(57)【要約】【化１】2010514735.tif 000036  式（Ｉ）、式中、Ｒ１は水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ｒ４およびＲ８はヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロ（Ｃ１−６アルキル）、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ｒ５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５ｄであり、Ｘは−ＮＲ１、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−である、のＨＩＶ複製インヒビター、有効成分としてこれらの化合物を含む製薬学的組成物並びに該化合物および組成物を調製する方法。【選択図】  なし
2010514735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010514735.tif 000034
の化合物、その製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和または立体化学的異性体形態であって、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４およびＲ８は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｄであり、ここで
Ｒ５ａはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、Ｈｅｔで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔであり、
Ｒ５ｄはそれぞれ独立してアリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ５ｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｆはＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ア
ルキル−カルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、前記ジオキソラニルは場合により、１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして、前記ピペラジニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい、
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルあるいは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し、
Ｒ５ｇはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−であり、
ｒはそれぞれ独立して１または２であり、
Ｈｅｔはそれぞれ独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり、それらはそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ２−６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式
【化２】
2010514735.tif 000035
により表される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１または２のいずれかの化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ８が独立して、シアノ、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ２−６アルケニルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ８が基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＮである、請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ８が基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がシアノである、請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ５がピリジルであるか、あるいはＲ５が
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ［ここで、Ｒ５ａは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、フラニルで置換されたＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ［ここでＲ５ｃは水素であり、Ｒ５ｄはアリールである］、
−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ［ここでＲ５ｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｆはＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、場合により２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ［ここでＲ５ａはＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２［ここで、Ｒ５ｇはそれぞれＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５ｄ［ここでＲ５ｄはチアゾリルである］
である、請求項１〜８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
アリールがそれぞれ、独立して、フェニル、あるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
有効量の、請求項１〜１１のいずれかに定義された通りの式（Ｉ）の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有するピリミジン誘導体、それらの調製法およびこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ感染症の処置は当初、ヌクレオシド誘導体による単独治療よりなっており、これらの薬剤はウイルス複製を抑制するのには成功したが、薬剤耐性株の出現のために、それらの効果を急速に喪失した。急速な複製と合わせた高い突然変異発生率がＨＩＶを、抗ウイルス治療に対する、特に取り組むに値する標的にさせたことが明白になった。２種以上の抗ＨＩＶ剤の組み合わせ治療の導入が治療結果を改善した。強力で持続的なウイルス抑制をもたらしたＨＡＡＲＴ（高度活性抗レトロウイルス治療）の導入により、著しい進歩が見られた。ＨＡＡＲＴは典型的には、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）またはプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）との、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（それぞれ、ＮＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）の組み合わせ物を伴う。抗レトロウイルス治療の最近の指針は、初期処置に対してもこのような三重組み合わせ治療計画を推奨した。しかし、これらの多剤治療はＨＩＶを完全には排除せず、通常、長期の処置が多剤耐性をもたらす。更に、耐性ウイルスは新規感染個体に引き継がれ、それがこれらの薬剤に新規の患者に、極めて限定された治療選択肢をもたらす。
【０００３】
従って、ＨＩＶに対して有効な、活性成分の新規の組み合わせ物の継続的需要が存在する。化学構造および活性プロファイルの異なる、新タイプの抗ＨＩＶの有効な活性成分が新タイプの組み合わせ治療に有用である。従って、このような有効成分を発見することが、達成されるべき著しく望ましい目標である。
【０００４】
本発明は、ＨＩＶ複製阻害性を有する特定の新シリーズのピリミジン誘導体を提供することを目的とする。特許文献１、２、３および４はＨＩＶ複製阻害性を有する特定のクラスの置換アミノピリミジンを開示している（特許文献１〜４参照）。
【０００５】
本発明の化合物は構造、薬理学的作用および／または薬理学的効力が先行技術の化合物と異なる。ピリミジン部分の６−位における特定の置換基の導入が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するそれらの能力に関してのみならずまた、突然変異株、とりわけ、その株が薬剤耐性または多剤耐性ＨＩＶ株と呼ばれる、知られたＮＮＲＴＩ剤に耐性を示す株の複製を阻害するそれらの改善された能力によってもまた、有効に作用する化合物をもたらすことが見いだされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開出願第９９／５０２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開出願第００／２７８２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開出願第０１／８５７００号パンフレット
【特許文献４】国際公開出願第０６／０３５０６７号パンフレット
【発明の概要】
【０００７】
従って、１つの態様において、本発明は、式
【０００８】
【化１】
2010514735.tif 000003
【０００９】
の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和および立体化学的異性体形態に関し、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ４およびＲ８は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）ｒＲ９、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりハロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルであり、
Ｒ５はピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ、−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ、−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｄであり、ここで
Ｒ５ａはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、Ｈｅｔで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｃは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔであり、
Ｒ５ｄはそれぞれ独立してアリールまたはＨｅｔであり、
Ｒ５ｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５ｆはＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−およびジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、アリール、Ｈｅｔ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される基で置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、前記ジオキソラニルは場合により、１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、そして、前記ピペラジニルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい、
