(57)【要約】  Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義したとおりである、式Ｉの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である。2010535155.tif 000178
2010535155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステル：
【化１】
2010535155.tif 000133
［式中、
Ｒ2は、Ｒ20で置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基であり：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルの−（Ｃ1〜6）アルキル部分は、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環であるか、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環である］。
【請求項２】
Ｒ2がＨｅｔであり、Ｈｅｔが、１または２個のＮヘテロ原子を含む５または６員の芳香族のヘテロ環であり、Ｈｅｔが、１または２個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、式：
【化２】
2010535155.tif 000134
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、１または２個のＲ20置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルであり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、式：
【化３】
2010535155.tif 000135
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ20が、以下から選択され：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、Ｒ8が、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9が、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、およびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ20が、以下から選択され：
ｂ）Ｈｅｔとして定義したとおりであるＲ7であり；Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）Ｈｅｔ
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7であり、
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；ならびに
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8が、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9が、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ20が、以下から選択され：
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル；
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔから選択される、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ20が、以下から選択され：
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔが、以下のように定義され：
【化４】
2010535155.tif 000136
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；および
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
Ｈｅｔが、以下のように定義され：
【化５】
2010535155.tif 000137
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔから選択され；
Ｈｅｔが、以下のように定義される、
【化６】
2010535155.tif 000138
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルである、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、１−メチルエチルまたはシクロブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が１−メチルエチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれが、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が、フルオロ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が
【化７】
2010535155.tif 000139
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6が、ハロ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ1〜4）ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、Ｒ20で置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20が、以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基であり：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、Ｒ8が、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9が、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔがそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6が、（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれが、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔが、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環であるか、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環である、
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくはエステル。
【請求項２０】
式：
【化８】
2010535155.tif 000140
を有しており、Ｒ20、Ｒ5およびＲ6が、
【化９】
2010535155.tif 000141
【化１０】
2010535155.tif 000142
【化１１】
2010535155.tif 000143
【化１２】
2010535155.tif 000144
【化１３】
2010535155.tif 000145
【化１４】
2010535155.tif 000146
【化１５】
2010535155.tif 000147
【化１６】
2010535155.tif 000148
【化１７】
2010535155.tif 000149
【化１８】
2010535155.tif 000150
【化１９】
2010535155.tif 000151
【化２０】
2010535155.tif 000152
【化２１】
2010535155.tif 000153
【化２２】
2010535155.tif 000154
【化２３】
2010535155.tif 000155
【化２４】
2010535155.tif 000156
【化２５】
2010535155.tif 000157
【化２６】
2010535155.tif 000158
【化２７】
2010535155.tif 000159
【化２８】
2010535155.tif 000160
【化２９】
2010535155.tif 000161
【化３０】
2010535155.tif 000162
【化３１】
2010535155.tif 000163
【化３２】
2010535155.tif 000164
として定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化３３】
2010535155.tif 000165
を有しており、Ｘ、Ｒ5およびＲ6が、
【化３４】
2010535155.tif 000166
【化３５】
2010535155.tif 000167
【化３６】
2010535155.tif 000168
として定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化３７】
2010535155.tif 000169
を有しており、Ｒ20、Ｒ5およびＲ6が、
【化３８】
2010535155.tif 000170
【化３９】
2010535155.tif 000171
【化４０】
2010535155.tif 000172
【化４１】
2010535155.tif 000173
【化４２】
2010535155.tif 000174
【化４３】
2010535155.tif 000175
【化４４】
2010535155.tif 000176
【化４５】
2010535155.tif 000177
として定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
医薬品としての、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
抗ウイルス剤がリバビリンおよびアマンタジンから選択される、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
抗ウイルス剤が他の抗ＨＣＶ剤である、請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
他の抗ＨＣＶ剤が、α−、β−、δ−、γ−、およびω−インターフェロンから選択される免疫調節剤である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
他の抗ＨＣＶ剤が、ＨＣＶポリメラーゼの別の阻害剤である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
他の抗ＨＣＶ剤がＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
他の抗ＨＣＶ剤が、ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼおよびＨＣＶ  ＩＲＥＳから選択される標的を阻害する薬剤である、請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、請求項２４から３２までのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはエステル、または請求項２４から３２までのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法。
【請求項３５】
哺乳動物に、治療上有効な量の、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤との組合せ；または請求項２４から３２までのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法。
【請求項３６】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項３７】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する医薬品を製造するための、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項３８】
請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するために有効な組成物と；Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するために組成物を使用することができることを示す表示を含むパッケージング材料とを含む製品。
【請求項３９】
ウイルスを、有効量の請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくはエステルに、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で曝すことを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、本明細書中に参照により組み込まれている２００７年８月３日出願の米国出願第６０／９５３８２０号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。詳細には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの新規阻害剤、そのような化合物を含む薬剤組成物、およびＨＣＶ感染症の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界中で少なくとも１億３千万人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定されている。急性ＨＣＶ感染症は、その高い件数が慢性感染症へと進行し、一部の感染した個体では、慢性感染症は硬変および肝細胞癌などの重篤な肝疾患をもたらす。
【０００４】
現在、慢性Ｃ型肝炎感染症の標準治療は、リバビリンと組み合わせたｐｅｇ化インターフェロン−αの投与を含む。しかし、この治療は、多くの感染した患者においてＨＣＶ  ＲＮＡを検出不可能なレベルまで減少させることに有効でなく、しばしば、発熱および他のインフルエンザ様症状、鬱病、血小板減少症ならびに溶血性貧血などの耐えられない副作用に関連している。さらに、一部のＨＣＶに感染した患者では、この治療を禁忌とする状態が共存している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の代替治療の必要性が存在する。この必要性に取り組む１つの可能な戦略は、ウイルス複製に必須のウイルスまたは宿主細胞要素を失活させる有効な抗ウイルス剤の開発である。
【０００６】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属中の、外被プラス鎖ＲＮＡウイルスである。単鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００個のヌクレオチドであり、５’および３’非翻訳領域が隣接する単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。ＨＣＶ５’非翻訳領域は、長さが３４１個のヌクレオチドであり、キャップ非依存性翻訳開始の内部リボソーム侵入部位として機能する。オープンリーディングフレームは、複数の部位で細胞およびウイルスのプロテアーゼによって切断されて成熟した構造および非構造（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）タンパク質を生じる、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている。ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＮＳ２−ＮＳ３の接合部で切断する一方で、ウイルスＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３の下流、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの切断部位での切断を媒介する。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ４Ａタンパク質は、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼの構成成分膜局在化も支援し得る。ＮＳ４ＢおよびＮＳ５Ａリンタンパク質も恐らくレプリカーゼの構成成分であるが、それらの具体的な役割は知られていない。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性を保有するＨＣＶレプリカーゼの伸長サブユニットである。
【０００７】
新規および具体的な抗ＨＣＶ治療の開発は優先度が高く、複製に必須のウイルス特異的機能が薬剤開発の最も魅力的な標的である。哺乳動物中にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが存在しないこと、およびこの酵素がウイルス複製に必須であると考えられていることは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが抗ＨＣＶ治療の理想的な標的であることを示唆している。ＮＳ５Ｂ活性を破壊する突然変異が、チンパンジーモデルにおいてＲＮＡの感染力を消滅させることが最近実証された（Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．；Ｍｉｈａｌｉｋ，Ｋ．；Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．；２０００；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７４：２０４６〜２０５１）。
【０００８】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの２−アミノ−５−オキシ−安息香酸阻害剤は、ＷＯ２００７／０８７７１７に記載されている。詳細には、本発明による化合物は、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによる、特にＨＣＶによってコードされている酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ合成を阻害する。しかし、本発明の阻害剤は、その対応する非フッ化類似体と比較した、特に以下のものを含めた驚くべき利点のうちの少なくとも１つを示すという点で、ＷＯ２００７／０８７７１７に記載のものとは異なる：
・細胞に基づいたＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイにおける予想外に良好な活性；または
・改善された薬物代謝。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＨＣＶポリメラーゼに対して良好から非常に良好な阻害活性、および／またはその対応する非フッ化類似体と比較した以下の驚くべき利点のうちの少なくとも１つを有する、新規な一連の化合物を提供する：
・細胞に基づいたＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイにおける予想外に良好な活性；または
・改善された薬物代謝。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、以下の説明および例から、当業者が思い付くであろう。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルを提供する：
【化１】
2010535155.tif 000003
［式中、
Ｒ2は、Ｒ20で任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基であり：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキル−であり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルの−（Ｃ1〜6）アルキル部分は、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、およびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−およびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ6は、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環であるか、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環である］。
【００１１】
本発明による化合物は、一般に、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性を示す。詳細には、本発明による化合物は、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによる、特にＨＣＶによってコードされている酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ合成を阻害する。さらに、本発明による化合物は、その対応する非フッ化類似体と比較した以下の驚くべき利点のうちの少なくとも１つを示す：
・細胞に基づいたＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイにおける予想外に良好な活性；または
・改善された薬物代謝。
【００１２】
本発明の別の態様は、その対応する非フッ化類似体と比較して以下の利点のうちの少なくとも１つを示す、式（Ｉ）の化合物を提供する：
・細胞に基づいたＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイにおける予想外に良好な活性；および／または
・改善された第Ｉ相代謝安定性（ＨＬＭ）。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを、医薬品として提供する。
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。
本態様の一実施形態によれば、本発明による薬剤組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【００１４】
本発明はまた、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、本明細書中に上述した薬剤組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩もしくはエステル、または本明細書中に上述したその組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳動物に、治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤との組合せ；またはその組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を含む。
【００１７】
また、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用も、本発明の範囲内にある。
【００１８】
本発明の別の態様は、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するために有効な組成物と；Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するために組成物を使用することができることを示す表示を含むパッケージング材料とを含む製品に言及し；組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、ウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはエステル、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下に曝すことを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
本発明の範囲には、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはエステルの使用が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する以下の定義が適用される。
本明細書中で使用する用語「置換基」とは、別段に指定しない限りは、分子の一部分またはその断片を形成し得る炭素原子、ヘテロ原子または任意の他の原子と結合していてもよく、置換されていない場合は少なくとも１つの水素原子と結合している、原子、ラジカルまたは基を意味することを意図する。特定の分子またはその断片のコンテキストで企図される置換基は、当業者に理解されるものなどの化学的に安定した化合物を生じさせるものである。
【００２２】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）アルキル」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状の直鎖または分枝鎖状のアルキルラジカルを意味することを意図する。「（Ｃ1〜6）アルキル」には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。略記Ｍｅはメチル基を示し；Ｅｔはエチル基を示し、Ｐｒはプロピル基を示し、ｉＰｒは１−メチルエチル基を示し、Ｂｕはブチル基を示し、ｔＢｕは１，１−ジメチルエチル基を示す。
