(57)【要約】  本発明は、シグマ（σ）受容体に対して薬理活性を有する化合物、より詳細には数種のチエノ−ピラノ−ピラゾール誘導体、そのような化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療及び予防における、特に精神病又は疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。【選択図】  なし
2010530395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）、
【化１】
2010530395.tif 000096
（Ｉ）                                  （Ｉａ）
（式中、
ｍは、１、２又は３から選択され、ｎは、１、２又は３から選択され、ｍ＋ｎは、３、４又は５のいずれかであり；
ｐは、０又は１から選択され；
点線………は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、１、２、３又は４である）；Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｓＣＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＮＲ＊Ｒ＊＊；ＣＯＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ＊；ＣＨ＝ＮＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＯＲ＊から選択され；
ここで
Ｒ＊は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ＊＊は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリールであり；
ｓは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；ＮＯ２；ＳＯ３Ｈ；ＣＯＲ’’’；（ＣＨ２）ｒＮＲ’Ｒ’’；ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）；ＣＯ２Ｒ’；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換され若しくはＣ（Ｏ）−ケト基を形成してもよい）；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）から選択され；
ここで
Ｒ’は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’’は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基、又は場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルであり；
ｒは、０、１、又は２である；）
の化合物であって、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよく；
但し、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１はメチルでなくてもよい、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉｃ、
【化２】
2010530395.tif 000097
（Ｉｃ）
（式中、
ｍは、１、２又は３から選択され、ｎは、１、２又は３から選択され、ｍ＋ｎは、３、４又は５のいずれかであり；
ｐは、０又は１から選択され；
点線………は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは、０、１、２、３又は４である）；Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｓＣＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＮＲ＊Ｒ＊＊；ＣＯＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ＊；ＣＨ＝ＮＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＯＲ＊から選択され；
ここで
Ｒ＊は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ＊＊は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリールであり；
ｓは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；ＮＯ２；ＳＯ３Ｈ；ＣＯＲ’’’；（ＣＨ２）ｒＮＲ’Ｒ’’；ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）；ＣＯ２Ｒ’；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換され若しくはＣ（Ｏ）−ケト基を形成してもよい）；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）から選択され；
ここで
Ｒ’は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’’は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基、若しくは場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルであり；
ｒは、０、１、又は２である；）
を有し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよく；
但し、Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１はメチルでなくてもよい、化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒ１が、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ２が、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２若しくは（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは０、若しくは１であり、Ｒ２２はＨである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３が、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ｍ及びｎが１又は２から選択され、ｍ＋ｎが、３又は４から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物であって、一般式Ｉｄ、
【化３】
2010530395.tif 000098
（Ｉｄ）
（式中、
点線………を有する結合は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１１は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−９−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基若しくはアルキル−ヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル若しくはアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲはＨ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２若しくは（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは０、若しくは１であり、Ｒ２２はＨである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択される；）
を有し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ１１が、場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−９−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルから選択され；好ましくはフェニル、ｐ−メトキシ（ｍｅｔｈｏｙ）−フェニル、シクロヘキシル、チオフェン、ベンジル；分岐状若しくは直鎖状のＣ３−７−アルキル；又は分岐状若しくは直鎖状のＣ３−７−アルケニルであることを特徴とする、化合物。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の化合物であって、Ｒ２が、水素；非置換の、又はＯＨ、Ｆ、若しくはＣｌの少なくとも一つで置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ又はＣＨ３である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２又は（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは０又は１であり、Ｒ２２はＨ、ＣＨ３、又はＣ２Ｈ５である）から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３が、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；直鎖状若しくは分岐状の、非置換の、又はＯＨ、Ｃｌ、若しくはＦの少なくとも一つで置換されたＣ１−６−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；ＣＨ３；Ｃ２Ｈ５；又はフェニルから選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、化合物が
・６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（４−フルオロベンジル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（チエン−２−イルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−カルボニトリル；
・｛１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−イル｝アセトニトリル；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−オール
・１−（シクロヘキシルメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボニトリル
・１−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセトン
・メチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−アセテート
・エチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセテート
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］
・２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）エタノール
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキサミド
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルバルデヒド
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタンアミン
・メチル−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
・エチル−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタノール
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ−ベンジル−メタンアミン
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド−ジメチルアセタール
・１−ベンジル−２’−クロロ−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］−ピラノ］
・１，２’−ジベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−メタノール
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
・（Ｅ／Ｚ）−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒドオキシム
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボニトリル
・メチル−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボキシレート
・１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノール；又は
・１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノン；
から選択され、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい、ものであることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉｂ、
【化４】
2010530395.tif 000099
（Ｉｂ）
（式中、
ｐは、０又は１から選択され；
Ｒ１は、水素；直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直鎖状若しくは分岐状のＣ２−８−アルケニル；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＣＮ；ＣＨ２ＣＮ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基ら選択される；）
を有し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化５】
2010530395.tif 000100
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１に定義した通りである）の化合物をｐ−トルオールスルホン酸と反応させて、式（Ｉ）による化合物を形成する、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
・Ｒ２がＯＣＨ３であり；そして／又は
・Ｒ３がＨであり、そして／又は
・ｐがＨである、方法。
【請求項１５】
式Ｉｂによる化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩｂ）
【化６】
2010530395.tif 000101
（ＩＩＩｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、請求項１に定義した通りである）の化合物をｐ−トルオールスルホン酸と反応させて、式（Ｉｂ）による化合物を形成する、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
・Ｒ２がＯＣＨ３であり、そして／又は
・ｐが１である、方法。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法であって、次のステップとして、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’である）による化合物をアルカリ性水溶液と反応させて、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）（式中、Ｒ１はＨである）による化合物を形成する、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に定義した化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤（adjuvants）又は賦形剤（vehicles）を含有する薬学的組成物。
【請求項１９】
薬剤（medicament）の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に定義した化合物の使用。
【請求項２０】
σ受容体仲介による疾病又は状態（condition）の処置（treatment）又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に定義した化合物の使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の使用であって、上記疾病が、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常ベータリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌である、使用。
【請求項２２】
請求項２０に記載の使用であって、上記疾病が、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛若しくは他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症である、使用。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか一項に定義した化合物の使用であって、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としての、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体に対して薬理活性を有する化合物、より詳細には数種のチエノ−ピラノ−ピラゾール誘導体、そのような化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療及び予防における、特に精神病の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療薬に関する研究は、近年、標的疾病に関連したタンパク質及び他の生体分子の構造をより理解することにより、大いに援助されている。これらのタンパク質の一つの重要なクラスは、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体であり、該受容体は、オピオイドの不快作用、幻覚誘発作用及び心臓興奮作用に関連し得る。σ受容体の生物学及び機能の研究から、σ受容体リガンドは、精神病、例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病又はトゥーレット症候群に関連した運動障害の治療、並びにパーキンソン病の治療に有用であり得る証拠が示されている（非特許文献１)。公知のσ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の治療において臨床的に効力を示すことが報告されている（非特許文献２）。σ結合部位は、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン及び（＋）ペンタゾシン等の、ある種のオピエートであるベンゾモルファンの右旋性異性体に対して優先的な親和性を有し、また例えばハロペリドール等の数種の睡眠薬に対しても優先的に親和性を有する。
【０００３】
σ受容体は少なくとも２個のサブタイプを有し、これらは、これらの薬理学的に活性な薬物の立体選択的異性体により区別され得る。ＳＫＦ  １００４７はシグマ１（σ−１）部位に対するナノモル親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対するマイクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性σリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその一つであることが示唆されている。可能なσ部位−仲介による薬物の効果は、グルタメート受容体機能の調整、神経伝達物質応答、神経保護、行動及び認知を含む（非特許文献３）。殆どの研究は、σ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの原形質膜成分であることを暗示している。選択的σリガンドとして報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（非特許文献４）。ＣＮＳ、免疫及び内分泌系内のσ受容体の存在は、σ受容体がこれら３個の系の間を繋げる役割を果たし得る可能性があることを示唆している。
【０００４】
効力と選択性の両方を有し、良好な「薬物可能性（drugability）」の性質、即ち投与、分配、代謝及び排泄に関連した良好な薬学的性質を有する、σ受容体に対して薬理活性を有する化合物を見出す必要性が尚存在する。
【０００５】
最も近い公知の技術は、キナーゼ阻害のための、特許文献１のベンゾイミダゾールを含む。カンナビノイド調整活性を示すテトラヒドロ−ピラノピラゾール化合物が、特許文献２及び特許文献３に開示されている。これらのいずれも、スピロ−ピラノ−ピラゾールの変形又は類似体を示していない。
【０００６】
スピロピペリジンは、σ受容体に対する強力なリガンドとして公知である（非特許文献５及び非特許文献６）。しかしながら、それらのスピロピペリジンは、ベンゾフラン及びベンゾピラン環を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００３０３５０６５
【特許文献２】ＷＯ２００７００１９３９
【特許文献３】ＦＲ２８７５２３０
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Walker, J.M.ら、Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355
【非特許文献２】Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7
【非特許文献３】Quirion, R.ら、Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86
【非特許文献４】Hanner, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077
【非特許文献５】Maierら、J  Med Chem, 2002, 45, 438-448
【非特許文献６】Maierら、J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、σ受容体の特に選択的な阻害剤である、構造的に区別されるチエノ−ピラノ−ピラゾール誘導体のファミリーを見出した。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）
【００１１】
【化１】
2010530395.tif 000003
（Ｉ）                                    （Ｉａ）
（式中、
ｍは、０、１、２又は３から選択され、ｎは、０、１、２又は３から選択され、ｍ＋ｎは、３、４又は５であり；
ｐは、０又は１から選択され；
点線………は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、１、２、３又は４である）；Ｏ−Ｒ（ここでＲはＨ又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；＝Ｏ；（ＣＨ２）ｓＣＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＮＲ＊Ｒ＊＊；ＣＯＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ＊；ＣＨ＝ＮＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＯＲ＊から選択され；
ここで
Ｒ＊は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ＊＊は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
ｓは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；ＮＯ２；ＳＯ３Ｈ；ＣＯＲ’’’；（ＣＨ２）ｒＮＲ’Ｒ’’；ＣＯ２Ｒ’；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）から選択され；
ここで
Ｒ’は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’’は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基、又は場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルであり； 
ｒは、０、１、又は２である；）
の化合物に関し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）
【００１３】
【化２】
2010530395.tif 000004
（Ｉ）                                    （Ｉａ）
（式中、
ｍは、１、２又は３から選択され、ｎは、１、２又は３から選択され、ｍ＋ｎは、３、４又は５のいずれかであり；
ｐは、０又は１から選択され；
点線………は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、１、２、３又は４である）；Ｏ−Ｒ（ここでＲはＨ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｓＣＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＮＲ＊Ｒ＊＊；ＣＯＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ＊；ＣＨ＝ＮＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＯＲ＊から選択され；
ここで
Ｒ＊は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ＊＊は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリールであり；
ｓは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；ＮＯ２；ＳＯ３Ｈ；ＣＯＲ’’’；（ＣＨ２）ｒＮＲ’Ｒ’’；ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）；ＣＯ２Ｒ’；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換され若しくはＣ（Ｏ）−ケト基を形成してもよい）；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）から選択され；
ここで
Ｒ’は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’’は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基、若しくは場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルであり；
ｒは、０、１、又は２である；）
の化合物にも関し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００１４】
一実施態様において、以下の仮定の一方又は両方が当てはまる：
・Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１は、メチルでなくてもよい；及び／又は
・Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１は、水素でなくてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の文脈において、アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和及び不飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。従って、不飽和アルキルは、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３の様なアルケニル及びアルキニル基を包含する一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキル表し、Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル表し、Ｃ１−４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル表し、Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキル表し、Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１−１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルが好ましく、置換されている場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等も好ましい。
【００１６】
本発明の文脈において、脂肪族基（ｇｒｏｕｐ）又は基（ｒａｄｉｃａｌ）は、アルキル（飽和）、アルケニル（不飽和アルキル）及びアルキニル（不飽和アルキル）を含み、それ故、飽和又は不飽和アルキルと同義である（上記参照）。
【００１７】
本発明の文脈において、シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和及び不飽和（だが芳香族ではない）の環式炭化水素（環内にヘテロ原子を有さない）を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。更に、Ｃ３−４−シクロアルキルは、Ｃ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３−６−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３−７−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３−８−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４−５−シクロアルキルは、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４−６−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４−７−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５−６−シクロアルキルは、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５−７−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系ではない限り、一又は多不飽和、好ましくは一不飽和シクロアルキルも特に用語シクロアルキルに含まれる。アルキル及びシクロアルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが好ましく、またアダマンチル（adamantly）も好ましい。
【００１８】
本発明の文脈において、アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されており、該Ｃ１−６−アルキル基は常に飽和且つ非置換で、直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００１９】
アルキル又は脂肪族基に関連して、−別に定義しない限り−、用語、置換されたは、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解され、「多置換された」基は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で３回、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。
【００２０】
用語（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべき、等である。
【００２１】
アリール基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、少なくとも一つの芳香環を有するが、ヘテロ原子は環の一つにも存在しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル又はアントラセニル基であり、これらは非置換であっても又は一置換若しくは多置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の文脈において、アルキル−アリールは、アリール基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル−基（上記参照）を介して他の一原子に接続されており、該Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和且つ非置換で、直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２３】
