(57)【要約】  式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶによって定義される特定の化合物は、ＨＧＦ介在疾患などの疾患の予防および治療において有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、
【化１９０】
2010519204.tif 000195
［式中、
ａおよびｂは、独立に非存在であるか結合であり；
ｎは、価数によって許容される０から６の整数であり；
ｖは、０から２の整数であり；
ａが結合である場合にはＸはＣＲ４＊またはＮであり、ならびにａが非存在である場合にはＸはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
ｂが結合である場合にはＹおよびＺは独立にＣＲ４＊またはＮであり、ならびにｂが非存在である場合にはＹおよびＺのうちの一方がＣＲ４Ｒ５であり、他方がＮＲ６であり；
Ｗ、Ｙ＊およびＺ＊は、独立にＣＲ４＊またはＮであり；
Ｖ、ＵおよびＵ＊は、独立にＣＲ４＊またはＮであり、ただしＵおよびＵ＊のうちの一方のみがＮであり；
Ｌは、非存在、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ３−１０複素環アルキレン、Ｃ２−８アルケニレンまたはＣ２−８アルキニレンであり、それらのいずれも１以上のハロ、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていても良く、ならびにさらには同一の４価炭素原子に結合したいずれか２個の置換基が一体となって、スピロ縮合シクロアルキルまたは複素環を形成していても良く；
Ｍは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−であり、ただし、ＬおよびＭが同時に非存在であることはなく；または−Ｌ−Ｍ−Ｒ２が一体となって下記のもの：
【化１９１】
2010519204.tif 000196
を形成していても良く、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；ならびにＢ、Ｃ、ＤおよびＥは独立にＣＨ２、Ｏ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｖであり、ただしＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのうちの一つのみがヘテロ原子であることができ；
Ｒ１は、
（１）ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ７、
（２）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ２ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ３は、各場合で独立にハロ、シアノ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）０−１ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択される任意の置換基であり；
Ｒ４＊、Ｒ４およびＲ５は各場合で、独立にＨまたはＲ３の定義で列挙された任意の置換基のうちのいずれかであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択されることはできず；
Ｒ６は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ７は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）であるか、
Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、各場合で独立に価数によって許容される場合ハロ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から選択される１以上の任意の置換基である。］
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＯＲ７、−ＣＮまたは−ＣＯＮＲ８Ｒ９；あるいは
（２）アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラン、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチオザゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０によって置換されていても良く；ならびに
Ｒ２が、キノリニル、イソキノリニル、ナフチル、ピロロピリジニル、ナフチリジニルキナゾリニル、インダゾリル、キノキサリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、シンノリニル、アザインドリル、アザベンゾチエニル、アザインダゾリル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンまたはフェニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がキノリニルである請求項７の化合物。
【請求項９】
下記式ＩＡの構造を有する請求項１の化合物、
【化１９２】
2010519204.tif 000197
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＯＲ７、−ＣＮまたは−ＣＯＮＲ８Ｒ９；あるいは
（２）アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
である請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラン、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチオザゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０によって置換されていても良く；ならびに
Ｒ２が、キノリニル、イソキノリニル、ナフチル、ピロロピリジニル、ナフチリジニルキナゾリニル、インダゾリル、キノキサリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、シンノリニル、アザインドリル、アザベンゾチエニル、アザインダゾリル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンまたはフェニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がキノリニルである請求項１４の化合物。
【請求項１６】
下記式ＩＢの構造を有する請求項１の化合物、
【化１９３】
2010519204.tif 000198
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
（１）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＯＲ７、−ＣＮまたは−ＣＯＮＲ８Ｒ９；あるいは
（２）アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
である請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項１６の化合物。
【請求項２０】
Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである請求項１８の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラン、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチオザゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０によって置換されていても良く；ならびに
Ｒ２が、キノリニル、イソキノリニル、ナフチル、ピロロピリジニル、ナフチリジニルキナゾリニル、インダゾリル、キノキサリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、シンノリニル、アザインドリル、アザベンゾチエニル、アザインダゾリル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンまたはフェニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がキノリニルである請求項２１の化合物。
【請求項２３】
【化１９４】
2010519204.tif 000199
2010519204.tif 000200
2010519204.tif 000201
2010519204.tif 000202
2010519204.tif 000203
2010519204.tif 000204
から選択される請求項９の化合物および該化合物の塩。
【請求項２４】
【化１９５】
2010519204.tif 000205
2010519204.tif 000206
2010519204.tif 000207
2010519204.tif 000208
2010519204.tif 000209
2010519204.tif 000210
から選択される請求項１６の化合物および該化合物の塩。
【請求項２５】
下記式ＩＣの構造を有する請求項１の化合物、
【化１９６】
2010519204.tif 000211
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２６】
下記の構造を有する請求項２５の化合物
【化１９７】
2010519204.tif 000212
および該化合物の塩。
【請求項２７】
下記式ＩＩＡの構造を有する請求項１の化合物、
【化１９８】
2010519204.tif 000213
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２８】
下記の構造を有する請求項２７の化合物
【化１９９】
2010519204.tif 000214
および該化合物の塩。
【請求項２９】
下記式ＩＤの構造を有する請求項１の化合物、
【化２００】
2010519204.tif 000215
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項３０】
【化２０１】
2010519204.tif 000216
から選択される請求項２９の化合物および該化合物の塩。
【請求項３１】
下記式Ｖの化合物、
【化２０２】
2010519204.tif 000217
［式中、
ｎは、０から３の整数であり；
ｖは、０から２の整数であり；
Ｌは、非存在、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ３−１０複素環アルキレン  Ｃ２−８アルケニレンまたはＣ２−８アルキニレンであり、それらのいずれも独立に１以上のハロ、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていても良く、ならびにさらには同一の４価炭素原子に結合したいずれか２個の置換基が一体となって、スピロ縮合シクロアルキルまたは複素環を形成していても良く；
Ｍは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６（ＣＯ）−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−であり、ただし、ＬおよびＭが同時に非存在であることはなく；
Ｒ１は、
（１）ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ７、
（２）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ３は、各場合で独立にハロ、シアノ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）０−１ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択される任意の置換基であり；
Ｒ４＊、Ｒ４およびＲ５は各場合で、独立にＨまたはＲ３の定義で列挙された任意の置換基のうちのいずれかであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択されることはできず；
Ｒ６は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ７は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成していても良く；ならびに
Ｒ１０は、各場合で独立に価数によって許容される場合ハロ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から選択される１以上の任意の置換基である。］
該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項３２】
下記構造を有する請求項３１の化合物
【化２０３】
2010519204.tif 000218
および該化合物の塩。
【請求項３３】
請求項１の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
対象における癌を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項３５】
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤から選択される化合物との組み合わせを含む請求項３４の方法。
【請求項３６】
対象における血管形成を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項３７】
哺乳動物における増殖関連障害を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項３８】
対象における腫瘍での血流を低減する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項３９】
対象における腫瘍の大きさを低減する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項４０】
対象における糖尿病性網膜症を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項４１】
哺乳動物における炎症を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、方法。
【請求項４２】
哺乳動物におけるＴ細胞活性化を阻害する方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、方法。
【請求項４３】
哺乳動物における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎を治療する方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物における臓器移植、急性移植片もしくは異種移植片もしくは同種移植片拒絶または移植耐性誘発を治療する方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、方法。
【請求項４５】
哺乳動物における虚血性もしくは再潅流性損傷、心筋梗塞または卒中を治療する方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する、方法。
【請求項４６】
哺乳動物における多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹（uticaria）、アレルギー疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、強皮症（scleracielma）、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疸性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎を治療する、または哺乳動物において画像診断する方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年２月１６日出願の米国特許出願６０／９０２０３０号（これの全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬の分野に関するものであり、具体的には癌の治療のための化合物、組成物、使用および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、非常に多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。そのようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがある。そのようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となってきた。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、各種悪性腫瘍で過剰発現されることが明らかになっている特有の受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは代表的には、それの天然の形態では、１９０ｋＤａのヘテロ二量体（ジスルフィド連結した５０ｋＤａのα鎖および１４５ｋＤａのβ鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)）。ｃ−Ｍｅｔは、主として上皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔの刺激は分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)参照）。
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Nature, 327: 239-242 (1987)；J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)）。
【０００６】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、一部には標的細胞によって決まり得るものである。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)）。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激し、前者は転移に必要な細胞の移動において示唆されている。ＨＧＦは、「分散因子」としても働き得るものであり、その活性は表皮細胞および血管内皮細胞の分離を促進するものである（Nature, 327: 239-242 (1987); J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990); EMBO J., 10: 2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 649-653 (1993)）。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)）。
【０００７】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、非常に多様な固形腫瘍で異常に高いレベルで発現される。多くの他のものに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢および骨髄腫の腫瘍において、高レベルのＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割について、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔでトランスフォームした細胞系を用いてマウスで研究されている（J. Mol. Med., 74: 505- 513 (1996)）。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現も、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている（Oncogene, 7: 2549-2553 (1992)）。ＨＧＦは、モルフォゲン（Development, 110: 1271-1284 (1990)；Cell, 66: 697-711 (1991)）および強力な血管新生因子（J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)）である。
【０００８】
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Nature, 390: 404-407 (1997)）。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。
【０００９】
血管新生、すなわち既存の血管系からの新たな血管の発生および動脈形成、すなわち小血管のより大きい導管血管への再構築はいずれも、成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。これらの血管成長プロセスは、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスに必要である。それらは、異常増殖、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ある種の形態の黄斑変性およびある種の炎症性病態などの病的状態の発達においても必要である。この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
【００１０】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。ある種の疾患が、無秩序な血管新生に関連することが知られており、それには例えば、網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患、または慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）がある。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
【００１１】
高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても、高レベルのＨＧＣＦおよびｃ−Ｍｅｔが認められている。肝不全患者の血漿（Gohda et al., supra）および実験的に誘発された肝臓損傷を有する動物の血漿（Hepatol., 13: 734-750 (1991)）もしくは血清（J. Biochem. 109: 8-13 (1991)）において、ＨＧＦレベルが上昇することが認められている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞および上皮起源の細胞などのある種の細胞における分裂促進因子であることも示されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991)；Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831- 838 (1991)；Biochem., 30: 9768-9780 (1991)；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 415-419 (1991)）。ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方が役割を果たすことが推定されている（Oncogene, 8: 219-222 (1993)）。
【００１２】
転移ＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現し、イン・ビボで腫瘍発生および転移を促進している［G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)］。ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍細胞生存に必要である［N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)］。総覧については、ビルヒマイヤーらの報告（C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003)）を参照する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)
【非特許文献２】Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)
【非特許文献３】Nature, 327: 239-242 (1987)
【非特許文献４】J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)
【非特許文献５】Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)
【非特許文献６】Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984)
【非特許文献７】Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)
【非特許文献８】Nature, 327: 239-242 (1987)
【非特許文献９】J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)
【非特許文献１０】EMBO J., 10: 2867-2878 (1991)
【非特許文献１１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 649-653 (1993)
【非特許文献１２】Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)
【非特許文献１３】J. Mol. Med., 74: 505- 513 (1996)
【非特許文献１４】Oncogene, 7: 2549-2553 (1992)
【非特許文献１５】Development, 110: 1271-1284 (1990)
【非特許文献１６】Cell, 66: 697-711 (1991)
【非特許文献１７】J. Cell Biol., 119: 629-641 (1992)
【非特許文献１８】Nature, 390: 404-407 (1997)
【非特許文献１９】Hepatol., 13: 734-750 (1991)
【非特許文献２０】J. Biochem. 109: 8-13 (1991)
【非特許文献２１】Biochem. Biophys. Res. Commun., 176: 45-51 (1991)
【非特許文献２２】Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831- 838 (1991)
【非特許文献２３】Biochem., 30: 9768-9780 (1991)
【非特許文献２４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 415-419 (1991)
【非特許文献２５】Oncogene, 8: 219-222 (1993)
【非特許文献２６】G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)
【非特許文献２７】N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)
【非特許文献２８】C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そのような疾患もしくは病的状態の悪化もしくは促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦおよびそれの受容体の１以上の生理効果を実質的に低下もしくは阻害する手段を有することは有用であると考えられる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。本発明の化合物は、癌の治療用等で血管新生の阻害薬としてこれまで報告されたことはない。
【００１５】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害薬である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
癌および血管新生の治療において有用な種類の化合物は、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物によって定義される。
【００１７】
【化１】
2010519204.tif 000002
式中、
ａおよびｂは、独立に非存在であるか結合であり；
ｎは、価数によって許容される０から６の整数であり；
ｖは、０から２の整数であり；
ａが結合である場合にはＸはＣＲ４＊またはＮであり、ａが非存在である場合にはＸはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
ｂが結合である場合にはＹおよびＺは独立にＣＲ４＊またはＮであり、ｂが非存在である場合にはＹおよびＺのうちの一方がＣＲ４Ｒ５であり、他方がＮＲ６であり；
Ｗ、Ｙ＊およびＺ＊は、独立にＣＲ４＊またはＮであり；
Ｖ、ＵおよびＵ＊は、独立にＣＲ４＊またはＮであり、ただしＵおよびＵ＊のうちの一方のみがＮであり；
Ｌは、非存在、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ３−１０複素環アルキレン、Ｃ２−８アルケニレンまたはＣ２−８アルキニレンであり、それらのいずれも１以上のハロ、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていても良く、さらには同一の４価炭素原子に結合したいずれか２個の置換基が一体となって、スピロ縮合シクロアルキルまたは複素環を形成していても良く；
Ｍは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２−であり、ただし、ＬおよびＭが同時に非存在であることはなく；または−Ｌ−Ｍ−Ｒ２が一体となって下記のもの：
【００１８】
【化２】
2010519204.tif 000003
を形成していても良く、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは独立にＣＨ２、Ｏ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｖであり、ただしＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのうちの一つのみがヘテロ原子であることができ；
Ｒ１は、
（１）ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ７、
（２）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ２ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ３は、各場合で独立にハロ、シアノ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）０−１ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択される任意の置換基であり；
Ｒ４＊、Ｒ４およびＲ５は各場合で、独立にＨまたはＲ３の定義で列挙された任意の置換基のうちのいずれかであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択されることはできず；
Ｒ６は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ７は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、各場合で独立に価数によって許容されるハロ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から選択される１以上の任意の置換基である。
【００１９】
式ＩからＩＶの好ましい化合物には、Ｒ１が
（１）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６ＣＯＯＲ７、−ＣＮまたは−ＣＯＮＲ８Ｒ９；あるいは
（２）アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニルまたはアルキニル（これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）である化合物などがある。
【００２０】
特に好ましい化合物は、Ｒ１がアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらのいずれも、独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いものである。
【００２１】
式ＩからＩＶの好ましい化合物にはさらに、Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；Ｒ２が独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである化合物などがある。この種類の特に好ましい化合物には、上記の好ましいＲ１基も存在する化合物などがある。
【００２２】
式ＩからＩＶの好ましい化合物にはさらに、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラン、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチオザゾール（benzoisothiozazol）、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロキノリニルまたはイソキノリニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０によって置換されていても良く；Ｒ２が、キノリニル、イソキノリニル、ナフチル、ピロロピリジニル、ナフチリジニルキナゾリニル、インダゾリル、キノキサリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、シンノリニル、アザインドリル、アザベンゾチエニル、アザインダゾリル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンまたはフェニルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い化合物などがある。この種類のとりわけ好ましいものにはさらに、Ｍが非存在、−Ｏ−または−ＮＲ６−である化合物などがある。とりわけ好ましいものにはさらに、Ｒ２がキノリニル、特には下記式のキノリニル基である化合物などがある。
【００２３】
【化３】
2010519204.tif 000004
式中において特に、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立に、非存在またはＯＲ７である。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物には、下記式ＩＡの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００２５】
【化４】
2010519204.tif 000005
とりわけ好ましい式ＩＡの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が、単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物には、下記式ＩＢの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００２７】
【化５】
2010519204.tif 000006
とりわけ好ましい式ＩＢの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が、単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００２８】
式Ｉの好ましい化合物には、下記式ＩＣの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００２９】
【化６】
2010519204.tif 000007
とりわけ好ましい式ＩＣの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が、単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物には、下記式ＩＤの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００３１】
【化７】
2010519204.tif 000008
とりわけ好ましい式ＩＤの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が、単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物には、下記式ＩＩＡの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物などがある。
【００３３】
【化８】
2010519204.tif 000009
とりわけ好ましい式ＩＩＡの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が、単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００３４】
本発明はさらに、下記式Ｖの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物に関するものである。
【００３５】
【化９】
2010519204.tif 000010
式中、
ｎは、０から３の整数であり；
ｖは、０から２の整数であり；
Ｌは、非存在、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−８シクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレンまたはＣ２−８アルキニレンであり、それらのいずれも独立に１以上のハロ、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていても良く、さらには同一の４価炭素原子に結合したいずれか２個の水素または置換基が一体となって、スピロ縮合シクロアルキルまたは複素環を形成していても良く；
Ｍは、非存在、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）−であり、ただし、ＬおよびＭが同時に非存在であることはなく；
Ｒ１は、
（１）ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ７、
（２）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良く；
Ｒ３は、各場合で独立にハロ、シアノ、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）０−１Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）０−１ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択される任意の置換基であり；
Ｒ４＊、Ｒ４およびＲ５は各場合で、独立にＨまたはＲ３の定義で列挙された任意の置換基のうちのいずれかであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ＝ＯＲ７、−ＮＲ６−Ｃ＝Ｏ−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７から選択されることはできず；
Ｒ６は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ７は各場合で、独立に
（１）Ｈ、または
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（それらのいずれも独立に価数が許容する場合１以上のＲ１０で置換されていても良い）
であり；
Ｒ８およびＲ９は各場合で、独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルアルキル、複素環アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ８とＲ９がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成していても良く；
Ｒ１０は、各場合で独立に価数によって許容されるハロ、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｎ（Ｒ６）Ｃ＝ＯＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３Ｓ（Ｏ）ｖＲ７、−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−（ＣＲ４Ｒ５）０−３ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から選択される１以上の任意の置換基である。
【００３６】
とりわけ好ましい式Ｖの化合物には、上記の好ましいＲ１、Ｒ２、ＬおよびＭ基が単独、部分的組み合わせまたは全て一緒に存在する化合物などがある。
【００３７】
本発明はまた、製薬上許容される媒体または単体とともに上記化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００３８】
本発明はさらに、上記化合物を用いて対象者における癌を治療する方法に関するものでもある。
【００３９】
本発明はさらに、上記化合物を用いて対象者における腫瘍の大きさを低減する方法に関するものでもある。
【００４０】
本発明はさらに、上記化合物を用いる対象者における腫瘍の転移を低減する方法に関するものでもある。
【００４１】
本発明はさらに、上記化合物を用いる対象者におけるＨＧＦ介在障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
適応症
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはＨＧＦの有害効果を低減する上で有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられ、それには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌など）などの癌；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫など）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
好ましくは前記化合物は、腎細胞癌、頭部および頸部腫瘍、胃腫瘍、食道腫瘍などのｃ−Ｍｅｔが過剰発現および／または増幅および／または突然変異している腫瘍ならびに膠芽細胞腫、肉腫、悪性中皮腫、胃腫瘍、非小細胞肺癌、乳癌、腎細胞癌などのＨＧＦ依存性腫瘍の治療において有用である。
【００４５】
さらに、本発明の化合物を用いて、膀胱癌、小細胞肺癌、結腸癌、肉腫、卵巣癌、前立腺癌および膵臓癌などの状態を治療することができる。
【００４６】
これらの化合物はまた、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、外傷もしくは感染後の新血管新生のような網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生緑内障などの眼球状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍疾患；小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死などの血管腫のような病的であるが非悪性の状態；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療において有用であると考えられる。この化合物はまた、浮腫ならびに血管過浸透性の状態の治療にも有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療法において有用である。その化合物は、炎症性リウマチ様疾患またはリウマチ性疾患、特に運動装置での発現の治療に用いることができ、それには各種炎症性リウマチ様疾患があり、特には関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬性関節症などの慢性多発関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、滲出液混濁、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の冒された部分または部分内に生存病原体を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシスまたは関節症；あるいはこれらの組み合わせがある。炎症関連障害の例としては、特定の形態の関節滑膜炎を含む関節滑膜炎などの滑液性炎症があり、特には結晶誘発性でない限りにおいて嚢性関節滑膜炎および化膿性関節滑膜炎である。そのような滑膜炎症は例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは変形関節炎などの関節炎のような疾患の結果として生じ得るか、あるいはその疾患に関連し得る。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動装置の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に利用することができる。そのような炎症は例えば、疾患の結果として生じるかそれに関連しているか、あるいは（本発明の比較的広い意味において）特に挿入物エンドパシー（endopathy）、筋筋膜症候群および腱筋炎などの状態のような外科的介入に関連する場合がある。さらに詳細には本発明は、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に適用可能である。
【００４８】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および大脳側副路、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障ならびに糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらにこれら化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢腫（多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）を特徴とする卵巣支質の血管過多など）などの過増殖障害においては、成長および／または転移において血管細胞の増殖が必要であることから、そのような疾患に対する活性薬剤として用いることができる。
【００４９】
さらに、これら化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑の浮腫、腹水症ならびに血管過浸透性、滲出液、浸出液、タンパク質溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として用いることができる。これらの化合物はまた、タンパク質溢出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）が促進される障害の治療において有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、外傷、放射線治療、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身紅はん、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様疾患もしくはリウマチ性疾患後における、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウィルス感染で望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満治療においても有用である。
【００５２】
本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイーグル病などの眼球状態の治療においても有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜滲出および悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病状態の治療においても有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、被験者での腫瘍における血流低下においても有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、被験者での腫瘍の転移の低減においても有用である。
【００５８】
本発明の化合物はまた、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔなどの他のタンパク質キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。
【００５９】
ヒト治療で有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン動物、外来動物および農場動物の獣医科治療においても有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコなどがある。
【００６０】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物にはその化合物の製薬上許容される誘導体が含まれる。
【００６１】
化合物、塩などについて複数形が使用されている場合、それは単一の化合部物、塩なども意味するものである。
【００６２】
定義
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／分散因子を指す。これには、精製肝細胞増殖因子／分散因子、肝細胞増殖因子／分散因子の断片、肝細胞増殖因子／分散因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／分散因子の誘導体または突然変異版、および肝細胞増殖因子／分散因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の生物種から単離された肝細胞増殖因子／分散因子も含む。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異版、ならびに前記受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の生物種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／分散因子を指す。これには、精製肝細胞増殖因子／分散因子、肝細胞増殖因子／分散因子の断片、肝細胞増殖因子／分散因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／分散因子の誘導体または突然変異版、および肝細胞増殖因子／分散因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の生物種から単離された肝細胞増殖因子／分散因子も含む。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異版、ならびに前記受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の生物種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される場合に、「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、代表的には６個のドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、クリングル３、クリングル４およびセリンプロテアーゼドメイン）を持つ構造を有する増殖因子を指す。ＨＧＦの断片は、それより少ないドメインを有するＨＧＦを構成し、ＨＧＦの変異体は繰り返されるＨＧＦのドメインの一部を有することができる。両方とも、それらがＨＧＦ受容体に結合するそれぞれの能力をなおも保持している場合には含まれる。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、ヒトからの肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）およびいずれか非ヒト哺乳動物種からのもの、特にはラットＨＧＦを含む。本明細書で使用されるそれらの用語は、天然入手源から精製、化学合成または組換え産生された成熟型、プレフォーム、プレ−プロフォームおよびプロフォームを含む。ヒトＨＧＦは、ミヤザワらの報告（Miyazawa et al. (1989), supra）またはナカムラら（Nakamura et al. (1989), supra）によって発表されているｃＤＮＡによってコードされている。ミヤザワらおよびナカムラらが報告している配列は、１４個のアミノ酸において異なる。その相違の理由は完全には解明されていない。可能性の中には、多形またはクローニングアーチファクトがある。両方の配列とも、前記用語によって具体的に包含される。天然対立遺伝子変異が存在し、各個体のアミノ酸配列における１以上のアミノ酸の相違によって示されるように、個体間で起こり得ることは明らかであろう。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は具体的には、セキら（Seki et al., supra）が開示しているデルタｈｕＨＧＦを含む。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、ＨＧＦの細胞受容体を指し、代表的には細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン、ならびにＨＧＦに結合する能力を保持しているそれの変異体および断片を含む。「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、別称でｐｌ９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして知られる遺伝子がコードする全長の天然アミノ酸配列を含むポリペプチド分子を含む。本定義は具体的には、ＨＧＦ受容体の可溶型、および天然入手源からの、イン・ビトロで合成的に製造された、または組換えＤＮＡ技術の方法などの遺伝子操作によって得られたＨＧＦ受容体を包含する。ＨＧＦ受容体の変異体または断片は好ましくは、文献（Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991)；Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6379-6383 (1987)；またはPonzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991)）で公開されているヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列のいずれかのドメインと少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。
【００６９】
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＧＦ生理活性またはＨＧＦ受容体活性化を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＨＧＦレベル上昇またはｃ−Ｍｅｔの発現増加を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の好ましい１実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００７３】
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦレベルの上昇が高血圧、動脈硬化、心筋梗塞および関節リウマチで認められることを考慮すると、核酸リガンドはこれら疾患の有用な治療薬として役立つ。
【００７４】
「治療」という用語には、治療処置と予防処置（障害の発症を全て防止するか、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させる）が含まれる。
【００７５】
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩、エステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、または血管新生を阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。
【００７６】
「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、その腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、または腫瘍の退行を行うものである。
【００７７】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００７８】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１個または２個の低級アルキル基である。「アルキレニル」（または「アルキレン」）という用語は、メチレニル、１，２−エチレニルおよび１，３−プロピレニルなどの架橋性の２価直鎖アルキル基ならびに１，１−エチレニル、１，１−プロピレニル、１，２−イソブチレニルなどの２価の架橋したアルキル基を包含する。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
【００７９】
