(57)【要約】  本発明は、改変されたイブプロフェン放出製剤を含む、イブプロフェンを経口投与するための固形剤である。この固形剤は迅速なバースト効果、および単一用量の投与後少なくとも８時間の長時間に、少なくとも６．４μｇ／ｍｌの血中濃度を維持するのに十分なイブプロフェンの持続的放出を提供する。【選択図】図１８【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンの経口投与に続く改変された放出のための固形剤であって、
第１の低粘度を有する第１の親水性ポリマーおよび少なくとも４０００ｃｐｓである第２の比較的高粘度を有する第２の親水性ポリマーを含む２つの異なった粘度を有し、前記第１の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の５％から１５％の範囲の濃度で存在し、かつ前記第２の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の約１５％から約３０％の範囲の比較的高濃度で存在する親水性ポリマー、
前記親水性ポリマー中に均一に拡散される該固形剤中の３００から８００ ｍｇのイブプロフェン、
イブプロフェン重量の１０％から３５％の範囲の量で前記親水性ポリマー中に拡散され、炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニン、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの組み合わせである溶解添加剤、および
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース中にイブプロフェン重量の１５％から７５％の範囲の量で拡散され、結晶セルロースを含む不活性製剤添加剤を含み、
経口投与または攪拌された水性溶媒への暴露後２時間以内に少なくとも２０％のイブプロフェンが放出され、その後少なくとも８時間の間に比較的一定の割合でイブプロフェンが放出される固形剤。
【請求項２】
イブプロフェンの経口投与に続く改変された放出のための固形剤であって、
第１の低粘度を有する第１の親水性ポリマーおよび少なくとも４０００ｃｐｓである第２の比較的高粘度を有する第２の親水性ポリマーを含む2つの異なった粘度を有し、前記第２の親水性ポリマーが前記第１の親水性ポリマーの濃度の約２倍の濃度で存在し、前記ポリマーの組み合わされた濃度がイブプロフェン重量の３０％から４０％の範囲で存在する親水性ポリマー、
前記親水性ポリマー中に均一に拡散される該固形剤中の３００から８００ｍｇのイブプロフェン、
イブプロフェン重量の１０％から３５％の範囲の量で前記親水性ポリマー中に拡散され、炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニン、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの組み合わせである溶解添加剤、および
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース中にイブプロフェン重量の１５％から７５％の範囲の量で拡散され、結晶セルロースを含む不活性製剤添加剤を含み、
経口投与または攪拌された水性溶媒への暴露後２時間以内に少なくとも２０％のイブプロフェンが放出され、その後少なくとも８時間の間に比較的一定の割合でイブプロフェンが放出され、このような経口投与または暴露に続き１４時間を越えない間に少なくとも７０％のイブプロフェンが放出される固形剤。
【請求項３】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１または２に記載の固形剤。
【請求項４】
前記第１の親水性ポリマーが１００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１または２に記載の固形剤。
【請求項５】
前記第１の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の１０−１５％の範囲の濃度で存在するＨＰＭＣ  １００ＬＶであり、かつ前記第２の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の２０−３０％の範囲の濃度で存在するＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍである、請求項４に記載の固形剤。
【請求項６】
前記結晶セルロースが、第１の粒径を有する第１の結晶セルロースおよび第２の粒径を有する第２の結晶セルロースを含む、請求項１または２に記載の固形剤。
【請求項７】
前記結晶セルロースが、６０μｍの第１の粒径を有する第１のケイ化結晶セルロースおよび１１０μｍの第２の粒径を有する第２のケイ化結晶セルロースを含む、請求項６に記載の固形剤。
【請求項８】
前記第１および第２のケイ化結晶セルロースが０．７：１から２：１の重量比で存在し、前記第１および第２のケイ化結晶セルロースの組み合わされた濃度がイブプロフェン重量の４０％から６０％で存在する、請求項７に記載の固形剤。
【請求項９】
前記溶解添加剤がグリシンおよびクロスカルメロースを含む、請求項１及び２に記載の固形剤。
【請求項１０】
グリシンおよびクロスカルメロースがそれぞれイブプロフェン重量の５−１０％の範囲の濃度で存在する、請求項９に記載の固形剤。
【請求項１１】
成分の均一な混合物の圧縮により形成された圧縮マトリックス錠の形式における固形剤を提供することを含む、イブプロフェンのバーストが水性溶媒への暴露後迅速に放出され、その後少なくとも８時間の間に比較的一定の割合でイブプロフェンが放出される、イブプロフェンの放出を改変するための方法であって、前記成分が、
第１の比較的低粘度を有する第１の親水性ポリマーおよび少なくとも４０００ｃｐｓである第２の粘度を有する第２の親水性ポリマーを含む２つの異なった粘度を有し、前記第1の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の５％から１５％の範囲の濃度で存在し、かつ前記第２の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の約１５％から約３０％の範囲の比較的高濃度で存在する親水性ポリマー、
前記親水性ポリマー中に均一に拡散される該固形剤中の３００から８００ｍｇのイブプロフェン、
イブプロフェン重量の１０％から３５％の範囲の量で前記親水性ポリマー中に拡散され、炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニン、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの組み合わせである溶解添加剤、および
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース中にイブプロフェン重量の１５％から７５％の範囲の量で拡散され、結晶セルロースを含む不活性製剤添加剤を含む方法。
【請求項１２】
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の親水性ポリマーが１００ｃｐｓの粘度を有する、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の１０−１５％の範囲の濃度で存在するＨＰＭＣ  １００ＬＶであり、かつ前記第２の親水性ポリマーがイブプロフェン重量の２０−３０％の範囲の濃度で存在するＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍである、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記結晶セルロースが、第１の粒径を有する第１のケイ化結晶セルロースおよび第２の粒径を有する第２のケイ化結晶セルロースを含む、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶セルロースが、６０μｍの第１の粒径を有する第１のケイ化結晶セルロースおよび１１０μｍの第２の粒径を有する第２のケイ化結晶セルロースを含む、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１および第２のケイ化結晶セルロースが０．７：１から２：１の重量比で存在し、前記ケイ化結晶セルロースの組み合わされた濃度がイブプロフェン重量の４０％から６０％で存在する、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶解添加剤がグリシンおよびクロスカルメロースを含む、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
