(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の生成物に関し、2010514820.tif 000038式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つはＨａＩまたはＣＦ３であり、他の２つはＨ、ＨａＩまたは１個以上のＨａＩにより置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシであり；Ｒ１はＨ、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、すべてが置換されていてもよく；Ａは単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−、ＲβはＲ１の意味から選択され；Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は４から１０個の結合を含む単環式または二環式であり、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ−Ｒ７（環（Ｙ）は炭素架橋を含んでよい）、Ｃ＝Ｏまたはこれのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８、ＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表し；Ｒ７は水素、シクロアルキル、アルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル（置換されていてもよい）であり；Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（置換されていてもよい）である。本発明は基本的にＩＫＫ阻害剤として使用される薬剤としての前記生成物のあらゆる異性体およびこれらの塩に関する。
2010514820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物
【化２５】
2010514820.tif 000027
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはハロゲン原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子またはハロゲン原子または１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル基もしくはアルコキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（すべてハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１によって表されるアルキル基は、加えて炭素原子を介して結合している飽和または不飽和の５員の複素環式基により置換されていてもよく、ならびに１個以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、ならびにＲ６はＲ１と同一でありまたは異なってＲ１の意味から選択され；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する単環式または二環式であり、飽和または部分的に不飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子Ｓを表し、またはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基のための保護基としてのこれのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、ＹがＮＲ７を表す場合、１から３個の炭素から成る炭素架橋を含み得ると理解され；
Ｒ７は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル基（すべてナフチル基によりまたはハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるもしくは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７によって表されるアルキル基は、加えてヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、酸化されてスルホンとなっていてもよいアルキルチオ、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（それら自体がハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８によって表されるアルキル基は、加えてアルキルチオ基により、置換されていてもよいフェニル基によりまたは飽和または不飽和の、置換されていてもよい複素環式基により置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１０から選択される１個または２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成するものであり、このように形成された環状アミンはこれ自体が置換されていてもよく；
上記のすべての複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は４から１０個の環員（指定されていない限り）から成り、適切な場合はＯ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から４個のヘテロ原子を含み；
上記のすべてのナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基ならびにＲ８およびＲ９によってこれらが結合している窒素原子と一緒になって形成され得る環状アミンもこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の、同一であるまたは異なる基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素原子またはアルキル基を表す。］、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよび環（Ｙ）が請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１が水素原子または直鎖または分枝鎖の１から５個の炭素原子を含むアルキル基を表し、あるいはＲ１が飽和または不飽和の複素環、好ましくはそれ自体が請求項のいずれか一項に示された通りに置換されていてもよい５個の環員を有する単環によって置換されているこのアルキル基を表す、請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが請求項のいずれか一項に示された意味を有し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、および特にＣＨ３を表し、ならびに環（Ｙ）はＹがＮＲ７を表すものであり、Ｒ７は１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の単環式または二環式複素環式基から選択される基により置換されていてもよく、これらのフェニルおよび複素環式基自体は請求項のいずれか一項に示された通りに置換されていてもよい、請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが請求項のいずれか一項に示された意味を有し、Ｒ１は１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、および特にＣＨ３を表し、ならびに環（Ｙ）はＹがＮＲ８Ｒ９を表すものであり、Ｒ８は水素原子またはＣＨ３を表し、ならびにＲ９はヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の単環式または二環式複素環式基から選択される基により置換されていてもよい１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、これらのフェニルおよび複素環式基自体は請求項のいずれか一項に示された通りに置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なって、１つはハロゲン原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子、ハロゲン原子または１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（すべてハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、ならびにＲ６はＲ１と同一でありまたは異なってＲ１の意味から選択され；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する単環式または二環式であり、および飽和または部分的に飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子ＳまたはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル基（すべてナフチル基によりまたはハロゲン原子およびヒドロキシル、フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、これらすべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれら自体が置換されていてもよく；ヘテロアリール基は５から１０個の環員から成り、およびＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。）を表し；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは置換されていてもよいＮＲ１０から選択される１個または２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成するものであり；
Ｒ１０は水素原子またはアルキル基を表し；
すべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基およびＲ８およびＲ９によってこれらが結合している窒素原子と一緒になって形成され得る環状アミンもこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキル、またはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい、
請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素もしくは塩素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子、フッ素もしくは塩素原子または１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはフッ素もしくは塩素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基（フッ素原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、ならびにＲ６は、水素原子または最大で４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する飽和または部分的に飽和の単環式または二環式であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子Ｓ、またはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはアルキル基（ハロゲン原子およびフェニルおよびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、フェニルおよびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよく；
ヘテロアリール基は、５から７個の環員から成り、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、水素原子、最大４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または３から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキルおよびシクロアルキル基はこれら自体がヒドロキシル基により置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がどちらもＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニル基から選択される環状アミンを形成するものであり、ピペラジニル基はこれの第２の窒素原子上でアルキル基により置換されていてもよい、
請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは１つが水素原子を、およびもう１つがフッ素または塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子または塩素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル基（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−を表し、ならびにＹを含む環はそれ自体がアミノにより置換されていてもよいシクロヘキシル基；テトラヒドロピラニル基；ジオキシドチエニル基；および（メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基［これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、それ自体が１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、キノリル、その窒素原子上で酸化されていてもよいピリジル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびそれ自体がアルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。］から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリジニルおよびキナゾリニル基から選択される、
請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは１つが水素原子を、およびもう１つがフッ素または塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子を表し；
Ｒ１は、メチル基またはエチル基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合を表し、ならびにＹを含む環はそれ自体がアミノまたはピペリジニルまたはピロリジニル基［それら自体が１個以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル；チアジアゾリル；テトラゾリル；それ自体がハロゲンにより置換されていてもよいフェニル；キノリル；その窒素原子上で場合によって酸化されたピリジル；フリル；およびそれ自体がアルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルから選択される１つの基により置換されていてもよいメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基によりその窒素原子上で置換されていてもよい］により置換されていてもよいシクロヘキシル基を表す、
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つは１つが水素原子を表し、およびもう１つがフッ素もしくは塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し；
Ａは、単結合を表し、ならびにＹを含む環は、テトラヒドロピラニルまたはジオキシドチオフェニル基、およびピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼピニル基（それら自体が１個以上のハロゲン原子、またはフェニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルまたはイミダゾリル基により置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基によってそれらの窒素原子上で（環の２または３位において）置換されていてもよい。）から選択される、
