(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、2010530402.tif 000047式中、Ｅは（ｉ）式−ＮＴ−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＮＴ−ＣＸ−ＮＴ’−（式中、Ｘ＝Ｏまたは＝Ｓであり、ＴおよびＴ’は、同一でありまたは異なり、Ｈまたはアルキル基から独立に選択することができる。）の基であり、または（ｉｉ）−ＮＴ−もしくは窒素原子Ｎ１によって、インダゾール核の５位もしくは６位で結合している５員もしくは６員環を形成する基であり；Ｒ１は、いくつか存在する場合、独立に選択され、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ（ｈａｌｏｇｅｎｏａｌｃｏｘｙ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’またはＮＲＣＯＲ’基である少なくとも１つの置換基であり；Ｒ２は、水素原子またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり；Ｒ３は、いくつか存在する場合、独立に選択され、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲノアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’またはＮＲＣＯＲ’基である少なくとも１つの置換基であり；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＨＯもしくはＣＯＮＲ（ＯＲ’）基であり；ＲおよびＲ’は、同一でありまたは異なり、独立に、水素原子またはアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基であり；ｎ１は、０から５の間の整数であり、ｎ３は、０から３の間の整数である。
2010530402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010530402.tif 000038
［式中、
・Ｅは、
（ｉ）式−ＮＴ−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＮＴ−ＣＸ−ＮＴ’−（式中、Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓを示し、ならびにＴおよびＴ’は、同一でありまたは異なり、Ｈまたはアルキル基から独立に選択される。）の基、または
（ｉｉ）−ＮＴ−もしくは窒素原子Ｎ１を介して、インダゾール核の５位もしくは６位で結合している、式
【化２】
2010530402.tif 000039
の５員もしくは６員環を形成する基を示し、
・Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’基から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基を表し、
・Ｒ２は、水素原子またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、
・Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’基から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基を表し、
・Ｒ４は、水素またはハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＨＯもしくは−ＣＯＮＲ（ＯＲ’）基を示し、
・ＲおよびＲ’は、同一でありまたは異なり、互いに独立に、水素原子またはアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基を示し、
・ｎ１は、０から５の範囲の整数を表し、ならびにｎ３は、０から３の範囲の整数を表す。］。
【請求項２】
Ｅが、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−アルキル−および−Ｎ−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、
【化３】
2010530402.tif 000040
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、以下の基、−ＣＨ２ＮＨＲ；−Ｃ≡Ｃ−Ｒ；−ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＨ２Ｒから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基Ｐｈ；−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯアルキル；−ＣＯＮＨＰｈ、フェニル基は４位においてｔＢｕで置換されていてもよい；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＮＨ−ｃ−Ｃ６Ｈ１１の１つを示す、請求項１から３の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルまたはアリル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表す、請求項１から４の一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロゲン原子またはアルキル基を示す、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項７】
ハロゲン原子がフッ素であり、ならびにアルキル基がメチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
・Ｅが、請求項１、２または３で定義された通りであり、
・Ｒ１が、ハロゲン原子および基−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲＲ’から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基を表し、
・Ｒ２が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・Ｒ３が、ハロゲン原子を表し、
・Ｒ４が、水素またはハロゲン原子、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’もしくは−ＮＲＲ’基を示し、
・ＲおよびＲ’が、同一でありまたは異なり、互いに独立に、水素原子またはアルキルもしくはアリール基を示し、
・ｎ１が、０から５の範囲の整数を表し、ならびにｎ３が、０から３の範囲の整数を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、以下の基、メチル；−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ；４位において基−ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基；２−、３もしくは４−ピリジルまたはベンゾイミダゾリル：−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ；−ＮＨ２の１つを示す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒを示し、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール基を示す、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１１】
アリール基が、３位または４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、ならびにヘテロアリール基が３−ピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎ１＝０、１もしくは２であり、および／またはｎ３＝０もしくは１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎ１＝０であり、Ｒ２が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、ｎ３＝０であり、ならびにＲ４が水素原子またはアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がアルキル基であり、ならびにＲ４が水素原子であり、またはＲ２およびＲ４がアルキル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、ならびにＲ４が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎ１＝２であり、ならびにＲ１がフッ素および／または塩素原子を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ならびにｎ３＝０であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、４位において基−ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基、または２−、３−もしくは４−ピリジル基もしくはベンゾイミダゾリル基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、ならびにＲ４が基−Ｃ≡Ｃ−Ｒを表し、Ｒがアリールまたはヘテロアリール基を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、３位もしくは４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基、または２−ピリジル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３がハロゲン原子またはアルキル基を表し、ならびにＲ４が水素原子または基−ＮＲＲ’もしくは−ＮＲ−ＣＯ−Ｒを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が−ＮＨ２または基−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎ３＝１であり、ならびにＲ３がフッ素原子である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’またはＮＲＣＯＲ’基から選択され、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、ならびにＲ４が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎ１＝１であり、ならびにＲ１が３−ＣＯＯＥｔ、３−ＣＯＮＨ−（４−ｔＢｕ）Ｐｈまたは３−ＣＯＮＨＰｈを表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎ１＝０、１または２であり、ならびにＲ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０または１であり、ならびにＲ３がハロゲン原子を表し、Ｒ４が−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、水素原子またはアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ基を表し、Ｒがアリールまたはヘテロアリール基を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、４位において−ＳＯ２ＮＨ２で置換されているフェニル基、または２、３もしくは４−ピリジルまたはベンゾイミダゾリル基を表す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が基−Ｃ≡Ｃ−Ｒを表し、Ｒが３位もしくは４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基または３−ピリジル基を示す、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、好ましくは５位において−ＮＨ−を介してインダゾールに結合している−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を示す、請求項１から２８の一項に記載の化合物。
【請求項３０】
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（フェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｒ）−（フェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（フェニル）［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
４−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（ピリド−３−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
Ｎ−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝尿素
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素
（３，５−ジクロロフェニル）［ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル  １Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−ブロモフェニル［（２Ｓ）−ピペリジル］メチル  １Ｈ−インダゾリルカルバメート
（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート
（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
から選択される化合物。
【請求項３１】
（ｉ）ラセミ形態であり、もしくは立体異性体として濃縮され、もしくはエナンチオマーとして濃縮され、および／または（ｉｉ）塩化形態であり、および／または（ｉｉｉ）水和もしくは溶媒和形態であることを特徴とする、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項３３】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
抗癌剤として使用される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
癌を予防または治療する医薬品の調製のための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
化合物Ｐ１およびＰ２から出発する式（ＩＡ）の化合物の調製方法であって、単位Ｃ＝Ｏの導入のための薬剤を使用して化合物Ｐ１およびＰ２をカップリングすることからなる、方法
【化４】
2010530402.tif 000041
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を表し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を表し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３およびＴは、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りである。］。
【請求項３７】
化合物Ｐ３およびＰ２から出発する式（ＩＢ）の化合物の調製方法であって、単位Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓの導入のための薬剤を使用して化合物Ｐ３およびＰ２をカップリングすることからなる、方法
【化５】
2010530402.tif 000042
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を表し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を表し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３、Ｘ、ＴおよびＴ’は、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りである。］。
【請求項３８】
化合物Ｐ３およびＰ’２から出発する式（ＩＢ）の化合物の調製方法であって、化合物Ｐ３およびＰ’２をカップリングすることからなる、方法
【化６】
2010530402.tif 000043
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を表し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３、Ｘ、ＴおよびＴ’は、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りであり、ならびにＺは、−ＮＯ２で置換されていてもよいフェニル基を表す。］。
【請求項３９】
化合物Ｐ３およびＰ４から出発する式（ＩＢ）の化合物の調製方法であって、化合物Ｐ３およびＰ４をカップリングすることからなる、方法
【化７】
2010530402.tif 000044
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を表し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３、Ｘ、ＴおよびＴ’は、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りである。］。
【請求項４０】
以下の式（ＩＡ）に相当する化合物
【化８】
2010530402.tif 000045
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を示し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を示し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３、Ｔは、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りである。］。
【請求項４１】
以下の式（ＩＢ）に相当する化合物
【化９】
2010530402.tif 000046
［式中、ＡはＲ２（Ｈ以外）または保護基ＰＧ１を示し、ＢはＨまたは保護基ＰＧ２を示し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１、ｎ３、Ｘ、ＴおよびＴ’は、請求項１から２８のいずれか一項で定義された通りである。］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インダゾール種の新規な化合物、それらを含有する組成物に関し、また医薬品として、特に抗癌薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法およびいくつかの反応中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日まで、化学療法に使用される市販化合物のほとんどは、副作用および患者の耐容性という主要な問題を有している。新規な抗癌剤に関する研究は、近年、主に癌細胞において発現および／または活性化する酵素または他の生体分子を標的とする治療のために行われている。数々の研究の主題を形成してきた主な一クラスの酵素は、タンパク質キナーゼのファミリーである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、チロシン、セリンまたはトレオニン残基などのタンパク質の特異的な残基のヒドロキシル基のリン酸化反応を触媒するファミリーの酵素である。かかるリン酸化反応は、タンパク質の機能を広く調節することができ、したがってタンパク質キナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動または細胞の生存を含む広範な細胞過程の制御に主要な役割を担っている。タンパク質キナーゼの活性が関連する様々な細胞機能の中でも、いくつかの過程が、癌疾患および他の疾患を治療するための魅力的な標的となっている。
【０００４】
ＡＧＣは、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ／Ｇタンパク質キナーゼ／Ｃタンパク質キナーゼの群を示す。キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、その基質をセリンおよびトレオニン残基上でリン酸化し、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）シグナル伝達経路、ジアシルグリセロールシグナル伝達、インスリンおよび他の成長因子に対する反応、アポトーシスならびにタンパク質翻訳の制御などの数々の周知のシグナル伝達経路に関与している（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ５２１）。このＡＧＣサブファミリーは、タンパク質ＲＯＣＫ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＰＲＫ、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＳＧＫ、ＲＳＫ、ＧＲＫ、ＭＳＫ、ＰＤＫ１およびＰＫＧを含む。
【０００５】
リボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（１および２）は、ＡＧＣサブファミリーに属する。キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋは、様々な基質のリン酸化反応を触媒し、特にＴＯＰ  ｍＲＮＡの翻訳の正の制御に関与しているリボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化反応および活性化を触媒する。これらのｍＲＮＡは、５’ＴＯＰとして公知の５’末端の延長オリゴピリミジンを含有し、タンパク質翻訳機序の必須成分をコードする（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、６５、１０１−１８６頁）。リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化反応は、細胞の大きさの制御に直接関連する。ｐ７０Ｓ６Ｋは、栄養経路および成長因子ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの受容体からのシグナルの翻訳経路を含む、数々の細胞外シグナルに応じて活性化される（ＨａｙおよびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００４年、１８、１９２６−１９４５頁）。タンパク質ｐ７０Ｓ６Ｋは、特に乳癌、甲状腺癌ならびに腫瘍抑制遺伝子ＴＳＣ１および／またはＴＳＣ２を不活化する変異体を示す癌を含む様々な種類の癌において活性化および／または増幅される（Ｍｉｙａｋａｗａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．２００３年、５０、７７−８３頁；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈａｇｅら、Ｂｒ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年、９０、１５４３−５０頁；ＭｃＭａｎｕｓ  Ｅ．Ｊ．＆Ａｌｅｓｓｉ  Ｄ．Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２年、４、Ｅ２４１−Ｅ２１６頁）。人の癌におけるｐ７０Ｓ６Ｋの重要な役割は、ｍＴＯＲ  ＣＣＩ−７７９の阻害剤（ラパマイシンエステル）で治療を受けている患者の場合の腎臓癌に観測される、ｐ７０Ｓ６Ｋの活性化の臨床的阻害によっても示され、疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害の間の有意な線形関連が報告されている（Ｐｅｒａｌｂａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３年、９、２８８７−２８９２頁）。
【０００６】
タンパク質キナーゼＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしても公知）も、ＡＧＣサブファミリーに属する。これは、セリン／トレオニンキナーゼのサブファミリーのキナーゼである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７年、２７５、６２８頁）。それらの間に非常に強い相同性を示す、ＰＫＢα、ＰＫＢβおよびＰＫＢγとしても公知のＡＫＴ−１、−２および−３を含むヒトＡＫＴの３つのイソ型が報告されている（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２年、８９、９２６７−９２７１頁）。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、成長因子、例えば血小板由来の成長因子および成長因子ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）などの数々の因子を介して活性化される。ＰＩ３Ｋの活性化は、細胞膜におけるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩（ＰＩＰ３）の濃度を増大し、したがってそのＰＨドメイン（プレクストリン相同）を介してその膜におけるＡＫＴの動員を促進する。このことは、３つのイソ型ＡＫＴ−１、−２および−３について、それぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５上のＰＤＫ１によるリン酸化反応を介する、ならびにＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２上のＰＤＫ２を介するその活性化を可能にする（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７年、２７５、６２８頁；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８年、１７、３１３−３２５頁）。近年、ＰＤＫ２に対して、ｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ錯体を含むいくつかの候補キナーゼが提案されている（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ  ｄｏｓ  Ｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５年、３０７、１０９８−１１０１頁）。
【０００８】
ＡＫＴは、ＰＩ３Ｋを介する、特にチロシンキナーゼ活性を有する成長因子の受容体に由来する細胞外シグナルの変換において、重要な役割を担っている。広範な基質をリン酸化することによって、ＡＫＴは、細胞の生存および増殖、タンパク質翻訳、血管新生、化学耐性および放射線耐性を含む数々の細胞機能に関与している（Ａｌｅｓｓｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８年、８、５５−６２頁）。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路における遺伝的異常は、ヒトの癌に一般的であり、細胞形質転換に重要な役割を担っている。特に、非常に多数のヒトの癌において該経路の負の制御となるホスファターゼＰＴＥＮの頻繁な欠損は、ＡＫＴの構成的活性化を誘発する。ＰＴＥＮの変異または欠失の不活化が、膠芽腫、黒色腫ならびに乳房、前立腺、腎臓および子宮内膜腫瘍を含む広範な腫瘍の種類において報告されている。ＡＫＴ−２は、ヒトの卵巣、乳房および膵臓の癌において遺伝的に増幅されることが見出されている（Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．およびＢｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１年、９８、１０９８３−１０９８５頁；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２年、８９、９２６７−９２７１頁；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５年、６４、２８０−２８５頁；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６年、９３、３６３６−３６４１頁；Ｙｕａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００年、１９、２３２４−２３３０頁）。ＡＫＴ−１の増幅は、ヒトの胃癌に見出されている（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８７年、８４、５０３４−５０３７頁）。ＡＫＴ−１のキナーゼ活性は、前立腺および乳房の癌において増大することが見出されており、これが予後不良に関連している（Ｓｕｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１年、１５９、４３１−４３７頁）。ＡＫＴ−３のキナーゼ活性は、特にエストロゲン受容体が不足している乳癌、およびアンドロゲン非感受性前立腺癌を含む様々な種類の癌において増大することが見出されている（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、２７４、２１５２８−２１５３２頁）。
【００１０】
実験結果は、ＡＫＴタンパク質キナーゼが、非常に多数の腫瘍の生態において、特にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル変換経路の遺伝子異常を示す疾患において重要な役割を担うことを示している。その結果、１つ以上のＡＫＴアイソザイムの選択的阻害は、癌の治療のための有望な手法であると思われる。ＡＫＴキナーゼの遮断は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、それらをアポトーシスに対して敏感にし、それらを化学療法および放射線療法に対してより敏感にするはずである。
【００１１】
従来の化学療法に対する多種の癌の耐性は、癌治療の成功を制限する主な要素であり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、化学療法耐性を克服することを標的にし得る（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｎａｔｕｒｅ  ２００４年、４２８、２６７−２６９頁；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｃａｎｃ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２００４年、３、２６８−２７５頁；Ｗｅｓｔら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００２年、５、２３４−２４８頁；Ｂｉａｎｃｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３年、２２、２８１２−２８２２頁）。したがって、従来の細胞毒性および抗血管新生抗増殖の標的治療は、ＡＫＴ阻害剤のアポトーシス促進機序を補完し得る。
【００１２】
したがって、特にＡＧＣキナーゼの、利用可能な新規なタンパク質キナーゼ阻害剤を有することが特に望ましい。この点において、ＡＫＴ（ＰＫＢ）および／またはＳ６Ｋ阻害剤は、特に最も有利となり得る。かかる阻害剤は、抗増殖、アポトーシス誘発、抗転移、抗侵襲、抗血管新生、放射能増感および化学療法増感剤として、癌の治療に特に有用であることが証明され得る。さらに、本発明の化合物ならびにＩＧＦ１Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ｍＴＯＲおよびＥＩＦ４ＡなどのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の他のキナーゼの阻害剤を含む利用可能な新規な組合せを有することが望ましい。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ０２／１０１３７には、式（ａ）の化合物が記載されている。
【００１４】
【化１】
2010530402.tif 000003
式中、Ａは、単結合、（ＣＨ２）ａ、（ＣＨ２）ｂＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｃまたは（ＣＨ２）ｂＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｃを表すことができ、Ｒ１は、アリールもしくはヘテロアリール基またはフェニルに縮合しているヘテロ環を表すことができる。Ｒ２は、他の可能性の中でも、基−（ＣＨ２）ｂＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を表すことができ、Ｒ６およびＲ７は、１個から４個のＲ３で置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロシクロアルキルである可能性があり、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＯＨ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、．．．、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環等の基であり得る。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ０３／０７８４０２には、式（ｂ）の抗癌化合物が記載されている。
【００１６】
【化２】
2010530402.tif 000004
式中、Ｘは、インダゾール環上のＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｏ、ＮＨＳＯ２またはＯＳＯ２を表し、Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基である。したがって、先の単位はいずれも記載されていない。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ２００６／１３５３８３には、式（ｃ）の抗ウイルス化合物が記載されている。
【００１８】
【化３】
2010530402.tif 000005
【００１９】
