(57)【要約】【課題】皮膚処理剤及び皮膚シーラントが塗布された領域を、視覚的に認識できるようにする。【解決手段】本発明に係る皮膚シーラントは、トリガー可能なｐＨ指示薬と、トリガーするための酸を含有する。前記ｐＨ指示薬と前記酸を混合させると素早く反応し、皮膚処理剤を無色にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
変色性組成物を含有する硬化性コーティング。
【請求項２】
請求項１に記載のコーティングであって、
前記組成物が、ｐＨ指示薬、酸及び皮膚シーラントを含むことを特徴とするコーティング。
【請求項３】
請求項２に記載のコーティングであって、
前記シーラントが、シアノアクリレート、ポリサッカライド、シリコーン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリシロキサン−ポリエーテル又はそれらの混合物であることを特徴とするコーティング。
【請求項４】
請求項１に記載のコーティングであって、
変色が、酸によってトリガーされることを特徴とするコーティング。
【請求項５】
請求項４に記載のコーティングであって、
前記酸が、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、酢酸、プロパン酸、マロン酸又はシステイン酸から選択される有機酸であることを特徴とするコーティング。
【請求項６】
請求項２に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、有機染料又は金属塩着色剤であることを特徴とするコーティング。
【請求項７】
請求項６に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、タンニン酸金属塩であることを特徴とするコーティング。
【請求項８】
請求項２に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、アニオン性キサンテン染料、カロチノイド染料又はキノン染料から選択されることを特徴とするコーティング。
【請求項９】
請求項８に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、ローズベンガル、トランスβカロテン、ディスパーズブルー３、１−アミノ−４−ヒドロキシアントラキノン又はタンニン酸鉄から選択されることを特徴とするコーティング。
【請求項１０】
請求項１に記載のコーティングであって、
変色が、前記ｐＨ指示薬、酸及びシーラントの混合後１０分以内に起こることを特徴とするコーティング。
【請求項１１】
請求項１に記載のコーティングであって、
変色が、前記ｐＨ指示薬、酸及びシーラントの混合後５分以内に起こることを特徴とするコーティング。
【請求項１２】
請求項１に記載のコーティングであって、
変色が、前記ｐＨ指示薬、酸及びシーラントの混合後３分以内に起こることを特徴とするコーティング。
【請求項１３】
請求項２に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、前記シーラントの０．０９〜１．５重量パーセントの量で存在することを特徴とするコーティング。
【請求項１４】
トリガー可能なｐＨ指示薬、酸及び皮膚シーラントを含有する硬化性コーティング。
【請求項１５】
請求項１４に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬が、前記皮膚シーラントの塗布に使用されるスポンジに含浸させて塗布されることを特徴とするコーティング。
【請求項１６】
請求項１４に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬は、前記皮膚シーラントとは別の容器に収容されており、前記皮膚シーラントとは別々に塗布されることを特徴とするコーティング。
【請求項１７】
請求項１４に記載のコーティングであって、
前記ｐＨ指示薬は、前記皮膚シーラントとは別の容器に収容されており、前記皮膚シーラントと同時に塗布されることを特徴とするコーティング。
【請求項１８】
請求項１４に記載のコーティングであって、
創傷、打撲、擦り傷、やけど、にきび、水脹れ、咬傷、刺傷、咬刺傷、裂傷、切り傷又は他の皮膚崩壊を、その後の汚染から保護するために覆うことを特徴とするコーティング。
【請求項１９】
請求項１４に記載のコーティングであって、
創傷を閉じるのに使用されることを特徴とするコーティング。
【請求項２０】
請求項１４に記載のコーティングであって、
キット形態でパッケージ化されることを特徴とするコーティング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共に添加される酸のトリガーにより変色する変色性皮膚シーラントに関する。
【０００２】
（関連出願）
