(57)【要約】本発明は、式（I）で表される新規ピロロ窒素複素環誘導体またはそれらの塩、その調製、そのような誘導体を含む薬学的組成物、および治療薬、特にタンパク質キナーゼ阻害剤としてのそのような誘導体の使用を提供し、ここで式（I）における各置換基は説明中に規定するものと同じである。2010526838.tif 000235
2010526838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2010526838.tif 000210
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項２】
R3がメチルである、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1およびR2が水素である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の式（IA）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2010526838.tif 000211
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項５】
下記の式（IB）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：：
2010526838.tif 000212
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項６】
2010526838.tif 000213
2010526838.tif 000214
2010526838.tif 000215
2010526838.tif 000216
2010526838.tif 000217
を含む、請求項1または2記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の有効な治療用量のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸の群より選択される酸により形成される塩である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（I）の化合物の合成における中間体である、下記の式（IC）または（ID）を有する化合物：
2010526838.tif 000218
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項１０】
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階；
2010526838.tif 000219
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階；
2010526838.tif 000220
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階；
2010526838.tif 000221
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階；
2010526838.tif 000222
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階；
2010526838.tif 000223
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階；
2010526838.tif 000224
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階；
2010526838.tif 000225
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、無水トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階；
2010526838.tif 000226
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階
2010526838.tif 000227
を含む、請求項9記載の中間式（IC）の化合物の調製法。
【請求項１１】
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階；
2010526838.tif 000228
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階；
2010526838.tif 000229
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階；
2010526838.tif 000230
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階；
2010526838.tif 000231
ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階；
2010526838.tif 000232
を含む、請求項9記載の中間式（ID）の化合物の調製法。
【請求項１２】
オキシインドールをアルデヒドと、トリエチルアミンまたはピペリジン存在下で反応させ、反応混合物を2〜12時間加熱還流する段階を含む方法であって、該アルデヒドが、式
2010526838.tif 000233
を有し、かつ該オキシインドールが、式
2010526838.tif 000234
を有する、請求項1〜6記載のピロロ窒素複素環誘導体の調製法。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼを請求項1〜6のいずれか一項記載のピロロ窒素複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【請求項１４】
前記タンパク質キナーゼが受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼおよびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
タンパク質キナーゼ関連障害の治療用の医薬の調製における、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFRおよびFlt3に関連する障害からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、多発性血管芽腫、炎症性疾患および線維症からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
【請求項１８】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌および卵巣癌から選択される癌である、請求項15記載の使用。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼを請求項7記載の組成物と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のピロロ窒素複素環誘導体、その調製、そのような誘導体を含む薬学的組成物、および治療薬、特にタンパク質キナーゼ阻害剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞のシグナル伝達は、それによって細胞外刺激が細胞の内部に中継され、次いで多様な細胞プロセスを調節する、基本的メカニズムである。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含む、細胞の多様な物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子ならびに傍分泌、自己分泌および内分泌因子を含む、多様な可溶性因子の形を取る。特定の膜貫通受容体に結合することにより、成長因子リガンドは細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路に伝え、それにより個々の細胞を細胞外シグナルに反応させる。これらのシグナル伝達経路の多くは、特定のタンパク質キナーゼおよびホスファターゼを含むタンパク質のリン酸化の可逆的プロセスを用いる。
【０００３】
タンパク質キナーゼ（PK）は、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基におけるヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素であり、一方、タンパク質ホスファターゼは、リン酸化タンパク質基質からリン酸部分を加水分解する。タンパク質キナーゼとタンパク質ホスファターゼの逆の機能が、シグナル伝達プロセスにおけるシグナルの流れを平衡化し、調節する。タンパク質のリン酸化状態はその立体配座、酵素活性、および細胞の位置に影響をおよぼすことがあり、タンパク質キナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの相互作用を通じて改変される。リン酸化はシグナル伝達プロセスにおける重要な調節メカニズムであり、プロセスの異常は異常な細胞分化、形質転換および成長を引き起こす。例えば、細胞のDNAの一部が癌遺伝子に形質転換することにより、細胞は癌性になりうることが明らかにされている。いくつかのそのような癌遺伝子は、成長因子の受容体であるタンパク質、例えば、チロシンキナーゼをコードする。チロシンキナーゼは、様々なヒト細胞の形質転換を引き起こす、構成的に活性な形へと突然変異することもある。または、正常なチロシンキナーゼ酵素の過剰発現が異常な細胞増殖をきたすこともある。
【０００４】
2つのクラスのPK、すなわちタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）およびセリン-トレオニンキナーゼ（STK）がある。PTKはタンパク質のチロシン残基をリン酸化する。STKはタンパク質のセリンまたは/およびトレオニンをリン酸化する。チロシンキナーゼは受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）のキナーゼであるのみならず、非受容体型（すべて細胞内である）のキナーゼでもある。PTK活性の主な局面の1つは、それらが細胞表面タンパク質である成長因子受容体に関与していることである。PTK活性を有する成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「RTK」）として公知である。約90のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて同定されており、そのうち約60は受容体型で、約30は非受容体型である。これらは、結合する成長因子のファミリーに応じて20の受容体チロシンキナーゼサブファミリーと、10の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに分類することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーは下記を含む：（1）EGF、TGFα、NeuおよびerbB受容体などの受容体チロシンキナーゼのEGFファミリー；（2）インスリンおよびIGF1受容体ならびにインスリン関連受容体（IRR）などの受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリー；（3）血小板由来成長因子（PDGF）受容体チロシンキナーゼ、例えば、PDGFαおよびPDGFβ受容体、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼSCF RTK（一般にc-Kitとして公知）、fms関連チロシンキナーゼ3（Flt3）受容体チロシンキナーゼならびにコロニー刺激因子1受容体（CSF-1R）チロシンキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼのクラスIIIファミリー。これらは細胞成長および分化の制御において重大な役割を果たし、成長因子およびサイトカインの産生につながる細胞シグナルの重要な媒介物質である（Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383）。そのようなキナーゼの部分的非限定的リストには、Abl、ARaf、ATK、ATM、bcr-abl、Blk、BRaf、Brk、Btk、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CHK、AuroraA、AuroraB、AuroraC、cfms、c-fms、c-Kit、c-Met、cRaf1、CSF1R、CSK、c-Src、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、ERK1、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、Fps、Frk、Fyn、GSK、gsk3a、gsk3b、Hck、Chk、Axl、Pim-1、Plh-1、IGF-1R、IKK、IKK1、IKK2、IKK3、INS-R、インテグリン連結キナーゼ、Jak、JAK1、JAK2、JAK3、JNK、JNK、Lck、Lyn、MEK、MEK1、MEK2、p38、PDGFR、PIK、PKB1、PKB2、PKB3、PKC、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCl、PKCm、PKCz、PLK1、Polo様キナーゼ、PYK2、tie1、tie2、TrkA、TrkB、TrkC、UL13、UL97、VEGF-R1、VEGF-R2、YesおよびZap70などが含まれる。タンパク質キナーゼは、アルツハイマー病などの中枢神経系障害（Mandelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99）、疼痛感覚（Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72）、関節炎などの炎症障害（Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453）、乾癬（Dvir, et al. J. Cell Biol. 1991, 113, 857）、骨粗鬆症などの骨疾患（Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528）、癌（Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573）、アテローム性硬化症（Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933）、血栓症（Salari, FEBS 1990,263,104）、糖尿病などの代謝障害（Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738）、血管形成などの血管増殖障害（Strawn et al. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687）、自己免疫疾患および移植片拒絶（Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371）ならびにウイルス（Littler, E. Nature 1992,358,160)、および真菌感染（Lum, R. T. PCT国際出願、WO 9805335 A1 980212）などの感染疾患における標的としても関係づけられている
【０００６】
RTK媒介シグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、続いて受容体二量化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的刺激およびリン酸化が起こる。それにより、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が作られ、適当な細胞反応、例えば、細胞分裂（増殖）、および細胞外微環境への反応を促進する一連の細胞質シグナリング分子との複合体形成につながる。
【０００７】
受容体チロシンキナーゼに関して、チロシンリン酸化部位はシグナリング分子のSH2（srcホモロジー）ドメインに対する高親和性結合部位として機能することも明らかにされている。受容体チロシンキナーゼと結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。これらは下記の2つの主な群に分けてもよい：（1）触媒ドメインを有する基質；および（2）そのようなドメインはないが、アダプターとして役立ち、触媒として活性な分子と結合する基質。受容体またはタンパク質とそれらの基質のSH2ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によって決定される。SH2ドメインと特定の受容体上のホスホチロシン残基を取り囲むアミノ酸配列との間の結合親和性における差は、それらの基質リン酸化プロファイルにおいて観察される差と一致している。これらの知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能はその発現パターンおよびリガンドの利用可能性のみならず、特定の受容体によって活性化されるいろいろな下流のシグナル伝達経路によっても決定されることを示唆している。したがって、リン酸化は、特定の成長因子受容体、ならびに分化因子受容体によって動員されるシグナリング経路の選択性を決定する、重要な調節段階を提供する。タンパク質チロシンキナーゼにおける異常な発現または突然変異は、無制御の細胞増殖（例えば、悪性腫瘍成長）または重要な発生プロセスにおける欠陥のいずれかにつながることが明らかにされている。
【０００８】
そのようなチロシンキナーゼの突然変異および過剰発現型は、白血病、乳癌、前立腺癌、肺の腺癌および扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌（NSCLC）、結腸、直腸および胃癌を含む胃腸癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌、ならびに膵臓癌などの一般的なヒトの癌の大部分に存在することが確認されている。さらなるヒト腫瘍組織が試験されるにつれて、チロシンキナーゼが広く行きわたり、関連性があることがさらに確立されると予想される。例えば、EGFRチロシンキナーゼは、肺、頭頸部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱および甲状腺の腫瘍を含む、いくつかのヒトの癌において突然変異し、過剰発現することが明らかにされている。
【０００９】
1つのサブファミリーは「HER」または「Erb」RTKと命名され、これらはEGFR（上皮成長因子）、HER2、HER3およびHER4を含む。これらのRTKは細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびタンパク質上のチロシン残基をリン酸化しうる細胞内細胞質触媒ドメインからなる。受容体チロシンキナーゼの酵素活性は、受容体の過剰発現またはリガンド媒介性二量化のいずれかによって刺激されうる。ホモ二量体ならびにヘテロ二量体の形成は、HER2受容体ファミリーについて示されている。ホモ二量化の例は、リガンドのEGFファミリー（EGF、形質転換成長因子アルファ、ベータセルリン、ヘパリン結合EGF、およびエピレグリンを含む）によるHER1（EGF受容体）の二量化である。4つのHER受容体キナーゼの中でのヘテロ二量化は、リガンドのヘレグリン（ニューレグリンとも呼ばれる）ファミリーのメンバーに結合することにより促進されうる。HER2およびHER3、またはHER3およびHER4の組み合わせを含むようなヘテロ二量化は、受容体の一方（HER3）が酵素的に不活性だとしても、受容体二量体のチロシンキナーゼ活性の著しい刺激を引き起こす。HER2のキナーゼ活性は、様々な細胞型において受容体だけの過剰発現によっても活性化されることが明らかにされている。受容体ホモ二量体およびヘテロ二量体の活性化は、受容体および他の細胞内タンパク質上のチロシン残基のリン酸化を引き起こす。これに続き、微小管結合タンパク質キナーゼ（MAPキナーゼ）およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3キナーゼ）を含むものなどの細胞内シグナリング経路の活性化が起こる。これらの経路の活性化は、細胞増殖およびアポトーシスの阻害につながることが明らかにされている。
【００１０】
もう一つのRTKファミリーは、インスリン受容体（IR）、インスリン様成長因子I受容体（IGF-1R）およびインスリン受容体関連受容体（IRR）を含む。IRおよびIGF-1Rはインスリン、IGF-IおよびIGF-IIと相互作用して、2つの完全に細胞外のグリコシル化αサブユニットおよび細胞膜を通過し、チロシンキナーゼドメインを含む、2つのβサブユニットのヘテロ四量体を形成する。
【００１１】
第三のRTKサブファミリーは血小板由来成長因子受容体（PDGFR）群と呼ばれ、PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、c-Kitおよびc-fmsを含む。これらの受容体は、変動する数の免疫グロブリン様ループからなるグリコシル化細胞外ドメインおよびチロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列によって分断されている細胞内ドメインからなる。
【００１２】
PDGFRαおよびPDGFRβなどの血小板由来成長因子受容体も膜貫通チロシンキナーゼ受容体である。リガンドの結合後、これらはホモ二量体（PDGF-AA、PDGF-BB）またはヘテロ二量体（PDGF-AB）のいずれかを形成する。受容体の二量化に続いて、そのチロシンキナーゼが活性化される。これは、下流のシグナリングにつながり、したがって腫瘍成長を支持することもある。この遺伝子における突然変異はリガンド結合とは無関係の受容体活性化を可能にし、発癌における駆動力であると思われる。PDGFRを活性化する成長因子、PDGFの発現が、いくつかの異なる腫瘍細胞株、特に乳房、結腸、卵巣、前立腺癌、肉腫およびグリア芽細胞腫の細胞株で観察された。腫瘍の中でも、脳腫瘍および前立腺癌（腺腫および骨転移を含む）は特に興味深い。悪性神経膠腫に関しても、興味深いデータがある。
【００１３】
c-KitはPDGF受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、そのリガンドSCF（幹細胞因子）への結合後に活性化される。c-Kitの発現パターンは、例えば、異なる原発性固形腫瘍群において試験されている。c-Kitの強い発現が、特に肉腫、胃腸間質性腫瘍（GIST）、精上皮腫およびカルチノイドにおいて見られた［Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)］。GISTは非上皮性腫瘍である。多くは胃で発生し、小腸ではそれよりも少なく、食道ではさらに少ない。肝臓、網および腹腔への伝播が観察されることもある。GISTはおそらく、通常は腸の自律神経系の一部を形成し、運動性の制御に貢献する間質カハール細胞（ICC）から生じる。GISTのほとんど（50から80％）は、c-Kit遺伝子の突然変異により生じる。腸において、c-Kit/CD117の陽性染色はGISTであると考えられる。c-Kitの突然変異はc-Kitの機能をSCFによる活性化と無関係にし、高い細胞分裂速度およびおそらくはゲノムの不安定につながりうる。肥満細胞症ならびに関連する骨髄増殖性症候群および色素性じんま疹と同様、肥満細胞腫においても、c-Kitの異常を観察することができる。c-Kitの発現および/または異常は、急性骨髄球性貧血（AML）および悪性リンパ腫においても見られることがある。c-Kit発現は、小細胞気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内新形成、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、いくつかの軟部肉腫ならびに乳頭/濾胞甲状腺癌でも示されることがある（Schutte et al., innovartis 3/2001参照）。RET（トランスフェクション中に再編成）癌原遺伝子の遺伝性突然変異は、例えば、クロム親和細胞腫、髄様甲状腺癌および副甲状腺過形成/腺腫を引き起こしうる、2型多発性内分泌腺腫瘍（MEN2）の患者において腫瘍原性であることが公知である（Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)参照）。
【００１４】
PDGFRサブファミリーに対するその類似性ゆえに、この群に含まれることがあるもう一つの群は、胎児肝キナーゼ（Flk）受容体サブファミリーである。この群はキナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝キナーゼ-1（KDR/FLK-1、VEGFR2）、Flk-1R、Flk-4およびFms様チロシンキナーゼ1（Flt-1）からなると考えられる。
【００１５】
チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのさらなるメンバーは、線維芽細胞成長因子（FGF）受容体サブグループである。この群は4つの受容体、FGFR1〜4、7つのリガンド、およびFGF1〜7からなる。まだ詳細には規定されていないが、受容体は変動する数の免疫グロブリン様ループを含むグリコシル化細胞外ドメインおよびチロシンキナーゼ配列が無関係のアミノ酸配列の領域によって分断されている細胞内ドメインからなるようである。
【００１６】
チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのさらにもう一つのメンバーは、血管内皮成長因子（VEGF）受容体サブグループであり、VEGFはPDGFに類似しているが、インビボで異なる生体機能および標的細胞特異性を有する、二量体糖タンパク質である。特に、VEGFRは血管形成の開始の制御に関与していることが公知である。特に固形腫瘍は良好な血液供給に依存しているため、VEGFRと、したがって血管形成の阻害は、そのような腫瘍の治療において臨床試験中で、有望な結果を示している。VEGFはまた、白血病およびリンパ腫において主要な役割を果たし、様々な固形悪性腫瘍中で高度に発現され、悪性疾患の進行と強く相関している。VEGFR-2（KDR）発現を伴う腫瘍疾患の例は、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、および黒色腫である。その血管形成活性に加えて、VEGFRのリガンドであるVEGFは腫瘍細胞における直接の生存促進効果によって腫瘍成長を促進しうる。PDGFは、腫瘍成長を続けるために不可欠の新しい血管を形成するプロセスである、血管形成にも関与している。通常は血管形成は、胚発生、創傷治癒および雌の生殖機能のいくつかの成分などのプロセスにおいて重要な役割を果たす。しかし、望ましくない、または病的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含むいくつかの疾患状態に関係があるとされている。血管形成は、内皮細胞の成長の促進を介して刺激される。酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（aFGFおよびbFGF）ならびに血管内皮成長因子（VEGF）を含む、インビトロ内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。その受容体の制限された発現によって、VEGFの成長因子活性は、aFGFおよびbFGFの活性とは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、VEGFが正常および病的両方の血管形成および血管透過性の重要な刺激物質であることを示している。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および移動を誘導することにより血管発芽表現型を誘導し、これは続いて、病的な血管形成の特徴である、透過性亢進した未成熟血管網の形成を促進する毛細管の形成につながる。したがって、VEGFの活性の拮抗作用は、癌などの血管形成または血管透過性増大に関連するいくつかの疾患状態の治療において、特に腫瘍の発生阻害において有益であると予想される。
【００１７】
FLT3（fms様チロシンキナーゼ）は、III型受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーの一員である。FLT3遺伝子の異常発現は、特に、急性骨髄性白血病（AML）、骨髄3血球系の異形成を伴うAML（AML/TMDS）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、および骨髄異形成症候群（MDS）、ならびにMLL（混合型白血病）を含む、成人および小児両方の白血病において記録されている。FLT3受容体の活性化突然変異は急性骨髄芽球性白血病（AML）患者の約35％で見いだされており、予後不良とされている。最も一般的な突然変異は、膜近傍ドメイン内のフレーム内複製を含み、患者のさらに5〜10％はアスパラギン835に点突然変異を有する。これらの突然変異はいずれも、FLT3のチロシンキナーゼ活性の構成性の活性化に関連し、リガンド非存在下での増殖および生存度シグナルを生じる。受容体の変異型を発現する患者は、治癒の可能性が低いことが示されている。したがって、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における活性化過剰（突然変異した）FLT3キナーゼ活性の役割について、証拠が蓄積されている。
【００１８】
肝細胞成長因子（HGF）受容体（c-METまたはHGFR）受容体チロシンキナーゼ（RTK）は、多くのヒトの癌において発癌、細胞運動性および侵襲が増大した腫瘍進行、ならびに転移に関与することが明らかにされている（Ma, P.C. et al. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G. et al. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59参照）。c-MET（HGFR）は、小細胞肺癌（SCLC）を含む様々なヒト癌において過剰発現または突然変異を通じて活性化されうる（Ma, P.C. et al. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281）。
【００１９】
c-METは、Met癌原遺伝子によってコードされ、肝細胞成長因子（HGF）の生物効果を導入する、受容体チロシンキナーゼである。これは、多細胞増殖および分裂に貢献する、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通糖タンパク質である。c-Met癌原遺伝子は多くのヒト悪性腫瘍、特に甲状腺腫瘍において過剰発現され、これは病期、腫瘍侵襲および転移に密接に関係している。
【００２０】
公知のRTKサブファミリーのより完全なリストは、Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339 (1994)に記載されており、これは本明細書においてすべて示されているかのごとく、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２１】
PTKの他に、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（略して「CTK」）と呼ばれる追加の細胞酵素ファミリーがある。現在のところ、11のサブファミリー（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、AckおよびLIMK）を含む24を越えるCTKが同定されている。現在のところ、CTKのSrcサブファミリーが最も多くのPTKからなり、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含む。酵素のSrcサブファミリーは発癌に結びつけられている。CTKのより詳細な議論はBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031に提供されており、これは任意の図面を含め、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２２】
セリン/トレオニンキナーゼ、すなわちSTKは、CTKと同様、主に細胞内であるが、少数のSTK型の受容体キナーゼがある。STKはサイトゾルキナーゼ；すなわち、細胞小器官および細胞骨格以外の細胞質のその部分においてそれらの機能を果たすキナーゼの最も一般的なものである。サイトゾルは、細胞の中間代謝および生合成活性の多くが起こる細胞内の領域であり；例えば、それはタンパク質がリボソーム上で合成されるサイトゾル内である。
【００２３】
癌などの過剰増殖疾患のさらなる特徴は、正常な真核細胞において、タンパク質リン酸化の順序づけられたカスケードを含む、細胞周期を通じて進行を制御する細胞経路への損傷である。シグナル伝達メカニズムについて、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、細胞周期カスケードにおいて重大な役割を果たすようである。
【００２４】
癌に関して、主要な仮説の2つが、PK調節されることが公知の機能に関係する腫瘍発生を推進する過剰な細胞増殖を説明するために進展した。すなわち、悪性細胞成長は細胞分裂または分化を制御するメカニズムにおける崩壊が原因であることが示唆されている。いくつかの癌原遺伝子のタンパク質生成物は細胞成長および分化を調節するシグナル伝達経路に関与することが明らかにされている。癌原遺伝子のこれらのタンパク質生成物には、前述の細胞外成長因子、膜貫通成長因子PTK受容体（RTK）、細胞質PTK（CTK）およびサイトゾルSTKが含まれる。
【００２５】
抗腫瘍細胞増殖活性を有する新規の存立可能な小分子阻害剤が必要とされている。これらの小分子は1つまたは複数のRTK、CTKまたはSTKを阻害すると予想され、RTK、CTKまたはSTK媒介性、血管形成媒介性、または過剰増殖障害の治療または改善において有用である。
【００２６】
チロシンキナーゼ阻害剤のSU-11248の構造および特許（US-6599902B2）によって報告された高い生物活性を示すピロロ縮合複素環の式（X）に基づき、本発明はピロロ縮合多員アザ複素環誘導体を設計および合成することを目的とし、よりよい薬理データを得た。ピロロ縮合多員アザ複素環誘導体の薬動力学的特性を改善するために、本発明は式（I）の化合物を設計することを目的とする。本発明の化合物は先行技術における既存の化合物と明白な構造の相違を有し、これらはさらなる効率およびさらなる機能も示す。
2010526838.tif 000003
【発明の概要】
【００２７】
先行技術の欠陥を克服するために、本発明は式（I）を有するピロロ窒素複素環誘導体、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、およびその代謝物、前駆体またはプロドラッグを提供することを目的とし、ここで外互変異性体はZ配置およびE配置を含む。
2010526838.tif 000004
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【００２８】
R3が好ましくはメチルである、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
R1およびR2が好ましくは水素である、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
さらに、本発明は式（IA）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2010526838.tif 000005
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
さらに、本発明は式（IB）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2010526838.tif 000006
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10から独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
本発明の化合物は下記を含むが、それらに限定されるわけではない：