前述の特許出願では、本発明の化合物を特徴付ける以下の単位
【００２０】
【化４】
2010530402.tif 000006
は記載されていない。特にＷＯ０２／１０１３７に関して、先の単位は、基Ｒ２についての多数の選択から得られる。
【００２１】
国際特許出願ＷＯ２００５／０３７７９２には、異なる治療分野（行動障害、精神病、不安症、恐怖症の形態等の治療）に関する式（ｄ）の化合物が記載されている。
【００２２】
【化５】
2010530402.tif 000007
Ｒ２は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、．．．、インダゾリル、トリアゾリル等の基であり得る。基Ｅおよびインダゾール核の５位または６位は、それに記載されていない。
【００２３】
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００２年、第５巻、Ｎｏ．５、７１８−７２７頁の論説には、各環の間に尿素結合を含有するキナーゼ阻害化合物が記載されている。
【００２４】
これらの文献は、どれも本発明の化合物を記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第０２／１０１３７号
【特許文献２】国際公開第０３／０７８４０２号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３５３８３号
【特許文献４】国際公開第２００５／０３７７９２号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、９、Ｒ５２１
【非特許文献２】Ｖｏｌａｒｅｖｉｃら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、６５、１０１−１８６頁
【非特許文献３】ＨａｙおよびＳｏｎｅｎｂｅｒｇ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００４年、１８、１９２６−１９４５頁
【非特許文献４】Ｍｉｙａｋａｗａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．２００３年、５０、７７−８３頁
【非特許文献５】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈａｇｅら、Ｂｒ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年、９０、１５４３−５０頁
【非特許文献６】ＭｃＭａｎｕｓ  Ｅ．Ｊ．＆Ａｌｅｓｓｉ  Ｄ．Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２年、４、Ｅ２４１−Ｅ２１６頁
【非特許文献７】Ｐｅｒａｌｂａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３年、９、２８８７−２８９２頁
【非特許文献８】Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７年、２７５、６２８頁
【非特許文献９】Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２年、８９、９２６７−９２７１頁
【非特許文献１０】Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８年、１７、３１３−３２５頁
【非特許文献１１】Ｓａｒｂａｓｓｏｖ  ｄｏｓ  Ｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５年、３０７、１０９８−１１０１頁
【非特許文献１２】Ａｌｅｓｓｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８年、８、５５−６２頁
【非特許文献１３】Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．およびＢｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１年、９８、１０９８３−１０９８５頁
【非特許文献１４】Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５年、６４、２８０−２８５頁
【非特許文献１５】Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６年、９３、３６３６−３６４１頁
【非特許文献１６】Ｙｕａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００年、１９、２３２４−２３３０頁
【非特許文献１７】Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８７年、８４、５０３４−５０３７頁
【非特許文献１８】Ｓｕｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１年、１５９、４３１−４３７頁
【非特許文献１９】Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、２７４、２１５２８−２１５３２頁
【非特許文献２０】ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｎａｔｕｒｅ  ２００４年、４２８、２６７−２６９頁
【非特許文献２１】Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｃａｎｃ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．２００４年、３、２６８−２７５頁
【非特許文献２２】Ｗｅｓｔら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００２年、５、２３４−２４８頁
【非特許文献２３】Ｂｉａｎｃｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３年、２２、２８１２−２８２２頁
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００２年、第５巻、Ｎｏ．５、７１８−７２７頁
【発明の概要】
【００２７】
一般的な定義
本発明の文脈において別段の指定がない限り、本文では以下の定義が使用される。
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子。
−アルキル基：好ましくは１個から２０個の炭素原子、好ましくは１個から５個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素系の基。特に以下の基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチルおよび３−メチルヘプチルを挙げることができる。
−アルケニル基：１つ以上のＣ＝Ｃ二重結合を含むアルキル基。以下の基、アリル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルを挙げることができる。
−アルキニル基：１つ以上のＣ≡Ｃ三重結合を含むアルキル基。特に以下の基、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルを挙げることができる。
−シクロアルキル基：環構造に関して、３個から１０個の炭素原子を含有する環状アルキル基。特に以下の基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルを挙げることができる。
−アリール基：６個から１０個の炭素原子の単環式または二環式芳香族基。特に以下の基、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニルを挙げることができる。
−ヘテロアリール基：環を形成する原子として、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、５員から１０員の単環式または二環式芳香族基。特に以下の基、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンズアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソオキザゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル（Ｐｙｒ）、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、カルバゾリルを挙げることができる。
−ヘテロシクロアルキル基；環を形成する原子として、やはりＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、先に定義のシクロアルキル基。これらの中でも、特にエポキシエチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフリル、２−イミダゾリニル、２、−３−ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリニジニル、ジヒドロチオピラニルならびにフェニル核との縮合に由来する対応する基、さらに、特にエポキシエチル、オキシラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、さらに、特にテトラヒドロピラニル環を挙げることができる。
【００２８】
本発明に記載の化合物の全てに関して、先に挙げたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、ハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＲ、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたは−ＳＯ２ＮＲＲ’基から選択することができ、これらの置換基は、それら自体ハロゲン原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＣＦ３、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＣＯＲ、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたは−ＳＯ２ＮＲＲ’基から選択される１つ以上の置換基で置換されている可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、
【００３０】
【化６】
2010530402.tif 000008
Ｅは、−ＮＴ−を介して５位または６位においてインダゾール核に結合している、式−ＮＴ−ＣＯ−Ｏ−また−ＮＴ−ＣＸ−ＮＴ’−（式中、Ｘ＝Ｏまたは＝Ｓを示し、ＴおよびＴ’は、同一でありまたは異なり、Ｈおよびアルキル基から独立に選択される。）の基を示す。Ｅはさらに、特に以下の基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−アルキル−、好ましくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＭｅ−または−Ｎ−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、好ましくは−ＮＭｅ−ＣＯ−ＮＨ−の１つであり得る。好ましくは、Ｅは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−である（−ＮＨ−は、インダゾール核に結合している。）。
【００３１】
Ｅは、式
【００３２】
【化７】
2010530402.tif 000009
（窒素原子Ｎ１を介してインダゾール核に結合している。）の５員または６員環の形態であってもよい。例えばＥは、以下の基の１つであり得る。
【００３３】
【化８】
2010530402.tif 000010
【００３４】
Ｒ１は、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲＲ’、ＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’基から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基である。ＲおよびＲ’は、同一でありまたは異なり、互いに独立に、水素原子またはアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基を示す。
【００３５】
アルキル基として、Ｒ１は特に、基ＣＨ２ＮＨＲであり得る。アルキニル基として、Ｒ１は、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒであり得る。アルキル基として、Ｒ１は、例えば−ＣＨ２ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＨ２Ｒから選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基（Ｐｈ）であり得る。基−ＣＯＯＲとして、Ｒ１は特に、−ＣＯＯＨまたはＣＯＯアルキル（例えばＣＯＯＥｔ）であり得る。基−ＣＯＮＨＲとして、Ｒ１は特に、−ＣＯＮＨＰｈまたは−ＣＯＮＨ−ｃ−Ｃ６Ｈ１１、置換されていてもよいフェニル基であってよく、例えばＲ１は、−ＣＯＮＨ（４−ｔＢｕ）Ｐｈであり得る。ハロアルキル基として、Ｒ１は特に、−ＣＦ３であり得る。ハロアルコキシ基として、Ｒ１は特に、−ＯＣＦ３であり得る。Ｒ１は、表Ｉに記載のものの１つであり得る。
【００３６】
Ｒ２は、水素原子またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表す。Ｒ２は、例えばメチルまたはアリル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であり得る。Ｒ２は、表Ｉに記載のものの１つであり得る。
【００３７】
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ（例えば−ＯＣＦ３）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣＯＲ’基から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基を表す。Ｒ３はさらに、特にハロゲン原子、特にフッ素またはアルキル基、特にメチル基を示す。Ｒ３は、表Ｉに記載のものの１つであり得る。
【００３８】
Ｒ４は、水素またはハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＨＯもしくは−ＣＯＮＲ（ＯＲ’）基を示す。Ｒ４は、表Ｉに記載のものの１つであり得る。
【００３９】
アルキル基として、Ｒ４は、メチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ基であり得る。
【００４０】
アルキニル基として、Ｒ４は、Ｒがアリールまたはヘテロアリール基を示す−Ｃ≡Ｃ−Ｒであり得る。アリール基はさらに、特に３位または４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。ヘテロアリール基は、３−ピリジル基であり得る。
【００４１】
アリール基として、Ｒ４は、４位において基−ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基であり得る。
【００４２】
ヘテロアリール基として、Ｒ４は特に、２−、３−もしくは４−ピリジル基もしくはベンゾイミダゾリル基であり得る。
【００４３】
基−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’として、Ｒ４は−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈであり得る。
【００４４】
基−ＮＲＲ’として、Ｒ４は−ＮＨ２であり得る。
【００４５】
ｎ１は、０から５の範囲の整数を表し、ｎ３は、０から３の範囲の整数を表す（ｎ１および／またはｎ３が＝０の場合、他の置換基は存在しない）。好ましくは、ｎ１は、＝０、１もしくは２であり、および／またはｎ３は、＝０もしくは１である。
【００４６】
式中、
・Ｒ１が、ハロゲン原子および基−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲＲ’から、いくつか存在する場合互いに独立に選択される１つ以上の置換基を表し、
・Ｒ２が、水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、
・Ｒ３が、ハロゲン原子を表し、
・Ｒ４が、水素またはハロゲン原子、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’もしくは−ＮＲＲ’基を示し、
・ＲおよびＲ’が、同一でありまたは異なり、互いに独立に、水素原子またはアルキルもしくはアリール基を示し、
・ｎ１が、０から５の範囲の整数を表し、ｎ３が、０から３の範囲の整数を表す、
式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキルもしくはアルケニル基を表し、ｎ３＝０であり、Ｒ４が水素原子またはアルキル基を表す第１のサブグループが区別される。Ｒ２は、アルキルまたはアルケニル基、例えばメチルまたはアリルであってよく、Ｒ４は水素原子であり得る。Ｒ２およびＲ４は両方、アルキル基、例えばそれぞれメチルおよびメチル、またはメチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり得る。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、Ｒ４が水素原子を表す第２のサブグループが区別される。好ましくは、ｎ１＝２であり、Ｒ１はフッ素および／または塩素原子を表す。Ｒ２はメチル基であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリール基を表す第３のサブグループが区別される。アリール基として、Ｒ４は、４位において基−ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル基であり得る。ヘテロアリール基として、Ｒ４は、２−、３−または４−ピリジル基またはベンゾイミダゾリル基であり得る。Ｒ２はメチル基であり得る。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、Ｒ４が基−Ｃ≡Ｃ−Ｒを表し、Ｒがアリールまたはヘテロアリール基を示す第４のサブグループが区別される。アリール基として、Ｒは、３位または４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基であり得る。ヘテロアリール基として、Ｒは３−ピリジル基であり得る。アルキル基として、Ｒ２はメチル基であり得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ｎ１＝０であり、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ３がハロゲン原子またはアルキル基を表し、Ｒ４が水素原子または基−ＮＲＲ’もしくは−ＮＲ−ＣＯ−Ｒを表す第５のサブグループが区別される。基−ＮＲＲ’として、Ｒ４は−ＮＨ２であり得る。基−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’として、Ｒ４は基−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈであり得る。好ましくは、ｎ３＝１である。Ｒ２はメチル基であり得る。Ｒ３はフッ素原子であり得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲＲ’、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲＲ’または−ＮＲＣＯＲ’基から選択され、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０であり、Ｒ４が水素原子を表す第６のサブグループが区別される。好ましくは、ｎ１＝１である。Ｒ２はメチル基であり得る。Ｒ１は、以下の基、３−ＣＯＯＥｔ、３−ＣＯＮＨ−（４−ｔＢｕ）Ｐｈまたは３−ＣＯＮＨＰｈの１つであり得る。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ｎ１＝０、１または２であり、Ｒ１がハロゲン原子を表し、Ｒ２が水素原子またはアルキル基を表し、ｎ３＝０または１であり、Ｒ３がハロゲン原子を表し、Ｒ４が−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、水素原子またはアルキル、アリール（好ましくは４位において−ＳＯ２ＮＨ２で置換されているフェニル）、ヘテロアリール（好ましくは２、３もしくは４−ピリジルまたはベンゾイミダゾリル基）もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ基を表し、Ｒがアリール（好ましくは３位または４位においてフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基）またはヘテロアリール（好ましくは３−ピリジル基）基を示す第７のサブグループが区別される。
【００５４】
記載の全ての化合物について、Ｅはさらに、特に−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を示し、−ＮＨ−を介してインダゾールに結合している。また好ましくは、Ｅは５位において結合している。
【００５５】
より好ましくは、化合物は、以下の一覧から選択することができる。
【００５６】
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ）−（フェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｒ）−（フェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈインダゾール−５−イル）尿素
１−｛（Ｓ−（フェニル）［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
４−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−ｙ１）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（７−フルオロ−１Ｈ  インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（ピリド−３−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素
１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
Ｎ−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝尿素
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
１｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素
（３，５−ジクロロフェニル）［ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート．
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
（Ｓ）−（３−ブロモフェニル［（２Ｓ）−ピペリジル］メチル１Ｈ−インダゾリルカルバメート
（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート
（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
【００５７】
本発明の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素を含むことができ、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物も、本発明の一部を形成する。本発明の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち水または溶媒の１つ以上の分子との結合または組合せの形態で存在することもできる。これらの水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。本発明の化合物は、塩、即ち本発明の化合物と有機または無機酸または塩基との付加化合物の形態で存在することもできる。これらはさらに具体的に、その酸または塩基が非毒性であり、本発明の化合物の薬理特性を保存することができる場合、「薬学的に許容できる塩」と呼ばれる。塩は、当業者に公知の技術に従って調製される（例えば、Ｈ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第６版、１９９５年、１９６頁および１４５６−１４５７頁参照）。本発明の化合物は、適切な場合に様々な互変異性形態であってもよく、これは本発明に含まれる。したがって本発明の化合物は、（ｉ）ラセミ形態であってよく、もしくはエナンチオマーとして濃縮されていてもよく、および／または（ｉｉ）塩化形態、および／または（ｉｉｉ）水和もしくは溶媒和形態であり得る。
【００５８】
第２の態様では、本発明の化合物は、医薬品、特に癌を予防および／または治療するための医薬品（抗癌剤）の調製に使用することができる。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬品に関する。
【００５９】
第３の態様では、本発明は、有効成分として、本発明の化合物を、薬学的に許容できる賦形剤（選択される投与様式に従う）と組み合わせて含む医薬組成物に関する。投与される有効成分の用量は、患者への投与経路および患者の状態の関数として、医師によって適合されることになる。
【００６０】
医薬組成物は、選択される投与様式に従って、固体もしくは液体形態またはリポソームの形態であり得る。固体形態は、粉剤、ゲルカプセルまたは錠剤から構成される。固体形態に使用される担体は、特に無機または有機担体から構成される。液体形態は、溶剤、懸濁剤または分散剤から構成される。
【００６１】
本発明の化合物は、単独でまたは少なくとも１つの他の抗癌剤との混合物として投与することができる。後者の薬剤は、以下から選択することができる。
・アルキル化剤、Ｐｔ誘導体、抗生物質薬剤、抗微小管薬剤、タキソイド、アントラサイクリン、ＩおよびＩＩ群のトポイソメラーゼ阻害剤、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、酵素ならびにエストロゲン系およびアンドロゲンホルモンなどの化学療法薬剤、
・抗血管（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ）または抗血管新生剤、
・特にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ変換経路のキナーゼの、他のキナーゼ阻害剤（ラパマイシンおよび類似体であるテムシロリムス参照）ならびにチロシンキナーゼ活性を有する受容体、特にＥＧＦＲ（タルセバ参照）、ＨＥＲ２およびＩＧＦＲの阻害剤、様々なシグナル変換経路の阻害剤、特にＭＡＰＫ経路阻害剤、例えばＭＥＫ１／２阻害剤ならびに癌化過程において重要な役割を担う他の経路、例えばノッチ経路の阻害剤、
・ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤およびプロテアソーム阻害剤などの他の生体分子の阻害剤。
【００６２】
本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることも可能である。この治療は、同時、別個または連続的に投与することができる。この治療は、治療される疾患の関数として医師によって適合されることになる。本発明の化合物と、先に列挙した薬剤または放射線との組合せは、本発明の別の主題を形成する。
【００６３】
第４の態様によれば、本発明は、本発明の化合物の調製方法に関する。これらの化合物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の前駆体化合物から得られ、以下に記載のスキームの１つに従って調製される。以下のスキームでは、Ａは、Ｒ２（Ｈを除く）または保護基ＰＧ１を表す。Ｂは、Ｈまたは保護基ＰＧ２を表す。
【００６４】
化合物（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の性質により、式（Ｉ）の化合物を得るために、場合によってＮＲ２へのＮＨのアルキル化の後または前に１つ以上の脱保護ステップが必要となり、
（ｉ）Ａ＝Ｒ２であり、Ｂ＝Ｈである場合、追加ステップは不要であり、
（ｉｉ）Ａ＝Ｒ２であり、Ｂ＝ＰＧ２である場合、ＨへのＰＧ２の脱保護ステップ、
（ｉｉｉ）Ａ＝ＰＧ１であり、Ｂ＝Ｈである場合、場合によってＮＲ２へのＮＨのアルキル化反応の後または前に、ＨへのＰＧ１の脱保護ステップ、
（ｉｖ）Ａ＝ＰＧ１であり、Ｂ＝ＰＧ２である場合、場合によってＮＲ２へのＮＨのアルキル化反応の後または前に、ＨへのＰＧ１の脱保護ステップ、ＨへのＰＧ２の脱保護ステップが必要となる。
【００６５】
保護基ＰＧ１およびＰＧ２は、１つ以上の反応ステップ中の望ましくない副反応を回避するために保護ステップに導入され、これらは脱保護ステップ中に除去される。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、またはＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年に見られよう。挙げられる保護基の例には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、アリル基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基が含まれる。本発明の化合物のいくつかに関して、合成の１つ以上のステップに、他の化学的官能基を保護するための他の基を導入する必要があり得ることを理解されたい。２つの保護基ＰＧ１およびＰＧ２は、同一でありまたは異なりうる。脱保護ステップは、当業者に公知の適切な実験条件を適用することによって、保護基（複数）を除去することにある。
【００６６】
Ｅ＝−ＮＴ−ＣＯ−Ｏ−（カルバメート官能基）を有する化合物（ＩＡ）の調製
化合物（ＩＡ）は、単位Ｃ＝Ｏを導入するための薬剤を使用して、化合物Ｐ１およびＰ２のカップリングを介してスキーム１に従って調製される。
【００６７】
【化９】
2010530402.tif 000011
【００６８】
該薬剤は、例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネートであり得る。反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなどの溶媒中、好ましくは塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で実施される。温度は、好ましくは０℃および反応媒体の沸点の間である。好ましくは、Ｐ１を最初に該薬剤と接触させておき、次いでＰ２を添加する。
【００６９】
化合物Ｐ１は、ＷＯ２００３／０８９４１１の教示に従って、またはアルデヒド（１）および有機マグネシウム試薬（２）から出発するスキーム２の方法に従って調製することができる。反応は、不活性溶媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、−７０℃および２０℃の間の温度で実施される。
【００７０】
【化１０】
2010530402.tif 000012
【００７１】
アルデヒド（１）は、市販で入手することができ、Ｍｏｌａｎｄｅｒ、Ｇａｒｙ  Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５年、６１（１０）、２６３１−２６４３頁またはＹａｎ、Ｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４年、１４（１９）、４８６１−４８６６頁またはＢａｌｂｏｎｉ、Ｇｉａｎｆｒａｎｃｏら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、３５（１１）、９７９−９８８頁またはＡｌｉｂｅｓ、Ｒａｍｏｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４年、６（１１）、１８１３−１８１６頁によって記載の方法を適合または適用することによって調製できる。有機マグネシウム試薬（２）は、市販で入手することができ、または当業者に公知の常法を適用または適合することによって調製できる。
【００７２】
Ｅ＝−ＮＴ−ＣＸ−ＮＴ’−を有する化合物（ＩＢ）の調製
第１経路：化合物（ＩＢ）は、単位Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを導入するための薬剤を使用して、化合物Ｐ３およびＰ２のカップリングを介してスキーム３に従って調製される。
【００７３】
【化１１】
2010530402.tif 000013
【００７４】
Ｘ＝Ｏである場合、試薬は、例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートであり得る。反応は、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどの溶媒中、好ましくは塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で実施される。温度は、好ましくは０℃および反応媒体の沸点の間である。Ｘ＝Ｓである場合、薬剤は二硫化炭素（ＣＳ２）であり得る。反応は、エタノールなどの溶媒中、好ましくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下で実施される。温度は、０℃および反応媒体の沸点の間である。Ｐａｔｅｌ、Ｈ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６年、１５（３）、２１７−２２０頁によって記載の方法から発想を得ることもできる。好ましくは、Ｐ２を最初に該薬剤と接触させておき、次いでＰ３を添加する。
【００７５】
第２経路：一変形形態によれば、Ｘ＝０である化合物（１Ｂ）は、化合物Ｐ３およびＰ’２のカップリングを介してスキーム４に従って得ることもできる。
【００７６】
【化１２】
2010530402.tif 000014
【００７７】