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆは、それらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルあるいは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペラジニルを形成し、
Ｒ５ｇはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−であり、
ｒはそれぞれ独立して１または２であり、
Ｈｅｔはそれぞれ独立してピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルであり、それらはそれぞれ、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ２−６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニル、Ｈｅｔおよび−Ｙ−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである。
【００１０】
以上または以後に使用される、基または基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、ｔ．ブチルのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、基または基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルに定義された基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル、等のような、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、Ｃ１−２アルキルはメチルまたはエチルと定義され、Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。Ｃ１−６アルキルのうちで好ましいものはＣ１−４アルキルまたはＣ１−２アルキルである。Ｃ３−７シクロアルキルのうちで好ましいものはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１１】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は、例えば、エテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ペンテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル等のような、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義される。好ましいも
のは１個の二重結合をもつＣ２−６アルケニルである。Ｃ２−６アルケニルのうちで興味深いものはＣ２−４アルケニル基である。用語「Ｃ３−６アルケニル」はＣ２−６アルケニルのようであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭素原子に限定される。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子に結合される場合には、ヘテロ原子に結合された炭素原子が優先的に飽和される。
【００１２】
基または基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキニル」は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニル等のような、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義される。好ましいものは１個の三重結合をもつＣ２−６アルキニルである。Ｃ２−６アルキニル基のうちで興味深いものはＣ２−４アルキニル基である。用語「Ｃ３−６アルキニル」はＣ２−６アルキニルのようであるが、３〜６個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基に限定される。Ｃ３−６アルキニルがヘテロ原子に結合される場合には、ヘテロ原子に結合された炭素原子が優先的に飽和される。
【００１３】
本明細書で以前に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル基、硫黄原子に結合されるとスルホキシド基、そして２種の前記用語が硫黄原子に結合されるとスルホニル基を表す。
【００１４】
用語カルボキシル、カルボキシまたはヒドロキシカルボニルは基−ＣＯＯＨを表す。
【００１５】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。
【００１６】
例えば、ポリハロＣ１−６アルコキシにおける、基または基の一部としての用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、１個以上のフルオロ原子をもつメチルまたはエチル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ、１、２、３、４、５、６個以上までのハロ原子で置換されたＣ１−６アルキルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更に、そのすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ１−６アルキル基である、ペルフルオロＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも含まれる。１個を超えるハロゲン原子がポリハロＣ１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合には、ハロゲン原子は同一でも異なってもよい。
【００１７】
Ｈｅｔの定義内に言及される複素環はいずれも、どんな異性体をも含んでなることができ、例えば、オキサジアゾールは１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールまたは１，２，３−オキサジアゾールであってもよく、同様にチアジアゾールの基に対しては、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールまたは１，２，３−チアジアゾールであってもよく、同様に、ピロールは１Ｈ−ピロールまたは２Ｈ−ピロールであってもよい。基Ｈｅｔはオキサゾリルまたはチアゾリルであってもよく、好ましくはそれぞれ、１，３−オキサゾリルまたは１，３−チアゾリルである。
【００１８】
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルはいずれも、とりわけピペラジニルはその窒素原子を介して分子の残り部分に対して置換される。Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル等で置換されたピペラジニルはいずれも、好ましくは、それを通してピペラジンが分子の残り部分に結合されてはいない窒素において置換される（多くの場合、４−窒素）。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｈｅｔは、それぞれ独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の定義内、または本明細書に明記されたいずれかのサブグループ内に基が存在する時はいつも、その基は独立して、式（Ｉ）の化合物の定義内、または以後に明記されるような更に限定された定義内で上記に明記される通りである。
【００２１】
更に、定義内に使用されるあらゆる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のどの場所でもよいことに注意しなければならない。例えば、ピリジンは２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンを含み、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００２２】
いずれかの部分中に何かの変化物（例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ、等）が２回以上存在する時は、各定義は独立である。本明細書に規定される基のあらゆる限定された定義は、式（Ｉ）の化合物の基並びに本明細書に定義または言及されたあらゆるサブグループに対して適用可能であることを意味する。置換基から環系中へ引かれた線は、結合が適当な環原子のいずれかに結合することができることを示す。
【００２３】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容されうる付加塩形態は好都合には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素酸等）、硫酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈｕｒｉｃ）、硝酸、リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような適当な酸を使用して調製することができる。反対に該酸付加塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００２４】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの製薬学的に許容されうる金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩および、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。反対に、塩形態は酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。
【００２５】
用語「製薬学的に許容されうる溶媒和」は、それらの立体異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んでなることを意味する。このような溶媒和の例は、例えばメタノラート、エタノラート、ｉ．プロパノラート、ｎ．プロパノラート、等のような、水和物、アルコラートである。
【００２６】
それらの式（Ｉ）の化合物は１種以上のキラル中心をもつことができ、立体化学的異性体形態として存在することができる。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化
合物およびそれらの付加塩が所有することができるすべての可能な立体異性体形態と定義される。別に言及または記載されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味し、ここで該混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満を含む、とりわけ２％未満、そしてもっとも好ましくは１％未満の他の異性体を伴う、基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー並びに式（Ｉ）の各個々の異性体形態、製薬学的に許容されうる塩または製薬学的に許容されうる溶媒和を含む。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と特記される時は、これは、その化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。ステレオジェン中心はなかでも、Ｒ−またはＳ−配置をもつことができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかをもつことができる。
【００２７】
