(57)【要約】  本発明は、医薬品中間体として有用な化合物、前記中間体の製造法、前記製造法に使用される中間体、及び医薬品製造における前記中間体の使用に関する。特に、本発明は、鏡像異性体的に純粋なトランス−シクロプロパンカルボン酸誘導体、前記カルボン酸誘導体の製造法及び医薬品製造におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
2010500343.tif 000014
［式中、Ｒはアルキル基である］の化合物の製造法であって、
式III：
【化２】
2010500343.tif 000015
の化合物を式３：
【化３】
2010500343.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルから独立して選ばれる］の化合物で処理することを含む方法。
【請求項２】
式３の化合物がトリエチルホスホノアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IIIの化合物を製造するステップを含み、該ステップは、式II：
【化４】
2010500343.tif 000017
の化合物を塩基で処理することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式IV：
【化５】
2010500343.tif 000018
の化合物の製造法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉ：
【化６】
2010500343.tif 000019
の化合物を還元して、式II：
【化７】
2010500343.tif 000020
の化合物を得、
（ｂ）式IIの化合物を塩基で処理して式III：
【化８】
2010500343.tif 000021
の化合物を得、
（ｃ）式IIIの化合物をトリエチルホスホノアセテートのような式３：
【化９】
2010500343.tif 000022
の化合物で処理することを含む方法。
【請求項５】
式IV：
【化１０】
2010500343.tif 000023
の化合物の製造法であって、
ａ）式II：
【化１１】
2010500343.tif 000024
の化合物を、式IIの化合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理することによって式IVの化合物に変換し、
ｂ）ステップａ）の生成物をトリエチルホスホノアセテートのような式３：
【化１２】
2010500343.tif 000025
の化合物で処理することを含む方法。
【請求項６】
式IVの化合物を式VII：
【化１３】
2010500343.tif 000026
の化合物に変換するステップも含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式IVの化合物が適切な塩基の存在下でアンモニアで処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式VII：
【化１４】
2010500343.tif 000027
の化合物の製造法であって、式IV：
【化１５】
2010500343.tif 000028
の化合物を適切な塩基の存在下でアンモニアで処理することを含む方法。
【請求項１０】
塩基がナトリウムメトキシドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基がカリウムメトキシドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式II、III又はVIIの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な化合物、前記中間体の製造法、前記製造法に使用される中間体、及び医薬品製造における前記中間体の使用に関する。特に、本発明は、鏡像異性体的に純粋なトランス−シクロプロパンカルボン酸誘導体、前記カルボン酸誘導体の製造法及び医薬品製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物Ａ）、及び類似のそのような化合物がＷＯ００／３４２８３及びＷＯ９９／０５１４３に開示されている。これらの化合物は、Ｐ２Ｔ（現在は通常Ｐ２Ｙ１２と呼ばれる）受容体アンタゴニストとして開示されている。そのようなアンタゴニストは、とりわけ血小板の活性化、凝集又は脱顆粒の阻害薬として使用できる。
【０００３】
我々はこの度、化合物Ａの製造に使用できる鏡像異性体的に純粋なトランス−シクロプロパンカルボン酸誘導体を製造するための有利な方法を見出した。該方法は、次のような利点、すなわち、ジアステレオ選択性、エナンチオ選択性、高収率、製造可能性（例えば大規模生産に適切な試薬及び手順、無害な試薬、少ない廃棄物）を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ００／３４２８３
【特許文献２】ＷＯ９９／０５１４３
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第一の側面によれば、式IV：
【０００６】
【化１】
2010500343.tif 000002
【０００７】
の化合物を提供する。式中、Ｒはアルキル基である。
【０００８】
Ｒの適切な意義（value）は、（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどである。Ｒの特定の意義はエチルである。
【０００９】
式IVの化合物は式II：
【００１０】
【化２】
2010500343.tif 000003
【００１１】
の化合物から製造できる。
【００１２】
本発明の更なる側面によれば、式Ｉの化合物から式IIの化合物を製造する方法を提供する。
【００１３】
【化３】
2010500343.tif 000004
【００１４】
