式Ｉの以下の化合物を調製する。
【０１５７】
（実施例８  Ｒ２が水素以外である式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、Ｒ６がフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１５８】
【化１６】
2010511628.tif 000018
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−５−メチル−６−（Ｅ−２−フェニルエテニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを入れた。出発物質をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５当量）およびＭｅＩ（４．１ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物全部をＡｃＯＥｔで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝２５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、メチル化生成物を得た。
【０１５９】
【化１７】
2010511628.tif 000019
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上述の実施例８Ａの手順にしたがって、場合により、３−エチル−５−メチル−６−（Ｅ−２−フェニルエテニル｝チエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを、Ｒ２が水素の式Ｉの他の化合物に代え、場合により、ＭｅＩを他のハロゲン化Ｒ２誘導体に代え、式Ｉの以下の化合物を調製した：
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，３−ジエチル−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン；および
６−（（１Ｚ）−２−フェニルビニル）−３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１６０】
（実施例９  式（７）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（７）の化合物の調製）
【０１６１】
【化１８】
2010511628.tif 000020
プロピオン酸（０．８ｍｌ、１０ｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で混合し、９０分間還流させた。混合物を４０℃未満まで冷却した後、２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１．７６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を加え、混合物を２４時間還流させた。反応混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘキサン  １：６から１：４を用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて残渣を精製し、５−（エトキシカルボニル）−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを得た。構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析で確認した。
【０１６２】
（Ｂ．式（７）の他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例９Ａの手順にしたがって、場合により、２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを式（４）の他の化合物に代え、場合により、プロピオン酸を式Ｒ１ＣＯ２Ｈの他のカルボン酸に代え、式（７）の他の化合物を調製する。
【０１６３】
（実施例１０  式（８）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ３がメチルである式（８）の化合物の調製）
【０１６４】
【化１９】
2010511628.tif 000021
５−（エトキシカルボニル）−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（０．９３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％ｗ／ｗ、２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸で酸性にした。減圧下で混合物から溶媒を除去し、固体残渣に水を加え、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶させ、３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを得た。質量分析および１Ｈ  ＮＭＲの結果は満足のいくものであった。
【０１６５】
（Ｂ．式（８）の他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１０Ａの手順にしたがって、５−（エトキシカルボニル）−２−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを式（７）の他の化合物に代え、式（８）の他の化合物を調製する。
【０１６６】
（実施例１１  式（９）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３がメチルである式（９）の化合物の調製）
【０１６７】
【化２０】
2010511628.tif 000022
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン−６−カルボン酸エチルを入れた。このフラスコに、室温でＤＭＦ（４ｍＬ）を入れ、出発物質を溶解させた。この溶液に、室温でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、５当量）およびＭｅＩ（０．６７ｍｌ、１０．８６ｍｍｏｌ、３当量）を連続して加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応が終了したら、懸濁物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加えた。しかし、沈殿は、二相性の層に残ったままであり、溶解しなかった。そこで、この懸濁物をガラスフィルタで濾過した。ガラスフィルタ上に残った残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で洗浄し、３−エチル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン−６−カルボン酸エチルの第１の生成物を得た。濾液をＡｃＯＥｔで抽出した（１０ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗混合物を得た。この粗物質をＡｃＯＥｔ（４ｍＬ）から再結晶させて精製し、第２の生成物を得た。
【０１６８】
