(57)【要約】結晶質形態の化合物であるPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)（化合物Ａ）およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)（化合物Ｂ）、それらを含有する医薬組成物、それらを得るための方法、ならびに医療処置におけるそれらの使用が提供される。【選択図】図１
2010511684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものから選択される、結晶質形態の化合物：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)または
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。
【請求項２】
下記のものから選択される、実質的に結晶質形態の化合物：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)または
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。
【請求項３】
無水物の形である、請求項１または２に記載の結晶質形態の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)無水物である化合物であって、
１０℃／分の加熱速度でピンホール付き閉鎖カップ内において流動窒素下に、約１０９℃の外挿した開始温度、約１１５℃のピーク温度を伴う吸熱を示す示差走査熱量測定曲線、および／または、１５．２Å、１０．８Å、６．８Å、６．０Å、５．２Å、４．７９Å、４．２３Åおよび３．９８Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする上記化合物。
【請求項５】
５．２Å、４．７９Å、４．２３Åおよび３．９８Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の結晶質形態の化合物。
【請求項６】
図１に実質的に示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)無水物である化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)無水物である化合物であって、
１０℃／分の加熱速度でピンホール付き閉鎖カップ内において流動窒素下に、約１７０℃の外挿した開始温度を伴う吸熱を示す示差走査熱量測定曲線、および／または、１０．８Å、９．４Å、８．８Å、７．２Å、６．７Å、５．８Å、５．４Å、４．４１Å、３．９４Åおよび３．５９Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする上記化合物。
【請求項８】
図２に実質的に示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)無水物である化合物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)・１／３イソプロパノレートである化合物であって、
１０℃／分の加熱速度でピンホール付き閉鎖カップ内において流動窒素下に約８５℃の外挿した開始温度を伴う吸熱を示す示差走査熱量測定曲線、１０５℃より低温で約７重量％のＴＧＡ減量、および／または、１２．７Å、１１．７Å、９．６Å、８．５Å、６．４Å、４．１Åおよび３．９７Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを特徴とする上記化合物。
【請求項１０】
図３に実質的に示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)・１／３イソプロパノレートである化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
トロンビンの阻害が必要または望ましい状態の処置に使用する医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと合わせて含む医薬配合物。
【請求項１４】
トロンビンの阻害が必要または望ましい状態を処置する方法であって、療法有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物をその処置が必要な患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の結晶質化合物の製造方法であって、撹拌している適切な溶媒中における各化合物の過飽和溶液から化合物を結晶化することを含む上記方法。
【請求項１６】
溶媒が、アルコール類（たとえば、エタノールおよびイソ−プロパノール）、酢酸エチル、水性系、またはその適切な混合物（たとえば、水／エタノール、およびイソ−プロパノール／酢酸エチル）から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)無水物の結晶化方法であって、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)無水物の種晶（生成物１００％を基準として最高で約４％ｗ／ｗ）を、酢酸イソプロピルおよびエタノール中のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)の混合物に添加し、続いてヘプタンを添加し、さらに濾過することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか適切な項に記載の方法により得られる、下記のものから選択される結晶質形態の化合物：
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)または
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の医薬化合物の新規固体状態、それらを含有する医薬組成物、それらを得るための方法、ならびに、医療処置における新規固体状態の形態およびそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物組成物の配合について、薬物は好都合に取扱いおよび加工できる形態であることが重要である。これは、商業的に実施可能な製造方法という観点からだけでなく、その後の有効化合物を含む医薬配合物（たとえば錠剤などの経口剤形）の調製という観点からも重要である。
【０００３】
さらに、経口薬物組成物の調製に際して、患者に投与した後に信頼性および再現性のある薬物血漿濃度プロフィールが得られることが重要である。これは、抗血栓薬を含む組成物の製造に際して特に重要である。
【０００４】
有効成分の化学的安定性、固体状態安定性および「貯蔵寿命」（shelf life）もきわめて重要な要因である。薬物およびそれを含有する組成物は、有効成分の物理化学的特性（たとえばその化学組成、密度、吸湿性および溶解度）に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵できなければならない。
【０００５】
さらに、可能な限り化学的に純粋な形の薬物を提供できることも重要である。
【０００６】
非晶質物質は、これに関して問題を提示する可能性がある。たとえば、そのような物質は一般に取扱いおよび配合が困難であり、溶解度に信頼性がなく、また不安定でありかつ化学的に不純であることがしばしば認められている。
【０００７】
薬物を安定な結晶質形態で容易に得ることができれば上記の問題を解決できることは、当業者に認識されるであろう。
【０００８】
したがって、商業的に利用可能な、かつ医薬的に許容できる薬物組成物の調製に際しては、可能であれば常に、実質的に結晶質である安定な形態の薬物を得ることが重要である。
【０００９】
しかし、この目標は必ずしも達成できるわけではないことを留意すべきである。実際上、一般に分子構造のみから化合物そのものまたは塩形化合物の結晶化挙動がどうであるかを推定することはできない。これは経験的にしか判定できない。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０２／４４１４５（特許文献１）には、トロンビン阻害薬またはトロンビン阻害薬プロドラッグとして有用であることが認められた多数の化合物が開示されており、それらのトロンビン阻害薬は、一般式１のもの：
【００１１】
【化１】
2010511684.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＲ３はＷＯ０２／４４１４５の明細書中に示された意味をもつ）およびその医薬的に許容できる誘導体（プロドラッグを含む）である。
【００１３】
また、ＷＯ０２／４４１４５には、化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)（以下、化合物Ａと呼ぶ）［ここで、Ａｚｅは（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレートを表わし、Ｐａｂはパラ−アミジノベンジルアミノを表わす］および化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)（以下、化合物Ｂと呼ぶ）が具体的に開示されている。
【００１４】
【化２】
2010511684.tif 000004
【００１５】
化合物ＡおよびＢの合成法は、ＷＯ０２／４４１４５の実施例に記載されているが、結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)および化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)は開示されていない。
【００１６】
化合物ＡおよびＢは、経口および／または非経口投与後に代謝されて、トロンビン阻害薬であることが認められている対応する遊離アミジン化合物（化合物Ｃ）になる（ＷＯ０２／４４１４５を参照、その関連する開示内容を本明細書に援用する）。
【００１７】
【化３】
2010511684.tif 000005
【００１８】
国際特許出願ＷＯ０３／１０１９５７（特許文献２）は、化合物Ａなどの化合物の医薬的に許容できる結晶質の酸付加塩、たとえばエタンスルホン酸塩、ｎ−プロパンスルホン酸塩、ｎ−ブタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＷＯ０２／４４１４５
【特許文献２】ＷＯ０３／１０１９５７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
しかし、結晶質形態のそれらの有効化合物であって塩類の形ではないものを見いだすという要望が依然としてある。そのような遊離塩基の結晶質形態は、対イオン（これは、たとえば最終配合物に対する「非療法（療法に用いられない）」重量の一因となる）を必要とすることなく配合物を調製できる。たとえば、化合物Ａの遊離塩基をベンゼンスルホン酸塩の代わりに用いると、重量を約３０％減少させることができ、それに対応して錠剤サイズが小さくなる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)を、実質的に結晶性である１以上の非塩形で入手できることを今回見いだした。
【００２２】
したがって、本発明の第１観点によれば、実質的に結晶質である非塩形のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)（以下、“本発明化合物”または“固体状態または結晶質形態の本発明”と呼ぶ）が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、化合物Ａの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図２】図２は、化合物Ｂの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図３】図３は、化合物Ｂの結晶質（１／３イソプロパノレート）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図４】図４は、実施例２６の１５０ｍｇおよび２００ｍｇゲル化マトリックス配合物の放出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明者らは８０％より多くが結晶質である形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)を製造できることを見いだしたが、「実質的に結晶質」には、１０％より多い（たとえば２０％より多い）、特に３０％より多い、よりさらに４０％より多い結晶質が含まれる。結晶化度（％）は当業者がＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて決定できる。他の技術、たとえば固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光分析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびマイクロカロリメトリーも使用できる。
【００２５】
本発明化合物は溶媒和物していない形（たとえば無水物）または溶媒和物した形であってよく、それらのすべての形が本発明の一部として含まれる。化合物ＡまたはＢの溶媒和物には、アルコラート、たとえばイソプロパノール溶媒和物（たとえば、本発明化合物の分子当たり１／３分子のイソプロパノールを含むイソプロパノール溶媒和物形の本発明化合物）が含まれる。
【００２６】
さらに、本発明化合物のいかなる互変異性体も本発明の一部として含まれる。
【００２７】
