(57)【要約】  本発明は、アシルアミノイミダゾール類およびアシルアミノチアゾール類、並びにそれらの製造、また、疾患、特に心血管疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010505896.tif 000083
［式中、
Ｘは、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４は、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環または１,３−チアゾリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環および１,３−チアゾリジン環は、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される｝、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表すか
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび５員ないし７員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される）、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ４およびＲ５は、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される｝、
Ｒ６は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたは５員ないし７員の複素環を表すか
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010505896.tif 000084
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成する
（ここで、シクロペンタン環およびシクロヘキサン環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｘが、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し
｛ここで、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ２が、フェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表し
｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニルまたは４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジニルを表すか
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ４およびＲ５が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される｝、
Ｒ６が、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニルまたはチオピラニルを表すか
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニルおよびチオピラニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６が、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010505896.tif 000085
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサン環を形成する｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない、
請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｘが、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択される｝、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し
｛ここで、フェニルおよびチエニルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素および臭素からなる群から選択される｝、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がイソプロピルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環は、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ４およびＲ５が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ６が、フェニルまたは４−ピラニルを表すか
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６が、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010505896.tif 000086
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサン環を形成する｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない、
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化５】
2010505896.tif 000087
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
2010505896.tif 000088
（式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｙ１は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化７】
2010505896.tif 000089
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化８】
2010505896.tif 000090
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｙ２は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
の方法に従うことを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
治療的有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項８に記載の医薬、または、請求項６または請求項７に記載の通りに得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における心血管障害の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルアミノイミダゾール類およびアシルアミノチアゾール類、並びにそれらの製造、また、疾患、特に心血管障害、好ましくは血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共有の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、活性酵素Ｘａ因子は、酵素前駆体のＸ因子から形成される。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。
【０００３】
加えて、血小板受容体のタンパク質分解的活性化を介して、トロンビンは、血小板凝集の強力な引き金であり、これもまた、止血に重要な貢献をなす。血液凝固に貢献するトロンビンのさらなる機能は、ＸＩＩＩ因子の活性化によるフィブリン血餅の安定化、補因子ＶおよびＶＩＩＩの活性化による凝固反応の強化、および、プロカルボキシペプチダーゼＢ（ｓｙｎ.ＴＡＦＩ）の活性化による線維素溶解の阻害である。最終的に、タンパク質Ｃのタンパク質分解的活性化により、トロンビンは、凝固カスケードの過剰な活性に、従って、過剰な止血（血栓症）に、対抗できる。
【０００４】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態は、汎発性の血管内凝血を−全身的に−もたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００５】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００６】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである（D.A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605-2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649-659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003)。
【０００７】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。この頃は、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００８】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェンプロクモン、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。胃腸の問題、脱毛および皮膚の壊死などの他の副作用も記載された。
【０００９】
しかしながら、多くの心血管障害および代謝障害の過程で、例えば高脂血症、糖尿病または喫煙などの全身的要因のために、例えば心房細動の場合における鬱血を伴う血流の変化のために、または、血管壁の病的変化、例えば内皮細胞機能不全またはアテローム性動脈硬化のために、凝固活性化および血小板活性化の傾向の上昇がある。この望まれざる過剰な止血は、フィブリンおよび血小板の豊富な血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓性障害および血栓性合併症をもたらし得る。
【００１０】
経口抗凝固薬に対する新規アプローチは、臨床開発または臨床使用の様々な段階にある；しかしながら、それらは、例えば、高度に変動するバイオアベイラビリティー、肝臓損傷および出血性合併症などの欠点も示した。
【００１１】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物における、心血管障害、特に血栓塞栓性障害の処置用のトロンビン阻害剤として新規化合物を提供することであり、それらの化合物は、幅広い治療スペクトルを有するものである。
【００１２】
ＷＯ２００５／０９２８６４は、構造的に類似するイミダゾール誘導体、および、例えばアルツハイマー病などの神経変性障害および神経障害の処置のためのそれらの使用を記載している。ＷＯ０２／０５３１６１は、線維性障害の処置用のイミダゾールおよびチアゾール誘導体の使用を記載している。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、式
【化１】
2010505896.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４は、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環または１,３−チアゾリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環および１,３−チアゾリジン環は、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される｝、
【００１４】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表すか
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび５員ないし７員の複素環からなる群から選択され
（ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される）、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ４およびＲ５は、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される｝、
【００１５】
Ｒ６は、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたは５員ないし７員の複素環を表すか
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、複素環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010505896.tif 000003
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成する
（ここで、シクロペンタン環およびシクロヘキサン環は、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される）｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２１】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００２２】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００２３】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルコ（ａｌｋ）」および「アルキル」は、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２４】
アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個、特に好ましくは２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２５】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２６】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２７】
例えば、そして好ましくは、アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２８】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２９】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００３０】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルオキシは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。
【００３１】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００３２】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００３３】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルフィニルは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルを表す。
【００３４】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３５】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００３６】
シクロアルキルは、一般的には３個ないし６個、好ましくは３個、５個または６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルについて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに言及し得る。
【００３７】
複素環は、一般的には５個ないし７個、好ましくは５個または６個の環内原子、および、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成してもよい、単環式複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イルおよびピペラジン−２−イルである。
【００３８】
ヘテロアリールは、５個または６個の環内原子、および、４個まで、好ましくは２個までの、Ｓ、ＯおよびＮからなる群からのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成してもよい、芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルを表す。
【００３９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物中のラジカルが置換されているならば、それらのラジカルは、断りのない限り、同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていてよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００４１】
好ましいのは、式中、
Ｘが、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し
｛ここで、フェニル、ピリジルおよびピリミジルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ２が、フェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表し
｛ここで、フェニル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか
｛ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ３およびＲ４が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニルまたは４−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ピペラジニルを表すか
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される）｝、
または、
Ｒ４およびＲ５が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される｝、
【００４２】
Ｒ６が、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニルまたはチオピラニルを表すか
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニルおよびチオピラニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６が、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010505896.tif 000004
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサン環を形成する｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４３】
好ましいのは、また、式中、
Ｘが、ＮＨまたはＳを表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよびピリジルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択される｝、
Ｒ２が、フェニルまたはチエニルを表し
｛ここで、フェニルおよびチエニルは、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素および臭素からなる群から選択される｝、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がイソプロピルを表すか、
または、
Ｒ３およびＲ４が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し
