(57)【要約】  本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの新規多形体、その調製方法、薬剤としてのその使用、薬剤の製造におけるその使用、及び該新規多形体を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ＝７．１°（±０．１°）及び２１．４°（±０．１°）に特定のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ｂ。
【請求項２】
２θ＝７．１°（±０．１°）、１１．８°（±０．１°）、１２．３°（±０．１°）、１２．６°（±０．１°）、１３．７°（±０．１°）、１４．７°（±０．１°）、１５．５°（±０．１°）、１９．０°（±０．１°）、２０．８°（±０．１°）、２１．４°（±０．１°）、２２．０°（±０．１°）、２２．３°（±０．１°）、２２．６°（±０．１°）、２３．４°（±０．１°）、２３．９°（±０．１°）、２５．６°（±０．１°）、２６．３°（±０．１°）、２７．１°（±０．１°）、２７．８°（±０．１°）、３１．８°（±０．１°）、及び３６．５°（±０．１°）に特定のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
３１０７ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１に特徴的な信号を示すＦＴ−ラマンスペクトルによって特徴付けられるＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ｂ。
【請求項４】
約１５８℃に融解ピークを示す示差走査熱量測定によって特徴付けられるＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ｂ。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって：
ａ）Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ａを室温で、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族ケトン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ５飽和環状エーテル、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族ニトリル、芳香族炭化水素、及び水、並びにＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールとＣ１〜Ｃ６脂肪族有機酸、水とＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、及び水とＣ４〜Ｃ５飽和環状エーテルからなる群から選択される混合物からなる群から選択される溶媒に懸濁させる工程；並びに
ｂ）得られた結晶を回収する工程
を含む方法。
【請求項６】
溶媒が、メタノール、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、水、エタノールと酢酸との混合物、水とエタノールとの混合物、及び水とテトラヒドロフランとの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エタノールと酢酸との混合物が、それぞれ、９０：１０〜９８：２（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
エタノールと酢酸との混合物が、それぞれ、９５：５（ｖ／ｖ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
水とエタノールとの混合物が、それぞれ、５：９５〜９５：５（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
水とエタノールとの混合物が、それぞれ、１０：９０〜９０：１０（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
水とテトラヒドロフランとの混合物が、それぞれ、８５：１５〜９５：５（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
水とテトラヒドロフランとの混合物が、それぞれ、９０：１０（ｖ／ｖ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって：
ａ）Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体ＡとＮ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ｂとの混合物を、８０℃〜沸点の温度で芳香族溶媒に懸濁させる工程；及び
ｂ）得られた結晶を回収する工程
を含む方法。
【請求項１４】
多形体Ａと多形体Ｂとの混合物が、それぞれ、２５：７５〜７５：２５（ｗ／ｗ）の範囲内である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
多形体Ａと多形体Ｂとの混合物が、５０：５０（ｗ／ｗ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
芳香族溶媒がトルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
温度が９５℃〜１０５℃の範囲内である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって：
ａ）Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ａをアセトン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒に溶解する工程；
ｂ）濾過する工程；並びに
ｃ）溶媒を完全に蒸発させる工程
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって：
ａ）Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ａを水とテトラヒドロフランとの混合物に室温で溶解する工程；及び
ｂ）得られた結晶性沈殿を回収する工程
を含む方法。
【請求項２０】
水とテトラヒドロフランとの混合物が、それぞれ、５：９５〜１５：８５（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
