(57)【要約】本発明は、１種または複数の他の治療薬が、インジブリンまたはその医薬として許容できる塩と共に投与され、該組合せが相乗的である、組合せ療法を提供する。本発明の別の態様は、単剤としてインジブリンを用いた癌の治療に関する。本発明の別の態様は、経口剤形のインジブリンを投与するための投与計画に関する。本発明の別の態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩、および別の治療薬を含むキットに関する。本発明の別の態様は、インジブリンおよび別の治療薬を含むキットに関する。
2010511041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インジブリンまたはその医薬として許容できる塩、および１種または複数の他の治療薬を投与することを含み、前記組合せが単独で投与されたいずれかの薬剤の効果を超える効果を示す、癌を治療する方法。
【請求項２】
前記インジブリンまたはその医薬として許容できる塩が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インジブリンまたはその医薬として許容できる塩が静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記インジブリンおよび前記１種または複数の他の治療薬が相乗的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記インジブリンおよび前記１種または複数の他の治療薬が相加的である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記他の治療薬が、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物および前記１種または複数の他の治療薬が同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１種または複数の他の治療薬が、前記化合物の投与前または投与後約５分以内〜約４８時間以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記１種または複数の他の治療薬が、前記化合物の投与前または投与後約５分以内〜約１時間以内に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
インジブリン、ならびにエルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される別の治療薬を含む、キット。
【請求項１２】
式（Ｉ）のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩、および１種または複数の他の治療薬を投与することを含み、前記組合せが単独で投与されたいずれかの薬剤の効果を超える効果を示す、癌を治療する方法
【化８】
2010511041.tif 000023
［式中、
Ｒは、水素；アルキル基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシで場合により一置換もしくは多置換されているフェニル環、または前記フェニル部分上で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで一置換もしくは多置換されているベンジル基で場合により一置換または多置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ベンジルオキシカルボニル；第３ブトキシカルボニル；およびアセチルから選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシルで、またはＣ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシルで場合により一置換または多置換されているフェニル環；次式（ＩＩ）のピリジン構造
【化９】
2010511041.tif 000024
またはそのＮ−オキシドであって、前記ピリジン構造が、環炭素原子２、３もしくは４に代替的に結合し、置換基Ｒ５およびＲ６で場合により置換されており、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシカルボニルアミノおよびカルボキシアルキルオキシから選択され、前記アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む、ピリジン構造またはそのＮ−オキシド；２−または４−ピリミジニルであって、前記２−ピリミジニル環がメチル基で場合により一置換または多置換されている、２−または４−ピリミジニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されている、２−、３−、４−または８−キノリル構造；２−、３−または４−キノリルメチル基（前記ピリジルメチル、前記キノリルおよび前記キノリルメチルの環炭素は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノで場合により置換されている）；ならびにアリルアミノカルボニル−２−メチルプロプ−１−イルから選択され、
Ｒ１は、Ｒが、水素、メチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチルである場合、−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ−ＣＯＯ−；Ｈ３Ｃ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＯ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）−；ＨＮ＝（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）−；およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−からさらに選択され、
Ｒ１は、Ｒが、水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジルである場合、天然もしくは非天然のアミノ酸（例えば、α−グリシル、α−サルコシル、α−セリル、α−フェニルアラニル、α−ヒスチジル、α−プロリル、α−アルギニル、α−リシル、α−アスパラギルまたはα−グルタミル）の酸基であってよく、各アミノ酸のアミノ基は、保護されていても、または保護されていなくてもよく、適切な保護基としては、それだけに限らないが、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチルが挙げられ、Ｒ１がアスパラギルまたはグルタミルである場合、第２の非結合カルボキシル基は、遊離カルボキシル基として、またはＣ１〜Ｃ６アルカノールのエステルの形態で（例えばメチル、エチルとして、またはｔｅｒｔ−ブチルエステルとして）存在し、
ＲおよびＲ１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、次式（ＩＩＩ）
【化１０】
2010511041.tif 000025
のピペラジン環またはホモピペラジン環をさらに形成してもよく、但し、Ｒ１がアミノアルキレン基であり、
式中、Ｒ７は、アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノで、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により一置換または多置換されているフェニル；ベンズヒドリルおよびビス−ｐ−フルオロベンズヒドリルから選択され、
Ｒ２は、水素；アルキル基が、ハロゲン、フェニル｛前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている｝、２−キノリル｛ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている｝、または２−、３−もしくは４−ピリジル｛ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている｝で場合により一置換または多置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アロイル｛そのアリール部分が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている｝から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）モノもしくはジアルキル置換アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ＺはＯまたはＳである］。
【請求項１３】
Ｒ２が、アルキル基がハロゲン、フェニル［前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］、２−キノリル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］、または２−、３−もしくは４−ピリジル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］で場合により一置換または多置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アロイル［そのアリール部分が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記他の治療薬が、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
インドリル−３−グリオキシル酸誘導体を投与することを含む、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される癌を治療する方法。
【請求項１６】
前記インドリル−３−グリオキシル酸誘導体がインジブリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
インドリル−３−グリオキシル酸誘導体を別の薬剤または治療法と組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項１８】
他の薬剤または治療法が、化学療法薬、放射線療法、ホルモン療法剤、標的療法、免疫療法、遺伝子治療または外科手術から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記他の薬剤が化学療法薬である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記組合せの個々の成分が、同時、順次または別々に投与される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記インドリル−３−グリオキシル酸誘導体がインジブリンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、腎細胞癌、乳癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
インドリル−３−グリオキシル酸誘導体を１日量１００〜２０００ｍｇで投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２５】
