(57)【要約】  本発明は、コア物質又は中間コーティング層を露出するように開口部を有するコーティングされた剤形に関する。本発明は更に、こうしたコーティングされた剤形の製造方法に関する。
2010530894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第１のコーティング及び前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、剤形。
【請求項２】
前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティング及び前記第１のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる透明な第３のコーティングを更に含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記コアが、圧縮された錠剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記圧縮された錠剤が細長い形状を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
印刷物が前記第１及び第２のコーティングのうちの少なくとも一方の外表面上に与えられる、請求項１に記載の剤形。
【請求項７】
前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む、請求項１に記載の剤形であって、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられ、前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられており、少なくとも前記第２のコーティングを貫通する前記１以上の開口部が前記第１のコーティング及び前記コアの表面積の１５％未満を露出する、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
前記第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる透明な第３のコーティングを更に含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
印刷物が前記第１及び第２のコーティングのうちの少なくとも一方の外表面上に与えられる、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
前記第１又は第２のコーティングが非ゼラチン状である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティング及び前記第１のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
剤形を製造するための方法であって、
ａ）第１の色を有する第１のコーティングを固体コアの外表面の少なくとも一部を覆って設けることと、
ｂ）第２の色を有する第２のコーティングを前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆って設けることと、
ｃ）前記第１のコーティングの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を設けることと、を含む、方法。
【請求項１５】
前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、レーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、錠剤コアをほぼ包囲し、互いに少なくとも部分的に重なった少なくとも２つのコーティングを有する錠剤コアを有する剤形に関する。錠剤コアは圧縮コアの形態であることが好ましく、コーティングのうちの少なくとも１つがその圧縮コアの外表面上に設けられている。圧縮コアを覆って設けられたコーティングのうちの少なくとも１つを貫通して開口部が設けられる。
【０００２】
〔背景技術〕
経口剤形は多くの形態で与えることができる。固体剤形には圧縮粉体錠剤から液体充填カプセルに到る広範な形態が含まれるものと一般的に理解されている。これらの剤形は、製品、有効成分の用量、又はその供給源を識別するための手段として機能する多くの形状、色及び／又は印刷情報を有し得る。これらの剤形は、特に製品識別のための手段として機能でき、かつ／又は薬剤放出特性に影響を与える１以上のコーティングを更に有し得る。
【０００３】
フィルムコーティングされた細長の圧縮錠剤の第１のタイプのうちの１つに「カプレット」と呼ばれるものがある。カプレットの剤形は、カプセルに似た細長の形状とフィルムコーティングされた表面のため、コーティングされていない錠剤と比較して高い嚥下性を提供する。ゼラチンコーティングされた錠剤及びカプレットは広く認識された固体剤形でもある。
【０００４】
米国特許出願公開第２００５／０１５２９７１号は、ゼラチン状物質でコーティングされた２つの端部領域及び露出した外周帯部を有する、改良型のゼラチンコーティング剤形に関する。少なくとも露出帯部において開口部が設けられることによって、コア物質が露出している。ゼラチンコーティング及びゼラチンコーティングを提供するための手段は、製品を固定された方向に維持し、ゼラチン浸漬を可能とする複数のコレットを有する複数の製品用のキャリア装置に関する米国特許第５，２３４，０９９号など、多くの特許において教示されている。
【０００５】
エンロービング加工、スプレー法、又は１回のディップコーティング工程のいずれかによって塗布することが可能な透明又は単色の均一な被覆を有するカプレット又は錠剤コアに関する米国特許第６，１１３，９４５号に示されるような多色剤形もまた知られている。コア自体は第１の色を有するか無色であってよく、その透明な又は単色の被覆は、一端又は一側面が好適な染料によって着色されて２色の外観を与えるような外表面を有する。染料は浸漬法又は好適なジェットスプレー装置によるスプレー塗布によって塗布することができる。好ましい実施形態では、被覆は透明なゼラチン状物質である。本特許の着色法の目的はゼラチン浸漬製品の外観を模倣することにある。
【０００６】
プリンターを使用する必要なくして視覚的に認識可能なマーク若しくは識別子を有し、又はより高い精度、一貫性を有して提供することが可能であり、より高い安定性を有し、広範な材料についてより高い適合性を有し、溶媒若しくは過剰量の印刷インクなどを加える必要がなく、又は、現在入手可能なものよりも多様である、固体経口剤形を製造するための装置及び方法が求められている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】「ジェルキャップコア」と呼ばれる、ほぼ円筒形状を有する細長の錠剤の形態の圧縮コアの拡大等角図。
【図２】下側のコーティングの一部が露出したコーティング錠剤を示す剤形の拡大等角図。
【図３】本発明の一実施形態。
【図４】本発明の別の実施形態。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で用いる時、「剤形」なる用語は、例えば下記に定義されるような有効成分などの特定の成分を特定の所定量（用量）で含有するように設計された任意の固体物、半固体又は液体組成物に適用される。好適な剤形は、経口投与、口腔内投与、直腸投与、粘膜投与用などを含む医薬薬剤送達システム、若しくは皮下インプラント、若しくは他の移植型薬物送達システム、又はミネラル、ビタミン及び他の栄養補助食品、オーラルケア剤、及び風味剤などを送達するための組成物であってもよい。好ましくは本発明の剤形は固体と考えられるが、液体や半固体成分も含有し得る。特に好ましい実施形態では、剤形は医薬有効成分をヒトの胃腸管に送達するための経口投与システムである。別の好ましい実施形態では、剤形は薬学的に不活性な成分を含有する、経口投与される「プラセボ」システムであり、その剤形は、例えば特定の医薬有効成分の安全性及び有効性を試験するために臨床試験において対照目的のために使用されるような、特定の薬学的に活性な剤形と同じ外観を有するように設計されている。
【０００９】
本明細書で用いる時、「錠剤」なる用語は、医薬品の技術分野において周知のように、錠剤プレス機での粉体の圧密化によって調製される固体剤形のことを指す。錠剤は、平たい卵形又は円筒形状などの丸形又は細長の形状のような様々な形状で製造することができる。本明細書で用いる時、「ジェルキャップコア」とは、直線状又は若干曲がった側面とほぼ円形の断面とを有し、更に直径に対する長さの比が約２〜約５、例えば約２．５〜約３．５、例えば３であるような、細長のほぼ円筒状又はカプセル形状のある種の錠剤を指す。
【００１０】
カプレットは細長のある種の錠剤である。図１には、長手方向軸の反対側に２つの端部１２を有する細長の錠剤の形状のコア１０が示されている。腹帯部１４が、錠剤が圧密時にダイの壁と接触する長手方向の外周に沿って出現している。
【００１１】
コアは任意の数の製薬上許容できる錠剤形状を有し得る。錠剤は、最も広い意味において、形状が付与され、圧密化された剤形を包含することが意図される。細長の錠剤は細長の形状を有するある種の錠剤である。本願の目的のためには、長手方向軸はコアの両端の中心を通る。
【００１２】
コア（又は基体）は任意の固体又は半固体の形態であってよい。コアは任意の好適な方法で調製することが可能であり、例えば、コアは圧縮された剤形であってもよく、あるいは型成形してもよい。本明細書で用いる時、「基体」とは、その上に別の物質が配されるか又は作用する表面又は基礎をなす支持体を指し、「コア」とは、別の物質によって少なくとも部分的に封入又は包囲される物質を指す。本発明の目的のためには、これらの用語は互換的に用いられてもよい。すなわち、「コア」という用語は「基体」を指しても使用され得る。コアは好ましくは固体からなる。例えば、コアは圧縮若しくは型成形された錠剤、ハード若しくはソフトカプセル、坐剤、又はトローチ、ヌガー、キャラメル、フォンダン若しくは脂肪ベースの組成物などの菓子の形態であってもよい。特定の他の実施形態では、コアは完成した剤形において、半固体又は液体の形状であってもよい。コアが圧縮によって製造される実施形態では、好適な賦形剤としては、当該技術分野で知られるような充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及び流動促進剤などが挙げられる。コアが圧縮によって製造され、コアに含有される有効成分の調節された放出を更に付与する実施形態では、このようなコアは更に放出調節性圧縮性賦形剤を含む。
【００１３】
圧縮によるコアの製造における使用に好適な充填剤としては、デキストロース、スクロース、マルトース、及びラクトースなどの糖、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどの糖アルコール、デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン加水分解物などの水溶性圧縮性炭水化物；微結晶性セルロース又は他のセルロース誘導体などの非水溶性可塑変形性物質；リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムなどの非水溶性脆性破壊性物質；並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００１４】
圧縮によるコアの製造に好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、スクロース、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーのような湿潤結合剤；並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられる。
