(57)【要約】本発明の一側面によれば、（ａ）細孔を備える１つ以上の多孔質領域と、（ｂ）（ｉ）多孔質領域内に含有される、（ｉｉ）多孔質領域の下に配置される、または（ｉｉｉ）その両方である、１つ以上の治療薬とを含有する、埋込型または挿入型医療デバイスが提供される。さらに、多孔質領域は、多孔質領域を活性化刺激に曝したときに細孔が構成の変化を受けるように、構成を変化させることが可能である。本発明の利点は、種の医療デバイスへの輸送、医療デバイスからの輸送、またはその両方が厳密に制御され、治療薬の放出が潜在的に０次放出動力学を示す医療デバイスを提供し得ることである。
2010505591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）細孔を備える多孔質領域と、（ｂ）該多孔質領域の中、その下、またはその中および下の両方に配置される治療薬と、を備える埋込型または挿入型医療デバイスであって、該多孔質領域は、該多孔質領域を活性化刺激に曝したときに該細孔が構成の変化を受けるように、構成を変化させることが可能である、埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２】
前記多孔質領域は、金属多孔質領域である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項３】
前記多孔質領域は、ニッケルおよびチタンを含む合金を備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項４】
前記細孔は、前記活性化刺激に曝されたときに幅が減少または増加する、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項５】
前記多孔質領域は、ポリマー領域である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項６】
前記多孔質領域は、ブロック共重合体または共有結合的に架橋されたポリマーネットワークを備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項７】
前記多孔質領域は、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートおよびエポキシを含むポリマーネットワークを備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項８】
前記多孔質領域は、固体材料から形成される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項９】
前記多孔質領域は、粒子から形成される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１０】
前記多孔質領域は、繊維から形成される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１１】
前記多孔質領域は、ナノ多孔質領域である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１２】
前記多孔質領域は、平行した細孔を備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１３】
前記多孔質領域は、相互接続した細孔を備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１４】
前記細孔は、前記刺激に曝されたときに幅が減少する、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１５】
前記細孔は、前記刺激に曝されたときに幅が増加する、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１６】
前記刺激は、温度変化である、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１７】
前記刺激は、熱、電流、ｐＨ変化、圧力変化、光、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１８】
前記多孔質領域は、基材上に配置される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項１９】
前記基材は、複数の治療薬含有陥凹部を備える、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２０】
前記基材は、金属基材である、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２１】
前記基材は、ポリマー基材である、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２２】
前記基材は、セラミック基材である、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２３】
前記デバイスは、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ、ステント、グラフト、ステントグラフト、血管アクセスポート、塞栓形成デバイス、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカ、ペースメーカリード、左心室補助デバイス、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、吻合クリップおよびリング、ならびに組織工学スキャフォールドから選択される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２４】
