(57)【要約】  式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）のオキシラニル化合物を式（ＩＩ）のアミンまたはその塩と縮合させることを具備する方法：ここで、Ｒ１はアルキル、アリール、アリル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロ環、アルケニル、ベンゾシクロアルキル、アラルキル、ハロアリールアルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシアラルキル、置換されたシリルおよびベンジルから選択される基であり；またＲ２は水素、任意に置換されたシリル、または任意に置換されたベンジルである。また、化合物（ＩＩＩ）から（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールを調製する方法も記載される。【化１】2010520188.tif 000058
2010520188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−，（Ｓ，Ｓ）−，（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを調製する方法であって：
【化１】
2010520188.tif 000036
式（Ｉ）のオキシラニル化合物のＲまたはＳエナンチオマーを
【化２】
2010520188.tif 000037
式（ＩＩ）のアミンのＲまたはＳエナンチオマーまたはその塩と縮合させることを含んでなる方法：
【化３】
2010520188.tif 000038
ここで、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロ環、アルケニル、ベンゾシクロアルキル、アラルキル、ハロアリールアルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシアラルキル、および任意に置換されたシリルから選択される基であり；Ｒ２は、（ａ）任意に置換されたシリル、（ｂ）任意に置換されたベンジル、または（ｃ）水素であり；Ｒ２が任意に置換されたシリルであるときは、Ｒ２’およびＲ３はＲ２と同じであるか；Ｒ２’はＲ２と同じで、且つＲ３は水素であるか；またはＲ２’は水素で、且つＲ３はＲ２と同じであるかの何れかであり；Ｒ２が任意に置換されたベンジルであるときは、Ｒ２’が水素で、且つＲ３はＲ２と同じであり；またＲ２が水素であるときは、Ｒ２’が水素で且つＲ３が水素である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はそれらのＲエナンチオマーの形態であり、また化合物（ＩＩＩ）は（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの形態である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記化合物（ＩＩＩ）の塩は塩酸塩である方法。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の方法であって、Ｒ１が直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ６−Ｃｌ４アリール、好ましくはベンジルである方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ２’および／またはＲ３がトリアルキルシリルである方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ２’はトリアルキルシリルであり、Ｒ３は水素である方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ３はトリアルキルシリルであり、Ｒ２’は水素である方法。
【請求項８】
請求項５、６または７に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル基がトリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される方法。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ２’および／またはＲ３がジアリールアルキルシリルである方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ２’がジアリールアルキルシリルであり、Ｒ３は水素である方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ３がジアリールアルキルシリルであり、Ｒ２’は水素である方法。
【請求項１２】
請求項９、１０または１１に記載の方法であって、前記ジアリールアルキルシリルがｔ−ブチルジフェニルシリルである方法。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２がベンジルである方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は光学的に純粋である方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＩ）は光学的に純粋である方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記溶媒は有機溶媒である方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピル アルコー （ＩＰＡ）、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択され、このましくはＨＭＰＡである方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合工程は１４０℃未満の温度で行われる方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記縮合工程は１２０℃未満の温度で行われる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は溶媒の不存在下で行われる方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記縮合は約１００〜約１４０℃の温度で行われる方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は塩基の存在下で行われる方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記塩基は有機塩基または無機塩基である方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、前記塩基はトリエチルアミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。
【請求項２６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２はシリルであり、式（ＩＩ）の化合物は（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをシリル化剤でシリル化することにより調製される方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記シリル化剤はヘキサメチルジシラザンまたはヘキサエチルジシラザンである方法。
【請求項２８】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２はベンジルであり、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをベンジル化剤でベンジル化することにより調製される方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はシリルである方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はトリアルキルシリルである方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記トリアルキルシリルは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載の方法であって、Ｒ２はジアリールアルキルシリルである方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである方法。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｇ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することによって調製される方法：
【化４】
2010520188.tif 000039
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、化合物（Ｉｇ）は、式（Ｉｆ）の化合物を化合物（Ｉｇ）に変換することによって調製される方法：
【化５】
2010520188.tif 000040
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｇ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することによって調製される方法：
【化６】
2010520188.tif 000041
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、化合物（Ｉｅ）は、式（Ｉｄ）の化合物を化合物（Ｉｅ）に変換することによって調製される方法：
【化７】
2010520188.tif 000042
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、化合物（Ｉｄ）は、式（Ｉｃ）の化合物を化合物（Ｉｄ）に変換することによって調製される方法：
【化８】
2010520188.tif 000043
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、化合物（Ｉｃ）は、式（Ｉｂ）の化合物を化合物（Ｉｃ）に変換することによって調製される方法：
【化９】
2010520188.tif 000044
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、化合物（Ｉｂ）は、式（Ｉａ）の化合物を化合物（Ｉｂ）に変換することによって調製される方法：
【化１０】
2010520188.tif 000045
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、カルモテロールの対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、(Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを、カルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項４３】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、酸の存在下で加水分解して、式（ＩＶ）の化合物の対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【化１１】
2010520188.tif 000046
ここで、Ｒ１は請求項１で定義した通りである。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを加水分解して、式（ＩＶ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【請求項４５】
請求項４３または４４に記載の方法であって、前記酸がカルボン酸または鉱酸である方法。
【請求項４６】
請求項４３または４４に記載の方法であって、前記酸は、安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、塩酸、サリチル酸、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、マンデル酸、マロン酸、酢酸、アントラニル酸、ニコチン酸、およびフロ酸からなる群から選択される方法。
【請求項４７】
請求項４３〜４６の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合工程および加水分解工程は、化合物（ＩＩＩ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項４８】
請求項４３〜４４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）は、式（Ｖ）の化合物としてのその酸付加塩の形態で製造される方法：
【化１２】
2010520188.tif 000047
ここで、Ｒ１は請求項１または２で定義した通りであり、Ａ−は陰イオンである。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記陰イオンは、蓚酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、ジ−ｐ−トルイル・Ｄ−酒石酸イオン、ジ−ベンゾイル・Ｄ−酒石酸イオン、ジ−ピバロイル・Ｄ−酒石酸イオン、コハク酸イオン、グルタミン酸イオン、エチレンジアミン四酢酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、マロン酸イオン、酢酸イオン、アントラニル酸イオン、ニコチン酸イオン、およびフロ酸イオンからなる群から選択される方法。
【請求項５０】
請求項４３〜４９の何れか１項に記載の方法であって、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は結晶化によって単離される方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、（Ｖ）結晶化は、前記酸付加塩を異なる酸の塩に変換することを含む方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記異なる酸の塩は塩酸塩である方法。
【請求項５３】
請求項５１または５２に記載の方法であって、前記酸付加塩の変換には式（Ｖ）の化合物の遊離塩基の単離が含まれる方法。
【請求項５４】
請求項５１または５２に記載の方法であって、前記酸付加塩の変換には化合物（Ｖ）の遊離塩基の単離が含まれない方法。
【請求項５５】
請求項４３〜５４の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーをカルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、更に、式（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーをカルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項５７】
請求項５５または５６に記載の方法であって、前記変換は、脱保護剤を使用したＯＲ１基の脱保護を含んでなる方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、前記加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項５９】
請求項５７に記載の方法であって、前記縮合工程、加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＩＩ），（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項６０】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はベンジル基であり、前記脱保護は貴金属触媒および水素ガスの存在下において式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の水素化分解を含んでなる方法。
【請求項６１】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、前記脱保護剤は、鉱酸、強酸、ルイス酸、および水性無機塩基からなる群から選択される化合物、および該脱保護化合物のための溶媒である方法。
【請求項６２】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はシリルであり、前記脱保護は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をフッ化ｔ−ブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムで処理することを含んでなる方法。
【請求項６３】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、前記脱保護は、パラジウム系または白金系触媒を使用した触媒還元を含んでなる方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記触媒はパラジウム、水酸化パラジウム、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、白金、活性炭上の白金、およびラネーニッケルからなる群から選択される方法。
【請求項６５】
請求項５７〜６４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の前記脱保護は、溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の前記脱保護は、有機溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項６７】
請求項６５に記載の方法であって、前記溶媒は酢酸アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環、ジアルキルエーテル、酸、水および水混和性溶媒の混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される方法。
【請求項６８】
請求項５５〜６７の何れか１項に記載の方法であって、前記カルモテロールはその医薬的に許容可能な塩に変換される方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記塩は塩酸塩である方法。
【請求項７０】
カルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを調製する方法であって、（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｓ）−または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、式ＨＡを有する酸の存在下に式（Ｖ）の化合物に変換することを含んでなる方法：
【化１３】
2010520188.tif 000048
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＡ−は請求項１で定義した通りである。
【請求項７１】
請求項７０に記載の方法であって、前記酸がカルボン酸または鉱酸である方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、前記酸は、安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、塩酸、サリチル酸、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、マンデル酸、マロン酸、酢酸、アントラニル酸、ニコチン酸、およびフロ酸からなる群から選択される方法。
【請求項７３】
請求項７０、７１または７２に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーが（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールに変換される方法。
【請求項７４】
式（Ｉｅ）の化合物を調製する方法であって、試薬の存在下で式（Ｉｄ）の化合物を加熱することを含んでなる方法：
【化１４】
2010520188.tif 000049