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１０】
以下の名称
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
−  ４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
に相当する他の請求項のいずれかに定義される式（Ｉ）の生成物、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（ＩＩ）の生成物を、
【化２６】
2010514820.tif 000028
［式中、Ｒ５’は、請求項のいずれか一項においてＲ５について示された意味を有し、可能な反応性官能基は保護されていてもよい。］
式（ＩＩＩ）の生成物と
【化２７】
2010514820.tif 000029
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、請求項のいずれか一項においてＲ２、Ｒ３およびＲ４について示された意味をそれぞれ有し、可能な反応性官能基は保護されていてもよい。］
式（ＩＶ）の生成物を得るために反応させ
【化２８】
2010514820.tif 000030
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記において示された意味を有する。］、
上記で定義された式（ＩＶ）の生成物を、式（Ｖ）の４−アミノ安息香酸のメチルエステルと式（ＶＩ）の生成物を得るために反応させ
【化２９】
2010514820.tif 000031
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
式（ＶＩ）の生成物を、鹸化して式（ＶＩＩ）の対応する酸を得
【化３０】
2010514820.tif 000032
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
式（ＶＩＩ）の生成物を、式（ＶＩＩＩ）のアミンと
【化３１】
2010514820.tif 000033
［式中、Ｒ１’は上記でＲ１について示された意味を有し、可能な反応性官能基は保護基によって保護されていてもよい。］、
式（Ｉ１）の生成物を得るために反応させ
【化３２】
2010514820.tif 000034
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
式（Ｉ１）の生成物は式（Ｉ）の生成物であり得て、およびこれらは式（Ｉ）の生成物または他の生成物を得るために、所望であればおよび必要であれば、以下の転化反応の１つ以上を任意の順序で受けさせることができ：
ａ）対応するスルホキシドまたはスルホンを得るためのアルキルチオ基に対する酸化反応、
ｂ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基に対するまたはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基に対する転化反応、
ｃ）アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルコール官能基に対する酸化反応、
ｄ）保護された反応性官能基によってもたれ得る保護基に対する脱離反応、
ｅ）対応する塩を得るための無機酸または有機酸による塩化反応、
ｆ）分割された生成物を得るためのラセミ形態に対する分割反応、
こうして得た前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体であることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（Ａ）の化合物
【化３３】
2010514820.tif 000035
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’および環（Ｎ）は請求項１から１１のいずれか一項で示した意味を有する。］にカーバメート官能基に対する脱保護反応を受けさせて式（ＩＸ）の生成物を得て
【化３４】
2010514820.tif 000036
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’および環（Ｎ）は請求項１から１１のいずれか一項で示した意味を有する。］、式（ＩＸ）の生成物を式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンの存在下において還元アミノ化条件下に置き
ＲＺ’−ＣＲ８’Ｏ    （Ｘ）
［式中、ＲＺ’は、請求項１から１１のいずれか一項において示されている通りに置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、ならびに可能な反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、
Ｒ８’は、請求項１から１１のいずれか一項でＲ８について示された意味を有し、可能な反応性官能基は保護基により保護されていてもよい］、
式（Ｉ２）の生成物を得て：
【化３５】
2010514820.tif 000037
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、環（Ｎ）、ＲＺ’およびＲ８’は上記で示した意味を有する。］
この式（Ｉ２）の生成物は式（Ｉ）の生成物であり得て、ならびにこれらは式（Ｉ）の生成物または他の生成物を得るために、所望であればおよび必要であれば、上記で定義された転化反応ａ）からｆ）の１つ以上を任意の順序で受けることができ：
こうして得た前記式（Ｉ２）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体である、
ことを特徴とする、方法。
【請求項１３】
薬剤としての請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物および同じく前記式（Ｉ）の生成物の薬剤として許容される無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１４】
薬剤としての以下の名称を有する請求項１から１３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物：
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
−  ４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
および同じく前記式（Ｉ）の生成物の薬剤として許容される無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１５】
有効成分として、請求項１３および１４に定義される式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つまたはこの生成物の薬剤として許容される塩もしくはこの生成物のプロドラッグおよび薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の薬剤として許容される塩の、プロテインキナーゼＩＫＫの活性の阻害による疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項１７】
プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、炎症性疾患、糖尿病および癌の群から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項１９】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項２０】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項２１】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、癌の治療を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項２２】
固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
細胞毒性薬に耐性の癌の治療を目的とする、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、単独でまたは併用での癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における使用。
【請求項２６】
ＩＫＫ阻害剤としての、請求項１から１０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、これらの調製方法、得られる新規な中間体、これらの薬剤としての用途、これらを含む医薬組成物およびかかる２，４−ジアニリノピリミジン誘導体の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許ＷＯ２００１６４６５４−Ａ１は、キナーゼＣＤＫ２およびＦＡＫの阻害剤である５位置において置換されている２，４−ジ（ヘテロ）アリールピリミジンに言及しており、同様に、セリン−トレオニンキナーゼおよびＣＤＫの阻害剤である他のアミノピリミジンがＷＯ２００３０３０９０９−Ａ１に提示されている。特許ＷＯ２００４０４６１１８−Ａ２は２，４−ジフェニルアミノピリミジン誘導体を細胞増殖の抑制剤として記載している。
【０００３】
一連の５−シアノ−２−アミノピリミジン類がキナーゼＫＤＲおよびＦＧＦＲの阻害剤としてＷＯ２０００７８７３１−Ａ１に提示されており、他の一連のピリミジン類がＦＡＫおよびＩＧＦＲの阻害剤としてＷＯ２００４０８０９８０Ａ−１に提示されており、またＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの阻害剤としてもＷＯ２００３０７８４０４−Ａ１に提示されており、ポロ様キナーゼＰＬＫの阻害剤としてＷＯ２００４０７４２４４−Ａ２に細胞増殖抑制剤として提示されている。
【０００４】
同様に、他の特許はＨＩＶ関連の感染の治療における逆転写酵素の阻害剤であるピリミジン類を記載している（ＷＯ２００１８５７００−Ａ２、ＷＯ２００１８５６９９−Ａ２、ＷＯ２０００２７８２５Ａ１およびＷＯ２００３０９４９２０Ａ１）。
【０００５】
したがって、本発明の主題はプロテインキナーゼに対する阻害効果を有する新規な２，４−ジアニリノピリミジン誘導体である。
【０００６】
したがって、本発明の生成物は、特にプロテインキナーゼの活性の阻害によって調節することができる状態の予防または治療において使用され得る。
【０００７】
より具体的にはこれらのプロテインキナーゼの中ではプロテインキナーゼＩＫＫ−α（ＩＫＫα）およびＩＫＫ−β（ＩＫＫβ）が挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物はキナーゼ阻害剤、特にＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−βの阻害剤であり；したがって、これらはＮＦ−ＫＢ（核因子κＢ）活性を阻害し、したがって、これらは炎症性疾患、癌、および糖尿病の治療または予防において使用され得る。
【０００９】
ＮＦ−ｋＢ（核因子κＢ）は、Ｒｅｌ／ＮＦ−ＫＢポリペプチドの種々の組合せから成る転写因子複合体の群に属する。ＮＦ−ＫＢ関連ポリペプチドのこの群のメンバーは免疫および炎症反応に関与する遺伝子の発現を調節する（Ｂａｍｅｓ  ＰＪおよびＫａｒｉｎ  Ｍ（１９９７年）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６巻、１０６６−１０７１頁およびＢａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７年）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７頁）。基本条件下において、ＮＦ−ＫＢダイマーは細胞質中でＩＫＢ群のメンバーである阻害性タンパク質によって不活性な形態に保持されている（Ｂｅｇら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、２０６４−２０７０、１９９３年；ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、９巻、４２７−４３３頁、１９９’）；Ｈａｓｋｉｌら、Ｃｅｌｌ、６５巻、１２８１−１２８９頁、１９９１年）。ＩＫＢ群のタンパク質は、ＮＦ−ＫＢ核転座シグナルを遮へいする。様々なタイプのリガンド、例えばサイトカイン、抗ＣＤ４０リガンド、リポ多糖（ＬＰＳ）、酸化剤、ホルボールエステルなどのミトゲン、ウイルスおよび多くの他の刺激剤による細胞の刺激は、ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化をもたらし、それが次いでＩＫＢをセリン残基３２および３４においてリン酸化する。一旦リン酸化されるとＩＫＢはユビキチン化されやすくなりこれのプロテアソーム（２６Ｓ）による分解をもたらし、それによってＮＦ−ＫＢの核中への放出および転座を可能にし、そこで標的遺伝子のプロモーター中の特定の配列に結合されるようになり、こうしてこれらの転写をもたらす。
【００１０】
ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体において、主要なキナーゼはＩＫＫ１（ＩＫＫα）およびＩＫＫ２（ＩＫＫβ）であり、これらは様々な種類のＩＫＢを直接リン酸化する能力がある。このＩＫＫ複合体において、ＩＫＫ２が支配的なキナーゼである（Ｍｅｒｃｕｒｉｏら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９巻、１５２６頁、１９９９年；Ｚａｎｄｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３）巻、６０頁、１９９８年；Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５、９３）巻、１９頁、１９９８年）。
【００１１】
ＮＦ−ＫＢによって調節される遺伝子の中で、多くが炎症性メディエーター、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質をコードし、次いでこれらはまたＮＦ−ＫＢの活性化をオートクリンまたはパラクリン機序によってもたらす。
【００１２】
ＮＦ−ＫＢの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療において極めて重要であると思われる。加えて、ＮＦ−ＫＢは正常細胞の増殖においてある役割を果たすが、悪性細胞の増殖においてもそうである。
【００１３】
ＮＦ−ＫＢによって調節される遺伝子の発現によって生成されるタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、細胞増殖のメディエーター、血管形成のメディエーターを含む。さらに、様々な研究が、ＮＦ−ＫＢが腫瘍性形質転換においてある不可欠な役割を果たすことを示してきた。例えば、ＮＦ−ＫＢはインビトロでは細胞の形質転換と関連し得て、インビボでは過剰発現、増幅、再配列または転座事象に続いて関連し得る（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ  Ａ  Ｍ（１９９９年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８巻、６１６３−６１７１頁）。一部のヒトのリンパ系腫瘍細胞において、様々なＮＦ−ＫＢメンバーをコードする遺伝子は再配列されるまたは増幅される。ＮＦ−ＫＢは、サイクリンＤの転写をもたらすことにより細胞増殖を促進することができ、これが、Ｒｂの過剰リン酸化に伴って、Ｇ１からＳへの相転移およびアポトーシスの抑制をもたらすことが示されてきた。
【００１４】
多数の腫瘍細胞株において、ＩＫＫ２の活性化に続いて構成性のＮＦ−ＫＢ活性が見られることが示されてきた。ＮＦ−ＫＢはホジキン病において構成的に活性化されており、ＮＦ−ＫＢの阻害はこれらのリンパ腫の増殖を妨害する。さらに、抑制体ＩＫＢａの発現によるＮＦ−ＫＢの阻害は、Ｈ−Ｒａｓの腫瘍形成性対立遺伝子を発現する細胞のアポトーシスをもたらす（Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７巻、２４１頁（２００１年）、Ｂａｒｇｏｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００巻、２９６１頁（１９９７年）、Ｍａｙｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８巻、１８１２頁（１９９７年））。
【００１５】
構成性のＮＦ−ＫＢ活性はいくつかの抗アポトーシス遺伝子Ａ１／Ｂｆｉ−１、ＩＥＸ−１、ＭＡＰなどの活性化を通じて腫瘍形成に寄与すると思われ、したがってこれは細胞死経路の抑制をもたらす。ＮＦ−ＫＢは、サイクリンＤの活性化を通じて腫瘍細胞の増殖を促進し得る。接着分子および表面プロテアーゼの調節は、ＮＦ−ＫＢの転移におけるＮＦ−ＫＢの信号伝達の役割を示唆している。
