(57)【要約】  本発明は、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が特許請求の範囲に記載の意味を有し、内皮の一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節し、そして有益な薬理活性化合物である、式（Ｉ）のヘテロアリール置換カルボキシアミドに関する。詳細には、式（Ｉ）の化合物は内皮のＮＯシンターゼ酵素の発現を上方調節し、また該酵素の発現増加若しくはＮＯレベルの増加又は減少したＮＯレベルの正常化が望まれる状況で適用可能である。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、及び内皮のＮＯシンターゼ発現刺激用、又は例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧症及び心不全などの心血管疾患を含む、種々の疾患の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。    【化１】2010514713.tif 000109
2010514713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010514713.tif 000106
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、ＡはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される、１つ又は２つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で環炭素原子上において置換されてもよい、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選択され、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ｘは、Ｏ又はＮＨではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される同一でも異なってもよい環構成原子のヘテロ原子を更に１つ又は２つ含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、Ｒ1及びＲ2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、５員環又は６員環の単環芳香族基であり、それは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニル、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、基ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又は基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ90であり、ここで、Ｒ90は、フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−フェニル−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基ＳＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ91であり、ここで、Ｒ91は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル又は４−メチル−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、３−エチル−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル又は４−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ92であり、ここで、Ｒ92は、ベンジル、３，４−ジメトキシ−ベンジル又は２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−位において、エトキシカルボニルで置換され、そして４−位において、フェニル、４−クロロ−フェニル又は４−ブロモフェニルで置換されたピロール−２−イル基ではあり得ず；
但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−ベンジル−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−５−フェニル−チアゾール−２−イルオキシ）−１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
（４−メチル−フェニル）−カルバミド酸４−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル  エステル；又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミド；
ではあり得ない；
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｈｅｔがピリジンジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、該芳香基が１つ又は２つの環窒素原子を含み、そして１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい６員環の単環芳香族基である、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよいピリジンジイルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、ＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが直接結合及びＯから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして、Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の、単環、飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、ここで、Ｒ1及びＲ2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8により置換されてもよい；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ3が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルである；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は生理学的に許容されるその塩の製造方法であって、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物：
【化２】
2010514713.tif 000107
ここで、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜９で定義した通りであり、さらに、いずれの官能基も保護された形態で、又は前駆体基の形態で存在可能であり、そして、Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである；
を反応させることを含む方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化３】
2010514713.tif 000108
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、基Ａが、基Ｈｅｔの環窒素原子上に結合される場合、Ａは、Ｙ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ない条件下で、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaにより置換されてもよく；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい、５員環〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、又は、Ｘは存在せず、この場合、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、Ｘは、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ではあり得ない条件下では、基Ｒ3であらわされるフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フッ素及びオキソから選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ6であり、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全ての、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ7であり；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は不飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に、１つ又は２つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成要素は、隣接した環位置には存在し得ない条件であり、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールであり、それらは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択されされた置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む５〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり
ｎは、０、１、２又は３であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立に、同一の又は異なる；
の化合物のいずれかの立体異性形態、又はあらゆる比率での立体異性形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の、内皮のＮＯシンターゼの発現を刺激するための医薬品を製造するための使用。
【請求項１４】
心血管疾患、安定又は不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症、急性冠症候群、心機能障害、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後内皮障害、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、ネフロパシー、糖尿病合併症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶能制限若しくは学習能制限を治療するための、又は閉経後女性若しくは避妊薬服用後の心血管リスクを低下させるための薬剤を製造するための、請求項１３に記載の化合物又は生理的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
式Ｉａの化合物が請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉａの化合物又はそれらの生理的に許容される塩である、請求項１３又は１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が下記に示す意味を有する式Ｉ：
【化１】
2010514713.tif 000003
のヘテロアリール置換カルボキサミドであって、内皮の一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節し、そして有益な薬理活性を有する化合物に関する。具体的には、式Ｉの化合物は、内皮のＮＯシンターゼ酵素の発現を上方調節し、また該酵素の発現増加、又はＮＯレベルの増加若しくは減少したＮＯレベルの正常化が望まれる状況下で適用可能である。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、及び内皮のＮＯシンターゼ発現を刺激するための、又は例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧症及び心不全などの心血管障害を含む種々の疾患を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
内皮のＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩＩ）は、アルギニンの酸化により酸化窒素（一酸化窒素、ＮＯ）を産生する３種のアイソザイムのグループに属する。内皮で遊離されるＮＯは、多くの主要な心血管メカニズムのうちで最重要である。これは血管拡張作用を有し、そして血小板凝集、白血球の内皮への接着及び血管内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００３】
内皮のＮＯシンターゼは、転写レベル及び転写後レベルの両者で生理的また病態生理的調節を受ける。内皮に既に存在する酵素は、特異的なアミノ酸のリン酸化を介して、更には特異なタンパク質との直接相互作用により、カルシウム依存性及びカルシウム非依存性活性化を受けることができる。通常一過性のこのＮＯ放出の刺激物質は、細胞外アルギニン、１７β−エストロゲン及び血流（剪断応力）により内皮の管腔表面に加えられる機械的刺激である。後者は更に転写レベルでｅＮＯＳの調節をもたらす。従って、例えば、（非特許文献１）は、運動トレーニングによるｅＮＯＳの著しい増加及びそれと関連した剪断応力の増加を得ることが可能であった。
【０００４】
転写後レベルでの調節がインビボで関係があるか否かは、明確には証明されていない。従って、例えば、アルギニンの高用量投与は、冠状動脈性心臓病患者において、内皮依存性血管拡張の一過性の改善が認められるだけである。
【０００５】
他方、ｅＮＯＳタンパク質のアップレギュレーションの意義は科学的に認められている。このように、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のシンバスタチンの保護特性は、脂質低下に加えて、また一部はインビボでのｅＮＯＳ発現の増加に起因する可能性を示す知見がある（非特許文献２）。日本人における、ｅＮＯＳ遺伝子（「ｅＮＯＳプロモーター」）の５′−隣接領域における単一点突然変異、及びそれと関連するｅＮＯＳ遺伝子転写の比率の減少が、冠動脈攣縮のリスク増加と関連することは更に公知である(非特許文献３)。
【０００６】
従って、最近の仮説では、ｅＮＯＳ調節の転写及び転写後メカニズムは多くの疾患、特に心血管疾患において著しく障害されるといわれている。多種多様な疾患の極く初期においても、血管の内側を覆う内皮におけるこのタイプの機能障害が、障害が進行するにつれて、測定可能な病理学的又形態学的変化の形態で発現される生物活性ＮＯの欠乏をもたらすことは可能である。このように、初期アテローム形成における重要な段階は、例えば、低密度リポタンパク質の酸化、血管内膜における単球の補充と沈積、及び内膜細胞の増殖などの内皮のＮＯ放出の減少によってスピードアップされる。アテローム形成の帰結は血管内部でのプラークの形成であり、これは次いで剪断応力の低減を介して、内皮のＮＯ放出の更なる減少及び病態の更なる悪化に至ると考えられる。内皮のＮＯは血管拡張剤でもあるので、その減少はしばしば、独立した危険因子として更なる臓器損傷を引き起こすと考えられる高血圧症にもつながる。
【０００７】
従って、これらの疾患の治療への治療的なアプローチの狙いは、内皮のＮＯ発現を増加させることにより、一連の事象を阻害するものでなければならない。既損傷血管において、インビトロでＮＯシンターゼの過剰発現を引き起こす遺伝子導入実験は、実際、記載されたプロセスを妨げることができ、従って本アプローチの正しさの証拠となる（非特許文献４）。
【０００８】
細胞培養でｅＮＯＳの転写と発現に対して直接作用をもたらす可能性のある幾つかの低分子量化合物が、文献に開示されている。既に述べられているように、スタチン類では、副作用としてインビボでｅＮＯＳ増加を示すことが可能である。しかしながら、この種類の物質の既知範囲の副作用を考慮して、どの程度この作用の使用が毒性学的に問題のない用量で行い得るかについては明らかではない。Liaoらは特許文献１及び２で、内皮細胞中にｅＮＯＳを増加させるための、そして、例えば、卒中又は肺高血圧症など種々の疾患の治療のための、アクチン細胞骨格の組織形成に影響を与えるｒｈｏＧＴＰアーゼ阻害剤及び薬剤の使用を特許請求しているが、しかしながら、これを達成する具体的方法を示していない。内皮のＮＯシンターゼの発現を上方調節する特定のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環又はヘテロ芳香族環に融合したＮ−シクロアルキルアミドが、特許文献３、４、５、６、７、８及び９に記載されている。内皮のＮＯシンターゼの発現を上方調節する特定のトリアザ−及びテトラアザ−アントラセンジオン誘導体が、特許文献１０に記載されている。それでもなお、内皮のＮＯシンターゼの発現を上方調節し、有利な特徴プロファイルを有し、また例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患又は心不全などの種々の疾患を治療するための薬剤として有用な、更なる化合物の必要性が存在する。驚くべきことに、現在、式Ｉの化合物が、内皮のＮＯシンターゼの転写のモジュレータであって、特にｅＮＯＳの発現を促進又は上方調節し、そして上述の心血管疾患など種々の疾患の治療のために有用であることが見出されている。
【０００９】
アリール又はヘテロアリール基がヘテロアリール置換基に結合し、そして構造的に式Ｉに関連する特定のヘテロアリール置換カルボキシアミドは、既に記載されている。例えば、特許文献１１及び１２には、糖尿病及び代謝異常の治療に有用であり、その定義の中に、とりわけ、場合によりオキサゾール環の４位に置換されたフェニル基を、そして場合によりオキサゾール環の５位にアルキル基を有する３−（オキサゾール−２−イル）−プロピオンアミド及び４−（オキサゾール−２−イル）−ブチルアミドが含まれる、オキサゾール化合物が記載されている。特許文献１３には、４位の３−アルキル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル置換基によって特徴付けられ、またその２位の置換基が、とりわけ、アルカンジイル基によりチアゾール環に結合しているカルボキサミド基であってもよく、その鎖が場合により酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を含有してもよい、抗炎症性２−置換チアゾール誘導体が記載されている。特許文献１４及び１５には、５員アゾール環が少なくとも１つの窒素の環原子、並びに酸素及び硫黄から選ばれる１つの環原子を含み、また場合により置換されたアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオを含む種々の置換基によって置換することができる、除草作用のある２−アゾリルオキシ−アセトアミド及び２−アルキル−２−アゾリルオキシ−アセトアミドが記載されている。高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用なアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤であって、特にイミダゾール環の４位と５位において２つのフェニル基により置換されている、特定のイミダゾール−２−イル化合物も、また、特許文献１６及び１７に記載されている。幾つかの３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−２−イルチオ）−プロピオンアミドも、また、非特許文献５に記載されている。５−リポキシゲナーゼ阻害及び抗血栓作用を有し、また４，５−二置換２−（ウレイドメチル）−チアゾールなどのような、チアゾール環の４位及び５位において２つのフェニル基により置換されている、特定のチアゾール−２−イル化合物が、特許文献１８に記載されている。特許文献１９には、潰瘍の治療に有用なＨ2受容体アンタゴニストで、とりわけ、アルカンジイル基によりチアゾール又はピリジンに結合した尿素部分を含有し得る、２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−置換チアゾール及びピリジン類が記載されている。脳ドーパミン作動性及び拮抗性イミダゾリルアルキルアミン誘導体に関する特許文献２０及び２１には、特定の１−（２−（４−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）プロパノイル）−ピペラジン類及び−ピペリジン類が、ピペラジン基及びピペリジン基にフェニル又はヘテロアリール基を含み、そしてそれぞれのイミダゾリルアルキルアミン誘導体に還元し得る中間体として記載されている。抗微生物活性チアゾール誘導体及びその組合せライブラリに関する、特許文献２２における化合物の包括的定義は、チアゾール環がフェニル及びヘテロアリール置換基を有することができる、２−(チアゾール−２−イルアミノ)アセトアミドを含む。アミノ基が尿素部分の１部であってよく、チオフェン環の４位及び５位に２つの場合により置換したフェニル基を有し、従って本発明の化合物の定義に含まれない、特定のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗性チオフェン−２−イルメチルアミン誘導体が、特許文献２３に記載されている。場合により置換したフェニル基が５員環のピロリル、イミダゾリル又はチアゾリル基であるヘテロアリール置換基に結合した幾つかの更なる特定のヘテロアリール置換カルボキサミドが知られており、例えば、化合物Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミドなどの、例えば、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−アセトアミド又はその互変異性体のＮ−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミドと呼ぶことが出来る化合物が、非特許文献６に記載されている。ｅＮＯＳの転写又は発現に対する公知のヘテロアリール置換カルボキサミドの刺激効果、及びそれらの効果に基づく疾患の治療におけるそれらの使用は、記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開公報第９９／４７１５３号
【特許文献２】国際公開公報第００／０３７４６号
【特許文献３】国際公開公報第０２／０６４１４６号
【特許文献４】国際公開公報第０２／０６４５４５号
【特許文献５】国際公開公報第０２／０６４５４６号
【特許文献６】国際公開公報第０２／０６４５６５号
【特許文献７】国際公開公報第２００４／０１４３６９号
【特許文献８】国際公開公報第２００４／０１４３７２号
【特許文献９】国際公開公報第２００４／０１４８４２号
【特許文献１０】国際公開公報第２００４／０９４４２５号
【特許文献１１】欧州特許第０３８２１９９号
【特許文献１２】欧州特許第０４４０１８３号
【特許文献１３】欧州特許第０４３２７４０号
【特許文献１４】欧州特許第００１８４９７号
【特許文献１５】米国特許第４６４５５２５号
【特許文献１６】欧州特許第０３７２４４５号
【特許文献１７】米国特許第５３５８９４６号
【特許文献１８】欧州特許第０３８８９０９号
【特許文献１９】欧州特許第０４１７７５１号
【特許文献２０】国際公開公報第９９／１６０４０号
【特許文献２１】米国特許第２００３／００１８０２５号
【特許文献２２】国際公開公報第００／４５６３５号
【特許文献２３】国際公開公報第２００６／０８４９７５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349)
【非特許文献２】Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880
【非特許文献３】Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864
【非特許文献４】Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329
【非特許文献５】Ali et al., J. Prakt. Chem. 316 (1974) 147
【非特許文献６】Ivanova et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 41 (2005) 761
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主題は、式（Ｉ）：
【化２】
2010514713.tif 000004
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、ＡはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される、１つ又は２つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で環炭素原子上において置換されてもよい、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選択され、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ｘは、Ｏ又はＮＨではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
【００１３】
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される同一でも異なってもよい環構成原子のヘテロ原子を更に１つ又は２つ含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、Ｒ1及びＲ2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
【００１４】
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、  （（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
【００１５】
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、５員環又は６員環の単環芳香族基であり、それは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニル、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、基ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又は基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ90であり、ここで、Ｒ90は、フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−フェニル−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基ＳＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ91であり、ここで、Ｒ91は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル又は４−メチル−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、３−エチル−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル又は４−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ92であり、ここで、Ｒ92は、ベンジル、３，４−ジメトキシ−ベンジル又は２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−位において、エトキシカルボニルで置換され、そして４−位において、フェニル、４−クロロ−フェニル又は４−ブロモフェニルで置換されたピロール−２−イル基ではあり得ず；
【００１６】
但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−ベンジル−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−５−フェニル−チアゾール−２−イルオキシ）−１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
（４−メチル−フェニル）−カルバミド酸４−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル  エステル；又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミド；
ではあり得ない；
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩である。
【００１７】
本発明の別の主題は、内皮のＮＯシンターゼ発現を刺激するための、及びその様な刺激又はＮＯレベルの上昇が望まれる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患若しくは心不全又は本明細書に上記した若しくは後述する他のいずれかの疾患のような冠動脈疾患を治療するための薬剤を製造のための、式（Ｉａ）：
【化３】
2010514713.tif 000005
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、そして、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ａは、Ｙ−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で、環炭素原子上において置換されてもよい５〜１０員環の単環又は二環の芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、
又は、Ｘは存在せず、この場合、基Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔと縮合し、但し、基Ｒ3−Ｘ−が、基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ｘが、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フッ素及びオキソから選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
【００１８】
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ6で置換されてもよく、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環の単環又は二環であって、飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される、同一でも異なってもよいヘテロ原子の環構成原子を更に１つ又は２つ含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、Ｒ1及びＲ2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成した環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選択され、それらは、全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、  （（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
【００１９】
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキ
ル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、５〜１０員環の単環又は二環の芳香族基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり、そして、全てのｎは、互いに独立であり、同一でも又は異なってもよい；
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
式Ｉ及びＩａの化合物において、例えば、Ｒa、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、アルキル基、数ｎ、等の、いずれかの基、置換基、ヘテロ原子の環構成原子、数、又はその他の特性が数回登場する場合、それらは、全て、互いに独立に、いずれかの指示した意味を有し、そして、各々の場合、互いに同一か、又は異なってもよい。同様に、例えば、ジアルキルアミノ基などの基において、アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。
【００２１】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状である。このことは、また、それらが、他の基の一部である場合、例えば、アルキルオキシ基（＝アルコキシ基、即ち、アルキル−Ｏ−基）、アルキルオキシカルボニル基、又はアルキル置換アミノ基の場合、又はそれらが置換される場合にも適用される。置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１回又はそれ以上、例えば、１回、２回、３回、４回又は５回、同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、それはいかなる望ましい位置にも存在可能である。
【００２２】
１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含むアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、及びこれらの基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル又は３，３−ジメチルブチルがある。３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有するアルケニル基及びアルキニル基は、１つ又はそれ以上の二重結合、及び／又は三重結合を有することができる。好ましくは、それらは、１つの二重結合又は１つの三重結合をそれぞれ有し、それらは、基のいかなる望ましい位置にも存在することができる。本発明の１つの実施態様において、二重結合又は三重結合の一部をなす炭素原子は、窒素原子に直接結合はせず、即ち、この実施態様において、窒素原子に直接結合するアルケニル又はアルキニル基の端末位置には、二重結合又は三重結合は存在しない。アルケニル及びアルキニルの例としては、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、４−メチルヘキサ−４−エニル、デカ−３−エニル、デカ−９−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルがある。
【００２３】
