(57)【要約】本出願は、２−（キノリン−５−イル）−４，５−ジ置換−アゾール誘導体を合成するための新規な方法を開示し、この誘導体は、例えば、医薬製剤におけるＰＤＥ  ＩＶ阻害化合物として使用することができる。一つの実施形態において、本発明は、より安全な原料を利用し、工業的規模での生産に適したバッチ規模への実用的なスケールアップを可能にする合成スキームを提供するＰＤＥ  ＩＶ阻害化合物を調製するのに有用な合成スキームを提供する。
2010500405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１３６】
2010500405.tif 000138
［式中、
ｔは、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ２は、−ＯＲ２ａまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここでＲ２ａは、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルまたは置換された直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、下記で定義され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【化１３７】
2010500405.tif 000139
であるか；
または、Ｒ７およびＲ８とそれらが結合する窒素は一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：
【化１３８】
2010500405.tif 000140
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の２重結合を表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され；
Ｒ１４は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【化１３９】
2010500405.tif 000141
からなる群から選択され；
ｗは、０または１であるか；
または２個のＲ１４置換基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【化１４０】
2010500405.tif 000142
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、フェニル部分の水素を置換する１個〜３個の置換基を表し、該置換基の各々は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニルおよび（Ｒ１７−フェニル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；または任意の２重結合が存在する場合、Ｒ２４とその隣接炭素原子は、２重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【化１４１】
2010500405.tif 000143
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびＲ３５−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３６は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか；または２個のＲ３６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−もしくは−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ４５は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される］のオキサゾリン置換キノリンを作製するための方法であって、
該方法は、（ａ）式ＩＩ：
【化１４２】
2010500405.tif 000144
の化合物を、
（ａ）式ＩＩＩ：
【化１４３】
2010500405.tif 000145
の酸無水物化合物、
（ｂ）式ＩＩＩｓ：
【化１４４】
2010500405.tif 000146
のアルキルエステル炭酸無水化合物、
（ｄ）式ＩＩＩｑ：
【化１４５】
2010500405.tif 000147
のＮ−アルコキシアミド化合物、および
（ｅ）式ＩＩＩｒ：
【化１４６】
2010500405.tif 000148
のエステル
（式中、
Ｒ２ｂは、上記で定義した通りであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択され、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシメチル−であり；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、酸に対して不安定な窒素保護基であり、Ｒ３およびＲ４の他方は、Ｈ、および直鎖、分枝または環状の飽和もしくは不飽和のアルキルから選択され；
Ｒ４６ａは、直鎖、分枝または環状のアルキルであって、該アルキルは、場合により、電子吸引性置換基、例えば、塩素により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４６ａは、隣接するアシル炭素への求核的攻撃に対する立体障害を提供するように選択され、より好ましくは、Ｒ４６ａは、ｔ−ブチル基であり；
Ｒ４６ｂは、直鎖、分枝、もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルキルアリール、またはアリール基であり、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、置換されている場合には、好ましくは、該置換基は、ハロゲン、例えば塩素、およびＮＯ２から選択され；
Ｒ４６は、出現毎に独立して、直鎖、分枝、もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合によりハロゲンおよび−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４７は、直鎖、分枝、または環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、好ましくは、Ｒ４７は、炭素原子が５個以下のアルキルであり；
Ｒ４８は、出現毎に独立して、直鎖、分枝、または環状の求電子性アルキルから選択され；および
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りである）から選択されるアシル化試薬と、式ＩＩの化合物中に存在するチオアミド酸メチルエステル官能基の窒素に結合している炭素からプロトンを引き抜くための充分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下で、反応させて、それによりアシル化反応を開始させ、式ＩＶの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ４８が出現毎にメチルであり、Ｒ２がＲ２ａである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶの化合物のオキサゾリン環の１つ以上が、酸を形成するための右側のエステル官能基の塩基加水分解、該酸のアミド化、および国際公開第２００５／１１６００９号の記載にしたがって左側のアミノ官能基の脱保護によりさらに誘導体化される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
「ｔ」が１であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３が、それぞれ水素であり、Ｒ９がトリフルオロメチルであり、式Ｉの化合物が、式ＩＶ：
【化１４７】
2010500405.tif 000149
の構造を有するようにこれらの置換基が位置している、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの酸無水物が、式ＶＩ：
【化１４８】
2010500405.tif 000150
の酸無水物である、請求項２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式ＩＸａａ：
【化１４９】
2010500405.tif 000151
の化合物の作製方法であって、該方法は、
（ａ）［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボチオイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル３Ａをヨウ化アルキルの存在下、アルコキシド塩基と反応させて、式３Ｂの｛［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボチオイル）−メチルスルファニル−メチレン］−アミノ｝−酢酸エチルエステルを調製し；
【化１５０】
2010500405.tif 000152
（ｂ）式３Ｂのキノリンを、ルイス塩基の存在下、式１６の酸無水物と反応させて式ＸＩＩの構造を有する化合物を形成し；
【化１５１】
2010500405.tif 000153
（ｃ）式ＸＩＩの化合物を水酸化物塩基で処理して式ＸＩＩＩの酸を生成し；
【化１５２】
2010500405.tif 000154
（ｄ）トリエチルアミンおよび酸クロリドの存在下、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶのアミンで処理してアミド化して構造ＸＶの化合物を形成し；
【化１５３】
2010500405.tif 000155
および
（ｅ）式ＸＶの化合物を水の存在下トリフルオロ酢酸を用いた処理により脱保護して式ＩＸの化合物を生成すること；
【化１５４】
2010500405.tif 000156
を含む、方法。
【請求項７】
工程（ａ）で使用されるヨウ化アルキルがヨウ化メチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）で使用されるアルコキシド塩基がナトリウムエトキシドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）における前記ルイス塩基が、存在する式ＩＩＩＢのキノリンの量に対して２分子当量を超える量で使用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）における前記ルイス塩基がナトリウムビストリメチルシリルアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）で使用される前記水酸化物塩基がＬｉＯＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｄ）で使用される前記酸クロリドが塩化ピバリルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩａ１：
【化１５５】
2010500405.tif 000157
のアシル化試薬。
【請求項１４】
式ＩＩＩｒａ１：
【化１５６】
2010500405.tif 000158
のアシル化試薬。
【請求項１５】
スキームＩＩａに図示された方法を含む、アシル化試薬の調製のための方法。
【化１５７】
2010500405.tif 000159
【請求項１６】
前記アシル化基質が、式ＩＩＩｒ：
【化１５８】
2010500405.tif 000160
（式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択され、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシメチル−であり；および
Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、酸に対して不安定な窒素保護基であり、Ｒ３およびＲ４の他方は、Ｈ、および直鎖、分枝または環状の飽和もしくは不飽和のアルキルから選択される）の部分である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル化基質が、式ＩＩＩｐ：
【化１５９】
2010500405.tif 000161
（式中、
Ｒ３およびＲ４６ａは、上に定義した通りであり、Ｒ５０は、出現毎に独立して選択され、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルから選択され、または２つが一緒になって環状アルキルスピロ環を形成し、好ましくは、各Ｒ５０は、Ｈ３Ｃ−（メチレン）であり、Ｒ６ａは、Ｈおよび直鎖、分枝または環状のアルキルから選択される）の部分である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＤＥ−４阻害剤化合物としての医薬活性を有する式Ｉの化合物の調製に有用な２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体中間体化合物を提供するのに有用な中間体を提供するための方法であって：
【化１６０】
2010500405.tif 000162
［式中、
ｔは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ２は、−ＯＲ２ａまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここでＲ２ａは、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキル、または置換された直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、下記で定義され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【化１６１】
2010500405.tif 000163
であるか；
または、Ｒ７およびＲ８とそれらが結合する窒素は一緒になって、環系を形成し、該環系は、以下からなる群から選択される：
【化１６２】
2010500405.tif 000164
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の２重結合を表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され；
Ｒ１４は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【化１６３】
2010500405.tif 000165
からなる群から選択され；
ｗは、０または１であり；
または２個のＲ１４置換基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【化１６４】
2010500405.tif 000166
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、フェニル部分の水素を置換する１個〜３個の置換基を表し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニルおよび（Ｒ１７−フェニル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；または任意の２重結合が存在する場合、Ｒ２４と隣接炭素原子は、２重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【化１６５】
2010500405.tif 000167
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびＲ３５−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３６は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか；または２個のＲ３６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ４５は、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される］、ここで式Ｉの化合物が調製される前記中間体は、式ＩＶ：
【化１６６】
2010500405.tif 000168
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りであり、Ｒ２ｂは、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルおよびベンジルから選択され、ここで該選択された基は、場合により１個以上の電子吸引性基で置換されており、そして、隣接するカルボニル炭素の塩基加水分解を可能とするか、または促進し、好ましくは、Ｒ２ｂは、炭素原子が４個以下のアルキルであり、より好ましくはＲ２ｂは、エチルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択される）の化合物を含み、該中間体の作製方法は、
（ｂ）式ＩＩ：
【化１６７】
2010500405.tif 000169
の化合物を、
（ａ）式ＩＩＩ：
【化１６８】
2010500405.tif 000170
の酸無水物化合物、
（ｂ）式ＩＩＩｓ：
【化１６９】
2010500405.tif 000171
のアルキルエステル炭酸無水物化合物、
（ｄ）式ＩＩＩｑ：
【化１７０】
2010500405.tif 000172
のＮ−アルコキシアミド化合物、および
（ｅ）式ＩＩＩｒ：
【化１７１】
2010500405.tif 000173
のエステル
（式中、
Ｒ２ｂは、上記で定義した通りであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択され、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシメチル−であり；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、酸に対して不安定な窒素保護基であり、Ｒ３およびＲ４の他方は、Ｈ、および直鎖、分枝、または環状の飽和もしくは不飽和のアルキルから選択され；
Ｒ４６ａは、直鎖、分枝または環状のアルキルであって、該アルキルは、場合により電子吸引性置換基、例えば塩素により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４６ａは隣接するアシル炭素への求核的攻撃に対する立体障害を提供するように選択され、より好ましくは、Ｒ４６ａは、ｔ−ブチル基であり；
Ｒ４６ｂは、直鎖、分枝、もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルキルアリール、またはアリール基であり、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、置換されている場合には、好ましくは、該置換基は、ハロゲン、例えば塩素、およびＮＯ２から選択され；
Ｒ４６は、出現毎に独立して、直鎖、分枝、または環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合によりハロゲンおよび−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４７は、出現毎に独立して、直鎖、分枝、または環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、好ましくは、Ｒ４７は、炭素原子が５個以下のアルキルであり；
Ｒ４８は、出現毎に独立して、直鎖、分枝、または環状の求電子性アルキルから選択され；および  
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りである）から選択されるアシル化試薬と、式ＩＩの化合物中に存在するチオアミド酸メチルエステル官能基の窒素に結合している炭素からプロトンを引き抜くための充分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下、反応させて、それによりアシル化反応を開始して式ＩＶの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項１９】
式ＩＤ：
【化１７２】
2010500405.tif 000174
（式中、
Ｒ１は、ハロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４は、アルキルであり；
Ｒ５は、水素、メチルおよび上記でＲ５として定義された基から選択され；および
Ｒ６は、酸に不安定なアミノ保護基から選択される）のオキサゾール化合物を調製するための方法であって、該方法は、
（ａ）式ＩＤａ：
【化１７３】
2010500405.tif 000175
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上に定義した通りであり；
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され；および
Ｘは、酸素および硫黄から選択される）の化合物を含む溶液を提供し；
（ｂ）工程（ａ）で提供された溶液をアルカリ金属アミド塩基と反応させ；ならびに
（ｃ）工程（ｂ）で提供された混合物を式ＩＤｂ：
【化１７４】
2010500405.tif 000176
（式中、
Ｒ５およびＲ６は、上に定義した通りであり；
Ｒ７は、活性化された酸部分を表す）の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２０】
