(57)【要約】  本発明は、式(I):【化１】2010505911.tif 000122を有するグルココルチコイド受容体アゴニスト、その製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び前記組成物の製造、中間体、並びに治療処置のため、特に炎症、アレルギー及び/または皮膚疾患を治療するための薬剤を製造するための前記化合物の使用に関する。【選択図】  なし
2010505911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2010505911.tif 000111
[式中、
R1はチエニルまたは
【化２】
2010505911.tif 000112
であり;
R2はエチルまたはn-プロピルであり;
R3は水素またはメチルであり;
R4は水素またはフッ素であり;
R5及びR6は各々独立して水素、メチル、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである]
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
R1が
【化３】
2010505911.tif 000113
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がエチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4がフッ素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R5及びR6が共に水素、共にメチル、共にフッ素、または共に塩素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R5が水素であり、R6がメチル、フッ素または塩素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R5及びR6が共にフッ素または共に塩素である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素であり、R6がフッ素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素であり、R6がメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
R5及びR6が共に塩素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
実施例１〜５９のいずれか１つに記載されている化合物またはその塩。
【請求項１３】
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1
である化合物またはその塩。
【請求項１４】
ヒトまたは動物用薬剤中に使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
炎症及び/またはアレルギー状態の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
皮膚疾患を有する患者の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応を有する患者の治療において使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
炎症及び/またはアレルギー状態を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２１】
皮膚疾患を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２３】
炎症及び/またはアレルギー状態を有するヒトまたは動物被験体に対して有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記ヒトまたは動物被験体の治療方法。
【請求項２４】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎を有するヒトまたは動物被験体に対して有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記ヒトまたは動物被験体の治療方法。
【請求項２５】
皮膚疾患を有するヒトまたは動物被験体に対して有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記ヒトまたは動物被験体の治療方法。
【請求項２６】
湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応を有するヒトまたは動物被験体に対して有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記ヒトまたは動物被験体の治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を所望により１つ以上の生理的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩及び噴射剤としてのフルオロカーボン、水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物を場合により界面活性剤及び/または補助溶媒と一緒に含む医薬エアゾール製剤。
【請求項２９】
噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びその混合物から選択される請求項２８に記載の医薬エアゾール製剤。
【請求項３０】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を１つ以上の他の治療活性物質と一緒に含む配合剤。
【請求項３１】
他の治療活性物質がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３２】
他の治療活性物質がPDE4阻害剤である請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３３】
他の治療活性物質が抗ヒスタミン薬である請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３４】
他の治療活性物質が抗コリン作用薬である請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３５】
他の治療活性物質がPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストである請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３６】
他の治療活性物質が抗コリン作用薬及びPDE-4阻害剤である請求項３０に記載の配合剤。
【請求項３７】
式(II):
【化４】
2010505911.tif 000114
を有するアミンを式(III):
【化５】
2010505911.tif 000115
(式中、基R1、R2、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有するカルボン酸またはその活性化誘導体を用いてアシル化することを含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載されている式(I)を有する化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３８】
式(II):
【化６】
2010505911.tif 000116
(式中、R2、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【請求項３９】
式(IV):
【化７】
2010505911.tif 000117
(式中、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【請求項４０】
式(V):
【化８】
2010505911.tif 000118
(式中、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【請求項４１】
式(VII):
【化９】
2010505911.tif 000119
(式中、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【請求項４２】
式(X):
【化１０】
2010505911.tif 000120
(式中、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【請求項４３】
式(XIII):
【化１１】
2010505911.tif 000121
(式中、R3及びR4は請求項１に定義されている通りである)
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性化合物及びその製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び前記組成物の製造、中間体、並びに治療処置するため、特に炎症及び/またはアレルギー状態を治療するための薬剤を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連するタンパク質群である。ステロイドホルモン受容体は、典型的にはエストラジオール(エストロゲン受容体)、プロゲステロン(プロゲステロン受容体)及びコルチゾール(グルココルチコイド受容体)のような内因性ステロイドからなる天然リガンドを有するこのファミリーの部分集合である。これらの受容体に対する人工リガンドはヒトの健康において、特に広範囲の炎症状態を治療するためのグルココルチコイドアゴニストの使用において重要な役割を発揮している。
【０００３】
グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体(GR)で少なくとも2つの細胞内メカニズム、すなわちトランス活性化及びトランスリプレッションによりその作用を発揮する(特許文献１；特許文献２；及び特許文献３参照)。トランス活性化は、グルココルチコイド受容体を遺伝子プロモーター内の別のデオキシリボ核酸(DNA)応答要素(GRE)に直接結合させて、必ずではないが通常下流遺伝子産物の転写を増加させることを含む。最近、GRは、GRがDNAに直接結合しない追加の経路(トランスリプレッション)を介しても遺伝子発現を調節し得ることも判明した。このメカニズムは前転写活性の抑制をもたらすGRと他の転写因子、特にNFkB及びAP1との相互作用を含む(特許文献１;及び特許文献２)。炎症応答に関与する遺伝子の多くはNFｋB及びAP1経路により転写的に活性化され、よってこの経路のグルココルチコイドによる抑制が抗炎症効果を解明し得る(特許文献４;特許文献５参照)。
【０００４】
グルココルチコイドは広範囲の状態の治療において有効であるが、多数の副作用が内因性コルチゾールの病的上昇または外因性(特に全身投与した)グルココルチコイドの使用に関係している。これらには、骨密度の減少(特許文献６)、成長の遅れ(特許文献７)、皮膚の挫傷(特許文献８)、白内障の発症(特許文献９)、並びに脂質及びグルコース代謝の調節不全(特許文献１０;及び特許文献１１)が含まれる。これらの副作用は、根底にある病理を治療するために使用され得るグルココルチコイドの用量を制限して治療効果を低下させるほどしばしば重大である。
【０００５】
現在公知のグルココルチコイドは、炎症、組織拒絶、自己免疫、各種悪性疾患(例えば、白血病及びリンパ腫)、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の抑制、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸抑制及び調節、高コルチゾール血症、Th1/Th2サイトカインバランスのモジュレーション、慢性腎疾患、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症及びリトル症候群治療において有用であることが判明している。
【０００６】
グルココルチコイドは、全身性炎症、例えば炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動型肝炎、臓器移植、肝炎及び肝硬変を含めた病的状態において特に有用である。グルココルチコイドは、免疫促進剤及び抑制因子として、並びに創傷治癒剤及び組織修復剤としても使用されている。
【０００７】
グルココルチコイドは、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾せん、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊死性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病、1型反応性らい病、毛細血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔せん、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮融解症、多形紅斑及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような疾患の治療にも使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Schacke,H.,Docke,W-D.& Asadullah,K.(2002),Pharmacol and Therapeutics,96:23-43
【非特許文献２】Ray,A.,Siegel,M.D.,Prefontaine,K.E.& Ray,P.(1995),Chest,107:139S
【非特許文献３】Konig,H.,Ponta,H.,Rahmsdorf,H.J.& Herrlich,P.(1992),EMBO J,11:2241-2246
【非特許文献４】Barnes,P.J.& Adcock,I.(1993),Trend Pharmacol Sci,14:436-441
【非特許文献５】Cato,A.C.& Wade,E.(1996),Bioessays,18:371-378
【非特許文献６】Wong,C.A.,Walsh,L.J.,Smith,C.J.ら(2000),Lancet,355:1399-1403
【非特許文献７】Allen,D.B.(2000),Allergy,55:suppl 62,15-18)
【非特許文献８】Pauwels,R.A.,Lofdahl,C.G.,Latinen,L.A.ら(1999),N Engl J Med,340:1948-1953
【非特許文献９】Cumming,R.G.,Mitchell,P.& leeder,S.R.(1997),N Engl J Med,337:8-14
【非特許文献１０】Faul,J.L.,Tormey,W.,Tormey,V.& Burke,C.(1998),BMJ,317:1491
【非特許文献１１】Andrews,R.C.& Walker,B.R.(1999),Clin Sci,96:513-523
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、非ステロイド性化合物及びその製造方法、前記化合物を含む医薬組成物及び前記組成物の製造、中間体、並びに治療処置するため、特に炎症及び/またはアレルギー状態を治療するための薬剤を製造するための前記化合物の使用を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式(I):
【化１】
2010505911.tif 000003
【００１１】
[式中、
R1はチエニルまたは
【化２】
2010505911.tif 000004
であり;
R2はエチルまたはn-プロピルであり;
R3は水素またはメチルであり;
R4は水素またはフッ素であり;
R5及びR6は各々独立して水素、メチル、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである]
を有する化合物及びその塩(以下、「本発明の化合物」)を提供する。
【００１２】
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体のアゴニズムを与え得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
式(I)を有する化合物は各々キラル中心を有し、式(I)を有する各化合物の2つの考えられる立体異性体(エナンチオマー)が存在する。更に、式(I)を有する各化合物の考えられるエナンチオマーの少なくとも1つはグルココルチコイド受容体をモジュレートする。
【００１４】
本明細書中、用語「エナンチオマー1」及び「エナンチオマー2」は、本明細書中に記載されているキラルクロマトグラフィー方法を用いる溶離順序に基づいて式(I)を有する化合物のエナンチオマーを指すべく使用されている。エナンチオマー1は最初に溶離するエナンチオマーを指し、エナンチオマー2は2番目に溶離するエナンチオマーを指す。
【００１５】
クロマトグラフィーの絶対保持時間は変動し得るが、同一カラム及び条件を使用したときには溶離順序は同じままであることを当業者は認識している。しかしながら、異なるクロマトグラフィーカラム及び条件を使用すると溶離順序が異なることがある。
【００１６】
更に、少なくとも1つの異性体(例えば、ラセミ化合物の1つのエナンチオマー)は記載されている活性を有していることを当業者は認識している。他の異性体は類似の活性またはより低い活性を有していたり、または全く活性を有していないことがあり、或いは機能アッセイにおいて若干のアンタゴニスト活性を有していることがある。
【００１７】
本発明の1つの実施形態において、式(I)を有する化合物はエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物である。よって、本発明の1つの実施形態では、式(I)を有する化合物はラセミ混合物(ラセメート)である。本発明の別の実施形態では、式(I)を有する化合物は単一エナンチオマーである。よって、本発明の1つの実施形態では、式(I)を有する化合物はエナンチオマー1である。本発明の更なる実施形態では、式(I)を有する化合物はエナンチオマー2である。
【００１８】
アリール-カルボニル結合は芳香環上のオルト置換基のために動きにくくなるので、アトロプ異性が観察され、4つの異性体、すなわちエナンチオマー1,アトロプ異性体1;エナンチオマー1,アトロプ異性体2;エナンチオマー2,アトロプ異性体1;及びエナンチオマー2,アトロプ異性体2の可能性が生じ得ることを当業者は認識している。アトロプ異性体が固定キラル中心でエナンチオマーを分離することなく分離される場合には、これらはラセミアトロプ異性体1及び2と称される。異性体または立体異性体の生物学的活性に関するコメントはこれらのアトロプ異性体を含むと解釈されるべきである。アトロプ異性体の非平衡比が存在する場合にはこの比は平衡比に向かって移動することがあることを当業者は認識している。
【００１９】
1つの実施形態において、R1は2-チエニルまたは3-チエニル、例えば2-チエニルである。更なる実施形態において、R1は
【化３】
2010505911.tif 000005
である。
【００２０】
1つの実施形態において、R2はエチルである。更なる実施形態において、R2はn-プロピルである。
【００２１】
1つの実施形態において、R3は水素である。更なる実施形態において、R3はメチルである。
【００２２】
1つの実施形態において、R4は水素である。更なる実施形態において、R4はフッ素である。
【００２３】
1つの実施形態において、R5及びR6は共に水素、共にメチル、共にフッ素、または共に塩素であるか、R5は水素であり、R6はメチル、フッ素または塩素であるか、R5は水素であり、R6はメチルまたはフッ素であるか、R5はメチルであり、R6は塩素であるか、またはR5はフッ素であり、R6は塩素またはトリフルオロメチルである。
【００２４】
別の実施形態において、R5及びR6は共にフッ素または共に塩素であり;またはR5は水素であり、R6はフッ素または塩素である。
【００２５】
別の実施形態において、R5は水素であり、R6はメチルである。
【００２６】
別の実施形態において、R5は水素であり、R6はフッ素である。
【００２７】
更なる実施形態において、R5及びR6は共に塩素である。
【００２８】
本発明は、上記した置換基のすべての組合せを包含すると理解されたい。
【００２９】
1つの実施形態において、本発明は、式(I)：
【化４】
2010505911.tif 000006
【００３０】
[式中、
R1は
【化５】
2010505911.tif 000007
であり;
R2はエチルであり;
R3は水素であり;
R4はフッ素であり;
R5は水素であり、R6はメチルであるか、R5は水素であり、R6はフッ素であるか、またはR5及びR6は共に塩素である]
を有する化合物及びその塩を提供する。
【００３１】
1つの実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミドエナンチオマー2、
2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー2、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー2、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー2、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドアトロプ異性体1、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドアトロプ異性体2、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドアトロプ異性体1、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドアトロプ異性体2、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、または
その塩である。
【００３２】
1つの実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド、
N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド、
N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、または
その塩である。
【００３３】
別の実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド、
2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、または
その塩である。
【００３４】
別の実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、または
その塩である。
【００３５】
別の実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、または
その塩である。
【００３６】
別の実施形態において、式(I)を有する化合物は、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、または
その塩である。
【００３７】
更なる実施形態において、式(I)を有する化合物は、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、または
その塩である。
【００３８】
「本発明の化合物」の範囲には、式(I)を有する化合物及びその塩の(水和物を含めた)溶媒和物、複合体、多形、プロドラッグ、放射標識した誘導体、立体異性体及び光学異性体のすべてが含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体の状態では、本発明の化合物は結晶または非結晶形態で、またはその混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物に関して、当業者は結晶化中に溶媒分子が結晶格子に取り込まれた製薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを認識している。溶媒には非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルが含まれ得、水も結晶格子中に取り込まれる溶媒として挙げられ得る。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は典型的には「水和物」と称されている。水和物には化学量論的水和物及び異なる量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は上記した溶媒和物のすべてを含む。