前記医療デバイスは、冠血管系、末梢血管系、食道、気管、結腸、胆道、泌尿生殖器系、または脳への埋め込みまたは挿入に適合される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２５】
前記基材は、金属、セラミック、またはポリマーステント本体である、請求項１８に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２６】
前記治療薬は、前記デバイス内に保持される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２７】
前記治療薬は、前記デバイスから放出される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２８】
前記放出は、０次放出、１次放出、２次放出、段階的放出、バースト放出、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２７に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項２９】
前記治療薬は、抗血栓薬、抗増殖薬、抗炎症薬、抗遊走薬、細胞外基質産生および組織化に影響する薬剤、抗腫瘍薬、分裂抑制薬、麻酔薬、抗凝固薬、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下薬、血管拡張薬、ＴＧＦ−β上昇薬、および内因性血管作用機序に干渉する薬剤から成る群のうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【請求項３０】
付加的な治療薬をさらに備える、請求項１に記載の埋込型または挿入型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬含有医療デバイスに関し、より具体的には、治療薬曝露および／または放出を制御する多孔質コーティングを有する医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の体内における治療薬の原位置送達（ｉｎ−ｓｉｔｕ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）は、現代の医療活動において一般的である。治療薬の原位置送達は、体内の標的部位に一時的に、または永久に設置され得る医療デバイスを用いて実践されることが多い。これらの医療デバイスは、その標的部位に治療薬を送達するために、必要に応じて、短期間または長期間、標的部位に維持することができる。
【０００３】
多孔質材料中の細孔のサイズおよび形状は、その材料からの薬剤の放出速度、および該材料への体液のアクセスに関連することが知られている。原則として、特定の材料において一度細孔が形成されると、細孔のサイズおよび形状は固定される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一側面によれば、（ａ）細孔を備える１つ以上の多孔質領域と、（ｂ）（ｉ）該多孔質領域の中に含有されるか、（ｉｉ）該多孔質領域の下に配置されるか、または（ｉｉｉ）その両方である１つ以上の治療薬とを備える、埋込型または挿入型医療デバイスが提供される。さらに、多孔質領域は、該多孔質領域を活性化刺激に曝したときに細孔が構成の変化を受けるように、構成を変化させることが可能である。
【０００５】
本発明の利点は、種の医療デバイスへの輸送、医療デバイスからの輸送、またはその両方が厳密に制御され、治療薬の放出が潜在的に０次放出動力学を示す医療デバイスを提供し得ることである。
【０００６】
本発明の他の利点は、その細孔が治療薬（例えば、再狭窄処置、血栓防止、感染防止、創傷治癒等のための治療薬）の装填を促進するために拡張し、その後治療薬放出を最適化するために収縮することができる幅を有する多孔質領域を有する、埋込型または挿入型医療デバイスを提供し得ることである。
【０００７】
本発明の他の利点は、まずデバイスの埋め込みまたは挿入時に、デバイス内の固定化治療薬（例えば、酵素薬、生物活性薬等）への生物学的アクセスを促進するために最初は拡張状態であり、その後該細孔が生体内で収縮することにより、治療薬へのアクセスを低下させる、埋込型または挿入型医療デバイスを提供し得ることである。
【０００８】
本発明のさらに他の利点は、まずデバイスの埋め込みまたは挿入時に、デバイス内の固定化治療薬への生物学的アクセスを制限するために最初は収縮状態であり、その後該細孔が生体内で拡張することにより、治療薬へのアクセスを促進する、埋込型または挿入型医療デバイスを提供し得ることである。
【０００９】
本発明のこれらの側面および他の側面、実施形態、および利点は、後述の発明を実施するための形態および特許請求の範囲を検討すれば、当業者に即時に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１Ａは、本発明の実施形態による、永久的形状の多孔質形状記憶領域の概略平面図である。図１Ｂは、図１Ａの多孔質形状記憶領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。
