(57)【要約】  本発明は、一般式（式中、A, R1, R2, R3, R4, R5及びR6は請求項に定義される通りである）で表されるアルキニルピリミジン、前記アルキニルピリミジンを含んで成る医薬組成物、前記アルキニルピリミジンの調製方法、並びに異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへのその使用に関し、ここで前記化合物は、Tie2及びVEGFR2シグナル化を効果的に妨げる。
2010530396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
2010530396.tif 000171
[式中、R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルキルチオ、-C1-C6- ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)mORc、-(CH2)mNRd1Rd2及び-(CH2)mC(O)Rbを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R2は、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R3は、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4は、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNR5C(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R7、R8は、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
R7, R8は、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Raは、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbは、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rcは、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
Rd1,Rd2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
Reは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfは、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
Rg1, Rg2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Rh, Rk及びRlは、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し；
Rmは、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsは、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し；
mは、０，１又は２の整数を表し；
nは、０，１又は２の整数を表し;
ｐは、０，１又は２の整数を表し；
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る]
で表される化合物、その塩、N-酸化物、代謝物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項２】
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, -ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Rh, Rk及びRlが、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し；
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、請求項1記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項３】
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより１度、置換され；
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、-NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、請求項1又は２記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項４】
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより１度、置換され；
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより、１度、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；又は
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、請求項1〜３のいずれか1項記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項５】
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又は-C1-C6-アルキル、-ORC又は-NRd1Rd2により１度、置換され；
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により、１度、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；又は
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、請求項1〜４のいずれか1項記載の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項６】
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(フェニルエチニル)-ピリミジン-2- イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-メチル-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(4-メチル-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(2-メトキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド; 
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-メトキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-エチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-シアノ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(3,5-ジメトキシフェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-2-メチル- フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル- エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)- N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(フェニルエチニル)-ピリミジン-2- イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド; 
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル- エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-メトキシ-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(3-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(4-メチル-フェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-4-メチルアミノ-ピリミジン-2- イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-エチルアミノ-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-4-メチルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[4-エチルアミノ-5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]- フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(1 H-インダゾール-6-イルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(1H-インダゾール-5-イルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド; 
(RS)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(1 H-インダゾール-4-イルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-4-[5-(3-ベンジルオキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-N-（エトキシカルボニル）-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-3- イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(2-メチル- フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(4- メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5- (フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[5-(4-ジメチル-アミノフェニルエチニル)-4-((R)-2- ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-(4-[5-(4-シアノフェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 - メチル-エチルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3- ヒドロキシフェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-2- イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド;
（RS)-N-(エトキシカルボニル)-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)-5-(3-メチル- 3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミド; 
（RS)-S-(3-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミド;
（RS)-S-(4-[5-(4-エトキシ-フェニル-エチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド;
(RS)-S-(3-[5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S- メチルスルホキシミド; 及び
（RS)-S-(3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミド、から成る群から選択された、請求項1〜５のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、
下記一般式６：
【化２】
2010530396.tif 000172
[式中、Xは、Br又はIを表し、そしてR1, R2, R3及びR4は請求項１〜６のいずれか１項に定義される通りである]
で表される中間体化合物と、下記式５：
【化３】
2010530396.tif 000173
[式中、A, R5及びR6は、請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりである]
で表される化合物との遷移金属介在性カップリング反応を可能にし、それにより、下記一般式I：
【化４】
2010530396.tif 000174
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6及びAは、請求項１〜６のいずれか１項に定義され通りである]
で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、
下記一般式６：
【化５】
2010530396.tif 000175
[式中、Xは、Br又はIを表し、そしてR1, R2, R3及びR4は請求項１〜６のいずれか１項に定義される通りである]
で表される中間体化合物と、下記式５：
【化６】
2010530396.tif 000176
[式中、Rは、C1-C6アルキル、好ましくはメチルを表し、そしてA, R5及びR6は請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりである]
で表される化合物との遷移金属介在性カップリング反応を可能にし、それにより、下記一般式I：
【化７】
2010530396.tif 000177
[式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6及びAは、請求項１〜６のいずれか１項に定義され通りである]
で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ib）の化合物の調製方法であって、
下記一般式Ia：
【化８】
2010530396.tif 000178
[式中、R1, R2, R3, R5, R6, R7及びAは請求項１〜６のいずれか１項に定義される通りである]
で表される化合物と、下記一般式９：
【化９】
2010530396.tif 000179
[式中、R7及びR8は、請求項１〜６のいずれか１項に定義されるとおりである]
で表されるアミンとの酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸の存在下での反応を可能にし、それにより、下記一般式Ib：
【化１０】
2010530396.tif 000180
[式中、R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8及びAは、請求項１〜６のいずれか１項に定義され通りである]
で表される化合物を供給する段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のためへの請求項７記載の一般式６の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のためへの請求項７記載の一般式５の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のためへの請求項８記載の一般式5’の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ib）の化合物の調製のためへの請求項９記載の一般式Iaの化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、又は請求項７〜９のいずれか１項記載の方法により入手できるような化合物、又は医薬的に許容できるその塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎、卵巣、前立腺、頭、首、膵臓、胃腸管、甲状腺、肺及び/又は脳腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移である、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記疾病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、並びに他の骨髄性前駆体過形成、例えば真正赤血球増加症及び骨髄線維症から選択される、請求項15記載の使用。
【請求項１９】
前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性である、請求項15記載の使用。
【請求項２０】
前記疾病が、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、例えばクローン病である、請求項15記載の使用。
【請求項２１】
前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患であり、及びアテロームプラーク形成の抑制に関する、請求項15記載の使用。
【請求項２２】
前記疾病が、間質増殖に関連するか、又はフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する病理学的間質反応性疾病、例えば線維症、肝臓硬変症、及び手根管症候群に特徴づけられる疾病である、請求項15記載の使用。
【請求項２３】
前記疾病が、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激である、請求項15記載の使用。
【請求項２４】
前記疾病が、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、及び良性前立腺肥大である、請求項15記載の使用。
【請求項２５】
特に瘢痕形成の低下のための、及び損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のための創傷治癒の支持下にある、請求項15記載の使用。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物を投与することによる、異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法。
【請求項２７】
前記疾病が、腫瘍及び/又はその転移である請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎、卵巣、前立腺、頭、首、膵臓、胃腸管、甲状腺、肺及び/又は脳腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移である、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
前記疾病が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、並びに他の骨髄性前駆体過形成、例えば真正赤血球増加症及び骨髄線維症から選択される、請求項26記載の方法。
【請求項３０】
前記疾病が、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性である、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
前記疾病が、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、例えばクローン病である、請求項26記載の方法。
【請求項３２】
前記疾病が、冠状及び末梢動脈疾患であり、及びアテロームプラーク形成の抑制に関する、請求項26記載の方法。
【請求項３３】
前記疾病が、間質増殖に関連するか、又はフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する病理学的間質反応性疾病、例えば線維症、肝臓硬変症、及び手根管症候群に特徴づけられる疾病である、請求項26記載の方法。
【請求項３４】
前記疾病が、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激である、請求項26記載の方法。
【請求項３５】
前記疾病が、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、及び良性前立腺肥大である、請求項26記載の方法。
【請求項３６】
特に瘢痕形成の低下のための、及び損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のための創傷治癒の支持のためである、請求項26記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）のアルキニルピリミジン類及びそれらの塩、N-酸化物、代謝物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ、前記アルキニルピリミジン類を含んで成る医薬組成物は、前記アルキニルピリミジン類の調製方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常調節された血管増殖は、種々の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、リュウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患において決定的な役割を演じる。異常血管増殖はまた、新生血管形成性眼疾患、例えば年齢関連の黄斑変性及び糖尿病性網膜症に包含される。さらに、持続された血管増殖は、癌進行の1つの顕著な特徴として許容される（Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57）。腫瘍は最初に、無血管塊状物として、又は存在する宿主血管の吸収により増殖するが、数mm3以上のサイズへの増殖は、腫瘍に酸素及び栄養物を十分に供給するために、血管新生増殖の誘発に依存する。
【０００３】
脈管形成の誘発は、腫瘍が一定サイズを超える必要条件（いわゆる、脈管形成転換）である。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル相互作用網は、存在する脈管構造からの血管増殖の誘発を引起す。新生脈管形成に対する腫瘍の依存性は、癌治療における新規処理範例を導いて来た（Ferrara など. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932）。適切なシグナルトランスダクション経路の小分子又は抗体−介在性阻害による腫瘍新生脈管形成の阻止は、現在利用できる治療選択を拡張するための高い有望性を維持する。
【０００４】
心血管系の成長は、２種の基本的段階を包含する。胚成長の間に単に生じる初期血管形成段階においては、血管芽細胞は、内皮細胞に分化し、続いて原始的血管網が形成される。脈管形成と呼ばれる続く段階は、初期血管構造の再造形及び新規血管の発生を包含する（Risau, W. Nature 1997, 386, 671 ; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685）。生理学的には、脈管形成は、創傷治療、筋肉増殖、女性の周期及び上記疾病状態において生じる。
【０００５】
血管内皮成長因子（VEGF）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ、及びTie（免疫グロブリン及び上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）受容体チロシンキナーゼが成長性及び疾病関連の脈管形成のために必須であることは知られている（Ferrara など Nat. Med. 2003, 9, 669; Dumont など. Genes Dev. 1994, S, 1897; Sato など. Nature 1995, 376, 70）。
【０００６】
成人において、Tie2受容体チロシンキナーゼは、成人脈管構造の内皮細胞（EC）上で選択的に発現される（Schlaeger など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058）。免疫組織化学的分析は、脈管形成を受ける成熟ラット組織におけるTie2の発現を示した。卵巣小胞形成の間、Tie2は、成長する黄体の新生血管において発現される。４種の内因性リガンド（アンギオポイエチン１〜４）が、タイプ１トランスメンブランTie2（Tekとも呼ばれる）受容体に対して同定されており、そしてTie1受容体については、リガンドはこれまでは同定されていない。種々のガンジオポイエチンのC−末端フィブリノーゲン様ドメインへの細胞外Tie2ドメインの結合は、有意に異なった細胞効果を導く。さらに、Tie1受容体とTie2受容体との間のヘテロダイマー化は、リガンド結合に影響を及ぼすことが仮定されている。
【０００７】
EC上で発現されるTie2へのAng1の結合は、受容体交差−リン酸化及びキナーゼ活性化を誘発し、従って種々の細胞内シグナル化経路を誘発する。Tie2タンパク質の細胞内C−末端は、Tie2シグナル化において決定的な役割を演じる（Shewchuk など. Structure 2000, 8, 1105）。リガンド結合に基づいて、コンフォメーション変化が誘発され、ここでそのコンフォメーションからC−末端を除去し、従って、前記C−末端における種々のTyr残基の交差−リン酸化によるキオナーゼ活性化を可能にし、続いて、ホスフォチロシン−結合（PTB）部位含有の下流メディエーターのためのドッキング部位として機能する。Tie2のAng1活性化により開始される細胞効果は、ECアポプトシスの阻害、EC移動及び血管再構成の刺激、炎症性遺伝子発現の抑制、及び血管透過性の抑制を包含する（Brindleなど. Circ. Res. 2006, 98, 1014）。ECにおけるVEGF−VEGFRシグナル化に比較して、Tie2のAng1活性化は、大部分の公開されたアッセイ設定においてEC増殖を刺激しない。
【０００８】
Tie2シグナル化の抗−アポプトシス効果は、Tie2 C-末端におけるY1102へのPI3Kの調節p85サブユニットの結合により活性化されるPI3K−Aktシグナル化軸により主に介在されることが見出された（DeBuskなど. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos など. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim など. Circ. Res. 2000, 86, 24）。対照的に、活性化されたTie2受容体の下流の走化性応答は、PI3Kとアダプタータンパク質Dok−Rとの間のクロストークを必要とする。
【０００９】
PI3Kへのそのプレクストリン相同（PH）ドメインの結合、及びそのPTBドメインを通してのTie2 C-末端におけるY1108への同時結合を通してのDok−Rの膜局在化が、Nck及びPak-1を通してのDok-Rリン酸化及び下流のシグナル化を導く（Jonesなど. MoI. Cell Biol. 2003, 23, 2658; Master など. EMBO J. 2001 , 20, 5919）。Tic2 C−末端のY1102へのアダプタータンパク質ShcAのPI3K−介在性補充はまた、細胞成長及び運動性効果、例えば内皮酸化窒素シンターゼ（eNOS）、集中性付着キナーゼ（FAK）及びGTP−アーゼRhoA及びRac1の活性化を誘発すると思われている。Tie2シグナル化の他の下流メディエーターは、Erk1/2刺激を介在するアダプタータンパク質Grb2、及びSHP-2ホスファターゼを包含する。
【００１０】
結論においては、Ang1によるTie2経路の基本的活性化は、ECのための細胞生存シグナルを供給することにより、及び血管のECライニングの統合性を維持することにより、成人脈管構造の休止及び統合性を維持すると思われる（Petersなど. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51）。
【００１１】
Ang1に比較して、Ang2は、Ang2が高濃度で又は延長された期間、存在しない場合、ECに対してTie2を活性化することはできない。しかしながら、Ang2は、Tie2によりトランスフェクトされた非内皮細胞においてはTie2アゴニストとして機能する。Ang2-Tie2相互作用のこの内容物依存性のための構造的基礎は、今日まで理解されていない。
【００１２】
しかしながら、内皮細胞においては、Ang2は、Tie2アンタゴニストとして機能し、そして従って、Ang1の作用活性を阻止する（Maisonpierre など. Science 1997, 277, 55）。Tie2へのAng2結合は、血管不安定化を導き、そして前脈管形成性刺激物、例えばVEGFの不在下で血管退行をもたらすAng1−介在性Tie2活性化を妨げる。Ang1は休止脈管構造における内皮周囲細胞、例えば周囲細胞又は平滑筋細胞により広く発現されないが、Ang2発現は前進する脈管形成の領域において生じる。Ang2は、刺激に対してすばやい脈管応答を可能にするECの細胞質におけるWeibel-Palade体において貯蔵され得る。
【００１３】
Ang1及びAng2は黄体において発現され、そしてAng2は増殖する血管の先導する端に局在化し、そしてAng1はその先導する端の後部に拡散的に局在化する。Ang2発現は中でも、低酸素により開始される（Pichiule など. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171）。Ang2は、腫瘍脈管構造においてアップレギュレートされ、そして初期腫瘍マーカーの1つを表す。低酸素性腫瘍組織においては、Ang2発現が、血管透過性を誘発し、そして例えば前脈管形成性VEGFの存在下で、脈管形成を誘発する。
【００１４】
VEGFがEC増殖及び血管成長を介在した後、新しく形成された血管の成熟は、Ang1によるTie2活性化を必要とする。従って、Tie2活性の微妙な平衡化が、新生脈管形成の初期及び後期段階において中枢の役割を演じる。それらの観察は、異常調節された脈管増殖により引起されるか又はそれに関連する疾病において、Tie2  RTKを抗−脈管形成治療のための魅力ある標的物にする。しかしながら、Tie2経路のみの標的化が新生脈管形成の効果的封鎖を達成するのに十分であるかどうかがわからない。一定の疾病又は疾病サブタイプにおいて、いくつかの脈管形成−関連のシグナル化経路を同時に阻止することが必要であるか、又はより効果的である。
【００１５】
種々の理論が、Tie2下流のシグナル化現像に対するAng1及びAng2の特異的効果を説明するために論じられて来た。Tie2エクトドメインへのAng1及びAng2の構造的に異なった態様での結合は、異なった細胞効果を説明する細胞内キナーゼドメインのリガンド特異的コンフォメーショナル変化を誘発する。しかしながら、突然変異研究は、Ang1及びAng2の類似する結合部位を指摘する。対照的に、種々の出版物は、リガンド結合に基づく異なった受容体多量体化状態のための基礎としてAng1対Ang2の異なったオリゴマー化に集中して来た。そのテトラマー又は高次構造で存在するAng1のみが、ECにおけるTie活性化を開始するが、ところがAng2はその生来の状態でホモダイマーとして存在することが報告されている（Kimなど. J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126; Davisなど. Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38; Barton など. Structure 2005, 13, 825）。
【００１６】
最終的に、追加の細胞特異的補受容体と、Ang1又はAng2との特異的相互作用が、Tie2へのAng1対Ang2結合の異なった細胞効果を担当する。Ang1とインテグリンα5β1との相互作用は、一定の細胞効果のために必須であることが報告されている（Carlson など. J. Biol. Chem. 2001 , 276, 26516; Dallabridaなど. Circ. Res. 2005, 96, e8）。インテグリンα5β1はTie2と構成的に結合し、そしてAng1に対する受容体の結合親和性を高め、インテグリンα5β1が存在する情況における低Ang1エフェクター濃度での下流のシグナル化の開始をもたらす。しかしながら、Tie2−Ang2複合体の最近解決された結晶構造は、オリゴマー化状態も、異なった結合モードも、対抗する細胞効果を引起さないことを示唆する（Bartonなど. Nat. Struc. MoI. Biol. 2006,オンライン公開を進める）。
【００１７】
Ang1-Tie2シグナル化はまた、リンパ系の成長及びリンパ維持及び増殖において役割を演じる（Tammela など. Blood 2005, 105, 4642）。リンパ管形成におけるTie2シグナル化とVEGFR-3シグナル化との間の詳細なクロストークは、血管形成におけるTie2-KDRクロストークに等しいように思える。
【００１８】
多数の研究が、脈管構造の成長及び維持におけるTie2シグナル化の機能的有意性を強調している。Tie2-/-トランスジェニックマウスにおけるTie2機能の破壊は、脈管異常性の結果として9.5〜12.5日の初期胚致死性を導く。Tie2-/-胚における心臓及び脈管は、ECの低められたライニング及びECと、その下部の周囲細胞/平滑筋細胞マトリックスとの間の弱められた相互作用を示す。機能的Ang1発現を欠いているマウス及びAng2を過剰発現するマウスは、Tie2-/-マウスの表現型の表現型レミニッセントを示す（Suri など. Cell 1996, 87, 1171）。Ang2-/-マウスは、リンパ脈管構造の成長及びパターン化において強い欠陥を有し、そして新生児レンズの硝子質脈管構造の再造形及び退行を失敗する（Galeなど. Dev. Cell 2002, 3, 411）。Ang1は、リンパ欠陥を援助するが、しかし血管再造形欠陥を援助しなかった。従って、Ang2は、血管構造においてTie2アンタゴニストとして機能するが、しかしリンパ管構造の成長においてはTie2アゴニストとして機能し、このことは、リンパ成長におけるAng1及びAng2の冗長的役割を示唆する。
【００１９】
Tie2経路の異常活性化が、種々の病理学的設定に包含される。高められたリガンド依存性及びリガンド無関係Tie2キナーゼ活性に導く活性化Tie2突然変異は、遺伝された静脈性奇形を引起す（Vikkulaなど. Cell 1996, 87, 1181）。高められたAng1 mRNA及びタンパク質レベル、並びに高められたTi2活性化は、肺高血圧（PH）を有する患者において報告されている。PH患者における高められた肺動脈圧は、平滑筋細胞を有する肺小動脈の高められた範囲に起因する（Sullivan など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331）。
【００２０】
乾癬におけるような慢性炎症性疾患においては、Tie2及びリガンドAng1及びAng2は、外傷において高くアップレギュレートされるが、ところがTie2及びリガンドの発現における有意な低下が抗−乾癬処理下で生じる（Kuroda など. J. Invest. Dermatol 2001 , 116, 713）。Tie2発現と疾病の病因との直接的な関係が、Tie2を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて最近示されている（Voskas など. Am. J. Pathol. 2005, 166, 843）。それらのマウスにおいては、Tie2の過剰発現が乾癬様表現型（例えば、包皮肥厚化、乳頭間隆起及びリンパ球浸潤）を引起す。それらの皮膚異常性は、トランスジーン発現の抑制に基づいて完全に解決され、それにより、疾病の維持及び進行のためのTie2シグナル化への完全な依存性を示す。最近の研究は、炎症の誘発へのAng1/Ang2-Tie2シグナル化軸の関連性を強調している（Fiedler et al. Nat. Med. 2006, 12, 235）。従って、Tie2シグナル化経路の阻害は、広範囲の炎症性疾患の治療において有用であることが予測される。
【００２１】