Ｚは、ＮＯ２で置換されていてもよいフェニル基を表す。化合物Ｐ’２は、クロロホルメートＺ−Ｏ−ＣＯＣｌを使用して、カルバメート官能基−ＮＴ−ＣＯ−Ｏ−Ｚへの化合物Ｐ２のアミン官能基−ＮＨＴの変換を介して、好ましくは塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でＰ２から調製することができる。変換反応は、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施される。次のステップのために化合物Ｐ’２を単離する必要はない。化合物Ｐ’２およびＰ３のカップリングは、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中、２０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施することができる。この最終ステップでは、Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ、Ａｒｌｉｎｄｏ  Ｌ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５年、１５（５）、１５０１−１５０４頁に記載のようにマイクロ波を使用することも可能である。
【００７８】
第３経路：Ｔ＝Ｈである化合物（ＩＢ）は、化合物Ｐ３およびＰ４のカップリングを介して得ることもできる（スキーム５）。この反応は、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施される。
【００７９】
【化１３】
2010530402.tif 000015
【００８０】
Ｘ＝Ｏである化合物Ｐ４は、Ｉ．Ｄｒｉｚｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６年、１４（１４）、４７４０−４７４９頁によって記載の方法を適用することによって調製でき、Ｘ＝Ｓである化合物Ｐ４は、ＷＯ２００２０８１４５３またはＣＨ６０５８５８に記載の方法を適用することによって調製できる。
【００８１】
Ｔ’＝Ｈである化合物Ｐ３は、ＷＯ２００３／０８９４１１の教示に従って調製することができる。これらは、スキーム６の方法に従って、ＡがＮ−アルキル化を介して導入されたアルキル基またはアリル基を示す化合物Ｐ１から出発して調製することもできる。
【００８２】
【化１４】
2010530402.tif 000016
【００８３】
Ｎ−アルキル化は、Ａのハロゲン化物を使用して、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施される。次いでＰ１のアルコール官能基は、塩化メシルの作用を介して、炭酸カリウムの存在下、ＤＣＭなどの塩素系溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で、離核性基、例えば塩素に変換することができる。次いで離核性基は、メタノールに溶解した水性アンモニアと、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で反応する。
【００８４】
Ｔ’がＨ以外である化合物Ｐ３は、当業者に公知の常法を適用することによって、Ｎ−モノアルキル化を介して調製することができる。例えば、１級アミン官能基ＮＨ２は、カルボニル誘導体Ｔ’’−ＣＨＯの作用を介して、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で第２アミンＮＨ−Ｔ’に変換することができる（スキーム７）。
【００８５】
【化１５】
2010530402.tif 000017
【００８６】
５員または６員環の形態のＥを有する化合物（ＩＣ）の調製
化合物（ＩＣ）は、示されている３つの経路の１つを介して、スキーム８に従って調製することができる。ＦおよびＦ’は、アミン官能基と反応して環を形成することができる、２つの同一でありまたは異なる官能基を表す。
【００８７】
【化１６】
2010530402.tif 000018
【００８８】
Ｅ
【００８９】
【化１７】
2010530402.tif 000019
については、ＷＯ２００６／１３６５５３（１７−１８頁、反応（ＸＩＩＩ）→（Ｖ−Ｂ）参照）またはＷＯ２００５／１２１１２２（中間体（Ｘ）および（ＸＩＩ）参照）を参照することができる。以下の中間体化合物を使用することができる。
【００９０】
【化１８】
2010530402.tif 000020
【００９１】
Ｅ
【００９２】
【化１９】
2010530402.tif 000021
については、Ｙａｓｕｄａ、Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６９（６）、１９５９−１９６６頁；Ｍａｙｅｒ、Ｐａｔｒｉｃｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３（２０）、３６５３−３６６４頁；Ｙａｎｇ、Ｄａｎら  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４年、６（１０）、１５７７−１５８０頁を参照することができる。したがって、先の基Ｅは水素化することができる。
【００９３】
Ｅ
【００９４】
【化２０】
2010530402.tif 000022
については、Ｓｉｇａｃｈｅｖ、Ａｎｄｒｅｙ  Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６年、４３（５）、１２９５−１３０２頁；Ｒａｎｄｏｌｐｈ、Ｊｏｈｎ  Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６年、１４（１２）、４０３５−４０４６頁；Ｋａｗａｔｏ、Ｈａｒｕｋｏ  Ｃ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１年、３（２２）、３４５１−３４５４頁を参照することができる。
【００９５】
Ｅ
【００９６】
【化２１】
2010530402.tif 000023
については、Ｄｅｃｋ、Ｌ．Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、３７（４）、６７５−６８０頁；Ｌｅｅ、Ｃｈａｎｇ  Ｋｉｕら、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９１年、１２（３）、３４３−７頁；Ｓｏｌｉｍａｎ、Ｒａａｆａｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８１年、７０（８）、９５２−６頁を参照することができる。
【００９７】
Ｅ
【００９８】
【化２２】
2010530402.tif 000024
については、Ｍｏｕｓｔａｆａ、Ａｈｍｅｄ  Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５年、５、３２８−３３１頁；Ｊｕａｒｉｓｔｉ、Ｅｕｓｅｂｉｏら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００２年、８５（７）、１９９９−２００８頁；Ｃｈａｐｏｔｅａｕ、Ｅｄｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７（１０）、２８０４−８頁を参照することができる。
【００９９】
インダゾールの調製
Ｔ＝Ｈである化合物Ｐ２は、対応するニトロ化合物Ｐ５の還元を介してスキーム９に従って得ることができる。
【０１００】
【化２３】
2010530402.tif 000025
【０１０１】
還元は、当業者に一般的な方法に従って、例えばギ酸アンモニウムを使用して、パラジウム／Ｃ触媒の存在下（Ｒａｍ、Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４年、２５、３４１５頁）、硫酸第１鉄を使用して（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ｓ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０００年、３７（６）、９４９頁）、または塩化スズを使用して、または水素を使用してパラジウム／Ｃもしくはラネーニッケルなどの触媒の存在下で実施することができる。フランス特許出願第２  ８３６  ９１４の実施例に与えられている還元条件から発想を得ることもできる。ＴがＨ以外である化合物Ｐ２は、Ｎ−モノアルキル化を介して（スキーム７参照）、Ｔ＝Ｈである化合物Ｐ２を使用して調製される。
【０１０２】
化合物Ｐ５は、それ自体、化合物Ｐ６のニトロ化を介してスキーム１０に従って得られる。
【０１０３】
【化２４】
2010530402.tif 000026
【０１０４】
ニトロ化は、当業者に一般的な方法に従って、例えば硝酸／硫酸混合物を使用して、２０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施することができる。ニトロ化反応に関するさらなる詳細については、以下の刊行物「Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、Ｏｌａｈら、ＶＣＨ、Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ、１９８９年」を参照することができる。ＦＲ２  ８３６  ９１４の実施例の条件を適用することもできる。
【０１０５】
化合物Ｐ５およびＰ６の調製
化合物Ｐ５およびＰ６は、異なる合成経路に従って得ることができる。それらの１つは、ヒドラジンの存在下、化合物Ｐ７およびＰ６をそれぞれ環化し、場合によってその後保護基ＰＧ２を導入するものである（スキーム１１）。
【０１０６】
【化２５】
2010530402.tif 000027
【０１０７】
環化反応は、好ましくは、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）などの不活性溶媒中、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施される。化合物Ｐ８は市販で利用することができ、または以下の論説、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７年、４５（９）、１４７０頁、Ｋｕｍａｚａｗａ，Ｅ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、３４（５）、１５４５頁、Ｂｅｌｌａｍｙ，Ｆ．Ｄ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１年、２１（４）、５０５頁、Ｄｅｕｔｓｃｈ、Ｊ．；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、３３（３）、８３１頁、Ｖａｒｖａｒｅｓｃｏｕ，Ａ．またはＷＯ９３／２２２８７に記載の方法を適用または適合することによって調製することができる。
【０１０８】
化合物Ｐ５またはＰ６を得るための別の方法は、化合物Ｐ９またはＰ１０を、亜硝酸ＲＯＮＯ（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソアミル）と、酸（例えば酢酸）または酸無水物（例えば無水酢酸）の存在下、好ましくは０℃および反応媒体の沸点の間の温度でそれぞれ反応させることにある（スキーム１２）。
【０１０９】
【化２６】
2010530402.tif 000028
【０１１０】
Ｒ４＝ＮＨ２である化合物Ｐ５およびＰ６は、ヒドラジンの存在下、それぞれ化合物Ｐ１１およびＰ１２の環化を介して（Ｓｔｏｃｋｓ、Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５年、１５（１４）、３４５９−３４６２頁；Ｌｕｋｉｎ、Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６年、７１（２１）、８１６６−８１７２頁）、場合によってその後ＰＧ２を導入することによって得ることができる（スキーム１３）。
【０１１１】
【化２７】
2010530402.tif 000029
【０１１２】
合成を容易にするために、および化合物のいくつかについて、Ｒ４は、カップリングの前または後に、Ｒ’４と参照されるＲ４の前駆体を使用して導入できることを理解されたい（スキーム１４）。したがって、Ｒ’４は、最初にＲ４に変換され、その後カップリングすることができる（経路１）。最初にカップリングを実施し、次いでＲ’４をＲ４に変換することも可能である（経路２）。このスキームでは、Ｃは以下の基、ＴＨＮ−；Ｚ−Ｏ−ＣＯ−ＮＴ−；ＸＣＮ−またはＮＯ２−の１つを示す。
【０１１３】
【化２８】
2010530402.tif 000030
【０１１４】
したがって、Ｒ’４＝ＮＨ２を、以下に変換することが可能である。
・Ｒ４＝ＮＲＲ’：ハロゲン化物（Ｒ）（Ｒ’）−Ｈａｌを使用するアルキル化を介する。反応は、塩基の存在下、０℃および反応媒体の沸点の間の温度で実施される（Ｈ．Ｋａｗａｋｕｂｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７年、３５（６）、２２９２頁参照）、
・Ｒ４＝ＮＨＲ（Ｒは二置換アルキル基を表す）：還元剤の存在下、アルデヒドまたはケトンを使用する反応を介する（Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、１１８５頁参照）、
・Ｒ４＝ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’：基Ｒ’ＣＯ−の導入を可能にするアシル化剤を使用するアシル化を介する；この基は、酸塩化物Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（好ましくはピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下；ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中の反応；Ｇ．Ｄａｉｄｏｎｅら、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」１９９６年、４３（１１）、２２８５頁参照）、酸無水物（Ｒ’ＣＯ）２Ｏ（ＤＭＦもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、または無水物それ自体における反応（Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１年、４１（２）、２２５頁；Ｇ．Ｐｒｏｃｔｅｒ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５年、５１（４７）、１２８３７頁参照）または酸Ｒ’ＣＯＯＨ（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４年、９−５８頁参照）であり得る。
【０１１５】
同様に、Ｒ’４＝ＣＨＯは、ｏ−フェニレンジアミンの作用を介して、当業者に一般的な方法を適用することによってＲ４＝ベンゾイミダゾールに変換することができる。またＲ４＝アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、ＣＯＯＲ、ＮＲＲ’、ＣＨＯまたはＣＯＮＲ（ＯＲ’）基は、パラジウムの化学的性質（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、６３、４１９頁；Ｊ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８６年、２５、５０８頁；Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９８２年、２７、３４５頁；Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７７年、７７７頁；Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８年、３１、８０５頁参照）または銅の化学的性質（Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２年、４（４）、５８１頁）を使用する反応を介して、対応するハロ、トリフラートおよびメシラート誘導体から出発して得ることができる。
【０１１６】
エナンチオマーとして濃縮された本発明の化合物の調製
先に記載の各カップリングは、化合物Ｐ１またはＰ３のエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの混合物を用いて、場合によってその後分離ステップ（例えば、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶）を用いて実施することができる。
【０１１７】
一方、化合物Ｐ１のジアステレオマー（２Ｓ、ＲＳ）および（２Ｒ、ＲＳ）は、ラセミ混合物の分離によって、例えばシリカカラムでのクロマトグラフィーによって得ることもできる。これらはまた、スキーム１５の方法を使用して、エナンチオマーとして純粋なアルデヒド（１）（ＲまたはＳ）から出発して得ることもできる。
【０１１８】
【化２９】
2010530402.tif 000031
【０１１９】
化合物Ｐ１のエナンチオマー（２Ｓ，Ｓ）、（２Ｓ，Ｒ）、（２Ｒ，Ｓ）および（２Ｒ，Ｒ）は、ラセミ混合物またはジアステレオマーの分離（例えば、シリカカラムでのクロマトグラフィー）を介して得ることができる（スキーム１６）。
【０１２０】
【化３０】
2010530402.tif 000032
【０１２１】
化合物Ｐ１のエナンチオマー（２Ｓ，Ｓ）および（２Ｒ，Ｒ）は、アルコール官能基の酸化を介し、その後のエナンチオ選択的還元によってジアステレオマーから得ることもできる（スキーム１７）。
【０１２２】
【化３１】
2010530402.tif 000033
【０１２３】
配置（２Ｓ、ＲＳ）または（２Ｒ、ＲＳ）の化合物Ｐ１は、当業者に一般的な方法に従って、酸化剤、例えば塩化オキサリルを使用して、ジメチルスルホキシドの存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの塩素系溶媒中、−７０℃および２０℃の間の温度でそれぞれケトン（２Ｓ）または（２Ｒ）に酸化される。次いでケトンは、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化ホウ素カリウムまたはリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル）などの還元剤を介して、ＴＨＦなどのエーテル溶媒中、−７０℃および２０℃の間の温度で、アルコール（２Ｓ，Ｓ）または（２Ｒ，Ｒ）にそれぞれエナンチオ選択的に還元される。
【０１２４】
全てのスキーム１から１４を、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの混合物に適用する。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は、本発明を制限することなく例示するものである。
ＬＣ／ＭＳ分析（第１法）
ＬＣ／ＭＳ分析は、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５機に接続したＷａｔｅｒｓ  ＺＱモデル機を使用して実施した。豊富な生成物を、２１０−６５０ｎｍの波長範囲にわたり、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ＰＤＡダイオードアレイ検出器およびＳｅｄｅｘ  ８５光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルを、１００から１０００の範囲にわたって得た。Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用してデータを分析した。分離は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、３．５μｍカラム（５０×２．０ｍｍ）で、３％アセトニトリル（ｖ／ｖ）および０．０５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含有する水中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリルの０％から１００％の線形勾配で、１３分にわたり流速０．５ｍＬ／分で溶離して実施した。１００％Ｂにおける３分の等張段階の後、０％Ｂにおける次の注入の前に平衡化することによって、総分析時間を２０分にすることができる。カラムは４０℃である。ＭＳスペクトルは、ＺＱ機（Ｗａｔｅｒｓ）でエレクトロスプレー化学イオン化（ＥＳＣＩ＋）によって得た。観測された主なイオンを記載する。
【０１２６】
ＬＣ／ＭＳ分析（第２法）
スペクトルは、ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）機またはＱｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ分光計（−Ｗａｔｅｒｓ）で、エレクトロスプレーの＋および−モード（ＥＳ＋およびＥＳ−）においてＬＣ／ＭＳカップリングによって得た。クロマトグラフィー条件は、以下の通りである：ＺＱ：ＺＱ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ３×５０ｍｍカラム；流速：１１００μｌ／分；勾配：５分にわたり５％から１００％Ｂ（ＣＨ３ＣＮ）（Ａ：Ｈ２Ｏ＋ギ酸０．１％）；Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×１００ｍｍカラム；流速：６００μｌ／分；勾配：９分にわたり５％から１００％Ｂ（ＭｅＯＨ）（Ａ：Ｈ２Ｏ＋ギ酸０．１％）。
【０１２７】
ＮＭＲ分析（第１法）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−２００分光計（２００ＭＨｚ）、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３。
【０１２８】
ＮＭＲ分析（第２法）
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＸ−４００分光計（４００ＭＨｚ）、溶媒：温度３０３Ｋにおいて２．５０ｐｐｍを基準にしたＤＭＳＯ−ｄ６
【０１２９】
化合物Ｐ１の調製
調製１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解する。（３，５−ジクロロフェニル）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（５５．１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加する。混合物を−７０℃で５時間撹拌し、次いで０℃の水を添加することによって加水分解する。媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって９／１から４／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離して精製する。ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマーの５０／５０混合物）２．６５ｇを、油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．５
【０１３０】
調製２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製１に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３，４−ジクロロフェニル）ブロミドから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．６
【０１３１】
調製３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製１に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３，４−ジクロロフェニル）臭化マグネシウムから出発して調製する。（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−＝４０４
【０１３２】
調製４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解する。（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（４１．６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴加する。混合物を−７０℃で５時間撹拌し、次いで０℃の水を添加することによって加水分解する。媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧（ＲＰ）下で蒸発させることによって濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、６／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出して精製する。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１．２８ｇを、結晶化する油の形態で得、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１．２７ｇを、結晶化する油の形態で得る。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３６６；［α］Ｄ２０℃＝＋１６．４°±０．６（ＭｅＯＨ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３６６；［α］Ｄ２０℃＝−４６．１°±０．９（ＭｅＯＨ）
【０１３３】
調製５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製４に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、８９ｍｍｏｌ）で置き換えて得る。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート：（Ｍ−Ｈ）＋＝３４４、ｍ．ｐ．（融点）約１１０℃；［α］Ｄ２０℃＝−８．７°±０．４（ＭｅＯＨ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート：（Ｍ−Ｈ）＋＝３４４、ｍ．ｐ．＝１０７−１０９℃、［α］Ｄ２０℃＝＋６６．１°±１．４（ＭｅＯＨ）
【０１３４】
調製６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、その調製物が調製５に記載のものであり、以下のようにして得ることもできる。
【０１３５】
調製６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−２−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、塩化オキサリル（３．４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を−７０℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解する。ＤＭＳＯ（４．３ｍＬ）を滴加し、その後、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解した、調製５で調製したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミンを添加する（１２．８ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）。−７０℃および２０℃の間で１時間３０分間撹拌した後、水を添加する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−２−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ）を、油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．３
【０１３６】
調製６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−２−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、−７０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解する。次いで、Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ中１Ｍ溶液を滴加し、反応媒体を１時間撹拌する。水３５ｍＬに次いで、３２％Ｈ２Ｏ２３ｍＬを注意深く逐次的に添加するとともに、温度＜５℃を維持する。次いで、反応媒体をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで水で、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、９／１のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で、次いで５／１で希釈して精製する。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ）を、油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．４
【０１３７】
調製７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、アルゴン下に置かれた３つ口フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解したエチル３−ヨードベンゾエート（１．０５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を入れ、その溶液を、イソプロパノール−ｃａｒｄｉｃｅ浴を使用して約−２５℃に冷却する。次いで、イソプロピル臭化マグネシウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を約１０分かけて添加するとともに、温度＜−２５℃を維持する。こうして得られた溶液を、−３０℃で１時間維持し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ中溶液を−２５℃で２分かけて流し入れ、約−２０℃の温度を維持する。次いで混合物を−７０℃にし、この温度で２時間維持する。約０℃に戻した後、媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で加水分解する。２つの相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出する。混合有機抽出物を、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮乾固させる。単離した黄色油を、直径３ｃｍのカラムに入れた粒径１５−４０μｍの１００ｇのシリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけ、０．６バールのアルゴンの陽圧下、３／１ｖ／ｖのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出する。画分を蒸発させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１．２２ｇを無色油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：５０％−５０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）０．９８から１．８３（ｍ，１７．５Ｈ）；２．１３（ｍ，０．５Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．１０（広幅ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；５．３６（広幅ｓ，０．５Ｈ）；５．６１（広幅ｓ，０．５Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．５３（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．６０（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．８１（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；７．８６（ｔｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．００（広幅  ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
調製１０：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３９】
調製１０ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−ブロモベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、国際公開第２００８／０１８６３９の１０５頁に記載のように調製することができる。
【０１４０】
調製１０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製６ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−ブロモベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３９２
【０１４１】
調製１１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４２】
調製１１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、Ｓ．Ｔ．Ｔｏｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６年、４７（２９）、５０１７−５０２０頁に記載のように調製することができる。
【０１４３】
調製１１ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた第１の３つ口フラスコ中、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン（７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル６０ｍＬの溶液を、−７８℃の範囲の温度に冷却する。次いで、ｎ−ブチルリチウム溶液（ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液）（２１．４ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃で３０分間撹拌を継続する。磁気撹拌棒を備え、窒素下に置かれた第２の３つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル１２５ｍＬを入れる。−７８℃に冷却した後、第１の３つ口フラスコにおいて先に得られた溶液を滴加する。次いで、反応媒体を−７５℃で２時間維持し、温度を０℃に上昇させ、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１３０ｍＬを添加する。次いで、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で蒸発させることによって濃縮する。こうして得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：８／２のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製する。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート５．３ｇを、黄色油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯＣＯ）＋＝２５８
