(57)【要約】  式(I)2010519187.tif 000074［式中、変形RおよびXは、本明細書で定義している］で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグエステル。
2010519187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010519187.tif 000071
［式中、
Xは、CH2またはNHであり;
nは、1または2であり;
Rは、C3-C18 シクロアルキル、C3-C18 ヘテロシクロアルキル、C3-C18 ヘテロアリール、C3-C18 アリールから選択され;
Rは、所望により、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 ヘテロシクロアルキル、C3-C8 アリールおよびC3-C8 ヘテロアリールから選択される基Bと共に縮合し;
そしてRおよびBは、各々独立して、非置換であるか、または独立して、ハロ、C1-C7 アルコキシ、オキソ、C1-C7 アルキル、C1-C7 アルコキシ-C1-C7 アルコキシ、C2-C7 アルケニル、C2-C7 アルケニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-C1-C7 アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、C1-C7 アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルホニルから選択される1個またはそれ以上の基を示すR1で置換されており; R1は、それ自身、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C7 アルケニル、C2-C7 アルケニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-C1-C7 アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、C1-C7 アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシから選択される1個またはそれ以上の基で置換されている］
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Xが、NHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが、C3-C18 ヘテロアリールであり、そしてRおよびBが、各々独立して、非置換であるか、または請求項1で定義したR1で置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Rが、ベンゾフラニルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)メトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-((R,S)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4,6-ジフルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(5-クロロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-((RS)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミドアミド
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
から選択される請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
自己免疫性もしくは炎症性疾患または状態の予防、改善または処置用医薬としての使用のための、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
HIV感染またはAIDSの予防、改善または処置用医薬としての使用のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
式(III)
【化２】
2010519187.tif 000072
［式中、
R”は、HまたはC1-C7 アルキル基である］
で示される化合物を、式(IV)
【化３】
2010519187.tif 000073
で示される化合物と反応させ、生じた式(I)の化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項1で定義した式(I)の化合物の製造法。
【請求項９】
請求項8の方法により取得可能な化合物。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
自己免疫性もしくは炎症性疾患または状態の処置での使用用医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
HIV感染またはAIDSの処置での使用用医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする対象で、ケモカイン受容体もしくはマクロファージタンパク質を阻害するか、または炎症を軽減させる方法であって、該対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
該対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、炎症性もしくは自己免疫性疾患または状態を処置する方法。
【請求項１５】
該対象に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、HIV感染またはAIDSを処置する方法。
【請求項１６】
炎症性もしくは自己免疫性疾患または状態またはHIVもしくはAIDSの処置のための、メトトレキサート、抗TNF剤、抗IL-1剤、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤および抗レトロウイルス剤から選択される1個またはそれ以上の薬剤と組合わせた請求項1に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体2 (CCR-2)およびケモカイン受容体5 (CCR-5)のアンタゴニストである二環式カルボニルアミノ誘導体、ならびに単球およびT細胞の遊走および活性化に関与する疾患および障害(炎症性疾患を含む)の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
したがって、第1の局面で、本発明は、式(I)
【化１】
2010519187.tif 000003
［式中、
Xは、CH2またはNHであり;
nは、1または2であり;
Rは、C3-C18 シクロアルキル、C3-C18 ヘテロシクロアルキル、C3-C18 ヘテロアリール、C3-C18 アリールから選択され;
Rは、所望により、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 ヘテロシクロアルキル、C3-C8 アリールおよびC3-C8 ヘテロアリールから選択される基Bと共に縮合し;
そしてRおよびBは、各々独立して、非置換であるか、または独立して、ハロ、C1-C7 アルコキシ、オキソ、C1-C7 アルキル、C1-C7 アルコキシ-C1-C7 アルコキシ、C2-C7 アルケニル、C2-C7 アルケニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-C1-C7 アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、C1-C7 アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルホニルから選択される1個またはそれ以上の基を示すR1で置換されており; R1は、それ自身、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C7 アルケニル、C2-C7 アルケニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-C1-C7 アルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、C1-C7 アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシから選択される1個またはそれ以上の基で置換されている］
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【０００３】
疑義を避けるために、下記の用語は、本明細書および特許請求の範囲を通して、下記の意味を有するものと理解されるべきである。
【０００４】
有機基または化合物を示すとき、“低級”なる用語は、7個までの(7個を含む)炭素原子を有する分岐もしくは非分岐であり得る化合物または基を意味する。
【０００５】
低級アルキル基は、分岐、非分岐または環状であり得て、1から7個の炭素原子、好ましくは、1から4個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第3級ブチルまたは2,2-ジメチルプロピルを示す。
【０００６】
低級アルコキシ基は、分岐または非分岐であり得て、1から7個の炭素原子、好ましくは、1から6個の炭素原子を含む。低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは第3級ブトキシを示す。低級アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル - 低級アルキルオキシを含む。
【０００７】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケノキシ基は、分岐または非分岐であり、2から7個の炭素原子、好ましくは、1から4個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ-1−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ同等物を示す。
【０００８】
本出願において、酸素含有置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有ホモログ、例えば、チオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。
【０００９】
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００１０】
アリールは、炭素環式アリール、ヘテロアリールまたはビアリールを示す。
【００１１】
炭素環式アリールは、6から18個の環原子を含む芳香族性環状炭化水素である。それは、単環式、二環式または三環式であり得て、例えば、ナフチル、フェニル、または1、2もしくは3個の置換基で単、二もしくは三置換されたフェニルであり得る。
【００１２】
ヘテロアリールは、5から18個の環原子を含み、そのうちの1個またはそれ以上が、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子である、芳香族性単環式もしくは二環式炭化水素である。ヘテロアリールは、単、二、もしくは三環式であり得る。好ましくは、1または2個のヘテロ原子が存在する。ヘテロアリールは、例えば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリルを示す。ヘテロアリールはまた、そのような置換された基を含む。
【００１３】
シクロアルキルは、3から18個の環原子、好ましくは、3から6個の環原子を含む飽和または不飽和であり得る、単、二もしくは三環式炭化水素を示す。シクロアルキルは、架橋および縮合環系を含む。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは、所望により、置換されていてもよい。
【００１４】
ヘテロシクロアルキルは、飽和または不飽和であり得て、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子の1個またはそれ以上、好ましくは、1から3個を含む、単、二もしくは三環式炭化水素を示す。好ましくは、それは、3から18個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルなる用語は、また、縮合および架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば、3-ヒドロキシ-8-アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト-8−イルを含むことを意図する。
【００１５】
薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解により、または生理学的な条件下で、式(I)の遊離カルボン酸に変換され得るエステル誘導体である。そのようなエステルは、例えば、低級アルキルエステル(例えば、メチルもしくはエチルエステル)、カルボキシ-低級アルキルエステル、例えば、カルボキシメチルエステル、ニトロオキシ-低級アルキルエステル(例えば、4-ニトロオキシブチルエステル)である。
【００１６】
式(I)に関して、好ましくは、Xは、NHである。
【００１７】
好ましくは、nは、1である。
【００１８】
Rは、好ましくは、非置換であるか、または置換されたC3-C18 ヘテロアリールから選択され、所望により、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 ヘテロシクロアルキル、C3-C8 アリールおよびC3-C8 ヘテロアリールから選択される基Bと共に縮合し;
RおよびBは、各々独立して、非置換であるか、または上記したR1で置換されている。
【００１９】
Rは、より好ましくは、非置換であるか、または上記したR1で置換されているチアゾイル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニルもしくは4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラニルである。
【００２０】
Rは、また、より好ましくは、非置換であるか、または上記したR1で置換されているベンゾフラニルである。
【００２１】