本出願は、米国特許法第１２０条及び第１１９条（ｅ）項に基づき、２００６年９月１２日付で出願された米国仮特許出願第６０／８４３，９３５号の優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／８４３，９３５号の全体は、引用を以って本明細書の一部となす。
【背景技術】
【０００３】
アメリカ合衆国では外科手術の約２〜３％で手術部位感染（surgical site infection：ＳＳＩ）が発生しており、患者の罹患率及び死亡率を大幅に高めるＳＳＩが年間５０万件発生していると推定されている。手術部位感染は患者の健康に悪影響を与えるのみならず、回避可能であるこの手術部位感染は医療制度の財政負担に大きな影響を及ぼす。ＳＳＩは切開部が細菌に汚染されると発生し、多くの手術では、感染を引き起こす微生物の主要な感染経路は皮膚である（消化管を穿刺手術する場合を除く）。
【０００４】
手術前に皮膚を処理するために、様々な組成物が使用される。皮膚処理剤（Skin preparation又はprep）は、皮膚切開前に皮膚上に存在する微生物をある程度除去するために使用される。皮膚シーラント材料は、手術部位の切開及び静脈注射針の挿入に伴う細菌感染から患者を保護するために使用される。皮膚処理剤は、皮膚に塗布され、塗布後に微生物を減少させる効果を最大化するために乾燥させる。皮膚処理剤を乾燥させた後、前記シーラントを皮膚上に液体形態で直接的に塗布する。前記シーラントは、前記シーラント組成物の化学的性質に基づいた様々な技術によって、前記皮膚への強力な粘着性を有する粘着性膜を形成する。
【０００５】
従来の皮膚処理剤は、主に、ポビドンヨード又はグルコン酸クロルヘキシジンに基づいた製剤であり、乾燥を急速に行うため及び微生物をより効率的に殺滅するためのアルコールを含み得る。手術室での時間的制約及び前記処理剤が乾燥したことを示す表示手段が存在しないことによりドレーピング及び／又は手術を開始するときに皮膚が湿ったままの状態であることが多いため、感染の可能性が創出される。また、前記表示手段が存在しないため、皮膚処理剤及びシーラントが塗布された正確な位置をユーザーが知ることができずに感染が生じることがある。
【０００６】
最近の皮膚シーラントは、例えば、乾燥すると溶媒の気化によって膜を形成するポリマー組成物を使用する。また、in situ重合してポリマー膜を形成するモノマーユニットを含有する皮膚シーラントもある。２−シアノアクリレートモノマーを含むシアノアクリレートシーラントは、後者のタイプの一例であり、前記モノマーは、例えば水やタンパク質分子等の極性種の存在下で重合して、アクリル膜を形成する。形成された膜は、皮膚上に存在する細菌フローラを固定する働きをし、細菌フローラが、外科手術中に形成された切開部又は静脈注射針の挿入に関連する皮膚孔へ移動するのを防止する。
【０００７】
皮膚シーラントは、膜の柔軟性及び適合性を向上させる可塑剤、液体組成物の塗布を補助するため粘度調整剤、前記製品を使用前に安定させる遊離基及びアニオン性スカベンジャー、前記膜の下に固定された細菌を殺滅するための殺生剤等の添加剤を含み得る。
【０００８】
皮膚シーラントはまた、特に広い面積に塗布する場合に、ユーザーが液体組成物を皮膚に均一に塗布するのを補助するための着色剤を含む。しかしながら、従来の着色剤には、いくつかの問題がある。皮膚シーラント液体組成物への着色剤の直接的な添加は、シアノアクリレート組成物の場合はin situ重合速度及び変換反応の両方に悪影響を与え、ポリマー溶液組成物の場合は気化速度及び凝集過程に悪影響を与える。また、既知の着色剤は、前記組成物の硬化を視覚的に認識することができない。さらに、外科手術の終了後、前記シーラント中の前記着色剤は創傷部位を見えにくくするため、手術部位の感染、損傷、漏出に関連する赤みの検出を困難にする。
【０００９】
そのため、創傷部位を見えにくくすることなく、皮膚処理剤及び皮膚シーラントの被覆領域及び／又は硬化を視覚的に認識できるようにすることが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
当業者が直面する前述の問題点を踏まえて、本願発明者は、様々なｐＨ指示薬及び共に添加される酸（トリガー）を含有する皮膚シーラントを、皮膚に塗布された皮膚処理剤又はシーラントを表示するのに使用できることを見出した。前記トリガー可能なｐＨ指示薬及び共に添加される酸（トリガー）は、皮膚シーラントに直接的に添加される、或いは皮膚シーラントを塗布するための塗布器のスポンジに含浸させて使用される。前記ｐＨ指示薬及び酸（トリガー）は別の容器に収容され、別々に或いは同時に塗布される。前記皮膚シーラントに含ませるｐＨ指示薬の量は、ユーザーが塗布領域及びコーティングの厚さ及び硬化の程度を視覚的に認識できるように調節される。前記硬化性の組成物が皮膚に塗布されたとき、第１の色を示すが、その色は短期間で第２の色へ変化する。それゆえに、変色性組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