（Ｂ．式（９）の他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１１Ａの手順にしたがって、３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン−６−カルボン酸エチルを式（８）の他の化合物に代え、式（９）の以下の化合物を調製する。
【０１６９】
（実施例１２  式（１０）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３がメチルである式（１０）の化合物の調製）
【０１７０】
【化２１】
2010511628.tif 000023
冷却器を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを加えた。このフラスコに、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、出発物質を懸濁させた。この懸濁物に、ＬｉＢＨ４（６２９．２ｍｇ、２８．８９ｍｍｏｌ、９当量）を室温で加え、混合物を還流条件下で２時間加熱した。反応が終了したら、０℃で懸濁物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。全体をＡｃＯＥｔで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を得た。この粗物質をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１、１８ｍＬ）から再結晶させて精製し、無色針状物を第１の生成物として得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝２５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、所望の生成物の第２の生成物を得た。質量分析および１Ｈ  ＮＭＲの結果は満足のいくものであった。
【０１７１】
（Ｂ．式（１０）の他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１２Ａの手順にしたがって、３−エチル−１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを式（９）の他の化合物に代え、式（１０）の他の化合物を調製する。
【０１７２】
（実施例１３  式（１１）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３がメチルである式（１１）の化合物の調製）
【０１７３】
【化２２】
2010511628.tif 000024
冷却器を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−１，５−ジメチル−６−ヒドロキシメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを加えた。このフラスコに、室温でＭｎＯ２（１．７７ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、８当量）およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を加えた。懸濁物を還流条件下で１時間加熱した。反応が終了したら、懸濁物に室温でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（３ｇ）およびＡｃＯＥｔ（７０ｍＬ）を用いたガラスフィルタで酸化剤を濾液から濾別した。濾液から溶媒を除去し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）（１８ｍＬ）を残渣に加え、第１の生成物を得た（黄色粉末、５４０．９ｍｇ）。母液を濃縮し、ＡｃＯＥｔ（３ｍＬ）から再結晶化させることによって精製し、第２の生成物を得た。得られた母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝２５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、第３の生成物を得た。
【０１７４】
（Ｂ．式（１１）の他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１３Ａの手順にしたがって、３−エチル−１，５−ジメチル−６−ヒドロキシメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを式（１０）の他の化合物に代え、式（１１）の他の化合物を調製する。
【０１７５】
（実施例１４  式（１２）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６が３，４−ジメトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１７６】
【化２３】
2010511628.tif 000025
Ｎ２注入口を取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、ＣＢｒ４（５．４８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を入れた。この溶液に、窒素雰囲気下室温でＰＰｈ３（８．６７ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、３，５−ジメトキシベンジルアルコール（２．７８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。この混合物にヘキサン（６００ｍＬ）を加えた。１４時間攪拌した後、粘着性の褐色がかった黄色物質がフラスコ表面にへばりついていた。上澄みをデカンテーションし、ガラスフィルタで濾過した。次いで、減圧下で濾液から溶媒を除去し、粗臭化ベンジルを得た。
【０１７７】
得られた粗生成物をすぐに次の反応条件下においた。粗臭化ベンジルにＰ（ＯＥｔ）３（５．４９ｇ、３３．０６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。混合物を還流条件下で１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いでＡｃＯＥｔ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ）で精製し、ホスホネートを得た。
【０１７８】
（実施例１５  式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６が３，４−ジメトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１７９】
【化２４】
2010511628.tif 000026