【００２３】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）アルキレン」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状の直鎖または分枝鎖状の二価アルキルラジカルを意味することを意図する。「（Ｃ1〜6）アルキレン」には、それだけには限定されないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化２】
2010535155.tif 000004
が含まれる。
【００２４】
本明細書中で使用する、ｍが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ3〜m）シクロアルキル」とは、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することを意図し、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用する、ｎおよびｍがどちらも整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ3〜m）シクロアルキル−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義した３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキルラジカルで置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチルおよび２−シクロヘキシルエチルが含まれる。（Ｃ3〜m）シクロアルキル−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、シクロアルキルまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「アリール」とは、６個の炭素原子を含む炭素環芳香族の単環基を意味することを意図し、これは、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環基とさらに縮合していてもよい。アリールには、それだけには限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義したアリールラジカルで置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、アリールまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００２８】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「Ｈｅｔ」とは、別段に指定しない限りは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環を意味することを意図する。Ｈｅｔ基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、任意の炭素原子またはそのヘテロ原子と結合していてもよく、そうでない場合は水素原子を保有していると理解される。
【００２９】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、別段に指定しない限りは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義したＨｅｔ置換基で置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、キノリニルプロピルなどが含まれる。Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、Ｈｅｔまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮを意味することを意図する。
【００３１】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「ヘテロ環」とは、別段に指定しない限りは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環；またはそれから水素原子を除去することによって誘導される一価ラジカルを意味することを意図する。そのようなヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピラジンおよびピリミジン、ならびにその飽和、不飽和および芳香族誘導体が含まれる。
【００３２】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「ヘテロ多環」とは、別段に指定しない限りは、炭素環、ヘテロ環もしくは任意の他の環を含めた１つもしくは複数の他の環と縮合した上記定義したヘテロ環；またはそれから水素原子を除去することによって誘導される一価ラジカルを意味することを意図する。そのようなヘテロ多環の例には、それだけには限定されないが、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、およびナフチリジンが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味することを意図する。
【００３４】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）ハロアルキル」とは、１つまたは複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味することを意図する。（Ｃ1〜n）ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。
【００３５】
本明細書中で互換性があるように使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキル」または「（Ｃ1〜n）アルコキシ」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルとさらに結合した酸素原子を意味することを意図する。−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキルの例には、それだけには限定されないが、メトキシ（ＣＨ3Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−）、プロポキシ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、１−メチルエトキシ（ｉｓｏ−プロポキシ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｏ−）および１，１−ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ−）が含まれる。−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルが置換されている場合は、その（Ｃ1〜n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
【００３６】
本明細書中で互換性があるように使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキル」または「（Ｃ1〜n）アルキルチオ」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルとさらに結合した硫黄原子を意味することを意図する。−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキルの例には、それだけには限定されないが、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ3ＣＨ2Ｓ−）、プロピルチオ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−）、１−メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）および１，１−ジメチルエチルチオ（ｔｅｒｔ−ブチルチオ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｓ−）が含まれる。−ＳＯ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルまたは−ＳＯ2−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルなどの−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルまたはその酸化誘導体が置換されている場合、それぞれはその（Ｃ1〜n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合した酸素原子（＝Ｏ）を意味することを意図する。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「チオキソ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合した硫黄原子（＝Ｓ）を意味することを意図する。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「イミノ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合したＮＨ基（＝ＮＨ）を意味することを意図する。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「シアノ」または「ＣＮ」とは、三重結合によって炭素原子と結合した窒素原子（Ｃ≡Ｎ）を意味することを意図する。
【００４１】
本明細書中で使用する用語「ＣＯＯＨ」とは、カルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）を意味することを意図する。当業者には、カルボキシル基は官能基等価物によって置換されていてもよいことが周知である。本発明で企図されるそのような官能基等価物の例には、それだけには限定されないが、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、Ｎ−アシルスルファミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2ＮＲ2）、およびＮ−アシルスルホンアミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）が含まれる。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「官能基等価物」とは、同様の電子、ハイブリダイゼーションまたは結合特性を有する別の原子または基を置き換え得る原子または基を意味することを意図する。
【００４３】
以下の表示
【化３】
2010535155.tif 000005
は、部分式中で、定義したように分子の残りの部分と連結している結合を示すために使用する。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「その塩」とは、本発明による化合物の任意の酸および／または塩基付加塩を意味することを意図し、それだけには限定されないが、製薬上許容されるその塩が含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合っており、一般に水または油に可溶性または分散可能であり、その意図した使用に有効である、本発明による化合物の塩を意味することを意図する。この用語には、製薬上許容される酸付加塩および製薬上許容される塩基付加塩が含まれる。適切な塩のリストは、たとえば、本明細書中に参照により組み込まれているＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９ページ中に見つかる。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的または他の様式で望ましくないわけではない、それだけには限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含めた無機酸、およびそれだけには限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含めた有機酸を用いて形成した塩を意味することを意図する。
【００４７】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的または他の様式で望ましくないわけではない、それだけには限定されないが、アンモニアを含めた無機塩基を用いて形成した塩、またはアンモニウムもしくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩を意味することを意図する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機無毒性塩基に由来する塩には、それだけには限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、第四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。特に好ましい有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「そのエステル」とは、分子の−ＣＯＯＨ置換基のうちの任意のものが−ＣＯＯＲ置換基によって置き換えられており、エステルのＲ部分が安定したエステル部分を形成する任意の炭素含有基である、本発明による化合物の任意のエステルを意味することを意図し、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルが含まれ、これらのそれぞれは、任意選択でさらに置換されている。用語「そのエステル」には、それだけには限定されないが、その製薬上許容されるエステルが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容されるエステル」とは、分子のＣＯＯＨ置換基のうちの任意のものが−ＣＯＯＲ置換基によって置き換えられており、エステルのＲ部分が、アルキル（それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチルを含む）；アルコキシアルキル（それだけには限定されないがメトキシメチルを含む）；アシルオキシアルキル（それだけには限定されないがアセトキシメチルを含む）；アリールアルキル（それだけには限定されないがベンジルを含む）；アリールオキシアルキル（それだけには限定されないがフェノキシメチルを含む）；およびハロゲン、（Ｃ1〜4）アルキルまたは（Ｃ1〜4）アルコキシで任意選択で置換されているアリール（それだけには限定されないがフェニル）から選択される、本発明による化合物のエステルを意味することを意図する。他の適切なエステルは、本明細書中に参照により組み込まれているプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）中に見つけることができる。そのような製薬上許容されるエステルは、通常、哺乳動物内に注射した際にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解され、本発明による化合物の酸形態に変換される。上述のエステルに関して、別段に指定しない限りは、存在する任意のアルキル部分は、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、好ましくはフェニル基を含む。詳細には、エステルは、（Ｃ1〜16）アルキルエステル、未置換のベンジルエステルまたは少なくとも１つのハロゲン、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルであり得る。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「哺乳動物」には、ヒト、およびＣ型肝炎ウイルスによる感染症に感受性のある非ヒト哺乳動物が包含されることを意図する。非ヒト哺乳動物には、それだけには限定されないが、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜、ならびに非家畜が含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「治療」とは、Ｃ型肝炎疾患の症状を緩和もしくは排除する、および／または患者中のウイルス量を減少するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味することを意図する。用語「治療」にはまた、個体がウイルスに曝露した後であるが、疾患の症状が出現する前および／または血液中にウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を予防するためおよび／または血液中で検出可能なレベルに達することを予防するために、本発明による化合物または組成物を投与することも包含される。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「抗ウイルス剤」とは、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤を意味することを意図し、それだけには限定されないが、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。
【００５３】
用語「治療上有効な量」とは、それを必要としている患者に投与した場合に、化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害の治療をもたらすために十分である、本発明による化合物の量を意味する。そのような量は、組織系、または研究者もしくは臨床家が追及している患者において生物学的または医学的応答を誘発するために十分である。治療上有効な量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用する組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の期間、治療する疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、ならびに患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食習慣などのに応じて変動する。そのような治療上有効な量は、当業者が、自身の知識、最新技術、および本開示を考慮して、日常的に決定することができる。
【００５４】
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態では、本発明による式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2010535155.tif 000006
基および置換基を詳述する。
【００５５】
Ｒ2：
Ｒ2−Ａ：一実施形態では、Ｒ2はＨｅｔであり、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環、またはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の二環状ヘテロ多環であり；Ｈｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５６】
Ｒ2−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ2はＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１または２個のＮヘテロ原子を含む５または６員の芳香族のヘテロ環であり、Ｈｅｔは、１または２個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５７】
Ｒ2−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式：
【化５】
2010535155.tif 000007
から選択されるＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１〜２個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５８】
Ｒ2−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化６】
2010535155.tif 000008
のＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１〜２個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５９】
Ｒ2−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化７】
2010535155.tif 000009
の基であり、Ｒ21は、以下のように定義される。
【００６０】
Ｒ21−Ａ：本実施形態では、Ｒ21は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択される。
Ｒ21−Ｂ：本実施形態では、Ｒ21は、ハロ、（Ｃ1〜6）ハロアルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択される。
Ｒ21−Ｃ：本実施形態では、Ｒ21は、Ｂｒ、シクロプロピル、ＣＦ3およびＣＨＦ2から選択される。
Ｒ21−Ｄ：本実施形態では、Ｒ21は、ＣＨＦ2またはＣＦ3である。
Ｒ21−Ｅ：本実施形態では、Ｒ21はＣＦ3である。
【００６１】
本明細書中に記載するＲ21の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ20、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６２】
Ｒ2−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化８】
2010535155.tif 000010
の基であり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６３】
Ｒ2−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ2は、１〜３個のＲ20置換基で任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
Ｒ2−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ2は、１または２個のＲ20置換基で任意選択で置換されているナフチルまたはフェニルであり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６４】
Ｒ2−Ｉ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化９】
2010535155.tif 000011
の基であり、Ｒ21およびＲ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６５】
Ｒ2−Ｊ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１０】
2010535155.tif 000012
の基であり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６６】
Ｒ2−Ｋ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式の群：
【化１１】
2010535155.tif 000013
から選択され、Ｒ2は、１または２個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６７】
Ｒ2−Ｌ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式の群：
【化１２】
2010535155.tif 000014
から選択され、Ｒ2は、１または２個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】
Ｒ2−Ｍ：別の実施形態では、Ｒ2は、式の群：
【化１３】
2010535155.tif 000015
から選択され、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６９】
Ｒ2−Ｎ：別の実施形態では、Ｒ2は、１〜５個のＲ20置換基で任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７０】
本明細書中に記載するＲ2の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ20、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７１】
Ｒ20−Ａ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびＨｅｔから選択されから選択されるＲ7であり；
Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７２】
Ｒ20−Ｂ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；ならびに