ヘテロ環式基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの一つ又はそれ以上のヘテロ原子を環内に含み、また一又は多置換されていてもよい、飽和又は不飽和環である複素環系を意味するものと理解される。ヘテロアリールの群から言及し得る例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンである。
【００２４】
本発明の文脈において、アルキル−ヘテロ環式基は、ヘテロ環式基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されており、該Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和且つ非置換で、直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２５】
アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル、ヘテロ環式基又はアルキル−ヘテロ環式基に関連して、「置換された」は、−別に定義しない限り−アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；ヘテロ環式基又はアルキル−ヘテロ環式基の環系の、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかを表す）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−基；置換された又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換された又は非置換のシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；置換された又は非置換のヘテロ環式基又はアルキル−ヘテロ環式基による置換を意味するものと理解される。
【００２６】
用語「塩」は、本発明により使用される活性化合物がイオン形態をとり又は帯電され、そしてカウンターイオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶液中に存在する形態をとる、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体をも意味すると理解されるべきである。
【００２７】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、処置のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に許容される（殆どの場合、毒性を有さない、特にカウンターイオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００２８】
これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基と共に形成されてもよく、また本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一種−通常、（脱プロトン化）酸−と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される少なくとも一種の、好ましくは無機の、陽イオンとの塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００２９】
これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸と共に形成されることもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一種−通常、例えば窒素上でプロトン化したもの−と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される少なくとも一種の陰イオンとの塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に許容される酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される無機酸又は有機酸との塩が理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００３０】
本発明の化合物は、結晶形態をとり、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかとしてでもよく、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えばKrogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」 Taylor & Francis（April 2002)に見出すことができる。
【００３２】
別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の放射性原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ炭素で置き換えられている、又は１５Ｎ窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を全く含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが９５％超である。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式Ｉｃ、
【００３５】
【化３】
2010530395.tif 000005
（Ｉｃ）
（式中、
ｍは、１、２又は３から選択され、ｎは、１、２又は３から選択され、ｍ＋ｎは、３、４又は５のいずれかであり；
ｐは、０又は１から選択され；
点線………は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、１、２、３又は４である）；Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｓＣＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＮＲ＊Ｒ＊＊；ＣＯＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒ＊；ＣＨ＝ＮＯＲ＊；（ＣＨ２）ｓＯＲ＊から選択され；
ここで
Ｒ＊は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ＊＊は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリールであり；
ｓは、０、１、又は２であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；ＮＯ２；ＳＯ３Ｈ；ＣＯＲ’’’；（ＣＨ２）ｒＮＲ’Ｒ’’；ＣＨ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）；ＣＯ２Ｒ’；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換され若しくはＣ（Ｏ）−ケト基を形成してもよい）；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル（ここでアルキルは、場合によりＯＨで置換されてもよい）から選択され；
ここで
Ｒ’は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ’’’は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基、若しくは場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルであり；
ｒは、０、１、又は２である；）
の化合物を指し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００３６】
一実施態様において、以下の仮定の一方又は両方が当てはまる：
・Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１は、メチルでなくてもよい；及び／又は
・Ｒ２及びＲ３が両方とも水素の場合には、Ｒ１は、水素でなくてもよい。
【００３７】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｃ）に従った本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択される。
【００３８】
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｈ；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、１、２、３若しくは４である）； 又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ；ＣＮ；ＣＨ２ＣＮ；又はＯＲ（ここでＲはＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基である）から選択され、より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ；ＣＨ２ＣＮ；ＯＨ又はＯＣＨ３から選択される。
【００３９】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｃ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲはＨ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２又は（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは、０若しくは１であり、Ｒ２２は、Ｈである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択される。
【００４０】
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；特にＲ３は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択される。
【００４１】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｃ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択される。
【００４２】
一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、ｍ及びｎは、１又は２から選択され、ｍ＋ｎは、３又は４から選択される。
【００４３】
本発明による化合物の非常に好ましい別の実施態様において、化合物は、一般式（Ｉｄ）
【００４４】
【化４】
2010530395.tif 000006
（Ｉｄ）
（式中、
点線………を有する結合は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
Ｒ１１は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−９−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール又はアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基又はアルキル−ヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲはＨ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２若しくは（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは０、若しくは１であり、Ｒ２２はＨである）；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択される；）
による化合物であり、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００４５】
一般式（Ｉｄ）による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１１は、場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−９−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール若しくはアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたシクロアルキルから選択され；好ましくはフェニル、ｐ−メトキシ（methoy）−フェニル、シクロヘキシル、チオフェン、ベンジル；分岐状若しくは直鎖状のＣ３−７−アルキル；又は分岐状若しくは直鎖状のＣ３−７−アルケニルである。
【００４６】
一般式（Ｉｄ）による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ２は、水素；非置換の、又はＯＨ、Ｆ、若しくはＣｌの少なくとも一つで一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ又はＣＨ３である）；（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ベンジル；（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２２）２；（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２若しくは（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２２（ここでｑは０又は１であり、Ｒ２２は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣ２Ｈ５である）から選択される。
【００４７】
一般式（Ｉｄ）による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ３は、水素；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ（＝ＮＯＨ）；直鎖状若しくは分岐状の、非置換の、又はＯＨ、Ｃｌ、若しくはＦの少なくとも一つで置換されたＣ１−６−脂肪族基；ＣＨ２−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）−Ｒ３３；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３３；ＣＨＯＨ−Ｒ３３；ＣＨ２Ｎ（Ｒ３３）２（ここでＲ３３はＨである）；ＣＨ３；Ｃ２Ｈ５；又はフェニルから選択される。
【００４８】
本発明による化合物の非常に好ましい別の実施態様において、化合物は、一般式（Ｉｂ）
【００４９】
【化５】
2010530395.tif 000007
（Ｉｂ）
（式中、
ｐは、０又は１から選択され；
Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル；又はＣＯＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−４−アルキルのいずれかである）から選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；（ＣＨ２）ｑＣＮ（ここでｑは０、又は１である）；又はＯＲ（ここでＲはＨ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）から選択される；）
による化合物であり、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００５０】
一般式（Ｉｂ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｈ；ＣＨ２ＣＮ；ＣＮ；又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基である）から選択され；特にＲ２は、Ｈ；ＣＨ２ＣＮ；ＣＮ；ＯＨ又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；より特にはＲ２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択される。
【００５１】
一般式（Ｉｂ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択される。
【００５２】
一般式（Ｉｂ）に従った本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルケニル；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ１は、水素；直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直鎖状若しくは分岐状のＣ２−８−アルケニル；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選択される。
【００５３】
本発明による化合物の極めて好ましい別の実施態様において、化合物は、一般式（Ｉｂ）
【００５４】
【化６】
2010530395.tif 000008
（Ｉｂ）
（式中、
ｐは、０又は１から選択され；
Ｒ１は、水素；直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直鎖状若しくは分岐状のＣ２−８−アルケニル；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−ヘテロ環式基；又は場合により少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＣＮ；ＣＨ２ＣＮ；ＯＨ又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択される；）
による化合物であり、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００５５】
本発明による化合物の別の好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）に従った本発明による化合物は：
・エチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−１−カルボキシレート；
・６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（４−フルオロベンジル（Fluorbenzyl））−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（チエン−２−イルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−カルボニトリル；
・｛１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−イル｝アセトニトリル；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；又は
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−オール；
から選択され、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよく；
好ましくは 
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（４−フルオロベンジル（Fluorbenzyl））−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（チエン−２−イルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−カルボニトリル；
・｛１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−イル｝アセトニトリル；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；又は
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−オール；
から選択され、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００５６】
本発明による好ましい別の実施態様において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物は：
・６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・３’−メトキシ−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−（４−フルオロベンジル（Fluorbenzyl））−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・６’−メトキシ−１−（チエン−２−イルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−カルボニトリル；
・｛１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−イル｝アセトニトリル；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］；
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−オール
・１−（シクロヘキシルメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボニトリル
・１−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセトン
・メチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−アセテート
・エチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセテート
・１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］
・２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）エタノール
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキサミド
・１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルバルデヒド
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタンアミン
・メチル−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
・エチル（Etyhl）−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタノール
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
・（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ−ベンジル−メタンアミン
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド−ジメチルアセタール
・１−ベンジル−２’−クロロ−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］−ピラノ］
・１，２’−ジベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−メタノール
・（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
・（Ｅ／Ｚ）−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒドオキシム
・１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボニトリル
・メチル−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボキシレート
・１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノール
・１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノン；
から選択され、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００５７】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式（Ｉ）の化合物がσリガンドとしての他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンドを試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを意味する。
【００５８】
上記した式（Ｉ）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じてエナンチオマー、又は多重結合の存在に応じて異性体（例えばＺ、Ｅ）を含み得る。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
一般に、製造方法は、下の実験部分に記載されている。出発物質は商業的に入手可能であり、又は従来の方法により調製することができる。
【００６０】
本発明の好ましい局面は、一般式（Ｉ）に従った本発明による化合物の製造方法でもあり、ここで式（ＩＩＩ）
【００６１】
【化７】
2010530395.tif 000009
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐは、上記に定義した通りである）の化合物を、ｐ−トルオールスルホン酸と反応させて、式Ｉによる化合物を形成する。この方法において、
・Ｒ２は、ＯＣＨ３であり；そして／又は
・Ｒ３は、Ｈであり、そして／又は
・ｐは、Ｈ
であれば好ましい。
【００６２】
本発明の好ましい別の局面は、一般式（Ｉｂ）に従った本発明による化合物の製造方法であり、ここで式（ＩＩＩｂ）
【００６３】
【化８】
2010530395.tif 000010
（ＩＩＩｂ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、上記に定義した通りである）の化合物をｐ−トルオールスルホン酸と反応させて、式（Ｉｂ）による化合物を形成する。
・Ｒ２が、ＯＣＨ３であり、そして／又は
・ｐが、１
であれば好ましい。
【００６４】
上記の方法において、次のステップとして、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）（ここでＲ３はＣ（Ｏ）ＯＲ’である）による化合物をアルカリ性水溶液と反応させて、式（Ｉ）又は式（Ｉｂ）（ここでＲ１はＨである）による化合物を形成することが更に好ましい。
【００６５】
得られた反応生成物は、所望であれば、結晶化及びクロマトグラフィー等の従来の方法により精製し得る。上述した本発明の化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離することができる。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体の形で製造され得るか、又はエナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより、個々のエナンチオマーを製造し得る。
【００６６】
薬学的に許容し得る好ましい形態の一つは結晶形であり、これは薬学的組成物中のそのような形態も含む。塩及び溶媒和物の場合、付加的なイオン性部分及び溶媒部分も無毒である必要がある。本発明の化合物は異なる多形形態にて存在することができ、本発明はそのような形態の全部を包含することを意図する。
【００６７】
本発明の別の局面は、本発明による化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、異性体若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物に言及する。従って、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ若しくは立体異性体を、薬学的に許容し得る担体、補助剤、又は賦形剤と共に含有する、患者に投与するための薬学的組成物を提供する。この局面はまた、本発明による化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物にも言及する。従って、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤と共に含有する、患者に投与するための薬学的組成物も提供する。
【００６８】
薬学的組成物の例は、経口、局所又は非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒等）又は液体（液剤、縣濁剤若しくは乳剤）組成物を含む。
【００６９】
好ましい実施態様において、薬学的組成物は、固体又は液体のいずれかの経口形態である。経口投与用の適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は液剤であってもよく、また当技術分野にて公知の従来の補形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート若しくは微結晶セルロース；又はラウリル硫酸ナトリウム等の薬学的に許容し得る湿潤剤を含有してもよい。
【００７０】
固体経口組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法により調製することができる。繰り返し混合操作により、活性薬剤を、大量の充填剤を用いたそれらの組成物全体に分配することができる。そのような操作は当技術分野で慣習的である。錠剤は、例えば湿式又は乾式造粒により調製され、場合により通常の薬学的実践で周知の方法に従って被覆され、特に腸溶コーティングで被覆され得る。
【００７１】
薬学的組成物は、非経口投与、例えば適切な単位剤形の無菌の溶液、縣濁液又は凍結乾燥製品等にも適合し得る。例えば増量剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適切な補形剤を使用し得る。
【００７２】
上述した製剤は、スペイン薬局方及び米国薬局方、並びに同様の参考文献に記載又は言及されている標準的な方法を使用して調製されるであろう。
【００７３】
本発明の化合物又は組成物は、静脈内注入、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与等の任意の適切な方法により投与され得る。患者のための利便性、及び処置するべき疾病の慢性の性質により、経口投与が好ましい。
【００７４】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的な効力、処置される疾患の重篤さ、及び病人の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、一般に１日１回又はそれ以上、例えば１日１、２、３又は４回投与され、一般的な総一日用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【００７５】
本発明の化合物及び組成物は、他の薬物と共に使用されて、組み合わせ療法を提供することができる。他の薬物は、同一の組成物の一部を形成してもよく、又は同時に若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【００７６】
本発明の別の一局面は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用に言及する。
【００７７】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に言及する。本発明の更なる類似した局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための本発明の化合物の使用に言及する。この好ましい実施態様は、疾病が下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌であるこの使用である。
【００７８】
この好ましい実施態様は、疾病が疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛若しくは他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症であるこの使用である。
【００７９】
本発明の別の局面は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としての本発明の化合物の使用に言及する。
【００８０】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式Ｉの化合物がσリガンドとして他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンド、を試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを意味する。
