(57)【要約】水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および医学分野における化合物の使用に関する当該手段の使用のための方法。これらを使用して、記憶の相当な増強および学習過程の活性化のため、高齢者、ならびに軽度認知機能障害、ならびに脳の外傷、慢性の脳血管不全、慢性アルコール依存が引き起こした低酸素脳症および小児の発達遅延における損なわれた認知機能ならびに記憶の治療のために活用することができる手段の蓄積を増すことができる。前記課題は、式（１）または式（２）の水素化ピリド（［４，３−ｂ］）インドールを、認知機能および記憶を改善するための手段として使用することによって解決される。2010511616.tif 000008
2010511616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその薬学的に許容できる塩の、認知機能および記憶を改善するための手段としての使用
【化４】
2010511616.tif 000006
［式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２を含有する群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、（±）シス異性体の形態である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、薬学的に許容できる酸との塩を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールの、認知機能および記憶を改善するための手段としての使用
【化５】
2010511616.tif 000007
［式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ３を含有する群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される］。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＨ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３がＨ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＢｒ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、薬学的に許容できる酸との塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ディメボン）である、請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
活性成分および薬学的に許容できる担体を含有する、認知機能および記憶を改善させる特性を有する薬理学的組成物であって、有効量の式（１）または式（２）の化合物を、活性成分として含有する組成物。
【請求項１５】
認知機能および記憶を改善するための方法であって、有効量の式（１）の化合物または式（２）の化合物を含有する薬理学的手段を、１〜１５０ｍｇの用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００６年１２月１日に出願されたロシア国特許出願第２００６１４２５２１号の優先権を主張し、この出願はその全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究の下で行われた発明に対する権利の明示
該当しない。
【０００３】
技術分野
本発明は、医学分野における化合物の使用に関するものであり、これを、認知機能および記憶を改善するための医薬製剤の製造のための手段として活用することができる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
認知機能障害および記憶の喪失の両方は、加齢に関係する自然な変化の結果であり（Ｒ．  Ｌｅｖｙ（１９９４年）「Ａｇｉｎｇ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ」、Ｉｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．  ６巻：６３〜６８頁）、また、中枢神経系の種々の病態の結果としても生じ、急性（例えば、物理的および精神的な外傷、中毒、低酸素、ストレス等）および慢性（例えば、神経変性疾患、うつ病、アルコール依存、神経の感染等）の両方がある。特別な型の認知機能の減退が、最近になって同定されており、これは、「軽度認知機能障害」（「ＭＣＩ」）と呼ばれており、高齢者および老人に最も一般的に観察される。ＭＣＩは、加齢に関係する正常な減退に典型的である認知機能の変質よりも顕著な認知機能の変質によって特徴付けられる。この疾患の病因は不明であり、明らかに、脳の神経変性過程とは直接的な関係はない（Ｓ．Ｉ．  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ、「Ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ」、ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ  （Ｍａｔｅｒ．  ＩＩＩ  Ｒｏｓ．  Ｋｏｎｆ．  Ｍｏｓｃｏｗ、Ｐｕｌ’ｓ）９〜２０頁）。さらに、認知機能の顕著な活性化および大量の事柄を記憶する必要性が要求されるヒトの生活の過程において、状態が頻繁に発生する。
【０００５】
一般に、アルツハイマー病または類似の神経変性状態を有する認知症は、何らかの型の構造または代謝に関する脳の損傷が伴う、認知機能（すなわち、記憶等）の持続性の障害と定義される。そうした損傷は、時間と共に進行して、最終的には、社会的および職業的な基本機能を果たすことができなくなる（順応不全）。軽度認知機能障害を有する患者の認知は、アルツハイマー病またはその他の類似の認知症に罹患している患者と同一の程度までは損なわれていない。さらに、社会的な毎日の機能および／または職業的な機能に関する認知的作業を果たすことができないこと（順応不全）によって特徴付けられるアルツハイマー病およびその他の類似の認知症に関連する認知機能障害とは対照的に、ＭＣＩ患者は、複雑な日常の作業および学習を果たすのが困難である。
【０００６】
全世界で、ヒトの記憶および認知機能を改善する問題の解決法が、長年にわたり探求されているが、これらの機構は、一般的には、未だに確立されるには至っていない。医療の現場には、記憶を若干改善することが可能である、少数の製剤が存在する。これらのうちで、第一番は、向知性剤と呼ばれる、比較的最近になって発見されたクラスの、すなわち、脳の働きを改善し、抗低酸素特性および一般的な保護特性を有し、損なわれた思考機能および記憶の修復を促進することが可能な物質である（Ｍ．Ｄ．  Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｉｙ（１９９８年）Ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｙｅ  ｓｒｅｄｓｔｖａ、１巻：１０８〜１１６頁、Ｋｈａｒ’ｋｏｖ）。これらは、脳の外傷、発作および慢性の脳血管不全、低酸素後脳症、神経の感染、脳の神経変性疾患、慢性アルコール依存、ならびに小児における発達の遅延等の病理学的状態において広く使用されている。しかし、現在使用されている向知性剤の製剤は、特定の型の病態においては有効性が不十分であったり、または高い毒性を有したりする（Ｔ．Ａ．  Ｖｏｒｏｎｉｎａ（２００３年）Ｅｋｓｐｅｒｉｍ．  Ｋｌｉｎｉｃｈ．  Ｆａｒｍａｋｏｌ．６６巻（２号）：１０〜１４頁）。例えば、臨床の現場において広く使用されている製剤Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）は、能動的および受動的な条件回避反応試験において、その試験によれば、わずか２００〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で学習および記憶に対する刺激効果を有した（Ｒ．Ｕ．  Ｏｓｔｒｏｖｓｋａｙａ、Ｔ．Ａ．  Ｇｕｄａｓｈｅｖａ、Ｔ．Ａ．  ＶｏｒｏｎｉｎａおよびＳ．Ｂ．  Ｓｅｒｅｄｅｎｉｎ（２００２年）Ｅｘｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５巻（５号）：６６〜７２頁）。認知機能および記憶に対して、迅速で（例えば、１時間以内）、特異的な活性化効果を発揮する物質は、事実上存在しない。Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）が刺激特性を顕在化させるためには、その数週間の使用または（数百ｍｇ／ｋｇの範囲の）多大な用量を必要とする。
【０００７】
テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの誘導体をはじめとする、特定の既知の化合物は、広いスペクトルの生物学的活性を示す。例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール系において、以下の型の活性が観察されている：抗ヒスタミン活性（ＯＳ−ＤＥ  Ｎｏ．  １８１３２２９、１９６８年１２月６日、Ｎｏ．  １９５２８００、１９６９年１０月２０日）、中枢抑制活性および抗炎症活性（米国特許第３７１８６５７号、１９７０年１２月１３日発行）、神経遮断活性（Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ｓ．Ｓ．  ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＷ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ（１９８０年）Ｍｏｌ，  Ｐｈａｒｍ．，  １７巻（１号）：３８〜４２頁）、ならびにその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体は、向神経活性（Ｗ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ、Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａ．  ＷｅｉｓｓｍａｎおよびＫ．Ｂ．  Ｋｏｅ（１９８６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２９巻（１０号）：２０９３〜２０９９年）、抗うつ活性、抗不整脈活性およびその他の型の活性を示す。
【０００８】
特許文献１（「第７８５号特許」）および特許文献２（「第２０６号特許」）に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、ＮＭＤＡアンタゴニスト特性を有し、この特性が故に、これらの誘導体は、アルツハイマー病等の神経変性疾患を治療するのに有用である。ディメボンは、アルツハイマー病およびその他の神経変性疾を、（第７８５号特許および第２０６号特許に記載されているように）単独の場合ならびに（２００７年１０月２６日に出願の米国仮特許出願第６０／８５４８６６号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願に記載されているように）その他の化合物と併用する場合の両方において有用である場合がある。ＷＯ２００５／０５５９５１に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、例えば、皮膚−体毛の外被の変質、視力の変質および体重減少をはじめとする、加齢に関連または関係する所見および／または病態もしくは状態の発症および／または発生を遅延させることによって、ヒト用または獣医用の老化保護薬（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として有用である。米国特許出願第１１／５４３５２９号（米国特許公開第２００７−０１１７８３５−Ａｌ号）および第１１／５４３３４１号（米国特許公開第２００７−０１１７８３４−Ａｌ号）に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、神経保護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として、ハンチントン病の進行または発症および／もしくは発生の治療および／または予防および／または緩慢化において使用するのに有用である。２００７年８月２日公開のＷＯ２００７／０８７４２５に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、統合失調症を治療するのに有用である。２００７年９月２０日出願のＷＯ２００７／０２０５１６に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、筋萎縮性側索硬化症を治療するのに有用である。また、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、ロシア特許出願第２００６１４３３３２号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願に開示されているように、虚血性発作または出血性発作の治療のためにも有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０２１，２０６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
記憶の喪失が伴う軽度認知機能障害を治療するための追加または代替の療法が医学的に依然としてかなり求められている。治療剤によって、記憶が改善され、生活の質を向上させ、認知機能障害を低減させ、かつ／または軽度認知機能障害に罹患している患者の生存時間を延長させることができることが好ましい。
【００１１】
課題は、認知機能および記憶の新しい有効な刺激物質として活用することができる手段の蓄積を増すことであり、この課題に対する解決法を、今回、本発明が提案した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用する場合、別段の明確な指定がない限り、「ａ」、「ａｎ」および同等な用語は、１つまたは複数を指す。また、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、化合物ディメボン等の、本明細書に記載するいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはその他の形態を包含しかつ指すものと理解され、本開示によって、このことが明確に伝えられる。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」という用語は、加齢に関係する正常な減退に典型的である認知機能の変質よりも顕著な認知機能の変質によって特徴付けられる認知障害の型を指す。その結果、ＭＣＩを有する高齢者または老人の患者は、複雑な日常の作業および学習を果たすのが正常な場合よりも困難となるが、アルツハイマー病または最終的には認知症に至るその他の類似の神経変性障害を有する患者に典型的である、通常の社会的な毎日の機能および／または職業的な機能を果たすことができなくなることはない。この疾患の病因は不明であり、明らかに、脳の神経変性過程とは直接的な関係はない（Ｓ．Ｉ．  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ、「Ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ」、ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ  （Ｍａｔｅｒ．  ＩＩＩ  Ｒｏｓ．  Ｋｏｎｆ．  Ｍｏｓｃｏｗ、Ｐｕｌ’ｓ）９〜２０頁）。
【００１４】
本明細書で使用する場合、別段の明確な指定がない限り、「個体」という用語は、これに限定されないが、ヒトをはじめとする、哺乳動物を指す。個体は、軽度認知機能障害を有すると診断されているヒト、またはそれを有していることが疑われるヒトであってよい。個体は、軽度認知機能障害に関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであってよい。個体は、軽度認知機能障害の高まった危険に関連する、変移型の遺伝子または異常な遺伝子を有するが、その障害を有するとは診断されていないヒトであってよい。個体は、軽度認知機能障害を遺伝的に発生させるヒト、またはそうでなければ、それらを遺伝的に発生させる素因を有するヒトであってよい。
【００１５】
１つの変形形態では、個体は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症もしくは統合失調症を有するとは診断されていない、および／またはそれらを発生させる危険があるとはみなされないヒトである。１つの変形形態では、個体は、（失明（白内障）、皮膚および体毛の外被の変質（脱毛症）もしくは筋肉細胞および脂肪細胞の死滅による、加齢に関連する体重減少等の）加齢の過程に関連する重篤でない状態を有しないヒト、またはそれらの組合せを有しないヒトである。１つの変形形態では、個体は、虚血性発作にも出血性発作にも罹患していないヒトである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「危険がある」個体は、軽度認知機能障害を発生させる危険またはそれらに罹患する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患を、有してもまたは有さなくてもよく、本明細書に記載する治療方法の前に、検出可能な疾患を、呈示してもまたは呈示しなくてもよい。「危険がある」は、個体が１つまたは複数の、いわゆる危険要因を有することを意味し、危険要因は、軽度認知機能障害を発生させるまたは経験する可能性と相関する測定可能なパラメータである。これらの危険要因のうちの１つまたは複数を有する個体は、それらの危険要因（複数の危険要因）を有しない個体よりも、この障害を発生させる、より高い確率を有する。危険要因は、これらに限定されないが、年齢、性別、人種、食餌、以前の疾患の履歴、先行する疾患の存在、遺伝的な（すなわち、先天的な）考慮すべき事項、および環境への暴露を包含する。軽度認知機能障害の危険がある個体は、例えば、ＭＣＩを経験している血縁者を有する個体および危険が遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの解析によって決定された個体を包含する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に活性な化合物」、「薬理学的に活性な化合物」または「活性成分」という用語は、所望の効果、例えば、軽度認知機能障害を治療する効果、および／または軽度認知機能障害を予防する効果、および／または軽度認知機能障害の発症を遅延させる効果を誘発する、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール等の化合物を指す。