｛ここで、ピロリジン環は、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ４およびＲ５が、相互に結合し、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノン環を形成し
｛ここで、ピロリジノン環は、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい｝、
【００４４】
Ｒ６が、フェニルまたは４−ピラニルを表すか
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される｝、
または、
Ｒ５およびＲ６が、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010505896.tif 000005
｛式中、＊は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子を示し、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロヘキサン環を形成する｝
の基を形成し、
そして、
Ｒ３およびＲ５は、両方ともがＲ４に結合することはなく、そして、
Ｒ４およびＲ６は、両方ともがＲ５に結合することはない、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４５】
好ましいのは、また、ＸがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ１がフェニルを表し、フェニルがフッ素置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
好ましいのは、また、Ｒ２がフェニルまたはチエニルを表し、フェニルおよびチエニルがフッ素または塩素置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ２がチエニルを表し、チエニルがフッ素置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
ことさら特に好ましいのは、また、Ｒ２が５−フルオロ−２−チエニルまたは５−クロロ−２−チエニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
ことさら特に好ましいのは、また、Ｒ２が５−フルオロ−２−チエニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
好ましいのは、また、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ４がイソプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、アルキルは１個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ヒドロキシルおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
好ましいのは、また、Ｒ６がフェニルを表し、フェニルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、また、Ｒ６がフェニルを表し、フェニルは２個のメトキシ置換基または１個のメトキシ置換基および１個の塩素置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
ことさら特に好ましいのは、また、Ｒ６が３,４−ジメトキシフェニルまたは３−クロロ−４−メトキシフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］式
【化５】
2010505896.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
2010505896.tif 000007
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ１は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化７】
2010505896.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化８】
2010505896.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ２は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
の方法に従う。
【００５０】
方法［Ａ］および方法［Ｂ］に従う反応は、Ｙ１またはＹ２がハロゲンであるならば、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５１】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００５２】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、または、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基である；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５３】
方法［Ａ］および方法［Ｂ］に従う反応は、Ｙ１またはＹ２がヒドロキシルであるならば、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５４】
適する脱水剤は、ここで、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの塩基との混合物である。好ましくは、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用して縮合を実施する。
【００５５】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンを使用して縮合を実施する。
【００５６】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から既知方法により合成できる。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から既知方法により合成できる。アミノイミダゾール類の製造は、例えば、Cook, et al. J. Chem. Soc., 1949, 1074-1076 および Bador, et al. J. Chem. Soc., 1950, 2775-2780 に記載の通りである。
【００５９】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から既知方法により合成できる。とりわけ、ペプチドカップリングおよびアルキル化が使用される。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化９】
2010505896.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素または塩素を表す）
の化合物を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ４    （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００６１】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００６２】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００６３】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基である；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００６４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から既知方法により合成できる。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＶ）の化合物を、式
【化１０】
2010505896.tif 000011
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、
Ｙ３は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素または塩素を表し、そして、
Ｙ４は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素、または、ヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
この反応は、方法［Ａ］に準じて実施する。
【００６６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から既知方法により合成できる。
【００６７】
上記の方法に代わり、アミン類（ＩＩ）は、適するケトンまたはアルデヒドを使用する第一級アミン類の還元的アミノ化によっても製造できる。ここで、第一級アミン類は、アミノイミダゾール類（ＩＶ）のアシル化により得られ、ここで、アシル化中に第一級アミン官能基を例えばＢｏｃ基などの適当な保護基で保護し、反応後に当業者に知られている反応条件下でそれを除去する。ここで、好ましいアシル化剤は、カップリング剤を使用して活性化されるＮ−保護アミノ酸である。
【００６８】
出発物質および式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム：
【化１１】
2010505896.tif 000012
【００６９】
本発明による化合物は、予見できない、有用な薬理的および薬物動態学的活性スペクトルを有する。それらは、セリンプロテアーゼのトロンビンのタンパク質分解活性に影響を有する化合物である。本発明による化合物は、凝固および血小板凝集の活性化に重要な役割を果たす基質の酵素的切断を阻害する。
【００７０】
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００７１】
本発明の意味における「血栓塞栓性疾患」には、特に、急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、静脈血栓症、特に深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作、並びに、血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの疾患が含まれる。
【００７２】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患を有するか、または人工心臓弁を有する患者の場合に、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００７３】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および、人工心臓弁において起こる。
【００７４】
さらに、本発明による化合物は、また、創傷治癒に影響を及ぼすために、アテローム硬化性血管疾患および炎症疾患、例えば運動系のリウマチ性疾患、冠動脈心疾患、心不全、高血圧、炎症性障害、例えば喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎および腸の炎症性障害の予防および／または処置のために、さらにまた、アルツハイマー病の予防および／または処置に適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害のために、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患において、また、腫瘍患者における、特に比較的大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、血栓塞栓性合併症、例えば静脈血栓塞栓症の予防および処置にも、用いることができる。
【００７５】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止に、例えば、血液および血漿製品の保存に、カテーテルおよび他の医療器具および装置の洗浄／予処理に、インビボまたはエクスビボで用いられる医療器具および装置の人工表面の被覆に、または、血小板を含有する生物学的サンプルにおいて、用いることができる。
【００７６】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上の他の活性物質を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、適する組合せの活性物質は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・並びに、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・抗不整脈薬；
・悪性腫瘍用の化学療法剤、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化する細胞分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤および細胞分裂阻害的に活性な抗生物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、他の細胞分裂阻害薬（抗体、キナーゼ阻害剤、サイトカイン）。
【００８０】
本発明はさらに、特に保存血液または血小板を含有する生物学的サンプルにおける、インビトロの血液凝固の防止方法を提供し、その方法は、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする。
【００８１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００８２】
経口投与のために、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤が適する。
【００８３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を介して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与には、適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
好ましいのは経口投与である。
【００８４】
他の投与経路には、例えば、吸入医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
【００８５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、媒体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００８６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００８７】
一般に、非経腸投与の場合、２４時間につき約５ないし２５０ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、用量は、２４時間につき約５ないし１００ｍｇである。
【００８８】
それにも拘わらず、体重、投与経路、医薬に対する個々の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが場合により必要であり得る。
【００８９】
下記の試験および実施例における百分率は、断りのない限り、重量パーセントである；割合は、重量割合であり、液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。用語「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含むことを意味する。
【実施例】
【００９０】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
2010505896.tif 000013
【００９１】
ＨＰＬＣ方法：
方法１：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９２】
方法２：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法２：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９５】
方法３：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９６】
ＧＣ−ＭＳ方法：
方法１：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【００９７】
出発物質
実施例１Ａ
ベンジルベンズカルボイミドチオエート臭化水素酸塩
【化１２】
2010505896.tif 000014
ジオキサン３００ｍｌ中のチオベンズアミド１０ｇ（７２.８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル１２.５ｇ（７２.８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間加熱する。溶媒を減圧下で元の量の５分の１まで蒸発させる。混合物を放冷し、沈殿した固体を濾過する。固体を少量のジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、結晶１３.１ｇ（理論値の５８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.89 分
MS (DCIpos): m/z = 228 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 (b, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 4.7 (s, 2H).
【００９８】
実施例２Ａ
２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン
【化１３】
2010505896.tif 000015
ベンジルベンズカルボイミドチオエート臭化水素酸塩３００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）およびアミノ（フェニル）アセトニトリル１２８ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２０ｍｌに溶解し、７０℃で１６時間加熱する。混合物を放冷し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより、残渣を精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物１１６ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.56 分
MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.8 (s, 1H), 7.1-8.0 (m, 10H), 4.7 (s, 2H).
【００９９】
実施例３Ａ
２−クロロ−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド
【化１４】
2010505896.tif 000016
２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン３７５ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３３３μｌ（２.３９ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド２３４ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１５分間、４５℃でさらに１６時間撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水で希釈する。混合物が塩基性の反応を示すまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。残渣を、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフィーし、生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物３７２ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.56 分
MS (DCIpos): m/z = 312 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.2-8.1 (m, 10 H), 4.25 (s, 2H).
