(57)【要約】蛋白質キナーゼに対して活性な化合物，ならびにそのような化合物を用いて蛋白質キナーゼの異常な活性に関連する疾病および状態を治療する方法が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５】
2010514687.tif 000037
［式中，
Ｒ１は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としてのまたは低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ２としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ７としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，
ただし，化合物は以下：
【化２６】
2010514687.tif 000038
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項２】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ２は，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および，Ｒ２としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ２は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である，
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ２は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノである，
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物は，以下：
４−ブトキシ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド，
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド，
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド，
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル，
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル，
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸，
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド；および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化２７】
2010514687.tif 000039
Ｒ１は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としてのまたは低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２ａは，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ２ａとしての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ７としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，
ただし，化合物は以下：
【化２８】
2010514687.tif 000040
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項７】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ２ａは，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および，Ｒ２ａとしての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ２ａは，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である，
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ２ａは，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノである，
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
化合物は，以下：
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸，
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド，
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される，請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化２９】
2010514687.tif 000041
［式中，
Ｒ１は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ６は，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ６の置換基としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，
ただし，化合物は以下：
【化３０】
2010514687.tif 000042
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体。
【請求項１２】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ６は，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ６の置換基としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ６は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の１またはそれ以上で任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および
Ｒ６は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの１またはそれ以上で任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
化合物は，以下：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド，
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド；および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される，請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容しうる担体；および請求項１−１５のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
Ａ−Ｒａｆ−媒介性，Ｂ−Ｒａｆ−媒介性および／またはｃ−Ｒａｆ−１−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，被験者に有効量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物または請求項１６記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
化合物または組成物はヒトへの投与について認可されている，請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
疾病または状態は，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病，パーキンソン病，黒色腫，神経膠腫，肉腫，結腸の癌，肺，乳，膵臓，甲状腺，卵巣，肝臓，または腎臓，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌，褐色細胞腫，リンパ腫，神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経障害性の痛み，炎症性の痛み，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，片頭痛，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症，アテローム性動脈硬化症，再灌流障害，乾癬，関節炎，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，免疫不全疾患，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成，肥満，ヘリコバクターピロリ感染，肝炎ウイルス感染，インフルエンザウイルス感染，発熱，敗血症，慢性閉塞性肺疾患，急性呼吸窮迫症候群，ヌーナン症候群，コステロ症候群，ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群，神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常，サルコペニア，筋ジストロフィー，運動ニューロン疾病，炎症性ミオパシー，神経筋接合部の疾病，分泌異常に起因するミオパシー，末梢神経の疾病，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，周期性麻痺および筋肉の代謝性疾病からなる群より選択される，請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１−１５のいずれかに記載の化合物または請求項１６記載の組成物を含むキット。
【請求項２１】
化合物または組成物は，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病，パーキンソン病，黒色腫，神経膠腫，肉腫，結腸の癌，肺，乳，膵臓，甲状腺，卵巣，肝臓，または腎臓，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌，褐色細胞腫，リンパ腫，神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経障害性の痛み，炎症性の痛み，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，片頭痛，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症，アテローム性動脈硬化症，再灌流障害，乾癬，関節炎，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，免疫不全疾患，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成，肥満，ヘリコバクターピロリ感染，肝炎ウイルス感染，インフルエンザウイルス感染，発熱，敗血症，慢性閉塞性肺疾患，急性呼吸窮迫症候群，ヌーナン症候群，コステロ症候群，ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群，神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常，サルコペニア，筋ジストロフィー，運動ニューロン疾病，炎症性ミオパシー，神経筋接合部の疾病，分泌異常に起因するミオパシー，末梢神経の疾病，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，周期性麻痺および筋肉の代謝性疾病からなる群より選択される医学適応症について認可されている，請求項２０記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／８７６，９５３（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００６年１２月２１日出願）に基づく優先権を主張し，かつ米国特許出願１１／４７３，３４７（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００６年６月２１日出願）に関連する。これは，米国特許仮出願６０／７３１，５２８（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００５年１０月２８日出願），および米国特許仮出願６０／６９２，９６０（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００５年６月２２日出願）に基づく優先権を主張する。これらはすべてその全体をすべての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は，キナーゼおよびキナーゼを調節する化合物およびその用途に関する。特定の態様は，本発明の化合物を用いてキナーゼ活性を調節することによる治療に適合した疾患を企図する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本明細書に提供される情報は，読者の理解を助けることのみを意図したものである。提供される情報または引用される参考文献のいずれも，本発明に対する従来技術であると認めるものではない。本明細書に引用される参考文献のそれぞれは，その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
レセプター蛋白質キナーゼは，多くの生理学的機能，例えば，細胞の成長および増殖，細胞分化，細胞の発生，細胞分裂，細胞接着，ストレス応答，短距離接触媒介性軸索ガイダンス，転写制御，異常な有糸分裂誘発，血管新生，血管の発生中の異常な内皮細胞−細胞または細胞−マトリクス相互作用，炎症，リンパ造血系幹細胞活性，特定の細菌に対する保護免疫，アレルギー性ぜん息，ＪＮＫシグナル伝達経路の活性化に対する異常な組織特異的応答，細胞トランスフォーメーション，記憶，アポトーシス，神経筋シナプスにおける競合活性依存性シナプス修飾，疾患の免疫学的媒介，およびカルシウム制御を調節するかまたはこれに関与する鍵となるシグナル伝達カスケードを制御する。
【０００５】
蛋白質キナーゼの異常な制御に伴う特定の病的状態としては，例えば，限定されないが，Ｉ型尖頭合指症，急性骨髄性白血病，ＡＩＤＳ誘発性非ホジキンリンパ腫，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症，関節炎，喘息，アテローム性動脈硬化症，アトピー性皮膚炎，自己免疫疾患，細菌感染，膀胱癌，乳癌，中枢神経系の癌，結腸の癌，子宮内膜の癌，ファローピウス管の癌，胃腸管の癌，卵巣の癌，心不全，慢性骨髄性白血病，結腸癌腫，結腸直腸癌，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），クルゾン症候群，糖尿病，糖尿病性ネフロパシー，気腫，子宮内膜症，類表皮癌，線維性疾患，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），糸球体腎炎，グレーヴズ病，頭部損傷，肝細胞癌，ヒルシュスプルング病，ヒト神経膠腫，免疫不全疾患，炎症性疾患，虚血性脳卒中，ジャクソン・ヴァイス症候群，平滑筋肉腫，白血病，ループス腎炎，悪性黒色腫，悪性腎硬化症，肥満細胞症，マスト細胞腫瘍，結腸の黒色腫，ＭＥＮ２症候群，代謝性疾患，片頭痛，多発性硬化症，骨髄性増殖性疾患，腎炎，神経変性性疾病，神経外傷性疾病，非小細胞肺癌，臓器移植拒絶，骨粗鬆症，痛み，パーキンソン病，プファイファー症候群，多発性嚢胞腎症，原発性リンパ浮腫，前立腺癌，乾癬，血管再狭窄，慢性関節リウマチ，皮膚および組織瘢痕症，選択的Ｔ細胞障害（ＳＴＤ），重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ），小細胞肺癌，脊髄損傷，扁平上皮癌，全身性エリテマトーデス，精巣癌，血栓性細小血管症症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，ウイルス感染，糖尿病性網膜症，脱毛症，勃起障害，黄斑変性，慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ），神経線維腫症，および結節硬化症が挙げられる。
【０００６】
本出願は，以下の公開特許出願に関連する：ＷＯ２００４０２４８９５，ＵＳ２００４０１４２８６４，ＷＯ２００４０７８９２３，ＵＳ２００５０１７０４３１，ＷＯ２００５０２８６２４，ＵＳ２００５０１６４３００，およびＷＯ２００５０６２７９５。これらのそれぞれは，明細書，図面および表を含めて，すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４０２４８９５
