(57)【要約】  本発明は、二酸化塩素のような酸化抗菌剤、及び酸化抗菌剤調合剤の抗菌効果を改善する複素環式化合物を備えた調合剤を提供する。本発明は、目薬のような眼の治療調合剤としての特定の用途を有している。本発明はさらに、微生物コロニー形成を低減する方法及び感染を治療する方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化抗菌剤及び当該酸化剤の抗菌効果を改善する複素環式化合物を備えた調合剤。
【請求項２】
上記複素環式化合物は二環式化合物である、請求項１に記載の調合剤。
【請求項３】
上記複素環式化合物はキサンチンである、請求項２に記載の調合剤。
【請求項４】
上記二環式化合物は、カフェイン、テオフィリン、ジフィリン、テオブロミン、キサンチン、キサンチノール、メチルキサンチン、及びアミノフィリンからなる群より選択される、請求項２に記載の調合剤。
【請求項５】
上記二環式化合物はジフィリンである、請求項４に記載の調合剤。
【請求項６】
上記酸化抗菌剤は二酸化塩素である、請求項１に記載の調合剤。
【請求項７】
上記二酸化塩素は約２５〜１２５ｐｐｍの濃度で存在する、請求項６に記載の調合剤。
【請求項８】
上記二酸化塩素は約５０〜７５ｐｐｍの濃度で存在する、請求項７に記載の調合剤。
【請求項９】
上記二酸化塩素は約６０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項８に記載の調合剤。
【請求項１０】
上記調合剤は、溶液、クリーム、ペースト、軟膏又はゲルの形態である、請求項１に記載の調合剤。
【請求項１１】
上記調合剤は徐放担体に組み込まれている、請求項１に記載の調合剤。
【請求項１２】
上記徐放担体は、徐放ポリマー、リポソーム及びマイクロカプセルからなる群より選択される、請求項１１に記載の調合剤。
【請求項１３】
上記調合剤は溶液である、請求項１に記載の調合剤。
【請求項１４】
上記調合剤は１８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下の浸透圧を有している、請求項１３に記載の調合剤。
【請求項１５】
上記調合剤は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下の浸透圧を有している、請求項１４に記載の調合剤。
【請求項１６】
上記調合剤は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下の浸透圧を有し、上記二酸化塩素は約５０〜７５ｐｐｍの濃度で存在する、請求項６に記載の調合剤。
【請求項１７】
上記調合剤は、眼、眼瞼、眼の縁、涙点プラグ又はコンタクトレンズに塗布するためのものである、請求項１に記載の調合剤。
【請求項１８】
上記調合剤は、バクテリア、菌類及び酵母からなる群より選択される細菌に対して有効である、請求項１に記載の調合剤。
【請求項１９】
上記調合剤は、ドライアイにおいて結膜杯細胞密度の増加を促進する、請求項１に記載の調合剤。
【請求項２０】
上記調合剤は、眼の表面の炎症疾患において結膜杯細胞密度の増加を促進する、請求項１に記載の調合剤。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体をさらに備えている、請求項１に記載の調合剤。
【請求項２２】
二酸化塩素及びジフィリンを備えた溶液の形態の抗菌調合剤であって、上記二酸化塩素は約５５〜７５ｐｐｍで存在し、上記抗菌調合剤は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下の総浸透圧を有する、抗菌調合剤。
【請求項２３】
二酸化塩素及びジフィリンを備えた局所調合剤。
【請求項２４】
二酸化塩素及びジフィリンを備え、当該二酸化塩素が約５５〜７５ｐｐｍで存在する、眼の治療用調合剤。
【請求項２５】
上記眼の治療用調合剤は溶液の形態の目薬である、請求項２４に記載の眼の治療用調合剤。
【請求項２６】
ゲルの形態の眼の治療用調合剤である、請求項２４に記載の眼の治療用調合剤。
【請求項２７】
亜鉛素酸塩生成剤及びジフィリンを備えた調合剤。
【請求項２８】
対象において微生物コロニー形成又は感染を治療するために十分な量の、請求項１に記載の調合剤を、コロニー形成又は感染部位に塗布する工程を包含する、微生物コロニー形成又は感染を治療する方法。
【請求項２９】
上記微生物コロニー形成又は感染は、バクテリア、菌類、酵母のコロニー形成又は感染である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
上記調合剤は、液滴、溶液、クリーム、ペースト、軟膏又はゲルの形態である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
上記調合剤は、徐放担体に組み込まれている、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
上記徐放担体は、徐放ポリマー、リポソーム及びマイクロカプセルからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象において眼の表面又は眼瞼のコロニー形成又は感染を治療するために十分な量の、請求項１に記載の調合剤を、眼の表面又は眼瞼に塗布する工程を包含する、眼の表面又は眼瞼のコロニー形成又は感染を治療する方法。
【請求項３４】
上記感染は結膜炎である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
上記結膜炎は感染性の結膜炎である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
上記コロニー形成又は感染は、涙点プラグのコロニー形成又は感染である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
上記コロニー形成又は感染は、ドライアイに繋がるコロニー形成又は感染である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
上記コロニー形成又は感染は、眼の表面の炎症疾患に繋がるコロニー形成又は感染である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
上記コロニー形成又は感染は、眼瞼の疾患に繋がるコロニー形成又は感染である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