本発明化合物は、たとえばＷＯ０２／４４１４５の記載に従って製造されたPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)およびPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)と比較して改良された特性、たとえば安定性をもつことができる。本発明化合物は、それらの非晶質遊離塩基形および／または結晶質塩形と比較して異なる特性をもつ。たとえば、異なる溶解度および／または溶解速度（種々の溶媒、たとえば水性系中において）は、本発明化合物（たとえば本明細書に記載する結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)）を含む配合物において有用な可能性がある。
【００２８】
本発明の他の観点によれば、安定な結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)および安定な結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)が提供される。
【００２９】
本明細書中で定義する用語「安定性」には、化学的安定性および／または固体状態安定性が含まれる。
【００３０】
「化学的安定性」には、それぞれの化合物を単離した形で、またはそれを医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤もしくはアジュバントと混合して提供する配合物の形で（たとえば経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤などで）、普通の貯蔵条件下に貯蔵でき、それに伴う化学的分解または崩壊の程度が限られていることが含まれる。
【００３１】
「固体状態安定性」には、それぞれの化合物を単離した固体の形で、またはそれを医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤もしくはアジュバントと混合して提供する固体配合物の形で（たとえば経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤などで）、普通の貯蔵条件下に貯蔵でき、それに伴う固体状態の変換（たとえば結晶化、再結晶、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒）の程度が著しくないことが含まれる。
【００３２】
「普通の貯蔵条件」の例には、温度−８０℃〜＋５０℃（特に０℃〜４０℃、さらに特に室温、たとえば１５℃〜３０℃）、圧力０．１〜２バール（特に大気圧）、相対湿度５〜９５％（特に１０〜７５％）、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光線への長期間（すなわち６カ月以上）暴露が含まれる。そのような条件下で、本発明化合物は適宜、化学的分解／崩壊、または固体状態変換が、１５％未満、さらに特に１０％未満、殊に５％未満であることが分かる。上記の温度、圧力および相対湿度の上限および下限は普通の貯蔵条件の極限であり、これらの極限の組合わせのうちあるもの（たとえば５０℃の温度および０．１バールの圧力）は普通の貯蔵中には経験しないことは当業者に認識されるであろう。
【００３３】
本発明化合物は、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)またはPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)を本明細書の記載に従って結晶化することによって有利に得ることができる。
【００３４】
本発明のさらに他の観点によれば、本発明化合物の製造方法であって、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)またはPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)を、適切な溶媒を用いた各化合物の過飽和溶液から結晶化させることを含む方法が提供される。その方法においては、過飽和溶液を十分な期間、混合し続けることが重要である。その時間の長さは過飽和度に依存し、したがって高度に過飽和された溶液は１または２日以内に結晶化し、一方、より過飽和度の低い溶液はより長期間（たとえば１週間またはそれ以上）を必要とするであろう。
【００３５】
種晶の無い環境で溶媒の蒸発により結晶化が生じることはないことが分かっているので、一定レベルの過飽和を維持することが重要である（たとえば閉鎖容器の使用による）。
【００３６】
たとえば撹拌による適切な混合が重要であると考えられる；これがおそらく一次および二次成核のための部位を形成し、したがって結晶化プロセス速度を高めるからであろう。入手できれば、種晶（結晶化させる予定の形態のもの）を過飽和溶液に添加すると、一次成核のための時間が短縮されるので結晶化プロセス速度が高まるであろう。したがってさらに他の本発明方法は、本発明化合物の製造方法であって、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)またはPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)を、適切な溶媒による化合物の（過飽和）溶液またはスラリーから、結晶化を開始および／または促進するために当該化合物の種晶を用いて結晶化させることを含む方法を提供する。適切な溶媒には、アルコール類（たとえば、エタノールおよびイソ−プロパノール）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水性系、およびその適切な混合物（たとえば、水／エタノール、イソ−プロパノール／酢酸エチル、および酢酸イソプロピル／エタノール／ヘプタン）から選択される。非溶媒（antisolvent）も適宜使用できる。本発明の特定の方法は、結晶の凝集を促進する３種類の溶媒系の使用、すなわち良溶媒、中溶媒（moderate solvent）および非溶媒の使用、たとえば良溶媒であるエタノール、中溶媒である酢酸イソプロピルおよび非溶媒であるヘプタンの使用を含む。
【００３７】
この方法で、約９０％の収率に達する結晶化時間を数日から約１日に短縮できる。種晶の増量（最高で約４％ｗ／ｗ）および非溶媒添加のタイミングにより、そのような結晶成核による結晶化時間を短縮できる。
【００３８】
本発明によれば、適切な溶媒中におけるそれぞれの非晶質化合物の過飽和溶液からの結晶化により、結晶質化合物ＡまたはＢを得ることができる。過飽和溶液は、化合物を適切な溶媒に溶解し、蒸発させて当該（非晶質）化合物にし、続いて適切な過飽和溶液を調製することにより得ることができる。より有利には、過飽和溶液は、当該化合物が形成された反応溶液から直接抽出した溶液から得ることができる；あるいは、特に有利には、当該化合物が形成された反応溶液から直接得ることができる。
【００３９】
本発明方法およびそれにより得られる生成物に関するこれ以上の情報は本明細書中の実施例に記載されている。
【００４０】
結晶質無水物である物質は、本明細書の記載に従って、化合物ＡまたはＢを１種類以上の適切な溶媒またはその混合物から結晶化することにより調製できる。無水物は、実質的に水を含まない溶媒系（それは乾燥されていてもよく、および／または結晶化プロセス中に乾燥させてもよい）からの結晶化により調製できる。しかし、結晶質無水物である物質（たとえば化合物Ａの）を、水または水／エタノール混合物から調製することもできる。
【００４１】
無水物である本発明化合物は、一般に２％より多い、特に１％より多い、さらに特に０．５％より多い、さらに特に０．２％より多い（ｗ／ｗ）水を含有しない；その水が結合している（結晶水その他）か否かにかかわらない。
【００４２】
結晶質イソプロパノール溶媒和物は、本明細書の記載に従って、イソプロパノールを含む溶媒系またはイソプロパノールと１種類以上の他の適切な溶媒の組合わせから（たとえば化合物Ｂを）結晶化させることにより調製できる。
【００４３】
本発明化合物は当業者に周知の技術、たとえばデカント法、濾過または遠心分離を用いて単離できる。
【００４４】
本発明化合物は標準法を用いて乾燥させることができる。乾燥温度および乾燥時間が、溶媒和物の形である化合物の固体状態特性に影響を与える可能性があることは、当業者に認識されるであろう（たとえば、高められた温度および／または減圧下では脱溶媒が起きる可能性がある）。
【００４５】
本発明化合物を本明細書の記載に従って結晶化または再結晶させた場合、得られる化合物は本明細書に述べる改良された化学的安定性および／または固体状態安定性をもつ形態のものである。
【００４６】
結晶質形態の本発明化合物は、たとえば後記のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて容易に特性解明できる。標準ＤＳＣおよびＴＧＡ法も使用できる。
【００４７】
医薬製剤および医療用途
本発明によれば、本発明の結晶質形態を経口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、他のいずれかの非経口経路、または吸入により、医薬的に許容できる剤形中に本発明化合物を含む医薬製剤の形で投与することができる。しかし、本発明化合物は経口投与に適切な剤形であることが好ましい。
【００４８】
処置される障害および患者ならびに投与経路に応じて、結晶質形態の本発明を種々の用量で投与できる（後記を参照）。
【００４９】
結晶質形態の本発明を、適切な医薬配合物中に配合する前にさらに処理することができる；たとえばそれらを微粉砕または摩砕して、より小さな粒子にすることができる。
【００５０】
本発明のさらに他の観点によれば、結晶質形態の本発明を医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと混合したものを含む医薬配合物が提供される。
【００５１】
そのような配合物中に用いられる本発明の結晶質化合物の量は、処置される状態および患者ならびに用いられる結晶質形態（１以上）に依存するであろうが、発明によらずに決定できる。
【００５２】
本発明のさらに他の観点によれば、国際特許出願ＷＯ０３／１０１４２３に記載される即時放出配合物中に本発明化合物を含有する医薬配合物が提供される；その明細書中の関連する開示内容を本明細書に援用する。
【００５３】
用語「即時放出」医薬配合物には、配合物からの薬物放出および／または薬物吸収の速度が調剤操作によって認識できるほど遅延しておらず、意図的に遅延されてもいない、いずれかの配合物が含まれる。本発明の場合、即時放出は医薬的に許容できる適切な希釈剤またはキャリヤーにより付与でき、その希釈剤またはキャリヤーは薬物の放出および／または吸収の速度を認識できるほど延長しない。したがって、この用語には薬物の「改変（modified）」、「制御（controlled）」、「持続（sustained）」、「遷延（prolonged）」、「延長（extended）」または「遅延（delayed）」放出を提供するように適合させた配合物は含まれない。
【００５４】
これに関して、用語「放出」は、薬物を配合物から胃腸管、身体組織および／または全身循環中へ供給（または提示）することを含む。胃腸管への放出について（絶食状態で）、放出はたとえばｐＨ＝１〜３、特にｐＨ＝１またはその付近のｐＨ条件下で行われる。本発明の１観点において、結晶質形態の化合物ＡまたはＢ（以下、「化合物ＡまたはＢ」）を含む本明細書に記載する配合物は、ある範囲のｐＨ条件下で薬物を放出する。本発明の他の観点において、化合物ＡまたはＢ（結晶質形態のもの）を含む本明細書に記載する配合物は、たとえばｐＨ＝１〜３、特にｐＨ＝１またはその付近のｐＨ条件下で薬物を放出する。したがって本発明の配合物は、少なくとも７０％（特に８０％）の有効成分を、経口または非経口のいずれであっても投与の４時間以内、たとえば３時間以内、特に２時間以内、さらに特に１．５時間以内、殊に１時間以内（たとえば３０分以内）に放出できる。
【００５５】
本発明の配合物は、多様な既知の方法に従って配合できる；たとえばM. E. Aulton，"Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone)に記載；この文献の関連する記載内容を本明細書に援用する。
【００５６】
本発明の配合物は、経口投与に適切であり、または標準法に従って経口投与に適切であるように適合させることができる；たとえば、有効成分を含む即時放出錠剤、即時放出カプセル剤の形で、または液体剤形として。これらの配合物タイプは当業者に周知であり、当技術分野で既知の方法に従って製造できる。
【００５７】
本発明の経口配合物、たとえば即時放出錠剤の形のものに使用するのに適切な希釈剤／キャリヤー（「充填剤」と呼ぶこともできる）には、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（二塩基性リン酸カルシウム２水和物および二塩基性リン酸カルシウム無水物を含む）、三塩基性リン酸カルシウム、乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（たとえばトウモロコシ、バレイショまたはコメ）、グルコース、乳酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。格別な希釈剤／キャリヤーには二塩基性リン酸カルシウムおよび微結晶性セルロースが含まれ、これらを単独で、または他の希釈剤／キャリヤー、たとえばマンニトールと組み合わせて使用できる。
【００５８】