【００１５】
圧縮によるコアの製造に好適な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、及びデンプンなどが挙げられる。
【００１６】
圧縮によるコアの製造に好適な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などの長鎖脂肪酸及びその塩、タルク、グリセリド、並びにロウが挙げられる。
【００１７】
圧縮によるコアの製造に好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、及び、ＦＭＣ社（FMC Corporation）によってプロソルブ（Prosolv）（登録商標）の商標名で販売されるもののようなケイ化微結晶性セルロースなどが挙げられる。
【００１８】
一実施形態では、コアは１以上の主面を有する。コアは様々な異なる形状であり得る。例えば一実施形態においてコアは切頭円錐の形状であり得る。他の実施形態では、コアは、立方体、角錐、又は角柱などの多面体の形状に形成されてもよく、あるいは円錐、円柱、球、又はトーラスなどのような何らかの非平面を有する空間図形の形状を有してもよい。採用することのできる例示的なコアの形状としては、下記のものを含む、「ジ・エリザベス・カンパニーズ・タブレット・デザイン・トレーニング・マニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.）、ｐ７（ペンシルベニア州マッキーズポート（McKeesport））（本明細書中に参照により援用する））に記載の圧縮ツーリングの形状から形成される錠剤形状が挙げられる。
１．浅い凹み
２．標準の凹み
３．深い凹み
４．非常に深い凹み
５．改変ボール凹み
６．標準の凹みバイセクト
７．標準の凹み２重バイセクト
８．標準の凹みヨーロピアンバイセクト
９．標準の凹み部分バイセクト
１０．２重アール（半径）
１１．ベベル及び凹み
１２．フラットプレーン
１３．平坦面斜切縁部（Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．）（Flat-Faced-Beveled Edge）
１４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．バイセクト
１５．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．２重バイセクト
１６．リング
１７．ディンプル
１８．楕円
１９．卵形
２０．カプセル
２１．長方形
２２．正方形
２３．三角形
２４．六角形
２５．五角形
２６．八角形
２７．菱形
２８．矢印形
２９．弾丸形
３０．浅い凹み
３１．標準の凹み
３２．深い凹み
３３．非常に深い凹み
３４．改変ボール凹み
３５．標準の凹みバイセクト
３６．標準の凹み２重バイセクト
３７．標準の凹みヨーロピアンバイセクト
３８．標準の凹み部分バイセクト
３９．２重アール（半径）
４０．ベベル及び凹み
４１．フラットプレーン
４２．平坦面斜切縁部（Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．）（Flat-Faced-Beveled Edge）
４３．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．バイセクト
４４．Ｆ．Ｆ．Ｂ．Ｅ．２重バイセクト
４５．リング
４６．ディンプル
４７．楕円
４８．卵形
４９．カプセル
５０．長方形
５１．正方形
５２．三角形
５３．六角形
５４．五角形
５５．八角形
５６．菱形
５７．矢印形
５８．弾丸形
５９．樽形
６０．半月形
６１．盾形
６２．ハート形
６３．アーモンド形
６４．ハウス／ホームプレート
６５．平行四辺形
６６．台形
６７．８の字／バーベル形
６８．蝶ネクタイ形
６９．不等辺三角形
【００１９】
コア１０は好適な有効成分及び賦形剤の混合物からプレスされ、これらは白色などのそれぞれの天然の色であってもよく、従来通りに着色して、従来の、又は任意の所望の色の、細長い形状のコアを提供することができる。
【００２０】
本発明の剤形は好ましくは１以上の有効成分を含有する。好適な有効成分としては、例えば医薬品、ミネラル、ビタミン及び他の栄養補助食品、オーラルケア剤、風味剤、並びにこれらの混合物などが広く挙げられる。好適な医薬品としては、鎮痛剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、制吐剤、整腸剤、抗真菌剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管作動剤、中枢神経系作用剤、中枢神経系刺激剤、充血除去剤、経口避妊薬、利尿剤、去痰剤、胃腸薬、片頭痛薬、乗り物酔い薬、粘液溶解剤、筋肉弛緩剤、骨粗しょう症薬、ルシロキサン、呼吸器薬、睡眠薬、泌尿器疾患用薬、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
好適な風味剤としては、メントール、ペパーミント、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、チョコレート、バニラ、バブルガムフレーバー、コーヒーフレーバー、リキュールフレーバー及びこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２２】
別の実施形態では、少なくとも１つの有効成分は、鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（（ａ）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンなど、（ｂ）酢酸誘導体、例えばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチンなど、（ｃ）フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸など、（ｄ）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサール、及びフルフェニサールなど、（ｅ）オキシカム、例えばピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカムなど、（ｆ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的ＮＳＡＩＤ、並びに、（ｇ）上記のものの製薬上許容できる塩を含む）から選択される。
【００２３】
本発明の別の特定の実施形態では、少なくとも１つの有効成分は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、並びに製薬上許容できるこれらの塩、エステル、異性体及び混合物から選択される鎮痛剤であってもよい。
【００２４】
本発明の別の特定の実施形態では、少なくとも１つの有効成分は、プソイドエフェドリン、フェニルエフリン、クロフェジアノール、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェクソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、これらの混合物、並びに製薬上許容できるこれらの塩、異性体及び混合物から選択されてもよい。
【００２５】
別の特定の実施形態では、少なくとも１つの有効成分はＮＳＡＩＤ及び／又はアセトアミノフェン、並びに製薬上許容できるこれらの塩である。
【００２６】
有効成分（１つ又は複数）は、経口投与により所望の治療応答を生ずる量であって当業者によって容易に決定することができる治療上の有効量で本剤形中に存在する。こうした量を決定するのに際して、当該技術分野において知られるように、投与される特定の有効成分、有効成分のバイオアベイラビリティー特性、投与計画、患者の年齢及び体重、及び他の因子を考慮しなければならない。本剤形は通常、少なくとも約０．１重量％、好ましくは少なくとも約５重量％、例えば約２０重量％の、１以上の有効成分の組み合わせを含む。好ましい一実施形態では、コアは全体で少なくとも約２５重量％（コアの重量に基づいて）の１以上の有効成分を含む。
【００２７】
有効成分（１つ又は複数）は本剤形中に任意の形態で含まれていてよい。例えば、１以上の有効成分は本剤形中に１以上の多型形態で、例えば溶融又は溶解、非晶質又は結晶質のような分子レベルで分散させてもよく、あるいは粒子の形態にしてもよく、粒子はコーティングしてもしなくてもよい。有効成分が粒子の形態である場合、粒子は（コーティングされているか否かによらず）通常、約１〜２０００マイクロメートルの平均粒径を有する。好ましい一実施形態では、こうした粒子は約１〜３００マイクロメートルの平均粒径を有する結晶である。別の好ましい実施形態では、粒子は約５０〜２０００マイクロメートル、好ましくは約５０〜１０００マイクロメートル、最も好ましくは約１００〜８００マイクロメートルの平均粒径を有する顆粒又はペレットである。
【００２８】
特定の実施形態では、１以上の有効成分の少なくとも一部を当該技術分野において知られるような放出調節コーティングで所望によりコーティングしてもよい。これにより、本剤形からの有効成分の放出特性を調節するための更なる手段が有利に与えられる。例えば、コアは、１以上の有効成分のコーティングされた粒子を含有してもよく、粒子のコーティングが当該技術分野において周知であるように放出調節機能を与える。粒子のための好適な放出調節コーティングの例が、米国特許第４，１７３，６２６号、同第４，８６３，７４２号、同第４，９８０，１７０号、同第４，９８４，２４０号、同第５，８６，４９７号、同第５，９１２，０１３号、同第６，２７０，８０５号、及び同第６，３２２，８１９に述べられている。市販の放出調節コーティングされた有効成分の粒子もまた採用してもよい。したがってコア中の１以上の有効成分の全体又は一部を放出調節物質でコーティングしてもよい。
【００２９】
少なくとも１つの有効成分が動物の体循環中に吸収されることが望ましい実施形態では、有効成分（１つ又は複数）は、好ましくは、水、胃液、又は腸液などの溶媒と接触する際に溶解することができる。
【００３０】
一実施形態では、少なくとも１つの有効成分の溶解特性は、有効成分を含有する即時放出錠剤の米国薬局方（ＵＳＰ）の規定を満たすものである。例えば、アセトアミノフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で、米国薬局方指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、剤形中に含有されるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が投与後３０分以内に剤形から放出されることを規定しており、イブプロフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、米国薬局方指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、剤形中に含有されるイブプロフェンの少なくとも８０％が投与後６０分以内に剤形から放出されることを規定している。米国薬局方２４、２０００年版、１９〜２０及び８５６（１９９９年）を参照されたい。少なくとも１つの有効成分が即時に放出される実施形態では、即時に放出される有効成分は、好ましくは、シェル中に含有されるか、又は、例えば少なくともシェルの一部を覆う更なるコーティング中に、シェルの表面上に含有される。異なる有効成分は、「即時放出」を定義する米国薬局方において異なる放出特性を有する。本明細書で用いる時、「即時放出」なる用語は、好適な溶媒中への有効成分の即時放出、すなわち９０分よりも短い時間、例えば６０分よりも短い時間での８０％を超える放出を意味する。