Ｒ７がアルキルカルボニルオキシ部分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
工程「ｂ」が、ルイス塩基のアリコートを反応混合物中の式ＩＤａの化合物の全てと反応するのに必要な量よりも少ない量で添加して行われ、工程「ｃ」が、添加される式ＩＤａ化合物の量と等量の式ＩＤｂの無水化合物の量を添加し、次いで、ルイス酸、次に無水物の添加を式ＩＤａの化合物の実質的に全てが反応するまで繰り返すことにより行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＸａｂ：
【化１７５】
2010500405.tif 000177
の化合物を提供するための方法であって、該方法は、
（ａ）式Ｉｂ１ａ：
【化１７６】
2010500405.tif 000178
の無水物を提供し、
（ｂ）式Ｉａ１：
【化１７７】
2010500405.tif 000179
の化合物をルイス塩基と反応させ、その生成物を工程（ａ）で提供される無水物と反応させて、式Ｉａ２−エステル：
【化１７８】
2010500405.tif 000180
の化合物を提供し、
（ｃ）式Ｉａ２−エステルの化合物を塩基性水溶液で処理して、式Ｉａ２−酸の化合物：
【化１７９】
2010500405.tif 000181
に変換し、
（ｄ）式Ｉａ２−酸の化合物を式Ｉｂ２ａ：
【化１８０】
2010500405.tif 000182
のアミノ塩化合物と反応させて、式Ｉｃ２ａ：
【化１８１】
2010500405.tif 000183
の化合物を形成し、
（ｅ）工程（ｄ）で形成される式Ｉｃ２ａの化合物を脱保護して、式ＩＸａｂの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２４】
前記ルイス塩基がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｃ）で使用される塩基性水溶液が２５％水酸化ナトリウムであり、加水分解がエタノールの存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｃ）で使用される塩基性水溶液が２５％水酸化ナトリウムであり、加水分解がエタノールの存在下で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）における式Ｉｂ１ａの無水物が、式Ｉｂ１ｂ：
【化１８２】
2010500405.tif 000184
の化合物（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン）を、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、塩化トリメチルアセチルと反応させることを含む方法により提供される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）が、式Ｉａ１の化合物を反応混合物中に入れ、存在する式Ｉａ１の化合物の全てと反応するのに必要な量よりも少ない量のルイス塩基のアリコートを添加して行われ、工程（ｃ）が、工程（ｂ）で添加されるルイス酸の量と等量の式Ｉｂ１の無水物化合物の量を添加し、ルイス酸、次に無水物の添加を式Ｉａ１の化合物の実質的に全てが反応するまで繰り返すことにより行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
ルイス塩基が約５〜約１０当量のアリコートで添加される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｄ）のアミド化工程で使用される式Ｉｂ２ａの化合物が、式ＩＢ２ａ２：
【化１８３】
2010500405.tif 000185
（式中、ＰＧは、酸に不安定な保護基である）のプロリン誘導体を含む溶液を酸で処理することにより提供される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体に対する新規な方法およびその合成に有用な中間体を開示し、この誘導体は、例えば、医薬活性化合物としての有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＰＤＥ−４阻害化合物として医薬活性を有する２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体（式Ｉ）は、特許文献１（’００９刊行物）および特許文献２（’０６２刊行物）に記載されており、それら刊行物の各々は、２００５年５月１６日（’００９刊行物）に出願されたものであり、それらの各々は、引用により本明細書中にその全体が取り込まれる：
【０００３】
【化１】
2010500405.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ２は、−ＯＲ＊または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここでＲ＊は、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル、または置換された直鎖、分枝もしくは環状のアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、下記で定義され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【０００４】
【化２】
2010500405.tif 000004
であるか；
または、Ｒ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素は一緒になって、環系を形成し、この環系は、以下からなる群から選択され：
【０００５】
【化３】
2010500405.tif 000005
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の２重結合を表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され；
Ｒ１４は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【０００６】
【化４】
2010500405.tif 000006
からなる群から選択され；
ｗは、０または１であり；
または２個のＲ１４置換基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【０００７】
【化５】
2010500405.tif 000007
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、フェニル部分の水素を置換する１個〜３個の置換基を表し、この置換基の各々は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニルおよび（Ｒ１７−フェニル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；または任意の２重結合が存在する場合、Ｒ２４と隣接炭素原子とは、２重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【０００８】
【化６】
2010500405.tif 000008
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびＲ３５−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３６は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか；または２個のＲ３６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ４５は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される］。
【０００９】
式Ｉの化合物は、上記で引用した公開された出願、例えば特許文献１の２５頁〜３２頁に記載され、特許文献２および特許文献１の全体にわたって例示された合成手順および合成スキームを用いて調製することができる。１例は、特許文献１の２６頁〜２８頁で示される合成スキームであり、スキームＩとして下記に要約される。
【００１０】
（スキームＩ）
【００１１】
【化７】
2010500405.tif 000009
【００１２】
【化８】
2010500405.tif 000010
特に関心のある式Ｉの化合物は、式ＩＸａａおよび式ＩＸａｂ（下記）の構造を有する化合物を含む。
【００１３】
【化９】
2010500405.tif 000011
これらの化合物を調製する方法は、例えば、２００６年５月１８日に公開された特許文献２（上記の’０６２刊行物）に記載されている。特に、特許文献２は、８３頁〜８６頁において式ＩＸａａの化合物を調製するためのバッチ製法（１９３頁で説明されている、実施例化合物２６〜３４７の調製における調製実施例５〜７）、および３８０頁〜３８２頁における式ＩＸａｂの化合物の調製方法（３８３頁で説明されている、実施例化合物３８〜８の調製における調製実施例８〜１１）を記述しており、それらの製法の各々は、引用により本明細書にその全体が取り込まれ、それらの各々については以下に更に詳しく述べる。
【００１４】
また、式ＩＸａｂの化合物は、スキームＩａにしたがって調製されている。
【００１５】
（スキームＩａ）
【００１６】
【化１０】
2010500405.tif 000012
スキームＩａに関して、式Ｉａ１の化合物の式Ｉｂ１の酸ハライド処理による式Ｉａ２−エステルの３置換オキサゾールの調製、または式Ｉａ２−エステルのオキサゾールのエステル官能基の加水分解により調製されるその関連した酸（Ｉａ２−酸）の調製は、望ましくない高レベルの副反応生成物を含む生成物を提供し、出発原料の利用能が劣ることを示す。
【００１７】
同様に、上記’００９刊行物に記載されているように、１４５頁の実施例８から始まり２６頁および２７頁の合成スキームを参考にして、式ＩＸａａの化合物は、スキームＩａａに従って調製することができる。
【００１８】
（スキームＩａａ）
【００１９】
【化１１】
2010500405.tif 000013
上記から理解されるように、式１のＰＤＥ  ＩＶ化合物の合成の重要な工程は、スキームＩｂ（下記）で図示され、合成スキームＩ、ＩａおよびＩａａのうちのいずれかの工程２で示され、それはキノリニル中間体化合物（スキームＩｂに関しては化合物１０）を、酸フルオリドのアシル化試薬（１１）を用いてアシル化することによる、オキサゾール環の形成であり、これはオキサゾリン−置換キノリン化合物（ＩＶ）を提供する。
【００２０】
（スキームＩｂ）
【００２１】
【化１２】
2010500405.tif 000014
’００９刊行物に記述され、下記スキームＩｃで図示されるように、これらのスキームにしたがってこれらの重要な中間体を調製するために必要な酸フルオリドのアシル化試薬（１１）（例えば、スキームＩａａ、工程２では式１８ａの化合物（式中、Ｒ３およびＲ５は、水素であり、Ｒ４は、ｔ−ＢＯＣであり、Ｒ６は、ｔ−ブトキシメチル−である））自体は、スキームＩｃで図示されるように、対応する酸を有毒で不安定なフッ化シアヌル酸（９）で処理することによって調製される。
【００２２】
（スキームＩｃ）
【００２３】
【化１３】
2010500405.tif 000015
理解されるように、アシル化試薬が、アシル化試薬を調製するために使用される条件下で、またはアシル化条件下で、望ましくない副反応に敏感であり得る官能基を含む酸から提供される場合、敏感な官能基は保護基に変換され、フッ素化および／またはその後のアシル化反応が実施される。この方法は、危険で有毒な試薬であるフッ化シアヌル酸の取り扱いを必要とする。危険性物質であることに加えて、フッ化シアヌル酸は、酸フルオリド中間体の工業規模の調製に適した規模で大量に利用することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１６００９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０６０６２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
（発明の目的および概要）
上記に鑑みて、必要なのは、より安全な原料を利用し、工業的規模での生産に適したバッチ規模への実用的なスケールアップを可能にする合成スキームを提供するＰＤＥ  ＩＶ阻害化合物を調製するのに有用な合成スキームである。これらおよび他の目的および／または利点は本発明によって提供される。
【００２６】
本発明の１態様は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害化合物としての医薬活性を有する式Ｉの化合物の調製に有用な２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体中間体化合物を提供する際に有用な中間体を調製する新規な方法である：
【００２７】
【化１４】
2010500405.tif 000016
［式中、
ｔは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ２は、−ＯＲ２ａまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここでＲ２ａは、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキル、または置換された直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、下記で定義され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【００２８】
【化１５】
2010500405.tif 000017
であるか；
または、Ｒ７およびＲ８と、それらが結合する窒素と一緒になって、環系を形成し、この環系は、以下からなる群から選択され：
【００２９】
【化１６】
2010500405.tif 000018
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の２重結合を表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され；
Ｒ１４は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【００３０】
【化１７】
2010500405.tif 000019
からなる群から選択され、
ｗは、０または１であり；
または２個のＲ１４置換基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【００３１】
【化１８】
2010500405.tif 000020
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、フェニル部分の水素を置換する１個〜３個の置換基を表し、この置換基の各々は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニルおよび（Ｒ１７−フェニル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；または任意の２重結合が存在する場合、Ｒ２４とその隣接炭素原子は、２重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【００３２】
【化１９】
2010500405.tif 000021
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびＲ３５−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３６は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか；または２個のＲ３６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ４５は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで上記中間体（この中間体から式Ｉの化合物が調製される）は、式ＩＶ：
【００３３】
【化２０】
2010500405.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りであり、Ｒ２ｂは、直鎖、分枝または環状のアルキルおよびベンジルから選択され、ここでこの選択された基は、場合により１個以上の電子吸引性基で置換されており、そして、隣接するカルボニル炭素の塩基加水分解を可能とするか、または促進し、好ましくは、Ｒ２ｂは、炭素原子が４個以下の直鎖アルキルであり、より好ましくは、Ｒ２ｂはエチルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基から選択される）の化合物を含み、この中間体の調製方法は、
（ａ）式ＩＩ：
【００３４】
【化２１】
2010500405.tif 000023
の化合物を、アシル化試薬と、式ＩＩ中の化合物に存在するチオアミド酸メチルエステル官能基の窒素に結合している炭素からプロトンを引き抜くための充分なプロトン親和性を有するルイス塩基の存在下、反応させることを含み、上記アシル化塩基は、
（ａ）式ＩＩＩ：
【００３５】
【化２２】
2010500405.tif 000024
の酸無水物化合物、
（ｂ）式ＩＩＩｓ：
【００３６】
【化２３】
2010500405.tif 000025
のアルキルエステル炭酸無水化合物、
（ｄ）式ＩＩＩｑ：
【００３７】
【化２４】
2010500405.tif 000026
のＮ−アルコキシアミド化合物、および
（ｅ）式ＩＩＩｒ：
【００３８】
【化２５】
2010500405.tif 000027
のエステル
（式中、
Ｒ２ｂは、上記で定義した通りであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択され、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシメチル−であり；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、酸に対して不安定な窒素保護基であり、Ｒ３およびＲ４のうちの他方は、Ｈ、および直鎖、分枝または環状の飽和もしくは不飽和のアルキルから選択され；
Ｒ４６ａは、直鎖、分枝または環状のアルキルであって、このアルキルは、場合により電子吸引性置換基（例えば塩素）で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４６ａは、隣接するアシル炭素への求核的攻撃に対する立体障害を提供するように選択され、より好ましくは、Ｒ４６ａは、ｔ−ブチル基であり；
Ｒ４６ｂは、直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルキルアリール、またはアリール基であり、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、置換されている場合には、好ましくは、置換基は、ハロゲン（例えば塩素）およびＮＯ２から選択され；
Ｒ４６は、出現毎に独立して、直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合によりハロゲンおよび−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４７は、出現毎に独立して直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合により電子吸引性基で置換されており、好ましくは、Ｒ４７は、５個以下の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ４８は、出現毎に独立して、直鎖、分枝または環状の求電子性アルキルから選択され；および
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りである）から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、使用されるルイス塩基は、金属アミド（例えば、ナトリウムアミド、リチウムアミド）；金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）、および金属アルキル（例えば、アルキルリチウム）から選択されるのが好ましい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ルイス塩基（上記で定義された）の存在下、式ＩＩの化合物と反応させるアシル化試薬は、式ＩＩＩｐ：
【００４１】
【化２６】
2010500405.tif 000028
（式中、Ｒ３およびＲ４６ａは、上に定義したとおりであり、Ｒ５０は、出現毎に独立して選択され、直鎖、分枝もしくは環状のアルキルから選択され、または２つのＲ５０置換基は、一緒になって環状アルキルスピロ環を形成し、好ましくは、各Ｒ５０は、Ｈ３Ｃ−（メチル）であり、Ｒ６ａは、Ｈおよび直鎖、分枝または環状のアルキルから選択される）の酸無水物であることが好ましく、式ＩＶａ：
【００４２】
【化２７】
2010500405.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ６ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上に定義した通りである）の構造の化合物を形成する。
【００４３】
式ＩＩＩｐの構造を有する無水物を使用するいくつかの実施形態では、Ｒ３が、置換基：
【００４４】
【化２８】
2010500405.tif 000030