【０１００】
実施例４Ａ
Ｎ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド
【化１５】
2010505896.tif 000017
２−クロロ−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド３６５ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌに溶解し、イソプロピルアミン５５９ｍｇ（９.３７ｍｍｏｌ）を添加する。添加終了後、混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を減圧下で濃縮乾固し、残渣をアセトニトリルおよび水のグラジエントを使用するＨＰＬＣによりクロマトグラフィーする。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物３２６ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.29 分
MS (DCIpos): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (s, 1H), 9.6 (b, 1H), 7.2-8.1 (m, 10 H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.0 (d, 6H).
【０１０１】
実施例５Ａ
ベンジル４−フルオロベンゾカルボイミドチオエート塩酸塩
【化１６】
2010505896.tif 000018
４−フルオロベンゾニトリル２ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン３.５ｇ（２８.１ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。塩化水素ガスを４０分間導入し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。ジエチルエーテル５０ｍｌを溶液に添加し、沈殿した結晶を濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、結晶１.３ｇ（理論値の２８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.94 分
MS (DCIpos): m/z = 246 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (b, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 7H), 4.6 (s, 2H).
【０１０２】
実施例６Ａ
ベンジル−５−フルオロチオフェン−２−カルボイミドチオエート塩酸塩
【化１７】
2010505896.tif 000019
５−フルオロチオフェン−２−カルボニトリル８ｇ（５９.５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン１２.５ｇ（１０１.２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン８０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。塩化水素ガスを４０分間導入し、混合物をさらに３日間室温で維持する。ジエチルエーテル３００ｍｌを溶液に添加し、沈殿した結晶を濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、結晶１６ｇ（理論値の９５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.91 分
MS (DCIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (b, 1H), 7.9 (b, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 4.6 (s, 2H).
【０１０３】
実施例７Ａ
アミノ（フェニル）アセトニトリル
【化１８】
2010505896.tif 000020
アルファ−シアノベンジルアミン４ｇ（２３.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌで２回抽出する。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。これにより、結晶２.７５ｇ（理論値の９８％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.53 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.2-7.6 (m, 5H), 5.0 (s, 1H), 2.8 (s, 2H).
【０１０４】
実施例８Ａ
アミノ（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１９】
2010505896.tif 000021
水性アンモニア６０ｍｌ中のシアン化カリウム２.９ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム３.８ｇ（７０.６ｍｍｏｌ）を添加する。メタノール３０ｍｌ中の６−クロロニコチンアルデヒド５ｇ（３５.３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて懸濁液に滴下して添加する。混合物をさらに１６時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルで、ジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを使用してクロマトグラフィーし、生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物１.３ｇ（理論値の１９％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.66 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (s, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H).
【０１０５】
実施例９Ａ
ブロモ（４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化２０】
2010505896.tif 000022
Ｎ−ブロモスクシンイミド２.９ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）およびα,α−アゾイソブチロニトリル０.２２３ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）を、先ず、四塩化炭素１０ｍｌに加え、４−メトキシベンジルシアニド２.０ｇ（１３.５９ｍｍｏｌ）を添加する。還流下で３時間沸騰させた後、溶媒を減圧下、真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去する。これにより、所望の生成物２.５３ｇ（理論値の８２％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.47 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 243.1 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53 (d, J= 7.53 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
【０１０６】
実施例１０Ａ
メチル２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化２１】
2010505896.tif 000023
メチル２−アミノ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボキシレート５.０ｇ（２１.３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５０ｍｌに溶解し、臭化銅（ＩＩ）７.１５ｇ（３２.０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル３.８ｍｌ（３.３０ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。添加後、ガスの放出が止まるまで混合物を撹拌する。次いで水およびジクロロメタンを添加し、溶液を水性１２Ｎ塩酸で酸性化し、さらなるジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物５.９５ｇ（理論値の８３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.50 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 314.9 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57-7.42 (m, 5H), 3.71 (s, 3H).
【０１０７】
実施例１１Ａ
２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸
【化２２】
2010505896.tif 000024
メチル２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボキシレート５.９９ｇ（２０.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３６ｍｌに溶解し、水性１Ｍ水酸化リチウム溶液３０ｍｌを添加する。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水性塩酸で酸性化し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。さらに精製せずに、所望の生成物５.５ｇ（理論値の９６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.40 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 300.9 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.2 (br s, 1H), 7.56-7.41 (m, 5H).
【０１０８】
実施例１２Ａ
Ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル）カルバメート
【化２３】
2010505896.tif 000025
アルゴン下、室温で、ジフェニルホスホリルアジド４.５９ｍｌ（５.８６ｇ、２１.２９ｍｍｏｌ）を、乾燥１,２−ジメトキシエタン４８ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブタノール１９.１ｍｌ（１４.８１ｇ、１９９.７７ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸５.５ｇ（１９.３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.９７ｍｌ（２.１６ｇ、２１.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。添加後、反応混合物を９０℃の油浴温度で終夜撹拌する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。高真空下で乾燥させ、所望の生成物３.５８ｇ（理論値の５２％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.82 分
MS (ES+): m/z = 355 および 357 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (s, 1H), 7.59-7.22 (m, 5H), 1.31 (s, 9H).
【０１０９】
実施例１３Ａ
Ｔｅｒｔ−ブチル（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）カルバメート
【化２４】
2010505896.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル）カルバメート８００ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸６６０ｍｇ（５.４１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０.３ｍｌに溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２.４８ｍｌを添加する。アルゴン気流を１５分間通すことにより溶液を脱気する。次いで、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）１６４.７７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応をアルゴン雰囲気下、油浴温度９５℃で終夜撹拌する。反応溶液をCelite（登録商標）で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。穏やかに温めながら減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物２９６ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 5.24 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 353.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.64-7.32 (m, 8H), 1.31 (s, 9H).
【０１１０】
実施例１４Ａ
２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−アミン
【化２５】
2010505896.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）カルバメート２９６ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌する。水酸化カリウム水溶液を使用して、反応混合物を塩基性にし、それを飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で穏やかに温めながらロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。さらに精製せずに、所望の生成物１８９ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.87 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 253 (M+H)+
【０１１１】
実施例１５Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−アミン
【化２６】
2010505896.tif 000028
ブロモ（４−メトキシフェニル）アセトニトリル５００ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、チオベンズアミド３０３.４４ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流で終夜撹拌する。冷却後、沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。これにより、生成物５４８ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.64 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 283.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.02 (d, J= 7.02 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０１１２】
下表のアミノイミダゾール類は、実施例２Ａと同様に製造する。
【表２】
2010505896.tif 000029
【０１１３】
下表のクロロアセチルアミノイミダゾール類は、実施例３Ａと同様に製造する。
【表３】
2010505896.tif 000030
【０１１４】
下表のクロロアセチルアミノイミダゾール類は、実施例４Ａと同様に製造する。
【表４】
2010505896.tif 000031
【０１１５】
実施例２５Ａ
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2010505896.tif 000032
２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン２５０ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン２０８ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４４１μｌおよびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート５５０ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ並びにアセトニトリルおよび水のグラジエントを使用してクロマトグラフィーする。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物２８４ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 4.20 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (s, 1H), 9.7 (d, 1H), 7.2-7.8 (m, 6H), 6.8 (b, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) 1.3-1.5 (m, 9H).
