(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される新規なアザ−ピリドピリミジノン誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、明細書及び請求の範囲と同義である］、ならびにその生理学的に許容し得る塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストであり、そして医薬として使用できる。
2010521513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010521513.tif 000014
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ（Ｒ８）であり；ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも一つは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）であり；
Ｚは、単結合であるか、又は、ｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合、Ｙは、Ｏであってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ１−Ｒ２−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり、あるいは
Ｒ３とＲ４は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ３−Ｒ４−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニル（ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで、ｍ＋ｎ≧１であり；ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、そしてＸ３がＮである場合、ｍ＋ｎは、１ではない］
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち一つのみがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３が、Ｎである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２が、Ｃ（Ｒ７）であり、そしてＲ７が、請求項１と同義である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＮ（Ｒ９）ＳＯ２であり、そしてＲ９が、請求項１と同義である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｏ又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり、そしてＲ９が、請求項１と同義である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、単結合である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、場合により、１〜２個のハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、フェニル、３−クロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが、１、２又は３である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが、１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１又は２である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
下記：
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン，
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−オン、
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
Ｎ−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
４−メチル−Ｎ−［２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
４−メチル−Ｎ−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド及び
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−プテリジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２２】
下記：
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル及び
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２３】
下記：
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２４】
下記：
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに定義される式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１２】
2010521513.tif 000015
［式中、Ｒは、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１〜２４のいずれかと同義である］で示される化合物を、分子内縮合を介して式（Ｉ）で示される化合物に変換することを含む、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法で製造される場合、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用されるための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造用の、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための医薬の製造用の、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
本明細書に上記の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010521513.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ（Ｒ８）であり；ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも一つは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）であり；
Ｚは、単結合であるか、又は、ｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合、Ｙは、Ｏであってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ１−Ｒ２−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり、あるいは
Ｒ３とＲ４は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ３−Ｒ４−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニル（ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで、ｍ＋ｎ≧１であり；ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、そしてＸ３がＮである場合、ｍ＋ｎは、１ではない］
で示されるアザ−ピリドピリミジノン誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
さらに、本発明は、上記の化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【０００４】
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、依然として西洋諸国における死の主要な原因である。アメリカ合衆国において、１３２０万人すなわち人口の４．８５％が罹患しており、１年当たり１２０万人の新規の発病又は再発があり、そして約５０万人が死亡している（American Heart Association、２００１年の統計）。疾患は、いくつかの確立された危険因子、例えば年齢、性別、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、ならびに過体重及び肥満の指標としてのボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）により影響される。National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel IIIは、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの血漿レベルの上昇（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg／dL）及び高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの低レベル（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg／dL）を、ＣＨＤの独立した危険因子であると定義している。多くの前向き疫学調査は、低下したＨＤＬ−Ｃレベルが心疾患において重要な独立した危険因子であるのに対し、上昇したＨＤＬ−Ｃレベル≧６０mg／dL（≧１．５５mmol）がＣＨＤに対して保護する役割を有することを示唆している。
【０００５】
ビタミンＢ複合体である、ニコチン酸（ナイアシン）は、全てのリポタンパク質クラスに対して好ましいプロファイルを有する高脂血症治療薬として４０年近く使用されている。数多くの臨床研究が、ナイアシンの有益な効果を示しており、冠動脈疾患及び全死亡率の減少を明示している。ナイアシンは、現在ＨＤＬを上昇させることができる最も強力な薬剤である。ナイアシンの主要な作用機序は、脂肪組織における脂質分解の阻害を介するものであり、これが結果として血漿中及び肝臓中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を減少させ、そして結果的に超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の産生を低下させ、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの減少を担うということが提唱されている。ＴＧ高含有のリポタンパク質レベルの低下に起因して、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の作用によりＨＤＬ粒子の修飾が減少し、ＨＤＬの異化反応の低下をもたらす。ナイアシンの全体的なＨＤＬ上昇特性に起因して、肝臓によるリポタンパク質ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子の取り込みの直接的な阻害も提唱されている（Jin et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００６】
ナイアシンは、また、抗糖尿病性、抗血栓性及び抗炎症性の特性を有し、これらは全体として心保護作用に貢献する。あらゆる種類の機構を通して、ナイアシンは血栓を減少させ、例えば線維素溶解活性の強力な阻害剤であるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を減少させ、そして、Ｌｐ（ａ）の血漿レベルを効果的に減少させる最近認可された唯一の薬剤である（Carlson et al. J. Intern. Med. 1989, 17, 2020-8）。炎症は、アテローム性硬化症の重要な要素であり、マクロファージの動員へと導き、これはプラーク発生を促進しかつプラーク安定性を低下させ、したがって心血管性のリスクを上昇させる。ナイアシンは、抗炎症性の特性、例えばＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの低下を有すると示唆されている（Grundy et al. Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1568-76）。いくつかの前向きな研究が、血管炎症の評価基準である、心血管系リスクとＣＲＰレベルとの間の強力かつ直接的な相互関係を確立している。ナイアシンを多量に使用することは、主に極度の皮膚の紅潮である副作用により妨げられている。
【０００７】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である、ＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４は、ナイアシンの受容体として特定され、ナイアシン効果の媒介物であると提唱されている（Wise et al. J. Biol. Chem. 2003, 278 (11) 9869-9874 及び Soga et al Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364-369）。この裏づけとして、マウス中のＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオルソログ）の除去は、血漿遊離脂肪酸及びトリグリセリドの減少に対するナイアシン効果を抑制した（Tunaru et al. Nature Medicine 2003, (3) 352-255）。
【０００８】
本発明の新規化合物は、ＨＭ７４Ａに結合し、そして活性化するため、当技術分野の既知の化合物に優る。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ選択性であり、つまりこれはＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに強い親和性を示すことを意味する。本発明の化合物は、ニコチン酸と比較して、増強された治療的活性を有し、及び低減された副作用を呈するものと期待されている。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、具体的には脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、動脈硬化性疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、及び炎症性の要素を有する疾患、例えばアルツハイマー病又は障害性／改善性認知機能）である。
【０００９】
他に指示の無い限り、本発明の記載において使用される種々の用語の意味と範囲を説明し、定義するために、以下の定義が規定される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味して使用される。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素である。
【００１２】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐もしくは直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。以降に記載される低級アルキル基が、好ましいアルキル基である。
【００１３】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐もしくは直鎖の一価アルキル基を指す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基によって例示される。
【００１４】
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素により一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１５】
用語「アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合を含む、炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までの直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合を含む、炭素原子７個まで、好ましくは４個までの直鎖又は分岐炭化水素鎖を表し、例えば２−プロペニルである。
【００１６】