ここで、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、前記試薬は約１．５容量〜約５容量の範囲で存在する。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記試薬は約１．５容量〜約３容量の範囲、好ましくは２容量で存在する方法。
【請求項７６】
請求項７４または７５に記載の方法であって、前記試薬は酸無水物である方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記酸無水物は無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸、好ましくは無水酢酸である方法。
【請求項７８】
請求項７４に記載の方法であって、前記試薬は、約２容量で存在する無水酢酸である方法。
【請求項７９】
請求項３６または３７に記載の方法であって、化合物（Ｉｅ）は請求項７４〜７８の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項８０】
請求項７４〜７９の何れか１項に記載の方法であって、更に、化合物（Ｉｅ）を式（Ｉｆ）の化合物に変換することを含んでなる方法：
【化１５】
2010520188.tif 000050
ここで、Ｒ１は請求項１に定義した通りである。
【請求項８１】
請求項８０に記載の方法であって、化合物（Ｉｆ）は臭素化剤の存在下で化合物（Ｉｅ）を臭素化することによって調製される方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記臭素化剤はＮ−ブロモスクシンイミドまたは臭素である方法。
【請求項８３】
請求項８１または８２に記載の方法であって、前記臭素化剤はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、四塩化炭素、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒の中、好ましくはジクロロメタンの中に存在する方法。
【請求項８４】
請求項３５または３６に記載の方法であって、前記前記化合物（Ｉｆ）は請求項８０〜８３の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項８５】
請求項８０〜８３の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（Ｉｆ）の化合物を式（Ｉｇ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーに変換することを含んでなる方法：
【化１６】
2010520188.tif 000051
ここで、Ｒ１は請求項１に定義した通りである。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法であって、式（Ｉｇ）の化合物が式（Ｉ）の化合物に変換される方法。
【請求項８７】
請求項８６に記載の方法であって、式（Ｉｆ）の化合物から化合物（Ｉｇ）、化合物（Ｉ）への変換は、式（Ｉｆ）の化合物をキラル還元に付して式（Ｉｇ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーを形成し、続いて式（Ｉ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーへと環化することを含んでなる方法。
【請求項８８】
請求項８７に記載の方法であって、式（Ｉｆ）の化合物は、（−）−ＤＩＰ−塩化物、β−イソピノカムフィニル−９ＢＢＮ（Ｒ−アルピン−ボラン）、キラルβ−オキソアルジミナトコバルト（ＩＩ）錯体、およびボラン還元剤からなる群から選択されるキラル還元剤を使用し、任意にキラルオキサゾボロリジンから誘導された触媒量のオキサゾボロリジンの単一エナンチオマーの存在下において、キラル還元に付される方法。
【請求項８９】
請求項８７または８８に記載の方法であって、式（Ｉｇ）の化合物は少なくとも１当量の塩基で処理されて、式（Ｉ）の化合物を生じる方法。
【請求項９０】
請求項８７、８８または８９に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の化合物の単離を伴わずに得られる方法。
【請求項９１】
請求項８６〜９０の何れか１項に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物は、不活性有機溶媒からの再結晶化によって精製される方法。
【請求項９２】
請求項１〜６９の何れか１項に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物は、請求項８６〜９７の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項９３】
式（Ｉｄ）の化合物を調製する方法であって、酸化剤、およびジクロロメタン、酢酸エチルまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下に、式（Ｉｃ）の化合物を酸化することを含んでなる方法：
【化１７】
2010520188.tif 000052
ここで、Ｒ１は請求項１に定義した通りである。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、前記酸化剤は、過酸；バナジウム触媒の存在下におけるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；ジメチルジオキシラン；二酸化セレン；ｍ−フェナントロリンジ−Ｎ−オキシド（Ｈ２Ｏ２およびｍ−フェナントロリンから調製されたもの）；硝酸、および過酸化水素からなる群から選択される方法。
【請求項９５】
請求項９４に記載の方法であって、前記過酸は、ペルオキシ安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過臭素酸、過蟻酸、ペルオキシマレイン酸、およびペルオキシジクロロマレイン酸からなる群から選択され、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸である方法。
【請求項９６】
請求項３７または３８に記載の方法であって、式（Ｉｄ）の化合物は、請求項９３〜９５の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項９７】
式（Ｉｃ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｉｂ）の化合物を、低沸点溶媒の存在下で保護基と反応させることを含んでなる方法：
【化１８】
2010520188.tif 000053
ここで、Ｒ１は請求項１に定義した通りである。
【請求項９８】
請求項９７に記載の方法であって、前記低沸点溶媒は７０℃未満、好ましくは６０℃未満の沸点を有する方法。
【請求項９９】
請求項９７または９８に記載の方法であって、前記溶媒はアセトンである方法。
【請求項１００】
請求項９７、９８または９９に記載の方法であって、前記保護基はＣ１〜Ｃ６アルカノイル、置換もしくは非置換のベンジル、および置換もしくは非置換のフェニルからなる群から選択される方法。
【請求項１０１】
請求項９７、９８または９９に記載の方法であって、前記保護基が臭化ベンジルである方法。
【請求項１０２】
請求項３８または３９に記載の方法であって、前記式（Ｉｃ）の化合物は請求項９７〜１０１の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項１０３】
式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｉａ）の化合物を、低沸点溶媒の存在下で、アシル化剤および酸触媒を用いてアシル化することを含んでなる方法。
【化１９】
2010520188.tif 000054
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の方法であって、前記低沸点溶媒は９０℃未満、好ましくは８０℃未満の沸点を有する方法。
【請求項１０５】
請求項１０３または１０４に記載の方法であって、溶媒はハロゲン化溶媒、二硫化炭素およびそれらの混合物から選択され、好ましくはジクロロメタンである方法。
【請求項１０６】
請求項１０３、１０４または１０５に記載の方法であって、前記アシル化剤はハロアセチル化合物であり、ここでのハロはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロ、好ましくはクロロである方法。
【請求項１０７】
請求項１０３〜１０６の何れか１項に記載の方法であって、前記酸触媒は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫、または塩化亜鉛から選択されるルイス酸触媒である方法。
【請求項１０８】
請求項３９または４０に記載の方法であって、前記化合物（Ｉｂ）は、請求項１０３〜１０７の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項１０９】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化２０】
2010520188.tif 000055
ここで、Ｒ２はシリルである
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンを式（ＩＩ）の化合物に変換することを含んでなる方法。
【請求項１１０】
請求項１０９に記載の方法であって、前記変換は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをシリル化剤と反応させることを含んでなる方法。
【請求項１１１】
請求項１１０に記載の方法であって、前記シリル化剤は、ヘキサメチルジシラザンまたはヘキサエチルジシラザンである方法。
【請求項１１２】
請求項１〜６０の何れか１項に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物は請求項１０９〜１１１の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項１１３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２１】
2010520188.tif 000056
ここで、Ｒ２は任意に置換されたシリルである
【請求項１１４】
請求項１１３に記載の化合物であって、Ｒ２がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項１１５】
請求項１１４に記載の化合物であって、前記トリアルキルシリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される化合物。
【請求項１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２２】
2010520188.tif 000057
ここで、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、Ｒ２’は任意に置換されたシリルまたは水素であり；Ｒ２’が任意に置換されたシリルであるときは、Ｒ３はＲ２と同じであるか、または水素であり；またＲ２’が水素であるときは、Ｒ３はＲ２と同じである。
【請求項１１７】
請求項１１６に記載の化合物であって、Ｒ２’がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項１１８】
請求項１１６または１１７に記載の化合物であって、Ｒ３がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項１１９】
請求項１１７または１１８に記載の化合物であって、前記トリアルキルシリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される化合物。
【請求項１２０】
請求項１１６に記載の化合物であって、Ｒ２’がジアリールアルキルシリル基である化合物。
【請求項１２１】
請求項１１６または１２０に記載の化合物であって、Ｒ３がジアリールアルキルシリル基である化合物。
【請求項１２２】
請求項１２０または１２１に記載の化合物であって、前記ジアリールアルキルシリル基がｔ−ブチルジフェニルシリルである化合物。
【請求項１２３】
請求項５５〜６７または７０〜７３の何れか１項に記載の方法に従って調製される（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載の（Ｒ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項１２５】
１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、請求項１２３または１２４に記載のカルモテロールを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２６】
請求項１２３または１２４に記載のカルモテロールの医薬における使用。
【請求項１２７】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における請求項１２３または１２４に記載のカルモテロールの使用。
【請求項１２８】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための医薬の製造における請求項１２３または１２４に記載のカルモテロールの使用。
【請求項１２９】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１２３または１２４に記載のカルモテロールを投与することを備えてなる方法。
【請求項１３０】
実施例を参照して実質的にここに記載された（Ｒ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項１３１】
実施例を参照して実質的にここに記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒ，Ｒ−カルモテロールを合成するための新規な方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
化学名は８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ｛［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル］２（１Ｈ）−キノリノンであるカルモテロールは、長期持続性の気管支拡張効果を有する非常に強力なβ２−選択的アドレナリン受容体アゴニストである。カルモテロールの構造は下記に示す通りである。
【化１】
2010520188.tif 000003
【０００３】
星印は、カルモテロールが分子内に二つのキラル中心を有し、その各々が二つの可能なコンフィギュレーション（ＲまたはＳ）で存在し得ることを示している。これは、カルモテロールの四つの可能なコンフィギュレーション、即ち、（Ｒ，Ｒ）（Ｓ，Ｓ）（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）を生じる。この明細書の全体を通して、最初の「Ｒ」または「Ｓ」は、−ＣＨ（ＯＨ）−の位置における不斉炭素原子のコンフィギュレーションを意味し、また二番目の「Ｒ」または「Ｓ」は、−ＣＨ（ＣＨ３）−の位置における不斉炭素原子のコンフィギュレーションを意味する。例えば、（Ｒ，Ｓ）の用語は、−ＣＨ（ＯＨ）−の位置における不斉炭素原子がＲコンフィギュレーションを有し、また−ＣＨ（ＣＨ３）−の位置における不斉炭素原子がＳコンフィギュレーションをもったカルモテロールのジアステレオマーを意味する。（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）は相互に鏡像体であり、従ってエナンチオマーである。これら二つのエナンチオマーはα−異性体と称される。同様に、（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）はエナンチオマー対であり、β−異性体と称される。
【０００４】
カルモテロールの四つの全ての異性体が既に合成されており、（Ｒ，Ｒ）異性体がもっとも強力である一方、他の異性体は効力が低いと報告されている。
【０００５】
カルモテロールおよびその異性体は、米国特許第４，５７９，８５４号に最初に開示された。そのプロセスは、調製１並びに実施例２，３および４に開示されている。この採用された合成プロセスを、以下のスキーム１に示す。
【０００６】
＜スキーム１＞
【化２】
2010520188.tif 000004
【０００７】
同様のプロセスがＵＳ４，５７９，８５４の実施例（５）に開示されており、ここでは化合物（ｅ）が、化合物（ｆ）の光学的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミンと反応されて、カルモテロールのジアステレオマー混合物を与え、次いで、該ジアステレオマー混合物はカラムクロマトグラフィーにより分離されて、Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ異性体を生じる。これらの異性体は加水分解および還元されてＲ，Ｒ−カルモテロールを生じる。
【０００８】
光学的に純粋な（Ｒ）−８−ベンジロキシ−５−オキシラニルカルボスチリルの調製がＷＯ９５／２５１０４に開示されているが、これは合成のための多重ステップを含んでおり、またジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムのような高価な試薬を使用する。この生成物は、長たらしいプロセスを使用して単離される。
【０００９】
ＷＯ９５／２５１０４はまた、（Ｒ）−８−ベンジロキシ−５−オキシラニルカルボスチリル、即ち、カルモテロールの中間体を調製する方法に関し、カルモテロール自身を調製する方法は開示していない。ＷＯ９５／２５１０４の式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−８−ベンジロキシ−５−オキシラニルカルボスチリル化合物（ＩＩ）と反応されて、カルモテロール誘導体への保護された前駆体を形成する。化合物（ＩＩＩ）は遊離アミンの形態である。カルモテロール誘導体を調製するこの方法の欠点は、遊離アミンの過剰使用が、二量体不純物、並びに分離するのが困難な位置異性体を生じることである。
【００１０】
カルモテロール前駆体の二量体不純物は、以下の構造を有するであろう。
【化３】
2010520188.tif 000005
【００１１】
カルモテロールの位置異性体は以下の構造を有するであろう。
【化４】
2010520188.tif 000006
【００１２】
８−（置換オキシ）−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル・オキシラニル化合物を調製する方法が、特許出願ＷＯ２００４／０７６４２２に開示されている。この方法は、対応するハロヒドリンの調製ためのハロ誘導体の使用、およびオキシラニル化合物を得るための該ハロヒドリンの環化を含んでいる。しかし、クロロ化合物以外の何らかのハロ化合物の使用を開示した実施例は存在しない。
【００１３】
ＷＯ２００４／０７６４２２はまた、５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンの塩または溶媒和物を調製するための方法に関し、カルモテロール自身を調製する方法の開示は存在しない。化合物２−アミノ−（５，６−ジエチル）−インダンが、８−（置換オキシ）−５−オキシラニルカルボスチリル化合物と反応されて、インダニル化合物への保護された前駆体を形成する。２−アミノ−（５，６−ジエチル）−インダン化合物は遊離アミンの形態である。
【００１４】
５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンの塩または溶媒和物を調製する方法の欠点は、過剰な遊離アミンの使用が二量体不純物、並びに分離が困難な位置異性体を生じることである。
【００１５】
従来技術に開示された方法は煩雑である。従って、工業的なスケールアップに適した、光学的に純粋なカルモテロールを製造するためのより経済的且つ効率的な方法についての必要性が存在している。
【００１６】
本発明は、従来技術に伴った全ての欠点を回避するカルモテロールの合成方法を提供するものである。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の目的は、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールおよびその塩を調製するための改善された方法を提供することである。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールの合成のための新規な中間体を提供することである。