皮膚処理剤は、皮膚切開前に皮膚上に存在する微生物をある程度除去するために使用される。皮膚処理剤は皮膚に塗布された後、微生物を減少させる効果を最大化するために乾燥させられる。現在、主に用いられる皮膚処理剤は、ポビドンヨウ素又はグルコン酸クロルヘキシジンをベースにした製剤であり、急速乾燥のため及び微生物をより効果的に殺滅するためのアルコールを含み得る。ベタディン（Betadine）（登録商標、以下同じ）として市販されているポビドンヨウ素は、外科手術の８０％で皮膚処理剤として使用されていると推定されている。ベタディン皮膚処理剤は、１％のヨウ素滴定濃度を有する、１０％ポビドンヨウ素の水溶液である。ベタディン皮膚処理剤を皮膚に塗布した際は、ベタディン皮膚処理剤は橙褐色を示す。
【００１２】
皮膚シーラント材料は、手術部位の切開及び静脈注射針の挿入に伴う細菌感染から患者を保護するのに使用される硬化性のコーティングである。皮膚シーラントは、多くの場合、ベタディン皮膚処理剤の上に直接的に塗布される。皮膚シーラントは、前記シーラント組成物の化学的性質に基づいた様々な技術によって、前記皮膚への強力な粘着性を有する粘着性膜を形成する。
【００１３】
本明細書中で使用される「皮膚」という用語は、爪、髪、肌、目、粘膜を含む身体全ての外表面を意味する。前記皮膚は正確には、表皮、真皮、皮下組織の３つの層から成る。
【００１４】
適切な領域が覆われたことを確認できるように皮膚シーラント及び皮膚処理剤が塗布された位置を正確に分かることは、医療関係者にとって有益である。本願発明者は、皮膚処理剤の上に塗布した際に皮膚処理剤の色を変化させる皮膚シーラントを創出することにより、医療関係者に有益な情報を提供できると考えている。
【００１５】
１つの一般的なタイプの皮膚シーラントは、シアノアクリレートをベースにしたものである。シアノアクリレートベースの皮膚シーラントが硬化すると、そのコーティングのｐＨは約ｐＨ２からｐＨ４前後まで高まる。これは、酸（水素イオン又はヒドロニウムイオン）を吸収してポリマー鎖を形成する硬化反応が原因である。ｐＨ２〜４の範囲で変色する標準的な独立型のｐＨ指示薬の添加が、文献で報告されている。これらのｐＨ指示薬の例としては、ペンタメトキシレッド、クリスタルバイオレット、メチルグリーン、チモールブルーがあり、文献（例えば、http://chemistry.com/library/weekly/aa112201a.htm又は「The Sigma-Aldrich book of stains, dyes and indicators（by F.J. Green published by Aldrich Chemical Company, Milwuakee WI）」）に報告されている。しかしながら、これらの従来のｐＨ指示薬は、皮膚シーラントの必要条件のように、皮膚への使用が安全だと見なされておらず、認可もされていない。
【００１６】
本発明で使用される皮膚接触が認可された染料及び着色剤は、従来、ｐＨ指示薬として使用されたり報告されたりはしていない。これらのトリガー可能な染料及び着色剤は、単独で皮膚シーラントに添加して皮膚シーラントを硬化させたときは変色しない。前記染料及び着色剤は、共に添加した酸（クエン酸及びアスコルビン酸）によってトリガーされたときに鮮明に変色することが本願発明者により発見され実証された。さらに、これらのトリガー可能な染料及び着色剤には酸（トリガー）が添加されるので、前記染料及び着色剤は、ベース樹脂の硬化によるｐＨ変化の有無に関わらず、事実上あらゆる皮膚コーティング組成物に使用することができる。このことにより、シアノアクリレート系での使用に限定されずに、例えば、ポリサッカライドベース、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、シリコーン（線形、分岐状、又は環状）、ポリジメチルシロキサン−ポリエーテル、ビニル、ゼラチンベース、及びポリオキシランベース系でも使用可能となるので、本発明の融通性及び有用性を著しく向上させる。
【００１７】
１つのユニットのｐＨが変化した際に変色可能である物質が種々存在する。これらの物質（ｐＨ指示薬）としては、タンニン酸金属塩や、一連の有機染料がある。金属塩（例えば塩化鉄）をタンニン酸と混合させた場合、その結果生じる反応により、濃い青紫色の着色剤が生成される。この着色剤は２−シアノアクリレート皮膚シーラント内に容易に分散し、それにより濃い青色の液体が得られることが分かっている。前記液体にアスコルビン酸又はクエン酸を加えると、濃い青色が消えて薄い淡黄色になる。
【００１８】