水とテトラヒドロフランとの混合物が、それぞれ、１０：９０（ｖ／ｖ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の調製方法であって：
ａ）Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形体Ａを、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族スルホキシド、芳香族アミン、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族有機酸、及びＣ１〜Ｃ２ハロゲン化脂肪族炭化水素とＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒に溶解する工程；
ｂ）溶液を濾過する工程；
ｃ）溶液を、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、及びＣ１〜Ｃ４脂肪酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルからなる群から選択される貧溶媒に添加する工程；並びに
ｄ）得られた結晶を回収する工程
を含む方法。
【請求項２３】
溶媒が、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸、及びジクロロメタンと２−プロパノールとの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ジクロロメタンと２−プロパノールとの混合物が、それぞれ、０．５：１０〜２：１０（ｖ／ｖ）の範囲内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ジクロロメタンと２−プロパノールとの混合物が、それぞれ、１：１０（ｖ／ｖ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
貧溶媒が、エタノール、２−プロパノール、及び酢酸エチルからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
薬剤として使用するための、請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体。
【請求項２８】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体を、１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又は補助剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項２９】
不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するため、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために使用するための、請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するため、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために使用するための薬剤の製造における、請求項１から４までのいずれか一項に記載の多形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの新規多形体、その調製方法、治療的活性薬剤としてのその使用、及び該新規多形体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３２４３及び米国特許出願第６０／６９２８６６号に記載のように、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドは、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するために、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために有用なγ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）受容体の強力なリガンドである。
【０００３】
本明細書を通して、用語「化合物（Ｉ）」は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを指す。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、インディプロンとしても知られているＮ−｛３−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドと構造的に関連している。この化合物及び鎮静薬又は催眠薬としてのその使用は、米国特許第６３９９６２１号に記載されている。この化合物は、化合物（Ｉ）とは異なり、フェニル環において１箇所のみが置換されている。
【０００５】
これまでに化合物（Ｉ）の結晶形態のみが上記明細書から報告されており、１６５〜１６７℃の融点を示している。本調査において、この形態は１６６．２℃〜１６７．４℃に鋭い融解ピークを有するＤＳＣを示した。すでに報告されている融点との僅かな差は許容範囲であり、実験誤差の範囲内である。この形態は、本明細書では多形体Ａと符号する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
原薬は、便利に取り扱い及び加工できる形態であることが重要である。このことは、工業的に実現可能な製造プロセスを得るという観点からだけでなく、その後の活性化合物を含む医薬製剤の製造の観点からも重要である。原薬及びこれを含む組成物は、活性成分の物理化学的特性の重大な変化を呈することなく、相当な期間にわたって有効に保存され得る必要がある。また、薬剤を可能な限り純粋な形態で提供できることも重要である。当業者であれば、薬剤を安定な結晶形態で容易に得ることができれば上記の問題を解決し得ることを理解するだろう。したがって、商業的に実現可能で薬学的に許容される薬剤組成物の製造において、可能な限り、実質的に結晶性であって且つ安定な形態で薬剤を提供することが望ましい。すなわち、便利に取り扱い及び加工できる安定な結晶形態の化合物（Ｉ）が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、化合物（Ｉ）の新規結晶形態を見出した。この新規形態を多形体Ｂと称する。
【０００８】