即時放出錠剤の形の本発明配合物は、最終組成物の物理的および／または化学的特性を改善するための、ならびに／あるいは製造操作を容易にするための、１種類以上の賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤は経口薬物送達のための即時放出配合物の配合に際して一般的であり、下記のうち１種類以上を含む：１種類以上の滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、または特にステアリルフマル酸ナトリウム）；流動促進剤（たとえばタルクまたはコロイド状シリカ）、１種類以上の結合剤（たとえばポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低分子量メチルセルロース（ＭＣ）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、デンプン（たとえばトウモロコシ、バレイショまたはコメ）、または低分子量カルボキシメチルセルロースナトリウム；（格別な結合剤はポリビニルピロリドンまたは低分子量ＨＰＭＣである）；１種類以上のｐＨ制御剤（たとえば有機酸（たとえばクエン酸）またはそのアルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、マグネシウム酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（たとえばナトリウム、カルシウムまたはカリウム）硫酸塩、メタ硫酸水素塩、プロピオン酸塩またはソルビン酸塩）；１種類以上の崩壊剤（たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン（たとえばトウモロコシ、バレイショまたはコメ）、またはアルギン酸）；着色剤、着香剤、張性調節剤、コーティング剤、または保存剤。
【００５９】
前記に述べた賦形剤のうち本発明の最終的な即時放出経口（たとえば錠剤）配合物中に存在してもよいあるものが前記に述べた機能のうち１以上をもつ可能性があることは認識されるであろう。
【００６０】
本発明のさらに他の観点においては、本発明の液体配合物を経口投与に適切であるように適合させる。
【００６１】
経口投与するための適切な液体配合物には、化合物ＡまたはＢを水性キャリヤー、たとえば水と共に供給するものが含まれる。水性キャリヤーを含む本発明配合物は、さらに１種類以上の賦形剤を含むことができる：たとえば、抗微生物保存剤；張性調節剤（たとえば塩化ナトリウム、マンニトールまたはグルコース）；ｐＨ調整剤（たとえば一般的な無機の酸または塩基；塩酸または水酸化ナトリウムを含む）；ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤；たとえば酒石酸、酢酸またはクエン酸）；界面活性剤（たとえばドテシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）またはＳｏｌｕｔｏｌ（商標）；有効成分の可溶化を補助する作用をもつ可溶化剤（たとえばエタノール、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはポリ塩化ビニル（ＰＶＰ））；または酸化防止剤である。
【００６２】
液体経口配合物は、有効成分を水性溶媒と合わせた懸濁液剤、またはさらに特に水性液剤（すなわち、水を溶媒として含有する有効化合物の溶液）の形であってもよい。これに関して、用語「水性液剤」には５℃より高温および大気圧で少なくとも９９％の有効成分が溶解している配合物が含まれ、用語「懸濁液剤」は１％より多い有効成分がそのような条件下で溶解していないことを意味する。懸濁液剤のための一般的な分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＡＯＴ（スルホコハク酸ジオクチル）、ＰＶＰおよびＳＤＳである。他の代替品であってもよい。
【００６３】
他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢ、水、および少なくとも１種類の追加物質を含む、液体経口配合物を提供する。追加物質には下記のものが含まれる：
ｉ．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびに場合により同様にエタノールおよび／または酒石酸および／またはクエン酸および／または塩酸；あるいは
ｉｉ．塩化ナトリウム（これは配合物に溶解するであろう）、ならびに場合により同様にエタノール；あるいは
ｉｉｉ．ｐＨを適切な値（特に３〜８の範囲）にするための塩酸および／または水酸化ナトリウム；あるいは
ｉｖ．ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、および場合により中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール（mylyol））；あるいは
ｖ．β−シクロデキストリン（たとえばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）；
ｖｉ．張性調節剤、たとえば塩化ナトリウムおよび／またはマンニトール。
【００６４】
さらに他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢ、水、および前記（ｉ）〜（ｖｉ）に示した少なくとも１種類の追加物質を含む、経口液剤を提供する。
【００６５】
他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢの水性配合物であって、可溶化剤、たとえばポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン（たとえばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ソルビトールまたはエタノールを含む配合物を提供する。
【００６６】
さらに他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢおよびエタノールを含む経口液剤配合物を提供する。この配合物は、さらに中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール）を含むことができる。
【００６７】
さらに他の観点において本発明は、式（Ｉ）の化合物およびＤＭＡを含む経口液剤配合物を提供する。この配合物は、さらに中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール）を含むことができる。
【００６８】
本発明のさらに他の観点においては、本発明配合物を非経口投与に適切であるように適合させる。用語「非経口」には、胃腸管への経口投与を含まないいずれかの投与様式が含まれ、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、口腔内、皮内、筋肉内、沈着脂肪内（intralipomateously）、腹腔内、直腸、舌下、局所への投与、吸入による投与、または他のいずれかの非経口経路による投与が含まれる。
【００６９】
非経口投与するための本発明の適切な配合物には、化合物ＡまたはＢを水性キャリヤー、たとえば水と共に供給するものが含まれる。
【００７０】
水性キャリヤーを含む本発明配合物は、さらに１種類以上の賦形剤を含むことができる：たとえば抗微生物保存剤；張性調節剤（たとえば塩化ナトリウム、マンニトールまたはグルコース）；ｐＨ調整剤（たとえば一般的な無機の酸または塩基；塩酸または水酸化ナトリウムを含む）；ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤；たとえば酒石酸、酢酸またはクエン酸）；界面活性剤（たとえばドテシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）またはＳｏｌｕｔｏｌ（商標）；有効成分の可溶化を補助する作用をもつ可溶化剤（たとえばエタノール、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはポリ塩化ビニル（ＰＶＰ））；または酸化防止剤。
【００７１】
非経口配合物は、有効成分を水性溶媒と合わせた懸濁液剤、またはさらに特に水性液剤（すなわち、水を溶媒として含有する有効化合物の溶液）の形であってもよい。これに関して、用語「水性液剤」には５℃より高温および大気圧で少なくとも９９％の有効成分が溶解している配合物が含まれ、用語「懸濁液剤」は１％より多い有効成分がそのような条件下で溶解していないことを意味する。懸濁液剤のための一般的な分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＡＯＴ、ＰＶＰおよびＳＤＳであるが、他の代替品であってもよい。
【００７２】
本発明の経口および非経口配合物に用いる賦形剤の数は、存在する有効成分の性質および量、ならびに含有される希釈剤／キャリヤー（水性溶媒その他）の量など、多数の要因に依存する。
【００７３】
他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢ、水、および少なくとも１種類の追加物質を含む、非経口配合物を提供する。追加物質には下記のものが含まれる：
ｉ．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびに場合によりエタノールおよび／または酒石酸および／またはクエン酸および／または塩酸；あるいは
ｉｉ．塩化ナトリウム（これは配合物に溶解するであろう）、ならびに場合によりエタノール；あるいは
ｉｉｉ．ｐＨを適切な値（特に３．５〜８の範囲）にするための塩酸および／または水酸化ナトリウム；あるいは
ｉｖ．ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、および場合により中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール）；あるいは
ｖ．β−シクロデキストリン（たとえばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）；
ｖｉ．張性調節剤、たとえば塩化ナトリウムおよび／またはマンニトール。
【００７４】
さらに他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢ、水、および前記（ｉ）〜（ｖｉ）に示した少なくとも１種類の追加物質を含む、注射用液剤を提供する。
【００７５】
他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢの水性配合物であって、可溶化剤、たとえばポリエチレングリコール、β−シクロデキストリン（たとえばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ソルビトールまたはエタノールを含む配合物を提供する。
【００７６】
さらに他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢおよびエタノールを含む、非経口配合物を提供する。この配合物は、さらに中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール）を含むことができる。
【００７７】
さらに他の観点において本発明は、式（Ｉ）の化合物およびＤＭＡを含む、非経口配合物を提供する。この配合物は、さらに中鎖トリグリセリド（たとえばミグリオール）を含むことができる。
【００７８】
さらに他の観点において本発明は、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、あるいは微結晶性セルロースおよびグリコール酸デンプンナトリウムを含む、固体配合物を提供する。
【００７９】
塩類を含む本発明の配合物、たとえば非経口配合物は、希釈剤／キャリヤーを予め製造した適切な塩に添加することにより調製できる。
【００８０】
有効成分を含有する組成物は、即席で本発明配合物（たとえば液剤、たとえば水性液剤、たとえば非経口投与のためのもの）を調製する際に使用するのに適切な固体剤形で提供することもできる。そのような組成物は、有効成分を、場合により前記に定めた１種類以上のさらに他の賦形剤、および場合により最高１０％（ｗ／ｗ）の前記に定めた希釈剤および／またはキャリヤーの存在下で含む、固体の形であってもよい；この組成物を以下、「本発明の固体組成物」と呼ぶ。
【００８１】
本発明の固体組成物は、本発明の配合物または本発明の濃厚配合物から希釈剤／キャリヤー（たとえば溶媒）を除去することにより調製でき、これらの配合物は液剤、たとえば水性液剤の形であってもよい。
【００８２】
他の観点において本発明は、化合物ＡまたはＢ、キャリヤー（たとえば微結晶性セルロース）、崩壊剤（たとえばグリコール酸デンプンナトリウム）、結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）および滑沢剤（たとえばステアリルフマル酸ナトリウム）を含む経口投与用の即時放出配合物を提供する。そのような配合物は追加のキャリヤー（または充填剤）、たとえばマンニトールをも含むことができる。
【００８３】
即時放出錠剤の形である本発明配合物は、当業者に既知の標準法により、標準的な装置を用いて、有効成分を希釈剤／キャリヤーと一緒にすることにより調製でき、これらの方法には湿式または乾式造粒、直接圧縮／圧密、乾燥、微粉砕、混合、打錠およびコーティング、ならびにこれらの方法の組合わせ、たとえば後記のものが含まれる。本発明の１観点においては、結晶質形態の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を錠剤中に配合する。
【００８４】
したがって、即席で本発明配合物（たとえば液剤、たとえば水性液剤）を調製する際に使用するのに適切な固体組成物を調製するための方法であって、本発明の配合物または本発明の濃厚配合物から希釈剤／キャリヤー（たとえば溶媒）を除去することを含む方法が提供される。
【００８５】
溶媒は当業者に既知の多様な方法、たとえば蒸発（減圧下その他）、凍結乾燥、または有効成分の統合性を維持しながら溶媒（たとえば水）を除去するいずれかの溶媒除去（乾燥）法により除去できる。乾燥の一例は凍結乾燥である。
【００８６】
したがって、本発明のさらに他の観点によれば、凍結乾燥した（freeze-dried、lyophilised）本発明の固体組成物が提供される。
【００８７】
本発明の固体組成物の調製に際して、希釈剤／キャリヤーを除去する前の適切な段階で適切な追加の賦形剤を添加できることは当業者に認識されるであろう。たとえば、水溶液の場合、前記に従ってｐＨを制御および／または調整することができる。さらに、本発明の固体組成物の形成を補助する目的で、希釈剤／キャリヤーを除去する過程で適切な追加の賦形剤を添加することができる（たとえばマンニトール、ショ糖、グルコース、マンノースまたはトレハロース）。
