(57)【要約】sPLA2インヒビターの投与が、マウスのコレステロールレベル、アテローム性動脈硬化プラーク形成および大動脈瘤を減少させること、およびヒトのコレステロールおよびトリグリセリドレベルを減少させることが見出されている。興味深いことに、sPLA2インヒビターを1日1回だけ投与したときでさえ、該インヒビターの投与が、コレステロールレベルを減少させることがわかった。したがって、本発明は、1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、 脂質異常症、CVDならびにアテローム性動脈硬化および内臓脂肪症候群などのCVDに伴う病気の治療方法を提供する。sPLA2インヒビターおよびたとえばスタチンなどのCVDの治療に用いられる様々な化合物の投与が、相乗的にLDLおよびLDL粒子レベルを大きく減少させることは意味のあることであった。さらに、sPLA2インヒビターおよびスタチンの投与は、プラーグ含量を相乗的に減少させた。したがって、本発明はまた、1種以上のsPLA2インヒビターおよびたとえばスタチンなどの1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む組成物ならびに 脂質異常症、CVDならびにアテローム性動脈硬化および内臓脂肪症候群などのCVDに伴う病気を治療すつためのこれらの組成物の使用方法を提供する。
2010526152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の脂質異常症の治療方法。
【請求項２】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、コレステロールレベルを減少させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、総コレステロールレベルを減少させる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、非HDLコレステロールレベルを減少させる請求項２に記載の方法。
【請求項５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDLレベルを減少させる請求項２に記載の方法。
【請求項６】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDL粒子レベルを減少させる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、小LDL粒子レベルを減少させる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、酸化LDLレベルを減少させる請求項５に記載の方法。
【請求項９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、アポリポタンパク質Bレベルを減少させる請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDL粒子サイズを増加させる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、HDLレベルを増加させる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
種以上のsPLA2インヒビターの投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、トリグリセリドレベルを減少させる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がコレステロールレベルを減少させる、該患者のコレステロールレベルを減少させる方法。
【請求項２２】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、総コレステロールレベルを減少させる請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、非HDLコレステロールレベルを減少させる請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDLレベルを減少させる請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDL粒子レベルを減少させる請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、小LDL粒子レベルを減少させる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、酸化LDLレベルを減少させる請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、アポリポタンパク質Bレベルを減少させる請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、LDL粒子サイズを増加させる請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がトリグリセリドレベルを減少させる、該患者のトリグリセリドレベルを減少させる方法。
【請求項３７】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がHDLレベルを増加させる、該患者のHDLレベルを増加させる方法。
【請求項４３】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の心血管疾患または心血管疾患に伴う病気を治療する方法。
【請求項５０】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患または冠動脈性心疾患に伴う病気、脳血管疾患、脳血管疾患に伴う病気、末梢血管疾患、末梢血管疾患に伴う病気、動脈瘤、血管炎、静脈血栓症、糖尿病および内臓脂肪症候群から選ばれる請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の内臓脂肪症候群を治療する方法。
【請求項５９】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む組成物。
【請求項６７】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項６６に記載の組成物。
【請求項７０】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項６６に記載の組成物。
【請求項７２】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項６６に記載の組成物。
【請求項７３】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む請求項６６に記載の組成物。
【請求項７５】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の脂質異常症を治療する方法。
【請求項７６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、コレステロールレベルを減少させる請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、総コレステロールレベルを減少させる請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、非HDLコレステロールレベルを減少させる請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDLレベルを減少させる請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDL粒子レベルを減少させる請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、小LDL粒子レベルを減少させる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、酸化LDLレベルを減少させる請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、アポリポタンパク質Bレベルを減少させる請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDL粒子サイズを増加させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、HDLレベルを増加させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、トリグリセリドレベルを減少させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項７５に記載の方法。
【請求項８９】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項７５に記載の方法。
【請求項９１】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項７５に記載の方法。
【請求項９３】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項７５に記載の方法。
【請求項９５】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項７５に記載の方法。
【請求項９７】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項７５に記載の方法。
【請求項９８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項７５に記載の方法。
【請求項１００】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項７５に記載の方法。
【請求項１０１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項７５に記載の方法。
【請求項１０３】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がコレステロールレベルを減少させる、該患者のコレステロールレベルを減少させる方法。
【請求項１０４】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、総コレステロールレベルを減少させる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、非HDLコレステロールレベルを減少させる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDLレベルを減少させる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDL粒子レベルを減少させる請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、小LDL粒子レベルを減少させる請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、酸化LDLレベルを減少させる請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、アポリポタンパク質Bレベルを減少させる請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、LDL粒子サイズを増加させる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１３】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１４】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２１】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２６】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がトリグリセリドレベルを減少させる、該患者のトリグリセリドレベルを減少させる方法。
【請求項１２７】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３４】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３５】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１２６に記載の方法。
【請求項１４０】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、該投与がHDLレベルを増加させる、該患者のHDLレベルを増加させる方法。
【請求項１４１】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４９】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５２】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５４】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、HDL/LDL比を増加させる請求項１４０に記載の方法。
【請求項１５５】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のスタチンを、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の心血管疾患または心血管疾患に伴う病気を治療する方法。
【請求項１５６】
心血管疾患が、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患または冠動脈性心疾患に伴う病気、脳血管疾患、脳血管疾患に伴う病気、末梢血管疾患、末梢血管疾患に伴う病気、動脈瘤、血管炎、静脈血栓症、糖尿病および内臓脂肪症候群から選ばれる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６０】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６２】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６４】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６５】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６７】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６８】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１７０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項１５５に記載の方法。
【請求項１７１】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のスタチンを、それを必要とする患者に投与することを含む、該患者の内臓脂肪症候群を治療する方法。
【請求項１７３】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７８】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８０】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８１】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８３】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８４】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８７】
1種以上の炎症マーカーが、sPLA2、CRPおよびIL-6から選ばれる請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを患者に投与することを含む、該患者における1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の有効性を増加させる方法。
【請求項１８９】
1種以上のsPLA2インヒビターが、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸およびその医薬的に許容しうる塩、多形、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
プロドラッグ誘導体が、[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルから選ばれる請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチンを含む請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９２】
1種以上のスタチンが、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、エゼチミブ＋シンバスタチンおよびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ誘導体から選ばれる請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、1種以上のスタチン複合薬を含む請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９４】
1種以上のスタチン複合薬が、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９６】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同時に投与される請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９７】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、同じ製剤で投与される請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物が、連続して投与される請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９９】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回以上行われる請求項１８８に記載の方法。
【請求項２００】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日2回行われる請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
1種以上のsPLA2インヒビターの投与が、1日1回行われる請求項１８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国出願番号 11/874,869(２００７年１０月１８日出願)、米国仮特許出願番号 60/969,591(２００７年８月３１日出願)および米国仮特許出願番号 60/915,910(２００７年５月３日出願)の利点を請求する。これらの出願のそれぞれの開示は、これらは、図面を含む全体として参照することにより本発明に援用される
【背景技術】
【０００２】
2004年には、1種以上の形態の心血管疾患(CVD)を有するアメリカ人は、75百万人以上であった。冠動脈性心疾患(CHD)および冠動脈疾患(CAD)が、最も多いタイプのCVDである。CHDおよびCADは、心臓に血液を供給する冠動脈が硬化し、狭くなる場合に起こる。現在、CVDおよびCVDに伴う病気の治療には様々な治療選択肢が用いられている。これらの治療選択肢の多くは、コレステロールレベル、特にLDLレベルを低下させることによって機能する。もっとも一般的で有効なこれらの治療選択肢は、コレステロール生合成を阻害し、動脈プラークの蓄積を予防する化合物の1種であるスタチンである。スタチン投与は、LDLおよびトリグリセリドレベルを低下させ、CVDに起因する冠動脈事象および死亡を実質的に減少させる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、スタチン療法単独では、CVDを完全に治療するには不十分である。したがって、CVDおよびCVDに伴う病気を治療するより有効な方法が当業界で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
摘要