あるいは、好ましくは、Rは、所望により、C3-C8 シクロアルキル、C3-C8 ヘテロシクロアルキル、C3-C8 アリールおよびC3-C8 ヘテロアリールから選択される基Bと共に縮合したC3-C18 ヘテロシクロアルキルであり;
RおよびBは、各々独立して、非置換であるか、または上記したR1で置換されている。
【００２２】
また、より好ましくは、Rは、テトラヒドロフラニルまたは2,3-ジヒドロベンゾフラニルである。各々の場合には、Rは、非置換であるか、または上記したとおり置換されている。
【００２３】
式Iの好ましい化合物は、
4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)メトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-((R,S)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(4,6-ジフルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(5-クロロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-((RS)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミドアミド
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
である。
【００２４】
本発明の第2の局面によると、自己免疫性もしくは炎症性疾患または状態の予防、改善または処置用医薬としての使用のための式(I)の化合物を提供する。
【００２５】
本発明の第3の局面によると、式(III)
【化２】
2010519187.tif 000004
［式中、
R”は、HまたはC1-C7 アルキル基である］
で示される化合物を、式(IV)
【化３】
2010519187.tif 000005
で示される化合物と反応させ、生じた式(I)の化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、式(I)の化合物の製造法を提供する。
【００２６】
本発明の方法は、慣用的な方法で達成される。
【００２７】
該方法は、酸もしくはエステルとアミンの縮合反応である。それは、便利には、溶媒、例えば、DMF中、カップリング剤、例えば、TBTU/DIEAの存在下、酸とアミンを反応させるか、またはカップリング剤、例えば、HOBT/EDCの存在下、エステルとアミンを反応させることにより達成される。
【００２８】
式(III)の適当な化合物は、反応スキーム4により下記したとおり、4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルから製造し得る(4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル自身は、スキーム1に記載したとおり、製造し得る)。
【００２９】
式(IV)の化合物は、下記のスキーム2および3にしたがって、製造し得る。
【００３０】
本発明の化合物は、慣用的な方法で、反応混合物から回収し、精製し得る。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用的な方法で、例えば、分別結晶、または相当する非対称に置換された、例えば、光学的に活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３１】
出発物質および中間体は、既知であるか、または既知の方法にしたがって、もしくは実施例に記載したのと同様の方法で製造し得る。
【００３２】
本発明の第4の局面によると、上記の方法のいずれか1つにより取得可能な化合物を提供する。
【００３３】
本発明の第5の局面によると、式(I)の化合物を薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の第6の局面によると、自己免疫性もしくは炎症性疾患または状態の処置での使用用医薬の製造における、式(I)の化合物の使用を提供する。
【００３５】
本発明の第7の局面によると、処置を必要とする対象で、ケモカイン受容体もしくはマクロファージタンパク質を阻害するか、または炎症を軽減させる方法であって、該対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の第8の局面によると、該対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、炎症性もしくは自己免疫性疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００３７】
本発明の薬剤は、下記の方法により製造し得る。
【００３８】
実験の項
略称:
BOC: t-ブチルオキシカルボニル
Boc2O: Di-t-ブチルジカーボネート
BuLi: n-ブチルリチウム
DCM: ジクロロメタン
DEAD: ジエチル アザジカルボキシレート
DIEA: エチル-ジイソプロピル-アミン
DMAP: ジメチル-ピリジン-4−イル-アミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: (3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミドヒドロクロライド
Ether: エトキシ-エタン
EtOH: エタノール
EtOAc: 酢酸エチルエステル
HCl: 塩酸
HOBT: ベンゾトリアゾール-1−オール
LAH: 水素化リチウムアルミニウム
MeOH: メタノール
NaOH: 水酸化ナトリウム
NMP: 1-メチル-ピロリジン-2-オン
Pd/C: 炭素上のパラジウム
RT: 室温
TBTU: O-(1H-ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
t-BuOH: 2-メチル-プロパン-2−オール
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
【００３９】
1H-NMRスペクトルはVarian Gemini 400 MHzのNMRスペクトロメーターで記録する。重要なピークを：多重度(s、シングレット; d、ダブレット; t、トリプレット; q、カルテット; m、マルチプレット; br、ブロード)およびプロトン数の順に列記する。電子スプレーイオン化(ESI)マススペクトルをHewlett Packard 5989Aマススペクトロメーターで記録する。マススペクトル測定の結果をチャージに対する質量の比として記載する。分取ＨＰＬＣ精製を、XTerra(商標) RP18 19x150mmカラムで、アセトニトリル/水またはMeOH/水を溶離剤とする系を使用して、行う。これらの実施例で利用する、全ての試薬、出発物質および中間体は、商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の手段により、容易に製造される。
【００４０】
インドール構成要素の合成
インドール構成要素2は、下記の反応スキームにしたがって、製造する。
【００４１】
反応スキーム1:
【化４】
2010519187.tif 000006
【００４２】
(1)工程A: 4-ベンジルオキシ-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(1)
4-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(50 g, 169 mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)を、100 mlの酢酸エチルに懸濁する。酢酸エチル中のBoc2O (36.9 g, 169 mmol)の溶液を、滴下で加え、混合物を、室温で5時間、撹拌する。混合物を、水および塩水で、連続して洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。黄色固体を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００４３】
MS (ESI): 396 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.5 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H).
【００４４】
(2)工程B: 4-ヒドロキシ-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(2)
炭素(1 g)上、10% パラジウムを、アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに入れ、50 mlのエタノールで覆う。250 ml エタノール中の(4-ベンジルオキシ-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(1) (35 g, 88.5 mmol)の溶液を加え、その後、ギ酸アンモニウム(6.3 g, 97.4 mmol)を加える。混合物を、室温で30分間、撹拌する(TLCコントロール)。反応の完了後、混合物をろ過し、蒸発により、白色固体を得て、さらに、ジエチルエーテル/ヘキサンから、再結晶により精製する。
【００４５】
MS (ESI): 208 [M]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.2 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
【００４６】
アミン構成要素の合成
アミン構成要素6および14は、下記の反応スキームにしたがって、製造する。
【００４７】
反応スキーム2:
【化５】
2010519187.tif 000007
【００４８】
2,2-ジメチル-プロピオン酸(3S,4S)-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(6)の合成:
(1)工程A: (1-RS,3-RS)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4−オール(3)
1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリドン(25 g, 123 mmol)を、200 mlのメタノールに溶解し、室温で撹拌する。NaBH4 (2.3 g, 61.5 mmol)を少量ずつ、1時間、加える(発熱反応、30℃)。黄色溶液を、室温でさらに30分間、撹拌する。次いで、混合物を、減圧下、蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。
【００４９】
MS (ESI): 205 [M]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.15 - 7.3 (m, 5H), 4.5 and 4.3 (d, OH), 3.38 (s, 2H), 3.55 and 2.89 (m, 1H), 2.6 - 2.75 (m, 2H), 1.9 (dt, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.3 - 1.5 (m, 2H), 0.84 (d, 3H).
【００５０】
(2)工程B: 2,2-ジメチル-プロピオン酸(3RS,4RS)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(4)
(1-RS,3-RS)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4−オール(3) (24.9g, 121 mmol)を、500 mlの乾燥THFに溶解する。トリエチルアミン(25.4 ml, 182 mmol)を加え、その後、塩化ピバロイル(21.9 g, 182 mmol)を、ゆっくりと加える。反応混合物を、還流下で一晩、加熱する(80℃)。混合物をろ過し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を、1N 水性水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。粗生成物(シス/トランス混合物)を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 5:95)で精製し、純粋なトランス異性体を得る。
【００５１】
MS (ESI): 290 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.28 (m, 5H), 4.75 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.9 - 2.2 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.78 (d, 3H).
【００５２】
(3)工程C: 2,2-ジメチル-プロピオン酸(3RS,4RS)-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(5)
水酸化パラジウム(炭素上、20%、1.5 g)を、アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに入れ、メタノールで覆う。300 mlのメタノール中の2,2-ジメチル-プロピオン酸(3RS,4RS)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(4) (15 g, 51.8 mmol)の溶液を加え、その後、1.3M メタノールHCl溶液(62 ml, 78 mmol)を加える。次いで、混合物を、標準圧下で20時間、水素化する。溶液を、セリットを通してろ過し、減圧下、蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、1N 水性水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。
【００５３】
MS (ESI): 200 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.32 (dt, 1H), 3.3 (br, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.45 (dt, 1H), 2.15 (dd, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.78 (d, 3H).