グリシンおよびクロスカルメロースがそれぞれイブプロフェン重量の５−１０％の範囲の濃度で存在する、イブプロフェンの改変された放出のための請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００６年１２月４日に提出した米国出願第１１／６３３，３２２号に対応する国際出願であり、該米国出願第１１／６３３，３２２号は２００５年９月２９日に提出した米国出願第１１／２３８，８０２号の一部継続出願であり、該米国出願第１１／２３８，８０２号は２００４年９月３０日に提出した米国仮出願第６０／６１４，９３２号および２００５年６月１０日に提出した米国仮出願第６０／６８９，６３１号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸であり、かつ関節リウマチ、変形性関節症およびその他の炎症状態の効果的な治療に必要な高濃度の抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を示す非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）である。イブプロフェンの剤形はほとんどが、治療効果を迅速に開始しその後迅速に有効成分を減少させることにより反復投薬を必要とする即時放出型剤形である。これらは１回の処置により、長時間の治療的な濃度を維持することができない。従って４時間〜６時間毎の反復投薬が必要となる。持続放出を要求する剤形は薬剤が初期にバーストされないため、投与から治療に効果的な血中濃度を達成するまでに実質的な遅延を呈する。従って、イブプロフェンの初期バーストにより効果を迅速に開始し、その後８時間以上の長時間イブプロフェンの効果的な血中濃度を維持するのに十分なイブプロフェンの持続的放出を提供する固形剤、例えば圧縮錠が必要とされている。
【０００３】
イブプロフェンは直接圧縮できないことが知られており、直接製造しようとする試みは、錠剤圧縮機の表面への粘着、保管または輸送に対して非常に脆弱であること、または錠剤圧縮機から取り出す際２つ以上の部分に分割しなければならないことなどの結果をもたらした。このような製造上の問題を回避するため、当業者は錠剤化に先立ち前工程を行なう。その前工程とは、適切な固形剤の製造のためのさらなる賦形剤との混合および／または直接圧縮が可能となるイブプロフェンおよび結晶セルロースを含む顆粒組成物を形成するため、イブプロフェンを結晶セルロース添加剤と共に湿式造粒することである。従って、良好な錠剤製造に適切で、前造粒工程を必要としないイブプロフェンの乾式混合が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
前述の内容に従い、改変されたイブプロフェン放出製剤を含む、イブプロフェンを経口投与するための固形剤が提供される。この固形剤は迅速なバースト効果、および単一用量の投与後少なくとも８時間の長時間に、６．４μｇ／ｍｌの血中濃度を維持するのに十分なイブプロフェンの持続的放出を提供する。
【０００５】
さらに詳細には、本発明は親水性ポリマー、ポリマー中に均一に拡散する３００ｍｇから８００ｍｇの範囲の薬理上有効な量のイブプロフェン、ポリマー中に拡散するイブプロフェン重量の１０％から３５％の範囲の量の溶解添加剤、およびポリマー中に拡散するイブプロフェン重量の１５％から７５％の量の製剤添加剤を含む、経口投与のための固形剤を含む。例証されたように、この剤形は投与後約２時間以内、好ましくは３０分から６０分以内に直ちにイブプロフェンを効果的な量の最初の送達に十分な割合で放出する。続いてこの剤形は、少なくとも８時間という予め決定された送達期間の間に効果的なイブプロフェンの濃度を維持するのに十分な、比較的一定の割合でイブプロフェンの残量を送達する。
【０００６】
ここで使用される比較的一定の割合とは、実施例に示すように、初期バースト後の（約２時間まで）放出時間と経過時間のパーセンテージの間での実質的な直線関係を意味する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例１におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図２】実施例２におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図３】実施例３におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図４】実施例４におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図５】実施例５におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図６】実施例６におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図７】実施例７におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図８】実施例８におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図９】実施例９におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１０】実施例１０におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１１】実施例１１におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１２】実施例１２におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１３】実施例１３におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１４】実施例１４におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１５】実施例１５におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１６】実施例１６におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１７】イブプロフェンの持続放出型であり、ヨーロッパで市販されているＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【図１８】本発明とＭｏｔｒｉｎ（登録商標）とを比較したｉｎ  ｖｉｖｏデータ。
【図１９】実施例２１におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は以下の開示、実施例および考察への参照によりさらに例証および記述される。以下の実施例および考察において、特定のポリマー、電解質、添加剤、賦形剤、および錠剤化補助剤の使用は例としてのみ提供され、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明は特定の態様への参照によりここに例証されかつ記述されるが、本発明は示された詳細に限定されようとするものではない。むしろ、請求項の均等物の範囲内かつ本発明から逸脱することなく、この詳細には様々な改変がもたらされ得る。
【０００９】
この剤形中のイブプロフェン含有量は剤形単位当たり約３００ｍｇないし８００ｍｇの範囲、例えば剤形単位当たり約３００、４００または６００ｍｇであり得る。また、イブプロフェン-リジンおよびイブプロフェン-アルギニンのようなイブプロフェンのプロドラッグの使用も企図される。より少量の剤形が望まれる場合、イブプロフェンの単一用量は複数、例えば２から３の剤形単位、例えば錠剤に分割され得り、実質的に同時に投与され得る。この剤形は約２５から７５重量パーセントのイブプロフェンを含み得る。