2010526838.tif 000007
2010526838.tif 000008
2010526838.tif 000009
2010526838.tif 000010
2010526838.tif 000011
2010526838.tif 000012
2010526838.tif 000013
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2010526838.tif 000018
2010526838.tif 000019
【００３３】
本発明のもう一つの局面は、1つまたは複数の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を目的とする。
【００３４】
本発明のもう一つの局面は、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法であって、該タンパク質キナーゼを式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む方法を目的とする。前記タンパク質キナーゼは受容体チロシンキナーゼ（RTK）、非受容体タンパク質チロシンキナーゼ（CTK）およびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼ（STK）からなる群より選択される。
【００３５】
ここで、本発明の薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸とから形成されるものである。
【００３６】
さらに、本発明は式（I）の化合物の合成における中間体としての式（IC）または（ID）を有する化合物に関する：
2010526838.tif 000020
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該5から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【００３７】
もう一つの局面において、本発明は哺乳動物をタンパク質キナーゼ関連障害から予防または治療する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、本発明の薬学的組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法を目的とする。タンパク質キナーゼ関連障害はVEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFR、およびFlt3に関連する障害からなる群より選択される。タンパク質キナーゼ関連障害は白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、フォンヘッペル-リンダウ病、炎症性疾患、および線維症でもある。より好ましくは、前記タンパク質キナーゼ関連障害は扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌、卵巣癌である。好ましくは、前記哺乳動物はヒトである。
【００３８】
さらに、本発明の哺乳動物をタンパク質キナーゼ関連障害から予防または治療する方法は、好ましくは、哺乳動物を癌から治療する方法である。本発明は、タキソールまたはカルボプラチンからなる群より選択される抗腫瘍剤の治療上有効な量を哺乳動物に同時投与する段階をさらに含む。好ましくは、前記哺乳動物はヒトである。さらにもう一つの態様において、本発明はタンパク質キナーゼ関連障害の治療用薬剤の調製における本発明の化合物の使用を目的とする。タンパク質キナーゼ関連障害はVEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFR、およびFlt3に関連する障害からなる群より選択される。または、タンパク質キナーゼ関連障害は白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、フォンヘッペル-リンダウ病、炎症性疾患、および線維症からなる群より選択される。より好ましくは、前記タンパク質キナーゼ関連障害は扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および卵巣癌からなる群より選択される癌である。
【００３９】
もう一つの局面において、本発明は中間式（IC）の化合物の調製法であって、下記の段階を含む方法に関する：
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階；
2010526838.tif 000021
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階；
2010526838.tif 000022
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階；
2010526838.tif 000023
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階；
2010526838.tif 000024
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃（摂氏度）で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階；
2010526838.tif 000025
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階；
2010526838.tif 000026
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階；
2010526838.tif 000027
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階；
2010526838.tif 000028
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階；
2010526838.tif 000029
式中、
R2、R3およびR4は前述の定義のとおりである。
【００４０】
もう一つの局面において、本発明は中間式（ID）の化合物の調製法であって、下記の段階を含む方法に関する：
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階；
2010526838.tif 000030
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階；
2010526838.tif 000031
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階；
2010526838.tif 000032
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階；
2010526838.tif 000033
ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階；
2010526838.tif 000034
式中、
R2、R3およびR4は前述の定義のとおりである。
【００４１】
さらに、本発明のもう一つの局面は、ピロロ窒素複素環誘導体の調製法であって、オキシインドールをアルデヒドと、塩基（トリエチルアミン、ピペリジンなど）存在下で反応させ、反応混合物を2〜12時間加熱する段階を含む方法を目的とし、ここで該アルデヒドは下記の式を有し：
2010526838.tif 000035
かつ該オキシインドールは下記の式を有する：     
2010526838.tif 000036
式中、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は前述の定義のとおりである。
【００４２】
さらにもう一つの局面において、本発明は、タンパク質キナーゼを発現する細胞を本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、細胞に対する効果を評価することにより、タンパク質キナーゼ活性を識別しうる化合物を目的とする。
【００４３】
さらにもう一つの局面において、本発明は、人工組換えタンパク質キナーゼを本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、ELISA法でキナーゼ活性を評価することにより、タンパク質キナーゼ活性を識別しうる化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
特に記載がないかぎり、本明細書および特許請求の範囲において用いる下記の用語は以下に記載する意味を有する。
【００４５】
「アルキル」とは、C1〜C20直鎖および分枝鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は1から10炭素原子を有する中サイズのアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルなどである。より好ましくは、1から4炭素原子を有する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、またはtert-ブチルなどである。アルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、好ましい置換基はハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アリール、アリールオキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9または-NHCO2R10である。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、3から8員のすべて炭素の単環式環、すべて炭素の5員/6員縮合二環式環もしくは6員/6員縮合二環式環または多環式縮合環（「縮合」環系とは、系の各環が系の他の環と隣接する炭素原子対を共有することを意味する）基を意味し、ここで1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役のパイ電子系を有してはいない。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。シクロアルキル基は置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシル、アリール（それぞれ独立にハロ、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシル基である、1つまたは複数の基で置換されていてもよい）、アリールオキシ（それぞれ独立にハロ、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシル基である、1つまたは複数の基で置換されていてもよい）、6員ヘテロアリール（環内に1から3個の窒素原子を有し、環内の炭素は、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシル基である、1つまたは複数の基で置換されていてもよい）、5員ヘテロアリール（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基の炭素および窒素原子は、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシル基である、1つまたは複数の基で置換されていてもよい）、5または6員ヘテロシクロアルキル（窒素、酸素および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、基の炭素および窒素（あれば）原子は、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシル基である、1つまたは複数の基で置換されていてもよい）、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択される1つまたは複数である。
【００４７】
「アルケニル」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、前述の定義のアルキル基を意味する。アルケニルの実例は下記から誘導されるが、それらに限定されるわけではない：エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-、または3-ブテニルなど。前記アルケニルはハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４８】
「アルキニル」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、前述の定義のアルキル基を意味する。アルキニルの実例は下記から誘導されるが、それらに限定されるわけではない：エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-、または3-ブチニルなど。前記アルキニルはハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００４９】
「アリール」とは、少なくとも1つの芳香環を有する、すなわち、すべて炭素の環式アリール、ヘテロアリール、縮合環多環式アリールを含む、完全に共役のパイ電子系を有する基を意味する。前記アリールはハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロアリール」とは、環原子としてO、S、およびNからなる群より選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである、アリールを意味する。前記環は5または6員環である。ヘテロアリール基の例はフラン、チオフェン、ピリジン、ピロール、N-アルキルピロール、ピリミジン、ピラジン、イミダゾールなどであるが、それらに限定されるわけではない。前記ヘテロアリールはハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」基とは、環内に窒素、酸素およびS(O)n（nは0から2の整数）からなる群より選択される1つまたは複数の原子を有し、残りの環原子はCである、5から9環原子の単環式または縮合環基を意味する。環は1つまたは複数の二重結合を有していてもよい。しかし、環は完全に共役のパイ原子系を有していてもよく、有していなくてもよい。無置換ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジンなどであるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクロアルキルは置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10から選択される1つまたは複数である。
【００５２】
「ヒドロキシル」とは、-OH基を意味する。
【００５３】
「アルコキシル」とは、-O-(アルキル)および-O-(無置換シクロアルキル)基の両方を意味する。典型例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。前記アルコキシル基はハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００５４】
「ハロアルコキシ」とは、-O-(ハロアルキル)を意味する。典型例には、トリフルオロメトキシ、トリブロモエトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５５】
「アリールオキシル」とは、前述の定義の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を意味する。典型例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。前記アリールオキシル基はハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシル、アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」とは、-(CH2)nOH基を意味する。
【００５７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００５８】
「トリハロメチル」とは、Xが前述の定義のとおりである-CX3を意味する。
【００５９】
「任意の」または「任意に」とは、続いて記載される事象または状況が起こっても、起こらなくてもよく、記載は事象または状況が起こっても、起こらなくてもよい場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されている（置換されていてもよい）複素環基」とは、アルキルが存在しても、存在しなくてもよく、記載は複素環基がアルキル基で置換されている場合およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００６０】
「薬学的組成物」とは、本明細書に記載の化合物の1つもしくは複数、またはその生理的/薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、生理的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を意味する。薬学的組成物の目的は化合物の生物への投与を容易にするためである。
【００６１】
本発明の化合物の合成法
本発明の目的を完了するために、本発明は下記の技術的解法を適用する：
【００６２】
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。適当な合成法を下記の実施例において提供する。一般に、化合物は下記のスキームに従って調製することができる：
2010526838.tif 000037
【００６３】
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る；ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る；ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る；ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る；ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る；さらに、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る；ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る；ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る；ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る；ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICをインドリノンと、トリエチルアミンまたはピペリジンなどの塩基存在下、還流下で2〜12時間反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環誘導体（IA）を得る。
【００６４】
2010526838.tif 000038
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る；ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る；ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る；ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る；ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る；ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDをインドリノンと、トリエチルアミンまたはピペリジンなどの塩基存在下、還流下で2〜12時間反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環誘導体（IB）を得る。
【００６５】
ここで、式（I）の二重結合はZ配置（シス）で、これはNMRデータによって確認することができる。一般に、ピロールNHプロトンの化学シフトは約9ppmであったが、得られた化合物のピロールNHプロトンの化学シフトは約14ppmであった。NHプロトンの低磁場シフトは、主にピロールNHプロトンとオキシインドールの隣接するカルボニル酸素原子との間の分子内水素結合相互作用によるもので、これは国際公開公報第0160814号（Su-11248）にも記載された。
【００６６】
本発明は、有効な治療用量の本発明の化合物またはその塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物にも関する。
【００６７】
さらに、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤としての薬剤調製における式（I）の化合物またはその塩の使用に関する。すなわち、本発明は、有効な治療用量の前述の化合物を含む組成物、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤としての薬剤調製における化合物および/またはそれらを含む薬学的組成物の使用も提供する。
【００６８】
下記の実施例は本発明を例示するのに役立つが、実施例は本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【００６９】
実施例
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）または質量分析（MS）によって確認した。NMRシフト（d）は百万分率（ppm）で示した。NMR測定はBruker AVANCE-400で、溶媒として重水素化クロロホルム（CDCl3）および重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-D6）、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて行い、化学シフトは百万分率（ppm）で示している。
【００７０】
MS測定はFINNIGAN LCQAd（ESI）質量分析計で行った。
【００７１】
キナーゼVEGFRの阻害率の平均をHTScan（Cell Signaling）でもとめた。
【００７２】
キナーゼEGFR/HER-2の阻害率の平均をNovoStar（ドイツのBMG LABTECH）でもとめた。
【００７３】
薄層シリカゲルはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートであった。
【００７４】
カラムクロマトグラフィは一般にYantai Huanghai 200〜300メッシュシリカゲルを担体として用いた。
【００７５】
DMSO-D6：重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
【００７６】
調製実施例 
実施例1
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000039
【００７７】
段階1
5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1a（30g、0.113mol）を300mlのテトラヒドロフランに溶解し、360mlの酢酸および300mlの水を室温で撹拌しながら加えた。添加完了後、混合物を撹拌してよく混合し、硝酸セリウムアンモニウム（246g、0.449mol）を一度に加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応溶液の色が赤橙色から橙色に変化した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を800mlの氷水に加え、淡黄色沈澱が生成した。混合物をさらに0.5時間撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b（31.13g、収率98％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 282.0[M+1]
【００７８】
段階2
5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b（23g、81.7mmol）および(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（34.66g、99.4mmol）を450mlのテトラヒドロフランに溶解し、室温、アルゴン雰囲気下で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。残渣をn-ヘキサンおよび酢酸エチル（V:V＝20:1）の溶媒混合物に溶解し、砂漏斗減圧カラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1c（24g、収率84％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 352.1[M+1]
【００７９】
段階3
5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1c（24g、68.3mmol）を無水エタノール（180ml）に撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム（2.44g、10％）を加えた。得られた溶液を室温、水素雰囲気下で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して活性炭担持パラジウムを除去し、少量のエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1d（23g、収率95％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 354.40[M+1]
【００８０】
段階4
5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-エトキシカルボニル-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1d（23.6g、66.8mmol）を190mlのテトラヒドロフランおよび90mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、水酸化リチウム水溶液（80ml、10mol/L、0.8mol）を室温で加えた。反応溶液の色が徐々に淡黄色から青緑色に変わり、さらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を氷水浴中、撹拌しながら塩酸溶液（2mol/L）でpH2に調節した。白色沈澱が生じた。混合物をろ過し、ろ過ケークを乾燥して、表題化合物5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e（24g、収率98％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 326.1[M+1]
【００８１】
段階5
5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e（9.75g、30mmol）を90mlの無水テトラヒドロフランに撹拌しながら加え、溶液を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下で温度を-10〜-5℃に維持しながら、これにテトラヒドロフラン中のボランの溶液（90ml、1mol/L、90mmol）をゆっくり滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、2〜3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を蒸発させた。残渣に100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および100mlの酢酸エチルを加え、溶解するまで撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（100ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を100mlの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1f（9.2g、収率98％）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 312.3[M+1]
【００８２】
段階6
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1f（9.20g、30mmol）を150mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下で温度を約-10℃に維持しながら、これにトリエチルアミン（7.0ml、50mmol）を加えた。添加完了後、混合物に塩化メタンスルホニル（3.5ml、45mmol）をゆっくり加えた。撹拌してよく混合した後、反応系を室温まで戻し、4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷で反応停止した。反応混合物を、トリエチルアミンを除去するための希塩酸（0.5mol/L、80ml×2）、過剰の塩酸を除去するための飽和炭酸ナトリウム溶液（80ml×2）および飽和食塩水（80ml）で逐次洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（11.4g、収率99％）を褐色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 390.5[M+1]
【００８３】
段階7
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（8.24g、21mmol）をN,N-ジエチルエチレンジアミン（15ml、100mmol）に室温で撹拌しながら溶解し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に100mlの酢酸エチルおよび100mlの飽和食塩水を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水（100ml×4）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1h（8.2g、収率95％）を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 410.2[M+1]
【００８４】
段階8
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[3-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1h（3.547g、8.67mmol）を70mlのトルエンに溶解し、室温、アルゴン雰囲気下で10分間撹拌した。混合物にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（5.6ml、2mol/L、11.27mmol）を加え、白煙が放出されなくなるまで室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を油浴中で4時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、エタノール（10ml、95％）で反応停止し、無水エタノール（60ml）を加えた。得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、無水エタノール（200ml×4）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル1i（0.413g、収率75.7％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 364.1[M+1]
【００８５】
段階9
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル1i（0.413g、1.14mmol）をトリフルオロ酢酸（1.5ml、20mmol）に撹拌しながら溶解し、油浴中、アルゴン雰囲気下、40℃で5分間加熱し、氷塩浴中で撹拌しながら-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン（0.34ml、1.7mmol）を加え、2分間撹拌した。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、さらに約2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に3mlの氷水および10mlのジクロロメタンを加え、水酸化ナトリウム水溶液（2mol/L）でpH11に調節し、ジクロロメタン（10ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（0.271g、収率55％）を淡褐色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 292.3[M+1]
【００８６】
段階10
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（0.271g、0.93mmol）および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（0.127g、0.84mmol）を1.4mlの無水エタノールに室温で撹拌しながら溶解し、得られた混合物を暗所で10分間撹拌し、ピペリジン（0.15ml、1.49mmol）を加えた。混合物を油浴中、アルゴン雰囲気下、70℃で約1.5時間還流し、多量の橙色沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1（0.288g、収率80.76％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.3[M+1]
2010526838.tif 000040
【００８７】
実施例2
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000041
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン2（27mg、収率60.0％）を赤橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 441.1[M+1]
2010526838.tif 000042
【００８８】
実施例3
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000043
段階1
(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸
(3-フルオロ-フェニル)-酢酸3a（31.5g、0.204mol）を硫酸（64ml、98％）に室温で撹拌しながら溶解し、硝酸（65％〜68％）および硫酸（98％）の混合物（V:V＝1:1、100ml）を、温度を約35℃に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を35℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過して、表題化合物(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸3b（49mg）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 243.5[M-1]
【００８９】
段階2
(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸
(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸3b（10g、38.7mmol）を150mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム（1.5g、5％）を室温で加えた。反応混合物を0.3Mpaの水素雰囲気下で水素化した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を2回ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸3c（7.12g）を褐色固体で得、次の段階に進めた。
【００９０】
段階3
5-フルオロ-6-アミノ-インドール-2-オン
(2,4-ジアミノ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸3c（7.12g、38.7mmol）を塩酸（100ml、1mol/L）に室温で撹拌しながら溶解した。溶液を1時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水浴中、水酸化ナトリウム溶液（100ml、1mol/L）で中和し、酢酸エチル（125ml×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（5.3g、収率82.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 165.3[M-1]
【００９１】
段階4
5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（2.26g、13.6mmol）を40mlのエタノールに室温で撹拌しながら溶解し、得られた溶液を氷水浴中で0℃まで冷却し、溶液に4-フルオロ-ベンズアルデヒド（1.5ml、13.6mmol）を加えた。添加完了後、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（1.08g、28.5mmol）を加え、18時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、氷水を加えると多量の沈澱が生じ、ろ過し、水（50ml×3）で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3e（1.67g、収率45％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 275[M+1]
【００９２】
段階5
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン3（61mg、収率62.2％）を赤茶色固体で得た。
MS m/z (ESI): 548.3[M+1]
2010526838.tif 000044
【００９３】
実施例4
2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000045
段階1
7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a（1.5g、0.01mol）を15mlのアセトニトリルに撹拌しながら溶解し、N-ブロモスクシンイミド（1.8g、0.01mol）を室温で滴加した。添加完了後、混合物を終夜撹拌し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して、7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4b（2g、収率87％）を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 228.3[M-1]
【００９４】
段階2
2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン4（55mg、収率61.1％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 503.6[M+1]
2010526838.tif 000046
【００９５】
実施例5
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000047
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン5（59mg、収率67.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.5[M+1]
2010526838.tif 000048
【００９６】
実施例6
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000049
段階1
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
4-ブロモ-1H-インドール6a（29.4g、150mmol）を600mlのジメチルスルホキシドに撹拌しながら溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン（41.9g、165mmol）、酢酸カリウム（44.1g、450mmol）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（3.6g、4.8mmol）をアルゴン雰囲気下で逐次加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、80℃で22時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に水（2L）を加え、酢酸エチル（2L×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（2L×5）で洗浄し。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、再結晶させて、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール6b（20g、収率60％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 243.9[M+1]
【００９７】
段階2
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール6b（1.22g、5mmol）を20mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン（0.97g、5mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.17g、0.15mmol）および水酸化ナトリウム溶液（7ml、2mol/L）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応系を油浴中、75℃で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、酢酸エチル（20ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール6c（800mg、収率70％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 228.4[M-1]
【００９８】
段階3
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1H-インドール6c（744mg、3.25mmol）を12mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、tert-ブタノール（21ml）、氷酢酸（6.4ml）および3臭化ピリジニウム（3.12g、9.7mmol）を室温で逐次加えた。添加完了後、反応混合物を3時間撹拌し、氷酢酸（16ml）および亜鉛末（1.1g、16.25mmol）を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（30ml）を加え、水（10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）および飽和食塩水（10ml）で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6d（780mg、収率97％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 246.6[M+1]
【００９９】
段階4
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン6（43mg、収率61.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 519.6[M+1]
2010526838.tif 000050
【０１００】
実施例7
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000051
段階1
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（2.028g、12.2mmol）を30mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に1.3mlのピリジンを室温で加えた。反応系をドライアイス-エタノール浴中、約-50℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（20ml）中の塩化メトキシ-アセチル（1.35g、12.5mmol）の溶液を上の反応系に加えた。添加完了後、氷-エタノール浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水（10ml×3）で洗浄し、メタノールで再結晶させて、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7a（1.18mg、収率40.6％）を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 239.3[M+1]
【０１０１】
段階2
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド7（37mg、収率53.6％）を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.5[M+1]
2010526838.tif 000052
【０１０２】
実施例8
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000053
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（450mg、2.71mmol）を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、364μlのピペリジンを加えた。テトラヒドロフラン10ml中の酢酸1-クロロカルボニル-エチルエステル（423mg、2.71mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、表題化合物酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル8a（840mg）を白色固体で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 281.5[M+1]
【０１０３】
段階2
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル8a（1.86g、6.4mmol）を20mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に10mlの水および水酸化ナトリウム溶液（10ml、0.7mol/L）を加え、室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸（1mol/L）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、乾燥して、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8b（1.0g、収率70％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 239.6[M+1]
【０１０４】
段階3
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8（28mg、収率40.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.4[M+1]
2010526838.tif 000054
【０１０５】
実施例9
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
2010526838.tif 000055
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（410mg、2.47mmol）を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、ピペリジン（322μl）を加えた。テトラヒドロフラン（10ml）中の酢酸1-クロロカルボニル-1-メチル-エチルエステル（423mg、2.71mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル9a（792mg）を白色固体で得、次の段階に進めた。
MS m/z (ESI): 293.7[M-1]
【０１０６】
段階2
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル9a（2.035g、6.9mmol）を20mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に水酸化ナトリウム溶液（20ml、0.7mol/L）（20ml）を加え、室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸（1mol/L）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、乾燥して、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9b（900mg、収率59.2％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 253.6[M+1]
【０１０７】
段階3
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9bを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9（39mg、収率62.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.4[M+1]
2010526838.tif 000056
【０１０８】
実施例10
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000057
段階1
3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（5.812g、15mmol）および2-モルホリン-4-イル-エチルアミン（10.725g、82.5mmol）を水浴中、30℃で溶解し、室温で5.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（100ml）および飽和食塩水（100ml）を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水（100ml×4）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10a（2.238g、収率87％）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 424.9[M+1]
【０１０９】
段階2
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10a（2.238g、5.29mmol）を50mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（3.9ml、2mol/L、7.9mmol）をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。反応系を白煙が放出されなくなるまで室温で30分間撹拌し、油浴中でさらに3時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物を少量の水で反応停止し、希水酸化ナトリウム溶液（2mol/L）でpH8〜10に調節し、飽和食塩水（50ml）を加えて酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル10b（1.218g、収率61％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 378.2[M+1]
【０１１０】
段階3
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル10b（725mg、1.92mmol）を氷水浴中でトリフルオロ酢酸（2.6ml、34.2mmol）に撹拌しながら溶解した。反応混合物を水浴中、40℃で5分間撹拌し、トリエトキシメタン（0.42ml、2.5mmol）を氷水浴中、-5℃で一度に加え、2分間撹拌した。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻すと褐色になり、さらに2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を少量の水で反応停止し、希水酸化ナトリウム溶液（2mol/L）でpH8に調節してジクロロメタン（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、赤茶色固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c（240mg、収率40％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 306.3[M+1]
【０１１１】
段階4
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c（53mg、0.174mmol）および5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（29mg、0.174mmol）を0.9mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.1ml、1.0mmol）を室温で加えた。混合物を油浴中で2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン10（30g、収率38％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 455.2[M+1]
2010526838.tif 000058
【０１１２】
実施例11
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000059
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン11（29mg、収率51.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.3[M+1]
2010526838.tif 000060
【０１１３】
実施例12
2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000061
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン12（20mg、収率29％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 533.3[M+1]
2010526838.tif 000062
【０１１４】
実施例13
2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000063
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン13（30mg、収率45.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 585.1[M+1]
2010526838.tif 000064
【０１１５】
実施例14
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000065
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン14（23mg、収率33.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 486.2[M+1]
2010526838.tif 000066
【０１１６】
実施例15
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000067
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン15（31mg、収率52.7％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.4[M+1]
2010526838.tif 000068
【０１１７】
実施例16
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000069
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン16（25mg、収率44.1％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 421.5[M+1]
2010526838.tif 000070
【０１１８】
実施例17
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000071
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン17（18mg、収率29.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 451.5[M+1]
2010526838.tif 000072
【０１１９】
実施例18
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000073
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド18（47mg、収率60％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000074
【０１２０】
実施例19
2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000075
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン19（57mg、収率69％）を洋紅色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000076
【０１２１】
実施例20
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000077
段階1
5-フルオロ-7-ニトロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a（5.0g、33mmol）を硫酸（17.6ml、98％）に-5℃で撹拌しながら溶解し、溶液に硝酸（2.1ml、65％〜68％）を温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水に加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水で3回洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-フルオロ-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20a（4.0g、収率62.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 196.3[M+1]
【０１２２】
段階2
7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20a（4.0g、20mmol）を200mlの酢酸に撹拌しながら溶解し、活性炭担持パラジウム（1.0g、5％）を室温で加えた。反応系を水素雰囲気下で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20b（3.2g、収率97.5％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 167.4[M+1]
【０１２３】
段階3
5-フルオロ-7-ホルムアミド-インドール-2-オン
無水酢酸（0.8ml）およびギ酸（0.6ml）の混合物を室温で1時間撹拌し、30mlのテトラヒドロフラン中の7-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20b（2.0g、12mmol）を上の混合物に加え、続いてピペリジン（0.02ml）を加えた。得られた混合物を沈澱が生じるまで3時間撹拌し、ろ過して、粗生成物（1.95g）を得、メタノールから再結晶させて、表題化合物5-フルオロ-7-ホルムアミド-インドール-2-オン20c（700mg、収率30.4％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 195.1[M+1]
【０１２４】
段階4
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド20（37mg、収率52％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 480.2[M-1]
2010526838.tif 000078
【０１２５】
実施例21
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000079
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド21（44mg、収率58％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000080
【０１２６】
実施例22
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000081
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン22（59mg、収率60％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 500.0[M+1]
2010526838.tif 000082
【０１２７】
実施例23
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000083
段階1
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（11.964g、25.7mmol）をN,N-ジメチルエチレンジアミン（12ml、97mmol）に溶解し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（80ml）および飽和食塩水（80ml）を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水（80ml×4）で洗浄してN,N-ジメチルエチレンジアミンを除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル23a（5.85g、収率45.9％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 382.2[M+1]
【０１２８】
段階2
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル23a（5.85g、13.8mmol）を130mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、溶液にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（12ml、2mol/L、24mmol）をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を白煙が放出されなくなるまで室温で10分間撹拌し、油浴中で3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水で反応停止した。反応系を室温まで自然に冷却した後、混合物に塩酸溶液（50ml、2mol/L）を加え、10分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（2mol/L）でpH9に調節し、ジクロロメタン（50ml×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル23b（3.3g、収率71.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
【０１２９】
段階3
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル23b（774mg、2.3mmol）をトリフルオロ酢酸（3.1ml、20mmol）に撹拌しながら溶解し、得られた溶液を油浴中、アルゴン雰囲気下、40℃で5分間加熱した。反応混合物を氷塩浴中、撹拌しながら-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン（0.5ml、3.0mmol）を加え、2分間撹拌した。氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、さらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷水（3ml）およびジクロロメタン（10ml）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（2mol/L）でpH11に調節し、ジクロロメタン（10ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、赤茶色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23c（223mg、収率37％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 264.2[M+1]
【０１３０】
段階4
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23c（53mg、0.2mmol）を1mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（34mg、0.2mmol）およびピペリジン（0.1ml）を加えた。添加完了後、混合物を暗所で撹拌してよく混合し、2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン23（62mg、収率75％）を橙色粉末で得た。
MS m/z (ESI): 413.1[M+1]
2010526838.tif 000084
【０１３１】
実施例24
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000085
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン24（71mg、収率77％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
2010526838.tif 000086
【０１３２】
実施例25
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000087
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン25（205mg、収率68％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.0[M+1]
2010526838.tif 000088
【０１３３】
実施例26
N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000089
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド26（71mg、収率79％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 440.1[M+1]
2010526838.tif 000090
【０１３４】
実施例27
N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000091
段階1
酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（500mg、3.0mmol）を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に0.4mlのピリジンを室温で加えた。撹拌してよく混合した後、混合物をドライアイス-アセトン浴中で-40℃まで冷却した。10mlのテトラヒドロフラン中の酢酸クロロカルボニルメチルエステル（420mg、3.0mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水で3回洗浄し、乾燥して、表題化合物酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル27a（562mg、収率70.4％）を灰色固体で得た。
MS: 265.3[M-1]
【０１３５】
段階2
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド
酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル27a（58mg、0.22mmol）を1mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に1mlの水および水酸化ナトリウム（15mg、0.375mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物をさらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水で3回洗浄し、乾燥して、表題化合物N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27b（46mg、収率93.8％）を灰色固体で得た。
MS: 223.7[M-1]
【０１３６】
段階3
N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド27（80mg、収率83.4％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
2010526838.tif 000092
【０１３７】
実施例28
2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000093
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（8.462g、21.75mmol）を2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン（6.3ml、49.79）に撹拌しながら溶解し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（200ml）および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水（30ml×3）、飽和食塩水（40ml×2）で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル28a（4.488g、収率63.5％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 406.5[M-1]