上記眼の表面はコンタクトレンズに接触している、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
眼にコンタクトレンズを挿入する前に、コンタクトレンズの表面に請求項１に記載の調合剤を塗布することによって、コンタクトレンズにおけるコロニー形成又は感染の危険性を低減する方法。
【請求項４２】
手術患者の眼における感染の危険性を低減するのに十分な量の、請求項１に記載の調合剤を、手術処置の前に眼瞼又は眼の表面に塗布する工程を包含する、眼の手術患者における眼の感染の危険性を低減する方法。
【請求項４３】
上記局所調合剤を、手術の前数日間に亘って複数回塗布する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
対象においてコロニー形成又は感染を治療するのに十分な量の、請求項１に記載の調合剤を粘膜組織又は上皮組織に塗布する工程を包含する、対象における粘膜組織又は上皮組織のコロニー形成又は感染を治療する方法。
【請求項４５】
対象においてドライアイを治療するのに十分な量の、請求項１に記載の調合剤を、眼又は眼瞼に塗布する工程を包含する、対象におけるドライアイを治療する方法。
【請求項４６】
対象において杯細胞密度及び粘膜上皮膜ムチン発現を増加させるのに十分な量の、請求項１に記載の調合剤を、眼又は眼瞼に塗布する工程を包含する、対象における杯細胞密度及び粘膜上皮ムチン発現を増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔背景技術〕
ドライアイとして知られている状態は、涙液膜からの水分の欠乏及び涙液膜における浸透圧の上昇を引き起こす、涙の生成の減少又は蒸発の増加の結果として生じる慢性的な眼のかゆみの原因である。この涙液膜の浸透圧の上昇は、結膜杯細胞密度の低下と結びつき、表面の浸透圧性の脱水症状を引き起こす。近年、ドライアイ患者において、眼瞼の細菌性コロニー形成増加が見られる。これらの患者において発見された細菌は、組織培養中の結膜杯細胞の増殖を低下させる（Grahamら、Analysis of Bacterial Flora in Dry Eye, Ocular Surface, 3(1):S68, 2005）。ドライアイ患者はまた、特にコンタクトレンズを装着している場合に、眼が感染しやすいことが知られている（Lemp MA "Is the dry eye contact lens wearer at risk?", Cornea(United States), 1990, 9 Suppl 1 pS48-50; discussion S54）。
【０００２】
涙点プラグは、ドライアイの処置に頻繁に用いられる。涙点プラグは、患者をドライアイの症状から解放し、病気により上昇した涙膜の浸透圧を低下させ、眼表面の汚染を減少させる。涙点プラグは、シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）及びスタフィロコッカス  アウレアス（Staphylococcus aureus）を含む病原性の非共生生物によってコロニー形成し易いという問題がある。この問題は、症状の原因であり、眼の感染の危険性が増大する（Soukiasian SH Microbiology of Explanted Punctal Plugs, ARVO Annual Meeting, Program#/Poster# 4981/B305, April 29, 2004; Sugita J, Yokoi N, Fullwood NJら、"The detection of bacteria and bacterial biofilms in punctual plug holes", Cornea(United States), May 2001, 20(4)p362-5）。
【０００３】
臨床的に重大な他の症状は、眼瞼及び眼の表面の炎症である。この炎症疾患は、しばしば眼のかゆみの症状を引き起こし、眼瞼炎と称される。眼瞼炎を有する３３２人の患者及び正常な１６０人のコントロールを伴う研究において、眼瞼炎患者は、正常なコントロールと比較して、眼瞼における微生物の量が非常に多かったことが示された。この発見は、前部の炎症を有する患者及び後部の炎症を有する患者の両方に適用された（Groden LR, Murphy B, Rodnite Jら、Lid flora in blepharitis. Cornea(United States), Jan 1991, 10(1) p50-3）。細菌性の過成長は、マイボーム（meibum）中でワックス及びステロールエステルを加水分解する細菌性リパーゼ及びエステラーゼの生成によって、眼瞼炎の症状に寄与し、眼の組織を刺激し、涙液膜の安定性に影響する遊離脂肪酸を生成すると仮定されている（Ta CN, Shine WE, McCulley JPら、Effects of minocycline on the ocular flora of patients with acne rosacea or seborrheic blepharitis. Comea(United States), Aug 2003, 22(6)p545-8）。さらに、これらの脂肪酸は、眼瞼及び眼の表面の炎症を促進し得る（Shine WE, McCulley JP, Pandya AG Minocycline effect on meibomian gland lipid in meibomianitis patients. Exp Eye Res(England), Apr2003, 76(4) p417-20）。
【０００４】
眼瞼の洗浄を含む眼の衛生は、眼科医によって、これらの症状または環境の全てにおいて推薦されている。ドライアイ症状に利用可能な処置の多くは、滴下薬又は軟膏薬として構成される。しかしながら、滴下薬及び軟膏薬は使用期限があり、一般に、一旦開封すると微生物の成長を伴って感染する。
【０００５】
二酸化塩素は、理想的な殺生剤と呼ばれている。二酸化塩素は、水に可溶で分解される不安定で反応性の高いガスであるため、多くの利点にも関わらず、商業用途は限定されている。例えば、米国特許番号4,941,917を参照のこと。それゆえに、従来、使用する場所で当面の使用のために、水溶性の二酸化塩素を生成する必要があり、比較的短い時間内（典型的には１時間以内）に使用する必要があった。これらの制限のために、二酸化塩素は、抗細菌剤としての全ての可能性を満たしていなかった。同様に、過ホウ酸ナトリウムのような、他の酸化抗菌剤も、安定性及び有効性の問題が原因で、使用には至っていなかった。
【０００６】