【０１４４】
調製１１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製６ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０
【０１４５】
調製１２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４６】
調製１２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製１１ｂに従って、ジヨードベンゼン（５．４３ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４９ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）から出発して調製する。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−ヨードベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．１８ｇを、結晶化する黄色油の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯＣＯ）＋＝３１６
【０１４７】
調製１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、調製６ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３−ヨードベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８
【０１４８】
化合物Ｐ３の調製
【０１４９】
調製８：（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−（１−アリルピペリド−２−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン
【０１５０】
調製８ａ：（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル）］メタノール
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解する。ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（５５ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温（ＲＴ）で４時間撹拌する。反応媒体を真空下で濃縮して、塩酸（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル）］メタノール５．４ｇを得る。
【０１５１】
調製８ｂ：（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノール
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、塩酸（３，４−ジクロロフェニル）（ピペリド−２−（Ｓ）−イル）メタノール（５．３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（６．１７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（１．８５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。混合物を１８時間撹拌し、次いで蒸発によって溶媒を除去する。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、９９／１／０．１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物で、次いで９６／４／０．４で希釈して精製する。（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）−メタノール２．２ｇおよび（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノール２．２ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００
【０１５２】
調製８ｃ：（２Ｓ）−１−アリル−２−［（Ｒ）−クロロ（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４２ｍＬ）に溶解する。塩化メシル（０．５７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を４℃で滴加する。混合物を４℃で１時間３０分間撹拌し、追加量の炭酸カリウム（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を４℃で添加する。媒体をＲＴで１８時間撹拌し、溶媒を真空下でとばす。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。（２Ｓ）−１−アリル−２−［（Ｒ）−クロロ（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン１．２ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０
【０１５３】
調製８ｄ：（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−アリル−２−［（Ｒ）−クロロ（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピペリジン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ３のメタノール中２Ｎ溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を入れる。次いで反応媒体をＲＴで１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空下でとばす。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、９８／２／０．２のＤＣＭ／ＮａＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物で、次いで９７／３／０．３で希釈して精製する。（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン０．４５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９
【０１５４】
調製９：（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンアミン
【０１５５】
調製９ａ：（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）ピペリド−２−（Ｓ）−イル］メタノール
この化合物は、調製８ａに記載の手順に従って、調製６ｂに記載のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）ピペリド−２−（Ｓ）−イル］メタノール５．１ｇを得る。
【０１５６】
調製９ｂ：（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール
この化合物は、調製８ｂに記載の手順に従って、（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）ピペリド−２−（Ｓ）−イル］メタノール（４．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール４．６ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４
【０１５７】
調製９ｃ：（２Ｓ）−１−アリル−２−［（Ｒ）−クロロ（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
この化合物は、調製８ｃに記載の手順に従って、（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（４．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２
【０１５８】
調製９ｄ：１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミン
この化合物は、調製８ｄに記載の手順に従って、（２Ｓ）−１−アリル−２−［（Ｒ）−クロロ（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン（４．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミン２．５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３
【０１５９】
調製８または９に記載の方法に従って、適切なアルコールを使用して以下のアミンを得た。（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−フェニルメタンアミン；（Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−フェニルメタンアミン；１−［１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンアミン；（Ｒ）−１−［（２Ｒ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン；（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）−メタンアミン；（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン；１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））。この化合物は、ＦＲ２  ８４２  ８０５に記載のように調製することができる。
【０１６０】
本発明の化合物の調製
実施例１：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０１６１】
実施例１ａ：５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、５−ニトロインダゾール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ６０ｍＬに溶解する。塩化トリメチルシリルエトキシメチル（４．３４ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２７ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。ＲＴで３時間撹拌した後、水を添加し、媒体をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９７／３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール１．６５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４
【０１６２】
実施例１ｂ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−アミン
Ｐａｒｒフラスコ中、５−ニトロ−１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール（０．５２ｇ、１．７７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ８０ｍＬに溶解し、パラジウム／Ｃ（０．０５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加する。混合物を３気圧のＨ２下で３時間撹拌する。触媒を濾別し、ＭｅＯＨをとばした後、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−アミン０．４６ｇを回収する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
【０１６３】
実施例１ｃ：１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−アミン（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２０ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４）を添加する。次にトリホスゲン（０．１１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ｍＬに溶解し、反応媒体に滴加する。５時間の反応後、反応媒体を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発した後、油０．３ｇを回収し、それを、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ジエチルエーテル１００ｍＬに溶解する。ジエチルエーテル１０ｍＬに溶解した１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．２１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。３時間撹拌した後、有機溶媒をとばし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９６／４のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−［１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．１１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４
【０１６４】
実施例１ｄ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬに溶解する。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ、９６．３ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、溶媒をとばし、残留物を水酸化ナトリウム溶液とＤＣＭに分ける。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性アンモニア）によって精製して、１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）−メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０１８ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０、融点＝２１５℃  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．１４（ｍ，８Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例２：１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０１６６】
実施例２ａ：６−ニトロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、６−ニトロインダゾール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ６０ｍＬに溶解する。塩化トリメチルシリルエトキシメチル（４．３４ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２７ｍＬ、２４．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。ＲＴで４時間撹拌した後、水を添加し、溶媒をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９７／３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール０．４６５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４
【０１６７】
実施例２ｂ：２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−アミン
Ｐａｒｒフラスコ中、６−ニトロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６０ｍＬに溶解し、パラジウム／Ｃ（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加する。反応媒体を３気圧の水素下で１時間撹拌する。触媒を濾別し、エタノールをとばした後、２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−アミン０．８５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
【０１６８】
実施例２ｃ：１−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−アミン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。ＲＴで５時間撹拌した後、ＤＣＭ１０ｍＬに溶解した１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．１８０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、反応媒体を水に溶解し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０９４ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４
【０１６９】
実施例２ｄ：１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−［２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−６−イル］３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬに溶解する。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、溶媒をとばし、残留物をＮａＯＨ溶液とＤＣＭに分ける。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０１８ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０、融点＝２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．０３（ｓ，０．８Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１．８Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０１７０】
実施例３：１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
【０１７１】
実施例３ａ：１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．７５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を４℃で逐次的に添加する。反応媒体をＲＴで３時間撹拌する。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチルアミン（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４℃で添加する。反応媒体をＲＴで１８時間撹拌する。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２から９６／４／０．４）で希釈して精製する。１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−｛［２−トリメチルジリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素０．８５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７２
【０１７２】
実施例３ｂ：１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素
撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。混合物を還流させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−３−（１−｛［２−トリメチルジリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素を添加し、得られた混合物を５時間、還流下に維持する。ＲＴに冷却した後、媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２から９７／３／０．３）で希釈して精製する。１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素０．６７ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２
【０１７３】
実施例３ｃ：１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコに、ジオキサン（５ｍＬ）中１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れる。次いで、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および水２滴を添加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９９／１／０．１から９６／４／０．４）で希釈して精製する。油０．１ｇを得、それをＨＣｌのエチルエーテル中０．２Ｎ溶液で処理する。濾過後、１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素を塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、融点＝２０８℃，［α］Ｄ２０℃＝＋３８．９°（ＤＭＳＯ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．１８（ｍ，６Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１７４】
実施例４−１０を、実施例３に従って調製した。
【０１７５】
実施例４：１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８、融点＝２１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．５１（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０１７６】
実施例５：１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２、融点＝１８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．０２−８．３０（ｍ，５Ｈ）、７．９６−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．１４（ｍ，１０Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．１３（ｍ，１２Ｈ）。
【０１７７】
実施例６：１−｛（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２、融点＝２２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．８４（ｓ，０．６Ｈ）、８．８１−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．９６−７．１１（ｍ，９Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０１７８】
実施例７：１−｛（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．０７（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６４−２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０１７９】
実施例８：１−｛（Ｓ）−（フェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０、融点＝１９５℃，［α］Ｄ２０℃＝＋３６．１°（ＤＭＳＯ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．５３（ｓ，１．７Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
実施例９：１−｛（Ｒ）−（フェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０、融点＝１４７−１４９℃，［α］Ｄ２０℃＝−６７．７°（ＤＭＳＯ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．１８（ｍ，８Ｈ）、６．５３（ｓ，２．３Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０１８１】
実施例１０：１−｛（Ｓ）−（フェニル）［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０、融点＝１９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．８０（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．０８（ｍ，７Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−２．３０（ｍ，５Ｈ）、１．７７−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１８２】
実施例１１：１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
【０１８３】
実施例１１ａ：１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛（２Ｓ）−１−メチルピペリド−２−イル］メチル］−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中、１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（実施例３ｂ）（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。３７％ホルムアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応混合物を３０時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２から９７／３／０．３）で希釈して精製する。１−｛（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−１−メチルピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素０．２１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６
【０１８４】
実施例１１ｂ：１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル｝尿素
調製６ｂの化合物（０．２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例３ｃに記載の条件下で、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理する。シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２から９６／４／０．４）で希釈して精製した後、１−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル］−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素０．０９ｇを得る。次いで、エチルエーテルに溶解した０．２ＮのＨＣｌで処理し、エチルエーテルから粉末化した後、塩酸塩を調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６、融点＝１９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．６８（ｍ，０．８Ｈ）、９．３６（ｍ，０．３Ｈ）、８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．１７（ｍ，６Ｈ）、５．４０（ｍ，０．３Ｈ）、４．９９（ｍ，０．７Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，３．５Ｈ）、１．９２−０．９９（ｍ，６Ｈ）。
【０１８５】
実施例１２：４［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０１８６】
実施例１２：３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中、５−ニトロインダゾール（２．７ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ８０ｍＬに溶解する。ＴＨＦ２０ｍＬに溶解したヨード（６．３ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．９７ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。１８時間撹拌した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液１００ｍＬに注ぐ。ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９９／１から９７／３のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール２．３３ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０
【０１８７】
実施例１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．３４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（０．１１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０１２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９７／３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート０．９ｇを得る。
【０１８８】
実施例１２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−アミノインダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−アミノインダゾール−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解する。次いで、塩化スズ二水和物（１．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間撹拌した後、媒体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒をとばして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−アミノインダゾール−１−カルボキシレート０．０９５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０
【０１８９】
実施例１２ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−アミノインダゾール−１−カルボキシレート（０．３９５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３０ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）。ＤＣＭ５ｍＬに溶解したトリホスゲン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。５時間撹拌した後、反応媒体を、１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ４０ｍＬ中溶液に移す。終夜置いた後、ＤＣＭをとばし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９４／６のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．３５７ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０
【０１９０】