二重結合をもつ化合物は、その二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側））またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同側））−立体化学構造をもつことができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に周知である。
【００２８】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２９】
本発明はまた、本発明の化合物中に存在する原子のあらゆる同位元素を含むことが意図される。例えば、水素の同位元素はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位元素はＣ−１３およびＣ−１４を含む。
【００３０】
用語「式（Ｉ）の化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」またはあらゆる同等な用語、および同様に、用語「式（Ｉ）の化合物のサブグループ」「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」またはあらゆる同等な用語が以上および以後に使用される時は常に、一般式（Ｉ）の化合物または一般式（Ｉ）の化合物のサブグループ並びにそれらの塩、溶媒和および立体異性体を含むことを意味する。
【００３１】
置換基が例えばＲ１およびＲ５ｄに対するような定義のリストからそれぞれ独立して選択することができるということが以上または以下で言及される時は常に、化学的に可能なまたは、標準の製薬学的方法で処理することができるような化学的安定性をもつ分子に導くすべての可能な組み合わせ物が含まれることが意図される。
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、式
【００３３】
【化２】
2010514735.tif 000004
【００３４】
の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩または立体化学的に異性体の形態に関し、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が前記または以後に定義の通りである。
【００３５】
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のＲ８は、それぞれ、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルキニルである。他の実施形態において、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のＲ８は、それぞれ、シアノで置換されたＣ２アルキル、Ｃ２アルケニルまたはＣ２アルキニルであり、ここでシアノはとりわけ、フェニル基に結合されていない炭素原子において置換されている。後者の場合、Ｒ８は基−Ａ−ＣＮにより表すことができ、ここでＡは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
【００３６】
特に興味深いものは、式中、（ａ）Ｒ８が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、または式中、（ｂ）Ｒ８が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物、あるいは本明細書に特記された式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物のあらゆるサブグループである。
【００３７】
特に興味深いものは、式中、Ｒ８が、Ｒ８の定義に関連して前記に明記されたいずれかのＣ２−６アルケニル置換基で置換された−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または式中、Ｒ８がとりわけ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮであり、そして−ＣＨ＝ＣＨ−部分上の置換基がＥ−配置にある（すなわちいわゆる「Ｅ」−異性体）、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかのサブグループの化合物である。特に興味深いものは、そのＲ８が（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮである本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかのサブグループの化合物である。
【００３８】
本発明の実施形態は、そのＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、式中、
（ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ３−７シクロ−アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１
−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ
１−６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル
オキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であるか、または
（ｂ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポ
リハロＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である、または
（ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アル
キル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６ア
ルキル）アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルである、または
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ
である、または
（ｅ）Ｒ２およびＲ３が水素であり、そしてＲ６およびＲ７が独立して、水素、ハロ、シ
アノである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４０】
本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｒ４およびＲ８が独立して、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔ、−Ｙ−Ｈｅｔ、場合によりシアノ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシ
アノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであ
り、そしてここでＨｅｔは、とりわけ、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１−６アル
キル、シアノで置換されていてもよいチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾ
リルからそれぞれ独立して選択される、または
（ｂ）Ｒ４およびＲ８が独立して、シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９；Ｈｅｔ；場合によりシア
ノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合に
よりシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｈｅｔで置換されていてもよいＣ２−６アルケニ
ルであり、そしてここでＨｅｔはとりわけ、それぞれ独立して、シアノでそれぞれ
、場合により、置換されていてもよいチエニルまたはフラニルである、または
（ｃ）Ｒ４およびＲ８が独立して、シアノ、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、シア
ノで置換されたＣ２−６アルケニルである、または
（ｄ）Ｒ４がシアノであり、Ｒ８がシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４１】
本発明の実施形態は、式中、
Ｒ５がピリジルであるか、またはＲ５が
−ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ［ここで、Ｒ５ａは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリルまたはオキサゾリルで置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジルまたはフラニルで置換されたＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ［ここでＲ５ｃは水素であり、そしてＲ５ｄはアリールである］、
−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ［ここでＲ５ｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｆはＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、場合により２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニルで置換されたＣ１−６アルキルである、あるいは
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆはそれらがその上で置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ［ここでＲ５ａはＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２［ここで、Ｒ５ｇはそれぞれ、独立してＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５ｄ［（ここでＲ５ｄはピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルであるか、またはＲ５ｄはチアゾリルである］
である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４２】
本発明の実施形態は、そのＲ９がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４３】
本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−である、または
（ｂ）Ｘが−ＮＲ１−である、または
（ｃ）Ｘが−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−である、または
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−である、または
（ｅ）Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−である、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４４】
本発明の実施形態は、そのｒがそれぞれ２である、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４５】
本発明の実施形態は、式中、
（ａ）Ｈｅｔが、それぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、
Ｃ１−６アルキルオキシ、（ハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換された）Ｃ２−
６アルケニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基でそれぞれ
