(57)【要約】  本発明は、ヘッジホッグ経路関連障害、特に癌の処置に有用なステロイド系アルカロイドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１ａ又は１ｂ：
2010520295.tif 000067
［式１ａ又は１ｂ中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ニトリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ又はアリールチオであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ８及びＲ９は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって結合を形成し；あるいはＲ１０及びＲ１１は一緒になって結合を形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、 −Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり； 
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式１ａ又は１ｂ中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれＨ又はアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式１ａ又は１ｂ中、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成する請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式１ａ又は１ｂ中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈであるか；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓの結合を形成する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式１ａ又は１ｂ中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式１ａ又は１ｂ中、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、−ＣＲ２３−Ｎ−ＮＲ２４−又は−ＣＲ２３−ＮＲ２４−Ｎ−を表す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式６ａ：
2010520295.tif 000068
［式６ａ中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl ［sic、heterocyclyl］）、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式６ａ中、Ｘは、結合又は−ＣＨ２−である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式６ａ中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−である請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式６ａ中、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、−ＣＲ２３−Ｎ−ＮＲ２４−又は−ＣＲ２３−ＮＲ２４−Ｎ−を表す請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式６ａ中、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式６ａ中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０である請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式１１ｂ：
2010520295.tif 000069
［式１１ｂ中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
あるいは、任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl ［sic、heterocyclyl］）；アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり； 
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式１１ｂ中、Ｘは、結合又は−ＣＨ２−である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式１１ｂ中、Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−である請求項１３又は請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式１１ｂ中、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、−ＣＲ２３−Ｎ−ＮＲ２４−又は−ＣＲ２３−ＮＲ２４−Ｎ−を表す請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式１１ｂ中、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０である請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式１１ｂ中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０である請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
2010520295.tif 000070
2010520295.tif 000071
からなる群から選択される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
癌処置用薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
癌は、中枢神経系の癌である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
癌は、消化器系の癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
in vitro又はex vivoにおいてヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法であって、
ヘッジホッグ経路タンパク質と、ヘッジホッグ経路の活性を抑制することに充分な量の
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にシクロパミン類似体、その医薬組成物ならびにそのような類似体及び組成物の使用方法に関する。これらの化合物及び組成物は癌及び乾癬などのヘッジホッグにより媒介される疾患ないし障害の処置に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグポリペプチドは、ヘッジホッグ経路においてシグナル伝達（ないしシグナリング）として機能する分泌型タンパク質である。ヒトにおいては、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、デザ−トヘッジホッグ（ＤＨＨ）及びインディアンヘッジホッグ（ＩＨＨ）の３つの異なる形態のヘッジホッグタンパク質が発見されている。ソニックヘッジホッグは、哺乳類において最も一般的なヘッジホッグメンバ−であり、また、ヘッジホッグファミリ−の中で、最もよく特徴づけられたリガンドである。分泌前に、ＳＨＨは、分子内切断と脂質修飾反応を受ける。この脂質修飾されたペプチドがシグナル伝達活性を担う。
【０００３】
ヘッジホッグ経路の阻害は、ある種の癌において、腫瘍増殖の阻害をもたらすことが示されている。例えば、抗ヘッジホッグ抗体は、ヘッジホッグ経路の機能に拮抗（ないしアンタゴナイズ）し、腫瘍の増殖を阻害することが示されている。また、ヘッジホッグ経路活性の小分子阻害（Small molecule inhibition）がいくつかの癌種（タイプ）で細胞死をもたらすことを示されている。
【０００４】
この技術分野の研究は主としてヘッジホッグ経路の生物学の解明及び新たなヘッジホッグ経路阻害剤の発見に焦点を当てて来た。ヘッジホッグ経路の阻害剤は確認されているが、ヘッジホッグ経路のより有効ないし強力な阻害剤を特定する必要がなおある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明は、シクロパミンの類似体、医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。本発明は、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物、互変異性体、飽和誘導体及びその薬学上許容される塩を含む：
2010520295.tif 000002
［式１ａ又は１ｂ中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ニトリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ又はアリールチオであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ８及びＲ９は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ１０及びＲ１１は一緒になって結合を形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して（independently for each occurrence）、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１；
あるいは任意の２つのＲ２０（any two occurrences of R20）は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、 −Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり； 
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］。
【０００６】
本発明はさらに、上記に定義の化合物を含む医薬組成物、ある疾患の処置のため、さらにin vitro又はex vivoでのヘッジホッグ経路の阻害のためのこれらの化合物及び組成物の使用方法、治療におけるそのような化合物の使用、そして薬物の製造のためのそのような化合物の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本明細書で使用される用語の定義は、化学及び製薬分野の各用語に関して認識されている技術の現状を組み込むことを意図するものである。適宜、例を示す。これらの定義は、個々に又はより大きな群の一部として特定の例において限定される以外、本明細書で用いられる際の用語に当てはまる。
【０００８】
本明細書において、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、任意の構造において１回を超えて現れる場合、同じ構造の他所でのその定義とは独立であるものとする。
【０００９】
本明細書において「アシル」とは、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり得る）の基を指す。典型的なアシル基では、ＲはＨ又は任意に置換され（得）るＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲはアラルキルであってもよく、ここで、このアラルキルのアリール部分は５〜７員の芳香族又は複素芳香環であり、かつ、そのアルキル部分はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；かつ、アルキル部分及びアリール部分の双方は、このような基に関して本明細書に記載されているように、任意に置換され（得）る。ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びフェニルエチルは典型的なアラルキルの例である。
【００１０】
「アシルアミノ」とは、一般式：
2010520295.tif 000003
［この一般式中、Ｒ５０は、以下に定義されるとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル又は（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（ここで、ｍ及びＲ６１は以下に定義されるとおりである）］によって表すことができる部分を指す。
【００１１】
「アルケニル」及び「アルキニル」とは、少なくとも１つのそれぞれ二重結合又は三重結合を含むこと以外は以下に記載されるアルキルに、長さ及び可能な置換という点で類似する不飽和脂肪族基を指す。アルケニル及びアルキニル基は、利用可能な価数によって許容される範囲まで、アルキル基に対する置換基として適する同様の基で置換可能である。典型的なアルケニル及びアルキニル基はその主鎖構造に２〜１０個の炭素を含む。
【００１２】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」とは、（それに結合した）酸素ラジカルを有する、以下で定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。アルコキシ基のアルキル部分はアルキル基様の大きさであり、利用可能な価数によって許容される範囲まで、アルキル基に対する置換基として適する同様の基で置換することができる。
【００１３】
「アルキル」とは、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基の基を指す。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に３０以下（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、２０以下の炭素原子を有する。典型的には、アルキル基はその主鎖として１〜１０個の炭素原子を含み、置換型であっても非置換型であってもよい。同様に、あるシクロアルキルは、その環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、その環構造に５、６又は７個の炭素を有することができる。特に断りのない限り、アルキル及びシクロアルキル基は、単独であれアラルキル基などの別の基の一部としてのものであれ、限定されるものではないが、ハロゲン、アジド、オキソ、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、オキシミノ、アミド、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボン酸又はそれらのエステルもしくはアミド、シリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３及びＣＮなどのような好適な置換基により置換することができる。