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から約１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。「アルケニレニル」（または「アルケニレン」）という用語は、１，２−エテニレン−イル、（Ｅ）−１，３−２−メチルブト−２−エン−イル、（Ｅ）−２，３−ペント−２−エニレン−イルなどの少なくとも１個の二重結合を含む架橋性の２価直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。
【００８０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。「アルキニレニル」（または「アルキニレン」）という用語は、１，２−エチニレン−イル、４−ブト−２−イニレン−イル、２，５−ヘキス−３−イネン−イルなどの少なくとも１個の三重結合を含む架橋性の２価直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。
【００８１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。「シクロアルキレニル」（または「シクロアルキレン」）という用語は、骨格にシクロアルキル環を含む２価の炭化水素連結基を指す。例としては、下記のものなどがある。
【００８２】
【化１０】
2010519204.tif 000011
【００８３】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいものは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５から６員のシクロアルキルアルキル」である。そのような基の例には、シクロヘキシルメチルなどがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていても良い。
【００８４】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
【００８５】
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００８６】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００８７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基である。
【００８８】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【００８９】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
【００９０】
「複素環」（または「複素環式」）という用語は、飽和、部分飽和および不飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【００９１】
飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【００９２】
「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環式複素環基などがある。
【００９３】
複素環（または複素環式）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。好ましい複素環基には、５から１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、アザインドリルおよびピラジニルなどがある。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
【００９４】
窒素を含有しないヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがある。
【００９５】
部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、ピリドン（または「ピリドニル」）、ピリミドン（または「ピリミドニル」）などがある。
【００９６】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【００９７】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
【００９８】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【００９９】
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１００】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【０１０１】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【０１０２】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１０３】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。
【０１０４】
「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
【０１０５】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
【０１０６】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１０７】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０１０８】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。
【０１０９】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１０】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１１】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１からＣ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１１２】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で独立に置換されているアミノ基を指す。
【０１１３】
「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基である。
【０１１４】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１１５】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１１６】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１１７】
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基に例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１１８】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。
【０１１９】
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
【０１２０】
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１からＣ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
【０１２１】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
【０１２２】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１２３】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。
【０１２４】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１２５】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１２６】
「式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ」という用語は、下位式を含む。
【０１２７】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。
【０１２８】
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。
【０１２９】
本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む医薬組成物を包含するものである。
【０１３０】
本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【０１３１】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
【０１３２】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
【０１３３】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
【０１３４】
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
【０１３５】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
【０１３６】
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
【０１３７】
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル（Merrel）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（fazarabine）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（fludarabine）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Asahi Chemical）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（altretamine）、アナキシロン（anaxirone）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン（budotitane）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Chinoin）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（elmustine）、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（fotemustine）、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン（iproplatin）、ロムスチン、マフォスファミド（mafosfamide）、ミトラクトール（mitolactol）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（oxaliplatin）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromustine）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（tauromustine）、テモゾロミド（temozolomide）、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモール（trimelamol）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（azinomycin）−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン（esperamicin）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（fostriecin）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ヘルビマイシン（herbimycin）、イダルビシン、イルジン類（illudins）、カズサマイシン、セサリロジン類（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neoenactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（oxalysine）、オキサウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン（pilatin）、ピラルビシン（pirarubicin）、ポロトラマイシン（porothramycin）、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（rapamycin）、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（steffimycin）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（terpentecin）、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（zorubicin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（alstonine）、アモナフィデ（amonafide）、アムフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン（ankinomycin）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト（benzotript）、イプセン−ビューフォー（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Vestar）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（caracemide）、カルメチゾール（carmethizole）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（clanfenur）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（crisnatol）、クラデルム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ジスタマイシン、東洋製薬（Toyo Pharmar）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（docetaxel elliprabin）、酢酸エリプチナム（elliptinium）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（epothilones）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン���モレキュラー・ジェネティックス（Molecular Genetics）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィデ（mitonafide）、ミトキドン・モピダモール（mitoquidone mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン（pazelliptine）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Tobishi）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン（retelliptine）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジノン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（topotecan）、トポスチン（Topostin）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アルトレタミン（altretamine）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナグレリド（anagrelide）、アナストロゾール（anastrozole）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ancestim）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Novelos）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ブロクスウリジン、カペシタビン（capecitabine）、セルモロイキン（celmoleukin）、セトロレリックス（cetrorelix）、クラドリビン（cladribine）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン・ジフチトックス（denileukin diftitox）、デスロレリン（deslorelin）、デキスラゾキサン（dexrazoxane）、ジラゼプ、ドセタキセル（docetaxel）、ドコサノール（docosanol）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ（edrecolomab）、エフロルニチン（eflornithine）、エミテフル（emitefur）、エピルビシン、エポエチン（epoetin）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（exemestane）、エキシスリンド（exisulind）、ファドロゾール（fadrozole）、フィルグラスチム（filgrastim）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（fludarabine）、フォルメスタン（formestane）、フォテムスチン（fotemustine）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（gemcitabine）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（gemtuzumab zogamicin）、ギメラシル（gimeracil）／オテラシル（oteracil）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン（goserelin）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェトタンパク質、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イダルビシン、（イミキモド（imiquimod）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（iobenguane）、イリノテカン（irinotecan）、イルソグラジン（irsogladine）、ランレオチド（lanreotide）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（leflunomide）、レノグラスチム（lenograstim）、硫酸レンチナン、レトロゾール（letrozole）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（leuprorelin）、レバミソール（levamisole）＋フルオロウラシル、リアゾロール（liarozole）、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン（lovastatin）、マソプロコール（masoprocol）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミリモスチム（mirimostim）、不適正���本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（mitoguazone）、ミトラクトール（mitolactol）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（molgramostim）、ナファレリン（nafarelin）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（nartograstim）、ネダプラチン（nedaplatin）、ニルタミド（nilutamide）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（octreotide）、オプレルベキン（oprelvekin）、オサテロン（osaterone）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（pirarubicin）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（rituximab）、ロムルチド（romurtide）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（lexidronam）、サルグラモスチム（sargramostim）、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソネルミン（sonermin）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（tasonermin）、タザロテン（tazarotene）、テガフール、テモポルフィン（temoporfin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（triptorelin）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（valrubicin）、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチン・スチマラマー（stimalamer）またはゾレドロン酸（zoledronic acid）；アバレリックス（abarelix）；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン（ambamustine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（Dendreon）、セツキシマブ（cetuximab）、デシタビン（decitabine）、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニウラシル（eniluracil）、エタニダゾール（etanidazole）、フェンレチニド（fenretinide）、フィルグラスチム（filgrastim）ＳＤ０１（Amgen）、フルベストラント（fulvestrant）、ガロシタビン（galocitabine）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イロマスタット（ilomastat）、ＩＭ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ（lintuzumab）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴTrilex）、ＬＹＭ−１ヨウ���１３１ＭＡｂ（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット（marimastat）、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィン（motexafin）ガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（pegvisomant）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（prinomastat）、ＲＬ０９０３（Shire）、ルビテカン（rubitecan）、サトラプラチン（satraplatin）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（sparfosic acid）、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ、チラパザミン（tirapazamine）、癌ワクチン（Biomira）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）またはバルスポダル（valspodar）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
【０１４２】
あるいは、本発明の化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン；
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
などのＶＥＧＦＲ阻害薬との併用療法でも使用可能である。
【０１４３】
ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１という特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法で用いることが可能である。
【０１４４】
一部の実施形態において、前記組み合わせは、 少なくとも一つの血管新生阻害薬と組み合わせた本発明の組成物を包含する。薬剤には、イン・ビトロ合成で製造された化学組成物、抗生物質、抗原結合領域、放射性核種ならびにそれらの組み合わせおよび接合体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。 薬剤には、作働薬、拮抗薬、アロステリック調節剤、毒物があり得るものであるか、より一般的には薬剤は、それの標的を阻害もしくは刺激することで（例：受容体または酵素の活性化または阻害）、細胞死を促進したり、または細胞増殖を停止させることができる。
【０１４５】
抗腫瘍薬の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に用いることができるハーセプチン（商標名）（トラスツズマブ）、およびリツキサン（商標名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商標名）（イブリツモマブ・チウキセタン）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に用いることができるリンフォシド（LYMPHOCIDE；商標名）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍の治療に用いることができるグリベック（商標名）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができるベクサー（商標名）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などがある。
【０１４６】
血管新生阻害薬の例には、エルビタックス（商標名）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、アバスチン（商標名）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標名）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニルムマブ（panirumumab））などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、イレッサ（商標名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標名）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子とも称される）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、それの活性を阻害する１以上の薬剤（例：抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、およびそれの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。
【０１４７】
他の血管新生阻害薬には、キャンパス、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（セレッティ（Ceretti）ら、米国公開番号２００３／０１６２７１２；米国特許第６４１３９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；ウィリー（Wiley）の米国特許第６７２７２２５号参照）、インテグリンのそれのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンフドメイン（ファンスロー（Fanslow）ら、米国公開番号２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号；５７２８８１３号；５９６９１１０号；６５９６８５２号；６２３２４４７号；６０５７１２４号およびそれらの特許ファミリー構成員）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。
【０１４８】
追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Pfizer、ＵＳＡ）；シレンギチド（cilengitide）（Merck KGaA、ドイツ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Gilead Sciences、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Alphastatin）（BioActa、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Celgene、ＵＳＡ、ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット（Arriva、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（emaxanib）（Pfizer、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ.（Novartis、スイス）；２−メトキシエストラジオール（EntreMed、ＵＳＡ）；ＴＬＣＥＬＬ−１２（Ｅlan、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Alcon、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ（Amgen、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Cephalon、ＵＳＡ）；抗ＶｎＭａｂ（Crucell、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ConjuChem、カナダ）；アンギオシジン（Angiocidin）（InKine Pharmaceutical、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（Kyowa Hakko、日本）；ＳＵ−０８７９（Pfizer、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Novartis、スイス、ＥＰ ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ariad、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Johnson & Johnson、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（BioActa、ＵＫ）；血管新生阻害薬（Trigen、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Encysive Pharmaceuticals、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Pfizer、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Abbott、ＵＳＡ）；メタスタチン（EntreMed、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（Tripep、スウェーデン）；マスピン（Sosei、日本）；２−メトキシエストラジオール（Oncology Sciences Corporation、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（IVAX、ＵＳＡ）；ベネフィン（Lane Labs、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（Tsumura、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）； ＦＲ−１１１１４２（フジサワ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（RepliGen、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Borean、デンマーク）；癌療法（University of South Carolina、ＵＳＡ）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Genentech、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（SUGEN、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Exelixis、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Exelixis、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Applied Molecular Evolution、ＵＳＡおよびMedImmune、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Oxford BioMedica、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Lilly、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Cephalon、ＵＳＡおよびSanofi-Synthelabo、フランス）；ＢＣ１（Genoa Institute of Cancer Research、イタリア）；血管新生阻害薬（Alchemia、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Regeneron、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（XOMA、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Progen、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Merck KGaA、ドイツ；Munich Technical University、ドイツ、Scripps Clinic and Research Foundation、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Aventis、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）； ＡＳ １４０４（Cancer Research Laboratory、ニュージーランド）； ＳＧ２９２（Telios、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Attenuon、ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Angiogene Pharmaceuticals、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Praecis、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（AstraZeneca、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（AstraZeneca、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Novartis、スイスおよびSchering AG、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（EntreMed、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Gilead Sciences、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Yonsei University、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Scripps Clinic and Research Foundation、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Supratek、カナダ）；ＳＤＸ１０３（University of California、サンジエゴ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ProlX、ＵＳＡ）；メタスタチン（EntreMed、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Harvard University、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（SUGEN、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（OXiGENE、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン類（Dimensional Pharmaceuticals、ＵＳＡ）；モツポラミン（motuporamine）Ｃ（British Columbia University、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Celltech Group、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（Harvard University、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Aeterna、カナダ）；ワクチン、血管新生（EntreMed、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Dendreon、ＵＳＡ）；オグルファニド（oglufanide）（ｐＩＮＮ）（Melmotte、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Xenova、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Cephalon、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Bayer、ドイツ）；アンギオシジン（InKine、ＵＳＡ）；Ａ６（Angstrom、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Korea Research Institute of Chemical Technology、韓国）；ＧＷ２２８６（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ExonHit、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Pfizer、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（OSI、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Pfizer、ＵＳＡ）；７８６０３４（GlaxoSmithKline、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（EntreMed、ＵＳＡ）；アンジネックス（Maastricht University、オランダおよびMinnesota University、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Abbott、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Novartis、スイス）；ＶＥＧＩ（ProteomTech、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−α阻害薬（National Institute on Aging、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Pfizer、ＵＳＡおよびSUGEN、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Abbott、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Yantai Rongchang、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Boston Childrens Hospital、ＵＳＡおよびEntreMed、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ImClone Systems、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Protein Design、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Celltech Group、ＵＫおよびJohnson & Johnson、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（South Florida University、ＵＳＡおよびYale University、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Arizona State University、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（IBEX、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Bayer、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Harvard University、ＵＳＡ、タケダ、日本およびTAP、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Agouron、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（University of Michigan、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Wayne State University、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ivy Medical、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Chong Kun Dang、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Xenova、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Aventis、フランス）；ＷＸ３６０（Wilex、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Genaera、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Sirna、ＵＳＡ）；癌療法（Marinova、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（InSight、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Kolon、韓国）；ホオノキオール（Emory University、ＵＳＡ）；ＺＫＣＤＫ（Schering AG、ドイツ；ＺＫアンギオ（ZK Angio）（Schering AG、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Novartis、スイスおよびSchering AG、ドイツ）；ＸＭＰ３００（XOMA、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Pharmacopeia、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ImClone Systems、ＵＳＡ）；バソスタチン（National Institutes of Health、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ImClone System、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（ツムラ、日本）；タムスタチン（Beth Israel Hospital、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Merck & Co、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド類（Regeneron、ＵＳＡ）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（Allegheny Health, Education and Research Foundation、ＵＳＡ）などがある。
【０１４９】
あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗腫瘍薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質（metallomatrix）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類またはανβ３阻害薬との併用療法で用いることもできる。
【０１５０】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の製造方法を含むものである。
【０１５１】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の群には、それらの製薬上許容される塩および溶媒和物も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、内部塩を形成することもできる。
【０１５２】
一般的合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１から１０の手順に従って合成することができ、置換基は、さらに記載がある場合を除き、上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶについて定義の通りである。
【０１５３】
本明細書を通じて、下記の略称を用いている。
【０１５４】
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ３：アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ａｒ：アルゴン
ＨＢＴＡ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジンｏ−ホスホニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＴＥＡＣ：炭酸ビス（テトラ−エチルアンモニウム）
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｂｒ２：臭素
ＢＯＣ：ブチルオキシカルボニル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ｃｕ：銅
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｄｐｐａ：ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｆｅ：鉄
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ：塩化メチレン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＭＬ、ｍＬ：ミリリットル
Ｎ２：窒素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＲＴ：室温
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＣｌＯ２：亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＰＯ４：リン酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｈ２Ｏ：水。
【実施例】
【０１５５】
（実施例１）
【０１５６】
【化１１】
2010519204.tif 000012
【０１５７】
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５８】
【化１２】
2010519204.tif 000013
【０１５９】
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（１０００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素下に撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２６４ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で２０分後、２−ブロモエチルアルコール（４４８μＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃で３日間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）で反応停止し、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨで抽出した（５０ｍＬ；２５ｍＬで６回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して油状物とした。ｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、溶液に生成物の結晶のシードを加えた。得られた固体をｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬで２回）で洗浄した。次に、母液を０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２１７／２１９。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２の精密質量計算値：２１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）３．９０−３．９４（ｍ、２Ｈ）４．０２−４．１０（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．６８、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５３．１１、６１．０４、９８．１５、１２１．８０、１３８．６２、１４３．０４、１６１．８９。
【０１６０】
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０００ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、６３２．６ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２３℃で３０分間撹拌後、追加のＤＭＦ（２０ｍＬ）を濃厚懸濁液に加えた。これに、４−クロロ−７−メトキシキノリン（２６６４ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で反応停止し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから濃縮し、３０％から８０％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う８０ｇシリカでの精製を行った。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７５／３７７。Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３７４。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４８．６６、５４．８０、６４．７５、９７．１１、９８．７５、１０６．６９、１１４．９２、１１８．１０、１２１．４８、１２１．７８、１３７．８１、１４２．３８、１５０．５７、１５１．００、１５９．８７、１６０．２４、１６０．４０。
【０１６１】
（実施例１Ａ）
【０１６２】
【化１３】
2010519204.tif 000014
【０１６３】
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの別途合成
【０１６４】
【化１４】
2010519204.tif 000015
【０１６５】
２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エタノール
１リットルＲＢＦ中に窒素下で、ナトリウム塊（１５ｇ、６５２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷浴で冷却し、エタン−１，２−ジオール（１５０ｍＬ、２６９０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗からゆっくり加えた（１５分）。冷却浴を外し、ナトリウムが消失するまで反応混合物を昇温させて約５０℃とした。２０分後、混合物を加熱して１１０℃とし、４−クロロ−７−メトキシキノリン（６９ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈したところ、粘稠スラッジが形成された。内容物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。終夜風乾した後、固体をベンゼン（３００ｍＬ）とともに還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。固体をエーテルで洗浄して（５０ｍＬで２回）、少量のビスエーテル二量体を不純物として含む軟固体（７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３の計算値：２１９．２；実測値：２２０．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１３（ｔ、２Ｈ）４．３２（ｔ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
４−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキノリン