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者の脂質異常症の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、LDL粒子、小LDL粒子、酸化LDLおよび／またはApoBレベルを減少させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、HDLレベルおよび／またはLDL粒子サイズを増加させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【０００５】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者のコレステロールレベルを減少させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、LDL粒子、小LDL粒子、酸化LDLおよび／またはApoBレベルを減少させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【０００６】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者のトリグリセリドレベルを減少させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【０００７】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者のHDLレベルを増加させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、HDL/LDL比の改善は、LDLレベルの減少によってさらに達成される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【０００８】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者のCVDまたはCVDに伴う病気の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、CVDまたはCVDに伴う病気は、アテローム性動脈硬化、内臓脂肪症候群、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患および／または冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患もしくは末梢血管疾患に伴う病気を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者の内臓脂肪症候群を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む組成物で投与される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
特定の実施態様において、本発明は、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む組成物を提供する。特定の実施態様において、組成物はさらに、1種以上の医薬的に許容しうる担体を含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。
【００１１】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者の脂質異常症の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、コレステロールレベルおよび／またはトリグリセリドレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、LDL粒子、小LDL粒子、酸化LDLおよび／またはApoBレベルを減少させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、HDLレベルおよび／またはLDL粒子サイズを増加させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のコレステロールレベルを減少させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、LDL粒子、小LDL粒子レベル、酸化LDLおよび／またはApoBレベルを減少させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、LDL粒子サイズを増加させる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上��sPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１３】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のトリグリセリドレベルを減少させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１４】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のHDLレベルを増加させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の投与は、HDL/LDL比を改善する。特定の実施態様において、HDL/LDL比の改善は、LDLレベルの減少によってさらに達成される。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以���のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１５】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のCVDまたはCVDに伴う病気の治療  方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、CVDまたはCVDに伴う病気は、アテローム性動脈硬化、内臓脂肪症候群、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患および／または冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患もしくは末梢血管疾患に伴う病気を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特��の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１６】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者の内臓脂肪症候群を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症マーカーのレベルを減少させる。これらの実施態様の特定の実施態様において、炎症マーカーは、sPLA2、CRPおよび／またはIL-6を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。
特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１７】
特定の実施態様において、本発明は、患者に1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、患者におけるCVDの治療に用いられる化合物の有効性を増加させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、CVDの治療に用いられる化合物は、スタチンまたはスタチン複合薬であってもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれてもよい。特定の実施態様において、CVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる非スタチン化合物であってもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、CVDの治療に用いられる化合物と同時に投与されてもよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよびCVDの治療に用いられる化合物は、単一の製剤で投与されてもよく、あるいは別の実施態様において、化合物は、2種以上の製剤で同時に投与されてもよい。これらの製剤のそれぞれにおいて、製剤は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含んでもよい。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよびCVDの治療に用いられる化合物は、連続して投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日2回以上投与されてよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回投与される。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、患者に1日1回投与されてよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、約50〜約500 mgの用量で投与されてよい。
【００１８】
特定の実施態様において、本発明は、患者の脂質異常症の治療、CVDおよびCVDに伴う病気の治療、コレステロールレベルの低下、トリグリセリドレベルの低下、HDLレベルの低下およびHDL/LDL比の改善用の医薬の製造のための1種以上のsPLA2インヒビターの使用を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、医薬はさらに、1種以上の医薬的に許容しうる担体を含む。
【００１９】
特定の実施態様において、本発明は、患者の脂質異常症の治療、CVDおよびCVDに伴う病気の治療、コレステロールレベルの低下、トリグリセリドレベルの低下、HDLレベルの低下およびHDL/LDL比の改善用の医薬の製造のための1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物の使用を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001のプロドラッグであるA-002を含む。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチンおよびその様々な塩、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグ誘導体から選ばれる。これらの実施態様の特定の実施態様において、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上の非スタチン化合物を含む胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる。特定の実施態様において、医薬はさらに、1種以上の医薬的に許容しうる担体を含む。
【００２０】
前記例示の実施態様に加えて、図面を参照し、以下の記載を検討することによってさらなる実施態様および態様が明らかとなるであろう。
【００２１】
詳細な記載
本発明の以下の記載は、本発明の様々な実施態様を説明することを意図するにすぎない。そのようなものとして、検討された特定の修飾は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。本発明の範囲から逸脱することなく様々な等価物、変更および修飾をなしうることは当業者には明らかであり、このような等価の実施態様が、本発明に包含されることが理解される。
【００２２】
略語
AA、アラキドン酸；ACE、アンギオテンシン変換酵素；Ang、アンギオテンシン；ApoB、アポリポタンパク質B；ARB、アンギオテンシン受容体遮断薬；BID、1日2回；BMI、ボディー・マス・インデックス；CAD、冠動脈疾患；CETP、コレステリルエステル輸送タンパク質；cfm、立方フィート／分；CHD、冠動脈性心疾患；CRP、C反応性タンパク質；CVD、心血管疾患；ECG、心電図；ERN、徐放性ナイアシン；HDL、高密度リポタンパク質；HMG-CoA、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素A；HPLC、高性能液体クロマトグラフィー；ICAM-1、細胞間接着分子1；IDL、中密度リポタンパク質；IL、インターロイキン(たとえば、IL-6、IL-8)；ITT、治療企図解析；LDL、低密度リポタンパク質；LPA、リゾホスファチジン酸；MCP-1、単球走化性タンパク質-1；MI、心筋梗塞；MIP-1α、マクロファージ炎症性タンパク質1α；MTP、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質；PAD、末梢動脈疾患；PAF、血小板活性化因子；PLA2、ホスホリパーゼA2；QD、1日1回；sPLA2、分泌型ホスホリパーゼA2；TEAE、治療により出現した有害事象；TG、トリグリセリド；TIA、一過性脳虚血発作；TNFα、腫瘍壊死因子α；VCAM-1、血管細胞接着分子1；VLDL、超低密度リポタンパク質。
【００２３】
病気に関して本明細書で用いる用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、病気を予防すること、病気の兆候または発症の速度を遅くさせること、病気の発症の危険率を低下させること、病気に伴う症状の発症を予防または遅延化させること、病気に伴う症状を低減化または終わらせること、病気の完全または部分的退行を生み出すことまたはそれらのいくつかの組み合わせを意味する。たとえば、アテローム性動脈硬化に関して、「治療」は、動脈硬化プラーク蓄積の発症の可能性を減少させること、蓄積の発症の割合を減少させること、存在する蓄積の数またはサイズを減少させること、またはプラークの安定性を改善することを意味する。同様に、脂質異常症に関して、「治療」は、脂質レベル、コレステロールレベルおよび／またはトリグリセリド(TG)レベルを減少させることを意味する。
【００２４】
本明細書で用いる用語「患者」は、いずれかの哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【００２５】
特定の実施態様において、「それを必要とする患者」は、CVDまたは1種以上のCVDに伴う病気を示していると診断された患者、過去に1種以上のCVDに伴う病気であると診断されていたか、または示していた患者、あるいは、遺伝的または環境的因子により、将来、CVDまたは1種以上のCVDに伴う病気を発症する危険があるとみなされている患者を意味する。本明細書で用いる「心血管疾患」または「CVD」として、たとえば、冠動脈アテローム性動脈硬化および頸動脈アテローム性動脈硬化などのアテローム性動脈硬化、冠動脈疾患(CAD)、冠動脈性心疾患(CHD)、CADおよびCHDに伴う病気、脳血管疾患および脳血管疾患に伴う病気、末梢血管疾患および末梢血管疾患に伴う病気、動脈瘤、血管炎、静脈血栓症、糖尿病および内臓脂肪症候群が挙げられる。本明細書で用いる「CADおよびCHDに伴う病気」として、たとえば、狭心症および心筋梗塞(MI；心臓発作)が挙げられる。本明細書で用いる「脳血管疾患に伴う病気」として、たとえば、一過性脳虚血発作(TIA)および脳卒中が挙げられる。本明細書で用いる「末梢血管疾患に伴う病気」として、たとえば、跛行が挙げられる。「CVDに伴う病気」本明細書で用いるとして、たとえば、高脂血症(脂質レベル上昇)、高コレステロール血症(コレステロールレベル上昇)および高トリグリセリド血症(TGレベル上昇)などの脂質異常症、グルコースレベル上昇、低HDL/LDL比および高血圧が挙げられる。したがって、特定の実施態様において、それを必要とする患者は、脂質異常症を示している患者、または過去に脂質異常症を示していたか、もしくは将来、脂質異常症を発症する危険があるとみなされている患者であってよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、患者は、コレステロールレベル上昇を示している患者、または過去にコレステロールレベル上昇を示していたか、もしくは将来、コレステロールレベル上昇を発症する危険があるとみなされている患者であってよい。同様に、これらの実施態様の特定の実施態様において、患者は、トリグリセリドレベル上昇を示している患者、または過去にトリグリセリドレベル上昇を示していたか、もしくは将来、トリグリセリドレベル上昇を発症する危険があるとみなされている患者であってよい。特定の実施態様において、それを必要とする患者は、炎症に伴う病気を有する患者、または過去にそのような病気であると診断されたか、もしくは将来、そのような病気を発症する危険があるとみなされている患者であってよい。アテローム性動脈硬化およびCVDの特定の他の形態に加えて、炎症に伴う病気として、たとえば、多発性硬化症(Cunningham 2006)、アルツハイマー病(Moses 2006)、鎌状赤血球(Styles 1996)、関節リウマチおよび骨関節炎(Jamal 1998)が挙げられる。これらの態様において、それを必要とする患者は、sPLA2レベル上昇を示している患者、または過去にsPLA2レベル上昇を示していたか、sPLA2上昇を発症する危険があるとみなされている患者であってよい。別の実施態様において、それを必要とする患者は、正常範囲内に入るsPLA2レベルを示している患者であってもよい。特定の実施態様において、それを必要とする患者は、CRP、IL-6、MCP-1、TNFα、IL-8、ICAM-1、VCAM-1および MIP-1αなどの（これらに限定されるものではない）1種以上の炎症に伴うさらなるマーカーのレベル上昇を示す患者であってもよい。
【００２６】
本明細書で用いる用語「コレステロールレベル」は、血中コレステロールレベル、血清コレステロールレベル、血漿コレステロールレベルまたはもう1つの体液からのコレステロールレベルを意味する。本明細書で用いるコレステロールレベルの減少は、総コレステロールレベルの減少、または総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、VLDLおよび／またはIDLレベルの1種以上の減少を意味する。 本明細書で用いるLDLの減少は、総LDの減少L、LDL粒子の減少、小LDL粒子の減少、酸化LDLレベルの減少および／またはApoBレベルの減少を意味する。本明細書で用いるVLDLの減少は、総VLDLの減少、またはVLDL亜粒子であるV1〜V6のレベルの1種以上の減少を意味する。本明細書で用いるHDL/LDL比の改善は、HDL対LDL比の増加を意味し、LDLレベルの減少、HDLレベルの増加またはその何らかの組み合わせによって達成されうる。本明細書で用いるLDL粒子サイズの増加は、平均粒子サイズの増加を意味する。
【００２７】
本明細書で用いる用語「コレステロールレベル上昇」は、国立心肺血液研究所(NHLBI)全米コレステロール教育プログラム(NCEP)によって推奨された値などの容認された正常閾値以上であるコレステロールレベルを意味する。推奨される正常閾値コレステロールレベルは、たとえば、CVDの既往歴などの様々な危険因子に基づいて、患者によって異なる。特定の実施態様において、コレステロールレベル上昇を示している患者は、70 mg/dl以上の血中LDLレベルを有する。これらの実施態様の特定の実施態様において、コレステロールレベル上昇を示している患者は、100 mg/dl以上の血中LDLレベルを有し、別の実施態様において、130 mg/dl以上の血中LDLレベルを有し、別の実施態様において、160 mg/dl以上の血中LDLレベルを有し、およびさらなる実施態様において、190 mg/dl以上の血中LDLレベルを有する。特定の実施態様において、コレステロールレベル上昇を示している患者は、200 mg/dl以上の血中総コレステロールレベルを有する。これらの実施態様の特定の実施態様において、コレステロールレベル上昇を示している患者は、240 mg/dl以上の血中総コレステロールを有する。
【００２８】
本明細書で用いる用語「トリグリセリドレベル」は、血中トリグリセリドレベル、血清トリグリセリドレベル、血漿トリグリセリドレベルまたはもう1つの体液からのトリグリセリドレベルを意味する。本明細書で用いる用語「トリグリセリドレベル上昇」は、容認された正常閾値以上であるトリグリセリドレベルを意味する。容認された正常閾値トリグリセリドレベルは、たとえば、CVDの既往歴などの様々な危険因子に基づいて、患者によって異なる。特定の実施態様において、トリグリセリドレベル上昇を示している患者は、150 mg/dl以上の血中トリグリセリドレベルを有する。これらの実施態様の特定の実施態様において、トリグリセリドレベル上昇を示している患者は、200 mg/dl以上の血中トリグリセリドレベルを有し、別の実施態様において、300 mg/dl以上の血中トリグリセリドレベルを有し、別の実施態様において、400 mg/dl以上の血中トリグリセリドレベルを有し、およびさらなる実施態様において、500 mg/dl以上の血中トリグリセリドレベルを有する。
【００２９】
本明細書で用いる用語「スタチン」は、HMG-CoAのメバロネートへの変換を触媒する酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害するいずれかの化合物を意味する
【００３０】
本明細書で用いる用語「sPLA2インヒビター」は、sPLA2の活性を阻害するいずれかの化合物またはそのプロドラッグを意味する。
【００３１】
