(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、明細書及び請求項と同義である］の新規なビニル酸誘導体、及び生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、キマーゼを阻害し、医薬として使用することができる。
2010505900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４２】
2010505900.tif 000050
［式中、
Ａは、フェニル環であるか、又は
Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子の単環式芳香族環である、ヘテロアリール環であるか、又は
Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、ヘテロシクリル環の環炭素原子の１つが場合によりカルボニル基で置き換えられている、５もしくは６個の環原子の非芳香族単環式環であるヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているヘテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より独立して選択される）であるか、又は
−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル環又は場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する］で示される化合物、及びプロドラッグ及び薬学的に許容しうるその塩
［ここで、他の定義のない限り、
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルを意味し；
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式環を意味し（ここで、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上にある）；
用語「ヘテロシクリル」は、１もしくは２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式又は二環式ラジカルを意味し；
用語「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−７シクロアルキルを意味する］。
【請求項２】
下記式：
【化４３】
2010505900.tif 000051
が、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
【化４４】
2010505900.tif 000052
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式：
【化４５】
2010505900.tif 000053
が、下記式（ａ）、（ｅ）又は（ｆ）：
【化４６】
2010505900.tif 000054
で示される、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
下記式：
【化４７】
2010505900.tif 000055
が、下記式（ａ）：
【化４８】
2010505900.tif 000056
で示される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているフェニル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素原子を含む５もしくは６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである）又はフェニルＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、フェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）又は−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−６アルキルカルボニルである）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、場合により１又は２個のペルフルオロメチルにより置換されている）及びアリールスルホニルからなる群より独立して選択される］又は−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＲ’［ここで、Ｒ’は、水素又はアセチルである］である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル又は２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル又はメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つが、水素であり、もう一方が、水素、フルオロ又はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル又は場合により置換されているアリールＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、フェニル又は４−メチルフェニルであり、
Ｒ５が、メチルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド又は
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化４９】
2010505900.tif 000057
が、下記式（ａ）：
【化５０】
2010505900.tif 000058
で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化５１】
2010505900.tif 000059
で示される化合物、式（III）：
【化５２】
2010505900.tif 000060
で示される化合物、及び式（IV）：
【化５３】
2010505900.tif 000061
で示される化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”、Ｒ３、Ｒ４ならびにＲ５は、請求項１と同義である］をカップリングする工程を含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
アテローム血栓症又は喘息の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
キマーゼに関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２５】
疾患がアテローム血栓症又は喘息である、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関して、上記で定義された本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010505900.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニル環であるか、又は
Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５もしくは６個の環原子の単環式芳香族環である、ヘテロアリール環であるか、又は
Ｎ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、ヘテロシクリル環の環炭素原子の１つが場合によりカルボニル基で置き換えられている、５もしくは６個の環原子の非芳香族単環式環である、ヘテロシクリル環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されているアリールスルホニル、場合により置換されているヘテロアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロシクリルスルホニルからなる群より独立して選択される）であるか、又は
−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル又はＣ１−６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル環又は場合により置換されているヘテロシクリル環を形成する］で示される新規なビニル酸誘導体、及びプロドラッグ及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法及び中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼは、マスト細胞（ＭＣＴマスト細胞）の亜群に厳密に限定された発現パターンを有するセリンプロテイナーゼである。キマーゼは、マスト細胞活性化及び酵素活性をＭＣＴ陽性組織に制限する脱顆粒の際にのみ活性化される。キマーゼは病理学的に関連のある多くの基質を特異的に分解し（Raymond, W. W., S. W. Ruggles et al.; JBC 2003 278(36): 34517-34524）、それによりアンジオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼを活性化し、トロンビン、ＦＮ、ＡＰＯ Ａ１、２などのタンパク質を分解することができる。このパターンは、キマーゼを、アレルギー性、炎症性、及び繊維性疾患にとって魅力的な標的にしている。確かに、キマーゼ阻害剤についての多くの動物実験の成功例が、アトピー動物、血管損傷及びアテローム性動脈硬化症における有効性を示している（Dpggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S., Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S., Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24）。