適用可能である限り、アルキル基に関する前述の説明は、対応する二価のアルキル基、即ち、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−などの二価のアルキレンジオキシに存在する、メチレン基−ＣＨ2−及びポリメチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−などのアルカンジイル基及びアルキレン基、及び基ＣnＨ2nにも適用され、それは、また、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、及び／又は、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の同一の又は異なる置換基で、いかなる望ましい位置に置換されてもよい。一般的に、置換基の数は、もちろん、置換基で代替可能な未置換親系における水素原子の数を超えることはできず、例えば、ＣＨ2基の場合、１個又は２個のみが可能である。基ＣnＨ2nで、数ｎが１、２又は３である例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−である。基ＣnＨ2nにおける数ｎが０（＝零）である場合、基ＣnＨ2nに接続する２つの基は、一重結合を経由して、互いに直接結合する。同様に、基Ｘが、直接結合の場合、基Ｒ3及びＨｅｔは、一重結合を経由して、互いに直接結合する。二価のアルキレンジオキシ基の２つの遊離結合が、残基分子内における同一炭素原子に結合することも、又は異なった炭素原子に結合することも可能であり、例えば、芳香族環における２つの隣接した炭素原子に結合することも可能である。
【００２４】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルがある。置換シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上、例えば、１、２、３、４又は５個の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、それらは、いかなる望ましい位置にも存在可能である。一般的には、他の特定置換基を除いて、式Ｉ及びＩａの化合物におけるすべてのシクロアルキル基は、具体的には、基Ｒ1及びＲ2におけるシクロアルキル基は、また、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の同一の又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル置換基を、いかなる望ましい位置にも保持することが可能である。アルキル置換シクロアルキル基の例としては、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２，３−ジメチルシクロペンチルがある。
【００２５】
未置換又は置換されたフェニル、ナフタレニル、及び基Ｈｅｔを含むヘテロアリールなどの基が、１つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、一般的には、それは、例えば、１、２、３、４又は５個の同一の又は異なる置換基を有する。置換基は望ましいいかなる位置にも存在可能である。置換ヘテロアリール基は、環炭素原子上で、及び／又は、適切な環窒素原子上で、即ち、親環系において、水素原子又は置換基を有することが可能な環窒素原子上で置換されてもよく、そこで、その様な環窒素原子上で置換される置換基は、特に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基の様なアルキル基である。ピリジン環又はキノリン環における環窒素原子の様な適切な環窒素原子は、また、Ｎ−オキシド体、又は第四級塩として存在可能であり、後者は、好ましくは、生理学的に許容される酸から誘導される対アニオンを有する。一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に存在可能である。二置換フェニル基においては、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に存在可能である。三置換フェニル基においては、置換基は２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に存在可能である。ナフタレニル（＝ナフチル）としては、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルがあり得る。一置換ナフタレン−１−イル基において、置換基は２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に存在可能である。一置換ナフタレン−２−イル基においては、置換基は１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に存在可能である。二置換ナフタレニル基においては、置換基は、また、残基分子及び／又は他の環に結合するナフタレニル基を経由する環のいかなる望ましい位置に存在することも可能である。
【００２６】
それぞれの定義において特に指示のない限り、ヘテロアリール基及び基Ｈｅｔを含むヘテロ芳香族基は、好ましくは、５若しくは６員環の単環芳香族ヘテロ環基、又は９若しくは１０員環の二環芳香族ヘテロ環基であり、ここで、二環基は、５員環を縮合する６員環又は２つの縮合６員環を含む。二環のヘテロアリール基において、１つ又は両方の環が芳香族であってもよく、そして１つ又は両方の環が、ヘテロ原子の環構成原子を含んでもよい。好ましくは、ヘテロアリール基及び他のヘテロ環基は、１つ、２つ又は３つ、例えば、１つ又は２つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む。ヘテロアリール基及び他のヘテロ環基におけるヘテロ原子の環構成原子は、一般的には、窒素、酸素及び硫黄などの環ヘテロ原子から選択され、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾールの様な５員環芳香族ヘテロ環、又は、ベンゾイミダゾールの様な二環の芳香族ヘテロ環の場合の様に、適切な環窒素原子に対して、水素原子又は基Ｒ4及びＲ10などの置換基を有することが可能であり、基Ｒ4又はＲ10を含む単環のヘテロアリール基又は基Ｈｅｔは、Ｒ4又はＲ10をそれぞれ１つのみ含むことができ、そして、５員環である。ヘテロアリール基及び他のヘテロ環基におけるヘテロ原子の環構成原子は、得られたヘテロ環系が当業者に公知であり、そして安定であり、医薬物質におけるサブグループとして好適な限り、いかなる望ましい位置においても存在可能である。例えば、一般的には、Ｏ及びＳシリーズからの２つの原子が、隣接した環位置において存在しないことが好ましい。
【００２７】
基Ｈｅｔを含む、ヘテロアリール基及び他のヘテロ環基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール（＝１，３−オキサゾール）、イソオキサゾール（＝１，２−オキサゾール）、チアゾール（＝１，３−チアゾール）、イソチアゾール（＝１，２−チアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール（＝１，２−メチレンジオキシベンゼン）、１，３−ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、１，４−ベンゾジオキサン（＝  １，２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１，８−ナフチリジン及びその他のナフチリジン、アクリジン又はプテリジンがある。
【００２８】
Ｒ3で表わされるヘテロアリール基を含むヘテロアリール基、及びその他のヘテロ環基は、いかなる望ましい好適な環炭素原子を経由しても、そして、窒素ヘテロ環の場合、いかなる環窒素原子を経由しても結合することができる。好ましくは、それらは、環炭素原子を経由して結合される。例えば、チオフェニル（＝チエニル）は、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであってもよく、ピリジニル（＝ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであってもよく、イミダゾリルは、例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は１Ｈ−イミダゾール−５−イルであってもよく、キノリニル（＝キノリル）は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルであってもよい。一置換ピリジン−２−イルにおいて、置換基は、３−位、４−位、５−位又は６−位に存在することが可能であり、一置換ピリジン−３−イルにおいて、置換基は、２−位又は４−位に存在することが可能であり、一置換ピリジン−４−イルにおいて、置換基は２−位又は３−位に存在することが可能である。
【００２９】
適用可能である限り、ヘテロアリール基に関する前述の説明は、二価のヘテロアリール基として見なされる対応する基、即ち、式Ｉ及びＩａにおける基Ｈｅｔなどのヘテロアリーレン基に対しても適用可能である。一般的には、二価のヘテロアリールは、環炭素原子、及び／又は、窒素ヘテロ環の場合、環窒素原子を含む２つの望ましい適切な環原子を経由して隣接する基に結合可能である。好ましくは、それらは、２つのいずれかの環炭素原子を経由して結合され、特に、基Ｈｅｔの場合にそうである。二価の二環性ヘテロアリール基の場合、隣接した基に結合される位置は、同一環であっても、異なった環であってもよい。フラン又はチオフェンから誘導される二価の基の場合、例えば、隣接基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位又は３，４−位に結合することが可能である。チアゾールから誘導される二価の基は、チアゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル又はチアゾール−４，５−ジイルが可能である。ピリジンから誘導される二価の基は、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル又はピリジン−３，５−ジイルが可能である。非対称の二価の基の場合、本発明は、全ての位置異性体を含み、即ち、例えば、ピリジン−２，５−ジイルの場合、それは、１つの隣接した基が２−位に存在し、そして、他方の隣接基は５−位に存在し、並びに１つの隣接した基が５−位に存在し、そして他方の隣接基は２−位に存在する化合物を含むことである。化合物の命名法における隣接基の位置付けに依存して、化合物の名称における隣接基の位置の数は、上記で説明したものと異なってもよく、例えば、ピリジン−２，５−ジイル基は、ピリジン−３，６−ジイル基と命名されてもよい。
【００３０】
適用可能である限り、上記の説明は、また、Ｘが存在しない場合、基Ｒ3の基Ｈｅｔへの縮合により形成される芳香族ヘテロ環にも同様に適用される。式Ｉａの化合物において、Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分を表す、生成した多環ヘテロ芳香族基は、二環、三環又は四環系であり、好ましくは、二環又は三環系、例えば、二環系であり、そして、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３又は４個の同一の又は異なる、基Ｈｅｔ及びＲ3中に存在し得るものから選択されるヘテロ原子の環構成原子を含む。得られた多環ヘテロ芳香族基が当業者に公知であり、安定であり、医薬物質におけるサブグループとして好適であり、そして、生成した基において、少なくとも、基ＣＲbに結合する環が、芳香族環であり、即ち、５員環又は６員環の単環の場合、６個の共役π電子を含む限り、Ｒ3で表わされるフェニル又はナフタレニル又はヘテロアリール基は、Ｒ3中のいかなる好適な結合、及び基Ｈｅｔ中のいかなる好適な結合を経由しても、基Ｈｅｔに融合又は縮合することが可能である。例えば、式Ｉａの化合物における基Ｈｅｔがピリジン環の場合、Ｘは存在せず、そして、Ｒ3はフェニルであり、後者の炭素環は、ピリジン環の２位及び３位の間の結合、又は３位及び４位の間の結合で縮合可能であり、そして、得られたＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分で表わされる多環ヘテロ芳香族基は、キノリニル又はイソキノリニル基である。Ｒ3で表わされるナフタレニル基は、Ｈｅｔで表わされるピリジン環に縮合する場合、得られたＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−部分で表わされる多環ヘテロ芳香族基は、アザ−アントラセニル又はアザ−フェナントレニル基である。Ｘが存在しない多環ヘテロ芳香族基は、いかなる適切な環原子、好ましくは、基Ｈｅｔを基にした芳香族環中の環炭素原子を経由しても基ＣＲbに結合可能であり、そして、基Ｒ3及びＨｅｔに対して上記で概要を説明した置換基により置換されてもよい。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2、そしてそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成するすることが可能なヘテロ環基は、４−員環、５−員環、６−員環、７−員環、８−員環、９−員環又は１０−員環であってもよく、そして、関連する環系が当業者に公知であり、医薬物質におけるサブグループとして好適である限り、飽和で、即ち、環内に二重結合を含まず、又は部分不飽和及び芳香族を含む不飽和、特に部分不飽和であり、そして、例えば、１、２、３又は４個の二重結合を環内に含む。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2、そしてそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成することが可能なヘテロ環残基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゼカン−１−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１，３］ジアゼパン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１，３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１，３］オキサゼパン−３−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１，３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，３］チアゼパン−３−イル、［１，４］チアゼパン−４−イルである。Ｒ1及びＲ2、そしてそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成されるヘテロ環基に一般的に適用される様に、全ての提示されたヘテロ環基の例は、無置換、又は上記で示したように、例えば、Ｒ8で置換される。例えば、それらは、１つ又はそれ以上、例えば、１、２又は３個、好ましくは１又は２個、より好ましくは１個の環炭素原子上で、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルなどの、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の同一の又は異なる置換基で、及び／又は１つ又はそれ以上の環窒素原子上で、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−、例えば、アセチル（後者の基はＲ9を表す）などの置換基で置換されてもよい。その上、Ｒ1及びＲ2、そしてそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成可能な環に適用される様に、示されたヘテロ環基における環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基、即ち、二重結合の酸素原子を保持してもよく、それにより、ＳＯ又はＳＯ2基、即ち、スルホキシド又はスルホン基、又はＳ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドとなり得る。例えば、チオモルホリン−４−イル基における硫黄原子は、１又は２つオキソ基を有することが可能であり、チオモルホリン−４−イル基に加えて、また、基１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルは、本発明の化合物中に存在し得る。
【００３３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくは、フッ素又は塩素である。
【００３４】
オキソ基は、炭素原子に結合する場合、親系の炭素原子上で２つの水素原子を置換することが可能である。従って、ＣＨ2基がオキソ基で置換される場合、即ち、二重結合の酸素原子で置換される場合、それは、ＣＯ基となる。当然、オキソ基は、芳香族環の炭素原子上では、置換基としては存在し得ない。
【００３５】
本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物の全ての立体異性体、並びにそれらの塩を含む。各キラル中心に関して、式Ｉ及びＩａの化合物は、他のいずれのキラル中心とは独立に、Ｓ配位若しくは実質的にＳ配位、又はＲ配位若しくは実質的にＲ配位、又はＳ異性体及びＲ異性体のあらゆる比率での混合物として存在可能である。本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー、及び２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーのあらゆる比率での混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在可能な本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な、左旋性及び右旋性の対掌体として、そして、ラセミ体を含む２つのエナンチオマーのあらゆる比率での混合物として存在可能である。例えば、二重結合又は環上でのＥ／Ｚ異性、又はシス／トランス異性の場合、本発明は、Ｅ形態及びＺ形態、又はシス形態及びトランス形態、並びにあらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。所望により、個々の立体異性体の製造は、例えば、異性体混合物の通常の方法による分離により、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、合成における立体化学的に均一な出発物質の使用により、又は、立体選択的合成により実施可能である。場合により、立体異性体の分離前に、誘導体化を実施することが可能である。立体異性体混合物の分離は、式Ｉ又はＩａの化合物の段階で、又は出発物質若しくは合成中での中間体の段階で実施可能である。本発明は、また、式Ｉ及びＩａの化合物の全ての互変異性体及びそれらの塩を含む。
【００３６】
式Ｉ及びＩａの化合物が１つ又はそれ以上の酸性基及び／又は塩基性基、即ち、塩形成基を含む場合、本発明は、また、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容される塩、即ち、非毒性塩、特に、薬学的に許容される塩を含む。従って、酸性基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、その様な基上で存在可能であり、そして、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。その様な塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩、又はアンモニア、又は、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミンとの酸付加塩を含む。塩基性基、即ち、プロトン化が可能な基を含む式Ｉ及びＩａの化合物は、その様な基上で存在可能であり、そして、例えば、無機又は有機酸との付加塩の形態で、本発明に従って使用することが可能である。
【００３７】
好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に公知のその他の酸が挙げられる。式Ｉ及びＩａの化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含む場合、本発明は、また、塩形成に加えて、分子内塩、又はベタイン、又は両性イオンを含む。式Ｉ及びＩａの化合物の塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、式Ｉ及びＩａの化合物を、有機又は無機の酸又は塩基と、溶媒又は希釈剤中で接触させることにより、又は他の塩からアニオン交換又はカチオン交換により、得ることが可能である。本発明は、また、生理学的相溶性が低いため、医薬品の使用に直接好適ではないが、しかし、例えば、化学反応のための又は生理学的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
【００３８】
本発明は、更に、式Ｉ及びＩａの化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物、アルコールとの付加物、式Ｉ及びＩａの化合物の活性代謝物、及びイン・ビトロでは、薬理学的に必ずしも活性を示さないが、イン・ビボでは、薬理学的に活性な化合物、例えば、カルボン酸基のエステル又はアミドへ転換される、式Ｉ及びＩａの化合物のプロドラッグ及び誘導体を含む。
【００３９】
基Ａを表す基Ｙ−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2−ＣＨ2において、基Ｙは基Ｈｅｔに結合し、そして、末端のＣＨ2は式Ｉ及びＩａで図示されるＣＯ基に結合する。ＣＨ2−Ｙ及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙにおける基Ｙは、式Ｉ及びＩａで図示されるＣＯ基に結合し、そして末端のＣＨ2は、基Ｈｅｔに結合する。好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2−ＣＨ2から選択され、より好ましくはＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2−ＣＨ2から選択され、特に好ましくはＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択される。本発明の１つの実施態様において、Ａは、ヘテロ原子Ｙを含まないＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2から選択され、好ましくはＣＨ2−ＣＨ2である。本発明の別の実施態様において、Ａは、ヘテロ原子Ｙを含む基Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、好ましくはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2であり、より好ましくはＹ−ＣＨ2である。基ＡにおけるＣＨ2基は、置換基Ｒ4により置換される場合、基Ａにおける置換基の合計数は、１、２、３又は４個であり、より好ましくは、１、２又は３個であり、特に好ましくは１又は２個である。本発明の１つの実施態様において、基ＡにおけるＣＨ2基は、置換基Ｒ4では置換されない。
【００４０】
式Ｉａの化合物において、二価の基Ｈｅｔは、好ましくは、式Ｉの化合物において定義した通りである。より一般的には、本発明の１つの実施態様は、上記又は下記に定義した式Ｉの化合物のいずれかの立体異性形態、又はあらゆる比率での立体異性形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の、内皮のＮＯシンターゼの発現を刺激するための、及びその様な刺激又はＮＯレベルの上昇が望ましい疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患若しくは心不全又は本明細書の前述した若しくは後述するその他の疾患などの心血管障害を治療するための医薬品を製造するための使用に関する。
【００４１】
より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における二価の基Ｈｅｔは、式ＩＩの二価の芳香族基であって：
【化４】
2010514713.tif 000006
ここで、Ｇは、Ｎ及びＣＨから選択され、そしてＬは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択され、そして、それらは、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよく、即ち、１つ又はそれ以上の炭素原子は、水素原子の代わりに置換基Ｒ5を有してもよく、それは、式ＩＩで図示される炭素原子上に無条件で存在し、又は、基Ｇ及びＬの定義で特定され、式ＩＩで図示される環系は少なくとも１つのヘテロ原子の環構成原子を含み、即ち、環構成原子として、基ＮＲ4又はＮ、Ｓ若しくはＯ原子を含む。式ＩＩの環系におけるＲ5及びＲ4は、式Ｉ及びＩａの化合物に関して、上記に示した様に定義される。本発明の１つの実施態様において、ＧはＮである。本発明の別の実施態様において、ＧはＣＨである。本発明の１つの実施態様において、Ｌは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、Ｓ、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、Ｏ、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、ＮＲ4、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｌは、Ｓ、Ｏ及びＮＲ4から選択される。本発明の別の実施態様において、ＬはＳである。本発明の別の実施態様において、Ｌは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ及びＮ＝ＣＨから選択される。本発明の更なる実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、ヘテロアリーレン基であるピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル、フランジイル及びチオフェンジイル、即ち、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、フラン及びチオフェンの二価の残基、好ましくは、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルからの残基、より好ましくは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルからの残基、特に好ましくは、ピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルからの残基、より特に好ましくは、ピリジンジイル及びチオフェンジイルからの残基から選択され、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよく、そして、イミダゾールジイル基の環窒素原子の１つが、それは基Ｌの定義における基ＮＲ4の窒素原子を表し、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択された基を有する。本発明の更なる実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔは、ピリジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、それは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ5置換基で置換されてもよく、そして、それは基Ｌの定義における基ＮＲ4での窒素原子を表し、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択された基を有する。本発明の１つの実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、１つ又は２つの環窒素原子、即ち、１つ又は２つのヘテロ環構成原子Ｎを含み、例えば、基ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルのいずれかを含み、それは、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい６員環の単環芳香族基である。本発明の別の実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、ピリジンジイル基であり、それは１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい。本発明の別の実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、チアゾールジイル基であり、それは１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい。本発明の別の実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、チオフェンジイル基であり、それは１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい。本発明の１つの実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基は、基Ａが、同時に、式Ｏ−ＣＨ2の基の場合、少なくとも１つの窒素の環構成原子、及びそれらは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよいチアゾールジイル又はオキサゾールジイルなどの、酸素及び硫黄から選択される１つの環構成原子を含む５員環の単環芳香族基ではあり得ず、ここで、酸素原子は、基Ｈｅｔに、例えば、チアゾール又はオキサゾール環に結合され、そしてＣＨ2基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されてもよく、及び／又は、Ｈｅｔは、基Ａにその２−位を経由して結合するオキサゾールジイルではあり得ず、そして、場合により、４−位において基Ｒ3−Ｘで表わされる置換フェニル基を有し、そして、それは、基Ａが同時にＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である場合、置換基Ｒ5で５−位で置換されてもよく、及び／又は、Ｈｅｔは、２−位を経由して、基Ａに結合するイミダゾールジイル基ではあり得ず、そして、基Ａが、同時にＣＨ2−Ｙ又はＣＨ2−ＣＨ2−Ｙである場合、それは、置換基Ｒ5で置換されてもよく、ここで、ＹはＮＲbであり、そして全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で置換されてもよく、そして、末端の炭素原子は基Ｈｅｔに結合する。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉ又はＩａの化合物における基Ｈｅｔ、又は式ＩＩの基を表す基、ここで、その後者において、基Ｒ3−Ｘ及びＡに接続する結合は、環の横と交差する線で示す、は、隣接する基Ｒ3−Ｘ及びＡに、いずれか２つの環炭素原子を経由して、又は１つの環炭素原子及び適切な環窒素原子を経由して結合し、ここで、後者の場合、好ましくは、窒素原子は基Ｒ3−Ｘに結合し、そして炭素原子は、基Ａに結合する。本発明の別の実施態様において、基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表す基は、いずれか２つの環炭素原子を経由して、隣接する基Ｒ3−Ｘ及びＡと結合する。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリジンジイル基は、ピリジン環の３及び６−位を経由して隣接する基に結合し、その位置は、ピリジン環に結合する基の優先順位に依存して、５−位及び２−位と付番してもよく、又は３−位及び５−位を経由して、又は２−位及び６−位を経由して、特に好ましくは３−位及び６−位を経由して結合し、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びＡのそれぞれは、それぞれの位置で存在可能であり、即ち、例えば、３−位及び６−位を経由して結合する、後者のピリジンジイル基においては、基Ｒ3−Ｘは３−位に、基Ａは６−位に存在可能であり、同様に、好ましくは、基Ｒ3−Ｘが６−位に存在し、基Ａが３−位に存在する場合は、基Ｒ3−Ｘは６−位に、そして基Ａは３−位に存在可能である。基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すピリミジンジイル基は、好ましくは、２−位及び５−位を経由して隣接基に結合し、ここで、基Ｒ3−Ｘ及びＡは、それぞれの位置に存在可能であり、好ましくは、基Ｒ3−Ｘは２−位に、そして基Ａは５−位に存在する。好ましくは、Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表す式ＩＩａ：
【化５】
2010514713.tif 000007
ここで、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4である、の基、即ち、オキサゾールジイル、チアゾールジイル又はイミダゾールジイル基は、２−位及び５−位、又は２−位及び４−位を経由して、特に好ましくは２−位及び４−位を経由して隣接基に結合し、ここで、Ｒ3−Ｘ及びＡ基のそれぞれはそれぞれの位置に存在可能であり、そして好ましくは、基Ｒ3−Ｘは４−位に、基Ａは２−位に存在する。Ｈｅｔ又は式ＩＩの基を表すチオフェンジイル又はフランジイル基は、好ましくは、２−位及び５−位、又は２−位及び４−位を経由して、隣接基に結合し、ここで、後者の位置は、また、５−位及び３位と付番してもよく、特に好ましくは、２−位及び４−位を経由して結合し、基Ｒ3−Ｘ及びＡはそれぞれの位置で存在可能であり、そして、好ましくは、基Ｒ3−Ｘは４−位に、基Ａは２−位に存在する。
【００４３】
好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基としては、以下の式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇで図示される二価のヘテロ芳香族基が挙げられ、それは式Ｉ及びＩａの化合物における構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の実施態様を表し、ここで、ヘテロ芳香族基は、無置換、又は１つ若しくはそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい。式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｇにおける、環炭素原子から出ている線は、基Ａに結合する遊離の結合を表す。
【化６】
2010514713.tif 000008
【００４４】
特に好ましい基Ｈｅｔ又は式ＩＩの基としては、式ＩＩＩｂ、ＩＩＩｅ及びＩＩＩｇで図示される二価のヘテロ芳香族基が挙げられ、更に、特に好ましくは、式ＩＩＩｂで図示される基であり、それは、式Ｉ及びＩａの化合物における構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−の実施態様を表す。
【００４５】
基Ｘを表す基ＣＨ2−Ｏにおいて、ＣＨ2基は、基Ｒ3に結合し、酸素原子は基Ｈｅｔに結合する。基Ｏ−ＣＨ2において、ＣＨ2基は、基Ｈｅｔに結合し、酸素原子は、基Ｒ3に結合する。本発明の１つの実施態様において、式Ｉａの化合物における基Ｘは、式Ｉの化合物と同様に定義される。好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｘは、直接結合、ＣＨ2及びＯから選択され、特に、直接結合及びＯから選択され、又は式Ｉａの化合物において、基Ｘは存在せず、この場合、Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔと縮合する。但し、Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子と結合する場合、ＸはＯではあり得ない。本発明の１つの実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｘは、直接結合及びＯから選択される。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｘは、直接結合である。
