(57)【要約】本明細書中に開示される多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物のクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のこのような化合物でＣＤＫと関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害、または緩和する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ：
【化３０】
2010505840.tif 000031
。
【請求項２】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４】
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
前記キナーゼはＣＤＫ２である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼである、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記キナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３である、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
前記増殖性疾患は、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細部リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポージ肉腫、
からなる群より選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤と、を含む組み合わせの使用。
【請求項１０】
放射線療法をさらに含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトラゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物と；（ｉｉ）一定量のテモゾロミドと、を含む組み合わせの使用。
【請求項１６】
放射線療法をさらに含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
（ｉ）治療上有効量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロミドと、を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
患者におけるキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１９】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物におけるキナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２１】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２２】
癌を処置するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記癌は、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細部リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポージ肉腫、
からなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物と；（ｉｉ）一定量の抗癌剤と、を含む組み合わせの使用。
【請求項２５】
放射線療法をさらに含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
癌を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロミドと、を含む組み合わせの使用。
【請求項２８】
単離されかつ生成された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼ１（「ＣＤＫ１」）を阻害するための医薬の製造のための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３０】
患者におけるＣＤＫ１を阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬を製造するための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼ２（「ＣＤＫ２」）を阻害するための医薬の製造のための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
患者におけるＣＤＫ２を阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬を製造するための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに上記化合物および組成物を使用して、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心血管性疾患、および真菌性疾患のような疾患を処置するための方法に関する。本出願は、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２９号による優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期進行において独特の役割を果たしており、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素、またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において非常に頻繁に生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜなら、それらの活性は、広範な種々のヒトの癌において頻繁に誤調節されているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期までの進行に必要とされ、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な成分のうちの一つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順を維持しかつ細胞が傷害および増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍発生に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および腫瘍遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍発生に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２のコアクチベーターサイクリンＥおよびインヒビターｐ２７の両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌においてそれぞれ、過剰発現または過小発現されていることを実証した。それらの変化した発現は、増大したＣＤＫ２活性レベルおよび全般的な不十分な生存と相関することが示された。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節機構は、久しく人を動かさずには置かない進展の標的になっており、多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合低有機分子およびペプチドが、癌の潜在的な処置のＣＤＫインヒビターとして文献中に報告されてきた。特許文献１の第１欄２３行目〜第１５欄１０行目は、種々のＣＤＫおよびそれらの種々のタイプの癌に対する関係のよい説明を提供している。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、ヒト臨床試験を現在行っている最中である非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
2010505840.tif 000002
他の公知のＣＤＫのインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献２）およびロスコビチン（非特許文献３）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献２の例示的化合物は、以下の式ＩＩを有する：
【０００５】
【化２】
2010505840.tif 000003
非特許文献４および特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。本件出願、米国特許出願第１１／２４４，７７２号（２００５年１０月６日出願（これは、２００６年２月２３日にＵＳ  ２００６／００４１１３１として発行された）、および米国特許出願第１０／６５３，７７６号（２００３年９月３日出願（これは、ＵＳ  ２００４／０１０６６２４として発行された）についてのこの一連の特許の例は、本発明の一部として考慮されるべきである。
【０００７】
ＣＤＫと関連する疾患および障害を処置するための新たな化合物、処方物、処置および治療が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または緩和において有用な化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
その多くの実施形態において、前述の米国特許出願第１１／２４４，７７６号は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を用いて、ＣＤＫと関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害または緩和する方法を提供する。
【００１１】
一局面において、米国特許出願第１１／２４４，７７６号は、ある化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１２】
【化３】
2010505840.tif 000004
ここで：
Ｒはアリールであり、ここで上記アリールは、置換されていないか、または必要に応じて１個以上のヘテロアリールで置換され得、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、１〜６個のＲ９基（この基は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ９は独立して選択される）で置換されたアルキル、１〜３個のアリールもしくはヘテロアリール基（この基は同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、およびチアゾロ基