氷浴で冷却した２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エタノール（１５２０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）−ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯ２Ｂｒ２（１６００μＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、橙赤色溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮してスラッジとし、ｐＨが約８から９となるまでＮａＯＨ溶液（１．５Ｎ、２０ｍＬ）でゆっくり処理し、次にＮａＨＣＯ３（飽和）で処理した。終夜静置した後、混合物を濾過し、黄色固体をＨ２Ｏで洗浄し、風乾した。固体を熱ヘキサンで洗浄して（２０ｍＬで２回）、生成物を黄色固体として得た（１．７ｇ）。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）の計算値Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２：２８２．１；実測値：２８２／４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７９（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．５１（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）６．６１（ｄｄ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２リットルＲＢＦ中、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）中混合物を、窒素でパージし、氷浴れ冷却した。ＮａＨ（６０％分散品、８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ加えたところ（２時間かけて）、黄色懸濁液が得られた。ＬｉＢｒ（３５ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌してから、４−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキノリン（４０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴で加熱して６０℃として５日間経過させた。混合物を冷却して室温とした。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加え、スラリーをセライト層で濾過した。濾液をＮａＯＨ（０．５Ｎ、１５０ｍＬで３回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濃縮して軟スラッジを得て、それをヘキサン（１５０ｍＬ）−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物とともに還流下に撹拌した。混合物を終夜にて放冷して室温とした。得られた軟ケーキを濾過し、１：１ヘキサン−ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得た（３５．５ｇ、６７％）。
【０１６９】
（実施例２）
【０１７０】
【化１５】
2010519204.tif 000016
【０１７１】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
一般的図式
【０１７２】
【化１６】
2010519204.tif 000017
【０１７３】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（３４ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、１１μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２００μＬ、４００μｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中混合物を加熱して８５℃として１時間経過させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮有機残留物を０％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う４ｇシリカで精製した。生成物をオフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７９。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．５３（ｓ、４Ｈ）６．６２−６．６７（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７４】
（実施例３）
【０１７５】
【化１７】
2010519204.tif 000018
【０１７６】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７３。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：３７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）４．４９−４．５６（ｍ、４Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ、６Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４９．４５、５５．４６、６５．７５、９９．５０、１０７．２９、１１５．６３、１１８．４８、１２０．２３、１２０．８７、１２２．５６、１２５．８１、１２７．４６、１２９．０９、１３６．０９、１３６．２２、１４０．０１、１５１．１８、１５１．７５、１６０．７０。
【０１７７】
（実施例４）
【０１７８】
【化１８】
2010519204.tif 000019
【０１７９】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７４。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）４．５６（ｓ、４Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５４、５．６７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
（実施例５）
【０１８１】
【化１９】
2010519204.tif 000020
【０１８２】
５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９１。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．５０−４．５８（ｍ、４Ｈ）６．６２−６．７０（ｍ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
（実施例６）
【０１８４】
【化２０】
2010519204.tif 000021
【０１８５】
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４５０。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の精密質量計算値：４４９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．５１−４．６２（ｍ、４Ｈ）５．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
（実施例７）
【０１８７】
【化２１】
2010519204.tif 000022
【０１８８】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９３。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．４７−４．５６（ｍ、４Ｈ）６．５９−６．６６（ｍ、２Ｈ）６．８３（ｓ、２Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
（実施例８）
【０１９０】
【化２２】
2010519204.tif 000023
【０１９１】
５−（３−アミノフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８８。Ｃ２３Ｈ２ＪＮ３Ｏ３：３８７の精密質量計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｓ、４Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）６．４１−６．５７（ｍ、２Ｈ）６．６３−６．７６（ｍ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９２】
（実施例９）
【０１９３】
【化２３】
2010519204.tif 000024
【０１９４】
４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１６。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４：４１５の精密質量計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｓ、４Ｈ）６．５４（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．８８−８．０４（ｍ、５Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１０）
【０１９６】
【化２４】
2010519204.tif 000025
【０１９７】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２３。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０５、４．０１Ｈｚ、４Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．８２（ｍ、４Ｈ）７．８７（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１１）
【０１９９】
【化２５】
2010519204.tif 000026
【０２００】
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１７。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ５の精密質量計算値：４１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９３（ｓ、３Ｈ）４．４９−４．６０（ｍ、４Ｈ）６．０１（ｓ、２Ｈ）６．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．３４、２．０５Ｈｚ、２Ｈ）６．７４−６．８５（ｍ、３Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１２）
【０２０２】
【化２６】
2010519204.tif 000027
【０２０３】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４３３。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の精密質量計算値：４３２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８６（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、６Ｈ）４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５６、４．５２Ｈｚ、４Ｈ）６．６１−６．７０（ｍ、２Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｓ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０４】
（実施例１３）
【０２０５】
【化２７】
2010519204.tif 000028
【０２０６】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４１。Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４４０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９１−３．９４（ｍ、３Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）４．５６−４．６１（ｍ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０９
（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ−２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、４Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１４）
【０２０８】
【化２８】
2010519204.tif 000029
【０２０９】
５−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：４２７．２；実測値：４２８．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５０（ｓ、２Ｈ）３．８７−３．９０（ｍ、３Ｈ）４．４７−４．５７（ｍ、４Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄｄ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．７４（ｄｄ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）１０．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例１５）
【０２１１】
【化２９】
2010519204.tif 000030
【０２１２】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：４１１．５；実測値：４１２．２（ＭＨ＋）。純度約９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．５３−４．６２（ｍ、４Ｈ）６．５５−６．５８（ｍ、１Ｈ）６．６５−６．７０（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｔ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１６）
【０２１４】
【化３０】
2010519204.tif 000031
【０２１５】
５−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
一般図式
【０２１６】
【化３１】
2010519204.tif 000032
【０２１７】
マイクロ波管に、５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）、パラジウムファイバー触媒（０．０１０ｍｇ、１０重量％）、炭酸カリウム（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１２０℃で、最大電力モードで電力５０ワットにてＣＥＭマイクロ波装置に２０分間入れた。反応混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０％：５％：５％溶媒系を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９１．２。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３９０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５０−４．６２（ｍ、４Ｈ）６．６３−６．７２（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１７）
【０２１９】
【化３２】
2010519204.tif 000033
【０２２０】
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０９．３。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４０８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５０−４．６４（ｍ、４Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）６．７３−６．７９（ｍ、１Ｈ）６．８０−６．８４（ｍ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．５０、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例１８）
【０２２２】
【化３３】
2010519204.tif 000034
【０２２３】
５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０３．５。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４０２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８６（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．４８−４．６２（ｍ、４Ｈ）６．６３−６．７０（ｍ、２Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｓ、２Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２４】
（実施例１９）
【０２２５】
【化３４】
2010519204.tif 000035
【０２２６】
５−（２−メトキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０３．５。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４０２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７８（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４０、４．３８Ｈｚ、４Ｈ）６．６０−６．６９（ｍ、２Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ、３Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２０）
【０２２８】
【化３５】
2010519204.tif 000036
【０２２９】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０７．５。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の精密質量計算値：４０６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５０−４．６３（ｍ、４Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．４３、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例２１）
【０２３１】
【化３６】
2010519204.tif 000037
【０２３２】
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０５．３。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：４０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１８（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．４７−４．６３（ｍ、４Ｈ）６．５８−６．６９（ｍ、２Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）６．９８−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２０、２．２７Ｈｚ、２Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３３】
（実施例２２）
【０２３４】
【化３７】
2010519204.tif 000038
【０２３５】
４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９９．３。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５１−４．６５（ｍ、４Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．５０、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３６】
（実施例２３）
【０２３７】
【化３８】
2010519204.tif 000039
【０２３８】
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０９．３。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４０８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、１Ｈ）４．５０−４．６２（ｍ、４Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．０９−７．２２（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）。
【０２３９】
（実施例２４）
【０２４０】
【化３９】
2010519204.tif 000040
【０２４１】
２−フルオロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）安息香酸
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４３５．３。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５の精密質量計算値：４３４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ４．０１（ｓ、３Ｈ）４．７２（ｔ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、２Ｈ）４．９４（ｔ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．４６（ｍ、５Ｈ）７．８９−７．９７（ｍ、１Ｈ）７．９８−８．０３（ｍ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．８３（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４２】
（実施例２５）
【０２４３】
【化４０】
2010519204.tif 000041
【０２４４】
６−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４３．５。Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５の精密質量計算値：４４２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５１−４．６５（ｍ、４Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．５０、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４５】
（実施例２６）
【０２４６】
【化４１】
2010519204.tif 000042
【０２４７】
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１２．５。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７６、４．６８Ｈｚ、４Ｈ）６．５９（ｓ、１Ｈ）６．６８（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ−５．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｓ、２Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２７）
【０２４９】
【化４２】
2010519204.tif 000043
【０２５０】
Ｎ−（４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４３０．５。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の精密質量計算値：４２９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ２．１５（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．６４（ｓ、４Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．４３、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５１】
（実施例２８）
【０２５２】
【化４３】
2010519204.tif 000044
【０２５３】
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）フェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４５９．１。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の精密質量計算値：４５８．２２。
【０２５４】
（実施例２９）
【０２５５】
【化４４】
2010519204.tif 000045
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５０２．１。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５の精密質量計算値：５０１．２３。
【０２５７】
（実施例３０）
【０２５８】
【化４５】
2010519204.tif 000046
【０２５９】
５−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物（０．２ｇ、収率８３％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０２．１。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４０１．１７。
【０２６０】
（実施例３１）
【０２６１】
【化４６】
2010519204.tif 000047
【０２６２】
５−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０２．１。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４０１．１７。
【０２６３】
（実施例３２）
【０２６４】
【化４７】
2010519204.tif 000048
【０２６５】
Ｎ−（３−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロプ−２−インイル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
５−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に室温でトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）と次に無水酢酸（０．０４２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに溶かし、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬ、次にブライン２０ｍＬで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固体を所望の生成物として得た（０．１０ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４４．１。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の精密質量計算値：４４３．１８。
【０２６６】
（実施例３３）
【０２６７】
【化４８】
2010519204.tif 000049
【０２６８】
イソブチル５−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニルカーバメート
５−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に室温でトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、次にクロル炭酸イソブチル（０．０４８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに溶かし、得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬ、次にブライン２０ｍＬで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固体を所望の生成物として得た（０．０８７９ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５０２．１。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５の精密質量計算値：５０１．２３。
【０２６９】
（実施例３４）
【０２７０】
【化４９】
2010519204.tif 000050
【０２７１】
５−（３−フルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７２】
【化５０】
2010519204.tif 000051
【０２７３】
５−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００．７ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１２１．５ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、パラジウムファイバー触媒（４．１１％、１４．１ｍｇ）および炭酸ナトリウム（０．４８ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、９６０μｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、１，４−ジオキサン（０．６９ｍＬ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、５分間の上昇時間と次に２０分間の運転時間にわたり、１２０℃および５０ワットでＣＥＭマイクロ波装置で加熱した。反応を冷却して室温とし、水で希釈し、３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した。取得物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３４。Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ２の精密質量計算値：２３３。
【０２７４】
５−（３−フルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
粗５−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−クロロ−７−メトキシキノリン（１０７ｍｇ、５５３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９１．２ｍｇ、５８７μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．６ｍｇ、１１０μｍｏｌ）およびラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（５０．２ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルにおいてトルエン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン下に密閉した。管を予熱した油浴（７０℃）で加熱し、約２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、シリカゲルフィルター［５：１ＣＨ２Ｃｌ２／（２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ）］で濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（島津ＨＰＬＣで４０分間かけて１０％から９５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）で精製した。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、シリカゲルカラム（２５：１から１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／［２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ］）で精製して、所望の生成物を得た（２２．８ｍｇ、５８．４μｍｏｌ、２段階で収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９１。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５４（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７５】
（実施例３５）
【０２７６】
【化５１】
2010519204.tif 000052
【０２７７】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７４。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７８】
（実施例３６）
【０２７９】
【化５２】
2010519204.tif 000053
【０２８０】
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０７。Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の精密質量計算値：４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０２８１】
（実施例３７）
【０２８２】
【化５３】
2010519204.tif 000054
【０２８３】
５−（３−メトキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０３。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の精密質量計算値：４０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８４】
（実施例３８）
【０２８５】
【化５４】
2010519204.tif 000055
【０２８６】
５−（２−クロロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０７。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の精密質量計算値：４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
（実施例３９）
【０２８８】
【化５５】
2010519204.tif 000056
【０２８９】
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４３７。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４の精密質量計算値：４３６。
【０２９０】
（実施例４０）
【０２９１】
【化５６】
2010519204.tif 000057
【０２９２】
５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０５。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：４０４。
【０２９３】
（実施例４１）
【０２９４】
【化５７】
2010519204.tif 000058
【０２９５】
５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４Ｃに記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０５。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３の精密質量計算値：４０４。
【０２９６】
（実施例４２）
【０２９７】
【化５８】
2010519204.tif 000059
【０２９８】
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例３４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０９。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４０８。
【０２９９】
（実施例４３）
【０３００】
【化５９】
2010519204.tif 000060
【０３０１】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２に記載の手順に従って、本化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２７。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
（実施例４４）
【０３０３】
【化６０】
2010519204.tif 000061
【０３０４】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３０５】
【化６１】
2010519204.tif 000062
【０３０６】
マイクロ波管に、６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′６′−ジメントキシ（dimenthoxy）−１，１′−ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７％：３％溶媒系を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を明褐色様固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８１．４。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６３（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０７】
（実施例４５）
【０３０８】
【化６２】
2010519204.tif 000063
【０３０９】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例４４に記載の手順に従って、３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）イソチアゾールを用いて同様に製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９４．３。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５１（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５５（ｑ、Ｊ＝２．８７Ｈｚ、４Ｈ）６．６０−６．６７（ｍ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）６．９２（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０６、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１０】
（実施例４６）
【０３１１】
【化６３】
2010519204.tif 000064
【０３１２】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロピル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３１３】
【化６４】
2010519204.tif 000065
【０３１４】
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシキノリン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−オール（２９３μＬ、１９３７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素下にて２３℃でＮａＨ（９３ｍｇ、３８７３μｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−クロロ−７−メトキシキノリン（２５０ｍｇ、１２９１μｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して３７℃として１８時間経過させた。反応液を５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５％）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮し、０％から３０％の５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２９０。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３の精密質量計算値：２９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１９（ｓ、９Ｈ）１．４４（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ、２Ｈ）３．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、５．７７Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．６９−４．７７（ｍ、１Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１７．１５、２７．４５、５０．２９、５５．４０、６５．０９、７３．３１、７４．０６、１００．４５、１０６．８９、１１６．６２、１１８．０４、１２３．３８、１５１．２６、１５１．５８、１６０．８９、１６１．０７。
【０３１５】
２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−１−オール
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシキノリンのＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を２３℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１０％Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬで４回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を、０％から１００％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ１２グラムで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３４。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３の精密質量計算値：２３３。
【０３１６】
４−（１−ブロモプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシキノリン
１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−２−オール（２３５ｍｇ、１００７μｍｏｌ）および２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−１−オール（２３５ｍｇ、１００７μｍｏｌ）（異性体の混合物）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに三臭化リン（９４．７μＬ、１００７μｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間還流加熱した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して白色固体を得た（１５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２９６／２９８。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２の精密質量計算値：２９５。
【０３１７】
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ、５７５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに窒素下に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品；２７．６ｍｇ、１１４９μｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−ブロモプロポキシ）−７−メトキシキノリン（１７０ｍｇ、５７５μｍｏｌ）および４−（１−ブロモプロパン−２−イルオキシ）−７−メトキシキノリン（１７０ｍｇ、５７５μｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから濃縮して残留物を得て、３０％から６０％の５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカ１２ｇで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８９／３９１。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３８８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５２（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）３．９０−４．０１（ｍ、４Ｈ）４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）５．０５−５．１４（ｍ、１Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１７．２９、５４．８２、５５．５５、７１．７８、９７．８２、１００．０８、１０７．０３、１１６．０３、１１８．８１、１２１．９３、１２２．６６、１３８．５６、１４３．０８、１５１．１１、１５１．４１、１６０．１２、１６１．１７。
【０３１８】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロピル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（１３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（２ｍｇ、３μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７７μＬ、１５４μｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃として２時間経過させた。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＯＨ（１Ｍ）で中和した。生成物を１：１アセトニトリル／水（１ｍＬ）から凍結乾燥して、白色綿毛状粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９３。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、３Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、８．０３Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、３．０１Ｈｚ、１Ｈ）５．１０−５．２２（ｍ、１Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１７．３７、５３．４４、５５．０３、５５．４９、７１．８５、１００．０５、１０７．３３、１１４．４１、１１６．１０、１１８．５０、１２０．８９、１２２．７８、１２４．２０、１２７．９７、１３５．１１、１３８．９５、１３９．２６、１５１．４３、１５１．７１、１６０．０１、１６０．９８、１６１．８４。
【０３１９】
（実施例４７）
【０３２０】
【化６５】
2010519204.tif 000066
【０３２１】
１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２２】
【化６６】
2010519204.tif 000067
【０３２３】
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
【０３２４】
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（７．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。２−ブロモプロピオン酸エチル（９．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨが約２となるまで氷−ＨＣｌ（２Ｎ）溶液に投入した。得られた水系混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーを行って、黄色油状物（９．０ｇ、収率７３％）を所望の生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２７３．９。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ３の精密質量計算値：２７３．００。
【０３２５】
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に室温で、１Ｎ  ＮａＯＨ  ２５ｍＬを加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２の酸性とした。生成した固体を回収し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固体（４．２ｇ、収率９４％）を所望の生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２４５．９。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ３の精密質量計算値：２４４．９７。
【０３２６】
５−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（３．３６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（３．８９ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ  ７０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮して明黄色油状物（２．５０ｇ、収率７８．９％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３１．９。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２の精密質量計算値：２３０．９９。
【０３２７】
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３  ６ｍＬ、次に１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して９０℃として１２時間経過させた。混合物を水３０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、緑色様半固体として得た（０．１５ｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３６．０。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２Ｓの精密質量計算値：２３５．０７。
【０３２８】
１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ヨード−７−メトキシキノリン（０．０６３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、マイクロ波バイアル中にて炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、０．０７２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次にヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１４０℃として４５分間経過させた。混合物を水４ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＳトリガー分取ＨＰＬＣによって分離して、明色有機フィルム１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）プロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１５ｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９３．１。Ｃ２２Ｈ２ＯＮ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９２．１２。
【０３２９】
（実施例４８）
【０３３０】
【化６７】
2010519204.tif 000068
【０３３１】
Ｎ−（３−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロプ−２−インイル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、磁気撹拌バーとともに５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０００２ｍＬ、０．００７ｍｍｏｌ）を入れ、脱気し、Ｎ２の再充填を３回行った。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ガス混合物雰囲気下に注射器を用いて反応フラスコに入れた。次に、Ｎ−（プロプ−２−インイル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。１６時間還流後、溶媒を留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５０ｍＬとともに振盪した。有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して、黄色固体を得た（０．０４ｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４６１．１。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の精密質量計算値：４６０．２１。
【０３３２】
（実施例４９）
【０３３３】
【化６８】
2010519204.tif 000069
【０３３４】
１−（２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３５】
【化６９】
2010519204.tif 000070
【０３３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカーバメート
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（５５０ｍｇ、３１６１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素下に撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％分散品；１５２ｍｇ、６３２２μｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−（ｂｏｃ−アミノ）エチルブロマイド（７７９ｍｇ、３４７７μｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから減圧下に濃縮して固体を得た。残留物を、０％から３０％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製して、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３１７／３１９。Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３の精密質量計算値：３１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４４（ｓ、９Ｈ）３．４５（ｑ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．０３−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２６．０８、３７．２６、４７．２０、９５．５６、１１９．７９、１３５．８７、１４０．５３。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカーバメート（１６６ｍｇ、５２３μｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（１３４ｍｇ、１０４７μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７８５μＬ、１５７０μｍｏｌ）［２Ｍ］および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（３１ｍｇ、４２μｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中懸濁液を、加熱して８５℃として４５分間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１０％Ｎａ２ＣＯ３との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、０％から５０％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製し、ＡＣＮから橙赤色結晶として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３２１（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４２（ｓ、９Ｈ）３．５１（ｑ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）４．１４（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）４．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３８】