前記１日量が、約２５０〜約２０００ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記インドリル−３−グリオキシル酸誘導体が１日１回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記インドリル−３−グリオキシル酸誘導体が１日２回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記インドリル−３−グリオキシル酸誘導体が継続治療として投与される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８６１，４５４号、２００６年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６０／８７２，８７４号、２００７年４月６日に出願された米国仮特許出願第６０／９２２，２６８号、および２００７年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／０００，１５８号に対する優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／８６１，４５４号、米国仮特許出願第６０／８７２，８７４号、米国仮特許出願第６０／９２２，２６８号、および米国仮特許出願第６１／０００，１５８号は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂中、細胞のＤＮＡが複製され、次いで２つの新しい細胞に分裂する。新たに複製された染色体を２つの産生細胞に分離する過程には、微小管で構成された紡錘糸が関与し、微小管自体は、チューブリンと呼ばれる長鎖の小型タンパク質サブユニットにより形成されている。紡錘体微小管は、複製された染色体に結合し、１つの複製物を分裂細胞の両側に引っ張る。この微小管がなければ細胞分裂は不可能である。
【０００３】
したがって、微小管は、全ての細胞に存在し、有糸分裂機能、中間期機能および細胞維持機能（例えば細胞内輸送、細胞形状の発現および維持、細胞運動、および場合により細胞膜上での分子の分布）に必要であるため、抗癌化学療法薬の最も重要な細胞内標的である。チューブリンと相互作用する化合物は、チューブリンの沈殿および隔離を起こすことによって細胞周期を妨害することができ、それにより細胞内小器官の微小管の部類に依存する多くの重要な生物学的機能を乱す。したがって、このような化合物は、様々な器官に由来する腫瘍細胞株の増殖を潜在的に阻害することができる。例えば非特許文献１および非特許文献２参照。
【０００４】
したがって、チューブリンに結合するが、膜貫通ポンプの基材でもなく、軸策微小管の機能を妨害することもない、新しい合成小分子化学物質により、悪性腫瘍の治療において治療指数が強く増加するであろう。
【０００５】
チューブリンに結合する一連の合成分子が、前臨床段階または初期臨床段階で現在評価されている。その中には、以下の構造を有するインジブリンである合成化合物がある。
【０００６】
【化１】
2010511041.tif 000003
インジブリンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで有意な抗腫瘍活性を有する合成小分子チューブリン阻害剤である。それは、腫瘍細胞で、ならびに無細胞系で微小管を不安定化する。インジブリンの結合部位は、よく特徴付けられた微小管不安定化剤であるビンクリスチンまたはコルヒチンのチューブリン結合部位と重複しているようには見えない。さらに、分子は、中期で細胞周期の進行を選択的に阻害する。過剰増殖性障害を治療するためにインジブリンを使用する改良法が有用となるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂａｃｈｅｒら、（２００１年）、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、７３：９、１４５９〜１４６４頁
【非特許文献２】Ｒｏｗｉｎｓｋｙ  ＆  Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ（１９９１年）Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．、５２：３５〜８４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある種の実施形態では、本発明は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、Ｎ−置換インドール−３−グリオキシルアミドまたはその医薬として許容できる塩である。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、インジブリンである。ある種の実施形態では、癌は、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される。ある種の実施形態では、癌は、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される。
【０００９】
ある種の実施形態では、本発明は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体、好ましくはインジブリンを投与することを含む、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、癌は、腎細胞癌、乳癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択され、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体、好ましくはインジブリンを投与することを含む。
【００１０】
本発明の一態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩が、１種または複数の他の治療薬と共に投与され、該組合せが、単独で投与されたいずれかの薬剤の効果（例えば相乗的または相加的な抗腫瘍効果）を上回る効果を示す、組合せ療法に関する。このような組合せ治療は、治療の個々の成分を同時、順次または別々に投与することによって実現し得る。
【００１１】
本発明の別の態様は、インジブリンまたはその医薬として許容できる塩が、１種または複数の他の治療薬と共に投与され、該組合せが、単独で投与されたいずれかの薬剤の効果（例えば相乗的または相加的な抗腫瘍効果）を上回る効果を示す、組合せ療法を提供する。このような組合せ治療は、治療の個々の成分を同時、順次または別々に投与することによって実現し得る。
【００１２】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、１種または複数の化学療法剤、ホルモン療法剤、標的療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療または外科手術、好ましくは化学療法薬と結合して投与される。このような結合療法は、２種以上の薬剤（例えば、錠剤、丸薬または液剤）の単一製剤としてでもよく、または該薬剤を別個に製剤化してもよい。
【００１３】
本発明の別の態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該組合せが単独で投与されたいずれかの薬剤の効果（例えば相乗的または相加的な抗腫瘍効果）を上回る効果を示す、癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される。
【００１４】
本発明の別の態様は、インジブリンまたはその医薬として許容できる塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該組合せが単独で投与されたいずれかの薬剤の効果（例えば相乗的または相加的な抗腫瘍効果）を上回る効果を示す、癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される。
【００１５】
本発明の別の態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩、および別の治療薬を含むキットに関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、インジブリンおよび別の治療薬を含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａは、Ａ５４９ＮＳＬＣ細胞を用いて、インジブリン−エルロチニブの組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図１Ｂは、単独でおよび組み合わせて使用したインジブリンならびにエルロチニブのＩＣ４０（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ４０（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図２】図２Ａは、Ａ５４９ＮＳＬＣ細胞を用いて、インジブリン−カルボプラチンの組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図２Ｂは、単独でまたは組み合わせて使用したインジブリンならびにカルボプラチンのＩＣ７０（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ７０（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図３】図３Ａは、ＭＣＦ７細胞を用いて、インジブリン−５ＦＵの組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図３Ｂは、  単独でまたは組み合わせて使用したインジブリンならびに５−ＦＵのＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図４】図４Ａは、ＭＣＦ７細胞を用いて、インジブリン−ビノレルビンの組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図４Ｂは、単独でまたは組み合わせて使用したインジブリンならびにビノレルビンのＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図５】図５Ａは、ＭＣＦ７細胞を用いて、インジブリン−タモキシフェンの組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図５Ｂは、単独でまたは組み合わせて使用したインジブリンならびにタモキシフェンのＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ６０（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図６】図６Ａは、ＭＣＦ７細胞を用いて、インジブリン−パクリタキセル（タキソール）の組合せを単独で使用した該薬剤と比較した用量反応曲線を示すグラフである。図６Ｂは、単独でまたは組み合わせて使用したインジブリンならびにパクリタキセル（タキソール）のＩＣ８４（ｎｇ／ｍＬ）濃度を示すグラフであり、Ｙスケールは、各単剤のＩＣ８４（ｎｇ／ｍＬ）濃度が１００％に設定されるように正規化されている。
【図７】コルヒチン、ノコダゾールおよびポドフィロトキシンは、チューブリンの結合に関して３Ｈインジブリンと競合するのに対し、ビンブラスチンおよびタキソールは競合しないことを示すグラフである。
【図８】インジブリンが、３Ｈコルヒチンの結合を約４０％阻害し、ノコダゾールおよびポドフィロトキシンが、３Ｈコルヒチン結合を完全に阻害するのに対し、タキソールおよびビンブラスチンは影響を及ぼさないことを示すグラフである。
【図９】精製したコウシおよび成体ウシの脳チューブリンの重合に対するインジブリンの効果を示すグラフである。
【図１０】経口投与したインジブリンが、異種移植片におけるＭＣＦ７乳癌の増殖を阻害することを示すグラフである。
【図１１】経口投与したインジブリンが、Ｕ８７膠芽細胞腫異種移植片の増殖を阻害することを示すグラフである。
【図１２】経口投与したインジブリンが、マウス腎細胞癌ＲＥＮＣＡの増殖を阻害することを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ある種の実施形態では、本発明は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体はインジブリンである。ある種の実施形態では、癌は、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される。ある種の実施形態では、癌は、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される。
【００１９】