酸によりトリガー可能な染料として一般的に知られていない又は認められていない一連の有機染料が判明している。そのような染料としては、ローズベンガル、１−アミノ−４−ヒドロキシアントラキノン、ディスパーズブルー３（耐光性及び洗浄耐久性に優れることが知られている織物染料）、１，４−ジアミノアントラキノン及びカロテン（トランスβカロテン、フードオレンジ５）がある。
【００１９】
2010503734.tif 000002
【００２０】
2010503734.tif 000003
【００２１】
本発明に用いられるアントラキノン類の染料の例としては、１−アミノ−４−ヒドロキシアントラキノン（１＝ＮＨ２、４＝ＯＨ）、１，４−ジアミノアントラキノン（１＝ＮＨ２、４＝ＮＨ２）、及びディスパーズブルー３（１＝ＮＨＣＨ３、４＝ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）がある。
【００２２】
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【００２３】
皮膚シーラントに必要とされる染料の量（濃度）は、典型的には、１０〜１０００ｐｐｍ、特に５０〜８００ｐｐｍ、とりわけ１００〜５００ｐｐｍである。
【００２４】
本発明に最も有用であることが判明している染料の種類としては、キノン、カロチノイド、タンニン酸の金属塩、及びアニオン性キサンテンがある。
【００２５】
本発明に使用可能なトリガーする酸としては、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、酢酸、プロパン酸、マロン酸、システイン酸、及びそれらの誘導体がある。本発明でのこれらの酸の濃度は、皮膚シーラントに対する重量％で、０．００１〜１０％、特に０．０１〜５％、とりわけ０．１〜３％である。
【００２６】
アルキルシアノアクリレートモノマーを含有しているシアノアクリレートシーラント等の皮膚シーラントは、シアノアクリレートをベースにしたタイプの一例であり、前記モノマーが例えば水やタンパク質分子等の極性種の存在下で重合してアクリル膜を形成する。シアノアクリレートとしては、例えば、アルキル基が直鎖、分岐鎖又は環状のＣ１〜Ｃ８炭化水素の２−アルキルシアノアクリレート等がある。
【００２７】
前記２−アルキルシアノアクリレートのシーラントは、形成されるコーティングをより柔軟にするため、及びシアノアクリレートの硬化したときの脆弱性を低下させるために、例えばｏ−アセチルクエン酸トリブチル等の可塑剤も含有する。また、前記可塑剤は、前記染料又は着色剤のシアノアクリレートへの溶解を助ける働きをする。典型的には２０％ｗｔ／ｗｔのｏ−アセチルクエン酸トリブチルが皮膚シーラントに使用され、本発明で用いられる着色剤が完全に溶解するのを確実にするために本発明では最大で３０％ｗｔ／ｗｔ使用される。
【００２８】
ここで説明した硬化性コーティングを作成する方法には、様々な方法がある。シーラントのベース樹脂は、硬化を防ぐために、気密容器に収容しなければならない。ｐＨ指示薬及び染料はそうする必要はない。そのため、シーラントは、空気を遮断するために密閉可能なガラス瓶に収容される。ｐＨ指示薬又は酸を、シーラントに含めることが可能であり、皮膚への塗布前に前記ガラス瓶内で前記２つの材料に別の材料が混合される。
【００２９】
皮膚シーラントは通常は、必要とされるまでは、塗布ハウジングを有するディスペンサー内に収容される。或る例示的なディスペンサーは、剛性のナイロンハウジング内に配置された少なくとも１つの楕円形のガラスアンプルに収容された液体シーラントを有する。前記ハウジングは、互いに摺動可能に連結された本体部とキャップ部とを備え、前記キャップ部で前記アンプルを保持するように構成されている。使用する際は、前記液体をディスペンスするために、前記２つの部分を互いに接近させる。前記キャップは前記本体部の内部に入る。前記２つの部分を互いに接近させた結果、前記ガラスアンプルが破壊され、前記液体がディスペンスされる。戻り止め型のロック機構が、移動後の前記本体部と前記キャップ部とを互いに保持する。前記ロック機構は、前記キャップに形成されたスロットと、前記スロットと適合するように前記本体部の内面に塑性形成された突起又は凸部とから構成される。前記アンプルが破壊されると、前記液体は、前記アンプルの破壊によって生じたガラス破片を捕らえる小さな発泡体片を通って、前記本体部の先端部へ移動する。前記先端部は、前記液体が通過可能な多数の小孔を有している。前記本体部の先端部は外側に、前記先端部の適所に嵌め込まれた硬質プラスチック製の卵型のリングにより適所に保持された、別の発泡体片を有している。前記外側の発泡体片は、前記液体をディスペンスするときに、患者の皮膚と接触する。他の型のディスペンサーが、米国特許第４，８５４，７６０号、第４，９２５，３２７号、第５，２８８，１５９号に開示されている（引用を以って本明細書の一部となす）。
【００３０】
