(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2010520152.tif 000027［式中、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−３アルキル基を示し、Ａｒは、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基などを示し、Ｘは、酸素原子などを示し、ｎおよびｍは、同一もしくは異なって、０ないし２の整数を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩およびその医薬としての用途に関する。
2010520152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010520152.tif 000026
［式中、（１）Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示し、または、（２）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ａｒは、置換基群Ａ１から選択される、同一もしくは相異なって、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｘは、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎおよびｍは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
【請求項２】
Ｘは、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎおよびｍは、１を示す、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘは、酸素原子を示し、ｎおよびｍは、１を示す、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘは、メチレン基を示し、ｎは、１を示し、ｍは、０を示す、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒは、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
１）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
３）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
６）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メチトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
９）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１０）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１１）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１３）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
１９）（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤。
【請求項８】
アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、請求項７記載の薬剤。
【請求項９】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項８記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２環式オキソモルホリン誘導体およびそれを有効成分として含有する薬剤に関する。更に詳細には、非ペプチド性のモルホリン残基含有の２環式シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する、特にアルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，  Ｓｅｐ  ２；１００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２；３８，  ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，  外２名，  Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  ３２（１８），  ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，  外１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８４，  Ｍａｙ  １６，  １２０（３），  ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  外５名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８５，  Ｊｕｎ，  ８２（１２），  ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，  外１１名，  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ｊａｎ，  １５６（１），  ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，  外２０名，  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ａｕｇ，  ２（８），  ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，  外４名，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  Ｄｅｃ  １９，  ２７２（５１），  ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，  外９名，  Ｌ−６８５，４５８，  ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，  Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００，  Ａｕｇ  １，  ３９（３０），  ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，  外６名，  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  Ｊｕｎ  ２４，  ４２（２４），  ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，  外３名，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ  （ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）  Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ  （ＬＹ−４１１５７５），  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００４，  Ａｐｒ，  ３０９（１），  ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，  外１２名，  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００４，  Ｍａｒ  ２６，  ２７９（１３），  ｐ．１２８７６−１２８８２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性の２環式モルホリンタイプ・シンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
１）  式（Ｉ）
【化１】
2010520152.tif 000003
［式中、（１）Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示し、または、（２）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ａｒは、置換基群Ａ１から選択される、同一もしくは相異なって、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｘは、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎおよびｍは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
２）Ｘは、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎおよびｍは、１を示す、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
３）Ｘは、酸素原子を示し、ｎおよびｍは、１を示す、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４）Ｘは、メチレン基を示し、ｎは、１を示し、ｍは、０を示す、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５）Ａｒは、１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基である、１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
６）下記の群から選ばれる１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
３）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
６）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メチトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
９）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１０）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１１）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１３）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
１９）（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン；
７）１）から６）のいずれか一に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤；
８）アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、７）記載の薬剤および
９）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、８）記載の薬剤に関する。
【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。
【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００３，  Ｓｅｐ  ２，  １００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２；    Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２，  ３８（４），  ｐ．５４７−５５４：    Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，  外２名，  Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，  Ｍａｙ  １１，  ３２（１８），  ｐ．４６９３−４６９７；    Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，  外１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８４，  Ｍａｙ  １６，  １２０（３），  ｐ．８８５−８９０；    Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８５，  Ｊｕｎｅ，  ８２（１２），  ｐ．４２４５−４２４９；      Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，  外１１名，  Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ｊａｎ，  １５６（１），  ｐ．１５−２０；    Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，  外２０名，  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ａｕｇ，  ２（８），ｐ．８６４−８７０；    Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，  外４名，  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔ��ｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  Ｄｅｃ  １９，  ２７２（５１），  ｐ．３２２４７−３２２５３  参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，  Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？    Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  Ｄｅｃ  １，  ６６（５），  ｐ．８５１−８５６  参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，  他１１名，  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，  ２００２，  Ａｐｒ  １６，  １３（５），  ｐ．７１９−７２３  参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，  外３名，  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  Ａｐｒ  ２５，  １７１（１−２），  ｐ．６３−６６  参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，  外１０名，  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９６，  Ｊａｎ，  ２（１），  ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，  他６名，  Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９７，  Ｆｅｂ，  ４１（２），  ｐ．２７１−２７３  参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，  他９名，  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  Ａｐｒ  １３，  ７８９（２），  ｐ．３０７−３１４；  Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，  外１５名，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ���ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９７，  Ｏｃｔ，  ３（１０），  ｐ．６９５−７０７；  Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，  外１０名，  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９９９，  Ｎｏｖ  ２３，  ９６（２４），  ｐ．１４０８８−１４０９３；  Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，  外１０名，  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ｂｒａｉｎ，  ２００１，  Ｄｅｃ，  １２４（１２），  ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，  他９名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），  １９９８，  Ｓｅｐ，  ９６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，  外１４名，  Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００４，  Ｓｅｐ，  ７（９），  ｐ．９５４−９６０；  ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，  外５名，  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９８７，  Ａｕｇ，  ８４（１６），  ｐ．５９９１−５９９４；  Ｌｅｖｙ  Ｅ，  外８名，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９０，  Ｊｕｎ  １，  ２４８（４９５９），  ｐ．１１２４−１１２６  参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，  他７名，  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２００２，  Ｊａｎ−Ｆｅｂ，  ２３（１），  ｐ．５５−５８  参照）��記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，  他５名，  Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２  Ｊｕｎ，  １７５（２），  ｐ．３９８−４０６；  Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，  外１４名，  Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，  ４０８（６８１５），  ｐ．９８２−９８５；  Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，  外３名，  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  １９９５，  Ｊｕｎｅ  ６，  ９２（１２），  ｐ．５３４１−５３４５  参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，  他７名，  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，  ２００２，  Ｊａｎ−Ｆｅｂ，  ２３（１），  ｐ．５５−５８；  Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，  外１０名，  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  
ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００２，  Ｆｅｂ  ５，  ９９（３），  ｐ．１６１０−１６１５；  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，  外４名，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７，  Ｏｃｔ  １５，  １７（２０），  ｐ．７６５５−７６６１  参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，  外６名，  Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  Ｊｕｎ，  ２９（６），  ｐ．１２５７−１２６６  参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，  他７名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｏｃｔ  ８，  ５９（７），  ｐ．１１０８−１１１０  参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，  他４名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，  Ｇｌｉａ，  １９９５，  Ｏｃｔ，  １５（２），  ｐ．１４１−５１；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，  外６名，  Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９９，  Ｊａｎ，  １５５（１），  ｐ．３１−４１  参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，  他４名，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，  ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ４（１−２），  ｐ．５９−７２  参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，  他７名，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００２，  Ａｐｒ  ８，  １１４（３），  ｐ．２９２−２９８  参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，  他２名，  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒ���ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００２，  Ｓｅｐ  １，  ６９（５），  ｐ．５６７−５７７；  Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，  他８名，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１，  Ａｕｇ  １，  ２１（１５），  ｐ．５３８９−５３９６；  Ｍａｎｎ  ＤＭ，  他１名，  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９０，  Ｆｅｂ  ５，  １０９（１−２），  ｐ．６８−７５  参照）、パーキンソン病  （例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，  他２名，  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ４（１−２），  ｐ．