(57)【要約】  特許請求される本発明は、ＶＲ１のベンゾイミダゾール誘導体アンタゴニスト、それらの製造方法、それを含有する医薬組成物及び治療におけるそれらの使用を提供する。式Ｉの化合物は、変形性関節症、慢性腱炎、骨盤痛及び末梢神経障害、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群及び過活動膀胱の処置において有用であり得る。  【化１】2010500345.tif 000066
2010500345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ: 
【化１】
2010500345.tif 000065
［式中、
R1はCN、ハロゲン、又はC(＝O)CH3より選択され;
R2はメチル又はＨより選択され;
R3はＨ、又はハロゲンより選択され;
R4及びR5はそれぞれ独立して、メチル若しくはエチルより選択されるか、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と共に、３−６員シクロアルキル若しくは５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6及びR7はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はエチルより選択され、
ここで式Ｉの化合物は、
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド;
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド; 
(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド; 
(＋)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(R)(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(R)(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(R)(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
ではない］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1が塩素又はフッ素より独立して選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R3が塩素又はフッ素より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
R3が塩素又はフッ素より選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、請求項４に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項４に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
R6及びR7はそれぞれ独立して、フッ素又は塩素より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項４に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項５に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、請求項６に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項７に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項８に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項９に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項１１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
R6及びR7がそれぞれＨである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
(S)(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)− N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド; 
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミド; 
(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド;
(−) 2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−) N−｛1−[4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(7,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)− N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−) 2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−) N−｛1−[4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
(＋,−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(7,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド;
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
哺乳動物における侵害受容性疼痛障害の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物における慢性侵害受容性疼痛障害の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
変形性関節症の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
腱炎の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
慢性腱炎の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
骨盤痛の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
末梢神経障害(主にPHN)の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
胃食道逆流性疾患(GERD)の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３８】
過敏性腸症候群(IBS)の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３９】
過活動膀胱の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４０】
侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４１】
侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４２】
侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４３】
慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４４】
慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４５】
慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４６】
変形性関節症を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４７】
変形性関節症を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４８】
変形性関節症を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項４９】
腱炎を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５０】
腱炎を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５１】
腱炎を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５２】
慢性腱炎を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５３】
慢性腱炎を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５４】
慢性腱炎を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５５】
骨盤痛を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５６】
骨盤痛を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５７】
骨盤痛を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５８】
末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項５９】
末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項６０】
末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法であって、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、方法。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド及びその薬学的に許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６３】
化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、該化合物の製造方法及びその製造において使用される新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は侵害受容器として知られている感覚神経の特殊な集団の末梢端の活性化による。唐辛子の活性成分であるカプサイシンは侵害受容器の持続した活性化をもたらし、またヒトに対して用量依存の痛覚を与える。バニロイド受容体１(VR1またはTRPV1)のクローニングはＶＲ１がカプサイシンおよびその類似体の分子標的であることを明らかにした(非特許文献１)。ＶＲ１を使用する機能的研究はそれが有害な熱、組織酸性化および他の炎症媒介物質によっても活性化されることを示唆している(非特許文献２)。ＶＲ１の発現はまた、神経因性疼痛をもたらすタイプの末梢神経損傷後に調節される。ＶＲ１のこれらの特性により、ＶＲ１は疼痛や炎症関連疾患に非常に関連性のある標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは侵害受容器の破壊を通して鎮痛剤として働くことができるが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用はそれらの辛味、神経毒性および低体温症の誘発により制限される。代わりに、ＶＲ１活性をブロックする物質はより有用であることがわかる。アンタゴニストは鎮痛作用を維持するが、辛味および神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
ＶＲ１阻害活性を有する化合物は疼痛のような障害、特に炎症性または外傷由来の例えば関節炎、虚血、癌、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛の治療および／または予防に利用できる可能性があると考えられる(非特許文献３)。これに加えて、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群(IBS)、膵炎などのような内臓痛、さらに坐骨神経痛（sciatia）、糖尿病性ニューロパ シー、ＨＩＶニューロパシー、多発性硬化症などのような神経因性疼痛(非特許文献４)はＶＲ１の阻害で治療することができる可能性のある疼痛状態である。これらの化合物はまた、喘息、咳、及び炎症性腸疾患(IBD)のような炎症性疾患に利用の可能性があると考えられる(非特許文献５)。ＶＲ１ブロッカー活性を有する化合物は乾癬のような痒い皮膚疾患や胃食道逆流性疾患(GERD)、嘔吐、癌、尿失禁および過活動膀胱においても有用である(非特許文献６)。ＶＲ１阻害剤はまた、カプサイシンのようなＶＲ１活性剤、または催涙ガス、酸もしくは熱への暴露の影響の治療および／または予防に利用の可能性がある(Szallasi 前出)。
【０００４】
さらなる可能性のある用途は、VR1活性化因子に対する耐性の処置に関する。
VR1阻害剤は、間質性膀胱炎及び間質性膀胱炎に関連する疼痛の処置において有用であり得る。
【０００５】
特許文献１は、バニロイド受容体１(VR1)において阻害活性を示す化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2004/100865
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Caterina,M.J., Schumacher,M.A.他. Nature (1997) v.389 p 816−824
【非特許文献２】Tominaga,M. , Caterina, M.J.他. Neuron (1998) v.21、p.531−543
【非特許文献３】Walker他、J Pharmacol Exp Ther.(2003) Jan; 304(1):56−62
【非特許文献４】Walker他 前出、Rashid他 J Pharmacol Exp Ther.(2003) Mar;304(3):940−8
【非特許文献５】Hwang及びOh、Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235−42
【非特許文献６】Yiangou他 BJU Int (2001) Jun;87(9)：774−9、Szallasi、Am J Clin Pathol (2002) 118: 110−21
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
定義:
本明細書中で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する:
用語「(＋,−)」は、上記化合物のラセミ混合物を意味するとする。
【０００９】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビルラジカルを指す。
【００１０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を一緒に連結するのに役立つ。
【００１１】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個で約12個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１２】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個で約12個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１３】
用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式−NRR'[式中、Ｒ及びR'は水素又はヒドロカルビルラジカルより独立して選択される]のラジカルを指す。
【００１４】
用語「芳香族」は、芳香族特性(例えば、4n＋2個の非局在化電子)を有し、そして６から約14個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有するヒドロカルビルラジカルを指す。
【００１５】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性(例えば、4n＋2個の非局在化電子)を有し、そして５から約14個までの炭素原子を含む、1つ又はそれ以上の多価不飽和炭素環を有する炭化水素ラジカルを指し、ここでラジカルは芳香族環の炭素上に位置する。
【００１６】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個で約12個までの炭素原子を含む、環含有一価炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環炭素(及びあらゆる付随する水素原子)が、Ｏ及びＮより選択される少なくとも１つのヘテロ原子で独立して置き換えられた、飽和又は不飽和のシクロアルキルを指す。このようなシクロアルキルとしては、限定されないが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルのような基が挙げられる。
【００１８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素ラジカルを指す。
【００１９】
用語「複素環」又は「複素環式」又は「複素環式部分」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を有し、そして少なくとも３個で約２０個までの原子を環（好ましくは５員環及び６員環）中に含む、一価及び二価の環含有ラジカルを指す。複素環式部分は飽和であっても、１つ又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和であってもよく、そして複素環式部分は１つより多くの環を含有し得る。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有する一価及び二価の複素環式ラジカルを指す。
【００２１】
複素環式部分には、例えば: アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン 2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環式部分が含まれる。さらに、複素環式部分には: ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4 オキサジアゾリルのようなヘテロアリール環が含まれる。さらに、複素環式部分は: インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンのような多環式部分を包含する。
【００２２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環式部分には、２つより多くの環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つの結合及び両方の環に共通の２個より多い原子を含む多環式複素環式部分が含まれる。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００２３】
用語「ヒドロカルビル」は、炭素原子及び水素原子のみを含み14個までの炭素原子を含むあらゆる構造を指す。
【００２４】
用語「哺乳動物」には、哺乳綱の種々の温血脊椎動物のいずれも含まれ、限定されないがヒトが挙げられ、一般的には皮膚上を毛髪が覆っていることを特徴とする。
【００２５】
用語「患者」は、医療、看護又は処置を受ける者を指す。
【００２６】
本発明の一実施態様は、式Ｉ:
【化１】
2010500345.tif 000003
［式中:
R1はCN、ハロゲン、C(＝O)CH3より選択され;
R2はメチル又はＨより選択され;
R3はＨ、又はハロゲンより選択され;
R4及びR5はそれぞれ独立して、メチル若しくはエチルより選択されるか、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と共に、３−６員シクロアルキル若しくは５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6及びR7はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はエチルより選択される]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり;
【００２７】
ここで式Ｉの化合物は、
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセトアミド;
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド;
(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(R)(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(R)(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(R)(＋)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
ではない。
【００２８】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２９】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３０】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、そしてR3が塩素又はフッ素より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３１】
本発明の一実施態様は、R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３２】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、そしてR4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３３】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３４】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３５】
本発明の一実施態様は、R4及びR5がそれらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３６】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、そしてR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３７】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３８】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３９】
本発明の一実施態様は、R6及びR7はそれぞれ独立してフッ素又は塩素より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４０】
本発明の一実施態様は、R6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４１】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、そしてR6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４２】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４３】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R3が塩素又はフッ素より選択され、そしてR6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４４】
本発明の一実施態様は、R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択され、そしてR6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択され、そしてR6及びR7はそれぞれ独立してＨより選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択され、R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択され、そしてR6及びR7がそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R3が塩素又はフッ素より選択され、R4及びR5がメチル又はエチルより独立して選択され、そしてR6及びR7がそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４８】
本発明の一実施態様は、R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6及びR7はそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４９】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6及びR7がそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
本発明の一実施態様は、R3が塩素又はフッ素より選択され、R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6及びR7がそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
本発明の一実施態様は、R1が塩素又はフッ素より独立して選択され、R3が塩素又はフッ素より選択され、R4及びR5が、それらが結合している炭素原子と共に、３、４、若しくは６員のシクロアルキル基又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6及びR7がそれぞれＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
本発明の一実施態様は:
(S)(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)− N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド;
(−) 2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−) N−｛1−[4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(−)−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(S)(−)−2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
及びそれらの薬学的に許容しうる塩より選択される化合物である。
【００５３】
本発明の一実施態様は:
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)− N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−) 2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−) N−｛1−[4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
(＋,−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド;
(＋,−)−2−(7,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
(＋,−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド;
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド;
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される化合物である。
【００５４】
本発明の一実施態様は、化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５５】
本発明の一実施態様は、化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明の一実施態様は、哺乳動物にける慢性侵害受容性疼痛障害の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明の一実施態様は、変形性関節症の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明の一実施態様は、慢性腱炎の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
本発明の一実施態様は、骨盤痛の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６０】
本発明の一実施態様は、末梢神経障害(主にPHN)の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
本発明の一実施態様は、胃食道逆流性疾患(GERD)の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６２】
本発明の一実施態様は、過敏性腸症候群(IBS)の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６３】
本発明の一実施態様は、過活動膀胱の処置における使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６４】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００６５】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００６６】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００６７】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００６８】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００６９】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性侵害受容性疼痛障害を処置する方法である。
【００７０】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、変形性関節症を処置する方法である。
【００７１】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、変形性関節症を処置する方法である。
【００７２】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、変形性関節症を処置する方法である。
【００７３】
本発明の一実施態様は、有効量の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７４】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７５】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７６】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７７】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]
エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７８】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、慢性腱炎を処置する方法である。
【００７９】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、骨盤痛を処置する方法である。
【００８０】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、骨盤痛を処置する方法である。
【００８１】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、骨盤痛を処置する方法である。
【００８２】
本発明の一実施態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法である。
【００８３】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法である。
【００８４】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、末梢神経障害(主にPHN)を処置する方法である。
【００８５】
本発明の一実施態様は、有効量の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、胃食道逆流性疾患(GERD)を処置する方法である。
【００８６】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、胃食道逆流性疾患(GERD)を処置する方法である。
【００８７】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、胃食道逆流性疾患(GERD)を処置する方法である。
【００８８】
本発明の一実施態様は、有効量の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過敏性腸症候群(IBS)を処置する方法である。
【００８９】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過敏性腸症候群(IBS)を処置する方法である。
【００９０】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過敏性腸症候群(IBS)を処置する方法である。
【００９１】
本発明の一実施態様は、有効量の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過活動膀胱を処置する方法である。
【００９２】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過活動膀胱を処置する方法である。
【００９３】
本発明の一実施態様は、有効量の化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に投与することからなる、過活動膀胱を処置する方法である。
【００９４】
本発明の一実施態様は、式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００９５】
本発明の一実施態様は、化合物(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド及びその薬学的に許容しうる塩並びに薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００９６】
本発明の一実施態様は、化合物(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００９７】
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な説明を読めば、より容易に当業者に理解され得る。当然のことながら、明確さの理由から上で記載され、そして個別の実施形態の文脈で以下に記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様を形成するように組み合わされてもよい。逆に、簡潔さの理由から単一の実施態様の文脈で記載される本発明の種々の特徴は、それらの組み合わせの構成要素（sub−combinations）を形成するようにも組み合わせられ得る。
【００９８】
本発明のいくつかの化合物は不斉中心を有する。このような形態は、キラルクロマトグラフィーにより分画され得、そして右旋性である分画された化合物は、左旋性のものより高いアンタゴニスト活性を有する。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、(＋)異性体は(R)鏡像異性体であり、そして(−)異性体が(S)鏡像異性体であると現在では考えられている。従って、右旋性、(D)又は(＋)又は(R)の化合物、及び左旋性、(L)又は(−)又は(S)の化合物が本発明の化合物であるが、本発明の特定の化合物は、左旋性、(S)又は(−)の化合物である。