であることが好ましく、したがって、化合物は、式ＩＩＩｐａ：
【００４５】
【化２９】
2010500405.tif 000031
（式中、Ｒ６ａおよびＲ４６ａは、上に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ６ａは、Ｈであり、Ｒ４６ａは、ｔ−ブチルである）の構造を有し、したがって、式ＩＩＩｐａの化合物は、式ＩＩＩｐａ１：
【００４６】
【化３０】
2010500405.tif 000032
の構造を有し、式ＩＶａ１：
【００４７】
【化３１】
2010500405.tif 000033
の構造を有する式ＩＶａの化合物を生成する。
【００４８】
加水分解条件下、例えば、下記のスキームＩＶの工程４の条件下に置かれた場合、それは参照スキームに記載されたように、工程４の前にエスエル基（Ｏ−Ｒ２ｂ）を上に定義した「Ｒ２」基に誘導することを含み、式ＩＶａ（図示）の化合物の左側のオキサゾリジン部分は、開環と窒素保護基の欠失を受けて式ＩＶｂ：
【００４９】
【化３２】
2010500405.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上に定義された通りである）の化合物を形成することが理解されるであろう。上記の方法により提供される式ＩＶおよび式ＩＶａの中間体化合物は、類似したオキサゾリン置換基を有するオキサゾリン置換キノリン化合物を使用する’００９刊行物全体に記載されている様々な反応スキームで利用され得ることが理解されるであろう。したがって、本方法によって提供される中間体化合物のオキサゾリン環の種々の置換基は、同等のオキサゾリン置換キノリン化合物を提供するための’００９刊行物に記載されたスキームおよび反応、例えば式ＩＶａの化合物の右側のエステル部分をアミドに変換するアミド化反応において利用し得ることが理解されるであろう。この１例は、１４５頁から始まる’００９出願に記載されている。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物が、スルファニル−メチル−アミノ−酢酸エステル置換基により５位の炭素で置換された８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン（式Ｖ：
【００５１】
【化３３】
2010500405.tif 000035
の化合物）が好ましく、ここで、Ｒ２ｂとＲ４８は、上に定義された通りであり、出現毎に独立して選択され、上記の式ＩＩＩ、ＩＩＩｑ、ＩＩＩｒ、ＩＩＩｓ、ＩＩＩｐ、およびＩＩＩｐａのアシル化試薬から選択されるアシル化試薬と反応させることが好ましい。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ４８置換基は、好ましくはメチルであり、Ｒ２ａ置換基はエチルである。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩのアシル化試薬を使用するのが好ましく、より好ましいのは、「ｔ」が１であり、Ｒ４６ａが、ｔ−ブチルであり、Ｒ３またはＲ４のうちの１つが、ｔ−ブトキシカルボニル（［（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−］）であり、他方がＨであり、Ｒ５またはＲ６のうちの１つが、ｔ−ブトキシメチレン−であり、Ｒ５およびＲ６のうちの他方が、Ｈである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのアシル化試薬は、式ＶＩ：
【００５４】
【化３４】
2010500405.tif 000036
（式中、ｔ−Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ３ａｚは、第３級ブトキシまたは水素である）の構造を有する化合物、すなわち式ＶＩの保護されたセリンの酸無水物誘導体である。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態では、アシル化反応において、立体障害性の金属アミドを含むルイス塩基を使用するのが好ましい。いくつかの実施形態では、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムビストリメチルシリルアミドから選択されるルイス塩基を使用するのが好ましい。いくつかの実施形態では、アシル化反応では、２当量のルイス塩基を使用するのが好ましい。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のオキサゾリン環形成反応（アシル化反応）は、好ましくは、より大きな反応スキーム、例えば合成スキームＩＩの工程ＩＩに取り込まれ、これは式１５のＰＤＥ  ＩＶ阻剤化合物の調製を例示している。
【００５７】
（スキームＩＩ）
工程１
【００５８】
【化３５】
2010500405.tif 000037
（式中、Ｒ４８は、直鎖、分枝または環状の求電子性アルキル基であり、好ましくは炭素原子が４個以下の直鎖アルキルであり、より好ましくはメチル基であり、そしてスルホニル、ハライドおよびスルファートから選択される求核性脱離基「Ｘ」、好ましくはハライド、より好ましくはヨージドに結合しており、Ｒ４９は、直鎖、分枝または環状のアルキル基であり、好ましくは炭素原子が４個以下の直鎖アルキル基であり、より好ましくはエチル（−ＣＨ２ＣＨ３−）であり、Ｒ２ａは、上で定義した通りである）。
【００５９】
工程２
【００６０】
【化３６】
2010500405.tif 000038
（式中、アシル化試薬のＲ４９および「ＬＧ」（脱離基）は、アシル化試薬が以下：
（ａ）式ＩＩＩ：
【００６１】
【化３７】
2010500405.tif 000039
の無水物；
（ｂ）式ＩＩＩｓ１：
【００６２】
【化３８】
2010500405.tif 000040
のアルキルエステル炭酸無水化合物；
（ｄ）式ＩＩＩｑ１：
【００６３】
【化３９】
2010500405.tif 000041
のＮ−アルコキシアミド化合物；および
（ｅ）式ＩＩＩｒ１：
【００６４】
【化４０】
2010500405.tif 000042
のエステル
（式中、
Ｒ２ｂは、直鎖、分枝もしくは環状のアルキルおよびベンジルから選択され、ここでこの選択された基は、場合により１個以上の電子吸引性基で置換されており、そして、隣接するカルボニル炭素の塩基による加水分解を可能とするか、または促進し、好ましくは、Ｒ２ｂは、炭素原子が４個以下の直鎖アルキルであり、より好ましくは、Ｒ２ｂは、エチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３ａＲ４４ａからなる群から選択され、ここでＲ４３ａおよびＲ４４ａは、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルおよび窒素保護基の群から選択され、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシメチル−であり；
Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、酸に対して不安定な窒素保護基であり、Ｒ３およびＲ４のうちの他方は、Ｈ、および直鎖、分枝または環状の飽和もしくは不飽和のアルキルから選択され；
Ｒ４６ａは、直鎖、分枝または環状のアルキルであって、このアルキルは、場合により、電子吸引性置換基、例えば塩素により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４６ａは、その隣接するアシル炭素への求核的攻撃に対する立体障害を提供するように選択され、より好ましくは、Ｒ４６ａは、ｔ−ブチル基であり；
Ｒ４６ｂは、直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルキルアリール、またはアリール基であり、それらの各々は、場合により、電子吸引性基で置換されていてもよく、置換されている場合には、好ましくは、この置換基は、ハロゲン、例えば、塩素、およびＮＯ２から選択され；
Ｒ４６は、出現毎に独立して、直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合によりハロゲンおよび−ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４７は、出現毎に独立して、直鎖、分枝もしくは環状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アリール、およびアルカリルから選択され、それらの各々は、場合により、電子吸引性基で置換されており、好ましくは、Ｒ４７は、炭素原子が５個以下のアルキルであり；
Ｒ４８は、出現毎に独立して、直鎖、分枝または環状の求電子性アルキルであり；およ
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、上で定義した通りである）であるように選択される）。
【００６５】
工程３
【００６６】
【化４１】
2010500405.tif 000043
任意工程３
【００６７】
【化４２】
2010500405.tif 000044
（式中、Ｍ＋は、アルカリ金属、好ましくはＬｉであり、Ｒ３ａは、Ｈ、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル、または窒素保護基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上で定義した通りである）。
【００６８】
スキームＩＩの方法のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩｐａ１：
【００６９】
【化４３】
2010500405.tif 000045
の構造を有し、式ＩＶｂ：
【００７０】
【化４４】
2010500405.tif 000046
の構造を有する式ＩＶの化合物を生成する酸無水物アシル化試薬を工程２で使用することが好ましい。
【００７１】
反応スキームＩＩの工程１に関して、本発明のいくつかの実施形態では、［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボチオイル）−アミノ］酢酸エステル（１５）の、式Ｖのアルキルスルファニル−メチレンアミノ酢酸エステルへの変換は、アルコキシド塩基としてナトリウムメトキシドを、そして求電子アルキル基および求核性脱離基としてヨウ化メチルを使用して好ましくは実施される。
【００７２】
スキームＩＩの工程２に関して、アシル化反応で使われるルイス塩基は、好ましくは、立体障害性の金属アミド塩基、より好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムビス−トリメチルシリルアミドから選択される。
【００７３】
スキームＩＩの工程３で例示される本発明のいくつかの実施形態では、式ＩＶのキノリン−５−イル−オキサゾリン−酢酸エステル化合物は、水酸化物塩基、例えば、ＬｉＯＨで処理されて、オキサゾリンの４位炭素の側鎖である−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａエステル官能基を相当する酸に変換して化合物（１８）を生成し、こうしてさらに誘導体化することができる反応性（酸）の官能基を提供する。酸性官能基の誘導体化は、工程３、例えば、２，４ジフルオロベンジルアミンを使用するアミド化でもまた例示される。
【００７４】
無水物アシル化試薬を使用するいくつかの実施形態では、アシル化試薬は、酸の対応する塩から調製され、こうしてより安定な反応物を得る。したがって、スキームＩＩａで示されるように、無水物は、酸反応物をアミンで処理してアンモニウム塩錯体を形成することによって調製される。好ましくは、使用されるアミンは、第２級アミン、より好ましくは、それはジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）である。次いで、錯体を酸クロリドと処理して無水物を得る。いくつかの実施形態では、このように形成されたアシル化試薬無水物は、さらにアルコール（例えば、４−ニトロフェノール）と反応させて、活性エステルアシル化試薬を提供することができる。
【００７５】
（スキームＩＩａ）
【００７６】
【化４５】
2010500405.tif 000047
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４８は、
【００７７】
【化４６】
2010500405.tif 000048
（シクロヘキシル）であり、基質は、式ＸＸの部分であり、活性化剤は、ｔ−ブチル部分であり、したがって、酸クロリドは、塩化ピバリルであって、反応スキームＩＩａから、それぞれ式ＩＩＩａ１の無水物アシル化試薬および式ＩＩＩｒａ１のエステルアシル化試薬を提供する。他のアルコールを使用することができ、好ましくは、場合により電子吸引性基で置換された４個以下の炭素数を有するものから選択されるアルキルアルコール、または１個以上の電子吸引性基、例えば４−ニトロフェノールで置換されたアリールまたはベンジルを使用することができる。
【００７８】
【化４７】
2010500405.tif 000049
いくつかの好ましい実施形態では、合成スキームＩＩは、合成スキームＩＩＩで示されるように実施される。
【００７９】
（スキームＩＩＩ）
【００８０】
【化４８】
2010500405.tif 000050
【００８１】
【化４９】
2010500405.tif 000051
スキームＩＩＩのいくつかの実施形態において、工程１ａでは：（ａ）ローソン試薬とトルエンを含む反応混合物を約８０℃〜約９０℃の温度に加熱して反応を実施するのが好ましい；（ｂ）工程１では、反応混合物を約４０℃〜約６０℃の温度に冷却してエタノールで反応をクエンチするのが好ましい；（ｃ）反応混合物を最初の容量の約２０％の容量に濃縮することが好ましい；および／または（ｄ）生成物を約０℃〜約５℃の温度で析出させるのが好ましい。スキームＩＩＩのいくつかの実施形態において、工程１ｂでは：（ａ）反応混合物を最初に約０℃〜約−１０℃の温度に冷却し、金属アルコキシド、好ましくは、ナトリウムエトキシドのエタノール系溶液を少なくとも約１５分間かけて添加するのが好ましい；（ｂ）Ｒ−Ｘを添加する前に、反応混合物を約−１０℃〜約−２０℃の温度に冷却するのが好ましく、Ｒ−Ｘ試薬としてＭｅ−Ｉ（これは、１５分間かけて添加される）を使用することが好ましい；（ｃ）Ｒ−Ｘを添加した後、反応混合物を約−５℃〜約＋５℃の温度に２．５時間にわたり加温するのが好ましい；（ｄ）反応をＫ２ＣＯ３の３重量％水溶液でクエンチするのが好ましい；および／または（ｅ）反応混合物を酢酸エチルとヘプタンからなる混合溶媒で抽出し、生成物をヘプタンから析出させるのが好ましい。
【００８２】
スキームＩＩＩ、工程２のいくつかの実施形態では、ナトリウムアミドを添加する前に、反応混合物を約−６０℃〜約−７０℃の温度に冷却するのが好ましい。スキームＩＩＩ、工程２のいくつかの実施形態では、反応混合物中に存在する式ＶＩＩＩの化合物の量に対して少なくとも約２当量のアミドを使うのが好ましい。スキームＩＩＩ、工程２のいくつかの実施形態では、計約１．２当量のアシル化試薬を使用するのが好ましい。スキームＩＩＩ、工程２のいくつかの実施形態では、塩基、次いでアシル化試薬の順で、反応混合物中に存在する式ＶＩＩＩの化合物の量に対して約０．２当量〜約３当量の各アリコートで添加するのが好ましい。
【００８３】
スキームＩＩＩ、工程３ａのいくつかの実施形態では：（ａ）式ＸＩＩの化合物の最初の量に対して少なくとも約２当量のＬｉＯＨを使用するのが好ましい；（ｂ）反応物を氷浴温度で混合し、室温で脱エステル化反応を実施するのが好ましい；（ｃ）反応時間の終了時点で、反応混合物を塩酸で滴定して約ｐＨ＝３の酸性とするのが好ましい；（ｃ）反応混合物からの酸の生成物を酢酸エチルで抽出するのが好ましい；および／または、（ｅ）抽出された反応混合物を、ＴＨＦ中で混合した後、反応混合物がカールフィッシャー滴定法により約０．０５％未満の含水量を示すまで、蒸留して乾燥させるのが好ましい。スキームＩＩＩ、工程３ｂのいくつかの実施形態では：（ａ）少なくとも１．５当量のＫ２ＣＯ３で酸の生成物を中和し、反応混合物を約１５℃の温度に維持するのが好ましい；（ｂ）少なくとも約１当量の酸クロリド（好ましくは塩化トリメチルアセチル）でその塩を処理して塩を酸無水物に変換するのが好ましい；（ｃ）酸無水物を約１当量のアミン、好ましくは第１級アミン、より好ましくは２，４−ジフルオロベンジルアミンと反応させることが好ましい；および／または（ｄ）反応混合物に水を加えることによってアミド化生成物を析出させることが好ましい。
【００８４】
スキームＩＩＩ、工程３ｂのいくつかの実施形態では：（ａ）保護基を徐去するためにトリフルオロ酢酸を添加する前に、反応混合物を約１０℃〜約０℃の温度に冷却し、その添加後、反応混合物を周囲温度（約２０℃〜約２５℃）に加温するのが好ましい；（ｂ）４当量のトリフルオロ酢酸を添加し、反応後、好ましくは１２時間後、反応混合物を濃縮し、２当量のトリフルオロ酢酸をさらに添加するのが好ましい；（ｃ）反応混合物を炭酸カリウム水溶液での滴定により中和するのが好ましい；および／または（ｄ）中和の終了時点で反応混合物に水を加え、混合物を冷却して生成物を析出させることが好ましい。
【００８５】
本発明の別の態様は、スキームＩａ２：
（スキームＩａ２）
【００８６】
【化５０】
2010500405.tif 000052
に従って、式ＩＸａｂの化合物を調製する方法であり、この方法は、
（ａ）式Ｉｂ１ａの無水物を提供すること；
（ｂ）式ＶＩＩＩａの化合物をアルカリ金属アミド塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ））と反応させ、生成物を工程（ａ）で提供される無水物と反応させてＩａ２−エステルを得ること；
（ｃ）式Ｉａ２−エステルの化合物を水性塩基で処理して式Ｉａ２−酸の化合物に変換すること；
（ｄ）Ｉａ２−酸の化合物を式Ｉｂ２ａのアミノ塩化合物と反応させて式Ｉｃ２ａの化合物を形成すること；および
（ｅ）式Ｉｃ２ａの化合物を脱保護して式ＩＸａｂの化合物を形成すること；
から成る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）における式ＩｂＩａの無水物の提供は、ジシクロヘキシルアミンの存在下、式Ｉｂ１ｂ（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン）：
【００８８】
【化５１】
2010500405.tif 000053
の化合物と塩化トリメチルアセチルとを反応させることを含む方法により実施することが好ましい。
【００８９】
本発明方法のいくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、反応混合物中に式Ｉａ１の化合物を入れ、アルカリ金属アミド塩基のアリコートを、存在する式Ｉａ１の化合物の全てと反応するのに必要とされるよりも少ない量で添加し、次いで等量の式Ｉｂ１ａの無水化合物を加え、アミド、次いで無水物の添加を式Ｉａ１の化合物の実質的に全てが反応するまで繰り返すことにより実施される。本発明方法のいくつかの実施形態では、１０個の別々のアリコート中にアミドの必要量を加えるのが好ましい。
【００９０】
本発明方法のいくつかの実施形態では、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）と酢酸エチルの存在下、式Ｉｂ２ａ１：  
【００９１】
【化５２】
2010500405.tif 000054
の化合物をＨＣｌガスと反応させることによって提供された式Ｉｂ２ａ１のｔ−ＢＯＣ−Ｎ保護前駆体を脱保護することによって式Ｉｂ２ａの化合物を提供するのが好ましい。
【００９２】
本発明の他の態様および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
（発明の詳細な説明）
上記したように、また‘００９刊行物に記述されたように、式Ｉ（本明細書で定義された）の化合物は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤特性を有する有用な化合物である。
【００９４】
【化５３】
2010500405.tif 000055
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ２は、−ＯＲ２ａまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、ここでＲ２ａは、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル、または置換された直鎖、分枝もしくは環状のアルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、下記で定義され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、メルカプトアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４からなる群から選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１７−フェニル）アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、シアノアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、Ｒ２３−ヘテロアリールアルキル、（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、Ｒ１７−ナフチル、（Ｒ１７−ナフチル）アルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−（シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）；−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ１７−フェニル）、−アルキル−Ｏ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、Ｒ４５−ヒドロキシアルキル、Ｒ１７−ベンジルオキシで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたジヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキルで置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８で置換されたアルキル、Ｒ１２−シクロアルキル、（Ｒ１２−シクロアルキル）アルキル、