４９−５８；  Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，  外６名，  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００１，  Ｏｃｔ  ９，  ９８（２１），  ｐ．１２２４５−１２２５０；  Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００５，  Ｆｅｂ，  ４６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉ��ｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  （Ｂｅｒｌ），  １９９８，  Ｆｅｂ，  ９５（２），  ｐ．１１７−１２２；  Ｉｔｏ  Ｈ，  外３名，  Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９１，  Ｏｃｔ，  １７（５），  ｐ．  ３６５−３７３  参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，  外３名，  Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０００，  ９２０，  ｐ．１１５−１１９  参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，  外４名，  Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  １９９９，  Ａｕｇ，  ２５（４），  ｐ．２９５−３０５  参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，  他３名，  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２００４，  Ｍａｒ，  １６４（３），  ｐ．９７５−９８５  参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，  他１名，  Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），  １９９９，  Ｍａｙ，  ９７（５），  ｐ．４６３−��６８；  Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，  他４名，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２０００，  Ａｕｇ，  ２４７（８），  ｐ．６３３−６３５；  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，  他１名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，  ２００４，  Ｊｕｎ，  １０７（６），  ｐ．５１５−５２２；  Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，  他６名，  Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００４，  Ｄｅｃ，  ２９（１２），  ｐ．２２８１−２２８６  参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９８，  Ｏｃｔ，  ５７（１０），  ｐ．８８５−８９４；  Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，  外４名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，  ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，  Ｌａｎｃ
ｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００３，  Ａｕｇ，  ２（８），  ｐ．５０６−５１１；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  外３名，  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０００，  Ａｐｒ，  ９０３，  ｐ．１１０−１１７；  Ｙｏｗ  ＨＹ，  外１名，  Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２８，  ｐ．１４９；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，  外４名，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２００２，  Ｎｏｖ，  ９７７，  ｐ．１６２−１６８  参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，  他７名，  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００２，  Ｏｃｔ  ８，  ５９（７），  ｐ．１１０８−１１１０；  Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，  他７名，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００２，  Ａｐｒ  ８，  １１４（３），  ｐ．２９２−２９８；  Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，  他１１名，  Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００１，  ４９（１），  ｐ．１２５−１２９；  Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，  外１７名，  Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９８，  Ａｐｒ；４（４），  ｐ．４５２−４５５  参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，  外６名，  Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉ���ｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ２００５，  Ｆｅｂ，  ４６（３），  ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，  外４名，  Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９９９，  Ｏｃｔ，  １（３），  ｐ．１８３−１９３  参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，  他３名，  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，  ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００３，  Ｓｅｐ，  ４３（１），  ｐ．１６４−７８；  Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，  外２名，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９４，  ４（１），  ｐ．３−８  参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，  他１３名，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，  Ｂｒａｉｎ，  ２０００，  Ｄｅｃ，  １２３（Ｐｔ１２），  ｐ．２４６７−２４７４  参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，  他４名，  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，  ２００４，  Ｍａｙ，  １１１（５），  ｐ．５９１−６０１；  Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，  外１４名，  Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００４，  Ｓｅｐ  １４，  ６３（５），  ｐ．８２８−８３１  参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，  外８名，  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，  ２００２，  Ｊｕｎ  １４，  ９０（１１），  ｐ．１１９７−１２０４  参照）等多岐に渡る。
【００１０】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数が１ないし３個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
【００１１】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
【００１３】
ここで、「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数が１ないし６個のアシル基を示し、好ましい基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などが挙げられる。
【００１４】
「Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図示すると、例えば式
【化２】
2010520152.tif 000004
などが挙げられる。
【００１５】
置換基群Ａ１とは以下の基を示す。
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよい、カルバモイル基。
【００１６】
ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１７】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２１】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたカルバモイル基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジｎ−プロピルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
【００２４】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）で表される化合物において、
（１）Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示し、または、（２）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル基を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）で表される化合物において、
（１）Ｒ１は、メチル基を示し、Ｒ２は、水素原子もしくはメチル基を示し、または、（２）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、シクロプロピル基を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ａｒは、置換基群Ａ１から選択される、同一もしくは相異なって、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ａｒは、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｘは、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子またはＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アシル基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎおよびｍは、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）で表される化合物において、
（１）Ｘは、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎおよびｍは、１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩、（２）Ｘは、酸素原子を示し、ｎおよびｍがそれぞれ１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（３）Ｘは、メチレン基を示し、ｎは、１を示し、ｍは、０を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。
【００２７】
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
１）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
３）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
６）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メチトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
９）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１０）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１１）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１２）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１３）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン、
１４）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１５）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１８）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
１９）（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン。
【００２８】
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。
【００２９】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
【化３】
2010520152.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡｒは前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１ないし一般的製造法２等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。
【００３０】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法１］について以下に説明する。
【００３１】
【化４】
2010520152.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎおよびＡｒは前記と同じ意味を示す。］
【００３２】
上記［一般的製造法１］はアルデヒド化合物（１）とラクタム化合物（２）とを、［工程１−１］でアルドール反応に付し、アルドール付加体（３）に変換後、脱水反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
【００３３】
［一般式（Ｉ）の化合物の調製］
一般式（Ｉ）の化合物は、アルドール付加体（３）を、［工程１−２］に従い調製することができる。すなわち、［工程１−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−２２６に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（３）を、好ましくは、例えば、０．１−１００．０当量の酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（３）のアルコール基を、アセチル基等のカルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、好ましくは、例えば１．０−１０．０当量の塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。
【００３４】
ｉ）の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒または水等が用いられる。また、場合によっては、好ましくは、例えば、酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００３５】
ｉｉ）の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、アセチル基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒中、好ましくは、例えば、１．０−１０．０当量のアセチルクロリド、無水酢酸等のアセチル化剤、メタンスルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤または塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いることができる。また、この工程において、好ましくは、例えばピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を、好ましくは、例えば１．０−１０．０当量用いるか、あるいは反応溶媒として用いた場合に、効率よく目的物を得ることが出来る場合がある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第２工程である脱離反応は、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒中、塩基としては、好ましくは、例えば、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を、例えば、１．０−１０．０当量用いることが好ましい。また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００３６】
［アルドール付加体（３）の調製］
アルドール付加体（３）は、例えば、アルデヒド化合物（１）と、アルデヒド化合物（１）に対して１．０−５．０当量のラクタム化合物（２）から［工程１−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程１−１］のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）ラクタム化合物（２）を、好ましくは、例えば、１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９７−９８に記載）、ｉｉ）ラクタム化合物（２）を、好ましくは、例えば、１．０−５．０当量の塩基（好ましくは、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムターシャリブトキシド等）によって、アルカリ金属エノラートとし、ハロゲン化ケイ素試薬（好ましくは、例えば、トリメチルクロロシランまたはターシャリブチルジメチルクロロシラン等）と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば、０．０５−５．０当量のルイス酸存在下（好ましくは、例えば、四塩化チタンまたは三フッ化ホウ素等）、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法等が挙げられる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９６−９７に記載）。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエン、ベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間か２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００３７】
［アルデヒド化合物（１）の調製］
アルデヒド化合物（１）は、国際公開第ＷＯ２００５／１１５９９０号パンフレットに記載の公知の方法によって製造することができる。
【００３８】
［アミド化合物（２ａ）の調製］
【化５】
2010520152.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎおよびＡｒは前記と同じ意味を示し、Ｌ１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す。］
【００３９】
上記反応式は、［工程２−１］に従い、アミノアルコール化合物（４）と化合物（５）を縮合し、オキソモルホリン環を構築し、アミド化合物（２ａ）を製造する方法の一例である。
【００４０】
［化合物（２ａ）の調製］
［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば化合物（４）と、化合物（４）に対して１．０−１０当量の化合物（５）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００４１】
また、好ましくは、例えば化合物（４）と、化合物（４）に対して１．０−１０当量の化合物（５）を塩基性条件で混合することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、化合物（４）に対して１．０−１０当量が好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００４２】
［化合物（５）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例えばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。
【００４３】
［化合物（４）の調製］
【化６】
2010520152.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎおよびＡｒは前記と同じ意味を示し、Ｌ２は保護基を有してもよい水酸基、メチルエステル、エチルエステル、ターシャリーブチルエステルまたはベンジルエステル等のエステル基、アルデヒド基もしくはシアノ基を、Ｌ３はカルボン酸、メチルエステル、エチルエステル、ターシャリーブチルエステルまたはベンジルエステル等のエステル基、アルデヒド基、メトキシメチルアミド基、ピロリジンアミド基等のカルバメート基もしくはシアノ基を、Ｌ４はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート等のスルホネート基を、Ｌ５はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート等のスルホネート基、保護基を有してもよい水酸基を、Ｘ１は保護基を有してもよい酸素原子、硫黄原子または窒素原子を、Ｐ１は、メチルカルバメート、ターシャリーブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート等のカルバメート系保護基、ベンジル基、アリル基、トリチル基等のアルキル基系保護基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基を示す。］