【０００５】
したがって、キマーゼの阻害は、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、創傷治癒（火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ）における有用な様式のようである。
【０００６】
本発明は、キマーゼ阻害剤である、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００７】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書における本発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
【０００８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【０００９】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖一価アルキルラジカルを意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、ｔ−ブチルなどのラジカルにより例示される。Ｃ１−４アルキルがより好ましい。
【００１０】
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ及びモノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。この用語はさらに、２−ヒドロキシエチル、ペルフルオロメチルなどのラジカルにより例示される。１個のヒドロキシ基又は１〜３個の同一もしくは異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−６アルキルが好ましい。
【００１１】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１２】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｒ’がＣ１−６アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を意味する。
【００１３】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルを意味する。
【００１４】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素残基、例えばエチニル、２−プロピニルを意味する。
【００１５】
用語「Ｃ０−６アルキレン」は、結合あるいは１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ０アルキレンは、結合を意味する。
【００１６】
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１もしくは２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式又は二環式ラジカルを意味する。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。好ましくは、ヘテロアリールラジカルの結合点は芳香族環上にある。
【００１９】
用語「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されているヘテロシクリル」及び「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキル置換アミノ及びヘテロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−７シクロアルキルを意味する。
【００２０】
化学基の定義が上記で示されている好ましいラジカルは、実施例において具体的に例示されるものである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの生理的に適合する鉱酸と、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸と式（Ｉ）の化合物との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はそのような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、そのような塩も意味する。上記で記載された酸付加塩が好ましい。
【００２２】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在してもよいが、その必要はなく、そして記載が、アリール基がアルキル基で置換されている状態、及びアリール基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
【００２３】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤の１個及び１個以上の両方を含む。
【００２４】
同一の分子式を有するが、性質又は空間的な原子の結合順序もしくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間的な原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン・インゴルド・プレローグ(Cahn, Ingold, Prelog)順位則のＲ−及びＳ−順位付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光で回転する方法で記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。均等な比率の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉中心を有することができる。特記のない限り、明細書及び請求項における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミ体であるか、又はそうでないもの）の両方、ならびに個別のエピマー及びその混合物を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）の第４章中の解説を参照）。
【００２６】
本発明の最も広範囲の定義を下記に記載するが、ある一定のラジカルを有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物において、下記：
【００２８】
【化２】
2010505900.tif 000004
は、好ましくは、下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
【００２９】
【化３】
2010505900.tif 000005
で示され、より好ましくは、（ａ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）であり、さらにより好ましくは（ａ）、（ｅ）又は（ｆ）であり、特に（ａ）が好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、好ましくはＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル又は場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、より好ましくはＲ３はＣ１−６アルキル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているフェニル、場合により１〜３個のフッ素原子により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素原子を含む５もしくは６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである）又はフェニルＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３は、特にフェニルである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｃ０−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、場合により置換されているアリールスルホニル及び場合により置換されているヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）又は−（Ｃ０−６アルキレン）−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−６アルキルカルボニルである）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素、ホルミル、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、場合により１又は２個のペルフルオロオロメチルにより置換されている）及びアリールスルホニルからなる群より独立して選択される］又は−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＲ’［ここで、Ｒ’は、水素又はアセチルである］である。