(57)【要約】  本発明は、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に対して有用な、式（Ｉ）の６−置換イソキノリン及びイソキノロン誘導体、及びそのような化合物を含む組成物に関する。  【化１】2010514720.tif 000074
2010514720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010514720.tif 000070
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；，
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、アミン環の異なる炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になって、第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6は、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＨであり、式（ＩＩ）：
【化２】
2010514720.tif 000071
で特徴付けられる化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010514720.tif 000072
で特徴付けられる化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、式（ＩＩＩ’）：
【化４】
2010514720.tif 000073
で特徴付けられる化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化
合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ2はＲ’、（Ｃ7−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；，
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成する；
化合物。
【請求項３３】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１又は２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；  
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
である化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ5−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換され、ここで、アリールは無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2で置換される；
である化合物。
【請求項４１】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ6がＨ、無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ6がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の３−位又は４−位に結合する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の４−位に結合する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＬがＳ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＬがＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＬがＯ（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｐが０である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ’、（Ｃ7−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又は  ＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環  又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０又は１である：
化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり、第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｏ、ＮＨ又はＳである；
化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−２−ｏ−トリルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド（１１）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド（１２）；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド；
６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−イソキノリン；又は
６−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−クロロ−イソキノリン；
から選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−メチル−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
Ｎ６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−イソキノリン−１，６−ジアミン；
から選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項５６】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項５７】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば、神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において、直接結合した、場合により４位で置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
2010514720.tif 000003
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【特許文献１０】国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）
【特許文献１１】欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
【非特許文献６】Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9
【非特許文献１６】Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290,     C661-8
【非特許文献１８】Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. MaI. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70
【非特許文献２１】Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211
【非特許文献２２】Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94
【非特許文献２６】Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990
【非特許文献２７】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53
【非特許文献２８】Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929
【非特許文献２９】Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11
【非特許文献３０】Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195
【非特許文献３１】Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440
【非特許文献３２】Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491
【非特許文献３３】Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712
【非特許文献３４】Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221
【非特許文献３５】Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652
【非特許文献３６】Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40
【非特許文献３７】Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res.  1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797- 806
【非特許文献４３】Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745
【非特許文献４６】Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645
【非特許文献４７】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol.2000, 403,203-8
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10
【非特許文献５０】Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97
【非特許文献５１】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8
【非特許文献５２】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献５３】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献５４】Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003
【非特許文献５５】Hagihara et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2010514720.tif 000004