【００８１】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病を治療又は予防する方法に関し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の上記に定義した化合物、又はその薬学的組成物を投与することを含む。治療できるσ仲介による疾病には、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症；高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛若しくは他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌；食物摂取の疾患、体重の減少、増加又は維持のため、肥満、過食症、拒食症、悪液質又はＩＩ型糖尿病、好ましくは肥満を原因とするＩＩ型糖尿病の予防及び／又は処置のための食欲の調整が含まれる。本発明の化合物は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としても使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦの一つに従って合成することができる：
反応スキームＡ：（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）。
【００８３】
【化９】
2010530395.tif 000011
反応スキームＢ：（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）
【００８４】
【化１０】
2010530395.tif 000012
チエノピラン合成Ｃ（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）
【００８５】
【化１１】
2010530395.tif 000013
チエノピラン合成Ｄ（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）
【００８６】
【化１２】
2010530395.tif 000014
チエノピラン合成Ｅ（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）
【００８７】
【化１３】
2010530395.tif 000015
チエノピラン合成Ｆ（ここでＥＸは、「実施例」を意味する）
【００８８】
【化１４】
2010530395.tif 000016
【００８９】
本発明を、実施例の補助により以下に説明する。これらの説明は、単なる例を目的として与えられ、本発明の一般的な趣旨を限定するものではない。
【実施例】
【００９０】
一般的な実験部分（合成及び分析の方法及び装置）
合成に使用した全溶媒は、ｐ．ａ．品質であった。
【００９１】
薄層クロマトグラフィーを使用した物質混合物の分離は、シリカゲルを層状に重ねたガラスプレート上で行った。プレートの分析は、ヨウ素ガスによる処理、又はＵＶ光の下でのＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬とのインキュベーション後に行った。
【００９２】
概して、合成した生成物は、フラッシュ−クロマトグラフィーを用いて精製した。
【００９３】
融点は、キャピラリーを使用して測定した。時折、生成物はジアステレオマーの混合物であったため、融点は範囲として表す必要があった。
【００９４】
ＩＲ−スペクトルは、ＡＴＲを伴うＦＴ−ＩＲ−４８０  プラス  フーリェ変換分光計  （Ｐｌｕｓ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（Ｆａ．Ｊａｓｃｏ）を使用して測定した。全物質は、固体として直接、又は油中でのいずれかで測定した。
【００９５】
ＮＭＲ−スペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、温度２１℃で測定した。ｐｐｍにて測定したδは、溶媒（ＣＤＣｌ３）の残余シグナル（ＣＨＣｌ３）との比較において測定されたＴＭＳシグナルに基づく：
１Ｈ−ＮＭＲ−分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７．２６
１３Ｃ−ＮＭＲ−分光法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７７．０
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１を伴うＧＣＱ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ（Ｆａ．Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用して測定した。イオン化の方法は、角括弧内に示す：ＥＩ＝電子イオン化（７０ｅＶ）；ＣＩ＝化学イオン化（イソブタン又はＮＨ３、１７０ｅＶ）。
【００９６】
元素分析は、ＶａｒｉｏＥＬ（Ｆａ．Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）を用いて行った。
【００９７】
ＨＰＬＣを使用するに先立ち、５０Ｂｉｏ  Ｃａｒｙ分光光度計（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ−スペクトルを用いて物質の最大吸収を測定した。
【００９８】
純度の測定とジアステレオマーの分離のために、ＵＶ検出器（Ｍｅｒｃｋ）を伴うＨＰＬＣ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ６２００Ａ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｐｕｍｐを使用した。
【００９９】
合成は、合成マイクロ波Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ｆａ．ＣＥＭ）内で行った。
【０１００】
いくつかの反応は、保護ガスを使用して行った。
【０１０１】
−７８℃での反応は、アセトン浴内でＤｅｗａｒ内で行った。
【０１０２】
実施例Ａ：３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
【０１０３】
【化１５】
2010530395.tif 000017
【０１０４】
実験手順
３−ブロモ−チオフェン（６．５２３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。０〜２℃に冷却した後、これを１滴ずつ２Ｍ  ＬＤＡ溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）と混合し、０．５時間攪拌した。その後、１−ホルミルピペリジン（４．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、過剰のＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えて反応を停止させた。精製のために、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で３回抽出し、貯まった有機相を続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去した。粗生成物（約８．３ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（８ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル９：１、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．６５）を使用して及び真空蒸留により精製した（Ｂｐ．６２℃、５．６・１０−２ｍｂａｒ）。
無色液体、収量６．０５ｇ（７９．２％）。
Ｃ５Ｈ３ＢｒＯＳ（１９１．１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９０／１９２［Ｍ＋］、１６２［Ｍ＋−ＣＨＯ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１０３（Ｃ−Ｈ）、２８４３（Ｃ−Ｈ）、１６５７（Ｃ＝Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝７．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．１／１．５Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、９．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨＯ）。
【０１０５】
実施例Ｂ：シス／トランス−３−ブロモ−２−（２−メトキシビニル）−チオフェン
【０１０６】
【化１６】
2010530395.tif 000018
【０１０７】
実験手順
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１３．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコ内にてＮ２下でＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させた。Ｔ＜−１０℃に冷却後、これを第三級ブチル酸カリウムの１Ｍ溶液（３８．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）と混合した（赤色に変色）。数分後、実施例Ａ（５．６４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた（黄色い変化）。−１０℃での２時間の反応時間後、精製した。従って、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて濾過した。次に、溶媒を減圧除去した。シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で抽出することにより、粗生成物からトリフェニルホスファンオキシドを分離した。粗生成物を真空蒸留により精製した（Ｂｐ．７２℃  ５．６・１０−２ｍｂａｒ）。
無色液体、収量：５．３９ｇ（８３％）。
Ｃ７Ｈ７ＢｒＯＳ（２１９．１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１８／２２０［Ｍ］＋、２０４［Ｍ＋−ＣＨ３］、１７５［Ｍ＋−ＣＨ（ＯＣＨ３）］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３００８（Ｃ＝Ｃ−Ｈ）、２８３３（Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｃ）、１２２５（Ｃ＝Ｃ−Ｏ）。
シス−３−ブロモ−２−（２−メトキシビニル）−チオフェン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．６／１．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ３）、６．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ３）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．４／０．９Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
トランス３−ブロモ−２−（２−メトキシビニル）−チオフェン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨ（ＯＣＨ３））、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ３）。
【０１０８】
シス及びトランスは、２：１の比で生じる。
【０１０９】
実施例Ｃ：２−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１１０】
【化１７】
2010530395.tif 000019
【０１１１】
実験手順
実施例Ｂ（５．３９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で８０ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解した。１０ｍｏｌ％のｐ−トルエンスルホン酸（４７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトホルミエート（５ｍＬ）を加えた後、これを還流下で２４時間加熱した。精製のために、これを２Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）でアルカリ化し（ｐＨ＝１０）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて濾過した。溶媒を真空除去した。粗生成物（約５．８ｇ）の精製は、真空蒸留により行った（Ｂｐ．−７８℃、５．６・１０−２ｍｂａｒ）。
無色液体、収量５．７３ｇ（９３％）。
Ｃ８Ｈ１１ＢｒＯ２Ｓ（２５１．１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ］＋、２２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１４０［Ｍ＋−Ｂｒ、−ＯＣＨ３］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１０６（Ｃ−Ｈ）、２８３０（Ｃ−Ｈ）、１０５７（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．３１（ｓ、６Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１１２】
実施例Ｄ：エチル−４−［２−（２，２−ジメトキシエチル）−チオフェン−３−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）
【０１１３】
【化１８】
2010530395.tif 000020
【０１１４】
実験手順
実施例Ａ（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、−８０℃に冷却した。１．３５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（５．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を２〜３分で滴加し、１５分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した１−エトキシカルボニルピペリジン（ethoxycarbonylypiperidin）−４−オン（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、これを最初に−８０℃で１時間攪拌し、続いてＲＴで３時間攪拌した。精製のために、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて濾過した。溶媒を真空除去した。粗生成物（約２．２２ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（４ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３）を使用して精製した。
帯黄色油、収量１．４８ｇ（約７０％、いくらかの１−エトキシ−カルボニルピペリジン−４−オンで僅かに汚染）。
Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ５Ｓ（３４３．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋］、２６４［Ｍ＋−ＯＨ、−ＯＣＨ３（２ｘ）］、２１０［Ｍ＋−ＯＣＨ３（２ｘ）、−ＣＯＯＣ２Ｈ５］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４３６（Ｏ−Ｈ）、２８４３（Ｃ−Ｈ）、１６７１（Ｃ＝Ｏ）、１０５１（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８７（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．０９−３．２５（ｍ、４Ｈ、（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、３．３２（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．９０−４．０３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１１５】
実施例１：エチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−１−カルボキシレート
【０１１６】
【化１９】
2010530395.tif 000021
【０１１７】
実験手順
実施例Ｄ（１．４９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。１．２当量のｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトホルミエート（５ｍＬ）を加えた後、これをＲＴで１時間撹拌した。精製のために、これを２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ化し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて濾過した。溶媒を真空除去した。粗生成物（約１．５６ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．５４）を使用して精製した。
無色油、収量９９０ｍｇ（２ステップで５３％）。
Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４Ｓ（３１１．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋］、２８０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２４（Ｃ−Ｈ）、１６９３（Ｃ＝Ｏ）、１０５９（Ｃ−Ｏ）、７１８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６９（ｔｄ、Ｊ＝１３．５／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／４．６Ｈｚ、１Ｈ  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ）２）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１３．５／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９／７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１５．９／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２）、３．１０−３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．５０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９８−４．１５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１１８】
実施例２：６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン
【０１１９】
【化２０】
2010530395.tif 000022
【０１２０】
実験手順
実施例１（０．９２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコ内でジオキサン／Ｈ２Ｏ  １：１（５０ｍＬ）に溶解した。７０当量の２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えた後、これを還流下で５時間加熱した。精製のために、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、再度Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去した。粗生成物（約０．７２ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ９８：２、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２５）を使用して精製した。
収量：無色固体、Ｍｐ．１０３℃、収量０．３８５ｇ（５４％）。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓ（２３９．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋］、２０８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１５１（Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２）。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３２７６（Ｎ−Ｈ）、２９１５（Ｃ−Ｈ）、１０５７（Ｃ−Ｏ）、７４６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６８（ｔｄ、Ｊ＝１４．０／４．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨＯＣＨ３）、２．８４−２．８８（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８８−２．９３（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．０４（ｔｄ、Ｊ＝１２．３／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．１５（ｔｄ、Ｊ＝１２．３／３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．５２（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨＯＣＨ３）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨＯＣＨ３）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。ＮＨに関するシグナルは確認できなかった。
【０１２１】
実施例Ｅ：２−［３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チオフェン−２−イル］アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１２２】
【化２１】
2010530395.tif 000023
【０１２３】
実験手順
実施例Ｃ（２．１８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−８４℃に冷却した。１．３５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２〜３分で滴加し、１５分後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．８１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−８４℃で１時間撹拌した後、更にＲＴで２時間撹拌した。２０ｍＬの水を加えて、反応を停止させた。次に、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ、１０％）溶液を加え、混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約３．３１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（５ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３）を使用して精製した。
帯黄色油、収量２．１４ｇ（６８％）。
Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓ（３６１．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋］、３３０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２７０［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４５０（Ｏ−Ｈ）、２８５１（Ｃ−Ｈ）、１０５１（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４５（ｔｄ、Ｊ＝１２．３／２．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．３０（ｓ、６Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．５０（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）７．１０−７．２１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１２４】
実施例３：１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１２５】
【化２２】
2010530395.tif 000024
【０１２６】
実験手順
実施例Ｅ（２８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（２ｍＬ）と混合した。ｐ−トルエンスルホン酸（１８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、これをＮ２下で、ＲＴで２４時間撹拌した。精製のために、これを２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ化し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。続いて、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約２３５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２１）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７８℃、収量１９９ｍｇ（７５％）。
Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ（３２９．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９５．０％、Ｒｔ＝１８．０分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９９（Ｃ−Ｈ）、２８１０（Ｃ−Ｈ）、１０５７（Ｃ−Ｏ）、７４６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８０−１．９３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．４／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４５（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６５−２．７３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１２７】
実施例２：６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン（異なる手法）
【０１２８】
【化２３】
2010530395.tif 000025
【０１２９】
実験手順
実施例３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。クロロ−ギ酸−クロロエチルエステル（４５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、これを２０分間攪拌し、次いでＲＴに加熱し、ＴＨＦを真空除去した。その後、生成物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）と混合し、還流下で４０分間加熱した。続いてメタノールを真空除去した。粗生成物（約７５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（０．７ｃｍ、酢酸エチル：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ９０：１０：２、３ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。
無色固体、Ｍｐ．１０３℃、収量４８ｍｇ（６５％）。
【０１３０】
実施例Ｆ：２−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］チオフェン−２−イル｝アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０１３１】
【化２４】
2010530395.tif 000026
【０１３２】
実験手順
実施例Ｃ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−８０℃に冷却した。１．３５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２〜３分で滴加し、１５分後、１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−８０℃で１．５時間攪拌した後、更にＲＴでの１．５時間の撹拌が後続した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。その後、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ、１０％）溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。続いて、これを濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。
帯黄色油、収量６２ｍｇ（８％）。
Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３Ｓ（３７５．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋］、３４４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２８４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、２５３［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４４４（Ｏ−Ｈ）；２９２２、２８２８（Ｃ−Ｈ）；１０７０、１０５５（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６９−１．８１（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ））、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．３／３．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４６−２．６７（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７５−２．８６（ｍ、４Ｈ（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、３．３２（ｓ、６Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．３９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．９０（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１３３】
実施例４：６’−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１３４】
【化２５】
2010530395.tif 000027
【０１３５】
実験手順
実施例Ｆ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（１ｍＬ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と混合した。ＲＴで２４時間攪拌した後、これを２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）でアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約５０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１０）を使用して精製した。
ベージュ結晶固体、Ｍｐ．９４℃、収量２１ｍｇ（４４％）。
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓ（３４３．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９７．９％、Ｒｔ＝１８．９分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋］、３１２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１０８（Ｃ−Ｈ）、２９５４（Ｃ−Ｈ）、１０６０（Ｃ−Ｏ）、７４７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７８−１．９８（ｍ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３８−２．５６（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５７−２．６３（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ）、２．７６−２．８９（ｍ、５Ｈ（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５−７．２８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１３６】