さらにより好ましくは、Ｒ１は、２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルである。特に、Ｒ１は、メチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル又は２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、好ましくは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。さらにより好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル又はメトキシである。特に、Ｒ２，Ｒ２’及びＲ２”のうちの二つは、水素であり、もう一方は、水素、フルオロ又はメチルである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル又は場合により置換されているアリールＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル環を形成する。より好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているアリールＣ１−６アルキルであり、Ｒ５はハロゲン又はＣ１−６アルキルである。特に、Ｒ４はフェニル又は４−メチルフェニルであり、Ｒ５はメチルである。
【００３４】
好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、それは：
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド、
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン、
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド又は
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミドである。
【００３５】
本発明の化合物は、例えば、下記に記載の一般合成手順により調製することができる。
【００３６】
一般合成手順
【００３７】
Ｉ）下記：
【００３８】
【化４】
2010505900.tif 000006
【００３９】
【化５】
2010505900.tif 000007
が、（ａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、前記と同義である］で示される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる：
【００４０】
【化６】
2010505900.tif 000008
【００４１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である］。Ａｒは、下記（ａ）：
【００４２】
【化７】
2010505900.tif 000009
で示され、Ａｒ’は、下記：
【００４３】
【化８】
2010505900.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、前記と同義である］で示される。
【００４４】
ジケトンII（ケト型及びエノール型の平衡状態として存在）、アルデヒドIII及び芳香族化合物IVのビニル酸Ｉへのカップリングは、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中、あるいは炭酸、例えばギ酸又は好ましくは酢酸などの酸中で、２２℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２２℃で、１〜２０時間実施することができる。
【００４５】
ＩＩ）下記：
【００４６】
【化９】
2010505900.tif 000011
【００４７】
【化１０】
2010505900.tif 000012
が、（ｆ）又は（ｅ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、前記と同義である］で示される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製することができる：
【００４８】
【化１１】
2010505900.tif 000013
【００４９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である］。Ａｒは、下記（ｆ）又は（ｅ）：
【００５０】
【化１２】
2010505900.tif 000014
【００５１】
で示され、Ａｒ’は、下記：
【００５２】
【化１３】
2010505900.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＲ２”は、前記と同義である］で示される。
【００５３】
２−ハロゲン置換ナフチル誘導体又はベンゾチオフェン誘導体などの芳香族化合物ＡｒIVは、例えばエチルエーテル又は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、−１００℃〜６０℃、好ましくは−８０℃で、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬を用いて、２位でリチオ化することができる。得られたリチオ化中間体を、−８０℃〜２２℃で、アルデヒドIIIと反応させて、アルコールＶを得ることができる。
【００５４】
アルコールＶを、カルボン酸、例えば、酢酸又は好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下、エーテル又は好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中で、２２℃〜５０℃の範囲の温度、好ましくは２２℃で、１〜２０時間、ジケトンIIａと反応させて、ビニル酸Ｉを得てもよい。
【００５５】
ＩＩＩ）式IIの出発物質は、以下のスキーム３に従って調製することができる：
【００５６】
【化１４】
2010505900.tif 000016
【００５７】
［式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である］。
【００５８】
酸VIを、塩化オキサリル又は好ましくは塩化チオニルを用い標準的な方法により、酸塩化物に変換して、酸塩化物VIIを得ることができる。酸塩化物を、塩基、例えば、アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、エーテル、好ましくはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃〜４０℃、好ましくは４０℃で、エトキシアセチレンと反応させて、エチルエステルVIIIを得ることができる。エーテル、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは２２℃にて、強鉱酸、好ましくは塩酸を用いて、エステルVIIIの加水分解を実施して、ジケトンIIを得ることができる。
【００５９】
式IIの出発物質は、以下の参考文献に従って調製することができる：
1) Brand, Stephen et al., Organic Letters (2003), 5(13), 2343-2346.
【００６０】
ＩＶ）式IIIの出発物質は全て市販されている。
【００６１】
Ｖ）式IVの芳香族化合物の大部分は市販されているか、又は当業者がその通常の一般知識を用いることにより調製することができる。式IVの化合物もまた、以下の参考文献に従って調製することができる：
2) Kreighbaum, William E. et al., J. Med. Chem. (1980), 23(3), 285-9.
3) Yang, Shyh-Chyun et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry  (1999),  38B(8),  897-904.
4) Tsuchiya, Michihiro et al., international patent application, WO8200032 (1982).
5) Hengartner, Urs et al., Journal of Organic Chemistry  (1979), 44(22), 3741-7.
6) Somei, Masanori et al., Heterocycles (1992), 33(1), 77-80.