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；，
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合する（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、アミン環の異なる炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になって、第二の４〜８員環を形成し；
【００１７】
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１８】
Ｒ6は、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１９】
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい］；
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1はＨであり、従って、化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
2010514720.tif 000005
で特徴付けられる。
【００２１】
別の実施態様において、Ｒ1はＯＨであり、従って、化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010514720.tif 000006
で特徴付けられる。
【００２２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）の互変異性体を有する。
【化５】
2010514720.tif 000007
【００２３】
この互変異性体も、また、本発明の実施態様である。
【００２４】
更なる実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であり、そして化合物は、式（ＩＶ）：
【化６】
2010514720.tif 000008
を有する。
【００２５】
Ｒ1は、好ましくは、Ｈ又はＯＨである。
【００２６】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ若しくはそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も特に好ましくは、Ｒ3はＨである。
【００２７】
Ｒ3置換基の例は、以下の基：
【化７】
2010514720.tif 000009
である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4はＨである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’ある。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００３０】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。
【００３２】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３３】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３４】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３５】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、より好ましくは１回又は２回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、より好ましくは１回〜３回、ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯＣＨ3；ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳ（Ｏ）2ＣＨ3又はＳＯ2ＣＦ3；又はＳＯ2−Ｎ  ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、特にＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2で置換される；
である。
【００３６】
特に好ましいＲ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。更に特に好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、好ましくは、無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。最も好ましいＲ6は、Ｈである。
【００３７】
これらの実施態様の例として、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
【化８】
2010514720.tif 000010
【００３８】
【化９】
2010514720.tif 000011
【００３９】
【化１０】
2010514720.tif 000012
から成るグループから選択される置換基である。
【００４０】
アステリスク（*）は、結合が環のＮ原子に連結する位置を示す。
【００４１】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、プロピル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル又はメトキシである。最も好ましいＲ7は、Ｈである。
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましいＲ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ8は、Ｈである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成しそして環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成する。
【００４３】
最も好ましいＲ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成しそして、環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成する。
【００４４】
Ｒ2は、連結基Ｌが結合する位置を含んで環のいかなる炭素原子にも結合することができる。
【００４５】
これらの実施態様の例として、Ｒ2は、以下の基：
【化１１】
2010514720.tif 000013
である。
【００４６】
アステリスク（*）は、結合が環のＣ−原子に連結する位置を示す。
【００４７】
Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキレンであり、それが環状アミンと第二の環系を形成する実施態様の例としては、以下の基：
【化１２】
2010514720.tif 000014
が挙げられる。
【００４８】
好ましい実施態様において、作出される環系は、以下の基：
【化１３】
2010514720.tif 000015
から選択される。より好ましい実施態様は、以下の基：
【化１４】
2010514720.tif 000016
の内の１つである。
【００４９】
好ましくは、ｎは、１、２又は３である。より好ましくは、ｎは、１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００５０】
好ましくは、ｍは、２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。  
【００５１】
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、全ての立体化学形態において、ピペリジン環の４位に結合し、
【化１５】
2010514720.tif 000017
又はＬは、ピペリジン環の３−位に結合する。
【化１６】
2010514720.tif 000018
【００５２】
特に好ましい実施態様において、Ｌはピペリジン環の４−位に結合する。
【００５３】
別の実施態様において、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）pである。Ｌの更なる実施態様において、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様において、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環］−（ＣＨ2）pであり、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pはより好ましい。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、ＮＣＨ3は、より好ましい。更に好ましくは、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pである。最も好ましくは、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｏは特に好ましい。
【００５４】
好ましくは、ｐは、０、１、２又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、０が最も好ましい。
【００５５】
より好ましくは、ｍは、３であり、そしてＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、そしてピペリジン環の４−位に結合する。
【００５６】
残基Ｒ2〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換され得る。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかし、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えば、ペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されていない。
【００５７】
残基Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基により１回又はそれ以上置換されても良い。
【００５８】
置換される場合、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４個の間にある。より好ましくは、１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定された基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい黙示区最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することがきる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての、及び任意の比率での混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６０】
上記に例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を示し、例えばＲ3置換基が以下の基：
【化１７】
2010514720.tif 000019
であり、そしてｍが３であり、Ｒ1がＨの場合、下式：
【化１８】
2010514720.tif 000020