用語「アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、三重結合を含む、炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までの直鎖又は分岐炭化水素残基を表す。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び炭素原子７個まで、好ましくは４個までを含む直鎖又は分岐炭化水素残基を指し、例えば２−プロピニルである。
【００１７】
用語「アミノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、窒素原子を介して結合している第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味し、ここで、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、そして第三級アミノ基は、２つの同様のもしくは異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、あるいは二つの窒素置換基が一緒になって環を形成し、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等であり、好ましくは第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特にはジメチルアミノである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜７個、より好ましくは炭素原子３〜６個の一価環状炭素基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１９】
用語「フルオロ−シクロアルキル」は、上記と同義のシクロアルキル基であって、フッ素により一置換又は多置換されており、好ましくは１〜４個のフッ素により置換されているものを指す。フルオロ−シクロアルキルの例は、例えば、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロプロピル、３−フルオロシクロブチル、３,３−ジフルオロシクロブチル、又は３,３−ジフルオロシクロペンチルである。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルである。
【００２１】
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ″−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ″は、フルオロ−低級アルキルである。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これは、他に具体的に断りの無い限り、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、Ｈ２Ｎ−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）２Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニルオキシ及びジオキソ−低級アルキレン（ベンゾジオキシル基を形成する）からなる群より独立に選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていることができる。好ましい置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルであり得る。さらに、アリール基は、好ましくは下記の説明及び請求の範囲に記載されているように置換され得る。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５〜６員の単環式環又は９〜１０員の二環式環を指し、例えばフリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、オキサゾリル及びトリアゾリルであり、特にはピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有しても良い。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは下記の説明及び請求の範囲に記載されているように置換され得る。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが、特に好ましい。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物であって、そのヒドロキシ基が、無機又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等によって対応するエステルに変換されている化合物を包含し、これらは生物に対して無毒である。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的に適合する、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との塩；あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、塩基と塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ-、Ｋ-、Ｃａ-及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩も指す。酸の付加により得られる塩が好ましい。
【００２６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２７】
【化２】
2010521513.tif 000004
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ６）であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣ（Ｒ８）であり；ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも一つは、Ｎであり；
Ｙは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）であり；
Ｚは、単結合であるか、又は、ｎが、１、２、３、４、５もしくは６である場合、Ｙは、Ｏであってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ１−Ｒ２−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり、あるいは
Ｒ３とＲ４は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ｒ３−Ｒ４−は、−（ＣＨ２）２〜６−であり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、ＯＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）、ＮＨ２ＳＯ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、シアノ及びフェニル（ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ここで、ｍ＋ｎ≧１であり；ただし、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、そしてＸ３がＮである場合、ｍ＋ｎは、１ではない］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に好ましく、そしてその生理学的に許容しうる塩は、個々に好ましく、そしてその薬学的に許容しうるエステルは、個々に好ましく、ここで、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在し得る。
【００３０】
好ましい本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち一つのみがＮであるものである。好ましくは、Ｘ１は、Ｎである。さらに、Ｘ３がＮであることが好ましい。さらに、Ｘ２がＣ（Ｒ７）であり、そしてＲ７が上記と同義であることが好ましい。
【００３１】
上記の好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ｙが、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＮ（Ｒ９）ＳＯ２であり、そしてＲ９が上記と同義であるものである。好ましくは、Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり、そしてＲ９は、上記と同義である。さらに、Ｚが単結合であることが好ましい。Ｙ及びＺ対して上記に与えられる各基は、それぞれ個々に好ましい実施態様を構成する。基「Ｙ」は、それらの左側で（ＣＲ１Ｒ２）ｍ部分に結合し、そしてそれらの右側で（ＣＲ３Ｒ４）ｎ部分に結合している。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物に関係している。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ５は、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている。好ましくは、Ｒ５は、場合により１〜２個のハロゲンにより置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ５は、フェニル、３−クロロ−フェニル、２,５−ジフルオロ−フェニルまたは３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。
【００３４】
上記に定義した、他の好ましい化合物は、Ｒ６が水素であるものである。好ましくは、Ｒ７は、水素、ハロゲン又は低級アルキルである。Ｒ７が、水素又はハロゲンであるのさらに好ましい。より好ましくは、Ｒ７は、水素又はクロロである。さらに、Ｒ８が、水素であることが好ましい。Ｒ９及びＲ１０が、水素である化合物も、好ましい。
【００３５】
ｍが、１、２又は３であることが好ましい。より好ましくは、ｍは、１である。さらに、ｎが、０、１、２又は３であることが好ましい。より好ましくは、ｎは、１又は２である。ｍ及びｎそれぞれに対して上記で与えられた個別の値は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成し、他の任意の好ましい実施態様との組み合わせによっても構成される。
【００３６】
特に、好ましい化合物は、実施例において個々の化合物として記載されている式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルである。好ましい置換基は、以下に与えられる具体的な例である。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−オン、
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
Ｎ−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
４−メチル−Ｎ−［２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−アセトアミド、
４−メチル−Ｎ−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド及び
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−オン、
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン及び
７−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００３９】
より特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル及び
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００４０】
別の、好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン、
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド、
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド、
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００４１】
別のより特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン及び
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００４２】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボにおいて変換されて親化合物に戻るような誘導体を与えるように、官能基において誘導体化されうることは当然である。
【００４３】
本発明は、さらに、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関し、該方法は、式（ＩＩ）：
【００４４】
【化３】
2010521513.tif 000005
［式中、Ｒは、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を分子内縮合を介して、式（Ｉ）で示される化合物とすることを含む。
【００４５】
分子内縮合を介する式（ＩＩ）で示される化合物の、式（Ｉ）で示される化合物への変換は、当業者に公知の方法によって都合よく実施することができ、例えば、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような溶媒中、高温〜還流温度においてｔｅｒｔ−ブチルカリウム又は炭酸カリウムのような塩基での処理により、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。あるいは、Ｒ＝Ｆの場合には、アザ２−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸及びアミジンＨ２ＮＣ（ＮＨ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＹ（ＣＲ３Ｒ４）ｎＺＲ５から出発する最終生成物（Ｉ）への環化は、出発物質の両方を、例えばアセトニトリルのような溶媒中、周囲温度〜溶媒の還流温度との間の温度において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基で処理することにより、アシルアミジン（ＩＩ）を単離することなく達成することができる。
【００４６】
本発明は、上記のような方法によって調製される場合、上記に定義された式（Ｉ）で示される化合物にも関する。
【００４７】
本発明の主題である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＡ〜Ｃに概略が示されるようにして、実施例において与えられる方法又は類似の方法によって製造することができる。他に指示の無い限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、上記のとおりである。出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当技術分野において公知の方法によって調製できる。いくつかの事例において、合成には出発物質としてカルボン酸が必要であり、これらはスキームＤ〜Ｇに概略が示されるようにして調製できる。
【００４８】
【化４】
2010521513.tif 000006