【００４０】
当業者は更に、各種溶媒和物を含めた結晶形で存在している本発明の特定の化合物は多形(すなわち、異なる結晶構造で存在する能力)を示すことを認識している。これらの異なる結晶形は典型的には「多形」として公知である。本発明は上記多形をすべて含む。多形は同一の化学組成を有しているが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置及び他の性状の点で異なる。従って、多形は異なる物性(例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性及び溶解特性)を有し得る。多形は典型的には異なる融点、IRスペクトル及びX線粉末回折パターンを示し、これらは同定するために使用され得る。当業者は、例えば化合物を製造する際に使用する反応条件または試薬を変更または調節することにより異なる多形が生じ得ることを認識している。例えば、温度、圧力または溶媒を変化させると多形が生じ得る。加えて、1つの多形はある条件下で別の多形に自然に変換し得る。
【００４１】
本発明の1つの実施形態は式(I)を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物を包含する。本発明の別の実施形態は式(I)を有する化合物及びその塩を包含する。本発明の別の実施形態は式(I)を有する化合物及びその溶媒和物を包含する。本発明の更なる実施形態は遊離塩基としての式(I)を有する化合物を包含する。
【００４２】
薬剤中に使用するのに適した式(I)を有する化合物の塩及び溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。しかしながら、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有している塩及び溶媒和物は、例えば式(I)を有する他の化合物及びその製薬上許容される塩の製造における中間体として使用するために本発明の範囲に入る。
【００４３】
本発明に従う適当な塩には塩基で形成される塩が含まれる。製薬上許容される塩基性塩にはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩)が含まれる。更に製薬上許容される塩基性塩にはリチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩、並びに製薬上許容される金属カチオン(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛)の炭酸塩及び炭酸水素塩が含まれる。
【００４４】
式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は潜在的に有効な抗炎症または抗アレルギー効果を特に局所投与したときに有すると予想されており、このことは例えばグルココルチコイド受容体に結合し、この受容体を介して応答を引き出す能力により立証される。よって、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は炎症及び/またはアレルギー疾患の治療において使用され得る。
【００４５】
式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩が使用されると予想される病的状態の例には、皮膚疾患、例えば湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び過敏反応;鼻、喉または肺の炎症状態、例えば(アレルゲン誘発性喘息反応を含めた)喘息、(枯草熱を含めた)鼻炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患及び線維症;炎症性腸状態、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病;及び自己免疫疾患、例えば関節リウマチが含まれる。
【００４６】
用語「鼻炎」は、本明細書中でアレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎(例えば、枯草熱)または多年生鼻炎、及び非アレルギー性鼻炎または血管運動性鼻炎を含めたあらゆるタイプの鼻炎を指すように使用されている。
【００４７】
本明細書中の治療に対する言及は確立されている状態の予防及び治療に敷衍することを当業者は認識している。
【００４８】
上記したように、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩はヒトまたは動物用薬剤中に、特に抗炎症薬及び/または抗アレルギー薬として使用されると予想される。
【００４９】
従って、本発明の更なる態様として、ヒトまたは動物用薬剤中に、特に炎症及び/またはアレルギー状態(例えば、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎)を有している患者の治療において使用するための式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００５０】
よって、本発明の更なる態様として、鼻炎を有している患者の治療において使用するための式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００５１】
更に、皮膚疾患(例えば、湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応)を有している患者の治療において使用するための式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩が提供される。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、炎症及び/またはアレルギー状態(例えば、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎)を有している患者の治療用薬剤を製造するための式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様によれば、鼻炎を有している患者の治療用薬剤を製造するための式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５４】
本発明の更に別の態様によれば、皮膚疾患(例えば、湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応)を有している患者の治療用薬剤を製造するための式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５５】
更なるまたは代替態様において、炎症及び/またはアレルギー状態(例えば、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎)を有しているヒトまたは動物被験体に対して有効量の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記ヒトまたは動物被験体の治療方法が提供される。
【００５６】
更なるまたは代替態様において、鼻炎を有しているヒトまたは動物被験体に対して有効量の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記ヒトまたは動物被験体の治療方法が提供される。
【００５７】
更なるまたは代替態様において、皮膚疾患(例えば、湿疹、乾せん、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症及び/または過敏反応)を有しているヒトまたは動物被験体に対して有効量の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む前記ヒトまたは動物被験体の治療方法が提供される。
【００５８】
式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は慣用の方法で投与するために製剤化され得る。従って、本発明は、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を所望により1つ以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物をその範囲内に含む。
【００５９】
更に、成分を混合することを含む上記医薬組成物の製造方法が提供される。式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、例えば周囲温度及び大気圧下で混合することにより製造され得る。
【００６０】
式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、局所投与(この中には皮膚上、吸入、鼻腔内または眼内投与が含まれる)、経腸投与(この中には経口または直腸内投与が含まれる)、または非経口投与(例えば、注射または注入による)のために好適であり得る。式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば経口、口腔内、舌下、非経口、局所直腸投与または他の局所投与のために製剤化され得る。
【００６１】
医薬組成物は、投与ルートにより必要ならば例えば溶液または懸濁液剤(水性または非水性)、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、口内錠、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、再構成可能な粉末または懸濁液の形態をとり得る。
【００６２】
通常、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む組成物は、投与ルートに応じて該組成物の全重量に基づいて約0.1〜約99重量%(例えば、約10〜約60重量%)の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含有し得る。上記した疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重症度、患者の体重及び他の類似の要因で通常通り異なる。しかしながら、一般的基準として、適当な単位用量は約0.001〜約100mg(例えば、約0.001〜約1mg)であり得、この単位用量を1日1回以上、例えば1日2〜3回投与し得る。こうした治療は数週間または数ヶ月に及び得る。
【００６３】
式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩は、例えば経口、口腔内、舌下、非経口、局所直腸内投与または他の局所投与のために製剤化され得る。
【００６４】
本明細書中で使用されている局所投与には通気及び吸入による投与が含まれる。局所投与用製剤の各種タイプの例には、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮パッチによりデリバリーするための製剤、散剤、スプレー剤、エアゾール剤、吸入器または通気器中に使用するためのカプセルまたはカートリッジ、滴剤(例えば、点眼剤または点鼻剤)、ネブライゼーション用溶液/懸濁液、座剤、ペッサリー、停留浣腸、(例えば、アフタ性潰瘍を治療するための)チューアブルまたはサッカブル錠剤またはペレット剤、或いはリポソームまたはマイクロカプセル化製剤が含まれる。
【００６５】
本発明の局所組成物中の式(I)を有する活性化合物またはその製薬上許容される塩の比率は、製造しようとする組成物の正確なタイプ及び投与ルートに依存するが、通常組成物の全重量に基づいて0.001〜10重量%の範囲である。通常、製剤の多くのタイプでは、使用される比率は組成物の全重量に基づいて0.005〜1%、例えば0.01〜1%(例えば、0.01〜0.5重量%)の範囲である。しかしながら、吸入または通気用粉末において使用される比率は通常組成物の全重量に基づいて0.1〜5重量%の範囲である。
【００６６】
1つの実施形態において、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は局所投与のため、例えば鼻腔内または吸入投与のために好適であり得る。吸入投与は、例えばエアゾールまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
【００６７】
通常、鼻腔内または吸入投与に適した組成物は有利には、場合により1つ以上の生理学的に許容される希釈剤及び/または担体(例えば、水性または非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調整剤、酸化防止剤及び/または保存剤)と一緒にエアゾール剤、溶液剤、懸濁液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末として製剤化され得る。
【００６８】
鼻腔内または吸入投与に適した組成物の場合、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩は、例えば微粒子化及び粉砕により調製される微細化粒子形態を有していてもよい。通常、微細化(例えば、微粒子化)化合物は(例えば、レーザー回折を用いて測定して)約0.5〜約10ミクロンのD50値により規定され得る。
【００６９】
1つの実施形態において、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は鼻腔内投与に適している。例えば、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は溶液組成物または懸濁液組成物として、例えば水溶液組成物のような溶液組成物としてヒトの鼻腔内に使用するために製剤化され得る。
【００７０】
鼻腔内組成物のための適当な投与レジメによれば、患者は鼻腔をきれいにした後に鼻を介してゆっくり吸入し得る。吸入中、組成物は1つの外鼻孔を手で押さえながら、他の外鼻孔に投与してもよい。その後、この手順を他の外鼻孔に対して繰り返してもよい。通常、上記手順により1つの外鼻孔あたり1または2スプレーし、毎日最高2〜3回投与し得る。1つの実施形態において、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物は1日1回投与するのに適している。典型的には、外鼻孔への各スプレーで約25〜約100μlの鼻腔内組成物がデリバリーされ得る。更に、通常外鼻孔への各スプレーで約1〜約100μg(例えば、約1〜約50μg)の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩がデリバリーされ得る。
【００７１】
式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻孔内組成物により、化合物を鼻腔(標的組織)の全領域にデリバリーすることができ、更に化合物を標的組織に長時間接触させ続けることができる。鼻腔内投与に適した式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む組成物が場合により所望に応じて1つ以上の懸濁剤、1つ以上の保存剤、1つ以上の湿潤剤及び/または1つ以上の等張性調整剤を含んでいてもよい。鼻腔内投与に適した組成物は、場合により更に他の賦形剤、例えば抗酸化剤(例:メタ重亜硫酸ナトリウム)、矯味剤(例:メントール)及び甘味剤(例:デキストロース、グリセロール、サッカリン及び/またはソルビトール)を含んでいてもよい。鼻腔内組成物中に使用され得る賦形剤には、例えばキシリトール、ソルビン酸カリウム、EDTA、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート80及びAvicel CL611が含まれる。
【００７２】
懸濁剤を配合させる場合、懸濁剤は典型的には鼻腔内組成物中に該組成物の全重量に基づいて約0.1〜5重量%(例えば、約1.5〜2.4重量%)の範囲の量で存在している。懸濁剤の例には、アビセル、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース及びポリエチレングリコール、例えば結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。適切ならば、懸濁剤を例えば吸入、眼内及び経口投与に適した組成物中に配合してもよい。
【００７３】
安定性の目的で、保存剤を配合することにより式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物を微生物または菌の汚染及び増殖から保護してもよい。製薬上許容される抗微生物剤または保存剤の例には、第4級アンモニウム化合物(例:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム)、水銀系物質(例:硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール系物質(例:クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗菌性エステル(例:p-ヒドロキシ安息香酸エステル)、キレート化剤、例えばエデト酸ジナトリウム(EDTA)及び他の抗微生物性物質、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩(例:ソルビン酸カリウム)、及びポリミキシンが含まれ得る。製薬上許容される抗菌剤または保存剤の例には安息香酸ナトリウムが含まれ得る。1つの実施形態において、塩化ベンザルコニウム非含有の式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。保存剤を配合させる場合、保存剤は組成物の全重量に基づいて約0.001〜約1重量%の範囲(例えば、約0.015重量%)の量で存在させ得る。適切ならば、保存剤を他の投与ルートに適した組成物中に配合してもよい。
【００７４】
懸濁状薬物を含有する組成物に、組成物の水相中に分散しやすくするために薬物の粒子を湿らすように働く製薬上許容される湿潤剤を配合してもよい。典型的には、混合中分散物を発泡させない量の湿潤剤を使用する。湿潤剤の例には、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)が含まれる。湿潤剤は組成物中に該組成物の全重量に基づいて約0.001〜約1重量%(例えば、約0.005〜約1重量%)の範囲の量で存在させ得る。適切ならば、湿潤剤を他の投与ルートに適した組成物、例えば吸入または眼内投与用組成物中に配合してもよい。
【００７５】
体液(例えば、鼻腔の流体)との等張性を達成して刺激レベルを低下させるように等張性調整剤を配合してもよい。等張性調整剤の例には、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール及び塩化カルシウムが含まれる。等張性調整剤は組成物中に該組成物の全重量に基づいて約0.1〜10重量%(例えば、約4.5重量%)の範囲の量で配合され得る。適切ならば、等張性調整剤を投与の吸入、眼内、経口及び非経口形態に適した組成物中に配合してもよい。
【００７６】
更に、鼻腔内組成物を適当な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、(例えば、12水和物、7水和物、2水和物及び無水物形態の)リン酸ジナトリウムまたはリン酸ナトリウムのようなリン酸塩、及びその混合物を添加することにより緩衝させてもよい。適切ならば、緩衝剤を他の投与ルートに適した組成物中に配合してもよい。
【００７７】
例えば鼻炎を治療するために鼻に局所投与するための組成物には、加圧エアゾール組成物及び加圧ポンプを用いて鼻に投与される水性組成物が含まれる。1つの実施形態において、本発明は加圧されておらず、鼻腔に局所投与するように作られた組成物を包含する。適当な組成物は水をこの目的の希釈剤または担体として含有している。肺または鼻に投与するための水性組成物には慣用の賦形剤、例えば緩衝剤、等張性調整剤等を配合してもよい。水性組成物をネブライゼーションにより鼻に投与してもよい。
【００７８】
式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は、流体ディスペンサー(例えば、分配ノズルまたは分配オリフィスを有し、流体ディスペンサーのポンプ機構に対して使用者が力を加えたとき定量の流体組成物が当該ノズルまたはオリフィスを介して分配される流体ディスペンサー)からデリバリーするための流体組成物として製剤化してもよい。流体ディスペンサーは通常定量の流体組成物を複数収容しているリザーバーを設けており、一連のポンプ作動により定量の組成物が分配され得る。分配ノズルまたはオリフィスは、流体組成物を鼻腔にスプレー分配するために使用者の外鼻孔に挿入されるように構成され得る。上記したタイプの流体ディスペクサーは、全内容を参照により本明細書に組み入れる国際公開第05/044354号に記載し、図示されている。このディスペンサーは、流体組成物を収容するための容器上に載置されている圧縮ポンプを有している流体排出デバイスが入っているハウジングを有している。このハウジングは、ポンプを圧縮し、ポンプの棹からハウジングの鼻ノズルを介して定量の組成物を圧送すべくハウジング内で容器を上方向にカムするようにハウジングに対して内向きに移動可能な指で操作するサイドレバーを少なくとも1つ有している。1つの実施形態において、流体ディスペンサーは国際公開第05/044354号の図30〜40に図示されている一般的タイプのものである。
【００７９】
スプレー組成物は、例えば水性の溶液または懸濁液として、または適当な液化噴射剤を用いて圧縮パック(例えば、定量噴霧式吸入器)からデリバリーされるエアゾールとして製剤化され得る。吸入に適したエアゾール組成物は懸濁液または溶液であり得、通常式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩及び適当な噴射剤、例えばフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、具体的には1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物を含有している。エアゾール組成物は、場合により当業界で公知の追加の製剤化賦形剤、例えば界面活性剤(例えば、オレイン酸、レシチンまたはオリゴ乳酸、または国際公開第94/21229号及び国際公開第98/34596号に記載されているような誘導体)及び補助溶媒(例えば、エタノール)を含有していてもよい。
【００８０】
よって、本発明の更なる態様として、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩及び噴射剤としてフルオロカーボン、水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物を場合により界面活性剤及び/または補助溶媒と一緒に含む医薬エアゾール製剤が提供される。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びその混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。
【００８２】
本発明の製剤を適当な緩衝剤を添加することにより緩衝してもよい。
【００８３】
エアゾール組成物は、1回または複数用量が滅菌形態で密封容器中に提供され得、前記容器はアトマイジングデバイスまたは吸入器と一緒に使用するためのカートリッジまたはレフィルの形態をとり得る。或いは、密封容器は一体型分配デバイス、例えば1回用量経鼻吸入器または計量弁を備えたエアゾールディスペンサー(定量噴霧式吸入器)であってもよく、これらは容器の内容物が排出されたら廃棄するように意図されている。
【００８４】
吸入器または注入器中に使用するための、例えばゼラチンからなるカプセル及びカートリッジは、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩及び適当な粉末ベース(例えば、ラクトースまたはデンプン)の吸入用パウダーミックスが含まれるように製剤化され得る。各カプセルまたはカートリッジは、通常20μg〜10mgの式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含有し得る。或いは、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を賦形剤(例えば、ラクトース)を使用することなく提供してもよい。
【００８５】