【００３１】
別の実施形態では、１以上の有効成分の溶解特性は、例えば、制御、持続、延長、遅滞、長期化、及び遅延などによって調節される。１以上の有効成分の放出が調節されるような好ましい一実施形態では、調節放出される有効成分（１つ又は複数）は好ましくはコアに含有される。本明細書で用いる時、「調節放出」なる用語は、即時放出以外、すなわち、剤形又は剤形の一部と液媒との接触時の即時以外の、剤形又は剤形の一部からの有効成分の放出を意味する。当該技術分野で知られるように、調節放出のタイプとしては遅延又は制御放出が挙げられる。制御放出のタイプとしては、長期化、持続、延長、及び遅滞放出などが挙げられる。遅延放出特性を取り入れた調節放出特性としては、ｐＨ依存性、パルス性、及び反復作用性などが挙げられる。当該技術分野において知られてもいるように、有効成分の調節放出を実現するのに好適な機構としては、拡散、侵食、外形による表面積の制御、及び／又は、不透過性若しくは半透過性バリア、及び他の公知の機構が挙げられる。
【００３２】
特定の好ましい実施形態では、コア１０は任意の数の医薬上許容できる被覆であり得る第１のコーティング１２及び第２のフィルムコーティング１４で被覆される。第１のコーティング１２はコア１０の少なくとも一部を覆って設けられる。第１のコーティング１２は当業者によりサブコーティングとして一般に理解されている物質であることができる。一実施形態では、第１のコーティング１２又はサブコーティングは所望により、有効成分を含有してもよい。サブコーティングの使用は当該技術分野では周知であり、例えば本明細書に参照により組み込む米国特許第５，２３４，０９９号に開示されている。錠剤をフィルムコーティングするのに好適な任意の組成物を本発明によるサブコーティングとして使用することができる。好適なサブコーティングの例は、米国特許第４，６８３，２５６号、同第４，５４３，３７０号、同第４，６４３，８９４号、同第４，８２８，８４１号、同第４，７２５，４４１号、同第４，８０２，９２４号、同第５，６３０，８７１号、及び同第６，２７４，１６２号に開示されており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれている。サブコーティングとして使用するのに好適な組成物としては、１９４８６、ペンシルベニア州ウェストポイント、モイヤー・ブルバード４１５番（415 Moyer Blvd., West Point, PA 19486）所在のベルウインド・ファーマスーティカル・サービシーズ社（Berwind Pharmaceutical Services, Inc.）の一部門であるカラーコン（Colorcon）によりオパドライ（Opadry）（登録商標）の商標名で製造されるもの（フィルム形成ポリマー及び所望により可塑化剤、着色料及び他の有用な賦形剤を含む乾燥濃縮物）が挙げられる。
【００３３】
更なる好適なサブコーティングとしては以下の成分の１以上のものが含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル；ポリビニルアルコール；キサンタンガム、デンプン及びマルトデキストリンなどのポリ炭水化物；例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどの可塑化剤；ポリエチレングリコールコポリマー；プロピレングリコール；セバシン酸ジブチル；クエン酸トリエチル；ヒマシ油などの植物油；ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどの界面活性剤；ポリ炭水化物；顔料；及び乳白剤。
【００３４】
一実施形態では、第１のコーティング１２は、コアの約０．１重量％〜約２０重量％、例えば約１重量％〜約５重量％を構成する。第１のコーティング１２は、コアの乾燥重量に基づいて約０．１％〜約５％の量で通常存在する。第１のコーティング１２は、従来の方法でコーティングパン又は流動床中でスプレーしてコア１０を被覆することによって設けることができる。第１のコーティング１２のための組成物は所望により顔料、染料及びこれらの混合物などの着色料で染色又は着色される。染料が液体であるか又は選択されたキャリア中に溶解するかのいずれかである一方で、顔料は液体キャリアに不溶であることによって染料と大まかに区別される。レーキ顔料とは、金属塩で沈殿させることによって染料から製造される顔料である。レーキは粉体の混合及び着色を助けることから圧縮剤形のコアは通常レーキを使用して着色される。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、外表面を有するコアと、コアの外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングとを有する剤形に関する。第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、第１及び第２のコーティング中の着色料は互いに異なっている。また、着色料は不透明又は半透明であってもよい。コアの外表面の一部が露出するように第１のコーティング及び第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられる。本剤形はコアの外表面の一部を露出するように第２のコーティング及び第１のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含むことができる。本剤形は第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる１以上の透明なコーティングを更に含むことができる。
【００３６】
代替的な一実施形態では、本発明は、外表面を有する着色されたコアと、コアの外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングとを有する剤形に関する。第２のコーティングは少なくとも１つの着色料を含有し、第１のコーティング中の着色料はコアの色とは異なる。着色コアの外表面の一部を露出するように第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられる。本剤形は、下側の第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含むことができる。第２のコーティングの少なくとも一部を覆って１以上の透明なコーティングを設けることができる。
【００３７】
代替的な一実施形態では、本発明は、外表面を有するコアと、コアの外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングとを有する剤形に関する。第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、第１及び第２のコーティング中の着色料は互いに異なっている。第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられる。
【００３８】
代替的な一実施形態では、本発明は、外表面を有するコアと、コアの外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングとを有する剤形に関する。第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、第１及び第２のコーティング中の着色料は互いに異なっている。第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられ、コアの外表面の一部を露出するように第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられる。少なくとも第２のコーティングを貫通した１以上の開口部は、第１のコーティング及びコアの表面積の１５％未満、好ましくは１０％未満を露出させる。第２のコーティングの少なくとも一部を覆って透明な第３のコーティングを設けることができる。
【００３９】
一実施形態では、最初に第１のコーティング１２をコア１０の外表面全体に塗布する。第１のコーティング１２はコアを見ることができるようにクリアーで透明なコーティングとして塗布することができる。その選択は製造業者の選好と製品の経済性によって決まる。好ましい一実施形態では、コアに対して視覚的に識別できる色を有する不透明なフィルムを与えるのに充分な量で、市販の顔料がサブコーティング組成物中に含有される。特定の実施形態では、第１のコーティングと第２のコーティングとは組成的に異なっている。
【００４０】
一実施形態ではコア１０は液体充填カプセルの液体又は半固体充填物であり、第１のコーティング１２はゼラチン状コーティングである。この実施形態では、有効成分の粒子は、充填物の重量の約０．１％〜約６０％、例えば約０．１％〜約２０％を構成する。この実施形態では、アルカリ化剤、並びに好適な溶媒及び可溶化剤を含むがこれらに限定されない異なるカプセル充填物質が使用される。
【００４１】
好適な溶媒及び可溶化剤としては、植物油、植物油のトリグリセリド及びトリアシルグリセロールの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えばトウモロコシ油が挙げられる。
【００４２】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、ポリグリコール化グリセリドの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、ガッテフォッセ社（Gattefosse Corporation）からゲルシア（Gelucire）（登録商標）４４／１４及びゲルシア（登録商標）５０／１３の商標名で販売されるもののようなラウリルマクロゴール３２−グリセリド及びステロイルマクロゴール３２−グリセリドが挙げられ、更に、ガッテフォッセ社（Gattefosse Corporation）からゲルシア（登録商標）３３／０１、ゲルシア（登録商標）３９／０１、及びゲルシア（登録商標）４３／０１の商標名で販売されるもののような脂肪酸のグリセロールエステルの化学種のクラス、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、中性油及びトリグリセリドの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、中鎖トリグリセリド、精留ヤシ油、コンデア・ビスタ社（Condea Vista Corporation）からミグリオール（Miglyol）（登録商標）８１２の商標名で市販されるもののようなカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、ステアリン酸ポリエチレングリコール及びステアリン酸ポリオキシエチレンの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、ＢＡＳＦ社（BASF Corporation）からソルトール（Solutol）（登録商標）ＨＳ１５の商標名で販売されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００４５】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、精製された植物レシチン、大豆レシチン、及び卵黄レシチンの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、ホスファチジルコリン、及びアメリカン・レシチン社（American Lecithin Company）からホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）９０Ｇの商標名で販売されるもののような１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、プロピレングリコール中で合わせられたレシチンの化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、ホスファチジルコリン、プロピレングリコール、モノ及びジグリセリド、エタノール、大豆脂肪酸、及びアスコルビン酸パルミチン酸エステルの規格化された混合物、例えば、アメリカン・レシチン社（American Lecithin Company）からホサール（Phosal）（登録商標）５０ＰＧの商標名で販売されるものが挙げられる。