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル；
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔから選択される。
【００７３】
Ｒ20−Ｃ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化１４】
2010535155.tif 000016
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；および
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化１５】
2010535155.tif 000017
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔから選択され；
Ｈｅｔは、以下のように定義される：
【化１６】
2010535155.tif 000018
【００７４】
Ｒ20−Ｄ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）
【化１７】
2010535155.tif 000019
として定義されるＨｅｔ；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化１８】
2010535155.tif 000020
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；および
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化１９】
2010535155.tif 000021
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔから選択され；
Ｈｅｔは、以下のように定義される：
【化２０】
2010535155.tif 000022
【００７５】
Ｒ20−Ｅ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）Ｈｅｔとして定義したとおりであるＲ7であり、Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）Ｈｅｔ
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7であり、
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている。
【００７６】
Ｒ20−Ｆ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔは、−ＣＨ3からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化２１】
2010535155.tif 000023
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）Ｆ、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2；および
ｉｉ）−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
Ｈｅｔは、以下のように定義され：
【化２２】
2010535155.tif 000024
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9は、各々独立して、−ＣＨ3、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＣＨ3からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔから選択され；
Ｈｅｔは、以下のように定義される。
【化２３】
2010535155.tif 000025
【００７７】
Ｒ20−Ｇ：さらに別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7であり、Ｒ7は、以下のように定義され：
【化２４】
2010535155.tif 000026
Ｒ7は、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔは、以下から選択され：
【化２５】
2010535155.tif 000027
Ｈｅｔは、ハロ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々Ｈであり；
Ｒ9は、各々独立して、以下から選択され：
【化２６】
2010535155.tif 000028
Ｒ9は、ハロおよび（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７８】
Ｒ20−Ｈ：さらに別の実施形態では、Ｒ20は、以下の式の群から選択される。
【化２７】
2010535155.tif 000029
【００７９】
【化２８】
2010535155.tif 000030
【００８０】
【化２９】
2010535155.tif 000031
【００８１】
Ｒ20−Ｉ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、およびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００８２】
Ｒ20−Ｊ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルの−（Ｃ1〜6）アルキル部分は、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており、
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、およびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００８３】
本明細書中に記載するＲ20の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ2、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００８４】
Ｒ5：
Ｒ5−Ａ：一実施形態では、Ｒ5は、Ｈまたは（Ｃ1〜6）アルキルであり、（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている。
【００８５】
Ｒ5−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜4）アルキルから選択され、（Ｃ1〜4）アルキルは、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００８６】
Ｒ5−Ｃ：さらに別の実施形態では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、
【化３０】
2010535155.tif 000032
から選択される。
【００８７】
Ｒ5−Ｄ：さらに別の実施形態では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピルまたは１−メチルエチルである。
Ｒ5−Ｅ：さらなる実施形態では、Ｒ5は、１−メチルエチルである。
【００８８】
Ｒ5−Ｆ：一代替実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔである。
【００８９】
Ｒ5−Ｇ：別の代替実施形態では、Ｒ5は、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和ヘテロ環であり、ヘテロ環は、（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９０】
Ｒ5−Ｈ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、ＯおよびＮそれぞれ独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環であり、ヘテロ環は、ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９１】
Ｒ5−Ｉ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、
【化３１】
2010535155.tif 000033
である。
【００９２】
Ｒ5−Ｊ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルである。
Ｒ5−Ｋ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、１−メチルエチルまたはシクロブチルである。
【００９３】
Ｒ5−Ｌ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、１−メチルエチル、シクロブチルまたは
【化３２】
2010535155.tif 000034
である。
【００９４】
Ｒ5−Ｍ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、およびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９５】
Ｒ5−Ｎ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９６】
本明細書中に記載するＲ5の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ2、Ｒ20およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００９７】
Ｒ6：
Ｒ6−Ａ：一実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ5〜7）シクロアルキルから選択され、（Ｃ5〜7）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９８】
Ｒ6−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ6は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９９】
Ｒ6−Ｃ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、フルオロ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているシクロヘキシルである。
【０１００】
Ｒ6−Ｄ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、以下から選択される：
【化３３】
2010535155.tif 000035
【０１０１】
Ｒ6−Ｅ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、
【化３４】
2010535155.tif 000036
である。
【０１０２】
Ｒ6−Ｆ：一代替実施形態では、Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているアリールである。
【０１０３】
Ｒ6−Ｇ：別の代替実施形態では、Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ1〜4）ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【０１０４】
Ｒ6−Ｈ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ3からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
【０１０５】
Ｒ6−Ｉ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、以下から選択される：
【化３５】
2010535155.tif 000037
【０１０６】
Ｒ6−Ｊ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、以下から選択される：
【化３６】
2010535155.tif 000038
【０１０７】
Ｒ6−Ｋ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている。
【０１０８】
Ｒ6−Ｌ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている。
【０１０９】
本明細書中に記載するＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ2、Ｒ20およびＲ5の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【０１１０】
本発明の好ましい亜属の実施形態の例を以下の表に記載し、それぞれの実施形態のそれぞれの置換基は、上記した定義に従って定義される：
【表１】
2010535155.tif 000039
【０１１１】
2010535155.tif 000040
【０１１２】
2010535155.tif 000041
【０１１３】
2010535155.tif 000042
【０１１４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、
Ｒ2が、Ｒ20で任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基であり：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、およびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、およびＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ6が、（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
（Ｃ5〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または、可能な限りは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環である、
式（Ｉ）による化合物、またはその塩もしくはエステルである。
【０１１５】
本発明の最も好ましい化合物の例は、以下の表１、２および３に記載のそれぞれの化合物である。
【０１１６】
一般に、具体的な立体化学または異性体を化合物名または構造中で具体的に指定しない限りは、すべての互変異性体および異性体ならびにその混合物、たとえば、個々の幾何異性体、立体異性体、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または化学構造もしくは化合物の前述の形態のうちの任意のものの混合物が意図される。
【０１１７】
化合物の生物活性および薬理活性が化合物の立体化学に感受性があることは、当分野で周知である。したがって、たとえば、鏡像異性体はしばしば、代謝、タンパク質結合などを含めた薬物動態学特性、および示される活性の種類、活性の度合、毒性などを含めた薬理学的特性の差異を含めた、著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者には、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体と比較して濃縮されている場合、または他方の鏡像異性体から分離した場合に、より高い活性を有するまたは有益な効果を示し得ることが理解されよう。さらに、当業者は、本開示および当分野の知識から、どのように本発明の化合物の鏡像異性体を分離、濃縮、または選択的に調製するかを知っているであろう。
【０１１８】
純粋な立体異性体、たとえば鏡像異性体およびジアステレオマー、または所望の鏡像体過剰率（ｅｅ）もしくは鏡像異性純度の混合物の調製は、当業者に知られている（ａ）鏡像異性体の分離もしくは分割または（ｂ）エナンチオ選択的合成の多数の方法のうちの、１つもしくは複数またはその組合せによって達成される。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存し、たとえば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を用いた分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的および非酵素的速度論的分割、または自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、本明細書中に参照により組み込まれている、キラル分離技術：実用的な手法（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）（第２版）、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０００；Ｔ．Ｅ．ＢｅｅｓｌｅｙおよびＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９；ならびにＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ、クロマトグラフィーによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｔａｐｈｙ）、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００に開示されている。さらに、鏡像体過剰率または純度を定量するため、たとえば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、またはＮＭＲ、および絶対的立体配置およびコンホメーションを割り当てるため、たとえば、ＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析、またはＮＭＲの、同様に周知の方法が存在する。
【０１１９】
本発明による化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤であり、したがって、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製を阻害するために使用し得る。
【０１２０】
本発明による化合物はまた、実験用試薬または研究試薬としても使用し得る。たとえば、本発明の化合物は、それだけには限定されないが、代用細胞に基づいたアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏウイルス複製アッセイを含めたアッセイを検証するための陽性対照として使用し得る。
【０１２１】
本発明による化合物はまた、それだけには限定されないが、ポリメラーゼの作用機構、様々な条件下でポリメラーゼによって受けるコンホメーション変更、およびポリメラーゼと結合するまたは他の様式で相互作用する部分との相互作用を含めた、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼを研究するためのプローブとしても使用し得る。
【０１２２】
プローブとして使用する本発明の化合物は、それを検出、測定および定量することができるように化合物の直接または間接的な認識を可能にする標識で標識し得る。本発明の化合物で使用することが企図される標識には、それだけには限定されないが、蛍光標識、化学発光標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位体、親和性タグおよび光反応基が含まれる。
【０１２３】
プローブとして使用する本発明の化合物はまた、受容体に対するその強力な親和性を用いて、溶液から、リガンドが結合している部分を抽出することができる、親和性タグで標識してもよい。親和性タグには、それだけには限定されないが、ビオチンもしくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分または特定の抗体によって認識可能な定義されたエピトープが含まれる。
【０１２４】
さらに、プローブとして使用する本発明の化合物は、光によって活性化させた際に、不活性基からフリーラジカルなどの活性種へと変換される光反応基で標識し得る。光反応基には、それだけには限定されないが、ベンゾフェノンおよびアジド基などの光親和性標識が含まれる。
【０１２５】
さらに、本発明による化合物は、物質のウイルス汚染を処理または防止するために使用して、そのような物質（たとえば、血液、組織、手術の器具および衣類、実験室の器具および衣類、ならびに血液採取装置および材料）と接触する実験室または医療従事者もしくは患者のウイルス感染の危険性を減少させ得る。
【０１２６】
薬剤組成物
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の慣用の無毒性の製薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬剤組成物として投与し得る。組成物の具体的な製剤化は、化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路ならびに標準製薬実施によって決定される。本発明による薬剤組成物は、経口または全身投与し得る。
【０１２７】
経口投与には、化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルは、それだけには限定されないが、水性懸濁液および液剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシルまたは錠剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形へと製剤化することができる。全身投与には、それだけには限定されないが、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内注射またはインフュージョン技術による投与が含まれ、製薬上許容される無菌的水性ビヒクル中の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
【０１２８】
製薬上許容される担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤および添加剤、ならびに様々な投与様式のための薬剤組成物を製剤化する方法は、当業者に周知であり、本明細書中に参照により組み込まれている、レミントン：製薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５；ならびにＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ、Ｎ．Ｇ．ＰｏｐｏｖｉｓｈおよびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ、製薬剤形および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第８版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４などの製薬学の文献に記載されている。
【０１２９】
投与する用量は、それだけには限定されないが、用いる具体的な化合物の活性および薬力学的特徴ならびにその投与の様式、時間および経路；レシピエントの年齢、食習慣、性別、体重および全体的な健康状態；症状の性質および程度；感染症の重篤度および経過；同時治療の種類；治療の頻度；所望する効果；治療を行う医師の判断を含めた、既知の要素に依存して変動する。一般に、化合物は、最も望ましくは、一般に、有害または有毒な副作用をまったく引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果をもたらす用量レベルで投与する。
【０１３０】
活性成分の１日用量は、体重１キログラムあたり約０．０１〜約２００ミリグラムであると予測することができ、好ましい用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。典型的には、本発明の薬剤組成物は、１日に約１〜約５回、またはその代わりに持続注入として投与する。そのような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１３１】
組合せ療法
本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と同時投与する、組合せ療法が企図される。追加の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて単一の剤形を作製し得る。あるいは、これらの追加の薬剤は、多回投与形態の一部として、別々に、同時にまたは逐次的に投与し得る。
【０１３２】
本発明の薬剤組成物が、本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤との組合せとを含む場合、化合物および追加の薬剤はどちらも、単独療法レジメンで通常投与する用量の、約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで存在しているべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス剤または薬剤との間で相乗的な相互作用が存在する場合、組合せ中の活性薬剤の任意またはすべての用量を、単独療法レジメンで通常投与する用量と比較して減少させ得る。
【０１３３】
そのような組合せ療法で使用することが企図される抗ウイルス剤には、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれ、それだけには限定されないが、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。そのような薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【０１３４】