【００４４】
［化合物（４）の調製］
化合物（４）は、［工程３−１］に従い、化合物（６ｅ）をｉ）還元反応もしくはｉｉ）有機金属試薬との反応に附すことにより調製できる。
ｉ）、すなわち、［工程３−１］における還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）。好ましくは、例えば、化合物（６ｅ）を、化合物（６ｅ）に対して１．０〜１０．０当量の還元試薬存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用する還元試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００４５】
ｉｉ）、すなわち、［工程３−１］における有機金属試薬との反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−８２を参照）。好ましくは、例えば、化合物（６ｅ）を、化合物（６ｅ）に対して１．０〜１０．０当量の有機金属試薬存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用する有機金属試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム等の有機リチウム試薬、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニヤー試薬、ジメチル亜鉛等の有機亜鉛試薬等である。また、場合によっては、化合物（６ｅ）に対して０．１〜１．０当量三フッ化ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸を加えることにより、都合よく反応が進行する場合もある（例えば、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、４１巻、ｐ７０−７４を参照）。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００４６】
［化合物（６ｅ）の調製］
化合物（６ｅ）は、［工程３−２］に従い、化合物（６ｈ）を環化反応に附すことにより調製できる。あるいは、［工程３−３］に従い、化合物（６ｇ）を分子内還元的アミノ化に附すことにより調製できる。または、［工程３−４］に従い、化合物（６ｄ）に有機金属試薬を反応させ、生成物を還元反応に附すことによっても調製できる。
【００４７】
［工程３−２］における環化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されているｉ）分子内求核置換反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．１８７−１９４およびｐ．２８４−２８８を参照）またはｉｉ）ジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，２巻，１１９ページ、Ｓｃｉｅｎｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９６年，６４巻，３頁、Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉａ，１９９０年，３０巻，５６頁あるいはＷＯ２００３／０７６３８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２年，２３巻，２２９頁等を参照）を用いることができる。
【００４８】
ｉ）、すなわち、［工程３−２］における分子内求核置換反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｈ）（ここにおいて、Ｌ５はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート等のスルホネート基を、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）を、化合物（６ｈ）に対して１．０−１０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアジド、リチウムジイソプロプルアミド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、水、およびその混合物等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００４９】
ｉｉ）、すなわち、［工程３−２］におけるジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｈ）（ここにおいて、Ｌ５は水酸基を、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）を、化合物（６ｈ）に対して０．１−１０当量の酸存在あるいは有機金属試薬の存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用する酸としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸である。使用する金属試薬としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水等、またはそれらの混合溶媒である。また、前記の酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５０】
［工程３−３］における分子内還元的アミノ化は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．３００−３０２を参照）方法を用いることができる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｇ）（ここにおいて、Ｐ１は水素原子または、ベンジル基、アリル基、トリチル基等のアルキル基系保護基を示す）を、化合物（６ｇ）に対して１．０−３０．０当量の酸存在化、化合物（６ｇ）に対して１．０−１０．０当量の還元剤とを溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する酸としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、あるいはトリフルオロボランエーテル錯体、四塩化チタン等のルイス酸である。使用する還元剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒である。また、酢酸等の酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５１】
あるいは、［工程３−３］における分子内還元的アミノ化は、接触還元法によっても行うことができる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｇ）（ここにおいて、Ｐ１は水素原子を示す）を、化合物（６ｇ）に対して０．０１−１．０当量の金属触媒存在化、水素源とともに溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属触媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネイニッケル、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５２】
［工程３−４］は、有機金属試薬によるＡｒ基の付加反応とそれに続く生成物の還元反応からなる。有機金属試薬によるＡｒ基の付加反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−８２を参照）。好ましくは、例えば、化合物（６ｄ）を、化合物（６ｄ）に対して１．０−５．０当量の有機金属試薬とを溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する有機金属試薬としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、フェニルマグネシウムブロミド等の有機マグネシウム試薬、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬、フェニルジンクブロミド等の有機亜鉛試薬である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、トリフルオロボランエーテル錯体等のルイス酸を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。第二段階である第一段階での生成物の還元反応は、［工程３−３］における分子内還元的アミノ化と同様の手法を挙げることができる。
【００５３】
［化合物（６ｈ）の調製］
化合物（６ｈ）は、［工程３−５］に従い、化合物（６ａ）と化合物（６ｆ）を還元的アミノ化反応に附すことにより調製できる。すなわち、［工程３−５］は前記［工程３−３］における分子内還元的アミノ化と同様の手法を挙げることができる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｐ１は水素原子または、ベンジル基、アリル基、トリチル基等のアルキル基系保護基を示す）と、化合物（６ａ）に対して１．０−３．０当量の化合物（６ｆ）とを、化合物（６ａ）に対して１．０−３０．０当量の酸存在化、化合物（６ａ）に対して１．０−１０．０当量の還元剤とを溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する酸としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、あるいはトリフルオロボランエーテル錯体、四塩化チタン等のルイス酸である。使用する還元剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒である。また、酢酸等の酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５４】
あるいは、［工程３−５］における還元的アミノ化は、接触還元法によっても行うことができる。好ましくは、例えば、当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｐ１は水素原子を示す）と、化合物（６ａ）に対して１．０−３．０当量の化合物（６ｆ）とを、０．０１−１．０当量の金属触媒存在化、水素源とともに溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する金属触媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ルテニウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネイニッケル、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒等である。水素源としては、出発原料および使用する金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、水またはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、有機酸、無機酸、有機塩基を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５５】
［化合物（６ｇ）の調製］
化合物（６ｇ）は、［工程３−６］に従い、化合物（６ａ）と化合物（６ｆ）を縮合反応に附すことにより調製できる。あるいは、化合物（６ｇ）は、工程［３−８］に従い、化合物（６ｃ）に有機金属試薬を反応させることにより調製することができる。
【００５６】
［工程３−６］は前記［工程３−２］と同様の手法を挙げることができる。すなわち、［工程３−６］は、ｉ）求核置換反応、またはｉｉ）ジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応を用いることができる。
【００５７】
ｉ）、すなわち、［工程３−６］における求核置換反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）と、化合物（６ｆ）（ここにおいて、Ｌ５はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート等のスルホネート基を示す）とを、化合物（６ａ）に対して１．０−１０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアジド、リチウムジイソプロプルアミド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、水、およびその混合物等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５８】
ｉｉ）、すなわち、［工程３−６］におけるジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）と、化合物（６ａ）に対して１．０−３．０当量の化合物（６ｆ）（ここにおいて、Ｌ５は水酸基を示す）とを、化合物（６ａ）に対して０．１−１０当量の酸存在あるいは有機金属試薬の存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用する酸としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸である。使用する金属試薬としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水等、またはそれらの混合溶媒である。また、前記の酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００５９】
［工程３−８］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２５巻）有機合成［ＶＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年９月、ｐ．９−８２を参照）。好ましくは、例えば、化合物（６ｃ）を、化合物（６ｃ）に対して１．０−５．０当量の有機金属試薬とを溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する有機金属試薬としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、フェニルマグネシウムブロミド等の有機マグネシウム試薬、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬、フェニルジンクブロミド等の有機亜鉛試薬である。使用する溶媒としては、出発原料、金属触媒により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテルまたはそれらの混合物などである。また、反応を効率的に進行させるために、適宜、トリフルオロボランエーテル錯体等のルイス酸を加えることもある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば、１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
また、化合物（６ｃ）のＬ３がアルデヒド基である場合は、第二工程として、生成したアルコール体の酸化反応を行う。該酸化反応は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年２月、ｐ．１９６−２４０を参照）。好ましくは、例えば、第一工程で生成したアルコール体を、該アルコール体に対して１．０−５０．０当量の酸化剤と溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する酸化剤としては、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酸化クロム、二クロム酸等のクロム酸系酸化剤、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド、デス・マーティンペルヨージナン等の過ヨウ素酸系酸化剤、または４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド等の有機アミンＮ−オキシドとテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩の混合物等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒またはトルエンもしくはベンゼン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６０】
［化合物（６ｄ）の調製］
化合物（６ｄ）は、市販されているか、市販されていない場合は、［工程３−９］に従い、化合物（６ｃ）を分子内アミド化反応に附すことにより調製できる。すなわち、［工程３−９］の分子内アミド化反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｃ）（ここにおいて、Ｌ３はカルボン酸を示す）を酸ハロゲン化物に変換後、該酸ハロゲン化合物を塩基性条件反応させる手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１４２−１１４５に記載）、ｉｉ）当業者公知の方法（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）により適宜脱保護された化合物（６ｃ）（ここにおいて、Ｌ３はカルボン酸、メチルエステル、エチルエステル、ターシャリーブチルエステルまたはベンジルエステル等のエステル基、メトキシメチルアミド基、ピロリジンアミド基等のカルバメート基もしくはシアノ基を示す）を縮合剤を用いて反応する手法等が挙げられる（例えば「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２に記載）。
【００６１】
ｉ）の場合、化合物（６ｃ）の酸ハロゲン化物への変換反応は、好ましくは、例えば、化合物（６ｃ）を、化合物（６ｃ）に対して１．０−１０．０当量のハロゲン化剤存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用するハロゲン化剤としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、チオニルクロリド、五塩化りん、オキサリルクロリド等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等である。また、化合物（６ｃ）に対して０．１−１．０当量のピリジン等の有機塩基、あるいはジメチルホルムアミド等を適宜追加すると反応が効率的に進行する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６２】
続くカップリング反応は、好ましくは、例えば、該酸ハロゲン化物を、該ハロゲン化物に対して１．０−１００．０当量の塩基存在以下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等である。また、塩基を溶媒として使用する場合もある。あるいは、アルカリ水溶液、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を塩基とし、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との２層分配系を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６３】
ｉｉ）の場合、好ましくは、例えば、化合物（６ｃ）と、化合物（６ｃ）に対して１．０−５．０当量の縮合剤の存在下、溶媒中攪拌する手法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩、ジエチルシアノホスホネート、あるいはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、化合物（７）に対して１．０当量から２．０当量添加してもよい。また、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸を縮合剤として用いる場合もある。本反応は操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化など当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６４】
［化合物（６ｃ）の調製］
化合物（６ｃ）は、［工程３−７］に従い、化合物（６ａ）と化合物（６ｂ）を縮合反応に附すことにより調製できる。［工程３−７］は、前記［工程３−２］と同様の手法を挙げることができる。すなわち、［工程３−７］は、ｉ）求核置換反応、またはｉｉ）ジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応を用いることができる。
【００６５】
ｉ）、すなわち、［工程３−７］における求核置換反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）と、化合物（６ａ）に対して１．０−３．０当量の化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ６はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフレート等のスルホネート基を示す）とを、化合物（６ａ）に対して１．０−１０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアジド、リチウムジイソプロプルアミド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、水、およびその混合物等が挙げられる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６６】
ｉｉ）、すなわち、［工程３−７］におけるジオールあるいはアミノアルコールから環形成反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば、化合物（６ａ）（ここにおいて、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子または窒素原子を示す）と、化合物（６ａ）に対して１．０−３．０当量の化合物（６ｂ）（ここにおいて、Ｌ６は水酸基を示す）とを、化合物（６ａ）に対して０．１−１０当量の酸存在あるいは有機金属試薬の存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用する酸としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸、または、硫酸、塩酸等の無機酸である。使用する金属試薬としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリストリフェニルホスフィンルテニウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、水等、またはそれらの混合溶媒である。また、前記の酸を溶媒として使用する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば氷冷〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００６７】
［化合物（６ａ）の調製］
化合物（６ａ）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者に公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３年、３４巻、６５１３頁あるいはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、３６巻、１２２３頁を参照）により調製することができる。
【００６８】
［化合物（６ｂ）の調製］
化合物（６ｂ）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者に公知の方法で調製できる。好ましくは、例えば、ブロモ酢酸エステル誘導体である。
【００６９】
［化合物（６ｆ）の調製］
化合物（６ｆ）は、市販されているか、市販されていない場合は、当業者に公知の方法で調製できる。好ましくは、例えば、フェナシルブロミド誘導体である。
【００７０】