他の実施形態では、皮膚シーラント／酸混合物及びｐＨ指示薬は、皮膚処理剤が塗布された領域に別々に塗布される。米国特許第５，９２８，６１１号には、皮膚シーラント容器を有し、シーラントが通過する発泡体片に活性成分（架橋結合促進剤又は開始剤等）が配置されたディスペンサーが開示されている。このようなディスペンサーを使用して、前記発泡体片にｐＨ指示薬を配置しておき、皮膚にシーラントを塗布する際に、シーラント／酸混合物が前記発泡体片を通過するようにすることが可能である。米国特許第６，３２２，８５２号も参照されたい。酸及びｐＨ指示薬の配置は、上述した配置と逆にすることもできる。
【００３１】
さらなる別の実施形態では、米国特許第６，３４０，０９７号に、本体部内に少なくとも１つの破壊可能なアンプルを有し、前記本体部が前記アンプルを１つ以上保持可能なディスペンサーが開示されている。このディスペンサーは、第１のアンプルが皮膚シーラント／酸混合物を収容し、第２のアンプルがｐＨ指示薬を収容することが可能である。このディスペンサーの使用時は、皮膚に塗布する直前に、両方のアンプルを破壊して皮膚シーラント／酸混合物とｐＨ指示薬を混合させる。酸及びｐＨ指示薬の配置は、上述した配置と逆にすることもできる。
【００３２】
従来の皮膚シーラント、すなわち、外科的切開術を行う際の膜形成バリアとして使用するのに加えて、ｐＨ指示薬、酸及び皮膚シーラント組成物は、創傷、擦り傷、やけど、にきび、水脹れ、及び他の皮膚の崩壊を、その後の汚染から保護するために閉じる及び／又は覆う絆創膏（或いは包帯）のように使用することができる。したがって、前記皮膚シーラント組成物の使用は、医療関係者に限定されるものではない。また、前記皮膚シーラント組成物の塗布前における皮膚処理剤の使用は必須ではない。
【００３３】
創傷保護は、治癒過程の実施に重要である。従来の絆創膏やガーゼ創傷包帯は、急性創傷又は皮膚炎を治療／保護するために消費者によって使用されてきた。このような絆創膏は一般的に能動的に作用せず、創傷治癒のための化学的治療はほとんど提供しない。むしろ、このような絆創膏は、創傷部に低レベルの圧力を加え、創傷部を周囲環境への露出から保護し、創傷部で生成された浸出液を吸収する働きをする。このような絆創膏は一般に、創傷部に貼った後に消費者から見える基層を含む。前記基層は、典型的には、ポリマー材料（例えばフィルム等）、不織布ウエブ、又はそれらの組み合わせから作成され、可撓性及び／又は通気性をもたらすために何らかの方法で穿孔されている。前記基層は、多くの場合、絆創膏を創傷部に貼った後に消費者から見える上面と、底面（皮膚接触面）とを有する膜要素を備えている。絆創膏を消費者に貼り付ける手段を提供するために、前記基層の前記底面に肌に優しい接着剤が通常は具備されている。或いは、前記絆創膏／創傷包帯が非粘着型である場合は、別個の接着テープを使用して、前記絆創膏／創傷包帯を前記創傷部に貼り付ける。前記基層の前記底面の中央には一般に、前記創傷からの浸出液を吸収するための吸収パッドが通常は配置される。そして、前記吸収パッドと前記創傷部との間にバリアを提供するために、前記吸収パッド上には、非粘性の穿孔膜層が通常は設けられる。創傷液が前記穿孔膜層を通過することにより、創傷部に創傷液が粘着することがなくなる。典型的には、このような絆創膏の前記吸収パッドは薬剤成分を含んでいないが、比較的最近の絆創膏メーカーは、創傷治癒を助長するために、抗生物質製剤を絆創膏の表面又は内部に含めることを始めている。
【００３４】
本発明に係る皮膚シーラント組成物は、この複雑な絆創膏構造を、乾燥すると柔軟性コーティングとなり創傷部を絆創膏と同じようにして保護する液体を用いた１回の液体処理に置き換えることができる。さらに、微生物阻害領域の形成及び創傷治癒の促進等の更なる利益をもたらすために、例えば抗生物質製剤等の薬剤が効果的な量で前記組成物に混合される。前記シーラントは、表在性の創傷、やけど、擦り傷の表面を覆う効果的な厚さの膜を形成するために塗布される。治療される創傷が表在性であり皮層下まで延在していないため、創傷内で形成又は拡散されるポリマー残基は、前記皮膚から自然に押し出される。一般に、前記シーラントは、形成されたときに十分な可撓性及び組織に対する粘着性を有し、すぐに剥離及び亀裂が生じない、創傷領域を覆う粘着性膜を提供する。このコーティングは、約０．５ｍｍ未満の厚さを有する。
【００３５】
このような厚さのシーラントコーティングは、表存性創傷上に物理的なバリア層を形成し、従来の絆創膏と同じような方法で前記創傷を保護する。具体的には、前記コーティングは、創傷部が濡れたときに交換する必要がないほぼ気密性の防水シールを、前記創傷部の周辺に形成する。一旦塗布されると、前記コーティングは、細菌及び汚染物質が前記創傷部に進入するのを防止し、それ故に二次感染の可能性が減少する。一般に、前記粘着性コーティングは、コーティング領域の動きを妨げるものではない、及び創傷の早期治癒を促進することができる。さらに、従来の絆創膏とは異なりシーラントは塗布後２〜３日で皮膚から自然に剥がれ落ちるので、従来の絆創膏を皮膚から剥がすときのような不快感はない。しかし、もし、このポリマー性コーティングを早期に除去したいのであれば、アセトン等の溶剤を使用することにより除去することができる。このことについての詳細は米国特許第６，３４２，２１３号を参照されたい。