他の抗ＨＣＶ剤には、Ｃ型肝炎に関連する症状または疾患の進行を減少または予防するために有効な薬剤が含まれる。そのような薬剤には、それだけには限定されないが、免疫調節剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、他のＨＣＶポリメラーゼの阻害剤、ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤および他の抗ＨＣＶ剤が含まれ、それだけには限定されないが、リバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンが含まれる。
【０１３５】
免疫調節剤には、哺乳動物において免疫系応答を増強または強化するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。免疫調節剤には、それだけには限定されないが、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、たとえばＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロン、ｐｅｇ化インターフェロンおよび、それだけには限定されないが、それだけには限定されないがヒトアルブミンを含めた他のタンパク質とコンジュゲートしたインターフェロンを含めたコンジュゲートインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンとは、天然および合成によって生成したクラスＩインターフェロンをどちらも含めた、すべてＩ型受容体と結合するインターフェロンの群であり、クラスＩＩインターフェロンは、すべてＩＩ型受容体と結合する。クラスＩインターフェロンの例には、それだけには限定されないが、α−、β−、δ−、ω−、およびτ−インターフェロンが含まれ、クラスＩＩインターフェロンの例には、それだけには限定されないが、γ−インターフェロンが含まれる。
【０１３６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、それだけには限定されないが、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（すべてＢＭＳ）、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（すべてＥｎａｎｔａ）、ＷＯ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ０１／８１３２５、ＷＯ０２／０８１８７、ＷＯ０２／０８１９８、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／０８２５６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０３／０６２２２８、ＷＯ０３／０６２２６５、ＷＯ２００５／０２１５８４、ＷＯ２００５／０３０７９６、ＷＯ２００５／０５８８２１、ＷＯ２００５／０５１９８０、ＷＯ２００５／０８５１９７、ＷＯ２００５／０８５２４２、ＷＯ２００５／０８５２７５、ＷＯ２００５／０８７７２１、ＷＯ２００５／０８７７２５、ＷＯ２００５／０８７７３０、ＷＯ２００５／０８７７３１、ＷＯ２００５／１０７７４５およびＷＯ２００５／１１３５８１（すべてＳｃｈｅｒｉｎｇ）、ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１６４４１、ＷＯ２００７／０１５８５５、ＷＯ２００７／０１５７８７（すべてＭｅｒｃｋ）に記載の化合物；ならびに候補ＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ−５０３０３４が含まれる。
【０１３７】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。そのような阻害剤には、それだけには限定されないが、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例には、それだけには限定されないが、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００６／００７６９３、ＷＯ２００７／０１９６７４、ＷＯ２００７／０８７７１７（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００５／０１４５４３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０４９６２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／１２１１３２（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＷＯ２００５／０８０３９９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００６／０５２０１３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００６／１１９６４６（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＷＯ２００７／０３９１４６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ２００５／０２１５６８（Ｂｉｏｔａ）、ＷＯ２００６／０９４３４７（Ｂｉｏｔａ）に記載の化合物、ならびに候補ＨＣＶ７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、Ｒ−１６５６（Ｒｏｃｈｅ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ）、ＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧＳＫ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＭＫ−６０８（Ｍｅｒｃｋ）およびＰＦ８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０１３８】
ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼまたはＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害すること以外によってＨＣＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。そのような薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルスのどちらかの機構を妨げ得る。ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤には、それだけには限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびに、それだけには限定されないがＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含めた他のウイルス標的の機能を妨げる薬剤が含まれる。
【０１３９】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルスと、それだけには限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含めた１つまたは複数の他のウイルスとが同時感染し得る場合もある。したがって、本発明による化合物をＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤のうちの少なくとも１つと同時投与することによって、そのような同時感染症を治療する組合せ療法も企図される。
【０１４０】
ＨＩＶ阻害剤には、ＨＩＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＩＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＩＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
・ＮＲＴＩ（ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；それだけには限定されないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、およびテノホビルが含まれる）；
・ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；それだけには限定されないが、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリンおよびＢＩＬＲ３５５が含まれる）；
・プロテアーゼ阻害剤（それだけには限定されないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ＶＸ−３８５およびＴＭＣ−１１４が含まれる）；
・侵入阻害剤、それだけには限定されないが、ＣＣＲ５拮抗剤（それだけには限定されないが、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）およびＴＡＫ−６５２が含まれる）、ＣＸＣＲ４拮抗剤（それだけには限定されないが、ＡＭＤ−１１０７０が含まれる）、融合阻害剤（それだけには限定されないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）が含まれる）および他のもの（それだけには限定されないが、ＢＭＳ−４８８０４３が含まれる）；
・インテグラーゼ阻害剤（それだけには限定されないが、ＭＫ−０５１８、ｃ−１６０５、ＢＭＳ−５３８１５８およびＧＳ９１３７が含まれる）が含まれる；
・ＴＡＴ阻害剤；
・成熟阻害剤（それだけには限定されないが、ＰＡ−４５７が含まれる）；ならびに
・免疫調節剤（それだけには限定されないが、レバミゾール）。
【０１４１】
ＨＡＶ阻害剤には、ＨＡＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＡＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＡＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、Ａ型肝炎ワクチンが含まれる。
【０１４２】
ＨＢＶ阻害剤には、哺乳動物においてＨＢＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＢＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＢＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、ＨＢＶウイルスＤＮＡポリメラーゼおよびＨＢＶワクチンを阻害する薬剤が含まれる。
【０１４３】
したがって、一実施形態によれば、本発明の薬剤組成物は、治療上有効な量の１つまたは複数の抗ウイルス剤をさらに含む。
【０１４４】
さらなる実施形態は、１つまたは複数の抗ウイルス剤が少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤を含む、本発明の薬剤組成物を提供する。
【０１４５】
本発明の薬剤組成物のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つの免疫調節剤を含む。
【０１４６】
本発明の薬剤組成物の別のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤を含む。
【０１４７】
本発明の薬剤組成物のさらに代替実施形態ではより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤を含む。
【０１４８】
本発明の薬剤組成物のさらに別のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤を含む。
【実施例】
【０１４９】
本発明の他の特長は、本発明の原理を例として例示する、以下の非限定的な実施例から明らかとなるであろう。当業者には周知のように、反応の構成成分を空気または水分から保護するために必要な場合は、反応を不活性雰囲気下（それだけには限定されないが、窒素またはアルゴンが含まれる）で行う。温度は摂氏（℃）で示す。溶液のパーセンテージおよび比は、別段に指定しない限りは、体積対体積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２９２３の手順に従ってシリカゲル（ＳｉＯ2）上で行う。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分光測定を用いて記録する。コンビフラッシュ上の精製は、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラムカートリッジＳｉＯ2）を用いて行う。調製用ＨＰＬＣは、標準条件下で、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ逆相カラム、１９×５０ｍｍを用いて、直線勾配（２０から９８％）で、０．１％のＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％のＴＦＡ／水を溶媒として用いて、実施する。化合物は、適用される場合はＴＦＡ塩として単離する。分析用ＨＰＬＣは、標準条件下で、Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ（商標）ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍ、内径５μＭ、１２０Åで２２０ｎＭを用いて、以下の表に記載の直線勾配（溶媒Ａは、Ｈ2Ｏ中の０．０６％のＴＦＡであり；溶媒Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中の０．０６％のＴＦＡである）で溶出させて、実施する：
【表２】
2010535155.tif 000043
【０１５０】
本明細書中で使用する略記または記号は以下のとおりである：
Ａｃ：アセチル；
ＡｃＯＨ：酢酸；
Ｂｎ：ベンジル（フェニルメチル）；
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
Ｂｕ：ブチル；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ｎ−ＢｕＯＡｃ：ｎ−ブチルアセテート；
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＣ50：５０％有効濃度；
Ｅｔ：エチル；
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
Ｈｅｘ：ヘキサン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＩＣ50：５０％阻害濃度；
iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソプロピル）；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）アミド；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＩ：ヨードメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＳ：質量分光測定；
ＮＡＤＰＨ：ニコンチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）；
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ｔｒｉａｃｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）；
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン；
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンアミド；
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光分析；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｒ：プロピル；
ＲＴ：室温（約１８℃〜２５℃）；
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；
ＴＢＡＢｒ：臭化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１５１】
実施例１Ａ
中間体１ａ９の調製
【化３７】
2010535155.tif 000044
ステップ１：
４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン１ａ１（７３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２Ｌ）にアルゴン下で希釈する。ベンジルアルコール（８０．８ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮する。生じる固形物１ａ２を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。
【０１５２】
ステップ２：
カルボン酸１ａ２（１１２．８ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２Ｌ）に希釈する。炭酸カリウム（１０８．１ｇ、７７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却する。ヨードメタン（１１０ｇ、７７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応をクエンチさせる。水溶液を酢酸エチル（×２）で抽出する。その後、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒の除去により、メチルエステル１ａ３が得られる。
【０１５３】
ステップ３ａ：
ニトロ中間体１ａ３（６３．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に希釈する。塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を加え、次いで粉末スズ（５５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間、室温で撹拌する。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、１ＮのＮａＯＨを加えることによって混合物のｐＨを７まで調節する。有機相を分離し、その後、水およびブラインで洗浄する。その後、有機相をＮａＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、アニリンが得られる。
【０１５４】
ステップ３ｂ：
アニリン（９７．１ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１Ｌ）と合わせ、その後、ＨＣｌ（エーテル中に２Ｍ、２Ｌ）をゆっくりと添加することによって処理する。生じる塩酸塩１ａ４を濾過によって収集し、過剰のエーテルで洗浄する。
【０１５５】
ステップ４：
参考：Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９。
【０１５６】
アニリン塩酸塩１ａ４（１０５．４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．８Ｌ）と合わせる。２−メトキシプロペン（１０３．３ｇ、１４３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１．８ｇ、７１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。生じる固形物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶化させて、イソプロピルアニリン１ａ５が得られる。
【０１５７】
ステップ５：
化合物１ａ６（４３．４ｇ、３０５ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（３０５ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）2（５３．２ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）を、１時間かけて室温で滴下する。混合物を１時間、室温で撹拌し、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下する。混合物を終夜、室温で撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をペンタンで希釈し、濾過する。濾液を減圧下で２回濃縮し、ペンタンで希釈し、濾過し、その後、減圧下で濃縮して、酸塩化物１ａ７が得られる。
【０１５８】
ステップ６：
ｉ−Ｐｒ−アニリン１ａ５（４１．１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（６０ｍＬ）および無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）と、アルゴン下で合わせる。酸塩化物１ａ７（３４ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（３．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱し、終夜撹拌する。その後、混合物を冷ました後、ＥｔＯＡｃに希釈する。有機相を２ＭのＨＣｌ水溶液（×２）、ＮａＨＣＯ3（×２）およびブラインで洗浄し、その後、ＮａＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。生じる油状物をＤＣＭ／ヘプタンで処理して、固形物１ａ８が得られる。
【０１５９】
ステップ７：
ベンジルエーテル１ａ８（２０．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ（商標）内でＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃの１：１の混合物（５００ｍＬ）に溶かす。１０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２ｇ）を加え、容器を３０ｐｓｉのＨ2で加圧し、終夜かき回す。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、その後、真空下で濃縮して、フェノール１ａ９が得られる。
【０１６０】
実施例２Ａ
中間体２ａ４の調製
【化３８】
2010535155.tif 000045
ステップ１：
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピリジン２ａ１（３９．０１ｇ、２３９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８００ｍＬ）の混合物に、Ａｒ下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．８９ｇ、２４４ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（３３．７２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で約３時間撹拌させ。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に溶かし、有機相をブラインで洗浄する。２ＭのＨＣｌを加えることによって水相をｐＨ４まで調節し、その後、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、冷蔵庫内で終夜冷却する。沈殿した固形物を濾過によって取り出し、乾燥させて、ヨウ化物２ａ２が得られる。
【０１６１】
ステップ２：
化合物２ａ２（１１５．７ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＰｈＰＯＣｌ2（６６８．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、１３６℃で終夜撹拌し、その後、室温まで冷却し、３Ｌの砕氷にゆっくりと加える。水性混合物をｐＨ６まで調節し、濾過する。水性濾液をＤＣＭ（３Ｌ）で抽出し、その後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クロロピリジン２ａ３が得られる。
【０１６２】
ステップ３：
ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中のフェノール１ａ９（１６．６ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下で、無水Ｋ2ＣＯ3（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加える。クロロピリジン２ａ３（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃まで加熱し、約４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に希釈し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製を行って、エーテル２ａ４が得られる。