、場合により、置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルである、あ
るいは
（ｂ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロでそれぞれ場合により置換
されていてもよい、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルで
ある、あるいは
（ｃ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立して、ピリジル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チ
アゾリルである、あるいは
（ｄ）Ｈｅｔがそれぞれ、独立してピリジル、チエニル、フラニルである、
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４６】
本発明の実施形態は、式中、アリールがそれぞれ、独立して、フェニル、あるいは、前記のものから選択される、または、とりわけ
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル
、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１
−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７
シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ
１−６アルキルオキシカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、ポリハロ
Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、フェニ
ル、Ｈｅｔまたは−Ｙ−Ｈｅｔ、または
（ｂ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１
−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオ
キシカルボニル、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、または（ｃ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、または
（ｄ）ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、
から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００４７】
式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物の特定のサブグループは以下の制約の１項、幾つかまたはすべてが適用されるものである：
Ｒ１が水素である、
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチルである、
Ｘが−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−である、
Ｒ５がピリジルであるか、またはＲ５が
−ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ［ここで、Ｒ５ａは独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂはＣ１−６アルキルオキシまたは、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、シアノ、ピリジル、フラニルで置換されたＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄ［ここで、Ｒ５ｃは水素でありそしてＲ５ｄはアリールである］、
−ＣＨ２−ＮＲ５ｅＲ５ｆ［ここでＲ５ｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ５ｆはＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ２−６アルケニルまたは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール、ピリジル、チエニル、フラニル、場合により２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、Ｃ３−７シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルである、あるいは
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが、その上でそれらが置換されている窒素原子と一緒になって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたは、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを形成する］、
−ＣＨ＝ＮＯＲ５ａ［ここでＲ５ａはＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｇ）２［ここでＲ５ｇはそれぞれ、独立してＣ１−６アルキルである］、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５ｄ［ここでＲ５ｄはチアゾリルである］であり、
アリールはそれぞれ独立して、フェニルまたは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体と、そのＷが適当な離脱基（例えば、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはトシル、メシルまたは同様な基）を表す式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより調製することができる。
【００４９】
【化３】
2010514735.tif 000005
【００５０】
（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は、通常、適当な溶媒の存在下で実施される。適当な溶媒は例えば、例えばエタノ−ル、２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンのような双極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテルである。反応は、例えば、カンファースルホン酸のような適当な酸の量を添加することにより、または酸溶媒、例えば１−または２−プロパノールのようなアルカノール中に溶解された塩酸、を使用することにより得られる酸状態下で実施することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキームに概説されるように（ＩＶ−ａ）を（Ｖ−ａ）と、または（ＩＶ−ｂ）を（Ｖ−ｂ）と反応させることのいずれかによりＸ結合を形成することにより調製することができる。
【００５２】
【化４】
2010514735.tif 000006
【００５３】
この反応スキームにおいて、Ｗは、とりわけ前記に明記されたような適当な離脱基を表す。（Ｖ−ａ）における離脱基Ｗはまた、例えば、対応するヒドロキシ官能基を例えばＰＯＣｌ３により離脱基に転化することにより、インサイチューで導入することができる。Ｘ１は−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−を表す。Ｘ１がＮＲ１である場合は、前記の反応は好ましくは、第三級アミンの塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施される。Ｘ１がＯまたはＳを表す場合は、前記の反応は、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような塩基の存在下で実施される。
【００５４】
この反応スキームにおいて、Ｗは、とりわけ前記に明記されたような適当な離脱基を表す。（Ｖ−ａ）における離脱基Ｗはまた、例えば、対応するヒドロキシ官能基を例えばＰＯＣｌ３により離脱基に転化することにより、インサイチューで導入することができる。ＸがＮＲ１である場合は、前記の反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００５５】
ＸがＯまたはＳを表す場合は、前記の反応は、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような適当な塩基の存在下で実施される。
【００５６】
そのＲ５がピリジルである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、スズキ反応により、すなわち、パラジウム触媒、とりわけＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で６−ハロピリミジン誘導体（ＶＩ）をピリジルホウ酸Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）２またはホウ酸エステル（とりわけメチルまたはエチルエステルのようなアルキルエステル）と反応させることにより調製することができる。
【００５７】
【化５】
2010514735.tif 000007
【００５８】
Ｗ１はハロ（Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）あるいは擬似ハロ基（トリフラート）である。
【００５９】
そのＲ５が基−ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、アミド結合形成反応においてカルボン酸またはその活性形態（ＶＩＩ）をアミン（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【００６０】
【化６】
2010514735.tif 000008
【００６１】
アミド結合形成反応はカップリング剤の存在下で出発物質を反応させることにより、または（ＶＩＩ）中のカルボキシル官能基を、活性エステルまたはカルボン酸ハロゲン化物、とりわけ酸塩化物または臭化物、アジド、混合炭酸−カルボン酸無水物（例えば、イソブチルクロロホルメートとの反応により）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロ−フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）のような活性形態に転化させることにより実施することができる。アミン（ＶＩＩＩ）はまた、カルボン酸の低級アルキルエステル、とりわけメチルまたはエチルエステルと反応させることができる。カップリング剤の例は、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは、Ｎ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールを含む。幾つかのこれらの方法は、適当な触媒を添加することにより、例えばカルボジイミド法においては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）を添加することにより促進することができる。
【００６２】
アミド結合形成反応は好ましくは、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、（アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような）双極性非プロトン溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル、のような不活性溶媒中で実施される。多くの場合、カップリング反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたは４−ＤＭＡＰのような適当な塩基の存在下で実施される。
【００６３】