【００４６】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉａの化合物において、基Ｘは存在せず、そして、この実施態様において、Ｒ3で表わされるフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔと縮合する。本発明の尚更なる実施態様においては、式Ｉａの化合物において、基Ｘは存在せず、即ち、この実施態様において、式Ｉａの化合物における基Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、そして好ましくは、式Ｉの化合物に関して定義した通りである。
【００４７】
基Ｘが存在しない場合、Ｒ3を表すフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔ、又は基Ｇ及びＬを含む式ＩＩで図示される環系と縮合する。基Ｘが存在しない場合、本発明の特に好ましい実施態様において、式Ｉａの化合物における構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−は、基Ｈｅｔを表し、そしてそれに対して基Ａが結合する、単環の５員環又は６員環のヘテロアリール環、及び該ヘテロ芳香族環系に縮合しそしてＲ3基を表すベンゼン環を含む二環のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロ芳香族環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよく、そして、ベンゼン環は上記でＲ3に関して示したように置換されてもよい。Ｘが存在しない場合、該構造部分Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−は、より特に好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾチエニルから選択され；特に好ましくは、キノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選択され、それらは、全て、ヘテロ環を経由して基Ａに結合し、そして示されたように置換されてもよい。
【００４８】
好ましくは、基Ｙは、Ｏ及びＮＲbから選択される。本発明の１つの実施態様において、基ＹはＯである。本発明の別の実施態様において、基ＹはＳである。本発明の更なる実施態様において、基Ｙは、ＮＲbである。
【００４９】
式Ｉａの化合物における基Ｒaは、好ましくは、式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒaは、メチル及びフッ素から選択される。本発明の１つの実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒaは、アルキル及びオキソから選択され、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。本発明の別の実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒaはフッ素である。
【００５０】
式Ｉａの化合物における基Ｒbは、好ましくは、式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒbは、水素及びメチルから選択され、そして特に好ましくは水素である。
【００５１】
それらを保持する窒素原子と一緒になり基Ｒ1及びＲ2で形成される環が、単環系である場合、本発明の１つの実施態様において、それは、飽和又は部分飽和である。より具体的には、１つの実施態様において、環は飽和であり、又は環内に１つ又は２つの二重結合を含み、そして別の実施態様において、それは飽和であり、又は環内に１つの二重結合を含み、更なる実施態様において、それは飽和である。該環が二環系の場合、１つの実施態様において、式Ｉａで図示されているＣＯ基が結合されている二環系の具体的な環は、飽和又は部分不飽和であり、そしてより具体的な実施態様において、この環は、１つ又は２つの二重結合を含み、その内、１つの二重結合は、両方の環に共通しており、二環系の第二の環は飽和、又は芳香族環であり、特に、ベンゼン環の様な芳香族環である。式Ｉａの化合物において、それらを保持する窒素原子と一緒になり基Ｒ1及びＲ2によって形成される単環は、好ましくは、４、５、６又は７個の環構成原子を含み、そして二環系は、好ましくは９又は１０個の環構成原子を含む。それらを保持する窒素原子と一緒になり基Ｒ1及びＲ2によって形成される環は、好ましくは単環系である。
【００５２】
本発明の１つの実施態様において、それらを保持する窒素原子と一緒になり基Ｒ1及びＲ2により形成される環は、Ｒ1及びＲ2を保持する該窒素原子に加えて、更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含み、即ち、更に１つの環ヘテロ原子、又はヘテロ原子基を含むことができ、それは、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択され、好ましくは、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択され、より好ましくは、ＮＲ9、Ｏ及びＳから選択される。Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環が、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換される場合、それらは、存在してもよい硫黄原子上でのオキソ基、及び／又は、環窒素原子上での基Ｒ9に加えて、好ましくは、１、２、３、４又は５個、より好ましくは、１、２、３又は４個、特に好ましくは、１、２又は３個、より特に好ましくは、１又は２個の同一の又は異なる置換基Ｒ8により、環炭素原子上で置換される。
【００５３】
基Ｒ1及びＲ2がそれらを保持する窒素原子と一緒になって環を形成する場合、本発明の１つの実施態様おいて、それらは、飽和の単環４員環、５員環、６員環又は７員環を形成し、Ｒ1及びＲ2を保持する窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から、好ましくは、ＮＲ9、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子の環構成原子を含み、ここで、環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよい。式Ｉ及びＩａにおける基−ＮＲ1Ｒ2からの環残基の例としては、Ｒ1及びＲ2がそれらを保持する窒素原子と一緒になって環を形成する場合、好ましくは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１，３］ジアゼパン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、［１，３］オキサジナン−３−イル、モルホリン−４−イル、［１，３］オキサゼパン−３−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、［１，３］チアジナン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，３］チアゼパン−３−イル及び［１，４］チアゼパン−４−イルから選択される。好ましいそのような残基としては、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、チアゾリジン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００５４】
基Ｒ1及びＲ2によりそれらを保持する窒素原子と一緒になって形成される全ての環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく、及び／又は、式Ｉ及びＩａで図示されるＣＯ基に結合しない環窒素原子上に、基Ｒ9を保持することができ、及び／又は、環硫黄原子上に１つ又は２つのオキソ基を保持し、上記に示した置換基を与える。Ｒ8及び／又はＲ9で表わされるメチル、アセチル又はメトキシカルボニル基によって、及び／又は、Ｒ8で表わされる炭素原子上のオキソ基によって、及び／又は、硫黄原子上の１つ又は２つのオキソ基によって置換され、式Ｉ及びＩａにおいて基−ＮＲ1Ｒ2で表わすことができる置換基の例としては、基２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを挙げることができる。
【００５５】
Ｒ1及びＲ2が、それらを保持する窒素原子と一緒になって環を形成しない場合、それらは、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、より好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−ＣＨ2−から選択され、特に好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、そして、それぞれの場合、Ｒ2は、更に、水素であってもよく、ここで、基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、共に、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして基フェニル及びヘテリアリールは、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよい。本発明の１つの実施態様において、それらを保持する窒素原子と一緒になり、Ｒ1及びＲ2が環を形成しない化合物において、Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そしてＲ1は示された通りに定義される。本発明の別の実施態様において、それらを保持する窒素原子と一緒になり、Ｒ1及びＲ2が環を形成しない化合物において、Ｒ2は水素であり、そしてＲ1は示された通りに定義される。本発明の更なる実施態様において、それらを保持する窒素原子と一緒になり、Ｒ1及びＲ2が環を形成しない化合物において、Ｒ1及びＲ2は、示された通りに定義されるが、しかし、それらの内いずれも水素ではない。Ｒ1及び／又はＲ2がアルケニル基又はアルキニル基である場合、好ましくは、Ｒ1及びＲ2を保持する窒素原子は、二重結合又は三重結合とは共役せず、即ち、好ましくは、Ｒ1及びＲ2を保持する窒素原子は、二重結合又は三重結合の一部を成すアルケニル基又はアルキニル基における炭素原子には直接結合しない。
【００５６】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、式Ｉの化合物におけると同様に定義される。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして、Ｒ2は、更に、水素であってもよく、ここで、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして全てのフェニル基及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、同一でも異なってもよいＮ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つ又は２つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在せず、ここで、Ｒ1及びＲ2、及びそれらを保持する窒素原子で形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよい。
【００５７】
特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして基Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく、そして好ましくは、数ｎは、互いに独立に、０及び１から選択され、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、同一でも異なってもよいＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよい。
【００５８】
より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、
１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく、ここで、好ましくは、数ｎは、互いに独立に、０及び１から選択され、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよい。
【００５９】
特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、そして基Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよい。
【００６０】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり４員環〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つ又は２つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、それは同一でも異なってもよい。但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在しない。ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく、そして好ましくは、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、４員環〜７員環の単環飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子で形成される環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく、そしてこの実施態様のより好ましい特徴は、上記で概要を示した通りである。
【００６１】
式Ｉａの化合物において、基Ｒ3は、好ましくは、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールから選択され、より好ましくは、フェニル及びヘテロアリールから選択され、ここで、それらは、全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、特に好ましくは、式Ｉａの化合物における基Ｒ3は、式Ｉで定義した通りである。より特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは、全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ
以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、  ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、より特別に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；ＣＦ3からから選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよい。Ｒ3で表わされるヘテロアリール基は、好ましくは、ピリジニル、チオフェニル及びベンゾチオフェニルから、より好ましくは、ピリジニル及びチオフェニルから選択される。Ｒ3で表わされるヘテロアリール基は、好ましくは、環炭素原子を経由して基Ｘ−Ｈｅｔに結合する。本発明の１つの実施態様において、基Ｒ3は、示された通りに置換することができるフェニルである。本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、示された通りに置換されるフェニルである。本発明の別の実施態様において、基Ｒ3で表わされるフェニル基は、同時に、基Ｘが直接結合であり、そして基Ｈｅｔは、２−位を経由して基Ａに結合し、そしてＲ3で表わされるフェニル基を４−位に保持するチアゾールジイルである場合、３−位でアルキル置換基に置換され、４−位でヒドロキシ基、そして５−位でｔｅｒｔ−ブチル基に置換されるフェニルではない。置換基Ｒ3において、置換基の数は、好ましくは、１，２、３、４又は５個であり、より好ましくは、１、２、３又は４個であり、特に好ましくは、１、２又は３個であり、より特に好ましくは、１又は２個である。本発明の１つの実施態様において、基Ｒ3は、炭素環基、即ち、フェニル基又はナフタレニル基であり、そして本発明の別の実施態様において、基Ｒ3は、炭素環基、即ち、フェニル基又は単環ヘテロアリール基であり、これら全ての基は、示された通りに置換されていてよい。
【００６２】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ4は、水素及びメチルから選択される。
【００６３】
式Ｉａの化合物における基Ｒ4は、好ましくは、式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される。特に好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＮ及びＣＦ3から選択され、より特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＨ2及びＣＦ3から選択され、更に特に好ましくは、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、例えば、フッ素、塩素及びメチルから選択される。本発明の１つの実施態様において、式１及びＩａの化合物における基Ｈｅｔは、無置換、又はフッ素、塩素、メチル、ＣＦ3及びＮＨ2から選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換され、そして好ましくは、フッ素、塩素、メチル及びＮＨ2から選択され、そしてより好ましくは、フッ素、塩素及びメチルから選択される。本発明の別の実施態様において、式１及びＩａの化合物における基Ｈｅｔは、無置換である。置換された基Ｈｅｔ上で存在する置換基Ｒ5の数は、好ましくは、１、２、３又は４個であり、より好ましくは、１、２又は３個であり、特に好ましくは、１又は２個であり、より特に好ましくは、１個である。
【００６４】
式Ｉａの化合物における基Ｒ6は、好ましくは、式Ｉの化合物において定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、  （（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から選択され、より特に好ましくは、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される。置換基Ｒ6の数は、好ましくは、１、２又は３個であり、より好ましくは、１又は２個であり、特に好ましくは、１個である。
【００６５】
式Ｉａの化合物における基Ｒ7は、好ましくは式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され、特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され、より特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＣＮ及びＣＦ3から選択され、特別に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；ＣＮ及びＣＦ3から選択され、より特別に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ及びＣＦ3から選択される。置換基Ｒ7の数は、好ましくは、１、２、３又は４個であり、より好ましくは、１、２又は３個であり、特に好ましくは１又は２個、例えば、１個である。
【００６６】
式Ｉａの化合物における基Ｒ8は、好ましくは式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択され、特に好ましくは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−及びＣＦ3から選択され、より特に好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−から選択され、ここで、Ｒ8で表わされるオキソ置換基は、もちろん、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子と一緒に形成した環系における芳香族環では存在し得ない。Ｒ8の置換基の数は、好ましくは、１、２、３、４又は５個であり、より好ましくは、１、２、３又は４個であり、特に好ましくは、１、２又は３個であり、より特にこのましくは、１又は２個、例えば、１個である。
【００６７】
式Ｉａの化合物における基Ｒ9は、好ましくは式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選択され、特に好ましくは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される。
【００６８】
好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における基Ｒ10は、水素及びメチルから選択される。
【００６９】
式Ｉａの化合物において、ヘテロアリール基は、好ましくは、式Ｉの化合物で定義した通りである。特に指示のない限り、ヘテロアリール基を含む基の定義において、式Ｉ及びＩａの化合物におけるヘテロアリール基は、より好ましくは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む５員環又は６員環の単環芳香族基である。基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3に存在するヘテロアリールを表すことができる芳香族ヘテロ環残基としては、例えば、ピリジニル、チオフェニル、チアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００７０】
式Ｉａの化合物における数ｎは、好ましくは式Ｉの化合物で定義した通りである。より好ましくは、式Ｉ及びＩａの化合物における数ｎは、０又は１であり、全ての数ｎは、互いに独立に、同一又は異なっていてもよい。基フェニル−ＣnＨ2n−で、ｎが１である例は、ベンジル基（＝フェニル−ＣＨ2−）である。ＣnＨ2nが１つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、好ましくは、１、２、３又は４個の置換基で置換され、より好ましくは、１、２又は３個の置換基で、特に好ましくは、１又は２個の置換基で、例えば、１又は２個のアルキル基で又は２個のフッ素原子で置換される。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉ及びＩａの化合物に含まれる１つ又はそれ以上の、又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定した基の、好ましい、定義、又は基の定義に含まれる、及び本明細書で特定した具体的な名称のいずれか１つ又はいくつか、そして好ましい定義、及び／又は本発明の主題である特定の名称など全ての組み合わせを有してもよい。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明は、式Ｉ及びＩａの化合物の全ての立体異性体、及びあらゆる比率での立体異性体の混合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩及びそれらの互変異性体を含む。
【００７２】
例えば、１つのその様な実施態様は、本発明に従う式Ｉ又はＩａの化合物及びその使用であって、式Ｉ又はＩａにおいて、
【００７３】
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2−ＣＨ2から選択され、ここで、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、ＡはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
【００７４】
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む５員環又は６員環の単環芳香族基であり、それは、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよく；
【００７５】
基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、Ｘは直接結合及びＯから選択され、但し、ＸはＯではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、メチル及びフッ素から選択され
Ｒbは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして  Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環飽和環を形成し、それはＲ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、更に、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される１つのヘテロ原子の環構成原子を含み、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持している窒素原子と一緒になり形成する環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それは、全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択された、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択された１、２又は３個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
ｎは、０又は１であり、全ての数ｎは、互いに独立に、同一でも異なってもよい；
の化合物の立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率での立体異性体形態の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
【００７６】
別のその様な実施態様は、本発明に従う式Ｉ又はＩａの化合物及びその使用であって、式Ｉ又はＩａにおいて、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択され、ここで、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、ＡはＹ−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、５員環又は６員環の芳香族基であり、それは、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により、環炭素原子上で置換されてもよく；
基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合される場合、Ｘは直接結合及びＯから選択され、但し、ＸはＯではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、メチル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素及びメチルから選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして、Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環の飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択されるヘテロ原子の環構成原子を更に１つ含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持している窒素原子と一緒に形成する環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく、
Ｒ3は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素  及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、  ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の同一の又は異なるヘテロ原子環構成原子を含む、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
ｎは、０又は１であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立に、同一でも異なってもよい；
の化合物の立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率での立体異性体形態の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
【００７７】
別のそのような実施態様は、本発明に従う式Ｉａの化合物の使用であって、式Ｉａにおいて、
ＡはＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択され、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、ＡはＹ−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つの同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、５員環又は６員環の芳香族基であり、それは、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により、環炭素原子上で置換されてもよく；
Ｘは存在せず、そしてＲ3で表わされるフェニル基は、基Ｈｅｔに縮合し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、メチル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素及びメチルから選択され；
は、互いに独立に、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして  Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持している窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の単環の飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択されるヘテロ原子の環構成原子を更に１つ含んでもよく、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持している窒素原子と一緒になって形成する環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニルであり、それは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素  及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ；（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−から選択され；
Ｒ10は、水素  及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
ｎは、０又は１であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立に、同一でも異なってもよい；
いずれかの立体異性体における化合物若しくはあらゆる比率での立体異性体の混合物、又はそれらの生理学的に許容される塩、並びにその使用に関する。
【００７８】
本発明のいずれの実施態様とも同様に、本発明に従う化合物の典型的な定義を含む前述の実施態様において、１個又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された好ましい定義のいずれか、又はそれらの定義に含まれ、上記で特定された具体的表示のいずれか１つ又はいくつかを有することが出来る。
【００７９】
本発明の更なる実施態様は、本明細書に具体的に開示された、本発明に従う式Ｉ及びＩａの個々の化合物、及びそれらの使用に関し、それは、以下に記載した全ての実施例の化合物の、遊離化合物としての形態、並びに一般的に生理学的に許容されるそれらの塩の形態を含み、そして、具体的な塩が本明細書に開示されている場合は、この特定の塩の形態を、並びに互変異性体が存在する場合は、全ての遊離化合物及びそれらの塩の互変異性体を含む。即ち、この実施態様は、化合物が遊離の化合物として、又は特定の塩として具体的に開示されているか否かに拘わらず、本明細書に具体的に開示される全ての個々の化合物の、一般的に生理学的に許容されるそれらの塩を包含する。例えば、化合物、２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミドに関して云えば、それは、具体的に遊離化合物として開示されているが、本発明の主題は、「２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド」及び「２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド、又は生理学的に許容されるその塩」である。例えば、トリフルオロ酢酸塩として具体的に開示されている、２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノンに関して云えば、本発明の主題は、「２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン」、「２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン又は生理学的に許容されるその塩」及び「２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩」である。
【００８０】
本発明の更なる主題は、式Ｉ及びＩａの化合物及びその塩を入手可能にする製造方法であり、以下にその概要を示す。好適な構築要素を組み合わせて化合物を製造する方法はいくつかある。これらの合成方法において採用される合成戦略及び反応のタイプはそれ自身公知であり、本明細書で具体的に参照した文献を含む文献に記載され、そして、一般に当業者に周知の標準条件下で実施される。部分的には、これらの方法は、式ＩＶのヘテロアリール置換カルボン酸又はその誘導体と式Ｖのアミンとを反応させて、式Ｉ及びＩａの化合物を得ることを含み、この場合、式ＩＶの化合物、及び／又は、式Ｖの化合物もまた採用可能であり、及び／又は、式Ｉ及びＩａの化合物は、また、塩の形態でも得られる。
【化７】
2010514713.tif 000009
【００８１】
式ＩＶ及びＶの化合物において、基Ａ、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は後で望ましい最終基に転換される前駆体基の形態で存在可能であり、式ＩＶの化合物おいても、カルボン酸、又はアルキルエステル又はベンジルエステルなどのエステルを有利に採用することができ、即ち、式ＩＶの化合物における基Ｒは、水素又はアルキル、例えば、メチル、エチル又はベンジルなどの（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであってもよい。
【００８２】
