(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用な式（Ｉ）2010505833.tif 000063を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のβ−セクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療における使用にも関する。
2010505833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化５３】
2010505833.tif 000060
［式中、
Ｘは、
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ５（ここで、Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｆ）ハロ、及び
（ｇ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲ５部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ２
で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（８）アリール、及び
（９）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールＲ１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール，
（ｊ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ（ここで、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）、
（ｋ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（１）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（ｍ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｏ）−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６Ａ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ａ、及び
（ｓ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ２
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−４アルキレン、
（３）−Ｃ２−４アルケニレン、
（４）−Ｃ２−４アルキニレン、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキレン、
（６）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（７）アリーレン、及び
（８）ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロ環式基、アリーレンまたはヘテロアリーレンＲ２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上のハロで置換されている）、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｋ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｍ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、及び
（ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６Ａ、及び
（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−４アルキレン、
（２）−Ｃ２−４アルケニレン、
（３）−Ｃ２−４アルキニレン、
（４）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキレン、
（５）−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルケニレン、
（６）−Ｃ０−４アルキレン−フェニレン、及び
（７）Ｃ０−４アルキレン−ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、フェニレンまたはヘテロアリーレンＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２ヘテロ環式、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（１）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、及び
（ｍ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｘ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、及び
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはアルケニルＲ４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（ｉ）水素、（ｉｉ）ＯＨ、（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル及び（ｖ）アリールからなる群から選択される）、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）、及び
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）
で置換されており；
Ｙは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９−、
（５）−ＮＲ８Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ１−５アルキレン、及び
（７）−Ｃ２−５アルケニレン
からなる群から選択され、前記したアルキレンまたはアルケニレンＹ部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｃ２−４アルケニル
で置換されている］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ５である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が
（１）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはシクロアルキルＲ１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、及び
（ｃ）−ＣＮ
で置換されている請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が場合により置換されている−Ｃ１−４アルキレンまたはフェニレンからなる群から選択される請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ１−４アルキレンまたは−Ｃ０−４アルキレン−フェニレンからなる群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルからなる群から選択される請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが
（１）−Ｃ１−４アルキレン、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または
（３）−ＮＲ８Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択される請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣ１−４アルキレンであり、ＹがＣ１−５アルキレンまたはＣ２−５アルケニレンであり、Ｒ３がベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−４アルキレンであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８−または−ＮＲ７Ｒ８−（＝Ｏ）−であり、Ｒ３がベンジレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がフェニルであり、ＹがＣ１−５アルキレンまたはＣ２−５アルケニレンであり、Ｒ３がＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）
【化５４】
2010505833.tif 000061
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＹは請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩＩ）
【化５５】
2010505833.tif 000062
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＹは請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，９．０１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，１９．０１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１８Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−１７，１３−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１０，１３−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１２，１５−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１３，１６−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−５，６，７，８，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−５，６，１６，１７−テトラヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，９，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘプタデシン−３，８（５Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
（１６Ｓ，１７ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１６−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Η−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
（１８Ｓ，１９ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１８−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチレン−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含むアルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病を治療するための請求項１５または１６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病の治療用薬剤を製造するための請求項１から１４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者のアルツハイマー病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用なマクロ環式スピロピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、脳にアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態で沈着されていることを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は形成、集合及び脳からの退出の速度の関数である。通常、アミロイドプラークの主成分は、サイズの非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解産物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質及びβＡＰとも称される）である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きなエクトドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質テールを有する受容体様構造を有している。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び貫膜ドメインの両方の部分を含み、よってその放出はそのＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生成する２つの異なるタンパク質分解事象の存在を暗示している。少なくとも２つの分泌メカニズムが存在し、これによりＡＰＰが膜から放出され、ＡＰＰ（ＡＰＰ）の可溶性のＣＯＯＨ切頭形態（ＡＰＰｓ）が生ずる。膜からＡＰＰ及びその断片を放出するプロテアーゼは“セクレターゼ”と称されている。多くのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質を切断してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷のＡβの放出を妨げる推定上α−セクレターゼにより放出される。ＡＰＰｓの少量はＡＰＰのＮＨ２末端の近くを切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦｓ）を産生するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）により放出される。