【図２】図２Ａは、本発明の実施形態による、一時的形状に変形した後の、図１Ａの多孔質形状記憶領域の概略平面図である。図２Ｂは、図２Ａの多孔質形状記憶領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。
【図３】図３Ａは、本発明の実施形態による、治療薬が装填された後の、図２Ａの多孔質形状記憶領域の概略平面図である。図３Ｂは、図３Ａの多孔質形状記憶領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。
【図４】図４Ａは、本発明の実施形態による、多孔質形状記憶領域がその永久的形状に変わった後の、図３Ａの装填後多孔質形状記憶領域の概略平面図である。図４Ｂは、図４Ａの多孔質形状記憶領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。
【図５】図５Ａは、本発明の実施形態による、多孔質形状記憶領域の概略平面図である。図５Ｂは、図５Ａの多孔質形状記憶領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。
【図６】図６Ａ−６Ｃは、本発明のある特定の実施形態による、種々の細孔構成の概略断面図である。
【図７】図７Ａは、実質的に平面の（例えば、シート状）多孔質領域の概略平面図である。図７Ｂは、処理後の図７Ａの多孔質領域の概略平面図である。
【図８】本発明の実施形態による、治療薬充填陥凹部を含有する基材上に配置された多孔質形状記憶領域を含む医療デバイス領域の概略断面図である。
【図９】本発明の実施形態による、複数の治療薬充填陥凹部を含有する基材上に配置された多孔質形状記憶領域を含む医療デバイス領域の概略断面図である。
【図１０】本発明の実施形態による、複数の治療薬充填陥凹部を含有する基材上に配置された複数の多孔質形状記憶領域を含む医療デバイス領域の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本発明の一側面によれば、（ａ）細孔を備える１つ以上の多孔質領域と、（ｂ）（ｉ）該多孔質領域の中に含有されるか、（ｉｉ）該多孔質領域の下に配置されるか、または（ｉｉｉ）その両方である１つ以上の治療薬とを含有する、埋込型または挿入型医療デバイスが提供される。さらに、多孔質領域は、該多孔質領域を活性化刺激に曝したときに細孔が構成の変化を受けるように、構成を変化させることが可能である。例えば、多孔質領域は、好適な形状記憶活性化刺激に曝されたときに細孔が幅を減少または増加させるように、形状記憶を有してもよい。
【００１２】
治療薬は、例えば、医療デバイス内に放出可能に配置されても固定されてもよい。いずれの場合においても、多孔質領域は、種（例えば、治療薬、デバイスを包囲する体内環境からの種、そのような体内種の触媒生成物等）の輸送がデバイスの内側および／または外側内で生じることを可能とし得る。生じる構成変化に依存して、多孔質領域は、輸送に対するより大きな障壁（細孔の幅が減少する場合等）となることも、または輸送に対するより小さな障壁（細孔の幅が増加する場合等）となることもできる。
【００１３】
例えば、多孔質領域の中および／または下の治療薬は、生体内で放出されるように、デバイスから周囲環境へ輸送され得る。そのような放出は、例えば、低減（例えば、生体外または生体内で刺激され得る細孔の幅が減少する場合等）または増加（例えば、生体外または生体内で刺激され得る細孔の幅が増加する場合）し得る。
【００１４】
他の実施例において、生体内種は、周囲環境からデバイスに輸送され、例えば、そこで多孔質領域の中および／または下に配置された治療薬に結合することができるか、または治療薬と反応して他の種（例えば、より有害の少ない、またはより有益な種）を形成することができ、それがデバイスから体内に輸送されることが可能である。治療薬への（または治療薬へのおよび治療薬からの）そのような輸送は、例えば、生体内または生体外での好適な刺激時に減少（細孔の幅が減少する場合等）または増加（細孔の幅が増加する場合等）され得る。
【００１５】
本発明による医療デバイスは変化に富み、数々の埋込型または挿入型医療デバイス、例えば、とりわけ、ステント（冠血管ステント、末梢血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸、および食道ステントを含む）、ステントグラフト、カテーテル（例えば、バルーンカテーテルおよび種々の中心静脈カテーテル等の腎臓または血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、血管グラフト、血管アクセスポート、脳動脈瘤フィルタコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ着脱型コイルおよび金属コイルを含む）を含む塞栓形成デバイス、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカおよびペースメーカリード、左心室補助心臓およびポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、吻合クリップおよびリング、ならびに、軟骨、骨、皮膚、およびその他の生体内組織再生のための組織工学スキャフォールドを含む他の人工器官を含む。
【００１６】
本発明の埋込型または挿入型医療デバイスは、例えば、とりわけ薬物送達、機械的、電気的、および／または磁気的機能を含む、１つ以上の機能を実行することができる。
【００１７】