【０１３８】
段階2
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル28a（6.754g、16.6mmol）を150mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、溶液にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（16.6ml、2mol/L、33.2mmol）をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を白煙が放出されなくなるまで室温で20分間撹拌し、油浴中でさらに3.5時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除いた。反応混合物を少量のエタノール（95％）で反応停止し、酢酸エチル（100ml）を加え、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル28b（3.894g、収率65％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 362.2[M+1]
【０１３９】
段階3
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル28b（3.562g、9.87mmol）を50mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（19.7ml、260mmol）を室温で加えた。添加完了後、混合物を油浴中で30分間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷塩浴中で-5℃まで冷却し、トリエトキシメタン（2.96ml、14.8mmol）を一度に加え、-5℃で5分間と、室温でさらに1時間撹拌した。反応系に水（25ml）を加え、希水酸化ナトリウム溶液（2mol/L）で約pH11に調節し、ジクロロメタン（100ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、赤茶色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（1.116g、収率49％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 290.2[M+1]
【０１４０】
段階4
2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（40mg、0.134mmol）および実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6d（31mg、0.127mmol）を0.3mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.03ml、0.3mmol）を加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン28（40mg、収率57％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 517.2[M+1]
2010526838.tif 000094
【０１４１】
実施例29
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000095
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド29（59mg、収率95％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 466.2[M+1]
2010526838.tif 000096
【０１４２】
実施例30
N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
2010526838.tif 000097
段階1
5-ニトロ-インドール-2-オン
1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30a（20.0g、150mmol）を硫酸（100ml、98％）に氷水浴中で撹拌しながら溶解し、硝酸（10ml、65％〜68％）を温度を0℃未満に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水（20ml×3）で洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-ニトロ-インドール-2-オン30b（25.3g、収率92.4％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 177.3[M-1]
【０１４３】
段階2
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30b（3.56g、20mmol）を200mlの酢酸に撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム（1.0g、5％）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c（2.04g、収率68.9％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 149.4[M+1]
【０１４４】
段階3
N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c（3.5g、23.6mmol）を20mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、容液にトリエチルアミン（3.6ml、26mmol）を加えた。添加完了後、混合物をドライアイス-アセトン浴中で-30℃まで冷却し、塩化アセチル（1.8ml、24.8mmol）を温度を-20℃未満に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（20ml）を加え、灰色固体が生じて、ろ過した。ろ過ケークを水（70ml×3）で洗浄して、2.5gの固体を得た。ろ液を酢酸エチル（200ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、上の固体と合わせて、表題化合物N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30d（4.0g、収率89％）を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 191.2[M+1]
【０１４５】
段階4
N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよびN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド30（50mg、収率80％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 462.2[M+1]
2010526838.tif 000098
【０１４６】
実施例31
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000099
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例27の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド31（50mg、収率76％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
2010526838.tif 000100
【０１４７】
実施例32
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000101
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（10.64g、27.3mmol）を2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン（7ml、49.2mmol）に溶解し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（200ml）および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水（30ml×3）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（40ml×2）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル32a（5.35g、収率46.5％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 422.3[M+1]
【０１４８】
段階2
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル32a（225mg、0.534mmol）を5mlの無水トルエンに撹拌しながら溶解し、反応系を氷水浴中で冷却し、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（0.534ml、2mol/L、1.07mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応系を白煙が放出されなくなるまで室温で20分間撹拌し、油浴中でさらに3時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物に飽和食塩水（10ml）および酢酸エチル（20ml）を加え、室温で15分間撹拌して、ろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（10ml×3）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（10ml×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（10ml×2）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル32b（105mg）を無色油状物で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 376.2[M+1]
【０１４９】
段階3
3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル32b（953mg、2.54mmol）を3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、氷水浴中、アルゴン雰囲気下で塩酸（3.2ml、12mol/L）を滴加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を油浴中、60℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（10mol/L）で約pH7に調節し、減圧下で濃縮して、エタノールを蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（10mol/L）でpH10に調節し、ジクロロメタン（20ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32c（395 m、収率57％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 276.1[M+1]
【０１５０】
段階4
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
ジクロロメタン（36ml、559mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.637ml、20.9mmol）をアルゴン雰囲気下、氷塩浴中、-15℃で5分間撹拌した。溶液にオキシ塩化リン（1.07ml、11.5mmol）を滴加し、温度を-10℃に維持しながら15分間撹拌した。3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32c（1.26g、4.58mmol）を10mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の溶液に滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水で反応停止し、水酸化ナトリウム溶液（10mol/L）で約pH10に調節して30分間撹拌し、ジクロロメタン（30ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d（993mg、収率71.4％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 304.1[M+1]
【０１５１】
段階5
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d（50mg、0.165mmol）および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（22.4mg、0.15mmol）を0.3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.05ml、0.5mmol）を室温で加えた。添加完了後、混合物を油浴中、40〜50℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して黄色固体を得た。固体をエタノール（2ml）に溶解し、30分間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過して、表題化合物2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32（38g、収率58％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.1[M+1]
2010526838.tif 000102
【０１５２】
実施例33
2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000103
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン33（51mg、収率80.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 531.2[M+1]
2010526838.tif 000104
【０１５３】
実施例34
2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000105
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン34（68mg、収率68.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 525.2[M+1]
2010526838.tif 000106
【０１５４】
実施例35
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000107
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン35（44mg、収率64.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 453.2[M+1]
2010526838.tif 000108
【０１５５】
実施例36
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000109
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン36（43mg、収率57.6％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 497.2[M+1]
2010526838.tif 000110
【０１５６】
実施例37
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000111
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド37（59mg、収率75％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
2010526838.tif 000112
【０１５７】
実施例38
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000113
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド38（49mg、収率62.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
2010526838.tif 000114
【０１５８】
実施例39
N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000115
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド39（75mg、収率76.5％）を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 484.1[M+1]
2010526838.tif 000116
【０１５９】
実施例40
2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000117
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン40（36mg、収率36.4％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.1[M+1]
2010526838.tif 000118
【０１６０】
実施例41
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000119
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(3-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン41（37mg、収率38.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 473.2[M+1]
2010526838.tif 000120
【０１６１】
実施例42
2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000121
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン42（25mg、収率25.2％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.2[M+1]
2010526838.tif 000122
【０１６２】
実施例43
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000123
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン43（50mg、収率43.7％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 520.1[M+1]
2010526838.tif 000124
【０１６３】
実施例44
N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000125
段階1
酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c（500mg、3.38mmol）を10mlのジクロロメタンに室温で撹拌しながら溶解し、溶液にピリジン（470μl、5mmol）をドライアイス-アセトン浴中、-40℃で加えた。酢酸クロロカルボニルメチルエステル（473mg、3.48mmol）を10mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の反応溶液に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水（10ml×3）で洗浄し、再結晶させて、表題化合物酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル44a（510mg、収率60.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 247.7[M-1]
【０１６４】
段階2
2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル44a（2.43g、10mmol）を60mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に水酸化ナトリウム溶液（20ml、2mol/L）を加え、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水浴中、塩酸溶液（6mol/L）で中和し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド44b（402mg、収率19.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 205.3[M-1]
【０１６５】
段階3
2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド44bを用いて調製し、2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド44（52mg、収率50.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 452.1[M+1]
2010526838.tif 000126
【０１６６】
実施例45
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000127
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン45（61mg、収率80.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 423.1[M+1]
2010526838.tif 000128
【０１６７】
実施例46
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000129
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン46（61mg、収率70.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.1[M+1]
2010526838.tif 000130
【０１６８】
実施例47
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000131
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン47（61mg、収率77.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
2010526838.tif 000132
【０１６９】
実施例48
3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000133
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン48（41mg、収率62.3％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 481.2[M+1]
2010526838.tif 000134
【０１７０】
実施例49
2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000135
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン49（40mg、収率60.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 483.2[M-1]
2010526838.tif 000136
【０１７１】
実施例50
2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000137
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン50（51mg、収率73.2％）を橙色固体で得た。
2010526838.tif 000138
【０１７２】
実施例51
N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
2010526838.tif 000139
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび実施例30の段階3から得たN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド51（12mg、収率18.9％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 464.2[M+1]
2010526838.tif 000140
【０１７３】
実施例52
N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000141
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド52（45mg、収率63.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 510.1[M+1]
2010526838.tif 000142
【０１７４】
実施例53
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000143
段階1
4-オキシラニルメチル-モルホリン
モルホリン53a（8.712ml、0.1mol）をtert-ブタノール（4.5ml）に室温で撹拌しながら溶解し、溶液に(R)-(-)-1-クロロ-2,3-エポキシプロパン（8.05ml、0.1mol）を氷水浴中、0℃でゆっくり加えた。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物にテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドの溶液（60ml、1.67mol/L、100mmol）を氷水浴中で温度を10℃未満に維持しながら滴下し、徐々に淡黄色から白色混濁溶液に変わり、30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50ml）を加え、ジクロロメタン（100ml×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物4-オキシラニルメチル-モルホリン53b（12.7g、収率88.8％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 144.4[M+1]
【０１７５】
段階2
1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール
4-オキシラニルメチル-モルホリン53b（6.3g、44mmol）にアンモニア（450ml、25％、6.6mol）を氷水浴中で温度を0℃未満に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで戻し、18時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール53c（7g、収率99％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 161.1[M+1]
【０１７６】
段階3
5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（1.13g、2.9mmol）を5.6mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール53c（0.93g、5.8mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、油浴中、45℃で14時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に飽和食塩水（15ml）を加え、ジクロロメタン（20ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル53d（600mg、収率72.5％）を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 454.2[M+1]
【０１７７】
段階4
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル53d（580mg、1.28mmol）を6mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、トルエン中のトリメチルアルミニウム（1.9ml、2mol/L、3.84mmol）を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で滴加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸溶液（20ml、6mol/L）を加え、室温で20分間撹拌した。混合物を氷水浴中、水酸化ナトリウム水溶液（12mol/L）で約pH12に調節し、ジクロロメタン（50ml×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53e（300mg、収率57.6％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 308.2[M+1]
【０１７８】
段階5
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム（130mg、0.977mmol）を3mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53e（300mg、0.977mmol）を2mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の反応系に温度を0℃未満に維持しながら滴下し、20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（12mol/L）で反応停止し、飽和食塩水（10ml）を加え、ジクロロメタンおよびメタノールの溶媒混合物（V:V＝10:1、100ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（200mg、収率61％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
【０１７９】
段階6
2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（50mg、0.149mmol）を261μlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（20.28mg、0.134mmol）およびピペリジン（7.3μl、0.074mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を暗所、油浴中、80℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53（40g、収率57％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 469.2[M+1]
2010526838.tif 000144
【０１８０】
実施例54
3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000145
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン54（40mg、収率54％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
2010526838.tif 000146
【０１８１】
実施例55
2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000147
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン55（77mg、収率90.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 560.1[M+1]
2010526838.tif 000148
【０１８２】
実施例56
2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000149
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン56（63mg、収率76.44％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 515.1[M+1]
2010526838.tif 000150
【０１８３】
実施例57
2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000151
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン57（68mg、収率91.2％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.1[M+1]
2010526838.tif 000152
【０１８４】
実施例58
3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000153
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン58（46mg、収率70.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 433.2[M+1]
2010526838.tif 000154
【０１８５】
実施例59
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000155
表題化合物を、実施例53の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例53の段階5から得た5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53fおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン59（30mg、収率63％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 529.1[M+1]
2010526838.tif 000156
【０１８６】
実施例60
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
2010526838.tif 000157