ある種の実施形態では、本発明は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体、好ましくはインジブリンを投与することを含む、腺様嚢胞癌、腎細胞癌、乳癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択される癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、癌は、腎細胞癌、乳癌、外陰癌、膠芽細胞腫および肺癌から選択され、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体、好ましくはインジブリンを投与することを含む。
【００２０】
本発明の一態様は、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩が、１種または複数の他の治療薬と共に投与され、該組合せが、単独で投与されたいずれかの薬剤の効果（例えば相乗的または相加的な抗腫瘍効果）を上回る効果を示す、組合せ療法に関する。このような組合せ治療は、治療の個々の成分を同時、順次または別々に投与することによって実現し得る。
【００２１】
ある種の実施形態では、本明細書に開示された方法で使用するのに適した、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩は、米国特許第６００８２３１号、第６２３２３２７号または第６６９３１１９号に開示されている化合物であり、それらの明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩は、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２２】
【化２】
2010511041.tif 000004
式中、
Ｒは、水素；アルキル基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシで場合により一置換もしくは多置換されているフェニル環、または前記フェニル部分上で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで一置換もしくは多置換されているベンジル基で場合により一置換または多置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ベンジルオキシカルボニル；第３ブトキシカルボニル；およびアセチルから選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシルで、またはＣ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシルで場合により一置換または多置換されている、フェニル環；次式（ＩＩ）のピリジン構造
【００２３】
【化３】
2010511041.tif 000005
またはそのＮ−オキシドであって、前記ピリジン構造が、環炭素原子２、３もしくは４に代替的に結合し、置換基Ｒ５およびＲ６で場合により置換されており、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシカルボニルアミノおよびカルボキシアルキルオキシから選択され、前記アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む、ピリジン構造またはそのＮ−オキシド；２−または４−ピリミジニルであって、前記２−ピリミジニル環がメチル基で場合により一置換または多置換されている、２−または４−ピリミジニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されている、２−、３−、４−または８−キノリル；２−、３−または４−キノリルメチル基（前記キノリルおよびキノリルメチルのピリジルメチルラジカルの環原子が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノで場合により置換されている）；ならびにアリルアミノカルボニル−２−メチルプロプ−１−イルから選択され、
Ｒ１は、Ｒが、水素、メチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチルである場合、−ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ−ＣＯＯ−；Ｈ３Ｃ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＯ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）−；ＨＮ＝（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＯＯＨ）−；およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−からさらに選択され、
Ｒ１は、Ｒが、水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジルである場合、天然もしくは非天然のアミノ酸（例えば、αグリシル、αサルコシル、αセリル、αフェニルアラニル、αヒスチジル、αプロリル、αアルギニル、αリシル、αアスパラギルまたはαグルタミル）の酸基であってよく、各アミノ酸のアミノ基は、保護されていても、または保護されていなくてもよく、適切な保護基としては、それだけに限らないが、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアセチルが挙げられ、Ｒ１がアスパラギルまたはグルタミルである場合、第２の非結合カルボキシル基は、遊離カルボキシル基として、またはＣ１〜Ｃ６アルカノールのエステルの形態で（例えばメチル、エチルとして、またはｔｅｒｔ−ブチルエステルとして）存在し、
ＲおよびＲ１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、次式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化４】
2010511041.tif 000006
のピペラジン環またはホモピペラジン環をさらに形成してもよく、但し、Ｒ１がアミノアルキレン基であり、
式中、Ｒ７は、アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノで、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により一置換または多置換されている、フェニル；ベンズヒドリルおよびビス−ｐ−フルオロベンズヒドリルから選択され、
Ｒ２は、水素；アルキル基がハロゲン、フェニル［前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］、２−キノリル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］、または２−、３−もしくは４−ピリジル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］で場合により一置換または多置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アロイル［そのアリール部分のフェニル環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］から選択され、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）モノもしくはジアルキル置換アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ＺはＯまたはＳである。
【００２５】
ある種の実施形態では、Ｒ２が、アルキル基がハロゲン、フェニル［前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］、２−キノリル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］、または２−、３−もしくは４−ピリジル［ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により一置換または多置換されている］で場合により一置換または多置換されている、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アロイル［そのアリール部分が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノールでエステル化されたカルボキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシで場合により一置換または多置換されている］から選択される。
【００２６】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩が、一般式（ＩＶ）のものである。
【００２７】
【化５】
2010511041.tif 000007
［式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、カルボキシ（−Ｃ＝ＯＯＲ）、アルコキシ、ヒドロキシ、官能的に修飾されたヒドロキシ基（例えばアルコキシ）、アリール、ヘテロアリールであり、
【００２８】
【化６】
2010511041.tif 000008
式中、ＹおよびＺは、独立にＮＲ、ＯまたはＳであり、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アシル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノカルボニルであり、
Ｒ３およびＲ３’は、独立にアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、またはＸはＮＲ８Ｒ９であり、ここでＲ８およびＲ９は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、独立に窒素または炭素であり、
但し、Ａが窒素である場合、Ｒ４が存在せず、Ａが炭素である場合、Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｂが窒素である場合、Ｒ５が存在せず、Ｂが炭素である場合、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｃが窒素である場合、Ｒ６が存在せず、Ｃが炭素である場合、Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｄが窒素である場合、Ｒ７が存在せず、Ｄが炭素である場合、Ｒ７は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、アシルまたはアリールであり、ならびに
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルケニルオキシカルボニルである。
【００２９】
ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルキルアリール、アシルおよびアリールから選択される。
【００３０】
ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換ベンジル基、より好ましくはハロゲン化ベンジル基［２−、３−、または（４−ハロフェニル）メチル］および最も好ましくは（４−クロロフェニル）メチル基である。
【００３１】
ある種の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子である。
【００３２】
ある種の好ましい実施形態では、Ｒ３またはＲ３’のいずれかは水素であり、残りの置換基（Ｒ３またはＲ３’）は、ピリジニル基（ピリジン環）である。より好ましくは、Ｒ３またはＲ３’のいずれかは水素であり、残りの置換基（Ｒ３またはＲ３’）は４−ピリジニル基である。
【００３３】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル（タキソール）、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される、別の治療薬と組み合わせて投与される。ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体、またはその医薬として許容できる塩は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、タモキシフェンおよびビノレルビンから選択される、別の治療薬と組み合わせて投与される。ある種のこのような実施形態では、該組合せは相乗的である。ある種の代替実施形態では、該組合せは相加的である。