Ｎ２注入口を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−エチル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン−６−カルボキシアルデヒド（５６２．９ｍｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）およびジエチル（３，４−ジメトキシフェニル）メチルホスホネート（９６５．７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。これらの出発物質をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、この溶液に室温でｔ−ＢｕＯＫ（５００．７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ｔ−ＢｕＯＫをさらに１当量（２５０．３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。アルデヒドが完全に消失したら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた二相懸濁物をガラスフィルタで濾過し、粗生成物の第１の生成物を淡褐色粉末として得た。粗生成物をＤＭＦ／ベンゼン（２ｍＬ＋１０ｍＬ）から再結晶化させ、純粋な所望の生成物を淡褐色粉末（１６８．２ｍｇ）として得た。すべての母液を合わせ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、別の粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２＝８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）から再結晶化させ、所望の生成物を得た。
【０１８０】
【化２５】
2010511628.tif 000027
（Ｂ．Ｒ６を変えた式Ｉの他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１５Ａの手順にしたがって、３−エチル−１，５−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオン−６−カルボキシアルデヒドを式（１１）の他の化合物に代え、および／またはジエチル（３，４−ジメトキシフェニル）メチルホスホネートを式（１２）の他の化合物に代え、式Ｉの以下の他の化合物を調製する。
【０１８１】
（実施例１６  式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１がプロパ−２−イニルであり、Ｒ３がメチルである化合物を得るための、式（３）の化合物のアルキル化）
上述の実施例２Ａの手順にしたがい、４−メチル−２−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチルを４−メチル−２−［（プロパ−２−イニルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチルに代え、３−エチル−５−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１８２】
（Ｂ．Ｒ１がプロパ−２−イニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである、式（３）の化合物の調製）
３−エチル−５−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンのＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２当量）を加え、次いでヨウ化メチル（２当量）を加え、室温で４時間攪拌した。出発物質が完全に反応したら、溶媒を留去し、残渣を水で処理した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。ＮＭＲは、１，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェン［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンの構造と一致しており、この化合物を次の工程で使用した。
【０１８３】
（Ｃ．Ｒ１がプロパ−２−イニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がメチルである、Ｂで合成した化合物のヨウ素化）
Ｂで合成した化合物のクロロホルム溶液に、０℃でＮ−ヨードコハク酸アミド（１．２当量）を３０分かけて何回かにわけてゆっくりと加え、２時間攪拌した。沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥した。この生成物を工程Ｄで使用した。
【０１８４】
（Ｄ．Ｒ１がプロパ−２−イニルであり、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６がフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
上述の実施例４Ａの手順にしたがい、場合により、６−ブロモ−３−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリミジン−２，４−ジオンを他の化合物に代え、場合により、２−フェニルエテニルボロン酸を他のボロン酸誘導体に代え、以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１８５】
６−（（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−１，５−ジメチル−３−プロパ−２−イニル−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８６】
（Ｅ．式Ｉの他の化合物の調製）
同様に、上述の実施例１６Ａ〜１６Ｄの手順にしたがって、４−メチル−２−［（プロパ−２−イニルアミノ）カルボニルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸エチルを式（２）の他の化合物に代え、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１８７】
６−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−３−エチル−５−メチル−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，３−ジヒドロチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。
【０１８８】
（実施例１７）
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【０１８９】
成分                                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                ３０．０
デンプン                                                ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                                ５．０
上述の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９０】
（実施例１８）
以下の成分を用いて、錠剤処方物を調製する。
【０１９１】
成分                                                量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                ２５．０
微晶質セルロース                                        ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                                  １０．０