【０００３】
よって、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性により、ＡＰＰが切断され、Ａβが産生され、脳にアルツハイマー病の特徴であるβアミロイドプラークが蓄積する（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４；及びＫ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害し得る治療薬はアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８
【非特許文献２】Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９
【非特許文献３】Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４
【非特許文献４】Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、よって不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2010505833.tif 000003
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物のβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療方法、並びに本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2010505833.tif 000004
［式中、
Ｘは、
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ５（ここで、Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｆ）ハロ、及び
（ｇ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲ５部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ２
で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（８）アリール、及び
（９）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールＲ１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−ＣＨ２−アリール、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール，
（ｊ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ（ここで、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）、
（ｋ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（ｌ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（ｍ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｏ）−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６Ａ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ａ、及び
（ｓ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のハロゲンで置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）−ＮＯ２
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）−Ｃ１−４アルキレン、
（３）−Ｃ２−４アルケニレン、
（４）−Ｃ２−４アルキニレン、
（５）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキレン、
（６）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、
（７）アリーレン、及び
（８）ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロ環式基、アリーレンまたはヘテロアリーレンＲ２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上のハロで置換されている）、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｋ）−ＮＲ６ＡＣ（＝Ｏ）Ｒ６Ｂ、
（ｌ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｍ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子であるヘテロ環式基、及び
（ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ６ＡＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６Ａ、及び
（ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で置換されており；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−４アルキレン、
（２）−Ｃ２−４アルケニレン、
（３）−Ｃ２−４アルキニレン、
（４）環炭素原子の１または２個が場合により−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）２−基で置換されている−Ｃ３−１２シクロアルキレン、
（５）−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルケニレン、
（６）−Ｃ０−４アルキレン−フェニレン、及び
（７）Ｃ０−４アルキレン−ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、前記したアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、フェニレンまたはヘテロアリーレンＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）ヘテロ環式基が４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である−Ｏ−Ｃ３−１２ヘテロ環式、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（１）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、及び
（ｍ）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｉｘ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｘ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｘｉ）−ＳＯ２ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、及び
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ
で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはアルケニルＲ４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（ｉ）水素、（ｉｉ）ＯＨ、（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、（ｉｖ）−ＯＣ１−６アルキル及び（ｖ）アリールからなる群から選択される）、
（ｇ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される）、及び
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）
で置換されており；
Ｙは、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９−、
（５）−ＮＲ８Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ１−５アルキレン、及び
（７）−Ｃ２−５アルケニレン
からなる群から選択され、前記したアルキレンまたはアルケニレンＹ部分は場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−ＯＣ１−１０アルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｃ２−４アルケニル
で置換されている］
で表される大環状スピロピペリジン化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
１つの実施形態では、ＸはＮである。代替実施形態では、ＸはＣＲ５である。
【００１２】
別の実施形態では、Ｒ１は
（１）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキルまたはシクロアルキルＲ１部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、及び
（ｃ）−ＣＮ
で置換されている。
【００１３】
例えば、Ｒ１は場合により置換されているシクロヘキシルであり得る。
【００１４】
他の実施形態では、Ｒ２は場合により置換されている−Ｃ１−４アルキレンまたはフェニレンからなる群から選択される。
【００１５】
ある実施形態では、Ｒ３は−Ｃ１−４アルキレンまたは−Ｃ０−４アルキレン−フェニレンからなる群から選択される。例えば、Ｒ３はベンジレンである。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルからなる群から選択される。
【００１７】
ある実施形態では、Ｙは
（１）Ｃ１−４アルキレン、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、及び
（３）−ＮＲ８Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択される。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣ１−４アルキレンであり、ＹはＣ１−５アルキレンまたはＣ２−５アルケニレンであり、Ｒ３はベンジルである。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−４アルキレンであり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９−または−ＮＲ８Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３はベンジレンである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、ＹはＣ１−５アルキレンまたはＣ２−５アルケニレンであり、Ｒ３はＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンである。
【００２１】
式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲には、式（ＩＩ）
【００２２】
【化３】
2010505833.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＹは上に定義した通りである）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜群がある。
【００２３】
式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲には、式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化４】
2010505833.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＹは上に定義した通りである）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩の亜群がある。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の以下の種：