段階1
5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
臭化シクロプロピルマグネシウム（15ml、0.5mol/L）を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下、-10℃まで冷却した。5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b（1.26g、4.5mmol）を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を上の溶液に温度を-10℃に維持しながら滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水で反応停止し、硫酸溶液（20ml、10％）を加えて30分間撹拌し、酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60a（576mg、収率39.6％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 322.2[M-1]
【０１８７】
段階2
5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60a（323mg、1mmol）を4mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に臭化水素酸（2.8ml、40％）を加え、室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を酢酸エチル（10ml×5）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（15ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60b（345mg、収率89.5％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 329.4[M+1]
【０１８８】
段階3
5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(4-ブロモ-ブタ-1-エニル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60b（30mg、0.08mmol）を3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム（6mg、5％）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で45分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60c（21mg、収率70％）を無色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 388.0[M+1]
【０１８９】
段階4
5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(4-ブロモ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60c（220mg、0.57mmol）を5mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にN,N-ジエチルエチレンジアミン（164μl、1.13mmol）を加え、油浴中で30分間還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を蒸発させ、さらに1時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60d（187mg、収率78％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 424.3[M+1]
【０１９０】
段階5
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド
トリメチルアルミニウム（489μl、2mol/L）を3mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、6mlのトルエン中の5-(4-ジエチルアミノ-ブチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60d（345mg、0.82mmol）の溶液を上の溶液に室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌し、油浴中で2時間加熱還流し、さらにトリメチルアルミニウム（900μl、2mol/L）を加え、さらに7時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水で反応停止し、塩酸溶液（1ml、2mol/L）を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（10％）で約pH10に調節し、酢酸エチル（25ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60e（60mg、収率26.7％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 278.2[M+1]
【０１９１】
段階6
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60e（20mg、0.066mmol）を1mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（9.9mg、0.066mmol）を室温で加えた。反応混合物を暗所で溶解するまで撹拌し、0.1mlのピペリジンを加え、2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン60（14mg、収率48.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
2010526838.tif 000158
【０１９２】
実施例61
2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
2010526838.tif 000159
表題化合物を、実施例60の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例60の段階5から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60eおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン61（16mg、収率68％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.2[M+1]
2010526838.tif 000160
【０１９３】
実施例62
5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000161
段階1
5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階4から得た5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e（9.85g、30.3mmol）をアセトニトリル（50ml）に撹拌しながら溶解し、溶液に1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（8.2g、60.6mmol）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（11.6g、60.6mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（200ml）を加え、酢酸エチル（200ml×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル62a（8g、収率65％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 410.1[M+1]
【０１９４】
段階2
2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル62a（818mg、2mmol）を5mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に塩酸溶液（5ml、12mol/L）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中で2時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（10％）で約pH12に調節し、酢酸エチル（20ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62b（600mg、収率97％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 310.1[M+1]
【０１９５】
段階3
2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
2-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62b（600mg、1.94mmol）を4mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液にテトラヒドロフラン中のボランの溶液（7.79ml、1mol/L、7.79mmol）を氷水浴中、アルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を塩酸で反応停止し、室温で30分間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（10％）で約pH12に調節し、酢酸エチル（30ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62c（170mg、収率31％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 282.2[M+1]
【０１９６】
段階4
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2-[3-(2-エチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル62c（350mg、1.245mmol）およびトリメチルアルミニウム（1.25ml、2.49mmol）を75mlのトルエンに撹拌しながら溶解し、得られた混合物を油浴中、140℃で24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸（6mol/L）で約pH3に調節し、30分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（12mol/L）でpH14に調節し、ジクロロメタン（100ml×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（150ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62d（450mg）を黄色油状物で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 236.0[M+1]
【０１９７】
段階5
エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62d（450mg、1.91mmol）を20mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート（834mg、3.83mmol）、炭酸カリウム（528mg、3.83mmol）およびテトラヒドロフラン（30ml）を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に水（50ml）を加え、酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62e（40mg、収率6％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 336.2[M+1]
【０１９８】
段階6
エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
エチル-[2-(3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62e（40mg、0.119mmol）を25mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム（15.92mg、0.12mmol）を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で10分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（12mol/L）で反応停止し、室温でさらに15分間撹拌し、ジクロロメタン（20ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62f（54mg）を黄色固体で得、これを次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 364.1[M+1]
【０１９９】
段階7
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
エチル-[2-(2-ホルミル-3-メチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル62f（43mg、0.118mmol）を10mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（272μl、3.55mmol）を加え、氷水浴中で15分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド62jを得、これを次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 264.1[M+1]
【０２００】
段階8
5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド62j（45mg、0.118mmol）を5mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（16mg、0.106mmol）およびピペリジン（0.15ml、1.49mmol）を加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、90℃で1時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のエタノールを加え、ろ過して、表題化合物5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62（34mg、収率76％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.1[M+1]
2010526838.tif 000162
【０２０１】
実施例63
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩
2010526838.tif 000163
実施例1から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1（2.01g、4.75mmol）を279mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に2-ヒドロキシ-コハク酸（0.953g、7.11mmol）を一度に加えた。橙色溶液を減圧下で濃縮し、45mlのアセトニトリルを加え、油浴中で30分間加熱還流した。次いで、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩63（2.02g、収率76.2％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.1[M+1]
2010526838.tif 000164
【０２０２】
実施例64
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000165
段階1
5-クロロスルホニル-インドール-2-オン
1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64a（13.3g、100mmol）にクロロ硫酸（26.6ml、400mmol）を氷水浴中でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を氷水浴中で1時間と、室温でさらに1時間撹拌し、68℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（400ml）をゆっくり加え、撹拌して、黄色沈澱が生じた。室温で1時間放置した後、ろ過ケークを水（20ml×4）で洗浄し、乾燥して、表題化合物5-クロロスルホニル-インドール-2-オン64b（15.0g、収率65％）を黄色固体で得た。
参考文献：Acta Pharmacol Sin,; 2007, 28(1), 140-152.
【０２０３】
段階2
5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
リン酸1水素ナトリウム12水和物（142g、1.0mol）および亜硫酸ナトリウム（252g、2.0mol）を2Lの水に室温で溶解し、30℃まで加熱し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-塩化スルホニル64b（232g、1.0mol）を加えた。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトン（1.8L）中の臭化2,6-ジクロロベンジル（240g、1.0mol）を上の溶液に加え、60℃で1時間撹拌し、さらにアセトン（200ml）を加え、さらに2時間撹拌した。反応混合物を水（5L）で反応停止し、室温で1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを水（1L）およびアセトン（1L）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（314g、収率88％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 357.3[M+1]
2010526838.tif 000166
参考文献：Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317.
【０２０４】
段階3
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c（100mg、0.325mmol）および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（104mg、0.293mmol）を3mlのエタノールに溶解し、溶液に52μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン64（166mg、収率88％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 643.3[M+1]
2010526838.tif 000167
【０２０５】
実施例65
2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000168
段階1
5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
リン酸1水素ナトリウム12水和物（3.58g、10mmol）および亜硫酸ナトリウム（2.52g、20mmol）を20mlの水に溶解し、30℃まで加熱し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-塩化スルホニル64b（2.32g、10mmol）を加えた。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトン（18mL）中の臭化5-フルオロベンジル（1.9g、10mmol）を上の溶液にゆっくり加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水（50ml）で反応停止し、多量の沈澱が生じた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、ろ過し、水およびアセトンの溶媒混合物（20ml、V:V＝1:1）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（1.8g、収率59％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 304.1[M-1]
2010526838.tif 000169
参考文献：Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317.
【０２０６】
段階2
2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（60.2mg、0.21mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（57.6mg、0.19mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に50μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン65（90mg、収率81.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 577.3[M+1]
2010526838.tif 000170
【０２０７】
実施例66
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000171
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（75mg、0.262mmol）および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（84mg、0.236mmol）を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン66（117mg、収率79.6％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 627.3[M+1]
2010526838.tif 000172
【０２０８】
実施例67
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000173
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d（57.6mg、0.21mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（57.6mg、0.19mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン67（84mg、収率76％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 591.3[M+1]
2010526838.tif 000174
【０２０９】
実施例68
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000175
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d（57.6mg、0.21mmol）および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（67.2mg、0.19mmol）を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン68（93mg、収率77.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 641.2[M+1]
2010526838.tif 000176
【０２１０】
実施例69
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000177
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c（80mg、0.26mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（72mg、0.24mmol）を2.5mlのエタノールに溶解し、溶液に42μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5-(2-モルホリノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン69（120mg、収率85.7％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 593.5[M+1]
2010526838.tif 000178
【０２１１】
実施例70
(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000179
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（60mg、0.21mmol）および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（67mg、0.19mmol）を3mlのエタノールに溶解し、溶液に52μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン70（95mg、収率79％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 629.3[M+1]
2010526838.tif 000180
【０２１２】
実施例71
(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000181
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（60mg、0.21mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（58mg、0.19mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に34μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン71（73mg、収率66％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 579.3[M+1]
2010526838.tif 000182
【０２１３】
実施例72
(R,Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000183
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（80mg、0.24mmol）および5-(2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン64c（75mg、0.21mmol）を3mlのエタノールに溶解し、溶液に30μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、4分間撹拌し、反応混合物をマイクロ波下、120℃で4分間反応させると、橙色混濁溶液となった。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（2ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-((5-(2,6-ジクロロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン72（120mg、収率85％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 673.2[M+1]
2010526838.tif 000184
【０２１４】
実施例73
(R,Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000185
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（80mg、0.24mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（64mg、0.21mmol）を3mlのエタノールに溶解し、溶液に30μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、4分間撹拌し、反応混合物をマイクロ波下、120℃で4分間反応させると、橙色混濁溶液となった。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（2ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-((5-(4-フルオロベンジルスルホニル)-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン73（100mg、収率76％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 621.3[M-1]
2010526838.tif 000186
【０２１５】
実施例74
(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000187
段階1
1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
2-メチル-3-ニトロ-フェニルアミン74a（21.28g、0.14mol）を氷水浴中で70mlの濃塩酸に溶解し、水（40ml）を加え、0〜5℃で撹拌し、黄緑色沈澱が生じた。反応混合物に硝酸溶液（40ml、3.6M）を滴加し、15分間撹拌して、ろ過した。ろ液をヨウ化カリウム溶液（280ml、5.25M）に0〜5℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（10％）、水、チオ硫酸ナトリウム（5％）、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、褐色油状物（34.4g）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン74b（30.1g、収率81.7％）を白色固体で得た。
【０２１６】
段階2
3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
氷浴中のナトリウムエトキシド溶液（35ml、44mmol）にエタノール中の1-ヨード-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン74b（35ml、40mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、反応混合物を多量の褐色沈澱が生じるまで撹拌し、シュウ酸ジエチル（6ml、44mmol）を一度に加えた。反応混合物を油浴中、100℃で0.5時間還流し、水（70ml）を加え、さらに1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを蒸発させ、塩基条件下、酢酸エチル（50ml）で洗浄し、塩酸（1M）でpH3に調節し、酢酸エチル（30ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸74c（2.94g）を褐色油状物を得、次の段階で直接用いた。
MS: 334.2[M-1].
【０２１７】
段階3
(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸
3-(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸74c（2.086g、6.2mmol）を6mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に20mlの水および7mlの過酸化水素を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチル（20ml×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、上のろ過ケークと合わせ、乾燥して、表題化合物(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸74d（1.77g、収率70％）を褐色固体で得た。
【０２１８】
段階4
1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(2-ヨード-6-ニトロ-フェニル)-酢酸74d（0.91g、3mmol）をエタノール（30ml、95％）に溶解し、溶液に活性炭担持パラジウム（30mg、3％）を加えた。添加完了後、反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74e（516mg、収率63.4％）を白色固体で得た。
MS: 274.1[M-1]
【０２１９】
段階5
5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
1-ヒドロキシ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74e（326mg、1.19mmol）をドライアイス-アセトン浴中で24mlのジクロロメタンに溶解し、3フッ化(ジエチルアミノ)硫黄（0.16ml、1.19mmol）を温度を-25℃に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を-25℃で15分間、澄明になるまで撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、飽和食塩水（30ml）を加え、ジクロロメタン（30ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色固体（284mg）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74f（114mg、収率34.7％）を白色固体で得た。
MS: 276.6[M-1]
【０２２０】
段階6
4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-4-ヨード-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74f（277mg、1mmol）を10mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液に2,3-フルオロフェニルホウ酸（158mg、1mmol）、炭酸水素ナトリウム（168mg、2mmol）および水（10ml）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加完了後、混合物を撹拌してよく混合し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（109mg、0.15mmol）を加え、終夜加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩酸溶液（10ml、1M）を加え、酢酸エチル（10ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g（42mg、収率16％）を灰色固体で得た。
MS: 262.0[M+1].