【００９９】
主張されている回転の符号は、分子間会合が無さそうである場合の溶媒及び濃度で標準的なやり方で22℃にて測定されるナトリウム波長について観測される。
【０１００】
最近、対応するラセミ混合物の分別より得られたキラルな(−)−2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリルは(S)配置であることが確認された。この(−)アミンは、本出願において特許請求される(−)活性最終化合物へと至るキラルな出発物質となることも確認された。カップリング反応下でアミンの不斉中心（chiral stereogenic center）の反転が起こることは全く観測されなかったので、(−)活性最終化合物(この特定のキラルなアミンを用いて得られた)の配置も(S)配置であることは筋が通る。
【０１０１】
異なるが類似した上記のベンジル型アミンを使用して製造されたキラルな最終(−)活性化合物について、不斉中心は同じ(S)配置であることが大いに考えられるが、この一般的な主張に対する例外もあり得る。
【０１０２】
2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリルのキラル構造を確認するために分析を行った。分子力学と組み合わせた振動円二色性(VCD)赤外分析及び予測VCDスペクトルの密度関数理論計算からの結果は、提案された配置と一致していた。
【０１０３】
本明細書中に記載される特定の化合物は、本発明を説明するが限定せず、本発明の範囲内の他の化合物は、本明細書に記載されるプロセス、方法及び化合物を考慮すれば当業者に明らかとなるだろう。
【０１０４】
本明細書において提供される化合物は、遊離塩基としての形態で有用であるが、薬学的に許容しうる塩の形態、及び／又は薬学的に許容しうる水和物の形態でも提供され得る。例えば式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩としては、鉱酸、例えば：メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容しうる塩はまた、脂肪族モノカルボン酸塩及び脂肪族ジカルボン酸塩並びに芳香族酸を含む有機酸を用いて作製され得る。
【０１０５】
本発明の化合物の他の薬学的に許容しうる塩としては、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、及びリン酸塩が挙げられる。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物の製造について化学分野において公知の方法により製造することができる。従って、本発明の化合物は、文献で公知の手順を使用して、公知の化合物又は容易に製造される中間体から出発して製造され得る。
【０１０７】
前駆体化合物の製造のための合成方法または本発明の実施局面における使用が本明細書において提供される。
【０１０８】
本発明の特定の化合物が、例えば非対称置換された炭素を含有し、従って光学活性形態及びラセミ形態で存在し得、そして光学活性形態及びラセミ形態で単離され得ることは当業者により理解されるだろう。いくつかの化合物は多形を示し得、従って、本発明がラセミ形態、光学活性形態、多形形態若しくは立体異性体形態又はこれらの混合物を包含し、これらの形態が以下に述べられる障害の処置において有用な特性を有することが理解されるべきである。光学活性形態の製造は当該分野で周知である(例えば、再結晶技術による
ラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、不斉合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による)
【０１０９】
式Ｉの化合物はVR−1アンタゴニストである。式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩はまた、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、急性侵害受容性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、急性神経因性疼痛、慢性神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛の処置のための方法において使用され得る。このような障害の処置は、このような処置を必要とする温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、有効量の式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することからなる。
【０１１０】
変形性関節症、慢性腱炎、骨盤痛及び末梢神経障害(主にPHN)、胃食道逆流性疾患(GERD)、過敏性腸症候群(IBS)、及び過活動膀胱の処置における式Ｉの化合物の使用がさらに提供される。
【０１１１】
疼痛のような障害に罹患した温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおけるこのような障害の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用がさらに提供される。
【０１１２】
本発明はさらに、上記の障害を有する温血動物に、有効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容しうる塩の医薬組成物を投与することからなる上記障害の処置に適した医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本発明はまた、本明細書において定義される式Ｉの化合物、又は薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物は、本明細書に記載されるアッセイにおいて、約1μMより良好なVR−1アンタゴニスト活性を示す。本発明の選択された化合物は、約100nM未満の活性を有する活性アンタゴニストであることが見いだされる。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物は、経口用途に適した形態、例えば錠剤、ロゼンジ、硬カプセル剤及び軟カプセル剤、水溶液、油性溶液、乳剤、並びに懸濁剤で提供又は送達され得る。これらの化合物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、又は水溶液、油性溶液、乳剤又は懸濁剤として、局所投与用に提供され得る。本明細書中に記載される化合物はまた、鼻腔投与に適した形態で、例えば、鼻腔スプレー、点鼻剤、又はドライパウダー剤として提供され得る。組成物はまた、坐剤の形態で膣又は直腸に投与され得る。本明細書中に記載される化合物はまた、例えば静脈内、小嚢内（intravesicular）、皮下、又は筋内の注射又は注入により非経口（parentally）投与され得る。これらの化合物は、ガス注入により(例えば微粉化散剤として)投与され得る。これらの化合物はまた、経皮的又は舌下に投与され得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、当該分野で周知の従来の医薬品賦形剤を使用して従来の手順により適宜得られ得る。従って、経口用途を意図した組成物は、例えば、1つ又はそれ以上の着色剤、甘味料、着香料及び／又は保存料を含有し得る。
【０１１７】
単一投薬形態を製造するために1種又はそれ以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変動する。治療又は予防目的のための式Ｉの化合物の用量の大きさは、状態の性質及び重篤度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与経路によって、医薬の周知の原理に従って必然的に変動する。上で示された障害における化合物の効用及び特にVR−1受容体のアンタゴニストとしての効用を決定するための種々のアッセイ及びインビボの試験が知られている。
【０１１８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解可能なエステル、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、以下より選択される別の化合物と共に、同時に、連続して又は別々に投与される:
(i) 例えばガバペンチン、リドダーム（lidoderm）、プレガバリン（pregablin）及び等価物（その薬学的に許容しうる塩並びに薬学的に活性な異性体及び及び代謝物が挙げられるがこれらに限定されない）を含む神経因性疼痛治療薬。
(ii)例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及び等価物（その薬学的に許容しうる塩並びに薬学的に活性な異性体及び及び代謝物が挙げられるがこれらに限定されない）を含む侵害受容性疼痛治療薬。
(iii)例えばダリフェナシン、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トロスピウム（tispium）、トルテロジン及び等価物（その薬学的に許容しうる塩並びに薬学的に活性な異性体及び及び代謝物が挙げられるがこれらに限定されない）を含む尿失禁治療薬。
【０１１９】
このような組み合わせ製品は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、並びに認可された投薬量範囲及び／又は参照刊行物に記載される投薬量内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
【０１２０】
製造方法
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和した塩を製造するための方法を提供する。
このような方法の以下の記載を通して、必要に応じて、有機合成の当業者により容易に理解されるやり方で、適切な保護基が種々の反応物及び中間体に加えられ、その後に種々の反応物及び中間体から除去されることが理解されるべきである。このような保護基を使用するための従来の手順に加えて適切な保護基の例が、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W. Green、P.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、New York、(1999)に記載される。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学のテキストブック、例えば、「Advanced Organic Chemistry」、March、第4版 McGraw Hill (1992)又は「Organic Synthesis」、Smith、McGraw Hill、(1994)に記載される。複素環化学の代表例については、例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule、K. Mills、G. F. Smith、第3版. Chapman and Hall (1995)、p. 189−224及び「Heterocyclic Chemistry」、T. L. Gilchrist、第2版 Longman Scientific and Technical (1992)、p. 248−282を参照のこと。
【０１２１】
用語「室温」及び「周囲温度」は、別の指定がなければ、16℃と25℃の間の温度を意味することとする。
【０１２２】
略号
DCE      ジクロロエタン
DCM      ジクロロメタン
DMAP     N,N−ジメチルアミノピリジン
EDC      1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU     O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HPLC     高速液体クロマトグラフィー
KHMDS    カリウムヘキサメチルジシラザン
LC       液体クロマトグラフィー
ret. time    保持時間
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
DMF      ジメチルホルムアミド
TMEDA    テトラメチルエチレンジアミン
EtOAc    酢酸エチル
DEA      ジエチルアミン
DMSO     ジメチルスルホキシド
Min.     分
TEMPO    2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
MPLC     中圧液体クロマトグラフィー
MTBE     メチルtブチル(tbuyl)エーテル
tlc      薄層クロマトグラフィー
MeCN     アセトニトリル
rbf      丸底フラスコ
MS       低分解能質量分析
HRMS     高分解能質量分析
[M＋H]   分子イオン＋プロトン
DIPEA    ジイソプロピルエチルアミン
NMR      核磁気共鳴
Pd−C    炭素担持パラジウム
EtOH     エタノール
MeOH     メタノール
t−BuOK    カリウム第三級ブトキシド
STP      標準温度圧力
CCD      電荷結合素子
【０１２３】
実験手順：
全ての出発物質は市販されているか又は文献に記載されている。1H NMRスペクトルは、Variant at 400 MHzで記録する。質量スペクトルは、(LC−MS; LC:Agilent 1100、Waters ESI−MS、カラム Phenomenex Synergi Polar (4 u) 30 x 2mm、流量; 1.75ml／分、移動相: A = 水(0.05％ TFA)  B = MECN (0.05％ TFA)、グラジエント: 5−95％、グラジエント時間: 2.25min.)で記録する。最終化合物を、LCMS Agilent 1100 ( MS: Agilent APPI−MSD、流量: 3.5ml／分、カラム: Zorbax SB (1.8 u) 4.6 x 30mm、カラム温度: 70℃、移動相: A = 水(0.05％ TFA)  B = MECN (0.05％ TFA)、グラジエント: 5−95％、グラジエント時間: 4.5min.)で分析する。各生成物の鏡像異性体は、Chiralcel OD又はADカラム（Chiral Technologies inc.製）を使用して分離され得る。
最終生成物は、分子のラセミの図を、ACD labソフトウエアを使用することによりIUPACに変換することにより命名する。各名称の前の鏡像異性キャラクタリゼーション[(＋)、(−),(＋,−)、R、S]は、その時点で化合物について知られているものに応じて付与する。
【０１２４】
スキーム１: (7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化２】
2010500345.tif 000004
【０１２５】
工程a) 中間体1
2−[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノールの合成
2,3−ジクロロニトロアニリン(300ｇ、1.56mol)を、エタノール(600ml)及びエタノールアミン(282ml、4.68mol)と混合した。この混合物を20時間加熱還流し、次いで冷却し、そして真空で濃縮した。エタノールアミン塩酸塩を除くために、粗生成物を3.5リットルのAcOEt及び1lの水に溶解した。水相を廃棄し、そして有機相を700mlの水で2回そしてブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過し、そして真空下でエバポレートして所望の生成物(336ｇ、99％)を橙色油状物として得た。
【０１２６】
工程b) 中間体2
2−[(2−クロロ−6−アミノフェニル)アミノ]エタノールの合成
2−[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノール (120ｇ、0.554mol)のメタノール(1.5 l)溶液に、60℃でNa2S2O4 (85％、318ｇ、1.55mol)の水溶液(1.12 l)を20分かけて加えた。得られた懸濁液を60℃でさらに20分間撹拌した。脱色した混合物を放冷させて真空下で濃縮した。氷浴中にて800mlの1.5 M NaOH溶液を加え、そしてこの混合物を500mlのAcOEtで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして所望の生成物を得た(72.4ｇ、70％)。
【０１２７】
工程c) 中間体3
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノールの合成
2−[(2−クロロ−6−アミノフェニル)アミノ]エタノール (72.4ｇ、0.388mol)をギ酸(350ml)に溶解し、そして還流下1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して暗色固体を得、次いで500mlのHCl 2Nを残留物に加え、そして混合物を３０分間加熱還流した。溶液を氷上で冷却し、そして50％ NaOH溶液を、アルカリ性になるまで加え、そして得られた懸濁液を真空下でろ過し、生じた固体を乾燥して所望の生成物を得た(70.8ｇ 93％)。
【０１２８】
工程d) 中間体4
1.    2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール (50ｇ、0.254mol)を、1Lのアセトニトリル及びリン酸ナトリウム緩衝液(750ml pH 6.7) に溶解し、この混合物を40℃に加熱し、TEMPO(2.9ｇ 18.5mmol)、続いて固体NaClO2 (119ｇ、85％、1.06mol)を3時間かけて加えた。NaOCl溶液(1.65 M、40ml)を、反応混合物が暗褐色になるまで同時に加えた。混合物を16時間45℃で撹拌したままにした。過剰の酸化剤を、Na2SO3 (100ｇ)を用いて反応混合物が完全に脱色するまで加えてクエンチした（氷浴中）。この段階で沈殿が形成された。2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸及び無機生成物を含有するこの固体をろ過し、そして500mlの水に溶解した。次いで生じた溶液をHCl 6Nを用いてpH 2に酸性化した。沈殿物をろ過し、そして水で洗浄して3.76gの所望の生成物を得た。反応混合物からの水相を、HCl 6Nを用いてpH 2に酸性化し、そして形成した固体をろ過し、水で洗浄して41.83gの所望の生成物を得た。有機相由来のアセトニトリル溶液を濃縮して、粗生成物の水中懸濁液を得、これを、NaOH 50％溶液に溶解することにより精製した。次いで水溶液をAcOEtで洗浄し、そしてHCl 6Nを用いてpH 6にして沈殿させて1.76gの所望の生成物を得、合計47.35g (88 ％)の所望の生成物を得た。
【０１２９】
スキーム２: (6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化３】
2010500345.tif 000005
【０１３０】
スキーム２: (6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
工程a) 中間体5
2−[(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノールの合成
1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン (5.0ｇ、28.2mmol)及びエタノールアミン(1.72ｇ、28.2mmol)の100mlのエタノール中溶液を、終夜室温で撹拌し、次いで70℃で5時間撹拌した。反応系を乾燥するまで濃縮し、そして80／20〜20／80 ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して橙色固体を得た。収量(3.8ｇ、62 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.67 (t、J=5.08 Hz、1H) 3.77−3.83 (m、2H) 3.88−3.94 (m、2H) 6.51 (ddd、J=9.77、8.59、7.03 Hz、1H) 8.02 (ddd、J=9.77、5.66、2.34 Hz、1H) 8.21 (s、1H)
【０１３１】
工程b) 中間体6
2−[(6−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]エタノールの合成
2−[(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノール (3.8ｇ、17.4mmol)の70mlの酢酸エチル及び30mlのエタノール中の溶液に、10％ Pd／C (380mg)を加えた。反応系を50PSIの水素下で3時間振盪した。圧力を定期的に50 PSIに調整した。反応系をセライトに通してろ過し、エタノールですすぎ、そして濃縮した。得られた物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 3.17−3.27 (m、2H) 3.68−3.78 (m、2H) 6.38 (ddd、J=8.89、4.69、2.05 Hz、1H) 6.61−6.70 (m、1H)
【０１３２】
工程c) 中間体7
2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノールの合成
2−[(6−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]エタノールの100mlのギ酸中の溶液を100℃で2時間加熱した。反応系を乾燥するまで濃縮し、100mlのエタノール中2N NH3に入れて2.5時間撹拌した。反応系を濃縮して酢酸エチル中に入れた。生じた沈殿をろ過により集め、そして冷酢酸エチルですすいだ。母液を濃縮して、酢酸エチル／ヘプタンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせた収量は3.2ｇすなわち3.8gの2−[(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノールに基づいて2段階で93 ％であった。
【０１３３】
工程c) 中間体8
(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール(2.96ｇ、15mmol)を、75mlのMeCN及びリン酸ナトリウム緩衝液(56ml、0.67 M、pH 6.8)中に入れて、混合物を42℃に加熱した。TEMPO (165mg、1.05mol)を加え、続いてNaClO2の溶液(3.38ｇ、純度80％、15ml水中30mmol)及びブリーチ溶液(7.5mLの水中6 ％ NaOClを350μL)を1.5時間かけて同時滴下した。48時間後、同じ量のNaClO2及びブリーチを加えた。さらに24時間後、TEMPO(165mg、1.05mol)を加え、そして反応系を72時間撹拌した。黒ずんだ反応系を室温まで放冷させ、続いて30mlの飽和Na2SO3溶液を滴下した(発熱)。反応系はほとんど無色になった。2N NaOHを使用してpHを9.2に上げ、反応系を酢酸エチルで4回抽出した。次いでpHを2N HClを用いて3.8に下げ、そして溶液を４８時間放置した。1.98グラムの白色結晶性物質を回収した。母液を半分の体積まで減らして放置した。さらに260mgを集めた。(合わせた収量2.23ｇ70％)
1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 5.19 (s、2H) 7.25 (ddd、J=11.62、8.89、7.62 Hz、1H) 7.49 (ddd、J=8.94、3.86、1.07 Hz、1H) 8.13−8.28 (m、1H) 13.38 (s、1H)
【０１３４】
スキーム３: (7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化４】
2010500345.tif 000006
【０１３５】
工程a) 中間体9
2.    2−クロロ−3−ニトロベンズアミドの合成
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(100ｇ、0.496ｇ)をニートの塩化チオニル中で撹拌しながら2.5時間加熱還流した(ガスが発生する)。冷却後、塩化チオニルを乾燥するまでエバポレートした。生じた固体を150mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却し、そして400mlの28％水酸化アンモニウムを1時間かけて加えた(発熱反応)。次いで沈殿を促進するために100mlの水を加えた。形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして16時間P2O5で真空下にて乾燥して所望の生成物(83.2ｇ、83％)を淡黄色綿毛状固体として得た。
1H NMR (300MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.61 (t、J=7.93 Hz、1H) 7.72 (dd、J=7.63、1.47 Hz、1H) 8.04 (dd、J=7.94、1.47 Hz、1H)
【０１３６】
工程b) 中間体10
3.    2−クロロ−3−ニトロベンゾニトリルの合成
2−クロロ−3−ニトロベンズアミド(83ｇ、0.413mol、充分に乾燥させた)を、脱水剤*の還流溶液に加え、次いでこの混合物をこの温度で4時間放置し、そして室温で16時間放置した。この混合物を氷でクエンチし、400mlの水を、相分離を促進するために加え、そして水相を廃棄した。有機相を水そしてブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮して所望の生成物を得た(74.4ｇ99 ％)。
1H NMR (300MHz、DMSO−d6) δ ppm 7.76 (t、J=7.93 Hz、1H) 8.27 (dd、J=7.93 1.47 Hz、1H) 8.36 (dd、J=8.22 1.47 Hz、1H)
【０１３７】
*トリメチルシリル ポリホスフェート(脱水剤)の調製:
1リットルの無水ジクロロメタン中のP2O5 (254g ; 1.79mol)を還流下撹拌し、そして330mlのヘキサメチルジシロキサン(1.54mol)を滴下漏斗により1時間かけて加えた(発熱反応)。次いで反応混合物をこの温度で1時間撹拌したままにした。
【０１３８】
工程c) 中間体11
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリルの合成
2−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル (74ｇ0.408mol)をエタノール(370ml)及びエタノールアミン(57ml)と混合した。この混合物を16時間室温で撹拌した。反応を完了させるために、混合物を2時間還流させた。冷却後、混合物を真空下で濃縮し; 生成物が赤色固体として沈殿した。エタノールアミン塩酸塩を除くために、懸濁液を500mlの水を用いてトリチュレーションし、そして真空下でろ過した。固体をエタノール及びエーテルで洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物を得た(75ｇ89％)。
1H NMR (300MHz、DMSO−d6) δ ppm 3.55−3.60 (m,2H) 3.69−3.74 (m,2H) 6.75 (dd、J=7.63、8.52 Hz、2H) 7.90 (dd、J=7.63、1.76 Hz、2H) 8.27 (dd、J=8.52、1.76 Hz、1H) 3.35m、1H)
【０１３９】
工程d) 中間体12
3−アミノ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾニトリルの合成
メタノール(500ml)及びPd／活性炭5％ (湿性、3.45ｇ)を、2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−ニトロベンゾニトリル (69ｇ、0.333mol)に加えた。懸濁液をParr装置で20 psi圧力の水素下にて1時間振盪した。次いで混合物をCeliteでろ過し、そして乾燥するまでエバポレートして所望の物質(62.7ｇ)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (300MHz、MeOD) δ ppm 3.41(t、J=5.43 Hz、2H) 3.70 (t、J=5.43 Hz、2H) 6.75
(t、J=7.71 Hz、1H) 6.87 (dd、J=7.71、1.61 Hz、1H) 6.92 (dd、J=7.71、1.61 Hz、1H)
【０１４０】
工程e) 中間体13
1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボニトリルの合成
3−アミノ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾニトリル (38ｇ、粗製)をギ酸(150ml)に溶解し、そして還流下1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮して暗色固体を得た。この固体を200mlのメタノールに加熱しながら溶解し、そしてまだ熱いうちに、60mlのトリエチルアミンを加え、そして1時間還流させた。この混合物を真空下で濃縮して沈殿物をろ過し、そして水で洗浄し、次いで乾燥して所望の化合物を得た(27ｇ、中間体11から70％)。
1H NMR (300MHz、DMSO−d6) δ ppm 3.79 (dt、J=5.14 Hz、2H) 4.51 (t、J=5.14 Hz、2H) 5.04 (t、J=5.14 Hz、1H) 7.34 (dd、J=7.63、0.77 Hz、1H) 7.74 (dd、J=7.63、0.77 Hz) 8.02 (dd、J=7.73、0.77 Hz) 8.36 (s、1H)
【０１４１】
工程f) 中間体14
(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボニトリル (61.4ｇ、0.328mol)を、アセトニトリル(1.2L)及びリン酸ナトリウム緩衝液(930ml、pH 6.8)に溶解し、そして混合物を40℃で加熱した。TEMPO(3.6ｇ 22.7mol)を加え、続いて固体NaClO2(148.3ｇ 85％、1.31mol)を3時間かけて加えた。NaOCl溶液(1.65 M、50ml)を反応混合物が暗褐色になるまで同時に加えた。混合物を16時間45℃で撹拌したままにした。過剰の酸化剤を(氷浴中で)固体Na2SO3を反応混合物の脱色が完了するまで加えることによりクエンチした。
この段階で沈殿が形成した。この固体は所望の生成物及び無機塩生成物を含有しており、これをろ過し、そして500mlの水に溶解した。次いで生じた溶液をHCl 6Nを用いてpH 2に酸性化した。沈殿をろ過し、そして水で洗浄して所望の生成物を得た(12.7ｇ 、19％)。反応混合物由来の水相をHCl 6Nを用いてpH 2に酸性化し、そして形成した固体をろ過し、そして水で洗浄して乾燥し、所望の生成物(43.0ｇ、65 ％)の最終生成物を得た。有機相由来のアセトニトリルをエバポレートして粗生成物の水中懸濁液を得、これをNaOH 50％溶液に溶解することにより精製し、AcOEtで洗浄し、そしてHCl 6Nを用いてpH 6にして沈殿させて所望の生成物を得た(4.2ｇ、6 ％)、(59.9ｇ合わせた収率90 ％)。
1H NMR (300MHz、DMSO−d6) δ ppm 5.31 (s、2H) 7.36 (t、J=7.78 Hz、1H) 7.7
4 (dd、J=1.03、7.78 Hz、1H) 8.03 (dd、J=1.03、7.78 Hz、1H) 8.37(s、1H)
【０１４２】
スキーム４： 7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化５】
2010500345.tif 000007
工程a) 中間体15
1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−イル]エタノンの合
成
1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−カルボニトリル (0.29ｇ1.5mmol)の乾燥THF(6.2ml)溶液を−78℃に冷却し、そしてMeLi(5.8mL、9.3mmol)をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を周囲温度まで昇温させて、30分間それを維持した。温度を再び−78℃にして水(4ml)をゆっくりと加えた。昇温した後、反応混合物をpH 4に酸性化して50℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して残留物を酢酸エチルとaq.NaHCO3との間で分配した。有機抽出物をさらに水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル−メタノールを溶離液として使用するフラッシュシリカカラムで精製を行って所望の生成物を得た(0.25ｇ、80％)。
1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 2.67 (s、3H) 3.51 (q、J=5.1 Hz、2H) 4.4
1 (t、J=5.3 Hz、2H) 4.77 (t、J=5.1 Hz、1H) 7.29 (t、J=7.8 Hz、1H) 7.78 (d
d、J=7.6、1.0 Hz、1H) 7.88 (dd、J=8.1、1.0 Hz、1H) 8.20 (s、1H)
【０１４３】
工程b) 中間体16
(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−7−イル]エタノン(0.30ｇ、1.47mmol)を、(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(工程f、中間体14)の合成について記載された手順に従って所望の酸に酸化して所望の生成物を得た(0.24ｇ、75％)。
1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 2.64 (s、3H) 5.34 (s、2H) 7.46 (t、J=7.81 Hz、1H) 7.90−7.99 (m、J=6.84、6.84 Hz、2H) 8.56 (s、1H)
【０１４４】
スキーム５: 7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化６】
2010500345.tif 000008
【０１４５】
工程a) 中間体17
2−[(2−フルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノールの合成
2,3−ジフルオロニトロベンゼン(15ｇ、94.3mmol)を200mLのエタノールに溶解した。エタノールアミン(11.4ml、188.7mmol、2当量)を加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した(TLCにより反応完了)。エタノールをエバポレートし、そして生じた残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し(過剰のエタノールアミンを除くため)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートして所望の生成物を深橙色油状物として得た(18.3ｇ、97％)。この粗製物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H−NMR (400MHz、CD3OD) δ3.61−3.68 (m、2H) 3.69−3.76 (m、2H) 4.88 (s、2H) 6.61−6.67 (m、1H) 7.27 (ddd、J=14.16、7.91、1.56 Hz、1H) 7.91 (dt、J=8.69、1.51 Hz、1H). MS [M＋H]、計算値： 201、実測値： 201
【０１４６】
工程b) 中間体18
2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノールの合成
90mLのギ酸に溶解した2−[(2−フルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノール(18.3ｇ、91.5mmol)を、Pd−C 10 ％ (300mg)の10mlのギ酸中懸濁液に加えた。この混合物をParr装置でH2の圧力雰囲気下で終夜振盪した。反応混合物をCeliteでろ過し、溶媒を減圧下でエバポレートして、生じた残留物をエタノール中2M NH3に溶解した。この溶液を室温で1時間撹拌した(ギ酸付加物を切断するため)。沈殿が形成した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM／MeOH 10:1〜5:1)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(10.5ｇ、64％) TLC: DCM／MeOH 5:1、Rf = 0.23。
1H−NMR (400MHz、CD3OD) δ 3.86−3.95 (m、2H) 4.46 (t、J=5.27 Hz、2H) 7.03 (dd、J=11.72、8.01 Hz、1H) 7.21 (td、J=8.11、4.88 Hz、1H) 7.47 (d、J=7.81 Hz、1H) 8.13 (s、1H).  MS [M＋H]、計算値： 181、実測値： 181.