【００３６】
詳述すると、殺菌性塩化ベンザルコニウムと、ポリミキシンＢ硫酸及び亜鉛バシトラシンの抗生物質混合物とを含む創部治癒製品が、現在いくつか市販されていることに留意されたい。この技術分野の特許には、一般に知られている殺菌剤や抗生物質の使用が開示されている（米国特許第４，１９２，２９９号、第４，１４７，７７５号、第３，４１９，００６号、第３，３２８，２５９号、第２，５１０，９９３号）。米国特許第６，０５４，５２３号（Braun et al.）には、凝縮可能塩基を含有するオルガノポリシロキサンと、縮合触媒と、オルガノポリシロキサン樹脂と、塩素窒素を含有する化合物と、ポリビニルアルコールとから作成された物質が開示されている。米国特許第５，１１２，９１９号には、熱可塑性物質ベースのポリマー（例えばポリエチレン、又はエチレンのコポリマー）を、１−ブテン・１−ヘキセン・１−オクテン等、シラン（例えば、ビニルトリメトキシシラン）を含有する固形担体ポリマー（例えばエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ））及び遊離基生成剤（例えば有機過酸化物）と混合し、その混合物を加熱することにより作成される水架橋性ポリマーが開示されている。前記コポリマーは、その後、水と触媒（例えば、ジブチルスズジラウレート、オクチル酸スズ）の存在下での反応により架橋結合させることができる。米国特許第４，５９３，０７１号（Keough）には、ペンダントシランアクリロキシ基を有する水架橋性エチレンコポリマーが開示されている。
【００３７】
ポリウレタン創傷コーティングが、ＥＰ０９９２ ２５２ Ａ２（Tedeshchl et al.）に開示されている。この文献には、ポリイソシアネートと、アミン供与体及び／又は水酸基供与体と、末端イソシアネート基及びアルコキシルシランを有するイソシアナートシラン付加物とから作成された潤滑性の薬剤含有コーティングが開示されている。水溶性ポリマー（例えばポリ（エチレン酸化物）等）を随意的に存在させることができる。架橋結合は、水酸基供与体又はアミン供与体とのイソシアネート反応により、ポリウレタン又はポリ尿素ネットワークを形成する。米国特許第６，９６７，２６１号には、創傷治療へのキトサンの使用が開示されている。キトサンは、豊富に存在する天然グルコサミン多糖であるキチンの（Ｃ８Ｈ１３ＮＯ５）ｎの脱アセチル化産物である。特に、キチンは、甲殻類（カニ、ロブスター、エビ）の殻から得られる。また、キチンは、海洋動物プランクトンの外骨格、或る昆虫（例えば蝶やてんとう虫）の羽根、及び、酵母・キノコ・他の菌類の細胞壁からも得られる。キトサンが、グラム陽性及びグラム陰性細菌（例えば、ストレプトコッカス属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌）、シュードモナス属、エシェリキア属、プロテウス属、クレブシエラ属、セラシア属、アシネトバクター属、エンテロバクター属及びシトロバクター属）に対する抗菌性を有することが報告されている。また、前記文献には、キトサンは、規則的に配列されたコラーゲン線維束を含有する組織の修復を促進することが開示されている。
【００３８】
また、本発明に係る皮膚シーラント組成物は、縫合又は包帯と同じようにして、創傷を閉じるのにも使用される。このように使用するために、前記組成物は、例えば、哺乳類の患者（例えば、人間の患者）の縫合可能な創傷部における対向する皮膚部分の少なくとも一方の皮膚表面に塗布される。前記対向する皮膚部分は、前記組成物の塗布前又は塗布後に互いに接触させられる。どちらの場合でも、前記組成物の塗布後、創傷領域は、前記組成物が重合して前記対向する皮膚部分を結合させるような条件下に維持される。一般に、前記縫合可能な創傷部と、その対向する皮膚部分の少なくとも一方の皮膚表面の近傍とを覆うように、十分な量の前記組成物が使用される。皮膚水分と組織タンパク質とを接触させると、前記組成物は重合する。或いは、前記組成物が部分的に重合されたモノマーを使用した組成物である場合は、周囲条件（皮膚温度）では約１０〜６０秒の間さらに重合する。この重合により、前記皮膚部分を結合する固形ポリマー膜が形成され、それによって、前記創傷部を閉じる。一般に、前記組成物は、前記離れた（対向する）皮膚部分を覆うポリマー膜を形成することができ、それによって、治癒中における前記創傷部の感染を抑制する。このことについての詳細は米国特許第６，２１４，３３２号を参照されたい。
【００３９】
