(57)【要約】  ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つに対して活性な化合物が記載される。これはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療および／または予防方法に有用である。
2010520877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学構造：
【化２０】
2010520877.tif 000039
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｘ２およびＸ３は，独立して，ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１およびＸ４の一方はＮまたはＣＲ４であり，およびＸ１およびＸ４の他方はＮまたはＣＨであり；
Ａｒは，アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は，それぞれ水素であるか，またはＲ２およびＲ３は，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は，水素，フルオロ，クロロ，メトキシまたはフルオロ置換メトキシであり；
Ｒ５は，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，またはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６は，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，またはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ１１，−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３，−ＯＣ（Ｚ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５，−ＮＲ１１Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−ＮＲ１１Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ８は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ８が低級アルキルであるとき，ＯＲ８のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ９およびＲ１０は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が低級アルキルであるとき，ＮＲ９Ｒ１０のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ９およびＲ１０は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成してもよく，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，およびＲ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，またはＲ１５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，いずれかのＯＲ１１のＯまたはいずれかのＮＲ１１，ＮＲ１２，ＮＲ１４またはＮＲ１５のＮには結合していない）；任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，またはＲ１５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，いずれかのＯＲ１１のＯまたはいずれかのＮＲ１１，ＮＲ１２，ＮＲ１４またはＮＲ１５のＮには結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，または
Ｒ１４およびＲ１５は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５または７員の任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，いずれかのＳ（Ｏ）ｎＲ１３のＳまたはいずれかのＣ（Ｚ）Ｒ１３のＣには結合していない）；任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，いずれかのＳ（Ｏ）ｎＲ１３のＳまたはいずれかのＣ（Ｚ）Ｒ１３のＣには結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ＺはＯまたはＳであり；
ｎは０，１または２であり；および
ｍは０，１，２，３，４，または５であり，ただし，化合物は，
【化２１】
2010520877.tif 000040
［式中，ＲはＨ，メチルまたはエチルである］
ではない］
を有する化合物。
【請求項２】
Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールである，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，またはピラゾリルである，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ５は水素である，請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールである，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，またはピラゾリルである，請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＨである，請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒは，フェニルまたは単環のヘテロアリールである，請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，またはピラゾリルである，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記の化学構造：
【化２２】
2010520877.tif 000041
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｘ５は，ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４４は，水素，フルオロ，クロロ，またはメトキシであり；
Ｒ４５は，水素，クロロ，またはメチルであり；
Ｒ４６は，水素またはメチルであり；
Ｒ４７は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ４８は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ４８が低級アルキルであるとき，ＯＲ４８のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４９およびＲ５０は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ４９および／またはＲ５０が低級アルキルであるとき，ＮＲ４９Ｒ５０のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ４９およびＲ５０は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ａｒ１は：
【化２３】
2010520877.tif 000042
［式中，
【化２４】
2010520877.tif 000043
は，Ａｒ１の式Ｉｉの環への結合点を示す］
からなる群より選択され；
Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，Ｒ５５，Ｒ５８およびＲ５９は，独立して，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；
Ｒ５６，Ｒ５７，Ｒ６３およびＲ６５は，独立して，水素，フルオロ，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；
Ｒ６０，Ｒ６１およびＲ６２は，独立して，水素，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；および
Ｒ６４は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである］
を有する，請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容しうる担体；および
請求項１−１３のいずれかに記載の化合物
を含む組成物。
【請求項１５】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１−１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＰＰＡＲ調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１４記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記化合物はヒトへの投与について認可されている，請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記疾病または状態は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記疾病または状態は，肥満，体重過多状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全，白内障，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管疾患，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，喘息，慢性閉塞性肺疾患，多嚢胞性腎臓疾患，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，リウマチ性多発性筋痛，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，脱髄疾患，血栓症，胃食道逆流，虫垂炎，憩室炎，胃腸潰瘍，腸閉塞症，運動疾患，大腸または小腸の梗塞，腎機能不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，結膜炎，角結膜炎，角膜炎症，眼乾燥症候群，黄斑変性，病的新生血管形成，ライム病，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，脳炎，髄膜炎，神経障害性痛み，炎症性痛み，慢性痛み症候群，線維筋痛，不妊症，乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される，請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
請求項１−１３のいずれかに記載の化合物を含むキット。
【請求項２１】
請求項１４記載の組成物を含むキット。
【請求項２２】
さらに，前記組成物がヒトへの投与について認可されていることを示す文書を含む，請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
前記組成物は，肥満，体重過多状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全，白内障，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管疾患，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，喘息，慢性閉塞性肺疾患，多嚢胞性腎臓疾患，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，リウマチ性多発性筋痛，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，脱髄疾患，血栓症，胃食道逆流，虫垂炎，憩室炎，胃腸潰瘍，腸閉塞症，運動疾患，大腸または小腸の梗塞，腎機能不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，結膜炎，角結膜炎，角膜炎症，眼乾燥症候群，黄斑変性，病的新生血管形成，ライム病，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，脳炎，髄膜炎，神経障害性痛み，炎症性痛み，慢性痛み症候群，線維筋痛，不妊症，乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される適応症の治療用に認可されている，請求項２２記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／８９３，８７１（表題"ＰＰＡＲ活性化合物"，２００７年３月８日出願）に基づく優先権を主張し，この出願はその全体をすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターとして識別される核レセプターのファミリーのメンバーに対する調節剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
【０００５】
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
【０００６】
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは認められないが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
【０００７】
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。
【０００８】
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，２００２，４：１６３−１７４）。
【０００９】
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。
【００１０】
Ｋｏｔａら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，５１：８５−９４）は，ＰＰＡＲが関与する生物学的メカニズムの概説であり，その中で，種々の状態，例えば，アテローム性動脈硬化症，関節炎および炎症性腸症候群などの慢性炎症性疾患，血管新生に伴う網膜疾患，受胎能力の増大，および神経変性性疾患の治療にＰＰＡＲ調節剤を使用する可能性が議論されている。
【００１１】
Ｙｏｕｓｅｆら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，（３）：１５６−１６６）は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストの抗炎症性効果について議論しており，ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病などの神経疾病，および炎症性大腸疾病および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に役割を有するかもしれないことを示唆する。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的な役割がＣｏｍｂｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２０（２）：５５８）に記載されており，パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのそのような役割がＢｒｅｉｄｅｒｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）において議論されている。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの関連する潜在的機能，すなわち，ＡＰＰプロセシング酵素であるＢＡＣＥの制御の機能がＳａｓｔｒｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，２３（３０）：９７９６）において議論されている。これらの研究は，集合的に，ＰＰＡＲアゴニストが補完的メカニズムで作用することにより種々の神経変性性疾患の治療において有益でありうることを示している。
【００１２】
また，ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果に関する議論も見いだされる：多発性硬化症およびアルツハイマー病に関連するもの（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００４，１（１）：２９−３４）；慢性閉鎖性肺疾患および喘息（ＣＯＰＤ）に関連するもの（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０：２６６３−２６６９）；自己免疫疾患に関連するもの（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１７２：５７９０−５７９８）；乾癬に関連するもの（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，６（９）：１４５５−１４６１）；多発性硬化症に関連するもの（Ｓｔｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１６１：１１３−１２２）。
【００１３】
これまでに発見されたＰＰＡＲの広範な範囲の役割は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが，血管系が関与する広範な範囲の事象，例えば，アテローム硬化性プラークの形成および安定性，血栓症，血管緊張，血管新生，癌，妊娠，肺疾患，自己免疫疾患，および神経学的疾患において役割を果たしうることを示唆する。
【００１４】
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００１５】
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００１６】
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００１７】
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
【００１８】
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートは総アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示す。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストである。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
【００１９】
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２：１８７７９−１８７８９）。さらに，ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）２００１，９：６９９−７０６）。
【００２０】
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン抵抗性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９８：５３０６−５３１１）。
【００２１】
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，ＷＯ０２／０６２７７４（その全体は本明細書に参照として取り込まれる）。
【００２２】
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：７８９−８０４）。
【００２３】
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１３：２５７−２６０）に記載されている。
【００２４】
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，上掲）。
【００２５】
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，"消炎作用，鎮痛作用および解熱作用"を有すると述べられている"１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体"を記述する（カラム１，１６−１９行）。
【００２６】
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および麻酔薬として有用な１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の概要
本発明は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療方法および／または予防方法などの種々の用途において有用な，ＰＰＡＲに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは，ＰＰＡＲファミリー（すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγ）にわたる総活性（ｐａｎ−ａｃｔｖｉｔｙ）を有する化合物，ならびに単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍高い活性）を有する化合物である。
【００２８】
１つの観点においては，本発明は，下記の式Ｉ：
【化１】
2010520877.tif 000003
［式中，
Ｘ２およびＸ３は，独立して，ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１およびＸ４の一方はＮまたはＣＲ４であり，Ｘ１およびＸ４の他方はＮまたはＣＨであり；
Ａｒは，アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は，それぞれ水素であるか，またはＲ２およびＲ３は，一緒になって，任意に置換されていてもよい３−７員の単環のシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は，水素，フルオロ，クロロ，メトキシまたはフルオロ置換メトキシであり；
Ｒ５は，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，またはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６は，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，またはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ７は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ１１，−ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３，−ＯＣ（Ｚ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５，−ＮＲ１１Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−ＮＲ１１Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択され；
