(57)【要約】  本発明は、フッ化水素（ＨＦ）中でのフリーデル−クラフツアシル化を用いて、一般式（Ｉ）で表される２，４−ジヒドロキシフェニル−４−メトキシベンジルケトンを製造する方法に関する。式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、塩素、フルオリド、臭素、ヨウ素、ＣＦ３、メチル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３であり、及び、Ｘは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、場合により置換されていてもよいアルコキシである。］で表される２，４−ジヒドロキシフェニル−４−メトキシベンジルケトンは、液体フッ化水素（ＨＦ）の中で式（ＩＩＩ）で表されるフェノールを用いて式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体を変換することにより、高い収率及び高い純度で生成される。2010519231.tif 000007
2010519231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
2010519231.tif 000006
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ＣＦ３、メチル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３であり；及び、
Ｘは、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、場合により置換されていてもよいアルコキシである。］
で表される２，４−ジヒドロキシフェニル４−メトキシベンジルケトンを調製する方法であって、式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体をフッ化水素の中で式（ＩＩＩ）で表されるフェノールと反応させることによる、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ＣＦ３、メチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３であり；及び、
Ｘが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ＣＦ３、メチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３であり；及び、
Ｘが、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである；
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを調製する方法であって、４−メトキシフェニル酢酸又は４−メトキシフェニルアセチルクロリドをレゾルシノール及びフッ化水素と反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
フッ化水素と式（ＩＩＩ）で表されるフェノールのモル比が５０：１〜１０：１の範囲内にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
反応温度が１０℃〜５０℃であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応をルイス酸の存在下で進行させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを調製する方法であって、４−メトキシフェニル酢酸又は４−メトキシフェニルアセチルクロリドをレゾルシノール及びフッ化水素（ここで、フッ化水素とレゾルシノールのモル比は５０：１〜１０：１の範囲内にある。）と０℃〜４０℃の範囲内にある温度で反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）で表される化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を請求項１に従って一般式（Ｉ）で表される化合物に変換し、次いで、一般式（Ｉ）で表される化合物を環化させて一般式（ＩＶ）で表されるフラボンとすることによる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ化水素（ＨＦ）中でのフリーデル−クラフツアシル化による、式（Ｉ）で表される２，４−ジヒドロキシフェニル４−メトキシベンジルケトン類を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）で表される２，４−ジヒドロキシフェニル４−メトキシベンジルケトンは、イソフラボン類を調製するための、例えば、ホルモノネチン又はゲニステイン、ダイゼイン及びクメストロール（一般式（ＩＶ））などのための重要な合成単位である。
【０００３】
２，４−ジヒドロキシフェニル４−メトキシベンジルケトン類は、例えば、フェニルアセトニトリル、レゾルシノール及び塩化水素から出発して多くの時間を必要とするＨｏｅｂｅｎ−Ｈｏｅｓｃｈ反応によって、中程度の収率で得られてきた（W. Baker et al., J. Chem. Soc 1929, 2902）。
【０００４】
レゾルシノールとフェニル酢酸無水物の反応又は三フッ化ホウ素エーテラートの存在下における当該遊離酸の反応（収率６７％）についても記載されている（「S. Mohaty et al., Current Science, May 20, 1988, vol. 57, N.10」、及び、ＵＳ  ５，９８１，７７５）。
【０００５】
さらに、４０モル当量のＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ錯体の存在下においてレゾルシノールと４−メトキシフェニル酢酸からデオキシベンゾインが合成されることについても記載されている（T.A. Hase in J.Chem Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 3005）。
【０００６】
さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いてフェノールとフェニル酢酸から２−フェニルアセトフェノン誘導体が合成されることについても記載されている（ＷＯ  ２００５／０５４１６９）。
【０００７】
ＡｌＣｌ３の存在下におけるフリーデル−クラフツアシル化によってベンゾイン類を得ることができるということも知られている（Indian J. Chem. vol. 6, 1968, p. 482）。
【０００８】
さらに、ビス（トリフルオロメチル）スルホニルアミン又はＢＦ３／ＯＥｔ２の存在下でイオン性液体をマイクロ波合成することによってポリヒドロキシベンゾイン類を得ることができるということも知られている（Tetrahedron Letters, 47, 2006, 8375）。
【０００９】
上記方法は全て、一連の不利点を有している。それらは、収率が低いか、又は、反応時間が長いか、又は、ＤＣＣ及びＤＭＡＰなどの高価な試薬を使用する。ＢＦ３及びＡｌＣｌ３などの触媒を使用すると、複雑な方法で処理することが必要な大量の廃水が生成される。
【００１０】
ＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ錯体は、引火点が非常に低いので、工業規模での合成に関しては、実際的に不適切である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，９８１，７７５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０５４１６９号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】W. Baker et al., J. Chem. Soc 1929, 2902