【００１４】
アルキル、アルケニル又はアルキニルがアルコキシ、アルキルチオなどの別の基の一部であるか、又は別の基上の置換基である場合、それは、しばしば、任意に置換された６個までの炭素原子を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基又はアルキニル基である。このような目的では、典型的な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、オキソ、−ＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’を含む（ここで、各Ｒ’は、独立してＨ又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルである）。
【００１５】
「アルキルチオ」とは、（それに結合した）硫黄ラジカルを有する、上記で定義されたアルキル基を指す。ある実施形態では、「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及びＳ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は以下に定義される）で表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ及びエチルチオなどが挙げられる。
【００１６】
「アミド（amido及びamide）」とは、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識（art recognized）されており、一般式：
2010520295.tif 000004
（この一般式中、Ｒ５０及びＲ５１は以下に定義されるとおりである）
で表すことができる部分を含む。本発明においてアミドの或る実施形態には、不安定であり得るイミドは含まないだろう。
【００１７】
「アミン」及び「アミノ」とは、当該技術分野で認識されており、非置換型及び置換型双方のアミン、例えば、一般式：
2010520295.tif 000005
［この一般式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表し；ｍは０又は１〜８の整数である）、［あるいは］Ｒ５０及びＲ５１（又は４級／チャ−ジ形態のＲ５０及びＲ５２）はそれが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８原子を有する複素環を完成する］
で表すことができる部分を指す。他の実施形態では、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」は、それと結合した置換又は非置換アルキルを有する（すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である）上記で定義されたアミン基を含む。
【００１８】
本明細書において「アラルキル」とは、単独であれ、例えばアラルキルオキシなどの基の名称の一部としてのものであれ、本明細書に記載のアリール基（例えば、芳香族又は複素芳香族基）で置換された本明細書に記載のアルキル基を指す。各アラルキル基のアルキル部分及びアリール部分の双方は典型的には任意に置換され（得）る。典型的なアラルキル基としては、例えば、一般式Ａｒ−（ＣＨ２）ｔ−（この一般式中、Ａｒはアリール環を表し、ｔは１〜６の整数である）を含む。
【００１９】
本明細書において「アリール」とは、単独であれ、例えば「アリールオキシ」などの別の名称の一部としてのものであれ、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員及び７員の単環芳香族基、ならびに例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどのような環を含んでなる縮合二環式系及び三環式系(fused bicyclic an tricyclic systems)を含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」又は「複素芳香族」とも称される。芳香環は、１以上の環位置において、上記のような、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３又はＣＮなどの置換基で置換されてもよい。「アリール」には、２以上の炭素が２つの隣接する環に共有されている（該環は「縮合環」である）２以上の環式環（多くの場合、２つの環又は３つの環）を有する多環式環系も含む（この場合、これらの環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルである）。いくつかの実施形態では、各アリールはフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール及びイソチアゾールから選択される。フェニルがときどき、好ましい。
【００２０】
「ブレンステッド酸」とは、水素イオン（プロトン）供与体として働き得る任意の物質を指す。
【００２１】
「カルボニル含有基」とは、一般式：
2010520295.tif 000006
［この一般式中、Ｘ５０は結合であるか、あるいは酸素又は硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は薬学上許容される塩を表す（ないし与える）陽イオンを表し、ｍ及びＲ６１は上記で定義されたとおりである］
により表し得るような部分を含む。カルボニル含有基が存在する場合のいくつかの実施形態では、それはカルボン酸又はエステル又はアシルオキシ基であり；Ｘ５０は、このような実施形態ではＯであり、かつ、Ｒ５５又はＲ５６は、存在する場合には、Ｈ又は任意に置換されたアルキル基であり得る。
【００２２】
「ジラジカル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基（それぞれ任意に置換され（得）る）に由来する任意の一連の二価の基を指す。例えば、
2010520295.tif 000007
はアルキルジラジカルであり；
2010520295.tif 000008
もアルキルジラジカルであり；
2010520295.tif 000009
はアラルキルジラジカルであり；また
2010520295.tif 000010
は（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例は、一般構造（ＣＨ２）ｘ（この一般構造式中、ｘは１〜６である）のアルキレン；２〜６個の炭素原子と、１以上の二重結合又は三重結合とを有する対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー；３〜８環員を有するシクロアルキレン基；（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂ（この式中、ａ及びｂはそれぞれ０〜４の整数である）などの基；及び
2010520295.tif 000011
及びその異性体など、１つの開放原子価（ないしオ−プンバレンス：open valence)がアリール環上にあり、かつ１つ（他の開放原子価）アルキル部分にあるアラルキル基を含む。ジラジカルのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル部分は、上記のように任意に置換され（得）る。
【００２３】
本明細書において「ハロアルキル」とは、任意の位置の１〜全部の水素がハライドで置換されたアルキル基を指す。「パーハロアルキル」は、全部の水素がハライドで置換されたアルキル基を指す。
【００２４】
「ヘテロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル基を指す（そのアルキル又はシクロアルキル部分の少なくとも１つの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置換されている）。典型的な例は、メトキシメチル、アリルチオエチル、ジメチルアミノエチル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレン（セレニウム）を含む。典型的には、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
【００２６】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式基」とは、その環構造が少なくとも１つの炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを含む、３〜１０員の環構造、いくつかの例では３〜７員環を指す。複素環はまた多環でもあり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、スルタム及びスルトンなどを含む。複素環式環は１以上の位置で、上記のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３又はＣＮなどのような置換基で置換することができる。
【００２７】
「ルイス酸」とは、電子対受容体として働き得る任意の物質を指す。
【００２８】
炭素の数が特に明示されていなければ、本明細書において「低級アルキル」とは、その主鎖構造に１〜１０個の炭素、いくつかの実施形態では１〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も同様の鎖長を有する［アルケニル基及びアルキニル基を意味する］。あるアルキル基は、低級アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書にアルキルとして示されている置換基は低級アルキルである。
【００２９】
本明細書において「ニトロ」とは−ＮＯ２を意味し；「ハロゲン」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又はＩを表し；「スルフヒドリル」とは−ＳＨを意味し；「ヒドロキシル」とは−ＯＨを意味し；そして「スルホニル」とは−ＳＯ２−を意味する。
【００３０】
本明細書において「任意に置換され（得）る、ないし任意に置換された」とは、明示された基が非置換型であってもよいし、あるいはその明示された基の利用可能な価数と一致するまで、１以上の置換基で置換され（得）ることを示す。いくつかの実施形態では、任意に置換され（得）る基はそれぞれ４個までの置換基又は０〜３個の置換基で置換される。
【００３１】
「オキソ」とは、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００３２】
「ポリシクリル」又は「多環式基」とは、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、それらの環は「縮合環」である。非隣接原子を介して結合されている環は「架橋」環と呼ばれる。この多環の各環は、上記のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３又は−ＣＮなどのような置換基で置換され得る。
【００３３】
本明細書において「保護基」とは、所望でない化学変換から潜在的な反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドのアセタール、ケトンのケタールそれぞれが挙げられる。保護基化学の分野は、総説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第二版； Wiley：New York、1991）。
【００３４】
本明細書において「糖」とは、１以上のピラノース及び／又はフラノース環を含む天然又は非天然の単糖、二糖、オリゴ糖を指す。この糖は、本発明のステロイド系アルカロイドにエーテルの架橋（linkage）を介して、又はアルキルの架橋（linkage）を介して共有結合されてもよい。ある実施形態において、この糖部分は、本発明のステロイド系アルカロイドに、糖環のアノマー中心において共有結合されていてもよい。糖は、限定されるものではないが、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース及びトレハロースを含む。
【００３５】
「トリフリル」、「トシル」、「メシル」及び「ノナフリル」とは、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。「トリフレート」、「トシレート」、「メシレート」及び「ノナフレート」とは、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基及び前記の基を含む分子を指す。
【００３６】
「チオキソ」とは、カルボニル硫黄（＝Ｓ）を指す。
【００３７】
省略形のＭｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを指す。当技術分野の通常の知識を有する有機化学者が用いる省略形の総覧はJournal of Organic Chemistryの初版の各巻に見られ、この一覧は典型的にはStandard List of Abbreviationsと題された表に示される。
【００３８】
「置換」又は「で置換された」とは、このような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価と一致し、かつ、該置換が安定な（例えば、再配列、環化、除去による変換などの変換を自然に起こさない）化合物になるという暗示の条件を含むと理解される。
【００３９】
２つの基が「一緒になって結合を形成する」場合であって、かつ、それ以外において互いに直接結合していない（２つの）原子に、これらの基が（それぞれ）結合している場合には、係る２つの基は、それらが結合している原子の間の結合を表す。これらの基が互いに直接結合している（２つの）原子上に（それぞれ）ある場合は、２つの基は互いに直接結合している２つの原子の間の付加的結合を表す。よって、例えば、Ｒ２及びＲ３が一緒になって結合を形成している場合、構造−Ｃ（Ａ）Ｒ２−Ｃ（Ｂ）Ｒ３−は−Ｃ（Ａ）＝Ｃ（Ｂ）−を表す。
【００４０】
本発明は、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物、互変異性体、飽和誘導体及びその薬学上許容される塩を含む：
2010520295.tif 000012
［式（１ａ）及び（１ｂ）中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ニトリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ又はアリールチオであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ８及びＲ９は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって結合を形成し；あるいはＲ１０及びＲ１１は一緒になって結合を形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であるか；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、 −Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、 −Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり； 