【００６２】
ＶＩ）式VIの出発物質は全て市販されている。
【００６３】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は活性な化合物であり、キマーゼを阻害する。それゆえ、これらの化合物は、アンジオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌ１、ＳＣＦ、コラゲナーゼの活性化、及びトロンビン、ＦＮ、ＡＰＯ Ａ１、２などのタンパク質の分解を阻害する。したがって、それらは、アレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩなどのアレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。
【００６４】
アレルギー性、炎症性又は繊維性疾患、特にアテローム血栓症又は喘息の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
【００６５】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６６】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特にアレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特にアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩの治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、上記と同義の化合物を包含する。
【００６７】
本発明はまた、アレルギー性、炎症性及び／又は繊維性疾患の治療的及び／又は予防的処置、特にアレルギー、喘息、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、脆弱なアテロームプラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体、ならびに中間体を製造するための方法に関する。
【００６９】
本発明の化合物によるキマーゼの阻害は、以下に記載するペプチド基質アッセイにより実証される。
【００７０】
キマーゼに対して、キモトリプシン様化合物の標準基質である４アミノ酸ペプチドＡＡＰＦを含む基質を選択した（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［７−アミノ−４−メチルクマリン］；Lockhart BE et al., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Bitechnol Appl Biochem. 原稿ＢＡ２００４００７４として２００４年５月２６日に即時公表されたもの）。ペプチドは、Bachem（Bubendorf, Switzerland）により純度９５％で合成された。ヒト皮膚マスト細胞から精製されたキマーゼを、Calbiochem（Merck Biosciences、San Diego、California、USA）から入手した。アッセイ緩衝液は、０．１５M ＮａＣｌ、０．０５M トリス−ＨＣｌ、０．０５％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）、０．１mg/mlヘパリン（ヘパリンナトリウム、Sigma、ブタ腸粘膜）、０．０２mM ＡＡＰＦ基質、１nMキマーゼ（ｐＨ７．４）とした。アッセイは、９６ウェルプレート（Packard Optiplate）にて、０．０５ml容量を用いて室温で実施した。キマーゼ活性は、基質から放出された遊離７−アミノ−４−メチルクマリンによる３４０／４４０nm（励起／発光）における蛍光の初期増加度によって示した。阻害化合物による活性の阻害を、ＡＡＰＦ基質を含まないアッセイ緩衝液中でキマーゼと共に室温で３０分間プレインキュベーションした後に読み取った。次に、表示した濃度のＡＡＰＦ基質を加えることにより、アッセイを開始した。
【００７１】
本発明の活性な化合物のＩＣ５０値は、好ましくは約１０００〜１nM、特に約５０〜１nMになる。
【００７２】
【表１】
2010505900.tif 000017
【００７３】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７４】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に調製し、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【００７５】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は幾つかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【００７８】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有することができる。
【実施例】
【００７９】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００８０】
一般手順Ａ：ジケトンIIの調製例
Ａ１．
トルエン（１０ml）中の酸VI（３０mmole）の混合物を、塩化チオニル（９０mmole）で処理し、ガスの発生が停止するまで、約１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、酸塩化物VIIを得て、それを更に精製しないで使用した。
【００８１】
Ａ２．
ジエチルエーテル（７０ml）中の酸塩化物VII（３０mmole）及びエトキシアセチレン（ヘキサン中４０％、６０mmole）の撹拌した溶液に、２２℃でトリエチルアミン（５０mmole）を加え、撹拌を還流温度で２０時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、エチルエステルVIIIを得た。
【００８２】
Ａ３．
テトラヒドロフラン（２ml）中のエチルエステルVIII（２mmole）及び塩酸水溶液（２５％、１．５ml）の混合物を、２２℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液(１N)と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカのクロマトグラフィーに付して、ジケトンIIを得た。
【００８３】
一般手順Ｂ：アルコールＶの調製例
テトラヒドロフラン（１５０ml）中の２−ブロモナフタレン誘導体（１０mmole）又はベンゾチオフェン誘導体（１０mmole）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中１.６M、１１mmole）を−７８℃で加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた(ベンゾチオフェン誘導体の場合、撹拌を２２℃で続け、続いて−７８℃に冷却した）。混合物をテトラヒドロフラン（２０ml）中のアルデヒドIII（１０mmole）の溶液で処理し、撹拌を３０分間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカのクロマトグラフィーに付して、アルコールＶを得た。
【００８４】
一般手順Ｃ：ジケトンII、アルデヒドIII及び芳香族化合物、例えばインドールIVのカップリング
酢酸（４ml）中のジケトンII（１mmole）、アルデヒドIII（１.３mmole）及びインドールIV（１mmole）の溶液を、２２℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物をペンタンで洗浄した。沈殿が起こらなければ、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配)で精製して、ビニル酸Ｉを得た。
【００８５】
一般手順Ｄ：ジケトンII及びアルコールＶのカップリング
ジクロロメタン（２ml）中のジケトンII（０.２mmole）及びアルコールＶ（０.２mmole）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０.４mmole)を加え、撹拌を２２℃で６時間続けた。懸濁液を蒸発させ、残留物をｎ−ペンタンで洗浄した。沈殿が起こらなければ、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、勾配)で精製して、ビニル酸Ｉを得た。
【００８６】
実施例１
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−イソブチル−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【００８７】
【化１５】
2010505900.tif 000018
【００８８】
１．１．  一般手順Ａを使用して、２，４−ジメチル−ペンタン酸を２−イソブチル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：１５３．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００８９】
１．２．  ジクロロメタン（３ml）中の１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（２mmole、文献２に従って調製した）及び無水酢酸（２．２mmole）の溶液をトリエチルアミン（６mmole）で処理し、混合物を２２℃で１８時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１N）で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドを褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：２４３．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９０】
１．３．  一般手順Ｃを使用して、２−イソブチル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−イソブチル−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４８５．６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９１】
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［（３−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【００９２】
【化１６】
2010505900.tif 000019
【００９３】
一般手順Ｃを使用して、２−ベンジル−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：５１９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９４】
実施例３
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【００９５】
【化１７】
2010505900.tif 000020
【００９６】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５０５．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９７】
実施例４
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【００９８】
【化１８】
2010505900.tif 000021
【００９９】
