(57)【要約】  本発明は、明細書に示す一群のピラゾール化合物に関する。これらの化合物は、カンナビノイド受容体媒介性障害の治療に用いられうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010505867.tif 000047
式中、
Ｘは、Ｃ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）（ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；そして、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【請求項２】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルまたはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、またはアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がハロゲン置換されたアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２，４−ジクロロフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がハロゲン置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２，４−ジクロロフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2010505867.tif 000048
式中、
Ｘは、Ｃ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）（ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；そして、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体媒介性障害の治療方法。
【請求項１４】
ＸがＣＨ２またはＮＨである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲン置換されたアリールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が２，４−ジクロロフェニルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が２，４−ジクロロフェニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記カンナビノイド受容体媒介性障害が、肝線維症、肥満、メタボリックシンドローム、脂質異常症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、薬物依存症、抑うつ、意欲欠如症、学習・記憶機能障害、鎮痛、出血性ショック、虚血、肝硬変、神経因性疼痛、悪心・嘔吐対策、高眼圧、気管支拡張、骨粗鬆症、癌、神経変性疾患、または炎症性疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記カンナビノイド受容体媒介性障害が、肥満、メタボリックシンドローム、薬物依存症、神経因性疼痛、または炎症性疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記カンナビノイド受容体媒介性障害が癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、前立腺癌、肺癌、乳癌、または頭頸部癌である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
この出願は、２００６年１０月２日に出願された、米国仮特許出願第６０／８４８，７４２号の利益を主張する。当該出願の内容は全体が参照により本明細書に引用される。
【０００２】
背景
大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）から単離されたカンナビノイド類は、数世紀にわたって治療剤として認識されてきた。例えば、これらは、鎮痛、筋弛緩、食欲刺激、および抗けいれんなどの処置に用いられてきた。また、近年の研究から、これらについて、癌の治療や、リウマチおよび多発性硬化症などの慢性炎症疾患の兆候の緩和における潜在的な治療効果が立証されている。
【０００３】
カンナビノイド類の作用は、少なくとも２つのタイプのカンナビノイド受容体（すなわち、ＣＢ１およびＣＢ２）により媒介され、これらの受容体はいずれもＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する。ＣＢ１受容体は脳に主に発現し、神経伝達物質の放出の阻害を媒介しており、ＣＢ２受容体は免疫細胞に主に発現し、免疫応答を調節している。Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６：５６１、および、Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５：６１を参照。
【０００４】
他のＧＰＣＲと比較して、ＣＢ１受容体は原則として高レベルで発現している。中枢神経系において、ＣＢ１は、大脳皮質、海馬、大脳基底核、および小脳に高度に発現しているが、視床下部および脊髄での発現は比較的低レベルである。例えば、Ｈｏｗｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ（２００２）５４：１６１を参照。ＣＢ１の機能は、気分、食欲、嘔吐制御、記憶、空間整合筋緊張、および鎮痛などの多くの神経学的および精神的な現象に影響を及ぼす。例えば、Ｇｏｕｔｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ（２００２）９５：１０３を参照。中枢神経系以外にも、ＣＢ１受容体は、消化管、心臓、肺、子宮、卵巣、精巣、および扁桃腺などの種々の末梢器官にも存在する。例えば、Ｇａｌｉeｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９５）２３２：５４を参照。
【０００５】
ＣＢ２受容体のＣＢ１との同一性は４４％であり、膜貫通領域では６８％の同一性を有する。Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６５：６１を参照。ＣＢ１受容体と比較して、ＣＢ２受容体は分布がより限られており、脾臓および扁桃腺で高発現しており、肺、子宮、膵臓、骨髄および胸腺では発現が低い。免疫細胞のなかでも、Ｂ細胞はＣＢ２受容体を高レベルで発現しており、次いでナチュラルキラー細胞、単球、多形核好中球、およびＴリンパ球の順である。Ｇａｌｉeｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９５）２３２：５４を参照。
【０００６】
ＣＢ２受容体の活性化は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）に関連した炎症モデルにおいて鎮痛効果をもたらし、骨密度の維持およびアテローム性動脈硬化症の進行に役割を担っていることが示されている。例えば、Ｍａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００１）９３：２３９；Ｂｅｎｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３：１１１３６；Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００３）１００：１０５２９；Ｉｄｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ（２００５）１１：７７４；および、Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００５）４３４：７８２を参照。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明は、ある種のピラゾール化合物がカンナビノイド受容体媒介性障害の治療に有効であるという発見に基づいている。