【０１４７】
工程c) 中間体19
(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール (706mg、3.92mmol)を、20mLのアセトニトリル及び15mLのリン酸ナトリウム緩衝液1M (pH 6.5)に懸濁させた。混合物を35℃に加熱した。TEMPO(43mg、0.27mmol)、続いて4mLの水及び希釈ブリーチ(2mlの0.4％水溶液)に溶解したNaClO2(80％、887mg、7.84mmol)を加えた。反応混合物は、ブリーチを加えた後赤褐色になった。反応を促進して完了させるために、必要な場合、さらにTEMPO(22mg)、NaClO2 (2mLの水中の440mg)及び希釈ブリーチ(1mL)を加え、そして混合物を6時間35℃で撹拌した。室温に冷却した後、飽和Na2SO3(5mL)を加えることにより反応をクエンチした。赤褐色が消失した。NaOH 2Mを加えることによりpHを8−9に調整し、混合物を酢酸エチル(2x)で洗浄した。有機層を廃棄し、そして水相をHCl 1Mを用いて酸性化(pH3まで)した。所望の生成物を水相で白色固体として結晶化させた(537mg、70％)。TLC: ジクロロメタン／メタノール 10:1＋5％ トリエチルアミン、Rf = 0.33 (s.m.: Rf = 0.56)
1H−NMR (400MHz、CD3OD) δ 5.19 (s、2H); 7.05 (dd、J=11.52、8.20 Hz、1H); 7.24 (td、J=8.15、4.98 Hz、1H); 7.49 (d、J=8.20 Hz、1H); 8.19 (s、1H).  MS [M＋H]、計算値： 196、実測値： 195
【０１４８】
4. スキーム6 2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化７】
2010500345.tif 000009
【０１４９】
工程a) 中間体20
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの製造を、J. Med. Chem. (1995)、no 38、1608−1628ページに記載されるように行った。水素化ナトリウム(油中60％懸濁液、6.66ｇ、166.3mmol)を、無水DMF及びヨウ化メチル(14.838ｇ、102.0mmol)に溶解した2−(4−ブロモフェニル)−アセトニトリル(10ｇ、51.0mmol)に0℃にて何回かに分けて1時間かけて加えた。この溶液は粘稠で橙褐色のペーストになった。これを撹拌したままにしてゆっくりと室温まで昇温させた(18時間)。有機溶液を水と酢酸エチルとの間で分配し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、そして生じた粗製物質を、ヘキサン中0〜20％ 酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルで精製して、所望の化合物(4.9ｇ、42％)を透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.71 (s、6 H) 7.35 (d、J=8.79 Hz、2H) 7.52 (d、J=8.79 Hz、2H)
【０１５０】
工程b) 中間体21
2−(4−アセチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1ｇ、4.46mmol)を無水THF(75ml)に溶解し、ジエチルエーテル−液体窒素浴を用いて溶液を−100℃に冷却し、c−ヘキサン中2Mのn−ブチルリチウム(4.0ml、8.0mmol)を加え、そしてこの反応混合物を10分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.6ｇ、15.6mmol)を加え、次いで反応系をそのままにしてゆっくりと室温まで昇温させた。後処理(酸性ブラインでの洗浄)及び濃縮の後、粗製混合物を、ヘキサン中0〜50％ 酢酸エチルのグラジエントを使用してシリカゲルで精製して所望の化合物(660mg、78％)を透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.76 (s、6 H) 2.62 (s、3H) 7.59 (d、J=8.79 Hz、2H) 7.99 (d、J=8.79 Hz、2H)
【０１５１】
工程c) 中間体22
2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリルの製造を、Tetrahedron (2004)、no 60、1463−1471ページに記載される一般的手順に従って行った。アセトフェノン、2−(4−アセチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(600mg、3.21mmol)を28％ アンモニアエタノール溶液(20.0ml)に溶解した。チタンイソプロポキシド(1.82ｇ、6.42mmol)を加え、次いでこの反応混合物を１８時間室温で撹拌したままにした。水素化ホウ素ナトリウムを2回に分けて加え、次いで3時間撹拌したままにした。透明な溶液はゆっくりと灰色、次いで白色に変わり、水を加え、そして酸化チタンをろ過により除去した。有機溶液を水と酢酸エチルとの間で分配し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。溶液を減圧下で濃縮した。生じた残留物をジエチルエーテルに溶解し、ろ過し、そしてエーテル中のHClを加え、生じた沈殿物をろ過し、次いで乾燥して所望の生成物をHCl塩として(500mg、69％)黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.61 (d、J=6.90 Hz、3H) 1.70 (s、6 H) 4.46 (q、J=6.90 Hz、1H) 7.49 (dt、J=8.64、2.34、2.10 Hz、2H) 7.60 (dt、J=8.64、2.10 Hz、2H)、 MS [M＋H] 計算値: 189.1、実測値： 189.3
【０１５２】
スキーム７  2−(4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化８】
2010500345.tif 000010
【０１５３】
工程a 中間体23
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを、上で中間体20について記載された手順を使用して(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(10ｇ、51.0mmol)から製造して所望の生成物(11ｇ、89％)を粗製淡黄色油状物として得、これはさらに精製する必要はなかった。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.77 (d、J=0.78 Hz、6 H) 7.24−7.40 (m、3H)
【０１５４】
工程b 中間体24
2−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−アセチル−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(5.0ｇ、21.0mmol)から、中間体21について記載された手順を使用して製造し、所望の生成物(4.15ｇ、99％)を粗製黄色油状物として得、これを後処理後にさらに精製しなかった。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.79−1.81 (m、6 H) 2.58 (s、3H) 7.60 (t、J=7.91 Hz、1H) 7.65 (dd、J=12.40、1.46 Hz、1H) 7.72 (dd、J=8.11、1.86 Hz、1H)
【０１５５】
工程c 中間体25
2−(4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを、粗製(4−アセチル−2−フルオロフェニル)アセトニトリル (2.4ｇ、11.7mmol)から、中間体22について記載された手順を使用して製造し、所望の生成物をHCl塩として(2.1ｇ、67％)粗製淡黄色油状物として得、これは後処理後さらに精製する必要はなかった。
1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.19 (d、J=6.44 Hz、3H) 1.67 (s、6 H) 1.95 (s、3H) 3.95 (q、J=6.44 Hz、1H) 7.19 (dd、J=8.11、1.66 Hz、1H) 7.26 (dd、J=13.48、1.56 Hz、1H) 7.34 (t、J=8.30 Hz、1H)、MS [M＋H] 計算値: 207.13、実測値： 207.15
【０１５６】
スキーム８  2−(4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化９】
2010500345.tif 000011
【０１５７】
工程a 中間体26
2−(4−ホルミル−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−ホルミル−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(5.2、21.5mmol)及びN−メトキシ−N−メチルホルムアミド(3.8ｇ、43.0)mmolから、中間体21について記載される手順と類似の手順を使用して所望の生成物を得、これを次の工程でそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.82 (s、3H)、1.81 (s、3H) 7.59 (dd、J=11.62、1.07 Hz、1H) 7.65−7.74 (m、2H) 9.97 (d、J=1.95 Hz、1H)
工程b 中間体27
2−(4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成
2−(4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを、粗製(4−アセチル−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(粗製26)から、中間体22について記載される一般的手順を使用して所望の生成物をHCl塩(1.2ｇ、工程a及びbについて16％)として粗製淡黄色油状物として得、これは後処理後さらに精製する必要はなかった。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ  1.77 (s、6 H) 4.13 (s、2H) 7.31 (d、J=10.55 Hz、2H) 7.58 (t、J=8.11 Hz、1H) MS [M＋H] 計算値: 193.1、実測値： 193.3
【０１５８】
スキーム９  1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリルの合成
【化１０】
2010500345.tif 000012
【０１５９】
工程a 中間体28
5.    4−(1−シアノシクロブチル)ベンゾニトリルの合成
固体KHMDS(3.48ｇ、17.5mmol)をTHF(20.0mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。シクロブタンカルボニトリル(1.42ｇ、17.5mmol)を加え、そして生じた溶液を40分間撹拌した。4−フルオロベンゾニトリル (2.12ｇ、17.5mmol)のTHF(10.0mL)溶液を加え、そして混合物を2時間0℃で撹拌した。1N HCl(50.0mL)を反応混合物に加え、そして水相をEtOAc(4 X 40.0mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash)でヘプタン及びEtOAcの混合物(0％ EtOAc〜40％ EtOAc)で溶出して精製し、所望の生成物(1.76ｇ、9.67mmol、55％)を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.92−2.12 (m、1H) 2.19−2.37 (m、1H) 2.57−2.69 (m、2H) 2.71−2.82 (m、2H) 7.67 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.91 (d、J=8.79 Hz、2H)。
【０１６０】
工程b 中間体29
1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリルの合成
4−(シアノシクロブチル)ベンゾニトリル(335mg、1.84mmol)をTHF(10.0mL)と混合し、そして−78℃にN2ガス下で冷却した。MeLi(1.15mL、1.84mmol、Et2O中1.60M)を加え、そしてこの混合物を−78℃で15分間撹拌した。NaBH4(70.0mg、1.84mmol)のMeOH(10.0mL)中混合物を加え、そして溶液を0℃まで1時間昇温させた。1N HCl(40.0mL)を加え、そして溶液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。生成物を、HPLC: Gilson prepポンプ、流量: 30ml／分、カラム: Synergi Gemini (5u) 21.2 x 50mm (高pH)、移動相: A = 水(10mM NH4CO3)  B = MECN、(95.0mg、0.475mmol、26％)。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.23 (d、J=6.64 Hz、3H) 1.90−2.06 (m、1H) 2.16−2.35 (m、1H) 2.52−2.64 (m、2H) 2.64−2.78 (m、2H) 4.00 (q、J=6.64 Hz、1H) 7.36 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.42 (d、J=8.20 Hz、2H)。
【０１６１】
スキーム10: 1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロプロピルカルボニトリルの合成
【化１１】
2010500345.tif 000013
【０１６２】
工程a 中間体30
4−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾニトリルの合成
固体KHMDS(6.82ｇ、34.3mmol)をTHF(60.0mL)に溶解し、そして−40℃に冷却した。シクロプロパンカルボニトリル(2.30ｇ、34.3mmol)を加え、そして生じた溶液を30分間撹拌した。4−フルオロベンゾニトリル(4.15ｇ、34.3mmol)のTHF(20.0mL)溶液を加え、そして混合物を20分間−40℃で撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(50.0mL)を加え、そして水相をEtOAc(4 X 40.0mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash)で、ヘプタン及びEtOAcの混合物(0％ EtOAc〜70％ EtOAc)で溶出して精製した(743mg、4.42mmol、13％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.60−1.67 (m、2H) 1.84−1.90 (m、2H) 7.49 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.85 (d、J=8.79 Hz、2H).
【０１６３】
工程b 中間体31
1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロプロピルカルボニトリルの合成
4−(シアノシクロプロピル)ベンゾニトリル(132mg、0.786mmol)をTHF(10.0mL)と混合し、そして−78℃にN2ガス下で冷却した。MeLi(0.639mL、1.02mmol、Et2O中1.60M)を加え、そして混合物を−78℃で60分間撹拌した。NaBH4(39.0mg、1.02mmol)のMeOH(10.0mL)中混合物を加え、そして溶液を0℃に1時間昇温させた。1N HCl (40.0mL)を加え、そして溶液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。これをHPLC: Gilson prepポンプ、流量: 30ml／分、カラム: Synergi Gemini (5u) 21.2 x 50mm (高pH)、移動相: A = 水(10mM NH4CO3)  B = MECN、(23.0mg、0.0623mmol、14％)により精製した。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.32 (d、J=6.64 Hz、3H) 1.42−1.51 (m、2H) 1.66−1.77 (m、2H) 4.09−4.20 (m、J=6.84 Hz、1 H＋7.30 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.42 (d、J=8.20 Hz、1H).
【０１６４】
スキーム11: 1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロヘキシルカルボニトリルの合成
【化１２】
2010500345.tif 000014
【０１６５】
工程a 中間体32
合成4−(1−シアノシクロヘキシル)ベンゾニトリル
固体KHMDS(4.36ｇ、22.0mmol)をTHF(80.0mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。シクロヘキサンカルボニトリル(2.38ｇ、22.0mmol)を加え、生じた溶液を40分間撹拌した。4−フルオロベンゾニトリル(1.33ｇ、10.95mmol)のTHF(10.0mL)溶液を加え、そして混合物2時間0℃で撹拌し、そして10時間室温で撹拌した。1N HCl(50.0mL)を加え、そして水相をEtOAc(4 X 50.0mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash)で、ヘプタン及びEtOAcの混合物(0％ EtOAc〜30％ EtOAc)で溶出して精製した(1.55ｇ、7.38mmol、67％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.23−1.38 (m、1H) 1.52−1.68 (m、2H) 1.68−1.78 (m、1H) 1.78−1.93 (m、4H) 2.00−2.11 (m、2H) 7.75 (d、J=8.79 Hz、2H) 7.91 (d、J=8.79 Hz、2H)。
【０１６６】
工程b 中間体33
合成 1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロヘキシルカルボニトリル
4−(シアノシクロヘキシル)ベンゾニトリル(1.55ｇ、7.38mmol)をTHF(40.0mL)と混合し、そして−78℃にN2ガス下で冷却した。MeLi(9.23mL、14.8mmol、Et2O中1.60M)を加え、そして混合物を−78℃で60分間撹拌した。NaBH4(558mg、14.8mmol)のMeOH(40.0mL)中混合物を加え、そして溶液を0℃に2時間昇温した。1N HCl(50.0mL)を加え、そして溶液をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。生成物をHPLC: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Synergi Gemini (5u) 21.2 x 50mm (高pH)、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MECN、(510mg、2.24mmol、30％)により精製した。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.22 (d、J=6.64 Hz、3H) 1.25−1.34 (m、1H) 1.52−1.68 (m、2H) 1.69−1.76 (m、1H) 1.76−1.88 (m、4H) 1.99−2.07 (m、2H) 3.96 (q、J=6.51 Hz、1H) 7.37−7.45 (m、4H)。
【０１６７】
スキーム12 : (7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化１３】
2010500345.tif 000015
【０１６８】
工程a 中間体34
2−[(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノール
2−クロロ−1,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(5.37ｇ、27.7mmol)、エタノールアミン(1.69ｇ、27.7mmol)及びEt3N(2.80ｇ、27.7mmol)をEtOH(40.0mL)中室温にて2時間撹拌した。次いで溶媒をエバポレートし、生じた残留物をEtOAc(50.0mL)に懸濁し、0.5N NaOH(50.0mL)で洗浄した。水相をEtOAc(4 X 50.0mL)で4回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をヘプタン及びEtOAcの混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(5.53ｇ、85％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 3.39 (dd、J=10.55、5.27 Hz、2H) 3.53 (t、J=5.47 Hz、2H) 4.89 (s、1H) 6.89 (dd、J=9.37、8.01 Hz、1H) 7.19 (t、J=4.69 Hz、1H) 8.01 (dd、J=9.47、5.96 Hz、1H)。
【０１６９】
工程b 中間体35
2−[(6−アミノ−2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]エタノール.
2−[(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル)アミノ]エタノール(5.52ｇ、22.7mmol)をMeOH(40.0mL)に溶解した。Na2S2O4(13.8ｇ、79.5mmol)の水(40.0mL)中で予め混合した溶液を最初の溶液に加えた。生じた溶液を5分間60℃で撹拌し、続いて2時間室温で撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして生じた残留物をNaHCO3(40.0mL)の飽和溶液に懸濁させた。水相を4回EtOAc(4 X 40.0mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物は1H NMRによると十分に純粋であった(2.07ｇ、45％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 2.99 (m、2H) 3.32 (s、1H) 3.48 (t、J=5.57 Hz、2H) 4.09 (s、1H) 4.73−4.95 (m、2H) 6.55 (dd、J=8.79、5.66 Hz、1H) 6.71 (t、J=8.89 Hz、1H)。
【０１７０】
工程c 中間体36
2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール.
2−[(6−アミノ−2−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ]エタノール(2.07ｇ、10.2mmol)をギ酸(50.0mL)に溶解し、そして生じた溶液を100℃に1時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで乾燥するまでエバポレートした。残留物をNH3(50.0mL、EtOH中2N)に懸濁させ、1時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、そして残留物をEtOAc(50.0mL)に懸濁させた。有機相を2N NaOH (50.0mL)で洗浄し、そして生じた水相を4回EtOAcで抽出した(4 X 50.0mL)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をEtOAcに溶解し、ろ過し、そしてEtOAcから再結晶した(895mg、41％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 3.74 (t、J=5.27 Hz、2H) 4.52 (t、J=5.47 Hz、2H) 4.99 (s、1H) 7.25 (dd、J=10.16、8.79 Hz、1H) 7.64 (dd、J=8.79、4.49 Hz、1H) 8.21 (s、1H)。
【０１７１】
工程d 中間体37
(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸.