ステアリン酸                                            ５．０
上述の成分をブレンドし、圧縮して錠剤を作製する。
【０１９２】
（実施例１９）
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【０１９３】
成分                                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                ３０．０
デンプン                                                ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                                ５．０
上述の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９４】
（実施例２０）
以下の成分を用いて、錠剤処方物を調製する。
【０１９５】
成分                                                量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                ２５．０
微晶質セルロース                                        ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                                  １０．０
ステアリン酸                                            ５．０
上述の成分をブレンドし、圧縮して錠剤を作製する。
【０１９６】
（実施例２１）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する。
【０１９７】
成分                                                  重量％
活性成分                                                ５
ラクトース                                              ９５
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置（ａｐｐｌｉａｎｃｅ）に入れる。
【０１９８】
（実施例２２）
それぞれ活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を以下のように調製する。
【０１９９】
成分                                                量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                ３０．０ｍｇ
デンプン                                                ４５．０ｍｇ
微晶質セルロース                                        ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％滅菌水溶液）                ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ０．５ｍｇ
タルク                                                  １．０ｍｇ
合計                                                    １２０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、充分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し、１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめ３０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通しておき、顆粒に加え、混合した後、錠剤作製機で圧縮し、それぞれ１２０ｍｇの錠剤を得る。
【０２００】
（実施例２３）
それぞれ活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を以下のように作製する。
【０２０１】
成分                                                    量
活性成分                                                ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                                    ２０００ｍｇになる量
活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要最小限の熱を加えて融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。この混合物を名目上２．０ｇの用量の坐剤型に流し、冷却する。
【０２０２】
（実施例２４）
投薬量５．０ｍＬあたり、それぞれ活性成分５０ｍｇを含有する坐剤を以下のように作製する。
【０２０３】
成分                                                    量
活性成分                                                ５０．０ｍｇ
キサンタンゴム                                          ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）          
微晶質セルロース（８９％）                              ５０．０ｍｇ
スクロース                                                  １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                                      １０．０ｍｇ
矯味矯臭剤および色素                                        ｑ．ｖ．
精製水                                                  ５．０ｍＬになる量
活性成分、スクロースおよびキサンタンゴムをブレンドし、１０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、あらかじめ作製しておいた微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤および色素をいくらかの水で希釈し、水を攪拌しながら加えた。所望の容積を得るのに充分な水を加える。
【０２０４】
（実施例２５）
皮下処方物を以下のように調製してもよい。
【０２０５】
成分                                                    量
