(57)【要約】  式（ＩＶＡ）のＮ−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−バリンベンジルエステル有機酸塩【化１】2010526126.tif 000034（ここで、Ａは有機カルボン酸を表わす）、その製造方法およびバルサルタンまたはその塩の合成におけるその使用。【選択図】なし
2010526126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶＡ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル有機酸塩
【化１】
2010526126.tif 000024
ここでＡは有機カルボン酸を表す。
【請求項２】
請求項１に記載のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル有機酸塩であって、当該有機酸が、シュウ酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはアスコルビン酸である有機酸塩。
【請求項３】
請求項１に記載のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル有機酸塩であって、Ａがシュウ酸である有機酸塩。
【請求項４】
式（ＩＶＡ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
2010526126.tif 000025
ここでＡは有機カルボン酸を表す
式（ＩＶ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを有機カルボン酸と反応させて、式（ＩＶＡ）
【化３】
2010526126.tif 000026
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、ＩＶからＩＶＡへの変換の工程が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｏ−キシレン、ｎ−ヘプタン、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合物からなる群より選択される溶媒の存在において実行される方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、当該溶媒が水、アセトン、トルエン、ｏ−キシレンまたはその混合物である方法。
【請求項７】
請求項４、５または６に記載の方法であって、当該式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化４】
2010526126.tif 000027
のＬ−バリンベンジルエステルを式（ＩＩＩ）
【化５】
2010526126.tif 000028
の４−（ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることにより製造される方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、当該化合物ＩＩとＩＩＩの反応が塩基の存在において実行される方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、当該塩基がアルカリ金属炭酸塩である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、当該塩基が炭酸カリウムである方法。
【請求項１１】
請求項７〜１０の何れか１項に記載の方法であって、当該化合物ＩＩとＩＩＩの反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ハロゲン化された炭化水素、アルコールまたはその混合物からなる群より選択される溶媒の存在において実行される方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、当該使用される溶媒がアセトニトリルである方法。
【請求項１３】
請求項４〜１２の何れか１項に記載の方法であって、当該式ＩＶＡの有機酸塩が当該反応マスから単離される方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、当該単離がヘキサンの不在において実行される方法。
【請求項１５】
請求項４〜１２の何れか１項に記載の方法であって、当該式ＩＶＡの有機酸塩が続く合成工程における単離を伴わずに直接に使用される方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、当該続く合成工程が当該有機酸塩ＩＶＡをバルサルタンまたはその塩に変換することを含む方法。
【請求項１７】
請求項４〜１６の何れか１項に記載の方法であって、Ａがシュウ酸である方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、化学量論的な量のシュウ酸が式（ＩＶ）の化合物に対して添加されて所望のシュウ酸塩が得られる方法。
【請求項１９】
式（ＩＶＡ）
【化６】
2010526126.tif 000029
ここでＡは有機カルボン酸である
の化合物がバルサルタンまたはその塩に変化されることを含むバルサルタン（Ｉ）またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、当該化合物（ＩＶＡ）の変換が、塩基および有機溶媒の存在において式（ＩＶＡ）の化合物を適切なアシル化試薬でアシル化して式（ＶＩ）
【化７】
2010526126.tif 000030
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、当該アシル化試薬が式（Ｖ）
【化８】
2010526126.tif 000031
ここで、Ｘはハライドである
のバレリルハライドである方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、当該バレリルハライドがバレリルクロライドまたはバレリルブロミドである方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、当該バレリルハライドがバレリルクロライドである方法。
【請求項２４】
請求項２０〜２３の何れか１項に記載の方法であって、当該有機溶媒がエチレンクロライド、クロロホルム、メチレンクロライド、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、当該溶媒がトルエンである方法。
【請求項２６】