【００８８】
したがって化合物ＡまたはＢの固体組成物には、結晶化溶媒以外の溶媒（たとえば水）の含量が１０％より多くない、たとえば水などの非結合溶媒が２％未満である組成物が含まれる。
【００８９】
本発明配合物は、たとえば無菌濾過もしくは高圧蒸気滅菌法により殺菌し、または一次パッケージ、たとえばバイアル、カートリッジおよびプレフィルド注射器に充填することができる。そのような処理工程は、本発明の固体組成物を調製するための乾燥の前に行なうこともできる。
【００９０】
投与前に、乾燥した固体組成物を、たとえば水、生理食塩水、グルコース溶液または他のいずれか適切な溶液中に再構成および／または希釈することができる。
【００９１】
本発明の経口配合物（たとえば即時放出錠剤）中の希釈剤／キャリヤーの量は、多数の要因、たとえば使用する有効成分の性質および量、ならびに配合物中に存在する他のいずれかの成分（たとえばさらに他の賦形剤）の性質および量に依存するが、一般に最終組成物の４０％（ｗ／ｗ）まで、特に３０％（ｗ／ｗ）まで、さらに特に２０％（ｗ／ｗ）まで、特に１０％（ｗ／ｗ）までである。そのような本発明の経口配合物中の追加の賦形剤の量も、使用する有効成分の性質および量、ならびに配合物中に存在する他のいずれかの成分（たとえば希釈剤／キャリヤーおよび／またはさらに他の賦形剤）の性質および量などの要因に依存するが、滑沢剤および流動促進剤については一般に最終組成物の５％（ｗ／ｗ）までであり、結合剤および崩壊剤については一般に１０％（ｗ／ｗ）までである。
【００９２】
本発明の配合物は、哺乳動物患者（ヒトを含む）に投与され、したがって本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための配合物が提供される。
【００９３】
本発明のさらに他の観点によれば、国際特許出願ＷＯ０３／１０１４２４に記載される改変放出配合物中に本発明化合物を含有する医薬配合物が提供される；その明細書中の関連する開示内容を本明細書に援用する。
【００９４】
用語「改変放出（modified release）」医薬組成物が、調剤操作により薬物放出の開始および／または速度が変更されたいずれかの組成物／配合物を含み、したがって米国薬局方（ＵＳＰ  ＸＸＩＩ）、序文（preface/preamble）部分のｘｌｉｉｉおよびｘｌｉｖ頁に示される定義を含むことは、当業者に理解されるであろう；この文書の関連する記載内容を本明細書に援用する。
【００９５】
本発明の場合、改変放出は医薬的に許容できる適切なキャリヤーおよび／または他の手段により得ることができ、これらのキャリヤーまたは手段（適宜）は有効成分の放出の開始および／または速度を変更させる。したがってこの用語が下記の組成物を含むことは当業者に理解されるであろう：薬物の「持続」または「遷延」または「延長」放出を提供するように適合させた（たとえば本明細書の記載に従って）組成物（この場合、薬物は要求される期間にわたって療法応答を生じるのに十分なほど遅滞した速度で放出され、ただし、初期の目的療法応答を引き起こすために場合により初期量の薬物が投与後の予定時間内に利用されるようにすることを含む）；薬物の「遅延」放出を提供する組成物（この場合、薬物の放出は胃腸管の特定領域に達するまで遅延し、その後、薬物の放出は拍動的であってもよく、または前記に指示したようにさらに改変されてもよい）；およびいわゆる「反復作用」組成物（この場合、ある量の薬物が投与後、直ちにまたはある時点で放出され、さらにある量がその後の時点で放出される）。
【００９６】
本発明組成物は、ある期間にわたって薬物の遅延放出、またはさらに特に持続（すなわち遷延または延長）放出をもたらすことが好ましい。より格別な本発明組成物は、目的とする療法効果を生じるのに十分な量の薬物を投与期間にわたって（単位時間当たりの投与回数に関係なく）供給するように適合させることができる（たとえば本明細書の記載に従って）。放出は長期間にわたって均一および／または一定、あるいはその他であってもよい。
【００９７】
本発明化合物は、たとえば下記のうち１以上の形態であってもよく、それらはすべて当業者に周知である：
（ａ）コーティングされたペレット剤、錠剤またはカプセル剤；これらは、当該配合物が胃腸管の特定領域に達した時点で薬物の少なくとも一部を放出するように設計することができる。それらの錠剤は、たとえば何らかの形の胃耐性コーティング、たとえば腸溶コーティング層を備え、配合物中に存在する薬物の少なくとも一部を胃腸管の特定部分、たとえば腸領域で放出することができる；
（ｂ）多重単位系または多粒子系；これらは、薬物を含む微粒子、マイクロスフェアまたはペレットの形であってもよい（これらの多重単位／多粒子は、薬物を含有する配合物を胃から十二指腸内へ、さらに小腸および大腸を通って徐々に排出し、その間に予め定めた速度で薬物を放出することができる）；
（ｃ）マトリックス中に有効化合物の分散液または固溶体を含む配合物；マトリックスは、ろう、ガムまたは脂肪の形、または特にポリマーの形であってもよく、この場合、薬物放出は緩徐な錠剤の表面侵食および／または拡散により行なわれる；
（ｄ）生体接着層を含む系；この層は本発明の組成物を胃腸管の特定領域（たとえば胃）に長期間保持させることができる。これには、浮遊系または沈降系（すなわち、それぞれ低密度系および高密度系）、およびいわゆる「体積膨張」系が含まれる；
（ｅ）いわゆる「ペンダント」デバイス；この場合、薬物はイオン交換樹脂に付着しており、これが胃腸管内に存在する他のイオン、たとえば胃の酸性環境の影響により薬物を徐々に放出させる；
（ｆ）薬物の放出速度がそれの化学電位（たとえば浸透圧ポンプ）により制御されるデバイス；
（ｇ）薬物が膜を通した拡散により放出される系；多層系を含む；
（ｈ）外部信号に従って作動して、少量の薬物を放出するデバイス；
（ｉ）活動性の自己プログラムされたシステム；これは検出素子を含むことができ、この素子は特定の生物環境に応答して薬物送達を調節する；
（ｊ）シラスティック（Silastic）制御放出デポー；これは、入／出口を経たデバイス内への水および／または胃腸液の拡散、その結果としての薬物の溶解およびこれに続く放出の関数として薬物を放出する。
【００９８】
上記の原理は、下記を含む先行技術文献に十分に論考されている：Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, Vol II, eds. Langer and Wise (1984) Bocaraton, Florida, pages 1-34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993), pages 93-104;および"Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. M. E. Aulton (1988), pages 191-211, (Churchill Livingstone);ならびに上記文献中に引用された参考文献；これらすべての文献の記載内容を本明細書に援用する。
【００９９】
さらに他の観点において本発明は、ゲル化マトリックスを含む改変放出配合物を提供する。マトリックスには、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、イオタ−カラギーナン、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、および／またはキサンタンガムが含まれる。さらに特に、マトリックスにはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、イオタ−カラギーナンおよび／またはＰＥＯが含まれる。ＨＰＭＣは、１種類のＨＰＭＣ、または異なる粘度もしくは分子量の２種類以上のＨＰＭＣの混合物であってもよい（後記のいずれかの箇所に記載）。
【０１００】
本発明は、１種類以上のＨＰＭＣ、および１種類以上の他の成分であって、イオタ−カラギーナン、微結晶性セルロース、滑沢剤（たとえばステアリルフマル酸ナトリウム）またはマンニトールよりなる群から選択されるを含む、改変放出配合物をも提供する。
【０１０１】
本発明はさらに他の観点において、キサンタンガムを含む、またはイオタ−カラギーナンおよびＰＥＯを含む、改変放出配合物をさらに提供する（後記に記載）。
【０１０２】
したがって、適切な改変放出配合物は、本明細書もしくは前記の文献に記載された、および／または周知の、医薬標準法に従って調製できる。
【０１０３】
特に、本発明の組成物において、有効成分は医薬的に許容できるキャリヤーと共に提供される。本発明の特定の組成物は、ポリマーマトリックス中における有効成分の形で供給される。
【０１０４】
これに関して、特に本発明の組成物は経口投与用として、いわゆる「膨潤性」改変放出系または「ゲル化マトリックス」改変放出系の形で提供され、これらにおいて有効成分は水性媒質中で膨潤するポリマー（すなわち「親水性ゲル化成分」）と共に提供される。これに関して、用語「水性媒質」は、水、および哺乳動物の胃腸管内に存在するものである液体またはそれに近似する液体を含むと理解すべきである。そのようなポリマー系には一般に親水性高分子構造体が含まれ、これらは乾燥状態でガラス質または少なくとも部分的に結晶質の状態である可能性があり、水性媒質と接触すると膨潤する。
【０１０５】
したがって、薬物の改変放出は下記のプロセスのうち１以上により行なわれる：ポリマーマトリックス内への溶媒の輸送、ポリマーの膨潤、膨潤したポリマーを通した薬物の拡散、および／またはポリマーの侵食；これらのうち１以上が、ポリマーマトリックスから水性媒質中へ薬物を徐々に放出させる作用をすることができる。
【０１０６】
したがって、ゲル化マトリックス改変放出組成物の親水性ゲル化成分として使用できる適切なポリマー材料（キャリヤーとして作用する）には、５０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有し、（ａ）水性媒質（前記に定義）に少なくともわずかに溶解し；または（ｂ）水性媒質（前記に定義）と接触した場合に膨潤し；したがってキャリヤーから薬物を放出しうるものが含まれる。
【０１０７】
したがって、適切なゲル化マトリックスポリマー（合成または天然のいずれであってもよい）には、下記のものが含まれる：多糖類、たとえばマルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカンデキストラン、デンプン、アルギネート、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、ヒアロロン酸、キチン、キトサンなど；他の天然ポリマー、たとえばタンパク質（アルブミン、ゼラチンなど）、ポリ−Ｌ−リジン；ポリ（アクリル酸）ナトリウム；ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（たとえばポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート））；カルボキシポリメチレン（たとえばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標））；カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）；ポリビニルピロリドン；ガム、たとえばグアーガム、アラビアゴム、カラヤガム、ガッチゴム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ゲランガム、トラガントガム、寒天、ペクチン、グルテンなど；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコール；ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）；ならびにセルロースエーテル、たとえばヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）；ならびにコポリマーおよび／または前記ポリマーのいずれかの（単純）混合物。前記ポリマーのうちあるものを、標準法によりさらに架橋させてもよい。
【０１０８】
ゲル化マトリックス系の形の本発明組成物について、用いられる主要な膨潤性ポリマーはＨＰＣ、マルトデキストリン、スクレログルカンまたはカルボキシポリメチレン、さらに特にＰＥＯまたはキサンタン、および殊にＨＰＭＣ、ならびにこれらポリマーのいずれかのコポリマーおよび／または(単純)混合物であることが好ましい。イオタ−カラギーナンは代替となる。
【０１０９】
ＰＥＯ、キサンタンおよびＨＰＭＣを親水性ゲル化成分中に（すなわち少なくともポリマーのひとつとして）用いる場合、これらのポリマーについて好ましい分子量（すなわち、標準法、たとえば浸透圧測定法、屈折検出器を備えたサイズ排除クロマトグラフィー（この場合、分子量は標準検量曲線により決定される）、光散乱法および／または超遠心分離法により測定した重量平均分子量）は、５，０００ｇ／ｍｏｌから２００，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、たとえば１００，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に２５，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、さらに特に２０，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでの範囲である。これらの範囲内の異なる分子量をもつＰＥＯ、キサンタンおよびＨＰＭＣポリマーの混合物を使用できる。
【０１１０】