Tie2発現が、ヒト乳癌検体において研究され、そしてTie2発現が、正常な乳房組織及び腫瘍組織の両者において血管内皮に見出された。Tie2−陽性微小血管の役割が、正常な乳房組織に比較して、腫瘍において高められた（Peters など. Br. J. Cane. 1998, 77, 51）。しかしながら、内皮Tie2発現における有意な異種性が、種々のヒト癌からの臨床学的検体において観察された（Fathers など. Am. J. Path. 2005, 167, 1753）。対照的に、Tie2及びアンギオポエチンは、ヒト結腸直腸腺癌細胞において高く発現されることが見出され、これは、一定の癌におけるオートクライン/パラクライン増殖ループの実質的な存在下で示された（Nakayamaなど. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964）。
【００２２】
類似するオートクライン/パラクラインAng1-Ang2-Tie2ループが、一定のヒト胃癌細胞系について推定された（Wangなど. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386）。さらに、Ang2がAML（急性骨髄性白血症）患者の骨髄において過剰発現され、そしてTie2がさらに白血病性芽球において過剰発現されることが臨床学的に観察された。Ang1-Tie2シグナル化が骨髄ニッチにおいて造血幹細胞不活性を調節することを考慮すれば、従って、Tie2阻害は、前骨髄細胞の分化を強制し、白血病前駆体細胞からの骨髄のパージングをもたらす（Araiなど。Cell 2004, 118, 149）。
【００２３】
Ang1-Tie2シグナル化軸の関連性が、種々の生化学技法により調べられた。アンチセンスRNAアプローチによるAng1発現の阻害は、低められた異種移植片腫瘍増殖をもたらした（Shimなど. Int. J. Cane. 2001 , 94, 6 ; Shim など. Exp. Cell Research 2002, 279, 299）。しかしながら、他の研究は、腫瘍モデルにおけるAng1の実験的過剰発現が、低められた腫瘍増殖をもたらすことを報告している（Hayes など. Br. J. Cane. 2000, 83, 1154; Hawighorstなど. Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381 ; Stoeltzing など. Cancer Res. 2003, 63, 3370）。後者の結果は、血管を、脈管形成刺激に対して低い感受性にする、血管の内皮ランニングを安定するリガンドの能力により説明され得る。過剰刺激又は刺激妨害によるAng1-Tie2シグナル化の力学的干渉が、類似する表現型を導く。
【００２４】
Tie2シグナル化を阻害する薬理学的関連性が、種々の非小分子アプローチを適用して、実験された。Tie2に結合するAng1/2のペプチドインヒビターが、インビボモデルにおけるAng1-誘発されたHUVEC移動及び脈管形成誘発を阻害することが示された（Tournaireなど. EMBO Rep. 2005, 5, 1）。腫瘍細胞ならし培地により誘発された角膜脈管形成が、VEGFの存在にもかかわらず、組換え可溶性Tie2受容体（sTie2）により阻害された（Linなど. J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072;またSingh など. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194も参照のこと）。アデノウィルスベクター供給されたsTie2による遺伝子療法は、ネズミ乳癌及びネズミメラノーマの腫瘍増殖速度を低めることができ、そして転移形成の低下をもたらした（Lin など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829）。類似する効果が、関連するsTie2構造体（Siemeister など. Cancer Res. 1999, 59, 3185）及びTek-Fc構造体（Fathers など. Am. J. Path. 2005, 167, 1753）に関して観察された。
【００２５】
アデノウィルス供給された抗−Tie2イントラボディー（intrabody）が、腫瘍周囲投与に基づいて、ヒトカポジ肉腫及びヒト結腸癌の増殖を阻害することが示された（Popkov など. Cancer Res. 2005, 65, 972）。組織病理学的分析は、対照腫瘍に対する処理された腫瘍において血管密度の著しい低下を示した。アデノウィルス供給されたイントラジアボディーによるKDR及びTie2の表現型同時ノックアウトが、KDRノックアウトのみよりもヒトメラノーマ異種移植片モデルの有意に高い増殖阻害をもたらした（Jendreykoなど. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293）。
【００２６】
同様に、二特異的Tie2-KDRイントラジアボディーは、２種の単一特異的イントラボディーのみよりもインビトロEC管形成阻害アッセイにおいて、より活性的であった（Jendreykoなど. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812）。Ang2-ブロッキング抗体及びペプチド−Fc融合タンパク質による腫瘍担持のマウスの計画的処理は、サブセットの動物における腫瘍静止及び腫瘍負荷の排除を導く（Oliner など. Cancer Cell 2004, 6, 507）。免疫化アプローチに基づく最近の報告に関して、Luo など. Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813を参照のこと。
【００２７】
しかしながら、Tie2シグナル化を妨げるための生化学技法を用いての上記研究から、類似する表現型が、Tie2キナーゼ活性の小分子インヒビターにより観察されるかどうかは明確でない。定義によるキナーゼの小分子インヒビターは、受容体のキナーゼ活性により介在されるそれらの細胞効果のみを阻止し、そして多酵素複合体における補助受容体又は骨格成分としてのみキナーゼを包含するそれらを阻止しない。これまで、小分子Tie2インヒビターのインビボ薬力学的効果を記載する研究はまれである（Scharpfenecker など. J. Cell Sci. 2005, 118, 771；J. M. Chen, Medicinal Chemistry and High Speed Synthesis - The Tie-2 story; presentation held at the centennial AACR meeting, April 2007, Los Angeles, U. S. A）。Tie2キナーゼの小分子インヒビターが、例えばリガンド抗体、可溶性デコイ受容体又は受容体イントラボディーほど、脈管形成の阻害において効果的であることを示すことが残っている。
【００２８】
今日まで、抗脈管形成活性を有する少数の治療剤が、癌処理のために許可されている。Avastin (Bevacizumab)、すなわちVEGF中性化抗体は、KDR及びVEGFR1シグナル化を阻止し、そして転移性結腸直腸癌の最も重要な処理のために許可されている。小分子多標的化されたキナーゼインヒビターNexavar (Sorafenib)は中でも、VEGFRファミリーのメンバーを阻害し、そして進行した腎細胞癌の処理のために許可されている。Sutent(Sunitinib)、すなわちVEGFRファミリーメンバーに対する活性を有するもう１つの多標的化されたキナーゼインヒビターは、胃腸間質腫瘍（GIST）又は進行した腎臓腫瘍を有する患者の処理のためにFDAにより許可されている。脈管形成−関連標的物のいくつかの他の小分子インヒビターが、臨床学的及び前臨床学的開発下にある。
【００２９】
AMG-386、すなわちアンギオポイエチン−標的化組換えFc融合タンパク質、及びCE-245677、すなわち小分子TrkA-Tie2インヒビターは、進行した固形腫瘍を有する患者において第１相の臨床学開発下にある。Tie2に対する活性を有するいくつかの多標的化された小分子インヒビターは、癌治療のための前臨床学的評価、例えばABT-869, GW697465A 及び A- 422885.88 (BSF466895)下にある。
【００３０】
ジアミノピリミジンコアーは、キナーゼインヒビターのための鋳型として、時折使用されて来た。ジアミノピリミジン由来の化合物は、広範囲の病理学的状態への使用のためのに、中でもサイクリン-依存性キナーゼ (例えば WO2002096888号)、Aurora キナーゼ (WO 2003032997号, WO2007003596号)、Sykキナーゼ(WO 2003063794)、ZAP- 70キナーゼ  (WO 2003078404号)、Plkキナーゼ(WO2004074244号)、 KDR キナーゼ(WO 2003074515号)、Lckキナーゼ(WO 2006044823号) 、PKC シータ キナーゼ(US 20060025433) 及びTie2 キナーゼ  (WO 2006108695号 ; WO 2006044823号 ; WO 2006103449 号; WO 2006082373号 ; WO 2006082404号)のインヒビターとして記載されている。
【００３１】
Klebl and Mueller によるExp. Opin. Ther. Targets 2005, 9, 975, byにおいては、特別なキナーゼインヒビター骨格の一般的特徴が言及されている：“同一の化学的コアー構造体の選択された誘導体が、異なった関連治療能力を有する明確なキナーゼを時折り認識する。これは、アミノピリミジンコアーへの単一のメチル基の付加がPKCからAblへの選択性の予測できない変化を誘導した、イマチニブ−様アミノピリミジンにより示された。標的物に対する特異性及び選択性が基礎となるコアー構造体の誘導体化パターンの機能であることが明白になった。”
【００３２】
しかしながら、抗−増殖性キナーゼ標的物、例えばサイクリン−依存性キナーゼ、Auroraキナーゼ、Chk1キナーゼ又はPlk1キナーゼの有能な阻害は、純粋に抗−脈管形成性薬物としてのそのような化合物の使用を制限する。非脈管形成標的物に対する活性は、用量−制限毒性の危険性を高めることが予測される。純粋に抗−脈管形成活性（“範囲−選択性キナーゼインヒビター”）及び従って、低全身性毒性を有する化合物は、連続した投与レジメの適用が適切である。そのようなプロフィールは、異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病、特に固形腫瘍及びその転移を処理するために、また、異常調節された血管増殖の非腫瘍学的疾病又は、異常調節された血管増殖に付随する非腫瘍学的疾病、例えば網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、及び冠状及び末梢動脈疾患を処理するためにも、非常に好都合である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
Tic2キナーゼの小分子インヒビター、特に単離されたキナーゼドメインのみならず、またより重要なことには、細胞Tie−２自己リン酸化のインヒビターについての高い必要性が依存する。付加的抗−脈管形成活性、例えばKDRの阻害、及びADMET（“吸収、分布、代謝、排泄、毒性”）制御パラメーター、例えば溶解度、膜透過性、血漿タンパク質結合、組織分布、代謝動力学、Cyp相互作用及び/又はhERG阻害の同調性は、最終的に、異常調節された血管増殖により引起されるか、又はそれに関連する種々の疾病のための適切なプロフィールの化合物の選択を可能にするであろう。関連する化学型の従来技術の化合物に比較して、潜在能力を維持しながら、合成接近性の促進はまた、有能な化合物を供給するために商品の価格を下げるための非常に有益なものである。
【００３４】
広範囲のキナーゼの阻害及びそれに従う副作用は、それらの化合物の医薬用途を制限するので、タンパク質キナーゼの種類内での選択性を示す化合物を自由に有することが所望される（上記を参照のこと）。非内皮細胞の増殖を制御する他のキナーゼ、例えばサイクリン−依存性キナーゼ、Auroraキナーゼ、Chk1, 及び/又はPlk1のインヒビターとして有意に低い活性であると共に、Tie2及び追加の脈管形成−制御キナーゼ、例えばKDRの潜在的阻害性を示す化合物を、自由に有することが特に所望される。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
驚くべきことには、本発明の化合物は、増殖細胞の細胞周期を調節するキナーゼに対して有意に低い活性であるか、又は不活性であると共に、脈管形成−制御キナーゼの阻害のために著しく好ましい選択性プロフィールを有する、Tie2キナーゼ活性のインヒビターとしての及び細胞Tie2自己リン酸化のインヒビターとしての有能な活性を示すことが見出された。より特定には、本発明の化合物は、CDK2, Auroraキナーゼ及びChk1キナーゼに対して有意に低い活性であるか、又は活性的でないと共に、Tie2キナーゼ及び追加の脈管形成−制御キナーゼ、例えばKDRキナーゼの有能なインヒビターである。すなわち、同じ化学型からの従来技術の化合物としてのさらなる驚くべきことは、CDK2（例えば、WO 2005037800号を参照のこと）、Aurora A及びAurora Bキナーゼ（例えば、WO2007003596号を参照のこと）に対して主に活性的であることが報告されている。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、CDK2、Auroraキナーゼ及びChk1に対して低い活性を有するか又は活性的でないと共に、細胞Tie2リン酸化及びVEGF−刺激された内皮細胞増殖の有能なインヒビターである。そのような薬理学的プロフィールは、異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病、特に固形腫瘍及びその転移を処理するためのみならずまた、異常調節された血管増殖の非腫瘍学的疾病又は、異常調節された血管増殖に付随する非腫瘍学的疾病、例えば網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、及び冠状及び末梢動脈疾患を処理するためにも、非常に所望される。
【００３７】
上記新規の技術的問題に対する解決は、一定の種類のアルキニルピリミジン及びその塩、N-酸化物、代謝物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグから、本発明に従って誘導された化合物、アルキニルピリミジンの調製方法、前記アルキニルピリミジンを含む医薬組成物、前記アルキニルピリミジンの使用、及び前記アルキニルピリミジンによる疾病の処理方法（すべては、本出願の請求項に定義される）を提供することにより達成される。
【００３８】
下記式（I）の化合物、その塩、N−酸化物、代謝物、溶媒化合物、互変異体及びプロドラッグは“本発明の化合物”として、集合的に言及される。従って、本発明は、
下記一般式（I）：
【００３９】
【化１】
2010530396.tif 000003
【００４０】
[式中、R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルキルチオ、-C1-C6- ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、 -(CH2)mORc、-(CH2)mNRd1Rd2及び-(CH2)mC(O)Rbを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R2は、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
【００４１】
R3は、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4は、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００４２】
R5は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNR5C(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００４３】
R7、R8は、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
【００４４】
R7, R8は、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００４５】
Raは、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbは、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
【００４６】
Rcは、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
【００４７】
Rd1,Rd2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
【００４８】
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
【００４９】
Reは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfは、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
【００５０】
Rg1, Rg2は、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；又は
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００５１】
Rh, Rk及びRlは、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し；
Rmは、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnは、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００５２】
Rsは、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aは、アリール又はヘテロアリールを表し；
mは、０，１又は２の整数を表し；
nは、０，１又は２の整数を表し;
ｐは、０，１又は２の整数を表し；
【００５３】
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の存在は同一であっても又は異なっていても良く、例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る]
で表される化合物に関する。
【００５４】
好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rb、-S(O)2Rb、-P(O)(ORf)2又は-S(O)2-(CH2)2-Si(RhRkRl)を表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10- シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
【００５５】
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００５６】
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００５７】
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
【００５８】
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００５９】
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
【００６０】
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
【００６１】
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
【００６２】
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
【００６３】
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
【００６４】
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００６５】
Rh, Rk及びRlが、お互い独立して、-C1-C6-アルキル又はフェニルを表し；
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
【００６６】
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、一般式（I）の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグに関する。
【００６７】
より好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより１度、置換され；
【００６８】
R3が、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び-C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００６９】
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００７０】
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
【００７１】
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００７２】
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
【００７３】
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
【００７４】
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
【００７５】
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
【００７６】
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
【００７７】
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００７８】
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
【００７９】
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、一般式（I）の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグに関する。
【００８０】
特により好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキル、アリール、及び-C3-C6-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより１度、置換され；
【００８１】
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、-C1-C6-アルキル、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキルにより、１度、置換され；
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００８２】
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００８３】
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
【００８４】
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００８５】
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
【００８６】
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
【００８７】
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
【００８８】
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
【００８９】
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
【００９０】
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；あるいは
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００９１】
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
【００９２】
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、一般式（I）の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグに関する。
【００９３】
さらに特により好ましい態様によれば、本発明は、
R1が、水素を表し；
R2が、水素、-C(O)Rbを表すか、又は-C1-C6-アルキル、-C3-C6- シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又は-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により１度、置換され；
R3が、-C1-C6-アルキル、フェニル及び-C3-C6-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、-C1-C6-アルキル、-ORC、又は-NRd1Rd2により、１度、置換され；
【００９４】
R4が、水素、-OR7, -SR7及び-NR7R8 を含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
R5が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、- C1-C6-アルキルチオ、 -(CH2)nORf、-(CH2)nNRsC(O)Rm、-(CH2)nNRsS(O)2Rm、-(CH2)nNRg1Rg2、-(CH2)nC(O)Rn及び-(CH2)nS(O)2Rnを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００９５】
R6が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、- C1-C6-アルキル、-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-ハロアルキル、-C1-C6-ハロアルコキシ、 -C1-C6-アルコキシ及び-C1-C6-アルキルチオを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
【００９６】
R7、R8が、水素、-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-C3-C10-シクロアルキル, -(CH2)p-アリール、-(CH2)P- ヘテロアリール及び-C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、ここで前記残基は置換されていないか、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、-C1-C6-アルキル、-C3-C10- シクロアルキル、-C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ORC、-NRd1Rd2、- C1-C6-ハロアルキル、-C(O)Rb又は- S(O)2Rbにより、お互い独立して、１又は複数回、置換されるか；あるいは
【００９７】
R7, R8が、NR7R8基の関係において、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【００９８】
Raが、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
Rbが、-ORC、-SRC、 -NRd1Rd2、 アリール、 ヘテロアリール、 C1-C6-アルキル及び C3-C10-シクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル及びC3-C10-シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、-NRg1Rg2又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数回、任意には置換され；
【００９９】
Rcが、水素、-C(O)Re、-S(O)2Re、-P(O)(ORf)2、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、アリール、-ORf, -NRd1Rd2又は-OP(O)(ORf)2により１又は複数回、任意には置換され；
【０１００】
Rd1,Rd2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択され、又は基-C(O)Re又は-S(O)2Reを表し、ここでC1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシ、又は基アリール、- C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2, ORf, -C(O)Re, -S(O)2Re又はOP(O)(ORf)2により、１又は複数回、同じ手段で又は異なって、任意には置換されるか；あるいは
【０１０１】
Rd1及びRd2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(O)Re、-S(O)2Re又は-OP(O)(ORf)2により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH, NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ：
【０１０２】
Reが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され;
Rfが、水素、-C(O)Re、 C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され、ここでC1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6-アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2により、１又は複数回、任意には置換され；
【０１０３】
Rg1, Rg2が、水素、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群からお互い独立して選択されるか；又は
Rg1及びRg2が、それらが結合される窒素原子と一緒に、C1-C6-アルキル、- C1-C6-アルコキシ又はヒドロキシにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には置換される、３〜10員のヘテロシクロアルキル環を形成し；それにより、このヘテロシクロアルキル環の炭素主鎖は、NH、NRa、酸素又は硫黄を含んで成る、好ましくはそれらから成る群のメンバーにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして-C(O)-、-S(O)-及び/又は-S(O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意には中断され得、そして任意には、１又は複数の二重結合を含むことができ；
【０１０４】
Rmが、C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル及びC3-C10-ヘテロシクロアルキルを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rnが、NRg1Rg2、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシル及びC1-C6-アルコキシを含んで成る、好ましくはそれらから成る群から選択され；
Rsが、水素又はC1-C6-アルキルを表し；
Aが、アリール又はヘテロアリールを表し；
nが、０，１又は２の整数を表し;
ｐが、０，１又は２の整数を表し；
【０１０５】
ここで、１又は複数のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2が、分子における１つの位置に、及び分子における１又は複数の追加の位置に存在する場合、前記Ra、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2は、お互い独立して、分子における前記第１位置及び分子における前記第２又は追加の位置における上記に定義されたのと同じ意味を有し、単一分子内のRa、Rb 、Rc 、Rd1、Rd2、Re、Rf、Rg1 又はRg2の複数の発生は同一であっても又は異なっていても良い。例えばORcが分子において２度、存在する場合、最初のORcの意味はO-C1-C6-アルキルであり、そして第２のORcの意味はO-C(O)-C3-C10-シクロアルキルであり得る、一般式（I）の化合物、その塩、N-酸化物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグに関する。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
定義：
本出願の範囲内で、本明細書において使用される場合、下記に及び請求の範囲に言及されるような用語は好ましくは、次の意味を有する：
用語“アルキル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【０１０７】
用語“ハロアルキル”とは、１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている、上記に定義されるような枝分かれ鎖及び枝なしのアルキルを好ましくは意味するものとして理解されるべきである。特に好ましくは、前記ハロアルキルは、例えばクロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチル及びそれらの異性体である。
【０１０８】
用語“アルコキシ”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【０１０９】
用語“アルキルチオ”とは、枝分れされた及び枝なしのアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ及びドデシルチオ及びそれらの異性体を意味するものとして理解されるべきである。
【０１１０】
用語“ハロアルコキシ”とは、１又は複数の水素置換基がハロゲンにより、同じ手段で又は異なって置換されている、上記に定義されるような枝分かれ鎖及び枝なしのアルコキシ、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ及びそれらの異性体を意味するものとして理解されるべきである。
【０１１１】
用語“シクロアルキル”とは、好ましくはC3-C10シクロアルキル基、より特定には示される環サイズの飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル基を意味するものとして；及びまた、C-主鎖に１又は複数の二重結合を含む不飽和シクルアルキル基、例えばC3-C10シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル又はシクロデセニル基を意味するものとして（ここで分子の残りへの前記シクロアルキル基の結合が二重結合又は単結合に供給され得る）；及びまた、
【０１１２】
C1-C6−アルキル基及び/又はヒドロキシル基及び/又はジメチルアミノ基により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換される飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えば２−メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ジメチルアミノシクロブチル基、３−ジメチルアミノシクロペンチル基又は４−ジメチルアミノシクロヘキシル基を意味するものとして理解されるべきである。
【０１１３】