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］。
【００４１】
本発明のある化合物は、特に、幾何異性型又は立体異性型で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にあるものとして、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、このような化合物の全てを意図する。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在していてもよい。このような異性体ならびにそれらの混合物は全て、本発明中に含まれるものとする。本発明の化合物に互変異性型の可能性がある場合、本発明は各互変異性型を含む。キラル中心の立体化学が明白に描写又は記載されていなければ、その構造はその中心に各異性体を含む。構造の図に化合物の絶対的な立体化学が描写されている場合、その描写されている異性体は好ましい実施形態であり、具体的描写されている各化合物のラセミ混合物も本発明の実施形態である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物に存在するＲ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、メチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、又はエチルがときどき好ましい。ある実施形態では、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈであり、いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｒ８と一緒になって結合を形成し、あるいは、Ｒ１０は、Ｒ１１と一緒になって結合を形成する。
【００４３】
式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物のいくつかの上記の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し、従って、式（１ａ）又は（１ｂ）中のＲ２及びＲ３上の炭素は、二重結合によって連結される。
【００４４】
いくつかの上記の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、Ｈであり；あるいは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成する。
【００４５】
いくつかの上記の実施形態では、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−である。
【００４６】
いくつかの上記の実施形態では、Ｘは、結合であり、他の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００４７】
上記の実施形態におけるＷは、ジラジカルであり、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、アラルキルジラジカル、（アルキル）アリールアルキルジラジカル又は（アルキル）ヘテロアリールアルキルジラジカルであり得る。 いくつかの実施形態では、Ｗは、式（ＣＨ２）ｔのアルキレンである（この式中、ｔは、１〜６であり、しばしば、ｔは、１〜４である）。Ｗ又はＷの任意の一部分は、典型的にアルキル又はアリール基に適する置換基で置換することができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｗ及びｐで定義され（ここで、ｐは、０〜６の整数である）；いくつかの好ましい実施形態では、ｐは、１である。
【００４９】
いくつかの上記の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを含むアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０又はＣＯＯＲ２０を含むアシル基である（これらの式中、Ｒ２０は、上記で定義されたとおりである）。これらの実施形態におけるＲ２０の特定の例は、メチル、 エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル及びベンジルを含む。他の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ’（この式中Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００５０】
いくつかの上記の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、双方ともＨである。他の［実施形態］では、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し、従って、Ｒ６及びＲ７において炭素を連結する結合は、二重結合である。
【００５１】
それぞれの（at each occurrenc）Ｒ２０は、独立して、上記で定義されたとおりに選択される。いくつかの上記の実施形態では、存在する各Ｒ２０は、独立して、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。２つのＲ２０が同一原子上又は隣接する原子上にある場合、それらは、上記で定義されたとおり、４−８環員を有する任意に置換された環を形成するように環化し得、いくつかの上記の実施形態では、同一原子上の２つのＲ２０は、環員としてＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子を２つまで有する５又は６員環を形成するように環化する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２０は、−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり、及び／又は各ＲはＨであり、及び／又はｑは０−２である。
【００５２】
式（１ａ）、（１ｂ）、（６ａ）及び（１１ｂ）では、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、上記で記載されたとおり、縮合複素芳香族基を形成するようシクロヘキサン環に縮合される。上記の実施形態では、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、ときどき、ＣＲ２３−ＮＲ２４−Ｎ、ＣＲ２３−Ｎ−ＮＲ２４、ＣＲ２３−Ｏ−Ｎ又はＣＲ２３−Ｎ−Ｏを表す。これらの実施形態の他の例では、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｎ−Ｏ−ＣＲ２３、Ｎ−ＮＲ２４−ＣＲ２３又はＮＲ２４−Ｎ−ＣＲ２３を表す。このような実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２又はＳＯ２Ｒ２０であり得；これらの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はベンジルなどのアラルキルであり得る。式（１ａ）、（１ｂ）、（６ａ）及び（１１ｂ）の他の実施形態では、−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、−Ｓ−ＣＲ２３−Ｎ−又は−Ｏ−ＣＲ２３−Ｎ−である。上記実施形態の全てにおいてＲ２３は、Ｈ、ハライド又はＣＦ３を含む任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。これらの実施形態では、しばしば、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＳＯ２−［Ｃ１−Ｃ６アルキル］である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式（１ａ）の化合物は、式（６ａ）：
2010520295.tif 000013
（６ａ）
［式（６ａ）中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になってＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl ［sic、heterocyclyl］）、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
又はその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩によって表される。
【００５４】
式（６ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合であり、他［の実施形態］では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００５５】
いくつかの上記の式（６ａ）の化合物の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり、そのような実施形態の他では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２４）−である。このような実施形態では、Ｒ２４は、上記で定義されたとおりであり、 いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（これらの式中Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで各アルキル又はアリールは、任意に置換される）。
【００５６】
式（６ａ）の化合物のこのような実施形態では、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。いくつかの上記の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（これらの式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、 ここで各アルキル又はアリールは、任意に置換される）。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
【００５７】
他の実施形態では、式（１ｂ）の化合物は、式（１１ｂ）：
2010520295.tif 000014
［式１１ｂ中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
あるいは、任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の任意に置換された環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyl ［sic、heterocyclyl］）；アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
Ｒ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、＝Ｏ、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
Ｒ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、パーハロアルキル、ハライド、ニトロ、ニトリル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；
−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３−は、Ｙ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｙ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｙであり；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｓ又はＣ（Ｒ２３）であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり； 
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２４）−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩である。
【００５８】
式（１１ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合であり、他の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００５９】
いくつかの上記の式（１１ｂ）の化合物の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり、他のこのような実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２４）−である。このような実施形態では、Ｒ２４は、上記で定義されたとおりであり、いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（これらの式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで各アルキル又はアリールは、任意に置換される。
【００６０】
式（１１ｂ）の化合物のこのような実施形態では、Ｒ１は、上記で定義されたとおりである。いくつかの上記の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（これらの式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、 各アルキル又はアリールは、任意に置換される。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
【００６１】
或る実施形態では、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物は、以下の化合物及びその互変異性体、飽和誘導体、薬学的に許容可能な塩から選択される：
2010520295.tif 000015
2010520295.tif 000016
2010520295.tif 000017
【００６２】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば、無毒の有機酸又は無機酸からの、化合物の通常の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸に由来するもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などのような有機酸から調製される塩を含む。