式Ｉの化合物を還元すると式IIの化合物になる。還元は適切な還元剤を用いて実施される。適切な還元剤は、式Ｉの化合物中のカルボニル基を式IIのヒドロキシル基に還元でき、式IIに示した立体化学を有する式IIの化合物の鏡像異性体過剰をもたらすことができる還元剤を含む。
適切な条件の例は、例えば接触還元又はキラルリガンドを有する遷移金属の使用などである。
【００１５】
適切な還元剤の特定の例は、トリメトキシボランとＳ−ジフェニルプロリノールを混合し、次いでボランジメチルスルフィドを添加することによって形成できるオキサザボロリジンである。これは一般的にトルエンのような不活性溶媒中で実施される。温度は２５〜４５℃、例えば３５〜４０℃の範囲の温度に維持されるのが好都合である。
【００１６】
このようにして形成された還元剤で式Ｉの化合物を処理する。これは一般的にトルエンのような不活性溶媒中で実施される。温度は２５〜４５℃、例えば３５〜４０℃の範囲の温度に維持されるのが好都合である。
【００１７】
式IVの化合物は、式III：
【００１８】
【化４】
2010500343.tif 000005
【００１９】
の化合物を式：
【００２０】
【化５】
2010500343.tif 000006
【００２１】
の化合物で処理することによって製造できる。上記式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｃ１〜６Ｃ）アルキルのようなアルキルから独立して選ばれる。好適な薬剤はトリエチルホスホノアセテートである。
【００２２】
反応は一般的にトルエンのような不活性溶媒中で実施される。反応は一般的に３０〜８０℃の範囲の温度、都合よくは４０〜６０℃、例えば４０℃で実施される。反応は塩基の存在下で都合よく実施できる。適切な塩基の例は、水素化ナトリウム及びアルカリ金属（例えばカリウム又はナトリウム）アルコキシド（例えばｔ−ブトキシド）などである。具体例は、カリウム及びナトリウムｔ−ブトキシドである。
【００２３】
式IIIの化合物は、式IIの化合物をアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような塩基で処理することによって製造できる。これは水のような適切な溶媒中で都合よく実施される。
【００２４】
式IIの化合物は、式IIIの化合物を経由して式IVの化合物に変換できる。この変換は式IIIの化合物を単離することなく行われる。
【００２５】
【化６】
2010500343.tif 000007
【００２６】
本発明の特定の態様において、式IIの化合物は、式IIの化合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理することによって式IVの化合物に変換される。これは一般的にトルエンのような不活性溶媒中で実施される。これはトリエチルホスホノアセテートで処理される。これは一般的に３０〜８０℃の範囲の温度、都合よくは４０〜６０℃、例えば４０℃で実施される。
【００２７】
本発明はまた、式VIIの化合物の製造法も提供する。該方法は、式IVの化合物を適切な塩基の存在下、アンモニアで処理することを含む。適切な塩基は、カリウムメトキシド又はナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドなどである。ギ酸メチルのような薬剤が存在してもよい。反応は一般的にアルコールのような適切な溶媒中で実施される。一態様において、反応はトルエン及びメタノール中で実施される。
【００２８】
【化７】
2010500343.tif 000008
【００２９】
式IVの化合物は、塩基で処理され、次いでアンモニアで処理されうる。好ましくは、反応はアンモニアでの処理中は圧力下である。適切な圧力の例は２〜１０バールである。反応は４０〜７０℃のような高めた温度、例えば約６０℃で実施されうる。
【００３０】
本発明は式IV及びVIIの化合物にも関する。
【００３１】
本発明は式II、III又はVIIの新規中間体も提供する。
【実施例】
【００３２】
次に、本発明を以下の実施例を参照しながらさらに説明する。
実施例１
２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノンの製造
三塩化アルミニウム（２１０．２ｇ）を１，２−ジフルオロベンゼン（２００．０ｇ）に室温で加えた。得られたスラリーを５０℃に加熱した後、塩化クロロアセチル（１９８．０ｇ）を５０分間かけて加えた。反応混合物をさらに６０分間撹拌した後、氷（７８６．０ｇ）、水（１９６．０ｇ）及び３７ｗｔ％塩酸（２９７．０ｇ）の混合物に徐々に加えた。この添加中、温度は６０℃未満に維持した。添加後、反応混合物を６０℃に加熱し、層を分離させた。有機層を２０ｗ／ｖ％塩化ナトリウム溶液（２００．０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層の減圧蒸留により２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（２７０．２ｇ）を得た。
スペクトルデータ：
【００３３】
【表１】
2010500343.tif 000009
【００３４】
実施例２
２−クロロ−１−Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールの製造