【００５４】
(4)工程D: 2,2-ジメチル-プロピオン酸(3S,4S)-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(-)-ジベンゾイル酒石酸塩(6)
2,2-ジメチル-プロピオン酸(3RS,4RS)-3-メチル-ピペリジン-4−イル エステル(5) (9.6 g, 48 mmol)を、50 mlの酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル中の(-)-ジベンゾイル酒石酸塩(8.6 g, 24 mmol)の溶液を、滴下で加える。沈殿をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、無色の結晶を得る。
【００５５】
反応スキーム3:
【化６】
2010519187.tif 000008
【００５６】
(3S,4S)-1-[2-(cis-4-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-エチル]-3-メチル-ピペリジン-4−オール(14)の合成:
(1)工程A: (シクロヘキサ-2-エンスルホニル)-ベンゼン(7)
ブロモシクロヘキセン(35.9 ml, 310.5 mmol)を、1lのDMFに溶解し、0℃まで冷却し、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(86.6 g, 527.8 mmol)の添加後、混合物を、室温で17時間、撹拌する。次いで、混合物を、高真空下、蒸発させる。残渣を、エーテルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:9)、1kg シリカゲル)で精製する。
【００５７】
MS (ESI): 223.3 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.88 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.4 - 2.0 (m, 6H).
【００５８】
(2)工程B: [2-(1-ベンゼンスルホニル-シクロヘキサ-2−エニル)-エトキシメチル]-ベンゼン(8)
シクロヘキサ-2-エンスルホニル-ベンゼン(7) (10 g, 45 mmol)を、450 mlの乾燥THFに溶解し、-20℃まで冷却する。次いで、ヘキサン中の1.6 M BuLi(30.9 ml, 49.5 mmol)を加え、15分間、撹拌する。ベンジル 2-ブロモエチルエーテル(8.5 ml, 54 mmol)の添加後、混合物を、0℃で1時間、撹拌する。次いで、混合物を、蒸発乾固する。残渣を、氷/1M HClで処理し、エーテルで2回、抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００５９】
MS (ESI): 357.2 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.85 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 5H), 6.15 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.5 - 3.8 (m, 3H), 1.4 - 2.3 (m, 7H).
【００６０】
(3)工程C: (2-シクロヘキサ-1,3-ジエニル-エトキシメチル)-ベンゼン(9)
[2-(1-ベンゼンスルホニル-シクロヘキサ-2−エニル)-エトキシメチル]-ベンゼン (8) (16 g, 44.9 mmol)を、tert. ブタノール(450 ml)に溶解し、カリウム tert.-ブトキシド(11.1 g, 98.7 mmol)の添加後、混合物を、80℃で32時間、撹拌する。次いで、混合物を、氷に注ぎ、ペンタンで抽出する。有機層を分離し、飽和 NaCl-溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:9)、シリカゲル)で精製する。
【００６１】
MS (ESI): 215 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.2 - 7.4 (m, 5H), 5.84 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.0 - 2.3 (m, 4H).
【００６２】
(4)工程D: (1S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10)
(2-シクロヘキサ-1,3-ジエニル-エトキシメチル)-ベンゼン (9) (6 g, 28 mmol)を、280 mlの乾燥塩化メチレンに溶解し、0℃まで冷却する。モレキュラー・シーブ(6g, UOP Type 4A)およびN-BOC-ヒドロキシルアミン(5.6 g, 42 mmol)を少量ずつ添加後、テトラプロピルアンモニウム(メタ)ペリオデート(10.8 g, 28 mmol)を少量ずつゆっくりと加える。混合物を、1時間、撹拌する。次いで、混合物を、CH2Cl2で希釈し、-10℃まで冷却する。2M Na2S2O5の溶液を、ゆっくりと加える(発熱!)。混合物を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:9)、シリカゲル)で精製する。
【００６３】
MS (ESI): 346 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3 (m, 5H), 6.53 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 1.5 - 2.1 (m, 6H), 1.34 (s, 9H).
【００６４】
(5)工程 E: 1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11)
1g Pd-Cを、アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに入れ、エタノールで覆う。58 mlのエタノール中の(1S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(10) (2g, 5.8 mmol)の溶液を加え、混合物を、室温で6時間、水素化する。次いで、混合物を、セリットを通してろ過し、減圧下、蒸発させる。生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００６５】
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.28 (t, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.49 (dt, 2H), 1.6 - 1.95 (m, 8H), 1.56 (t, 2H), 1.41 (s, 9H).
【００６６】
(6)工程 F: 1-{2-[(3S,4S)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-3-メチル-ピペリジン-1−イル]-エチル}-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(12)
(1S,4S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(11) (620 mg, 2.41 mmol)を、24 mlのプロピオニトリルに溶解し、アミン6 (480 mg, 2.41 mmol)、ヨウ化シアノメチル-トリメチル-ホスホニウム(796 mg, 6 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2 ml, 12 mmol)の添加後、混合物を、120℃で16時間、撹拌する。次いで、混合物を、減圧下、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで希釈し、10% K2CO3-およびNaCl-溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(9.5:0.5)、シリカゲル)で精製する。
【００６７】
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.25 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.5 - 2.0 (m, 15H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (d, 3H).
【００６８】
(7)工程 G: (3S,4S)-3-メチル-1-[2-(2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-1−イル)-エチル]-ピペリジン-4−オール ヒドロクロライド(13)
(1S,4S)-1-{2-[(3S,4S)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-3-メチル-ピペリジン-1−イル]-エチル}-2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(12) (880 mg, 2 mmol)を、20 mlの水に溶解し、濃水性HCl (38%, 1.2 ml)の添加後、混合物を、100℃で16時間、撹拌する。次いで、混合物を、蒸発乾固する。残渣を、メタノールで3回、処理し、減圧下、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで希釈し、2M K2CO3で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００６９】
MS (ESI): 255 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 12.18 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.3 - 3.4 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.6 - 1.9 (m, 8H), 0.9 (d, 3H).
【００７０】
(8)工程 H: (3S,4S)-1-[2-(4-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-エチル]-3-メチル-ピペリジン-4−オール(14)
10% Pd-C (240 mg)を、アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに入れ、メタノールで覆う。20 mlのメタノール中の(3S,4S)-3-メチル-1-[2-(2-オキサ-3-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト-1−イル)-エチル]-ピペリジン-4−オール(13) (584 mg, 2.3 mmol)の溶液を加え、混合物を、室温で2時間、水素化する。次いで、混合物を、セリットを通してろ過し、減圧下、蒸発させる。生成物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００７１】
MS (ESI): 257 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.67 (br, 1H), 4.5 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.52 (m, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.3 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
【００７２】
アルキルオキシインドール構成要素の合成
アルコキシインドール構成要素は、下記の反応スキームにしたがって、製造する。
【００７３】
反応スキーム4:
【化７】
2010519187.tif 000009
【００７４】
4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(16a)の合成:
【化８】
2010519187.tif 000010
(1)工程A: 4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(15a)
温度を常に30℃以下に保ちながら、DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol)を、20 ml THF中の4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(2 g, 9.75 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.58 g, 13.65 mmol)およびシクロブチル-メタノール(1.25 ml, 12.26 mmol)の溶液にゆっくりと加える。2時間、撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/95:5)で精製する。
【００７５】
MS (ESI): 274.2 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
【００７６】
(2)工程B: 4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(16a)
上記で得た4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(15a)を、EtOH中のKOHの2M-溶液(16.9 ml, 33.8 mmol)と混合し、24時間、撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、水とDCMに分配する。水層を、HClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
【００７７】
MS (ESI): 246.3 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 11.74 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H).
【００７８】
4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16b)の合成:
【化９】
2010519187.tif 000011
4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16b)は、4-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)メタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００７９】
MS (ESI): 260.1 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.76 (br s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
【００８０】
4-(フラン-2−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16c)の合成:
【化１０】
2010519187.tif 000012
4-(フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16c)は、フラン-3−イル-メタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００８１】
MS (ESI): 258.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
【００８２】
4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16d)の合成:
【化１１】
2010519187.tif 000013
4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16d)は、4-(2-クロロ-チアゾル-4−イル)メタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００８３】
MS (ESI): 309, 311 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.25 (s, 2H).
【００８４】
4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16e)の合成:
【化１２】
2010519187.tif 000014
4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16e)は、4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)メタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００８５】
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【００８６】
4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16f)の合成:
【化１３】
2010519187.tif 000015
4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16f)は、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００８７】
MS (ESI): 326 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.78 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.3-3.9 (v br s, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.11 (m, 2H).