【０２２１】
段階7
(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（73mg、0.25mmol）および4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g（60mg、0.23mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に35μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン74（23mg、収率19％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 537.2[M+1]
2010526838.tif 000188
【０２２２】
実施例75
2-((Z)-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-((R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000189
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（84mg、0.25mmol）および4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン74g（60mg、0.23mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に35μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物2-((Z)-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-((R)-2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン75（100mg、収率78％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 581.3[M+1]
2010526838.tif 000190
【０２２３】
実施例76
(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000191
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（30mg、0.09mmol）および4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（12mg、0.08mmol）を156μlのエタノールに溶解し、溶液に4.4μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン76（12mg、収率30％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI)：465.2(M+1)
2010526838.tif 000192
【０２２４】
実施例77
(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-((6-メトキシ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000193
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（30mg、0.09mmol）および6-メトキシル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（13mg、0.08mmol）を156μlのエタノールに溶解し、溶液に4.4μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-2-((6-メトキシ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン77（22mg、収率51％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：481.2(M+1)
2010526838.tif 000194
【０２２５】
実施例78
(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000195
段階1
(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン
モルホリン78a（4.356ml、50mmol）を2.5mlのtert-ブチルアルコールに室温で溶解し、溶液を0℃まで冷却し、溶液に(S)-(+)-2-クロロメチル-オキシラン（4.02ml、50mmol）をゆっくり加えた。添加完了後、反応系を室温まで自然に戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応系を氷水浴中で10℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドの溶液（30ml、1.67mol/L、50mmol）を加え、溶液の色が淡黄色から白色懸濁液に変わった。添加完了後、反応混合物をさらに30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応混合物を減圧下で濃縮し、20mlの水を加え、ジクロロメタン（100ml×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（100ml×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン78b（5.52g、収率77.2％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：144.4(M+1)
【０２２６】
段階2
(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール
(S)-4-オキシラニルメチル-モルホリン78b（5.52g、38.6mmol）に395mlのアンモニア水（25％、5.8mol）を氷水浴中で温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで自然に戻し、さらに18時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液を減圧下で濃縮して反応溶媒を除去し、表題化合物(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール78c（6.1g、収率99％）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI)：161.3(M+1)
【０２２７】
段階3
(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（1.13g、2.9mmol）を5.6mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、溶液に(R)-1-アミノ-3-モルホリン-4-イル-プロパン-2-オール78c（0.93g,5.8mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、45℃で14時間加熱した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液に15mlの飽和食塩水を加え、ジクロロメタン（20ml×3）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル78d（600mg、収率72.5％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI)：454.2(M+1)
【０２２８】
段階4
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
(S)-5-[3-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2および4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル78d（580mg、1.28mmol）を6mlのトルエンにアルゴン雰囲気下で溶解し、反応混合物を氷水浴中で冷却し、その間にトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（1.9ml、2mol/L、3.84mmol）を溶液に加えた。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応溶液を24時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止した。反応溶液を減圧下で濃縮して反応溶媒を除去し、20mlの塩酸（6mol/L）を加えて20分間撹拌し、氷水浴中、水酸化ナトリウム溶液（12mol/L）で約pH12に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（50ml×2）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン78e（300mg、収率57.6％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI)：308.2(M+1)
【０２２９】
段階5
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド
塩化(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム（130mg、0.977mmol）を3mlのジクロロメタンにアルゴン雰囲気下で撹拌しながら溶解し、溶液を氷水浴中で0℃まで冷却した。(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン78e（300mg、0.977mmol）を2mlのジクロロメタンに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を上の溶液に、温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、反応混合物を室温で20分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応溶液に水酸化ナトリウム溶液（12mol/L）を加えて反応を停止した。反応溶液に10mlの飽和食塩水を加え、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒（V:V＝10:1）（100ml×3）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（100ml×1）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（200mg、収率61％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI)：336.2(M+1)
【０２３０】
段階6
(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（50mg、0.149mmol）を261μlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（20.28mg、0.134mmol）およびピペリジン（7.3μl、0.074mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を暗所、油浴中の80℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応を停止し、油浴を取り除いた。反応系を室温まで冷却し、反応溶液をろ過し、ろ過ケークを乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン78（40mg、収率57％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：469.2(M+1)
2010526838.tif 000196
【０２３１】
実施例79
(S,Z)-2-((5-クロロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000197
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（40mg、0.12 mmol）および5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（20mg、0.12mmol）を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-クロロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン79（46mg、収率79％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：485.2(M+1)
2010526838.tif 000198
【０２３２】
実施例80
(S,Z)-2-((5-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000199
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（40mg、0.12mmol）および5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（25mg、0.12mmol）を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((5-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン80（51mg、収率81％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：529.1(M+1)
2010526838.tif 000200
【０２３３】
実施例81
(S,Z)-2-((4-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000201
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（40mg、0.12mmol）および4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（25mg、0.12mmol）を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((4-ブロモ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン81（34mg、収率54％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：529.3(M+1)
2010526838.tif 000202
【０２３４】
実施例82
(S,Z)-2-((7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000203
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（40mg、0.12mmol）および7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4b（27mg、0.12mmol）を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-2-((7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン82（48mg、収率73.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：547.5(M+1)
2010526838.tif 000204
【０２３５】
実施例83
(S,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン
2010526838.tif 000205
(S)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド78f（40mg、0.12 mmol）および4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（18mg、0.12mmol）を1.5mlのエタノールに溶解し、溶液に6μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（1ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(S,Z)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-3-メチル-2-((4-メチル-2-オキソインドリン-3-イリデン)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[3,2-c]アゼピン-4(1H)-オン83（35mg、収率63.6％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI)：465.2(M+1)
2010526838.tif 000206
【０２３６】
生物学的検定法
実施例1：細胞増殖の阻害検定法
内皮成長因子受容体（VEGFR）高発現ヒト癌細胞-HUVEC細胞の増殖阻害（細胞毒性）に対する本発明の異なる化合物の活性および効果のレベルを評価するために、下記のインビトロ検定法を用いてもよい。
【０２３７】
本明細書に記載の細胞検定法は、インビトロで癌細胞のVEGFRを通じて化合物の抗血管形成および増殖阻害活性および効果を試験するためのものである。効果および活性は、癌細胞を死滅させるIC50値で表す。検定法の一般的手順は下記のとおりである：VEGFRを高度に発現するヒト細胞を選択し、96穴細胞培養プレートに適当な濃度（例えば、培地1mlあたり5000細胞）で播種する。次いで、細胞を二酸化炭素（CO2）インキュベーター内で、約85％コンフルエントになるまで培養する。次いで、細胞培養培地を試験化合物を一連の濃度（一般に6から7濃度）で添加した新鮮なものに置き換える。次いで、細胞をインキュベーターに戻し、連続72時間培養する。72時間後、化合物に曝露した細胞および対照細胞の増殖を、スルホローダミンB（SRB）法を用いて検定する。試験した細胞における化合物のIC50を、試験化合物の一連の濃度の阻害率データにより算出する。
【０２３８】
材料と方法：
a.  ジメチルスルホキシド（Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20050806）
b.  HUVEC細胞（Institute of biochemistry and cell biologyから購入）
c.  Falcon 100mm細胞培養プレート（Baton Dickison Labware、Baton Dickison and company、カタログ番号18677）
d.  Corning 96穴培養クラスター（Corning Incorporated、カタログ番号3599）
e.  Fisherピペット（Fisher scientific、カタログ番号03-692-164）
f.  DMEM/F12細胞培地（Gibco、カタログ番号12400-024）
g.  ウシ胎仔血清、オーストラリア起源（Gibco、カタログ番号10099-141）
h.  リン酸緩衝化食塩水（Gibco、カタログ番号10010-072）
i.  0.25％トリプシン-EDTA（Gibco、カタログ番号25200-056）
j.  スルホローダミンB（Sigma、カタログ番号3520-42-1）
k.  酢酸（Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20060508）
l.  トリクロロ酢酸（Sinophma chemical reagent company、カタログ番号T20060305）
m.  トリス塩基（Amresco、カタログ番号0826）
n.  クラスII A/B3生物学的安全キャビネット（ThermoForma、カタログ番号HB0053-03）
o.  シリーズII水ジャケットCO2インキュベーター（ThermoForma、モデル：3111）
p.  遠心機（Fisher Scientific Marathon 8 k、カタログ番号0027-02）
q.  Novastarプレート読み取り器（BMG Labtech、カタログ番号700-0081）
r.  オービタルシェーカー（Qilinbeier、カタログ番号TS-1）
【０２３９】
プロトコル：
下記のプロトコルを用いて、HUVEC細胞に対する本発明の試験化合物のIC50値の細胞毒活性を検定する：
1.  HUVEC細胞を100mmコーニング培養プレートの培地（10％FBS補足DMEM/F12）中、37℃、5％CO2でコンフルエントになるまで培養した。
2.  HUVEC細胞を100mmプレート中、FBSで洗浄し、次いで細胞をトリプシン処理により回収し、コーニング96穴細胞培養プレートに50000細胞/mlで播種し、各プレートにつき6ウェルをバックグラウンドとして空のままにした。
3.  細胞を96穴プレート中、37℃、5％CO2で85％コンフルエントになるまで培養した。
4.  DMSOを用いて候補化合物を20mMの濃度に溶解し、化合物の保存溶液を調製した。次いで、DMSOを用いて保存溶液を希釈し、一連の濃度の試験化合物溶液（すなわち、2mM、1mM、0.2mM、20μM、2μM、0.2μM）とした。
5.  細胞培養培地（この場合、10％FBS補足DMEM/F12）を用いて、上で調製した化合物溶液を希釈した。5μlのDMSO化合物溶液を95μlの培地に加え、ボルテックスでよく混合することにより、一連の濃度のDMSO化合物溶液を培地で20倍希釈した。これにより、HUVEC細胞が曝露されるDMSO濃度が0.5％を越えないようにした。
6.  HUVEC細胞がプレートの底に接着し、約85％コンフルエントになった後、培地を10％FBSを補足した新鮮DMEM/F12を含む新鮮なものに置き換えた。各ウェルに180μlの培地を加え、次いで、段階5で調製した試験化合物の培地溶液20μlを各ウェルに加えた。陰性対照群細胞のために、0.5％の純粋DMSOを含む培地20μlを加えた。次いで、HUVEC細胞を一連の最終濃度100μM、10μM、5μM、1μM、0.1μM、0.01μM、および0.001μMの各試験化合物に曝露した。
7.  培養プレートをインキュベーターに戻し、37℃、5％CO2で72時間培養した。
8.  72時間後、培養物をインキュベーターから無菌作業領域へと取り出した。
9.  試薬等級の水をTCAに加えて固定液（50％トリクロロ酢酸-TCA）を調製し、培地の上面に50μlの冷TCA溶液を静かに重ねて細胞を固定した。
10.  プレートを4℃で1時間インキュベートし、次いで水で数回洗浄してTCA、血清タンパク質などを除去した。プレートを風乾し、使用まで保存した。無菌のバックグラウンド光学密度を、細胞を含まない培地と共にインキュベートしたウェルで測定した。
11.  10％酢酸溶液を用いて0.4％スルホローダミンB溶液を調製した。50μlのスルホローダミンB溶液を96穴プレートの各ウェルに加えた。
12.  細胞を30分間染色した。
13.  10％酢酸の洗浄溶液を調製した。染色期間終了時に、染色剤を除去し、細胞を10％酢酸で速やかに洗浄した。取り込まれていない色素が除去されるまで繰り返す。タンパク質に結合した色素の脱離を減らすために、洗浄回数は最小限に保った。洗浄後、培養物を風乾した。
14.  次いで、取り込まれた色素を一定量のスルホローダミンBに溶解した。可溶化溶液（10mMトリス）は培地の元の体積と同じであった。次いで、培養物を室温で5分間放置し、旋回振盪機で静かに撹拌することにより色素を十分に混合した。
15.  波長565nmの分光光度法により吸光度を測定した。96穴プレートのバックグラウンド吸光度を690nmで測定し、565nmの測定値から差し引いた。
16.  阻害率（IR）を下記のとおりに算出した：
IR＝100×(対照細胞の吸光度−各濃度の試験化合物に曝露した細胞の吸光度)/対照細胞の吸光度％。
IC50値は異なる濃度勾配の化合物のIRから誘導することができる。
【０２４０】
本発明の化合物の活性：
本発明の化合物の生物活性を、前述の検定法を用いて試験する。IC50値を測定し、下記の表に示す：
2010526838.tif 000207
【０２４１】
実施例2：VEGF-R2キナーゼ検定法
本検定法は、ELISA検定法において組換えヒトVEGF-R2のインビトロキナーゼ活性を測定するために用いる。
【０２４２】
材料と試薬：
a.  洗浄緩衝液（PBS-T緩衝液）：1×PBS（137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2HPO4、1.4mM KH2PO4、pH 7.2に調節）および0.05％トゥイーン-20。
b.  PBS-T緩衝液中1％ウシ血清アルブミン（BSA、Calbiochem #136593）。
c.  停止緩衝液：50mM EDTA、pH 8.0。
d.  DELFIAR(登録商標)ユーロピウム標識抗マウスIgG（PerkinElmer Life Sciences #AD0124）。
e.  DELFIAR(登録商標)強化溶液（PerkinElmer Life Sciences #1244-105）。
f.  DELFIAR(登録商標)ストレプトアビジンコーティング96穴黄色プレート（PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005）。
g.  組換えヒトVEGF-R2キナーゼ（50mMトリス-HCl（pH8.0）、100mM NaCl、5mM DTT、15mM還元グルタチオンおよび20％グリセロール中で供給）（Cell signaling technology #7787）。
h.  10mM ATP溶液（Cell signaling technology #9804）。
i.  ビオチン-ガストリン前駆体（Tyr87）ペプチド（Cell signaling technology #1310）。
j.  ホスホ-チロシンマウスmAb（P-Tyr-100）（Cell signaling technology #9411）。
k.  HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液（4×）
1×キナーゼ緩衝液：
60mM HEPES
5mM MgCl2
5mM MnCl2
3μM Na3VO4
（Cell signaling technology #9805）。
l.  1.25M DTT（1000×）（Cell signaling technology）。
【０２４３】
手順：
下記のプロトコルを用いた：
1.  試験化合物をDMSOで所望の最終検定濃度に希釈した。1μlの試験化合物、陰性対照（いかなる試験化合物も加えていない試料）、1μlのDMSOを各検定のために加えた。
2.  6μM基質ペプチド（Tyr87）をdH2O（1：1）で希釈し、15μlをすべての検定に加えた。
3.  VEGF-R2酵素を-80℃から氷にただちに移し、酵素を氷上で解凍した。
4.  2.2μgのVEGF-R2酵素を酵素チューブに加えた。
5.  10μlのDTT（1.25M）を2.5mlの4×HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl2、12μM Na3VO4）に加えて、DTT/キナーゼ緩衝液を調製した。
6.  0.75mlのDTT/キナーゼ緩衝液を各酵素チューブに移して4×反応カクテルを調製し、7.5μlの4×反応カクテルをすべての検定に加えた。
7.  2μlのATP（10mM）を498μlのdH2Oに加え、7.5μlをすべての検定に加えた。
30μl反応のための最終検定条件
60mM HEPES pH7.5
5mM MgCl2
5mM MnCl2
3μM Na3VO4
1.25mM DTT
10μM ATP
1.5μM基質ペプチド
22ng VEGF-R2キナーゼ
8.  反応チューブを25℃で30分間インキュベートした。
9.  30μl/検定停止緩衝液（50mM EDTA、pH8.0）を加えて反応を停止した。
10.  25μlの各反応および75μlのdH2O/ウェルを96穴ストレプトアビジンコーティングプレートに移し、室温で60分間振盪した。
11.  各ウェルを200μlのPBS-T緩衝液で3回洗浄した。プレートを紙タオル上で軽打して過剰の液体を除去した。
12.  一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を1％BSAを含むPBS-T緩衝液中で1：1000に希釈し、100μlの希釈一次抗体を各ウェルに加えた。
13.  反応チューブを室温で60分間振盪しながらインキュベートした。
14.  洗浄を段階11で前述したとおりに行った。
15.  ユーロピウム標識抗マウスIgGを1％BSAを含むPBS-T緩衝液中で1：500に希釈し、100μlの希釈抗体を各ウェルに加えた。
16.  反応チューブを室温で30分間振盪しながらインキュベートした。
17.  各ウェルを200μlのPBS-T緩衝液で5回洗浄した。プレートを紙タオル上で軽打して過剰の液体を除去した。
18.  100μl/ウェルのDELFIAR(登録商標)Enhancement Solutionを加えた。
19.  反応チューブを室温で5分間振盪しながらインキュベートした。
20.  蛍光発光を適当な時間分解プレート読み取り器により615nmで検出した。
阻害率を算出する：IR（％）＝100−100*(X−B)/(N−B)
X＝試験化合物を含むウェルの蛍光値
N＝陰性対照
B＝ブランク
【０２４４】
IC50値は異なる濃度勾配の化合物のIRから誘導することができる。
【０２４５】
本発明の化合物の活性：
本発明の化合物の生化学的活性を、前述の検定法を用いて試験する。IC50値を測定し、下記の表に示す：
2010526838.tif 000208
【０２４６】
インビボでの薬力学的検定法
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の化合物の治療効果
1.  概要：
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の治療効果を推定した。実施例63の化合物の持続的経口投与は顕著にHT-29ヒト結腸癌の成長を阻害し、腫瘍体積を低減し、マウスは化合物に対してよく耐容することができる。
【０２４７】
2.  目的：
ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の化合物の治療効果を推定した。
【０２４８】
3.  試験薬：
薬物名およびバッチ：実施例63の化合物は黄色粉末である。
調製法：実施例63の化合物を蒸留水で対応する濃度に調製した。
【０２４９】
4.  試験動物：
6から7週齢の雌BALB/cA-ヌードマウスをSlaccas Experimental Animalから購入した。証明書番号：SCXK(Shanghai) 2003-0003。育成条件：SPFレベル。
【０２５０】
5.  試験プロトコル：
ヌードマウスにHT-29ヒト結腸癌細胞を皮下接種した。腫瘍が100〜300mm3に成長した後、マウスを群に無作為に分けた（d0）。用量および投与法を表1に示した。腫瘍の体積およびマウスの体重を1週間に2〜3回測定した。腫瘍体積（V）の計算式は下記のとおりである：V＝1/2×a×b2、a：腫瘍の長さ、b：腫瘍の幅。
【０２５１】
（表１）ヌードマウスのHT-29ヒト結腸癌異種移植片に対する実施例63の化合物の治療効果。
2010526838.tif 000209
d0：初回投与時；dn：初回投与後13日目；TV：腫瘍の体積；RTV：相対腫瘍体積；*対照に対してP<0.01。
【０２５２】
6.  結論：
実施例63は明らかにHT-29ヒト結腸癌の成長を阻害し、腫瘍体積を低減した；マウスは明白な毒性を示すことなく化合物に対してよく耐容することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
2010526838.tif 000236
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項２】
R3がメチルである、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1およびR2が水素である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の式（IA）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2010526838.tif 000237
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項５】
下記の式（IB）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：：
2010526838.tif 000238
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項６】
2010526838.tif 000239
2010526838.tif 000240
2010526838.tif 000241
2010526838.tif 000242
2010526838.tif 000243
を含む、請求項1または2記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の有効な治療用量のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸の群より選択される酸により形成される塩である、請求項1記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（I）の化合物の合成における中間体である、下記の式（IC）または（ID）を有する化合物：
2010526838.tif 000244
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【請求項１０】
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階；
2010526838.tif 000245
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階；
2010526838.tif 000246
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階；
2010526838.tif 000247
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階；
2010526838.tif 000248
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階；
2010526838.tif 000249
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階；
2010526838.tif 000250
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階；
2010526838.tif 000251
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、無水トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階；
2010526838.tif 000252
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階
2010526838.tif 000253
を含む、請求項9記載の中間式（IC）の化合物の調製法。
【請求項１１】
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階；
2010526838.tif 000254
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階；
2010526838.tif 000255
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階；
2010526838.tif 000256
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階；
2010526838.tif 000257
ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階；
2010526838.tif 000258
を含む、請求項9記載の中間式（ID）の化合物の調製法。
【請求項１２】
オキシインドールをアルデヒドと、トリエチルアミンまたはピペリジン存在下で反応させ、反応混合物を2〜12時間加熱還流する段階を含む方法であって、該アルデヒドが、式
2010526838.tif 000259
を有し、かつ該オキシインドールが、式
2010526838.tif 000260
を有する、請求項1〜6記載のピロロ窒素複素環誘導体の調製法。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼを請求項1〜6のいずれか一項記載のピロロ窒素複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【請求項１４】
前記タンパク質キナーゼが受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼおよびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
タンパク質キナーゼ関連障害の治療用の医薬の調製における、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFRおよびFlt3に関連する障害からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、多発性血管芽腫、炎症性疾患および線維症からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
【請求項１８】
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌および卵巣癌から選択される癌である、請求項15記載の使用。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼを請求項7記載の組成物と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
先行技術の欠陥を克服するために、本発明は式（I）を有するピロロ窒素複素環誘導体、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、およびその代謝物、前駆体またはプロドラッグを提供することを目的とし、ここで該互変異性体はZ配置およびE配置を含む。
2010526838.tif 000261
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
さらに、本発明は式（IA）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2010526838.tif 000262
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
さらに、本発明は式（IB）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
2010526838.tif 000263
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され；
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され；
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10から独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；かつ
rは1から6の整数であり；
またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の化合物は下記を含むが、それらに限定されるわけではない：
2010526838.tif 000264
2010526838.tif 000265
2010526838.tif 000266
2010526838.tif 000267
2010526838.tif 000268
2010526838.tif 000269
2010526838.tif 000270
2010526838.tif 000271
2010526838.tif 000272
2010526838.tif 000273
2010526838.tif 000274
2010526838.tif 000275
2010526838.tif 000276
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
さらに、本発明は式（I）の化合物の合成における中間体としての式（IC）または（ID）を有する化合物に関する：
2010526838.tif 000277
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され；
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており；
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子をさらに任意に含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており；
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され；
nは2から6の整数であり；
zは1から4の整数であり；かつ
rは1から6の整数である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
さらにもう一つの局面において、本発明は、人工組換えタンパク質キナーゼを本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、ELISA法でキナーゼ活性を評価することにより、タンパク質キナーゼ活性を識別しうる化合物を目的とする。
[請求項101]
式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩:
2010526838.tif 000278
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素原子であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項102]