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「薬理学的手段」または「薬学的製剤」という用語は、本発明の化合物、例えば、式（１）または式（２）の化合物を含有する、即時放出性形態または徐放性形態をはじめとする、いずれかの治療投与剤型の使用を指し、これらは、軽度認知機能障害の治療のための医学において予防的または治療的な使用を見出すことができる。そのような手段または製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝剤、被膜剤または抗酸化剤をはじめとする、薬学的に許容できる賦形剤も含有してよい。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる」または「薬理学的に許容できる」という用語は、生物学的にまたはその他の点で望ましい材料を指す。例えば、当該材料は、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができ、何らかのかなり望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、当該材料を含有する組成物のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもない。薬学的に許容できる担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学試験および製造試験の要求される基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｒａｔｉｏｎ）が作成したｔｈｅ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ上に包含されている。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、所与の治療剤型において、その活性の特徴と毒性の特徴とを組み合わせて、かつまた専門家の知識に基づいても有効であるはずである、本発明の化合物、例えば、式（１）または式（２）の化合物の量の使用を指す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療成果をもたらす（例えば、軽度認知機能障害に関連する１つもしくは複数の症状の重症度もしくは持続時間を低下させ、それらの重症度を安定化させ、またはそれらを排除する）のに十分な化合物の量または併用療法の量を指す。治療のための使用の場合、有益な結果または望ましい結果は、例えば、認知を改善し、もしくはそうでなければ認知機能障害を無効にすること、記憶を改善し、もしくはそうでなければ記憶の喪失を無効にすること、軽度認知機能障害の発生もしくは進行の間に現われる関連の合併症および中間の病理学的表現型をはじめとする、疾患の結果生じた１つまたは複数の（生化学的な、組織学的なおよび／もしくは行動の）症状を低下させること、軽度認知機能障害に罹患している者の生活の質を向上させること、軽度認知機能障害を治療するために必要であるその他の医薬品の用量を減少させること、別の医薬品の効果を増強すること、ならびに／または患者の生存を延長することを包含する。
【００２２】
「予防有効量」は、感受性であり、および／またはそのような障害を発生させる可能性がある個体に投与した場合に、軽度認知機能障害の１つまたは複数の将来の症状の重症化を予防し、またはそれらの重症度を低下させるのに十分な化合物の量または併用療法の量を指す。予防のための使用の場合、有益な結果または望ましい結果は、例えば、危険を排除し、もしくは低下させること、重症度を低下させること、または軽度認知機能障害の生化学的な、組織学的なおよび／もしくは行動の症状、当該疾患の発生および／もしくは進行の間に現われるその合併症および中間の病理学的表現型をはじめとする、軽度認知機能障害の発症を遅延させること等の効果を包含する。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果をはじめとする、有益な結果または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的の場合、有益な臨床結果または望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、以下のうちの１つまたは複数を包含する：軽度認知機能障害が引き起こしたもう１つの症状を低下させること、軽度認知機能障害が引き起こした身体障害の程度を制限すること、生活の質を向上させること、いずれかの認知機能障害を低減させること、記憶および／または認知を改善すること、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させること、および／または軽度認知機能障害に罹患している個体の生存時間を延長させること。いくつかの実施形態では、本発明の個別療法または併用療法は、軽度認知機能障害に関連する１つまたは複数の症状の重症度を、治療前の同一の対象における対応する症状と比較して、または治療を受けていないその他の対象における対応する症状と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％だけ低下させる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、軽度認知機能障害が引き起こしたもう１つの症状を低下させ、軽度認知機能障害が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、認知機能障害を低減させ、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／または軽度認知機能障害に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用する、１つまたは複数の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそれらの薬学的に許容できる塩を包含する第１の療法を指す。別の化合物と「併用して」の投与は、同一または異なる組成物中で、逐次的に、同時にまたは連続的にのいずれかで、各化合物について同一または異なる投与経路を使用して投与することを包含する。いくつかの変形形態では、併用療法は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物および／または不活性な物質を場合により包含する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「同時の投与」という用語は、併用療法の第１の療法と第２の療法とを、約１０、５または１分以下のいずれか等の約１５分以下の時間間隔で投与することを意味する。化合物を同時に投与する場合、第１の療法および第２の療法を、同一の組成物中に含有させてもよく（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび向知性剤であるＭｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の両方を含む組成物）、または別々の組成物中に含有させてもよい（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを１つの組成物中に含有させ、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）を別の組成物中に含有させる）。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「逐次的な投与」という用語は、併用療法中の第１の療法と第２の療法とを、約２０、３０、４０、５０または６０分以上のいずれかを上回る等の約１５分超の時間間隔で投与することを意味する。いずれかの療法を、最初に投与することができる。第１の療法と第２の療法とは、別々の組成物中に含有させ、これらの組成物は、同一または異なる包装またはキットの中に含有させることができる。
【００２７】
したがって、併用療法の有効量は、逐次的、同時または連続的に投与した場合に、所望の成果をもたらす第１の療法の量および第２の療法の量を包含する。併用して投与する化合物のうちのいずれかの適切な用量は、当該化合物の組み合わさった作用（例えば、相加効果または相乗効果）のために、場合により、減少させることができる。種々の実施形態では、第１の療法および第２の療法を併用した治療は、いずれかの療法を単独で投与した場合と比較して、相加的な結果を、または（例えば、相加的な結果より大きな）相乗的な結果さえもたらすことができる。いくつかの実施形態では、個別療法のために一般に使用する量と比較して、それぞれの薬学的に活性な化合物の減少した量を、併用療法の部分として使用する。併用療法を使用することによって、個々の化合物のうちのいずれかを単独で使用する場合と同一またはより大きな利益が達成されるのが好ましい。いくかの実施形態では、併用療法において、個別療法のために一般に使用する量よりも少ない量の薬学的に活性な化合物（例えば、減少した用量または減少した頻度の投与スケジュール）を使用して、同一またはより大きな利益を達成する。薬学的に活性な化合物の少ない量の使用により、化合物に関連する副作用の数、１つまたは複数の副作用の重症度、頻度または持続時間の減少がもたらされるのが好ましい。
【００２８】