【００９５】
【化５４】
2010500405.tif 000056
であるか；
または、Ｒ７とＲ８およびそれらが結合する窒素は一緒になって、環系を形成し、この環系は、以下からなる群から選択される：
【００９６】
【化５５】
2010500405.tif 000057
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
点線は、任意の２重結合を表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され；
Ｒ１４は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２−（Ｒ１７−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノ、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ１７−フェニル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、モルホリニル、チオモルホリニル、
【００９７】
【化５６】
2010500405.tif 000058
からなる群から選択され；
ｗは、０または１であるか；
または２個のＲ１４置換基とそれら両方が結合している炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各ｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３０−シクロアルキル）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−（Ｒ３５−フェニル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、−ＣＨ−（Ｒ１７−フェニル）２、Ｒ２３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯ２−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−（Ｒ１７−フェニル）、Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたヒドロキシアルキル、Ｒ１７−フェニルで置換されたアルコキシアルキル、Ｒ２３−ヘテロアリールで置換されたアルコキシアルキル、
【００９８】
【化５７】
2010500405.tif 000059
であり、ここで、ｚは、０、１または２であり；
Ｒ１６は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか、または２個のＲ１６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ１７は、フェニル部分の水素を置換する１個〜３個の置換基を表し、この置換基の各々は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３５−フェニル）、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、アルキルチオ、−ＮＲ４３Ｒ４４、−アルキル−ＮＲ４３Ｒ４４およびヘテロアリールからなる群から選択されるか；または隣接炭素原子上の２個のＲ１７置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、Ｒ１７−フェニルおよび（Ｒ１７−フェニル）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＨ２およびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキルおよびＲ３５−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであるか；または任意の２重結合が存在する場合、Ｒ２４とその隣接炭素原子は、２重結合を形成し；
Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり；
Ｒ２７は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ３６−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１７−フェニル、（Ｒ１７−フェニル）−アルキル、Ｒ２３−ヘテロアリール、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アルキル、（Ｒ２３−ヘテロアリール）オキシ、（Ｒ２３−ヘテロアリール）アミノＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＦ３−アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ３９−シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２０）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）２および
【００９９】
【化５８】
2010500405.tif 000060
からなる群から選択されるか、または２個のＲ２７基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたは−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１７−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−（Ｒ３５−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｒ３５−フェニル、（Ｒ３５−フェニル）アルキルまたはＲ２３−ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびＲ３５−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、Ｒ３５−ベンジルまたはフェノキシアルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ３５は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ＯＨ、−ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３６は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１７−フェニル、アルコキシアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群から選択されるか；または２個のＲ３６基とそれら両方が結合する炭素は、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−または−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり、また、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ３９は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４０は、−ＯＲ３０または−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４１は、Ｈまたは−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ４２は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ３５−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ２３−ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され；および
Ｒ４５は、１個または２個の置換基であり、この置換基は、独立して、ハロ、アルコキシアルキル、−ＣＯ２アルキル、Ｒ１７−フェニル、Ｒ２３−ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される］。
【０１００】
式Ｉの化合物（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤特性を有することが知られている）の好ましい一例は、式ＩＸａａ：
【０１０１】
【化５９】
2010500405.tif 000061
の化合物であり、ここで式Ｉの化合物に関して、「ｔ」は１であり、ＸはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々はＨであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ２は、２，４ジフルオロベンジルアミドである。
【０１０２】
本発明の１つの態様は、下記スキームＩＶに従って、式ＩＸａａの化合物を含む式Ｉの化合物を提供する新規な方法である。本発明の方法のプロセスは、改良された手順を提供するものであり、例えば、カラムクロマトグラフィを用いないで、攻撃性の少ない試薬、および／またはより入手可能な試薬を利用するものであり、および／またはこれらの化合物の商業的な量での調製に適した規模へのスケールアップに、より順応する合成プロセスを提供する。
【０１０３】
（スキームＩＶ）
【０１０４】
【化６０】
2010500405.tif 000062
【０１０５】
【化６１】
2010500405.tif 000063
式Ｉの化合物（ＰＤＥ−ＩＶ阻害特性を有することが知られている）の別の例は、式ＩＸａｂ：
【０１０６】
【化６２】
2010500405.tif 000064
の化合物である。本発明によれば、スキームＩＶを用いて、示されているアシル化試薬の代わりに、構造式：
【０１０７】
【化６３】
2010500405.tif 000065
を有するアシル化試薬を工程２で使用すること、および示されているアミンの代わりに、構造式：
【０１０８】
【化６４】
2010500405.tif 000066
を有するアミン塩を工程３で使用することにより、式ＩＸａｂの化合物を調製することができる。
【０１０９】
本発明の新規な方法と中間体は、各種の反応スキームと条件を使用して下記に記述および例示される。
【０１１０】
本発明のいくつかの態様を例示する本明細書における合成スキームのいくつかにおいて、式ＸＩａ：
【０１１１】
【化６５】
2010500405.tif 000067
のキノリル断片に従ってメトキシおよびトリフルオロメチル置換基を有するキノリル部分を有する基質が表示される。しかしながら、そのようなオキサゾリン−置換キノリンで例示される本発明の合成スキームは、また、式ＩおよびＩＶの化合物に対する上記の種々の置換基（または、適切な位置を占める保護体もしくはその前駆体であって、そこでは反応性がそのような置換基の直接的な存在を妨げている）を有するキノリル部分を有する基質を用いて実施することができることが理解されるであろう。例えば、合成スキームＩＩＩ（上記）に関して、式Ｉのいくつかの好ましい化合物、例えば、本明細書で示される式ＩＸａａおよびＩＸａｂの化合物の合成は、合成条件下で望ましくない反応を起こしがちな置換基、例えばオキサゾリン環上のヒドロキシ−アミン置換基を有する基質から調製されることもまた、理解されるであろう。したがって、ある特定の影響を受けやすい置換基を有する基質を利用する化合物の合成は、そのような置換基を公知の保護基で保護してそれらを保存し、種々の合成工程の過程での望ましくない副反応を回避することを必要とし得ることが認識されるであろう。また、本発明の合成工程を利用して所望の化合物を提供することは、反応性官能基が誘導体化された最終的な望ましい生成物に達するために、実施されるべき付加的な工程を必要とし得ることが認識されるであろう。そのような付加的な工程の例としては、これらに限定されることはないが、還元性官能基の還元、および酸化性官能基の酸化が挙げられる。例としては、また、’００９刊行物（その記載は、引用により本明細書に取り込まれる）に記載されているような所望の置換基を有する化合物を提供するための、反応性官能基の誘導体化が挙げられる。
【０１１２】
一般的なスキームおよび実施例の両方で、また明細書を通してここで使用される省略記号は、以下の通りである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕｔ（第３級ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチル−ホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温、通常、２５℃）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）；ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）；ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）；ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＥＣ（１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾ−ル）；ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【０１１４】
用語「置換された」は、構造中の指定原子または原子団の１個以上の水素原子が、指示基から選択して置換されることを意味するが、但し、既存の環境下での指定原子の通常の原子価は、限度を超えないし、その置換は安定な化合物をもたらす。置換および／または可変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への製剤に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であってもよく、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されていることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。
【０１１５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であってよく、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【０１１６】
「アルキレン」とは、上で定義したアルキル基から水素原子を除去することにより得られる２官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分枝鎖（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）が挙げられる。
【０１１７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。アリール基は、場合により、同一または異なってもよく、本明細書中で定義される１個以上の「環系置換基」で置換されることができる。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１１８】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の原子（これは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の単環式、２環式またはベンゼン縮合ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。それらの環窒素のＮ−オキシドもまた含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。２環式ヘテロアリール基の例としては、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルが挙げられる。ベンゼン縮合ヘテロアリール基の例としては、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルが挙げられる。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。用語Ｒ２３−ヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が上で定義したような置換基を有するそのような基を意味する。このヘテロアリール基がベンゼン縮合環であるとき、その置換基は、フェニル環部分およびヘテロ芳香環部分のいずれかまたは両方に結合でき、また、そのヘテロアリール基は、このフェニル環部分またはヘテロ芳香環部分のいずれかを介して、この分子の残りに結合できる。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約３個〜約６個の炭素原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。単環式の環が好ましい。
【０１１９】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【０１２０】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の１個以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置換されている；特に、フルオロアルキルとは、１個以上のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【０１２１】
「アミノアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の水素原子は、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）基で置換されている。
【０１２２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族飽和の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系の原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せの元素である。これらの環系では、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、５個〜６個の環原子を含む。このヘテロシクロアルキル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が存在していることを意味している。このヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）の窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１２３】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、そのヘテロシクロアルキル基およびアルキル基は、上で定義した通りである。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２４】
「（ヘテロアリール）アルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、そのヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述した通りである。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２５】
「（フェニル）アルキル」および「（ナフチル）アルキル」とは、同様に、フェニル−アルキル基およびナフチル−アルキル基を意味し、ここで、親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２６】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義した通りである。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。同様に、「ジヒドロキシアルキル」とは、２個のヒドロキシ基で置換された直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
【０１２７】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述した通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述した通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介している。