化合物（Ｉ）の多形体Ｂは、２θ＝７．１°（±０．１°）及び２１．４°（±０．１°）に最も強いピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；３１０７ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１に特徴的な信号を有するフーリエ変換ラマンスペクトル（ＦＴ−ラマンスペクトル）；並びに約１５８℃に融解ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【０００９】
多形体Ａと同様に、多形体ＢはＧＡＢＡＡの強力なリガンドであり、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するために、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために有用である。
【００１０】
化合物（Ｉ）の多形体Ｂは、フェニル環のパラ位がフッ素原子によって置換されているという点でインディプロンとは異なる。多形体Ｂは、詳細な説明において提供されるデータが裏付けるように、従来技術の化合物インディプロンに比べて予想外に高い効果及び驚くほど改善された安全域を示し、したがって、本発明の化合物を、鎮静催眠応答のための驚くほど改善された治療薬にする。
【００１１】
本発明を添付の図面に関連して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】多形体Ａの粉末Ｘ線回折曲線である。強度を縦座標にｃｐｓで表す。
【図２】多形体Ｂの粉末Ｘ線回折曲線である。強度を縦座標にｃｐｓで表す。
【図３】多形体ＡのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図４】多形体ＢのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図５】多形体ＡのＤＳＣ曲線である。
【図６】多形体ＢのＤＳＣ曲線である。
【図７】以下のパラメータ：本発明の化合物及びインディプロン（米国特許第６３９９６２１号）の両方についての覚醒時間、徐波睡眠及び逆説睡眠の評価結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の第１の態様は、化合物（Ｉ）の新規多形体Ｂにある。
【００１４】
化合物（Ｉ）の多形体Ｂは、２θ＝７．１°（±０．１°）及び２１．４°（±０．１°）に最も強いピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し；該多形体は、２θ＝７．１°（±０．１°）、１１．８°（±０．１°）、１２．３°（±０．１°）、１２．６°（±０．１°）、１３．７°（±０．１°）、１４．７°（±０．１°）、１５．５°（±０．１°）、１９．０°（±０．１°）、２０．８°（±０．１°）、２１．４°（±０．１°）、２２．０°（±０．１°）、２２．３°（±０．１°）、２２．６°（±０．１°）、２３．４°（±０．１°）、２３．９°（±０．１°）、２５．６°（±０．１°）、２６．３°（±０．１°）、２７．１°（±０．１°）、２７．８°（±０．１°）、３１．８°（±０．１°）、及び３６．５°（±０．１°）に特定のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。化合物（Ｉ）の多形体Ｂは、また、３１０７ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１に特徴的な信号を有するＦＴ−ラマンスペクトル；並びに約１５８℃に融解ピークを有する示差走査熱量測定も示す。
【００１５】
本発明の第２の態様は、化合物（Ｉ）の多形体Ａを室温（ｒ．ｔ．２０〜２５℃）で、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族ケトン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ５飽和環状エーテル、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族ニトリル、芳香族炭化水素、及び水、並びに混合物（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコールとＣ１〜Ｃ６脂肪族有機酸、水とＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、及び水とＣ４〜Ｃ５飽和環状エーテルからなる群から選択される）からなる群から選択される溶媒に懸濁させること；並びに得られた結晶を回収することによる化合物（Ｉ）の多形体Ｂの調製方法を提供することである。
【００１６】
好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、水、エタノールと酢酸との混合物、水とエタノールとの混合物、及び水とテトラヒドロフランとの混合物からなる群から選択される。エタノールと酢酸との混合物を用いるとき、エタノールの酢酸に対する体積比は、好ましくは、それぞれ、９０：１０〜９８：２の範囲である。より好ましくは、比は９５：５である。あるいは、水とエタノールとの混合物を用いるとき、水のエタノールに対する体積比は、好ましくは、それぞれ５：９５〜９５：５の範囲である。より好ましくは、範囲は１０：９０〜９０：１０である。水とテトラヒドロフランとの混合物を用いる場合、水のテトラヒドロフランに対する体積比は、それぞれ、８５：１５〜９５：５である。より好ましくは、比は９０：１０である。得られた結晶を常法、例えば、通常の濾過、減圧濾過、又は遠心濾過を行うこと、次いで必要に応じて洗浄すること、及び乾燥することによって回収して、本発明の化合物（Ｉ）の多形体Ｂを得ることができる。
【００１７】
本発明の第２の態様には、化合物（Ｉ）の多形体Ａと化合物（Ｉ）の多形体Ｂとの混合物を８０℃〜沸点の温度で芳香族溶媒に懸濁させ、次いで得られた結晶を回収する上記方法の変形例が存在する。多形体Ａと多形体Ｂとの混合物は２５：７５〜７５：２５、好ましくは５０：５０の重量範囲である。選択される芳香族溶媒はトルエンであり、温度範囲は好ましくは９５℃〜１０５℃である。
【００１８】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の多形体Ａを適切な溶媒に溶解すること；濾過すること；及び溶媒を完全に蒸発させることによる化合物（Ｉ）の多形体Ｂの調製方法を提供することである。適切な溶媒はアセトン及びテトラヒドロフランである。