アルキル側鎖（ｍ＝１〜３又はｍ＝０場合には、Ｙ＝単結合；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）を有するアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）は、いくつかの方法によって調製できる。一つの方法がスキームＡに概説されている。一般構造（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法によって調製できる。アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）から、加水分解ステップによって、例えば水、メタノール又はエタノールなどの適切な溶媒中、高温において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物イオン源及び、Ｈ２Ｏ２などの触媒を用いることで調製できる（ステップａ）。あるいは、アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）は、対応するアミノ−カルボン酸（ＩＩＩ）から、トルエン又はＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、好ましくは還流条件下において塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物へ変換し、続けて、酸塩化物をＴＨＦなどの溶媒中、ＮＨ４ＯＨにより処理することによっても調製され得る（ステップｂ）。それから、アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中で、場合によりピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又は水酸化アンモニウムなどの塩基の存在下で、適切に活性化されたカルボン酸、例えばカルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物又はカルボン酸無水物と反応させて、一般構造（Ｖ）で示される化合物が得ることができ、これはカラムクロマトグラフィーのような精製ステップを含む通常の処理によって単離できる（ステップｃ）。活性化されたカルボン酸は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、ＲＣＯＣｌ：１．ＲＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は、２．ＲＣＯ２Ｈ、塩化チオニル、還流、ここで、Ｒ＝（ＣＲ１Ｒ２）ｍＹ（ＣＲ３Ｒ４）ｎＺＲ５）。最終ステップｄにおいて、分子内縮合を、化合物（Ｖ）で実施することができ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基を用いる塩基性条件下、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物などの溶媒中で、高温〜還流温度までの温度において実施でき、アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）が得られる（ステップｄ）。あるいは、酸による環化を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でトルエンなどの溶媒中、高温〜還流温度までの温度において行うこともできる（ステップｅ）。
【００４９】
エーテル側鎖（ｍ≠０そしてＹ＝Ｏ；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）を有するアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）は、アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）を、カルボン酸エステル（ＶＩ）（Ｒは、例えばＭｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、又は例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されているような別の適切な保護基である）と、塩基の存在下で反応させることにより、例えばメチルエステル（ＶＩ）（Ｒ＝Ｍｅ）を、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）と、ＴＨＦ中で周囲温度において処理することにより、調製できる（ステップｆ）。エステル（ＶＩ）は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいはスキームＤ）〜Ｇ）に記載されている方法（例えば、当技術分野において公知の方法によるエステル化を介する、スキームＤ）中のカルボン酸（ＩＩＩ）又はスキームＥ）中のカルボン酸（Ｖ）、スキームＦ）中の化合物（ＩＶ）又はスキームＧ）中の化合物酸（ＩＩＩ））によるか、あるいは当業者に公知の方法によって調製できる。アミン側鎖（ｍ≠０そしてＹ＝ＮＨ；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）を有するアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）は、エーテル側鎖（ｍ≠０そしてＹ＝Ｏ；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）を有するアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）と非常に類似した方法で調製することができる（ステップｆ）。ＹがＮＨと等価である化合物（Ｉｂ）を合成するためには、ＹがＮＰＧ（ＰＧ＝保護基）と等価であるカルボン酸エステル（ＶＩ）を、環化ステップｆにおいて使用しなくてはならない。保護基は、アザピリドピリミジノン形成により最終生成物（Ｉｂ）を形成した後に除去できる（アミンの保護及び脱保護の方法は、当業者に公知であり、文献、例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる "Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されている）。
【００５０】
保護されたアミン（ＶＩＩＩ）（ｍ≠０、Ｒ９は、Ｈ以外の、上記の残基又は保護基のいずれかである）は、アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）及びカルボン酸エステル（ＶＩＩ）から、化合物（Ｉｂ）と非常に類似した方法で調製することができる（ステップｇ）。あるいは、類似の酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＮ（Ｒ９）ＰＧを、ステップｃ）〜ｅ）に記載されているように、アミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）と反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）を形成することもできる。アミン保護基の除去により、アミン（ＩＸ）（Ｒ９は、上記のとおりである）が得られる（ステップｈ）。アミンの保護及び脱保護の方法は、当業者に公知であり、文献、例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry”、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されている。例えば、フタロイルグリシンクロリドを、ピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度の間の温度においてアミノ−カルボン酸アミド（ＩＶ）と反応させ、これに続けて高温においてＤＭＦのような溶媒中、エチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下で処理することにより、Ｒ９とＰＧが一緒になってフタルイミドを形成している環化生成物（ＶＩＩＩ）を形成することができる。フタロイル保護基の除去を、例えばエタノールのような溶媒中、好ましくは高温においてヒドラジンで処理して第一級アミン（ＩＸ）（Ｒ９＝Ｈ）を形成することにより達成できる。エステル（ＶＩＩ）及び対応する酸塩化物ＣｌＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｍＮ（Ｒ９）ＰＧは、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法により調製することができる。アミン（ＩＸ）を、適切に活性化されたカルボン酸（Ｘ）と縮合させて、最終生成物（Ｉｃ）（ｍ≠０）を得ることができる（ステップｉ）。活性化されたカルボン酸は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法（例えば、カルボン酸塩化物：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は、２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）により調製することができる。あるいは、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、０℃〜周囲温度の間の温度において、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用して、カルボン酸（Ｘ）を系中で活性化し、最終生成物（Ｉｃ）に変換することができる。アミン（ＩＸ）とスルホン酸塩化物（ＸＩ）との縮合により、最終生成物（Ｉｄ）（ｍ≠０）を得ることができる（ステップｊ）。スルホンアミド形成は、文献に記載されている方法にしたがって、例えばアミン（ＩＸ）を、エチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度の間の温度においてスルホン酸塩化物（ＸＩ）と反応させることにより実施できる。スルホン酸塩化物は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法により調製できる。あるいは、アミン（ＩＸ）を、スキームＢのステップｇにおいて記載したように、イソシアニドと反応させて、Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである最終生成物（Ｉ）を形成するか、又はスキームＢのステップｈにおいて記載したように、クロロホルマートと反応させて、Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）Ｏである最終生成物（Ｉ）を形成することもできる。
【００５１】
出発物質、式（ＩＶ）で示される化合物、化合物（Ｖ）を形成するために使用される活性化されたカルボン酸、エステル（ＶＩ）、エステル（ＶＩＩ）、カルボン酸（Ｘ）又はスルホン酸塩化物（ＸＩ）のうちの一つが、一つ以上の反応ステップの反応条件下において、不安定であるか、又は反応性を有する官能基を一つ以上含有する場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されている）を、重大なステップの前に、当技術分野において公知の方法を適用することにより導入することができる。そのような保護基は、合成の後の段階において、文献に記載されている通常の方法を用いて除去することができる。
【００５２】
化合物（ＩＶ）、エステル（ＶＩ）、エステル（ＶＩＩ）、カルボン酸（Ｘ）、スルホン酸塩化物（ＸＩ）及び／又は化合物（Ｖ）を形成するために使用される活性化されたカルボン酸がキラル中心を有する場合、アザピリドピリミジノン（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
【００５３】
【化５】
2010521513.tif 000007
【００５４】
アザ２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝１〜３、又はｍ＝０そしてＹ＝単結合である場合；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）を、アミノ−ニトリル（ＩＩ）を出発物質として使用して得る別の方法の概略を、スキームＢに示す：化合物（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中、場合によりピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３又は水酸化アンモニウムなどの塩基の存在下で、適切に活性化されたカルボン酸、例えばカルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物又はカルボン酸無水物と反応させて、Ｎ−アシル化アミノ−ニトリル（ＩＩＩ）を、通常の処理及び精製の後に得る（ステップａ）。いくつかの事例では、対応するＮ，Ｎ−ジアシル化化合物（ＩＶ）も同様に単離できる。アザ２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を、ＩＩＩから、ニトリル官能基の加水分解とこれに続く分子内縮合により得ることができる（ステップｂ）。この反応は、ＩＩＩを、水、メタノール又はエタノールなどの適切な溶媒中、高温において、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又は炭酸カリウムなどの水酸化物イオン源、及びＨ２Ｏ２のような触媒を用いて処理することで実施できる。化合物（ＩＶ）を、モノアシル化アミノ−ニトリル（ＩＩＩ）に変換でき、例えば文献（例えば、B. Abarca et al. Tetrahedron 1989, 45, 7041-7048を参照）に記載されているように炭酸カルシウム水溶液を用いて変換できる（ステップｃ）。あるいは、アザ２−アルキル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を、化合物（ＩＶ）から、ワンポットで連続的に、選択的モノ加水分解をし、これに続いてニトリル官能基の加水分解をして、その次の分子内環化を、水、メタノール又はエタノールのような適切な溶媒中、高温において、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、及びＨ２Ｏ２などの触媒を用いて行うことにより調製することができる（ステップｄ）。
【００５５】
一般構造（Ｖ）又は（ＶＩ）で示される化合物が、環化の後に単離される場合、これらの化合物を、場合により合成の適切な時点において除去することができる一つ以上の保護基を用いることでさらに修飾することができる（ステップｅ〜ｋ）。誘導体（Ｖ）のさらなる修飾は、アミン部分の脱保護によりアミノ誘導体（ＶＩＩ）を得ることを伴う。保護基は、保護基の性質に依存して反応条件下で除去される（ステップｅ）。例えば、ベンジルカルバマートを、酸性条件下、例えばＨＢｒ／ＡｃＯＨによる処理で除去して、アミン（ＶＩＩ）を塩として得ることができ、これらはさらなる修飾のビルディングブロックとして機能し得る。ＢＯＣ保護基の場合、切断は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理することにより達成できる。ＶＩＩを、適切に活性化されたカルボン酸により変換することができ、例えば、場合によりＨＯＢｔ及びヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ３、ＮＭＭなどの塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中で、ＥＤＣＩなどの活性化剤により系中で活性化されたカルボン酸を用いて変換して、アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉａ）とすることができ、これは、従来の処理により反応混合物から得ることができる（ステップｆ）。同様にして、アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｂ）は、ＶＩＩを、ピリジン、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度〜還流条件の温度においてイソシアネートと反応させ（ステップｇ）、これに続いて従来の後処理と精製を行うことにより得ることができる。アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｃ）は、ＶＩＩ（ステップｈ）から、ジクロロメタンのような溶媒中、クロロホルマート及びトリエチルアミン、ＮＭＭ又はヒューニッヒ塩基のような塩基で処理し、続いて従来の後処理及び精製を行うことにより得ることができる。あるいは、スキームＡのステップｊに記載されているように、アミン（ＶＩＩ）を、スルホン酸塩化物ＣｌＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎＺＲ５と縮合させて、Ｙ＝Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２であるアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）を得ることができる。スルホン酸塩化物ＣｌＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎＺＲ５は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法により調製できる。スルホンアミド形成は、文献に記載されている方法にしたがって実施することができ、例えば、アミン（ＶＩＩ）を、エチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度の間の温度において、スルホン酸塩化物ＣｌＳＯ２（ＣＲ３Ｒ４）ｎＺＲ５と反応させることにより実施できる。２−置換基が、誘導体（ＶＩ）のように末端アセチレンモチーフで適切に官能基化されている場合、薗頭反応を、文献に記載されている方法にしたがって、ヨードアレーン、ブロモアレーンもしくはクロロアレーンのようなハロゲン化芳香族試薬又は芳香族トリフラートを用いて実施することができる（ステップｉ）。薗頭反応の条件は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＩ又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ＣｕＩ又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩなどのパラジウム触媒及び銅触媒、及び塩基、例えば溶媒としても機能し得るトリエチルアミン又はピペリジンなどのアミンを伴い、あるいはＴＨＦなどの溶媒が使われることもある。従来の処理と精製が終わったら、アセチレン化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。これは、アセチレン結合を、水素雰囲気下、エタノールのような溶媒中、パラジウム担持炭のような触媒を用いて還元することでさらに変換することができ（ステップｋ）、アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉｄ）を得ることができる。