本発明の医療デバイスは、腫瘍、ならびに、心臓、冠血管系および末梢血管系（総合して「血管系」と称される）、肺、気管、脳、肝臓、腎臓、泌尿生殖器系（膣、子宮、卵巣、前立腺、膀胱、尿道および尿管を含む）、目、耳、脊椎、神経系、食道、腸、胃および膵臓、骨格筋、平滑筋、胸部、軟骨、ならびに骨を含むがこれらに限定されない器官および器官系を含む、対象の種々の組織または器官に埋め込むまたは挿入することができる。好ましい対象（「患者」とも称される）は、脊椎動物対象、より好ましくは、哺乳動物対象、より好ましくは、ヒト対象である。
【００１８】
本発明の医療デバイスにおいて、種の輸送は、少なくとも部分的に、多孔質領域により調整される。多孔質領域の細孔は、例えば、互いに平行であるか、相互接続しているか、またはその両方となり得る。それらの構造は、規則的（例えば、円筒形等）であっても不規則であってもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ミクロ孔質」領域は、細孔の大部分がミクロ孔であるものである。本明細書で使用される場合、「ミクロ孔」は、最大表面寸法（例えば、円筒状細孔の直径、矩形またはリボン形状細孔の幅等）が１００ｎｍから１００μｍの間の長さにある細孔である。本明細書で使用される場合、「ナノ孔質」領域は、細孔の大部分がナノ孔であるものである。本明細書で使用される場合、「ナノ孔」は、最大表面寸法が１００ｎｍの長さを超えない細孔である。ミクロ孔質領域は、ミクロ孔ではない細孔をさらに含んでもよく、ナノ孔質領域は、ナノ孔ではない細孔をさらに含んでもよい。
【００２０】
細孔サイズに依存して、平行または略平行した細孔構造を有するナノ孔質領域は、０次動力学に従い治療薬等の種を放出することができることが知られている。他のより構造化されていない放出制御領域においては、種は、相互接続した細孔のネットワークを通って移動し得る。いくつかの場合において、相互接続した細孔の横方向の寸法（半径等）は、輸送されている種の横方向の寸法（水和半径等）に近付く。その結果、種は、（より小さな半径を有する細孔により捕捉されている場合とは対照的に）それらの半径の細孔内を移動し、また最終的にはそこから放出され得る。そのような場合には、種とナノ孔壁との間の相互作用が、観察される輸送に著しい効果を有し得る。確かに、輸送されている種の直径に細孔の直径が近付くと、表面相互作用が輸送を支配し始める。例えば、シリコーンナノ膜を介したインスリン放出を記載している、Ｔｅｊａｌ  Ａ．  Ｄｅｓａｉ，  Ｄｅｒｅｋ  Ｈａｎｓｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｏ  Ｆｅｒｒａｒｉ，  “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｊ．  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，”  １５９（１９９９）２２１−２３１を参照されたい。平行した細孔構造と同様に、相互接続した細孔構造は、極めて制御された様式で種を輸送することができ、輸送されている種のサイズに細孔直径が近付く場合の０次輸送動力学に近付く可能性を有する。また、輸送速度は、相互接続した多孔質ネットワーク内の細孔の深度および曲折度に影響され得る。
【００２１】
当然ながら、多孔質領域により、とりわけ、１次、２次、段階的およびバースト放出動力学から選択される好適な動力学を含む、他の放出動力学も達成され得る。
【００２２】
細孔はまた、細胞接着を促進する。例えば、陽極酸化ナノ孔質アルミナ膜における表面トポロジーに対する骨芽細胞の応答を記載している、Ｅ．Ｅ．Ｌ．  Ｓｗａｎ，  Ｋ．Ｃ．  Ｐｏｐａｔ，  ＣＡ．  Ｇｒｉｍｅｓ，  Ｔ．Ａ．  Ｄｅｓａｉ，  “Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ  ａｌｕｍｉｎａ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｃｕｌｔｕｒｅ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ７２Ａ，  Ｉｓｓｕｅ  ３，  Ｐａｇｅｓ  ２８８−２９５，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｏｎｌｉｎｅ：  １４  Ｊａｎ  ２００５を参照されたい。
【００２３】
ミクロ孔質領域およびナノ孔質領域を含む多孔質領域形成に使用可能な技術の種々の例を、以下に要約する。
【００２４】
既知のように、形状記憶材料は、熱、電気、溶剤、ｐＨ、圧力、または光刺激、または他のいかなる好適な刺激等、外部刺激が加えられるとその形状を変化させることができる、刺激応答性材料である。温度変化によりもたらされる形状変化は、熱誘起形状記憶効果と呼ばれる。
【００２５】
本発明は、例えば、他の効果の中でも、埋込型または挿入型医療デバイスへの、またはそこからの種々の種（例えば、治療薬、デバイスを包囲する体内環境からの種、そのような体内種の触媒生成物等）の輸送を調節するために、そのような材料から形成される多孔質領域を利用する。
【００２６】
例えば、治療薬の装填は、多孔質領域が、該領域中の細孔の幅が拡張した一時的変形形状にある間に行うことができ、したがって、多孔質領域への、および／または多孔質領域を通した治療薬の輸送が促される。しかしながら、好適な刺激が加えられると、多孔質領域（該領域中の細孔を含む）は元の「記憶された」形状に戻り、それにより該領域からの種の輸送が低減される。