実施例１２ｅ：４−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ１５ｍＬに溶解する。４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（０．０７１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。炭酸水素ナトリウム（０．９ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を水１ｍＬに溶解し添加する。終夜還流した後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、４−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０２７ｇおよびｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０８ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９。融点＝２２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２３（ｍ，０．５Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．１４（ｍ，８Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０１９１】
実施例１３：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
化合物は、実施例１２ｅに記載の方法に従って、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で置き換えて調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。融点＝２０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．３７（ｍ，０．５Ｈ）、９．０９（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１．５Ｈ）、５．７３（ｓ，０．３Ｈ（溶媒））、４．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−２．２０（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】
実施例１４：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
化合物は、実施例１２ｅに記載の方法に従って、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸を３−ピリジルボロン酸で置き換えて調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。融点＝２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２０（ｓ，０．６Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．１３（ｍ，８Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２．３Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．１７（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
実施例１５：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０１９４】
実施例１５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０６５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解する。トリ−ｎ−ブチル（２−ピリジル）スタンナン（０．０８１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（ジクロロ）（ジフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。１日還流した後、反応媒体を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０３２ｇを得る。
【０１９５】
実施例１５ｂ：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）−メチル］カルバモイル｝アミノ）−３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０３２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３ｍＬに溶解し、ＭｅＯＨ中０．５Ｍのメトキシドナトリウム（１．１８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、反応媒体を蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−（３−ピリド−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０１２ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。融点＞２５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．１６（ｍ，０．６Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．１７（ｍ，９Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｍ．２Ｈ）、１．７４−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０１９６】
実施例１６：１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
【０１９７】
実施例１６ａ：３−ヨード−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３００ｍＬに溶解する。塩化トリメチルシリルエトキシメチル（１１．９ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。ＲＴで２４時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５から８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−ヨード−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール１７．６ｇを得る。
【０１９８】
実施例１６ｂ：５−ニトロ−３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−ヨード−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ２５ｍＬに溶解する。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１．３．２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．８３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの２Ｍ溶液（７．４５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。終夜撹拌した後、水を媒体に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０から７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ニトロ−３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾールを得る。
【０１９９】
実施例１６ｃ：３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
Ｐａｒｒフラスコ中、５−ニトロ−３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、パラジウム／Ｃ（５％）（０．４５ｇ）をＮ２下で添加する。次いで、反応媒体を水素雰囲気下で３４時間撹拌する。触媒を濾過した後、エタノールを真空下でとばして、３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン１．１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１
【０２００】
実施例１６ｄ：１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（３−ピリド−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素
化合物は、実施例３に従って、３−ピリド−４−イル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミンおよび（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンアミンから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。融点（塩酸塩）＝１９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．８５（ｍ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．２７（ｍ，７Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０２０１】
実施例１７：１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２０２】
実施例１７ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５．４ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬに溶解する。ジメチルヒドロキシルアミン（３．１８ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．９９ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．０４ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．５３ｍＬ、１０４．２８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、次いで反応混合物を８日間撹拌する。ＤＭＦをとばした後、媒体を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。沈殿物を濾別して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド２．９ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１
【０２０３】
実施例１７ｂ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾールカルボキサミド
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍＬに溶解する。塩化トリメチルシリルエトキシメチル（０．４７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。ＲＴで２時間撹拌した後、水を添加し、媒体をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−３−カルボキサミド０．５１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１
【０２０４】
実施例１７ｃ：５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾールカルバルデヒド
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−３−カルボキサミド（０．５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解する。混合物を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。３時間撹拌した後、媒体を、水１５ｍＬに溶解した酢酸１．８ｍＬで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばして、５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾールカルバルデヒド０．４１８ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２
【０２０５】
実施例１７ｄ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾールカルバルデヒド（０．４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解する。ｏ−フェニレンジアミン（０．１３８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および硫黄（０．０４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。媒体を、１００℃で４時間維持する。ＤＭＦをとばし、残留物を水に溶解し、濾過する。濾液をＤＣＭに溶解する。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：７／３のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール０．３８５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０
【０２０６】
実施例１７ｅ：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール（０．１３５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（０．９３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶解する。３時間撹拌した後、炭酸カリウムを添加し、反応混合物を濾過する。有機相をＤＣＭに溶解し、濾過する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール０．１２ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０
【０２０７】
実施例１７ｆ：１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
この化合物は、実施例１２ｄに記載の方法に従って、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール０．１２ｇから出発して調製する。１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０６６ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０
【０２０８】
実施例１７ｇ：１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］尿素（０．０６４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶解する。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、溶媒をとばし、残留物をＮａＯＨ溶液とＤＣＭ／イソプロパノールの混合物に分ける。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０１２ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０。融点＝２５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１３．４０（ｓ，１Ｈ）、１２．８１（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．０５（ｍ，１２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．２０（ｍ，６Ｈ）、１．７６−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２０９】
実施例１８：３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２１０】
実施例１８ａ：３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノン（９．７２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール２５ｍＬに溶解する。ヒドラジン（２．７１ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応媒体を３０分間撹拌し、次いでそれを１６５℃で４時間加熱する。得られた混合物を静置してＲＴに冷却する。媒体を濾過して固体を得る。濾液をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて固体を得る。次いで、２つの固体を混合して、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール８．６５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８
【０２１１】
実施例１８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６９ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解する。３時間撹拌した後、反応媒体をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート４．５５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８
【０２１２】
実施例１８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート
Ｐａｒｒフラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１２０ｍＬに溶解し、次いでパラジウム／Ｃ（５％）（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加する。反応媒体を３気圧の水素下で３４時間撹拌する。濾過し、ＭｅＯＨをとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート０．４５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８
【０２１３】
実施例１８ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ１０ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。ＲＴで３時間撹拌した後、１−（１−メチルピペリド−２−イル）−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．３１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を塊（ｂｏｌｕｓ）として添加する。終夜撹拌した後、反応媒体をＤＣＭ１００ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬに分ける。有機相を逐次的に水およびブラインで洗浄する。水相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９３／７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（｛［１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．２３ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８
【０２１４】
実施例１８ｅ：３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液４ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．２２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に添加する。終夜撹拌した後、３０％水酸化アンモニウム水溶液０．２ｍＬを添加する。反応媒体をケイ素０．５ｇで蒸発させて、固体析出物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から９０／１０）に使用して３−メチル−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．１１７ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。融点＝２００−２０１℃，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．００（ｍ，９Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０２１５】
実施例１９：Ｎ−［７−フルオロ−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２１６】
実施例１９ａ：７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
磁気撹拌棒を備え、アルゴン下に置いた３つ口フラスコ中、２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を３時間還流する。さらなるヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間還流することによって、反応を完了することができる。加熱を停止し、ＲＴに冷却した後、反応媒体をＲＰ下で濃縮して乾燥させ、残留物を水（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解する。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出する。混合有機抽出物を水（３５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮する。こうして単離した固体を、イソプロピルエーテルで凝固し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させる。７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン０．８９ｇを、光沢のあるベージュ色の固体形態で単離する。ｍ．ｐ．＝１７０℃
【０２１７】
実施例１９ｂ：Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
磁気撹拌棒を備え、アルゴン下に置いた３つ口フラスコ中、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解する。氷浴を使用して、溶液を約０℃に冷却する。塩化ベンゾイル（０．３８４ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴加するとともに温度を０℃および５℃に維持し、添加が終了した後、約０℃で１５分間、撹拌を継続する。ＲＴで１時間冷却し、撹拌した後、反応媒体を水２０ｍＬで加水分解し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出する。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、単離した黄色固体を塩化メチレンに溶解し、濾過によって不溶性物質を単離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させてＮ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド０．６２ｇを薄黄色固体の形態で得る。ｍ．ｐ．＝２３２℃
【０２１８】
実施例１９ｃ：Ｎ−（７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
磁気撹拌棒を備え、アルゴン下に置いた３つ口フラスコ中、Ｎ−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁する。氷浴を使用して、溶液を約０℃に冷却する。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（０．１８６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を単一部分として添加し、反応媒体を約０℃で１時間撹拌する。次いで、媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で加水分解し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出する。混合有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。単離した固体をイソプロピルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、洗浄し、乾燥させてＮ−（７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド０．１２ｇを、溶融するベージュ色の固体形態で得る。ｍ．ｐ．（フマル酸塩）＞２６０℃
【０２１９】
実施例１９ｄ：Ｎ−（５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
オートクレーブにＮ−（７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（３．０８ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（５００ｍｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を逐次的に充填する。次いで装置を窒素でパージし（３回）、水素でパージし（２回）、４５℃の温度で１６時間、５バールのＨ２圧力下に置く。室温および室内圧力に冷却した後、反応媒体をセライト５４５のベッドを介して濾過する。セライトをエタノール５００ｍＬですすいだ後、濾液を濃縮して乾燥させる。単離した固体を、直径６ｃｍのカラムに入れたシリカ４０−６５μｍのクロマトグラフィーによって、純粋なＥｔＯＡｃで溶出して精製する。生成物を含有する画分の収集および蒸発によって、Ｎ−（５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド１．１５ｇをＲｆ０．５６の茶色の固体形態で得る（シリカプレート、溶離液：純粋なＥｔＯＡｃ）。ｍ．ｐ．＝２０８℃
【０２２０】
実施例１９ｅ：Ｎ−［７−フルオロ−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、Ｎ−（５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（２．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）およびパラニトロフェニルクロロホルメート（１．８６４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２８ｍＬに溶解する。終夜撹拌した後、溶液を８０ｍＬのマイクロ波管に移す。次いで１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（１．８９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、管をマイクロ波装置に入れ、１５０ワットの初期出力をかけて、１００℃で３５分間それを維持する。反応器内に２バールの圧力を生じる。反応媒体を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５／０．５から９０／１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［７−フルオロ−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））２．４１ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１。融点＝１６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．１４（ｍ，０．６Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．１２（ｍ，１０Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２１】
実施例２０：１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒および冷却器を備えた丸底フラスコに、Ｎ−［７−フルオロ−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の、６ＮのＨＣｌ６．７ｍＬ中溶液を還流する。媒体を蒸発させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、３０％水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ＝７に中和し、シリカ３ｇの存在下で再蒸発させる。固体析出物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（溶離液：９９／９／１から９３／７／０．３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．３７ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７。融点＝２２１−２２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２．２Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２２２】
実施例２１：１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、０℃で３０％ＨＣｌ溶液５ｍＬに溶解する。亜硝酸ナトリウム（０．０４３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、最少量の水に添加する。１５分間撹拌した後、次亜リン酸（１．０４ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌を継続する。反応媒体を１０％ＮａＯＨ溶液で中和し、９／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で抽出する。有機相を蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（溶離液：９９／９／１から９２／８／０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（−１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０２ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２。融点＝２２４−２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｍ，０．７Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．１３（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１．２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
実施例２２：１−｛３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２２４】
実施例２２ａ：３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、３−ヨード−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（０．２６３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶解する。Ｃｕｌ（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２６４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルアセチレン（０．１２ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応媒体を９０℃で１５時間加熱する。ＤＭＦをとばし、残留物を水とＥｔＯＡｃに分ける。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：８／２のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール０．０６８ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２
【０２２５】
実施例２２ｂ：５−アミノ−３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例１７ｅに記載の方法に従って、３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾールから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２
【０２２６】
実施例２２ｃ：１−｛３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
実施例１ａに記載の方法に従って、１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））および実施例２２ｂで調製した５−アミノ−３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾールから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２