【００１０】
この剤形中に使用される親水性ポリマーは、様々な種類の親水性ポリマーから選択され得る。持続的放出製剤中での使用に適した親水性ポリマーは、アカシア、トラガカント・ゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、またはカラヤガムのような、天然または部分的または完全合成親水性ゴムから１種以上；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシエチルセルロースのようなセルロース修飾物質；寒天、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、カゼイン、ゼインおよびアルギン酸塩のようなタンパク質性物質；およびカルボキシポリメチレン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類、加工澱粉誘導体のようなその他の親水性ポリマー、および当業者に周知のその他の親水性ポリマー、またはこれらのポリマーの組み合わせを含む。
【００１１】
これらの親水性ポリマーは投与または水性環境への暴露により、水性酸性溶媒中でゲル化、かつ緩慢に溶解するが、これによって胃および胃腸管内でのイブプロフェンのゲルからの拡散が可能になる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および上で述べたその他の親水性ポリマーは、様々な粘度を有する形で入手され得る。一般的にこれらのポリマーまたはこれらを組み合わせたものは、特定の剤形により達成されると考えられる放出パターンに依存して、単独、または特定の量における組み合わせ、または製剤中に存在するイブプロフェン重量の約１０％から約７０％濃度の範囲、例えば約１０％から約５０％、または約１０％から約３５％で存在し得る。
【００１２】
本発明における有用な親水性ポリマーの１つはＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍである。これはＴｈｅＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」の商標名で製造されている非イオン性、膨潤性の親水性ポリマーである。ＨＰＭＣ  Ｋ４ＭはまたＨＰＭＣ  Ｋ４ＭＰとも称され、“Ｐ” は医薬製剤のためにデザインされたプレミアム（ｐｒｅｍｉｕｍ）セルロースエーテルを意味する。略語中の “４” は、このポリマーが４０００の公称粘度（水中２％において）を有することを示唆する。メトキシル基およびヒドロキシプロピル基のパーセントはそれぞれ１９−２４および７−１２である。物理的構造においてＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは９０％＜１００メッシュスクリーンの粒径制限を有する、流動性でオフホワイトの粉末である。さらなるＨＰＭＣの完全リストは、Ｋ１００ＬＶＰ、Ｋ１５ＭＰ、Ｋ１００ＭＰ、Ｅ４ＭＰおよびＥ１０ＭＰ  ＣＲを含み、これらはそれぞれに１００、１５０００、１０００００、４０００、および１００００の公称粘度を有する。
【００１３】
一実施形態において製剤は、親水性ポリマーが製剤中に存在するイブプロフェンの量に比し同じまたは異なるパーセンテージにおいて使用される２種類のＨＰＭＣの粘度を含むように提供される。例えば、ＨＰＭＣ  １００ＬＶのような低粘度ポリマーは約１０％から約２０％の範囲の濃度、適切には約１０％から約１５％で使用され得る。ここで使用される低粘度とは、４０００ｃｐｓ未満の粘度を有するポリマーを意味する。本発明に従い、このような低粘度ポリマーは例えばＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭまたはＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍのような比較的高粘度のポリマーと組み合わせて使用され得る。比較的高粘度のポリマーは低粘度ポリマーと実質的に同じかまたは異なった濃度で使用され得るが、適切には比較的高濃度であるイブプロフェン重量の約１０−３０％の範囲、適切には１５−３０％で使用され、このとき製剤中に使用されるＨＰＭＣの総量は製剤中に存在するイブプロフェンの量に比し約３０％から約４０％の範囲であり得る。１つの例において、約１１％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶと約２１％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍを組み合わせ、製剤中に存在するイブプロフェンの量に比しＨＰＭＣを約３２％の総量で使用する。このとき高粘度ＨＰＭＣの低粘度ＨＰＭＣに対する重量比は約２：１である。
【００１４】
固形剤はまた、１以上の賦形剤、希釈剤、圧縮補助剤のような、少なくとも１つの製剤添加剤を含む。これらは剤形の調整または製造において当業者に公知の添加剤である。錠剤固形剤形のためには、ここで使用される場合Ｐｒｏｓｏｌｖ  ９０（約１１０μｍの粒径）およびＰｒｏｓｏｌｖ  ５０（約６０μｍの粒径）のようなケイ化結晶セルロース（ＳｉＯ２に結合したＭＣＣ）を含む、ＭＣＣ１０５（約２０μｍの粒径）、ＭＣＣ２００（約１８０μｍの粒径）およびＭＣＣ３０２（約９０μｍの粒径）のような結晶セルロース（ＭＣＣ）；スプレードライ乳糖（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標））のような乳糖；第二リン酸カルシウム；シリカ；アルファ化澱粉；のような錠剤化補助剤、およびそれらの組み合わせが特定の量において、または剤形中に存在するイブプロフェン重量の約１５％から約７５％の範囲で製剤中に取り込まれ得る。様々な粒径の結晶セルロースが所望されれば使用され得ることが企図され、例えば２つの異なった粒径がそれぞれ、製剤中に存在するイブプロフェンの重量の約１７％から約３５％の範囲のそれぞれの量で存在する。
【００１５】
一実施形態において、製剤添加剤がケイ化結晶セルロースを含む製剤が提供される。この実施形態において、ケイ化結晶セルロースは６０μｍから１１０μｍの範囲の２つの異なった粒径で存在し得る。例えば、製剤添加剤は２つの異なった粒径のケイ化結晶セルロースであるＰｒｏｓｏｌｖ（商標）を含み得り、このとき例えばＰｒｏｓｏｌｖ５０（約６０μｍの粒径）はＰｒｏｓｏｌｖ９０（約１１０μｍの粒径）との組み合わせにおいて適切には約０．７：１から約２：１の範囲の重量比で存在し、この組み合わせは製剤中に存在するイブプロフェンの重量の約４０％から約６０％の濃度で存在する。この態様は上で例証され記述されたような２つの異なった粘度を有する親水性ポリマー、例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶのような比較的低粘度のポリマーとＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍのような比較的高粘度のポリマーの組み合わせにより適切に使用され得る。
【００１６】
製剤添加剤に加え、この剤形はまた少なくとも１つの溶解添加剤を含む。このような添加剤は一般に、剤形の溶解を促進する膜孔形成の湿潤または崩壊剤を含む。このような溶解添加剤は特定の量またはイブプロフェン重量の約１０％から約３５％の範囲の濃度、例えば１０−２０％で剤形中に存在し得る。この剤形は適切には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩；炭酸ナトリウム一水和物；炭酸水素ナトリウム；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、アスパラギン、トリプトファン、チロシンおよびグルタミンのような中性から塩基性の側鎖を有するアミノ酸；従来の医薬崩壊剤およびそれらの組み合わせまたは混合物から選択され得る。このような添加剤の例は炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニンおよびクロスカルメロースナトリウムである。