４．１．  一般手順Ａを使用して、２−ｐ−トリル−プロピオン酸を２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：１８７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１００】
４．２．  一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５１９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０１】
実施例５
Ｎ−［２−（２−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル］−フェニル−メチル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミド
【０１０２】
【化１９】
2010505900.tif 000022
【０１０３】
５．１．  一般手順Ａを使用して、２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンに変換し、褐色の油状物として得た。ＭＳ：２０６．９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０４】
５．２．  一般手順Ｃを使用して、２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−シクロブタン−１，３−ジオンをベンズアルデヒド及びＮ−［１，１−ジメチル−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１．２から）と反応させて、Ｎ−［２−（２−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−シクロブタ−１−エニル］−フェニル−メチル｝−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５３９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０５】
実施例６
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１０６】
【化２０】
2010505900.tif 000023
【０１０７】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３９２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０８】
実施例７
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１０９】
【化２１】
2010505900.tif 000024
【０１１０】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献３）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１１】
実施例８
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１１２】
【化２２】
2010505900.tif 000025
【０１１３】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献４）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１４】
実施例９
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１１５】
【化２３】
2010505900.tif 000026
【０１１６】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１０．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１７】
実施例１０
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０１１８】
【化２４】
2010505900.tif 000027
【０１１９】
１０．１．  エタノール（３０ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ、文献５）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．５４ｇ）を２２℃で加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水及びジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：１）で粉砕し、乾燥させて、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（０．９６ｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：１７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
１０．２．  メタノール（６０ml）中の ６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（０．６６ｇ）とＮｉＣｌ２．６ Ｈ２Ｏ（０．９７ｇ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を２２℃で少量ずつ加えた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＮＨ３水溶液（１％）と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗Ｃ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンを黄色の半固体（０．６８ｇ）として得た。
【０１２１】
１０．３．  ジクロロメタン（４ml）中のＣ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（０．２４ｇ）の溶液に無水酢酸（０．１４ml）及びピリジン（０．１３ml）を加え、撹拌を２２℃で２０分間続けた。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（７０：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミドを無色の泡状物（０．１５ｇ）として得た。ＭＳ：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
１０．４．  一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミドと反応させて、Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−フェニル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミドを淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４６３．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２３】
実施例１１
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン
【０１２４】
【化２５】
2010505900.tif 000028
【０１２５】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０６．６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２６】
実施例１２
２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン
【０１２７】
【化２６】
2010505900.tif 000029
【０１２８】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献３）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２０．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２９】
実施例１３
２−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン
【０１３０】
【化２７】
2010505900.tif 000030
【０１３１】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（文献４）と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２０．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３２】
実施例１４
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ｐ−トリル−シクロブタ−２−エノン
【０１３３】
【化２８】
2010505900.tif 000031
【０１３４】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４２４．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３５】
実施例１５
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０１３６】
【化２９】
2010505900.tif 000032
【０１３７】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（文献６）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４６３．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３８】
実施例１６
Ｎ−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０１３９】
【化３０】
2010505900.tif 000033
【０１４０】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１．２に従ってアシル化することによりＣ−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミンから調製した）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４９７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４１】
実施例１７
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０１４２】
【化３１】
2010505900.tif 000034
【０１４３】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１０．１〜１０．３に従って７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドから調製した）と反応させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：４７７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４４】
実施例１８