【００５６】
出発物質、式（ＩＩ）で示される化合物又はステップｇ、ｈ、ｆもしくはｉにおいて導入される置換基のうちの一つが、反応条件下において不安定であるか、又は反応性を有する官能基を一つ以上含有する場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されている）を、重大なステップの前に、当技術分野において公知の方法を適用することにより導入することができる。そのような保護基は、合成の後の段階において、文献に記載されている通常の方法を用いて除去することができる。
【００５７】
化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）及び／又はステップｇ、ｈ、ｆもしくはｉにおいて導入される置換基が不斉中心を有する場合、アザピリドピリミジノン（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
【００５８】
【化６】
2010521513.tif 000008
【００５９】
アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝１〜３又はｍ＝０そしてＹ＝単結合である場合；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）は、フルオロ−カルボン酸（ＩＩ）（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｆ）又はクロロ−カルボン酸（ＩＩ）（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｃｌ）から出発し、スキームＣに概略が示されるようにして合成することができる：カルボン酸（ＩＩ）を、適切に活性化した後、当業者に公知の反応条件下でアミジン（ＩＩＩ）又は対応するアミジン塩と縮合させて、アシルアミジン（ＩＶ）を得ることができる（ステップａ）。活性化されたカルボン酸が、例えばカルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物又はカルボン酸無水物である場合、反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、場合によりトリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下、０℃〜周囲温度の間の温度において実施できる。活性化されたカルボン酸は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法により調製できる（例えば、カルボン酸塩化物：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は、２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度の間の温度において、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を使用して、カルボン酸（ＩＩ）を系中で活性化し、アシルアミジン（ＩＶ）に変換することもできる。アミジン（ＩＩＩ）又はその対応する塩は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法により合成できる。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、対応するカルボン酸エステル（例えば、スキームＦ）中の化合物（ＩＶ）、又はスキームＧ）中の化合物（ＩＩＩ）、又はスキームＤ）中のカルボン酸（ＩＩＩ）もしくはスキームＥ）中のカルボン酸（Ｖ）を当技術分野において公知の方法によるエステル化を介して合成されるエステル）を、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムと、トルエンのような溶媒中、好ましくは０℃〜周囲温度との間の温度において処理することで合成できる。アシルアミジン（ＩＶ）の、アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）への環化は、例えばカリウムtert−ブチラート又は炭酸カリウムのような塩基と、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度との間の温度において処理することにより達成できる（ステップｂ）。フルオロ−カルボン酸（ＩＩ）（Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝Ｈ）が出発物質として使用される場合、活性化されたカルボン酸及びアミジン（ＩＩＩ）は、アシルアミジン（ＩＶ）を前もって分離しなくても、直接、最��生成物（Ｉ）を与える（ステップｃ）。好ましくは、これらの反応は２−フルオロ置換されたカルボン酸塩化物及びアミジン（ＩＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルのような溶媒中、周囲温度〜溶媒の還流温度との間の温度において処理することにより実施される。アザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｉ）（ｍ＝１〜３又はｍ＝０そしてＹ＝単結合である場合；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は上記のとおりである）は、さらに、フルオロ−カルボン酸エステル（ＩＩ）（Ｒ’＝アルキル、Ｒ＝Ｆ）又はクロロ−カルボン酸エステル（ＩＩ）（Ｒ’＝アルキル、Ｒ＝Ｃｌ）を、アミジン（ＩＩＩ）と縮合させることにより合成できる。好ましくは、これらの反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、８０℃〜溶媒の還流温度との間の温度において実施される（ステップｃ）。
【００６０】
出発物質、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のうちの一つが、反応条件下において不安定であるか、反応性を有する官能基を一つ以上含む場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されている）を、重大なステップの前に、当技術分野において公知の方法を適用することにより導入することができる。そのような保護基は、合成の後の段階において、文献に記載されている通常の方法を用いて除去することができる。場合により、保護基を有するアザ３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを、環化（ステップｂ又はｃ）の後にさらに処理して、スキームＡ及びＢに記載されているような最終生成物としてもよい。
【００６１】
化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）が不斉中心を有する場合、アザピリドピリミジノン（Ｉ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離することができる。
【００６２】
スキームＤ：  スキームＡ及びＢで使用されるカルボン酸の調製（１）
【００６３】
【化７】
2010521513.tif 000009
【００６４】
アルコキシアルカン酸（ＩＩＩ）（ここで、ｍ≠０）は、スキームＤに概略が示されているようにして調製できる：クロロアルカン酸（ＩＩ）を、アルコラートと、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、典型的には高温において反応させる。アルコラートは、対応するアルコールを、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕなどの適切な塩基で処理することにより調製できる。弱酸性の有機物質にとって適切な処理の後、アルコキシアルカン酸（ＩＩＩ）は、通常は、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するのに充分に純粋な形態で得られる。
【００６５】
化合物（ＩＩＩ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンとの結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離できる。場合により、化合物（ＩＩＩ）は、当業者に公知の方法を適用して、立体選択的に合成できる。
【００６６】
スキームＥ：  スキームＡ及びＢで使用されるカルボン酸の調製（２）
【００６７】
【化８】
2010521513.tif 000010
【００６８】
２位において水素、アルキル鎖又はフッ素化されたアルキル鎖により置換されている５−アリール−ペンタン酸（Ｖ）は、スキームＥに概略が示されているようにして調製できる：最初のステップａにおいて、脱プロトン化され、適切に置換されたマロナート（ＩＩ）（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されているような別の適切な保護基である）を、トリフェニルホスホニウムブロミド及び（置換された）アリールアルデヒドと、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適切な溶媒中、典型的には高温において反応させる。置換されたマロナート（ＩＩ）は、市販されているか、又は公知の方法によって容易に得られ、これらは、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔなどの適切な塩基によって、ジエチルエーテル又はＴＨＦのような適切な溶媒中で、容易に脱プロトン化される。生成物（ＩＩＩ）は、精製ステップ、例えばカラムクロマトグラフィーを含む通常の後処理により反応混合物から得られる。２−置換２−（３−アリール−アリル）−マロン酸エステル（ＩＩＩ）は、メタノール、エタノール又はＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム担持炭のような適切な触媒を用いて、対応する２−（３−アリール−プロピル）−マロン酸エステル（ＩＶ）にまで還元できる（ステップｂ）。反応が完了した後、純粋な形態で生成物（ＩＶ）を得るには溶媒の濾過及び蒸留で十分であることもある。２−置換５−アリール−ペンタン酸（Ｖ）は、（ＩＶ）より、「けん化／脱カルボキシル化」として一般に知られるステップにより得ることができる（ステップｃ）：ＩＶを、水酸化アルカリ、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムと共に、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱する。Ｒの性質に依存して、二つのステップを有する工程：ｉ）エステル保護基の除去（例えば、T.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されているように）そしてｉｉ）脱カルボン酸化により化合物（Ｖ）を得ることが適切であることもある。溶媒を蒸発させた後、弱酸性の有機物質にとって適切な後処理、及び精製のステップによって、２−置換５−アリール−ペンタン酸（Ｖ）が反応混合物から得られる。
【００６９】
化合物（Ｖ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンとの結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離できる。場合により、化合物（Ｖ）は、当業者に公知の方法を適用して、立体選択的なやり方で合成することができる。
【００７０】
スキームＦ：  スキームＡ及びＢで使用されるカルボン酸の調製（３）
【００７１】
【化９】
2010521513.tif 000011
【００７２】
４−アルキルもしくは４−フルオロアルキル−５−アリールペンタン酸（Ｖ）は、スキームＦに概略が示されているようにして調製できる：ウィティッヒ反応としても一般的に知られている最初のステップａにおいて、ＫＯｔＢｕ又はナトリウムエタノラートなどの適切な塩基を、エタノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中のアリールトリフェニルホスホニウム塩（ウィティッヒ塩）に加える。混合物を、適切な温度においてしばらくの間攪拌し、既知である、ウィティッヒ反応の「イリド」中間体を形成させ、それからレブリン酸エチル、又は同様の、適切に置換されているγ−ケト酸（ＩＩ）を混合物に加え（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されているような別の適切な保護基である）、そして混合物を、適用したウィティッヒ試薬の性質に依存する温度にて保持する。ＩＩＩは、通常の処理及び精製ステップ、例えばカラムクロマトグラフィーの後に反応混合物から得られる。次のステップｂにおいて、得られたアルケン酸エステル（ＩＩＩ）を、エタノール又はＥｔＯＡｃのような溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム担持炭のような触媒を用いて、還元できる。純粋な形態で生成物（ＩＶ）を得るには溶媒の濾過及び蒸留で十分であろう。けん化ステップｃにおいて、得られたＩＶを、例えばエタノール、メタノールもしくはＴＨＦ又はこれらの混合物などの溶媒中の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなど、適切な溶媒中の水酸化アルカリを用いてけん化して、４−アルキルもしくは４−フルオロアルキル−５−アリールペンタン酸（Ｖ）が、弱酸性の有機物質にとって適切な後処理の後に得られる。Ｒの性質に依存して、エステル（ＩＶ）の切断には別の手順が適切であることもある（例えば、T.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.と比較）。
【００７３】
化合物（Ｖ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンとの結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離できる。場合により、化合物（Ｖ）は、当業者に公知の方法を適用して、立体選択的に合成することができる。
【００７４】
スキームＧ：  スキームＡ及びＢで使用されるカルボン酸の調製（４）
【００７５】
【化１０】
2010521513.tif 000012
【００７６】
アリールオキシ−アルカン酸（ＩＶ）（ここで、ｍ≠０）は、スキームＧに概略が示されているようにして調製できる：最初のステップａにおいて、ナトリウムエタノラート、ナトリウムメタノラート又はＫＯｔＢｕのような適切な塩基を、エタノールのような溶媒中の、適切に置換されたフェノール及びエチルクロロアルカノアート（ＩＩ）に加える（Ｒは、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はT.W. Greene と P.G.M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry"、第２版、1991、Wiley N.Y.に記載されているような別の適切な保護基である）。高温で起こるであろう反応の完了後、混合物を通常の方法で後処理する。溶媒を蒸発させた後、残渣が得られ、この残渣より生成物（ＩＩＩ）が、例えばカラムクロマトグラフィーにより単離できる。次のステップｂにおいて、得られたアリールオキシ−アルカン酸エステルを、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの水酸化アルカリを用いて、エタノール、メタノールもしくはＴＨＦ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中でけん化する。弱酸性の有機物質にとって適切な処理の後、アリールオキシ−アルカン酸（ＩＶ）が得られる。Ｒの性質に依存して、エステル（ＩＩＩ）の切断には別の手順が適切であることもある（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry” by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.と比較）。
【００７７】
化合物（ＩＶ）は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、これは当技術分野において公知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋なアミン、例えば（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニーネ又はキニジンとの結晶化によりジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラルな吸収剤又はキラルな溶離剤のいずれかを用いる特定のクロマトグラフィー法で対掌体を分離することにより、それらの対掌体に分離できる。場合により、化合物（ＩＶ）は、当業者に公知の方法を適用して、立体選択的に合成することができる。