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法２］について以下に説明する。
【化７】
2010520152.tif 000009
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ４、およびＸは前記と同じ意味を、Ｌ６は、トリフェニルホスホニウム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を示す。］
【００７１】
上記［一般的製造法２］はアルデヒド化合物（１）とアミド化合物（２ｂ）を［工程４−１］の縮合反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。
【００７２】
［工程４−１］
［工程４−１］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応等（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）が挙げられる。
【００７３】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６はトリフェニルホスホニウムハライド塩）と、化合物（２ｂ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）とを、化合物（２ｂ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、水等または混合溶媒などがあげられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７４】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６は亜リン酸エステル）と、化合物（２ｂ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）とを、化合物（２ｂ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはそれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７５】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６はシリル基）と、化合物（２ｂ）に対して０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）とを、化合物（２ｂ）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、溶媒中攪拌する。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００７６】
［アミド化合物（２ｂ）の調製］
【化８】
2010520152.tif 000010
［式中、Ａｒ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、およびＬ６は前記と同じ意味を、Ｒ３は低級アルキル基を示す。］
【００７７】
上記反応式はアミド化合物（２ｂ）の調製法の一例を示したものである。すなわち、アミド化合物（２ｂ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば、出発原料としてアミド化合物（２ａ）を［工程５−１］に従い調製するか、あるいは出発原料として化合物（４）を［工程５−２］で化合物（２ｃ）に変換後、［工程５−３］で調製する手法が挙げられる。
【００７８】
［アミド化合物（２ａ）からアミド化合物（２ｂ）への変換］
［工程５−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程５−１］は、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ反応（ここにおいて、Ｌ６はトリフェニルホスホニウム基）であり、アミド化合物（２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルホスフィンと反応する（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）手法である。あるいは、［工程５−１］は、ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（ここにおいて、Ｌ６は亜リン酸エステル）であり、アミド化合物（２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等でアミド化合物（２ｂ）を調製する手法である。あるいは、［工程５−１］は、塩基存在下、アミド化合物（２ａ）とクロロホスフェイトから調製する手法も用いることもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。あるいは、［工程５−１］は、ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（ここにおいて、Ｌ６はシリル基）であり、塩基存在下、アミド化合物（２ａ）とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法も用いることができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。
【００７９】
［アミド化合物（２ｃ）からアミド化合物（２ｂ）への変換］
［工程５−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程５−３］は、エステルカルボニル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６に記載）後、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）し、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６はトリフェニルホスホニウム基）（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６は亜リン酸エステル）とする手法が挙げられる。または、アルコール体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ６はトリフェニルホスホニウム基）（例えば、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）に変換することもできる。
【００８０】
［アミド化合物（２ｃ）の調製］
アミド化合物（２ｃ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば、［工程５−２］に従い、化合物（４）を出発原料として調製できる。本工程は、好ましくは、例えば、化合物（４）と化合物（４）に対して１．０−１０当量の化合物（７ａ）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌する。使用する有機溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。使用する塩基性水溶液は、化合物（４）に対して１．０以上の当量を用いるのが好ましく、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８１】
あるいは［工程５−２］は、好ましくは、例えば、化合物（４）と、化合物（４）に対して１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（４）に対して１．０−５．０当量の化合物（７ａ）とを溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミン等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８２】
あるいは［工程５−２］は、好ましくは、例えば、化合物（４）と、化合物（４）に対して１．０−２０当量の化合物（７ｂ）とを、溶媒中攪拌する。使用する溶媒おは、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒であれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくは１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒である。あるいは無溶媒でも都合よく反応が進行することもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。
【００８３】
あるいは［工程５−２］は、好ましくは、例えば、化合物（５ｃ）と、化合物（５ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（７ｃ）とを、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせの条件で溶媒中攪拌する。また、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩の相関移動触媒、または、例えばパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性化合物を添加することで、都合よく進行することもある。
【００８４】
［化合物（７ａ）、（７ｂ）および（７ｃ）の調製］
化合物（７ａ）、（７ｂ）および（７ｃ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するシュウ酸誘導体を当業者に公知の手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。
【００８５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４０やＡβ４２産生低下作用を有するので、アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療剤として有効であり、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防または治療剤として有効である。
また、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての、有用性、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などにおいて優れた化合物である。
【００８６】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【００８７】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下に、実施例および試験例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例および試験例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００８９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ｔ：ターシャリー
【００９０】
実施例１および実施例２
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン及び（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９】
2010520152.tif 000011
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）酢酸  ｔ−ブチルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（８９．５ｇ、ＣＡＳ＃１２０３４９−７５−９）を含むトルエン（３５０ｍＬ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加えた。氷冷下、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｇ）を加え、ｔ−ブチルブロモ酢酸エステル（１４１ｍＬ）を１５℃以下で滴下した。同温で２時間撹拌後、室温に昇温し、３０分撹拌した。氷冷水（３５０ｍＬ）、トルエン（３５０ｍＬ）に希釈した。水（３００ｍＬ）とトルエン（３００ｍＬ）を追加し、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物を含む粗精製物（１３６．８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【００９１】
（Ｓ）−５−ベンジロキシメチル−モルホリン−３−オンの合成
（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）酢酸  ｔ−ブチルエステル（１２６ｇ）を含むジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３５０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（３５０ｍＬ）に希釈した。氷冷下、チオニルクロリド（１１７ｍＬ）を滴下し、氷浴を外し、室温にて３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（３５０ｍＬ）に希釈した。氷冷下、ナトリウムメトキシド（１９６ｍＬ、２８％メタノール溶液）を滴下した。氷浴を外し、室温にて１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（１Ｌ）に希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え有機層を分配し、有機層を合わせて２規定塩酸（500ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機層を分配し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（６４．１５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
【００９２】
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−モルホリン−３−オン（６４．１５ｇ）を含むアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９５．２ｇ）、トリエチルアミン（８１．１ｍＬ）とジメチルアミノピリジン（１．７８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液にイミダゾール（１３．９ｇ）を加え、室温で３０分撹拌し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル（７００ｍＬ）に希釈し、冷０．１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）で４回洗浄した。更に飽和重層水（４００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：クロマトレックスＴＭＮＨ７００ｃｃ、溶出溶媒：酢酸エチル２Ｌ）に通し、減圧下溶媒を留去した、表題化合物（８２．８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【００９３】
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム（６．８７ｇ）と沃素（トレ−ス量）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（２ｍＬ）を加え、反応が開始するまでヒートガンで加熱した。更に１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（３１．７ｍＬ）を滴下した。還流が止んだ後、１．５時間、室温で撹拌した。窒素雰囲気下、−４０℃に冷却した（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（８２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に、先に調整しておいた３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド内温−３５℃以下で滴下した。−４０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水（２００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。トルエン（５００ｍＬ）を加え、有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→８／２→３／１）にて精製し、表題化合物（８２．６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．０１（ｂｒｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．００−５．０６（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９４】
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノールの合成
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（８２．６ｇ）を４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）に希釈し、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（５００ｍＬ）に溶解した。１０％−パラジウム炭素（８．５ｇ、５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、２２時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール（５００ｍＬ）に希釈し、２０％水酸化パラジウム炭素（８ｇ、５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、４時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチル（６００ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。残渣をエーテル（８０ｍＬ）に懸濁させ、濾取し、表題化合物（２２．３４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ）．
【００９５】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（２１ｇ）のテトラヒドロフラン（２９０ｍＬ）溶液に飽和重層水（２９０ｍＬ）を加えた。氷冷下、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２７．６ｇ）を加え、同温で１０分、室温で１５時間撹拌した。反応液にトルエン（３００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１６０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら６０℃に加熱した。その後、除冷し、（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（ミクロスパーテル２杯）を加え、室温で１時間撹拌した。ヘプタン８００ｍＬを滴下し、室温で１時間、氷冷下で２時間撹拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（３７．８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９６】
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（２１２μＬ）を含むテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。反応液にオキサリルクロリド（２４３μＬ）を滴下し、同温で５分間撹拌した。反応液に（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（１．４８ｍＬ）を加え、同温で３０分、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に希釈し、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（３．３３ｍＬ，０．９６Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．５６ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で２時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物（２６９ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．７５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．２５Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４，３．６Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６，３．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，０．７５Ｈｚ），３．６２−３．６５(ｍ，０．２５Ｈ)，３．７３−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．７４−３．９３（ｍ，０．７５Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，１．５Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）．
【００９７】
（６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
１−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（２６９ｍｇ）、ピリジン（５ｍＬ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（０．２７ｍＬ）を滴下し、同温で３０分、室温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１３６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０，３．６Ｈｚ，０．６７−Ｈ），４．６３−４．８１（ｍ，２．３３Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ）．
【００９８】
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン及び（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（６Ｒ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（５３６ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、Ｌ−セレクトライド（２．３５ｍＬ，１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３５６μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（１７３μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１８６ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（６２４ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４２５ｍｇ）とトリエチルアミン（４９４μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにブラインを加え、有機層を分配した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル、及び、担体：クロマトレックスＴＭＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）２回にて精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物（４０４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