【０１２９】
アルキルスルフリルとは、例えば、オキサゾリン環：
【０１３０】
【化６６】
2010500405.tif 000068
の形成において本明細書で記述されるメチル−スルフリル置換キノリニル前駆体での−Ｃ（−Ｓ−アルキル）＝Ｎ−基を意味する。
【０１３１】
「ヘテロアリールアミノ」とは、ヘテロアリール−ＮＨ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述した通りである。適切なヘテロアリールアミノ基の非限定的な例には、ピリミジニル−アミノおよびピラジニル−アミノが挙げられる。親部分への結合は、アミノ窒素を介している。
【０１３２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述した通りである。適切なヘテロアリールオキシ基の非限定的な例には、ピリミジニル−Ｏ−およびピラジニル−Ｏ−が挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１３３】
用語「ＣＯ２アルキルで置換されたヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基およびＣＯ２アルキル基で置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「Ｒ１７−フェニルで置換されたヒドロキシアルキル」などの用語は、ヒドロキシ基およびＲ１７−フェニル基で置換されたアルキル鎖を意味する；「Ｒ１７−フェニルおよびアルコキシで置換されたヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基、Ｒ１７−フェニルおよびアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。これらの置換基および定義で列挙された他の類似の置換基の各々において、それらのアルキル鎖は、分枝であり得る。
【０１３４】
２個の隣接Ｒ１７基が、それらが結合するフェニル環上の炭素と共に環を形成するときに形成される部分の例としては、以下のものが挙げられる：
【０１３５】
【化６７】
2010500405.tif 000069
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、
【０１３６】
【化６８】
2010500405.tif 000070
を形成するとき、点線は、上で定義した任意の２重結合を示す。この２重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、１個または２個のＲ１４置換基は、同一または異なる環炭素に結合できる。この２重結合が存在するとき、Ｒ１４置換基１個だけが、２重結合の一部である炭素に結合できる。
【０１３７】
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、
【０１３８】
【化６９】
2010500405.tif 000071
を形成するとき、点線は、上で定義した任意の２重結合を示す。この２重結合が存在しないとき、すなわち、単結合が存在するとき、Ｒ２４は、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであることができ、Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルであり得るが、２重結合が存在するとき、Ｒ２４は、隣接炭素と２重結合を形成し、Ｒ２５は、ＨまたはＲ３５−フェニルである。すなわち、この部分は、以下の構造式：
【０１３９】
【化７０】
2010500405.tif 000072
を有する。
【０１４０】
「場合により置換された」という用語は、利用可能な位置での、特定の基、ラジカルまたは部分による、任意の置換を意味する。
【０１４１】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に他に定義しない限り、「１個以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容される限りの多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【０１４２】
構造式中に現れ、結合位置でその構造に官応基を結合する波線
【０１４３】
【化７１】
2010500405.tif 000073
は、一般に、可能な立体異性体（例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【０１４４】
【化７２】
2010500405.tif 000074
は、
【０１４５】
【化７３】
2010500405.tif 000075
の両方を含むことを意味する。
【０１４６】
結合で終わる波線は、図示された構造の部分が、指示された結合においてより大きな構造に結合していることを意味し、例えば、
【０１４７】
【化７４】
2010500405.tif 000076
は、図示された置換ピペリジル基の窒素は、図示されていない構造に結合していることを意味し、その構造上ではそれは置換基である。
【０１４８】
環系に引かれた線、例えば、
【０１４９】
【化７５】
2010500405.tif 000077
は、指示線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【０１５０】
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が図示されていない結合は、特に明記しない限り、その結合を介して原子に結合されたメチル基を示す。例えば、
【０１５１】
【化７６】
2010500405.tif 000078
は、
【０１５２】
【化７７】
2010500405.tif 000079
を表す。しかしながら、本明細書の実施例では、しばしば、ＣＨ３部分は、構造式中に明瞭に含まれている。本明細書で使用されるように、メチル基を描くためのいずれの慣例表記の使用も等価であることを意味し、また、その慣例表記は、本明細書では便宜上、それによるいずれの表記に対しても従来理解されている意味を変えることなく、互換的に使用される。
【０１５３】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満たすための水素原子または原子団を有するものと想定されることにも留意すべきである。
【０１５４】
また、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、その原子価を満たすための水素原子を有すると想定されることにも留意すべきである。
【０１５５】
任意の可変基（例えばアリール、複素環、Ｒ２、他）が、任意の構成または式中で、１回よりも多く存在する場合は、特に明記されない限り、出現毎のその定義は、その他の出現毎の定義とは独立している。
【０１５６】
上記のスキームＩＶ中で示された本発明の方法の工程の各々（番号順で）について、以下に詳しく述べる。
【０１５７】
工程１−｛（キノリン−５−イル）−アルキル−スルファニル−メチレン］−アミノ｝−酢酸エステル（上記スキームＩＩＩで示される化合物ＶＩＩＩ）の形成
本発明の方法は、式Ｉの化合物を提供する際の有用な中間体であるキノリン−５−イル−アルキル−スルファニル−メチレン−アミノ−酢酸エステル化合物を、スキームＩＩａで上に概略的に示された方法および下記Ｉｖａに示される方法に従って提供する。
【０１５８】
（スキームＩＶａ−工程１）
【０１５９】
【化７８】
2010500405.tif 000080
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、工程１の工程１ａで、トルエン中約８５℃〜約９０℃の温度においてローソン試薬を用いて、［（キノリン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル化合物（Ａ、スキームＩＩｂおよびＩＶａ）を対応する［（キノリン−５−カルボチオイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル化合物（Ａ１）へ変換する。変換が終了したら、反応混合物を少なくともエタノールの沸点未満の温度に、好ましくは約６０℃以下の温度に冷却し、エタノールを加えて反応をクエンチする。いくつかの実施形態では、使用するローソン試薬の量に対して少なくとも約２当量のエタノール、好ましくは使用するローソン試薬の量に対して少なくとも約２．２当量のエタノールを用いて反応をクエンチするのが好ましい。クエンチした後、反応混合物をさらに冷却し、好ましくは約４０℃以下の温度に冷却し、反応混合物を減圧蒸留によって濃縮するのが好ましい。’００９刊行物中に記載された方法は、クエンチすることなくＴＨＦ中でローソン試薬を利用している。本発明者らは、これらの反応条件の修正が、反応媒体（トルエン）に可溶性のローソン試薬からの副産物を与え、したがって、所望の生成物であるスルファニル化合物は、濃縮反応媒体から結晶化することができ、さらに精製することなく工程１ｂでの使用に適した形態で生成物を提供できることを初めて認識した。したがって、本発明の反応条件は、’００９刊行物中で教示されているクロマトグラフィ工程を使わずに十分に純粋な形態で生成物が単離されることを可能にする。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、工程１ｂでの本発明の方法は、強塩基、好ましくは金属アルコキシドの存在下、求電子性アルキル化試薬、好ましくはアルキルハライドを利用して、工程１ａで調製されたスルファニル化合物を対応するアルキルスルフリル化合物（Ａ２）に変換している。これは、ナトリウムアルコキシドと求電子アルキル化試薬ＸＲ４８による処理として、スキームＩＩｂの工程Ｉｂで概略的に示されている。この工程を実施するためには、スルファニル化合物中に存在する、式Ａ１ａ：
【０１６１】
【化７９】
2010500405.tif 000081
のチオアセタミド基の窒素からプロトンを引き抜く任意の金属アルコキシドを使用することができ、そのチオアセタミド基の硫黄原子とアルキル化試薬の反応を開始することが理解されるであろう。適切な金属アルコキシドは、６個以下の炭素原子を含むアルコール類、例えば、ナトリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド，およびカリウムアルコキシド、より好ましくは５個以下の炭素原子を有するアルコールのアルコキシド、より好ましくはナトリウムエトキシドから調製される任意のものを含む。好ましくは、金属アルコキシドが使用される場合、アルコキシドは、それが反応の過程でＲ２ａとの交換を経るならば、混合エステル生成物が生産されないようなアルコキシ置換基を有するアルコキシドが選択される。
【０１６２】
求電子アルキル化試薬Ｒ４８Ｘにおいて、Ｒ４８はアルキル部分、好ましくは、６個以下の炭素原子を有するアルキル部分、より好ましくは、−ＣＨ３を含む。Ｒ４８アルキル化基の「Ｘ」部分は、良好な脱離基、例えばハライド（例えば、ヨウ素）、スルファニルおよびスルフェートを含む。好ましくは、求電子アルキル化試薬は、ヨウ化メチルである。
【０１６３】
上述の如く、’００９刊行物は、メールワイン（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）塩アルキル化試薬、例えば（Ｍｅ３Ｏ−ＢＦ４＋）を用いて、カルボ−チオイル中間体からアルキル−スルファニル−キノリニル中間体化合物を提供することを教示している。知られているように、メールワイン塩は、非常に不安定な試薬で、中間体化合物の商業的規模での調製に適した量では、市場では入手できない。
【０１６４】
本発明者らは、アルコキシド塩基とアルキル化試薬をメールワイン塩アルキル化剤で置き換えることにより、反応性のある取り扱いが困難なメールワイン塩をアルキル化工程から除去することを最初に知見した。さらに、本発明によるメールワイン塩の除去は、メールワイン塩ルートに続く反応で生産される不安定な油状中間体の代わりに固形中間体を提供する。さらに、生成物はより純粋な異性体混合物を含み、メールワイン塩ルートで必要とされるカラム分離の必要性がなく、所望の生成物純度と純度ｅｅを可能とする。従って、この変更は、通常の生産設備を使用して中間体（Ｋｇ量の製品）の商業的な量の供給に適したサイズの規模への本工程の拡張性を改善する。
【０１６５】
工程２−オキサゾリン環形成（式Ａ３の化合物）
上記したように、中間体化合物（式Ｉの化合物が合成される）のオキサゾリン環の形成は、式Ｉの化合物の提供における重要な工程である。本発明の方法によるオキサゾリン環の形成は、工程２と表示した下記スキームで示される。
【０１６６】
工程２
【０１６７】
【化８０】
2010500405.tif 000082
上述のように、’００９刊行物は、保護されたセリン酸の酸フッ化物誘導体（それ自体は有毒で不安定なフッ化シアヌル酸から調製される）を利用する方法によるオキサゾリン環の形成を教示している。工程２として図式的に上に示された本発明方法の部分に関して、本発明者らは、オキサゾリン環の形成が、’００９刊行物で記述される酸フッ化物ルートで利用可能な条件より穏やかな条件の下で実施できることを最初に知見した。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、より簡単に調製されたアシル化試薬（以下に詳細に記述される）をルイス塩基の存在下で利用する。本発明の目的のために、ルイス塩基は、式Ａ２の化合物のメチレン−アミノアセチル官能基領域でアセチル炭素からプロトンを引き抜くのに十分な塩基性がある電子対を有する塩基として定義され、その炭素は、下記のスキームＩＩｃ：
【０１６８】
【化８１】
2010500405.tif 000083
で示される。
【０１６９】
本発明に従って工程２を実施する際には、適切なルイス塩基は、金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシリザン）（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ））から好ましく選択される。使用することができる他のルイス塩基は、金属アルコキシド塩基、例えば、ナトリウムアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）、およびリチウムアルコキシド（例えば、リチウムｔ−ブトキシド）を含み、これらの各々は、不活性な大気圧条件下、対応する無水アルコールを金属と接触させることによって調製することができる。使用することができる他のルイス塩基としては、金属アルキル、例えば、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）が挙げられ、その調製は公知である。化合物のこれらの種類の他のメンバーが、十分なプロトン親和性を有することが知られている他の塩基と同様に使用できることが理解されるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、好ましくは、立体障害性のルイス塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドやナトリウムヘキサメチルジシリザン（ＮａＨＭＤＳ）（これはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドとしても知られている）が使用される。これらのアミドの調製は公知であり、各々は商業的に販売品として入手可能である。商業的規模の量でのナトリウムアミド塩基の調製の１つの方法は、対応する第２級アミン溶液をナトリウム金属の過剰量により処理することである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明のオキサゾリン環形成の態様は、酸無水物、エステル類、炭酸アシルおよびアミド類から選択されるアシル化試薬（式ＶＩａｚ、工程２の上記化合物）を使用しても実施される。本発明者らは、驚くべきことに、これらの中間体が、上記の’００９刊行物で教示される酸フッ化物を使って採用することができる条件より穏やかな条件下で、高収率のオキサゾリン生成物をもたらすことを知見した。本発明のいくつかの実施形態では、工程２を実施するのが好ましく、そこではアシル化試薬（脱離基）の「ＬＧ」部分は、好ましくは、酸無水物（−ＯＣ（Ｏ）−アルキル）構造［ここで、その構造の「アルキル」部分は、電子吸引性基、例えば、ハロゲン、エステル（−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アリール）構造で置換されていてもよく、その構造の「アルキル」および「アリール」部分は、詳細な説明の一般的な定義の部分で上記したように置換されていてもよい］およびアミド（Ｎ−アルキル、Ｎ−ベンジル、およびＮ−アリール）構造［ここでその構造の「アルキル」、「ベンジル」、および「アリール」部分は、詳細な説明の一般的な定義の部分で上記したように置換されていてもよい］を含む。求核置換に適した他の脱離基もまた使用することができることが理解されるであろう。いくつかの実施形態では、構造のＬＧ部分が第２級のアシル炭素を含むとき、例えばアシル化試薬が酸無水物である場合は、ＬＧアシル基への攻撃を防ぐために、立体的に嵩高い置換基を選択するのが好ましい。例えば、上記した工程２の式ＶＩａｚの化合物に関して、酸無水物アシル化試薬が使用されるいくつかの実施形態では、例えば、Ｒ４９が、
【０１７１】
【化８２】
2010500405.tif 000084
であり、Ｒ３ａｚが水素または第３級ブトキシ置換基であり、好ましくは、ＬＧは、
【０１７２】
【化８３】
2010500405.tif 000085
（立体的に嵩高い基）であり、このようにして、ｔ−ブトキシ置換基のアシル炭素への容易な攻撃を防ぐことによってアシル化試薬のアシル炭素への求核攻撃を促進する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、アシル化試薬上の嵩高い置換基を選択することに換えて、あるいはそれに加えて、ヘテロ原子の非活性化は、攻撃から無水物脱離基のアシル基、例えば、式ＩＩＩｓ（上記）のアルキルエステル炭酸無水物（これは求核攻撃に対する脱離アシル炭素を非活性化する）を保護するために選択することができる。いくつかの実施形態では、代替的にあるいはそれに加えて、アシル化試薬のアシル炭素原子は、求核攻撃に対して活性化することができる。例えば、活性化エステル（例えば、上記の式ＩＩＩｒの化合物の構造を有するエステル類）および上記の式ＩＩＩｑの構造のＮ−アルコキシアミド化合物は、求核攻撃に対するアシル化試薬のアシル炭素を活性化することができる。いくつかの実施形態では、好ましくは、アシル化試薬の脱離基は、Ｒ４６がｔ−ブチル基である、式ＩＩＩａ１（上記）の構造を有する化合物である。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態では、アシル化試薬のＲ４９部分は、好ましくは、式ＩＩＩａ：
【０１７５】
【化８４】
2010500405.tif 000086
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および「ｔ」は、本明細書で定義された通りである）の構造、および式ＩＩＩｂ：
【０１７６】
【化８５】
2010500405.tif 000087
（式中、Ｒ５０の各々は、直鎖、分枝または環状のアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ５０の両方は、一緒になって、シクロアルキルスピロ環を形成する）の構造から選択される構造を含む。式ＩＩＩｂの化合物のＲ４９置換基を利用するいくつかの実施形態では、好ましくは、各々のＲ５０は、メチル（Ｈ３Ｃ−）基が選択される。
【０１７７】
アシル化試薬のＲ４９部分が、式ＩＩＩａの構造を有するいくつかの実施形態では、好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および「ｔ」は、式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｃｚ：
【０１７８】
【化８６】
2010500405.tif 000088
の構造を与えるように選択される。
【０１７９】
他の構造、例えば、本明細書および’００９刊行物で定義された式Ｉの他の化合物を提供する異なって置換されたアミノ構造が、上記Ｒ４９に対して定義された構造の代わりに、代替的に使用されてもよい。
【０１８０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリンの構造を有する中間体ＶＩＩＩのキノリン部分である式ＶＩＩＩａ：
【０１８１】
【化８７】
2010500405.tif 000089
を提供するために選択される。
【０１８２】
アシル化試薬の調製
「ＬＧ」が酸無水物である適切なアシル化試薬は、例えば、対応する酸の塩から調製することができる。したがって、酸無水物は、対応する酸を穏やかな塩基、例えば、対応する塩を炭酸カリウムおよびアンモニウムジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）で処理して対応する塩を形成し、次いでこれを酸クロリド、例えば、スキームＶＩＩで下記に示されるように処理することによって調製することができる。
【０１８３】
（スキームＶＩＩ）
【０１８４】
【化８８】
2010500405.tif 000090
（式中、Ｒ５１は、上に定義したＯ−Ｒ４６、または場合により置換された、直鎖、分枝もしくは環状のアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義した通りである）。本発明のオキサゾリン環形成反応は、任意の手段で提供される任意の適切な酸無水物を利用して実施することができ、それはなお本発明方法の範囲内であり得ることが理解されるであろう。