Ｒ８は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ８が低級アルキルであるとき，ＯＲ８のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ９およびＲ１０は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ９および／またはＲ１０が低級アルキルであるとき，ＮＲ９Ｒ１０のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ９およびＲ１０は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，およびＲ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，またはＲ１５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，いずれかのＯＲ１１のＯまたはいずれかのＮＲ１１，ＮＲ１２，ＮＲ１４またはＮＲ１５のＮには結合していない）；任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１４，またはＲ１５が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，いずれかのＯＲ１１のＯまたはいずれかのＮＲ１１，ＮＲ１２，ＮＲ１４またはＮＲ１５のＮには結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，または
Ｒ１４およびＲ１５は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは５または７員の任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，いずれかのＳ（Ｏ）ｎＲ１３のＳまたはいずれかのＣ（Ｚ）Ｒ１３のＣには結合していない）；任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３が任意に置換されていてもよいＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，いずれかのＳ（Ｏ）ｎＲ１３のＳまたはいずれかのＣ（Ｚ）Ｒ１３のＣには結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｚは，ＯまたはＳであり；
ｎは，０，１または２であり；および
ｍは，０，１，２，３，４，または５であり，ただし，化合物は
【化２】
2010520877.tif 000004
［式中，Ｒは，Ｈ，メチルまたはエチルである］
ではない］
の化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体を提供する。
【００２９】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ２およびＲ３は水素である。ある態様においては，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては,Ｒ２およびＲ３は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては,Ｒ２およびＲ３は水素であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３０】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素である。ある態様においては,Ｒ４は水素である。ある態様においては,Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素である。ある態様においては,Ｒ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては,Ｒ４は水素であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては,Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８あり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては,Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては,Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒは，フェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３１】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３２】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３３】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ４はＣＨであり，Ｘ１はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３４】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４である。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｘ１はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３５】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり，Ｘ２およびＸ３の他方はＣＨである。ある態様においては，Ｘ２はＮであり，Ｘ３はＣＨである。ある態様においては，Ｘ２はＮであり，Ｘ３はＣＨであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ２はＣＨであり，Ｘ３はＮである。ある態様においては，Ｘ２はＣＨであり，Ｘ３はＮであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨである。ある態様においては，Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ６は水素であり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４はＣＨであり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４はＣＨであり，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３およびＸ４はＣＨであり，Ｒ２，Ｒ３およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ５は水素であり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｘ４はＣＲ４であり，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨであり，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールであり，好ましくはフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３６】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ａｒはフェニルまたは単環のヘテロアリールである。ある態様においては，Ａｒは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，またはイソオキサゾリルである。
【００３７】
式Ｉの化合物のある態様においては，本明細書において企図される式Ｉの態様の任意のものに加えて，Ｒ７はＲ１６であり，ここで，Ｒ１６は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ１７，−ＳＲ１７，−ＮＲ１８Ｒ１７，−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ１６としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ１９，−ＳＲ１９，−ＮＲ１８Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１７は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，いずれかのＯＲ１７，ＳＲ１７，またはＮＲ１７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり；ここで，Ｒ１７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ１９，−ＳＲ１９，−ＮＲ１８Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；そして
Ｒ１９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，いずれかのＯＲ１９，ＳＲ１９，またはＮＲ１９のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素の任意の置換基はフルオロである。
【００３８】
式Ｉの化合物のある態様においては，Ｒ１６は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオ．からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３９】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造式Ｉａ，式Ｉｂ，式Ｉｃ，式Ｉｄ，式Ｉｅ，式Ｉｆ，式Ｉｇ，および式Ｉｈ：
【化３】
2010520877.tif 000005
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は，式Ｉについて定義したとおりであり；
Ｕ１はＮまたはＣＲ２３であり；
Ｕ２はＮまたはＣＲ２５であり；
Ｖ１はＮまたはＣＲ３９であり；
Ｖ２はＮまたはＣＲ４０であり；
ＷはＯ，Ｓ，またはＮＲ４３であり；
Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６，Ｒ２７，Ｒ２８，Ｒ２９，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０，Ｒ４１，およびＲ４２は，独立して，水素または式Ｉにおいて定義したＲ７であり；そして
Ｒ４３は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１，および−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され，ここで，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，およびＲ１５は式Ｉについて定義したとおりである］
から選択される構造を有する。
【００４０】
式Ｉａ−Ｉｈの化合物のある態様においては，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６，Ｒ２７，Ｒ２８，Ｒ２９，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０，Ｒ４１，およびＲ４２は，独立して，水素またはＲ１６であり，ここで，Ｒ１６は，段落［００３７で定義したとおりであり，好ましくは，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６，Ｒ２７，Ｒ２８，Ｒ２９，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ３９，Ｒ４０，Ｒ４１，およびＲ４２は，水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，Ｒ４３は，水素，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１７，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ４３としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ１９，−ＳＲ１９，−ＮＲ１８Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ１７，Ｒ１８，およびＲ１９は段落［００３７］で定義したとおりであり，好ましくは，Ｒ４３は，水素，またはフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されている．低級アルキルである。
【００４１】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２５およびＲ２６は水素である。ある態様においては，Ｒ２６は水素であり，Ｕ１およびＵ２はＮである。ある態様においては，Ｒ２６は水素であり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＮである。ある態様においては，Ｒ２６は水素であり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＲ２３である。ある態様においては，Ｒ２６は水素であり，Ｕ２はＮまたはＣＨであり，Ｕ１はＮまたはＣＲ２３であり，Ｒ２２，Ｒ２３およびＲ２４は水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２２，Ｒ２３およびＲ２４は，水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルである。
【００４２】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２２およびＲ２６はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＨであり，Ｒ２４は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２４は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４３】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２２，Ｒ２４，およびＲ２６はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＲ２３であり，Ｒ２３は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４４】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２４およびＲ２６はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＨであり，Ｒ２２は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２２は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４５】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２６はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＨであり，Ｒ２２およびＲ２４は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２２およびＲ２４は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換された５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４６】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２６およびＲ２２はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＲ２３であり，Ｒ２３およびＲ２４は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２３およびＲ２４は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４７】
式Ｉａの化合物のある態様においては，Ｒ２６およびＲ２４はＨであり，Ｕ２はＣＨであり，Ｕ１はＣＲ２３であり，Ｒ２２およびＲ２３は，独立して，水素またはＲ７であり，好ましくは水素またはＲ１６であり，好ましくはＲ１６であり，より好ましくは，Ｒ２２およびＲ２３は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノの低級アルキルおよびアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
式Ｉｂの化合物のある態様においては，ＷはＮＲ４３である。ある態様においては，ＷはＮＲ４３であり，Ｒ４３は，水素，またはフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ２７およびＲ２８は，独立して，水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２０Ｒ２１からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，および低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，または３置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２０およびＲ２１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキル，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，好ましくはＲ２７およびＲ２８は両方とも水素である。
【００４９】
式Ｉａ−Ｉｈの化合物のある態様においては，本明細書において企図される式Ｉａ−Ｉｈの化合物の態様の任意のものに加えて，Ｘ１はＣＨである。ある態様においては，Ｒ２およびＲ３は水素である。ある態様においては，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１はＣＨであり，Ｒ２およびＲ３は水素である。ある態様においては，Ｘ１はＣＨであり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２およびＲ３は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１はＣＨであり，Ｒ２およびＲ３は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００５０】
式Ｉａ−Ｉｈの化合物のある態様においては，本明細書において企図される式Ｉａ−Ｉｈの化合物の態様の任意のものに加えて，Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素である。ある態様においては，Ｒ４は水素である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素である。ある態様においては，Ｒ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ５は水素である。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素である。ある態様においては，Ｒ５は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｒ２，Ｒ３およびＲ５は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００５１】
式Ｉａ−Ｉｈの化合物のある態様においては，本明細書において企図される式Ｉａ−Ｉｈの化合物の態様の任意のものに加えて，Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり，Ｘ２およびＸ３の他方はＣＨである。ある態様においては，Ｘ２はＮであり，Ｘ３はＣＨである。ある態様においては，Ｘ２はＮであり，Ｘ３はＣＨであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ２はＣＨであり，Ｘ３はＮである。ある態様においては，Ｘ２はＣＨであり，Ｘ３はＮであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨである。ある態様においては，Ｘ２およびＸ３は両方ともＣＨであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ６は水素である。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ４は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ５は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。ある態様においては，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はＣＨであり，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５およびＲ６は水素であり，Ｒ１は−ＣＯＯＲ８であり，好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００５２】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，下記の準一般構造式Ｉｉ：
【化４】
2010520877.tif 000006
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体，
［式中，
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｒ４４は水素，フルオロ，クロロ，またはメトキシであり；
Ｒ４５は水素，クロロ，またはメチルであり；
Ｒ４６は水素またはメチルであり；
Ｒ４７は，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｒ４８は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ４８が低級アルキルであるとき，ＯＲ４８のＯに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４９およびＲ５０は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，Ｒ４９および／またはＲ５０が低級アルキルであるとき，ＮＲ４９Ｒ５０のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ４９およびＲ５０は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環のヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ａｒ１は，