【特許文献２】ＵＳ２００４０１４２８６４
【特許文献３】ＷＯ２００４０７８９２３
【特許文献４】ＵＳ２００５０１７０４３１
【特許文献５】ＷＯ２００５０２８６２４
【特許文献６】ＵＳ２００５０１６４３００
【特許文献７】ＷＯ２００５０６２７９５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概して，蛋白質キナーゼ，例えば，限定されないが，Ａｂｌ，Ａｋｔ１，Ａｋｔ２，Ａｋｔ３，ＡＬＫ，Ａｌｋ５，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｄｋ２，ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６，ＣＨＫ１，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｃｓｋ，ＥＧＦＲ，ＥｐｈＡ１，ＥｐｈＡ２，ＥｐｈＢ２，ＥｐｈＢ４，Ｅｒｋ２，Ｆａｋ，ＦＧＦＲ１，ＦＧＦＲ２，ＦＧＦＲ３，ＦＧＦＲ４，Ｆｌｔ１，Ｆｌｔ３，Ｆｌｔ４，Ｆｍｓ，Ｆｒｋ，Ｆｙｎ，Ｇｓｋ３α，Ｇｓｋ３β，ＨＣＫ，Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２，Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４，ＩＧＦ１Ｒ，ＩＫＫｂｅｔａ，Ｉｒａｋ４，Ｉｔｋ，Ｊａｋ１，Ｊａｋ２，Ｊａｋ３，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，Ｋｄｒ，Ｋｉｔ，Ｌｃｋ，Ｌｙｎ，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＡＰ２Ｋ２，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫＡＰＫ２，Ｍｅｔ，Ｍｎｋ１，ＭＬＫ１，ｐ３８，ＰＤＧＦＲＡ，ＰＤＧＦＲＢ，ＰＤＰＫ１，Ｐｉｍ１，Ｐｉｍ２，Ｐｉｍ３，ＰＫＣα，ＰＫＣβ，ＰＫＣθ，Ｐｌｋ１，Ｐｙｋ２，Ｒｅｔ，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，Ｒｏｎ，Ｓｒｃ，Ｓｔｋ６，Ｓｙｋ，ＴＥＣ，Ｔｉｅ２，ＴｒｋＡ，ＴｒｋＢ，Ｙｅｓ，および／またはＺａｐ７０，ならびにこれらのキナーゼの任意の変異体に対して活性な化合物が企図される。ある観点においては，化合物はＡ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆおよび／またはｃ−Ｒａｆ−１等の蛋白質キナーゼおよびこれらの任意の変異体に対して活性である。ある観点においては，化合物は，下記に記載される式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物である。
【０００９】
また，本発明により企図されるものは，上述の化合物を上述のキナーゼの活性の制御に関連する疾病および状態の治療に使用する方法である。すなわち，蛋白質キナーゼの調節に関連する治療方法における化合物の使用，ならびに蛋白質キナーゼの調節に関連する治療方法に用いることができる化合物が提供される。
【００１０】
ある態様においては，化合物は，下記の式Ｉ：
【化１】
2010514687.tif 000002
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｒ１は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキル，低級アルケニルまたは低級アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ３は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，
ただし，化合物は以下：
【化２】
2010514687.tif 000003
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００１１】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ２は，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ２としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１２】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ２は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００１３】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ２は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノである。
【００１４】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下からなる群より選択される：
４−ブトキシ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００７），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００８），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１１），
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１４），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１５），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１８），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１９），
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２０），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２１），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２２），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２３），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２５），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２６），
Ｎ−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２７），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００３０），
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００３１），
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−００３２），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−００３３），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３４），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド（Ｐ−００３５）および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【００１５】
ある態様においては，化合物は下記の式ＩＩ：
【化３】
2010514687.tif 000004
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｒ２ａは，式ＩにおいてＲ２について定義したとおりであり；および
Ｒ１およびＲ３は，式Ｉについて定義したとおりであり，ただし，化合物は以下：
【化４】
2010514687.tif 000005
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００１６】
式ＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ２ａは，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，および，Ｒ２ａとしてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１７】
式ＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ２ａは，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００１８】
式ＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ２ａは，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノである。
【００１９】
式ＩＩの化合物の１つの態様においては，化合物は以下からなる群より選択される：
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（Ｐ−０００４），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１６），
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２４）および
これらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【００２０】
ある態様においては，化合物は下記の式ＩＩＩ：
【化５】
2010514687.tif 000006
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｒ６は，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，ここで，低級アルキルｉは，フルオロ，−ＯＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ６の置換基としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は，式Ｉについて定義したとおりであり，
ただし，化合物は以下：
【化６】
2010514687.tif 000007
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００２１】
式ＩＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ６は，−ＣＮ，−ＯＲ７，−ＳＲ７，−ＮＲ８Ｒ７，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ６の置換基としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２２】
式ＩＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ６は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ８Ｒ７，−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の１またはそれ以上で任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１は，水素，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルコキシ置換Ｃ２−６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ６は，−ＣＮ，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの１またはそれ以上で任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，化合物は以下からなる群より選択される：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００１），
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００２），
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００３），
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００５），
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００６），
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００９），
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１０），
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３），
５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１７），
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２８），
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２９），
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３６）および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【００２５】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物（ただし炭素が複素原子の１つと二重結合を形成している場合，例えばアミド，カルボン酸等におけるものを除く），またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）がアルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたはアルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００２６】
本明細書に記載される化合物に関して，化合物または化合物群の特定は，そうではないことが明確に示されていない限り，そのような化合物の薬学上許容しうる塩，プロドラッグおよびすべての立体異性体が含まれる。本明細書に記載される式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物の組成物，キット，使用方法等に関して，特に記載しない限り，式Ｉの化合物はそのすべてのサブ態様を含み，式ＩＩの化合物はそのすべてのサブ態様を含み，式ＩＩＩの化合物はその全てのサブ態様を含むことが理解される。
【００２７】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を投与することを含む。"治療"，"療法"および同様の用語は，物質，例えば式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を，疾病または状態，すなわち適応症の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効な量で投与することを表す。"蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"との用語は，蛋白質キナーゼの生物学的機能が，疾病または状態の発症および／または経過に影響を与えるか，および／または，蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態には，調節が治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれ，例えば，蛋白質キナーゼ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の治療法と組み合わせて投与することを含む。
【００２８】
１つの観点においては，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法が提供され，該方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩのいずれか１つまたはそれ以上の化合物を投与することを含む。