１−（２−アミノエチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカーバメート（１２５ｍｇ、３９０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に減量して褐色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２２１（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２ＯＳの精密質量計算値：２２０。
【０３３９】
１−（２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（３５ｍｇ、１８２μｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中懸濁液を、加熱して１００℃として終夜経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、１５％から６０％の５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７９。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）３．８５（ｑ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．２８（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）６．９１−７．００（ｍ、２Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ、２Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４０】
（実施例５０）
【０３４１】
【化７０】
2010519204.tif 000071
【０３４２】
Ｎ−（７−メトキシキノリン−４−イル）−２−（２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
７−メトキシキノリン−４−アミン（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）固体を加えた。反応液を加熱して４０℃として８時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）溶液３０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって分離して、白色生成物を得た（０．１０ｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９２．１。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９１．１。
【０３４３】
（実施例５１）
【０３４４】
【化７１】
2010519204.tif 000072
【０３４５】
２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（７−メトキシキノリン−４−イル）アセトアミド
７−メトキシキノリン−４−アミン（０．２７５ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（０．２７３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）固体を加えた。反応液を加熱して４０℃として８時間経過させ、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって分離して、白色固体を得た（０．０５ｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８８．０。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３の精密質量計算値：３８７．０２。
【０３４６】
（実施例５２）
【０３４７】
【化７２】
2010519204.tif 000073
【０３４８】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３４９】
【化７３】
2010519204.tif 000074
【０３５０】
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
火炎乾燥した丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライトを通過させて無機固体を分離した。濾液をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５％：５％溶媒系を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を褐色液体として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２２５．３。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の精密質量計算値：２２４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．８５−２．９３（ｍ、４Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ、４Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．１０−４．１６（ｍ、２Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．７９、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５１】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、７−メトキシキノリン（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に加熱して８０℃として終夜経過させたた。反応液を冷却して室温とし、セライト層に通過させた。セライト層をＣＨ２Ｃｌ２で洗い、溶媒を除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５％：５％溶媒系を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を緑色固体として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８２．３。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の精密質量計算値：３８１．４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．７６−２．８４（ｍ、４Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ、４Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．４１−４．４７（ｍ、２Ｈ）４．５３−４．５９（ｍ、２Ｈ）６．５９（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０６、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝３．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５２】
（実施例５３）
【０３５３】
【化７４】
2010519204.tif 000075
【０３５４】
５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３５５】
【化７５】
2010519204.tif 000076
【０３５６】
１０ｍＬシュレンク型フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬを入れ、Ａｒを流した。その溶液に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．０７７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および撹拌バーを加えた。溶液を１５分間撹拌し、５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（７Ｈ）−オン（０．０２９５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、次に２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を加熱して１００℃として７２時間経過させ、冷却した。その溶液に、シリカカーボネート（シリサイクル社（Silicycle, Inc.）、０．２３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍＬで希釈し、濾過した。シリカをＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、シリカプロピルスルホン酸（シリサイクル社、０．３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを２０分間撹拌し、濾過した。シリカをＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を廃棄した。シリカを２Ν  ＮＨ３／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、次に１０ｍＬＥｔＯＨで溶離した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１９×５０ｍｍウォーターズＸｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム（１００Å孔径、粒径５μｍ、球形、ＰＮ１８６００２３８１；勾配：０から５分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；５．０から３５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂまでの直線勾配；３５から４５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂでの定組成、４５から５５分まで２０ｍＬ／分、１００％Ｂまでの段階；５５から６０分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂまでの段階；６０分で終了）に乗せた。Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４カーボネート水溶液、ｐＨ８．６、Ｂ＝ＡＣＮ。４．６から５．１分で溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．４６（ｔｄ、Ｊ＝５．１８、１．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．５３（ｔｄ、Ｊ＝５．１８、１．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．２１（ｔｄ、Ｊ＝６．７０、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１７、１．２５、０．７３Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１７、６．７７、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４９．４９（ｓ、１Ｃ）５５．４８（ｓ、１Ｃ）６５．７４（ｓ、１Ｃ）９９．４６（ｓ、１Ｃ）１０５．９５（ｓ、１Ｃ）１０７．２０（ｓ、１Ｃ）１１５．６６（ｓ、１Ｃ）１１８．６１（ｓ、１Ｃ）１２１．１１（ｓ、１Ｃ）１２２．５６（ｓ、１Ｃ）１３８．４９（ｓ、１Ｃ）���４０．０７（ｓ、１Ｃ）１５１．０７（ｓ、１Ｃ）１５１．６３（ｓ、１Ｃ）１６０．８６（ｓ、１Ｃ）１６１．０４（ｓ、１Ｃ）１６２．６０（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２９７．１、Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋の計算値＝２９７．１。
【０３５７】
（実施例５４）
【０３５８】
【化７６】
2010519204.tif 000077
【０３５９】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１５ｍＬの１頸丸底フラスコに、５−（５，６−ジヒドロ−２／／−ピラン−２−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．００６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ２ｍＬおよび撹拌バーを入れた。溶液を冷却して０℃とし、注意深く排気し、Ｎ２を再充填した（３回）。その溶液を撹拌しながら、それに酸化白金を加えた（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。溶液を注意深く排気し、風船から水素を再充填した。冷却浴を外し、反応液を終夜撹拌した。溶液を０．２２μＭフリットで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ  １ｍＬに溶かし、シリカプロピルスルホン酸（シリサイクル社、０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを１５分間にわたり時々振り混ぜ、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した（２ｍＬで２回）。シリカを、２Ｎ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ  １ｍＬ、次にＥｔＯＨ  ２ｍＬで溶離した。得られたアンモニア溶液を減圧下に濃縮して、１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６−１．４９（ｍ、１Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ、３Ｈ）１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ、１Ｈ）３．５４−３．６４（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０７−４．１８（ｍ、２Ｈ）４．４３−４．５４（ｍ、４Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．３４、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ；１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２３．５９（ｓ、１Ｃ）２５．７１（ｓ、１Ｃ）３３．１０（ｓ、１Ｃ）４９．１８（ｓ、１Ｃ）５５．４７（ｓ、１Ｃ）６５．７５（ｓ、１Ｃ）６９．０１（ｓ、１Ｃ）７６．５５（ｓ、１Ｃ）９９．４２（ｓ、１Ｃ）１０７．１１（ｓ、１Ｃ）１１５．７１（ｓ、１Ｃ）１１８．４２（ｓ、１Ｃ）１２０．４６（ｓ、１Ｃ）１２１．２３（ｓ、１Ｃ）１２２．９５（ｓ、１Ｃ）１３５．６５（ｓ、１Ｃ）１３８．９１（ｓ、１Ｃ）１５１．１３（ｓ、１Ｃ）１５１．７０（ｓ、１Ｃ）１６０．８４（ｓ、１Ｃ）１６０．９８（ｓ、１Ｃ）１６２．２２（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８１．２、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋の計算値＝３８１．２。
【０３６０】
（実施例５５）
【０３６１】
【化７７】
2010519204.tif 000078
【０３６２】
５−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−、５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−、５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）および５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥ＨＰＬＣバイアルに、５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１１３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および回転羽根を入れた。バイアルに、ｔ−ブタノール２００μＬ、アセトン２００μＬおよび水１００μＬを加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＯｓＯ４（０．０１１ｍＬ、０．００３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で２４時間、次に室温で８時間撹拌した。スラリーをＳｉ−ジフェニルホスフィン（シリサイクル社、０．１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを４時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をＭｅＯＨで洗浄し（１ｍＬで２回）、濾液を減圧下に濃縮した。固体を３０％メタノール水溶液１ｍＬ中で加熱し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮して、アンチ−ジオールを得た。
【０３６３】
アンチ−ジオールである５−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−、５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンのスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．８３−１．８７（ｍ、１Ｈ）１．９４−１．９８（ｍ、１Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０１、３．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．５２、５．１０Ｈｚ、１Ｈ）３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０３、１１．５２、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）４．２０（ｑ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、１Ｈ）４．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０１Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７３、６．４２、４．３４Ｈｚ、１Ｈ）４．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７３、４．４４、４．２５Ｈｚ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝４．３４Ｈｚ、１Ｈ）４．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．５９、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝２．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、２．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．４４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２１．５０（ｓ、２Ｃ）３１．６６（ｓ、１Ｃ）４９．１５（ｓ、１Ｃ）５６．１８（ｓ、１Ｃ）６２．２２（ｓ、１Ｃ）６６．７０（ｓ、１Ｃ）６７．８４（ｓ、１Ｃ）７０．３４（ｓ、１Ｃ）７４．６２（ｓ、１Ｃ）９９．２５（ｓ、１Ｃ）１００．６７（ｓ、１Ｃ）１１５．１２（ｓ、１Ｃ）１１９．４８（ｓ、１Ｃ）１１９．６２（ｓ、１Ｃ）１２０．７４（ｓ、１Ｃ）１２４．８０（ｓ、１Ｃ）１３９．６１（ｓ、１Ｃ）１４１．２８（ｓ、１Ｃ）１４１．３１（ｓ、１Ｃ）１４５．００（ｓ、１Ｃ）１６３．８５（ｓ、１Ｃ）１６４．２０（ｓ、１Ｃ）１６７．５９（ｓ、１Ｃ）１７８．５５（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１３．２、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋の計算値＝４１３．２。
【０３６４】
シン−ジオールである５−（｛２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−、５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンのスペクトルデータ：アンチ−ジオールについての単離後の濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１９×５０ｍｍウォーターズＸｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム（１００Å孔径、粒径５μｍ、球形、ＰＮ１８６００２３８１；勾配：０から５分まで２０ｍＬ／分、１０％Ｂ；５．０から３５分まで２０ｍＬ／分、４０％Ｂまでの直線勾配；３５から４５分まで２０ｍＬ／分、４０％Ｂでの定組成、４５から５５分まで２０ｍＬ／分、１００％Ｂまでの段階；５５から６０分まで２０ｍＬ／分、１０％Ｂまでの段階；６０分で終了）に乗せた。Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４カーボネート水溶液、ｐＨ８．６、Ｂ＝ＡＣＮ。１３．８から１４．４分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、シン−ジオールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．８９−２．０６（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８２、３．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９９、５．００Ｈｚ、１Ｈ）３．９１−３．９５（ｍ、Ｊ＝３．７８Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．２１（ｑ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｄ、Ｊ＝９．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．５１−４．５９（ｍ、２Ｈ）４．５８−４．６６（ｍ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．２５、２．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１３．２、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ＋の計算値＝４１３．２。ＮＯＥＳＹおよびＣＯＳＹを記録したところ、データは割り当てたシン−構造と一致していた。
【０３６５】
（実施例５６）
【０３６６】
【化７８】
2010519204.tif 000079
【０３６７】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
一般手順は、文献に記載されている（Klapars, A.; Huang, X.; Buchwald, S. L., A General and Efficient Copper Catalyst for the Amidation of Aryl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, (25), 7421-7428）。
【０３６８】
乾燥した５ｍＬの１頸丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（７Ｈ）−オン（０．０４７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３３ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１ｍＬトルエン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．０１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（０．０４８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、撹拌バーを入れ、還流冷却管を取り付けた。溶液を１２０℃の浴に６時間入れた。溶液を冷却し、同量のＣｕＩおよびジアミンで再度処理した。溶液を加熱して１２０℃として１６時間経過させ、冷却した。溶液を５０％濃ＮＨ４ＯＨ  ２ｍＬで処理し、２分間撹拌／超音波処理した。得られた二相溶液を緩衝されていないバリアン・ケム（Varian Chem）エリュート（elute）（１０ｍＬ、ＰＮ１２１９８００７）に乗せた。カラムをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで５回）、抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を２０％ＴＨＦ／ＤＣＥ  ０．５ｍＬに取り、濾過した。固体を２０％ＴＨＦ／ＤＣＥで洗浄した（０．５ｍＬで２回）。固体をＥｔＯＨ  ２ｍＬ中で加熱し、熱濾過した。溶媒を減圧下に除去して、１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１１−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．５８（ｔ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、２Ｈ）３．６６（ｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．４７−４．５５（ｍ、４Ｈ）６．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、０．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．９３、０．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１７．９１（ｓ、１Ｃ）３１．７８（ｓ、１Ｃ）４８．３９（ｓ、１Ｃ）４９．７８（ｓ、１Ｃ）５５．４６（ｓ、１Ｃ）６５．７０（ｓ、１Ｃ）９９．４２（ｓ、１Ｃ）１０７．２０（ｓ、１Ｃ）１１５．６９（ｓ、１Ｃ）１１８．４６（ｓ、１Ｃ）１２０．６７（ｓ、２Ｃ）１２３．０３（ｓ、１Ｃ）１３１．１９（ｓ、１Ｃ）１３４．７０（ｓ、１Ｃ）１５１．２１（ｓ、１Ｃ）１５１．７６（ｓ、１Ｃ）１６０．５７（ｓ、１Ｃ）１６０．７９（ｓ、１Ｃ）１６０．９９（ｓ、１Ｃ）１７３．９５（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８０．２、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋の計算値＝３８０．２。
【０３６９】
（実施例５７）
【０３７０】
【化７９】
2010519204.tif 000080
【０３７１】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１４（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．４６−４．５３（ｍ、４Ｈ）６．５９−６．６２（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３６．８０（ｓ、１Ｃ）３８．３５（ｓ、１Ｃ）４９．４２（ｓ、１Ｃ）５５．４６（ｓ、１Ｃ）６５．８０（ｓ、１Ｃ）９９．３５（ｓ、１Ｃ）１０７．２５（ｓ、１Ｃ）１１５．６３（ｓ、１Ｃ）１１８．５８（ｓ、１Ｃ）１２０．６９（ｓ、１Ｃ）１２１．５０（ｓ、１Ｃ）１２３．０２（ｓ、１Ｃ）１２６．６２（ｓ、１Ｃ）１３１．４４（ｓ、１Ｃ）１５１．１９（ｓ、１Ｃ）１５１．７３（ｓ、１Ｃ）１６０．４５（ｓ、１Ｃ）１６０．７５（ｓ、１Ｃ）１６１．０４（ｓ、１Ｃ）１６３．６８（ｓ、１Ｃ）。
【０３７２】
（実施例５８）
【０３７３】
【化８０】
2010519204.tif 000081
【０３７４】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。粗サンプルをウォーターズ・スフェリソルブ（Spherisorb）Ｓ５カラム（ＰＮＰＳＳ８３０１９５、２０×２５０ｍｍ、孔径６０Å、粒径５μｍ）に乗せた。流量＝２０ｍＬ／分；Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ３／９９：１ＤＣＥ−ＥｔＯＨ、Ｂ＝ＥｔＯＨ；１２％Ｂでの定組成。１０．４から１３．４分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８１−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．５３（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．３４（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．４３（ｔ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ、２Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ、２Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、０．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．６８、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．８９、０．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２１．３５（ｓ、１Ｃ）２３．４４（ｓ、１Ｃ）３２．６８（ｓ、１Ｃ）４９．６１（ｓ、１Ｃ）５１．８５（ｓ、１Ｃ）５５．５０（ｓ、１Ｃ）６５．４５（ｓ、１Ｃ）９９．４４（ｓ、１Ｃ）１０７．２６（ｓ、１Ｃ）１１５．６４（ｓ、１Ｃ）１１８．４４（ｓ、１Ｃ）１２１．０６（ｓ、１Ｃ）１２２．６１（ｓ、１Ｃ）１２３．５２（ｓ、１Ｃ）１３６．１８（ｓ、１Ｃ）１３９．９８（ｓ、１Ｃ）１５１．２０（ｓ、１Ｃ）１５１．８０（ｓ、１Ｃ）１６０．６８（ｓ、１Ｃ）１６１．０１（ｓ、１Ｃ）１６１．２５（ｓ、１Ｃ）１７０．４９（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９４．２、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝３９４．２。
【０３７５】
（実施例５９）
【０３７６】
【化８１】
2010519204.tif 000082
【０３７７】
（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。粗サンプルをウォーターズ・スフェリソルブＳ５カラム（ＰＮＰＳＳ８３０１９５、２０×２５０ｍｍ、孔径６０Å、粒径５μｍ）に乗せた。流量＝２０ｍＬ／分；Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ３／９９：１ＤＣＥ−ＥｔＯＨ、Ｂ＝ＥｔＯＨ；２０％Ｂでの定組成。９．０から１０．７分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４１、２．１０、０．５４Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．４１、６．２６Ｈｚ、１Ｈ）３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５６、１．７１、０．６４Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４７、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）４．５３−４．５８（ｍ、１Ｈ）４．５８−４．６８（ｍ、４Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．６８、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ４２．６５（ｓ、１Ｃ）５０．９２（ｓ、１Ｃ）５６．１９（ｓ、１Ｃ）５９．３７（ｓ、１Ｃ）６４．９７（ｓ、１Ｃ）６７．３８（ｓ、１Ｃ）１０１．０９（ｓ、１Ｃ）１０６．７４（ｓ、１Ｃ）１１７．１３（ｓ、１Ｃ）１２０．０９（ｓ、１Ｃ）１２０．７５（ｓ、１Ｃ）１２２．７８（ｓ、１Ｃ）１２４．７９（ｓ、１Ｃ）１３４．４８（ｓ、１Ｃ）１３８．４０（ｓ、１Ｃ）１５１．４４（ｓ、１Ｃ）１５２．４９（ｓ、１Ｃ）１６３．１１（ｓ、１Ｃ）１６３．３０（ｓ、１Ｃ）１６３．４９（ｓ、１Ｃ）１７５．２３（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９６．１、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝３９６．１。
【０３７８】
（実施例６０）
【０３７９】
【化８２】
2010519204.tif 000083
【０３８０】
（Ｒ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。粗サンプルをウォーターズ・スフェリソルブＳ５カラム（ＰＮＰＳＳ８３０１９５、２０×２５０ｍｍ、孔径６０Å、粒径５μｍ）に乗せた。流量＝２０ｍＬ／分；Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ３／９９：１ＤＣＥ−ＥｔＯＨ、Ｂ＝ＥｔＯＨ；２０％Ｂでの定組成。８．３から１０．４分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、指定の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０８−２．１８（ｍ、Ｊ＝１２．９５、９．８９、５．３８、４．２５Ｈｚ、１Ｈ）２．２０−２．３２（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２２、１０．０３、５．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３１、９．９３、７．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５４、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｄｔ、Ｊ＝１１．６２、３．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．２５−４．３４（ｍ、１Ｈ）４．４２−４．５５（ｍ、３Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝９．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、２．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２１．１７（ｓ、１Ｃ）３０．９３（ｓ、１Ｃ）５０．０５（ｓ、１Ｃ）５５．４２（ｓ、１Ｃ）６０．９０（ｓ、１Ｃ）６２．０２（ｓ、１Ｃ）６５．４３（ｓ、１Ｃ）９９．１８（ｓ、１Ｃ）１０６．６４（ｓ、１Ｃ）１１５．４１（ｓ、１Ｃ）１１７．９４（ｓ、１Ｃ）１１８．６１（ｓ、１Ｃ）１２０．７６（ｓ、１Ｃ）１２２．９１（ｓ、１Ｃ）１３６．２０（ｓ、１Ｃ）１３８．１０（ｓ、１Ｃ）１５０．６４（ｓ、１Ｃ）１５１．２７（ｓ、１Ｃ）１６０．９０（ｓ、１Ｃ）１６１．０６（ｓ、１Ｃ）１６１．０８（ｓ、１Ｃ）１７５．４５（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１０．１、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝４１０．１。
【０３８１】
（実施例６１）
【０３８２】
【化８３】
2010519204.tif 000084
【０３８３】
（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５６、５．３３、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５６、４．５５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７９、５．７７、５．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９６、８．５８、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）４．２４−４．３１（ｍ、Ｊ＝１．１３、４．７０、４．７０、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｔｄ、Ｊ＝４．７７、１．３２Ｈｚ、２Ｈ）４．６１−４．６７（ｍ、２Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ３１．４１（ｓ、１Ｃ）４１．８３（ｓ、１Ｃ）４８．８７（ｓ、１Ｃ）５０．６７（ｓ、１Ｃ）５６．２１（ｓ、１Ｃ）６４．９９（ｓ、１Ｃ）６７．２３（ｓ、１Ｃ）１０１．０８（ｓ、１Ｃ）１０６．６９（ｓ、１Ｃ）１１７．１５（ｓ、１Ｃ）１２０．０４（ｓ、１Ｃ）１２０．９２（ｓ、１Ｃ）１２４．７８（ｓ、１Ｃ）１２５．７６（ｓ、１Ｃ）１３９．００（ｓ、１Ｃ）１４２．７９（ｓ、１Ｃ）１５１．４２（ｓ、１Ｃ）１５２．４８（ｓ、１Ｃ）１６３．３０（ｓ、１Ｃ）１６３．４８（ｓ、１Ｃ）１６３．８０（ｓ、１Ｃ）１７２．２４（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１０．２、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝４１０．２。
【０３８４】
（実施例６２）
【０３８５】
【化８４】
2010519204.tif 000085
【０３８６】
（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．２８−２．３９（ｍ、Ｊ＝１２．９０、１０．１８、８．６６、７．４８Ｈｚ、１Ｈ）２．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１７、１０．２２、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．６７（ｄｄｄ、．／＝１７．２６、９．９８、７．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０３、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９３、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８１、３．５０、３．２８Ｈｚ、１Ｈ）４．４９−４．６８（ｍ、４Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２２．２０（ｓ、１Ｃ）３１．９７（ｓ、１Ｃ）５１．００（ｓ、１Ｃ）５６．１５（ｓ、１Ｃ）６２．５３（ｓ、１Ｃ）６３．７２（ｓ、１Ｃ）６７．１７（ｓ、１Ｃ）１００．９９（ｓ、１Ｃ）１０６．９１（ｓ、１Ｃ）１１７．１４（ｓ、１Ｃ）１１９．９７（ｓ、１Ｃ）１２０．３６（ｓ、１Ｃ）１２０．８８（ｓ、１Ｃ）１２４．８１（ｓ、１Ｃ）１３８．９５（ｓ、１Ｃ）１４１．７６（ｓ、１Ｃ）１５１．７２（ｓ、１Ｃ）１５２．６６（ｓ、１Ｃ）１６３．１７（ｓ、１Ｃ）１６３．２９（ｓ、１Ｃ）１６３．６５（ｓ、１Ｃ）１７８．５６（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１０．２、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝４１０．２。
【０３８７】
（実施例６３）
【０３８８】
【化８５】
2010519204.tif 000086
【０３８９】
（Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ２．０４（ｄｑ、Ｊ＝１２．８０、９．０８、８．９５Ｈｚ、１Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ、Ｊ＝１２．５３、８．５２、６．２４、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）４．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、８．３６Ｈｚ、１Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．９３（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、２Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、２．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｔｔ、Ｊ＝７．９２、１．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ３０．２１−３０．８３（ｍ、１Ｃ）４８．２３−４８．７７（ｍ、１Ｃ）５２．１８（ｓ、１Ｃ）５９．０３（ｓ、１Ｃ）７０．７０（ｓ、１Ｃ）７２．６０（ｓ、１Ｃ）１０１．８４（ｓ、１Ｃ）１０３．６２（ｓ、１Ｃ）１１７．８１（ｓ、１Ｃ）１２２．３３（ｓ、１Ｃ）１２３．６９（ｓ、１Ｃ）１２４．３３（ｓ、１Ｃ）１２７．５１（ｓ、１Ｃ）１３０．１８（ｓ、１Ｃ）１３６．９０（ｓ、１Ｃ）１４１．０２（ｓ、１Ｃ）１４７．７２（ｓ、１Ｃ）１６５．２４（ｓ、１Ｃ）１６７．０８（ｓ、１Ｃ）１７０．５４（ｓ、１Ｃ）１７８．２８（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９６．２、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋の計算値＝３９６．１。
【０３９０】
（実施例６４）
【０３９１】
【化８６】
2010519204.tif 000087
【０３９２】
Ｎ−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
５−ブロモ−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）、ベンズアミド（２１３ｍｇ、１７５９μｍｏｌ）、ｎ，ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（１８９μＬ、１７５９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６７ｍｇ、８７９μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７３ｍｇ、１７５９μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを吹き込み、加熱して１２０℃として９０分間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３の間で分配し、濁った有機層を３０％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカ（１０ｇ）上で濃縮し、０％から６％の２Ｍ  ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。選択した分画の溶媒留去により、固体が白色固体として結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１６。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の精密質量計算値：４１５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０７（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ、４Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０３９３】
（実施例６５）
【０３９４】
【化８７】
2010519204.tif 000088
【０３９５】
Ｎ−（１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０３９６】
【化８８】
2010519204.tif 000089
【０３９７】
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を適切に密閉し、マイクロ波照射下に加熱して１２０℃として３０分間経過させた。ナトリウムメトキシド（２５重量％のメタノール溶液、４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を密閉し、マイクロ波照射下に再度加熱して１２０℃として３０分間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）と１０％クエン酸（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出した（１５ｍＬで４回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（２０ｇ）上で濃縮した。残留物を、１０％から４０％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１２０ｇシリカで精製し、黄色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２２６。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４の精密質量計算値：２２５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６６（ｓ、６Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２２．７０、５０．０８、６５．０４、６６．５７、１０７．８８、１１９．１７、１３５．９２、１３８．４３、１６２．５６、１６２．９８。
【０３９８】
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（２０００ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．５１ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１４０５ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を２３℃で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから減量して油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４０。Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４Ｓｉの精密質量計算値：３３９。
【０３９９】
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３６００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３１８１μＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２３℃で４８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％クエン酸（水溶液ｐＨ約４）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３２６。Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ４Ｓｉの精密質量計算値：３２５。
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２９８０ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１９８μＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．９７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（８．６０ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、窒素下に２１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９７。Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓｉの精密質量計算値：３９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−０．０４（ｓ、６Ｈ）０．８１（ｓ、９Ｈ）１．４９（ｓ、９Ｈ）１．６３（ｓ、６Ｈ）４．０３（ｓ、２Ｈ）５．９８（ｓ、１Ｈ）６．４１（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（８００ｍｇ、２０１７μｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにフッ化水素ピリジン（４８４μＬ、２４２０６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、乾燥シリカで反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２８３。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の精密質量計算値：２８２。
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（２７５ｍｇ、９７４μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３５ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３５ｍｇ、１９４８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、９７μｍｏｌ）および４−ヨード−７−メトキシキノリンのＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液を、加熱して１００℃として２時間経過させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出液を乾燥シリカ（１０ｇ）上で濃縮し、０％から６％２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う８０ｇのシリカで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４０。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の精密質量計算値：４３９。
【０４０３】
５−アミノ−１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（５５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。２３℃で９０分後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＯＨ（１Ｍ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に減量して褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４０。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６５（ｓ、６Ｈ）２．３５（ｓ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｓ、２Ｈ）６．３０（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ、４Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．３１−８．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０４０４】
Ｎ−（１−（１−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
５−アミノ−１−（１−（１−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ、９７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液を０℃で窒素下に撹拌しながら、それにＤＩＥＡ（１７μＬ、９７μｍｏｌ）を加え、次にベンゾイルクロライド（１１μＬ、９７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４４。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の精密質量計算値：４４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７７（ｓ、６Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）４．９７（ｓ、２Ｈ）６．１５（ｄ、Ｊ−５．６７Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．５８（ｍ、８Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９２（ｍ、３Ｈ）８．０２−８．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０４０５】
（実施例６６）
【０４０６】
【化８９】
2010519204.tif 000090
【０４０７】
１−（２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
【０４０８】
【化９０】
2010519204.tif 000091
【０４０９】
５−ブロモ−１−（２−ブロモエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、２１１０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で窒素下に、三臭化リン（５９５μＬ、６３２９μｍｏｌ）を加えた。沈殿が０℃で生成した。反応混合物を４０℃で３日間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した（激しいガス発生）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２７９／２８１／２８３。Ｃ７Ｈ７Ｂｒ２ＮＯの精密質量計算値：２７８。
【０４１０】
１−（２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ブロモエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３５６μｍｏｌ）、６，７−ジメトキシキノリン−４−オール（８８ｍｇ、４２７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９０ｍｇ、８９０μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒をトルエンから濃縮して油状物とし、０％から１００％の６％（２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０５／４０７。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４：４０４の精密質量計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８４（ｓ、３Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）４．２５（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）５．９７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｓ、１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４７．４３、４９．２１、５５．３９、５６．０１、９６．５８、