【００７８】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば式（Ｉ）で示される化合物を、例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解させ、そして対応する酸を適切な量加えることによって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。式（Ｉ）で示される化合物の、塩基による、薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物を、そのような塩基で処理することにより実施できる。そのような塩を形成する可能な方法の一つは、例えば１／ｎ当量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば分子内に存在する適切なカルボキシ基を、適切なアルコールと、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）のような縮合剤を用いて処理することにより実施できる。薬学的に許容しうるエステルは、さらに、分子内に存在する適切なヒドロキシ基を、適切な酸を用いて、場合により又は必要であれば、上記の縮合剤の存在下で処理することによって調製できる。
【００８０】
実施例にその調製が記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物及び同様に全ての中間生成物は、類似の方法又は上記に規定した方法にしたがって調製できる。出発物質は、市販されているか、又は当技術分野において既知である。
【００８１】
上記のように、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。そのような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、具体的には脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、動脈硬化性疾患、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、及び炎症性の要素を有する疾患、例えばアルツハイマー病又は障害性／改善性認知機能）である。動脈硬化、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリックシンドロームの処置のための医薬が好ましい。
【００８２】
本発明は、したがって、上記の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８３】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、具体的には脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記化合物に関する。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法に関し、該方法は、ヒト又は動物に上記の化合物を投与することを含む。
【００８５】
本発明は、さらに、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための上記の化合物の使用に関する。
【００８６】
さらに、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低ＨＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞／線維症の治療及び／又は予防のための、医薬の製造用の上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【００８７】
アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療が好ましい。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物の生物活性を決定するために、以下の試験を実施した。
【００８９】
一次的放射性標識リガンド競合結合アッセイ
ニコチン酸結合アッセイを、膜を調製して実施した。１×１０８ ＨＥＫ−２９３細胞を含有し、ＨＭ７４Ａ受容体により安定にトランスフェクトされた細胞ペレットを、Rocheプロテアーゼインヒビターカクテルを補充した氷冷Dounce Buffer（１０mM Tris−Ｃｌ ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２）３mlに再懸濁させ、Polytronホモジナイザーを用い高速で２回、氷上で２０秒間ホモジナイズした。核及び破壊されていない細胞を、浸透圧回復緩衝液（１０mM Tris ｐＨ７．６、０．５mM ＭｇＣｌ２、６００mM ＮａＣｌ）１mlを加えた後、１０００ｘｇで５分間遠心分離して除去した。ホモジネートを、６００００ｘｇで３０分間遠心分離し、そしてペレットをTris緩衝液（５０mM Tris ｐＨ７．４、プロテアーゼインヒビターを含有する）に再懸濁させた。結合反応は、２５０μlの結合緩衝液（５０mM Tris ｐＨ７．４、２mM ＭｇＣｌ２、０．０２％ＣＨＡＰＳ）中に、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Pierce）により決定された２０μgの膜、５０nM［３Ｈ］−ニコチン酸（Amersham）、化合物の添加の有無を含んでいた。室温で、２時間インキュベーションを実施し、Filtermate Harvester（PerkinElmer）を用いるＧＦ／Ｃフィルタープレート（Millipore）上への濾過により停止した。結合した［３Ｈ］−ニコチン酸を、Top Count NXT （PerkinElmer）を用いるシンチレーション測定によって決定した。化合物を、１０−２又は１０−３Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解し、結合緩衝液中でさらなる稀釈を実施した。化合物の効果は、［３Ｈ］−ニコチン酸結合の％阻害として現した。シグモイド曲線を、XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて適合させ、ＩＣ５０値を決定した。
【００９０】
本発明の化合物は、結合アッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲にあるＩＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μMの範囲にあるＩＣ５０値、さらに好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲にあるＩＣ５０値を有する。
【００９１】
２次的蛍光カルシウム指示薬アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を、細胞培養液（Glutamax I(Invitrogen)含有 DMEM/Nut mix F12倍地、１０％ＦＢＳ含有）中、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下で培養した。これらの細胞を、６穴ディッシュ中で、３×１０５セル／ウェルにて培養し、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧタンパク質Ｇｑｉ９を発現しているＤＮＡベクター（pcDNA3.1, Invitrogen）により二重にトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ウェルを合わせ、そして５０μg/mlのハイグロマイシン（Invitrogen）及び５００μg/mlのジェネテシン（Gibco）の存在下で１５０cm２フラスコに播種した。播種してから１４日後、コロニーを採取し、拡長し、そして機能アッセイ（ＦＬＩＰＲ）を用いて発現を分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれか及びキメラＧタンパク質Ｇｑｉを発現している、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を、透明底の黒色９６穴プレート（Costar）に５００００セル／ウェルで播種し、生育培地（Glutamax I(Invitrogen)含有DMEM/Nut mix F12倍地、１０％ＦＢＳ含有）中、３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿された細胞インキュベーター中で培養密度にまで終夜培養した。生育培地を吸引し、１０mM HEPES及び２５０mM プロベネシド（Sigma）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の1X FLIPR Calcium Assay Dye (Molecular Devices)１００μlで、３７℃で１時間置換した。細胞プレートを、ＦＬＩＰＲユニット（Molecular Devices）に移し、そして３倍に稀釈した化合物５０μlを加えた。蛍光放出を測定し、そして化合物の効果を最大ニコチン酸応答（１００μM）の％刺激として現した。シグモイド曲線を、XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて適合させ、ＥＣ５０値を決定した。
【００９２】
本発明の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲にあるＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μMの範囲にあるＥＣ５０値、さらに好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲にあるＥＣ５０値を有する。
【００９３】
以下の表において、本発明の化合物のいくつかについて、ＩＣ５０値を示す。
【００９４】
【表１】
2010521513.tif 000013
【００９５】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９６】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉ及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【００９７】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００９８】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００９９】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１００】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜１０００mg、好ましくは１〜３００mg、さらに好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１０１】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１０２】
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ｈ＝時間、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ＫＯｔＢｕ＝カリウムtert−ブチラート、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分間、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ｑｕａｎｔ．＝定量的、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１０３】
実施例１
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
１．１
５−フェニル−ペンタン酸（５−シアノ−ピリミジン−４−イル）−アミド
塩化オキサリル（９６１mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）及びＤＭＦ（０．４ml）中の５−フェニル吉草酸（Fluka、１．００ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を、ピリジン（８ml）中の４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（Aldrich、５０５mg）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過した後、溶媒を蒸発させて、標記化合物（１．００ｇ、６４％）を、残留物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤の勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.60-1.80 (m, 4H), 2.55-2.60 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H), 9.17 (d, 2H), 11.34 (bs, 1H)。
【０１０４】
１．２
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
Ｋ２ＣＯ３（３．０５７ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ml）及びＤＭＳＯ（１．２ml）中の５−フェニル−ペンタン酸（５−シアノ−ピリミジン−４−イル）−アミド（１．００ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を冷却（氷浴）し、過酸化水素（Ｈ２Ｏ中の３５％、１．５ml）を滴下した。混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８mg、１．８％）を、残留物からそれに続くカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤の勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）及び分取、逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒の勾配：０．１％ ＴＦＡ（水溶液）中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ、７分間かけて、流量３０ml／分）により得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．３［Ｍ−Ｈ−］。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.62-2.00 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 4H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 9.56 (d, 1H), 9.64 (d, 1H), 11.13 (bs, 1H)。
【０１０５】
実施例２
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
２．１
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル
ヨード酢酸エチル（３４０μl、２．９mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中の２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノール（５００mg、２．４mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８５mg、２．７mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（８２０μl、３．６mmol）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、speedexで濾過した。氷水／０．１N ＨＣｌ水溶液  １／１を濾液に加え、濾液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物が残存し、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸イソプロピル／ヘプタン）により精製して、標記化合物（３２０mg、１．３mmol；５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０６】
２．２