【化５】
2010520877.tif 000007
［式中，
【化６】
2010520877.tif 000008
は，Ａｒ１の式Ｉｉの環への結合点を示す］
からなる群より選択され；
Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，Ｒ５５，Ｒ５８およびＲ５９は，独立して，水素，フルオロ，クロロ，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；
Ｒ５６，Ｒ５７，Ｒ６３およびＲ６５は，独立して，水素，フルオロ，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；
Ｒ６０，Ｒ６１およびＲ６２は，独立して，水素，Ｃ１−３アルキル，フルオロ置換Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ，フルオロ置換Ｃ１−３アルコキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され；そして
Ｒ６４は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである］
を有する。
【００５３】
式Ｉｉの化合物のある態様においては，Ａｒ１は，
【化７】
2010520877.tif 000009
であり，Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，およびＲ５５は，独立して，水素，フルオロ，クロロ，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，およびＲ５５の３つは水素であり，Ｒ５１，Ｒ５２，Ｒ５３，Ｒ５４，およびＲ５５の他のものは，独立して，水素，フルオロ，クロロ，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択される。
【００５４】
式Ｉｉの化合物のある態様においては，Ａｒ１は，
【化８】
2010520877.tif 000010
であり，Ｒ５６，およびＲ５７は，独立して，水素，フルオロ，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され，Ｒ５８およびＲ５９は，独立して，水素，フルオロ，クロロ，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ５６，Ｒ５７，Ｒ５８，およびＲ５９は，独立して，水素およびメトキシからなる群より選択される。
【００５５】
式Ｉｉの化合物のある態様においては，Ａｒ１は，
【化９】
2010520877.tif 000011
であり，Ｒ６０，Ｒ６１，およびＲ６２は，独立して，水素，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ６０，Ｒ６１，およびＲ６２は，独立して，水素およびメトキシからなる群より選択される。
【００５６】
式Ｉｉの化合物のある態様においては，Ａｒ１は，
【化１０】
2010520877.tif 000012
であり，Ｒ６３およびＲ６５は，独立して，水素，フルオロ，メチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ，エトキシ，およびベンジルオキシからなる群より選択され，Ｒ６４は低級アルキルである。ある態様においては，Ｒ６３およびＲ６５は水素であり，Ｒ６４は低級アルキルである。
【００５７】
式Ｉｉの化合物のある態様においては，式Ｉｉの上述の態様のいずれかに加えて，Ｒ４４およびＲ４５の少なくとも１つは水素である。１つの態様においては，Ｒ４４は，水素，フルオロ，クロロまたはメトキシであり，Ｒ４５は水素である。１つの態様においては，Ｒ４４は水素であり，Ｒ４５は水素，クロロまたはメチルである。
【００５８】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０００１），
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００２），
３−［５−クロロ−１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００３），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００４），
３−［５−クロロ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００５），
３−［５−クロロ−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００６），
３−［５−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００７），
３−［５−クロロ−１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００８），
３−［５−クロロ−１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００９），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１０），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１１），
３−［５−クロロ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１２），
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１３），
３−［５−クロロ−１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１４），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１５），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１７），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１８），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２１），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２４），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２５），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２４），
３−［５−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２５），
３−［５−クロロ−１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２６），
３−［５−クロロ−１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２７），
３−［５−クロロ−１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２８），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２９），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３０），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３１），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３２），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３３），
３−［５−クロロ−１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３４），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００５９】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２６），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２７），
３−［５−フルオロ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２８），
３−［５−フルオロ−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２９），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３０），
３−［５−フルオロ−１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３１），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３２），
３−［５−フルオロ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３３），
３−［５−フルオロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３４），
３−［５−フルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３５），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３６），
３−［５−フルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３８），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４３），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４４），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６８），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６９），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０２），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０３），
３−［５−フルオロ−１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０４），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０５），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０６），
３−［１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０７），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０８），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０９），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１０），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１１），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１２），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６０】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４５），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４６），
３−［５−メトキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４７），
３−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４８），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４９），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５０），
３−［１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５１），
３−［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５２），
３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５３），
３−［５−メトキシ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５４），
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５５），
３−［５−メトキシ−１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５６），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５７），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５９），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６０），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６３），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６６），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６７），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１３），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１４），
３−［１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１５），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１６），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１７），
３−［１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１８），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２０），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２１），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２２），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２３），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６１】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７０），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７１），
３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７２），
３−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７３），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７４），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７５），
３−［１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７６），
３−［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７７），
３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７８），
３−［１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７９），
３−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８０），
３−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８１），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８２），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８４），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８５），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８７），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８８），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８９），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９２），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９３），
３−［１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９４），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９５），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９６），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９７），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９８），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１００），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０１），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６２】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−｛５−クロロ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１６），
３−｛５−クロロ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１９），
３−｛５−クロロ−１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２０），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３７），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３９），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４０），
３−｛５−メトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５８），
３−｛５−メトキシ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６１），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６２），
３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８３），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８６），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６３】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３５），
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１３６），
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３７），
３−［１−（４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３８），
３−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４２），
３−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４３），
３−［５−クロロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４６），
３−［５−クロロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４７），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６４】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１４８），
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１４９），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５０），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５１），
３−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５２），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５３），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５４），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５５），