【０１６３】
実施例３Ａ
中間体３ａ４および化合物１００１の調製
【化３９】
2010535155.tif 000046
ステップ１：
ヨウ化物２ａ３（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦおよび無水トルエンの１：３の混合物（１００ｍＬ）と、Ａｒ雰囲気下で合わせる。混合物を−７８℃まで冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、２４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を４０分間かけてシリンジによってゆっくりと加える。撹拌を約１時間続けた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のギ酸エチル（３．２ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を、約４０分間かけて加える。混合物を１時間撹拌した後、２ＭのＨＣｌを加えることによってクエンチさせる。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルをヘキサン中に３％のＮＥｔ3で前処理し、その後、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行って、アルデヒド３ａ２が単離される。
【０１６４】
ステップ２：
実施例２Ａのステップ３に記載のＳNＡｒ反応条件を用いて、アルデヒド３ａ２を１ａ９とカップリングさせる。
【０１６５】
ステップ３：
アルデヒド３ａ２（８．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、撹拌機を備えた丸底フラスコ中で、メタノール（５０ｍＬ）と合わせる。水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＡｒ下、室温で約４時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、アルコール３ａ３が得られ、これを精製せずに次のステップで使用する。
【０１６６】
ステップ４：
粗アルコール３ａ３（１０．６５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（４ｍＬ）と、Ａｒ雰囲気下で合わせる。塩化チオニル（３．８３ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、その後、これを約４時間、室温で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５から８：２のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に供して、塩化ベンジル３ａ４が得られる。ヘキサン／ＤＣＭからの結晶化によってこれをさらに精製する。
【０１６７】
ステップ５：
実施例４Ａのステップ１（ｂ）に類似の条件を用いて、３ａ３の鹸化により化合物１００１が得られる。
【０１６８】
実施例４Ａ
方法Ａ
化合物１００２の調製
【化４０】
2010535155.tif 000047
ステップ１：
（ａ）アルデヒド３ａ２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で、アミノピラジン（３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物にＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍ、５０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＣＮＢＨ3（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌する。（ｂ）メタノール（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（２．５Ｎ、２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、５０℃で撹拌した後、ＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１００２が単離される。
【０１６９】
実施例５Ａ
方法Ｂ
化合物１００６の調製
【化４１】
2010535155.tif 000048
ステップ１：
ヨウ化物２ａ４（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃まで加熱し、約１時間撹拌する。その後、混合物を周囲温度で冷まし、水（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＴＦＡを加えることによって酸性化し、混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１００６が単離される。
【０１７０】
実施例６Ａ
化合物１００８および１００９の調製
【化４２】
2010535155.tif 000049
ステップ１：
トリアゾール（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中に６０％の分散液、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、冷却した（０℃）混合物に加える。発泡が停止した後、混合物を、カニューレによって、ＤＭＦ（１ｍＬ＋０．５ｍＬの洗浄液）中の塩化ベンジル３ａ４（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む容器内に移す。混合物を約１時間、０℃で撹拌した後、室温まで温め、撹拌を５時間続ける。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、０．５ＮのＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。シリカゲルを溶液に加え、その後、混合物を濃縮する。シリカ上でドライパックした化合物をコンビフラッシュによって精製して、異性体のベンジルトリアゾール６ａ１および６ａ２が得られる。
【０１７１】
ステップ２：
エステル６ａ１（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）と合わせる。水酸化ナトリウム（１０Ｎ、９０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をＴＦＡ（８３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で酸性化し、その後、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に採り、精製のために調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１００８が得られる。
【０１７２】
ステップ３：
ベンジルトリアゾール６ａ２から開始し、ステップ２に記載のプロトコルに従って、化合物１００９が生じる。
【０１７３】
実施例７Ａ
化合物１０１１の調製
【化４３】
2010535155.tif 000050
ステップ１：
ヨウ化物２ａ４（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で、１０％のＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ）と合わせる。容器にＨ2をパージし、その後、１ａｔｍのＨ2下で終夜撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、減圧下で濃縮する。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（７５μＬ）中の残渣の混合物に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、７５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をＴＦＡ（８３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で酸性化し、その後、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に採り、精製のために調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０１１が得られる。
【０１７４】
実施例８
方法Ｃ
化合物１０１２の調製
【化４４】
2010535155.tif 000051
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３ａ４（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｊ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、７０℃で終夜かき回す。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で洗浄する。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０１２が単離される。
【０１７５】
実施例８
方法Ｄ
化合物１０１７の調製
【化４５】
2010535155.tif 000052
ステップ１：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３ａ４（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｊ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、７０℃で終夜かき回す。混合物を、Ｓａｖａｎｔ（商標）真空遠心機を用いて減圧下で濃縮し、その後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に採る。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約２時間撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０１７が単離される。
【０１７６】
実施例９
化合物１０４１の調製
【化４６】
2010535155.tif 000053
ステップ１：
ヨウ化物２ａ４（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピリジン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃まで加熱し、終夜撹拌する。その後、混合物を冷ました後、ＥｔＯＡｃに希釈し、水およびブラインで洗浄する。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に２０％のＥｔＯＡｃ）により、ビヘテロアリール９ａ１が得られる。
【０１７７】
ステップ２：
エステル９ａ１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、７５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間、５０℃で撹拌した後、ＴＦＡで酸性化する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０４１が単離される。
【０１７８】
実施例１０
化合物１０４２の調製
【化４７】
2010535155.tif 000054
ステップ１：
塩化ベンジル３ａ４（１．００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で、ＮａＮ3（１４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を６５℃まで加熱し、約１時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、アジド１０ａ１が得られ、これをさらに精製せずに利用する。
【０１７９】
ステップ２：
アジド１０ａ１（０．９５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で、１０％のＰｄ／Ｃ（９５ｍｇ）と合わせる。混合物にＨ2をパージし、その後、室温で終夜、１ａｔｍのＨ2下で撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をエーテルに希釈し、その後、ＨＣｌ（エーテル中に１．０Ｎ、１０ｍＬ）で処理する。溶媒を真空下で除去して、ＨＣｌ塩１０ａ２が得られる。
【０１８０】
ステップ３：
参考１：Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｒ．Ｋ．；Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｉ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６７、１６６４。参考２：Ｒｏｂｉｎｓ  Ｍ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１、６６、８２０４。
【０１８１】
塩酸アミン塩１０ａ２（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２ｍＬ）中で、参考１に従って調製したアジン１０ａ３（１１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と合わせる。クロロトリメチルシラン（８５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃まで加熱し、終夜撹拌する。混合物が室温まで冷めた後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ、（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（１０Ｎ、２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜撹拌した後、ＴＦＡで酸性化し、部分的に濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、１０４２が単離される。
【０１８２】
実施例１１Ａ
方法Ｄ
化合物１０６２の調製
【化４８】
2010535155.tif 000055
ステップ１：
参考：Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２、４、２６９。
【０１８３】
ヨウ化物２ａ４（１．００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、マロン酸ジベンジル（１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−フェニルフェノール（９７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物をＡｒで１５分間脱気する。反応混合物を密封し、７５℃まで加熱し、１６時間撹拌する。別の部分のＣｕＩ（１０９ｍｇ）および２−フェニルフェノール（９７ｍｇ）を加え、加熱をさらに２０時間続ける。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に採り、溶液をＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄する。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に希釈し、１０％のＰｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）を加える。水素の気泡を混合物に１０分間通し、その後、混合物を終夜、１ａｔｍのＨ2下で撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、酸１１ａ１が得られる。
【０１８４】
ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸１１ａ１（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５μＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）2（ＤＣＭ中に２．０Ｍ、１４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間、室温で撹拌した後、真空下で濃縮する。ＤＣＭを残渣に加え、混合物をＣＨ2Ｎ2（エーテル中に０．３５Ｍの溶液、１．６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１時間、室温で撹拌する。混合物を再度真空下で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を０℃まで冷却し、ＨＢｒ水溶液（４８％の溶液、２００μＬ）を加える。２０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ブロモケトン１１ａ２をさらに精製せずに利用する。
【０１８５】
ステップ３：
ブロモケトン１１ａ２（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中で、イソプロピルチオ尿素（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した後、室温まで冷却し、２．５ＮのＮａＯＨ（１５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約４時間、室温で撹拌した後、ＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、１０６２が単離される。
【０１８６】
実施例１２Ａ
方法Ｅ
化合物１０４４の調製
【化４９】
2010535155.tif 000056
ステップ１ａ：
ヨウ化物２ａ４（５２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中で、ベンジルアクリレート（１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と合わせる。容器を密封し、６０℃まで加熱し、６時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に３０から５０％のＥｔＯＡｃ）に供して、ベンジルアクリレート中間体が得られる。
【０１８７】
ステップ１ｂ：
ベンジルアクリレート中間体を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と合わせる。容器にＨ2をパージし、混合物を１ａｔｍのＨ2下で約３０分間撹拌する。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、その後、真空下で濃縮して、酸１２ａ１が得られる。
【０１８８】
ステップ２ａ：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の酸１２ａ１（４９５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０μＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）2（ＤＣＭ中に２．０Ｍ、１．０４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間、室温で撹拌した後、真空下で濃縮する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＣＨ2Ｎ2（エーテル中に０．９Ｍの溶液、５．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、約３０分間、室温で撹拌する。混合物を再度真空下で濃縮し、ＴＨＦ（８ｍＬ）を加える。混合物を０℃まで冷却し、ＨＢｒ水溶液（４８％の溶液、０．４ｍＬ）を加える。２０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。その後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ブロモケトン中間体（ｉｎｔｅｍｅｄｉａｔｅ）が得られる。
【０１８９】
ステップ２ｂ：
ブロモケトン中間体を、ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中で、１，１−ジメチルチオ尿素（１８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を８０℃まで加熱し、約１時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、チアゾール１２ａ２が得られる。
【０１９０】
ステップ３：
実施例９のステップ２に記載の条件下での鹸化により、エステル１２ａ２が化合物１０４４へと変換される。
【０１９１】
実施例１３Ａ
化合物１０４５の調製
【化５０】
2010535155.tif 000057
ステップ１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中に２５％、１７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の塩化ベンジル３ａ４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その後、周囲温度で１６時間撹拌する。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を混合物に加え、次いでＮａＯＨ（２．５Ｎ、２４０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、生じる混合物を１時間、周囲温度で撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で２ｍＬまで濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ中に注入して、化合物１０４５が単離される。
【０１９２】
実施例１４Ａ
方法Ｆ
化合物１０４６の調製
【化５１】
2010535155.tif 000058
ステップ１：
プロトコルはＮｏｂｒｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ａ．Ｌ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００４、４５、８２２５から適用。
【０１９３】
トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ3ＰＯ4（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル３ａ４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、脱気した（Ｎ2）ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で１５分間、マイクロ波オーブン内で撹拌しながら加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に希釈し、その後、１０％のクエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、濾過する。シリカゲルを溶液に加え、その後、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をコンビフラッシュ（４０から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配）によって精製して、化合物１４ａ１が単離される。
【０１９４】
ステップ２：
ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）に溶かしたエステル１４ａ１（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、２００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌する。混合物を注意深く濃縮し、その後、エーテル／ｈｅｘ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）との間で分配する。水層をエーテルで抽出する。水層を分離し、ＴＦＡで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、濾過する。溶媒を減圧下で除去して、化合物１０４６が得られる。
【０１９５】
実施例１５Ａ
方法Ｇ
化合物１０５１の調製
【化５２】
2010535155.tif 000059
ステップ１：
塩化ベンジル３ａ４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、２−メチル−３−アミノ−６−ブロモピリジン（３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を１１０℃まで加熱し、２日間撹拌する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で約１４時間さらに撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０５１が単離される。