そのＲ５が−ＣＨ２ＮＲ５ｅＲ５ｆである式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、アルデヒド（Ｘ）から出発する還元アミノ化反応により調製することができる。還元アミノ化はＰｔまたはＰｄのような貴金属触媒の存在下で、水素とともに、またはシアノホウ水素化物とともに実施することができる。これらの化合物はまた、そのＷが上記に明記されたものであり、そしてとりわけクロロまたはブロモである中間体（Ｘ）から出発するＮ−アルキル化反応により調製することができる。
【００６４】
【化７】
2010514735.tif 000009
【００６５】
そのＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５ｄである式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、強塩基の存在下で、とりわけ、チアゾールのような複素環であるＲ５ｄ−Ｈと中間体（ＸＩ）を反応させることにより調製することができる。
【００６６】
【化８】
2010514735.tif 000010
【００６７】
化合物（Ｉ−ｄ）は、メタノールのようなアルコール中で例えばＮａＢＨ４により、対応するアルコール（Ｉ−ｃ）に還元することができる。
【００６８】
そのＲ５が−ＣＨ（ＯＲ５ｃ）Ｒ５ｄである式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のピリミジンアルデヒドを有機金属化合物（Ｍ−Ｒ５ｄ）と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ−ｆ）の、このようにして得る化合物は、そのＲ５ｃが水素以外である式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｇ）の対応する化合物に転化させることができる。基Ｒ５ｃは試薬Ｗ１−Ｒ５ｃ［ここでＷ１はハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、あるいはスルフェートまたはアジド基のような離脱基である］とのＯ−アルキル化反応のようなエーテル形成反応により導入することができる。Ｍ−Ｒ５ｄ中のＭは、アルカリ金属、とりわけＬｉ、ＮａまたはＫ、あるいはグリニヤルタイプの試薬のようなマグネシウム誘導体（Ｍ−Ｒ５ｄはハロ−Ｍｇ−Ｒ５ｄである）のような金属である。これらの反応は典型的には、エーテル（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン）またはハロゲン化炭化水素（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３）のような反応不活性溶媒中で実施される。
【００６９】
【化９】
2010514735.tif 000011
【００７０】
そのＲ５が−ＣＨ２−ＯＱ（ここでＱは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５ｈ）２またはＣ２−６アルケニルである）である式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、（ＸＩＩ）をジアルキルクロロホスフェート（ＸＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。この反応は、塩基、例えば、アルカリ金属アルカノラート、例えば、Ｋ−ＯｔＢｕの存在下で、反応不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で実施される。
【００７１】
【化１０】
2010514735.tif 000012
【００７２】
同様に、中間体（ＸＩＩ）はクロロスルホニルイソシアネートと反応させて式（Ｉ−ｉ）の化合物にすることができる。この反応は反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施され、その後に加水分解される。
【００７３】
【化１１】
2010514735.tif 000013
【００７４】
幾つかの中間体および出発物質は知られた化合物であり、市販品を購入しても、当該技術分野で知られた方法に従って調製してもよい。
【００７５】
式（ＩＩ）の中間体は、通常、例えば、Ｎａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、そのＷがそれぞれ前記に定義された通りである式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより調製することができる。以下のスキーム中のＸ１は−ＮＲ１−、−Ｏ−または−Ｓ−を表す。
【００７６】
【化１２】
2010514735.tif 000014
【００７７】
中間体（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）は以下のように調製することができる：
【００７８】
【化１３】
2010514735.tif 000015
【００７９】
式（ＶＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体は以下のように調製することができる：
【００８０】
【化１４】
2010514735.tif 000016
【００８１】
第１の工程において、アリールグアニジンを４−メトキシアセト酢酸と縮合する。このようにして得たヒドロキシピリミジンをＰＯＣｌ３のようなハロゲン化剤を使用して対応
するハロピリミジンに転化させる。ハロ基はアニリン誘導体により置換されて、メトキシメチル誘導体（ＸＩ）を生成する。後者は脱メチル化されてメチルアルコール（ＸＩＩ）を生成し、それが（ＶＩＩ）に酸化される。
【００８２】
アセトンまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、ＭｎＯ２のような緩和な酸化剤による（ＸＩＩ）の酸化が中間体（ＩＸ）を生成する。ＴＨＦまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中のスルホニルクロリドとの反応によるような、（ＸＩＩ）のハロゲン化が、中間体（Ｘ）を生成する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は更に、当該技術分野で知られた基置換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を相互に転化させることにより調製することができる。そのＲ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えば酢酸中で、例えばＮ−クロロ−またはＮ−ブロモスクシンイミドのような適当なハロ−導入剤との反応により、そのＲ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７がハロである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。そのＲ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えば、ナトリウムヒドロキシドまたはメトキシドのような適当な塩基との反応により、そのＲ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。Ｒ１がｔ．ブチルオキシカルボニルである場合は、そのＲ１が水素である対応する化合物は、トリフルオロ酢酸との処理により製造することができる。
【００８４】
本発明における幾つかの式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は非対称炭素原子を含む可能性がある。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは選択的結晶化またはクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法、のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分離剤により、ジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次に、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー等の方法によりジアステレオマー塩または化合物の該混合物を物理的に分離させ、そして最後に、該分離ジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化させることにより、ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態はまた、介入する反応が立体特異的に起ると場合は、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることができる。式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代りの方法は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ヒトにおける後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原物質のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス性（逆転写酵素阻害性）を示す。ＨＩＶウイルスはヒトのＴ−４細胞に優先的に感染し、それらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変える。その結果、感染患者はＴ−４細胞数を継続的に減少し、それが更に、異常な働きをする。従って、免疫学的防御システムが感染症および新生物と戦うことができず、ＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような日和見感染症により、または癌により死亡する。ＨＩＶ感染症に伴う他の状態は、血小板減少症、カポジ肉腫並びに、痴呆並びに、進行性構音障害、運動失調および見当識障害のような症候群をもたらす進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染症を含む。ＨＩＶ感染症は更に、末梢神経障害、進行性全身リンパ節腫脹（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）と関連付けられている。
【００８６】
本化合物はまた、薬剤耐性および多剤耐性ＨＩＶ株、とりわけ多剤耐性ＨＩＶ株に対する活性を示し、更にとりわけ本化合物は１種または複数の当該技術分野で知られた非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、とりわけ、エファビレンズ、デラビルジンおよびネビ
ラピンのような治療に対して認可されたものに後天的耐性をもつＨＩＶ株に対して活性を示す。
【００８７】
それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗ＨＩＶ性、特にそれらの抗ＨＩＶ−１活性のために、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和またはそれらの可能な立体異性体形態は、ＨＩＶにより感染された個体の処置において、そしてこれらの感染症の予防のために有用である。概して、本発明の化合物は、その存在が酵素の逆転写酵素により仲介されるかまたはそれに依存するウイルスで感染された温血動物の処置に有用である可能性がある。本発明の化合物で予防または処置することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原学的レトロウイルスに関連する状態は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、並びに、例えば、ＨＩＶ仲介痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより惹起される慢性中枢神経系疾患を含む。
【００８８】