【０１１６】
実施例２６Ａ
Ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−１,３−チアゾリジン−３−カルボキシレート
【化２８】
2010505896.tif 000033
２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸４５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１０１μｌおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣおよびアセトニトリルおよび水のグラジエントを使用してクロマトグラフィーする。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物６１ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
LC-MS (方法 1): Rt = 2.20 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (s, 1H), 9.8 (b, 1H), 7.2-7.8 (m, 6H), 6.8 (b, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) 1.3-1.5 (m, 9H).
【０１１７】
実施例２７Ａ
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｄ−プロリンアミド
【化２９】
2010505896.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート２７０ｍｇを、ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸６８０μｌ（８.８ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。ＨＰＬＣ並びにアセトニトリルおよび水のグラジエントを使用してクロマトグラフィー的に残渣を精製し、生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物１５４ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.35 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.7 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.0-7.8 (m, 7H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.6-3.0 (m, 6H).
【０１１８】
実施例２８Ａ
２−クロロ−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
【化３０】
2010505896.tif 000035
２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−アミン２６８.１ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。クロロアセチルクロリド１１９μｌ（１５６ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。さらなる後処理をせずに、所望の生成物２４２ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.65 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 329 (M+H)+
【０１１９】
実施例２９Ａ
Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド
【化３１】
2010505896.tif 000036
２−クロロ−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）アセトアミド２４２ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、イソプロピルアミン３１４μｌ（２１８.１ｍｇ、３.６９ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を４５℃で終夜撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、穏やかに温めながら減圧下で蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。単離した生成物画分を合わせ、蒸発乾固する。これにより、所望の生成物８９ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.44 分; MS (ES+): m/z = 352.1 (M+H)+
【０１２０】
実施例３０Ａ
エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）ペント−４−エノエート
【化３２】
2010505896.tif 000037
アルゴン雰囲気下、エチル（３,４−ジメトキシフェニル）アセテート５.００ｇ（２２.３０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却する。３０分間かけて、テトラヒドロフラン中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液２８.９８ｍｌ（５.３２ｇ、２８.９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。乾燥テトラヒドロフランを時々添加することにより、懸濁液を撹拌可能に維持する。懸濁液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、３−ブロモプロプ−１−エン２.８９ｍｌ（４.０５ｇ、３３.４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応溶液を−２０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびヘキサン／ジエチルエーテル混合物を添加する。水相をヘキサン／ジエチルエーテル混合物で２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。さらに後処理せずに、所望の生成物６.３３ｇ（理論値の６４％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.61 分 
MS (DCI(NH3)): m/z = 282 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94-6.68 (m, 3H), 5.78-5.43 (m, 1H), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 3H).
【０１２１】
実施例３１Ａ
エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタノエート
【化３３】
2010505896.tif 000038
エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）ペント−４−エノエート６.３３ｇ（２３.９５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン６７ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。出発物質が消費されるまで、オゾンを溶液に通気する。次いで、酸素を溶液に通気し、ジメチルスルフィド７.０３ｍｌを添加する。反応混合物を終夜室温に温まらせ、減圧下、真空中で、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。これにより、所望の生成物１.４８ｇ（理論値の２３％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 6.83 分; MS (EI): m/z = 266 (M)+
【０１２２】
実施例３２Ａ
メチル［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート
【化３４】
2010505896.tif 000039
亜鉛２.８５ｇ（４３.５６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した氷酢酸３２.５ｍｌ中のエチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタノエート１.１６ｇ（４.３６ｍｍｏｌ）およびメチルグリシネート塩酸塩６０１.６ｍｇ（４.７９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加する。混合物を還流下で４時間沸騰させ、次いで溶液を放冷する。クロロホルムを添加し、混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール／クロロホルム（１：１）で洗浄する。穏やかに加熱しながら、濾液を減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶性粒子を濾過する。穏やかに加熱しながら、減圧下で、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、所望の生成物９００ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.49 分
MS (ES+): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93-6.72 (m, 3H), 4.12 (dd, J= 23.0, 17.6 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.50-1.93 (m, 2H, DMSOシグナルにより部分的に不明瞭).
【０１２３】
実施例３３Ａ
［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸
【化３５】
2010505896.tif 000040
メチル［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート９１２.１ｍｇ（３.１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１５ｍｌを添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水性６Ｎ塩酸で酸性化し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで、減圧下で、穏やかに加熱しながら乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。さらなる後処理をせずに、所望の生成物６３７ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.23 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 297.1 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (br s, 1H), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.00 (dd, J= 29.1, 17.6 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 6H), 3.62-3.38 (m, 3H), 2.49-1.89 (DMSOシグナルにより部分的に不明瞭, m, 2H).
【０１２４】
実施例３４Ａ
エチルＮ−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−イソプロピルグリシネート
【化３６】
2010505896.tif 000041
エチルＮ−イソプロピルグリシネート塩酸塩５.００ｇ（２７.５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８.４４ｍｌ（６.１３ｇ、６０.５５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加する。０℃で、３,４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド５.９１ｇ（２７.５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温まらせる。混合物を室温でさらに１時間撹拌する。次いで、さらなるジクロロメタンを添加し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌの添加により反応を停止する。有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液および水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。これにより、所望の生成物５.１８ｇ（理論値の５８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.00 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 324.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.95-6.61 (m, 3H), 4.24-3.96 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.78-3.61 (m, 8H), 1.26-1.09 (m, 3H), 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
【０１２５】
実施例３５Ａ
Ｎ−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−イソプロピルグリシン
【化３７】
2010505896.tif 000042
エチルＮ−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−イソプロピルグリシネート５.１８ｇ（１６.０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン７２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液７２ｍｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃塩酸水溶液で酸性化する。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。さらに後処理せずに、所望の生成物４.２３ｇ（理論値の８９％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.46 分
MS (ES+): m/z = 296 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.36 (br s, 1H), 6.95-6.62 (m, 3H), 4.72-3.95 (m, 2H), 3.85-3.63 (m, 9H), 1.04-0.94 (m, 6H).
【０１２６】
実施例３６Ａ
１−ヨードアセトン
【化３８】
2010505896.tif 000043
クロロアセトン４.３４ｍｌ（５.００ｇ、５４.０４ｍｍｏｌ）を、アセトン１０ｍｌに溶解し、ヨウ化カリウム９.８７ｇ（５９.４４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１.５時間撹拌した後、固体を吸引濾過し、アセトンで洗浄する。穏やかに加熱しながら、僅かな減圧下で、ロータリーエバポレーターを使用して母液を濃縮乾固する。さらに精製せずに、残渣をさらに反応させる。
GC-MS (方法 1): Rt = 2.07 分; MS (EI+): m/z = 184.0 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
【０１２７】
実施例３７Ａ
２−（Ｅ／Ｚ）−１−ヨードアセトンＯ−ベンジルオキシム
【化３９】
2010505896.tif 000044
１−ヨードアセトン８.３７５ｇ（４５.５２ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン５.６１ｇ（４５.５２ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（４５ｍｌ／１４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターを使用して体積１５ｍｌまで濃縮し、ジクロロメタンおよび水を添加する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせる。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。これにより、所望の生成物８.８８ｇ（理論値の６５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.85 および 4.95 分
MS (ES+): m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 異性体混合物): δ = 7.42-7.42 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
【０１２８】
実施例３８Ａ
エチル４−（Ｅ／Ｚ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ペンタノエート
【化４０】
2010505896.tif 000045
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液４.５０ｍｌ（０.９６ｇ、８.９９ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のエチル３,４−ジメトキシフェニルアセテート１.５５ｍｇ（６.９２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。溶液を室温に温まらせ、次いでもう一度−７８℃に冷却する。乾燥テトラヒドロフラン９ｍｌ中の２−（Ｅ／Ｚ）−１−ヨードアセトンＯ−ベンジルオキシム２.００ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をもう一度室温に温まらせ、還流下で１時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物２.１０ｇ（理論値の６５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.87 および 4.97 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 異性体混合物): δ = 7.39-7.22 (m, 5H), 6.92-6.65 (m, 3H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 2.99-2.76 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 1.83-1.59 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 3H).
