(57)【要約】【課題】配合剤状の医薬組成物を説明する。【解決手段】錠剤は、頬粘膜を越えて循環系に進入する迅速に吸収される成分と、嚥下されよりゆっくり吸収される成分とを有する。嚥下された部分の治療薬は、胃粘膜にわたって吸収される。急速及び低速の成分は、特定の医学的状態への適用に応じ、同一あるいは異なる治療薬を有してもよい。配合剤の一実施形態は、ゆっくり吸収される成分中の即時放出性ナイアシンの副作用を軽減するために、迅速に吸収される成分中にプロスタグランジン阻害薬を含む。このような配合組成物は、患者が日常的に服用しなければならない錠剤数を少なくすることにより、患者コンプライアンスを高めることになる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）効果的な量の第１の治療薬を含む硬い内部成分であって、消化管で溶解することにより前記第１の治療薬を放出する前記硬い摂取可能な成分と、
（ｂ）効果的な量の第２の治療薬を含む粉砕可能外層であって、咀嚼により口腔内で分散され、頬粘膜を経て循環系に進入する場所である前記口腔内に前記第２の治療薬放出する前記粉砕可能層からなり、
（ａ）及び（ｂ）は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記硬い内部成分は、少なくとも部分的に前記粉砕可能外層により包まれた遅延又は徐放性製剤である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
前記硬い内部成分は、効果的な量の前記第２の治療薬を更に含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の治療薬は副作用として吐き気を伴うことが知られている薬剤であり、前記第２の治療薬は抗嘔吐薬である、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の治療薬はオピオイドであり、前記第２の治療薬はパーコセット、タイレノール又は非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の治療薬は麻酔用の前投薬を含み、前記第２の治療薬は一般に当該前投薬と共に投与される鎮静剤、麻酔又は健忘薬を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の治療薬は抗コリン化合物を含む、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の治療薬はアトロピンを含む、請求項６の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１の治療薬はナイアシンである、請求項１の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ナイアシンは即時放出性又は徐放性ナイアシンである、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第２の治療薬はNSAID（非ステロイド系抗炎症薬）である、請求項１の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療薬はシクロオキシゲナーゼ１及び／又はシクロオキシゲナーゼ２いずれかの阻害剤である、請求項１の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療薬はラロピプラントである、請求項１の医薬組成物。
【請求項１４】
前記硬い内部成分は、効果的な量のナイアシンと、任意で効果的な量の非ステロイド系抗炎症薬又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤のいずれかを含み、前記粉砕可能外層は非ステロイド系抗炎症薬又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤のいずれかを含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１５】
（ｂ）は、グルコース、マルトース、スクロース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、天然及び人工甘味料、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムなどのメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、トラガカント又は可溶性澱粉からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤からなる咀嚼可能層である、請求項１の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｂ）は、親水性層であり、糖質、糖アルコール、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）、あるいは、ポリエチレン酸化物、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖、キシリトール、還元パラチノース、エリトリトール、グルコース、ゼラチン、部分加水分解ゼラチン、加水分解デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩、及び、その混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１７】