用語“ヘテロシクロアルキル”とは、示される数の環原子を特徴とする、前記に定義されるようなC3-C10シクロアルキル基を意味するものとして（ここで１又は複数の環原子は、ヘテロ原子、例えばNH, NRa, O, S又は基、例えばC(O), S(O), S(O)2であるか、又は他方では、Cn−シクロアルキル基（ここで、nは３，４，５，６，７，８，９又は10の整数である）において、１又は複数の炭素原子が前記へテロ原子又は前記基により置換され、そのようなCn−シクロへテロアルキル基が供給される）；及びまた、C−主鎖に１又は複数の二重結合を含む不飽和へテロシクロアルキル基（ここで、分子の残りへの前記へテロシクロアルキル基の結合が二重又は単結合に供給され得る）を意味するものとして；及びまた、
【０１１４】
C1-C6-アルキル基及び/又はヒドロキシル基及び/又はジメチルアミノ基により、お互い独立して１又は複数回、任意に置換される飽和又は不飽和へテロシクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきであり。従って、前記Cn−シクロへテロアルキル基は、例えばC3−ヘテロシクロアルキルとして表される３員のヘテロシクロアルキル、例えばオキシラニル（C3）を言及する。ヘテロシクロアルキルの他の例は、オキセタニル（C4）、アジリジニル（C3）、アゼチジニル（C4)、テトラヒドロフラニル（C5）、ピロリジニル（C5)、モルホリニル（C6）、ジチアニル（C6）、チオモルホリニル（C6）、ピペリジニル（C6）、テトラヒドロピラニル（C6）、ピペラジニル（C6）、トリチアニル（C6）及びチヌクリジニル（C8）である。
【０１１５】
用語“ハロゲン”又は”hal”とは、好ましくは弗素、塩素、臭素又はヨウ素として理解されるべきである。
用語“アルケニル”とは、好ましくは枝分かれ鎖及び枝なしのアルケニル、例えばビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル又は２−メチル−プロプ−１−エン−イルとして、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【０１１６】
用語“アルキニル”とは、好ましくは枝かわれ鎖及び枝なしのアルキニル、例えばエチニル、プロプ−１−イル−１−イル、ブト−１−イル−１−イル、ブト−２−イル−１−イル又はブト−３−イル−１−イルとして、並びにそれらの異性体として理解されるべきである。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、３〜12個の炭素原子、好ましくは６〜12個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロペニル、フェニル、トロピル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
【０１１８】
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、３〜16個の環原子、好ましくは５又は６又は９又は10個の原子を含んで成り、同一であっても又は異なっていても良い、少なくとも１つの窒素、NH、NRa、酸素、又は硫黄を含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系として理解される。用語“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの上記に定義されるようなヘテロ原子を含む、３−16員のニ又は三環式環系（ここで、多環式環系の一部は飽和されている）を包含することが意図されることが理解されるべきである。
【０１１９】
“ヘテロアリール”とは、１つの互変異形が芳香族特徴を有する安定した互変異形を形成できるそれらの環系をまた意味することが、さらに理解されるべきである。より特定には、１つ（又は複数）の-C(O)NRa-基を含む、単環、二環又は三環（一部）の不飽和環系は、例えばピリドン、ピリミジノン又はそれらのベンゾ縮合された類似体、及びまた、ピラノン及びそのベンゾ縮合された誘導体を包含する。
【０１２０】
好ましくは、ヘテロアリールは次のものから選択される：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４H−ピラゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾイル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル；ピリドニル又はピリミドニル。
【０１２１】
用語“アルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を有する、任意に置換されたアルキル鎖又は“テサー（tether）”、すなわち任意に置換された-CH2-（“メチレン”又は“単員のテサー”又は例えば-C(Me)2-又は‐CH(Me)-, (R)-又は（S）-異性体）、-CH2-CH2-（“エチレン”、“ジメチレン”又は“２員のテサー”）、-CH2-CH2-CH2-（“プロピレン”、“トリメチレン”又は“３員のテサー”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ブチレン”、“テトラメチレン”又は“４員のテサー”）、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ペンチレン”、“ペンタメチレン”又は“５員のテサー”）、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-（“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”、又は“６員のテサー”）基を意味するものとして理解されるべきである。好ましくは、前記アルキレンテサーは、１，２，３，４又は５個の炭素原子、より好ましくは２個の炭素原子である。
【０１２２】
用語“シクロアルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、３，４，５，６，７，８，９又は10個、好ましくは３，４，５又は６個の炭素原子を有する、任意に置換されたシクロアルキル環、すなわち任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシル環、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシル環を意味するものとして理解されるべきである。
【０１２３】
用語“ヘテロシクロアルキレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、同一か、又は異なることができる少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、O、 NH、NRa、S、S(O)又はS(O)2を含む、上記定義されるようなシクロアルキレン環を意味するものとして理解されるべきである。
【０１２４】
用語“アリーレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、任意に置換された単環式又は多環式アリーレン芳香族系、例えばアリーレン、ナフチレン及びビアリーレン、好ましくは６又は10個の炭素原子を有する、任意に置換されたフェニル環により形成されるテサー（他方では、”リンカー”又は”スペーサー“として知られている）を意味するものとして理解されるべきである。より好ましくは、前記アリーレンテサーは、６個の炭素原子を有する環、すなわち”フェニレン環“である。用語“アリーレン”又は例えば”フェニレン“が使用される場合、結合残基は、パラ−、パラ−及びメタ−位置にお互い、例えば下記構造の任意に置換された成分に配置され得ることが理解されるべきである：
【０１２５】
【化２】
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ここで、環上の結合位置は結合されていない結合として示されている。
【０１２６】
用語“ヘテロアリーレン”とは、本明細書において使用される場合、一般式（I）の化合物に関して、任意に置換された単環式又は多環式へテロアリーレン芳香族系、例えばヘテロアリーレン、ベンゾへテロアリーレン、好ましくは任意に置換された５員の複素環式化合物、例えばフラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、又はチオフェン、又は６員の複素環式化合物、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンにより形成されるテサー（他方では、”リンカー”又は”スペーサー“として知られている）を意味するものとして理解されるべきである。
【０１２７】
より好ましくは、前記へテロアリーレンテサーは、６個の炭素原子を有する環、例えば同一であっても又は異なっていても良い少なくとも１つのヘテロ原子（窒素、NH、NRa、酸素、又は硫黄である）を含む、アリーレン成分について前記に示されるような任意に理解された構造である。用語“ヘテロアリーレン”が使用される場合、結合残基は、オルト−、パラ−及びメタ−位置においてお互い配置され得ることが理解されるべきである。
【０１２８】
本明細書において使用される場合、“C1-C6−アルキル”、又は“C1-C6−アルコキシ”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C1-C6”とは、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３，４，５又は５個の炭素原子を有するアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C6 、C2-C5 、C3-C4、C1- C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;好ましくはC1-C2 、C1-C3 、C1-C4、C1- C5、C1-C6；より好ましくは、C1-C3。
【０１２９】
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、本明細書を通して使用される場合、例えば“C2-C6−アルケニル”及び“C2-C6−アルキニル”の定義においては、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち2, 3, 4, 5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2- C3 , C2-C4 , C2-C5、 好ましくは C2-C3。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、“C3−C10−シクロアルキル”又は“C3−C10−ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C3-C10”とは、３〜10個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５，６，７，８，９又は10個の炭素原子、好ましくは３，４，５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C3-C10”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C3-C10 , C4-C9 , C5-C8 , C6- C7 ；好ましくは C3-C6。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、“C3−C6−シクロアルキル”又は“C3−C6−ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C3-C6”とは、３〜６個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基として理解されるべきである。前記用語“C3-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C3-C4 , C4-C6 , C5-C6。
【０１３２】
本明細書において使用される場合、“C6-C11-アリール”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C6-C11”とは、５〜11個の有限数の炭素原子、すなわち５,６，７，８，９，10又は11個の炭素原子、好ましくは５，６又は10個の炭素原子を有するアリール基として理解されるべきである。前記用語“C6-C11”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C5-C10 , C6-C9 , C7-C8 ,；好ましくは C5-C6。
【０１３３】
本明細書において使用される場合、“C5-C10-ヘテロアリール”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C5-C10”とは、５〜10個の有限数の炭素原子、すなわち５，６，７，８，９，又は10個の炭素原子、好ましくは５，６又は10個の炭素原子を有するヘテロアリール基として理解されるべきであり、それらの少なくとも１つの炭素原子が上記で定義されるようなヘテロ原子により置換される。前記用語“C5-C10”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである： C6-C9 , C7-C8；好ましくは C5-C6。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、“C1-C3−アルキレン”の定義において、本明細書を通して使用される場合、用語“C1-C3”とは、１〜３個の有限数の炭素原子、すなわち１，２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基として理解されるべきである。前記用語“C1-C6”は、次のように、そこに包含されるいずれかのサブレンジとして解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきである：C1-C2 又はC2-C3。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義における用語“１又は複数回”とは、“１，２，３，４又は５回、特に１，２，３又は４回、より特定には、１，２又は３回、より特定には１又は２回”を意味するものとして理解される。
【０１３６】
用語“異性体”とは、他の化合物種と同じ数及びタイプの原子を有する化合物を言及する。２種の主要種類の異性体、構造異性体及び立体異性体が存在する。
用語“構造異性体”とは、同じ数及びタイプの原子を有するが、しかし異なった順応で結合される化合物を意味する。機能的異性体、構造異性体、互変異体、原子価変異体が存在する。
【０１３７】
立体異性体において、原子は、２つの異性体分子についての縮合された式が同一であるよう、同じ手段で連続的に結合される。用語“立体異性体”は、２つの異性体分子ついての縮合された式が同一であるよう、同じ手段で連続的に連結される原子を有する化合物を意味するものとして理解されるべきである。しかしながら、異性体は、原子が空間的に配置される手段において異なる。次の２種の主要サブクラスの立体異性体が存在する：単結合の回りでの回転を通して相互転換する配座異性体、及び容易に相互転換できない形状異性体。
【０１３８】
形状異性体（Configurational isomers）は、鏡像異性体及びジアステレオマーから成る。鏡像異性体は、鏡像としてお互い関連する立体異性体である。鏡像異性体は、個々の中心が他の分子におけるその対応する中心の正確な鏡像である限り、いずれの数の立体中心でも含むことができる。それらの中心の１又は複数の中心が形状において異なる場合、それらの２種の分子はもはや鏡像ではない。鏡像異性体でない立体異性体は、ジアステレオマーと呼ばれる。
【０１３９】
用語“互変異体”とは、隣接する接合される二重結合の変更により付随する水素原子の移動により、もう１つの化合物に、互変異化により相互転換できる化合物を意味するものとして理解される。互変異化が可能な場合、互変異体の化学的平衡が達せられ得る。互変異体の正確な比率は、いくつかの要因、例えば温度、溶媒及びpHに依存する。本発明の範囲内で、用語“互変異体”とは、単一の互変異体、又はいずれかの割合での互変異体の混合物を意味するものとして理解される。
【０１４０】
用語“代謝物”とは、一般式（I）の化合物の１つ（又は複数）の代謝性転換により、生存生物又は細胞培養物において生成される化合物を意味するものとして理解される。本明細書における代謝性転換は、ヒドロキシル化、酸化、還元、脱メチル化、脱アシル化、アシル化、スルホニル化、グルクロン化、除去、水和化、加水分解反応、イプソ置換、鹸化、デスアミノ化、アミノ化及びアミド鹸化を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４１】
お互い異なった形の異性体を限定するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11 -30, 1976)を参照のこと。
【０１４２】
さらなる態様：
本発明の式Iの化合物は、遊離形又は塩形で存在することができる。本発明のアルキニルピリミジンの適切な医薬的に許容できる塩は例えば、十分に塩基性である本発明のアルキニルピリミジンの酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はレイン酸による酸付加塩を包含する。さらに、十分に酢酸である本発明のアルキニルピリミジンの適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容できるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak−塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。
【０１４３】
本発明の式Iの化合物は、一般式Iの化合物中の少なくとも１つの窒素が酸化され得ることにおいて、定義されるN−酸化物として存在することができる。
【０１４４】
本発明の式Iの化合物又はその塩又はN-酸化物は、溶媒化合物、特に水和物として存在することができ、ここで本発明の式Iの化合物又はその塩又はN-酸化物は、化合物の結合格子の構造要素として、極性触媒、特に水を含むことができる。前記極性溶媒、特に水の量は、理論又は非理論比で存在することができる。理論的溶媒、例えば水和物の場合、それぞれ半（hemi）、半（semi）、一、1/2、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物が可能である。
【０１４５】
式（I）の本発明の化合物は、プロドラッグとして、例えば式（I）の化合物のインビボ分解可能誘導体として、例えばインビボ加水分解可能エステルとして存在することができる。本明細書において使用される場合、用語“インビボ加水分解可能エステル”とは、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解可能エステルが例えば親酸又はアルコールを生成するためにヒト又は動物身体において加水分解される医薬的に許容できるエステルであるものとして理解される。
【０１４６】
カルボキシについての適切な医薬的に許容できるエステルは例えば、アルキル、シクロアルキル及び任意に置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1-C6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキしメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1-C6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びC1-C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを包含し、そして本発明の化合物におけるいずれかのカルボキシ基で形成され得る。
【０１４７】
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のインビボ加水分解エステルは、無機エステル、例えばホスフェートエステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を付与するために分解する関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。ヒドロキシのための基を形成するインビボ加水分解可能エステルの選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを得るための）、ジアルキルカルバモイル及びN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを得るための）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。
【０１４８】
式（I）の本発明の化合物は、互変異体として存在することができる。
式（I）の本発明の化合物、及びその塩、溶媒化合物、代謝物、N-酸化物及びプロドラッグは、１又は複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原始は、（R）又は（S）形状又は（R, S）形状で存在することができる。環状の置換基はまた、シス又はトランス形のいずれかで存在することができる。すべてのそのような形状（鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する）は本発明の範囲内に包含されることが意図される。好ましい立体異性体は、より所望の生物学的活性を生成する形状を有するそれらである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された形状異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、当業界において知られている標準技法により達成され得る。
【０１４９】
本発明のもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式６の化合物の使用に関する。
本発明のもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式５の化合物の使用に関する。
本発明のもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式5’の化合物の使用に関する。
【０１５０】
本発明のさらにもう１つの態様は、上記に定義されるような一般式Ibの化合物の調製のためへの下記に言及されるような一般式Iaの化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理に使用され得る。特に、前記化合物は、細胞性Tie2及びVEGFR2シグナル化を効果的に妨げる。
【０１５１】
従って、本発明のもう１つの観点は、異常調節された血管増殖の疾病、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のための医薬組成物の製造のためへの前記一般式（I）の化合物の使用である。
【０１５２】
特に、前記使用は、疾病の処理においてであり、ここで前記疾病は、腫瘍及び/又はその転移である。本発明の化合物は、腫瘍増殖が永続的脈管形成、主にすべての固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎、卵巣、前立腺、頭、首、膵臓、胃腸管、甲状腺、肺及び/又は脳腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移を伴う場合、前処理を伴って又はそれを伴わないで、特にすべての指標及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び予防に使用され得る。
【０１５３】
さらに、前記使用は、慢性骨髄性白血病（又は"CML"）、急性骨髄性白血病（又は" AML "）、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病（又は" ALL "）、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（又は" CLL "）、並びに他の骨髄性前駆体過形成、例えば真正赤血球増加症及び骨髄線維症の処理においてである。
もう１つの使用は、次の疾病の処理においてである：網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性。
【０１５４】
さらにもう１つの使用は、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、例えばクローン病の処理においてである。
さらなる使用は、アテロームプラーク形成の進行の抑制において及び冠状及び末梢動脈疾患の処理のためである。
【０１５５】
もう１つの使用は、間質増殖に関連するか、又は病理学的間質反応により特徴付けられる疾病の処理において、及びフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する疾病、例えば線維症、肝臓硬変症、及び手根管症候群の処理のためである。
さらにもう１つの使用は、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激の処理におおいてである。
【０１５６】
もう１つの使用は、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、及び良性前立腺肥大の処理においてである。
もう１つの使用は、瘢痕形成の低下のための、及び損傷を受けた神経の再生の間の瘢痕形成の低下のためへの創傷治癒においてである。
【０１５７】
本発明のさらにもう１つの観点は、有効量の前記記載の一般式（I）の化合物を投与することによる、異常調節された血管増殖、又は異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理方法である。
特に、前記方法の疾病は、腫瘍増殖が永続的脈管形成、主にすべての固形腫瘍、例えば乳、結腸、腎、卵巣、前立腺、頭、首、膵臓、胃腸管、甲状腺、肺及び/又は脳腫瘍、メラノーマ、又はそれらの転移を伴う場合、前処理を伴って又はそれを伴わないで、特にすべての指標及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移である。
【０１５８】
さらに、前記方法の疾病は、慢性骨髄性白血病（又は"CML"）、急性骨髄性白血病（又は" AML "）、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病（又は" ALL "）、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病（又は" CLL "）、並びに他の骨髄性前駆体過形成、例えば真正赤血球増加症及び骨髄線維症である。
前記方法のさらなる疾病は、網膜症、眼の他の脈管形成依存性疾病、特に角膜移植片拒絶、又は年齢関連の黄斑変性である。
【０１５９】
前記方法のさらなる疾病は、リウマチ様関節炎、及び脈管形成に関連する他の炎症性疾患、特に乾癬、遅延過敏症、接触性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中及び腸の炎症性疾患、例えばクローン病である。
前記方法のさらなる疾病は、アテロームプラーク形成の進行及び冠状及び末梢動脈疾患である。
【０１６０】
前記方法のさらなる疾病は、間質増殖に関連するか、又は病理学的間質反応により特徴付けられる疾病、及びフィブリン又は細胞外マトリックスの沈積に関連する疾病、例えば線維症、肝臓硬変症、及び手根管症候群である。
前記方法のさらなる疾病は、病理学的特徴を有する、血管由来、炎症性及び間質性工程の阻害が阻害され得る婦人科学的疾病、例えば子宮内膜症、子癇前症、閉経期後出血及び卵巣過剰刺激である。
【０１６１】
前記方法のさらなる疾病は、腹水症、水腫、例えば脳腫瘍関連の水腫、高高度損傷、低酸素誘発性脳水腫、肺水腫及び黄斑水腫、又は熱傷及び外傷に続く水腫、慢性肺疾患、成人性呼吸促窮迫症候群、骨再吸収、良性増殖性疾患、例えば筋腫、及び良性前立腺肥大である。
【０１６２】
本発明のもう１つの観点は、上記に定義されるような一般式（I）の化合物、又は本発明に記載される方法により入手できるような化合物、又は医薬的に許容できるそのその塩、N-酸化物、代謝物、溶媒化合物、互変異体又はプロドラッグ、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物であり、前記組成物は異常調節された血管増殖の疾病、又は上記に説明されたような異常調節された血管増殖に付随する疾病の処理のために適合される。
【０１６３】
本発明の化合物が医薬製品として使用されるためには、前記化合物又はその混合物が、腸内、経口、又は非経口投与のための本発明の化合物に関しては、適切な医薬的に許容できる有機又は無機不活性塩基材料、例えば精製された水、ゼラチン、アラビアガム、ラクテート、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬組成物に供給され得る。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、固体形で、例えば錠剤、糖剤、座剤、カプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして供給され得る。さらに、医薬組成物は、補助物質、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩又は緩衝液を含むことができる。
非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を包含する）に関しては、無菌注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中、前記化合物の水溶液が好ましい。
【０１６５】
本発明の医薬組成物はさらに、海面活性剤、例えば胆汁酸、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物、及びリポソーム及びその一部を含むことができる。
経口投与に関しては、タルク及び/又は炭化水素含有キャリヤー及び結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ及びジャガイモ澱粉を含む錠剤、糖剤又はカプセルが好ましい。溶液形でのさらなる投与は、例えば必要な場合、甘味剤を含むジュースとして可能である。
【０１６６】
投与量は、投与の経路、患者の年齢、体重、処理される疾病の種類及び重症度、及び類似する要因に依存して変更されるであろう。用量は、単位用量として、又はその一部により投与され得、そして一定期間、分配され得る。従って、最適な投与は、いずれかの特定の患者を処理する実施者により決定され得る。
【０１６７】
本発明の一般式（I）の化合物は、単独で、又は実際、１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物又はその組成物と組合して使用される。特に、前記組合せは、単一の医薬組成物自体、例えば１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物と共に１又は複数の一般式（I）の化合物を含む単一の医薬製剤、又は１又は複数の一般式（I）の化合物を含む第１の別個のパーツ及び１又は複数の追加の薬物、特に抗癌薬物をそれぞれ含む１又は複数の追加の別個のパーツを含んで成る形、例えば“パーツのキット”で存在することができる。より特定には、前記第１の別個のパーツは、前記１又は複数の追加の別個のパーツと同時に、又は連続的に使用され得る。さらに、本発明の一般式（I）の化合物は、他の処理パラダイム、特に他の抗癌処理パラダイム、例えば放射線治療と組合して使用され得る。
本発明のもう１つの観点は、本発明の化合物を調製するために使用され得る方法である。
【０１６８】
実験の詳細及び一般的方法：
次の表は、略語がテキスト本体内に説明されていない限り、この段落及び例セクションに使用される略語を列挙する。NMRピークの形は、それらがスペクトルで出現するように言及され、それよりも高い程度の効果は考慮されなかった。13C-NMRスペクトルにおける炭素原子の置換度の割り当て（例えば、CH3, CH2, CH又はCqシグナル）は、13C−CEPT NMR分析に基づかれる。化学名称は、MDL ISIS Drawにおいて実施されるように、AutaNom 2000により又はそれに類似して生成された。多くの場合、市販の試薬の一般的に許容される名称が、AutoNom 2000により生成された名称の代わりに使用された。
【０１６９】
当業者に明らかなように、-S(=O)(=NH)-官能基（又は、その置換された誘導体）を含む化合物は、“スルホキシミン（sulfoximine）”として言及されるが、ところがそのような官能基を有する化合物はまた、“スルホキシミド（sulfoximide）”又は“スルホキシミン（sulphoximine）”又は“スルホキシミド（sulphoximide）”として、又は接頭語”-スルホンイミドイル-“により示され得ることが言及される。本発明の方法に従って生成される一定の化合物及び中間体は、精製を必要とする。有機化合物の精製は、当業者に良く知られており、そして同じ化合物を精製するいくつかの手段が存在する。ある場合、精製は必要とされない。ある場合、化合物は、結晶化により精製され得る。ある場合、不純物は、適切な溶媒を用いて撹拌除去され得る。
【０１７０】
ある場合、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えばSepartis、例えばIsolute（商標）フラッシュシリカゲル又はIsolute（商標）フラッシュNH2シリカゲルからの予備パックされたシリカゲルカートリッジを、Flashmaster II自動精製機（Argonaut/Biotage）及び溶離剤、例えばヘキサン/EtOAc又はDCM/エタノールのグラジエントを組合して精製され得る。ある場合、化合物は、適切な予備パックされた逆相カラム及び溶離剤、例えば添加剤、例えばトリフルオロ酢酸又は水性アンモニウムを含む、水及びアセトニトリルのグラジエントを組合し、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分光計を備えたWaters自動精製機を用いて、分離用HPLCにより精製され得る。
【０１７１】
HPLCによる化合物の精製は、塩として、例えばTFA塩として、蟻酸塩として又はアンモニウム塩として、それらの単離をもたらすことができる。そのような塩のそれぞれの遊離塩基への転換は、当業者に知られているような標準の実験方法により達成され得る。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを任意には備えたBiotage Initator（商標）電子オーブンにより実施され得る。マイクロ波加熱を用いる、報告される反応時間は、示される反応温度に達した後、固定された反応時間として理解されるべきである。化合物又は反応混合物は、HPLC/MSにより分析され、UV/DAD検出に基づく純度データ、保持時間及びMS、特に化合物を特徴づけるために用いられ得るESIデータが得られる。より特定には、本発明の一定の化合物は、次の条件を用いて分析された：
【０１７２】
分析HPLC/MS条件A（この後、HPLC方法Aと称す）：
HPLC/MS分析は、1525μ 二元HPLCポンプ、Micromass ZQ MS 検出器及び MUX UV 2488 検出器 (すべてはWaters, Inc.による)を用いることにより実施された。HPLCカラムとして、Purospher Star RP C18 4.6x125 5 μm (Merck)が使用された；検出波長214nm；流速1ml/分；溶離液A：水中、0.1％TFA、B：CH3CN；個々の場合におけるグラジエントはB：５％〜95％（10’）に基づかれる。
【０１７３】
分析HPLC/MS条件B（この後、HPLC方法Bと称す）：
HPLC/MS分析は、1525μ 二元HPLCポンプ、Micromass ZQ MS 検出器及び MUX UV 2488 検出器 (すべてはWaters, Inc.による)を用いることにより実施された。HPLCカラムとして、XBridge C18 4.6x50 3.5 μM (Waters)が使用された；検出波長214nm；流速2ml/分；溶離液A：水中、0.1％TFA、B：CH3CN；個々の場合におけるグラジエントはB：１％〜91％（７’）に基づかれる。
【０１７４】
【表１】
2010530396.tif 000005
【０１７５】
次のスキーム及び一般方法は、本発明の一般式Iの化合物への一般的な合成路を示し、そしてそれらは制限するものではない。スキーム１〜６に例示されるような転換の順序は、当業者に明らかなように、種々の手段で変性され得る。従って、スキーム１〜６に例示される転換の順序は、制限するものではない。より特定には、下記に記載される一般工程の単一段階を、本発明の中間体及び化合物を調製するために、例示される以外の異なった手段で組合すことが可能である。従って、一般工程及び/又はそれらを包含する化学的転換の他の組合せは、本発明の範囲内に包含される。
【０１７６】