式Ｉ及びＩａの化合物を得るための式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応は、カルボン酸又はそのエステルのカルボキシアミドへの転換、又は異なった視点からみると、カルボン酸又はそのエステルによるアミンのアシル化のための標準条件下で実施可能でる。Ｒが水素である式ＩＶの化合物、並びに、Ｒがアルキル又はベンジルである化合物は、式Ｖの化合物と反応させることが可能である。特定のケースにおいて望ましい又はより有利である場合、ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである式ＩＶの化合物を、先ずエステル化し、そしてＣＯＯＲがエステル基である得られた化合物を、次いで式Ｖの化合物と反応させる。同様に、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物を、例えば、ベンジルエステルの場合、酸性又は塩基性鹸化により、又は接触水素化により、先ず結合を開裂してカルボン酸を得、そしてＣＯＯＲがＣＯＯＨ基である得られた化合物を、次いで式Ｖの化合物と反応させる。ＣＯＯＲがエステル基である式ＩＶの化合物は、反応試薬を、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＥ）又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）などのエーテル；ジクロロメタン、トルエン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド；又はその他の好適な溶媒又は溶媒の混合物などの溶媒中で、組み合わせることにより、式Ｖのアミンと反応させることができる。基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物の反応において、好ましくは、後者の基は、先ず活性化され、又は反応性の高いカルボン酸誘導体基へ転換される。好適な反応性カルボン酸誘導体は、例えば、カルボン酸クロリド、例えば、酸のオキサリルクロリド又はチオニルクロリドによる処理で得られる。カルボン酸基に対する好適な活性化試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド；Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸アルキルエステルが挙げられ、後者の試薬は混合酸無水物の生成をもたらす。式Ｖの化合物の、基ＣＯＯＲがカルボン酸基である式ＩＶの化合物によるアシル化は、一般的には、例えば、トルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの溶媒中、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）などのアミン、又は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、又は酢酸ナトリウムなどの塩基性アルカリ金属化合物、又は式Ｖのアミンの過剰存在下で、約０℃〜約８０℃の温度で実施される。
【００８３】
式ＩＶの中間体化合物は、別の方法で入手可能である。それらの内の１つによれば、それは式ＩＶａの化合物、従って、基ＡがＣＨ2−ＣＨ2である式Ｉ又はＩａの最終化合物の製造に関し、式ＩＶの化合物：
【化８】
2010514713.tif 000010
即ち、ヘテロアリールアクリル酸誘導体を、式ＶＩで図示された二重結合の水素化又は還元を行い、一重結合を得る。式ＶＩ及びＩＶａの化合物における基Ｈｅｔ、Ｘ及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、いずれの官能基も保護化形態として、又は後で望ましい最終基に転換される前駆体基の形態として存在可能である。式ＶＩの化合物におけるＣＨ基は、式で図示される二重結合の一部であり、そして、式で図示される式ＩＶａの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基により置換されてもよい。式ＶＩ及びＶＩａの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りである。
【００８４】
式ＩＶａの化合物を得るための式ＶＩの化合物の水素化は、標準条件下で、分子状水素により、水素化触媒の存在下、又は、例えば、ホウ素化合物若しくは金属水素化物錯体などの水素供与化合物により、実施可能である。式ＶＩ化合物の分子状水素による触媒の存在下での接触水素化は、不均一又は均一触媒であってもよく、一般に、溶媒の存在下、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール；ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル；酢酸などの酸；又は溶媒の混合物中で、約０℃〜約５０℃の温度で、例えば、室温で、大気圧下で又は昇圧下で、例えば、約１気圧から約１０気圧で実施される。触媒としては、遷移金属が都合よく、例えば、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム又はRaneyニッケルなどのニッケル、又は遷移金属化合物、例えば、酸化白金などの酸化物、又はハロゲン化物、又はホスフィン錯体が採用される。好ましい触媒は、例えば、炭素上パラジウムである。水素供与化合物の例としては、ナトリウムボロヒドリドが挙げられ、それは、三塩化ビスマスの様な金属ハロゲン化物の存在下、エタノールの様な溶媒中で、式ＶＩの化合物における炭素−炭素二重結合の還元をもたらす。
【００８５】
式ＶＩの化合物は、アルデヒド又はケトンなどの式ＶＩＩの化合物を、例えば、Knoevenagel反応、Wittig反応又はWittig-Horner反応などの反応で、式ＶＩＩＩの化合物と縮合して、式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体にすることにより得ることができる。
【化９】
2010514713.tif 000011
【００８６】
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ及びＲ3は、式Ｉ及び式Ｉａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護形態で、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。式に示されたＣＨＯ基の一部である式ＶＩＩの化合物におけるＣＨ基、及び式に示された式ＶＩＩＩの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＶＩＩＩの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りである。実施する反応に応じて、式ＶＩＩＩの化合物における基Ｑは異なった意味を有する。Knoevenagel反応を実施する場合、式ＶＩＩＩの化合物は、マロン酸又はマロン酸誘導体であり、そして基Ｑは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又はエステル基ＣＯＯＲであり、ここで、Ｒは、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。その様な場合、式ＶＩＩＩの化合物における基ＣＯＯＲは、基Ｑとは独立に、また、カルボン酸基ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルなどのエステル基であり得る。また、Knoevenagel反応においては、シアノ酢酸、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステルなどのシアノ酢酸誘導体を採用することができ、そして基Ｑはシアノ基であってもよい。一般に脱カルボキシル化反応を起こし、そして、直接式ＶＩの化合物へ導くKnoevenagel反応において、マロン酸又はそのモノエステルを採用しない場合、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物を生成することは、エステル基又はシアノ基の加水分解を含み、それは、その場生成でも、分離段階での生成でも可能である。
【００８７】
Wittig反応又はWittig-Horner反応が実施される場合、式ＶＩＩＩの化合物における基ＣＯＯＲがエステル基であり、そしてＲが、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである場合、式ＶＩＩＩの化合物は、ホスホニウム塩、例えば、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチルトリフェニルホスホニウム・ハライドであり、式に示されるＣＨ2基上で、Ｒaで表わされるアルキル基を有してもよく、そして、基Ｑは、対イオンとしてハライドアニオンを有するトリフェニルホスフィノ基であり、又は、式ＶＩＩＩの化合物はホスホネート、例えば、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチルホスホン酸ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であり、それは、式に示されるＣＨ2基上で、Ｒaで表わされるアルキル基を有してもよく、従って、基Ｑは、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ホスホニル基である。（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチルトリフェニルホスホニウム・ハライドを採用し、反応を実施する場合、それを脱プロトン化する代わりに、また、安定なリンイリド、例えば、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニルメチレントリフェニルホスファンが、直接式ＶＩＩの化合物との反応に用いられる。
【００８８】
上記で議論した式ＶＩの化合物を得るための式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応は、一般的には、標準条件下で実施可能である。例えば、マロン酸又はマロン酸誘導体とのKnoevenagel反応は、反応試薬を約６０℃〜約１２０℃の温度で、例えば、ベンゼン、トルエン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；エタノールなどのアルコール、又はピリジンなどの溶媒中、好ましくは、ピペリジン、ピリジン、(−アラニンなどのアミンの様な塩基の存在下で、又は酢酸アンモニウムなどのアミンの酸付加塩の存在下で加熱することにより達成される。安定なリンイリドが直接採用されない限り、式ＶＩの化合物を得るためのWittig反応又はWittig-Horner反応は、一般的には、無水の条件下、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル、又はエタノールなどのアルコール中のような溶媒中で実施され、先ず、ホスホニウム塩又はホスホネートを塩基と、例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートと、又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアミドと、又はｎ−ブチルリチウムなどの有機金属化合物と反応させ、次いで、式ＶＩＩの化合物と、約−８０℃〜約１００℃の温度で反応させる。
【００８９】
式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸誘導体は、式ＶＩＩのアルデヒド又はケトンから、当業者に公知のその他の種々の反応により得られる。実施例で示す通り、Perkin反応は、式ＶＩの化合物を製造するために適用可能であり、そして、式ＶＩＩの個々のアルデヒドは過剰のカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸と一緒に、約１００℃〜約１５０℃の温度で、カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で加熱されると記載されている。
【００９０】
別の方法において、式ＶＩのヘテロアリールアクリル酸又はその誘導体は、式ＩＸの化合物及び式Ｘのアクリル酸誘導体から、Heck反応で得られる。
【化１０】
2010514713.tif 000012
【００９１】
式ＩＸ及びＸの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護形態で、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。式Ｘの化合物のＣＨ基及びＣＨ2基は、式に示された二重結合の一部であり、場合によりＲaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式Ｘのアクリル酸誘導体における基ＣＯＯＲは、好ましくはエステル基であり、そしてＲは、例えば、メチル又はエチルの様な、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルなどのアルキル又はベンジルである。式ＩＸの化合物における基Ｌ1は、Heck条件下で、アルケン部分により置換可能な脱離基であり、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素、又はスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。一般的には、反応は、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下で、トリフェニルホスファン又はトリ（オルト−トリル）ホスファン、又はビス（トリフェニルホスファン）パラジウム・クロリド又はテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウムなどのホスファンの存在下で、アミン、例えば、トリエチルアミンの様な第三級アミンなどの塩基、又は、塩基性アルカリ金属塩、例えば、炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、炭化水素、例えば、トルエン、クロロベンゼン又はジクロロメタン；エーテル、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はジオキサン；アミド、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰ；ニトリル、例えば、アセトニトリル、又は混合溶媒などの不活性溶媒中、約２０℃〜約１１０℃の温度で実施される。
【００９２】
本明細書で議論した、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物並びに式Ｖの
化合物、及び中間体及び式Ｉ及びＩａの最終化合物の製造のための方法において、採用されるその他の出発化合物は、市場で入手可能であるか、又は文献に記載された標準的な手順に従い、又はそのような手順と同様にして製造可能である。例えば、式ＶＩＩのアルデヒド及びケトンは、式Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−Ｈの親ヘテロアレーン、又はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はシアノなどの置換基をそれぞれ有する置換ヘテロアレーンから、例えば、Friedel-Craftsアシル化、Vilsmeierホルミル化、メタル化とそれに続くカルボン酸誘導体との反応、アルキル基のハロゲン化とそれに続く加水分解、アルキル基の酸化、又はシアノ若しくはカルボキシ基若しくはその誘導体の有機金属化合物による還元又は反応などの手順により入手可能である。式ＩＸの化合物は、例えば、親ヘテロアレーン又はヒドロキシ又はアミノなどの置換基を有する置換ヘテロアレーンから、親ヘテロアレーン又はヒドロキシ置換ヘテロアレーンのハロゲン化、ヒドロキシ基のスルホン化、又はアミノ基のジアゾ化とそれに続くハライドとの反応などにより入手可能である。
【００９３】
構造部分Ｒ3−Ｘは、市場で入手可能か、若しくは前に概要を示した様にして得られる式ＶＩＩ及びＩＸの化合物中に既に存在し、又は式ＶＩＩ及びＩＸの化合物の出発化合物、又はそれらの出発化合物より標準的手順により導入することができる。例えば、式ＶＩＩ及びＩＸの化合物は、それぞれ式ＸＩ及びＸＩＶ、又は式ＸＶ及びＸＶＩの適切な出発化合物から、式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの適切な化合物との反応により得ることができる。
【化１１】
2010514713.tif 000013
【００９４】
式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物において、基Ｈｅｔ及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。意図する方法を実施する場合、式に示されている式ＸＩ及びＸＩＶの化合物中のＣ＝Ｏ基も、保護化形態で、又は前駆体基の形態で存在することができる。式ＸＩ及びＸＩＶの化合物におけるＣＨ基は、式に示されるＣＨＯ基の一部であるが、場合により、Ｒaで表わされる好適な基で、例えば、アルキル置換基で置換することができる。式ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物における基Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される。式ＸＩＩの化合物における基Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される。式ＸＩＩの化合物及び式ＶＩＩ又はＩＸの得られた化合物における基Ｘが、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）である場合、式ＸＩＩにおける基Ｚは水素である。式ＸＩＩの化合物及び式ＶＩＩ又はＩＸの得られた化合物における基Ｘが、直接結合である場合、基Ｚはボロン酸基又はその誘導体、例えば、ボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2であり、従って、式ＸＩＩの化合物は、式Ｒ3Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸基であり得る。式ＸＩＩの化合物における基Ｘが、ＣＨ2又はＯ−ＣＨ2である場合、基Ｚは、求核性の置換可能な脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素又は臭素であり、又はベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基であり、従って、式ＸＩＩの化合物は、アルキル化剤となり得る。式ＸＶ及びＸＶＩの化合物における基Ｌ1は、式ＩＸの化合物における様に定義され、又は前駆体の形態において存在可能であり、それは、後で望ましい基Ｌ1、例えば、ヒドロキシ基又は保護化ヒドロキシ基へ転換され、そしてそれは、トリフルオロメタンスルホニルクロリドによる処理で、トリフルオロメタンスルホニルオキシ脱離基へ転換可能である。式ＸＩ及びＸＶにおける基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＩＩ、又はＸＶ及びＸＩＩの化合物を反応させる時に実施した、触媒又は無触媒の求核的芳香族置換反応、又はカップリング反応、又はその他のタイプの反応により、基Ｒ3−Ｘ−で代替可能な脱離基である。式ＸＩ及びＸＶの化合物における好適な脱離基Ｌ2の例としては、ハロゲン、特に、塩素、臭素及びヨウ素、並びにトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基がある。式ＸＶの化合物における基Ｌ2は、同一の又は異なる基Ｌ1であってもよい。Ｌ1が脱離基の場合、式ＸＶ及びＸＩＩの化合物の反応における望ましい式ＩＸの生成物は、好適な反応条件を適用し、異なった反応性を有する２つの脱離基Ｌ1及びＬ2を含む式ＸＶの化合物を採用し、又はＬ1及びＬ2が同一の場合、基Ｈｅｔの異なった位置に存在する脱離基の反応性の違いを利用することにより形成可能である。後者の状況は、例えば、２，５−ジブロモピリジンの様な、式ＸＶの化合物にあてはまり、例えば、この場合は、２−位の臭素原子の方が、５−位の臭素原子より反応性が高い。式ＸＩＩＩの化合物における基Ｌ3も、また、求核的置換可能な脱離基であり、そして、ハロゲン、特に、塩素、臭素及びヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよい。
【００９５】
式ＸＩ及びＸＶの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応、及び式ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物との反応は、一般的には、Ｌ2−Ｈ又はＬ3−Ｈの遊離酸に結合し、及び／又は、アルコール、チオール又はアミンである式ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物の求核性を強化する塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、アミン、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの第三級アミン；例えば、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド塩；有機金属化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カルシウム；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又は水酸化第四級アンモニウム、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム；アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；又はその他塩基性アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属化合物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩；又はその他の塩基性塩又は塩基の混合物が挙げられる。塩基を用いて、アルコール、チオール又はアミンである式ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物は、初めに、その対応する塩に転換することができる。求核的アリール化反応であり、そして、遷移金属化合物などの触媒の有り又は無しの条件下で実施可能である反応は、通常は、炭化水素、又は塩素化炭化水素、例えば、ｎ−へプタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン；エステル、例えば、酢酸エチル又は酢酸ブチル；アミド、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰ；ニトリル、例えば、アセトニトリル；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール；又はその他の溶媒、例えば、ピリジン又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は溶媒の混合物などの不活性溶媒中で行われる。反応は一般的には、約−２０℃〜約１３０℃の温度で実施される。
【００９６】
Ｘが直接結合で、式ＸＩＩの化合物における基Ｚが、ボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）2又はその誘導体である場合、式ＶＩＩ又はＩＸで、Ｘが直接結合である化合物を得るための、式ＸＩＩの化合物の式ＸＩ又はＸＶの化合物との反応は、Suzukiカップリング、又はSuzuki-Miyauraカップリングとして公知の条件下で、遷移金属触媒の存在下で、水性、又は非水性溶媒中で、例えば、ＤＭＥなどのエーテルと水の混合物中で実施可能である。好適な触媒としては、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム、又は酢酸パラジウムが挙げられる。ボロン酸誘導体のカップリング反応に関する詳細、それは、また、本発明の化合物の別の製造方法において有利に用いることができるが、及びそのための中間体は、例えば、Kotha et al.,Tetrahedron 58 (2002) 9633; Miyaura, Topics in Current Chemistry 219 (2002) 11;又は、Walker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43 (2004) 1871において説明されている。基Ｘが、ＣＨ2又はＯ−ＣＨ2であり、そして式ＸＩＩの化合物が、上記で特定したアルキル化剤である場合、ＸがＣＨ2、又はＯ−ＣＨ2である、式ＶＩＩ又はＩＸ化合物を得るための、式ＸＩＩの化合物の式ＸＩ又はＸＶの化合物との反応は、式ＸＩ又はＸＶの化合物を、例えば、ｎ−ブチルリチウムの様な有機リチウム化合物によりメタル化し、その後、それを式ＸＩＩの化合物でアルキル化し、又はそれを式Ｒ3−ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、基Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）−を含む化合物を得、それを基Ｒ3−ＣＨ2−に還元する。基Ｒ3−Ｘ−で表わされる基Ｒ3−ＣＨ2−は、また、基Ｒ3−ＣＯ−を含む化合物を得るため、好適な出発化合物とのアシル化反応を行い、そして、この基をＲ3−ＣＨ2−に還元することにより本発明の化合物に導入される。従来通りの、及び本発明の化合物の合成において実施される全ての反応に適用される場合の具体的な製造条件の詳細は、溶媒、塩基、温度、添加の順序、モル比及びその他のパラメータを含めて、出発化合物及び目的化合物の特徴の観点より、日常的に、当業者により選択される。
【００９７】
式Ｉ又はＩａの最終化合物を得るための、本発明の化合物における構造部分を導入する順序、又は基の転換を実施する順序は可変であり、そして具体的ケースにおける必要性及び要望に適用させることができる。例えば、式ＩＶａの化合物を得るために、先ず、式ＶＩの化合物を水素化し、その後、式ＩＶａの化合物を式Ｖのアミンと反応させる代わりに、式ＸＶＩＩの化合物を得るため、先ず、式ＶＩの化合物を式Ｖのアミンと反応させ、その後式ＶＩＩの化合物を水素化し、式Ｉｂの化合物、即ち、ＡがＣＨ2−ＣＨ2である式Ｉ及びＩａの化合物を得る。
【化１２】
2010514713.tif 000014
【００９８】
式Ｉｂの最終化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りである。式に図示されている、式Ｉｂの化合物におけるＣＨ2基は、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で、場合により、置換されてもよい。式ＸＶＩＩの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は、後で望ましい最終基に転換可能な前躯体基の形態で存在可能である。式に示された二重結合の一部である、式ＸＶＩＩの化合物におけるＣＨ基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式Ｉ及びＩａの化合物を得るための、式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応、及び式ＩＶａの化合物を得るための、式ＶＩの化合物の水素化反応は、式ＸＶＩＩの化合物を得るための、式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物との反応、及び式Ｉｂの化合物を得るための、式ＶＩＩの化合物の水素化反応に、それぞれ対応して適用される。
【００９９】
更なる合成手法において、基Ｒ3−Ｘ−が式ＶＩＩ及びＩＸの出発化合物中に存在し、それを式ＶＩＩＩ及びＸの化合物とそれぞれ反応させる、上記に概要を示した式ＶＩの中間体の製造を実施することに加えて、まさにその通り、式ＸＩ及びＶＩＩＩの出発化合物、又は式ＸＶ及びＸの出発化合物を反応して、式ＸＶＩＩＩの中間体を得る。それは未だ基Ｒ3−Ｘ−を含んでいないが、ここで、この基は、式ＸＩＩの化合物との反応で導入され、式ＶＩの化合物を得る。
【化１３】
2010514713.tif 000015
【０１００】
式ＸＶＩＩＩの化合物において、基Ｈｅｔは式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は後で望ましい最終基に転換可能な前躯体基の形態で存在可能である。式に示された二重結合の一部である、式ＸＶＩＩＩの化合物におけるＣＨ基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＸＶＩＩＩの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りであり、そして、例えば、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである。式ＸＶＩＩＩにおける基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＶの化合物で定義した通りである。式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応、及び式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応、及び、式ＸＩ及びＸＶの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応に関する上記の説明は、式ＸＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応、及び式ＸＶの化合物の式Ｘの化合物との反応、及び式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応にそれぞれ対応して適用される。上記の説明と同様に、Ｒが水素である式ＸＶＩＩＩの化合物の生成としては、カルボン酸基を得るためのエステル基の開裂が挙げられる。同様に式ＶＩの化合物の合成のための更なる手法おいて、式ＸＩＶ及びＶＩＩI出発化合物、又は式ＸＶＩ及びＸの出発化合物を反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物とは異なる中間体を得、ここで、それは、基Ｌ2の代わりに基ＨＸ−を含み、そして、Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、基Ｒ3は、式ＸＩＩＩの化合物との反応により導入され、式ＶＩの化合物を得る。
【０１０１】
部分−ＮＲ1Ｒ2は、また、部分Ｒ3−Ｘに先だって、例えば、式Ｖのアミンと反応させて、式ＸＶＩＩＩの中間体化合物へ導入し、式ＸＩＸの化合物を得、それを、その後式ＸＩＩの化合物と反応させて、中間体ＸＶＩＩの化合物を得、それを、その後水素化させて、上記で概要を示した通りに式Ｉｂを得る。
【化１４】
2010514713.tif 000016
【０１０２】
式ＸＩＸの化合物において、基Ｈｅｔ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉ及びＩａで定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は、後で望ましい最終基に転換される前駆体基の形態で存在可能である。式に示される二重結合の一部である、式ＸＩＸの化合物におけるＣＨ基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基により置換されてもよい。式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物との反応、及び式ＸＩ及びＸＶの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応に関する上記の説明は、式ＸＶＩＩＩの化合物の式Ｖの化合物との反応、及び式ＸＩＸの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応にそれぞれ対応して適用される。従って、例えば、基ＣＯＯＲがエステル基である式ＸＶＩIＩの化合物、並びに基ＣＯＯＲがカルボン酸基ＣＯＯＨである化合物は、式Ｖの化合物との反応が可能であり、後者の場合、カルボン酸基は、好ましくは、活性化され、又は反応性の高いカルボン酸誘導体基、例えば、カルボン酸クロリドに転換される。上記で説明した様に、基Ｘが直接結合である場合、基Ｒ3−Ｘは、好ましくは、式ＸＩＩの化合物で、Ｚがボロン酸基又はその誘導体、例えば、式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸である化合物により、Suzuki反応条件下で導入される。
【０１０３】
基ＡがＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である式ＩＶの中間体化合物、即ち式ＩＶｂの化合物は、式ＩＶ及びＶの化合物の反応に関して上記で概要を示した様に、式Ｖの化合物と反応させて式Ｉｃの最終化合物を得ることが可能であるが、それは、異なった方法でも、例えば、前に概要を示した通りに得られる式ＩＶａ中間体の鎖延長により得ることができる。
【化１５】
2010514713.tif 000017
【０１０４】
式Ｉｃの最終化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りである。式に示された式ＩｃにおけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＸＸ、ＸＸＩ及びＩＶｂの化合物における基Ｈｅｔ、Ｘ及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は、後で望ましい最終基に転換可能な前躯体基の形態で存在可能である。式に示されている、式ＸＸ、ＸＸＩ及びＩＶｂの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＩＶｂの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りである。式ＸＸＩの化合物における基Ｌ4は、ハロゲン、特に、塩素、臭素又はヨウ素；又は求核的脂肪族置換反応における置換可能な別の基、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基である。
【０１０５】
式ＩＶａの化合物の鎖延長の１つの手順に従い、Ｒが水素、即ち、カルボン酸である式ＩＶａの化合物は、式ＩＶａの化合物から、順番に、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであるエステルの開裂により、例えば、塩基又は酸の存在下での加水分解により得られるが、それは先ず初めに、オキサリルクロリド又はチオニルクロリドによる処理で、カルボン酸クロリドに転換させ、そして、酸クロリドは、次いでジアゾメタンとArndt-Eistert反応条件下で反応させ、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒中、安息香酸銀などの銀触媒の存在下で反応させ、Ｒが水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである式ＩＶｂの化合物を、水又はアルカノールでそれぞれ処理して得られる。別の手順において、式ＩＶａの化合物は、先ず、標準条件下で還元して、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はジエチレングリコールルジメチルエーテルなどのエーテル溶媒中で、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、又はリチウムボロヒドリドなどの水素化還元錯体で処理して、式ＸＸのアルコールを得る。式ＸＸの化合物のヒドロキシ基は、例えば、臭化水素又はヨウ化水素などのハロゲン化水素酸での処理、又はチオニルクロリド又は三臭化リンでの処理、又はトシルクロリド又はメタンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルクロリド又はアルキルスルホニルクロリド又は無水物による処理で求核的置換可能な脱離基Ｌ4へ転換され、式ＸＸＩの化合物を得る。式ＸＸＩの化合物は、その後、シアニド、例えば、ナトリウムシアニドと、ＤＭＳＯ、又はＤＭＦなどアミドの非プロトン性溶媒中で反応させ、又はトリメチルシリルシアニドと反応させ、ニトリルを得、それは容易に加水分解されてＲが水素である式ＩＶｂの化合物を得る。更なる手順において、Ｌ4が塩素、臭素又はヨウ素である式ＸＸＩの化合物を、先ず、マグネシウムと反応させ、そしてその後、二酸化炭素、又はクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸アルキルと反応させてGrignard反応を実施し、式ＩＶｂの化合物を得る。