請求項２０〜２５の何れか１項に記載の方法であって、当該塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたは三級アミンから選択される方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、塩基がジイソプロピルエチルアミンである方法。
【請求項２８】
請求項２０〜２７の何れか１項に記載の方法であって、当該変換が更に、式（ＶＩ）の化合物を脱トリチル化して式（ＶＩＩ）
【化９】
2010526126.tif 000032
のベンジルバルサルタンを得ることを含む方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、当該脱トリチル化工程が硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンエンスルホン酸、シュウ酸および塩酸から選択される酸を使用して実行される方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、当該酸がアルコールまたはケトンから選択される溶媒中に存在する方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、当該アルコールがメタノールである方法。
【請求項３２】
請求項３０に記載の方法であって、当該ケトンがアセトンである方法。
【請求項３３】
請求項３０、３１または３２に記載の方法であって、当該溶媒が純粋な形態でまたは水との組み合わせにおいて存在する方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、当該溶媒が水中のアセトンである方法。
【請求項３５】
請求項２８〜３４の何れか１項に記載の方法であって、当該変換が更に、式（ＶＩＩ）の化合物を脱ベンジル化してバルサルタン（Ｉ）を得ること；および必要であれば、バルサルタン塩基（Ｉ）を薬学的に許容されるその塩に変換することを含む方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、当該脱ベンジル化が貴金属触媒および水素ガス、相転移水素化、または他の脱保護試薬の存在において実行される方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、当該他の脱保護試薬が鉱酸、強酸、ルイス酸および水性ミネラル塩基を含む方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法であって、当該脱ベンジル化が貴金属触媒および水素ガスの存在において実行される方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、当該触媒が、パラジウム、パラジウム水酸化物、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、プラチナ、活性炭上のプラチナおよびラネーニッケルからなる群より選択される方法。
【請求項４０】
請求項３５〜３９の何れか１項に記載の方法であって、当該脱ベンジル化が、アルキルアセテート、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環、ジアルキルエーテル、酸、水の混合物および水混和性溶媒、イオン性の液体、ハロゲン化された溶媒およびその混合物から選択される溶媒中で実行される方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、当該アルキルアセテートが酢酸エチルである方法。
【請求項４２】
請求項１９〜４２の何れか１項に記載の方法であって、当該式（ＩＶＡ）の化合物が請求項４〜１８の何れか１項に従って製造される方法。
【請求項４３】
式（ＩＶＡ）
【化１０】
2010526126.tif 000033
ここでＡは、当該例に関してここで記載される通りの有機カルボン酸を表す
のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル有機酸塩。
【請求項４４】
実質的に例に関してここに記載される通りの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、バルサルタンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
バルサルタンは一般的に入手可能なＡＴ１レセプターサブタイプにおいて作用する特異的なアンジオテンシンＩＩアンタゴニストである。これは高血圧、糖尿病関連高血圧、心臓発作、心筋梗塞後（post myocardial infarction）および肺癌の治療において使用される。バルサルタンの構造は以下に示す通りである。
【化１】
2010526126.tif 000003
【０００３】
化学的にバルサルタンはＮ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンとして知られ、４３５．５の分子量と化学式Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３を有する。バルサルタンは白色であり実用的な白色日粉末までになる。エタノール、メタノールに可溶性であり、水に僅かに可溶性である。
【０００４】
生物学的にバルサルタンは非ペプチドであり経口投与可能である。当該化合物の力価４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇおよび３２０ｍｇの錠剤が入手可能である。
【０００５】
バルサルタンは米国特許５，３９９，５７８に最初に開示され、以下 '578 と称する。当該特許はスキーム１に示される通りのバルサルタンの製造方法を開示する。
【化２】
2010526126.tif 000004
【０００６】
スキーム１に開示される方法は以下の短所を有する。
【０００７】
ａ）テトラゾール環の形成における有毒なトリブチルアジドの不可避的な使用。トリブチルアジドの存在下での反応は水素アジドの形成を導き、これは本質的に爆発性である。更に、トリブチルアジドはそれ自身有害な化学物質である。工業的規模での同物質の使用は全ての場面で専門的な操作を必要とする。これは操作および製造費用の全体的な増大を導く。
【０００８】
ｂ）開示されたスキーム１において形成される中間体は本質的に油性である。それらの結晶化は、多くの場合繰り返される結晶化の工程を必要とする膨大な作業である。そのためスキーム１に従って示される方法を使用することにより得られる最終産物の収率および品質は甚だ妥協的なものである。更に、工業的規模で実行される結晶化および再結晶化の処理はその方法を困難で時間の掛かるものにしている。
【０００９】