それゆえに、例えば眼の中又は周囲において使用可能で、かつ長期間安定な調合剤の必要性が存在している。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明は、二酸化塩素、及び例えば、ジフィリンのような複素環式化合物のような酸化抗菌剤を含む眼の処置調合剤が有益な効果を示すことを見出したことに基づいている。例えば、二酸化塩素及びジフィリンを含む調合剤は、微生物感染の処置及び予防、並びに眼のための製品の保存に有益である。二酸化塩素及び複素環式化合物の添加によって、溶液の試用期間を延長させることができる。さらに、これらの調合剤は個体が使用する前及び後の微生物の成長に耐える。
【０００８】
したがって、少なくともある局面において、本発明は、二酸化塩素調合剤の抗菌効果を改善する、二酸化塩素及び複素環式化合物を含む眼の処置調合剤を提供する。複素環式化合物は、キサンチンのような二環式化合物であることができる。複素環式化合物の例には、カフェイン、テオフィリン、ジフィリン、テオブロミン、キサンチン、キサンチノール、メチルキサンチン、及びアミノフィリンのような二環式化合物が含まれる。好ましい実施形態において、二環式化合物はジフィリンである。
【０００９】
調合剤中において、二酸化塩素は、約２５〜１２５ｐｐｍ、約５０〜７５ｐｐｍ又は６０ｐｐｍの濃度で存在することができる。
【００１０】
ジフィリンのような複素環式化合物は、０．１０〜１０％、０．２５〜５％、又は約１％〜約３％で存在することができる。
【００１１】
本発明の調合剤には、溶液、クリーム、ペースト、軟膏及びゲルが含まれる。調合剤は、例えば、眼、眼瞼、又は眼の縁に塗布する、例えば局所調合剤であることができる。さらに、調合剤は、微生物、菌類、及び／又は酵母に対して効果的である。本発明の調合剤は、さらに、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
【００１２】
ある典型的な実施形態において、調合剤は溶液である。本発明の溶液の浸透圧は、１８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下、又は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下であることができる。
【００１３】
典型的な本発明の調合剤は、浸透圧が１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下であり、二酸化塩素の濃度が約５０〜７５ｐｐｍである眼の処置のための調合剤である。
【００１４】
本発明の他の典型的な調合剤は、二酸化塩素及びジフィリンを含む溶液を含み、二酸化塩素の濃度は約５０〜７５ｐｐｍであり、当該調合剤の総浸透圧は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下である。
【００１５】
本発明のさらに他の典型的な調合剤は、二酸化塩素及びジフィリンを含む点眼剤を含み、二酸化塩素の濃度は約５０〜７５ｐｐｍであり、当該調合剤の総浸透圧は１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下である。
【００１６】
本発明はまた、上述した調合剤の使用方法もまた提供する。例えば、本発明は、対象において微生物感染を予防又は処置するために十分な量の上述した調合剤を、感染領域に塗布することによって、対象における微生物感染を予防又は処置する方法を提供する。典型的な微生物感染には、微生物感染、菌体感染、及び酵母感染が含まれる。
【００１７】
本発明はまた、対象の眼の表面における感染を予防又は処置するために十分な量の上述した調合剤を、眼の表面に塗布することによって、対象の眼の表面における感染を予防又は処置する方法を提供する。眼の表面の典型的な感染には、細菌性結膜炎が含まれる。本発明はまた、コンタクトレンズを着用するドライアイ患者を含む患者の感染の危険性を低減させる方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、手術患者の眼における感染の危険性を低減させるのに十分な量の上述した調合剤を、手術処置の前に眼瞼又は眼の表面に塗布することによって、眼の手術患者における眼の感染の危険性を低減させる方法を提供する。この方法に基づき、調合剤は、手術前複数日にわたって、複数回塗布される。
【００１９】
本発明はまた、涙点プラグを装着する患者の眼における感染の危険性を低減させるのに十分な量の上述した調合剤を、眼の表面、眼瞼領域、眼瞼又は涙点プラグ、あるいは涙液層に塗布することによって、涙点プラグを装着する患者における眼の感染の危険性を低減させる方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、感染のリスクを処置する又は低減させるのに十分な量の上述した局所調合剤を、感染した領域又は感染する危険性のある領域に塗布することによって、対象における感染のリスクを処置する又は低減させる方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、対象において感染を処置する処置するのに十分な量の上述した調合剤を、粘膜組織又は上皮組織に塗布することによって、対象における粘膜組織又は上皮組織のコロニー形成を低減させる又は感染を処置する方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、対象においてドライアイを処置するのに十分な量の上述した眼の処置のための調合剤を、眼又は眼瞼に塗布することによって、対象におけるドライアイを処置する方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、杯細胞密度及び粘膜上皮膜ムチンの発現を増加させるのに十分な量の上述した眼を処置するための調合剤を、眼に塗布することによって、対象において杯細胞密度及び粘膜上皮膜ムチンの発現を増加させる方法を提供する。この増加は、ローズベンガル（rose Bengal）染色試験又は他の生体染色技術を用いて決定することができる。ドライアイにおいて、眼の表面は、結膜杯細胞の密度及び粘膜上被膜ムチン発現の増加に伴って、より少なく染色する。
【００２４】
本発明はまた、表面を消毒するのに十分な量の上述した調合剤を表面に接触させる又は表面に取り入れさせることによって、表面を消毒する方法を提供する。典型的な表面には、体の表面、医療機器の表面、又は医療装置の表面が含まれる。典型的な医療装置には、コンタクトレンズが含まれる。