【００１９】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の多形体Ａを水とテトラヒドロフランとの混合物に室温で溶解すること；及び得られた結晶性沈殿を回収することによる化合物（Ｉ）の多形体Ｂの調製方法を提供することである。水のテトラヒドロフランに対する体積比は、好ましくはそれぞれ５：９５〜１５：８５の範囲である。より好ましくは、比は１０：９０である。得られた結晶性沈殿を前述のように収集することができる。
【００２０】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の多形体ＡをＣ１〜Ｃ６脂肪族スルホキシド、芳香族アミン、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族有機酸、及びＣ１〜Ｃ２ハロゲン化脂肪族炭化水素とＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールとの混合物からなる群から選択される溶媒に溶解すること；溶液を濾過すること；溶液を、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール、及びＣ１〜Ｃ４脂肪酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルからなる群から選択される貧溶媒に添加すること；並びに得られた結晶を回収することによる化合物（Ｉ）の多形体Ｂの調製方法を提供することである。
【００２１】
好ましくは、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸、及びジクロロメタンと２−プロパノールとの混合物からなる群から選択される。ジクロロメタンと２−プロパノールとの混合物を用いるとき、ジクロロメタンの２−プロパノールに対する体積比は、好ましくは、それぞれ、０．５：１０〜２：１０の範囲である。より好ましくは、比は１：１０である。貧溶媒は、エタノール、２−プロパノール、及び酢酸エチルからなる群から選択される。
【００２２】
多形体Ｂの制御された生成を確実にするために、種結晶を加える方法が明らかに妥当である。これは、種結晶が加えられた熱溶液からの懸濁平衡化、沈殿、又は結晶化である。したがって、化合物（Ｉ）の多形体Ｂを、適切な溶媒による化合物（Ｉ）の溶液に該多形体の種結晶を添加して結晶化を誘発し、得られた結晶を回収することによって、化学分野で既知の手順を用いることによって好都合に得ることができる。
【００２３】
本発明の別の態様は、薬剤としての使用のための化合物（Ｉ）の多形体Ｂを提供することである。
【００２４】
本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）の多形体Ｂを１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又は補助剤と混合して含む医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明の別の態様は、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するために、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために使用する化合物（Ｉ）の多形体Ｂを含む医薬組成物を提供することである。
【００２６】
本発明は、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症に罹患している又は罹患しやすいヒトを含めた哺乳動物を治療及び／又は予防し、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発し、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節する方法であって、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物の多形体Ｂを薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に投与することを含む方法にも関する。
【００２７】
医薬組成物は、経口、経直腸、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものを含むが、最も適した経路は、治療する状態の性質及び重症度に依るであろう。本発明の最も好ましい経路は経口経路である。この組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、また、製薬技術分野で既知の任意の方法で調製することができる。
【００２８】
活性化合物を常套の医薬配合技術に従って医薬担体と組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内注射若しくは注入を含む）に望まれる製剤の形態に応じて各種の形態を取ることができる。経口剤形用の組成物の調製に任意の通常の医薬媒体を用いてよい。通常の医薬媒体として、経口液体製剤（例えば、懸濁液、溶液、エマルジョン、及びエリキシル剤等）の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、防腐剤、着色剤等；エアロゾル；又は経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、及び錠剤）の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられ、経口液体製剤より経口固体製剤が好ましい。
【００２９】
投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、この場合、固体医薬担体が用いられる。錠剤は、所望により、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングされていてよい。
【００３０】
使用に適した用量範囲は、１日の総用量が約０．０１ｍｇ〜約１００．００ｍｇであり、必要に応じて１日１回の投与として又は分割した用量で与えられる。
【００３１】
本発明の別の態様は、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、鎮静催眠、麻酔、及び筋弛緩を誘発するために、睡眠の誘発に必要な時間及び睡眠継続時間を調節するために使用する薬剤の製造における化合物（Ｉ）の多形体Ｂの使用を提供することである。
【００３２】
化合物（Ｉ）の多形体Ｂの予測的鎮静催眠作用を以下のように決定し、インディプロン（米国特許第６３９９６２１号に記載される最も近い従来技術の化合物）による効果と比較した。