（ｂ）は、糖ポリアルコール、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドンXL及びカルボキシメチルアミドからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）は、酢酸フタル酸セルロース共重合体、アルギン酸塩、アルカリ可溶性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩−メタクリル酸共重合体、ポリ酢酸フタル酸ビニル及びスチロールマレイン酸共重合体からなる群から選択される腸溶コーティングを含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）は、副作用として吐き気を伴うことが知られている治療薬であり、（ｂ）は抗嘔吐薬である、請求項１の医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）及び（ｂ）は、同一の治療薬を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）はオピオイドを含み、（ｂ）はパーコセット、タイレノール、非ステロイド系抗炎症薬又はそれらの組み合わせを含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項２２】
高血中脂質濃度又はコレステロールプロファイル不良の処置又は防止に適した医薬組成物であって、
（ａ）効果的な量のナイアシンを含む硬い内部成分であって、消化管で溶解することにより前記ナイアシンを放出する前記硬い摂取可能な成分と、
（ｂ）効果的な量のプロスタグランジン阻害薬を含む咀嚼可能外層であって、口腔内で分散され、頬粘膜を経て循環系に進入する場所である前記口腔内に前記プロスタグランジン阻害薬を放出する前記前記粉砕可能外層からなり、
前記急速放出組成物は、頬粘膜を介して吸収される咀嚼可能層を含み、（ａ）及び（ｂ）は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を更に含むことを特徴とする組成物。
【請求項２３】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤はロフェコキシブ、セレコクシブ、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム又はそれらの組み合わせである、請求項２２の医薬組成物。
【請求項２４】
前記プロスタグランジン阻害薬はラロピプラントである、請求項２２の医薬組成物。
【請求項２５】
トリグリセリド、総コレステロール、低比重リポタンパクコレステロール及びリポタンパク(a)のうち１つ以上の血中濃度を下げる必要がある対象者において、効果的な量の請求項１７の組成物を前記対象者に投与することにより、血中濃度を下げる方法。
【請求項２６】
トリグリセリド、総コレステロール、低比重リポタンパクコレステロール及びリポタンパク(a)の１つ以上の血中濃度上昇を防止する必要がある対象者において、効果的な量の請求項１７の組成物を前記対象者に投与することにより、血中濃度上昇を防止する方法。
【請求項２７】
高比重リポタンパクコレステロールの増加を必要とする対象者において、効果的な量の請求項１７の組成物を前記対象者に投与することにより、高比重リポタンパクコレステロールを増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の配合剤は、医薬、薬理学及び薬物送達に関する。特に、本明細書に開示される発明は、患者への２つ以上の治療薬の共投与の処方開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
医術においては、特定の治療薬を投与して得られる効果、とりわけ、患者の体験するであろうあらゆる副作用に関し評価する必要があることが知られている。単一の治療薬の投与による副作用は、ほとんどの場合、投与方式の改良、あるいは、治療効果を発揮しつつ副作用を低減あるいは完全に除去する別の投薬形態があるかどうかを特定することにより緩和される。副作用を低減しながら治療効果をもたらす別の投薬形態がない場合、１つの手段として、１次治療薬の副作用を中和するため２次治療薬が単に投与されてきた。１次治療薬の副作用を低減する２次治療薬としての役割をはたす候補薬剤の適合性は、１次治療薬の効き目を低減しない２次治療薬次第である。
【０００３】
薬物動態的観点から、１次治療薬と２次治療薬を共投与する目的は、１次治療薬が個別に投与された場合でも引き起こされる、１次治療薬の副作用が実証されうる期間中に、関連する標的部位（即ち、細胞型、組織、器官等）において２次治療薬の効果的な水準を達成することにある。１次及び２次治療薬の薬物動態パラメータが両立しない場合、問題は更に複雑化する。
【０００４】
例えば、２次治療薬が特定の１次治療薬と共投与され、２次治療薬が１次治療薬より著しく早い速度で消滅する場合を考察する。１次治療薬により引き起こされる副作用が進行する時には、２次治療薬の水準が、その副作用低減効果を発揮するには低すぎると思われる。逆に、２次治療薬が１次治療薬よりも著しく遅く効果的な水準に達する場合、患者は、２次治療薬が効果的な水準に達する前に顕著な副作用を体験することとなる。従って、２つの治療薬を放出するタイミングは、適切に調整されなければならない。
【０００５】
１次治療薬ナイアシンの副作用を緩和するための２次治療薬としてのシクロオキシゲナーゼ阻害剤の共投与は、上記概略同様に抗原投与として知られている。ニコチン酸としても知られるナイアシンは、最初の脂質調節化合物として１９５０年代に導入された。ナイアシンが、周囲組織からの遊離脂肪酸の動員を阻害し、トリグリセリドの肝臓での合成と、超低密度リポタンパク質（VLDL）の分泌を低減することが発見された。ナイアシンは、肝臓のアポリポタンパク質A-1の取り込みを阻止することによりHLDコレステロールを増加させる一方で、総コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリドのレベルを著しく低下させることを示してきた。更に、ナイアシンは、おそらく、リポタンパク（ａ）を著しく低下させ、全ての有効な治療薬の最大のHDL-コレステロール上昇効果を与えるただ１つの有効な治療薬である。
【０００６】