【００８８】
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16g)の合成:
【化１４】
2010519187.tif 000016
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16g)は、4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)メタノール 19 (合成は、下記を参照のこと)および4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００８９】
MS (ESI): 353 [M]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
【００９０】
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメタノール(19)の合成:
【化１５】
2010519187.tif 000017
(1)工程A: 6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸(17)
5.5-ジメチル-1.3-シクロヘキサジオンを、15 mlのメタノールに溶解し、0℃まで冷却する。15 ml メタノール中のKOH (2g, 35.7 mmol)の溶液を、滴下で加える。15 ml メタノール中の3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸 エチルエステル(4.7 ml, 37.5 mmol)の溶液を、滴下で加える。混合物を、室温まで温め、16時間、撹拌する。次いで、15 mlの45% 水性水酸化ナトリウム溶液を加える。室温でさらに4時間後、25 mlの濃HClを加える。メタノールを、減圧下、ゆっくりと蒸発させ、生成物を、明結晶として沈殿させる。生成物をろ過し、水で洗浄する。
【００９１】
MS (ESI): 209.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.96 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.07 (s, 6H).
【００９２】
(2)工程B: 6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメタノール(18)
6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸(17) (1 g, 4.8 mmol)を、80 ml ジクロロメタンに溶解し、187 μl DMF (2.4 mmol)の添加後、混合物を、10 - 15℃まで冷却する。オキサリルクロライド(619 μl, 7.2 mmol)を、滴下で加え、混合物を、室温で30分間、撹拌する。混合物を、減圧下、蒸発させ、THFに溶解し、-55℃まで冷却する。10 ml DMF中のNaBH4 (1.3 g, 34.1 mmol)の溶液を、シリンジで加える。白色懸濁液を、-55℃でさらに1.5時間、撹拌する。4 mlの酢酸を、この温度で加え、混合物を、150 mlの5%水性NaHCO3溶液に注ぐ。混合物を、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(4:6)、シリカゲル)で精製する。
【００９３】
MS (ESI): 195.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.47 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.5 (d, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
【００９４】
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16h)の合成:
【化１６】
2010519187.tif 000018
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16h)は、(R)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００９５】
MS (ESI): 307.9 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.44 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.3 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H).
【００９６】
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16i)の合成:
【化１７】
2010519187.tif 000019
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(16i)は、(R,S)-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノール 20 (合成は、下記を参照のこと)および4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【００９７】
MS (ESI): 339.9 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.8 (br s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.5 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.7 (s, 3H).
【００９８】
(R,S)-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノール(23)の合成:
【化１８】
2010519187.tif 000020
(1)工程A: (R,S)-2-(2-ヨード-5-メトキシ-フェノキシメチル)-オキシラン(19)
2-ヨード-5-メトキシ-フェノール(2 g, 8 mmol)を、15 mlのDMFに溶解する。炭酸セシウム(3.9 g, 12 mmol)および2-クロロメチル-オキシラン(0.94 ml, 12 mmol)を加え、混合物を、60時間、撹拌する。次いで、反応物を、10 mlの2N NaOHで処理し、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を、1N-NaOH、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗油状物を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【００９９】
MS (ESI): 306.8 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.56 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.2 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (m, 2H).
【０１００】
(2)工程B: (R)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノール(20)
上記からの粗オキシラン19(2.4 g, 7.84 mmol)を、50 mlのTHFに溶解し、ドライアイス浴で、-78℃まで冷却する。この温度で、n-BuLi (ヘキサン中の1.6M、4.9 ml、7.84 mmol)を、滴下で加える。次いで、混合物を、1時間撹拌し、0℃まで温める。注意深い加水分解およびEtOAcでの抽出後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(5:95から25:75)、シリカゲル)で精製する。
【０１０１】
MS (ESI): 180.9 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.1 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 1.65 (br s, 1H).
【０１０２】
4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16j)の合成:
【化１９】
2010519187.tif 000021
4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16j)は、2-(2-メトキシ-フェニル)-エタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【０１０３】
MS (ESI): 312 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.75 (br, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (t, 2H).
【０１０４】
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16k)の合成:
【化２０】
2010519187.tif 000022
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16k)は、2-(3-メトキシ-フェニル)-エタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【０１０５】
MS (ESI): 312 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (br, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
【０１０６】
4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16l)の合成:
【化２１】
2010519187.tif 000023
4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16l)は、2-(4-メトキシ-フェニル)-エタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【０１０７】
MS (ESI): 312 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.85 (br, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.1 (dd, 1H), 6.96 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (t, 2H).
【０１０８】
4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16m)の合成:
【化２２】
2010519187.tif 000024
4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16m)は、4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【０１０９】
MS (ESI): 313.2 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.74 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.07 (t, 2H).
【０１１０】
4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16n)の合成:
【化２３】
2010519187.tif 000025
【０１１１】
4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16n)は、4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エタノールおよび4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
MS (ESI): 313.0 [M+H]+.
【０１１２】
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16o)の合成:
【化２４】
2010519187.tif 000026
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(16o)は、4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エタノール 21 (合成は、下記を参照のこと)および4-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルから、16aと同様に合成する。
【０１１３】
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.16 (m, 2H).
【０１１４】
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エタノール(21)の合成:
【化２５】
2010519187.tif 000027
500 ml THF中の(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-酢酸(10.16 g, 49.3 mmol)の溶液を、氷浴で冷却する。この溶液に、LAH (THF中の1M、49.3 ml、49.3 mmol)を加え、1時間、撹拌する。次いで、反応混合物を、氷冷1N HClに注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させる。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.43 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 1.6 (v br s, 1H).
【０１１６】
ベンゾフラン構成要素の合成
ベンゾフラン構成要素26は、下記の反応スキームにしたがって、製造する。
【０１１７】
反応スキーム5:
【化２６】
2010519187.tif 000028
【０１１８】
6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)の合成:
(1)工程A: (3-メトキシ-フェノキシ)-酢酸 エチルエステル(22)
3-メトキシ-フェノール(43.4 ml, 400 mmol)を、アセトン(800 ml)に溶解し、クロロ-酢酸 エチルエステル(42.6 ml, 400 mmol)およびK2CO3 (111 g, 800 mmol)の添加後、混合物を、22時間、還流する。0℃まで冷却後、混合物をろ過し、ろ液を、減圧下、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで希釈し、0℃まで冷却し、水性NaOH溶液で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。
【０１１９】
MS (ESI): 211.54 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.20 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H),6.50 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
【０１２０】
(2)工程B: 2-(3-メトキシ-フェノキシ)-3-オキソ-コハク酸 ジエチルエステル(23)
ナトリウムエトキシド(32.5 g, 454 mmol)を、1 lの乾燥ジエチルエーテルで覆う。シュウ酸ジエチルエステル(55.2 ml, 416 mmol)を、20分以内に、滴下で加える。室温で30分間、撹拌後、混合物を、還流まで加熱する。80 ml 乾燥ジエチルエーテル中の(3-メトキシ-フェノキシ)-酢酸 エチルエステル(22) (79.5 g, 378 mmol)の溶液を、30分以内に、滴下で加え、混合物を、1時間、還流する。室温まで冷却後、反応混合物を、2M HCl (400 ml)/氷(400 g)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。
【０１２１】
MS (ESI): 310 [M]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.15 - 7.2 (m, 1H), 6.5 - 6.6 (m, 1H), 6.4 - 6.5 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.0 - 4.2 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.05 - 1.3 (m, 6H).
【０１２２】
(3)工程C: 6-メトキシ-ベンゾフラン-2,3-ジカルボン酸 ジエチルエステル(24) 
2-(3-メトキシ-フェノキシ)-3-オキソ-コハク酸 ジエチルエステル(23) (60 g, 193.4 mmol)を、32 mlの冷却(-15℃)濃硫酸に溶解し、3時間、撹拌し、反応混合物を、室温までゆっくりと温める。次いで、混合物を、1 kgの氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン1:9)で精製する。
【０１２３】
MS (ESI): 293.67 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.32 (t, 3H).