得られたジアステレオマー混合物（１８．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；ヘキサン／エタノール  ８／２）にて分取し、保持時間８２分の表題光学活性化合物（４ｍｇ）と保持時間９２分の表題光学活性化合物（８．３ｍｇ）を得た。保持時間８２分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｑ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
保持時間９２分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．  
【００９９】
実施例３
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１０】
2010520152.tif 000012
｛（Ｓ）−２−ベンジロキシメチル−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、マグネシウム（１．４７ｇ）と沃素（トレース量）を含むテトラヒドロフランの懸濁液に１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１．４６ｍＬ）を滴下し、ヒートガンで加温した。反応が始まったら、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１０．２ｍＬ）を滴下し、更に室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、実施例１および実施例２で得られた、（Ｓ）−３−ベンジロキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（１６．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、先に調整しておいた３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。同温で３０分撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２２．２ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１００】
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
｛（Ｓ）−２−ベンジロキシメチル−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２６．８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン共沸を２回行った。残渣にエーテル／ヘプタン混合溶液（１／１，３００ｍＬ）を加え、不溶物をスパーテルで刺激し、固化させた。上澄みをデカンテーションし、残渣を減圧乾燥した。残渣にメタノール（２００ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（９．１ｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと飽和重層水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）と飽和重層水（１２０ｍＬ）を加え、氷冷下、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１６．６ｇ）加え、室温に上げて、１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈し、ヘプタン（５ｍＬ）を加え、４℃で４日間静置した。析出した固体を濾趣し表題化合物（７．１９ｇ）を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４／１→１／１）にて精製し、再度、酢酸エチルで固化させ、濾取する事により表題化合物を（３．６９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１０１】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）モルホリン４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの合成
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（５３０μＬ）を含むテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。反応液にオキサリルクロリド（６０８μＬ）を滴下し、同温で５分間撹拌した。反応液に（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にトリエチルアミン（３．７ｍＬ）を加え、同温で３０分、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に希釈し、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（８．３３ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９５／５→１／１）にて精製し、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１０２】
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノールの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）モルホリン４−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９５０ｍｇ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にジエチルアミン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４／１→１／１）にて精製し、表題化合物（４２４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０１０３】
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（４２４ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（４１７μＬ）を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９／１→１／４）にて精製し、表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４，１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０１０４】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（３５３ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、Ｌ−セレクトライド（１．５５ｍＬ，１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２３５μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（１１４μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１２２ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（４１０ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ）とトリエチルアミン（３２６μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにブラインを加え、有機層を分配した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４ｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０５】
実施例４
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１１】
2010520152.tif 000013
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの合成
Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル（２０ｇ）、トリエチルアミン（３５．２ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．５５ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。イミダゾール（１．３ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈し、０．２規定塩酸で３回、ブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（３１．０８ｇ）を得た。このもののの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０６】
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（６ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−４０℃で４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２５．６ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で１時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（６．３３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１０７】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ吉草酸エチルエステル（６．３３ｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（９０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール（５０ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（６ｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。セライト上で触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。酢エチに希釈し、重曹水とブラインで順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．１１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ）、トリエチルアミン（２．９１ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．７２ｇ）を含むジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物にイミダゾール（４４６ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、０．１規定塩酸、飽和重曹水、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４．４２ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｓ，４．５Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４０（ｓ，４．５Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，０．５Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１０９】
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で３０分撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に４規定塩酸／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（９９４ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１８４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０１１０】
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール（１．１６ｇ）、ピリジン（５ｍＬ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（８９０μＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．０３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１１１】
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（１．０３ｇ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（４．５２ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（６８６μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（３３３μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（３５６ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（３０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８１７ｍｇ）とトリエチルアミン（９５１μＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて粗精製した。得られた固体を酢酸エチルで懸濁させ、ジエチルエーテルを加え、４℃で終夜静置し、濾取する事で、表題化合物（８６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１２】
実施例５
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１２】
2010520152.tif 000014
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）モルホリン−３−オンの合成
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシ−１−ヒドキシメチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８３．１ｇ，ＣＡＳ＃１３３５６５−４３−２）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２４．１ｇ）を加えた。氷冷下、ｔ−ブチルブロモ酢酸エステル（１２５ｍＬ）を滴下し、同温で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）とトルエン（５００ｍＬ）を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸ｔ−ブチルエステルを含む粗体（１２２．５ｇ）を得た。得られた粗体（１１８ｇ）にジクロロメタン（３１５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒留去し、メタノール（３５０ｍＬ）を加えた。氷冷下、チオニルクロリド（９６．９ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（３１５ｍＬ）を加え、氷冷下、ナトリウムメトキシド（１６５ｍＬ，２８％メタノール溶液）を滴下した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。１規定塩酸とブラインで有機層を順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６１．５７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
【０１１３】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）モルホリン−３−オン（６１．６ｇ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（７４．４ｇ）、トリエチルアミン（７２．６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｇ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。イミダゾール（８．９２ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに希釈した。酢酸エチル溶液を冷やした０．１規定塩酸で３回洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。生じた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（６９．９７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０１１４】
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸の合成
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、エーテルを加え、水層を分配した。水層をエーテルで洗浄し、５％クエン酸水溶液でｐＨを４付近に調製した。酢酸エチルで２回抽出し、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４２．１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｂｒｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【０１１５】
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシ−１−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）酢酸（４２．１ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１７．４ｇ）、ＥＤＣＩ（３４．３ｇ），ＨＯＢｔ（２４．１ｇ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカパッド（シリカゲル５００ｃｃ）に通した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４６．０ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
【０１１６】
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシ−１−［（メトキシメチルカルバモイル）メトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１８．３ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。−４０℃で１時間撹拌し、その後ゆっくり０度まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→１／１）にて精製し、表題化合物（２．６１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ｚ，２Ｈ）．
【０１１７】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリンの合成
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジロキシ−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシメチル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．６１ｇ）の４規定塩酸／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール（３０ｍＬ）を加えた。氷冷下、ナトリウムシアノボロヒドリド（７３３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルに希釈し、飽和重曹水、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９５／５→３／２）にて精製し、表題化合物（１．４３５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１，２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，９Ｈ）．
【０１１８】
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エタノールの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ベンジロキシエチル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン（１．４４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルヨージド（３．０７ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。トリメチルシリルヨージド（３．０７ｍＬ）を追加し、室温で４日間撹拌した。更に、トリメチルシリルヨージド（３．０７ｍＬ）を追加し、１日間撹拌した。更に、トリメチルシリルヨージド（３．０７ｍＬ）を追加し、室温で１０時間撹拌し、５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（９０３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４ｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
【０１１９】
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エタノール（９０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ）、４−ニトロ安息香酸（１．１６ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシナート（１．３６ｍＬ）を滴下した。同温で３０分、室温で２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→８／２→７／３）にて精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２０】