【００１７】
一実施形態において剤形は、溶解添加剤が２つの異なった添加剤を含むように提供され、その組み合わせは製剤中に存在するイブプロフェン重量の約１０−２０％の範囲で存在する。例えば、クロスカルメロースナトリウムは第二の溶解添加剤であるグリシンとの組み合わせで存在し得り、このときクロスカルメロースナトリウムとグリシンの組み合わせはイブプロフェン重量の約１０−２０％の範囲であり、適切には実施例に示すようにそれぞれが５−１０％の範囲の濃度で存在する。
【００１８】
本発明の方法的な態様に従い、イブプロフェン錠の製造はイブプロフェンをシリカ、またはシリカおよび結晶セルロースの組み合わせと前混合することにより改善され得る。イブプロフェンをシリカ、またはシリカおよび結晶セルロースの組み合わせと前混合する方法は剤形の製造可能性を改善し、かつ剤形が破砕する傾向、または圧縮機の表面へ付着する傾向を減少させる。前混合の持続時間は約１５分から約６０分の範囲であってよく、混合時間を少なくとも３０−４０分に増大させることにより有意に改善される。混合は幾つかの異なったサイズのＶ−ブレンダーを用い、幾つかの異なったスピードで行なうことができる。一実施形態において混合は１６ｑｔ  Ｖ−ブレンダー（＜１ｆｔ３）を用い３６ｒｐｍのスピードで行なうことができるが、別の実施形態における混合は４０ｆｔ３  Ｖ−ブレンダーを用い１０ｒｐｍのスピードで行なうことができる。前混合により得られ、適切には微粉化した粉末である乾燥物は、続いて残りの賦形剤と混合され得り、得られた組成物は直接良好な錠剤へと圧縮される。
【００１９】
イブプロフェンに加え、複数の有効成分も企図され、本剤形中に存在し得る。イブプロフェンと、カフェイン、アスピリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリンのような有効成分および／またはその他の交感神経作動薬、ハイドロコドンのような鎮痛剤、および抗ヒスタミン剤との組み合わせは本発明の範囲内である。
【００２０】
許容されるｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を導く好ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は、経口投与または水性環境との暴露後２時間以内の２０％以上の放出、それに続く、経口投与または水性環境との暴露後８から１２時間以内の少なくとも７０％の放出を導く数時間を越える更に緩やかな放出として企図される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出を決定する方法は、ｐＨ７．２のＫＨ２ＰＯ４溶媒中での５０ｒｐｍにおける攪拌のような攪拌水性溶媒の使用；または０．１Ｎ  ＨＣＩまたは最初のｐＨが１．２のＳＧＦのような代替ｐＨ溶媒を用いた代用法（３０分から２時間の間、または１−２時間の間における１００から１５０ｒｐｍの代替の水力学的状態の使用）である。
【００２１】
許容される最少のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の範囲は、イブプロフェンの平均血中濃度約６．４μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌである。本発明は経口投与後２時間以内にこれらの濃度を迅速に達成することができ、かつこの濃度をイブプロフェンの投与量および投与計画に応じて８から１２時間の間維持する。
【実施例】
【００２２】
本発明の製剤は下記の実施例により例証される。特定のポリマー、電解質、添加剤、賦形剤、および圧縮補助剤の使用は本発明の範囲を限定しようとするものではなく、例としてのみのものである。
以下の実施例１−２０に示すように、本発明の改変された放出製剤を含む固形剤が調整され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出およびｉｎ  ｖｉｖｏ血中濃度の両者について試験された。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、対象となる剤形の溶解率を２つの市販されている錠剤、１つはイブプロフェン２００ｍｇの即時放出型製剤、もう１つはイブプロフェン６００ｍｇの即時放出型製剤に対して比較した。本発明の改変された放出製剤を含む固形剤は、図１９にその最善が示されるように、即時放出型製剤と同様な初期バースト、および８時間を越える比較的緩慢で更に制御された放出を示した。
【００２３】
他に記載の無い限り、全てのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出能力はタイプＩＩ溶解装置を用い、ｐＨ７．２のＫＨ２ＰＯ４緩衝液９００ｍＬ中で５０ｒｐｍのパドル速度において評価された。
【００２４】
実施例１
一実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、グリシン、および炭酸ナトリウムを含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍはイブプロフェン重量の１８％（実施例１ａ）の濃度、およびイブプロフェン重量の２１％（実施例１ｂ）の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、グリシンはイブプロフェン重量の２．５％の濃度で存在し、かつ炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在した。特定の製剤は以下の通りである。
【００２５】
【表１】
2010511614.tif 000002
【００２６】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通し、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた粉末を従来の圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００２７】
図１に示すように、この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続き、約１２時間以内に残存物質の９０％を超える放出を導く持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。従って、この製剤は多数のイブプロフェン製剤が示す、長時間に実質的に完全な放出には至らないという本質的問題の１つを克服するものである。
【００２８】
実施例２
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつ炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。特定の製剤は以下の通りである。
【００２９】
【表２】
2010511614.tif 000003
【００３０】
製剤成分はＶ−ブレンダー中で混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。この実施例では中から高粘度のＨＰＭＣおよび低粘度のＨＰＭＣの組み合わせが使用された。
【００３１】
図２に示すように、この実施例の結果はバースト効果、およびそれに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。このバースト効果はイブプロフェンの２０％の２時間以内の放出、および利用可能なイブプロフェンの約９０％が１２時間から１４時間の間に放出されることを提供する。
【００３２】
実施例３
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、グリシン、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつ炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。
【００３３】
【表３】
2010511614.tif 000004
【００３４】