【０００８】
一形態において、本発明は、式（Ｉ）のピラゾール化合物を特徴とする。
【０００９】
【化１】
2010505867.tif 000002
【００１０】
式中、Ｘは、Ｃ（ＲａＲｂ）またはＮ（Ｒａ）（ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であり；そして、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００１１】
式（Ｉ）を参照して、上述したピラゾール化合物のサブセットは、ＸがＣＨ２またはＮＨであってもよく、Ｒ１がハロゲン置換アリール（例えば、２，４−ジクロロフェニル）であってもよく、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールであってもよく、Ｒ２がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）であってもよく、そして、Ｒ３がＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルでありうるものである。
【００１２】
「アルキル」との語は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２などの、飽和の、直鎖または分岐の炭化水素部位を意味する。「アルケニル」との語は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３などの、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素部位を意味する。「アルキニル」との語は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３などの、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素部位を意味する。「シクロアルキル」との語は、シクロへキシルなどの、飽和の環状炭化水素部位を意味する。「シクロアルケニル」との語は、シクロへキセニルなどの、少なくとも１つの二重結合を含む、非芳香族の環状炭化水素部位を意味する。「ヘテロシクロアルキル」との語は、４−テトラヒドロピラニルなどの、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する、飽和の環状部位を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」との語は、ピラニルなどの、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）および少なくとも１つの環二重結合を有する、非芳香族の環状部位を意味する。「アリール」との語は、１以上の芳香環を有する炭化水素部位を意味する。アリール部位の例としては、フェニル（Ｐｈ）、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アントリル、およびフェナントリルが挙げられる。「ヘテロアリール」との語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含む芳香環を１つ以上有する部位を意味する。ヘテロアリールの例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、およびインドリルが挙げられる。
【００１３】
そうでないと特記しない限り、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、置換された部位および非置換の部位の双方を含むものである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基としては、上述した置換基のうちＣ１−Ｃ１０アルキル以外のものすべてが挙げられる。また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、互いに融合していてもよい。
【００１４】
さらに他の形態において、本発明は、カンナビノイド受容体媒介性障害の治療方法を特徴とする。当該方法は、上述した式（Ｉ）のピラゾール化合物の１つ以上の有効畳を、必要とする対象に投与することを含む。カンナビノイド受容体媒介性障害の例としては、肝線維症、脱毛、肥満、メタボリックシンドローム（例えば、シンドロームＸ）、脂質異常症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、薬物依存症（例えば、アルコール依存症、もしくはニコチン依存症）、抑うつ、意欲欠如症、学習・記憶機能障害、鎮痛、出血性ショック、虚血、肝硬変、神経因性疼痛、悪心・嘔吐対策、高眼圧、気管支拡張、骨粗鬆症、癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、もしくは頭頸部癌）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、もしくはパーキンソン病）、または炎症性疾患が挙げられる。
【００１５】
「治療する」または「治療」との語は、治療効果を得る（例えば、上述した障害、その兆候、またはこれに対する素因を治癒させ、軽減し、変化させ、これに作用し、改善し、または予防する）ことを因的として、上述した障害、かような障害の兆候、またはかよう
な障害に対する素因を有する対象に、１以上のピラゾール化合物を投与することを意味する。
【００１６】
また、上述したピラゾール化合物の少なくとも１つの有効量と、製薬上許容されうる担体とを含有する医薬組成物もまた、本発明に包含される。
【００１７】
上述したピラゾール化合物は、当該化合物自体に加えて、適用可能である限り、その塩、プロドラッグ、および溶媒和物も含む。例えば、塩は、アニオンと、ピラゾール化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ基）との間で形成されうる。適当なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン、およびマレイン酸イオンが挙げられる。同様に、カチオンと、ピラゾール化合物上の負に荷電した基（例えば、カルポキシル基）との間でも形成されうる。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムイオンが挙げられる。また、ピラゾール化合物には、第４級窒素原子を含む塩も含まれる。プロドラッグの例としては、エステルのほか、対象への投与によって活性なピラゾール化合物をもたらしうる、製薬上許容されうる他の誘導体が挙げられる。溶媒和物とは、活性なピラゾール化合物と製薬上許容されうる溶媒との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容されうる溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００１８】
上述した障害の治療に用いられる、上述したピラゾール化合物の１つ以上を含有する組成物や、上述した治療のための医薬の製造のための当該組成物の使用もまた、本発明の範囲内のものである。
【００１９】
以下、本発明の１以上の実施形態について、詳細に説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
上述したピラゾール化合物は、本技術分野において周知の手法（例えば、米国仮特許出願第６０／８１９，１４７号に記載の手法に類似の手法）により調製されうる。合成されたピラゾール化合物は、カラムクロマトグラフイ、高速液体クロマトグラフイ、または再結晶などの適当な手法により精製されうる。
【００２１】