【００２９】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者においてＲａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を投与することを含む。"Ｒａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"，"Ｒａｆ媒介性疾病または状態"および同様の用語は，Ｒａｆキナーゼ（その変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＲａｆ蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｒａｆ蛋白質キナーゼとしては，限定されないが，Ａ−Ｒａｆ，Ａ−Ｒａｆの変異体，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆの変異体，ｃ−Ｒａｆ−１およびｃ−Ｒａｆ−１の変異体が挙げられる。ある態様においては，Ｒａｆ蛋白質キナーゼはＢ−Ｒａｆ変異体Ｖ６００Ｅである。ある態様においては，Ｒａｆ蛋白質キナーゼはＢ−Ｒａｆ変異体Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉである。ある態様においては，疾病または状態は，Ｖ６００Ｅ変異体Ｂ−Ｒａｆの阻害剤による治療に適合する癌である。ある態様においては，疾病または状態は，Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異Ｂ−Ｒａｆの阻害剤による治療に適合する癌である。Ｒａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態には，Ｒａｆの阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれ，例えば，Ｒａｆ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が，疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法と組み合わせて投与することを含む。同様に，“Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態，”“Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態”などの用語は，それぞれＡ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ（これらの変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症，経過および／または症状に影響を及ぼすか，および／または，それぞれＡ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。
【００３０】
ある態様においては，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物はＲａｆキナーゼの阻害剤であり，一般的に受け入れられているＲａｆキナーゼ活性アッセイにおいて判定して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。ある態様においては，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物は，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体に対して５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。ある態様においては，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物は，１またはそれ以上の他のＲａｆキナーゼと比較して，１つのＲａｆキナーゼを選択的に阻害する。ある態様においては，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物は，野生型キナーゼと比較してＲａｆキナーゼ変異体の，たとえが野生型Ｂ−Ｒａｆと比較してＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体の効果を選択的に阻害する。
【００３１】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，キナーゼの変異，例えば，限定されないが，癌等の疾病状態に関連する変異の影響を阻害するであろう。例えば，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体は，ある種の癌，例えば黒色種において高い割合で存在し，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物は，この変異体のキナーゼ活性を阻害するであろう。
【００３２】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，１またはそれ以上の他のキナーゼと比較して，１つのキナーゼを選択的に阻害することができ，ここで，好ましくは，阻害は，他のキナーゼ（本明細書に議論されているキナーゼまたは他のキナーゼ）の任意のものに対して選択的である。ある態様においては，化合物は，野生型キナーゼと比較してキナーゼの変異体の効果を，例えば，野生型Ｂ−Ｒａｆと比較してＢ−ＲａｆＶ６００Ｅを選択的に阻害することができる。ある態様においては，化合物は，Ｋｉｔと比較してＦｍｓを選択的に阻害することができる。他のキナーゼと比較して１つのキナーゼを選択的に阻害するとは，一般に認められるキナーゼ活性アッセイにより判定して，１つのキナーゼに対するＩＣ５０が，他のキナーゼのいずれに対するＩＣ５０より少なくとも約２倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または少なくとも約１００倍低いことでありうる。
【００３３】
別の観点においては，治療上有効量の１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物（式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の任意の２またはそれ以上の組み合わせを含む）および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物が提供される。組成物はさらに，異なる複数の薬学的に活性な化合物を含むことができ，これは，複数の式Ｉ，式ＩＩ，および／または式ＩＩＩの化合物を含むことができる。別の観点においては，組成物は，１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を，同じ適応症に対して治療上有効な１またはそれ以上の化合物とともに含むことができる。１つの観点においては，組成物は，１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を，同じ適応症に対して治療上有効な１またはそれ以上の化合物とともに含み，ここで，これらの化合物はその適応症に対して相乗的な効果を有する。１つの観点においては，組成物は，癌の治療に有効な１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物，およびその癌の治療に有効な１またはそれ以上の他の化合物を含み，ここで，これらの化合物はその癌に対して相乗的な効果を有する。
【００３４】
別の観点においては，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００３５】
１つの観点においては，本発明は，被験者に１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を投与することにより，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体により媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。１つの観点においては，本発明は，被験者に１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を疾患を治療するのに適した１またはそれ以上の他の適当な療法との組み合わせで含む有効量の組成物を投与することにより，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体により媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。１つの観点においては，本発明は，式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物１またはそれ以上を，１またはそれ以上の適当な抗癌療法，例えば１またはそれ以上の化学療法剤との組み合わせで含む有効量の組成物を被験者に投与することにより，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体により媒介される癌を治療する方法を提供する。
【００３６】
１つの観点においては，本発明は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物を含む組成物を，癌の治療に有効な１またはそれ以上の他の療法または医療処置と組み合わせて投与することにより癌を治療する方法を提供する。他の療法または医療処置としては，適当な抗癌療法（例えば，薬剤療法，ワクチン療法，遺伝子療法，光療法）または医療処置（例えば，外科手術，放射線治療，温熱療法，骨髄または幹細胞移植）が挙げられる。１つの観点においては，１またはそれ以上の適当な抗癌療法または医療処置は，化学療法剤（例えば，化学療法薬剤），放射線治療（例えば，ｘ線，γ線，または電子，プロトン，中性子，または粒子ビーム），温熱療法（例えば，マイクロ波，超音波，高周波アブレーション），ワクチン療法（例えば，ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン，ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン，ＡＧ−８５８，同種異系ＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳癌ワクチン，樹状細胞ペプチドワクチン），遺伝子療法（例えば，Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター，ＭＤＡ７をコードするアデノベクター，アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α），光療法（例えば，アミノレブリン酸，モテキサフィンルテチウム），外科手術，および骨髄および幹細胞移植による治療から選択される。
【００３７】
好ましい態様においては，本発明は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物を含む組成物を，１またはそれ以上の適当な化学療法剤と組み合わせて投与することにより癌を治療する方法を提供する。１つの観点においては，１またはそれ以上の適当な化学療法剤は，アルキル化剤，例えば，限定されないが，アドゼレシン，アルトレタミン，ビゼレシン，ブスルファン，カルボプラチン，カルボコン，カルムスチン，クロラムブシル，シスプラチン，シクロホスファミド，ダカルバジン，エストラムスチン，ホテムスチン，ヘプスファム，イホスファミド，イムプロスルファン，イソフルベン，ロムスチン，メクロレタミン，メルファラン，オキサリプラチン，ピポスルファン，セムスチン，ストレプトゾシン，テモゾロマイド，チオテパ，およびトレオスルファン；抗生物質，例えば，限定されないが，ブレオマイシン，ダクチノマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，エピルビシン，イダルビシン，メノガリル，マイトマイシン，ミトキサントロン，ネオカルチノスタチン，ペントスタチン，およびプリカマイシン；代謝拮抗物質，例えば，限定されないが，アザシチジン，カペシタビン，クラドリビン，クロファラビン，シタラビン，デシタビン，フロキシウリジン，フルダラビン，５−フルオロウラシル，フトラフール，ゲムシタビン，ヒドロキシウレア，メルカプトプリン，メトトレキサート，ネララビン，ペメトレキセド，ラルチトレキセド，チオグアニン，およびトリメトレキサート；免疫療法，例えば，限定されないが，アレムツズマブ，ベバシツマブ，セツキシマブ，ガリキシマブ，ゲムツズマブ，パニツムマブ，ペルツズマブ，リツキシマブ，トシツモマブ，トラスツズマブ，および９０Ｙイブリツモマブ，チウキセタン；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト，例えば，限定されないが，アナストロゾール，アンドロゲン，ブセレリン，ジエチルスチルベストロール，エクセメスタン，フルタミド，フルベストラント，ゴセレリン，イドキシフェン，レトロゾール，ロイプロリド，マゲストロール，ラロキシフェン，タモキシフェンおよびトレミフェン；タキサン，例えば，限定されないが，ＤＪ−９２７，ドセタキセル，ＴＰＩ２８７，パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセル；レチノイド，例えば，限定されないが，アリトレチノイン，ベキサロテン，フェンレチニド，イソトレチノインおよびトレチノイン；アルカロイド，例えば，限定されないが，エトポシド，ホモハリングトニン，テニポシド，ビンブラスチン，ビンクリスチン，ビンデシンおよびビノレルビン；抗血管新生剤，例えば，限定されないが，ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４，ネオバスタット），ＡＢＴ−５１０，２−メトキシエストラジオール，レナリドマイドおよびサリドマイド。；トポイソメラーゼ阻害剤，例えば，限定されないが，アムサクリン，エドテカリン，エキサテカン，イリノテカン（また活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトセシン）），ルビテカン，トポテカン，および９−アミノカンプトセシン；キナーゼ阻害剤，例えば，限定されないが，エルロチニブ，ゲフェニチブ，フラボピリドール，メシル酸イマチニブ，ラパティニブ，ソラフェニブ，リンゴ酸スニチニブ，ＡＥＥ−７８８，ＡＧ−０１３７３６，ＡＭＧ７０６，ＡＭＮ１０７，ＢＭＳ−３５４８２５，ＢＭＳ−５９９６２６，ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン），およびバタラニブ；標的化シグナル伝達阻害剤，例えば，限定されないが，ボルテゾミブ，ゲルダナマイシンおよびラパマイシン；生物反応修飾物質，例えば，限定されないが，イミキモッド，インターフェロン−α，およびインターロイキン−２；および他の化学療法剤，例えば，限定されないが，３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン），アミノグルテチミド，アスパラギナーゼ，ブリオスタチン−１，シレンギチド，Ｅ７３８９，イクサベピロン，プロカルバジン，スリンダク，テムシロリムス，チピファルニブから選択される。好ましくは，癌を治療する方法は，被験者に有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上を含む組成物を，５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフェニチブ，オキサリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロマイド，ビンブラスチン，ベバシズマブ，セツキシマブまたはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
【００３８】
別の観点においては，本発明は，哺乳動物に，治療上有効量の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの１またはそれ以上の化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，哺乳動物において，疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は単独であっても，組成物の一部であってもよい。別の観点においては，本発明は，哺乳動物に，治療上有効量の１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩ，または式ＩＩＩの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，哺乳動物において，疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は単独であっても，組成物の一部であってもよい。
【００３９】
関連する観点においては，本発明は，本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，ボトル，フラスコ中にパッケージされ，それらはさらに，例えば，箱，封筒，または袋内にパッケージされてもよく；組成物は，米国食品医薬品局か，または類似の規制機関によって，哺乳動物，例えばヒトへの投与について承認されており；組成物は蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態について哺乳動物，例えばヒトへの投与について承認されており；本発明のキットは，使用について書かれた説明書および／または組成物が蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態についてヒト等の哺乳動物への投与に適しているかまたは承認されていることを示す文書を含み；組成物は，単位容量で，または単回の服用型，例えば単回服用のピル，またはカプセルとしてパッケージされている。