【０１０６】
ＡがＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2である式ＩＶの中間体化合物、即ち、式ＩＶｃである化合物は、式Ｖの化合物と反応し、式ＩＶ及びＶの化合物に関して上記で概要を示した様に式Ｉｄの最終化合物を得られるが、例えば、式ＩＸの化合物を式ＸＸＩＩの化合物と反応させ、又は式ＸＸＩＩＩの化合物を式ＸＸＩＶの化合物と反応させて得られる。
【化１６】
2010514713.tif 000018
【０１０７】
式Ｉｄの最終化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りである。式Ｉｄ、ＩＶｃ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶにおける数ｔは、１又は２である。式に示される式Ｉｄ、ＩＶｃ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。Ｉｄ、ＩＶｃ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物における基Ｙは、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りである。式ＩＶｃ及びＸＸＩＩＩの化合物における基Ｈｅｔ、Ｘ及びＲ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は、後で望ましい最終基に転換可能な前躯体基の形態で存在可能である。式ＩＶｃ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物において定義した通りである。好ましくは、式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶの化合物、及び初めに得られた式ＩＶｃの化合物における基ＣＯＯＲは、エステル基、又はカルボン酸基の別の保護形態であり、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルなどのアルキル、例えば、メチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルである。式ＩＶｃの化合物で、Ｒが水素である化合物の生成は、カルボン酸基を提供するためのエステル基の開裂を含む。式ＸＸＩＶの化合物における基Ｌ5は、式ＸＸＩの化合物において、基Ｌ4で定義した様に定義され、そしてハロゲン、又は求核的脂肪族置換反応において置換可能な別の基であり、例えば、臭素である。
【０１０８】
式ＸＩＩの化合物で、ＸがＯ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であり、そしてＺが水素である化合物と、式ＸＩ化合物又は式ＸＶの化合物との反応に関する上記の説明は、同様に、式ＸＸＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応、及び式ＸＸＩＩＩの化合物と式ＸＸＩＶの化合物との反応にあてはまる。従って、後者の反応は、一般的には、Ｌ1−Ｈ又はＬ5−Ｈの遊離酸に結合し、及び／又は、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨ基を含む式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物の求核性を強化する塩基の存在下で実施され、ここで、それらの基は式ＩＸ又はＸＸＩＶの化合物により、それぞれ、アリール化又はアルキル化される。後者の反応で用いられる塩基の例としては、アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの第三級アミン；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等アルカリ塩のなど、その他の塩基性アルカリ金属化合物が挙げられる。塩基を用いることにより、式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、先ず対応する塩に転換される。反応は、遷移金属の様な触媒の存在下又は無触媒で実施される。用いられる溶媒の例としては、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド又はＤＭＳＯがある。反応は、一般的には、約０℃〜約１３０℃の温度で実施される。式ＩＶｃの化合物で、数ｔが２である化合物は、また、式ＸＸＩＩＩの化合物及び式Ｘの化合物から、塩基の存在下で、式ＸＸＩＩＩの化合物におけるＹＨ部分の、式Ｘの化合物における二重結合への付加反応で得られる。
【０１０９】
Ａが、ＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である化合物の製造において、構造部分が導入される順序は、ＡがＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2である式Ｉｄの化合物を含めて、式Ｉ及びＩａの他の化合物の製造においても変化し得る。例えば、既に部分Ｒ3−Ｘを含む式ＩＸ及びＸＸＩＩＩの化合物を別にして、式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＶの化合物は、また、式ＸＶ及びＸＸＶの化合物と反応させて式ＸＸＶＩの中間体化合物を得、それは、式ＸＸＶＩＩ中間体又は式ＩＶｃの中間体を経由して式Ｉｄの最終化合物に転換可能である。
【化１７】
2010514713.tif 000019
【０１１０】
式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物における基Ｈｅｔ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基形態で存在可能である。式に図示されている、式ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物における数ｔは、１又は２である。式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物における基Ｙは、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りである。式ＸＸＶＩの化合物における基Ｒは、式ＩＶで定義した通りである。式ＸＸＶ及びＸＸＶＩの化合物における基Ｌ2は、式ＸＩ及びＸＶの化合物で定義した通りである。式Ｉ又はＩａの化合物の製造に対する他の手順に関して上記で与えられた説明は、式Ｉｄの化合物の式ＸＶ及びＸＸＩＩの化合物からの製造、又は、式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＩＶｃの中間体を経由して式ＸＸＶ及びＸＸＩＶの化合物の製造で実施された反応にそれぞれ対応してあてはまる。
【０１１１】
ＡがＣＨ2−Ｙ又はＣＨ2−ＣＨ2Ｙである式ＩＶの中間体化合物、即ち、式ＩＶｄ’又は式ＩＶｄ’’の化合物を、式Ｖの化合物と反応させ、式ＩＶ及びＶの化合物の反応に関して上記で概要を示した様に式Ｉｅの最終化合物を得るが、その化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＸＩＸのクロロギ酸エステル、又は式ＸＸＸのホスゲン、又はジホスゲンなどのホスゲン相当物との反応で得られる。また、式Ｉｅの化合物は、また、式ＸＸＶＩＩＩの化合物とＲ1及びＲ2が水素ではない式ＸＸＸＩのカルバミルクリロドとの反応、又は式Ｉｅの化合物においてＲ2が水素である場合、式Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートとの反応により、有利に得られる。
【化１８】
2010514713.tif 000020
【０１１２】
式Ｉｅの最終化合物において、基Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉ及びＩａで定義した通りである。式Ｉｅ、ＩＶｄ’、ＩＶｄ’’及びＸＸＶＩＩＩにおける数ｔは、１又は２である。式に示されている、式Ｉｅ、ＩＶｄ’、ＩＶｄ’’及びＸＸＶＩＩＩの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。Ｉｅ、ＩＶｄ’、ＩＶｄ’’及びＸＸＶＩＩＩの化合物における基Ｙは、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体形態で存在可能である。式ＩＶｄ’及びＸＸＩＸの化合物における基Ｒは、例えば、メチル又はエチルの様な（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルなどのアルキルである。式ＩＶｄ’’の化合物は、式ＩＶｄ’の化合物の反応性カルボン酸誘導体と見なすことができ、ここで、Ｒは水素であり、後者の化合物は安定ではない。式ＸＸＩＸ及びＩＶｄ’の化合物における基Ｒは、フェニル、又は４−ニトロフェニルの様な置換フェニルなどの別の意味を有し、それは、式ＩＶｄ’及びＶの化合物の反応における基ＮＲ1Ｒ2による基ＯＲの置換を可能にする。
【０１１３】
式ＸＸＶＩＩＩと化合物の式ＸＸＩＸ、ＸＸＸ及びＸＸＸＩの化合物との反応、並びに式ＩＶｄ’及びＩＶｄ’’の化合物、ここで、これらの化合物はその場製造され、そして更なる単離を行わずに反応させてもよい、と式Ｖの化合物との反応は、一般的には、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はジクロロメタンなどの炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；又は、酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＮＥＭ又はピリジンなどの第三級アミンの存在下で実施される。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、式ＶＩＩの化合物から得られる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物であって、ＹがＯであり、そしてｔが１である化合物は、式ＶＩＩの化合物から、式に示したＣＯ基のアルコールへの還元、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、又はナトリウムボロヒドリドなどの水素化還元錯体による還元により製造可能である。式ＸＸＶＩＩＩの化合物で、ＹがＳ又はＮＲbである化合物の製造のため、該アルコールのヒドロキシ基は、式ＸＸの化合物の式ＸＸＩの化合物への転換、及び式ＲbＮＨ2のアミン、又は硫化水素、又はその塩若しくはその相当物との反応で得られたアルキル化化合物への転換に関して上記で概要を示した様に、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシなどの脱離基へ転換することが可能である。式ＸＸＶＩＩＩの化合物で、ｔが２であるである化合物は、例えば、式ＶＩＩの化合物における、１つの炭素原子による炭素鎖の延長により、例えば、式ＶＩＩの化合物のWittig反応を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩及び塩基により実施し、式Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ3の中間体化合物中で、ビニルエーテル部分を酸性条件下で加水分解し、式Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＨＯのアルデヒドを得、そして後者を還元し、前に説明した様にＲ3−Ｘ−Ｈｅｔ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを得る。式ＸＸＸＩの化合物は、式Ｖの化合物から、式ＸＸＸのホスゲン又はその相当物により得ることが出来る。
【０１１４】
本発明の化合物の製造のための更なる合成戦略としては、基Ｒ3−Ｘ−、又はこの基の一部、保護化形態、若しくは後の反応工程で修飾可能なその前躯体を含む出発化合物からの、環形成反応における基Ｈｅｔの組合せが挙げられる。例えば、基Ｈｅｔがチアゾール環であり、基Ｘが直接結合であり、そして基ＡがＣＨ2−ＣＨ2である式Ｉ及びＩａの化合物は、式ＸＸＸＩＩの２−ブロモ−１−Ｒ3−エタノン、ここで、ＣＨ2基は場合によりＲ5で表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換することが可能である、を、２−オキソ−チオカルボキシアミド、ここで、オキソ基は、例えば、ケタール又はアセタールとして保護化されている、を用いて、例えば、式ＸＸＸＩＩＩの２，２−ジエトキシチオアセトアミド誘導体と反応させて、式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることにより製造可能である。その後のオキソ基の脱保護化により式ＶＩＩａの化合物を生成し、その後、式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式ＶＩａの中間体を得る。式ＶＩａの化合物を水素化して式ＩＶｅの中間体を得、そして式Ｖのアミンとのその後の反応により、最終的に式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化１９】
2010514713.tif 000021
【０１１５】
式ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＶＩＩａ、ＶＩａ及びＩＶｅの化合物において、基Ｒ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。式ＸＸＸＩＩの化合物におけるＣＨ2基と同様に、式ＸＸＸＩＶ、ＶＩＩａ、ＶＩａ及びＩＶｅの化合物におけるチアゾール環は、アルキル基などの好適な置換基で置換されてもよい。式に示されている、式ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＶＩＩａ及びＶＩａの化合物におけるＣＨ基及び式ＩＶｅの化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＶＩａ及びＩＶｅの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りであり、従って、例えば、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであり、ここで、Ｒが水素である式ＶＩａ又はＩＶｅの化合物の形成は、初めに生成したエステルを開裂させることを含む。式ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物における基Ｒpは、メチル又はエチルなどのアルキル基であり、又は、１，２−エタンジイルなどのアルカンジイル基であってもよい。式ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩの化合物の反応は、一般的に、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；又は、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテルの様な溶媒中で、約２０℃〜約８０℃の温度で実施される。遊離のオキソ基を得るための、式ＸＸＸＩＶの化合物におけるアセタール基の開裂は、希酸、例えば、希塩酸又は希硫酸による処理により、約２０℃〜約６０℃の温度で実施可能であり、そして、その後の式ＶＩＩＩの化合物との反応及び水素化は、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物の反応に関して、そして式ＶＩの化合物の水素化に関して、上記で概要を示した条件下で実施可能である。
【０１１６】
基Ｈｅｔが環形成反応で組み立てられる、本発明化合物を製造する別の手順の例としては、基Ｈｅｔがチアゾール環であり、基Ｘが直接結合であり、そして基ＡがＮＲb−ＣＨ2である化合物の製造であり、それは、式ＸＸＸＩＩの２−ブロモ−１−Ｒ3−エタノン、ここで、ＣＨ2基は、場合により、Ｒ5で表わされる好適な基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい、を、式ＸＸＸＶのナトリウムチオシアネート及び式ＸＸＩＩａのアミノ酢酸エステルと反応させて式ＩＶｆの中間体を得、それを式Ｖのアミンと反応させて、式Ｉ又はＩａの化合物を得ることにより製造可能である。
【化２０】
2010514713.tif 000022
【０１１７】
式ＩＶｆの化合物において、基Ｒ3は、式Ｉ及びＩａの化合物において定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護化形態で、又は後で望ましい基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。式ＸＸＸＩＩの化合物におけるＣＨ2基の様に、式ＩＶｆの化合物におけるチアゾール環は、アルキル基などの好適な置換基で置換されてもよい。式に示されている、式ＸＸＩＩａ及びＩＶｅ基の化合物におけるＣＨ2基は、場合により、Ｒaで表わされる好適な置換基、例えば、アルキル置換基で置換されてもよい。式ＸＸＩＩａ及びＩＶｆの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りであり、従って、例えば、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであってもよく、Ｒが水素である式ＩＶｆの化合物の生成は、初めに生成したエステルの開裂を含む。式ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＶ及びＸＸＩＩａの化合物の反応は、好ましくは、メタノール又はエタノールなどのアルコール中で、約２０℃〜約８０℃の温度で実施される。
【０１１８】
環形成反応において、基Ｈｅｔの組み立てを含む本発明化合物の製造方法の更なる例としては、基Ｈｅｔがピリミジン環で、基Ｘが直接結合、そして基ＡがＣＨ2−ＣＨ2である化合物の製造が挙げられる。その様な化合物は、式ＸＸＸＶＩのアミジンと、好適なトリホルミルメタン誘導体、例えば、M. Keshavarz-K. et al., Synthesis (1988) 641に記載された式ＸＸＸＶＩＩのビス（テトラフルオロボレート）塩などの２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパン塩とを反応させ、次いで、ジメチルインモニオ基を加水分解して式ＶＩＩｂの化合物を得、それを、その後、式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＶＩｂの中間体を得、それを水素化することにより式ＩＶｇを得、次いで、式Ｖのアミンと反応させて、最終的に式Ｉ又はＩａの化合物を得る。
【化２１】
2010514713.tif 000023
【０１１９】
式ＸＸＸＶＩ、ＶＩＩｂ、ＶＩｂ及びＩＶｇの化合物において、Ｒ3は、式Ｉ及びＩａの化合物で定義した通りであり、加えて、いかなる官能基も保護された形態で、又は後で望ましい最終基へ転換される前駆体基の形態で存在可能である。式ＶＩｂ及びＩＶｇの化合物における基Ｒは、式ＩＶの化合物で定義した通りであり、従って、例えば、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルであってもよく、Ｒが水素である式ＶＩｂ又はＩＶｇの化合物の生成には、エステルの開裂を含んでもよい。
【０１２０】
一般に、式Ｉ及びＩａの化合物の製造方法における出発物質にあてはまる様に、式ＸＸＸＶＩの化合物は、また、塩の形態、例えば、塩酸による酸付加塩の形態としても採用される。式ＸＸＸＶＩの化合物又はその塩の、式ＸＸＸＶＩＩの化合物との反応は、一般的には、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール；ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル；ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミドの様な溶媒中で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下、約２０℃〜約１００℃の温度で実施される。反応混合物を水で処理し、そして得られた式ＶＩＩｂのアルデヒドを、その後、式ＶＩＩＩの化合物で処理して式ＶＩｂの化合物を得、そして後者は、上記で概要を示した様に水素化される。
【０１２１】
式Ｉ及びＩａの更なる化合物は、上記の方法に従って製造される好適な中間体又は式Ｉ及びＩａの化合物から、標準的な手順に従った含まれる官能基の官能化又は修飾により、例えば、エステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、酸化、還元、塩への転換、その他により、得ることが可能である。酸化反応の具体的な例としては、環窒素原子の酸化によるＮ−オキシド体の生成、及び硫黄原子の酸化によるスルホキシド又はスルホンの生成が挙げられ、それらは、好ましくは、過酸化水素、又は３−クロロ過安息香酸などの過酸により実施される。
【０１２２】
式１及びＩａの化合物の上記の合成で用いられた全ての反応は、それ自体当業者により公知であり、そして、文献に記載の通り、例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart、又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載されている通り、又はその類似の方法での標準条件下で実施可能である。上に既に記載した様に、個々のケースにおける環境に依存して、化合物の合成中、好ましくない反応経路又は副反応を避けるために、保護基を導入することにより一時的に官能基を封鎖し、そして、合成の後工程で脱離すること、又は前駆体基の官能基を導入し、それを後で望ましい官能基へ転換することは、一般的には必要であり、そして有利である。保護基の例としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の処理で脱離可能なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）；接触水素化により脱離可能なベンジルオキシカルボニル基；又はピペリジンの処理で脱離可能なフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基などのアミノ保護基；ＴＦＡの処理で脱離可能なｔｅｒｔ−ブチルエステル基；又は接触水素化により脱離可能なベンジルエステル基などのカルボン酸保護基；希酸で脱離可能なジメチル又はジエチルアセタール基及びケタール基又はエチレンアセタール基及びケタール基などのアルデヒド及びケトン保護基が説明されている。前躯体基の例としては、ニトロ基が挙げられ、これは、還元により、例えば、接触水素化によりアミノ基へ転換可能である。その様な合成戦略並びに特定のケースで好適である保護基及び前躯体基は、当業者には公知である。所望により、得られた式Ｉ及びＩａの化合物、並びにいかなる中間体も通常の精製手順、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィーで精製可能である。
【０１２３】
式Ｉ及びＩａの化合物は、有用な、薬理的に活性な又は薬学的に活性な化合物であって、内皮のＮＯシンターゼの発現を調節し、そしてより具体的には、内皮のＮＯシンターゼの発現又は転写を上方調節し又は刺激し、そして種々の疾患の治療のための医薬、又は薬剤の活性成分として用いることができる。本発明との関連では、治療は、疾患及び病徴の軽減及び治癒を含む治療、並びに、例えば、罹患患者における喘息性疾患徴候の発現防止、又は心筋梗塞若しくは心筋再梗塞の防止などの、疾患及び病徴の防止及び予防の両者を含むものと理解される。疾患又は病徴は急性又は慢性であってもよい。式Ｉ及びＩａの化合物で治療し得る疾患は、例えば、安定及び不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症(スパスム)、急性冠症候群、心機能障害、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（＝ＰＡＯＤ）、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ（＝経皮経管冠動脈形成術）後内皮障害のような心血管疾患、本態性高血圧症、肺高血圧症及び二次性高血圧症（腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧症、勃起障害、及び心室性不整脈を含む。更に、式Ｉ及びＩａの化合物は、閉経後女性の又は避妊薬服用後の心血管リスクを低下させるのに使用できる。式Ｉ及びＩａの化合物は、更に、糖尿病及び腎症又は網膜症のような糖尿病合併症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶能制限又は学習能制限の療法及び予防を含む治療に使用することができる。好ましい適応は、安定狭心症、冠状動脈性心臓病、心機能障害、高血圧症、内分泌機能異常、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病合併症である。
【０１２４】
式Ｉ及びＩａの化合物は、他の薬理活性化合物又は医薬、好ましくは式Ｉ及びＩａの化合物の効果を増強することができる化合物と組合わせて使用することができる。そのような他の化合物の例は、スタチン類；ＡＣＥ阻害剤；ＡＴ１拮抗薬；アルギナーゼ阻害剤；ＰＤＥＶ阻害剤；カルシウム拮抗薬；α遮断薬；β遮断薬；メチマゾール及び類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン類、特にビタミンＣ及びビタミンＢ６；ナイアシンを含む。
【０１２５】
式Ｉ及びＩａの化合物及びそれらの生理的に許容される塩は、場合により他の薬理活性化合物と組合せて、医薬それ自体で、互いの混合物で、又は医薬組成物の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。従って本発明の更なる主題は、また、医薬として使用するための式Ｉ及びＩａの化合物及びそれらの生理的に許容される塩、調節剤として、そしてより具体的には内皮のＮＯシンターゼの発現又は転写の刺激剤又は上方調節剤として、例えば、患者における該酵素の発現増加、ＮＯレベル増加、又はＮＯレベル減少の正常化が望まれる状態におけるそれらの使用、及び特に上記の疾患又は症候群の療法及び予防を含む治療におけるそれらの使用、並びにこれらの目的のための薬剤の調合又は製造のためのそれらの使用である。更に、本発明の主題は、少なくとも１つの式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、即ち、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤を含む医薬組成物又は医薬製剤である。
【０１２６】
本発明の医薬は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー錠剤、糖衣錠、顆粒剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤、水性、アルコール性又は油性溶液、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に、又は直腸的に、例えば、坐剤の形態で投与することができる。投与は、また、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内に、例えば、注射液若しくは輸液の形態で実施することもできる。他の好適な投与形態は、例えば、軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤又は経皮吸収治療システムの形態での経皮又は局所投与、又はスプレー式点鼻薬若しくはエアロゾル混合剤の形態での吸入投与、又は、例えば、マイクロカプセル、埋め込み剤又は棒状剤である。好ましい投与形態は、とりわけ、治療すべき疾患及びその重度に依存する。
【０１２７】
医薬組成物中に存在する式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はその生理的に許容される塩の量は、所望する目的に対して有効であるように選択され、そして１回分で、通常約０.２から約８００ｍｇ、好ましくは約０．５から約５００ｍｇ、特に約１から約２００ｍｇの範囲であるが、医薬組成物のタイプに依存してそれより高い可能性もある。医薬組成物は、通常、約０.５から約９０質量％の式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理的に許容される塩を含む。医薬組成物の製造は、それ自体公知の方法で実施することができる。この目的を達成するために、１つ又はそれ以上の式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理的に許容される塩が、１つ又はそれ以上の固体又は液体の医薬担体物質(又は賦形剤)及び／又は添加剤（又は補助剤）と共に、そして合剤が所望される場合は、治療的又は予防的作用を有する他の薬理活性化合物が、好適な投与形態又は剤形に取り込まれ、それらは、ヒト又は動物薬の形態の医薬として使用することができる。
【０１２８】
丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬カプセルの製造では、例えば、乳糖、澱粉、例えば、コーンスターチ、澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤は、例えば、脂肪、ろう、半固体及び液体のポリオール、天然油又は硬化油などを含むことができる。液剤、例えば、注射液、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、グリセロール、ポリオールなどのアルコール類、蔗糖、転化糖、ブドウ糖、マンニトール、植物油などである。式Ｉ及びＩａの化合物及びそれらの生理的に許容される塩を凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用の組成物を製造するために使用することも可能である。マイクロカプセル、埋め込み剤又は棒状剤に好適な担体物質は、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。本発明の化合物又は化合物類及び担体物質に加えて、医薬組成物も、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果達成剤、浸透圧変動用塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの添加剤を含むこともできる。
【０１２９】
投与すべき式Ｉ又はＩａの化合物及び／又はそれらの生理的に許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、そして通常は、最適効果を達成するように個々の状況に合わせる必要がある。従って、それは、治療すべき疾患の性質と重症度に、そしてまた、治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性に、使用する化合物の効果と作用時間に、その使用が急性若しくは慢性状態の治療のためか又は予防のためか、又は式Ｉ又はＩａの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかによって決まる。一般に、所望の結果を達成するためには、約７５ｋｇの体重の成人への投与では、約０.０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.３ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ（各ケースとも、体重ｋｇ当りのｍｇ）の１日量が適切である。この１日量は、単回投与で投与することができ、又は、特に比較的大量投与の場合には、数回に、例えば、２、３又は４回の個々の投与に分割することが可能である。ある場合には、個々の反応性に依存して、所定の１日量から上方又は下方にずらすことが必要になることもあり得る。
【０１３０】
式Ｉ及びＩａの化合物は、また、上記に示されたのとは別の目的のために使用することもできる。非限定的な例としては、診断薬としての使用、例えば、生体試料における内皮のＮＯシンターゼ活性の測定法における使用、生化学的ツールとしての使用、及び更なる化合物、例えば、更なる薬理活性化合物の製造のための中間体としての使用が挙げられる。
【０１３１】
〔実施例〕
分取型高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特に逆相（ＲＰ）物質上でのそれによって、トリフルオロ酢酸を含有する溶離液を使用して精製された塩基性基を含む化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）との酸付加塩の形態で得られたが、これは実施例中の式には表現されていない。これらの化合物は、分析用ＨＰＬＣ及び／又は質量分析（ＭＳ）及び／又は核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）により特徴付けを行った。
【０１３２】
〔実施例１〕
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化２２】
2010514713.tif 000024
（ａ）３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸
５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（３ｇ、１５．７ミリモル）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、マロン酸（１．９６ｇ、１８．８ミリモル）及びピペリジン（１３３ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を還流下で６時間沸騰させた。この溶液を室温まで冷却し、その後、氷及び濃塩酸の混合物中に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し、０.1Ｍの塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。収量：３．０ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３３】
（ｂ）３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（０．２５０ｇ、１．１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．９ｍｇ、０．１ミリモル）を脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。４−クロロフェニルボロン酸（０．２５１ｇ、１．６ミリモル）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を、追加の脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）と共に加えた。得られた溶液を９５℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：０．１２ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３４】