しかし、ナイアシン投与はまた、その広範囲の使用が制限してきた様々な副作用を患者に体験させることにもなる。中でもとりわけ、ナイアシンの即時放出製剤（ナイアシンIR）は、初期治療後数日にわたり、プロスタグランジン媒介の顔面及び胴体の紅潮を促す。また、程度はそれほど重くはないが、持続放出性及び徐放性製剤は紅潮反応も引き起こす。紅潮の副作用を経験した患者は、時間とともに症状の減退を経験し、最終的には紅潮への耐性を発現させるが、脂質低減効果に対するものではない（２００５年１２月、Zoltan  Benyo et al）。しかし、苦痛のレベルは、多くの患者が処置の早い段階で治療を取りやめ、決して耐性段階に達することがないほどである。また、ナイアシンIRの投薬は１日３回であり、低患者コンプライアンスの一因となる要因でもある。
【０００７】
持続放出性製剤、即ち、ナイアシンSRを用いて、１〜２時間で完全に吸収されるナイアシンIRの副作用を緩和する試みがなされた。完全な吸収に少なくとも１２時間の周期を要するナイアシンSRは、わずかな成功を得ただけであった。ナイアシンSRが、IR製剤より著しく低減効果が弱かったこと（例えば、１９８５年６月Knopp et al参照）、また肝毒性および胃腸不耐性の発現率の増加に関与することが観察された。最近では、ナイアシンの即時放出性又は徐放性製剤、ナイアシンERが開発されており、吸収速度は８〜１２時間の範囲である。ナイアシンERは、ナイアシンIRに観察される紅潮の割合を低くし、ナイアシンSRに見られる肝毒性発現率を下げる。
【０００８】
医術においては、ナイアシンIR 投与の約３０分から約１２０分前の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）投与が、著しく紅潮の副作用を低下させるもとの見られてきたことが知られている。NSAID、例えば、アスピリンや他のシクロオキシゲナーゼ阻害剤が、現在最も一般的なナイアシンIR の補助剤である。
【０００９】
シクロオキシゲナーゼ（COX）は、（プロスタグランジン類、プロスタサイクリン類及びトロンボキサン類を始めとする）プロスタノイド類と総称される重要な生物学的媒介物質の形成に関与する酵素（EC1.14.99.1）である。NSAID類などのCOXの薬理学的阻害剤の投与は、炎症及び痛みの症状を緩和させる。NSAID類としては、アスピリン及びイブプロフェンなどの公知の化合物が挙げられる。COXにより触媒される最も関連する反応は、脂肪酸アラキドン酸からプロスタグランジンへの変換であるが、その他の脂肪酸は付加プロスタノイドに変換される。注目すべきは、プロスタグランジン類がナイアシン媒介の紅潮効果において重要な補助因子である点である。
【００１０】
COXには、COX-1 とCOX-2という２つの主な種類がある。また、COX-1の新しいスプライス変異が確認されており、COX-3又はCOX-1bとされる。異なる組織でCOX-1 及びCOX-2のレベルの変化が発現する。いずれの酵素も次記事本的に同じように作用するが、選択的阻害により副作用の期間を変えることができる。COX-1は、殆どの哺乳類細胞に見られる構成酵素と考えられる。炎症部位の活性化マクロファージ及び他の細胞において多量に増える誘導酵素である。
【００１１】
ナイアシンIRの投与方式には1日３回の服用が必要であり、患者は、１回のナイアシン投与につき、NSAID錠、錠剤、カプレット、カプセル等のうち少なくとも１つを服用することが必要となる。初期段階のナイアシンIR治療中、即ち、耐性発現前の期間中には、患者が１日に最低６錠を要するであろうことは明らかである。少なくとも６錠を服用する必要性はナイアシンIR治療の低コンプライアンスの主な要因となり得る。
【００１２】
従って、紅潮の副作用を低減あるいは完全に除去しつつ、血中脂質レベルの低下に効果的であり、患者が治療の投薬条件に応じるための助けとなるナイアシンIRの処方を更に開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の医薬組成物、且つ、患者が必要な治療を行うため説明される方法は、より容易で服薬順守したナイアシンIRの投与方式の必要性を満たすと思われる。
【００１４】
本発明の一形態は、１つ以上のNSAIDの有効投与量と、ナイアシンIR化合物又は組成物の有効投与量とを含む固形医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
本発明の追加の実施形態は、ナイアシンIRレベルが増加する前にCOXを大幅に阻害するために、ナイアシンIRと関連して１つ以上のNSAIDの有効量の放出を調節するものである。このように、ナイアシンIR媒介のプロスタグランジンの動員は、血中ナイアシン濃度が上昇する際に損なわれることとなる。更に具体的には、ナイアシンIRより急速に放出及び吸収される１つ以上のNSAIDを有することが好ましい。従って、NSAIDによるCOX-1及び／或いはCOX-2のいずれかの阻害が阻害状態においてこれら酵素を維持し、プロスタグランジン媒介の紅潮の副作用を減少させる。治療薬放出の調節は、本発明の医薬組成物の構造により達成される。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、いずれも異なる投与手段で単独で血液循環に入るよう処方された２つ以上の治療薬を含むことを意図した配合剤である。本発明の配合剤は、差動放出動態が好ましい事例にも更に適用できる。従って、頬粘膜を経た治療薬の近接放出により、胃腸粘膜、即ち、経腸ルートを経る他の治療薬より更に迅速な放出動態の提供が期待できる。従って、特に、医薬組成物は、（ａ）口腔及び舌下部の内側を覆う頬粘膜を経る迅速に吸収される治療成分、及び、（ｂ）消化（GI）管の粘膜を経て血液循環に入る放出性のより遅い成分を提供するよう処方されている。好適な実施形態においては、放出性のより急速な成分（即ち、頬粘膜を経る）は、１つ以上のCOX阻害剤を包含し、一方、吸収性の遅い成分（即ち、GI管粘膜を経る）は、ナイアシンIRを含む。