【００３４】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質［例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン］、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬、例えば窒素マスタード（例えばメクロレタミン、イフォスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素［例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン］、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬、例えば葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール）；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えば、エストロゲン）およびホルモンアゴニスト、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン）から選択される別の治療薬と組み合わせて投与される。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イフォスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前記のものの任意の類似体もしくは誘導体の変形を挙げることができる。
【００３５】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、チューブリン結合剤、キナーゼ阻害剤（例えば受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、およびＤＮＡ損傷剤から選択される別の治療薬と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の一態様は、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩が、１種または複数の他の治療薬と共に投与され、該組合せが、効果、場合により相加的または相乗的な効果に有益である、組合せ療法を提供する。このような組合せ治療は、治療の個々の成分を同時、順次または別々に投与することによって実現し得る。
【００３７】
ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される、別の治療薬と組み合わせて投与される。ある種の実施形態では、インジブリンは、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル（タキソール）、タモキシフェンおよびビノレルビンから選択される、別の治療薬と組み合わせて投与される。ある種のこのような実施形態では、該組合せは相乗的である。ある種の代替実施形態では、該組合せは相加的である。
【００３８】
ある種の実施形態では、インジブリンは、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質［例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン］、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬、例えば窒素マスタード（例えば、メクロレタミン、イフォスファミド、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素［例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン］、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬、例えば葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール）および白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えば、エストロゲン）およびホルモンアゴニスト、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン）から選択される別の治療薬と組み合わせて投与される。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イフォスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、または前記のものの任意の類似体もしくは誘導体の変形を挙げることができる。
【００３９】
ある種の実施形態では、インジブリンは、チューブリン結合剤、キナーゼ阻害剤（例えば受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、代謝拮抗剤、ＤＮＡ合成阻害剤、およびＤＮＡ損傷剤から選択される別の治療薬と組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の別の態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該組合せが、効果、場合により相加的または相乗的な効果に有益である癌を治療する方法に関する。ある種のこのような実施形態では、本発明は、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、本発明は、肺癌および乳癌から選択される癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩は式（Ｉ）の構造を有する。
【００４１】
本発明の別の態様は、インジブリンまたはその医薬として許容できる塩を別の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該組合せが、効果、場合により相加的または相乗的な効果に有益である癌を治療する方法に関する。ある種のこのような実施形態では、本発明は、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される癌を治療する方法に関する。ある種の実施形態では、本発明は、肺癌および乳癌から選択される癌を治療する方法に関する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、当技術分野でよく理解されているように、「治療」とは、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不可能のいずれの場合においても、それだけに限らないが、１つもしくは複数の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の減退、疾患の安定（即ち、悪化していない）状態、疾患の蔓延の防止、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および（部分的または全身的のいずれであろうと）、検出できてもできなくても、寛解を挙げることができる。「治療」とは、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、または治療を受けていない１人もしくは複数の対照患者と比較して生存期間が延長することを意味する。
【００４３】
本発明の別の態様は、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩、および別の治療薬を含むキットに関する。ある種の実施形態では、他の治療薬は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される。ある種の実施形態では、他の治療薬は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、タモキシフェンおよびビノレルビンから選択される。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体またはその医薬として許容できる塩は、式（Ｉ）の構造を有する。
【００４４】
本発明の別の態様は、インジブリンまたはその医薬として許容できる塩、および別の治療薬を含むキットに関する。ある種の実施形態では、他の治療薬は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、シスプラチン、ゲムシタビン、エストラムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、エトポシドおよびプレドニゾロンから選択される。ある種の実施形態では、他の治療薬は、エルロチニブ、カルボプラチン、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、タモキシフェンおよびビノレルビンから選択される。
【００４５】
インドリル−３−グリオキシル酸誘導体の投与は、数分から数日までの間隔で他の治療薬に先行しても、または後行してもよい。ある種のこのような実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬は、互いに約１分、約５分、約１０分、約３０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、またはさらには約４８時間以上の内に投与してもよい。インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬の投与は、互いに約１分、約５分、約３０分またはさらに約６０分以内であることが好ましいであろう。
【００４６】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬は、ある場合には、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬の投与が、互いに約６０分以内となるが、他の場合には、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬の投与が、互いに数日またはさらに数週間以内となるように、異なる投与日程（例えば、インジブリンは、例えば１日１回投与し得るのに対して、他の治療薬は、３週間に１回だけ投与すればよい）に従って投与してもよい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「計画」という用語は、癌を治療するための１種または複数の治療薬の所定の日程のことである。したがって、治療薬が「単独」で投与されるとき、該計画は、癌を治療するための別の治療薬の使用を含まない。
【００４８】
ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、３週間毎に１４日間１日１回投与される。ある種の実施形態では、このような投与は、例えば液体またはカプセルの経口投与によるものである。
【００４９】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、液体として投与され、１回量は、約２０〜８０ｍｇからなる。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体が、経口剤形として投与される場合、用量は約１００〜約２５０ｍｇ、またはそれ以上である。ある種の実施形態では、１日量は、約１００〜２０００ｍｇ、約２５０〜約２０００ｍｇまたはさらに約５００〜２０００ｍｇであってよい。ある種の実施形態では、１日量は、５００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、１８００ｍｇ、２０００ｍｇまたはさらに２５００ｍｇと同等以上であってよい。
【００５０】
ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、例えば経口剤形として（例えば前節に記載されているように）、２日おき、３日おき、１日おき、毎日、１日２回もしくはさらに１日３回投与しても、または任意の他の規則的な計画、例えば継続的な治療において投与してもよい。このような投与は、３週間、４週間、５週間以上、例えば６カ月間、１年間、２年間もしくはそれ以上の期間であってよい。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「継続的な治療」という用語は、患者が、例えば６カ月、１年、２年、５年、またはさらにそれより長期間など、目に見えて有益である限りの間、わずか１日または最大でも２日連続でさえ投与用なしでは過ごせない投与量を意味する。ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、経口剤形として１日２回投与される。
【００５２】
ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、経口剤形として好ましくは１日２回投与される。ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、継続的な治療として、好ましくは経口剤形として投与される。ある種のこのような実施形態では、継続的な治療は、経口剤形で１日２回投与することを含む。適切な経口剤形としては、それだけに限らないが、硬ゼラチンカプセル等のカプセルが挙げられる。ある種のこのような実施形態では、各用量は、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体約４００ｍｇを含み、１日２回投与される。
【００５３】
ある種の実施形態では、インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、食品と共に投与される。ある種のこのような実施形態では、食品と共に投与することにより、バイオアベイラビリティーを高めることができる。
【００５４】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組合せは、事実上相乗的であると思われ、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体と他の治療薬との組合せの治療効果が、個別の効果の合計を超えることを意味する。
【００５５】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の組合せは、事実上相加的であると思われ、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体と他の治療薬との組合せの治療効果が、各薬剤単独での効果を超えることを意味する（即ち、治療効果は、個別の効果の総計である）。
【００５６】
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で周知のように、治療すべき障害、ならびに患者の年齢、状態および体重に応じて、様々な形態で投与することができる。例えば、該化合物が、経口投与される場合、それは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末もしくはシロップとして製剤化してもよく、または非経口投与に関しては、該化合物を、注射剤（静脈、筋肉もしくは皮下）もしくは滴下注入製剤として製剤化してもよい。これらの製剤は、従来の手段により調製することができ、所望される場合、活性成分を、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、被覆剤、シクロデキストリンおよび／もしくは緩衝剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合してもよい。投与量は、患者の症状、年齢および体重、治療または予防すべき障害の性質および重症度、投与経路、ならびに薬物の形態に応じて変化するであろう。担体材料と合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療効果を生み出す化合物の量が一般的であろう。
【００５７】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、微粒子組成物、好ましくはナノ粒子の水性懸濁液として、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、アミノ酸ならびにそれらの誘導体および組合せから選択される少なくとも１種の界面活性剤と共に投与してもよい。このような微粒子組成物は、それだけに限らないが、経口または非経口を含む、任意の適切な方法で投与してもよい。ある種の実施形態では、本明細書に記載の１種または複数の化合物は、約０．０１％〜約２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５５％〜約１５％ｗ／ｖ、またはさらに約０．１％〜約１０％ｗ／ｖの量で該組成物中に存在する。ある種の実施形態では、粒子は、約１５ｎｍ〜５０ミクロン、好ましくは約５０ｎｍ〜１０ミクロン、またはさらに約５０ｎｍ〜２ミクロンの大きさで変化するであろう。粒子が注射による投与のために調製される場合、該粒子が約５ミクロン未満（微粒子）またはさらに約２ミクロン未満（ナノ粒子）の粒径を有することが好ましい。本明細書に記載の微粒子組成物は、ＷＯ第２００６／０５２７１２号にも記載されており、その開示内容は、その全体が本明細書に組み込まれている。
【００５８】
本発明の粒子を被覆するのに適した界面活性剤は、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、リン脂質、生物学的に誘導された界面活性剤またはアミノ酸、およびそれらの誘導体から選択することができる。イオン界面活性剤は、アニオン性またはカチオン性であってよい。該界面活性剤は、約０．０１％〜１０％ｗ／ｖ、および好ましくは約０．０５％〜約５％ｗ／ｖの量で組成物中に存在する。
【００５９】
適切なアニオン性界面活性剤としては、それだけに限らないが、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルギン酸ナトリウム、ホスファチジン酸およびそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびそれらの塩（例えばコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸およびグリコデオキシコール酸の塩）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸およびその塩（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウム）、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウムならびにリン脂質が挙げられる。
【００６０】
適切なカチオン性界面活性剤は、それだけに限らないが、第４級アンモニウム化合物、ベンザルコニウムクロライド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、キトサン、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、アシルカルニチンハイドロクロライド、アルキルピリジニウムハロゲン化物、セチルピリジニウムクロライド、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロマイド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ホスホニウム化合物、第４級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロマイド、ココナツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナツトリメチルアンモニウムブロマイド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロマイド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロマイド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロマイド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムブロマイド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩；ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜Ｃ１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロマイド、Ｃ１２トリメチルアンモニウムブロマイド、Ｃ１５トリメチルアンモニウムブロマイド、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロマイド、ドデシルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロマイド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、「ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０」（ポリマー性第４級アンモニウム化合物の混合物）、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロマイド、コリンエステル、ベンザルコニウムクロライド、ステアラルコニウムクロライド、セチルピリジニウムブロマイド、セチルピリジニウムクロライド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、アルキルピリジニウム塩、アミン、アミン塩、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４級アクリルアミド、メチル化第４級ポリマー、カチオン性グアーガム、ベンズアルコニウムクロライド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、トリエタノールアミン、ならびにポロキサミンが挙げられる。
【００６１】
適切な非イオン界面活性剤としては、それだけに限らないがポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸トリエタノールアミン、アミンオキシド、デキストラン、グリセロール、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレン酸化物およびホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、ポロキサマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーが挙げられる。
【００６２】
両性イオン界面活性剤は、電気的に中性であるが、同一の分子内に局所的な正電荷または負電荷を有する。分子の正味電荷は、ｐＨに依存し得、したがっていくつかの両性イオン界面活性剤は、低ｐＨではカチオン性界面活性剤として作用し得る一方、高ｐＨではアニオン性界面活性剤としても作用し得る。適切な両性イオン界面活性剤としては、それだけに限らないが、両性イオンリン脂質が挙げられる。これらのリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン［ジミリストイルグリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびジオレオイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ＰＥＧ化リン脂質、ＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ−ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジステアロイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジオレオイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）−リン脂質、ｍＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ｍＰＥＧ−ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジステアロイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン、およびｍＰＥＧ−ジオレオイル−グリセロ−ホスホエタノールアミンが挙げられる。
