(57)【要約】  本発明は、異なるタイプの認知症を特異的に診断する方法に関する。特に、この方法は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症を特異的に診断するための特定のＳＰＥＣＴトレーサの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物であって、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体と結合することができ、ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を有する、診断組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの複合物が、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉでラベル付けされる、請求項１に記載の診断組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの複合物が、
2010540512.tif 000003
という構造要素を有する、請求項１又は２に記載の診断組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの複合物が、表１から選択される、請求項３に記載の診断組成物。
【請求項５】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物の製造における、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体と結合することができ、ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物の使用。
【請求項６】
前記少なくとも１つの複合物が、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉでラベル付けされる、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも１つの複合物が、
2010540512.tif 000004
という構造要素を有する、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つの複合物が、表１から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
データ取得方法において、
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、前記複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体と結合することができる、ステップと、
−少なくとも時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳内の前記複合物の分布を測定するステップと、
−少なくともｘ１より後の時間点ｘ２で、脳内のドーパミン輸送体と前記複合物との結合を測定するステップとを有する、データ取得方法。
【請求項１０】
診断方法において、
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、前記複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体と結合することができる、ステップと、
−少なくとも時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳内の前記複合物の分布を測定するステップと、
−少なくともｘ１より後の時間点ｘ２で、脳内のドーパミン輸送体と前記複合物との結合を測定するステップと、
−適切な制御状態と前記得られた結果とを比較するステップと、
−アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の発生を決定するステップとを有する、診断方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの複合物が、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉでラベル付けされる、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの複合物が、表１から選択される、請求項９乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの複合物が、表１のＡｌｔｒｏｐａｎｅ（登録商標）であり、
前記脳内の分布が、投与後およそ２〜５分で測定され、
前記脳内のドーパミン輸送体との結合が、投与後およそ１５〜４５分で測定される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異なるタイプの認知症を診断する分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、かなりの不自由さ、更には死さえ生じさせる非常に一般的な病気である。認知症の最も一般的な形式のうち、３つの変性性形式は、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体を備える認知症（別名レビー小体型認知症（ＤＬＢ））、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。
【０００３】
臨床、病理及び遺伝子解析におけるさまざまな研究により、認知症の変性性形式が、異なる根本病因及び病理機構を持つことが示されている。
【０００４】