【００２７】
放出されている薬剤のサイズに近付くように（例えば、多孔質領域全体にわたる、または、主として外表面における細孔の頸部もしくは外側開口部における）細孔幅を収縮させる能力は、放出特性の厳密な制御を可能とし、例えば、濃度勾配とは無関係であり、薬剤と細孔との間の相互作用により制御される０次特性が達成され得る。
【００２８】
他の例として、医療デバイスは患者に埋め込まれるか挿入されることができ、該デバイスは、固定化治療薬（例えば、酵素薬、生物活性薬等）、例えば、一時的な変形した多孔質領域の中に固定化された、多孔質領域の下に固定化された、またはその両方の治療薬を含有する。多孔質領域をその元の形状に戻すために、生体内で好適な刺激を加える（これは要望に応じて細孔を縮小または拡大し得る）と、デバイスへの、およびデバイスからの種（例えば、デバイスを包囲する体内環境からの種、そのような体内種の触媒生成物等）の輸送は増加され得る（生体内または生体外での細孔幅の拡大時）か、または減少され得る（生体内または生体外での細孔幅の縮小時）。
【００２９】
本発明における使用のための多孔質領域は、いかなる特定の形状記憶材料に限定されない。本明細書では、種々の形状記憶ポリマーおよび金属を含むいくつかの例を述べる。
【００３０】
形状記憶ポリマーに関して、形状のプログラミングおよび回復のプロセスは概して以下の通りである。（ａ）まず、従来的に、ポリマーがその元の形状、すなわち永久的形状を得るように処理され、（ｂ）次いで、典型的には、転移温度を超える温度へのサンプルの加熱、変形、および変形状態での転移温度未満への冷却からなるプログラミングと呼ばれるプロセスにおいて、ポリマーが変形され、意図される一時的形状が固定される。これで、永久的形状が記録され、一方でサンプルは一時的形状を示す。後に、形状記憶ポリマーの転移温度を超える温度に加熱することにより、記録された永久的形状が回復する。典型的には、ポリマーの冷却時には一時的形状の回復は観察されない。この効果は、一方向形状記憶効果として知られる。形状記憶ポリマー内の寸法変化は、例えば、１００〜１０００％のオーダーとなり得る。例えば、日本国名古屋市にある三菱重工が開発したセグメント化ポリウレタンは、約２００％の寸法変化を有することが報告されている。他の例として、“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｓｈａｐｅ−Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ，”  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２は、ある場合には最高１０００％の回復可能な変形を達成し得る、Ａｎｄｒｅａｓ  ＬｅｎｄｌｅｉｎおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｌａｎｇｅｒが開発した生分解性ポリマーを記載している。
【００３１】
形状記憶ポリマーの特定の例には、ブロック共重合体および共有結合ポリマーネットワークが含まれる。これらのポリマーは、分子スイッチの種類としてポリマー鎖を使用することにより形状記憶機能を示すことができる。スイッチ機能のための１つの可能性は、特定の用途の対象温度範囲（例えば、室温と体温の間等）における、鎖の熱転移である。熱転移温度（Ｔｔｒａｎｓ）を超える温度では、鎖セグメントはより柔軟となり、一方、この熱転移を下回る鎖の柔軟性は、少なくとも部分的に制限される。
【００３２】
一般には線形ブロック共重合体である相分離したマルチブロック共重合体は、少なくとも２つの分離した層を示すことが知られている。最高熱転移Ｔｐｅｒｍを示す相（硬質相と称される場合もある）は、物理的な架橋を（「物理的ネットポイント」と称される場合もある）を提供し、材料の永久的形状に関与する。（この温度を超えると、ポリマーは一般に溶融し、押出し、射出成形、溶融紡糸等の従来の処理技術により処理され得る。）ブロック共重合体の硬質相を形成する部分は、硬質セグメントと称される場合がある。第２の相（すなわちスイッチング相）は、一時的形状の固定を可能にする。ブロック共重合体のスイッチング相を形成する部分は、スイッチングセグメントと称される場合がある。スイッチング相の固定のための転移温度（Ｔｔｒａｎｓ）は、典型的には、ガラス転移温度（Ｔｇ）または融点（Ｔｍ）のいずれかである。融点の場合、ほとんどの場合において比較的明瞭な転移が観察され、一方ガラス転移は、典型的には、広い温度範囲にわたり延在する。Ｔｔｒａｎｓより高くＴｐｅｒｍより低い温度で材料を変形するのに十分な力を加えた後、一時的形状が達成され、これは、変形力を加え続けたままＴｔｒａｎｓより低い温度にポリマーを冷却することにより固定することができる。その後、変形力を除去することができる。後に、Ｔｔｒａｎｓより高く材料を加熱すると、材料はその永久的形状に戻る。
【００３３】
