(57)【要約】  本発明は、老齢の哺乳類対象、低い血清ＤＨＥＡＳ値を有する哺乳類対象、高い血清コルチゾール／ＤＨＥＡＳ比を有する哺乳類対象又は高い好中球数を有する哺乳類対象において、感染又は感染状態の予防又は治療等の、免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。特に、このグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＵＳ６３２９５３４及びＷＯ２００１１６１２８において定義及び／又は例示されたジベンゾピラニル誘導体、ミフェプリストン及び（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンから成る群から選択できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
老齢の哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤の製造のための、ＧＲ受容体に対する結合親和性を有することによるグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２】
低い血清ＤＨＥＡＳ値を有する哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤の製造のための、ＧＲ受容体に対する結合親和性を有することによるグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用。
【請求項３】
高い血清コルチゾール／ＤＨＥＡＳ比を有する哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤の製造のための、ＧＲ受容体に対する結合親和性を有することによるグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用。
【請求項４】
高い好中球数を有する哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤の製造のための、ＧＲ受容体に対する結合親和性を有することによるグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用。
【請求項５】
ストレス状態にあり、
（ａ）６μＭより低い血清ＤＨＥＡＳ値、
（ｂ）モル基準にて０．２より高い血清コルチゾール／ＤＨＥＡＳ比、
（ｃ）６．５ｘ１０９ｌ−１より高い好中球数
であるａ、ｂ、ｃの少なくとも１つを有する老齢のヒト対象において免疫を刺激するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記グルココルチコイド受容体アンタゴニストが、ミフェプリストン又は（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記グルココルチコイド受容体アンタゴニストが、（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記対象が、股関節骨折及び／又は股関節手術に伴う感染又は感染状態を患っている、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
老齢の哺乳類対象、低い血清ＤＨＥＡＳ値を有する対象、高い血清コルチゾール／ＤＨＥＡＳ比を有する対象及び高い好中球数を有する対象から選択される哺乳類対象において免疫を刺激するための方法であり、治療に有効な量の、ＧＲ受容体に対する結合親和性を有することによるグルココルチコイド受容体アンタゴニストを、前記アンタゴニストを必要とする対象に投与することを包含する方法。
【請求項１０】
前記グルココルチコイド受容体アンタゴニストが、（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類対象における免疫刺激効果のためのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニストの使用及びＧＲアンタゴニストを含有する医薬組成物に関する。本発明は、感染又は感染状態を予防又は治療するため等の、免疫を刺激するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、視床下部・下垂体・副腎（ＨＰＡ）軸及び交感神経・副腎・髄質（ＳＡＭ）軸によって影響されることが知られている。ＨＰＡ軸は、グルココルチコイド受容体アゴニスト（ヒトの場合はコルチゾール）及びデヒドロエピアンドロステロン（サルフェート）（ＤＨＥＡ（Ｓ））の放出を引き起こし、これらはそれぞれ、免疫機能の阻害と刺激を行う。一方、ＳＡＭ軸は、免疫抑制性であるカテコールアミンの放出を引き起こす。
【０００３】