活性成分                                                ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                                          １．０ｍＬ
（実施例２６）
以下の組成を有する注射用製剤を調製する。
【０２０６】
成分                                                    量
活性成分                                                ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ                                    ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰ                                      ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）                                        １．０ｍＬになる量
窒素ガス，ＮＦ                                          ｑ．ｓ．
（実施例２７）
以下の組成を有する局所製剤を調製する。
【０２０７】
成分                                                    グラム
活性成分                                                ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                          ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                                        ２．０
鉱物油                                                  ５．０
ワセリン                                                ０．１０
メチルパラベン                                          ０．１５
プロピルパラベン                                        ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）                  ０．０１
水                                                      １００になるまでの量
上述の成分をすべて（水以外）混合し、攪拌しながら６０℃まで加熱する。６０℃で激しく攪拌しながら充分な量の水を加え、成分を乳化させ、１００ｇになるまで水を加える。
【０２０８】
（実施例２８）
持続性放出組成物
【０２０９】
【化２５−１】
2010511628.tif 000028
本発明の持続性放出組成物は、以下のように調製する。化合物およびｐＨ依存性バインダーおよび任意の賦形剤を充分に混合する（乾式混合）。乾式混合した混合物に、強塩基水溶液を噴霧して顆粒にする。顆粒を乾燥し、ふるい、任意の滑沢剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の溶液であり、例えば水酸化ナトリウム水溶液である（場合により、水混和性の溶媒（例えば低級アルコール）を２５％まで含有）。
【０２１０】
得られた錠剤を、識別の目的、味をマスキングする目的および飲み込みやすさを改良する目的で、任意の膜形成剤でコーティングしてもよい。膜形成剤は、典型的には、錠剤の２重量％〜４重量％の範囲の量で存在する。適切な膜形成剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸コポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの膜形成剤は、場合により、着色剤、可塑剤および他の補助成分を含有してもよい。
【０２１１】
圧縮した錠剤は、例えば、８Ｋｐの圧縮力に耐えるのに充分な硬度を有する。錠剤の大きさは、主に錠剤に含まれる化合物の量に依存する。錠剤は、化合物の遊離塩基を３００〜１１００ｍｇ含む。例えば、錠剤は、化合物の遊離塩基を４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、９００〜１１００ｍｇ含む。
【０２１２】
崩壊速度に影響を与えるために、化合物を含有する粉末を湿式混合する時間を制御する。例えば、粉末を混合する合計時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間）は１〜１０分であり、例えば、２〜５分である。顆粒にした後、この粒子を顆粒作製機から取り出し、流動床式乾燥機に入れ、約６０℃で乾燥する。
【０２１３】
（実施例２９）
（Ａ２Ａアンタゴニスト活性の決定）
（試薬）
トリチウム化したアデノシンＡ２Ａアンタゴニストである３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−８−（ｍ−メトキシスチリル）−１−プロパルギルキサンチン（３Ｈ−ＭＳＸ−２、比活性：８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（ミズーリ州セントルイス）から購入した。トリチウム化したアデノシンＡ１アンタゴニストである１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン（［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ、比活性：１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ボストン）から購入した。トリチウム化したアデノシンＡ２Ｂアンタゴニストである４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール（［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５、比活性：２７．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ（ミズーリ州セントルイス）から購入した。アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）を、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ニュージャージー州ナットレー）から購入した。ＧＴＰを、Ｓｉｇｍａから購入した。化合物の濃縮ストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、−２０℃で保存し、実験に使用するために、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で希釈した。実験中のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液中のジメチルスルホキシドの最終濃度は、１％以下であった。雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜４００ｇ、８〜１０週齢）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ（マサチューセッツ州ウィルミントン）から購入した。