本明細書に記載のピラゾール化合物は、非芳香族二重結合および１以上の非対称中心を含みうる。よって、当該化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、並びにシス−またはトランス異性体として存在しうる。これらの異性体はすべて本発明に包含される。
【００２２】
上述したピラゾール化合物の１つ以上の有効量と、製薬上許容されうる担体とを含有する医薬組成物もまた、本発明の範囲内のものである。さらに、上述の「概要」の欄に記載の疾患を有する患者に、当該ピラゾール化合物の１つ以上の有効量を投与する方法も本発明に含まれる。「有効量」とは、処置された対象に治療効果をもたらすのに必要とされる活性ピラゾールの量を意味する。当業者には理解されるように、有効用量は、処置される疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療法の併用の可能性に応じて変動しうる。
【００２３】
本発明の方法を実施する際には、１以上のピラゾール化合物を含む組成物が、非経口で、経口で、経鼻で、経直腸で、局所に、または舌下に投与されうる。本明細書で用いられる場合、「非経口」との語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内への注射のほか、適当な任意の注入技術を意味する。
【００２４】
注射可能な滅菌組成物は、１，３−ブタンジオールなどの非毒性で非経口に許容されうる希釈剤または溶媒の溶液または懸濁液でありうる。用いられうる許容されうる媒体および溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、溶媒または懸濁媒体として、従来、固定油が用いられている（例えば、合成モノグリセリド類または合成ジグリセリド類）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、天然の製薬上許容されうる油脂（例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチレン化された形態）のように、注射液の調製に有用である。これらの油脂の溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤をも含有しうる。慣用されている他の界面活性剤（例えば、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）類もしくはスパン（Ｓｐａｎ）類）、あるいは、製薬上許容されうる固体、液体または他の剤形の製造に慣用されている他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で用いられうる。
【００２５】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、エマルションおよび水性懸濁液、分散液、並びに溶液などの任意の経口で許容されうる剤形でありうる。錠剤の場合、慣用の担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、添加される。カプセルの形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液またはエマルションを経口投与する場合には、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤を含む油相中に懸濁または溶解させればよい。必要であれば、特定の甘味料、矯味剤、または着色料を添加してもよい。
【００２６】
医薬の製剤化の分野において周知の技術に従って、経鼻エアロゾルまたは吸入組成物が調製されうる。例えば、かような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または、本技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。
【００２７】
また、活性ピラゾール化合物の１つ以上を含む組成物は、直腸投与の目的で坐薬の形態で投与されてもよい。
【００２８】
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、当該活性成分を安定化させ）、かつ、処置される対象に対して有害でないという意味で「許容されうる」ものでなくてはならない。且以上の感動が、油性ピラゾール化合物の輸送の目的で医薬賦形剤として用いられうる。他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃイエロー♯１０が挙げられる。
【００２９】
上述したピラゾール化合物については、予め、インビトロアッセイによって上述した疾患の治療における有効性をスクリーニングし、次いで、動物実験および臨床試験によってこれを確認してもよい。他の手法については、当業者に自明であろう。
【００３０】
以下の具体的な実施例は、単に例示のためのものであって、開示された以外の部分をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。当業者であれば、さらなる努力を必要とすることなく、本明細書の記載に基づき、本発明をその最も広い範囲で利用可能であると考えられる。本明細書で引用したすべての文献は参照によりその全体が引用される。
【００３１】
本発明の化合物の例を、４つのクラスに分けて以下に示す。
【００３２】
【表１】
2010505867.tif 000003
【００３３】
【表２】
2010505867.tif 000004
【００３４】
化学合成
化合物７を例として挙げて、化合物７〜１６を合成する手順を以下のスキーム１に示す。また、化合物１７を例として挙げて、化合物１７〜３２を合成する手順を以下のスキーム２に示す。
【００３５】
【化２】
2010505867.tif 000005
【００３６】
【化３】
2010505867.tif 000006
【００３７】
中間体１ａ〜１ｄは、市販されているか、または公知の手法に従って調製可能である。中間体２ａ〜２ｄ、３ａ〜３ｄ、４ａ、４ｂ、および５ａ〜５ｄの合成は、以下の１．１〜１．１４に記載されている。化合物７〜１６の化合物は、以下の１．１５〜１．２４に記載されている。化合物１７〜３２については、以下の２．１〜２．１６に記載されている。
【実施例】
【００３８】
１．１  エチル２，４−ジオキソ−４−（セレノフェン−２−イル）−ブタノエートのリチウム塩（２ａ）
【００３９】
【化４】
2010505867.tif 000007
【００４０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．３ｍＬ、２０．３５ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液をマグネティックスターラで撹拌したものに、−７８℃にて、１−（セレノフェン−２−イル）エタノン（１ａ；３．２ｇ、１８．４９ミリモル）のジエチルエーテル溶液（１５ｍＬ）を添加した。同じ温度でさらに４５分間撹拌した後、この混合物に、シュウ酸ジエチル（３．０ｍＬ、２２．１９ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧下で乾燥して、リチウム塩２ａ（３．５ｇ、６８％）を得た。
【００４１】
１．２  エチル３−メチル−２，４−ジオキソ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−ブタノエートのリチウム塩（２ｂ）
【００４２】
【化５】
2010505867.tif 000008
【００４３】
１．１に記載の手法に従って、１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（１ｂ）（３．０ｇ、２１．３９ミリモル）とシュウ酸ジエチル（３．５ｍＬ、２５．６６ミリモル）とから化合物２ｂを収率６５％（３．２ｇ）で合成した。
【００４４】
１．３  エチル２，４−ジオキソ−３−メチル−４−（４−クロロフェニル）−ブタノエートのリチウム塩（２ｃ）
【００４５】
【化６】
2010505867.tif 000009
【００４６】