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０１４５】
【化３２】
2010505900.tif 000035
【０１４６】
一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例１０．３から）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４７７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４７】
実施例１９
Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−シクロブタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ホルムアミド
【０１４８】
【化３３】
2010505900.tif 000036
【０１４９】
１９．１．  メタノール（１５ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．９６ｇ、文献５）の懸濁液に、酢酸（１．７ml）及びテトラヒドロフラン（２M、１２．０ml）中のメチルアミンの溶液を２２℃で加えた。１時間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．７６ｇ）を５回に分けて加え、撹拌を２時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液（１N）とジクロロメタンに分配した。水酸化ナトリウム使用し、水層のｐＨを１４に調整し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗メチル−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンを得た。
【０１５０】
１９．２．  アセトニトリル（１ml）中の粗メチル−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（８７mg）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml）及び４−ニトロフェニルホルマート（９０mg）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物をメタノールと酢酸で希釈し、蒸発させて、残留物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ホルムアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：２０２．９（［Ｍ］＋）。
【０１５１】
１９．３．  一般手順Ｃを使用して、２−メチル−２−ｐ−トリル−シクロブタン−１，３−ジオン（実施例４．１から）をベンズアルデヒド及びＮ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ホルムアミドと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４７６．６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５２】
実施例２０
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１５３】
【化３４】
2010505900.tif 000037
【０１５４】
２０．１．  一般手順Ｂを使用して、２−ブロモナフタレンをベンズアルデヒドと反応させて、ナフタレン−２−イル−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。
【０１５５】
２０．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をナフタレン−２−イル−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５６】
実施例２１
３−ヒドロキシ−２−［（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１５７】
【化３５】
2010505900.tif 000038
【０１５８】
２１．１．  一般手順Ｂを使用して、２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレンをベンズアルデヒドと反応させて、（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。
【０１５９】
２１．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１９．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６０】
実施例２２
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メチル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１６１】
【化３６】
2010505900.tif 000039
【０１６２】
２２．１．  一般手順Ｂを使用して、ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。ＭＳ：２２３．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１６３】
２２．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）をベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３９５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６４】
実施例２３
２−［（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１６５】
【化３７】
2010505900.tif 000040
【０１６６】
２３．１．  一般手順Ｂを使用して、３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：２５１．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１６７】
２３．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２３．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６８】
実施例２４
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１６９】
【化３８】
2010505900.tif 000041
【０１７０】
２４．１．  一般手順Ｂを使用して、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：２３６．８（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１７１】
２４．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７２】
実施例２５
２−［（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１７３】
【化３９】
2010505900.tif 000042
【０１７４】
２５．１．  一般手順Ｂを使用して、５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１７５】
２５．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２７．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７６】
実施例２６
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１７７】
【化４０】
2010505900.tif 000043
【０１７８】
２６．１．  一般手順Ｂを使用して、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールを無色の固体として得た。ＭＳ：２３７．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１７９】
２６．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４０９．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８０】
実施例２７
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−［（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロブタ−２−エノン
【０１８１】
【化４１】
2010505900.tif 000044
【０１８２】
２７．１．  一般手順Ｂを使用して、６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンをベンズアルデヒドと反応させて、（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：２３６．９（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋）。
【０１８３】
２７．２．  一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−フェニル−シクロブタン−１，３−ジオン（文献１）を（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノールと反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０９．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
【０１８５】
【表２】
2010505900.tif 000045
【０１８６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１８７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０１８８】
【表３】
2010505900.tif 000046
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１８９】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０１９０】
【表４】
2010505900.tif 000047
【０１９１】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１９２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
【０１９３】
【表５】
2010505900.tif 000048
【０１９４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１９５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
【０１９６】
【表６】
2010505900.tif 000049
【０１９７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010505900.tif 000062
2010505900.tif 000063