製剤成分はＶ−ブレンダー中で混合した。得られた粉末を従来の圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。この実施例では中から高粘度のＨＰＭＣおよび低粘度のＨＰＭＣの組み合わせが使用された。
【００３５】
図３に示すように、この実施例の結果はイブプロフェンの２０％の２時間以内の放出を提供するバースト効果、およびそれに続く、存在するイブプロフェンの約１１時間以内の１００％の放出、および約８時間以内の９０％を超える放出を証明する残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。
【００３６】
実施例４
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつ炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。特定の製剤は以下の通りである。
【００３７】
【表４】
2010511614.tif 000005
【００３８】
製剤成分はＶ−ブレンダー中で混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。この実施例では中から高粘度のＨＰＭＣおよび低粘度のＨＰＭＣの組み合わせが使用された。
【００３９】
図４に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。イブプロフェンの２０％は２時間以内に放出され、１２時間後に約９５％を放出する緩やかな持続的放出がそれに続いた。
【００４０】
実施例５
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ＷＳＲＮ  ３０１）、炭酸ナトリウム、グリシン、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、ＰＥＯはイブプロフェン重量の８．３％の濃度で存在し、グリシンはイブプロフェン重量の３％の濃度で存在し、かつ炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。
【００４１】
【表５】
2010511614.tif 000006
【００４２】
製剤成分はＶ−ブレンダー中で混合した。得られた粉末を従来の圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００４３】
図５に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。この製剤については、イブプロフェンの２０％は２時間以内に放出されたが、１２時間後の不完全な放出が証明された。
【００４４】
実施例６
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸カリウム、結晶セルロース（ＰＨ１０５およびＰＨ２００）、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、かつ炭酸カリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在した。
【００４５】
【表６】
2010511614.tif 000007
【００４６】
製剤成分はＶ−ブレンダー中で混合した。得られた粉末を従来の圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００４７】
図６に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。イブプロフェンの２０％は２時間未満で放出され、その後放出は１５時間の間維持された。しかしながらこの剤形は不完全な放出を示した。
【００４８】
実施例７．
この実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸ナトリウム、結晶セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ１０５およびＭＣＣ  ＰＨ２００）を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、ＭＣＣ  ＰＨ１０５は３５％の濃度で存在し、かつＭＣＣ  ＰＨ２００は１７％の濃度で存在した。
【００４９】
【表７】
2010511614.tif 000008
【００５０】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンおよびＭＣＣ  １０５はＶ−ブレンダー中で前混合した。得られた均一な前混合物は水により造粒、乾燥した後、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた粉末を従来の圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００５１】
図７に示すように、この実施例はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。このバースト効果はイブプロフェンの２０％を２時間未満で放出し、続いて１０−１２時間を越える比較的一定の放出により１２時間後には約９０％が放出される。
【００５２】
実施例８
実施例１ａの実施形態において、製剤により得られた錠剤を２つの同等な部分に分け、両部分を溶解容器中に配置した。
【００５３】
【表８】
2010511614.tif 000009
【００５４】
図８に示すように、この実施例の結果は錠剤化の後に分割してもなお示される、バースト効果とそれに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。それぞれの事例においてイブプロフェンの２０％は１時間未満で放出され、続く約１２時間で実質的に全てのイブプロフェンが放出された。
【００５５】
実施例９
一実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸ナトリウム、結晶セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ３０２）、グリシンおよびシリカを含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣはイブプロフェン重量の３３％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつＭＣＣ  ＰＨ３０２は３３％の濃度で存在した。特定の製剤は以下の通りである。
【００５６】
【表９】
2010511614.tif 000010
【００５７】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通し、Ｖ−ブレンダー中で混合した。得られた均一な前混合物は水により造粒、乾燥した後、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００５８】
図９に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。イブプロフェンの２０％は２時間以内に放出され、約９時間以内に約９０％が放出され、続いて１６時間未満に１００％が放出された。
【００５９】
実施例１０
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、アルギニン、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、かつアルギニンはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在した。
【００６０】
【表１０】
2010511614.tif 000011
【００６１】
結晶セルロースＭＣＣ  １０５および５．５ｍｇのシリカをＶ−ブレンダー中でイブプロフェンと前混合した。その後残りの賦形剤を、乾燥した前混合粉末と混合した。得られた錠剤化製剤を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００６２】
図１０に示すように、この実施例の結果はわずかなバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。この製剤におけるバースト効果は放出パーセンテージ達成の少々の遅延を呈したが、この製剤は８時間の間に９０％を超える放出を示している。