１．１に記載の手法に従って、１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（１ｃ）（１２．４ｇ、７３．８０ミリモル）とシュウ酸ジエチル（１２ｍＬ、８９．１６ミリモル）とから化合物２ｃを収率６５％（１３．２ｇ）で合成した。
【００４７】
１．４  エチル２，４−ジオキソ−３−メチル−４−チオフェン−２−イル−ブタノエートのリチウム塩（２ｄ）
【００４８】
【化７】
2010505867.tif 000010
【００４９】
１．１に記載の手法に従って、１−（チオフェン−２−イル）−プロパン−１−オン（１ｄ）（２．６ｇ、１８．４９ミリモル）とシュウ酸ジエチル（３．０ｍＬ、２２．１９ミリモル）とから化合物２ｄを収率６５％（２．８ｇ）で合成した。
【００５０】
１．５  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−セレノフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルポン酸エチルエステル（３ａ）
【００５１】
【化８】
2010505867.tif 000011
【００５２】
リチウム塩２ａ（３．５ｇ、１２．５６ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）溶液をマグネティックスターラで撹拌したものに、室温にて、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．９ｇ、１３．８２ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を室温にて２０時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、薄黄色の固体（４．０ｇ、７４％）を得た。この固体を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、還流下で２４時間加熱した。この反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、エステル３ａ（３．０ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【００５３】
１．６  ５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルポン酸エチルエステル（３ｂ）
【００５４】
【化９】
2010505867.tif 000012
【００５５】
１．５に記載の手法と同様にして、リチウム塩２ｂ（３．２ｇ、１２．９４ミリモル）および２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１４．２３ミリモル）から、化合物３ｂを白色固体として収率５２％（２．７ｇ）で合成した。
【００５６】
１．７  ５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３ｃ）
【００５７】
【化１０】
2010505867.tif 000013
【００５８】
１．５に記載の手法と同様にして、リチウム塩２ｃ（１３．２ｇ、４８．１８ミリモル）および２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１１．３ｇ、５２．９９ミリモル）から、化合物３ｃを白色固体として収率５０％（１０．８ｇ）で合成した。
【００５９】
１．８  ｌ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ビラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３ｄ）
【００６０】
【化１１】
2010505867.tif 000014
【００６１】
１．５に記載の手法と同様にして、リチウム塩２ｄ（２．８ｇ、１１．３７ミリモル）および２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．６ｇ、１２．５０ミリモル）から、化合物３ｄを白色固体として収率５０％（１０．８ｇ）で合成した。
【００６２】
１．９  ４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１-Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４ａ）
【００６３】
【化１２】
2010505867.tif 000015
【００６４】
３ａ（１．０ｇ、２．４１ミリモル）のアセトニトリル溶液をマグネティックスターラで撹拌したものに、０℃にて、ＮＢＳ（１．９ｇ、７．２３ミリモル）を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて４８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、飽和硫酸ナトリウム水溶液、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物４ａ（１．９ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【００６５】
１．１０  ５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４ｂ）
【００６６】
【化１３】
2010505867.tif 000016
【００６７】
１．９に記載の手法と同様にして、化合物３ｄ（３００ｍｇ、０．７８ミリモル）およびＮＢＳ（２７７ｍｇ、１．５６ミリモル）から、化合物４ｂを白色固体として収率９３％（３３３ｍｇ）で合成した。
【００６８】
１．１１  ４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ａ）
【００６９】
【化１４】
2010505867.tif 000017
【００７０】
４ａ（１．５ｇ、３．６２ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液をマグネティックスターラで撹拌したものに、水酸化カリウム（４０７ｍｇ、７．２４ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、１０％塩酸で酸性とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、対応する酸５ａ（１．３ｇ、９５％）を白色固体として得た。
【００７１】
１．１２  ５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｂ）
【００７２】
【化１５】
2010505867.tif 000018
【００７３】
１．１１に記載の手法と同様にして、エステル３ｂ（１．０ｇ、２．４０ミリモル）から、化合物５ｂを白色固体として収率９５％（８８２ｍｇ）で合成した。
【００７４】
１．１３  ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｃ）
【００７５】
【化１６】
2010505867.tif 000019
【００７６】
１．１１に記載の手法と同様にして、エステル３ｃ（６．２ｇ、１５．０７ミリモル）から、化合物５ｃを白色固体として収率９７％（５．６ｇ）で合成した。
【００７７】
１．１４  ５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５ｄ）
【００７８】
【化１７】
2010505867.tif 000020
【００７９】
１．１１に記載の手法と同様にして、エステル４ｂ（３３０ｍｇ、０．７１ミリモル）から、化合物５ｄを由色固体として収率９５％（２９４ｍｇ）で合成した。
【００８０】
１．１５  １−［４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１，３−ジオン（７）
【００８１】
【化１８】
2010505867.tif 000021
【００８２】
