(57)【要約】  本発明は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む固体剤形に関し；ここで、前記内側コーティングは部分的に中和されたアニオン性ポリマー物質、および２〜１６個の炭素原子を有する少なくとも１つのカルボン酸、その塩または前記酸とその塩との混合物を含み；前記外側コーティングは、内側コーティングの物質ほど中和されてないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む固体剤形であって；
前記内側コーティングが部分的に中和されたアニオン性ポリマー物質、および２〜１６個の炭素原子を有する少なくとも１つのカルボン酸、その塩または前記酸とその塩との混合物を含み；
前記外側コーティングが、内部コーティングほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む、固体剤形。
【請求項２】
内側コーティングと外側コーティングとの間の中和における差が、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、最も好ましくは少なくとも２０パーセントである、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも１０パーセントであり、好ましくは最高でも６パーセントであり、さらに好適には最高でも４パーセントであり、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である、請求項１または２に記載の固体剤形。
【請求項４】
内側コーティング中および外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマーが、それぞれ互いに独立して、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項５】
内側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーから製造され、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和され；
そして外側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーから製造される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６】
塩が、アルカリ金属塩、好適にはナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または可溶性金属塩である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７】
カルボン酸が２〜１６個の炭素原子を有し、１、２または３個のカルボキシル基を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項８】
カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項９】
カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１０】
内側および外側コーティングそれぞれが、２〜１０ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む、請求項１から９までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１１】
内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項１２】
胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するための方法であって、次の工程：
ａ）薬学的に活性な成分を含むコアをポリマー物質でコーティングする工程；
ｂ）ａ）のコーティングの上面上にアニオン性ポリマー物質をコーティングして、外側腸溶コーティングを形成する工程を含み；
したがって、前記固体剤形が、薬学的に活性な成分を含むコアと、前記外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み；
水溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のｐＨが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いｐＨを有するか；または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度が外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高い、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するための方法において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の８０パーセント以内で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成することを特徴とする方法。
【請求項１３】
アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、最も好適には少なくとも２０パーセントである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
外側コーティングのアニオン性基の中和度が最高で１０パーセント、好ましくは最高で６パーセント、さらに好適には最高で４パーセント、なお一層好適には最高で２パーセント、最も好適には０である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨよりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液と、外側コーティングが製造される溶液または分散液の間のｐＨ値の差が、２〜４ｐＨ単位の範囲である、請求項１２または１５に記載の方法。
【請求項１７】
内側コーティングが、２〜１６個の炭素原子を有するカルボン酸または無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項１２から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
塩がアルカリ金属塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項１２から２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位の部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項１２から２３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項１２から２４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
外側および内側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１２から２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
内側および外側コーティングそれぞれが、２〜１０ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む、請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０である、請求項１２から２７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形であって；
内側コーティングがポリマー物質を含み、外側コーティングがアニオン性ポリマー物質を含み；
水溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液のｐＨが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いｐＨを有するか；または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度が外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高い、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の８０パーセント以内で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成することを特徴とする固体剤形。
【請求項３０】
アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、そして最も好適には少なくとも２０パーセントである、請求項２９に記載の固体剤形。
【請求項３１】
外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも１０パーセント、好ましくは最高でも６パーセント、さらに好適には最高でも４パーセント、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である、請求項２９または３０に記載の固体剤形。
【請求項３２】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値よりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い、請求項２９に記載の固体剤形。
【請求項３３】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングを製造する溶液もしくは分散液と、外側コーティングを製造する溶液もしくは分散液との間のｐＨ値の差が、２〜４ｐＨ単位の範囲である、請求項２９または３２に記載の固体剤形。
【請求項３４】
内側コーティングが、２〜１６個の炭素原子を有するカルボン酸もしくは無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項２９から３３までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項３５】
塩がアルカリ金属塩である、請求項３４に記載の固体剤形。
【請求項３６】
カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の固体剤形。
【請求項３７】
カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項３４に記載の固体剤形。
【請求項３８】
内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項２９から３７までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項３９】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質がポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項３８に記載の固体剤形。
【請求項４０】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和される、請求項３８に記載の固体剤形。
【請求項４１】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項２９から４０までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項４２】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項２９から４１までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項４３】
外側および内側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項２９から３７までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項４４】
内側および外側コーティングそれぞれが、２〜１０ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む、請求項２９から４３までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項４５】
内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０である、請求項２９から４４までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項４６】
胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するためのポリマー物質の使用であって、
前記固体剤形が、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み；
前記ポリマー物質が、内側コーティング中に含まれ；
水溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のｐＨが、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いｐＨを有するか；または有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液の中和度が、外側コーティングのポリマー物質を製造する溶液もしくは分散液よりも高い、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するためのポリマー物質の使用において、
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の８０パーセント以内で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成することを特徴とする使用。
【請求項４７】
アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差が、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、そして最も好適には少なくとも２０パーセントである、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
外側コーティングのアニオン性基の中和度が、最高でも１０パーセント、好ましくは最高でも６パーセント、さらに好適には最高でも４パーセント、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である、請求項４６または４７に記載の使用。
