(57)【要約】本発明は、油および水を含む安定的なエマルジョンの形態のプラタナスクリームであって、水を含むガレノス製剤においてベツリン酸の結晶化を回避するために使用されるプラタナスクリームに関する。前記クリームは、プラタナスの樹皮から得られる２から１０重量％のプラタナス抽出物、０．１から９．９重量％のグリセロール、０．１から１．９重量％のゼラチン化剤および５から１５重量％の防腐剤を含むことを特徴とする。使用されるプラタナス抽出物は、低級アルカノールを使用したプラタナスの樹皮を抽出によって得られる。前記プラタナスクリームは、粘膜を含む皮膚の局所的な治療のために用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含むことを特徴とする、油および水を含む安定的なエマルジョンの形態のプラタナスクリーム：
プラタナスの樹皮から得られた２から１０重量％のプラタナス抽出物；
０．１から９．９重量％のグリセロール；
０．１から１．９重量％のゼラチン化剤；および
５から１５重量％の防腐剤。
【請求項２】
前記プラタナス抽出物が、プラタン酸、２９-ヒドロキシプラタン酸、ベツリン酸、ベツロン酸およびピラクレン酸を含むことを特徴とする請求項１に記載のプラタナスクリーム。
【請求項３】
前記プラタナス抽出物が、少なくとも１５重量％のプラタン酸および少なくとも１０重量％のベツリン酸を含むことを特徴とする請求項２に記載のプラタナスクリーム。
【請求項４】
前記プラタナス抽出物が乾燥抽出物であることを特徴とする請求項３に記載のプラタナスクリーム。
【請求項５】
プラタン酸、２９-ヒドロキシプラタン酸およびベツリン酸の成分が、合わせて、乾燥抽出物中少なくとも３５重量％を構成することを特徴とする請求項４に記載のプラタナスクリーム。
【請求項６】
前記エマルジョンが、最大７０％の水相を構成し且つ少なくとも２０％の油相を構成する、Ｏ／Ｗ型エマルジョンであることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項７】
前記エマルジョンが、最大７０％の油相を構成し且つ少なくとも２０％の水相を構成する、Ｗ／Ｏ型エマルジョンであることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項８】
前記ゼラチン化剤が、セルロース誘導体またはデンプン誘導体、ポリ（メト）アクリレート、キサンタンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ガラクトアラビナンまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項９】
防腐剤が、２から５のＣ原子を有するアルカノールであることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１０】
前記防腐剤がエタノールであることを特徴とする請求項９に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１１】
別途添加された乳化剤を含まないことを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１２】
結晶性のベツリン酸を含まないことを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１３】
前記油が植物油または植物油の混合物であることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１４】
前記油が、アボカド油、扁桃油またはこれらの油の混合物であることを特徴とする請求項１３に記載のプラタナスクリーム。
【請求項１５】
抽出物をプラタナスの樹皮から製造し、前記抽出物と、油、水、グリセロール、ゼラチン化剤および防腐剤とを混合してエマルジョンを形成する、請求項１から１４のいずれか１項に記載のプラタナスクリームを製造する方法であって、前記プラタナスの樹皮は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらの混合物から成る群から選択されるアルコールによって抽出される方法。
【請求項１６】
前記プラタナス樹皮を抽出前に乾燥および粉砕することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抽出を還流抽出器またはソックスレー抽出器によって行なうことを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抽出物をアルコール抽出剤の除去によって乾燥させ、得られた乾燥抽出物を、その後、残りのエマルジョンの成分に混入させることを特徴とする請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記エマルジョンを乳化剤を添加せずに形成することを特徴とする請求項１５から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