（ｃ）３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸（０．１２ｇ、０．５ミリモル）、ＮＥＭ（５２２ｍｇ、４．５ミリモル）、及びＴＯＴＵ（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。次いで、ピペリジン（４２．５ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、生成物を白色の固体として得た。収量：７２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】
（ｄ）３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中３−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（６８ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、５％のパラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で４時間、水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、この生成物を、グラジエントの０〜１００％アセト二トリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、この生成物を固体として得た。収量：７０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】
〔実施例２〕
２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化２３】
2010514713.tif 000025
（ａ）３−ブロモ−６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン
ＤＭＥ（１５ｍｌ）中の３，６−ジブロモピリダジン（３００ｍｇ、１．２６ミリモル）、２−フルオロ−フェニルボロン酸（１７６．５ｍｇ、１．２６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４．７ｍｇ、０．０３８ミリモル）及び１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．２６ｍｌ）を、還流下で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：６２ｍｇ。
【０１３７】
（ｂ）［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．６ｍｇ、０．２８５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中５５％）（１２．４ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−ブロモ−６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジンを加え、反応混合物を６０℃で５時間、そして１２０℃で５時間攪拌した。蒸発乾固した後、この粗製生成物を以後の工程に直接使用した。
【０１３８】
（ｃ）［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−酢酸
工程（ｂ）で得られた粗製の［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して、９０％のＴＦＡ水溶液（５ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜放置した。蒸発後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：２０ｍｇ。
【０１３９】
（ｄ）２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン
ＴＨＦ中の［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−酢酸（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）、ピペリジン（１０．３ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮＥＭ（２７．８ミリモル、０．２４ミリモル）、及びＴＯＴＵ（２９．１ｍｇ、０．０８９ミリモル）を室温で３時間攪拌した。濾過し、蒸発させた後、この生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】
〔実施例３〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−（１−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化２４】
2010514713.tif 000026
（ａ）（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７７．８ｍｇ、２．１ミリモル）及び水素化ナトリウム（鉱物油中５５％）（１００．９ｍｇ）を、室温で３０分間攪拌した。その後、３，６−ジブロモピリダジン（５００ｍｇ、２．１ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留物を酢酸エチルと共に攪拌し、この溶液を濾過し、蒸発させた後、この粗製の生成物（４５０ｍｇ）を以後の工程で直接使用した。
【０１４１】
（ｂ）（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸
工程（ａ）で得られた粗製の（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して、９０％のＴＦＡ水溶液（５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３時間放置した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：１４７ｍｇ。
【０１４２】
（ｃ）２−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−（１−ピペリジン−１−イル）−エタノン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸（１４６ｍｇ、０．６２６ミリモル）、ＮＥＭ（２１６．５ｍｇ、１．８８ミリモル）及びＴＯＴＵ（２２６ｍｇ、０．６８９ミリモル）を室温で１５分間攪拌し、ピペリジン（８０ｍｇ、０．９４ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発後、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを残留物に加え、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量：１９０ｍｇ。
【０１４３】
（ｄ）２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−（１−ピペリジン−１−イル）−エタノン
ＤＥＭ（１５ｍｌ）中の２−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ］−（１−ピペリジン−１−イル）−エタノン（９５ｍｇ、０．３２６ミリモル）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（４６．７ｍｇ、０．３３４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ミリモル）、及び１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を、還流下で３時間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、この生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：７３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４４】
〔実施例４〕
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−（１−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化２５】
2010514713.tif 000027
（ａ）３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（１−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（０．５０ｇ、２．１ミリモル）、ＮＥＭ（２．４７ｇ、２１．５ミリモル）、及びＴＯＴＵ（７７４ｍｇ、２．４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ピペリジン（２０１ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：４５８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ）+
【０１４５】
（ｂ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル）−（１−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−（５−ブロモーチオフェン−２−イル）−（１−ピペリジン−１−イル）−プロペノン（０．２５０ｇ、０．８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８．１ｍｇ、０．０８ミリモル）を、脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１０分間攪拌した。追加の脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）と共に４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．２５１ｇ、１．６ミリモル）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で４時間加熱し、その後室温で１６時間攪拌した。固形物を濾別し、得られた溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。グラジエントの０〜１００％アセトニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより生成物を精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ）+
【０１４６】
（ｃ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−1−イル）−プロパン−１−オン
５％のパラジウム／炭素（５０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン（１０５ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で１２時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：９０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４７】
〔実施例５〕
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
【化２６】
2010514713.tif 000028
（ａ）３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（０．７２ｇ、３．１ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、脱気したＤＭＥ（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。追加の脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）と共に、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（０．９５４ｇ、４．６ミリモル）及び２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。収量：４２６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】
（ｂ）３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
５％のパラジウム／炭素（４０ｍｇ）を、ＴＨＦ中３−［５−（４−トリフロロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸（４１６ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で２４時間水素化した。次いで、メタノール（１０ｍｌ）及び５％のパラジウム／炭素（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に２４時間、水素化した。その後、酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に２４時間水素化した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。この生成物をグラジエントの０〜１００％アセト二トリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：４００ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４９】
（ｃ）１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＮＥＭ（０．１８２ｇ、１．５８ミリモル）、ＴＯＴＵ（５７ｍｇ、０．１７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。１−アセチル−ピペラジン（２２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、この生成物を、グラジエントの０〜１００％アセト二トリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：１７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５０】
〔実施例６〕
１−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
【化２７】
2010514713.tif 000029
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】
〔実施例７〕
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオンアミド
【化２８】
2010514713.tif 000030
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：１５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５２】
〔実施例８〕
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオンアミド
【化２９】
2010514713.tif 000031
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】
〔実施例９〕
１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
【化３０】
2010514713.tif 000032
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】
〔実施例１０〕
Ｎ−フェニル−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオンアミド
【化３１】
2010514713.tif 000033
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５５】
〔実施例１１〕
Ｎ−シクロヘキシル−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオンアミド
【化３２】
2010514713.tif 000034
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５６】
〔実施例１２〕
１−（ピペリジン−１−イル）−３−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
【化３３】
2010514713.tif 000035
実施例５（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５７】
〔実施例１３〕
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2010514713.tif 000036
（ａ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（１ｇ、４．３ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４７ｍｇ、０．２ミリモル）を脱気したＤＭＥ（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。追加の脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）と共に、４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．９００ｇ、６．４ミリモル）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間加熱し、その後、室温で１６時間攪拌した。固形物を濾過して除去し、そしてこの溶液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。収量：５００ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）+ 
【０１５８】
（ｂ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
５％のパラジウム／炭素（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸（５００ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で２４時間水素化した。メタノール（１０ｍｌ）及び５％のパラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に２４時間水素化した。酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を大気圧下及び室温で更に２４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物をグラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：４００ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】
（ｃ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ、０．２ミリモル）、ＮＥＭ（０．６３３ｍｇ、５．５ミリモル）、及びＴＯＴＵ（１８０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。１−メチル−ピペラジン（５０ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をグラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：４５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６０】
〔実施例１４〕
４−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオニル｝−ピペラジン−２−オン
【化３５】
2010514713.tif 000037
実施例１３（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：４０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６１】
〔実施例１５〕
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化３６】
2010514713.tif 000038
（ａ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（９．３８ｇ、４０．２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．９７ｍｇ、６ミリモル）を脱気したＤＭＥ（６ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。追加の脱気したＤＭＥ（５ｍｌ）と共に、２−フルオロ−フェニルボロン酸（８．４４ｇ、６０．４ミリモル）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間加熱し、その後、室温で１６時間攪拌した。反応混合物から一部沈殿した生成物を、濾過により採取した。この固形物を酢酸エチル中で１時間煮沸し、温かい間に濾過した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物の濾液を蒸発乾固した。この残留物を酢酸エチル／水に溶解し、濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物を合わせてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量：７．５ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６２】
（ｂ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１（０．２１ｇ、０．８ミリモル）、ＮＥＭ（９６５ｍｇ、８．４ミリモル）及びＴＯＴＵ（３０２ｍｇ、０．９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ピペリジン（７８．５ｍｇ、０．９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をグラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を白色の固体として得た。収量：６５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６３】
（ｃ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−（１−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
５％のパラジウム／炭素（５ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（４９ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で１６時間、水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。この生成物をグラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：３９ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６４】
〔実施例１６〕
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2010514713.tif 000039
工程（ｃ）の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロペノンを使用し、実施例１５に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：７２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６５】
〔実施例１７〕
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化３８】
2010514713.tif 000040
工程（ｃ）の４−｛３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリロイル｝−ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ）を使用し、実施例１５に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：６５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６６】
〔実施例１８〕
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2010514713.tif 000041
（ｃ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
５％のパラジウム／炭素（１００ｍｇ）をメタノール（２００ｍｌ）中３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸（５ｇ、２０．１ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で７日間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：２．９ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６７】
（ｂ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．９ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈し、濃硫酸を加えてｐＨ＝２の酸性とした。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量：３９８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６８】
（ｃ）３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸（５０ｍｇ）、ＮＥＭ（２３０ｍｇ、２ミリモル）、及びＴＯＴＵ（７２ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ピリジン−４−イルアミン（１８．８ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、そして生成物を、グラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を白色の固体として得た。収量：３．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６９】
〔実施例１９〕
Ｎ−シクロヘキシル−３−[５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル]−プロピオンアミド
【化４０】
2010514713.tif 000042
実施例１８（ｂ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：５０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７０】
〔実施例２０〕
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オン
【化４１】
2010514713.tif 000043
実施例１８（ｂ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：５７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７１】
〔実施例２１〕
１−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスリファニル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2010514713.tif 000044
（ａ）（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）−エタノン・臭化水素酸塩（１５０ｍｇ、０．５３４ミリモル）、カルバムイミドイルスルファニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・臭化水素酸塩（１４４．８ｍｇ、０．５３４ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２０７ｍｇ、１．６ミリモル）を室温で３時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：３４ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７２】
（ｂ）（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．１ミリモル）を、９０％のＴＦＡ水溶液（１ｍｌ）中、室温で１時間放置した。混合物を蒸発させ、そしてこの生成物を更に精製することなく、以降の工程で使用した。収量：３３ｍｇ。
【０１７３】
（ｃ）１−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の、工程（ｂ）からの（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（３２ｍｇ、０．０６９ミリモル）、ピペリジン（８．８ｍｇ、０．１ミリモル）、ＴＯＴＵ（２４．９、０．０７６ミリモル）、及びＮＥＭ（１５．９ｍｇ、０．１３８ｍｇ）を室温で４時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７４】
〔実施例２２〕
４−［３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオンイル］−ピペラジン−２−オン
【化４３】
2010514713.tif 000045
（ａ）３−（６−フェノオキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
６−フェノオキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（５ｇ、２５．１ミリモル）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸（３．１３４ｇ、３０．１ミリモル）及びピペリジン（２１３ｍｇ、２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で６時間煮沸した。室温まで冷却後、この反応混合物を氷と濃塩酸との混合物に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量：５．６６ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７５】
（ｂ）４−［３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン
３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（０．１５ｇ、０．６２ミリモル）、ＮＥＭ（１．７２ｇ、１５ミリモル）、及びＴＯＴＵ（５４６ｍｇ、１．６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ピペラジン−２−オン（１６３ｍｇ、１．６２６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１５３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７６】
（ｃ）４−［３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン
５％のパラジウム／炭素（１０ｍｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）中４−［３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン（１４２ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下及び室温で４時間、水素化した。混合物を濾過し、蒸発させた。この生成物をグラジエントの０〜１００％アセトニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：８７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７７】
〔実施例２３〕
３−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【化４４】
2010514713.tif 000046
実施例２２（ｂ）及び（ｃ）に記載したのと同様にして、３−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−アクリル酸から６５ｍｇの収量で得られていた３−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノン（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+）の水素化により、標題の化合物を製造した。収量：９１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７８】
〔実施例２４〕
５−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル）−３−フェニル−３Ｈ−［１，３，４］オキソジアゾール−２−オン
【化４５】
2010514713.tif 000047
（ａ）３−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノンカルボニル）−プロピオン酸
フェニルヒドラジン（２．５ｇ、２３ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（２．３ｇ、２３ミリモル）を小分けして加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄した。収量：４．２ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７９】
（ｂ）３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキソジアゾール−２−イル）−プロピン酸