の化合物を意味する。
【００６１】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ7−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又は  ＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６２】
更なる好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
であり；
又はＲ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるが、該アルキル残基において、少なくとも１つの水素が、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換され；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０又は１である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６３】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ2アルケニル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；  
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ2は、環状アミンに結合した（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンであり、ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、環状アミンの別の炭素原子と第二の結合を形成し、そして環状アミンの炭素原子と一緒になり第二の４〜８員環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６４】
１つの実施態様において、本発明は、以下の化合物：
４）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル；
８）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−２−ｏ−トリルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
９）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
１０）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
１１）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１２）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
１３）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
１４）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
１５）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１６）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
１７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
１８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
１９）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
２０)（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
２１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
２２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
２３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
２４）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
２５）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
２６）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
２７）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２８）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
２９）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
３０）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
【００６５】
３１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド；
３２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル；
３４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３５）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
３８）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
３９）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４０）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
４１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド；
４２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド；
４３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
４４）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド；
４５）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸フェネチル−アミド；
４６）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
４７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド；
４８）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４９）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
５０）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
５１）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド；
５２）６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−イソキノリン；又は
６９）６−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−クロロ−イソキノリン；
から選択される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する（参照のため、化合物番号が与えられている）。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、以下の化合物：
５３）６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７２／７３）       ６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７４）６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７５）７−クロロ−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７６）７−メチル−６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７７）Ｎ６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−イソキノリン−１，６−ジアミン；
から選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１９】
2010514720.tif 000021
【００６９】
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されるアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００７１】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００７２】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００７３】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００７４】
本発明は、それらの立体異性体の形態における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）又は（ＶＩ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００７５】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００７６】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現われる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００７７】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００７８】
用語（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であって、２〜６個の炭素原子を含有し、そして鎖長に応じて１、２又は３個の二重結合を有する炭化水素残基を意味し、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。二重結合は、可能であれば、Ｅ又はＺ配向を有しても良い。二重結合は、内部及び末端のいずれのものでも良い。
【００７９】
用語（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルは、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であって、２〜６個の炭素原子を有し、そして鎖長に応じて１又は２個の三重結合を有する炭化水素残基を意味し、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。三重結合は、内部及び末端のいずれのものでも良い。