【００６３】
実施例１１
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、炭酸ナトリウム、アルギニン、フロー剤および錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した圧縮錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつアルギニンはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在した。
【００６４】
【表１１】
2010511614.tif 000012
【００６５】
結晶セルロースＰＨ１０５および５．５ｍｇのシリカを、前混合粉末を形成するためＶ−ブレンダー中でイブプロフェンと前混合した。その後残りの賦形剤を、得られた前混合粉末と混合した。得られた錠剤化製剤を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００６６】
図１１に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。最初は２時間未満に２０％を超えるイブプロフェンが放出され、１４時間の間には約９０％が放出される。
【００６７】
実施例１２
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、結晶セルロース（ＭＣＣ  １０５）、炭酸ナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつＬａｃｔｏｐｒｅｓｓ（１２ａ）、第二リン酸カルシウム（１２ｂ）、またはアルファ化澱粉（１２ｃ）のいずれかの錠剤化補助剤がイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在した。
【００６８】
【表１２ａ】
2010511614.tif 000013
【００６９】
【表１２ｂ】
2010511614.tif 000014
【００７０】
【表１２ｃ】
2010511614.tif 000015
【００７１】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェン、５．５ｍｇのシリカ、およびＭＣＣ  １０５をＶ−ブレンダー中で前混合した。得られた均一な前混合物は水により造粒、乾燥した後、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた錠剤化製剤を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００７２】
図１２に示すように、この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示し、この放出特性は、錠剤化補助剤の選択が様々である時にわずかな変化を有するかまたは無変化である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ１４時間までには少なくとも７０％の放出を示す。
【００７３】
実施例１３
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、結晶セルロース（ＭＣＣ  １０５）、炭酸ナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の１７％の濃度で存在し、かつクロスカルメロースナトリウムはイブプロフェン重量の３％の濃度で存在した。
【００７４】
【表１３】
2010511614.tif 000016
【００７５】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェン、５．５ｍｇのシリカ、およびＭＣＣ  １０５をＶ−ブレンダー中で長時間混合した。得られた均一な前混合物は水により造粒、乾燥した後、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた錠剤化製剤を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００７６】
図１３に示すように、この実施例の結果はバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前の２０％を超える放出とその後に続く比較的一定の放出率を示し、かつ１４時間までには少なくとも８０％の放出を示す。
【００７７】
実施例１４
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、結晶セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ  １０５およびＰＨ２００）、グリシン、クロスカルメロースナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはイブプロフェン重量の３２％の濃度で存在し、グリシンはイブプロフェン重量の８％の濃度で存在し、かつクロスカルメロースナトリウムはイブプロフェン重量の６％の濃度で存在した。
【００７８】
【表１４】
2010511614.tif 000017
【００７９】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェン、５．５ｍｇのシリカ、およびＭＣＣ  １０５をＶ−ブレンダー中で混合した。得られた均一な前混合物は水により造粒、乾燥した後、Ｖ−ブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた錠剤化製剤を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００８０】
図１４に示すように、この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ１４時間までには少なくとも７０％の放出を示す。
【００８１】
実施例１５
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１およびＰＥＯ  ６０Ｋ）、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＰＥＯはイブプロフェン重量の３１％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、かつグリシンはイブプロフェン重量の３８％の濃度で存在した。
【００８２】
【表１５】
2010511614.tif 000018
【００８３】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンをＶ−ブレンダー中で製剤成分と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００８４】
図１５に示すように、この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ８時間までには少なくとも８０％の放出を示す。
【００８５】
実施例１６
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１、ＰＥＯ  ６０Ｋ）、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＰＥＯはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、かつグリシンはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。
【００８６】
【表１６】
2010511614.tif 000019
【００８７】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンをＶ−ブレンダー中で製剤成分と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００８８】