【０２１４】
（細胞培養）
ヒトＡ２Ａアデノシン受容体またはヒトＡ２Ｂアデノシン受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３（ヒト胚性腎臓２９３）細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００  ＩＵ／ｍｌ  ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２μｇ／ｍｌ  ピューロマイシンを追加したＤＭＥＭ中で維持した。ヒトＡ１アデノシン受容体またはヒトＡ３アデノシン受容体を安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００  ＩＵ／ｍｌ  ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび８μｇ／ｍｌ  ピューロマイシンを追加したＦ１２Ｋ培地中で維持した。ＰＣ１２（ラット褐色細胞腫）細胞を、１０％ウマ血清および２．５％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００  ＩＵ／ｍｌ  ペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを追加したＦ１２Ｋ培地中で培養した。すべての細胞を、加湿した５％  ＣＯ２／９５％  空気のインキュベータ中で３７℃で維持し、１週間に２回培養を繰り返した（ｒｅｃｕｌｔｉｖａｔｅ）。
【０２１５】
（膜の調製）
１５０ｍｍ２皿で培養した細胞をＰＢＳで１回洗浄し、かきとり、プロテアーゼ阻害剤のカクテルを含有する緩衝液Ａ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を用いて集めた。次いで、手持ち式のホモジナイザーで、速度４．５で１分間、細胞をホモジェネートした。ホモジェネートをＢｅｃｋｍａｎ超遠心分離機で、速度２９，０００×ｇで１５分間、遠心分離にかけた。ペレットを緩衝液ＨＥ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤のカクテル含有）に再び懸濁させ、２９，０００×ｇで１５分間、再び遠心分離にかけた。粗膜を緩衝液ＨＥに再び懸濁させ、標準としてＢＳＡを用い、Ｌｏｗｅｒｙ法によってタンパク質濃度を測定した。新鮮なラット組織の膜を調製する場合も、同様の手順を使用した。すべての実験手順は４℃で行った。膜を等量ずつわけ、−８０℃で保存した。
【０２１６】
（放射性リガンド結合アッセイ）
この結合アッセイは、Ａ２Ａ膜（ヒト組み換えＡ２Ａ膜）、ラット線条体の膜またはＰＣ１２細胞の膜）１５ｕｇを用い、これらをアデノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ＝７．４）で処理し、次いで、本発明の化合物のＤＭＳＯストック溶液を１０μＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲で連続希釈した溶液２μＬを混合するか、またはＤＭＳＯのみ２μＬを入れたコントロールを混合し、トリチウム化したアンタゴニストである３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−８−（ｍ−メトキシスチリル）−１−プロパルギルキサンチン（３Ｈ−ＭＳＸ−２）をＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に入れたものを加え、最終濃度を２ｎＭにした。２３℃で２時間インキュベートした後、この溶液を膜収集機を用いて濾過し、膜を複数回洗浄した（３回）。シンチレーションカクテルでフィルタープレートを計測し、本発明の競合的な結合組成物による３Ｈ−ＭＳＸ−２交換量を得た。放射リガンド結合データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０（カリフォルニア州サンディエゴ）で分析した。適切な場合、ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ試験、次いでＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｅｌｓ試験によって、３個以上の個々の平均値の差の有意性を決定した。Ｐ値が０．０５未満の場合、統計的に有意な差が示されたと考える。
【０２１７】
上述の競合結合アッセイを用い、本発明の化合物について、Ｋｉ（Ａ２Ａ）データを作成した。多くの代表的な化合物に関するデータを以下の表１に記載している。
【０２１８】
【表１】
2010511628.tif 000029
（ｃＡＭＰアッセイ）
推定上のＡ２Ａアンタゴニストが、ｃＡＭＰの蓄積を阻害する能力を、以下のように決定した。ＨＥＫ２９３−Ａ２Ａ細胞およびＰＣ１２細胞を、１５０×２５ｍｍ組織培養皿に接種し、約８０％コンフルエントになるまで３６〜７２時間成長させた。次いで、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＰＢＳではがした。細胞を速度１０００ｒｐｍでペレット状にし、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉに再び懸濁させた。ＡＤＡ（１Ｕ／ｍｌ）を加え、アデノシンを除去した。細胞を９６ウェルプレートに入れ（約６５００細胞／ウェル）、Ａ２ＡアゴニストＣＧＳ２１６８０とともに、Ａ２Ａアンタゴニストであると推定される物質存在下（５分間前処理）または非存在下で、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘキットを用い、製造業者の指示にしたがってｃＡＭＰ産生量を測定した。
【０２１９】
（実施例３０）
（ハロペリドールによって誘発されるラットのカタレプシーに対する、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗パーキンソン病活性の評価）
この方法は、神経弛緩性のドーパミンＤ２アンタゴニストであるハロペリドールを摂取した後の、外部から強制される姿勢に対して動物が反応する能力について評価するものである。パーキンソン病の治療に有効な薬物（例えばＬ−ＤＯＰＡ）は、ハロペリドールによって誘発されるカタレプシーをブロックする（Ｍａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．；Ｃｈｏｐｄｅ，Ｃ．Ｔ．；Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．（１９９７））。アデノシンＡ２Ａ受容体は、ハロペリドールによって誘発されるラットのカタレプシーを調整する。
【０２２０】
本発明の化合物を注射可能な形態で調製し、生理食塩水を用いて最終濃度まで希釈する。３，７−ジメチル−１−プロパルギルキサンチン（ＤＭＰＸ）（０．３ｍｇ／ｋｇ）を食塩水に溶解する。全薬物を、２ｍｌ／ｋｇ投与する。動物に３回注射する。（１）試験６時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与、（２）試験２．５時間前にハロペリドール（０．２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与、および（３）試験３０分前にビヒクルまたはＤＭＰＸ（３ｍｇ／ｋｇ）を投与。