【００８０】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００８１】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていても良く、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００８２】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００８３】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
【００８４】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００８５】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００８６】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。
【００８７】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ6−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００８８】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８９】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００９０】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００９１】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基により、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
【００９２】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｌ及びｐの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００９３】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患、即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん、及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００９４】
更に本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００９５】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【００９６】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【００９７】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているようにその用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。適切な用量は、医学分野で公知の臨床的方法を用いて確立することができる。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【００９９】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【０１００】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【０１０１】
一般に、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【０１０２】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１０３】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１０４】
方法Ａ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：水＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：水＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｄ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  グラジエント ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：水＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｅ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：水＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．２分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｆ：
固定相：        Col YMC-Pack Pro C18 RS、３３×２．１
グラジエント：  グラジエント ＡＣＮ＋０．０１％ＦＡ：水＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｇ：
固定相：        Col Waters × Bridge ４
グラジエント：  グラジエント水＋０．１％ ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ（ギ酸）
９７：３（０分）〜４０：６０（３．５分）〜２：９５（５分）
流速：          １．３ｍＬ／分
【０１０５】
（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）
【化２０】
2010514720.tif 000022
４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ、２７０．２ミリモル）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（２８．４ｇ、２７０．２ミリモル）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５．１ｇ、２７．０ミリモル）を加えた後、反応混合物をディーン・スターク装置で還流下にて加熱した。４時間後、反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）及びＨ2Ｏで洗浄した。水層を合わせてトルエンで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５．１１ｇ、１３５．１ミリモル）を少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌して一夜放置した後、酢酸（５．０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄（２×）した。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、蒸発させた後、標題の化合物（６０．５ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８０分（方法Ｃ）。検出質量：２７４．１／２７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）
【化２１】
2010514720.tif 000023
（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１、粗生成物）（６０．５ｇ）をジクロロメタン／ピリジン（８：１）（２７０ｍｌ）に溶解した。０℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（７６．０ｇ、３８６．４ミリモル）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３時間後、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最終的なシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル＝４：１）により、標題の化合物（５９．９ｇ）を得た。Ｒt＝１．８２分（方法Ｃ）。検出質量：３９６．１／３９８．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１０７】
６−ブロモ−イソキノリン（３）
【化２２】
2010514720.tif 000024
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中ＡｌＣｌ3（９５．２ｇ、６９９．５ミリモル）の懸濁液を機械攪拌しながら、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（５９．９ｇ、１３９．８ミリモル）の溶液を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。一夜放置した後、反応混合物を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて１ＮのＮａＯＨ（２×）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題の化合物（１７．５ｇ）を得た。Ｒt＝０．６８分（方法Ｃ）。検出質量：２０８．１／２１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４）
【化２３】
2010514720.tif 000025
６−ヒドロキシイソキノリン（１４５ｍｇ）、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３１１ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１７１μｌ）を加えた。０℃でＤＥＡＤ（２６１ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を放置して室温に戻し、生成物の増大がこれ以上確認されなくなるまで攪拌した。蒸発後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）に付して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物質として得た。
【０１０９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
【化２４】
2010514720.tif 000026
メタノール（１００ｍｌ）中の粗製の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４）（６．９ｇ）を２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、一夜攪拌した。蒸発後、混合物を分取型ＨＰＬＣに付した。凍結乾燥により、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固形物のトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）