実施例Ｇ：２−｛３−［１−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］チオフェン−２−イル｝アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１３７】
【化２６】
2010530395.tif 000028
【０１３８】
実験手順
実施例Ｃ（１．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。１．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（５．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら２〜３分で滴加し、１５分後、１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−オン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−７８℃で１．５時間攪拌した後、これをＲＴで更に２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１．８ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（４ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル１：１、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２１）を使用して精製した。
無色油、収量０．８ｇ（４６％）。
Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ３Ｓ（３６７．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋］、３３６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２８４［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４５７（Ｏ−Ｈ）、２９１８（Ｃ−Ｈ）、１０５３（Ｃ−Ｏ）、７１９（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．７７−０．８７（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．０７−１．２０（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ、１Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、５Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／３．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ｃＨｅｘ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５９−２．６５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．２９（ｓ、６Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．８７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．６９（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１３９】
実施例５：１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１４０】
【化２７】
2010530395.tif 000029
【０１４１】
実験手順
実施例Ｇ（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルトリメチルオルトホルミエート（３ｍＬ）と混合した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、これをＲＴにてＮ２下で３時間撹拌した。精製のために、これを２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ化し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。続いてこれをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２．５ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．４５）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７８℃、収量４９０ｍｇ（６８％）。
【０１４２】
実施例Ｈ：２−｛３−［４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］チオフェン−２−イル｝アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１４３】
【化２８】
2010530395.tif 000030
【０１４４】
実験手順
実施例Ｃ（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。１，５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（５．１５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら２〜３分で滴加し、１５分後、１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−オン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−７８℃で２時間攪拌した後、ＲＴでの更に２時間の撹拌を追加した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。続いて、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約２．２ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（４ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル１：１、５０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２２）を使用して精製した。
無色油、収量１．２ｇ（約５５％、１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−オンの僅かな不純物）。
Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ３Ｓ（３４１．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋］、３１０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２８４［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４４６（Ｏ−Ｈ）、２９５１（Ｃ−Ｈ）、１０５４（Ｃ−Ｏ）、７１９（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．４１−１．４５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．５２−１．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３８−２．４８（ｍ、４Ｈ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．７７−２．８２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．３７（ｓ、６Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．８５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１４５】
実施例６：６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１４６】
【化２９】
2010530395.tif 000031
【０１４７】
実験手順
実施例Ｈ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（４ｍＬ）と混合した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、これをＲＴにてＮ２下で２４時間混合した。精製のために、これを２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ化し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。続いて、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１．１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（４ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１３）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７８℃、収量９５０ｍｇ（８８％）。
【０１４８】
実施例５：１−（シクロヘキシルメチル）−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］］（代替的な経路）
【０１４９】
【化３０】
2010530395.tif 000032
【０１５０】
実験手順
実施例２（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリットにより除去し、溶液を分液漏斗内に移動した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１６２ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１．５ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．４５）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７７℃、収量１１８ｍｇ（９５％）。
Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓ（３３５．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．５％、Ｒｔ＝１９．１分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋］、３０４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１０２（Ｃ−Ｈ）、２９１４（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８２−０．８７（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．１２−１．２０（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ、１Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．５６−１．８６（ｍ、９Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（ｃＨｅｘ−Ｈ）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ｃＨｅｘ）、２．２７（ｔｄ、Ｊ＝１２．１／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６４−２．７０（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１５１】
実施例６：６’−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］（代替的な経路）
【０１５２】
【化３１】
2010530395.tif 000033
【０１５３】
実験手順
実施例２（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、イソバレルアルデヒド（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで２時間攪拌した。反応の終了後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１００ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１３）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．３８℃、収量６１．５ｍｇ（８２．５％）。
Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ２Ｓ（３０９．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．３％、Ｒｔ＝１８．１分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋］、２７８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−Ｃ４Ｈ９］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９８（Ｃ−Ｈ）、２９４９（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４５（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．３６−１．４１（ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２７−２．４２（ｍ、４Ｈ（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．７４−２．８１（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．１／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１５４】
実施例７：６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１５５】
【化３２】
2010530395.tif 000034
【０１５６】
実験手順
実施例２（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリットにより除去した。飽和ＮａＣｌ−溶液（５ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１００ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１５）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．４０℃、収量：１６ｍｇ（２１％）。
Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓ（３０７．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９７．５％、Ｒｔ＝１７．８分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋］、２７６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３９［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９６（Ｃ−Ｈ）、２８１３（Ｃ−Ｈ）、１６７５（Ｃ＝Ｃ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４４（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６０（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１．６８（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３２（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７６−２．８１（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９０−２．９７（ｍ、３Ｈ（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２））、３．５２（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．１／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、５．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１５７】
実施例８：１−ブチル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１５８】
【化３３】
2010530395.tif 000035
【０１５９】
実験手順
実施例２（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、臭化ブチル（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリット上で除去し、溶液を分液漏斗に移動した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１１０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１４）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．４７℃、収量７０ｍｇ（６５％）。
Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２Ｓ（２９５．４）
ＨＰＬＣ：方法１：９７．４％、Ｒｔ＝１６．９分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋］、２６４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−Ｃ３Ｈ７］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２６（Ｃ−Ｈ）；２８０７（Ｎ−Ｃ−Ｈ）、１０６０（Ｃ−Ｏ）、７１９（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３６（ｓｅｘｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９３（ｔｄ、Ｊ＝１４．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３７−２．４５（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８０−２．８９（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３））、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５７（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．８／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１６０】
実施例９：６’−メトキシ−１−ペンチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１６１】
【化３４】
2010530395.tif 000036
【０１６２】
実験手順
実施例２（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、バレルアルデヒド（２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで２時間攪拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１００ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．４３℃、収量６９ｍｇ（８８％）。
Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ２Ｓ（３０９．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９９．１％、Ｒｔ＝１８．４分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋］、２７８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−Ｃ４Ｈ９］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９８（Ｃ−Ｈ）、２９２６（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４４（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３−１．２８（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４２−１．５２（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２８−２．３５（ｍ、３Ｈ（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．３９（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７３−２．８１（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．４／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１６３】
実施例１０：６’−メトキシ−１−オクチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１６４】
【化３５】
2010530395.tif 000037
【０１６５】
実験手順
実施例２（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、臭化オクチル（１７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２０ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間攪拌した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリット上で分離し、溶液を分液漏斗内に移した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約２３７ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３７）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．４８℃、収量２２９ｍｇ（８７％）。
Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ２Ｓ（３５１．１）
ＨＰＬＣ：方法１：９９．１％、Ｒｔ＝２１．８分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋］、３２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−Ｃ７Ｈ１５］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９２（Ｃ−Ｈ）、２９１８（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４２（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ、Ｎ−（ＣＨ２）７−ＣＨ３）、１．１２（ｍ、１０Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３）、１．４３（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ１３）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８８（ｔｄ、Ｊ＝１２．２／４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２５−２．４５（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３））、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３／７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．７５−２．８０（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２−ＣＨＯＣＨ３）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）。
【０１６６】
実施例１１：３’−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１６７】
【化３６】
2010530395.tif 000038
【０１６８】
実験手順
実施例２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、３−フェニルプロピルブロミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリットにより除去し、溶液を分液漏斗内に移した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２）を使用して精製した。
無色固体、Ｍｐ．５９℃、収量６８ｍｇ（３８％）。
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２Ｓ（３５７．５）
ＨＰＬＣ：方法１：％、Ｒｔ＝分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋］、３２６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−（ＣＨ２）２−Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９７（Ｃ−Ｈ）、２９１３（Ｃ−Ｈ）、１０６２（Ｃ−Ｏ）、６９２（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７５−１．８９（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ））、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．８／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．８／４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２６−２．４６（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ））、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５０（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１６９】
実施例１２：３’−メトキシ−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１７０】
【化３７】
2010530395.tif 000039
【０１７１】
実験手順
実施例２（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、４−フェニルブチルクロリド（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリットにより除去し、溶液を分液漏斗内に移した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１９５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１．５ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１３）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７５℃、収量４６ｍｇ（３４％）。
Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２Ｓ（３７１．５）
ＨＰＬＣ：方法１：％、Ｒｔ＝分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋］、３４０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２５２［Ｍ＋−（ＣＨ２）３Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９６（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１０５９（Ｃ−Ｏ）、７４５（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．４９−１．６３（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８５（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．３／４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２６−２．４５（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ））、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）３−Ｐｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ，１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５１（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１０−７．２３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１７２】
実施例１３：１−（４−フルオロベンジル（Fluorbenzyl））−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１７３】
【化３８】
2010530395.tif 000040
【０１７４】
実験手順
実施例２（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、４−フルオロベンジルクロリド（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）と混合し、還流下で２４時間加熱した。精製のために、Ｋ２ＣＯ３をフリットにより除去し、溶液を分液漏斗内に移した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３２）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．８３℃、収量８３ｍｇ（４８％）。
Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２Ｓ（３４７．４）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．８％、Ｒｔ＝１８．６分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋］、３１６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ−ｐＦ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９９（Ｃ−Ｈ）、２８１２（Ｃ−Ｈ）、１０５７（Ｃ−Ｏ）、７４６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．２／４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３５（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ））、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ））、３．４９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ、（４−Ｆ）Ｐｈ−Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ、（４−Ｆ）Ｐｈ−Ｈ）。