【０２２１】
試験手順は以下のとおりである。
【０２２２】
工程Ｉ
ラットをかごから出し、テーブルに置く。ラットの背中をやさしく触るかまたは押したときに、ラットが動かない場合、スコア０．５を割り当てる。
【０２２３】
工程ＩＩ
ラットの前肢を高さ３ｃｍの木製ブロックの上に交互に置く。ラットが１５秒以内にこの姿勢を正すことができない場合、それぞれの肢について、スコア０．５を工程Ｉのスコアに足す。
【０２２４】
工程ＩＩＩ
ラットの前肢を高さ９ｃｍの木製ブロックの上に交互に置く。ラットが１５秒以内にこの姿勢を正すことができない場合、それぞれの肢について、スコアを工程Ｉおよび工程ＩＩのスコアに足す。このようにして、任意の動物について、可能な最大スコアは３．５であり（カットオフスコア）、全体的なカタレプシーを反映している。
【０２２５】
この実験で得たデータを、適切な場合にＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ＡＮＯＶＡ、次いでＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を用いて分析し、ビヒクルコントロールに対する、平均値＊ｐ＜０．０５の平均±標準誤差であらわす。
【０２２６】
（ＭＰＴＰ病変モデル）
マウス（Ｃ５７／ＢＬ  Ｈａｒｌａｎ）に、試験化合物、ビヒクルコントロールおよびポジティブコントロールを１．０．ｍｕ．ｌの容積で線条体内に片側だけ注射する（１群あたりマウス１５匹）。試験化合物を投与した３０分後に、すべてのマウスにＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン）を全身投与し（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下）、このＭＰＴＰ処置を２４時間後に繰り返す。適切な時間点で、動物の自発運動の活性（自動化活性モニターで測定）をコントロール動物と比較する。
【０２２７】
２回目のＭＰＴＰ注射の１４日後に動物を殺し、ドーパミンおよびその代謝物である３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニリン酸をＨＰＬＣ分析するために線条体組織を解剖する。逆相ＨＰＬＣと電気化学的検出（Ａｎｔｅｃ  Ｄｅｃａｄｅ検出器、光沢のあるカーボンセル、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対して＋０．６５Ｖに設定）を使用する。ＨＰＬＣの移動相の構成は、０．１５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５５ｍＭ  硫酸オクチル、１６％  メタノール（ｐＨ３．６、オルトリン酸で調節
）である。
【０２２８】
ＭＰＴＰによって誘発される中脳の損傷に対する試験化合物の効果を、化合物を注射した側および反対側の尾組織でのドーパミン、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニリン酸の効果と比較して示す。ＭＰＴＰによって誘発される運動に対する試験化合物の影響およびカテコールアミンおよび代謝物の組織濃度を、適切な試験による反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価する。
【０２２９】
（実施例３１）
（ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでのアルコール中毒の治療の評価）
体重約２５０ｇの雄のＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット（Ｈａｒｌａｎ、インディアナ州インディアナポリス）に、餌および水は随時与え、１２時間の明／暗サイクルで１匹ずつ飼育する。自己投与（ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のためのエタノール希釈物（１０％  ｖ／ｖ）を９５％エチルアルコールおよび水道水を用いて調製する。スクロース溶液（１０％  ｗ／ｖ）を水道水を用いて調製する。試験化合物を温めた食塩水に溶解し、１ｍｌ／ｋｇで投与する。エタノールのオペラント自己投与は、防音室に入れた標準的なオペラントチャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、バーモント州ジョージア）で行う。それぞれのチャンバ（３３×３０．５×３３ｃｍ）には、右の壁に２個の引き込み式レバーが備わっており、このレバーは、床から７ｃｍ上の、右の壁の右端または左端から１ｃｍのところにある。床のレベルから２．５ｃｍ上、チャンバの中央に向かってレバーから６ｃｍの位置にある１個の凹型の皿は、強化因子の容器（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｒ  ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）である。２個の引き込み式反応レバーのうち１個が起動すると、シリンジポンプが１０回動き、液体（０．１ｍｌ）が運ばれてくる。レバーを押すと３秒間音が起動する。一晩のスクロースセッション中を除き、起動していないレバーを押しても、なんら視覚的／聴覚的な変化はないか、または強化因子の送達（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）はない。トレーニングセッション開始の合図は、レバーに面する壁の中心部分の床から２７．２ｃｍのところにある光の点灯である。刺激および流体の送達はコンピュータ制御されており、オペラント反応を記録する。
【０２３０】
エタノールのオペラント自己投与を始める前に、ラットの入ったかごに、唯一の液体供給源として１０％エタノール溶液を４日間入れておく。その後１４日間、傾斜したガラス管に水道水中の１０％エタノール溶液と水道水とを入れ、ラットがどちらかを自由に選択できるようにしておく。１４日間が終了したら、僅かに改変したスクロースを徐々に減らす技術（Ｓａｍｓｏｎ、１９８６）によって、オペラント自己投与を開始する。連続した２日間、１日あたり、ラットが水を摂取できる時間を３０分間に制限する。水を制限した２日目の夜に、ＦＲ１スケジュール（レバーを押すと強化因子０．１ｍｌを１回）に沿い、強化因子として１０％スクロースを用い、両方のレバーを起動した状態で、ラットを１２〜１５時間の一晩のセッションの間、オペラントチャンバに入れる。次の日に、ラットのオペラント自己投与トレーニングを開始する。その次の４〜５日間、動物に対し水を制限する。この間、動物は、強化因子として１０％エタノール溶液および１個の起動レバーでのＦＲ１スケジュールでの、１日あたり１回の４５分間のセッションを受容する。実験の残りの期間は、ラットがかごの中で自由に水を摂取できるようにしておき、上述のセッションをさらに２〜３回行い、トレーニングする。その次の日に、セッションを３０分間に短くし、応答比率をＦＲ３スケジュールまで増大させた。甘い溶液（１０％スクロース／１０％エタノール）にエタノールを加え、この溶液をラットに３〜４つのセッション与え、１０％エタノールのみを少なくとも２０セッション与える。任意の薬物治療を開始する８セッション前に、最小の平均でエタノール０．３ｇ／ｋｇを消費していることが必要である。
【国際調査報告】
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