【００４７】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、カプリル−カプロイルマクロゴール−８−グリセリドの化学種のクラスが挙げられ、及び、ガッテフォッセ社（Gattefosse Corporation）からラブラゾル（Labrasol）（登録商標）の商標名で販売されるもののようなカプロイル−カプロイルマクロゴール−８−グリセリド、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
好適な溶媒及び可溶化剤としては更に、ポリエトキシル化された水添ヒマシ油の化学種のクラスが挙げられ、具体的には例えば、ＢＡＳＦ社（BASF Corporation）からクレモホア（Cremophor）（登録商標）ＲＨ４０の商標名で販売されるもののようなグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００４９】
好適なアルカリ化剤としては、これらに限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００５０】
この実施形態では、好適なゼラチン状コーティングは、ゼラチン、イオタ・カラギーナン、ラムダ・カラギーナン、ジェランガム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、寒天、デンプン、加工デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されないフィルム形成タンパク質、ポリマー又はガムを含んでもよい。
【００５１】
本明細書で用いる時、「組成的に異なる」なる用語は、定性的又は定量的な化学分析、物理的試験、又は視覚的観察によって容易に区別される特徴を有することを意味する。例えば、第１及び第２のコーティングは異なる成分を含有するか、あるいは異なる濃度の同じ成分を含有してもよく、あるいは第１及び第２のコーティングは異なる物理的又は化学的性質、異なる機能的性質を有してもよく、視覚的に異なってもよい。異なり得る物理的又は化学的性質の例としては、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、塑性、引っ張り強さ、結晶性、及び密度が挙げられる。異なり得る機能的性質の例としては、材料自体又は材料からの有効成分の溶解の速度及び／又は程度、材料の崩壊速度、有効成分に対する透過性、並びに、水又は水性媒に対する透過性などが挙げられる。視覚的相違点の例としては、寸法、形状、トポグラフィー又は他の幾何学的特徴、色、色相、不透明度、及び光沢が挙げられる。
【００５２】
コーティングは、例えばスプレー法、ディッピング法、エンロービング法、又は型成形などの任意の好適な方法によってコアに塗布することができる。好適なスプレーコーティング法は、例えば米国特許第３，１８５，６２６号、同第４，６８３，２５６号、同第４，５４３，３７０号、同第４，６４３，８９４号、同第４，８２８，８４１号、同第４，７２５，４４１号、同第４，８０２，９２４号、同第５，６３０，８７１号、及び同第６，２７４，１６２号に記載されており、これらの開示内容は参照により全て組み込まれる。好適なディッピング法は、米国特許第４，８２０，５２４号、同第５，５３８，１２５号、同第５，２２８，９１６号、同第５，４３６，０２６号、同第５，６７９，４０６号に記載されており、これらの開示内容を参照により全て組み込まれる。好適なエンロービング法は、米国特許第５，１４６，７３０号、及び同第５，４５９，９８３号に記載されている。当該技術分野で知られるフィルム形成剤はいずれも流動性物質中での使用に適している。好適なフィルム形成剤の例としては、これらに限定されるものではないが、フィルム形成水溶性ポリマー、フィルム形成タンパク質、フィルム形成非水溶性ポリマー、及びフィルム形成ｐＨ依存性ポリマーが挙げられる。一実施形態では、フィルム形成剤は、酢酸セルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー・タイプＢ、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシド、並びにこれらの組み合わせから選択することができる。
【００５３】
好適なフィルム形成水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの水溶性ビニルポリマー；ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン、及びフィルム形成加工デンプンなどの水溶性ポリ炭水化物；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、当該技術分野ではヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、及びヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）などの水膨潤性セルロース誘導体；メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシド／ポリビニルピロリドンコポリマーなどの水溶性コポリマー；並びにこれらの誘導体及び組み合わせが挙げられる。
【００５４】
好適なフィルム形成タンパク質は天然又は化学的に修飾されてもよく、ゼラチン、ホエイタンパク質、筋原線維タンパク質；アルブミン、カゼイン、カゼイン塩及びカゼイン単離物、大豆タンパク質及び大豆タンパク質単離物、ゼインなどの凝固性タンパク質；並びにこれらのポリマー、誘導体及び混合物が挙げられる。
【００５５】
好適なフィルム形成非水溶性ポリマーとしては例えば、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、及びアクリル酸コポリマーなど、並びにこれらの誘導体、コポリマー及び組み合わせが挙げられる。
【００５６】
好適なフィルム形成ｐＨ依存性ポリマーとしては、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどの腸溶性セルロース誘導体；セラック及びゼインなどの天然樹脂；例えばポリ酢酸ビニルフタル酸、酢酸フタル酸セルロース、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテートなどの腸溶性酢酸エステル誘導体；及び、例えばローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH）からオイドラギット（EUDRAGIT）Ｓの商標名で市販されるポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、ローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH）からオイドラギットＬの商標名で市販されるポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１などのような、ポリメタクリレート系ポリマーなどの腸溶性アクリル酸エステル誘導体、並びにこれらの誘導体、塩、コポリマー及び組み合わせが挙げられる。
【００５７】
熱可塑性フィルム形成水溶性ポリマーとしての使用に好適な１つのヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物は「ＨＰＭＣ  ２９１０」であり、この化合物は、約１．９の置換度、０．２３のヒドロキシプロピルモル置換度であり、化合物の全重量に基づいて約２９％〜約３０％のメトキシル基及び約７％〜約１２％のヒドロキシルプロピル基を含有するセルロースエーテルである。ＨＰＭＣ  ２９１０は、ダウ・ケミカル社（Dow Chemical Company）からメトセル（METHOCEL）Ｅの商標名で市販されている。本発明での使用に好適なＨＰＭＣ  ２９１０の１つの等級であるメトセルＥ５は、ウベローデ粘度計によって測定した２０℃における２％水溶液中の粘度が約４〜６ｃｐｓ（４〜６ミリパスカル秒）である。同様に、本発明での使用に好適なＨＰＭＣ  ２９１０の別の等級であるメトセルＥ６は、ウベローデ粘度計によって測定した２０℃における２％水溶液中の粘度が約５〜７ｃｐｓ（５〜７ミリパスカル秒）である。本発明での使用に好適なＨＰＭＣ２９１０の別の等級であるメトセルＥ１５は、ウベローデ粘度計によって測定した２０℃における２％水溶液中の粘度が約１５，０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）である。本明細書で用いる時、「置換度」は、アンヒドログルコース環に結合した置換基の平均数を意味し、「ヒドロキシプロピルモル置換度」とは、アンヒドログルコース１モル当たりのヒドロキシプロピルのモル数を意味する。
【００５８】
１つの好適なポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマーは、ＢＡＳＦ社（BASF Corporation）からコリコート（KOLLICOAT）ＩＲの商標名で市販されている。
【００５９】
本明細書で用いる時、「加工デンプン」とは、架橋により改質されているか、安定性を高めたり又は性能を最適化するために化学的に改質されているか、あるいは溶解度特性を高めたり性能を最適化するために物理的に改質されたデンプンを含む。化学的に改質されたデンプンの例は当該技術分野においては周知であり、通常、水酸基の一部がエステル又はエーテル基のいずれかで置換されるように化学的に処理されたデンプンが挙げられる。本明細書で用いる時、架橋は、隣り合うデンプン分子上の２個の水酸基が化学的に結合される際に加工デンプン中に生じ得る。本明細書で用いる時、「アルファ化デンプン」又は「インスタント化デンプン」は、予め湿潤させ、次いで乾燥させることによって冷水中への溶解度を高めた加工デンプンを指す。好適な改質スターチは、例えばＡ．Ｅ．ステイリー・マニュファクチュアリング社（A.E. Staley Manufacturing Company）、及びナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical Company）などのいくつかの販売元から市販されている。１つの好適なフィルム形成加工デンプンは、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（National Starch & Chemical Company）からピュアリティガム（PURITY GUM）及びフィルムセット（FILMSET）の商標名で市販されるアルファ化蝋状トウモロコシ由来デンプン、並びにこれらの誘導体、コポリマー及び混合物がある。こうした蝋状トウモロコシデンプンは、通常、デンプンの全重量に基づいて約０％〜約１８％のアミロース及び約１００％〜約８８％のアミロペクチンを含有する。