【０２２７】
実施例２２ｄ：１−｛３−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
実施例１ｂに記載の方法に従って調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。融点＝２６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．１７（ｍ，１２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，０．７Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２２８】
実施例２３から２５までの化合物を、実施例２２に記載の方法に従って調製した。
【０２２９】
実施例２３：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ），（Ｒ，２Ｒ））
実施例２２ｂの３−フルオロフェニルアセチレンをフェニルアセチレンで置き換えて調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。融点＝２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２８（ｓ，０．７Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．１３（ｍ，１３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１．５Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７７−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
実施例２４：１−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
実施例２２ｂの３−フルオロフェニルアセチレンを４−フルオロフェニルアセチレンで置き換えて調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。融点＝２４４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２８（ｓ，０．６Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．１４（ｍ，８Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．１９（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２３１】
実施例２５：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（ピリド−３−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
実施例２２ｂの３−フルオロフェニルアセチレンを３−ピリジルアセチレンで置き換えて調製する。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。融点＝２３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．３７（ｓ，０．６Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２．１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．７５−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例２６：１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−［３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素
この化合物は、実施例３に記載の方法に従って、（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンアミンおよび実施例２３で調製した５−アミノ−３−（フェニルエチニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾールから出発して調製した。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８。融点＝１６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．２９（ｓ，０．７Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０３−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、６．５６（ｓ，３．１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．１２（ｍ，６Ｈ）。
【０２３３】
実施例２７：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２３４】
実施例２７ａ：５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３−フェニルインダゾール
Ｐａｒｒフラスコ中、５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３−フェネチニルインダゾール（０．１３５ｇ、０．３４モル）をエタノール２０ｍＬに溶解し、パラジウム／Ｃ（０．３７５ｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加する。反応媒体を１気圧の水素下で２４時間撹拌する。触媒を濾別し、エタノールをとばした後、５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３−フェネチルイルインダゾール０．１２ｇを回収する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８
【０２３５】
実施例２７ｂ：１−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
この化合物は、実施例１に記載の方法に従って、１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））および実施例２７で調製した５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３−フェネチルインダゾールから出発して調製した。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。融点＝２０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．４０（ｍ，１．３Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ，１２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１．４Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７−２．７６（ｍ，７Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０２３６】
実施例２８：Ｎ−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２３７】
実施例２８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン１１ｍＬに溶解する。塩化ベンゾイル（０．４６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。反応媒体をラクナ（［ｌａｃｕｎａ］）と水に分ける。有機相を０．５ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：７／３のヘプタン／酢酸エチルＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート０．４０４ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３
【０２３８】
実施例２８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）インダゾール−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例２７ａに記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−ニトロインダゾール−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から出発して調製する。こうしてｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）インダゾール−１−カルボキシレート０．３２ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３
【０２３９】
実施例２８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
この化合物は、実施例１８ｄの方法に従って、１−［（１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．１３６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−インダゾール−１−カルボキシレート０．０２５ｇを得る（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３
【０２４０】
実施例２８ｄ：Ｎ−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイルアミノ）−５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン８ｍＬに溶解する。ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液を添加し（０．５３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、反応媒体を２時間撹拌する。ジオキサンをとばし、残留物を水酸化ナトリウム溶液とＤＣＭ／イソプロパノールの混合物に分ける。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−［５−（｛［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０２３ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３、融点（フマル酸塩）＝２３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１．５Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０２４１】
実施例２９：１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝尿素
【０２４２】
実施例２９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を逐次的に混合物に添加する。１８時間撹拌した後、さらなるＤＣＭを添加し、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９／１に次いで４／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート９．５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９
【０２４３】
実施例２９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Ｐａｒｒフラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍＬに溶解し、５％パラジウム／Ｃ（０．８４５ｇ）をＮ２下で添加する。反応媒体を水素雰囲気下で４時間撹拌する。触媒を濾別し、エタノールをとばした後、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート８．６ｇを回収する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９
【０２４４】
実施例２９ｃ：５−ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３ａに記載の方法に従って、（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７３
【０２４５】
実施例２９ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
実施例３ｂの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メチル］カルバモイル｝−アミノ）−３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３３
【０２４６】
実施例２９ｅ：１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝尿素
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２から９０／１０／１）で希釈して精製する。油０．０７ｇを得、それをＨＣｌのエチルエーテル中０．２Ｎ溶液で処理する。濾過後、１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝尿素を、ジヒドロクロライドの形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２、融点＝２１４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８０−８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、４．９０（ｔ，１Ｈ）、１．８５−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２４７】
実施例３０：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２４８】
実施例３０ａ：２，２−（ジメトキシエチル）−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、１−［１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍＬに溶解する。２，２−ジメトキシエタナール（０．３７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６２２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。終夜撹拌した後、反応媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭに分ける。有機相を回収し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて（溶離液：９８／２／０．２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２，２−（ジメトキシエチル）［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．３６３ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３
【０２４９】
実施例３０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛３−（２，２−ジメトキシエチル）−３−［（メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、２，２−（ジメトキシエチル）−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ９ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０８４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。ＲＴで３時間撹拌した後、反応媒体を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（０．３７６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで終夜撹拌した後、反応媒体をＤＣＭ１００ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬに分ける。水相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５／５／０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛３−（２，２−（ジメトキシエチル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）−フェニルメチル］ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート０．４８ｇ（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２
【０２５０】
実施例３０ｃ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛３−（２，２−（ジメトキシエチル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．３６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸４ｍＬに溶解する。終夜撹拌した後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。媒体をＤＣＭで抽出し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（溶離液：９３／７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．１８ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８、融点（フマル酸塩）＝２３１−２３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．２２（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２５１】
実施例３１：１−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、（Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解する。５−イソチオシアナート−１Ｈ−インダゾール（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を２４時間撹拌し、真空下で濃縮する。１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素を得る。撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を１５分間還流する。次いでそれを、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した１−［（Ｓ）−［（２Ｓ）−１−アリルピペリド−２−イル］（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（−１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素に添加する。水２滴を反応媒体に添加し、それを還流下で１８時間撹拌する。ＲＴに冷却した後、媒体を真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９９．５／０．５／０．０５から９５／５／０．５）で希釈して精製する。１−｛（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）チオ尿素０．０６ｇを得、エタノール／エチルエーテルの混合物中、フマル酸で処理して、フマル酸塩を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４、融点＝１４５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、３．２５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５２】
実施例３２：３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−１−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２５３】
実施例３２ａ：Ｎ−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］ホルムアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））１−［１−メチルピペリド−２−イル］−１−フェニルメチルアミン（１．５７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解する。次いでギ酸（０．４９ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を１０５℃で３０分間維持する。ＲＴに冷却した後、媒体を水で希釈し、ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭおよびイソプロパノールの混合物で抽出する。溶媒をとばした後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄してＮ−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］ホルムアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））１．２５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３
【０２５４】
実施例３２ｂ：メチル−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、Ｎ−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］ホルムアミド（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ１５ｍＬに溶解する。水素化アルミニウムナトリウム（０．３２７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を１時間還流する。得られた混合物を静置してＲＴに冷却し、媒体をＮａＯＨ溶液で処理する。ＤＣＭおよびイソプロパノールの混合物による抽出によって、メチル−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．３４１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９
【０２５５】
実施例３２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛３−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］ウレイド｝インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−メチルインダゾール−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ６ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０６４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。ＲＴで６時間撹拌した後、ＤＣＭ３ｍＬに溶解したメチル−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］アミン（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．１６８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。終夜撹拌した後、反応媒体を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９７／３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（｛［１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．１８ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８
【０２５６】
実施例３２ｄ：３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−１−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（｛［１−メチルピペリド−２−イル］（フェニル）メチル］カルバモイル｝アミノ）インダゾール−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．１８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。８時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭおよびイソプロパノールの混合物で抽出する。溶媒をとばした後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９３／７のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−１−［（１−メチルピペリド−２−イル）フェニルメチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０３ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８、融点＝１９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．１９（ｍ，８Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−２．７３（ｍ，ＤＭＳＯからの水を含む）、１．７３−１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０２５７】
実施例３３：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２５８】
実施例３３ａ：５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール
Ｐａｒｒフラスコ中、５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール（１．８ｇ、６．１４ｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム／Ｃ（０．５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加する。反応媒体を４０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌する。触媒を濾別し、メタノールをとばした後、５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール１．５ｇを回収する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
【０２５９】
実施例３３ｂ：Ｎ−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］ホルムアミド
磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、無水酢酸（１．６ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（０．６４ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中溶液に０℃で添加する。２時間撹拌した後、反応媒体を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ５ｍＬに溶解した５−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール（１．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加する。−１０℃および−２０℃の間で４時間反応させた後、反応媒体を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］ホルムアミド１．２２ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２
【０２６０】
実施例３３ｃ：メチル−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］アミン
磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、Ｎ−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］ホルムアミド（０．５１５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（８．９ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、媒体を加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出して、メチル−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］アミン０．２５ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８
【０２６１】
実施例３３ｄ：１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−（インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
この化合物は、実施例３２ｃに記載の方法に従って、メチル−［１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝インダゾール−５−イル］アミン（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して調製する。１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−（インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０９ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８
【０２６２】
実施例３３ｅ：１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
この化合物は、実施例１７ｇに記載の方法に従って、１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］−１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−（インダゾール−５−イル）尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．０４３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から出発して調製する。１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メチル−３−［（１−メチルピペリド−２−イル）（フェニル）メチル］尿素（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））０．０１４ｇを得る。得られた生成物を、エタノール中、モル過剰のフマル酸で処理する。フマル酸塩は、ジイソプロピルエーテルの添加後に結晶化する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８、融点＝２０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．５１（ｓ，２．５Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０２６３】
実施例３４：（３，５−ジクロロフェニル）［ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
【０２６４】
実施例３４ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置かれた３つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、４℃でＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応媒体をＲＴで６時間撹拌する。次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体をＲＴで１８時間撹拌する。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、７／３のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物に次いで２／１で溶出して精製する。ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート０．４ｇを得る（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４９．２
【０２６５】