【００６３】
他の場合において、本発明の化合物は１以上の酸性官能基を含んでもよく、従って、製薬上許容される塩基で薬学上許容される塩を形成することができる。これらの例において、「薬学上許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、投与ビヒクル中でのin situで又は投与形態（薬剤）製造ステップで調製することもできるし、あるいは遊離酸の形態の精製化合物を、薬学上許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩などの好適な塩基と、又はアンモニアと、又は薬学上許容される有機第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミンとを別に反応させて調製することもできる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む（例えば、上記Berge et al.,参照）。
【００６４】
別の視点において、本発明は、上記の実施形態の何れかに記載の式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つと、少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤とを混合して含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記実施形態の何れかによれば、医薬組成物内の化合物は、式（６ａ）又は（１１ｂ）の化合物である。
【００６５】
別の視点において、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物を対象ないし被験者に投与することを含む、ヘッジホッグ経路により媒介される症状ないし状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象においてヘッジホッグ経路に拮抗ないし対抗（アンタゴナイズ）する方法も提供する。本発明はまた、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において癌を処置する方法も提供する。このような癌は、中枢神経系の癌及び消化管の癌を含む。本発明はさらに、患者の細胞においてヘッジホッグ経路の活性化を低減ないし抑制するのに十分な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む、過剰増殖性疾患を有すると診断された患者においてヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法を提供する。
【００６６】
本発明は、さらに、治療で使用する式（１ａ）、（１ｂ）、（６ａ）及び／又は（１１ｂ）の化合物そしてそれらの医薬組成物（ないし薬剤）を提供する。本発明は、さらに、薬剤の製造で使用する式（１ａ）、（１ｂ）、（６ａ）及び／又は（１１ｂ）の化合物を提供する。本発明は、さらに、ヘッジホッグ経路により媒介される疾患を処置する医薬（薬剤）の製造で使用する式（１ａ）、（１ｂ）、（６ａ）及び／又は（１１ｂ）の化合物を提供する。
【００６７】
別の視点において、本発明は、式（１ａ）又は（１ｂ）の任意の上記実施形態に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学上許容される塩又はその医薬組成物を対象に投与することを含む、ヘッジホッグ経路の過度な活性によって苦しむ対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記実施形態の何れかによれば、医薬組成物中の化合物は、式（６ａ）又は（１１ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、対象は、過剰増殖性疾患を有すると診断された対象であり、いくつかの実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌である。
【００６８】
ステロイド系アルカロイド化合物の合成
上記のステロイド系アルカロイド誘導体は天然ステロイド系アルカロイド又はその合成類似体から直接調整することができる。ある例では、ステロイド系アルカロイド出発物質はシクロパミン又はジェルビン（jervine）であり得る。これらのステロイド系アルカロイドは商業的に購入もできるし、又はVeratrum californicumから抽出することもできる。便宜上、シクロパミンの環に類似の本発明の化合物の環は、ときどき、環Ａ−Ｆとして識別される環
2010520295.tif 000018
に関して、シクロパミンの環との類似性によって記載されるだろう。
【００６９】
上記の化合物は、本発明の技術分野においてよく知られた方法の組合せを使用すれば、多種多様な方法で合成することができる。ある例では、その化合物は、シクロパミンなどのステロイド系化合物由来の１−ケト−３−アール（1-keto-3-als）を、置換及び非置換のヒドラジン、Ｎ−ヒドロキシルアミン又はＮ−メルカプトアミンなどの様々な二官能性の求核剤で縮合することによって合成することができる。１−ケト−３−（Ｎ−クロロ）−イミンを、非置換のヒドラジン、Ｎ−ヒドロ−アミン又はＮ−メルカプトアミンで縮合して、多種多様な５員複素環を取得（ないしアクセス）することができる。Ａ環に二重結合を有する化合物の［３＋２］シクロ付加反応は、例えば、ピロリジン、イソオキサゾリジン、１、２、３−トリアジン及びそれらの不飽和誘導体を取得（ないしアクセス）することに使用することができる。アルファハロケトンを、第一級チオ−アミドと縮合してチオゾール（thioazoles [sic, thiazoles]）を取得（ないしアクセス）することができる。
【００７０】
ある例では、本発明の化合物は６員又は７員のＤ環を含み得る。６員のＤ環を有する化合物は、ジェルビン又はシクロパミンなどのある種の天然物から取得できる。要するに、スキームＡの例で示されているように、７員のＤ環類似体は、好適なステロイド系アルカロイドのＤ環をシクロプロパン化した後に、得られたシクロプロパン化生成物をルイス酸又はブレンステッド酸で処理して、７員のＤ環類似体を生成する環拡大再配列を触媒することによって、得ることができる。
【００７１】
スキームＡ  ７員のＤ環の形成例
2010520295.tif 000019
このＤ環の環拡大は、Ａ環及びＢ環の修飾（ないし修正、変更）などの構造への他の修飾又は本願明細書に記載の他の縮合環の付加の前後に行うことができる。これらの環拡大類似体は、当技術分野で公知の種々の官能基化反応を用いてさらに官能基化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の設置及び保護基の除去などが挙げられる。
【００７２】
医薬組成物（薬剤）
本明細書に開示される化合物又はその塩は、１以上の薬学上許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤を用いて投与に好適な組成物へと処方することができる。医薬組成物は、以下に適合したものを含む固体又は液体状で投与のために特別に処方することができる：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁物）、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を対象とするもの、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、又は徐放性処方物などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏又は放出制御性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレー；（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとしてのもの；（５）舌下投与；（６）眼球投与；（７）経皮投与；（８）肺投与；又は（９）経鼻投与。
【００７３】
医薬組成物に採用され得る好適な水性又は非水性担体の例は、水、ＰＢＳなどの水性緩衝液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物（液）、オリーブオイルなどの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用、分散物の場合には、要求される粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００７４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤及び／又は抗酸化剤などの助剤を含んでもよい。本明細書に開示されている化合物に対する微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール及びフェノールソルビン酸などを包含することによって確保することができる。また、糖類及び塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含ませるのも望ましい。さらに、注射可能薬剤形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルブミンやゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を包含させることによって達成することができる。
【００７５】
これらの処方物又は組成物の調製方法は、化合物と担体及び任意的に１以上の補助成分とを会合させるステップを含む。一般的に、当該処方物は、化合物と液体担体もしくは微粉固体担体又はその両方とを均一かつ緊密に会合させた後、必要に応じてその製品を成形することによって調整される。
【００７６】
本明細書に開示されている化合物がヒト及び動物に医薬として投与される場合、それ自体で与えることもできるし、あるいは例えば薬学上許容される担体と組み合わせた０．１〜９９％、又は約１０〜５０％、又は約１０〜４０％、又は約１０〜３０％、又は約１０〜２０％、又は約１０〜１５％の有効成分を含む医薬組成物として与えることもできる。
【００７７】
医薬組成物における当該有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者の所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分量、組成及び投与様式が得られるように可変である。
【００７８】
選択される用量レベルは、使用する特定の化合物又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄又は代謝率、吸収の割合及び程度、処置期間、使用する特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬剤、化合物及び／又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、健康状態及び病歴ないし治療暦、ならびに医薬分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
【００７９】
一般に、本明細書に開示されている化合物の好適な一日量は、治療効果を得るのに有効な最低用量の化合物量であるだろう。このような有効量は一般に、上記の諸因子に依存するだろう。一般に、患者のための当該化合物の経口用量、静脈内用量及び皮下用量は、示された効果のために用いられる場合、一日に体重１キログラム当たり約０．０００１〜約２００ｍｇ、又は約０．００１〜約１００ｍｇ、又は約０．０１〜約１００ｍｇ、又は約０．１〜約１００ｍｇ、又は約１〜約５０ｍｇの範囲であるだろう。
【００８０】
当該化合物は、毎日、１日おき、週に３回、週に２回、毎週、又は２週間おきに投与することができる。投与計画は「休薬」を含むことができ、すなわち、２週間投与して１週間休む、又は３週間投与して１週間休む、又は４週間投与して１週間休むなど、又は休薬なしに連続的に投与することができる。当該化合物は経口投与、静脈内投与、腹膜内投与、局所投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、舌下投与又は他の任意の経路で投与することができる。
【００８１】
この処置を受ける対象は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳類、一般には家禽及びペットを含む、必要とする任意の動物である。
【００８２】
処置方法
ヘッジホッグシグナル伝達は、多くの発達段階、とりわけ左右対称の形成において、必須である。ヘッジホッグシグナル伝達の欠損又は減少は、複数の発達上の欠損及び形成異常（それらのうち最も著しいものの一つが単眼奇形である）をもたらす。
【００８３】
多くの腫瘍及び増殖性症状がヘッジホッグ経路によるものであることが示されている。このような細胞の増殖及び生存は本明細書に開示されている化合物による処置によって影響を受け得る。最近、孤発性基底細胞癌において（Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2）、また、中枢神経系の原始神経外胚葉性腫瘍において(Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803）、ヘッジホッグ経路突然変異の活性化が起こっていることが報告された。ヘッジホッグ経路の制御されない活性化はまた、膵臓癌、食道癌、胃癌を含む消化管癌（Berman et al. (2003） Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56）、肺癌(Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317）、前立腺癌(Karhadkar et al. (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70）、乳癌(Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181）、及び肝細胞癌(Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference)などの多数の癌種でも示されている。
【００８４】
例えば、ヘッジホッグ経路の小分子阻害（Small molecule inhibition）は、基底細胞癌(Williams , et al., 2003 PNAS 100: 4616-21)、髄芽細胞腫(Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61)、膵臓癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51)、胃腸癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, 公開ＰＣＴ出願ＷＯ０５／０１３８００)、食道癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51)、肺癌(Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7)及び前立腺癌(Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12)の成長を阻害することが示されている。したがって、本明細書に記載の化合物及び組成物は、髄芽細胞腫、膵臓癌、消化器系の癌、肺癌及び前立腺癌の処置に有用である。