３−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノカルボニル）−プロピン酸（５００ｍｇ、２．４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、トリホスゲン（２１３ｍｇ、０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物をグラジエント０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を固体として得た。収量：３１５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８０】
（ｃ）５−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル）−３−フェニル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキソジアゾール−２−イル）−プロピン酸（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＮＥＭ（２４５ｍｇ、２．１３ミリモル）、及びＴＯＴＵ（７７ｍｇ、０．２３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ピペリジン（２０ｍｇ、０．２３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。蒸発させた後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：４５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８１】
〔実施例２５〕
５−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−３−フェニル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
【化４６】
2010514713.tif 000048
実施例２４（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：３８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８２】
〔実施例２６〕
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
【化４７】
2010514713.tif 000049
実施例２４（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：４８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８３】
〔実施例２７〕
４−［３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン
【化４８】
2010514713.tif 000050
実施例２４（ｃ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：４１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８４】
〔実施例２８〕
２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化４９】
2010514713.tif 000051
（ａ）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１３７ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−ピリミジン−２−オール（５００ｍｇ、２．８６ミリモル）に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１３ｍｇ、３．１４ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させて粗製生成物を得た。収量：８６８ｍｇ。
【０１８５】
（ｂ）［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（４０ｍｌ）中の、工程（ａ）からの（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７３ミリモル）、２−フルオロフェニルボロン酸（１９０．４ｍｇ、２．０７ミリモル）、酢酸パラジウム（１９．４ｍｇ、０．０８６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４５．４ｍｇ、０．１７ミリモル）及び１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．０７ｍｌ）を還流下で８時間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：３３５ｍｇ。
【０１８６】
（ｃ）［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−酢酸
９０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍｌ）中の［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル（３３５ｍｇ、１．１ミリモル）を、室温下で３時間放置した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：５１ｍｇ。
【０１８７】
（ｄ）２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−酢酸（５０ｍｇ、０．２ミリモル）、ピペリジン（３４．３ｍｇ、０．４ミリモル）、ＨＡＴＵ（８４．３ｍｇ、０．２２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６ミリモル）を室温で４時間攪拌した。蒸発させた後、酢酸エチル及び炭酸カリウム溶液を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：７．５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８８】
〔実施例２９〕
３−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）−３−［２−（４−トリフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ブタン−１−オン
【化５０】
2010514713.tif 000052
（ａ）３−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酪酸エチルエステル
トルエン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．９９ミリモル）、４−トリフルオロ−チオベンズアミド（４０８．６ｍｇ、１．９９ミリモル）及びトリエチルアミン（４０３ｍｇ、３．９８ミリモル）を８０℃で２時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝８：１）により精製した。収量：４９８．５ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８９】
（ｂ）３−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）−３−［２−（４−トリフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−ブタン−１−オン
水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（２７．５ｍｇ、０．６３ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のピペリジン（５３．６ｍｇ、０．６３ミリモル）に加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酪酸エチルエステルを加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。蒸発させた後、水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収量：６．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９０】
〔実施例３０〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル−エタノン
【化５１】
2010514713.tif 000053
（ａ）４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−オール
エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１．０８５ｇ、５ミリモル）及びチオシアン酸ナトリウム（４０５ｍｇ、５ミリモル）を還流下で３０分間加熱した。その後、エタノール（２０ｍｌ）を蒸去し、水を加え、沈殿物を濾別し、酢酸（１０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及び濃硫酸（０．２ｍｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。水で希釈後、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。収量：７８２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９１】
（ｂ）［４−（４−フルオロ−フェニル−２−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１２３ｍｇ、２．８２ミリモル）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−オール（５００ｍｌ、２．５６ミリモル）に加えた。室温で３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９４．６ｍｇ、２．８２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。蒸発させた後、水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させて、標題の化合物及びＮ−アルキル化生成物の混合物（７６２ｍｇ）を得た。
【０１９２】
（ｃ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−チオゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ（１５ｍｌ）水溶液中の、粗製［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する工程（ｂ）からの混合物を、室温で２時間放置した。蒸発させた後、粗製生成物（８１５ｍｇ）を以降の工程に使用した。
【０１９３】
（ｄ）２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−イル−エタノン
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の、工程（ｃ）からの［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１１４．７ｍｇ、０．３１ミリモル）、ピペリジン（５３．２ｍｇ、０．６２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１８．８ｍｇ、０．３１ミリモル）及びトリエチルアミン（９４．８ｍｇ、０．９４ミリモル）を、室温で２時間攪拌した。蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物をＲＰ１８クロマトグラフィーにより精製した。収集：４５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９４】
〔実施例３１〕
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チオゾール−２−イルオキシ］−アセトアミド
【化５２】
2010514713.tif 000054
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チオゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びシクロプロピルアミン（３１．１ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２１．５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９５】
〔実施例３２〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
【化５３】
2010514713.tif 000055
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びアニリン（５０．７ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：７．６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９６】
〔実施例３３〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化５４】
2010514713.tif 000056
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピロリジン（３８．７、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９７】
〔実施例３４〕
１−（アゼチジン−１）−イル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−エタノン
【化５５】
2010514713.tif 000057
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピロリジン（３１．１ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９８】
〔実施例３５〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アセトアミド
【化５６】
2010514713.tif 000058
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）及び２−アミノ−チアゾール（４７ｍｇ、０．４７ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９９】
〔実施例３６〕
一般手順１：  式ＩｆのＮ−置換３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミドの製造
【化５７】
2010514713.tif 000059
（ａ）５−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン
窒素雰囲気下で、２−フルオロ−フェニルボロン酸（３９．２ｇ、０．２８モル）、２，５−ジブロモピリジン、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１７ｇ）をエタノール（４２０ｍｌ）及びトルエン（８４０ｍｌ）に溶解した。２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（８４０ｍｌ）を加え、次いで混合物を８０℃で１時間加熱した。その後、混合物を５〜１０℃に冷却し、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加え、そして沈殿した塩を濾過により分離した。母液の有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。
残りの固形物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５：１）により精製した。収量：４２．１ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２００】
（ｂ）３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−アクリル酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．７５５ｇ、３．３８ミリモル）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（２．０５ｇ、６．７５ミリモル）及びトリエルアミン（９７．８ｍｌ、０．７０８ミリモル）を、アセトアニリル（２．２ｌ）中５−ブロモ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン（３４．０ｇ、０．１３５ミリモル）の溶液に加えた。その後、アクリル酸エチルエステル（２３．３８ｍｌ、０．２１６モル）を加え、混合物をオートクレーブ中、１２５℃で２０時間振盪した。冷却後、混合物を氷／水中に注ぎ、混合物を５〜１０℃で１時間攪拌し、そして沈殿した生成物を濾過により採取し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３：１）により精製した。収量：２４．３ｍｇ。
融点：７３℃〜７４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０１】
（ｃ）３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−アクリル酸エチルエステルを９５％エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、５〜１０℃まで冷却した。三塩化ビスマス（９．４２ｇ、０．０３モル）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（９．１２ｇ、０．２４モル）を４５分間に亘り少量ずつ加えた。得られた混合物を１５〜２０℃で１時間攪拌し、１０℃まで冷却し、氷／水中に注いだ。２Ｎの塩化水素を加えてｐＨを７に調節し、ジクロロメタンを加え、そして沈殿した塩を濾過により分離した。母液の有機相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残りの固形物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３：１）により精製した。収量：１１．５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０２】
（ｄ）３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸
３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸エチルエステル（１１．５ｇ、０．０４２モル）をエタノール（２３０ｍｌ）に溶解し、３２％水酸化ナトリウム溶液（７．７ｍｌ）を加え、混合物を４５〜５０℃で１時間攪拌した。蒸発乾固した後、残留した固形物を水（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎの塩酸でｐＨを２．５〜３に調節し、沈殿した生成物を吸引により濾別した。固形物を水で洗浄し、乾燥した。収量１０．０ｇ。
融点：８３℃〜８４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０３】
（ｅ）３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオニルクロリド・塩酸塩
３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸を塩化チオニール中で煮沸し、次いでトルエンで３回共沸により揮発性物質を除去して、標題の化合物を定量的な収率で製造した。
【０２０４】
（ｆ）Ｎ−置換３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミドの製造
３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオニルクロリド塩酸塩をピリジンに溶解し、それぞれのアミンを１当量加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留ピリジンをトルエンで３回共沸することにより除去した。残留物をＤＭＦに溶解し、生成物をグラジエントの０〜１００％アセト二トリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、生成物を固体として得た。
【０２０５】
一般手順１に従って、表１にリストアップした式Ｉｆの実施例化合物を製造し、それらをトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。個々の化合物の構造に応じて、Ｎ−置換３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩として、例えば実施例６５の場合には、３−[６−（２−フルオロ−フェニル）ピリジン−３−イル]−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩として、又は１−置換３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩として、例えば実施例５１の場合には、３−[６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル]−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩として、又は更に、例えば実施例５５の場合には、１−｛３−［６−（２−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イル］−プロピオノイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩として、化合物を命名することができる。
【０２０６】
【表１】
2010514713.tif 000060
【０２０７】
【表２】
2010514713.tif 000061
【０２０８】
【表３】
2010514713.tif 000062
【０２０９】
【表４】
2010514713.tif 000063
【０２１０】
〔実施例６７〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2010514713.tif 000064
（ａ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２ｇ、９．２モル）及びエタノール（２５ｍｌ）中のチオシアン酸ナトリウム（８０１．７ｍｇ、９．８９ミリモル）を５０℃で４時間攪拌した。エタノール（２．５ｍｌ）中の酢酸アミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、９．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、一夜放置した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量：７８７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１１】
（ｂ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍｌ）中の［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ、２．５３ミリモル）を、室温で３時間放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量：８５９ｍｇ。
【０２１２】
（ｃ）２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピペリジン（４６．５ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：５８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】
〔実施例６８〕
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2010514713.tif 000065
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びアゼチジン（３１．２ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：２７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１４】
〔実施例６９〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2010514713.tif 000066
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピロリジン（３８．８ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：１７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１５】
〔実施例７０〕
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2010514713.tif 000067
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びシクロプロピルアミン（３１．２ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：５３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１６】
〔実施例７１〕
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2010514713.tif 000068
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びアニリン（５０．８ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：４．７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１７】
〔実施例７２〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2010514713.tif 000069
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、ジメチルアミン・塩酸塩（６６．８ｍｇ、０．８１ミリモル）及びトリエチルアミン（１６５．７ｍｇ、１．６４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：５２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１８】
〔実施例７３〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−チアゾール−２−イルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2010514713.tif 000070
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）及び２−アミノチアゾール（１０９．４ｍｇ、１．１ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：３．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１９】
〔実施例７４〕
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2010514713.tif 000071
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）及び４−フルオロアニリン（１２１．３ｍｇ、１．１ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：１３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２０】
〔実施例７５〕
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2010514713.tif 000072
［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（３９．３ｍｇ、０．５５ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を合成した。収量：１５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２１】
〔実施例７６〕
２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2010514713.tif 000073
【０２２２】
（ａ）２（２−フルオロ−フェニル）−５−ニトロ−ピリジン
トルエン（１５０ｍｌ）及びエタノール（３７ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（５ｇ、２４．６ミリモル）、２−フルオロ−フェニルボロン酸（３．７９ｇ、２７．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６４６ｍｇ、２．４６ミリモル）及び１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２４．６ｍｌ）を、還流下で５時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で半分の容積まで濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５：１）により精製した。収量：４．２ｇ。
【０２２３】
（ｂ）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
１０％のパラジウム／炭素（５０ｍｇ）を、エタノール（２５０ｍｌ）中２−（２−フルオロ−フェニル）−５−ニトロ−ピリジン（３．２ｇ、１４．６６ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を大気圧下で３時間水素化した。濾過後、溶液を蒸発させた。収量：２．５ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２４】
（ｃ）６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．３ｍｌ、２６．６ミリモル）を−１５℃まで冷却した。その後、ＤＭＥ（５ｍｌ）中の６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（２．５ｇ、１３．３ミリモル）、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを滴下しながら加えた。その直後、濃密な沈殿物が形成された。混合物をＤＭＥ（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）で希釈し、氷浴中で２時間攪拌した。ペンタン（５０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾別し、乾燥し、無水酢酸（５０ｍｌ）中１００℃で１時間攪拌した。濃縮後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５：１）により精製した。得られた生成物を１５％水酸化カリウム水溶液及び少量のメタノールと共に氷浴中で攪拌し、その後、室温で２時間攪拌した。２Ｎの塩酸で中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：８７１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２５】
（ｄ）アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（６３．４ｍｇ、１．４５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。混合物を室温で６０分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８３．５ｍｇ、１．４５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。蒸発させた後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、濃縮した。収量：３１１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２６】
（ｅ）［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍｌ）中の［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．９９ミリモル）を、室温で１．５時間放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量：２８６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２７】
（ｆ）２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２７７ミリモル）及びピペリジン（４７．１ｍｇ、０．５５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：７２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２８】
〔実施例７７〕
２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2010514713.tif 000074
［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）及び２−アミノピリジン（２８．１ｍｇ、０．３ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２９】
〔実施例７８〕
２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2010514713.tif 000075
［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）及び２−アミノチアゾール（２９．９ｍｇ、０．３ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：１６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３０】
〔実施例７９〕
３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパノン
【化７０】
2010514713.tif 000076
ａ）３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン
６−ブロモ−３−フェニル−２−ピリジルアミンをアセトニトリル（１００ｍｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（０．２２、１ミリモル）、トリ（オルト−トリル）ホスフィン（０．６１ｍｇ）及び１−（ピペリジン−１−イル）−プロペノンを加え、そして混合物を密閉した管の中で２０時間還流した。蒸発乾固した後、得られた生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製した。収量：９５ｍｇ。