【００２５】
本発明はまた、上述した調合剤とその使用のための説明書を包含する、微生物感染を処置又は予防するためのキットを提供する。本発明はまた、上述した抗菌約調合剤及びその使用のための説明書を包含する、眼の疾患を処置するのためのキットを提供する。キットはさらに、塗布具を含んでいてもよい。
【００２６】
〔発明の詳細な説明〕
現在、細菌の成長を予防し、細菌感染を処置するための組成物及び方法の必要性が存在する。特に、眼又は眼の周囲において使用する製品における細菌成長を予防するための組成物の必要性が存在する。例えば、細菌成長を抑制し、塗布された領域が痒くならない保存剤を含む組成物等のように、使用期限を延長するために、細菌成長を免れる組成物への必要性が特に存在する。好ましくは、組成物は、細菌を殺傷する又は細菌の成長を遅らせる抗菌組成物（例えば、殺菌性又は静菌性の組成物）を含むだろう。ある実施形態において、組成物はまた、例えば皮膚の感染を処置又は予防するために有益である。さらなる実施形態において、本発明の調合剤は、表面、医療装置及び医療機器における感染を処置又は予防するのに有益である。
【００２７】
（定義）
本発明を、便宜上ここに集めた以下の定義を参照して説明する。
【００２８】
用語“眼瞼の洗浄”は、本明細書において、眼瞼から汚れ、残骸又は細菌の量を顕著に減少させる動作を説明するために用いられる。
【００２９】
用語“ドライアイ”は、当該技術分野において、涙の生成の低下又は涙液層における蒸発の増加のいずれかによって、涙液層から水分が失われた対象の状態として知られている。涙の生成は、シェーグレン（Sjogren's）症候群において生じるものを含むが、これに限定されない涙腺疾患、又は角膜感覚を低下させるものにより減少する。角膜感覚が低下する条件の例には、糖尿病、コンタクトレンズの長時間装着、及びＬＡＳＩＫ眼手術を含む角膜手術が含まれるが、これに限定されない。涙液層における蒸発は、マイボーム腺開口部の狭窄又は閉塞により生じるマイボーム腺機能障害又は幅の広い瞼裂の存在によって増加する。幅の広い瞼裂の原因には、正常な生物学的変異及び眼の甲状腺疾患が含まれるが、これに限定されない。ドライアイはしばしば年齢に関連する疾患であり、オメガ−３必須脂肪酸の食事性欠乏症もまた原因となり得る。ドライアイは、眼瞼の細菌性過コロニー形成につながる。
【００３０】
用語「眼瞼」は、本明細書中で使用する場合、瞼板結膜表面、眼瞼の内部表面及び外部表面の両方、眼瞼の縁、眼瞼の中及び周囲の腺、眼瞼の毛嚢、睫毛及び眼を取り囲む眼周囲の皮膚を含む。
【００３１】
用語「眼の表面の炎症疾患」は、本明細書中で使用する場合、眼の表面の炎症につながる疾患を含むことが意図される。これらの疾患には、前部の炎及び後部の腺炎の両方と同様に、眼の表面の炎症が起こる場合にはドライアイも含まれる。前部の炎症において、炎症は睫毛の周囲に集中する。後部の炎症又はマイボーム腺炎は、瞼板及び眼球結膜の炎症に結びつき、麦粒腫及び霰粒腫にまで悪化させ、マイボーム腺機能障害につながる。前部の炎症及び後部の炎症の両方は、眼瞼の細菌性過コロニー形成に結びつく。
【００３２】
ドライアイ及び眼の表面の炎症疾患を兼ね備える動物モデルを作製し、本発明が提供する抗菌調合剤の効果を試験するために用いることができる。例えば、マイボーム腺炎及びマイボーム腺機能障害のためのラビットモデルを育成する。この動物モデルにおいて、マイボーム腺口閉塞は、結果として、マイボーム腺周囲の炎症（例えば、マイボーム腺炎）、眼瞼の炎症（眼瞼炎）、結膜の炎症（結膜炎）、及び涙液膜における浸透圧の上昇の進行を引き起こし、結膜グリコーゲンレベル及びドライアイ表面疾患の結膜粘液含有杯細胞特性の低下を引き起こす。
【００３３】
用語「眼瞼の疾患」は、睫毛及び／若しくは睫毛リンパ小節及び／若しくは眼瞼の縁の炎症、又はマイボーム腺炎及び前部の炎症含む、眼瞼に位置する液体生成腺の炎症を結果として引き起こす疾患として定義される。典型的な眼瞼の疾患は、細菌感染が原因として起こるものが含まれるが、これに限定されない。
【００３４】
用語「眼の疾患」は、本明細書中で使用する場合、眼の表面の疾患、眼球の疾患、眼の周囲の皮膚疾患及び眼瞼の疾患が含まれる。典型的な眼の疾患は、涙液膜の機能障害、細菌感染による眼瞼の縁の炎症、眼内炎として知られる眼の内側の感染、及びドライアイが含まれるが、これに限定されない。
【００３５】
用語「処置」は、本明細書中で使用する場合、予防的処置（例えば、日常の予防的使用）、又は、感染若しくは微生物コロニー形成に結びつく若しくは悪化させる、眼の疾患若しくはその危険性あるいは耳若しくは皮膚の状態を有する、対象における治療的処置（例えば、単一の処置又は処置過程）として定義される。
【００３６】
用語「調合剤又は抗菌調合剤」は、本明細書中で使用する場合、例えば二酸化塩素のような酸化抗菌化合物、及び調合剤を殺菌する複素環式化合物を含む組成物が含まれる。本発明の調合剤は、溶液、クリーム、ペースト、軟膏、ゲル等であることができる。本発明の調合剤は、例えば、皮膚、眼又は眼瞼に塗布することができる。
【００３７】
用語「二酸化塩素調合剤の抗菌効果を促進する複素環式化合物」は、二酸化塩素と結びついたときに有益な効果をもたらす複素環式化合物を含むことが意図される。例えば、複素環式化合物は、調合剤中の二酸化塩素の半減期を延長させることが可能であり、有益な処置効果を提供し、調合剤の効果を上昇させる等であることができる。典型的な実施形態において、複素環式化合物は、組成物中の二酸化塩素の殺菌効果を促進し、組成物が細菌の成長に脅かされない期間を延長する。典型的な複素環式化合物はキサンチンである。特に典型的な複素環式化合物は、カフェイン、テオフィリン、ジフィリン、テオブロミン、キサンチン、キサンチノール、メチルキサンチン及びアミノフィリンを含む。好ましい実施形態において、本発明の調合剤において用いられる複素環式化合物はジフィリンである。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適した、いずれか及び全ての溶媒、試薬等を含むことが意図される。薬学的活性物質としてのこのような媒体及び試薬の使用は、当該技術分野においてよく知られている。従来公知の媒体又は試薬のいずれかの範囲以外は、上述した抗菌調合剤と相反する。このような媒体は、本発明の組成物において使用することができる。局所適用に適した薬学的組成物は、好ましくは、液滴、溶液、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、噴霧剤又は油の形状である。使用することができる典型的な担体は、水、カルボキシメチルセルロース、ワセリン、ミネラル油、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの２つ以上の組合せを含む。