ストレスを受けている、健康な若年から中年の対象において、前炎症性メディエータと抗炎症性メディエータとの間には生理的均衡がある。高齢者において、免疫反応は、免疫系の幾つかの成分の減少（免疫の老化）と慢性的な前炎症性状態（いわゆる「インフラメイジング（ｉｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ）効果」への移行の結果として、鈍化している（Ｂｕｔｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｒｄ，（２００４）Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ，ｐｐ．１５１−１６０）。コルチゾールの産生が年齢に応じて適度に保たれる一方、ＤＨＥＡとＤＨＥＡＳとの合計産生レベルは、３０代から徐々に低下し、８０代までには最高値の１０−２０％に達するため、ＢｕｔｃｈｅｒとＬｏｒｄ（２００４年。上記文献）は、加齢に伴うコルチゾールのＤＨＥＡＳに対する比の上昇は、ストレス下におけるコルチゾール放出量の上昇と相まって、老齢対象における免疫の著しい低下につながるとの、年齢とストレスについてのモデルを示している。このモデルは、老齢対象は、ストレス状況下において、感染症にはるかにかかりやすいことを説明するために示される。
【０００４】
高齢の股関節骨折患者の白血球から得た実験データに基づき、ストレス時にＤＨＥＡ及び／又はＤＨＥＡＳを補充することが、感染を予防するための手段として提案されている（Ｂｕｔｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｒｄ（上記の２００４年の文献）。Ｂｕｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５，Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ５，ｐｐ．３１９−３２４））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５７６３４３３号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／３７６６４号明細書
【特許文献３】特開２００５−２１３１５６号公報
【特許文献４】米国特許第６３２９５３４号明細書
【特許文献５】国際公開第２００１／１６１２８号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第７６３５４１号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｕｔｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｒｄ，（２００４）  Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ，ｐｐ．１５１−１６０
【非特許文献２】Ｂｕｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），  Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ５，ｐｐ．３１９−３２４
【非特許文献３】Ｒｅｇｅｌｓｏｎ，Ｗ．  ＲＵ  ４８６：Ｈｏｗ  ａｂｏｒｔｉｏｎ  ｐｏｌｉｔｉｃｓ  ｈａｖｅ  ｉｍｐａｃｔｅｄ  ｏｎ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｕｓｅｆｕｌ  ｄｒｕｇ  ｏｆ  ｂｒｏａｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５，３  １００２；ｐｐ３３０−３３８，１９９２
【非特許文献４】Ｒｅｇｅｌｓｏｎ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ  Ｂｅｙｏｎｄ  ａｂｏｒｔｉｏｎ：ＲＵ  ４８６  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｅｅｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｒｉｓｉｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｃｙ．  ＪＡＭＡ  ２６４：１０２６−１０２７．１９９０
【非特許文献５】Ｒｅｇｅｌｓｏｎ  Ｗ．  Ｒｕ  ４８６：Ａ  “ｐｒｏ−ｌｉｆｅ”  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ２４（１２）：５５−５７，１９９０
【非特許文献６】Ｄａｙｎｅｓ  Ｒ．Ａ．  ａｎｄ  Ａｒａｎｅｏ  Ｂ．Ａ．  Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ４．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９：２３１９，１９８９
【非特許文献５】Ｅｍｉｌｉｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＲＵ４８６．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８：１８３−１８６，１９８４
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９２，ｐｐ１３９−１５１（１９８８）
【非特許文献７】Ｈｅｍｐｌ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｔａｒｋａ，Ｌ．：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ  ＥＭＢ−１９９８０７０７５４  ｏｎ：Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ：‘Ａ  ｆｏｕｎｔａｉｎ  ｏｆ  ｙｏｕｔｈ’ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｇｈｔ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ．  Ｃａｓｏｐｉｓ  Ｌｅｋａｒｕ  Ｃｅｓｋｙｃｈ  １９９８，  Ｖｏｌ  １３７  ｐｐ８−１２