【００１３】
【化４】
2010505840.tif 000005
から独立して選択される）で置換されたアリール、ならびに０〜３個のアリールまたはヘテロアリール基（この基は、同じであっても異なっていてもよく、アルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、およびチアゾロ基から独立して選択される）で置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル
【００１４】
【化５】
2010505840.tif 000006
からなる群より選択され、
ここでＲ３についての上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびＲ３についてすぐ上にその構造が示されたヘテロシクリル部分のうちの各々は、置換されているかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択され；
あるいは必要に応じて、（ｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５とＲ６とが一緒に結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成してもよく、上記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、１種以上のＲ９基で独立して置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である
（ただし、以下（ｉ）Ｒが非置換のフェニルである場合、Ｒ２はアルキル、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、またはシクロアルキルのいずれでもなく、そして（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ２はハロゲンのみであるという条件の下である）。
【００１５】
本発明は、表１に示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１６】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。本発明の化合物はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心血管性疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、表１に示される本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１９】
（表１）
【００２０】
【化６】
2010505840.tif 000007
上記で使用される場合、およびこの開示全体を通して、別段示されなければ、以下の用語は、上述のＵＳ２００６／００４１１３１において、および特にその中の第１４頁［００５５］段落から第１８頁［０１０１］段落（両末端を含む）において規定された意味を有することが理解されるものとする：
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  １４において、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されて、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その変換は、例えば、血液中での加水分解を介した種々の機構によって（例えば、代謝または化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【００２１】
例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、以下のような基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置換することによって形成されるエステルを包含し得る。
【００２２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセチル形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから独立して選択される）のような基で置換することにより形成され得る。
【００２３】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、このアミン基における水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈもしくはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置換することによって形成され得る。
【００２４】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和化されていない形態、および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和化した形態で存在し得、本発明は、溶媒和化された形態および溶媒和化されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１種以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、この溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」とは、この溶媒分子がＨ２Ｏである場合である溶媒和物である。
【００２５】
本発明の１種以上の化合物は、必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおけるおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。同様の溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載される。代表的な非限定的プロセスは、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で本発明の化合物を溶解すること、および標準的な方法によってその後単離される結晶を形成するに十分な速度でその溶液を冷却することを包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶の中に溶媒（または水）が存在することを示す。
【００２６】
「有効量（の」」または「治療上有効量（の）」とは、上記の疾患を阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるにおいて有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００２７】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にも入っている塩を形成し得る。本明細書において、本発明の化合物への言及は、別段示されない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」とは、本明細書で用いられる場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、ｗｈｅｎ  ａ  本発明の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合に用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、この塩が沈澱する媒体中で、またはその後に凍結乾燥される水溶性媒体中で、例えば、本発明の化合物と、一定量の酸もしくは塩基（例えば、当量の）とを反応させることによって形成され得る。
【００２８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９：Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上にある））において議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００２９】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機性塩基（例えば、ジクロロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機性アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤（例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など）で四級化され得る。
【００３０】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内に入る薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に関して、その対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【００３１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の群を包含する：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここでエステルグループ分け（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはアミノ）で置換されたフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、もしくはトリリン酸エステル。上記のリン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【００３２】
本発明の化合物、その塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異型（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。すべてのこのような互変異型は、本発明の一部として、本明細書において企図される。