【００３９】
（方法及び組成物）
眼の効果的な健康及び清潔は、細菌レベルを制御する可能性に依存する。したがって、例えば微生物の成長を阻害するというような、一旦開封されて有用性が広がった組成物は、眼の処置に有益である。
【００４０】
本発明は、眼の中若しくは周囲で使用され、例えば眼の中若しくは周囲あるいは物質の中に存在する微生物の量を減少させる、例えば顕著に減少させる組成物及び方法を提供する。
【００４１】
したがって、本発明は、抗菌濃度の二酸化塩素と、酸化塩素調合剤の抗菌効果を促進する複素環式化合物とを含む調合剤を目的としている。調合剤はまた、薬学的に許容される担体又は水を含んでいてもよい。調合剤は、目薬のような眼に接触させて使用する材料のための防腐剤として使用することが可能であり、又は、例えば眼瞼炎、ドライアイ、感染性結膜炎、耳の感染又は皮膚の感染から選択される眼の疾患のような、特定の疾患を処置するために特に構成されることができる。調合剤は、例えば手術器具、体内に導入される医療装置、表面等を殺菌するためにも用いることができる。調合剤はまた、調合剤の持続的な放出のために、医療機器の表面に組み込まれていてもよい。当業者は、本発明の調合剤を液滴、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル、軟膏等の形状で作製されてもよく、徐放性ポリマーリポソーム及びマイクロカプセルのような徐放性担体に組み込まれて作製されてもよい。
【００４２】
亜鉛素酸塩／塩素  二酸化塩素を生成するためのいくつかの市販されている生成器がある。適切な生成器がＵＳ特許番号4,247,531、5,204,081、6,468,479及び6,645,457に記載されており、これらの記載を参照として本明細書中に組み込む。
【００４３】
二酸化塩素は、強酸溶液中で塩素酸ナトリウムを適切な還元剤（例えば、過酸化水素、二酸化硫黄又は塩化水素酸）を用いて還元することによって、高効率で生成することができる。
【００４４】
２ＣｌＯ３−＋２Ｃｌ−＋４Ｈ＋  →  ２ＣｌＯ２＋Ｃｌ２＋２Ｈ２Ｏ
他の方法として、二酸化塩素は、亜鉛素酸ナトリウムを用いた３つの方法の１つによって生成することができる：亜鉛素酸ナトリウム−塩素ガス法（２ＮａＣｌＯ２＋Ｃｌ２→２ＣｌＯ２＋２ＮａＣｌ）；亜鉛素酸ナトリウム−次亜鉛素酸塩法（２ＮａＣｌＯ２＋２ＨＣｌ＋ＮａＯＣｌ→２ＣｌＯ２＋３ＮａＣｌ＋Ｈ２Ｏ）；又は亜鉛素酸ナトリウム−塩化水素酸法（５ＮａＣｌＯ２＋４ＨＣｌ→５ＮａＣｌ＋４ＣｌＯ２）。最後に、二酸化塩素は、亜鉛素酸塩溶液の電気分解によって生成することができる（ＮａＣｌＯ２＋Ｈ２Ｏ→ＣｌＯ２＋ＮａＯＨ＋１／２Ｈ２）。本発明の調合剤は、約２５〜２００ｐｐｍの間の二酸化塩素、約５０〜１５０ｐｐｍの間の二酸化塩素、約５０〜１００ｐｐｍの間の二酸化塩素、又は約５０〜７５ｐｐｍの間の二酸化塩素を含む。感染の処置のために、より高い値を用いてもよい。
【００４５】
ジフィリンのような複素環式化合物は、０．１０〜１０％、０．２５〜５％、又は約１％から約３％で存在することができる。
【００４６】
ある実施形態において、抗菌調合剤は、上述した二酸化塩素を含む水溶液である。本発明の溶液は、本発明の溶液の浸透圧は、例えば、約１８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約１７５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下、約１７０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、約１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下、約１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下、又は約１５５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下であることができる。
【００４７】
典型的な本発明の調合剤は、浸透圧が１６５ｍＯｓｍ／Ｋｇ以下であり、二酸化塩素の濃度が約５０〜７５ｐｐｍである調合剤である。
【００４８】
調合剤はさらに、バッファ、溶解化剤、増粘剤、防腐剤、抗炎症剤及び塩を含んでいてもよい。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明は、二酸化塩素及び複素環式化合物を含む目薬を提供する。目薬は、眼の表面の保全、機能及び修繕に要求される天然の涙液において見られる平衡性の電解液を含んでいる。これらの電解液は、粘液媒介潤滑剤及び通常の治癒能力を維持することによって、結膜杯細胞及び角膜グリコーゲンを維持又は復活させるのに十分な量及び割合で存在する。これは、好ましくは、結膜粘液含有杯細胞の密度又は角膜グリコーゲンレベル実質的な減少を伴わない、調合剤の眼表面への局所使用を可能にする。杯細胞は涙液膜の臨界層を形成し、潤滑を伴う眼表面を提供すると共に、眼に侵入し得る異物を捕らえて即座に除去する機構において重要な役割を担う。角膜グリコーゲンは、角膜の損傷治癒におけるスライディングステップ（sliding step）のためのエネルギー源である。これらの保護は、それゆえに、眼の表面における健康の維持に重要である。
【００５０】
本発明の目薬の組成物は、二酸化塩素及び例えばジフィリンのような複素環式化合物に加えて、天然の涙液中において見られる電解物の均衡を含む。これらの電解物は、主として、ナトリウム及び塩化物をより多い量含み、カリウム及び重炭酸塩をより少ない量含む。
【００５１】
調合剤は、また、米国特許番号４，９１１，９３３に記載のタンパク質、酵素、脂質及び代謝物のような涙液に天然に生じる他の要素を含んでいてもよい。典型的には、等張調合剤において、カリウムは約２２．０〜４３．０ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、重炭酸塩は約２９．０〜５０．０ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、ナトリウムは約１３０．０〜１４０．０ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、塩化物は１１８．０〜１３６．５ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、又は電解物濃度が非帯電を維持するような比率の低張構成を生成するために、電解物成分を希釈することができる。