【００４０】
１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を用いる疾病または状態の治療または予防に関連する観点においては，疾病または状態は，例えば，限定されないが，神経疾患，例えば，限定されないが，脳血管性虚血，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，痴呆，老年舞踏病，およびハンチントン病；新生物疾病および付随する合併症，例えば，限定されないが，化学療法誘発性低酸素症，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），前立腺腫瘍，マスト細胞腫瘍（例えば，イヌマスト細胞腫瘍），急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，慢性リンパ球性白血病，多発性骨髄腫，黒色腫，肥満細胞症，神経膠腫，神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，肉腫（例えば，神経外胚葉起源の肉腫，平滑筋肉腫），癌腫（例えば，肺，乳，膵臓，結腸，肝細胞，腎臓，女性生殖管，扁平上皮癌，上皮内癌），リンパ腫（例えば，細網肉腫，非ホジキンリンパ腫），ＭＥＮ２症候群，神経線維腫症（例えば，シュワン細胞新形成），脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，甲状腺，肝臓，骨，皮膚，脳，中枢神経系，膵臓，肺（例えば，小細胞肺癌，非小細胞肺癌），乳，結腸，膀胱，前立腺，胃腸管，子宮内膜，ファローピウス管，精巣および卵巣の癌，および他の組織への腫瘍の転移；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，骨痛，癌性頭痛および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害および虚血（例えば，脳血管性虚血，肝臓虚血）；炎症，例えば，限定されないが，加齢性黄斑変性，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，炎症性腸疾患（ＩＢＤ），潰瘍性大腸炎，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症，乾癬，強皮症，慢性甲状腺炎，グレーヴズ病，重症筋無力症，多発性硬化症，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症（例えば，皮膚，組織），血管再狭窄，線維性疾患，過好酸球増加症，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，アトピー性皮膚炎，および肝炎；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ），臓器移植拒絶，および移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，前立腺過形成，慢性腎不全，尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症，および肥大；代謝性疾病，例えば，限定されないが，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満，肝臓脂肪症，インスリン耐性，高血糖症，リポリーシスおよび肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ），喘息，アレルギー，気管支炎，気腫，および肺線維症；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，クルゾン症候群，Ｉ型尖頭合指症，プファイファー症候群，ジャクソン・ヴァイス症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ）および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常；骨構造の疾患，鉱化作用および骨の再形成および再吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，および癌の骨への転移；グレーヴズ病；ヒルシュスプルング病；リンパ浮腫；選択的Ｔ細胞障害（ＳＴＤ）；Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症；糖尿病性網膜症；脱毛症；勃起障害；および結節硬化症である。
【００４１】
１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を用いる疾病または状態の治療または予防に関連する観点においては，本発明は，動物被験者（例えば，ヒト等の哺乳動物，他の霊長類，スポーツ動物，ウシ等の商業的に重要な動物，ウマ等の家畜，またはイヌおよびネコ等のペット）において，Ａ−Ｒａｆ−媒介性，Ｂ−Ｒａｆ−媒介性またはｃ−Ｒａｆ−１−媒介性疾患または状態，例えば，異常なＡ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，および／またはｃ−Ｒａｆ−１活性（例えばキナーゼ活性）により特徴づけられる疾病または状態を治療する方法を提供する。本発明の方法は，Ａ−Ｒａｆ−媒介性，Ｂ−Ｒａｆ−媒介性，および／またはｃ−Ｒａｆ−１−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に，有効量の１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。１つの態様においては，Ａ−Ｒａｆ−媒介性，Ｂ−Ｒａｆ−媒介性，および／またはＣ−Ｒａｆ媒介性疾患は，神経疾患，例えば，限定されないが，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫）神経線維腫症，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経内分泌性腫瘍，例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，および再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，例えば，限定されないが，肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常；および筋肉の再生および変性に関連する疾病，例えば，限定されないが，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）からなる群より選択される。
【００４２】
関連する観点においては，１またはそれ以上の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は，神経疾患，例えば，限定されないが，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫）神経線維腫症，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経内分泌性腫瘍例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，および再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，例えば，限定されないが，肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常；および筋肉の再生および変性に関連する疾病，例えば，限定されないが，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）からなる群より選択されるＡ−Ｒａｆ−媒介性，Ｂ−Ｒａｆ−媒介性またはｃ−Ｒａｆ−１−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において使用することができる。
【００４３】
本明細書に記載される標準的なアッセイにおいて判定して，１０μＭ未満のＩＣ５０のキナーゼ活性を有する式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を用いて，蛋白質キナーゼＡ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆおよび／またはｃ−Ｒａｆ−１，およびこれらの任意の変異に関連する下記に例示される非限定的蛋白質キナーゼ媒介性疾患および状態を治療することができる。
【００４４】
Ａ−Ｒａｆの調節は以下に関連する：神経疾患，例えば，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫），神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛および片頭痛；および筋肉の再生および変性に関連する疾病，例えば，限定されないが，血管再狭窄，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）。
【００４５】
Ｂ−Ｒａｆおよび／またはｃ−Ｒａｆ−１の調節は以下に関連する：神経疾患，例えば，限定されないが，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫）神経線維腫症，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経内分泌性腫瘍例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，および再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，例えば，限定されないが，肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常。
【００４６】
別の観点および態様は下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書において用いる場合，特に示さない限り以下の定義が適用される。
【００４８】
"ハロゲン"とは，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【００４９】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，−ＯＨ基を表す。
【００５０】
"チオール"とは，−ＳＨ基を表す。
【００５１】
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，アルカンから誘導される，１−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含むラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖のアルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"置換低級アルキル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換された低級アルキルを表す。例えば，"フルオロ置換低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，任意に置換されていてもよいアルキルが−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルキルのＲ基の置換は，その成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキル炭素の置換が，置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−に結合しているアルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
【００５２】
“低級アルケニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り），および少なくとも１つの，好ましくは１−３個の，より好ましくは１−２個の，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖中に含まれていても分枝鎖中に含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている低級アルケニルを表す。例えば，“フルオロ置換低級アルケニル”とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルケニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルケニルは１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３フルオロ原子で置換されている。任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルケニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが，別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，成分の置換は，その−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がアルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルケニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）に結合しているアルケニル炭素の置換に，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニル炭素に結合することとなる置換基が含まれないようなものである。“アルケニル炭素”とは，アルケニル基の中の任意の炭素を表し，飽和であっても炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。“アルケン炭素”とは，アルケニル基の中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。
【００５３】
“低級アルキニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１つの，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキニル基の例としては，エチニル，プロピル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている低級アルキニルを表す。例えば，“フルオロ置換低級アルキニル”とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルキニルは１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３フルオロ原子で置換されている。任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルキニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキニルが，別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，成分の置換は，その−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がアルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルキニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）に結合しているアルキニル炭素の置換に，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキニル炭素に結合することとなる置換基が含まれないようなものである。“アルキニル炭素”とは，アルキニル基の中の任意の炭素を表し，飽和であっても炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。“アルキン炭素”とは，アルキニル基の中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。
【００５４】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。"置換シクロアルキル"は，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたシクロアルキルである。
【００５５】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素がオキソ置換されていてもよい化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。"置換ヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである。