【００１６】
ＮＦ−ＫＢは化学耐性の誘導に関与している。ＮＦ−ＫＢはいくつかの化学療法治療に応答して活性化される。化学療法治療と併用するＩＫＢａの超抑制体形態の使用によるＮＦ−ＫＢの阻害は異種移植モデルにおける化学療法の有効性を高めることが示されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００１／６４６５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３０９０９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０４６１１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／７８７３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９８０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０７８４０４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０７４２４４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／８５７００号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００１／８５６９９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０００／２７８２５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／０９４９２０号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂａｍｅｓ  ＰＪおよびＫａｒｉｎ  Ｍ（１９９７年）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６巻、１０６６−１０７１頁
【非特許文献２】Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７年）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７頁
【非特許文献３】Ｂｅｇら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７巻、２０６４−２０７０、１９９３年
【非特許文献４】ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、５巻、４２７−４３３頁、１９９’）
【非特許文献５】Ｈａｓｋｉｌら、Ｃｅｌｌ、６５巻、１２８１−１２８９頁、１９９１年
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｕｒｉｏら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９巻、１５２６頁、１９９９年
【非特許文献７】Ｚａｎｄｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３）巻、６０頁、１９９８年
【非特許文献８】Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５、９３）巻、１９頁、１９９８年
【非特許文献９】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ  Ａ  Ｍ（１９９９年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８巻、６１６３−６１７１頁
【非特許文献１０】Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７巻、２４１頁（２００１年）
【非特許文献１１】Ｂａｒｇｏｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００巻、２９６１頁（１９９７年）
【非特許文献１２】Ｍａｙｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８巻、１８１２頁（１９９７年）
【発明の概要】
【００１９】
本発明の主題は式（Ｉ）の生成物
【００２０】
【化１】
2010514820.tif 000003
［式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子またはハロゲン原子または１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル基もしくはアルコキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基（すべてハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１によって表されるアルキル基は加えて炭素原子を介して結合しており、１個以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい飽和または不飽和の５員の複素環式基により置換されていてもよく；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、Ｒ６はＲ１と同一でありまたは異なってＲ１の意味から選択され；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する単環式または二環式であり、飽和または部分的に不飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子Ｓを表し、またはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基のための保護基としてのこれのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、ＹがＮＲ７を表す場合、１から３個の炭素から成る炭素架橋を含み得ると理解され；
Ｒ７は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル基（すべてナフチル基によりまたはハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるもしくは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７によって表されるアルキル基は、加えてヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、酸化されてスルホンとなっていてもよいアルキルチオ、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（それら自体がハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８によって表されるアルキル基は、加えてアルキルチオ基により、置換されていてもよいフェニル基によりまたは飽和または不飽和の、置換されていてもよい、複素環式基により置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１０から選択される１個もしくは２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成するものであり、このように形成された環状アミンはこれ自体が置換されていてもよく；
上記のすべての複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は４から１０個の環員（指定されていない限り）から成り、また適切な場合はＯ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から４個のヘテロ原子を含み；
上記のすべてのナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基ならびにＲ８およびＲ９によってこれらが結合している窒素原子と一緒になって形成され得る環状アミンもこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の、同一であるまたは異なる基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素原子またはアルキル基を表す。］、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味を有する上記で定義された式（Ｉ）の生成物の中では、環（Ｙ）が以下の定義から選択されるものを特に挙げることができる：
−環（Ｙ）が、ＹがＣ−ＯＨ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表すものである場合、形成される環は具体的には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル特にシクロヘキシルであり得て、したがってこれらの基は、特にパラ位においてそれぞれＯＨ、２Ｆ、ＯＲ８基またはＮＲ８Ｒ９基によって置換されており、これらの中でＲ８およびＲ９は上記で定義されたものから選択される；
−環（Ｙ）が、ＹがＮＲ７を表すものである場合、形成される環は特にアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり得て、窒素原子Ｎをパラ位またはメタ位に有し、この窒素原子が上記で定義された置換基Ｒ７をもつ。ＹがＮＲ７を表す環（Ｙ）が１から３個の炭素から成る炭素架橋を含む場合、形成される環は特に８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環であり得るまたは以下の環から選択される環でもあり得る：Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、またはさらにＮ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル；
−環（Ｙ）が、ＹがＮＲ７を表すものである場合、形成される環は特に二環基、例えばキノリニルまたはインドリジニルなどであり得る；
−環（Ｙ）が、ＹがＳを表すものである場合、形成される環は特にテトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロチオフェニルであり得る：環（Ｙ）が、ＹがＳＯ２を表すものである場合、形成される環は特にジオキシドテトラヒドロ−３−チオフェニルであり得る；
−環（Ｙ）が、ＹがＯを表すものである場合、形成される環は特にテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり得る。環（Ｙ）が、ＹがＣ＝Ｏのジオキソランを表すものである場合、形成される環は特にジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルであり得る。
【００２２】
本発明は特に上記で定義され、この中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよび環（Ｙ）が上記で示された意味を有し、Ｒ１が水素原子または直鎖または分枝鎖の１から５個の炭素原子を含むアルキル基を表し、あるいはＲ１が飽和または不飽和の複素環、好ましくはそれ自体が上記で示された通りに置換されていてもよい５個の環員を有する単環によって置換されているこのアルキル基を表す式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩に関する。
【００２３】
本発明は特に上記で定義され、この中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味を有し、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、特にＣＨ３を表し、環（Ｙ）はＹがＮＲ７を表すものであり、Ｒ７は１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の単環式または二環式複素環式基から選択される基により置換されていてもよく、これらのフェニルおよび複素環式基自体は上記で示された通りに置換されていてもよい式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩に関する。
【００２４】
本発明はさらに特別に上記で定義され、この中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味を有し、
Ｒ１は１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、特にＣＨ３を表し、環（Ｙ）はＹがＮＲ８Ｒ９を表すものであり、この中のＲ８は水素原子またはＣＨ３を表し、Ｒ９はヒドロキシル、ＣＦ３、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の単環式または二環式複素環式基から選択される基により置換されていてもよい１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、これらのフェニルおよび複素環式基自体は上記で示された通りに置換されていてもよい式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩に関する。
【００２５】
したがって、本発明は特に上記で定義され、この中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味から選択され、他の置換基は以下に定義される好ましい意味から選択される式（Ｉ）の生成物に関する；
−Ｒ１は、水素原子、ＣＨ３基または、ＮＨ２、ＮＨアルキルもしくはＮ（アルキル）２基によりまたは飽和または不飽和の複素環、好ましくは上記もしくは下記で示されている５または６個の環員を含む（これらの環員は上記で定義されている通りであり、場合によって上記または下記で示す通りに置換されている。）単環により置換されていてもよい、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、環（Ｙ）はその窒素原子上でＲ７によって置換されているピペリジニルまたはピロリジニルを表し、Ｒ７はヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、ホスホネートまたは酸化されてスルホンとなっていてもよいアルキルチオ基により置換されていてもよいアルキル基を表し；
−Ｒ１は、上記で定義された意味から選択され、環（Ｙ）は上記で定義されたＮＲ８Ｒ９基によって置換されているシクロヘキシル基を表し；
−Ｒ１は、上記で定義された飽和または不飽和の複素環により置換されていてもよいＣＨ３基を表し、Ｒ７は、ＣＨ３基を表し；
−Ｒ１は、水素原子またはＣＨ３基を表し、環（Ｙ）はそれらの窒素原子上でＲ７によって置換されているピペリジニルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環を表し、Ｒ７は上記で定義された通りである。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味を有する上記で定義された式（Ｉ）の生成物の中では、例えば環（Ｙ）が以下の定義から選択されるものを挙げることができる：
−Ｙが、Ｈを表すＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、ＣＨ３を表すＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、特にシクロプロピルなどのシクロアルキルを表すＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、ホスホネートによって置換されているアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７基を表すＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、Ｓ−ＣＨ３またはＳ−Ｃ２Ｈ５などのアルキルチオによって置換されているアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７基を表し、Ｓは場合によって酸化されスルホンとなり、例えば、ＳＯ２−ＣＨ３またはＳＯ２−Ｃ２Ｈ５を形成しているＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）；