【０１９６】
実施例１６Ａ
化合物１０５４の調製
【化５３】
2010535155.tif 000060
ステップ１：
メタノール（２２５ｍＬ）中のアルデヒド３ａ１（１９ｇ、８１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌する。別の部分のＮａＢＨ4（１ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌する。ＮａＨＳＯ4（５％の水性）を加えることによって反応をクエンチさせ、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に希釈する。有機相を分離し、その後、水（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、アルコール１６ａ１が単離される。
【０１９７】
ステップ２：
アルコール１６ａ１（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で、トリアゾール（３．４２ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１０．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下する。撹拌を０℃で約１時間続けた後、混合物を周囲温度まで温める。その後、混合物を終夜撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、ベンジルトリアゾール１６ａ２が得られる。
【０１９８】
ステップ３：
ベンジルエーテル１ａ３（５６．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ（商標）爆弾中で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と合わせる。溶液をＡｒで脱気し、その後、パールマン触媒（６ｇ）を加え、爆弾に３０ｐｓｉのＨ2を満たし、室温で終夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をヘキサン中で粉砕して、フェノール１６ａ３が得られる。
【０１９９】
ステップ４：
中間体１６ａ４を生成するフェノール１６ａ３とクロロピリジン１６ａ２とのＳNＡｒカップリングを、実施例２のステップ３に記載のように行う。
【０２００】
ステップ５：
参考：Ａｐｏｄａｃｃａ，Ｒ．；Ｘｉａｏ，Ｗ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、３、１７４５
【０２０１】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアニリン１６ａ４（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロブタノン（１９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢｕ2ＳｎＣｌ2（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５分間、周囲温度で撹拌した後、フェニルシラン（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃まで加熱し、その後、４時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、シクロブチルアニリン１６ａ５が得られる。
【０２０２】
ステップ６：
無水ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のシクロブチルアニリン１６ａ５（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物１ａ７（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（４０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１７５℃で約１５分間加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗１６ａ６をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０２０３】
ステップ７：
エステル１６ａ６（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）と合わせる。水酸化ナトリウム（１０Ｎ、７６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をＡｃＯＨ（８３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で酸性化し、その後、濃縮する。残渣をＭｅＣＮおよび水中に採り、その後、精製のために調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０５４が単離される。
【０２０４】
実施例１７Ａ
方法Ｈ
化合物１０５５の調製
【化５４】
2010535155.tif 000061
ステップ１：
アニリン１６ａ３（５．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に１．０Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度で５分間撹拌した後、２−メトキシプロペン（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、濾過する。シリカゲルを溶液に加え、その後、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をコンビフラッシュ（５から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配）によって精製して、ｉ−Ｐｒ−アニリン１７ａ１が単離される。
【０２０５】
ステップ２：
中間体１７ａ２を生成するフェノール１７ａ１とクロロピリジン１６ａ２とのＳNＡｒカップリングを、実施例２Ａのステップ３に記載のように行う。
【０２０６】
ステップ３：
エステル１７ａ２から酸１７ａ３への鹸化を、実施例１６Ａのステップ７に記載のように行う。
【０２０７】
ステップ４：
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアントラニル酸１７ａ３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモベンゾイルクロライド（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１２５℃で約２０分間加熱する。混合物をＴＦＡで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０５５が単離される。
【０２０８】
実施例１８Ａ
化合物１０５７の調製
【化５５】
2010535155.tif 000062
ステップ１：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５μＬ）の混合物に、塩化オキサリル（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮して、粗酸塩化物１８ａ１が得られ、これをさらに精製せずに利用する。
【０２０９】
ステップ２：
酸塩化物１８ａ１とアントラニル酸１７ａ３とのカップリングを、実施例１７Ａのステップ４に記載のように行う。
【０２１０】
実施例１９Ａ
方法Ｉ
化合物１０５８の調製
【化５６】
2010535155.tif 000063
ステップ１：
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピリジン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（９５％、５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１５分間撹拌した後、塩化ベンジル３ａ４（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。メタノール（０．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜さらに撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０５８が単離される。
【０２１１】
実施例２０
化合物１０５９の調製
【化５７】
2010535155.tif 000064
ステップ１：
無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のフェノール１６ａ３（７４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、粉末炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃で約２時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷まし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採り、１０％のクエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。粗残渣をＥｔＯＡｃに希釈し、ＨＣｌ（エーテル中に１Ｎの溶液、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加える。固形物のＨＣｌ塩２０ａ１を濾過によって収集し、エーテル／ヘキサン（１：２の混合物）で洗浄する。
【０２１２】
ステップ２：
実施例１６Ａのステップ５に記載の還元性アミノ化手順を用いて、
【化５８】
2010535155.tif 000065
を使用して、アニリン２０ａ１を２０ａ２へと変換する。
【０２１３】
ステップ３：
化合物２０ａ２を最初に鹸化し、その後、酸塩化物１ａ７を用いて実施例１７Ａのステップ３および４に記載の条件下で、アニリンをアシル化する。生じるカルボン酸をエーテル中のジアゾメタンで処理して、エステル２０ａ３が回収される。
【０２１４】
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＢｏｃ−ピペリジン２０ａ３（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加える。混合物を約２時間、周囲温度で撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。粗ＴＦＡ塩２０ａ４をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０２１５】
ステップ５：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のピペリジンＴＦＡ塩２０ａ４（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアルデヒド（３７％の水性、４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、シアノボロ水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００μＬ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌する。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を混合物に加え、次いで５ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌する。混合物をＴＦＡで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０５９が単離される。
【０２１６】
実施例２１Ａ
化合物１０６０の調製
【化５９】
2010535155.tif 000066
ステップ１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（９５％、５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化ベンジル３ａ４（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。メタノール（０．５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０Ｎ、０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約２．５時間さらに撹拌する。混合物をＴＦＡで酸性化し、部分的に濃縮し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０６０が単離される。
【０２１７】
実施例２２Ａ
化合物１０７０の調製
【化６０】
2010535155.tif 000067
ステップ１：
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１０６１（方法Ｈによって調製）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ3（ＤＣＭ中に１．０Ｍの溶液、４３５μＬ、０．４３ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をＤＭＳＯに希釈し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０７０が単離される。
【０２１８】
実施例２３Ａ
方法Ｊ
化合物１０８２の調製
【化６１】
2010535155.tif 000068
ステップ１：
無水ＤＭＦ中の塩化ベンジル３ａ４（５２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気した（Ｎ2）混合物に、２−トリブチルスタンニルピラジン（７３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波加熱器中、１２０℃で２０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１００／５０ｍｌ）に希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％のｉ−ＰｒＯＨ／Ｈｅｘ、その後、２：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、２３ａ１が単離される。
【０２１９】
ステップ２：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエステル２３ａ１（４３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、５３３μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、周囲温度で撹拌する。さらなるＮａＯＨ（１０Ｎ、３５４μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約６時間続ける。混合物を水（２５ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配する。水相を０．５ＮのＫＨＳＯ4で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出する。その後、有機相を水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を調製用ＨＰＬＣに供して、化合物１０８２が単離される。
【０２２０】
実施例２３Ａ
方法Ｋ
化合物１０７９の調製
【化６２】
2010535155.tif 000069
ステップ１：
塩化ベンジル３ａ４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、３−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン（２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を加熱還流し、終夜撹拌する。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で約１４時間撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０７９が単離される。
【０２２１】
実施例２４Ａ
化合物１０９７の調製
【化６３】
2010535155.tif 000070
ステップ１：
エステル１４ａ１（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭの混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度、Ｎ2下で終夜撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に希釈し、その後、水、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。その後、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に希釈した後、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、ＴＦＡで酸性化し、濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０９７が単離される。
【０２２２】
実施例２５Ａ
化合物１１０１の調製
【化６４】
2010535155.tif 000071
ステップ１：
アルデヒド３ａ２（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（１０Ｎ、６０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３日間、室温で撹拌した後、ＡｃＯＨで酸性化し、部分的に濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１０１が単離される。
【０２２３】
実施例２６Ａ
化合物１１０２の調製
【化６５】
2010535155.tif 000072
ステップ１：
塩化ベンジル３ａ４（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、２−アミノ−３−ブロモ−６−メチルピリジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を１１０℃まで加熱し、１日間撹拌する。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を室温で７３時間撹拌する。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で酸性化し、その後、揮発物を真空下で除去する。残渣をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中に採り、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１０２が単離される。
【０２２４】
実施例２７Ａ
化合物１１０５の調製
【化６６】
2010535155.tif 000073
ステップ１：
シクロヘキサンカルボニルクロライド２７ａ１は、シクロヘキサンカルボン酸から、実施例１Ａのステップ５に記載のように調製する。
【０２２５】
ステップ２：
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアニリン１７ａ２（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキサンカルボニルクロライド２７ａ１（１８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１７１μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１７０℃で３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。シリカゲルを溶液に加え、その後、真空下で濃縮する。シリカゲルでドライパックした化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に３０から９０％のＥｔＯＡｃ）に供して、化合物２７ａ２が得られる。
【０２２６】
ステップ３：
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のエステル２７ａ２（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（５Ｎ、１５３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで加熱し、約１時間撹拌する。酢酸（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、混合物を調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１０５が単離される。
【０２２７】
実施例２８Ａ
方法Ｌ
化合物１１０８の調製
【化６７】
2010535155.tif 000074
ステップ１：
ヨウ化物２ａ２（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、フラン−３−イルエチニルトリメチルシラン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物をマイクロ波加熱器中、１２０℃で１０分間加熱する。粗反応混合物をシリカゲルカートリッジ上に直接載せ、コンビフラッシュ上で精製して、アルキン２８ａ１が得られる。
【０２２８】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエステル２８ａ１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加える。水素の気泡を混合物に５分間通した後、混合物を約２時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗生成物を実施例１４Ａのステップ２に記載の条件下で鹸化して、化合物１１０８が得られる。
【０２２９】
実施例２９Ａ
化合物１１１１の調製
【化６８】
2010535155.tif 000075
ステップ１：
ヨウ化物２ａ４（３３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、エチルビニルエーテル（５２０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物をマイクロ波加熱器中、２００℃まで２分間加熱する。混合物が周囲温度まで冷めた後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を１時間、周囲温度で撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗２９ａ１をさらに精製せずに利用する。
【０２３０】
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチルケトン２９ａ１（２９２ｍｇ、０．５４ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ4（１０３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に５から７０％のＥｔＯＡｃ）により、アルコール２９ａ２が得られる。
【０２３１】
ステップ３：
実施例１６Ａのステップ２に記載の光延反応、次いで実施例１４Ａのステップ２に記載の鹸化により、化合物１１１１が得られる。
【０２３２】
実施例３０Ａ
化合物１１１４の調製
【化６９】
2010535155.tif 000076
ステップ１：
酸１１ａ１（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で０℃で撹拌しながら、ＢＨ3−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍの溶液、２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度まで温め、その後、終夜さらに撹拌する。水中に注ぐことによって混合物をクエンチさせる。水性混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。アルコール３０ａ１をさらに精製せずに利用する。
【０２３３】
ステップ２：
実施例１６Ａのステップ２に記載の光延反応により、アルコール３０ａ１がベンジルトリアゾール３０ａ２へと変換される。
【０２３４】
ステップ３：
実施例１４Ａのステップ２のように行う鹸化により、エステル３０ａ２が化合物１１１４へと変換される。
【０２３５】
実施例３１Ａ
化合物１１１５の調製
【化７０】
2010535155.tif 000077
ステップ１：
ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中のジメチル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジカルボキシレート３１ａ１（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で１日間撹拌した後、減圧下で部分的に濃縮する。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出して、未反応の３１ａ１を分離する。１ＮのＨＣｌを用いて水相のｐＨを１まで調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酸３１ａ２をさらに精製せずに利用する。