'578特許はバルサルタンの製造のための代替法を開示し、そこでは４−ブロモメチル−２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルを（Ｌ）−バリンベンジルエステル塩酸塩とＤＭＦ中で反応させ、Ｎ−［（２’−テトラゾリルビフェニル−４−イル）メチル］−（Ｌ）−バリンベンジルエステルを得る。これは次にバレリルクロライドでアシル化される。ベンジルエステル基は次に水素付加により除去されてバルサルタンが得られる。反応手順はスキーム２に記載される。
【化３】
2010526126.tif 000005
【００１０】
スキーム２に従う方法の短所は、得られる全ての中間体が本質的に油性であり、この油性形態からそれらを結晶化することが非常に困難であることである。これが今度は最終産物の収率および品質の両方に影響を及ぼす。収率の改善のために再結晶化手順が必須となる。これらは時間の消費を余儀なくし、更に当該産物の最終的な費用を増大する。最終産物の純度は未結晶化中間体の存在に起因して非常に妥協的なものである。
【００１１】
'578の他の短所は、例５５に開示される続く工程による結果を再現できないことである。当該方法はベンジルエステルのみを製造する方法により規定される。更に、反応物質の計量された量についてのデータの欠如と合成工程の不完全な開示がバルサルタンの製造について当該特許が教示する範囲を制限している。続く類似する例により、バルサルタンが乏しい純度で得られ、数回（several times）の再結晶化されて所望の純度が達成されなくてはならない。多くの中間体は新しいクロマトグラフィーにより単離される。これは多くの原料、溶媒、労力、エネルギーおよび時間の使用を必要とする。結局は最終産物の最終的な費用が増大する。
【００１２】
ＷＯ  ２００４／１０１５３４(以下'1534と称する)は、バルサルタンの製造過程に焦点を合わせるものであり、スキーム３に示される通り式（ＩＶ）の中間体はその塩酸塩に変換される。
【化４】
2010526126.tif 000006
【００１３】
当該塩酸塩を次にバレリルクロライド（Ｖ）と反応させ、保護基を除去することによりバルサルタン（Ｉ）に変換する。
【００１４】
スキーム３に従う方法は以下の欠点を有する。
【００１５】
ａ）塩酸塩の製造は正確なｐＨおよび温度条件でのみ実行されなくてはならない。僅かな温度の上昇またはｐＨ値の変動でさえも望まれない不純物を生じる中間体の脱トリチル化を引き起こす。従って最終産物の純度が、常にこの中間体の塩酸塩の形成の間中の考慮すべき困難な事柄である。
【００１６】
ｂ）トリチル基は酸性環境において非常に不安定であるということは公知の事実である。特許出願'1534は、当該反応はｐＨが１の強酸性で実行され、当該中間体Ｖをその塩酸塩に変換しなければならないことを教示する。そのような不利なｐＨ条件で保護しているトリチル基の脱トリチル化が生じ得る可能性は非常に高い。そのような脱トリチル化が生じる場合では、バルサルタンの最終収量は不注意に減少する。従って、実際において結晶化の手順を簡単にするために導入される処理工程が正味の純度に影響を及ぼす中間体化合物において要求される基を脱保護し得る。また脱トリチル化の発生に起因する幾つかの新たな中間体の生成の可能性も避けられない。これが今度は続く工程における望まれない副反応を生じ得る。
【００１７】
Ｃ）塩酸塩（ＩＶ−ＨＣｌ）は更にヘキサンなどの可燃性で有害な溶媒を使用して精製され、９２％ばかりの純度を有する。
【００１８】
インド出願番号４２１／ＣＨＥＮＰ／２００５(ここでは以下IN ’421と称す)はバルサルタンおよびその中間体ＩＩａの別の製造方法を開示する。IN'421に従う方法は、テトラゾール化合物の形成にアジド成分を使用しない。IN ’421出願に従う用法をスキーム４に示す。
【化５】
2010526126.tif 000007
【化６】
2010526126.tif 000008
【００１９】
上記の方法の短所はｐＨの厳密な維持が必要であることと、当該方法が非常に長いことである。
【００２０】
ＵＳ  ７，１９９，１４４(US ‘144)はバルサルタンの更なる別の製造方法とその先駆体を開示する。バルサルタンの製造方法は'578に開示されるものと同様であるが、残りの溶媒、とりわけ酢酸エチル（その許容限界は５０００ｐｐｍ未満である）を最終産物から除去するための代替法を提供する。以下の方法が使用される：
１）粗バルサルタンを約２４−４０度の温度（at a temperature of around 24 -40 degrees）で水（粗産物の１ｋｇ当たり約４リットル）と研和する。
【００２１】
２）当該溶媒を湿潤なガスと流動床装置において約３０度（around 30 degrees）で接触することにより溶媒交換を行うことによる。
【００２２】
３）バルサルタンを約５〜約６０℃の温度で約３０ｍｍＨｇ未満の圧力下で維持することにより実行される過酷な乾燥による。
【００２３】
しかしながら、’578特許に関連する短所は、US'144の方法でも依然として残り、例えば、油性中間体の生成、有毒なアジドなどの望ましくない使用が残る。
【００２４】
ＵＳ  ２００６０２８１８０１はバルサルタンの更なる別の製造方法を開示する。それはベンジルバルサルタンから有機スズ不純物を除去するための精製方法を提供する。当該精製方法は以下を含む：
（１）親水性有機溶媒、非極性有機溶媒および水を含む三元の溶媒混合物からのベンジルバルサルタンの結晶化
（２）極性非プロトン性溶媒、非極性有機溶媒またはその混合物からの結晶化。好ましくは、第二の結晶化溶媒は、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒を含む二元の溶媒混合物である。
【００２５】
当該方法は再結晶の方法を必要としているように、非常に時間を消費するものであり、且つ中間体が油性であるので最終産物の純度は非常に疑わしい。
【００２６】
従って、先行文献において開示される方法は扱いにくく、工業的に実行できない。
【００２７】
従って、工業的な規模の拡大に適した更なる効率的且つ経済的な経路の開発が必要である。
【発明の概要】
【００２８】
発明の目的
本発明の目的は、バルサルタン（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を製造するための改善された方法を提供することである。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、バルサルタン（Ｉ）の合成に適切な式（ＩＶＡ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルの新規な有機酸塩を提供することである。
【００３０】
もう一つの目的において、本発明は、式（ＩＶＢ）のシュウ酸塩としてのバルサルタン中間体Ｎ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルの合成方法を提供する。