従って、本発明の化合物またはそれらのいずれかのサブグループは前記の状態に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用または処置法は、ＨＩＶおよび他の病原的レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連した状態を治すための有効量の、ＨＩＶ感染被検体への投与を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の処置または予防のための医薬の製造に使用することができる。
【００８９】
更なる態様において、本発明は、罹患している、ヒトを含む温血動物を処置する方法、または、ヒトを含む温血動物がウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症を罹患することを予防する方法を提供する。該方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容されうる付加塩、製薬学的に許容されうる溶媒和または可能なその立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【００９０】
本発明はまた、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含んでなる、ウイルス感染症を処置するための組成物を提供する。
【００９１】
本発明の化合物またはそれらのいずれかのサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適当な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として、有効量の、場合により付加塩形態の特定の化合物を、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容されうる担体と均一な混合物に混合される。これらの製薬学的組成物は、特に経口投与、直腸内投与、経皮的または非経口注射に適する単位投与形態にあることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルションおよび液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体のいずれかを使用することができる。それらの投与の容易性のために、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のための担体は、例えば溶解度を補助するために他の成分を含むことはできるが、通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液または生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射溶液を調製することができる。その場合、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁物も調製することができる。更に、使用直前に液体形態の調製物に転化されることができる固形形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適する組成物中の担体は場合により、少量の割合のどんな性状をももつ、皮膚に有意な有害効果を誘動しない適当な添加物と組み合わせて、場合により、透過促進剤および／または適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加物は皮膚への投与を容易にさせ、そして／または所望の組成物を調製する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、この方法による投与のための当該技術分野で使用される方法および調合物により、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸い込み（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与することができる。従って、本発明の化合物は概して、液剤、懸濁剤または乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口または鼻腔吸入または吸い込みによる液剤、懸濁剤または乾燥粉末の送達のために開発されたあらゆるシステムが本化合物の投与に適する。
【００９３】
投与の容易性および投与物の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投与形態に調合することが特に有利である。本明細書で使用される単位投与形態は単位投与物として適した物理的に分離された単位を表し、ここで各単位が、必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療的効果をもたらすように計算された有効成分の、前以て決められた量を含む。このような単位投与形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコート錠を含む）、カプセル、ピル、散剤の包み、ウエファー、座薬、注射液または懸濁液等およびそれらの分割された複数物である。
【００９４】
ＨＩＶ感染症の処置における専門家は、本明細書に提示される試験結果から有効１日量を決定することができるであろう。有効１日量は概して、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと推定される。必要量を、１日のなかで適当な間隔をおいて、２、３、４回以上の分割用量として投与することが適当であるかも知れない。該分割用量は例えば、単位投与形態当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として調合することができる。
【００９５】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的健康状態並びに個体が摂取している他の投薬に左右される。更に、前記有効１日量は処置される被検体の反応により、そして／または本発明の化合物を処方している医師の評価により減量または増量することができる。従って、以上に記載の有効１日量の範囲は単なる指針であり、どんな程度にも本発明の範囲または使用を限定する意図はもたれない。
【００９６】
式（Ｉ）の本化合物は、ウイルス感染症の処置のために、単独でまたは、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫モジュレーターまたはワクチンのような他の治療剤と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染症の予防のために、単独でまたは他の予防的薬剤と組み合わせて使用することができる。本化合物は、長期間にわたり、ウイルス感染症に対して個体を防御するためのワクチンおよび方法に使用することができる。該化合物は、ワクチンにおける逆転写酵素インヒビターの従来の使用と一致する方法で、単独で、または、本発明の他の化合物と一緒に、または他の抗ウイルス剤と一緒にこのようなワクチン中に使用することができる。従って、本化合物はワクチン中に従来使用され、ＨＩＶ感染症に対して長期間にわたり個体を防御するための予防的有効量で投与される製薬学的に許容されうる補助剤と組み合わせることができる。
【００９７】
更に、１種または複数の更なる抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物も、医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗ＨＩＶ処置における、同時の、別のまたは連続的な使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１種または複数の更なる抗レトロウイルス化合物、を含む製品に関する。製薬学的に許容されうる担体と一緒に単一調製物中に異なる薬剤を組み合わせることができる。前記の他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（三ナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ  ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン・チドキシル（ＦＺＴ）、ホスフォアジド、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１等；デラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネヴィラピン（ＮＶＰ）、ダピビリン（ＴＭＣ１２０）、エトラヴィリン（ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリドＡ、ＢＩＬＲ−３５５、等、のような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）；ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノホビル（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）およびテノフォビル・ジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）、等；ヌクレオチド競合逆転写酵素インヒビター（ＮｃＲＴＩ）、例えばＮｃＲＴＩ−１等；ＴＡＴ−インヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１、等のようなトランス活性化タンパク質；ＲＥＶインヒビター；プロテアーゼインヒビター、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サクイナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ２３２，６３２）、ダルナビル（ＴＭＣ１１４）、フォサンプレナビル（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９等；融合インヒビター（例えばエンフビルチド（Ｔ−２０））、付着インヒビターおよび共受容体インヒビター［後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））およびＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５を含んでなる］を含んでなる侵入インヒビター［侵入インヒビターの例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，���４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ  ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナキン、ＶＧＶ−１である］；成熟インヒビター、例えばＰＡ−４５７；ウイルスインテグラーゼのインヒビター、例えばラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイム；免疫モジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；殺菌剤；ジンクフィンガーインヒビター、のようないずれかの知られた抗レトロウイルス化合物であってもよい。
【００９８】
組み合わせ物は、それによりウイルスの伝染力およびその付随症状を予防し、実質的に減少させ、または完全に排除することができる相乗効果を提供することができる。