酸５ａ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）および塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３６ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、３時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗カルポン酸塩化物（５６ｍｇ、９０％）を淡色固体として得た。１−ピロリジン−１−イル−エタノン（２５ｍｇ、０．２２ミリモル）のＴＨＦ溶液に、−７８℃にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）を添加した。同じ温度で、この混合物をさらに５０分間撹拌した後、当該混合物に上記の粗カルボン酸塩化物を添加し、２時間撹拌を続けた。水で反応を停止させ、水層を分離して酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにかけることにより、カルボキサミド７（３９ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。-１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ），ＥＳＭＳ６３７．８（Ｍ＋１）。
【００８３】
１．１６  １−［４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１，３−ジオン（８）
【００８４】
【化１９】
2010505867.tif 000022
【００８５】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）を１−ピペリジン−１−イル−エタノン（３０ｍｇ、０．２３ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ｍＬ、０．２７ミリモル）で処理して、化合物８（２５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３・５８（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ６５１．８（Ｍ＋１）。
【００８６】
１．１７  ３−［４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−オキソ−プロピオンアミド（９）
【００８７】
【化２０】
2010505867.tif 000023
【００８８】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（２５ｍｇ、０．２２ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）で処理して、化合物９（３０ｍｇ、４３％）を由色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１１（ｍ，６Ｈ），ＥＳＭＳ６３９．７（Ｍ＋１）。
【００８９】
１．１８  ３−［４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−オキソ−プロビオンアミド（１０）
【００９０】
【化２１】
2010505867.tif 000024
【００９１】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗１一（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモ−５−（５−ブロモセレノフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド（３１ｍｇ、０．２２ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）で処理して、化合物１０（４５ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｂ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７０（ｍ，１２Ｈ），ＥＳＭＳ６９５．８（Ｍ＋１）。
【００９２】
１．１９  １−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１，３−ジオン（１１）
【００９３】
【化２２】
2010505867.tif 000025
【００９４】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を１−ピロリジン−１−イル−エタノン（５９ｍｇ、０．５２ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７ｍＬ、０．７ミリモル）で処理して、化合物１１（４４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２，００−１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＭＳ４８２．１（Ｍ＋１）。
【００９５】
１．２０  １−［５−（５一クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１，３−ジオン（１２）
【００９６】
【化２３】
2010505867.tif 000026
【００９７】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を１−ピペリジン−１−イル−エタノン（６６ｍｇ、０．５２ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７ｍＬ、０．７ミリモル）で処理して、化合物１２（５３ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，２Ｈ），ＥＳＭＳ４９６．１（Ｍ＋１）。
【００９８】
１．２１  １−アゼパン−１−イル−３−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１，３−ジオン（１３）
【００９９】
【化２４】
2010505867.tif 000027
【０１００】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）を１−アゼパン−１−イル−エタノン（５３μＬ、０．５０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル）で処理して、化合物１３（１０４．６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＭＳ５１０．１（Ｍ＋１）。
【０１０１】
１．２２  ３−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプチル−３−オキソ−プロピオンアミド（１４）
【０１０２】
【化２５】
2010505867.tif 000028
【０１０３】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソブチル−アセトアミド（５５．０μＬ、０．５０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル）で処理して、化合物１４（１１３．７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），０，８８（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ５４０．１（Ｍ＋１）。
【０１０４】
１．２３  Ｎ，Ｎ−ジアリル−３−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド（１５）
【０１０５】
【化２６】
2010505867.tif 000029
【０１０６】