【００１９】
本発明の更にもう一つの目的は、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールの合成に使用される新規な中間体を調製するための改善された方法を提供することである。
【００２０】
本発明の更にもう一つの目的は、単純かつ経済的で、しかも工業的スケールアップに適した方法を提供することである。
【００２１】
本発明の第一の側面に従えば、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−，（Ｓ，Ｓ）−，（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを調製する方法であって：
【化５】
2010520188.tif 000007
【００２２】
式（Ｉ）のオキシラニル化合物のＲまたはＳエナンチオマーを
【化６】
2010520188.tif 000008
【００２３】
式（ＩＩ）のアミンのＲまたはＳエナンチオマーまたはその塩と縮合させることを含んでなる方法が提供され、
【化７】
2010520188.tif 000009
【００２４】
ここで、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロ環、アルケニル、ベンゾシクロアルキル、アラルキル、ハロアリールアルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシアラルキル、および任意に置換されたシリルから選択される基であり；Ｒ２は、（ａ）任意に置換されたシリル、（ｂ）任意に置換されたベンジル、または（ｃ）水素であり；Ｒ２が任意に置換されたシリルであるときは、Ｒ２’およびＲ３はＲ２と同じであるか；Ｒ２’はＲ２と同じで、且つＲ３は水素であるか；またはＲ２’は水素で、且つＲ３はＲ２と同じであるかの何れかであり；Ｒ２が任意に置換されたベンジルであるときは、Ｒ２’が水素で、且つＲ３はＲ２と同じであり；またＲ２が水素であるときは、Ｒ２’が水素で且つＲ３が水素である。
【００２５】
化合物（ＩＩＩ）は、上記では（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの形態で描かれている。
【００２６】
一つの実施形態において、化合物（ＩＩＩ）の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーは化合物（Ｉ）のＲエナンチオマーを化合物（ＩＩ）のＲエナンチオマーと反応させることによって調製される。或いは、化合物（ＩＩＩ）の（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーは、化合物（Ｉ）のＲエナンチオマーを化合物（ＩＩ）のＳエナンチオマーと反応させることによって調製される。或いは、化合物（ＩＩＩ）の（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、化合物（Ｉ）のＳエナンチオマーを化合物（ＩＩ）のＳエナンチオマーと反応させることによって調製される。或いは、化合物（ＩＩＩ）の（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーは、化合物（Ｉ）のＳエナンチオマーを化合物（ＩＩ）のＲエナンチオマーと反応させることによって調製される。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ１は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分岐鎖のペンチル、直鎖もしくは分岐鎖のヘキシル、直鎖もしくは分岐鎖のヘプチル、直鎖もしくは分岐鎖のノニル、または直鎖もしくは分岐鎖のデシルである。適切には、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃｌ４アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールである。該アリール基は、メルカプト、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン、ケト、シアノまたはこれらの組合せから選択される少なくとも一つの基で置換されてよい。好ましくは、アリールはベンジルである。
【００２９】
「アルコキシ」の用語は「アルキルオキシ」を意味し、ここでの「アルキル」は上記で与えられたのと同じ意味を有する。一実施形態において、Ｒ１は直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、例えばＣ１−Ｃ１０アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、または直鎖もしくは分岐鎖の−ペントキシ、−ヘキシロキシ、−ヘプチロキシ、−オクチロキシ、−ノニロキシまたは−デシロキシである。適切には、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ１は、３〜８の環炭素原子を有するＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロヘプチルであり、これらは何れも１または２以上の置換基、例えばＣ１−Ｃ４  アルキル基、特にメチル基で置換されてよい。適切には、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ１は、２０以下の炭素原子を有し、且つ窒素、酸素および硫黄から選択される１，２，３または４のヘテロ原子を有する一価のヘテロ環基であり、該基は任意に、環の炭素原子または窒素原子に結合したアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキル基を有し、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合される。例えば、この基は一つの窒素、酸素または硫黄原子を備えた基、好ましくは単環基、例えばピリル、ピリジル、ピペリジル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニルであるか、または、窒素、酸素および硫黄から選択される二つのヘテロ原子を備えた基、好ましくは単環基、例えばイミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、モルホリニルまたはチをモルホリニルである。適切には、該ヘテロ環は５または６の環原子を有し、且つ１もしくは２の窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素原子を環の中に有し、任意に、環窒素原子上でＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルにより置換される。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ１は直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル、例えばＣ２−Ｃ１０アルケニル、例えばビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分岐鎖のペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、をクテニル、ノネニル、またはデセニルである。適切には、Ｒ１はＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ１はベンゾシクロアルキルであり、ここでのシクロアルキルは上記で定義された通りであり、二つの隣接する炭素原子においてベンゼン環に結合している。適切には、Ｒ１はベンゾ-C5-C6-シクロアルキル、またはベンゾシクロヘキシル（テトラヒドロナフチル）である。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルを意味するアラルキルであり、ここでのアリールおよびアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルのような上記で与えられたのと同じ意味を有し、例えば、上記で述べたＣ１−Ｃ１０アルキル基のうちの一つ、特に、フェニル、トリル、キシリル、またはナフチルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。適切には、アラルキルはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、ここでのアルキルは上記で定義した通りであるが、１以上、例えば１、２または３以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子で置換されている。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ１はハロアリールアルキルであり、ここでのアラルキルは上記で定義した通りであるが、上記で定義した１以上のヘテロ環基で置換されている。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ１はヘテロアラルキルであり、ここでのアラルキルは上記で定義した通りであるが、１２、３または４の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されている。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１はアルコキシアラルキルであり、ここでのアルコキシおよびアラルキルは上記で与えられたのと同じ定義を有する。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ１は置換シリル基であり、ここでのシリル基は上記で定義された少なくとも一つのアルキル基で置換されている。
【００４０】
一実施形態において、化合物（ＩＩ）の塩は塩酸塩である。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたシリルであり、Ｒ２’は任意に置換されたシリルであり、Ｒ３は水素である。一実施形態において、Ｒ２およびＲ２’はシリルである。適切には、Ｒ２およびＲ２’はトリアルキルシリルであり、ここでのアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アルキルは同じでも異なってもよい。適切には、該シリル基はトリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。或いは、Ｒ２はジアリールアルキルシリルであってよく、ここでのアリールおよびアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アリールは同じであっても異なってもよい。適切には、該ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたシリルであり、Ｒ２’は水素であり、またＲ３は任意に置換されたシリルである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はシリルである。適切には、Ｒ２およびＲ３はトリアルキルシリルであり、ここでのアルキルは 上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アルキルは同じであっても異なってもよい。適切には、該シリル基はトリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。或いは、Ｒ３はジアリールアルキルシリルであってよく、ここでのアリールおよびアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有してよく、また各アリールは同じであっても異なってもよい。適切には、ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである。
【００４３】
更なる実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は全て任意に置換されたシリル、好ましくはシリルである。適切には、該シリルはトリアルキルシリルであり、ここでのアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アルキルは同じであっても異なってもよい。適切には、該シリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。或いは、該シリルはジアリールアルキルシリルであってよく、ここでのアリールおよびアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アリールは同じであっても異なってもよい。適切には、該ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ２’は水素であり、またＲ３はベンジルである。
【００４５】
もう一つの実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ２’は水素であり、またＲ３は水素である。
【００４６】
一実施形態において、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は光学的に純粋である。この明細書の全体を通して、「光学的に純粋な」とは、９７％を越える光学異性体過剰率を有することを意味する。好ましくは９８％超であり、もっとも好ましくは９９％超である。
【００４７】
一実施形態において、縮合は溶媒の存在下で行われる。該溶媒は有機溶媒であってよく、例えば、該有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピル アルコール（ＩＰＡ）、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択されてよい。或いは、該縮合は溶媒の不存在下で行われてもよい。この実施形態において、縮合は、適切には約１００〜約１４０℃の温度で行われる。
【００４８】
一実施形態において、縮合工程は１４０℃未満、適切には１２０℃未満で行われる。
【００４９】
一実施形態において、該縮合工程は塩基の存在下で行われる。該塩基は有機塩基または無機塩基であってよい。該塩基は、トリエチルアミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム およびジイソプロピルエチルアミンから選択されてよい。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ２はシリルであり、式（ＩＩ）の化合物は（ＩＩａ）と称される。該式（ＩＩａ）のシリル化された化合物の使用は、二量体不純物および位置異性体の形成を最小化する。
【００５１】
式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の化合物（化合物（ＩＩｃ）と称する）を、適切なシリル化剤と反応させることによって得られてよい。このシリル化剤はシリル基を含んでなり、またトリアルキルシリル基を含んでよく、ここでの「トリアルキルシリル」の用語は上記で与えられたのと同じ意味を有する。或いは、該シリル化剤はジアリールアルキルシリル基を含んでよく、ここでの「ジアリールアルキルシリル」の用語は上記で与えられたのと同じ意味を有する。一実施形態において、シリル基はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。
【００５２】
式（ＩＩｃ）の化合物は、当該技術において知られた何れかの方法、例えばＵＳ４，５７９，８５４に記載の方法によって製造することができる。
【００５３】
一実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、任意に約１１０℃において、Ｒ１がベンジルである式（Ｉ）の化合物と縮合され、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００５４】
もう一つの実施形態において、Ｒ２は置換ベンジルであり、また式（ＩＩ）の化合物は（ＩＩｂ）と指定される。驚くべきことに、式（ＩＩｂ）のベンジル化された化合物の使用は、二量体不純物および位置異性体の形成を最小化することが見出された。置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ；メトキシのようなアルコキシ；およびニトロからなる群から選択されてよい。一実施形態において、Ｒ２はペンタフルオロベンジル（即ち、五つのフッ素置換基）である。適切には、４−位（即ち、パラ位）に位置する一つのハロ、アルコキシ、またはニトロ基が存在する。
【００５５】
もう一つの実施形態において、縮合工程は溶媒、好ましくはＨＭＰＡ中において行われ、これにより二量体不純物および位置異性体の形成が最小化される。
【００５６】
更に、もう一つの実施形態において、Ｒ１がシリルでないとき、当該反応は、ＨＭＰＡ溶媒を使用して好ましくは１００℃未満の温度で行われる。驚くべきことに、これらの反応条件は二量体不純物および位置異性体の形成を最小化することが見出された。
【００５７】
式（ＩＩｂ）の化合物は、先行技術において知られた方法を使用することによって合成されてよい。
【００５８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｇ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従ってよい。
【化８】
2010520188.tif 000010
【００５９】
一実施形態において、化合物（Ｉｇ）は、式（Ｉｆ）の化合物を化合物（Ｉｇ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化９】
2010520188.tif 000011
【００６０】
一実施形態において、化合物（Ｉｆ）は、式（Ｉｅ）の化合物を化合物（Ｉｆ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化１０】
2010520188.tif 000012
【００６１】
一実施形態において、化合物（Ｉｅ）は、式（Ｉｄ）の化合物を化合物（Ｉｅ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化１１】
2010520188.tif 000013
【００６２】
一実施形態において、化合物（Ｉｄ）は、式（Ｉｃ）の化合物を化合物（Ｉｄ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化１２】
2010520188.tif 000014
【００６３】
一実施形態において、化合物（Ｉｃ）は、式（Ｉｂ）の化合物を化合物（Ｉｃ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化１３】
2010520188.tif 000015
【００６４】
一実施形態において、化合物（Ｉｂ）は、式（Ｉａ）の化合物を化合物（Ｉｂ）に変換することによって調製される。該変換は、この明細書に記載の何れかの方法に従って行えばよい。
【化１４】
2010520188.tif 000016
【００６５】
本発明の方法は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、カルモテロールの対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでよい。
【００６６】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーは、酸の存在下で加水分解されて、式（ＩＶ）の化合物の対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを与える。
【化１５】
2010520188.tif 000017
【００６７】
この酸は、カルボン酸、例えば安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸；または鉱酸、例えば塩酸であってよい。他の酸には、サリチル酸、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、マンデル酸、マロン酸、酢酸、アントラニル酸、ニコチン酸およびフロ酸が含まれる。
【００６８】
縮合工程および加水分解工程は、化合異物（ＩＩＩ）の単離を伴わずに行われる。
【００６９】
化合物（ＩＶ）は、式（Ｖ）の化合物のようなその酸付加塩の形態で単離されてよい。
【化１６】
2010520188.tif 000018
【００７０】