臨床的な状況において理解されているように、式（１）もしくは（２）によって記載する化合物またはいずれかの本明細書に記載する化合物（例えば、化合物１から９のうちのいずれか）を含有する薬物、化合物または医薬組成物の有効用量は、脳の機能を改善する、抗低酸素特性または一般的な保護特性を有する、損なわれた認知機能および記憶の修復を促進する（例えば、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）またはピラセタム等の向知性剤）、ＮＭＤＡ受容体に拮抗する（例えば、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＥｂｉｘａ（登録商標）としても入手可能である）、メラメキサン（ｍｅｒａｍｅｘａｎｅ）、アマンタジン、デキストロファン、ケタミンならびにその他）、ならびにコリンエステラーゼ活性を阻害する（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）およびフィゾスチグミン）、１つまたは複数の化合物を含有する別の薬物、化合物または医薬組成物と併用して達成することができる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「制御放出」「徐放」または「遅延放出」という用語は、薬物の放出が、即時ではない、すなわち、「制御放出性」、「徐放性」または「遅延放出性」の処方を有し、投与しても、吸収場所へ薬物が即時には放出されない薬物含有製剤またはその一部を指す。特定の実施形態では、化合物を、徐放性形態として、または化合物を個体へ送達する速度を所望の持続時間にわたって維持することが可能なシステム等の徐放性システムの一部として個体に投与する。所望の持続時間は、対応する即時放出性投与剤型が化合物と同一の（例えば、重量またはモルに関する）量を放出するために必要とする時間より長い持続時間等の延長された持続時間であり得、数時間または数日である場合がある。所望の持続時間は、投与した化合物の少なくとも薬物排除の半減期であってよく、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間以上のうちのいずれか付近であってよく、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間または少なくとも約１６週間以上であってよい。
【００３０】
例示的な水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール
式（１）または式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用して、認知機能および記憶を改善することができる。
【００３１】
【化１】
2010511616.tif 000003
式（１）の化合物を使用する場合、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣｈ２を含有する群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ＰｈＣＨ２または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される。これらの化合物は、薬学的に許容できる酸との塩を含んでよい。
【００３２】
認知機能および記憶を改善するための手段として使用することができる化合物のうちの１つは、式（１）の化合物であってよく、この場合、Ｒ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−であり、Ｒ３はＣＨ３−である。式（２）の化合物を使用する場合、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣｈ２−を含有する群から選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される。これらの化合物は、薬学的に許容できる酸との塩を含んでよい。
【００３３】
認知機能および記憶を改善するための手段として使用することができる化合物のうちの１つは、式（２）の化合物であってよく、この場合、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に対応し；Ｒ２はＨ−に対応し；Ｒ３はＨ−であり；またはＲ１はＣＨ３−に対応し；Ｒ２はＰｈＣＨ２−に対応し；Ｒ３はＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し；Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し；Ｒ３はＨ−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し；Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し；Ｒ３はＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−に対応し；Ｒ３はＨ−またはＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−に対応し、Ｒ３はＢｒ−である化合物であってよい。
【００３４】
上記に示した化合物のうちのいずれかを、認知機能および記憶を改善するための手段として使用することができる。
【００３５】
式（１）および（２）の既知の化合物は、薬理学の実践において広く使用され、以下の具体的な化合物を包含する：
１．シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
２．２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
３．２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール；
４．２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩；
５．２−メチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩一水和物；
６．２，８−ジメチル−５［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ディメボン）；
７．２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール；
８．２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールおよびそのヨウ化メチル塩；
９．２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００３６】
広範な調査が実施され、テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド（［４，３−ｂ］−インドールの誘導体を含み、広いスペクトルの生物学的活性を示す、一連の既知の化合物に至っている。以下の型の活性が、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール系において見出された：抗ヒスタミン活性（ＯＳ−ＤＥ  Ｎｏ．  １８１３２２９、１９６８年１２月６日、Ｎｏ．  １９５２８００、１９６９年１０月２０日）、中枢抑制活性、抗炎症活性（米国特許第３７１８６５７号、１９７０年１２月１３日発行）、神経遮断活性（Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ｓ．Ｓ．  ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＷ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ（１９８０年）Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．、１７巻（１号）：３８〜４２頁）、ならびにその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体は、向神経活性（Ｗ．Ｈ．  Ｗｅｌｃｈ、Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａ．  ＷｅｉｓｓｍａｎおよびＫ．Ｂ．  Ｋｏｅ（１９８６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２９巻（１０号）：２０９３〜２０９９頁）、抗うつ活性、抗不整脈活性およびその他の型の活性を示す。
【００３７】
テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの誘導体に基づいた多数の治療用製剤が製造されている：ジアゾリン（ｄｉａｚｏｌｉｎｅ）（メブヒドロリン）、ディメボン、ドラスチン（ｄｏｒａｓｔｉｎｅ）、カルビジン（ｃａｒｂｉｄｉｎｅ）（ジカルビン（ｄｉｃａｒｂｉｎｅ））、ストバジン（ｓｔｏｂａｄｉｎｅ）、ヘボトロリン（ｈｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）。ジアゾリン（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（Ｍ．Ａ．  Ｋｌｙｕｅｖ（１９９１年）Ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ＵＳＳＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、５１２頁）、およびディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−ピリジル−３）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）（Ｍ．Ｄ．  Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｉｙ（１９９３年）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ２  ｐａｒｔｓ（１２ｔｈ  ｅｄ．  Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ）Ｐａｒｔ  １、３８３頁）、およびまたその類似体であるドラスチン（２−メチル−８−クロロ−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ＵＳＡＮ  ａｎｄ  ＵＳＰ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ  （Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ、１９６１〜１９８８年、現在のＵ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ（１９８９年）２６ｔｈ  ｅｄ．、１９６頁）は、抗ヒスタミン製剤として知られている。カルビジン（ジカルビン）（シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、ロシア製の抗うつ効果を有する神経遮断薬であり（Ｌ．Ｎ．  ＹａｋｈｏｎｔｏｖおよびＲ．Ｇ．  Ｇｌｕｓｈｋｏｖ（１９８３年）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ（Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ）２３４〜２３７頁）、その（−）異性体であるストバジンは、抗不整脈薬として知られている（Ｍ．  Ｋｉｔｌｏｖａ、Ｐ．  ＧｉｂｅｌａおよびＪ．  Ｄｒｉｍａｌ（１９８５年）Ｂｒａｔｉｓｌ．  Ｌｅｋ．  Ｌｉｓｔｙ、８４巻（５号）：５４２〜５４６頁）；ヘボトロリン（８−フルオロ−２−（３−３−ピリジル）−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）は、向神経薬および抗不安薬である（Ｍ．  Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉ、Ｕ．Ｒ．  Ｐａｔｅｌ、Ｍ．Ｂ．  Ｗｅｂｂ、Ｊ．Ａ．  ＭｏｙｅｒおよびＴ．Ｈ．  Ａｒｄｎｅｅ（１９８７年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３０巻：１８１８〜１８２３頁）。
【００３８】
ディメボンは、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストの顕著な特性を明確に示し、コリノトキシン（ｃｈｏｌｉｎｏｔｏｘｉｎ）ＡＦ６４Ａの長期投与によって誘発した、アルツハイマー病のモデルを有する動物において、認知機能および記憶が修復されるのを可能にすることが以前から実証されている。能動的な条件回避反射実験において、コリン作動性神経細胞が最初から損傷されている、ＡＤのモデルを有するラットは、ディメボン投与後、ディメボンを投与されていない対照動物よりも、かなり良好な結果を示した（Ｓ．  Ｂａｃｈｕｒｉｎ、Ｅ．  Ｂｕｋａｔｉｎａ、Ｎ．  Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａら（２００１年）Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．９３９巻：４２５〜４３５頁）。さらに、ディメボンは、アルツハイマー病を有する患者に対して、好ましい効果を有する。アルツハイマー病（ＡＤ）の病変形成の機構についての現在の考え方では、脳の多数の領域の表面上にはおびただしい数の神経症プラークが存在することが語られている。それらの中に見出されるβ−アミロイドタンパク質は、神経毒性作用を有し、主としてコリン作動性の神経細胞を死滅させる。したがって、コリン作動性の製剤、アリセプト、フィゾスチグミンおよびその他等のコリンエステラーゼ阻害剤は、ＡＤの治療のために広く使用されている。神経細胞の死滅は、記憶および認知機能の変質にも、その他の神経変性障害にも関連することが示されている（例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（１９９９年）（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｋ．  Ｉｑｂａｌら編）１〜８１９頁を参照されたい）。パイロット臨床研究では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で、１日３日回使用すると、顕著な記憶障害を有するＡＤ患者の状態に改善、すなわち、記憶および認知機能の修復がもたらされることが示されている（ＲＦ特許第２１０６８６４号）。
【００３９】
発明者らの研究からは、予想に反して、式（１）または式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用すると、神経変性疾患が存在する場合のみならず、また、神経細胞の破壊が起きていない動物においても、記憶および認知機能の顕著な改善がもたらされることが見出された。すなわち、この効果は、それらインドールに存在する、以前から知られているＮＭＤＡの受容体のアンタゴニストの特性とは関連がない。
【００４０】
高齢者および老人において、ならびに脳の外傷、うつ病、アルコール依存、神経の感染、ストレス、過剰な疲労、軽度認知機能障害等において観察される記憶および認知機能の変質は、神経細胞（特に、コリン作動性神経細胞）の死滅とは関連がないが、こうした変質には、その他の機構が推察される。これらは、神経細胞の死滅とは関連がない、脳の神経細胞に対する酸素およびグルコースの供給の変質、皮質構造と皮質下構造との間をはじめとする神経細胞の連結の攪乱、神経毒の作用、タンパク質および核酸の合成の攪乱、脳内への新しい神経細胞の出現が妨げられることを包含する（Ｓ．  Ｒｏｕｚ（１９９５年）Ｕｓｔｒｏｙｓｔｖｏ  ｐａｍｙａｔｉ（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｉｒ）；Ｄ．Ｌ．  Ｓｃｈａｃｔｅｒ（１９９６年）Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｍｅｍｏｒｙ：  Ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ，  ｔｈｅ  Ｍｉｎｄ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｓｔ（Ｂａｓｉｃ  Ｂｏｏｋｓ）；Ｇ．  Ｅｄｅｌｍａｎ（１９８９年）Ｔｈｅ  Ｒｅｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｐｒｅｓｅｎｔ：  Ａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ（Ｂａｓｉｃ  Ｂｏｏｋｓ））。
【００４１】
本発明によれば、活性成分および薬学的に許容できる担体を含有する、軽度認知機能障害の治療のための薬理学的手段は、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを、活性成分として含有する。
【００４２】
薬理学的手段を調製するために、式（１）または式（２）の１つまたは複数の化合物を、活性成分として、医学において既知の薬学的に許容できる担体と、製薬において採用された方法に従って混合する。担体は、製剤の治療形態に応じて、種々の形態を有してよい。
【００４３】
本発明によれば、軽度認知機能障害の治療のための方法は、有効量のディメボン等の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬理学的手段を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含む。本発明は、軽度認知機能障害の治療のための方法もさらに提供し、この方法は、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含み、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８もしくは化合物９、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態では、薬学的手段を、静脈内に、０．１５から０．３ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ用量で、１日に１回または複数回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって投与する。特定の実施形態では、薬学的手段を、経口で、５〜２０ｍｇの用量で、１日に１回から３回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって投与する。
【００４４】
特定の実施形態では、有効量のディメボン等の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、軽度認知機能障害が引き起こしたもう１つの症状を低下させ、軽度認知機能障害が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、いずれかの認知機能障害を低減させ、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／または軽度認知機能障害に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用して投与する。
【００４５】