実施例３４ｂ：（３，５−ジクロロフェニル）［ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））
磁気撹拌棒を備え、窒素雰囲気下に置いた丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および水２滴を添加する。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９９／１／０．１から９７／３／０．３）で希釈して精製する。油０．０６ｇを得、それをＨＣｌのエチルエーテル中０．２Ｎ溶液で処理する。濾過後、（３，５−ジクロロフェニル）［ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート（（Ｓ，２Ｓ）、（Ｒ，２Ｒ））を、塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２、融点＝２２０℃（塩酸塩）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２６６】
実施例３５：（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２６７】
実施例３５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３４ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３，５−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で置き換えて調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３３．５
【０２６８】
実施例３５ｂ：（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３４ｂに従って、実施例３５ａで調製した化合物を使用して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２、融点＝２２６℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０２６９】
実施例３６：（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
磁気撹拌棒を備え、Ｎ２下に置いた丸底フラスコ中、実施例３５のカルバメート（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解する。次いで、ホルムアルデヒド（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。反応媒体をＲＴで１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８／２／０．２に次いで９６／４／０．４）で溶出して精製する。油０．０８ｇを得、それをＨＣｌのエチルエーテル中０．２Ｎ溶液で処理する。濾過後、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（１−メチルピペリド−２−イル）メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートを塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１５、融点＝１７２℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１２．９４（ｓ，０．８Ｈ）、１０．１８−９．７６（ｍ，１．５Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．２０−５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２７０】
実施例３７：（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２７１】
実施例３７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）｛［（１−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３４ａに従って、（２Ｒ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）−（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４９．７
【０２７２】
実施例３７ｂ：（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３４ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェニル）｛［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．４５、融点＝２１０℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２７３】
実施例３８：（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよび（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２７４】
実施例３８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えＮ２下に置いた３つ口フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を入れる。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミルカルバメート（２．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体をＲＴで４時間撹拌する。反応媒体をＲＰ下で蒸発させることによって濃縮した後、こうして得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＲＰ下で蒸発させることによって濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈する。次いでこの溶液を、先に調製した、１つ口フラスコに入れた５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（１．４５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。反応媒体をＲＴで終夜撹拌する。次いで、ＤＣＭ４０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを添加する。沈降によって各相を分離した後、有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で蒸発させることによって濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって３／１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出して精製する。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１５ｇ）を、無色のラッカーの形態で得、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４３４ｇ）を白色気泡の形態で得る。（Ｍ−Ｈ）−＝６１７
【０２７５】
実施例３８ｂ：（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６９ｇ）およびＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（４ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでＲＰ下で蒸発させることによって濃縮する。こうして得られた残留物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、得られた固体を、焼結式漏斗を介して濾過し、ジイソプロピルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＲＰ下で乾燥させる。こうして、（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート０．１６９ｇを、塩酸塩の形態で得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝４１９、融点＝１９４℃（塩酸塩）。［α］Ｄ２０℃＝＋４６．５°±１．０（ＭｅＯＨ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３５から１．８２（ｍ，６Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．２５から３．７５（部分マスクｍ，２Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．８３（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；８．９２から９．２０（ｍ，２Ｈ）；９．９２（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
実施例３８ｃ：（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに従って、（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して調製する。（Ｍ−Ｈ）＋＝４１９、融点＝２６４℃（塩酸塩）。［α］Ｄ２０℃＝−４．０°±０．６（ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３０から１．８２（ｍ，６Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．２５から３．７５（部分マスクｍ，２Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｍ，１Ｈ）；１０．０５（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例３９：（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメートおよび（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２７８】
実施例３９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３８ａに記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）−＝６０１
【０２７９】
実施例３９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３８ａに記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）−＝６０１
【０２８０】
実施例３９ｃ：（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例３９ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝４０３、融点約２４０℃（塩酸塩）、［α］Ｄ２０℃＝−８．０°±０．６（ＭｅＯＨ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３０から１．８２（ｍ，６Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（広幅ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）：７．４８（部分マスクｍ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｍ，１Ｈ）；９．２３（ｍ，１Ｈ）；１０．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；１３．０（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例３９ｄ：（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｒ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例３９ｂで調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝４０３、融点約２００℃（塩酸塩）、［α］Ｄ２０℃＝−５７．７°±１．０（ＭｅＯＨ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３６から１．８５（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．２０から３．７３（部分マスクｍ，２Ｈ）；５．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．８４（広幅ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．８０から９．１０（ｍ，２Ｈ）；９．８６（広幅ｓ，１Ｈ）；１２．８（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例４０：（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２８３】
実施例４０ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３８ａに記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝６０１
【０２８４】
実施例４０ｂ：（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例４０ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝４０３、融点約２２０℃（塩酸塩）、［α］Ｄ２０℃＝＋１４．０°（ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３０から１．８５（ｍ，６Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．９０（広幅ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｍ，１Ｈ）；９．１５（ｍ，１Ｈ）；１０．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；１３．０（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例４１：エチル３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝ベンゾエート
【０２８６】
実施例４１ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［３（エトキシカルボニル）フェニル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、アセトニトリル（８５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（エトキシカルボニル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１３．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を入れる。次いでトリエチルアミン（８．９５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を２０℃の範囲の温度で４時間撹拌する。反応媒体を濃縮して乾燥させ、蒸発残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ４０ｍＬで２回抽出する。難分解性の不溶性材料を、焼結式漏斗を介して有機相を濾過することによって除去する。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮して乾燥させ、活性化中間体を得る。磁気撹拌棒を備えた第２の１つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−インダゾール−１−カルボキシレート（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を入れる。この溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した活性化中間体を約１０分かけて注ぐ。反応媒体を２０℃の範囲で１６時間撹拌する。媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で加水分解し、各相を沈降によって分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出する。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮して乾燥させる。単離したガーネット色の油を、０．６バールのアルゴンの過剰圧力下で、直径５ｃｍのカラムに入れた粒径１５−４０μｍの４２０ｇのシリカゲル６０でクロマトグラフィーにかけ、７／３ｖ／ｖのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出する。画分を蒸発させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［３−（エトキシカルボニル）フェニル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート１．５３ｇを白色気泡の形態で得る。（Ｍ−Ｈ）−＝６２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）０．９８から２．００（ｍ，２７Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．９０（広幅ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５０（広幅ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．２３（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；７．５８（ｍ，１．３Ｈ）；７．６８（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；７．７５（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．８５から８．００（ｍ，３Ｈ）；８．０４（広幅ｓ，０．７Ｈ）；８．０８（広幅ｓ，０．３Ｈ）；８．３２（ｓ，０．７Ｈ）；８．３４（ｓ，０．３Ｈ）；９．８２（広幅ｍ，０．３Ｈ）；１０．１（ｓ，０．７Ｈ）。
【０２８７】
実施例４１ｂ：エチル３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル｝ベンゾエート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例４１ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル５−［（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［３−（エトキシカルボニル）フェニル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートから出発し、終夜ではなく４時間撹拌して得る。（Ｍ−Ｈ）＋＝４２３、融点約１７４℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２０から１．８０（ｍ，９Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（広幅ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９４から８．０５（ｍ，３Ｈ）；９．１３（広幅ｍ，２Ｈ）；９．９２（広幅ｓ，１Ｈ）；１３．１（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例４２：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２８９】
実施例４２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］［３−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、実施例４１ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル５−［（｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［３−（エトキシカルボニル）フェニル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム一水和物（１５１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れる。反応媒体を、２０℃の範囲で６４時間撹拌し、その後それをＲＰ下で濃縮して乾燥させる。蒸発残留物を蒸留水（３０ｍＬ）に溶解し、全体を１ＮのＨＣｌ（３．６ｍＬ）で５の領域のｐＨにする。存在する固体を凝固し、濾過によって単離し、蒸留水３×１５ｍＬで洗浄し、ＲＰ下で乾燥させる。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］［３−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１．１４ｇを、白色固体の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）１．０５から２．００（ｍ，１５Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，２．１Ｈ）；３．８７（広幅ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，０．９Ｈ）；４．４８（広幅ｍ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．２１（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．３０から８．１０（ｍ，８Ｈ）；９．５０（広幅ｍ，０．３Ｈ）；９．８２（広幅ｍ，０．７Ｈ）；１２．９（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
実施例４２ｂ：３−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝安息香酸
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］［３−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム一水和物（２９３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れる。混合物を約２０℃で１６時間撹拌し、その後それをＲＰ下で濃縮して乾燥させ、残留物を蒸留水（３０ｍＬ）に溶解し、次いで１ＮのＨＣｌ（６．９ｍＬ）で４−５の領域のｐＨにする。次いで、形成した沈殿物を濾過によって単離し、蒸留水で洗浄し（洗浄水が中性になるまで）、吸引濾過し、ＲＰ下で乾燥させて、３−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝安息香酸１．１４ｇを白色固体の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５、融点約１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％異性体混合物：１．００から２．００（ｍ，１５Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．９０（広幅ｍ，１Ｈ）；４．４７（広幅ｍ，１Ｈ）；６．０７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．２０（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．３０から７．６７（ｍ，４Ｈ）；７．８０から８．１０（ｍ，４Ｈ）；９．５２（広幅ｍ，０．３Ｈ）；９．８０（広幅ｍ，０．７Ｈ）；１２．９（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例４２ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、３−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝安息香酸エステル（５８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１８７μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３２６μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を逐次的に入れる。黄色溶液を約２０℃で１０分間撹拌し、次いで塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を約２０℃で１６時間撹拌する。ＲＰ下で濃縮して乾燥させた後、残留物を蒸留水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。分離後、水相をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで２回抽出する。混合有機抽出物を蒸留水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮して乾燥させる。単離した残留物を、０．６バールのアルゴンの陽圧下で、直径２ｃｍのカラムに入れた粒径１５−４０μｍの４５ｇのシリカゲル６０でクロマトグラフィーにかけ、３／２ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出する。画分を蒸発させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート５１８ｍｇを白色気泡の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）１．０５から２．００（ｍ，２４Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９０（広幅ｍ，１Ｈ）；４．５０（広幅ｍ，０．７Ｈ）；４．７０（広幅ｍ，０．３Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．２４（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．３０から７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０から８．１０（ｍ，４Ｈ）；９．５８（広幅ｍ，０．３Ｈ）；９．８２（広幅ｍ，０．７Ｈ）；１０．１５（広幅ｓ，０．７Ｈ）；１０．２５（広幅ｓ，０．３Ｈ）；１２．９５（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例４２ｄ：｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、ジオキサンに溶解した４Ｍの塩酸（７．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を入れる。約２０℃で５時間撹拌した後、反応媒体をＲＰ下で濃縮して乾燥させ、固体残留物をイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、懸濁させる。固体を濾過によって分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、吸引濾過し、ＲＰ下で乾燥させる。こうして、｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート５１５ｍｇを、クリーム色の固体形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６、融点約２１４℃（二塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）１．２０から１．８５（ｍ，１５Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２５から３．８０（部分マスクｍ，２Ｈ）；５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；６．１６（広幅ｓ，０．７Ｈ）；７．３５から７．６８（ｍ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（広幅ｓ，０．３Ｈ）；７．９１（広幅ｓ，０．７Ｈ）；７．９３から８．０８（ｍ，３Ｈ）；８．６３から９．２５（ｍ，２Ｈ）；９．９１（広幅ｓ，０．３Ｈ）；１０．１（広幅ｓ，０．７Ｈ）；１０．４（ｓ，０．３Ｈ）；１０．４５（ｓ，０．７Ｈ）；１３．０（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例４３：［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２９４】
実施例４３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、３−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−２−イル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝安息香酸（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、アニリン（５６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１６８μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を逐次的に入れる。黄色溶液を約２０℃で１０分間撹拌し、次いで塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を約２０℃で１６時間撹拌する。ＲＰ下で濃縮して乾燥させた後、残留物を蒸留水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。分離後、水相をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで２回抽出する。混合有機抽出物を蒸留水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＲＰ下で濃縮する。単離した残留物を、０．６バールのアルゴンの陽圧下で、直径２ｃｍのカラムに入れた粒径１５−４０μｍの３０ｇのシリカゲル６０でクロマトグラフィーにかけ、１／１ｖ／ｖのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出する。画分を蒸発させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート２２６ｍｇを無色ラッカーの形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）１．１０から２．００（ｍ，１５Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９０（広幅ｍ，１Ｈ）；４．５０（広幅ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．２３（広幅ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．３０から８．１０（ｍ，１２Ｈ）；９．５０（広幅ｍ，０．３Ｈ）；９．８０（広幅ｍ，０．７Ｈ）；１０．２（広幅ｓ，０．７Ｈ）；１０．３（広幅ｓ，０．３Ｈ）；１２．９（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例４３ｂ：［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
磁気撹拌棒を備えた１つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ジオキサンに溶解した４Ｍの塩酸（５．５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を入れる。約２０℃で５時間撹拌した後、混合物をＲＰ下で濃縮して乾燥させ、固体残留物をイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、懸濁させる。固体を濾過によって分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、吸引濾過し、ＲＰ下で乾燥させる。こうして、［３−（アニリノカルボニル）フェニル］［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート３４０ｍｇを、クリーム色の固体形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０、融点約１５０℃（二塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７０％−３０％  異性体混合物、δ（ｐｐｍ）１．２０から１．８５（ｍ，６Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．３０から４．３５（部分マスクｍ，２Ｈ）；５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；６．１６（広幅ｓ，０．７Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３から７．６９（ｍ，４Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８９（広幅ｓ，０．３Ｈ）；７．９１（広幅ｓ，０．７Ｈ）；７．９３から８．０８（ｍ，３Ｈ）；８．６０から９．３０（ｍ，２Ｈ）；９．９２（広幅ｓ，０．３Ｈ）；１０．１（広幅ｓ，０．７Ｈ）；１０．４（ｓ，０．３Ｈ）；１０．４５（ｓ，０．７Ｈ）；１３．０（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例４４：（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０２９７】