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、老齢の哺乳類対象（ヒト対象等）における感染又は感染状態の予防又は治療等の、免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用に関する。グルココルチコステロイドホルモンの作用を打ち消すことの免疫刺激効果（Ｒｅｇｅｌｓｏｎ  １９９０ａ，１９９０ｂ，１９９２；Ｄａｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒａｎｅｏ  １９８９；Ｅｍｉｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｍｏｒｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ５７６３４３３；Ｈａｍｐｌ  ｅｔ  ａｌ  １９９８；Ｌａｔｈｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ：ＷＯ９７／３７６６４；Ｎａｋａｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ＪＰ２００５２１３１５６を参照）及びＧＲ受容体に直接作用するアンタゴニスト（ミフェプリストン、ＲＵ４８６）の長期間にわたる効用については過去に示唆されているにも関わらず、ＧＲアンタゴニストを用いて得られる、通常の哺乳類対象における免疫刺激効果に関する報告はない。理論により拘束されることを望むものではないが、本発明によってもたらされる、選択された対象における効果は、正常な対象におけるバランスのとれたコルチゾールとＤＨＥＡＳとが免疫系に与える影響と比較して、高齢者群における上昇したコルチゾール／ＤＨＥＡＳ比のバランスのとれていない免疫抑制作用によって説明できると信じられている。「哺乳類対象」という用語は、ヒト対象への言及を含み、ヒト対象は、本発明の主題にとって及び主題において好ましい対象である。
【０００８】
「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニスト」という用語をもう少し明瞭にする必要があるとしたら、ＧＲアンタゴニストは、アンタゴニストのＧＲ受容体への直接作用によりデキサメタゾンの生理的効果を阻害できる化合物であるとの定義を使用できる。従って、Ｓａｃｃｏらの文献（２００２）において、用語「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」は、ＤＨＥＡがグルココルチコイド作用に与える影響を説明するのに珍しい形で用いられている。ＧＲアンタゴニストの直接相互作用は、通常、化合物がＧＲ受容体に対する結合親和性を少なくともｐＫａ＝６にて有することを含意している。グルココルチコイド受容体親和性についての、標準的なアッセイにおけるｐＫａの最低限度を６、６．５、７、７．５、８又は９に設定してより一層明確にできる。アンタゴニストが、アンタゴニストの部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ）として、残留アゴニスト作用を有しているなら、最大アゴニスト作用は、デキサメタゾンの最大アゴニスト作用の５０％未満でなくてはならない。
【０００９】
「老齢対象」又は「高齢対象」という用語の意味は、本発明による使用にのっとって十分に理解される。これは、ヒトの場合、老齢対象又は高齢対象という一般概念は、通常、少なくとも５５歳である人間を指すとの厳密な年齢制限下限に関連づけられるものではないが、年齢制限下限を６０、６５、７０又は７５歳に設定するともっと明確となる。
【００１０】
好ましくは、ＧＲアンタゴニストは、ＵＳ６３２９５３４及びＷＯ２００１１６１２８において定義及び／又は例示されたジベンゾピラニル誘導体、ミフェプリストン及び（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンから成る群から選択され、（１１β、１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、ＯＲＧ３４５１７と称されることもあり、ＥＰ７６３５４１に具体的に開示されている。ＯＲＧ３４５１７は、その高い選択性という観点から最も好ましい。更に、ＯＲＧ３４５１７は、コルチゾールとＤＨＥＡ（Ｓ）双方のレベルを上昇させる。従って、ＯＲＧ３４５１７は、コルチゾールの効果を打ち消し、ＤＨＥＡ（Ｓ）の効果を増強することの双方を行うことから、老齢の哺乳類対象における、感染又は感染状態の予防又は治療等の免疫を刺激するための最適なＧＲアンタゴニストとなる。上記のＧＲアンタゴニストの、特にＯＲＧ３４５１７の有益な効果は、コルチゾール／ＤＨＥＡ（Ｓ）比に与えるこれらの矯正作用に基づいて説明され得る。
【００１１】