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、高速放出性及び低速放出性の製剤が混合微粒子ではないが、それぞれが固形医薬組成物内の少なくとも１つの個別の層に存在するよう、異なる方法で作られてもよい。例えば、COX阻害剤は、「高速放出性」賦形剤と混合して層として形成してもよく、一方ナイアシンは、「低速放出性」賦形剤と共に個別の層に混ぜ合わせてもよい。本実施形態においては、各層のために選ばれた賦形剤は、その治療薬の吸収率に影響することとなる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の配合剤が、高速放出性治療薬及び低速放出性治療薬が患者に効くあらゆる状況に適用できることを、当業者は容易に理解するであろう。あらゆる状況とは、頬粘膜を越える全ての治療薬を意味する。このような治療薬は、合成ピルの高速放出性成分内に処方でき、高速放出性成分に存在する同一あるいは異なる治療薬を含むよりゆっくり経腸的に吸収される成分と組み合わせることができる。
【００１９】
次の詳細な説明は、本発明の医薬組成物をNSAIDとナイアシンの特定の組み合わせに改良することができる様々な方法を示す、幾つかの限定されない実施形態を含む。これら変形例は、図示を目的とするのみであり、発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、噛み砕く又は咀嚼する前の咀嚼可能外層を有する配合剤の斜視図である。
【図２】図２は、咀嚼が始まった後の咀嚼可能外層を有する配合剤の側面図である。
【図３】図３は、容易に破断可能な障壁となる薄い外「皮」で包まれた液状又は粉状の咀嚼可能外層を有する配合剤の上面図である。皮は、咀嚼中に発生する極僅かな圧力により、容易に崩壊する。粉砕可能外層は皮の直下にあり、本実施形態においては、迅速に溶解し、頬粘膜を介して容易に吸収される液状、ゲル状、粉状又は他の形状である（１０２及び１０６と同様）（１０３及び１０５と同様）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、配合剤の構造であり、錠剤内の１つ（以上）の追加的薬物がゆっくりと吸収される一方で、錠剤内の１つ（以上）の薬物の急速な吸収を可能としている。
【００２２】
本明細書に詳細に説明する本発明は、
（ａ）効果的な量の第１の治療薬を含む硬い内部成分であって、消化管で溶解することにより前記第１の治療薬を放出する前記硬い摂取可能な成分と、
（ｂ）効果的な量の第２の治療薬を含む粉砕可能外層であって、咀嚼により口腔内で分散され、頬粘膜を経て循環系に進入する場所である前記口腔内に前記第２の治療薬放出する前記粉砕可能層からなり、
（ａ）及び（ｂ）は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を更に含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２３】
好適な一実施形態においては、低速放出性外側成分（ｂ）は、第２の治療薬として１つ以上のプロスタグランジン阻害薬を含んでいる。本発明を説明する文脈中、「プロスタグランジン阻害薬」という文言は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンをはじめとする１つ以上のプロスタノイド化合物の機能或いは作用を損なう、あらゆる化合物である。プロスタグランジン阻害薬という定義は、阻害薬のいかなる単一特定の形式にも限定されないことがわかる。プロスタグランジン阻害薬は、プロスタノイド類化合物の合成を遅くするか、完全に阻害する可能性がある。また、プロスタグランジン阻害薬は、１つ以上のプロスタノイド類の排除又は代謝的不活性化を加速するする可能性がある。追加の一実施形態においては、プロスタグランジン阻害薬は、いずれかのプロスタノイド化合物及びその受容体又は細胞内標的、結合タンパク質などを妨げる可能性がある。従って、阻害薬として、酵素シクロオキシゲナーゼ１（COX-1）及びシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）の阻害薬であり、NSAIDと総称され知られる化合物が含まれる。同様に、複合ラロピプラント（｛2-［(3R)-4-［(4-クロロフェニル)メチル］］-7-フルオロ-5-メチルスルフォニル-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ［b］インドール-3-イル］酢酸）がプロスタグランジンD2受容体 1 アンタゴニストとして知られており、よってプロスタグランジン阻害薬であると考えられうる。アスピリンの有害副作用（胃腸の潰瘍及び出血）に関わるCOX-1受容体であることから、紅潮遮断補助薬のより長期の使用或いはより高投与量が可能となる。
【００２４】
本明細書に説明及びクレームされる本発明は、特定の薬が頬粘膜或いは胃腸管を介して吸収されるかどうかがある程度判断される個別の放出速度を提供する医薬組成物を目的とするものである。このような１つの限定されない一実施形態においては、迅速に吸収される治療薬は、吸収される際、適切な時間枠内でナイアシンIR治療の副作用、特に顔面及び胴体の体皮の紅潮を弱めるCOX阻害薬である。この目標を念頭に置いて、紅潮反応の防止に適した本発明の実施形態は、配合剤の形式又はその他の固形剤形の医薬組成物を含み、成分の組み合わせは、
（ａ）効果的な量のナイアシンを含む硬い内部成分であって、消化管で溶解することにより前記ナイアシンを放出する前記硬い摂取可能な成分と、
（ｂ）効果的な量のプロスタグランジン阻害薬を含む咀嚼可能外層であって、口腔内で分散され、頬粘膜を経て循環系に進入する場所である前記口腔内に前記プロスタグランジン阻害薬を放出する前記前記粉砕可能外層からなり、
前記急速放出組成物は、頬粘膜を介して吸収される咀嚼可能層を含み、（ａ）及び（ｂ）は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を更に含む。
【００２５】