【００６３】
アニオン性リン脂質および両性イオンリン脂質を含むリン脂質の混合物は、本発明で使用してもよい。このような混合物は、それだけに限らないが、リゾリン脂質、卵黄リン脂質もしくは大豆リン脂質、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００６４】
適切な生物学的に誘導された界面活性剤としては、それだけに限らないが、リポタンパク質、ゼラチン、カゼイン、リゾチーム、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、または他のタンパク質が挙げられる。
【００６５】
好ましいイオン界面活性剤は、胆汁塩であり、好ましい胆汁塩は、デオキシコール酸ナトリウムである。好ましい非イオン界面活性剤は、ポロアルコキシエーテルであり、好ましいポリアルコキシエーテルは、ポロキサマー１８８およびポリキサマー４０７等のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーである。別の好ましい界面活性剤は、ポリアルコキシエーテルが、エーテル結合を介して脂質に共有結合する脂質である。この部類の好ましい界面活性剤は、ＰＥＧ化リン脂質である。別の好ましい界面活性剤は、ＰＥＧ化リン脂質メチルエーテル（例えば、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ）である。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、粒子をｐＨ調整剤をさらに含む水性媒体中に懸濁する。適切なｐＨ調整剤としては、それだけに限らないが、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、モノ、ジ、トリカルボン酸およびそれらの塩、クエン酸緩衝液、リン酸、グリセロール−１−リン酸、グリセロール−２−リン酸、酢酸、乳酸、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノ糖類、モノ、ジ、およびトリアルキル化アミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）、ならびにアミノ酸が挙げられる。水性媒体は、浸透圧調整剤、例えばそれだけに限らないがグリセリン、デキストロース等の単糖類、スクロース、トレハロースおよびマルトース等の二糖類、ラフィノース等の三糖類、ならびにマンニトールおよびソルビトール等の糖アルコールをさらに含んでもよい。
【００６７】
本発明の一実施形態では、粒子懸濁組成物の水性媒体を除去し、乾燥粒子を形成する。水性媒体を除去する方法は、当技術分野で公知の任意の方法であってよい。一例としては、蒸発がある。別の例としては、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）がある。次いで、乾燥粒子は、それだけに限らないが溶剤、錠剤、カプセル、懸濁、クリーム、ローション、エマルション、エアゾール、粉末を含む任意の許容できる物理的形態に製剤化し、持続放出のための貯蔵デバイスまたはマトリックスデバイス（インプラントまたは経皮貼布）等に取り込んでもよい。また、本発明の水性懸濁液は、凍結して、保存時の安定性を向上させてもよい。安定性を向上させるための水性懸濁液の凍結は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、同一出願人による同時継続中の米国特許出願第１０／２７０２６７号に開示されている。
【００６８】
好ましい組成物は、０．０５％〜１０％ｗ／ｖで存在するチューブリン阻害剤粒子の水性懸濁液を含み、該粒子は、０．０５％〜５％ｗ／ｖのイオン界面活性剤（例えばデオキシコール酸）または両性イオン界面活性剤（例えば、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、および０．０５％〜５％ｗ／ｖのポリアルコキシエーテル（例えば、ポロキサマー１８８）で被覆され、製剤の浸透圧を調整するためにグリセリンが加えられる。
【００６９】
本発明の粒子懸濁液は、当業者に公知の方法および以下に記載されている方法により調製することができる。
【００７０】
ある種の実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、経口投与のための医薬製剤として投与してもよく、該製剤は、粒子の少なくとも９９重量％が２０μｍ未満の粒径を有する、インジブリン等の微粉化インドリル−３−グリオキシル酸誘導体を含有する粒状体、少なくとも１種の親水性界面活性剤、および１種または複数の追加のカプセル化賦形剤を含む。このような医薬製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ第２００６／１３３８３５号に記載されている。
【００７１】
ある種の好ましい実施形態では、微粉化インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、粒子の少なくとも９０重量％が１０μｍ未満、粒子の少なくとも９９重量％が１０μｍ未満の粒径を有する。ある種の好ましい実施形態では、微粉化インドリル−３−グリオキシル酸誘導体は、２〜４μｍの範囲の平均粒径を有する。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態では、医薬製剤は、約１０〜約５０重量％の量でインドリル−３−グリオキシル酸誘導体、約１〜約１０重量％の量で少なくとも１種の親水性界面活性剤、約４０〜約８０重量％の量で１種または複数のカプセル化賦形剤を含み、該３つの構成物質は、常に合計で前記医薬製剤の１００重量％になる。
【００７３】
親水性界面活性剤は、水中油型界面活性剤として作用することが可能である限り、任意の特定の制限に影響されない。１種または複数の親水性界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、クレモフォールおよびポリアルキレングリコールからなる群から選択されることが好ましい。任意の種類のポリソルベートが使用できるが、具体的にはポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０またはポリソルベート８０から、より好ましくはポリソルベート８０から選択される。さらに、任意の種類のポロキサマーが使用できる。ポロキサマーは、その両末端でマクロゴール部分に結合した、中心ポリプロピレングリコール部分を有する、界面活性剤様ブロックポリマーである。本発明に適した代表的なポロキサマーは、ポロキサマー１８８および４０７、特にポロキサマー１８８である。クレモフォールは、具体的には約３５モル対１モルのモル比で、エチレンオキシドをヒマシ油と反応させることによって得られる非イオン性乳化剤である。他の一般名は、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノール酸３５またはポリオキシル３５ヒマシ油である。代表的なクレモフォールとしては、例えばＢＡＳＦ  ＡＧ、ドイツから供給されているＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬがある。
【００７４】
カプセル化賦形剤としては、当技術分野で一般的なものは、本発明で適切に使用することができる。特に、これらのカプセル化賦形剤は、微結晶セルロース等のセルロースまたはその誘導体、ゼラチン、デンプン、特にトウモロコシデンプン、および高分散性二酸化ケイ素（アエロジル）を含むことができる。通常、カプセル化賦形剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、トウモロコシデンプンおよびアエロジルの混合物を含む。例えば、トウモロコシデンプンおよび微結晶セルロースは、充填塊および分解物として利用することができる。高分散性二酸化ケイ素（アエロジル）は、塊を流動化させるように作用する。ゼラチンは通常、均一な顆粒を得るための接着剤として利用する。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態では、前記医薬製剤を構成する顆粒は、デンプン、特にトウモロコシデンプン、高分散性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを含む混合物からなる外相によって覆われている。このような外相は、適正に顆粒をカプセル化することができる。
【００７６】
ある種の実施形態では、医薬製剤は、各々、前記医薬製剤を用いて調製した錠剤、または前記医薬製剤が充填されたカプセルである。
【００７７】
インジブリン等のインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の医薬製剤は、親水性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー、クレモフォール）および一般的なカプセル化賦形剤（例えば、セルロース、デンプン、高分散性二酸化シリコン等）を用いる造粒手順と合わせた、化合物の微粉化に基づくものであってよい。
【００７８】
ある種の実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬が、同一の形態（例えば、いずれも錠剤として投与してもよく、またはいずれも静脈内投与してもよい）であってよいのに対し、ある種の代替実施形態では、インドリル−３−グリオキシル酸誘導体および他の治療薬が、異なる形態（例えば、一方は錠剤として投与してもよいが、他方は静脈内投与する）であってもよい。
【００７９】
所定の患者において治療効果という点で最も有効な結果をもたらすと思われる、正確な投与時間および／または組成物の量は、特定の化合物の活量、薬物動態およびバイオアベイラビリティー、患者の生理的状態（年齢、性別、疾患の種類および病期、全般的な健康状態、所与の投与量に対する反応性、ならびに薬物の種類）、投与経路等に依存するであろう。しかし、上記の指針は、例えば最適な投与時間および／または投与量を決定する等の治療を微調整するための基準として使用することができ、対象を観察し、投与量および／または時間を調整することからなる常套的な実験だけで済むであろう。
【００８０】
「医薬として許容できる」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に相応するリガンド、物質、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容できる担体」という語句は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材料等の医薬として許容できる物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性があり、患者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。医薬として許容できる担体として利用することができる物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換または非置換のβシクロデキストリン等のデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび座薬ワックス等の賦形剤；（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩液；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相容性物質が挙げられる。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は非発熱性である。即ち、患者に投与したときに有意な体温の上昇を誘発しない。
【００８２】