さらに、例えば残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7 及びR8の置換基の相互転換が、例示される転換の前及び/又は後、達成され得る。それらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元又は酸化、ハロゲン化、金属化、置換、又は当業者に知られている他の反応を包含するが、但しそれらだけには限定されない。それらの転換は、置換基のさらなる相互転換を可能にする官能基を導入するそれらを包含する。適切な保護基及びそれらの導入及び切断は、当業者に良く知られている（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。
【０１７７】
スルホキシミンの調製のための最も重要な方法の１つは、例えばアジ化ナトリウム及び濃硫酸の反応から現場生成されるアジ化水素酸とスルホキシドとの反応である（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1）。前記反応は、有機溶媒、例えばクロロホルム下で実施され得る。スルホキシミンの合成のためのさらなる方法は、例えば下記のものとのスルホキシドの反応である：
【０１７８】
a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, Chem. Commυn. 1983, 329; (b) H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959))、 
b) N-トシルイミノフェニルヨージナン及び触媒量のCu(I) triflate (J. F. K. Mueller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805)、 
c) Boc-アジド及び触媒量の塩化鉄(ll) (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015)、 
d) o-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH) (CR. Johnson, R.A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458)、 
【０１７９】
e) [N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)イミノ]フェニルヨージナン (Phl=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, CL. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749)、 
f) ヨードベンゼンジアセテート、酸化マグネシウム及び触媒量のロジウム（II）アセテートダイマーと組み合わしてのトリフルオロアセトアミド又はスルホニルアミド(H. Okamura, C BoIm, Organic Letters 2004, 6, 1305、 
g) ヨードベンゼンジアセテート及び触媒量のキレート化リガンド及び銀塩と組み合わしてのスルホニルアミド (G. Y. Cho, C. BoIm, Org. Lett. 2005, 7, 4983)、
h) NsNH2 及びヨードベンゼンジアセテート(G. Y. Cho, C. BoIm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007)。
【０１８０】
構造及び形状に関しては、スルホキシミンは原則として、非常に安定性である（C. BoIm, J. P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169）。官能基のそれらの性質はしばしば、抜本的な反応条件を可能にし、そしてイミン窒素及びα−炭素に基づくスルホキシミンの単純な誘導体化を可能にする。鏡像異性体的に純粋なスルホキシミンはまた、ジアステレオ選択性合成において助剤としても使用される（(a) S.G. Pyne, Sulphur Reports 1992, 12, 57; (b) CR. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985, 18, 3）。
【０１８１】
鏡像異性体的に純粋なスルホキシミンの調製は、例えば鏡像異性体的に純粋な樟脳−10−スルホン酸によるラセミ体分離を通して（(a) CR. Johnson, CW. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) CS. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543）、又はキラルHPLCによるラセミ体分離を通して達成され得る。光学的活性のスルホキシミンの調製のためのさらなる方法は、光学的活性スルホキシドの立体選択性イミノ化から成る（(a) C BoIm, P. Mueller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239; (c) (H. Okamura, C BoIm, Organic Letters 2004, 6, 1305）。
【０１８２】
【化３】
2010530396.tif 000006
【０１８３】
スキーム１：一般式２のアニリンによる一般式１の２−クロロピリミジンのカップリングによる一般式Iの本発明の化合物の一般的調製（ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6及びAは請求の範囲及び明細書において定義された通りである）。
【０１８４】
スキーム１によれば、一般式Iの２−クロロピリミジン及び式２のアニリンが、酸性条件下で反応せしめられ、本発明の一般式Iの化合物が得られる。酸として、塩化水素が適切である。種々の溶媒又は溶媒混合物が使用され得る。例えば、アセトニトリル又はアセトニトリル/水の混合物の使用が特に適切である。反応温度は、化合物１及び２の反応性、及び使用される酸及び使用される溶媒に依存して、室温〜還流温度の範囲で変化することができる。酸としての酸化水素と組合してのアセトニトリル及びアセトニトリル/水の混合物に関しては、60〜90℃の温度範囲が特に適切である。
【０１８５】
【化４】
2010530396.tif 000007
【０１８６】
スキーム２：一般式３の５−ハロ−２，４−ジクロロピリミジンへのH−R4基の求核性付加、及び一般式５のアルキンによる続くSonogashiraカップリングによる一般式１の中間体の一般的調製（ここで、XはBr又はIであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6及びAは請求の範囲及び明細書において定義された通りであるが、但し、R4はHではない）。
【０１８７】
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（３）は、塩基性条件下でタイプH−R4の求核体との反応により、一般式４（R4はHではない）の化合物に転換され得る（例えば、a) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800号; b) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437号; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schafer, G. Siemeister, U. Lucking, C. Huwe, WO 2002096888号を参照のこと）。N−求核体（R4＝-NR7R8）に関しては、アセトニトリルは、溶媒として及びトリエチルアミンは塩基として特に適切である。反応は好ましくは、室温で生じる。O−求核体（R4＝-OR7）に関しては、THFは溶媒として、及び水素化ナトリウムは塩基として特に適切である。反応は好ましくは、0℃〜室温で生じる。S−求核体（R4＝-SR7）に関しては、アセトニトリルは溶媒として、及びトリエチルアミンは塩基として特に好ましい。反応は好ましくは、-20℃〜室温で生じる。
【０１８８】
次に、一般式４の誘導体は、一般式５のそれぞれ置換されたアルキンとの金属触媒されたカップリング反応により、式１の化合物を得るために反応され得る。より特定には、式１の化合物は、式５のアルキンとのPd−触媒されたSonogashiraカップリング及びSonogashira型カップリング反応（Stephens-Castroカップリング及びHeckアルキニル化を包含する）により、式４の中間体から調製され得る。他方では、式４のハロ中間体は、下記に例示される条件下で一般式１の化合物を得るために、一般式5’（スキーム３を参照のこと）のトリアルキルシリル−保護されたアルキンによりカップリングされ得る。
【０１８９】
アルキン及びトリアルキルシルアルキンによる（ヘテロ）アリールハロゲン化物の遷移金属−触媒されたカップリングは、当業者に良く知られている（例えば、(a) Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874; (b) Negishi, E.-i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979を参照のこと; また: (c) Eur. J. Or^. Chem. 2005, 20, 4256; (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 2535 及びそこにおける引例; (e) Chem. Commun. 2004, 17, 1934も参照のこと）。
【０１９０】
いわゆるSonogashiraカップリングにおいては、（ヘテロ）アリールハロゲン化物と末端アルキンとの反応は、銅塩及び塩基の存在下で触媒量のPd塩により引起される。種々のPd-触媒/補助触媒/リガンド/塩基/溶媒組み合わせが、両カップリングパートナー上に広範囲の組の追加の官能基を準備にするために、必要とされる反応条件の微調節を可能にする科学文献に公開される（上記に引用される再考を参照のこと）。さらに、例えば亜鉛アセチリド、アルキニルマグネシウム塩又はアルキニルトリフルオロボレート塩を用いる、最近開発された方法はさらに、この方法の範囲を広くした。
【０１９１】
一般式５の官能化された（ヘテロ）アリールアルキンによるカップリングの他に、式４のハロゲン化物は、まず、単一−保護されたアセチレン、例えばTMS−アセチレンに、前記記載されたような条件下でカップリングされ得る。当業者に知られている条件下での保護基の切断、例えばTMS保護基の場合、TBAF又はK2CO3/MeOHによる処理は、前に記載されたような条件下で、（ヘテロ）アリールハロゲン化物への、そのようにして形成されたアルキンの続く第２カップリング反応を可能にする。保護されたアセチレンによる一般式４のハロゲン化物のカップリング及び続く保護解除の他に、５位置で-C≡C-H置換基を有するピリミジンは例えば、当業者に知られている種々のC1−ホモロゲーション方法により、それぞれのC5−カルバルデヒドから入手できる（下記を参照のこと）。
【０１９２】
R4＝Hである式１の中間体（スキーム２）は、下記に記載されるようなSonogashira及びSonogashira型カップリングにより、５−ハロ−２−クロロピリミジンから直接入手できる。５−ハロ−２，４−クロロピリミジン及び５−ハロ−２−クロロピリミジンは、例えばPOCl3との反応により、５−ハロウラシル又は４−デスオキシ−５−ハロウラシルから入手できる
【０１９３】
【化５】
2010530396.tif 000008
【０１９４】
スキーム３：一般式I（式中、Rはアルキル、好ましくはメチルであり、そしてXはBr又はIであり、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6及びAは請求の範囲及び明細書において定義された通りである）の化合物の一般調製のための転換のもう１つの順序。
【０１９５】
前述の一般的転換は、スキーム３に例示されるように、一般式１の化合物の一般的調製のための他の合成路中に組合わされ得る。一般式４の２−クロロ−ピリミジンへの式２のアニリンの求核性カップリングに続いて、一般式５の（ヘテロ）アリールアルキン、又は他方では、そのトリアルキルシリル−保護された誘導体、好ましくは一般式5’のトリメチルシリル保護されたアルキンによる、前に記載されたような条件を用いてのカップリングが存在する。
【０１９６】
【化６】
2010530396.tif 000009
【０１９７】
スキーム４：酸化条件下でのNR7R8−置換基によるSR7−置換基の置換による一般式Ibの化合物の調製のためのより特定の方法（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7、R8、及びAは請求の範囲及び明細書において定義された通りである）。
【０１９８】
式Ib の化合物の調製のためのより特定の方法は、スキーム４に例示されており、ここでC4位置でSR7−置換基を担持する、一般式７のピリミジンは、一般式２のアニリン及び続いて一般式５の（ヘテロ）アリールアルキンによりカップリングされ、一般式Iaの化合物が得られる。アミン側鎖によるC4のSR7−置換基の置換は、一般式９のアミンの存在下で、中間体スルホキシド/スルホン形成を通して、酸化剤、例えばmCPBAにより処理することにより、酸化条件下で達成され得、一般式Ibの化合物が得られる。
【０１９９】
【化７】
2010530396.tif 000010
【０２００】
スキーム５：一般式11のスルホキシドへの一般式10のスルフィドの酸化、一般式12のスルホキシミンへの続く転換、及び一般式２のアニリンを得るためのニトロ還元による、一般式２の化合物の調製のための一般的方法（ここで、R1、R2、及びR3は請求の範囲及び明細書において定義された通りである）。
【０２０１】
一般式２のアニリン（本発明の化合物の調製のための前述の一般方法に使用されるべき）は、例えば、一般式11のスルホキシドへの酸化、一般式12のスルホキシドへの続く転換、及びニトロ還元により、一般式10のスルフィドから入手できる（スキーム５を参照のこと）。
【０２０２】
スルホキシドへのチオエーテルの転換に関しては、多くの方法が入手できる（例えば、a) M.H. AIi, W.C. Stevens, Synthesis 1997, 764; b) I. Fernandez, N. Khiar, Chem. Rev. 2003, 103, 3651を参照のこと）。過ヨウ素酸/塩化鉄（III ）の使用が、一般式11の化合物の調製のために特に適切である。スルホキシミンのスルホキシドの転換（例えば、11→12）に関しては、種々の条件が当業者に知られている（上記特定の参照を参照のこと）。それらの方法は、遊離（R2=H）又は置換された（R2はHではない）スルホキシミンの合成を可能にする。後者の場合、続いてスルホキシミン形成工程に導入されるようなR2基は、除去されるか、又は異なったR2基に転換され得る。遊離スルホキシミン（R2=H）はさらに、次の特定の転換を包含する種々の一般方法により官能化され得る：
【０２０３】
a) アルキル化 (例えば、CR. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922-1923)を参照のこと; [還元性アルキル化に関しては、b) b) を参照のこと]、
b)アシル化 (例えば、a) C. P. R. Hackenberger, G. Raabe, C. BoIm, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942-2952; b) C. BoIm, C. P. R. Hackenberger, 0. Simic,M. Verrucci, D. Mueller, F. Bienewald, Synthesis 2002, 7, 879-887; c) C. BoIm, G. Moll, J. D. Kahmann, Chem. Europ. J. 2001 , 7, 1118-1128を参照のこと)、
【０２０４】
c) アリール化 (例えば、 a) C. BoIm, J. P. Hildebrand, Tetrahedron Lett.1998, 39, 5731 -5734; b) C. BoIm, J. P. Hildebrand, J. Org. Chem. 2000, 65, 169-175; c) C. BoIm, J. P. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 7, 911 -913; d) Y.C.Gae, H. Okamura, C. BoIm, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349を参照のこと)、
d)イソシアネート / iイソチオシアネートによる還元 (例えば、a) VJ. Bauer, WJ. Fanshawe, S. R. Safir, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440-3441 ; b) CR. Johnson, M. Haake, CW. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594-6598; c) S. Allenmark, L. Nielsen, W.H. Pirkle, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325-328を参照のこと) 、
【０２０５】
e) 塩化スルホニルによる還元 (例えば、a) DJ. Cram, J. Day, D. R. Rayner, D. M von Schriltz, DJ. Duchamp, D. C Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) CR. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; c) D. Craig, NJ. Geach, CJ. Pearson, A.M.Z. Slawin, AJ. P. White, DJ. Williams, Tetrahedron 1995, 51, 6071 -6098を参照のこと)、
【０２０６】
f) クロロホルメート又は無水物による還元 (例えば、a) DJ. Cram, J. Day, D. R. Rayner, D. M von Schriltz, DJ. Duchamp, D. C Garwood. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369-7384), b) S.G. Pyne, Z. Dong, B.W. Skelton, A.H. Allan, J. Chem. Soc. Chem. Commun.1994, 6, 751 -752; c) CR. Johnson, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136-4140; d) Y.C. Gae, H. Okamura, CBoIm, J. Org. Chem. 2005, 2346-2349を参照のこと)、
g) シリル化(例えば、AJ. Pearson, S. L. Blystone, H. Nar, A.A. Pinkerton, B. A. Roden, J. Yoon, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 , 134-144を参照のこと)。
【０２０７】
一般式２の化合物を得るために一般式12の化合物における芳香族ニトロ基の続く還元のためには、広範囲の反応条件が利用できる（例えば、R.C Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411 -415を参照のこと）。還元剤として塩化チタン（III ）又は鉄の使用が特に適切である。一般式２の化合物の調製はまた、引用により本明細書に組み込まれる、U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, G. Siemeister、WO 2005037800号にも記載されている。
【０２０８】
本明細書に記載されるような一般及び特定工程においては、アルコキシカルボニル−保護されたスルホキシミン[R2=C(O)ORc]への転換、及び適切な続く官能基化の後の保護解除により、遊離スルホキシミン（R2=H）を断続的に保護することが好都合である。アルコキシカルボニル−保護されたスルホキシミンの保護解除は、例えば適切な反応温度で適切な溶媒、例えばエタノール中、塩基、例えばナトリウムエトキシドによる処理により達成され得る。100〜120℃の温度で、マイクロ波照射下でのエタノール中、ナトリウムエトキシドによる処理による、エトキシカルボニル−保護されたスルホキシミン（R2=C(O)OEt）の保護解除が特に適切である。
【０２０９】
【化８】
2010530396.tif 000011
【０２１０】
スキーム６：一般式13の（ヘテロ）アリールハロゲン化物又は一般式14の（ヘテロ）アリールカルバルデヒドからの一般式５の化合物の調製のための一般方法（ここで、X’＝Cl、Br又はIであり、そしてR5及びR6は請求の範囲及び明細書において定義された通りである）。
【０２１１】
一般式５のアルキンの調製のための２種の一般方法が、スキーム６に例示されている。一般式13の（ヘテロ）アリールハロゲン化物は、上記に記載されるようなSonogashira型条件下で適切に単一−保護されたアセチレンと反応され、そして続いて、保護解除され、一般式５の化合物が得られる。この方法のための特に適切な単一−保護されたアセチレンは、TMS−保護されたアセチレン及び２−メチル−ブト−３−イン−２−オールである。それぞれの保護基の切断は例えば、TMS−アセチレンの使用の場合、TBAF又はK2CO3による処理により、又は２−メチル−ブト−３−イン−２−オールの使用の場合、塩基による処理により達成され得る。
【０２１２】
上記に記載されるように、トリアルキルシリル−保護されたアルキンは、例えば塩基としてTBAFを用いることにより、Sonogashira型カップリングにおいて直接的に使用され得る。他方では、一般式５の化合物は、例えば（ａ）Corey-Fuchsホモロゲーション（Tetrahedron Lett. 1972, 14, 3769）、（ｂ）TMS−ジアゾメタンとの反応（Chem. Comm. 1973, 151）、（ｃ）Gilbert-Seyferth試薬との反応（J. Org. Chem. 1971 , 36, 1379; J. Org. Chem. 1996, 61, 2540）、又は（ｄ）Ohira-Bestmannジアゾホスホノエステルとの反応（Synth. Commun. 1989, 19, 561 ; Synlett 1996, 521）により、一般式14のそれらのそれぞれのカルバルデヒドから入手できる。
【０２１３】
次の段階においては、下記に言及される中間体及び特定例の化合物の合成についての一般方法が要約される。
【０２１４】
一般方法：
一般方法１（GP1）：５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジンの調製：
５−ブロモ−又は５−ヨードウラシル（1.0当量）を、N, N−ジメチルアニリンに懸濁し、オキシ塩化リン（10.0当量）により処理し、そして125℃で90分間、撹拌する。室温への冷却の後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去する。残渣を氷−水中に注ぐ。２時間後、形成された結晶を濾過し、そして水により洗浄する。次に、結晶を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、任意には、クロマトグラフィー精製を行う。
【０２１５】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンは市販されている（例えば、Aldrich, Acros, Frontier）。２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジンも同様に市販されている（Apin）。
【０２１６】
一般方法２（GP2）：２，４−ジクロロピリミジンの４位置へのアミンのカップリング：
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（1.0当量）をアセトニトリル（62.0当量）に溶解し、そしてトリエチルアミン（1.2当量）及びアミン成分（1.1当量）により処理する。室温での24時間後、その混合物を酢酸エチルにより希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液、クエン酸の10％水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び溶媒の除去の後、精製を一般的にクロマトグラフィーによりもたらす。
【０２１７】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジンと、アミン、アルコール又はチオールとの反応はまた、次のものにも記載される：a) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, G. Siemeister, WO 2005037800; b) U. Lucking, M. Krueger, R. Jautelat, O. Prien, G. Siemeister, A. Ernst, WO 2003076437; c) T. Brumby, R. Jautelat, O. Prien, M. Schafer, G. Siemeister, L). Lucking, C. Huwe, WO 2002096888号。
【０２１８】
一般方法3a（GP3a）：ピリミジンの４位置でのアルコールの導入：
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（1.0当量）を、無水メタノール（85当量）に溶解し、そして-5〜0℃で撹拌しながら、メタノール性ナトリウムエタノレート溶液（1.0当量、0.3M）に滴下する。その反応をRTにより暖め、そして18時間乾燥する。粗生成物を通常、その溶液から沈殿し、そして任意には、例えばメタノールから再結晶化することができる。
【０２１９】
一般方法3b（GP3b）：ピリミジンの４位置でのアルコールの導入：
無水アセトニトリル（0.4M）中、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン又は２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジンの撹拌溶液を、rtでナトリウム−アルコレート（1.05当量）（無水ジエチルエーテル（0.11M）中、その対応するアルコール（1.05当量）及び60％WのNaH（1.05当量）からの）の懸濁液（好ましくは新たに調製された）により処理する。その反応混合物を一晩、撹拌する。次に、その反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出する（５度）。組合された抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣を任意には、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０２２０】
一般方法４（GP4）：２−クロロピリミジンへのアニリンのカップリング：
それぞれの２−クロロピリミジン（１当量）及びそれぞれのアニリン（1.05当量）を、湿った（10％）アセトニトリル（約0.3M）に溶解し、5NのHCl/ジオキサン溶液（1mモルの２−クロロピリミジン当たり約0.2ml）により処理し、50℃に加熱し、そしてTLCが完全なターンオーバーを示すまで、この温度で撹拌する。次に、反応混合物を、NaHCO3水溶液（1LのNaHCO3溶液当たり0.5gのNa2SO3が添加された）中に注ぐ。その混合物をEtOAc又はCHCl3により抽出し、組合された有機層を乾燥し、そして蒸発乾燥する。分析的に純粋なカップリング生成物を、例えばアセトニトリルからの結晶化又は分離用HPLC精製により単離することができる。
【０２２１】
一般方法５（GP5）：活性化された鉄によるニトロアレーン又はニトロ−ヘテロアレーンの還元：
それぞれのニトロ化合物（1.0当量）を、85％エタノール（1mモルのニトロ化合物当たり5ml）中、粉末鉄（12当量）及び濃塩酸（1mモルのニトロ化合物当たり10μl）の撹拌混合物に室温で添加する。続いて、その混合物を、すべての出発材料が消費されるまで（典型的には、約３時間後）、60℃で撹拌する。室温への冷却の後、その混合物を濾過し、そしてフィルターケークを、温エタノールにより反復して洗浄する。濾液を蒸発し、そして残渣をさらに、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望するアミンを得る。
【０２２２】
一般方法6a（GP6a）：エトキシカルボニル基の切断（方法A）：
それぞれN−エトキシカルボニルスルホキシミン（１当量）を、エタノール（1mモルのスルホキシミン当たり８〜16ml）に溶解し、そして３〜４当量のNaOEt溶液（エタノール中、20％）により処理する。得られる混合物を、TLCが完全なターンオーバーを示すまで（通常、４〜６時間後）、還流下で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMに溶解し、そして水により急冷する。水性層をDCMにより抽出し、組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理に続いて、任意には粉砕するか、又は分離用HPLC精製を行い、分析的に純粋な標的化合物を得る。
【０２２３】
一般方法6b（GP6b）：エトキシカルボニル基の切断（方法B）：
それぞれN−エトキシカルボニルスルホキシミン（１当量）を、エタノール（1mモルのスルホキシミン当たり８〜16ml）に溶解し、そして３〜４当量のNaOEt溶液（エタノール中、20％）により処理する。次に、得られる混合物を、集中マイクロ波照射（Biotage Initiator 2.0）にゆだね、100℃の反応温度を、反応が完結するまで（典型的には、15〜30分間）、維持する。反応混合物を濃縮し、そして残渣を水と共に粉砕する。沈殿した固形物を濾過により単離し、そして真空下で乾燥し、そして任意には、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、任意には続いて、粉砕し、又は分離用HPLC精製を行い、分析的に純粋な標的化合物を得る。
【０２２４】
一般方法７（GP7）：現場スルフィド酸化−アミン置換：
N−メチルピロリジン−２−オン（0.1M）中、それぞれのピリミジン−４−イルチオエーテル（１当量）の溶液中に、メタ−クロロ過安息香酸（1.1〜1.5当量）を添加し、そしてその混合物を室温で１〜２時間、撹拌する。続いて、トリエチルアミン（2.5〜5.0当量）及びそれぞれの求核体、例えばアミンを添加し、そしてその混合物を50〜90℃で撹拌する。反応をTLCによりモニターし、そして典型的には、３〜６時間以内に完結する。室温への冷却の後、水を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意には続いて、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルからの再結晶化により精製する。
【０２２５】
一般方法8a（GP8a）：Sonogashiraカップリング（条件A）：
１当量のハロピリミジン中間体、CuI（0.2当量）及びPd(PPh3)2Cl2(0.1当量)を、Schlenkフラスコ中に計量充填し、アルゴン雰囲気下で設定し、そして無水DMF（1mモルのハロゲン化物当たり1ml）に溶解する。それぞれエチニル（ヘテロ）アリール化合物（1.2当量）及びトリエチルアミン（５〜10当量）を連続的に添加し、そしてその得られる混合物をrt（特にことわらない限り）で、TLC又はLCMS分析が出発ハロゲン化物化合物の完全な消費を示すまで、撹拌する。反応混合物を、DCMと水との間に分け、水性層をDCM（３×）により抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮する。標的化化合物を、結晶化及び/又はフラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC精製により単離する。
【０２２６】
一般方法8b（GP8b）：Sonogashiraカップリング（条件B）：
PdCl2(PPh3)2(5〜10モル％)を、トリエチルアミン（２〜10当量）によりドーピングされたTHF中、それぞれのハロゲン化物（１当量）、ヨウ化銅（10〜20モル％）、それぞれのアルキン（１〜1.5当量）の混合物に添加する。その混合物を、蓋をされたフラスコにおいて18時間、加熱還流する室温への冷却の後、水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を分離し、濾過し、そして真空下で濃縮し、そしてHPLCにより精製する。
【０２２７】
一般方法8c(GP8c)：Sonogashiraカップリング（条件C）：
THF（1mモルのハロゲン化物当たり5ml）中、それぞれのハロゲン化物の混合物に、室温で不活性雰囲気下で、THF（2.0〜3.5当量）中、アルキン（典型的には1.5〜2.0当量）、PdCl2(PPh3)2（５〜10モル％）、ヨウ化銅（I）（20モル％）及びテトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液を添加する。次に、その混合物を、マイクロ波オーブンにおいて80℃で30分間、反応せしめる。室温への冷却の後、その混合物を水により希釈し、そしてジクロロメタンにより反復して抽出する。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発する。カラムクロマトグラフィー又は分離用HPLCにより、純粋な標的化合物を生成する。
【０２２８】
一般方法8d（GP8d）：Sonogashiraカップリング（条件D）：
１当量のハロアレン、CuI（0.05当量）及びPd(PPh3)2Cl2(0.01当量)を、Schlenkフラスコ中に計量充填し、アルゴン雰囲気下で設定し、そして無水DMF（1mモルのハロゲン化物当たり2〜5ml）に溶解する。トリメチルシリルアセチレン（特にことわらない限り1.05当量）及びトリエチルアミン（２当量）を連続的に添加し、そしてその得られる混合物をrt（特にことわらない限り）で、TLC又はLCMS分析が出発ハロゲン化物化合物の完全な消費を示すまで、撹拌する。反応混合物を、DCMと水との間に分け、水性層をDCM（３×）により抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮する。標的化化合物を、結晶化及び/又はフラッシュカラムクロマトグラフィー及び/又は分離用HPLC精製により単離する。
【０２２９】
一般方法９（GP9）：（トリメチル）シリルアルキンの脱シリル化：
THF（1yのアルキン当たり約10ml）中、それぞれの（トリメチルシリル）アルキンの溶液に、THF（1.65当量）中、テトラブチルアンモニウム弗化物の1M溶液を添加し、そして得られる混合物を、反応が完結されるまで（典型的には、約３時間後）、室温で撹拌する。生成物を水により希釈し、例えばジクロロメタンにより抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー処理する（必要なら）。
【０２３０】
スルホキシイミノ−アニリンの調製：
中間体１：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシドの調製：
【０２３１】
【化９】
2010530396.tif 000012
【０２３２】
段階a)(RS)−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの調製：
【化１０】
2010530396.tif 000013
【０２３３】
120mlのアセトニトリル中、25.0g（147.8mモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン及び0.069g（4.2mモル）の塩化鉄（III ）（無水）の懸濁液を、36.0g（158.1mモル）の過ヨウ素酸により処理し、そして室温で撹拌する。熱発生の開始で、混合物を氷浴により一次的に冷却し、その結果、温度は30℃以上に上昇しない。熱発生が静まった後、混合物を、さらに10分間、室温で撹拌する。その混合物を、1000mlの氷−水中、150gのチオ硫酸ナトリウムの溶液中に注ぎ、そして次にDCMにより抽出する。組合された有機層を、飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。残存する残渣をトルエンから再結晶化する。23.6g（128.0mモル、理論値の86％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.41 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。ES: 186 (ES)。
段階ｂ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシドの調製：
【０２３４】
【化１１】
2010530396.tif 000014
【０２３５】