【化２５】
2010514720.tif 000027
６−ヒドロキシイソキノリン及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを出発物質として、（５）の合成について記載したのと類似の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得ることができた。
【０１１１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
【化２６】
2010514720.tif 000028
６−ヒドロキシイソキノリン及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを出発物質として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得ることができた。
【０１１２】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−２−ｏ−トリルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）
【化２７】
2010514720.tif 000029
２−メチルアニリン（２８ｍｇ）及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）（９８ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。ＨＯＢＴ（３２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（８８．０μｌ）を加え、続いてジクロロメタン（２モル）中ＥＤＣ（遊離塩基）（４４ｍｇ）を加えた。一夜攪拌後、揮発性物質を全て除去し、混合物を分取型ＨＰＬＣに付した。凍結乾燥により、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−２−ｏ−トリルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１３】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミド（９）
【化２８】
2010514720.tif 000030
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−２−ｏ−トリルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（８）を４ＮのＨＣｌジオキサン溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。蒸発により、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸ｏ−トリルアミドを塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７７分（方法Ｂ）。検出質量：３６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
化合物８及び化合物９についてそれぞれ記載された方法と同様にして、以下の表に記載された化合物を得た。全ての化合物は、方法Ａを用いて測定した（表１）。
【０１１５】
【表１】
2010514720.tif 000031
【０１１６】
【表２】
2010514720.tif 000032
【０１１７】
【表３】
2010514720.tif 000033
【０１１８】
【表４】
2010514720.tif 000034
【０１１９】
【表５】
2010514720.tif 000035
【０１２０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３２）
【化２９】
2010514720.tif 000036
６−ブロモイソキノリン（３）（１２４ｍｇ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ）、及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル・塩酸塩（２０２ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、脱気した。酢酸パラジウム（４６ｍｇ）及びキサントホス（１３２ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をシルカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘプタン〜１００％酢酸エチル）で精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを無色の油状物質として得た。
【０１２１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）
【化３０】
2010514720.tif 000037
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３２）（１．４ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、鹸化が完了するまで２ＮのＮａＯＨ（３．４ｍｌ）で室温で処理した。蒸発後、残留物を分取型ＨＰＬＣに付し、凍結乾燥して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１２２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）
【化３１】
2010514720.tif 000038
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）（９４ｍｇ）及び４−エチルアニリン（３２ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中ＨＯＡＴ（３３ｍｇ）の溶液及びＤＩＰＥＡ（１００μｌ）を加え、続いてジクロロメタン（２ｍｌ）中ＰｙＢｒｏＰ（１１２ｍｇ）を加えた。一夜攪拌後、揮発性物質を全て蒸発させ、混合物を分取型ＨＰＬＣで精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１２３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミド（３５）
【化３２】
2010514720.tif 000039
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−エチル−フェニルカルバモイル）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を４ＮのＨＣｌジオキサン溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。蒸発により（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−エチル−フェニル）−アミドを塩酸塩として得た。Ｒt＝１．０５分（方法Ａ）。検出質量：３６１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）
【化３３】
2010514720.tif 000040
化合物（３３）の製造と同様にして、６−ブロモイソキノリン（３）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル・塩酸塩から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として製造した。
【０１２５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）
【化３４】
2010514720.tif 000041
化合物（３３）の製造と同様にして、６−ブロモイソキノリン及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として製造した。
化合物３４及び化合物３５について記載したのと類似の方法で、以下の表２に記載した化合物を得た。全ての化合物は、方法Ａを用いて測定した。
【０１２６】
【表６】
2010514720.tif 000042
【０１２７】
【表７】
2010514720.tif 000043
【０１２８】
【表８】
2010514720.tif 000044
【０１２９】
【表９】
2010514720.tif 000045
【０１３０】
６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−イソキノリン（５２）
【化３５】
2010514720.tif 000046
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０９５ｍＬ）を加え、そして溶液を２０分間振盪した。トリエチルアミン（６９μＬ）、６−ヒドロキシイソキノリン（７２．６ｍｇ）及びトロピン（６７．１ｍｇ）を加え、混合物を一夜振盪した。反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで完全に洗浄し、有機層を合わせて１Ｎの水酸化ナトリウム及び水でそれぞれ２回抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物をＨＰＬＣで精製した。生成物を２ＮのＨＣｌに溶解し、凍結乾燥して、６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−イソキノリン（５２）（２３ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．５２分（方法Ａ）。検出質量：２６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５３）
【化３６】
2010514720.tif 000047
無水ジクロロメタン（８ｍｌ）をポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（８１４ｍｇ、１．７３ミリモル）に加えた。０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（２３４μL、１．４８ミリモル）を加えた。６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリノン（６６）（２００ｍｇ、１．２４ミリモル）、トロピン（２１０ｍｇ、１．４９ミリモル）及びトリエチルアミン（２６１μL）を加え、反応混合物を放置して室温に戻し、一夜攪拌した。更にＰＳ−トリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ）、トロピン（４３ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２６μＬ）及び無水ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、そして攪拌を一夜継続した。固形物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５３）（１５８ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．７９分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（５４）