「医薬として許容できる塩」という用語は、阻害剤（複数可）の比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、阻害剤（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製しても、またはその遊離塩基形態で精製した阻害剤（複数可）と、適切な有機酸もしくは無機酸とを別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製してもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、エンボネート、メタンスルホン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、トシレート、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコン酸塩、グルコロネート、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩等およびアミノ酸塩等が挙げられる（例えば、Bergeら（１９７７年）「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci、６６：１〜１９頁を参照のこと）。
【００８３】
他の場合では、本発明の方法で有用な阻害剤は、１個または複数の酸性官能基を含んでもよく、したがって、医薬として許容できる塩基と共に医薬として許容できる塩を形成することができる。これらの場合、「医薬として許容できる塩」という用語は、阻害剤（複数可）の比較的非毒性の無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、阻害剤（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製しても、またはその遊離塩基形態で精製した阻害剤（複数可）と、医薬として許容できる金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基とを、アンモニアとを、もしくは医薬として許容できる有機の第１、第２もしくは第３アミンとを別々に反応させることにより調製してもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ等の上記論文を参照のこと）。
【００８４】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味料、香味剤および芳香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も、前記組成物中に存在してもよい。
【００８５】
医薬として許容できる抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロール等；および（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【００８６】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（味付けされた主薬、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態で、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、エリキシルもしくはシロップとして、香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性マトリックスを使用）として、および／または洗口液等としてでもよく、各々活性成分として所定量の阻害剤（複数可）を含有している。組成物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【００８７】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の１つまたは複数の医薬として許容できる担体、および／もしくは以下のもののいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等；（３）湿潤薬、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第４級アンモニア化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。また、カプセル、錠剤および丸薬の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。また、類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【００８８】
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に圧縮または成形により作製してもよい。圧縮した錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製してもよい。成形した錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末阻害剤（複数可）の混合物を適切な機械で成形することにより作製してもよい。
【００８９】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒等の他の固体剤形は、場合により、刻み目を付けたり、または腸溶性被膜および医薬製剤の分野において周知の他の被膜等の被膜および殻を用いて調製してもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、内部の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタによる濾過により、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体中に溶解できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌してもよい。これらの組成物は、場合により、乳白剤を含有してもよく、胃腸管のある種の部分のみで、またはそこで優先的に、場合により遅延方式で、活性成分（複数可）を放出する組成であってもよい。使用できる埋込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適当である場合、１種または複数の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にすることもできる。
【００９０】
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。この液体剤形は、活性成分に加えて、例えば水または他の溶媒、安定剤、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビトール脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の当技術分野で汎用されている不活性希釈剤を含有してもよい。
【００９１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤ならびに保存料等のアジュバントを含むこともできる。
【００９２】
懸濁液は、活性阻害剤（複数可）に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物等の懸濁剤を含有してもよい。
【００９３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されるレシピエントの血液と等張な製剤にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有できる、１種または複数の医薬として許容できる滅菌された水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成できる滅菌粉末と組み合わせて、１種または複数の阻害剤（複数可）を含む。
【００９４】
本発明の医薬組成物に使用できる適切な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチン等の被覆材料を使用することにより、分散液の場合には、必要な粒径の維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、維持することができる。
【００９５】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることにより確実に防止することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張調整剤を組成物中に含めることが望ましいこともある。さらに、注射可能な医薬品形態での長期間にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を含めることによりもたらしてもよい。
【００９６】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることにより実現される。
【００９７】
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライド等の生分解性ポリマー中で阻害剤（複数可）のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、生体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を捕捉することによっても調製される。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「非経口投与」および「非経口的に投与された」という語句は、通常は注射による腸内投与および局所投与以外の投与様式を意味し、それだけに限らないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」という語句は、患者の身体に進入し、したがって代謝を受けるように、中枢神経系中に直接的な方法以外でリガンド、薬物または他の物質を投与すること、および他の類似のプロセス、例えば皮下投与することを意味する。
【０１００】
本発明の治療組成物の患者への投与は、もしあれば、毒性を考慮して、化学療法薬の投与のための一般的なプロトコルに従うことであろう。治療サイクルは、必要に応じて繰り返されることが予想される。様々な標準的な治療法または付加的な癌療法、ならびに外科的介入が、記載のヒ素剤との組合せで施される可能性があることも企図されている。
【０１０１】
選択した投与経路に関わらず、適切な水和物の形態で使用できる阻害剤（複数可）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬として許容できる剤形に製剤化される。
【０１０２】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して有害にならず、特定の患者、組成、および投与様式に対して所望の治療反応を得るのに有効な活性成分の量を得るために変動させてもよい。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例示するために示されている。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０４】
インジブリンの組合せ
単分子層試験は、試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性、ならびに定着した腫瘍細胞株の生存および増殖を阻害するそれらの能力を決定する。これらの効果は、ヨウ化プロピジウムを用いてＤＮＡ含有量を測定することから生存細胞の数を確立することにより決定することができる。最初の工程では、インジブリンおよび他の薬剤を、細胞株ＭＣＦ−７（乳腺）、Ａ５４９（ＮＳＣＬＣ）、ＳＫＯＶ３（卵巣）およびＰＣ３（前立腺）におけるそれらの抗腫瘍活性について１０種の濃度で各々別々に試験した。５０００〜１００００個の間の細胞を、０日目に９６ウェルプレートに播種し、該化合物を１日後に加え、４日間インキュベートした。全ての化合物を表１に示された濃度で半対数工程で試験した。活性は、ＩＣ５０値およびＩＣ７０値により評価した。
【０１０５】
【表１】