【０１２９】
実施例３９Ａ
３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【化４１】
2010505896.tif 000046
エチル−４−（Ｅ／Ｚ）−４−［（ベンジルオキシ）イミノ］−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ペンタノエート５００ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を、メタノール３００ｍｌに溶解し、水中の５０％強度ラネーニッケル懸濁液１.５２ｇを添加する。反応懸濁液を２.５ｂａｒおよび室温で終夜水素化する。触媒をCelite（登録商標）での濾過により除去し、溶液を蒸発乾固する。残渣を分取ＨＰＬＣにより分離し、生成物画分を合わせる。高真空下で乾燥させ、所望の生成物２０４ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.37 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, 1H), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H DMSOシグナルにより不明瞭), 2.28-1.98 (m,1H), 1.17 (t, J= 5.9 Hz, 3H).
【０１３０】
実施例４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート
【化４２】
2010505896.tif 000047
アルゴン雰囲気下、３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチルピロリジン−２−オン２８９.０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリジノンに溶解し、６０％強度水素化ナトリウム懸濁液５８.９５ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３６２.７５μｌ（４７９.１９ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）を添加する。強い発熱反応が起こる。室温でさらに２０分後、反応を水でクエンチし、反応混合物をさらに後処理せずに分取ＨＰＬＣにより分離する。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で穏やかに加熱しながら除去する。これにより、所望の生成物１４７ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.27 分
MS (ES+): m/z = 350.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.71 (m, 3H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.89-3.54 (m, 9H), 2.68-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 3H).
【０１３１】
実施例４１Ａ
３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸
【化４３】
2010505896.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］アセテート２７０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水中の４Ｍ塩化水素溶液７.５ｍｌに溶解し、室温で１.５時間撹拌する。穏やかに温めながらロータリーエバポレーターを使用して溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水２ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌに溶解する。溶液を５分間激しく撹拌する。溶液を EXtrelut（登録商標）-NT3 カラム上で乾燥させ、カラムを酢酸エチルで繰り返し洗浄する。溶液を減圧下、真空で、穏やかに加熱しながら、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。さらに後処理せずに、生成物２０５ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.41 分
MS (ES-): m/z = 292.1 (M-H)-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.71 (br s, 1H), 6.94-6.68 (m, 3H), 4.24-3.43 (m, 10H), 2.70-1.49 (m, 2H), 1.30-1.12 (m,3H).
【０１３２】
実施例４２Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）スクシネート
【化４４】
2010505896.tif 000049
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中の２Ｍナトリウムヘキサメチレンジシラザン溶液を、−７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のエチル（３,４−ジメトキシフェニル）アセテート１０.０ｇ（４４.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して添加する。反応溶液の凝固を避けるために、さらに３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート９.８８ｍｌ（１３.０５ｇ、６６.８９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を−２０℃で２時間撹拌し、次いで室温に終夜加熱する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびヘキサン：ジエチルエーテル１：１混合物を添加する。水相を１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下でロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物１３.７ｇ（理論値の７３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.72 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 1.37 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
【０１３３】
実施例４３Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸
【化４５】
2010505896.tif 000050
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）スクシネート４.０ｇ（１１.８２ｍｍｏｌ）を、メタノール２.１ｍｌに溶解し、水２.１ｍｌ中の水酸化カリウム８２.９２ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液を使用して、注意深く中和し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固する。さらに後処理せずに、所望の生成物３７６ｍｇ（定量的収量）を得る。
MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.31 (br s, 1H), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 1.36 (s, 9H).
【０１３４】
実施例４４Ａ
エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート
【化４６】
2010505896.tif 000051
エチル（３,４−ジメトキシフェニル）アセテート４.０ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド４２２ｍｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホンアミド１３ｍｌに溶解する。ナトリウムエトキシド２６２ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を、エタノール中の２０重量％強度溶液として添加する。３０分後、混合物が酸性になるまで酢酸を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用して精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物１.９ｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (d, 6H), 3.6 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.2 (t, 3H).
【０１３５】
実施例４５Ａ
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸
【化４７】
2010505896.tif 000052
エチル２−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート３００ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を、アセトンおよび水の混合物２ｍｌに溶解し、水酸化リチウム３４ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、さらに８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加する。５０℃でさらに１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酸性の反応を示すまで、希塩酸で酸性化する。有機相を希塩酸でもう２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物１３１ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NH4)+
HPLC (方法 1): Rt = 2.83 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3 (b, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.6 (b, 1H), 3.9 (t 1H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (m, 2H).
【０１３６】
実施例４６Ａ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン酸
【化４８】
2010505896.tif 000053
（３,４−ジメトキシフェニル）酢酸５００ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。この温度で、ナトリウムヘキサメチレンジシラザン１.１７ｇ（６.３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液として１０分間かけて添加する。添加終了後、２−（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン６７０ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却をやめる前に、混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌する。さらに１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酸性の反応を示すまで、５％強度重硫酸カリウム溶液で酸性化する。有機相を５％強度重硫酸カリウム溶液でもう２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物３６１ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 4.95 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.9 (s, 9H).
【０１３７】
実施例４７Ａ
２−（３,４−ジメトキシフェニル）ペント−４−エン酸
【化４９】
2010505896.tif 000054
（３,４−ジメトキシフェニル）酢酸５.０ｇ（２５.５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。この温度で、ナトリウムヘキサメチレンジシラザン１１.７ｇ（６３.７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液として、１０分間かけて添加する。添加の終了後、臭化アリル３.４ｇ（２８.０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却をやめる前に、混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌する。さらに１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、酸性の反応を示すまで、５％強度重硫酸カリウム溶液で酸性化する。有機相を５％強度重硫酸カリウム溶液でもう２回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。これにより、生成物４.７ｇ（理論値の７８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 254 (M+NH4)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.85 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (t, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).