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，１９．０１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，１９．０１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１９，２０−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１７Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１６，１２−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１８Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−１７，１３−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１０，１３−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１１，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１２，１５−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−１３，１６−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチレン−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−５，６，７，８，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−５，６，１６，１７−テトラヒドロ−３Ｈ，１４Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−１３，９−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−６，７，８，９，１０，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，９，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘプタデシン−３，８（５Ｈ）−ジオン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１６，１７−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１７，１８−オクタヒドロ−３Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，２０，２１−デカヒドロ−３Ｈ，１０Ｈ−１９，２１ａ−エタノ−９，５−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロノナデシン−３−オン、
（１６Ｓ，１７ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１６−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Η−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
（１８Ｓ，１９ａＲ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１８−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−３Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチレン−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン、
１−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−１５，１７ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロペンタデシン−３−オン
またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２６】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明は更に、式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるＢＡＣＥ１酵素活性の阻害方法に関する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の実施形態の化合物を投与することによるＢＡＣＥ２酵素活性の阻害方法に関する。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施形態の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒトにおけるアルツハイマー病を治療するための薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００３２】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００３３】
用語「アルキレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルキル基を意味する。
【００３４】
用語「−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール」中の用語「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」は結合を指す。
【００３５】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００３６】
用語「アルキニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルケニル基を意味する。
【００３７】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００３８】
用語「アルキニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアルキニル基を意味する。
【００３９】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。
【００４０】
本発明で使用するのに適したシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。架橋シクロアルキル基の例にはアダマンチル及びノルボルニルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例にはデカヒドロナフタレンが含まれる。
【００４１】
用語「シクロアルキレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したシクロアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルケニル」は、１つのＣ＝Ｃ二重結合及び指定されている炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルケニルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する）。
【００４３】
本発明で使用するのに適したシクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルケニル基である。単環式シクロアルケニル基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００４４】
用語「シクロアルケニレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したシクロアルケニル基を意味する。
【００４５】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロ環式」は、環炭素原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯ）で置換されている上に定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適した非芳香族ヘテロ環式基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルが含まれる。ある実施形態では、本発明で使用するためのヘテロ環式基は４〜８個の環原子及び１個の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
【００４６】
上に定義したヘテロ環式基が置換されている場合、置換基はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。同様に、ヘテロ環式基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。
【００４７】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は、指定されている炭素原子数を有する芳香族または環式基を意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。用語「アリール」には多環系（例えば、縮合環系）及び単環系が含まれ、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環系も含まれる。本発明で使用するのに適した単環アリール基はフェニルである。適当な縮合環アリール基にはナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニルが含まれる。
【００４８】
用語「アリーレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したアリール基を意味する。
【００４９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００５０】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」には多環系及び単環系が含まれる。ヘテロアリール基の例は５〜１２個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例にはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００５１】
用語「ヘテロアリーレン」は、２つのラジカルを有する上に定義したヘテロアリール基を意味する。
【００５２】
本明細書中に定義したヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。同様に、ヘテロアリール基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。
【００５３】
本明細書中で使用されている用語「ベータ−セクレターゼ」または「β−セクレターゼ」は、文献中でときどき「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（例えば、Ｖａｓｓａｒら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１参照）または「ＢＡＣＥ２」（例えば、Ｆａｒｚａｎら，２０００，ＰＮＡＳ，９７：９７１２−９７１７参照）として公知の酵素を指す。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβ−セクレターゼの公知の機能特性及び特徴をすべて有している。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも称されるＢＡＣＥ２は膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第２メンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の違いを更に検討するためには、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照されたい。
【００５４】
本発明の化合物はＢＡＣＥ１酵素及びＢＡＣＥ２酵素の両方の阻害剤である。
【００５５】
式（Ｉ）を有する化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。
【００５６】
不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生ずる。混合物の形態（純粋なまたは部分的に精製されている化合物として）の考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが式（Ｉ）の範囲に含まれる。
【００５７】
本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含み得、よってシス／トランス異性体及び他の立体配置異性体が生じ得る。式（Ｉ）を有する化合物は上記した考えられる異性体のすべて及び前記異性体の混合物を含む。
【００５８】
式（Ｉ）は、特定位置での明確な立体化学なしに上に示されており、式（Ｉ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５９】
エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に記載されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は結晶性生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００６０】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００６１】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。
【００６２】
本発明の化合物は、以下のスキーム１．１〜３．２に概説されている一般合成方法、並びに本明細書中の中間体及び実施例により製造され得る。
【００６３】
スキーム１．１は、タイプ１．１ｄの環化前中間体の製造を記載している。保護ピペリジノンコア１．１ａ、Ｒ１を有するイソシアニド及びリンカーを有するアミン塩酸塩が関与する４成分ウギカップリング反応により、コアスピロピペリジンテンプレート１．１ｂを得ることができる。保護基（ＰＧ）を除去し、アルキル化または還元アミノ化すると、タイプ１．１ｄの環化前中間体が得られる。
【００６４】
【化５】
2010505833.tif 000007
【００６５】
スキーム１．２は各種大環状化手順を記載している。アルケンをヒドロホウ素化した後、分子内スズキタイプカップリングすると、タイプ１．２ａのシクロアルキルが生ずる。内部アルケニル炭素に対してヒドロホウ素化して、環外メチルを示す異性体構造を製造することも可能であることに留意されたい。或いは、分子内ヘックカップリングすると、異性体構造１．２ｂ〜ｄが生ずる。最後に、芳香族ハライドをネギシまたはスティルカップリングにより更に加工すると、追加のアルケンを有する鎖が生じ、これを閉環メタセシス（ＲＣＭ）方法を用いて大環状化すると、タイプ１．２ｅの化合物が生ずる。化合物１．２ｂ〜ｅは二重結合水素化を受けると対応の飽和大環状化合物１．２ｆ〜ｈが生ずることに留意されたい。
【００６６】
【化６】
2010505833.tif 000008