2010511041.tif 000009
増殖ＩＣ５０およびＩＣ７０の値（表２）をＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを用いて決定し、該試験の相乗効果検出部に対して濃度範囲および薬物比を設定するために使用した。
【０１０６】
【表２−１】
2010511041.tif 000010
【０１０７】
【表２−２】
2010511041.tif 000011
Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの中央値効果法を、薬物−薬物相互作用を定量的に特徴付けるために使用した［Chou T.C.「Theoretical basis,experimental design,and computerizedsimulation of synergism and antagonism in drug combination studies」、PharmacolRev.、２００６年９月、５８（３）：６２１〜８１頁］。検査薬を、予め決定した各単剤のＩＣ５０（例えばＩＣ５０（薬物Ａ）＝０．２μＭおよびＩＣ５０（薬物Ｂ）＝１０μＭの場合、比率は１：５０に設定される）に基づき一定の等効力比で同時に細胞に施した。該薬物の混合物を各単剤のＩＣ５０の倍量で調製し、かつ該混合物を段階希釈した。さらに、単剤の用量反応を組合せ試験で使用したのと同じ濃度範囲に対して決定した。
【０１０８】
ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアパッケージを用いて、ＩＣ５０での相互作用係数（ＣＩ（ＩＣ５０））および最適な実験濃度下での相互作用係数（ＣＩ（ｅ））を決定した（表３、試験は、報告された４乗平均値で行われた）。一般的に、実験値ＣＩ＜０．８は相乗的、０．８＜ＣＩ＜１．２は相加的であると考えられる。
【０１０９】
【表３−１】
2010511041.tif 000012
【０１１０】
【表３−２】
2010511041.tif 000013
Ａ５４９細胞を増殖し、上記のインジブリンおよびエルロチニブに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（エルロチニブ：インジブリンの比は２０８：１）。
【０１１１】
【表３−３】
2010511041.tif 000014
Ａ５４９細胞を増殖し、上記のインジブリンおよびカルボプラチンに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（カルボプラチン：インジブリンの比は３０３：１）。
【０１１２】
【表３−４】
2010511041.tif 000015
ＭＣＦ−７細胞を増殖し、上記のインジブリンおよび５ＦＵに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（５ＦＵ：インジブリンの比は１０．９：１）。
【０１１３】
【表３−５】
2010511041.tif 000016
ＭＣＦ−７細胞を増殖し、上記のインジブリンおよびビノレルビンに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（ビノレルビン：インジブリンの比は０．０１６：１）。
【０１１４】
【表３−６】
2010511041.tif 000017
ＭＣＦ−７細胞を増殖し、上記のインジブリンおよびタモキシフェンに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（タモキシフェン：インジブリンの比は１００：１）。
【０１１５】
【表３−７】
2010511041.tif 000018
ＭＣＦ−７細胞を増殖し、上記のインジブリンおよびパクリタキセルに曝して、ヨウ化プロピジウムを用いたＤＮＡ含有量の測定値を用いて、生存細胞の数を決定した。単剤および組合せの濃度は以下の通りになった（パクリタキセル：インジブリンの比は０．２７：１）。
【０１１６】
【表３−８】
2010511041.tif 000019
組合せ治療に対する阻害定数（ＩＣ）は、実質的に単剤の阻害定数よりも低い（以下の表４参照）。
【０１１７】
【表４】
2010511041.tif 000020
個々の薬物および組合せに対する代表的な用量反応曲線が図１〜６に示されている。
チューブリン結合部位
（実施例１）
（Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド；インジブリンおよびＤ−２４８５１とも呼ばれる）が以下に示されている。
【０１１８】
【化７】
2010511041.tif 000021
インジブリンのチューブリン結合部位をさらに規定するため、トリチウム標識インジブリンを、様々なチューブリン結合剤の存在下または不在下で、精製ウシ脳チューブリンでインキュベートした。図７および８に示すように、３Ｈインジブリンまたは３Ｈコルヒチンをビオチン標識コウシ脳チューブリンでインキュベートした。示されている場合、２００倍のモル過剰量の冷競合剤を加えた。次いでチューブリンヘテロダイマーをストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズで沈殿させ、結合放射能を決定した。「チューブリンなし」とは、ビオチン標識チューブリンの不在下で測定した非特異的結合放射能を示している。図７は、コルヒチン、ノコダゾールおよびポドフィロトキシン（全て同一のチューブリン結合部位に結合する）が、チューブリンの結合に関して３Ｈインジブリンと競合するが、ビンブラスチンおよびタキソールは競合しないことを示している。図８は、インジブリンが３Ｈコルヒチン結合の約４０％を阻害することを示している。ノコダゾールおよびポドフィロトキシンは、結合を完全に阻害するが、タキソールおよびビンブラスチンは影響を及ぼさない。
【０１１９】
インジブリンが非ビオチニル化コウシ脳チューブリンで３Ｈコルヒチン結合と競合しないという、これらのデータおよびすでに公表されている知見（Ｇ．Ｂａｃｈｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１、２００１年）は、インジブリン結合部位が、コルヒチンとは異なるが、それと重複している可能性があることを示している。
【０１２０】
（実施例２）
神経組織からのチューブリンを翻訳後に修飾すると、修飾の程度が神経発達中に増加する。コウシ脳神経チューブリンおよび他の組織からのチューブリンは、翻訳後修飾において成体ウシ脳のものとは異なる。精製コウシ脳チューブリンの重合は、図９に示すようにＩＣ５０値約０．２５μＭおよび最大阻害率９０％でインジブリンの濃度を増加することによって阻害した。チューブリン重合は、ＤＭＳＯ対照に対する％で示す。ウシ脳チューブリンの重合は、試験した最高用量で２５％しかインジブリンによって阻害されなかった。対照的に、ビンクリスチンまたはコルヒチンは、同程度までのコウシおよびウシの脳チューブリンの重合をいずれも阻害した。インジブリンが神経チューブリンに結合することができないことは、前臨床試験ならびにフェーズ１臨床試験でのインジブリンによる神経毒性の観察された喪失を支持している。
【０１２１】
（実施例３）
インジブリンは、ラット褐色細胞腫（ＰＣ１２）細胞の軸策微小管を破壊しない。ＰＣ１２の神経突起伸張を５〜６日間ＮＧＦにより誘導した。続いて細胞をＤＭＳＯ、インジブリンまたはコルヒチンで２４時間処理した（各々２×ＩＣ５０濃度）。神経突起内の微小管は、抗体認識アセチル化（軸策）チューブリンで免疫染色し、細胞体は染色しないでおくことによって視覚化させた。ＤＭＳＯ対照およびインジブリン処理細胞は、同一の染色パターンを示しており、インジブリンが軸策微小管に影響を与えなかったことを示している。対照的に、コルヒチンでの処理は、微小管の強く還元および分散した染色に至り、微小管がコルヒチンによって部分的に破壊されたことを示している。
【０１２２】
（実施例４）
インジブリン抗腫瘍活性の先の知見を広げるために、インジブリンを、ヒト膠芽腫異種移植片（Ｕ８７）を含む一連の癌モデルでインジブリンを試験した。図１１は、経口投与されたインジブリンがＵ８７膠芽腫異種移植片の増殖を阻害することを示している。５×１０６Ｕ８７膠芽腫細胞を、免疫不全ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に移植した。処置は、腫瘍重量が約０．１５ｇ（０日目）のときに開始した。
【０１２３】
（実施例５）
図１２に示すように、経口投与したインジブリンは、マウス腎細胞癌ＲＥＮＣＡの増殖を阻害する。１．５×１０６ＲＥＮＣＡ細胞を、側腹切開を介して腎臓の被膜下空間に注入した（１日目）。インジブリンを１日目から２０日目（５×／週）まで示された用量で毎日経口投与した。２１日目でマウスを屠殺し、原発腫瘍の重量および体積、肺転移の重量および数、ならびに腹部リンパ節における転移形成を決定した。インジブリン（Ｄ−２４８５１）による腫瘍の体積および重量の減少が、統計的に有意であった。転移データは図示せず。肺転移の数の減少傾向があったが、統計的に有意ではなかった。ＴＮＰ−４７０は、異なる動物モデルにおいて抗腫瘍活性を示し、ＲＥＮＣＡでのその使用のために十分に確立されている。
【０１２４】
（実施例６）
インジブリン抗腫瘍活性の先の知見を広げるために、インジブリンを、マウス腎細胞癌（ＲＥＮＣＡ）、ラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌、ヒト卵巣癌異種移植片（ＳＫ−ＯＶ−３）、ヒト前立腺癌異種移植片（ＰＣ−３）、ヒト外陰扁平上皮癌異種移植片（Ａ４３１）、ヒト膠芽腫異種移植片（Ｕ８７）、ヒト乳癌（ＭＣＦ−７）、およびヒト肺癌（Ａ５４９）を含む一連の癌モデルで試験した。全てのモデルにおいて、インジブリンは強力で統計的に有意な抗腫瘍活性を示した。重要なことに、有効量では、動物は、タキサンまたはビンカアルカノイドでの処置に伴う、神経毒性または体重減少の兆候を示さなかった。インジブリンの薬力学的および安全性のプロフィールにおける有意差は、インジブリンを抗癌剤としての開発の有力な候補にしている。
【０１２５】
【表５】
2010511041.tif 000022
（実施例７）
前臨床モデルにおいて抗血管新生活性を示すインジブリン濃度は、進行中のフェーズＩ試験で観察された血漿濃度の十分に範囲内であった。米国で最近開始された試験では、３人の患者を継続的な治療スケジュールでインジブリン４００ｍｇＢＩＤで治療した。甲状腺乳頭癌と診断された７６歳の男性患者１名は、治療後に安定した病状を示したが、腫瘍測定値は最初の評価では１１％減少し、サイログロブリン値は１５日間の投与後にベースラインから３４％減少した。治療は継続している。さらに、脳転移を伴う卵巣癌と診断された５８歳の女性は、ＣＡ１２５値が２２日間のインジブリンでの治療後にベースラインから１１％減少した。治療は継続している。
等価
当業者は、常套的な実験だけを用いて、本明細書に記載の化合物およびそれらの使用方法に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。このような等価物は、本発明の範囲内であると見なされ、以下の特許請求の範囲に包含されている。
【０１２６】
上記に引用した参考文献および刊行物は全て、参照により本明細書に組み込まれている。その全体が参照により本明細書に組み込まれている参考文献は、それだけに限らないが、ＷＯ第２００６／１３３８３５号、ＷＯ第２００６／０５２７１２号、米国特許第２００４／０１７１６６８号および第２００３／０１９５３６０号が挙げられる。
【図１】
2010511041.tif 000026
【図２】
2010511041.tif 000027
【図３】
2010511041.tif 000028
【図４】
2010511041.tif 000029
【図５】
2010511041.tif 000030
【図６】
2010511041.tif 000031
【図７】
2010511041.tif 000032
【図８】
2010511041.tif 000033
【図９】
2010511041.tif 000034
【図１０】
2010511041.tif 000035
【図１１】
2010511041.tif 000036
【図１２】
2010511041.tif 000037
【国際調査報告】
2010511041.tif 000038
2010511041.tif 000039
2010511041.tif 000040