注目すべきは、本発明の配合剤は、ナイアシンの即時、徐放、持続放出性製剤のいずれかで有効であることを意図していることから、ナイアシンの特定の形式は重要ではない点である。
【００２６】
上述のような組成物は、以下を目的とした治療計画に有用である。
・本明細書に説明する効果的な量の配合剤を対象者に投与することにより、必要にせまられている対象者のトリグリセリド、総コレステロール、低比重リポタンパクコレステロール及びリポタンパク(a)のうち１つ以上の血中濃度を下げること、
・本明細書に説明する効果的な量の配合剤の組成物を対象者に投与することにより、必要にせまられている対象者のトリグリセリド、総コレステロール、低比重リポタンパクコレステロール及びリポタンパク(a)のうち１つ以上の血中濃度上昇を防止する方法、
・本明細書に説明する効果的な量の配合剤を対象者に投与することにより、必要にせまられている対象者の高比重リポタンパクコレステロールを増加させる方法、及び
・付加的な心血管及び非心血管的効用。
【００２７】
本発明の医療組成物の効果は、例えば、以下のその他の臨床応用に拡大できる。
・（ａ）は、副作用として吐き気を伴うことが知られている治療薬であり、（ｂ）は抗嘔吐薬であり、
・（ａ）及び（ｂ）は、同一の治療薬を含み、よって、同一の治療薬における異なる有効性を発揮し、
・（ａ）はオピオイドを含み、（ｂ）は、作用が特徴的メカニズムである化合物を投与することにより同様の効果を提供するため、例えば、アセトアミノフェンN-(4-ヒドロキシフェニル)アセアミド）、パーコセット（登録商標）（アセトアミノフェンと4,5-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンの混合物）、又は、NSAID、プロスタグランジンD2受容体 1 アンタゴニスト、又はその組み合わせを含み、及び
・（ａ）は、例えばアスピリンといった抗コリン作用薬などの麻酔用の前投薬を含み、（ｂ）は、一般にそのような前投薬と共に与えられる鎮静剤、麻酔又は健忘薬を含む。
【００２８】
本発明の中で、第１の治療薬を含む内層又はコア粒子に関する「硬い」という文言の使用は、内層及び／又はコア粒子が、本発明の医薬組成物の外層を効果的に粉砕する咀嚼或いは噛み砕く力により粉砕されないことを意味するために使用されている。更に、摂取可能な内層又はコア粒子に関しては、内層は、胃腸管の１カ所以上の部分で溶解及び吸収が可能であることを意味する。配合剤の内核部は、通常、そこに含まれる活性分子の時限放出と、それに続く対象者の摂取が許されるよう、１層以上の皮膜で覆われていてもよい。本発明は、３０分から２４時間の摂取コア粒子の放出プロファイルを意図している。
【００２９】
本発明の中で、粉砕可能或いは容易に粉砕可能という文言は、すり潰される層を噛み砕くか咀嚼することにより発生する弱い圧力により、口腔内で小さな粒子にすり潰されるか分散された材料の層を意味する。本明細書においては、微粉材料が口腔内で治療薬を放出することのみが求められることを意図していることから、最終的粒子のどんな特定の寸法或いは微粉度をも意味する意図はない。
【００３０】
本発明の中で、咀嚼するか噛み砕くという文言は、粉砕或いはすり潰しは、患者あるいは対象者の歯又は歯茎により行われることを表わしている。合成ピルの具体的実施形態は、最初の一噛みで外層が砕け又は取り除かれることで、中核からそれを放出してもよく、その後噛むことができる。要求される、或いは、咀嚼する歯又は歯茎により発生する力のどんな特定の程度をも表わす意図はない。粉砕した顆粒、粒子、粉末などを製造するために実際に使われる力は、内層又はコア粒子をそのままに残しつつ、本発明の医薬組成物の外層を分離するのに十分であることが、要件である。この記載の目的として、そのままという文言は、内層又はコア粒子が無傷で残ることを求めるものではない。代わりに、内層又はコア粒子の少なくとも５０％が飲み下されること、しかし、好適には内核材の７５％が飲み下されること、更に好適には内核材のおよそ７５％から約８５％が飲み下されること、最も好適には内核材の約８５％から約９５％が飲み下されること、そして最も格別には内核材の９５％以上が飲み下されることを表わしている。
【００３１】
頬粘膜は、舌下部を含む口腔内側の上皮を意味している。更に、頬粘膜は、副上皮組織、即ち、上皮の下に堆積する組織及び高分子層を含む。副上皮組織は、とりわけ、結合組織細胞（線維芽細胞、含脂肪細胞、リンパ球など）、細胞外基質、基底膜、平滑筋及び血管要素等を含む。頬粘膜は、血管の多い組織であり、故に一般の血液循環に入る望ましい経路である。
【００３２】
図１は、本発明の配合剤内の断面図を示す。粉砕可能外層（１０１）は、ゆっくり吸収される治療薬を含む内核（１０３）を囲んでいる。配合剤の追加の実施形態は、粉砕可能外層（１０１）と内核（１０３）を保護する役割の内核との間に任意の中間層（１０２）を有してもよい。中間層（１０２）は、配合剤の外層（１０１）の咀嚼の際の意図しないクラックや寸断から内層又は核（１０３）を保護する助けとなる。また、その組成によっては、中間層（１０２）は内核の薬剤の吸収を遅らせることもできる。
【００３３】
図２は、いくぶんかはそのままで、しかしもはや中間層（１０６）及び／又は内核（１０５）に付着していない外層（１０４）の粉砕及び溶解の中間段階を示している。
【００３４】
図３は、実施形態における配合剤内の断面図を示す。図示された実施形態は、外層（２０２）、即ち、即効吸収性層（２０２）が液状、ゲル状又は微粉状（即ち、粉末、顆粒、断片など）で市販供給されている、先に図示した実施形態の変形例を提供する。しかし、配合剤をそのままに保つために、非常に壊れやすい外層（２０１）は、配合剤の全表面にわたり塗布され、引き伸ばされる。皮膜又は皮は、例えば従来の風味付けされた又は風味付けされていない皮膜の幾つかの層や外被からできる。このタイプの皮は、糖質の壊れやすい乾燥層などの数種の組成物から作られる。
【００３５】
実施例１  外層：咀嚼可能