【請求項４９】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値が、外側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値よりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
水溶液または分散液の場合、内側コーティングを製造する溶液もしくは分散液と、外側コーティングを製造する溶液もしくは分散液との間のｐＨ値の差が、２〜４ｐＨ単位の範囲である、請求項４６または４９に記載の使用。
【請求項５１】
内側コーティングが、２〜１６個の炭素原子を有するカルボン酸もしくは無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含む、請求項４６から５０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
塩がアルカリ金属塩である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５５】
内側コーティングのポリマー物質が、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである、請求項４６から５４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５６】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項４６から５７までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項４６から５８までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６０】
外側および内側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングが、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む、請求項４６から５４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６１】
内側および外側コーティングのそれぞれが２〜１０ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む、請求項４６から６０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６２】
内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０である、請求項４６から６１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６３】
薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形であって；
前記内側コーティングが、アニオン性ポリマー物質または水溶性中性ポリマーからなる群から選択されるポリマー物質を含み；
前記内側コーティングは、少なくとも水溶性無機塩（炭酸塩および重炭酸塩を除く）をさらに含み；
前記外側コーティングが、内側コーティングの物質ほど中和されないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む、固体剤形。
【請求項６４】
水溶性中性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項６３に記載の固体剤形。
【請求項６５】
アニオン性ポリマー物質が、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される、請求項６３または６４に記載の固体剤形。
【請求項６６】
無機塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、可溶性金属塩から選択される、請求項６３から６５までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６７】
無機塩が、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩から選択される、請求項６３から６６までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６８】
内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和される、請求項６３から６７までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項６９】
外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質が、アニオン性（メタ）アクリレート２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングが内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない、請求項６３から６７までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７０】
外側および内側コーティングが、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングが内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されていない、請求項６３から６９までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７１】
内側および外側コーティングそれぞれが、２〜１０ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む、請求項６３から７０までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【請求項７２】
内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０である、請求項６３から７１までのいずれか１項に記載の固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を加速放出する腸溶コーティングを含む固体剤形に関する。
【０００２】
発明の背景
腸溶コーティングされた製品は、胃中でもとの状態のままであり、その後腸中で活性物質を放出するように設計されている。腸溶コーティングは、顆粒剤、ペレット、カプセル、または錠剤などの固体剤形に適用することができる。腸溶コーティングの目的は、刺激性活性化合物、たとえばアスピリンから胃を保護するため、または酸もしくは胃酵素に対して不安定な薬剤の分解を防止することにより薬剤のバイオアベイラビリティーを改善するためである。腸溶コーティングは１世紀以上にわたり開発されてきた。最初の現実的な腸溶コーティングは、Ｕｎｎａによる１８８４年のケラチンの使用と考えられていた。初期のコーティングのいくつか、たとえばステアリン酸ベースの腸溶フィルムは、フィルムの小腸中での酵素による分解または乳化効果に依存していた。
【０００３】
現在使用されているほとんどすべての腸溶性物質は、イオン化可能なカルボン酸基を含む合成または修飾された天然ポリマーである。胃の低ｐＨ環境において、カルボン酸基はイオン化されていない状態であり、ポリマーコーティングは不溶性のままである。腸中で、ｐＨは５以上に増加し、ポリマーコーティング物質上のカルボン酸基はイオン化することが可能になり、ポリマーコーティングが崩壊または溶解できるようになり、これらの内容物が放出される。腸溶コーティングの目的に基づいて、理想的な腸溶コーティングは次の性質を有する：１．剤形が胃中に残存するかぎり、胃中での崩壊または溶解に耐性でなければならない；２．小腸中で迅速に溶解または崩壊しなければならない；３．保存中、物理的および化学的に安定でなければならない；４．無毒でなければならない；５．コーティングとして容易に適用されなければならない；６．経済的でなければならない。
【０００４】
第１表は、上部小腸薬剤放出のために通常用いられるいくつかの腸溶コーティング物質を示す。
【０００５】
【表１】
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【０００６】
低溶解閾値ｐＨポリマー、たとえば、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレートまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５でコーティングされた腸溶コート剤形は、小腸中に入ると急速に崩壊すると通常考えられているが、これは事実ではない。
【０００７】
実際、腸溶コーティングのｉｎ  ｖｉｔｒｏ性能とｉｎ  ｖｉｖｏ性能の間には相違がある。低溶解閾値ｐＨポリマーでコーティングされた腸溶コート剤形について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ崩壊は模擬腸ｐＨで常に数分以内で迅速に起こる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解研究では、通常、腸溶コート製品をｐＨ６．８の緩衝液中に入れる必要があり、８０％を超える薬物が４５分以内に放出されるが、ほとんどの場合、溶解時間はこれよりもはるかに短い。しかし、腸溶コート剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データとｉｎ  ｖｉｖｏ性能の間に大きな相違がある。腸溶コート製品が腸内容排出後、崩壊するのに、最高２時間または１〜２時間もしくはそれ以上かかる可能性がある。
【０００８】
小腸通過時間は３〜４時間程度であるので、このような腸溶コート剤形からの崩壊および薬剤放出は、遠位小腸で起こるであろう。場合によっては、腸溶コート剤形からの薬剤放出がこのように遅れる結果、薬剤療法が無効になる可能性に至る。たとえば、酵素サプリメントは、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の膵機能不全を治療するための主な方法の構成要素である。ＣＦ患者は食後の十二指腸ｐＨが健常者と比べて低いので、従来の腸溶コート剤形からの酵素放出は、腸内容排出後約１００分かかる。この放出時間を通常の小腸通過時間と比較すると、糜粥と酵素との間の利用可能な接触時間の半分もの時間が失われるようであり、無効な酵素効果に至る。加えて、多くの活性物質について、吸収の最適部位は小腸の上部である。遠位小腸への遅延薬剤放出は、従来の腸溶コート配合物におけるこれらの薬剤のバイオアベイラビリティーを低下させ得る。たとえば、レボドパのバイオアベイラビリティーは、高濃度の薬剤を小腸上部で添加することにより改善できる。したがって、その添加された薬剤を小腸侵入直後に放出する腸溶コートシステムが、非常に望ましい。このようなシステムは、作用が迅速に開始される点で、小腸全体にわたって吸収される薬剤についても有効であろう。
【０００９】
文献ＷＯ２００７／００６３５３は、２５〜９５質量パーセントのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量パーセントのアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのラジカル重合単位を含む部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（その少なくとも４％が塩基により中和されている）を、活性物質含有コアを備え、そして部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーでコーティングされた薬物を製造するために使用することを開示している。前記薬物は、活性物質が十分に可溶性かつ安定であり、中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートポリマーでコーティングされた対応する薬物がその中に含まれる活性物質の１０パーセント未満を放出するｐＨで３０分以内に、その中に含まれる活性物質の少なくとも３０パーセントを放出する。
【００１０】
文献ＵＳ２００５／０２７１７７８は、コア中に含まれる酸に弱い活性物質を保護するためにアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む胃耐性固体剤形の場合、前記ポリマーを適用して、コーティングの厚さ全体にわたってアニオン性基の中和度に関して勾配を形成する医薬を製造するための方法を記載している。コーティングの内部領域において、ポリマーのアニオン性基を中和して、酸に不安定な活性物質を保護する。固体剤形の胃耐性を達成するために、中和度はコーティングの外側領域に向かって減少する。カチオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含むアルカリ感受性固体剤形の場合、アルカリ感受性活性物質を保護するために、前記カチオン性ポリマーを適用して、コーティングの厚さ全体にわたってカチオン性基の中和度に関して勾配を形成する。コーティングの内部領域において、ポリマーのカチオン性基を中和して、アルカリ感受性活性物質を保護する。カチオン性基の中和度は、コーティングの外側領域に向かって減少する。しかし、この文献では、活性物質の放出速度をどのようにして促進するかについての示唆はない。
【００１１】
文献ＵＳ２００４／００２８７３７は、酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた安定な経口医薬組成物を記載し、ここでは、腸溶コーティングは、中性または中性付近のｐＨ７〜７．５の内側層および酸性ｐＨ２〜６の外側層を含む、その厚さにわたってｐＨ勾配を有する二層である。この文献の目的は、酸感受性薬剤を安定化させることである。この文献では、活性物質の放出速度をどのようにして促進するかの示唆はない。
【００１２】
文献ＷＯ２００５／０４４２４０は、酸感受性ランソプラゾールの安定な配合物を記載し、ここでは、ランソプラゾールを含む基質を、アルカリ性剤を含むサブコーティング層、およびこのサブコーティング層の上面上の腸溶コーティングでコーティングする。この文献は、アルカリ性剤として、ステアリン酸ナトリウムなどの有機塩基性塩、または炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基性塩、または水溶性でない他の無機塩基性塩を使用することをさらに開示している。ここでも、この最新技術の目的は、酸感受性剤であるランソプラゾールを安定化させることである。この文献では、活性物質の放出速度をどのようにして促進するかの示唆はない。
【００１３】
最新技術の腸溶コート製品は、胃中でもとの状態のままであり、その後、腸上部で活性物質を放出するように設計される。実際に観察されるのは、最新技術の腸溶コーティングを有する固体剤形は、小腸に入ってすぐに崩壊しないことである。小腸通過時間は３〜４時間程度であるので、かかる腸溶コート剤形からの崩壊および薬剤放出は、遠位小腸で起こるであろう。しかし、この腸溶コート剤形からの薬剤放出の遅延の結果、薬剤療法が無効になる可能性がある。
【００１４】