前述したタイプの認知症が異なる機構に基づかれるとすると、おそらく将来の治療は、変性性認知症の各主要な形式に対して異なることになるだろう。アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の間を特異的に診断することができることは、治療される個別の患者にとってだけでなく、公的保健制度における経済重圧に関しても大きな利点となるであろう。しかしながら、現在、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の正確な差異化は、脳組織の死体解剖解析によってのみ可能である。
【０００５】
上述した異なるタイプの変性性認知症に対する特定の治療法がないにもかかわらず、生前診断が今日既に課題となっている。なぜなら、正確な診断が臨床有用性を持つことになるからである。例えば、前頭側頭型認知症に関して効果的であるとは考えられない場合、コリンエステラーゼ抑制剤治療が行われるべきかという質問及び予後に関して、患者及び家族とカウンセリングするとき、正確な診断が重要である。レビー小体型認知症の患者は、神経遮断薬の影響を受けやすい。
【０００６】
現時点では、認知症の疑いがある患者の生前解析を実行するため、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）及び単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）が用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来では、ＦＤＧ−ＰＥＴ及び潅流ＳＰＥＣＴが、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症の間のある程度の鑑別診断を可能にし、通常の制御状態の人とアルツハイマー病の患者とを識別することを示した（Jagust他 (2004)、Neuro Rx,1:206-212、Matsuda (2007）、J Nucl Med 48:1289-1300参照）。しかしながら、アルツハイマー病対レビー小体型認知症の鑑別診断は現在、追加的なＳＰＥＣＴ解析を必要とする。これは、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症に対する鑑別診断が現在、異なるＰＥＴ及びＳＰＥＣＴセッションを必要とすることを意味する。
【０００８】
従って、変性性タイプの認知症の鑑別診断を可能にする効率的な方法に対する継続的な必要性が存在している。
【０００９】
本発明の１つの目的は、異なるタイプの認知症の鑑別診断に使用されることができる診断組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、異なるタイプの認知症の間を特異的に診断する方法を提供することである。
【００１１】
本発明の更に別の目的は、データ取得の方法に関連する。このデータは、異なるタイプの認知症の鑑別診断のために後で使用されることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これら及び他の目的は、以下の説明より明らかとなるであろうが、独立請求項の主題により実現される。いくつかの好ましい実施形態が、従属請求項において反映される。
【００１３】
本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のためにＳＰＥＣＴトレーサの識別特性が使用されることができるという発見に基づかれる。
【００１４】
本発明は、その実施形態の１つにおいて、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物に関連する。この組成物は、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができ、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に適した少なくとも１つの複合物を有する。
【００１５】
斯かる複合物は、本発明の文脈においてＳＰＥＣＴトレーサとして表され、ある実施形態では、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉとラベルをつけられる。
【００１６】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の鑑別診断に適したＳＰＥＣＴトレーサは通常、以下の構造要素を有することができる。
【００１７】
本発明の診断組成物のために使用されることができる複合物の好ましい実施形態は、Ｔｅｃｈｎｅｐｉｎ、Ｆｌｕｏｒａｔｅｃ、Ｔｒｏｔｅｃ−１、Ｔｒｏｄａｔ−１、Ａｌｔｒｏｐａｎｅ、Ｄｏｐａｓｃａｎ及びＤａｔｓｃａｎである。これらの複合物の分子構造は、後述されることになる。
【００１８】
本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物の製造における上述した複合物の使用にも関する。本発明は更に、少なくとも以下のステップを有するデータ取得方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳に含まれる上記複合物の分布を測定するステップ。
−ｘ１より後の時間点ｘ２で、脳に含まれるＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
【００１９】
ある実施形態において、このデータ取得方法は、診断組成物のための上述した複合物を用いて実行されることになる。従って、この複合物は通常、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉとラベルをつけられることになる。
【００２０】
好ましい実施形態において、この方法は、以下の構造要素を有する複合物に依存することになる。
【００２１】
更に別の好ましい実施形態において、この方法は、Ｔｅｃｈｎｅｐｉｎ、Ｆｌｕｏｒａｔｅｃ、Ｔｒｏｔｅｃ−１、Ｔｒｏｄａｔ−１、Ａｌｔｒｏｐａｎｅ、Ｄｏｐａｓｃａｎ及び／又はＤａｔｓｃａｎを有するグループから選択される複合物に依存することになる。
【００２２】
本発明の更に別の実施形態は、少なくとも以下のステップを有する診断方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳に含まれる上記複合物の分布を測定するステップ。