【００３３】
マウスにおける自発運動活性に対するインディプロン及び本発明の化合物の両方の経口投与の影響は、鎮静の誘発を評価するための認められているモデルであり、催眠効果を予測すると考えられる実験である。この実験において、動物の５０％で鎮静を誘発する用量−ＥＤ５０を算出した。米国特許第６３９９６２１号に記載の従来技術の化合物（インディプロン）がＥＤ５０＝０．２ｍｇ／Ｋｇを示す一方、本発明の化合物は、３５％更に強力なＥＤ５０＝０．１３ｍｇ／Ｋｇを示した。
【００３４】
この増大した鎮静催眠効果は、マウスの睡眠覚醒周期の記録を評価したとき、脳波記録（ＥＥＧ）実験によって確認された。先の実験に基づいて、用量を選択し、両方の化合物を等効力の薬理学的用量（両者についてＥＤ５０、３倍、及び６倍）で試験した。本発明の化合物は、図７のグラフで示すように、評価した３つのパラメータ（覚醒時間、徐波睡眠及び逆説睡眠）全てにおいて統計的に有意な向上を示す一方で、従来技術の化合物インディプロンは１つのパラメータ（徐波睡眠）でのみ効果的であった。
【００３５】
図７では、結果を、同一動物において６時間の記録期間の間に各行動状態で費やされた平均時間（分±ＳＥＭ）として表す（ｎ＝９）。最大用量の本発明の化合物（ＧＦ−０１５５３５−００）は、徐波睡眠（ＳＷＳ、最大１４０分）及び逆説睡眠（ＰＳ）の増大並びに覚醒（Ｗ）の減少を引き起こした一方で、従来技術の化合物（インディプロン）は本化合物よりも短い期間（１４０分未満）でＳＷＳを増大させたのみであり、明らかに、本発明の化合物に関して睡眠に対する改善された効果を示している。
【００３６】
最後に、有害作用を評価するための第３の実験を行った。モデルは二方向能動的回避パラダイムであった。これは、マウスの学習及び記憶プロセスを評価するのに有用な行動試験である。ここで、健忘になりやすさの指標を得た。ベンゾジアゼピン様薬剤は健忘を誘発することが報告されていたため、この指標から、マウスにおいて統計的に有意な記憶障害を誘発する最小有効用量に対する、鎮静を誘発する前臨床的有効用量のマージンを決定することができる（ＭＥＤ健忘／ＥＤ５０鎮静）。このようにして、健忘になりやすさの指標を両方の化合物について算出した。得られた結果を表１に挙げる。
表１：化合物の経口投与後のマウスにおける健忘になりやすさの指標（ＭＥＤ健忘／ＥＤ５０鎮静）
【表１】
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【００３７】
結果として、本発明の化合物は、従来技術の化合物インディプロンに比べて、鎮静誘発と健忘との間のマージンが２５倍大きいことが分かった。
【００３８】
結論として、本発明の化合物は、従来技術の化合物インディプロンに比べて、明らかに、予想外に高い効果及び驚くほど改善された安全域を示す。
【００３９】
本発明の多形体を、以下の例示的な実施例に従って調製する。
【００４０】
（調製実施例１）
出発物質である多形体Ａを、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３２４３及び米国特許出願第６０／６９２８６６号明細書の実施例２に従って作製した。
【００４１】
（調製実施例２：メタノールでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５１．８ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離（０．２２μｍフィルター）によって濾去し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（９５ｍｇ）を得た。
【００４２】
（調製実施例３：アセトニトリルでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５１．８ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（９０ｍｇ）を得た。
【００４３】
（調製実施例４：エタノールでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５３．３ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１１０ｍｇ）を得た。
【００４４】
（調製実施例５：１−メトキシ−２−プロパノールでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５２．４ｍｇ）を１−メトキシ−２−プロパノール（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（９０ｍｇ）を得た。
【００４５】
（調製実施例６：メチルエチルケトンでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５０．６ｍｇ）をメチルエチルケトン（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１００ｍｇ）を得た。
【００４６】
（調製実施例７：酢酸エチルでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５０．０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１０５ｍｇ）を得た。
【００４７】
（調製実施例８：トルエンでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５０．０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を遠心分離によって濾去（０．２２μｍフィルター）し、室温で１５分間真空乾燥した。多形体Ｂ（９０ｍｇ）を得た。
【００４８】
（調製実施例９：エタノール／酢酸９５：５での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５６．０ｍｇ）をエタノール／酢酸９５：５（２ｍＬ）と共に８日間室温で撹拌した。サンプルを濾去し、１０分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１００ｍｇ）を得た。
【００４９】
（調製実施例１０：アセトンでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５７．９ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、室温で蒸発させた。数日後、溶媒を完全に蒸発させた後、多形体Ｂに相当する黄色の結晶が形成された。
【００５０】