ここで、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ａ−は陰イオンである。この陰イオンは、加水分解工程で使用した酸に対応している。従って、該陰イオンは、蓚酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸イオン、ジ−安息香酸−Ｄ−酒石酸イオン、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸イオン、コハク酸イオン、グルタミン酸イオン、エチレンジアミン四酢酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、マロン酸イオン、酢酸イオン、アントラニル酸イオン、ニコチン酸イオン、およびフロ酸イオンから選択されてよい。
【００７１】
一実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は結晶化によって単離される。適切には、(Ｖ）の結晶化は、この酸付加塩を異なる塩、例えば塩酸塩に変換することを含んでいる。この酸付加塩の変換は、遊離塩基の単離または遊離塩基の単離を含んでよい。
【００７２】
更なる実施形態において、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーは、カルモテロールの対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換される。適切には、この変換はＯＲ１基を適切な脱保護試薬を使用して脱保護することを含んでいる。当業者に周知のように、この脱保護試薬は保護基の性質に依存する。
【００７３】
加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われてよい。
【００７４】
縮合工程、加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われてよい。
【００７５】
Ｒ１がベンジル酸であるとき、当該脱保護は、貴金属触媒および水素ガスの存在下での式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の水素化分解を含んでよい。
【００７６】
或いは、他の脱保護試薬、例えば適切な溶媒中の鉱酸、強酸、ルイス酸または水性無機塩基が使用されてよい。
【００７７】
Ｒ１が置換シリルであるとき、この脱保護は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をフッ化ｔ−ブチルアンモニウム、またはフッ化カリウムで処理することを含んでよい。
【００７８】
Ｒ１がアリールアルキルまたは置換アリールアルキルであるとき、該脱保護はパラジウム系または白金系触媒、例えばパラジウム、水酸化パラジウム、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、白金、活性炭上の白金、およびラニーニッケルを使用した触媒還元を含んでよい。
【００７９】
一実施形態において、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の脱保護は、溶媒の存在下で行われる。該溶媒は、酢酸アルキル、低級アルキルアミン、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環もしくはジアルキルエーテル、酸、水および水混和性溶媒の混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、およびこれらの混合物のような有機溶媒から選択されてよい。
【００８０】
更なる実施形態において、Ｒ，Ｒ−カルモテロール塩基は、その医薬的に許容可能な塩に変換される。
【００８１】
本発明のもう一つの側面に従えば、カルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを調製する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、式ＨＡを有する酸の存在下で式（Ｖ）の化合物に変換することを含んでなる方法が提供される。
【化１７】
2010520188.tif 000019
【００８２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＡ−は上記で与えられたのと同じ意味を有する。酸は、安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸または酒石酸のようなカルボン酸；または塩酸のような鉱酸であってよい。他の酸には、サリチル酸、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、マンデル酸、マロン酸、酢酸、アントラニル酸、ニコチン酸およびフロ酸が含まれる。
【００８３】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーは、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールに変換される。
【００８４】
本発明のもう一つの側面に従えば、指揮（ＩＩ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーが提供される。
【化１８】
2010520188.tif 000020
【００８５】
ここで、Ｒ２は任意に置換されたシリルである。
【００８６】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はＲエナンチオマーの形態にある。一実施形態において、Ｒ２はトリアルキルシリル基であり、ここでの「アルキル」の用語は上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アルキルは同じであっても異なってもよい。一実施形態において、該トリアルキルシリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。或いは、Ｒ２はジアリールアルキルシリルであってよく、ここでのアリールおよびアルキルは上記で与えられたのと同じ意味を有し、また各アリールは同じであっても異なってもよい。適切には、該ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである。
【００８７】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（ＩＩ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーを調製する方法であって：
【化１９】
2010520188.tif 000021
【００８８】
ここでのＲ２は任意に置換されたシリルである
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンを式（ＩＩ）の化合物に変換することを含んでなる方法が提供される。
【００８９】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はＲエナンチオマーの形態にある。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ２はシリルであり、また当該変換は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンを適切なシリル化剤と反応させることを含んでなるものである。該シリル化剤はシリル基を含み、またトリアルキルシリル基もしくはジアリールアルキルシリル基を含んでよく、ここでの「トリアルキルシリル」および「ジアリールアルキルシリル」は上記で与えられたのと同じ意味を有する。一実施形態において、該シリル基はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される。該シリル化剤は、ヘキサメチルジシラザン（Ｒ２がトリメチルシリルである化合物（ＩＩ）を形成するため）またはヘキサエチルジシラザン（Ｒ２がトリエチルシリルである化合物（ＩＩ）を形成するため）であってよい。
【００９１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンは、当該技術において既知の何れかの方法、例えばＵＳ４，５７９，８５４に記載の方法により製造されてよい。
【００９２】
或いは、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンは、Ｒ−（＋）−フェニルエチルアミンを使用して第一の還元剤の存在下に４−メトキシフェニルアセトンを分割して（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミンを製造し、任意に、該（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２-プロピル）］アミンハイドロクロライドを塩酸塩のような塩に変換し、続いて該（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミンまたはその塩を、第二の還元剤の存在下で（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンに変換することによって調製されてよい。
【００９３】
一実施形態において、第一の還元剤は、ラニーニッケルおよびメタノールである。
【００９４】
一実施形態において、第二の還元剤は、炭素上の１０％パラジウムおよびメタノールである。
【００９５】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（Ｉ）のＲまたはＳエナンチオマーを調製する方法であって、式（Ｉｆ）の化合物をキラル還元に付して式（Ｉｇ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーを形成し、続いて、式（Ｉ）の化合物のＲまたはＳエナンチオマーに結晶化させることを含んでなる方法が提供される。
【化２０】
2010520188.tif 000022
【００９６】
ここで、Ｒ１は上記で与えられたのと同じ意味を有する。
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉ）のＲエナンチオマーは、式（Ｉｆ）の化合物をキラル還元に付して式（Ｉｇ）の化合物のＲエナンチオマーを形成し、続いて式（Ｉ）の化合物のＲエナンチオマーに結晶化させることによって調製される。
【００９８】
一実施形態において、式（Ｉ）のＳエナンチオマーは、式（Ｉｆ）の化合物をキラル還元に付して式（Ｉｇ）の化合物のＳエナンチオマーを形成し、続いて式（Ｉ）の化合物のＳエナンチオマーに結晶化させることによって調製される。
【００９９】
一実施形態においては、ブロモアセチル化合物（Ｉｆ）が、（−）−ＤＩＰ−塩化物、β−イソピノカムフィニル−９ＢＢＮ（Ｒ−アルピン−ボラン）、キラルβ−オキソアルジミナトコバルト（ＩＩ）錯体、およびボラン還元剤からなる群から選択されるキラル還元剤を使用して、任意にキラルオキサゾボロリジンから誘導された触媒量のオキサゾボロリジンの単一エナンチオマーの存在下において、キラル還元に付される。
【０１００】
適切には、キラル還元剤はキラルβ−オキソアルジミナトコバルト（ＩＩ）錯体であり、該錯体は約１モル％の量で存在する。
【０１０１】
適切には、キラル還元剤はボラン還元剤であり、該ボラン還元剤は約１当量で存在する。
【０１０２】
一実施形態において、ボラン還元剤はＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン）またはボラン−メチルスルフィドである。
【０１０３】
一実施形態において、キラルのオキサゾボロリジン触媒は、ｃｉｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、Ｒ−ジフェニルプロリノール、Ｒ−メチルオキサゾボロリデン（Ｒ−ジフェニルプロリノール、トリメチルボロキシンおよびメチルボロン酸から誘導される）および非α置換の（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸からなる群から選択される。オキサザボロリジン触媒は、Ｒ−ジフェニルプロリノールおよびジボランからインサイチューで発生されてよい。 
還元は、高度にエナンチオ選択的であり、典型的には、１モルのケトン（Ｉｆ）当たり低モル％の触媒を使用したときにさえ、９８％ｅｅを越えるエナンチオマー過剰で単一の異性体が形成される。一実施形態において、オキサザボロリジン触媒は、１モルのケトン（Ｉｆ）当たり約５〜約１０モル％の量で存在する。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物は少なくとも１当量の塩基で処理されて、式（Ｉ）の化合物を生じる。この塩基は有機塩基または無機塩基であってよい。適切には、該塩基は水性のＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３である。任意に、水性のＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３はアルコール溶媒または溶媒混合物、例えばＭｅＯＨ／ＴＨ、アセトン／ＴＨＦ中に存在する。或いは、塩基はピペリジン、ピリジンまたはピロリジン、好ましくはピペリジンである。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の化合物の単離を伴わずに得られる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、不活性な有機溶媒からの再結晶化によって精製されてよい。
【０１０７】
一実施形態において、上記で述べた式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために使用される式（Ｉ）の化合物は、上記に記載した方法に従って調製される。
【０１０８】
一実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物は、臭素化剤の存在下において、式（Ｉｅ）の化合物を臭素化することにより調製される。
【化２１】
2010520188.tif 000023
【０１０９】
ここで、Ｒ１は上記で与えられたのと同じ意味を有する。
【０１１０】
一実施形態において、臭素化剤はＮ−ブロモスクシンイミドまたは臭素である。該臭素化剤は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、四塩化炭素、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒；好ましくはジクロロメタン中に存在してよい。
【０１１１】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（Ｉｅ）の化合物を調製する方法であって、試薬の存在下に式（Ｉｄ）の化合物を加熱することを含む方法が提供される：
【化２２】
2010520188.tif 000024
【０１１２】
ここで、Ｒ１は上記で与えられたのと同じ意味を有し、また試薬は約１．５容量〜約５容量の範囲で存在する。
【０１１３】
「容量」とは、溶解される化合物１ｇ当たりに使用される溶媒の容積（ｍＬ）を言う。
【０１１４】
ＵＳ４，５７９，８５４（第２１欄、調製例１）では、５−アセチル−８−ベンジロキシキノリンｅ−Ｎ−オキシドを製造するために、５グラムの５−アセチル−８−ベンジロキシキノリンが使用される。理論的には、５グラムの５−アセチル−８−ベンジロキシキノリンｅ（Ｒ１がベンジルである化合物（Ｉｃ））は、５．２７グラムの５−アセチル−８−ベンジロキシキノリンｅ−Ｎ−オキシド（Ｒ１がベンジルである化合物（Ｉｄ））を生じる。この５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン−Ｎ−オキシドを、６０ｍＬの無水酢酸中で撹拌する。これは、１１．３容量の無水酢酸に対応する。驚くべきことに、本発明の方法では、より小容量の試薬を使用できることが見出された。例えば、１０グラムの５−アセチル−８−ベンジロキシカルボスチリルは、２０ｍＬの無水酢酸、即ち、２容量の無水酢酸中に溶解される。これは、大量の溶媒の取り扱いを回避する。この必要な混合法は、高純度の製品を与えるために単純化され、また先行技術で与えられた混合法を用いるときに形成される不純物の形成を最小化する。
【０１１５】
一実施形態において、該試薬は約１．５容量〜約３容量に亘る容量、好ましくは２容量で存在する。
【０１１６】
一実施形態において、該試薬は無水物、適切には無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸、好ましくは無水酢酸である。最も好ましくは、該試薬は約２容量で存在する無水酢酸である。
【０１１７】
一実施形態において、上記で述べた式（Ｉｆ）の化合物を調製するために試用される式（Ｉｅ）の化合物は、上記の方法に従って調製される。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（Ｉｄ）の化合物を調製する方法であって、酸化剤およびジクロロメタン、酢酸エチルまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で、式（Ｉｃ）の化合物を酸化することを含んでなる方法が提供される：
【化２３】
2010520188.tif 000025
【０１１９】
ここで、Ｒ１は上記で与えられたのと同じ意味を有する。
【０１２０】
一実施形態において、酸化剤は、例えば過オキシ安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過臭素酸、過蟻酸、ペルオキシマレイン酸およびペルオキシジクロロマレイン酸（例えば、過酸化水素および無水ジクロロマレイン酸から調製されたもの）；バナジウム触媒の存在下におけるｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；ジメチルジオキシラン；二酸化セレン；ｍ−フェナントロリンジ−Ｎ−オキシド（Ｈ２Ｏ２およびｍ−フェナントロリンから調製されたもの）；硝酸、および過酸化水素からなる群から選択される。好ましくは、酸化剤はｍ−クロロペルオキシ安息香酸である。
【０１２１】
ＵＳ  ４，５７９，８５４では、溶媒としてクロロホルムが使用され、また反応時間は９５．５時間である。驚くべきことに、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはこれらの混合物の溶媒としての使用は、反応時間を激烈に低下させ、例えば約５時間に低下させた。
【０１２２】
一実施形態において、化合物（Ｉｄ）を調製する方法は、１０時間未満、好ましくは８時間未満、更に好ましくは６時間未満で実施される。
【０１２３】
一実施形態において、上記で述べた式（Ｉｅ）の化合物を調製するために使用される式（Ｉｄ）の化合物は、上記の方法に従って調製される。
【０１２４】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（Ｉｃ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｉｂ）の化合物を、低沸点溶媒の存在下で保護基と反応させることを含んでなる方法が提供される：
【化２４】
2010520188.tif 000026
【０１２５】
ここで、Ｒ１は上記で与えられたのと同じ意味を有する。
【０１２６】
低沸点溶媒は、７０℃未満、好ましくは６０℃未満の沸点を有する。一実施形態において、該溶媒はアセトンである。
【０１２７】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は当業者に周知であり、低級アルカノイル、例えばＣ１〜Ｃ６アルカノイル、置換もしくは非置換のベンジル、および置換もしくは非置換のフェニルから選択される基を含んでなる化合物が含まれる。好ましくは、該保護剤は臭化ベンジルであり、これは如何なる抽出手順も回避して、蒸留により単純化された製造方法をもたらす。
【０１２８】
ＵＳ４，５７９，８５４においては、保護試薬として塩化ベンジルが使用され、これは反応塊を酢酸エチル中に抽出することを必要とする（ＵＳ４，５７９，８５４、第２０欄の調製例１参照）。更に、この先行技術の反応は、ＤＭＦのような高沸点溶媒を使用して実行される。本発明の方法は、アセトンのような低沸点溶媒を使用する。これはまた、如何なる抽出手順も回避して、蒸留により単純化された製造方法をもたらす。
【０１２９】