2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール(550mg、2.57mmol)をAcOH(20.0mL)に溶解した。Jones試薬a(3.31mL、3.00mmol、0.907 M)を滴下し、そして溶液を1時間室温で撹拌した。溶液をiPrOH(50.0mL)で希釈し、溶媒をエバポレートした。pHが11になるまで6N NaOHを溶液に加えた。水相をEtOAc(50.0mL)で洗浄し、そして有機相を3回水(3 X 50.0mL)で抽出した。合わせた水相を12N HClでpHが3になるまで酸性化した。次いで水相を4回EtOAc(4 X 50.0mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。1H NMRによると生成物は十分に純粋であった(236mg、40 ％)。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 5.18 (s、2H) 7.24 (dd、J=10.16、8.79 Hz、1H) 7.64 (dd、J=8.79、4.49 Hz、1H) 8.13−8.30 (m、1H).
a Jones試薬は、997mgのCrO3を1.00mLのH2SO4及び10.0mLの水中で混合することにより調製される。
【０１７２】
6. (7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾ−1−イル)酢酸の代替の製造
7. 工程1.  N−(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−グリシンメチルエステルの合成
【化１４】
2010500345.tif 000016
窒素バブラー及び温度計を備えた三ツ口丸底フラスコに、K2CO3(40.0ｇ、289.3mmol)、グリシンメチルエステル塩酸塩(17.4ｇ、138.8mmol)及び2−プロパノール(200mL)を入れた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。3−クロロ−2,4−ジフルオロニトロベンゼン(22.4ｇ、115.7mmol、1当量）を反応混合物に入れ、これは黄色に着色したスラリーになった。このスラリーを室温で１８時間撹拌した。反応混合物のの進行を1H NMR分光法を使用してモニタリングした。
反応の完了を確認した後、混合物をiPrOAc(560mL)で希釈し、1M HCl(225mL)を上記の混合物に(CO2発生を制御)激しく撹拌しながら滴下した。暗黄色スラリーは無色透明の二相溶液になった。有機層を分離し、そして1M HCl(3 x 100mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。乾燥剤をろ過し、そしてろ液をロータリーエバポレーターで乾燥するまでエバポレートして、粗生成物を黄色固体として得、(29.1g)、これは1H NMRにより非常にきれいであることが示された。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 8.08 (ddd、1H)、6.7 (m、1H)、4.35 (s、2H)、3.8 (s、3H)
反応混合物を、反応混合物のアリコートを取ってiPrOAc中に入れ、それを1N HClでクエンチし、次いで分離し、有機層を乾燥するまでエバポレートして得られた黄色固体を1H NMRにより分析することによりモニタリングした。
【０１７３】
工程2.  N−(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル)−グリシン メチルエステルの、(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾ−1−イル)酢酸塩酸塩への変換
【化１５】
2010500345.tif 000017
Parr水素添加フラスコにN−(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル) グリシンメチルエステル(15ｇ、60.8mmol)をギ酸(150mL)と共に入れた。生じた混合物を約50℃に加熱して透明な溶液を形成し、これを室温まで冷却し戻した。この溶液に5％ Pd−C(0.6ｇ、4重量％)を加え、そして反応混合物を40psiで3時間水素添加した。反応の完了を1H NMRで確認した。
12.3g (49.8mmol)のN−(2−クロロ−3−フルオロ−6−ニトロフェニル)グリシン メチルエステル、125mLのギ酸及び0.5gの触媒を使用した同じ反応も行った。
反応の完了を確認した後、上記の2つの実験からの反応混合物を焼結ガラス漏斗でCeliteのパッドを通してろ過した。フィルターケーキを熱ギ酸(60℃)でろ液が無色になるまで洗浄した。ろ液を減圧下で乾燥するまでエバポレートし、得られた褐色沈殿物を真空オーブンで60℃にて3時間乾燥して褐色固体を得た(24.2ｇ)。水素添加により生成物の混合物が形成し、これを以下のようにベンゾイミダゾールに変換した:
この得られた粗製物質をギ酸(242mL)及び濃HCl(242mL)に溶解した。結果として得られた混合物を加熱還流させて2時間維持した。1H NMRにより反応の完了を確認した後、反応混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターでエバポレートした。得られた固体残留物を300mLのMeCNに入れてスラリーを形成し、これを再び乾燥するまで濃縮した。得られた褐色固体残留物を300mL MeCNを用いて室温で1時間の間トリチュレーションした。固体をろ過により集め、そして真空オーブンで60℃で18時間乾燥して所望の生成物(23.2ｇ、79％)を塩酸塩として得た。 1H NMR (400MHz、DMSO−d6): δ 9.25 (s、1H)、7.83 (dd、1H)、7.52 (t、1H)、5.5 (s、2H)。
【０１７４】
工程3.  所望の酸(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の単離
【化１６】
2010500345.tif 000018
所望の酸の塩酸塩(5ｇ)を水(25mL)に懸濁させた。穏やかに撹拌しながら、全て溶解して透明の褐色に着色した溶液になるまで2M NaOHをこの懸濁液に滴下した。この水溶液をEtOAc(2 x 25mL)で洗浄した。水層を分離し、そして反応混合物のpHが約4.2に達するまで1M HClを滴下することにより酸性化した。懸濁液が形成し、これを氷−水浴に浸漬することにより0−5℃に冷却し、そして1時間穏やかに撹拌して維持した。固体をろ過により集め、そしてフィルターケーキを週末の間風乾して所望の生成物37を淡褐色固体として得た(2.5ｇ、60％)。
【０１７５】
スキーム13 : (6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸の合成
【化１７】
2010500345.tif 000019
【０１７６】
工程a 中間体38
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチルホルメート
1,3−ジクロロ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(9.70ｇ、46.2mmol)、エタノールアミン(7.05ｇ、231.0mmol)をEtOH(25.0mL)中60℃で24時間撹拌した。次いで溶媒をエバポレートし、生じた残留物をMeOH(150.0mL)に溶解した。Na2S2O4(23.7ｇ、136.4mmol)の水(100mL)中で予め混合した溶液を最初の溶液に加えた。生じた溶液を30分間60℃で撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして生じた残留物をNaHCO3(40.0mL)の飽和溶液に懸濁させた。水相を4回EtOAc(4X100.0mL)で抽出した。合わせた有機相をろ過し、濃縮した。生じた粗製物質を100℃にギ酸(60.0mL)中で3時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生じた残留物に濃炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加え、そして酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。生じた固体物質をメタノールを用いてトリチュレーションして期待された生成物2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチルホルメート(2.2ｇ、19％)を得た、 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 4.49−4.62 (m、2H) 4.64−4.77 (m、2H) 7.31 (dd、J=8.59、7.03 Hz、1H) 7.46 (d、J=8.59 Hz、1H) 8.02 (s、1H) 8.23 (s、1H)
【０１７７】
工程b 中間体39
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチルホルメート(1.1ｇ、4.53mmol)を、トリエチルアミン(5.0mL)を含むMeOH(50.0mL)に溶解し、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して期待された生成物2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール(0.95ｇ、98％)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 3.90 (t、J=4.69 Hz、2H) 4.47 (t、J=5.08 Hz、2H) 7.30 (dd、J=8.79、6.84 Hz、1H) 7.45 (dd、J=8.59、0.78 Hz、1H) 8.16−8.19 (m、1H)
【０１７８】
工程c 中間体40
(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エタノール(800mg、3.74mmol)を40mlのMeCN及びリン酸ナトリウム緩衝液(30ml、0.67 M、pH 6.8)に入れて、混合物を36℃に加熱した。TEMPO (174mg、1.12mol)を加え、続いてNaClO2(201mg、純度80％、15mlの水中2.23mmol)とブリーチの溶液(500μLの6％ NaOCl溶液)とを2時間かけて同時滴下した。24時間後、反応混合物を室温まで放冷させて、続いてNa2SO3の飽和溶液を滴下した。濃HClを使用して、pHを1まで低下させ、そして白色粉末が沈殿し、これをろ過し数滴の蒸留水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して期待された生成物(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (540mg、63％)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 4.08 (s、2H) 6.50 (dd、J=8.59、7.03 Hz、1H) 6.66 (d、J=8.59 Hz、1H) 7.37 (s、1H)
【０１７９】
スキーム14: 4−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリルの合成
【化１８】
2010500345.tif 000020
【０１８０】
工程a 中間体41
テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル
テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(8.0ｇ、68.9mmol)、トシルメチル イソシアネート(14.76ｇ、75.6mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(400mL)の混合物を窒素下で0℃にて氷浴中、t−BuOKのTHF溶液(1.0M、15.1mmol)をゆっくりとシリンジを介して加えながら撹拌した。この混合物を撹拌しながら5時間かけて室温まで昇温させた。内容物を再び0℃に氷浴で冷却し、そして水(10.0mL)を加えて反応をクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、EtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)を容器に加えた。相を分離し、そして有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン)により精製して生成物を得た(3.5ｇ、27.6mmol、41％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.79−1.94 (m、2H)、1.97−2.14 (m、2H)、2.51−2.73 (m、4H)、2.96−3.10 (m、1H)。
【０１８１】
工程b 中間体42
4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル
テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル (197mg、1.55mmol)及びTHF(2.0mL)の溶液を、シリンジを介してKHMDS(324mg、1.63mmol)のTHF(3.0mL)中混合物にゆっくりと加え、−78℃で窒素下にて撹拌した。温度を−78℃に30分間維持した後、4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(222mg、1.64mmol)のTHF(1.0mL)中混合物を容器にゆっくりと加えた。混合物を室温まで昇温させて、3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてEtOAc(10.0mL)及び水(10.0mL)を加えた。相を分配し、そして有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して生成物を得た(252mg、1.04mmol、67％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.84−1.95 (m、2H)、2.03−2.14 (m、2H)、2.51 (s、3H)、2.57−2.72 (m、4H)、7.23−7.31 (m、1H)、7.41 (dd、J=9.96、1.76 Hz、1H)、7.89 (dd、J=8.59、5.86 Hz、1H)。
【０１８２】
工程c 中間体43
4−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル
4−(4−シアノ−3−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル(983mg、4.06mmol)をTHF(40.0mL)中−78℃にて窒素下で撹拌しながら、メチルリチウムの1.6M Et2O溶液をゆっくりとシリンジを介して容器に加えた。内容物を3時間−20℃で撹拌した後、MeOH(40.0mL)でクエンチし、そして室温まで昇温させた。NaBH4(460mg、12.2mmol)を氷浴中0℃でゆっくりと加え、そして混合物を室温まで昇温させて16時間撹拌した。1.0N HCl水溶液を、pH 3.0に達するまで加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物に濃HCl水溶液(3.0mL)を加え、そして混合物を16時間撹拌した。内容物を1.0M NaOH水溶液を用いて中和し、そしてEtOAc(40.0mL)を加えた。層を分離して有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して残留物とし、これをシリカゲル（silica get）カラムクロマトグラフィー(DCM中10％MeOH)により精製した(253mg、1.05mmol、26％)。
【０１８３】
スキーム15: 2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化１９】
2010500345.tif 000021
【０１８４】
工程a 中間体44
(4−ブロモ−3−メチルフェニル)メタノール
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(17.0ｇ、74.2mmol)を無水THF(100mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、そして水素化リチウムアルミニウムのTHF中2M溶液(40mL)をこの混合物に加えた。溶液を30分間この温度で撹拌したままにした。次いで冷HCl溶液を、アルミニウム錯体が溶解するまで反応混合物に滴下した。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮して期待された生成物(4−ブロモ−3−メチルフェニル)メタノール(14.4ｇ、97％)を透明黄色油状物として得（プロトンNMRによれば純粋）、そのまま次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 2.40 (s、3H) 4.61 (s、2H) 6.89−7.10 (m、J=8.20、1.56、0.59 Hz、1H) 7.23 (d、J=2.34 Hz、1H) 7.50 (d、J=8.20 Hz、1H)
【０１８５】
工程b 中間体45
1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン
(4−ブロモ−3−メチルフェニル)メタノール(14.4ｇ、71.6mmol)を無水CH2Cl2(150mL)
に溶解し、そしてCBr4(26.1ｇ、79.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、そしてPPh3(20.7ｇ、79.0mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を2時間撹拌し、形成したトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、そして溶媒を真空で除去した。得られた半固体をシリカゲルパッドでろ過し、そしてヘキサン／EtOAc (9:1)ですすいで期待された生成物1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンを、ブロモホルムが混入した透明油状物として得、これを次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 4.39−4.44 (m、3H) 7.07 (dd、J=8.20、2.34 Hz、1H) 7.26 (t、J=1.17 Hz、1H) 7.49 (d、J=8.20 Hz、1H)
【０１８６】
工程c 中間体46
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトニトリル
CH2Cl2(500mL)に溶解した1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン (工程bからの粗製物質の45、68.2mmol)を混合し、そして蒸留水(500mL)中でシアン化カリウム(24ｇ、364mmol)及び臭化N−テトラ(n−ブチル)アンモニウム(1.2ｇ、3.64mmol)と共に撹拌した。この反応混合物を6時間激しく撹拌した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生じた残留物を、ヘプタン中酢酸エチルの0〜30％のグラジエントを使用してシリカゲルで精製し、期待された生成物2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトニトリル (12.4ｇ、2工程で87 ％)を透明黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 2.41 (s、3H) 3.68 (s、2H) 7.01 (dd、J=8.50、2.05 Hz、1H) 7.21 (d、J=1.37 Hz、1H) 7.53 (d、J=8.20 Hz、1H)
【０１８７】
工程d 中間体47
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)アセトニトリル (11.2ｇ、53.3mmol)の無水DMF(125mL)中撹拌溶液に、ヨウ化メチル(13.2mL、213mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、そして水素化ナトリウム(オイル中60％懸濁液、3.84ｇ、160mmol)を少しずつ２０分かけて加えた。次いで反応混合物を撹拌したままにして18時間ゆっくりと室温まで昇温させた。次いで0℃で水(500mL)をゆっくりと加え、次いで10％のヘキサンを含有する酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(12.6ｇ、99 ％)を透明黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.71 (s、6 H) 2.43 (s、3H) 7.14 (dd、J=8.40、2.34 Hz、1H) 7.34 (d、J=2.54 Hz、1H) 7.53 (d、J=8.40 Hz、1H)
【０１８８】
工程e 中間体48
2−(4−アセチル−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(5.0ｇ、21.0mmol)の無水THF(75mL)中撹拌溶液に、−100℃でn−ブチルリチウム(c−ヘキサン中2M) (21mL、42mmol)を加えた。この反応混合物をこの温度で5分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N−メチル−アセトアミド (4.33ｇ、42mmol)を加えた。次いで溶液を室温まで1時間かけて昇温させた。次いで酸性ブライン(30mLのブライン、15mLの3％ HCl水溶液)をゆっくりと加え、そして溶液をEtOAc(3 x 100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中EtOAcの0〜30％グラジエントを使用してシリカゲルで精製して、期待された生成物2−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル (1.0ｇ、24 ％)を得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.71 (s、6 H) 2.53 (s、3H) 2.56 (s、3H) 7.30−7.38 (m、2H) 7.70 (d、J=8.01 Hz、1H)
【０１８９】
工程f 中間体49
2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル
MeOH中7Mアンモニア(40mL)中の2−(4−アセチル−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1.0ｇ、4.97mmol)の撹拌溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(3.0ｇ、9.95mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌したままにした。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(1.0ｇ、19.9mmol)を加え、そして反応混合物を撹拌したままにして室温まで1時間昇温させた。次いで濃水酸化アンモニウム(15mL)を加え、そして酸化チタンをろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液をEtOAc(2 x 100mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して期待された生成物2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2 メチルプロパンニトリル (1.0ｇ、99％)を透明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.33 (d、J=6.64 Hz、3H) 1.44 (s、2H) 1.70 (s、6 H) 2.36 (s、3H) 4.34 (q、J=6.44 Hz、1H) 7.22 (d、J=1.95 Hz、1H) 7.28 (dd、J=8.20、2.15 Hz、1H) 7.48 (d、J=8.20 Hz、1H)。
【０１９０】
スキーム16: 2−[4−(1−アミノエチル)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化２０】
2010500345.tif 000022
【０１９１】
工程a、中間体50
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(11.1ｇ、51.6mmol)を無水THF(11.2mL)に溶解した。溶液を0−5℃に冷却し、そしてBH3.THFの1M溶液(103mL)を混合物に加えた。溶液を３時間室温で撹拌したままにした。次いで冷水(20mL)を加え、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(120mL)で洗浄した。水相をジエチルエーテル(3 x 300mL)で抽出し、そして合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン／EtOAc 95:5から70:30で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して期待された生成物(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール(10.4ｇ、100％)を透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.36−7.30 (2H、m)、7.25−7.21 (1H、m)、4.65(2H、s) 2.32 (3H、s).