−Ｙが、特にＦなどのハロゲン原子、およびフェニルおよび単環式または二環式複素環基から選択される１つ以上の基によって置換されているアルキル特にＣＨ３またはＣ２Ｈ５などを表し、フェニルおよび複素環自体はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＲ７を有する−Ｎ−Ｒ７を表す環（Ｙ）：Ｒ７によってもたれている複素環の中では、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む不飽和で５員の複素環を特に挙げることができる：したがって、Ｒ７は特に−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−チアゾリル（Ｎ、Ｓ）、−ＣＨ２−チアジアゾリル（Ｎ、Ｎ、Ｓ）、−ＣＨ２−フラニル（Ｏ）、−ＣＨ２−ピラゾリル（Ｎ、Ｎ）、−ＣＨ２−イソオキサゾリル（Ｎ、Ｏ）または−ＣＨ２−ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）基を表すことができ、これらの基、特にピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルはこれら自体が特に１から３個の炭素原子を含むアルキル特にＣＨ３またはＣ２Ｈ５により置換されていてもよく；
Ｒ７は、上記で定義された複素環、ピリジニル（ピリジンのＮを３つの異なる位置に有する）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；キノリル；イソキノリル；ピリミジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，８−ナフチリジニル；ピリジニルＮ−オキシド；または４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基なども担持することができ；
−Ｙが、Ｒ８が水素原子または特にＣＨ３などのアルキル基を表し、Ｒ９が置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環式または二環式複素環によってまたは置換されていてもよいフェニル基によってのどちらかで置換されている直鎖または分枝鎖のアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−などを表すＮＲ８Ｒ９を有するＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表す環（Ｙ）。Ｒ９によって担持される複素環の中では、特に以下の基を挙げることができる：ピリジニル（ピリジンのＮを３つの異なる位置に有する）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；キノリル；イソキノリル；ピリミジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；１，８−ナフチリジニル；４−ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル；またはベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル；かかる複素環は１つ以上の上記または下記で定義された基により置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａおよび環（Ｙ）が上記で示された意味を有する上記で定義された式（Ｉ）の生成物の中では、例えばＲ１が以下の定義から選択されるものを挙げることができる：
−Ｒ１は、Ｈを表す；
−Ｒ１は、ＣＨ３を表す；
−Ｒ１は、アリル基またはアルキニル（３Ｃ）基などのアルケニル（３Ｃ）基、例えばプロパルギルを表す；
−Ｒ１は、ハロゲン原子およびＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ７−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＦ３）、アルコキシまたはＯＨ基または飽和複素環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフラニル、または不飽和複素環、特に上記でＲ７について定義されたものなどから選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基によって置換されているアルキルおよび特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７を表す。
【００２８】
したがって本発明の１つの主題は、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子、ハロゲン原子または１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基をまたはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（すべてハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、Ｒ６はＲ１と同一でありまたは異なって、Ｒ１の意味から選択され；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する単環式または二環式であり、飽和または部分的に飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子ＳまたはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子をまたはアルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル基（すべてナフチル基によりまたはハロゲン原子およびヒドロキシル、フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、これらすべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれら自体が置換されていてもよく；ヘテロアリール基は５から１０個の環員から成り、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、水素原子を表し、またはこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がどちらもＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは置換されていてもよいＮＲ１０から選択される１個または２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成するものであり；
Ｒ１０は水素原子またはアルキル基を表し；
すべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基ならびにＲ８およびＲ９によってこれらが結合している窒素原子と一緒になって形成され得る環状アミンもこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキル、またはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい、上記で定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の生成物においておよび以下の生成物おいて、示されている用語は以下の意味を有する：
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味し；
−「アルキル基」という用語は、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、またはｔｅｒｔ−ヘキシル基およびこれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体をも意味し；
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基によって置換されている上記で示されたアルキル基を意味し；
−「アルケニル基」という用語は、例えば以下の意味から選択される最大６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し：エテニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニルまたはヘキセニル、およびさらにこれらの直鎖または分枝鎖位置異性体：アルケニル意味の中ではより特にアリルまたはブテニル意味が挙げられ；
−「アルキニル基」という用語は、例えば、以下の意味から選択される最大６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し：エチニル、プロピニルまたはプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ペンチニルまたはヘキシニル、および同様にこれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体：アルキニル意味の中ではより特にプロパルギル意味が挙げられ；
−「アルキレン基」という用語は、上記のアルキル基からもたらされる最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の二価の基を意味し、したがって、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレンまたはペンチレン基から選択され；
−「アルコキシ基」という用語は、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、直鎖、セカンダリーまたはターシャリー、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ、およびさらにこれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体の中から選択され；
−「シクロアルキル基」という用語は、３から７個の環員を含む単環または二環の炭素環基を意味し、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味し；
−「アリール基」という用語は、単環であるまたは縮合環から成る不飽和の炭素環基を意味し、かかるアリール基の例として特にフェニルまたはナフチル基を挙げることができ；
−「複素環式基」という用語は、酸素、窒素またはイオウ原子から選択される１個または３個の同一でありまたは異なるヘテロ原子によって中断されている４から１０個の環員から成る飽和炭素環（ヘテロシクロアルキル）基または部分的にもしくは完全に不飽和の（ヘテロアリール）炭素環基を意味し；
５員ヘテロアリール基の中では、特に場合によって酸化されたＮ、場合によって酸化されたＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む基を挙げることができ、５つのフェニル基、例えば２−チオフェニル、３−チオフェニル、ジオキシドチエニル、−チアゾリル（Ｎ、Ｓ）、−フリル（Ｏ）、２−フリル、ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル（Ｎ、Ｎ、Ｓ）、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ、Ｏ）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル（Ｎ、Ｎ）、トリアゾリルまたはテトラゾリル基、より特にオキサゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ、Ｏ）またはピラゾリル基を挙げることができ、これらすべての環は上記でまたは下記で定義された１つ以上の基により置換されていてもよく、これらの置換基は、もちろん、これらの環それぞれにとって化学的に許容される位置に置かれており；
６員ヘテロアリール基の中では、特にピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル基などを挙げることができ；
イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合ヘテロアリール基の中では、例えば、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、キノリル、イソキノリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニル、イミダゾ［４，５］ピリジニル、インドリジニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基を挙げることができ；
縮合ヘテロシクリル基の中では、より特にベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、４−キノリルまたは５−キノリルなどのキノリル、イソキノリル、４−アザインドリルまたは３−アザインドリルなどのアザインドリル、イミダゾ［４，５］ピリジル、インドリジニルまたはキナゾリニル基を挙げることができ；
（飽和）ヘテロシクロアルキルとしては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトロヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニルまたはイミダゾリジニル基を挙げることができ；より特にピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を挙げることができ；
すべての環状基は上記でまたは下記で示した通り置換されていてもよく；
−「アルキルアミノまたはＮＨ（アルキル）基」および「ジアルキルアミノまたはＮ（アルキル）２基」という用語は、したがって、アミノＮＨ２基がそれぞれ１つまたは２つの直鎖または分枝鎖のアルキル基によって置換されていることを意味し、アルキル基は、ジアルキルアミノの場合は同一でありまたは異なり、上記で定義されたアルキル基から選択され、上記または下記で示した通り置換されていてもよく；例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ基またはジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノ基を挙げることができ；
−したがって「シクロアルキルアミノ基」という用語は、特に上記で定義された基から選択されるシクロアルキル基によって置換されているアミノ基を意味し：例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ基を挙げることができまたはシクロヘキシルアミノ基も挙げることができ；
−「環状アミン」という用語は、３から１０個の環員を含みその中の少なくとも１個の炭素原子が窒素原子によって置き換えられている単環または二環基を意味し、この環状基はＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎまたは上記で定義されたＲ１０を有するＮＲ１０から選択される１個以上の他のヘテロ原子をも含むことが可能であり：かかる環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル基を挙げることができる。より特に、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル基を挙げることができる。
【００３０】
「患者」という用語は、ヒトを意味するが、他の哺乳動物をも意味する。
【００３１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝機序（例えば、加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に転化され得る生成物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルはインビボの加水分解によってその親分子に転化され得る。
【００３２】
ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルの例としては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸）エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルホン酸エステル、キナ酸エステルを挙げることができる。
【００３３】