したがって、目的は、小腸への侵入時、つまり、１〜３．５付近のｐＨを有する胃から、５．５〜７．０付近のｐＨを有する腸への侵入まで移動する早い時点で（６．０〜７．５のｐＨを有する小腸のさらに遠位部分と比較して）より迅速に崩壊する腸溶コーティングを有する固体剤形を提供することである。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、最新技術の固体投与異形態と比較して、より低いｐＨで薬剤放出がより早い腸溶コーティングを有する固体剤形を提供することである。したがって、目的は、含まれる活性成分を促進された方法で放出する医薬を配合することであった。
【００１６】
発明の概要
目的は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む固体剤形により解決され；
ここで、前記内側コーティングは、部分的に中和されたアニオン性ポリマー物質、および２〜１６個の炭素原子を有する少なくとも１つのカルボン酸、その塩または前記酸とその塩との混合物を含み；
前記外側コーティングは、内側コーティングの物質ほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む。
【００１７】
本発明は、腸溶コート固体剤形を提供する。腸溶コート固体剤形として、本発明の剤形は、胃耐性であり、ＵＳＰ２８にしたがって少なくとも１２０分間模擬胃液中で１０パーセント未満の薬剤放出を示す。たとえば、胃耐性を明らかにするこの試験は、ｐＨ１．２の塩酸塩溶液中で実施できる。
【００１８】
詳細には、本発明の腸溶コート固体剤形は、耐酸性（胃耐性）であり、例えばより高いｐＨ、例えばｐＨ５．６のリン酸塩緩衝液中に入れる前に、塩酸塩溶液中ｐＨ１．２で少なくとも１２０分間で、１０パーセント未満の薬剤放出を示し、好ましくは本質的に薬剤放出を示さない。本発明者等は、外側腸溶コーティングと固体剤形のコアとの間に位置する内側コーティングの使用が、内側コーティングを有さない腸溶コーティングを有する固体剤形と比較して、あるｐＨでのより早い崩壊および薬剤放出を促進することを示した。意図される効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の固体剤形は活性物質を「より早く」、すなわち腸の侵入時ですでに放出することである。「より早く」という表現は、本明細書においては、本発明の固体剤形が、腸の正常なｐＨと比較してより低いｐＨ値ですでに、すなわち、固体剤形が低いｐＨ、例えば１．２を有する胃から、胃よりも高いが、腸のさらに遠位部分の場合ほど高くないｐＨを有する腸（例えばｐＨ５．６）への侵入まで移動する場合に活性物質を放出し始めることを意味する。
【００１９】
この効果は、次のようにして達成される：内側コーティングが、その中に各アニオン性ポリマーを含む水溶液または分散液から製造される場合、この溶液または分散液は、外側コーティングが得られる溶液または分散液よりも高いｐＨを有する。固体形態におけるコーティング自体はｐＨを有さないと理解すべきである。本明細書においてコーティングまたはフィルムのｐＨについて言及する範囲では、コーティングが得られる溶液または分散液のｐＨを意味する。ｐＨは固体コーティング中で測定できないが、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨにおける差は有意である。
【００２０】
水溶液または分散液からポリマーを製造する場合、好適な実施形態において、内側コーティングを得ることができる溶液または分散液のｐＨ値は、外側コーティングを得ることができる溶液または分散液のｐＨ値よりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い。
【００２１】
内側コーティングが有機溶媒から製造される場合も、ｐＨは測定できない。この場合、内側コーティングのアニオン性ポリマーは、（有機）溶液または分散液から得られ、この溶液または分散液において、アニオン性基の中和度は、外側コーティングが製造される溶液または分散液よりも高い。
【００２２】
好適な実施形態において、内側コーティングと外側コーティングとの間の中和における差は、少なくとも５パーセント、好ましくは少なくとも１０パーセント、最も好適には少なくとも２０パーセントである。さらに好適には、外側コーティングのアニオン性基の中和度は、最高でも１０パーセントであり、好ましくは最高でも６パーセントであり、さらに好適には最高でも４パーセントであり、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である。
【００２３】
さらなる好適な内側コーティング中および外側コーティング中にそれぞれ含まれるアニオン性ポリマー物質は、互いに独立して、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラック（Ｓｃｈｅｌｌａｃｋ）からなる群から選択される。
【００２４】
好ましくは、内側コーティングは、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーで作られ、ここで、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％は、アルカリ性剤により中和され；
そして外側コーティングは、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーで作られる。
【００２５】
カルボン酸の塩は、アルカリ金属塩、さらに好ましくはナトリウムまたはカリウム塩であるのがさらに好適である。
【００２６】
特に好適な実施形態において、カルボン酸は２〜１６個の炭素原子を有し、なお一層好適には、１、２または３個のカルボキシル基を有する。内側コーティング中に存在し得るカルボン酸のさらなる例としては、次のものが挙げられる：ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物。最も好ましくは、カルボン酸は、アジピン酸、クエン酸またはソルビン酸である。カルボン酸の塩の例としては、クエン酸ナトリウムが挙げられる。さらに、特に好適なのは、アジピン酸もしくはクエン酸、またはこれらの塩、たとえばクエン酸ナトリウム、あるいは酸とその塩との混合物、たとえば緩衝系クエン酸／クエン酸ナトリウムである。カルボン酸もしくはそれらの塩、または前記酸とその塩との混合物の量は、内側コーティングの乾燥ポリマー基準で、好ましくは５〜３５質量パーセントの範囲内、さらに好適には７〜２０質量パーセントの範囲内にある。
【００２７】
内側および外側コーティングのそれぞれが、２〜１０、好適には２〜８、最も好ましくは、４〜６ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含むのがさらに好適である。内側コーティングと外側コーティングとの間の関係が、乾燥ポリマー質量基準で１０：９０〜９０：１０であるのがさらに好適であり、好適には３０：７０〜７０：３０である。
【００２８】
本発明の目的は、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するための方法であって、次の工程：
ａ）薬学的に活性な成分を含むコアをポリマー物質でコーティングする工程；
ｂ）ａ）のコーティングの上面上にアニオン性ポリマー物質をコーティングして、外側腸溶コーティングを形成する工程を含む方法によっても解決され；
したがって、前記固体剤形は、薬学的に活性な成分を含むコアと前記外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み；
ここで、ポリマー物質を水溶液または分散液から製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のｐＨは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高いｐＨを有するか；または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高く；
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０パーセント放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形は、この時間またはそれ未満の時間の８０パーセント以内に薬学的に活性な成分の１０パーセント放出を達成する。
【００２９】
さらに、本発明の目的は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む、胃耐性の腸溶コート固体剤形によっても解決され；
ここで、内側コーティングはポリマー物質を含み、外側コーティングはアニオン性ポリマー物質を含み；
ポリマー物質を水溶液または分散液から製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のｐＨは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いｐＨを有するか；または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高く；
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０％放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形が、この時間またはそれ未満の時間の８０％以内に薬学的に活性な成分の１０パーセント放出を達成する。
【００３０】
さらには、本発明の目的は、胃耐性の腸溶コート固体剤形を製造するためにポリマー物質を使用することにより解決され、
ここで、前記固体剤形は、薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含み；
ここで、前記ポリマー物質は、内側コーティング中に含まれ；
水溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液のｐＨは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液もしくは分散液よりも高いｐＨを有するか；または
有機溶媒ベースの溶液もしくは分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高く；
前記外側コーティングを含むが、前記内側コーティングを含まない固体剤形が、２〜５時間以内のある時間で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成するｐＨ３〜７の範囲のｐＨ条件下で、前記内側コーティングおよび前記外側コーティングを含む固体剤形は、この時間またはそれ未満の時間の８０パーセント以内で薬学的に活性な成分の１０パーセントの放出を達成する。
【００３１】
以下に、前述の固体剤形、その製造方法、または前記固体剤形を製造するためのポリマー物質の使用の好適な実施形態を記載する：
前述のように、各ポリマーをその中に含む水溶液または分散液から内側コーティングを製造する場合、この溶液または分散液は、外側コーティングが得られる溶液または分散液よりも高いｐＨを有する。当然ながら、それ自体固体形態のコーティングはｐＨを有さない。本明細書において、コーティングまたはフィルムのｐＨ値について言及される範囲では、コーティングが得られる溶液または分散液のｐＨを意味する。固体コーティングにおいてｐＨは測定できないが、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨにおける差は有意である。
【００３２】
内側コーティングを有機溶媒から製造する場合、ｐＨを測定できない。この場合、内側コーティングのアニオン性ポリマーは、（有機）溶液または分散液から得られ、この（有機）溶液または分散液では、アニオン性基の中和度は、外側コーティングが製造される溶液または分散液よりも高い。
【００３３】
内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差は、少なくとも５パーセントであるのが好適であり、好ましくは少なくとも１０パーセント、最も好適には少なくとも２０パーセントである。
【００３４】
外側コーティングのアニオン性基の中和度は、最高でも１０パーセントであるのがさらに好適であり、好ましくは最高でも６パーセント、さらに好適には最高でも４パーセントであり、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である。
【００３５】
さらに好適には、水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値は、外側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値よりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い。
【００３６】
好ましくは、水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液と、外側コーティングが製造される溶液または分散液との間のｐＨ値の差は、２〜４ｐＨ単位の範囲である。
【００３７】
内側コーティングが、２〜１６個の炭素原子を有するカルボン酸もしくは無機酸、その塩または前記酸とその塩との混合物をさらに含むのが特に好適である。好ましくは、塩はアルカリ金属塩である。
【００３８】
カルボン酸が、ソルビン酸、安息香酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、グリセリン酸、トランス−クロトン酸、イタコン酸、メサコン酸、トリメチル酢酸、イソクエン酸、ヘキサン酸、４−メチルペンタン酸、没食子酸、テレフタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、α−フェニルプロパン酸、β−フェニルプロパン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸およびこれらの混合物、その塩または前記酸とその塩との混合物からなる群から選択されるのが、さらに好適である。カルボン酸がアジピン酸またはクエン酸であるのが特に好適である。カルボン酸の塩の例としては、クエン酸ナトリウムが挙げられる。カルボン酸もしくはそれらの塩、または前記酸とその塩との混合物の量は、内側コーティングの乾燥ポリマー基準で、好ましくは５〜３５質量パーセントの範囲内、さらに好適には７〜２０質量パーセントの範囲内にある。本発明者らは、有機酸または無機酸、特に２〜１６個の炭素原子を有し、１、２または３個のカルボキシル基を有するカルボン酸、さらに詳細にはアジピン酸もしくはクエン酸、ならびにそれらの塩（たとえばクエン酸ナトリウム）が内側コーティング中に存在することにより、薬剤放出速度がさらに加速されることを見いだした。
【００３９】
さらに好適には、内側コーティングのポリマー物質は、アニオン性ポリマー物質、あるいはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される水溶性ポリマーである。
【００４０】
本発明の好適な実施形態において、内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される。
【００４１】