【０１９２】
工程b 中間体51
1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メタノール(10.4ｇ、51.6mmol)を無水CH2Cl2 (150mL)に溶解し、CBr4(18.8ｇ、56.8mmol)を加えた。反応混合物を0−5℃に冷却し、そしてPPh3(14.9ｇ、56.8mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いでヘキサン／EtOAc (9:1)(250mL)を激しく撹拌しながら加えた。反応の間に形成したトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、そしてろ液を真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン／EtOAc (8:2)を用いてシリカゲルパッドで精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ブロモホルムを真空蒸留(15mmHg、bp: 40−50℃)により除去して期待された生成物1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(13.23ｇ、97 ％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.37−7.27 (2H、m)、7.17 (1H、d、J= 8.1 Hz)、4.45 (2H、s)、2.39 (3H,s)。
【０１９３】
工程c 中間体52
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル
1−ブロモ−4−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(13.2ｇ、50.1mmol)をDMF(65mL)に溶解した。反応混合物を0−5℃に冷却し、NaCN(3.66ｇ、74.6mmol)を加え、続いて水(8mL)を加えた。反応系を終夜室温で撹拌し、そして水(170mL)を加え、続いて飽和NaHCO3(130mL)及びヘキサン／Et2O (2:1) (150mL)を加えた。有機相を分離し、水相をヘキサン／Et2O (2:1) (3 x 150mL)で抽出した。合わせた有機相を水(170mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル (9.76ｇ、93 ％)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.40−7.32 (2H、m)、7.23 (2H、d、J = 8.2 Hz)、3.61 (2H、s)、2.32 (3H、s)。
【０１９４】
工程d 中間体53
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル (3.93ｇ、18.8mmol)の無水DMF(35mL)中撹拌溶液に、ヨウ化メチル(2.45mL、39.4mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、そして水素化ナトリウム(オイル中60％懸濁液、1.47ｇ、61.1mmol)を３等分して20分かけて加えた。次いで反応混合物を撹拌したままにしてゆっくりと室温まで１８時間昇温させた。溶液は粘稠な褐色−橙色のペーストになった。次いで0℃で水(50mL)をゆっくりと加え、そして溶液をヘキサン／Et2Oの2:1溶液(3 x 50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、ヘキサン／EtOAc (9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して期待された生成物2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル (3.1ｇ、66 ％)を透明な黄色がかった油状物として得た。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.40−7.30 (2H、m)、7.16 (2H、d、J = 8.5 Hz)、2.63 (3H、s)、1.77 (6H、s)。
【０１９５】
工程e 中間体54
2−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(3.1ｇ、13.0mmol)の無水THF(75mL)中の撹拌溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(c−ヘキサン中2M) (7.16mL、14.3mmol)を加えた。この反応混合物をその温度で１０分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(2.77mL、26.0mmol)を加え、次いで溶液を室温まで１時間かけて昇温させた。次いで酸性ブライン(30mLのブライン、15mLの3％ HCl水溶液)をゆっくりと加え、そして溶液をEtOAc (3 x 100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中5〜20％ EtOAcグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待された生成物2−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル (1.77ｇ、68 ％)を黄色がかった油状物として得た。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.84−7.74 (2H、m)、7.43−7.40 (1H、m)、2.70 (3H、s)、2.60 (3H、s)、1.81 (6H、s)。
【０１９６】
工程f 中間体55
2−[4−(1−アミノエチル)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル
MeOH中7Mアンモニア(45mL)中の2−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1.77ｇ、8.80mmol)の撹拌溶液に、新たに蒸留したチタン(IV)イソプロポキシド(5.20mL、17.6mmol)を加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌したままにした。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(500mg、13.2mmol)を加え、そして反応混合物を0℃でそれ以上ガスが発生しなくなるまで撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。次いで水(25mL)を加え、そして酸化チタンをBuchner漏斗でろ過することにより除去した。ろ液をEtOAc(3 x 100mL)で抽出し(ブライン(10mL)を両層間の分離を促進するために加えた)、そして合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物(水を含有していた)をEt2O(75mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。2−プロパノール中5−6N HCl(2.2mL)を十分に撹拌したろ液にゆっくりと加えた。生じた白色沈殿物をBuchner漏斗でろ過し、真空で乾燥して期待された生成物2−[4−(1−アミノエチル)−2−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (1.58ｇ、75％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 7.55 (1H、d、J = 8.0 Hz)、7.44−7.37 (2H、m)、4.97 (3H、s)、4.52 (1H、q、J = 6.9 Hz)、2.75 (3H、s)、1.86 (6H、s)、1.69 (3H、d、J = 6.9 Hz)。
【０１９７】
スキーム17  2−[4−(1−アミノエチル)−2−クロロフェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化２１】
2010500345.tif 000023
【０１９８】
工程a 中間体56
(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(4.27ｇ、18.1mmol)のテトラヒドロフラン(39mL)中撹拌溶液に、0℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体(THF中1M)(36.3mL、36.3mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。0℃にて水をゆっくりと加え、次いでNaHCO3飽和水溶液もゆっくりと加えた。生じた溶液をEtOAc(3 x 50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン／EtOAc 85:15〜70:30)により精製して期待された生成物(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(4.34ｇ、108％)を得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.53 (1H、d、J = 1.8 Hz)、7.43 (1H、dd、J = 8.2,1.8 Hz)、7.38 (1H、d、J = 8.2 Hz)、4.74 (2H、d、J = 6.2 Hz)、1.90 (1H、t、J = 6.3 Hz)。
【０１９９】
工程b 中間体57
4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン
(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(4.34ｇ、19.6mmol)のジクロロメタン(98mL)中撹拌溶液に、0℃にて四臭化炭素(6.5ｇ、19.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(5.14ｇ、19.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。次いで溶媒を除去し、粗製固体をヘキサン／EtOAc 9:1 (100mL)に懸濁し、シリカゲルパッドでろ過した。このパッドをヘキサン／EtOAc 9:1 (100mL)ですすぎ、ろ液を真空濃縮して、ブロモホルムが混入した期待された生成物4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン (7.19ｇ、129％)を得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.57 (1H、d、J = 2.0 Hz)、7.39 (1H、dd、J = 8.2、2.0 Hz)、7.30 (1H、d、J = 8.2 Hz)、4.53 (2H、s)。
【０２００】
工程c 中間体58
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル
4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(7.19ｇ、25.3mmol)のジクロロメタン(60mL)及び水(60mL)中の撹拌溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム (0.82ｇ、2.53mmol)を加えた。次いで水(60mL)中のシアン化カリウム(4.94ｇ、75.8mmol)を加えた。生じた溶液を4時間室温で撹拌し、これはすぐに橙色になった。次いでNaHCO3の飽和水溶液を加え、混合物をCH2Cl2(3 x 100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そしてシリカゲルパッドでろ過した。このパッドをCH2Cl2ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して、ブロモホルムが混入した期待された生成物2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(5.38ｇ、92％)を得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.60 (1H、d、J = 1.9 Hz)、7.47 (1H、dd、J = 8.3、1.9 Hz)、7.39 (1H、d、J = 8.3 Hz)、3.79 (2H、s)。
【０２０１】
工程d 中間体59
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル(1.11ｇ、4.82mmol)の無水DMF(7.6mL)中の撹拌溶液に、ヨウ化メチル(0.63mL、10.1mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、そして水素化ナトリウム(オイル中60％懸濁液、0.63ｇ、15.7mmol)を5回に分けて1時間にわたって加えた。次いで反応混合物を撹拌したままにしてゆっくりと室温まで１８時間昇温させた。溶液は粘稠な褐色のペーストになった。次いで水(20mL)をゆっくりと加え、そして溶液をヘキサン／ Et2Oの3:1溶液(3 x 25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：Hex／EtOAc 9:1〜8:2)により精製して、期待された生成物2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(0.79ｇ、63％)を得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.61 (1H、d、J = 2.1 Hz)、7.43 (1H、dd、J = 8.5、2.1 Hz)、7.34 (1H、d、J = 8.6 Hz)、1.85 (6H、s)。
【０２０２】
工程e 中間体60
2−(4−アセチル−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル (2.85ｇ、11.0mmol)の無水THF(60mL)中の撹拌溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(c−ヘキサン中2M)(6.1mL、12.1mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(2.34mL、22.0mmol)をニートで加え、そして溶液を10分間−78℃で撹拌し、次いで室温までさらに1時間昇温させた。次いで酸性ブライン(60mL)をゆっくりと加え、そして溶液をEtOAc(3 x 60mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：Hex／EtOAc 1:0〜7:3)により精製して期待された生成物2−(4−アセチル−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1.57ｇ、64％)を黄色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.96 (1H、d、J = 1.9 Hz)、7.81 (1H、dd、J = 8.3、1.9 Hz)、7.55 (1H、d、J = 8.3 Hz)、2.56 (3H、s)、1.85 (6H、s)。
【０２０３】
工程f、中間体61
2−(4−(1−アミノエチル)−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩
アンモニアの7Mメタノール溶液(35mL)中の2−(4−アセチル−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1.57ｇ、7.08mmol)の撹拌溶液に、新たに蒸留したチタン(IV)イソプロポキシド(4.2mL、14.2mmol)を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌したままにした。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.40ｇ、10.6mmol)を加え、そして反応混合物を、0℃にてそれ以上ガスが発生しなくなるまで撹拌し、次いで室温で4時間撹拌した。次いで水(40mL)を加え、そして酸化チタンをBuchner漏斗でろ過して除去した。ろ液をEtOAc(3 x 50mL)で抽出し、そして合わせた有機層を減圧下で濃縮した。生じた残留物をEt2O(200mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥してろ過した。次いでこの溶液に2−プロパノール中5NのHCl(1.8mL、8.85mmol)を加えた。生じた沈殿物をBuchner漏斗でろ過し、乾燥して所望の2−(4−(1−アミノエチル)−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンニトリル 塩酸塩(1.17ｇ、64％)を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 7.69 (1H、d、J = 10.7 Hz)、7.68 (1H、s)、7.52 (1H、dd、J = 8.3、2.0 Hz)、4.53 (1H、q、J = 6.8 Hz)、1.90 (6H、s)、1.66 (3H、d、J = 6.9 Hz).  13C NMR (75 MHz、CD3OD): δ 142.5、140.2、136.0、132.0、130.1、127.9、52.0、37.8、28.4、21.3。
【０２０４】
スキーム18  2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化２２】
2010500345.tif 000024
【０２０５】
工程a、中間体62
4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾニトリル
2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパンニトリル(3.51ｇ、15.7mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解した。Zn(CN)2(2.02ｇ、17.2mmol)及びPd(PPh3)4(906mg、5mol％)を加え、そして混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして固体をろ過により回収した。固体残留物をメタノールに溶解し、ろ過して不溶性不純物を除去し、真空下で濃縮し、そして順相MPLC (SiO2、ヘキサン〜EtOAc)により精製して4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾニトリル (2.28ｇ、13.4mmol、85％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.70 (s、6 H) 7.73 (dt、J=8.64、2.03 Hz、2H) 7.92 (dt、J=8.69、2.00 Hz、2H)。
【０２０６】
工程b、中間体63
2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル
4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾニトリル(2.28ｇ、13.41mmol)を乾燥THFに溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。Red−Al(85％トルエン溶液、2.62ml、13.41mmolのヒドリド)を加え、そして反応系を0℃で4時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、2回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートした。粗製物質を順相MPLC(SiO2、DCM〜DCM／MeOH 3:1)により精製して2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル (900mg、5.17mmol、39％)を無色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.68 (s、6 H) 4.00−4.05 (m、2H) 7.55 (q、J=8.59 Hz、4H) 8.35 (ブロード s、2H)。
【０２０７】
スキーム19  2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルの合成
【化２３】
2010500345.tif 000025
【０２０８】
工程a、中間体64
2−(4−ホルミル−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(3.31ｇ、13.9mmol)を乾燥THF(80mL)に溶解した。混合物を−78℃に冷却し、そしてtert−BuLi(ペンタン中1.7M、18mL、30.6mmol)を加えた。30分後、反応をDMF(10mL)でクエンチし、揮発性物質をエバポレートし、そして残留物を順相MPLC(SiO2、ヘプタン〜ヘプタン／EtOAc 3:1)により精製して、2−(4−ホルミル−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(1.89ｇ、10.2mmol、73％)を無色液体として得た。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.70 (s、6 H) 2.64 (s、3H) 7.49 (s、1H) 7.55 (dd、J=8.01、2.15 Hz、1H) 7.86 (d、J=7.81 Hz、1H) 10.22 (s、1H)。
【０２０９】
工程b、中間体65
2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル
2−(4−ホルミル−3−メチルフェニル)−2−メチルプロパンニトリル 1.89ｇ、10.2mmol)をMeOH中7MのNH350ml中に溶解し、Ti(OiPr)4(6mmol、20mmol)を加え、そして混合物を3時間室温で撹拌した。NaBH4(0.6ｇ、15mmol)を加え、そして反応系を室温で終夜放置した。25mlのNH4OH 2Mを加えることにより混合物をクエンチした。生じた沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまでエバポレートして2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (1.325ｇ、7.09mmol、87％)を得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ 1.64 (s、6 H、第一の回転異性体) 1.65 (s、6 H、第二の回転異性体) 2.28 (s、3 H、第一の回転異性体) 2.29 (s、3 H、第二の回転異性体) 3.32 (ブロード s、2H) 3.67 (s、2 H、第一の回転異性体) 3.68 (s、2 H、第二の回転異性体) 7.24−7.27 (m、1H) 7.28 (s、1H) 7.36−7.40 (m、1H)。
【０２１０】
スキーム20  (R)−(＋)−2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルからの(S)−(−)−2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルの分離
【化２４】
2010500345.tif 000026
【０２１１】
工程a、中間体66、67及び68
N−[1−[4−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル
ラセミ2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(1ｇ、3.97mmol)のTHF(12mL)中撹拌溶液に、Et3N(2.22mL、15.9mmol)を加えた。THF (2mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(0.87ｇ、3.97mmol)を滴下し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生じた混合物をシリカゲルパッドでろ過し、そしてEtOAcとヘキサンと1:1溶液ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、それが凝固するまで放置した。後者を30mLのヘキサン中で再結晶することにより精製して所望の化合物N−[1−[4−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.87ｇ、68％)を白色固体として得た。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.44−7.41 (2H、m)、7.33−7.30 (2H、m)、4.80 (2H、s)、1.71 (6H、s)、1.44 (3H、s) 1.42 (9H、s)。
2つの鏡像異性体67及び68を、CHIRALPAK（登録商標） AY（登録商標）キラルカラムで9:1 ヘキサン: IPA混合物の溶離液を使用して25℃にてUV検出器を220nmに設定して分離した。２つの鏡像異性体は、異性体67について[α]D = −76.2°(1.36、MeOH)、そして異性体68について[α]D = ＋78.7°(c=1.20、MeOH)の旋光度測定値を有していた。
【０２１２】
工程b、中間体69 (同じ手順を行って68から70を得た)。
S(−)2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル
ジオキサン中4M塩化水素(34.7mL、138.70mmol)を、(−)N−[1−[4−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル]エチル]カルバミン酸tert−ブチル67 (8.00ｇ、27.74mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAc(45mL)に懸濁し、そして1時間撹拌した。固体を集めて風乾し、 (S)−2−(4−(1−アミノエチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリルのHCl
塩(6.08ｇ、97％)を白色固体として得た。この物質をMTBE(80mL)に懸濁し、そしてNaOH 2M (40mL)を加えた。混合物を穏やかに1時間撹拌し、有機相を分離した。水相をMTBE (40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を濃縮して期待された生成物S(−)−2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル (4.88ｇ、93 ％)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.39 (d、J=6.64 Hz、3H) 1.53−1.63 (m、2H) 1.68−1.76 (m、6 H) 4.14 (q、J=6.64 Hz、1H) 7.34 −7.40 (m、2H) 7.41−7.46 (m、2H) MS (ESI) (M＋H)+ 188.9. [α]D = −21.0o (1.44、EtOH)
他の異性体70については、上記の手順により得た [α]D = ＋19.0° (c=0.39、EtOH)
【０２１３】
振動円二色性（Vibrational Circular Dichorism）(VCD)を使用した中間体69及び70の絶対配置の確認
簡単な説明:
この技術は、その絶対配置を決定する必要のある純粋な鏡像異性体のVCDスペクトルを計算することを含む。次いでこれらの計算されたスペクトルを、キラル物質から得られた実験的VCDスペクトルと比較する。特定のスペクトル特徴の適合が、鏡像異性体の絶対配置の確認となる。
計算スペクトルシミュレーション:
69についての低エネルギー配座異性体のMonte Carlo分子力学検索を、Maestroグラフィカルインターフェース(Schroedinger Inc.)内のMacroModelを使用して行った。同定された12の最低エネルギー配座異性体を、出発点として使用し、Gaussian03内で密度関数理論(DFT)を使用して最小化した。
最適化構造、調和振動周波数／強度、VCD回転強度、及びSTPにおける自由エネルギー(ゼロ点エネルギーを含む)をそれぞれの配座異性体について決定した。これらの計算において、B3LYP一般化勾配近似(GGA)交換相関密度汎関数を使用した。特に、GGAは、Beckeの交換汎関数(3−パラメータHF／DFT ハイブリッド交換汎関数[B3]) ｛Becke、A. D. J. Chem. Phys. 93、98、5648｝と、Lee、Yang、及びParr(LYP)の動的相関関数｛Lee、C.; Yang、W.; Parr、R. G. Phys. Rev. B 1988、37、785｝との組み合わせである。6−31G*基底関数（basis set）｛Hariharan、P.C.; Pople、J.A. Theor. Chim. Acta、1973、28、213｝を使用した。
各配座異性体についての赤外及びVCDスペクトルを、Gaussian 03出力ファイルから、種々のソフトウェアプログラムのうちの一つを使用してローレンツ線形(5cm-1 線幅)を計算されたスペクトルにフィッティングして作成した。このようにして、シミュレートしたスペクトルと実験的スペクトルとの間の直接比較を行うことができる。
【０２１４】
実験:
それぞれ30mgの69及び70を、0.28mlのd6−dmsoに溶解した。5時間、デュアルソース、VCDスキャンプロトコルを使用する4 cm-1分解能の分析のために、溶液を個別に0.1mm BaF2赤外セルにロードした。全ての分析は、BioTools、Inc. ChiralIRTM機器を使用して行った。この機器には(／4リタ−デーションを用いた37.024 kHzでの偏光変調(1400cm-1を中心としたスペクトル領域の取得のために最適化された)のための単一の光弾性変調器セットが組み込まれている。30μs時定数、及び20 kHz高域フィルター及び4kHz低域フィルターを備えたロックイン増幅器を使用した。
結果:
推定VCDスペクトル(分子力学及び密度関数理論計算より得られた)に対する振動円二色性(VCD)赤外スペクトルの比較は、構造が中間体69についての提案されたS配置及び中間体70についてのR配置と一致することを示した。
【０２１５】
スキーム21  S(−)2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリルのエナンチオ選択的合成
【化２５】
2010500345.tif 000027
【０２１６】
工程a、中間体71
N−｛(S,S)−1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
温度計、窒素注入口、ラバーセプタム及び磁気撹拌子を備えた、500mLの三つ口丸底フラスコに、8.13g(36.93mmol、85重量％のケトンしか含有していないと想定される)のアリールメチルケトン及び(S)−(−)−t−ブチルスルフィンアミド(4.47ｇ、1当量）を入れた。組立てた装置の器具に窒素を流した。無水THF(82mL、10重量部  粗製重量)を加え、そして生じた溶液を穏やかに窒素下で撹拌した。この溶液にTi(OEt)4(15.32mL、2当量)をシリンジを介して加えた。得られた深黄色溶液を窒素下で穏やかに撹拌しながら穏やかに還流するように加熱して約24時間維持した(反応混合物の軽微な発泡が観察された)。1H NMRによる分析は反応が完了したことを示していた。
【０２１７】
反応混合物を最初に周囲温度に冷却し、次いで氷−水浴に浸けることにより0−5℃に冷却した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(2.1ｇ、1.5当量)を加えた(注意: 穏やかな発泡及び3から10℃の発熱が観察された)。生じた反応混合物を0−5℃でさらに5時間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させて終夜(約14時間)撹拌した。1H NMRによるIPCのためにサンプルを採取し、これは全てのケトイミンが消費されたことを示した。
【０２１８】