ヒドロキシル基を含んで特に有用な式（Ｉ）の生成物のエステルは、ＢｕｎｄｇａａｒｄらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２巻、２５０３−２５０７頁によって記載されているものなどの酸残基から調製され得る：これらのエステルは特に置換されている（アミノメチル）安息香酸エステル類を含み、ジアルキルアミノメチル安息香酸エステルであり、この中の２つのアルキル基は一緒に結合していることもできまたは酸素原子によってまたは置換されていてもよい窒素原子またはアルキル化された窒素原子または（モルホリノメチル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（モルホリノメチル）安息香酸エステルおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルによっても中断されていることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の生成物が酸によって塩にされ得るアミノ基を含む場合、これらの酸塩も本発明の部分を形成することは明白に理解される。例えば、塩酸またはメタンスルホン酸によってもたらされる塩を挙げることができる。式（Ｉ）の生成物の無機または有機の酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸など、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゾスルホン酸など、およびアリールジスルホン酸と共に形成される塩であり得る。
【００３５】
立体異性は、広い意味では、同じ展開構造式を有するが空間ではその様々な基が異なって配置される化合物の異性と定義され得ること、例えば特に、モノ置換されているシクロヘキサンにおいては、その置換基はアキシャルまたはエクアトリアル配置にあり得ることが思い出され得る。しかし、二重結合上にまたは環上のいずれかに固定されている置換基の異なる空間配置の故に立体異性にはもう１つの種類が存在し、これはしばしばＥ／Ｚ幾何異性またはシス−トランス異性またはジアステレオ異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は、本特許出願においてはその最も広い意味において使用され、したがって上記で示されたすべての化合物に関する。
【００３６】
本発明は、特に主題として、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素もしくは塩素原子またはＣＦ３を表し、他の２つは、同一でありまたは異なって、水素原子、フッ素もしくは塩素原子または１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子またはフッ素もしくは塩素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基（フッ素原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ６−基を表し、Ｒ６は、水素原子または最大で４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表し；
Ｙを含む環（すなわち環（Ｙ））は、４から１０個の環員を有する飽和または部分的に飽和の単環式または二環式であり、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子Ｓ、またはＮ−Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはアルキル基（ハロゲン原子およびフェニルおよびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し、フェニルおよびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよく；ヘテロアリール基は、５から７個の環員から成り、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、水素原子を表し、最大４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または３から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキルおよびシクロアルキル基はこれら自体がヒドロキシル基により置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、同一であるまたは異なるＲ８およびＲ９がどちらもＲ８の意味から選択されるかまたはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニル基から選択される環状アミンを形成するものであり、ピペラジニル基はこれの第２の窒素原子上でアルキル基により置換されていてもよい、上記で定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩を有する。
【００３７】
特に、Ｙを含む環は、４から７個の環員から成ることができまた飽和であることができ、Ｙは酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子により場合によって酸化されたイオウ原子Ｓ、またはＮ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮアルキルもしくはＣＨ−Ｎ（アルキル）２から選択される基を表し、Ｒ７は上記でまたは下記で定義される通りである。
【００３８】
本発明は、特に主題として、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、他の２つは１つが水素原子を表し、もう１つがフッ素または塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子または塩素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル基（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−を表し、Ｙを含む環はそれ自体がアミノにより置換されていてもよいシクロヘキシル基；テトラヒドロピラニル基；ジオキシドチオフェニル基；および（メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基［これら自体がハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、それ自体が１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル、キノリル、その窒素原子上で酸化されていてもよいピリジル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびそれ自体がアルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい］から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい）ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリジニルおよびキナゾリニル基から選択される、上記で定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩を有する。
【００３９】
本発明は、特に主題として、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、他の２つは１つが水素原子を表し、もう１つがフッ素または塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子を表し；
Ｒ１は、メチル基またはエチル基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基により置換されていてもよい。）を表し；
Ａは、単結合を表し、Ｙを含む環はそれ自体がアミノまたはピペリジニルまたはピロリジニル基［それら自体が１個以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル；チアジアゾリル；テトラゾリル；それ自体がハロゲンにより置換されていてもよいフェニル；キノリル；その窒素原子上で場合によって酸化されたピリジル；フリル；およびそれ自体がアルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルから選択される１つの基により置換されていてもよいメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基によりその窒素原子上で置換されていてもよい］により置換されていてもよいシクロヘキシル基を表す、上記で定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩を有する。
【００４０】
Ａが単結合を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および環（Ｙ）が上記で示された意味から選択される式（Ｉ）の生成物が特に挙げられる。
【００４１】
したがって、Ｒ５が水素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよび環（Ｙ）が上記で示された意味から選択される式（Ｉ）の生成物が特に挙げられる。
【００４２】
ＮＲ８Ｒ９が環状アミンを形成しない場合、ＮＲ８Ｒ９はＲ８が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ９がＲ８に関して定義されたすべての意味から選択されるものである上記で定義された式（Ｉ）の生成物が優先される。
【００４３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがアルコキシを表す場合、メトキシが好ましい。
【００４４】
上記で定義された式（Ｉ）の生成物は、その中で：
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なって、１つはフッ素原子またはＣＦ３を表し、他の２つは１つが水素原子を表し、もう１つがフッ素もしくは塩素原子またはメチル基を表すものであり；
Ｒ５は、水素原子を表し；
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し；
Ａは、単結合を表し、Ｙを含む環は、テトラヒドロピラニルまたはジオキシドチオフェニル基、およびピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼピニル基（それら自体が１個以上のハロゲン原子、またはフェニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルまたはイミダゾリル基により置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基によってそれらの窒素原子上で（環の２または３位置において）場合により置換されている。）から選択され；
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４５】
本発明は、特に主題として以下の名称に相当する式（Ｉ）の生成物：
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
−  ４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩を有する。
【００４６】
本発明は、加えて主題として上記で定義された式（Ｉ）の生成物の調製のための方法を有する。
【００４７】
本発明は、特に主題として上記で定義された式（Ｉ）の生成物の調製のための方法を有し、その方法は、式（ＩＩ）の生成物を、
【００４８】
【化２】
2010514820.tif 000004
［式中、Ｒ５’は上記でＲ５について示された意味を有し、可能な反応性官能基が保護されていてもよい。］
式（ＩＩＩ）の生成物と、
【００４９】
【化３】
2010514820.tif 000005
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は上記でそれぞれＲ２、Ｒ３およびＲ４について示された意味を有し、可能な反応性官能基は保護されていてもよい。］
式（ＩＶ）の生成物を得るために反応させ
【００５０】
【化４】
2010514820.tif 000006
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
上記で定義された式（ＩＶ）の生成物を式（Ｖ）の４−アミノ安息香酸のメチルエステルと式（ＶＩ）の生成物を得るために反応させ
【００５１】
【化５】
2010514820.tif 000007
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味をする。］、
式（ＶＩ）の生成物を鹸化して式（ＶＩＩ）の対応する酸を得
【００５２】
【化６】
2010514820.tif 000008
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
式（ＶＩＩ）の生成物を式（ＶＩＩＩ）のアミンと
【００５３】
【化７】
2010514820.tif 000009
［式中、Ｒ１’は上記でＲ１について示された意味を有し、可能な反応性官能基は場合によって保護基によって保護されている。］、
式（Ｉ１）の生成物を得るために反応させ
【００５４】
【化８】
2010514820.tif 000010
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は上記で示された意味を有する。］、
式（Ｉ１）の生成物は式（Ｉ）の生成物であり得て、さらにこれらは式（Ｉ）の生成物または他の生成物を得るために、所望であればおよび必要であれば、以下の転化反応の１つ以上を任意の順序で受けさせることができ：
ａ）対応するスルホキシドまたはスルホンを得るためのアルキルチオ基に対する酸化反応、
ｂ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基に対するまたはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基に対する転化反応、
ｃ）アルデヒドまたはケトン官能基を得るためのアルコール官能基に対する酸化反応、
ｄ）保護された反応性官能基によってもたれ得る保護基に対する脱離反応、
ｅ）対応する塩を得るための無機酸または有機酸による塩化反応、
ｆ）分割された生成物を得るためのラセミ形態に対する分割反応、
こうして得た前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体であることを特徴とする。
【００５５】
本発明は主題として上記で定義された式（Ｉ）の生成物の調製のための方法も有し、この生成物中ではＹが上記で定義されたＮＲ７基を表しＲ７がＣＨ２−ＲＺを表し、ＲＺはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、すべてが上記で示された通りに特にナフチル基によってまたはハロゲン原子ならびにフェニルおよびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよく、これらのすべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基により置換されていてもよい。
【００５６】
かかる方法は式（Ａ）の化合物
【００５７】
【化９】
2010514820.tif 000011
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’および環（Ｎ）は上記で示した意味を有する。］にカーバメート官能基に対する脱保護反応を受けさせて式（ＩＸ）の生成物を得て
【００５８】
【化１０】
2010514820.tif 000012
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’および環（Ｎ）は上記で示した意味を有する。］、式（ＩＸ）の生成物を式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンの存在下において還元アミノ化条件下に置き
ＲＺ’−ＣＲ８’Ｏ      （Ｘ）
［式中、ＲＺ’は、上記で示された意味を有し、先行する特許請求の範囲のいずれか一項において示されている通りに置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、可能な反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、Ｒ８’は、上記でＲ８について示された意味を有し、可能な反応性官能基は保護基により保護されていてもよい］、
式（Ｉ２）の生成物を得て
【００５９】
【化１１】
2010514820.tif 000013
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、環（Ｎ）、ＲＺ’およびＲ８’は上記で示した意味を有する。］、
この式（Ｉ２）の生成物は式（Ｉ）の生成物であり得て、さらにこれらは式（Ｉ）の生成物または他の生成物を得るために、所望であればおよび必要であれば、上記で定義された転化反応ａ）からｆ）の１つ以上を任意の順序で受けることができ：