１．１５に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジアリル−アセトアミド（５２．０μＬ、０．５０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル）で処理して、化合物１５（９９．１ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６，８２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．９０−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．１０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ５０８．０（Ｍ＋１）。
【０１０７】
１．２４  １−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１，３−ジオン（１６）
【０１０８】
【化２７】
2010505867.tif 000030
【０１０９】
ＮａＨ（８．３ｍｇ、０．２ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、化合物１１（２０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を滴下により添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。１時間後、ＣＨ--３Ｉ（０．１ｍＬ、１．６ミリモル）を添加して、化合物１６（１０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．６７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ４９６．１（Ｍ＋１）。
【０１１０】
２．１  Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ビラゾール−３−カルボキサミド（１７）
【０１１１】
【化２８】
2010505867.tif 000031
【０１１２】
酸５ｃ（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）および塩化チオニル（０．８８ｍＬ、１．２ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、３時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗カルボン酸塩化物（５６ｍｇ、９０％）を淡色固体として得た。シクロヘキサンカルボキサミド（０．０６ｇ、０．４４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４８ｍＬ、０．５３ミリモル）を−７８℃にて添加した。この混合物を同じ温度でさらに５０分間撹拌した後、当該混合物に上述したカルボン酸塩化物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。この反応混合物を−１０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いた抽出に供した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにかけることにより、カルボキサミド１７（９９ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１，５４−１．３２（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＭＳ５１２．２（Ｍ＋２３）。
【０１１３】
２．２  Ｎ−（ピペリジン−１−カルポニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８）
【０１１４】
【化２９】
2010505867.tif 000032
【０１１５】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１０４ｍｇ、０．２６ミリモル）を１−ピペリジンカルボキサミド（７４ｍｇ、０．５８ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６４ｍＬ、０．７０ミリモル）で処理して、化合物１８（１３４ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：８．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＭＳ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０１１６】
２．３  Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４一クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９）
【０１１７】
【化３０】
2010505867.tif 000033
【０１１８】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）を４−クロロベンズアミド（４７ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理して、化合物１９（７１ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：１０．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
２．４  Ｎ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５一（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０）
【０１２０】
【化３１】
2010505867.tif 000034
【０１２１】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）をトリメチルアセトアミド（３１ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理して、化合物２０（６８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ４６４．０（Ｍ＋１）。
【０１２２】
２．５  Ｎ−（ヘキサノイル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１）
【０１２３】
【化３２】
2010505867.tif 000035
【０１２４】
２．１に記載の手接と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）をヘキサノアミド（３５ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理して、化合物２１（３３ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ４７８．０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
２．６  Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２）
【０１２６】
【化３３】
2010505867.tif 000036
【０１２７】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）をシクロプロパンカルボキサミド（３３ｍｇ、０．３９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４２ｍＬ、０．４６ミリモル）で処理して、化合物２２（５７ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ４７０．０（Ｍ＋２３）。
【０１２８】
２，７  Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３）
【０１２９】