一実施形態において、上記で述べた式（Ｉｄ）の化合物を調製するために使用される式（Ｉｃ）の化合物は、上記の方法に従って調製される。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面に従えば、式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法であって、低沸点溶媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物をアシル化剤および酸触媒でアシル化することを含んでなる方法が提供される。
【化２５】
2010520188.tif 000027
【０１３１】
該低沸点溶媒は、９０℃未満、好ましくは８０℃未満の沸点を有してよい。使用される溶媒は、好ましくはハロゲン化溶媒、二硫化炭素、およびそれらの混合物から選択され、好ましくはジクロロエタンである。本発明の上記方法のために使用される溶媒は、先行技術（例えば、Journal of American Chemical Society 1930, Vol 52, pp 4433-4436であり、これはニトロベンゼンを使用する）において使用される溶媒よりも有利である。後者は高沸点の危険な溶媒であり、生成物を単離するために水蒸気蒸留で除去する必要がある。本発明の方法の生成物は、例えば反応塊を水中で急冷し、該生成物を任意に塩基に変換することによって容易に単離される。
【０１３２】
一実施形態において、アシル化剤はハロアセチル化合物であり、ここでのハロはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロ、好ましくはクロロである。
【０１３３】
一実施形態において、酸触媒はルイス酸触媒、例えば三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫または塩化亜鉛である。
【０１３４】
一実施形態において、上記で述べた式（Ｉｃ）の化合物を調整するために使用される式（Ｉｂ）の化合物は、上記に記載した方法に従って調製される。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面に従えば、上記の方法に従って調製された（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールが提供される。上記で説明した方法に従って調製される中間体（Ｉｂ）〜（Ｉｇ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）もまた、本発明の更なる側面を形成する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面に従えば、一以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に上記で述べた（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールを含有してなる医薬組成物が提供される。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面に従えば、医薬における上記で述べた（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールの使用が提供される。
【０１３８】
本発明の更なる側面に従えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における上記（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールの使用が提供される。８日の治療期間に亘って行われた研究により、カルモテロールは肺機能において顕著な改善を提供することが示された。
【０１３９】
本発明の更なる側面に従えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための医薬の製造における、上記（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールの使用が提供される。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面に従えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、上記の（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールを投与することを含んでなる方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【０１４１】
本発明は、光学的に純粋なカルモテロール、特に（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）−カルモテロールを合成するための改善された方法を提供する：
【化２６】
2010520188.tif 000028
【０１４２】
その最も広い側面において、本発明は化合物（ＩＩＩ）（カルモテロールの前駆体）またはその塩を調製するための方法であって、下記の工程を含んでなる方法に関する：
（ｉ）光学的に純粋な式（Ｉ）のオキシラニル化合物を、
【化２７】
2010520188.tif 000029
【０１４３】
ここで、Ｒ１＝アルキル基、アリール基、アリル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アルケニル基、ベンゾシクロアルキル基、アラルキル基、ハロアリールアルキル基、ヘテロアラルキル基、ハロアルキル基、アラルキル基、アルコキシアラルキル基、置換ベンジル基、置換シリル基である
を、光学的に純粋な式（ＩＩ）のアミンと縮合させて、
【化２８】
2010520188.tif 000030
【０１４４】
ここで、ａ−Ｒ２＝任意に置換されたシリル基、または
ｂ−Ｒ２＝任意に置換されたベンジル基、または
ｃ−Ｒ２＝水素；
任意に単離され得る式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【化２９】
2010520188.tif 000031
【０１４５】
Ｒ２が任意に置換されたシリルであるときは、Ｒ２’およびＲ３の何れかがＲ２と同じであるか；Ｒ２’はＲ２と同じで且つＲ３は水素であるか；またはＲ２’が水素で且つＲ３  はＲ２と同じであり；Ｒ２が任意に置換されたベンジルであるときは、Ｒ２’は水素で且つＲ３はＲ２と同じであり；また、Ｒ２が水素であるときは、Ｒ２’は水素で、且つＲ３は水素である。
【０１４６】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロピル アルコール（ＩＰＡ）、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレンまたはＨＭＰＡのような溶媒中において、１４０℃未満で式（ＩＩ）の化合物と縮合される。 この反応は、光学的に純粋な化合物（ＩＩＩ）を得るために、任意に溶媒の不存在下で、約１００〜約１４０℃の温度で行うことができる。更に、この反応はまた、反応を促進するために、任意に有機塩基または無機塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において行うことができる。
【０１４７】
特に、実質的に純粋な形態で式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得るために、Ｒ２がシリルである式（ＩＩａ）の化合物を、約１１０℃で、Ｒ１がベンジルである式（Ｉ）の化合物と縮合させてもよい。シリル化された式（ＩＩａ）の化合物の使用は、二量体不純物および位置異性体の形成を最小化するが、この形態は本発明のもう一つの側面である。式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物を適切なシリル化剤と反応させることによって得ることができる。アミン官能基を保護するために使用される適切なシリル化剤は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等から選択される基を含んでよい。式（ＩＩｃ）の化合物は、当該技術において既知の何れかの方法によって製造することができる。
【０１４８】
本発明の方法は、更に、（ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸で加水分解して式（ＩＶ）の化合異物を得る工程を含んでよい。
【化３０】
2010520188.tif 000032
【０１４９】
工程（ｉ）および（ｉｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく行ってよい。
【０１５０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の、その酸付加塩の形態で単離されてよい。
【化３１】
2010520188.tif 000033
【０１５１】
ここで、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ａ−は陰イオンである。該陰イオンは酸に対応する。工程（ｉｉ）で任意に使用されるこの酸は、好ましくは安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸または酒石酸のようなカルボン酸；または塩酸のような無機酸である。
【０１５２】
式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、結晶化によって単離されてよい。結晶化は、縮合工程の際に形成される位置異性体の量を低減させるので、当該反応に付随する不純物を除去するための補助となる。該酸付加塩は、塩酸塩のような異なる塩に変換されてよい。この酸付加塩の変換は、遊離塩基の単離を含んでもよく、該遊離塩基の単離を含まなくてもよい。この変換は、二量体不純物および位置異性体不純物を検出限界以下に低減する。
【０１５３】
本発明の方法は、更に、（ｉｉｉ）適切な脱保護条件下でのＯＲ１基の脱保護を含んでよい。当業者に周知のように、この脱保護条件は保護基の性質に依存する。例えば、脱保護は、光学的に純粋なＲ，Ｒ−カルモテロール塩基を得るために、貴金属触媒および水素ガスの存在下での式（Ｖ）の化合物の水素添加分解、または相間移動水素化を使用した式（Ｖ）の化合物の水素添加分解を含んでよい。或いは、適切な溶媒中の鉱酸、強酸、ルイス酸、または水性無機塩基のような、他の脱保護試薬を使用してもよい。
【０１５４】
Ｒ１が置換シリルであるときに、脱保護のための好ましい方法は、式（Ｖ）の化合物をフッ化ｔ−ブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムで処理することによるものである。
【０１５５】
Ｒ１がアリールアルキルまたは置換アリールアルキルであるとき、脱保護のための好ましい方法は、パラジウム、水酸化パラジウム、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、白金、活性炭上の白金、およびラネーニッケルのような触媒を使用した触媒還元である。
【０１５６】
工程（ｉｉｉ）で使用される溶媒は、好ましくは、酢酸アルキル、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環、ジアルキルエーテル、酸、水および水混和性溶媒の混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される。
【０１５７】
本発明の方法は、更に、（ｉｖ）Ｒ，Ｒ−カルモテロール塩基を医薬的に許容可能なその塩に変換する工程を含んでよい。
【０１５８】
或いは、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールは、Ｒ２が置換ベンジルである式（ＩＩｂ）の化合物を式（Ｉ）の化合物と反応させ、次いで脱ベンジル化することによって合成されてよい。
【０１５９】
式（ＩＩｂ）の化合物は、先行技術において既知の方法を使用することにより合成されてよい。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）のブロモアセチル化合物から、スキーム２に示すようにして調製されてよい。
【０１６１】
＜スキーム２＞
【化３２】
2010520188.tif 000034
【０１６２】
ここでのブロモアセチル化合物は、（−）−ＤＩＰ塩化物、β−イソピノカンフィニル−９ＢＢＮ（Ｒ−アルピン−ボラン）のようなキラル還元剤を使用してキラル還元を受ける。この還元は、式（Ｉｇ）の化合物を得るために、１モル％のキラルβ−オキソアルジミナトコバルト（ＩＩ）錯体または約１当量のボラン還元剤［例えばＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン）もしくはボラン−メチルスルフィド］の存在下において、任意にはキラルオキサザボロリジン触媒から誘導された触媒量の単一エナンチオマーのオキサザボロリジンの存在下において行われる。
【０１６３】
キラルオキサザボロリジン触媒の例は、ｃｉｓ−（１Ｒ、２Ｓ）−アミノインダノール、Ｒ−ジフェニルプロリノール、Ｒ−メチルオキサゾボロリデン（Ｒ−ジフェニルプロリノール、トリメチルボロキシンおよびメチルホウ酸から誘導されたもの）、非−α−置換（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸等である。
【０１６４】
更に、光学的に純粋な式（Ｉｇ）のハロヒドリンは、ラセミ化を伴わずに光学的に純粋な式（Ｉ）のエポキシドを生じさせるために、少なくとも１当量の塩基で処理されてよい。水性ＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３のような種々の有機塩基および無機塩基を、アルコール溶媒またはＭｅＯＨ／ＴＨ、アセトン／ＴＨＦのような溶媒混合物中で用いてよい。
【０１６５】
本発明の方法において、式（Ｉ）のエポキシドは、式（Ｉｇ）のブロモヒドリンの単離を伴わずに、好ましくはピペリジン、ピリジン、またはピロリジンのような塩基の存在下で得てもよい。この得られたエポキシドは、不活性有機溶媒からの再結晶化により精製されてよい。
【０１６６】
（Ｉｇ）の調製のために任意に使用される触媒、例えば単一エナンチオマーのオキサザボロリジンは、Ｒ−ジフェニルプロリノールおよびジボランからインサイチューで発生されてよい。
【０１６７】
式（Ｉ）のオキシラニル化合物の合成に有用な式（Ｉｆ）の中間化合物は、スキーム３に示すようにして調製されてよい。
【０１６８】
＜スキーム３＞
【化３３】
2010520188.tif 000035
【０１６９】
ここでの化合物（Ｉａ）、即ち、８−ヒドロキシキノリンは、対応する式（Ｉｂ）の５−アセチル化合物を得るために、適切な溶媒の存在下で適切なルイス酸触媒を使用して、ハロアセチル化合物でアシル化されてよい。
【０１７０】
使用されるルイス酸触媒は、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化錫および塩化亜鉛から選択されてよい。
【０１７１】
使用される溶媒は、好ましくは、ハロゲン化溶媒、二硫化炭素、およびそれらの混合物から選択され、好ましくはジクロロエタンである。
【０１７２】
化合物（Ｉｂ）において、ヒドロキシル基は、低級アルカノイル、例えばＣ１〜Ｃ６アルカノイル、置換もしくは非置換のベンジル、および置換もしくは非置換のフェニルのような広範な保護基を使用して保護されて、化合物（Ｉｃ）を与えてよい。本発明の方法において、臭化ベンジルはヒドロキシ基の保護のための好ましい試薬であり、これは蒸留による単純化された加工手順をもたらし、如何なる抽出手順をも回避する。
【０１７３】
式（Ｉｃ）の化合物は、酸化剤によって対応する式（Ｉｄ）のＮ−オキシドに酸化されてよい。適切な酸化剤は、ペルオキシ安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ペルオキシ硫酸、過臭素酸、過蟻酸、ペルオキシマレイン酸、ペルオキシジクロロマレイン酸（例えば、過酸化水素およびジクロロマレイン酸無水物から調製される）のような過酸、バナジウム触媒の存在下のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、二酸化セレン、ｍ−フェナントロリンジ−Ｎ−オキシド（例えば Ｈ２Ｏ２およびｍ−フェナントロリンから調製される）、硝酸および過酸化水素である。
【０１７４】
このプロセスのために使用される溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸、硫酸、水、トリフルオロ酢酸、クロロホルム、およびそれらの混合物から選択される。好ましくは、該反応はジクロロメタン、酢酸エチル、または それらの混合物から選択される。
【０１７５】
化合物（Ｉｄ）は、式（Ｉｅ）の化合物を得るために、無水酢酸および無水トリフルオロ酢酸を含む無水物のような試薬、好ましくは無水酢酸の中で加熱されてよい。この反応は、小容量、例えば２容量の無水酢酸中に存在する試薬を用いて行ってもよい。化合物（Ｉｅ）は、実質的に小容量の無水酢酸のような適切な溶媒を使用して、結晶化により単離されてよい。
【０１７６】
式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｆ）のブロモケトンを得るために、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、四塩化炭素、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒、好ましくはジクロロメタン中のＮ−ブロモスクシンイミドまたは臭素のような臭素化剤を使用して臭素化されてよい。
【０１７７】
カルモテロールの他のジアステレオマーは、（Ｒ，Ｒ）−カルモテロールについて上記で与えた合成プロトコルに続いて、適切なエポキシド（Ｉ）およびアミン（ＩＩ）を反応させることによって調製されてよい。こうして、式（Ｉ）の化合物（Ｒエナンチオマーの形態で描かれている）は、Ｓエナンチオマーの形態で合成され、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーを調製する上記で述べた方法に従って式（Ｉ）の化合物（Ｒエナンチオマーの形態で描かれている）と反応され、続いて上記で述べた方法に従って化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーに変換し、次いで上記で述べた方法に従って（Ｓ、Ｒ）−カルモテロールに変換されてよい。
【０１７８】
或いは、式（ＩＩ）の化合物は、Ｓエナンチオマーの形態で合成され、上記で述べた方法に従って式（Ｉ）の化合物と反応させて、化合物（ＩＩＩ）の（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーを形成し、続いて上記で述べた方法に従って化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーに変換され、次いで上記で述べた方法に従って（Ｒ，Ｓ）−カルモステロールに変換されてよい。
【０１７９】
或いは、式（ＩＩ）の化合物は、Ｓエナンチオマーの形態で合成されてよく、また式（Ｉ）の化合物はＳエナンチオマーの形態で合成されてよく、この二つのＳエナンチオマーを上記で述べた方法に従って反応させて化合物（ＩＩＩ）の（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーを調製し、続いて上記で述べた方法に従って化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーに変換し、次いで上記で述べた方法に従って（Ｓ，Ｓ）−カルモテロールに変換してよい。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例に与えられる本発明の詳細は例示に過ぎず、従って、これら実施例は本発明の範囲を限定するように解釈されるべきものではない。
【０１８１】
実施例１
５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン（化合物（Ｉｂ））の調製
８−ヒドロキシキノリン（５００ｇｍ／３．４４モル）を、２５〜３０℃の不活性雰囲気中において塩化エチレン（５Ｌ）の中に溶解した。この溶液に、塩化アセチル（２６０ｍＬ／４．１２モル）を２時間かけて滴下により添加した。反応塊を１５〜２０分間撹拌した。塩化アルミニウム（１．１５Ｋｇ／８．６２モル）を２時間かけて一度に添加した。反応塊を２５〜３０℃において１５〜２０分間撹拌し、７０℃において１３〜１４時間加熱した。反応が完了した後、該反応塊を２５〜３０℃に冷却し、粉砕した氷（１０Ｋｇ）および濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）の混合物中で徐々に冷却した。得られたスラリーを１５〜２０分間撹拌した。粗製の５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン塩酸塩を濾過により単離し、２リットルのアセトンで洗浄し、真空下で１時間乾燥した。収量：６８０グラム。