トリメトキシボラン（２．７ｇ）を室温でトルエン（１２８．６ｍＬ）中Ｓ−ジフェニルプロリノール（４．７ｇ）の撹拌溶液に加えた。この混合物を４０℃で９０分間撹拌後、ボランジメチルスルフィド（２２．３ｇ）を、温度を３５〜４５℃に維持しながら１５分間かけて加えた。この混合物を４０℃で６０分間撹拌後、トルエン（１８４．１ｍＬ）中２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（７０．０ｇ）の溶液を、温度を３５〜４５℃に維持しながら１２０分間かけて添加した。添加完了後、反応混合物を４０℃でさらに６０分間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。メタノール（６９．７ｇ）をガス生成及び最大３５℃に温度を制御しながら２０分間かけて加えた。添加後、混合物を２０℃に冷却した後、その温度で３０分間撹拌した。次に、得られた溶液を、減圧下、最大４５℃で、残留メタノール及びトリメトキシボランが２ｗｔ％未満になるまで蒸留した。次に、得られたトルエン溶液を４５〜５５℃の１０ｗｔ％ＨＯＡｃ水溶液（２８０．０ｍＬ）で４回洗浄し、得られた水層をトルエン（１４０．０ｍＬ）で逆抽出した。両有機層を合わせ、水（１４０．０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を水分０．４ｗｔ％未満になるまで共沸した。トルエンで補正後、２−クロロ−１−Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールの３３ｗｔ％溶液を得た（理論的収量２１４．４ｇ）。
【００３５】
溶液中の生成物を質量分析（ＥＩ）によって特徴付けした。
【００３６】
【表２】
2010500343.tif 000010
【００３７】
実施例３
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキシレートの製造
水素化ナトリウム（１３．４ｇ）をトルエン（１１９．９ｍＬ）中に懸濁させ、得られたスラリーを４０℃に加熱し、次いでトルエン（６０．０ｍＬ）中トリエチルホスホノアセテート（３８．４ｇ）の溶液を温度を４０〜４５℃に維持しながら６０分間かけて加えた。添加が完了したら、反応混合物を４０℃でさらに６０分間撹拌し、次いで９０．９ｇのトルエン中２−クロロ−１−Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールの３３ｗｔ％溶液を、温度を最大６０℃まで上昇させながら３５分間かけて加えた。添加が完了したら、得られた混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次いで水（１５５．８ｍＬ）を加え、６０℃で相分離させた。エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキシレートを含有するトルエン溶液をそのまま次のステップで使用した。
【００３８】
溶液中の生成物を質量分析（ＥＩ）によって特徴付けした。
【００３９】
【表３】
2010500343.tif 000011
【００４０】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキサミドの製造
２−クロロ−１−Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノール（３０．９ｇ）から出発して、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキシレートを実施例３のようにして製造した。溶媒を蒸留し、得られた油にメタノール（１０９．０ｍＬ）、ギ酸メチル（７．２ｇ）及びメタノール中３０ｗｔ％ナトリウムメトキシド（１１．５ｇ）を室温で加えた。該混合物を閉反応器中で６０℃に加熱し、次いで２バールのＮＨ３圧を印加した。４時間にわたって温度を６０℃及び圧力を２バールに維持し、その後反応器を室温に冷却して換気した。反応混合物を６０℃に加熱し、水（２７７．２ｍＬ）を１時間かけて添加した（温度は６０℃に維持した）。得られた溶液を室温に冷却し、次いでろ過し、１／１のメタノール／水（６９．３ｍＬ）、次に水（４９．５ｍＬ）、最後にＤｉＰＥ（４９．５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空オーブン中５０℃で乾燥させた。
乾燥後、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキサミド（２２．８ｇ）を得た。
スペクトルデータ：
【００４１】
【表４】
2010500343.tif 000012
【００４２】
実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンアミンの製造
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキサミド（２５．０ｇ）及び１５７．４ｇの３０ｗｔ％ＮａＯＨ溶液を混合し、２０〜２５℃に加熱した。２６ｗｔ％ＮａＯＣｌ水溶液（８９．５ｇ）を、温度を３３℃未満に維持しながら３０分間かけて添加した。添加が終了したら、反応混合物を３０〜３３℃でさらに３時間撹拌した。次に得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度でさらに２０分間撹拌した。
５℃に冷却後、反応混合物のｐＨを、３７ｗｔ％のＨＣｌ（９９．１ｇ）で８．５〜９．５のｐＨになるまで補正した。ｉＰｒＯＡｃ（１５３．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８５．０ｍＬ）、次いで水（３３．８ｍＬ）を加え、撹拌及びデカンテーション後、相分離させた。得られた水層をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した（それぞれ７５．０及び５５．０ｍＬ）。そして合わせた有機相を濃度５ｗｔ％になるまで希釈した。得られた溶液は（１Ｒ，２Ｓ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンアミンを含有する（３６０．４ｇの溶液中１８．０ｇ）。
【００４３】
溶液中の生成物を質量分析（ＡＰＣＩ）によって特徴付けした。
【００４４】
【表５】
2010500343.tif 000013
【国際調査報告】
2010500343.tif 000029
2010500343.tif 000030
2010500343.tif 000031
2010500343.tif 000032