【００８５】
さらに、例えば、乳癌(Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4)、肝細胞癌(Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610)、血液性悪性腫瘍(Watkins and Matsui, 未発表の結果)、基底癌(Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie et al., 1998 Nature 391: 90-92)、髄芽細胞腫(Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88)及び胃癌(Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub))などの多くの癌種がヘッジホッグ経路の制御されない活性化を有していることが示されている。さらに、研究者らは、ヘッジホッグ経路の小分子阻害が乾癬の症状を改善することを示している(Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131)。実施例に示されるように、本明細書に開示されている化合物はヘッジホッグ経路を調節（modulate）することが示され、選択された化合物が腫瘍成長を阻害(inhibit)することが示されている。従って、これらの化合物は種々の癌などの種々の過剰増殖性疾患を処置することに有用であり得ると考えられる。
【００８６】
本明細書で開示されている方法を用いて処置することができる増殖性障害は、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、他の肺系の癌、髄芽細胞腫及び他の脳癌、膵臓癌、基底細胞癌、乳癌、前立腺癌及び他の尿生殖器癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び他の消化管の癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、造血系の癌（多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫ならびに骨髄異形成症候群を含む）、真性赤血球増加症、ワルデンストロームマクログロブリン血症、重鎖病、軟組織肉腫（繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、黒色腫及び他の皮膚癌）、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、肝嚢胞腺癌(stadenocarcinoma［sic, cystadenocarcinoma］)、髄様癌腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌及び他の尿生殖器癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭癌、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴覚神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄化生、過好酸球増加性症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。さらなる障害としては、ゴーリン症候群及び乾癬を含む。
【００８７】
この処置を受ける対象は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳類、一般には家禽及びペットを含む、必要とする任意の動物である。
【００８８】
本明細書で開示されているヘッジホッグ阻害剤は他の癌処置と組み合わせることができる。例えば、それらは外科処置；放射線；生物療法（例えば、インターフェロン、サイトカイン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ及び腫瘍壊死因子、造血系成長因子、モノクローナル血清療法、ワクチン及び免疫賦活薬など）；抗体（例えば、アバスチン(avastin)、エルビタックス(Erbitux)、リツキサン(Rituxan)及びベクサー(Bexxar)）；内分泌療法（ペプチドホルモン、コルチコステロイド、エストロゲン、アンドロゲン及びアロマターゼ阻害剤を含む）；抗エストロゲン作用薬（例えば、タモキシフェン(Tamoxifen)、ラロキシフェン(Raloxifene)及びメゲストロール(Megestrol)）；ＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及び酢酸ロイプロリド(Leuprolide acetate）；抗アンドロゲン作用薬（例えば、フルタミド(flutamide)及びビカルタミド(Bicalutamide)）；遺伝子療法；骨髄移植；光線力学療法（例えば、ベルテポルフィン(vertoporfin［sic、verteporfin］)（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））；及び化学療法薬と組み合わせることができる。
【００８９】
化学療法薬の例は、ゲムシタビン、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタラビン(cytarbine[sic, cytarabine])、カンプトテシン(campathecins[sic, camptothecins])、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが挙げられる。さらなる薬剤としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン及びメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン及びテモゾロマイド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール及びマイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート及びトリメトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド及びカペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２及びペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン及びミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミール）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガーギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ及びプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）を含む。
【００９０】
本明細書で開示されているヘッジホッグ阻害剤が付加的治療薬、放射線もしくは外科術のような他の処置と組み合わせて投与される場合、各薬剤又は療法の用量はほとんどの例で単剤療法の対応する用量よりも低くないし少なくなるだろう。また、一般に、本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬は同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理化学的特徴のために、異なる経路で投与してもよい。例えば、１つの化合物を経口投与し、第二の治療薬を静脈投与することができる。可能である場合、同じ医薬組成物での投与の様式及び適否（advisability）の決定は、十分に、通常の知識を有する（陶業）臨床医の技術範疇内である。最初の投与は当技術分野でステップの確立されたプロトコルに従って行なうことができ、その後、当業臨床医によって、観察される効果に基づいて、用量、投与様式及び投与時間を修正することができる。
【００９１】
ヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬及び／又は放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態及び投与される第二の治療薬及び／又は放射線の実際の選択に応じて、並行（例えば、同時、本質的に同時もしくは同じ処置プロトコル内で）又は逐次（すなわち、一方の後に他方を任意の時間をあけて）投与することができる。
【００９２】
ヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬及び／又は放射線を同時に又は本質的に同時に投与しない場合には、最適な投与順序は、条件が異なれば異なり得る。よって、ある状況においては、最初に当該ヘッジホッグ阻害剤を投与した後に第二の治療薬及び／又は放射線を投与することができ、他の状況においては、最初に第二の治療薬及び／又は放射線を投与した後にヘッジホッグ阻害剤を投与することができる。この交互投与は単一の治療プロトコル内で繰り返してもよい。処置される疾病及び患者の状態を評価した後に、治療プロトコル内での各治療剤の投与順序及び投与の繰り返し回数を決定することは、十分に、通常の知識を有する医師の技術範疇内である。例えば、特に第二の治療薬が細胞毒性薬剤である場合に、第二の治療薬及び／又は放射線を最初に投与し、ヘッジホッグ阻害剤を投与し、ここで有利であると判断された場合に、第二の治療薬の投与及び／又は放射線治療をおこなうことによって、治療プロトコルが完了するまで処置を継続することができる。
【実施例】
【００９３】
一般的に記載する本発明は、下記の実施例を参照すればより容易に理解されるであろう。なお、下記の実施例は、単に本発明のある視点及び実施形態を示すために含まれ、本発明を限定するものではない。
実施例１
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ステップＡ
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シクロパミン２（５．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ピリジン（２５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．２ 当量）及びトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、次にＢｔＯ−Ｃｂｚ（１０．５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、混合溶液を４０℃で２時間加熱した。混合溶液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水で処理し、均質な溶液が得られるまで加熱し、室温まで放冷した。生じた白色沈殿を濾取し、濾過ケ−キを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して９．５３ｇの未精製物質を得、これをトルエン／ヘプタン（１：９、７０ｍＬ）から結晶化させて６．７５ｇの目的生成物［３］を得た。
【００９４】
ステップＢ
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−２０℃のジエチル亜鉛（５７２ｍｇ、４８２μＬ、４．６３ｍｍｏｌ、３当量）ＤＣＭ溶液（５．０ｍＬ）に、反応温度を−８０℃未満に維持しつつ、ビス（２、６−ジメチルフェニル）リン酸（１．４２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、３当量）ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を加えた。この溶液を１５分間０℃で熟成させ、無希釈ジヨ−ドメタン（１．２４ｇ、３７４μＬ、３当量）を加え、混合溶液を（ビス−ＣＢｚ−シクロパミン、１．０５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を加える前に、１５分間０℃で熟成させた。冷却浴を室温の水浴に置き換え、４．５時間室温で維持した。この混合溶液をドライアイス−アセトン浴で−７６℃まで冷却し、反応温度を−７４℃未満に維持しつつ、メタンスルホン酸ＤＣＭ溶液（０．６ｍＬ  ５０％ｖ／ｖ溶液  ４．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）で滴下処理した。混合溶液を１５−２０分間熟成させ、反応温度を−６５℃未満に維持しつつ、モルホリン（２．６９ｇ、２．７０ｍＬ、２０当量）を滴下して、反応を抑えた。冷却浴を取り外し、反応混合溶液を１６−１８時間攪拌し、白色沈殿を濾去し、濾液を２．０Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び鹹水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その後、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して乾固させ、未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １７：３→４：１）により精製し、９２４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ、８６％）の目的生成物［４］を得た。
【００９５】
ステップＣ
2010520295.tif 000023
化合物４（４．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ：トルエン（２：１、６０ｍＬ）溶液に、炭素に担持した２０％水酸化パラジウム（８２３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。このフラスコを排気し、水素を３回充填した。この混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌した。無希釈エチレンジアミン（０．３８ｍＬ）を加え、この混合溶液を１時間攪拌し、触媒を濾去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ：トルエン（２：１、１２ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を２％エチレンジアミン水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、２．４６ｇの化合物５を白色の結晶固体として得た。
【００９６】
ステップＤ
2010520295.tif 000024