好ましくは、内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単にからなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％がアルカリ性剤により中和される。
【００４２】
さらに好適には、外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される。
【００４３】
さらなる好適な実施形態において、外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは、内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されていない。
【００４４】
さらに好適には、外側および内側コーティングは、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングは、内側コーティングほど中和されていないか、または全く中和されておらず、内側コーティングは、カルボン酸もしくは無機酸、その塩またはこれらの混合物をさらに含む。
【００４５】
内側および外側コーティングのそれぞれが、２〜１０、好適には２〜８、最も好ましくは、４〜６ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含むのが特に好適である。好ましくは、内側コーティングと外側コーティングとの間の関係は、乾燥ポリマー質量基準で、１０：９０〜９０：１０、好適には３０：７０〜７０：３０である。
【００４６】
本発明の目的は、
薬学的に活性な成分を含むコアと外側腸溶コーティングとの間に位置する内側コーティングを含む胃耐性の腸溶コート固体剤形によっても解決され；
ここで、前記内側コーティングは、アニオン性ポリマー物質または水溶性中性ポリマーからなる群から選択されるポリマー物質を含み；
前記内側コーティングは、少なくとも水溶性無機塩をさらに含み（ただし、炭酸塩および重炭酸塩は除く）；
前記外側コーティングは、内側コーティングの物質ほど中和されていないか、または全く中和されていないアニオン性ポリマー物質を含む。
【００４７】
水溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液のｐＨは、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高いｐＨを有する。有機溶媒ベースの溶液または分散液からポリマー物質を製造する場合、内側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液の中和度は、外側コーティングのポリマー物質が製造される溶液または分散液よりも高い。
【００４８】
前述のように、各ポリマーをその中に含む水溶液または分散液から内側コーティングを製造する場合、この溶液または分散液は、外側コーティングが得られる溶液または分散液よりも高いｐＨを有する。当然ながら、それ自体固体形態のコーティングはｐＨを有さない。本明細書において、コーティングまたはフィルムのｐＨについて言及する範囲では、コーティングが得られる溶液または分散液のｐＨを意味する。固体コーティングにおいてｐＨは測定できないが、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨにおける差は有意である。
【００４９】
内側コーティングを有機溶媒から製造する場合も、ｐＨを測定できない。この場合、内側コーティングのアニオン性ポリマーは、（有機）溶液または分散液から得られ、この（有機）溶液または分散液において、アニオン性基の中和度は、外側コーティングが製造される溶液または分散液よりも高い。
【００５０】
アニオン性ポリマー物質の場合、内側コーティングと外側コーティングとの間のアニオン性基の中和における差は、少なくとも５パーセントであるのが好適であり、好ましくは少なくとも１０パーセント、最も好適には少なくとも２０パーセントである。
【００５１】
外側コーティングのアニオン性基の中和度は、最高でも１０パーセントであるのがさらに好適であり、好ましくは最高でも６パーセント、さらに好適には最高でも４パーセントであり、なお一層好適には最高でも２パーセントであり、最も好適には０である。
【００５２】
さらに好適には、水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値は、外側コーティングが製造される溶液または分散液のｐＨ値よりも、少なくとも０．５ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．０ｐＨ単位、さらに好適には少なくとも１．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．０ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも２．５ｐＨ単位、なお一層好適には少なくとも３．０ｐＨ単位、最も好適には少なくとも４．０ｐＨ単位高い。
【００５３】
好ましくは、水溶液または分散液の場合、内側コーティングが製造される溶液または分散液と、外側コーティングが製造される溶液または分散液との間のｐＨ値の差は、２〜４ｐＨ単位の範囲である。
【００５４】
好ましくは、水溶性中性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）−グラフト−ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／またはポリビニルアルコールからなる群から選択される。さらに好適には、アニオン性ポリマー物質は、ポリメタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテートまたはシェラックからなる群から選択される。
【００５５】
無機塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、可溶性金属塩から選択されるのが特に好適である。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛およびモリブデンを挙げることができる。さらに好適には、無機塩は、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、たとえばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＩ、ＫＩ、ＮａＦ、ＫＦから選択される。
【００５６】
さらに好適な実施形態において、内側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなる部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、含まれるアニオン性基の１〜８０％、好ましくは少なくとも２〜７０％を、アルカリ性剤により中和する。
【００５７】
さらに好適には、外側コーティング中に含まれるアニオン性ポリマー物質は、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであり、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない。
【００５８】
好ましくは、外側および内側コーティングは、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含み、外側コーティングは内側コーティングほど中和されてないか、または全く中和されていない。
【００５９】
さらに好適には、内側および外側コーティングのそれぞれは、２〜１０、好適には２〜８、最も好ましくは、４〜６ｍｇ／ｃｍ2のポリマー質量増加を含む。好ましくは、内側コーティングと外側コーティングとの間の関係は、乾燥ポリマー質量基準で、１０：９０〜９０：１０、好適には３０：７０〜７０：３０である。
【００６０】
内側および外側コーティングに適したアニオン性ポリマーは、たとえばアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ型のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、医薬品形態の腸液中に可溶性であるコーティングとして既知である。モノマー組成に応じて、特にアニオン性基の含有量に応じて、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、腸液中または模擬腸液中で溶解するための特定のｐＨ値により特徴づけられる。ポリマーの種類に応じて、溶解のための特定のｐＨ値または溶解の特異的開始のためのｐＨ値は、たとえばｐＨ５．５〜７．５の範囲である。各アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを溶解させるための特定のｐＨまたはそれより高いｐＨで、このコポリマーでコーティングされた医薬形態は、含まれる活性成分を放出する。溶解のための特定のｐＨ値は、したがって、活性成分の放出の開始を特徴づける。
【００６１】
酸に不安定な活性剤の安定性を改善するために、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを単層として部分的に中和された形態において用いることが知られている。その結果、ポリマーの改善された水中溶解度およびポリマー分散液の安定化が達成される。部分的中和に用いることができる塩基は、通常、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウムなどの物質、またはたとえば、トリエタノールアミンなどの有機塩基である。
【００６２】
たとえばＮａＯＨにより部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのフィルムと、部分的に中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーのフィルムとの比較により、部分的に中和されたフィルムは、その特定の溶解ｐＨで緩衝液中に、中和されていないフィルムよりも迅速に溶解することが明らかになる。しかし、ｐＨを上昇させるために必要な中和は、必要とされる医薬組成物の胃液に対する耐性を消失させた。
【００６３】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好適な実施形態において、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを外側および内側コーティングの両方に使用する。アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを内側コーティングに使用する場合、これらを部分的に中和する。アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５、好ましくは４０〜９５、特に６０〜４０質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ1〜Ｃ4アルキルエステル、および７５〜５、好ましくは６０〜５、特に４０〜６０質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーを含む。
【００６４】
記載する割合は、通常、合計して１００質量％になる。しかし、さらには、本質的な特性をこのように損なうかまたは変更することなく、０〜１０、たとえば１〜５質量％のビニル共重合可能なさらなるモノマー、たとえば、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。ビニル共重合可能なさらなるモノマーが存在しないのが好適である。
【００６５】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００６６】
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、たとえば、アクリル酸であり、メタクリル酸が好適である。
【００６７】
好適なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０質量％のメタクリル酸および６０〜４０質量％のメチルメタクリレートまたは６０〜４０質量％のエチルアクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５型）から構成されるものである。
【００６８】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、５０質量％のメチルメタクリレートおよび５０質量％のメタクリル酸のコポリマーである。腸液または模擬腸液中の特定の活性成分放出開始時のｐＨは、ｐＨ６．０と明言できる。
【００６９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートおよび５０質量％のメタクリル酸のコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液または模擬腸液中の特定の活性成分放出開始時のｐＨは、ｐＨ５．５と明言できる。
【００７０】
同様に好適なのは、２０〜４０質量％のメタクリル酸および８０〜６０質量％のメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ型）から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。腸液または模擬腸液中の特定の活性成分放出開始時のｐＨは、ｐＨ７．０と明言できる。
【００７１】
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０質量％のメチルメタクリレート、５０〜７０質量％のメチルアクリレートおよび５〜１５質量％のメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ型）から構成されるものである。腸液または模擬腸液中の特定の活性成分放出開始時のｐＨは、ｐＨ７．０と明言できる。
【００７２】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレートおよび１０質量％のメタクリル酸のコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【００７３】
さらに好適なのは、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートおよび
０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび／または必要に応じて
０〜１０質量％のビニル共重合可能なさらなるモノマーから構成されるコポリマーである。ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度は６０℃以下であるとする。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な破断点伸び特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００７４】
さらに好適なのは、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートならびに
１０〜３０質量％を越えるブチルメタクリレートおよび必要に応じて
０〜１０質量％のビニル共重合可能なさらなるモノマーから構成されるコポリマーであり、ここで、モノマーの割合は合計すると１００質量％になる。ただし、ＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３（中点温度Ｔmg）によるコポリマーのガラス転移温度は５５〜７０℃である。
この種類のコポリマーは、その良好な機械的特性のために、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００７５】
前述のコポリマーは、特に２０〜３３、好ましくは２５〜３２、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成され、メタクリル酸については、５〜３０、好ましくは１０〜２８、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレート、
２０〜４０、好ましくは２５〜３５、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレート、および
１０〜３０超、好ましくは１５〜２５、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートが好適であり、
ここで、モノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が、５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６、特に好ましくは６０〜６５℃になるように選択される。
【００７６】
ガラス転移温度とは、この文脈では、特にＩＳＯ１１３５７−２、サブセクション３．３．３に準拠した中点温度Ｔmgを意味する。測定は、可塑剤を添加せず、残存するモノマー含量（ＲＥＭＯ）が１００ｐｐｍ未満、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気下でおこなう。
【００７７】
コポリマーは、好ましくは、本質的ないしは排他的に９０、９５または９９〜１００質量％のモノマーメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルメタクリレート（前述の範囲の量）で構成される。
【００７８】
しかし、このように本質的な特性を必然的に損なうことなく、０〜１０、たとえば１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合可能なさらなるモノマー、たとえば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテートおよび／またはそれらの誘導体がさらに存在することが可能である。
【００７９】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを、それ自体既知の方法で、モノマーのフリーラジカル重合により製造することができる（たとえば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２を参照）。本発明のコポリマーを、それ自体既知の方法で、水性相中、好ましくは、アニオン性乳化剤の存在下でのフリーラジカル乳化重合により、たとえばＤＥ−Ｃ２１３５０７３に記載の方法によって製造することができる。
【００８０】
コポリマーを、連続的または不連続的に（バッチ方法）、フリーラジカル形成開始剤および、必要に応じて希釈されていない分子量を調節するための調節剤の存在下、溶液中でのフリーラジカル重合の従来方法によるか、またはビーズ重合によるか、またはエマルジョン中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（質量平均、たとえば溶液粘度を測定することにより決定する）は、たとえば８００００〜１００００００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲である。水性相中、水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性）乳化剤の存在下での乳化重合が好適である。
【００８１】
塊状重合の場合、コポリマーを、圧壊、押出、造粒または熱間切断により固体形態で得ることができる。
【００８２】
（メタ）アクリレートコポリマーを、それ自体既知の方法で、フリーラジカル塊状、溶液、ビーズまたは乳化重合により得る。これらを加工前に、好適な粉砕、乾燥または噴霧方法によって本発明の粒子サイズ範囲にしなければならない。これは、押出・冷却ペレットの単純な圧壊または熱間切断によりおこなうことができる。
【００８３】
粉末の使用は、他の粉末または液体との混合物に関して特に有利であり得る。粉末を製造するために適した装置は、当業者によく知られており、たとえば、エアジェットミル、ピン付ディスクミル、コンパートメントミルである。必要に応じて、適当な篩別工程を含めることが可能である。工業的な大量に適したミルは、たとえば、約６バールのゲージ圧で作動する対向ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ．４２００）である。
【００８４】
部分中和
本発明の目的に適した塩基は、ＥＰ００８８９５１Ａ２もしくはＷＯ２００４／０９６１８５に明確に言及されているもの、またはこれから誘導できるものである。次のものは特に除外される：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、たとえば、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはアンモニアあるいは生理学的に許容されるアミン、たとえばトリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【００８５】
さらなる好適なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸であるヒスチジン、アルギニンおよび／またはリシンである。
【００８６】
混合物による部分中和度の調節
混合物は、部分中和度の調節において技術的効果をもたらす可能性もある。内側コーティングに関する本発明の好適な実施形態において、部分中和度が異なり、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの混合物を用い、この場合、混合物について計算された平均として、含まれるアニオン性基の１〜８０％は、塩基により中和される。たとえば、部分的に中和されていない、２５〜９５質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルおよび５〜７５質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを、同じモノマー組成の部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーと、記載された範囲の量で混合して、混合物の計算された平均として、含まれるアニオン性基の１〜８０％が中和されるようにすることが可能である。混合物を、たとえば、（たとえば噴霧乾燥または凍結乾燥によって）部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの分散液から得た粉末を、部分的に中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの分散液中で撹拌することにより製造することができる。
【００８７】
混合物
本発明の部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーはさらに、その特性を修飾するために、他の薬学的に利用されるコポリマーと混合するのに適している。このことにより、特異的に修飾された放出特性を調節する場合に当業者による設定の範囲が増大する。本発明はしたがって、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよび必要に応じて５質量％未満のメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルエチルメタクリレートのコポリマー、メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートのコポリマー、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートのコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標））、デンプンおよびその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセテート−ビニルピロリドンコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ビニルアセテート：クロトン酸９：１コポリマー（ＶＡＣ：ＣＲＡ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＶＡＣ）、１０００（ｇ／ｍｏｌ）を超える分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、架橋および／または非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウム、および／またはペクチンとの混合物中に存在することを特徴とする、部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーに関する。
【００８８】
分散液
中和されていないか、または部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーは、たとえば１０〜５０パーセントの固形分を有する水性分散液の形態であり得る。
【００８９】
中和されていないか、または部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーは、たとえば噴霧乾燥により分散液から得られる再分散可能な粉末の形態であってよい。
【００９０】
分散液／部分的中和
エマルジョンポリマーは、好ましくは１０〜５０質量パーセント、特に２０〜４０％の水性分散液の形態で製造し、使用する。３０質量％の固形分が商業的形態として好適である。メタクリル酸単位の部分中和は、処理に関して省略できるが；たとえばコーティング剤分散液の安定化または増粘が望ましいならば、最高５または１０ｍｏｌ％の程度まで可能である。ラテックス粒子の質量平均サイズ（半径）は通常４０〜１００ｎｍ、好ましくは５０〜７０ｎｍであり、したがって、処理技術に有利な１０００ｍＰａ・ｓより低い粘度を保証する。粒子サイズは、レーザー回折により、たとえばＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ製造）を用いて決定できる。
【００９１】
中和度が高いと、たとえば１０〜５０ｍｏｌ％であるか、または完全に中和すると、コポリマーを溶解状態にすることが可能である。
【００９２】
アニオン性コポリマーの溶液を製造するために、通常、酸性基を部分的または完全に中和することが必要である。アニオン性コポリマーを、たとえば１〜４０質量％の最終濃度で水中に徐々に撹拌することができ、この間に、本発明の塩基性物質、たとえばＮａＯＨを添加することにより、部分的または完全に中和することができる。コポリマーの粉末を用いることも可能であり、この粉末には、その製造中に（部分）中和の目的で前もって塩基を添加しておき、したがって粉末はすでに（部分）中和されたポリマーである。溶液のｐＨは、通常４より高く、たとえば４〜約８の範囲である。これに関連して、完全または部分中和された分散液のバッチを、たとえば中和されていない分散液と混合し、さらに記載の方法で処理すること、すなわち、コーティングの混合物の使用、または最初に凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末を得ることも可能である。
【００９３】
分散液を、たとえばそれ自体既知の方法で噴霧乾燥または凍結乾燥し、再分散可能な粉末の形態で提供することもできる（たとえば、ＥＰ−Ａ０２６２３２６を参照）。別の方法は、凍結乾燥または凝固および押出機中で水を絞り出し、続いて造粒することである（たとえば、ＥＰ−Ａ０６８３０２８を参照）。
【００９４】
噴霧乾燥または凍結乾燥し、再分散された粉末のコポリマー分散液は、増大した剪断安定性を示すことができる。これは、噴霧用途に特に有利である。この利点は、特に分散液中に存在するコポリマーが、２〜１０、好ましくは５〜７ｍｏｌ％（コポリマー中に存在する酸性基基準）の程度まで部分的に中和されている場合に非常に明白である。アニオン性乳化剤は、好ましくは、０．１〜２質量％の量で存在する。ラウリル硫酸ナトリウムは乳化剤として特に好適である。
【００９５】
部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーの使用
部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを、ＵＳＰ２８放出試験において、ｐＨ１．２で２時間後、そして続いて活性成分放出開始のｐＨに変化した後、含まれる活性成分の９０％、好ましくは９５または１００％を、部分中和（メタ）アクリレートコポリマーの外側腸溶コーティングを有するが、部分的中和した（メタ）アクリレートコポリマーの内側コーティングを有さない匹敵する医薬品形態を用いて経過する時間の８０％以下、好ましくは７５％以下、さらに好適には５０％以下、特に２５％以下で放出する医薬品形態の内側コーティングのコーティング剤として使用できる。
【００９６】
本発明に係るものでない医薬品形態が、ＵＳＰ２８放出試験においてｐＨ１．２で２時間後、そして続いて活性成分放出開始のｐＨ、たとえばｐＨ５．６に緩衝液中で変化した後、活性成分の１０％以下をたとえば２５０分で放出する場合、本発明の匹敵する医薬品形態は、たとえば５５分（前記時間の２２％）以下、たとえば３５分（前記時間の１４％）以下またはたとえば１５分（前記時間の６％）以下しか必要としない。
【００９７】
本発明に係るものでない医薬品形態が、ＵＳＰ２８放出試験においてｐＨ１．２で２時間後、そして続いて活性成分放出開始のｐＨ、たとえばｐＨ５．６へ緩衝液中で変化した後、１０％以下の活性成分を、たとえばさらに２５０分で放出する場合、本発明に係る匹敵する医薬品形態は、活性成分の少なくとも３０％を放出するのに、８０分（前記時間の３２％）以下、たとえば５０分（前記時間の２０％）以下、またはたとえば３０分（前記時間の１２％）以下しか必要としない。
【００９８】
ＵＳＰ２８放出試験、特にＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（＝装置２）によるものは、当業者に十分よく知られている。
【００９９】
典型的な試験手順は次のとおりである：
１．放出装置の容器に、それぞれ９００ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）を添加し、水浴の温度を３７±０．５℃に調節する。
２．パドルスターラーを５０ｒｐｍの回転速度でスイッチを入れて作動させる。