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩
トルエン中のトリメチルアルミニウム（３．２８ml、６．５６mmol）の２M溶液を、トルエン（４ml）中の乾燥塩化アンモニウム（３５０mg、６．５４mmol）の氷冷懸濁液に、１０分以内に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。トルエン（２ml）中の［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル（３２０mg、１．３mmol）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に１４時間温めた。０℃に冷却し、続いてメタノール（５ml）を注意深く加え、周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾燥させ、ｉＰｒＯＨ／アセトン  ４／１（１２ml）で２時間処理した。固体を濾別し、濾液を乾燥させて、標記化合物（３８５mg、１．５mmol；定量的）を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０７】
２．３
３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（１５８mg、０．６３１mmol）を、ＤＭＦ（３ml）及び３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸（１００mg、０．６３１mmol）に溶解し、ＴＢＴＵ（２１３mg、０．６６２mmol）及びＤＩＰＥＡ（５６５μl、３．１５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。次に水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗標記化合物（１９５mg、褐色のガム状物）を更に精製しないで次の反応工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０８】
２．４
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
粗３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド（１９０mg）を、ＤＭＳＯ（１ml）に溶解した。ＫＯｔＢｕ（６０mg、０．５３６mmol）を加え、混合物を４５℃に２．５時間加熱した。次に水を加え、０．１N ＨＣｌの添加によりｐＨを６に調整し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を水（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた橙褐色の固体をＥｔ２Ｏで粉砕した。残りの固体を濾別し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（４０mg、２３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０９】
実施例３
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
３．１
［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸
ＤＭＦ（６０ml）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．０ｇ、２８．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、２．４０ｇ、６０mmol）を加えた。懸濁液を６０℃に０．７５時間加熱した後、クロロ酢酸（４．７２ｇ、５０mmol）を滴下した。６０℃で３６時間後、褐色の反応混合物を減圧下で乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）により精製して、標記化合物（２．０２ｇ、１８mmol；３６％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１０】
３．２
［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル
メタノール（４ml）中の［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸（１．２０ｇ、６．０５mmol）、ＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６６mmol）、ＨＯＢｔ（０．９０ｇ、６．６６mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．５６ml、９．０８mmol）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ及びブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：４）により精製して、標記化合物（１．２０ｇ、５．６mmol；９３％）を無色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
３．３
２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＴＨＦ（７ml）中の市販の４−アミノ−５−ピリミジンカルボアミド［４７８６−５１−０］（１５０mg、１．０９mmol）及び［２−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル（２５４mg、１．１９mmol）の懸濁液を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M溶液、２．１７ml）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた黄色の懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１で粉砕した。黄色の固体を濾別し、母液を蒸発させ、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（３mg、１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１２】
実施例４
２−（２−ｍ−トリル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３．３と同様にして、４−アミノ−５−ピリミジンカルボアミド及び（２−ｍ−トリル−エトキシ）−酢酸メチルエステル（実施例３．１〜３．２と同様にして、２−ｍ−トリル−エタノール［１８７５−８９−４］から調製した）を、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させて、標記化合物（粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、ＴＢＭＥから結晶化した後）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．５［Ｍ−Ｈ−］。
【０１１３】
実施例５
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
５．１
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル
実施例２．１で記載された手順と同様にして、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下で、ヨード酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１４】
５．２
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩
実施例２．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１５】
５．３
３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩及び３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸から出発して、暗褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１６】
５．４
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
ＤＭＦ（３ml）中の粗３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド（３００mg）とＫ２ＣＯ３（２２３mg、１．６１６mmol）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。次に水を加え、０．１N ＨＣｌの添加によりｐＨを５に調整した。形成された褐色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕した。残りの固体を濾別し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（１２２mg、４５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１７】
実施例６
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
６．１
［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（５５ml）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エタノール（１．９６ｇ、１２．５１mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８ml、ヘキサン中１．６M溶液、１３．７７mmol）を−７８℃で加えた。次にヨード酢酸ナトリウム（２．６ｇ、１２．５１mmol）を加え、混合物を周囲温度に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次にＴＨＦを除去し、１N ＨＣｌを残りの残留物に加えてｐＨを１に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残りの赤色液体をＭｅＯＨ（６０ml）に溶解し、塩化チオニル（１．５６ml、２１．５mmol）を−１５℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次に水を加え、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。次に残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ９５：５〜８８：１２）により精製して、標記化合物（２．１６１ｇ、９．４５mmol；７６％）を橙色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１８】
６．２
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩
実施例２．２で記載された手順と同様にして、［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸メチルエステルをトリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１９】
６．３
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩及び３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸から出発して、褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２０】
６．４
３−クロロ−７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
ＤＭＦ（２ml）中の粗３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド（１７０mg）とＫ２ＣＯ３（１２１mg、０．８７７mmol）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。次に水を加え、０．１N ＨＣｌの添加によりｐＨを２に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）により精製して、標記化合物を明黄色の固体（１mg、０．５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２１】
実施例７
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
７．１
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル
水（８０ml）中のグリオキサール重亜硫酸水素ナトリウム一水和物（２５．２４ｇ、８８．８mmol）の混合物に、エタノール／水  ２：１（１２０ml）中のシアノアセトヒドラジド（８ｇ、８０．７mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を４０℃に３０分間加熱した。１０N ＮａＯＨの添加によりｐＨを１２〜１３に調整し、撹拌を４０℃で３時間、６０℃で１時間続けた。次に反応混合物を周囲温度に一晩放冷した。次に濃ＨＣｌの添加によりｐＨを１〜２に調整し、得られた混合物を蒸発させた。残りの固体を、ソックスレー抽出器でＣＨＣｌ３を用いて２日間抽出して、標記化合物を明褐色の固体（２．０１９ｇ、１６．６７mmol、２１％）として得た。1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4 Hz, 1H), 13.91 (s br, 1H)。
【０１２２】
７．２
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル（１ｇ、８．２６mmol）を、エタノール（２ml）と濃Ｈ２ＳＯ４（１．１ml）の混合物中で、１００℃（油浴温度）に一晩加熱した。次に反応混合物を周囲温度に放冷し、氷上に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和した。混合物をＣＨＣｌ３で３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。次に残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ７０：３０〜３５：６５）により精製して、標記化合物（４３３mg、２．５８mmol；３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２３】
７．３
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（３５５mg、２．１１mmol）とＰＯＣｌ３（６ml）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。次に揮発物を除去し、残りの残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗標記化合物を得た。残りの褐色の固体（３６４mg、１．９５mmol、９２％）を更に精製しないで次の反応工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２４】
７．４
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（２４０mg、０．９６４mmol；実施例６．２記載）を、ＭｅＯＨ（２ml）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％溶液、１７９μl、０．９６４mmol）を０℃で滴下した。懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、次に蒸発させた。残りの残留物に、ＤＭＦ（３ml）中の粗３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１８０mg）の溶液を、連続してＫ２ＣＯ３（２６７mg、１．９２９mmol）を加え、混合物を１００℃に１８時間加熱した。次に水を加え、０．１N ＨＣｌの添加によりｐＨを３に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物を希ＨＣｌ（ｐＨ３）で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残りの残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、褐色の固体を濾別し、更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標記化合物（１１mg、０．０３５mmol；３．６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２５】