【０１２４】
(4)工程D: 6-メトキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(25) 
6-メトキシ-ベンゾフラン-2,3-ジカルボン酸 ジエチルエステル(24) (27 g, 92 mmol)を、200 mlのDMSOに溶解し、混合物を、170℃まで加熱する。次いで、塩化ナトリウム(10.7 g, 184 mmol)および水(3.3 ml)を加え、混合物を、160℃(反応混合物の温度)で2時間、撹拌する。次いで、混合物を冷却し、高真空で蒸発させる。残渣を、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、褐色固体を得て、それを、さらに、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン3:7)で精製する。
【０１２５】
MS (ESI): 221 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.6 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
【０１２６】
(5)工程 E: 6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26) 
6-メトキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(25) (9.3 g, 42 mmol)を、80 mlのジクロロメタンに溶解し、0℃まで冷却する。ジクロロメタン中のBBr3の1M溶液(84.5 ml, 84.5 mmol)を加え、混合物を、室温で2時間、撹拌する。混合物を、氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下、蒸発させる。
【０１２７】
MS (ESI): 205 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.74 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
【０１２８】
ベンゾフラニル-メトキシインドール構成要素の合成
アルコキシインドール構成要素は、下記の反応スキームにしたがって、製造する。
【０１２９】
反応スキーム6:
【化２７】
2010519187.tif 000029
【０１３０】
4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(30a)の合成(方法A):
【化２８】
2010519187.tif 000030
(1)工程A: 6-エトキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(27a) 
6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26) (8 g, 39 mmol)を、80 mlのDMFに溶解し、ブロモエタン(5.8 ml, 78 mmol)およびCs2CO3 (15.2 g, 46.6 mmol)の添加後、混合物を、100℃で2時間、撹拌する。高真空での混合物の蒸発後、残渣を、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。黄色固体を、さらなる精製なしに、次の工程で使用する。
【０１３１】
MS (ESI): 235 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 4.07 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.33 (t, 3H).
【０１３２】
(2)工程B: (6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノール(28a)
THF中の1M LiAlH4-溶液(47.6 ml, 47.6 mmol)を、200 mlのTHFで希釈し、0℃まで冷却する。6-エトキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(27a) (5.6 g, 23.8 mmol)を、100 mlのTHFに溶解し、30分以内に、滴下で加える。添加の完了後、混合物を、0℃で2時間、撹拌する。次いで、反応混合物を、-15℃まで冷却し、10 mlの1M NaOH溶液を、非常にゆっくりと加える。その後、混合物を、セリットを通してろ過し、THFで洗浄し、減圧下、蒸発させる。
【０１３３】
MS (ESI): 193 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 5.1 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０１３４】
(3)工程C: 4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(29a)
4-ヒドロキシ-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(2) (5.2 g, 17.2 mmol)、(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-メタノール(28a) (3.3 g, 17.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.4 g, 20.6 mmol)を、30 mlのTHFに溶解し、0℃まで冷却する。次いで、THF中の40% エチルアゾジカルボキシレート溶液(9 ml, 20.6 mmol)を、滴下で加える。添加の完了後、混合物を、室温で16時間、撹拌する(TLCコントロール)。次いで、混合物を、減圧下、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3-およびNaCl-溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:9)、シリカゲル)で精製する。
【０１３５】
MS (ESI): 480 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 4.0 - 4.1 (m, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.34 (t, 3H), 1.29 (t, 3H).
【０１３６】
(4)工程D: 4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(30a) 
4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル(29a) (7.5 g, 15.6 mmol)を、150 mlのTHF、エタノールおよび水の1:1:1混合物に溶解する。そして、KOHペレット(4.4 g, 78.2 mmol)の添加後、混合物を、85℃で2時間、撹拌する(TLCコントロール)。次いで、有機溶媒を、減圧下、除去する。残渣を、0℃まで冷却し、2M HClで処理する。粗生成物をろ過し、高真空で乾燥させる。粗生成物を、酢酸エチルから再結晶化する。
【０１３７】
MS (ESI): 352 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (dd, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
【０１３８】
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(30b)の合成(方法A):
【化２９】
2010519187.tif 000031
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(30b)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)およびブロモメチルシクロプロパンから、30aと同様に合成する。
【０１３９】
MS (ESI): 376 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.82 (br s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.16 (d, 1 H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.34 (m, 2H).
【０１４０】
4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30c)の合成(方法A):
【化３０】
2010519187.tif 000032
4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30c)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)および2-ブロモエチル エチルエーテルから、30aと同様に合成する。
【０１４１】
MS (ESI): 394 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.82 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.50 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０１４２】
4-[6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30d)の合成(方法B):
【化３１】
2010519187.tif 000033
(1)工程A: 6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(27d)
6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26) (0.5 g, 2.4 mmol)を、24 mlの乾燥THFに溶解し、1-メトキシ-2-プロパノール(262 mg, 2.9 mmol)およびトリフェニルホスフィン(763 mg, 2.9 mmol)の添加後、混合物を、0℃まで冷却する。次いで、トルエン中のエチルアゾジカルボキシレートの40%溶液(1.3 ml, 2.9 mmol)を、滴下で加え、反応混合物を、室温で16時間、撹拌する。その後、混合物を、減圧下、蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン1:9)で精製し、無色油状物を得る。
【０１４３】
MS (ESI): 279 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.67 (m, 1 H), 4.31 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.23 (d, 3H).
【０１４４】
工程BからDは、30aの合成にしたがって行う。
【０１４５】
4-[6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30d) MS (ESI): 396.64 [M+H]+.
【０１４６】
4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30e)の合成(方法B):
【化３２】
2010519187.tif 000034
4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30e)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)および2-イソプロポキシエタノールから、30dと同様に合成する。
【０１４７】
MS (ESI): 408 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).
【０１４８】
4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30f)の合成(方法B):
【化３３】
2010519187.tif 000035
4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30f)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)および3-メトキシ-1-プロパノールから、30dと同様に合成する。
【０１４９】
4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30g)の合成(方法B):
【化３４】
2010519187.tif 000036
4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸(30g)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)および3-エトキシ-1-プロパノールから、30dと同様に合成する。
【０１５０】
4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(30h)の合成(方法B):
【化３５】
2010519187.tif 000037
4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸(30h)は、6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-カルボン酸 エチルエステル(26)および(S)-(-)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランから、30dと同様に合成する。
【０１５１】
MS (ESI): 392 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.7 - 3.95 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
【０１５２】
インドール-2-カルボキサミドの合成
インドール-2-カルボキサミドは、一般に、ヒューニッヒ塩基の存在下、適当に置換されたインドール-2-カルボン酸と相当するアミンのTBTU仲介カップリングにより製造する(反応スキーム7)。
【０１５３】
反応スキーム 7:
【化３６】
2010519187.tif 000038
【０１５４】
実施例を下記する。
【実施例】
【０１５５】
実施例1
4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化３７】
2010519187.tif 000039
5 ml DMF中の4-シクロブチルメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(16a) (140 mg, 0.383 mmol)、(3S,4S)-1-[2-(4-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-エチル]-3-メチル-ピペリジン-4−オール(14) (103 mg, 0.421 mmol)およびDIEA (0.263 ml, 1.532 mmol)の溶液を、固体TBTU (139 mg, 0.421 mmol)で処理する。混合物を、室温で2時間、撹拌し、次いで、蒸発させる。粗残渣を、EtOAcに溶解し、1M-HClで抽出する。水性層を分離し、そのpHを14に調整し、DCMで3回、抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、次いで、1:99から5:95のメタノールおよびDCM (アンモニアで飽和させる)を用いた、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。
【０１５６】
塩酸塩の形成は、DCMもしくはアセトン中の遊離塩基の溶液を、メタノール中の2M HClを用いて、0℃で処理することにより達成され得る。
【０１５７】
MS (ESI): 484 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.71-2.97 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 5H), 1.44-1.81 (m, 10H), 1.2-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１５８】
実施例2
4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化３８】
2010519187.tif 000040
本化合物は、4-(テトラヒドロ-フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16bおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１５９】
MS (ESI): 500 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.57-3.88 (m, 5H), 2.64-2.96 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67-1.8 (m, 4H), 1.45-1.66 (m, 7H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１６０】
実施例3
4-(フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化３９】
2010519187.tif 000041
本化合物は、4-(フラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16cおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１６１】
MS (ESI): 496 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.72-2.94 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.86 (m, 1H),  1.44-1.8 (m, 10H), 1.22-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１６２】
実施例4
4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４０】
2010519187.tif 000042
本化合物は、4-(2-クロロ-チアゾル-4−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16dおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１６３】
MS (ESI): 547 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 9.45 (br, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.2 (s, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.37 (br, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.72-3.5 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.95 (m, 1H),  1.55-1.8 (m, 10H), 1.3-1.45 (m, 4H), 0.95 (d, 3H).