【００６０】
他の好適なフィルム形成加工デンプンとしては、通常は酸化プロピレンによる処理によってデンプンの水酸基の一部がヒドロキシプロピル基でエーテル化されたヒドロキシプロピル化デンプンが挙げられる。フィルム形成特性を有する好適なヒドロキシプロピルデンプンの一例は、グレイン・プロセッシング社（Grain Processing Company）からピュア・コート（PURE-COTE）Ｂ７９０の商標名で市販されている。一実施形態では、好適な可塑化剤をコーティングの全乾燥重量に基づいて、約０．１％〜約４０％、例えば約１％〜約３０％、又は約５％〜約２０％の量で第１又は第２のコーティング中に使用することができる。好適な可塑剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル；ヒマシ油、菜種油、オリーブ油、及びゴマ油などの植物油；ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどの界面活性剤；グリセロールのモノアセテート；グリセロールのジアセテート；グリセロールのトリアセテート；天然ガム；トリアセチン；クエン酸アセチルトリブチル；蓚酸ジエチル；リンゴ酸ジエチル；フマル酸ジエチル；マロン酸ジエチル；フタル酸ジオクチル；コハク酸ジブチル；グリセリルトリブチラート（glyceroltributyrate）；モノステアリン酸グリセロール；水添ヒマシ油；置換トリグリセリド及びグリセリド、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
開口部は任意の形状及び寸法であってもよく、所望により所定のパターンで配置してもよい。開口部がレーザーアブレーションによって形成される実施形態では、最も小さい開口部の幅又は直径は通常、採用されるレーザーによって与えられる光の波長の少なくとも１〜２倍である。開口部の少なくとも一部は、幅又は直径が約４００ナノメートルから最大で露出したサブコーティングのいずれかの寸法までの範囲にわたる、人間の裸眼で見えるだけの充分な大きさを有してもよい。通常、こうした開口部は少なくとも約５００ナノメートル、例えば少なくとも約７００ナノメートル、又は少なくとも約７０マイクロメートルの最小幅又は直径を有する。通常視認できる開口部は、錠剤の幅以下、又は露出したサブコーティング帯部の幅以下、例えば約６．５ｍｍ以下、又は約３．５ｍｍ以下、例えば約２．５ｍｍ以下の最大幅又は直径を有する。また、開口部の一部又は全部が幅又は直径が約１〜約４００ナノメートル未満の範囲である微細な寸法であってもよい。開口部の一部又は全部が裸眼で視認できない実施形態では、崩壊を助けるミシン目又は弱い部分をフィルムに形成するパターンに複数の開口部を配置することができる。最初の開口部が、特に水溶性のサブコーティングが採用されている場合には水の流入を可能とするのに充分な大きさを有することは本発明にとって不可欠ではないが、特定の好ましい実施形態では幅又は直径が約０．０７６ｃｍ（０．０３０インチ）である開口部寸法であれば水の通過が可能であることが見出されている点は注意すべきである。本願の目的では、開口部とは、こうした開口部が貫通する層の数によらず、ほぼ均一な形状を有する概ね連続した開口部を指すことを意味する。開口部は下側の表面が視認できるようにすることでこうした表面を「露出」させる。透明なコーティングが開口部を覆って設けられるか、又は、中間透明層が上層とコアとの間に設けられているような場合に、少なくとも１つのコーティングをコアにまで貫通する開口部も、やはり下側のコアを「露出」させている。
【００６２】
一実施形態では、コア、第１のコーティング１２又は第２のコーティング１４が、香味剤又は芳香剤のような感覚刺激物質を含有してもよい。香味剤としては、揮発性香味料、不揮発性香味料、冷味剤、温味剤、低強度甘味料、高強度甘味料、唾液分泌誘導剤、又は酸味料を挙げてもよい。好適な酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、又はフマル酸などの酸を挙げてもよい。好適な高強度甘味料としては、これらに限定されるものではないが、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムカリウム、タイリン（tailin）が挙げられる。特定の一実施形態では、コア、第１のコーティング又は第２のコーティングは、複数の感覚刺激物質が同時に与えられるように異なる香味料、甘味料又は酸味料を含有する。
【００６３】
一実施形態では、上層のコーティングの色は暗青色、暗赤色、又は黒色であり、開口部によって下側の層（すなわち、コア又は第１のコーティング）から黄色又は白色といったより明るい色が見える。これらの色のコントラストによって剤形の識別が容易となる。
【００６４】
一実施形態では、コーティングを貫通する１以上の開口部は下側の第１のコーティング１２及び／又はコア１０の表面積の１５％超、１０％未満を露出しない。一実施形態では、第１のコーティング１２及び第２のコーティング１４を貫通する１以上の開口部は下側のコア１０の表面積の１０％超、好ましくは５％未満を露出しない。
【００６５】
一実施形態では、コアは圧縮され、少なくとも０．９ｇ／ｃｃの密度を有し、コーティングは非ゼラチン状である。本明細書で用いる時、「非ゼラチン状」とは、実質的にゼラチンを含まない（すなわち、ゼラチンの含有量が１．０％未満）であるコーティングとして定義される。
【００６６】
一実施形態では、第１のコーティング又は第２のコーティングは、食用インクからなる更なるマーキングを有する。インクマーキングは、環境（すなわち、可視光）下で裸眼で視認できるインクを使用して作製することができる。別の実施形態では、インクは紫外線下でのみ視認することができる。
【００６７】
一実施形態では、第１のコーティング１２又は第２のコーティング１４の外側のフィルムコーティングされた表面積は、この表面積の約０％〜約２０％、又は約０％〜約１０％、例えば、約０％〜約５％をレーザー照射によって除去される。
【００６８】
中間剤形２０を製造するための好ましい１つのプロセスは、錠剤コア１０を所望の形状の薬剤に圧縮又は圧密化することによって開始される。本明細書で用いる時、「圧密、圧密化する、又は圧密化された」及び「圧縮、圧縮する、又は圧縮された」とは、当該技術分野において周知の従来の医薬錠剤製造技術によって粉体を錠剤に圧密化するために一般的に用いられているプロセスを述べるのに互換可能に用いることができる。典型的な１つのこうしたプロセスでは、しばしば「プレス」又は「圧縮機」と呼ばれる、粉体を成形ダイの上側パンチと下側パンチとの間で錠剤に圧密化する回転式打錠機を採用する。このプロセスでは、上側パンチ及び下側パンチとの接触によって形成される２つの対向面を有し、更にダイの壁との接触によって形成される腹帯部を有するコアが製造される。通常、こうした圧縮された錠剤では、主面の少なくとも１つの寸法が主面間の腹帯領域の高さと少なくとも同じ長さとなっている。また、錠剤コアの「長手方向の圧縮」を可能とするプロセスが従来技術において開示されている。長手方向に圧縮された錠剤が採用される場合、縦横比（主面の幅又は直径に対する主面間の高さの比）が約１．５〜約３．５、例えば約１．９であると取り扱い性が向上することが分かっている。
【００６９】
錠剤は通常、目標重量及び「硬度」にまで圧密化される。硬度とは、シュロウニガー硬度計（Schleuniger Hardness Tester）のような従来の医薬硬度測定装置によって測定される直径方向破壊強度を述べるのに当該技術分野において用いられる用語である。異なる寸法の錠剤間で値を比較するには、破壊強度を破壊面積（錠剤の直径×厚さとして近似され得る）について標準化する。ｋｐ／ｃｍ２で表わされるこの標準化された値は当該技術分野では「錠剤引っ張り強度」と呼ばれることがある。錠剤硬度測定に関する一般的な考察は、ライバーマン（Leiberman）ら「医薬剤形−錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets）」、第２巻、第２版、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker Inc.）、１９９０年、２１３〜２１７、３２７〜３２９頁に見られ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
特定の好ましい実施形態では、上記に述べた方法のいずれかで製造された中間剤形２０に続いて機械的、又はレーザーによる穿孔加工を行う。この工程では、横励起大気圧（ＴＥＡ）レーザーが、特にハートネット社（Hartnett）から市販されるもののような既知の錠剤搬送装置と組み合わせて使用される場合に好ましい装置である。
【００７１】
一実施形態では、コーティングした錠剤は一次ホッパーに供給され、そこからシュートを介してＲ．Ｗ．ハートネット社（R. W. Hartnett Company）より入手される「デルタ（Delta）」プリンターのオリジナルホッパーに流れ込む。コーティングされた錠剤は、オリジナルホッパーから直立した向き、すなわち長手方向軸が垂直となる向きで、キャリアリンク内へと落下し、約４５°の角度で上方に搬送される。
【００７２】
キャリアリンク内のコーティングされた錠剤は、「開」位置又は「印刷」位置に設定することができるゴム製の刻印ロール間に搬送される。次いでキャリアリンク内のコーティングされた錠剤は、「穿孔加工部」を通じて搬送され、ここでレーザー光線は、通過するコーティングされた錠剤に合わせるために、１０マイクロ秒毎の頻度で高速パルス化される。
【００７３】
レーザー光線の光源は、ルモニクス社（Lumonics Inc.）より入手される「インパクト（Impact）２０１５」横励起大気圧ＣＯ２レーザーである。レーザーは最初、回転ミラーに向けて４ジュールのエネルギーを有する２．５４（１インチ）平方の光線を放射し、回転ミラーは光線を一連の回転ミラー及び球状フィールドレンズへと９０°（上方へ）偏向する。球状フィールドレンズは光線を２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍ（１インチ×１インチ）から約１．９１ｃｍ×１．９１ｃｍ（０．７５インチ×０．７５インチ）へと減少する。集束された光線は別の回転ミラーへと進行し、次に、光線の一部のみを通過させる開口部を有するステンレス鋼マスクを通過する。一連のレンズ及びミラーの実際の構成は本発明にとって本質的なものではなく、主として空間及びコストを考慮することにより決められるものである。
【００７４】
マスクを通過後、パターン化された光線は一連の回転ミラーによって最後の集束レンズへと偏向され、集束レンズはパターン化された光線の寸法を約５倍減らす。減少かつパターン化された光線は最終的に「穿孔加工部」を通過するコーティングされた錠剤を照射し、１以上のコーティングが除去して、マスクによって決まるパターンに所定の形状の開口部が形成されるようにする。最後の回転ミラーの高さを調節することによってパターン化された光線の入射位置を修正することができる。ミラー及びレンズはライトマシナリー社（LightMachinery, Inc.）などの企業より市販されている。
【００７５】
図３は、少なくとも２つのコーティング２４（第１のコーティング）及び２６（第２のコーティング）を有する最終的な剤形３０を示したものである。一実施形態では、開口部３２は第２のコーティング２６及び第１のコーティング２４を貫通して設けられ、コア１０の被覆された外表面を露出する。別の実施形態では、コア１０の被覆された外表面の一部を露出するように開口部３２が第２のコーティング２６及び第１のコーティング２４を貫通して設けられ、第１のコーティング２６の一部を露出するように更なる開口部３３が第２のコーティング２６のみを貫通して設けられる。更なる別の実施形態では、コア１０の被覆された外表面の一部を露出するように開口部３２が第２のコーティング２６及び第１のコーティング２４を貫通して設けられ、コア１０の一部を露出するように更なる開口部３３が第２のコーティング２６のみを貫通して設けられる。