また、前記コーティング組成物は、爪や粘膜を覆うのにも使用することができる。真菌感染の存在を示すために、微生物指標染料を、様々な適剤、ゲル剤、マニキュア等に加えることができる。爪真菌（爪甲真菌）は、指の爪や足の爪に感染することができ、非常に一般的である。爪甲真菌症の一般的な治療は、「ペンラック（Penlac）」という商標名で一般に市販されている８％シクロピロクスの局所用溶液で、感染が疑われる爪を覆うことである。この指示薬は、爪真菌の位置を示すために、例えば、ペンラック（登録商標）ラッカーに加えることができる。同様に、この指示薬は一般的なマニキュアに加えることもできる。
【００４０】
指示薬を含有する皮膚シーラントにおける変色という特性は、感染又は微生物汚染が存在する合図としての色変化を視覚的に認識することを可能にするので、ユーザーにとっての視覚的表示と見なすことができる。また、前記色変化は、電子的に測定することもできる。そのような測定は、光学素子、又は当業者に周知の色変化を測定するための他の分光法（例えば分光光度計及び分光デンシトメータ等）を使用して行うことができる。この測定器具は、色空間を測定する。最も広く用いられる色空間は、ＣＩＥＬＡＢである（Frank Cost著、「Pocket guide to digital printing」、Delmar Publishers Inc.、1997）のページ１４４に記載されている）。この色空間は、下記の意味を持つ３つの変数Ｌ＊、ａ＊、ｂ＊を定義する。
【００４１】
Ｌ＊＝明度          範囲は０（＝暗い）から１００（＝明るい）まで
【００４２】
ａ＊＝赤色／緑色軸  範囲は約−１００から１００まで
正の数値は赤色系で、負の数値は緑色系である。
【００４３】
ｂ＊＝黄色／青色軸  範囲は約−１００から１００まで
正の数値は黄色系で、負の数値は青色系である。
【００４４】
ＣＩＥＬＡＢは、概ね均一な色空間なので、人間が認識できる２色間の差異を示す単一の数字を計算可能である。この差異は、ΔＥと呼ばれ、２色間（すなわち、変色前及び変色後）で、３つの差異（ΔＬ＊、Δａ＊、Δｂ＊）をそれぞれ二乗した値の和の平方根を計算することにより算出される。
【００４５】
ＣＩＥＬＡＢ色空間では、ΔＥ要素のそれぞれは、前記２色間のおおよその丁度可知差異（just-noticeable difference）である。ΔＥの差異は、人間の目によって明確に認識することができる。前記微生物指標は、ΔＥ＞３という測定可能な色変化を与えることが好ましい。
【００４６】
前記組成物は、医療施設で使用するために「キット」形態でパッケージ化され、医療関係者が使いやすく便利になるように、適切な皮膚処理剤溶液と共にセット販売される。前記キットは、上述したように、皮膚シーラント組成物を収容する容器と、ｐＨ指示薬を収容するための別の容器とを備える。また、前記キットは、塗布器と、前記２つの容器の内容物を混合するための手段も備え得る。或いは、皮膚シーラントを塗布するのに使用され塗布時に皮膚シーラントが通過するスポンジに、ｐＨ指示薬を含浸させることもできる。さらに、様々な混合用（complimentary, mating）容器、及び従来使用されたことがある当該技術分野で周知の別のパッケージスキームを使用することができる。
【００４７】
下記の染料及び着色剤は、共に添加された酸（トリガー）に曝されたときに、鮮明に変色することを実証した。それぞれが以下に説明されるであろう。これらの新規な染料及び着色剤の皮膚シーラント用途への使用を例証するための実験を行った。
【００４８】
（例１）
【００４９】
１００ｍｇのタンニン酸鉄を、２ｇのｎ−ブチルシアノアクリレート（Medlogic Global, Ltd（Cornwall, UK）から市販されているインテグシール（InteguSeal）（登録商標、以下同じ））と混合させて、濃い青色の液体を作成した。この溶液１００ｍｇを顕微鏡のスライドガラス（５ｃｍ×７．５ｃｍ）上に載せ、ガラス棒を使用して薄膜スミア（約３ｃｍ×５ｃｍ）に引き伸ばした。前記膜を約５分間硬化させ、その後、ｏ−アセチルクエン酸トリブチル内のクエン酸の液滴（２５ｍｇ）（２ｇのクエン酸塩内に１００ｍｇのクエン酸）を、前記硬化膜上に滴下した。濃い青色の前記膜は、前記液滴と直接的に接触した３０秒以内に、無色ないし薄い淡黄色に変色した。
【００５０】
（例２）
【００５１】
１００ｍｇのタンニン酸鉄を、２ｇのｎ−ブチルシアノアクリレート（インテグシール皮膚シーラント）と混合させて、濃い青色の液体を作成した。この濃い青色の液体に、２０ｍｇのアスコルビン酸粉末（ＵＳＰグレード、Sigma-Aldrich Chemical Co. Inc.（Milwaukee, WI）から入手可能）を加え、ガラス棒を使用して手動で攪拌した。前記濃い青色は、混合後１〜２分間で、薄い淡黄色に変色した。
【００５２】
（例３）
【００５３】