【０２３６】
ステップ２：
酸３１ａ２（２４．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）およびＮＥｔ3（１８．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を−５℃まで冷却する。温度を−５〜０℃に維持しながら、クロロギ酸エチル（１２．７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。１時間後、混合物を濾過し、その後、カニューレによって水（４００ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１０．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で加える。その後、１ＮのＨＣｌで混合物のｐＨを１まで調節することによって反応をクエンチさせる。混合物をＥｔＯＡｃで分配する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に１３から３３％のＥｔＯＡｃ）により、アルコール３１ａ３が得られる。
【０２３７】
ステップ３：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアルコール３１ａ３（５．６７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４時間、室温で撹拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過する（１：１のＨｅｘ／ＤＣＭで洗浄）。濾過した混合物を減圧下で濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィーに供して、フルオロ誘導体３１ａ４が単離される。
【０２３８】
ステップ４：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のエステル３１ａ４（２．３２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．６７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６時間、室温で撹拌した後、１ＮのＨＣｌを用いて混合物のｐＨを１まで調節する。混合物をＥｔＯＡｃで分配し、有機相を分離し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に２５から５０％のＥｔＯＡｃ）により、酸３１ａ５が得られる。
【０２３９】
ステップ５：
実施例１Ａのステップ５に記載の条件を用いて、酸３１ａ５を酸塩化物３１ａ６へと変換する。
【０２４０】
ステップ６：
１１１５を生じる３１ａ６とアニリン１７ａ３とのカップリングを、方法Ｈに示すように行う。
【０２４１】
実施例３２Ａ
化合物１１１６の調製
【化７１】
2010535155.tif 000078
ステップ１：
アルコール３１ａ３（７．１０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中で、ＮＥｔ3（１７．２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）と合わせる。硫黄トリオキシドピリジン錯体（１６．４０ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ加え、生じる混合物を室温で４時間撹拌する。水で反応をクエンチさせ、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー分離（１０：１から５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に供して、アルデヒド３２ａ１が単離される。
【０２４２】
ステップ２：
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のアルデヒド３２ａ１（４．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約５時間、室温で撹拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過する（ＤＣＭで洗浄）。濾過した混合物を減圧下で濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、ジフルオロ誘導体３２ａ２が単離される。
【０２４３】
ステップ３：
エステル３２ａ２を実施例３１Ａのステップ４に報告されている条件下で鹸化して、酸３２ａ３が得られる。
【０２４４】
ステップ４：
実施例１Ａのステップ５に記載の条件を用いて、酸３２ａ３を酸塩化物３２ａ４へと変換する。
【０２４５】
ステップ５：
１１１６を生じる３２ａ４とアニリン１７ａ３とのカップリングを、方法Ｈに示すように行う。
【０２４６】
実施例３３Ａ
方法Ｍ
化合物１１１７の調製
【化７２】
2010535155.tif 000079
ステップ１：
参考：Ｂａｉｌｌａｒｇｅｏｎ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８６、１０８、４５２。
【０２４７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化ベンジル３ａ４（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（６３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加える。容器にＣＯをパージする。ＣＯの気泡を反応混合物中に直接通しながら混合物を５０℃まで温め、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＢｕ3ＳｎＨ（５４３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、２時間かけて、シリンジポンプを用いて加える。撹拌をさらに１８時間、５０℃で続ける。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、アルデヒド３３ａ１が得られる。
【０２４８】
ステップ２：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアルデヒド３３ａ１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および塩酸３，３−ジフルオロピペリジン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で約１８時間撹拌する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中に採り、濾過し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１１７が単離される。
【０２４９】
実施例３４Ａ
化合物１１１８の調製
【化７３】
2010535155.tif 000080
ステップ１：
実施例３０Ａのステップ２に記載の光延条件を用いて、化合物１１１８がアルコール３０ａ１から単離される。
【０２５０】
実施例３５Ａ
化合物１１１９の調製
【化７４】
2010535155.tif 000081
ステップ１：
アルコール３０ａ１（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、Ｐｈ3Ｐ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を０℃まで冷却し、Ｉ2（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで温め、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、ヨウ化物３５ａ１が単離される。
【０２５１】
ステップ２：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のヨウ化物３５ａ１（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、３，５−ジメチルピラゾール（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒａｚｏｌｅ）（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃まで温め、２時間撹拌する。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中に採り、濾過し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１１９が単離される。
【０２５２】
実施例３６Ａ
化合物１１２０の調製
【化７５】
2010535155.tif 000082
ステップ１：
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のヨウ化物２ａ４（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の脱気した（Ａｒ）混合物に、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（０．８４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（９．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃まで加熱し、終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、中間体３６ａ１が得られる。
【０２５３】
ステップ２：
無水ＣＨＣｌ3（３ｍＬ）中のアルケン３６ａ１（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｒ2（１２４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２．５時間、室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃに希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジブロマイド３６ａ２が得られ、これをさらに精製せずに利用する。
【０２５４】
ステップ３：
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のジブロマイド３６ａ２（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１３２μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間、室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃに希釈し、１０％のクエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ビニルブロマイド３６ａ３が得られ、これをさらに精製せずに利用する。
【０２５５】
ステップ４：
実施例１４Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いて、ビニルブロマイド３６ａ３を３−ピリジルボロン酸とカップリングさせて３６ａ４を形成する。
【０２５６】
ステップ５ａ：
実施例２８Ａのステップ２に記載のプロトコルを用いてアルケン３６ａ４を水素化する。
【０２５７】
ステップ５ｂ：
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の水素化産物（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で撹拌した後、ＴＦＡで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１２０が単離される。
【０２５８】
実施例３７Ａ
化合物１１２１の調製
【化７６】
2010535155.tif 000083
ステップ１：
参考：Ｂｅｒｉｌｌｏｎ，Ｌ．；Ｌｅｐｒｅｔｒｅ，Ａ．；Ｔｕｒｃｋ，Ａ．；Ｐｌｅ，Ｎ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．；Ｃａｈｉｅｚ，Ｇ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９８、１３５９。
【０２５９】
−４０℃まで冷却した、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のヨウ化物２ａ４（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉ−Ｐｒ−ＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間−４０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の３−ピリジルカルボキシアルデヒド（５７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、−４０℃で撹拌した後、室温まで温める。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、ブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。シリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルコール３７ａ１が得られる。
【０２６０】
ステップ２：
実施例３６Ａのステップ５ｂに記載のプロトコルを用いて、エステル３７ａ１を酸３７ａ２へと鹸化する。
【０２６１】
ステップ３：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３７ａ２（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ2（１９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で撹拌した後、セライトを通して濾過する（ＤＭＣおよびＥｔＯＡｃで洗浄）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に採り、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１１２１が単離される。
【０２６２】
実施例３８Ａ
化合物１１２３の調製
【化７７】
2010535155.tif 000084
ステップ１：
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＣＨ３Ｐ+Ｐｈ3Ｂｒ-（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１１．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０分間、室温で撹拌した後、１０℃まで冷却する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルデヒド３２ａ１（４．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温まで温め、４時間撹拌する。混合物を濾過し（ＴＨＦで洗浄）、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：８のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、アルケン３８ａ１が単離される。
【０２６３】
ステップ２：
０℃まで冷却した、無水ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のアルケン３８ａ１（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｎＥｔ2（ヘキサン中に１．０Ｍ、５９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2ＩＣｌ（８．６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、０℃で撹拌し、その後、さらに３時間、室温で撹拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチさせ、生じる混合物をＤＣＭと水との間で分配する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過する（ＥｔＯＡｃで洗浄）。濾液を濃縮して、シクロプロパン３８ａ２が得られる。
【０２６４】
ステップ３：
エステル３８ａ２を実施例３１Ａのステップ４に報告されている条件下で鹸化して、酸３８ａ３が得られる。
【０２６５】
ステップ４：
実施例１Ａのステップ５に記載の条件を用いて、酸３８ａ３を酸塩化物３８ａ４へと変換する。
【０２６６】
ステップ５：
１１２３を生じる、３８ａ４とアニリン１７ａ３とのカップリングおよび鹸化を、実施例２７Ａのステップ１および３に示すように行う。
【０２６７】
実施例３９Ａ
方法Ｎ
化合物２００１の調製
【化７８】
2010535155.tif 000085
ステップ１ａ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のフェノール１ａ９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間、室温で撹拌した後、シリカゲルを加え、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をコンビフラッシュ（１０から６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、ＴＨＦ−エーテル中間体が単離される。
【０２６８】
ステップ１ｂ：
エステル中間体を実施例３６Ａのステップ５ｂに記載の条件を用いて鹸化して、化合物２００１が生じる。
【０２６９】
実施例４０
方法Ｏ
化合物２００２の調製
【化７９】
2010535155.tif 000086
ステップ１：
参考：Ｒｏｃｃａ，Ｐ．；Ｃｏｃｈｅｎｎｅｃ，Ｃ．；Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ．；Ｔｈｏｍａｓ−ｄｉｔ−Ｄｕｍｏｎｔ，Ｌ．；Ｍａｌｌｅｔ，Ｍ．；Ｇｏｄａｒｄ，Ａ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、７８３２〜７８３８
【０２７０】
ＬＤＡは、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．８９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴下することによって調製する。ＬＤＡ混合物を−７８℃まで冷却し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間かけてゆっくりと加える。混合物を約１．５時間、−７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のギ酸エチル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。約１時間かけて混合物をゆっくりと−５０℃まで温まらせる間、撹拌を続け、この時点で、反応をＨ2Ｏ中に注ぐ。水性混合物をＥｔ2Ｏで抽出し（３×）、その後、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に１５から２０％のＥｔ2Ｏ）により、アルデヒド４０ａ１が得られる。
【０２７１】
ステップ２：
中間体４０ａ２を生成するフェノール１ａ９とフルオロピリジン４０ａ１とのＳNＡｒカップリングを、実施例２Ａのステップ３に記載のように行う。
【０２７２】
ステップ３：
化合物４０ａ２（３４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標）（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで温め、約４５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で注意深くクエンチさせる。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、その後、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ジフルオロメチル誘導体４０ａ３が得られる。
【０２７３】
ステップ４：
化合物４０ａ３を実施例１４Ａのステップ２に記載の条件下で鹸化して、２００２が得られる。
【０２７４】
実施例４１
化合物２００３の調製
【化８０】
2010535155.tif 000087
ステップ１：
アルデヒド４０ａ１（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，２−ジオキソボロラン（５３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と合わせる。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を１２０℃で１０分間加熱する。混合物を水に希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、アルケン誘導体４１ａ１が得られる。
【０２７５】
ステップ２、３および４：
実施例４０のステップ２、３および４により、化合物２００３が得られる。
【０２７６】
実施例４２
方法Ｐ
化合物２００４の調製
【化８１】
2010535155.tif 000088
ステップ１：
参考：Ｗａｌｋｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｂａｒｄｅｒ，Ｔ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ，Ｊ．Ｒ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４、４３、１８７１。
【０２７７】
ヨウ化物４０ａ３（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、メタンボロン酸（２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルブチルホスフィノ）パラジウム（０）（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）と合わせる。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍ、３０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を１５０℃で約１２分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、その後、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０２７８】
粗生成物を実施例１４Ａのステップ２に記載の条件下で鹸化して、化合物２００４が得られる。
【０２７９】
実施例４３Ａ
化合物２００９および２０１０の調製
【化８２】
2010535155.tif 000089
ステップ１：
０℃まで冷却した、エーテル（１０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート（５４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ4（９９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度まで温め、終夜撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に５０から７５％のＥｔＯＡｃ）により、アルコール４３ａ１が得られる。
【０２８０】
ステップ２：
０℃まで冷却した、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルコール４３ａ１（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（７３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１５分間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に０から１０％のＥｔＯＡｃ）により、アルデヒド４３ａ２が得られる。
【０２８１】
ステップ３：
アルデヒド４３ａ２（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で、フェノール１ａ９（４０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を５０℃まで加熱し、約２時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に２０から９０％のＥｔＯＡｃ）により、アルデヒド４３ａ３が得られる。
【０２８２】
ステップ４：
アルデヒド４３ａ３からアルコール４３ａ４への還元を、実施例３Ａのステップ３に記載のように行う。
【０２８３】
ステップ５：
実施例１６Ａのステップ２に記載の光延反応により、アルコール４３ａ４がベンジルトリアゾール４３ａ５へと変換される。