混合物を0−5℃に冷却した。残っているヒドリドを消費させるためにアセトン(16.3mL、約6当量)を15−20分かけて徐々に加えた(注意: 約3℃から15℃の発熱が観察された)。添加が完了した後、反応混合物を15分間撹拌した。残留ヒドリドの存在について試験するためにMeOH(2mL)を入れた−水素の発生は観察されなかった。混合物を周囲温度まで昇温させて、500mLのエルレンマイヤーフラスコに移した。丸底フラスコを160mLのMTBEですすいだ（rinsed forward）。得られた混合物を5分間激しく撹拌した。ブライン(10mL)を2−3分間かけて少しずつ入れて、チタン試薬の沈殿を生じさせた。形成した懸濁液を30分間激しく撹拌し、次いで砂の厚いパッドを通してろ過した。砂パッドを3 x 30mLのMTBEで洗浄した。合わせたろ液を150mLのブラインと共にさらに1時間撹拌して、濁った二相混合物が生じ、これを分液漏斗に移した。下の水層を除去し、そして上の有機層をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を乾燥するまでエバポレートして期待された生成物N−｛(S,S)−1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド (11.1ｇ)を黄色シロップ状物を得た。この物質は純度100％であると推測され、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０２１９】
Ellmanにより報告されているように(Ellman及び共同研究者 Tetrahedron、40 (1999) 6709−6712)、粗生成物は2つのジアステレオマーの一方が多い混合物からなる。これらの２つの異性体の比は、キラルスルフィニル基により生じた不斉の程度を示す。典型的には、この還元について観察された比は、粗生成物混合物のHPLC分析及び1HNMR分析により示された場合、92: 8〜95: 5の範囲であった。
1H NMR 400 MHz (クロロホルム−D) δ1.26 (s、9H)、1.53 (d、3H、J = 8 Hz)、(d,3H,J=8Hz)、1.75(s、6H)、4.52−4.62 (m、1H)、7.40 (d、2H、J = 8 Hz)、7.48 (d、2H、J = 8 Hz)。
【０２２０】
工程b、中間体72
上の工程で製造された置換スルフィンアミド(11.1ｇ、1当量、純度100％と推定される)を含有し磁気撹拌子を備えた250mL丸底フラスコに、ジオキサン(28.3mL)を加えた。生じた溶液を氷−水浴中激しく撹拌しながら0−5℃に冷却した。この溶液に、シリンジを介してジオキサン中HCl(28.3mL、3当量)を一度に加えた。白色固体が直ちに溶液から沈殿し始めた。生じた懸濁液を0−5℃ (浴温)でさらに１０分間撹拌し、粘稠な白色スラリーが生じた。冷却浴をこの時点で外した。反応混合物の少量のサンプルを採取し、tlcにより分析した。全ての出発スルフィンアミドは消費された。
【０２２１】
混合物をEtOAc(28.3mL)で希釈し、さらに5分間周囲温度で撹拌した。次いで白色固体を吸引ろ過により集めた。フラスコを2 x 10mLのEtOAcですすいだ。フィルターケーキをさらに2 x 10mLのEtOAcで洗浄し、次いで窒素気流下で吸引乾燥した。フィルターケーキをさらに40−45℃にて真空オーブンで終夜乾燥して4.28ｇの結晶性白色固体を得た。1H NMR分光法によるこの物質の分析は、所望のアミン塩酸塩の存在のみを示した。
【０２２２】
本発明者らの観察によれば、このキラルアミンの光学純度は、二つの置換ジアステレオマースルフィンアミド前駆体の比と直接相関しており、84〜90％ e.e.の範囲であった。これらの数値は、最終HCl処理工程がアミンの光学純度に影響を及ぼさないことを前提としている。
1H NMR 400 MHz (クロロホルム−D) δ1.20 (d、3H、J = 8 Hz)、1.70 (s、3H)、1.71 (s、3H)、3.73 (AB q、1 H、J = 14、6 Hz)、4.50 (br. s、1H)、7.17 (d、2H、J = 8 Hz)、7.21−7.31 (m、5H)、7.41 (d、2H、J = 8 Hz)。
【０２２３】
このアミンHCl塩(3.12ｇ、13.89mmol、1当量)を、100mL丸底フラスコ中で穏やかに磁気撹拌しながら26mLの水に溶解した。2M水酸化ナトリウム水溶液(7.6mL、1.1当量)をこの溶液に加えて結果としてのpHを13−14に調整し、薄いエマルジョンを形成させた。MTBE(26mL)をこのエマルジョンに入れて生じた混合物を激しく撹拌した。上の有機層を集めて水層をブライン(15mL)で希釈し、続いてさらに26mLのMTBEで抽出した。有機層を合わせてブライン(15mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により乾燥剤を除去し、乾燥するまでろ液をエバポレートしてアミンを淡黄色油状物として得た。
【０２２４】
上記の得られた油状物をアセトン(26mL)に溶解し、窒素下で撹拌した。別の容器で作製されたアセトン(15mL)中の(＋)−マンデル酸(2ｇ、使用されたアミンHCl塩に対して（wrt）0.95当量)をアミンに加えた。容器をさらにアセトン(5mL)ですすいだ。結晶性固体(塩)の沈殿がただちに現れて濃い白色懸濁液を生じた。この懸濁液を15分間撹拌し、次いで0−5℃に冷却し、さらに30分間撹拌した。白色固体を吸引ろ過により集めてアセトン(2 x 10mL)で洗浄した。このケーキを真空オーブンで40−45℃にて終夜(約16時間)乾燥して3.67g (77％)の(＋)−マンデル酸塩を結晶性白色固体として得た。
【０２２５】
上記の単離された生成物の重水素化クロロホルム中の1H NMR分光法分析は、アミンの一方のみの鏡像異性体が存在していることを示した。
【０２２６】
オーバーヘッドスターラー（overhead stirred）を備えた2L丸底フラスコにマンデル酸塩(50.8ｇ、149.3mmol、1当量）及びMTBE(1 L、6.5部)を入れて懸濁液を作製した。この懸濁液に穏やかな撹拌下でNaOH(1M、672mL、672mmol、4.5当量)の溶液を加えた。生じた二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。層を分離した。水層を500mLのブラインで希釈し、MTBE(2 x 250mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除去し、続いてろ液を乾燥するまでエバポレートして遊離アミンを淡黄色油状物として得た(27.7ｇ、99％)。
1H NMR 400 MHz (クロロホルム−D) δ1.20 (d、3H、J = 8 Hz)、1.70 (s、3H)、1.71 (s、3H)、3.73 (ABカルテット、1 H、J = 14、6 Hz)、4.50 (br. s、1H)、7.17 (d、2H、J = 8 Hz)、7.21−7.31 (m、5H)、7.41 (d、2H、J = 8 Hz)。
【０２２７】
スキーム22  (−)1−[4−[1−アミノエチル]フェニル]シクロブタン−1−カルボニトリルのエナンチオ選択的合成
【化２６】
2010500345.tif 000028
【０２２８】
工程a、中間体73
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル
水素化ナトリウム (オイル中60％懸濁液、12.24ｇ、255mmol)の無水DMSO(240mL)中の撹拌懸濁液に、無水DMSO(40mL)に溶解した2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル (20.0ｇ、102mmol)を滴下した。45分後、反応混合物を0℃に冷却し、そして無水DMSO(40mL)に溶解した1,3−ジブロモプロパン(30.9ｇ、15.5mL、153mmol)をゆっくりと加えて温度を45℃以下に維持した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、そして冷水(1.2 L)に注いだ。生成物をCH2Cl2(6 x 100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン:EtOAc (100％〜95:5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して期待された生成物1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル (9.9ｇ、41％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D): δ 7.57−7.49 (2H、m)、7.33−7.24 (2H、m)、2.89−2.77 (2H、m)、2.66−2.34 (3H、m)、2.15−1.99 (1H、m)。
【０２２９】
工程b、中間体74
1−(4−アセチルフェニル)シクロブタンカルボニトリル
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンカルボニトリル (2.8ｇ、11.9mmol)の無水THF(70mL)中撹拌溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(c−ヘキサン中2M)(7.44mL、14.9mmol)を加えた。反応混合物をその温度で10分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N−メチル−アセトアミド (2.50mL、23.8mmol)を加え、次いで溶液を室温まで1時間昇温させた。次いでブライン(30mL)と1N HCl(15mL)との混合物をゆっくりと加え、溶液をEtOAc(3 x 100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中0〜20％ EtOAcのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1−(4−アセチルフェニル)シクロブタンカルボニトリル (1.35ｇ、57％)を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (300 MHz、クロロホルム−D)δ 8.03− (2H、m)、7.56−7.50 (2H、m)、2.94−2.81 (2H、m)、2.71−2.57 (2H、m)、2.62 (3H、s)、2.57−2.40 (1H、m)、2.18−2.05 (1H、m)。
【０２３０】
工程c、中間体75
(−)−1−[4−[1−アミノエチル]フェニル]シクロブタン−1−カルボニトリル
(S)−(−)−tert−ブチルスルフィンアミド(5.7ｇ、1.1当量)を含んだ1−(4−アセチルフェニル)シクロブタンカルボニトリル (8.6ｇ、43.2mmol)及び無水THF (85mL)に、チタンテトラエトキシド(18mL、2当量)を加えた。生じた混合物を窒素下で加熱還流して18時間還流を維持した。アリコートを採取し反応の完了について分析した。
【０２３１】
混合物を室温まで冷却し、次いで0−5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2.4ｇ、1.5当量)を反応混合物に少しずつ１０分間かけて加えた。生じた混合物を室温まで1時間かけて昇温させて室温で撹拌をさらに3時間続けた。
【０２３２】
アセトン(19mL、6当量)を加えて反応をクエンチし、生じた混合物をブライン(25mL)で希釈した。穏やかに撹拌しながら、MTBE (80mL)を加え、撹拌を約15分間続けた。得られた二相混合物をセライトを詰めた焼結漏斗に通してろ過した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機溶液を乾燥するまで減圧下でエバポレートして所望の置換キラルスルフィンアミドを粘性シロップ状物質として得た(13.3ｇ)。この粗製物質をさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
上記の得られた粗製キラルスルフィンアミド(13.3ｇ)を、丸底フラスコ中で穏やかに撹拌しながらジオキサン(130mL)に溶解した。生じた混合物にジオキサン中4M HCl(32.8mL、3当量)を入れて室温で終夜(約16時間)撹拌を続けた。反応混合物をロータリーエバポレーターで乾燥するまでエバポレートして、得られた残留物をEtOAc(100ml)を用いて1時間トリチュレーションした。白色固体をろ過し、洗浄した。フィルターケーキを真空オーブンで終夜乾燥して期待されたキラルなアミン(−)−1−[4−[1−アミノエチル]フェニル]シクロブタン−1−カルボニトリル (5.0ｇ)をその塩酸塩の形態で白色固体として得た。
1H NMRデータ(400 MHz、DMSO−d6) δ1.52 (3 H、d、J = 8 Hz)、1.94−2.07 (1H、m)、2.20−2.35 (1H、m)、2.55−2.67 (2H、m)、2.70−2.80 (2H、m)、4.44 (1H、q、J = 6.8 Hz)、7.52 (2H、J = 8.4 Hz)、7.61 (2H、d、J = 8.4 Hz)、8.40−8.90 (3H、m)。
【０２３４】
最終キラル実施例を得るためのカップリング反応の前に、中間体75の遊離塩基を、中間体72の製造において記載される工程bにおいて概説される手順を使用して作製した。
【０２３５】
スキーム23 (−)2−[4−[1−アミノエチル]−3−メチル−フェニル]−2−メチル−プロパンニトリルのエナンチオ選択的合成
【化２７】
2010500345.tif 000029
(S)−(−)−tert−ブチルスルフィンアミド(0.7ｇ、1当量)を含む2−(4−アセチル−3−メチル−フェニル)−2−メチル−プロパンニトリル (1.47ｇ、推定で80％の含有率を示す => 5.8mmol)及び無水THF(12mL、10部)に、チタンテトラエトキシド(2.4mL、2当量)を加えた。生じた混合物を窒素下で加熱還流して22時間（終夜）維持し、続いて室温で週末の間撹拌した。反応混合物の分析は、反応が完了したことを示していた。
【０２３６】
穏やかに撹拌しながら、反応混合物を0−5℃(氷−水浴)に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.35ｇ、1.5当量)を反応混合物に１０分間かけて少しずつ加えた。生じた混合物を3時間0−5℃で撹拌し、次いで室温までゆっくりと昇温させた。室温での撹拌をさらに1時間続けた。
【０２３７】
混合物を0−5℃まで冷却した後、アセトン(2mL、6当量)を加えることにより反応をクエンチし、生じた混合物をブライン(4mL)で希釈した。穏やかに撹拌しながら、MTBE(20mL)を加え、そして撹拌を10分間続けた。この水−有機混合物をCeliteのパッドを通してろ過した。有機相を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機溶液を乾燥するまで減圧下でエバポレーションして所望の置換キラルスルフィンアミドを黄色粘性シロップ状物質として得た(1.88ｇ)。この物質の1H NMRスペクトルは、他の不純物と共に主要な生成物として所望の置換スルフィンアミドの存在を示した。得られたこの粗製物質を純度100 ％と仮定し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２３８】
上で得られた粗製キラルスルフィンアミド(0.28ｇ、0.4mmol)を、丸底フラスコ中で穏やかに撹拌しながらジオキサン(3mL)に溶解した。形成された溶液にジオキサン中4M HCl(0.7mL、3当量)を入れて、生じた混合物を室温で30分間撹拌して濃い白色懸濁液を生成した。この懸濁液をロータリーエバポレーターで乾燥するまでエバポレートして、得られた残留物をEtOAc(10mL)を用いて１０分間トリチュレートした。白色固体をろ過により集め、そしてさらにEtOAcで洗浄した。フィルターケーキを室温で風乾して所望のキラルアミン塩酸塩 (−)2−[4−[1−アミノエチル]−3−メチル−フェニル]−2−メチル−プロパンニトリルを白色粉末として得た(95mg)。
1H NMR (400 MHz、DMSO−d6) δ1.48 (3 H、d、J = 8 Hz)、1.68 (6H、s)、2.39 (3H、s)、4.53 (1H、ABq、J = 16、8 Hz)、7.39 (1H、d、J = 2 Hz)、7.44 (1H、d of d、J = 8、2 Hz)、7.64 (1H、d、J = 8 Hz)、6.8−9 (分解不能なm、D2Oと交換)。
【０２３９】
スキーム24 2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−エチルブタンニトリルの合成
【化２８】
2010500345.tif 000030
【０２４０】
工程a 中間体 77
4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)ベンゾニトリル.
4−シアノメチルベンゾニトリル(1.02ｇ、7.18mmol)及びヨウ化エチル(2.25ｇ、14.4mmol)をDMF(20.0mL)に加え、生じた溶液を0℃に冷却した。NaH(576mg、14.4mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。水(100mL)を加え、そして水層をEtOAcで抽出した(50.0mLで4回)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を、ヘプタン及びEtOAcの混合物(100／0〜70／30)で溶出するCombi−Flashシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(936mg、5.51mmol、77％)。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 0.77 (t、J=7.42 Hz、6 H) 1.89−2.14 (m、4H) 7.64 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.92 (d、J=8.59 Hz、2H)。
【０２４１】
工程b 中間体78
2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−エチルブタンニトリル.
4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)ベンゾニトリル(936mg、5.51mmol)をTHF(20.0mL)に加え、そして生じた溶液を−78℃に冷却した。MeLi (3.44mL、5.51mmol)を加え、そして溶液を20分間撹拌した。NaBH4(208mg、5.51mmol)をMeOH(20.0mL)中で混合し、そして最初の溶液に加えた。生じた溶液を室温まで昇温させて1時間撹拌した。1N HCl(50.0mL)を加え、続いて1N NaOH (60.0mL)を加えた。水相をEtOAc(4回 50.0mL)で抽出し、そして合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をHPLC: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5u) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MeCN、(528mg、2.44mmol、44％)により精製した。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 0.77 (t、J=7.32 Hz、6 H) 1.22 (d、J=6.45 Hz、3H) 1.82−2.07 (m、4H) 3.97 (q、J=6.64 Hz、1H) 7.32 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.40 (d、J=8.20 Hz、2H)。
【０２４２】
実施例１:
【化２９】
2010500345.tif 000031
(R)(＋)及び(S)(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
スキーム6に従って製造された2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(557mg、2.49mmol)、スキーム3に従って製造された(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (500mg、2.49mmol)及びDMAP (601mg、4.97mmol)をDMF(10.0mL)中で混合した。HATU(945mg、2.49mmol)を加え、そしてこの混合物を18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、次いでHPLCMSで精製した: Waters prep LCMS、流量：27ml／分、カラム：SynerSi (4μ) Polar RP、21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05 ％ TFA) B = MeCN、10分でA中40％から70％のBのグラジエントを使用。フラクションを合わせてNaOH 1Nを加え、そして所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮して生成物を得た(610mg、1.64mmol、66％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.50 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.68 (s、6 H) 4.98−5.09 (m、1H) 5.33 (s、2H) 7.37−7.43 (m、3H) 7.46 (d、J=8.20 Hz、2H) 7.68 (d、J=7.62 Hz、1H) 7.97 (dd、J=8.20、0.98 Hz、1H) 8.28 (s、1H) 8.89 (d、J=7.62 Hz、1H)、MS [M＋H]、計算値： 372.2、実測値： 372.3。
【０２４３】
鏡像異性体を、キラルHPLCにより分離した: Gilson、Inc. prepポンプ、流量：18ml／分、Column（登録商標）: Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成 [α]D= −156 (c=8.2、MeOH)及び[α]D = ＋136 (c=13.4、MeOH)。
【０２４４】
実施例２:
【化３０】
2010500345.tif 000032
(R)(＋)及び(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(500mg、2.36mmol)、スキーム6に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(525mg、2.36mmol)、DMAP (570mg、4.71mmol)及びHATU(896mg、2.36mmol)をDMF(10.0mL)中で混合することにより実施例1に従って合成した。生成物をHPLCMSで精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、カラム：SynerSi (4μ) Polar RP、21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05 ％ TFA)  B = MeCN、10分でA中40％から60％のBのグラジエントを使用した。フラクションを合わせてNaOH 1Nを加え、そして所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮して生成物を得た(450mg、2.36mmol、50％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.49 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.68 (s、6 H) 5.03 (m、1H) 5.20 (m、2H) 7.30 (dt、J=11.23、8.98、7.32 Hz、1H) 7.35−7.42 (m、2H) 7.44−7.54 (m、3H) 8.56 (s、1H) MS [M＋H]、計算値： 383.2、実測値： 383.3.
HRMS(ESI+) C21H21F2N4Oについての計算値383.16779 [M＋H]+ 実測値383.16782
【０２４５】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson、Inc. prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = i−PrOH (0.1％ DEA)、定組成 80％A、30％B.  [α]D= −160 (c=5.4、MeOH)及び[α]D = ＋164 (c=6.0、MeOH).
【０２４６】
【化３１】
2010500345.tif 000033
【０２４７】
実施例３
(R )(＋)及び(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、実施例１に従って、スキーム5に従って製造した(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (200mg、1.03mmol)、スキーム6に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(231mg、1.03mmol)、DMAP(249mg、2.06mmol)及びHATU(391mg、1.03mmol)をDMF(4.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCMSにより精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、カラム：SynerSi (4μ) Polar RP、21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05 ％ TFA)  B = MeCN、使用したグラジエント 10分で A中30％〜50％のB。フラクションを合わせてNaOH 1Nを加え、そして所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮して生成物を得た(226mg、0.621mmol、60％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.48 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.69 (s、6 H) 5.03 (q、J=6.90 Hz、4H) 5.09 (d、J=16.99 Hz、1H) 5.14 (d、J=16.99 Hz、1H) 7.00 (dd、J=11.43、8.11 Hz、1H) 7.20 (td、J=8.11、4.88 Hz、1H) 7.37 (d、J=8.20 Hz、2H) 7.43−7.50 (m、3H) 8.10 (s、1H); MS [M＋H]、計算値： 365.2、実測値： 365.3.
鏡像異性体はキラルHPLC: Gilson、Inc. prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２４８】
実施例４:
【化３２】
2010500345.tif 000034
(R)(＋)及び(S)(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、実施例１に従って、スキーム1に従って製造した(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (100mg、0.48mmol)、スキーム6に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(107mg、0.48mmol)、DMAP (115mg、0.95mmol)及びHATU(181mg、0.48mmol)をDMF(2.0mL)で混合することにより合成した。生成物をHPLCMSにより精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、カラム：SynerSi (4μ) Polar RP、21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05 ％ TFA) B = MeCN、使用したグラジエント 10分間でA中40％〜70％のB。フラクションを合わせて凍結乾燥して所望の生成物をTFA塩として得た(50mg、0.100mmol、21％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.48 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.69 (s、6 H) 5.03 (q、J=6.71 Hz、1H) 5.21−5.34 (m、2H) 7.16−7.28 (m、2H) 7.38 (d、2H) 7.46 (d、2H) 7.59 (dd、J=7.52、1.27 Hz、1H) 8.13 (s、1H); MS [M＋H]、計算値： 381.1、実測値： 381.3。
【０２４９】
鏡像異性体はキラルHPLC: Gilson、Inc. prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２５０】
実施例５:
【化３３】
2010500345.tif 000035
(＋)及び(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−エチルプロピル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
スキーム24に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−エチルブタンニトリル (520mg、2.41mmol)、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (510mg、2.41mmol)及びEt3N(731mg、7.22mmol、1.00mL)をMeCN(15.0mL)で混合した。HATU(915mg、2.41mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。1N NaOH(40.0mL)を加え、水相をEtOAcで抽出した(4回 40.0mL)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MeCN、(804mg、1.96mmol、81％)。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 0.77 (t、J=7.32 Hz、6 H) 1.40 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.83−2.13 (m、4H) 4.96 (ddd、J=14.65、7.23、7.03 Hz、1H) 5.08 (s、2H) 7.21 (ddd、J=11.57、8.93、7.62 Hz、1H) 7.35−7.41 (m、4H) 7.45 (ddd、J=8.84、3.86、0.78 Hz、1H) 8.19−8.22 (m、1H) 8.83 (d、J=8.01 Hz、1H); MS [M＋H]、計算値： 411.0、実測値： 411.3。
【０２５１】
鏡像体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel AD 21 x 250mm (20μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = i−PrOH (0.1％ DEA)、αD= −149 (c=3.2、MeOH)及びαD = ＋178 (c=3.4、MeOH)。
【０２５２】
実施例６
【化３４】
2010500345.tif 000036
(＋)及び(−)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、実施例５に従って、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (212mg、1.00mmol)、スキーム9に従って製造した1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル(200mg、1.00mmol)、Et3N (304mg、3.00mmol、0.418mL)及びHATU(280mg、1.00mmol)をMeCN(10.0mL)で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3) B = MeCN、(220mg、0.558mmol、56％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.39 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.91−2.05 (m、1H) 2.16−2.34 (m、1H) 2.53−2.64 (m、2H) 2.66−2.78 (m、2H) 4.87−5.01 (m、1H) 5.07 (s、2H) 7.11−7.31 (m、1H) 7.33−7.49 (m、5 H) 8.19 (s、1H) 8.84 (d、J=7.81 Hz、1H); MS [M＋H]、計算値： 395.0、実測値： 395.2.