【００３１】
本発明の更なるもう一つの目的は、本発明により生産されたバルサルタンを使用することによるバルサルタン組成物および製剤の製造方法を提供することである。
【００３２】
更なるもう一つの目的は、単純であり、経済的且つ工業的規模拡大のために適切な方法を提供することである。
【００３３】
発明の概要
本発明の第一の側面に従うと、式（ＩＶＡ）
【化７】
2010526126.tif 000009
【００３４】
ここで、Ａは有機カルボン酸を表す
のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステル有機酸塩が提供される。
【００３５】
化合物の「有機酸塩」の語は当該化合物と有機カルボン酸との反応産物を意味する。
【００３６】
１つの態様において、有機酸はシュウ酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはアスコルビン酸である。好ましくはＡはシュウ酸である。
【００３７】
本発明のもう一つの側面に従うと、式（ＩＶＡ）
【化８】
2010526126.tif 000010
【００３８】
ここでＡは有機カルボン酸を表す
の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを有機カルボン酸と反応させて式（ＩＶＡ）の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【化９】
2010526126.tif 000011
【００３９】
１つの態様において、有機酸はシュウ酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはアスコルビン酸である。好ましくはＡはシュウ酸である。
【００４０】
溶媒がＩＶからＩＶＡへの変換の工程において使用されてもよく、例えば、溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｏ−キシレン、ｎ−ヘプタン、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合物からなる群より選択されればよく、より好ましくは、水、アセトン、トルエン、ｏ−キシレンまたはその混合物からなる群より選択されてよい。
【００４１】
一つの態様において、式ＩＶの化合物は、式（ＩＩ）
【化１０】
2010526126.tif 000012
【００４２】
のＬ−バリンベンジルエステルを式（ＩＩＩ）
【化１１】
2010526126.tif 000013
【００４３】
の４−（ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることにより製造される。化合物ＩＩとＩＩＩの反応は、塩基、例えば、アルキル金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなどの存在において実行されてよい。
【００４４】
溶媒がＩＩとＩＩＩの反応の工程において使用されてよく、例えば、溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば、メチレンジクロライド、エチレンジクロライドまたはクロロホルム、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコールまたはｔｅｒｔ−アミルアルコールまたはその混合物からなる群より選択されてよい。一つの態様において、使用される溶媒はアセトニトリルである。
【００４５】
式ＩＶＡの有機酸塩は反応マスから単離されてよい。単離はヘキサンの不在において実行される。式ＩＶＡの有機酸塩は適切な溶媒、例えば、アセトンを使用して反応マスから単離されてよい。
【００４６】
或いは、式ＩＶＡの有機酸塩は直接に、単離なしで、その後の合成工程、例えば、有機酸塩をバルサルタンまたはその塩に変換することを含む工程において使用されてもよい。
【００４７】
一つの態様において、Ａはシュウ酸である。適切にはシュウ酸の化学量論的な量が式（ＩＶ）の化合物に対して添加されて所望のシュウ酸塩（ＩＶＢ）が得られる。式（ＩＶＢ）の有機酸塩は次に慣習的な方法により単離および乾燥されてもよい。
【００４８】
本発明のもう一つの側面に従うと、バルサルタンまたはその塩の合成方法であって、式（ＩＶＡ）
【化１２】
2010526126.tif 000014
【００４９】
ここでＡは有機カルボン酸である
の化合物をバルサルタンまたはその塩に変換することを含む方法を提供する。
【００５０】
一つの態様において、有機酸はシュウ酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはアスコルビン酸である。好ましくはＡはシュウ酸である。
【００５１】
一つの態様において、化合物（ＩＶＡ）の変換は、塩基および有機溶媒の存在において式（ＩＶＡ）の化合物を適切なアシル化剤、例えば、式（Ｖ）
【化１３】
2010526126.tif 000015
【００５２】
ここでＸはハライドである
のバレリルハライドでアシル化して式（ＶＩ）
【化１４】
2010526126.tif 000016
【００５３】
の化合物を得ることを含む。
【００５４】
一つの態様において、バレリルハライドはバレリルクロライドまたはバレリルブロミドであり、好ましくはバレリルクロライドである。
【００５５】
有機溶媒は、エチレンクロライド、クロロホルム、メチレンクロライド、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択されてよい。好ましい態様において、使用される溶媒はトルエンである。
【００５６】
アシル化工程において使用される塩基は、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたは有機酸塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミンから選択されてよい。好ましい態様において、使用される無機塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５７】
反応時間および温度は使用される溶媒および塩基に依存して変えてよい。
【００５８】
変換は、更に式（ＶＩ）の化合物を脱トリチル化して式（ＶＩＩ）のベンジルバルサルタンを得ることを含んでよい。
【化１５】
2010526126.tif 000017
【００５９】