場合により、特に乾燥粉末の吸入用組成物の場合、吸入投与に適した組成物は複数の(例えば、乾燥粉末組成物を収容している)密封投与容器中に導入され得、これらの複数の容器は適当な吸入デバイスの内側にストリップまたはリボン状に縦方向に載置されている。容器はオンデマンドで破壊することができたり、剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量はGlaxoSmithKlineから販売されているDISKUS(商品名)デバイスのようなデバイスを用いて吸入投与され得る。DISKUS(商品名)吸入デバイスは、例えば英国特許出願公開第2242134号に記載されており、このデバイスでは、粉末状組成物のための少なくとも1つの容器(1つ以上の容器がストリップまたはリボン状に縦方向に載置されている複数の密閉投与容器であることが好ましい)が相互に剥離可能に固定された2つの部材間に規定されている。前記デバイスは、1つ以上の容器に対するオープニングステーションを規定する手段、容器を開くために前記オープニングステーションで前記部材を剥がすための手段、及び開いた容器と連通している出口を含んでおり、使用者は前記出口を介して開かれた容器から粉末状組成物を吸入し得る。
【００８６】
本発明の局所組成物中の式(I)を有する活性化合物またはその製薬上許容される塩の比率は製造しようとする製剤の正確なタイプに依存するが、通常0.001〜10重量%の範囲である。通常、多くのタイプの製剤に関して、使用される比率は0.005〜1%(例えば、0.01〜0.5%)の範囲である。しかしながら、吸入または通気用粉末の場合、使用される比率は通常0.1〜5%の範囲である。
【００８７】
エアゾール製剤は、エアゾールの各定量、すなわち「パフ」が20μg〜10mg、好ましくは20〜2000μg、より好ましくは20〜500μgの式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含有するように構成されることが好ましい。投与は1日1回であっても、または例えば各回あたり1、2または3用量と仮定して1日数回(例えば、2、3、4または8回)であってもよい。エアゾールでの全1日用量は100μg〜10mg、好ましくは200〜2000μgの範囲である。吸入器または通気器中のカプセルまたはカートリッジによりデリバリーされる全1日用量及び定量は通常エアゾール製剤を用いてデリバリーされる量の2倍である。
【００８８】
懸濁液エアゾール製剤の場合、粒状(例えば、微粒子化)薬物の粒子サイズは、エアゾール製剤を投与したとき実質的にすべての薬物が肺に吸入され得るものでなければならず、よって100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロン(例えば、1〜5ミクロン)、より好ましくは2〜3ミクロンの範囲である。
【００８９】
式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩の製剤は、薬物及び式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を適当な容器において特定噴射剤中に例えば音波処理または高専断ミキサーを用いて分散または溶解させることにより製造され得る。このプロセスを管理湿潤条件下で実施することが望ましい。
【００９０】
本発明のエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性並びに医薬許容性は当業者に公知の技術を用いて調べられ得る。例えば、成分の化学的安定性は、例えば製品を長期間保存後HPLCアッセイにより調べられ得る。物理的安定性のデータは他の慣用の分析技術から、例えば漏れ試験により、バルブデリバリーアッセイ(1作動あたりの平均ショット重量)により、用量再現性アッセイ(1作動あたりの活性成分)及びスプレー分布分析により得ることができる。
【００９１】
本発明の懸濁液エアゾール製剤の安定性は慣用の技術により、例えばフロキュレーションサイズ分布をバックライト散乱器具を用いて測定することにより、または粒子サイズ分布をカスケード衝撃または「ツインインピンジャー」分析方法により測定することにより調べられ得る。本明細書中で使用されているとき、「ツインインピンジャー」アッセイに対する言及は英国薬局方1988,p.A204-207,Appendix XVII Cに規定されている“Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A”を意味する。前記技術により、エアゾール製剤の「呼吸性画分」を計算することができる。「呼吸性画分」を計算するために使用される1つの方法は、1作動で下方インピンジメントチャンバ中に集まった活性成分の量である「微粒子画分」を指し、上記したツインインピンジャー方法を用いて1作動あたりにデリバリーされる活性成分の全量の%として表される。
【００９２】
用語「定量噴霧式吸入器」、すなわちMDIは、缶、この缶を覆う固定されているキャップ及びこのキャップ中に配置されている製剤計量弁からなるユニットを意味する。MDIシステムは適当なチャネリングデバイスを含んでいる。適当なチャネリングデバイスは、例えばマウスピースアクチュエーターのように弁アクチュエーター及び円筒形または円錐様通路を含み、この通路を通じて薬剤は充填されているキャニスターから計量弁を介して患者の鼻または口にデリバリーされ得る。
【００９３】
MDIキャニスターは通常使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えばプラスチックボトルまたはプラスチックがコーティングされているガラスボトル、または好ましくは金属缶からなり、この容器は計量弁で閉じられている。前記金属缶は例えば場合により陽極処理されている、ラッカーがコーティングされている及び/またはプラスチックがコーティングされていてもよい(例えば、参照により本明細書に組み入れる国際公開第96/32099号;内表面の一部または全部が場合により1つ以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせて1つ以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている)アルミニウムまたはその合金の缶である。キャップは缶上に超音波溶接、スクリューの取り付けまたはクリンプ加工により固定され得る。本明細書中で教示されているMDIは当業界の方法(例えば、上掲したByron及び国際公開第96/32099号参照)により作製され得る。薬物計量弁をキャップに配置し、そのキャップが適所にクリンプ加工されているキャップアセンブリをキャニスターに取り付けることが好ましい。
【００９４】
本発明の1つの実施形態では、缶の金属内表面はフルオロポリマー、最も好ましくはフルオロポリマーと非フルオロポリマーのブレンドでコーティングされている。本発明の別の実施形態では、缶の金属内表面はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。本発明の更なる実施形態では、缶の金属内表面の全体がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。
【００９５】
計量弁は、1作動あたりに定量の製剤がデリバリーされるように設計されており、噴射剤が弁を通って漏れるのを防止するためにガスケットを含んでいる。ガスケットは適当なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色及び白色ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンからなり得る。適当な弁はエアゾール業界で公知の製造業者、例えばフランスのValois(例えば、DF10、DF30、DF60)、英国のBespak plc(例えば、BK300、BK357)及び英国の3M-Neotechnic Ltd(例えば、Spraymiser(商品名))から市販されている。
【００９６】
各種実施形態において、MDIは他の構造物と組み合わせて使用してもよく、前記構造物としては、非限定例として米国特許第6,119,853号、同第6,179,118号、同第6,315,112号、同第6,352,152号、同第6,390,291号及び同第6,679,374号に記載されているものを含めたMDIを保存し、収容するためのオーバーラップパッケージ;及び非限定的に米国特許第6,360,739号及び同第6,431,168号に記載されているものを含めた投与カウンターユニットが挙げられる。
【００９７】
充填キャニスターを大量生産すべく大規模バッチを製造するためには医薬エアゾール製造の業界の当業者に公知の慣用されているバルク製造方法及び機械が使用され得る。例えば、懸濁液エアゾール製剤を製造するための1つのバルク製造方法では、計量弁をアルミニウム缶にクリンプ加工して、空のキャニスターを形成する。粒状薬剤を装入容器に添加し、液化噴射剤を任意の賦形剤と一緒に装入容器を介して製造容器に加圧充填する。充填機に再循環させる前に薬物懸濁液を混合し、次いで薬物懸濁液のアリコートを計量弁を介してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤を製造するためのバルク製造方法の1例では、計量弁をアルミニウム缶にクリンプ加工して、空のキャニスターを形成する。液化噴射剤を任意の賦形剤及び溶解状態の薬物と一緒に装入容器を介して製造容器に加圧充填する。
【００９８】
代替方法では、製剤が絶対に蒸発しないように十分に低温の条件下で液化製剤のアリコートを開いているキャニスターに添加した後、キャニスター上に計量弁をクリンプ加工する。
【００９９】
典型的には、医薬用途のために製造されるバッチでは、各々の充填キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号を付し、放出試験前に保存用トレーに詰める。
【０１００】
局所製剤は、患部域に対して1日1回以上適用することにより投与され得る。皮膚域上に密封包帯を使用することが有利であり得る。接着リザーバーシステムにより連続または持続的にデリバリーしてもよい。
【０１０１】
軟膏剤、クリーム剤(例えば、エマルジョンのような水中油型または油中水型組成物)及びゲル剤は、例えば適当な増粘及び/またはゲル化剤及び/または溶媒を添加して水性または油性ベースを用いて製剤化され得る。よって、前記ベースの例には水及び/または油、例えば流動パラフィン、植物油(例えば、アラキス油またはヒマシ油)、または溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)が含まれ得る。ベースの種類に従って使用され得る増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体及び/またはモノステアリン酸グリセリル及び/または非イオン性乳化剤が含まれる。局所製剤は、場合により1つ以上の可溶化剤及び/または皮膚浸透増強剤及び/または界面活性剤及び/またはフレグランス及び/または保存剤及び/または乳化剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
ローション剤は水性または油性ベースを用いて製剤化され得、通常1つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤を含んでいる。
【０１０３】
外部適用用散剤は適当な粉末ベース(例えば、タルク、ラクトースまたはデンプン)を用いて形成され得る。滴剤は、1つ以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または保存剤をも含む水性または非水性ベースを用いて製剤化され得る。
【０１０４】
1つの実施形態において、眼内投与に適した式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。前記組成物は場合により1つ以上の懸濁剤、1つ以上の保存剤、1つ以上の湿潤/滑沢剤及び/または1つ以上の等張性調整剤を含んでいてもよい。眼科用湿潤/滑沢剤の例には、セルロース誘導体、デキストラン70、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコール及びポビドン、例えばセルロース誘導体及びポリオールが含まれ得る。
【０１０５】
内部投与のためには、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は、例えば経口、鼻腔内、非経口または直腸内投与のための慣用方法で製剤化され得る。経口投与用製剤にはシロップ剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤が含まれ、これらは典型的には適切ならば慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、バッファー塩、着香料、着色料及び/または甘味料を含んでいる。下記する単位投与形態が好ましいことがある。
【０１０６】
式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は、通常全身グルココルチコイド受容体アゴニスト治療が適応される症例において内部投与により与えられ得る。
【０１０７】
徐放性または腸溶性製剤は、特に炎症性腸疾患を治療するために有利であり得る。
【０１０８】
非経口投与用の流体単位投与形態は、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩及び水性または油性ベースであり得る滅菌ビヒクルを用いて製造され得る。使用するビヒクル及び濃度に応じて、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩はビヒクル中に溶解乃至懸濁され得る。溶液を製造する際には、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を注射のために溶解させ、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封する。場合により、佐剤(例えば、局所麻酔薬、保存剤及びバッファー剤)をビヒクル中に溶解させてもよい。安定性を高めるために、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後組成物を凍結させてもよい。凍結乾燥した非経口組成物は投与直前に適当な溶媒を用いて再構成することができる。非経口懸濁液剤は、化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させ、濾過による滅菌を実施できないことを除いて実質的に同一の方法で製造され得る。化合物をエチレンオキシドにさらすことにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁させてもよい。化合物の均一分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合してもよい。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は経口投与のために製剤化され得る。他の実施形態では、式(I)を有する化合物及びその製薬上許容される塩は吸入投与のために製剤化され得る。更なる実施形態では、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩は鼻腔内投与のために製剤化される。
【０１１０】
本発明の化合物及び医薬製剤を1つ以上の他の治療薬、例えば抗炎症薬、抗コリン作用薬(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質または抗ウイルス薬)または抗ヒスタミン薬から選択される治療薬と一緒に使用しても、治療薬を含んでいてもよい。よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を1つ以上の他の治療活性物質、例えば抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドまたはNSAID)、抗コリン作用薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質または抗ウイルス薬)または抗ヒスタミン薬から選択される治療活性物質と一緒に含む配合剤を提供する。本発明の1つの実施形態は、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をβ2-アドレナリン受容体アゴニスト及び/または抗コリン作用薬及び/またはPDE4阻害剤及び/または抗ヒスタミン薬と一緒に含む配合剤を包含する。
【０１１１】
本発明の1つの実施形態は1つ以上の他の治療薬を含む配合剤を包含する。
【０１１２】
適切ならば他の治療成分の活性及び/または安定性及び/または物性(例えは、溶解度)を最適とするために該治療成分を塩の形態で、例えばアルカリ金属またはアミン塩として、酸付加塩として、プロドラッグとして、エステル(例えは、低級アルキル)として、または溶媒和物(例えは、水和物)として使用してもよいことは当業者には明白である。適切ならば治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明白である。
【０１１３】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール(ラセミ化合物またはR-エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る)、サルブタモール(ラセミ化合物またはR-エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る)、ホルモテロール(ラセミ化合物またはR,R-ジアステレオマーのような単一ジアステレオマーであり得る)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。1つの実施形態において、β2-アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用性のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば約12時間以上効果的な気管支拡張を与える化合物である。
【０１１４】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストには、国際公開第02/066422号、国際公開第02/070490号、国際公開第02/076933号、国際公開第03/024439号、国際公開第03/072539号、国際公開第03/091204号、国際公開第04/016578号、国際公開第04/022547号、国際公開第04/037807号、国際公開第04/037773号、国際公開第04/037768号、国際公開第04/039762号、国際公開第04/039766号、国際公開第01/42193号及び国際公開第03/042160号に記載されているものが含まれ得る。
【０１１５】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン、及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
が含まれる。
【０１１６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容される酸を用いて形成される塩の形態であってもよい。
【０１１７】
適当な抗炎症薬にはコルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と一緒に使用され得るコルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有する経口及び吸入コルチコステロイド、並びにそのプロドラッグである。その例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフロエート)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3Ｓ-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオネートエステルまたは17,21-ジプロピオネートエステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、モメタゾンフロエート)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、ブチキソコートプロピオネート、RPR-106541及びST-126が含まれる。1つの実施形態では、コルチコステロイドにはフルチカゾンプロピオネート、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステルが含まれる。1つの実施形態では、コルチコステロイドは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸Ｓ-フルオロメチルエステルである。
【０１１８】
コルチコステロイドの例には、国際公開第02/088167号、国際公開第02/100879号、国際公開第02/12265号、国際公開第02/12266号、国際公開第05/005451号、国際公開第05/005452号、国際公開第06/072599号及び国際公開第06/072600号に記載されているものが含まれ得る。
【０１１９】
トランス活性化よりもトランスリプレッションに対して選択性を有し得、併用治療において有用であり得るグルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物には、以下の公開された特許出願及び特許:国際公開第03/082827号、国際公開第98/54159号、国際公開第04/005229号、国際公開第04/009017号、国際公開第04/018429号、国際公開第03/104195号、国際公開第03/082787号、国際公開第03/082280号、国際公開第03/059899号、国際公開第03/101932号、国際公開第02/02565号、国際公開第01/16128号、国際公開第00/66590号、国際公開第03/086294号、国際公開第04/026248号、国際公開第03/061651号、国際公開第03/08277号、国際公開第06/000401号、国際公開第06/000398号、国際公開第06/015870号、国際公開第06/108699号、国際公開第07/000334号及び国際公開第07/054294号に記載されているものが含まれる。
【０１２０】
抗炎症薬の例には非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。
【０１２１】
NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成インヒビター(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストのようなケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成のインヒビター、或いは5-リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。経口投与のためにはiNOS(誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)が好ましい。iNOS阻害剤の例には、国際公開第93/13055号、国際公開第98/30537号、国際公開第02/50021号、国際公開第95/34534号及び国際公開第99/62875号に開示されているものが含まれる。CCR3インヒビターの例には国際公開第02/26722号に開示されているものが含まれる。
【０１２２】
1つの実施形態において、本発明は、特に吸入に適した製剤の場合における式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩とホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の併用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知であるかまたはPDE4阻害剤として作用することが判明しており、唯一のPDE4阻害剤である化合物であり、PDEファミリーの他のメンバー(例えば、PDE3及びPDE5)及びPDE4を阻害する化合物ではない。
【０１２３】
上記化合物には、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が含まれる。1996年9月3日に付与された米国特許第5,552,438号に記載されているシス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知)並びにその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も含まれる。この特許及びここに開示されている化合物は参照により本明細書に組み入れる。
【０１２４】