【００５６】
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"置換アリール"は，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたアリールである。
【００５７】
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"置換ヘテロアリール"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたヘテロアリールである。
【００５８】
"低級アルコキシ"とは，−ＯＲｚ基を表し，ここでＲｚは低級アルキルである。"置換低級アルコキシ"とは，Ｒｚが任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書（例えば，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の説明，例えば，置換シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明）に記載される１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロ置換低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルコキシの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，アルコキシの酸素は，他の成分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【００５９】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲａａを表し，ここで，Ｒａａは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒａａが任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書（例えば，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の説明，例えば，置換シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明）に記載される１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロ置換低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルキルチオの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキルチオの−Ｓ−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合，アルキルチオのイオウは，他の成分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【００６０】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｂｂを表し，ここで，Ｒｂｂは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｂｂＲｃｃを表し，ここで，ＲｂｂおよびＲｃｃは，独立して，低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｄｄＲｅｅを表し，ここで，ＲｄｄおよびＲｅｅは，窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。５−７員のヘテロシクロアルキルの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基である場合には，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずることが理解されるが，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮに結合している炭素原子には結合しない。
【００６１】
本明細書において用いる場合，"組成物"との用語は，意図される動物被験者に治療目的で投与するのに適した，少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む製剤を表す。
【００６２】
"薬学的に許容しうる"との用語は，示される物質が，合理的に慎重な医師が治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。例えば，そのような物質は例えば注射剤用には本質的に無菌であることが一般に要求される。
【００６３】
本発明の文脈においては，"治療上有効量"または"有効量"との用語は，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，緩和，または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効な物質または物質の量を示す。
【００６４】
本発明の文脈においては，“相乗的に有効”または“相乗的効果”との用語は，２種類またはそれ以上の治療上有効な化合物が組み合わせて用いられるときに，それぞれの化合物がそれ自体で用いられた場合の効果に基づいて期待される相加効果より高い改良された治療効果を与えることを示す。
【００６５】
本明細書において用いる場合，“リガンド”および“調節剤”との用語は，標的生物分子，例えば，キナーゼ等の酵素の活性を変化（すなわち増加または減少）させる化合物を表すために同等に用いられる。一般に，リガンドまたは調節剤は小分子であり，ここで，小分子とは，分子量が１５００ダルトン以下，好ましくは１０００ダルトン以下，８００ダルトン以下，または６００ダルトン以下の化合物を表す。すなわち，“改良されたリガンド”とは，参照化合物より優れた薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するものであり，ここで，“優れた”とは，特定の生物学的システムまたは治療用途について関連する技術分野の当業者が定義することができる。
【００６６】
標的に結合する化合物の文脈において，“より高い親和性”および"選択的"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件下の同じ化合物より強く，すなわちより低い解離定数で結合することを示す。ある態様においては，より高い親和性は，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高い親和性である。
【００６７】
本明細書において本発明の化合物に関連して用いる場合，“合成する”との用語および同様の用語は，１またはそれ以上の前駆体物質から化学合成することを意味する。
【００６８】
“アッセイする”とは，実験条件を構築し，その実験条件の特定の結果についてのデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。化合物またはリガンドは，特定の標的分子（単数または複数）に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
【００６９】
本明細書において用いる場合，“調節”または“調節する”との用語は，生物学的活性，特に蛋白質キナーゼ等の特定の生物分子に関連する生物学的活性を変化させる効果を表す。例えば，特定の生物分子のアゴニストまたはアンタゴニストは，酵素などの生物分子の活性を増加（例えば，アゴニスト，アクチベータ），または減少（例えば，アンタゴニスト，阻害剤）させることにより，その生物分子，例えば酵素の活性を調節する。このような活性は，典型的には，例えば酵素の阻害剤またはアクチベータに対する化合物の，それぞれ阻害濃度（ＩＣ５０）または効果濃度（ＥＣ５０）として表される。
【００７０】
本発明は，蛋白質キナーゼの調節剤である式Ｉおよび全ての準一般式の化合物，式ＩＩおよび全ての準一般式の化合物および式ＩＩＩおよび全ての準一般の化合物に関し，例えば，限定されないが，化合物は，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，およびこれらの任意の変異体からなる群より選択される少なくとも１つのキナーゼの調節剤であり，ならびにこのような化合物を疾病または状態の治療において使用することに関する。
【００７１】
キナーゼ標的および本発明の適応症
蛋白質キナーゼは，生化学的シグナルを様々な生物学的経路に伝播する上で鍵となる役割を果たす。５００種を超えるキナーゼが記述されており，特定のキナーゼは広範な疾病または状態（すなわち適応症），例えば，限定されないが，癌，心臓血管疾患，炎症性疾患，神経学的疾患，および他の疾病に関与することが示唆されている。このように，キナーゼは小分子による治療介入のための重要な制御ポイントである。本発明により企図される特定の標的蛋白質キナーゼについて以下に説明する。
【００７２】
Ａ−Ｒａｆ：標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち，ｖ−ｒａｆネズミ肉腫３６１１ウイルスオンコジンホモログ１）は，６７．６ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼであり，染色体Ｘｐ１１．４−ｐ１１．２（記号：ＡＲＡＦ）にコードされる。成熟蛋白質は，ＲＢＤ（すなわちＲａｓ結合ドメイン）およびホルボルエステル／ＤＡＧ型ジンクフィンガードメインを含み，細胞膜から核への有糸分裂シグナルの伝達に関与する。Ａ−Ｒａｆの阻害剤は，神経疾患，例えば，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫），神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛および片頭痛；および筋肉の再生および変性に関連する疾病，例えば，限定されないが，血管再狭窄，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）の治療に有用でありうる。
【００７３】
Ｂ−Ｒａｆ：標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち，ｖ−ｒａｆネズミ肉腫ウイルスオンコジンホモログＢ１）は，染色体７ｑ３４によりコードされる８４．４ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＢＲＡＦ）。成熟蛋白質は，ＲＢＤ（すなわち，Ｒａｓ結合ドメイン），Ｃ１（すなわち，蛋白質キナーゼＣ保存領域１）およびＳＴＫ（すなわち，セリン／トレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【００７４】
標的キナーゼＢ−Ｒａｆは，細胞膜から核への有糸分裂シグナルの伝達に関与しており，海馬ニューロンのシナプス後応答において役割を果たすことができる。ＲＡＦファミリーの遺伝子はＲａｓにより制御されて成長シグナルに対する細胞応答を媒介するキナーゼをコードする。実際，Ｂ−Ｒａｆキナーゼは，ＲＡＳ−＞Ｒａｆ−＞ＭＥＫ−＞ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼシグナリング経路の鍵となる成分であり，細胞成長，分裂および増殖の制御において基本的な役割を果たし，構成的に活性化されると，腫瘍発生を引き起こす。Ｒａｆキナーゼのいくつかのアイソフォームのうち，Ｂ−タイプないしＢ−Ｒａｆは，下流のＭＡＰキナーゼシグナリングの最も強いアクチベータである。
【００７５】
ＢＲＡＦ遺伝子は種々のヒト腫瘍，特に悪性黒色腫および結腸癌腫においてしばしば変異している。最も一般的に報告されている変異は，ヌクレオチド１７９６のミスセンスのチミン（Ｔ）からアデニン（Ａ）への変化であり（Ｔ１７９６Ａ；Ｂ−Ｒａｆ蛋白質におけるアミノ酸変化はＶａｌ＜６００＞からＧｌｕ＜６００＞），悪性黒色腫腫瘍の８０％に認められる。機能分析によって，この変化はＲＡＳ活性化に非依存性で，Ｂ−Ｒａｆを優性のトランスフォーミング蛋白質に変換することにより，Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす，検出される唯一の変異であることが明らかになった。先例によれば，ヒト腫瘍は触媒ドメイン中の“門番”としての特定のアミノ酸を変異されることにより，キナーゼ阻害剤に対して耐性を獲得する（Ｂａｌａｋ，ｅｔ．ａｌ．，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６，１２：６４９４−５０１）。したがって，ＢＲＡＦ中のＴｈｒ−５２９のＩｌｅへの変異は，ＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性のメカニズムであると予測され，これはコドン５２９のＡＣＣからＡＴＣへの変化と想定することができる。
【００７６】
Ｎｉｉｈｏｒｉらは，心顔面皮膚（ＣＦＣ）症候群をもつ４３名のうち，３名で２つのヘテロ接合体ＫＲＡＳ変異を，１６名で８つのＢＲＡＦ変異を同定したことを報告しており，このことは，ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ経路の脱制御が３つの関連する疾患に共通する分子的基礎であることを示唆する（Ｎｉｉｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００６，３８（３）：２９４−６）。
【００７７】
ｃ−Ｒａｆ−１：標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（すなわち，ｖ−ｒａｆネズミ肉腫ウイルスオンコジンホモログ１）は，染色体３ｐ２５によりコードされる７３．０ｋＤａのＳＴＫである（記号：ＲＡＦ１）。ｃ−Ｒａｆ−１は，アポトーシス細胞死のレギュレーターであるＢＣＬ２（すなわち，オンコジンＢ細胞白血病２）によりミトコンドリアにターゲティングされることができる。活性なｃ−Ｒａｆ−１は，ＢＣＬ２媒介性のアポトーシスに対する耐性を増強させ，ｃ−Ｒａｆ−１はＢＡＤ（すなわち，ＢＣＬ２結合蛋白質）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は，癌腫，例えば，結腸直腸，卵巣，肺および腎臓細胞癌腫における関与が示唆されている。Ｃ−Ｒａｆ−１はまた，腫瘍血管新生の重要なメディエータとして示唆されている（Ｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，２４０４）。Ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤はまた，急性骨髄性白血病および脊髄形成異常症候群の治療に有用であるかもしれない（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００２，８（２５）：２２４３−８）。Ｒａｆ−１のアクティベータは，神経内分泌腫瘍，例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫の治療に有用であるかもしれない（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１７（２）：１３９−４２）。
【００７８】
Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆ−１阻害剤は，神経疾患，例えば，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫）神経線維腫症，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経内分泌性腫瘍，例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，敗血症；肺疾病，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常の治療に有用でありうる。
【００７９】
キナーゼ活性アッセイ
活性な調節剤をアッセイするために，および／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性を判定するために，多くの異なるキナーゼ活性のアッセイを用いることができる。以下の実施例に記載されるアッセイに加えて，当業者は，利用可能な他のアッセイを知っており，かつ，特定の用途に対してアッセイを改変することができる。例えば，キナーゼに関する非常に多くの論文が，使用可能なアッセイを記述している。
【００８０】
さらに別のアッセイは結合の測定を利用することができる。例えば，この種のアッセイは，蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットで，或いは，アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ）フォーマットを用いて，ストレプトアビジンまたはリン特異抗体へ結合された，ドナーおよびアクセプター試薬を変えることにより，フォーマットすることが可能である。
【００８１】
有機合成技術