脱トリチル化工程は、酸、例えば、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンエンスルホン酸、シュウ酸および塩酸などを使用して実行されてよい。酸は、溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはケトン、例えば、アセトン中に存在してもよい。溶媒は、純粋な形態においてまたは水との組み合わせにおいて存在してよく、例えば、水中のアセトンなどでよい。
【００６０】
変換は、更に式（ＶＩＩ）の化合物を脱ベンジル化してバルサルタン（Ｉ）を得ることを含んでよく；および、所望に応じてバルサルタン塩基（Ｉ）を薬学的に許容されるその塩に変換することを含んでよい。
【００６１】
脱ベンジル化は、貴金属触媒および水素ガス、相転移水素化、または他の脱保護試薬の存在において実行されてよい。他の脱保護試薬は鉱酸（mineral acid）、鉱酸、強酸、ルイス酸、水性ミネラル塩基（aqueous mineral base）を含む。脱保護試薬は適切な溶媒中に存在してもよい。
【００６２】
好ましくは、脱ベンジル化は、貴金属触媒および水素ガスの存在において実行される。触媒は、パラジウム、パラジウム水酸化物、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、プラチナ、活性炭上のプラチナおよびラネーニッケルからなる群より選択されてよい。使用される溶媒は、好ましくは、アルキルアセテート、例えば、酢酸エチル、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環、ジアルキルエーテル、酸、水の混合物および水混和性溶媒、イオン性の液体、ハロゲン化された溶媒およびその混合物から選択される。
【００６３】
式（ＩＶＡ）の化合物は、上で定義された通りの方法により製造されてよい。例えば、式ＩＶＡの化合物の製造は以下を含んでよい：
ａ）式（ＩＩ）のＬ−バリンベンジルエステルを式（ＩＩＩ）の４−（ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールと反応させて
式（ＩＶ）のＬ−バリンベンジルエステルを得ること：
ｂ）式（ＩＶ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを有機酸と反応させて式（ＩＶＡ）の化合物を得ること。
【００６４】
一つの態様において、本発明は、バルサルタン中間体Ｎ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを式（ＩＶＢ）のシュウ酸塩として合成する方法を提供する。
【化１６】
2010526126.tif 000018
【００６５】
本発明のもう一つの側面に従うと、上で定義された方法に従って製造されたバルサルタンまたはその塩が提供される。上で定義された方法に従い製造されたバルサルタンは、非結晶および結晶形態を含む何れの多型形態にあってよい。水和物または溶媒和物の形態にあってもよい。
【００６６】
本発明のもう一つの側面に従うと、上で定義された方法に従い製造されたバルサルタンまたはその塩の医薬における使用が提供される。
【００６７】
本発明のもう一つの側面に従うと、上で定義された方法に従い製造されたバルサルタンまたはその塩の高血圧、糖尿病関連高血圧、心臓発作、心筋梗塞後および肺癌の治療における使用が提供される。
【００６８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの投与により予防、改善または排除される疾患状態を治療する方法であって、実質的に上で記載された通りの本発明に従い製造されたバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩の治療学的有効量を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
発明の詳細な説明
本発明は、純粋なバルサルタンの製造のためのより実用的、経済的および効率的な合成を記述する。この方法は、公知の方法との比較において特に有利であり、それは当該方法が有機酸付加塩の形態にある中間体を単離すること、従って、形成される不純物を減少することおよび産物の収量および純度を増加することにより実行されるからである。本発明の方法は、有害化学物質を取り扱う危険性を排除し、反応時間に関連する費用を減少し、従ってより経済的および工業的に実行可能な方法を作り出す。
【００７０】
本発明の態様において、式（ＩＶ）の中間体Ｎ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルの式（ＩＶＡ）の有機酸塩を合成する方法であって、第一の工程ａ）：
ａ）以下のスキームにおいて示す通り、塩基を使用して有機溶媒の存在において式（ＩＩ）の形態のＬ−バリンベンジルエステルを式（ＩＩＩ）の４−（ブロモメチル−ビフェニル−３−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールと反応させて、式（ＩＶ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを得ること；
を含む方法を提供する。
【化１７】
2010526126.tif 000019
【００７１】
当業者に周知の種々の溶媒が使用できる。これらは、制限されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば、メチレンジクロライド、エチレンジクロライドまたはクロロホルム、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコールまたはｔｅｒｔ−アミルアルコールまたはその混合物を含む。一つの態様において、使用される溶媒はアセトニトリルである。
【００７２】
使用される塩基は、有機酸塩基、無機塩基またはその混合物、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（potassium tert−butoxide）、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンなど、およびより好ましくは炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される。
【００７３】
反応は好ましくは約２０〜約８０℃、より好ましくは約４０〜約８０℃の範囲の温度、更により好ましくは約６０〜約８０℃の温度範囲で実行される。
【００７４】
式（ＩＶ）の中間体Ｎ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルの式（ＩＶＡ）の有機酸塩の合成方法は、更に第二の工程ｂ）：
ｂ）式（ＩＶ）のＮ−［（２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルを有機酸と反応させて式（ＩＶＡ）の化合物を得ること；