特定の実施形態では、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、軽度認知機能障害が引き起こしたもう１つの症状を低下させ、軽度認知機能障害が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、いずれかの認知機能障害を低減させ、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／または軽度認知機能障害に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用して投与し、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８もしくは化合物９、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００４６】
例示的な製剤
式（１）または式（２）の１つまたは複数の化合物は、薬学的製剤等の製剤の調製において、化合物または複数の化合物を、活性成分として、当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって使用することができる。例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡを参照されたい。システムの治療形態に応じて（例えば、静脈内注射対経口錠剤）、担体は、種々の形態であってよい。
【００４７】
薬学的製剤は、錠剤、被覆錠剤、軟らかい被覆および硬い被覆を有するゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁剤等の従来の経口組成物の形態で投与することができる。しかし、好ましくは、薬学的製剤は、液体の形態を有して、静脈内注射または点滴に適している。そのような組成物の製造のために活用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。軟らかい被覆を有するゼラチンカプセルのための許容できる担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半個体および液体のポリオール等である。さらに、薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯正剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤または抗酸化剤も含有してよい。薬学的製剤はまた、望ましい治療特性を有するその他の物質も含有してよい。製剤の形態は、通常の標準的な用量を含んでよく、薬剤学において周知の方法によって調製することができる。適切な製剤を、例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記に見出すことができる。
【００４８】
例示的な投与計画
本明細書での使用の場合、別段の明確な指定がない限り、本発明の化合物または併用療法は、いずれかの利用可能な投与剤型によって個体に投与することができる。１つの変形形態では、化合物または併用療法を、従来の即時放出性投与剤型として個体に投与する。１つの変形形態では、化合物または併用療法を、徐放性形態として、または化合物を個体へ送達する速度を所望の持続時間にわたって維持することが可能なシステム等の徐放性システムの一部として個体に投与する。所望の持続時間は、対応する即時放出性投与剤型が化合物または併用療法と同一の（例えば、重量またはモルに関する）量を放出するために必要とする時間より長い持続時間等の延長された持続時間であり得、数時間または数日である場合がある。所望の持続時間は、投与した化合物または併用療法の少なくとも薬物排除の半減期であってよく、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間以上のうちのいずれか付近であってよく、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間または少なくとも約１６週間以上であってよい。
【００４９】
化合物または併用療法は、即時放出性であっても、徐放性であっても、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣、頬側もしくは直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内）、外用または経皮の送達形態をはじめとする、いずれかの利用可能な送達経路のために製剤化することができる。化合物または併用療法は、適切な担体を用いて製剤化して、これらに限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬いゼラチンカプセル剤および軟らかい弾性のゼラチンカプセル剤等）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）、トローチ剤、ドロップ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻用のスプレーまたは吸入器）、ジェル剤、懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁剤、水中油型の乳剤または油中水型の液体乳剤）、液剤ならびにエリキシル剤を包含する送達形態となすことができ、これらの形態は、徐放性形態であってよいが、必ずしもそうである必要はない。
【００５０】
送達形態中の、ディメボンまたは化合物１から９のうちのいずれか等の化合物の量は、任意の有効量であってよく、これは、単独療法の場合、単一の活性成分化合物の約１０ｎｇから約１，５００ｍｇ以上であってよく、または併用療法の場合、２つ以上の活性成分化合物の約１０ｎｇから約１，５００ｍｇ以上であってよい。１つの変形形態では、徐放性システム等の送達形態は、約３０ｍｇ未満の化合物を含む。１つの変形形態では、複数日にわたる投与が可能な単一の徐放性システム等の送達形態は、化合物の１日の用量が、化合物の約３０ｍｇ未満となるように化合物の量を含む。
【００５１】
化合物の投与の形態に関する投与計画は、即時放出性システムであっても、徐放性システムであっても、化合物を、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間の間、個体に投与することになる。その他の変形形態では、本明細書に記載する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの１日の用量（またはその他の投与頻度）は、約０．１から約８ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約６ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約２ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約４から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約６から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約８から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．５から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１．５から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から８ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｋｇから約５０ｋｇ；もしくは約１０から約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約１０から約２５０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約５０から約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約５０から２００ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１００から約２００ｍｇ／ｋｇもしくは約２００から約５００ｍｇ／ｋｇ；または約１００ｍｇ／ｋｇ超の用量；もしくは約５００ｍｇ／ｋｇ超の用量である。いくつかの実施形態では、ディメボンの１日の用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満である１日の用量等を投与し、これには、約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日の用量を包含することができるが、これに限定されることはない。
【００５２】
ディメボンまたは化合物１から９のうちのいずれか等の化合物は、有効な投与計画に従って、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月または少なくとも約１２カ月以上等の所望の期間または持続時間にわたって個体に投与することができる。１つの変形形態では、化合物を、毎日のスケジュールまたは間欠的なスケジュールで、個体の生命が持続する間にわたって投与する。
【００５３】
投与頻度は、週約１回の投与であってよい。投与頻度は、約１日１回の投与であってよい。投与頻度は、週約１回超の投与であってよい。投与頻度は、１日３回未満の投与であってよい。投与頻度は、週約３回の投与であってよい。投与頻度は、週約４回の投与であってよい。投与頻度は、週約２回の投与であってよい。投与頻度は、週約１回超の投与であるが、約１日１回未満の投与であってよい。投与頻度は、約月１回の投与であってよい。投与頻度は、週約２回の投与であってよい。投与頻度は、約月１回超の投与であるが、週約１回未満の投与であってよい。投与頻度は、間欠的（例えば、１日１回の投与を７日間、これに、無投与が７日間続き、この１４日を１つの期間として任意の期間、約２カ月間、約４カ月間、約６カ月間以上等繰り返す）であってよい。投与頻度は、連続的（例えば、週１回、数週連続して）であってよい。投与頻度のうちのいずれもが、本明細書に記載する化合物のうちのいずれかを、本明細書に記載する用量のうちのいずれかを併せて採用して利用することができる。例えば、投与頻度は、０．１ｍｇ／ｋｇ未満または約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満のディメボンの１日の１回の投与であってよい。