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エタノールの合成
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エチルエステル（１．４６ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．９ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１→１／３）にて精製し、表題化合物（８３３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ）．
【０１２１】
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３イル］エタノール（８３３ｍｇ）とピリジン（４ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（８３３μＬ）を滴下し、同温で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６８６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ）．
【０１２２】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（６８５ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、Ｌ−セレクトライド（３．０１ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、−２０℃〜−３０℃で２時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（４６０μＬ）を加え、−２０℃〜０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２２１μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２３７ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１９．４ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（７９６ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５４３ｍｇ）とトリエチルアミン（６３３μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６４０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４，８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２３】
実施例６および実施例７
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成及び（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１３】
2010520152.tif 000015
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例４で得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷化、リチウムボロヒドリド（２５６ｍｇ）を加え、同温で３０分、室温で１４時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．３１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０１２４】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
オキサリルクロリド（７５２μＬ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（６７０μＬ，ジクロロメタン１ｍＬ溶液）を滴下した。同温で５分撹拌後、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を滴下した。同温で３０分撹拌した後、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で３０分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（８．４３ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）に精製し、低極性表題化合物（９２０ｍｇ）と高極性表題化合物（５６０ｍｇ）をそれぞれ得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
低極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
高極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０（ｂｒｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０１２５】
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノールの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７０８ｍｇ、高極性化合物）の４規定塩酸／酢酸エチル（６．８ｍＬ）溶液を室温で一時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、５規定水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４７９ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１２６】
（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノール（４７９ｍｇ）、ピリジン（１ｍＬ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（３９２μＬ）を滴下し、同温で１時間、室温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１２７】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（１３０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（０．５７ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（８６．７μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（４２μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（４５ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１５１ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１０３ｍｇ）とトリエチルアミン（１２０μＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ、２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２８】
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例６と同様にして、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ，低極性化合物）から、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ、２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２９】
実施例８
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メチトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
【化１４】
2010520152.tif 000016
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソ吉草酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、実施例４で得られた（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、−４０℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６４．１ｍＬ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で１時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１７．３８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１３０】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−５−オキソ吉草酸エチルエステル（１７．４ｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（２００ｍＬ）と酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応液を−５０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（１．０７ｇ）を２０分かけて加えた。−５０℃〜室温で４時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層に飽和重曹水を加え、室温で１時間撹拌後、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．７１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１３１】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．７１ｇ）、トリエチルアミン（４．１３ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（５．２８ｇ）を含むジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物にイミダゾールを加え、室温で２０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．２規定塩酸（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（６．５８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｓ，４．５Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８２−４．９５（ｍ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｂｒｍ，２Ｈ）．
【０１３２】
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２ｇ）を含むテトラヒドロフラン（３０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（２１．２ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で２時間撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解させ、４規定塩酸／酢酸エチル（１４．７ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（１．３６ｇ）、ピリジン（５ｍＬ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（５８５μＬ）を滴下し、同温で３０分撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８５７ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０１３４】
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（８５０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（３．７３ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（５６６μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２７５μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２９４ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（２５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（９９０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６７４ｍｇ）とトリエチルアミン（７８１μＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を少しずつ加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ），５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例９および実施例１０
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン及び（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１５】
2010520152.tif 000017
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例８で得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷化、リチウムボロヒドリド（２７７ｍｇ）を加え、同温で３０分、室温で１３時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．６４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１３６】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
オキサリルクロリド（１．０７ｍＬ）を含むジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（９５１μＬ，ジクロロメタン１ｍＬ溶液）を滴下した。同温で５分撹拌後、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．６４ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を滴下した。同温で３０分撹拌した後、トリエチルアミン（４．９４ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で３０分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（１２ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスアミノ，ヘプタン／酢酸エチル）に精製し、低極性表題化合物（５５０ｍｇ）と高極性表題化合物（８５０ｍｇ）をそれぞれ得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
低極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ）．
高極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，４Ｈ）
【０１３７】
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノールの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、高極性化合物）の酢酸エチル（７．５ｍＬ）溶液に、４規定塩酸／酢酸エチル（７．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０１３８】
（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノール（５７０ｍｇ）にシュウ酸ジエチル（５ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ）．
【０１３９】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（４７０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（２．０６ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３１３μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（１５２μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１６３ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（５４７ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３７３ｍｇ）とトリエチルアミン（４３４μＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルパッド（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：酸エチル）に通し、減圧下溶媒を留去した。生じた固体をジクロロメタン（１ｍＬ）で懸濁させ、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、固体を濾取し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例９と同様にして、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ，低極性化合物）から、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ,Ｊ＝８．４ｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４１】
実施例１１
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
【化１６】
2010520152.tif 000018
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）吉草酸エチルエステルの合成
３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシウム（１．７ｇ）と沃素（一かけ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（２ｍＬ）を加え、加熱した。更に１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（５．６ｍＬ）を滴下した。還流が止んだ後、室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、実施例４で得られた（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−４０℃で先に調製した３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。同温で１時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：クロマトレックス４００ｃｃ，溶出溶媒：酢酸エチル）に通し、表題化合物（２２．３４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１４２】
（Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）吉草酸エチルエステル（２２．２ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に４規定塩酸／酢酸エチル（１６３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１２．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４３】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２．４ｇ）のエタノール（１７０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．２ｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（１１．９８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４４】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．９８ｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１３．４ｇ）を含むジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物にイミダゾール（１．７９ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、０．２規定塩酸（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッドに通し、表題化合物（１６．４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１４５】
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（２０．７ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で２時間撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（７ｍＬ）と４規定塩酸／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（７４５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４，１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４６】
（６Ｓ，８ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール（７４５ｍｇ）、ピリジン（５ｍＬ）を含むジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（３２０μＬ）を滴下した。同温で３０分撹拌後、反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１，９５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４７】
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