【０２５３】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、αD= −135 (c=0.57、MeOH)及びαD = ＋199 (c=4.1、MeOH)。
【０２５４】
実施例７
【化３５】
2010500345.tif 000037
(＋)及び(−)− N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、実施例5に従って、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (233mg、1.10mmol)、スキーム11に従って製造した1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロヘキサンカルボニトリル (250mg、1.10mmol)、Et3N (111mg、1.10mmol、0.153mL)及びHATU(418mg、1.10mmol)をMeCN(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MeCN、(336mg、0.796mmol、72％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.38 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.23−1.35 (m、1H) 1.51−1.69 (m、2H) 1.69−1.78 (m、1H) 1.77−1.89 (m、4H) 1.99−2.09 (m、2H) 4.87−5.00 (m、1H) 5.07 (s、2H) 7.14−7.28 (m、1H) 7.37 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.42−7.53 (m、3H) 8.19 (s、1H) 8.83 (d、J=7.81 Hz、1H); MS [M＋H]、計算値： 424.0、実測値： 423.3。
【０２５５】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、αD= −151 (c=5.6、MeOH)及びαD = ＋194 (c=2.8、MeOH)。
【０２５６】
実施例８
【化３６】
2010500345.tif 000038
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロヘキシル)フェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例5に従って、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (216mg、1.08mmol)、スキーム11に従って製造した1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロヘキサンカルボニトリル (246mg、1.08mmol)、Et3N (328mg、3.24mmol、0.452mL)及びHATU(411mg、1.08mmol)をMeCN(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3) B = MeCN、(443mg、1.08mmol、定量的)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.22−1.36 (m、1H) 1.39 (d、J=6.84 Hz、3H) 1.53−1.68 (m、2H) 1.68−1.77 (m、1H) 1.77−1.89 (m、4H) 1.98−2.08 (m、2H) 4.88−5.02 (m、1H) 5.24 (dd、J=24.61、17.77 Hz、2H) 7.35 (t、J=7.91 Hz、1H) 7.40 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.46 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.72 (d、J=7.62 Hz、1H) 8.01 (dd、J=8.20、0.78 Hz、1H) 8.35 (s、1H) 8.85 (d、J=7.81 Hz、1H); MS [M＋H]、計算値： 412.0、実測値： 412.3。
【０２５７】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、αD= −208 (c=2.2、MeOH)及びαD = ＋190 (c=2.4、MeOH)。
【０２５８】
実施例９
【化３７】
2010500345.tif 000039
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例5に従って、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(86.5mg、0.430mmol)、スキーム10に従って製造した1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロプロパンカルボニトリル (80.0mg、0.430mmol)、Et3N (131mg、1.29mmol、0.180mL)及びHATU(163mg、0.430mmol)をMeCN(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Synergi Polar (5μ)  21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05％ TFA)  B = MeCN、(23.0mg、0.0623mmol、14％)。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム−D) δ ppm 1.35 (dd、J=7.81、5.47 Hz、2H) 1.49 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.68 (dd、J=7.42、5.08 Hz、2H) 5.00−5.13 (m、3H) 6.65 (d、J=7.42 Hz、1H) 7.22 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.29 (d、J=8.20 Hz、2H) 7.33 (d、J=7.81 Hz、1H) 7.59 (d、J=7.62 Hz、1H) 7.96−8.06 (m、2H); MS [M＋H]、計算値： 370.0、実測値： 370.0。
【０２５９】
鏡像異性体はキラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２６０】
実施例10
【化３８】
2010500345.tif 000040
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノシクロブチル)フェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例5に従って、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (95.0mg、0.475mmol)、スキーム9に従って製造した1−[4−(1−アミノエチル)フェニル]シクロブタンカルボニトリル (95mg、0.475mmol)、Et3N (144mg、1.43mmol、0.199mL)及びHATU (181mg、0.475mmol)をMeCN(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MeCN、(34.0mg、0.0888mmol、19％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.40 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.89−2.05 (m、1H) 2.15−2.34 (m、1H) 2.52−2.66 (m、2H) 2.66−2.80 (m、2H) 4.88−5.01 (m、1H) 5.25 (dd、J=22.66、17.58 Hz、2H) 7.31−7.46 (m、5 H) 7.71 (dd、J=7.62、0.78 Hz、1H) 8.01 (dd、J=8.01、0.78 Hz、1H) 8.36 (s、1H) 8.87 (d、J=7.62 Hz、1H); MS [M＋H]、計算値： 384.0、実測値： 384.2。
【０２６１】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２６２】
実施例11
【化３９】
2010500345.tif 000041
(R)(＋)及び(S)(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例5に従って、スキーム4に従って製造した7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル酢酸 (90.0mg、0.413mmol)、スキーム6に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル (77.6mg、0.413mmol)及びEt3N (125mg、1.24mmol、0.173mL)及びHATU (157mg、0.413mmol)を乾燥MeCN (10.0mL)中で混合することにより合成した。
生成物を逆相HPLCにより精製した: Gilson prepポンプ; 流量：30ml／分; カラム：Synergi Polar (4μ)  21.2 x 50mm; 移動相：A = 水(0.05％ TFA)  B = MeCN (49.5mg、0.128mmol、31.0％)。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.35 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.66 (s、6 H) 2.38 (s、3H) 4.74−4.87 (m、J=7.23、7.23 Hz、1H) 5.14 (s、2H) 7.26 (t、J=7.81 Hz、1H) 7.35 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.45 (d、J=8.40 Hz、2H) 7.71 (d、J=7.62 Hz、1H) 7.85 (d、J=8.01 Hz、1H) 8.21 (s、1H) 8.65 (d、J=7.81 Hz、1H); MS [M＋H] 計算値: 389.19、実測値： 389.09。
【０２６３】
鏡像異性体を、キラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ; 流量：18ml／分; カラム：Chiralcel AD 21 x 250mm (20μ); 移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH
(0.1％ DEA); αD = ＋171 (c=2、MeOH)及びαD = −162 (c=2、MeOH)。
【０２６４】
実施例12
【化４０】
2010500345.tif 000042
(＋)及び(−)−2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例5に従って、HATU(179mg、0.472mmol)、スキーム4に従って製造した7−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル酢酸 (103mg、0.472mmol)、スキーム7に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (97.0mg、0.472mmol)及びEt3N(143mg、1.42mmol、0.200mL)を乾燥MeCN(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物を、逆相HPLCにより精製した:  Gilson prepポンプ; 流量：30ml／分; カラム：Gemini
(5μ) 21.2 x 50mm; 移動相：A = 10.0mM NH4HCO3 in H2O B = MeCN (52.4mg、0.129mmol、27.0％)。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.36 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.70 (s、6 H) 2.40 (s、3H) 4.72−4.90 (m、1H) 5.17 (dd、J=21.48、17.19 Hz、2H) 7.18 (d、J=7.81 Hz、1H) 7.21−7.32 (m、2H) 7.40 (t、J=8.30 Hz、1H) 7.72 (d、J=7.62 Hz、1H) 7.86 (d、J=7.81 Hz、1H) 8.22 (s、1H) 8.72 (d、J=7.42 Hz、1H); MS [M＋H] 計算値: 407.18、実測値： 407.17。
【０２６５】
鏡像異性体を、キラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ; 流量：18ml／分; カラム：Chiralcel AD 21 x 250mm (20μ); 移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA); αD = ＋166 (c=2、MeOH)及びαD = −159 (c=1.60、MeOH)。
【０２６６】
実施例13:
【化４１】
2010500345.tif 000043
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−
シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド.
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミドを、実施例１に従って、スキーム7に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(260mg、0.94mmol)、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (200mg、0.94mmol)並びにDMAP(228mg、1.89mmol、1.00mL)及びHATU(358mg、2.49mmol)をDMF(5.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Waters prep LCMS、流量：27ml／分、カラム：SynerSi (4μ) Polar RP、21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.05 ％ TFA)  B = MeCN、使用したグラジエント 10分間でA中40％〜60％のB。フラクションを合わせて、NaOH 1Nを加え、そして所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮して生成物を得た(69mg、1.77mmol、19％)。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.50 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.72−1.78 (m、6 H) 5.02 (q、J=6.97 Hz、1H) 5.31 (d、J=17.58 Hz、1H) 5.36 (d、J=17.58 Hz、1H) 7.17−7.25 (m、2H) 7.39 (dd、J=8.20、7.62 Hz、1H) 7.43 (t、J=8.40 Hz、1H) 7.67 (dd、J=7.62、0.78 Hz、1H) 7.97 (dd、J=8.20、0.98 Hz、1H) 8.26 (s、1H); MS [M＋H]、計算値： 390.2、実測値： 390.3。
【０２６７】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：ChiralcelR AD 21 x 250mm (20μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、70％ A :30％ B 定組成 αD= −173 (c=5.5、MeOH)及びαD = ＋180 (c=5.7、MeOH)
【０２６８】
実施例14
【化４２】
2010500345.tif 000044
N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
このアミドを、変形した実施例１に従って、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (781mg、3.68mmol)、スキーム7に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(1.07mg、4.41mmol)、Et3N (1.23mL、8.82mmol)及びHATU(1.68ｇ、4.41mmol)をDMF(15.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5u) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.075％ TFA)  B = MeCN (0.075％ TFA)、(TFA塩として565mg、1.10mmol、30％); 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.38 (d、J=6.84 Hz、3H)、1.71 (s、6 H)、4.87−5.00 (m、J=7.23、7.23 Hz、1H)、5.09 (s、2H)、7.16−7.29 (m、3H)、7.36−7.51 (m、2H)、8.19 (s、1H)、8.86 (d、J=7.62 Hz、1H).  MS [M＋H]、計算値： 401.4、実測値： 401.3。
【０２６９】
鏡像異性体をキラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralpak OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = iPrOH (0.1％ DEA)。
【０２７０】
実施例15
【化４３】
2010500345.tif 000045
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド
このアミドを実施例１に従って、スキーム1に従って製造した(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (521mg、2.48mmol)、スキーム7に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩721mg、2.97mmol)、Et3N (824μL、5.95mmol)及びHATU (1.13ｇ、2.97mmol)をDMF(10.0mL)中で混合することにより合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5u) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.075％ TFA)  B = MeCN (0.075％ TFA)、(TFA塩として421mg、0.82mmol、33％); 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.38 (d、J=7.03 Hz、3H)、1.64−1.76 (m、6 H)、4.88−4.98 (m、1H)、5.27 (s、2H)、7.18−7.28 (m、3H)、7.28−7.33 (m、1H)、7.41 (t、J=8.30 Hz、1H)、7.65 (d、J=7.81 Hz、1H)、8.47 (s、1H)、8.85 (d、J=7.62 Hz、1H).  MS [M＋H]、計算値： 399.9、実測値： 399.3。
【０２７１】
鏡像異性体を、キラルHPLCにより分離した: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralpak OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = iPrOH
(0.1％ DEA)。
【０２７２】
実施例16:
【化４４】
2010500345.tif 000046
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド.
2−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミドを、実施例１4に従って、スキーム1に従って製造した(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (150mg、0.712mmol)、及びスキーム8に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(196mg、0.855mmol)、Et3N (238 μL、1.71mmol)及びHATU(325mg、0.855mmol)をDMF(3.0mL)中で用いて合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.075％ TFA)  B = MeCN (0.075％ TFA)。  収量 = TFA塩として14mg、0.035mmol、5％); 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.67 (s、6 H)、4.30 (d、J=5.86 Hz、2H)、5.24 (s、2H)、7.10−7.22 (m、3H)、7.23−7.28 (m、1H)、7.38 (t、J=8.40 Hz、1H)、7.62 (d、J=7.81 Hz、1H)、8.31 (s、1H)、8.81 (s、1H).  MS [M＋H]、計算値： 385.1、実測値： 385.0。
【０２７３】
実施例17:
【化４５】
2010500345.tif 000047
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミド.
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]アセトアミドを、実施例１4に従って、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (150mg、0.746mmol)、スキーム8に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(205mg、0.896mmol)、Et3N (250 μL、1.79mmol)及びHATU(341mg、0.896mmol)をDMF(3.0mL)中で用いて合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.075％ TFA)  B = MeCN (0.075％ TFA)。  収量 = TFA塩として21mg、0.043mmol、6％); 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.62−1.71 (m、6 H)、4.32 (d、J=5.86 Hz、2H)、5.26 (s、2H)、7.13−7.25 (m、2H)、7.29−7.41 (m、2H)、7.71 (d、J=7.42 Hz、1H)、8.00 (d、J=8.01 Hz、1H)、8.36 (s、1H)、8.84−8.93 (m、1H).  MS [M＋H]、計算値： 376.2、実測値： 376.0。
【０２７４】
実施例18:
【化４６】
2010500345.tif 000048
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド.
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドを、実施例１4に従って、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (150mg、0.707mmol)、スキーム8に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル塩酸塩(194mg、0.848mmol)、Et3N (237 μL、1.70mmol)及びHATU(323mg、0.848mmol)をDMF(3.0mL)中で用いて合成した。生成物をHPLCにより精製した: Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Gemini (5μ) 21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.075％ TFA)  B = MeCN (0.075％ TFA).  収量 = TFA塩として25mg、0.05mmol、7％). 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.74−1.87 (m、6 H)、4.43 (d、J=5.66 Hz、2H)、5.22 (s、2H)、7.19−7.40 (m、2H)、7.45−7.61 (m、2H)、8.34 (s、1H)、8.91−9.04 (m、1H).  MS [M＋H]、計算値： 387.1、実測値： 387.0。
【０２７５】
実施例19:
【化４７】
2010500345.tif 000049
(S)(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
スキーム12に従って製造した(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (1.00ｇ、4.39mmol)、スキーム20又は21に従って製造した(S)(−)−2−｛4−[1−アミノエチル]フェニル｝−2−メチルプロパンニトリル (825mg 4.39mmol)及びEt3N(1.33ｇ、13.2mmol、1.84mL)の混合物をMeCN(50.0mL)中で撹拌した。HATU(1.67ｇ、4.39mmol)を加え、そして2時間の撹拌後、混合物を1N NaOH(100mL)で希釈し、次いでEtOAc(4 X 75.0mL)で4回抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥した。混合物をろ過して濃縮した。生成物を、Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：GeminiTM (5u) 21.2 x 50mm、移動相：A = 10mM 炭酸水素アンモニウム、B = MeCN (1.01ｇ、58％)により精製した。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.39 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.66 (s、6 H) 4.92 (quint、J=7.23 Hz、1H) 5.19 (s、2H) 7.23 (dd、J=10.16、8.98 Hz、1H) 7.37 (d、J=8.20 Hz、2H) 7.47 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.63 (dd、J=8.79、4.49 Hz、1H) 8.21 (s、1H) 8.81 (d、J=7.81 Hz、1H) MS [M＋H]、計算値： 399.1、実測値： 399.2、[α]D = −165 (c=1.02 メタノール)
HRMS(ESI+) C21H21ClFN4Oについての計算値 399.13824 [M＋H]+ 実測値399.13832
【０２７６】
実施例20:
【化４８】
2010500345.tif 000050
(＋)及び(−)2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−フルオロフェニル]エチル｝アセトアミド.
スキーム12に従って製造した(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (210mg、0.921mmol)、スキーム7に従って製造した2−｛4−[1−アミノエチル]−2−フルオロフェニル｝−2−メチルプロパンニトリル (190mg 0.921mmol))及びEt3N(280mg、2.76mmol、0.39mL)の混合物をMeCN(10.0mL)中で撹拌した。HATU(350mg、0.921mmol)を加え、そして2時間の撹拌後に、混合物を1N NaOH(40.0mL)で希釈し、次いでEtOAcで4回抽出した(4 X 40.0mL)。有機相を合わせてMgSO4で乾燥した。混合物をろ過して濃縮した。生成物を、Gilson prepポンプ、流量：30ml／分、カラム：Synergi Polar (4u)  21.2 x 50mm、移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN (206mg、54％)により精製した。1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.38 (d、J=6.84 Hz、3H) 1.71 (s、6 H) 4.85−5.00 (m、J=7.13、7.13 Hz、1H) 5.21 (s、2H) 7.15−7.31 (m、3H) 7.42 (t、J=8.30 Hz、1H) 7.63 (dd、J=8.89、4.39 Hz、1H) 8.21 (s、1H) 8.84 (d、J=7.81 Hz、1H)。鏡像異性体を、キラルADカラム（30％ EtOH(0.1％ DIEA)及びヘキサン 70％(0.1％ DIEA)で溶出）で分離した。MS [M＋H]、計算値： 417.1、実測値： 417.3 [α]D = ＋154 (c=13、MeOH)及び[α]D = −155 (c=15、MeOH)。
【０２７７】
鏡像異性体はキラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により精製され得ると考えられる。
【０２７８】
実施例21:
【化４９】
2010500345.tif 000051
(＋)及び(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド.