本明細書で用いる、組成物の「治療有効量」は、標的の病気を治療するなどの、患者に所望の治療効果を引き起こす組成物の量である。正確な治療有効量は、特定の患者における治療効力に関して、最も有効な結果を生み出す組成物の量である。この量は、治療組成物の特徴(たとえば、活性、薬物動態、薬物動力学およびバイオアベイラビリティなど)、患者の生理的状態(たとえば、年齢、体重、性別、疾患のタイプおよび病期、医療歴、全身的な身体状態、特定の用量に対する応答性および他の現在の投薬療法など)、組成物中の医薬的に許容しうる担体(1種またはそれ以上)の性質および投与経路など(これらに限定されるものではない)の様々な因子に応じて変わる。臨床治療業者および薬理学業者は、日常の実験を通して、すなわち、組成物の投与に対する患者の応答を観察し、それにしたがって用量を調節することによって、治療有効量を決定することができる。さらなる手引きとして、たとえば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition、Univ. of Sciences in Philadelphia(USIP)、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、PA、2005およびGoodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、11th Edition、McGraw-Hill、New York、NY、2006などを参照のこと。これらは、全体として参照することにより本発明に援用される
【００３２】
本明細書で用いる「医薬的に許容しうる担体」は、1つの組織、臓器または身体の一部からもう1つの組織、臓器または身体の一部へ対象の化合物を運搬または輸送することに関与する医薬的に許容しうる物質、組成物またはビヒクルを意味する。このような担体として、たとえば、液体、固体または半固体充填剤、溶媒、界面活性剤、希釈剤、賦形剤、補助剤、結合剤、緩衝剤、溶解補助剤、溶媒、封入材料、金属イオン封鎖剤、分散剤、保存剤、滑沢剤、崩壊補助剤、増粘剤、乳化剤、抗菌剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤またはその組み合わせなどが挙げられる。担体の各成分は、組成物の他の成分と反応してはならず、直面する可能性があるいずれかの組織、臓器または身体の一部と接触するのに適していなければならないという点において、「医薬的に許容しうる」ものでなければならず、このことは、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性またはその治療的利点を過剰に上回るいずれかの他のめんどうな問題の危険をもっていてはならないことを意味する。ここに開示する医薬組成物における使用のための医薬的に許容しうる担体の例として、微結晶セルロースまたはラクトース(たとえば、無水ラクトース、ラクトース ファスト・フロー(fast flo))などの希釈剤、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ロウ、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンなどの合成ゴムまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースポリマー(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))などの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸または微結晶セルロースなどの滑沢剤、デンプン、架橋ポリマーまたはセルロース(たとえば、クロスカルメロースナトリウム(CCNa))などの崩壊補助剤、二酸化ケイ素、二酸化チタン、微結晶セルロースまたは粉末セルロースなどの充填剤、ポリソルベート(たとえば、ポリソルベート20、40、60または80；スパン20、40、60、65または80)などの界面活性剤もしくは乳化剤、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピルまたはアスコルビン酸(遊離酸もしくはその塩のいずれか)などの抗酸化剤、リン酸もしくはクエン酸緩衝剤などの緩衝剤、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)またはエデト酸ジナトリウムなどの金属イオン封鎖剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンまたはポリビニルピロリドンなどの分散剤、炭酸カルシウムなどの溶解補助剤および水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールもしくはエタノール、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、乳酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸などの賦形剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
内臓脂肪症候群は、代謝性危険因子の一群を特徴とする疾患である。これらの因子として、たとえば、脂質異常症、腹部肥満、血圧上昇(高血圧)、インスリン耐性または耐糖能障害、血栓形成促進性状態および 炎症促進性状態が挙げられる。患者は一般に、以下の5つの基準のうち3つに当てはまるならば、内臓脂肪症候群であると分類される：1)腹部肥満(女性の場合、胴囲＞35インチ、男性の場合、＞40インチ)；2)低いHDLレベル(女性の場合、＜50 mg/dL、男性の場合、＜40 mg/dL)；3)高血圧(≧130/85 mm Hg)または降圧薬により現在治療中；4)高トリグリセリド血症(TGレベル≧150 mg/dL)；および5)空腹時血糖異常(血中グルコースレベル≧110 mg/dL)。内臓脂肪症候群は、CRPまたはIL-6などの様々な炎症マーカーのレベル上昇を伴う。内臓脂肪症候群の患者は、CAD、CHD、CADおよびCHDに伴う病気ならびに2型糖尿病を発症する危険率が上昇する。
【００３４】
長い時間をかけて、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症は、アテローム発生の過程を経て、動脈内層にアテローム性動脈硬化プラークの発症をもたらす恐れがあり、最後にアテローム性動脈硬化をもたらす。アテローム性動脈硬化は、動脈を通る血流を著しく減少させ、CAD、CHDならびにCADおよびCHDに伴う病気の発症をもたらす。
【００３５】
コレステロールレベル、特にLDLレベルの減少および／またはTGレベルの減少は、アテローム性動脈硬化の発現を遅延化させ、その進行を低下させ、そのことによってCADおよびCHDの発症の危険率を低下させることがわかっている。いくつかの場合、適切なコレステロールおよび／またはTGの低減化は、食事調節を通して達成される可能性がある。しかしながら、その他の場合、適切な低減化は、CVDの治療に用いる1種以上の化合物の投与を必要とする。CVDの治療に用いる化合物として、たとえばスタチンなどのコレステロールレベルを低下させる、および／またはHDLレベルを増加させる化合物；コレスチラミン樹脂(クエストラン(登録商標)、プレバライト(Prevalite)(登録商標))、コレスチポール塩酸塩(コレスチド(登録商標))またはコレセベラム塩酸塩(ウェルコール(登録商標)、コレスタゲル(登録商標))などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；ベザフィブレート(ベザリップ(登録商標))、シプロフィブレート(モダリム(登録商標))、クロフィブレート、ゲムフィブロジル(Lopid(登録商標))またはフェノフィブレート(アンタラ(登録商標)、トライコア(登録商標)、ABT-335)などのフィブレート；ニコチン酸キサンチノール、速放性ナイアシン(ナイアコール(Niacor)(登録商標))、徐放性ナイアシン(ERN)(ニアスパン(登録商標)、ニアスパンMFまたはニアスパンCF)または組み合わせ徐放性ナイアシン(たとえば、徐放性ナイアシン＋the DP-1アンタゴニストであるラロピプラント(MK-0524)、MK-0524Aとして知られ、コルダプチブ(Cordaptive)(登録商標)として市販されている複合薬)などのナイアシンまたはナイアシン誘導体；エゼチミブ(Zetia(登録商標))、AVE 5530またはMD-0727などのコレステロール吸収インヒビター；JTT-705/RO4607381(R1658)、CP-529414(トルセトラピブ(登録商標))またはMK-0859などのコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター；AEGR-733およびAEGR-733複合薬(たとえば、AEGR-733＋エゼチミブ)などのミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター；ラパキスタット酢酸塩(TAK-475)およびラパキスタット酢酸塩複合薬(たとえば、TAK-475＋1種以上のスタチン)などのスクアレンシンターゼインヒビター；およびデキストロチロキシン、ISIS 301012、MC-1抗体などの心臓保護剤、チロフィバン塩酸塩(アグラスタット(登録商標))などの糖タンパク質IIb/IIIaインヒビター、TG100-115、AEGR 773、AEGR 427、スタノールまたはステロールなどのその他の様々な化合物が挙げられる。コレステロールレベルを低下させるか、またはHDLレベルを増加させる化合物に加えて、CVDの治療に用いられる化合物として、たとえば、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリル、ニトロソ化ACEインヒビターまたはACEインヒビター複合薬(たとえば、MC-4232と呼ばれる複合薬であるリシノプリル＋MC-1抗体)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ニトロソ化アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト複合薬(たとえば、MC-4262と呼ばれるアンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)＋MC-1)などのACEインヒビター；βアドレナリン遮断薬またはニトロソ化βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬またはアスピリンまたはニトロソ化アスピリンなどの抗血栓薬が挙げられる。
【００３６】
最もよく知られ、一般的に用いられる化合物のうち、CVDの治療に用いられるのは、スタチンである。スタチンは、コレステロール生合成経路における律速段階である、HMG-CoAのメベロネートへの変換を触媒することから、HMG-CoAレダクターゼを阻害する。このように、スタチンは、強力な脂質低下剤として機能する。スタチン投与は、血中LDLレベルを著しく減少させ、血中TGレベルを適度に減少させる。さらに、スタチンが、内皮機能を改善すること、炎症反応を調節すること、プラーク安定性を維持すること、および血栓形成を予防することによってCVDを予防することが提案されている。本明細書に開示する組成物および方法と併せて用いることができるスタチンの例として、アトロバスタチンまたはアトロバスタチンカルシウム(リピトール(登録商標)またはトルバスト(Torvast)(登録商標)として市販；たとえば、米国特許出願番号4,681,893または5,273,995を参照)およびアトロバスタチン複合薬(たとえば、アトロバスタチン＋アムロジピン(Norvasc(登録商標)として市販)、カデュエット(登録商標)として市販されている複合薬、たとえば、米国特許出願番号6,455,574を参照；アトロバスタチン＋CP-529414(トルセトラピブ(登録商標)として市販)；アトロバスタチン＋APA-01；アトロバスタチン＋エゼチミブ)、セリバスタチン(リポバイ(登録商標)またバイコール(登録商標)として市販)、フルバスタチン(レスコール(登録商標)として市販；米国特許出願番号4,739,073)、ロバスタチン(メバコール(登録商標)またはアルトコール(登録商標)として市販；たとえば、米国特許出願番号4,231,938を参照)、ロバスタチン複合薬(たとえば、ロバスタチン＋ナイアスパン(登録商標)、アドビコール(登録商標)されている複合薬)、メバスタチン、ピタバスタチン(リバロ(登録商標)またはピタバ(登録商標)として市販)、プラバスタチン(プラバコール(登録商標)、メバロチン(登録商標)、セレクチン(登録商標)またはリポスタット(登録商標)として市販；たとえば、米国特許出願番号4,346,227を参照)、プラバスタチン複合薬(たとえば、プラバスタチン＋フェノフィブレート)、ロスバスタチン(クレストール(登録商標)として市販)、ロスバスタチン複合薬(たとえば、ロスバスタチン＋トライコール(登録商標))、シンバスタチン(ゾコール(登録商標)またはライペックス(登録商標)として市販；たとえば、米国特許出願番号4,444,784；4,916,239；および4,820,850を参照)およびシンバスタチン複合薬(たとえば、シンバスタチン＋エゼチミブ、バイトリン(登録商標)として市販されている複合薬、たとえば、米国特許出願番号7,229,982を参照；シンバスタチン＋ナイアスパン(登録商標)、シムコール(登録商標)として市販されている複合薬；シンバスタチン＋MK-0524A、MK-0524Bと称する複合薬)ならびに上記化合物の様々な医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、塩、立体異性体、プロドラッグ誘導体またはニトロ誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、シンバスタチンなどの場合、スタチンの活性型は、投与後に患者の体内で形成される代謝物である。その他の場合、スタチンは、その活性型で投与される。
【００３７】
ホスホリパーゼA2(PLA2s)は、リン脂質の脂肪酸アシルエステル結合の加水分解を触媒して、アラキドン酸(AA)およびリゾホスファチジルコリンなどの遊離脂肪酸およびリゾリン脂質を生成する酵素のファミリーである。次いで、AAは、エイコサノイド、ロイコトリエン、トロンボキサンおよびリポキシンに変換することができ、リゾホスファチジルコリンは、代謝されてリゾホスファチジン酸(LPA)または血小板活性化因子(PAF)となりうる。PLA2は、細胞局在、アミノ酸配列、分子量および酵素活性のためのカルシウム必要量などの因子に基づいて、数種のグループに分類されている(Ramoner 2005)。
【００３８】
分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)は、炎症を誘発する役割を演じるPLA2の細胞外または分泌されたサブグループである。アテローム性動脈硬化発症のすべての段階で、IIA、IID、IIE、IIF、III、VおよびX型sPLA2レベルの上昇が観察されており、リン脂質を分解する能力に基づいてアテローム発生に関与している。IIA型のsPLA2が、ヒトのアテローム性動脈硬化病変において血管平滑筋細胞および泡沫細胞で発現することが見出されており、この発現が、アテローム性動脈硬化の発症と相関することが認識されている(Menschikowski 1995；Elinder 1997)。高レベルのヒトIIA型sPLA2を発現するトランスジェニックマウスは、LDLレベルの増加、HDLレベルの減少および動脈硬化性病変を示し(Ivandic 1999；Tietge 2000)、高脂肪食を与えた場合、正常マウスと比べて高率でアテローム性動脈硬化を発症する(Ivandic 1999)。sPLA2による治療は、細胞外マトリックスタンパク質に対して高い親和性をもつようにLDLリポタンパク質を変更し(Camejo 1998；Sartipy 1999；Hakala 2001)、動脈壁におけるLDL粒子の保持の増加をもたらす。さらに、sPLA2が、HDLを再構築して、HDL異化をもたらすといういくつかの証拠がある(Pruzanski 1998)。V型のsPLA2の発現の増加が、マウスのアテローム性動脈硬化を増加させることが明らかにされており、一方、V型のsPLA2の欠乏が、アテローム性動脈硬化を減少させることが明らかにされている(Rosengren 2006；Bostrom 2007)。
【００３９】
sPLA2発現は、CADの発症の危険率の増加にも相関している。sPLA2、特にIIA型のsPLA2の循環レベルの上昇が、コントロール患者よりも高くCADの患者に観察されている(Kugiyama 1999；Liu 2003；Boekholdt 2005；Chait 2005；Hartford 2006)。さらに、sPLA2の循環レベルの上昇が、健常人におけるCADの発症についての正確な予後指標を提供することが見出された。(Mallat 2007)。sPLA2活性の測定が、急性冠不全症候群患者における死亡および新たな心筋梗塞または再発性心筋梗塞の独立予想因子であることが明らかにされており、IIA型の濃度の測定のみよりも大きい予後正確性を提供する。(Mallat 2005)。sPLA2が、虚血性事象時において有害作用を有することも提案されている。このことは、ヒトの梗塞心筋の壊死中心におけるsPLA2沈着の発見に主として基づいている(Nijmeijer 2002)。
【００４０】
本明細書に開示するように、A-001のプロドラッグであるsPLA2インヒビター A-002の投与は、マウスの血漿総コレステロールレベルを減少させ、血漿HDLレベルを増加させ、アテローム性動脈硬化プラーク形成および大動脈瘤を減少させた。CVDのヒトにおいて、A-002を1日2回投与すると、血清LDL、LDL粒子、小LDL粒子、総コレステロールおよびTGレベルが減少した。LDLの減少は、糖尿病の亜集団ならびに基準LDLレベルの上昇を示している亜集団において観察され、一方、TGレベルの減少は、内臓脂肪症候群亜集団において観察された。さらに、A-002の投与が、炎症マーカーsPLA2、CRPおよびIL-6の血清レベルを減少させることが見出された。驚いたことに、A-002の1日1回投与でも同様の結果が得られ、LDL、非HDLコレステロール、総コレステロール、小LDL粒子、酸化LDL、トリグリセリドおよびApoBレベルの減少が起こり、LDL粒子サイズの増加が起こった。sPLA2インヒビターの投与が、マウスの総コレステロールレベル、アテローム性動脈硬化プラーク形成および大動脈瘤を減少させ、ヒトの総コレステロール、非HDLコレステロール、LDL、LDL粒子、小LDL粒子、酸化LDL粒子、TGおよびApoBレベルを減少させ、そして、ヒトのLDL粒子サイズを増加させることを明らかにしている本明細書に開示した実験結果に基づいて、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、たとえば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、内臓脂肪症候群、CAD、CHDならびにCADおよびCHDに伴う病気などのCVDおよびCVDに伴う病気の治療に用いることができる。
【００４１】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、それを必要とする患者のCVDおよびCVDに伴う病気の治療方法を提供する。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、いくつかある効果のなかでもとりわけ、コレステロールレベルの減少、TGレベルの減少、LDL粒子サイズの増加および／またはHDL/LDL比の改善をもたらす。したがって、本発明はまた、それを必要とする患者の脂質異常症の治療方法を提供する。特定の実施態様において、これらの方法に用いる1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、医薬的に許容しうるプロドラッグは、A-002である。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターの投与は、1種以上の炎症に伴うマーカーの減少をもたらす。このようなマーカーとして、sPLA2、CRPおよびIL-6が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明はまた、たとえば、CVD、CVDに伴う病気および／または脂質異常症の治療において、または総コレステロール、LDL、非HDLコレステロール、LDL粒子、小LDL粒子、酸化LDL、ApoB、および／またはトリグリセリドレベルを低下させるため、またはHDLレベルを上昇させるためなどの本明細書に開示する方法に用いるための1種以上のsPLA2インヒビターを含む組成物を提供する。特定の実施態様において、これらの組成物は、1種以上の医薬的に許容しうる担体をさらに含む。
【００４２】
本明細書に開示する方法に用いるための1種以上のsPLA2インヒビターを含む組成物は、1回投与または複数回投与で患者に投与することができる。これらの組成物を複数回投与する実施態様において、組成物は、予め決定した特定の期間にわたって既定の感覚で投与してもよく、または無期限で、あるいは、たとえば患者が特定の閾値以下のコレステロールレベルを示すまで、などの特定の治療基準に達するまで投与してもよい。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日1回以上〜毎週1回、毎月1回または数か月に1回で投与することができる。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日2回、投与することができ、別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、1日1回投与することができる。本明細書に開示するように、A-002の1日2回および1日1回投与は、血清脂質レベルの著しい減少をもたらす。