【化３４】
2010505867.tif 000037
【０１３０】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）をｐ−トルアミド（５３ｍｇ、０．３９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４２ｍＬ、０．４６ミリモル）で処理して、化合物２３（６２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：１０．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ５２０．０（Ｍ＋２３）。
【０１３１】
２．８  Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−クロロクロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２４）
【０１３２】
【化３５】
2010505867.tif 000038
【０１３３】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５７ｍｇ、０．１４ミリモル）をシクロヘキサンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理して、化合物２４（６８ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．５４−１．１９（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＭＳ５１８．０（Ｍ＋２３）。
【０１３４】
２．９  Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２５）
【０１３５】
【化３６】
2010505867.tif 000039
【０１３６】
２．ｌに記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５７ｍｇ、０．１４ミリモル）を１−ピペリジンカルボキサミド（３８ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理して、化合物２５（６６ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＭＳ４９７．３（Ｍ＋１）。
【０１３７】
２．１０  Ｎ−（４一クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６）
【０１３８】
【化３７】
2010505867.tif 000040
【０１３９】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５７ｍｇ、０．１４ミリモル）を４−クロロベンズアミド（４７ｍｇ、０．３０ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４ｍＬ、０．３７ミリモ
ル）で処理して、化合物２６（６８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７，８２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６，７２（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ５４６．０（Ｍ＋２３）。
【０１４０】
２．１１  Ｎ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２７）
【０１４１】
【化３８】
2010505867.tif 000041
【０１４２】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）をトリメチルアセトアミド（３３ｍｇ、０．３３ミリ
モル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３６ｍＬ、０．３９ミリモル）で処理して、化合物２７（７３ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＭＳ４７０．０（Ｍ＋１）。
【０１４３】
２．１２  Ｎ−（ヘキサノイル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８）
【０１４４】
【化３９】
2010505867.tif 000042
【０１４５】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）をヘキサノアミド（３８ｍｇ、０，３３ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３６ｍＬ、０．３９ミリモル）で処理して、化合物２８（６３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ５０６．０（Ｍ＋２３）。
【０１４６】
２．１３  Ｎ−（シクロヘキサンカルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９）
【０１４７】
【化４０】
2010505867.tif 000043
【０１４８】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）をシクロヘキサンカルボキサミド（３７ｍｇ、０．２９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３２ｍＬ、０．３５ミリモル）で処理して、化合物２９（６５ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳＭＳ５４０．１（Ｍ＋１）。
【０１４９】
２．１４  Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０）
【０１５０】
【化４１】
2010505867.tif 000044
【０１５１】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）をシクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．２９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３２ｍＬ、０．３５ミリモル）で処理して、化合物３０（６６ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＭＳ４９８．０（Ｍ＋１）。
【０１５２】
２．１５  Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１）
【０１５３】
【化４２】
2010505867.tif 000045
【０１５４】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）を２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピオアミド（６３ｍｇ、０．４９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５３ｍＬ、０．５８ミリモル）で処理して、化合物３１（５９ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：１１．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７，３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０７０（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＭＳ４９３．１（Ｍ＋１）。
【０１５５】
２．１６  Ｎ−［２−（エチルメチルアミノ）−２−メチルプロピオニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２）