丸底フラスコにホモアリールアルコール１４［sic, ５］（７．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、無水トルエン（１１５ｍＬ）及び２−ブタノン（９０ｇ、１．２４ｍｏｌ、７当量）を順次入れた。この懸濁液を窒素雰囲気下で、７５℃まで１６時間加熱した。次に、反応温度を４９℃まで放冷した。攪拌した懸濁液に２０％（Ｗ／Ｗ）酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２２６ｇ）を加えた。懸濁液を室温で３．５時間攪拌した。層を分けた。有機層を２０％ロシェル塩水溶液（２×２５０ｍＬ）及び水（２２５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残渣をトルエン（３．０ｍｌ）でリンスし、排出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。２−プロパノール（２５０ｍＬ  数回に分けて添加）から最終溶液質量が４４ｇとなるまで濃縮することによって、この物質から残りの反応溶媒を除去した。２−プロパノールからＮ−ヘプタン（２７５ｍＬ  数回に分けて添加）に溶媒交換を行って最終溶液質量４１ｇとしたところ、完全に目的生成物が沈殿した。懸濁液をさらなるＮ−ヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌し、濾過した。この生成物をＮ−ヘプタン（１７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、５．４ｇの目的生成物［６］を得た。
【００９７】
ステップＥ
2010520295.tif 000025
丸底フラスコに出発物質６（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び１０％パラジウム／炭素（palladium on carbon）（１０６ｍｇ）を入れた。これらの固体をピリジン（４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）に置き、この混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５：９５）を用いて精製し、９３ｍｇの目的化合物［７］を得た。
【００９８】
ステップＦ
2010520295.tif 000026
丸底フラスコに化合物７（４．２３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（６．９２ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、５．０当量）及びクロロギ酸ベンジル（１．５４ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分液した。層を分け、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：９８→１４：８６）を用いて精製し、３．７５ｇの物質［８］を得た。
【００９９】
ステップＧ
2010520295.tif 000027
乾燥した丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（０．５７g、５．１ｍｍｏｌ、７当量）及びｔＢｕＯＨ（６ｍＬ）を入れ、室温で１０分間攪拌した。化合物８（０．３g、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、５分間攪拌した。白色懸濁液が黄色透明溶液になった。ギ酸エチル（０．３５mL、４．４ｍｍｏｌ、６当量）を滴下で加えると、この溶液は少し不透明になり、気泡を発した。泥状物を室温で４８時間攪拌した。次に、混合溶液をＭＴＢＥ／１％ＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で分液した。ｐＨが５に達するまで、水層を２ＮＨＣｌで酸性化し、次に、クロロホルム（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させ、２００ｍｇの淡黄色泡沫［９］を得た。この物質を、さらに精製することなしに、次のステップで使用した。
【０１００】
ステップＨ
2010520295.tif 000028
化合物９（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン溶液（４ｍＬ）を１１０℃で加熱し、ヒドロキシルアミンＨＣｌ水溶液（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３当量）（１．２ｍＬ）で処理した。４時間の攪拌後、混合溶液を水とＤＣＭとに（それぞれ３０ｍＬ）分液した。有機層を１ＭＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次に鹹水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。未精製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０→４０％  エーテル／ヘキサン）により精製し、［３、２−ｃ］−イソキサゾールを白色固体（８７．０ｍｇ）として得た。
【０１０１】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で生成カルバメートイソキサゾールをＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、DeguＳＳaタイプＥ１０１、Aldrich、２５ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で２時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔＢｔＯＨから凍結乾燥させ、目的生成物［１］を白色粉末として得た（３７ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．７ｍ／ｚ）。
【０１０２】
実施例２
2010520295.tif 000029
2010520295.tif 000030
化合物９（１００．０mg、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）を、ヒドラジン（１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、７０℃で０．５時間加熱した。混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→６０％ エーテル／ヘキサン）により精製し、保護ピラゾールを白色固体（７２．０ｍｇ）として得た。
【０１０３】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で生成カルバメートイソキサゾールをＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、DegussaタイプＥ１０１、Aldrich、２５ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で２時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔＢｔＯＨから凍結乾燥させ、目的生成物［１０］を白色粉末として得た（３７ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．６ｍ／ｚ）。
【０１０４】
実施例３
2010520295.tif 000031
ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用して、化合物１１を実施例２に記載の手法に従って生成した（［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．７ｍ／ｚ）。
【０１０５】
実施例４
2010520295.tif 000032
2010520295.tif 000033
化合物９（１００．０mg、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）を、ヒドラジン（１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、７０℃で０．５時間加熱した。混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→６０％ エーテル／ヘキサン）により精製し、保護ピラゾールを白色固体（７２．０ｍｇ）として得た。
【０１０６】
Ｃｂｚ−保護ピラゾール（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しつつ、メタンスルホン酸クロリド（１１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。３０分後、混合溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と、水（２０ｍＬ）とに分液した。有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。結果として生じた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、透明の油状物（１５０ｍｇ）を得た。
【０１０７】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で、メタンスルホン酸ピラゾールをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、DegussaタイプＥ１０１、Aldrich、５０ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で２時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔブタノールから凍結乾燥させ、目的生成物を白色粉末として得た（７８ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．８ｍ／ｚ）。
【０１０８】
実施例５
2010520295.tif 000034
化合物１０（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＩ（３８ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ、２ 当量）が入ったＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）と共に室温で激しく攪拌した。１時間攪拌した後、混合溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水とに分液し、水層を２分画のＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。結果として生じた油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／１→６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して、油状物を得、これを７％水／ｔブタノールから凍結乾燥させ、目的生成物［１３］を白色粉末として得た（１８ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．６ｍ／ｚ）。
【０１０９】
実施例６
2010520295.tif 000035
化合物１０（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、５当量）が入った無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、アセチルクロリド（４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、混合溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣を１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、１．５時間攪拌しつつ、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理した。この混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／１→８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、透明の油状物を得、これを７％水／ｔブタノールから凍結乾燥させ、目的生成物［１４］を白色粉末として得た（１４ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４９２．５ｍ／ｚ）。
【０１１０】
実施例７
2010520295.tif 000036
ステップＡ
2010520295.tif 000037
乾燥した丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（０．７０ g、６．３ｍｍｏｌ、７当量）及びｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を入れ、溶液を室温で１０分間攪拌した。化合物８（０．５g、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、５分間攪拌した。エチルトリフルオロ酢酸（０．６４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ、６当量）を滴下で加えると、この溶液は少し不透明になり、気泡を発した。泥状物を室温で４８時間攪拌した。混合溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させ、５５０ｍｇの淡いオレンジ色泡沫［１６］を得た。この物質を、さらに精製することなしに、次のステップで使用した。
【０１１１】
ステップＢ
2010520295.tif 000038
化合物１６（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（４ｍＬ）をヒドラジン（３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、８０℃で１．５時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３−トリフルオロメチルピラゾールを白色固体（９５．０ｍｇ）として得た。
【０１１２】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で生成カルバメートピラゾールをＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、DegussaタイプＥ１０１、Aldrich、２５ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で２時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２→１４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔブタノールから凍結乾燥させ、目的生成物［１５］を白色粉末として得た（４２ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝５１８．８ｍ／ｚ）。