【０１８５】
本発明のいくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒ５１はｔ−ブチル基（（ＣＨ３）３Ｃ−）であり、好ましくは、「ｔ」＝１であり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシ基（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−）であり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、水素であり、他方は、ｔ−ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびＨから選択されて、それぞれ、式ＶＩＩａおよびＶＩＩａｚ：
【０１８６】
【化８９】
2010500405.tif 000091
の構造を有するアシル化試薬を与える。
【０１８７】
「ＬＧ」がエステルである本発明で使用するアシル化試薬は、スキームＶＩＩｂに従って、例えば、アルコールを脱プロトン化するのに適した塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在下、アルコールで処理することにより対応する酸無水物から調製することができる。
【０１８８】
（スキームＶＩＩｂ）
【０１８９】
【化９０】
2010500405.tif 000092
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ５１は、上に定義した通りである）。
【０１９０】
「ＬＧ」がＮ−アルコキシアミドである適切なアシル化試薬は、例えば、下記スキームＶＩＩｃに従って、塩基の存在下、無水物を適切なＮ−アルコキシアミンまたはＮ−アルコキシアンモニウム塩で処理することによって対応する無水物から調製することができる。
【０１９１】
【化９１】
2010500405.tif 000093
一般的に、適切なアンモニウム塩は、市場で入手可能であるか、またはその製法は公知である。
【０１９２】
スキームＶＩＩに関して、本発明のいくつかの実施形態では、好ましくは、「ｔ」＝１であり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの１つは、水素であり、他方はｔ−ブトキシ置換基（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−）であり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは、水素であり、他方は、ｔ−ブトキシカルボニル置換基（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）であって、式ＶＩＩｃ：
【０１９３】
【化９２】
2010500405.tif 000094
の構造を有するアシル化試薬を生成する。前述の説明に従って、可変基の他の組み合わせを表す出発原料は、対応するアシル化試薬を提供するように選択することができ、それはなお本発明の範囲内であることが理解されるであろう。
【０１９４】
驚くべきことに、オキサゾリン環が前述に従って形成されるとき、その反応は、オキサゾリン置換キノリル中間体（Ａ３）を提供し、それはより純粋な異性体混合物を有し、原料のスルファニル中間体（Ａ２）に対して少なくとも約７９％の収率であり、’００９刊行物に記述されるオキサゾリン環形成プロセスから入手可能であるよりも高いエナンチオマー過剰率である。本発明のオキサゾリン環形成反応は、式Ｉの化合物を調製する改善された方法を提供するために、’００９刊行物に記述されたオキサゾリン環形成プロセスの代わりに、そこに記述された工程をさらに修正することなく使用することができること、または式Ｉの化合物を調製する改善された方法を提供するために、本明細書に記述される１つ以上の他の改善とともに、本発明のオキサゾリン環形成反応を使用することが可能であることが理解されるであろう。
【０１９５】
工程３  アミド化
本発明のいくつかの実施形態では、オキサゾリン環形成の後、得られた生成物は、下記スキームＩＩｄに従って、中間体の無水物（例えば、Ｒ２ａはアシル基である）、エステル（例えば、Ｒ２ａはアルキル基である）、または酸（Ｒ２ａは、水素である）を介して対応するアミドに変換される。
【０１９６】
【化９３】
2010500405.tif 000095
［式中、調製されたアミドは、第２級アミド（したがって、Ｒ４ａｚは、水素であり、Ｒ５ａｚは、本明細書で定義された炭化水素部分である）または第３級アミン、例えば複素環（Ｒ４ａｚがＲ５ａｚと共に環を形成する）のいずれかである］。このように、この反応は、その酸の中間体分離の必要のない「ワンポット」合成法として実施することができる。上記の反応スキームＩＩに関して、工程３のさらなる詳細は、スキームＩＩｅｅおよびＩＩｅｆで例示されるように以下に記述される。
【０１９７】
（スキームＩＩｅｅ、工程３−２級アミド化）
【０１９８】
【化９４】
2010500405.tif 000096
スキームＩＩｅｅに関して、中間体１９（スキームＩＩＩ、工程３、上記）は、最初にエチルエステル保護基を除去して対応するアミドに変換されて対応する酸（ＸＩＩ）を形成し、次いでその塩を塩化ピバリル処理によって酸の中間体カリウム塩を経由して中間体無水物に変換される。工程３ｂでのピバリル無水物の第１級アミン（例えば、２，４ジフルオロベンジルアミン）による処理は、対応する第２級アミドを提供する。本発明者らは、最初に酸に変換し、次いで無水物に変換し、最後にアミドに変換するプロセスが、２級アミド化反応をワンポット反応として実施するのを可能にすることを初めて認識した。本発明者らは、また、ＴＨＦ／アセトニトリル混合溶媒中で酸性塩を介して反応を進行させることを選択することにより、得られるアミド生成物が、クロマトグラフィ分離および／または生成物の更なる精製が不必要である十分に純粋な形態の結晶固体として提供されることを初めて認識したのである。さらに、本発明の方法は、驚くべきことに、本発明のいくつかの実施形態でのアミド化反応が、アミド結合試薬（例えば、詳細な説明の一般的な定義部分で定義され、上記の’００９刊行物で記述されているＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ポリマー担持ＣＤＩ、ポリマー担持ＥＤＣなど）を必要とすることなく行われるのを可能とする。
【０１９９】
したがって、工程３において、オキサゾリン置換キノリニルエチルエステル中間体（１９）は、塩基（ＬｉＯＨ）で処理され、次いで酸性にされて式ＸＩＩの対応する酸化合物を遊離し、次いでこれは有機溶液として単離される。式ＸＩＩの酸化合物は、それを含む溶液を重炭酸カリウムで処理することにより塩に変換される。この塩は、インサイチュで塩化ピバリルにより処理されて対応する酸無水物を提供する。次いで、アミド化は、その無水物を第１級アミンで処理することにより実施されて、式Ｘの化合物を提供する。好ましくは、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１３は、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリンの構造、すなわち上記式ＸＩａの構造を有する中間体Ｘのキノリン部分を提供するように好ましく選択される。
【０２００】
（スキームＩＩｅｆ、工程３−第３級アミド化）
【０２０１】
【化９５】
2010500405.tif 000097
スキームＩＩＩｅｆに関して、第３級アミドは、オキサゾリン（Ａ３−酸）の酸形態を第２級アミン塩（例えば、式Ｉｂ２ａの環状第２級アミン化合物の塩酸塩）と反応させることにより、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、ＨＯＢＴとＥＤＣｌから成るアミドカップリング試薬を使って酸から直接調製することができる。スキームＩＩＩｅｆは、式Ｉｂ２ａの第２級アミンを使用する反応を例示するが、他のアミン、例えば、上記の’０６２刊行物、例えば、１２２〜２８８段で示されるアミンもまた使用することができることが理解されるであろう。
【０２０２】
本発明者らは、より純粋な第３級アミド生成物が、アミド化反応で直接、酸（Ａ３−酸）を利用し、カップリング試薬とともにアミン塩を使用することによって提供されることを最初に認識した。本発明のいくつかの実施形態では、その中で反応を実施するために混合溶媒、好ましくは酢酸エチルとＮ−メチルピロリジンを使用するのが好ましい。
【０２０３】
スキームＩＩｅｆで示される第３級アミド化反応で使用するために、いくつかの実施形態では、アミン含有溶液の酸との直接の処理によって、またはアミンの保護された形態を含む溶液の酸との処理によって、塩を析出させ、次いでそれを上述のオキサゾリン形成反応で使用するために単離することにより、アミド化反応で使用されるアミン塩、例えば、式Ｉｂ２ａのプロリン塩を供給することが好ましい。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂ２ａ２（ここで、「ＰＧ」は酸に不安定な保護基）の化合物の構造を有する保護されたプロリン誘導体（例えば、式Ｉｂ２ａ２の化合物）を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解し、適切な酸（例えば、ＨＣｌガス）で処理して対応するアミン塩（例えば、式Ｉｂ２ａの化合物）を析出させるために使用するのが好ましい。
【０２０４】
【化９６】
2010500405.tif 000098
適切なアミン塩を提供する他の任意の手段（塩を形成する代替酸の使用を含む）が、上記した反応で使用するためのアミン塩を、本発明の範囲から逸脱することなく提供するために使用することができることが理解されるであろう。
【０２０５】
工程４−脱保護
上記のスキームＩＩに関して、式Ｉの化合物は、アミド化の後、存在する任意の保護基を除去することにより調製される。このように、下記のスキームＩＩＩｅｅ、工程４とスキームＩＩＩｅｆ、工程４（ここで、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ４９は、化合物Ｘａ、Ｘｂ、およびＩｃａ２を提供するために選択された）に従って、酸、例えば、図示されているトリフルオロ酢酸（ＸａとＸｂ）およびＨＣｌ（Ｉｃａ２）による処理は、式Ｉ（それぞれＸａａとＸａｂ）の化合物を提供する。
【０２０６】
（スキームＩＩＩｅｅ−工程４）
【０２０７】
【化９７】
2010500405.tif 000099
（スキームＩＩＩｅｆ−工程４）
【０２０８】
【化９８】
2010500405.tif 000100
本合成スキームのいろいろな特徴は、有利に組み合わせることができ、スキームＶＩＩＩに従って、５−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジル−アミド（式ＩＸの化合物）の商業的な量の調製にスケールアップが可能な合成スキームを提供することができると考えられる。
【０２０９】
（スキームＶＩＩＩ）
【０２１０】
【化９９】
2010500405.tif 000101
【０２１１】
【化１００】
2010500405.tif 000102
本発明の改善による式Ｉの化合物の提供で、工程１〜４の検討における上に提供された詳細に関して、式ＩＸａａの化合物は、キノリル部分（ここで、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、キノリン環の８位炭素に結合するメチルであり、Ｒ１０とＲ１１は、水素であり、Ｒ９は、キノリン環の２位炭素に結合するトリフルオロメチルであり、Ｒ１３は水素である）を有する出発原料を選択することにより調製することができる。さらに、工程２においてオキサゾリン環を形成する場合は、式ＩＸの化合物が、アシル化試薬（ここで、上記の詳細な説明における工程ＩＩの検討に関して、アシル化試薬のＲ４９部分は、上記式ＩＩＩｃの構造を有し、そこでは、Ｒ３とＲ４のうちの１つは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、他方は水素であり、Ｒ５とＲ６のうちの１つは、ｔ−ブトキシであり、他方は水素であり、「ｔ」＝１である）を用いることにより提供される。
【０２１２】
あるいはまた、Ｒ４９部分は、式ＩＩＩｂ：
【０２１３】
【化１０１】
2010500405.tif 000103
の構造を与えるように選択することができ、式１６のアシル化試薬に対して示されると同様の方法のプロセス中で利用することができる。
【０２１４】
同様に、式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｉｂ１ａの化合物の構造を有するアシル化試薬で調製され、反応させて式ＩＢａ２−エステルの構造を有するオキサゾリン化合物を与え、これは対応する酸に変換した後、下記に示される代替スキームＶＩＩＩの工程Ａｌｔ−２とＡｌｔ−３に従って、アミド化され、脱保護して式ＩＸａｂの構造の化合物を与えることができる。
【０２１５】
（代替スキームＶＩＩＩ）
【０２１６】
【化１０２】
2010500405.tif 000104
【０２１７】
【化１０３】
2010500405.tif 000105
本明細書で開示された本発明は、以下の調製および実施例により例示されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【０２１８】
以下の溶媒および試薬は、それらの略号で言及され得る。
【０２１９】
酢酸：ＨＯＡｃ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミドモノ塩酸塩−ＥＤＣＩ
エタノール：ＥｔＯＨ
酢酸エチル−ＥｔＯＡｃ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−ＨＯＢＴ
Ｎ−メチル−ピロリジン−ＮＭＰ
Ｎ−メチル−モルホリン−ＮＭＭ
カリウムｔ−ブトキシド：ｔ−ＢｕＯＫ
ナトリウムビストリメチルシリルアミド：ＮａＨＭＤＳ
トリエチルアミン：ＴＥＡ  
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第３級ブトキシカルボニル：ｔ−ＢＯＣ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
リットル：Ｌ
ミリリットル：ｍＬ
グラム：ｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃  
モル：ｍｏｌ。
【０２２０】
実施例１：｛［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−アミノ｝−酢酸エチルエステル［化合物ＶＩＩＩ］を３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−［（２，２−ジメチル）プロピオン酸］無水物［化合物１６］と処理することによる５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル［化合物１９］の調製
【０２２１】
【化１０４】
2010500405.tif 000106
熱電対、Ｎ２注入口および供給タンクを備えた２００ガロンのガラスライニング製反応容器に、窒素パージの下、式ＶＩＩＩの化合物の１６．５ｋｇ（１．０×）を入れた。この反応容器に、Ｎ２パージを継続しながら、２１７リットル（１３×）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、カールフィッシャー滴定で測定して＜０．０５％の残存含水量に乾燥）を加えた。式ＶＩＩＩの化合物の全てが溶解されるまで、ＴＨＦは約２０℃〜約２５℃の温度に維持された。式ＶＩＩＩの化合物が溶解したあと、バッチ容積が約１４０リットル（８．５×）に濃縮されるまで、溶液を１気圧で蒸発させた。反応混合物が所望の濃度に達したとき、反応混合物の温度を下げて、約−６０℃〜約−７０℃の範囲に維持した。反応混合物が所望の温度範囲で平衡に達したとき、反応容器に、ＮａＨＭＤＳ（４．８５ｋｇのＮａＨＭＤＳと等しいＴＨＦの２Ｍ溶液として、０．２９２×）のアリコートを約１５分かけて加えた。反応混合物を約−６０℃〜約−７０℃の温度の範囲内に維持しながら、反応容器は、ＴＨＦ（式１６の化合物２．０６ｋｇと等しい、０．１２５×）中、式１６の化合物のアリコート溶液で約１５分かけて、反応混合物を約−６０℃〜約−７０℃の温度の範囲内に維持しながら、添加した。式１６の化合物の全てのアリコートを添加した後、反応混合物を約−６０℃〜約−７０℃の温度の範囲内に維持しながら、１０分間、攪拌した。
【０２２２】
ＮａＨＭＤＳのアリコートの添加、式１６の化合物のアリコート溶液の添加、および一定時間の攪拌の順序を、各サイクル（全部で９サイクル）で式１６の化合物の０．１２５当量およびＮａＨＭＤＳの０．２９２当量を用いて８回さらに繰り返した。９サイクルの終わりに、ＨＰＬＣ分析に基づき、式ＶＩＩＩの化合物の９２％が、式１６の化合物に変換された。
【０２２３】
反応時間の終了時点で、反応混合物を、約１５分間かけて、１４０リットル（８．５×）のＨ２Ｏに溶解された２３．１ｋｇ（１．４×）のＫＨ２ＰＯ４を含む容器に移した。移動の過程で、反応混合物は３０℃より下の温度に維持された。合わせた反応混合物とリン酸二水素カリウム溶液に、６２リットル（４．３×）の酢酸エチルを添加した。混合物を約１５分間、攪拌し、層を落ち着かせた。分液し、水層を６２リットル（４．７×）の酢酸エチルで抽出した。抽出物を有機層と合わせ、９３リットル（５．６×）の１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液の２つのアリコートで洗浄した。洗浄した合わせた有機層を、１大気圧で９９リットルのバッチ容量に濃縮した。イソプロパノール（１９８リットル）を洗浄した有機層に加え、混合物を１大気圧で約１４９リットルの容量に濃縮した。ヘプタン１９８リットル（１２．０×）を、６５℃〜７５℃の間の温度に維持された混合物の温度を有する濃縮混合物に加えた。ヘプタンの全てを添加した後、混合物の温度を６０℃〜６５℃の間の温度に調節、維持し、約３０分間攪拌した。３０分経過後、攪拌を続けながら、混合物の温度を−５℃〜５℃の温度に３時間にわたり調節し、固形物質を形成させた。混合物が最終温度範囲に到達したとき、さらに３０分間攪拌され、固形物質を濾過して回収した。こうして調製された濾過ケーキを、ヘプタン中３３％ｖ／ｖ酢酸エチルで洗浄し、約５５℃〜約６５℃の間の温度に維持しながら１２時間真空乾燥機で乾燥した。収率７９％（最初に使用された化合物ＶＩＩＩの量に対して）、純度＞９９％ｅｅ。
【０２２４】
このように得られた固形物質は、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の１ＨＮＭＲ）によって分析され、以下の結果（ＴＭＳに対する化学シフト、多重度）を有した。
【０２２５】
【化１０５】
2010500405.tif 000107
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，２−ジメチル）プロピオン酸無水物の調製［化合物１６］の調製
実施例で使用するために、化合物１６を以下の手順に従って調製した。
【０２２６】
【化１０６】
2010500405.tif 000108
温度計、Ｎ２注入口および滴下ロートを備えた５００ｍＬの３頸丸底フラスコに、窒素パージ下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（式Ｅ１の化合物）２０．５ｇ（１．０×、７８．４５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ（１０×）の乾燥ＴＨＦ中で添加した。反応フラスコに２３ｇ（１．１×１６６．７ｍｍｏｌ、３２５メッシュ）のＫ２ＣＯ３を添加した。反応混合物の温度を０℃〜５℃の間の温度に調節した。冷却した反応混合物に、攪拌しながら、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリド（式Ｅ２の化合物）の９．２７ｇ（０．４５×、７６．８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、その間反応混合物を０℃〜５℃の間の温度に維持した。式Ｅ２の化合物の全部を加えた後、攪拌を約２時間継続し、その間反応混合物を０℃〜５℃の間の温度に維持した。反応は、出発原料がもはや残存しなくなるまで１ＨＮＭＲでモニターされた。反応時間の終わりに、４．０ｇ（０．２×）のセライトを反応混合物に加え、反応混合物は、追加のセライト１．０ｇ（０．１×）が添加されたフィルタラインを通して濾過した。収集した濾過ケーキを、乾燥ＴＨＦの１つの５０ｍｌのアリコート（２．４×）で洗浄した。回収された濾液と洗浄液を合わせ、約４０ｍｌ（２×）まで減圧濃縮した。乾燥ＴＨＦの追加のアリコートを加え、濃縮濾液に関して濾液の含水量（カールフィッシャー滴定で測定される）が約０．０７％未満の含水量を示すまで、減圧蒸留を行った。得られた無水物（化合物１６）の濃縮ＴＨＦ溶液は、そのまま使用される。
【０２２７】
実施例２：化合物（ＶＩＩＩ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［化合物Ｅ３］での処理による化合物（１９）の調製
【０２２８】
【化１０７】
2010500405.tif 000109