R3がメチルである、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項103]
R1およびR2が水素である、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項104]
下記の式(IA)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩:
2010526838.tif 000279
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項105]
下記の式(IB)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項101記載の化合物またはその薬学的に許容される塩::
2010526838.tif 000280
式中、
Xは炭素および窒素からなる群より選択され;
R1およびR2はそれぞれ水素およびアルキルからなる群より独立に選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
Xが窒素であるとき、R5は存在せず、R6、R7、R8はそれぞれ水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され;
Xが炭素であるとき、R5、R6、R7、R8はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9および-NHCO2R10からなる群より独立に選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはアルキル、アルコキシルおよびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびS原子からなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項106]
2010526838.tif 000281
2010526838.tif 000282
2010526838.tif 000283
2010526838.tif 000284
2010526838.tif 000285
を含む、請求項101または102記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項107]
請求項101〜106のいずれか一項記載の有効な治療用量のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[請求項108]
薬学的に許容される塩が、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸の群より選択される酸により形成される塩である、請求項101記載のピロロ窒素複素環誘導体の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[請求項109]
式(I)の化合物の合成における中間体である、下記の式(IC)または(ID)を有する化合物:
2010526838.tif 000286
式中、
R2は水素およびアルキルからなる群より選択され;
R3はアルキル、トリフルオロメチル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリールまたはアラルキルは1つまたは複数のハロゲンでさらに置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはアリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド基、アミノカルボニル、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10はそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはアルキル、アリール、ハロアリール、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる群より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R9およびR10は結合した原子と一緒になって4から8員ヘテロ環を形成し、ここで該4から8員ヘテロ環はN、OおよびSからなる群より選択される1つから複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ該4から8員環はアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、アリールオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステルおよび-NR9R10からなる1つまたは複数の基でさらに置換されており;
R11は水素およびアルキルからなる群より選択され;
nは2から6の整数であり;
zは1から4の整数であり;かつ
rは1から6の整数である。
[請求項110]
出発原料ピロールメチルカルボン酸ジエステルIC-1をテトラヒドロフラン中、酢酸存在下で硝酸セリウムアンモニウムと室温で反応させて、ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を得る段階;
2010526838.tif 000287
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2を無水テトラヒドロフラン中で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと、ウィッティヒ反応により反応させて、ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を得る段階;
2010526838.tif 000288
ピロールエトキシカルボニルエテニルジカルボン酸エステルIC-3を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を得る段階;
2010526838.tif 000289
ピロールエトキシカルボニエチルジカルボン酸エステルIC-4を水酸化リチウム水溶液中で加水分解して、ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を得る段階;
2010526838.tif 000290
ピロールカルボキシルエチルジカルボン酸エステルIC-5を無水テトラヒドロフラン中、ボラン-テトラヒドロフラン溶液により-20〜-5℃で還元して、ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を得る段階;
2010526838.tif 000291
ピロールヒドロキシプロピルジカルボン酸エステルIC-6を無水ジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、-20〜-5℃でメシル化して、ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を得る段階;
2010526838.tif 000292
ピロールメチルスルホニルオキシ-プロピルジカルボン酸エステルIC-7を異なるアミンと反応させて、ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8を得る段階;
2010526838.tif 000293
ピロールアミドジカルボン酸エステルIC-8をトリメチルアルミニウムと、無水トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9を得る段階;
2010526838.tif 000294
ピロロ縮合7員アザ複素環エステルIC-9をトリフルオロ酢酸と、アルゴン雰囲気下、30〜50℃で反応させて、ピロロ縮合7員アザ複素環ホルムアルデヒドICを得る段階
2010526838.tif 000295
を含む、請求項109記載の中間式(IC)の化合物の調製法。
[請求項111]
ピロールアルデヒドカルボン酸ジエステルIC-2をグリニャール試薬の臭化シクロプロピルマグネシウムと、無水テトラヒドロフラン中、室温、アルゴン雰囲気下で反応させて、ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を得る段階;
2010526838.tif 000296
ピロールシクロプロピルヒドロキシカルボン酸ジエステルID-1を臭化水素酸と、メタノール中で反応させて、ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を得る段階;
2010526838.tif 000297
ブロモ-ブテニルピロールジエステルID-2を無水エタノール中、パラジウム/炭素により触媒された水素により室温で還元して、ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を得る段階;
2010526838.tif 000298
ブロモ-ブチルピロールジエステルID-3を異なるアミンと、ジクロロメタン中、還流下で反応させて、ピロールアミドジカルボン酸ジエステルID-4を得る段階;
ピロールp152-4.gifアミドジカルボン酸ジエステルID-4をトリメチルアルミニウムと、トルエン中、還流下で反応させて、ピロロ縮合8員アザ複素環アルデヒドIDを得る段階;
2010526838.tif 000299
を含む、請求項109記載の中間式(ID)の化合物の調製法。
[請求項112]
オキシインドールをアルデヒドと、トリエチルアミンまたはピペリジン存在下で反応させ、反応混合物を2〜12時間加熱還流する段階を含む方法であって、該アルデヒドが、式
2010526838.tif 000300
を有し、かつ該オキシインドールが、式
2010526838.tif 000301
を有する、請求項101〜106記載のピロロ窒素複素環誘導体の調製法。
[請求項113]
タンパク質キナーゼを請求項101〜106のいずれか一項記載のピロロ窒素複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
[請求項114]
前記タンパク質キナーゼが受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼおよびセリン-トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項113記載の方法。
[請求項115]
タンパク質キナーゼ関連障害の治療用の医薬の調製における、請求項101記載の化合物の使用。
[請求項116]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、PDGFR、c-Kit、c-Met、FGFRおよびFlt3に関連する障害からなる群より選択される、請求項115記載の使用。
[請求項117]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、白血病、糖尿病、自己免疫疾患、過形成、乾癬、骨関節症、関節リウマチ、血管形成、心血管疾患、多発性血管芽腫、炎症性疾患および線維症からなる群より選択される、請求項115記載の使用。
[請求項118]
前記タンパク質キナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、甲状腺腺癌、乳癌、頭頸部癌、子宮癌、食道癌、黒色腫、膀胱癌、泌尿器および生殖器系の癌肉腫、胃腸癌、神経膠腫、結腸直腸癌および卵巣癌から選択される癌である、請求項115記載の使用。
[請求項119]
タンパク質キナーゼを請求項107記載の組成物と接触させる段階を含む、タンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
調製実施例 
実施例1
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000302
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
段階10
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1j（0.271g、0.93mmol）および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（0.127g、0.84mmol）を1.4mlの無水エタノールに室温で撹拌しながら溶解し、得られた混合物を暗所で10分間撹拌し、ピペリジン（0.15ml、1.49mmol）を加えた。混合物を油浴中、アルゴン雰囲気下、70℃で約1.5時間還流し、多量の橙色沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1（0.288g、収率80.76％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.3[M+1]
2010526838.tif 000303
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
実施例2
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000304
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン2（27mg、収率60.0％）を赤橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 441.1[M+1]
2010526838.tif 000305
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例3
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000306
段階1
(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸
(3-フルオロ-フェニル)-酢酸3a（31.5g、0.204mol）を硫酸（64ml、98％）に室温で撹拌しながら溶解し、硝酸（65％〜68％）および硫酸（98％）の混合物（V:V＝1:1、100ml）を、温度を約35℃に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を35℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過して、表題化合物(5-フルオロ-2,4-ジニトロ-フェニル)-酢酸3b（49mg）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 243.5[M-1]
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
段階5
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン3（61mg、収率62.2％）を赤茶色固体で得た。
MS m/z (ESI): 548.3[M+1]
2010526838.tif 000307
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例4
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000308
段階1
7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a（1.5g、0.01mol）を15mlのアセトニトリルに撹拌しながら溶解し、N-ブロモスクシンイミド（1.8g、0.01mol）を室温で滴加した。添加完了後、混合物を終夜撹拌し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して、7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4b（2g、収率87％）を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 228.3[M-1]
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
段階2
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン4（55mg、収率61.1％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 503.6[M+1]
2010526838.tif 000309
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
実施例5
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000310
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン5（59mg、収率67.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.5[M+1]
2010526838.tif 000311
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
実施例6
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000312
段階1
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
4-ブロモ-1H-インドール6a（29.4g、150mmol）を600mlのジメチルスルホキシドに撹拌しながら溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン（41.9g、165mmol）、酢酸カリウム（44.1g、450mmol）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（3.6g、4.8mmol）をアルゴン雰囲気下で逐次加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、80℃で22時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に水（2L）を加え、酢酸エチル（2L×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（2L×5）で洗浄し。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、再結晶させて、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール6b（20g、収率60％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 243.9[M+1]
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
段階4
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン6（43mg、収率61.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 519.6[M+1]
2010526838.tif 000313
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例7
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000314
段階1
N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（2.028g、12.2mmol）を30mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に1.3mlのピリジンを室温で加えた。反応系をドライアイス-エタノール浴中、約-50℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（20ml）中の塩化メトキシ-アセチル（1.35g、12.5mmol）の溶液を上の反応系に加えた。添加完了後、氷-エタノール浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水（10ml×3）で洗浄し、メタノールで再結晶させて、N-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7a（1.18mg、収率40.6％）を灰色固体で得た。
MS m/z (ESI): 239.3[M+1]
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
段階2
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド7（37mg、収率53.6％）を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.5[M+1]
2010526838.tif 000315
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例8
(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000316
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（450mg、2.71mmol）を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、364μlのピペリジンを加えた。テトラヒドロフラン10ml中の酢酸1-クロロカルボニル-エチルエステル（423mg、2.71mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、表題化合物酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-エチルエステル8a（840mg）を白色固体で得、次の段階で直接用いた。
MS m/z (ESI): 281.5[M+1]
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
段階3
(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8（28mg、収率40.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 512.4[M+1]
2010526838.tif 000317
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例9
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
2010526838.tif 000318
段階1
酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル
5-フルオロ-6-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（410mg、2.47mmol）を10mlのテトラヒドロフランに室温で撹拌しながら溶解した。混合物をドライアイス-アセトン浴中で-45℃まで冷却し、ピペリジン（322μl）を加えた。テトラヒドロフラン（10ml）中の酢酸1-クロロカルボニル-1-メチル-エチルエステル（423mg、2.71mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、氷-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、酢酸1-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル9a（792mg）を白色固体で得、次の段階に進めた。
MS m/z (ESI): 293.7[M-1]
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
段階3
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9bを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド9（39mg、収率62.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.4[M+1]
2010526838.tif 000319
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例10
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000320
段階1
3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（5.812g、15mmol）および2-モルホリン-4-イル-エチルアミン（10.725g、82.5mmol）を水浴中、30℃で溶解し、室温で5.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（100ml）および飽和食塩水（100ml）を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水（100ml×4）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-メチル-5-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル10a（2.238g、収率87％）を淡黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 424.9[M+1]
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
段階4
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10c（53mg、0.174mmol）および5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（29mg、0.174mmol）を0.9mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.1ml、1.0mmol）を室温で加えた。混合物を油浴中で2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。次いで、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン10（30g、収率38％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 455.2[M+1]
2010526838.tif 000321
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例11
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000322
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン11（29mg、収率51.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.3[M+1]
2010526838.tif 000323
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例12
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000324
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン12（20mg、収率29％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 533.3[M+1]
2010526838.tif 000325
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例13
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000326
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン13（30mg、収率45.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 585.1[M+1]
2010526838.tif 000327
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例14
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000328
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン14（23mg、収率33.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 486.2[M+1]
2010526838.tif 000329
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例15
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000330
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび6-メトキシ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン15（31mg、収率52.7％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.4[M+1]
2010526838.tif 000331
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
実施例16
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000332
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン16（25mg、収率44.1％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 421.5[M+1]
2010526838.tif 000333
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例17
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000334
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン17（18mg、収率29.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 451.5[M+1]
2010526838.tif 000335
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例18
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000336
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド18（47mg、収率60％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000337
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例19
(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000338
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン19（57mg、収率69％）を洋紅色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000339
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例20
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000340
段階1
5-フルオロ-7-ニトロ-インドール-2-オン
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4a（5.0g、33mmol）を硫酸（17.6ml、98％）に-5℃で撹拌しながら溶解し、溶液に硝酸（2.1ml、65％〜68％）を温度を0℃未満に維持しながら加えた。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を氷水に加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水で3回洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-フルオロ-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン20a（4.0g、収率62.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 196.3[M+1]
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
段階4
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド20（37mg、収率52％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 480.2[M-1]
2010526838.tif 000341
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
実施例21
(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000342
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド21（44mg、収率58％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 526.1[M+1]
2010526838.tif 000343
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例22
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000344
表題化合物を、実施例10の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例10の段階3から得た3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド10cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン22（59mg、収率60％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 500.0[M+1]
2010526838.tif 000345
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例23
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000346
段階1
5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階6から得た5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（11.964g、25.7mmol）をN,N-ジメチルエチレンジアミン（12ml、97mmol）に溶解し、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（80ml）および飽和食塩水（80ml）を加え、5分間撹拌し、層に分離した。有機相を飽和食塩水（80ml×4）で洗浄してN,N-ジメチルエチレンジアミンを除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[3-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-プロピル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル23a（5.85g、収率45.9％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 382.2[M+1]
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
段階4
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23c（53mg、0.2mmol）を1mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（34mg、0.2mmol）およびピペリジン（0.1ml）を加えた。添加完了後、混合物を暗所で撹拌してよく混合し、2時間加熱還流し、多量の沈澱が生じた。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークをエタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン23（62mg、収率75％）を橙色粉末で得た。
MS m/z (ESI): 413.1[M+1]
2010526838.tif 000347
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例24
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000348
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン24（71mg、収率77％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
2010526838.tif 000349
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例25
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000350
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン25（205mg、収率68％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.0[M+1]
2010526838.tif 000351
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
実施例26
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000352
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド26（71mg、収率79％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 440.1[M+1]
2010526838.tif 000353
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例27
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000354
段階1
酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル
6-アミノ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3d（500mg、3.0mmol）を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、溶液に0.4mlのピリジンを室温で加えた。撹拌してよく混合した後、混合物をドライアイス-アセトン浴中で-40℃まで冷却した。10mlのテトラヒドロフラン中の酢酸クロロカルボニルメチルエステル（420mg、3.0mmol）の溶液を上の反応系に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。得られた固体を水で3回洗浄し、乾燥して、表題化合物酢酸(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルバモイル)-メチルエステル27a（562mg、収率70.4％）を灰色固体で得た。
MS: 265.3[M-1]
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
段階3
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよびN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド27（80mg、収率83.4％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 457.0[M+1]
2010526838.tif 000355
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
実施例28
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000356
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（8.462g、21.75mmol）を2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン（6.3ml、49.79）に撹拌しながら溶解し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（200ml）および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水（30ml×3）、飽和食塩水（40ml×2）で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル28a（4.488g、収率63.5％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 406.5[M-1]
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
段階4