130mlのクロロホルム中、23.65g（127.7mモル）の（RS）−１−（メチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンを、9.32g（143.4mモル）のアジ化ナトリウムにより処理する。この混合物を0℃で32.4mlの濃硫酸により、ゆっくり処理し、そして次に、45℃にゆっくり加熱する。16時間後、その混合物を室温に冷却し、氷−水により処理し、そしてクロロホルムにより抽出する。この有機相を廃棄する。水性相を、2NのNaOH溶液により塩基性にし、そしてDCMにより抽出する。組合された有機相を、飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。17.17g（88.4mモル、理論値の63％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.43 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 4.62 (s, 1 H), 3.18 (s, 3H)。 ES: 201 (ES)。
【０２３６】
段階ｃ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（４−ニトロフェニル）−スルホキシドの調製：
【化１２】
2010530396.tif 000015
【０２３７】
400mlのピリジン中、8.50g（4.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシドを、18.8ml（197.2mモル）のエチルクロロホルメートにより室温で少しずつ処理する。その混合物を室温で４時間、撹拌し、そして次に、希NaCl溶液中に注ぐ。それを酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。残存する残渣をクロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン/酢酸エチル＝１：１）。8.94g（32.8mモル、理論値の77％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H)。
【０２３８】
段階ｄ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−スルオキシミドの調製：
【化１３】
2010530396.tif 000016
【０２３９】
650mlのTHF中、8.70g（32.0mモル）の（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（４−ニトロフェニル）−スルホキシドの溶液を、約10％塩酸（Aldrich）中、Ti（III ）Cl3の10％溶液435mlにより室温でゆっくり処理する。その混合物を室温で４時間、撹拌し、そして次に、0℃に冷却する。32％NaOH溶液450mlを滴下する。この間、反応混合物を、水及び酢酸エチルの添加により定期的に希釈する。それを500mlの酢酸エチルにより処理し、そして有機相を分離する。柔らかな水性相を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、希NaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。8.05g（約32.0mモル）の生成物を得、これを、さらに精製しないで使用する。
1H-NMR (DMSO-D6): 7.52 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.12 (tr, 3H)。
【０２４０】
中間体２：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシドの調製：
【化１４】
2010530396.tif 000017
【０２４１】
段階ａ）（RS）−１−（エチルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの調製：
中間体１−段階ａに類似しての調製：
【化１５】
2010530396.tif 000018
【０２４２】
1H-NMR (DMSO): 8.39 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.88 (m, 1H), 1.06 (tr, 3H)。
【０２４３】
段階ｂ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−エチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｂに類似しての調製：
【化１６】
2010530396.tif 000019
【０２４４】
1H-NMR (DMS0-D6): 8.42 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4.59 (s, 1 H), 3.23 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【０２４５】
段階ｃ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチル−S−（４−ニトロフェニル）−スルホキシドの調製：
中間体１−段階ｃに類似しての調製：
【化１７】
2010530396.tif 000020
【０２４６】
1H-NMR (DMS0-D6): 8.48 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.12 (m, 6H)。
【０２４７】
段階ｄ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチル−スルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化１８】
2010530396.tif 000021
【０２４８】
1H-NMR (DMS0-D6): 7.47 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.10 (m, 6H)。
【０２４９】
中間体３：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−シクロプロピル−スルホキシミドの調製：
【化１９】
2010530396.tif 000022
【０２５０】
段階ａ）（RS）−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの調製：
【化２０】
2010530396.tif 000023
【０２５１】
この化合物を、WO2005/37800号（第103頁）に記載のようにして調製した。
【０２５２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−シクロプロピルスルホキシミドの調製：
【化２１】
2010530396.tif 000024
【０２５３】
6.6g（31.24mモル）の（RS）−１−（シクロプロピルスルフィニル）−４−ニトロベンゼン、7.77gのトリフルオロアセトアミド（68.74mモル）、16.6g（61.55mモル）のヨードベンゼンジアセテート及び5.54g（137.5mモル）の酸化マグネシウムを、350mlのジクロロメタンに配置する。その混合物を５分間、撹拌し、0.69g（1.56mモル）の酢酸ロジウム（III ）ダイマーにより処理し、そして室温で12時間、撹拌する。その懸濁液を235mlのメタノールにより希釈し、23.74gの炭酸カリウムにより処理し、そして室温で４時間、撹拌する。
【０２５４】
次に、その混合物を400mlの水により処理し、そして有機相を分離し、そしてCelitc（商標）を通してのポンプで濾過する。水性相を、ジクロロメタンにより数度、抽出する。組合された有機相を、半飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして100mlの2Nの塩酸と共に30分間、撹拌する。水性相を、濃水酸化ナトリウム溶液により、氷冷却下でpH9に調節する。結晶化された生成物を吸収し、水により洗浄し、そして乾燥する。4.7g（理論値の66.5％）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.41 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 4.65 (s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.98 (m, 3H)。
【０２５５】
段階ｃ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−シクロプロピル−S−（４−ニトロフェニル）−スルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｃに類似しての調製：
【化２２】
2010530396.tif 000025
【０２５６】
1H-NMR (DMS0-D6): 8.46 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 1 H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (m, 1 H), 1.07 (m, 5H)。
【０２５７】
段階ｄ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−シクロプロピルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化２３】
2010530396.tif 000026
【０２５８】
1H-NMR (DMS0-D6): 7.45 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 1.19 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (m, 2H)。
【０２５９】
中間体４：
（R）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−シクロプロピル−スルホキシミドの調製：
【化２４】
2010530396.tif 000027
【０２６０】
鏡像異性体的に純粋な化合物、すなわち中間体４及び５を、ラセミ中間体３から分離用キラルHPLCにより得る：
【０２６１】
【表２】
2010530396.tif 000028
【０２６２】
絶対立体化学の割当は、X−線構造分析に基づかれる。第２の溶出する鏡像異性体は、硫黄原子でR形状を有する。
1H−NMR（DMSO−D6）：中間体３と同一。
中間体５：
（S）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−シクロプロピル−スルホキシミドの調製：
中間体４について記載のようにしてラセミ体分離による調製：
【０２６３】
【化２５】
2010530396.tif 000029
【０２６４】
1H−NMR（DMSO−D6）：中間体３と同一。
中間体６：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−フェニルスルホキシミドの調製：
【０２６５】
【化２６】
2010530396.tif 000030
【０２６６】
段階ａ）(RS)−１−（フェニルスルフィニル）−４−ニトロベンゼンの調製：
市販の（４−ニトロフェニル）−フェニルスルフィドからの中間体１−段階ａに類似しての調製：
【０２６７】
【化２７】
2010530396.tif 000031
【０２６８】
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dm, 2H), 8.01 (dm, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H)。
【０２６９】
段階ｂ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−フェニルスルホキシミド：
中間体１−段階ｂに類似しての調製：
【化２８】
2010530396.tif 000032
【０２７０】
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (dd, 2H), 8.20 (dd, 2H), 8.01 (dm, 2H), 7.68-7.56 (m, 3H)。
【０２７１】
段階ｃ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−フェニル−S−（４−ニトロフェニル）−スルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｃに類似しての調製：
【０２７２】
【化２９】
2010530396.tif 000033
【０２７３】
MS (ES+): 335 (M+1 , 75%), 289 (100%), 263 (25%)。
【０２７４】
段階ｄ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−フェニル−スルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化３０】
2010530396.tif 000034
【０２７５】
1H-NMR (DMSO-D6): 7.83 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 5H), 6.63 (dm, 2H), 3.91 (qm, 2H), 1.07 (tm, 3H)。
【０２７６】
中間体７：
（RS）−S−（４−アミノ）−２−ブロモフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルースルホキシミドの調製：
【化３１】
2010530396.tif 000035
【０２７７】
段階ａ）２−ブロモ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼンの調製：
【化３２】
2010530396.tif 000036
【０２７８】
154ｍｌのDMF中、25.7g(120mモル)の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの溶液を、10.6g（150mモル）のナトリウムチオメチレートにより処理し、そして60℃で５時間、撹拌する。その混合物を室温で18時間、撹拌し、再び1.0gのナトリウムチオメチレートにより処理し、そして60℃でさらに６時間、撹拌する。冷却の後、その混合物を氷−水に注ぎ、そして酸化エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を水により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィーにより精製する（ヘキサン/酢酸エチル＝２：１）。20.4g（82mモル、理論値の70％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H)。
【０２７９】
段階ｂ）２−ブロモ−１−メタンスルフィニル−４−ニトロ−ベンゼンの調製：
中間体１−段階ａに類似しての調製：
【化３３】
2010530396.tif 000037
【０２８０】
1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 2H), 8.04 (m, 1 H), 2.88 (s, 3H)。
段階ｃ）（RS）−S−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−S−エチルスルホキシミドの調製：
【０２８１】
中間体１−段階ｂに類似しての調製：
【化３４】
2010530396.tif 000038
【０２８２】
1H-NMR (DMSO-D6): 8.52 (m, 1 H), 8.38 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 3.28 (s, 3H)。
【０２８３】
段階ｄ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチル−S−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−スルホキシミドの調製：
中間体１−段階cに類似しての調製：
【化３５】
2010530396.tif 000039
【０２８４】
1H-NMR (DMS0-D6): 8.61 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.32 (m, 1 H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.02 (tr, 3H)。
【０２８５】
段階e）（RS）−S−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−エチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化３６】
2010530396.tif 000040
【０２８６】
1H-NMR (DMSO-D6): 7.69 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.41 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.06 (tr, 3H)。
【０２８７】
中間体８：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N, S−ジメチルスルホキシミドの調製：
【化３７】
2010530396.tif 000041
【０２８８】
段階ａ）（RS）−N, S−ジメチル−S−（４−ニトロフェニル）スルホキシミドの調製：
【化３８】
2010530396.tif 000042
【０２８９】
4mlのホルムアルデヒド（水性、37％）及び20mlの蟻酸（98〜100％）中、500mg（2.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドを、100℃で開放フラスコにおいて撹拌する。22時間後、溶媒を蒸発し、その混合物を再び4mlのホルムアルデヒド（水性、37％）及び20mlの蟻酸（98〜100％）により処理し、そして100℃でさらに22時間、撹拌する。溶媒の残留物を回転蒸発器上で除去する。残存する残渣を2NのHClに溶解し、そしてジクロロメタンにより抽出する。水性相をNaHCO3により塩基性にし、そしてジクロロメタンにより抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮する。448mg（2.1mモル、理論値の85％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.43 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。
【０２９０】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N, S−ジメチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化３９】
2010530396.tif 000043
【０２９１】
1H-NMR (DMSO-D6): 7.48 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
【０２９２】
中間体９：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−プロピオニル−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化４０】
2010530396.tif 000044
【０２９３】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−プロピオニル−S−メチルスルホキシミド：
【化４１】
2010530396.tif 000045
【０２９４】
400mg（2mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミド（中間体１−段階ｂ）を、15mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴において冷却し、そして0.36mlのトリエチルアミンにより処理する。185mg（2mモル）の塩化プロピオニルを、氷冷却下で滴下する。その混合物を氷浴において30分間、及び室温で15時間、撹拌する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル）の後、489mg（96％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.95 (t, 3H), 2.28 (q, 2H), 3.51 (s, 3H), 8.20 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
【０２９５】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミンフェニル）−N−プロピオニル−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化４２】
2010530396.tif 000046
【０２９６】
106mg（0.41mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−プロピオニル−S−メチルスルホキシミドを、10mlのエタノールに溶解し、そして20mgの活性炭上パラジウム（10％Pd）により処理する。その混合物を、通常の圧力で水素下で45分間、23℃で撹拌する。触媒を濾過し、そしてその溶液を濃縮する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（0〜50％の酢酸エチル））の後、72mg（77％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.99 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.17 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。
【０２９７】
中間体10：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−プロピル−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化４３】
2010530396.tif 000047
【０２９８】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−プロピル−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化４４】
2010530396.tif 000048
【０２９９】
351mg（1.37mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−プロピオニル−S−メチルスルホキシミド（中間体９−段階ａ）を、15mlのジクロロメタンに溶解し、そしてボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中、1.0Mの溶液、Aldrich）により、氷冷却下で少しづつ処理する。その混合物を0℃で３時間、撹拌する。次に、それを注意して、約10mlの水/メタノール（１：１）により処理し、30分間、撹拌し、そしてジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（0〜50％の酢酸エチル））の後、146mg（44％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.82 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
【０３００】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−プロピル−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化４５】
2010530396.tif 000049
【０３０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.82 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
中間体11：
（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化４６】
2010530396.tif 000050
【０３０２】
段階ａ）１−メタンスルフィニル−３−ニトロ−ベンゼンの調製：
【化４７】
2010530396.tif 000051
【０３０３】
DCM（100ml）中、３−ニトロチオアニソール（96g、568mモル）の溶液を、-60℃でDCM（600ml）中、塩化スルフリル（96g、711mモル）の冷却された溶液に滴下する。その混合物を-20℃で４時間、撹拌し、そして350mlのエタノールを注意して添加する。次に、反応を室温に暖め、続いて、ほとんどの溶媒を蒸発し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして固体生成物を濾過し、そしてフィルター上をヘキサンにより注意して洗浄し、次に空気乾燥し、所望するスルホキシド（95g、90％収率）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDQ3): 8.51 (s, 1 H); 8.38 (d, 1 H); 8.03 (d, 1 H); 7.78 (t, 1 H); 2.62 (s, 3 H)。
【０３０４】
段階ｂ）（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（３−ニトロフェニル）−スルホキシミドの調製：
【化４８】
2010530396.tif 000052
【０３０５】
還流冷却器、滴下漏斗及び機械撹拌機を備えた1000mlの三ッ首フラスコにおいて、１−メタンスルフィニル−３−ニトロ−ベンゼン（95g、513mモル）、アジ化ナトリウム（36g、553mモル）及びDCM（600ml）の混合物を0℃に冷却した。続いて、濃硫酸（130ml）をゆっくり添加した。次に、その混合物を45℃に注意して暖め、そしてこの温度で24時間、撹拌した。室温への冷却の後、その混合物を氷上に注ぎ、そして次に、NaOHによりpH11に塩基性にした。DCM層を分離し、そして水溶液をDCMにより３回以上、抽出した。有機層を組合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。TLCは約30％の未反応スルホキシドを示し、LCMS分析は標的生成物への約50％の転換率を示した。
【０３０６】
粗生成物の混合物（約90g）を、300mlの無水ピリジンに溶解し、そして室温でエチルクロロホルミエート（25ml、261mモル）により処理した。10分後、TLCは反応の完結を示した。その混合物を1000mlの水に注ぎ、水性塩化水素によりpH3に酸性化し、酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、続いて酢酸エチルからの結晶化により精製し、そしてヘキサンにより洗浄し、所望する生成物（72g、52％の全体の収率）及び未処理のスルホキシド（23g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1 H); 8.56 (d, 1 H); 8.34 (d, 1 H); 7.85 (t, 1 H); 4.02 - 4.18 (m, 2 H); 3.36 (s, 3 H); 1.24 (t, 3 H)。
【０３０７】
段階ｃ）（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−スルホキシミドの調製：
【化４９】
2010530396.tif 000053
【０３０８】
（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミドを、（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−S−（３−ニトロフェニル）−スルホキシミド（4.8g、17.6mモル、1.0当量）から、次の方法に従って調製し、4.2gの所望するアミン（98％の収率）を得る：それぞれのニトロ化合物（1.0当量）を、85％エタノール（1mモルのニトロ化合物当たり5ml）中、粉末化された鉄（12当量)及び濃塩酸（1mモルのニトロ化合物当たり10μl）の撹拌混合物に室温で添加する。続いて、その混合物を、すべての出発材料の消費されるまで（典型的には、約３時間後）、60℃で撹拌した。室温への冷却の後、その混合物を濾過し、そしてフィルターケークを、温エタノールにより反復して洗浄した。濾液を蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望するアミンを得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24 (t, 1 H); 7.03 - 7.08 (m, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 6.81 (dd, 1 H); 5.60 - 5.80 (m, 2 H); 3.80 - 3.96 (m, 2 H); 3.31 (s, 3 H); 1.06 (t, 3 H)。
【０３０９】
中間体12：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エチル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５０】
2010530396.tif 000054
【０３１０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.02 (t, 3H), 2.70 (q, 1 H), 2.78 (q, 1 H), 2.95 (s, 3H), 5.94 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
【０３１１】
中間体13：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（n−プロピル）−S−シクロプロピルスルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５１】
2010530396.tif 000055
【０３１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.75 (m, 2H), 0.83 (t, 3H), 0.94 (m, 1 H), 1.06 (m, 1 H), 1.41 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 5.93 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.38 (d, 2H)。
【０３１３】
中間体14：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（プロピル）−S−フェニルスルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５２】
2010530396.tif 000056
【０３１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 0.89 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.80 (m, 2H)。
【０３１５】
中間体15：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（シクロプロピルメチル）−S−メチル−スルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５３】
2010530396.tif 000057
【０３１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.04 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.85 (m, 1 H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)。
中間体16：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（シクロプロピルメチル）−S−シクロプロピルスルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５４】
2010530396.tif 000058
【０３１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 0.04 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.85 (m, 1 H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)。
【０３１８】
中間体17：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（シクロプロピルメチル）−S−フェニルスルホキシミドの調製：
中間体10に類似しての調製：
【化５５】
2010530396.tif 000059
【０３１９】
中間体１８：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化５６】
2010530396.tif 000060
【０３２０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化５７】
2010530396.tif 000061
【０３２１】
37mgのrac−BINAP及び23mgのビス−（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）を、隔壁を有する、アルゴンをフラッシュされた二ッ首フラスコに配置する。10mlのトルエン、0.1mlのブロモベンゼン、200mgの（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミド及び365mgの炭酸セシウムを添加する。その混合物を還流下で15時間、加熱する。暗褐色の反応溶液をセライト上でのポンプで濾過し、メチル−tert−ブチルエーテルにより洗浄し、そして濾液を濃縮乾燥する。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル））の後、230mg（83％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.50 (s, 3H), 6.84 (m, 3H), 7.09 (t, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.41 (d, 2H)。
【０３２２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化５８】
2010530396.tif 000062
【０３２３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.20 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.75 (t, 1 H), 6.82 (d, 2H), 7.05 (t, 2H), 7.50 (d, 2H)。
【０３２４】
中間体19：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（メチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化５９】
2010530396.tif 000063
【０３２５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（メチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化６０】
2010530396.tif 000064
【０３２６】
8mlのトルエン及び4mlの石油エーテル60/80中、300mg（1.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルホキシミドを、0.097ml（1.65mモル）のメチルイソシアネートにより処理する。その混合物を、104℃で５時間、及び室温で14時間、圧力管において撹拌する。その懸濁液を濾過し、302mg（理論値の78％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.46 (d, 3H), 3.43 (s, 3H), 6.97 (q, 1 H), 8.17 (d, 2H), 8.45 (d, 2H)。