（６Ｓ，８ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（５８０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（２．５５ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３８６μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（１８８μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２０１ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（２０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（６７６ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４６０ｍｇ）とトリエチルアミン（５３６μＬ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４８】
実施例１２および実施例１３
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オン及び（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
【化１７】
2010520152.tif 000019
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１１で得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、リチウムボロヒドリド（５５４ｍｇ）を加え、同温で３０分、室温で１３時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．６５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４９】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（１．６８ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オキサリルクロリド（１．８８ｍＬ）を滴下した。同温で５分撹拌後、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で４０分撹拌した後、トリエチルアミン（８．７ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（１７．３ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．７１ｇ）を得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１５０】
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノールの合成
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．７１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸／酢酸エチル（２６．８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、５規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１５１】
（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン及び（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノール（２．６ｇ）にシュウ酸ジエチル（１４．３ｍＬ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、低極性表題化合物（１．６ｇ）と高極性表題化合物（８６０ｍｇ）を得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
低極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ）．
高極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（８６０ｍｇ，高極性化合物）を含むテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（３．７８ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（５７０μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２７９μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２９８ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（２５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６８３ｍｇ）とトリエチルアミン（７９６μＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２回、担体：クロマトレックスＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル及び担体：クロマトレックス，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ,Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５３】
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４オンの合成
実施例６および実施例７と同様にして、（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（１．６ｇ，低極性化合物）から幾何異性体を含む表題化合物（１．８７ｇ）を得た。幾何異性体を含む表題化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と４規定塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、２規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５４】
実施例１４
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１８】
2010520152.tif 000020
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）吉草酸エチルエステルの合成
３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの調製：窒素雰囲気下、マグネシウム（１．７ｇ）と沃素（一かけ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロフェニル（２ｍＬ）を加え、加熱した。更に１−ブロモ−３，４−ジフルオロフェニル（５．６ｍＬ）を滴下した。還流が止んだ後、室温で１時間撹拌した。
窒素雰囲気下、実施例４で得られた（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、−４０℃で、先に調製した３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴下した。同温で１時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッド（担体：クロマトレックス４００ｃｃ，溶出溶媒：酢酸エチル）に通し、表題化合物（２１．２ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１５５】
（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）吉草酸エチルエステル（２１．２ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に４規定塩酸／酢酸エチル（１５６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１２．１９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７，２２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７，７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）．
【０１５６】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１２．２ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．２ｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、残渣にエタノール（１６０ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（１．２ｇ，５０％含水品）を再度加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８．８６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５７】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステルの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８．８６ｇ）、トリエチルアミン（７．７７ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．９１ｇ）を含むジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物にイミダゾール（１．３２ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、０．２規定塩酸（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカパッドに通し、表題化合物（１２．３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋＋Ｎａ］．
【０１５８】
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド（２０．７ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。同温で２時間撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（７ｍＬ）と４規定塩酸／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５９】
（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール（１．６６ｇ）、ピリジン（１０ｍＬ）を含むクロロホルム（７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（７１３μＬ）を滴下した。同温で３０分撹拌後、反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、生じた固体をエーテル／ヘプタン（１／１）混合溶媒で洗浄し、表題化合物（１．３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８７−１，９８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０１６０】
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（１．３ｇ）を含むテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（５．７１ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（８６２μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（４２２μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（４５０ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（４０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５１ｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．０３ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、室温で５０時間撹拌した。反応液に酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２回）（担体：クロマトレックスＮＨ，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル及び担体：クロマトレックス，溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６１】
実施例１５
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化１９】
2010520152.tif 000021
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１４で得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−フルオロフェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷化、リチウムボロヒドリド（３６９ｍｇ）を加え、同温で３０分、室温で１３時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．１８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｂｒｓ，９Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（１．１５ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オキサリルクロリド（１．２９ｍＬ）を滴下した。同温で５分撹拌後、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で４０分撹拌した後、トリエチルアミン（５．９５ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（６８ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（１１．８ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）に精製し、低極性表題化合物（７９５ｍｇ）と高極性表題化合物（８７９ｍｇ）をそれぞれ得た。これらの物性値はそれぞれ以下の通りである。
低極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
高極性表題化合物  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０（ｂｒｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０１６３】
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノールの合成
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８７９ｍｇ、高極性化合物）の４規定塩酸／酢酸エチル（６．８ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（６０２ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２８［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１６４】
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−３，４−ジフルオロフェニル］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタノール（６０２ｍｇ）、ピリジン（５ｍＬ）を含むクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（３４０μＬ）を滴下し、同温で３０分撹拌した。水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９７ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０１６５】
（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−３，４−ジフルオロフェニル］−１−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（２９７ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（１．３ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１．５時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１９７μＬ）を加え、０℃で１０分撹拌し、次いで過酸化水素水（９６μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で１０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１０３ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（３４５ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ）とトリエチルアミン（２７４μＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ及びクロマトレックス、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ、３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），
７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６６】
実施例１６および実施例１７
（Ｚ）−（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン及び（Ｚ）−（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化２０】
2010520152.tif 000022
（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−メチルエステルの合成
メタノール（７５０ｍｌ）に−２０℃にて塩化チオニル（２０６ｍｌ）を１時間かけ加え、その反応液を−２０℃にて１５分間撹拌した。反応液に（Ｒ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ＃７２００２−３０−３）（２６．０ｇ）を−２０℃にて加え、その反応液を室温にて１３時間撹拌し、その後反応液を減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル（７００ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（６２．２ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１３．６ｇ）次いでジ−ターシャリーブチルジカルボネート（１４６ｇ）を加え、その反応液を室温にて２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、さらに有機層を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３２．５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．７４（ｓ，１Ｈ）．
【０１６７】
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル（１３．０ｇ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，２００１，７９，１７６記載の方法により１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（１１．７ｇ）およびマグネシウム（１．４８ｇ）から調製した。）を３０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−１０℃まで２時間撹拌し、その後−１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でこの反応をクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、室温にて４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）を加え、この反応液を室温にて９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を加え、この反応液を、水素雰囲気下、室温にて９時間撹拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物５．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１６８】
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド（６２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で滴下した。原料の消失を確認後、同温で、反応液に水（０．６２ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）、水（１．８６ｍＬ）を順次加えた。同温で１５分撹拌後、酢酸エチルを加え、セライト上で濾過した。濾液をシリカパッド（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：酢酸エチル）に通し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（２．８７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１６９】
（２Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（５ｍＬ）を加え、ベンジルクロロホルメート（３７９μＬ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６７０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．３５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
【０１７０】