実施例８
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−オン
８．１
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−マロン酸ジエチルエステル
エタノール中のＮａＯＥｔの溶液を、ナトリウム（５３２mg、２３．２mmol）をエタノール（２９ml）に０℃で添加することにより調製した。次にアミノマロン酸ジエチル塩酸塩（５ｇ、２３．２mmol）を一度に加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。全ての揮発物を除去し、ベンゼン（２４ml）を残りの残留物に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ml、２９．９mmol）を加え、反応混合物を１５分間加熱還流し、次に周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル  １：１（１０ml）を残りの残留物に加え、蒸発により再び除去した。粗標記化合物を冷凍庫中で凝固させて、黄色の固体（４．７６７ｇ、２０．７mmol、８９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２６】
８．２
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−マロン酸ジエチルエステル（１ｇ、４．３４mmol）を、エタノール（６．５ml）に溶解し、混合物を６０℃に加熱した。ヒドラジン（ＴＨＦ中１M溶液、５．５ml、５．５２mmol）を３０分間滴下し、混合物を更に３０分間加熱還流した。次に反応混合物を０℃に１時間冷却し、形成された沈殿物を濾別した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル／メタノール  ４：１（１６ml）を油状残留物に加えた。形成された懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させた。残りの残留物を酢酸エチル（９ml）で粉砕し、明褐色の固体を濾別した。濾液を再び蒸発させ、残りの固体を少量の酢酸エチルで粉砕し、得られた明褐色の固体を濾別して、第一バッチと合わせて、標記化合物（３３３mg、１．９５mmol、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２７】
８．３
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステル
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステル（３２９mg、１．９２mmol）を、エタノール（９ml）に溶解し、ジアセトキシヨードソベンゼン（６４４mg、１．９９mmol）を一度に加えた。周囲温度で２時間後、全ての揮発物を除去し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ７０：３０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（２０９mg、１．２４mmol；６４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２８】
８．４
６−クロロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ３（１．５ml）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステル（１１５mg、０．６８mmol）を、１００℃に２時間加熱した。次に全ての揮発物を除去し、残りの残留物を冷ＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。この混合物を冷ＣＨＣｌ３で抽出した。次に有機相を冷ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗標記化合物（１１５mg、９０％）を褐色のガム状物として得て、更に精製しないで次の反応工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２９】
８．５
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５−オン
７．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩及び６−クロロ−［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸エチルエステルから出発して、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３０】
実施例９
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン
９．１
（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチルエステル
実施例２．１で記載された手順と同様にして、２−ナフタレン−２−イル−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下で、ヨード酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３１】
９．２
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−アセトアミジン塩酸塩
実施例２．２で記載された手順と同様にして、（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３２】
９．３
３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−アミド
３−クロロ−２−ピラジンカルボン酸（Tyger、２５０mg）、ＴＢＴＵ（５３２mg）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３４ml）を、ＤＭＦ（５ml）中の２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−アセトアミジン塩酸塩（４１７mg）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗標記化合物（５６７mg）を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１３３】
９．４
２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン
Ｋ２ＣＯ３（４４２mg）を、ＤＭＦ（５ml）中の３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−アミド（５９０mg）の溶液に加え、１００℃に３時間加熱した。反応混合物をｐＨ＝５（ＨＣｌ水溶液、１N）に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン（１７０mg、３２％）を、残留物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤の勾配：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）により得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０［Ｍ−Ｈ−］。1H NMR (d6-DMSO): δ 3.09 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.79-7.88 (m, 4H), 8.82 (d, 1H), 8.99 (d, 2H), 12.72 (bs, 1H)。
【０１３４】
実施例１０
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１０．１
｛２−［（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−イミノ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
３−クロロ−２−ピラジンカルボン酸（７６mg）、ＴＢＴＵ（１６８mg）、及びジイソプロピルエチルアミン（３１０mg）を、ＤＭＦ（６ml）中のカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル［７７３９０−８１−９］（９９mg）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗標記化合物（２２０mg）を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１３５】
１０．２
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｋ２ＣＯ３（１３３mg）を、ＤＭＦ（３ml）中の｛２−［（３−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−イミノ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１６７mg）の溶液に加え、１００℃に１．５時間加熱した。（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１６mg、１１％）を、反応混合物から分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒の勾配：０．１％ ＴＦＡ水溶液中の５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ、７分間かけて、流量３０ml／分）により得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０［Ｍ−Ｈ−］
【０１３６】
実施例１１
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
１１．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ml）中の粗３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（５６５mg）の溶液に、２N ＬｉＯＨ（３．０３ml、６．０６mmol）を加え、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に０．１N ＨＣｌの添加により反応混合物のｐＨを２に調整し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗標記化合物を褐色の固体（４５２mg、９４％）として得て、それを更に精製しないで次の反応工程で使用した。1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 14.52 (s br, 1H)。
【０１３７】
１１．２
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸から出発して、褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
１１．３
７−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミドから出発して、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
実施例１２
７−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
１２．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−アセトアミジン塩酸塩及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸から出発して、褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４０】
１２．２
７−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸［１−イミノ−２−（２−ナフタレン−２−イル−エトキシ）−エチル］−アミドから出発して、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
実施例１３
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
１３．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（１−イミノ−４−フェニル−ブチル）−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、４−フェニル−ブチルアミジン塩酸塩（A. Zumbrunn, C. Lamberth, F. Schaub, Syn. Commun. (1998), 28(3), 475-483）及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（実施例１１．１）から出発して、褐色の結晶として得た。
【０１４２】
１３．２
７−（３−フェニル−プロピル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（１−イミノ−４−フェニル−ブチル）−アミドから出発して、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
実施例１４
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
１４．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ベンジルオキシ−１−イミノ−プロピル）−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、３−ベンジルオキシ−プロピオンアミジン塩酸塩［８７８７７４−０８−４］及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（実施例１１．１）から出発して、赤色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
１４．２
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ベンジルオキシ−１−イミノ−プロピル）−アミドから出発して、緑色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
実施例１５
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
１５．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩を、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）と同様にして、２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール［５０９１９−０６−７］）及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（実施例１１．１）から調製した）から出発して、橙色の油状物として得た。
【０１４６】
１５．２
７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミドから出発して、黄色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
実施例１６
７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン（実施例７）と同様にして、７−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オンを、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７．３）及び２−（３−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミジン塩酸塩［１１４９８６−３７−７］から調製することができた。
【０１４８】
実施例１７
Ｎ−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン（実施例７）と同様にして、Ｎ−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７．３）から出発して調製することができ、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）と同様にして、Ｎ−カルバムイミドイルメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（Ｎ−カルバムイミドイルメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩を、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸エチルエステル［１２６８６１−９７−０］）から出発して調製することができた。