【００７６】
１以上の開口部３２／３３は機械的なドリル又はレーザーを使用して設けられる。別の実施形態では、機械的なドリル又はレーザーは、第１のコーティング２４、第１のコーティング２４及び第２のコーティング２６、又はこれらの組み合わせを貫通するように少なくとも１つ、好ましくは複数の開口部３２／３３を設ける。特定の任意の実施形態では、開口部３２／３３は人間の裸眼で視認できる程度に充分に大きい。この場合、当業者であれば、開口部３２／３３の存在を際立たせるために異なる色（１つ又は複数）を有する第１のコーティング２４及び／又は第２のコーティング２６及び／又はコア１０を使用することの利点を認識することができる。
【００７７】
色の差異は、第１のコーティング２４、第２のコーティング２６及び／又はコア１０に着色料又は着色剤を含有することによって与えることができる。代替的な一実施形態では、着色料又は着色剤を、コア１０を形成するために用いられる圧密化された物質に組み込む一方で、第１のコーティング２４及び／又は第２のコーティング２６がコア１０と異なる１以上の色を有するようにする。
【００７８】
着色剤は、水溶性の染料又はレーキの形態で添加することが可能であり、乳白剤を使用してもしなくともよい。好適な乳白剤としてはこれらに限定されるものではないが、二酸化チタン又はマイカが挙げられる。
【００７９】
異なる実施形態において様々なマーキングを形成することができる。一実施形態では、レーザー形成を用いて、有効成分の種類、製品の性状、企業名（又は略号）、ロット又はバッチ番号、日付又は用量を、フォントの種類、サイズ又は表示フォーマットの制限なく伝える、ＡＳＣＩＩ（American Standard Character Information Interchange）（情報交換用米国標準文字）ＤＥＣコード値＃４９〜＃５７（数字）、＃６５〜＃７８及び＃８０〜＃９０（大文字）、並びに＃９７〜＃１１０及び＃１１２〜＃１２２（小文字）によって定義されるような判読可能な数字又は文字を与える。ＡＳＣＩＩ（American Standard Code for Information Interchange）（情報交換用米国標準コード）は、英語のアルファベットに基づいた文字コードである。ＡＳＣＩＩコードはコンピュータ、コミュニケーション装置、及びテキストと共に動作する他の装置においてテキストを表す。更に多くの文字を支持する最新の文字コードの多くはＡＳＣＩＩに歴史的な基礎を有する。
【００８０】
一実施形態では、レーザーマークによって、指又は舌で触れることで知覚できるテキストの差異が与えられる。これは点字を使用して文字を読む人にとって特に有用となり得る。従来より、突起及び刻印を型押しによって剤形に形成することが可能であり、これは圧縮時に錠剤に刻印される。レーザーマーキングを用いる実施形態では、マークはより精密に形成され、例えば、文字の直径は５ｍｍよりも小さく、又は１ｍｍよりも小さく、例えば０．５ｍｍよりも小さい。この実施形態では、深さは０．０５ｍｍを超え、例えば０．１ｍｍを超える。別の実施形態では、設けられるレーザーマークはバーコードの形態で存在する。別の実施形態では、レーザーマークを使用して文字、写真、又は写真、文字及び製品情報の組み合わせを提供する。
【００８１】
特定のタイプの医薬剤形へのインク印刷用途では、暗色の錠剤上に明色のインクを用いて実質的に判読可能なマーキングを設けることが困難である。こうした場合では、明色のインクが滲んだり流れたりして判読不能なマーキングとなってしまう。
【００８２】
本発明の一実施形態では、マンセル表色系の明度を使用してコアの色と第１又は第２のコーティングの色とを区別することができる。マンセル表色系を比色定量分析で用いて、色相、明度（value）（又は明度（lightness））、及び彩度（飽和度にほぼ等しい）の色の３属性に基づいて色を特定する色空間を特定する。本実施形態では、コアの色がコーティングの色よりも明るく、そのため、コーティングの表面にレーザー加工した時で、コアが露出した際にマーキングの画定を明確に読み取ることができる。本実施形態を更に画定するために、コアの色はマンセルスケールにおいて８．５〜１０の明度値を有し、コーティングの色はゼロ（０）〜２．５の暗度を有する。本実施形態では、コーティング（１つ又は複数）を除去してコアを露出させることによって形成されたＡＳＣＩＩイメージ（１つ又は複数）を剤形の表面から観測者まで約４５．７ｃｍ（１８インチ）の距離で、視力が少なくとも２０／２０よりも高い人間が認識かつ判読できる程度の可読性をマーキングが有さなければならない。より具体的な実施形態では、約４５．７ｃｍ（１８インチ）で観測者に視認できるＡＳＣＩＩイメージ（１つ又は複数）は、長さが約１〜約１０ｍｍ、例えば長さが約１ｍｍ〜約６ｍｍ、例えば長さが約２ｍｍ〜約４ｍｍである。
【００８３】
コーティングにワックスの使用を含まない特定の配合は、錠剤マーキングを目的としたレーザー穿孔加工をより容易にする。このサイズの文字のレーザー穿孔加工の他の利点としては、（印刷された文字のように）改変することも除去することもできないマーキング、及び、バッチ（１つ又は複数）を順番付けできること、又は１つのバッチ内でマーキングを変更できることが挙げられる。更に、透けて見える背景の一部を除いて均一な不透明の文字を形成する上で二酸化チタンの有効性は低いという事実により、レーザー法によって形成される白色の文字はより鮮明かつ容易に判読可能である。更に、「白色」を印刷するように設計された多くのインクは、実際にはインクの可読性を高めるためにいくらか少量のカラー顔料を含有している。ただし、コントラストを高める顔料の微妙な色合い又は錠剤の背景は、消費者によって知覚されることは通常ない。医薬品の識別においては識別マークの品質は極めて重要であり、各製品に固有である。したがって本明細書で述べるプロセスはこの製造分野における改善を可能にする。一実施形態では、レーザーマーキングされた文字における線の幅は、約０．０１３ｃｍ（０．００５インチ）〜約０．１２７ｃｍ（０．０５インチ）、例えば約０．０２０ｃｍ（０．００８インチ）〜約０．０５１ｃｍ（０．０２インチ）である。一実施形態では、レーザーマーキングされた文字における任意の線の長さは、約０．０１３ｃｍ（０．００５インチ）〜約０．２５４ｃｍ（０．１０インチ）、又は約０．０２５ｃｍ（０．０１インチ）〜約０．２０３ｃｍ（０．０８インチ）、又は約０．０５１ｃｍ（０．０２インチ）〜約０．１７８ｃｍ（０．０７インチ）である。
【００８４】
一実施形態では、マークの表面積は約０．０１００ｃｍ２〜約０．０５００ｃｍ２である。一実施形態では、マーキングの表面積は錠剤の表面積の約０．０５％〜約１．００％、例えば約０．１０％〜約０．５０％である。
【００８５】
当業者であれば、付属の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく当業者によって本発明の好ましい実施形態に様々な改変が行われ得る点は明白であろう。
【００８６】
本発明を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。
【実施例】
【００８７】
実施例１：白色プラセボカプレット及び円形錠剤用配合物の調製
１８，５６２．５ｇの微結晶セルロース及びＦＭＣ社（FMC corporation）からアビセル（Avicel）ｐＨ１０２（登録商標）として市販されているカルボキシメチルセルロースナトリウムＮＦ、及び６２５０ｇのカラーコン社（Colorcon corporation）からスターチ（Starch）１５００（登録商標）として市販されているアルファ化デンプンを２０号メッシュスクリーンに手動で通過させて、好適なプラスチックバッグ内で合わせる。１８７．５ｇのステアリン酸マグネシウムを上記アビセル／スターチ混合物の約１／３と合わせて２０号メッシュスクリーンに通過させる。残りのアビセル／スターチ混合物の半分を２クォート（２．２７Ｌ）のＶ−ブレンダーに加え、次いでステアリン酸マグネシウム／アビセル／スターチ混合物及び残りのアビセル／スターチ混合物を加えて５分間混合する。
【００８８】
パートＡ：上記配合物の約半分を使用して、１．０７２ｃｍ（２７／６４インチ）×０．２０６ｃｍ（０．０８１インチ）の円形押し型を備えた回転式錠剤プレス機上で白色プラセボ錠剤に圧縮する。錠剤を重さ約４９２ｍｇ、厚さ約７．１２ｍｍ、及び硬度約９．３ｋｐに圧縮する。
【００８９】
パートＢ：上記配合物の約半分を使用して、１７４６ｃｍ（６８７．５インチ）×７１４ｃｍ（２８１．２インチ）の模倣カプセル形状（「カプレット」）の押し型を備えた回転式錠剤プレス機上で白色プラセボカプレットに圧縮する。カプレットを重さ約５０２ｍｇ、厚さ約７．３０ｍｍ、及び硬度約８．５ｋｐに圧縮する。
【００９０】
実施例２：オレンジ色プラセボカプレット及び円形錠剤用配合物の調製
１８，４３７．５ｇの微結晶セルロース及びＦＭＣ社（FMC corporation）からアビセル（Avicel）ｐＨ  １０２（登録商標）として市販されているカルボキシメチルセルロースナトリウムＮＦ、６２５０ｇのカラーコン社（Colorcon corporation）からスターチ（Starch）１５００（登録商標）として市販されているアルファ化デンプン、及び１２５．０ｇのＦＤ＆Ｃ黄色６号を２０号メッシュスクリーンに手動で通過させて、好適なプラスチックバッグ内で合わせる。１８７．５ｇのステアリン酸マグネシウムを上記アビセル／スターチ／黄色６号混合物の約１／３と合わせて２０号メッシュスクリーンに通過させる。残りのアビセル／スターチ／黄色６号混合物の半分を２クォート（２．２７Ｌ）のＶ−ブレンダーに加え、次いでステアリン酸マグネシウム／アビセル／黄色６号／スターチ混合物及び残りのアビセル／スターチ／黄色６号混合物を加えて５分間混合する。
【００９１】
パートＡ：上記配合物の約半分を使用して、１．０７２ｃｍ（２７／６４インチ）×０．２０６ｃｍ（０．０８１インチ）の円形押し型を備えた回転式錠剤プレス機上でオレンジ色プラセボ錠剤に圧縮する。錠剤を重さ約４８４ｍｇ、厚さ約７．０５ｍｍ、及び硬度約１０．２ｋｐに圧縮する。
【００９２】
パートＢ：上記配合物の約半分を使用して、１７４６ｃｍ（６８７．５インチ）×７１４ｃｍ（２８１．２インチ）の模倣カプセル形状（「カプレット」）の押し型を備えた回転式錠剤プレス機上でオレンジ色プラセボカプレットに圧縮する。カプレットを重さ約５０６ｍｇ、厚さ約７．２７ｍｍ、及び硬度約８．６ｋｐに圧縮する。
【００９３】
実施例３：黒色フィルムコーティング溶液の調製
灌流用の１７６０ｇの滅菌水を５Ｌのステンレス鋼容器に加える。ライトニング（Lightning）実験用ミキサーを５０ＲＰＭに設定し、カラーコン社（Colorcon corporation）よりオパドライ（Opadry）（登録商標）として市販される、黒色着色料を含有するヒプロメロース系フィルムコーティングポリマー４４０．０ｇを加え、４５分間混合する。
【００９４】
実施例４：コアの黒色フィルムコーティング
実施例１のパートＡ（白色錠剤）及びパートＢ（白色カプレット）、並びに実施例２のパートＡ（オレンジ色錠剤）及びパートＢ（オレンジ色カプレット）のそれぞれから錠剤及びカプレット２．７５ｋｇずつ、全体で１１ｋｇを６１ｃｍ（２４インチ）の通気した（アセラコータ（Acela Cota））コーティングパンに加える。このバッチに約４４ｇ／分のスプレー速度、約１４ＲＰＭ、約８５℃の吸気温度、及び約３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）の霧化空気圧でスプレーコートする。１５００ｇのコーティング溶液をスプレーし、これは３００ｇの乾燥コーティング、又は２．７％の重量増分に相当する。