【０１１３】
実施例８
2010520295.tif 000039
ステップＡ
2010520295.tif 000040
乾燥した丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（０．５７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、７当量）及びｔＢｕＯＨ（６ｍＬ）を入れ、室温で１０分間攪拌した。化合物７（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、５分間攪拌した。ギ酸エチル（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６当量）を滴下で加えると、この溶液は少し不透明になり、気泡を発した。泥状物を室温で４８時間攪拌した。混合溶液をＭＴＢＥ／１％ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で分液した。ｐＨが５に達するまで、水層を２ＮＨＣｌで酸性化し、次に、クロロホルム（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させ、２００ｍｇの淡黄色泡沫［１８］を得た。この物質を、さらに精製することなしに使用した。
【０１１４】
ステップＢ
2010520295.tif 000041
丸底フラスコに化合物１８（１９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（４３μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。結果として生じる混合溶液を対流するように加熱した。１時間後、溶液を室温まで冷却した。濾過した溶液からの固形状物を壊し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、１９ｍｇの目的物質（［Ｍ＋Ｈ］＝４３６．４ｍ／ｚ）を得た。
【０１１５】
実施例９
2010520295.tif 000042
ステップＡ
2010520295.tif 000043
丸底フラスコにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合溶液を−７４℃まで冷却した。反応溶液に化合物８（３１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。混合溶液を０．５時間攪拌し、クロロトリエチルシラン（２３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を［加えた］。反応混合溶液を０．５時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合溶液を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機［層］を分画し、乾燥させ、濃縮して乾固させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２％→６％）を使用して精製し、目的物質を得た。
【０１１６】
ステップＢ
2010520295.tif 000044
丸底フラスコに３７％ホルムアルデヒド水溶液（３２９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５当量）を入れ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。反応溶液を−２０℃まで冷却し、出発物質［２０］（５４６mg、０．８１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液及び１ＭテトラブチルアンモニウムフロリドＴＨＦ（１．０６g、４．０５ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。混合溶液を−２０℃で０．５時間攪拌し、鹹水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分画し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％→２０％）を使用して精製し、目的物質［２１］を得た。
【０１１７】
ステップＣ
2010520295.tif 000045
丸底フラスコに化合物２１（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃まで冷却し、デス- マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane、１４４ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。混合溶液を０℃で０．５時間攪拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分画し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５％→１０％）を使用して精製し、目的物質［２２］を得た。
【０１１８】
ステップＤ
2010520295.tif 000046
丸底フラスコに化合物２２（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。反応溶液にヒドラジン（２７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。混合溶液を８０℃まで加熱し、攪拌した。０．５時間後、反応混合溶液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％）を使用して精製し、目的物質［２３］を得た。
【０１１９】
ステップＥ
2010520295.tif 000047
丸底フラスに化合物２３（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素に担持した１０％パラジウム（８ｍｇ）を入れた。固形状物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を水素雰囲気下に置き、混合溶液を２０時間室温で攪拌した。反応混合溶液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０％→５％）を使用して精製し、目的物質［１９］（［Ｍ＋Ｈ］＝４５０．５ｍ／ｚ）を得た。
【０１２０】
実施例１０
ステップＡ
2010520295.tif 000048
室温の化合物１０（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム溶液（１．４ｍｌ）に、ピリジン（２１５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１７当量）を加えた。結果として生じた混合溶液を０℃まで冷却し、過酸化ベンゾイル（３８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。混合溶液を１．５時間攪拌し、室温まで温まるようにした。反応混合溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７〜８に調節し、次に、クロロホルム（２×１５ml）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９７：３）により精製した。目標化合物３０を得た（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、〜３０％収量）。
【０１２１】
ステップＢ
2010520295.tif 000049
室温の化合物３０（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（０．８ｍｌ）を、２Ｎ水酸化カリウム（１９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、７．５当量）で処理した。結果として生じる溶液を２時間攪拌した。反応混合溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを６〜７に調節し、次にクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４及び真空中で乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  ９０：１０）により精製した。目的分画を凍結して、乾燥させ、化合物３１を粉末として得た（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、〜５２％収量）。
【０１２２】
実施例１１
2010520295.tif 000050
ステップＡ
2010520295.tif 000051
丸底フラスコに化合物３３（２．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、トルエン（２５ｍＬ）に溶解した。反応溶液にＤＤＱ（０．８４９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。混合溶液を０．５時間室温で攪拌した。次に、反応混合溶液を元の容量の１０％まで真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％→２０％）を使用して精製し、目的物質３４を得た。
【０１２３】
ステップＢ
2010520295.tif 000052
丸底フラスコに［上記目的物質］３４（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．５μＬ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。この溶液に二クロム酸ピリジニウム（４２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。泥状物を４日間２５℃で攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合溶液をセライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、次に、層をカット（分画）した。水層を、１分画のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾固させた。未精製物質（２３２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ＳｉＯ２カラム（６ｇ）に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０％）で溶出し、目的エステル３５（３６ｍｇ）を得た。
【０１２４】
ステップＣ
2010520295.tif 000053
丸底フラスコに［上記目的エステル］３５（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１当量）及び３ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Aldrich DegussaタイプＥ１０１）を入れた。この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた。フラスコを密封し、水素で３回パージし、１気圧水素下に一晩放置した。泥状物を０．２ミクロンアクロディスク（Acrodisc）を介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を〜３ｍｌまで減圧濃縮した。脱保護化する中間体のエタノール性の溶液にヒドラジン水和物（１０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合溶液を７０℃まで４時間加熱した。この反応の生成物を沈殿させ、２−プロパノール、次にヘプタンにより追跡した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％）で溶出するＳｉＯ２カラム（１ｇ）によって精製した。主要生成物をｔ−ＢｕＯＨ／７％Ｈ２Ｏから凍結乾燥させ、１５ｍｇのピラゾロン３２（［Ｍ＋Ｈ］＝４６６．５ｍ／ｚ）を得た。
【０１２５】
化合物４０−４５を上述の技術と同様の技術を使用して生成した。
2010520295.tif 000054
【０１２６】
実施例１２
2010520295.tif 000055
2010520295.tif 000056
出発物質（５０．０ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）水（０．５０ｍｌ）溶液と共に激しく攪拌した。混合溶液をメタンスルホン酸無水物（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、１５分間室温で攪拌した。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体の化合物４０（１０ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．１ｍ／ｚ）を得た。
【０１２７】
実施例１３
2010520295.tif 000057
出発物質（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）と共に攪拌した。混合溶液をメタンスルホン酸無水物（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、１５分間室温で攪拌した。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固体状の化合物４１（５０ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝６０６．１ｍ／ｚ）を得た。
【０１２８】
実施例１４
2010520295.tif 000058
ステップＡ
2010520295.tif 000059
１０： １ジオキサン／水（２５ｍｌ）に懸濁した出発物質（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の混合溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（９５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、室温で１４時間攪拌した。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、透明油状物をブロモケトン異性体（６２ｍｇ）の混合溶液として得た。
【０１２９】
ステップＢ
2010520295.tif 000060