【０１８２】
２０リットルの丸底フラスコに湿ったケーキ（６８０グラム）および水（５リットル）を充填した。この混合物を、液体アンモニア（３００ｍＬ）を使用して塩基性化し、１５〜２０分間撹拌した。得られたスラリーを、ジクロロメタン（３．５リットル）で２回抽出した。該溶液を活性炭（４０グラム）およびシリカゲル（５００グラム）と共に１５時間撹拌した。この反応塊をヒフロ（hyflo）床上で濾過し、ジクロロメタン（２リットル）で洗浄した。透明な溶液を真空下に４０℃で蒸留した。残渣をジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）でストリップして、痕跡量のジクロロメタンを除去した。残渣にジイソプロピルエーテル（１リットル）を満たして撹拌した。この反応塊を３０〜４０℃に加温し、徐々に２５〜３０℃に冷却し、０〜５℃に冷やし、この同じ温度で３０分間撹拌した。得られた５−アセチル−８−ヒドロキシキノリンを濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、６０〜６５℃において５〜６時間乾燥した。収量：２５２グラム。
【０１８３】
実施例２
５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン（化合物（Ｉｃ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加ロート、および還流コンデンサを備えた５リットルの四つ口フラスコに、５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン（３００グラム／１．４４モル）およびアセトン（３リットル）を充填した。この溶液に、無水炭酸カルシウム（４４３グラム／１．６モル）を３０分かけて加え、続いて臭化ベンジル（２２９ｍＬ／１．９２モル）を９０分掛けて徐々に加えた。得られたスラリーを加熱して１２時間還流させた。この反応塊をヒフロ（hyflo）床を通して濾過し、反応の完了後に熱酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を、高真空下に５５〜６０℃で完全に留去した。残渣をアセトン（３００ｍＬ）中に溶解し、５〜１０分間５０℃に加温し、２５〜３０℃に冷却し、更に０〜５℃に冷やして３０分間撹拌した。得られた５−アセチル−８−ベンジロキシキノリンを濾過により単離し、アセトンおよびジイソプロピルエーテルの１：１混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で４〜５時間乾燥した。収量：２０２グラム。
【０１８４】
実施例３
５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン−Ｎ−オキシド（化合物（Ｉｄ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン（２００グラム／０．７２モル）を、室温においてジクロロメタン（４リットル）中に溶解した。この溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３５５．６４グラム／１．４４モル）を撹拌下で９０分かけて加えた。この混合物を２５〜３０℃において２時間撹拌した。反応が完了した後、反応塊を８％重炭酸ナトリウム溶液（３．０４リットル）で３０分かけて徐々に冷却し、同じ温度で５〜１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２．５リットル）で抽出した。有機相を合体させ、塩水溶液（２．５リットル）で洗浄した。ジクロロメタンを、真空下に４０℃で留去した。残渣をアセトン（５００ｍＬ）でストリップして、痕跡量のジクロロメタンを除去した。その残渣をアセトン（２００ｍＬ）と共に撹拌し、０〜５℃に２時間冷却した。得られた５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン−Ｎ−オキシドを濾過により単離し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で２〜３時間乾燥した。収量：１１６グラム。
【０１８５】
実施例４
５−アセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（化合物（Ｉｅ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
５−アセチル−８−ベンジロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１０グラム／０．０３４モル）を、２５〜３０℃で無水酢酸中に充填した。得られたスラリーを４０℃に加熱して、４０℃において２時間撹拌した。反応が完了した後、該反応塊を２５〜３０℃に冷却し、０〜５℃に冷やし、０〜５℃において３０分間撹拌した。粗製の５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン塩酸塩を濾過により単離し、２リットルのアセトンで洗浄し、真空下において１時間乾燥した。収量：６８０グラム。得られた５−アセチル−８−ベンジロキシカルボスチリルを濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空化に６０〜６５℃で２〜３時間撹拌した。収量：７グラム。
【０１８６】
実施例５
５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（化合物（Ｉｆ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した３リットルの四つ口丸底フラスコに、アルゴン下で、５−アセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（５０グラム／０．１７モル）および乾燥ジクロロメタン（１リットル）を充填した。この反応塊に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の臭素（８．４ｍＬ／０．１７モル）の溶液を、還流温度において４時間かけて徐々に添加した。該混合物を、追加の３０分だけ還流させた。この反応塊を３０℃に冷却し、１０％炭酸カルシウム水溶液（４７０ｍＬ）を使用してｐＨ８〜９に調節した。
【０１８７】
真空下に３５℃で溶媒を部分的に蒸留し、０〜５℃に冷却し、１０〜１５分間撹拌した。得られた粗製の５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリルを濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０〜５５℃で１４時間乾燥した。収量：５６．５８グラム。
【０１８８】
＜粗製５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（化合物（Ｉｆ）；Ｒ１＝ベンジル）の精製＞
粗製５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（５６グラム）を、クロロホルム（２８０ｍＬ）と共に丸底フラスコの中に充填した。反応塊を加熱して３０分間還流させ、２５〜３０℃に２〜３時間冷却した。反応塊を更に０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌させた。得られた固体を濾過により単離し、クロロホルム（５５ｍＬ）で洗浄し、真空下に５５〜６０℃で４〜５時間乾燥して、４１グラムの５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリルを得た。
【０１８９】
実施例６
８−ベンジロキシ−５−［（Ｒ）−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）］−カルボスチリル（化合物（Ｉｇ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した５リットルのフラスコに、アルゴン下で、５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（１００グラム／０．２６８モル）および乾燥ＴＨＦ（１．２リットル）を充填した。トルエン中の（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル３，３−ジフェニル（１Ｈ，３Ｈ）−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサゾボロリジン触媒の溶液（４３ｍＬ／０．３８８モル）を添加し、反応塊を０〜２℃に冷却した。次いで、温度を０〜２℃に維持しながら、ＴＨＦ（３４２ｍＬ）中のボラン−メチルスルフィドの１Ｍ溶液（３２．４２ｍＬ／０．３４１７モル）を３時間かけて加えた。この反応を、同じ温度で更に１５〜２０分間撹拌した。メタノール（１７１ｍＬ）を１５〜２０分で添加することにより、反応塊を冷却した。得られた溶液の温度は２５〜３０℃に上昇させ、真空下に５０℃において５００ｍＬの容積にまで濃縮した。この濃縮物に、水（１．４５リットル）および濃ＨＣｌ（７４ｍＬ）の混合物を１０〜１５分間で加えた。得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた固体の８−ベンジロキシ−５−［（Ｒ）−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）］−カルボスチリルを濾過により単離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１２〜１４時間乾燥した。収量：７０〜７３グラム。
【０１９０】
実施例７
８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（化合物（Ｉ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した５リットルのフラスコに、８−ベンジロキシ−５−［（Ｒ）−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）］−カルボスチリル（７０グラム／０．１８７モル）、炭酸カルシウム（７４グラム／０．５３６モル）、アセトン（３．５リットル）および水（３５ｍｌ）を加えた。得られたスラリーを加熱して還流させ、２．５時間維持した。反応が完了した後に、熱い反応塊をヒフロ床上で濾過して無機物を除去した。その残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中にスラリー化し、ヒフロ床上でろ過した。濾液を合体させ、真空下で完全に濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、ヒフロ床上で濾過して痕跡量の不溶物を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を完全に蒸留して残渣を得た。この残渣にメタノール（７０ｍＬ）を加え、撹拌し、３０分間５０℃に加熱した。得られたスラリーを２５〜３０℃に冷却し、０〜５℃に冷やし、１時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、メタノール（３０ｍＬ）および続いてジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥して、４０〜４１グラムの８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリルを得た。
【０１９１】
実施例８
５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（化合物（Ｉ）；Ｒ１＝ベンジル）からの、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリルの調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、５−ブロモアセチル−８−ベンジロキシカルボスチリル（５グラム／０．０１３４モル）ならびに乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）を、アルゴン下で充填した。（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル３，３−ジフェニル（１Ｈ，３Ｈ）−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサゾボロリジン触媒のトルエン中溶液（２．１５ｍｌ／０．００２モル）を添加し、反応塊を０〜２℃に冷却した。次いで、ボロンジメチルスルフィドのＴＨＦ（１７ｍＬ）中１モル溶液を、０〜２℃の温度を維持しながら４５分かけて添加した。この反応塊を同じ温度で更に１時間撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）中のピペリジン（８．５ｍＬ／０．０８６１モル）溶液を３０分かけて添加することにより冷却した。この反応塊を０〜２℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応塊を２０〜２２℃にして、ジクロロメタン（５０、Ｌ）で３回抽出した。組み合わせたジクロロメタン抽出液を水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。真空下に３０℃で有機層を完全に留去した。得られた残渣にメタノール（１２ｍＬ）を加え、５０℃に５〜１０分間加温した。得られたスラリーを２５〜３０℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリルを濾過により単離し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥した。収量：１２グラム。
【０１９２】
実施例９
蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（ＩＶ）の蓚酸塩；Ｒ１＝ベンジル）の調製
＜工程１＞：（Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン（化合物（ＩＩ）；Ｒ２＝トリメチルシリル）の調製
（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（２２．６グラム／０．１１２モル）を、ジクロロメタン（２２６ｍＬ）、水（４５２ｍＬ）の中に溶解し、液体アンモニア（２２ｍＬ）で塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３０℃で濃縮した。得られた残渣をアルゴン下でジグリム（６７０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ヘキサメチルジシラザン（２５．６ｍＬ／０．１２１モル）を２５℃で加えた。この反応塊を１１０℃に１時間加熱し、３０℃に冷却して透明な溶液を得た。
【０１９３】
（ａ）蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル；Ａ−＝蓚酸イオン）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、アルゴン下で、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（３０グラム／０．１０２モル）およびジグリム（６０ｍＬ）を充填した。この反応塊を１００℃に加熱し、工程１で調製された溶液を５時間かけて徐々に充填した。得られた透明な溶液を更に１００℃で２５時間加熱した。反応が完了した後、反応塊を８０℃に冷却した。次いで、エタノール（１５０ｍＬ）中の蓚酸二水和物（２５．６グラム／０．２０３モル）の溶液を、８０℃で徐々に反応塊に加えた。この反応塊を８０℃で３０分間撹拌し、２５℃に徐々に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥して、５０グラムの蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル  エチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルを得た。
【０１９４】
同様に、実施例９ａに記載した方法を使用して下記の化合物を調製した。
【０１９５】
（ｂ）フマル酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｃ）酒石酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｄ）安息香酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｅ）サリチル酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｆ）ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｇ）ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｈ）ジピバロイル−Ｄ−酒石酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｉ）コハク酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｊ）グルタミン酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｋ）エチレンジアミン四酢酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｌ）マレイン酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｍ）マンデル酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｎ）マロン酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル）
（ｏ）酢酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｐ）アントラニル酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｑ）リンゴ酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｒ）ニコチン酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
（ｓ）フロ酸  ８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル  アミノ］エチル｝カルボスチリル
実施例１０
蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル、Ａ−＝蓚酸イオン）の調製
＜工程１＞：（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミンの調製
（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（２２．６グラム／０．１１２モル）を、ジクロロメタン（２２６ｍＬ）、水（４５２ｍＬ）中に溶解し、液体アンモニア（２２ｍＬ）で塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３０℃で濃縮した。得られた残渣をアルゴン下でＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中に溶解した。
【０１９６】
（ａ）蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルの調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、アルゴン下で、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（３０グラム／０．１０２モル）およびヘキサメチルホスホラミド（６０ｍＬ）を充填した。この反応塊を撹拌し、工程１で調製された溶液を２５℃で充填した。得られた透明な溶液を更に８０℃で４５時間加熱した。反応が完了した後、反応塊を８０℃に冷却した。次いで、エタノール（１５０ｍＬ）中の蓚酸二水和物（２５．６グラム／０．２０３モル）の溶液を、８０℃で徐々に反応塊に加えた。この反応塊を８０℃で３０分間撹拌し、２５℃に徐々に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥して、３０グラムの蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルを得た。