【００９５】
実施例５：銀色コーティング溶液の調製
灌流用の１８５ｇの滅菌水を１Ｌのステンレス鋼容器に加える。ライトニング（Lightning）実験用ミキサーを５０ＲＰＭに設定し、カラーコン社（Colorcon corporation）よりオパドライ（Opadry）（登録商標）として市販される、銀色着色料を含有するヒプロメロース系フィルムコーティングポリマー１５．０ｇを加え、４５分間混合する。
【００９６】
実施例６：コアの銀色トップコーティング
実施例４からの黒色コーティングした錠剤及びカプレット１ｋｇ（各２５０ｇ）を３８ｃｍ（１５インチ）のコンピュ−ラブ（Compu-Lab）社製錠剤コーティングユニットに加え、約７ｇ／分のスプレー速度、約７５℃の吸気温度、約１３８ｋＰａ（２０ｐｓｉ）の霧化空気圧、及び１５ＲＰＭで１．５％の重量増分に相当するだけスプレーコートする。
【００９７】
実施例７：コアの赤色／黄色トップコーティング
実施例６の実験を赤色／黄色のトップコーティング溶液で繰り返す。ここでコーティングは、カラーコン社（Colorcon corporation）よりオパドライ（Opadry）（登録商標）として市販される、１．５％の重量増分に相当する着色料黄色６号を含有した、ヒプロメロース系コーティングである。
【００９８】
実施例８：錠剤のレーザー穿孔加工
実施例４、６及び７の錠剤に穿孔して、孔に下側の層を露出させる。横励起大気圧（ＴＥＡ）ＣＯ２レーザーを用いてフィルムコーティングに穿孔する。約１０．６ナノメートルの波長及び約１０マイクロ秒のパルス幅を用いる。レーザー光線の光路にマスクを置くことによって任意の形状の孔を形成することができる。計算を容易にするために単純な円を用いる。例として「モトリン（Motrin）１００ｍｇ」の名称を穿孔する。錠剤上の孔の直径寸法は１．５ｍｍ〜２．０ｍｍで変化させることができる。レーザーによって除去される面積が大きいほど、より多くのエネルギーが必要とされる。
【００９９】
実施例６の錠剤に２組の孔を穿孔する。第１の組の孔では、コアにまで穿孔してコアのオレンジ色を露出させる。第２の組の孔では、第１の層のみに穿孔して黒色の第１のコーティング層を露出させる。約０．１５〜０．２０ジュール／ｍｍ２のレーザー強度では１つのパルスで外側コーティングの完全除去を達成する（内側コーティングを露出する）。約０．４〜０．８ジュール／ｍｍ２のレーザー強度では１つのパルスで外側コーティング及び内側コーティングの完全除去が達成される（通り抜けてコアを露出する）。
【０１００】
実施例９（印刷された識別子を有する、レーザー穿孔された被コーティング錠剤）：
実施例４（単一の層コーティングされたもの）及び実施例８（続いて「モトリン（Motrin）１００ｍｇ」という語がレーザー穿孔されたもの）からの黒色フィルムでコーティングされレーザー穿孔されたカプレットプラセボ剤形に、ハートネット（Hartnett）デルタ錠剤プリンターを通過させることによって更なる印字でマーキングし、銀色の食用インクを用いて「室温で保存（Store at RT）」という語を印刷する（ＲＴは室温を意味する）。
【０１０１】
実施例１０：白色プラセボカプレット及び円形錠剤用配合物の調製
１８，５６２．５ｇの微結晶セルロース及びＦＭＣ社（FMC corporation）からアビセル（Avicel）ｐＨ１０２（登録商標）として市販されているカルボキシメチルセルロースナトリウムＮＦ、及び６２５０ｇのカラーコン社（Colorcon corporation）からスターチ（Starch）１５００（登録商標）として市販されているアルファ化デンプンを２０号メッシュスクリーンに手動で通過させて、好適なプラスチックバッグ内で合わせる。１８７．５ｇのステアリン酸マグネシウムを上記アビセル／スターチ混合物の約１／３と合わせて２０号メッシュスクリーンに通過させる。残りのアビセル／スターチ混合物の約半分を２クォート（２．２７Ｌ）のＶ−ブレンダーに加え、次いでステアリン酸マグネシウム／アビセル／スターチ混合物及び残りのアビセル／スターチ混合物を加えて５分間混合する。
【０１０２】
パートＡ：上記配合物の約半分を使用して、１．０７２ｃｍ×０．２０６ｃｍ（２７／６４インチ×０．０８１インチ）の円形押し型を備えた回転式錠剤プレス機上で白色プラセボ錠剤に圧縮する。錠剤は重さ約４９２ｍｇ、厚さ約７．１２ｍｍ、及び硬度約９．３ｋｐに圧縮する。
【０１０３】
パートＢ：上記配合物の約半分を使用し、１７４６ｃｍ×７１４ｃｍ（６８７．５インチ×２８１．２インチ）の模倣カプセル形状（「カプレット」）の押し型を備えた回転式錠剤プレス機上で白色プラセボ錠剤に圧縮する。カプレットを重さ約５０２ｍｇ、厚さ約７．３０ｍｍ、及び硬度約８．５ｋｐに圧縮する。
【０１０４】
実施例１１：ポリエチレングリコールと共にＨＰＭＣを含有する黒色フィルムコーティング溶液の調製
灌流用の１７６０ｇの滅菌水を５Ｌのステンレス鋼容器に加える。ライトニング（Lightning）実験用ミキサーを５０ＲＰＭに設定し、カラーコン社（Colorcon corporation）よりオパドライ（Opadry）（登録商標）として市販される、黒色着色料を含有する、ヒプロメロース系フィルムコーティングポリマー４４０．０ｇを加え、４５分間混合する。
【０１０５】
実施例１２：ポリエチレングリコールと共にＨＰＭＣコーティングを用いるコアの黒色フィルムコーティング
実施例１０のパートＡ（白色錠剤）及びパートＢ（白色カプレット）のそれぞれから錠剤及びカプレットを２．７５ｋｇずつ、全体で５．５ｋｇを６１ｃｍ（２４インチ）の通気した（アセラコータ（Acela Cota））コーティングパンに加える。このバッチを約４４ｇ／分のスプレー速度、約１４ＲＰＭ、約８５℃の吸気温度、及び約３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）の霧化空気圧でスプレーコーティングする。７５０ｇのコーティング溶液をスプレーし、これは３００ｇの乾燥コーティング、又は約２．７％の重量増分に相当する。
【０１０６】
実施例１３：ＨＰＭＣ及びポリデキストロースを含有する黒色コーティング溶液の調製
灌流用の１８５ｇの滅菌水を１Ｌのステンレス鋼容器に加える。ライトニング（Lightning）実験用ミキサーを５０ＲＰＭに設定し、カラーコン社（Colorcon corporation）よりオパドライ（Opadry）（登録商標）として市販される、黒色着色料を含有する、ヒプロメロース系フィルムコーティングポリマー１５．０ｇを加え、４５分間混合する。
【０１０７】
実施例１４：ＨＰＭＣ及びポリデキストロースを含有する溶液を用いるコアの黒色トップコーティング
実施例１０のパートＡ（白色錠剤）及びパートＢ（白色カプレット）のそれぞれから錠剤及びカプレットを２．７５ｋｇずつ、全体で５．５ｋｇを６１ｃｍ（２４インチ）の通気した（アセラコータ（Acela Cota））コーティングパンに加える。このバッチを約４４ｇ／分のスプレー速度、約１４ＲＰＭ、約８５℃の吸気温度、及び約３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）の霧化空気圧でスプレーコーティングする。７５０ｇのコーティング溶液をスプレーし、これは３００ｇの乾燥コーティング、又は約２．７％の重量増分に相当する。
【０１０８】
実施例１５：ゼラチンに短時間浸漬してコーティングされたカプレット
パートＡ：無色ゼラチンベース浸漬分散液の調製
下表の成分を用いて無色ゼラチンベース浸漬溶液の２０Ｌバッチを調製する。約８５℃の温度の精製水を、真空ポンプを有する被覆混合槽に加える。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をこの水に加え、次いで混合しながら２７５ブルームのゼラチン及び２５０ブルームのゼラチンを加える。ゼラチン配合物の添加後の混合物の温度は約５７℃である。このゼラチン溶液を１０分間混合し、次に真空下で４時間脱気した。
【０１０９】
【表１】
2010530894.tif 000003
【０１１０】
パートＢ）黄色ゼラチンベース浸漬溶液の調製
実施例１５Ａに従って調製した無色ゼラチンベース浸漬溶液５ｋｇを被覆混合槽に移す。０．２２ｋｇのオパチント（Opatint）イエローＤＤ２１２５を加える。混合槽を約５５℃の溶液温度に維持しながらこの溶液を低速で４時間（周囲気圧下で）混合して脱気する。
【０１１１】
パートＣ）赤色ゼラチンベース浸漬溶液の調製
実施例１５Ａに従って調製した無色ゼラチンベース浸漬液５ｋｇを被覆混合槽に移す。０．２２ｋｇのオパチント（Opatint）レッドＤＤ１７６１を加える。混合槽を約５５℃の溶液温度に維持しながらこの溶液を低速で４時間（周囲気圧下で）混合して脱気する。
【０１１２】
パートＤ）従来のジェルキャップ用のサブコーティングしたコアのゲル浸漬
実施例１０に従って調製したサブコーティングしたカプレットコアをプラスチック製のピペットに入れ、パートＡ及びパートＢからの溶液中に手動で短時間浸漬して、約２〜４ｍｍのサブコーティング（黒色フィルムコーティング）の帯部を露出させる。
【０１１３】
実施例１６：錠剤のレーザー穿孔加工
実施例１２、１４及び１５のパートＤからの錠剤をレーザー加工して、マーキングにサブコーティング又はフィルムコーティング層を貫通させて下側のコアを露出させる。横励起大気圧（ＴＥＡ）ＣＯ２レーザーを用いてフィルムコーティングに穿孔した。約１０．６ナノメートルの波長及び毎秒約２０パルスのパルス幅を用いる。約１９７．５Ｗ／ｃｍ２のワット数を用いて所望のマーキングを形成した。レーザー光線の光路にマスクを置くことによって任意の形状のマーキングを形成することができる。例示の目的で、表面積が０．０１３１ｃｍ２の「Ｚ」のマークを１錠当たり約１１．６９ｃｍ２の表面積を有するカプレットに穿孔する。光学顕微鏡を用いて測定すると、「Ｚ」の文字の上部の第１の線の長さは０．１２３５５ｃｍ（０．０４８６４インチ）であり、「Ｚ」の文字の中間の第２の線の長さは０．１４２０９ｃｍ（０．０５５９４インチ）であり、下部の第３の線の長さは０．１３４２６ｃｍ（０．０５２８６インチ）である。光学顕微鏡を用いて測定すると、「Ｚ」の文字の上部の第１の線の幅は０．０３４８ｃｍ（０．０１３７０インチ）であり、「Ｚ」の文字の中間の第２の線の幅は０．０２８０７ｃｍ（０．０１１０５インチ）であり、下部の第３の線の幅は、０．０４０１ｃｍ（０．０１５７８９インチ）である。レーザーによって除去される面積が大きいほど、より多くのエネルギーが必要とされる。
【０１１４】
観察：コーティングがポリエチレングリコールを含有する実施例１２で製造したカプレットは、レーザー処理の際に明瞭なマークを形成しなかったという点で、レーザー穿孔加工において好ましく機能しなかった。実施例１４からのカプレットはレーザー処理において好ましく機能し、明瞭かつ簡潔なマークを形成し、これらのカプレットのコーティングに用いたコーティング溶液にはポリエチレングリコールは含まれていなかった。
【０１１５】
実施例１７：（印刷された識別子を有する、レーザー穿孔された被コーティング錠剤）：
実施例１６からの、黒色フィルムでコーティングされ、レーザー穿孔されたカプレット（単一の層コーティングされたもの）及び短時間の浸漬を行ったものに、ハートネット（Hartnett）デルタ錠剤プリンターを通過させることによって明るい色のゼラチンコーティングを行った端部のみに更なる印字でマーキングし、銀色の食用インクを用いて「室温で保存（Store at RT）」という語を印刷する（ＲＴは室温を意味する）。
【０１１６】
〔実施態様〕