適切なＨＰＭＣポリマーには、標準法、たとえば一般的に米国薬局方ＸＸＩＶ（ＵＳＰ  ＸＸＩＶ／ＮＦ１９）、２００２頁以下、ならびに特に８４３および８４４頁（この文書の関連する記載内容を本明細書に援用する）に記載された方法により測定して３〜１５０，０００ｃｐｓ（２０℃で）、たとえば１０〜１２０，０００ｃｐｓ、特に３０〜５０，０００ｃｐｓ、さらに特に５０〜１５，０００ｃｐｓの粘度をもつ水中２％  ｗ／ｗポリマー溶液を生成するものも含まれる。たとえば上記の好ましい範囲内の「平均」粘度（すなわち混合物の粘度）をもつ上記溶液を生じるＨＰＭＣ混合物を調製するために、これらの範囲内の異なる粘度をもつＨＰＭＣポリマーの混合物も使用できる。同様に、他の前記ポリマーとＨＰＭＣポリマーの混合物（これらの範囲内の粘度および／または「平均」粘度をもつもの）も使用できる。適切なＨＰＭＣポリマーには、米国薬局方標準代替タイプ２２０８、２９０６、２９１０および１８２８を満たすもの（これ以上の詳細についてはＵＳＰ  ＸＸＩＶ／ＮＦ１９を参照）が含まれる。たとえば、適切なＨＰＭＣポリマーには、商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）（Dow Chemical Corporation）または商標ＭＥＴＯＬＯＳＥ（商標）（信越）で販売されているものが含まれる。
【０１１１】
適切なキサンタンポリマーには、標準法、たとえば一般的に米国薬局方ＸＸＩＶ（ＵＳＰ  ＸＸＩＶ／ＮＦ１９）、２００２頁以下、ならびに特に２５３７および２５３８頁（この文書の関連する記載内容を本明細書に援用する）に記載された方法により測定して６０〜２，０００ｃｐｓ（２４℃で）、たとえば６００〜１，８００ｃｐｓ、特に１，２００〜１，６００ｃｐｓの粘度をもつ水中１％ｗ／ｗポリマー溶液を生成するものが含まれる。たとえば上記の好ましい範囲内の「平均」粘度（すなわち混合物の粘度）をもつ溶液を生じるキサンタン混合物を調製するために、これらの範囲内の異なる粘度をもつキサンタンポリマーの混合物も使用できる。同様に、他の前記ポリマーとキサンタンポリマーの混合物（これらの範囲内の粘度および／または「平均」粘度をもつもの）も使用できる。適切なキサンタンポリマーには、商標ＸＡＮＴＵＲＡＬ（商標）およびＫＥＬＴＲＯＬ（商標）（ＣＰＫｅｌｃｏ）、ならびにＳＡＴＩＡＸＡＮＥ（商標）（Degussa，Texturant Systems）で販売されているものが含まれる。
【０１１２】
ポリマーの選択は、本発明組成物中に用いられる有効成分／薬物の性質、および目的とする放出速度により決定されるであろう。特に、たとえばＨＰＭＣの場合、分子量がより高いほど一般に組成物からのより遅い放出速度をもたらすであろうということは当業者に認識されるであろう。さらに、ＨＰＭＣの場合、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の置換度の相異により組成物からの薬物放出速度に変化が生じるであろう。これに関して前記に述べたように、必要または目的とする特定の放出プロフィールを得るために、たとえば異なる分子量（たとえば後記に述べるもの）のポリマー２種類以上のブレンドによりポリマーキャリヤーを供給するゲル化マトリックス系の形の本発明組成物を提供することが望ましい可能性がある。
【０１１３】
ゲル化マトリックス系の形の場合、本発明組成物からの薬物放出速度はさらに、薬物およびポリマーキャリヤー系を含む個々の組成物（たとえば錠剤）内の薬物：ポリマー比、および組成物の表面積：体積比の制御により制御されることも、本発明者らは見いだした。
【０１１４】
本発明組成物は、ゲル化マトリックス系であってもそれ以外でも、薬物放出をさらに改変するために、最終組成物の物理的および／または化学的特性を改善するために、ならびに／あるいは製造操作を容易にするために、１種類以上のさらに他の賦形剤（ポリマーキャリヤー系のほかに）を含有することができる。そのような賦形剤は改変放出組成物の配合において一般的なものである。
【０１１５】
たとえば、本発明の組成物は下記の希釈剤のうち１種類以上を含有することができる：リン酸カルシウム（一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよび三塩基性リン酸カルシウム）、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、二酸化チタン、ケイ酸アルミニウムなど。格別な希釈剤には微結晶性セルロースが含まれ、マンニトールも含まれる。
【０１１６】
本発明の組成物は、下記の滑沢剤のうち１種類以上を含有することができる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなど。
【０１１７】
本発明の組成物は、流動促進剤、たとえばコロイド状シリカを含有することができる。
【０１１８】
本発明の組成物は下記の結合剤のうち１種類以上を含有することができる：ポリビニルピロリドン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量ＨＰＭＣ、低分子量ＭＣ、低分子量ＨＰＣなど。格別な結合剤には、微結晶性セルロースが含まれる。
【０１１９】
本発明の組成物は下記のｐＨ制御剤のうち１種類以上を含有することができる：有機酸（たとえばクエン酸など）またはそのアルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、無機酸（たとえば炭酸またはリン酸）の医薬的に許容できる塩類（たとえばナトリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、マグネシウム酸化物、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土類金属（たとえばナトリウム、カルシウムまたはカリウムなど）硫酸塩、メタ硫酸水素塩、プロピオン酸塩またはソルビン酸塩。
【０１２０】
さらに他の賦形剤には、着色剤、着香剤、可溶化剤（たとえばＳＤＳ）、コーティング剤、保存剤などを含めることができる。
【０１２１】
前記に述べたさらに他の賦形剤の組合わせを使用できる。
【０１２２】
本発明の最終組成物中に存在してもよい前記に述べたさらに他の賦形剤のうちあるものが前記に述べた機能のうち１つより多くをもつ可能性があることは認識されるであろう。さらに、前記に述べたさらに他の賦形剤がゲル化マトリックス系における親水性ゲル化組成物の一部として機能する可能性もある。
【０１２３】
本発明の組成物中に存在してもよいさらに他の賦形剤の全量（ゲル化マトリックス系の場合、主要なポリマー系キャリヤー（１以上）を含まない）は、組成物の性質、ならびにその組成物の他の成分の性質および量に依存し、最高８５％、たとえば０．１〜７５％、たとえば０．２〜６５％、特に０．３〜５５％、さらに特に０．５〜４５％、殊に１〜４０％、たとえば２〜３５％  ｗ／ｗであってよい。いずれの場合も、賦形剤（１以上）の選択肢および量は当業者が日常的に決定できる。
【０１２４】
ゲル化マトリックス系において、系中のポリマーの量は、目的とする療法効果を生じるのに十分な用量の薬物が投与期間にわたって確実に供給されるのに十分なものとすべきである。したがって、ゲル化マトリックス系について、後記の試験条件下で組成物の初期薬物含量のうち８０％（殊に６０％）が投与後に患者に放出されるのに少なくとも２時間（特に、少なくとも４時間、殊に少なくとも６時間）を要し、特に８〜２４時間の期間にわたることが好ましい。最も格別には、組成物の初期薬物含量の少なくとも８０％が８〜２４時間のいずれかの時点で放出される。含有させることができる適切なポリマー量は、特に組成物中に使用する有効成分、存在する可能性のあるいずれかの賦形剤、および使用するポリマーの性質に依存し、５〜９９．５％、たとえば１０〜９５％、特に３０〜８０％  ｗ／ｗの範囲である。いずれの場合も、ポリマーの選択肢および量は当業者が日常的に決定できる。
【０１２５】
他の特定の配合物において、イオタ−カラギーナンおよび１種類以上の中性ゲル化ポリマーを含むゲル化マトリックス組成物中に本発明化合物を共に配合することが好ましい。
【０１２６】
イオタ−カラギーナンは、特にそのような特定の製剤中に１５重量％より多いレベルで存在する。具体的なイオタ−カラギーナンのグレードには下記のものが含まれる：医薬用イオタ−カラギーナン（たとえばFMC Biopolymerから入手できる）：５センチポアズ（ｃｐｓ）未満、特に５〜１０ｃｐｓの範囲の粘度をもつ（１．５％溶液について、８２℃に加温した後、７５℃において、３０ｒｐｍの速度で作動する＃１スピンドルを備えたBrookfield LV粘度計を用いて粘度を測定）；および工業用イオタ−カラギーナン（たとえばFluka Biochemicaから入手できる）：特に１４ｍＰａ未満の粘度をもつ：０．３％水溶液について、２０℃に加温した後、Haake型の落球粘度計をLaudaサーモスタットＣ３およびHakke Mess-System IIIと共に用い、金被覆した密度７．８ｇ／ｃｍ３のステンレス鋼球を用いて測定。
【０１２７】
中性ゲル化ポリマーは、ゲル化特性をもち実質的にｐＨ依存性の溶解度をもつ単一の中性ポリマー、または１種類より多い中性ポリマーの混合物であってもよい。中性ゲル化ポリマーは、特に１０重量％より多い、特に２０重量％より多いレベルで配合物中に存在する。
【０１２８】
適切な中性ゲル化ポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、誘導体およびＰＥＯファミリーのメンバー（たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、特に自然界に固体状態で存在するものであって、適切な分子量または粘度のものが含まれる。単一の中性ゲル化ポリマーとして用いる場合、ＰＥＯは特に４００万（４Ｍ）以上のＭＷをもち、これは水溶液粘度範囲１６５０〜５５００ｍＰａ（または１６５０〜５５００ｃｐｓ；１％水溶液について、２５℃において、Ｎｏ．２スピンドルを備えたBrookfield RVF粘度計を用いて２ｒｐｍで測定）に相当する。適切なＰＥＯの他の例には下記のものが含まれる：約５００万（５Ｍ）のＭＷをもつＰＥＯ、水溶液粘度範囲５５００〜７５００ｍＰａに相当；または約８００万（８Ｍ）のＭＷをもつＰＥＯ、水溶液粘度範１００００〜１５０００ｍＰａに相当。この範囲は、このポリマーについてＵＳＰ  ２４／ＮＦ  １９、２０００年版、ｐｐ．２２８５−２２８６に引用された２５℃で測定した典型的な溶液粘度（ｃｐｓ）に対する値を含む。ＰＥＧを単一の中性ゲル化ポリマーとして用いる場合、それは高い分子量、たとえば約２００００のＭＷをもち、これは５０％水溶液（ｗ／ｗ）を用いて２０℃で毛細管粘度計（Ubbelohdeまたはそれと同等のもの）により測定した粘度範囲２７００〜３５００ｍＰａ（または２７００〜３５００ｃｐｓ）に相当する。欧州薬局方（第３版，２０００，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，ｐｐ．９０８−９０９）参照。
【０１２９】
他の適切な中性ゲル化ポリマーには、適切な高い粘度をもつセルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（たとえば「ＨＰＭＣ  ５０ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ  １００００ｃｐｓ」、「ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ」、「ＨＥＣタイプＨＨ」または「ＨＥＣタイプＨ」）が含まれる。単一の中性ポリマーとして用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、たとえば「ＨＰＭＣ  １００００ｃｐｓ」および「ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ」は、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液（乾燥物質を基準として計算）を用いて毛細管粘度計（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅまたはそれと同等のもの）により測定した場合、それぞれ見掛け粘度７５００〜１４０００ｍＰａ（または７５００〜１４０００ｃｐｓ）、および１１２５０〜２１０００ｍＰａ（または１１２５０〜２１０００ｃｐｓ）をもつ。１タイプのヒドロキシエチルセルロースポリマー、たとえば「Natrosol 250 Pharma，タイプＨＨ」、Hercules Incorporated社のAqualonは、一般に約２０，０００ｍＰａのブルックフィールド粘度を示す；Brookfield Synchro-Lectric Model LVF計測器を、１％の溶液濃度、スピンドルｎｏ．４、スピンドル速度３０ｒｐｍ、係数２００、２５℃の条件で使用（参照：Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21)。
【０１３０】
挙げることができる特定の配合物には、本発明化合物を５０：５０（重量％）の比率のイオタ−カラギーナンおよびＨＰＭＣ（１０，０００ｃｐｓ）と共に、または３５：６０：５（重量％）の比率のイオタ−カラギーナンならびにＨＰＭＣ（５０ｃｐｓ）およびＨＰＭＣ（１０，０００ｃｐｓ）と共に、または５０：５０（重量％）の比率のイオタ−カラギーナンおよびＰＥＯ  ４Ｍと共に配合したものが含まれる。そのような配合物における特定の追加賦形剤には、滑沢剤、たとえばステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。
【０１３１】
１観点において本発明は、本発明化合物の非注射用配合物であって、化合物ＡまたはＢ；ＨＰＭＣおよび滑沢剤（たとえばステアリルフマル酸ナトリウム）を含む配合物を提供する。さらに他の観点において、この配合物は異なる粘度（たとえば１０，０００ｃＰｓおよび５０ｃＰｓ）の２種類以上のＨＰＭＣの混合物を含むことができる。さらに、この配合物は可溶化剤［たとえばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウムまたはpolyoxyl 40水素化ヒマシ油］を追加含有することができる。
【０１３２】