１００ｍｇのタンニン酸鉄を、２ｇのｎ−ブチルシアノアクリレート（インテグシール皮膚シーラント）と混合させて、濃い青色の液体を作成した。この濃い青色の液体に、２０ｍｇのクエン酸粉末（Sigma-Aldrichから入手可能）を加え、ガラス棒を使用して手動で攪拌した。前記濃い青色は、混合後１〜２分間で、薄い淡黄色に変色した。
【００５４】
（例４）
【００５５】
１００ｍｇのローズベンガル（Sigma-Aldrichから入手可能）を、２ｇのインテグシール皮膚シーラントと手動で混合させて、赤色の液体を作成した。この混合液１００ｍｇを、その後、スライドガラス上に載せ、ガラス棒を使用して薄膜に引き伸ばした。前記薄膜を硬化させ（約５分間）、その後、硬化した膜にｏ−アセチルクエン酸トリブチル内のクエン酸溶液５０ｍｇ（１ｇのクエン酸塩内に５０ｍｇ）を加えた。赤色の前記膜は、前記クエン酸溶液と直接的に接触してから１０秒未満で、無色に変色した。したがって、前記赤色は脱色されて、無色透明な膜となった。
【００５６】
（例５）
【００５７】
１００ｍｇのローズベンガルを、２ｇのインテグシール皮膚シーラントと混合させて、赤色の液体を作成した。この混合液に、２０ｍｇのアスコルビン酸（ＵＳＰグレード）を加え混合した。前記混合液の赤色は１〜２分以内に脱色され、無色な液体となった。
【００５８】
（例６）
【００５９】
１００ｍｇの１−アミノ−４−ヒドロキシアントラキノン（Sigma-Aldrichから入手可能）を、２ｇのインテグシール皮膚シーラントと混合させて、チェリーレッド色の液体を作成した。この混合液に、３０ｍｇのクエン酸粉末を加え、手動で攪拌した。１〜２分以内に、チェリーレッド色は紫色に変色した。
【００６０】
（例７）
【００６１】
１００ｍｇのディスパーズブルー３（Sigma-Aldrichから入手可能）を、２ｇの皮膚シーラントと混合させて、青色の液体を作成した。この混合液に、５０ｍｇのクエン酸粉末を加え、手動で攪拌した。２分以内に、青色は赤色に変色した。
【００６２】
（例８）
【００６３】
１００ｍｇの１，４−ジアミノアントラキノン（Sigma-Aldrichから入手可能）と、２ｇのインテグシール皮膚シーラントとを混合させて、紫色の液体を作成した。この混合液に、５０ｍｇのクエン酸粉末を加え、手動で攪拌した。２分以内に、紫色は淡いピンク色に完全に変色した。
【００６４】
（例９）
【００６５】
１００ｍｇのトランスβカロテン（フードオレンジ５、Sigma-Aldrichから入手可能）と、２ｇのインテグシール皮膚シーラントとを混合させて、朱色（bright red）の液体を作成した。この混合液に、５０ｍｇのクエン酸粉末を加え、手動で攪拌した。２分以内に、朱色は無色に変色し、透明な膜となった。
【００６６】
（例１０）
【００６７】
１００ｍｇのトランスβカロテンと、２ｇのインテグシール皮膚シーラントとを混合させて、朱色の液体を作成した。この混合液に、アスコルビル酸（ＵＳＰグレード、Sigma-Aldrichから入手可能）を加え、手動で攪拌した。２分以内に、朱色は無色に変色し、透明な膜となった。
【００６８】
（例１１）
【００６９】
２ｇのインテグシールと２００ｐｐｍのトランスβカロテンとを収容したタマネギのような形状のガラス瓶を、インテグシール塗布装置の内部に配置した。まず、前記塗布装置から発泡体要素を取り外し、前記発泡体要素にアスコルビン酸のエタノール溶液（１０ｍｌのエタノール内に０．９ｇのアスコルビン酸）を含浸させた。その後、前記発泡体要素を、ドラフト内で空気乾燥させた。前記塗布装置を再度組み立てて、前記ガラス瓶を前記塗布装置内に配置し、前記発泡体要素を前記シーラントの排出ポートの外側に配置した。前記塗布装置を通常の方法で動作させ、ハンドルを内側に押すことによりガラス瓶を粉砕した。前記シーラントはその後、前記通常の方法により、前記塗布装置から前記発泡体要素を通って排出させ、ガラス板（１２ｃｍ×１２ｃｍ）に塗布した。前記皮膚シーラントは、前記ガラス板に塗布した際は赤色であったが、その２分後に赤色から無色に変色し、無色透明な膜となった。前記赤色の皮膚シーラントは、前記発泡体要素を通って拡散したときに、アスコルビン酸と溶解し混合された。このことによりトリガーされ、色が脱色された。この反応タイミングにより、アスコルビン酸の反応により前記色が脱色される前に、前記シーラントがガラス板に塗布された場所及び塗布されなかったスポット／領域をユーザーが認識することを可能にする。
【００７０】
以上、本発明の様々な実施形態を説明したが、これらの実施形態は例示的なものであり、本発明を限定するものではない。本発明の細部の実施にあたっては、当業者は、開示された実施例に様々な改良を加えることが可能である。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びその均等範囲によってのみ規定されるものである。
【国際調査報告】
2010503734.tif 000005
2010503734.tif 000006
2010503734.tif 000007