他の化合物には、ElBionからのAWD-12-281(Hofgen,N.ら,1998年9月6〜10日にエジンバラで開催された第15回EFMC Int.Symp.Med.Chem,Abst.P.98;CAS参照番号247584020-9);NCS-613(INSERM)と呼ばれている9-ベンジルアデニン誘導体;Chiroscience and Schering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;協和発酵の国際公開第99/16766号に開示されているベンゾジオキソール誘導体;協和発酵からのK-34;Napp(Landells,L.J.ら,Eur.Resp.J[Annu Cong Eur Resp Soc(1998年9月19〜23日にジュネーブで開催)],1998,12(Suppl.28):Abst P2393)からのV-11294A;ロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)及びByk-Guldenからのフタラジノン(国際公開第99/47505号,この開示内容は参照により本明細書に組み入れる);Byk-Gulden(現在Altana)が製造し、公開している混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4AR*,10BS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4A,10B-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaが開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;またはT-440(田辺製薬;Fuji,K.ら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,284(1):162)及びT2585が含まれる。
【０１２５】
更なる化合物は国際公開第04/024728号(Glaxo Group Ltd)、国際公開第04/056823号(Glaxo Group Ltd)及び国際公開第04/103998号(Glaxo Group Ltd)に開示されている。
【０１２６】
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1またはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3またはM2/M3受容体の二重アンタゴニストまたはM1/M2/M3受容体の全アンタゴニストである化合物である。吸入により投与するための化合物の例には、イプラトロピウム(例えば、臭化物として,CAS 22254-24-6,Atroventの名前で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として,CAS 30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として,CAS 136310-93-5,Spirivaの名前で販売されている)が含まれる。レバトロペート(例えば、臭化水素酸塩として,CAS 262586-79-8)及び国際公開第01/04118号に開示されているLAS-34273も興味深い。経口投与のための化合物の例には、ピレンゼピン(CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(CAS 133099-04-4、またはEnaBlexの名前で販売されている臭化水素酸塩に対してはCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(CAS 5633-20-5,Ditropanの名前で販売されている)、テロジリン(CAS 15793-40-5)、トルテロジン(CAS 124937-51-5、またはDetrolの名前で販売されている酒石酸塩に対してはCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、臭化物として,CAS 26095-59-0,Spasmomenの名前で販売されている)、塩化トロスピウム(CAS 10405-02-4)及びソリフェナシン(CAS 242478-37-1、またはYM-905として公知であり、Vesicareの名前で販売されているコハク酸塩に対してはCAS 242478-38-2)が含まれる。
【０１２７】
他の抗コリン作用薬には米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が含まれ、例えば
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸塩、
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、及び/または
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物
が挙げられる。
【０１２８】
更なる抗コリン作用薬には米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が含まれ、例えば
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル、
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド、
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール、
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド、
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素、
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素、
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド、
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド、
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド、
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素、
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド、及び/または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物
が挙げられる。
【０１２９】
更なる化合物には、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物、及び/または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物
が含まれる。
【０１３０】
1つの実施形態において、本発明は、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をH1アンタゴニストと一緒に含む配合剤を提供する。H1アンタゴニストの例には、非限定的にアメレキサノックス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、サイプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。更なる実施形態において、本発明は、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をH3アンタゴニスト(及び/または逆アゴニスト)と一緒に含む配合剤を提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば国際公開第2004/035556号及び国際公開第2006/045416号に開示されている化合物が含まれる。式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩と一緒に使用され得る他のヒスタミン受容体アンタゴニストにはＨ4受容体のアンタゴニスト(及び/または逆アゴニスト)、例えばJablonowskiら,J.Med.Chem.,46:3957-3960(2003)に開示されている化合物が含まれる。
【０１３１】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をPDE4阻害剤と一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３２】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３３】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をコルチコステロイドと一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３４】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を別の非ステロイド性GRアゴニストと一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３５】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を抗コリン作用薬と一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３６】
よって、本発明は、別の態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を抗ヒスタミン薬と一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３７】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩をPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３８】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を抗コリン作用薬及びPDE4阻害剤と一緒に含む配合剤を提供する。
【０１３９】
前記配合剤の個々の化合物は、別々のまたは配合医薬製剤でもって逐次または同時に投与され得る。1つの実施形態において、個々の化合物は配合医薬製剤でもって同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１４０】
上記した配合剤を医薬組成物の形態で使用するために提供されることが好都合であり得、よって上記した組合せを製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は本発明の更なる態様に相当する。
【０１４１】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩と別の治療活性物質の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩とPDE4阻害剤の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩とβ2-アドレナリン受容体アゴニストの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩とコルチコステロイドの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩と別の非ステロイド性GRアゴニストの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩と抗コリン作用薬の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩と抗ヒスタミン薬の組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１４８】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩とPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
よって、本発明は、更なる態様で、式(I)を有する化合物またはその製薬上許容される塩を抗コリン作用薬及びPDE4阻害剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、式(II):
【化６】
2010505911.tif 000008
【０１５１】
(式中、基R2、R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有するアミンを式(III):
【化７】
2010505911.tif 000009
【０１５２】
(式中、R1は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有するカルボン酸またはその活性化誘導体を用いてアシル化することを含む式(I)を有する化合物の製造方法を提供する。
【０１５３】
式(III)を有する化合物は公知であり、例えばAldrichから市販されている。
【０１５４】
式(III)を有するカルボン酸を用いるアシル化は、慣用の有機溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)中、カップリング剤(例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のようなTetrahedron 2005,61,10827に記載されているもの)及び塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で実施され得る。この反応は-10〜100℃の温度(例えば、室温)で実施され得る。
【０１５５】
或いは、式(III)を有するカルボン酸を例えば酸クロリドとして活性化してもよく、酸クロリドはその後慣用の有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で式(II)を有するアミンと反応させ得る。この反応は-10〜100℃の温度(例えば、室温)で実施され得る。
【０１５６】
式(II)を有する化合物は、式(IV):
【化８】
2010505911.tif 000010
【０１５７】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有するエポキシドをエチルアミンまたはn-プロピルアミンと反応させることにより製造され得る。この反応は慣用の有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン)中、-10〜100℃の温度(例えば、室温)で実施され得る。
【０１５８】
式(IV)を有する化合物は、式(V):
【化９】
2010505911.tif 000011
【０１５９】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有する4-アミノ-1-アリールインダゾールを式(VI):
【化１０】
2010505911.tif 000012
を有するエポキシトシレートと反応させることにより製造され得る。
【０１６０】
(V)と(VI)の反応は、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、ビスマスクロリドまたはイッテルビウムトリフレートの存在下で実施され、最初に中間体トシレート(VII):
【化１１】
2010505911.tif 000013
【０１６１】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
が得られ、これを所要により単離してもよい。
【０１６２】
テトラヒドロフラン及びポリマー支持カーボネート樹脂を添加すると、トシレート(VII)が環化してエポキシド(IV)が生ずる。
【０１６３】
或いは、式(II)を有する化合物は、ジクロロメタン中で中間体トシレート(VII)とエチルアミンまたはn-プロピルアミンを反応させることにより得られ得る。
【０１６４】
式(V)を有するアミノインダゾールは、式(VIII):
【化１２】
2010505911.tif 000014
【０１６５】
(式中、R3は水素またはメチルである)
を有する1H-インダゾール-4-アミンをヨードベンゼンまたは1-フルオロ-4-ヨードベンゼンと反応させることにより製造され得る。
【０１６６】
このN-アリール化反応は、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドやジメチルスルホキシドを含めた各種溶媒中、銅(I)触媒(例えば、ヨウ化銅(I))、弱塩基(例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム)及びアミンリガンド(例えば、L-プロリン、シクロヘキサンジアミン、N,N’-ジメチルシクロヘキサンジアミンまたはN,N’-ジメチルエチレンジアミン)の存在下で60〜160℃の範囲の温度、最も典型的には110℃の温度で実施され得る。代表的な手順は文献:Synthesis 2005,3,496-499;J.Org.Chem.,2004,69,5578-5587;及びJ.Am.Chem.Soc.,2001,123,7727-7729に報告されている。
【０１６７】
或いは、式(V)を有する化合物は、式(IX):
【化１３】
2010505911.tif 000015
【０１６８】
(式中、R3は水素またはメチルである)
を有する4-ニトロ-1H-インダゾールをヨードベンゼンまたは1-フルオロ-4-ヨードベンゼンとの類似反応にかけた後、ニトロ基を例えば炭素担持パラジウムを用いて水素化して還元することにより製造され得る。
【０１６９】
式(VIII)及び(IX)を有するアミノ及びニトロインダゾールは、文献:Journal of the Chemical Society,1955,2412-2423及びここに引用されている参考文献に記載されている。
【０１７０】
或いは、式(X):
【化１４】
2010505911.tif 000016
【０１７１】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有する中間体4-ニトロ-1-アリールインダゾールは、式(XI):
【化１５】
2010505911.tif 000017
【０１７２】
(式中、基R3は水素またはメチルである)
を有する対応の2,6-ジニトロベンズアルデヒドをフェニルヒドラジンまたは4-フルオロフェニルヒドラジンと反応させた後、中間体フェニルヒドラゾンを文献:Berichte,1925,58B,1369-1375に記載されている手法を用いて塩基触媒により環化することにより製造され得る。
【０１７３】
或いは、式(V)を有する化合物は、式(XII):
【化１６】
2010505911.tif 000018
【０１７４】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有する対応の4-ブロモ誘導体からベンゾフェノンイミンとパラジウム触媒を用いてアミノ化した後、中間体イミンをWolfe,Tetrahedron Letters,38,6367-6370に記載されている手法を用いて酸加水分解することにより製造され得る。
【０１７５】
式(XII)を有する化合物は、式(XIII):
【化１７】
2010505911.tif 000019
【０１７６】
(式中、基R3及びR4は式(I)を有する化合物について上に定義した通りである)
を有するヒドラゾンを環化することにより製造され得る。この分子内N-アリール化は、Buchwald,Topics in Current Chemistry,2002,219,131-209に記載されているタイプのパラジウム触媒を用いて実施され得る。例えば、環化は、トルエンまたは1,4-ジオキサン中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ラセミ-BINAP(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)及びリン酸トリカリウムを用いて還流温度で行われる。
【０１７７】
式(XIII)を有するヒドラゾンは、式(XIV):
【化１８】
2010505911.tif 000020
【０１７８】
(式中、R3は水素またはメチルである)
を有するアルデヒドをフェニルヒドラジンまたは4-フルオロフェニルヒドラジンと反応させることにより製造され得る。式(XII)を有するアルデヒドは公知であり、Lulinski and Serwatowski,J.Org.Chem.,2003,68,5384-5387に記載されているように製造され得る。
【０１７９】
フェニルヒドラジン及び4-フルオロフェニルヒドラジンは、例えばAldrichから市販されている。
【０１８０】
中間体エポキシトシレート(VI)は、式(XV):
【化１９】
2010505911.tif 000021
を有する化合物をポリマー支持カーボネート樹脂で処理することにより製造され得る。この反応は慣用の有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で実施され得、回分法または連続法で実施され得る。この反応は、回分法では-10〜100℃(例えば、室温)で、連続法では約50℃で実施され得る。
【０１８１】
化合物(XV)は、トリオール(XVI):
【化２０】
2010505911.tif 000022
を有機塩基(例えば、ピリジン)の存在下で4-メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造され得る。この反応は-10〜100℃の範囲の温度(例えば、室温)で実施され得る。或いは、連続法を使用する場合には、式(XVI)を有する化合物をジクロロメタン中、有機塩基(例えば、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン)の存在下で4-メチルスルホニルクロリドと室温で処理し得る。
【０１８２】
式(XVI)を有する化合物は、式(XVII):
【化２１】
2010505911.tif 000023
を有する化合物を水素雰囲気の存在下で遷移金属触媒(例えば、炭素担持5% パラジウム)で処理することにより製造され得る。この反応は慣用の有機溶媒(例えば、エタノール)中で実施され得、回分法または連続法を用いて実施され得る。この反応は、回分法では-10〜100℃(例えば、室温)で、連続法では約80℃で実施され得る。
【０１８３】
式(XVII)を有する化合物は、式(XVIII):
【化２２】
2010505911.tif 000024
を有する化合物をトリメチル(トリフルオロメチル)シラン及びフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムで処理することにより製造され得る。この反応は慣用の有機溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン)中で実施され得、回分法または連続法を用いて実施され得る。この反応は-10〜100℃の温度(例えば、0℃〜室温)で実施され得る。
【０１８４】
式(XVIII)を有する化合物は、1,3-ジベンジルグリセロールを酸化することにより製造され得る。1つの実施形態では、酸化は、ジクロロメタン中で3Aモレキュラーシーブ、N-メチルモルホリンN-オキシド及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて0℃〜還流温度(例えば、室温)で実施され得る。他の実施形態では、酸化は、トルエン中で水性次亜塩素酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカルを用いて0〜50℃(例えば、室温)で実施され得る。更なる実施形態では、酸化は、ジメチルスルホキシド中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で三酸化硫黄-ピリジン複合体を用いて10〜50℃(例えば、室温)で実施され得る。この酸化は回分法または連続法を用いて実施され得る。
【０１８５】
式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(X)、(XIII)、(XV)及び(XVII)を有する特定の化合物は新規であり、本発明の態様を構成し得る。
【０１８６】
式(I)を有する化合物は、異性体の混合物を合成の中間体として使用したときにはエナンチオマーの混合物の形態で製造され得る。例えば、式(II)を有する化合物をエナンチオマーのラセミ混合物として使用すると、最終生成物はエナンチオマーの混合物となる。これらの異性体は、所望ならば慣用の方法(例えば、キラルカラムを用いるHPLC)を用いて分離され得る。
【０１８７】
或いは、異性体は、合成の早期において分離してもよい。例えば、式(II)、(IV)、(VI)または(VII)を有する化合物の個々の異性体を使用すると、合成の最終段階で異性体を分離する必要がなくなることがある。後者の方法は、理論上より効率的であり、従って好ましい。