ゲル化マトリックス系の形またはそれ以外であっても、本発明の組成物における有効成分の適切な量は、その成分の性質（遊離塩基／塩など）、必要な用量、ならびに組成物の他の成分の性質および量など、多数の要因に依存する。しかし、それらは０．５〜８０％、たとえば１〜７５％、たとえば３〜７０％、特に５〜６５％、さらに特に１０〜６０％、殊に１５〜５５％  ｗ／ｗの範囲であってよい。いずれの場合も、含有させる有効成分の量は当業者が日常的に決定できる。
【０１３３】
化合物ＡまたはＢの一般的な１日量は、その日を通して投与される各用量の回数に関係なく、遊離塩基０．００１〜ｌ００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。特に１日量は２０〜６００ｍｇの範囲である。
【０１３４】
前記に述べた本発明組成物は、周知の方法、たとえば前記に挙げた参考文献に記載される方法に従って調製できる。ゲル化マトリックス系である本発明組成物は、当業者に既知の標準法により、標準的な装置を用いて調製でき、これには湿式または乾式造粒、直接圧縮／圧密、乾燥、微粉砕、混合、打錠およびコーティング、ならびにこれらの方法の組合わせ、たとえば後記のものが含まれる。
【０１３５】
本発明の組成物は経口投与するために特に適合させるが、それらの使用はその投与様式に限定されない。本発明の非経口用改変放出組成物であって、当業者に周知の系を含むことができる組成物、たとえばポロキサマー（poloxamer）類、生分解性マイクロスフェア、リポソーム、油中の懸濁液、および／または乳濁液に基づくものは、たとえばLeung et al，「Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications」(Drugs and the Pharmaceutical Sciences; vol. 29,第2版, eds. Robinson and Lee, Dekker (1987)，Chapter 10, page 433)に記載の標準法に従って調製できる；この文献の記載内容を本明細書に援用する。
【０１３６】
本発明の組成物は、１回「量」の一部として投与される個々の単位（配合物／組成物）の数に関係なく、１日１回以上（特に１日１回であって、２回より多くない）投与できる。
【０１３７】
本発明の配合物は、哺乳動物患者（ヒトを含む）に投与され、したがって本発明のさらに他の観点によれば、医薬として使用するための本発明配合物が提供される。
【０１３８】
本発明化合物は、投与後に体内で代謝されて薬理活性をもつ化合物を形成するので、有用である。したがって、それらは医薬として、特に薬理活性化合物のプロドラッグとして適用される。
【０１３９】
特に、本発明化合物は、たとえばＷＯ０２／４４１４５に記載された試験により証明されるように、体内で代謝されて有効なトロンビン阻害薬を形成する。本発明化合物はトロンビンの阻害が必要または望ましい状態の処置に有用であると期待され、これにはＷＯ０２／４４１４５に記載されたものが含まれる；その明細書の開示内容を本明細書に援用する。ＷＯ０２／４４１４５の例４６には、ＷＯ０２／４４１４５の例３の化合物（すなわち、本明細書に開示する化合物Ｃ）をＷＯ０２／４４１４５の試験法Ａで試験して０．０２μＭ未満のＩＣ５０ＴＴ値を示すことが認められたと開示されている。ＷＯ０２／４４１４５の例４７には、ＷＯ０２／４４１４５の例３の化合物（すなわち、本明細書に開示する化合物Ｃ）をＷＯ０２／４４１４５の試験法Ｄで試験して１μＭ未満のＩＣ５０ＡＰＴＴ値を示すことが認められたと開示されている。化合物Ｃは本発明化合物の代謝により（インビボで）形成される。
【０１４０】
哺乳動物（特にヒト）患者の治療および／または予防処置における本発明化合物の適切な用量は、経口投与で１日当たり２〜６００ｍｇの範囲（特に２０〜５００ｍｇの範囲）、および非経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇ、ならびに／あるいは経口投与で１日当たり０．００３〜６０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０３〜１５ｍｇ／ｋｇ（体重）、および非経口投与で１日当たり０．００１５〜３０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１５〜７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１４１】
本発明のさらに他の観点によれば、トロンビンの阻害が必要または望ましい状態を処置する方法であって、療法有効量の本発明化合物をその処置が必要な患者に投与することを含む方法が提供される。誤解を避けるために、「処置」には状態（たとえば心血管障害：静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、全身塞栓症および心房性細動を含む）の治療処置および予防が含まれる。本発明化合物を投与することにより化合物Ｃを投与する方法、および化合物Ｃを投与するために本発明化合物を使用する方法も提供される。
【０１４２】
医薬として使用するための、特に心血管障害、たとえば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、全身塞栓症または心房性細動を処置する際に使用するための本発明化合物も提供される。
【０１４３】
本発明化合物は、それらが改良された取扱いやすさを備えた形態であるという利点をもつ。さらに、本発明化合物は、改良された化学的および固体状態安定性（吸湿性がより低いことを含む）をもつ形態でそれらを製造しうるという利点をもつ。したがって、本発明化合物は長期間にわたって貯蔵した際に安定であることができる。
【０１４４】
本発明化合物は、それらを良好な収率で、従来製造された形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)またはPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)より高い純度で、より好都合に、および／またはより低いコストで結晶化させることができるという利点をもつこともできる。
【０１４５】
本発明のさらに他の観点によれば、本明細書に記載するいずれかの方法または実施例により得られる化合物が提供される。
【実施例】
【０１４６】
本発明を以下の実施例により、添付の図面を参照して説明するが、これらにより本発明は限定されない。
【０１４７】
以下の略号を用いる場合がある：
Ａｚｅ＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボキシレート（別途特定しない限り）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＡ＝パラ−シアノ−ベンジルアミン
Ｐａｂ＝パラ−アミジノベンジルアミン
ＥＤＣ＝ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＢＴＵ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−０−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムテトラフルオロボレート］
ＳＭＢ＝模擬移動床クロマトグラフィーシステム。
【０１４８】
一般法
Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）を、たとえば下記に記載された標準法に従って調製した試料について実施した：Giacovazzo, C. et al (1995)『Fundamentals of Crystallography』（Oxford University Press）；Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996)『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』（John Wiley & Sons, New York）；Bunn, C. W. (1948)『Chemical Crystallography』（Clarendon Press, London）；またはKlug, H. P. & Alexander, L. E. (1974)『X-ray Diffraction Procedures』（John Wiley and Sons, New York）。Ｘ線分析は、Siemens D5000回折計および／またはPhilips X’Pert PROを用いて実施された。また、ある試料は、沈殿を撹拌してスラリーを形成させ、次いでパスツールピペットを用いてこれのうち約０．２ｍｌを取り出し、それをシリコンゼロバックグラウンドホルダー（Silicon Zero Background Holder）に付与することによって調製された。次いでこのスラリーを標準法で、湿潤状態とその後乾燥させた状態の両方として分析した。この方法で調製した試料は、標準法で乾燥試料を用いて調製したものより「選択配向効果（preferred orientation effect）」を生じやすい。
【０１４９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Mettler DSC820またはPerkin Elmer DSC7計測器を用いて、たとえばHoehne, G. W. H. et al (1996)『Differential Scanning Calorimetry』（Springer, Berlin）に記載された標準法に従って実施された。
【０１５０】
熱重量測定分析（ＴＧＡ）は、Mettler Toledo TGA850またはPerkin Elmer TGA7計測器を用いて実施された。
【０１５１】
以下の実施例に従って調製した形態は、「本質的に」以下に開示する他の実施例と同じＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示した；その際、関連のパターン／サーモグラム（実験誤差を許容）から、同一の結晶質形態が生成したことは明らかであった。たとえば、ＤＳＣ開始温度は±５℃の範囲（たとえば±２℃）で変動し、ＸＲＰＤ距離は最終小数部において±２の範囲で変動する可能性がある。あるＸＲＰＤ試料は強い選択配向効果を示したため、若干のピークの強度は完全に減衰し、これに対し他のピークはかなり増強されたことを留意すべきである。図面に示す回折図は、より低い選択配向効果を示すタイプのものである。
【０１５２】
出発物質の調製
非晶質化合物Ａおよび非晶質化合物Ｂは記載に従って、たとえばＷＯ０２／４４１４５（その明細書の関連する開示内容を本明細書に援用する）に記載された方法に従って製造できる。関連する出発物質および中間体は、たとえばＷＯ０５４１６８およびＷＯ０６／０９０１５３（これらの明細書の関連する開示内容を本明細書に援用する）の関連部分の記載に従って得ることができる。
【０１５３】
非晶質化合物Ａは下記の一般スキーム１に従って製造できる：
【０１５４】
【化４】
2010511684.tif 000006
【０１５５】
in water：水中
最後のカップリングは、ジクロロメタン溶媒中、約２２℃で、ＤＩＰＥＡおよびＴＢＴＵ（置換マンデル酸：１．０８ｋｇ（４．１６ｍｏｌ）；（Ｐ２−Ｐ１）：１．４０ｋｇ（４．１６ｍｏｌ）；ジクロロメタン：１６．５Ｌ；ＤＩＰＥＡ：２．１Ｌ（１２．２７ｍｏｌ）；ＴＢＴＵ：１．３７ｋｇ（４．１６ｍｏｌ））を用いて同様に実施された。仕上げ処理は、ＥｔＯＡｃ添加（２２Ｌ）、真空濃縮、および水による抽出（１７Ｌ＋１７．５Ｌ＋ＥｔＯＡｃ  １６Ｌ）、ならびに半飽和炭酸ナトリウム溶液（８．５Ｌ）による洗浄により行なわれた。粗製物質は、ＳｉＯ２を充填したカラム（溶離剤−ジクロロメタン／メタノール：２０／１でコンディショニング）を用い、ジクロロメタン／メタノール：２０／１溶離剤で溶離するクロマトグラフィーにより精製された。生成物画分を合わせて真空濃縮した後、残留物をメタノールに溶解し、濾過し、濃縮し、乾燥させた。
【０１５６】
非晶質化合物Ｂは、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸（プロリンアミド塩−下記の構造を参照）をＡｚｅ−ＣＢＡ塩酸塩（これはＢｏｃ−Ａｚｅ−ＣＢＡの脱保護により製造できる−下記の構造を参照）に結合させることにより製造できる。
【０１５７】
【化５】
2010511684.tif 000007
【０１５８】
このカップリングは、以下のように行った。
【０１５９】
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸プロリンアミド塩（５．６９９ｋｇ，１５．５４ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２８．５Ｌ）に７℃より低温で添加し、次いでＨＣｌ（３．６％，２８Ｌ）を添加した；その間、温度を５℃より低温に維持した。３５分間撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２７Ｌ）で抽出した。両方の有機層を合わせてＭｇＳＯ４（２．１ｋｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１６Ｌ）で洗浄した。乾燥した有機層にＡｚｅ−ＣＢＡ．ＨＣｌ（３．９１ｋｇ，１５．５４ｍｏｌ）を２２℃より低温で添加し；ＤＩＰＥＡ：８Ｌ（４６．６２ｍｏｌ）およびＴＢＴＵ：７．４９ｋｇ（２３．３１ｍｏｌ）を添加し、混合物を約２２℃で約１７時間撹拌した。
【０１６０】
混合物を水（２ｘ２９Ｌ）、２ｘＮａ２ＣＯ３（２７Ｌ＋２９．５Ｌ）、２ｘＨＣｌ（３．６％；２９Ｌ＋２８．６Ｌ）、２ｘＮａＣｌ（１２％；２８．２Ｌ＋２８．５Ｌ）で洗浄し、次いで抽出中にＮａＣｌ（２３．１％：２Ｌ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（７．４％；２Ｌ）およびＮａＣｌ（１２％；２８Ｌ）で、次いで抽出中にＮａＣｌ（２３．１％；３Ｌ）で、洗浄を繰り返した。有機体積（３７Ｌ）にＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）を添加し、２０Ｌを留去した。メチルシクロヘキサン（３５Ｌ）を添加し、混合物を３℃に冷却し、約１６．５時間後に濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃ／メチルシクロヘキサン（１／１；それぞれ６Ｌ）で洗浄して、５．１４７ｋｇの固体生成物を得た。