（調製実施例１１：テトラヒドロフランでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５７．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、室温で蒸発させた。数日後、溶媒を完全に蒸発させた後、多形体Ｂに相当する黄色の結晶が形成された。
【００５１】
（調製実施例１２：水／エタノール１０：９０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１４８ｍｇ）をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）及びエタノール（１．８ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を濾去し、１０分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１１０ｍｇ）を得た。
【００５２】
（調製実施例１３：水／エタノール９０：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１４６ｍｇ）をＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を濾去し、１０分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１６０ｍｇ、ウェット）を得た。
【００５３】
（調製実施例１４：水／テトラヒドロフラン１０：９０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５４ｍｇ）をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解し、室温で３日間撹拌した。濾去して１０分間真空乾燥した後に沈殿が生じた。多形体Ｂ（４０ｍｇ）を得た。
【００５４】
（調製実施例１５：水／テトラヒドロフラン９０：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５１ｍｇ）をＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に懸濁させ、室温で３日間撹拌した。固体を濾去し、１０分間真空乾燥した。多形体Ｂ（１６５ｍｇ、ウェット）を得た。
【００５５】
（調製実施例１６：ジオキサンでの多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５１ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を室温で６日間撹拌した。次いで固体を濾去し、数分間真空乾燥し、多形体Ｂと確認した。
【００５６】
（調製実施例１７：トルエンでの多形体Ａ／多形体Ｂ５０：５０の混合物からの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（７５．７ｍｇ）及び多形体Ｂ（７５．３ｍｇ）の混合物をトルエン（１ｍＬ）に懸濁させ、９９℃で１日間かき混ぜた。熱溶液からサンプルを取り、直ちに多形体Ｂと確認した。
【００５７】
（調製実施例１８：ジメチルスルホキシド／２−プロパノール１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１８０．０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解した。濾過溶液を２−プロパノール（１５ｍＬ）に滴加した。溶液の添加完了後数分で沈殿の生成が始まった。１０分間撹拌後、固体を濾去し、２−プロパノールで洗浄し、１５分間真空乾燥して、７５ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００５８】
（調製実施例１９：ピリジン／２−プロパノール１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１８２．８ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、２−プロパノール（１０ｍＬ）に滴加した。溶液添加の終わり頃に沈殿の生成が始まった。懸濁液を５分間撹拌し、固体を濾去し、２−プロパノールで洗浄し、１５分間真空乾燥して、９０ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００５９】
（調製実施例２０：酢酸／２−プロパノール１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１８０．９ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、２−プロパノール（１０ｍＬ）に滴加した。溶液の添加終了後１〜２分で沈殿の生成が始まった。懸濁液を５分間撹拌し、固体を濾去し、２−プロパノールで洗浄し、１５分間真空乾燥して、９５ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００６０】
（調製実施例２１：酢酸／エタノール１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５５ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。濾過溶液をエタノール（１０ｍＬ）に滴加した。溶液の添加完了後５分で結晶化が始まった。懸濁液を１時間撹拌し、結晶を濾去し、真空乾燥して７５ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００６１】
（調製実施例２２：酢酸／酢酸エチル１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１５８ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。濾過溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）に滴加した。溶液の添加完了後２時間で結晶化が始まった。懸濁液を更に２時間撹拌し、結晶を濾去し、真空乾燥して４５ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００６２】