【００３３】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、種々の立体異性形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性形態およびその混合物（ラセミ混合物を含む）が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、そのシス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それら個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助物（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド））との反応により鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、本発明の化合物のいくらかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００３５】
本発明の化合物が種々の互変異型で存在し得、そして全てのこのような形態が本発明の範囲内に包含されることも考えられる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に包含される。
【００３６】
本発明の化合物（これら化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（鏡像異性型（これは、不斉炭素がない場合ですら存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性型、およびジアステレオマー型を含む）は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような）も同様である。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよいし、例えば、ラセミ混合物として、または全てに他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよび鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体のプロドラッグ、プロドラッグのラセミ混合物に等しく適用されることが意図される。
【００３７】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような当業者の周知の方法によってそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャーの酸クロリド））との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そしてその個々のジアステレオマーをその対応する純粋な鏡像体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。また、本発明の化合物のうちのいくらかは、アトロプ異性体であり得（例えば、置換されたビアリール）、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、例えば、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００３８】
本発明はまた、１つ以上の原子が天然で通常見いだされるその原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にして、本明細書に記載されるものと同一である、本発明のアイソトープ標識した化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得るアイソトープの例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）のアイソトープが挙げられる。
【００３９】
特定のアイソトープ標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）アイソトープは、それらの調製しやすさおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、より重いアイソトープ（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投与量要件）から生じる特定の治療的利点を提供し得、従って、特定の環境において好ましく、アイソトープ標識した本発明の化合物は、一般に、適切なアイソトープ標識した試薬をアイソトープ標識していない試薬の代わりに使用することによって、本明細書中以下のスキームおよび／または実施例において開示されるものに類似する以下の手順によって調製され得る。
【００４０】
本発明の化合物の多形形態、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に包含されることが意図される。
【００４１】
用語「薬学的組成物」はまた、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、１種より多い（例えば、２種の）薬学的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤）から構成される、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルク組成物および各個々の投薬単位は、固定量の上記の「１種より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。このバルク組成物は、未だ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、傾向投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによる本明細書中に記載の患者の処置方法はまた、上記のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【００４２】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。このサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７  ＣＤＫ８およびＣＤＫ９が挙げられる。本発明の新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、心筋性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖疾患（例えば、眼の網膜症）、ニューロン疾患、脱毛症および心血管性疾患の治療において有用であると予測される。これら疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）に列挙される。
【００４３】
より具体的には、本発明の化合物は、以下を包含する（が、これらに限定されない）種々の癌の処置において有用であり得る：癌腫（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）のものが挙げられる）；
リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマおよび神経鞘腫を含む）；ならびに
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）およびカポージ肉腫を含む）。
【００４４】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線維腫、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは脈管外科手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染）の処置において有用であり得る可逆性細胞増殖抑制薬剤として作用し得る。
【００４５】
本発明の化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置において有用であり得る。
【００４６】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異所性である。本発明の化合物は、アポトーシスの調節因子として、癌（本明細書中上記のものの型が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス・ウイルス、およびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染固体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、紅斑性狼瘡、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌の疼痛の処置において有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【００４８】
本発明の化合物はまた、癌の化学予防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）において有用であり得る。化学予防は、変異誘発事象の開始をブロックすることによるか、あるいは傷害を既に経験した前癌性細胞の進行をブロックするかまたは腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するとして定義される。
【００４９】
本発明の化合物はまた、腫瘍脈管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【００５０】
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１  キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ）のインヒビターとして作用し得るので、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の処置において有効であり得る。
【００５１】
本発明の別の局面は、治療上有効量の、少なくとも１種の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによって、ＣＤＫと関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【００５２】