【０１６４】
実施例5
4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４１】
2010519187.tif 000043
本化合物は、4-(6-メトキシ-ピリジン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16eおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１６５】
MS (ESI): 537 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.75-2.94 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),  1.47-1.79 (m, 10H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０１６６】
実施例6
4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４２】
2010519187.tif 000044
本化合物は、4-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16fおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１６７】
MS (ESI): 564 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 1H),  1.45-1.78 (m, 10H), 1.21-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０１６８】
実施例7
4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４３】
2010519187.tif 000045
本化合物は、4-(6,6-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16gおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１６９】
MS (ESI): 592 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 9.9 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.2 (br, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.3 - 3.5 (m, 4H), 3.0 - 3.2 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.85 (m, 8H), 1.25 - 1.4 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (d, 3H).
【０１７０】
実施例8
4-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)メトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４４】
2010519187.tif 000046
本化合物は、4-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イル)メトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16hおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１７１】
MS (ESI): 548 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.89 (m, 1H),  1.47-1.81 (m, 10H), 1.27-1.42 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０１７２】
実施例9
4-((R,S)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４５】
2010519187.tif 000047
本化合物は、4-((R,S)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 16iおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１７３】
MS (ESI): 578 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.98 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.9 (m, 1H),  1.46-1.83 (m, 10H), 1.26-1.45 (m, 4H), 0.89 (d, 3H).
【０１７４】
実施例10
4-(4-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４６】
2010519187.tif 000048
本化合物は、4-(4-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 122)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１７５】
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),  1.46-1.78 (m, 10H), 1.22-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１７６】
実施例11
4-(4,6-ジフルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４７】
2010519187.tif 000049
本化合物は、4-(4,6-ジフルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 115)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１７７】
MS (ESI): 582 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.72-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),  1.45-1.79 (m, 10H), 1.22-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１７８】
実施例12
4-(5-クロロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４８】
2010519187.tif 000050
本化合物は、4-(5-クロロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 113)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１７９】
MS (ESI): 581 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.89 (m, 1H),  1.46-1.8 (m, 10H), 1.23-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０１８０】
実施例13
4-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化４９】
2010519187.tif 000051
本化合物は、4-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 120)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１８１】
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.8 (br s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.86 (m, 1H),  1.45-1.79 (m, 10H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１８２】
実施例14
4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５０】
2010519187.tif 000052
本化合物は、4-(6-エトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 30aおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１８３】
MS (ESI): 590 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 9.3 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 12H), 1.35 (t, 3H), 0.94 (d, 3H).
【０１８４】
実施例15
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５１】
2010519187.tif 000053
本化合物は、4-(6-シクロプロピルメトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 30bおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１８５】
MS (ESI): 616 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 9.7 (br, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.7 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.38 (br, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.65-3.9 (m, 2H), 2.5-3.5 (m, 6H), 1.3-2.0 (m, 13H), 0.92 (d, 3H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.3-0.38 (m, 2H).
【０１８６】
実施例16
4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５２】
2010519187.tif 000054
本化合物は、4-[6-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 30cおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１８７】
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 9.7 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.38 (br, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.5 (q, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 1.2-2.0 (m, 14H), 1.13 (t, 3H), 0.9 (d, 3H).
【０１８８】
実施例17
4-[6-((RS)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５３】
2010519187.tif 000055
本化合物は、4-[6-((RS)-2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 30dおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１８９】
MS (ESI): 634.4 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 9.53 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.4 (br, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.65-3.9 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 5H), 3.18 (m, 2H),  1.2-2.0 (m, 12H), 1.23 (d, 3H), 0.9 (d, 3H).
【０１９０】
実施例18
4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５４】
2010519187.tif 000056
本化合物は、4-[6-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 30eおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１９１】
MS (ESI): 648.4 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 9.9 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.02 (br d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 2H),  2.9 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.25-2.0 (m, 12H), 1.11 (d, 6H), 0.92 (d, 3H).
【０１９２】
実施例19
4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５５】
2010519187.tif 000057
本化合物は、4-[6-(3-メトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 30fおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１９３】
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 9.92 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (m, 2H),  2.9 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.25-2.0 (m, 13H), 0.92 (d, 3H).
【０１９４】
実施例20
4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５６】
2010519187.tif 000058
本化合物は、4-[6-(3-エトキシ-プロポキシ)-ベンゾフラン-3−イルメトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 30gおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１９５】
MS (ESI): 648.5 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 10.1 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.0-5.5 (br, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (m, 2H),  2.91 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.25-2.0 (m, 14H), 1.10 (t, 3H), 0.92 (d, 3H).
【０１９６】
実施例21
4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミドアミド
【化５７】
2010519187.tif 000059
本化合物は、4-{6-[(S)-(テトラヒドロ-フラン-3−イル)オキシ]-ベンゾフラン-3−イルメトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸 30hおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１９７】
MS (ESI): 632 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 9.8 (br, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.0 (br, 1H), 4.4 (br, 1H), 3.6-3.95 (m, 5H), 2.6-2.9 (m, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.22 (m, 2H),  1.2-2.0 (m, 14H), 0.86 (d, 3H).
【０１９８】
実施例22
4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５８】
2010519187.tif 000060
本化合物は、4-(6-フルオロ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 106)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０１９９】
MS (ESI): 564 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, 1H),  1.45-1.79 (m, 10H), 1.2-1.44 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０２００】
実施例23
4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化５９】
2010519187.tif 000061
本化合物は、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3−イルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(WO2005077932A2に記載された合成、cmpd 119)およびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２０１】
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 7.1 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.99 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.8 - 3.4 (m, 7H), 1.91 (m, 2H), 1.5 - 1.8 (m, 7H), 1.34 (m, 4H), 0.92 (d, 3H).
【０２０２】
実施例24
4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６０】
2010519187.tif 000062
本化合物は、4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16jおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２０３】
MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79 (d, 0.5H), 7.54 (d, 0.5H), 7.2-7.32 (m, 4H), 6.96-7.05 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 2.93-3.06 (br m, 3H), 2.6-2.75 (br m, 2H), 1.41-1.87 (m, 11H),  1.14-1.4 (m, 3H), 0.91 (d, 3H).