【００５２】
目薬の組成物は、さらに、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩を任意で含むことができる。このような実施形態において、等張調合剤には、カルシウムが好ましくは約０．５〜２．０ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、マグネシウムが好ましくは約０．３〜１．１ｍＭ／Ｌの濃度で存在し、リン酸塩が好ましくは約０．８〜２．２ｍＭ／Ｌの濃度で存在する。低張構成のために、電解物成分は、電解物濃度が非帯電を維持するような比率の低張構成を生成するために、希釈することができる。
【００５３】
したがって、特定の実施形態において、本発明は、実施例尾表２に記載の点眼液を提供する。
【００５４】
点眼調合剤のｐＨは、一般に、例えばFisher pH Accumet Model 600による測定で、約７．０〜８．０の範囲である。しかしながら、このｐＨ範囲を厳密に順守する必要はなく、例えば点眼薬の眼の表面への浸透を促進するために、この範囲外にｐＨを変化させることが好ましい場合もある。ここに提供した教示の観点において、当業者はたのｐＨ範囲を採用し得る。
【００５５】
本発明の眼の治療組成物は、当該技術分野において公知の様々な方法によって眼の表面に塗布することができる。例えば、調合剤は、目薬又は軟膏として眼の表面に局所的に塗布することができる。調合剤はまた、アイカップ（eye cup）を用いて塗布し、眼に浴びせることもできる。調合剤はまた、眼の表面を灌漑及び／又は湿潤及び／又は薬剤運搬ために、連続的又はほぼ連続的に注入する装置を用いて塗布することもできる。調合剤はまた、持続放出ポリマー、リポソーム又はマイクロカプセルのような徐放担体から放出させることによって、塗布することもできる。調合剤はまた、眼の表面に溶液を塗布させる装置によって塗布することもできる。
【００５６】
本発明はさらに、例えば、眼又は皮膚の感染を有する又は感染の危険性のある対象を治療するための上述した組成物を用いる方法を目的としている。本方法は、感染部位、感染が生じる可能性のある部位、又は感染の由来となり得る部位に、細菌の存在量を減少させるために効果的な期間及び条件下において、上述した抗菌調合剤を塗布する工程を包含している。特定の実施形態において、選択した期間及び条件は、抗菌調合剤への１分間の暴露後において、感染細菌のコロニー形成単位における、少なくとも約１ｌｏｇ減少の結果となる。他の実施形態において、１分間の抗菌調合剤の塗布は、コロニー形成単位における、少なくとも約２、３、４又は５の結果となる。
【００５７】
本発明はまた、対象の眼及び／又は眼の周囲の組織に、ここに提供した調合剤を塗布することによって、眼瞼炎、ドライアイ、眼の炎症疾患、感染性結膜炎、及び細菌性コロニー形成又は眼若しくは眼の周囲の組織の感染の結果として起こる他の眼の疾患、又はこれによって悪化する他の眼の疾患のような眼の疾患を、治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明はまた、対象の眼にここに提供した抗菌調合剤を塗布することによって、眼の表面の感染を治療する方法を提供する。ここに提供した抗菌調合剤を用いて治療することができる感染の例には、例えば感染性結膜炎及び角膜潰瘍のような結膜炎が含まれる。
【００５９】
本発明はまた、眼の手術又は処置を受ける対象において、眼の感染を妨げる方法を提供する。これらの方法は、手術又は処置の間の感染の進行を減少する又は取り除くために、手術又は処置に先行して数日間にわたって抗菌調合剤を目に塗布する工程を包含する。このような処置の例には、白内障又はＬＡＳＩＫ手術が含まれる。
【００６０】
本発明はまた、治療のために患者内に設けられた涙点プラグにおいて、低細菌コロニー数を維持する方法を提供する。涙点プラグの例には、Odyssey Medical(Memphis, TN)及びEagle Vision(Memphis, TN)によって製造されたものが含まれる。
【００６１】
ここに記載した抗菌調合剤の塗布は、複数の分野において認識されたいずれかにより行うことができる。例えば、塗布は、Ｑチップ若しくはパッドのような塗布具によって、滴下具若しくはボトルからの滴下によって、又は指を用いることによって行うことができる。
【００６２】
本発明の抗菌調合剤は、一日に１回又はそれ以上塗布してもよく、意図した兆候に依存して必要なだけ長く塗布した場所に残しておいてもよい。抗菌調合剤を対象に塗布する日数、及び塗布の継続期間は、治療の意図又は感染箇所及び感染の深刻さ、並びに与えられた感染に対する調合剤の有効性に依存するだろう。ある実施形態において、抗菌調合剤は、３０秒間、４５秒間、１分間、２分間、３分間、４分間、５分間又はそれ以上、塗布してもよい。抗菌調合剤は、持続放出ポリマー、リポソーム、又はマイクロカプセルのような徐放担体から放出させることによって塗布することもできる。通常の知識を有する医師は、個体における感染の治療又は予防に効果的な治療計画を、効果的に処方することができるだろう。
【００６３】
上述した方法は、さらに、推奨する期間の暴露の後に洗浄工程を含んでいてもよい。この工程は、好ましくは単純な水による戦場を含む。抗菌調合剤は、塗布の後、例えば手、指、又は湿ったパッド若しくはこの目的に適した布を用いて、十分な水によって、その塗布領域からすすぎ落とされてもよい。
【００６４】
さらなる実施形態において、本発明は表面の消毒を提供する。この表面の例には、医療器具、医療機器、又は医療装置の表面、及び家庭における例えばキッチン又はバスルームの表面が含まれる。
【００６５】
（商業用途）
本発明の方法及び組成物は、抗菌調合剤のための方法及び組成物を強調する適格性を有益に活用する多くの商業用途を見出す。結果として、本発明は、例えば眼の感染、眼の疾患、眼瞼の衛生のような感染を治療するためのキットのように、本発明の組成物を備えたキットを含む。本キットは、任意で塗布具を含む。調合剤は、本発明のキットに含まれるとき、点滴剤、溶液、ペースト、クリーム、フォーム、ゲル又は軟膏等の形状であることができる。
【００６６】
本キットは、任意で、使用説明書と共にパッケージ化されていてもよい。キットは、対象の感染領域に本発明の抗菌調合剤を塗布するために、任意で、例えばスポンジのような取り出し容器又は塗布具を含んでいてもよい。
【００６７】
〔実施例〕