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５６），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５７），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５８），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５９），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６０），
３−｛１−［５−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６１），
３−｛１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６２），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６３），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６４），
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６５），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６５】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
３−［７−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３９），
３−［７−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４０），
３−［７−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４１），
３−［７−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４４），
３−［７−クロロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４５），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６６】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
３−（５−クロロ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００２２），
３−｛５−クロロ−１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２３），
３−（５−フルオロ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００４１），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４２），
３−（５−メトキシ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００６４），
３−｛１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６５），
３−（１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００９０），
３−｛１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９１），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
からなる群より選択される。
【００６７】
上述の態様のすべてにおいて，選択された置換基（その任意の組み合わせを含む）は，化学的に実現可能であり，安定な化合物を与えるものであることが理解される。上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物（ただし炭素が複素原子の１つと二重結合を形成している場合，例えばアミド，カルボン酸等におけるものを除く），またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）がアルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたはアルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００６８】
本明細書においては，特に記載しない限り，式Ｉの化合物には，本明細書に記載される式Ｉの化合物のサブグループおよび種（例えば，式Ｉａ−Ｉｉ，および上述のすべての態様）が含まれる。式Ｉの化合物の特定においては，そうではないことが明確に示されない限り，そのような化合物の特定には，化合物の薬学的に許容しうる塩，化合物の薬学的に許容しうる処方物，プロドラッグおよびそのすべての立体異性体が含まれる。
【００６９】
本発明の別の観点は，治療上有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば，式Ｉの１またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。
【００７０】
別の観点においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。さらに別の観点においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば，限定されないが，肥満，体重過多状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば，限定されないが，高脂血症，脂質異常症（関連する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症を含む），低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝性疾患（例えば，限定されないが，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，限定されないが，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全および白内障）），心臓血管疾患（例えば，限定されないが，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，および末梢血管疾患），炎症性疾患（例えば，限定されないが，自己免疫疾患（例えば，限定されないが，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎，クローン病），全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症），気道炎症に関連する疾患（例えば，限定されないが，喘息および慢性閉塞性肺疾患），他の臓器の炎症（例えば，限定されないが，多嚢胞性腎臓疾患（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，およびリウマチ性多発性筋痛），皮膚疾患（例えば，限定されないが，上皮過増殖性疾患（例えば，限定されないが，湿疹および乾癬），皮膚炎（例えば，限定されないが，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎），および創傷治癒障害）），神経変性性疾患（例えば，限定されないが，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患（例えば，限定されないが，急性散在性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群）），凝固障害（例えば，限定されないが，血栓症），胃腸疾患（例えば，限定されないが，胃食道逆流，虫垂炎，憩室炎，胃腸潰瘍，腸閉塞症，運動疾患および大腸または小腸の梗塞），泌尿生殖器疾患（例えば，限定されないが，腎機能不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼性疾患（例えば，限定されないが，眼性炎症，結膜炎，角結膜炎，角膜炎症，眼乾燥症候群，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えば，限定されないが，ライム病，ＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ）および感染に伴う炎症（例えば，限定されないが，脳炎，髄膜炎），神経性または炎症性痛み，痛み症候群（例えば，限定されないが，慢性痛み症候群，線維筋痛），不妊症，および癌（例えば，限定されないが，乳癌および甲状腺癌）からなる群より選択される。
【００７１】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，体重疾患，脂質疾患，代謝性疾患および心臓血管疾患からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，肥満，脂質異常症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される。
【００７２】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，炎症性疾患，神経変性性疾患，血液凝固疾患，胃腸疾患，泌尿生殖器疾患，眼性疾患，感染，感染に伴う炎症，神経障害性痛み，炎症性痛み，痛み症候群，不妊症および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，炎症性疾患，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，炎症性腸疾患，多発性硬化症，アルツハイマー病，乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される。
【００７３】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，体重疾患，脂質疾患および心臓血管疾患からなる群より選択される。
【００７４】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，代謝性疾患，炎症性疾患および神経変性性疾患からなる群より選択される。
【００７５】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，眼性疾患，感染および感染に伴う炎症からなる群より選択される。
【００７６】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，神経障害性痛み，炎症性痛みおよび痛み症候群からなる群より選択される。
【００７７】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，不妊症および癌からなる群より選択される。
【００７８】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，およびニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全および白内障からなる群より選択される糖尿病性合併症からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は代謝症候群またはＩＩ型糖尿病である。
【００７９】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，肥満，体重過多状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬからなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は肥満または脂質異常症である。
【００８０】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態はアルツハイマー病である。
【００８１】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，喘息，慢性閉塞性肺疾患，多嚢胞性腎臓疾患，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，リウマチ性多発性筋痛，湿疹，乾癬，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎，慢性皮膚炎，および創傷治癒障害からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は炎症性腸疾患または多発性硬化症である。
【００８２】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，不妊症および癌からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は乳癌または甲状腺癌である。
【００８３】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができ，ここで，疾病または状態は，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，および末梢血管疾患からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態はアテローム性動脈硬化症である。
【００８４】
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，化合物または組成物バイアル，瓶，フラスコ等に封入されていてもよく，これはさらに，箱，封筒，またはバッグに包装されていてもよい。ある態様においては，化合物または組成物は，ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎまたはヒト等の哺乳動物への投与に関する同様の監督官庁により認可されている。ある態様においては，化合物または組成物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態について，ヒトなどの哺乳動物への投与が認可されている。ある態様においては，キットは，使用説明書，または，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態について，化合物または組成物が哺乳動物，例えばヒトに対する投与に適しているかまたは認可されていることの他の表示を含む。ある態様においては，化合物または組成物は，単位投与量または単一容量の形で，例えば，単一容量の錠剤，カプセル等に包装されている。
【００８５】
別の観点においては，本発明は，被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物またはそのような化合物のプロドラッグ，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる処方物を投与することにより，動物被験者において，疾病または状態，例えば，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は，単独で投与してもよく，または医薬組成物の一部として投与してもよい。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の式Ｉの化合物を１またはそれ以上の疾病または状態の他の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【００８６】
別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供し，この方法は，被験者に式Ｉの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与することを含む。
【００８７】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば，限定されないが，肥満，体重過多状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば，限定されないが，高脂血症，脂質異常症（関連する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症を含む），低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝性疾患（例えば，限定されないが，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，限定されないが，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全および白内障）），心臓血管疾患（例えば，限定されないが，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，および末梢血管疾患），炎症性疾患（例えば，限定されないが，自己免疫疾患（例えば，限定されないが，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（例えば，潰瘍性大腸炎，クローン病），全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症），気道炎症に関連する疾患（例えば，限定されないが，喘息および慢性閉塞性肺疾患），他の臓器の炎症（例えば，限定されないが，多嚢胞性腎臓疾患（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，およびリウマチ性多発性筋痛），皮膚疾患（例えば，限定されないが，上皮過増殖性疾患（例えば，限定されないが，湿疹および乾癬），皮膚炎（例えば，限定されないが，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎），および創傷治癒障害）），神経変性性疾患（例えば，限定されないが，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患（例えば，限定されないが，急性散在性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群）），凝固障害（例えば，限定されないが，血栓症），胃腸疾患（例えば，限定されないが，胃食道逆流，虫垂炎，憩室炎，胃腸潰瘍，腸閉塞症，運動疾患および大腸または小腸の梗塞），泌尿生殖器疾患（例えば，限定されないが，腎機能不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼性疾患（例えば，限定されないが，眼性炎症，結膜炎，角結膜炎，角膜炎症，眼乾燥症候群，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えば，限定されないが，ライム病，ＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ）および感染に伴う炎症（例えば，限定されないが，脳炎，髄膜炎），神経性または炎症性痛み，痛み症候群（例えば，限定されないが，慢性痛み症候群，線維筋痛），不妊症，および癌（例えば，限定されないが，乳癌および甲状腺癌）からなる群より選択される。
【００８８】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，体重疾患，脂質疾患，代謝性疾患および心臓血管疾患からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，肥満，脂質異常症，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される。
【００８９】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，炎症性疾患，神経変性性疾患，血液凝固疾患，胃腸疾患，泌尿生殖器疾患，眼性疾患，感染，感染に伴う炎症，神経障害性痛み，炎症性痛み，痛み症候群，不妊症および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，炎症性疾患，神経変性性疾患，および癌からなる群より選択される。ある態様においては，疾病または状態は，炎症性腸疾患，多発性硬化症，アルツハイマー病，乳癌および甲状腺癌からなる群より選択される。
【００９０】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，体重疾患，脂質疾患および心臓血管疾患からなる群より選択される。
【００９１】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，代謝性疾患，炎症性疾患および神経変性性疾患からなる群より選択される。
【００９２】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，眼性疾患，感染および感染に伴う炎症からなる群より選択される。
【００９３】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，神経障害性痛み，炎症性痛みおよび痛み症候群からなる群より選択される。
【００９４】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，不妊症および癌からなる群より選択される。
【００９５】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，およびニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全および白内障からなる群より選択される糖尿病性合併症からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は代謝症候群またはＩＩ型糖尿病である。
【００９６】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，肥満，体重過多状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬからなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は肥満または脂質異常症である。
【００９７】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態はアルツハイマー病である。
【００９８】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，喘息，慢性閉塞性肺疾患，多嚢胞性腎臓疾患，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，リウマチ性多発性筋痛，湿疹，乾癬，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎，慢性皮膚炎，および創傷治癒障害からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は炎症性腸疾患または多発性硬化症である。
【００９９】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，不妊症および癌からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態は乳癌または甲状腺癌である。