（調製実施例２３：ジクロロメタン／２−プロパノール１：１０での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１７７．４ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液を濾過し、２−プロパノール（１５ｍＬ）に滴加した。溶液の添加終了後約３分で沈殿の生成が始まり、時間と共にゆっくりと増加した。懸濁液を更に３０分間撹拌し、固体を濾去し、１５分間真空乾燥して８０ｍｇの多形体Ｂを得た。
【００６３】
（調製実施例２４：水での多形体Ａからの多形体Ｂの調製）
多形体Ａ（１４９ｍｇ）を水に懸濁させ、室温で５日間撹拌した。得られた結晶を多形体Ｂと確認した。
【００６４】
（組成物実施例１）：５ｍｇ錠剤
【表２】
2010505914.tif 000003
【００６５】
（組成物実施例２）：１０ｍｇカプセル剤
【表３】
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【００６６】
（組成物実施例３）：経口ドロップ
【表４】
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【００６７】
（組成物実施例４）：２．５ｍｇ錠剤
【表５】
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【００６８】
（組成物実施例５）：５ｍｇカプセル剤
【表６】
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【００６９】
（組成物実施例６）：経口ドロップ
【表７】
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【００７０】
多形体の特徴付け
化合物（Ｉ）の多形体を、以下の手順を用いて特徴付けした。
【００７１】
装置及び実験条件
粉末Ｘ線回折：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａ  Ａｄｖａｎｃｅ。Ｃｕ  Ｋα放射線；電力管３５ｋＶ／４５ｍＡ；検出器バンテック（ＶＡＮＴＥＣ）１；０．０１７°２θステップサイズ、１０５±５秒／ステップ、２°〜５０°２θ走査範囲（印刷範囲は異なっていてよい）。シリコン単結晶サンプルホルダーを用い、サンプル径は１２ｍｍ、深さは０．１ｍｍであった。
【００７２】
ＦＴ−ラマン分光法：Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００。Ｎｄ：ＹＡＧ  １０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザ出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲５０〜３５００ｃｍ−１、２ｃｍ−１分解能、アルミニウムサンプルホルダー。
【００７３】
示差走査熱量測定：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７。金製るつぼ、加熱速度２℃／ｍｉｎ又は１０℃／ｍｉｎ、各開始温度及び終了温度。
【００７４】
単結晶Ｘ線回折：結晶を、λ＝０．７１０７３Åで、グラファイト単色化ＭｏＫα放射線を用いて、Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計により１７３°Ｋで測定した。ＣＯＬＬＥＣＴスィートをデータの収集及び集積化に使用した。構造はプログラムＳＩＲ９２を用いて直接方法で解析した。プログラムＣＲＹＳＴＡＬＳを用いて水素以外の全ての原子についてＦに対する最小二乗法の精密化を行った。シェルドリック（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ）重量を用いて精密化を完了した。ＷＩＮＤＯＷＳ用ＯＲＴＥＰ  ＩＩＩを用いてプロットを作成した。
【００７５】
多形体Ａの特性
粉末Ｘ線回折：Ｘ線回折図形は、２θ＝５．７°での極めて強いピークを特徴とする。結晶の高い異方形状を考慮すると、この高強度は結晶の優先配向に起因することが予測される。Ｘ線回折図形を図１に示す。
【００７６】
ＦＴ−ラマン分光法：特徴的なラマン信号は、３０７３ｃｍ−１のＣ−Ｈ領域の最も強いピーク、１６１６ｃｍ−１、１５９０ｃｍ−１、１５４４ｃｍ−１、１３２６ｃｍ−１のピーク、及び１１７ｃｍ−１／７９ｃｍ−１の二重ピークである。ＦＴ−ラマンスペクトルを図３に示す。
【００７７】
示差走査熱量測定：ＤＳＣはΔｆｕｓＨ＝８５Ｊ／ｇで１６６．２℃〜１６７．４℃（走査速度に応じて僅かに変動）に鋭い融解ピークを示した。物質は、たった２℃／分の冷却速度でも冷却時に再結晶せず、代わりに６１．３℃のガラス転移を示した。ＤＳＣ曲線を図５に示す。
【００７８】
多形体Ｂの特性
粉末Ｘ線回折：Ｘ線回折図形において最も強いピークは２θ＝７．１°及び２１．４°にある。Ｘ線回折図形を図２に示す。
【００７９】
ＦＴ−ラマン分光法：多形体Ｂのラマンスペクトルにおける特徴的な信号は、３１０７ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ領域において最も強いピーク）、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１に見られる。ＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示す。
【００８０】
示差走査熱量測定：ＤＳＣ測定は、融解エンタルピーΔｆｕｓＨ＝１０４Ｊ／ｇで約１５８℃にて鋭い融解ピークを示した。ＤＳＣ曲線を図６に示す。
【００８１】
単結晶構造：化合物は、中心対称空間群Ｐ−１において結晶化する。構造は空間群の対称性に関係しない非対称単位において２つの分子を示す。これら２つの分子は「ａ」軸の周りの回転によってほぼ完全に重ね合わせることができるが、より高い格子対称性を得るために単位格子を変形することはできない。
この構造は化合物の二量体に基づいて解明することができる。これら二量体を形成する駆動力は、おそらく、一方ではフェニル環とチオフェン環とのπ−π相互作用であり、他方ではフェニル環とＮ−複素環間のπ−π相互作用である。単位格子の２つの異なる型の分子は縮合Ｎ−複素環間の短い距離が僅かに異なる（最短距離はそれぞれ３．３４８Å及び３．３０８Å）２つの異なる型の二量体を形成する。二量体は、フィッシュボーン構造を有して層状に配置される。２つの型の二量体のバンドは常にフィッシュボーン構造において交互に生じ、また、１つの層から次の層へと交互に生じる。結晶データを表２に報告する。
表２．多形体Ｂの結晶データ
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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