【０１３８】
実施例４８Ａ
Ｓ−（２,４−ジメトキシベンジル）５−クロロチオフェン−２−カルボチオエート
【化５０】
2010505896.tif 000055
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸２０ｇ（１２３.０ｍｍｏｌ）、２,４−ジメトキシベンジルアミン２０.６ｇ（１２３.０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２５.９ｇ（１３５.３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０.７５ｇ（６.１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２０.７ｇ（１３５.３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに溶解し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を塩化メチレンに取り、混合物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲル（塩化メチレン）でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物３３.７ｇ（理論値の８７％）を得る。
LC-MS (方法 3): m/z = 312.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.3 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
【０１３９】
実施例４９Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）チオフェン−２−カルボチオアミド
【化５１】
2010505896.tif 000056
実施例４８Ａ２８.７ｇ（９２.０ｍｍｏｌ）を、トルエン４５０ｍｌに溶解する。次いで、ラヴェッソン（Lawesson）試薬２０.５ｇ（５０.６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で３時間撹拌する。シリカゲル（シクロヘキサン／トルエン１：１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製し、生成物２１.１ｇ（理論値の７０％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.95 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.8 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
【０１４０】
実施例５０Ａ
５−クロロチオフェン−２−カルボチオアミド
【化５２】
2010505896.tif 000057
実施例４９Ａ２１.１ｇ（６４.３ｍｍｏｌ）およびメトキシベンゼン３４.７ｇ（３２１.３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：５）の混合物に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルおよびペンタンを残渣に添加する。沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルから再結晶し、溶媒の除去の後、粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。これにより、生成物９.７ｇ（理論値の８５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.88 分
MS (DCIpos): m/z = 178 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (d, 1H).
【０１４１】
実施例５１Ａ
Ｓ−ベンジル５−クロロチオフェン−２−カルボイミドチオエート臭化水素酸塩
【化５３】
2010505896.tif 000058
実施例５０Ａ４.０ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル４.０ｇ（２３.６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１００ｍｌに溶解し、混合物を１００℃で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を少量のアセトニトリルで希釈し、０℃に冷却し、固体を吸引濾過する。残っている溶媒を減圧下で除去し、生成物２.７ｇ（理論値の２９％、純度８５％）を得る。また、母液をアセトニトリルでトリチュレートし、固体を吸引濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、生成物２.８ｇ（理論値の２５％、純度６９％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.03 分
MS (DCIpos): m/z = 270 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (d, 1H), 7.1-7.6 (m, 7H), 4.3 (d, 1H).
【０１４２】
下表のアミノイミダゾールは、実施例２Ａと同様に製造する。
【表５】
2010505896.tif 000059
【０１４３】
実施例５３Ａ
（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
【化５４】
2010505896.tif 000060
Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンメチルエステル８.２０ｇ（３５.８ｍｍｏｌ）を、メタノール７０ｍｌに溶解し、テトラエチルアンモニウムパラ−トルエンスルホネート１.００ｇ（３.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、保冷ジャケット付き電気反応槽中で、アルゴンを保護ガスとして用いて、循環型クライオスタットを使用して、５℃に冷却する。反応槽に２つの黒鉛電極（寸法約１.０ｘ１.０ｘ０.２５ｃｍ）を設置し、相互に約２ｃｍ離して置く。２０時間にわたり、約２５０ｍＡ（約５Ｆ／ｍｏｌ）の定電流を、これらの電極を介して通電する。反応溶液をジエチルエーテル５００ｍｌに導入し、その際、電導性の塩が油状物として沈殿し、除去できる。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、粗生成物９.００ｇ（理論値の９７％）を得、さらに精製せずに次の段階で使用する。
GC-MS (方法 1): Rt = 5.05 分; m/z = 158 (M-Boc+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 9H), 1.21-0.95 (m, 6H).
【０１４４】
実施例５４Ａ
（２Ｒ,５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
【化５５】
2010505896.tif 000061
加熱により乾燥させた器具に、アルゴン雰囲気下で、臭化銅／ジメチルスルフィド錯体１２.６２ｇ（６１.４ｍｍｏｌ）を、先ず無水ジエチルエーテル２２５ｍｌに入れ、混合物を−５０℃に冷却する。次いで、メチルリチウム（６０.８ｍｍｏｌ、１.６モル濃度ジエチルエーテル溶液）３８.０ｍｌを滴下して添加する。混合物を−４５℃ないし−３５℃で３０分間撹拌し、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート９.７５ｍｌ（９２.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を−４５℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２メチル５−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート９.００ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応溶液をゆっくりと終夜融解させる。濃アンモニア溶液６０ｍｌを添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。反応混合物を Kieselgur で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液の相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル６／１を使用して、生成物をシリカゲルで分離する。これにより、ジアステレオマー的に相当に豊富な（ｄｒ≒９：１）生成物５.３ｇ（理論値の６２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.51 分; m/z = 144 (M-Boc+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.58 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.57-1.45 (m, 1 H), 1.44-1.29 (m, 9 H), 1.13-1.06 (m, 3 H)
【０１４５】
実施例５５Ａ
（２Ｒ,５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルプロリン
【化５６】
2010505896.tif 000062
水／ジオキサン（１／１）４０ｍｌ中、水酸化リチウム一水和物２.７２ｇ（６４.７ｍｍｏｌ）を（２Ｒ,５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート５.２５ｇ（２１.６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌを添加する。希塩酸を使用してｐＨを注意深く２−３に調節し、混合物を各場合で酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。蒸発させ、（２Ｒ,５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルプロリン４.５０ｇ（理論値の８９％）を、ジアステレオマー比ｄｒ＝９：１で得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.06 分; m/z = 228.0 (M-H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.23-4.14 (m, 1 H), 4.03-3.86 (m, 1 H),  3.35-3.31 (s, 1 H), 2.37-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.43-1.28 (m, 9 H), 1.13-1.07 (m, 3 H).
【０１４６】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ,５Ｓ）−２−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【化５７】
2010505896.tif 000063
実施例５５Ａ４２４ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ７０４ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍｌ（６.７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌ中の実施例５２Ａ４６４ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、反応混合物を、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより直接分離する。生成物含有画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した後、もう一度分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物含有画分からロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、生成物６１２ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 487 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 4.49 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8-12.6 (m, 1H), 9.6-10.0 (dd, 1H), 7.1-7.8 (m, 7H), 4.2-4.4 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 1H), 1.4-2.4 (m, 3H), 1.1-1.4 (m, 13H).
【０１４７】
例示的実施態様
実施例１
Ｎ２−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド
【化５８】
2010505896.tif 000064
３,４−ジメトキシフェニル酢酸４０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール２.４２ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）およびカップリング剤としてのＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ'−イソプロピルカルボジイミド３８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中のＮ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、反応混合物を、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより直接分離する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物８４ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 4.06 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4-12.6 (d, 1H), 9.6-9.8 (d, 1H), 6.6-8.1 (m, 13H), 4.7 (m, 1H), 3.5-4.3 (m, 10H), 1.1 (m, 6H).
【０１４８】
下表の実施例は、適するアミンおよび適するカルボン酸を使用して、実施例１と同様に製造する。また、カップリング剤としての使用に適するのは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である。
【０１４９】
【表６】
2010505896.tif 000065
【０１５０】
【表７】
2010505896.tif 000066
【０１５１】
【表８】
2010505896.tif 000067
【０１５２】
【表９】
2010505896.tif 000068
【０１５３】
【表１０】
2010505896.tif 000069
【０１５４】
実施例２２
Ｎ−｛２−［（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−イソプロピル−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカン−４−カルボキサミド
【化５９】
2010505896.tif 000070
Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸３９.５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン７９.３μｌ（５８.８４ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。ＨＡＴＵ７５.７３ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、蒸発乾固する。これにより、所望の生成物２６ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.93 分
MS (ES+): m/z = 532 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.48-10.11 (m, 1H), 8.00-7.26 (m, 10H), 4.69-3.53 (m, 3H), 3.00-2.55 (m, 2H), 2.35-0.81 (m, 17H).