【００６７】
スキーム１．３は環化前側鎖へのエステルの取り込みを記載している（１．３ａ）。芳香族ハライドを対応のメチル−アミン部分に変換した後、加水分解し、マクロラクタム化すると、タイプ１．３ｂのマクロラクタムが生ずる。アミド結合還元によりタイプ１．３ｃの対応するアミンが得られることに留意されたい。
【００６８】
【化７】
2010505833.tif 000009
【００６９】
スキーム２．１は、ストレッカー反応による中央コアを製造する代替モードを提供する。ピペリジノン１．１ａ、官能化アニリン及びＴＭＳＣＮを組み合わせると、タイプ２．１ａの中間体が生ずる。トリクロロアセチルイソシアネートを介して尿素カルボニルを導入した後、アセチル加水分解し、シアノ部分で環化すると、イミノ誘導体２．１ｂが生ずる。Ｒ１を有するアミンの導入、保護基の除去及びアルキル化により、環化前駆体２．１ｄが生ずる。
【００７０】
【化８】
2010505833.tif 000010
【００７１】
スキーム２．２は、スキーム１．２に記載されているのと同様の方法でのタイプ２．１ｄの構造物の大環状分子への加工を記載している。
【００７２】
【化９】
2010505833.tif 000011
【００７３】
スキーム３．１は、鎖中に２つの芳香族基を有する大環状分子の製造のための初期ウギ反応を記載している。スキーム１．２に記載されているのと同様にして更に操作すると、タイプ３．１ｃ〜ｊの大環状分子が製造できる。
【００７４】
【化１０】
2010505833.tif 000012
【００７５】
スキーム３．１の代わりに、スキーム３．２は、鎖中に２つの芳香族基を有する大環状分子の製造のためのストレッカールートを記載している。このルートは保護ピペリジノンを出発物質とし、スキーム１．２に記載されているのと同様に更に操作すると、タイプ３．２ｃ〜ｊの大環状分子が製造できる。
【００７６】
【化１１】
2010505833.tif 000013
【００７７】
用語「実質的に純粋」は、単離された物質が当業界で公知の分析技術によりアッセイして少なくとも９０％の純度を有していることを意味する。１つの実施形態では、単離された物質は少なくとも９５％の純度を有している。別の実施形態では、単離された物質は少なくとも９９％の純度を有している。
【００７８】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸，グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００７９】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有する化合物を投与することを含むβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）活性の阻害を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）における上記活性の阻害剤としての前記化合物の使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」は本明細書中で互換可能に使用されている。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法により治療され得る。
【００８０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させるのに使用される。例えば、本発明の化合物はアルツハイマー型認知症を予防するため、及びアルツハイマー型の初期、中期または後期認知症を治療するためにも有用であり得る。本発明の化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常切断により媒介される疾患及びβ−セクレターゼを阻害することにより治療または予防され得る他の状態のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させるのにも使用され得る。前記状態には、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、β−セクレターゼ活性の阻害を望んでいる男性または女性のヒトであるが、β−セクレターゼ活性の阻害または上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【００８２】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした薬物の併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性のリスクを治療、予防、コントロール、回復または軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは順次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の剤形で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００８３】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連するこの用語は、１つ以上の活性成分及び任意の不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００８４】
単位投与またはキットの形態での本発明の化合物と他の薬物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤またはγ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤；タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン及びネラメキサン；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエストラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネルブロッカー；ニューロンニコチンアゴニスト；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に作用する他の薬物との配合剤が含まれる。配合剤の上記リストは例示にすぎず、決して限定的と意図されない。
【００８５】
医薬組成物には、本発明の化合物である活性化合物が疾患のプロセスまたは状態に対して所望効果を与えるのに十分な量で含まれている。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物が含まれる。
【００８６】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲のいろいろな形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００８７】
経口投与用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、この組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、本発明の化合物を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【００８８】
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の本発明の化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。ある実施形態では、各錠剤は約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有しており、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有している。
【００８９】
経口投与用組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または本発明の化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９０】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、本発明の化合物を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、賦形剤（例えば、甘味料及び着香料）をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【００９１】
医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射可能溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終注射可能形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であってもよい。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であってもよい。これらの製剤は慣用のプロセシング方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の本発明の化合物と混合することにより製造される。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態であってもよい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【００９４】
「医薬的に許容され得る賦形剤」、「医薬的に許容され得る希釈剤」、「医薬的に許容され得る担体」及び「医薬的に許容され得る佐剤」は、通常安全であり、毒性もなく、生物学的または他の方法で望ましない医薬組成物を製造する際に使用される賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤を意味し、動物用またはヒト医薬用に許容され得る賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤が含まれる。明細書及び請求の範囲で使用されている「医薬的に許容され得る賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤」には上記賦形剤、希釈剤、担体及び佐剤の１つ以上を含む。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
「任意」または「場合により」は、その後に記載されている事象、状況、要件またはエレメントが起こっても起こらなくてもよいこと、及びその記載が当該事象または状況が起こっている例及び起こっていない例を包含することを意味する。例えば、「場合によりアルキルでモノ−またはジ−置換されているヘテロシクロ基」は、アルキルが存在していても存在していなくてもよいことを意味し、その記載がアルキルでモノ−またはジ−置換されているヘテロシクロ基である状況及びアルキルで置換されていないヘテロシクロ基である状況を含む。
【００９６】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療有用な形態及び治療有用な量で与えることを意味する。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【００９８】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得るための本発明の化合物の投与を意味する。前記効果は、疾患またはその症状の完全または部分的予防の点での予防であっても、及び／または疾患及び／または該疾患に起因し得る副作用の部分的または完全な治癒の点での治療であってもよい。治療には、（１）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または症候の更なる発生の停止）、または（２）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または症候の逆転）が含まれる。
【００９９】
本明細書中で互換可能に使用されている用語「個人」、「被験者」及び「患者」は哺乳動物を指し、ここにはネズミ、サル、ヒト、哺乳動物耕作用動物、哺乳動物狩猟用動物及び哺乳動物ペットが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。
【０１０１】
用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合しなくてもよいようにすべての活性成分及び不活性成分が適当なシステム中で組み合わされている１つの投与を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定的と意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【０１０２】
本発明を更に説明する前に、本発明はここに記載されている具体的実施形態に限定されず、勿論変更可能であることを理解されたい。本明細書中で使用されている技術用語は具体的実施形態を記載する目的のためだけであり、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定されるので限定的であると意図されない。
【０１０３】
値の範囲が与えられている場合、状況が他の方法で明白に指示されていない限り当該範囲の上限と下限の間にある下限の単位の小数第一位までの各々の間の値及びこの範囲の他の指定されているまたはその間の値が本発明に入ると理解されたい。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してこの小さい範囲に含まれ、指定されている範囲内の具体的に除外されている限界を仮定して本発明の範囲にも包含される。指定されている範囲が限界の１方または両方を含んでいる場合には、ここに含まれている限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【０１０４】
他の方法で定義されていない限り、本明細書中で使用されている技術的及び科学的用語はすべて本発明が属する業界の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有している。本明細書に記載されている方法及び材料に類似または均等の方法及び材料も本発明を実施または試験する際に使用し得るが、好ましい方法及び材料はここに記載されている。本明細書中で挙げられている刊行物はすべて、方法及び／または材料を引用されている刊行物に関連して開示及び記載するために援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０５】