【０１６１】
次いで、エタノール中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（またはＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミン）を用いて（２℃より低い温度で）、３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸−Ａｚｅ−ＣＢＡ結合生成物のシアノ基を必要なヒドロキシル−アミジン官能基に変換することにより、非晶質化合物Ｂを得ることができる。
【０１６２】
この反応は、具体的には以下のように行った。
【０１６３】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４９ｋｇ，２１．５３ｍｏｌ）を、エタノール（２１Ｌ）中の３−クロロ−５−ジフルオロメトキシマンデル酸−Ａｚｅ−ＣＢＡ結合生成物（３．２２９ｋｇ，７．１８ｍｏｌ）の混合物に約２℃で添加した。ＤＩＰＥＡ（３．７Ｌ，２１．６２ｍｏｌ）を添加し、混合物を約２℃で約４６時間撹拌した。仕上げ処理は、５℃より低温のアセトン（１．３２Ｌ，１７．９５ｍｏｌ）、ならびにＥｔＯＡｃ（６１Ｌ）および水（６１Ｌ）の添加により行われた。分離した有機層を水（２５Ｌ）で抽出し、抽出中にＮａＣｌ溶液（２３．１％，５Ｌ）を用いた。溶媒（３０Ｌ）を留去し、次いでＥｔＯＡｃ（１１Ｌ）を添加した。さらに溶媒を留去し、ＭｅＯＨ（５Ｌ）を添加した。最終蒸留により３．３７８ｋｇの固体生成物を得た。
【０１６４】
生成物を、イソプロパノールと混合し、約４時間還流し、冷却および濾過することにより精製した。最後に固体をメタノールに懸濁し、蒸発させ、続いて酢酸エチル溶媒を用い、蒸発させた。
【０１６５】
図面の概要
本明細書の記載に従って得た結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下の表にまとめ（ＲＩは相対強度を表わす）、各図に示す。
【０１６６】
図１は、化合物Ａの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【０１６７】
下記の表１は、化合物Ａの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図において最も有意なピークを示す。
【０１６８】
多数の弱いピークおよびきわめて弱いピークを省いた。かっこ内のＲＩ値は、そのピークが選択配向効果によってどのような影響を受けたかを示す。選択配向効果のため、弱く配向したあるピークがより有意になる可能性がある。
【０１６９】
【表１】
2010511684.tif 000008
【０１７０】
図２は、化合物Ｂの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【０１７１】
下記の表２は、化合物Ｂの結晶質（無水物）のＸＲＰＤ回折図において最も有意なピークを示す。
【０１７２】
多数の弱いピークおよびきわめて弱いピークを省いた。
【０１７３】
【表２】
2010511684.tif 000009
【０１７４】
図３は、化合物Ｂの結晶質（１／３イソプロパノレート）のＸＲＰＤ回折図を示す。
【０１７５】
下記の表３は、化合物Ｂの結晶質（イソプロパノレート）のＸＲＰＤ回折図において最も有意なピークを示す。
【０１７６】
多数の弱いピークおよびきわめて弱いピークを省いた。
【０１７７】
【表３】
2010511684.tif 000010
【０１７８】
略号
ｖｓ＝きわめて強い；ｓ＝強い；ｍ＝中強度；ｗ＝弱い；ｖｗ＝きわめて弱い；ｂｒｏａｄ＝重なった数本のピーク。
【０１７９】
本発明の具体的観点には下記のものが含まれる：
（ｉ）結晶質形態のPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)無水物であって、５．２Å、４．７９Å、４．２３Åおよび３．９８Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンをもつもの；
（ｉｉ）結晶質形態の化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)無水物であって、４．４１Å、３．９４Åおよび３．５９Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンをもつもの；
（ｉｉｉ）結晶質形態の化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)．１／３イソプロパノレートであって、１１．７Å、６．４Å、４．１Åおよび３．９７Åにｄ値があるピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンをもつもの。
【０１８０】
図４は、実施例２６の１５０ｍｇおよび２００ｍｇゲル化マトリックス配合物の放出プロフィールを示す。
【０１８１】
実施例１：化合物Ｂの結晶化
非晶質化合物Ｂ（３１．２１ｍｇ）をエタノール／水（２０：８０ｗ／ｗ）混合物（３．０６ｇ）に添加し、試料を数時間振とうした。固体がほぼ完全に溶解すると、さらに１０ｍｇの非晶質化合物Ｂを添加し、得られた懸濁液を５日間振とうし続けた。次いでこの飽和溶液をデカントし、固体試料を２時間、冷蔵庫に入れた後、それをＸＲＰＤで分析した。この時点で試料は結晶質であり、得られた回折図を図２に示す。その後、試料をＴＧＡおよびＤＳＣで分析した。２５〜１１０℃における減量は０．１３％であり、ＤＳＣサーモグラムは開始温度１７０℃に１つの吸熱ピークおよび１０６Ｊ／ｇのエンタルピーを有していた。
【０１８２】
実施例２：化合物Ｂの結晶化
非晶質化合物Ｂをイソプロパノールに溶解し、閉鎖容器内で２時間撹拌した。この間に結晶化が起きた。試料をＸＲＰＤおよび偏光顕微鏡検査で分析し、一部のみが結晶質であることが分かった。したがって、同様に閉鎖容器内でさらに２日間、懸濁し続けた。次いで試料をガラスフィルター（多孔度４）上に取り出し、ＸＲＰＤで分析した。それはこの時点では高度に結晶質であり、得られた回折図を図３に示す。ＤＳＣは、９５℃、開始値８２℃にピークをもつ１つの吸熱および１２７Ｊ／ｇのエンタルピーを生じた。ＴＧＡ分析は１０５℃までに８％の減量を生じた。次いで試料を２２℃で２日間、真空乾燥させ、再分析した。ＤＳＣは、この時点で９７℃（開始値＝８４℃）に吸熱ピークおよび１１２Ｊ／ｇのエンタルピーを生じた。１０５℃より低温でのＴＧＡ減量はこの時点で６．８％であった。
【０１８３】
実施例３：化合物Ａの結晶化
２．５ｍｌのイソプロパノールと非晶質化合物Ａ（７５ｍｇ）を閉鎖容器内で混合および撹拌した。１７時間後、それは結晶化した。少量のイソプロパノールを添加し、撹拌してスラリーを形成し、次いでこれを多孔度４のガラスフィルターで濾過した。得られた固体を２２℃で真空乾燥し、結晶形成を偏光顕微鏡検査で立証した（交叉偏光子間の結晶の目視による）。
【０１８４】
実施例４：化合物Ｂの結晶化
非晶質化合物Ｂ（０．５ｇ）と約５ｍｌのイソプロパノールを閉鎖容器内で混合した。数時間後、濃厚な沈殿が生成した。撹拌がより円滑になるように、数ｍＬのイソプロパノールを添加した。沈殿を偏光顕微鏡検査で確認し、前記の実施例２の場合と同様に結晶が非晶質ゲルと混合していることが分かった。混合物を２日間にわたって撹拌し（同様に閉鎖容器内で）、次いで偏光顕微鏡検査で分析して、非晶質領域が消失しており試料はこの時点では高度に結晶質であることが示された。試料を多孔度４のガラスフィルター上に取り出し、２２℃で真空乾燥し、続いて分析した。ＤＳＣサーモグラムは９５℃（開始＝８６℃）に１つの吸熱ピークを含み、６４Ｊ／ｇのエンタルピーをもち、１０５℃より低温でのＴＧＡ減量は７．１％であった。実施例１の場合と比較してこの実施例で得られたエンタルピーがより低いのは、ベースライン効果の結果である。
【０１８５】
実施例５：化合物Ａの結晶化
酢酸エチル中の非晶質化合物Ａ  約１０ｍｌを、蒸発させるとゲルになった。これに２ｍｌのイソプロパノールおよび少量の化合物Ａの種晶（実施例３から）を添加し、混合物を閉鎖容器内で一夜撹拌し続けた。翌朝、偏光顕微鏡検査で立証されたように、それは結晶化していた（交叉偏光子間の結晶の目視による）。
【０１８６】
実施例６：化合物Ａの大規模結晶化
酢酸エチル中の非晶質化合物Ａ  １Ｌを、蒸発させると濃厚な黄色ゲルになった。これに約３０ｍｌのイソプロパノールを添加し、次いで試料が溶解するまで撹拌した。次いで閉鎖容器内で撹拌を続け、１日後、若干の沈殿がみられた。進行が遅かったので、少量の化合物Ａの種晶（実施例５から）を添加し、次いで試料を同様に閉鎖容器内で撹拌し続けた。３日後、混合物は結晶化して濃厚な固体塊になった。固体が再分散しうるように約５０ｍｌ＋５０ｍｌのイソプロパノールを添加し、多孔度３のガラスフィルターで濾過した。次いで試料をフィルターから大型ガラスボウルへ移し、その中で５０℃において１日間、真空乾燥した（時折り物質を取り出して塊を手で破砕した）。試料は結晶質であり、図１のものときわめて類似するＸＲＰＤ回折図を示した（実施例２０を参照）。ＤＳＣサーモグラムは１１２℃（開始＝１０６℃）に１つの吸熱ピークを含み、８９Ｊ／ｇのエンタルピーをもち、１２０℃より低温でのＴＧＡ減量は０．１％であった。
【０１８７】
実施例７：酢酸エチル中における化合物Ａの溶解度
前記の実施例３からの化合物Ａの過剰量を酢酸エチルに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで４０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃での酢酸エチルの密度＝０．９０ｇ／ｍｌを使用）。
【０１８８】
溶解度（酢酸エチルのｍｌ当たりの化合物Ａのｍｇとして）＝３６ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝４％ｗ／ｗ。
【０１８９】
実施例８：酢酸エチル中における化合物Ｂの溶解度
前記の実施例２からの化合物Ｂの過剰量を閉鎖容器内でイソプロパノールに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで７０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃でのイソプロパノールの密度＝０．７９ｇ／ｍｌを使用）。
【０１９０】
溶解度（イソプロパノールのｍｌ当たりの化合物Ｂのｍｇとして）＝３ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝０．４％ｗ／ｗ。
【０１９１】
実施例９：イソプロパノール中における化合物Ａ無水物の溶解度
前記の実施例６からの化合物Ａの過剰量を閉鎖容器内でイソプロパノールに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで７０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃でのイソプロパノールの密度＝０．７９ｇ／ｍｌを使用）。
【０１９２】
溶解度（イソプロパノールのｍｌ当たりの化合物Ａのｍｇとして）＝１５ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝２％ｗ／ｗ。
【０１９３】
実施例１０：イソプロパノール中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（１００．１ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌのイソプロパノールを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査して、大量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために、試料をさらに３日間撹拌し、次いでスラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。試料を放置して乾燥させ、次いでＸＲＰＤで分析し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０１９４】
実施例１１：イソプロパノール中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（８０．１ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌのイソプロパノールを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査して、大量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために、試料をさらに３日間撹拌し、次いでスラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。試料を放置して乾燥させ、次いでＸＲＰＤで分析し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０１９５】
実施例１２：イソプロパノール中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（５９．８ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌのイソプロパノールを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査して、大量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために、試料をさらに３日間撹拌し、次いでスラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。試料を放置して乾燥させ、次いでＸＲＰＤで分析し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０１９６】