無水DMF(2.0mL)中で撹拌した、スキーム12に従って製造した(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (100mg、0.44mmol)、スキーム16に従って製造した2−｛4−[1−アミノエチル]−2−メチルフェニル｝−2−メチルプロパンニトリル (88.5mg 0.44mmol)及びDMAP(106mg、0.88mmol)の溶液に、HATU(166mg、0.44mmol)を加え、18時間の撹拌後に、混合物をメタノール (200μL)で希釈し、この溶液をそのまま、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN、短い40〜60％B 10分のグラジエント法を使用する）で精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出して分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−2−(7−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド (290mg、53％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.48 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.76 (s、6 H) 2.61 (s、3H) 4.99 (q、J=7.03 Hz、1H) 5.19−5.36 (m、2H) 7.13−7.25 (m、3H) 7.33 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.59 (dd、J=8.98、4.30 Hz、1H) 8.14 (s、1H)、MS [M＋H]、計算値： 413.2、実測値： 413.3。
【０２７９】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２８０】
実施例22:
【化５０】
2010500345.tif 000052
(＋)及び(−) N−｛1−[4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
このアミドを、実施例１に従って、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (96mg、0.45mmol)、スキーム14に従って製造した4−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボニトリル (129mg、0.50mmol)、Et3N (0.69μL、0.50mmol)及びHATU(189mg、0.50mmol)をMECN(3.0mL)中で混合することにより合成した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10％ MeOH) (121mg、59％)により精製した。 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.35 (d、J=7.03 Hz、3H)、2.05−2.16 (m、2H)、2.26−2.35 (m、5 H)、2.72−2.81 (m、J=14.06 Hz、2H)、2.88−2.99 (m、J=12.50、12.50 Hz、2H)、5.01−5.11 (m、3H)、7.16−7.26 (m、1H)、7.30 (s、1H)、7.33−7.38 (m、1H)、7.39−7.48 (m、2H)、8.18 (s、1H)、8.84 (d、J=7.42 Hz、1H).  MS [M＋H]、計算値： 455.5、実測値： 455.3。
【０２８１】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２８２】
実施例23:
【化５１】
2010500345.tif 000053
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (42mg、0.2mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(83μL、0.6mmol)を加え、続いて塩化ピバロイル(25μL、0.2mmol)を加えた。30分後、スキーム18に従って製造した2−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル(35mg、0.2mmol)を加えて1mLのCH2Cl2に溶解した。混合物を終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮し、そしてHPLCMSで精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、カラム：X−Bridge Prep C18 OBD、30 x 50mm、粒径5μm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3) B = MeCN、使用したグラジエント 10分間でA中40％〜60％B。フラクションを合わせて凍結乾燥し、所望の生成物(17mg、0.05mmol、25％)を得た。 MS (ESI) (M＋1) 383.3. 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.65 (s、6 H) 2.30 (s、3H) 4.29 (d、J=5.47 Hz、2H) 5.09 (s、2H) 7.19−7.31 (m、3H) 7.32−7.35 (m、1H) 7.47 (dd、J=8.98、3.91 Hz、1H) 8.22 (s、1H) 8.66−8.74 (m、1H)。
【０２８３】
実施例24:
【化５２】
2010500345.tif 000054
N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (91mg、0.43mmol)をDCM(3mL)に溶解した。DIPEA(0.1mL)を加え、続いて塩化ピバロイル(53μL、0.43mmol)を加えた。1時間後、スキーム19に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (80mg、0.43mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、真空で濃縮し、そしてHPLCMSで精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、カラム：X−Bridge Prep C18 OBD、30 x 50mm、粒径5μm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3) B = MeCN、使用したグラジエント 10分間でA中30％〜50％のB。フラクションを合わせて凍結乾燥し、所望の生成物を得た(59mg、0.15mmol、35％)。MS (ESI) (M＋1) 369.2. 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.67 (s、6 H) 4.33 (d、J=5.86 Hz、2H) 5.10 (s、2H) 7.23 (ddd、J=11.62、8.89、7.62 Hz、1H) 7.32 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.44−7.51 (m、3H) 8.21 (s、1H) 8.80 (t、J=5.86 Hz、1H)。
【０２８４】
実施例25:
【化５３】
2010500345.tif 000055
2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド
スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (86mg、0.43mmol)をDCM(3mL)に溶解した。DIPEA(0.1mL)を加え、続いて塩化ピバロイル(53μL、0.43mmol)を加えた。1時間後、スキーム19に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル(80mg、0.43mmol)を加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮し、そしてHPLCMSで精製した: Waters prep LCMS、27ml／分、X−Bridge Prep C18 OBD、30 x 50mm、粒径5μm、移動相：A = 水(10mM NH4CO3)  B = MeCN、使用したグラジエント 10分間でA中30％〜50％のB。フラクションを合わせて凍結乾燥し、所望の生成物を得た(47mg、0.13mmol、30％)。 MS (ESI) (M＋1) 372.3. 1H NMR (400 MHz、DMSO−D6) δ ppm 1.65 (s、6 H) 2.31 (s、3H) 4.29 (d、J=5.08 Hz、2H) 5.26 (s、2H) 7.25−7.29 (m、1H) 7.30−7.40 (m、3H) 7.73 (dd、J=7.62、0.98 Hz、1H) 8.03 (dd、J=8.20、0.78 Hz、1H) 8.38 (s、1H) 8.74 (t、J=5.27 Hz、1H)。
【０２８５】
実施例26:
【化５４】
2010500345.tif 000056
(＋)及び(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
無水DMF(4.0mL)で撹拌した、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(250mg、1.18mmol)、スキーム15に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (202mg 1.18mmol)及びDMAP(285mg、2.35mmol)の溶液に、HATU(448mg、1.18mmol)を加え、18時間の撹拌後、混合物を1N NaOH(40.0mL)で希釈し、次いでEtOAcで4回抽出した(4 X 40.0mL)。有機相を合わせてMgSO4で乾燥した。混合物をろ過して濃縮した。生成物をSynergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(炭酸アンモニウム緩衝液 0.01 M)、B = MeCN 短い40〜60％ B 10分のグラジエント 高pH法を使用）で精製した。次いで純粋なフラクションを合わせて酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド (350mg、75％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) d ppm 1.44 (d、J=6.84 Hz、3H) 1.66 (s、6 H) 2.36 (s、3H) 5.06 (d、J=16.99 Hz、1H) 5.11 (d、J=16.99 Hz、1H) 5.20 (q、J=7.03 Hz、1H) 7.14 (ddd、J=11.38、8.84、7.52 Hz、1H) 7.26 (d、J=2.15 Hz、1H) 7.32 (dd、J=6.05、2.15 Hz、1H) 7.37−7.43 (m、2H) 8.09 (s、1H).  MS [M＋H]、計算値： 397.2、実測値： 397.3。鏡像異性体をキラルODカラムでメタノール及びCO2を移動相として使用して分離した。あるいは、キラル(−)N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドは、スキーム23に記載されるように製造されるキラル中間体(−)2−[4−[1−アミノエチル]−3−メチル−フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル及び対応する上記の酸を使用して直接製造することができる。
【０２８６】
実施例27:
【化５５】
2010500345.tif 000057
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド
無水DMF(4.0mL)中で撹拌した、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(250mg、1.24mmol)、スキーム15に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (251mg 1.24mmol)及びDMAP(150mg、1.24mmol)の溶液に、HATU(473mg、1.24mmol)を加え、18時間の撹拌後、混合物をメタノール(200μL)で希釈し、溶液を、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％ B 10分のグラジエント法を使用）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせて、TFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド (206mg、43％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.45 (d、J=6.84 Hz、3H) 1.66 (s、6 H) 2.37 (s、3H) 5.20 (q、J=6.84 Hz、1H) 5.30 (s、2H) 7.25 (d、J=1.95 Hz、1H) 7.32 (dd、J=8.20、2.15 Hz、1H) 7.38 (dd、J=8.11、7.71 Hz、1H) 7.44 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.67 (dd、J=7.42、0.78 Hz、1H) 7.96 (dd、J=8.20、0.98 Hz、1H) 8.24 (s、1H) 、MS [M＋H]、計算値： 386.2、実測値： 386.2。
【０２８７】
あるいは、キラル(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝アセトアミドは、スキーム23に記載されるように製造されるキラル中間体(−)2−[4−[1−アミノエチル]−3−メチル−フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル及び上記の対応する酸を使用して直接製造することができる。
【０２８８】
実施例28:
【化５６】
2010500345.tif 000058
(＋)及び(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
無水DMF(4.0mL)中で撹拌した、スキーム5に従って製造した(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(250mg、1.29mmol)、スキーム15に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル(260mg 1.29mmol)及びDMAP(156mg、1.29mmol)の溶液に、HATU(490mg、1.29mmol)を加え、18時間の撹拌後、混合物をメタノール(200μL)で希釈し、溶液を、Synergi Polar (4u)  21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％ Bの10分のグラジエント法を使用する）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド (306mg、63％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.44 (d、J=6.84 Hz、3H) 1.66 (s、6 H) 2.35 (s、3H) 5.02−5.14 (m、2H) 5.19 (q、J=7.03 Hz、1H) 6.99 (dd、J=11.52、7.42 Hz、1H) 7.19 (dt、J=8.15、4.98 Hz、1H) 7.26 (d、J=2.15 Hz、1H) 7.32 (dd、J=8.01、2.34 Hz、3H) 7.39 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.45 (d、J=7.62 Hz、1H) 8.09 (s、1H) 、MS [M＋H]、計算値： 379.2、実測値： 379.2。
【０２８９】
あるいは、キラル(−)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルフェニル]エチル｝−2−(7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミドは、スキーム23に記載されるように製造されるキラル中間体(−)2−[4−[1−アミノエチル]−3−メチル−フェニル]−2−メチル−プロパンニトリル及び上記の対応する酸を使用して直接製造され得る。
【０２９０】
実施例29:
【化５７】
2010500345.tif 000059
(＋)及び(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
無水DMF(3.0mL)中で撹拌した、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (285mg、1.35mmol)、スキーム17に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−クロロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (300mg 1.35mmol)及びDMAP(325mg、2.69mmol)の溶液に、HATU(511mg、1.35mmol)を加え、18時間の撹拌後に混合物をメタノール(200μL)で希釈し、溶液を、Synergi Polar (4u)  21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出して、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド (300mg、55％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.50 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.83 (s、6 H) 5.02 (q、J=7.03 Hz、1H) 5.14 (s、2H) 7.17 (ddd、J=11.33、8.98、7.42 Hz、1H) 7.33 (dd、J=8.20、1.95 Hz、1H) 7.43 (ddd、J=8.89、3.81、1.37 Hz、1H) 7.47 (d、J=2.34 Hz、1H) 7.51 (d、J=8.20 Hz、1H) 8.13 (s、1H)、MS [M＋H]、計算値： 379.1、実測値： 379.3。
【０２９１】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２９２】
実施例30:
【化５８】
2010500345.tif 000060
(＋)及び(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
無水DMF(3.0mL)中で撹拌した、スキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(271mg、1.35mmol)、スキーム17に従って製造した2−[4−(1−アミノエチル)−2−クロロフェニル]−2−メチルプロパンニトリル (300mg 1.35mmol)及びDMAP(325mg、2.69mmol)の溶液に、HATU(511mg、1.35mmol)を加え、１８時間の撹拌後に、混合物をメタノール(200μL)で希釈し、溶液を、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−N−｛1−[3−クロロ−4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド (290mg、53％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.50 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.83 (s、6 H) 5.02 (q、J=7.03 Hz、1H) 5.14 (s、2H) 7.17 (ddd、J=11.33、8.98、7.42 Hz、1H) 7.33 (dd、J=8.20、1.95 Hz、1H) 7.43 (ddd、J=8.89、3.81、1.37 Hz、1H) 7.47 (d、J=2.34 Hz、1H) 7.51 (d、J=8.20 Hz、1H) 8.13 (s、1H)、MS [M＋H]、計算値： 417.1、実測値： 417.3。
【０２９３】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２９４】
実施例31:
【化５９】
2010500345.tif 000061
(＋)及び(−)−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド.
無水DMF(4.0mL)中で撹拌した、スキーム2に従って製造した(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(500mg、2.36mmol)、スキーム16に従って製造した2−｛4−[1−アミノエチル]−2−メチルフェニル｝−2−メチルプロパンニトリル (477mg、2.36mmol)及びDMAP(570mg、4.71mmol)の溶液に、HATU(896mg、2.36mmol)を加え、１８時間の撹拌後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を蒸留水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過して濃縮した。生成物を、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）で精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−2−(6,7−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド (627mg、67％)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.48 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.75 (s、6 H) 2.61 (s、3H) 4.99 (q、J=7.03 Hz、1H) 5.12 (s、2H) 7.12−7.25 (m、3H) 7.33 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.42 (ddd、J=8.89、3.61、1.17 Hz、1H) 8.13 (s、1H)、MS [M＋H]、計算値： 397.2、実測値： 397.2。
【０２９５】
鏡像異性体を、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA) B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、で分離され得ると考えられる。
【０２９６】
実施例32:
【化６０】
2010500345.tif 000062
(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド.
無水DMF(2.0mL)中で撹拌したスキーム3に従って製造した(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (100mg、0.50mmol)、スキーム16に従って製造した2−｛4−[1−アミノエチル]−2−メチルフェニル｝−2−メチルプロパンニトリル(101mg、0.50mmol)及びDMAP(120mg、1.00mmol)の溶液に、HATU(189mg、0.50mmol)を加え18時間の撹拌後に、混合物をメタノール (200μL)で希釈し、この溶液を、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）での分取で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出してこれを分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(＋)及び(−)−2−(7−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド (143mg、75％)を白色固体として得た。1H NMR
(400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.49 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.75 (s、6 H) 2.61 (s、3H) 4.99 (q、J=7.03 Hz、1H) 5.28−5.40 (m、2H) 7.21−7.29 (m、2H) 7.33 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.37−7.44 (m、1H) 7.69 (dd、J=7.42、0.78 Hz、1H) 7.98 (dd、J=8.20、1.17 Hz、1H) 8.27 (s、1H) MS [M＋H]、計算値： 386.2、実測値： 386.2。
【０２９７】
鏡像異性体は、キラルHPLC: Gilson prepポンプ、流量：18ml／分、カラム：Chiralcel
OD 21 x 250mm (5μ)、移動相：A = ヘキサン (0.1％ DEA)  B = EtOH (0.1％ DEA)、80％ A :20％ B 定組成、により分離され得ると考えられる。
【０２９８】
実施例33:
【化６１】
2010500345.tif 000063
(S)−(−)2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]エチル｝アセトアミド.
無水DMF(2.0mL)中で撹拌した、スキーム13に従って製造した(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (100mg、0.44mmol)、スキーム20又は21に従って製造した(S)(−)−2−｛4−[1−アミノエチル]フェニル｝−2−メチルプロパンニトリル(88.5mg 0.44mmol)及びDMAP(106mg、0.88mmol)の溶液に、HATU(166mg、0.44mmol)を加え、１８時間の撹拌後、混合物をメタノール (200μL)で希釈し、この溶液を、Synergi Polar(4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い40〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを分離して無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物(S)−(−)−2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛1−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−3−メチルフェニル]エチル｝アセトアミド(290mg、53％)を透明固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.50 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.69 (s、6 H) 5.03 (q、J=7.01 Hz、1H) 5.07−5.18 (m、2H) 7.29 (dd、J=9.37、6.64 Hz、3H) 7.39 (d、J=8.59 Hz、2H) 7.44 (d、J=9.37 Hz、1H) 7.48 (d、J=8.59 Hz、2H) 8.14 (s、1H)MS [M＋H]、計算値： 399.1、実測値： 399.2 、[α]D =− 138o(C=0.5 メタノール)
【０２９９】
実施例34:
【化６２】
2010500345.tif 000064
2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド.
無水DMF(2.0mL)中で撹拌した、スキーム13に従って製造した(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸 (85mg、0.37mmol)、スキーム19に従って製造した2−[4−(アミノメチル)−3−メチルフェニル]−2−メチルプロパンニトリル(70mg 0.37mmol)及びDMAP(90mg、0.74mmol)の溶液にHATU(142mg、0.37mmol)を加え、18時間の撹拌後に混合物をメタノール(200μL)で希釈し、この溶液を、Synergi Polar (4u) 21.2 x 50mmカラムを備えた分取LCMSシステム（移動相：A = 水(0.1％ TFA)、B = MeCN 短い30〜60％のB 10分のグラジエント法を使用）で直接精製した。純粋なフラクションを合わせてTFAを4N NaOH溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出して分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して期待された生成物2−(6−クロロ−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−｛[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)−2−メチルベンジル]アセトアミド(18mg、12％)を透明固体として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール−D4) δ ppm 1.46 (d、J=7.03 Hz、3H) 1.68 (s、6 H) 2.38 (s、3H) 5.05−5.16 (m、2H) 5.21 (q、J=6.90 Hz、1H) 7.25−7.31 (m、2H) 7.35 (dd、J=8.98、1.95 Hz、1H) 7.41 (d、J=8.20 Hz、1H) 7.44 (d、J=8.98 Hz、1H) 8.14 (s、1H) 、MS [M＋H]、計算値： 413.2、実測値： 413.3
【０３００】
薬理学:
8.  生物学的評価 ヒトTRPV1、カルシウム動員FLIPRTMアッセイ
本発明における化合物の活性(IC50)を、薬物誘導細胞内Ca2レベルを全細胞でモニタリングする384プレートベースの画像化アッセイを使用して測定する。hTRPV1(ヒト一過性電位受容器V1、受託番号:AAM89472に対応、以下の改変を含む、フェニルアラニンの代わりにロイシンが589位に存在する)、HEK T−Rex細胞(ヒト胎児腎臓、テトラサイクリン調節細胞)において発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR IITM機器で蛍光シグナルの増加として定量した。化合物によるhTRPV1の阻害を、20nM カプサイシン活性化に応じた蛍光シグナルの減少により決定した。HEK T−Rex hVR1誘導性細胞を、10％ ウシ胎児血清(Wisent、090850)、2mM L−グルタミン(Wisent、609−065−EL)、5μg／ml Blasticidine S HCL (Invitrogen R−210−01)及び350μg／ml ゼオシン(Invitrogen R−250−05)を補充したダルベッコ改変イーグル培地1X (DMEM、Wisent、319−005−CL)中で増殖させた。細胞を384−黒色ポリリジン被覆プレート(falcon、BD)に10000細胞／ウェル／50μlで16時間、又は5500細胞／ウェル／50μlで48時間、加湿インキュベーター(5％ CO2及び37℃)において選択剤を含まないDMEM培地中でプレーティングした。HEK T−Rex hVR1細胞を0.1μg／mlのテトラサイクリン(Invitrogen、550205)で実験の16時間前に誘導した。実験の当日、培地を細胞プレートから倒置により除去した。カルシウム指示色素FLUO−4 AM 4μM (Molecular Probes F14202)及びPluronic F−127 0.004％ (Invitrogen P3000MP)を含む、30μlのHank平衡塩溶液、1mM CaCl2及び5mMグルコース pH 7.4 (Wisent、311−520−VL,)の添加液（loading solution）を、Labsystemsマルチドロップを使用して各ウェルに加えた。実験を開始する前にプレートを37℃で30−40分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中でSkatron Embla (Moleculare Devices corp)を使用して細胞を4回洗浄することによりインキュベーションを終了し、25μL緩衝液／ウェルを残した。次いで細胞プレートをFLIPRに移して化合物添加の準備をした。
【０３０１】
実験当日、カプサイシン及び化合物をFLIPR機器により添加のために3倍濃度範囲(10点段階希釈)に希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースライン読み取りを10秒間行い、続いて12.5μlの化合物を加え、結果として37.5μlの合計ウェル体積となった。データを、合計で300秒の間、60画像に対して毎秒収集し、次いでアゴニストの添加前に23画像について10秒ごとに収集した。アゴニスト添加前に、第二のベースライン読み取りを10秒間行い、続いて12.5μlのアゴニスト又は緩衝液を加えて、最終体積50μlとした。アゴニスト刺激後に、合計で280秒の間に、FLIPRは６０画像について毎秒データを収集し続け、次いで21画像について1秒ごとに収集し続けた。蛍光放射をフィルター1(発光520−545 nm)を使用してFLIPRにより搭載されたCCDカメラで読み取った。
【０３０２】
9. hVR1に対してアンタゴニスト特性を有する化合物は、カプサイシン添加に応じた細胞内カルシウムの増加を阻害し、結果として蛍光シグナルの減少をもたらすものとなる。データを、カプサイシンの添加の際の曲線下で計算された蛍光の合計としてFLIPRプログラムによりエクスポートした。データを、非線形曲線当てはめプログラム(ID Business Solutions Limited、Guildford、UK製のXLfit バージョン5.0.6)のシグモイドフィットを使用して解析した。各化合物についての最大阻害、Hill勾配及びIC50データが得られた。
【０３０３】
10. 略語のリスト:
VR1      バニロイド受容体1
IBS      過敏性腸症候群
IBD      炎症性腸疾患
FLIPR    蛍光画像化プレートリーダー
GERD     胃食道逆流性疾患
DRG      後根神経節
BSA      ウシ血清アルブミン
HEPES    4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
EGTA     エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
DMEM     ダルベッコ改変イーグル培地
【国際調査報告】
2010500345.tif 000067
2010500345.tif 000068
2010500345.tif 000069
2010500345.tif 000070
2010500345.tif 000071
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