本発明の更なる態様により、ストレス状態にある老齢の哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。本発明の文脈において、「ストレス」という表現は、身体的ストレスと心理的ストレスの双方を包含し、いずれも急性又は慢性であり得る。身体的ストレスは、手術又は骨折等の身体的外傷又は負傷によって引き起こされ得る。心理的ストレスは、死別等の感情的に負担がかかる出来事によって引き起こされ得る。
【００１２】
本発明の更なる態様により、低い血清ＤＨＥＡＳ値を有する哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。特に外傷後、前述の値は、特にヒト対象において、通常、６μＭより低い。免疫を刺激するためにＧＲアンタゴニストを使用することは、４μＭより低い血清値を有する対象、特にヒト対象においてより好ましく、２μＭより低い血清値を有する対象において最も好まれる。
【００１３】
本発明の更なる態様により、高い血清コルチゾール／ＤＨＥＡＳ比（モル基準）を有する哺乳類対象、特にヒト対象において免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。明確にするために、この比は、０．２より高いものとして更に指定され得る。免疫を刺激するためのＧＲアンタゴニストの使用は、０．３より高い血清比を有する対象においてより好まれ、０．４より高い血清比を有する対象において最も好まれる。
【００１４】
本発明の更なる態様により、高い好中球数を有する哺乳類対象、特にヒト対象において免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。明確にするために、前述の好中球数は、６．５ｘ１０９ｌ−１より高いと更に指定され得る。免疫を刺激するためのＧＲアンタゴニストの使用は、１２ｘ１０９ｌ−１より高い好中球数を有する対象において好まれ、１４ｘ１０９ｌ−１より高い好中球数を有する対象において最も好まれる。
【００１５】
本発明の更なる態様により、減弱したスーパーオキシド生成（化学発光法（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）を用いてインビトロで測定可能）等の、好中球機能が損なわれた対象において免疫を刺激するための薬剤を製造するためのグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用を提供する。明確するために、上述の減弱したスーパーオキシド生成は、２０％を越える減少量と更に指定され得る。免疫を刺激するためのＧＲアンタゴニストの使用は、スーパーオキシド生成量の減少が４０％を越える対象、特にヒト対象で好まれ、正常なスーパーオキシド生成量の５０％を越える減少量の対象において最も好まれる。
【００１６】
好ましくは、ＧＲアンタゴニストは、高い好中球数及び損なわれた好中球機能の双方を呈する哺乳類対象において免疫を刺激するための薬剤の製造に使用される。
【００１７】
本発明の文脈において、感染又は感染状態は、幾つかの因子、例えば細菌、ウィルス又は菌類のいずれによっても引き起こされ得る。また、本発明の文脈において、「感染状態」という表現は、無症状又は潜在性の感染のほかに顕性の感染症とならない状態を意味するが、白血球（例えば、好中球、好塩基球又は好酸球）数又は一部の抗体若しくはサイトカインのレベル等の、感染症に関連する少なくとも１つのパラメータは正常より高い。正常値は、専門家に既知であり、標準的な医療マニュアルに見つけられ得る。
【００１８】
本発明による特定の用途は、外傷から生じるストレスに伴う感染又は感染状態を患っている老齢対象に関連する。本発明は、特に、対象が、股関節骨折及び／又は股関節手術の影響を被っている場合の用途に関連する。本発明は、対象が、心理的ストレス、特に急性の情緒的なストレスに付随する感染又は感染状態を患っている場合の用途にも関連する。
【００１９】
本発明により予防又は治療できる特定の感染症は、上気道感染症及び尿路感染症である。
【００２０】
老齢の女性対象（雌の対象）は、骨粗しょう症等の状態の結果として、特に、骨折によって引き起こされたストレスの影響に曝され易く、ＲＵ４８６等のＧＲアンタゴニストは、抗プロゲストゲン作用（ＲＵ４８６は、医療的堕胎用に認可されている）を有しているため、若年又は成人の女性（若年又は成体の雌）への使用は不適当だが、老齢の女性対象（雌の対象）に用いられる場合は、本発明の更なる利点となる。ついでながら、ＯＲＧ３４５１７の抗プロゲストゲン作用は、少しにすぎない。
【００２１】
本発明は、老齢の哺乳類対象、低いＤＨＥＡＳ値を有する対象、高いコルチゾール／ＤＨＥＡＳ比を有する対象及び高い好中球数を有する対象を包含する群から選択される哺乳類の対象において、感染又は感染状態の予防又は治療等の免疫を刺激するための医薬組成物にも関し、この医薬品組成物は、治療に有効な量の、ＵＳ６３２９５３４及びＷＯ２００１１６１２８において定義及び／又は例示されたジベンゾピラニル誘導体、ミフェプリストン及びＯＲＧ３４５１７から成る群から選択されるグルココルチコイド受容体アンタゴニストを包含し、ＯＲＧ３４５１７が、好ましいグルココルチコイド受容体アンタゴニストである。
【００２２】
最後に、本発明は、老齢の哺乳類対象、低いＤＨＥＡＳ値を有する対象、高いコルチゾール／ＤＨＥＡＳ比を有する対象及び高い好中球数を有する対象から選択される哺乳類対象において、感染又は感染状態の予防又は治療等の免疫を刺激するための方法にも関し、この方法は、治療に有効な量の、ＵＳ６３２９５３４及びＷＯ２００１１６１２８において定義及び／又は例示されたジベンゾピラニル誘導体、ミフェプリストン及びＯＲＧ３４５１７から成る群から選択されるグルココルチコイド受容体アンタゴニストを、このような治療を必要としている対象に投与することを包含し、ＯＲＧ３４５１７が、好ましいグルココルチコイド受容体アンタゴニストである。