９８．２２、１０５．０９、１０８．２６、１２０．４０、１２０．９５、１３５．４１、１３９．１０、１４２．５８、１４２．９６、１４６．３１、１５３．０３、１６０．３０、１７５．１０。
【０４１１】
（実施例６７）
【０４１２】
【化９１】
2010519204.tif 000092
【０４１３】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン
【０４１４】
【化９２】
2010519204.tif 000093
【０４１５】
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（２０００ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％分散品、５５２ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（２．００ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱してとし５０℃として１８時間経過させた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出しおよび合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。有機層をトルエンとともに繰り返し共沸させることで濃縮して油状物とした。この残留物を１５％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ４０ｇで精製して無色油状物を得て、それは２週間静置していると結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３０８／３１０。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮＯ２の精密質量計算値：３０７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７１−３．７６（ｍ、２Ｈ）４．０８−４．１３（ｍ、２Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）６．４６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．３８（ｍ、６Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（８３ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７０ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）［２Ｍ］およびＤＭＥ（３ｍＬ）の懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込み、加熱して８５℃として６０分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機残留物を２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ４０ｇで精製して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３０６。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ２の精密質量計算値：３０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７７−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．１９−４．３０（ｍ、２Ｈ）４．５０（ｓ、２Ｈ）６．５８−６．７３（ｍ、１Ｈ）７．１７−７．４５（ｍ、１０Ｈ）７．５９−７．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０４１７】
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３２７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ。少量の水酸化パラジウム（４６ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を加え、反応液についてパール振盪器で１時間にわたり約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素での処理を行った。混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２２０。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２の精密質量計算値：２１９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．００−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．４６−２．６７（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．１８（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）３．４２−３．５６（ｍ、３Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２７．７５、３１．９、４０．３７、５１．２４、５５．８８、６１．７９、１２６．９９、１２７．３０、１２８．８５、１４１．５１、１７１．７８。
【０４１８】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を窒素下に撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％分散品；１６ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２３℃で１０分間撹拌し、４−クロロ−７−メトキシキノリン（１３２ｍｇ、６８４μｍｏｌ）を加えた。２３℃で２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して固体を得た。１０％から４０％の５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製で溶離を行うシリカ（１２ｇ）での精製によって、アセトニトリルから白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９５−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．６３（ｔ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ、１Ｈ）３．８８（ｔ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ−９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１９】
（実施例６８）
【０４２０】
【化９３】
2010519204.tif 000094
【０４２１】
４−（２−（２−フルオロ−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリン
５ｍＬＣＥＭマイクロ波管に、２−（２−フルオロ−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、密閉系にて８０℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトに通過させて、無機塩を分離した。溶媒を除去した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ０Ｈ（９８％：２％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９５．３。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３９４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３０（ｓ、３Ｈ）３．３１（ｔ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．４６（ｔ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｓ、１Ｈ）７．０７（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２２】
（実施例６９）
【０４２３】
【化９４】
2010519204.tif 000095
【０４２４】
３−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２５】
【化９５】
2010519204.tif 000096
【０４２６】
２−（２−フルオロ−５−ヨードピリジン−３−イル）エタノール
ジイソプロピルアミン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−２０℃で撹拌しながら、それにＮ２下に滴下漏斗によってブチルリチウム（９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）（−１０℃以下に冷却）を滴下した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とした。中溶液２−フルオロ−５−ヨードピリジン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）を反応混合物に滴下漏斗によって滴下した（−７８℃で冷却）。添加後、得られた混合物の撹拌を−７８℃で１時間続けた。冷却して−１０℃とした別の丸底フラスコに、オキシランガスを丸底フラスコ中に凝縮させるコールドフィンガー装置を用いることでオキシラン（３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、冷却して−７８℃とした。上記で調製した反応混合物に、カニューレによってオキシラン溶液を滴下した（−７０℃以下に冷却）。添加後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート（３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプによって加えた。添加後、反応混合物を終夜にわたりゆっくり昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：アセトン（９５％：５％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を原料１．３ｇとともに明黄色固体（４００ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２６８．３。Ｃ７Ｈ７ＦＩＮＯ：２６６．９６の精密質量計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４９（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．８６（ｔ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．９１（ｑ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、２Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０４２７】
２−（２−フルオロ−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール
マイクロ波管に、２−（２−フルオロ−５−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、パラジウムファイバー触媒（０．０１０ｍｇ、１０重量％）、炭酸カリウム（２Ｍ、０．３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、パワーマックス（Powermax）によって８０ワットにて１５０℃で２０分間ＣＥＭマイクロ波に入れた。反応混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：アセトン（９０％：１０％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を無色液体（６５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３８．３。Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯＳの精密質量計算値：２３７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５４−１．６４（ｍ、１Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｑ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０４２８】
３−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４ｍＬマイクロ波管に、４−（２−（２−フルオロ−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリン（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ水溶液（５Ｎ、２ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密閉し、閉鎖系で２０時間にわたり加熱還流した（１０５℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）（９０％：６％：４％）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９３．３。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）３．２０（ｔ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．５４（ｔ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｓ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２９】
（実施例７０）
【０４３０】
【化９６】
2010519204.tif 000097
【０４３１】
４−ベンジル−３−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３２】
【化９７】
2010519204.tif 000098
【０４３３】
４−ヨード−７−メトキシキノリン
一般的手順は、文献に記載されている（Drake, N. L.; Creech, H. J.; Garman, J. A.; Haywood, S. T.; Peck, R. M.; Van Hook, J. O.; Walton, E., Synthetic antimalarials. The preparation of certain 4-aminoquinolines. Journal of the American Chemical Society 1946, 68, 1208-13）。乾燥させた２５０ｍＬの１頸丸底フラスコに、４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．７７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン１００ｍＬを入れた。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍＬで処理した。１５分間にわたり溶液を時々振り混ぜ、溶媒を減圧下に除去した。残留物を６０℃で０．１ｍｍＨｇにて２時間乾燥させた。そのフラスコに、撹拌バーおよび脱水アセトニトリル２０ｍＬを加えた。フラスコに還流冷却管を取り付け、得られたスラリーを撹拌しながら、それにヨウ化ナトリウム（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４８時間加熱還流した。溶液を冷却し、溶液を濾過した。沈殿をＡＣＮ（２０ｍＬで３回）および水（２０ｍＬで３回）で洗浄した。固体を７０％ＣＨ２Ｃ１２−３０％ＭｅＯＨに懸濁させた。その溶液に、Ｓｉ−カーボネート（１６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１時間振り混ぜ、濾過した。シリカをＥｔＯＨで洗浄した（５０ｍＬで３回）。溶媒を減圧下に除去して、４−ヨード−７−メトキシキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ４．００（ｓ、３Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ５６．４６（ｓ、１Ｃ）１０７．７３（ｓ、１Ｃ）１１３．１８（ｓ、１Ｃ）１２２．６１（ｓ、１Ｃ）１２７．３１（ｓ、１Ｃ）１３２．０５（ｓ、１Ｃ）１３４．２７（ｓ、１Ｃ）１５０．１８（ｓ、１Ｃ）１５０．８６（ｓ、１Ｃ）１６３．３５（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２８６．０、Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯ＋Ｈ＋の計算値＝２８６．０。
【０４３４】
２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノール
文献（Molander, G. A.; Ito, T., Cross-Coupling Reactions of Potassium Alkyltrifluoroborates with Aryl and 1-Alkenyl Trifluoromethanesulfonates. Organic Letters 2001, 3, (3), 393-396）に記載の方法に従い、１０ｍＬのバイオテージ（Biotage）マイクロ波容器に、炭酸セシウム（０．４６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０５１７ｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１４０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（０．１２５７ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れた。容器を密閉し、セプタムにＡｒラインおよび１８ゲージ針を刺し通すことでアルゴンパージを行った。その容器に、ＴＨＦ  ５ｍＬおよび水１ｍＬを加えた。針を外し、容器を９０℃のヒーターブロックに２４時間入れた。溶液を冷却した。ＴＨＦを窒素気流下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬを加えた。得られた二相溶液を１０ｍＬバリアン・ケム・エリュートＣＥ１００５に乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで５回）。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２でコンディショニングした１５ｍＬのＳｉＯ２層に通過させ、１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで溶離した。溶媒を減圧下に除去した。サンプルを、ウォーターズ・スフェリソルブＳ５カラム（２０×２５０ｍｍ、孔径６０Å、粒径５μｍ）；流量＝２０ｍＬ／分；Ａ＝ＤＣＥ、Ｂ＝ＥｔＯＨ；１％Ｂでの定組成を用いて精製した。７．７から９．３分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）２．９５（ｔｄ、Ｊ＝６．７７、０．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８５、６．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．１２（ｓ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｔｔ、Ｊ＝７．２９、１．７１Ｈｚ、２Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２８．８１（ｓ、１Ｃ）３８．３０（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、１Ｃ）６１．６４（ｓ、１Ｃ）１１９．１３（ｄ、Ｊ＝３０．３４Ｈｚ、１Ｃ）１２３．２４（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、１Ｃ）１２６．７９（ｓ、１Ｃ）１２８．８０（ｓ、４Ｃ）１３８．２９（ｓ、１Ｃ）１４４．９２（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｃ）１５４．０４（ｄ、Ｊ＝５．６３Ｈｚ、１Ｃ）１６２．８８（ｄ、Ｊ＝２３７．５５Ｈｚ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３２．１、Ｃ１４Ｈ１４ＦＮＯ＋Ｈ＋の計算値＝２３２．１。
【０４３５】
４−（２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリン
１０ｍＬのバイオテージマイクロ波容器に、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、撹拌バーおよびトルエン１ｍＬを入れた。フラスコを密閉し、Ａｒ導入管および１８ゲージ針をセプタムに刺し通すことでＡｒを吹き込んだ。溶液を加熱して７０℃として２０分間経過させた。その溶液に、炭酸セシウム（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−７−メトキシキノリン（０．０６７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノール（０．０４９３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２４時間加熱し、冷却した。溶液を水１ｍＬで処理し、２０分間撹拌した。得られた２相を、緩衝されていないバリアン・ケム・エリュートＣＥ１００５（ＰＮ１２１９８００７）に乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬで５回抽出した。合わせた抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０×１００ｍｍウォーターズＸｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム（１００Å孔径、粒径５μｍ、球形、ＰＮ１８６００１９４２；勾配：０から５分まで３５ｍＬ／分、２５％Ｂ；５から２０分まで３５ｍＬ／分、５５％Ｂまでの直線勾配；２０から２４．９分まで３５ｍＬ／分、５５％Ｂでの定組成、２５から２９．９分まで３５ｍＬ／分、１００％Ｂまでの段階；３０から４０分まで３５ｍＬ／分、２５％Ｂまでの段階；４０分で終了）に乗せた。Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ３ＨＣＯ３水溶液（ｐＨ９．６）；Ｂ＝ＡＣＮ。２０．９から２１．６分で溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に留去して、４−（２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３０（ｔ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）４．２２（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２５．３９（ｓ、１Ｃ）３８．５６（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、１Ｃ）５５．５２（ｓ、１Ｃ）６６．７６（ｓ、１Ｃ）９９．２７（ｓ、１Ｃ）１０６．７４（ｓ、１Ｃ）１１５．７６（ｓ、１Ｃ）１１８．１９（ｄ、Ｊ＝３０．３４Ｈｚ、１Ｃ）１１８．６６（ｓ、１Ｃ）１２３．００（ｓ、１Ｃ）１２３．４９（ｄ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、１Ｃ）１２６．９９（ｓ、１Ｃ）１２８．６９（ｓ、２Ｃ）１２８．９５（ｓ、２Ｃ）１３７．９６（ｓ、１Ｃ）１４５．６０（ｓ、１Ｃ）１４５．７７（ｓ、１Ｃ）１５１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｃ）１５３．７２（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｃ）１６１．１９（ｓ、１Ｃ）１６１．５２（ｂｒｓ、１Ｃ）１６３．０３（ｄ、Ｊ＝２３７．１２Ｈｚ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８９．１、Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋の計算値＝３８９．２。
【０４３６】
４−ベンジル−３−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＮＭＲ管に、４−（２−（４−ベンジル−２−フルオロピリジン−３−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリン（０．００６１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  ０．５ｍＬおよび３５％ＨＣｌ  ０．２ｍＬを入れた。管を加熱して７０℃として４０時間経過させ、冷却した。窒素気流下に溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨで希釈して０．６ｍＬとし、Ｓｉ−カーボネート（０．０２２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。粒径３．５μｍを有する２．１×５０ｍｍＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（ＰＮ１８６０００４００）；Ａ＝１１ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを８．５に調節；Ｂ＝アセトニトリル；勾配：初期１ｍＬ／分で１０％Ｂ；０から５分まで１ｍＬ／分、１００％Ｂまでの直線勾配；５から６．９分まで１ｍＬ／分、１００％Ｂでの定組成；６．９から６．９５分まで１ｍＬ／分、１０％Ｂまでの直線勾配、８分で終了を用いて分取精製用にサンプルを得た。主要ピークが３．０７に認められた。サンプルを、１９×５０ｍｍウォーターズＸｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム（１００Å孔径、粒径５μｍ、球形、ＰＮ１８６００２３８１；勾配：０から５分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；５．０から３５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂまでの直線勾配；３５から４５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂでの定組成、４５から５５分まで２０ｍＬ／分、１００％Ｂまでの段階；５５から６０分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂまでの段階；６０分で終了）を用いて精製した。Ａ＝１１ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを８．５に調節；Ｂ＝アセトニトリル。２０．９から２１．９分で溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、４−ベンジル−３−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｓ、２Ｈ）４．３６（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）６．０９（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）１１．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２６．７２（ｓ、１Ｃ）３８．９７（ｓ、１Ｃ）５５．４３（ｓ、１Ｃ）６６．５０（ｓ、１Ｃ）９９．６５（ｓ、１Ｃ）１０７．２０（ｓ、１Ｃ）１０９．６２（ｓ、１Ｃ）１１６．０２（ｓ、１Ｃ）１１８．１２（ｓ、１Ｃ）１２３．１１（ｓ、１Ｃ）１２６．２８（ｓ、１Ｃ）１２６．７９（ｓ、１Ｃ）１２８．７３（ｓ、２Ｃ）１２８．８１（ｓ、２Ｃ）１３１．５３（ｓ、１Ｃ）１３８．２４（ｓ、１Ｃ）１５１．１７（ｓ、１Ｃ）１５１．８２（ｓ、１Ｃ）１５２．２１（ｓ、１Ｃ）１６０．８５（ｓ、１Ｃ）１６１．６０（ｓ、１Ｃ）１６４．５５（ｓ、１Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８７．２、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ���の計算値＝３８７．２。
【０４３７】
（実施例７１から７４）（意図的に削除）
（実施例７５）
【０４３８】
【化９８】
2010519204.tif 000099
【０４３９】
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０４４０】
【化９９】
2010519204.tif 000100
【０４４１】
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３０００ｍｇ、２２９８３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０００ｍｇ、３６１７８μｍｏｌ）および４−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキノリン（６１１０ｍｇ、２１６５６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して橙赤色油状物を得た。その油状物をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を濃縮してスラリーを得た。ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で５０分間撹拌し、冷却して室温とした。混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、明黄褐色固体を得た（３．２ｇ）。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残留物をアセトン−ヘキサン（１：２）で磨砕して、第２の生成物塊（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３３１．１；実測値：３３２．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９３（ｓ、３Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
炭酸ナトリウム・水和物（２５０ｍｇ、２０１６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３０ｍｇ、３７μｍｏｌ）、６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、６６３μｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（２９０ｍｇ、１６２９μｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、窒素下に加熱して８０℃として１８時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＨ２Ｏ（２回）、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色固体を得た。固体を熱ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１：０．１）で２回磨砕し、固体をさらにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１％）、ＣＨ２Ｃｌ２（脱色）およびエーテルで洗浄して、生成物をオフホワイト固体として得た（１６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４２９．１１；実測値：４３０．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．６５（ｓ、３Ｈ）５．４６（ｓ、４Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、２Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）９．００（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）９．４４（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４３】
（実施例７６）
【０４４４】
【化１００】
2010519204.tif 000101
【０４４５】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７８。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ３：３７７の精密質量計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．７１（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４６】
（実施例７７）
【０４４７】
【化１０１】
2010519204.tif 000102
【０４４８】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（４−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）の計算値Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３８８．２；実測値：３８９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３８（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．７２（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．８３（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４９】
（実施例７８）
【０４５０】
【化１０２】
2010519204.tif 000103
【０４５１】
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９２．４。Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の精密質量計算値：３９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、５．１９Ｈｚ、２Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５２】
（実施例７９）
【０４５３】
【化１０３】
2010519204.tif 000104
【０４５４】
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１０．２。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４０９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．８１−６．９４（ｍ、１Ｈ）７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５５】
（実施例８０）
【０４５６】
【化１０４】
2010519204.tif 000105
【０４５７】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２８．２。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．８１−６．９４（ｍ、１Ｈ）７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５８】
（実施例８１）
【０４５９】
【化１０５】
2010519204.tif 000106
【０４６０】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８０．２。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）４．７７（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）５．５９（なし、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝３．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６１】
（実施例８２）
【０４６２】
【化１０６】
2010519204.tif 000107
【０４６３】
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１３．４。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の精密質量計算値：４１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．５９（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｓ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６４】
（実施例８３）
【０４６５】
【化１０７】
2010519204.tif 000108
【０４６６】
６−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９２．４。Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の精密質量計算値：３９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９３（ｓ、３Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ、１Ｈ）７．６１−７．７２（ｍ、２Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６７】
（実施例８４）
【０４６８】
【化１０８】
2010519204.tif 000109
【０４６９】
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１０．４。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４０９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９３（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．７２、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７０】
（実施例８５）
【０４７１】
【化１０９】
2010519204.tif 000110
【０４７２】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９４．３。Ｃ２１Η１９Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６１（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７３】
（実施例８６）
【０４７４】
【化１１０】
2010519204.tif 000111
【０４７５】
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４２．４。Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９８−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７６】
（実施例８７）
【０４７７】
【化１１１】
2010519204.tif 000112
【０４７８】
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２６．４。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３の精密質量計算値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．３３Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９８−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．８７、２．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７９】
（実施例８８）
【０４８０】
【化１１２】
2010519204.tif 000113
【０４８１】
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４５１．４。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の精密質量計算値：４５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６８（ｔ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）５．９５（ｓ、１Ｈ）６．４９（ｓ、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８２】
（実施例８９）
【０４８３】
【化１１３】
2010519204.tif 000114
【０４８４】
４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４１７．４。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の精密質量計算値：４１６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ３．３５（ｓ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）４．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．４３、３．７３Ｈｚ、４Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９８（ｍ、５Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８５】
（実施例９０）
【０４８６】
【化１１４】
2010519204.tif 000115
【０４８７】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８９．４。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の精密質量計算値：３８８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４０（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６０−４．７０（ｍ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１３、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８８】
（実施例９１）
【０４８９】
【化１１５】
2010519204.tif 000116
【０４９０】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２６．４。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３の精密質量計算値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９１】
（実施例９２）
【０４９２】
【化１１６】
2010519204.tif 000117
【０４９３】
６−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２１．４。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５の精密質量計算値：５２０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．２０−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ、４Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．２１、２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９４】
（実施例９３）
【０４９５】
【化１１７】
2010519204.tif 000118
【０４９６】
６−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例７５に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４４３．４。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の精密質量計算値：４４２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６２−２．７２（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）
６．６８（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９７】
（実施例９４）
【０４９８】
【化１１８】
2010519204.tif 000119
【０４９９】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０９０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−チオフェンボロン酸（０．０６９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、マイクロ波バイアル中にて１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３  １ｍＬと、次にファイバーキャット（FibreCat）３０ｍｇを加えた。反応を加熱して１２０℃で３０分間とした。混合物をＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって分離して、白色固体を得た（０．０７４ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８０．１。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３７９．１。
【０５００】
（実施例９５）
【０５０１】
【化１１９】
2010519204.tif 000120
【０５０２】
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４３２．１。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の精密質量計算値：４３１．１５。
【０５０３】
（実施例９６）
【０５０４】
【化１２０】
2010519204.tif 000121
【０５０５】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例９４に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７４。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝３、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０５０６】
（実施例９７）
【０５０７】
【化１２１】
2010519204.tif 000122
【０５０８】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５０９】
【化１２２】
2010519204.tif 000123
【０５１０】
２−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
フタルイミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルアザカルボキシレート（１．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた高温の透明溶液を室温で撹拌した。３時間後、ヘキサン（４０ｍＬ）を加えた。スラリーを濾過し、固体をエーテルで洗浄して（１５ｍＬで６回）、生成物を白色物として得た（２．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：３４５．１；実測値：３４６．４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０３（ｄｄ、２Ｈ）４．３９（ｔ、２Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．７２−７．８２（ｍ、４Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１１】
２−（２−アミノエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、加熱して７５℃とした。透明溶液が形成された。終夜（１８時間）後、スラリーを冷却して室温とし、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して黄色固体を得た（ＬＣＭＳでは、生成物の存在が示された）。濾液を濃縮し減圧下に、次の段階に用いた。
【０５１２】
２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−アミノエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、７４３μｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（５５ｍｇ、２８２μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下に加熱して１５０℃として１５分間経過させた。混合物を濾過し、濾液について、２％から５％（２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカでのクロマトグラフィーを行って、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の計算値：３７３．１；実測値：３７４．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．９２（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、３Ｈ）４．６４（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）６．５４（ｄｄ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ、４Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）８．３８（ｔ、１Ｈ）８．４６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０５１３】
（実施例９８）
【０５１４】
【化１２３】
2010519204.tif 000124
【０５１５】
１−（２−（キノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５１６】
【化１２４】
2010519204.tif 000125
【０５１７】
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（０．８００ｇ、６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の入ったマイクロ波バイアルに、パラジウム−ファイバーキャットを加えた。バイアルに撹拌バーを入れ、キャップを施した。バイアルを１４０℃のＣＥＭマイクロ波２０分間入れ、その間に５０ワットのエネルギーをパワーマックスによって供給した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたところ、混合物中はほとんど所望の生成物であることが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した（１６ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよびヘキサンから再結晶して、所望の生成物を明黄色結晶固体として得た（０．２８０ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２２２。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２Ｓの精密質量計算値：２２１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）。
【０５１８】
１−（２−（キノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中混合物に、水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、４−クロロキノリン（０．０８０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたところ、混合物中はほとんど所望の生成物であることが示された。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、逆相ＨＰＬＣによって分離した。これによって、所望の生成物がオフホワイト固体として得られた（０．０５０ｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４９。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３４８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７（ｄ、Ｊ＝４．８２、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３４、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０５１９】
（実施例９９）
【０５２０】
【化１２５】
2010519204.tif 000126
【０５２１】
１−（２−（７−クロロキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例９８に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８３。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３８２．５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．９７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、４Ｈ）。
【０５２２】
（実施例１００）
【０５２３】
【化１２６】
2010519204.tif 000127
【０５２４】
２−（３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−インイル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５２５】
【化１２７】
2010519204.tif 000128
【０５２６】
２−（プロプ−２−インイル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