３．１錠または１錠に匹敵する量の活性成分を含む量のペレットを装置の各容器中に入れる。ペレットまたは錠剤表面上に気泡がないように注意する。
４．１２０分後、錠剤またはペレットを酸から取り出し、ｐＨ５．５；５．６；５．８；６．０または７．０のｐＨ値を有する９００ｍｌのリン酸塩緩衝液中に入れる。
５．  活性成分に応じて、たとえばテオフィリンの場合は２７１ｎｍ、またはプレドニゾロンの場合は２４７ｎｍでの測光法により、循環法で、時間の関数として活性成分放出の割合を決定する。
【０１００】
医薬品形態
本発明の好適な実施形態において、医薬品形態は、医薬品有効成分を有するコアを含み、そして部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーの内側ポリマーコーティングおよび全く中和されていないか、またはあまり中和されていない（メタ）アクリレートコポリマーの外側コーティングを含む。
【０１０１】
医薬品形態は、好ましくは、０〜７０質量％の可塑剤と組み合わせて中和剤としてＮａＯＨを有するポリマーコーティングを含む。医薬品形態は、さらに好ましくは、ポリマーコーティングを有機酸、たとえばクエン酸（好ましくは１０〜３０質量％）および中和剤としてＮａＯＨを、５〜２５質量％の可塑剤と組み合わせて有するか、またはクエン酸ナトリウムおよびクエン酸（好ましくは１０〜３０質量％）の５〜２５質量％の可塑剤と組み合わせた混合物を含む。
【０１０２】
対応する医薬品形態は、多粒子医薬品形態、ペレット含有錠剤、ミニ錠剤、カプセル、サシェ、発泡錠または再構成可能な粉末の形態であってよい。
医薬品形態を製造するための方法
本発明はさらに、本発明の医薬品形態をそれ自体既知の方法で、調剤的に慣例的な方法、例えば直接圧縮、乾燥、湿潤もしくは焼結顆粒剤の圧縮、押出およびそれに続く丸み付け、湿式もしくは乾式造粒または直接ペレット化あるいは活性成分を含まないビーズもしくは中性コア（ノンパレイル）または活性成分を含有する粒子上に粉末を結合（粉末積層）させることによるか、または噴霧方法においてポリマーコーティングを適用することによるか、または流動床造粒により、製造する方法に関する。
【０１０３】
多粒子医薬品形態の製造
本発明は、特に多粒子医薬品形態を製造するのに適している。その理由は、本発明のコポリマーが、ペレットをフィラーとともに圧縮する際の高圧に耐えるからである。
【０１０４】
多粒子医薬品形態の薬学的に通常のバインダーの活性成分を含有する粒子とともに圧縮することによる製造は、たとえば、Ｂｅｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）、"Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ  ｐｅｌｌｅｔｓ  ｔｏ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔｓ"，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １４３，ｐｐ．１３−２３、およびＷＯ９６／０１６２４に詳細に記載されている。
【０１０５】
活性成分を含有するペレットは、積層方法により活性成分を適用することによって製造できる。このために、活性成分をさらに別の賦形剤（離型剤、必要に応じて可塑剤）とともに均質化し、バインダー中に溶解または懸濁させる。液体を、流動床方法により、溶媒または懸濁化剤を蒸発させながらプラセボペレットまたは他の好適な担体物質に適用することができる（文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １４３，ｐｐ．１３−２３）。この製造方法に続いて乾燥工程をおこなってもよい。活性成分を複数の層中に適用することができる。
【０１０６】
アセチルサリチル酸などのいくつかの活性成分は、活性成分結晶の形態で商業的に入手可能であり、活性成分を含有するペレットの代わりにこの形態で用いることができる。
【０１０７】
活性成分を含有するペレット上のフィルムコーティングは、通常、流動床装置において適用される。配合例を本出願において記載する。フィルム形成物質を通常、可塑剤および離型剤と好適な方法により混合する。この場合、フィルム形成物質を溶液または懸濁液の形態にすることが可能である。フィルム形成用賦形剤を同様に溶解または懸濁させることができる。有機溶媒または水性溶媒または分散剤を使用できる。分散液を安定化させるために、さらに安定剤（たとえば：Ｔｗｅｅｎ８０または他の好適な乳化剤または安定剤）を使用することもさらに可能である。
【０１０８】
離型剤の例は、グリセロールモノステアレートまたは他の好適な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケートまたはシトレート、および文献において言及されている他の物質である。
【０１０９】
本発明によると、活性成分を含有するコアと腸溶性コポリマー層（外側コーティング）との間に内側コーティングが位置し、このコーティングは、不活性フィルム形成物質（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣもしくは（メタ）アクリル酸コポリマー）または、たとえば、タルクもしくは他の好適な医薬用原料から構成され得る。フィルム形成物質およびタルクまたは類似の物質の組み合わせを使用することも同様に可能である。
【０１１０】
ペレットを好適な打錠用バインダーと混合することにより、必要ならば崩壊促進物質を添加し、必要ならば潤滑剤を添加して、コーティングされた粒子から錠剤を製造するための混合物を製造する。混合は、好適な機械中で実施できる。好適でないミキサーは、コーティングされた粒子の損害をもたらすもの、例えばプロシェアミキサーである。賦形剤をコーティングされた粒子に添加する特定のシーケンスが、好適な短時間の崩壊を達成するために必要である。コーティングされた粒子を潤滑剤または離型剤ステアリン酸マグネシウムと予混合することにより、その表面を疎水性にし、かくして接着を回避することが可能である。
【０１１１】
打錠に適した混合物は、通常、３〜１５質量％の崩壊助剤、たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬおよび、たとえば、０．１〜１質量％の潤滑剤および離型剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含む。バインダー含有量は、コーティングされた粒子の必要とされる割合により決定される。
【０１１２】
典型的なバインダーの例は、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、ラクトースまたは他の好適な糖、硫酸カルシウムまたはデンプン誘導体である。見かけ密度が低い物質が好適である。
【０１１３】
典型的な崩壊助剤（崩壊剤）は、架橋デンプンまたはセルロース誘導体、および架橋ポリビニルピロリドンである。セルロース誘導体も同様に好適である。好適なバインダーの選択により、崩壊助剤の使用を回避できる。
【０１１４】
典型的な潤滑剤および離型剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは脂肪酸の他の好適な塩またはこのために文献で言及されている物質（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）である。好適な機械（例えば、外部潤滑を用いた打錠機）、または好適な配合物の使用で、混合物における潤滑剤および離型剤の使用を回避することができる。
【０１１５】
流動性向上助剤（例えば、コロイド状シリカ誘導体、タルク等）を必要に応じて混合物に添加することができる。
【０１１６】
錠剤化は、従来の打錠機、偏心もしくは回転式打錠機で、５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮの範囲の圧縮力を用いて実施できる。打錠機は、外部潤滑のためのシステムを備えていてもよい。インペラーパドルによりキャビティ充填を回避する、キャビティ充填のための特別のシステムを必要に応じて用いる。
【０１１７】
本発明の医薬品形態を製造するためのさらに別の方法
有機溶液または好ましくは水性分散液から、溶融によるか、または直接粉末適用により、適用方法を実施する。この場合の実施の重要な要素は、均一な無孔コーティングが得られることである。
【０１１８】
先行技術の適用方法については、たとえば、Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，"Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ"Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，ｐｐ．１６５−１９６を参照。
【０１１９】
試験に必要な関連する特性および適用の詳細は薬局方に記載されている。
【０１２０】
詳細は、通常のテキスト、たとえば次のもので見いだされる：
−Ｖｏｉｇｔ，Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ；Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｌｅ．
−Ｓｕｃｋｅｒ，Ｈ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９１）、特にＣｈａｐｔｅｒｓ  １５  ａｎｄ  １６，ｐｐ．６２６−６４２．
−Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（ｅｄｉｔｏｒ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５），Ｃｈａｐｔｅｒ  ８８，ｐｐ．１５６７−１５７３．
−Ｌｉｓｔ，Ｐ．Ｈ．（１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．
本発明を、以下の実施例によりさらに詳細に説明し、この実施例は、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
【０１２１】
実施例
１．一般的所見
本発明の目的の解決法を見いだすために、本発明者等は、例えば、ｐＨ５．６に中和された、１０質量パーセントのアジピン酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の分散液は透明溶液に変化する可能性があり、このようなキャストフィルムはｐＨ５．８のリン酸塩緩衝液中に非常に早く溶解することを見いだした。それぞれのフィルムは５分以内に膨潤し、透明になった。しかし、中和されたアジピン酸が０．１ＭのＨＣｌ中フィルムから浸出し、このために、その後のリン酸塩緩衝液中でのフィルム性能は、対照フィルムと差がなくなる。
【０１２２】
さらなる調査の結果、本発明が得られた。本発明によると、通常のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コートを固体剤形の中和されたアジピン酸含有コートの上面上に適用すると、外側Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コートは、０．１ＭのＨＣｌ中、アジピン酸を含有する内側コートを保護する。例えばｐＨ５．６を有するリン酸塩緩衝液中での各ペレットまたは錠剤のその後の処理の間に、緩衝液は外側コートを通って拡散し、内側コートと接触する。その結果、アジピン酸を含有する内側コートは、非常に早く溶解し、おそらくは外側コート中に拡散でき、したがって同様に外側コートの崩壊を促進し、薬剤の放出を促進する。
【０１２３】
２．物質
プレドニゾロンをフランス国アントニーのＡｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ．から購入した。テオフィリンペレット（１．００〜１．２５ｍｍ）をＫｌｉｎｇｅ  Ｐｈａｒｍから購入した。ラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、１１０μｍ）を英国エセックスのＥｌｌｉｓ  ＆  Ｅｖｅｒａｒｄから購入した。カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）はアイルランド国コークのＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから寄贈された。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫから購入した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（ドイツ国ダルムシュタットのＲｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）。ＨＰＭＣ  Ｅ５（ヒドロキシルプロピルメチルセルロース）は、英国ダートフォードのＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．から寄贈された。ＨＰ−５５（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を日本国東京の信越化学工業株式会社から購入した。トリエチルシトレート（ＴＥＣ）を英国ランカシャーのＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入した。他の試薬はすべて、米国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａから購入した。
【０１２４】
３．プレドニゾロン錠剤およびペレットの製造
固体剤形として、活性物質プレドニゾロンを含む錠剤をこの試験で使用した。直径８ｍｍの円形錠剤（固体剤形のコアを代表する）を湿式造粒により製造した。各錠剤は、５質量％のプレドニゾロン（１０ｍｇ）、８８．５質量％のラクトース、５質量％のＰＶＰ、０．５パーセントのＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌおよび１質量％のステアリン酸マグネシウムを含む。得られた錠剤をさらに各層でコーティングする。
【０１２５】
プレドニゾロンペレット（０．７１〜１．０ｍｍ）を押出および球形化により製造した。各ペレットは、３５質量％のプレドニゾロン、４０質量％のラクトースおよび２５質量％のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を含む。
【０１２６】
４．プレドニゾロン錠剤およびペレット用コーティング
プレドニゾロン錠剤およびペレットを流動床（Ｓｔｒｅａ−１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）中でコーティングした。
【０１２７】
４．１  コーティング配合物
有機酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５内側コーティング：