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（40mg、0.134mmol）および実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6d（31mg、0.127mmol）を0.3mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.03ml、0.3mmol）を加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン28（40mg、収率57％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 517.2[M+1]
2010526838.tif 000357
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
実施例29
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド
2010526838.tif 000358
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例20の段階3から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-ホルムアミド20cを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル}-ホルムアミド29（59mg、収率95％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 466.2[M+1]
2010526838.tif 000359
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例30
(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
2010526838.tif 000360
段階1
5-ニトロ-インドール-2-オン
1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30a（20.0g、150mmol）を硫酸（100ml、98％）に氷水浴中で撹拌しながら溶解し、硝酸（10ml、65％〜68％）を温度を0℃未満に維持しながら滴加した。添加完了後、混合物を0℃で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に氷を加え、解氷後にろ過した。ろ過ケークを水（20ml×3）で洗浄し、得られた固体を再結晶させて、表題化合物5-ニトロ-インドール-2-オン30b（25.3g、収率92.4％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 177.3[M-1]
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
段階4
(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよびN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、(Z)-N-{3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド30（50mg、収率80％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 462.2[M+1]
2010526838.tif 000361
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
実施例31
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000362
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例27の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-アセトアミド27bを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド31（50mg、収率76％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
2010526838.tif 000363
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
実施例32
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000364
段階1
3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
5-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1g（10.64g、27.3mmol）を2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン（7ml、49.2mmol）に溶解し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物に酢酸エチル（200ml）および少量のメタノールを澄明溶液が得られるまで加えた。混合物を水（30ml×3）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（40ml×2）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物3-メチル-5-[3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)-プロピル]-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル32a（5.35g、収率46.5％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 422.3[M+1]
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
段階5
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32d（50mg、0.165mmol）および5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（22.4mg、0.15mmol）を0.3mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液にピペリジン（0.05ml、0.5mmol）を室温で加えた。添加完了後、混合物を油浴中、40〜50℃で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過して黄色固体を得た。固体をエタノール（2ml）に溶解し、30分間加熱還流し、室温まで冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン32（38g、収率58％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 437.1[M+1]
2010526838.tif 000365
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例33
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000366
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン33（51mg、収率80.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 531.2[M+1]
2010526838.tif 000367
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
実施例34
(Z)-2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000368
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン34（68mg、収率68.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 525.2[M+1]
2010526838.tif 000369
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
実施例35
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000370
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン35（44mg、収率64.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 453.2[M+1]
2010526838.tif 000371
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
実施例36
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000372
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン36（43mg、収率57.6％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 497.2[M+1]
2010526838.tif 000373
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
実施例37
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000374
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド37（59mg、収率75％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
2010526838.tif 000375
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
実施例38
(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
2010526838.tif 000376
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例8の段階2から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド8bを用いて調製し、(S,Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド38（49mg、収率62.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 524.2[M+1]
2010526838.tif 000377
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
実施例39
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000378
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド39（75mg、収率76.5％）を褐色固体で得た。
MS m/z (ESI): 484.1[M+1]
2010526838.tif 000379
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
実施例40
(Z)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000380
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン40（36mg、収率36.4％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.1[M+1]
2010526838.tif 000381
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
実施例41
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000382
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび4-(3-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン41（37mg、収率38.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 473.2[M+1]
2010526838.tif 000383
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例42
(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000384
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例6の段階3から得た4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン6dを用いて調製し、(Z)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン42（25mg、収率25.2％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 491.2[M+1]
2010526838.tif 000385
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
実施例43
(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000386
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン43（50mg、収率43.7％）を赤色固体で得た。
MS m/z (ESI): 520.1[M+1]
2010526838.tif 000387
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
実施例44
(Z)-N-{3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-2-ヒドロキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000388
段階1
酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル
5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン30c（500mg、3.38mmol）を10mlのジクロロメタンに室温で撹拌しながら溶解し、溶液にピリジン（470μl、5mmol）をドライアイス-アセトン浴中、-40℃で加えた。酢酸クロロカルボニルメチルエステル（473mg、3.48mmol）を10mlのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を上の反応溶液に滴加した。添加完了後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻して、終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物をろ過した。ろ過ケークを水（10ml×3）で洗浄し、再結晶させて、表題化合物酢酸(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-メチルエステル44a（510mg、収率60.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 247.7[M-1]
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
段階3
(Z)-2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
表題化合物を、実施例23の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例23の段階3から得た5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド23cおよび2-ヒドロキシ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド44bを用いて調製し、(Z)-2-ヒドロキシ-N-{3-[3-メチル-5-(2-メチルアミノ-エチル)-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド44（52mg、収率50.5％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 452.1[M+1]
2010526838.tif 000389
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
実施例45
(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000390
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン45（61mg、収率80.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 423.1[M+1]
2010526838.tif 000391
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
実施例46
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000392
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン46（61mg、収率70.4％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 485.1[M+1]
2010526838.tif 000393
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
実施例47
(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000394
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン47（61mg、収率77.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
2010526838.tif 000395
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
実施例48
(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000396
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび5-フェニル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン48（41mg、収率62.3％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 481.2[M+1]
2010526838.tif 000397
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
実施例49
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000398
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン49（40mg、収率60.5％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 483.2[M-1]
2010526838.tif 000399
【手続補正７２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
実施例50
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000400
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン50（51mg、収率73.2％）を橙色固体で得た。
2010526838.tif 000401
【手続補正７３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
実施例51
(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド
2010526838.tif 000402
表題化合物を、実施例1の段階10に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例1の段階9から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド1jおよび実施例30の段階3から得たN-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド30dを用いて調製し、(Z)-N-{3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル}-アセトアミド51（12mg、収率18.9％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 464.2[M+1]
2010526838.tif 000403
【手続補正７４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
実施例52
(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド
2010526838.tif 000404
表題化合物を、実施例28の段階4に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例28の段階3から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28cおよび実施例7の段階1から得たN-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-メトキシ-アセトアミド7aを用いて調製し、(Z)-N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-イルメチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-2-メトキシ-アセトアミド52（45mg、収率63.7％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 510.1[M+1]
2010526838.tif 000405
【手続補正７５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
実施例53
(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000406
段階1
4-オキシラニルメチル-モルホリン
モルホリン53a（8.712ml、0.1mol）をtert-ブタノール（4.5ml）に室温で撹拌しながら溶解し、溶液に(R)-(-)-1-クロロ-2,3-エポキシプロパン（8.05ml、0.1mol）を氷水浴中、0℃でゆっくり加えた。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、24時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物にテトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブトキシドの溶液（60ml、1.67mol/L、100mmol）を氷水浴中で温度を10℃未満に維持しながら滴下し、徐々に淡黄色から白色混濁溶液に変わり、30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50ml）を加え、ジクロロメタン（100ml×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物4-オキシラニルメチル-モルホリン53b（12.7g、収率88.8％）を黄色油状物で得た。
MS m/z (ESI): 144.4[M+1]
【手続補正７６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
段階6
(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53f（50mg、0.149mmol）を261μlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（20.28mg、0.134mmol）およびピペリジン（7.3μl、0.074mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を暗所、油浴中、80℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(R,Z)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン53（40g、収率57％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 469.2[M+1]
2010526838.tif 000407
【手続補正７７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
実施例54
(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000408
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(2-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン54（40mg、収率54％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 496.2[M+1]
2010526838.tif 000409
【手続補正７８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
実施例55
(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000410
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例3の段階4から得た5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン3eを用いて調製し、(Z)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン55（77mg、収率90.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 560.1[M+1]
2010526838.tif 000411
【手続補正７９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
実施例56
(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000412
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび実施例4の段階1から得た7-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン4bを用いて調製し、(Z)-2-(7-ブロモ-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン56（63mg、収率76.44％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 515.1[M+1]
2010526838.tif 000413
【手続補正８０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
実施例57
(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000414
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(4-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン57（68mg、収率91.2％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.1[M+1]
2010526838.tif 000415
【手続補正８１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
実施例58
(Z)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000416
表題化合物を、実施例32の段階5に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例32の段階4から得た3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド32dおよび4-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-3-メチル-2-(4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン58（46mg、収率70.9％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 433.2[M+1]
2010526838.tif 000417
【手続補正８２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
実施例59
(R,Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000418
表題化合物を、実施例53の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例53の段階5から得た5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド53fおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(R,Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン59（30mg、収率63％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 529.1[M+1]
2010526838.tif 000419
【手続補正８３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
実施例60
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
2010526838.tif 000420
段階1
5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
臭化シクロプロピルマグネシウム（15ml、0.5mol/L）を氷塩浴中、アルゴン雰囲気下、-10℃まで冷却した。5-ホルミル-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1b（1.26g、4.5mmol）を10mlのテトラヒドロフランに撹拌しながら溶解し、得られた溶液を上の溶液に温度を-10℃に維持しながら滴加した。添加完了後、氷塩浴を取り除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を水で反応停止し、硫酸溶液（20ml、10％）を加えて30分間撹拌し、酢酸エチル（50ml×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル60a（576mg、収率39.6％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 322.2[M-1]
【手続補正８４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
段階6
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60e（20mg、0.066mmol）を1mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（9.9mg、0.066mmol）を室温で加えた。反応混合物を暗所で溶解するまで撹拌し、0.1mlのピペリジンを加え、2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン60（14mg、収率48.8％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 439.2[M+1]
2010526838.tif 000421
【手続補正８５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例61
(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン
2010526838.tif 000422
表題化合物を、実施例60の段階6に記載のものと同じ条件下、出発原料として実施例60の段階5から得た5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-2-カルバルデヒド60eおよび5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを用いて調製し、(Z)-2-(5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H,5H-1,5-ジアザ-シクロペンタシクロオクテン-4-オン61（16mg、収率68％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 499.2[M+1]
2010526838.tif 000423
【手続補正８６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
実施例62
(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000424
段階1
5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル
実施例1の段階4から得た5-(2-カルボキシ-エチル)-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル1e（9.85g、30.3mmol）をアセトニトリル（50ml）に撹拌しながら溶解し、溶液に1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（8.2g、60.6mmol）およびN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（11.6g、60.6mmol）を室温で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（200ml）を加え、酢酸エチル（200ml×4）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物5-[2-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル62a（8g、収率65％）を白色固体で得た。
MS m/z (ESI): 410.1[M+1]
【手続補正８７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
段階8
(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
5-(2-エチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-オキソ-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド62j（45mg、0.118mmol）を5mlのエタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（16mg、0.106mmol）およびピペリジン（0.15ml、1.49mmol）を加えた。添加完了後、反応混合物を油浴中、90℃で1時間還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のエタノールを加え、ろ過して、表題化合物(Z)-5-(2-エチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン62（34mg、収率76％）を黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 397.1[M+1]
2010526838.tif 000425
【手続補正８８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
実施例63
(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩
2010526838.tif 000426
実施例1から得た(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン1（2.01g、4.75mmol）を279mlのメタノールに撹拌しながら溶解し、溶液に2-ヒドロキシ-コハク酸（0.953g、7.11mmol）を一度に加えた。橙色溶液を減圧下で濃縮し、45mlのアセトニトリルを加え、油浴中で30分間加熱還流した。次いで、油浴を取り除き、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過し、乾燥して、表題化合物(Z)-5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-3-メチル-3a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オンリンゴ酸塩63（2.02g、収率76.2％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 425.1[M+1]
2010526838.tif 000427
【手続補正８９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
実施例65
(Z)-2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
2010526838.tif 000428
段階1
5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
リン酸1水素ナトリウム12水和物（3.58g、10mmol）および亜硫酸ナトリウム（2.52g、20mmol）を20mlの水に溶解し、30℃まで加熱し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-塩化スルホニル64b（2.32g、10mmol）を加えた。添加完了後、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。アセトン（18mL）中の臭化5-フルオロベンジル（1.9g、10mmol）を上の溶液にゆっくり加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水（50ml）で反応停止し、多量の沈澱が生じた。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、ろ過し、水およびアセトンの溶媒混合物（20ml、V:V＝1:1）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（1.8g、収率59％）を淡黄色固体で得た。
MS m/z (ESI): 304.1[M-1]
2010526838.tif 000429
参考文献：Organic Process Research & Development,; 2003, 7, 313-317.
【手続補正９０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
段階2
2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン
3-メチル-4-オキソ-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-c]アゼピン-2-カルバルデヒド28c（60.2mg、0.21mmol）および5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン65a（57.6mg、0.19mmol）を2mlのエタノールに溶解し、溶液に50μlのピペリジンを室温で加えた。添加完了後、反応混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィが出発原料の消失を示した後、反応混合物を室温まで自然に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを無水エタノール（3ml×2）で洗浄し、乾燥して、表題化合物(Z)-2-[5-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル]-3-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]アゼピン-4-オン65（90mg、収率81.8％）を橙色固体で得た。
MS m/z (ESI): 577.3[M+1]
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【国際調査報告】
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