【０１５６】
【化４３】
2010505867.tif 000046
【０１５７】
２．１に記載の手法と同様にして、粗５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）を２−（エチルメチルアミノ）−２−メチルプロピオンアミド（５６ｍｇ、０．３９ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４２ｍＬ、０．４６ミリモル）で処理して、化合物３２（４６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）：１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＭＳ５３０．０（Ｍ＋２３）。
【０１５８】
生物学的アッセイ
ＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体に対する、本発明の試験化合物の親和性を、インビトロでの競合的放射性リガンドアッセイにより評価した。この方法では、受容体特異的な放射性リガンドを置換する能力によって化合物間の結合強度を区別する。放射性リガンドよりも高い親和性を有する化合物は当該リガンドを置換して受容体に結合するのに対し、親和性を有しないか当該放射性リガンドよりも低い親和性しか有しない化合物は、リガンドを置換せず受容体にも結合しない。残存した放射能を測定することで、受容体結合をさらに分析することが可能となり、試験化合物の薬理活性を予測する助けとなる。
【０１５９】
上述したアッセイにおいて、ＣＢ１受容体はラット脳またはＣＢ１安定発現細胞株由来であり、ＣＢ２受容体はラット脾臓またはＣＢ２安定発現細胞株由来である。体重１７５〜２００ｇの雄のＳＤラットを用い、食餌および水を随時摂取可能な標準的な飼育条件下で飼育した。この動物を屠殺し、そこから小脳を除去した脳および脾臓を解剖した。取り出した脳および脾臓の組織をそれぞれ、１０体積倍の、プロテアーゼ阻害剤を含む氷冷緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス、５ｍＭ  ＭｇＣ１２、２．５ｍＭ  ＥＤＴÅ、ｐＭ７．４、１０％スクロース）中で、ポリトロンホモジサイザーによりホモジナイズした。得られたホモジネートを、４℃にて１５分間、２０００×ｇで遠心分離した。得られた上清を再度、４℃にて３０分間、４３０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを緩衝液Ａに再懸濁させ、−８０℃にて貯蔵した。ＣＢ１またはＣＢ２安定発現細胞株の膜豊富画分の精製については、培養皿から細胞を掻き取った。ソニケーションした後、同様の遠心分離・貯蔵の手法に従って、膜豊富画分を精製した。精製された膜のタンパク質濃度を、バイオ−ラッド  ラボラトリーズ，インコーポレイテッド（ハーキュリーズ、カリフォルニア州）により提供されているマニュアルに記載されているブラッドフォード法により測定した。
【０１６０】
上述の受容体結合実験では、０．２〜８μｇの膜画分を、５０ｍＭトリス−塩酸、５ｍＭ  ＭｇＣ１２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡ、ｐＨ７．４のインキュベーションバッファ中で、０．７５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ５５９４０および試験化合物とともにインキュベートした。非特異的結合については、１μＭのＣＰ５５９４０を用いて測定した。混合物を、マルチスクリーンマイクロプレート（ミリポア、ビルリカ、マサチューセッツ州）中で、３０℃にて１．５時間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で、マニホールド濾過により反応を停止させ、氷冷洗浄バッファ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、０．２５％ＢＳＡ）で４回洗浄した。フィルタに結合した放射能については、トップカウント（パーキン  エルマー  インコーポレイテッド）により測定した。［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度に基づき、ＩＣ５０値を算出した。
【０１６１】
ＤＥＬＦＩＡ  ＧＴＰ結合キット（パーキン  エルマー  インコーポレイテッド、ボス
トン、マサチューセッツ州）により、各試験化合物の薬効を測定した。このＤＥＬＦＩＡ  ＧＴＰ結合アッセイは、Ｇタンパク質サブユニット上でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換とそれに続くアゴニストによるＧタンパク質共役受容体の活性化に基づく時間分解蛍光アッセイである。本アッセイでは、Ｇタンパク質のアゴニスト依存的な活性化をモニタリングできるようにする目的で、Ｅｕ−ＧＴＰを用いた。なお、ＣＰ５５９４０によってＣＢ１受容体が刺激されると、Ｇタンパク質のαサブユニット上のＧＤＰがＧＴＰにより置換される。生成するＧＴＰ−Ｇα複合体は、Ｇタンパク質の活性体に相当する。ＧＴＰの加水分解されない類似体であるＥｕ−ＧＴＰは、活性化Ｇタンパク質の量を定量するのに用いられうる（Ｐｅｌｔｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３５５：２７５）。
【０１６２】
ヒトＣＢ１発現ＨＥＫ２９３細胞の細胞膜をアッセイバッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍＬサポニン、５ｍＭ  ＭｇＣ１２、２μＭ  ＧＤＰ、０．５％ＢＳＡ）に再懸濁した。膜の一部をアクロプレート（ポール  ライフ  サイエンセズ、アナーバー、ミシガン州）の各ウェルに添加した。試験化合物（０．１％ＤＭＳＯ中、種々の濃度）およびＣＰ５５９４０（アッセイバッファ中、２０ｎＭ）を添加した後、アッセイプレートをゆっくり振盪しながら３０℃にて６０分間、暗所でインキュベートした。各ウェルにＥｕ−ＧＴＰを添加し、プレートをさらに３５分間、３０℃にて暗所でインキュベー卜した。アッセイキットに付属の洗浄液でプレートを４回洗浄することにより、アッセイを終了させた。ビクター２マルチ−ラベルリーダーからの蛍光信号に基づき、Ｅｕ−ＧＴＰの結合を測定した。各試験化合物のＩＣ５０値（すなわち、ＣＰ５５９４０により刺激されたＥｕ−ＧＴＰ結合の５０％阻害）を、非線形回帰を用いた濃度−応答曲線により算出した（プリズム；グラフパッド、サン  ディェゴ、カリフォルニア州）。
【０１６３】
試験化合物７〜３２のすべてが、ＣＢ１受容体結合アッセイおよび／またはＣＢ２受容体結合アッセイにおいて０．１ｎＭ〜３０μＭの１Ｃ５０値を示した。Ｅｕ−ＧＴＰ結合アッセイについても行なったが、その結果は上述した放射性リガンド結合アッセイにより得られたものと同程度であった。
【０１６４】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合されうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、等価な、または類似の目的に資する他の特徴により置換されうる。よって、そうでないと明記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、等価な、または類似の上位概念の一連の特徴の例示にすぎない。
【０１６５】
上述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、その思想および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させる目的で種々の変更および修飾を加えることが可能である。よって、他の実施形態もまた、後述する特許請求の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2010505867.tif 000049
2010505867.tif 000050
2010505867.tif 000051