二酸化塩素を含む眼の治療調合剤について、３つの異なる組成の安定性を評価するために、検討を実施した。基本組成を、０．００５％二酸化塩素単独、又は０．００５％二酸化塩素及び２．５％ジフィリンのいずれかとして準備した。製造手順においてオートクレーブ殺菌処理した各組成、及びオートクレーブ殺菌処理していない各組成の評価を、この検討に組み込んだ。
【００６８】
分析は、ＵＳＰ抗菌有効性（予防効果）試験、及び３ヶ月期間に亘る、３つの保存条件における分析試験の両方からなる。この３つの保存条件は、５℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、及び４０℃／７５％ＲＨであった。二酸化塩素含有量、ｐＨ及び浸透圧の分析試験を、２週間毎に３ヶ月間行った。組成の抗菌効果を、初期の抗菌効果試験において、カテゴリー１の項目のための合否基準に合わせて月一回の基準において評価した。
【００６９】
ジフィリン／二酸化塩素サンプルの分析試験は、オートクレーブ処理した及びオートクレーブ処理していない組成の両方において、ｐＨは上方向の流れを示した。
【００７０】
初期の抗菌効果試験は、オートクレーブ処理した及びオートクレーブ処理していない両方のジフィリン／二酸化塩素サンプルが、初期組成のＵＳＰ基準を満たしたことを示した。オートクレーブ処理したジフィリン／二酸化塩素組成のサンプルを、４ヵ月後に試験（全ての条件）し、このサンプルは抗菌効果のＵＳＰ基準を満たした。
【００７１】
ジフィリンを伴わない二酸化塩素組成において、二酸化塩素濃度は明確な傾向を示さなかった。二酸化塩素のみの組成のサンプルは、初期試験の間、抗菌効果試験の許容基準を満たさず、実験のこの部分を継続しなかった。
【００７２】
初期実験を遂行している間、オートクレーブ処理したジフィリン／二酸化塩素サンプルがパスした抗菌効果の結果を確認するために、確認実験を行った。このサンプルに加えて、オートクレーブ処理した二酸化塩素組成及び米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成（リフレッシュしたものと一致）を準備した。３つ全てをＵＳＰ抗菌効果試験を用いて試験した。ジフィリン／二酸化塩素及び米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成（リフレッシュしたものと一致）は２８日間通してパスし、二酸化塩素単独のサンプルは、再び７日目にパスしなかった。
【００７３】
（序論）
以下の組成の種類を、安定性評価のために準備した。
【００７４】
【表１】
2010500968.tif 000002
【００７５】
【表２】
2010500968.tif 000003
各組成の複製を準備し、一方の組成をオートクレーブ処理せずに準備し、他方の組成をオートクレーブ処理して準備した。
【００７６】
各組成及び初期分析試験が完了したとき、サンプルを、初期の抗菌効果試験のための微生物学実験に供した。試みた生物は、Ｓ．アウレアス（S. aureus）、Ｐ．アエルギノサ（P. aeruginosa）、大腸菌（E.coli）、Ｃ．アルビカンス（C. albicans）及びＡ．ニジェール（A. niger）であった。
【００７７】
大部分の溶液の残りを、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）ボトルに満たし、適切な安定槽に載置した。オートクレーブ処理したジフィリン／二酸化塩素組成を、約４ヶ月追加試験し、最終的な抗菌効果試験に関連付けた。
【００７８】
初期実験を遂行している間、オートクレーブ処理したジフィリン／二酸化塩素サンプルがパスした抗菌効果の結果を確認するために、確認実験を行った。このサンプルに加えて、オートクレーブ処理した二酸化塩素組成を、米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成（リフレッシュしたものと一致）と同様に準備した（表３に示す組成）。
【００７９】
【表３】
2010500968.tif 000004
各組成のサンプルを、ＵＳＰ抗菌効果試験に供した。
【００８０】
（装置）
３２５＝／−２．５℃インキュベーター、ＶＷＲ  Ｓ／Ｎ  １０００５９０
２２．５±／−２．５℃インキューベーター、Ｆｏｒｍａ  Ｓ／Ｎ  ３２８８９１２０
分光光度計、Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  ２ＯＤＴ、Ｓ／Ｎ
３ＤＵ９３３７００６遠心機、ＩＤ  ３４４４０９０６７
ｐＨメーター、ＩＤ  ０１５７１８９
浸透圧計、ＩＤ  Ｔ９３９０
【００８１】
（材料）
１．スタフィロコッカス  アウレアス（Staphylococcus aureus）ＡＴＣＣ６５３８
２．シュードモナス  アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）ＡＴＣＣ９０２７
３．大腸菌（Escherichia coli）ＡＴＣＣ８７３９
４．カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）ＡＴＣＣ１０２３１
５．アスペルギラス  ニジェール（Aspergillus niger）ＡＴＣＣ１６４０４
６．大豆カゼイン消化物寒天（ＳＯＤＡ）
７．サブローブドウ糖寒天（ＳＤＡ）
８．Ｄ／Ｅ  中和培養液（ＤＥＢ）
９．０．１Ｎ  ３リン酸ナトリウム容積測定溶液
１０．ヨウ化カリウム
１１．でんぷん指示薬溶液
１２．２．５Ｎ  塩化水素酸
【００８２】
（実験）
６つの組成物を合成した後、サンプルをＵＳＰ及びＳＯＰ−００１８１毎に初期ＵＳＰ抗菌効果試験に供した。全ての試験サンプルを、約１．０×１０〜１．０×１０６ｃｆｕ／ｍＴのＳ．アウレアス  ＡＴＣＣ６５３８、Ｐ．アエルギノサ  ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌  ＡＴＣＣ８７３９、Ｃ．アルビカンス  ＡＴＣＣ１０２３１、及びＡ．ニジェール  ＡＴＣＣ１６４０４について試験した。生物を、時間＝０の試験サンプル１０ｍＬを含む５０ｍＬ遠心チューブ内に接種させた。一（１）ｍＬを、次の４週間、各遠心チューブから分取した。ｌｏｇ減少を、７、１４、２１及び２８日後に、１０−１〜１０−４の微生物／酵母及び１０−１〜１０−のカビ菌から、ＤＥＢ中で希釈することによって、平板計数法によって決定した。その後、プレートに適切な培地を注ぎ、インキュベートした。微生物プレートに、ＳＣＤＡを注ぎ、３２．５±２．５℃でインキュベートした。酵母／カビ菌プレートにＳＤＡを注ぎ、２２．５±２．５℃でインキュベートした。初期抗菌効果データを、抗菌効果のための更なるいずれかの試験を行う前に再検討した。初期試験において許容基準を満たした組成のみが初期試験を勝っていた。