を更に含む。
【００７５】
ここで使用される場合、用語有機酸はそれに対して結合された−ＣＯＯＨ部分を伴う有機化合物をいう。
【００７６】
有機酸は、シュウ酸、酢酸、ギ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸などから選択されてよい。
【００７７】
好ましい態様において、有機酸塩は式（ＩＶＢ）のシュウ酸塩として単離される。
【化１８】
2010526126.tif 000020
【００７８】
化学量論的な量のシュウ酸が式（ＩＶ）の中間体に添加されて、所望のシュウ酸塩（ＩＶＢ）が得られてよい。溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｏ−キシレン、ｎ−ヘプタン、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合物、より好ましくは、水、アセトン、トルエン、ｏ−キシレンまたはその混合物からなる群より選択されてよい。式（ＩＶＢ）の有機酸塩は次に慣用法により単離および乾燥されてよい。
【００７９】
有機酸塩は、従来技術において使用されるものよりも毒性の低い溶媒を使用して反応混合物から容易に単離され得る。一つの態様において、シュウ酸塩の単離においてヘキサンの使用が避けられる。従って、精製工程と溶媒の両方が大いに減る。単離された中間体（ＩＶＢ）は約９６％のＨＰＬＣ純度を有し、これはその後の工程は如何なる困難も伴わずに実行できることを意味する。
【００８０】
非常に驚くべきことに、形成される有機酸塩は高度に純粋であり、且つ容易に結晶化可能であることが分かっている。当該有機酸塩を形成するための反応は、WO ‘1534において報告されている通りの中間体（ＩＶ）の塩酸塩を形成するための反応におけるｐＨ１の強酸媒体と比較し、穏やかな酸条件で進行する。従って、反応は研究室規模において、並びに工業的規模において制御可能である。また、有機カルボン酸は塩酸に比べて酸性の強度において非常に弱く、従って、有機酸塩の形成の間の脱トリチル化の危険性は減少する。これは本発明のもう一つの側面を形成する。
【００８１】
本発明のもう一つの態様において、バルサルタン（Ｉ）またはその塩の製造方法であって、第一の工程ａ）：
ａ）以下のスキームにおいて示す通り、（ＩＶＢ）の塩を式（Ｖ）のバレリルハライドでアシル化すること、ここでＸはハライドである：
【化１９】
2010526126.tif 000021
【００８２】
を含む方法が提供される。
【００８３】
式（ＩＶＢ）の中間体のアシル化は、有機溶媒中において、および有機酸塩基の存在において実行されてよい。当業者によく知られる種々のアシル化試薬を使用してよい。これらは、制限されるものではないが、バレリルクロライドおよびバレリルブロミドを含む。一つの態様において、使用されるアシル化試薬はバレリルクロライド（ＶＡ）である。
【化２０】
2010526126.tif 000022
【００８４】
溶媒は、エチレンクロライド、クロロホルム、メチレンクロライド、酢酸エチルおよびからなる群より選択されてよい。好ましい態様において、使用される溶媒はトルエンである。
【００８５】
本発明に従うアシル化方法において使用するための塩基は、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたは有機酸塩基、例えば、三級アミンから選択されてよい。好ましい態様において、使用される無機塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００８６】
反応時間および温度は使用される溶媒および試薬に依存して変えてよい。
【００８７】
バルサルタン（Ｉ）またはその塩の製造方法は更に第二の工程ｂ）： 
ｂ）式（ＶＩ）のトリチルベンジルバルサルタンを式（ＶＩＩ）のベンジルバルサルタンに脱トリチル化すること：
を含んでもよい。
【化２１】
2010526126.tif 000023
【００８８】
脱トリチル化工程は、酸、例えば、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンエンスルホン酸および塩酸を溶媒、例えば、アルコールまたはケトン中など、または水との組み合わせにおいて使用することにより実行されてよい。
【００８９】
バルサルタン（Ｉ）またはその塩の製造方法は更に第三の工程ｃ）：
ｃ）式（ＶＩＩ）のベンジルバルサルタンを式（Ｉ）のバルサルタンに脱ベンジル化すること：
を含んでもよい。
【００９０】
化合物（ＶＩＩ）の化合物を脱ベンジル化（水素化分解としても知られる）して、バルサルタン塩基を得ることは、貴金属触媒および水素ガスの存在において、または相転移水素化または適切な溶媒中の他の脱保護試薬、例えば、鉱酸、強酸、ルイス酸、水性ミネラル塩基を使用して実行されてよい。
【００９１】
脱保護のための好ましい方法は、触媒、例えば、パラジウム、パラジウム水酸化物、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、プラチナ、活性炭上のプラチナおよびラネーニッケルを使用する触媒による還元である。使用され得る溶媒は、好ましくは、アルキルアセテート、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環、ジアルキルエーテル、酸、水の混合物および水混和性溶媒、イオン性の液体、ハロゲン化された溶媒およびその混合物から選択される。
【００９２】
バルサルタン（Ｉ）またはその塩の製造方法は更に第四の工程ｄ）：
ｄ）バルサルタン塩基を薬学的に許容されるその塩に変換すること：
を含んでもよい。
【００９３】
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけるアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの投与により予防、改善または排除される疾患状態を治療する方法であって、実質的に上で記載された通りの本発明に従い製造されたバルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩の治療学的有効量を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明は以下の実施例においてより詳細に説明される。本発明に従う方法における改善を説明する当該例は、単に例証の性質を有するものであり、本発明の範囲を如何なる点においても制限しない。
【００９５】
例１
Ｎ−［（２’−｛１−トリフェニルメチル｝−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルシュウ酸の製造
例１（ｉ）