こうして得た前記式（Ｉ２）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体であることを特徴とする。
【００６０】
本発明を実施するための好ましい条件下において、上記の方法は以下のように行うことができる：
式（ＩＩ）の生成物に、特に、例えばブタノール、プロパノールまたはエタノール、またはジメチルホルムアミドなどのアルコール中において８０および１４０℃の間で上記で定義された式（ＩＩＩ）の生成物の作用を受けさせて上記で定義された式（ＩＶ）の生成物を得る。上記で定義された式（ＩＶ）の生成物に、特にブタノールなどのアルコール中において１００から１４０℃の温度で式（Ｖ）の４−アミノ安息香酸のメチルエステルの作用を受けさせて上記で定義された式（ＶＩ）の生成物を得る。
【００６１】
この式（ＶＩ）の生成物を当業者に知られている通常の方法、特に水中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの作用によってなどにより進行させながら鹸化して式（ＶＩＩ）の対応する酸を得る。
【００６２】
こうして得られた式（ＶＩＩ）の生成物は、上記で定義された式（ＶＩＩＩ）のアミンと、当業者に知られているカップリング法、例えばＢＯＰ、ＤＣＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤の存在下におけるアミドカップリングなどによってジメチルホルムアミド、またはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させて上記で定義された式（Ｉ１）の生成物を得る。
【００６３】
式（ＩＸ）の生成物を得るための式（Ａ）の化合物中のカーバメート官能基に対する脱保護反応は、例えば純粋なトリフルオロ酢酸などの酸剤を約０℃の温度において使用して、またはこの酸の適切な溶媒、塩化メチレンなどとの混合物を約０℃において使用しておよびエーテルまたはジオキサン中の溶液中塩酸を０℃および周囲温度の間の温度で使用して行うことができる。
【００６４】
式（ＩＸ）の生成物は、式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンの存在下において還元アミノ化条件に置かれて、例えばメタノールテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの溶媒中のナトリウムボロシアニドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをｐＨ４から７の媒体として用いて、上記で定義された式（Ｉ２）の生成物を得る。
【００６５】
したがって、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５およびＲＺ’の意味に応じて、上記で定義された式（Ｉ１）および（Ｉ２）の生成物は上記で定義された式（Ｉ）の生成物を構成し得るまたは当業者に知られている通常の方法、例えば上記で示された反応ａ）からｆ）の１つ以上によって式（Ｉ）生成物に転化され得る。
【００６６】
さらに、置換基の他の置換基への転化のためのかかる反応ａ）からｆ）は出発原料に対しておよび上記で定義された中間体に対して上記の方法において示された反応による合成を続ける前に行うこともできることは留意されてよい。
【００６７】
上記で定義された反応の一部の化合物によってもたれていることがある様々な反応性官能基は、必要であれば保護され得る；これは、例えば、適切な保護基によって保護され得るヒドロキシル、アシルにまたはさらにアミノおよびモノアルキルアミノ基にも関する。
【００６８】
反応性官能基の保護の例の以下の限定的なリストを挙げることができる：
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルによって保護され得る、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミド基またはペプチドの化学において知られており、したがって当業者に知られている通常の条件下において放出され得る他の基によって保護され得る。上記で定義された式（Ｉ’）の生成物が受ける反応は、所望であればまたは必要であれば、例えば、以下に示される通りに行われ得る。
【００６９】
鹸化反応は、当業者に知られている通常の方法によって、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中において、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの存在下においてなどによって行うことができる。
【００７０】
還元または酸化反応は当業者に知られている通常の方法によって、例えば、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、ナトリウムボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムハイドライドの存在下においてなど；または、例えば、アセトンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、過マンガン酸カリウムまたはピリジニウムクロロクロメートの存在下においてなどによって行うことができる。
【００７１】
ａ）上記の生成物のあり得るアルキルチオ基は、所望であれば、当業者に知られている通常の条件下で、例えば過酢酸またはメタクロロ過安息香酸などの過酸を用いて、または同様にオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中で周囲温度において対応するスルホキシドまたはスルホン官能基に転化され得る。
【００７２】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および特に過酸などの反応物質の等モル混合物によって促進され得る。
【００７３】
スルホン官能基の生成はアルキルチオ基を含む生成物と特に過酸などの反応物質の過剰量との混合物によって促進され得る。
【００７４】
ｂ）あり得るアルコキシ官能基、特に上記で記載された生成物のメトキシ官能基などは、所望であれば、当業者に知られている通常の条件下、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、ピリジンの臭化水素酸塩または塩酸塩を用いてまたは同様に水中の臭化水素酸または塩酸または還流下のトリフルオロ酢酸を用いてヒドロキシル官能基に転化され得る。
【００７５】
ｃ）上記の生成物のあり得るアルコール官能基は、所望であれば、当業者に知られている通常の条件下において酸化によりアルデヒドまたはケトン官能基に転化されることができて、例えば、酸化マンガンの作用によってアルデヒドを得るまたは過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの作用によってケトンを入手する。
【００７６】
ｄ）例えば上記で示されたものなどの保護基の脱離は、当業者に知られている通常の条件下において、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて行われる酸加水分解によってまたは同様に接触水素化によっても行われ得る。
【００７７】
フタルイミド基は特にヒドラジンを用いて脱離され得る。
【００７８】
使用され得る様々な保護基のリストは、例えばブルキナファソ国特許第２４９９９９５号で見出される。
【００７９】
ｅ）上記の生成物は、所望であれば、例えば無機または有機の酸を用いて、当業者に知られている通常の方法による塩化反応の対象を形成することができる。
【００８０】
ｆ）上記の生成物のあり得る光学活性体は、当業者に知られている通常の方法によるラセミ体の分割によって調製され得る。
【００８１】
上記で定義されたかかる反応の例示は、下記の実施例の調製に置いて与えられる。
【実施例】
【００８２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の出発原料は、知られており、市販を得ることができるまたは当業者に知られている通常の方法によって、特に市販品から例えばそれらに当業者に知られている１つ以上の反応、例えば上記ａ）からｆ）に記載の反応を受けさせることによって調製され得る。
【００８３】
ピリミジン誘導体である式（ＩＩ）の物質、およびアニリン誘導体である式（ＩＩＩ）の物質は、市販生成物、例えばジクロロピリミジン、トリクロロピリミジン、４−フルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリンまたはアニリンなどであり得る。
【００８４】
式（ＩＩＩ）のアニリンは、特に市販のアニリン類、例えば、以下のトリハロゲン化されたアニリン類であり得る：
−３，４，５−トリフルオロアニリン
−２，３，４−トリフルオロアニリン
−２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリン
−２，４，５−トリフルオロアニリン
−３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン
−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリン
−４−トリフルオロメチルアニリン。
【００８５】
式（ＶＩＩＩ）のアミンも、市販品、例えばメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンなどが入手可能である。
【００８６】
市販品が入手可能でない式（ＶＩＩＩ）のアミンは、当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００８７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記で示された意味を有し、環（Ｙ）はＹがＮＲ７を表し、１から３個の炭素から成る炭素架橋を含むものである上記で定義された式（Ｉ）の生成物を得るためには、出発原料として市販の化合物トロピノンまたはプソイドペレチエリンなどから得ることができる二環式アミンを、以下の参考文献によって使用することができることが指摘され得る：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８巻、５６６９−５６７４頁
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１巻、３８４９−３８６２頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６巻、３７０３−３７２０頁
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９１年、１３７５−１３８１頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７巻、２８３１−２８４０頁
【００８８】
例として、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【００８９】
【化１２】
2010514820.tif 000014
Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【００９０】
【化１３】
2010514820.tif 000015
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【００９１】
【化１４】
2010514820.tif 000016
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【００９２】
【化１５】
2010514820.tif 000017
【００９３】
式（Ｘ）のアルデヒドおよびケトンの例は、実験の部において非限定的な例として提示されている。
【００９４】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の調製のための下記のスキーム１による方法にも関する。
【００９５】
【化１６】
2010514820.tif 000018
【００９６】
かかるスキーム１において、ＮＲ８−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）基は、上記で定義されたＮＲ８Ｒ９のある特定の意味を表し、Ｒ９は−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）、すなわち、Ｒ９について定義された通り、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、アルキルチオ、フェニルおよび飽和または不飽和の複素環基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、フェニル基および複素環基はこれら自体が上記で示された通り場合により置換されている。
【００９７】
特にＲＡは、水素原子またはＣＨ３を表すことができ、またＲＢは（ＣＨ２）ｎ−Ａを表すことができ、Ａは上記で定義された通りの置換されていてもよい複素環またはフェニル基を表し、ｎは０から５の整数を表す。
【００９８】
上記のスキーム１の合成方法の段階は、当業者に知られている通常の方法によって行われ得る。
【００９９】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の調製のための下記のスキーム２による方法にも関する。
【０１００】
【化１７】
2010514820.tif 000019
【０１０１】
かかるスキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよび環（Ｙ）は上記で式（Ｉ）の生成物について示された意味を有する。
【０１０２】
上記のスキーム２の合成方法の段階は、段階２においてアニリンのメチルエステルを、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’によって置換されているアニリンを段階６において使用することによって、また当業者に知られているまたは本発明において記載された通常の方法を使用することによって行われ得る。
【０１０３】
下記の実験の部は、本発明による式（Ｉ）の生成物の調製の非限定的な例およびこれらの調製において使用される出発原料の非限定的な例も提示している。
【０１０４】
最後に、本発明は主題として式（Ａ）、（ＩＸ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のいくつかの化合物を新規な工業生成物として提供する。
【０１０５】
上記で定義された式（Ｉ）の生成物およびこれらの酸との付加塩は、好都合な薬理学的特性を示す。
【０１０６】
したがって、本発明の化合物は、キナーゼ、特にＩＫＫ１およびＩＫＫ２の活性を１０μＭ未満のＩＣ５０を以って阻害することができる。
【０１０７】
したがって、本発明の化合物は、ＮＦ−ＫＢの活性化およびサイトカインの生成を１０μＭ未満のＩＣ５０を以って阻害することができる。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物は腫瘍細胞の大きなサンプル群の増殖を１０μＭ未満のＩＣ５０を以って阻害することができる。
【０１０９】
それ故に、式（Ｉ）の化合物は、特にＩＫＫ１およびＩＫＫ２の阻害剤としての薬剤活性を有することができ、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２の阻害が有益である疾患の予防または治療において使用されることができ、例えば炎症性疾患または炎症性要素を有する疾患、例えば、リウマチ性関節炎を含む炎症性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収疾患；多発性硬化症、クローン病を含む腸の炎症性疾患；ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、鼻炎、後天性重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系疾患、悪液質、重症急性呼吸器症候群、敗血性ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、エイズ、癌、およびインスリン抵抗性によって特徴付けられる障害、例えば糖尿病、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、肥満、多嚢胞卵巣症、高血圧、心臓血管疾患、症候群Ｘなど、自己免疫疾患、特に全身性狼瘡、紅斑性狼瘡など、免疫系の欠陥によって誘導される糸球体腎炎、自己免疫性インスリン依存性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎などの疾患の予防または治療において使用され得る。
【０１１０】