【００８３】
カテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果の許容基準は、以下の通りである。
【００８４】
微生物−  ７日目−初期総数から１．０ｌｏｇ減少と同等
１４日目−初期総数から３．０ｌｏｇ減少と同等
２１日目−特定なし
２８日目−２８日目において１４日眼の総数から増加なし
酵母／カビ菌−  ７及び１４日目−初期総数から増加なし
２１日目−特定なし
２８日目−初期総数から増加なし
（ＮＭＴ  ０．５ｌｏｇ１０においては増加が定義されない）
【００８５】
各組成のサンプルを、２週間毎に全ての貯蔵庫から引き出し、二酸化塩素、ｐＨ及び浸透圧を分析した。
【００８６】
（結果）
ジフィリン／二酸化塩素サンプルの分析試験は、オートクレーブ処理した及びオートクレーブ処理していない組成の両方において、ｐＨは上方向の流れを示し、より高温の実験になるほど、より劇的にｐＨが変化した（表４を参照のこと）。全ての貯蔵条件の全てのサンプルにおいて、浸透圧に明白な変化はなかった（表５）。ジフィリン／二酸化塩素サンプルにおける二酸化塩素濃度は、明白な傾向を示さなかった（表６）。
【００８７】
抗菌効果試験において、初期組成（オートクレーブ処理したもの及びオートクレーブ処理していないものの両方）は、許容基準を満たした。最終（４週間）時点において、全ての貯蔵条件におけるオートクレーブ処理した組成のサンプルの抗菌効果を試験した。５℃、２５℃％６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで保管したオートクレーブ処理した組成のサンプルは全て、４ヵ月後のＵＳＰ抗菌効果の許容基準を満たした（表７〜１１を参照のこと）。
【００８８】
【表４】
2010500968.tif 000005
【００８９】
【表５】
2010500968.tif 000006
【００９０】
【表６】
2010500968.tif 000007
【００９１】
【表７】
2010500968.tif 000008
【００９２】
【表８】
2010500968.tif 000009
【００９３】
【表９】
2010500968.tif 000010
【００９４】
【表１０】
2010500968.tif 000011
【００９５】
【表１１】
2010500968.tif 000012
【００９６】
（二酸化塩素、オートクレーブ処理したもの及びオートクレーブ処理していないもの）
３ヶ月の試験の間、オートクレーブ処理したもの及びオートクレーブ処理していないものの両方のｐＨは、全ての条件において上昇した（表１２を参照のこと）。全ての保管条件において、全てのサンプルに浸透圧の明白な変化はなかった（表１３）。二酸化塩素濃度は明白な傾向を示さなかった（表１４を参照のこと）。これらのサンプルは、初期試験のＵＳＰ抗菌効果の仕様を満たさなかった（表１５及び１６）。
【００９７】
【表１２】
2010500968.tif 000013
【００９８】
【表１３】
2010500968.tif 000014
【００９９】
【表１４】
2010500968.tif 000015
【０１００】
【表１５】
2010500968.tif 000016
【０１０１】
【表１６】
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初期実験を遂行している間、オートクレーブ処理したジフィリン／二酸化塩素サンプルがパスした抗菌効果の結果を確認するために、確認実験を行った。このサンプルに加えて、オートクレーブ処理した二酸化塩素組成、及び米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成に一致するＡｌｌｅｒｇｅｎによって販売されたリフレッシュ製品を、確認実験のために準備した。３つ全てを、ＵＳＰ抗菌効果試験において分析し、先に行った試験は、ジフィリン／二酸化塩素及び米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成（リフレッシュしたものに一致）ともに、２８日間通してパスし、二酸化塩素単独のサンプルは７日目にパスできなかった（表１７〜１９参照のこと）。
【０１０２】
【表１７】
2010500968.tif 000018
【０１０３】
【表１８】
2010500968.tif 000019
【０１０４】
【表１９】
2010500968.tif 000020
【０１０５】
（結論）
５℃、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管されたジフィリン／二酸化塩素組成のサンプルは、４ヶ月の保管後のカテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果の許容基準を満たした。
【０１０６】
二酸化塩素のみの組成のサンプルは、カテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果試験の許容基準を満たさなかった。
【０１０７】
抗菌効果確認試験は、ジフィリン／二酸化塩素及び二酸化塩素組成の初期抗菌効果試験において観察された結果を確認した。ジフィリン／二酸化塩素組成は、再びカテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果の許容基準を満たした。二酸化塩素組成は、カテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果の許容基準を満たさなかった。サンプルの試験の間、米国特許６，０２４，９５４の実施例５に基づく組成（リフレッシュしたものに一致）もまた、カテゴリー１の項目としてのＵＳＰ抗菌効果の許容基準を満たした。
【０１０８】
（参照の組み込み）
本出願において記載した、全ての参考文献、特許、係属中の特許出願及び発行された特許は、ここに参照として明白に組み込まれる。
【０１０９】
（同等）
当業者は、通常の実験以上のものを用いることなく、ここに記載した特定の実施形態の多くの同等のものを認識又は確認できるだろう。このような同等なものは、特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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