セルロース誘導体またはデンプン誘導体、ポリ（メト）アクリレート、キサンタンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ガラクトアラビナンまたはこれらの混合物を、ゼラチン化剤として用いることを特徴とする請求項１５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ゼラチン化剤を、全質量の２重量％よりも少ない量で用いることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
２から５のＣ原子を有するアルカノールを防腐剤として用いることを特徴とする請求項１５から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
エタノールを防腐剤として用いることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記防腐剤を、全質量の５から１５重量％の量で用いることを特徴とする請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記プラタナス樹皮のアルコール抽出物を、抽出剤として超臨界二酸化炭素を用いて得られたプラタナス樹皮抽出物の一部と混合することを特徴とする請求項１５または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記二酸化炭素抽出物は、プラタナス樹皮の抽出物の全乾燥質量の５から５０％であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
光線性角化症、乾癬、イボおよび腫瘍における、皮膚および／または粘膜の局所的治療のための、請求項１から１４のいずれか１項に記載のプラタナスクリームの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、油および水を含む安定的なエマルジョンの形態のプラタナスクリーム、ならびに、まず、抽出物をプラタナスの樹皮から製造し、続いて、油、水、その他の添加剤と混合してエマルジョンを形成する製造方法に関する。プラタナスクリームは、粘膜を含む皮膚の局所的な治療のために用いられる。
【背景技術】
【０００２】
プラタナス科（Platanaceae）の唯一の属であるプラタナス（Platanus）は、世界中に、約１０種類見出される。その特徴は、プラタナスの淡色の板状樹皮が広い面積にわたって自然に剥がれること、および昔から薬理学者によって樹皮に関心が寄せられたことである。中央ヨーロッパでは、アメリカプラタナス（Platanus occidentalis）とプラタナス（Platanus orientalis）の掛け合わせであるもみじ葉プラタナス（Platanus acerifolia）が、最もよく見かけられる。
【０００３】
シラカバの樹皮と同様に、プラタナスの樹皮からも、ベツリン酸およびその他のトリテルペン誘導体が得られる。
【０００４】
DE 197 13 768 B4には、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよびジエチルエーテルを用いて抽出し、前記溶媒の除去後、プラタナスの抽出物をメタノールから再結晶することによる、乾燥させ粉砕したPlatanus acerifoliaの樹皮からのベツリン酸の製造方法が開示されている。
【０００５】
EP 1 267 900 B1によれば、植物材料をトリテルペンについての非溶媒によって予め抽出および／または洗浄した後、超臨界二酸化炭素、または、ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタンといった低沸点炭化水素を１から３００バールおよび５０から２００℃の温度で用いて、植物材料（好ましくはシラカバの樹皮）からトリテルペンを抽出し、望ましくない副産物を予め除去しかつ抽出物の純度を高める方法が既知である。
【０００６】
EP 1 267 900 B1は、更に、このようにして得られたトリテルペン含有植物抽出物、油、水および必要に応じて更なる添加剤を含むエマルジョンを開示している。
【０００７】
ここにおいて、含まれるトリテルペンは、医薬的に活性があるだけでなく、それ自身が、エマルジョンの形成および安定化のための乳化剤として、および同時に唯一の防腐剤として作用することが意図される。
【０００８】