実施例１３：イソプロパノール中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（４０．９ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌのイソプロパノールを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査したが、固体は沈殿していなかった。試料をさらに３日間撹拌すると、わずかな沈殿が認められた。さらに３日後、試料は大量の固体物質を含有していた。この時点でスラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。試料を放置して乾燥させ、次いでＸＲＰＤで分析し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０１９７】
実施例１４：イソプロパノール中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（１９．６ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌのイソプロパノールを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。飽和度が低かったため、１．５カ月後に試料はまだ沈殿していなかった。
【０１９８】
実施例１５：実験１０〜１３からの試料の追加分析
前記の実施例１０〜１３の試料を７．５日間撹拌した後、全部を１試料として多孔度１．２マイクロメートルのフィルター上に集めた。試料を５０℃のオーブン内で１時間乾燥させ、次いでシリコンゼロバックグラウンドホルダー上に塗抹し、ＸＲＰＤで分析した。Ｘ線回折図は図１のものときわめて類似していた（実施例２０を参照）。次いで乾燥試料の一部をＴＧＡで分析した。それは２００℃より低温では有意の減量を示さなかった。次いで試料をＤＳＣで１０℃／分の走査により分析し、補正した開始融解温度１０９℃をもつ融解吸熱が認められた。
【０１９９】
実施例１６：酢酸エチル中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（１６０．５ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌの酢酸エチルを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査し、少量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために試料をさらに３日間撹拌し、次いでＸＲＰＤ用スラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。乾燥後、ＸＲＰＤ分析を実施し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０２００】
実施例１７：酢酸エチル中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（１４０．８ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌの酢酸エチルを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査し、少量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために試料をさらに３日間撹拌し、次いでＸＲＰＤ用スラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。乾燥後、ＸＲＰＤ分析を実施し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０２０１】
実施例１８：酢酸エチル中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（１２０．３ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌの酢酸エチルを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査し、少量の固体が沈殿していることが分かった。より十分に沈殿させるために試料をさらに３日間撹拌し、次いでＸＲＰＤ用スラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。乾燥後、ＸＲＰＤ分析を実施し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０２０２】
実施例１９：酢酸エチル中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（９９．５ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌの酢酸エチルを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査したが固体は沈殿していなかった。試料をさらに３日間撹拌すると、わずかな沈殿が認められた。さらに３日後、試料は大量の固体物質を含有していた。この時点でスラリー試料を取り出し、シリコンゼロバックグラウンドホルダー上に滴下した。試料を放置して乾燥させ、次いでＸＲＰＤで分析し、図１のもの（実施例２０を参照）と類似するけれども選択配向効果を伴う回折図を得た。
【０２０３】
実施例２０：酢酸エチル中における化合物Ａの結晶化
非晶質化合物Ａ（８０．４ｍｇ）を試験管内へ秤量し、次いで撹拌マグネットおよび１．００ｍｌの酢酸エチルを添加した。試験管に密封キャップで蓋をし、次いで２２℃のマグネチックスターラーに乗せた。固体は数分間の撹拌後に溶解し、次いで試料を撹拌し続けた。１７．５時間後、試験管を検査したが固体は沈殿していなかった。７．５日後、わずかな沈殿が見え始めた。しかしその量は分析には少なすぎた。４０日後、試料はより十分に沈殿した。固体を多孔度１．２マイクロメートルのフィルター上に集めた。試料を５０℃のオーブン内で１時間乾燥させ、次いでシリコンゼロバックグラウンドホルダー上に塗抹し、ＸＲＰＤで分析した。得られたＸ線回折図を図１に示す。
【０２０４】
実施例２１：実験１６〜１９からの試料の追加分析
前記の実施例１６〜１９の試料を７．５日間撹拌した後、全部を１試料として多孔度１．２マイクロメートルのフィルター上に集めた。試料を５０℃のオーブン内で１時間乾燥させ、次いでシリコンゼロバックグラウンドホルダー上に塗抹し、ＸＲＰＤで分析した。Ｘ線回折図は図１のものときわめて類似していた（実施例２０を参照）。次いで乾燥試料の一部をＴＧＡで分析した。それは２００℃より低温では有意の減量を示さなかった。次いで試料をＤＳＣで１０℃／分の走査により分析し、補正した開始融解値１０９℃をもつ融解吸熱が認められた。
【０２０５】
実施例２２：エタノール中における化合物Ａの溶解度
前記の実施例６からの化合物Ａの過剰量を閉鎖容器内でエタノールに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで４０〜５０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃でのエタノールの密度＝０．７９ｇ／ｍｌを使用）。
【０２０６】
溶解度（エタノールのｍｌ当たりの化合物Ａのｍｇとして）＝８７ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝１０％ｗ／ｗ。
【０２０７】
実施例２３：メタノール中における化合物Ａの溶解度
前記の実施例６からの化合物Ａの過剰量を閉鎖容器内でメタノールに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで４０〜５０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃でのメタノールの密度＝０．７９ｇ／ｍｌを使用）。
【０２０８】
溶解度（メタノールのｍｌ当たりの化合物Ａのｍｇとして）＝６５５ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝４５％ｗ／ｗ。
【０２０９】
実施例２４：アセトン中における化合物Ａの溶解度
前記の実施例６からの化合物Ａの過剰量を閉鎖容器内でアセトンに１日間、懸濁させた。次いでこの飽和溶液の一部を、０．５マイクロメートルのフィルターを通して予め秤量したＥ−フラスコ内へ取り出した。Ｅ−フラスコを秤量し、次いで開放して空気中で蒸発させ、次いで重量が一定になるまで７０℃で真空乾燥した。溶液の重量、乾燥物質の重量、溶媒の重量、および溶媒の体積を測定した（２２℃でのアセトンの密度＝０．８２ｇ／ｍｌを使用）。
【０２１０】
溶解度（アセトンのｍｌ当たりの化合物Ａのｍｇとして）＝３９８ｍｇ／ｍｌ
溶解度（重量％として）＝３３％ｗ／ｗ。
【０２１１】
実施例２５：腸溶コーティングを備えたペレット配合物
化合物Ａ結晶質無水物（２２３ｇ）を、Silversonブレンダーで４時間より長く混合することにより、７５０ｇの２．５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）／水溶液に懸濁した。
【０２１２】
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）コア（１７０ｇ；Celphere 305，旭化成）を出発材料として用い、Wurster流動床装置内で噴霧積層を実施して、３７０ｇのペレットを得た。
【０２１３】
酢酸エチル（１６．７ｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（１５．６ｇ）を、４５０ｇの９９．５％  ＥｔＯＨに溶解した。
【０２１４】
次いで３６０ｇのペレットをＥＣ／ＨＰＣ／ＥｔＯＨ溶液でコーティングして、３８９ｇのコーティングペレットを得た。
【０２１５】
これらのペレット（３５０ｇ）を、最後にEudragit L30D（Degussa）水性分散液（５６ｇの乾燥材料に相当）でコーティングして、４０１ｇの腸溶コーティングペレットを得た。
【０２１６】
ペレット配合物の放出プロフィールを標準法により（ＬＣを用いて放出された物質を測定）、ｐＨ１（０．１Ｍ  ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）で調べた。結果は、ｐＨ１では２４時間で配合物から実質的に有効成分物質の放出がないことを示す（約１〜２％）。しかしｐＨ６．８では３時間で２１％；６時間で３９％；８時間で４９％；１６時間で７９％；２０時間で８８％；３２時間で９９％の有効成分が放出される。
【０２１７】
実施例２６：ゲル化マトリックス配合物
造粒溶液の調製
ヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに撹拌しながら溶解することにより、造粒液を調製した。
【０２１８】
造粒
次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび化合物Ａ結晶質無水物を、１Ｌの容器を備えたMini Diosnaミキサー内で混合した。混合しながら造粒液を４〜６分間かけて添加した。必要であればエタノールを添加する。
【０２１９】
乾燥および微粉砕
湿潤素材を熱風オーブン内で乾燥させ、乾燥した素材をQuadro Comill  １．５７ｍｍメッシュにより微粉砕した。
【０２２０】
最終混合および打錠
次いでこの顆粒と２％ステアリルフマル酸ナトリウムをTurbulaブレンダー内で混合した。顆粒をExcenterpressで９ｍｍのパンチを用いて圧縮した。錠剤重量２７３ｍｇ、錠剤硬度＞６０Ｎ。
【０２２１】
最終組成物
【０２２２】
【表４】
2010511684.tif 000011
【０２２３】
１５０ｍｇおよび２００ｍｇのゲル化マトリックス配合物の放出プロフィールを標準法により（ＬＣを用いて放出された物質を測定）、ｐＨ１（０．１Ｍ  ＨＣｌ）およびｐＨ６．８（リン酸緩衝液）で調べた。結果を図４に実施例２６について示す。
【０２２４】
実施例２７：酢酸イソプロピル／エタノール／ヘプタン中における化合物Ａの結晶化
化合物Ａ（４０ｇ）を含有する酢酸イソプロピル溶液（１６５．２７ｇ）を、周囲温度でセラミックガラスフィルターにより濾過した。フィルターを３６ｍＬのエタノールですすぎ、２つの溶液を合わせて、機械的インペラーを備えた０．５Ｌの反応器に注入し、３０℃に加熱した。２０分後、化合物Ａ無水物の種晶（生成物１００％を基準として４％ｗ／ｗ）を撹拌溶液に添加して結晶化を開始させた。さらに１５分後、１２０ｍＬのヘプタンを２時間かけて添加した。このスラリーを３０℃で約１４時間撹拌し、次いで２回目のヘプタン添加（１６０ｍＬ）を２時間かけて実施した。この添加中にスラリーを２０℃に冷却した（２時間の冷却期間）。さらに１０時間後、固体物質を濾過により単離した。フィルターケークを酢酸イソプロピル２５ｍＬ、エタノール６ｍＬおよびヘプタン４９ｍＬの混合物で２回洗浄した。最後にそれを真空下に４０℃で一夜乾燥させた（収量３８．２ｇ）。ＸＲＰＤは本明細書に開示する無水物化合物Ａの標準品と一致する。
【０２２５】
前記で用いた種晶は、より少量の化合物Ａ種晶を用いた同様な前の実験から得られた（その種晶はより長時間をかけて実施した前の同様な実験から得られた）。前の同様な実験のための化合物Ａ種晶は、本明細書に記載の実験を含めた同様な実験から得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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