第１の実施形態は、迅速に吸収される咀嚼可能外層を有する。この咀嚼可能層は、内層に直接付着させるか、軽く噛んだ際に（例えば、バナナを噛む際に要する力のような、最小の力で）、飲み下される硬い内層を口の中に残しながら、この咀嚼可能外層が口の中で複数片に砕け、咀嚼そして吸収されることができるよう構成されてもよい。このように咀嚼可能層を「砕け」させることにより、所望するより早い吸収でありながら、内層が非常に硬い場合は不快であり、或いは、内層の完全性を損なうであろう、錠剤の硬い内層に至る患者の強い咀嚼を避けられる。
【００３６】
これは、一噛みで外層を齧りとって食べるが、硬い内部の種を歯で砕くほど強くは齧らない、サクランボの食べ方に似ているかもしれない。しかし、発明の錠剤においては、患者は、サクランボの種を吹き出す代わりに、内部錠剤を飲み込む。
【００３７】
咀嚼可能外層は、例えば、水溶性糖質及び／又は糖代用品と共に処方ができる。適切な水溶性糖質及び／又は糖代用品とは、グルコース、マルトース、サッカロース、デキストロース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、又は、その他のタイプの天然及び人工甘味料である。様々な糖或いは糖代用品の混合物もまた適切である。
【００３８】
咀嚼可能外層は、例えば、ゲル形成剤と共に処方ができる。そのような適切なゲル形成剤の例として、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムなどのメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、トラガカント又は可溶性澱粉がある。これら物質は、全て市販されており、通常医薬製品の純度要求及び品質規制を満たしている。このような意図されたゲル形成剤及び皮膜は全て一般に安全と認められる。
【００３９】
ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤及び滑剤、且つ、着色剤、香料添加剤、甘味剤（その他の非栄養性甘味料を含む）、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、冷却剤及び保存料が入っていてもよい。
【００４０】
セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、澱粉、加工澱粉及びその混合物、及び、特に微結晶性セルロースなどの結合剤が入っていてもよい。
【００４１】
固形剤形上の咀嚼可能成分を処方するための製造技術の一例として、圧縮コーティングがある。圧縮コーティングは、例えば、2台の並置され互いに連結された錠剤圧縮機からなり、芯物質は一方の圧縮機で作製された後、圧縮コーティングのために次の圧縮機へ機械的に移動する、Manesty Dry-Cota Press圧縮機により作ることができる。各「圧縮機」が独立した粉体供給機構を備えているので、芯物質混合物を一方の機械に供給し、また他方でコーティング混合物を供給することができる。機械の移動アームはこれらの機械間を行き来し、一方の圧縮機から芯物質を取り出してそれらをコーティング用圧縮機に移動する。使用しうる他のより近代的なタイプの圧縮機(例えば、Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C、Killian RUD、Fette PT 4090)は、コーティング混合物と作製済み芯物質の複合的供給システムを備えている。この構造は、芯物質を圧縮コーティングの前に機能的コーティングまたは化粧コーティングでパンコーティングすることができるという点で、柔軟性が高い。しかし、固形剤形上の咀嚼可能成分の処方を可能にする当該技術分野において承認されているあらゆる従来の製造技術は、当業者に容易に理解されるであろうし、本発明により意図されるものでもある。
【００４２】
実施例２  外層：この外殻をもって咀嚼可能
同様の実施形態は、咀嚼可能外層のみでなく、咀嚼可能層の外側の薄い殻も有する。これは、M＆Mキャンディの薄い飴の殻に似ている。錠剤をまとめるのに役立つこの薄い外殻により、咀嚼可能層は、例えば結合剤の量を減らす、又は、外殻が塗布されるまで咀嚼可能成分を最低限まとめておく圧縮を低減することにより、外殻がない場合より簡単に砕け、溶解するよう構成されている。
【００４３】
外殻は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール又はその組み合わせなどの糖質皮膜または高分子皮膜でもよい。
【００４４】
実施例３  外層：液体／粉末
本発明が意図する他の実施形態は、薄い外皮又は外殻内の液体からなる外層である。患者が錠剤を軽く噛んだ際、この外皮は割れ、吸収の早い薬剤の液体（又はゲル）を口の中に放出し、よって口の粘膜から迅速に吸収される。
【００４５】
この外層には幾つかの実行可能な実施形態があり、粘稠液、ゲル、即効吸収性物質、壊れやすい皮膜中の粉末、口の中で「溶ける」物質（即吸収）他が含まれる。
【００４６】
迅速に吸収するよう外層が製造される場合、薬剤は糖類、糖アルコール、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）、あるいは、ポリエチレン酸化物などの水溶性賦形剤とともに処方できる。好適な水溶性賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖、キシリトール、還元パラチノース、エリトリトール、及びその組み合わせを含む糖アルコールであるが、これに限定されない。好適な糖類は、グルコースである。その他の適切な水溶性賦形剤として、ゼラチン、部分加水分解ゼラチン、加水分解デキストラン、デキストリン、アルギン酸塩、及び、その混合物が挙げられる。ナトリウム澱粉「可溶融性」処方などの崩壊剤は、当業者には容易に判断ができる。
【００４７】