本明細書及び請求の範囲中で使用されている単数形“ａ”、“ａｎｄ”及び“ｔｈｅ”は、状況が他の方法で明確に指示されていない限り複数形を含む。更に、請求の範囲は任意のエレメントを排除するように記載されていることがあると留意されたい。よって、この記述は、請求の範囲のエレメントの詳述に関係する“単に（ｓｏｌｅｌｙ）”、“単に（ｏｎｌｙ）”等独占的用語の使用、或いは“ネガティブな”限定の使用の前提として使用されていると意図される。
【０１０６】
本明細書中で検討されている刊行物は本願出願前のその開示内容についてのみ提示されている。本発明が先発明によって前記刊行物に先行するに値しないことを容認するものとして見なされるべきものは何もない。更に、記載されている発行日は実際の発行日と異なっている可能性があるので、独立して確認する必要がある。
【０１０７】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を調製するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が用意されているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての物質及び成分が収容されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【０１０８】
本発明の化合物が適応されるアルツハイマー病または他の疾患のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量で投与すると満足な結果が得られる。例えば、化合物は１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与され得る。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重）である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、例えば１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【０１０９】
単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの本発明の化合物を含有し、これは適切で便利な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回投与される。
【０１１０】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【０１１１】
本発明の化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。酵素阻害は以下のように調べられる。
【０１１２】
ＥＣＬアッセイ：均一な終点電気化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイはビオチニル化ＢＡＣＥ基質を用いて実施する。基質のＫｍは１００μＭ以上であり、基質の溶解限界のために測定できない。典型的な反応物は約０．１ｎＭ  酵素、０．２５μＭの基質及びバッファー（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有し、反応物の全容量は１００μｌである。反応を３０分間進行させた後、２５μＬの１Ｍ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加することにより停止させる。生じた酵素産物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を添加することにより当該産物をアッセイする。ストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（メリーランド州ゲーサーズバーグに所在のＩｇｅｎ  Ｉｎｃ．）分析にかける。これらの条件下で、１０％未満の基質をＢＡＣＥ  １によりプロセッシングする。本研究で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（貫膜ドメイン及び細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を調べるために、１００μＭから出発して３倍連続希釈して１２濃度の阻害剤を調製する。阻害剤をＤＭＳＯ中に含む溶液を反応混合物に導入する（最終ＤＭＳＯ濃度＝１０％）。実験はすべて室温で上記した標準反応条件を用いて実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、カーブフィッティングのために４パラメーター式を使用する。解離定数の再現時の誤差は典型的には２倍未満である。
【０１１３】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０は約１ｎＭ〜２００μＭである。これらの結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性を示している。
【０１１４】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を本明細書中のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知または本明細書中に例示されている手順に従って製造される。下記実施例は本発明をより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を決して限定するものと解釈されるべきでない。
【０１１５】
中間体Ｉ．１．ａ．１（スキーム１．１）
ラセミ２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１６】
【化１２】
2010505833.tif 000014
【０１１７】
ステップ１：ラセミ２−メチル−Ｃｂｚ−ピペリジノン（２００６年７月１４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２００６／２７５９４に記載されているように合成，５０ｇ，２０２ミリモル）及びＢｏｃ−無水物（４８．５ｇ，２２２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）中に含む脱ガス溶液にパールマン触媒（１１．３６ｇ，８１ミリモル）を添加した。反応混合物に水素ガスをパージし、室温で２時間攪拌し、セライトパッドを用いて濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、更に精製することなく保存して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝２１４。
【０１１８】
中間体Ｉ．１．ｃ．１（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１１９】
【化１３】
2010505833.tif 000015
【０１２０】
ステップ１：４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ−ピペリジノン（１ｇ，５ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムシアネート（２．８６ｇ，１０ミリモル）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に含む溶液にＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のシクロヘキシルシアニド（０．６２ｍＬ，５ミリモル）及びペンタ−４−エン−１−アミン塩酸塩（７３２ｍｇ，６ミリモル；４−シアノ−ブテンをＬＡＨ還元して製造）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９。
【０１２１】
ステップ２：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８５ｍｇ，１．８８ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌ（１．６４ｍＬ，６．５６ミリモル，４Ｎジオキサン）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に取り、再び真空中で濃縮して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９。
【０１２２】
中間体Ｉ．１．ｃ．２（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１２３】
【化１４】
2010505833.tif 000016
【０１２４】
Ｂｏｃ−ピペリジノン、テトラブチルアンモニウムシアネート、ヘプタ−６−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７。
【０１２５】
中間体Ｉ．１．ｃ．３（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１２６】
【化１５】
2010505833.tif 000017
【０１２７】
Ｂｏｃ−ピペリジノン、テトラブチルアンモニウムシアネート、オクタ−７−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１。
【０１２８】
中間体Ｉ．１．ｃ．４（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘキサ−５−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１２９】
【化１６】
2010505833.tif 000018
【０１３０】
Ｂｏｃ−ピペリジノン，テトラブチルアンモニウムシアネート、ヘキサ−５−エン−１−アミン塩酸塩及びシクロヘキシルイソシアニドから製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３３３。
【０１３１】
中間体Ｉ．１．ｄ．１（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１３２】
【化１７】
2010505833.tif 000019
【０１３３】
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（１ｇ，２．５６ミリモル，中間体Ｉ．１．ｃ．１）をＤＣＥ（１６ｍＬ）中に含む溶液にＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基（０．６７ｍＬ，１．４２ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２５ｇ，１．１８ミリモル）及び３−ヨード−ベンズアルデヒド（３２９ｍｇ，３．８３ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。
【０１３４】
中間体Ｉ．１．ｄ．２（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−８−（３−ヨードベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１３５】
【化１８】
2010505833.tif 000020
【０１３６】
中間体Ｉ．１．ｃ．２及び３−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。
【０１３７】
中間体Ｉ．１．ｄ．３（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１３８】
【化１９】
2010505833.tif 000021
【０１３９】
中間体Ｉ．１．ｃ．３及び３−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。
【０１４０】
中間体Ｉ．１．ｄ．４（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１４１】
【化２０】
2010505833.tif 000022
【０１４２】
中間体Ｉ．１．ｃ．１及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。
【０１４３】
中間体Ｉ．１．ｄ．５（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ヘキサ−５−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１４４】
【化２１】
2010505833.tif 000023
【０１４５】
中間体Ｉ．１．ｃ．４及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。
【０１４６】
中間体Ｉ．１．ｄ．６（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ヘプタ−６−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１４７】
【化２２】
2010505833.tif 000024
【０１４８】
中間体Ｉ．１．ｃ．２及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。
【０１４９】
中間体Ｉ．１．ｄ．７（スキーム１．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１５０】
【化２３】
2010505833.tif 000025
【０１５１】
中間体Ｉ．１．ｃ．３及び４−ヨード−ベンズアルデヒドから中間体１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７４。
【０１５２】
中間体Ｉ．３．ａ．１（スキーム１．３）
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
【０１５３】
【化２４】
2010505833.tif 000026
【０１５４】
ステップ１：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩
Ｂｏｃ−ピペリジノン及び４−アミノブタン酸メチル塩酸塩から中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いて製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。
【０１５５】
ステップ２：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩及び４−ヨード−ベンズアルデヒドを中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造について記載されているのと類似の手順を用いて還元アミノ化した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．５。
【０１５６】
中間体Ｉ．３．ａ．２（スキーム１．３）
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
【０１５７】
【化２５】
2010505833.tif 000027
【０１５８】
ステップ１：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩
Ｂｏｃ−ピペリジノン及び４−アミノブタン酸メチル塩酸塩から中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いて製造した後、中間体Ｉ．１．ｃ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いてＢｏｃを除去した。
【０１５９】
ステップ２：４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル二塩酸塩及３−ヨード−ベンズアルデヒドを中間体Ｉ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて用いて還元アミノ化した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７．３。
【０１６０】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１６１】
【化２６】
2010505833.tif 000028
【０１６２】
ステップ１：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
Ｂｏｃ−ピペリジノン（１０ｇ，５０．２ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、真空中で２回濃縮し、氷酢酸（５０ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液に４−ヨード−アニリン（１０．９９ｇ，５０．２ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（８ｍＬ，６０．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、５０ｍｌの水酸化アンモニウム及び氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望生成物を紫色泡状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４０１。
【０１６３】
ステップ２：４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｇ，５１．５ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（６．１２ｍＬ，５１．５ミリモル）を１滴ずつ添加した。室温で１時間半攪拌した後、トリエチルアミン（７．１８ｍＬ，５１．５ミリモル）、水（４．６４ｍＬ，２５７．５ミリモル）及びメタノール（１０．４３ｍＬ，２５７．５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、紫色固体を濾紙を用いて濾過し、水及び少量のＤＣＭで洗浄し、風乾して、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７１。
【０１６４】
ステップ３：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ，２１．３ミリモル）をシクロヘキシルアミン（９７ｍＬ，８５２ミリモル）及びＤＭＡ（１００ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下、密閉して１４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３。
【０１６５】
ステップ４：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ，１９．７ミリモル）を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（９９ｍＬ，３９５ミリモル）中に含む懸濁液に少量ずつのＤＣＭ及びＭｅＯＨを添加して、溶液を得た。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと摩砕し、生成物を濾過により白色固体として単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３。ＬＣ分析及び１Ｈ  ＮＭＲは未知物質（２０％）の存在を示している。標記化合物を後続ステップにおいてそのまま使用し、その後の段階で精製することができる。
【０１６６】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１６７】
【化２７】
2010505833.tif 000029
【０１６８】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の製造について記載されているのと類似の方法を用いてＢｏｃ−ピペリジノン及び３−ヨード−アニリンから製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３。
【０１６９】
中間体ＩＩ．１．ｃ．３（スキーム２．１）
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
【０１７０】
【化２８】
2010505833.tif 000030
【０１７１】
ステップ１：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチル−Ｂｏｃ−ピペリジノン（中間体Ｉ．１．ａ．１，８６３ｍｇ，４．０５ミリモル）を氷酢酸（４．０５ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液に４−ヨード−アニリン（．８８６ｇ，４．０５ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（０．６４７ｍＬ，４．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却し、７ｍｌの水酸化アンモニウム及び氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望生成物を３：１  シス：トランス異性体混合物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４１６。
【０１７２】
ステップ２：４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６８ｇ，３．７８ミリモル）及びトリメチルシリルシアニド（．７５６ｍｌ，３．７８ミリモル）をＭｅＯＨ（５．２５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を７０℃に１８時間加熱した後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。１：１  シス：トランス異性体混合物に平衡化した後、１Ｈ  ＮＭＲにかけた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１−ＣＮ）＝４１６。
【０１７３】
ステップ３：トランス−４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノ−４−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，３．７６ミリモル）をＤＣＭ（３７．６ｍＬ）中に含む溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（０．５３７ｍＬ，４．５１ミリモル）を１滴ずつ添加した。室温で１時間半攪拌した後、トリエチルアミン（０．６２９ｍＬ，４．５１ミリモル）、水（０．３３９ｍＬ，１８．８１ミリモル）及びメタノール（０．７６１ｍＬ，２５７．５ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、紫色固体を濾紙を用いて濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をＤＣＭ中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２〜１８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））により精製して、２つの異性体を分離した。２番目に溶離した所望のトランス異性体を真空中で濃縮して、白色固体を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４。
【０１７４】
ステップ４：トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−４−イミノ−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．０３２ミリモル）をシクロヘキシルアミン（０．５９１ｍＬ，５．１６ミリモル）及びＤＭＡ（２．５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴン下密閉して１４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、乾燥した後、所望生成物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６７。
【０１７５】
ステップ４：トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９０ｇ，０．８６５ミリモル）を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン（２．１６２ｍＬ，８．６５ミリモル）中に含む懸濁液に少量ずつのＤＣＭ及びＭｅＯＨを添加して、溶液を得た。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと摩砕し、生成物を濾過により白色固体として単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９。
【０１７６】
中間体ＩＩ．１．ｄ．１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１７７】
【化２９】
2010505833.tif 000031
【０１７８】
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン二塩酸塩（４００ｍｇ，０．７６ミリモル，中間体ＩＩ．１．ｃ．１）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３３３ｍＬ，１．９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ミリモル）及び９−ヨードノネン（２３０ｍｇ，０．９１ミリモル；９−ヒドロキシノネン、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールから製造）を添加した。反応混合物を密閉して１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を明褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。
【０１７９】
中間体ＩＩ．１．ｄ．２（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１８０】
【化３０】
2010505833.tif 000032
【０１８１】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び５−ヨードペンテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１。
【０１８２】
中間体ＩＩ．１．ｄ．３（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エン−１−イル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１８３】
【化３１】
2010505833.tif 000033
【０１８４】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び６−ヨードヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。
【０１８５】
中間体ＩＩ．１．ｄ．４（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘプタ−６−エン−１−イル−１−（４−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１８６】
【化３２】
2010505833.tif 000034
【０１８７】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び７−ヨードヘプテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。
【０１８８】
中間体ＩＩ．１．ｄ．５（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１８９】
【化３３】
2010505833.tif 000035