【０１８８】
本発明を以下の非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【０１８９】
略号
【表１】
2010505911.tif 000025
【０１９０】
クロマトグラフィー精製
クロマトグラフィー精製は予め充填したシリカゲルカートリッジを用いて実施した。Flashmaster IIは、使い捨ての順相SPEカートリッジ(2〜100g)を用いるArgonaut Technologies Ltdから入手可能な自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムである。勾配方法をランすることができるように四元オンライン溶媒混合を備えている。サンプルは、溶媒、流速、勾配プロフィール及び収集条件を管理する多機能的開架式ソフトウェアを用いて列を作る。このシステムには、Knauer可変波長UV検出器及び自動化ピークカッティング、収集及びトラッキングを可能にする2つのGilson FC204画分コレクターが備えられている。
【０１９１】
質量分析-分取(Mass Directed Autopreparative)HPLC
系A:
エレクトロスプレーポジティブモード(ES+ve)を用い、ケムステーション32精製ソフトウェアを実行するAgilent 1100シリーズLC/MSDハードウェア。
【０１９２】
カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(直径212×100mm,5μm パッキング)、20ml/分の溶媒スピード。
【０１９３】
水性溶媒=水＋0.1% TFA。
【０１９４】
有機溶媒=MeCN＋0.1% TFA。
【０１９５】
使用した具体的勾配:
勾配1(UV/質量イオントリガー上で収集)
1分間 70% 水(0.1% TFA):30% MeCN(0.1%TFA);化合物を溶離させるために9分間かけて5%  水(0.1%TFA):95% MeCN(0.1% TFA)に増加。
【０１９６】
勾配2(UVのみ上で収集)
1分間 70%水(0.1% TFA):30% MeCN(0.1%TFA);化合物を溶離させるために9分間かけて5% 水(0.1%TFA):95% MeCN(0.1% TFA)に増加。
【０１９７】
系B:
Micromass ZQプラットフォームを用いて実施した。カラムは、5μmの固定相粒子サイズを有する100mm×20mm Supelco LCABZ++であった。
【表２】
2010505911.tif 000026
【０１９８】
LCMS
使用したLCMS系は以下の通りであった:
カラム:3.3cm×4.6mm ID, 3μM Supelco製ABZ+PLUS
流速:3ml/分
注入容量:5μl
温度:室温
UV検出範囲:215〜330nm。
【表３】
2010505911.tif 000027
【０１９９】
NMR
1H NMRスペクトルは、CDCl3またはDMSO-d6中でいずれも400mHzで作動させるBruker DPX 400、Bruker Avance DRXまたはVarian Unity 400分光計を用いて記録した。使用した内部標準はテトラメチルシランであるかまたはCDCl3の場合7.25ppmまたはDMSO-d6の場合2.50ppmの残留プロトン化溶媒であった。
【０２００】
中間体1: 1,3-ビス[(フェニルメチル)オキシ]-2-プロパノン
【化２３】
2010505911.tif 000028
【０２０１】
3Aモレキュラーシーブ粉末(50g)を真空オーブンにおいて100℃で乾燥した。シーブ及びN-メチルモルホリンN-オキシド(35.1g,300ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(700ml)中に懸濁させた後、この懸濁液に攪拌しながらジクロロメタン(100ml)中1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(41ml,165ミリモル)を添加した。混合物を窒素雰囲気下で90分間攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(3g,8.53ミリモル)を添加した(この反応はジクロロメタンを沸騰させるのに十分な発熱性であり、よって還流コンデンサーを取り付けた)。反応物を21℃で23時間攪拌した後、セライトを介して濾過した。次いで、2M 塩酸(400ml)及び飽和ブライン(500ml)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をセライトを介して濾過し、ジクロロメタン(500ml)で再抽出した後、これを飽和ブライン(200ml)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、暗色油状物(43.6g)が生じた。ジエチルエーテル(約200ml)を添加し、生じた黒色固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(42g)を灰白色固体として得た。
【０２０２】
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.31-7.40(m,10H),4.59(s,4H),4.26(s,4H)。LC-MS:保持時間=3.27分,MNH4＋=288。
【０２０３】
中間体1の代替製造法A
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(10g)及び2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル(TEMPO)(0.3g)をトルエン(40ml)中に含む溶液を攪拌し、ここに次亜塩素酸ナトリウム(100ml,13%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム(25ml)の混合物を一度に添加した。二相混合物を20〜25℃で15分間攪拌した。このときのHPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を23℃で全部で25分間攪拌した。反応混合物を分離し、有機抽出物を5%w/v チオ硫酸ナトリウム溶液(40ml)で洗浄し、分離した。有機抽出物を1%w/v 塩化ナトリウム溶液(2×25ml)で洗浄した。次いで、有機抽出物を真空中で濃縮すると、油状物が生じた。これを放置すると結晶化して、8.8gの1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンが88.7%の収率で生じた。生成物のNMRスペクトルは基準サンプルと一致した。
【０２０４】
中間体1の代替製造法B
三酸化硫黄/ピリジン複合体(2.33g,4当量)をDMSO(3ml)及びトリエチルアミン(2.05ml,4当量)中に含む混合物を攪拌すると、薄黄色溶液が生じた。ここに、1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(1g)をDMSO(1ml)中に含む溶液を2分間かけて添加した(反応混合物を水浴において保持した)。反応混合物の温度は30℃に達した。10分後、水浴を外し、反応混合物を室温(約20〜25℃)で3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(15ml)及び水(15ml)で希釈し、攪拌し、有機抽出物を分離した。有機抽出物を5%w/v 塩化ナトリウム(2×10ml)及び水(10ml)で洗浄した。分離した有機抽出物を真空中で濃縮すると、油状物が生じた。この油状物が固化すると、0.75gの1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンが75.8%の収率で得られた。生成物のNMRスペクトルは基準サンプルと一致した。
【０２０５】
中間体1の代替製造法C
標記化合物を以下の出発物質及び溶媒を用いて「連続」法により製造した。
【０２０６】
標記化合物は、2つのJasco PU-2080Plus HPLC ポンプを有する47ml容量の反応器ブロックから構成されているCPC Cytos Lab Systemにおいて製造した。反応器温度をHuber Unistat 360ユニットを用いて60℃に維持した。
【０２０７】
2つの溶液を調製した。溶液A:アセトニトリル(489ml)中1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(120g,440ミリモル)。溶液B:アセトニトリル(611ml)中過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(7.72g,22ミリモル,5モル%)及びN-メチルモルホリンN-オキシド(87.5g,748ミリモル)。溶液A及びBを溶液A:溶液Bを1:1.25の比で、7.8ml/分の全流速及び6分間の滞留時間でCytos Labシステムに圧送した。こうすると、全反応時間は2時間21分となった。全反応溶液を2つのバッチに均等に分け、各々を真空中で濃縮した。ジエチルエーテル(250ml)を添加した後、亜硫酸ナトリウム、ブライン及び硫酸銅で洗浄し、次いでセライトを介して濾過し、乾燥し、蒸発させた。バッチを再び合わせ、真空中で蒸発させて、標記化合物(71.64g)を得た。
【０２０８】
中間体1の代替製造法D
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノール(500g,1.84モル,1.0当量)、TEMPO(5.5g,0.034モル)をジクロロメタン(1.25L)中に含む溶液を頭上攪拌機を備えている10L容量のフランジフラスコに装入した。臭化カリウム(48g,0.40モル)を水(185ml)中に含む溶液を添加し、反応物を攪拌し、-10℃まで冷却した。14% 水性NaOCl溶液を1Mに希釈した(2145gを4050mlに希釈した)。次いで、使用直前にNaHCO3(80g)を溶解することによりこの溶液のpHを9.5に調節した。反応混合物の温度を10〜15℃に維持しながら、このNaOCl溶液を1時間かけて添加した。次いで、混合物を60分間攪拌した。橙色有機相を分離し、水性層をジクロロメタン(5.0L,2.0L)で抽出した。合わせた有機物をヨウ化カリウム(143g)を含有する10% 水性HCl(10.75L)、10% 水性Na2S2O5(5.0L)及び水(5.0L)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗な標記化合物(893g,90%)が生じた。この化合物を更に精製することなく次ステップに回した。
【０２０９】
中間体2:1,1,1-トリフルオロ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-2-プロパノール
【化２４】
2010505911.tif 000029
【０２１０】
1,3-ビス[(ベンジル)オキシ]-2-プロパノン(42g,155ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(600ml)中に含む溶液に窒素下でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(35ml,236ミリモル)を添加した。次いで、混合物を氷/エタノール浴を用いて-3℃まで冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M,180ml,180ミリモル)を1滴ずつ添加した(最初に10mlを添加すると、僅かに発熱が生じ、温度が9℃に上昇し、その後6℃まで冷却し、次いで添加を再開すると、温度は-1〜＋3℃の範囲に低下した)。30分後、添加は完了した。混合物を更に4時間攪拌した。この間ガスが絶えず発生し、その後攪拌しながら2M 塩酸(750ml)を添加した。ジエチルエーテル(600ml)を分離し、分離した水性相をジエチルエーテル(1×600ml,1×300ml)で再抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ブライン(1×300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、油状物(52.9g)が生じた。この油状物をシクロヘキサン:酢酸エチル(9:1)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,800g)により精製した。こうして、標記化合物を黄色油状物(39.5g)として得た。
【０２１１】
1H NMR(400MHz,クロロホルム-ｄ)δ ppm 7.29-7.39(m,10Ｈ),4.60(ｓ,4Ｈ),3.72(ｓ,4Ｈ),3.38(ｓ,1H)。LC-MS:保持時間=3.69分,MNH4+=358。
【０２１２】
中間体2の代替製造法A
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(2g)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(2.56ml,2.3当量)をジクロロメタン(20ml)中に含む混合物を攪拌し、0℃まで冷却した。1M フッ化テトラブチルアンモニウムをTHF中に含む溶液(4ml)を3分間かけて1滴ずつ添加した。最初に数滴を添加すると10℃の発熱が生じた。添加中、バッチ温度を10℃以下に維持した。添加が完了したら、暗褐色混合物を＋5℃で5分間攪拌した。このとき、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を更に5分間攪拌した後、1M 水性塩酸(15ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)及び1%w/v 水性塩化ナトリウム溶液(2×15ml)で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、2.5gの所望生成物を暗色油状物として99.3%の収率で得た。生成物のNMRスペクトルは基準サンプルと一致した。
【０２１３】
中間体2の代替製造法B
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(TBAF・3H2O)(2.9g,0.5当量)をTHF(5ml)中に溶解した。これを、1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノンをトルエン(24.65g,5gのケトンに等しい)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(7.5ml)中に含む冷却(＋15℃)溶液に攪拌しながら注意しながら添加した。最初に1mlのTBAF溶液を添加すると、発熱が生じ、大量のガスが発生した。温度は18℃から40℃に上昇した。TBAF添加を3分間実施し、混合物を15〜30℃で更に2分間攪拌した後、＋10℃まで冷却し、この間にHPLC分析を実施した。反応混合物を1M 水性塩酸(50ml)、1% 水性塩化ナトリウム溶液(2×25ml)、及び1% 塩化ナトリウム(25ml)と飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)溶液の混合物で順次洗浄した。分離した有機抽出物を真空中で濃縮して、6.41gの所望生成物を暗褐色油状物として101.8%の収率で得た。NMRスペクトルは、残留トルエン(8.8%)及び出発物質(約3%)の存在を示した。
【０２１４】
中間体2の代替製造法Ｃ
標記化合物を以下の出発物質及び溶媒を用いて「連続」法により製造した。
【０２１５】
標記化合物は、2つのJasco PUポンプ-2080Plus HPLCポンプを有する32ml容量の反応器ブロックから構成されるCPC Cytos Lab Systemにおいて製造した。反応器温度をHuber Unistat 360ユニットを用いて22℃に維持した。反応器出口に100psi逆流調節装置を取り付けた。
【０２１６】
2つの溶液を調製した。溶液A:テトラヒドロフラン中(99ml)1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(71.64g,265ミリモル)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(86.7g,96ml,609.5ミリモル)。溶液B:フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中0.5M,265ml,132.5ミリモル)。
【０２１７】
反応時間が全部で82分間となるように溶液A及びBを6.4ml/分の流速及び5分間の滞留時間でCytos Lab Systemに圧送した。反応混合物を2M 塩酸(560ml)でクエンチした後、2つの等しいバッチ(2×280ml)に分けた。各バッチにジエチルエーテル(100ml)を添加し、抽出した後、ブライン(2×100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発すると、残渣(82.99g)が生じた。残渣の一部をジクロロメタン中に取り、SPEシリカカートリッジにかけた。ジクロロメタン中10% ヘキサンを溶離液として用い、関連15ml画分を濃縮して、標記化合物を得た。粗なサンプルのバルクをCombiflash Companion XLを用いて精製した。8gの物質をヘキサン中10→70% ジクロロメタンの溶媒勾配を溶離液として用いて120gカラムに流した。各ランからの混合画分を合わせ、同一方法で再精製した。すべての純粋な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物(68.68g)を得た。
【０２１８】
中間体2の代替製造法Ｄ
1,3-ジベンジルオキシ-2-プロパノン(310g,1.15モル,1.0当量)の溶液を磁気攪拌機、コンデンサーを備えている10L容量のフランジフラスコにアルゴン下で装入した後、THF(3.5L)を装入した。これを15℃で攪拌した。トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(TMS-CF3)(Matrix,231g,1.62モル,1.41当量)を1時間かけて1滴ずつ添加した。次いで、溶液を氷水浴を用いて0℃まで冷却し、0〜8℃の範囲の温度を維持しながらフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(337g,1.29L,THF中1M,1.29モル,1.12当量)を1滴ずつ添加した(最初に急激な遅れた発熱)。添加が完了したら、温度を注意深く20℃に上昇させ、反応物を27℃(油浴)で一晩攪拌した(TLC Rf 出発物質=0.3、生成物=0.4、80:20 石油エーテル/酢酸エチル;反応は本質的に完了したことを示した)。次いで、反応混合物を氷水浴を用いて15℃まで冷却した後、1M HCl(10.5L)をゆっくり添加してクエンチした(1.0Lを添加したら20L分離器に移した)。混合物をジエチルエーテル(3×5.0L)で抽出した。合わせた有機物を水(2.5L)及びブライン(2.5L)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油状物(388g+THF)を得た。
【０２１９】
中間体3:2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール
【化２５】
2010505911.tif 000030
【０２２０】
1,1,1-トリフルオロ-3-[(ベンジル)オキシ]-2-{[(ベンジル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(98.9g,290.9ミリモル)をエタノール(1750ml)中に含む溶液を窒素下で炭素担持5% パラジウム(9.73g,湿潤,Degussa,E101 No/W)に添加した。次いで、混合物を5リッター容量の水素化容器中Wright弁を用いて水素雰囲気下で攪拌した。約3時間後、理論量の水素の大部分が吸収された。水素下で一晩攪拌したら(更に約1リッターの水素が一晩で吸収された)、触媒をセライトパッドを介して濾別し、パッドをエタノールで洗浄した。次いで、濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと共沸(×2)させると、残渣は固体になった。この物質を真空ポンプを用いて除去して、標記化合物(48.56g)をオフホワイト色固体として得た。
【０２２１】
1H NMR(400MHｚ,DMSO-d6)δ ppM 5.65(s,1H),4.89(t,2H),3.54(d,J=5.8Hz,4H)。LC-MS:保持時間=0.42分,ES-=159。
【０２２２】
中間体3の代替製造法A
Thales H-CuBe水素化装置及びmilligatポンプを完全水素モードで使用して標記化合物を製造した。1,1,1-トリフルオロ-3-[(フェニルメチル)オキシ]-2-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(58g)をエタノール(580ml)中に含む溶液を調製した。流速は1.3ml/分とし、温度は80℃に設定し、使用したカートリッジは10%Pd/C Cat Cart 70であり、2時間毎に交換した。依然として出発物質及びモノベンジル中間体を含有している画分を再度処理した。すべての純粋な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物(26.48g)を得た。
【０２２３】
中間体3の代替製造法B
1,1,1-トリフルオロ-3-[(ベンジル)オキシ]-2-{[(ベンジル)オキシ]メチル}-2-プロパノール(1.3ｋg,3.82モル,1.0当量)を頭上攪拌機を備えた10L容量のフランジフラスコに装入した後、エタノール(4.5L)を装入した。炭素担持10% パラジウム(27g)をアルゴン雰囲気で添加した。次いで、反応物を大気圧(6バルーン)下で水素化分解にかけ、50℃で一晩攪拌した(バルーンは1日中繰り返し補給した)。1週間後、1H NMRは反応が完了したことを示し、追加の炭素担持10% パラジウム(4g)を必要とした。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、エタノール(2.5L)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、油状物が生じた。これを高真空下に一晩置くと、固体物質が得られた。トルエン(1.5L)を添加し、固体が溶解するまで混合物を加熱し(〜60℃)、2層が観察された。混合物を磁気攪拌機を用いて攪拌し、氷水浴を用いて冷却すると、固体が沈殿した。固体をばらばらにし、更に30分間攪拌した後、濾過により単離した。固体をトルエン(250ml)及び石油エーテル(250ml)で洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥して、所望生成物(465g)を得た。
【０２２４】
中間体4:4-メチルベンゼンスルホン酸3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル
【化２６】
2010505911.tif 000031
【０２２５】
2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(18.9g,118ミリモル)をピリジン(200ml)中に含む溶液を氷浴において冷却し、ここに攪拌しながらp-トルエンスルホニルクロリド(67g,351ミリモル)を添加すると、橙色溶液が生じた。45分後氷浴を外し、攪拌を21時間継続した。この間に固体が形成された。ピリジンの大部分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(500ml)と水(300ml)に分配した。分離した水性相を更に酢酸エチル(1×250ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を2M 塩酸(1×200ml)、水(1×200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×200ml)、水(1×200ml)及び飽和ブライン(1×200ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、油状物(72.8g)が生じた。この油状物をシクロヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶離させるフラッシュシリカカラム(800g)により精製して、標記生成物(49g,95%)を油状物として得た。これを放置すると結晶化した。
【０２２６】
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppM 7.78(d,J=8.3Hz,4H),7.38(d,J=8.3Hz,4H),4.18(s,4H),3.66(s,1H),2.48(s,6H)。LC-MS:保持時間=3.62分,MH＋=486,ES-=467。