【０１００】
ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態の治療または予防に関連する態様においては，疾病または状態は，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，および末梢血管疾患からなる群より選択され，好ましくは，疾病または状態はアテローム性動脈硬化症である。
【０１０１】
式Ｉの化合物に関連するある態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは２つに対して特異的であり，例えば，ＰＰＡＲαに特異的；ＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的；またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。ある態様においては，化合物は，好ましくはＰＰＡＲδに特異的である。ある態様においては，化合物は好ましくはＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδに特異的である。ある態様においては，化合物は好ましくはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的である。そのような特異性とは，化合物が，特定のＰＰＡＲ（１つまたは複数）に対して他のＰＰＡＲ（１つまたは複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれ以上の高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば，当業者に知られるかまたは本明細書に記載される任意のアッセイを用いて測定する。ある態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの３つすべてに対して有意な活性を有する。
【０１０２】
ある態様においては，式Ｉの化合物は，一般に認められてたＰＰＡＲ活性アッセイにより判定して，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ある態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ある態様においては，本発明の化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つ，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つの特異的アゴニストであってもよい。ある態様においては，本発明の化合物は，好ましくは，一般的に認められたＰＰＡＲ活性アッセイにより判定して，少なくともＰＰＡＲδに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ある態様においては，本発明の化合物は，好ましくは，一般的に認められたＰＰＡＲ活性アッセイにより判定して，ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ある態様においては，本発明の化合物は，好ましくは，一般的に認められたＰＰＡＲ活性アッセイにより判定して，ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対する特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他の２つに対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，あるいは１０倍，あるいは２０倍，あるいは５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つに対する特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つのそれぞれに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他方に対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，あるいは１０倍，あるいは２０倍，あるいは５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。
【０１０３】
本発明のある態様においては，ＰＰＡＲに対して活性な式Ｉの化合物はまた，望ましい薬理学的特性を有する。特定の態様においては，望ましい薬理学的特性は，ＰＰＡＲ総活性，ＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）の任意の１つに対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に対する選択性，または２時間より長い，さらに４時間より長い，さらに８時間より長い血清半減期，水溶性，および１０％より高い，さらに２０％より高い経口生物利用性である。
【０１０４】
さらに別の態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
発明の詳細な説明
上述の本発明の概要に示されるように，本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関し，これは，ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩＩに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物は，ＰＰＡＲに対するアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つのアゴニスト，ならびに二重ＰＰＡＲアゴニストおよび総アゴニスト（ｐａｎ−ａｇｏｎｉｓｔ），例えば，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのアゴニストとして用いることができる。
【０１０６】
本明細書において用いる場合，特に記載しないかぎり以下の定義が適用される。
【０１０７】
"ハロゲン"とは，単独でも組み合わせでも，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【０１０８】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，基−ＯＨを表す。
【０１０９】
"チオール"とは基−ＳＨを表す。
【０１１０】
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，アルカンから誘導される，１−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含むラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖のアルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"置換低級アルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。例えば，"フルオロで置換された低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，任意に置換されていてもよい低級アルキルが−ＯＲ（例えば低級アルコキシ），−ＳＲ（例えば低級アルキルチオ），−ＮＨＲ（例えばモノ−アルキルアミノ），−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルキルのＲ基の置換は，好ましくは，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルキル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。
【０１１１】
"低級アルケニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）および少なくとも１つ，好ましくは１−３個，より好ましくは１−２個，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖または分枝鎖の部分のいずれに含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルケニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルケニル基の置換は，好ましくは，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素には結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，好ましくは，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が低級アルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルケニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，低級アルケニルのＲ基の置換は，好ましくは，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルケニル炭素の置換が，その置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルケニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルケニル炭素"とは，低級アルケニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していてもよく，または炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。"アルケン炭素"とは，低級アルケニル基の中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルケニルを表す。"置換Ｃ３−６アルケニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルケニルを表す。
【０１１２】
"低級アルキニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１つ，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる低級アルキニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される。さらに，可能な置換にはこれらの置換のサブセットが含まれ，例えば，本明細書の式Ｉの化合物の記述において示されるような，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換が含まれる。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキニル基の置換は，好ましくは，Ｆ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，好ましくは，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，低級アルキニルが別の成分の置換基または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの成分のＲ基である場合，低級アルキニルのＲ基の置換は，好ましくは，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している低級アルキニル炭素上の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルキニル炭素"とは，アルキニル基の中の任意の炭素を表し，飽和していても，炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。"アルキン炭素"とは，低級アルキニル基の中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。"Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する低級アルキニルを表す。"置換Ｃ３−６アルキニル"とは，３−６個の炭素原子を含有する任意に置換されていてもよい低級アルキニルを表す。
【０１１３】
"カルボン酸イソスター"とは，同様の生理学的特性，例えば，限定されないが，分子サイズ，電荷分布または分子形状により，カルボン酸を模倣する成分を表す。例示的カルボン酸イソスターは，チアゾリジンジオン，すなわち，
【化１１】
2010520877.tif 000013
ヒドロキサム酸，すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ），アシル−シアナミド，すなわち，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ），テトラゾール，すなわち
【化１２】
2010520877.tif 000014
３−または５−ヒドロキシイソオキサゾール，すなわち
【化１３】
2010520877.tif 000015
３−または５−ヒドロキシイソチアゾール，すなわち
【化１４】
2010520877.tif 000016
スルホネート，すなわち−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ），およびスルホンアミド，すなわち−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より選択される。３−または５−ヒドロキシイソオキサゾールまたは３−または５−ヒドロキシイソチアゾールは，環ＣＨまたはＯＨ基のいずれかまたはその両方で，任意に，フルオロ，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２または３個の置換基で置換されている低級アルキルまたは低級アルキルで置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。スルホンアミドの窒素は，任意に，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"アリーレン"とは２価のアリールを表す。
【０１１５】
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キノキサリニル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"ヘテロアリーレン"とは，２価のヘテロアリールを表す。
【０１１６】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。
【０１１７】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素の１つがオキソ置換されている化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。
【０１１８】
"任意に置換されていてもよいアリール"，"任意に置換されていてもよいヘテロアリール"，"任意に置換されていてもよいシクロアルキル"，および"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，任意に独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，それぞれアリール，ヘテロアリール，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基を表し，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択される。アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルの置換基，例えば，段落［００２８］のＲ７の選択について，選択された置換基およびこれらの任意の組み合わせは，化学的に実現可能であって安定な化合物を与えるものであることが理解される。
【０１１９】
低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールについての任意の置換基の説明において用いられる変数は以下のように定義される：
−Ｒａ，−Ｒｂ，および−Ｒｃは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｆからなる群より選択され，ただし，いずれかのＳＲａ，Ｓ（Ｏ）Ｒａ，またはＳ（Ｏ）２ＲａのＳ，またはいずれかのＣ（Ｓ）ＲａまたはＣ（Ｏ）ＲａのＣに結合しているＲａは水素ではなく，または
−Ｒｂおよび−Ｒｃは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
−Ｒｄは，それぞれの場合に独立して，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
−Ｒｅは，それぞれの場合に独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｄ，および−Ｒｆからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
−Ｒｆは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
−Ｒｇは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｈ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択され，ただし，いずれかのＳＲｇ，Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，またはＳ（Ｏ）２ＲｇのＳ，またはいずれかのＣ（Ｓ）ＲｇまたはＣ（Ｏ）ＲｇのＣに結合しているＲｇは水素ではなく；
−Ｒｈは，それぞれの場合に独立して，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，いずれかのＯＲｈ，ＳＲｈ，またはＮＲｈのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
−Ｒｉは，それぞれの場合に独立して，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，フルオロ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，いずれかのＯＲｉ，ＳＲｉ，またはＮＲｉのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニルまたはアルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，−Ｒｍおよび−Ｒｏからなる群より選択され；
Ｒｊは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｒｍ，および−Ｒｏからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
−Ｒｍは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
−Ｒｋは，それぞれの場合に独立して，水素，−Ｒｎ，および−Ｒｏからなる群より選択され，ただし，いずれかのＳＲｋ，Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，またはＳ（Ｏ）２ＲｋのＳ，またはいずれかのＣ（Ｓ）ＲｋまたはＣ（Ｏ）ＲｋのＣに結合しているＲｋは水素ではなく；
−Ｒｎは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合している低級アルキル炭素の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒｏであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，−Ｒｏ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，ＯＲｎのＯ，ＳＲｎのＳ，またはいずれかのＮＲｎのＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−Ｒｏであり；
−Ｒｏは，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１２０】
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲｐを表し，ここで，Ｒｐは低級アルキルである。"任意に置換されていてもよい低級アルコキシ"とは，Ｒｐが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルコキシの置換は，好ましくは，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルコキシのＯに結合している低級アルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルコキシの酸素は，好ましくは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【０１２１】
"アリールオキシ"とは，基−ＯＲｑを表し，ここで，Ｒｑはアリールである。"任意に置換されていてもよいアリールオキシ"とは，Ｒｑが任意に置換されていてもよいアリールであるアリールオキシを表す。"ヘテロアリールオキシ"とは，基−ＯＲｒを表し，ここで，Ｒｒはヘテロアリールである。"任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ"とは，Ｒｒが任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるヘテロアリールオキシを表す。
【０１２２】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲｓを表し，ここで，Ｒｓは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒｓが任意に置換されていてもよい低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロで置換された低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。低級アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，低級アルキルチオの置換は，好ましくは，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキルチオのＳに結合している低級アルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，低級アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合，低級アルキルチオのイオウは，好ましくは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【０１２３】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｔを表し，ここで，Ｒｔは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｔＲｕを表し，ここで，ＲｔおよびＲｕは独立して低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｖＲｗを表し，ここで，ＲｖおよびＲｗは窒素と一緒になって５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。シクロアルキルアミノの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基であって任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる場合，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，好ましくは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していないことが理解される。