好ましい投与量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物である。特に好ましい投与量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌処置（例えば、放射線療法）、および／または１種以上の抗癌剤（細胞増殖抑制剤、細胞傷害性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカン）；チューブリン相互作用薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン）；ホルモン薬剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＳＣＨ  ６６３３６、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８．１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄの））、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、グリベックＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの））；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．のＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコリン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ）（��ｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ製）、スニチニブ（ＰｆｉｚｅｒのＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ製）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ製）、トリミドクス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ製）、アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンからなる群より選択される）との組み合わせ（一緒にまたは逐次的に投与される）において有用であり得る。
【００５４】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても公知）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｆｒａｎｃｅ）のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（またはＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＣｅｔｕｘｉｍａｂ）、ならびにカンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）。
【００５５】
本発明の化合物は、具体的には、テモゾロミドおよび／または放射線療法との併用（一緒に投与されるか、同時に投与されるかまたは逐次的に投与される）において有用である。
【００５６】
固定用量として処方される場合、このような併用生成物は、本明細書で記載される投与量範囲内の本発明の化合物および他の薬学的活性薬剤またはその投与量範囲内の処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導することにおいて公知の細胞傷害性薬剤と相乗作用的に作用することが見いだされた（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，（１９９５）１０８，２８９７）。本発明の化合物はまた、併用処方物が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と逐次的に投与され得る。本発明は、投与順において限定されない；本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前またはその後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を及ぼされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内である。
【００５７】
従って、一局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および一定量の１種以上の抗癌処置および上記の抗癌剤（ここでその化合物／処置の量は、望ましい治療効果を生じる）を含む併用を包含する。
【００５８】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。下記に記載される例示的薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩で実施された。
【００５９】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００６０】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェおよび坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で周知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）。錠剤、散剤、カシェおよびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだされ得る。
【００６１】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口液剤のための甘味剤および乳白剤の添加、懸濁液およびエマルジョンが言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための液剤を含む。
【００６２】
吸入に適したエアロゾル調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））との組み合わせで存在し得る、溶液および散剤形態の固体を含み得る。
【００６３】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【００６４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的に関して当該分野で従来からあるように、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【００６５】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【００６６】
好ましくは、上記化合物は、経口投与される。
【００６７】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投与形態で存在する。このような形態において、その調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望の目的を達成するに効果的な量）を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分けられる。
【００６８】
調製物の単位用量にある量の活性化合物は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変動し得るかまたは調整され得る。
【００６９】
使用される実際の投与量は、患者の要求、ならびに処置される重篤度および状態に依存して変動し得る。特定の状況のための適切な投与レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計の一日投与量が、必要に応じて分けられ得、その日の間に少しずつ投与され得る。
【００７０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って管理される。経口投与に関して代表的な推奨される一日投与量レジメンは、２回から４回に分けられた用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【００７１】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の、少なくとも１種の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【００７２】
本発明のなお別の局面は、一定量の、少なくとも１種の本発明の化合物、この化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに一定量の少なくとも１種の抗癌治療および／または上記の抗癌剤を含むキットであり、ここで上記量の２種以上の構成要素は、所望の治療効果を生じる。
【００７３】
本明細書において開示される本発明は、以下の調製例および実施例によって例示され、これらは、開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。代替の機械論的な経路および類似の構造が、当業者に明らかである。
【００７４】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Η）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、プロトン数、多重性、および括弧内に示されたヘルツ（Ｈｚ）におけるカップリング定数でのＭｅ４Ｓｉから下位のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｌｏｗ）：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて分析を行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【００７５】
以下の溶媒および試薬は、それらの略語を挿入することによって言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【００７６】
調製実施例１０−Ｃ：
【００７７】
【化７】
2010505840.tif 000008
ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の酸（５０．０ｇ，２１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４４．０ｍＬ）との攪拌混合物に、Ｎ２下でゆっくりと添加した。その混合物を、２５℃で２０分間攪拌し、その後、メルドラム酸（３５．０ｇ，２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ，５４６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１時間にわたってＮ２下で攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、その混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒を蒸発させた。その残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）中に溶解し、その混合物を４時間にわたって還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣をシリカゲルで、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の油状物（２６．５ｇ，４３％）を得た。