【０１７５】
実施例１４：６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１７６】
【化３９】
2010530395.tif 000041
【０１７７】
実験手順
実施例２（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、アニスアルデヒド（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで４時間撹拌した。反応の終了後、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１３６ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１６）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．９１℃、収量９４ｍｇ（９１％）。
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３Ｓ（３５９．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９６．８％、Ｒｔ＝１８．６分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋］、２９７［Ｍ＋−ＯＣＨ３（２ｘ）］、２３８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ−ｐＯＣＨ３］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９６（Ｃ−Ｈ）、２９２６（Ｃ−Ｈ）、１０６０（Ｃ−Ｏ）、７１９（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６５−２．７５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（４−ＯＭｅ））、３．４７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ（４−ＯＭｅ））、３．４９（ｓ、３Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．７４（ｓ、３Ｈ、Ｐｈ−ＯＣＨ３）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．１／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、（４−ＯＭｅ）Ｐｈ−Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、（４−ＯＭｅ）Ｐｈ−Ｈ）。
【０１７８】
実施例１５：６’−メトキシ−１−（チエン−２−イルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラン］
【０１７９】
【化４０】
2010530395.tif 000042
【０１８０】
実験手順
実施例２（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、チオフェン−２−カルバルデヒド（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで２時間撹拌した。反応の終了後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約１００ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．３４）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．７３℃、収量６９ｍｇ（８２％）。
Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２Ｓ２（３３５．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．３％、Ｒｔ＝１７．５分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋］、３０４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｔｈ］、９７［＋ＣＨ２Ｔｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１００（Ｃ−Ｈ）、２８０９（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、７４９（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．２／４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／３．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７３−２．８１（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｔｈａ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈａ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．４８（ｓ、３Ｈ、Ｔｈａ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｔｈｂ）３．７６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｔｈｂ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈａ−ＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈａ）、６．８８（ｍ、２Ｈ（３−Ｈ−Ｔｈｂ）（４−Ｈ−Ｔｈｂ））、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈａ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．７／１．６Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈｂ）。
【０１８１】
実施例Ｉ：１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−オン
【０１８２】
【化４１】
2010530395.tif 000043
【０１８３】
実験手順
ピペリジン−４−オン塩酸塩一水和物（０．７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  １：１（１５ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド（０．９６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．８ｇ）と混合し、還流下で３４時間加熱した。精製のために、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（３ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．４０）により精製した。
無色油、収量６５６ｍｇ（７４％）。
Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ（１９５．１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋］、１１２［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９１９（Ｃ−Ｈ）、１７１８（Ｃ＝Ｏ）、７５８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．７８−０．８８（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．０５−１．２５（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ、１Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−ｃＨｅｘ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）。
【０１８４】
実施例Ｊ：１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−オン
【０１８５】
【化４２】
2010530395.tif 000044
【０１８６】
実験手順
ピペリジン−４−オン塩酸塩一水和物（１．５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  １：１（５０ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−３−メチルブタン（１．７７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．１ｇ）と混合し、還流下で１８時間加熱した。精製のために、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３４）により精製した。
無色油、収量１．２１ｇ（７３％）。
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ（１６９．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋］、１１２［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９５３（Ｃ−Ｈ）、１７１８（Ｃ＝Ｏ）、７５６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．９２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．５９−１．６８（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．４５−２．５２（ｍ、６Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））、２．８６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）。
【０１８７】
実施例１６：１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］
実施例１７：１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−カルボニトリル
【０１８８】
【化４３】
2010530395.tif 000045
【０１８９】
実験手順
実施例３（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−２０℃に冷却した。次いでＴＭＳ−ＣＮ（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をセプタムを介して連続的に加え、−２０℃で３０分間、続いて氷浴内にて０℃で１時間撹拌した。精製のために、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え（ｐＨ＞９）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、５ｍＬ、Ｒｆ（１１）＝０．４２、Ｒｆ（１０）＝０．３４）を使用して精製した。
実施例１６：無色油、収量１１６ｍｇ（３８％）。
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯＳ（２９７．４）
ＨＰＬＣ：方法１：９７．０％、Ｒｔ＝１８．８分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋］、２０６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２４（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１５９８（Ｃ＝Ｃ）、１０４６（Ｃ−Ｏ）、６９６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８４（ｔｄ、Ｊ＝１３．４／４．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３／２．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６８（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．５０（ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ＝ＣＨ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
実施例１７：無色結晶固体、Ｍｐ．１２３℃、収量１７８ｍｇ（５５％）。
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２ＯＳ（３２４．４）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．７％、Ｒｔ＝１８．４分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＮ］、２３３［Ｍ＋−ＣＨ２ＰＨ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９０（Ｃ−Ｈ）、２８２４（Ｃ−Ｈ）、２２４３（Ｃ≡Ｎ）、１０６７（Ｃ−Ｏ）、６９６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６４−２．７５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／９．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０／３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３０．２（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３５．６（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３７．８（１Ｃ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、４９．０（２Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、５８．６（１Ｃ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、６３．６（１Ｃ、Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈ）、７６．４（１Ｃ、Ｔｈ−Ｃ−Ｏ）、１１８．６（１Ｃ、ＣＮ）、１２４．２（１Ｃ、Ｔｈ−ＣＨ）、１２４．４（１Ｃ、Ｔｈ−ＣＨ）、１２７．３（１Ｃ、Ｐｈ−ＣＨ）、１２８．５（２Ｃ、Ｐｈ−ＣＨ）、１２８．８（１Ｃ、Ｐｈ−Ｃ）、１２９．５（２Ｃ、Ｐｈ−ＣＨ）、１３８．７（１Ｃ、Ｔｈ−Ｃ）、１４０．５（１Ｃ、Ｔｈ−Ｃ）。
【０１９０】
実施例２０：１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−オール
【０１９１】
【化４４】
2010530395.tif 000046
【０１９２】
実験手順
実施例３（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）と混合し、還流下で１時間加熱した。その後、これを２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ化し（ｐＨ＞９）、Ｅｔ２Ｏで抽出した。相をより良好に分離するために、数ｍｌのＮａＣｌ飽和溶液を加えた。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いでこれを濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物の精製は、Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により達成された。
無色固体、Ｍｐ．１８４℃、収量：１６３ｇ（６８％）。
Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２Ｓ（３１５．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３１００（Ｃ−Ｈ）、１０３８（Ｃ−Ｏ）、６９３（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１１．７／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．７／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．５／７．３Ｈｚ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、２．９１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１５．５／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．３／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１６−７．２９（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１９３】
実施例１８：｛１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］−６’−イル｝アセトニトリル
【０１９４】
【化４５】
2010530395.tif 000047
【０１９５】
実験手順
実施例２０（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、シアノメチレントリフェニル−ホスホラン（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３．５時間加熱した。続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１．５ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２３）を使用して精製した。
無色結晶固体、Ｍｐ．１３３℃、収量９２ｍｇ（９４％）。
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ（３３８．５）
ＨＰＬＣ：方法１：９８．４％、Ｒｔ＝１８．３分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＮ］、２４７［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２９（Ｃ−Ｈ）、２９２３（Ｃ−Ｈ）、２２５１（Ｃ≡Ｎ）、１０６１（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７９（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．３／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０６（ｔｄ、Ｊ＝１３．１／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６２−２．７０（ｍ、５Ｈ（Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＮ）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＮ）、３．５０（ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、１Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＮ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１９６】
実施例１９：１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］
【０１９７】
【化４６】
2010530395.tif 000048
【０１９８】
実験手順
不飽和の実施例１６（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、特別な耐圧フラスコ内でＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、２０％（ｍ／ｍ））と混合した。溶液を、水素化装置内にて４．５バールＨ２の圧力下で２４時間振とうした。反応の終了後、Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（０．７ｃｍ、シクロヘキサン：酢酸エチル９：１、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２０）を使用して精製した。
無色油、収量５３．８ｍｇ（９０％）。
Ｃ１８Ｈ２１ＮＯＳ（２９９．４）
ＨＰＬＣ：方法１：９７．２％、Ｒｔ＝１８．３分
方法２：
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋］、２０８［Ｍ＋−ＣＨ２ＰＨ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２６（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１０７３（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９１（ｔｄ、Ｊ＝１３．４／４．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６４−２．６７（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ２）、３．４９（ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｔｈ−ＣＨ２ＣＨ２）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、５−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０１９９】
実施例２１：１−（シクロヘキシルメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］及び
実施例２２：１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボニトリル
【０２００】
【化４７】
2010530395.tif 000049
【０２０１】
実施例５（３３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−２０℃に冷却した。その後、ＴＭＳ−ＣＮ（１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１７５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）をセプタムを介して次々と加え、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。精製のために、２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え（ｐＨ＞９）、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次いでこれを濾過し、溶媒を真空除去した。両方の生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ８：２、１０ｍＬ、Ｒｆ（実施例２１）＝０．５６、Ｒｆ（実施例２２）＝０．３０）を使用して互いから分離した。
実施例２１：無色固体、ＭＰ  ７５℃、収量９１ｍｇ（３０％）。
ＨＰＬＣ：９６．７％、ｔＲ＝１９．８分．
Ｃ１８Ｈ２５ＮＯＳ（３０３．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋］、２２０［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０４３（Ｃ−Ｈ）、２９２６（Ｃ−Ｈ）、１５９２（Ｃ＝Ｃ）、１０４７（Ｃ−Ｏ）、７１４（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８４−０．９５（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．１３−１．３０（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）５）、１．６３−１．７４（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．８９（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２−ｃＨｅｘ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３１（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／２．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６６−２．７２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、５．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ＝ＣＨ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ＝ＣＨ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）。
実施例２２：無色固体、ＭＰ  １１１℃、収量１３９ｍｇ（４３％）。
ＨＰＬＣ：９５．９％、周囲温度＝１９．８分
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ＯＳ（３３０．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋］、２４７［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２０（Ｃ−Ｈ）、１０７２（Ｃ−Ｏ）、６４７（Ｃ−Ｈ）。
ＣＮのバンドは、検出されない。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８４−０．９５（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．１３−１．２９（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）５）、１．６４−１．７４（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．７５−１．８２（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．８Ｈｚ，１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２−ｃＨｅｘ）、２．２８（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．２Ｈｚ，１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８／４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝２６．０（２Ｃ、ｃＨｅｘ−Ｃ）、２６．６（１Ｃ、ｃＨｅｘ−Ｃ）、２６．７（１Ｃ、ｃＨｅｘ−Ｃ）、２９．８（１Ｃ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３１．９（２Ｃ、ｃＨｅｘ−Ｃ）、３５．１（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３７．３（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４９．０（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４９．１（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、５８．０（１Ｃ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６５．７（１Ｃ、ＮＣＨ２ｃＨｅｘ）、７６．１（１Ｃ、ＴｈＣＯ）、１１８．２（１Ｃ、ＣＮ）、１２３．７（１Ｃ、２’−Ｃ−Ｔｈ）、１２４．０（１Ｃ、３’−Ｃ−Ｔｈ）、１２８．３（１Ｃ、７ａ’−Ｃ−Ｔｈ）、１４０．３（１Ｃ、３ａ’−Ｃ−Ｔｈ）。
【０２０２】
実施例２３：１−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセトン
【０２０３】
【化４８】
2010530395.tif 000050
【０２０４】
実施例２０（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、アセチルメチレントリフェニル−ホスホラン（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１２時間加熱した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２５）を使用して精製した。無色油、収量４５ｍｇ（６７％）。
ＨＰＬＣ：９５．６％、ｔＲ＝１８．７分
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２Ｓ（３５５．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋］、３１２［Ｍ＋−ＣＯＣＨ３］、２６４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２９（Ｃ−Ｈ）、２８１１（Ｃ−Ｈ）、１７１４（Ｃ＝Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．５８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２／５．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７３（ｔｄ、Ｊ＝１２．９／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２／５．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１７（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．３０（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０／４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／１０．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．５８−２．６７（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．１Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１５．０／８．５Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２０５】
実施例２４：メチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−アセテート
【０２０６】
【化４９】
2010530395.tif 000051
【０２０７】
実施例２０（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、還流下で６時間撹拌した。その後、ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ６５℃、収量６２ｍｇ（７０％）。
ＨＰＬＣ：９８．８％、ｔＲ＝１９．４分
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓ（３７１．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３］、２８０［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２８（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１７３８（Ｃ＝Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８０（ｔｄ、Ｊ＝１３．０／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝１３．０／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２５（ｔｄ、Ｊ＝１１．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３８（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６８−２．７３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８／８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、４．２１−４．２９（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２０８】