当該技術分野には，潜在的な調節剤の構築を容易にする広範な範囲の有機合成法が存在する。これらの有機合成法の多くは，当業者が用いる標準的な参考書に詳細に記載されている。そのような参考書の一例は，Ｍａｒｃｈ，１９９４，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌである。すなわち，キナーゼ機能の潜在的調節剤を合成するのに有用な手法は，有機化学合成の当業者には容易に利用可能である。
【００８２】
さらに別の形の化合物または誘導体
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物の両方を参照して記載される。さらに，本発明の化合物は，多くの異なる形または誘導体の形で存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。別の形または誘導体，例えば，（ａ）異性体，プロドラッグ，および活性な代謝産物，（ｂ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和物形，（ｃ）プロドラッグおよび代謝産物，（ｄ）薬学的に許容しうる塩，および（ｅ）多型は，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照）（その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８３】
投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えばイヌおよびネコ等の哺乳動物を表す。可能な方法および投与の経路の説明は，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照）（その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【実施例】
【００８４】
本発明を例示する多数の実施例を以下に記載する。ほとんどの場合，代替手法を用いることもできる。実施例は例示を意図したものであり，本発明の範囲を限定ないし制限するものではない。そうではないと特に示さないかぎり，実施例の項において化合物番号に"Ｐ−"が付いたもの（例えば"Ｐ−０００１"）ではない場合，化合物の命名および／または列挙は，本明細書の別の項において用いられる命名および／または列挙とは関連していない。同様に，実施例中の構造および置換基の命名および列挙は，特に明示しないかぎり，本明細書の上述の項における構造および置換基の命名および列挙とは独立したものである。
【００８５】
下記の実施例においては，用いられるかまたは示唆される溶媒および試薬は限定的ではなく，当業者に知られる溶媒および試薬で適宜置き換えることができることが理解される。反応生成物は，当該技術分野において知られる手段，例えば，適当な溶媒による抽出，適当な溶媒からの沈殿，適当な溶媒系を用いるクロマトグラフィー，例えば，シリカゲルカラムクロマトグラフィー，ＨＰＬＣ，調製的ＴＬＣ等により単離することができる。本発明の化合物を合成する例示的方法は，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照）（その開示は参照として本明細書に組み込まれる）に見いだすことができる。実施例に記載される１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンコア化合物は，実施例において７−アザインドールとも称される。
【００８６】
実施例１．式Ｘの化合物の合成
【化７】
2010514687.tif 000008
工程１−式ＸｃおよびＸｄの化合物の製造
式Ｘａの化合物（Ｒ１は発明の概要の式Ｉで定義したとおりである）および式Ｘｂの化合物（Ｙは式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物と同じであり，例えば，Ｙは：
【化８】
2010514687.tif 000009
であり，ここで，Ｒ２およびＲ３は，発明の概要の式Ｉで定義したとおりであり，Ｒ６は発明の概要の式ＩＩＩで定義したとおりであり，ここで，
【化９】
2010514687.tif 000010
はカルボニル炭素への結合点を示す）
に，適当な溶媒（例えばメタノール）を加え，次に適当な塩基（例えば，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド）を加える。反応液を典型的には室温で一晩撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出，洗浄および濾過）により単離して，式Ｘｃの化合物を含む混合物を取得し，これは所望ならばシリカゲルクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００８７】
工程２−式Ｘの化合物の製造
適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中の式Ｘｃの化合物に，酸化剤（例えば，デスマーチンペルヨージナン，ＴＥＭＰＯ，ＤＤＱ）を加える。典型的には，反応液を室温で２０分間撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により単離して，式Ｘの化合物を得る。
【００８８】
実施例２．：式Ｘの化合物の合成
【化１０】
2010514687.tif 000011
工程−１−式Ｘの化合物の合成
式Ｘの化合物は，式Ｘａの化合物（実施例１を参照）を式Ｘｄの化合物（Ｙは実施例１で定義したとおりである），例えば，塩化ベンゾイルと，ルイス酸（例えば，三塩化アルミニウム）の存在下で，不活性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で不活性雰囲気（例えば，アルゴン）下で，室温でまたは還流温度まで加熱して１−１８時間反応させることにより合成する。所望の化合物Ｘは，抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【００８９】
実施例３．：式Ｘの化合物の合成
【化１１】
2010514687.tif 000012
工程−１−Ｘｅの化合物の合成
式Ｘｅの化合物は，式Ｘａの化合物（実施例１を参照）を，ヘキサメチルテトラミンおよび酢酸と，水中で２時間加熱還流して反応させることにより合成することができる。冷却した後，所望の化合物が沈殿し，これを濾過により回収することができる。
【００９０】
工程−２−式Ｘｆの化合物の合成
Ｐは窒素保護基である式Ｘｆの化合物は，化合物Ｘｅを，官能基を導入する適当な試薬（例えば，塩化トリイソプロピルシリル）および塩基（例えば，水素化ナトリウム）と，溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，典型的には室温で８−１２時間反応させることにより合成する。所望の化合物は慣用の方法（例えば，抽出）により単離する。
【００９１】
工程−３−式Ｘｈの化合物の合成
式Ｘｈの化合物は，溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中の式Ｘｆの化合物を，有機リチウム試薬（例えば，フェニルリチウム）と，溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，不活性雰囲気下で，−７８℃に冷却して反応させることにより合成する。適当な有機リチウム試薬は，式Ｘｇの化合物（式中，Ｙ１は
【化１２】
2010514687.tif 000013
または−Ｒ６（ここで，
【化１３】
2010514687.tif 000014
はスルホンへの結合点を示す），Ｒ２，Ｒ３およびＲ６は実施例１において定義したとおりである）
を，有機リチウム試薬（例えば，ブチルリチウム）と，溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，不活性雰囲気下で−７８℃に冷却して反応させることにより製造してもよい。典型的には，反応液を室温まで暖め，３０分間撹拌する。所望の化合物は慣用の方法（例えば，抽出）により単離する。
【００９２】
工程−４−式Ｘの化合物の中間体の合成
式Ｘの化合物の中間体は，式Ｘｈの化合物を適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で適当な試薬と反応させて，保護基Ｐ（例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を除去することにより合成する。最終生成物は標準的な方法（例えば抽出）により単離する。
【００９３】
工程−５−式Ｘの化合物の合成
式Ｘの化合物は，工程４からの中間体を，酸化剤（例えば，デスマーチンペルヨージナン，ＴＥＭＰＯ）と，非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で，典型的には室温で２０分間反応させることにより合成する。所望の化合物は慣用の方法（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離する。
【００９４】
実施例４：５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の合成
５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２は，スキーム７に記載されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から１工程で合成した。
スキーム７
【化１４】
2010514687.tif 000015
【００９５】
工程１−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２）の製造：
水（１３．０ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１，１．００ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）に，ピリジン−３−ボロン酸（２１，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１．７９ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（２２，８２０ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９６．１
【００９６】
さらに別の化合物は，スキーム７のプロトコルにしたがって，ピリジン−３−ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるか，または５−ブロモ−７−アザインドールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用い，適当なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることにより（すなわち，アザインドール上のボロン酸エステルと，アザインドールの５位にカップリングさせるべき基のハロゲン化物とのカップリング）製造した。この方法により，以下の化合物を製造した：
５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４），
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５），および
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９）。
【００９７】
下記の表は，出発物質（カラム１）の５−ブロモ−７−アザインドールまたは５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，およびアザインドールの５位のカップリングさせるべき適当な試薬（カラム２），および得られる化合物（カラム３）を示し，質量の実測値をカラム４に示す。
【表１】
2010514687.tif 000016
【００９８】
実施例５：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４６の合成
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４６は，スキーム１２に示されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から１工程で合成した。
スキーム１２
【化１５】
2010514687.tif 000017
【００９９】
工程１−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６）の製造：
水（１５．８ｍＬ）中１．００Ｍ炭酸カリウムおよびテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１，１．０４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）に，１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５，１．６５ｇ，７．９２ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．３０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（４６，６７０ｍｇ，６４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９９．４
【０１００】
実施例６：プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド５１の製造
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド５１は，スキーム１３に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４７から４工程で合成した。
スキーム１３
【化１６】
2010514687.tif 000018
【０１０１】
工程１−プロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４８）の製造：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４７，４．０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）に，ピリジン（３．３７ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ），塩化プロパン−２−スルホニル（６．００ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を４５℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中３％メタノールで精製して，白色固体（４８，８．０ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２３４．０
【０１０２】
工程２−プロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（４９）の製造：
ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（４８，２．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，６．５３ｍＬ，１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０分間撹拌した後，さらにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，６．８４ｍＬ，１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール５％），化合物（４９，１．４ｇ，５３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６３．４
【０１０３】
工程３−プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５０）の製造：
メタノール（１５ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（４９，２２０．０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２，１５０．０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，実施例４に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（５３７．０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中５％メタノールで溶出して，化合物（５０，１６０ｍｇ，４５．３％）を得た。この工程において，少量の化合物プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミドも形成され，単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．１
【０１０４】