【０２３１】
（ｂ）３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−プロパノン
３−（６−アミノ−５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（６５ｍｇ、０．２１ミリモル）をエタノールに溶解し、大気圧下及び室温で、１０％のパラジウム／炭素で水素化した。蒸発乾固した後、得られた生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により精製した。収量：２２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３２】
〔実施例８０〕
３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化７１】
2010514713.tif 000077
（ａ）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバミン酸（２５ｇ、１３１ミリモル）をピリジン（１８０ｍｌ）に溶解し、マロン酸（１６．３４ｇ、１５７ミリモル）及びピペリジン（１．１１ｇ、１３．１ミリモル）を加えた。反応混合物を還流下で６時間煮沸した。室温まで冷却後、混合物を氷と濃硫酸との混合物中に注いだ。沈殿した生成物を濾過により単離した。収量：２１．１５ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３３】
（ｂ）３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１５８（ｂ）及び（ｃ）に記載したのと同様にして、３−［４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３４】
〔実施例８１〕
３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【化７２】
2010514713.tif 000078
（ａ）３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸
実施例７８（ａ）に記載したのと同様にして、４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドから、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３５】
（ｂ）３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１５（ｂ）及び（ｃ）に記載したのと同様にして、３−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３６】
〔実施例８２〕
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７３】
2010514713.tif 000079
（ａ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸
実施例７８（ａ）に記載したのと同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−カルバアルデヒドから、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３７】
（ｂ）３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１５（ｂ）及び（ｃ）に記載したのと同様にして、３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸から、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３８】
〔実施例８３〕
３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2010514713.tif 000080
（ａ）３−（６−ブロモ−ピペリジン−３−イル）−１−プロパン−１−オン
３−（６−ブロモ−ピペリジン−３−イル）−プロピオン酸（９ｇ、３９ミリモル）、ＮＥＭ（２２．５ｇ、１９５ミリモル）及びＴＯＴＵ（１２．８３ｇ、３９ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１５分間攪拌した。ピペリジン（３．３３ｇ、３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１０．２ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３９】
（ｂ）３−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン（０．１００ｇ、０．３４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７．７ｍｇ、０．０５ミリモル）を脱気したＤＭＥ（３ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。３−フルオロ−フェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５ミリモル）及び２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間加熱し、その後、室温で１６時間攪拌した。シリカゲルのパッドを通して濾過することにより、固形物を除去した。このパッドをジクロロメタンで洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固した。生成物を、グラジエントの０〜１００％アセトニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量：２８ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４０】
〔実施例８４〕
３−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2010514713.tif 000081
３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ブロン酸から、実施例８１（ｂ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４１】
〔実施例８５〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2010514713.tif 000082
（ａ）［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ中の６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（３００ｍｇ、１．５９ミリモル）（実施例７６（ａ）及び（ｂ）に記載したのと同様にして製造した）及び水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１０４ｍｇ、２．３９ミリモル）を、室温で３０分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６６．４ｍｇ、２．３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間及び１００℃で５時間攪拌した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。収量：４８０ｍｇ。
【０２４２】
（ｂ）［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ水溶液（５ｍｌ）中の［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．５９ミリモル）を室温で一夜放置した。混合物を濃縮し、凍結乾燥した。収量：５８７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４３】
（ｃ）２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９８ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピペリジン（４６．３ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４４】
〔実施例８６〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化７７】
2010514713.tif 000083
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９８ｍｇ、０．２７ミリモル）及びピロリジン（３８．７ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：４ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４５】
〔実施例８７〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2010514713.tif 000084
６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９８ｍｇ、０．２７ミリモル）及び２−アミノチアゾール（５４．５ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４６】
〔実施例８８〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2010514713.tif 000085
［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９８ｍｇ、０．２７ミリモル）及び３−アミノピリジン（５１．２ｍｇ、０．５４ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：２．５６ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４７】
〔実施例８９〕
２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2010514713.tif 000086
［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）及びピペリジン（３５．７ｍｇ、０．４２ミリモル）から、実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、標題の化合物を製造した。収量：４．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４８】
〔実施例９０〕
２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2010514713.tif 000087
（ａ）（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（１ｇ、５．６ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．６ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチルを残留物に加えた。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：３００ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４９】
（ｂ）（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−酢酸
ＴＦＡ水溶液（５ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）中の（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ、０．９９ミリモル）を１６時間室温で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。
【０２５０】
（ｃ）２−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン・トリフルオロ酢酸塩
実施例２４（ｃ）に記載したのと同様にして、（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−酢酸及びピペリジンから、標題の化合物を製造した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５１】
〔実施例９１〕
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−（ピリロジン−１−イル）−エタノン
【化８２】
2010514713.tif 000088
（ａ）［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−チオール溶液（１０００ｍｇ、４．３９ミリモル）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５６．５ｍｇ、４．３９ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（８８８．７ｍｇ、８．７８ミリモル）を注意深く滴下しながら加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。収量：１．４４ｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５２】
（ｂ）［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ水溶液（５ｍｌ）中の［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９ｍｇ、２．０７ミリモル）を室温で５時間放置した。混合物を蒸発させた。収量：６６５ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５３】
（ｃ）２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）及びピロリジン（３５．６ｍｇ、０．５ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：５１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５４】
実施例９１（ｄ）に記載したのと同様にして、表２にリストアップした式Ｉｇの実施例化合物を、［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）及び個々のアミン（０．５ミリモル）から製造した。化合物はＮ−置換２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−アセトアミドとして、例えば、実施例９２の場合は、２−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アセトアミドとして、命名することができる。
【化８３】
2010514713.tif 000089
【０２５５】
【表５】
2010514713.tif 000090
【０２５６】
〔実施例９８〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化８４】
2010514713.tif 000091
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及びピロリジン（５２．８ｍｇ、０．７４ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：１７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５７】
〔実施例９９〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化８５】
2010514713.tif 000092
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及び２−アミノ−ピリジン（６９．９ｍｇ、０．７４ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：２０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５８】
〔実施例１００〕
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−アセトアミド
【化８６】
2010514713.tif 000093
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（５４．３ｍｇ、０．７４ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：３１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５９】
〔実施例１０１〕
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド
【化８７】
2010514713.tif 000094
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−酢酸（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）及びジイソプロピルアミン（７５．１ｍｇ、０．７４ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：５７ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６０】
〔実施例１０２〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
2010514713.tif 000095
（ａ）［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（１１９ｍｇ、２．７２ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（実施例７６（ａ）〜（ｄ）に記載されたのと同様にして製造した）（４３０ｍｇ、２．２７ミリモル）を加え、混合物を室温で６０分間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３２ｍｇ、２．７２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発させた後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。収量：４３３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６１】
（ｂ）［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩
９０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍｌ）中の［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３３ｍｇ、１．４３ミリモル）を、室温で１時間放置した。混合物を濃縮し、トルエンと共に共沸した。収量：４０２ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６２】
（ｃ）２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３０（ｄ）に記載したのと同じようにして、［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び２−アミノピリジン（３９．５ｍｇ、０．３９ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：９．３ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６３】
〔実施例１０３〕
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2010514713.tif 000096
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び４−フルオロアニリン（４３．８ｍｇ、０．３９ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：３１ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６４】
〔実施例１０４〕
Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2010514713.tif 000097
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び２−フルオロアニリン（４３．８ｍｇ、０．３９ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：９ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６５】
〔実施例１０５〕
２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2010514713.tif 000098
実施例３０（ｄ）に記載したのと同様にして、［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸・トリフルオロ酢酸塩（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び２−アミノチアゾール（３９．５ｍｇ、０．３９ミリモル）から、標題の化合物を製造した。収量：２０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６６】
〔実施例１０６〕
ピペリジン−１−カルボン酸６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2010514713.tif 000099
（６−フェノオキシ−ピペリジン−３−イル）−メタノール（２００ｍｇ、１ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）に溶解した。ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１４７ｍｇ、１ミリモル）を加え、反応混合物を２００℃で２時間加熱し、溶媒を蒸発させた。生成物を、グラジエントの０〜１００％アセトアニトリル／水（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶離する、分取型ＲＰＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、この生成物を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６７】
表３及び表４にリストアップした以下の式Ｉｈ及びＩｋの実施例化合物を、上記の実施例と同様にして製造した。これらの化合物は、個々の化合物の構造に応じて、Ｎ−置換３−へテロアリル−プロピオンアミドとして、例えば実施例１１４場合には、３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−プロピオンアミドとして、又は実施例１３６の場合には、Ｎ−シクロヘキシル−キノリン−３−イル−プロピオンアミド若しくは１−置換３−へテロアリル−プロパン−１−オンとして、例えば実施例１２７の場合には、３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノオキシ）−ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン・トリフルオロ酢酸塩、又は別の名称で命名することができる。
【化９３】
2010514713.tif 000100
【０２６８】
【表６】
2010514713.tif 000101
【０２６９】
【表７】
2010514713.tif 000102
【０２７０】
（ａ）トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2010514713.tif 000103
【０２７１】
【表８】
2010514713.tif 000104
【０２７２】
【表９】
2010514713.tif 000105
【０２７３】
生物学的活性の測定
Ａ）ｅＮＯＳ転写の活性化
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Li et al., Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630の「Activation
of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene」によって詳細に記載されているようにして測定した。
【０２７４】
簡潔に云えば、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３.５ｋＢ長フラグメント５′をクローニングし、配列を決定し、そしてレポーター遺伝子活性によるｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニタリングするために、ホタルルシフェラーゼ発現プラスミドにクローニングした。安定的に形質転換され、そしてこのプロモーター−レポーター構築物を発現するヒト内皮細胞系を、化合物の試験に使用した。細胞をこれらの化合物と１８時間インキュベートした。
【０２７５】
全ての化合物を滅菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。完全培地中で０．５％ＤＭＳＯの最終濃度にした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘導は、標準ルシフェラーゼ定量法（Promega社、カタログ番号：Ｅ１５０）を用い、メーカーの取扱説明書に従って測定した。化合物とインキュベートした細胞へのルシフェラーゼ誘導を、溶媒単独でインキュベートしたものと比較した。両者の活性の比（転写誘導比、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、ＴＩＲ値は、低濃度においては比１で始まり、化合物効果を示さず、そしてｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値のＴＩＲ（ｍａｘ）まで拡大した。化合物濃度の関数としての転写誘導比のＥＣ50値を、グラフで測定した。
【０２７６】
本発明の数多くの化合物を上記アッセイによって試験し、タンパク質転写を増加させることを見出した。概して、試験化合物は約５０μＭより小さいＥＣ50値を示した。好ましい化合物は、実施例８、１０、２０、５０、６７、８９、９８、１００、１２９の化合物を含み、例えば、約５μＭから約０.５μＭのＥＣ50値を示した。より好ましい化合物は、実施例７、６９、７７、７８、７９の化合物を含み、例えば、約０.５μＭより小さいＥＣ50値を示した。
【０２７７】
ｅＮＯＳ転写に対する化合物の効果は、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第二のアッセイで確認された。初代ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を分離し、標準の手順によって培養した。密集細胞を化合物と１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウェスタンブロット法により測定した。化合物をインキュベーションした後、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１％ＳＤＳ及びプロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷リーシス緩衝液中に溶解した。溶解物を標準変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜にブロットした。特異的一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories社、UK）及びアルカリ性ホスファターゼ標識二次抗体（Jackson Labs社）を用いて、特異的ｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、化学蛍光検出法に基づいて定量化した。
【０２７８】
式Ｉ及びＩａの化合物の効果は、また、以下の動物モデルでも検討することができる（動物実験は、ドイツの動物保護法、及び米国国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針に示されるような、実験動物の使用に関するガイドラインに従って実施される）。
【０２７９】
動物と処置（実験Ｂ〜Ｄ）
アポＥ及びｅＮＯＳ欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンド、Jackson Laboratory社、Bar Harbor、Me）を使用する。動物は全て１０から１２週齢で２２から２８ｇの重量である。手術３日前のマウスを４群に分けて（アポＥ対照、ｎ＝１０から１２；試験化合物とアポＥ、ｎ＝１０から１２；ｅＮＯＳ対照、ｎ＝１０から１２；試験化合物とｅＮＯＳ、ｎ＝１０から１２）、標準げっ歯類飼料（４％の脂肪と０．００１％のコレステロール含有；以下プラセボ群と表わす）か又は標準げっ歯類飼料＋試験化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ.ｏ.）のいずれかを摂餌させる。
【０２８０】
Ｂ)アポＥノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
血圧は、電子化尾−カフシステム（Vistech Systems社、Apex、Nc）を用いて覚醒マウスで測定する。アポＥ欠損マウス及びｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置した後、血圧をプラセボ処置で得た結果と比較する。
【０２８１】
Ｃ）内膜新生及びアテローム発生の阻害（大腿動脈カフ）
各化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／日、飼料にプレスした）でアポＥ欠損マウスを処置した３日後、動物をペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射及びそれに続くキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）の筋肉注射で麻酔し、そしてMoroi et al. (J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載のようにして、カフを大腿動脈周囲に取り付ける。簡潔に云えば、左大腿動脈を解剖する。ＰＥ５０チュービングで作製した非閉塞２.０ｍｍポリエチレンカフ（内径０.５６ｍｍ、外径０.９６５ｍｍ、Becton Dickinson社、Mountain View、Ca）を動脈周囲に取り付け、そして２つの７‐０縫合糸でその場所に結びつける。右大腿動脈を周辺組織から分離するが、カフは取り付けない。各化合物による処置を手術後１４日間継続する。次いで動物を屠殺する。定量的ウェスタンブロット法により血管内ｅＮＯＳ発現の測定のために、大動脈を採る。両大腿動脈を回収し、ホルマリン固定してパラフィン包埋する。２０の断面（１０μｍ）を左大腿動脈のカフ部位から、また右動脈の対応セグメントからカットする。切断面を標準ヘマトキシリン及びエオジン染色にかける。形態計測解析を画像解析コンピュータプログラム（LeicaQWin、Leica Imaging Systems社、Cambridge、GB）を用いて実施する。各断面に対して、管腔、新生内膜及び中膜の面積を測定する。この目的のために、新生内膜を管腔と内弾性板間の面積と定義し、また中膜を内及び外弾性板間の面積と定義する。新生内膜の面積と中膜の面積間の比を新生内膜／中膜比と表現する。化合物群で得られる結果をプラセボ群と比較する。
【０２８２】
Ｄ）長期間処置におけるアテローム斑形成の防止
アポＥ欠損マウスを１６週間飼料にプレスした各化合物で処置し、最後に屠殺する。大動脈を各マウスから摘除し、ホルマリン固定してパラフィン包埋する。プラーク形成を大動脈（大動脈弓から横隔膜まで）の脂質病変形成を介して測定し、そしてオイルレッドＯ染色により解析する。血管内ｅＮＯＳ発現に対する各化合物の効果を定量化するために、大腿動脈がこの実験に使用される。化合物群で得られる結果を、プラセボ群で得られた結果と比較する。
【０２８３】
Ｅ）罹患アポＥ欠損マウスにおける冠動脈機能の改善
老齢雄性野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Charles River Wiga GmbH社、Sulzfeld）、及び６か月齢で２８から３６ｇ重量のアポＥ欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンド、Jackson Laboratory社、Bar Harbor、Me）を実験に使用する。マウスを３群（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、ｎ＝８；アポＥ対照、ｎ＝８；各試験化合物とアポＥ、ｎ＝８）に分けて、８週間標準げっ歯類飼料（４％の脂肪と０．００１％のコレステロール含有）か又は標準げっ歯類飼料＋各化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ.ｏ.）を摂餌させる。マウスをペントバルビトンナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、心臓を素早く摘出して氷冷潅流緩衝液に入れる。大動脈にカニューレを挿入して、６０ｍｍＨｇの一定潅流圧で直ちに開始する潅流装置（Hugo Sachs Electronics社、Freiburg、Germany）に結合する。心臓を９５％Ｏ2と５％ＣＯ2で平衡化した、改良Krebs重炭酸塩緩衝液により逆行方式で潅流し、そして３７.５℃に保持する。傾斜細管（ＰＥ５０）を肺静脈を通して左室に貫通させ、心室壁を通して引っ張り、溝切り末端により先端に固定して、更にチップ−マイクロマノメーターに結合する（Millar 1.4 French）。左心房に同じ肺静脈を通してカニューを挿入し、心臓を１０ｍｍＨｇの一定前負荷圧及び６０ｍｍＨｇの後負荷圧により作動モードに切り替える。大動脈流出及び心房流入は超音波流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.社）を用いて連続的に測定する。冠血流は心房血流と大動脈血流間の差として算出される。全ての血行動態データは、１０００Ｈｚのサンプリング速度でデジタル化され、専用ソフトウェアを用いてＰＣ（ＨＥＭ、Notocord）で記録する。
【０２８４】
心臓は３０分間安定化させる。全ての機能的血行動態データは、定常状態時、及び容積負荷及び圧負荷の間に測定する。左心室機能曲線を前負荷圧を変動させることにより構築する。前負荷曲線を取得するために、後負荷を６０ｍｍＨｇにセットし、前負荷を５から２５ｍｍＨｇの範囲にわたって５ｍｍＨｇ段階で調整する。心臓を圧負荷と容積負荷の間のベースライン条件で安定化させる。
【国際調査報告】
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