【００２３】
本発明によるＧＲアンタゴニストは、経腸的つまり非経口的に、ヒトの場合は好ましくは体重１キロにつき１日あたり０．００１ｍｇから１０ｍｇの用量にて投与できる。製剤的に適した助剤と混合し、ＧＲアンタゴニストは、丸薬及び錠剤等の固形の投与量単位に圧縮され得る又はカプセル若しくは坐薬に加工され得る。製剤的に適した液体を用いて、ＧＲアンタゴニストは、溶液、懸濁液、エマルションの形態の注射製剤として又はスプレー（例えば、スプレー式鼻腔薬）としても適用できる。投与量単位、例えば錠剤を製造するために、充填剤、着色料、ポリマーバインダー等の慣用の添加物を使用することが考えられる。一般に、活性化合物の機能を阻害しない、製剤的に許容されるいずれの添加剤も使用できる。組成物と共に投与できる適した担体は、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など又はこれらの混合物を含み、適した量で用いられる。
【００２４】
本発明を、以下の実施例によって説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして捉えられるべきではない。
【実施例】
【００２５】
患者（患畜）及び適当な対照群から得た白血球（特に好中球）の臨床的な観察及び検査を用いて、本発明の効果を実証できる。細胞の生得的な免疫系、特にその好中球成分は、ストレスに付随する感染において最も多い形態であると見られる細菌感染に対する防御の第一線である。好中球は、顆粒球（それ自体、白血球の一群である）の一種である。その主な殺菌機序は、毒性の顆粒酵素の放出による食作用及び細胞内殺菌並びに非常に毒性の高い活性酸素種（スーパーオキシド等。スーパーオキシドジムスターゼ酵素経由）の生成を伴う。活性酸素種の生成は、化学発光法によって非常に正確及び再現可能に測定できる。
【００２６】
好中球の機能を判定し評価するために化学発光分析を用いることの主な利点は、実際の患者（患畜）及び対照群の主要な免疫防御細胞を、インビトロの注意深く制御された条件下にて、インビトロの観察と平行して、調査できることである。
【００２７】
好中球は、実験対象および対照群の前腕を静脈穿刺することにより得た血（抗凝血剤を添加）から単離される。続く分画遠心分離工程からＮｙｃｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．製のＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）を用いた最後の工程により、主に好中球から構成される顆粒球から成る細胞画分が得られる。細胞画分の数及び組成は、コールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて求められる。好中球は、細菌タンパク質を擬態するオリゴペプチドＦＭＬＰによって刺激される。細胞による酸素ラジカルの産生の結果として発せられる光は、ルミノールにより「増幅」され、ルミノメータ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）により測定される。得られたピークの高さは、好中球の生理的状態の指標して使用できる。更に、好中球の生理的状態への効果を観察するために、刺激及び測定に先立って、好中球を実験化合物と接触させることができる。
【００２８】
参考文献
Ｂｕｔｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｒｄ，  （２００４）    Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ，  ｐｐ．  １５１  −１６０  
Ｂｕｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），  Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ５，  ｐｐ．  ３１９−３２４）
Ｃｌａｒｋ．，Ｒ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ２００５／０７０８９３：  Ａｚａｄｅｃａｌｉｎ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．  
Ｄａｙｎｅｓ  Ｒ．  Ａ．  ａｎｄ  Ａｒａｎｅｏ  Ｂ．  Ａ．  Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ４．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９：２３１９，  １９８９．
Ｅｍｉｌｉｅ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｂｙ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＲＵ  ４８６．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８：１８３−１８６，１９８４．