１００ｇｍｓの炭酸カリウムを５００ｍＬのアセトニトリル、５０ｇ（gms）のＬ−バリンベンジルエステル塩酸塩および１３０ｇの５−（４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールの混合物に対して添加した。内容物を７５〜７８℃の温度で約２〜３時間還流した。反応を完了した後、不溶物を濾過した。この澄んだ濾過液に対して、２５ｇのシュウ酸を攪拌下で添加し、内容物を０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。得られた湿潤ケークを周囲温度で５０ｍＬの精製水に懸濁した。スラリーを約５００ｍＬのアセトンに添加し、内容物を５２〜５４℃で３０分間還流し、２５〜３０℃に冷却し、濾過し、７５ｍＬのアセトンで洗浄し、４５〜５０℃で真空下で乾燥し、１４０ｇの表題化合物を９３〜９６％の純度で得て、これを更なる精製なしで使用した。
【００９６】
例１（ｉｉ）
２００ｇの炭酸カリウムを１０００ｍＬのアセトニトリル、１００．０ｇのＬ−バリンベンジルエステル塩酸塩および２６０ｇの５−（４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールに添加した。内容物を７５〜７８℃の温度で約２〜３時間還流した。反応完了後、不溶物を濾過した。溶媒を蒸留で残渣にまで除去して、１．０Ｌのアセトンおよび５０．０ｇのシュウ酸で懸濁した。内容物を０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、２００．０ｍＬのアセトンで洗浄した。得られた湿潤ケークを周囲温度で１００ｍＬの精製水に懸濁した。スラリーを約１Ｌのアセトンに添加し、内容物を５２〜５４℃で３０分間還流し、２５〜３０℃まで冷却し、濾過し、１５０ｍＬのアセトンで洗浄し、４５〜５０℃で真空下で乾燥し、２７０ｇの表題化合物を９３〜９６％の純度で得て、これをその後の工程のための精製なしで使用した。
【００９７】
例１（ｉｉｉ）
５０ｇの炭酸カリウムを２５０ｍＬのアセトニトリル、２５ｇのＬ−バリンベンジルエステル塩酸塩および６５ｇの５−（４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールに対して添加した。内容物を７５〜７８℃で約２〜３時間還流した。反応完了後、不溶物を濾過した。蒸留により、溶媒を残渣にまで完全に除去して、２５０ｍＬの酢酸エチルおよび１２．５ｇのシュウ酸を攪拌下で添加した。内容物を０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。得られた湿潤ケークを周囲温度で２５ｍＬの精製水に懸濁した。水スラリーを約２５０ｍＬのアセトンに添加し、内容物を３０分間還流し、２５〜３０℃まで冷却し、濾過し、４０ｍＬのアセトンで洗浄し、４５〜５０℃で真空下で乾燥し、６８ｇの表題化合物を９３〜９６％の純度で得て、これをその後の工程のための精製なしで使用した。
【００９８】
例１（ｉｖ）
２５０ｇの炭酸カリウムを１２５０ｍＬのアセトニトリル、１２５ｇのＬ−バリンベンジルエステル塩酸塩および３２５ｇの５−（４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）テトラゾールに対して添加した。内容物を７５〜７８℃で約２〜３時間還流した。反応完了後、不溶物を濾過した。アセトニトリルを残渣にまで完全に蒸留して、１２５０ｍＬのトルエンを６２．５ｇのシュウ酸と共に攪拌下で添加した。内容物を０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、２５０ｍＬのトルエンで洗浄した。得られた湿潤ケークを周囲温度で１２５ｍＬの精製水に懸濁した。スラリーを約１２５０ｍＬのアセトンに添加し、内容物を５２〜５４℃で３０分間還流し、２５〜３０℃まで冷却し、濾過し、１５０ｍＬのアセトンで洗浄し、４５〜５０℃で真空下で乾燥し、３３０ｇの表題化合物を９３〜９６％の純度で得て、これを更なる精製なしで使用した。
【００９９】
例２
トリチルベンジルバルサルタン
例２（ｉ）
５０ｇのＮ−［（２’−｛１−トリフェニルメチル｝−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルシュウ酸に対して２５０ｍＬのトルエンおよび２５ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を３００ｍＬの精製水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。澄んだ溶液を１５〜２０℃に冷却し、２５ｍＬのＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミンおよび約１２ｇのバレリルクロライドを窒素下でこの温度でゆっくりと添加した。内容物を１時間攪拌した。反応完了後、反応マスを３００ｍＬの精製水で、続いて２５０ｍＬの７％重炭酸ナトリウム溶液および５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、約５０〜５５ｇの表題化合物を約９５％の純度で得た。
【０１００】
例２（ｉｉ）
１００ｇのＮ−［（２’−｛１−トリフェニルメチル｝−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンベンジルエステルシュウ酸に対して５００ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた混合物を５００ｍＬの精製水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。澄んだ溶液を１５〜２０℃に冷却した。次に５０ｍＬのトリエチルアミンおよび５０ｇのバレリルクロライドを窒素下で１５〜２０℃の温度で維持しながらゆっくりと添加した。内容物を１時間攪拌した。反応完了後、反応マスを５００ｍＬの精製水で、続いて５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、約９５〜１００ｇのトリチルベンジルバルサルタンを得た。
【０１０１】
例３
ベンジルバルサルタン
例３（ｉ）
例２（ｉ）または２（ｉｉ）で得られた１００ｇのトリチルベンジルバルサルタンを５００ｍＬのメタノールに溶解し、かつ塩酸を用いることによって約ｐＨ２．０に酸性にした。内容物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、内容物を５℃に冷却し、かつ３０分間に亘って撹拌した。不溶物を濾過した。澄んだ濾過液のｐＨを液体アンモニアを用いることによって７．５に調整し、続いて真空下での蒸留によってメタノールを完全に取除いた。得られた残留物を約８００．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層のｐＨを酢酸を用いて５．５〜６．０に調整した。反応物を５００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０２】