【００４３】
特定の実施態様において、本発明は、1種以上のsPLA2インヒビターを含むキットを提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、医薬的に許容しうるプロドラッグは、A-002である。特定の実施態様において、キットは、用量または投与指示などの使用指示書を含む。
【００４４】
本明細書に開示するように、A-002の1日2回投与が、スタチン治療を受けているマウスの総コレステロールレベルおよびヒトのLDL、LDL粒子および小LDL粒子レベルをさらに減少させることが明らかにされた。同様に、A-002が、エゼチミブ治療を受けているヒトの血清LDLレベルをさらに減少させることが明らかにされた。スタチンと併用でA-002を1日1回投与した場合に、同様の結果が得られた。これらの結果は、予期せぬことに、sPLA2インヒビターの投与が、スタチンなどのもう1つのCVDの治療に用いる化合物ですでに治療されている患者のコレステロールレベルのさらなる減少を引き起こすことを示す。本明細書にさらに開示するように、スタチンと併用でのA-002の投与は、マウスの総コレステロールレベルおよび大動脈病変形成ならびにヒトのLDLおよび小LDL粒子レベルの予期せぬ相乗的減少をもたらす。A-002およびスタチンの共投与後のLDLの相乗的減少は、概して、スタチン亜集団において観察された。さらに、相乗効果の統計的分析は、各スタチンについての試験およびプラセボ患者の数が限定されていることにより困難であったが、この効果は、A-002と一般的スタチン亜集団に含まれる個々のスタチンとの間で起こるように見えた。これらの結果は、A-002およびスタチンの共投与によって生み出されたLDLレベルの相乗的減少が、1つの特定のスタチンに限定されず、むしろ、スタチンの全範囲において起こることを示す。エゼチミブと併用でのA-002の投与は、同様のLDLレベルの相乗的減少をもたらし、A-002とCVDの治療に用いる化合物との間の相乗効果は、スタチンに限定されないことを示した。したがって、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のたとえばスタチンなどのCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のCVDおよび脂質異常症およびアテローム性動脈硬化などのCVDに伴う病気の治療方法を提供する。本発明はまた、CVDの治療に用いられる化合物と併用で1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、たとえばスタチンなどのCVDの治療に用いる化合物の有効性を増加させる方法を提供する。
【００４５】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者の脂質異常症の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、エゼチミブを含む。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のスタチンの投与は、コレステロールレベルの減少をもたらし、これらの実施態様の特定の実施態様において、コレステロールレベルの減少は、1種以上のsPLA2インヒビターまたはスタチン単独投与後に観察される減少よりも大きい。これらの実施態様の特定の実施態様において、コレステロールレベルの減少は相乗的であり、減少が1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のスタチンの予期される相加的効果よりも大きいことを意味する。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のスタチンの投与は、LDLレベルを減少させること、HDLレベルを増加させること、またはその両方によるHDL/LDL比の改善をもたらす。
【００４６】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を投与することによる、それを必要とする患者のCVDまたはCVDに伴う病気の治療方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、エゼチミブを含む。特定の実施態様において、CVDまたはCVDに伴う病気の治療は、コレステロールレベルの減少を伴う。しかしながら、別の実施態様において、CVDの特定の形態の治療は、不随するコレステロールレベルの減少を伴わない。たとえば、sPLA2インヒビターおよびスタチンの投与は、炎症の阻害などのメカニズムを介して、コレステロールレベルの測定可能な減少なしで、アテローム性動脈硬化プラーク形成の減少をもたらす。これらの実施態様において、CVDの治療は、たとえばsPLA2、CRPおよび／またはIL-6などの1種以上の炎症マーカーのレベルの減少を伴う。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のスタチンの複合薬の投与は、1種以上のsPLA2インヒビターまたはスタチン単独投与後に観察される治療よりも大きい程度の治療をもたらす。これらの実施態様の特定の実施態様において、治療の程度は、相乗的であり、治療の程度は、予期される1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のスタチンの相加的効果よりも大きい程度であることを意味する。
【００４７】
特定の実施態様において、CVDの治療に用いられる化合物と併用で1種以上のsPLA2インヒビターを投与することによる、本発明は、CVDの治療に用いる化合物の有効性を増加させる方法を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、エゼチミブを含む。本明細書で用いるCVDの治療に用いる化合物の有効性の増加は、化合物の治療効果の増加、特定のレベルの治療効果を得るのに必要な化合物の用量の減少、またはその組み合わせを意味する。たとえば、本明細書で用いるスタチンの有効性の増加は、特定の用量のスタチンの投与後のLDLレベルのより大きい減少、LDLレベルの特定の減少をもたらすのに必要なスタチンの用量の減少、またはその組み合わせを意味する。
【００４８】
同様に、特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いる化合物を投与することによる、sPLA2インヒビターの有効性の増加を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。
特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、エゼチミブを含む。
【００４９】
特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよびたとえば1種以上のスタチンなどの1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、別々に、すなわち別の組成物として患者に投与されてもよいこれらの実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、同時または連続的に投与されてもよい。さらに、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、それぞれ異なった時間に投与されてもよく、1つの化合物がもう1つの化合物よりも頻繁に投与されてもよい。1種以上のCVDの治療に用いられる化合物がスタチンであり、sPLA2インヒビターおよび／またはスタチンが複数回投与される特定の実施態様において、一方または両方が、1日1回以上〜毎週1回、毎月1回もしくは数か月に1回のいずれかで投与することができる。特定の好ましい実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび／またはスタチンは、1日2回、投与することができ、別の好ましい実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび／またはスタチンは、1日1回投与することができる。
【００５０】
特定の実施態様において、本発明は、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。キットの中で、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、別の区画に分けてもよい。たとえば、キットは、複数のビンまたは小包からなることができ、各ビンまたは小包は、1種以上のsPLA2インヒビターまたは1種以上のCVDの治療に用いる化合物のいずれかを含む。別の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターおよび1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、単一の分割されていない容器に入れられてもよい。特定の実施態様において、キットは、用量または投与指示などの使用指示書を提供する。
【００５１】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の1種以上のsPLA2インヒビターおよび治療有効量の1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、1種以上のsPLA2インヒビターは、A-001またはA-001の医薬的に許容しうるプロドラッグ、塩、多形、共結晶もしくは溶媒和物を含み、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量のA-002は、プロドラッグである。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、1種以上のスタチンまたはスタチン複合薬を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のスタチンは、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチンおよびピタバスタチンから選ばれ、スタチン複合薬は、アトロバスタチン＋エゼチミブ、アトロバスタチン＋アムロジピン、アトロバスタチン＋CP-529414、アトロバスタチン＋APA-01、シンバスタチン＋エゼチミブ、シンバスタチン＋徐放性ナイアシン、シンバスタチン＋MK-0524A、ロバスタチン＋徐放性ナイアシン、ロスバスタチン＋フェノフィブレート、プラバスタチン＋フェノフィブレートおよびスタチン＋TAK-457から選ばれる。特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、コレステロール吸収インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、ACEインヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬および抗血栓薬から選ばれる1種以上の非スタチン化合物を含む。これらの実施態様の特定の実施態様において、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物は、エゼチミブを含む。
【００５２】
1種以上のsPLA2インヒビターおよびたとえば、1種以上のスタチンなどの1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む医薬組成物は、1回投与または複数回投与で患者に投与することができる。これらの組成物を複数回投与する実施態様において、組成物は、予め決定した特定の期間にわたって既定の感覚で投与してもよく、または無期限で、あるいは、たとえば患者が特定の閾値以下のコレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたは炎症マーカーレベルを示すまで、などの特定の治療基準に達するまで投与してもよい。特定の実施態様において、組成物は、1日1回以上〜毎週1回、毎月1回または数か月に1回で投与することができる。これらの実施態様の特定の実施態様において、組成物は、1日1回または2回投与される。
【００５３】
本明細書に開示する1種以上のsPLA2インヒビター、1種以上のCVDの治療に用いる化合物または1種以上のsPLA2インヒビター＋1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む医薬組成物は、経口、エアロゾル、腸内、経鼻、点眼、非経口または桂皮(たとえば、局所クリームまたは軟膏、パッチ)など(これらに限定されるものではない)の当業界で公知であるいずれかの投与経路によって、患者にデリバリーすることができる。「非経口」は、眼窩下、点滴、動脈内、関節包内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、くも膜下腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、嚢下、皮下、経粘膜または経気管などの一般的に注射に関連する投与経路を意味する。本明細書に記載のsPLA2インヒビター、スタチンまたはcombined sPLA2インヒビターとスタチンを併せた医薬組成物は、たとえば、固体、液体、懸濁液、乳濁液、分散液、ミセルまたはリポソームの形態などのいずれかの医薬的に許容しうる形態で投与されうる。注射用製剤として、注射用滅菌溶液、皮下注射用錠剤などの使用直前に溶媒と合わせる凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品、注射用滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと合わせる滅菌乾燥不溶性製品および滅菌乳濁液が挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれかであってよい。特定の実施態様において、組成物は、1種以上の医薬的に許容しうる担体を含んでもよく、または1種以上の医薬的に許容しうる担体と合わせて投与されてもよい。
【００５４】
特定の実施態様において、本明細書に記載の1種以上のsPLA2インヒビター、1種以上のCVDの治療に用いる化合物または1種以上のsPLA2インヒビター＋1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む医薬組成物は、たとえば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤などの経口投与単位に形成される。このような経口投与単位は、有効成分(たとえば、A-002および1種以上のスタチン)および1種以上の医薬的に許容しうる担体を含む。本明細書に開示するように、このような経口投与単位の実現可能性は、有効成分としてA-002およびシンバスタチンを含む錠剤のバッチを生産することによって実証された。各錠剤は、250 mgのA-002および40 mgのシンバスタチンを含んで製剤された。錠剤を製剤するのに利用する医薬的に許容しうる担体は、希釈剤として無水乳糖、乳糖 fast floおよび微結晶セルロース、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシアニソール、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよび界面活性剤としてポリソルベート80を包含した。錠剤を製剤するとき、溶媒として水を用いた。錠剤は、最終的に、HPLC分析によって測定される高濃度の両有効成分を含んでおり、sPLA2インヒビターおよびたとえば1種以上のスタチンなどの1種以上のCVDの治療に用いる化合物が、単一の経口投与単位に製剤されうることを示す。本明細書に開示する特定の錠剤製剤は、一例としてのみ提供される。当業者は、製剤に利用される治療的に許容しうる担体を変化させることができ、そのような変化が当業界でルーチンであることを認識するだろう。同様に、有効成分は変化しうる。本明細書に開示するように、様々なスタチンと併用でのA-002の投与は、血清脂質レベルの相乗的減少を引き起こす。したがって、特定の実施態様において、A-002は、アトロバスタチンまたはアトロバスタチンカルシウム、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよび／またはシンバスタチンなど(これらに限定されるものではない)の当業界で公知のいずれかのスタチンと併用することができる。特定の実施態様において、経口投与単位は、有効成分および医薬的に許容しうる担体を取り囲むコーティングを含むことができる。
【００５５】
特定の実施態様において、本明細書に開示の1種以上のsPLA2インヒビター、1種以上のCVDの治療に用いる化合物または1種以上のsPLA2インヒビター＋1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を含む医薬組成物は、たとえば、持続放出型経口投与単位などの持続放出型デリバリービヒクルを介して投与することができる。本明細書で用いる「持続放出型ビヒクル」は、投与後しばらくした時点で、または投与直後よりもむしろ投与後のある期間にわたって作用剤(たとえば、A-002および1種以上のスタチン)を放出するいずれかのデリバリービヒクルを意味する。持続放出は、投与後の既定の時間枠にわたって溶解するビヒクル上のコーティングによって得ることができる。特定の実施態様において、持続放出型ビヒクルは、コーティングの各層が溶解するにつれて特定の体積の有効成分を放出するように、多層の有効成分と交互に存在する多層のコーティングを含むことができる。別の実施態様において、sPLA2インヒビター、スタチンまたはsPLA2インヒビターとスタチンとを併せた医薬組成物は、速放性デリバリービヒクルを介して投与することができる。
【００５６】
本明細書に開示する方法または組成物で用いるための治療有効量のsPLA2インヒビターまたはCVDの治療に用いる化合物は、各化合物について個別に決定される。たとえば、スタチンまたはスタチン複合薬剤は、投与されてもよく、またはコレステロールレベルを減少させることが当業界で公知である用量で医薬組成物中に包含されてもよい。当業者は、1種以上のCVDの治療に用いられる化合物を1種以上のsPLA2インヒビターと単一の組成物において併せる実施態様において、たとえば、化合物と1種以上のsPLA2インヒビターの相互作用により、治療有効量を構成するCVDの治療に用いられる化合物の量が、単独で投与される場合の化合物の治療有効量を構成する化合物の量とは相異することを理解するであろう。たとえば、併用療法において使用するためのスタチンの有効用量は、単独で投与される場合のスタチン標準的用量よりも低い。この状況において、当業者は、当業界で公知の方法で用いて、組み合わせ組成物の治療有効量を容易に決定することができるであろう。特定の実施態様において、単独または1種以上のCVDの治療に用いられる化合物との併用で用いるsPLA2インヒビターの治療有効量は、約5〜約10,000 mg/投与であってよい。これらの実施態様の特定の実施態様において、sPLA2インヒビターの治療有効量は、約25〜約5,000 mg/投与であってよく、これらの実施態様の特定の実施態様において、治療有効量は、約50〜約500 mg/投与であってよい。
【００５７】
特定の実施態様において、本明細書に開示する組成物および方法に用いるsPLA2インヒビターは、化合物が構造式：
2010526152.tif 000003
を有するインドール環を含むことを意味する、インドール構造をもつsPLA2インヒビターである。様々なインドール構造をもつsPLA2インヒビターが、当業界で公知である。たとえば、本発明において用いるインドール構造をもつsPLA2インヒビターとして、米国特許出願番号5,654,326(Bach)；5,733,923(Bach)；5,919,810(Bach)；5,919,943(Bach)；6,175,021(Bach)；6,177,440(Bach)；6,274,578(Denney)；および6,433,001(Bach)(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。インドール構造をもつsPLA2インヒビターの製造方法は、たとえば、米国特許出願番号5,986,106(Khau)；6,265,591(Anderson)；および6,380,397(Anderson)(これらは、全体として参照することにより本発明に援用される)に記載されている。本発明に用いるsPLA2インヒビターは、これらの合成方法を用いて、または当業界で公知の他のいずれかの合成方法を用いて、製造することができる。特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、sPLA2 IIA型、V型および／またはX型インヒビターである。インドール構造をもつsPLA2インヒビターの様々な例を以下に記載する。これらの例は、本発明において用いることができるインヒビターの型の説明としてのみ提供されるものであり、限定を意味するものではない。当業者は、様々な他のインドール構造をもつsPLA2インヒビターを用いることができることを認識するであろう。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000004
［式中、
各Xは独立して、酸素またはイオウであり；
R1は、(a)、(b)および(c)から選ばれ、ここで：