【０１２４】
ＰＰＡＲ調節化合物，結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で用いられる場合，"ＰＰＡＲに対して特異的"との用語および同様の用語は，特定の化合物が，特定の生物中に存在するかまたは元々特定の生物から単離された他の生物分子に対するより統計的に高い程度で，例えば，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，１００倍，または１０００倍高い程度で，ＰＰＡＲに結合することを意味する。また，結合以外の生物学的活性を示す場合には，"ＰＰＡＲに特異的"との用語は，特定の化合物がＰＰＡＲへの結合に関連して他の生物分子に対するより高い生物学的活性を有することを示す（例えば，結合特異性について示されるレベルで）。同様に，特異性は，特定の臓器中に存在するかまたは元々特定の臓器から単離された他のＰＰＡＲアイソフォームと比較して特定のＰＰＡＲアイソフォームに対するものであってもよい。
【０１２５】
また，生物分子標的に結合する化合物の文脈においては，"より高い特異性"との用語は，化合物が，関連する結合条件下で存在しうる別の生物分子（単数または複数）に対するより高い程度で特定の標的に結合することを示し，ここでそのような他の生物分子に対する結合は，特定の標的に対する結合とは異なる生物学的活性を生ずる。場合によっては，特異性は限定された組の他の生物分子に関するものであり，例えば，ＰＰＡＲの場合には，場合によっては他のレセプターを参照し，または，特定のＰＰＡＲについてはこれは他のＰＰＡＲでありうる。ある態様においては，より高い特異性は，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，８倍，１０倍，５０倍，１００倍，２００倍，４００倍，５００倍，または１０００倍高い特異性である。ＰＰＡＲと相互作用するリガンドの文脈においては，"に対する活性"，"への活性"および同様の用語は，そのようなリガンドが，一般に認められているＰＰＡＲ活性アッセイにおいて決定して，少なくとも１つのＰＰＡＲに対して１０μＭ未満，１μＭ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有することを意味する。
【０１２６】
"組成物"または"医薬組成物"との用語は，目的とする動物被験者に治療目的で投与するのに適した処方物を表す。処方物は，治療上有意な量（すなわち，治療上有効量）の少なくとも１つの活性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含み，これは，被験者への投与に適合した形態で調製される。すなわち，調製物は"薬学的に許容しうる"ものであり，このことは，合理的に慎重な医師が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。多くの場合に，そのような医薬組成物は無菌調製物，例えば注射剤用である。
【０１２７】
"ＰＰＡＲ媒介性"の疾病または状態および同様の用語は，ＰＰＡＲの生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＰＰＡＲの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。同様に，"ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える"との語句は，被験者におけるＰＰＡＲの活性のレベルの調節が，そのような調節が疾病の重篤性および／または持続性を低下させ，疾病または状態の発症の可能性を減少させるか遅らせ，および／または疾病または状態の１またはそれ以上の症状の改善を引き起こすものであることを表す。ある場合には，疾病または状態は，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδにより媒介されるものでありうる。ある場合には，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδの調節は治療上の有益性を与える。
【０１２８】
"治療上有効"または"有効量の"との用語は，その物質または物質の量が，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療している被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【０１２９】
"ＰＰＡＲ"との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲの配列による識別に関するさらに詳細な説明は，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に見いだすことができる。
【０１３０】
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，"結合する"および"結合"との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
【０１３１】
"アッセイする"とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
【０１３２】
結合アッセイに関連して"バックグラウンドシグナル"とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
【０１３３】
"ｃｌｏｇＰ"とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，"Ｐ"は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
【０１３４】
標的に結合する化合物の文脈においては，"より高いアフィニティー"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件における同じ化合物より強く，すなわち，より低い解離定数で結合することを示す。特定の態様においては，より高いアフィニティーとは，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高いアフィニティーである。
【０１３５】
"中程度の親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋｄで結合することを意味する。"中程度に高い親和性"とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋｄで結合することを意味する。"高い親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋｄで結合することを意味する。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルの容量での典型的な結合条件は，ＰＰＡＲ，私見化合物，ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ，およびウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間である。
【０１３６】
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，"低い活性"とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ５０）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。"中程度の活性"とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"中程度に高い活性"とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"高い活性"とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０（またはＥＣ５０）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
【０１３７】
"蛋白質"とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた修飾を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
【０１３８】
"蛋白質ファミリー"とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
【０１３９】
"特異的生化学的効果"とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
【０１４０】
"標準的な条件"とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
【０１４１】
"標準偏差"とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ２＝｛（１−２）２＋（２−２）２＋（３−２）２｝／３＝０．６６７
【０１４２】
本発明の文脈においては，"標的分子"とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。"生物学的システム"には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
【０１４３】
"ファーマコフォア"とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
【０１４４】
本明細書において数値について用いる場合，"ほぼ"および"約"との用語は示される値の±１０％を表す。
【０１４５】
ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかは，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に記載されている。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
【０１４６】
すなわち，ＰＰＡＲアゴニスト，例えば，本明細書において式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，またはＩｉで表されるものは，様々な疾病および状態の予防および／または治療において用いることができる。これには，例えば，体重疾患（例えば，限定されないが，肥満，体重過多状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば，限定されないが，高脂血症，脂質異常症（関連する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症を含む），低アルファリポ蛋白質血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝性疾患（例えば，限定されないが，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性障害，インスリン耐性，糖尿病性合併症（例えば，限定されないが，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足潰瘍，膀胱機能不全，腸管機能不全，横隔膜機能不全および白内障）），心臓血管疾患（例えば，限定されないが，高血圧症，冠動脈性心疾患，心不全，鬱血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，卒中，脳血管疾患，心筋梗塞，および末梢血管疾患），炎症性疾患（例えば，限定されないが，自己免疫疾患（例えば，限定されないが，白斑，ブドウ膜炎，視神経炎，落葉状天疱瘡，類天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，強直性脊椎炎，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎，クローン病），全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症），気道炎症に関連する疾病（例えば，限定されないが，喘息および慢性閉塞性肺疾患），他の臓器の炎症（例えば，限定されないが，多嚢胞性腎臓疾患（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），耳炎，口内炎，静脈洞炎，動脈炎，側頭動脈炎，巨細胞性動脈炎，およびリウマチ性多発性筋痛），皮膚疾患（例えば，限定されないが，上皮過増殖性疾患（例えば，限定されないが，湿疹および乾癬），皮膚炎（例えば，限定されないが，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎），および創傷治癒障害）），神経変性性疾患（例えば，限定されないが，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患（例えば，限定されないが，急性散在性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群）），凝固障害（例えば，限定されないが，血栓症），胃腸疾患（例えば，限定されないが，胃食道逆流，虫垂炎，憩室炎，胃腸潰瘍，腸閉塞症，運動疾患および大腸または小腸の梗塞），泌尿生殖器疾患（例えば，限定されないが，腎機能不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼性疾患（例えば，限定されないが，眼性炎症，結膜炎，角結膜炎，角膜炎症，眼乾燥症候群，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えば，限定されないが，ライム病，ＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ）および感染に伴う炎症（例えば，限定されないが，脳炎，髄膜炎），神経性または炎症性痛み，痛み症候群（例えば，限定されないが，慢性痛み症候群，線維筋痛），不妊症，および癌（例えば，限定されないが，乳癌および甲状腺癌）が含まれる。
【０１４７】
ＰＰＡＲ活性化合物
本発明の概要において示されるように，適用可能な疾病および状態に関して，多くの様々なＰＰＡＲアゴニストが同定されている。さらに，本発明は，上述の本発明の概要において示されるように，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，またはＩｉにより表されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。
【０１４８】
化合物の活性は，当業者に知られる方法，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に記載される方法を用いて評価することができる。
【０１４９】
（ｃ）異性体，プロドラッグ，および活性な代謝産物
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物の両方で記載される。さらに，本発明の化合物は，多数の異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。（ａ）異性体，プロドラッグ，および活性な代謝産物，（ｂ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形，（ｃ）プロドラッグおよび代謝産物，（ｄ）薬学的に許容しうる塩，（ｅ）薬学的に許容しうる処方物，および（ｆ）多型などの，異なる形または誘導体は，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に記載されている。
【０１５０】
投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えばイヌおよびネコ等の哺乳動物を表す。可能な方法および投与の経路の説明は，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に見いだすことができる。
【実施例】
【０１５１】
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合，代替技術を用いることができる。実施例は例示を意図しており，本発明の範囲を制限または限定するものではない。
【０１５２】
実施例１．インドール３−プロピオン酸誘導体の一般的合成
３−プロピオン酸側鎖を有するインドール前駆体（ＶＩＩ）を製造する１つの方法は，メルドラム酸を有するインドールを用いるものであり，スキームＩに示されるようにして，２工程のプロセスで１ポットでプロピオン酸エステルを得る。
【０１５３】
スキームＩ：
【化１５】
2010520877.tif 000017
工程１−インドール−３−プロピオン酸（ＶＩ）の製造：
マイクロ波試験管で，式Ｖのインドール誘導体（１当量，Ｘ１およびＸ４の一方はＮまたはＣＨであり，他方はＮまたはＣＲ４であり，Ｒ４は，水素，フルオロ，クロロまたは任意にフルオロで置換されたメトキシであり，Ｒ５は，水素，フルオロ，クロロ，または任意にフルオロで置換されたＣ１−３アルキルである），パラホルムアルデヒド（１．１当量），２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１当量），およびトリエチルアミン（１．１当量）を，アセトニトリル（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解する。反応液を１５０℃でマイクロ波反応器で３分間加熱する。次に反応液を酸性の水（酢酸でｐＨ約５）で希釈し，水性層を酢酸エチルで抽出する。次に有機層を水，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得た。次に粗化合物をシリカでクロロホルム中２，４，および６％メタノールの段階勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，所望の化合物ＶＩを油状物として得た。
【０１５４】
工程２−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル（ＶＩＩ）の製造：
化合物ＶＩを周囲温度で水性ＨＣｌ（４Ｍ）とともに，メタノールおよびジオキサン（１：１当量）を用いて１時間撹拌する。次に反応混合物をキシレンで抽出する。有機層を蒸発させ，化合物ＶＩＩをシリカでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，クロロホルムで溶出して，固体を得た。
【０１５５】
得られるプロピオン酸エステルを用いて，スキームＩＩに示されるようにして，３工程で１−スルホン置換インドール−３−プロピオン酸誘導体ＸＩＩを得ることができる。
【０１５６】
スキームＩＩ
【化１６】
2010520877.tif 000018
工程１−化合物（ＩＸ）の製造：
化合物ＩＸは，水素化ナトリウム等の塩基を用いて化合物ＶＩＩのインドール窒素を脱保護し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中でハロゲン（例えばヨードまたはブロモ）置換アリールまたはヘテロアリール塩化スルホニルＶＩＩＩ（Ｘ２，Ｘ３はＣＨまたはＮであることができ，Ｒ６は，水素，フルオロ，クロロ，またはフルオロで置換されていてもよいＣ１−３アルキルである）とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１５７】
工程２−化合物（ＸＩ）の製造：
化合物ＸＩは，ボロン酸Ｘ（Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり，Ｒ７は段落［００２８］で定義したとおりであり，ｍは０−５である）を，塩基性条件下で，ハロゲン（例えばヨードまたはブロモ）で置換されたＩＸの芳香族環と，金属（例えばパラジウム）により触媒されるビアリールカップリングさせることにより製造することができる（すなわち，スズキクロスカップリング，Ｍｕｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５：２４５７）。
【０１５８】
工程３−化合物（ＸＩＩ）の製造：
化合物ＸＩＩの合成の最終工程では，サポニン化条件下で，水性水酸化物溶液およびテトラヒドロフラン等の不活性溶媒を用いて，エステルを脱保護する。
【０１５９】
あるいは，スキームＩＩＩに示されるようにして，インドールプロピオン酸メチルエステルコアにカップリングする前に，フラグメント／置換基を組み立ててもよい。
【０１６０】
スキームＩＩＩ
【化１７】
2010520877.tif 000019
工程１−化合物（ＸＩＩＩ）の製造：
化合物ＸＩＩＩは，塩化スルホニルＶＩＩＩ（Ｘ２，Ｘ３はＣＨまたはＮであることができ，Ｒ６は，水素，フルオロ，クロロ，または任意にフルオロで置換されていてもよいＣ１−３アルキルである）を，ジクロロメタン等の不活性溶媒中で，トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基を用いて，イミダゾールまたはピロール等の複素環（ＡまたはＢの一方はＮであり，他方はＣＨである）とカップリングさせることにより製造することができる。
【０１６１】
工程２−化合物（ＸＩＶ）の製造：
化合物ＸＩＶは，金属触媒（例えばパラジウム）により，ボロン酸Ｘ（Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり，Ｒ７は段落［００２８］で定義したとおりであり，ｍは０−５である）を，塩基性条件下で，ＸＩＩＩのハロゲン（ヨードまたはブロモ）置換芳香族環とビアリールカップリングさせることにより製造することができる（すなわちスズキクロスカップリング）。
【０１６２】
工程３−化合物（ＸＶ）の製造：
化合物ＸＶは，ＸＩＶのスルホンアミドを，メタノール等の不活性溶媒中で加熱しながら水酸化カリウム等の塩基を用いて塩基性加水分解することにより製造することができる。
【０１６３】
工程４−化合物（ＸＶＩ）の製造：
化合物ＸＶＩは，ＸＶの酸官能基を，塩化チオニルまたは五塩化リン等の試薬により，触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて変換することにより製造することができる。
【０１６４】
工程５−化合物（ＸＶＩＩ）の製造：
化合物ＸＶＩＩは，化合物ＶＩＩのインドール窒素を水素化ナトリウム等の塩基を用いて脱プロトン化し（スキームＩを参照），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中でハロゲン置換アリール塩化スルホニルとカップリングさせることにより製造することができる。
【０１６５】