工程４−プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（５１）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（５０，４０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（４８．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウム溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（５１，１３．４ｍｇ，３３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．１
【０１０５】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００１８
【化１７】
2010514687.tif 000019
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化４−イソプロピル−フェニルスルホニルを用い，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１９を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３０
【０１０６】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００１９
【化１８】
2010514687.tif 000020
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化４−イソプロピル−フェニルスルホニルを用い，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４を用いて製造した（実施例４を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３６
【０１０７】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００２２
【化１９】
2010514687.tif 000021
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化４−イソプロピル−フェニルスルホニルを用い，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４６を用いて製造した（実施例５を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３６
【０１０８】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００２５
【化２０】
2010514687.tif 000022
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化４−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルを用い，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４を用いて製造した（実施例４を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５６２
【０１０９】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００２６
【化２１】
2010514687.tif 000023
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において，塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化プロパンスルホニルを用い，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３５を用いて製造した（実施例４を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３６．２
【０１１０】
Ｎ−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド  Ｐ−００２７
【化２２】
2010514687.tif 000024
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において，塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化プロパンスルホニルを用い，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２の代わりに５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９）を用いて製造した（実施例４を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５５０．１
【０１１１】
実施例７：Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド５８の合成
化合物Ｐ−１８４１は，スキーム１４に示されるようにして，２，４−ジフルオロアニリン４７から６工程で合成した。
スキーム１４
【化２３】
2010514687.tif 000025
【０１１２】
工程１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５２）の製造：
１００ｍＬのジクロロメタン中の２，４−ジフルオロアニリン（４７，７．０ｍＬ，０．０７０ｍｏｌ）に，ピリジン（１１ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）およびベンジルクロロギ酸（１１．９ｍＬ，０．０８３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し，残渣を酢酸エチルとＫＨＳＯ４溶液とに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４），濃縮し，ヘキサンから結晶化して，化合物５２（１５．６ｇ，８５％）を得た。
【０１１３】
工程２−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５３）の製造：
丸底フラスコに，テトラヒドロフラン（１４８ｍＬ，１．８２ｍｏｌ）中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５２，３．８３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，１９．１ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加え，次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１２ｍＬ，１４．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め，一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，エーテルから結晶化して，化合物５３（３．０ｇ，７１％）を得た。
【０１１４】
工程３−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５４）の製造：
丸底フラスコに，メタノール（５．００ｍＬ，０．１２３ｍｏｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６，０．５２４ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を入れた。水酸化カリウム（０．８００ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５３，１．０２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，酢酸エチルから結晶化して，化合物５４（７１０ｍｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４４
【０１１５】
工程４−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５５）の製造：
丸底フラスコに，テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ，０．０６１６ｍｏｌ）中の｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５４，１．０１ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を入れた。デスマーチンペルヨージナン（１．２０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，化合物５５（９１４ｍｇ，９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２
【０１１６】
工程５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５６）の製造：
［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５５，８００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を１０ＭＮａＯＨ（１５．００ｍＬ）に加え，一晩加熱還流した。反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し，酢酸エチルで抽出して，化合物５６（４５０ｍｇ，８１％）を得た。
【０１１７】
工程６−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５８）の製造：
電子レンジ反応容器中で，（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５６，５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ），塩化３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（５７，１０３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），ピリジン（０．５ｍＬ，６．１８２０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ，）を混合した。反応液をＣＥＭ電子レンジで３００Ｗで１３０℃で１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を回収し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濾過し，濃縮した。化合物（５８）は，カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル７０：３０）を用いて単離して，３６ｍｇ（４６％）の化合物を得た。ＭＳ＝４８２．０
【０１１８】
さらに別の化合物は，スキーム１４のプロトコルにしたがって，任意に，工程３において５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６の代わりに適当なアザインドールを用い，および／または工程６において塩化３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル５７の代わりに適当な塩化スルホニルを用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００１），
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００２），
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００３），
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（Ｐ−０００４），
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００５），
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００６），
４−ブトキシ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００７），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００８），
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０００９），
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１０），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１１），
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３），
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１４），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１５），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００１６），
５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１７），
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２０），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２１），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２３），
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００２４），
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２８），
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２９），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００３０），
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００３１），
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−００３２），および
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３６）。
【０１１９】
下記の表は，工程３で用いたアザインドール（カラム２）および工程６で用いた塩化スルホニル（カラム３），および得られた標的化合物（カラム４）を示す。化合物番号はカラム１に，質量の実測値はカラム５に示される。
【表２】
2010514687.tif 000026
【０１２０】
【表３】
2010514687.tif 000027
【０１２１】
【表４】
2010514687.tif 000028
【０１２２】
【表５】
2010514687.tif 000029
【０１２３】
実施例８：３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド  Ｐ−００３５の合成
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド  Ｐ−００３５は，スキーム１５．に示されるようにして，（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル  Ｐ−００３２から３工程で合成した。
スキーム１５
【化２４】
2010514687.tif 000030
【０１２４】
工程１−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−００３３）の製造：
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−００３２，２２９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，実施例７に記載されるようにして製造）に，メタノール（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で５分間脱気した後，Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃおよび揮発性物質を除去した後，残渣をクイックシリカプラグで精製し，酢酸エチルで溶出した。溶媒を除去して，灰白色固体（Ｐ−００３３，２２２ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６８．３
【０１２５】