例３（ｉｉ）
例２（ｉ）または２（ｉｉ）で得られた５０ｇのトリチルベンジルバルサルタンを２５０ｍＬのメタノールに溶解した。２０ｇのパラトルエンスルホン酸を前記溶液に添加した。内容物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、内容物を５℃に冷却し、かつ３０分間に亘って撹拌した。不必要な固体を濾過した。澄んだ濾過液のｐＨを液体アンモニアを用いることによって７．５に調整し、続いて真空下での蒸留でメタノールを完全に取除くことによって残留物を得た。残留物を約５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。反応物のｐＨを希酢酸を用いて５．５〜６．０に調整した。反応物を３００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０３】
例３（ｉｉｉ）
例２で得られた２００ｇのトリチルベンジルバルサルタンを１０００ｍＬのメタノール、続いて６４ｇのシュウ酸に溶解した。内容物を６０〜６５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、内容物を５℃に冷却し、かつ３０分間に亘って撹拌した。不溶物を濾過によって取除いた。澄んだ濾過液のｐＨを液体アンモニアを用いることによって７．５に調整し、真空下で完全に蒸留してメタノールを取除いた。得られた残留物を約１５０００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。ｐＨを希酢酸を用いて５．５〜６．０に調整した。反応物を１０００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０４】
例３（ｉｖ）
例２（ｉ）または２（ｉｉ）で得られた１００ｇのトリチルベンジルバルサルタンを６００ｍＬのアセトンに溶解し、かつ希硫酸（１３０ｍＬ精製水に２２ｍＬ）を用いることによって酸性にした。内容物を２５〜３０℃で８時間撹拌した。反応の完了後、５００ｍＬの精製水を反応物に添加し、かつ生成物を８００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、酢酸を用いてｐＨ５．５〜６．０に調整した。反応物を５００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０５】
例４
（ｉ）バルサルタンの製造
炭素上の５．０ｇの１０％乾燥パラジウムを例３（ｉ）で得られた酢酸エチル層に負荷し、内容物を２５〜３０℃で８〜１０時間に亘って水素バブリングに供した。反応完了後、触媒を濾過によって取除いた。澄んだ濾過液のｐＨを液体アンモニアを用いて６．５に調整した。約５００ｍＬの精製水を反応物に添加し、かつ１５分間に亘って撹拌した。得られた混合物を分離漏斗に移し、相を分離した。水層を最初に１５０ｍＬ酢酸エチルで、続いて１５０ｍＬのターシャリーブチルメチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨを希硫酸または酢酸を用いて３．０から４．０に調整し、５００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を互いに合わせて、５００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残留物を得た。約１００ｍＬ酢酸エチルを残留物に添加し、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。懸濁液を８００ｍＬのｎ−ヘプタンの添加後に６時間に亘って徐々に撹拌した。粗固体を濾過によって分離し、２００．０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、５０〜５５℃、真空下で乾燥して約４５ｇのバルサルタンを得た。
【０１０６】
（ｉｉ）バルサルタンの製造
炭素上の１０ｇの１０％乾燥パラジウムを例３（ｉｉｉ）で得られた乾燥酢酸エチル層に負荷し、内容物を２５〜３０℃で８〜１０時間に亘って水素バブリングに供した。反応完了後、触媒を濾過により取除いた。澄んだ濾過液のｐＨを液体アンモニアを用いて６．５に調整した。約１００ｍＬ精製水を反応物に仕込み、１５分間に亘って撹拌した。得られた混合物を分離漏斗に移し、相を分離した。水層を最初に３００ｍＬの酢酸エチルで、続いて３００ｍＬのターシャリーブチルメチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨを希硫酸または酢酸を用いて３．０から４．０に調整し、５００ｍＬ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を互いに合わせ、１０００ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で、続いて２×１００ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残留物にした。約２００ｍＬの酢酸エチルを残留物に添加し、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。懸濁液を１５００ｍＬのジイソプロピルエーテルと共に仕込み、６時間に亘って徐々に撹拌した。粗固体バルサルタンを濾過によって分離し、４００．０ｍＬのジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０〜５５℃で真空下で乾燥した。収率  ９０−９５ｇ。
【０１０７】
本発明が前述で説明された例の細部に限定されないこと、および本発明がその必須の特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化されてもよいことは当該業者には明白であろう、従って本態様および例は、全ての点において説明されているが、制限されないと理解されることが望まれるものであり、言及が、前述の記載よりも寧ろ添付された特許請求の範囲に向かうものであるとき、従って、例の等価の意味および範囲内に来る全ての変更がそこに含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2010526126.tif 000035
2010526126.tif 000036
2010526126.tif 000037