工程６−化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造：
化合物ＸＶＩＩＩは，ＸＶＩＩのアルキルエステルを，１：１比のテトラヒドロフラン等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いて，周囲条件下で，標準的なサポニン化条件で脱保護することにより製造することができる。
【０１６６】
実施例２：３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸Ｐ−０１３５の合成
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸Ｐ−０１３５は，スキーム１に示されるようにして，５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１から５工程で合成した。
【０１６７】
スキーム１
【化１８】
2010520877.tif 000020
工程１−（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（２）の製造：
フラスコ中で，５ｍＬのテトラヒドロフラン中のメチルジエチルホスホノアセテート（２．７４５ｍＬ，０．０１４９６ｍｏｌ）を０℃に冷却し，水素化ナトリウム（３９４．８３ｍｇ，０．０１６４５１ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し，溶液を，２６．６９ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１，１．２２ｇ，０．００７４８ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴加した。反応液を一晩で室温まで暖めた。ＴＬＣ分析は，出発物質と生成物の混合物を示した。さらに１当量のメチルジエチルホスホノアセテートを０℃で加え，混合物を一晩で室温まで暖めた。ＴＬＣ分析は，未反応出発物質の残存を示した。酢酸エチルを加え，有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮して，褐色油状物を取得し，これを４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて，シリカのプラグを通して濾過して，未反応ホスホネートを除去した。３５分間の０−２５％ヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより，所望の化合物（０．５３０ｇ単離，３２％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。
【０１６８】
工程２−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３）の製造：
フラスコ中で，（Ｅ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（２，５３０．００ｍｇ，０．００２４１７８ｍｏｌ）を１４．６９ｍＬのメタノールに溶解した。パラジウム（１０％，活性炭上，２５．７３ｍｇ，０．０００２４１８ｍｏｌ）を加え，反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は，新たな生成物に完全に変換されたことを示した。混合物を濾過し，減圧下で濃縮して，所望の化合物（３，５００ｍｇ，９３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは所望の化合物と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２２．０．
【０１６９】
工程３−３−［１−（３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（５）の製造：
フラスコ中で，３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３，５３０．０００ｍｇ，２．３９５７２Ｅ−３ｍｏｌ），塩化３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル（４，７１０．３３ｍｇ，０．００２６３５３ｍｏｌ），６２．３５ｍＬの塩化メチレン，１７ｍＬの５０％ＫＯＨおよび触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素を混合し，室温で４８時間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過した。有機層を減圧下で濃縮して，褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中０−２５％酢酸エチルの３５分間の勾配を用いて精製して，所望の化合物（５，６５０ｍｇ，５９．７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは所望の化合物と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５４．０，４５６．０．
【０１７０】
工程４−３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１３６）の製造：
５０ｍＬのオーブン乾燥丸底フラスコ中で，３−［１−（３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（５，５２．０６２ｍｇ，１．１４５９Ｅ−４ｍｏｌ），４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（６，３５．３９７ｍｇ，１．７１８９Ｅ−４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．２４ｍｇ，１．１４６Ｅ−５ｍｏｌ）を混合した。０．３ｍＬの１ＮＫ２ＣＯ３を加え，反応液を１１０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ分析は，生成物と出発物質の共溶出を示した。酢酸エチルを加え，飽和炭酸水素ナトリウムで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮した。粗物質を調製用プレートクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチル）により精製して，所望の化合物（４０ｍｇ単離，収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３６．１（計算値５３５．５１）
【０１７１】
工程５−３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３５）の合成：
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１３６，２０．０００ｍｇ，３．７３４８Ｅ−５ｍｏｌ），水酸化リチウム（１Ｍ，０．２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０００ｍＬ，０．０１２３３ｍｏｌ）の溶液をバイアルに入れ，反応液を一晩撹拌した。ＴＬＣは生成物が形成され，未反応出発物質が残存していないことを示した。酢酸エチルを加え，混合物を１ＭＨＣｌで酸性にした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮して，白色固体（１７ｍｇ単離，８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２０．０（計算値５２１．４９）
【０１７２】
下記の化合物は，スキーム１のプロトコルにしたがって，任意に工程１において５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド１の代わりに適当な１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド化合物を用い，および／または，任意に工程３において塩化３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル４の代わりに適当な塩化３−ブロモ−ベンゼンスルホニルを用い，および／または任意に工程４において４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸６の代わりに適当なボロン酸を用いて製造した。質量実測値を各化合物の後に示す。
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０００１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２２．６），
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．５），
３−［５−クロロ−１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２２．３（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５１．９（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８６．３），
３−［５−クロロ−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３），
３−［５−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７６．３），
３−［５−クロロ−１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７０．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０００９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８４．３），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．９），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．９），
３−［５−クロロ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．３），
３−［５−クロロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２３．１），
３−［５−クロロ−１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００．３），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６４．０），
３−｛５−クロロ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．５），
３−［５−クロロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００１８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．３），
３−｛５−クロロ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００１９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−｛５−クロロ−１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０１．９），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０４．４（＋ＤＭＳＯ）），
３−（５−クロロ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００２２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７０．３），
３−｛５−クロロ−１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００２３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８６．３），
３−［５−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．３），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３），
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．９），
３−［５−フルオロ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［５−フルオロ−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００２９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．３），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５．９），
３−［５−フルオロ−１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４１．９），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．３），
３−［５−フルオロ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０８．３），
３−［５−フルオロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．９），
３−［５−フルオロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４７．９），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５５．１），
３−［５−フルオロ−１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００３８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００３９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５６．３），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．１），
３−（５−フルオロ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００４１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８４．３），
３−｛５−フルオロ−１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００４２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６９．９），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７５．５），
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７０．３），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７０．３），
３−［５−メトキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３），
３−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００４９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．９），
３−［１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０７．９），
３−［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［５−メトキシ−１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２０．３），
３−［５−メトキシ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２０．３），
３−［５−メトキシ−１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６０．０），
３−｛５−メトキシ−１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００５８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．１），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００５９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．９），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３．９），
３−｛５−メトキシ−１−［３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．３），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９８．３），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２２．３），
３−（５−メトキシ−１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００６４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．３），
３−｛１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００６５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８２．３），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３．９），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．３），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．３），
３−［５−フルオロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００６９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１０．３），
３−［１−（３’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．３），
３−［１−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３９．９），
３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３６．３），
３−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．３），
３−［１−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．３），
３−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３），
３−［１−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５０．３），
３−［１−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．３），
３−［１−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２３．９），
３−［１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００７９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９０．３），
３−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８９．９），
３−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７４．３），
３−［１−（４’−ベンジルオキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．９），
３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３７．９），
３−［１−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００８６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．３），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３），
３−［１−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００８９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３），
３−（１−｛３−［１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（Ｐ−００９０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．３），
３−｛１−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−００９１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．９），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０６．３），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５１．９（＋ＤＭＳＯ）），