実施例２５：エチル−２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）アセテート
【０２０９】
【化５０】
2010530395.tif 000052
【０２１０】
実施例２０（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１０．５時間加熱した。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。無色油、収量３４ｍｇ（４７％）。
ＨＰＬＣ：９７．７％、ｔＲ＝２０．４分
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３Ｓ（３８５．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］、２９４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２４（Ｃ−Ｈ）、２８１３（Ｃ−Ｈ）、１７３２（Ｃ＝Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１３．８／４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１１（ｔｄ、Ｊ＝１４．２／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２８（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３９（ｔｄ、Ｊ＝１３．０／２．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６５−２．７７（ｍ、４Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２））、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．５２（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．１２−４．２４（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２１１】
実施例２６：１−（シクロヘキシルメチル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］
【０２１２】
【化５１】
2010530395.tif 000053
【０２１３】
不飽和化合物２１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、耐圧容器内でＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％（ｍ／ｍ））を加えた。４．５バールのＨ２圧力下で、混合物を水素化装置内で６時間撹拌した。反応の終了後、Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（０．７ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ９：１、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ７７℃、３１ｍｇ（６４％）。
元素の分析：計算値：Ｃ  ７０．７７，Ｈ  ８．９１，Ｎ  ４．５９；実測値：Ｃ  ７０．８５，Ｈ  ８．９４，Ｎ  ４．５９
ＨＰＬＣ：９６．６％、ｔＲ＝１９．１分
Ｃ１８Ｈ２７ＮＯＳ（３０５．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋］、２２２［Ｍ＋−ｃＨｅｘ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９２（Ｃ−Ｈ）、２９２５（Ｃ−Ｈ）、１０７４（Ｃ−Ｏ）、７４４（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝０．８３−０．９５（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．１３−１．３０（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）５）、１．６３−１．７４（ｍ、３Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ、ｃＨｅｘ−Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９６（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２ｃＨｅｘ）、２．２７（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／２．８Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６５−２．７１（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ２）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ２）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−ＴＨ）。
【０２１４】
実施例２７：２−（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）エタノール
【０２１５】
【化５２】
2010530395.tif 000054
【０２１６】
実施例３０（下記参照）（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた後、これを−２０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＣｌ飽和溶液を加えて、余分のＬｉＡｌＨ４を破壊した。ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した後、有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（０．８ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ２：８、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。微黄色樹脂、収量１８．３ｍｇ（８０％）。
ＨＰＬＣ：９８．０％、ｔＲ＝１６．８分
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２Ｓ（３４３．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−（ＣＨ２）２ＯＨ］、２５２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３３６４（Ｏ−Ｈ）、３０２８（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１０５６（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８７（ｔｄ、Ｊ＝１４．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９０−１．９７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３２−２．４２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．７１−２．７４（ｍ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．７５−２．８３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．５９（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．９６−４．０５（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２４−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２１７】
実施例２８：１−ベンジルスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−６’（７’Ｈ）−オン
【０２１８】
【化５３】
2010530395.tif 000055
【０２１９】
実施例２０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）及びＮ（ｉＰｒ）４ＲｕＯ４（ＴＰＡＰ）をＮ２下で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、ＮａＣｌ飽和溶液（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥した後、濾過した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（０．７ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１、３ｍＬ、Ｒｆ＝０．３５）を使用して精製した。無色結晶固体、ＭＰ  １５３℃、収量３３ｍｇ（６６％）。
ＨＰＬＣ：９９．６％、ｔＲ＝１５．９分
Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ（３１３．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋］、２２２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９７（Ｃ−Ｈ）、２８２７（Ｃ−Ｈ）、１７２２（Ｃ＝Ｏ）、６９６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２１（ｔｄ、Ｊ＝１３．３／４．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６１（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７８−２．８２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．６０（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２２０】
実施例２９：１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキサミド
【０２２１】
【化５４】
2010530395.tif 000056
【０２２２】
実施例１７（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、氷中で２℃に冷却した。その後、撹拌下でＴｉＣｌ４（１７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分後、Ｈ２Ｏ（６６μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、更に周囲温度で２時間撹拌した。精製のために、２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １．５：８．５、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１６）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ６３〜６５℃、収量６０ｍｇ（５９％）。
ＨＰＬＣ：９５．９％、ｔＲ＝１５．７分
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ（３４２．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＯＮＨ２］、２５１［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４７０（Ｎ−Ｈ）、２８０７（Ｃ−Ｈ）、１６８４（Ｃ＝Ｏ）、１０７２（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８７（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２８（ｔｄ、Ｊ＝１２．２／２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３９（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７３−２．７８（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８０−２．８６（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／１１．１Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５７（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．５５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ２）、６．８０（ｄ、５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２２３】
実施例３０：１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルバルデヒド
【０２２４】
【化５５】
2010530395.tif 000057
【０２２５】
実施例２２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルオール（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）を加えた。周囲温度に加熱した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を強力な撹拌下で加え、沈殿したＡｌ（ＯＨ）３をフリットにより分離した。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２１）により精製した。無色粘性油、収量３６ｍｇ（３７％）。
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ（３２７．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨＯ］、２３６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２１（Ｃ−Ｈ）、１７３７（Ｃ＝Ｏ）、１０７１（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８２（ｔｄ、Ｊ＝１２．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１２（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／３．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝１１．４／２．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６０−２．８０（ｍ、３Ｈ（ＴｈＣＨ２ＣＨ）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２））、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１５．９／３．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５１（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ））、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８／３．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）。
【０２２６】
実施例３１：（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタンアミン
【０２２７】
【化５６】
2010530395.tif 000058
【０２２８】
実施例２２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた後、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。その後、これを２Ｍ  ＮａＯＨによりアルカリ化し、沈殿したＡｌ（ＯＨ）３をフリットを介して除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した後、有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ  １：７：２、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２８）を使用して精製した。微黄色樹脂、収量５７ｍｇ（５７％）。
ＨＰＬＣ：９５．１％、ｔＲ＝１３．５分
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２ＯＳ（３２８．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＮＨ２］、２３７［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３３２８（Ｎ−Ｈ）、３０２５（Ｃ−Ｈ）、２９１９（Ｃ−Ｈ）、１０７０（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７７（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０９（ｔｄ、Ｊ＝１３．１／４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２９（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０／１０．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６４−２．７２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。ＮＨ２−基の２つのプロトンのシグナルは見えなかった。
【０２２９】
実施例３２：メチル−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
【０２３０】
【化５７】
2010530395.tif 000059
【０２３１】
実施例２２（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４  ｃｏｎｃ．（１ｇ）及び３滴のＨ２Ｏを加え、還流下で４０時間加熱した。反応の完了後、混合物を、氷による冷却下で２Ｍ  ＮａＯＨで中和（ｐＨ７〜８）した後、ＮａＣｌ飽和溶液を加え、Ｅｔ２Ｏで繰り返し抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ８：２、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１３）を使用して精製した。無色油、収量３７ｍｇ（５６％）。
ＨＰＬＣ：９６．９％、ｔＲ＝１８．５分
Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓ（３５７．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＯ２ＣＨ３］、２６６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２４（Ｃ−Ｈ）、２９２３（Ｃ−Ｈ）、１７６０（Ｃ＝Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７８（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝１３．１／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝１２．７／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６０−２．６５（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６７−２．７２（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８／９．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．８／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．６／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５−７．２８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２３２】
実施例３３：エチル（Etyhl）−１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−カルボキシレート
【０２３３】
【化５８】
2010530395.tif 000060
【０２３４】
実施例２２（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４  ｃｏｎｃ．（１ｇ）及び３滴のＨ２Ｏを加え、還流下で１８時間加熱した。反応の完了後、混合物を、氷による冷却下で２Ｍ  ＮａＯＨにより中和（ｐＨ７〜８）した後、ＮａＣｌ飽和溶液を加え、Ｅｔ２Ｏで繰り返し抽出した。有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。無色油、収量４９ｍｇ（７１％）。
ＨＰＬＣ：９８．６％、ｔＲ＝１９．４分
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓ（３７１．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］、２８０［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２９（Ｃ−Ｈ）、２９２４（Ｃ−Ｈ）、１７３４（Ｃ＝Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５／２．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７７（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝１３．５／４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１２．６／２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１２．５／２．６Ｈｚ、１Ｈ  Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５８−２．６４（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６６−２．７１（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．８／９．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１５．８／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．６／４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１５−７．２８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２３５】
実施例３４：（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）メタノール
【０２３６】
【化５９】
2010530395.tif 000061
【０２３７】
実施例３０（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、氷による冷却下、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌した後、混合物を周囲温度で更に４５分間攪拌した。その後、ＮａＣｌ飽和溶液を加え、混合物を５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．０８）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  １０８℃、収量６０ｍｇ（７０％）。
ＨＰＬＣ：９８．９％、ｔＲ＝１６．５分
Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ（３２９．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ］、２３８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４２８（Ｏ−Ｈ）、３０２８（Ｃ−Ｈ）、２８４９（Ｃ−Ｈ）、１０５４（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１５（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３０（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４４（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２）、２．６７−２．７８（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）（ＴｈＣＨ２））、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０／７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、３．９０−３．９７（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。ＯＨ−基のプロトンに関するシグナルは、検出できなかった。
【０２３８】
実施例３５：（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０２３９】
【化６０】
2010530395.tif 000062
【０２４０】
実施例３０（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１２０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去した後、粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ  １：７：２、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２４）を使用して精製した。無色油、収量３６ｍｇ（４６％）。
ＨＰＬＣ：９７．８％、ｔＲ＝１３．９分
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２ＯＳ（３５６．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、２６５［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２９（Ｃ−Ｈ）、２８１５（Ｃ−Ｈ）、１０６８（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．７９（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０９（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３４−２．４７（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５２−２．５８（ｍ、３Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６６−２．７３（ｍ、３Ｈ（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、（ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２））、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２４１】
実施例３６：（１−ベンジル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−６’−イル）−Ｎ−ベンジル−メタンアミン
【０２４２】
【化６１】
2010530395.tif 000063
【０２４３】
実施例３４（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（１７．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度にてＮ２下で１時間攪拌した。反応完了後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を貯めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ  １．５：８：０．５、３ｍＬ、Ｒｆ＝０．１６）を使用して精製した。無色油、収量１７．９ｍｇ（２５％）。
ＨＰＬＣ：９６．０％、ｔＲ＝１６．８分
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２ＯＳ（４１８．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋］、３２７［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］、２９８［Ｍ＋−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３３３１（Ｎ−Ｈ）、３０２５（Ｃ−Ｈ）、２９２０（Ｃ−Ｈ）、６９６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１４．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１４．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３１（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４４（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６３−２．６７（ｍ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＣＨ２）、２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０／８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ２Ｐｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ２Ｐｈ）、３．９１−４．０２（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、２’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、１０Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。ＮＨ−基のプロトンに関するシグナルは検出されない。
【０２４４】
実施例Ｋ：４−ブロモ−５−（２，２−ジメトキシエチル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０２４５】
【化６２】
2010530395.tif 000064
【０２４６】
実施例Ｃ（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、８９０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を攪拌しながらゆっくり加え、混合物を更に１０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した１−ホルミルピペリジン（２００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を周囲温度に加熱し、ＮａＣｌ飽和溶液（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ９：１、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。無色液体、収量２５９ｍｇ（９３％）。
ＨＰＬＣ：９９．７％、ｔＲ＝１９．９分
Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ３Ｓ（２７９．２）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８０／２７８［Ｍ＋］、２４９／２４７［Ｍ＋−ＯＣＨ３］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０８３（Ｃ−Ｈ）、２９３２（Ｃ−Ｈ）、１６６８（Ｃ＝Ｏ）、１０６６（Ｃ−Ｏ）、６６１（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２）、３．４０（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．５８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．６０（ｓ、１Ｈ、３−Ｈ−Ｔｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨＯ）。
【０２４７】
実施例Ｌ：４−ブロモ−５−（２，２−ジメトキシエチル）チオフェン−２−カルバルデヒドジメチルアセタール
【０２４８】
【化６３】
2010530395.tif 000065
【０２４９】
実施例Ｋ（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加熱した。精製のために、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）でアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４混合物上で乾燥した後、混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ９：１、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．４１）を使用して精製した。無色液体、収量７５２ｍｇ（９２％）。
ＨＰＬＣ：９９．６％、ｔＲ＝１９．６分
Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＯ４Ｓ（３２５．２）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２６／３２４［Ｍ＋］、２９５／２９３［Ｍ＋−ＯＣＨ３］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９３２（Ｃ−Ｈ）、２８３０（Ｃ−Ｈ）、１０４９（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＴｈＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．３５（ｓ、６Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．３８（ｓ、６Ｈ、ＴｈＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．５３（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨ（ＯＣＨ３）２）、６．９０（ｓ、１Ｈ、３−Ｈ−Ｔｈ）。
【０２５０】
実施例Ｍ：２−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イル）−アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０２５１】
【化６４】
2010530395.tif 000066
【０２５２】
実施例Ｃ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの１：１混合物（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれを周囲温度にてＮ２下で３時間攪拌した。反応の終了後、ＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ９：１、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．６１）を使用して精製した。無色液体、収量１９２ｍｇ（６０％）。
ＨＰＬＣ：９７．２％、ｔＲ＝２３．２分
Ｃ８Ｈ１０ＢｒＣｌＯ２Ｓ（２８５．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５７／２５５／２５３［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、１７６／１７４［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−Ｂｒ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０９６（Ｃ−Ｈ）、２９３０（Ｃ−Ｈ）、１０６９（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．４０（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７６（ｓ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）。
【０２５３】
実施例Ｎ：２−［３−ブロモ−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−２−イル］アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０２５４】
【化６５】
2010530395.tif 000067
【０２５５】
実施例Ｃ（１４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、５２０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、混合物を更に１０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を周囲温度に加熱し、ＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ８：２、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．３２）を使用して精製した。無色液体、収量２５９ｍｇ（９３％）。
ＨＰＬＣ：９９．３％、ｔＲ＝２１．５分
Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＯ３Ｓ（３５７．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５８／３５６［Ｍ＋］、３２７／３２５［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、７７［Ｐｈ＋］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４１３（Ｏ−Ｈ）、２９２６（Ｃ−Ｈ）、１０４０（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝２．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１５．０／５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１５．０／５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．３７（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、６．６７（ｓ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．２８−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２５６】
実施例Ｏ：２−（５−ベンジル−３−ブロモチオフェン−２−イル）アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０２５７】
【化６６】
2010530395.tif 000068
【０２５８】
実施例Ｎ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した後、Ｎ−ブチルシラン（１７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次いでトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（５．１ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加えた。周囲温度で８時間攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ９：１、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．６５）を使用して精製した。無色油、収量３３．３ｍｇ（５８％）。
ＨＰＬＣ：９６．３％、ｔＲ＝２４．６分
Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＯ２Ｓ（３４１．３）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４２／３４０［Ｍ＋］、３１１／３０９［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２６７／２６５［Ｍ＋−ＣＨ（ＯＣＨ３）２］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２７（Ｃ−Ｈ）、２９３０（Ｃ−Ｈ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．３７（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、４．０４（ｓ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２Ｐｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．５９（ｓ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、３Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２５９】
実施例Ｐ：４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−５−（２，２−ジメトキシエチル）チオフェンカルバルデヒド−ジメチルアセタール
【０２６０】
【化６７】
2010530395.tif 000069
【０２６１】
実施例Ｌ（７４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−８４℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．５Ｍ、２．２ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２〜３分で加え、１５分後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（４３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−９０℃で１時間攪拌した後、混合物を周囲温度で更に１時間攪拌した。ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（４ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１４）を使用して精製した。無色油、収量は、実施例Ｐから実施例３７に環化した後、測定した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋］、４０４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３４４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ５Ｓ（４３５．６）
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４５５（Ｏ−Ｈ）、２９３５（Ｃ−Ｈ）、１０５０（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６８−１．７４（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４６（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／２．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６８−２．７４（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．３５（ｓ、１２Ｈ、２×ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．４８（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨ）、６．８８（ｓ、１Ｈ、３−Ｈ−Ｔｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２６２】
実施例Ｑ：２−［３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−５−クロロチオフェン−２−イル］アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０２６３】
【化６８】
2010530395.tif 000070
【０２６４】
実施例Ｍ（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．５Ｍ、６３０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２〜３分で加え、１５分後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−７８℃で１時間攪拌した後、混合物を周囲温度で更に１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した後、貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２８）を使用して精製した。無色油、収量は、実施例Ｑから実施例３８に環化した後、測定した。
Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＯ３Ｓ（３９５．９）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９７／３９５［Ｍ＋］、３６６／３６４［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３０６／３０４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４４４（Ｏ−Ｈ）、３０６１（Ｃ−Ｈ）、２９２１（Ｃ−Ｈ）、１０４２（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．０Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０２（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／４．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６７−２．７４（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．３７（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７２（ｓ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３６（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２６５】
実施例Ｒ：２−［５−ベンジル−３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−５−ベンジルチオフェン−２−イル］アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０２６６】
【化６９】
2010530395.tif 000071
【０２６７】
実施例Ｏ（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２〜３分で加え、１５分後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えるまで攪拌した。−７８℃で２時間攪拌した後、混合物を周囲温度で更に１時間攪拌した。ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した後、貯まった有機相  をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物（約３．３１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、３０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２）を使用して精製した。無色油、収量は、実施例Ｒから実施例３９に環化した後、測定した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋］、４２０［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３６０［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ３Ｓ（４５１．６）
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４５１（Ｏ−Ｈ）、３０２６（Ｃ−Ｈ）、２９２３（Ｃ−Ｈ）、１０３９（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．４８−１．５５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４１−２．５０（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６８−２．７６（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．３６（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０１（ｓ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２Ｐｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．５８（ｓ、１Ｈ、４−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．３８（ｍ、１０Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２６８】
実施例３７：（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド−ジメチルアセタール
【０２６９】
【化７０】
2010530395.tif 000072
【０２７０】
実施例Ｐ（約４６０ｍｇ、非精製）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチル−オルトホルミエート（２ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエン−スルホン酸（２６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を周囲温度にてＮ２下で４５分間攪拌した。精製のために、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２３（ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１））を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ７１℃、収量２８７ｍｇ（２ステップで３１．５％）。
ＨＰＬＣ：９６．４％、ｔＲ＝１６．９分
Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓ（４０３．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋］、３７２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３２８［Ｍ＋−ＣＨ（ＯＣＨ３）２］、３１２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２４（Ｃ−Ｈ）、２８２８（Ｃ−Ｈ）、１０４９（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８５（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７２−２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．３５（ｓ、６Ｈ、ＣＨ（ＯＣＨ３）２）、３．５５（ｓ、３Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨＯＣＨ３）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．５１（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨ）、６．７９（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２７１】
実施例３８：１−ベンジル−２’−クロロ−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］−ピラノ］
【０２７２】
【化７１】
2010530395.tif 000073
【０２７３】
実施例Ｑ（約１２０ｍｇ、非精製）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（０．５ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエン−スルホン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を周囲温度にてＮ２下で３時間攪拌した。精製のために、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ．Ｒｆ＝０．３６）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  １１７℃、収量７７ｍｇ（２ステップで３３％）。
ＨＰＬＣ：９８．０％、ｔＲ＝１９．８分
Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓ（３６３．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６５／３６３［Ｍ＋］、３３４／３３２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２７２／２７４［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０６９（Ｃ−Ｈ）、２９１７（Ｃ−Ｈ）、１０５９（Ｃ−Ｏ）、７００（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０１（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４１（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５０（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７２−２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．６２（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２７４】
実施例３９：１，２’−ジベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］
【０２７５】
【化７２】
2010530395.tif 000074
【０２７６】
実施例Ｒ（約１８５ｍｇ、非精製）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、トリメチルオルトホルミエート（３ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエン−スルホン酸（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を周囲温度にてＮ２下で２．５時間攪拌した。精製のために、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．２２）を使用して精製した。無色油状物質、収量８２ｍｇ（２ステップで２６％）。
ＨＰＬＣ：９８．３％、ｔＲ＝２１．８分
Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２Ｓ（４１９．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋］、３８８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３２８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２７（Ｃ−Ｈ）、２９２２（Ｃ−Ｈ）、１０６０（Ｃ−Ｏ）、６９６（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８２（ｔｄ、Ｊ＝１４．０／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４０（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７０−２．７８（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２Ｐｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．４５（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、１０Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２７７】
実施例４０：（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒド
【０２７８】
【化７３】
2010530395.tif 000075
【０２７９】
実施例３７（２８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。１５分後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性とし、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。その後、貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物の精製は、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１、１５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１４）を使用して行った。無色粘性油、２４４ｍｇ（９６％）。
ＨＰＬＣ：９８．０％、ｔＲ＝１７．１分
Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３Ｓ（３５７．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋］、３２６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２６５［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２７（Ｃ−Ｈ）、２９１０（Ｃ−Ｈ）、１６６５（Ｃ＝Ｏ）、１０５９（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８４−２．１４（ｍ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０１（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５３（ｔｄ、Ｊ＝１２．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６５−２．７３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．４／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．１８−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨＯ）。
【０２８０】
実施例４１：（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−メタノール
【０２８１】
【化７４】
2010530395.tif 000076
【０２８２】
アルデヒド４０（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８４μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を３０分間攪拌した。ＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた後、これをＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：９、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製した。無色粘性油、収量３０ｍｇ（５７％）。
ＨＰＬＣ：９８．０％、ｔＲ＝１６．０分
Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３Ｓ（３５９．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋］、３２８［Ｍ＋−ＯＣＨ３］２６８［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４１１（Ｏ−Ｈ）、３０２４（Ｃ−Ｈ）、２９２３（Ｃ−Ｈ）、１０２７（Ｃ−Ｏ）、６９８（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝１３．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．４Ｈｚ，１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７４−２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＯＨ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．７１（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．１８−７．３６（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２８３】
実施例４２；（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２’−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０２８４】
【化７５】
2010530395.tif 000077
【０２８５】
実施例４０（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２８０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間攪拌した。反応完了後、ＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ：ＭｅＯＨ  ２：６．５：１．５、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１０）を使用して精製した。無色油、収量４１ｍｇ（７７％）。
ＨＰＬＣ：９８．３％、ｔＲ＝１３．９分
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ（３８６．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋］、３５５［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３４２［Ｍ＋−Ｎ（ＣＨ３）２］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２１（Ｃ−Ｈ）、２８１３（Ｃ−Ｈ）、１０６１（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８９（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１４．０／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．２６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４４（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５４（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．７４−３．８１（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、６．５９（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【０２８６】