実施例４４ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３８ａに記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９
【０２９８】
実施例４４ｂ：（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例４４ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９、融点約１９０℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２８−１．５５（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．８１（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｍ．１Ｈ）３．６１（部分マスクｍ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８６（ｍ，４Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）９．０１−９．３９（広幅ｍ，２Ｈ）９．９９（広幅ｓ，１Ｈ）１２．９９（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例４５：（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
【０３００】
実施例４５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３８ａに記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７
【０３０１】
実施例４５ｂ：（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−ピペリド−２−イル］メチル１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに記載の通り、実施例４５ａで調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）｛［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発して得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７、融点約１２６℃（塩酸塩）、［α］Ｄ２０℃＝＋５４．２°±０．９（ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９７−１．３３（ｍ，４Ｈ）１．４８（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）２．２６（広幅ｍ，１Ｈ）２．４７（部分マスクｍ，１Ｈ）２．７８（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）９．７２（広幅ｓ，１Ｈ）１２．９１（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例４６：（Ｓ）−（３−ブロモフェニル［（２Ｓ）−ピペリジル］メチル１Ｈ−インダゾリルカルバメート
【０３０３】
実施例４６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３８ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２９
【０３０４】
実施例４６ｂ：（Ｓ）−（３−ブロモフェニル［（２Ｓ）−ピペリジル］メチル１Ｈ−インダゾリルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９、融点約１８２℃（塩酸塩）、［α］Ｄ２０℃＝＋７７．７°±１．４（ＭｅＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：（ｐｐｍ）１．２９−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．８０（ｍ，３Ｈ）２．９１（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｍ．１Ｈ）３．６０（部分マスクｍ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（広幅ｓ，１Ｈ）７．８５（広幅ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．８１−９．１２（広幅ｍ，２Ｈ）９．８６（広幅ｓ，１Ｈ）１２．９４（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例４７：（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート
【０３０６】
実施例４７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例４４ａに従って、３−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル］［（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝安息香酸（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（７０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）から出発して調製する。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ）を、白色固体の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６
【０３０７】
実施例４７ｂ：（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート
この化合物は、実施例４４ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して調製する。こうして、（Ｓ）−（３−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバメート（３０４ｍｇ）を塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２２−１．５２（ｍ，７Ｈ）１．５６−１．８９（ｍ，８Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．８３（部分マスクｍ，２Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（広幅ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（広幅ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（広幅ｓ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）９．００−９．１８（広幅ｍ，２Ｈ）９．９２（広幅ｓ，１Ｈ）１２．７３（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０３０８】
実施例４８：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
【０３０９】
実施例４８ａ：７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコ中、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５．１５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸５０ｍＬに溶解し、混合物を約０℃に冷却する。硝酸カリウム（３．９５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃で４時間撹拌した後、混合物を氷６００ｇ上に注ぐ。ＲＴに温めた後、こうして形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄する。次いで、単離固体を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させる。蒸発残留物を、アルゴン圧力下で、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）にかけることによって精製して、７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１ｇを得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２
【０３１０】
実施例４８ｂ：５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、木炭上Ｐｄ（１０％）４００ｍｇおよびメタノール８０ｍＬの存在下、Ｐａｒｒフラスコに入れる。混合物を、水素が理論的に消費されるまで、２５℃で１バールのＨ２圧力下に置く。次いで、Ｃｌａｒｃｅｌのベッドを介して反応媒体を濾過することによって触媒を除去し、メタノールですすぐ。濾液を濃縮して乾燥させることによって、５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール８００ｍｇを暗赤色の油の形態で得、それをさらなる精製なしに使用する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５２
【０３１１】
実施例４８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−７−フルオロインダゾール−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例１８ｂに従って、５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２
【０３１２】
実施例４８ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例３８ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−７−フルオロインダゾール−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７
【０３１３】
実施例４８ｅ：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌのエチルエーテル中１Ｍ溶液（１００μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を入れる。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでＲＰ下で蒸発させることによって濃縮する。こうして単離した残留物を、エチルエーテル（３×３ｍＬ）に溶解し、各取込みにおいて上清を除去する。次いで、得られた固体をヒュームカップボード（ｆｕｍｅ  ｃｕｐｂｏａｒｄ）内で乾燥させる。こうして、（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメートを塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５３−１．８２（ｍ，３Ｈ）２．９２（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６−９．０４（広幅ｍ，２Ｈ）９．９９（広幅ｓ，１Ｈ）１３．６０（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例４９：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
【０３１５】
実施例４９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３８ａに従って、実施例４８ｂで調製した５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８９ｇ、２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ−Ｈ）−＝５１９
【０３１６】
実施例４９ｂ：（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
この化合物は、実施例４８ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して調製する。こうして、（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメートを塩酸塩の形態で得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．８１（ｍ，３Ｈ）２．９１（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｍ．１Ｈ）３．６８（部分マスクｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４２（広幅ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８−９．３１（広幅ｍ，２Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１４．２９（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例５０：（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
【０３１８】
実施例５０ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例１８ｂに従って、５−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールから出発して調製する（Ａ．Ｔａｋａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４年、１２（９）、２１１５−２１３７頁に記載のように調製する。）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２
【０３１９】
実施例５０ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３８ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．７３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１
【０３２０】
実施例５０ｃ：（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（Ｓ）−ピペリド−２−イルメチルカルバメート
この化合物は、実施例３８ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から出発して調製する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１、融点約２２０℃（塩酸塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３４−１．５３（ｍ，３Ｈ）１．６２（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）９．０７（広幅ｍ，２Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）１３．００（広幅ｍ，１Ｈ）。
【０３２１】
ＡＫＴ１に関するＩＣ５０の決定
化合物の潜在的な抑制可能性を、非放射エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）に基づく時間分解蛍光技術であるＨＴＲＦによって評価する。これらの研究で使用したタンパク質ＡＫＴ１は、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を含有していない。タンパク質ＡＫＴ１は、位置４７３においてセリン残基の代わりにアスパラギン酸、および疎水性ドメインのアミノ酸を含有する。
【０３２２】
タンパク質ＡＫＴ１は、残基スレオニン３０８上のＰＤＫ１およびキナーゼドメインのアミノ酸でリン酸化される。このリン酸化反応は、ＡＫＴ１のキナーゼ活性を活性化することができる。
【０３２３】
阻害剤の１０ｍＭ溶液から出発し、３μｌを取り、１００％ＤＭＳＯ２７μｌを入れた９６ウェルのポリプロピレンプレートに入れる。化合物１５μｌを取ることによって様々な試験化合物をカスケード式に希釈して、それらに１００％ＤＭＳＯ３０μｌを添加する。最後に、濃縮物のそれぞれ３μｌを、３％ＤＭＳＯ中、反応緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ（Ｐｒｏｌａｂｏ  ２５．１０８．２３８参照）、トリトン−Ｘ１００  ０．０１５％（ＵＳＢ  ２２６８６参照）、グリセロール２．５％（Ｐｒｏｌａｂｏ  ２４３８８−２９５参照）およびＤＴＴ１０ｍＭ（Ｓｉｇｍａ  ｕｌｔｒａ  Ｄ５５４５参照）９７μｌを入れた新しいプレートに移す。
【０３２４】
様々な反応成分を、以下のように添加する。最初に、ＡＫＴ１タンパク質溶液１０μｌを黒色の９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９４参照）に入れる。次に、阻害剤溶液１０μｌを添加する。最後に、ＡＴＰ１００μＭおよびビオチン化ペプチド１０μＭの両方を含有する溶液１０μｌを添加することによって反応を開始する。このペプチド配列は、以下の通りである。ｂｉｏｔ−ＡＡＡＧＧＧＧＧＲＰＲＡＡＴＦＡＥ（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ  ＳＰ０００５６０参照）。次いでプレートをプラスチックフィルムで被覆し、撹拌し、最後にＲＴで３０分間温置する。最後に、アロフィコシアニンＸＬ６６５で標識化した１６．７ｎＭのストレプトアビジン（ｃｉｓｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製６１１ＳＡＸＬＡ参照）および０．９９８ｎＭのユーロピウムクリプテート結合抗ホスホスレオニン抗体（６１ＰＴＲＫＡＺ  ｃｉｓｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）の顕色（ｒｅｖｅｌａｔｉｏｎ）緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ１００ｍＭ、ＥＤＴＡ１３３ｍＭ、ＫＦ４００ｍＭ、ＢＳＡ、０．１％、ｐＨ７．０において）中混合物５０μｌを添加することによって、反応を停止する。終夜４℃で温置した後、Ｔｅｃａｎ製のＵｌｔｒａ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ分光光度計を使用してプレートを読み取る。装置は以下の通り設定する。励起３２０ｎｍ、発光６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ、遅延時間１５０μ秒、積分時間５００μ秒。全ての試験を二重に実施し、２つの試験の平均を算出する。
【０３２５】
各点につき、ΔＦを以下のように算出する。
Ｒ（比）＝計数６６５ｎｍ／計数６２０ｎｍ
ΔＲ＝Ｒサンプル−Ｒブランク
ΔＦ％＝（ΔＲ／Ｒブランク）×１００
【０３２６】
ΔＦ％はＴｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ装置によって算出する。
【０３２７】
ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４ソフトウェアの方程式２０５を使用して算出する。
【０３２８】
Ｓ６Ｋ１に関するＩＣ５０の決定
Ｓ６Ｋ１に関する化合物の潜在的な阻害可能性を、基質のリン酸化反応の酵素試験においてＨＴＲＦ（均一（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）時間分解蛍光）形式で評価する。ヒトＳ６Ｋ１（２４−４２１）Ｔ４１２Ｅタンパク質を、ｓｆ２１細胞内で発現させ、ニッケルキレートカラムでクロマトグラフィーを実施することによって精製する。これはＰＤＫ１によって活性化される。
【０３２９】
試験は２つのステップを含み、両方ＲＴで実施される。リン酸化反応は、第１のステップ中に行われ、顕色ステップは第２のステップ中に実施される。酵素と阻害剤（１４．３μＭの阻害剤または５μｌでＤＭＳＯ−ＥＤ３０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）に添加した１４．３μＭから０．０００２４μＭもしくは４２．９μＭから０．０００７３μＭ（３の各ステップにおける。）にわたる反応媒体中の濃度範囲の阻害剤および３０μｌでキナーゼ緩衝剤（ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２２０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、グリセロール５％、Ｔｗｅｅｎ２０  ０．００２５％、ｐＨ７．０）に添加した２．９ｎＭの酵素（またはブランクについてはキナーゼ緩衝剤）との間で３０分間前保温した後、２種類の基質（最終濃度０．４μＭに調製したＧＳＫ３と呼ばれるｂｉｏｔ−Ａ−Ａ−Ａ−Ｒ−Ａ−Ｒ−Ｔ−Ｓ−Ｓ−Ｆ−Ａ−Ｅ−Ｐ−Ｇ、ＳＰ０４１４０４Ｅ  Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ参照およびキナーゼ緩衝剤中、最終濃度３０μＭに調製したＡＴＰ）の混合物１５μｌを添加することによって、キナーゼ反応を誘発する。したがって温置時間中に得られた化合物の最終濃度は、１０μＭから０．１７ｎＭの範囲であり、酵素の濃度は２ｎＭである。２０分間の温置後、反応を停止し、顕色緩衝剤（ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ１６６．７ｍＭ、ＥＤＴＡ２２１．７ｍＭ、ＫＦ６６７．７ｍＭ、ＢＳＡ０．１６７％、ｐＨ７．０）に溶解したストレプトアビジンＸＬ  ６６５  Ｘｌｅｎｔ、６１１ＳＡＸＬＢ  Ｃｉｓ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ参照、およびユーロピウムクリプテート結合抗ホスホＧＳＫ３抗体、６４ＣＵＳＫＡＺ  Ｃｉｓ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ参照の混合物３０μｌを添加することによって顕色を開始する。反応は、黒色のハーフウェルプレート（３６９４  Ｃｏｓｔａｒ参照）で行われる。
【０３３０】
試薬をそれぞれ添加した後、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １００装置により７００−１０００ｒｐｍで数分間撹拌することによって、反応媒体の混合物を得る。読取りは、少なくとも一夜、最大三夜４℃に置いた後、ＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ装置で行う。読取りの設定は以下の通りである。励起波長３２０ｎｍ、発光波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ、遅延時間５０μ秒、積分時間５００μ秒。
【０３３１】
各点につき、ΔＦ％を以下のように算出する。
Ｒ（比）＝計数６６５ｎｍ／計数６２０ｎｍ
ΔＲ＝Ｒサンプル−Ｒブランク
ΔＦ％＝（ΔＲ／Ｒブランク）×１００
【０３３２】
化合物の活性は、温置時間中、１０μＭの酵素（前保温については１４．３μＭ）の存在下で得られる酵素活性の阻害パーセンテージの平均によって評価する。次に、酵素活性を阻害することができるそれらの５０％濃度（ＩＣ５０）を決定することによって、活性化合物（１０μＭにおいて５０％を超える阻害％）を再び評価する。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ４  ２０５方程式の平均によって算出する。
【０３３３】
抗増殖活性の決定
ａ．［１４Ｃ］−チミジンの導入によって測定したＭＥＦ−ＩＧＦ１マウス線維芽細胞のＩＧＦ１依存増殖の研究
この試験は、細胞分化中の細胞周期のＳ期についての該細胞のＤＮＡへの［１４Ｃ］−チミジンの組込みに基づく。この試験で使用する細胞系は、マウスのＭＥＦ／３Ｔ３  Ｔｅｔ−Ｏｆｆ線維芽細胞中でのヒト受容体ＩＧＦＩＲの安定なトランスフェクションによって得られるＭＥＦ／３Ｔ３  Ｔｅｔ−Ｏｆｆ  Ｃｌｏｎｅ１８系である。ＩＧＦ１依存性細胞増殖を測定するために、細胞を血清除去し、ＭＥＦ−ＩＧＦ１細胞の増殖を刺激する成長因子ＩＧＦ１の存在下で、血清を含まない培地で３日間培養した。
【０３３４】
ＭＥＦ−ＩＧＦ１細胞への［１４Ｃ］−チミジンの組込み試験
１日目、細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ＴＥＴ−ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ＦＢＳ  ＵＳ−Ｓｏｕｒｃｅｄ、＃８６３０−１）および１％ＰＳＧ（ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＰＳＧ）、Ｇｉｂｃｏ＃１０３７８−０１６）を含有するＥＭＥＭ培地（ＥＭＥＭ、Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ、＃ＢＥ１２−６６２Ｆ）２００μｌ中、Ｃｙｔｏｓｔａｒ  ９６ウェルマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ（ＧＥ）ＲＰＮＱ０１６２）において、１ウェル当たり７５００個の細胞を接種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間温置した。２日目、該細胞を、１％ＰＳＧを含有しＦＣＳを含まないＥＭＥＭ培地で洗浄し、血清を含まないこの培地１７０μｌ中、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間温置した。３日目、該細胞を、ＩＧＦ１１０μｌ（最終濃度２μｇ／ｍｌ；組換えヒトＩＧＦ−１、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃２９１−Ｇ１）、［１４Ｃ］−チミジン（ＮＥＮ  ＮＥＣ−５６８）１０μｌ（０．１μＣｉ）と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）で希釈した増大する濃度の試験分子１０μｌで温置した。該分子は、体積１０μｌの２０倍濃縮溶液として最終体積２００μｌで添加し、ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．１％であった。処理済み細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間温置した。［１４Ｃ］−チミジンの組込みは、処理開始の７２時間後に、Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ放射能カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を計数することによって、ｃｐｍ単位（１分当たりの計数）で定量化した。試験を二重に実施した。
【０３３５】
結果の分析
ｉ）ウェル複製の各組の平均±ｓ．ｅ．ｍ．を算出した。
ｉｉ）背景雑音を、細胞を含まない、ＩＧＦ１を含まないおよび未処理の対照のウェルを調製することによって算出する。この対照は、４つの複製で実施した。背景雑音を、各測定において除去した。
ｉｉｉ）最大反応は、ＩＧＦ１の存在下で未処理細胞を含有する陽性対照ウェルによって得られる。この対照は、４つの複製で実施した。
ｉｖ）最小反応は、ＩＧＦ１を含まない未処理細胞を含有する陰性対照ウェルによって得られる。この対照は、４つの複製で実施した。
ｖ）これらの最大（１００％）および最小（０％）反応値をそれぞれ使用して、データを正規化して、ＩＧＦ１によって誘発される増殖阻害のパーセンテージを得た。
ｖｉ）用量反応曲線を表し、ＩＣ５０値（［１４Ｃ］−チミジンの組込みの５０％阻害を誘発する薬物濃度）を各分子について算出した。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を用いる線形回帰によって、式２０５を使用して算出した。
【０３３６】
ｂ．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試験を使用する細胞内ＡＴＰアッセイを介するヒト腫瘍性ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、Ｃ−４３３、ＬｎＣａＰおよびＭＣＦ７細胞の増殖の研究
蛍光（ＰｒｏＭｅｄｉａ）を介して細胞の生存を測定するためのキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）は、細胞に存在するＡＴＰの定量化に基づいて培地中の生存細胞数を決定するための均一法であり、これによって代謝的に活性な細胞の存在が示される。
【０３３７】
この試験で使用した細胞系は以下のものであった。ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ヒト膵癌細胞、ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１４２０）、Ｃ−４３３細胞（ヒトユーイング肉腫細胞、ＤＳＭＺ、ＡＣＣ２６８）、ＬＮＣａＰクローンＦＧＣ細胞（ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１７４０）、ＭＣＦ７細胞（ヒト乳癌細胞、ＥＣＡＣＣ、＃８６０１２８０３）。細胞ＭＩＡＰａＣａ−２およびＬＮＣａＰは、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００−０６４）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０−０２４）を含有するＤ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、＃４１９６５６−０３９）で培養した。Ｃ−４３３細胞は、１０％ＦＣＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＭＣＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、＃２６６００−０２３）／ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ、＃３１８７０−０２５）（５０／５０）で培養した。ＭＣＦ７細胞は、１０％ＦＣＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＥＭＥＭ培地（ＥＭＥＭ、Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、＃ＢＥ１２−６６２Ｆ）で培養した。
【０３３８】
蛍光測定による細胞生存の評価：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試験
１日目、細胞を、黒色底部の９６ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ  Ｆｌｕｏｒｏｎｕｎｃ、Ｆｉｓｈｅｒｂｉｏｂｌｏｃｋ  ２３１１Ｋ）において、全培地１３５μｌで１ウェル当たり１０００（Ｃ−４３３）、２５００（ＭＣＦ７）および１００００（ＬＮＣａＰおよびＭＩＡ  ＰａＣａ−２）個の細胞を接種し、３７℃、５％ＣＯ２で３時間から６時間温置した。次いで細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）に希釈した増大する濃度の分子で温置した。該分子は、体積１５μｌの１０倍濃縮溶液として最終体積１５０μｌで添加し、ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．１％であった。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で９６時間温置した。分子を用いた処理の４日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）を、製造者Ｒの指示（Ｋｉｔ  Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ、ＰＲＯＭＥＧＡ＃Ｇ７５７１）に従って実施した。簡潔には、細胞プレートを、ＲＴで約３０分間平衡化し、１ウェル当たりＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μｌを添加した。細胞を溶解し、シグナルを安定化するために、細胞をＲＴで１時間温置した。細胞内ＡＴＰは、処理開始の９６時間後に、蛍光カウンター（Ｗａｌｌａｃ）を使用して蛍光を測定することによって、ｒｌｕ単位（相対蛍光単位）で定量化した。試験は６つの複製で実施した。
【０３３９】
結果の分析
ｉ）ウェル複製の各組の平均±ｓ．ｅ．ｍ．を算出した。
ｉｉ）最大反応は、未処理細胞を含有する陽性対照ウェルによって得られる。この対照は、１２の複製で実施した。
ｉｉｉ）最小反応は、細胞を含まない未処理の陰性対照ウェルによって得られる。この対照は、６つの複製で実施した。
ｉｖ）これらの最大（１００％）および最小（０％）反応値をそれぞれ使用して、データを正規化して、最大反応に対するパーセンテージを得た。
ｖ）用量反応曲線を表し、ＩＣ５０値（［１４Ｃ］−チミジンの組込みの５０％阻害を誘発する薬物濃度）を各分子について算出した。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を用いる線形回帰によって、式２０５を使用して算出した。
【０３４０】
表Ｉは、生化学的活性、即ちＡＫＴ１およびＳ６Ｋ１に対するＩＣ５０値を示し、表ＩＩには、いくつかの細胞系に対する化合物のいくつかの抗増殖活性が示されている。試験化合物は、一般に細胞系に依存して１００００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが観測されている。
【０３４１】
【表１】
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2010530402.tif 000036
【０３４２】
【表２】
2010530402.tif 000037
【国際調査報告】
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