−ｘ１より後の時間点ｘ２で、脳に含まれるＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
−得られた結果と適切な制御状態とを比較するステップ。
−アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の発生を決定するステップ。
【００２３】
前述の診断組成物の製造又はデータ取得方法と同様、この診断方法も、上記の複合物を用いて実行されることができる。診断組成物での使用又はデータ取得アプローチの方法を実行するのに特に適するものとして上述された複合物は、本発明の診断方法の側面にも有益であると考えられることになる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明者は、驚くべきことに、例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症といった変性性認知症を単一のＳＰＥＣＴ実行で特異的に診断するのに、ＳＰＥＣＴトレーサが使用されることができるということを発見した。本発明は、トレーサの投与直後の潅流解析により測定可能なＳＰＥＣＴトレーサ分布と、ある程度経った後に測定可能なＳＰＥＣＴトレーサのローカライゼーションとが、上述した変性性認知症を特異的に診断するのに用いられることができるという発見に基づかれる。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態が更に詳細に説明される前に、以下の定義が導入される。
【００２６】
明細書及び請求項で用いられる、単数形の「ａ」及び「ａｎ」は、文脈上そうでないことを明確に記載しない限り、それぞれが複数存在する場合を含む。
【００２７】
本発明の文脈において「約」及び「およそ」という用語は、問題となっている特徴の技術的な効果がそれでも確実にされると当業者が認識するレベル又は間隔の精度を一般に表す。数値に関して、これらの用語は通常、示された数値からの±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。
【００２８】
「有する」という用語は、限定的な用語ではない点を理解されたい。本発明の目的において、「から成る」という用語は、「を有する」という用語の好ましい実施形態であると考慮される。以下、少なくとも一定数の実施形態を有するグループが規定される場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみから成るグループも開示するものとして意図される。
【００２９】
用語の更なる定義が、その用語が使用される文脈において与えられるであろう。
【００３０】
上記したように、本発明は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の鑑別診断が、人間又は動物に対してＳＰＥＣＴトレーサ複合物を投与することにより実現されることができるという発見に基づかれる。ここで、この複合物は、ＳＰＥＣＴにより検出されることができ、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる。こうして、ＳＰＥＣＴ解析が実行されることができる。
【００３１】
本発明によれば、人間又は動物の対象物に対する投与の直後に、複合物の潅流ＳＰＥＣＴ画像が記録され、例えば黒質線条体（nigrostriatum）といったドーパミン輸送体（ＤＡＴ）が局所化される脳内の領域に、複合物が結合されるとき等のようにしばらく経ってから、更なるＳＰＥＣＴ画像が記録される。結果として生じる画像は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症を特異的に診断するため、以下に述べるように使用されることができる。
【００３２】
本発明の目的において、「ＳＰＥＣＴトレーサ」という用語は、ＳＰＥＣＴ解析により検出されることができる複合物を指す。
【００３３】
更に、本発明の目的において、「アルツハイマー病」、「レビー小体型認知症」及び「前頭側頭型認知症」という用語は、これらが従来技術において一般に使用される意味を持つ。
【００３４】
「潅流」という用語は、ＳＰＥＣＴ解析により測定可能な脳に含まれる複合物の分布に関する。本発明の目的において、潅流は、脳に含まれる代謝活性を、たとえ代謝活性と同一でない場合であっても示す。従って、ＳＰＥＣＴ解析が、かなり高い潅流、即ち脳の特定の領域における高い存在率を示す場合、脳のその領域における高い活性、即ち代謝高進活性を示すものと考えられる。一方、個別のＳＰＥＣＴが脳内の特定領域で低い潅流レートである、即ち低量であることがＳＰＥＣＴ解析により分かる場合、これは、低い活性、言い換えると代謝低下活性を示すものと考えられる。
【００３５】
この文脈において「ドーパミン輸送体との結合」というフレーズは、ＳＰＥＣＴトレーサがドーパミン輸送体と直接的又は間接的に相互作用し、従って、ドーパミン輸送体が特徴的に見つかる脳内の領域において局在することを意味する。従って、「ドーパミン輸送体との結合」という用語は、ＳＰＥＣＴトレーサが直接作用する、例えばドーパミン輸送体上でリガンドとして機能する状況を指すことができる。しかしながら、この用語は、例えば同じくドーパミン受容体に結合するタンパク質といった細胞要素と相互作用することによりドーパミン受容体として、ＳＰＥＣＴトレーサが同じ又は相当する領域に局在することがわかる状況も指す。
【００３６】
「ドーパミン輸送体との結合」という用語は好ましくは、黒質線条体内に局在するＳＰＥＣＴトレーサの能力を示すことができる。
【００３７】
上述されたように、本発明の一実施形態は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物に関連する。この組成物は、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができ、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に適した少なくとも１つの複合物を有する。