【化３７】
2010514720.tif 000048
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６３モル）をトルエン（３００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（６６．３ｇ、０．６３モル）を室温で加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２．０ｇ、０．０６モル）を加えた後、反応混合物をディーン・スターク装置で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び水で２回洗浄した。水溶液をトルエンで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られたイミン−中間体をエタノール（３００ｍＬ）に直接溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．９３ｇ、０３２モル）を少量ずつ加えた。一夜攪拌後、酢酸（１０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物（１４７．０ｇ）を黄色の油状物質として得、この生成物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８１分（方法Ｃ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（５５）
【化３８】
2010514720.tif 000049
（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（５４、粗生成物）（１４７．０ｇ）をジクロロメタン／ピリジン（８：１）（５４０ｍｌ）に溶解した。０℃で、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４５．８ｇ、１．０４モル）の溶液を加えた。室温で５時間後、更にピリジン（２０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９．１６ｇ、０．１５モル）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。この溶液を室温で７時間攪拌し、その後、更に４時間還流した。再びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９．１６ｇ、０．１５モル）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、混合物を一夜攪拌した。後処理のため、溶液を２ＮのＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最終的なシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）により、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。Ｒt＝１．８０分（方法Ｂ）。検出質量：３７０．２（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１３４】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５６）
【化３９】
2010514720.tif 000050
ＡｌＣｌ3（３４３．６、２．５４モル）をジクロロメタン（１．１ｌ）に懸濁し、機械式攪拌器で３０分間攪拌した。この懸濁液に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（５５）（２０４ｇ、０．５１モル）の溶液を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。一夜放置した後、反応懸濁液を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題の化合物（６１．３ｇ）を得た。Ｒt＝０．７３分（方法Ｂ）。検出質量：１８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５７）
【化４０】
2010514720.tif 000051
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５６）（２５ｇ、１３７．７ミリモル）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。室温で３−クロロ−過安息香酸（７０％）（５０．９ｇ、２０６．５ミリモル）を加え、変換が完全に達成されるまで混合物を室温で攪拌した。後処理のため、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。このように得られた固形物質（１８．４ｇ）を、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１／２００．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
６−メトキシ−イソキノリン２−オキシド（５８）
【化４１】
2010514720.tif 000052
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５７）について記載した方法と同様の経路に従い、４−メトキシ−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−メトキシ−イソキノリン２−オキシド（５８）を製造した。Ｒt＝０．７０分（方法Ｃ）。検出質量：１７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５９）
【化４２】
2010514720.tif 000053
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５７）（２．６ｇ、１２．０ミリモル）を、ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）中、還流下で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、標題の化合物（２．９１ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２１６．０／２１８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）
【化４３】
2010514720.tif 000054
１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５９）（４１．１ｇ）を酢酸（６７０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（１４８．８ｇ）を加えた後、この溶液を１００℃で攪拌した。３時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水中に注いだ。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製の生成物を酢酸エチル：ヘプタンから結晶化し、所望の生成物（１４．８５ｇ）を得た。母液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行って、更に４．５ｇを得た。沈殿物を濾過し、乾燥して、標題の化合物（９．９１ｇ、８３％）を得た。Ｒt＝１．３３分（方法Ｂ）。検出質量：１９８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３９】
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６１）
【化４４】
2010514720.tif 000055
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）（１４．７４ｇ、７４．６ミリモル）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解した。炭酸銀（３０．８６ｇ、１１１．９ミリモル）及び臭化ベンジル（１５．３１ｇ、８９．５ミリモル）を加えた後、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ＭＰＬＣによる最終的な精製により、標題の化合物（１１．６３ｇ）を得た。Ｒt＝２．５１分（方法Ｂ）。検出質量：２８８．１／２９０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４０】
７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）
【化４５】
2010514720.tif 000056
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０）（１０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。炭酸セシウム（１９．７５ｇ）及びｐ−メトキシベンジルクロリド（７．５５ｍＬ）を続けて加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を氷／水に注ぎ、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題の化合物（１３．６７ｇ）を得た。Ｒt＝１．９６分（方法Ｂ）。検出質量：３１８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３）
【化４６】
2010514720.tif 000057
３−メチル−４−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として、７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）について記載したのと類似の順序に従い、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．８３分（方法Ｂ）。検出質量：２９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４２】
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）
【化４７】
2010514720.tif 000058
４−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として、７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）について記載したのと類似の順序に従い、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．７２分（方法Ｂ）。検出質量：２８４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６５）
【化４８】
2010514720.tif 000059