【００７８】
調製実施例２０−Ｃ：
【００７９】
【化８】
2010505840.tif 000009
無水トルエン（６０ｍＬ）中の調製実施例１０−Ｃのβ−ケトエステル（２０．０ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）と３−アミノピラゾール（５．４０ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（１５．０ｇ，７３％）を得た。
【００８０】
調製実施例３０−Ｃ：
【００８１】
【化９】
2010505840.tif 000010
調製実施例２０−Ｃの生成物（１２．５０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）と、ＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）との混合物を、２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３をエバポレートし、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、その合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒をエバポレートした。その残渣を、シリカゲルで、８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色のワックス状物（９．４１ｇ，７１％）を得た。
【００８２】
調製実施例４０−Ｃ：
【００８３】
【化１０】
2010505840.tif 000011
無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．０３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製実施例３０−Ｃの生成物（７．６３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下で添加した。その混合物を２時間攪拌し、その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の固体泡沫物（９．２０ｇ，９７％）を得た。
【００８４】
調製実施例５０−Ｃ：
【００８５】
【化１１】
2010505840.tif 000012
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の調製実施例４０−Ｃの生成物（８．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（２．１６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、２０時間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を、セライトを通して濾過し、その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（７．７５ｇ，９８％）を得た。
【００８６】
調製実施例６０−Ｃ：
【００８７】
【化１２】
2010505840.tif 000013
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の調製実施例５０−ＣのＢｏｃ誘導体（３．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、Ｎ２を溶液中に２０分間通気し、その際に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下においた。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１  混合物を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５７ｇ（５２％収率）を橙色／褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］  ９７％純度。
【００８８】
調製実施例７０−Ｃ：
【００８９】
【化１３】
2010505840.tif 000014
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のアニリン（０．０４４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、油中の６０％ＮａＨ（２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その際に、調製実施例６０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を、１２時間室温で攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）の混合物で抽出し、その有機層を合わせた。その有機層を、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１２：１混合物を使用して精製し、６０ｍｇ（５３％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４７４．４［Ｍ＋Ｈ］  ９４％純度。
【００９０】
調製実施例８０−Ｃ〜９０−Ｃ：
調製実施例７０−Ｃの手順に従って、しかし調製実施例６０−Ｃの７−メトキシ付加物と一緒に表１０−Ｃにおいて（示されるとおりの）市販のへテロアリールアミンを使用して、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【００９１】
【化１４】
2010505840.tif 000015
【００９２】
【化１５】
2010505840.tif 000016
調製実施例１００−Ｃ：
【００９３】
【化１６】
2010505840.tif 000017
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２１ｇ，１３４ｍｍｏｌ，４．３当量）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で合わせ、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの攪拌懸濁液（鉱油中の６０％分散物，６．２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，５当量）に滴下した。得られた懸濁液を、室温で２日間攪拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を、エーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中に溶解し、１０％〜２０％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その生成物（白色固体）を、１−ベンジル化−１Ｈ生成物と２−ベンジル化−２Ｈ生成物との６０：４０  混合物（１４．９６ｇ総量，９３％収率）として得た。
【００９４】
調製実施例１１０−Ｃ：
【００９５】
【化１７】
2010505840.tif 000018
調製実施例１００−Ｃの化合物（１０ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ，５７．４２ｍｍｏｌ，３．０当量）を、１２０ｍＬ  ジメトキシエタン中で合わせた。２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，３．１当量）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，０．１１当量）を添加した。その混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をジクロロメタン中に溶解し、３３％〜６６％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その１−ベンジル化−１Ｈ生成物（６６％  酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．２７）を最初に溶出し、続いて、２−ベンジル化−２Ｈ−生成物（６６％  酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．１９）を溶出した。その生成物は、６２：３８の異性体比で、黄色固体（５．６０ｇ総量，５６％収率）として得られる。
【００９６】
調製実施例１２０−Ｃ：
【００９７】
【化１８】
2010505840.tif 000019
調製実施例１１０−Ｃの化合物（４．３ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）中に溶解し、還流下で１７時間攪拌した。冷却後、そのトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，１２当量）中に溶解した。その混合物を７０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却した。その混合物を濃縮し、その残渣を、ブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を、酢酸エチル中の２０％  イソプロピル（８×１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中の１０％  メタノール中に溶解し、１０％  メタノール−ジクロロメタン、続いて、メタノール−ジクロロメタン中の１０％  ７Ｎ  アンモニアを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、黄褐色から褐色の固体（１．０３ｇ，７７％収率）として得る。
【００９８】
調製実施例１３０−Ｃ：
【００９９】
【化１９】
2010505840.tif 000020
室温で加圧管において、トルエン（４０ｍＬ）中の調製実施例１２０−Ｃのアミノピラゾール（０．７４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製実施例１のβ−ケトエステル（１．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その圧力管のふたを閉め、１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その原料を次の変換に粗製で取っておいた。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；７０％純度。