【００３８】
当業者であれば、ＳＰＥＣＴ検出に適した複合物が、放射性核種でラベル付けされなければならないことをよく知っている。斯かる放射性核種は通常、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉである。
【００３９】
本発明の診断組成物において使用されることができる複合物は、特定の構造要素を持つ必要はないが、斯かる複合物が血液脳関門を通過すること及びドーパミン輸送体と結合することを可能にする構造体と適合することが必要とされる点を理解されたい。もちろん、複合物が、それらをＳＰＥＣＴ解析に適したものとする例えば９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉといった放射性核種を更に有するとき、これらの能力が、本発明の診断組成物において使用されることになる複合物に関して観察されなければならない。
【００４０】
本発明の特定の実施形態において、ＳＰＥＣＴ複合物は、例えば９９ｍＴｃ又は１２３Ｉといった放射性核種に加えて、以下の構造要素を有することができる。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態において、複合物は、表１に示される、以下の構造体を有することができる。
【表１】
2010540512.tif 000002
【００４２】
好ましい特定の複合物は、Ａｌｔｒｏｐａｎｅである。
【００４３】
使用されることができる他のトレーサ分子は、例えば米国特許第５，９８０，８６０号、米国特許出願公開第２００２／０１５０５３５号及び米国特許第５，４９３，０２６号において見つかる。
【００４４】
上記したように、ＳＰＥＣＴトレーサは好ましくは、黒質線条体に局在することにより、ドーパミン受容体と結合する能力を示すことができる。好ましい実施形態において、黒質線状体の端末に結合する及び黒質線状体の完全性の決定を可能にする能力を持つ、例えば表１に示されるようなＳＰＥＣＴトレーサが使用される。
【００４５】
アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物は、ＳＰＥＣＴ解析のために使用される複合物の他に、追加的な添加剤を有することができる。斯かる追加的な添加剤は通常、薬学的に許容可能であり、例えば緩衝剤、希釈剤（diluant）、充填材、潤滑油等を含むことができる。これらの任意の薬学的に許容可能な添加剤は、どのように診断組成物が調製されるかに基づき選択されることになる。当業者であれば、注入される診断組成物が、例えば経口的に、直腸に、又は皮下注入を介して適用される診断組成物とは異なる添加剤を使用することができる点を理解されたい。診断組成物が人間又は動物に投与されることになる投与のルートに基づき、適切な調製を選択することは十分当業者の能力に含まれる。
【００４６】
従って、本発明による診断組成物は、静脈印加、筋肉内印加、経口印加、鼻印加、頬側印加、舌下印加及び／又は直腸印加のために調製されることができる。
【００４７】
当業者は、本発明による診断組成物において使用される適切な量のＳＰＥＣＴトレーサを選択することもできるであろう。
【００４８】
通常は、表１に記載されるような、血液脳関門を通過することができ、ドーパミン輸送体と結合することができるＳＰＥＣＴトレーサが、薬学的に許容可能であることが知られる量で適用されることになる。
【００４９】
Ａｌｔｒｏｐａｎｅの場合、典型的な注入用量は通常、１８５〜３００ＭＢｑであり、これは、注入時の特定の活性に基づき、１０〜１５ｎｇのＡｌｔｒｏｐａｎｅに対応する。
【００５０】
Ｄａｔｓｃａｎの場合、注入用量は、１１１〜１８５ＭＢｑである。
【００５１】
好ましい実施形態において、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物は、薬学的に許容可能な添加剤を伴うＡｌｔｒｏｐａｎｅを有するであろう。
【００５２】
本発明は、上述した診断組成物だけを考慮するものではなく、ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物の使用も考慮する。この複合物は、血液脳関門を通過することができ、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の鑑別診断のための診断組成物の製造において、ドーパミン輸送体と結合することができる。上記したように、これらのトレーサ分子は通常、９９ｍＴｃ及び／又は１２３Ｉでラベル付けされることができる。上記に加え、斯かるトレーサ分子に存在することができる構造要素、診断組成物の製造において使用されることができるトレーサ分子の他の好ましい実施形態も参照される。
【００５３】
本発明による診断組成物が人間又は動物に対して投与されれば、灌流を、即ち脳内のトレーサの初期分布を測定するため、このトレーサの投与の直後のＳＰＥＣＴ画像が撮影されることができる。これらの測定を実行し、結果として生じる画像と適切な制御状態から得られる画像とを比較すれば、アルツハイマー病と前頭側頭型認知症とを区別することができる。
【００５４】
これらの２つのタイプの疾患間の鑑別診断は、異なった脳域において患者の潅流が減少することから明らかになる。アルツハイマー病の患者において、制御状態の患者と比較して減少される潅流は、例えば頭頂側頭（tempoparietal）皮質において観察されることになる（sieheKoeppe他 (2005)、The Journal of Nuclear Medicine、46: 936-944、Matsuda他による上記文献参照）。
【００５５】
患者が前頭側頭型認知症に苦しむ場合、減少した潅流は主に、正面皮質の領域で見られる（Koeppe他による上記参照）。
【００５６】