工程２−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３４）の製造：
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−００３３，２１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に，１Ｎ水酸化リチウム溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した後，６ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約１−２とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮して，灰白色固体（Ｐ−００３４，２０２ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５４．０
【０１２６】
工程３−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド（Ｐ−００３５）の製造：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３４，４２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）に，テトラヒドロフラン中のエチルアミンの２．０Ｍ溶液（１１０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後，酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物は，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により単離し，凍結乾燥により溶出溶媒を除去して，白色のふわふわした固体（Ｐ−００３５，１３ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８１．０
【０１２７】
実施例９：キナーゼ活性アッセイ
Ｂ−Ｒａｆ，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉまたはｃ−Ｒａｆ−１の活性のアッセイは当該技術分野において知られており，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照，この開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２８】
米国特許出願１１／４７３，３４７に記載される方法の少なくとも１つにより，または類似の方法によりスクリーニングされ，用いた試験条件下で１０μＭ未満のＩＣ５０を有する代表的化合物を表１ａ（Ｂ−Ｒａｆ），１ｂ（Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ），１ｃ（Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ），および１ｄ（ｃ−Ｒａｆ−１）に示す。
【０１２９】
【表６】
2010514687.tif 000031
【０１３０】
【表７】
2010514687.tif 000032
【０１３１】
【表８】
2010514687.tif 000033
【０１３２】
【表９】
2010514687.tif 000034
【０１３３】
実施例１０：４つのヒト癌細胞株における標準治療化学療法剤との組み合わせでの化合物の有効性
本発明の化合物，例えば，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を，標準的化学療法剤，例えば，５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミド，またはビンブラスチンと組み合わせて，ヒト腫瘍細胞を殺す有効性について調べることができる。ヒト腫瘍細胞株，例えば，Ａ−３７５（悪性黒色腫），ＳＫ−ＭＥＬ−２（悪性黒色腫，皮膚転移），ＣＯＬＯ２０５（結腸直腸腺癌，腹水転移）またはＳＷ−６２０（結腸直腸腺癌，リンパ節転移）を式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物単独で，または上述の化学療法剤の１つとの組み合わせで処理することができる。
【０１３４】
腫瘍細胞は，湿潤雰囲気（５％ＣＯ２，９５％空気）下で３７℃で単層に成長させた。細胞は適切な培地，例えば，２ｍＭＬ−グルタミンを含み１０％ウシ胎児血清（ＲｅｆＤＥ１４−８０１Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＲｅｆＢＥ１２−７０２Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で成長させた。実験に用いるために，カルシウムまたはマグネシウムを含まないハンクス培地（ＲｅｆＢＥ１０−５４３Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ）に希釈したトリプシン−ベルセン（Ｒｅｆ０２−００７Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）で５分間処理することにより腫瘍細胞を培養フラスコからはがした。培養液を加えることによりトリプシン処理を中和した。細胞は血球計算盤で計数し，生存率は０．２５％トリパンブルー排除により評価した。
【０１３５】
細胞株は，Ｍｙｃｏｔｅｃｔアッセイキット（Ｒｅｆ  １５６７２−０１７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて，製造元の指針にしたがってマイコプラズマ汚染について調べた。マイコプラズマ試験は，細胞株の培養上清からアッセイして，陰性対照および陽性対照と比較した。
【０１３６】
腫瘍細胞（１０，０００／ウエル）を９６ウエル平底マイクロタイタープレート（Ｒｅｆ０５５２６０，Ｎｕｎｃ，Ｄｕｔｓｃｈｅｒ，Ｂｒｕｍａｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）に播種し，３７℃で２４時間インキュベーションした後，１０％ＦＢＳを補充した１００μｌの薬剤非含有培地で処理した。各細胞株について用いるべき各化合物のＩＣ５０を評価するためには，腫瘍細胞を，１０％ＦＢＳを補充し，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物，または５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミドまたはビンブラスチンのいずれか１つを含む最終容量２００μｌのＲＰＭＩ１６４０中でインキュベーションした。化合物は，適当な濃度範囲で，例えば，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物，５−フルオロウラシル，ダカルバジンまたはゲフィチニブについては１０−８〜１０−３Ｍで，カルボプラチン，オキザリプラチン，またはテモゾロミドについては１０−９〜１０−４Ｍで，パクリタキセルまたはＳＮ−３８については１０−１１〜１０−６Ｍで，ビンブラスチンについては１０−１５〜１０−１０Ｍで試験した。式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物をＤＭＳＯに溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。５−フルオロウラシル（５０ｍｇ／ｍｌ，Ｄａｋｏｔａ  Ｐｈａｒｍ，Ｌｅ  Ｐｌｅｓｓｉｓ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ），カルボプラチン（１０ｍｇ／ｍｌ，Ａｇｕｅｔｔａｎｔ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）およびパクリタキセル（６ｍｇ／ｍｌ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＳｐＡ，Ｒｕｅｉｌ  Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）は培養液で所望の濃度に希釈した。ダカルバジン（Ｓｉｇｍａ，Ｓａｉｎｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）およびビンブラスチン（Ｌｉｌｌｙ  Ｆｒａｎｃｅ  Ｓ．Ａ．，Ｓａｉｎｔ  Ｃｌｏｕｄ，Ｆｒａｎｃｅ）はＮａＣｌ０．９％に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。ゲフィチニブはＲＰＭＩ１６４０とＤＭＳＯの混合溶液に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した（最大最終ＤＭＳＯ濃度０．１％ｖ／ｖ）。ＳＮ−３８（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）はＤＭＳＯに溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した（最大最終ＤＭＳＯ濃度０．１％ｖ／ｖ）。テモゾロミド（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）は注射用水に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。細胞を試験物質の存在下で，３７℃で５％ＣＯ２で９６時間インキュベーションした。処理の終わりに，ＭＴＴアッセイにより細胞障害活性を測定した。
【０１３７】
ＭＴＴアッセイのためには，細胞処理の最後に，０．２２μｍ濾過済みテトラゾリウム試薬（ＭＴＴ，ＲｅｆＭ２１２８，Ｓｉｇｍａ）のリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ，ＲｅｆＢＥ１７−５１７Ｑ，Ｃａｍｂｒｅｘ）中５ｍｇ／ｍｌ溶液を各ウエルに２０μｌ加えた。培養プレートを３７℃で２時間インキュベーションした。得られた上清を除去し，各ウエルに２００μｌのＤＭＳＯに溶解したホルマザン結晶を加えた。ＶＩＣＴＯＲ３（登録商標）１４２０マルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて各ウエルの吸光度（ＯＤ）を５７０ｎｍで測定した。
【０１３８】
それぞれの細胞株に対する各化合物のＩＣ５０は，各サンプルのＯＤ測定値から決定した。細胞増殖の用量応答阻害は下記のように表される。
ＩＣ＝（薬剤に暴露した細胞のＯＤ細胞／薬剤なしのウエルのＯＤ）ｘ１００
各濃度について複数回の測定の平均を薬剤濃度に対してプロットした。用量応答曲線は，ＸＬＦｉｔ３（ＩＤＢＳ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いてプロットした。ＩＣ５０（細胞増殖の５０％阻害を与える薬剤濃度）の測定値は，半対数曲線からＸＬＦｉｔ３を用いて計算した。各細胞株において各化合物について決定されたＩＣ５０値を用いて，式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の濃度および組み合わせで用いるべき標準的化学療法剤の濃度を求めた。
【０１３９】
ＩＣ５０の結果に基づいて，細胞を５種の濃度の式Ｉ，式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物と，５種の濃度の５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミド，またはビンブラスチンの１つとの組み合わせで処理した。化合物および細胞は上述したＩＣ５０の判定ごとに処理し，ＭＴＴアッセイによりアッセイした。
【０１４０】
結果を評価して，組み合わせが相乗的であるかまたは拮抗的であるかを判定した。化合物の相互作用は，複数薬剤有効分析により計算し，ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５）に記載される方法論にしたがう半等式原理によって行った。
【０１４１】
組み合わせ指数（ＣＩ）は，効力（ＤｍまたはＩＣ５０）と用量効果曲線の形状（ｍ値）との両方を考慮したＣｈｏｕらの式（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５；Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，２：３７１−９；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，６１−１０２）により計算することができる。２つの化合物のＣＩの一般等式は次のとおりである：
【数１】
2010514687.tif 000035
式中，分母の（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は，ｘ％の阻害を示す化合物１および化合物２単独の用量（または濃度）であり，分子の（Ｄ）１および（Ｄ）２はｘ％を阻害する（同じ効力の）両方の化合物（１および２）の組み合わせの用量である。ＣＩ＜１，＝１，および＞１は，それぞれ相乗的効果，相加的効果および拮抗作用を示す。
【０１４２】
（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は，Ｃｈｏｕらの半有効等式（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９４，８６：１５１７−２４）から計算することができる：
【数２】
2010514687.tif 000036
式中，Ｄｍは半有効プロットのｘ切片の逆対数から得られる半有効用量であり（ｘ＝ｌｏｇ（Ｄ）対ｙ＝ｌｏｇ｛ｆａ／（１−ｆａ）｝，またはＤｍ＝１０−（ｙ−ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）／ｍ），ｍは半有効プロットの傾きであり，ｆａは処理により影響を受けた細胞の割合である。各ＣＩは，各薬剤比濃度における平均影響割合からＣａｌｃｕＳｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ，ＵＫ）により計算することができる。
【０１４３】
本発明により企図されるある種の方法の追加の例は，以下の出願に見いだすことができる：米国特許公開２００６／０５８３３９，出願番号１１／１５４，２８７；米国特許公開２００６／０５８３４０，出願番号１１／１５４，９８８；米国特許仮出願６０／６８２，０７６，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０５８，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０６３，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０５１，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０４２，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６９２，７５０，２００５年６月２２日出願；および米国特許仮出願６０／６９２，９６０，２００５年６月２２日出願；米国特許仮出願６０／７３１，５２８，２００５年１０月２８日出願，米国特許出願１１／４３５，３８１，２００６年５月１６日出願および米国特許出願１１／４７３，３４７，２００６年６月２１日出願（これらのそれぞれは，すべての目的のために，すべての明細書，図面および表を含めその全体が本明細書に参照により組み込まれる）。
【０１４４】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
【０１４５】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０１４６】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，ＲｅｔおよびＲｅｔ代替蛋白質の結晶化または共結晶化条件を変更することができ，および／または種々のキナーゼドメイン配列を用いることができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０１４７】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。すなわち，これらの用語の１つを用いる本発明のある態様について，本発明にはまた，これらの用語の１つが別の用語で置き換えられている別の態様も含まれる。それぞれの態様において，用語はその確立された意味を有する。すなわち，例えば，１つの態様は一連の工程を含む方法を包含してもよく，別の態様は本質的に同じ工程からなる方法を包含し，第３の態様は同じ工程からなる方法を包含する。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０１４８】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０１４９】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０１５０】
すなわち，追加の態様は本発明の範囲内であり，特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2010514687.tif 000043
2010514687.tif 000044