Ｔｔｒａｎｓ＝Ｔｍｅｌｔである既知のマルチブロック共重合体の具体例は、（ａ）ポリ（ε−カプロラクトン）スイッチング相を有するポリウレタンのマルチブロック共重合体、例えば、メチレンビス（４−フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールに基づく硬質相セグメント、ならびに１６００から８０００の間の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリ（ε−カプロラクトン）に基づくスイッチング相セグメントを有するもの等のポリエステルウレタン（形状記憶効果のためのスイッチング温度は、スイッチングセグメントの重量分率およびスイッチングセグメントの分子量に依存して、例えば、４４℃から５５℃の間で変動し得る）、（ｂ）ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）に基づく硬質相セグメントおよびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）に基づくスイッチング相セグメントを有するブロック共重合体（熱誘起形状記憶効果は、ＰＥＯ結晶子の融点が引き金となり、ＰＥＯブロックの分子量およびＰＥＴ含有量に依存して、例えば、４０℃から６０℃の間で変動し得る）、（ｃ）ポリスチレンに基づく硬質相セグメントおよびポリ（１，４−ブタジエン）に基づくスイッチング相セグメントを有するブロック共重合体（熱誘起形状記憶効果は、ポリ（１，４−ブタジエン）の融点が引き金となり、例えば、４５℃から６５℃の間で変動し得る）、（ｄ）４１００から１８８００の間の数平均分子量を有する中心のポリ（テトラヒドロフラン）ブロック（Ｂブロック）、および１５００の分子量を有する末端のポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）ブロック（Ａブロック）を有する、ＡＢＡトリブロック共重合体（Ａブロックは約８０℃のガラス転移温度を示し、硬質相セグメントであり、熱誘起形状記憶効果は、Ｂブロックの融点が引き金となり、例えば、２０℃から４０℃の間で変動し得る）、ならびに（ｅ）ポリ（ｐ−ジオキサノン）等の少なくとも１つの硬質相セグメントおよびε−カプロラクトン等の少なくとも１つの非晶質スイッチング相セグメントを有する、生分解性ブロック共重合体（Ｔｍ＝４６〜６４℃）を含む。
【００３４】
Ｔｔｒａｎｓ＝Ｔｇであるマルチブロック共重合体の具体例は、（ａ）ポリエーテルスイッチング相セグメントを有するポリウレタン、例えば、メチレンビス（４−フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールから形成される硬質相セグメント、ならびにテトラヒドロフランから形成されるスイッチング相セグメント（Ｍｎ＝２５０〜２９００）を有するもの等のポリエーテルウレタン（熱誘起形状記憶効果は、例えば、−５６℃から５４℃の間で変動し得る）、（ｂ）ポリエステルスイッチング相セグメントを有するポリウレタン、例えば、ＭＤＩおよび１，４−ブタンジオールから合成される硬質相セグメント、ならびにポリ（エチレンアジペート）から形成されるスイッチング相を有するもの等のポリエステルウレタン（３００、６００、および１０００の重量平均分子量を有するスイッチングセグメントで得られるガラス転移温度は、一定の硬質相含有量７５ｍｏｌ％において、ポリ（エチレンアジペート）セグメントの分子量の増加とともに４８℃から−５℃に低下し、６００の重量平均分子量を有するスイッチング相セグメントで得られるガラス転移温度は、硬質セグメント含有量が７５ｍｏｌ％から９０ｍｏｌ％に増加すると、１３℃から３５℃に増加する）、（ｃ）三菱重工に対する米国特許第５，１２８，１９７号に記載の、−４５℃から４８℃の範囲のガラス転移温度を有し得る一連のブロック共重合体、ならびに、（ｄ）ポリ（ｐ−ジオキサノン）等の少なくとも１つの硬質セグメントおよびポリ（１−ラクチド）−コ−グリコリド等の少なくとも１つの非晶質スイッチングセグメントを有する、生分解性ブロック共重合体（Ｔｇ＝３５〜５０℃）を含む。
【００３５】
形状記憶ポリマーの他の例は、（ａ）約３百万の分子量を有し、約７０ｍｏｌ％から８０ｍｏｌ％のトランス型連結ノルボルネン単位を有し、３５℃から４５℃の間のガラス転移温度を有する、ＣｄＦ  Ｃｈｅｍｉｅ／Ｎｉｐｐｏｎにより開発された線形非晶質ポリノルボルネンＮＯＲＳＯＲＥＸ等のポリノルボルネン（ガラス転移温度Ｔｇを超えると材料は突如軟化し、この状態で鎖が急速に引き伸ばされ、材料が再び急冷されると、材料中に誘発された弾性応力を凍結することが可能である）、および（ｂ）ナイロン−６でグラフトされたポリエチレン（ナイロン−６硬質セグメント含有量は約５重量％から２０重量％の間であり、残りのポリエチレンセグメントは、ＰＥ結晶子の融点１２０℃に対応する熱誘起形状記憶効果を提供する）を含む。
【００３６】
上記共重合体の物理的架橋とは異なり、形状記憶ポリマーネットワークの永久的形状は、共有結合架橋を介して固定される。架橋の他に、そのようなネットワークはまた、一般に非晶質鎖の形態での可撓性成分を含有する。作動温度がこれらの鎖のＴｔｒａｎｓを超える場合、ネットワークは弾性となる。形状記憶ブロック共重合体と同様に、一時的形状の固定のために選択されるＴｔｒａｎｓ熱転移は、融点またはガラス転移温度となり得る。Ｔｔｒａｎｓを超える温度で材料を変形した後、一時的変形形状は、ポリマーをＴｔｒａｎｓより低い温度に冷却することにより固定され得る。後に、Ｔｔｒａｎｓより高く材料を加熱すると、材料はその永久的形状に戻る。
【００３７】
メチレンビスアクリルアミドで架橋された、共重合体化されたアクリル酸およびステアリルアクリレートから形成されるあるヒドロゲルは、強力な形状記憶効果を示すことが知られている。約２５℃未満の温度では、これらのポリマーは堅いポリマー様の挙動を示し、約５０℃を超える温度での軟化により、材料は変形力により著しく引き伸ばされ得る。引き伸ばされた形状は、冷却プロセスの間変形力を加え続けることにより維持することができる。材料が再び転移温度より高く加熱されると、一方向形状記憶効果が生じ、最初に材料が生成された外部形状が回復する。永久的形状は、共有結合ポリマーネットワークにより予め決定される。