【０１９０】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１及び８−ヨードオクテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。
【０１９１】
中間体ＩＩ．１．ｄ．６（スキーム２．１）
８−ブタ−３−エン−１−イル−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１９２】
【化３４】
2010505833.tif 000036
【０１９３】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び臭化アリルから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７。
【０１９４】
中間体ＩＩ．１．ｄ．７（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１９５】
【化３５】
2010505833.tif 000037
【０１９６】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び５−ヨードペンテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１。
【０１９７】
中間体ＩＩ．１．ｄ．８（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エン−１−イル−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１９８】
【化３６】
2010505833.tif 000038
【０１９９】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び６−ヨードヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５３５。
【０２００】
中間体ＩＩ．１．ｄ．９（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘプタ−６−エン−１−イル−１−（３−ヨードフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２０１】
【化３７】
2010505833.tif 000039
【０２０２】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び７−ヨードヘプテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。
【０２０３】
中間体ＩＩ．１．ｄ．１０（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−オクタ−７−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２０４】
【化３８】
2010505833.tif 000040
【０２０５】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び８−ヨードオクテンから中間体Ｉ１．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３。
【０２０６】
中間体ＩＩ．１．ｄ．１１（スキーム２．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２０７】
【化３９】
2010505833.tif 000041
【０２０８】
中間体ＩＩ．１．ｃ．２及び９−ヨードノネンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。
【０２０９】
中間体ＩＩ．１．ｄ．１２
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−８−ヘキサ−５−エニル−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２１０】
【化４０】
2010505833.tif 000042
【０２１１】
中間体ＩＩ．１．ｃ．３及び６−ブロモヘキセンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９。
【０２１２】
中間体ＩＩ．１．ｄ．１３（スキーム２．１）
トランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−７−メチル−８−オクタ−７−エニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２１３】
【化４１】
2010505833.tif 000043
【０２１４】
中間体ＩＩ．１．ｃ．３及び６−ブロモオクテンから中間体ＩＩ．１．ｄ．１の製造において記載されているのと類似の手順を用いて製造した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７。
【０２１５】
中間体ＩＩＩ．１ａ．１（スキーム３．１）
１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オン
【０２１６】
【化４２】
2010505833.tif 000044
【０２１７】
３Ｌ容量のフラスコに４−ピペリジノン水和物（１０．４ｇ，６０．８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｇ，３２６ミリモル）、アセトニトリル（２０００ｍＬ）及びＮａＩ（０．４９ｇ，３．３ミリモル）を充填した。攪拌しながら、混合物に臭化４−ヨードベンジル（１７．５ｇ，５８．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、粗いガラスフリットを用いて濾過し、濾液を濃縮すると、２５ｇの粗生成物が生じた。高温のヘキサン中ＥｔＯＡｃから再結晶して、１１ｇ（５３％）の精製した生成物を橙色結晶として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６。
【０２１８】
中間体ＩＩＩ．１ｂ．１（スキーム３．１）
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−（４−ビニルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０２１９】
【化４３】
2010505833.tif 000045
【０２２０】
１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−オン（上記からのＩＩＩ．３．１ａ．１，３．０ｇ，９．５ミリモル）及びシクロヘキシルイソシアニド（１．０５ｇ，９．５ミリモル）の０℃メタノール（１５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムイソシアネート（４．０５ｇ，１４．３ミリモル）を添加した後、４−アミノスチレン塩酸塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液として１滴ずつ１５分間かけて添加した。混合物を室温まで３日間加温した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、濃縮乾固した。シリカ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いる自動クロマトグラフィー精製して、１．３６ｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６９。
【実施例】
【０２２１】
実施例１（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ，１５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１４，１０−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘキサデシン−３−オン
【０２２２】
【化４４】
2010505833.tif 000046
【０２２３】
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（２００ｍｇ，０．３７ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．１）を脱ガスＴＨＦ（７ｍＬ）中に含む溶液に９−ＢＢＮ（２．６２ｍＬ，０．７８．３１ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリンジを用いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ，０．０３７ミリモル）を３Ｎ  ＮａＯＨ（２０．８ｍＬ，６２．５ミリモル）及び脱ガスＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に移した。反応混合物を密閉して８５℃で１６時間攪拌し、真空中で半分に濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Η２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．４９−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．２９６２；測定値：４０９．２９５６。
【０２２４】
実施例２及び３（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン及び（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン
【０２２５】
【化４５】
2010505833.tif 000047
【０２２６】
トリフルオロメタンスルホン酸銀（３８５ｍｇ，１．５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ，１．６５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ，０．０４ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６ｍｇ，０．７５ミリモル）を脱ガスＤＭＡ（１３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−ペンタ−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−オン（４００ｍｇ，０．７５ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．４）を１滴ずつ添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦに取り、セライトを用いて濾過し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Η２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。
【０２２７】
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４５−０．９２（ｍ，１０Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．２８０６；測定値：４０７．２８０５。
【０２２８】
（７Ｚ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，１３，１５，１６−テトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１０（ｍ，８Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．２８０６；測定値：４０７．２８０６。
【０２２９】
実施例４（スキーム１．２）
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン
【０２３０】
【化４６】
2010505833.tif 000048
【０２３１】
ステップ１：８−（３−アリルベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（３−ヨードベンジル）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（９２０ｍｇ，１．７２ミリモル，中間体Ｉ．１．ｄ．１）及びトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２１ｍｇ，０．１７ミリモル）を脱ガスＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中に含む溶液にアリルトリ−ｎ−ブチル錫（０．６１ｍＬ，１．９８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を密閉して９０℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＬｉＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇシリカゲル，ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９。
【０２３２】
ステップ２：（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン
８−（３−アリルベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ペンタ−４−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（２７０ｍｇ，０．６０ミリモル）をＤＣＥ（１２ｍＬ）中に含む溶液にＮｅｏｌｙｓｔ  Ｍｌメタセシス触媒（１１１ｍｇ，０．１２ミリモル）を添加し、反応混合物を密閉して６５℃で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ，０．６ミリモル）を添加し、反応混合物を密閉して６５℃で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Η２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．０５（ｍ，１８Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．２９６２；測定値：４２１．２９６１。