Ｈａｍｐｌ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋａ，Ｌ．：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  
Ｄａｔａｂａｓｅ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ  ＥＭＢ−１９９８０７０７５４  ｏｎ：Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ：‘Ａ  ｆｏｕｎｔａｉｎ  ｏｆ  ｙｏｕｔｈ’ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｇｈｔ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ．
Ｃａｓｏｐｉｓ  Ｌｅｋａｒｕ  Ｃｅｓｋｙｃｈ  １９９８，  Ｖｏｌ  １３７  ｐｐ８−１２．
Ｌａｔｈｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ：ＷＯ９７／３７６６４：Ｕｓｅ  ｏｆ  ７−ａｌｐｈａ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ，ｉｍｍｕｎｅ  ｏｒ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．
Ｍｏｒｆｉｎ．，Ｒ．  ＵＳ５７６３４３３：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ２−Ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ  ６，７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ａｎｄ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ．１９９８
Ｎａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ  ＪＰ２００５２１３１５６  （２００５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ：Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎｔｉｓｔｒｅｓｓ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ，  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ／ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｅ．ｇ．  ｃｏｌｄ  ｏｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，  ｃｏｎｔａｉｎｓ  Ｍｕｉｒａ  Ｐｕａｍａ  ａｎｄ  Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ  ｄｒｉｅｄ  ｓｅｅｄｓ  ａｎｄ／ｏｒ  ｚｉｋｋｏｐｉ．
Ｒｅｇｅｌｓｏｎ，Ｗ．  ＲＵ  ４８６：Ｈｏｗ  ａｂｏｒｔｉｏｎ  ｐｏｌｉｔｉｃｓ  ｈａｖｅ  ｉｍｐａｃｔｅｄ  ｏｎ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｕｓｅｆｕｌ  ｄｒｕｇ  ｏｆ  ｂｒｏａｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５，３  １００２；ｐｐ  ３３０−３３８，１９９２．
Ｒｅｇｅｌｓｏｎ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ  Ｂｅｙｏｎｄ  ａｂｏｒｔｉｏｎ：ＲＵ  ４８６  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｅｅｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｒｉｓｉｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｃｙ．ＪＡＭＡ  ２６４：１０２６−１０２７．１９９０  
Ｒｅｇｅｌｓｏｎ  Ｗ．  Ｒｕ  ４８６：Ａ  “ｐｒｏ−ｌｉｆｅ”  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ２４（１２）：５５−５７，１９９０．
Ｓａｃｃｏ，Ｍ．，  Ｖａｌｅｎｔｉ，Ｇ．，  Ｃｏｒｖｉ  Ｍｏｒａ，  Ｐ．，Ｗｕ，Ｆ．Ｃ．Ｗ．ａｎｄ  Ｒａｙ，Ｄ．Ｗ．  ＤＨＥＡ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２５：（Ｓｕｐｐｌ．Ｔｏ  ｎｏ．１０）：８１−８２，  ２００２．
Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９２，ｐｐ１３９−１５１  （１９９８）
ＥＰ７６３５４１
ＵＳ６３２９５３４
ＷＯ２００１１６１２８
【国際調査報告】
2010500323.tif 000002
2010500323.tif 000003
2010500323.tif 000004
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