【０２８４】
ステップ６：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中のエステル４３ａ５（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで温め、１時間撹拌する。混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０１０が単離される。
【０２８５】
ステップ７：
ブロマイド４３ａ５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ねじ口の密封したバイアル中のＤＭＦ（３ｍＬ）中で、トリシクロプロピルビスマス（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と合わせる。バイアルにＡｒを１０分間スパージした後、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃まで加熱し、約２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に２０から８０％のＥｔＯＡｃ）により、シクロプロピル誘導体４３ａ６が得られる。
【０２８６】
ステップ８：
ステップ６のように行う鹸化により、エステル４３ａ６が化合物２００９へと変換される。
【０２８７】
実施例４４
化合物２０１１および２０１２の調製
【化８３】
2010535155.tif 000090
ステップ１：
ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のアルケン４１ａ２（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％、５４０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＩＯ4（３４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。シリカゲルを濾液に加え、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をコンビフラッシュによって精製して、アルデヒド４４ａ１が得られる。
【０２８８】
ステップ２：
実施例３Ａのステップ３に記載の条件下で、アルデヒド４４ａ１をアルコール４４ａ２へと還元する。
【０２８９】
ステップ３：
中間体４４ａ２を実施例１４Ａのステップ２に記載の条件下で鹸化して、２０１１が得られる。
【０２９０】
ステップ４：
−７８℃まで冷却した、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルコール４４ａ２（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約３０分間−７８℃で撹拌した後、ＭｅＩ（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温める。混合物を５日間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＡｃＯＨで酸性化し、部分的に濃縮し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０１２が単離される。
【０２９１】
実施例４５
化合物２０１４の調製
【化８４】
2010535155.tif 000091
ステップ１：
フェノール１ａ９（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で、１−クロロイソキノリン（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（１６３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を１５０℃まで１０分間マイクロ波オーブン内で加熱する。反応混合物を別の容器内に傾瀉し、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ、３００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約３時間撹拌した後、ＡｃＯＨで酸性化し、濾過し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０１４が単離される。
【０２９２】
実施例４６Ａ
方法Ｑ
化合物２０１５の調製
【化８５】
2010535155.tif 000092
ステップ１：
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ナフトール（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。５分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸１ａ１（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。生じる混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌する。混合物を水に希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）で抽出する。水相を１０％のクエン酸水溶液で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物をＭｅＯＨ中に採り、その後、特徴的な黄色が持続するまでジアゾメタン（エーテル中の溶液）で処理する。混合物を減圧下で濃縮する。ジアリールエーテル４６ａ１をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０２９３】
ステップ２：
ニトロアレーン４６ａ１からアニリン４６ａ２への還元を、実施例２８Ａのステップ２に記載のように行う。
【０２９４】
ステップ３：
実施例１７Ａのステップ１に記載の還元性アミノ化を用いて、アニリン４６ａ２をＮ−ｉ−Ｐｒ−アニリン４６ａ３へと変換する。
【０２９５】
ステップ４：
アニリン４６ａ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＥ中で、酸塩化物１ａ７（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（６０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を１４０℃まで１５分間マイクロ波オーブン内で加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に採り、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、４００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、４５℃で撹拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０１５が単離される。
【０２９６】
実施例４７Ａ
化合物２０１６の調製
【化８６】
2010535155.tif 000093
ステップ１：
参考：Ｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．；Ｍａｅｎｏ，Ｓ．；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ，Ｋ．Ｊ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、２３、１５３７。
【０２９７】
フェニルヒドラジン４７ａ１（５００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（６６７ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈する。混合物を１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、化合物４７ａ２が得られる。
【０２９８】
ステップ２：
グリオキサール水溶液（４０％、２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液に、化合物４７ａ２（８５３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０μＬ）およびＭｇＳＯ4（４６２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱。さらなるグリオキサールを加え（グリオキサール水溶液（４０％、２７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ｎ−ＢｕＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で濃縮することによって調製）、１２０℃での加熱をさらに３．５時間続ける。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨと混合し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。濃ＨＣｌで水相をｐＨ２まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４７ａ３が得られる。
【０２９９】
ステップ３〜６：
方法Ｑに記載のシーケンスを使用して、化合物２０１６が中間体４７ａ３および１ａ１から生じる。
【０３００】
実施例４８Ａ
中間体４８ａ３の調製
【化８７】
2010535155.tif 000094
ステップ１：
フェノール１ａ９（１４．７ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中で、Ｋ2ＣＯ3（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４８ａ１（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物をＡｒ下、１００℃で加熱し、終夜撹拌する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（Ｈｅｘ中に５から２５％のＥｔＯＡｃ）により、ジアリールエーテル４８ａ２が得られる。
【０３０１】
ステップ２および３：
実施例３Ａのステップ３および４に記載のプロトコルを用いて、アルデヒド４８ａ２を塩化ベンジル４８ａ３へと変換する。
【０３０２】
実施例４９Ａ
化合物３０４１の調製
【化８８】
2010535155.tif 000095
ステップ１：
Ｅｔ2Ｏ中のＣＨ3ＯＣＨ2Ｐ+Ｐｈ3Ｃｌ-（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒド４８ａ２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が完了した後、混合物を６０℃まで温め、終夜撹拌する。ＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍの溶液）を加えることによって反応をクエンチさせる。混合物を濃縮し、その後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０から８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、エノールエーテル４９ａ１が単離される。
【０３０３】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエノールエーテル４９ａ１（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４．０Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１日間撹拌した後、水に希釈する。水相をＥｔ2Ｏ（×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、アルデヒド４９ａ２が得られる。
【０３０４】
ステップ３：
アルデヒド４９ａ２からアルコール４９ａ１への還元を、実施例３Ａのステップ２に記載のように行う。
【０３０５】
ステップ４：
実施例１６Ａのステップ１に記載の光延反応、次いで実施例１４Ａ、ステップ２に記載の鹸化により、化合物３０４１が得られる。
【０３０６】
実施例５０
細胞に基づいたルシフェラーゼレポーターＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイ
本発明の化合物は、本明細書中に参照により組み込まれているＷＯ２００５／０２８５０１に記載のアッセイを用いて、安定したサブゲノムＨＣＶレプリコンを発現する細胞における、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ複製の阻害剤としての活性について試験する。表４は、本発明の代表的な化合物ならびにそのＥＣ50値および比較用の非フッ化類似体を記載し、フッ素原子の存在は、細胞に基づいた力価に予想外の向上をもたらした。
【０３０７】
【表３】
2010535155.tif 000096
【０３０８】
実施例５１
男性のヒト肝臓ミクロソームをＧｅｎｔｅｓｔから購入する。プールは、数人のドナーからのミクロソームからなる。肝臓ミクロソーム中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝は、１ｍｇのミクロソームタンパク質、２．５ｍＭのＮＡＤＰＨおよび２μＭの化合物を、合計体積１ｍｌの０．０６６Ｍのトリス緩衝液、ｐＨ７．４中で含む反応培地中で、２０分間、３７℃で実施する。反応はＮＡＤＰＨを加えることによって開始し、適切な時間に、等体積のアセトニトリル：メタノールの１：１の混合物でクエンチさせることによって、停止させる。収集した試料を２０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、生じる上清をＨＰＬＣによって分析する（Ｗａｔｅｒｓ  ６００Ｅ  ＨＰＬＣコントローラ、Ｗａｔｅｒｓ  ７１７オートサンプラーまたはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５またはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ検出器、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ８対称（３×１５０ｍｍ、５μｍ）、溶媒：Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝水および５０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ３、勾配：５％のＡ：９５％のＢ、７０％のＡまで８分間の直線勾配、流速：０．７ｍＬ／分
【０３０９】
表５は、本発明の代表的な化合物ならびにそのＨＬＭ値および比較用の非フッ化類似体を記載し、フッ素原子の存在は、代謝安定性に予想外の向上をもたらした。
【表４】
2010535155.tif 000097
【０３１０】
化合物の表
以下の表は、本発明に代表的な化合物を記載する。それぞれの化合物の保持時間（ｔR）は、実施例中に記載した標準の分析用ＨＰＬＣの条件を用いて測定する。当業者には周知のように、保持時間の値は具体的な測定条件に感受性を有する。したがって、同一の溶媒、流速、直線勾配などの条件を使用した場合でも、たとえば異なるＨＰＬＣ装置で測定した場合は、保持時間の値が変動し得る。同じ装置で測定した場合でも、たとえば異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用した場合は、値が変動する場合があり、または、同じ装置および同じ個々のカラムで測定した場合でも、たとえば異なる機会に測定した個々の測定値間で値が変動する場合がある。
【０３１１】
【表５】
2010535155.tif 000098
【表６】
2010535155.tif 000099
【０３１２】
【表７】
2010535155.tif 000100
【０３１３】
【表８】
2010535155.tif 000101
【０３１４】
【表９】
2010535155.tif 000102
【０３１５】
【表１０】
2010535155.tif 000103
【０３１６】
【表１１】
2010535155.tif 000104
【０３１７】
【表１２】
2010535155.tif 000105
【０３１８】
【表１３】
2010535155.tif 000106
【０３１９】
【表１４】
2010535155.tif 000107
【０３２０】
【表１５】
2010535155.tif 000108
【０３２１】
【表１６】
2010535155.tif 000109
【０３２２】
【表１７】
2010535155.tif 000110
【０３２３】
【表１８】
2010535155.tif 000111
【０３２４】
【表１９】
2010535155.tif 000112
【０３２５】
【表２０】
2010535155.tif 000113
【０３２６】
【表２１】
2010535155.tif 000114
【０３２７】
【表２２】
2010535155.tif 000115
【０３２８】
【表２３】
2010535155.tif 000116
【０３２９】
【表２４】
2010535155.tif 000117
【０３３０】
【表２５】
2010535155.tif 000118
【０３３１】
【表２６】
2010535155.tif 000119
【０３３２】
【表２７】
2010535155.tif 000120
【表２８】
2010535155.tif 000121
【０３３３】
【表２９】
2010535155.tif 000122
【０３３４】
【表３０】
2010535155.tif 000123
【０３３５】
【表３１】
2010535155.tif 000124
【表３２】
2010535155.tif 000125
【０３３６】
【表３３】
2010535155.tif 000126
【０３３７】
【表３４】
2010535155.tif 000127
【０３３８】
【表３５】
2010535155.tif 000128
【０３３９】
【表３６】
2010535155.tif 000129
【０３４０】
【表３７】
2010535155.tif 000130
【０３４１】
【表３８】
2010535155.tif 000131
【０３４２】
【表３９】
2010535155.tif 000132
【０３４３】
本明細書中に引用されているすべての文書は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、本発明中に参照により組み込まれている。さらに、本発明の上記教示中で、当業者は本発明に特定の変更または変態を行うことができ、それでもこれらの均等物は添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあることを理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月17日(2010.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステル：
【化１】
2010535155.tif 000179
［式中、
Ｒ2は、Ｒ20で置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔであり、Ｒ20は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基であり：
ａ）ハロ；
ｂ）Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択されるＲ7であり；
（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｄ）アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
アリール−（Ｃ1〜6）アルキルまたはＨｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルの−（Ｃ1〜6）アルキル部分は、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｅ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7は、上記定義のとおりであり；
−（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔは、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2および−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールから選択され；
（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよびアリールのそれぞれは、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環であるか、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環である］。
【請求項２】
Ｒ2がＨｅｔであり、Ｈｅｔが、１または２個のＮヘテロ原子を含む５または６員の芳香族のヘテロ環であり、Ｈｅｔが、１または２個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、式：
【化２】
2010535155.tif 000180
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、式：
【化３】
2010535155.tif 000181
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ20が、以下から選択され：
ｂ）Ｈｅｔとして定義したとおりであるＲ7であり；Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）Ｈｅｔ
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7であり、
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；ならびに
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8が、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9が、各々独立して、Ｒ7、−（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ10から選択され；
Ｒ7が、上記定義のとおりであり；
（Ｃ1〜6）アルキルが、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔから選択され、前記Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ20が、以下から選択され：
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｈｅｔ、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｈｅｔであり；
Ｈｅｔが、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔが、以下のように定義され：
【化４】
2010535155.tif 000182
ｄ）Ｈｅｔ−（Ｃ1〜6）アルキルであり、
Ｈｅｔが、以下からそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；および
ｉｉ）（Ｃ1〜6）アルキル；ならびに
Ｈｅｔが、以下のように定義され：
【化５】
2010535155.tif 000183
ｅ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｒ9であり、
Ｒ9が、各々独立して、（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔから選択され；
Ｈｅｔが、以下のように定義される、
【化６】
2010535155.tif 000184
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルである、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が１−メチルエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、フルオロ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が
【化７】
2010535155.tif 000185
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬品としての、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための薬剤組成物の調製のための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造において中間体といて有用な下記式（II）の化合物。
【化８】
2010535155.tif 000186
【国際調査報告】
2010535155.tif 000187
2010535155.tif 000188
2010535155.tif 000189
2010535155.tif 000190
2010535155.tif 000191