すると、ＳＰＥＣＴトレーサがドーパミン輸送体と結合する時点まで、ＳＰＥＣＴ画像を撮像しつ続けることになる。これは、例えば黒質線条体を記録することにより検出されることができる。適切な制御状態の対象物から撮られる画像とこれらの画像とを比較する場合、例えば黒質線条体の機能的な完全性を決定することが可能であり、投与の直後に潅流を決定するために撮られる画像とこれらの画像とを相関させることにより、レビー小体型認知症と前頭側頭型認知症とを特異的に診断することも可能である。
【００５７】
本発明の目的において、「適切な制御状態」という用語は、任意の形式の認知症、特にアルツハイマー病、レビー小体型認知症又は前頭側頭型認知症を患っていない人間又は動物を指す。適切な制御状態の対象物は、特定タイプの認知症、即ちアルツハイマー病、レビー小体型認知症又は前頭側頭型認知症を患い、この特定の疾患が確定された人間又は動物を含むこともできる。
【００５８】
従って、本発明は一実施形態において、少なくとも以下のステップを有する診断方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−少なくとも時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳に含まれる上記複合物の分布を測定するステップ。
−少なくともｘ１より後の時間点ｘ２で、脳に含まれるＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
−得られた結果と適切な制御状態とを比較するステップ。
−アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の発生を決定するステップ。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも以下のステップを有するデータ取得方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−少なくとも時間点ｘ１でＳＰＥＣＴを用いて脳に含まれる上記複合物の分布を測定するステップ。
−少なくともｘ１より後の時間点ｘ２で、脳に含まれるＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
【００６０】
このデータ取得方法を用いて得られた画像は、もちろん、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の発生を決定するため、適切な制御状態の対象物との比較のために使用されることができる。
【００６１】
当業者であれば、上記は、まず、ＳＰＥＣＴトレーサの潅流、即ち分布が時間点ｘ１で決定され、その後、ｘ１より後の時間点ｘ２でドーパミン輸送体との結合が記録されるという点に特徴付けられることを理解されるであろう。
【００６２】
もちろん、当業者は、ＳＰＥＣＴ画像が、１つの規定された時間点ｘ１及び第２の時間点ｘ２でのみ撮像されるのではなく、ある時間期間にわたり撮像されることができる点、及び異なる時間期間の画像が、初期潅流、即ち分布、及びその後におけるドーパミン輸送体との結合を決定するため結合されることができる点を理解されたい。
【００６３】
当業者であれば、本発明による診断組成物のために使用される複合物の上記の特性が、斯かる複合物が診断方法及び／又はデータ取得方法において使用されることになる場合でも同様に当てはまることを明確に理解されるであろう。
【００６４】
更に、当業者は、ＳＰＥＣＴ画像が記録される時間期間、及びＳＰＥＣＴトレーサの潅流とＳＰＥＣＴトレーサのドーパミン輸送体への結合とが決定される時間点が、個別のＳＰＥＣＴトレーサに基づき異なることができる点に気づくであろう。
【００６５】
潅流を、及び従ってＳＰＥＣＴトレーサの分布を撮像するための典型的な時間期間は、１〜１０分の範囲にあり、好ましくは２〜５分の間にある。
【００６６】
この時間期間は、脳内の初期の分布を測定するため、並びにこうして、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症により影響を受けるそれらの脳域における潅流と代謝活性とを相関させることによる識別を可能にするため、上述したようなほとんどのＳＰＥＣＴトレーサに対して適しているべきである。
【００６７】
ＳＰＥＣＴトレーサがドーパミン輸送体に結合することになる時間期間を示す第２の時間点ｘ２に関して、この時間期間は、個別の脳域に局在する個別のトレーサの特性に主に依存することになる。
【００６８】
当業者は、この期間及び時間点が異なる複合物に対して明らかに変化することができることに気づくであろう。例えば、本発明による診断組成物及び方法において、ＤａｔｓｃａｎがＳＰＥＣＴトレーサとして使用される場合、ドーパミン輸送体との結合は通常、３〜４時間後に観察されることになる。しかしながら、ＡｌｔｒｏｐａｎｅがＳＰＥＣＴトレーサとして使用される場合、ドーパミン輸送体との結合は通常、２０〜４０分、好ましくは約３０分で観察される。
【００６９】
一般に、セッションが患者にとってできるだけ短くなるよう、短時間の後にドーパミン輸送体と結合するＳＰＥＣＴトレーサを使用することが好ましい場合がある。もちろん、上述したタイプの認知症の鑑別診断のため、患者の好み及びＳＰＥＣＴトレーサの特性との間でバランス点が見出されなければならない。
【００７０】
好ましい実施形態において、診断組成物は、ＳＰＥＣＴトレーサＡｌｔｒｏｐａｎｅであり、上記データ取得及び診断方法は、このトレーサを用いて行われる。典型的な実施形態では、時間点ｘ１は約１〜１０分の範囲にあり、ドーパミン輸送体との結合の決定は約１５〜３０分の範囲で行われることになる。
【００７１】
本発明の１つの側面によれば、１０分以上の動的な画像取得から、薬物動態学的モデリングを用いて潅流が評価されることができる。
【００７２】
従って、本発明は１つの実施形態において、少なくとも以下のステップを有する診断方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−複数の時間点で脳内の上記複合物の分布を測定するステップ。
−薬物動態学的モデリングにより脳潅流を評価するステップ。
−少なくとも１つの後の時間点において、脳内のＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