３−［１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３７．９），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．９），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４１．９），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３．９），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−００９９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１００，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．３），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．９），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２３．９），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７０．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−フルオロ−１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５５．９），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５９．９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０３．６（＋ＤＭＳＯ）），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１０９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０１．９），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７６．３），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７６．７），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８２．３），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３６．６），
３−［１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９），
３−［１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．３），
３−［１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９），
３−［１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３），
３−［１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３７．９），
３−［１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１１９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８３．９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１４．３），
３−［１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９），
３−［１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９），
３−［１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９４．３），
３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１７．９（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８６．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５０．３（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５８６．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５４．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１２９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２０．４（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６６．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５９６．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７０．０（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（２’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７０．４（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−クロロ−１−（４’−エトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７６．４（＋ＤＭＳＯ）），
３−［５−フルオロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０４），
３−［１−（４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７０．０，４７２．０），
３−［７−メチル−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１３９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０２），
３−［７−メチル−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８６），
３−［７−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２４．０），
３−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．１），
３−［１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０２．１），
３−［７−クロロ−１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０６．０），
３−［７−クロロ−１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２２．０），
３−［５−クロロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４６，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２０．０），
３−［５−クロロ−１−（２−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（Ｐ−０１４７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５３６．０），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【０１７３】
下記の表１は，化合物番号をカラム１に，工程１において用いたインドールをカラム２に，工程３において用いた塩化スルホニルをカラム３に，工程４において用いたボロン酸をカラム４に示す。次の表２は，化合物番号をカラム１に，得られた化合物構造をカラム２に，化合物名をカラム３に，質量の計算値および実測値をカラム４および５に示す。
【０１７４】
【表１】
2010520877.tif 000021
【０１７５】
【表２】
2010520877.tif 000022
【０１７６】
【表３】
2010520877.tif 000023
【０１７７】
【表４】
2010520877.tif 000024
【０１７８】
【表５】
2010520877.tif 000025
【０１７９】
【表６】
2010520877.tif 000026
【０１８０】
【表７】
2010520877.tif 000027
【０１８１】
【表８】
2010520877.tif 000028
【０１８２】
【表９】
2010520877.tif 000029
【０１８３】
【表１０】
2010520877.tif 000030
【０１８４】
【表１１】
2010520877.tif 000031
【０１８５】
【表１２】
2010520877.tif 000032
【０１８６】
【表１３】
2010520877.tif 000033
【０１８７】
【表１４】
2010520877.tif 000034
【０１８８】
実施例３：３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸Ｐ−０１４９の合成
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸Ｐ−０１４９は，スキーム２に示されるようにして，５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド７から５工程で合成した。
【０１８９】
スキーム２
【化１９】
2010520877.tif 000035
工程１−（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（８）の製造：
フラスコ中で，６０ｍＬのテトラヒドロフラン中のメチルジエチルホスホノアセテート（１４ｇ，０．０６７ｍｏｌ）を氷浴中で冷却し，水素化ナトリウム（７０２ｍｇ，０．０２９２ｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加えた。水素化ナトリウムの添加終了後，混合物を氷浴上で２０分間撹拌し，次に氷浴からはずして２０分間撹拌した。オーブン乾燥した三ツ口丸底フラスコ中で，アルゴン下で，５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（７，５．０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を１６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し，これにホスホネート溶液を４０分間かけて滴加した。反応液を６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は，出発物質の上に主生成物を示した。メタノール（４ｍＬ）を反応液に加え，反応液を４分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して，油状物を取得し，これを２７０ｍＬの酢酸エチルに溶解し，２ｘ１００ｍＬの水および２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮し，次にシリカのプラグでヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて濾過して，所望の化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。
【０１９０】
工程２−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９）の製造：
フラスコ中で，（Ｅ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（８，３．４ｇ，０．０１４ｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素を混合し，１４０ｍＬの酢酸エチルを加えた。減圧し，フラスコを水素で満たし，減圧と水素充填を３回繰り返した。反応液に水素充填バルーンで蓋をして，反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質の消失および主要な新たなスポットを示した。反応液をセライトを通して濾過し，フィルターを合計２５０ｍＬの酢酸エチルでよくすすいだ。黄色濾液を回転蒸発させてほぼ乾固させ，シリカを加え，溶媒を完全に除去した。カラムクロマトグラフィーを行い，２−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し，次に４０％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシングして，所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。
【０１９１】
工程３−３−［１−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（１１）の製造：
フラスコ中で，３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１１，１５０ｍｇ，０．０００６３ｍｏｌ），およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し，２０ｍＬの５０％ＫＯＨ溶液を加えた。溶液を激しく混合し，塩化５−ブロモ−ピリジル−３−スルホニル（１０，２４０ｍｇ，０．０００９５ｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。５−６分間激しく撹拌した後，沈殿物が形成し始めた。さらに３−４ｍＬの５０％ＫＯＨを加え，反応液を一晩撹拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質が消失したことを示した。反応混合物を３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し，有機層を合わせ，水，ブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過し，回転蒸発により半分の容量とした。シリカを加え，溶媒を完全に除去した。１５分間で０−２０％酢酸エチル／ヘキサン，１５分間で次に２０−４５％の勾配溶媒条件を用いてクロマトグラフィーを行った。所望の化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。
【０１９２】
工程４−３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１３）の製造：
マイクロ波試験管中で，３−［１−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（１１，４０ｍｇ，０．００００９ｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（１２，５２ｍｇ，０．０００２７ｍｏｌ），およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ，０．０００００３ｍｏｌ）を４ｍＬの１，４−ジオキサン中で混合した。容器をアルゴンで２−３分間パージした後，０．１ｍＬの１ＮＫ２ＣＯ３を加えた。容器を１０８℃で４０分間マイクロ波処理した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は新たなスポットを示し，出発物質は完全に消失していた。粗混合物を分離漏斗に移し，３ｘ４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し，水，ブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し，濾液を回転蒸発させてほぼ乾固させた。シリカおよび５ｍＬの酢酸エチルを加え，溶媒を除去した。１８分間で０−２０％酢酸エチル／ヘキサン，次に１０分間で２０−３０％の勾配溶媒条件でクロマトグラフィーを行って，所望の化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。
【０１９３】
工程５−３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１４９）の合成：
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル１３（２０ｍｇ，０．０００３８ｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフラン：１ＮＬｉＯＨ（４：１）の混合物に溶解し，一晩激しく撹拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は，出発物質の消失と新たなスポットを示した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ紙によりｐＨ０−１），１２ｍＬの酢酸エチルで抽出し，これをＭｇＳＯ４で乾燥した。２％メタノール／クロロホルムを用いてシリカプレートを行って，所望の化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲは構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝５０７．０２（計算値５０８．９０）
【０１９４】
下記の化合物は，スキーム２のプロトコルにしたがって，任意に工程１において５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド７の代わりに適当な１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド化合物を用い，および／または，任意に工程４において４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸１２の代わりに適当なボロン酸を用いて製造した：
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１４８），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５０），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５１），
３−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５２），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−０１５３），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５４），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５５），
３−｛５−クロロ−１−［５−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５６），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５７），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５８），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１５９），
３−｛５−クロロ−１−［５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６０），
３−｛１−［５−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６１），
３−｛１−［５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６２），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６３），
３−｛５−フルオロ−１−［５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６４），
３−｛１−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−０１６５），および
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【０１９５】
下記の表２は，化合物番号をカラム１に，工程１において用いたインドールの構造をカラム２に，工程４で用いたボロン酸の構造をカラム３に示す。得られた化合物の構造はカラム４に，質量実測値はカラム５に示される。
【０１９６】
【表１５】
2010520877.tif 000036
【０１９７】
【表１６】
2010520877.tif 000037
【０１９８】
実施例４：ＰＰＡＲ活性アッセイ
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲdの活性のアッセイは，当該技術分野において知られており，例えば，米国特許公開ＵＳ２００７／００７２９０４（その開示の全体は本明細書に参照として取り込まれる）に記載される生化学アッセイおよび細胞系アッセイがある。これらのアッセイまたは類似のアッセイの少なくとも１つにおいて，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲdの少なくとも１つに対して１μＭ以下のＥＣ５０を有する化合物を表３に示す。
【０１９９】
【表１７】
2010520877.tif 000038
【０２００】
本発明により企図されるある種の方法の追加の例は，以下の出願に見いだすことができる：米国特許仮出願６０／７１５，３２７，２００５年９月７日出願，および米国特許出願１１／５１７，５７３，２００６年９月６日出願，（これらのそれぞれは，すべての目的のために，明細書，図面および表のすべてを含めその全体が本明細書に参照により組み込まれる）。
【０２０１】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
【０２０２】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０２０３】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，改変により式Ｉの追加の化合物を提供することができ，および／または，種々の投与方法を用いることができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
【０２０４】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"・・・から本質的になる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。すなわち，これらの用語の１つを用いる本発明の態様について，本発明はまた，これらの用語の１つが別の用語で置き換えられている別の態様を含む。それぞれの態様において，用語はその確立された意味を有する。すなわち，例えば，１つの態様は一連の工程"を含む"方法を包含し，別の態様は同じ工程"から本質的になる"包含し，第３の態様は同じ工程"からなる"方法を包含する。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０２０５】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０２０６】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０２０７】
追加の態様は本発明の範囲内であり，かつ下記の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2010520877.tif 000044
2010520877.tif 000045
2010520877.tif 000046