文献（Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Tetrahedron 1999, 55, 15067）に記載の方法に従って、６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３−オール（６３４ｍｇ、３５５８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４７５ｍｇ、１０６７３μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、３−ブロモプロプ−１−イン（７００μＬ、７８５６μｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。得られた黒色混合物をＨ２Ｏで洗浄したところ（３０ｍＬで３回）、かなりの乳化が生じた。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。取得物をシリカゲル（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、褐色油状物を得た。油状物をヘキサン中で終夜還流させ、黄色液体を傾斜法で除去し、冷却して室温とした。このスラリーを濾過して、黄色固体を得た（９０ｍｇ）。濾液およびヘキサン還流からの油状物を合わせ、１％から２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）でクロマトグラフィー精製して、追加の生成物を得た（＞１９６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）の計算値Ｃ１１Ｈ８Ｎ２ＯＳ：２１６．１；実測値：２１７．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３６（ｔ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｔ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２７】
２−（３−（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−インイル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ、１４３５μｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）（１０ｍｇ、５３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰｈＰ３）２（２０ｍｇ、２８μｍｏｌ）、２−（プロプ−２−インイル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（９０ｍｇ、４１６μｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（１３８ｍｇ、５４２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中混合物を窒素下に加熱して８０℃として１時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、シリカカラムに乗せた。０．５％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーによってピンク固体を得て、それをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２、１０ｍＬ）で磨砕して、ピンク固体を純粋な生成物として得た（４８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４ＯＳの計算値：３４２．０；実測値：３４３．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．１８（ｓ、２Ｈ）５．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）。
【０５２８】
（実施例１０１）
【０５２９】
【化１２８】
2010519204.tif 000129
【０５３０】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１００からの最後の反応段階を２日間進行させたら、少量の標題化合物がＨＰＬＣから単離された。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４ＯＳの計算値：３４２．０；実測値：３４３．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．４５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）６．６９（ｓ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＮＨ：９．６２。
【０５３１】
（実施例１０２）
【０５３２】
【化１２９】
2010519204.tif 000130
【０５３３】
２−（２−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５３４】
【化１３０】
2010519204.tif 000131
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチルカーバメート
６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９１２ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカーバメート（５０００ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９２５１ｍｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ（４０ｍＬ）中にて２３℃で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ブラインおよびＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２７４Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３の精密質量計算値：２７３。
【０５３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチルカーバメート（２０００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（５３５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）および４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（２０７５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３（１０．９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）［２Ｍ］含有ＤＭＥ（１．６ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを１分間吹き込み、加熱して９０℃として２時間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で乾燥させた。生成物を１％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ８０ｇで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３３６Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３３５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４０（ｓ、９Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）３．６１（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．３２（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１３．７１、２６．３５、３７．７８、４９．４１、７７．３３、１２１．３２、１２５．７５、１２７．４０、１２７．９５、１３６．５３、１３９．０１、１５３．８８、１５７．９７。
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）カーバメート
火炎で乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）カーバメート（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。．窒素ラインおよび外部氷浴を取り付け、ＭｅＩ（６９．７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。４時間後、昇温させて２０℃とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下にトルエンから濃縮して固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３５０。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３４９。
【０５３８】
２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）カーバメート（３４０ｍｇ、９７３μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から６％（２Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２）で溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製して、生成物を琥珀色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２５０。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３ＯＳの精密質量計算値：２４９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）２．２８（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）３．０７（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）４．３２（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）６．８８−７．０１（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３９】
２−（２−（（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
適切に密閉されたバイアル中にて、２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７５ｍｇ、１１０３μｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１９３ｍｇ、９９３μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を加熱して１００℃として１８時間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮した後、有機残留物をｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、得られた結晶固体をｉＰｒＯＨで洗浄し（０．５ｍＬで２回）、真空乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０８。Ｃ２１Η２１Ｎ５Ｏ２Ｓの精密質量計算値：４０７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）３．２２（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）４．５１（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｓ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４０】
（実施例１０３）
【０５４１】
【化１３１】
2010519204.tif 000132
【０５４２】
２−（２−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
密閉バイアル中にて２−（２−アミノエチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１５３０μｍｏｌ）および８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２９８ｍｇ、１５３０μｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を加熱して１００℃とした。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して固体を得て、０％から６０％の６％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う４０グラムのシリカで精製した。得られた油状物をＡＣＮ（０．５ｍＬ）から結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９４。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｑ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４３】
（実施例１０４）
【０５４４】
【化１３２】
2010519204.tif 000133
【０５４５】
２−（２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−クロロ−４−フルオロピリジン（９０４ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４７０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２７ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中懸濁液を７５℃で４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、２０％から６０％の［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う４０ｇシリカで精製した。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４７。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４ＯＳの精密質量計算値：３４６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）３．６１（ｑ、Ｊ＝５．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．４４−４．５１（ｍ、２Ｈ）５．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）６．４６（ｓ、１Ｈ）６．９４−７．０１（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．７６、４２．７１、５０．４６、１０６．０６、１０７．２７、１２３．７３、１２８．２１、１２９．８２、１３０．０８、１３８．１２、１３８．７６、１４１．６９、１４９．３２、１５２．３１、１５５．０６、１６０．４４。
【０５４６】
（実施例１０５）
【０５４７】
【化１３３】
2010519204.tif 000134
【０５４８】
２−（２−（（２−クロロピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−（メチルアミノ）エチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、８０２μｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（１１６ｍｇ、８８２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１６０４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液を加熱して７５℃として９０分経過させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから減圧下に濃縮して固体を得た。その固体をトルエンで磨砕し、真空乾燥して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３６１。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳの精密質量計算値：３６０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）３．０２（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．４０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．４０−６．５２（ｍ、２Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１５．７４、３７．６２、４８．３９、４９．０９、１０５．６４、１０５．９０、１２３．４８、１２８．０３、１２９．６５、１２９．７４、１３８．１８、１３８．６３、１４１．２７、１４９．１９、１５２．４３、１５５．５３、１５９．７８。
【０５４９】
（実施例１０６）
【０５５０】
【化１３４】
2010519204.tif 000135
【０５５１】
２−（２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−アミノエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（３１２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を窒素下に７５℃で３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配し、水層を９：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから濃縮して固体を得た。その固体をトルエン（５ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で磨砕して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３２７。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの精密質量計算値：３２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）４．５２−４．５９（ｍ、２Ｈ）５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）６．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．７７、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．６６−７．７８（ｍ、３Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５２】
（実施例１０７）
【０５５３】
【化１３５】
2010519204.tif 000136
【０５５４】
２−（２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１５ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。その混合物に２５℃で、水素化ナトリウム（０．０３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加えた。溶液を５分間撹拌し、２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に投入し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＨ２Ｏ（７５ｍＬで３回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．２４ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン．）ｍ／ｚ：３２８（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の精密質量計算値：３２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５５５】
（実施例１０８）
【０５５６】
【化１３６】
2010519204.tif 000137
【０５５７】
Ｎ−（４−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
この手順は、文献（Antonio Abad, Consuelo Agullo, Ana Carmen Cunat, Cristina Vilanova Synthesis, 2005, 915）に記載の方法に基づいたものであった。１０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０３８ｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）（John E. Barry, Manuel Finkelstein, Gudrun A. Hutchins and Sidney D. Ross Tetrahedron 1983, 39, 2151-2156およびCharles A. Weisel, Harry S. Mosher, and F. C. Whitmore J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1055参照）、ｐ−ジオキサン（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．００８２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを３回繰り返した。その混合物に、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを３回繰り返した。混合物を９０℃で撹拌した。１７時間後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１．０％から５．０％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、Ｎ−（４−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０１５ｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０６（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の精密質量計算値：４０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７−１．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、４Ｈ）、４．４６−４．５５（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０５５８】
（実施例１０９）
【０５５９】
【化１３７】
2010519204.tif 000138
【０５６０】
Ｎ−（４−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
この化合物を、実施例１０７および１０８に記載の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の精密質量計算値：４２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．４０−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．５７（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０５６１】
（実施例１１０）
【０５６２】
【化１３８】
2010519204.tif 000139
【０５６３】
Ｎ−（４−（２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１０７および１０８この化合物をに記載の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の精密質量計算値：４１９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０５６４】
（実施例１１１）
【０５６５】
【化１３９】
2010519204.tif 000140
【０５６６】
２−（４−ヒドロキシフェネチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０５６７】
【化１４０】
2010519204.tif 000141
【０５６８】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２０００ｍｇ、１２０３６μｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２０４８μＬ、１８０５３μｍｏｌ）およびクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１８１４ｍｇ、１２０３６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、２３℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから減圧下に濃縮して無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２８１。Ｃ１５Ｈ２４Ｏ３Ｓｉの精密質量計算値：２８０。
【０５６９】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）エタノール
水素化リチウムアルミニウム（８９３ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中懸濁液を窒素下に０℃で撹拌しながら、それに２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）酢酸メチル（３３００ｍｇ、１１７６７μｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を９０分間撹拌し、固体硫酸ナトリウム・６水和物（１０ｇ）で反応停止した。懸濁液を４５分間撹拌し、塩をエーテル洗浄液を用いた濾過によって除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１２０グラムのシリカで精製して、無色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２５５。Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２Ｓｉの精密質量計算値：２５４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．１９（ｓ、６Ｈ）０．９８（ｓ、９Ｈ）１．３９（ｔ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．８２（ｑ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５７０】
（４−（２−ブロモエチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）エタノール（１２５０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリフェニルホスフィン（３．４４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１０１１ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）および臭素（７６５μＬ、１４．８ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。得られた透明溶液を２３℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下にシリカ（２０ｇ）上で直接濃縮し、０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１２０グラムのシリカで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３１５／３１７。Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＯＳｉの精密質量計算値：３１４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．１９（ｓ、６Ｈ）０．９８（ｓ、９Ｈ）３．０８（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５７１】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェネチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（４−（２−ブロモエチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１１６ｍｇ、６７６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１３５１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから減圧下に乾燥させてフィルム状物を得た。残留物を、０％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う４０ｇシリカで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４０７（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓｉの精密質量計算値：４０６。
【０５７２】
２−（４−ヒドロキシフェネチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェネチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに７０％ＨＦ−ピリジン（０．２５ｍＬ）を２３℃で加え、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を９：１ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を９：１ＣＨ３Ｃｌ／ｉＰｒＯＨでさらに抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、トルエンから減圧下に濃縮して固体を得た。残留物を０−％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカ４０ｇで精製した。単離した固体をＡＣＮ（１ｍＬ）から再結晶した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２９３。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の精密質量計算値：２９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９７（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｓ、１Ｈ）４．３１（ｔ、）＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、３Ｈ）７．３９−７．５４（ｍ、３Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０５７３】
（実施例１１２）
【０５７４】
【化１４１】
2010519204.tif 000142
【０５７５】
２−（４−フルオロフェネチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３０６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン（３９７μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム、−３２５メッシュ（６１４ｍｇ、４．４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２３℃で３日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し（５ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、透明油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２９５。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏの精密質量計算値：２９４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．１６（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８８−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．５９−７．７４（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３２．６０、５２．０８、１１４．０７、１１４．２８、１２４．７３、１２７．８１、１２８．３２、１２８．８９、１２９．０１、１２９．２０、１２９．２７、１３２．６３、１３２．６７、１３３．５７、１４３．３２、１５８．６０、１５９．３３、１６１．７６。
【０５７６】
（実施例１１３）
【０５７７】
【化１４２】
2010519204.tif 000143
【０５７８】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０５７９】
【化１４３】
2010519204.tif 000144
【０５８０】
５−ブロモ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピラジン−２−オール（１．２０９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、５３０ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを水浴に入れ、アルゴン下に１５分間撹拌し、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．６９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液（総容量４．７ｍＬ）として加え、次にＤＭＦ約０．５ｍＬでの洗浄を行った。反応液をアルゴン下に室温で２日間撹拌した。それを水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬで４回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を粗生成物のまま次の段階に用いた。
【０５８１】
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
粗５−ブロモ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で反応停止し、濃縮した。濃縮物を５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで処理し、濾過した。濾液を濃縮し、水浴（５０℃）で高真空下とした。この固体をヘキサン（５０ｍＬ）で数回洗浄し、再度高真空下に置いて所望の生成物を得た（８７０．８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、純度９０％、２段階で収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２１９（７９Ｂｒ）、２２１（８１Ｂｒ）。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２の精密質量計算値：２１８（７９Ｂｒ）、２２０（８１Ｂｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５８２】
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１９９．６ｍｇ、９１１μｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（６６．６ｍｇ、９１μｍｏｌ）および４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（２５３．７ｍｇ、１７８７μｍｏｌ）をＤＭＥ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ナトリウム（１．２ｍＬ、２．０Ｍ水溶液、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流冷却管を取り付け、予熱した油浴（８５℃）に入れ、アルゴン下に１時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止し、室温で終夜放置した。それをＣＨ２Ｃｌ２および１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出し、有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで濾過して（３０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、所望の生成物を得た（１１０．６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：２３７。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓの精密質量計算値：２３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０５８３】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（９８．２ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（９３．１ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、４９７μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をＰｈＭｅ（２．８ｍＬ）に懸濁させ、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を加えた。反応液を予熱した油浴（７０℃）に入れ、アルゴン下に２．５時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、５：１ＣＨ２Ｃｌ２／（２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ）を用いて約１．３ｃｍ（約０．５インチ）のシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、Ｅｔ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ洗浄液をその固体と合わせ、濃縮し、ＨＰＬＣ（３０分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０％から９５％ＭｅＣＮ／水）で精製して、所望の生成物を得た（８６．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３９４。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０５８４】
（実施例１１４）
【０５８５】
【化１４４】
2010519204.tif 000145
【０５８６】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１３に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３８０。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの精密質量計算値：３７９。
【０５８７】
（実施例１１５）
【０５８８】
【化１４５】
2010519204.tif 000146
【０５８９】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１３に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７４。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０５９０】
（実施例１１６）
【０５９１】
【化１４６】
2010519204.tif 000147
【０５９２】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５９３】
【化１４７】
2010519204.tif 000148
【０５９４】
５−ブロモ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ピリミジノン（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に投入し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物をオフホワイト結晶固体として得た（６．０ｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３３（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉの精密質量計算値：３３３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９５】
５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
キャップを取り付けた２個の５０ｍＬポリプロピレン製円錐管に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、各管２５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）（各管に２ｇ）を加えた。その混合物に２５℃で、ＨＦピリジン錯体（８．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）（各管に４ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、溶液をポリプロピレンフリットで濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。白色フィルターケーキを真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン．）ｍ／ｚ：２１９（ＭＨ＋）。Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２の精密質量計算値：２１９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６４（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９６】
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０９８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを２回繰り返した。その混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０２９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを１回繰り返した。混合物を７５℃で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２回）と、次に２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃ１２）による精製によって、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６１ｇ、収率７０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１７（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の精密質量計算値：２１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７１（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９７】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１０ｍＬ丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシキノリン（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トルエン（２．０ｍＬ）および炭酸セシウム（０．０７１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを２回繰り返した。次に、ラセミ体の−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再度注意深く排気し、Ｎ２を再充填した。これを２回繰り返した。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この生成物はひどく乳濁していたことから、混合物をセライトで濾過した。セライト層を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶出液およびｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、収率３１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７４（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９８】
（実施例１１７）
【０５９９】
【化１４８】
2010519204.tif 000149
【０６００】
５−（３−フルオロフェニル）−１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の精密質量計算値：３９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０１】
（実施例１１８）
【０６０２】
【化１４９】
2010519204.tif 000150
【０６０３】
１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１６に記載の手順に従って、この化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の精密質量計算値：４２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５−８．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０６０４】
（実施例１１９）
【０６０５】
【化１５０】
2010519204.tif 000151
【０６０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート
【０６０７】
【化１５１】
2010519204.tif 000152
【０６０８】
（１）エタン−１，２−ジオール（２０ｍＬ、９１７３μｍｏｌ）およびナトリウム（８６０ｍｇ、３７４０８μｍｏｌ）の混合物を、窒素下に１０分間加熱して８０℃とした。その溶液に、６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン（２５００ｍｇ、９１７３μｍｏｌ）を加えた。４時間後、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。３０分後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、冷却して室温とした。２日後、混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。フラスコに残った固体のうちのいくつかの塊は、原料であることが明らかになった。洗浄液からの固体をさらにエーテル−ＥｔＯＡｃ（２：１、４回）で磨砕して残留原料を除去して、生成物を褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ３の計算値：２９７．０／２９９．０；実測値：２９８．０／３００．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０９】
（２）２−（６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エタノール（１０００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および臭化チオニル（３００μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加の臭化チオニル（３００μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残留物を、ｐＨ約１４となるまでＮａ２ＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し（３ｍＬで３回）、風乾して黄色粉末（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１２Ｈ１１Ｂｒ２ＮＯ２の計算値：３５８．９／３６０．９／３６２．９；実測値：３６０．０／２６２．０／３６４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９６−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１０】
（３）Ｎａ２ＣＯ３（１９００ｍｇ、１７９２６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７５ｍｇ、９２μｍｏｌ）、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）フェニルボロン酸（２２００ｍｇ、８７６２μｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１１００ｍｇ、７３８４μｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下に加熱して９０℃として４時間経過させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏに取った。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、純粋な生成物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：３１９．１；実測値：２６４．１［（Ｍ−ｔＢｕ）＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、８Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１１】
（４）ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンジルカーバメート（７００ｍｇ、２１８９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、５００００μｍｏｌ）中溶液を加熱して１００℃として２４時間経過させた。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＢｏｃ−無水物（０．７ｍＬ、３２０７μｍｏｌ）を加えた。ＮａＯＨ（５Ｎ、１０ｍＬ）を加えてｐＨを塩基性に調節した。５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで２回、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いてシリカで精製した。第１の分画は、ビス−Ｂｏｃ生成物に相当する油状物である。第２の分画からは、所望の生成物が白色固体として得られた。第１の分画をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１０ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）で処理した。１日後、ＭｅＯＨを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬまで）を加えた。ビス−Ｂｏｃが消失した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ−９．９８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７６−１０．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０６１２】
（５）４−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシ−６−ホスフィノキノリン（８５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンジルカーバメート（７０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、４３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加の４−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシ−６−ホスフィノキノリン（８５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を加熱して７０℃とした。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ、１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬで２回）、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０％から１０％）を用いるシリカゲルで精製して、白色泡状物（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ５の計算値：５８０．１／５８２．１；実測値：５８１．２／５８３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０６１３】
（実施例１２０）
【０６１４】
【化１５２】
2010519204.tif 000153
【０６１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（６−ホルミル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート
【０６１６】
【化１５３】
2010519204.tif 000154
【０６１７】
（１）５０ｍＬＲＢＦに、窒素下にｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート（３３０ｍｇ、５６８μｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体（３２０ｍｇ、１３３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、９８２μｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。４時間後、追加の２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体（３２０ｍｇ、１３３０μｍｏｌ）を加えた。２時間後、合わせた反応混合物（原料５０ｍｇとの別の反応からのもの）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカで精製した［０％から５％（２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）。主要生成物分画を回収した。得られた泡状物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（熱）で磨砕した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）を用いる再クロマトグラフィー、次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる第３のクロマトグラフィーによって、なおも付随の帯域を不純物として含む（１：８）白色泡状物（１７０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．８０、１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１８】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（７−メトキシ−６−ビニルキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート（７３ｍｇ、１３８μｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、オスミウム酸カリウム・２水和物（１８ｍｇ、４９μｍｏｌ）およびＮＭＯ（３２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を加えた。終夜後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー［１％から１０％（２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］によって、極性の高い分画としての生成物を薄膜で得た（３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３−１．４２（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０−４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１９】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−（２−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）メチルカーバメート（３０ｍｇ、５３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（８０ｍｇ、３７４μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。５時間後、混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカで精製して（１％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物をフィルム状物として得た（２４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ６の計算値：５３０．１；実測値：５３１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（なし、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０６２０】