【０２３３】
実施例５（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−α］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン
【０２３４】
【化４７】
2010505833.tif 000049
【０２３５】
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン（実施例６）の製造において記載されているのと類似の手順を用いて１−（シクロヘキシルアミノ）−８−メチレン−６，７，８，１３，１５，１６−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１４，１６ａ−エタノ−９，１２−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロテトラデシン−３−オン（実施例２）を水素化して製造した。ΗＲＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．２９６２；測定値：４０９．２９５８。
【０２３６】
実施例６（スキーム１．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，８，９，１０，１８，１９−オクタヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン
【０２３７】
【化４８】
2010505833.tif 000050
【０２３８】
（８Ｅ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−５，６，７，１０，１８，１９−ヘキサヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１７，１９ａ−エタノ−１５，１１−（メテノ）イミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロヘプタデシン−３−オン（８ｍｇ，０．０１９ミリモル，実施例４）をＥｔＯＡｃ（０．１６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．０３２ｍＬ）中に含む溶液を脱ガスし、アルゴンをパージし、ここに炭素担持１０％  パラジウム（０．２ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、反応混合物を１気圧Ｈ２下室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１６（ｍ，８Ｈ），１．０５−０，９５（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．３１１９；測定値：４２３．３１２８。
【０２３９】
実施例７（スキーム１．３）
１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン
【０２４０】
【化４９】
2010505833.tif 000051
【０２４１】
ステップ１：４−［８−（４−シアノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
４−［４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（中間体Ｉ．３．ａ．１，１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）、シアン化亜鉛（２４ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にテトラキス（３３ｍｇ，０．０３ミリモル）を添加した。生じた溶液を８０℃で１６時間攪拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Η２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６６．６。
【０２４２】
ステップ２：４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル
ラネーニッケル（１４４ｍｇ，１．６８ミリモル，水中スラリー）をアルゴン雰囲気下に置いた。４−［８−（４−シアノベンジル）−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（２６０ｍｇ，０．５６ミリモル）をアンモニア飽和メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル溶液に添加した。室温で４時間後、完全な変換が達成され、スラリーをセライトを用いて濾過し、エタノールで濯いだ。濾液を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．５。
【０２４３】
ステップ３：４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸
４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸メチル（２６５ｍｇ，０．５６ミリモル）をメタノール及びＴＨＦの１：１溶液中に溶解し、生じた溶液に室温で１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）を添加した。３時間後、反応は完全な変換に達し、生じた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１．７ｍＬ，１．７ミリモル）で中和し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５５．３。
【０２４４】
ステップ４：１−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，１０，１５，１７，１８−ヘキサヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−１６，１８ａ−エタノ−１１，１４−エテノイミダゾ［５，１−ｄ］［１，５，１０］トリアザシクロヘキサデシン−３，８（９Ｈ）−ジオン
４−［８−［４−（アミノメチル）ベンジル］−４−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］ブタン酸（２１５ｍｇ，０．４７ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．５７ミリモル）を１度に添加し、生じた溶液を室温で攪拌した。４時間後、完全な変換に達し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。生じた油状物を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Η２Ｏ，Ｃ１８）により精製して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，１７Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２８６４；測定値：４３８．２８６６。
【０２４５】
実施例８（スキーム２．２）
１−（シクロヘキシルアミノ）−１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１９，２０−デカヒドロ−３Ｈ，９Ｈ−１８，２０ａ−エタノ−５，８−エテノイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ジアザシクロオクタデシン−３−オン
【０２４６】
【化５０】
2010505833.tif 000052
【０２４７】
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（４−ヨードフェニル）−８−ノナ−８−エン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル，中間体ＩＩ．１．ｄ．１）を脱ガスＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に９−ＢＢＮ（１．５６ｍＬ，０．７８ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリンジを用いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ミリモル）を３Ｎ  ＮａＯＨ（１４．４ｍＬ，４２．８ミリモル）及び脱ガスＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に移した。反応混合物を密閉して８５℃で１８時間攪拌し、水性塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をセライトを用いて濾過し、真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ΗＰＬＣ（５〜９５％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ，Ｃ１８）により精製した。所望画分を水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．０２（ｍ，１４Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．３４３２；測定値：４５１．３４０３。
【０２４８】
実施例９（スキーム３．１）
２−（シクロヘキシルアミノ）−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，１９．０１．５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン
【０２４９】
【化５１】
2010505833.tif 000053
【０２５０】
４−（シクロヘキシルアミノ）−８−（４−ヨードベンジル）−１−（４−ビニルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（８６０ｍｇ，１．５ミリモル，中間体ＩＩＩ．３．１ｂ．１）を含有する０℃の脱ガスＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ，６．０ｍＬ，３．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。容器を室温まで加温した後、７０℃で４０分間加熱した。反応物を脱ガスＴＨＦ（２９０ｍＬ）及び脱ガス３．２Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）で希釈した。二相混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ，０．３ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでもう２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２ｇの粗な物質を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を除去し、更に真空中で乾燥すると、５４６ｍｇの半精製物質が生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（９５／５→５／９５  Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ＋０．１％  ＴＦＡ，ＹＭＣ  Ｃ１８カラム）により更に精製すると、２つの分離可能な生成物が生じた。第１のより極性の生成物（１５ｍｇ）は標記実施例ＩＩＩ．３．１ｃ．１と同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｂｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２８０６；測定値：４４３．２８０２。
【０２５１】
実施例１０（スキーム３．１）
２−（シクロヘキシルアミノ）−１５−メチル−３，５，２１−トリアザヘキサシクロ［１９．２．２．２６，９．２１１，１４．２１６，１９．０１，５］ヘントリアコンタ−２，６，８，１１，１３，１６，１８，２６，２８，３０−デカエン−４−オン
【０２５２】
【化５２】
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【０２５３】
ＩＩＩ．３．１ｃ．１を製造するための上記反応において第２生成物として単離された。不完全な９−ＢＢＮ還元及びその後の還元アルファ−ヘック反応の結果として形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣで第２の余り極性でないピークとして単離された（１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｑ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．７８（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２８０６；測定値：４４３．２８０１。
【０２５４】
【表１】
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【０２５５】
明細書を通じて以下の略語が使用されている：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
Ｂｕ：ブチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ｉ−Ｂｕ：イソブチル、
Ｐｒ：プロピル、
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ、
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＣＥ：ジクロロエタン、
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ａｃ：アセチル、
ａｑ：水性、
ｒｔ：室温、
ｈ：時、
ｍｉｎ：分。
【国際調査報告】
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