図１６に示すように、この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ８時間までには少なくとも９０％の放出を示す。
【００８９】
実施例１７
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、グリシン、炭酸ナトリウム、およびステアリン酸潤滑剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＰＥＯはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、かつグリシンはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。
【００９０】
【表１７】
2010511614.tif 000020
【００９１】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンをＶ−ブレンダー中で製剤成分と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００９２】
この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ少なくとも８０％の放出を示す。
【００９３】
実施例１８
別の実施形態において、製剤はイブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、グリシン、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、フロー剤および様々な錠剤化補助剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、ＰＥＯはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在し、かつグリシンはイブプロフェン重量の２５％の濃度で存在した。特定の製剤は以下の通りであった。
【００９４】
【表１８】
2010511614.tif 000021
【００９５】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンをＶ−ブレンダー中で製剤成分と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００９６】
この実施例の結果は本発明がバースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性は２時間より以前に２０％を超える放出を一定の放出率で示し、かつ少なくとも９０％の放出を示す。
【００９７】
比較に基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏデータ
ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤはイブプロフェンの持続性放出製剤としてヨーロッパで市販されている。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、投与の間隔における安定した濃度および効果の長い持続を生じる有効物質の緩やかな放出を可能にするよう特別に製剤されている。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは８００ｍｇのイブプロフェンを含むフィルムコーティング錠である。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、関節リウマチ（若年性関節リウマチまたはスチル病を含む）、強直性脊椎炎、および骨関節炎の治療においてその鎮痛および抗炎症効果が示されている。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、結合組織炎を含む非関節性リウマチの治療に適応とされる。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、肩関節周囲炎（関節包炎）、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、および腰痛のような関節周囲の状態に適応とされる。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤはまた、捻挫および筋挫傷のような軟部組織損傷にも使用できる。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤはまた、月経困難症、歯、会陰切開後の痛み、および産後の痛みのような軽度から中程度の痛みの軽減においてその鎮痛効果が示されている。
【００９８】
実施例１９
ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤ錠のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出能力は、タイプＩＩ溶解装置を用い、ｐＨ ７．２のＫＨ２ＰＯ４緩衝液９００ｍＬ中で５０ｒｐｍのパドル速度において評価された。図１７に示すように、この実施例の結果はＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤのｉｎ  ｖｉｔｒｏデータの結果を示している。この図はＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤにおいて、バースト効果と、それに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性は不可能であることを示している。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、一定の放出率によりイブプロフェンを２時間までに少なくとも２０％、かつ１４時間には少なくとも７０％放出するための送達ができない。
【００９９】
実施例２０−Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、本発明の改変された放出製剤を含んだ錠剤を服用した被験者の血清濃度を、即時放出型イブプロフェン錠（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢ ２００ｍｇおよびＭｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ）を服用した被験者の血清濃度と比較した。本発明の改変された放出製剤を含んだ錠剤は、バースト効果およびそれに続く持続性放出、および他の２種類の即時放出型製剤には見られなかった長時間における治療的濃度を示した。Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢの被験者血中の最小平均血清血漿イブプロフェン濃度は８ないし１０μｇ／ｍｌであった。
【０１００】
実施例１からの改変放出固形剤１ａおよび１ｂのｉｎ  ｖｉｖｏでの作用を、即時放出製剤（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））のｉｎ  ｖｉｖｏでの作用と比較した。非盲検試験には１８歳を超える健常男性志願者１０名が関与した。少なくとも１０時間のオーバーナイトでの絶食後、各被験者は上記２種類の改変放出錠剤のうち１種類を投与量６００ｍｇにて１回、または即時放出製剤Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢを投与量２００ｍｇにて４時間ごとに３回、またはＭｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ錠１回のいずれかを投与された。投与開始前、および投与開始後１２時間までの特定の間隔において８８の血液サンプルが採取された。
【０１０１】
これらの血液サンプルは遠心前には氷槽中に保持し、できるだけ早く冷却条件において３５０００ｒｐｍ、７分間遠心した。各血液採取チューブから採取された血漿は、予め冷却しラベルされたポリプロピレンチューブに分注された。サンプルは氷槽中に保持され、その後のアッセイまでに−２５℃±１０℃で凍結保存された。
【０１０２】