外層が外皮内に液体を含む場合、外皮はゼラチンであってもよく、薬剤は、水、或いは、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール及びエタノール、或いは、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油といった油性媒体などの混和性溶媒と混ぜることができる。
【００４８】
実施例４  外層：即溶解性
他の実施形態は、舐めた際に迅速に溶解する外層を有する。内層に達すると、患者は錠剤を飲み下すこととなる。本実施形態は、内側の硬い層の外面が舌で容易に認識される舌触りであり、外層が完全に溶解し、それに伴い内層を飲む込む時が患者に明らかなように構成することができる。これは、トッツィーロールの中央が外側の可溶性キャンディとはかなり異なる感覚であるため舌で容易に認識されるトッツィーポップに似ている。
【００４９】
このような実施形態においては、外側の薬剤は可溶性の基材材内に処方できる。可溶性の基材は、炭水化物、脂肪、タンパク質、ろう（天然又は合成）、炭化水素、及び口の中で安全かつ迅速に溶解するその他の材料を含んでもよい。
【００５０】
実施例５  内層：腸溶コーティング
本発明が意図する「遅吸収性」又は「徐放性」内部層は、当該技術分野において承認されている構成要素を数多く有している。一実施形態において、内層は、標準的錠剤同様に構成されている。別の実施形態においては、内層は、腸溶性であり、薬剤の放出を更に遅くする。更に別の実施形態においては、内層は徐放性放出剤形である。
【００５１】
内層が腸溶コーティングを有する場合、皮膜は、例えば以下の１つ以上の群から選ばれる材料でもよい。酢酸フタル酸セルロース、アルギン酸、アルカリ溶解性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸塩−メタクリル酸共重合体、ポリ酢酸ビニルフタル酸及びスチロールマレイン酸共重合体。皮膜は多層化されていてもよい。即ち、１つ以上の皮膜は、１５分から２４時間以上にわたる期間の内側錠剤の放出を可能にする徐放性動態を提供するよう意図されている。
【００５２】
徐放性剤形は、基材内に拡散された薬剤又は徐放性コーティングと共に処方することができる。徐放性基材又は皮膜内の適切な材料剤形含有物は、例えば、セルロース材料、アクリルポリマ、又はその組み合わせであってもよい。
【００５３】
実施例６  内層：柔軟性（外層：咀嚼可能）
意図される内層は、例えば、硬いタフィー同様の、標準的硬さの錠剤より柔らかく柔軟な物質から作ることができる。このように、内層が壊れることも溶けることもなく噛んだ時の衝撃を幾分か吸収することとなるため、患者は錠剤を噛むときに歯で削り取ることがない。外層が口の中で吸収された後、胃腸系にて吸収されるべく嚥下される。
【００５４】
「タフィー」は、例えば少なくとも４０％のフルクトースや界面活性剤等の糖質を有する溶けた糖質の混合物で作ることができる。しかし、当業者は、咀嚼可能薬品を摂取する自然の成り行きにおいて、個人の及ぼす咀嚼力の衝撃を吸収する内核を達成するため、糖質ベースの物質の代替的処理を容易に準備することができるであろう。
【００５５】
追加の実施形態
他の実施形態においては、ナイアシンを徐放性粉末として作り、COX阻害剤を含む咀嚼可能錠剤を全体にわたり拡散することができる。これら実施形態においては、徐放性粉末の完全性を損ねることなく、錠剤全体を噛むことができ、その後飲み下すことができる。
【００５６】
このような実施形態においては、徐放性粉末は、ポリ（乳酸-co-グリコール）酸(PLGA)等のポリマで覆われた微粉化したナイアシンに含まれる微小球体であってもよい。
【００５７】
実施例８  ナイアシン／アスピリン
意図するナイアシンの例の文脈の中では、外層は補助COX阻害剤であってもよく、アスピリン、ナプロキセンナトリウム（ナトリウム(2S)-2-(6-メトキシナフタレン-2-イル) プロパノエイト）及びイブプロフェン（2-［4-(2-メチルプロピル)フェニル］プロパン酸）等のその他のNSAID類、セレコキシブ（セレブレックス、登録商標）（4-［5-(4-メチルフェニル) -3-（トリフルオロメチル）ピラゾール-1-イル］ベンゼンスルフォンアミド）及びロフェコキシブ（バイオックス、登録商標）（4-(4-メチルスルフォニルフェニル)-3-フェニル-5H-フラン-2-オン）等のCOX-2特異的阻害剤、ビタミンC等のビタミン、他、或いは、上記のあらゆる組み合わせ等の薬剤が挙げられる。「遅放性」又は「徐放性」内部層はナイアシンとすることができ、又は、遅放性ナイアシン又はスタチン等のその他の配合薬剤、その他のコレステロール薬剤、その他の糖尿又は高血圧薬剤などであってもよい。
【００５８】
好適な一実施形態においては、コアから放出されたナイアシンは、米国薬局方XXIIによる、脱イオン水中３７℃、約１００ｒｐｍで、I型溶出装置（バスケット）内で測定した場合、以下のインビトロ溶解プロファイルを有することができる。
（ａ）約１５％未満のナイアシンが約１時間後に装置内で放出される
（ｂ）約１５％から約３０％のナイアシンが約３時間後に装置内で放出される
（ｃ）約３０％から約４５％のナイアシンが約６時間後に装置内で放出される
（ｄ）約４０％から約６０％のナイアシンが約９時間後に装置内で放出される
（ｅ）約５０％から約７５％のナイアシンが約１２時間後に装置内で放出される
（ｆ）少なくとも約７５％のナイアシンが約２０時間後に装置内で放出される。
【００５９】
抗精神病薬の配合が意味をなす場合でさえ、統合失調症患者は、特にナイアシン薬剤への適合性を良好にするその低レベルのアラキドン酸、特に高肥満率、悪玉コレステロール、及び、低コンプライアンスにより、ナイアシンへの低い基本的紅潮を示してきた（この配合剤は、１日の錠剤服用数を減らす必要から、大幅にコンプライアンスを高めている）。
【００６０】
実施例９  ナイアシン／アスピリン投与の開始方法及び異なる投与量