（１）  ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第１のコーティング及び前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、剤形。
（２）  前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティング及び前記第１のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含む、実施態様１に記載の剤形。
（３）  前記第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる透明な第３のコーティングを更に含む、実施態様１に記載の剤形。
（４）  前記コアが、圧縮された錠剤である、実施態様１に記載の剤形。
（５）  前記圧縮された錠剤が細長い形状を有する、実施態様１に記載の剤形。
（６）  印刷物が前記第１及び第２のコーティングのうちの少なくとも一方の外表面上に与えられる、実施態様１に記載の剤形。
（７）  前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、実施態様１に記載の剤形。
（８）  ａ）外表面を有する着色されたコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第２のコーティングは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１のコーティング中の着色料は前記コアの色とは異なっており、
前記着色されたコアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、剤形。
（９）  下側の前記第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように少なくとも１つの開口部が前記第２のコーティングを貫通する、実施態様８に記載の剤形。
（１０）  印刷物が前記第１及び第２のコーティングのうちの少なくとも一方の外表面上に与えられる、実施態様８に記載の剤形。
（１１）  前記第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる透明な第３のコーティングを更に含む、実施態様８に記載の剤形。
（１２）  前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、実施態様８に記載の剤形。
（１３）  ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、剤形。
（１４）  前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、実施態様１３に記載の剤形。
（１５）  ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記第１のコーティングの少なくとも一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられ、前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられており、少なくとも前記第２のコーティングを貫通する前記１以上の開口部が前記第１のコーティング及び前記コアの表面積の１５％未満を露出する、剤形。
（１６）  前記第２のコーティングの少なくとも一部を覆って設けられる透明な第３のコーティングを更に含む、実施態様１５に記載の剤形。
（１７）  印刷物が前記第１及び第２のコーティングのうちの少なくとも一方の外表面上に与えられる、実施態様１５に記載の剤形。
（１８）  前記第１又は第２のコーティングが非ゼラチン状である、実施態様１５に記載の剤形。
（１９）  前記コアがアセトアミノフェンを含み、５０ｒｐｍでの米国薬局方指定装置ＩＩ（パドル法）内の米国薬局方指定のｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で６分後に前記アセトアミノフェンの少なくとも約９０％が前記コアから放出される、実施態様１５に記載の剤形。
（２０）  前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティング及び前記第１のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を更に含む、実施態様１５に記載の剤形。
（２１）  ａ）外表面を有する着色された液体又は半固体のコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のゼラチン状コーティングと、
ｃ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を含む剤形であって、
前記第２のコーティングは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第２のコーティング中の着色料は前記第１のコーティングされたコアの色とは異なっており、
前記コーティングされ着色された液体又は半固体のコアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、剤形。
（２２）  剤形を製造するための方法であって、
ａ）第１の色を有する第１のコーティングを固体コアの外表面の少なくとも一部を覆って設けることと、
ｂ）第２の色を有する第２のコーティングを前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆って設けることと、
ｃ）前記第１のコーティングの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を設けることと、を含む、方法。
（２３）  前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、レーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられる、実施態様２２に記載の方法。
（２４）  剤形を製造するための方法であって、
ａ）第１のコーティングを、第１の色を有する固体コアの外表面の少なくとも一部を覆って設けることと、
ｂ）第２の色を有する第２のコーティングを前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆って設けることと、
ｃ）前記固体コアの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を設けることと、を含む、方法。
（２５）  前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、レーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられる、実施態様２４に記載の方法。
（２６）  剤形を製造するための方法であって、
ａ）第１の色を有する第１のコーティングをコアの外表面の少なくとも一部を覆って設けることと、
ｂ）第２の色を有する第２のコーティングを前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆って設けることと、特定の順序ではなく、
ｃ）前記第１のコーティングの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を設けることと、
ｄ）前記コアの一部を露出するように少なくとも前記第２のコーティングを貫通する少なくとも１つの開口部を設けることと、を含む、方法。
（２７）  前記第１のコーティングの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、第１のエネルギーレベルで動作するレーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられ、前記コアの一部を露出するように少なくとも前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、第２のエネルギーレベルで動作するレーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられる、実施態様２６に記載の方法。
（２８）  前記第１のコーティングの一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、第１のエネルギーレベルを有する光線を発生する第１のフィルターを有するレーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられ、前記コアの一部を露出するように少なくとも前記第２のコーティングを貫通する前記少なくとも１つの開口部が、前記第１のフィルターから出射される前記光線とは異なるエネルギーレベルのレーザーを使用して前記第２のコーティングの一部を除去することによって設けられる、実施態様２６に記載の方法。
（２９）  固有の文字及び色によって剤形を識別する方法であって、前記剤形が、ａ）外表面を有するコアと、
ａ）前記コアの前記外表面の少なくとも一部を覆う第１のコーティングと、
ｂ）前記第１のコーティングの少なくとも一部を覆う第２のコーティングと、を有し、
前記第１及び第２のコーティングのそれぞれは少なくとも１つの着色料を含有し、前記第１及び第２のコーティング中の前記着色料は互いに異なっており、
前記コアの前記外表面の一部を露出するように前記第２のコーティングを貫通して少なくとも１つの開口部が設けられている、方法。
（３０）  ａ）外表面を有するコアと、
ｂ）前記コアの前記外表面の少なくとも８０％を覆う単一のフィルムコーティングと、
ｃ）前記コアを露出するフィルムコーティング層の不在によって形成された画像であって、ＤＥＣコード値が＃４９〜＃５７（数字）、＃６５〜＃７８及び＃８０〜＃９０（大文字）、並びに、＃９７〜＃１１０及び＃１１２〜＃１２２（小文字）であるＡＳＣＩＩ文字のサブセットによって定義される少なくとも２以上の文字から構成される、画像と、を含む、剤形。
（３１）  前記画像が色の差異を検出することによって視覚的に検出される、実施態様３０に記載の剤形。
（３２）  前記コアの色が非白色である、実施態様３０に記載の剤形。
（３３）  有効成分が即時放出型である、実施態様３０に記載の剤形。
（３４）  レーザーを使用して前記外表面の最大で２０％を除去することによって、フィルムコーティングの不在により形成された画像が得られる、実施態様３０に記載の剤形を製造するための方法。
（３５）  レーザーを使用して前記外表面の最大で２０％を除去することによって、フィルムコーティングの不在により形成された画像が得られる、実施態様３０に記載の剤形を製造するための方法。
（３７）  前記剤形が、前記フィルムコーティングされた部分上にインクからなる更なるマーキングを有する、実施態様３０に記載の剤形。
（３８）  前記コアが、８．５〜１０の明度を有し、前記コーティングが０〜２．５の明度を有する、実施態様３０に記載の剤形。
（３９）  前記インクが裸眼では検出できないが紫外線下でのみ視認される、実施態様３４に記載の剤形。
（４０）  インクの層によって形成された、前記フィルムコーティングされた部分上の更なるマーキングが、人間の目で検出することができる、実施態様３１に記載の剤形。
【図１】
2010530894.tif 000004
【図２】
2010530894.tif 000005
【図３】
2010530894.tif 000006
【図４】
2010530894.tif 000007
【国際調査報告】
2010530894.tif 000008