【００３８】
形状記憶ポリマー、例えば、形状記憶ゲル、ブロック共重合体、および、生分解性共有結合架橋形状ポリマーネットワークを含む共有結合架橋形状ポリマーネットワークに関するさらなる情報は、例えば、Ａ．  Ｌｅｎｄｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｋｅｌｃｈ，  “Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｉｄ．  ２００２，  ４１，  ２０３４−２０５７および該文献内で引用される参考文献に見出すことができる。
【００３９】
種々の形状記憶金属および合金のうち、「ＮｉＴｉｎｏｌ」として知られるニッケル−チタン合金がおそらく最もよく知られている。ＮｉＴｉｎｏｌ形状記憶合金は、マルテンサイト（低温相）およびオーステナイト（高温相または母相／永久相）と呼ばれる２つの異なる温度依存性結晶構造（相）として存在することができる。マルテンサイトＮｉＴｉｎｏｌが加熱されると、オーステナイトに変化し始める。この現象が開始する温度は、オーステナイト開始温度（Ａｓ）と呼ばれる。この現象が完了する温度は、オーステナイト終了温度（Ａｆ）と呼ばれる。一方、オーステナイトＮｉＴｉｎｏｌが冷却されると、マルテンサイトに変化し始める。この現象が開始する温度は、マルテンサイト開始温度（Ｍｓ）と呼ばれる。マルテンサイトが完全に戻る温度は、マルテンサイト終了温度（Ｍｆ）と呼ばれる。組成および冶金処理がこれらの温度に影響し得る。
【００４０】
ＮｉＴｉｎｏｌは、その形状記憶および超弾性（または擬弾性）特性でよく知られている。マルテンサイト形態にあるとき、材料は軟性および延性であり、容易に変形することができるが、超弾性ＮｉＴｉｎｏｌは極めて弾性（ゴム様）であり、オーステナイトＮｉＴｉｎｏｌは極めて強靭で硬い（チタンに類似）。ＮｉＴｉｎｏｌ材料はこれらの特性のすべてを有し、その特異的な発現は、それが使用される温度環境に依存する。
【００４１】
一般に、形状記憶効果により、合金は、（ａ）比較的高温のオーステナイト相で第１の形状で提供され、（ｂ）転移温度範囲未満、例えば、ＭｓからＭｆ以下まで冷却され、その時点でオーステナイトが部分的（Ｍ５とＭｆの間）から完全に（Ｍｆ以下で）比較的低温のマルテンサイト相に変態し、（ｃ）マルテンサイト相で第２の構成に変形し、（ｄ）オーステナイト転移温度範囲、具体的にはＡｓからＡｆ以上に再び加熱され、合金が部分的（ＡｓとＡｆの間）から完全に（Ａｆ以上で）、第２の構成から再び第１の構成に変態することができる。これは、一方向形状記憶と呼ばれる。
【００４２】
超弾性は、実質的な変形後に負荷を取り除いた時点でＮｉＴｉｎｏｌが元の形状に戻ることができる能力を指す。これは、応力誘起マルテンサイト形成に基づく。オーステナイトサンプルへの外部応力の付加が、Ｍｓより高い温度でのマルテンサイト形成をもたらす。巨視的変形は、マルテンサイトの形成により説明される。応力が解放されると、マルテンサイトは再びオーステナイトに変態し、検体はその元の形状に戻る。マルテンサイトがそれ以上応力誘起され得ない最高温度は、Ｍｄと呼ばれる。超弾性は、典型的には、Ａｆ付近からＭｄまでの温度範囲で現れる。したがって、この温度範囲にあるＮｉＴｉｎｏｌは、回復可能な変形が必要とされる用途に好適である。例えば、従来の擬弾性ＮｉＴｉｎｏｌは、８％以上までの回復可能な歪みが必要とされる用途に有用である。さらなる情報は、ＤｉＣａｒｌｏらに対する米国特許第６，５４０，８４９号および該文献に引用される参考文献を参照されたい。
【００４３】
ここで、図１Ａ−４Ｂを参照して本発明の特定の実施形態を説明する。図１Ａは、複数の細孔１００ｐがその中に形成されるように処理された、形状記憶ポリマーまたは形状記憶金属等の形状記憶材料１００ｍからなる多孔質領域１００の概略平面図である。図１Ｂは、図１Ａの多孔質領域の、線ｂ−ｂに沿った断面図である。これは、材料の永久的または「記憶された」形状である。
【００４４】
例えば、材料が形状記憶ポリマーである場合、図１Ａ−１Ｂの多孔質構造を生成するために材料はまずその転移温度未満で処理される。次いで、材料は、典型的には、その転移温度より高く加熱され、例えば、図１Ａの矢印で示されるように、多孔質領域をその周縁部に沿って外側に引き伸ばすことにより変形される。これは、図２Ａに示されるように、平面図で見ると細孔１００ｐの拡大と多孔質領域１００の面積の増加をもたらし、一方で、図２Ｂに示されるように、断面図で見ると材料の厚さの低下ももたらす。次いで、材料を転移温度より低く冷却することにより、この一時的形状が固定され、この時点で変形力を除去することができる。
【００４５】