アポトーシスの調節剤としての本発明による式（Ｉ）の生成物は、アポトーシスにおける異常を含む癌などの様々なヒトの疾患の治療において使用され得る：例えば特に、ただし暗に限定を意味するものではないが、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌腫、例えばホルモン依存性の乳房腫瘍、前立腺腫瘍、および卵巣腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性腺腫様ポリープなど、ウイルス感染（特に、ただし暗に限定を意味するものではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ジンドビスウイルスおよびアデノウイルスによって引き起こされるもの）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞に付随する虚血性疾患、脳うっ血、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素またはアルコールによって誘起される肝臓障害、血液疾患、例えば特に、ただし暗に限定を意味するものではないが、慢性貧血および無形成性貧血など、筋骨格系の変性疾患、例えば特に、ただし暗に限定を意味するものではないが、骨粗しょう症、嚢胞性線維症、腎臓の疾患および癌など。
【０１１１】
したがって、本発明による化合物は抗癌活性および他の増殖性疾患、例えば乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化、エイズなどの治療における活性、および血管形成の血管平滑筋細胞の増殖によって引き起こされる疾患およびリウマチ性関節炎、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管形成および内毒素性ショックの治療における活性も有すると思われる。
【０１１２】
これらの薬剤は、治療上は、細胞、特に腫瘍細胞の増殖によって引き起こされるまたは悪化される疾患の治療または予防において特に使用される。
【０１１３】
腫瘍細胞の増殖の抑制剤として、これらの化合物は、白血病、原発性および転移性両方の固形腫瘍、癌腫および癌の予防および治療において有用であり、特に以下のものにおいて有用である：乳房癌、肺癌、小腸癌、大腸および結腸癌、呼吸器癌、中咽頭および下咽頭、食道癌、肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、すい臓癌、腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路の癌、子宮、頸部または卵巣の癌を含む女性生殖器の癌、絨毛癌および栄養膜癌；前立腺、精嚢または睾丸の癌および胚細胞の腫瘍を含む男性生殖器の癌；甲状腺、下垂体または副腎の癌を含む内分泌腺の癌、血管腫、メラノーマまたはカポジ肉腫を含む肉腫を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫または髄膜腫を含む脳、神経、眼、または髄膜の腫瘍；造血器悪性腫瘍；急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、緑色腫、形質細胞腫、ＴまたはＢ細胞白血病、非ホジキンまたはホジキンリンパ腫、骨髄腫、様々な悪性血液疾患などの白血病。
【０１１４】
本発明は特に以下の通り定義される組合せを主題として有する。
【０１１５】
本発明によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は１つ（以上の）抗癌有効成分、特にアルキルスルホネート（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミドまたはイソファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、またはストレプトゾシンなどのニトロソウレア類；ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの抗腫瘍性アルカロイド類；パクリタクセルまたはタキソテールなどのタキサン類；アクチノマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍性抗代謝拮抗物質、葉酸拮抗物質またはメトトレキサート；プリン合成抑制剤；メルカプトプリンまたは６−チオグアニンなどのプリン類自体；ピリミジン合成抑制剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビンまたはフルオロウラシル、ゲミシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類自体；ブレキナール；カンプトテシンまたはエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；タモキシフェンを含む抗癌ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどの抗炎症剤；エトポシド、アントラサイクリン（ドキソルビシンを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンなどのトポイソメラーゼ抗体；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、；インターフェロンα、トリフェニルチオホスホラミドまたはアルトレタミン；抗血管形成剤；サリドマイド；免疫療法補助剤；またはワクチン類などの抗腫瘍化合物との組合せで投与され得る。
【０１１６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、上記で示された病変の１つにおいて有用な１つ以上の他の有効成分、例えば嘔吐、痛み、炎症または悪液質に対して有効な物質との組合せでも投与され得る。
【０１１７】
したがって、本発明の主題は、薬剤としての上記で定義された式（Ｉ）の生成物および同様に前記式（Ｉ）の生成物の薬剤として許容される無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１１８】
本発明の主題は、特に、薬剤としての、以下の名称を有する上記で定義された式（Ｉ）の生成物：
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  ４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
−  Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド、
−  ４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
および同様に前記式（Ｉ）の生成物の薬剤として許容される無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１１９】
本発明のもう１つの主題は、有効成分として、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ、またはこの生成物の薬剤として許容される塩またはこの生成物のプロドラッグおよび薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の薬剤として許容される塩のプロテインキナーゼＩＫＫの活性の阻害による疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１２１】
したがって、本発明の主題は、プロテインキナーゼが哺乳動物中にある上記で定義された使用である。
【０１２２】
したがって、本発明の主題は、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、上記で示された疾患から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１２３】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、次の群から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用である：炎症性疾患、糖尿病および癌。
【０１２４】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１２５】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１２６】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、癌の治療を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１２７】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする使用である。
【０１２８】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、細胞毒性薬に対して耐性のある癌の治療を目的とする使用である。
【０１２９】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１３０】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、単独でまたは併用でのまたは上記で定義された関連する形態において癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における使用である。
【０１３１】
本発明の主題は、特に上記で定義された式（Ｉ）の生成物の、ＩＫＫ阻害剤としての使用である。
【０１３２】
本発明は、極めて特に本発明の実施例１から６を構成する上記で定義された式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１３３】
以下の実施例は本発明を例示するが、それを限定することはない。
【０１３４】
実験の部
手順１：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸の調製
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミン
４−フルオロ−３−メチルフェニルアミン５．３ｇおよびジイソプロピルエチルアミン７ｍｌを撹拌しながらｎ−ブタノール１００ｍｌ中にジクロロピリミジン６．３ｇを含む混合物中に加える。反応混合物を撹拌しながら２時間還流させる。反応媒体を冷却し濃縮乾固させる。残留物にＫ２ＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出を行い、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥し、粗製反応生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（ＤＣＭおよび次いでＤＣＭ中の３０％ＡｃＯＥｔ）。予想される生成物３．８ｇが得られる（融点＝１３０−１３１℃）。
【０１３５】
段階２：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
段階１において得られたクロロピリミジン８ｇおよび４−アミノ安息香酸メチル５．１ｇをｎ−ブタノール中に含む混合物を１４０℃で一晩加熱する。冷却後、沈殿物をろ別する。この沈殿物をＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｉＰｒ２Ｏ混合物から再結晶化させる。こうして予想される生成物１０．５ｇを得る。
【０１３６】
段階３：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
段階２において得られた生成物２．０８ｇを、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム４１０ｍｇの存在下において一晩で４０℃にする。反応媒体を濃縮乾固させて残留物を水１００ｍｌ中に取り出す。不純物を２倍容積のＥｔ２Ｏを用いて抽出し、次いで水相を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化する。形成された沈殿物をろ別し、蒸留水でリンスし、ＤＣＭ中に懸濁させて溶媒を蒸発させる。予想される酸１．３ｇを得る。
【０１３７】
手順２：４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミン
手順１の実施例１と全く同じ仕方で、ｎ−ブタノール２００ｍｌ中のジクロロピリミジン１５ｇを用いて出発し、４−（トリフルオロメチル）フェニルアミン１６ｇおよび次いでジイソプロピルエチルアミン１８ｍｌを撹拌しながら加える。反応混合物を撹拌しながら一晩還流させる。反応媒体を冷却し濃縮乾固させる。残留物にＫ２ＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルを用いて３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和のＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥し、粗製反応生成物をシリカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（ＤＣＭおよび次いでＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）。予想生成物５ｇが得られる。
ＭＨ＋＝２７４．３
【０１３８】
段階２：４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
手順１の段階２と全く同じく、段階１で得たクロロピリミジン４．６ｇおよび４−アミノ安息香酸メチル２．６ｇから出発して、予想される生成物６．４ｇを同様に得る。
【０１３９】
段階３：４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
手順１の段階３と全く同じく、段階２で得たエステル６．４ｇおよび水酸化ナトリウム２．２６ｇから出発して予想される生成物４．２ｇを同様に得る。
ＭＨ＋＝３７５．１
【０１４０】
（実施例１）
４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０１４１】
【化１８】
2010514820.tif 000020
【０１４２】
手順１で得た酸４７０ｍｇおよびメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン２３０μｌを含む混合物をＤＣＭ１５ｍｌ中のＢＯＰ６１０ｍｇおよびＤＩＰＥＡ７００μｌの存在下で３時間周囲温度で反応させる。混合物を蒸発乾固させ、１０％炭酸カリウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出を行う。有機相を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥後、シリカゲル上で溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８８／１２；ｖ／ｖ）を使用してクロマトグラフィー分離を行う。蒸発乾固を行い、残留物をＤＣＭ／ｉＰｒ２Ｏ混合物から再結晶化させて予想される生成物２８９ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４４９．２
融点＝８８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５７（ｍ，２）、１．８１（ｍ，４）、２．１４（ｌｓ，３）、２．２５（ｓ，３）、２．７４−２．９４（非分割ピーク，５）、４．０３（ｌｓ，１）、６．２１（ｄ，１）、７．０９（ｔ，１）、７．２５（ｄ，２）、７．４６（ｍ，１）、７．５９（ｄ，１）、７．７７（ｄ，２）、８．０３（ｄ，１）、９．３３（ｓ，１）、９．３７（ｓ，１）
【０１４３】
（実施例２）
４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
【０１４４】
【化１９】
2010514820.tif 000021
【０１４５】
段階１：３−（｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１に記載された手順によって、手順１で得られた酸１．３ｇおよび３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８００ｍｇから出発して予想される生成物１．１ｇが得られる。
【０１４６】
段階２：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
段階１で得た生成物１．０５ｇをＭｅＯＨ５ｍｌ中に溶解させる。２Ｎ塩酸エーテル溶液１５ｍｌを周囲温度で加え、混合物を一晩撹拌し続ける。ＤＣＭの存在下で数回蒸発を行う。予想されたピペリジン塩酸塩９４０ｍｇを得た。
【０１４７】
段階３：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