【０１９７】
実施例１１
蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル、Ａ−＝蓚酸イオン）の調製
＜工程１＞：（Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン（化合物ＩＩ；Ｒ２＝トリメチルシリル）の調製
（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（７．５５グラム／０．０３７５モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）中に溶解し、液体アンモニア（８ｍＬ）で塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３０℃で濃縮した。得られた残渣をアルゴン下でＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ヘキサメチルジシラザン（９ｍＬ／０．０４０９モル）を２５℃で加えた。反応塊を８０℃に１時間加熱し、３０℃に冷却して透明な溶液を得た。
【０１９８】
（ａ）蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル；Ａ−＝蓚酸イオン）の調製
機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、アルゴン下で、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（１０ｇ、０．１０２モル）およびＨＭＰＡ（２０ｍＬ）を充填した。この反応塊を８０℃に加熱し、工程１で調製された溶液を５時間掛けて徐々に充填した。得られた透明な溶液を更に８０℃で４５時間加熱した。反応が完了した後、反応塊を５０℃に冷却した。次いで、エタノール（１００ｍＬ）中の蓚酸二水和物（６グラム／０．０４７７モル）の溶液を、５０℃で徐々に反応塊に加えた。この反応塊を５０℃で３０分間撹拌し、２５℃に徐々に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥して、１０グラムの蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルを得た。
【０１９９】
実施例１２
８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル；Ａ−＝塩素イオン）
実施例９ａのようにして調製された蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（５０グラム／０．０９１２モル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と共に、丸底フラスコの中に充填した。この反応塊を１０％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で塩基性にした。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３５℃で完全に濃縮した。得られた残渣をイソプロパノール（４５０ｍＬ）中に溶解し、ＩＰＡ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下により充填してｐＨを３〜４に調節した。反応塊を加熱して還流させ、濃厚なスラリーを得た。次いで、還流を維持しながら、水（５０ｍＬ）を３０分かけて滴下により加えた。得られた透明な溶液を２５℃に２４時間冷却し、更に１０℃で１時間冷却した。得られた８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩を濾過により単離し、イソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥した。収量：４０グラム
表題化合物は、出発物質として実施例９ｂ〜９ｓの生成物を使用し、実施例１０の方法を使用したときにも同様に調製された。
【０２００】
実施例１３
８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩（化合物（Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル；Ａ−＝塩素イオン）
メタノール（５００ｍＬ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（８３グラム／０．２８３モル）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミン塩酸塩（８３グラム／０．２７１モル）および粉末炭酸カルシウム（３７．４グラム／０．２７１モル）の混合物を、撹拌下においてＲＴのアルゴン下に、乾燥したフラスコの中に充填した。反応塊を２５〜３０℃で１時間撹拌し、真空下に３０〜３５℃で濃縮した。得られたスラリーをトルエン（１リットル）と共に３０分間撹拌下。次いで、反応塊に水（１リットル）を充填し、同じ温度で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合体させ、中性ｐＨになるまで水で洗浄し（４×５００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３５℃未満で濃縮して溶媒を除去した。その残渣をヘプタン（５００ｍＬ）で３回ストリップして、痕跡量のトルエンを除去した。その残渣を、不活性雰囲気中での撹拌下に、１４０℃で徐々に加熱した。この加熱は３０〜３５時間継続した。反応塊を３５℃に冷却し、ジクロロメタン（１リットル）と共に撹拌し、同じ温度で更に３０分間撹拌を継続した。反応塊をＲＴに冷却した。該溶液を活性炭（２０グラム）およびシリカゲル（４０グラム）と共に室温で３０分間撹拌し、ヒフロ床上で濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液をＩＰＡ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、真空下に５０℃で完全に蒸留した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で３回ストリップして、痕跡量のジクロロメタンおよびＩＰＡを除去した。その残渣にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を５０℃で充填し、３０分間撹拌した。この得られたスラリーを２５〜３０℃にし、同じ温度で更に３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下に４０〜４５℃で４カラ５時間乾燥した。１０５グラムの８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩を得た。
【０２０１】
実施例１４
８−ヒドロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）  アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩（Ｒ，Ｒ−カルモテロール塩酸塩）の調製
８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩（２５グラム／０．０５０モル）、メタノール（２５０ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２．５グラム）のスラリーを、２５℃で水素化器の中に充填した。この反応塊は、４５〜４５ｐｓｉを１時間加えることにより、２５℃で水素化された。反応が完了した後、該反応塊をヒフロ床上で濾過した。このヒフロ床をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を２％活性炭と共に２５〜３０℃で３０分間撹拌し、ヒフロ床上で濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を真空下に５０℃で完全に蒸留した。得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）で３回ストリップして、痕跡量のメタノールを除去した。その残渣にエタノール（１２５ｍＬ）を加えた。反応塊を加熱して１時間還流させ、次いで、６時間かけて徐々に２５℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０〜５５℃で１２〜１４時間乾燥して、１１グラムの８−ヒドロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩、即ち、Ｒ，Ｒ−カルモテロール塩酸塩を得た。
【０２０２】
実施例１５
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミン塩酸塩の調製
４−メトキシフェニルアセトン（４００グラム／２．４３９モル）、Ｒ（＋）−フェニルエチルアミン（３００グラム／２．４７９モル）、ラネーニッケル（１００グラム）、およびメタノール（２．４リットル）を、水素添加器の中に充填した。１０Ｋｇ／ｃｍ２の水素圧を２５時間加えることによって、反応塊を７０℃で水素化した。反応が完了した後、反応塊を２５〜３０℃に冷却し、ヒフロ床上で濾過し、メタノール（４００ｍＬ）で洗浄した。ＩＰＡ（１．１リットル）中のＨＣｌの溶液を使用して、ｐＨを１〜２に調節した。透明な濾液を真空下に６５℃で蒸留して、容積を５００ｍＬにした。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回ストリップして、痕跡量のメタノールを除去した。その残渣に６５℃で酢酸エチル（２．０リットル）を充填し、３０分間撹拌した。得られたスラリーを２５〜３０℃にし、０〜５℃に冷やし、更に３０分間撹拌した。得られた(＋）−（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミン塩酸塩を、濾過により単離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１２〜１４時間乾燥した。収量：４７０グラム。
【０２０３】
実施例１６
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（化合物（ＩＩ）の塩酸塩）の調製
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）］アミン塩酸塩（４６４グラム／１．５９１モル）、およびメタノール４．６４リットル）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（９３グラム）のスラリーを、水素添加器の中に充填した。反応塊は、５Ｋｇの水素圧を８〜１０時間加えることによって水素化された。該反応塊を室温に冷却し、ヒフロ床上で濾過して触媒を除去し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合体し、ＩＰＡ−ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を使用してｐＨ１〜２に酸性化した。透明な濾液を真空下に５０℃で完全に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回ストリップして、痕跡量のメタノールを除去した。その残渣に６５℃で酢酸エチル（２．０リットル）を充填し、３０分間撹拌した。この残渣をアセトン（１．６リットル）中にスラリー化し、２５〜３０℃に冷却した。得られた（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩を濾過により単離し、アセトン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０〜５５℃で２〜４時間乾燥した。収量２８５グラム。
【０２０４】
実施例１７
蓚酸８−ヒドロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（位置異性体）
（ａ）機械式撹拌機、温度計、添加漏斗、および還流コンデンサを備えた乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（３．７８グラム／０．０１８７モル）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を充填し、液体アンモニア（５ｍＬ）で塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３０℃で濃縮した。得られた残渣をアルゴン下でジグリム（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、２５℃においてヘキサメチルジシラザン （４．２７５ｍＬ／０．０２モル）を加えた。該反応塊を１時間１１０℃に加熱し、７５℃に冷却した。反応塊に、ジグリム（１０ｍＬ）中の８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（５グラム／０．０１７モル）を加え、続いてメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応塊を徐々に１００℃まで加熱した。得られた透明な液を、更に１００℃で２５時間加熱した。反応が完了した後、反応塊を８０℃に冷却した。次いで、エタノール（２５ｍＬ）中の蓚酸二水和物（４．１５グラム／０．０３２９モル）を８０℃で徐々に反応塊に加えた。この反応塊を３０分間撹拌し、徐々に２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で１０〜１２時間乾燥して、５．０グラムの蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルを得た。
【０２０５】
（ｂ）次いで、実施例１５ａで得た蓚酸塩を実施例１２の方法を使用して水素化し、それにより３．０グラムの蓚酸８−ヒドロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリルを得た。
【０２０６】
実施例１８
８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（化合物（ＩＶ）；Ｒ１＝ベンジル）の調製
（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミン塩酸塩（７．５６グラム／０．０３７５モル）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（１．６グラム／０．０４モル）で塩基性化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に３０℃で濃縮した。得られた残渣を、アルゴン下でＩＰＡ（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで、８−ベンジロキシ−５−（Ｒ）−オキシラニルカルボスチリル（１０グラム／０．０３４１モル）を加えた。反応塊を、２０〜２５時間、８５〜９０℃に徐々に加熱し、３０℃に冷却し、ヒフロ床上で濾過し、該床をＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を真空下に５０℃で濃縮した。その残渣を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で２回ストリップして、痕跡量のＩＰＡを除去した。この残渣に、５０℃でジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を充填し、３０分間撹拌し、３０℃に冷却した。得られた（＋）（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）］アミンを濾過により単離し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に３５〜４０℃で２〜４時間乾燥した。収量：７．２グラム。
【０２０７】
実施例１９
８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル  塩酸塩  （化合物  （Ｖ）；Ｒ１＝ベンジル；Ａ−＝塩素イオン）の、塩基の単離を伴わない調製
実施例９ａのようにして調製した蓚酸８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル（１グラム／０．００１８２モル）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）と共に丸底フラスコに充填した。反応塊を８０℃に加熱し、ＩＰＡ−ＨＣｌ（１ｍＬ）をｐＨ３〜４まで滴下により加えた。この反応塊を加熱して、５〜１０分間還流させた。得られた透明な溶液を２５℃に冷却し、同じ温度で１２〜１４時間攪拌し、更に１０℃に１時間冷却した。得られた８−ベンジロキシ−５−｛（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル塩酸塩を濾過により単離し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下に６０〜６５℃で５〜６時間乾燥した。収量：０．６グラム。
【０２０８】
上記で述べた（Ｒ，Ｒ）−カルモテロール、またはカルモテロールの他のジアステレオマーは、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような、気管支拡張効果を必要とする症状を治療するために適した医薬組成物に処方されてよい。このような組成物は従来技術において周知である。例えば、カルモテロールはネブライザを介して液体（水または水性アルコール）製剤として、乾燥粉末吸入器による乾燥粉末として、または各駆動に際し計量された容量の医薬を放出する適切な加圧計量投与量吸入器（ｐＭＤＩｓ）を必要とするハロゲン化炭化水素噴射剤中において投与されてよい。
【０２０９】
カルモテロールは、ＵＳ２００７／００６５３６６に開示されたように、液状の噴射剤を含まない医薬製剤の形態であってよい。
【０２１０】
本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更され得ることが理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−，（Ｓ，Ｓ）−，（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを調製する方法であって：
【化１】
2010520188.tif 000059
式（Ｉ）のオキシラニル化合物のＲまたはＳエナンチオマーを
【化２】
2010520188.tif 000060
式（ＩＩ）のアミンのＲまたはＳエナンチオマーまたはその塩と縮合させることを含んでなる方法：
【化３】
2010520188.tif 000061
ここで、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロ環、アルケニル、ベンゾシクロアルキル、アラルキル、ハロアリールアルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシアラルキル、および任意に置換されたシリルから選択される基であり；Ｒ２は、（ａ）任意に置換されたシリル、（ｂ）任意に置換されたベンジル、または（ｃ）水素であり；Ｒ２が任意に置換されたシリルであるときは、Ｒ２’およびＲ３はＲ２と同じであるか；Ｒ２’はＲ２と同じで、且つＲ３は水素であるか；またはＲ２’は水素で、且つＲ３はＲ２と同じであるかの何れかであり；Ｒ２が任意に置換されたベンジルであるときは、Ｒ２’が水素で、且つＲ３はＲ２と同じであり；またＲ２が水素であるときは、Ｒ２’が水素で且つＲ３が水素である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はそれらのＲエナンチオマーの形態であり、また化合物（ＩＩＩ）は（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの形態である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記化合物（ＩＩＩ）の塩は塩酸塩である方法。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の方法であって、Ｒ１が直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ６−Ｃｌ４アリール、好ましくはベンジルである方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ２’および／またはＲ３がトリアルキルシリルである方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ２’はトリアルキルシリルであり、Ｒ３は水素である方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ３はトリアルキルシリルであり、Ｒ２’は水素である方法。