【０３２７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（メチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化６１】
2010530396.tif 000065
【０３２８】
20mlのメタノール中、302mg（1.17mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（メチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドを、60mgのパラジウム（炭素上10％、50％の水湿性）上で、26℃及び30バールで４時間、水素化する。触媒を濾過し、そして溶媒を蒸発し、271mg（理論値の100％に相当する）の生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.50 (3H), 3.26 (s, 3H), 6.08 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.70 (m, 1 H), 7.52 (d, 2H)。
【０３２９】
中間体20：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化６２】
2010530396.tif 000066
【０３３０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(エチルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化６３】
2010530396.tif 000067
【０３３１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 0.94 (t, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 7.08 (m, 1 H), 8.16 (d, 2H), 8.45 (d, 2H)。
【０３３２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(エチルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化６４】
2010530396.tif 000068
【０３３３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 0:97 (t, 3H), 2.95 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 6.08 (s br, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.52 (d, 2H)。
【０３３４】
中間体21：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（イソプロピルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化６５】
2010530396.tif 000069
【０３３５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化６６】
2010530396.tif 000070
【０３３６】
1H-NMR (300 MHz, DMS0-D6): 0.99 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 8.17 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
【０３３７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化６７】
2010530396.tif 000071
【０３３８】
1H-NMR (300 MHz, DMS0-D6): 1.01 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 6.07 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.66 (d, 1 H), 7.53 (d, 2H)。
【０３３９】
中間体21.1：
（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（イソプロピルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化６８】
2010530396.tif 000072
【０３４０】
段階ａ）（RS）−S−（３−ニトロフェニル）−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化６９】
2010530396.tif 000073
【０３４１】
370mlのトルエン中、8.24g（41.2mモル）の（RS）−S−（３−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドを、13.6ml（138.3mモル）のイソプロピルイソシアネートにより処理した。その混合物を、アルゴン下で、104℃で５時間、及び室温で60時間、撹拌した。4.5ml（45mモル）のイソプロピルイソシアネートを添加し、そしてその混合物を、アルゴン下で、104℃で６時間及び室温で16時間、撹拌した。4.5ml（46mモル）のイソプロイルイソシアネートを添加し、そしてその混合物を、アルゴン下で、104℃で７時間、及び室温で17時間、撹拌した。その混合物を氷により40分間、冷却した。その懸濁液を濾過し、9.2g（78％の収率）の生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 8.63 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.96 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
【０３４２】
段階ｂ）（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（イソプロピルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化７０】
2010530396.tif 000074
【０３４３】
198mlのエタノール及び1.93mlの濃塩酸中、18.61gの鉄粉末を、室温で30分間、撹拌した。20mlのメタノール中、7.8g（27.34mモル）の（RS）−S−（３−ニトロフェニル）−N−(イソプロピルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドを添加した。その混合物を60℃で２時間、撹拌し、そしてシリカゲル層上で濾過した。残渣を温エタノールにより洗浄した。組合された濾液を蒸発した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：ジクロロメタン/エタノール１：１）により精製し、4.53g（65％の収率）の標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.23 (t, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.65 (s br, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
【０３４４】
中間体22：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（シクロペンチルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化７１】
2010530396.tif 000075
【０３４５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(シクロペンチルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化７２】
2010530396.tif 000076
【０３４６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 1.38 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 8r17 (d, 2H), 8.45 (d, 2H)。
【０３４７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(シクロペンチルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化７３】
2010530396.tif 000077
【０３４８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.34 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (q, 1 H), 6.07 (s br, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.79 (d, 1 H), 7.52 (d, 2H)。
【０３４９】
中間体23：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（ベンジルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化７４】
2010530396.tif 000078
【０３５０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(ベンジルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化７５】
2010530396.tif 000079
【０３５１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.46 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.66 (t, 1 H), 8.19 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
【０３５２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(ベンジルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化７６】
2010530396.tif 000080
【０３５３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.28 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 6.09 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.20 (t, 1 H), 7.23 (d, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.54 (d, 2H)。
【０３５４】
中間体24：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（p−トリルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化７７】
2010530396.tif 000081
【０３５５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(p−トリルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化７８】
2010530396.tif 000082
【０３５６】
1H-NMR (300 MHz, DMS0-D6): 2.19 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.48 (d, 2H), 9.42 (s br, 1 H)。
【０３５７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(p−トリルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化７９】
2010530396.tif 000083
【０３５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.20 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 6.14 (s br, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.14 (s br, 1 H)。
【０３５９】
中間体25：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化８０】
2010530396.tif 000084
【０３６０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(４−クロロ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化８１】
2010530396.tif 000085
【０３６１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.57 (s, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.48 (d, 2H), 9.68 (s br, 1 H)。
【０３６２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(４−クロロ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化８２】
2010530396.tif 000086
【０３６３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.37 (s, 3H), 6.14 (s br, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.40 (s br, 1 H)。
【０３６４】
中間体26：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化８３】
2010530396.tif 000087
【０３６５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化８４】
2010530396.tif 000088
【０３６６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.58 (s, 3H), 6.95 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 9.75 (s br, 1 H)。
【０３６７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(３−クロロ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化８５】
2010530396.tif 000089
【０３６８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.38 (s, 3H), 6.15 (s br, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.21 (t, 1 H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.71 (s, 1 H), 9.47 (s br, 1 H)。
【０３６９】
中間体27：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化８６】
2010530396.tif 000090
【０３７０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(４−メトキシ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化８７】
2010530396.tif 000091
【０３７１】
1H-NMR (300 MHz, DMS0-D6): 3.54 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.77 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.48 (d, 2H), 9.36 (s br, 1H)。
【０３７２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(４−メトキシ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化８８】
2010530396.tif 000092
【０３７３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 3.35 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.13 (s br, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.08 (s br, 1 H)。
【０３７４】
中間体28：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化８９】
2010530396.tif 000093
【０３７５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化９０】
2010530396.tif 000094
【０３７６】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.79 (s, 6H), 3.52 (s, 3H), 6.61 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.48 (d, 2H), 9.19 (s br, 1H)。
【０３７７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(４−ジメチルアミノ−フェニルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化９１】
2010530396.tif 000095
【０３７８】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.79 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 6.13 (s br, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.92 (s br, 1 H)。
【０３７９】
中間体29：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化９２】
2010530396.tif 000096
【０３８０】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−(ピリジン−３−イルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ａに類似しての調製：
【化９３】
2010530396.tif 000097
【０３８１】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.59 (s, 3H), 7.22 (dd, 1 H), 7.88 (dm, 1 H), 8.12 (dd, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.61 (d, 1 H), 9.73 (s br, 1H)。
【０３８２】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−(ピリジン−３−イルカルバモイル)−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体19−段階ｂに類似しての調製：
【化９４】
2010530396.tif 000098
【０３８３】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.39 (s, 3H), 6.17 (s br, 2H), 6.68 (d, 2H), 7.23 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.94 (dm, 1H), 8.10 (dd, 1 H), 8.65 (d, 1H), 9.47 (s br, 1 H)。
【０３８４】
中間体30：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（２−メトキシ−エチル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化９５】
2010530396.tif 000099
【０３８５】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（２−メトキシ−アセチル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化９６】
2010530396.tif 000100
【０３８６】
100mg（0.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミド（例1ｂ）を、3.33mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴において冷却し、そして0.1ml（0.75mモル）のトリエチルアミンにより処理する。0.068ml（0.75mモル）の２−メトキシ−アセチル塩化物を、氷冷却下で滴下する。その混合物を氷浴において、30分間、及び室温で15時間、撹拌する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル））の後、107mg（79％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.26 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.48 (d, 2H)。
【０３８７】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（２−メトキシ−アセチル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化９７】
2010530396.tif 000101
【０３８８】
107mg（0.39mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（２−メトキシ−エチル）−S−メチルスルホキシミドを、13.6mlのエタノールに溶解し、そして40mgの活性炭上パラジウム（10％Pd）により処理する。その混合物を通常の圧力下で、24℃で60分間、水素下で撹拌する。触媒を濾過し、そしてその溶液を濃縮する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル））の後、50mg（53％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.19 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.54 (d, 2H)。
【０３８９】
段階ｃ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（２−メトキシ−エチル）−S−メチルスルホキシミドの調製
【化９８】
2010530396.tif 000102
【０３９０】
993mg（2.03mモル）の（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（２−メトキシ−アセチル）−S−メチルスルホキシミドを、67.8mlのテトラヒドロフランに溶解し、氷浴において冷却し、そして6.13ml（6.13mモル）のボランテトラヒドロフラン複合体により少しずつ処理する。その混合物を90分間、撹拌し、そして１滴のメタノール及び１滴の水により急冷する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル））の後、383mg（82％）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 2.80 (q, 1 H), 2.87 (q, 1 H), 2.96 (s, 3H), 3.19 (s, 3H),
3.32 (t, 2H), 5.96 (s br, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)。
【０３９１】
中間体31：
（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（モルホリン−４−カルボニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化９９】
2010530396.tif 000103
【０３９２】
段階ａ）（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−N−（モルホリン−４−カルボニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１００】
2010530396.tif 000104
【０３９３】
4mlのジメチルホルムアミド中、100mg（0.5mモル）の（RS）−S−（４−ニトロフェニル）−S−メチルスルホキシミドを、23.97mgの水素化ナトリウム（55％、0.55mモル）により、室温で処理する。その混合物を、室温で30分間、及び50℃で30分間、撹拌する。室温への冷却の後、0.063ml（0.55mモル）の４−モルホリノカルボニル塩化物を添加する。その混合物を、室温で30分間、及び50℃で２時間、撹拌し、そして最終的に、メタノールにより急冷する。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（０〜50％の酢酸エチル））の後、87mg（0.28mモル、理論値の56％に相当する）の所望する生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.13 (t, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 8.19 (d, 2H), 8.46 (d, 2H)。
【０３９４】
段階ｂ）（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（モルホリン−４−カルボニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
中間体１−段階ｄに類似しての調製：
【化１０１】
2010530396.tif 000105
【０３９５】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.13 (t, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 6.12 (s br, 2H), 6.66 (d, 2H), 7.54 (d, 2H)。
【０３９６】
ジアミノピリミジン中間体の調製：
中間体32：
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの調製：
【化１０２】
2010530396.tif 000106
【０３９７】
N, N−ジメチルアニリン（11.0ml）中、５−ヨードウラシル（10.0g、42mモル）の懸濁液に、POCl3（64.4g、39.2ml、420mモル）を添加した。得られる混合物を90℃に添加し、そしてこの温度で90分間、撹拌した。室温への冷却の後、過剰のPOCl3を蒸発し、そして残渣を、水及び氷の混合物中に注いだ。２時間後、結晶性沈殿物を、濾過により単離し、そして水により洗浄した。次に、粗成生物を、酢酸エチルに溶解し、そしてその得られる溶液を、水性炭酸水素ナトリウムに及び水性亜流酸ナトリウムにより抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（10.6g、92％の収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1 H)。
【０３９８】
中間体33：
（R）−２−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オールの調製：
【化１０３】
2010530396.tif 000107
【０３９９】
アセトニトリル（35ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（3.0g、10.9モル）の溶液に、トリエチルアミン（1.32g、1.82ml、13.1mモル）、続いて（R）−２−アミノプロパノール（0.88g、11.8mモル）を添加した。その混合物を室温で24時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチル、続いてブライン、10％水性クエン酸及び水性炭酸水素ナトリウムにより抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（3.0g、88％の収率）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.30 (s, 1 H); 6.56 (d, 1 H); 4.86 (t, 1 H); 4.50 - 4.15 (m, 1 H); ); 3.35 - 3.45 (m, 2 H); 1.10 (d, 3 H)。
【０４００】
中間体34：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（３−｛[４−｛[（R）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチル−スルホキシミドの調製：
【化１０４】
2010530396.tif 000108
【０４０１】
中間体34を、25gの中間体33及び20gの中間体11の反応により、GP4に類似して調製し、12gの中間体34（29％の収率）を得た（分離用HPLC精製の後）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.75 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 7.87 (d, 1 H); 7.54 (t, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 6.03 (d, 1 H); 4.90 - 4.95 (m, 1 H); 4.25 - 4.35 (m, 1 H); 3.85 - 3.95 (m, 2 H); 3.45 - 3.55 (m, 2 H); 3.30 (s, 3 H); 1.15 (d, 3 H); 1.08 (t, 3 H)。
【０４０２】
中間体35：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（４−｛[４−｛[（R）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１０５】
2010530396.tif 000109
【０４０３】
中間体35を、25gの中間体33及び20gの中間体１の反応により、GP4に類似して調製し、15gの中間体35（45％の収率）を得た（分離用HPLC精製の後）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.84 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H); 8.22 (s, 1 H); 7.98 (d, 2 H); 7.80 (d, 2 H); 6.05 (d, 1 H); 4.95 (s br, 1 H); 4.20 - 4.25 (m, 1 H); 3.90 (q, 2 H); 3.50 - 3.55 (m, 2 H); 3.40 (s, 3 H); 1.20 (d, 3 H); 1.10 (t, 3 H)。
【０４０４】
中間体35.1：
（RS）−S−（３−[４−（（R）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−５−ヨードピリミジン−２−イルアミノフェニル]−N−（イソプロピルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１０６】
2010530396.tif 000110
【０４０５】
中間体35.1を、1.17mlの4Nの塩酸（4.7mモル）の存在下で、14.8mlのアセトニトリル中、1.62g（5.17mモル）の（R）−２−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール及び1.2g（4.7mモル）の（RS）−S−（３−アミノフェニル）−N−（イソプロピルカルバモイル）−S−メチルスルホキシミドを、52℃で20時間、反応することにより、GP4に類似して調製した。メタノール中、10mlの2Nのアンモニアを添加し、そしてその混合物を20分間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.11g（84％の収率）の標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 9.66 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.32 (d, 3 H), 1.19 (d, 3 H), 1.00 (m, 6 H)。
【０４０６】
中間体36：
（RS）−S−（３−｛[４−｛[（R）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１０７】
2010530396.tif 000111
【０４０７】
中間体36を、中間体34（1.0当量）及びナトリウムエトキシド（3.0当量）からGP6bに類似して、62％の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.56 (s br, 1 H); 8.59 (d, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.66 - 7.74 (m, 1 H); 7.37 - 7.44 (m, 2 H); 5.93 (me, 1 H); 4.90 - 4.98 (m, 1 H); 4.29 (me, 1 H); 4.07 - 4.14 (m, 1 H); 3.39 - 3.54 (m, 2 H); 2.99 (s, 3 H); 1.16 (d br, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 448。
【０４０８】
中間体37：
（RS）−S−（４−｛[４−｛[（R）−２−（ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ｝−５−ヨードピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１０８】
2010530396.tif 000112
【０４０９】
中間体37を、96mlのエタノールにおいて3000mg（5.78mモル）の中間体35と6.4mlのNaOEt溶液（21％、17.4mモル、３当量）とを反応せしめ、そしてマイクロ波照射下で100℃に15分間、加熱することにより、GP6bに類似して調製し、2.73gの所望する生成物（定量的収率）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.66 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 7.88 (d, 2 H); 7.74 (d, 2 H); 5.99 (d, 1 H); 4.93 (br. s, 1 H); 4.18 (me, 1 H); 3.94 (s, 1 H); 3.46 - 3.52 (m, 2 H); 2.97 (s, 3 H); 1.17 (d, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 448。
【０４１０】
中間体38.1：
（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンの調製：
【化１０９】
2010530396.tif 000113
【０４１１】