段階２で得た塩酸塩（３００ｍｇ）４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド９０ｍｇおよびＴＨＦ１０ｍｌ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２５０ｍｇの存在下。一晩反応させた後に、混合物を水酸化ナトリウム溶液中で取り出し、ＤＣＭを用いて抽出を行い、有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を入れて乾燥した。クロマトグラフィーによる分離をシリカカラム上で、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９９／１、ｖ／ｖ）を使用して行う。蒸発乾固を行い、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化させて予想される生成物１４１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５４５．３
融点＝１００−１１０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６２−２．０９（非分割ピーク，６）、２．２４（ｓ，３）、２．３８（ｍ，２）、２．８９（ｓ，３）、２．９６（ｍ，１）、３．１６−３．３３（２ｍ，３）、３．４９（ｍ，２）、４．４７（ｍ，１）、６．４８（ｄ，１）、７．１３（ｔ，１）、７．３７（ｍ，１）、７．４２（ｄ，２）、７．４９（ｍ，１）、７．５９（ｄ，２）、８．００（ｄ，１）
【０１４８】
（実施例３）
４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ベンズアミド
【０１４９】
【化２０】
2010514820.tif 000022
【０１５０】
実施例２の段階３に記載された手順により、実施例２の段階２で得た塩酸塩３３０ｍｇおよび１，２，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド１００ｍｇから出発して、予想される生成物１９１ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３３．２
融点＝１２５−１３０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８−２．０４（非分割ピーク，５）、２．２３（ｓ，４）、２．６３−２．９９（非分割ピーク，５）、３．４６−４．６６（非分割ピーク，３）、６．２２（ｄ，１）、７．０８（ｔ，１）、７．２２（ｍ，２）、７．４７（ｍ，１）、７．５８（ｄ，１）、７．６４（ｄ，２）、８．０４（ｄ，１）、９．０３（ｌｓ，１）、９．３４（ｓ，１）、９．３７（ｓ，１）
【０１５１】
（実施例４）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
【０１５２】
【化２１】
2010514820.tif 000023
【０１５３】
実施例１に記載の手順により、手順２で得た酸４００ｍｇおよびメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン１３０ｍｇから出発して、予想される生成物２８５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８５．０
融点＝２３８−２４４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．５９（ｍ，２）、１．７７−１．９３（非分割ピーク，４）、２．１５（ｓ，３）、２．８２（ｄ，２）、２．８５（ｓ，３）、３．８６（ｂｓ，１）、６．３６（ｄ，１）、７．２８（ｄ，２）、７．６１（ｄ，２）、７．７７（ｄ，２）、７．９２（ｄ，２）、８．１３（ｄ，１）、９．１２（ｓ，１）、９．５２（ｓ，１）。
【０１５４】
（実施例５）
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
【０１５５】
【化２２】
2010514820.tif 000024
【０１５６】
実施例１に記載の手順により、手順２で得た酸４００ｍｇおよびメチル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン１１５ｍｇから出発して、予想される生成物２８８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４７１．９
融点＝２５４−２５６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．５６（ｂｄ，２）、１．８１（ｍ，２）、２．８３（ｓ，３）、３．２５（ｂｓ，２）、３．８８（ｂｄ，２）、４．１３（ｂｓ，１）、６．３４（ｄ，１）、７．３２（ｄ，２）、７．６３（ｄ，２）、７．８０（ｄ，２）、７．９７（ｄ，２）、８．１４（ｄ，１）、９．５１（ｓ，１）、９．８３（ｓ，１）。
【０１５７】
（実施例６）
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
【０１５８】
【化２３】
2010514820.tif 000025
【０１５９】
段階１：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミン
実施例２の段階３におけるように、１−メチルピペリジン−４−オン３ｍｌおよび２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン３．３５ｍｌから出発して予想される生成物４．４ｇを得る。
【０１６０】
段階２：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
段階１で得た化合物４．４ｇを含む混合物をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させる。ＢＯＣ２Ｏ４．７ｇを反応媒体に加え、混合物を５０℃で１時間３０分間加熱する。濃縮乾固後に、粗製生成物をアルミナカラム上で精製する（グラジエントとしてジクロロメタンをメタノールの２％まで）。予想される化合物を合計で２．３５ｇ得る。
【０１６１】
段階３：（１−メチルピペリジン−４−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミン塩酸塩
実施例２の段階２に記載の脱カルボキシル化反応により、段階２で得たアミン１．８５ｇから出発して、予想されるアミノピペリジン１．６５ｇを得る。
段階４：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンズアミド
実施例１に記載の手順により、手順２で得た酸４００ｍｇおよび段階４で得たアミノピペリジン３１０ｍｇから出発して、予想される生成物４４ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５８．１
融点＝１１５−１２０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．５２−１．９６（非分割ピーク，１０）、２．１２（ｓ，３）、２．４３（非分割ピーク，４）、２．５６（ｔ，２）、２．７８（ｄ，２）、３．３８（ｔ，２）、３．６８（ｍ，１）、６．３５（ｄ，１）、７．２５（ｄ，２）、７．６６（ｄ，２）、７．７７（ｄ，２）、７．９４（ｄ，２）、８．１３（ｄ，１）、９．２４（ｓ，１）、９．６２（ｓ，１）
【０１６２】
（実施例７）
４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
【０１６３】
【化２４】
2010514820.tif 000026
【０１６４】
段階１：ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８６年、４４７−４５３頁に記載されている手順により、ブト−３−エン−２−オン３．６ｍｌを冷条件下でＥｔ２Ｏ２０ｍｌ中の４，４−ジエトキシ−１−ブタミン６ｍｌを含む混合物中に滴加する。反応媒体を周囲温度で１時間撹拌し続ける。反応媒体を２．５ＭのＨＣｌ溶液５０ｍｌ中にデカンテーションし、エーテルを用いて抽出する。水相を暖かい条件下で３時間放置する。冷却および蒸発乾固後、粗製生成物をＨ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３中に取り出しＤＣＭを用いて抽出し、ＤＣＭ抽出液を乾燥し、濃縮する。
【０１６５】
予想される生成物を真空蒸留によって得る（４０℃、０．３ｍｍＨｇ）。予想される生成物１．５ｇを得る。
【０１６６】
段階２：Ｎ−メチルオクタヒドロインドリジン−７−アミン
還元アミノ化反応により、段階１で得たケトン１．５ｇ、２ＭのメチルアミンＴＨＦ中溶液１０．７ｍｌおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３３ｇのＴＨＦ２０ｍｌ中溶液から出発し、反応媒体を６０℃で１時間加熱する。蒸発後、残留物をＨ２Ｏ／ＮａＯＨ中に取り出し、ＤＣＭを用いて抽出し、ＤＣＭ抽出液を乾燥し、濃縮乾固後予想されるアミン１．２５ｇを得る。
【０１６７】
段階３：４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（オクタヒドロインドリニジン−７−イル）ベンズアミド
実施例１に記載の手順により、手順１で得た酸６００ｍｇおよびＮ−メチルオクタヒドロインドリジン−７−アミン２５５ｍｇから出発して、予想されるベンズアミド１７２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４６１．１
融点＝２３０−２３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２−２．１４（非分割ピーク，１１）、２．８４（ｓ，３）、２．９２（ｔ，１）、３．０３（ｍ，１）、３．９６（ｍ，１）、６．２３（ｄ，１）、７．１３（ｔ，２）、７．２５（ｄ，２）、７．６５（ｍ，２）、７．７７（ｄ，２）、８．０４（ｄ，１）、９．０４（ｓ，１）、９．１５（ｓ，１）。
【０１６８】
（実施例８）
医薬組成物
以下の配合に相当する錠剤を調製した。
実施例１の生成物              ０．２ｇ
賦形剤              １錠が１ｇとなる量
（賦形剤の内訳：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１６９】
上記実施例８によって構成される薬剤調製物中で、実施例１が例として取り上げられており、この薬剤調製物は、上記で示したのと同様に異なって、所望であれば本特許出願における実施例中の他の生成物を用いて製造されることが可能である。
【０１７０】
薬理学の部
ＩＫＫに対する生物化学的試験に関する手順
Ｉ）ＩＫＫ１およびＩＫＫ２に関する化合物の評価：
化合物はＩＫＫ１およびＩＫＫ２の阻害についてフラッシュプレート支持体上のキナーゼ試験を使用して試験する。試験化合物はＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させ、次いでキナーゼ緩衝液（０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび０．１％ｐ−メルカプトエタノールを含有している５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４）中に希釈する。
【０１７１】
この溶液から出発して一連の３倍希釈を繰り返し行う。それぞれの希釈液１０μｌを９６ウエルプレートのウエルに二重で加える。キナーゼ緩衝液１０μｌを対照ウエルに加え（これらは０％阻害として使える）、さらに０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ１０μｌを対照ウエルに加える（１００％阻害）。ＩＫＫ１またはＩＫＫ２（０．１μｇ／ウエル）、ビオチン化された２５−５５ＩＫＢ基質ペプチドおよびＢＳＡ（５μｇ）の混合物１０μｌをそれぞれのウエルに加える。キナーゼ反応を開始するために、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１μＭコールドＡＴＰおよび０．１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰの混合物１０μｌをそれぞれのウエルに加えて最終容積３０μｌとする。次いで反応を３０℃で９０分間温置し、次いで０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ４０μｌを加えることによって停止させる。撹拌後、５０μｌをストレプトアビジンで覆われたフラッシュプレートに移す。
【０１７２】
３０分後に、ウエルを５０ｍＭトリス−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５溶液を用いて２回洗浄し、放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンター上で測定する。
【０１７３】
この試験において試験された本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、これはこれらがこれらの治療活性の故に使用され得ることを示している。
ＩＩ）腫瘍細胞の生存能力および増殖に関する化合物の評価
本発明による化合物は、これらの抗癌活性を決定することを可能にする薬理学的試験の主題を形成した。
【０１７４】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、以下のものに由来するヒトの腫瘍株のサンプル群についてインビトロで試験した：
−乳房癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ株と呼ばれ、Ｅ．ＣｏｌｌｏｍｂらによってＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、１２（１）巻、１５−２５頁、１９９１年において記載されている）、およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
−前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
−結腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
−肺癌：Ｈ４６０（ＣａｒｍｉｃｈａｅｌによってＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４７（４）巻、９３６−９４２頁、１９８７年において記載されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡによって提供されている）、
−膠芽細胞腫：ＳＦ２６８（ＷｅｓｔｐｈａｌによってＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３２（１）巻、２８４−２８９頁、１９８５年において記載されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡによって提供されている）、
−白血病：ＣＭＬＴ１（ＫｕｒｉｙａｍａらによってＢｌｏｏｄ、７４巻、１９８９年、１３８１−１３８７頁において、ＳｏｄａらによってＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５９巻、１９８５年、６７１−６７９頁において、およびＤｒｅｘｌｅｒによってＬｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８巻、１９９４年、９１９−９２７頁において記載されており、ＤＳＭＺ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、３８１２４、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙによって提供されている）。
【０１７５】
細胞の増殖および生存能力は、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３年、６４（４）巻、３９９−４０６頁による３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験において決定した。この試験においては、本発明による式（Ｉ）の化合物を７２時間インキュベートした後で、生細胞のミトコンドリアのＭＴＳを着色化合物に転化する能力が測定される。細胞の増殖および生存能力の５０％喪失をもたらす本発明による化合物の濃度（ＩＣ５０）は、腫瘍株および試験される化合物に依存して、１０μＭ未満である。
【０１７６】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は腫瘍細胞の増殖および生存能力の喪失を１０μＭ未満のＩＣ５０を以ってもたらすと考えられる。
【国際調査報告】
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