本発明は、ナイアシンの初期及び継続中の適用のための幾つかの方法又は上述のナイアシン配合剤もまた意図している。ナイアシンは低投与量で始まり、紅潮への耐性ができるまで、時間とともに増やしていくのが最も良い。意図される投薬量は、患者の年齢、体重。性別及び生理的特徴に基づき、当業者は容易に判断する。COX阻害剤（例えば、アスピリン）は、高投与量に始り、耐性ができるに従い低レベルまで減らしていくべきである。COX阻害剤は、胃腸の潰瘍及び出血の副作用があり、紅潮減少の薬効に対して不利になるにちがいない。
【００６１】
患者には、数日から数カ月の使用でナイアシンへの耐性を作り、それによりCOX阻害剤をやめたくなるか、常用投与を減らしたくなりがちである。（低投与量のアスピリンは、比較的安全であることが示されていることと、その他の非常に有効な副作用もあることから心臓血管病患者の多くが服用している）。
【００６２】
１．アスピリンの前投与
第１の態様では、患者にCOX阻害剤が前投与される。つまり、アスピリンが最初に投与される前の数日間は、患者は最初にCOX阻害剤を数日間服用することとなる。
【００６３】
２・満腹時の服用
即効吸収性層のほとんどが粘膜を通して吸収され、遅吸収性は胃腸管内の直近の食物により遅らされ、２つの薬剤の吸収において所望の時間間隔をおくのに役立つことから、配合剤は食後の満腹時に服用するのがよい。
【００６４】
ナイアシン投与量の増加
例えば、第１週目は、患者は、ナイアシン１００ｍｇ及びアスピリン３２５ｍｇの配合剤を服用してもよく、第２週はナイアシン２５０ｍｇ及びアスピリン３２５ｍｇの配合剤などとなる。
【００６５】
アスピリン投与量の漸減
また、時間経過に伴い、COX阻害剤の量は徐々に減らされてもよい。しばらくして患者が最大のナイアシン投与量に達し、耐性が発達した後、アスピリン投与量を徐々に減らしてもよい。例えば、患者は１日３回、ナイアシン１０００ｍｇ及びアスピリン３２５ｍｇの配合剤を、続いて、ナイアシン１０００ｍｇ及びアスピリン１６２ｍｇの錠剤、次に、ナイアシン１０００ｍｇ及びアスピリン８１ｍｇ、と服用でき、これは維持投与量といえる。
【００６６】
５．異なる色と形状
これら配合剤はそれぞれ、異なる色、形状又は文字をもって、見た目が異なる。又、本発明が意図する配合剤は、当技術において知られる味の良い風味剤で味付けされている。
【００６７】
患者の理解のためのカード、ポスター及び錠剤の箱
患者に、どの錠剤をいつ服用するのかを知らせるため、投薬計画は、どの週にどの錠剤を服用するか説明したポスターやカードを介して、極力簡素化されるべきである。患者が紅潮がおさまってきたと感じた場合に早めに次の錠剤に切り替えたり、耐性の発達にもう少し時間がかかる場合に切り替えを遅らせたりするよう、促すことができる。また、錠剤の箱も、このコンプライアンスに役立つよう使用ができる。
【００６８】
このような方法で、患者はナイアシン投与を開始し、我慢できる方法で紅潮への耐性を発達させることができる。以下は、本発明の配合剤の投与計画の一例である。各錠剤の最初の数値はナイアシン量であり、次の数値はアスピリン量である。
第１週目              アスピリンのみ３２５ｍｇ    １日３錠
第２週目              １００ｍｇ／３２５ｍｇ      １日３錠
第３週目              ２５０ｍｇ／３２５ｍｇ      １日３錠
第４週目              ５００ｍｇ／３２５ｍｇ      １日３錠
第５週目              ７５０ｍｇ／３２５ｍｇ      １日３錠
第６週目              １０００ｍｇ／３２５ｍｇ    １日３錠
第７週目              １０００ｍｇ／１６２ｍｇ    １日３錠
第８週目以降          １０００ｍｇ／８１ｍｇ      １日３錠
【００６９】
この投与計画が単に１つの限定されない実例であることを、当業者は理解するであろう。例えば、投与計画はもっと単純でもよく、即ち、もっと単純な計画、例えば、３２５ｍｇ＋５００ｍｇで開始し、８１ｍｇ＋５００ｍへと移るものであってもよい。
【００７０】
上記投与計画が単なる例であることは明らかであり、耐性のタイミングについての更なる調査や、特定の患者集団（統合失調症患者、心臓血管病患者及び抗凝血剤のため低アスピリン投与が必要な者、他）又は特別な患者用に考案された追加の投与計画により、よりよい標準投与計画の開発もできる。
【００７１】
本発明の別の態様は、配合剤の即効放出性層中の第２の治療薬として１つ以上のプロスタグランジン阻害薬を使用するものである。本発明を説明する文脈の中で、「プロスタグランジン阻害薬」という文言は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンをはじめとする、１つ以上のプロスタノイド化合物の機能を害する全ての化合物である。COX-2特異的阻害剤は、不可逆性であることが理想的である。アスピリンの有害副作用（胃腸の潰瘍及び出血）に関わるのがCOX-1受容体であることから、紅潮遮断補助薬をより長期間より高投与量で使用できる。
【００７２】
本発明の別の態様は、COX-2特異的阻害剤を使用するものであり、不可逆性のものが理想的である。アスピリンの有害副作用（胃腸の潰瘍及び出血）に関わるのがCOX-1受容体であることから、紅潮遮断補助薬をより長期間より高投与量で使用できる。
【００７３】
本発明の前述の明細書は、当業者がそのベストモードと現在考えるものを作製及び使用できる一方で、当業者は、特定の実施形態の方法及び実施例の変形、組み合わせ及び特定の実施形態と同等のものが存在することを理解し、評価するであろう。従って、本発明は。上記記載の実施形態、方法及び実施例により限定されることはないが、クレームされる本発明の範囲及び精神内における全ての実施形態及び方法により限定される。
【符号の説明】
【００７４】
１０１・・・粉砕可能外層、１０２・・・中間層、１０３・・・内核、１０４・・・外層、１０５・・・内核、１０６・・・中間層、２０１・・・外層、２０２・・・外層・即効吸収性層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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