GP2に類似して、トリエチルアミン（6.86ml、49.5mモル）の存在下で、アセトニトリル（250ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（12.4g、45mモル）と、メチルアミン（THF中、2M溶液23.6ml、45.7mモル）とを反応することにより、5.33gの中間体38.1（44％の収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.27 (s, 1 H); 7.34 (s br, 1 H); 2.79 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 270 (35Cl)。
【０４１２】
中間体38.2：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（４−｛５−ヨード−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１１０】
2010530396.tif 000114
【０４１３】
中間体38.2を、1.39gの中間体38.1（5.16mモル）及び1.00gの中間体１（4.13mモル）の反応により、GP4に類似して調製し、1.25の中間体38.2（64％の収率）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.77 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 7.98 (d, 2 H); 7.75 (d, 2 H); 6.81 (q br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.37 (s, 3 H); 2.89 (d, 3 H); 1.07 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 476。
【０４１４】
中間体38.3：
（RS）−S−（４−｛５−ヨード−４−メチルアミノ−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１１１】
2010530396.tif 000115
【０４１５】
中間体38.3を、中間体38.2（1.0当量）及びナトリウムエトキシド（3.0当量）から、GP6bに類似して、92％の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.62 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.91 (d, 2 H); 7.73 (d, 2 H); 6.76 (me, 1 H); 3.91 (s, 1 H); 2.98 (s, 3 H); 2.90 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 404。
【０４１６】
中間体39.1：
（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミンの調製：
【化１１２】
2010530396.tif 000116
【０４１７】
GP2に類似して、トリエチルアミン（6.86ml、49.5mモル）の存在下で、アセトニトリル（350ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（12.4g、45mモル）と、エチルアミン（THF中、2M溶液23.6ml、47.3mモル）とを反応することにより、38.1gの中間体（49％の収率）を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO): 8.30 (s, 1 H); 7.36 (t br, 1 H); 3.38 (me, 2 H); 1.12 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 284 (35Cl)。
【０４１８】
中間体39.2：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（４−｛４−エチルアミノ−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１１３】
2010530396.tif 000117
【０４１９】
中間体39.2を、1.46gの中間体39.1（5.16mモル）及び1.00gの中間体１（4.13mモル）の反応により、GP4に類似して調製し、1.30の中間体39.2（64％の収率）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.74 (s, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.97 (d, 2 H); 7.74 (d, 2 H); 6.78 (t br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.42 (me, 2 H); 3.38 (s, 3 H); 1.14 (t, 3 H); 1.07 (t, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 490。
【０４２０】
中間体39.3：
（RS）−S−（４−｛４−エチルアミノ−５−ヨード−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１１４】
2010530396.tif 000118
【０４２１】
中間体39.3を、中間体39.2（1.0当量）及びナトリウムエトキシド（3.0当量）から、GP6bに類似して、83％の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.61 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.90 (d, 2 H); 7.72 (d, 2 H); 6.73 (t br, 1 H); 3.92 ( s, 1 H); 3.43 (me, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 1.16 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 418。
【０４２２】
中間体40.1：
（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エタノールの調製：
【化１１５】
2010530396.tif 000119
【０４２３】
GP2に類似して、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（2.0g、7.3mモル）と、２−アミノ−エタノール（480mg、7.9mモル）との反応により、所望の生成物を、83％の収率（1.8g）で得た（クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール（０〜20％のメタノール））の後）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.35-3.40 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.80 (t, 1 H), 7.12 (t, 1H), 8.33 (s, 1 H)。
【０４２４】
中間体41.1：
N−[２−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エチル]アセトアミドの調製：
【化１１６】
2010530396.tif 000120
【０４２５】
GP2に類似して、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（1.0g、3.6mモル）と、N−（２−アミノエチル）アセトアミド(例えば、ABCR, Aldrich)（0.42ml、3.9mモル）との反応により、所望の生成物を、71％の収率（878mg）で得た（ジエチルエーテルと共に得られる結晶の粉砕の後）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.75 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 8.75 (s, 1 H)。
【０４２６】
中間体42.1：
３−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）プロパン−１−オールの調製：
【化１１７】
2010530396.tif 000121
【０４２７】
GP2に類似して、N−エチルジイソプロピルアミン（1.74ml、10mモル）の存在下で、アセトニトリル（150ml）中、３−アミノ−１−プロパノール（10.38ml、５mモル）と、２,４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（1.15ml、5.5mモル）とを反応することにより、95％の収率で標的化合物を、カラムクロマトグラフィー処理に後、を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.66 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.60 (t, 1H), 7.33 (t, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。MS: 314 (MH+)。
【０４２８】
中間体43.1：
（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンの調製：
【化１１８】
2010530396.tif 000122
【０４２９】
GP2に従って、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（0.73ml、5mモル）及びN−エチルジイソプロピルアミン（1.71ml、10mモル）を、100mlのアセトニトリルにアルゴン下で溶解し、そして−35℃に冷却した。次に、50mlのアセトニトリル中、２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン（1.37ml、5.0mモル）の溶液を、−35℃の内部温度で滴下した。さらに１時間、-30〜-20℃で撹拌し、次にRTまでゆっくり暖め、そして室温で３日間、撹拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮した。残渣を、200mlの酢酸エチル及び75mlの飽和NaHCO3溶液により処理し、十分に振盪し、そして水性相をさらに、75mlの酢酸エチルにより２度抽出した。酢酸エチル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を油ポンプで乾燥した：1.92gの無色で且つ結晶性の粗生成物を得る。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（50gのカラム、移動相：グラジエントヘキサン：酢酸80％〜100％の酢酸エチル）により精製した：1.66g（97％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.66 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 7.42 (t, 1 H), 8.27 (s, 1 H)。MS: 383 (MH+)。
【０４３０】
中間体44.1：
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの調製：
【化１１９】
2010530396.tif 000123
【０４３１】
GP2に従っての５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（300mg、1.32mモル）とテトラヒドロピラン−４−イルアミン（144mg、1.42mモル）との反応において、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル：０〜100％）の後、所望する生成物を83％の収率（320mg）で得る。
1HNMR (300 MHz, DMSO): 1.64-1.72 (m, 4H), 3.33-3.80 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H)。
【０４３２】
中間体44.2：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（４−｛[４−｛[テトラヒドロ−ピラン−４−イル]アミノ｝−５−ブロモピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２０】
2010530396.tif 000124
【０４３３】
GP4に従っての（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（160mg、0.55mモル）と（RS）−S−（4−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチル−スルホキシミド（110mg、0.46mモル）との反応において、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル：０〜100％）の後、所望する生成物を26％の収率（70mg）で得る。
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): 1.06 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 5H), 3.85-3.91 (m, 4H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.09 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。
【０４３４】
中間体45.1：
２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−ピリミジンの調製：
【化１２１】
2010530396.tif 000125
【０４３５】
メタノール性ナトリウムエタノレート溶液（88.00ml、15.31mモル、0.7gのナトリウム及び100mlの無水メタノールから）を、-5〜0℃での撹拌下で、無水メタノール(50ml)中、５−ヨード−２，４−ジクロロピリミジン（4.00g、14.55mモル）の溶液に添加する。この反応溶液をRTに一晩、暖め、この間、粗生成物が沈殿する。生成物を、濾過により単離し、そして次に、水（約50ml）と共に30分間、十分に撹拌し、メタノールから再結晶化し、そして真空下でデシケーターにおいて五酸化リン上で乾燥する：2.18g（8.06mモル、55.39％）の白色生成物。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 4.08(s, 3H), 8.60 (s, 1 H)。
【０４３６】
中間体45.2：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（３−｛[５−ブロモ−４−（メトキシ)ピリミジン−２−イル]アミノ｝−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２２】
2010530396.tif 000126
【０４３７】
中間体45.2を、中間体11（1.73g、7.16mモル）と市販の５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（2.00g、8.95mモル、1.25当量）との反応により、GP4に類似して調製し、1.33g（43％の収率）の中間体45.2を得た（アセトニトリルからの結晶化、及び母液残留物のカラムクロマトグラフィー処理の後）。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 10.21 (s, 1 H); 8.67 (s br, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 7.56 (t, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 4.02 (s, 3 H); 3.88 (me, 2 H); 3.38 (s, 3 H); 1.04 (t, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 429 (79Br)。
【０４３８】
中間体46.1：
３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピオン酸tert−ブチルエステルの調製：
【化１２３】
2010530396.tif 000127
【０４３９】
２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（7.98g、35mモル）をDMF（35ml）に溶解し、そしてCs2CO3（11.4g、35mモル）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸tert−ブチル−エステル（5.12g、35mモル）を添加する。この反応混合物を室温で５時間、撹拌する。反応混合物をブラインにより希釈し、そして酢酸エチル（３×）により抽出する。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾燥する。粗生成物を、さらに精製しないで、次の反応のために使用する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.35 (s, 9 H), 2.71 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 8.70 (s, 1 H)。MS: 339 (MH+)。
【０４４０】
中間体47.1：
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジンの調製：
【化１２４】
2010530396.tif 000128
【０４４１】
MeSNa（2g、28.5mモル、１当量）及び５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（6.5g、28.5mモル、１当量）を、無水アセトニトリル（50ml）において室温で24時間、撹拌する。次に、その混合物を水に注ぎ、DCMにより抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして蒸発乾燥する。生成物をヘキサンから結晶化し、4.0gの中間体10（70％の収率）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.31 (s, 1 H); 2.59 (s, 3 H)。
【０４４２】
中間体47.2：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（３−｛[５−ブロモ−４−（メチルスルファニル)ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２５】
2010530396.tif 000129
【０４４３】
中間体47.2を、2.15gの中間体11（4.5mモル、１当量）及び1.09gの中間体47.1（4.5mモル、１当量）の反応により、GP4に類似して調製し、1.2gの中間体47.2（60％の収率）を得た（アセトニトリルからの結晶化の後）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 10.25 (s, 1 H); 8.60 (s, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 7.58 (t, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 3.84 - 3.96 (m, 2 H); 3.40 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H); 1.10 (t, 3 H)。
【０４４４】
中間体48.1：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−（４−｛[４−｛メチルスルファニル｝−５−ブロモ−ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２６】
2010530396.tif 000130
【０４４５】
ジオキサン中、（RS）−S−（４−アミノフェニル）−N−（エトキシカルボニル）−S−メチルスルホキシミド（10g、42mモル）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（10g、42mモル）及び5MのHCl（8ml）を、90％アセトニトリル−水（250ml）において60℃で36時間、撹拌する。TLCは、出発スルホキシミンのほとんど完全な消化を示す。反応混合物を、800mlの水性NaHCO3中に注ぎ、ペースト状の沈殿物を濾過し、70mlのEtOAcにより洗浄し、次に粗材料（7.5g）を、煮沸EtOH（200ml）から再結晶化し、6g（35％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.40 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H)。
【０４４６】
中間体49.0：
５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリミジンの調製：
【化１２７】
2010530396.tif 000131
【０４４７】
メタノール（195ml）中、５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリジン（10.0g、48.8mモル）の溶液に、水（500ml）及び水性4N水酸化ナトリウム（40ml、160mモル、3.28当量）中、Oxone（商標）（94.6g、154mモル、3.16当量）の溶液を、少しずつ及び0℃の温度でpH２〜３を維持する他の添加モードで添加した。完全な添加の後、混合物を室温で２時間、撹拌した。水（500ml）を添加し、そしてその混合物を酢酸エチル（２×500ml）により抽出した。水性層を、水性水酸化ナトリウムの添加により、pH7に調節し、そして再び、酢酸エチルにより抽出した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、9.23g（80％の収率）の所望するスルホンを得、これを、さらに精製しないで使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.28 (s, 2 H); 3.37 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 237 (79Br)。
【０４４８】
中間体49.1：
（RS）−N−（エトキシカルボニル）−S−（３−｛[５−ブロモ−ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２８】
2010530396.tif 000132
【０４４９】
DMF（100ml）中、中間体11（2.42g、10.0mモル）の溶液に、窒素の雰囲気下で-20℃の温度で水素化ナトリウム（鉱油中、60％懸濁液479mg、12.0mモル）を添加した。得られる混合物を-20℃で15分間、撹拌し、この後、中間体49.0（2.96g、12.5mモル）を添加した。その混合物を前記温度で４時間、撹拌し、そして次に蒸発した。残渣を水（100ml）と酢酸エチル（25ml）との間に分けた。有機層を再び、水（25ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣のカラムクロマトグラフィー処理により、730mg（18％の収率）の標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.27 (s, 1 H); 8.63 (s, 2 H); 8.31 (me, 1 H); 8.03 (d br, 1 H); 7.57 (t, 1 H); 7.48 (d br, 1 H); 3.88 (me, 2 H); 3.39 (s, 3 H); 1.05 (t, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 399 (79Br)。
【０４５０】
中間体49.2：
（RS）−S−（３−｛[５−ブロモ−ピリミジン−２−イル]アミノ｝フェニル）−S−メチルスルホキシミドの調製：
【化１２９】
2010530396.tif 000133
【０４５１】
中間体49.2を、中間体49.1からGP6に類似して、89％の収率で調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10.17 (s, 1 H); 8.62 (s, 2 H); 8.28 (s, 1 H); 7.89-7.98 (m, 1 H); 7.44-7.52 (m, 2 H); 4.11 (s, 1 H); 3.00 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 327 (79Br)。
【０４５２】
（ヘテロ）アリールアルキン中間体の調製：
中間体50：
６−エチニル−1H−インダゾールの調製：
【化１３０】
2010530396.tif 000134
【０４５３】
段階１：
６−ヨード−1H−インダゾール（1.00g、4.10mモル）を、GP8aに類似して、トリメチルシリルアセチレン（0.61ml、4.30mモル）と反応せしめ、675mg（77％）の純粋な６−（トリメチルシリル）エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.17 (s br, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 7.71 (d, 1 H); 7.59 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 0.21 (s, 9 H)。
【０４５４】
段階２：
中間体50を、段階１で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.22 (s br, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 4.21 (s, 1 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 143。
【０４５５】
中間体51：
５−エチニル−1H−インダゾールの調製：
【化１３１】
2010530396.tif 000135
【０４５６】
段階１：
GP8aの適応下で、５−ヨード−1H−インダゾール（0.98g、4.02mモル）を、90℃で５時間、トリメチルシリルアセチレン（0.60ml、4.22mモル）と反応せしめ、395mg（46％）の純粋な５−（トリメチルシリル）エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.23 (s br, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 7.49 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 0.20 (s, 9 H)。
【０４５７】
段階２：
中間体51を、段階１で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.22 (s br, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.37 (d, 1 H); 4.00 (s, 1 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 143。
【０４５８】
中間体52：
４−エチニル−1H−インダゾールの調製：
【化１３２】
2010530396.tif 000136
【０４５９】
段階１：
GP8aの適応下で、４−ヨード−1H−インダゾール（1.00g、4.10mモル）を、90℃で５時間、トリメチルシリルアセチレン（0.61ml、4.30mモル）と反応せしめ、498mg（57％）の純粋な４−（トリメチルシリル）エチニル−1H−インダゾールを得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.29 (s br, 1 H); 8.01 (s, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.31 (t, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 0.25 (s, 9 H)。
【０４６０】
段階２：
中間体52を、段階１で得られた生成物から、GP9に類似して、定量的収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 13.30 (s br, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.59 (d, 1 H); 7.18-7.38 (m, 2 H); 4.44 (s, 1 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 143。
【０４６１】
中間体53：
N−メチル−３−[（トリメチルシリル）エチニル]ベンズアミドの調製：
【化１３３】
2010530396.tif 000137
【０４６２】
段階１：
DCM（10ml）中、３−ヨードベンゾイル塩化物（2.66g、10.0mモル）の冷却された（0℃）溶液に、THF（10ml、2.0当量）中、メチルアミンの2M溶液を、ゆっくり添加した。添加の完結後、氷浴を除き、そしてその混合物を一晩、撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、そして残渣を水性NaHCO3（25ml）により処理し、そして続いて、酢酸エチル（３×15ml）により抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する３−ヨード−N−メチルベンゾアミド（0.87g、26％の収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.42-8.56 (m, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.77-7.89 (m, 2 H); 7.24 (t, 1 H); 2.73 (d, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+= 262。
【０４６３】
段階２：
中間体53を、段階１で得られた３−ヨード−N−メチルベンゾアミドから、GP8dに類似して、95％の収率で調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8.52 (q br, 1 H); 7.88 (s br, 1 H); 7.82 (d br, 1 H); 7.56 (d br, 1 H); 7.42 (t, 1 H);2.74 (d, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+= 232。
【０４６４】
中間体54：
N−｛４−メチル−３−[（トリメチルシリル）エチニル]フェニル｝−メタンスルホンアミド調製：
【化１３４】
2010530396.tif 000138
【０４６５】
段階１：
ピリジン（2.5ml）中、３−ヨード−４−メチルアニリン（1.17g、5.00mモル）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（429μl、1.10当量）を、0℃の温度で添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、蒸発した。残渣を、2Nの水性HCl（25ml）により処理し、そして続いて、酢酸エチル（２×30ml）により抽出した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、所望するメタンスルホンアミドを定量的収率で得た。それを、さらに精製しないで、段階２に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.74 (s br, 1 H); 7.67 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.18 (dd, 1 H); 2.97 (s, 3 H); 2.32 (s, 3 H)。
【０４６６】
段階２：
中間体54を、段階１で得られたN−（３−ヨード−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから、GP8dに類似して、61％の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.64 (s, 1 H); 7.16-7.25 (m, 2 H); 7.10 (dd, 1 H); 2.91 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。 MS (ESI): [M+H]+= 282。
【０４６７】
中間体55：
N−（３−エチニルフェニル）メタンスルホンアミドの調製：
【化１３５】
2010530396.tif 000139
【０４６８】
ピリジン（５ml）中、３−エチニルアニリン（1.05ml、10.0mモル）の溶液に、メタンスルホニル塩化物（857μl、1.10当量）を、0℃の温度で添加した。その混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、蒸発した。残渣を、2Nの水性HCl（25ml）により処理し、そして続いて、酢酸エチル（２×30ml）により抽出した。組合わされた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、所望するメタンスルホンアミドを定量的収率で得た。それを、さらに精製しないで、段階２に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 9.87 (s, 1 H); 7.29-7.37 (m, 1 H); 7.11 -7.28 (m, 3 H); 4.18 (s, 1 H); 2.98 (s, 3 H)。MS (ESI): [M-H]- = 194。
【０４６９】
中間体56：
N, ４−ジメチル−３−[（トリメチルシリル）エチニル]ベンズアミドの調製：
【化１３６】
2010530396.tif 000140
【０４７０】
段階１：
DCM（10ml）中、３−ヨード−４−メチルベンゾイル塩化物（2.80g、10.0mモル）の冷却された（0℃）溶液に、THF（11ml、2.2当量）中、メチルアミンの2M溶液を、ゆっくり添加した。添加の完結後、氷浴を除き、そしてその混合物を一晩、撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、そして残渣を水性NaHCO3（25ml）により処理し、そして続いて、酢酸エチル（３×15ml）により抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。標的化合物３−ヨード−N,４−ジメチルベンズアミド（2.62g、95％の収率）を、さらに精製しないで、使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.39-8.53 (m, 1 H); 8.22 (d, 1 H); 7.73 (dd, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 2.72 (d, 3 H); 2.36 (s, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 276。
【０４７１】
段階２：
中間体56を、段階１で得られた３−ヨード−N,４−ジメチルベンズアミドから、GP8dに類似して、87％の収率で調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 8.42 (q br, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.72 (dd, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 2.74 (d, 3 H); 2.38 (s, 3 H); 0.21 (s, 9 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 246。
【０４７２】
中間体57：
４−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン−２−オールの調製：
【化１３７】
2010530396.tif 000141
【０４７３】