【０１００】
調製実施例１４０−Ｃ：
【０１０１】
【化２０】
2010505840.tif 000021
ＰＯＣｌ３（１３ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）中の、調製実施例１３０−Ｃの７−ヒドロキシ付加物（１．８４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し（ＴＬＣによる完了まで）、減圧下で濃縮した。その粗製材料を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その層を分離し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１  混合物を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（９６％収率）の褐色半固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；９５％純度。
【０１０２】
調製実施例１５０−Ｃ：
【０１０３】
【化２１】
2010505840.tif 000022
乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、油中の６０％ＮａＨ（２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、その際に、調製実施例１４０−Ｃの７−クロロ付加物（０．１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を、１２時間室温で攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）の混合物で抽出し、その有機層を合わせた。その有機層を、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、生じる固体を濾過により分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。そのｐｐｔを高真空下に置き、０．１３ｇの暗い黄色の固体（９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］  ９０％純度。
【０１０４】
調製実施例１５０−Ｃ〜１９０−Ｃ
表２０−Ｃにおける（示されるとおりの）市販のヘテロアリールアミンと、調製実施例１４０−Ｃの７−クロロ付加物とを使用することを除いて、調製実施例１５０−Ｃに記載の手順に従って、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０１０５】
【化２２】
2010505840.tif 000023
【０１０６】
【化２３】
2010505840.tif 000024
実施例１０−Ｃ：
【０１０７】
【化２４】
2010505840.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の調製実施例７０−ＣのＢｏｃ付加物（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温で５時間攪拌し（ＴＬＣによる完了まで）、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３中に取り、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）により、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合物を使用して精製し、黄色の固体として５ｍｇ（１０％収率）を得た。ｍｐ１３１〜１３４℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＞９０％純度。
【０１０８】
実施例２０−Ｃ〜９０−Ｃ
表３０−Ｃの第２列に示される適切なＢｏｃ誘導体を使用して、実施例１０−Ｃに記載の手順に従って、最終置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０１０９】
【化２５】
2010505840.tif 000026
【０１１０】
【化２６】
2010505840.tif 000027
【０１１１】
【化２７】
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【０１１２】
【化２８】
2010505840.tif 000029
アッセイ：
バキュロウイルス構築物：  サイクリンＥを、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）へとＰＣＲによってクローニングし、５ヒスチジン残基をそのアミノ末端に付加して、ニッケル樹脂上での精製を可能にした。発現されたタンパク質は、約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２を、ｐＶＬ１３９３へとＰＣＲによってクローニングし、ヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）をそのカルボキシ末端に付加した。発現されたタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。
【０１１３】
酵素生成：  サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、ＳＦ９細胞へと、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で、４８時間にわたって同時に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離によって回収し、その後、ペレットを、氷上で３０分間、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む、ペレット容量の５倍の溶解緩衝液中で溶解させた。溶解物を、１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、その上清を保持した。５ｍｌのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞の１リットルあたり）を、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。イミダゾールを、終濃度２０ｍＭになるまでそのバキュロウイルス上清に添加し、その後、ニッケルビーズとともに４５分間、４℃でインキュベートした。タンパク質を、２５０ｍＭ  イミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出させた。溶出液を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％  グリセロールを含む、２リットルのキナーゼ緩衝液中において一晩透析した。酵素を、−７０℃でアリコートに分けて保存した。
【０１１４】
インビトロキナーゼアッセイ：  サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において行った。酵素を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの終濃度に希釈した。これらの反応において使用した基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）から得られたビオチン化ペプチドであった。この基質を氷上で融解し、キナーゼ緩衝液中、２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈した。各キナーゼ反応について、５０μｇ／ｍｌ  酵素溶液（１μｇの酵素）２０μｌと、２μＭ  基質溶液２０μｌとを混合し、その後、試験のために、各ウェルにおいて希釈した化合物１０μｌと合わせた。このキナーゼ反応を、２μＭ  ＡＴＰを５０μｌと、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）とを添加することによって開始した。その反応を１時間室温で継続させた。その反応を、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌ  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む２００μｌの停止緩衝液を１５分間添加することによって、停止させた。その後、このＳＰＡビーズを、９６ウェル  ＧＦ／Ｂ  フィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて捕捉した。非特異的シグナルを、２Ｍ  ＮａＣｌで２回、その後、１％  リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで２回、上記ビーズを洗浄することによって排除した。その後、その放射活性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用して測定した。
【０１１５】
ＩＣ５０測定：  用量−応答曲線を、各々２連で、阻害性化合物の８つの連続希釈点から生成された阻害データからプロットした。化合物濃度は、％  キナーゼ活性に対してプロットし、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで除算することによって計算した。ＩＣ５０値を生成するために、その用量−応答曲線を、次いで、標準的Ｓ字型曲線に合わせ、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析によって得た。本発明の例示的化合物についてそのように得られたＩＣ５０値を、表２に提供する。
【０１１６】
【化２９】
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アッセイ値によって上で実証されたように、本発明の化合物は、素晴らしいＣＤＫ阻害特性を示した。
【０１１７】
上記の具体的実施形態とともに本発明を記載してきたが、多くの改変、修飾およびその他のバリエーションは、当業者にとって明らかである。全てのこのような改変、修飾およびバリエーションは、本発明の趣旨および範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
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