６−メトキシ−イソキノリン２−オキシド（５８）（５．２ｇ）を、無水酢酸（１２０ｍＬ）中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２ＭのＮａＯＨに溶解し、１００℃でさらに１時間加熱した。混合物を放置して冷却し、２ＮのＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで数回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（３．２６ｇ）を得た。Ｒt＝０．９３分（方法Ｃ）。検出質量：１７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４４】
６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６６）
【化４９】
2010514720.tif 000060
６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６５）（２．５４ｇ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素（２．７４ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、氷／水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．９６ｇ）を得た。Ｒt＝０．６４分（方法Ｃ）。検出質量：１６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４５】
１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−オール（６７）
【化５０】
2010514720.tif 000061
フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２５％、３３ｍＬ）を−１０℃で１−ベンジルピペリドン溶液（１０ｇ、ＴＨＦに溶解）に加えた。混合物を室温に温め、４時間攪拌し、２０％塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４．３ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。Ｒt＝１．０９分（方法Ｂ）。検出質量：２６８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４６】
１−ベンジルオキシ−６−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−クロロ−イソキノリン（６８）
【化５１】
2010514720.tif 000062
１−ベンジル−フェニル−ピペリジン−４−オール（６７）（５６６ｍｇ）を無水ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％）（４８ｍｇ）を加え、１時間攪拌後、無水ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）に溶解した１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６１）（５８０ｍｇ）を加えた。反応の経過をＬＣＭＳにより監視し、更なる変換が見られなくなるまで水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を数回加えた。水（１０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９３０ｍｇ）を得た。この化合物は、以降の変換に十分な純度であった。Ｒt＝１．６２分（方法Ｃ）。検出質量：５３６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４７】
６−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６９）
【化５２】
2010514720.tif 000063
１−ベンジルオキシ−６−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−クロロ−イソキノリン（６８）（９２０ｍｇ）を１ＭのＨＣｌに懸濁させ、メタノールを加えて溶解した。一夜攪拌した後、この溶液を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、そして水層を凍結乾燥した。生成物を結晶化により精製して、所望の生成物（９８ｍｇ）を白色固形物の塩酸塩として得た。Ｒt＝１．４６分（方法Ａ）。検出質量：４４５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４８】
３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０）
【化５３】
2010514720.tif 000064
メタノール（５０ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２．００ｇ）の０℃の冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６７２ｍｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝１．１１分、１．１７分（方法Ｃ）。検出質量：１２８．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ+）。
【０１４９】
３−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）
【化５４】
2010514720.tif 000065
水素化ナトリウム（６０％）（５２８ｍｇ）をジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に懸濁し、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０）（１．００ｇ）を滴下しながら加えた。１時間後、別のジメチルアセトアミド（８ｍＬ）に溶解した７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）を加えた。反応混合物を反応が完了するまで室温で攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をジクロロメタンと２−プロパノールの混合物（３：１）で３回抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。水を加え、粗生成物を凍結乾燥して、残留するジメチルアセトアミドを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（１．８５ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。Ｒt＝１．９５分（方法Ｃ）。検出質量：５２５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５０】
６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７２，７３）
【化５５】
2010514720.tif 000066
３−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）（１．７０ｇ）をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間加熱した。メタノールを加え、反応混合物を蒸発させた。分取型ＨＰＬＣにより混合物を分離し、２ＮのＨＣｌ及び水からの残留物を凍結乾燥して、純粋なジアステレオマーをそれぞれ得た。立体異性体１（７２）：Ｒt＝０．８１分（方法Ａ）。検出質量：３０５．２（Ｍ＋Ｈ+）。立体異性体２（７３）：Ｒt＝０．８８分（方法Ａ）。検出質量：３０５．２（Ｍ＋Ｈ+）、３４６．２（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
【０１５１】
出発物質として示したイソキノリノン及びアミノアルコール成分としてトロピノンを使用し、７２／７３の合成について記載したのと類似の方法により、以下の生成物を合成した。蒸発して得られた粗生成物又はクロマトグラフィーに付した物質を１ＭのＨＣｌに溶解し、水相をジクロロメタンで洗浄し、続いて凍結乾燥し、水に２回溶解し、再び凍結乾燥し、最後にイソプロパノールから再結晶化することにより、これらの化合物のＨＣｌ塩を得ることができた。
【０１５２】
【表１０】
2010514720.tif 000067
【０１５３】
Ｎ６−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキサン）−イソキノリン−１，６−ジアミン（７７）
【化５６】
2010514720.tif 000068
（６−アミノ−イソキノリン−１−イル）−ジ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２７８ミリモル）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解した。４オングストロームのモレキュラーシーブを加えた後、トリエチルアミン（５６．３ｍｇ、０．５７ミリモル）、酢酸（１６７ｍｇ、２．７８ミリモル）、及び（４−オキソ−１−フェニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４１ｍｇ、０．８３５ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２．４ｍｇ、０．８３５ミリモル）の溶液を滴下しながら加え、更なる変換が見られなくなるまで混合物を７０℃で攪拌した。溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液中で攪拌し、蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物（２．７ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝２．２２分（方法Ｇ）。検出質量：３３３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５４】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
活性ヒト組換えＲＯＣＫ  ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
【０１５５】
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ  ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、Ｍ
Ａ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。
【０１５６】
陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ  ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
【０１５７】
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性を測定した。
【表１１】
2010514720.tif 000069
【０１５８】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50
【国際調査報告】
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2010514720.tif 000076