アジピン酸およびクエン酸それぞれ（５〜３０％、ポリマー質量基準）、５％トリエチルシトレート（ＴＥＣ）（ポリマー質量基準）を水中に溶解させ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液中に添加した。１ＭのＮａＯＨを用いて前記分散液を次いでｐＨ５．６、５．８または６．０に中和し、分散液は透明溶液になった。ポリマーの質量基準で５０％のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は１０％であった。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１２８】
有機酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００内側コーティング
１０％のクエン酸および５０％のＴＥＣ（どちらもポリマー質量基準）を水中に溶解させた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を前記溶液中に分散させ、中和して、ｐＨ６．２または６．８の透明溶液にした。ポリマー質量基準で５０％のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は１０％であった。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１２９】
コーティングとしてのＨＰＭＣ：
１０質量％のＨＰＭＣ  Ｅ５溶液（１０質量％のクエン酸ナトリウム、１０％のクエン酸、１０％のＮａＣｌを含むか、または含まない）を使用した。１、３、５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１３０】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５対照および外側コーティング：
１０％のＴＥＣ（ポリマー質量基準）を水中に溶解させ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液中に添加した。ポリマー質量基準で５０％のタルクを水中で均質化し、前記分散液中に添加した。コーティング分散液の全固形分は２０％であった。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１３１】
ＨＰ−５５コーティング（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）
エタノール／水（８０：２０）中に溶解させることにより、６％のＨＰ−５５溶液を製造した。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１３２】
４．２  コーティング条件
第２表は、プレドニゾロン錠剤のコーティング条件を要約し、第３表はプレドニゾロンペレットのコーティング条件を要約する。
【０１３３】
第２表は、プレドニゾロン錠剤のコーティング条件を示す。
【０１３４】
【表２】
2010526110.tif 000003
【０１３５】
第３表は、プレドニゾロンペレットのコーティング条件を示す。
【０１３６】
【表３】
2010526110.tif 000004
【０１３７】
５．テオフィリンペレットのコーティング
テオフィリンペレットを流動床（Ｈｕｅｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ）中でコーティングした。
【０１３８】
５．１  コーティング配合物
１０％のクエン酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５内側コーティング：
１０％のクエン酸（ポリマー質量基準）、５％のトリエチルシトレート（ＴＥＣ）（ポリマー質量基準）を水中に溶解させ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液中に添加した。前記分散液を次いで１ＭのＮａＯＨを用いて中和してｐＨ５．６にし、分散液は透明溶液になった。ポリマー質量基準で５０％のタルクを水中で均質化し、前記溶液に添加した。コーティング分散液の合計固形分は１０％であった。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１３９】
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５対照および外側コーティング：
１０％のＴＥＣ（ポリマー質量基準）を水中に溶解させ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５分散液中に添加した。ポリマー質量基準で５０％のタルクを水中で均質化し、前記分散液中に添加した。コーティング分散液の合計固形分は２０％であった。５ｍｇ／ｃｍ2のポリマーを適用した。
【０１４０】
４．２  コーティング条件
１０％のクエン酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５内側コーティング：
入口空気温度：３８．０〜４０．０℃；生成物温度：２８〜３０℃；排気温度：２７〜２９℃；排気湿度：２５〜３８％；微気候：０．６バール；空気流：２０．０ｍ3／ｈ；噴霧空気圧：１．６−２．３バール；噴霧速度：２．２ｇ／分。
【０１４１】
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５対照および外側コーティング：
入口空気温度：４０．０〜４５．０℃；生成物温度：２８〜３０℃；排気温度：２２から２７℃；排気湿度：４０〜４５％；微気候：０．４バール；空気流：１６．０〜１８．０ｍ3／ｈ；噴霧空気圧：０．６〜０．８バール；噴霧速度：２．２ｇ／分。
【０１４２】
６．活性成分としてそれぞれプレドニゾロンまたはテオフィリンを含む、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コート錠剤およびペレットの溶解試験。
【０１４３】
活性成分としてそれぞれプレドニゾロンまたはテオフィリンを含むコーティングされた錠剤およびペレットの溶解試験を、ＢＰ法ＩＩパドル装置（ＰＴＷＳ型、ドイツ国ハインブルクのＰｈａｒｍａｔｅｓｔ）を用いて実施した。溶出溶媒の容積は９００ｍｌで、３７±０．５℃に維持し、５０ｒｐｍのパドル速度を用いた。コーティングされた錠剤またはペレットから放出されるプレドニゾロンまたはテオフィリンの量をＵＶ分光光度計により、プレドニゾロンについては２４７ｎｍで、またはテオフィリンについては２７１ｎｍでそれぞれ測定した。錠剤またはペレットを１２０分間０．１ＮのＨＣｌ中に入れ、続いて異なるｐＨのリン酸塩緩衝液中に入れた。
【０１４４】
実施例１：二重コーティングシステムからの薬剤放出に対する内側コートにおける異なる酸濃度の影響
この実施例は、内側コートにおける異なるアジピン酸濃度（ｐＨ５．６）の薬剤放出に対する影響を示す。この実験について、次のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、それぞれ１０、１５および２０質量％のアジピン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティングを含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間入れ、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１４５】
薬剤放出速度は、１０％、１５％および２０質量％の内側コート中のアジピン酸濃度を用いる場合に、同じ外側コーティングを有するが内側コーティングを含まない対照固体剤形と比べて強力に増加した（データは不掲載）。さらに、ｐＨ５．６に中和され、内側コートとしてアジピン酸をさらに含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を用いたコーティング方法は容易であり、アジピン酸濃度が高いほど、コーティング方法は容易であることが観察された。
【０１４６】
下記のプレドニゾロン含有錠剤を用いてさらなる実験を行った：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、それぞれ１０、１５、２０および３０質量％のクエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティングを含む二重コーティングされた錠剤。錠剤を、０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１４７】
第４表は、内側コート中の異なるクエン酸濃度の比較をまとめる。１０質量％のクエン酸二重コート錠剤からの薬剤放出は、１０％のアジピン酸二重コート錠剤からよりも早かった（第５表を参照）。ｐＨ５．６緩衝液中で、１０、１５、２０、３０％のクエン酸配合物の薬剤放出の差は非常に小さかった。
【０１４８】
ｐＨ５．５を有する緩衝液中、１５％クエン酸配合物は、１０％クエン酸よりも早い薬剤放出を示した（データは不掲載）。
【０１４９】
【表４】
2010526110.tif 000005
【０１５０】
実施例２：異なる量の外側コートの影響
この実験において、異なる量の外側コーティング適用が溶解におよぼす影響を調べた。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（それぞれ３、４および５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（それぞれ３、４および５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０質量％のクエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティングを含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌに２時間に入れ、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１５１】
５ｍｇ／ｃｍ2の外側コーティングの溶解速度（３０％放出は１７５分以内に達成され、５０％放出は１８０分以内に達成された）は、４ｍｇ／ｃｍ2の外側コート（３０％放出は１７５分以内に達成され、５０％放出は２２０分以内に達成された）よりも高く、これはまた、対照（内側コーティングを有さない）：５ｍｇ／ｃｍ2の外側コーティング（５０％放出は５３０分以内に達成された）；４ｍｇ／ｃｍ2の外側コーティング（５０％放出は４１５分以内に達成された）；３ｍｇ／ｃｍ2の外側コーティング（５０％放出は２７５分以内に達成された）；３ｍｇ／ｃｍ2外側コート（３０％放出は３４０分以内）よりも高いことが示された。
【０１５２】
下記のプレドニゾロン含有錠剤を用いて、さらなる実験を行った：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（それぞれ３、４および５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（それぞれ３、４および５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０質量％のアジピン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティングを含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。第５表は、１０％アジピン酸配合物についての二重コーティングされた錠剤の溶解の結果を示す。
【０１５３】
【表５】
2010526110.tif 000006
【０１５４】
実施例３：内側コーティング溶液の中和度の影響
この実験において、内側コーティング溶液の中和度の薬剤放出特性に対する影響を調べた。この試験について、１０質量％のクエン酸を含むＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５の内側コーティングを有する二重コート錠剤を使用する。詳細：この実験について、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０質量％のクエン酸（それぞれｐＨ５．６、５．８および６．０）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コーティング錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１５５】
実験から、内側コーティング溶液のｐＨがｐＨ５．６からｐＨ５．８まで増加する場合に、薬剤放出が若干増加することがわかる。内側コーティング溶液を中和してｐＨ６．０にした場合、薬剤放出速度はさらに有意に増加した（第６表を参照）。ここで、ｐＨ５．６のリン酸塩緩衝液中での薬剤放出の時間のずれは、４０分から５分まで減少した。
【０１５６】
【表６】
2010526110.tif 000007
【０１５７】
実施例４：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を内側コートとして用いた薬剤放出に対する影響
ポリマーの種類が薬剤放出に対して及ぼす影響を調べるために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を内側コーティング溶液として使用し、これを中和してｐＨ６．２にした。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、１０質量％クエン酸（ｐＨ６．２）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１５８】
結果として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００および１０質量％クエン酸を内側コーティングとして有する二重コート錠剤からの薬剤放出は非常に早い薬剤放出特性を示し、時間のずれはわずか５分であることが観察され（１４５分以内に１０％薬剤放出、１７０分以内に５０％薬剤放出）、これは対照Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コーティングよりもはるかに早かった（３７０分以内に１０％薬剤放出、５３０分以内に５０％薬剤放出）。
【０１５９】
さらに、ｐＨ６．２およびｐＨ６．８などのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の異なる中和値を比較した。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、１０質量％クエン酸（それぞれｐＨ６．２および６．８の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、１５質量％アジピン酸（ｐＨ６．８）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｖ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０質量％クエン酸（それぞれｐＨ５．６および６．０）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ溶液に２時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ５．６）に入れた。
【０１６０】