ベツリン酸（３β−ヒドロキシ-２０（２９）−ルペン−２８−酸とも呼ばれる）およびプラタン酸（Platansaeure）は、以下の一般式を有する。
【化１】
2010500983.tif 000002
【０００９】
この式において、Ｒは、ベツリン酸の場合にはメチレン基（ＣＨ２）であり、プラタン酸の場合には酸素原子である。ピラクレン酸（Pyracrensaeure）は、ベツリン酸の３−（（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ）誘導体である。
【００１０】
ベツリン酸は、広い薬理学的なスペクトルを有し、とりわけ、ホスホキナーゼＣ抑制剤により、ＨＩＶウィルスおよびヒトのメラノーマ細胞に対して優れた効果を有する［J. Med. Chem. 39, 1016, 1056, 1069(1996)］。
【００１１】
従来、酸はわずかな水との接触でも結晶化するため、油相および水相を含み、標準化できる一定の活性剤含有量を有する安定的なエマルジョンに、酸を取り込むことはできないという事実が、ベツリン酸およびプラタン酸を含むプラタナス抽出物の局所的使用の妨げとなっていた。
【００１２】
従って、本発明の目的は、プラタン酸およびベツリン酸を含むプラタナス抽出物のための水性ガレノス製剤（galenische Zubereitung）であって、その含水量にもかかわらず、抽出物の活性トリテルペン成分の結晶化を妨げ、親水特性を有し、ならびに、皮膚および粘膜の局所的な治療に適切な製剤を提供することである。
【００１３】
本発明によると、この目的は、請求項１に記載の特徴を有するプラタナスクリームによって、および、プラタナスの樹皮から抽出物を得て、油、水、グリセロール、ゼラチン化剤および防腐剤と混合してエマルジョンを形成する方法であって、プラタナスの樹皮は、１から５の炭素原子を有するアルカノールおよびこれらの物質の混合物から成る群から選択されるアルコールによって抽出される方法によって達成される。
【００１４】
驚くべきことに、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびこれらのアルコールの混合物からなるアルカノールの群の使用によって得られる抽出物は、油、水、グリセロール、ゼラチン化剤および防腐剤と共に、安定的なエマルジョンの形態のプラタナスクリームの形成に供することができ、このプラタナスクリームからは、エマルジョンの含水量にも拘わらず、ベツリン酸およびプラタン酸が結晶化しないことが明らかになった。抽出に使用する特殊なアルコールは、プラタナスの樹皮の成分からなる複雑な混合物を生み出し、この混合物が、添加剤であるグリセロール、ゼラチン化剤および防腐剤と共に、水の存在下における前記酸の結晶化を阻止することが推定される。
【００１５】
本発明にかかるプラタナスクリームは、２から１０重量％のプラタナス抽出物、０．１から９．９重量％のグリセロール、０．１から１．９重量％のゼラチン化剤および５から１５重量％の防腐剤（好ましくは２から５のＣ原子を有するアルカノールの形態、特に好ましくはエタノールの形態）を含む。
【００１６】
病原菌負荷試験（Keimbelastungsteste）によって、遍在的に発生する病原菌、例えば、大腸菌（Escherichia coil）、緑膿杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、モニリア菌（Candida albicans）および黒色麹菌（Aspergillus niger）による汚染後における、クリーム中の病原菌の成長を阻止するために、好ましくはアルコール性の防腐剤の添加が必須であることが示された。EP 1 267 900 B1にあるような、反対の情報を確認することはできなかった。
【００１７】
プラタナス抽出物は、プラタン酸およびベツリン酸のほかに、２９-ヒドロキシプラタン酸、ベツロン酸（Betulonsaeure）およびピラクレン酸を含有することが好ましい。
【００１８】
本発明によるプラタナスクリームは、水中油滴エマルジョン（Ｏ／Ｗ型エマルジョン）の形態または油中水滴エマルジョン（Ｗ／Ｏ型エマルジョン）の形態で存在してもよい。両方の場合において、外側の相は最大７０％のエマルジョンを構成し、内側の相は少なくとも２０％のエマルジョンを構成する。
【００１９】
プラタナスクリームが、ゼラチン化剤として、セルロース誘導体またはデンプン誘導体、ポリ（メト）アクリレート、キサンタンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ガラクトアラビナン（Galactoarabinan）、あるいは、これらの物質または物質クラスの混合物を含むことが好ましい。
【００２０】