（実施例１２１）
【０６２１】
【化１５４】
2010519204.tif 000155
【０６２２】
６−（３−（アミノメチル）フェニル）−２−（２−（６−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２００ｍｇ、９４４μｍｏｌ）を４−（２−（３−（３−（アミノメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）エトキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボアルデヒド（１６ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中混合物に加え、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた（溶媒容量を維持するため）。１９時間後、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を加えた。３時間後、混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカ（５％（２Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、フィルム状物を得た（１０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４３２．２；実測値：４３３．２（Ｍ＋１）。
【０６２３】
（実施例１２２）
【０６２４】
【化１５５】
2010519204.tif 000156
【０６２５】
６−フェニル−２−（キノリン−６−イルメチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７０ｍｇ、１２７４μｍｏｌ）、キノリン−６−カルボアルデヒド（１０５ｍｇ、６６８μｍｏｌ）、２−アミノ−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、８５５μｍｏｌ、（Ｐｈ）２Ｐ（Ｏ）ＯＮＨ２を用いるプロトコールに従って６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オンから製造：Y. Shen, G. K. Friestad J. Org. Chem., 2002, 67, 6236-6239参照）およびＨＯＡｃ  １滴のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＢＨ４を加えた。５分後、混合物を濃縮し、シリカゲルを通して、有機層をほとんど除去した。生成物分画をエーテル−ヘキサン−ＭｅＯＨ（５：３：１）で磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、１：１アセトン−ヘキサンを用いてシリカで精製した。最後に出た生成物分画から黄色フィルム状物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：３２８．１３；実測値：３２９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．６７（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ、４Ｈ）７．４９（ｔ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．１１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６２６】
（実施例１２３）
【０６２７】
【化１５６】
2010519204.tif 000157
【０６２８】
１−（３−モルホリノプロピル）−３−（３−（（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）フェニル）尿素
【０６２９】
【化１５７】
2010519204.tif 000158
【０６３０】
（１）６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で１日間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾して白色固体を得た（６．８ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：３０７．１；実測値：３０８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．４９（ｓ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２−７．５７（ｍ、４Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．１８、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｔ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３１】
（２）２−（３−ニトロベンジル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物をＳｎＣｌ２（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）で処理した。熱溶液を室温で窒素下に２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、得られたスラリーを終夜撹拌した。黄色の濁った溶液をＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）で中和した。スラリーを濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。軟スラッジをｉＰｒＯＨ（５％）／ＣＨＣｌ３とともに撹拌し（１００ｍＬで５回）、合わせた洗浄液を濃縮して明黄色固体を得た（５．３ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：２７７．３；実測値：２７８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．３２（ｓ、２Ｈ）６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）６．８２（ｔ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０６３２】
（３）２−（３−アミノベンジル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、１０１０μｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２１５ｍｇ、１０６７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（８２μＬ、１０１０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。３−モルホリノプロパン−１−アミン（１７０ｍｇ、１１７９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を混合物に加えて、黄色溶液を得た。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨで洗浄した（１Ｎ、１０ｍＬ、３回）。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。黄色フィルム状物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で磨砕した。油状物をエーテル、アセトン／エーテル（１０％）で洗浄し、ポンプで吸引して黄色泡状物を得た（＞１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値：４４７．５；実測値：４４８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）２．３２−２．４３（ｍ、６Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ、２Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ、４Ｈ）５．３６（ｓ、２Ｈ）５．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）６．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３３】
（実施例１２４）
【０６３４】
【化１５８】
2010519204.tif 000159
【０６３５】
６−フェニル−２−（２−（キノリン−６−イル）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（１）２５ｍＬ丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム（０．０５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Strem Chemicals）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−３０℃とし、ＴＨＦ  ２ｍＬ中の２−（キノリン−６−イル）酢酸メチル（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Tyger）を１分間かけて加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ  ０．０５６ｍＬで反応停止した。溶液を昇温させて室温とし、１５％ＮａＯＨ水溶液０．０５６ｍＬと次にＨ２Ｏ  ０．１６８ｍＬを加えた。混合物を１５分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：１７４。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯの精密質量計算値：１７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｔ、Ｊ＝６．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３６】
（２）（参考文献：J. Med. Chem., 1996, 5176）。１５ｍＬ丸底フラスコに、２−（キノリン−６−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３．０ｍＬ）を加えた。その混合物に、三臭化リン（０．０９１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をベンゼン０．５ｍＬ中の溶液として加えた。混合物を６０℃で４５分間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｍＬで２回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次で用いた。
【０６３７】
（３）（参考文献：Synthesis 1981, 631）。ベンゼン（６．０ｍＬ）中に６−（２−ブロモエチル）キノリン（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．０９６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、アルドリッチ（Aldrich））、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮΗ３中溶液）／ＣΗ２Ｃ１２）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．１２ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３２８。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏの精密質量計算値：３２７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６３８】
（実施例１２５）
【０６３９】
【化１５９】
2010519204.tif 000160
【０６４０】
６−フェニル−２−（キノリン−６−イルメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（１）６−（ブロモメチル）キノリン
２５ｍＬ丸底フラスコに、６−キノリニルメタノール（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、Maybridge）、ベンゼン（１０ｍＬ）および三臭化リン（０．３３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４５分間加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油状物を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。
【０６４１】
（２）６−（ブロモメチル）キノリン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の入った２５ｍＬ丸底フラスコに、ベンゼン（１０ｍＬ）、６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃ１２）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．０５０ｇ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３１４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏの精密質量計算値：３１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）。
【０６４２】
（実施例１２６）
【０６４３】
【化１６０】
2010519204.tif 000161
【０６４４】
１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１０ｍＬのＣＥＭバイアルにＡｒを流し、ファイバーキャット１０２９（０．０３４ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、撹拌バー、脱水ジオキサン１ｍＬに溶かした１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３４０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンラインを外し、バイアルを素早く密閉した。スラリーに１２０℃まで光照射を行った（１００Ｗ、最大電力＝オン、昇温時間＝２分、６５℃まで、次に２から７分の間は２００Ｗ、温度＝１２０℃、５分間保持）。溶液をＤＣＭ  ５ｍＬで希釈し、緩衝されていない１０ｍＬバリアン・ケム・エリュートＣＥ１００５（ＰＮ１２１９８００７）に乗せ、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を減圧下に濃縮した。サンプルを、１９×５０ｍｍウォーターズＸｔｅｒｒａ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム（１００Å孔径、粒径５μｍ、球形、ＰＮ１８６００２３８１；勾配：０分から５分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；５．０から３５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂまでの直線勾配；３５から４５分まで２０ｍＬ／分、５５％Ｂでの定組成、４５から５５分まで２０ｍＬ／分、１００％Ｂまでの段階；５５から６０分まで２０ｍＬ／分、２５％Ｂまでの段階；６０分で終了）を用いて精製した。Ａ＝１０．７ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／水、Ｂ＝ＡＣＮ。２５．２分から２６．４分から溶出した帯域を単離した。溶媒を減圧下に除去して、１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（０．０１９１ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４０；Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３Ｓ＋Ｈ＋の計算値＝３４０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、３Ｈ）４．２３（ｓ、４Ｈ）５．０５（ｓ、２Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、１Ｈ）６．８１−６．８６（ｍ、３Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１５．７５（ｓ、１Ｃ）５１．６４（ｓ、１Ｃ）６４．２９（ｓ、２Ｃ）１１４．８２（ｓ、１Ｃ）１１７．１２（ｓ、１Ｃ）１１７．６７（ｓ、１Ｃ）１１９．２８（ｓ、１Ｃ）１２１．２０（ｓ、１Ｃ）１２１．３２（ｓ、１Ｃ）１２４．９０（ｓ、１Ｃ）１２９．２９（ｓ、１Ｃ）１３３．１５（ｓ、１Ｃ）１３８．４８（ｓ、１Ｃ）１３８．６６（ｓ、１Ｃ）１３９．０９（ｓ、１Ｃ）１４３．４８（ｓ、１Ｃ）１４３．７１（ｓ、１Ｃ）１６１．６５（ｓ、１Ｃ）。
【０６４５】
（実施例１２７）
【０６４６】
【化１６１】
2010519204.tif 000162
【０６４７】
２−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６４８】
【化１６２】
2010519204.tif 000163
【０６４９】
（１）３−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−４−カルボン酸
ヨードインドリン−２，３−ジオン（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（８２ｇ、１４６５ｍｍｏｌ）および水（２５０ｍＬ）を含む熱溶液に溶かした。得られた均一溶液を５分間完全に沈殿させた。十分なエタノール（３０ｍＬ）を加えて、反応混合物を再溶解させた。冷却して室温とし、機械撹拌した後、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸水和物（４７ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えたところ、温度上昇が生じた（＞８０℃）。添加後、反応混合物を冷却して室温とし、撹拌を３日間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（重炭酸ナトリウム、１２ｇ、１１５．３２ｍｍｏｌ）で処理して、生成物における着色を防止した。得られた混合物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝２の酸性とした。１時間撹拌した後、溶液混合物中で形成された黄色固体を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、ＳＯ２を溶液中に吹き込みながら水に懸濁させた。３０分後、固体を再度濾過によって分離した。この湿った固体を水に懸濁させ、撹拌し、固体Ｎａ２ＣＯ３を徐々に加えることで溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＳＯ３溶液で処理し、濾過した。濾液を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝２の酸性とした。固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。それを水に再懸濁させ、再度濾過した。固体をＥｔＯＨに懸濁させ、濾過によって分離し、風乾して所望の生成物を得た（褐色固体、２２．０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３１６．２。Ｃ１０Ｈ６ＩＮＯ３の精密質量計算値：３１５．０６．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５−７．７２（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．８４（ｍ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０６５０】
（２）６−ヨードキノリン−３−オール
３−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−４−カルボン酸（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ）を１−ニトロベンゼン（１４３ｍＬ、１３９７ｍｍｏｌ）に懸濁させ、次にヒューニッヒ塩基（２５ｍＬ）を加えたところ、懸濁液は完全に溶解した。得られた混合物をＮ２下に３時間加熱還流した（２１０℃）。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下にできるだけ溶媒を除去した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁させ、固体を濾過によって回収した。固体をヘキサンおよびエーテルで洗い、褐色様固体７．８ｇとして乾燥させた。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコ（Teledyne Isco）ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０５８、ＳｉＯ２  ３３０ｇ、溶媒系：ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量＝１００ｍＬ／分）を用いて精製した。３５分でのピーク（生成物）を回収して、所望の生成物を褐色固体として得た。得られた生成物の合計は１１．２ｇであった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２７２．３。Ｃ９Ｈ６ＩＮＯの精密質量計算値：２７１．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ７．４３（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．８２（ｍ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５１】
（３）６−ヨード−３−メトキシキノリン
６−ヨードキノリン−３−オール（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（０．２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物の撹拌を室温で２０時間続けた。水で反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２  ４０ｇ、溶媒系：ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝４０ｍＬ／）を用いて精製した。３０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を明黄色固体として得た（７００．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２８６．４。Ｃ１０Ｈ８ＩＮＯの精密質量計算値：２８５．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ、１Ｈ）７．７８−７．８３（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５２】
（４）３−メトキシキノリン−６−カルボン酸メチル
６−ヨード−３−メトキシキノリン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液にＮ２下に、１−（（３−（ジフェニルホスフィノ）プロピル）（フェニル）ホスフィノ）ベンゼン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｎ２下）に最初にＣＯを数分間吹き込み、次に排気を行い、その手順を３回行った。最後の排気後、ＣＯ風船を挿入した。反応液をＣＯ下に７０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を追加の水で洗浄し（１０ｍＬで５回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２４、ＳｉＯ２  １２０ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝８５ｍＬ／分）を用いて精製した。２０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た（６３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２１８．４。Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３の精密質量計算値：２１７．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９９（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、６Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．１２−８．１９（ｍ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５３】
（５）（３−メトキシキノリン−６−イル）メタノール
３−メトキシキノリン−６−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにメタノール（０．０８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（０．０７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、氷浴を外した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応停止し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２  ４０ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製した。３０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：１９０．４。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２の精密質量計算値：１８９．２２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６６（ｓ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．８９（ｓ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５４】
（６）６−（クロロメチル）−３−メトキシキノリン
（３−メトキシキノリン−６−イル）メタノール（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、無水メタンスルホン酸（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、塩化リチウム（０．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の撹拌を室温でＮ２下に２０時間続けた。反応混合物を水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、を用いて精製しＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝３０ｍＬ／分）。３０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２０８．４。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯの精密質量計算値：２０７．６６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９６（ｓ、３Ｈ）４．７６（ｓ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５５】
（７）２−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、６−（クロロメチル）−３−メトキシキノリン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次に６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２下に２０時間撹拌した。水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物を、を用いて精製しＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量＝３０ｍＬ／分）。３０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物をとして白色固体得た。重量：７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．４。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の精密質量計算値：３４３．３８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）５．５８（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４７．５１（ｍ、３Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、２Ｈ）７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．８２、１．６８Ｈｚ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５６】
（実施例１２８）
【０６５７】
【化１６３】
2010519204.tif 000164
【０６５８】
１−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０６５９】
【化１６４】
2010519204.tif 000165
【０６６０】
（１）５−ヨード−１−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた６−（クロロメチル）−３−メトキシキノリン（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に０℃で、水酸化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、５−ヨードピリジン−２−オール（０．０５８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温でＮ２下に２０時間撹拌した。水で反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、定組成１７％ＥｔＯＡｃ含有３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流量＝３０ｍＬ／分）を用いて精製した。１５分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た（４２．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３９３．４。Ｃ１６Ｈ１３ＩＮ２Ｏ２の精密質量計算値：３９２．１９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６１】
（２）１−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−ヨード−１−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次に４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム・２水和物（０．０００４ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２下に２０時間撹拌した。水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、を用いて精製しＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン：アセトン＝７０％：３０％、流量＝３０ｍＬ／分）。３２分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た（１８．０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３６３．５。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓの精密質量計算値：３６２．４４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）５．３５（ｓ、２Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｓ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６２】
（実施例１２９）
【０６６３】
【化１６５】
2010519204.tif 000166
【０６６４】
２−（２−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０６６５】
【化１６６】
2010519204.tif 000167
【０６６６】
（１）２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヨード−３−メトキシキノリン（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それを有機亜鉛試薬（５５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、次にテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、それをＮ２下に３時間加熱還流した（７５℃）。反応液を冷却して室温とした。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／１０％ＥＤＴＡ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液混合物中で撹拌した。１時間後、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２７、ＳｉＯ２  ３３０ｇ、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％、流量１００ｍＬ／分）を用いて精製した。３８分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を褐色様液体として得て、後に黄色固体となった（１．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２７４．５３。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３の精密質量計算値：２７３．３３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）３．７０（ｓ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６７】
（２）２−（３−メトキシキノリン−６−イル）エタノール
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を冷却し（−７８℃）、それにリチウムテトラヒドロアルミナート（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。添加後、反応混合物の撹拌を−７８℃でＮ２下に３時間続けた。反応温度をゆっくり上昇させて−４０℃とし、その温度で２時間撹拌した。水で反応停止した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液の間で分配した。得られた混合物を１時間撹拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した（１１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２０４．３。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２の精密質量計算値：２０３．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６０（ｓ、１Ｈ）３．０５（ｔ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．９７−４．０３（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６８】
（３）６−（２−ブロモエチル）−３−メトキシキノリン
２−（３−メトキシキノリン−６−イル）エタノール（０．１１５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに臭化チオニル（０．２１９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液の撹拌を室温でＮ２下に２０時間続けた。水で反応停止した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（ガス発生）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量３０ｍＬ／分）を用いて精製した。２０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た（１４８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２６７．３。Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯの精密質量計算値：２６６．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．３５（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）３．６８（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、２Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６９】
（４）２−（２−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、６−（２−ブロモエチル）−３−メトキシキノリン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２下に２０時間撹拌した。水で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン：アセトン＝９０％：１０％、流量３０ｍＬ／分）を用いて精製した。３０分でのピークを回収した。溶媒を減圧下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た。重量：２５．０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５８．３。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の精密質量計算値：３５７．４１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．３２−３．４３（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．５５−４．６５（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．７０（ｍ、４Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７０】
（実施例１３０）
【０６７１】
【化１６７】
2010519204.tif 000168
【０６７２】
２−フルオロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸
５ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に、６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）−水（０．４ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、ＣＥＭマイクロ波にパワーマックス（Powermax）によって１００ワットの電力にて１３０℃で２０分間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した（トルエンを加えて、ほとんどのＤＭＦを除去する）。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（テレダイン・イスコＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｐ／Ｎ６８−２２０３−０２６、ＳｉＯ２  １２ｇ、定組成１％ＡｃＯＨ含有５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流量３０ｍＬ／分）を用いて精製した。３０分でのピークを回収して、所望の生成物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４３６．２。Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５の精密質量計算値：３５７．４１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８６（ｓ、３Ｈ）４．７０（ｓ、４Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．６９−７．７３（ｍ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７３】
（実施例１３１）
【０６７４】
【化１６８】
2010519204.tif 000169
【０６７５】
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル
一般的合成については実施例７５を参照する。２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）のピリジン（１０７６３μＬ、１３３０７５μｍｏｌ）中溶液に、塩化チオニル（１９４μＬ、２６６１μｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１８時間の終夜にわたり撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。有機内容物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して固体を得た。生成物を３％から５％の［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製して、オフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４３２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７６】
（実施例１３２）
【０６７７】
【化１６９】
2010519204.tif 000170
【０６７８】
２−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（１）２−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５１７ｍｇ、３００３μｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（４５４μＬ、３１５３μｍｏｌ）および炭酸カリウム、−３２５メッシュ（１２４５ｍｇ、９００８μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を２３℃で２８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ上で濃縮し（２０ｇ）、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ８０ｇで精製した。生成物を、ＡＣＮからの白色結晶として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９３（ＭＨ＋）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．７７（ｓ、３Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．５０（ｍ、５Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．４７Ｈｚ、２Ｈ）。
（２）
２−（４−メトキシベンジル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１３６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で窒素下に三臭化ホウ素（１２９４μＬ、１３６８３μｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応液に加えて懸濁液を形成し、氷浴を外した。３時間後、反応液を冷却して０℃とし、メタノールで反応停止した（５ｍＬ）。ｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ）で１４に調節し、ＨＣｌ（５Ｍ）で７に調節した。水層を９：１  ＣＨＣ１３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＭｇＳＯ４で脱水した。有機層を乾燥シリカ（２０ｇ）上で濃縮し、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値：２７８；実測値：２７９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．２１（ｓ、２Ｈ）６．６８−６．７７（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）７．４０−７．５５（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７Ｈｚ、２Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）９．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０６７９】
（実施例１３３）
【０６８０】
【化１７０】
2010519204.tif 000171
【０６８１】
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２９０ｍｇ、６９０３μｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２７６６ｍｇ、１３８０５μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１３８０５μＬ、２７６１１μｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（５０５ｍｇ、６９０μｍｏｌ）との錯体のＤＭＥ（２０ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込み、７時間加熱還流した。反応液をＮａＯＨ（１Ｍ、７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を廃棄し、水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４の酸性とした。得られた橙赤色沈殿を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５２（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５：の計算値４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８６（ｓ、３Ｈ）４．６８（ｓ、４Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９８（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８２】
（実施例１３４）
【０６８３】
【化１７１】
2010519204.tif 000172
【０６８４】
６−（３−クロロ−４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸（２０５ｍｇ、４５４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、４５４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７９μＬ、４５４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。その溶液に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（８４ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を加え、反応液を３５℃でさらに１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＭＥ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して−５０℃とし、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２３２μＬ、１６３４μｍｏｌ）およびフッ化テトラメチルアンモニウム（７６ｍｇ、８１６μｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて０℃とした時点で、水（５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、生成物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する４０ｇシリカで精製した。生成物を、ＡＣＮからの黄褐色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５７４．１（ＭＨ＋）；Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ４の計算値：５７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｓ、２Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８５】
（実施例１３５）
【０６８６】
【化１７２】
2010519204.tif 000173
【０６８７】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）安息香酸（４９４ｍｇ、１０９３μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９１μＬ、１０９３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１０９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を２３℃で１５分間撹拌した。この暗色溶液を、エチレンジアミン（７３０μＬ、１０９３３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の第２の溶液に加えた。反応液を２３℃で終夜撹拌し、次に９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７５ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（１５ｇ）上で濃縮した。生成物を１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製し、１：１ＡＣＮ／水からの綿毛状凍結乾燥固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４９４（ＭＨ＋）；Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４の計算値：４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｑ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．６８（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．９７（ｍ、３Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８８】
（実施例１３６）
【０６８９】
【化１７３】
2010519204.tif 000174
【０６９０】
６−（３−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
適切に密閉されたバイアル中にてＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（３９μＬ、３０４μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４６ｍｇ、３０４μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２μＬ、３０４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液を、４０℃で３時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（２ｇ）上で濃縮し、５％ＭｅＯＨでの洗浄と次に４％から１０％［ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２Ｍ）］／ＤＣＭでの生成物の溶離を行うことでシリカ（４ｇ）で精製した。生成物を白色固体として単離した。（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ＋）；Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の計算値：４７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６５（ｓ、４Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．３４、３．４２Ｈｚ、４Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．８３−７．９２（ｍ、２Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ−９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９１】
（実施例１３７）
【０６９２】
【化１７４】
2010519204.tif 000175
【０６９３】