ｐＨ６．２およびｐＨ６．８などのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の異なる中和値を比較し、これら２つの値での薬剤放出特性は相違を示さなかった（第７表）。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を内側コートとして有し、ｐＨ６．０中和レベルでの二重コーティング配合物と比較して、１０％クエン酸を有するＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００二重コート錠剤からの薬剤放出は同じ時間のずれ（５分）を有していたが、放出特性の勾配が若干ゆるやかであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００および１５％アジピン酸を有する内側コート配合物も調べたが、非常に早い薬剤放出を示し、時間のずれは５分であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（ｐＨ６．０）配合物と類似した放出勾配を示した。
【０１６１】
【表７】
2010526110.tif 000008
【０１６２】
実施例５：二重コートプレドニゾロン錠剤の酸耐性試験
この実験において、二重コートプレドニゾロン錠剤の酸耐性を検討した。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０質量％アジピン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。錠剤を異なるｐＨの０．１ＮのＨＣｌ溶液に入れた。結果として、０．１ＮのＨＣｌ中、２１時間で薬剤放出はなく、それぞれｐＨ２．０、３．０および４．０を有するＨＣｌ溶液中で３時間でも薬剤は放出されないことが示された。これらの結果は、二重コーティングシステムが良好な酸耐性を有することを示す（データは不掲載）。
【０１６３】
実施例６：クエン酸またはアジピン酸のいずれかを含む二重コートプレドニゾロン錠剤からの薬剤放出の比較
この実験において、有機酸の種類の影響を調べる。この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０質量％のそれぞれアジピン酸またはクエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。
【０１６４】
第８表は、０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後のｐＨ５．６リン酸塩緩衝液での二重コートおよび対照のコートプレドニゾロン錠剤からの薬剤放出の比較を示す。二重コート配合物の内側コートを全て中和して、ｐＨ５．６にした。
【０１６５】
特に、１０％クエン酸および１０％アジピン酸二重コート錠剤からの、ｐＨ５．５、５．６および５．８緩衝液中での薬剤放出を試験した（第８表はｐＨ５．６緩衝液中の二重コート錠剤のみを示す）。試験ｐＨ値の全てにおいて、有機酸（クエン酸またはアジピン酸のいずれか）を含む二重コート錠剤は、対照コート錠剤よりも早い薬剤放出を示した。これらの３つのｐＨ値全てにおいて、１０％クエン酸配合物は、１０％アジピン酸配合物よりも早い薬剤放出速度を示した。
【０１６６】
【表８】
2010526110.tif 000009
【０１６７】
実施例７：テオフィリンペレットを用いた薬剤放出研究；比較
この実施例は、テオフィリンペレット上の二重コーティングの効果を示す。この実験に関して、下記のテオフィリン含有ペレットを使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照ペレット；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティングを含む二重コートペレット。
【０１６８】
この実験において、二重コートテオフィリンペレットの酸耐性を試験した。異なる活性成分テオフィリンを使用すると、０．１ＮのＨＣｌ中２時間で二重コートペレットから薬剤は放出されなかったことがわかり、このことは、二重コーティング配合物が良好な酸耐性を有することを示す。
【０１６９】
さらに別の試験は、二重コートおよび対照コートテオフィリンペレット（ｐＨ５．０および５．５リン酸塩緩衝液）からの０．１ＮのＨＣｌ中２時間後の薬剤放出に関する。ｐＨ５．５で対照コートペレットからの薬剤放出は非常に遅く、ｐＨ５．０ではこれらのペレットから薬剤は放出されなかった。しかし、二重コートペレットに関しては、薬剤放出はｐＨ５．０ですでに始まっており、ｐＨ５．５で早くかつ完全な薬剤放出を示した。
【０１７０】
実施例８：二重コートＨＰＭＣ内側コーティング（サブコート）および対照コートプレドニゾロンペレットについてのコーティング溶解方法
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有ペレットを使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照ペレット；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１５質量％アジピン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コートペレット；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、内側コーティングＨＰＭＣ（ｐＨ７．０、３ｍｇ／ｃｍ2）を含むＨＰＭＣサブコートペレット。
【０１７１】
結果として、１５％アジピン酸二重コートペレットおよび対照Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コートペレットのどちらからも０．１ＭのＨＣｌ中２時間で薬剤は放出されないことが観察された。しかし、その後のｐＨ５．５緩衝液中で、１５％アジピン酸二重コートペレットからのプレドニゾロン放出は、対照コートペレットよりもはるかに早く、時間のずれはそれぞれ４０分および１０５分であった。
【０１７２】
ＨＰＭＣ  Ｅ５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（３ｍｇ／ｃｍ2）をサブコート（内側コーティング）として有する二重コートペレットも調べた。ＨＰＭＣサブコートペレットからの薬剤放出についての時間のずれは、９０分に減少し、対照コートペレット（データは不掲載）よりも１５分早かった。
【０１７３】
実施例９：有機酸を含まず、中和のみの内側コーティングを含む錠剤の薬剤放出
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、１０％クエン酸（それぞれｐＨ５．６または６．０）の内側コーティングを含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）（それぞれｐＨ５．８または６．０）の内側コーティングを含む二重コートペレット。有機酸を添加せずに内側コートをｐＨ５．８およびｐＨ６．０に中和する場合、二重コート錠剤は依然として対照よりも早い薬剤放出を示した。しかし、本発明の１０％クエン酸を含む配合物は、それぞれ５．８または６．０の相当するｐＨ値で、なお一層早い薬剤放出を示した（第９表）。これらの結果から明らかに、有機酸を添加しないと、外側コーティングと比較して内側コーティングの中和度が高いほど、薬剤放出速度において劇的な増加が達成されるが、薬剤放出速度は、内側コーティング中に有機酸を含む配合物ほど良好ではないことがわかる。
【０１７４】
【表９】
2010526110.tif 000010
【０１７５】
実施例１０：有機酸を含むが、中和していない内側コーティングを含む二重コート錠剤の薬剤放出
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０質量％クエン酸の内側コーティング（非中和、５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。２０％クエン酸を有するが、中和されていない内側コートを有する二重コート錠剤は、ｐＨ５．６リン酸塩緩衝液中１２時間で薬剤放出を示さなかった（第１０表は最高６時間までを示す）。おそらく、内側コート中のクエン酸の酸性度は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５外側コートの微小環境ｐＨを減少させ、したがってコート溶解速度が減少したのであろう。
【０１７６】
【表１０】
2010526110.tif 000011
【０１７７】
実施例１１：ＨＰＭＣを内側コーティングとして含む二重コート錠剤の薬剤放出
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、ＨＰＭＣ  Ｅ−５の内側コーティング（それぞれ１、３および５ｍｇ／ｃｍ2を使用、ｐＨ７．０）を含む二重コート錠剤。
【０１７８】
錠剤を０．１ＮのＨＣｌ中に２時間入れ、続いてｐＨ５．６リン酸塩緩衝液中に入れた。１ｍｇ／ｃｍ2および３ｍｇ／ｃｍ2のＨＰＭＣ  Ｅ５内側コート錠剤の溶解速度は、対照コートよりも早かった（データは不掲載）。最速の薬剤放出は、３ｍｇ／ｃｍ2でのＨＰＭＣ  Ｅ５内側コート量で見いだされたが、それでもＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０％クエン酸（ｐＨ５．６）内側コート配合物よりも遅かった。
【０１７９】
下記のプレドニゾロン含有錠剤を用いてさらなる実験を実施した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（それぞれｐＨ５．６および６．０）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、ＨＰＭＣ  Ｅ５の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）（ａ）完全に中和された１０％クエン酸またはｂ）１０％クエン酸ナトリウムまたはｃ）１０％ＮａＣｌのいずれかをそれぞれ含み、それぞれはｐＨ７．０を有する）を含む二重コート錠剤。
【０１８０】
第１１表にまとめるように、ＨＰＭＣ  Ｅ５内側コート配合物中に含まれる、１０％ＮａＣｌ、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸（完全に中和させるために等モルのＮａＯＨを含む）を含む錠剤は、早い薬剤放出特性を示した（第１１表）。１０％塩配合物を含むＨＰＭＣ  Ｅ５は、依然として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ６．０）内側コート配合物よりも遅い薬物放出を示した。
【０１８１】
【表１１】
2010526110.tif 000012
【０１８２】
実施例１２：外側コーティングとしてＨＰ−５５（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を含む二重コート錠剤の薬剤放出
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）ＨＰ−５５コート錠剤（５ｍｇ／ｃｍ2）；ｉｖ）外側コーティングＨＰ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。錠剤を、０．１ＮのＨＣｌ中に２時間、続いてｐＨ５．６リン酸塩緩衝液に入れた。
【０１８３】
ＨＰ−５５（アニオン性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）をコーティングポリマーとして含む腸溶コートプレドニゾロン錠剤は、同じ量のポリマーが適用された（５ｍｇ／ｃｍ2）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５よりもはるかに早い薬剤放出を示した。０．１ＮのＨＣｌ中、２時間で、ＨＰ−５５コート錠剤から薬剤は放出されなかった。その後のｐＨ５．６リン酸塩緩衝液中で、ＨＰ−５５コーティングについて、薬剤放出時間のずれはほとんどなかった。ＨＰ−５５コーティングの薬剤放出は、ｐＨ５．６リン酸塩緩衝液において２相を示した。薬剤放出は最初の２０分で遅く、その後非常に早くなった。ＨＰ−５５外側コーティングは、内側コートとしてのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ５．６）配合物とともに、薬剤放出のさらなる改善を示した。これらの結果を第１２表にまとめる。
【０１８４】
【表１２】
2010526110.tif 000013
【０１８５】
実施例１３：１０％クエン酸、１０％クエン酸ナトリウムおよび２０％ＮａＣｌをそれぞれ内側コーティングとして含む二重コート錠剤の薬剤放出
この実験に関して、下記のプレドニゾロン含有錠剤を使用した：ｉ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む対照錠剤；ｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｉｉｉ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸（ｐＨ６．０）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤、ｉｖ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、１０％クエン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤；ｖ）外側コーティングＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５（５ｍｇ／ｃｍ2）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、２０質量％ＮａＣｌ（ｐＨ５．６）の内側コーティング（５ｍｇ／ｃｍ2）を含む二重コート錠剤。錠剤を０．１ＮのＨＣｌ中２時間入れ、続いてｐＨ５．６  リン酸塩緩衝液に入れた。
【０１８６】
第１３表は、１０質量％クエン酸ナトリウムを内側コート中に含み、ｐＨ６．０に中和された二重コートプレドニゾロン錠剤の薬剤放出特性を示す。１０％クエン酸配合物（これもｐＨ６．０に中和されている）と比較すると、１０％クエン酸ナトリウム配合物からの薬剤放出は遅かった。
【０１８７】
２０％ＮａＣｌを含み、ｐＨ５．６に中和されたむ内側コート配合物を有する二重コート錠剤は、１０％クエン酸ｐＨ５．６配合物と類似した薬剤放出を示した（第１３表）。
【０１８８】
ＮａＣｌ含有非中和Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５配合物でコーティングすることは不可能であった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５分散液は、ＮａＣｌを分散液中に添加した後に半固体に変化した。沈殿した粒子は１ＭのＮａＯＨを添加するまでに再溶解し、中和されてｐＨ５．６になった。
【０１８９】
【表１３】
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【国際調査報告】
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