【０１４９】
実施例１８
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１８．１
｛２−［（３−クロロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−イミノ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、カルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩［５０８５０−１９−６］及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（実施例１１．１）から出発して、橙色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
１８．２
（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
５．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、｛２−［（３−クロロ−ピリダジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−イミノ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０１５１】
実施例１９
４−メチル−Ｎ−［２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
７−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−５−オン（実施例７）と同様にして、４−メチル−Ｎ−［２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例７．３）及び３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミジン塩酸塩［４３４９−３４−２］から調製することができた。
【０１５２】
実施例２０
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
２０．１
４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
ＴＨＦ １０（ml）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ml、３．２６mmol）中の４−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド［４７８６−５１−０］（３００mg、２．１７mmol）の溶液に、フタリル−グリシル−クロリド（５３４mg、２．３９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／１）で粉砕した。濾過により、４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを明黄色の固体（１０８mg、１５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
２０．２
２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（２ml）中の４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（１００mg、０．３１mmol）を、ＤＩＰＥＡ（０．３９ml、２．２９mmol）で９０℃にて２時間処理した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して、２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを明黄色の固体（７３mg、７７％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
２０．３
２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン
エタノール（３ml）中の２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５０mg、０．１６３mmol）及びヒドラジン一水和物（０．２５ml、５．０９mmol）の懸濁液を、周囲温度で４時間撹拌した。２−アミノ−イソインドール−１，３−ジオンの明黄色の固体を、濾別し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／１）により精製して、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４mg、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．２［Ｍ−Ｈ−］。
【０１５５】
２０．４
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（０．２ml）及びＤＩＰＥＡ（０．０５０ml、０．２９mmol）中の２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２mg、０．０６８mmol）の懸濁液に、３−フェニル−プロピオニルクロリド（１４mg、０．０８mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／１）により精製して、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを白色の固体（０．８mg、３．８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
実施例２１
［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
２−（４−フェニル−ブチル）−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１）と同様にして、［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを、４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル及び３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸［２３０４−９４−１］から調製することができた。
【０１５７】
実施例２２
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミド
実施例２０．４で記載された手順と同様にして、２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２０．３）を、２−フェニル−エタンスルホニルクロリド［４０２５−７１−２］で処理して、２−フェニル−エタンスルホン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミドを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
実施例２３
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（実施例２）と同様にして、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オンを、３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸及び３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミジン塩酸塩から調製することができた（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオンアミジン塩酸塩を、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）と同様にして、３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル［７１１６−３５−０］）から調製することができた）。
【０１５９】
実施例２４
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（実施例２）と同様にして、２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−アセトアミドを、３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸及びＮ−カルバムイミドイルメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩（Ｎ−カルバムイミドイルメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド塩酸塩を、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）と同様にして、２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（これを、（３−フルオロ−フェニル）−酢酸［３３１−２５−９］及びアミノ−酢酸エチルエステル［４５９−７３−４］から、例えば、スキームＡのステップＩに記載されているような典型的なアミド結合形成条件を使用して調製することができた）から調製することができた）から調製することができた。
【０１６０】
実施例２５
４−メチル−Ｎ−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（実施例２）と同様にして、４−メチル−Ｎ−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミドを、３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸及び３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミジン塩酸塩［４３４９−３４−２］から調製することができた。
【０１６１】
実施例２６
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミド
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン（実施例２）と同様にして、Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−プテリジン−２−イルメチル）−３−フェニル−プロピオンアミドを、３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸及びＮ−カルバムイミドイルメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（Ｎ−カルバムイミドイルメチル−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩を、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸エチルエステル［１２６８６１−９７−０］から調製することができた）から調製することができた。
【０１６２】
実施例２７
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−プテリジン−４−オン
スキームＡのステップｆで記載されたように、２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−６−エチル−３Ｈ−プテリジン−４−オンを、３−クロロ−６−エチル−ピラジン−２−カルボン酸（これは、例えば３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル［６９６６−０１−４］から、例えば下記との一連の処理を介し、当業者に既知である方法を使用して調製することができた：ｉ）エチニル−トリメチル−シラン；ii）テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；iii）パラジウム担持炭を触媒として使用する水素；iv）例えば、ＮＨ３を使用する、エステルの第一級アミドへの転換）及び［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−酢酸エチルエステル（実施例５．２）から調製することができた。
【０１６３】
実施例２８
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン
２８．１
３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例２．２）及び３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（実施例１１．１）から出発して、橙色の油状物として得た。
【０１６４】
２８．２
７−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−５−メチレン−５，６−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン
５．４に記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミドから出発して、褐色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
実施例２９
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
２９．１
３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミド
２．３で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−アセトアミジン塩酸塩（実施例６．２）及び３−クロロ−２−ピラジン−カルボン酸から出発して、橙褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
２９．２
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシメチル］−３Ｈ−プテリジン−４−オン
２．４で記載された手順と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−１−イミノ−エチル｝−アミドから出発して、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１６８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１７０】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１７１】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ポリエチレングリコール400         １５０．０mg
酢酸                                ｐＨ５．０に調整するのに適切な量
注射用水                            全量を１．０mlに調整する量
【０１７２】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１７３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１７４】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１７５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                                        ５０．０mg
乳糖、微細粉末                                      １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)                     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                    １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                １０．０mg
調味添加剤                                                １．０mg
【０１７６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010521513.tif 000016
2010521513.tif 000017
2010521513.tif 000018
2010521513.tif 000019