【非特許文献２】S. Mohaty et al., Current Science, May 20, 1988, vol. 57, N.10
【非特許文献３】T.A. Hase in J.Chem Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 3005
【非特許文献４】Indian J. Chem. vol. 6, 1968, p. 482
【非特許文献５】Tetrahedron Letters, 47, 2006, 8375
【発明の概要】
【００１３】
液体フッ化水素（ＨＦ）の中で、式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体を式（ＩＩＩ）で表されるフェノールと反応させることによって、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2010519231.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ＣＦ３、メチル、メトキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３であり；及び、
Ｘは、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、場合により置換されていてもよいアルコキシ又はＢｒである。］
で表される２，４−ジヒドロキシフェニル４−メトキシベンジルケトンを高収率及び高純度で合成することが可能であるということが分かった。
【００１５】
【化２】
2010519231.tif 000004
【００１６】
上記調製方法のさらなる有利点は、蒸留することにより生成物からＨＦ（ＨＦは、２０℃の沸点を有する）を容易に除去することが可能であるということ、及び、従って、ＨＦを完全に再利用することが可能であるということである。ＨＦは、さらにまた、非常に安価な原料であり、数千トンの規模で工業的に調製され、使用される。
【００１７】
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、ＣＦ３である。
【００１８】
Ｒ１及びＲ２は、さらに好ましくは、水素、メチル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、−ＣＦ３である。
【００１９】
Ｒ１は、最も好ましくは、メトキシである。
【００２０】
Ｒ２は、最も好ましくは、水素である。
【００２１】
Ｒ３は、好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２２】
Ｒ３は、さらに好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２３】
Ｒ３は、最も好ましくは、水素である。
【００２４】
Ｘは、好ましくは、ヒドロキシル、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、さらに好ましくは、ヒドロキシル、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００２５】
Ｘは、さらにまた、好ましくは、臭素である。
【００２６】
アルキル及びアルコキシについて可能な置換基は、以下のものである：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ。
【００２７】
該反応は、場合により、さらなる触媒を添加することによって促進することができる。例えば、触媒、例えば、ルイス酸、例えば、ＢＦ３、ＳｂＦ５、ＰＦ５、ＢｉＦ３、ＡｓＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＴｉＣｌ４、ＮｂＣｌ５、ＳｎＣｌ４、ＳｉＣｌ４及びＩｎＣｌ３などを使用することができる。好ましい触媒は、以下のものである：ＢＦ３、ＳｂＣｌ５、ＡｌＣｌ３、ＳｉＣｌ４、ＰＦ５。特に好ましい触媒は、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５である。
【００２８】
本発明の調製方法を実施する場合、その反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、その反応温度は、−１０℃〜１２０℃である。その反応温度は、好ましくは、０℃〜５０℃である。２０℃〜４０℃の反応温度が特に好ましい。
【００２９】
フッ化水素と式（ＩＩＩ）で表されるフェノールのモル比は、広い範囲内で変えることができる。一般に、本発明の調製方法は、１：１〜１００：１のフッ化水素と式（ＩＩＩ）で表されるフェノールのモル比で実施する。５０：１〜１０：１のモル比が好ましい。
【００３０】
本発明の調製方法は、場合により、さらなる希釈剤の存在下で実施することができる。適切なそのような希釈剤は、例えば、エーテル、フレオン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン及びクロロベンゼンなどである。
【００３１】
本発明の調製方法は、さらなる希釈剤の非存在下で実施するのが好ましい。
【００３２】
上記反応は、自原的な圧力下周囲圧力で実施することができるか、又は、保護ガスの圧力下で実施することができる。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキームに従って、一般式（ＩＶ）で表される化合物に変換することができる。
【００３４】
【化３】
2010519231.tif 000005
【００３５】
上記反応に適する化合物は、ＣＨ（ＯＥｔ）３の他に、さらに、ＣＨ構造単位に加えて求核性脱離基も有している一般的な化合物である（Pivovarenko et al., Klim. Pirod. Soed. (Ukraine) 5 (1989), 639-643）。
【実施例】
【００３６】
調製実施例
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−エタノンの調製
【００３７】
実施例１
オートクレーブの中に、−１０℃で、４−メトキシフェニル酢酸（８３．９ｇ）、レゾルシノール（５５ｇ）及びフッ化水素（４５０ｇ）を最初に入れ、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌する。次いで、４０℃でフッ化水素を留去し、沈澱物を水で洗浄し、乾燥させる。
【００３８】
これにより、９６％の純度及び１６０〜１６２℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する１２３ｇ（理論値の９１％）の当該生成物が得られる。
【００３９】
実施例２
オートクレーブの中に、−１０℃で、４−メトキシフェニルアセチルクロリド（９３ｇ）、レゾルシノール（５５ｇ）及びフッ化水素（４５０ｇ）を最初に入れ、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌する。次いで、４０℃でフッ化水素を留去し、沈澱物を水で洗浄し、乾燥させる。
【００４０】
これにより、９６％の純度を有する１２５ｇ（理論値の９２％）の当該生成物が得られる。
【００４１】
実施例３
オートクレーブの中に、−１０℃で、４−メトキシフェニル酢酸（８３．９ｇ）、レゾルシノール（５５ｇ）及びフッ化水素（３００ｇ）を最初に入れ、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌する。次いで、４０℃でフッ化水素を留去し、沈澱物を水で洗浄し、乾燥させる。
【００４２】
これにより、９３％の純度を有する１２０ｇ（理論値の８９％）の当該生成物が得られる。
【国際調査報告】
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