【０２０４】
実施例25
4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６１】
2010519187.tif 000063
本化合物は、4-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16kおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２０５】
MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.41 (s, 1H), 8.2 (d, 1H),  7.24 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.93-7.05 (m, 4H), 6.79 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.74 (s, 3H, and overlapping m, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.75-2.96 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, 1H),  1.47-1.81 (m, 10H), 1.21-1.45 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０２０６】
実施例26
4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６２】
2010519187.tif 000064
本化合物は、4-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16lおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２０７】
MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.21 (d, 1H),  7.28 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 3H, and overlapping m, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.76-2.96 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.89 (m, 1H),  1.47-1.82 (m, 10H), 1.25-1.45 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０２０８】
実施例27
4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６３】
2010519187.tif 000065
本化合物は、4-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16mおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２０９】
MS (ESI): 551 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, 1H),  1.45-1.81 (m, 10H), 1.25-1.44 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０２１０】
実施例28
4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６４】
2010519187.tif 000066
本化合物は、4-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16nおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２１１】
MS (ESI): 551 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.77-2.94 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, 1H),  1.46-1.81 (m, 10H), 1.24-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
【０２１２】
実施例29
4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 {4-ヒドロキシ-4-[2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1−イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド
【化６５】
2010519187.tif 000067
本化合物は、4-[2-(6-メトキシ-ベンゾフラン-3−イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-カルボン酸 16oおよびアミン14から、実施例1と同様に合成する。
【０２１３】
MS (ESI): 590 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H),  7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.87 (m, 1H),  1.46-1.8 (m, 10H), 1.25-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０２１４】
遊離形または薬学的に許容される塩形での式Iの化合物は、例えば、下記したとおり、インビトロ試験で示されたCCR2およびCCR5アンタゴニストとしての有益な薬理学的特性を示す。
【０２１５】
a) CCR2膜結合アッセイ
SPA (シンチレーション近傍アッセイ)技術を、試験化合物により、MCP-1がCCR2受容体を発現する細胞膜に結合できなくなることを示すために使用する。hCCR2b遺伝子を安定的に発現するトランスフェクトCHO-dukX細胞を、MEMα培地で、70から80%のコンフルエンスまで増殖させる。培地を除去後、1 mM EDTAを含む30 mlの氷冷生理学的緩衝溶液を加え、細胞を、スクレーパーを用いて、プレートから掻き取る。細胞懸濁液を、800 gで10秒間、4℃で遠心分離し、細胞ペレットを、緩衝液に再懸濁する。細胞溶解は、Polytron PTI300D機器を用いて、氷上で、28 000 RPMで、30秒間を2回、行う。膜を、42 000 gで20分間、4℃での遠心分離により集め、2回目の溶解にかける(Polytron、28 000 RPM、氷上で2x30秒)。42 000 gで20分間、4℃での遠心分離後、膜を、2 mg/mlのタンパク質濃度で、緩衝液に再懸濁し、-80℃で貯蔵する。100% DMSO中の10ミリモルストック溶液を調製する。試験化合物を、さらに、緩衝液で希釈し、10-10から10-5 Mの範囲でアッセイされる試験のための4倍濃縮溶液を得る。SPAアッセイは、96ウェルプレートで、ウェルあたり200 μlの最終容量で行われる。成分は、下記のオーダーでウェルに加える:
【０２１６】
50 μl   緩衝液(+/-試験化合物)
50 μl   緩衝液中の小麦胚芽凝集素-SPAビーズ(1.25 mg/ウェル)
50 μl   0.04 mg/ml(2 μg/ウェル)、あるいは、ウェルあたり50'000細胞まで緩衝液で希釈したCCR2B膜懸濁液
50 μl   緩衝液中の[125I] MCP-1(60 pM最終濃度、2.5 μCi/プレート)
【０２１７】
すべての成分の添加後、プレートを密閉し、室温で90分間、一定に振とうさせながらインキュベートする。インキュベーション後、プレートを、Sorvall RC3B centrifugeを用いて、室温で4分間、1000 RPMで遠心分離し、TOP COUNT機器(Packard)で、ウェルあたり3分間、計測する。クエンチ収集計測(quench-corrected counts)を、放射性リガンド結合の解析のために使用する。
【０２１８】
式Iの化合物は、0.002から10 μMのIC50を有する:
【０２１９】
同様の方法で、ラット、マウスおよびアカゲザルCCR2受容体のための結合アッセイを確立した。CCR2アンタゴニストの種特異性のために、式Iの化合物は、マウスCCR2で0.015から10 μMのIC50、ラットCCR2で0.020から10 μMのIC50を有する。
【０２２０】
b) CCR2機能アッセイ - 走化性
ヒト末梢血単球を用いたマイクロトランスウェル走化性アッセイを、CCR2アンタゴニストを特徴づけるために使用した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-Paque勾配で、密度勾配遠心分離により、ドナー血軟膜(donor blood buffy coats)から単離した。界面から集めたPBMCを洗浄し、使用まで-80℃で凍結した。走化性アッセイは、5-μmポアポリカーボネートフィルターを用いて、MultiScreen-MIC 96ウェルプレートで行った。細胞懸濁液およびMCP-1 (1 nM)を、1% 非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、50 μM β-メルカプトエタノールおよび1% ヒトアルブミンを補充したglutamaxを含むRPMI1640中で作製した。凍結したPBMCを融解させ、洗浄し、2 x 106/mlで再懸濁した。CCR2仲介走化性に関する化合物の阻害効果を評価するために、細胞、MCP-1および化合物を、2倍濃縮溶液として調製し、混合し、フィルタープレートおよびレジーバープレートに入れた。最終DMSO濃度が、走化性アッセイで0.05 %(このDMSO濃度は、走化性に影響を与えないことが示された)になるように、化合物を、2000倍モル過剰で、DMSOでプレ希釈したことに留意することが重要である。均一の濃度を保証するために、化合物を、上の区画(細胞)および下の区画(ケモカイン)に加えた。インキュベーター中で、37℃で3時間の遊走後、フィルタープレートを、注意深く、レシーバープレートから除去し、捨てた。レシーバープレート中の遊走した細胞を再懸濁し、丸底96ウェルプレートに移し、遠心分離し、2% FCSおよび0.1% NaN3を含む100 μl PBSに再懸濁した。インプット細胞(100 μl)を、同様に加工した。特定の遊走の計算のために、20 μl緩衝液中の固定した数のビーズ(10000)を加え、懸濁液を、PBMCおよびビーズのために確立された設定を有するAutosampler MAS-1およびCellQuestソフトウェアを備えたFACScaliburを用いて、フローサイトメトリーにより解析した。単球は、それらの前方散乱(FSC)および側方散乱(SSC)様式に基づいて同定した。走化性は、下記の式を用いて、インプット単球の割合として示す: ((% 単球/% ビーズ)/(% インプット単球/% インプットビーズ))*100。
【０２２１】
c) CCR5機能アッセイ - 走化性