【０２２７】
中間体4の代替製造法A
標記化合物を以下の出発物質及び溶媒を用いて「連続」法により製造した。
【０２２８】
2つの溶液を調製した。溶液A:2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(4.5g,27.8ミリモル)、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン(30ml,139ミリモル)、ジクロロメタン(550ml)。溶液B:p-トルエンスルホニルクロリド(21.4g,111ミリモル)、ジクロロメタン(550ml)。
【０２２９】
溶液A及びBを各々2.35ml/分の流速でCPC Cytos反応器(反応器容量47ml)に圧送した。溶液Bを収容しているポンプの圧力が変動していることが認められた。110分後、ポンプが1:1で作動しなかったことが明らかになったので反応はあきらめた。集めた物質をジクロロメタン(×3)で抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣は捨てた。ポンプを交換し、反応物質の残りを反応させた。集めた物質をジクロロメタン(×3)で抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、残渣が生じた。これをシリカに吸着させ、シリカカラム(12g)を用いてジクロロメタン:ヘキサン(1:1)で溶離した。4つの画分が溶離され、画分4が標記化合物(2.31g)を与えた。
【０２３０】
中間体4の代替製造法B
2-(トリフルオロメチル)-1,2,3-プロパントリオール(300g,1.86モル,1.0当量)を頭上攪拌機、サーモプローブを取り付けた10L容量のフランジフラスコにおいてアルゴン下でピリジン(2.0L)中に溶解した。これを固体CO2-アセトン浴を用いて0℃まで冷却した。温度を<10℃に維持しながらトシルクロリド(809g,4.1モル,2.2当量)を少しずつ添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。生じた褐色油状物をEtOAc(4.0L)と2M HCl(4.0L)に分配し、5分間攪拌し、分離した。水性層を更にEtOAc(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3で洗浄(3.5L,5分間攪拌)し、ブライン(2.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。これを減圧下で濃縮すると、粘着性の褐色油状物が生じた。粗な物質を更に精製することなく次ステップに回した(950g,超過重量,100%と推定)。
【０２３１】
中間体5:4-メチルベンゼンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル
【化２７】
2010505911.tif 000032
【０２３２】
4-メチルベンゼンスルホン酸3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル(186.5g,398.5ミリモル)をジクロロメタン(2500ml)中に含む溶液を窒素下で攪拌しながら、ポリマー支持カーボネート樹脂(Fluka製,約3.5ミリモルのカーボネート/g-樹脂)(232g)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾別し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、標記化合物(116.2g)を褐色油状物として得た。
【０２３３】
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.41(d,J=11.9Hz,1H),4.29(d,J=11.9Hz,1H),3.14(d,J=4.8Hz,1H),3.01(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),2.47(s,3H)。LC-MS:保持時間=3.2分,MNH4+=314。
【０２３４】
中間体5の代替製造法A
ジクロロメタン(75ml)中の4-メチルベンゼンスルホン酸3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル(14.29g,29ミリモル)を(予め膨潤されていない)PS-カーボネート樹脂(3ミリモル/g,25g,75ミリモル)が収容されているカートリッジ中に675μl/分で圧送した。カートリッジの周りにWhatman薄膜ヒーターを覆うことにより温度を約50℃に設定した。圧力を40psiに調節した。すべての試薬が吸引されたら、カラムをジクロロメタンで洗浄した。この時点で、カラムは僅かに漏れ始め、圧力を低下させるために背圧調節装置を外す必要があった。集められた溶液を真空中で濃縮して、標記化合物(7.25g)を得た。
【０２３５】
中間体5の代替製造法B
ビストシレート、4-メチルベンゼンスルホン酸3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)プロピル(1.047ｋg,2.24モル,1.0当量)を頭上攪拌機を備えた20L容量のフランジフラスコにおいてアルゴン下でジクロロメタン(9.0L)中に溶解した。炭酸カリウム(1.24ｋg,8.95モル,4.0当量)を8時間かけて少しずつ添加し、室温で一晩攪拌した。1H NMRは反応が〜41%完了したことを示した。追加の炭酸カリウム(600g,2.0当量)を8時間かけて添加し、一晩攪拌した。1H NMRは反応が89%完了したことを示した。追加の炭酸カリウム(300g,1.0当量)を8時間かけて添加し、一晩攪拌した。1H NMRは反応が完了に達したことを示した。反応混合物をセライトパッドを付けた2つのガラスシンター上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をNaHCO3(3.5L)、ブライン(2.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。次いで、濾液を減圧下で濃縮すると、暗赤色油状物が生じた。粗な生成物をすべてのトシルクロリドが除去されるまでまず溶離液として95:5 石油エーテル/EtOAｃを用い、次いで溶離液の極性をゆっくり90:10、80:20及び70:30に増加させる吸引クロマトグラフィー(4Lシンター上に〜13cmシリカ)により精製し、〜1.5L画分を集めた。TLCを70:30 石油エーテル/EtOAcで流すと、Rfはトシルクロリド=0.55、生成物=0.5、不純物=0.3であった。若干の混合画分が得られたので、上記と同一条件を用いて再度カラムにかけた。こうして、純粋な生成物(417g,63%)が橙色油状物として得られた。この生成物は高真空下一晩で固化した。
【０２３６】
中間体6:4-ニトロ-1-フェニル-1H-インダゾール
【化２８】
2010505911.tif 000033
【０２３７】
(Lulinski and Serwatowski,Journal of Organic Chemistry,68,(2003),5384の方法に従って製造され得る)2,6-ジニトロベンズアルデヒド(2.8g,14ミリモル)及びフェニルヒドラジン(1.7g,17ミリモル)をEtOH(20ml)と酢酸(2ml)の混合物中に溶解すると、赤色溶液が生じた。2時間攪拌した後、溶液を赤色固体まで濃縮した。この固体をEtOH(250ml)中に溶解し、水酸化カリウム(2g)を水(30ml)中に含む溶液を添加した。2時間攪拌した後、溶液を黒色固体まで濃縮して、この固体をEtOAc(1L)中に溶解し、1M HCl(3×500ml)、飽和炭酸水素ナトリウム及びブライン(250ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥し、褐色固体まで濃縮し、この固体をシリカカラムにかけた。ヘキサン中10%→50% EtOAcの勾配で溶離させて、標記化合物を黄色固体として単離した。
【０２３８】
1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ 8.85(s,1H),8.22(d,1H),8.06(d,1H),7.70(m,2H),7.6(m,3H),7.46(m,1H)。
【０２３９】
中間体7:1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン
【化２９】
2010505911.tif 000034
【０２４０】
方法A
6-ニトロ-1-フェニル-1H-インダゾールをEtOAc(200ml)中に溶解した後、10% Pd/C(500mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。セライトを介して濾過し、濾液を濃縮すると、黄色油状物が生じた。この油状物をジエチルエーテル(100ml)中に溶解した。4M HClをジオキサン中に含む溶液(10ml)をゆっくり添加すると、黄色沈殿が生じた。この沈殿を濾別して、標記化合物を塩酸塩として、黄色固体(2.5g)として得た。
【０２４１】
1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ 8.4(s,1H),7.71(m,2H),7.55(t,2H),7.35(t,1H),7.22(t,1H),7.14(m,1H),6.53(d,1H),5.40(幅広s)。
【０２４２】
方法B
1H-インダゾール-4-アミン(1g,7.52ミリモル)、ヨウ化銅(I)(71.3mg,3.75ミリモル)及びリン酸カリウム(3.3g,15.77ミリモル)をトルエン(30ml)中に含む懸濁液を脱ガスした後、ヨードベンゼン(1ml,9.02ミリモル)及びトランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(213.2mg,1.5ミリモル)を添加し、混合物を110℃で一晩攪拌した。次いで、追加のヨードベンゼン(0.5ml,4.51ミリモル)、リン酸カリウム(1.7g,8ミリモル)、ヨウ化銅(I)(35.1mg,1.85ミリモル)及びトランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(106.1mg,0.75ミリモル)を添加し、攪拌を110℃で週末の間継続した。混合物を冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。残渣をFlashmaster II(100gカートリッジ)を用い、60分間で0→50%のジクロロメタン:酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(519mg)を得た。
【０２４３】
LCMS:tRET=3.05分;MH-=210。
【０２４４】
中間体8:1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化３０】
2010505911.tif 000035
【０２４５】
1H-インダゾール-4-アミン(750mg,5.64ミリモル)、ヨウ化銅(I)(247mg,1.3ミリモル)、炭酸カリウム(1.56g,11.28ミリモル)、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(0.321g,2.26ミリモル)及び4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(0.78ml,6.77ミリモル)を乾燥DMF(2ml)中に含む混合物をマイクロ波反応器において140℃で20分間加熱した(炭酸カリウムをまず管に置き、過熱を避けるために炭酸カリウムの粒子が管の側面上に液体のレベルより上に残るのを避けるように注意した)。その後、3つの同一反応と500mgの1H-インダゾール-4-アミンを用いる2つの反応を合わせ、水とジクロロメタンに分配した。有機層を蒸発させ、残渣をFlashmaster II(2×100gカートリッジ)を用い、60分間で0→50%のジクロロメタン:酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.73g)を得た。
【０２４６】
LCMS:tRET=3.19分;MH＋=228。
【０２４７】
中間体9:6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン
【化３１】
2010505911.tif 000036
【０２４８】
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(75mg,0.51ミリモル)及びヨードベンゼン(104mg,0.51ミリモル)をマイクロ波管においてDMF(0.55ml)中に溶解した。ヨウ化銅(I)(19mg,0.1ミリモル)、トランス-N,N’-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(28.5mg,0.2ミリモル)及び炭酸カリウム(140.9mg,1.02ミリモル)を添加し、混合物をマイクロ波(250W)により100℃で20分間加熱した。混合物をカートリッジを介して濾過し、DCM(5ml)で洗浄し、濾液を蒸発乾固し、質量分析-分取(系B)により精製した。適切な画分を合わせ、DCMで抽出し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発させて、標記化合物(34.9mg)を得た。
【０２４９】
LCMS:tRET=3.26分;MH＋=224。
【０２５０】
中間体10:1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン
【化３２】
2010505911.tif 000037
【０２５１】
4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール(8.584g,28.114ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(128.5mg,0.14ミリモル)、ラセミBINAP(262.6mg,0.42ミリモル)、ベンゾフェノンイミン(8.13g,44.86ミリモル)及びナトリウムtert-ブトキシド(3.78g,39.33ミリモル)をトルエン(75ml)中に含む混合物を80℃で27時間加熱した。冷却した混合物を短いシリカゲルカラムを介して濾過し、クロロホルム及び酢酸エチルで洗浄した。溶離液を蒸発させた後、残渣をまずクロロホルム、最後に若干の酢酸エチルを含有するクロロホルムで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、中間体イミン(8.334g)が生じた。この物質をTHF(80ml)中に溶解し、2M HCl(12ml)を添加した。1時間後、希HClを添加し、混合物を蒸発させると、白色固体が残った。この固体をシクロヘキサンと摩砕し、固体を集めた。この固体を水中に懸濁させ、混合物をアルカリ性とするのに十分な水性水酸化ナトリウムを添加し、生成物をクロロホルムに抽出した。クロロホルム抽出物を蒸発させて、標記化合物(4.77g)を得た。
【０２５２】
LCMS:tRET=3.17分;MH＋=242。
【０２５３】
中間体11:1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン
【化３３】
2010505911.tif 000038
【０２５４】
4-メチルベンゼンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル(5.85g,19.76ミリモル)及び1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン(4.13g,19.76ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(8ml)中に含む懸濁液に塩化ビスマス(623mg,1.98ミリモル)を添加し、混合物を室温で週末の間攪拌した。生じた粘性の懸濁液をジクロロメタンで希釈し、一晩攪拌した。次いで、混合物をクロロホルム(200ml)で希釈し、硫酸ナトリウム(30g)及びポリマー支持カーボネート樹脂(Fluka,約3.5ミリモルのカーボネート/g-樹脂,11g)を添加し、混合物を一晩攪拌した。LCMSは、目的のエポキシドへの環化の証拠を何も示さなかった。次いで、乾燥テトラヒドロフラン(50ml)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.85ml,4.88ミリモル)を添加し、混合物を一晩攪拌し、このときLCMSは反応の完了を示した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。水性相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させると、粗な生成物が生じた。この粗な生成物をFlashmaster II(2×100gカートリッジ)を用い、40分間で0→50%のジクロロメタン:酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.74g)を得た。
【０２５５】
LCMS:tRET=3.66分;MH＋=334。
【０２５６】
中間体12:1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン
【化３４】
2010505911.tif 000039
【０２５７】
乾燥ジクロロメタン(5ml)中の4-メチルベンゼンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル(6.14g,20.75ミリモル)及び1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(4.73g,20.75ミリモル)を5分間攪拌した。塩化ビスマス(654mg,2.07ミリモル)を添加し、混合物を室温で週末の間攪拌した。次いで、追加の塩化ビスマス(0.33g,1.05ミリモル)を添加し、混合物を一晩攪拌した。最後に、(DMFの容量を減らすために)反応物を窒素下で一晩攪拌した。更に一晩放置しても更なる進行はなかった。次いで、反応混合物をクロロホルム(200ml)及びテトラヒドロフラン(50ml)で希釈した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54ml,3.11ミリモル)を添加した後、ポリマー支持カーボネート樹脂(Fluka,約3.5ミリモルのカーボネート/g-樹脂,11.91g)を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、追加のTHF(30ml)を添加し、それから2時間後若干の4Aモレキュラーシーブを添加した。更に3時間後、LCMSは反応が完了したことを示し、混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、水性相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させると、粗な生成物が生じた、この粗な生成物をFlashmaster II(2×100gカートリッジ)を用い、40分間で0→50%のジクロロメタン:酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.31g)を得た。
【０２５８】
LCMS:tRET=3.68分;MH＋=352。
【０２５９】
中間体13:6-メチル-1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン
【化３５】
2010505911.tif 000040
【０２６０】
4-メチルベンゼンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル(3.41g,11.5ミリモル)及び6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン(2.45g,11ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(4.5ml)中に含む混合物に塩化ビスマス(347mg,1.1ミリモル)を添加し、混合物を窒素下室温で週末の間攪拌した。次いで、追加の塩化ビスマス(173mg,0.55ミリモル)及びジクロロメタン(0.5ml)を添加し、混合物を一晩攪拌した後、クロロホルム(50ml)及び乾燥テトラヒドロフラン(25ml)で希釈した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38ml,2.2ミリモル)を添加した後、ポリマー支持カーボネート樹脂(Fluka,約3.5ミリモルのカーボネート/g-樹脂,9.4g)及び4Aモレキュラーシーブを添加した。6時間後、LCMSは反応が完了したことを示し、混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、水性相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥し、蒸発させると、粗な生成物が生じた。この粗な生成物をFlashmaster II(100gカートリッジ)を用い、0→100% シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を平行反応からの類似画分と合わせて(1.28gの中間体9を充填)、標記化合物(2.67g)を得た。
【０２６１】
LCMS:tRET=3.62分;MH＋=348。
【０２６２】
中間体14:1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン
【化３６】
2010505911.tif 000041
【０２６３】
4-メチルベンゼンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル(5.915g,19.98ミリモル)及び1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(4.742g,19.67ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(14ml)中に含む溶液に塩化ビスマス(630mg,2ミリモル)を添加し、混合物を窒素下室温で3日間攪拌した。次いで、追加の塩化ビスマス(620mg,1.97ミリモル)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル(300mg,1.01ミリモル)及び少量のジクロロメタンを添加し、混合物を週末の間攪拌した。次いで、混合物をクロロホルム及びテトラヒドロフランで希釈した後、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性層をクロロホルムで逆抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色油状物(約12g)が残った。この粗な中間体をクロロホルム(250ml)中に溶解し、ポリマー支持カーボネート樹脂(Fluka,約3.5ミリモルのカーボネート/g-樹脂,16.88g)を添加し、混合物を一晩攪拌した。樹脂を濾過により除去し、クロロホルムで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させ、残渣(9.1g)を溶離液としてまずジクロロメタン、次にジクロロメタン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物(3g)を得た。
【０２６４】
LCMS:tRET=3.6分;MH＋=366。
【０２６５】
中間体15:3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノール
【化３７】
2010505911.tif 000042
【０２６６】
1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン(1.235g,3.7ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に含む溶液にエチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)(10ml,20ミリモル)を添加した。反応物を室温で約72時間攪拌した後、真空中で蒸発させて、標記化合物を得た。
【０２６７】
LCMS:tRET=2.47分;MH＋=379。
【０２６８】
中間体16:3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノール
【化３８】
2010505911.tif 000043
【０２６９】
エチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)及び1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミンから中間体15と同様に製造した。
【０２７０】
LCMS:tRET=2.53分;MH＋=397。
【０２７１】
中間体17:1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノール
【化３９】
2010505911.tif 000044
【０２７２】
n-プロピルアミン及び1-(4-フルオロフェニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミンから中間体15と同様に製造した。
【０２７３】
LCMS:tRET=2.81分;MH＋=411。
【０２７４】
中間体18:3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノール
【化４０】
2010505911.tif 000045
【０２７５】
6-メチル-1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン(1.1g,3.17ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5ml)中に含む溶液にエチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)(10ml,20ミリモル)を添加した。反応物を室温で6時間攪拌した後、真空中で蒸発させて、標記化合物を得た(1.28g)。
【０２７６】
LCMS:tRET=2.76分;MH＋=393。
【０２７７】
中間体19:1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノール
【化４１】
2010505911.tif 000046
【０２７８】
n-プロピルアミン及び6-メチル-1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミンから中間体18と同様に製造した。
【０２７９】
LCMS:tRET=2.80分;MH＋=407。
【０２８０】
中間体20:3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノール
【化４２】
2010505911.tif 000047
【０２８１】
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン(1.52g,4.16ミリモル)をジクロロメタン(30ml)中に含む溶液をエチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)(70ml,140ミリモル)に添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空中で蒸発させた。粗な生成物を70gのシリカBond Elutカートリッジを用い、60分間でジクロロメタン中0→100% 酢酸エチルの勾配を用いて精製して、標記化合物(1.463g)を得た。
【０２８２】
LCMS:tRET=2.25分;MH＋=411。
【０２８３】
中間体21:1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノール
【化４３】
2010505911.tif 000048
【０２８４】
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミン(1.4g,3.84ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に含む溶液にn-プロピルアミン(20ml,243ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空中で蒸発させた、粗な生成物を70gのシリカBond Elutカートリッジを用い、60分間でジクロロメタン中0→50% 酢酸エチルの勾配を用いて精製して、標記化合物(0.4g)を得た。
【０２８５】
LCMS:tRET=2.60分;MH＋=425。
【０２８６】
中間体22:1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノール
【化４４】
2010505911.tif 000049
【０２８７】
n-プロピルアミン及び1-フェニル-N-{[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]メチル}-1H-インダゾール-4-アミンから中間体15と同様に製造した。
【０２８８】
LCMS:tRET=2.55分;MH＋=393。
【０２８９】
中間体23:2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(4-フルオロフェニル)ヒドラゾン
【化４５】
2010505911.tif 000050
【０２９０】
(Lulinski and Serwatowski,Journal of Organic Chemistry,68,(2003),5384の方法に従って製造され得る)2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(600g,2.16ミリモル)、(4-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(351mg,2.16ミリモル)及び酢酸ナトリウム(180mg,2.19ミリモル)をメタノール(15ml)中で窒素雰囲気下で2時間還流加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(30ml)と水性ブライン(30ml)に分配した。有機相を分離し、追加のジクロロメタン抽出物(2×15ml)と合わせ、水性炭酸水素ナトリウム(2×15ml)で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させて、標記化合物(809mg)を得た。
【０２９１】
LCMS:tRET=4.23分;MH＋=387。
【０２９２】
中間体24:4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール
【化４６】
2010505911.tif 000051
【０２９３】
6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(4-フルオロフェニル)ヒドラゾン(811mg,2.1ミリモル)、リン酸三カリウム(1.1g,5.25ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(77mg,0.084ミリモル)及びラセミBINAP(52mg,0.084ミリモル)をトルエン(27.5ml)中に溶解し、窒素雰囲気下で16時間還流加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣をFlashmaster II(100gカートリッジ)を用い、40分間で100:0→0:100  シクロヘキサン:ジクロロメタンの勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(243mg)を得た。
【０２９４】
LCMS:tRET=3.90分;MH＋=305/307。
【０２９５】
実施例1:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化４７】
2010505911.tif 000052
【０２９６】
安息香酸(11mg,0.09ミリモル)にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(34mg,0.09ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を添加した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(32μl,0.182ミリモル)を添加した。混合物を1分間振とうした後、3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノール(26mg,0.07ミリモル)をDMF(0.2ml)中に含む溶液を添加した。混合物を再び1分間振とうした後、室温で18時間放置した。粗な反応物をジメチルスルホキシド(0.1ml)で希釈し、質量分析-分取(系A)により精製して、標記化合物(20.7mg)を得た。
【０２９７】
LCMS:tRET=3.64分;MH＋=483。
【０２９８】
実施例2:N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化４８】
2010505911.tif 000053
【０２９９】
2-メチル安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３００】
LCMS:tRET=3.73分;MH＋=497。
【０３０１】
実施例3:N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化４９】
2010505911.tif 000054
【０３０２】
2-フルオロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３０３】
LCMS:tRET=3.64分;MH＋=501。
【０３０４】
その後、エナンチオマーを2×25cm Chiralpak ADカラムを用い、ヘプタン(0.1% トリフルオロ酢酸)中60% エタノールを用いて15ml/分の流速で溶離させて分離した。
【０３０５】
実施例3A:(エナンチオマー1)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン＋0.1% トリフルオロ酢酸中60% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間9.2分を示した。LCMS:tRET=3.71分;MH＋=501。
【０３０６】
実施例3B:(エナンチオマー2)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン＋0.1% トリフルオロ酢酸中60% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間19.2分を示した。LCMS:tRET=3.71分;MH＋=501。
【０３０７】
実施例4:2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化５０】
2010505911.tif 000055
【０３０８】
2-クロロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３０９】
LCMS:tRET=3.72分;MH＋=517,519。
【０３１０】
実施例5:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５１】
2010505911.tif 000056
【０３１１】
安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３１２】
LCMS:tRET=3.67分;MH＋=501。
【０３１３】
実施例6:N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５２】
2010505911.tif 000057
【０３１４】
2-メチル安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３１５】
LCMS:tRET=3.75分;MH＋=515。
【０３１６】
その後、エナンチオマーを2×25cm Chiralpak ADカラムを用い、ヘプタン中40% エタノールを用いて15ml/分の流速で溶離させて分離した。
【０３１７】
実施例6A:(エナンチオマー1)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン中40% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間6.9分を示した。LCMS:tRET=3.82分;MH＋=515。
【０３１８】
実施例6B:(エナンチオマー2)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン中40% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間10.8分を示した。LCMS:tRET=3.82分;MH＋=515。
【０３１９】
実施例7:N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５３】
2010505911.tif 000058
【０３２０】
2-フルオロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３２１】
LCMS:tRET=3.71分;MH＋=519。
【０３２２】
その後、エナンチオマーを2×25cm Chiralpak ADカラムを用い、ヘプタン(0.1% トリフルオロ酢酸)中50% エタノールを用いて15ml/分の流速で溶離させて分離した。
【０３２３】
実施例7A:(エナンチオマー1)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン＋0.1% トリフルオロ酢酸中50% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間8.96分を示した。LCMS:tRET=3.73分;MH＋=519。
【０３２４】
実施例7B:(エナンチオマー2)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン+0.1% トリフルオロ酢酸中50% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間16.3分を示した。LCMS:tRET=3.73分;MH＋=519。
【０３２５】
実施例8:2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５４】
2010505911.tif 000059
【０３２６】
2-クロロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３２７】
LCMS:tRET=3.74分;MH＋=535,537。
【０３２８】
実施例9:2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５５】
2010505911.tif 000060
【０３２９】
2-メチル安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３３０】
LCMS:tRET=3.84分;MH＋=529。
【０３３１】
実施例10:2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化５６】
2010505911.tif 000061
【０３３２】
2-フルオロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３３３】
LCMS:tRET=3.75分;MH＋=533。
【０３３４】
実施例11:N-エチル-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化５７】
2010505911.tif 000062
【０３３５】
2-メチル安息香酸(12.7mg,0.09ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(100μl)中に含む溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(34mg,0.09ミリモル)をジメチルホルムアミド(150μl)中に含む溶液を添加した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(36μl,0.21ミリモル)を添加した。混合物を5分間振とうした後、3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノール(27mg,0.07ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(150μl)中に含む溶液を添加した。混合物を再び5分間振とうした後、室温で18時間放置した。粗な反応物を質量分析-分取(系A)により精製して、標記化合物(21.1mg)を得た。
【０３３６】
LCMS:tRET=3.90分;MH＋=511。
【０３３７】
実施例12:N-エチル-2-フルオロ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化５８】
2010505911.tif 000063
【０３３８】
2-フルオロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３３９】
LCMS:tRET=3.80分;MH＋=515。
【０３４０】
実施例13:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド
【化５９】
2010505911.tif 000064
【０３４１】
3-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３４２】
LCMS:tRET=3.77分;MH＋=503。
【０３４３】
実施例14:2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化６０】
2010505911.tif 000065
【０３４４】
2-メチル安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３４５】
LCMS:tRET=4.00分;MH＋=525。
【０３４６】
実施例15:2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化６１】
2010505911.tif 000066
【０３４７】
2-フルオロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３４８】
LCMS:tRET=3.89分;MH＋=529。
【０３４９】
実施例16:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６２】
2010505911.tif 000067
【０３５０】
安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３５１】
LCMS:tRET=3.84分;MH＋=515。
【０３５２】
実施例17:N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６３】
2010505911.tif 000068
【０３５３】
2-メチル安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３５４】
LCMS:tRET=3.92分;MH＋=529。
【０３５５】
実施例18:N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６４】
2010505911.tif 000069
【０３５６】
2-フルオロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３５７】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=533。
【０３５８】
実施例19:2-クロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６５】
2010505911.tif 000070
【０３５９】
2-クロロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３６０】
LCMS:tRET=3.74分;MH＋=549,551。
【０３６１】
実施例20:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化６６】
2010505911.tif 000071
【０３６２】
2-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３６３】
LCMS:tRET=3.85分;MH＋=521。
【０３６４】
実施例21:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド
【化６７】
2010505911.tif 000072
【０３６５】
3-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３６６】
LCMS:tRET=3.79分;MH＋=521。
【０３６７】
実施例22:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６８】
2010505911.tif 000073
【０３６８】
安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３６９】
LCMS:tRET=3.92分;MH＋=529。
【０３７０】
実施例23:2-メチル-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化６９】
2010505911.tif 000074
【０３７１】
2-メチル安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３７２】
LCMS:tRET=4.02分;MH＋=543。
【０３７３】
実施例24:2-フルオロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化７０】
2010505911.tif 000075
【０３７４】
2-フルオロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３７５】
LCMS:tRET=3.91分;MH＋=547。
【０３７６】
実施例25:2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化７１】
2010505911.tif 000076
【０３７７】
2-クロロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３７８】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=563,565。
【０３７９】
実施例26:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７２】
2010505911.tif 000077
【０３８０】
2-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３８１】
LCMS:tRET=3.93分;MH＋=535。
【０３８２】
実施例27:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド
【化７３】
2010505911.tif 000078
【０３８３】
3-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３８４】
LCMS:tRET=3.88分;MH＋=535。
【０３８５】
実施例28:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化７４】
2010505911.tif 000079
【０３８６】
安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３８７】
LCMS:tRET=3.76分;MH＋=497。
【０３８８】
実施例29:2-クロロ-N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化７５】
2010505911.tif 000080
【０３８９】
2-クロロ安息香酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０３９０】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=531,533。
【０３９１】
実施例30:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化７６】
2010505911.tif 000081
【０３９２】