【００５４】
１つの変形形態では、ディメボンを、５ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、５ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態ではディメボンを、５ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日３回投与する。
【００５５】
例示的なキット
本発明は、本明細書に記載する１つまたは複数の化合物を含むキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示する化合物のうちのいずれか、および使用のための指示を利用することができる。１つの変形形態では、キットは、ディメボンを利用する。別の変形形態では、キットは、化合物１から９のうちの１つまたは複数を含む。化合物は、いずれかの許容できる形態に製剤化することができる。キットは、いずれかの１つまたは複数の本明細書に記載する使用のために使用することができ、したがって、いずれかの１つまたは複数の記述した使用（例えば、軽度認知機能障害に関連するもう１つの症状を低下させ、軽度認知機能障害が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、かつ／またはいずれかの認知機能障害を低減させる）のための指示を含有してよい。
【００５６】
キットは、一般に、適切な包装を含む。キットは、本明細書に記載するいずれかの化合物を含む、１つまたは複数の容器を、単回用量剤型または多回用量剤型として含むことができる。（２つ以上の構成成分がある場合）各構成成分を、別々の容器中に包装してもよく、または交差反応性および保存期間に問題がない場合には、いくつかの構成成分を、１つの容器中で組み合わせてもよい。キットの構成成分は、液剤または散剤として供給してよい。散剤として供給する場合には、キットは、化合物の液体処方を調製するための薬学的に許容できる緩衝液またはその他の溶液をさらに含むことができる。
【００５７】
キットは、本発明の方法（例えば、軽度認知機能障害を治療する方法）におけるキットの構成成分（複数の構成成分）の使用に関する指示、一般に、書面による指示を場合により包含してよいが、また、指示を含有する電子的な記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容できる。キットと共に包含させる指示は、一般に、例えば、キットの構成成分およびそれらの構成成分を、それらを必要とする個体に投与する方法を説明する情報を包含する。
【００５８】
本発明を実行して確保することができる技術的な結果は、高齢者および老人、軽度認知機能障害、ならびに脳の外傷、うつ病、アルコール依存、神経の感染、ストレス、過剰な疲労および小児の発達停止（すなわち、神経細胞、特にコリン作動性神経細胞の死滅とは関連がない病態）における認知機能および記憶の改善を包含する。
【００５９】
本発明を実行して、記述した目的の達成を得る可能性を、以下の知見によって確認するが、これによりすべてが網羅されているわけではない。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
式（１）または式（２）の代表的な水素化ピリド（［４，３−ｂ］）インドールであるディメボンの、実験動物における認知機能および記憶に対する作用を解明することを目的とした行動実験。
【００６１】
方法。物質の、神経細胞が前もって破壊されていない動物の記憶に対する作用を研究するために、新しい場所の既知の物体の再認知試験を使用した（「Ｏｂｊｅｃｔ  ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ｔｅｓｔ」、Ｂ．  Ｋｏｌｂ、Ｋ．  Ｂｕｈｒｍａｎｎ、Ｒ．  ＭｃＤｏｎａｌｄおよびＲ．  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｃｅｒｅｂ．  Ｃｏｒｔｅｘ、６巻（１９９４年）、６６４〜６８０頁；Ｄ．  Ｇａｆｆａｎ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、４巻（１９９２年）、３８１〜３８８頁；Ｔ．  Ｓｔｅｃｋｌｅｒ、Ｗ．Ｈ．Ｉ．Ｍ．  Ｄｒｉｎｋｅｎｂｕｒｇｈ、Ａ．  ＳａｈｇａｌおよびＪ．Ｐ．  Ａｇｇｌｅｔｏｎ、Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５４巻（１９９８年）、２８９〜３１１年）。この物体再認知試験（Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）は、記憶を研究するために使用される。これは、動物において、試験化合物の記憶に対する効果を解析するための、信頼できる、使用が容易な査定のツールを提供する。この試験は、正常な健常動物（対照）にも、種々の神経変性疾患のモデルである動物にも適用することができる。
【００６２】
実験を、健常な、成熟したＣ５７ＢＬ／６マウス、雄、３〜５月齢、体重２０〜２４ｇ上で実施した。雄のマウスを使用して、雌のマウスの月経に関連するホルモンの変化によって引き起こされる負の効果の可能性をいずれも排除した。動物を、動物施設中で、１ケージ当たり５匹ずつ、０８：００から２０：００まで光を有する１２／１２時間の光統治で、水および飼料に自由に接近させて飼育した。観察用のチャンバーを、４８×３８×３０ｃｍの寸法の白色の不透明な有機ガラスで作製した。２．７ｃｍの直径および５．５ｃｍの高さを有する褐色ガラス製バイアルを、試験物体として使用した。動物を導入する２〜３分前に、チャンバーおよび試験物体を、８５％アルコールを用いて拭いた。動物は常に、チャンバーの中心に置いた。
【００６３】
ディメボンを、蒸留水中に溶解させ、胃内に、動物の体重１０ｇ当たり０．０５ｍｌの容量で、訓練の１時間前に投与した。対応する容量の溶媒を、対照動物に投与した。
【００６４】
行動実験を実施するための手順。第１日に、マウスを、試験室に移動させ、２０〜３０分間順応させた。この後、各動物を、アルコールを用いて前処理してある空の行動チャンバー中に１０分間置いて、慣れ親しませた。次いで、動物を、ケージ中に取り出し、動物施設に移動させた。
【００６５】
翌日、同一のマウスを、試験室に移動させ、２０〜３０分間順応させ、次いで、動物に、ディメボン溶液を胃内に投与した。物質の投与１時間後、動物を、行動チャンバー中に置いた。行動チャンバーの底上には、再認知のための２つの同一の物体（ガラス製バイアル）が、対角線上に、角から１４．５ｃｍの距離で置かれていた。訓練時間は、各動物について２０分であった。２０分後、動物を、ケージ中に取り出し、動物施設に戻した。
【００６６】
試験を、訓練の４８時間後に実施した。このためには、動物を、順応させた後、チャンバー中に１分間置いて、再度慣れ親しませた。１分後、動物を取り出し、一方の物体を、チャンバーの底上の動物が知っている場所に置き、他方の物体を、新しい場所に置いた。１０分の期間の間にそれぞれの物体を個別に探索するのに経過した時間を、２つの電子ストップウォッチを使用して、０．１秒の精度で記録した。動物の行動を、鏡を通して観察した。動物の鼻が２ｃｍの距離で物体に向かう、目的のあるアプローチ、または鼻を物体に直接接触させることは、正の探索反応であるとみなされた。
【００６７】
この試験では、動物間における物体を探索する時間の顕著な変動を観察することから、各マウスについて、式ｔＮ１／（ｔＫ１＋ｔＮ１）×１００を使用して、探索時間パーセントを計算した。２つの物体を探索するのに経過した全時間を、１００％とした。結果を、スチューデントｔ検定の方法を使用してさらに処理した。
【００６８】
結果。実施した実験の結果から、訓練４８時間後に試験すると、対照群のマウスは、既知の場所の物体を、４６．９±７．９％の時間をかけて探索し、新しい場所の物体を、５３．１±７．９％の時間をかけて探索し（Ｐ＝０．３）、すなわち、これらの動物は、両方の場所の物体を、新しい物体として受け入れることが確立された。しかし、ディメボンを０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で投与されていた動物では、新しい場所の物体を、５７．５±４．８％の時間をかけて探索し、既知の場所の物体を、４２．５±４．８０％の時間をかけて探索した（Ｐ＝０．０６）。最大の刺激効果は、ディメボンを０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後に示されることが観察された。（図１）。この群では、マウスは、新しい場所の物体を、６２．４±６．５％の時間をかけて探索し、既知の場所の物体を、３７．６％の時間をかけて探索した（Ｐ＝０．００２）。用量を０．２５ｍｇ／ｋｇまで増加させると、記憶に対するディメボンの活性化効果は消失する。
【００６９】
【化２】
2010511616.tif 000004