(a)は、C7-C20アルキル、C7-C20アルケニル、C7-C20アルキニル、炭素環式基または複素環式基であり；
(b)は、独立して選ばれる1種以上の非妨害性置換基で置換された(a)の一員であり；および
(c)は、-(L)-R80基であり、ここで、-(L)-は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる1〜12個の原子からなる二価の連結基であり、ここで、-(L)-中の元素の組み合わせは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみから選ばれ；および、ここで、R80は、(a)または(b)から選ばれる基であり；
R2は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、C3-C4シクロアルケニル、-O-(C1-C2アルキル)、-S-(C1-C2アルキル)または総数1〜3個の水素以外の原子を有する非妨害性置換基であり；
R4およびR5は、水素、非妨害性置換基および-(La)-(酸性基)から独立して選ばれ、ここで、-(La)-は、1〜4原子のリンカー長を有する酸リンカーであり；
ただし、少なくとも1つのR4およびR5は、-(La)-(酸性基)でなければならず；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、複素環式基および非妨害性置換基で置換された複素環式基から選ばれ；
ただし、R1、R6およびR7基のいずれにとっても、炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、式(bb)：
2010526152.tif 000005
(bb)
（ここで、nは、1〜8である）
で示されるビベンジリルおよび関連ビベンジリル同族体から選ばれ；ただし、R1、R6およびR7基のいずれにとっても、複素環式基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフテニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラリニル、1,2-ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選ばれ；および、ただし、R1、R2、R4、R5、R6およびR7基にとって、非妨害性置換基は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C2-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびC1-C6カルボニルから選ばれ、ここで、nは、1〜8である］
を有する1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００５９】
これらの実施態様の特定の実施態様において、-(L)-は、式：
2010526152.tif 000006
［式中、R81およびR82はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる；pは、1〜5であり；およびZは、結合、-(CH2)-、-O-、-N(C1-C10アルキル)-、-NH-および-S-から選ばれる］
を有する。
【００６０】
R4が、-(La)-(酸性基)である、これらの実施態様の特定の実施態様において、酸リンカー-(La)-は、式：
2010526152.tif 000007
［式中、Qは、-(CH2)-、-O-、-NH-および-S-から選ばれ；およびR83およびR84はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、C1-C10アルカリール、C1-C10アラルキル、ヒドロキシおよびハロから選ばれる］
を有する。
【００６１】
R5が、-(La)-(酸性基)である、これらの実施態様の特定の実施態様において、酸リンカー-(La)-は、式：
2010526152.tif 000008
［式中、rは、2〜7であり；sは、0または1であり；Qは、-(CH2)-、-O-、-NH-および-S-から選ばれ；およびR85およびR86はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、C1-C10アルカリール、C1-C10アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる］
を有する。
【００６２】
特定の実施態様において、本発明において用いる1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物は、以下から選ばれる：((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；dl-2-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)プロパン酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-3-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-4-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((2,6-ジクロロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-(4(-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-((1-ナフタレニル)メチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((3-クロロフェニル)メチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-プロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-シクロプロピル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-シクロプロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；および4-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ブタン酸またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体。
【００６３】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000009
［式中、両方のXは、酸素であり；
R1は、：
2010526152.tif 000010
および
2010526152.tif 000011
から選ばれ、ここで、R10は独立して、ハロ、C1-C10アルコキシ、-S-(C1-C10アルキル)およびC1-C10ハロアルキルから選ばれる基であり、およびtは、0〜5であり；
R2は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれ；
R4およびR5は、水素、非妨害性置換基および-(La)-(酸性基)から独立して選ばれ、ここで、-(La)-は、酸リンカーであり；ただし、R4にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000012
、
2010526152.tif 000013
、
2010526152.tif 000014
、
2010526152.tif 000015
、
2010526152.tif 000016
および
2010526152.tif 000017
から選ばれ；
ただし、R5にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000018
、
2010526152.tif 000019
、
2010526152.tif 000020
、
2010526152.tif 000021
、
2010526152.tif 000022
、
2010526152.tif 000023
、
2010526152.tif 000024
および
2010526152.tif 000025
から選ばれ、
ここで、R84およびR85はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、C1-C10アルカリール、C1-C10アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれ；ただし、少なくとも1つのR4およびR5は、-(La)-(酸性基)でなければならず、R4またはR5である-(La)-(酸性基)における(酸性基)は、-CO2H、-SO3Hまたは-P(O)(OH)2から選ばれ；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれ、ここで、非妨害性置換基は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C2-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびC1-C6カルボニルから選ばれ、ここで、nは、1〜8である］
を有する1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００６４】
特定の実施態様において、本発明において用いる1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物は、((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；dl-2-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)プロパン酸；dl-2-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)プロパン酸 メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-3-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-3-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-4-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-4-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((2,6-ジクロロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((2,6-ジクロロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-(4(-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-(4(-フルオロフェニル)メチル)-2-メチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-((1-ナフタレニル)メチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-((1-ナフタレニル)メチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((3-クロロフェニル)メチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((3-クロロフェニル)メチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-エチル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-プロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-プロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-シクロプロピル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-シクロプロピル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-シクロプロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸；((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-1-((1,1'-ビフェニル)-2-イルメチル)-2-シ���ロプロピル-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸メチルエステル；4-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ブタン酸；4-((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-5-イル)オキシ)ブタン酸tert-ブチルエステルまたはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体から選ばれる。
【００６５】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000026
［式中、
各Xは独立して、酸素またはイオウであり；
R1は、(a)、(b)および(c)から選ばれ、ここで：
(a)は、C7-C20アルキル、C7-C20アルケニル、C7-C20アルキニル、炭素環式基または複素環式基であり；
(b)は、独立して選ばれる1種以上の非妨害性置換基で置換された(a)の一員であり；および
(c)は、-(L)-R80基であり、ここで、-(L)-は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる1〜12個の原子からなる二価の連結基であり、ここで、-(L)-中の元素の組み合わせは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみから選ばれ；および、ここで、R80は、(a)または(b)から選ばれる基であり；
R2は、水素、ハロ、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、C3-C4シクロアルケニル、-O-(C1-C2アルキル)、-S-(C1-C2アルキル)および総数1〜3個の水素以外の原子を有する非妨害性置換基から選ばれ；
R4およびR5は、水素、非妨害性置換基および-(La)-(酸性基)から独立して選ばれ、ここで、-(La)-は、1〜4原子のリンカー長を有する酸リンカーであり；
ただし、少なくとも1つのR4およびR5は、-(La)-(酸性基)であり；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、複素環式基および非妨害性置換基で置換された複素環式基から選ばれる］
を有する1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００６６】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000027
［式中、両方のXは、酸素であり；
R1は、：
2010526152.tif 000028
および
2010526152.tif 000029
から選ばれ、ここで、R10は独立して、ハロ、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、-S-(C1-C10アルキル)およびC1-C10ハロアルキルから選ばれる基であり、およびtは、0〜5であり；
R2は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれ；
R4およびR5は、水素、非妨害性置換基および-(La)-(酸性基)から独立して選ばれ、ここで、-(La)-は、酸リンカーであり；ただし、R4にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000030
、
2010526152.tif 000031
、
2010526152.tif 000032
、
2010526152.tif 000033
、
2010526152.tif 000034
および
2010526152.tif 000035
から選ばれ；
ただし、R5にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000036
、
2010526152.tif 000037
、
2010526152.tif 000038
、
2010526152.tif 000039
、
2010526152.tif 000040
、
2010526152.tif 000041
、
2010526152.tif 000042
および
2010526152.tif 000043
から選ばれ、
ここで、R84およびR85はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、C1-C10アルカリール、C1-C10アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれ；ただし、少なくとも1つのR4およびR5は、-(La)-(酸性基)でなければならず、R4またはR5である-(La)-(酸性基)における(酸性基)は、-CO2H、-SO3Hまたは-P(O)(OH)2から選ばれ；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれ、ここで、非妨害性置換基は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C2-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびC1-C6カルボニルから選ばれ、ここで、nは、1〜8である］
を有する1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物のメチルエステルプロドラッグ誘導体およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000044
［式中、両方のXは、酸素であり；
R1は、：
2010526152.tif 000045
および
2010526152.tif 000046
から選ばれ、ここで、R10は独立して、ハロ、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、-S-(C1-C10アルキル)およびC1-C10ハロアルキルから選ばれる基であり、およびtは、0〜5であり；
R2は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれ；
R4およびR5は、水素、非妨害性置換基および-(La)-(酸性基)から独立して選ばれ、ここで、-(La)-は、酸リンカーであり；ただし、R4にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000047
、
2010526152.tif 000048
、
2010526152.tif 000049
、
2010526152.tif 000050
、
2010526152.tif 000051
および
2010526152.tif 000052
から選ばれ；
ただし、R5にとっての酸リンカー-(La)-は、
2010526152.tif 000053
、
2010526152.tif 000054
、
2010526152.tif 000055
、
2010526152.tif 000056
、
2010526152.tif 000057
、
2010526152.tif 000058
、
2010526152.tif 000059
および
2010526152.tif 000060
から選ばれ、
ここで、R84およびR85はそれぞれ独立して、水素、C1-C10アルキル、アリール、C1-C10アルカリール、C1-C10アラルキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれ；ただし、少なくとも1つのR4およびR5は、-(La)-(酸性基)でなければならず、R4またはR5である-(La)-(酸性基)における(酸性基)は、-CO2H、-SO3Hまたは-P(O)(OH)2から選ばれ；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれ、ここで、非妨害性置換基は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C2-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびC1-C6カルボニルから選ばれ、ここで、nは、1〜8である］
を有する1H-インドール-3-グリオキシルアミド化合物の(アシルオキシ)アルキルエステルプロドラッグ誘導体およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000061
［式中、R1は、-NHNH2および-NH2から選ばれ；