−得られた結果と適切な制御状態とを比較するステップ。
−アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の発生を決定するステップ。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも以下のステップを有するデータ取得方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）と結合することができる、ステップ。
−複数の時間点で脳内の上記複合物の分布を測定するステップ。
−薬物動態学的モデリングにより脳潅流を評価するステップ。
−少なくとも１つの後の時間点において、脳内のＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
【００７４】
この場合も、斯かるデータ取得方法において得られたデータは、上述のさまざまなタイプの認知症を特異的に診断するのに使用されることができる。
【００７５】
本発明の更に別の側面において、潅流及びＤＡＴとの結合は共に、薬物動態学的モデリングにより評価されることができる。この側面は好ましくは、表１のＡｌｔｒｏｐａｎｅを用いて実行されることができる。
【００７６】
本発明は１つの実施形態において、少なくとも以下のステップを有する診断方法にも関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、好ましくは表１のＡｌｔｒｏｐａｎｅと結合することができる、ステップ。
−投与後のある期間、好ましくは約０〜４５分にわたり脳内の上記複合物の分布を測定するステップ。
−少なくとも１つの後の時間点において、脳内のＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
−薬物動態学的モデリングにより脳潅流及びＤＡＴ結合を評価するステップ。
−得られた結果と適切な制御状態とを比較するステップ。
−アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び／又は前頭側頭型認知症の発生を決定するステップ。
【００７７】
更に別の実施形態は、少なくとも以下のステップを有するデータ取得方法に関する。
−ＳＰＥＣＴに適した少なくとも１つの複合物を投与するステップであって、この複合物が、血液脳関門を通過することができ、人間又は動物に対するドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、好ましくは表１のＡｌｔｒｏｐａｎｅと結合することができる、ステップ。
−投与後のある期間、好ましくは約０〜４５分にわたり脳内の上記複合物の分布を測定するステップ。
−少なくとも１つの後の時間点において、脳内のＤＡＴと上記複合物との結合を測定するステップ。
−薬物動態学的モデリングにより脳潅流及びＤＡＴ結合を評価するステップ。
【００７８】
この場合も、斯かるデータ取得方法において得られたデータは、上述のさまざまなタイプの認知症を特異的に診断するのに使用されることができる。
【００７９】
ＳＰＥＣＴ技術は、そのようなものとして当業者に知られており、病院だけでなく研究施設においても十分に確立されている。従って、当業者は、適切な装置をどのように選択するか、及び特定のＳＰＥＣＴトレーサに関して充分な品質の信頼性が高い画像を取るために適切なパラメータをどのようにセットするかを知っているであろう。
【００８０】
本発明は、多数の利点を提供する。１つの重要な利点は、単一のＳＰＥＣＴセッションにおいて、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症の３つの変性性形式の認知症を特異的に診断することがこれにより可能になるということである。このことは、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴセッションに参加しなければならない患者にとって快適であるだけでなく、時間及びコストの点からも好ましい。
【００８１】
以下本発明が、具体例を示すことにより、その好ましいいくつかの実施形態に関して説明されることになる。しかしながら、これらの例は、いかなる態様においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００８２】
仮定的実験
以下に、上記の診断組成物及びそれらの使用を述べる仮定的実験が説明される。アルツハイマー病、レビー小体型認知症又は前頭側頭型認知症の疑いがある患者が、ＳＰＥＣＴセッションにおいて解析される。
【００８３】
このために、Ａｌｔｒｏｐａｎｅは、約１８５〜３００ＭＢｑの量で患者に投与される。
【００８４】
すると、ＳＰＥＣＴ画像は、トレーサの投与後１分から投与後およそ４５分までの時間期間の間、連続して記録される。
【００８５】
その後、アルツハイマー病又は前頭側頭型認知症の存在を評価するため、トレーサの潅流を最も示す最初の５分内に撮られた画像が制御状態と比較される。第２のステップにおいて、黒質線条体の機能的な完全性を評価するため、２０〜３０分の時間期間において記録された画像が選択され、適切な制御状態と比較される。
【００８６】
アルツハイマー病を示す過小潅流（代謝低下）の典型的な領域は、側頭頭頂皮質、後部帯状、並びに感覚運動皮質、主要な視覚皮質、線条及び小脳の相対的なスペアリング（sparing）を備える楔前部である。
【００８７】
帯状の脳回の相対的なスペアリングを備える正面の皮質領（眼窩中間及び背外側）における過小潅流（代謝低下）は、ＦＴＤを示す。ＡＤにおいてと同様、横方向の側頭皮質は、低下した活性も示すかもしれない。
【００８８】
ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）の完全性を見ると、特に尾状及び／又は左／右非対称性に対する果核における摂取の減少は、レビー小体型認知症を示す。
【国際調査報告】
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