GP8ｄの適応下で、４−ブロモピリジン−２−オールを、トリメチルシリルアセチレン（1.5当量）と、90℃で２時間、反応し、中間体57を49％の収率で得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 11.66 (s br, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 6.34 (d, 1 H); 6.08 (dd, 1H); 0.18 (s, 9 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 192。
【実施例】
【０４７４】
例化合物の合成：
例化合物1.1：
（RS)-S-(4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(4-メトキシフェニルエチニル)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミドの調製：
【化１３８】
2010530396.tif 000142
【０４７５】
GP8aに類似して、89.5mgの中間体37（0.2mモル、１当量）、7.6mgのCuI（0.04mモル、２当量）及び14.4mgのPd(PPh3)2Cl2(0.02mモル、0.1当量)を、Schlenkフラスコ中に計量充填し、アルゴンの雰囲気下で硬化し、そして2mlの無水DMFに溶解した。31μlの１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼン（0.24mモル、1.2当量）及び280μlのトリエチルアミン（2mモル、10当量）を連続的に添加し、そして得られる混合物を室温で４時間、撹拌した。反応混合物を、DCMと水との間に分け、水性層をDCM（３×）により抽出し、そして組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。標的化合物を、次の条件を用いて、分離用HPLCの精製により単離した：
【０４７６】
【表３】
2010530396.tif 000143
【０４７７】
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 9.85 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 7.99 (d, 2 H); 7.82 (d, 2 H); 7.52 (d, 2 H); 7.00 (d, 2 H); 6.48 (d, 1 H); 4.96 (br. s, 1 H); 4.30 (mc, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.52 - 3.62 (m, 2 H); 3.08 (s, 3 H); 1.26 (d, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 452。
【０４７８】
次の例化合物1.2〜1.33を、それぞれのアルキンによる、それぞれのハロピリミジン中間体35.1, 36, 37, 38.3及び39.3のSonogashiraカップリングにより、例化合物１及びGP8aに類似して調製した。それぞれのアルキンは市販されているか、又は例えば、上記に記載されるような（ヘテロ）アリールハロゲン化合物から、又は当業者に知られているような標準転換により調製された（例えば、中間体50〜57を参照のこと）。
【０４７９】
【表４】
2010530396.tif 000144
【０４８０】
【表５】
2010530396.tif 000145
【０４８１】
【表６】
2010530396.tif 000146
【０４８２】
【表７】
2010530396.tif 000147
【０４８３】
【表８】
2010530396.tif 000148
【０４８４】
【表９】
2010530396.tif 000149
【０４８５】
【表１０】
2010530396.tif 000150
【０４８６】
【表１１】
2010530396.tif 000151
【０４８７】
【表１２】
2010530396.tif 000152
【０４８８】
【表１３】
2010530396.tif 000153
【０４８９】
【表１４】
2010530396.tif 000154
【０４９０】
【表１５】
2010530396.tif 000155
【０４９１】
【表１６】
2010530396.tif 000156
【０４９２】
【表１７】
2010530396.tif 000157
【０４９３】
【表１８】
2010530396.tif 000158
【０４９４】
例化合物2.1：
(RS)-N-（エトキシカルボニル）-S-4-[4-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-5-(ピリジン-3- イルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチル-スルホキシミドの調製：
【化１３９】
2010530396.tif 000159
【０４９５】
GP8bに類似して、PdCl2(PPh3)2(5mg)を、THF（750μl）及びトリエチルアミン（250μl）中、中間体35（88mg）、ヨウ化銅（10mg）、３−エチニルピリジン（30mg）の混合物に添加した。その混合物を、蓋をされたフラスコにおいて18時間、加熱還流した。室温への冷却の後、水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を分離し、濾過し、そして真空下で濃縮し、そしてHPLCにより精製した。
【０４９６】
TR (HPLC 方法A): 5.86分。MS (ESI): [M+H]+ = 495。
例化合物2.2−2.9の合成は、中間体35及びそれぞれのアルキンにGP8bを適用することにより、類似する態様で達成された。
【０４９７】
【表１９】
2010530396.tif 000160
【０４９８】
【表２０】
2010530396.tif 000161
【０４９９】
【表２１】
2010530396.tif 000162
【０５００】
例化合物3.1：
（RS)-S-(3-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-N-(イソプロピルカルバモイル)-S-メチルスルホキシミドの調製：
【化１４０】
2010530396.tif 000163
【０５０１】
3mlのTHF中、PdCl2(PPh3)2(4.1mg, 0.006mモル、３モル％)、152mgの中間体35.1（0.29mモル、1.5当量）、41.5mgの（４−エトキシ−フェニルエチニル）−トリメチルシラン（0.19mモル、１当量）及び0.76mlのTBAF溶液（THF中、1.0M、0.76mモル、４当量）を、マイクロ波照射により40分間、80℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び続くHPLC精製により、44mg（0.08mモル、42％の収率）の標的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 9.88 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.53 (t, 1 H); 7.50 (d, 2 H); 7.46 (d, 1 H); 6.98 (d, 2 H); 6.81 (d, 1 H); 6.56 (d, 1 H); 4.35 (m, 1 H); 4.07 (q, 2 H); 3.61 (m, 1 H); 3.55 (m, 2 H); 3.34 (d, 3 H); 1.34 (t, 3 H); 1.23 (d, 3 H); 1.00 (m, 6 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 551。
【０５０２】
例化合物3.2：
（RS)-S-(4-[5-(4-エトキシ-フェニル-エチニル)-4-((R)-2-ヒドロキシ-1 -メチル-エチルアミノ)- ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミドの調製：
【化１４１】
2010530396.tif 000164
【０５０３】
3.5mlのTHF中、PdCl2(PPh3)2(4.2mg, 0.006mモル、３モル％)、134mgの中間体37（0.3mモル、1.5当量）、43.7mgの（４−エトキシ−フェニルエチニル）−トリメチルシラン（0.2mモル、１当量）及び0.8mlのTBAF溶液（THF中、1.0M、0.8mモル、４当量）を、マイクロ波照射により40分間、80℃に加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び続くHPLC精製により、標的化合物を得た。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 9.79 (s, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 7.93 (d, 2 H); 7.76 (d, 2 H); 7.45 (d, 2 H); 6.93 (d, 2 H); 6.43 (d, 1 H); 4.92 (d, 1 H); 4.24 (mc, 1 H); 4.02 (q, 2 H); 3.96 (s, 1 H); 3.52 (mc, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 1.30 (t, 3 H); 1.20 (d, 3 H)。 MS (ESI): [M+H]+ = 466。
例化合物3.3−3.6の合成は、中間体37及びそれぞれのトリメチルシリルアルキン53, 54, 56及び57にGP8cをそれぞれに適用することにより同じような方法で達成された。
【０５０４】
【表２２】
2010530396.tif 000165
【０５０５】
【表２３】
2010530396.tif 000166
【０５０６】
例化合物4.1：
(RS)-S-(3-[5-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S- メチルスルホキシミドの調製：
【化１４２】
2010530396.tif 000167
【０５０７】
例化合物4.1を、中間体49.2及び４−メトキシフェニルアセチレンから、GP8cに類似して、36％の収率で調製した。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 10.30 (s, 1 H); 8.72 (s, 2 H); 8.36 (s br, 1 H); 8.00-8.11(m, 1 H); 7.45-7.61 (m, 4 H); 7.01 (d, 2 H); 4.17 (s br, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.06 (s, 3H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 379。
【０５０８】
例化合物4.2：
（RS)-S-(3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニルエチニル)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル)-S-メチルスルホキシミドの調製：
【化１４３】
2010530396.tif 000168
【０５０９】
例化合物4.2を、中間体49.2及び３−ヒドロキシフェニルアセチレンから、GP8cに類似して、32％の収率で調製した。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 10.32 (s, 1 H); 9.70 (s, 1 H); 8.68 (s, 2 H); 8.32 (s, 1 H); 7.97-8.05 (m, 1 H); 7.48-7.55 (m, 2 H); 7.21 (t, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 6.88 (s br, 1 H); 6.79 (d br, 1 H); 3.07 (s, 3 H)。MS (ESI): [M+H]+ = 365。
次の例化合物は、上記に与えられる、本発明の一般的記載及び/又は例示される方法に類似して、又は当業者に知られている標準転換により、例化合物又は中間体から入手できる。
【０５１０】
【表２４】
2010530396.tif 000169
【０５１１】
生物学的アッセイの記載：
本発明の化合物を示すためのアッセイの選択が次の段落に記載されている。
アッセイ１：Tie2  ELISAアッセイ：
Tie2キナーゼ活性のインヒビターとしての本発明の化合物の細胞活性を、次の段落に記載されるようにして、Tie2 ELISAアッセイを用いて測定した。選択マーカーとしてDHFR欠失を用いて、Tie2による既知技法により安定してトランスフェクトされるCHO細胞培養物を、アンジオポイエチン−２により刺激する。Tie2受容体の特異的自己リン酸化は、捕獲のための抗−Tie2抗体及び検出としてHRPに結合される抗−リン酸チロシン抗体を用いてのサンドイッチ−ELISAにより定量化する。
【０５１２】
材料：
無菌の96ウェル組織培養プレート、Greiner；
96ウェルFluoroNuncプレート MaxiSorp Surface C, Nunc；
DMSOにおける化合物希釈のための96ウェルプレートポリプロピレン；
CHO Tie2/DHFR（トランスフェクトされた細胞）；
PBS−；PBS＋＋、DMSO；
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを有さないGlutamax-Iを含むMEMα培地（Gibco #32561-029）（透析の後、10％FCS及び１％PenStrepを含む）；
【０５１３】
溶解緩衝液：１錠剤“完全”プロテアーゼインヒビター
１カップバナデート（1ml＞40mg/ml；作業溶液2mM）
Duschl-Pufferを添加し、50mlにする
pH7.6
被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−Tie2−抗体（1：425）
【０５１４】
原液：1.275mg/ml＞作業：3μg/ml
PBST：２本のボトルPBS（10×）＋10mlのTween, VE−水により満たす；
VE−水中、RotiBlock（１：10）
３％TopBlockにおいて１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRP
PBST中、３％TopBlock
BM化学発光ELISA基質（POD）
溶液B：溶液A(１：100)
SF9細胞培養培地
SF9細胞培養培地中、Ang2-Fc
【０５１５】
細胞実験：
96ウェル組織培養プレートにおいて５×104個の細胞/ウェル/98μlで分散する、
37℃/5％CO2でインキュベートする、
24時間後、所望する濃度に従って化合物を添加する、
また、化合物を有さない対照及び刺激された値に、２μlのDMSOを添加し、
そして室温で数分間、混合し、
100μlのAng2-Fcをすべてのウェルに添加し、但し昆虫培地を受ける対照を除き、
37℃で20分間インキュベートし、
PBS＋＋により３度、洗浄し、
ウェル当たり100μlの溶解緩衝液を添加し、そして室温で数分間、振盪し、
ELISAのために使用する前、溶解物を20℃で貯蔵する。
【０５１６】
サンドイッチ−ELISAの性能：
96ウェルFluoroNunc プレート MaxiSorp Surface Cを、被覆緩衝液（pH9.6）中、抗−Tie2 mAb (1:425)により、4℃で一晩、100μl/ウェルで被覆し、
PBSTにより２度、洗浄し、
VE−水中、RotiBlock（１：10）により、250μl/ウェルでプレートを阻止し、
振盪しながら、室温で２時間、又は４℃で一晩インキュベートし、
PBSTにより２度、洗浄し、
融解された溶解物をウェルに添加し、そして４℃で一晩、振盪しながらインキュベートし、
【０５１７】
PBSTにより２度、洗浄し、
３％TopBlock（PBST中、3％ TopBlock）において１：10000で接合された抗−ホスホチロシンHRPを、100μl/ウェルで添加し、そして振盪下で一晩インキュベートし、
PBSTにより６度、洗浄し、
BM 化学発光 ELISA 基質(POD)溶液１及び２（１：100）を、100μl/ウェルで添加し、
LumiCountにより発光を決定する。
アッセイ２：キナーゼ予備活性化を伴わないでのTie-２-キナーゼHTRF−アッセイ：
本発明の化合物のTie2−阻害活性を、次の段落に記載されるようにして、２つのTie2 HTRFアッセイを用いて定量化した。
【０５１８】
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。他方では、市販のGST−Tie2−融合タンパク質（Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland）も使用され得る。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニル化されたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。リン酸化された生成物の検出を、リン酸化された基質、ビオチンに結合するストレプタビジン−XLent（SA−XLent）、及びリン酸化されたチロシンに結合する、ユーロピウムクリプテート−ラベル抗−ホスホチロシン抗体PT66から成るトリマー検出複合体により特異的に達成する。
【０５１９】
Tie-2（3.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で60分間インキュベートした。反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/NaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。
【０５２０】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化され、リン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ３：キナーゼ予備活性化を伴うTie-２-キナーゼHTRF−アッセイ：
【０５２１】
昆虫細胞（Hi-5）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製される、GST、及びTie-2の細胞内ドメインの組換え融合タンパク質をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入され得るビオチニル化されたペプチドビオチン−Ahx- EPKDDAYPLYSDFG（アミド形でのC−末端）を使用した。
活性化に関しては、Tie-2を、アッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤)]において、250μMのアデノシン−三リン酸（ATP）の存在下で、濃度12.5ng/μlで22℃で20分間インキュベートした。
【０５２２】
続くキナーゼ反応に関しては、前活性化されたTie-2（0.5ng/測定点）を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMの Hepes/NaOH pH 7, 1O mMの MgCl2, 0.5 mM のMnCl2, 0.1mMのナトリウムオルト−バナデート、1.0 mM のジチオトレイトール, 0.01% のNP40, プロテアーゼインヒビター混合物 (Roche からの"完全 w/o EDTA", 2.5 ml 当たり1 錠剤), 1 % (v/v)の ジメチルスルホキシド]において、10μMのアデノシン−三リン酸（ATP）及び１μMの基質ペプチド（ビオチン-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2）の存在下で、異なった濃度の試験化合物（0μM、及び0.001〜20μMの範囲での濃度）と共に22℃で60分間インキュベートした。反応を、EDTA（90mM）及びHTRF（均質の時間決定された蛍光）検出試験ストレプタビジン−XLent（0.2μM、Cis Biointernational, Marcoule, Franceからの）を含む水性緩衝液（25mMのHepes/NaOH、pH7.5、0.28％（w/v）のウシ血清アルブミン）５μl及びPT66−Eu−キレート（0.3ng/μl；Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートによりラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の添加により停止した。
【０５２３】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化され、リン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質ペプチドの量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質ペプチドの量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ４：VEGFR2キナーゼ(KDR) HTRFアッセイ：
【０５２４】
本発明の化合物のKDR阻害活性を、次の段落に記載されるようにして、KDR HTRFアッセイを用いて定量化した。
【０５２５】
SF−９細胞において発現されたヒトKDRのGST−標識された組換えキナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたペプチド ビオチン-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG (酸形でのC-末端)を使用し、これはBiosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入された。KDRを、5μlのアッセイ緩衝液[50 mMのHepes/NaOH pH 7.0, 25mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1.0mM のジチオトレイトール、0.1mMのナトリウムオルト-バナデート、10 μMのアデノシン-三リン酸(ATP)、0.5μgの基質、0.001％（v/v）のNonidet-P40(Sigma)、1 % (v/v) のジメチルスルホキシド]において、異なった濃度の試験化合物の存在下で22℃で45分間インキュベートした。KDRの濃度を、酵素ロットの活性に依存して調節し、そして線状範囲でアッセイを有するよう適切に選択された。反応を、EDTA水溶液（50mMのHEPES/NaOH (pH7.0)中、125mMのEDTA、0.2％（w/v）ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試薬（0.1μMのストレプタビジン−XLent及び2nMのPT66-Eu−キレート、Perkin Elmerからのユーロピウム−キレートラベルされた抗−ホスホチロシン抗体）の溶液5μlの添加により停止した。
【０５２６】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びPT66−Eu−キレートへのビオチニル化され、リン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質の量を、PT66−Eu−キレートからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質の量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ５：VEGF−刺激された内皮細胞増殖アッセイ：
【０５２７】
MVECを、コラーゲン被覆された48ウェルプレートにおけるアール培地M199（血清を含む完全培地）に、ウェル当たり30000個の細胞の密度でプレートする。４時間後、培地を、成長因子を有さない２％ヒト血清を含む培地（200μl）により交換し、そして細胞を低血清条件下で一晩、維持する。別な日、培地は、さらに試験化合物を含む同じ低血清培地により交換されるか、又は適切な対照を用いて適切な濃度でのビークルが交換される。５分後、40ng/mlのVEGFを含む低血清培地を添加する（200μl）。細胞を３日間培養し、その後、Alamar BlueR（1：20の希釈度）と共に混合し、そして37℃で２時間、インキュベートする。蛍光強度の測定を、次のフィルターにより行う：IC50濃度の決定に関しては、528/25励起、590/35発光。
【０５２８】
培養培地組成：安定したグルタミン (PAA) + 5mlの PenStrep (10Ox; 10000単位/10mg/ml) (PAA) + 5mlの 非必須アミノ酸 (10Ox; L- グルタミンを有さない) (PAA) + 5ml のピルビン酸ナトリウム (10OmM) (PAA) + 50ml のFCS (PAA) + 50mlの HS + Ca2+ + Mg2+ を有さないダルベッコPBS 中、1mlの ECGS (5mg/ml) (Sigma) + 1 mlの ヘパリン (2500単位/ml) + 2.5mlの Biotect-保護培地(Biochrom AG)を含むアール培地199= 完全アールM 199培地。
【０５２９】
安定したグルタミン+ 5ml PenStrep (100x; 10000単位/10mg/ml) (PAA) +5mlの 非必須アミノ酸(100x; L- グルタミンを有さない) (PAA) + 5mlの ピルビン酸ナトリウム(10OmM) (PAA), 2% HS+2.5mlの Biotect-保護培地(Biochrom AG)を含むアール培地199 (PAA)。
アッセイ６：CDK2/サイクリンEキナーゼアッセイ：
CDK2/サイクリンE（本発明の化合物の阻害活性）を、次の段落に記載のようにして、CDK2/CycE HTRFアッセイを用いて定量化した。
【０５３０】
昆虫細胞（Sf9）において発現され、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、GST及びヒトCDK2、及びGST及びヒトGycEの組換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)から購入された。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたペプチドビオチン−Ttds-YISPLKSPYKISEG（アミド形でのC−末端）を用いた（これは、例えばJERINI peptide technologies (Berlin, Germany)から購入され得る）。CDK2/CycEを、5μlのアッセイ緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 1O mM MgCl2, 1.0 mM ジチオトレイトール、0.1 mMの オルトバナジウム酸ナトリウム、10 μM のアデノシン三リン酸 (ATP)、0.75 μMの基質、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)、1 % (v/v) ジメチルスルホキシド]において、種々の濃度の試験化合物の存在下で22℃で60分間インキュベートした。
【０５３１】
CDK2/CycEの濃度を、酵素ロットの活性に依存して、調節し、そして線上範囲でのアッセイを有するよう適切に選択され、典型的な濃度は1ng/mlの範囲にあった。反応を、EDTA水溶液（100 mMの EDTA、800 mMの KF、100 mM HEPES/NaOH pH 7.0における0.2 % (w/v) ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試薬（0.2μMのストレプタビジン−XLent及び3.4nMのPhospho−（Ser）CDK基質抗体[製品番号2324B、Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA]及び4nMのProt-A-Euk[Cis biointernational, FranceからのユウロピウムクリプタートによりラベルされたプロテインA、製品番号61 PRAKLB]）の溶液5μlの添加により停止した。
【０５３２】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、リン酸化され、ビオチニル化されたペプチドと、検出試薬との間で複合体の形成を可能にした。続いて、リン酸化された基質の量を、Prot-A-EuKからのストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)または、Viewlux (Perkin-Elmer)において測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質の量についての測定として計測した。データを標準化し（インヒビターを有さない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分（但し、酵素を有さない）＝100％阻害）、そしてIC50値を内部ソフトウェアを用いて、４パラメーター適合により計算した。
【０５３３】
アッセイ７：Aurora-Cキナーゼ活性：
本発明の化合物のAurora-C阻害活性を、次の段落に記載のようにして、Aurora-C HTRFアッセイを用いて定量化した。
GST及びヒトAurora-Cの組換え融合タンパク質を、過渡的に形質転換されたHEK293細胞（Sf9）において発現し、そしてグルタチオン−セファロース親和性クロマトグラフィーにより精製した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたペプチドビオチン−Ttds- FMRLRRLSTKYRT（アミド形でのC−末端）を用いた（これは、例えばJERINI peptide technologies (Berlin, Germany)から購入され得る）。
【０５３４】
Aurora-Cを、5μlのアッセイ緩衝液[25mM Hepes/NaOH pH 7.4, 0.5mM MgCl2, 2.0 mM ジチオトレイトール、0.1 mMの オルトバナジウム酸ナトリウム、10 μM のアデノシン三リン酸 (ATP)、0.5μMの基質、0.01% (v/v) TritonX-100 (Sigma)、0.05 % (w/v)のウシ血清アルブミン、1 % (v/v) ジメチルスルホキシド]において、種々の濃度の試験化合物の存在下で22℃で60分間インキュベートした。Aurora-Cの濃度を、酵素ロットの活性に依存して、調節し、そして線上範囲でのアッセイを有するよう適切に選択され、典型的な濃度は0.3Ｍの範囲にあった。
【０５３５】
反応を、EDTA−水溶液（25 mM のHEPES/NaOH pH 7.0中、40 mMの EDTA、400 mM のKF、0.05 % (w/v) ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試験（0.2μMのストレプタビジン−XLent及び1.4nMのAnti-Phospho-(Ser/Thr) Akt 基質-クリプタート(Cis biointernational, France, 製品番号61 P02KAE)、ユウロピウムクリプタートによりラベルされたPhospho-(Ser/Thr) Akt 基質抗体[製品番号9611 B, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA]）によりラベルされた溶液５μlの添加により停止した。
【０５３６】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、ストレプタビジン−XLent及びAnti- Phospho-(Ser/Thr) Akt 基質-クリプタートへのビオチニル化され、リン酸化されたペプチドの結合を可能にした。続いて、リン酸化された基質の量を、Prot-A-EuKからストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光の発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質の量についての尺度として採用した。データを標準化し（インヒビターを含まない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分が、しかし酵素を含まない酵素反応＝100％阻害）、そしてIC50値を、内部でのソフトウェアを用いて、４種のパラメーターの適合により計算した。
アッセイ８：Chk1キナーゼアッセイ：
【０５３７】
本発明の化合物のチェックポイントキナーゼ１（Chk1）−阻害活性を、次の段落に記載のようにして、Chk1 HTRFアッセイを用いて、定量化した。
C−末端His6−標識されたヒトChk1キナーゼドメイン（アミノ酸１〜289）を、昆虫細胞（Hi5）において発現し、そしてNi−NTA親和性クロマトグラフィー及び連続サイズ排除クロマトグラフィー（Superdex 75, 35/60、Amersham Bioscienceからのカラム、番号17-1041）により精製し、そしてキナーゼとして使用した。他方では、Invitorogen又はMilliporeからの市販のChk1のタンパク質を使用することができる。
【０５３８】
キナーゼ反応のための基質として、ビオチニル化されたペプチドビオチン−ALKLVRTPSFVITAK（アミド形でのC−末端、“Chk1−傾向”）を使用し、これは、例えば、Biosyntan (Berlin-Buch, Germany)から購入され得る。Chk1を、5μlのアッセイ緩衝液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5、1O mMの MgCl2、1 mMの MnCl2、1.0 mM のジチオトレイトール、0.1 mMの オルトバナジウム酸ナトリウム、10 μM のアデノシン三リン酸 (ATP)、１μMの基質、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)、1 % (v/v) ジメチルスルホキシド]において、種々の濃度の試験化合物の存在下で22℃で60分間インキュベートした。
【０５３９】
Chk1の濃度を、酵素ロットの活性に依存して、調節し、そして線上範囲でのアッセイを有するよう適切に選択され、典型的な濃度は100ng/mlの範囲にあった。反応を、EDTA水溶液（100 mMの EDTA、800 mMの KF、100 mM HEPES/NaOH pH 7.0における0.2 % (w/v) ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試薬（0.2μMのストレプタビジン−XLent及び3.4nMのPhospho−（Ser）Akt基質抗体[製品番号9611B、Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA]及び4nMのProt-A-Euk[Cis biointernational, FranceからのユウロピウムクリプタートによりラベルされたプロテインA、製品番号61 PRAKLB]）の溶液5μlの添加により停止した。
【０５４０】
得られる混合物を、22℃で１時間インキュベートし、リン酸化され、ビオチニル化されたペプチドと、検出試薬との間で複合体の形成を可能にした。続いて、リン酸化された基質の量を、Prot-A-EuKからのストレプタビジン−XLentへの共鳴エネルギー移行により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)において測定した。665nm及び622nmでの発光の比率を、リン酸化された基質の量についての測定として計測した。データを標準化し（インヒビターを有さない酵素反応＝0％阻害、すべての他のアッセイ成分（但し、酵素を有さない）＝100％阻害）、そしてIC50値を内部ソフトウェアを用いて、４パラメーター適合により計算した。
【０５４１】
生物学的データ：
本発明の化合物は、Tie2及びVEGFR2キナーゼのインヒビターとしてこの酵素及び細胞活性を有することが見出された。本発明の好ましい化合物は、Tie2及びVEGFR2キナーゼ活性、すなわち１μM以下のIC50値を有する、細胞Tie2自己リン酸化及びVEGF−誘発された増殖を阻害し、より好ましい化合物は、0.5μM以下のIC50値を有する、Tie2自己リン酸化及びVEGF−誘発されたMVEC増殖を阻害する。本発明の化合物によるそれらの２種の内皮細胞シグナル化経路の二重標的化は、VEGFR2及びTie2シグナル化が、新規血管の血管由来の形成における明確な工程を制御することが示されているので、非常に好都合である。本発明の化合物は、増殖細胞周期を調節するキナーゼ、例えばCDK2、Auroraキナーゼ及びChk1に対するTie2/KDRキナーゼについての阻害選択性を有する。
【０５４２】
選択されたデータは、次の表に与えられる。
−−は、IC50＞10μMを表す。
−は、IC50＝１〜10μMを表す。
＋は、IC50＝500〜1000nMを表す。
＋＋は、IC50＜500nMを表す。
【０５４３】
【表２５】
2010530396.tif 000170
【国際調査報告】
2010530396.tif 000181
2010530396.tif 000182