R2は、-OHおよび-O(CH2)mR5から選ばれ；ここで、R5は、H、-CO2H、-CO2(C1-C4アルキル)、-SO3H、-SO3(C1-C4アルキル)、テトラゾリル、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、フェニル、-CO2Hまたは-CO2(C1-C4)アルキルで置換されたフェニルおよび
2010526152.tif 000062
から選ばれ；ここで、R6およびR7はそれぞれ独立して、-OH、-O(C1-C4)アルキルから選ばれ；R15は、-(C1-C6)アルキルおよび-CF3から選ばれ；およびmは1-3であり；
R3は、H、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、-(C1-C6)アルキル、フェニル、-(C1-C4)アルキルフェニル、-(C1-C6)アルキル、ハロまたは-CF3で置換されたフェニル、-CH2OSi(C1-C6)アルキル、フリル、チオフェニル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキルおよび-(CH2)nR8から選ばれ；ここで、R8は、H、-CONH2、-NR9R10、-CNおよびフェニルから選ばれ；ここで、R9およびR10はそれぞれ独立して、-(C1-C4)アルキルまたは-フェニル(C1-C4)アルキルであり；およびnは、1〜8であり；
R4は、H、-(C5-C14)アルキル、-(C3-C14)シクロアルキル、ピリジル、フェニルおよび-(C1-C6)アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)アルコキシ、-CN、-(C1-C4)アルキルチオ、フェニル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルで置換されたフェニルから選ばれ；
Aは、フェニルおよび窒素が5、6、7または8位にあるピリジルから選ばれ；
Zは、シクロヘキセニル、フェニル、窒素が1、2または3位にあるピリジルならびに1、2または3位にあるイオウおよび酸素および1、2、3または4位にある窒素から選ばれる1つのヘテロ原子を有する6員複素環から選ばれ、あるいは該複素環上の1つの炭素が、=Oで任意に置換され；ここで、AまたはZの一方が、複素環である］
を有する置換三環式化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００６９】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、構造式：
2010526152.tif 000063
［式中、Zは、シクロヘキセニルおよびフェニルから選ばれ；
R21は、非妨害性置換基であり；
R1は、-NHNH2または-NH2であり；
R2は、-OHおよび-O(CH2)mR5から選ばれ；ここで、R5は、H、-CO2H、-CONH2、-CO2(C1 -C4アルキル)、-SO3H,-SO3(C1-C4アルキル)、テトラゾリル、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、フェニル、-CO2Hまたは-CO2(C1-C4)アルキルで置換されたフェニルおよび
2010526152.tif 000064
から選ばれる；ここで、R6およびR7はそれぞれ独立して、-OH、-O(C1-C4)アルキルから選ばれ；R15は、-(C1-C6)アルキルおよび-CF3から選ばれ；およびmは、1-3であり；
R3は、H、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、-(C1-C6)アルキル、フェニル、-(C1-C4)アルキルフェニル、-(C1-C6)アルキル、ハロまたは-CF3で置換されたフェニル、-CH2OSi(C1-C6)アルキル、フリル、チオフェニル、-(C1-C6)ヒドロキシアルキルおよび-(CH2)nR8から選ばれ；ここで、R8は、H、-CONH2、-NR9R10、-CNおよびフェニルから選ばれ；R9およびR10はそれぞれ独立して、H、-CF3、フェニル、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキルフェニルおよび-フェニル(C1-C4)アルキルから選ばれ；およびnは、1〜8であり；
R4は、H、-(C5-C14)アルキル、-(C3-C14)シクロアルキル、ピリジル、フェニル、-(C1-C6)アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)アルコキシ、-CN、-(C1-C4)アルキルチオ、-フェニル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキルフェニル、フェニルおよびフェノキシまたはナフチルで置換されたフェニルから選ばれる］
を有する置換三環式化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体である。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；9-ベンジル-5,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボン酸ヒドラジド(hydrazide)；9-ベンジル-5,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；[9-ベンジル-4-カルバモイル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-7-メトキシカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；メチル [9-ベンジル-4-カルバモイル-7-メトキシカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；9-ベンジル-7-メトキシ-5-シアノメチルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル-メチル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチル-カルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-メチルフェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-カルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；9-ベンジル-5-(2-メタンスルホンアミド)エチルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-4-(2-メタンスルホンアミド)エチルオキシ-2-メトキシカルバゾール-5-カルボキサミド；9-ベンジル-4-(2-トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ-2-メトキシカルバゾール-5-カルボキサミド；9-ベンジル-5-メタンスルホンアミジルメチルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-4-メタンスルホンアミジルメチルオキシ-カルバゾール-5-カルボキサミド；[5-カルバモイル-2-ペンチル-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(1-メチルエチル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(トリ(-1-メチルエチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-フェニル-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(2-フリル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(トリ(-1-メチルエチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；{9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ベンジルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(1-ナフチル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-シアノフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-シアノフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3,5-diメチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-ヨードフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-クロロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,3-ジフル���ロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ビフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ビフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸メチルエステル；[9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；{9-[(2-ピリジル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-ピリジル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-5-カルバモイル-1-メチルカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[[(プロペン-3-イル)オキシ]メチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(プロピルオキシ)メチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((カルボキサミドメチル)オキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-シアノメチルオキシ-カルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((1H-テトラゾール-5-イル-メチル)オキシ)-カルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((カルボキサミドメチル)オキシ)-カルバゾール-4-カルボキサミド；[9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチル-カルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-メチルフェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-メチルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-カルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；9-ベンジル-5-(2-メタンスルホンアミド)エチルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-4-(2-メタンスルホンアミド)エチルオキシ-2-メトキシカルバゾール-5-カルボキサミド；9-ベンジル-4-(2-トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ-2-メトキシカルバゾール-5-カルボキサミド；9-ベンジル-5-メタンスルホンアミジルメチルオキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-4-メタンスルホンアミジルメチルオキシ-カルバゾール-5-カルボキサミド；[5-カルバモイル-2-ペンチル-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(1-メチルエチル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(トリ(-1-メチルエチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-フェニル-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-2-(2-フリル)-9-(フェニルメチル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(トリ(-1-メチルエチル)シリル)オキシメチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；{9-[(3-フルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-クロロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ベンジルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(1-ナフチル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-シアノフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-シアノフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-メチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-メチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-ヨードフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-クロロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-トリフルオロメトキシフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ビフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(2-ビフェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸メチルエステル；[9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；{9-[(2-ピリジル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；{9-[(3-ピリジル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-5-カルバモイル-1-メチルカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-5-カルバモイル-1-フルオロカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；[9-ベンジル-5-カルバモイル-1-クロロカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[9-[(シクロヘキシル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[9-[(シクロペンチル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-(2-チエニル)カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[[(プロペン-3-イル)オキシ]メチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；[5-カルバモイル-9-(フェニルメチル)-2-[(プロピルオキシ)メチル]カルバゾール-4-イル]オキシ酢酸；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((カルボキサミドメチル)��キシ)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-シアノメチルオキシ-カルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((1H-テトラゾール-5-イル-メチル)オキシ)-カルバゾール-4-カルボキサミド；9-ベンジル-7-メトキシ-5-((カルボキサミドメチル)オキシ)-カルバゾール-4-カルボキサミド；[9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；(R,S)-(9-ベンジル-4-カルバモイル-1-オキソ-3-チア-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル)オキシ酢酸；(R,S)-(9-ベンジル-4-カルバモイル-3-チア-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-5-イル)オキシ酢酸；2-(4-オキソ-5-カルボキサミド-9-ベンジル-9H-ピリド[3,4-b]インドリル)酢酸クロリド；[N-ベンジル-1-カルバモイル-l-アザ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-8-イル]オキシ酢酸；4-メトキシ-6-メトキシカルボニル-10-フェニルメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール；(4-カルボキサミド-9-フェニルメチル-4,5-ジヒドロチオピラノ[3,4-b]インドール-5-イル)オキシ酢酸；3,4-ジヒドロ-4-カルボキサミドl-5-メトキシ-9-フェニルメチルピラノ[3,4-b]インドール；2-[(2,9 ビス-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベータカルボリン-5-イル)オキシ]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-メチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-メチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-メチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-tert-ブチルベンジ