血漿サンプルは十分に確認されたＨＰＬＣ法により分析された。検体は逆相クロマトグラフィーにより分離された。アッセイの評価は、イブプロフェン０．４００μｇ／ｍｌから５１．２００μｇ／ｍｌ（ヒト血漿中）の範囲の８点検量線（０濃度を除く）の作成により行なった。検量線の勾配および切片は重み付き直線回帰分析（１／濃度2）により決定した。結果を図１８に示す。
【０１０３】
【表１９】
2010511614.tif 000022
【０１０４】
処置（ＢおよびＣ）対処置Ｅ
イブプロフェン錠１ａまたは１ｂ（処置ＢおよびＣ）６００ｍｇの１回投与後のイブプロフェンへの全身暴露は、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ錠の１回投与後のそれに比較して同様であった。イブプロフェン錠１ａまたは１ｂの１錠６００ｍｇ（処置Ａ−Ｃ）からのイブプロフェンへの曝露のピークは、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ錠からのそれに比較して有意に低かった。吸収時間はイブプロフェン錠１ａまたは１ｂの６００ｍｇ錠１錠（処置ＢおよびＣ）の中央Ｔｍａｘ値の５．０時間を、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ錠１錠の１．５時間Ｔｍａｘに比較して修正した。
【０１０５】
処置（ＢおよびＣ）対処置Ｄ
イブプロフェン錠１ａまたは１ｂ（処置ＢおよびＣ）６００ｍｇの１回投与後のイブプロフェンへの全身暴露は、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢ  ２００ｍｇ錠の３回投与後のそれに比較して同様であった。イブプロフェン錠１ａまたは１ｂの１錠６００ｍｇ（処置ＢおよびＣ）からのイブプロフェンへの曝露のピークは、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢ  ２００ｍｇ錠３錠からのそれに比較して有意に低かった。吸収時間はイブプロフェン錠１ａまたは１ｂの６００ｍｇ錠１錠（処置ＢおよびＣ）の中央Ｔｍａｘ値の５．０時間を、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）２００ｍｇ錠３錠の１．０時間Ｔｍａｘに比較して修正した。
【０１０６】
上記の考察結果を図１８に示す。処置Ｄは４時間目において谷への低下を伴う初期バーストを示し、２錠目が投与された。この谷は８時間目に再び見られる。この谷は治療的であると考えられるイブプロフェンの最小血漿濃度から成る。約６．４−１０μｇ／ｍｌの平均イブプロフェン血漿濃度は、臨床上効果的とみなされるために必要な血中イブプロフェン濃度であると考えられる。処置Ｅはイブプロフェンの極端な初期バーストに続き、約６時間目には治療的な閾値以下へ低下する着実な減退を示す。
【０１０７】
処置ＢおよびＣは、約０．５から１時間目に６．４μｇ／ｍｌの濃度に達し、約１２時間までその濃度を維持するイブプロフェンの初期バーストを有する。本発明は、イブプロフェンの即時放出型製剤と同様の初期バーストを提供し、その後約１２時間の間イブプロフェンの平均血漿濃度を上記の６．４μｇ／ｍｌにおいて提供する、イブプロフェンの単回製剤を提供する。
【０１０８】
実施例２１
別の実施形態において、製剤は２種類の粘度のＨＰＭＣ、２種類の粒径のケイ化ＭＣＣ、クロスカルメロースおよびグリシンの組み合わせ、およびステアリン酸潤滑剤を含み、このとき一体化した錠剤中に、組み合わされたＨＰＭＣは製剤中に存在するイブプロフェンに基づき約３２％存在し、ここにおいてＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはそれぞれ重量比約２：１で存在し、およびＰｒｏｓｏｌｖ  ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ  ９０としてのケイ化ＭＣＣは、重量比約２：１で組み合わされた濃度が製剤中に存在するイブプロフェンに基づき約５０％存在した。
【０１０９】
【表２０】
2010511614.tif 000023
【０１１０】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンをＶ−ブレンダー中で６ｍｇのシリカと約１：１００の比において前混合した。得られた前混合イブプロフェン粉末を残りの賦形剤と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。図１９に示されるこの実施例の結果は、本発明がバースト効果と、それに続く１６時間にわたる残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。この持続的放出は２時間以内に起こる３０％の放出よりも多い。
【０１１１】
実施例２２
別の実施形態において、製剤は２種類の粘度のＨＰＭＣ、２種類の粒径のケイ化ＭＣＣ、クロスカルメロースおよびグリシンの組み合わせ、およびステアリン酸潤滑剤を含んだ。この製剤の比率は実施例２１の製剤の比率と同様であるが、得られた一体化錠剤が含む量は実施例２１の量の約半分である。従ってこの製剤は、基本的に実施例２１と同じ成分を有する２錠の投与量単位を含んだ。
【０１１２】
【表２１】
2010511614.tif 000024
【０１１３】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンを３ｍｇのシリカとＶ−ブレンダー中で約１：１００の比において前混合した。乾燥前混合粉末を残りの賦形剤と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【０１１４】
この実施例の結果は本発明がバースト効果、およびそれに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。
【０１１５】
実施例２３
この製剤は実施例２１に例示されたように、２種類の異なった粘度のＨＰＭＣ、および２種類の異なった粒径のケイ化ＭＣＣ、クロスカルメロースおよびグリシンの組み合わせを含んだ。この製剤中にケイ化ＭＣＣは、存在するイブプロフェンに基づき約４２％の濃度で存在し、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ５０のＰｒｏｓｏｌｖ  ９０に対する重量比は約１：１．５であった。
【０１１６】
【表２２】
2010511614.tif 000025
【０１１７】
全ての成分は３０−メッシュスクリーンを通した。イブプロフェンを６ｍｇのシリカとＶ−ブレンダー中で約１：１００の比において前混合した。その後乾燥前混合イブプロフェン粉末を残りの賦形剤と混合した。得られた粉末を従来技術を用いて錠剤に圧縮した。
【０１１８】
この実施例の結果は本発明がバースト効果、およびそれに続く残存物質の持続的放出を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出特性を可能にすることを示す。
【図１】
2010511614.tif 000026
【図２】
2010511614.tif 000027
【図３】
2010511614.tif 000028
【図４】
2010511614.tif 000029
【図５】
2010511614.tif 000030
【図６】
2010511614.tif 000031
【図７】
2010511614.tif 000032
【図８】
2010511614.tif 000033
【図９】
2010511614.tif 000034
【図１０】
2010511614.tif 000035
【図１１】
2010511614.tif 000036
【図１２】
2010511614.tif 000037
【図１３】
2010511614.tif 000038
【図１４】
2010511614.tif 000039
【図１５】
2010511614.tif 000040
【図１６】
2010511614.tif 000041
【図１７】
2010511614.tif 000042
【図１８】
2010511614.tif 000043
【図１９】
2010511614.tif 000044
【国際調査報告】
2010511614.tif 000045
2010511614.tif 000046