ディメボンとは対照的に、種々の起源の記憶および認知の機能の障害を治療するために現在のところ臨床の現場で広く使用されている、比較用の製剤であるＭｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）が発揮した記憶に対する最大の活性化効果は、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で示された。この群では、マウスは、新しい場所の物体を、５９．４±６．９％の時間をかけて探索し、既知の場所の物体を、４０．６±６．９％の時間をかけて探索する（Ｐ＝０．００３）ことが実証された（図２）。
【００７０】
類似の結果が、ディメボンを用いて治療した動物において得られたが、それは、０．０１ｍｇ／ｋｇと、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）を用いて同一の効果をもたらすのに必要である用量よりはるかに低い用量で得られた。ディメボン治療マウス（０．０１ｍｇ／ｋｇ）は、新しい位置の物体を、全時間の５７．５±４．８％をかけて探し求め、その元々の位置を、全時間の４２．５±４．８％をかけて探し求めた（Ｐ＝０．０００６）。したがって、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の２．５ｍｇ／ｋｇの用量での投与によって、ディメボンの０．０１ｍｇ／ｋｇの用量での投与と、本質的に同一の効果が記憶に対してもたらされ、このことから、ディメボンの記憶を増強する活性は、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の記憶を増強する活性より２５０倍高いことが示唆されている。しかし、ディメボン最大の効果は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で観察され、一方、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の場合、同一の効果が、２．５ｍｇ／ｋｇの用量においてようやく観察された。したがって、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の最大有効用量と、ディメボンの最大有効用量とを比較すると、ディメボンの記憶を増強する活性は、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の記憶を増強する活性より２５倍高いことになる。
【００７１】
Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）の記憶を増強する効果は、実験によっては査定しなかった。その代わり、文献から得たデータを使用した。こうしたデータから、Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）の、学習および記憶を刺激する最大有効用量は、２００から５００ｍｇ／ｋｇであったことが示されている。例えば、（ロシア語で入手可能である）Ｒ．Ｕ．  Ｏｓｔｒｏｖｓｋａｙａ、Ｔ．Ａ．  Ｇａｄａｓｈｅｖａ、Ｔ．Ａ．  ＶｏｒｏｎｉｎａおよびＳ．Ｂ．  Ｓｅｒｅｄｅｎｉｎ（２００２年）「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｄｒｕｇ  ｎｏｏｐｅｐｔ  （ＧＶＳ−１１１）」、Ｅｘｐ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５巻（５号）：６６〜７２頁を参照されたい。
【００７２】
訓練演習４８時間後の対照群では、動物は、既知の位置の物体を探し求めるのにかけたのと同一の量の時間をかけて新しい位置の物体を探し求めた。
【００７３】
【化３】
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示された結果に基づくと、動物の記憶に対する刺激効果に関しては、ディメボンは、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）よりも２５〜２５０倍活性が高く、Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）よりも２０００〜５０００倍活性が高いと結論付けることができる。
【００７４】
ディメボンの急性毒性を探索すると、マウスの場合、胃内投与のＬＤ５０は、１０００ｍｇ／ｋｇ超であることが見出された。Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ（登録商標）の急性毒性の探索からは、動物の死亡が、３００ｍｇ／ｋｇの用量での胃内投与後に観察されることが確立された。マウスの場合、Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）（ピラセタム）の胃内投与のＬＤ５０は、８０００ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
本発明の次の態様は、活性成分および薬学的に許容できる担体を含有する、認知機能および記憶を改善するための薬理学的手段であり、当該活性成分は、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールである。
【００７６】
本発明による薬理学的手段を、当技術分野に従来からある手順を使用して調製する。薬理学的手段は、薬理学的有効量の活性剤を包含する。当該薬理学的有効量の活性剤は、通常、投与剤型中に、１から２０ｗｔ．％または１ｍｇから２０ｍｇからなる式（１）および（２）の化合物（以降、「活性成分」と呼ぶ）を、充填剤、結合剤、崩壊剤、吸着剤、芳香物質および矯味剤等の１つまたは複数の薬学的に許容できる補助的な添加剤と組み合わせて含む。投与剤型は、錠剤、顆粒剤、球状体、ビーズ、丸剤またはカプセル剤からなる。既知の方法に従って、医薬組成物を、種々の液体または固体の形態で提供することができる。
【００７７】
固体の医薬剤型の例は、例えば、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル剤等を包含する。
【００７８】
組成物を、一般に、活性成分と液体または細かく粉砕した固体の担体との混合をもたらす標準的な手順を使用して生成する。
【００７９】
本発明による組成物は、錠剤の形態の場合には、１から２０％の活性成分ならびに充填剤（複数の充填剤）および／または担体（複数の担体）を含有する。錠剤のために使用するものを以下に示す：ａ）充填剤：甜菜糖、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、グリコール、二置換リン酸カルシウム；ｂ）結合剤：ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン；ｃ）崩壊剤：デキストロース、寒天、アルギン酸またはその塩、デンプン、ツイーン。
【００８０】
例１
１００ｍｇ錠剤、各錠剤が、５ｍｇのディメボンを含有する
ディメボン      ５ｍｇ
ラクトース      ５０．０ｍｇ
アルギン酸      ２０．０ｍｇ
クエン酸        ５．０ｍｇ
トラガント      ２０．０ｍｇ
錠剤は、活性成分を、１つまたは複数の補助的な成分と共に圧縮または成型することによって形成することができる。
【００８１】
圧縮錠剤を、特別な単位に調製する。粉末または顆粒等の遊離の形態の、５０ｇの量（１００００個の錠剤を調製するのに必要な物質の量）の活性成分を、結合剤としてのトラガント（２００ｇ）と共に攪拌してから、充填剤としてのラクトース（５５０ｇ）と共に混合し、崩壊剤としてのアルギン酸（２００ｇ）および着臭剤としてのクエン酸（５０ｇ）を、混合物中に添加する。
【００８２】
着色剤および安定化剤を、ゼラチンカプセル剤のためにはさらに使用する。テトラジンおよびインジゴを、着色剤として使用し；安定化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムを包含してよい。ここで提案するゼラチンカプセル剤は、１から２０％の活性成分を含有する。
【００８３】
例２
５００ｍｇカプセル剤、各カプセル剤が、２０ｍｇのディメボンを含有する
化合物  １              ２０ｍｇ
グリセロール            １００．０ｍｇ
糖液                    ３１９．０ｍｇ
ミント油                ４０．０ｍｇ
安息香酸ナトリウム      １０．０ｍｇ
アスコルビン酸          ５．０ｍｇ
テトラジン              ５．０ｍｇ
２００ｇの活性な物質（ディメボン）（１００００個のカプセル剤を調製するのに必要な量）を細かく粉砕し、混合機中で、グリセロール（１０００ｇ）および糖液（３１９０ｇ）と共に混合する。攪拌後、ミント油（４００ｇ）、安息香酸ナトリウム（１００ｇ）、アスコルビン酸（５０ｇ）およびテトラジン（５０ｇ）を、混合物に添加する。ゼラチンカプセル剤を、液滴法によって作製する。この方法によって、医薬物質溶液と加熱したゼラチンの質量（９００ｇのゼラチン）とを計測して、冷やしたワセリン油中に液滴として落下させることが同時に可能となる。その結果、医薬混合物が充填された継ぎ目のない球状のゼラチンカプセル剤が形成され、これらは、使用の準備が完全に整い、２０ｍｇの活性成分を含有している。
【００８４】
本発明によると、認知機能および記憶を改善するための方法は、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬理学的手段を、１〜１５０ｍｇの用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含む。
【００８５】
活性な構成成分、すなわち、式（１）または（２）の化合物の処方される用量は、ヒトの年齢、性別および体重、処方される特定の化合物、投与方法、ならびに活性な化合物が処方される製剤の剤型等の多くの要因に依存して異なる。
【国際調査報告】
2010511616.tif 000009