【０１５５】
実施例２３
Ｎ２−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド
【化６０】
2010505896.tif 000071
Ｎ−（２,５−ジフェニル−１,３−チアゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド４０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、（３,４−ジメトキシフェニル）酢酸３１.３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン６３.４μｌ（４７.０７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。ＨＡＴＵ６０.５８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、蒸発乾固する。これにより、所望の生成物４１ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 4.78 分
MS (ES+): m/z = 530 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44-10.06 (m, 1H), 8.00-6.55 (m, 13H), 4.70-3.85 (m, 3H), 3.78- 3.52 (m, 8H), 1.11-0.86 (m, 6H).
【０１５６】
実施例２４
２−［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化６１】
2010505896.tif 000072
［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン１１１.４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１８７.０μｌ（１３８.８３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解する。ＰｙＢＯＰ２７９.４９ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃の浴温度で終夜撹拌する。冷却後、ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルを使用して溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、蒸発乾固する。さらなる後処理に、生成物を２回目の分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、所望の生成物６２ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 3.91 分
MS (ES+): m/z = 521 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.94-12.62 (m, 1H), 10.19-9.75 (m, 1H), 7.78-6.66 (m, 10H), 4.28-4.00 (m, 2H), 3.80-3.41 ( m, 9H), 2.48-1.91 (m, 2H DMSOシグナルにより部分的に不明瞭).
【０１５７】
実施例２５
（４Ｓ）−３−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１,３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
【化６２】
2010505896.tif 000073
０℃で、トリフルオロ酢酸１ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−１,３−チアゾリジン−３−カルボキシレート６１ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固する。次いでＤＭＦ２.５ｍｌを添加し、続いて３,４−ジメトキシフェニル酢酸２８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１１２μｌおよびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート５４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーする。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物５６ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 1.96 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6-12.8 (m, 1H), 9.8-10.1 (m, 1H), 6.7-7.8 (m, 10H), 4.3-5.2 (m, 3H), 3.5-3.9 (m, 8H), 3.0-3.5 (m, 2H).
【０１５８】
実施例２６
Ｎ２−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル］グリシンアミド
【化６３】
2010505896.tif 000074
乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中の５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１,３−チアゾール−４−アミン７５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（３,４−ジメトキシフェニル）アセチル］−Ｎ−イソプロピルグリシン９４.１３ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ２０７.３４ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１３８.８μｌ（１０３.０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃の油浴温度で終夜撹拌する。冷却後、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、分取ＨＰＬＣにより分離する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で穏やかに加熱しながら蒸発乾固する。これにより、所望の生成物３９ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.62 分
MS (ES+): m/z = 560 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35-9.93 (m, 1H), 7.99-6.55 (m, 12H), 4.70-3.58 (m, 14H), 1.11-0.88 (m, 6H).
【０１５９】
実施例２７
２−［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド
【化６４】
2010505896.tif 000075
３−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル］酢酸１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン１０６.０８ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７８.１５μｌ（１３２.１９ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ２６６.１２ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６５℃の油浴温度で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固する。残渣をトルエンと共蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固する。高真空下で乾燥させ、所望の生成物４３ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.94 分
MS (ES+): m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.96-12.60 (m, 1H), 10.23-9.68 (m, 1H), 7.90-6.59 (m, 10H), 4.48-3.48 (m, 10H), 2.41-2.73 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 1H), 1.68-1.07 (m, 3H).
【０１６０】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ］−４−オキソブタノエート
【化６５】
2010505896.tif 000076
Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド２５０.０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸２３８.１ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ３７１.２８ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３８８.８μｌ（２８８.４６ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶液をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を合わせ、溶媒を除去する。残渣を高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物３６７ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.48 分
MS (ES+): m/z = 651 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.85-12.53 (m, 1H), 9.83-9.45 (m, 1H), 7.88-6.67 (m, 10 H), 4.63 -3.57 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 2.92-2.68 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 1.41-0.58 (m, 15H).
【０１６１】
実施例２９
３−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ］−４−オキソブタン酸
【化６６】
2010505896.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ］−４−オキソブタノエート３１４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌに溶解し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で穏やかに加熱しながら除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより分離する。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮乾固する。これにより、所望の生成物１２１.２ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.91 分
MS (ES+): m/z = 595 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.90-12.52 (m, 1H), 12.21-11.93 (br s, 1H), 9.86-9.45 (m, 1H), 7.90-6.68 (m, 10H), 4.67-4.26 (1H), 4.26-3.53 (m, 7H), 3.52-3.38 (s, 2H), 3.02-2.75 (m, 1H), 2.60-2.35 (m, 1H), 1.26-0.58 (m, 6H).
【０１６２】
実施例３０
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルブタンアミド
【化６７】
2010505896.tif 000078
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３,４−ジメトキシフェニル）ブタン酸５４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ジイソプロピルエチルアミン３０μｌ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ８０ｍｇを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、５％強度重硫酸カリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で２ｍｌに濃縮する。トリフルオロ酢酸０.３ｍｌを残渣に添加し、さらに５分後、混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。後処理に、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより反応混合物を直接分離する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物１２ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.90 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6-12.9 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 6.7-7.9 (m, 11H), 0.8-4.6 (m, 20H).
【０１６３】
実施例３１
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−｛［２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド
【化６８】
2010505896.tif 000079
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸５６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド８０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ジイソプロピルエチルアミン５０μｌ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ１２８ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより反応混合物を直接分離する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物１９ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 567 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.88 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6-12.9 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 6.7-7.9 (m, 11H), 0.8-4.6 (m, 18H).
【０１６４】
実施例３２
Ｎ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）グリシンアミド
【化６９】
2010505896.tif 000080
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−酢酸２８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中のＮ−（２,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−イソプロピルグリシンアミド６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。ヒドロキシベンゾトリアゾール２.４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、アセトニトリルおよび水のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣにより、反応混合物を直接分離する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。これにより、生成物６４ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 3.81 分.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4-12.8 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 7.2-8.2 (m, 10H), 3.7-4.7 (m, 5H), 3.3 (s, 2H), 0.9-2.4 ( m, 13H).