温度計、Ｎ２注入口および２つの滴下ロートを備えた２５０ｍＬの３頸丸底フラスコに、窒素パージ下、式ＶＩＩＩの化合物５．０ｇ（１．０×、１２．９のｍｍｏｌ）を加えた。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍｌ（５×）を、温度を２０℃〜３０℃に維持しながら、そのフラスコに入れて式ＶＩＩＩの化合物を溶解した。式ＶＩＩＩの化合物の全てが溶解された後、反応混合物の温度を−８０℃〜−７０℃の間の温度に調節した。反応フラスコに、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６ｍｌ、０．３２×、３．２３ｍｍｏｌ）を窒素パージ下、約１５分間にわたり添加し、その間反応混合物の温度を−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持した。ＮａＨＭＤＳ溶液の全てを加えたとき、反応混合物を、−７０℃〜−６０℃の間の温度に１０分間維持しながら攪拌した。最初の攪拌時間の終わりに、ＴＨＦ（０．６１ｇのＥ３、０．１２×、２．０ｍｍｏｌ）中、式Ｅ３の化合物の溶液を窒素パージ下、１５分間にわたり反応混合物に加え、その間、反応混合物の温度を−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持した。式Ｅ３の化合物溶液を添加した後、反応混合物を−７０℃〜−６０℃の間の温度に１０分間維持しながら攪拌した。ＮａＨＭＤＳ溶液の添加、攪拌、次いで式Ｅ３の化合物の溶液の添加の手順は、さらに７回（ＮａＨＭＤＳ／式Ｅ３添加の合計８回の反復処理）繰り返された。その都度、反応混合物の１ＨＮＭＲ分析は、出発原料キノリン（式ＶＩＩＩ）の７０超モル％が変換されたことを示した。残存する出発原料に対して０．３２当量を与え、次いで同じ攪拌スケジュールおよび式Ｅ３の化合物の添加が残存する出発原料に対して０．１２当量を与える２つのＮａＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液のアリコートが、同じ添加／攪拌スケジュール（全部で１０回の添加／攪拌サイクル）に従って添加された。こうした添加／攪拌サイクルの終わりには、反応混合物の１ＨＮＭＲ分析により、式ＶＩＩＩの化合物のわずか約７％が溶液中に残存することを示した。式１９の化合物は、９７．５％ｅｅのエナンチオマー純度を有することが分かった。
【０２２９】
反応時間の終わりに、反応混合物を１５分間かけて、１０％（ｗ／ｖ）ＫＨ２ＰＱ４水溶液を含む溶液７０ｍｌに、１０℃で激しく攪拌しながら加えた。混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを添加した。有機層を分液ロートで分離した。次いで、有機層を５％（ｗ／ｖ）ＫＨ２ＰＱ４水溶液３０ｍｌ、次いでＨ２Ｏで洗浄した。溶液を７０ｍｌの容量が得られるまで、大気圧下で蒸留した。溶液をイソプロパノール５０ｍｌと６０℃において混合し、混合物を再び大気圧下で５０ｍｌの容量まで蒸留した。式１９の化合物を、混合物を６０℃の温度に維持しながら７０ｍｌのヘプタンを添加し、次いで混合物を１０℃〜０℃の間の温度に３時間にわたり冷却して、濃縮溶液から結晶化させた。生成物の結晶を濾過して回収した。単離された生成物の収率は、使用された出発原料キノリンの量に対して約６３％であり、生成物（式１９の化合物）は、９８．３％ｅｅのエナンチオマー純度を有することが分かった。
【０２３０】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［化合物Ｅ３］の調製
実施例２で使用するために、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｅ３）を、以下のスキームに従って調製した：
【０２３１】
【化１０８】
2010500405.tif 000110
温度計およびＮ２注入口を備えた１００ｍＬの３頸丸底フラスコに、周囲温度（２０℃〜２５℃）で５０ｍｌの無水メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解された式１６の化合物４．６ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、式１６ａの化合物１．４ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン３．７ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。次いで、溶液をメチルｔ−ブチルエーテル３０ｍｌおよび水４０ｍｌと混合した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ溶液３０ｍｌ、次いで水３０ｍｌで洗浄した。溶液を２．８７ｇの活性（７０．４％）Ｅ３を含む油３．２ｇまで減圧濃縮した。この油を、式１９の化合物を調製するために、実施例２の反応で使用した。
【０２３２】
この油は、また、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、１ＨＮＭＲ）によっても分析され、以下の結果（ＴＭＳに対する化学シフト、多重度）を有した。
【０２３３】
【化１０９】
2010500405.tif 000111
実施例３：化合物［ＶＩＩＩ］の３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−ニトロ−フェニルエステル［化合物Ｅ４］での処理による化合物［１９］の調製
【０２３４】
【化１１０】
2010500405.tif 000112
温度計、Ｎ２注入口および２つの滴下ロートを備えた１２５ｍＬの３頸丸底フラスコに、式ＶＩＩＩの化合物０．３８６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と式Ｅ３の化合物０．４８３ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに、周囲温度（２０℃〜３０℃）で、乾燥ＴＨＦ５ｍｌを加えて固体をフラスコ中に溶解した。反応溶液を冷却し、温度を−７０℃〜−８０℃の間の温度に維持した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）中、２Ｍ溶液としてＮａＨＭＤＳの２．６当量（式ＶＩＩＩの化合物に対して）を１５分かけて加え、その間、反応混合物を−６０℃〜−７０℃の間に維持した。反応混合物を１０分間攪拌し、その間、温度を−６０℃〜−７０℃の間に維持した。ＮａＨＭＤＳの４つのさらなるアリコート（合計５回のＮａＨＭＤＳ添加）を各添加の後に１０分間攪拌しながら加えた。各アリコートは、反応混合物中の式ＶＩＩＩの残存量に対してＮＭＲで測定して２．６当量と算出された。最後の添加後、ＮＭＲは、式ＶＩＩＩの化合物の８６．６％が、式１９の化合物に変換されたことを測定した。反応混合物は、反応フラスコから１５分かけて１０％（ｗ／ｖ）ＫＨ２ＰＯ４１５ｍｌを含む容器へ移し、１５分間にわたり接触させたままとした。その時間の終わりに、分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄した。
【０２３５】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−ニトロ−フェニルエステル［化合物Ｅ４］の調製
化合物Ｅ４を、以下の手順に従って実施例３での使用のために調製した。
【０２３６】
【化１１１】
2010500405.tif 000113
温度計およびＮ２注入口を備えた１００ｍｌの３頸丸底フラスコに、周囲温度（２０℃〜２５℃）で２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解された式１６の化合物０．２７ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を入れた。反応溶液に、式４Ｅａの化合物０．１３ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、次いでジメチルアミノピリジン２．０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に維持しながら、２時間攪拌した。メチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０ｍｌを加えて残渣を溶解した。反応混合物は、１０％（ｗ／ｖ）Ｋ２ＣＯ３水溶液１０ｍｌ、次いで１０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮して、実施例３に従って化合物１９の調製のために使用する油（８４％収率）０．２５ｇを生成した。
【０２３７】
このようにして得られた油は、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、１ＨＮＭＲ）によって分析され、以下の結果（ＴＭＳに対する化学シフト、多重度）を有した。
【０２３８】
【化１１２】
2010500405.tif 000114
実施例４；化合物［ＶＩＩＩ］の３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル［化合物Ｅ５］での処理による化合物［１９］の調製
【０２３９】
【化１１３】
2010500405.tif 000115
温度計、Ｎ２注入口および２つの滴下ロートを備えた１２５ｍＬの３頸丸底フラスコに、式ＶＩＩＩの化合物の０．５ｇ（１．０当量、１．２９ｍｍｏｌ）と式Ｅ５の化合物の０．４４８ｇ（１．１２当量、１．６３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物に、周囲温度（２０℃〜３０℃）で、乾燥ＴＨＦの５ｍｌ（１０×）を加えた。固体が溶けたら、反応混合物を冷却し、−７０℃〜−８０℃の温度範囲に維持した。この反応混合物にＮａＨＭＤＳ２．６ｍＭを２ＭのＴＨＦ溶液（１．３ｍｌ、２．６当量）として１５分にわたり添加し、その間、温度を−６０℃〜−７０℃の範囲の温度に維持した。添加後、反応混合物を１０分間攪拌した。ＮａＨＭＤＳの２．０ＭのＴＨＦ溶液のアリコート（反応混合物中に残存する式ＶＩＩＩの化合物の２．６当量に等しい量）の添加、次いで１０分間の攪拌から成るサイクルをさらに３回継続した。最後の攪拌時間の終わりには、プロトンＮＭＲは、式ＶＩＩＩの化合物の１０％が、生成物に変換されたことを示した。
【０２４０】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル［化合物Ｅ５］の調製
実施例４で使用するために、化合物５を以下の手順に従って調製した。
【０２４１】
【化１１４】
2010500405.tif 000116
Ｎ２注入口を備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、周囲温度（２０℃〜２５℃）で実施例１に従って調製され、無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解された式１６の化合物４．６ｇ（１．０当量、１３．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２ｍｇを加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。２時間後、メチルｔｅｒｔ―ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２０ｍｌを混合物に加えた。得られた溶液は、１０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）、次いで水で洗浄した。有機層を濾過し、減圧濃縮して、実施例４による化合物１９の調製において直接使用される油２．９５ｇを生成した。１ＨＮＭＲは、生成物が９５％純度（７６％の収率）であることを示す。
【０２４２】
実施例５：化合物［ＶＩＩＩ］の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル［化合物１９ａ］での処理による化合物［ＸＶＩ］の調製
【０２４３】
【化１１５】
2010500405.tif 000117
温度計、窒素注入口および２つの滴下ロートを備えた３頸丸底フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ｍｌと式ＩＶの化合物０．５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）とをＮ２パージの下で加えた。そのＴＨＦを加温して固形物質を溶解し、次いで溶液を−７０℃〜−８０℃の間の温度に冷却して、その温度を維持した。第３のサイクルの終了後、反応混合物の攪拌をさらに２０分間継続し、その間、反応混合物を−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持した。反応混合物を−６０℃で５重量％のＫＨ２ＰＯ４水溶液１０ｍＬによりクエンチした。混合物を室温にまで加温し、１０分間攪拌し、次いで酢酸エチル２０ｍｌを添加した。水層と有機層とを分離し、水層をさらなる２０ｍｌのアリコートの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を１０ｍｌの水（２回）でさらに洗浄した。有機溶媒を除き、残渣をイソプロパノール１０ｍｌのアリコートで２回抽出した。イソプロパノール抽出液を除去し、残渣をイソプロパノール４ｍｌに再び溶解した。式ＸＶＩの化合物（０．１７７ｇ、使われた式ＶＩＩＩの化合物の量に対して２４％収率）。
【０２４４】
こうして得られた固体は、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、１ＨＮＭＲ）によって分析され、以下の結果（ＴＭＳに対する化学シフト、多重度）を有した。
【０２４５】
【化１１６】
2010500405.tif 000118
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸メチルエステル［化合物１９ａ］の調製
実施例５で使用するために、式１９ａの化合物を以下の反応スキームに従って調製した。
【０２４６】
【化１１７】
2010500405.tif 000119
温度計と窒素注入口を備えた３頸丸底フラスコに、化合物Ｅ３の１．８４ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の５５ｍｌとを窒素パージの下で加えた。反応混合物を冷却し、０℃〜＋５℃の間の温度に維持した。冷却した反応混合物に、炭酸カリウム２．９５ｇを添加し、５分間攪拌した。攪拌時間の終了時点で、化合物Ｅ２の０．９３ｇ（７．７ｍＭ）を、その反応温度を維持しながら加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライト３．０ｇと混合し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを乾燥ＴＨＦで２回、各２０ｍＬのアリコートで洗浄した。洗浄液と濾液を合わせ、有機物を減圧蒸留して３．６ｍＬの容量まで濃縮した。乾燥ＴＨＦを残渣に加え、濃縮／再希釈のサイクルをバッチの含水量がカールフィッシャー滴定法で約０．０７重量％未満と測定されるまで継続した。乾燥抽出物のＧＣは、その反応が２．８７ｇ、約８７％の収率であることを示す。
【０２４７】
実施例６−式１６の化合物の調製の代替手段
化合物１６は、実施例１で上記した手順に従って、あるいはまた、下記に示される前駆体酸の塩から調製することができる。
【０２４８】
【化１１８】
2010500405.tif 000120
熱電対、Ｎ２注入口および供給タンクを備えた１００ガロンのガラスライニング製反応容器に、式Ｅ１ａの化合物の２６．４ｋｇを加えた。反応容器に、カールフィッシャー滴定で０．０５％未満の水（２０２リットル）まで乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を周囲温度（２０℃〜２５℃）で添加して、添加された化合物Ｅ１を溶解した。溶解が終了したら、そのバッチを１大気圧で約１４０リットルの容量に濃縮し、その間、温度は２０℃〜３０℃の間に維持された。バッチを冷却し、−５℃〜＋５℃の間の温度に維持した。３０分間かけて、式Ｅ２の化合物７．３ｋｇを添加し、その間、バッチの温度を−５℃〜＋５℃の間に維持した。添加後、同温度に維持しながら、バッチを９０分間攪拌した。攪拌終了時、反応容器に７．８ｋｇのスパーセル、次いでヘプタン５４リットルを添加した。バッチをＮ２下で濾過し、濾過ケーキをヘプタン中３０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、約７１リットルのバッチ容量に減圧濃縮した。濃縮物は周囲温度に加温され、式１９の化合物を調製するために、または実施例１〜５に従って他のアミンを調製するために使用され得る。
【０２４９】
こうして得られた濃縮物は、プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、１ＨＮＭＲ）により分析され、以下の結果（ＴＭＳに対する化学シフト、多重度）を有した。
【０２５０】
【化１１９】
2010500405.tif 000121
代替調製実施例６
ＴＨＦ４２０ｍｌ中、６０．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）のＥ１ａ攪拌懸濁液に、窒素下、化合物Ｅ２の１６．６ｇ（０．１３８ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で１５分にわたり滴下した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。スパーセル（ｓｕｐｅｒｃｅｌ）１８ｇとヘプタン１２０ｍｌを０℃で添加後、混合物をＮ２下、濾過し、濾過ケーキをヘプタン中３０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦ１２０ｍｌで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、約１５０ｍｌに減圧濃縮した。ＮＭＲ分析は、活性化合物１６が４３．３ｇ（９２．５％）に含まれることを示した。その溶液は冷蔵庫に保存されて、式１９の化合物を調製するために、または実施例１〜５に従って他のアミンを調製するために使用することができた。
【０２５１】
【化１２０】
2010500405.tif 000122
実施例７：化合物［ＶＩＩＩ］の炭酸メチルエステル無水物化合物Ｅ６での処理による化合物［１９］の調製
【０２５２】
【化１２１】
2010500405.tif 000123
温度計、Ｎ２注入口および２つの滴下ロートを備えた１２５ｍｌの３頸丸底フラスコに、ＴＨＦ２０ｍｌ中、式ＶＩＩＩの化合物２．０ｇを入れた。その溶液に、−７０℃でＴＨＦ（０．５当量）中、１．３ｍｌの２Ｍ  ＮａＨＭＤＳを加えた。溶液を５分間その温度で攪拌し、式ＩＩＩｓ１ａの化合物１．１ｇの溶液を一度に加えた。その温度での１０分間の攪拌後、ＮａＨＭＤＳと化合物ＩＩＩｓ１ａとを順次添加することを繰り返した。１９の形成はＨＰＬＣで確認された。
【０２５３】
化合物ＩＩＩｓ１ａの調製
【０２５４】
【化１２２】
2010500405.tif 000124
実施例７で使用するために、化合物ＩＩＩｓ１ａを上記したジシクロヘキシルアミン手順に従って調製した。したがって、式ＩＩＩｂ１化合物１０．０ｇの懸濁液に、０℃でメチルクロロホルマート２．１４ｇを添加した。混合物を５℃で２時間攪拌し、次いでヘプタン２０ｍｌとセライト２ｇを加えた。懸濁液を濾過し、ケーキを２：１（ｖ／ｖ）のＴＨＦとヘプタンを含む溶媒３０ｍｌで洗浄した。溶液を減圧濃縮して油１４．８ｇを得た。この油は、１ＨＮＭＲで分析されて、それにより式ＩＩＩｓ１ａの化合物を６．７ｇ（９３％）含むことが示された。
【０２５５】
【化１２３】
2010500405.tif 000125
実施例８−式ＩＸａａの化合物の調製
式ＩＸａａの化合物を、以下の４工程スキームに従って調製した。
【０２５６】
【化１２４】
2010500405.tif 000126
【０２５７】
【化１２５】
2010500405.tif 000127
工程１ａ−［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル［化合物Ｅｘｐ１］から［（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボチオイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル［化合物Ｅｘｐ２］の調製
アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手し、そのまま使用されるローソン試薬（０．６２当量）２８．２ｇ、化合物Ｅｘｐ１（１１２．４ｍｍｏｌ、１当量）４０ｇ、続いてトルエン４８０ｍｌを１Ｌの丸底フラスコに入れた。混合物を８５℃〜９０℃まで加熱し、１時間攪拌した。１時間の終わりに、反応混合物を６０℃に冷却し、エタノール１２ｍｌを加え、その後、反応混合物を１５分間攪拌し、次いで４０℃に冷却した。反応混合物を最初の容量の２０％まで減圧濃縮した。所望の容量が得られたならば、反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、この温度で１０分間保持して生成物Ｅｘｐ２を析出させ、これを濾過により回収した。こうして得られた固形物質をトルエンの１当量で洗浄し、ケーキが視覚的に乾燥するまで減圧して淡黄色の固形物質を生成した。
【０２５８】
【化１２６】
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工程Ｉｂ−｛［（（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−メチルスルファニル−メチレン）−アミノ）−酢酸エチルエステル［化合物ＶＩＩＩ］の調製