【００９９】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染症およびその症状を緩和、治療または排除するために、免疫モジュレーター（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン・エンケファリン、インターフェロンアルファおよびナロトレキソン）と、抗生物質（例えばペンタミジン・イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインまたはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体のモジュレーター、あるいはホルモン（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することができる。異なる調合物におけるこのような組み合わせ治療は、相互に同時に、連続してまたは独立して投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物は、それにより有効成分が調合物から同時にまたは別に放出される単一の調合物として投与することができる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、個体に対する薬剤の適用後、代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。これらのモジュレーターは、チトクロムＰ４５０のような、チトクロムにおける代謝を妨げる化合物を含む。チトクロムＰ４５０には、その１つがチトクロムＰ４５０  ３Ａ４である幾つかのイソ酵素が存在することが知られている。リトナビルはチトクロムＰ４５０による代謝のモジュレーターの１例である。異なる調合物におけるこのような組み合わせ治療は、相互を同時に、連続してまたは独立して投与することができる。あるいはまた、このような組み合わせ物は、有効成分が調合物から同時にまたは別に放出される単一調合物として投与することができる。このようなモジュレーターは本発明の化合物と同一のまたは異なる比率で投与することができる。本発明の化合物に対するこのようなモジュレーターの重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は好ましくは、１：１以下であり、より好ましくは、その比率は１：３以下であり、適切にはその比率は１：１０以下であり、より適切にはその比率は１：３０以下である。
【０１０１】
本発明はＨＩＶ感染症を予防または処置するための本化合物の使用に焦点をおいているが、本化合物はまた、複製のために逆転写酵素に依存する他のウイルスに対する阻害剤としても使用することができる。
【０１０２】
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、そしてそれに対してその範囲を限定することは意図されない。
【実施例１】
【０１０３】
【化１５】
2010514735.tif 000017
【０１０４】
４−シアノアニリン（０．４２０モル）の混合物（２５０ｍｌの２−メトキシエチルエーテル中）を１００℃で３０分間撹拌した。次にシアナミド（０．６３０モル）の混合物（３０ｍｌの水中）を４５分間にわたり分割添加した。１００℃で２４時間撹拌後、シアナミド（０．２１０モル）を再添加した。次に混合物を更に４８時間、１００℃で撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化すると、７０．５ｇの中間体Ａ（８５％収率、融点：２２５℃）を生成した。
【０１０５】
Ａ（０．０１０２モル）の溶液（２５ｍｌのエタノール中）に、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．０１５３モル、１．５当量）、次にマロン酸ジエチルエステル（０．０１０２モル、１当量）を添加した。生成した混合物を６時間還流撹拌し、次に室温に放置冷却した。水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した（ｐＨ＝６になるまで）。生成した沈殿物を濾取すると、１．５ｇの所望化合物Ｂを与えた（５７％収率）。
【０１０６】
Ｂ（０．００５６モル）およびリン・オキシクロリド（１０ｍｌ）の混合物を３０分間還流撹拌した。冷却後、リン・オキシクロリドを蒸発させた。水および１０％のＫ２ＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、１．５１ｇのＣ（９７％収率）を与えた。
【０１０７】
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−アクリロニトリル（０．００７５４モル）およびジクロロピリミジンＣ（０．００７５４モル）を混合し、融合するまで加熱した。混合物を水および１０％のＫ２ＣＯ３中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９９．５：０．５）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、７２％純度（９％収率）をもつ０．４ｇの中間体Ｄを与えた。
【０１０８】
中間体Ｄ（０．０００３モル）、トリフェニルホスフィン・パラジウム（０．００００６モル）、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．００１モル）およびピリジル−３−ボロン酸（０．０００９モル）の混合物（５ｍｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１ｍｌのメタノール中）を１晩還流撹拌した。冷却後、混合物をシーライト上で濾過し、濾液を水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００〜ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９９：１）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０４２ｇの純粋な生成物の化合物１（１５％収率、融点：１８０℃、Ｅ／Ｚ  ９７／３）を与えた。
【実施例２】
【０１０９】
【化１６】
2010514735.tif 000018
【０１１０】
実施例１で調製した中間体Ａ（０．０１０２モル）の溶液（２５ｍｌのエタノール中）に、ナトリウムエトキシド（２１％）（０．０１５３モル、１．５当量）、次にメチル４−メトキシアセトアセテート（０．０１０２モル、１当量）を添加した。生成した混合物を６時間、還流撹拌し、次に室温に放置冷却した。水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した（ｐＨ＝６まで）。生成した沈殿物を濾取すると１．５ｇの中間体Ｅ（５７％収率）を与えた。
【０１１１】
Ｅ（０．００５６モル）およびリン・オキシクロリド（１０ｍｌ）の混合物を３０分間還流撹拌した。冷却後、リン・オキシクロリドを蒸発させた。水および１０％のＫ２ＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、１．５１ｇのＦ（９７％収率）を与えた。
【０１１２】
中間体Ｆ（０．００１８２モル）および３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−アクリロニトリル（０．００１８２モル）の混合物を５分間、融解するまで加熱し、次に水および１０％のＫ２ＣＯ３の混合物中に注入した。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９７：３）上クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．３４ｇの中間体Ｇ（４６％収率、融点：１１５℃）を与えた。
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍのホウ素トリブロミド（０．００４５６モル）を−７８℃でメトキシ誘導体Ｇ（０．０００８２８モル）の溶液（１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に滴下した。溶液を−７８℃で２０分、そして０℃で３時間撹拌した。氷を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化すると、０．２２ｇの中間体Ｈ（６７％収率、融点：２３２℃）を与えた。
【０１１４】
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０００６モル、１．２当量）をメチルアルコール
誘導体Ｈ（０．０００５モル）およびアリルブロミド（０．０００６モル、１．２当量）の氷冷混合物（５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）に添加した。０℃で３０分後、混合物を室温に放置して暖め、４２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（５μｍ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：０．１〜９０：１０：１）上クロマトグラフィーにより精製すると、０．０７４ｇの純粋な化合物２（３４％収率、融点：１１１℃）を与えた。
【実施例３】
【０１１５】
【化１７】
2010514735.tif 000019
【０１１６】
酸化マンガン（０．０３４５モル）を中間体Ｈ（０．００３４３モル）の溶液（７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍｌのＴＨＦ中）に添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および数滴のメタノールから結晶化した。沈殿物は酸誘導体Ｊ（０．６３ｇ、４５％収率）を与えた。濾液を蒸発させ、残渣はアルデヒドＩ（０．５５ｇ、４６％収率）を与えた。これらの２種の化合物を更に精製せずに次の工程に組み入れた。
【実施例４】
【０１１７】
【化１８】
2010514735.tif 000020
【０１１８】
−７８℃に冷却したアルデヒド誘導体Ｉ（０．０００４８１モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に、２−メトキシフェニルマグネシウム・ブロミド（０．００１６８モル、３．５当量）を添加した。生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に放置して室温に暖め、１８時間撹拌した。１０％のＮＨ４Ｃｌを混合物中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＫｒｏｍａｓｉｌＴＭ５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０〜９６：４）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０２６ｇの化合物３（１１％収率）を生成した。
【実施例５】
【０１１９】
【化１９】
2010514735.tif 000021
【０１２０】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００３６６モル、１．５当量）を酸Ｊ（０．０００２４４モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。ジクロロメタン（３ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０００３６６モル、１．５当量）を混合物に連続的に添加した。この溶液に、２−エトキシエチルアミン（０．０００３６６モル、１．５当量）、次にトリエチルアミン（０．０００４８８モル、２当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水および１０％のＫ２ＣＯ３中に注入し、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＫｒｏｍａｓｉｌＴＭ５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０〜９７：３）上クロマトグラフィーにより精製すると、０．０５７ｇの化合物４（５０％収率、融点：１３０℃）を生成した。
【０１２１】
本表および以下の表中で、
【０１２２】
【化２０】
2010514735.tif 000022
【０１２３】
で表された結合は、分子の残りに基を結合している結合を表す。ＭｅおよびＥｔはそれぞれメチルおよびエチルを表す。
【０１２４】
【表１】
2010514735.tif 000023
【実施例６】
【０１２５】
【化２１】
2010514735.tif 000024