【０１６５】
下表の実施例は、適するＢＯＣ−保護アミン５６Ａおよび適するカルボン酸を使用して、実施例２５と同様に製造する。
【表１１】
2010505896.tif 000081
【０１６６】
Ｂ）生理的活性の評価
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の処置への適合性は、以下のアッセイ系を使用して立証できる：
インビトロの酵素アッセイ
トロンビン阻害の測定
上記で列挙した物質のトロンビン阻害を測定するために、生化学試験系を使用し、そこでは、ヒトトロンビンの酵素活性を測定するために、トロンビン基質の変換を使用する。ここで、トロンビンは、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０１６７】
試験物質を、様々な濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、ヒトトロンビン（０.０６ｎｍｏｌ／ｌ；５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解）と共に、２２℃で１５分間インキュベートする。次いで、基質（５μｍｏｌ／ｌＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より）を添加する。３０分間インキュベートした後、サンプルを波長３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍで発光を測定する。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。この試験の代表的な活性データを、下記表Ａに列挙する：
表Ａ
【表１２】
2010505896.tif 000082
【０１６８】
選択性の測定
トロンビン阻害に関して、物質の選択性を立証するために、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。Ｘａ因子（１.３ｎｍｏｌ／ｌ、Kordia より）、ＸＩａ因子（０.４ｎｍｏｌ／ｌ、Kordia より）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Sigma より）およびプラスミン（０.１μｇ／ｍｌ、Kordia より）の酵素活性の測定のために、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ−バッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７.４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、適当な基質（Ｘａ因子およびトリプシンには、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、ＸＩａ因子には、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、プラスミンには、５０μｍｏｌ／ｌ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ、Bachem より）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０１６９】
トロンビン血漿アッセイ
９６ウェルの平底プレート中、物質希釈物（水中）２０μｌを、Ｃａ−バッファー（２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ＋５６０ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＣａＣｌ２＋０.４％ＰＥＧ）中のエカリン（ecarin）(Ecarin Reagent、Sigma E-0504 より、最終濃度２０ｍＵ／ｍｌ、ウェル中の最終濃度２０ｍＵ）２０μｌと混合する。最初の上部の３つのウェルＡ１−Ａ３に、Ｃａ−バッファーのみを添加する；これらのサンプルは刺激無しの対照として役立つ。さらに、蛍光発生トロンビン基質（Bachem より、I-1120、ウェル中の最終濃度５０μＭ）２０μｌおよびクエン酸血漿（Octapharma より）２０μｌを各ウェルに添加し、混合物をよく均質化する。プレートを、３６０ｎｍ励起フィルターおよび４６５ｎｍ発光フィルターを有する Spectra fluor plus Reader で、毎分ごとに、２０分間にわたり読む。約１２分後、最大値の７０％に達したときに、ＩＣ５０値を測定する。
【０１７０】
トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム（thrombogram））
トロンボグラム（Hemker によるトロンビン生成アッセイ）に対する試験物質の効果を、インビトロで、ヒト血漿で測定する（Octaplas（登録商標）、Octapharma より）。
Hemker によるトロンビン生成アッセイでは、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem）の蛍光切断生成物の測定により決定する。これらの反応を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で実施する。反応を開始するために、Thromninoscope の試薬（ＰＰＰ試薬：３０ｐＭ組換え組織因子、２４μＭリン脂質、ＨＥＰＥＳ中）を使用する。さらに、Thromninoscope のトロンビン標準物質を使用する。そのアミド分解活性は、未知量のトロンビンを含有するサンプル中のトロンビン活性の算出に必要とされる。この試験は、製造業者（Thromninoscope BV）の説明書に従い実施する：試験物質または溶媒４μｌ、血漿７６μｌおよびＰＰＰ試薬またはトロンビン標準物質２０μｌを、５分間３７℃でインキュベートする。２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、６０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１０２ｍＭ ＣａＣｌ２中の２.５ｍＭトロンビン基質２０μｌを添加した後、トロンビン生成を１２０分間にわたり、２０秒毎に測定する。測定は、３９０／４６０ｎｍフィルター対およびディスペンサーを備えた Thermo Electron の蛍光光度計 (Fluoroskan Ascent）を使用して実施する。
【０１７１】
Thromninoscope ソフトウエアを使用して、トロンボグラムを算出し、図表化する。算出されるのは、以下のパラメーターである：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン生成能）およびスタートテール（start tail）。
【０１７２】
抗凝固活性の測定
試験物質の抗凝固活性を、インビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で、血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、１５分間約４０００ｇで遠心分離する。上清をピペットで取る。
【０１７３】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Neoplastin（登録商標）、Boehringer Mannheim より、または、Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、３７℃で、３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始し、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０１７４】
トロンビン時間（ＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Thrombin Reagent、Roche より）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、Thrombin Reagent の添加により凝固を開始し、凝固が起こる時間を測定する。トロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０１７５】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Roche のＰＴＴ試薬）を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびＰＴＴ試薬（Cephalin、Kaolin）と、３７℃で３分間インキュベートする。次いで、２５ｍＭ ＣａＣｌ２の添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。ＡＰＴＴを倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０１７６】
トロンボエラストグラフィー（トロンボエラストグラム（thromboelastogram）)
Pentapharm のトロンボエラストグラフＲＯＴＥＭおよびその付属物、カップおよびピンを利用して、トロンボエラストグラフィーを実施する。測定は、事前に Sarstedt 社のクエン酸ナトリウムモノヴェット（monovettes）に採取した全血で実施する。モノヴェット中の血液を、シェーカーを使用して動かし続け、３７℃で３０分間、予めインキュベートする。測定のために、２００ｍＭ原液（０.９％ＮａＣｌで希釈）に由来するＣａＣｌ２溶液２０μｌを、先ず、カップに加える（最終濃度１２.５ｍＭ）。物質または溶媒３.２μｌを添加する。全血３００μｌの添加により測定を開始する。添加後、ピペットのチップを使用して、気泡を生成させずに、混合物を短時間ピペットに吸い上げ、再度放出する。測定を２.５時間かけて実施するか、または、線維素溶解が起こったら停止する。評価のために、以下のパラメーターを測定する：ＣＴ（凝固時間／［秒］）、ＣＦＴ（凝固形成時間／［秒］）、ＭＣＦ（最大血餅硬度／［ｍｍ］）およびアルファ角［°］。これらの測定事項を３秒毎に測定し、ｙ軸にＭＣＦ［ｍｍ］、ｘ軸に時間［秒］をとって図表化する。
【０１７７】
動静脈シャントおよび出血のモデル（組合せモデルのラット）
体重３００−３５０ｇの絶食している雄のラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）を、イナクチン（１５０−１８０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔する。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 に記載された方法に従い、動静脈シャント中で、トロンビン形成を開始する。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。１０ｃｍの長さのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。血栓形成性表面を形成させるために、中央で、このポリエチレンチューブを、ループの形態に並んだ粗いナイロン糸を含有する別の長さ３ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）に連結する。体外循環を１５分間維持する。次いで、シャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸をすぐに秤量する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定する。
【０１７８】
出血時間を測定するために、シャント循環を開けた直後に、ラットの尾の先端をカミソリの刃で３ｍｍ切り取る。次いで、その尾を、生理食塩水中、３７℃の温度で維持し、傷口からの出血を１５分間にわたり観察する。測定するのは、出血が少なくとも３０秒間止まるまでの時間（初期出血時間）、１５分間にわたる総出血時間（累積的出血時間）、および、回収したヘモグロビンの光度定量による、定量的血液喪失量である。
【０１７９】
体外循環を設置し、尾の先端を切断する前に、試験物質を、覚醒している動物に、単回ボーラスとして、または、後続の連続的注入を伴うボーラスとして、反対側の頸静脈を介して静脈内に、または、咽頭チューブを使用して経口で投与する。
【０１８０】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。
【０１８１】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサンタンガム）(FMC, USA より）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで撹拌する。
【０１８２】
静脈内投与用の液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、加熱滅菌した点滴ボトルに無菌条件下で分配する。後者を点滴ストッパーおよびトリムキャップで閉じる。
【国際調査報告】
2010505896.tif 000091
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2010505896.tif 000093
2010505896.tif 000094
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