ル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-ペンタフルオロベンジル-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-フルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-フルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-フルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,4-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,5-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,5-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,4-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(a-メチルナフチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(b-メチルナフチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,5-ジメチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,4-ジメチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-フェニルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-フェニルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-フェニルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(1-フルオレニルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-ベンゾイルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-フェノキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-フェノキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-フェノキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-[2-(フルオロフェノキシ)ベンジル]]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-[4-(フルオロフェノキシ)ベンジル]]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,3,4-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-(トリフルオロメトキシl)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-(トリフルオロメトキシl)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-メトキシ(テトラフルオロ)ベンジル]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-メトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3-メトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-メトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-エチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-イソプロピルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(3,5-ジメトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2,5-ジメトキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(4-ethオキシベンジル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(シクロヘキシルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(シクロペンチルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-エチル-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(1-プロピル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-プロピル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(1-ブチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(2-ブチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-イソブチル-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[2-(1-フェニルエチル)]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[3-(1-フェニルプロピル)]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-[4-(1-フェニルブチル)]-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(1-ペンチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；2-[4-オキソ-5-カルボキサミド-9-(1-ヘキシル)-9H-ピリド[3,4-b]インドリル]酢酸；4-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]ブタン酸；3-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]プロピルホスホン酸；2-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]メチル安息香酸；3-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-7-n-オクチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]プロピルホスホン酸；4-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]ブタン酸；3-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]プロピルホスホン酸；3-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]プロピルホスホン酸；(S)-(+)-4-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-7-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]ブタン酸；4-[9-ベンジル-4-カルバモイル-6-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル]オキシブタン酸；4-[9-ベンジル-4-カルボキサミド-7-(2-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル]オキシブタン酸；4-[9-ベンジル-4-カルボキサミドカルバゾール-6-イル]オキシブタン酸；2-[(9-ベンジル-4-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル)オキシ]メチル安息香酸メチル；4-[9-ベンジル-4-カルバモイル-7-(2-シアノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-6-イル]オキシブタン酸；9-ベンジル-7-メトキシ-5-シアノメチルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-4-カルボキサミド；[9-ベンジル-4-カルバモイル-8-メチル-カルバゾール-5-イル]オキシ酢酸；および[9-ベンジル-4-カルバモイル-カルバゾール-5-イル]オキシ酢酸またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ化合物、互変異性体または光学異性体から選ばれる。
【００７１】
特定の好ましい実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、本明細書において化合物A-001とも称される((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸である。当業界においてS-5920またはLY315920とも称される化合物A-001は、構造式：
2010526152.tif 000065
を有する。A-001は、sPLA2を競合的に阻害する。
【００７２】
特定の他の好ましい実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、本明細書において化合物A-002とも称される[[3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸メチルエステルである。化合物A-002は、構造式：
2010526152.tif 000066
を有する。当業界においてS-3013またはLY333013とも称されることもある化合物A-002は、患者に投与された後、迅速に吸収され、加水分解されてA-001になるA-001のプロドラッグ体である。
【００７３】
特定の他の好ましい実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、本明細書において化合物A-003またはLY433771とも称される{9-[(フェニル)メチル]-5-カルバモイルカルバゾール-4-イル}オキシ酢酸である。化合物A-003は、構造式：
2010526152.tif 000067
を有する。
【００７４】
特定のさらに他の好ましい実施態様において、本発明において用いるsPLA2インヒビターは、本明細書において化合物421079とも称される((3-(2-アミノ-1,2-ジオキソエチル)-2-メチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル)オキシ)酢酸N-モルホリノエチルエステルである。化合物421079は、構造式：
2010526152.tif 000068
を有する。A-002のように、化合物421079は、A-001のプロドラッグである。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】マウスの体重におけるA-002投与の効果。ApoE-/-マウスに、16週間にわたって1日2回、ビヒクル単独、30 mg/kg A-002または90 mg/kg A-002を投与した。1週間に1回体重を測定した。
【図２】マウスの血漿総コレステロールレベルにおけるA-002投与の効果。ApoE-/-マウスに、16週間にわたって1日2回、ビヒクル単独、30 mg/kg A-002または90 mg/kg A-002を投与した。第0、4、8、12および16週において、総血漿コレステロールレベルを測定した。
【図３】マウスのアテローム性動脈硬化プラーク被覆におけるA-002投与の効果。ApoE-/-マウスに、16週間にわたって1日2回、ビヒクル単独、30 mg/kg A-002または90 mg/kg A-002を投与した。第16週において、大動脈プラーク被覆を測定した。
【図４】アンギオテンシンII媒介性アテローム性動脈硬化プラーク形成および大動脈瘤におけるA-002投与の効果。ApoE-/-マウスに、食塩水＋水、水ビヒクル中のアンギオテンシンII、アラビアゴムビヒクル中のアンギオテンシンIIまたはアラビアゴムビヒクル中のアンギオテンシンII＋30 mg/kg A-002を投与した。第4週に、大動脈プラーク被覆を測定した。
【図５】A-002および／またはスタチン投与グループにおけるエン・フェース(En face)病変。高脂肪飼料のApoE-/-マウスに、12週間にわたって、様々な用量のA-002、スタチンまたはA-002＋スタチンを投与し、デジタル画像法を用いて、エン・フェース病変含量を測定した。病変サイズは、全組織サンプルにわたる被覆パーセントとして表す。A：低用量A-002；B：高用量A-002；C：スタチン；D：低用量A-002＋スタチン；E：高用量A-002＋スタチン；およびF：ビヒクル単独。
【図６】A-002および／またはスタチン投与グループにおける総血漿コレステロールレベル。高脂肪飼料のApoE-/-マウスに、12週間にわたって、様々な用量のA-002、スタチンまたはA-002＋スタチンを投与し、総コレステロールレベルを測定した。A：低用量A-002；B：高用量A-002；C：スタチン；D：低用量A-002＋スタチン；E：高用量A-002＋スタチン；およびF：ビヒクル単独。
【図７】A-002および／またはスタチン投与グループにおけるHDLレベル。高脂肪飼料のApoE-/-マウスに、12週間にわたって、様々な用量のA-002、スタチンまたはA-002＋スタチンを投与し、HDLレベルを測定した。A：低用量A-002；B：高用量A-002；C：スタチン；D：低用量A-002＋スタチン；E：高用量A-002＋スタチン；およびF：ビヒクル単独。
【図８】A-002/シンバスタチン複合錠製造プロトコル。
【図９】HPLCプロフィール。A. シンバスタチン。B. A-002。C. A-002/シンバスタチン複合錠#19。D. A-002/シンバスタチン複合錠#27。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。特定の物質が言及される範囲内において、それは説明を目的とするにすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、発明の能力を練習することなく、そして、本発明の範囲を逸脱することなく、等価な手段または反応を改善することができる。本明細書に記載の手順において多くの変形を作成しうるが、本発明の領域内に依然として存在することが理解されるであろう。このような変形が本発明の範囲に含まれることが、本発明者らの意図である。
実施例
【実施例１】
【００７７】
マウスの血漿コレステロールレベルおよびアテローム性動脈硬化プラーク形成におけるA-002投与の効果：
高脂肪食に順化させるために、雄性ApoE-/-マウスに、高脂肪食(21%脂肪、0.15%コレステロール、19.5% casein)を2週間自由に摂取させた。ベースラインレベルを得るために、血漿コレステロールレベルおよび体重を測定し、これらの測定に基づいて、マウスを20匹からなる3つのグループに無作為に分けた。順化期間後、高脂肪食を継続したまま、マウスにA-002(30 mg/kgまたは90 mg/kg)またはビヒクル単独(5% acacia)を16週間1日2回経口経管栄養によって投与した。
【００７８】
A-002投与開始後、4、8、12および16週間の時点で、血漿コレステロールレベルおよび体重を測定した。反復測定について二元分散分析(ANOVA)検定を用い、次いで、有意性について、ポストホックボンフェローニ検定を用いて、各時点での試験マウスとコントロールマウスの測定値の比較を行った。
【００７９】
第16週の終わりに、マウスを屠殺し、血漿サンプル、心臓組織および腸骨分枝より約3 mm遠位の心臓からの大動脈を採取した。大動脈を顕微鏡スライドに置き、アテローム性動脈硬化病変のサイズの走査および画像解析のためにオイルレッドOで染色した。Microtek Scanmaker 9600XLスキャナー(Microtek、Carson、CA)およびPhotoshop 6.0ソフトウェア(Adobe Systems Inc.、San Jose、CA)を用いて血管画像を取り込んだ。Image-Pro＋softwareを用い、弓を含む血管の全長について、アテローム性動脈硬化プラーク被覆を定量した。第一肋間枝から始まり、腸骨分枝に到る下行腹部大動脈(弓を含まない)におけるプラーク被覆についても血管を分析した。動脈表面のパーセントとして、プラーク含量を表した。試験マウスとコントロールマウスの間でのアテローム性動脈硬化プラーク含量における有意性の評価のために、一元分散検定、次いで、ボンフェローニポストホック検定を用いた。
【００８０】
マウスの3つのグループ(コントロール、30 mg/kg A-002および90 mg/kg A-002)はすべて、同様のベースライン体重を有した(図１)。体重は、16週間の試験期間にわたって、コントロール、30 mg/kg A-002および90 mg/kg A-002マウスについて、それぞれ約155%、150%および141%増加した(図１)。3つのグループの間で、体重に統計的に有意な差異はなかった。
【００８１】
3つのグループの間で、ベースライン総血漿コレステロールレベルに有意な差異はなかった(図２)。第4週において、いずれかの用量でA-002を受けているマウスは、総コレステロールの有意な減少を示した。この効果は、16週間の試験期間の残りを通して一貫していた。第16週において、総コレステロールのベースラインからの変化は、コントロール、30 mg/kg A-002および90 mg/kg A-002マウスにおいて、それぞれ+15%、-10%および-12%であった。明らかな用量−反応効果はなかった。
【００８２】
コントロールマウスは、大動脈組織において第16週に、約13%のプラーク被覆を示した(図３)。30 mg/kg A-002および90 mg/kg A-002マウスは、それぞれ6.3%および6.8%のプラーク被覆を示した(図３)。したがって、A-200処置は、プラーク含量の有意な減少をもたらした。
【実施例２】
【００８３】
アンギオテンシンII媒介性アテローム性動脈硬化プラーク形成および動脈瘤におけるA-002投与の効果：
加速性アテローム性動脈硬化のマウスモデルを用いて、アテローム性動脈硬化および動脈瘤形成におけるA-002投与の効果を決定した。実施例１で用いたものと同じ高脂肪食に順化させたApoE-/-マウスに、アンギオテンシンII＋水、アンギオテンシン＋5%アラビアゴム、または点滴用生理食塩水＋水を4週間1日2回投与した。アンギオテンシンIIは、apoE欠損マウスのアテローム性動脈硬化および動脈瘤形成を促進することがわかっている(Daugherty 2000)。試験期間の終わりに、3名の別個の観察者によってプラーク被覆を評価し、彼らの評価を平均して、プラーク被覆を決定した。
【００８４】
アンギオテンシンII＋水またはアンギオテンシンII＋5%アラビアゴムは、類似のプラーク被覆率(図４)および動脈瘤率(表１)をもたらした。1日2回の30 mg/kgのA-002の投与は、アンギオテンシンII/アラビアゴムマウスにおいてプラーク含量および大動脈の動脈瘤レベルを有意に減少させた(図４)。
【表１】
2010526152.tif 000069
【実施例３】
【００８５】
マウスの病変形成におけるA-002またはA-002＋スタチンの効果および構成：
12匹のApoE-/-マウスからなる6つのグループについて、体重、血漿総コレステロールおよび血漿HDLレベルを測定した。次いで、高脂肪食をマウスに2週間与え、有意な脂肪アテローム性動脈硬化プラークを形成させる。高脂肪食は、カゼイン(195 g/kg)、DL-メチオニン(3 g/kg)、スクロース(341.44 g/kg)、コーンスターチ(150 g/kg)、無水乳脂肪(210 g/kg)、コレステロール(1.5 g/kg)、セルロース(50 g/kg)、ミネラル混合物 AIN-76(Teklad；35 g/kg)、炭酸カルシウム(4 g/kg)、ビタミン混合物(Teklad #40060；10 g/kg)、エトキシキン(抗酸化剤、0.04 g/kg)および0.0156 g/kg(“低用量”)A-002(グループA)、1.56 g/kg(“高用量”)A-002(グループB)、0.02 g/kg プラバスタチン(グループC)、低用量A-002＋0.02 g/kg プラバスタチン(グループD)、高用量A-002＋0.02 g/kg プラバスタチン(グループE)またはビヒクル単独(グループF)のいずれかからなるWestern diet(TD.88137、Harlan Teklad、Madison、WI)の変更バージョンである。マウスに盲検様式で高脂肪食A-Fを投与し、食餌は自由に摂らせた。食餌は、各マウスが体重22.5ｇであり、4.5 g/日食べるという仮定に基づいて最初に調製した。体重および食物消費に基づいて、12週間の処置過程にわたって食餌を変更して、体重26 gおよび食物摂取2.5 g/日に調整した。ApoE-/-マウスにおける薬物動態学ならびに毒性学およびこのモデルにおいて以前に観察された効力に基づいて100倍の範囲をカバーするようにの用量を選択した。
【００８６】
12週間後、マウスを屠殺し、血漿、心臓組織および大動脈組織を採取するデジタル画像解析によって。エン・フェース病変サイズを決定した。各用量グループのついての病変被覆パーセントを表２および図５にまとめる。プラーク含量(エン・フェース病変として測定)は、A-002単独、スタチン単独またはA-002＋スタチンを投与されたマウスにおいて減少した。A-002＋スタチンを投与されたマウスにおけるプラーク含量の減少は、化合物単独を投与されたマウスにおける減少よりも実質的に大きかった(表２のグループD対グループAとC；グループE対グループBとCを比較)。さらに、A-002＋スタチンを投与されたマウスにおけるプラーク含量の減少は、A-002単独を投与されたマウスおよびスタチン単独を投与されたマウスにおけるプラーク含量の減少の合計よりも実質的に大きかった(表２、グループDについてのコントロールに対するエン・フェース病変の平均%の変化(すなわち、-4.210%)と、グループAおよびグループCについてのコントロールに対するエン・フェース病変の平均%の変化の合計(すなわち、-2.241%と-0.813%の合計、あるいは-3.054%)とを比較)。したがって、A-002＋スタチンの投与は、プラーク含量を相乗的に減少させる。
【００８７】
【表２】
2010526152.tif 000070
【００８８】
血漿総コレステロールおよびHDLレベルを測定した。総コレステロールの平均レベルは、A-002を単独またはスタチンと併用で投与されたマウスにおいて減少した(表3、図６)。高用量のA-002＋スタチンの投与は、高用量のA-002またはスタチン単独の投与よりも大きな総コレステロールの減少をもたらした(表３、グループE対グループBおよびCを比較；図６)。HDLの平均レベルは、いずれかの用量でA-002を投与されたマウスにおいて増加した(表４)。この増加は、高用量A-002またはスタチン単独を投与されたマウスよりも、高用量A-002＋スタチンを投与されたマウスにおいて、より大きい(表４のグループE対グループBとCを比較；図７)。
【００８９】
【表３】
2010526152.tif 000071
【００９０】
【表４】
2010526152.tif 000072
【実施例４】
【００９１】