【０１２６】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００９モル、１．５当量）を酸Ｊ（０．０００６モル）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。ジクロロメタン（３ｍｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０００９モル、１．５当量）を混合物に連続的に添加した。この溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（０．０００９モル、１．５当量）、次にトリエチルアミン（０．０００９モル、１．５当量）を添加した。混合物を室温で３６時間撹拌し、次に水および１０％のＫ２ＣＯ３中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦの９０：１０混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。次に、得られた中間体Ｋを更に精製せずに次の工程に組み入れた。
【０１２７】
−７８℃のチアゾール（０．００３モル、５当量）の溶液（２．５ｍｌのＴＨＦ中）に、ｎ−ブチルリチウム（０．００３モル、５当量）を滴下し、生成した混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に中間体Ｋ（０．０００６モル）の溶液（６ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。生成した混合物を放置して室温に暖め、撹拌を一晩維持した。１０％のＮＨ４Ｃｌを混合物に添加し、次にこれをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３．５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  １００：０：０〜９６：４：０．４）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０１７ｇの化合物１０（６％収率）を与えた。
【０１２８】
化合物１０（０．００１３モル）の氷冷溶液（５ｍｌのメタノール中）に、ナトリウムホウ水素化物（０．０００７モル、０．５５当量）を添加し、生成した混合物を０℃で２．５時間撹拌した。１０％のＮＨ４Ｃｌを混合物に添加し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲル（３．５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：０．１〜９４：６：０．６）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０９５ｇの化合物１１（１５％収率、融点：１４７℃）を与えた。
【実施例７】
【０１２９】
【化２２】
2010514735.tif 000025
【０１３０】
メチルアルコール誘導体Ｈ（０．００４モル）の氷冷溶液（１６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、チオニルクロリド（８．５ｍｌ）を滴下した。混合物を５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、黄色の粉末を与え、次に６０℃で真空下乾燥すると、１．６５ｇの中間体Ｍを与え、それを更に精製せずに次の工程で使用した（９９％収率）。
方法Ａ：
【０１３１】
【化２３】
2010514735.tif 000026
【０１３２】
中間体Ｍ（０．０００６モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に、硝酸銀（０．００７２モル、１．２当量）を添加し、次に５分の撹拌後に１−メチルピペラジン（０．００７２モル、１．２当量）を添加した。全体を４０℃で１晩撹拌した。次に水を添加し、混合物をシーライトのパッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合せた有機層を１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、生成した混合物（０．３４５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２〜９２：８：０．８）により精製すると、０．１２２ｇの純粋な化合物１３（４３％収率）を与えた。
方法Ｂ：
【０１３３】
【化２４】
2010514735.tif 000027
【０１３４】
中間体Ｍ（０．０００５モル）、２−メトキシエチルアミン（０．００１モル、２当量）および炭酸カリウム（０．００２モル、４当量）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）を８０℃で２０時間加熱した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾取し、蒸発させた。残渣（０．２４ｇ）をカラムクロマトグラフィー（１０μｍ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９７：２３：０．１〜９６：４：０．５）により精製すると、０．０８０ｇの純粋な化合物１５（３５％収率）を与えた。
方法Ｃ：
【０１３５】
【化２５】
2010514735.tif 000028
【０１３６】
２滴の酢酸をナトリウムシアノホウ水素化物（０．００１５２モル）、アルデヒドＩ（０．０００５０８モル）および３−（アミノメチル）ピリジン（０．０００７６１モル）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水および１０％のＫ２ＣＯ３中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９９：１：０．０５〜９５：５：０．２５）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化すると，０．０６３ｇの純粋な化合物２７（２６％収率、融点：１８０℃）を与えた。
【０１３７】
【表２】
2010514735.tif 000029
【０１３８】
【表３】
2010514735.tif 000030
【実施例８】
【０１３９】
【化２６】
2010514735.tif 000031
【０１４０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０００４１６モル）の氷冷混合物（ＴＨＦ中）に、メチルアルコール誘導体Ｈ（０．０００３７８モル）、次にジエチルクロロホスフェート（０．０００４１６モル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（３５〜７０μｍ；溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９８：２）上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．０５１ｇの化合物３２（２５％収率、融点：２１７℃）を生成した。
【０１４１】
メチルアルコール誘導体Ｈ（０．０００２５２モル）（３ｍｌのＴＨＦ中）をクロロスルホニルイソシアネート（０．０００４１６モル）の混合物（２ｍｌのＴＨＦ中）に−７８℃で添加した。混合物を放置して室温に暖め、次に室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を７０℃で１晩撹拌し、次に水および１０％のＫ２ＣＯ３中に注入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を最初にジエチルエーテルから、次にアセトンから結晶化すると、０．０１７ｇの化合物３３（１５％収率、融点＞２５０℃）を生成した。
【実施例９】
【０１４２】
【化２７】
2010514735.tif 000032
【０１４３】
アルデヒドＩ（０．０００３３０モル）およびヒドロキシルアミン塩酸（０．０００４
９４モル）の混合物（４ｍｌのピリジン中）を室温で２０時間撹拌し、次に水中に注入した。沈殿物を濾取し、水およびＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥すると０．０６０ｇの化合物３４（４４％収率、融点：２２０℃）を与えた。
【０１４４】
抗ウイルススペクトル：
本発明の化合物を野生型ウイルスおよび、逆転写酵素インヒビターに対する耐性を伴う１種または複数の突然変異を与える、臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力につき試験した。抗ウイルス活性は以下の方法に従って実施された細胞アッセイを使用して評価した。
【０１４５】
ヒトのＴ−細胞系  ＭＴ４をＧｒｅｅｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（緑色蛍光タンパク質）（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーター、ＨＩＶ−１長い末端反復配列（ＬＴＲ）で処理した。ＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰと名付けたこの細胞系は研究化合物の抗ＨＩＶ活性のインビトロ評価のために使用することができる。ＨＩＶ−１感染細胞において、Ｔａｔタンパク質が生成され、それがＬＴＲプロモーターを過剰調整し、そして最終的にＧＦＰリポーター生産の刺激をもたらし、進行中のＨＩＶ感染を蛍光法で測定可能にする。
【０１４６】
同様に、ＭＴ４細胞をＧＦＰおよび構成的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）シトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターで処理した。この細胞系をＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰと名付け、研究化合物の細胞毒性のインビトロ評価に使用することができる。この細胞系において、ＧＦＰレベルは感染ＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のものに匹敵する。細胞毒性の研究化合物は模擬感染（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）ＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰレベルを減少させる。
【０１４７】
５０％有効濃度（ＥＣ５０）のような有効濃度値が決定されることができ、通常μＭで表される。ＥＣ５０値は５０％だけＨＩＶ感染細胞の蛍光を減少する試験化合物の濃度と定義される。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、μＭ）は５０％だけ模擬感染細胞の蛍光を減少する試験化合物の濃度と定義される。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率は選択性指数（ＳＩ）と定義され、インヒビターの抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。ＨＩＶ−１感染と細胞毒性の最終的監視は、走査顕微鏡を使用して実施した。画像分析が、ウイルス感染の非常に感度の高い検出を可能にする。通常、感染後約５日を要する測定を細胞壊死の前に実施し、とりわけ感染の３日後に測定を実施した。
【０１４８】
表中のＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉ、等の欄は種々の株ＩＩＩＢ、Ｌ１００Ｉ、等に対するｐＥＣ５０（−ｌｏｇＥＣ５０）値を列挙し、ｐＳＩは−ｌｏｇＳＩ値を列挙している。株ＩＩＩＢは野生型ＨＩＶ株である。「ＭＤＲ」は、ＨＩＶ逆転写酵素中に突然変異体Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８Ｇ、Ｖ１７９Ｉ、Ｌ２２１４Ｆ、Ｖ２７８Ｖ／ＩおよびＡ３２７Ａ／Ｖを含む株を表す。
【０１４９】
【表４】
2010514735.tif 000033
【国際調査報告】
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2010514735.tif 000038