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２５０ｍｇ、３７６８μｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（１４１２ｍｇ、７５３６μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７５３６μＬ、１５０７１μｍｏｌ）［２Ｍ］およびジクロロメタンとの［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロライドパラジウム（ＩＩ）の錯体（２７６ｍｇ、３７７μｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、加熱して８５℃として４時間経過させた。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥シリカ（１０ｇ）上で濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物をＡＣＮからのオフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０３（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７６（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｓ、４Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９４】
（実施例１３８）
【０６９５】
【化１７５】
2010519204.tif 000176
【０６９６】
６−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（１）（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
適切に密閉されたバイアル中にて、（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール（４０００ｍｇ、１８０６０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０４５ｍｇ、１９８６６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６６１ｍｇ、９０３μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２２５８μＬ、３６１２１μｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込み、加熱して１２０℃として２時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、０％から７０％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカ（１２０ｇ）で精製した。生成物を、粘稠性無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ、１２Ｈ）１．６１（ｄ、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０６９７】
（２）
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールとの間のスズキ反応によって、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３８（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ４の計算値：４３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８７（ｓ、３Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｓ、４Ｈ）５．５０（ｔ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９８】
（実施例１３９）
【０６９９】
【化１７６】
2010519204.tif 000177
【０７００】
６−（４−（アジドメチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０６０ｍｇ、２４２１μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３７μＬ、２４２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で窒素下に撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（１８７μＬ、２４２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。３時間後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して固体を得た。固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、次にアジ化ナトリウム（７８７ｍｇ、１２１０４μｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた二相溶液を加熱して６０℃として終夜経過させた。反応液をＤＣＭ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１％から４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６３（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３の計算値：４６２。
【０７０１】
（実施例１４０）
【０７０２】
【化１７７】
2010519204.tif 000178
【０７０３】
６−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−（４−（アジドメチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ、８６４μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、硫化ナトリウム・９水和物（５４０ｍｇ、６９１３μｍｏｌ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液をＤＣＭと５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から６％の［ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２Ｍ）］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物をさらに、ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行うＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の分画を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ（１Ｍ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｓ、２Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．９８−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０４】
（実施例１４１）
【０７０５】
【化１７８】
2010519204.tif 000179
【０７０６】
６−（３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（１）２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド
６−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１１４２μｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに２３℃でデス−マーチンペリヨージナン（５４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応溶液を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥させたシリカ（１０ｇ）上で濃縮し、２％から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．２５Ｈｚ、２Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）１０．５０（ｓ、１Ｈ）。
【０７０７】
（２）
２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（３７０ｍｇ、８４９μｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２１μＬ、８４９μｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液を−５０℃で窒素下に撹拌しながら、それに固体のフッ化テトラメチルアンモニウム（７９ｍｇ、８４９μｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却浴から外し、ゆっくり昇温させて０℃とした。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、２％から３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物をオフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４の計算値：５０５。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．８１（ｓ、３Ｈ）４．６５（ｔ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．７１−４．８６（ｍ、２Ｈ）５．６８（ｑ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０９】
（実施例１４２）
【０７１０】
【化１７９】
2010519204.tif 000180
【０７１１】
６−（３−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０７１２】
【化１８０】
2010519204.tif 000181
【０７１３】
（１）４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに２３℃で窒素下にＨＡＴＵ（６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色懸濁液を１時間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２３℃で終夜撹拌し、２．５％ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をさらにエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮してコハク色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７８／２８０（ＭＨ＋）；Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２の計算値：２７７／２７９。
【０７１４】
（２）１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（８９０ｍｇ、３１９５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−５℃で窒素下に撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、２．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を外し、反応液を２時間かけて昇温させて２３℃とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を停止し、得られた白色ケーキをジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、シリカ（１０ｇ）層に通した。生成物を無色油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３３／２３５（ＭＨ＋）；Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＯの計算値：２３２／２３４。
【０７１５】
（３）１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（７００ｍｇ、２９９８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、８９９４μｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加えた。反応懸濁液を３０℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、次に１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物を無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）５．２２（ｑ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．５５（ｍ、３Ｈ）。
【０７１６】
（４）１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール
適切に密閉されたバイアル中、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール（６００ｍｇ、２５４８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１２ｍｇ、２８０２μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９３．２ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１９μＬ、５０９５μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、加熱して１２０℃として２時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をさらに、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＭｇＳＯ４の組合わせで脱水した。有機層を減圧下に濃縮した後、生成物を、１０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製し、無色油状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３４（ｓ、１２Ｈ）１．４８（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）５．２９（ｑ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０７１７】
（５）６−（３−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノール（１６６ｍｇ、５８８μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９ｍｇ、３９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１５６７μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、加熱して１００℃として４時間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をさらに、９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１％から４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。取得物をさらに、分取ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製した。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、Ｓｉ−カーボネート（１ｇ；０．７７ｍｍｏｌ／ｇ）とともに３０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をＡＣＮから白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５２（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値：４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｓ、４Ｈ）４．９７−５．０８（ｍ、１Ｈ）５．４５（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７１８】
（実施例１４３）
【０７１９】
【化１８１】
2010519204.tif 000182
【０７２０】
６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０７２１】
【化１８２】
2010519204.tif 000183
【０７２２】
（１）１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミン
適切に密閉した容器中、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２．４３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アンモニア（２．０ＭのＭｅＯＨ中溶液；２６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。反応液を、調製したばかりの水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。外部加熱浴で発熱反応を４５℃に４５分間維持した。水（１０ｍＬ）を反応液に加え、さらに１０分間撹拌した。得られた白色固体をセライトによる濾過によって除去し、濾液を減圧下に減量した。得られた懸濁液を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに、９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から５％の［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製して、生成物を無色油状物として単離した（収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３４／２３６（ＭＨ＋）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮの計算値：２３３／２３５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）４．５０（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２３】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメート
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミン（９５０ｍｇ、４０５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＢＯＣ−無水物（１ＭのＴＨＦ中溶液；４８６１μＬ、４８６１μｍｏｌ）を加え、反応液を２３℃で１８時間撹拌した。エタノールアミン（０．２５ｍＬ）を反応液に加え、さらに５分間撹拌した。反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。適切に密閉した容器中、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−ブロモエチルカーバメート、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１３２ｍｇ、４４５６μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）および酢酸カリウム（７９５ｍｇ、８１０２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、加熱して１２０℃として２時間経過させた。反応液を９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、生成物を、１０％から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。生成物を、白色泡状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２６（ｓ、９Ｈ）１．３３（ｓ、１２Ｈ）５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７３、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０７２４】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカーバメート（２１６ｍｇ、５６５μｍｏｌ）、６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３３．１ｍｇ、４５．２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８９ｍｇ、１８０９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、撹拌しながら加熱して１００℃として４時間経過させた。反応液を９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、２％から４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物を無色フィルム状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３２−１．４７（ｍ、１２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．６４（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、２Ｈ）５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８１、８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２５】
（４）６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチルカーバメート（１４０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をさらに、９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から５％の［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。生成物をＡＣＮから白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、３Ｈ）１．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．６７（ｓ、４Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２６】
（実施例１４４）
【０７２７】
【化１８３】
2010519204.tif 000184
【０７２８】
（Ｓ）−６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＳＰＣおよび５５％メタノール（０．２％ジエチルアミン）で溶離を行うセパパック（Sepapak）−２（２５ｃｍ；５μｍ、６ｍＬ／分）を用いたラセミ体からのキラル分離。キラリティは任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、−ｄ６ＤＭＳＯ）δｐｐｍ１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．８６（ｓ、１Ｈ）４．３６（ｑ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、１Ｈ）４．６６（ｂｒｓ、４Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８２（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７２９】
（実施例１４５）
【０７３０】
【化１８４】
2010519204.tif 000185
【０７３１】
（Ｒ）−６−（４−（１−アミノエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＳＰＣおよび５５％メタノール（０．２％ジエチルアミン）で溶離を行うセパパック−２（２５ｃｍ；５μｍ、６ｍＬ／分）を用いたラセミ体からのキラル分離。キラリティは任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３の計算値：４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．３１（ｓ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．３６（ｑ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）４．６７（ｓ、４Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８４（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７３２】
（実施例１４６）
【０７３３】
【化１８５】
2010519204.tif 000186
【０７３４】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０７３５】
【化１８６】
2010519204.tif 000187
【０７３６】
（１）（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（１０８０ｍｇ、４９２１μｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１９３ｍｇ、９８４２μｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（６５４．０μＬ、１４７６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を、加熱して３７℃として３日間経過させた。反応液をセライト層で濾過し、固体をＤＣＭで繰り返し洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。無希釈で１８時間放置した後に、生成物を白色固体として単離した（収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２２／３２４（ＭＨ＋）；Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯＳの計算値：３２１／３２３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｓ、１Ｈ）。
【０７３７】
（２）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Org. Lett., 2005, 7, 2193-2196；Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, p.589-590）
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３７０ｍｇ、４２４６μｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９４３μＬ、６３６９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（１４３ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加えた。反応液を３５℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（８０ｇ）で精製した。生成物を白色固体として単離した（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２４（ｓ、１０Ｈ）３．７２（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）５．３７−５．４８（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−７３．７９（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｆ）（純度９４％ｄｅを示唆）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２２．２９、５７．１２、５７．２８、５７．４３、６０．４１、１２４．１４、１２９．４９、１３０．９８、１３３．０５、１３５．２８。
【０７３８】
（３）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９５０ｍｇ、２４１９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６７６ｍｇ、２６６１μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８８．５ｍｇ、１２１μｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７５ｍｇ、４８３９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを分間吹き込んだ。反応液を適切に密閉し、撹拌しながら加熱して１２０℃として１時間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカ（１２０ｇ）で精製した。生成物をロウ状白色固体として単離した（収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）；Ｃ１８Ｈ２６ＢＣｌＦ３ＮＯ３Ｓの計算値：４３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２４（ｓ、１２Ｈ）１．３３（ｓ、９Ｈ）３．７９（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）５．４４−５．５６（ｍ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０７３９】
（４）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５５ｍｇ、７６９μｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６０ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４３．３ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７１ｍｇ、２３６５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンを５分間吹き込み、撹拌しながら加熱して９０℃として２時間経過させた。反応液を９：１ＣＨＣ１３／ＩＰＡ（２５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、２％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（４０ｇ）で精製した。生成物をＡＣＮからのオフホワイト固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（ＭＨ＋）；Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：６０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）３．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．６６（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）５．４６−５．５６（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−７３．５９（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、３Ｆ）。
【０７４０】
（実施例１４７）
【０７４１】
【化１８７】
2010519204.tif 000188
【０７４２】
（Ｓ）−６−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）とともに２３℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下にかなり除去し、残留物を９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）とＮａＯＨでｐＨを１４に調節した水溶液（５Ｍ、４ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに、９：１  ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から５％［ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２Ｍ）］／ＤＣＭで溶離を行うシリカ（１２ｇ）で精製した。生成物を、凍結乾燥５０％ＡＣＮ／水から白色綿毛状固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の計算値：５０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９３（ｓ、３Ｈ）４．７４（ｔ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、２Ｈ）４．９２（ｔ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、２Ｈ）５．１８（ｑ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．８７−７．９６（ｍ、３Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．９７（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４８．２１、５４．４９、６６．３２、９９．８１、１１３．２７、１１８．３８、１２２．４６、１２３．３０、１２４．６８、１２８．２７、１２８．３９、１２９．３０、１３２．３４、１３４．８４、１４０．２４、１４５．８５、１５７．６６、１６１．３５。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．６３（ｓ、３Ｆ）。
【０７４３】
（実施例１４８）
【０７４４】
【化１８８】
2010519204.tif 000189
【０７４５】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（１−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（ＭＨ＋）；Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：６０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）３．８６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）５．４６−５．５５（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−７３．５９（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｆ）。
【０７４６】
（実施例１４９）
【０７４７】
【化１８９】
2010519204.tif 000190
【０７４８】
（Ｒ）−６−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−クロロフェニル）−２−（２−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）エチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０４（ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の計算値：５０５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）４．７４（ｔ、Ｊ＝４．７９Ｈｚ、２Ｈ）４．９３（ｔ、Ｊ＝４．７９Ｈｚ、２Ｈ）５．２０（ｑ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ、３Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−７３．５３（ｓ、３Ｆ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４９．６５、５５．９６、６７．８３、１０１．３０、１１４．７２、１１９．８９、１２３．９５、１２４．７７、１２６．１５、１２９．７３、１２９．８８、１３０．７５、１３３．８２、１３６．３５、１４１．６７、１４７．１５、１５９．１１、１６２．８６、１６５．６５。
【０７４９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の薬理特性は構造変化に伴って変動するが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物が有する活性をイン・ビボで示すことができる。本発明の化合物の薬理特性は、下記に記載のものなどの多くの薬理イン・ビトロアッセイによって確認することができる。本明細書に例示の化合物について薬理アッセイで調べたところ、それは２０μＭ未満の容量でｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害を示す。
【０７５０】
生物試験
ＨＧＦ関連活性の阻害薬としての本発明の化合物の効力は、次のように示される。
【０７５１】
ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現および精製
ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８から１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を含むＰＣＲ産物を、ＷＯ０６／１１６７１３（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って発生させる。
【０７５２】
バキュロ細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの別途精製
バキュロ細胞を５倍（体積／重量）の溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリン＋完全プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ（＃１００１９６００）、１錠剤／５０ｍＬ緩衝液）で破壊する。 溶解細胞懸濁液を、ベックマン（Beckman）超遠心Ｔｉ４５ローターで１０００００×ｇ（２９３００ｒｐｍ）にて１時間遠心する。上清を、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosciences）からのグルタチオンセファロース４Ｂ（＃２７−４５７４− ０１）１０ｍＬとともに温置する。温置は、冷室（約８℃）中にて終夜行う。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに投入し、上清からの 流れを回収する。樹脂を１０カラム容量（１００ｍＬ）の溶解緩衝液で洗浄する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（シグマ＃Ｇ−４２５１）４５ｍＬで溶離する。溶出液を１５ｍＬずつの分画で回収する。溶出分画の小分け試料について、ＳＤＳＰＡＧＥ（１２％Ｔｒｉｓグリシンゲル、インビトロゲン、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）を行う。ゲルを０．２５％クマシーブルー染色で染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を、ビバスピン（Vivaspin）２０ｍＬ濃縮装置（＃ＶＳ２００２；１０００ＭＷカットオフ）で濃縮して、２．０ｍＬ未満の最終容量とする。その濃縮ＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリンで平衡としたスーパーデックス７５１６／６０ カラム（アマシャム・バイオサイエンシーズ＃１７−１０６８−０１）に加える。上記緩衝液の定組成溶離で、溶出液を１．０ｍＬずつの分画で回収することで、ＧＳＴ−ｃＭＥＴの溶離を行う。強いＯＤ２８０読み取りを含む分画を、１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで流す。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含むピーク試験管を集め、ブランク緩衝液として上記で挙げたカラム緩衝液を用いてＯＤ２８０を読む。
【０７５３】
下記の条件にて、タンパク質を室温で３時間温置することで、精製ＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を行う。
【０７５４】
【表１】
2010519204.tif 000191
【０７５５】
温置後、溶液をビバスピン２０ｍＬ濃縮装置で濃縮して体積を２．００ｍＬ未満とする。溶液を、再平衡化後に上記で使用したものと同じスーパーデックス７５１６／６０カラムに加える。クロマトグラムで最初に溶出したピークに相当する溶出分画について、上記と同様に１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで溶離を行って、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を確認する。分画を合わせ、カラム緩衝液をブランクとして用いてＯＤ２８０を読む。
【０７５６】
キナーゼ反応緩衝液は下記のようにして調製する。
【０７５７】
【表２】
2010519204.tif 000192
【０７５８】
アッセイを行う場合、下記のものを新鮮な状態で加える。
【０７５９】
【表３】
2010519204.tif 000193
【０７６０】
ＨＴＲＦ緩衝液は、
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む。
【０７６１】
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓフィコリンク（Phycolink）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体、プロザイム社（Prozyme Inc.））およびＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、ロット１６８４６５、パーキン−エルマー社（Perkin-Elmer Inc.）を新鮮な状態で加えて、
０．１ｎＭ最終Ｅｕ−ＰＴ６６
１１ｎＭ最終ＳＡ−ＡＰＣ
の最終濃度に到達させる。
【０７６２】
方法：
１．キナーゼ緩衝液でＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を下記のように希釈する。
【０７６３】
８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）作業溶液（７．３２μＭから８ｎＭ、９１５倍、１０μＬから９．１５ｍＬ）を調製する。９６ウェル透明プレート［コスター（Costar）＃３３６５］で、１１本のカラムに１００μＬを加え、１本のカラムでは１００μＬキナーゼ反応緩衝液単独１００μＬを加える。
【０７６４】
２．アッセイプレートの準備
バイオメック（Biomek）ＦＸを用いて、８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅt（Ｐ）酵素１０μＬ、キナーゼ反応緩衝液４８．４μＬ、化合物（ＤＭＳＯ中溶液）１．６μＬ（開始濃度１０ｍＭ、１ｍＭおよび０．１ｍＭのものを、１：３連続希釈して、１０の試験点とする）を、９６ウェルのコスター透明プレート［コスター＃３３６５］に移し、数回混合する。次に、プレートを室温で３０分間温置する。
【０７６５】
３．ガストリンおよびＡＴＰ作業溶液のキナーゼ反応緩衝液中溶液を下記のように調製する。
【０７６６】
４μＭガストリンおよび１６μＭ  ＡＴＰ作業溶液を調製する。
【０７６７】
【表４】
2010519204.tif 000194
【０７６８】
バイオメックＦＸを用いて、ＡＴＰおよびガストリン作業溶液２０μＬをアッセイプレートに加えて反応を開始し、プレートを室温で１時間温置する。
【０７６９】
４．１時間終了後に、反応生成物５μＬを、黒色プレート［コスター＃３３５６］中のＨＴＲＦ緩衝液８０μＬに移し入れて、３０分間の温置後にディスカバー（Discover）で読み取りを行う。
【０７７０】
アッセイ条件のまとめ
ＫＭＡＴＰ＊：６μＭ
［ＡＴＰ］：４μＭ
ＫＭガストリン／ｐ（ＥＹ）：３．８μＭ
［ガストリン］：１μＭ
［酵素］：１ｎＭ。
【０７７１】
各種酵素についてのＫＭＡＴＰ、ＫＭガストリンは、ＨＴＲＦ／３３Ｐ標識およびＨＴＲＦ法によって測定した。
【０７７２】
ｃ−Ｍｅｔ細胞に基づく自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞がＡＴＣＣから入手可能である。細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１倍）および５％ＦＢＳを含む増殖培地で培養した。９６ウェルプレートでウェル当たり２×１０４個の細胞を培地中で平板培養し、３７℃で終夜温置した。３７℃で１６時間にわたり、増殖培地を基本培地（ＤＭＥＭ低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）に交換することで、細胞を血清飢餓状態とした。化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのいずれか）の１００％ＤＭＳＯ中溶液を、カラム１から１１（カラム６および１２には化合物を加えていない）からＤＭＳＯで１：３希釈しながら、９６ウェルプレートで連続希釈（１：３）して３３３３倍とした。９６ウェルプレートで、化合物サンプル（２．４μＬ／ウェル）を基本培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄し、化合物溶液を加えた（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間温置した。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）の溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を基本培地３０ｍＬで希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬを得た。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地に加え、十分に混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００ μＬ）の混合物を、細胞に加え（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１０分間インキュべートした。１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害薬（シグマ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、ロッシュ・プロテアーゼ阻害薬（コンプリート（Complete）、＃１−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害薬ＩＩ（シグマ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬおよびバナジウム酸ナトリウム溶液（ＰＢＳ  ９００μＬ、３００ｍＭ  ＮａＶＯ３１００μＬ、Ｈ２Ｏ２（３０％原液）６μＬを含有し、室温で１５分間攪拌）（９０μＬ）を含有する細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。細胞を氷冷１倍ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、溶解緩衝液（６０μＬ）を加え、細胞を氷上で２０分間温置した。
【０７７３】
ＩＧＥＮアッセイを次のように行った。ダイナビーズ（Dynabeads）Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズを、室温で３０分間回転させることで、１００μｇ／ｍＬのビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗ヒトＨＧＦＲ（R&D System、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＋３６０μＬビーズ（ＩＧＥＮ＃１００２９＋緩衝液−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０  ５．４μＬ）とともに前温置した。 抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。細胞溶解物溶液（２５μＬ）を移し入れ、プレートを室温で１時間振盪した。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（アップステート（Upstate）０５−３２１）（抗体１９．７μＬ＋１倍ＰＢＳ  ６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で１時間温置した。抗マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（オリゲン（ORIGEN）＃１１００８７）（抗体２４μＬ＋緩衝液６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で３０分間温置した。１倍ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルに加え、電気化学発光をＩＧＥＮＭ８によって読み取った。ＸＬＦｉｔでの４パラメータ適合式を用いて、生データの解析を行った。
【０７７４】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆ＤｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒体１３９μＬを２５ｍｇバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬおよび媒体２６．６μＬを加えて、最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。
【０７７５】
ニトロセルロース円板作製：
２０ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約０．５ｍｍの円板を切り取った（Gelman Sciences）。作製した円板を、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体中溶液、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）または３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約０．１μＬを吸収する。
【０７７６】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、Charles River Labs）（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。次に化合物を強制経口投与することで（１０から２００ｍｐｋ／投与）、第０日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第２９日まで、実験期間中において１日１回または２回で続ける。腫瘍成長の進行を、３次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定値分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、次に多重比較のためのシェフェのpost hoc検定によって、初期統計解析を行う。媒体のみ（Ora-Plus、ｐＨ２．０）を陰性対照とする。
【０７７７】
腫瘍モデル
ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス（Charles River Labs））に皮下注射する（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続ける。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行う。媒体単独（カプチゾル（captisol）など）を陰性対照とする。
【０７７８】
ヒト胃腺癌腫瘍細胞（ＭＫＮ４５細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス）に皮下注射する（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続ける。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行う。媒体単独（カプチゾルなど）を陰性対照とする。
【０７７９】
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
【０７８０】
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
【０７８１】
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
【０７８２】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１から４回で投与することができる。
【０７８３】
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。
【０７８４】
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２から４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
【０７８５】
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１から４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％から１％である。
【０７８６】
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
【０７８７】
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０７８８】
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、あるいは当業界で公知の他の材料などがある。
【０７８９】
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
【０７９０】
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５から２０重量％、有利には０．５から１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
【０７９１】
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいは他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
【０７９２】
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
【０７９３】
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、あるいは乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
【０７９４】
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０７９５】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
【０７９６】
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
【０７９７】
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。
【０７９８】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合は、許容できない毒性効果はないと予想される。
【０７９９】
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
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