ヒトの血清脂質レベルにおけるA-002またはA-002＋スタチン投与の効果：
CVD、特に、安定型冠動脈疾患を有するアメリカ合衆国の204人の患者に、無作為に割り当てて、プラセボまたはA-002を50 mg、100 mg、250 mgまたは500 mgの用量で、8週間の投与期間にわたって1日2回経口投与した。臨床試験の着手時と第4週および／または第8週の終わりに、様々な脂質および炎症マーカーのレベルを測定した。正規分布のデータセットについて、脂質または炎症マーカーの平均レベルを解析した。非正規分布のデータセットについて、中央値レベルを測定した。試験したすべての用量のA-002の投与が、血清LDL(表５)、LDL粒子(表６)、小LDL粒子(表７)、総コレステロール(表８)およびTG(表９)の平均レベルならびにsPLA2(表１０)の中央値レベルの減少をもたらした。さらに、A-002の投与は、CRP(表１１)の中央値レベルを減少させた。プラセボで処置された患者は、臨床試験の期間にわたって、これらのマーカーの増加を示したので、LDL粒子、小LDL粒子およびCRPレベルにおいて観察された減少の大きさは、特に注目すべきである(表６、７および１１)。
【００９２】
【表５】
2010526152.tif 000073
【００９３】
【表６】
2010526152.tif 000074
【００９４】
【表７】
2010526152.tif 000075
【００９５】
【表８】
2010526152.tif 000076
【００９６】
【表９】
2010526152.tif 000077
【００９７】
【表１０】
2010526152.tif 000078
【００９８】
【表１１】
2010526152.tif 000079
【００９９】
204人のアメリカ合衆国のITT集団患者の中央値ベースラインLDL濃度は、72.0 mg/dlであった。A-002投与は、中央値濃度と等しいかまたは高いベースラインLDLレベルを有する97人の患者亜集団の平均LDLレベルにおいて有意な減少をもたらした(表１２)。さらに、の投与は、糖尿病を有する53人の患者亜集団の平均血清LDLレベルを減少させた(表１３)。
【０１００】
【表１２】
2010526152.tif 000080
【０１０１】
【表１３】
2010526152.tif 000081
【０１０２】
臨床試験中にスタチンを受けているアメリカ合衆国集団の小集団において、平均小LDL粒子レベルの減少を観察したところ(表１４)、A-002＋スタチンの投与がスタチン単独の投与よりも大きい小LDL粒子の減少をもたらすことが示された。同様に、ベースラインLDLレベルの上昇(すなわち、72 mg/dl以上のベースラインLDLレベル)を示しているスタチン処置を受けた81人の患者亜集団において、平均血清LDLレベルの減少を観察した(表１５)。
【０１０３】
【表１４】
2010526152.tif 000082
【０１０４】
【表１５】
2010526152.tif 000083
【０１０５】
332人の患者の集団において、A-002およびスタチンの投与の併用効果を試験した。この集団は、元の204人のアメリカ合衆国の患者に、アメリカ合衆国の患者と同じプロトコルにしたがってプラセボまたはA-002を投与される、さらなる128人のウクライナの安定型CADを有する患者を加えた患者からなるものであった。スタチン亜集団において、第4週および第8週に、平均血清LDLレベルの減少を観察したところ(表１６)、A-002およびスタチンの投与が、スタチン単独の投与よりも大きい血清LDLレベルの減少をもたらすことが示された。同様に、A-002は、エゼチミブ、AEGR-733/エゼチミブ、コレセベラム塩酸塩(登録商標(登録商標))、MK-0524A(コルダプチブ(登録商標))、リシノプリル/MC-1抗体(MC-4232)およびアンギオテンシン受容体遮断薬(ARB)/MC-1(MC-4262)などの様々な非スタチンであるCVDの治療に用いる化合物を投与されている患者のLDLレベルを減少させた。
【０１０６】
【表１６】
2010526152.tif 000084
【０１０７】
上記スタチン亜集団の結果とスタチン処置を受けなかった患者の結果の比較は、A-002＋スタチンの投与が、A-002およびスタチンの予期された相加効果よりも、平均血清小LDL粒子およびLDLレベルのより大きな減少をもたらすことを示す(表１７〜表１４と表１８〜表１６を比較)。アメリカ合衆国集団において、平均血清小LDL粒子レベルは、第8週において、A-002単独を投与された患者において3.25%の減少であり(表１７)、スタチン単独を投与された患者において13.26%の増加であるの(表１４)に対し、A-002＋スタチンを投与された患者において9.00%まで低下した(表１４)。これらの結果を表２０にまとめた。アメリカ合衆国とウクライナを合わせた集団において、平均血清LDLレベルは、第4週において、A-002単独を投与された患者において6.93%の減少であり(表１８)、スタチン単独を投与された患者において3.36%の減少である(表１６)のに対し、A-002＋スタチンを投与された患者において14.04%まで減少した(表１６)。第8週において、平均血清LDLレベルは、A-002単独を投与された患者において4.22%の減少であり(表１８)、スタチン単独を投与された患者において2.15%の減少である(表１６)のに対し、A-002＋スタチンを投与された患者において12.48%まで減少した(表１６)。これらの結果も表２０にまとめた。したがって、A-002＋スタチンの投与は、LDL小LDL粒子レベルを相乗的に減少させる。
【０１０８】
この相乗効果は、72 mg/dl以上のベースラインLDL濃度を有するアメリカ合衆国集団の患者においても観察された(表１９〜表１５を比較)。平均血清LDLレベルは、第8週において、A-002単独を投与された患者において8.23%の減少であり(表１９)、スタチン単独を投与された患者において4.40%の減少である(表１５)のに対し、A-002＋スタチンを投与された患者において16.27%まで減少した(表１５)。これらの結果を表２０にまとめた。
【０１０９】
【表１７】
2010526152.tif 000085
【０１１０】
【表１８】
2010526152.tif 000086
【０１１１】
【表１９】
2010526152.tif 000087
【０１１２】
【表２０】
2010526152.tif 000088
【０１１３】
各患者が投与される特定のスタチンに基づいて、スタチン亜集団の血清についての血清LDLデータを細分した。代表的なスタチンとして、アトロバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン、ならびにスタチン複合薬であるシンバスタチン/エゼチミブ(バイトリン(登録商標))、アトロバスタチン/エゼチミブ、アトロバスタチン/アムロジピン(カデュエット(登録商標))、ロバスタチン/徐放性ナイアシン(アドビコール(登録商標))、ロスバスタチン/トリコール(登録商標)、ロスバスタチン/ABT-335、シンバスタチン/徐放性ナイアシン(シムコール(登録商標))、シンバスタチン/MK-0524A(MK-0524B)、プラバスタチン/フェノフィブレート、アトロバスタチン/APA-01およびTAK-457/スタチンが挙げられる。スタチンおよびスタチン複合薬の用量は、各個のスタチンサブグループ内で変化する。より大きいスタチン亜集団からの各個のスタチンサブグループにおける試験患者およびプラセボ患者の数は、詳細な統計分析を行うには少なすぎた。しかしながら、たとえば、特定の用量のアトロバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなどのいくつかのスタチンサブグループにおいて、スタチン亜集団全体に観察される、同様のLDLレベルの相乗的減少へ向かうという傾向が現れた。これらの結果は、A-002およびスタチンの間で観察された相乗効果が、特定のスタチンに限定されないことを示す。
【０１１４】
LDLレベルにおけるA-002およびCVDの治療に用いる化合物の相乗効果は、スタチンに限定されるものではない。たとえば、ITT集団からの30人の患者は、A-002臨床試験の過程において10 mgの用量でエゼチミブを投与されていた。A-002の投与は、8週間後にエゼチミブ亜集団において平均血清LDLレベルの減少をもたらし(表２１)、A-002＋エゼチミブの投与が、エゼチミブ単独の投与よりも大きいLDLレベルの減少をもたらすことが示された(表２１)。スタチン亜集団と同様に、エゼチミブと併用でのA-002の投与は、A-002およびエゼチミブの予期される相加的効果よりも大きい平均LDLレベルの相乗的減少をもたらした(表２２)。
【０１１５】
【表２１】
2010526152.tif 000089
【０１１６】
【表２２】
2010526152.tif 000090
【０１１７】
ITT集団からの内臓脂肪症候群であると診断された86人の患者の第8週における血清TG、CRPおよびIL-6レベルを測定した。A-002の投与は、これらのマーカーそれぞれの血清レベルの減少をもたらした(表２３〜２５)。プラセボを投与された患者は、CRPおよびIL-6レベルの増加を示した(表２４〜２５)。
【０１１８】
【表２３】
2010526152.tif 000091
【０１１９】
【表２４】
2010526152.tif 000092
【０１２０】
【表２５】
2010526152.tif 000093
【実施例５】
【０１２１】
A-002＋スタチン複合薬：
当業界で公知の方法を用いて、A-002および1種以上のスタチンを含む固定用量の錠剤を製造することができる。たとえば、表２６に記載するような処方を用いて、治療有効量のA-002(たとえば、250または500 mg)および治療有効量のスタチン(たとえば、10、20、40または80 mg)を含む固定用量の錠剤を製造することができる。当業者は、この一般的な処方にさらなる成分を加えてもよいことを認識するであろう。たとえば、溶解および溶解度を増大させるために該処方に炭酸カルシウムなどの化合物を加えてもよい。同様に、当業者は、この処方が、一般的A-002/スタチン処方の一例にすぎないこと、および過度の実験を行うことなく該処方に列挙された成分の種類や重量を変化させうることを認識するであろう。
【０１２２】
【表２６】
2010526152.tif 000094
【０１２３】
単一の製剤にA-002およびスタチンの両方を含むことの実現可能性を検証するために、250 mgのA-002および40 mgのシンバスタチン(ゾコール(登録商標)として市販)を含む固定用量の錠剤を製造した。これらの錠剤のための単位およびバッチ処方をそれぞれ表２７および表２８に記載する。すべての不活性成分は、Spectrum Chemicalsから購入した。シンバスタチン(ゾコール(登録商標))の市販の剤形と一致させるために、処方にブチル化ヒドロキシアニソールを含めた。
【０１２４】
【表２７】
2010526152.tif 000095
【０１２５】
【表２８】
2010526152.tif 000096
【０１２６】
上記錠剤の製造方法の1つを詳述するフローチャートを図８に記載する。BHA、ポリソルベート80および精製水を混合して、造粒液を生成し、一夜貯蔵した。無水ラクトース、ラクトース ファスト・フローおよびクロスカルメロースナトリウムの第1の部分を秤量し、粗いメッシュでふるい、次いで、A-002およびシンバスタチン(必要であれば、ふるいにかけることもできる)と合わせ、ミキサーを用い、低速で1〜2分間乾式混合した。このプロトコルの特定の実施態様において、乾燥混合物に微結晶セルロースを含めてもよい。造粒液とヒドロキシプロピルセルロースを合わせると粘度が大きく増加した。得られる溶液をA-002/シンバスタチン混合物を入れたミキサーにゆっくりと加えた。添加中、混合速度を徐々に上げる。塊が湿ったり、粘りが出たりすることなく微細な顆粒が形成されるときに、造粒終点が達成された。
【０１２７】
粗いメッシュでホイルをひいたトレーの上に顆粒をふるい、50℃および周囲湿度のオーブンに約3時間置いた。乾燥(および任意の製粉および／またはふるいかけ)後、顆粒を低密度ポリエチレン(LDPE)の袋に入れた。乾燥した顆粒の約1/4を微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと小さい袋で予備混和し、次いで、ミキサーにて顆粒の残りを予備混和物と合わせた。クロスカルメロースナトリウムの第2の部分を加え、全混合物を数分間混合した。約580 mgの最終混和物を1つの錠剤に秤量し、200-2500 psi(Carver press)で圧縮することによって錠剤を製造した。得られる錠剤は、個別に秤量され、平均重量は約0.6 gであった。錠剤の色は、オフホワイトから淡褐色であった。
【０１２８】
逆相HPLCによって、2つの代表的な錠剤(19番および27番)を分析した。錠剤を25℃/60%RHにて、安定性チャンバー(stability chamber)に置いた。2つの錠剤についての代表的なHPLCの結果を図９に記載し、表２９にまとめる。錠剤は、高い効力(すなわち、高濃度のA-002およびシンバスタチン)を維持し、それによって、様々な状態の治療のためのA-002/スタチン複合錠剤を製造することの実現可能性が立証される。
【０１２９】
【表２９】
2010526152.tif 000097
【０１３０】
当業界で周知の方法を用い、複合A-002/スタチン錠剤にフィルムコーティングを適用してもよい。1つのこのような方法においては、混合容器にて、精製水にOpadry YS-1-18027-Aなどのフィルムコート混合物を加えることによってコーティング懸濁液を調製する。泡立ちを回避するために混合速度を遅くし、均一になるまで60分以上懸濁液を混合する。混合後、60分以上懸濁液を静置し、脱気する。Accela Coaterなどのコーターを設置し、コーティングされる錠剤の数およびサイズに基づいて、スプレーされる理論量のコーティング懸濁液を計算する。コーティングパンに錠剤をロードし、ノズル空気圧(約80-100 psi)、噴霧空気圧(約25-45 psi)、パターン空気圧(約20-40 psi)、デリバリーレート(約300-400 g/分)、パン速度(約4-10 rpm)および露点設定(約5-15℃)を検証する。ファンのスイッチを入れ、ガン・ツー・ベッド(gun-to-bed)距離(約6-10インチ)、供給空気温度(約58℃)、排気温度(約45℃)、吸気口風量(約1500 cfm)および負のパン圧差を検証する。錠剤を予熱し、サンプル番号の錠剤を秤量して、平均コア錠剤重量を決定する。ゆるやかに混合しながらコーティング溶液を錠剤にスプレーする。約5-15分の様々な間隔で、平均錠剤重量を再計算する。いったん標的錠剤重量に到達したら、供給空気温度を約45℃に下げ、約5分間隔でパンを揺り動かして、錠剤を乾燥させる。供給空気温度を約30℃に下げ、さらに約10分間手動で錠剤を揺り動かす。次いで、コーティングした錠剤は、コーティングパンから排出される。
【実施例６】
【０１３１】
A-002またはA-002＋スタチンの1日1回投与：
CVD、特に安定型CADを有する18歳以上の135人のヒト患者に、無作為に割り当てて、プラセボまたはA-002の2つの用量(250 mgまたは500 mg)のうちの1つを、8週間の投与期間にわたって1日1回経口投与した。89人の患者がA-002を投与され、46人の患者がプラセボを投与された。臨床試験の開始時にスタチンまたは他のCVDの治療に用いる化合物を投与されていた患者は、臨床試験中を通してその治療を受けた。135人の患者のうち121人が、臨床試験中スタチンを投与された。年齢、身長、体重またはBMIに関して、投与群の間で違いはほとんどなかった。
【０１３２】
臨床試験の開始時およびA-002投与開始から第2、4および／または8週間後に様々な脂質および炎症マーカーのレベルを測定した。さらに、様々な間隔において血漿A-002レベルを測定した。測定した脂質として、LDL、小LDL粒子、酸化LDL、非HDLコレステロール、総コレステロール、ApoBおよびトリグリセリドが挙げられる。さらに、炎症マーカーCRPのレベルを測定した。各時点における脂質および炎症マーカーのレベルをベースライン測定と比較して、A-002投与の効果を決定した。正規分布をもつデータセットについて、脂質または炎症マーカーの平均レベルを分析した。非正規分布をもつデータセットについて、中央値レベルを分析した。LDL粒子サイズも評価した。
【０１３３】
いずれかの用量でA-002を投与されている患者は、第8週において平均血清LDL、非HDLコレステロールおよび総コレステロールレベル(それぞれ表３０〜３２)ならびに中央値小LDL粒子、酸化LDL、TGおよびApoBレベル(表３３〜３６)の実質的減少を示した。A-002を投与されている患者は、平均LDL粒子サイズの増加も示した(表３７)。さらに、A-002を投与されている患者は、プラセボを投与されている患者に観察される中央値CRPレベルの同様な増加を示さなかった(表３８)。
【０１３４】
【表３０】
2010526152.tif 000098
【０１３５】
【表３１】
2010526152.tif 000099
【０１３６】
【表３２】
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【０１３７】
【表３３】
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【０１３８】
【表３４】
2010526152.tif 000102
【０１３９】
【表３５】
2010526152.tif 000103
【０１４０】
【表３６】
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【０１４１】
【表３７】
2010526152.tif 000105
【０１４２】
【表３８】
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【０１４３】
ITT集団において観察される、平均血清LDL、非HDLコレステロールおよび総コレステロールレベルならびに中央値小LDL粒子、酸化LDL、TGおよびApoBレベルの減少、平均LDL粒子サイズの増加、および予期されるよりも低い中央値CRPレベルの増加は、臨床試験中にスタチンを投与されている121人の患者亜集団の第8週においても観察され(それぞれ、表３９〜４７)、A-002＋スタチンの投与が、これらのマーカーにおいてスタチン単独の投与よりも大きい効果もたらすことを示す。同様に、70 mg/dlよりも大きいベースラインLDLレベルを有するスタチン亜集団の51人の患者において、LDL、非HDLコレステロール、総コレステロール、小LDL粒子、酸化LDLおよびApoBレベルの減少、LDL粒子サイズの増加および予期されるよりも低いCRPレベルの増加が、観察された(表４８〜５５)。非スタチン亜集団の患者の数は、いずれかの化合物単独の効果に対するA-002およびスタチンの併用効果の詳細な統計分析を行うには少なすぎた。しかしながら、いったんさらなる非スタチンコントロールが得られると、1日2回のA-002投与後に観察される減少(実施例４)と同様のLDLレベルの減少が、1日1回A-002を投与されている患者に観察されるであろうことが予期される。
【０１４４】
【表３９】
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【０１４５】
【表４０】
2010526152.tif 000108
【０１４６】
【表４１】
2010526152.tif 000109
【０１４７】
【表４２】
2010526152.tif 000110
【０１４８】
【表４３】
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【０１４９】
【表４４】
2010526152.tif 000112
【０１５０】
【表４５】
2010526152.tif 000113
【０１５１】
【表４６】
2010526152.tif 000114
【０１５２】
【表４７】
2010526152.tif 000115
【０１５３】
【表４８】
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【０１５４】
【表４９】
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【０１５５】
【表５０】
2010526152.tif 000118
【０１５６】
【表５１】
2010526152.tif 000119
【０１５７】
【表５２】
2010526152.tif 000120
【０１５８】
【表５３】
2010526152.tif 000121
【０１５９】
【表５４】
2010526152.tif 000122
【０１６０】
【表５５】
2010526152.tif 000123
【０１６１】
先述したように、上記の記載は、本発明の様々な実施態様を説明することのみを意図するものである。上記で検討した特定の変更態様は、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。ことが、様々な等価態様、変化態様および変更態様が、本発明の範囲から逸脱することなく作成されうることは当業者には明らかであり、このような等価な実施態様が、本発明に包含されるべきであることが理解されよう。本明細書に引用したすべての参考文献は、全体として参照することにより本発明に援用される
【０１６２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【国際調査報告】
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