このブロモケトン混合溶液をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、３時間加熱してチオアセタミド（３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４．６当量）と共に対流させた。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体（３５ｍｇ）を得た。この物質をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Degussaタイプ）と共に１．５時間室温で攪拌した。混合溶液を濾過し、その濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ ＮＨ４ＯＨ／１→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、透明油状の化合物４２（１６ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４８１．１ｍ／ｚ）を得た。
【０１３０】
実施例１５
2010520295.tif 000061
出発物質（１４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５当量）と共に攪拌した。混合溶液をトルエンスルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、２時間室温で攪拌した。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固体を得た。この物質を１：１エタノール／酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Degussaタイプ）と共に、１．５時間室温で攪拌した。混合溶液を濾過し、その濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨ／１→１４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、透明油状の化合物４３（６４ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝６０４．１ｍ／ｚ）を得た。
【０１３１】
実施例 １６
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０℃の無水ジクロロメタン（７ｍｌ）、クロロスルホニルイソシアネート（１．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルアルコール（７６４ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、３０分間し、１Ｍ  Ｃｂｚ−スルファモイルクロリド溶液を生成した。別のフラスコ内で、出発物質（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（８８ ｍｇ、１．１ ｍｍｏｌ、５当量）と共にＤＣＭ（３．０ｍｌ）に溶解し、Ｃｂｚ−スルファモイルクロリド（０．５５ｍｌ、ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、５分間室温で攪拌した。混合溶液を酢酸エチルと水とに分液し、次に有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．２５％酢酸／ ８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固体を得た。この物質を０．２５％酢酸の１：１エタノール／酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下で、２５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Degussaタイプ）と共に１時間室温で攪拌した。混合溶液を濾過し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０．２５％酢酸／８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、透明白色固体状の化合物４４（３２ ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝５２９．１ｍ／ｚ）を得た。
【０１３２】
実施例１７
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乾燥した丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（０．４９g、４．４ ｍｍｏｌ、７当量）及びｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）を入れ、その溶液を室温で１０分間攪拌した。出発物質（０．３４９ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、５分間攪拌した。白色懸濁液は、透明黄色液になった。ギ酸エチル（０．３０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、６当量）を滴下で加えると、この溶液は少し不透明になり、気泡を発した。泥状物を室温で４８時間攪拌した。次に、混合溶液をＭＴＢＥ／１％水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）間に分画した。水層をｐＨが５に達するまで２ＮＨＣｌで酸性化し、次に、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させ、２００ｍｇの淡黄色泡沫を得た。この物質を、さらに精製することなしに、次のステップで使用した。
【０１３３】
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２−ホルミルケトン（２６２ ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液をヒドラジン水和物（５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、８０℃で０．５時間加熱した。その混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、保護ピラゾールを白色固体（１５１ｍｇ）として得た。攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で、中間体カルバメートを１：１エタノール／酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解した。その溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、DegussaタイプＥ１０１、Aldrich、３０ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次に水素ガスでスパージし室温で２時間攪拌した。混合溶液を濾過し、この油状物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／１→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製された透明油状になるまで濃縮し、７％水／ｔＢｕＯＨから凍結乾燥させた油状物を得、目的生成化合物４５を白色粉末（１０８．８ｍｇ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ）として得た。
【０１３４】
実施例１８
ステロイド性アルカロイドを使用した培養細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死滅作用は、以下のアッセイを用いて確認することができる。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞はソニックヘッジホッグペプチド（Ｓｈｈ−Ｎ）と接触した際に骨芽細胞へ分化する。分化に際し、これらの骨芽細胞は、酵素アッセイで測定可能な高レベルのアルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）を生成する(Nakamura et al., BBRC(1997) 237: 465)。従って、Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２の骨芽細胞への分化（Ｓｈｈ依存現象）を遮断する化合物は、ＡＰ生成の低下によって同定することができる(van der Horst et al., Bone(2003) 33: 899)。アッセイの詳細を以下に記載する。分化アッセイの結果（阻害の概略ＥＣ５０）を下記の表１に示す。
【０１３５】
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ＡＴＣＣから入手）を、空気雰囲気下、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％熱失活ＦＢＳ(Hyclone)、５０ユニット／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen)を添加した基本ＭＥＭ培地(Gibco/Invitrogen)で培養した。
【０１３６】
アルカリ性ホスファターゼアッセイ
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞を９６ウェルプレートに８×１０３細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を集密状態まで（７２時間）増殖させた。ソニックヘッジホッグ（２５０ｎｇ／ｍｌ）及び／又は化合物で処理した後、細胞を、１１０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７.４、０．１％トライトンＸ１００）に溶解させ、プレートを超音波処理し、溶解物を０．２μｍＰＶＤＦプレート(Corning)を介してスピンした。４０μｌの溶解物を、１ｍｇ／ｍｌ  ｐ−ニトロフェニルリン酸を含むアルカリ性バッファー溶液(Sigma)内でＡＰ活性についてアッセイした。３７℃で３０分間インキュベートした後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて４０５ｎｍで読み取った。Ｐｉｅｒｃｅ社のＢＣＡタンパク質アッセイキットを製造者の説明書に従って用いて総タンパク質を定量した。ＡＰ活性を全タンパク質に対してノーマライズ（ないし規格化）した。注）「Ａ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０〜１００ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が＞１００ｎＭであることを示す。
【０１３７】
表１  阻害の概略ＥＣ５０
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【０１３８】
実施例１９：膵臓癌モデル
化合物１０の活性をヒト膵臓モデル（：ＢｘＰＣ−３細胞をマウス右足の側部に皮下移植したモデル）でさらに試験した。腫瘍移植４２日後に、マウスをビヒクル（３０％ＨＰＢＣＤ）又は化合物１０のいずれかの投与を受ける２つの群に無作為化した。化合物１０を４０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。２５回の日用量投与を受けた後、化合物１２は、ビヒクルコントロールと比べて、腫瘍量の増加を３７％統計上低減した（ｐ＝０．０４３７）。この実験の終了時に、ＨＨ経路遺伝子のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ分析により標的応答を評価するため、最終投与から４時間後に腫瘍を採取した。ヒトＧｌｉ−１の分析では変化は見られなかった。マウスＧｌｉ−１  ｍＲＮＡレベルの分析では、ビヒクル処理群に比べた場合、化合物処理群に強い抑制制御（ダウンレギュレーション）が見られた。
【０１３９】
化合物１０の活性を別の膵臓癌モデル（正常部位に、すなわち、膵臓に直接ＰＡＮＣ−１膵臓癌細胞を移植したモデル）でも試験した。５週間の投与（４０ｍｇ／ｋｇ／日（合計３５回の投与））の終わりに、動物から除去した腫瘍を秤量することによって腫瘍の成長をモニターした。化合物１０処置動物において腫瘍重量の４７％減少として見られた統計的有意差（Ｐ＝０．０００１４）が化合物１０とビヒクル処置動物との間にあった。さらに、化合物１０の最終投与から２４時間後に腫瘍組織を採取し、ＲＮＡを単離した。ＢｘＰＣ−３で見られた結果と同様の結果がＰＡＮＣ−１細胞に見られた。ヒトＧｌｉ−１の分析では変化は見られなかったが、その一方では、マウスＧｌｉ−１  ｍＲＮＡレベルの分析では変化が見られた。これらのデータは、ヒト腫瘍細胞では見られなかったが、マウス細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害を示し、ヘッジホッグ経路阻害剤の１つの作用は、腫瘍と間質の相互作用に影響を及ぼすことであることを示唆する。
【０１４０】
実施例２０：髄芽細胞腫モデル
化合物１０の活性はまた、髄芽細胞腫のトランスジェニックマウスモデルでも評価された。腫瘍抑制因子Ｐａｔｃｈｅｄ１（Ｐｔｃｈ１）及びＨｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｈｉｃ１）における機能欠損型突然変異の異系接合であるマウスは自発性髄芽細胞腫を発達させる。ヒト髄芽細胞腫と同様に、これらの腫瘍は、残存しているＨｉｃ１対立遺伝子の完全な過剰メチル化プロモーター、ならびに野生型Ｐｔｃｈ１対立遺伝子の発現の欠損を示す。皮下同種移植片として受け渡された場合、これらの腫瘍は急速に増殖し、ヘッジホッグ経路に依存的である。このモデルを採用し、経口投与された化合物の有効性を評価し、活性と、血漿及び腫瘍における薬剤曝露との関連付けを行った。化合物１０の単回用量の経口投与（ＰＯ）は、投与８時間後のＧｌｉ−１  ｍＲＮＡ発現の低下により測定されたように、皮下移植腫瘍においてＨＨ経路の用量依存的ダウンレギュレーションをもたらした。
【０１４１】
化合物ＰＯの毎日投与（ＱＤ）は、腫瘍増殖の用量依存的阻害をもたらし、高用量の投与では明白な腫瘍退縮が見られた。腫瘍増殖を５０％阻害（ＥＤ５０）する有効な概略１日経口用量は８ｍｇ／ｋｇの間である。動物に毎日投与（ＱＤ）を２１日間処置した場合、処置の停止後、腫瘍の再成長をほとんどないし全く伴わない長期間の生存が観察された（＞１９日間）。これは、ヘッジホッグ阻害化合物１０が、ヘッジホッグ経路と、遺伝子突然変異に起因するヘッジホッグ経路依存性腫瘍における腫瘍成長の双方を阻害することを示す。
【０１４２】
引用による組み込み
本明細書で引用された米国特許及び米国公開特許出願の全ては、引用により本書に組み込み、記載される。
【０１４３】
等価物
当業者ならば、ルーチン的実験を行うだけで本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような等価物は、（以下の）特許請求の範囲の請求項に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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