工程１ａで調製されたＥｘｐ２の殆ど乾燥した湿潤ケーキを新しい１Ｌフラスコに入れ、続いてエタノール２００ｍｌを加えた。混合物を−１０℃〜０℃に冷却し、ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２１％、４６ｍｌ）を滴下ロートから１５分かけて加えた。混合物を３０分間この温度に保ち、次いで−２０℃〜−１０℃に冷却した。ヨードメタン（１４ｍｌ）を滴下ロートから約１５分間かけて加え、そのバッチを−５℃〜５℃の温度に２．５時間にわたり加温した。反応は、Ｋ２ＨＰＯ４（合計６ｇ）の３重量％水溶液２００ｍｌをフラスコに添加してクエンチした。その添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル２００ｍｌとヘプタン１００ｍｌから成る混合物、続いて酢酸エチル１５０ｍｌとヘプタン４０ｍｌから成る混合物で順次抽出した。抽出物を合わせ、１０％ＮａＣｌ溶液２００ｍｌで洗浄した。抽出物を減圧蒸留により５０ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（８０ｍｌ）を加え、そのバッチを５０ｍｌまで再び濃縮した。ヘプタン（１２０ｍｌ）を加え、そのバッチを５０℃〜６０℃に加熱して析出した固形物質を溶解させ、この温度で１５分間保ち、次いで４０℃に冷却し、それから−１０℃〜０℃の温度にゆっくりと冷却した。得られた固形物質を濾過して回収し、ケーキをヘプタン中１０％イソプロパノール（１×）で洗浄した。回収された固形物質（Ｅｘｐ３）を減圧乾燥機中６０℃で６時間乾燥し、乾燥ケーキがオフホワイト色の固形物質（３４．１３ｇ、工程１ａと１ｂの全収率７９％）として得られた。
【０２５９】
【化１２７】
2010500405.tif 000129
式ＶＩＩＩの固体化合物は、不活性な条件下で固形粉末として保存されるとき、安定であることが分かった。
【０２６０】
工程２−式ＶＩＩＩの化合物と式［１６］の無水物化合物との反応によるオキサゾール環（化合物１９）の形成
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦの２２０ｍｌ中、式ＶＩＩＩの化合物１７ｇ（４４ｍｍｏｌ）の溶液を常圧で９０ｍｌの容量に蒸留濃縮した。その溶液を約−７０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳのアリコート（ＮａＨＭＤＳの５．２５ｇ、０．２５当量に等しいＴＨＦ中での２Ｍ溶液として）を滴下ロートから約１５分間かけて添加し、その間、反応混合物を−６０℃〜−７０℃の温度範囲に維持した。反応混合物を−６５℃より下で５分間攪拌した後、ＴＨＦ中、式１６の化合物の溶液のアリコート（化合物１６の０．１３当量に等しい）を滴下ロートから約１０分間かけて滴下し、その間、反応混合物を−６０℃〜−７０℃の温度に維持した。−６０℃〜−７０℃の温度に維持しながら、反応混合物を１０分間攪拌した。
【０２６１】
ＮａＨＭＤＳのアリコートの添加、引き続く１６の溶液のアリコートの添加、および攪拌時間の一連の操作を、各サイクルで同量の試薬を使用して７回さらに繰り返した。ＮａＨＭＤＳと化合物１６の添加は、添加するＮａＨＭＤＳと化合物１６の量をそれぞれ０．１２当量と０．０６当量に減らした以外は、先に述べたと同様にしてさらに２回繰り返された。１０サイクルの終わりには、ＶＩＩＩの９５％は、１９に変換された（ＨＰＬＣ分析による）。
【０２６２】
反応混合物を激しく攪拌しながら数分かけて、１５％ＫＨ２ＰＯ４溶液１７０ｍｌを含む容器に移した。混合物を約５分間攪拌し、酢酸エチル１００ｍｌを加えた。混合物を１５分間攪拌し、層を落ち着かせた。分液し、水層を酢酸エチル８５ｍｌで抽出した。抽出物を有機層と合わせ、１００ｍｌの１０％ＮａＣｌ溶液アリコートで２回洗浄した。溶液を１大気圧で約１２０ｍｌの容量まで濃縮した。イソプロパノール（２３０ｍｌ）を加え、混合物を１大気圧で１２０ｍｌの容量に濃縮した。イソプロパノール（３４ｍｌ）とヘプタン（２３０ｍｌ）との追加量を、混合物の温度を６５℃に維持しながら、ゆっくりと濃縮混合物に加えた。得られた懸濁液をゆっくりと０℃に３時間かけて冷却した。混合物を約３０分間この温度で攪拌し、次いで固形物質を濾過により回収した。こうして調製された濾過ケーキをヘプタン中３３％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで洗浄し、少なくとも１２時間、６０℃の減圧乾燥機中で乾燥して９９．７％ｅｅを有する白色の固形物質２０．２ｇ（７９％）を得た。
【０２６３】
【化１２８】
2010500405.tif 000130
工程３−｛１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−イル）−オキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ブチルエステルの調製
丸底フラスコに、工程ＩＩで調製された式１９の化合物８．０ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ９０ｍｌ中、１．０ｇのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを入れ、室温で１５分間攪拌した。混合物を氷塊で冷却し、水３２ｍｌを２０分間かけて滴下ロートから滴下し、続いてメタノール２５ｍｌを５分間かけて加えた。反応混合物をそれから室温に加温し、一晩攪拌した。次いで、ｐＨが約３になるまで２ＮのＨＣＩ溶液を添加して混合物を酸性にした。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液１５ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌとに混合した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル２５ｍｌで抽出した。有機層を抽出物と合わせ、合わせたものを５％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液をそのバッチが５０ｍｌ容量になるまで常圧で蒸留濃縮した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、バッチを再び５０ｍｌまで濃縮した。含水量は、カールフィッシャー滴定法によって分析され、含水量が０．０５％未満であることが判明した。得られた溶液にＫ２ＣＯ３の極微粉末３．０ｇとアセトニトリル３０ｍｌを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。生成する懸濁液を１５℃に冷却し、塩化トリメチルアセチルの２．１ｍｌ（１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、サンプルをＨＰＬＣ分析用に取り出した。酸の混合無水物への完全な変換が観察された場合、２，４−ジフルオロベンジルアミン２．２ｍｌ（１８．５ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、次いでアセトニトリル５０ｍｌを加えた。次いで、混合物を室温で４５分間攪拌した。水（１６０ｍｌ）を室温で１時間にわたってゆっくりと加えて結晶性生成物の析出物を得た。その固形物質を濾過して回収し、そのケーキをアセトニトリルと水（１：１混合液）の混合物４０ｍｌ、次いで水２５ｍｌで洗浄した。ケーキを乾燥機中、６０℃で乾燥して白色の固形物質８．７ｇ（９２．９％）を得た。
【０２６４】
【化１２９】
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工程４−化合物ＩＸａａを形成するための化合物Ｘの脱保護
１リットルのフラスコに、工程３からの化合物Ｘ１１３．８６ｇを入れた。そのフラスコを０℃〜１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４４５ｍｌ、４×）と水（４５ｍｌ）を加えた。１５分後に、温度を２０℃〜２５℃に昇温させ、混合物をこの温度で１２時間維持した。その後、バッチを２×に減圧濃縮し、新鮮なトリフルオロ酢酸（２×）を加え、バッチをさらに１時間保った。この時点で、バッチは１×に減圧濃縮され、生成するスラリーをＴＨＦ（４００ｍｌ）と水（１１３ｍｌ）で溶解した。バッチは、０℃〜１０℃の間の温度に冷却した。１０％の炭酸カリウム溶液（２．６×）の溶液を加え、さらに１０％の炭酸カリウム溶液（３７５ｍｌ）をｐＨメータで滴定しながら加えた。ｐＨメータがｐＨ６．５〜ｐＨ７．５の間のｐＨを示すまで、溶液を滴定した。望ましいｐＨが達成されたとき、水２Ｌをバッチに加え、さらに生成物を析出させた。水の添加の終わりに、バッチは、０℃〜１０℃に冷却され、固形物質を濾過により回収した。ケーキを水中１０％ＴＨＦ（５×）で洗浄し、湿潤ケーキを減圧乾燥機中５０℃で１２時間乾燥させ、その後、乾燥ケーキが、白色の固形物質として得られた（９１．７４３ｇ、９５％収率）。
【０２６５】
【化１３０】
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実施例９−式ＩＸａｂの化合物の調製
【０２６６】
【化１３１】
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工程１：
熱電対、Ｎ２注入口および供給タンクを備えた５０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８．８ｋｇ（４６．５ｍｏｌ、２当量）を添加し、次いでそれを９０リットルの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％））に溶解した。反応器の溶液に、ジシクロヘキシルアミン８．５ｋｇ（４６．９ｍｏｌ、２当量）をゆっくりと３０分間かけて添加し、その間、溶液の温度を−５℃〜＋５℃に維持した。温度を−５℃〜＋５℃に維持しながら、混合物を１５分間攪拌し、次いで塩化トリメチルアセチル５．７ｋｇ（４７．３ｍｏｌ、２当量）をその反応混合物に３０分間かけて加え、その間、反応混合物の温度を−５℃〜＋５℃に維持し、引き続きその反応混合物の温度を維持しながら、３時間攪拌した。攪拌時間の後に、ヘプタン２７リットル、続いてセライト４．５ｋｇを反応混合物に加え、Ｎ２雰囲気下、それを濾過した。こうして得られた濾過ケーキをヘプタン中３０％（ｖ／ｖ）ＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、３６リットルのバッチ容量に減圧濃縮した。濃縮された反応混合物にＴＨＦ２７リットルを加え、反応混合物の温度を２０℃〜３０℃の間の温度に調節した。反応混合物中に残存する水は、０．０６ｐｐｍ未満であることがカールフィッシャー滴定法で測定され、得られる混合無水物ＴＨＦ溶液を、さらに精製することなく合成の次の工程で使用した。
【０２６７】
熱電対、Ｎ２注入口および供給タンクを備えた５０ガロンのガラスライニング製反応容器に、式Ｉａ１の化合物９．０ｋｇ（２３．３ｍｏｌ、１当量）を添加し、次いでそれを１２６リットルの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ＫＦ＜０．０５％）に溶解した。その溶液を８１リットルのバッチ容量にまで１大気圧で濃縮した。溶液の温度を調節し、−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持した。その溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７０ｋｇ、５．９ｍｏｌ、０．２５当量）を１５分にわたって加え、その間、反応混合物を−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持した。−６０℃〜−７０℃の間の温度に維持しながら、混合物を５分間攪拌した。先に調製したＴＨＦ中の混合無水物（０．８３ｋｇ活性、３．２ｍｏｌ、０．１４当量）を反応混合物に１５分間かけて加え、その間、反応混合物の温度を−６０℃〜−７０℃の間に維持し、添加終了後、１０分間攪拌した。（ＴＨＦ中２ＭのＮａＨＭＤＳ）の添加、混合無水物の添加をこの順番でさらに７回、全部で８回の添加を繰り返した。最後の添加の後、式Ｉａ１の化合物の変換は７０％を超えることが測定された。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）のアリコート、続いて残存する出発原料の量に対して同じ割合での混合無水物のアリコートを、式Ｉａ１の化合物の変換が９４％を超えるまで継続した。次いで、反応混合物を９０リットルのＨ２Ｏに溶解した１３．５ｋｇのＫＨ２ＰＯ４水溶液に１５分間にわたって移し、その間、バッチ温度を３０℃より下に維持した。酢酸エチル（５９リットル）を混合物に加え、混合物を１５分間攪拌した。分液し、得られた水層を４５リットルの酢酸エチルで抽出し、分離した有機層と合わせた。合わせた有機層を３２リットルの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、１大気圧で４５リットルのバッチ容量に濃縮した。この濃縮された反応混合物に、９０リットルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、混合物を１大気圧で５４リットルのバッチ容量に濃縮した。反応混合物の温度を５５℃〜６５℃の間に維持しながら、４５リットルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの第２のアリコートを加え、次いで反応混合物を５５℃〜６５℃の間の温度に維持しながら、１０８リットルのヘプタンを加えた。次いで、反応混合物の温度を調節し、４５℃〜５５℃の間に維持し、３０分間攪拌した。反応混合物の温度を調節し、−５℃〜５℃の間に１時間維持して静置し、次いで温度をさらに３０分間その温度に維持しながら攪拌した。得られる析出物を濾過して回収し、ヘプタン中３３％（ｖ／ｖ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥機中で１２時間４５℃〜５５℃で乾燥して８．４ｋｇの（２）（７２．２％）をｅｅ＞９９．０％を有する固形物質として得た。
【０２６８】
【化１３２】
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工程２：
機械攪拌棒、滴下ロートおよび熱電対を備えた５００ｍＬの３頸丸底フラスコに、式（Ｉａ２−エステル）の化合物２０ｇ（３９．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ６０ｍｌ、ＥｔＯＨ２０ｍＬと水１００ｍＬを加えた。この混合物に２５％水酸化ナトリウム溶液８ｍＬを加えた。混合物の温度を４０℃に４時間維持しながら、混合物を攪拌した。ＨＰＬＣを行って反応が完了したことを確認した。この反応混合物に、水１００ｍｌを加え、５０℃に加熱した。反応混合物を５０℃に維持しながら、１ＮのＨＣｌ溶液３０ｍｌを攪拌しながら３０分間かけて加え、その温度を維持しながら、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。３０分後、１ＮのＨＣｌ溶液２４ｍｌを３０分間にわたりさらに加え、次いで、水６０ｍｌを３０分間にわたり加え、これらの添加の間、反応混合物を５０℃に維持し続けた。水を加えた後、反応混合物を室温にまで１時間にわたって冷却した。得られた析出物を吸引濾過により回収し、エタノールと水（１／５、ｖ／ｖ）の４０ｍｌ溶媒混合物で洗浄した。固形物質を６０℃で１２時間減圧乾燥して、化合物（Ｉａ２−酸）１６．８ｇ（９０％）をオフホワイト色の固形物質として得た。
【０２６９】
【化１３３】
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工程３：
パートＡ
ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）に溶解された化合物（（２Ｒ，４Ｓ）−４（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（６０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃〜３０℃に冷却し、２０℃〜３５℃の間の温度に反応混合物を維持しながらその（３６ｇ、９８０ｍｍｏｌ、５．３当量）を溶液に注入するまで、ＨＣｌを化合物に注入した。生成物のＨＣｌ塩が、反応が進行するにつれて注入過程で形成し始めた。ＨＣｌ注入の終了時点で、反応混合物を加熱し、２０℃〜３０℃の間の温度に維持し、１時間攪拌した。１時間後、反応混合物をＨＰＬＣによって評価し、完全な変換が達成されたことが測定された。反応混合物を３５℃〜４５℃で６００ｍｌの容量まで減圧濃縮し、式Ｉｂ２ａの化合物の析出物を含む濃厚なスラリーを形成した。次いで、ＮＭＰ（２８０ｍＬ）をその反応混合物に加え、混合物を３５℃〜４５℃で５６０ｍｌの容量まで減圧濃縮して透明な溶液を形成した。この溶液を、パートＢのカップリング工程で直接使用した。
【０２７０】
パートＢ
１Ｌの３頸ＲＢＦ中で、式（Ｉｃａ２−酸）の化合物（８０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２８ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４８ｇ、２５０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮＭＰ（３２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を温度を２５℃に維持しながら４０分間攪拌した。パートＡで形成された式Ｉｂ２ａの化合物の溶液を、この反応混合物に加え、その温度を維持しながら１０分間攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（８０ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、４．４当量）を、温度が３５℃より下に維持される速度で反応混合物に加えた。一旦反応が終了したら、ＥｔＯＡｃ（３２０）と水（８００ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、分液した。有機層を１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄し、１６０ｍＬの容量まで濃縮した。アセトン（８００ｍＬ）を反応混合物に加え、それは４０℃〜５０℃の間の温度で再び２４０ｍＬまで減圧濃縮された。反応混合物をアセトンの別の８００ｍＬのアリコートで希釈し、４０℃〜５０℃の間の温度で２４０ｍＬまでそのバッチを再び減圧濃縮した。反応混合物の温度を４０℃に維持しながら、ヘプタン８００ｍＬをそのバッチにゆっくりと加え、式（Ｉｃａ２）の化合物を析出させた。生成物の固形物質は、濾過して回収し、５０℃で１２時間、減圧乾燥して（４）（１０３ｇ、９０％）をオフホワイトの固形物質として得た。
【０２７１】
【化１３４】
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注：回転異性体の存在のために、観察されたピークは、観察されたものだけが列挙されている。
【０２７２】
工程４：
式（Ｉｃａ２）の化合物（２０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコに添加し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した。その溶液を０℃〜１０℃の間の温度に冷却した。０℃〜２０℃の間の温度を維持するように、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）をゆっくりと加えた。添加の終わりに、その溶液を加温し、２０℃〜３０℃の間の温度に維持し、４時間攪拌し、その時点で反応が完了したことをＨＰＬＣにより測定した。そのバッチを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１２０ｍｌ）とＴＨＦ（４０ｍｌ）で希釈し、反応を８〜８．５のｐＨを達成するために２０％Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｌ）によりクエンチした。ｐＨを調節した後に、さらに水（８０ｍｌ）を加え、そのバッチを３０℃に加熱してきれいな相分離を達成した。バッチを１５分間静置し、下層の水層を分離し、有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、次いで、大気圧で還流下１００ｍｌまで濃縮した。固体の生成物（式ＩＸａｂの化合物）は、この容量で観察された。次いで、このバッチを０℃〜１０℃にまで冷却し、濾過した。湿潤ケーキを２回、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（各回４０ｍｌ）で洗浄した。湿潤ケーキは、６０℃で少なくとも１２時間、減圧下で乾燥して式（ＩＸａｂ）の化合物１３．５０ｇ（７９％）を白い固体として得た。
【０２７３】
１ＨＮＭＲ（スペクトルは回転異性体を示す。化学シフトだけが報告されているが、積分値またはピーク多重度は報告されていない；
【０２７４】
【化１３５】
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本発明の上記の説明は例示的であり、制限的なものではないことが意図される。本明細書で記述された実施形態における種々の変更または修正は、当業者に想定され得るものである。これらの変更は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく達成することができる。
【国際調査報告】
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