ヒトCCR5をトランスフェクトしたマウスプレ-B細胞L1.2を用いたマイクロトランスウェル走化性アッセイを、CCR5アンタゴニストを特徴づけるために使用した。細胞を、1% 非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、50 μM β-メルカプトエタノール(完全RPMIとして本明細書に記載している)および10% 熱不活性化FCSを補充したglutamaxを含むRPMI1640中で増殖させた。細胞は、通常、1.5 x 106 細胞/ml未満の濃度での培養で維持した。実験の前日に、細胞を、0.2 x 106 細胞/mlの濃度に希釈した。走化性アッセイは、5-μmポアポリカーボネートフィルターを用いて、MultiScreen-MIC 96ウェルプレートで行った。細胞懸濁液およびMIP-1α希釈液は、1% ヒトアルブミンを含む完全RPMI中で作製した。100 μlの2 x 106 細胞/mlを、フィルタープレートのウェルに加え、次いで、フィルタープレートを、150 μlの培地コントロールまたは特定のMIP-1α希釈物を含むレシーバープレートに静かに入れた。CCR5仲介走化性に関する化合物の阻害効果を評価するために、細胞、MCP-1αおよび化合物を、2倍濃縮溶液として調製し、混合し、フィルタープレートおよびレジーバープレートに入れた。最終DMSO濃度が、走化性アッセイで0.05 %になるように、化合物を、2000倍モル過剰で、DMSOでプレ希釈したことに留意することが重要である。均一の濃度を保証するために、化合物を、上の区画(細胞)および下の区画(MIP-1α)に加えた。インキュベーター中で、37℃で4時間の遊走後、フィルタープレートを、注意深く、レシーバープレートから除去し、捨てた。レシーバープレート中の遊走した細胞を再懸濁し、丸底96ウェルプレートに移し、遠心分離し、2% FCSおよび0.1% NaN3を含む100 μl PBSに再懸濁した。インプット細胞(100 μl)を、同様に加工した。特定の遊走の計算のために、20 μl FACS緩衝液中の固定した数のビーズ(10000)を加え、懸濁液を、300-19細胞およびビーズのために確立された設定を有するAutosampler MAS-1およびCellQuestソフトウェアを備えたFACScaliburを用いて、フローサイトメトリーにより解析した。走化性は、下記の式を用いて、インプット細胞の割合として示す: ((% 細胞/% ビーズ)/(% インプット細胞/% インプットビーズ))*100。
【０２２２】
d) CCR5膜結合アッセイ
ヒトCCR5を用いて、CHO K1細胞の安定な形質転換体を作製する。これらのCCR5形質転換体から調製した膜を、リガンドとして125-I-MIP-1αを用いて放射性リガンド結合アッセイに用い、そして式Iの化合物を阻害活性について試験する。データを、IC50、すなわち[I-125]MIP-1α結合の50%阻害を成すために必要な化合物の濃度として報告する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、0.004から10 μMのIC50を有する。
【０２２３】
これらのアッセイで、式Iの化合物は、0.0002から10 μMのIC50を有する。具体的なデータは、下記の表で示す。
【０２２４】
【表１】
2010519187.tif 000068
【０２２５】
【表２】
2010519187.tif 000069
【０２２６】
本発明の薬剤は、CCR-2およびCCR-5のデュアルアンタゴニストとして有効である。したがって、本発明の薬剤は、CCR-2およびCCR-5により仲介される疾患および病状の予防および処置に有用である。CCR-2およびCCR-5は、白血球輸送、特に炎症性部位への単球移動に重要な役割を果たし、それ故に本発明の薬剤は、単球移動の阻害、例えば、炎症状態、アレルギーおよびアレルギー状態、自己免疫性疾患、慢性疼痛、移植片拒絶、白血球浸潤を伴う癌、狭窄または再狭窄、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎および慢性疼痛の処置に用いることができる。
【０２２７】
本発明の薬剤で処置できる疾患または状態には、下記が含まれる：
喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、またはRA、SLEなどのような自己免疫性疾患に関連するILD)のような呼吸器のアレルギー性疾患；慢性閉塞性肺疾患、過敏症または過敏性反応、(例えば、ペニシリンまたはセファロスポリンに対する)薬物アレルギー、および昆虫刺傷アレルギー；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症、強皮症；乾癬、および湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患皮膚炎；脈管炎を含む、炎症状態またはアレルギー状態、
【０２２８】
自己免疫性疾患、特に関節炎(例えば、リウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎)のような炎症性成分を含む原因を有する自己免疫性疾患、および、炎症状態および骨量の低下を伴うリウマチ性疾患を含むリウマチ性疾患、炎症性痛覚、過敏症(気道および皮膚過敏症の両方を含む)およびアレルギー。本発明の抗体を用いることのできる特定の自己免疫性疾患には、自己免疫性血液疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、および糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を有するか、または有しない)が含まれる；
【０２２９】
同種移植片拒絶反応または異種移植片拒絶または移植片−対−宿主疾患、および動脈硬化と関係する臓器移植を含む、(例えば、心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植を含む移植術における)移植片拒絶；
アテローム性動脈硬化症；
皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌；乳癌；
血管インターベンション、ならびに新生内膜過形成から生じる狭窄または再狭窄を含む、血管、特に動脈、例えば冠動脈の狭窄または再狭窄；
卒中；
【０２３０】
そして、再潅流傷害、血液悪性疾患、サイトカインにより誘導される毒性(例えば、敗血性ショックまたは内毒素性ショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎、およびサルコイドーシスを含む肉芽腫性疾患を含む、炎症応答を伴う他の疾患または状態;
HIVおよびAIDSを含む感染症。
【０２３１】
本明細書で使用される“処置”なる用語は、例えば新生組織形成の処置に関して、臨床または臨床前に明白な新生組織形成の開始を防止するため、または悪性細胞の開始を予防するため、または前癌状態から悪性細胞への進行を停止あるいは戻するため、ならびに新生組織増殖あるいは転移の防止または阻害するための治療形態および予防形態の両方を含んでいると理解されるべきである。本内容において、本発明は特に、皮膚癌、例えばＵＶ光曝露、例えば日光への慢性的な曝露の結果として起こる扁平上皮癌または基底細胞癌の発症を阻害または予防するための本発明の化合物の使用を包含すると理解されるべきである。
【０２３２】
本発明の薬剤は、特に、変形性関節炎、骨粗鬆症および他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および一般に加齢に伴う骨量の減少を含む骨量の減少、ならびに特に歯周病を含む骨および軟骨代謝の疾患を処置するために有用である。
【０２３３】
本発明の薬剤を、眼疾患、特に眼の炎症性疾患、PRKまたは白内障手術のような眼の外科手術に関係する痛みを含む眼の痛み、眼のアレルギー、様々な病因の羞明、小柱網誘導性糖コルチコイド応答(TIGR)タンパク質産生の阻害による眼内圧上昇(緑内障における)、およびドライアイ疾患の処置を含む、眼への適用にも用いることができる。
【０２３４】
上記について、適当な投与量はもちろん、例えば、用いるべき本発明の特定の薬剤、処置すべき対象、投与方法ならびに処置される状態の性質および重症度などに依存して様々に変わる。しかしながら、予防的使用において満足できる結果は、一般的に、体重1ｋｇ当たり約0.05ｍｇから約10ｍｇ、より通常は体重1ｋｇ当たり約0.1ｍｇから約5ｍｇの量で得られることが示される。通常、予防的使用のための投与頻度は、1週間に約1回から3ヶ月毎に約1回、より通常は2週毎に約1回から10週毎に約1回までの範囲、例えば4または8週毎に1回であり得る。本発明の薬剤は、便利には、非経腸的に、例えば肘正中静脈または他の末梢静脈中に経静脈的に、筋肉内に、または皮下に投与される。例えば、予防処置は典型的に、本発明の薬剤を1ヶ月に1回から2から3ヶ月毎に1回、またはそれ以下の回数投与することを含む。
【０２３５】
本発明の薬剤は、他の活性剤と併用して投与され得る。適当な活性剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキセート)、抗TNF剤(例えば、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)、エンブレル(登録商標)(エタネルセプト)、ヒューミラ(登録商標)(アダルミマブ(adalumimab))、抗IL-1剤(例えば、プラルナカサン(pralnacasan)、ACZ885)、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤および他の抗レトロウイルス剤を含む。活性剤または活性剤群を、本発明の薬剤と同時に、別々にまたは連続して投与することができる。
【０２３６】
本発明の医薬組成物は、慣用的な方法で製造することができる。本発明による組成物を、好ましくは凍結乾燥形態で提供する。即時型投与用に、それを適する水性担体、例えば注射用滅菌水または滅菌緩衝生理食塩水中に溶解する。ボーラス注射よりも輸液による投与のために多量の溶液を作製することが望ましいと考えられる場合、製剤の時点で食塩水中にヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン添加血液を挿入するのが有利である。そのような生理学的に不活性なタンパク質の過剰な存在は、点滴溶液と共に用いられる容器および管の壁への吸着による抗体の損失を防ぐ。アルブミンが用いられる場合、適する濃度は食塩水の0.5から4.5重量％である。
【０２３７】
本発明の薬剤は、慣用的な経路のいずれかにより、例えば経口的に、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で投与され得る。通常、全身投与のために経口投与形が好ましいが、いくつかの適応症について、本発明の薬剤は、局所的または経皮的に、例えば皮膚用クリームまたはジェルまたはそのような製剤の形態で、または眼への適用を目的として、眼用クリーム、ジェルまたは点眼液製剤の形態で投与され得るか；または、例えば喘息の処置のために吸入により投与され得る。経口投与に適する単位投与形態は、単位投与当たり、本発明の薬剤を、例えば25から250ｍｇ含む。
【０２３８】
本発明の薬剤は、典型的には、有益な薬物動態プロファイル、すなわち、時間とともに、相対的に素早い排泄を有する。素早い排泄は、典型的には、改善された耐性を示すか、または典型的には、減少した副作用と関連する。そのようなものは、例えば、時間に伴うCCR2受容体の受容体占有を決定することにより評価し得る。
【０２３９】
受容体占有アッセイは、96ウェルプレートで行い得る。45 μlの新鮮な取得した血液サンプルを、5 μlのMCP-1溶液(結合曲線を評価するためのいくつかの濃度)と共に、インキュベートする。該MCP-1溶液の濃度は、0.01から100 nmolであり、ここで、希釈は、1% 非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、50 μl β-メルカプトエタノールおよび1% ヒトアルブミンを補充した、glutamaxを含むRPMI1640で行われる。
【０２４０】
該インキュベーションは、37℃で30分間、行い、次いで、180 μlのBD FACS 溶解溶液を加えることにより停止し、その後、遠心分離する。該溶解溶液添加および遠心分離を、再度繰り返し、残った細胞を、その後、氷冷FACS緩衝液(2% FCSおよび0.1% NaN3を含むFBS)で洗浄する。その後すぐに、細胞を、FACS解析のために抗体で染色する。
【０２４１】
そのとき、細胞を、FITC結合抗CD14、PE結合抗HLA-DRおよびAPC結合抗CCR2で三重染色する。抗体を、3 mg/mlヒトIgGを補充したFACS緩衝液で希釈し、染色を、25 μlの総量で、氷上で30分間行う。染色した細胞を、冷FACS緩衝液で2回洗浄し、次いで、FACScaliburおよびCellQuestソフトウェアを用いて、フローサイトメトリーにより解析する。CD-14-およびHLA-DR-ポジティブ単球上のCCR2の発現を決定し、平均蛍光強度(MFI)として示す。相対的なCCR2発現は、コントロール染色の割合として示す。
【０２４２】
本発明の化合物に関して、下記のデータは、先行技術の化合物と比較したときの著しく減少した24時間後の受容体遮断を示す。
【０２４３】
【表３】
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【国際調査報告】
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