【請求項８】
請求項５、６または７に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル基がトリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される方法。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ２’および／またはＲ３がジアリールアルキルシリルである方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、Ｒ２およびＲ２’がジアリールアルキルシリルであり、Ｒ３は水素である方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、Ｒ２および／またはＲ３がジアリールアルキルシリルであり、Ｒ２’は水素である方法。
【請求項１２】
請求項９、１０または１１に記載の方法であって、前記ジアリールアルキルシリルがｔ−ブチルジフェニルシリルである方法。
【請求項１３】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２がベンジルである方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は光学的に純粋である方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＩ）は光学的に純粋である方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記溶媒は有機溶媒である方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピル アルコー （ＩＰＡ）、ｔ−ブタノール、メチルイソブチルケトン、トルエン、ｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、ジグリム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）からなる群から選択され、このましくはＨＭＰＡである方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合工程は１４０℃未満の温度で行われる方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記縮合工程は１２０℃未満の温度で行われる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は溶媒の不存在下で行われる方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記縮合は約１００〜約１４０℃の温度で行われる方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合は塩基の存在下で行われる方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記塩基は有機塩基または無機塩基である方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、前記塩基はトリエチルアミン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびジイソプロピルエチルアミンから選択される方法。
【請求項２６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２はシリルであり、式（ＩＩ）の化合物は（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをシリル化剤でシリル化することにより調製される方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記シリル化剤はヘキサメチルジシラザンまたはヘキサエチルジシラザンである方法。
【請求項２８】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、Ｒ２はベンジルであり、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをベンジル化剤でベンジル化することにより調製される方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はシリルである方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はトリアルキルシリルである方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記トリアルキルシリルは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される方法。
【請求項３２】
請求項２９に記載の方法であって、Ｒ２はジアリールアルキルシリルである方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記ジアリールアルキルシリルはｔ−ブチルジフェニルシリルである方法。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｇ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することによって調製される方法：
【化４】
2010520188.tif 000062
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、化合物（Ｉｇ）は、式（Ｉｆ）の化合物を化合物（Ｉｇ）に変換することによって調製される方法：
【化５】
2010520188.tif 000063
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、化合物（Ｉ）は、式（Ｉｇ）の化合物を化合物（Ｉ）に変換することによって調製される方法：
【化６】
2010520188.tif 000064
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、化合物（Ｉｅ）は、式（Ｉｄ）の化合物を化合物（Ｉｅ）に変換することによって調製される方法：
【化７】
2010520188.tif 000065
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、化合物（Ｉｄ）は、式（Ｉｃ）の化合物を化合物（Ｉｄ）に変換することによって調製される方法：
【化８】
2010520188.tif 000066
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、化合物（Ｉｃ）は、式（Ｉｂ）の化合物を化合物（Ｉｃ）に変換することによって調製される方法：
【化９】
2010520188.tif 000067
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、化合物（Ｉｂ）は、式（Ｉａ）の化合物を化合物（Ｉｂ）に変換することによって調製される方法：
【化１０】
2010520188.tif 000068
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、カルモテロールの対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、(Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを、カルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項４３】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを、酸の存在下で加水分解して、式（ＩＶ）の化合物の対応する（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【化１１】
2010520188.tif 000069
ここで、Ｒ１は請求項１で定義した通りである。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、更に、式（ＩＩＩ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを加水分解して、式（ＩＶ）の化合物の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【請求項４５】
請求項４３または４４に記載の方法であって、前記酸がカルボン酸または鉱酸である方法。
【請求項４６】
請求項４３または４４に記載の方法であって、前記酸は、安息香酸、蓚酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、塩酸、サリチル酸、ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ピバロイル−Ｄ−酒石酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸、マンデル酸、マロン酸、酢酸、アントラニル酸、ニコチン酸、およびフロ酸からなる群から選択される方法。
【請求項４７】
請求項４３〜４６の何れか１項に記載の方法であって、前記縮合工程および加水分解工程は、化合物（ＩＩＩ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項４８】
請求項４３〜４４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）は、式（Ｖ）の化合物としてのその酸付加塩の形態で製造される方法：
【化１２】
2010520188.tif 000070
ここで、Ｒ１は請求項１または２で定義した通りであり、Ａ−は陰イオンである。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記陰イオンは、蓚酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、ジ−ｐ−トルイル・Ｄ−酒石酸イオン、ジ−ベンゾイル・Ｄ−酒石酸イオン、ジ−ピバロイル・Ｄ−酒石酸イオン、コハク酸イオン、グルタミン酸イオン、エチレンジアミン四酢酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、マロン酸イオン、酢酸イオン、アントラニル酸イオン、ニコチン酸イオン、およびフロ酸イオンからなる群から選択される方法。
【請求項５０】
請求項４３〜４９の何れか１項に記載の方法であって、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は結晶化によって単離される方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、（Ｖ）結晶化は、前記酸付加塩を異なる酸の塩に変換することを含む方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記異なる酸の塩は塩酸塩である方法。
【請求項５３】
請求項５１または５２に記載の方法であって、前記酸付加塩の変換には式（Ｖ）の化合物の遊離塩基の単離が含まれる方法。
【請求項５４】
請求項５１または５２に記載の方法であって、前記酸付加塩の変換には化合物（Ｖ）の遊離塩基の単離が含まれない方法。
【請求項５５】
請求項４３〜５４の何れか１項に記載の方法であって、更に、式（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーをカルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、更に、式（ＩＶ）または（Ｖ）の（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーをカルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーに変換することを含んでなる方法。
【請求項５７】
請求項５５または５６に記載の方法であって、前記変換は、脱保護剤を使用したＯＲ１基の脱保護を含んでなる方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、前記加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項５９】
請求項５７に記載の方法であって、前記縮合工程、加水分解工程および脱保護工程は、化合物（ＩＩＩ），（ＩＶ）または（Ｖ）の単離を伴わずに行われる方法。
【請求項６０】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はベンジル基であり、前記脱保護は貴金属触媒および水素ガスの存在下において式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の水素化分解を含んでなる方法。
【請求項６１】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、前記脱保護剤は、鉱酸、強酸、ルイス酸、および水性無機塩基からなる群から選択される化合物、および該脱保護化合物のための溶媒である方法。
【請求項６２】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はシリルであり、前記脱保護は、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をフッ化ｔ−ブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムで処理することを含んでなる方法。
【請求項６３】
請求項５７、５８または５９に記載の方法であって、Ｒ１はアリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、前記脱保護は、パラジウム系または白金系触媒を使用した触媒還元を含んでなる方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記触媒はパラジウム、水酸化パラジウム、活性炭上のパラジウム、アルミナ上のパラジウム、白金、活性炭上の白金、およびラネーニッケルからなる群から選択される方法。
【請求項６５】
請求項５７〜６４の何れか１項に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）の前記脱保護は、溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記溶媒は酢酸アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ環、ジアルキルエーテル、酸、水および水混和性溶媒の混合物、イオン性液体、ハロゲン化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される方法。
【請求項６７】
請求項５５〜６６の何れか１項に記載の方法であって、前記カルモテロールはその医薬的に許容可能な塩に変換される方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法であって、前記塩は塩酸塩である方法。
【請求項６９】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって：
【化１３】
2010520188.tif 000071
ここで、Ｒ２はシリルである
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンを式（ＩＩ）の化合物に変換することを含んでなる方法。
【請求項７０】
請求項６９に記載の方法であって、前記変換は、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンをシリル化剤と反応させることを含んでなる方法。
【請求項７１】
請求項７０に記載の方法であって、前記シリル化剤は、ヘキサメチルジシラザンまたはヘキサエチルジシラザンである方法。
【請求項７２】
請求項１〜６８の何れか１項に記載の方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物は請求項６９〜７１の何れか１項に従って調製される方法。
【請求項７３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
2010520188.tif 000072
ここで、Ｒ２は任意に置換されたシリルである
【請求項７４】
請求項７３に記載の化合物であって、Ｒ２がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項７５】
請求項７４に記載の化合物であって、前記トリアルキルシリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される化合物。
【請求項７６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
2010520188.tif 000073
ここで、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、Ｒ２’は任意に置換されたシリルで且つＲ３は水素であるか；Ｒ２’およびＲ３は両者共に任意に置換されたシリルであるか；またはＲ２’は水素で、Ｒ３は任意に置換されたシリルである。
【請求項７７】
請求項７６に記載の化合物であって、Ｒ２’がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項７８】
請求項７６または７７に記載の化合物であって、Ｒ３がトリアルキルシリル基である化合物。
【請求項７９】
請求項７７または７８に記載の化合物であって、前記トリアルキルシリル基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択される化合物。
【請求項８０】
請求項７６に記載の化合物であって、Ｒ２’がジアリールアルキルシリル基である化合物。
【請求項８１】
請求項７６または８０に記載の化合物であって、Ｒ３がジアリールアルキルシリル基である化合物。
【請求項８２】
請求項８０または８１に記載の化合物であって、前記ジアリールアルキルシリル基がｔ−ブチルジフェニルシリルである化合物。
【請求項８３】
請求項５５〜６７の何れか１項に記載の方法に従って調製される（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｓ）−、または（Ｓ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項８４】
請求項８３に記載の（Ｒ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項８５】
１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、請求項８３または８４に記載のカルモテロールを含有してなる医薬組成物。
【請求項８６】
請求項８３または８４に記載のカルモテロールの医薬における使用。
【請求項８７】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における請求項８３または８４に記載のカルモテロールの使用。
【請求項８８】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための医薬の製造における請求項８３または８４に記載のカルモテロールの使用。
【請求項８９】
喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項８３または８４に記載のカルモテロールを投与することを備えてなる方法。
【請求項９０】
実施例を参照して実質的にここに記載された（Ｒ，Ｒ）−カルモテロール。
【請求項９１】
実施例を参照して実質的にここに記載された方法。
【国際調査報告】
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