（２Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（２Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オキサリルクロリド（２２７μＬ）を滴下した。同温で５分撹拌後、（２Ｒ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。同温で４０分撹拌した後、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）を加え、−７８℃から室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（１４．４ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応液にメチルマグネシウムブロミド（２．４９ｍＬ，０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物（６００ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１７１】
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］エタノール及び（Ｒ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］エタノールの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（２Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのジアステレオマー混合物（６００ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。セライト上で濾過し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物のジアステレオマー混合物（３８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１７２】
（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン及び（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］エタノール及び（Ｒ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］のジアステレオマー混合物（３８０ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（１８９μＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を分配し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物（１６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１７３】
（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン及び（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（１Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン及び（１Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）−１−メチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンのジアステレオマー混合物（１６０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（０．７０ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０６μＬ）を加え、０℃で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（５２μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（５５ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（５ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（１８６ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１２７ｍｇ）とトリエチルアミン（１４８μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ及びクロマトレックス、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物のジアステレオマー混合物（１３５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．
得られたジアステレオマー混合物（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；ヘキサン／エタノール  ７／３）にて分取し、保持時間４０分の表題光学活性化合物（２．７ｍｇ）と保持時間６１分の表題光学活性化合物（３．６ｍｇ）を得た。保持時間４０分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間６１分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７４】
実施例１８
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化２１】
2010520152.tif 000023
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例１４で得られた、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．４２ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（８０ｍＬ，４／１）溶液に、ベンズアルデヒド（２．４６ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応液にトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．１５ｇ）を加え、３．５日間撹拌した。塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．４３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７５】
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］シクロプロパノールの合成
窒素雰囲気下、（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ）、テトライソプロポキシチタン（２０９μＬ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、室温でエチルマグネシウムブロミド（８．４９ｍｌ，テトラヒドロフラン１Ｍ溶液）を１時間かけて滴下し、同温で１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１規定塩酸を加え、同温で３０分撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（６０２ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．７９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１７６】
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］シクロプロパノールの合成
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］シクロプロパノール（６００ｍｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ，５０％含水品）を加え、水素雰囲気下、３時間撹拌した。セライト上で濾過し、減圧下溶媒を留去する事により、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：
０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７７】
（６Ｓ，８ａＲ）−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］シクロプロパノール（４４０ｍｇ）とピリジン（３ｍＬ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（１８９μＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７８】
（６Ｓ，８ａＲ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
１（６Ｓ，８ａＲ）−１，１−シクロプロピル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（３７７ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｌ−セレクトライド（１．３ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温で４０分撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（２５１μＬ）を加え、０℃で１０分撹拌し、次いで過酸化水素水（２４５μＬ，３５％水溶液）を加え、０℃で１０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（２６０ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１３ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（４３９ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２９９ｍｇ）とトリエチルアミン（３４８μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて粗精製し、表題化合物を含む粗体（１００ｍｇ）を得た。得られた粗体（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；ヘキサン／エタノール  １／１）にて精製し、表題化合物（３．８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７９】
実施例１９
（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化２２】
2010520152.tif 000024
（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノール（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（２０ｍＬ）とクロロギ酸ベンジル（１．３１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌後、クロロギ酸ベンジル（１．３３ｍＬ）を追加し、更に２０時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３，６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ，４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ）．
【０１８０】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（０．２２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、その溶液にオキサリルクロリド（２４６μＬ）を滴下した。その反応液を同温で５分撹拌し、（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステル（８８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌し、トリエチルアミン（１．５４ｍＬ）を加えた。反応液を室温に戻し、１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，７Ｈ）．
【０１８１】
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノンの合成
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボン酸  ベンジルエステル（８００ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、７９．２ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１５分間撹拌した。触媒をセライト上で濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物（５２９ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］．
【０１８２】
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］プロパン−２−オールの合成
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］エタノン（５２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．６３ｍＬ）を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌後、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８３】
（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
２−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］プロパン−２−オール（３３０ｍｇ）とピリジン（２ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド（２０５μＬ）を滴下した。その反応液を同温で１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８４】
（６Ｒ，９ａＲ）−３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−（Ｚ）−メチリデン］−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
氷冷下、（６Ｒ，９ａＲ）−１，１−ジメチル−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（２６０ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ−セレクトライド（１．１４ｍＬ，１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、その反応液を同温で１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１７３μＬ）を加え、同温で２０分撹拌し、次いで過酸化水素水（３０５μＬ，３５％水溶液）を加え、同温で２０分撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（３２８ｍｇ）を加え、室温で２０分撹拌後、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（３０２ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２０６ｍｇ）とトリエチルアミン（２４０μＬ）を加え、その反応液を室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８５】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。
【０１８６】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，  Ｙｏｋｏｈａｍａ，  Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％  ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１％  ＤＮａｓｅ  （Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．  Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６  ｗｅｌｌ  ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．  ３５−３０７５，  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ，  ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）に初期細胞密度が５  ｘ  １０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２にな���ように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ  （ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌ  にて９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃  インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。
【０１８７】
（２）化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２％  Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。
【０１８８】
（３）サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。
【０１８９】
（４）細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６  ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％  ＣＯ２−  ９５％  ａｉｒ下、３７℃  インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％  ＣＯ２−  ９５％  ａｉｒ下、３７℃  インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ  ＝  （Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ  −  Ａ５５０＿ｂｋｇ）  ／  （Ａ５５０＿ＣＴＲＬ  −ｂｋｇ）  ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：  サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：  バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）
【０１９０】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  （１−４２）  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  （＃２７７１１）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，  ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．  ＃１７１５９６［Ａβ４２］）を用いて作製した。
【０１９１】
（６）結果
結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表１に示した。
【０１９２】
【表１】
2010520152.tif 000025
【０１９３】
表１の結果から、本発明化合物のＡβ４２産生低下作用が確認された。
【０１９４】
試験例２
ラット脳脊髄液、脳および血漿中アミロイドβ産生に対する効果
実験開始前日（ｄａｙ０）に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用いて仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号をつけなおした。実験開始日（ｄａｙ１）より１日１回、３日間、ラットに媒体あるいは検体を強制経口投与した（５ｍＬ／ｋｇ）。最終投与６時間後にネンブタール（大日本製薬（株）、大阪）を腹腔内投与した（５０ｍｇ／ｋｇ）。麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄槽に２５Ｇの針を刺し、脳脊髄液を約１００μＬ採取した。採取した脳脊髄液は、Ａβの分解を防ぐために１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐ−ＡＢＳＦを１μＬ添加したチューブに入れ、氷中に保存した。その後、開腹して、腹大動脈より、ヘパリン処置のシリンジを用いて約２．５ｍＬ採血し、氷中に保存した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗浄後、半脳ずつ湿重量を測定し、それぞれ１５ｍＬのチューブに入れ、液体窒素にて凍結した。摘出して脳サンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、４℃、７，０００ｒｐｍにて、５分間遠心した後、上清を回収し、Ａβを測定した。血液は、４℃、３，０００ｒｐｍにて、５分間遠心した後、血漿を回収し、Ａβを測定した。
Ａβ４０及びＡβ４２の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、Ａβ測定用キットの希釈液にて、希釈した。脳組織（右脳）は、湿重量１００ｍｇあたり１ｍＬの７０％ギ酸を加え、ソニケーション後、直ちに、０．９ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ  （ｐＨ  １２）で、２０倍希釈して、中和した。中和液をそのまま、Ａβ測定に用いた。
Ａβの測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。すなわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を１００  μＬずつＡβ４０及びＡβ４２抗体固相化マイクロプレートに添加した。また各濃度のＡβ標準溶液をそれぞれ１００μＬずつ添加し、４℃にて、一晩反応させる。測定用キットの洗浄液で、５回洗浄後、ＨＲＰ標識の２次抗体を添加し、４℃にて１時間反応させた。反応後、同洗浄液で５回洗浄し、ＴＭＢ溶液にて発色させ、停止液で反応停止後、４５０ｎｍにおける吸光度をＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  １９０  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）にて測定する。標準曲線より、各サンプル中のＡβ４０及びＡβ４２の濃度を算出した。
【０１９５】
発明の効果
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２などの産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症などのＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ４０およびＡβ４２産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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