本発明によるプラタナスクリームの特別な利点は、プラタナスクリームが、外部から添加した乳化剤を有しないことにある。それは、皮膚病学的な観点において、通常の乳化剤は、潜在的なアレルゲンとして問題を有するためである。プラタナス抽出物の成分は、乳化剤としての効果を有すると考えられる。個々の物質としてはこの効果を有さない可能性があるとしても、少なくとも、使用する抽出剤によって作られる特別な組み合わせにおいてこの効果を有する。
【００２１】
プラタナスクリームに含まれるプラタナス抽出物は、少なくとも１５％のプラタン酸および少なくとも１０％のベツリン酸を含むことが好ましく、および、この抽出物が乾燥抽出物であることが特に好ましい。
【００２２】
本発明の特に好ましい実施態様において、プラタン酸、２９-ヒドロキシプラタン酸およびベツリン酸の３つの成分は、合わせて、乾燥抽出物中少なくとも３５重量％を構成する。
【００２３】
エマルジョンの油相は、好ましくは、植物油または植物油の混合物によって形成される。アボカド油、扁桃油またはこれらの油の混合物を用いることは特に好ましい。
【００２４】
本発明によるプラタナスクリームを製造する場合、プラタナス抽出物のための出発材料として、乾燥および粉砕したプラタナス樹皮を用いることは好ましい。特に好ましくは、プラタナス樹皮を、還流抽出器（Durchflussextraktor）またはソックスレー抽出器を用いて、前記アルコール溶媒によって抽出する。溶媒をソックスレー抽出器中で加熱して沸騰させ還流し、冷却器から滴下する凝集物を抽出される材料に戻すため、ここでは、使用するアルコールの沸騰温度またはこの沸騰温度よりもわずかに低い温度で抽出を行なう。還流抽出器では、抽出は室温で行なう。
【００２５】
抽出物は、例えばロータリーエバポレーターにて、アルコール抽出剤を除去することによって乾燥させ、このようにして得た乾燥抽出物を、残るエマルジョンの成分に混入させる。
【００２６】
好ましくは、エマルジョンは、乳化剤を添加することなく形成されるが、ここにいう「乳化剤」とは、特別な添加剤を意味し、プラタナス抽出物中の天然の成分であってそれ自身が乳化特性を有するものを意味しない。
【００２７】
上述のように、ゼラチン化剤として、セルロース誘導体またはデンプン誘導体、ポリ（メト）アクリレート、キサンタンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、ガラクトアラビナン、あるいは、これらの物質または物質クラスの混合物を用いることが好ましい。この場合、ゼラチン化剤は、全質量の２重量％よりも少ない量で使用する。
【００２８】
防腐剤として、２から５のＣ原子を有するアルカノール、特に好ましくはエタノールを、とりわけ全質量の５から１５重量％の量で使用することは好都合である。
【００２９】
本発明によると、プラタナス樹皮のアルコール抽出物の一部を、プラタナス樹皮の二酸化炭素抽出物、すなわち、抽出剤として超臨界ＣＯ２を用いて得られた抽出物によって置換することができる。二酸化炭素抽出物は、アルコール性の共留剤を用いて製造してよく、プラタナス樹皮の抽出物の全乾燥質量の５から５０％であってもよい。プラタナス樹皮の純粋の二酸化炭素抽出物は安定的なエマルジョンの形態をとらないことが知られているため、この実施態様は、経済的に特別な重要性を有する。しかし、驚くべきことに、他の場合ではプラタナスクリームの製造に使用できないこれらの二酸化炭素抽出物は、ここで使用される特別なアルコール性プラタナス樹皮抽出物と共に使用する場合には、安定的な形態で一緒に乳化できる。
【００３０】
本発明によるプラタナスクリームは、粘膜を含む皮膚の局所的な治療に適しており、好ましくは、ヒトおよび哺乳動物の、光線性角化症、乾癬、イボおよび腫瘍の場合に特に適す。エマルジョンの安定性に起因して、所望のトリテルペン含有量に対する、プラタナスクリームの良好な標準化が可能である。
【００３１】
純粋なベツリン酸は、わずかな量の水が存在するだけでも結晶化するという傾向のために、水を含む安定的なエマルジョンのガレノス形態（galenische Form）をとることが出来ないにもかかわらず、驚くべきことに、このことは、困難を伴わず且つ非常に安価に、本発明によって達成される。理論への結び付けを意図するわけではないが、このことは、本発明に基づいて使用されるプラタナス抽出物中に、ベツリン酸は純粋な形態で存在せず、プラタナス樹皮のその他の成分との非常に特別な混合物として存在し、この混合物の特別な組成は抽出に使用する溶媒に起因するという事実が主な理由であると考えられる。
【国際調査報告】
2010500983.tif 000003
2010500983.tif 000004
2010500983.tif 000005
2010500983.tif 000006
2010500983.tif 000007
2010500983.tif 000008