実施例４３：（Ｅ／Ｚ）−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルバルデヒドオキシム
【０２８７】
【化７６】
2010530395.tif 000078
【０２８８】
実施例４０（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間攪拌した後、ピリジンを真空除去し、オキシムが無色固体として沈殿した。ＣＨ３ＯＨで繰り返し洗浄して余分のヒドロキシルアミン塩酸塩及び不純物を除去した。無色固体、ＭＰ  ２３３℃、収量３１ｍｇ（７０％）。
ＨＰＬＣ：９９．７％、ｔＲ＝１７．０分
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ（３７２．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋］、３５５［Ｍ＋−ＯＨ］、２８１［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２８（Ｃ−Ｈ）、２９６１（Ｃ−Ｈ）、１６２２（Ｃ＝Ｎ）、１０５３（Ｃ−Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）：
δ（ｐｐｍ）＝１．６０−１．６８（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．６７−１．８０（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８８−２．０７（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３４−２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６６（ｔｄ、Ｊ＝１６．４／６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．６２−２．７３（ｍ、２Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．２／１６．４／３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３．４２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５２（ｓ（幅広（ｂｒｅｉｔ））、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．８９−４．９５（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．１４（ｓ、０．４６Ｈ、（Ｅ）３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．３０（ｓ、０．５４Ｈ、（Ｚ）３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．７０（ｓ、０．５４Ｈ、（Ｚ）ＣＨ＝ＮＯＨ）、８．２０（ｓ、０．４６Ｈ、（Ｅ）ＣＨ＝ＮＯＨ）、１１．１２（ｓ、０．４６Ｈ、（Ｅ）ＣＨ＝ＮＯＨ）、１１．７６（ｓ、０．５４Ｈ、（Ｚ）ＣＨ＝ＮＯＨ）。３’−チオフェン−プロトンと、オキシムのＣＨ−及びＯＨのプロトンの正確な同定は、類似のオキシムと同様に、ｇＨＳＱＣ−及びｇＨＭＢＣ−スペクトルにより行った。比（Ｅ）：（Ｚ）の４６：５４は、（Ｅ）／（Ｚ）−ＯＨ−プロトンのシグナルを積分することにより計算した。
【０２８９】
実施例４４：１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボニトリル
【０２９０】
【化７７】
2010530395.tif 000079
【０２９１】
実施例４０（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３０分間加熱した後、フタル酸無水物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で更に６０分間加熱した。精製のために、ＮａＣｌ飽和溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。貯まった有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（３ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ４：６、１０ｍＬ，
Ｒｆ＝０．３７）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  １５４℃、収量６８ｍｇ（６７％）。
元素の分析：計算値：Ｃ  ６７．７７，Ｈ  ６．２６，Ｎ  ７．７３，実測値：Ｃ  ６７．３８，Ｈ  ６．３４，Ｎ  ７．７３
ＨＰＬＣ：９９．７％、ｔＲ＝１８．０分
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ（３５４．４）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋］、３２３［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２３２［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０６１（Ｃ−Ｈ）、２９３６（Ｃ−Ｈ）、２２１１（Ｃ≡Ｎ）、１０５８（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８０−１．８８（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１２．８／４．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７４−２．８３（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．４／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．３３（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２０−７．３８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝３１．８（１Ｃ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３６．３（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、３８．７（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４９．１（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、４９．２（１Ｃ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、５６．８（１Ｃ、ＯＣＨ３）、６３．５（１Ｃ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、７４．３（１Ｃ、ＴｈＣＯ）、９６．４（１Ｃ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、１０７．７（１Ｃ，Ｃ−２’−Ｔｈ）、１１４．６（１Ｃ、ＣＮ）、１２７．３（１Ｃ、パラ−Ｃ−Ｐｈ）、１２８．５（２Ｃ、メタ−Ｃ−Ｐｈ）、１２９．４（２Ｃ、オルト−Ｃ−Ｐｈ−ＣＨ）、１３４．４（１Ｃ、Ｃ−３’−Ｔｈ）、１３８．５（１Ｃ、Ｐｈ−Ｃ）、１３９．０（１Ｃ、Ｃ−７ａ’−Ｔｈ）、１４１．７（１Ｃ、Ｃ−３ａ’−Ｔｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトルにおけるシグナルの正確な同定は、ｇＨＳＱＣ−及びｇＨＭＢＣ−スペクトルの補助により行った。
【０２９２】
実施例４５：メチル−１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラノ］−２−カルボキシレート
【０２９３】
【化７８】
2010530395.tif 000080
【０２９４】
実施例４４（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨに溶解し、Ｈ２ＳＯ４  ｃｏｎｃ．（０．５ｍＬ）及び３滴のＨ２Ｏを加え、還流下で２２時間加熱した。氷による冷却下でＮａＯＨ（２Ｍ、７ｍＬ）でアルカリ化した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を貯めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（１ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、５ｍＬ、Ｒｆ＝０．１７）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  １３６〜１３８℃、収量１７．１ｍｇ（６０％）。
ＨＰＬＣ：９８．６％、ｔＲ＝１８．１分
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４Ｓ（３８７．５）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋］、３５６［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、２９６［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３０２３（Ｃ−Ｈ）、２９４４（Ｃ−Ｈ）、１７０１（Ｃ＝Ｏ）、１０７０（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４２（ｔｄ、Ｊ＝１１．６／３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７３−２．７９（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１６．０／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．２／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．２１−７．３６（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）。
【０２９５】
実施例４６：１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノール
【０２９６】
【化７９】
2010530395.tif 000081
【０２９７】
実施例４０（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷上で０℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加え、混合物を更に１５分間攪拌した。その後、ＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  １：１、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１５）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ７８〜８０℃、収量１５０ｍｇ（９８％）。
ＨＰＬＣ：９９．４％、ｔＲ＝１９．３分
Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ３Ｓ（４３５．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋］、３１３［Ｍ＋−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ］、９１［＋ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝３４２８（Ｏ−Ｈ）、３０８３（Ｃ−Ｈ）、１０６０（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．８６−１．９３（ｍ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．００（ｔｄ、Ｊ＝１３．２／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３８（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．３９（ｔｄ、Ｊ＝１１．８／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３−２．５２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、０．５Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／７．２Ｈｚ、０．５Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、０．５Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６／３．２Ｈｚ、０．５Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）３．５４（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．８２−４．８６（ｍ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、５．９３（ｓ、１Ｈ、ＴｈＣＨＰｈ）、６．５４（ｓ、０．５Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、６．５７（ｓ、０．５Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．２２−７．４５（ｍ、１０Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。ＯＨ−基のプロトンのシグナルは、確認できなかった。ジアステレオマーは、５４：４６の比で存在する。
【０２９８】
実施例４７：１−（１−ベンジル−６’−メトキシ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，４’−チエノ［３．２−ｃ］ピラノ］−２−イル）−１−フェニルメタノン
【０２９９】
【化８０】
2010530395.tif 000082
【０３００】
実施例４６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、「Ｍｏｌｓｉｅｂ  ４Å」（分子篩）（１００ｍｇ）を加えた。１−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２．４ｍｇ、０．０７μｍｏｌ）を加えた後、これを周囲温度で２０分間攪拌した。精製のために、ＮａＣｌ飽和溶液を加え（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、溶媒を真空除去した。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（２ｃｍ、ｃＨｅｘ：ＥＡ  ７：３、１０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２）を使用して精製した。無色固体、ＭＰ  ９１℃、収量３６ｍｇ（７２％）。
ＨＰＬＣ：９８．０％、周囲温度＝２０．２分
Ｃ１６Ｈ２７ＢｒＯ３Ｓ（４３３．６）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋］、４０２［Ｍ＋−ＯＣＨ３］、３４２［Ｍ＋−ＣＨ２Ｐｈ］。
ＩＲ（フィルム）：ｖ（ｃｍ−１）＝２９２１（Ｃ−Ｈ）、１６３１（Ｃ＝Ｏ）、１０５４（Ｃ−Ｏ）、６９７（Ｃ−Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ（ｐｐｍ）＝１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝１３．６／４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．４３（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．５２（ｔｄ、Ｊ＝１２．４／２．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．７５−２．８２（ｍ、２Ｈ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．８／３．２Ｈｚ、１Ｈ、ＴｈＣＨ２ＣＨ）、７．１９−７．３３（ｍ、５Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ−Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ、３’−Ｈ−Ｔｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、メタ−Ｈ−ＰｈＣＯ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、パラ−Ｈ−ＰｈＣＯ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、オルト−Ｈ−ＰｈＣＯ）。
【０３０１】
生物学的活性
Ａ）インビトロ
本発明のいくつかの代表的な化合物を、σ（σ−１及びσ−２）阻害剤としてのそれらの活性に関して試験した。以下のプロトコールに従った：
σ−１（バージョンＡ）
脳膜の調製と、σ１−受容体に関する結合アッセイを、記載されているように（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）、少々変更して行った。手短には、モルモットの脳を、１０容積（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍショ糖、ｐＨ７．４中で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を使用して１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を収集し、４８０００ｇで１５分間、４℃で再度遠心分離した。ペレットを１０容積のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。その後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、使用迄、氷上で保管した。
【０３０２】
使用した放射性リガンドは、３．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終容積は２００μｌであった。１００μｌの膜を最終組織濃度約５ｍｇ組織正味重量／ｍＬにて加えてインキュベーションを開始し、インキュベーション時間は３７℃で１５０分間であった。インキュベーション後、ポリエチレンイミン０．１％で前処理したグラスファイバーフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に膜を収集した。フィルターを２００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを数時間設定させ、次いで液体シンチレーション分光法（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）により定量した。１μＭハロペリドールを用いて、非特異的結合を測定した。
【０３０３】
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーは、各ウェル当たり１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）を提供し、これらはＥｘｃｅｌワークシート内で処理されて二重の平均を得た。全結合（ＴＢ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を減算して、特異的結合値を得た。
【０３０４】
異なる化合物濃度の各々に関する特異的結合（Specific Bound）の百分率は、以下のように、２重のｃｐｍの平均から計算した：
［（化合物−ＮＳＢ）／特異的結合］ｘ  １００      ［式１］ 
値は、非線形ＩＣ５０（ｎＭ）計算と、グラフ表現のために使用した。ＩＣ５０からＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式に従って阻害定数（Ｋｉ）を計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）            ［式２］
式中、［Ｌ］は、放射線リガンド濃度を意味し、該濃度は、放射線リガンドの特異的な活性を使用した実験による総カウント数（ｄｐｍ）から決定し、Ｋｄは、放射線リガンドの解離定数（disotiation constant）を意味する。
【０３０５】
［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシンの飽和定数Ｋｄの史実的な（historical）値は、３．１ｎＭであった。
【０３０６】
σ１（バージョンＢ）
手短には、モルモット脳から、σ１−受容体製剤を調製した。脳を５〜６倍の容積のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍで４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴｒｉｓ−緩衝液中に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットを冷ＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズした。次いで、タンパク質含有量を測定し（約１．５ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０３０７】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液中の［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであった。２００μＬの容積にて、５０μＬのＴＲＩＳ−緩衝液、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの放射性リガンド−溶液（８ｎＭ；アッセイ中２ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約１．５ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。プレートを閉鎖し、３７℃にて５００ｒｐｍで２．５時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターによりフィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
【０３０８】
σ−２（バージョンＡ）
脳膜の調製と、σ２−受容体に関する結合アッセイを、記載されているように（Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、２００１）、少々変更して行った。６匹の雄モルモットからの脳（約４００ｇ）を注意深く氷上で解剖し、小脳を廃棄した後、計量した。ホモジネートをＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００により１０容積の冷１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３５Ｍ  ショ糖、ｐＨ７．４緩衝液中で調製し、縣濁液を１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を氷上に貯蔵し、各ペレットを４ｍＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３５Ｍショ糖、ｐＨ７．４緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズし、再度１，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。全上清を混合し、得られたプールを３３，０００×ｇで１５分間遠心分離した。得られたペレットを１．３ｍＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中に再懸濁し、２５℃で１５分間インキュベートし、再度３３，０００×ｇで１５分間遠心分離した。得られたペレットを１ｍＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中に再懸濁し、貯め、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００を使用して１３５００ｒｐｍで３０秒間ホモジナイズした。.
各実験に関して、σ２に富んだ膜ペレットを室温にし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０を含有する結合緩衝液中に穏やかに再懸濁して、２００μｇ／１００μｌのタンパク質を得た。
【０３０９】
使用した放射性リガンドは、１０ｎＭの［３Ｈ］−ＤＴＧであり、最終的なインキュベーション容積は、２００μｌであった。インキュベーションは、１００μｌの膜（２００μｇ）を加えて開始し、インキュベーション時間は２５℃で２時間であった。ＮＳＢ（非特異的結合）は、４０μｌ容積で加えた５μＭジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）により達成した。σ１受容体を、４００ｎＭのσ１リガンド（＋）−ＳＫＦ１００４７で遮断した。インキュベーション後、０．５％ポリエチレンイミンを用いて、前処理したグラスファイバーフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に膜を収集した。フィルターを２００μｌの洗浄緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを数時間設定させ、次いで液体シンチレーション分光法（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）により定量した。
【０３１０】
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーは、各ウェル当たり１分当たりのカウント数（ｃｐｍ）を提供し、これらをＥｘｃｅｌワークシート内で処理して２重の平均を得た。全結合（ＴＢ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を減算して、特異的結合値を得た。
【０３１１】
各化合物の異なる濃度に関する特異的結合の百分率は、以下のように、２重のｃｐｍの平均から計算した：
［（化合物−ＮＳＢ）／特異的結合］ｘ  １００      ［式１］ 
値は、非線形ＩＣ５０（ｎＭ）計算と、グラフ表現のために使用した。ＩＣ５０からＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式に従って阻害定数（Ｋｉ）を計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）            ［式２］
式中、［Ｌ］は、放射性リガンド濃度を意味し、該濃度は、放射性リガンドの特異的な活性を使用した実験による総カウント数（ｄｐｍ）から決定し、Ｋｄは、放射性リガンドの解離定数（disotiation constant）を意味する。［３Ｈ］−ＤＴＧの飽和定数Ｋｄの史実的な（historical）値は、２３．３ｎＭであった。
【０３１２】
参考文献
ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，及びＦ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８．
Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅｇ，Ｐｒｅｚｚａｖｅｎｔｏ  Ｏ，Ｍａｒｒａｚｚｏ  Ａ，Ｖｉｔｔｏｒｉｏ  Ｆ，Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  Ｅ，Ｄｉ  Ｔｏｒｏ  Ｒ，Ｓｐａｍｐｉｎａｔｏ  Ｓ．２００１  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｓ−（−）−ａｎｄ  ｃｉｓ−（＋）−Ｎ−ｅｔｈｙｌｅｎｅａｍｉｎｏ−Ｎ−ｎｏｒｄｅｏｘｙｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｉｓ−（−）−Ｎ−ｎｏｒｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｔ  ｓｉｇｍａ１，  ｓｉｇｍａ２  ａｎｄＫａｐｐａ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１２（３），  ２７７−８４．
【０３１３】
σ２（バージョンＢ）
手短には、ラット肝臓からσ２−受容体製剤を調製した。肝臓を５〜６倍の容積のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍにて４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、攪拌しながら室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットを冷ＴＲＩＳ−緩衝液ｐＨ８中に再懸濁し、ホモジナイズした。次に、タンパク質含有量を測定し（約２ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０３１４】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液，ｐＨ８中の［３Ｈ］−ジトリルグアニジンであった。σ１−受容体結合部位を、ＴＲＩＳ−Ｐｕｆｆｅｒ，ｐＨ８中の（＋）−ペンタゾシン−溶液でマスクした。
【０３１５】
２００μＬの容積にて、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの（＋）−ペンタゾシン−溶液（２μＭ；アッセイ中５００ｎＭを得る）、５０μＬの放射性リガンド−溶液（１２ｎＭ；アッセイにて３ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約２ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。プレートを閉鎖し、室温にて５００ｒｐｍで２時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターによりフィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
（バージョンＢにより）得られた結果のいくつかを、表１−１２に示す。
【０３１６】
【表１】
2010530395.tif 000083
【０３１７】
【表２】
2010530395.tif 000084
【０３１８】
【表３】
2010530395.tif 000085
【０３１９】
【表４】
2010530395.tif 000086
【０３２０】
【表５】
2010530395.tif 000087
【０３２１】
【表６】
2010530395.tif 000088
【０３２２】
【表７】
2010530395.tif 000089
【０３２３】
【表８】
2010530395.tif 000090
【０３２４】
【表９】
2010530395.tif 000091
【０３２５】
【表１０】
2010530395.tif 000092
【０３２６】
【表１１】
2010530395.tif 000093
【０３２７】
【表１２】
2010530395.tif 000094
【０３２８】
σ１（バージョンＡにより）に関して得られた他の結果のいくつかを、表１３に示す。
【０３２９】
【表１３】
2010530395.tif 000095
【０３３０】
Ｂ）インビボ
機械的異痛症発症におけるカプサイシンに対する効果
このモデルはｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、神経因性疼痛、異痛症等の作用又は症状を試験するモデルである。
モデルの関心：
・カプサイシン１μｇの実験動物に対する注射は、急性疼痛を生じ、次に痛覚過敏／異痛症を生じる。
【０３３１】
・カプサイシン誘導による急性疼痛及び痛覚過敏に関与する機構は、比較的良く知られている（各々、主に末梢侵害受容器の活性化、及び脊髄ニューロンの感作）。
【０３３２】
Ｆｒｅｙフィラメントを使用した全試験に関する試験プロトコール：順化後、マウスを最初、試験化合物（又は対照において溶媒）により処置した。次に、それらの足内へ１μｇのカプサイシン（１％ＤＭＳＯ）を注射し、注射した足に疼痛を発症させる。次に、注射した足を機械的刺激で処理し、足が引っ込められる前の潜時を測定する。
【０３３３】
この薬理学的試験を用いて、実施例２２及び実施例２５による化合物は、明らかな抗異痛（antiallodynic）効果を示した。それらの化合物は、８匹の各動物において１６ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．で試験され、各々、４５．６７＋９．６２％及び４４．２８＋９．４９％の疼痛軽減を達成した。
【国際調査報告】
2010530395.tif 000102
2010530395.tif 000103
2010530395.tif 000104
2010530395.tif 000105
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