2-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３９３】
LCMS:tRET=3.70分;MH＋=489。
【０３９４】
実施例31:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド
【化７７】
2010505911.tif 000082
【０３９５】
3-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３９６】
LCMS:tRET=3.60分;MH＋=489。
【０３９７】
実施例32:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化７８】
2010505911.tif 000083
【０３９８】
安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０３９９】
LCMS:tRET=3.74分;MH＋=497。
【０４００】
実施例33:2-メチル-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化７９】
2010505911.tif 000084
【０４０１】
2-メチル安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４０２】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=511。
【０４０３】
実施例34:2-フルオロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化８０】
2010505911.tif 000085
【０４０４】
2-フルオロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４０５】
LCMS:tRET=3.73分;MH＋=515。
【０４０６】
実施例35:2-クロロ-N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化８１】
2010505911.tif 000086
【０４０７】
2-クロロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４０８】
LCMS:tRET=3.82分;MH＋=531,533。
【０４０９】
実施例36:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化８２】
2010505911.tif 000087
【０４１０】
2-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４１１】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=503。
【０４１２】
実施例37:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド
【化８３】
2010505911.tif 000088
【０４１３】
3-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４１４】
LCMS:tRET=3.71分;MH＋=503。
【０４１５】
実施例38:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８４】
2010505911.tif 000089
【０４１６】
2-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４１７】
LCMS:tRET=3.67分;MH＋=507。
【０４１８】
実施例39:N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド
【化８５】
2010505911.tif 000090
【０４１９】
3-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４２０】
LCMS:tRET=3.62分;MH＋=507。
【０４２１】
実施例40:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化８６】
2010505911.tif 000091
【０４２２】
安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４２３】
LCMS:tRET=3.76分;MH＋=515。
【０４２４】
実施例41:2-クロロ-N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化８７】
2010505911.tif 000092
【０４２５】
2-クロロ安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４２６】
LCMS:tRET=3.83分;MH＋=549,551。
【０４２７】
実施例42:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化８８】
2010505911.tif 000093
【０４２８】
2-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４２９】
LCMS:tRET=3.76分;MH＋=521。
【０４３０】
実施例43:N-プロピル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-3-チオフェンカルボキサミド
【化８９】
2010505911.tif 000094
【０４３１】
3-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例1と同様に製造した。
【０４３２】
LCMS:tRET=3.71分;MH＋=521。
【０４３３】
実施例44:N-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化９０】
2010505911.tif 000095
【０４３４】
2-チオフェンカルボン酸及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０４３５】
LCMS:tRET=3.82分;MH＋=503。
【０４３６】
実施例45:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)ベンズアミド
【化９１】
2010505911.tif 000096
【０４３７】
安息香酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０４３８】
LCMS:tRET=3.90分;MH＋=511。
【０４３９】
実施例46:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-2-チオフェンカルボキサミド
【化９２】
2010505911.tif 000097
【０４４０】
2-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０４４１】
LCMS:tRET=3.92分;MH＋=517。
【０４４２】
実施例47:N-プロピル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}プロピル)-3-チオフェンカルボキサミド
【化９３】
2010505911.tif 000098
【０４４３】
3-チオフェンカルボン酸及び1,1,1-トリフルオロ-3-[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例11と同様に製造した。
【０４４４】
LCMS:tRET=3.86分;MH＋=517。
【０４４５】
実施例48:N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化９４】
2010505911.tif 000099
【０４４６】
3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノール(25mg,0.063ミリモル)を無水ジクロロメタン(0.15ml)中に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.011ml,0.13ミリモル)を添加した後、DCM中2,6-ジメチルベンゾイルクロリド(10.6mg,0.065ミリモル,0.76ml DCM中80.8mgの100μlアリコートとして)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム及び水で順次洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発させ、粗な生成物を質量分析-分取(系B)により精製した。生成物を含有する画分をジクロロメタンと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水性層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空中で蒸発させて、標記化合物(13.1mg)を得た。
【０４４７】
LCMS:tRET=3.99分;MH＋=529。
【０４４８】
実施例49:N-エチル-2,6-ジメチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化９５】
2010505911.tif 000100
【０４４９】
2,6-ジメチルベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４５０】
LCMS:tRET=4.06分;MH＋=543。
【０４５１】
実施例50:N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化９６】
2010505911.tif 000101
【０４５２】
2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４５３】
LCMS:tRET=3.84分;MH＋=537。
【０４５４】
実施例51:N-エチル-2,6-ジフルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化９７】
2010505911.tif 000102
【０４５５】
2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４５６】
LCMS:tRET=3.91分;MH＋=551。
【０４５７】
実施例52:2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド  
【化９８】
2010505911.tif 000103
【０４５８】
3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノール(30mg,0.76ミリモル)を乾燥DCM(4ml)中に溶解した。次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(294μl,1.51ミリモル)を添加した後、2,6-ジメチルベンゾイルクロリド(118μl,0.76ミリモル)を添加した。反応物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウム及び水で順次洗浄した後、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発させ、粗な生成物(黄色泡状物)を質量分析-分取(系B)により精製した。生成物を含有する画分をジクロロメタンと水性炭酸水素ナトリウムに分配した。水性層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色油状物(0.39g,90%)として得た。
【０４５９】
LCMS:tRET=4.0分;MH＋=569,571,573。
【０４６０】
その後、このエナンチオマーの混合物(30mg)を2×25cm Chiralpak ADカラムを用い、ヘプタン中40% エタノールを用いて15ml/分の流速で溶離させて分離した。
【０４６１】
実施例52A:(エナンチオマー1)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン中40% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間5.4分を示した。LCMS:tRET=4.05分;MH＋=569,571,573。
【０４６２】
実施例52B:(エナンチオマー2)  分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム,ヘプタン中40% エタノールを用いて1ml/分で溶離)は保持時間9.1分を示した。LCMS:tRET=4.05分;MH＋=569,571,573。
【０４６３】
実施例53:2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化９９】
2010505911.tif 000104
【０４６４】
2,6-ジクロロベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４６５】
LCMS:tRET=3.97分;MH＋=583,585,587。
【０４６６】
実施例54:2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化１００】
2010505911.tif 000105
【０４６７】
2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４６８】
LCMS:tRET=3.85分;MH＋=553,555。
【０４６９】
実施例55:2-クロロ-N-エチル-6-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化１０１】
2010505911.tif 000106
【０４７０】
2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４７１】
LCMS:tRET=3.91分;MH＋=567,569。
【０４７２】
実施例56:2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化１０２】
2010505911.tif 000107
【０４７３】
実施例48と同様にクロロホルム中で2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリド及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールを42時間反応させることにより製造した。質量分析-分取(系B)により精製すると、標記化合物のアトロプ異性体が分離された。
【０４７４】
実施例56A:(ラセミアトロプ異性体1)  LCMS:tRET=3.95分;MH＋=549,551。
【０４７５】
実施例56B:(ラセミアトロプ異性体2)  LCMS:tRET=4.00分;MH＋=549,551。
【０４７６】
実施例57:2-クロロ-N-エチル-6-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミド
【化１０３】
2010505911.tif 000108
【０４７７】
2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例56と同様に製造した。質量分析-分取(系B)により分離すると、標記化合物のアトロプ異性体が分離された。
【０４７８】
実施例57A:(ラセミアトロプ異性体1)  LCMS:tRET=4.01分;MH＋=563,565。
【０４７９】
実施例57B:(ラセミアトロプ異性体2)  LCMS:tRET=4.06分;MH＋=563,565。
【０４８０】
実施例58:N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１０４】
2010505911.tif 000109
【０４８１】
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及び1,1,1-トリフルオロ-3-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}-2-[(プロピルアミノ)メチル]-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４８２】
LCMS:tRET =3.86分;MH＋=587。
【０４８３】
実施例59:N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１０５】
2010505911.tif 000110
【０４８４】
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及び3-(エチルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-プロパノールから実施例48と同様に製造した。
【０４８５】
LCMS:tRET=3.93分;MH＋=601。
【０４８６】
生物学的実験
(グルココルチコイド受容体結合アッセイ)
化合物のグルココルチコイド受容体への結合能力を、Alexa 555蛍光標識したデキサメタゾン誘導体と競合する化合物の能力を評価することにより調べた。化合物をDMSO中で溶媒和し、希釈し、直接アッセイプレートに移した。このプレートに蛍光デキサメタゾン及び部分精製した完全長グルココルチコイド受容体をGRタンパク質を安定させするためのバッファー成分(安定化ペプチド(Panveraカタログ番号P2815))を含む)と一緒に添加し、暗所において室温で2時間インキュベートした。各化合物の結合を、混合物由来の蛍光偏光シグナルの減少を測定して蛍光リガンドの置換を分析することにより評価した。
【０４８７】
実施例1〜59は、本アッセイにおいてpIC50≧7でグルココルチコイド結合を示す。
【０４８８】
(NFkB活性のグルココルチコイド媒介トランスリプレッション)
ヒトA549肺上皮細胞をRay,K.P.,Farrow,S.,Daly,M.,Talabot,F.and Searle,N.,“Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha,and inhibition by glucocorticoids”,Biochemical Journal(1997),328:707-15に既に記載されているようにNFkB依存性ELAMプロモーターの末端領域のコントロール下で分泌胎盤アルカリホスファターゼ遺伝子を含むように工学処理した。
【０４８９】
DMSOの最終濃度が0.7%であるように化合物をDMSO中で溶媒和し、希釈し、直接アッセイプレートに移した。細胞(40Ｋ/ウェル)を添加したら、プレートを1時間インキュベートし、次いで3ng/mlのヒト組換えTNFαを添加した。16時間継続インキュベートした後、405nMでの光学密度の変化を0.7容量のアッセイバッファー(1M ジタノールアミン、0.28M NaCl、0.5mM MgCl2中に溶解させた1mg/mlのp-ニトロフェニルホスフェート)を添加してから経時的に測定することによりアルカリホスファターゼ活性を調べた。用量応答曲線を作成し、ここからEC50値を推定した。
【０４９０】
実施例1〜3、3A、4〜6、6A、7、7A、8〜59は、本アッセイにおいてpEC50≧8.0を示す。
【０４９１】
(プロゲステロン受容体活性のアッセイ)
80%集密度のCV-1細胞のＴ225フラスコをPBSで洗浄し、0.25% トリプシンを用いてフラスコから剥がし、Sysmex KX-21Nを用いてカウントした。細胞を10% Hyclone、2mM L-グルタメート及び1% Pen/Strepを含有するDMEMを用いて140細胞/μlで希釈し、10% PRb-BacMam及び10% mMTV-BacMamを用いて形質導入した。化合物を所要濃度で含む白色Nunc 384ウェルプレートの各ウェルに70mlの懸濁細胞を分配した。24時間後、プレートの各ウェルに10μlのSteadyliteを添加した。プレートを暗所において10分間インキュベートした後、Viewluxリーダーを用いて測定した。用量応答曲線を作成し、ここからEC50値を推定した。
【０４９２】
実施例1〜17、20〜50、52〜54及び56A〜58は、本アッセイにおいてpEC50<6を示す。
【０４９３】
上記アッセイにおける活性に従って実施例を記載している場合、例えば異性体の混合物(例えば、ラセミ化合物)中の少なくとも1つの異性体(例えば、エナンチオマー)が記載されている活性を有していると認められる。他のエナンチオマーは類似の活性またはより低い活性を有していたり、全く活性を有していないことがあり、或いは機能アッセイの場合には幾つかのアンタゴニスト活性を有していることがある。
【０４９４】
文脈が他の方法で必要としない限り、明細書及び以下の請求の範囲を通して単語「含む(comprise)」及び“comprises”及び“comprising”のような変形は指定されている整数またはステップ、或いは一群の整数を含むが、他の整数またはステップ、或いは一群の整数またはステップを排除しないと理解される。
【０４９５】
本明細書及び請求の範囲の出願は後願の優先権の基礎として使用され得る。後願の請求の範囲は本明細書中に記載されている要件または要件の組合せに向けられ得る。後願の請求の範囲は生成物、組成物、方法または使用クレームの形をとり得、例として、限定することなく以下の請求の範囲を含み得る。
【０４９６】
本明細書中に記載されている特許及び特許出願明細書は参照により本明細書に組み入れる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2010505911.tif 000123
[式中、
R1はチエニルまたは
【化２】
2010505911.tif 000124
であり;
R2はエチルまたはn-プロピルであり;
R3は水素またはメチルであり;
R4は水素またはフッ素であり;
R5及びR6は各々独立して水素、メチル、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルである]
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
R1が
【化３】
2010505911.tif 000125
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がエチルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4がフッ素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R5が水素であり、R6がメチル、フッ素または塩素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R5及びR6が共にフッ素または共に塩素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
N-エチル-2-メチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
N-エチル-2-フルオロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1、
2,6-ジクロロ-N-エチル-N-[3,3,3-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ヒドロキシプロピル]ベンズアミドエナンチオマー1
である化合物またはその塩。
【請求項９】
ヒトまたは動物用薬剤中に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
炎症及び/またはアレルギー状態の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
皮膚疾患を有する患者の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
炎症及び/またはアレルギー状態を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギー及び/または鼻炎を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
皮膚疾患を有する患者の治療用薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2010505911.tif 000126
2010505911.tif 000127
2010505911.tif 000128
2010505911.tif 000129