そのような形状記憶ポリマー材料の具体例は、ＣＲＧ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  ＬＬＣ（Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐの子会社、どちらも米国オハイオ州デイトン）から入手可能な、架橋された２液型スチレン系熱硬化性樹脂であるＶｅｒｉｆｌｅｘ（商標）形状記憶ポリマー樹脂系である。２成分型樹脂は、混合して硬化すると硬質ポリマーとなるが、その活性化温度である８５℃（１８５°Ｆ）より高く加熱すると弾性となり、再成形し引き伸ばして２００パーセントまで伸張することができる。冷却されると、その変形形状を維持するが、再加熱されるとその元の形状に戻る。このサイクルは何度も繰り返すことができる。ポリマーはまた、Ｖｅｒｉｔｅｘ（商標）のブランド名で、織物との複合形態として入手可能である。そのような材料の他の例は、米国コロラド州ラファイエットのＣｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （ＣＴＤ）  Ｉｎｃ．から入手可能である。特に、この会社のＴｅｍｂｏ（商標）Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ材料は、エポキシおよびシアン酸エステルに基づいており、４０％の装填量での炭素繊維または他の繊維による強化に耐えると報告されている。他の市販の形状記憶ポリマーのファミリーは、米国カリフォルニア州バークレーのＴｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐから入手可能な、Ｃａｌｏ・ＭＥＲ（商標）ポリウレタン系形状記憶熱可塑性樹脂である。形状記憶熱可塑性樹脂としての使用に適したブロックおよびセグメント共重合体は、とりわけ、ポリエーテルまたはポリエステル軟質セグメントを有する、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリエーテルポリエステル、ポリエーテルポリアミドを含む。ポリエチレンテレフタラートおよびナイロン６に基づくさらなる形状記憶ポリマーが報告されている。Ｐ．Ａ．  Ｔｏｅｎｓｍｅｉｅｒ，  “Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｒｅｓｈａｐｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ，”  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｍａｒｃｈ  ２００５，１０−１１を参照されたい。
【００４６】
材料がＮｉＴｉｎｏｌ等の形状記憶金属である代替の場合において、図１Ａ−１Ｂの多孔質材料１００は、その永久的な相またはオーステナイト相である材料であってもよい。多孔質材料１００は、マルテンサイト相変態開始温度Ｍｓより低い温度に冷却される（例えば、ＮｉＴｉｎｏｌ材料は、例えば、Ｍｓ＝−５０℃、ＡＳ＝２５℃、およびＡｆ＝３３℃であり得る）。実用的な場合には、多孔質材料１００は、マルテンサイト相変態終了温度Ｍｆまで低下されてもよい。この温度において、および、この温度を超えるがオーステナイト相変態開始温度Ａｓを下回る任意の温度において、多孔質領域１００は比較的軟質となり、したがって比較的容易に変形し、例えば、図２Ａ−２Ｂに示されるように細孔が変形するまで上述の線に沿って引き伸ばされることが可能である。
【００４７】
市販の多孔質ＮｉＴｉｎｏｌ材料の具体例は、Ａｃｔｉｐｏｒｅ（商標）という商標名で、カナダケベック州ブランビルのＢｉｏｒｔｈｅｘ，Ｉｎｃ．から入手可能な材料である。これは、空隙率が約６５％で、理想平均細孔サイズが２１５ミクロンである、相互接続した通路で形成される多孔質構造を有する。
【００４８】
形状記憶材料にかかわらず、ここで細孔１１０ｐは表面ではより広く（特に、図２Ａおよび図２Ｂに示される実施形態の場合よりも直径が大きい）、したがって、治療薬をそこに装填することがより容易となる。例えば、それぞれ図３Ａおよび図３Ｂの平面概略図および断面概略図に示されるように、多孔質領域１００の細孔１００ｐは、少なくとも部分的に治療薬１１０で満たすことができる。
【００４９】
多孔質領域の細孔に装填するために、種々の方法が利用可能である。例えば、他の技術のなかでも、例えば、ディッピング、スプレー、塗布器によるコーティング（例えば、ローラまたは筆による）、スピンコーティング、ウェブコーティング、空気バネを含む機械的懸架を介したコーティングに関連した技術、インクジェット技術、およびこれらのプロセスの組み合わせにより、溶解または分散した治療薬（および、要望に応じて、好適な補足材料）を含有する液体を多孔質領域１００に接触させてもよい。水、有機溶剤、亜臨界流体、臨界点流体、超臨界流体等を、治療薬のキャリアとして使用することができる。超臨界溶媒装填に関するさらなる情報は、２００４年１２月９日出願の第１１／００７，８６６号、名称「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｔｏ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ」に見出すことができる。
【００５０】
図３Ａ−３Ｂの治療薬含有多孔質領域１００は、次いで、例えば、生体外または生体内のいずれかで（例えば、体温が著しく高い場合、または、例えば、加熱素子を有するカテーテルを使用して、またはＭＲＩを使用して材料を加熱することにより多孔質領域が生体内で加熱される場合）刺激（例えば、加熱）される。図３Ａ−３Ｂにおける材料１００ｍの形状記憶特性により、材料１００ｍは、その中に形成された細孔（ここでは、治療薬１１０が装填されている）とともに、それぞれ図４Ａおよび図４Ｂの平面概略図および断面概略図に示されるような以前の寸法に戻る。
【００５１】
上述のように、形状記憶ポリマーの場合、材料は、典型的には、転移温度より高い温度に加熱され、これが記録された永久的形状の回復につながる。形状記憶金属の場合、多孔質材料１００は、典型的には、合金がマルテンサイト相から再びオーステナイト相に変態して記録された永久的形状を回復するように、オーステナイト相まで（例えば、Ａｓ以上、好ましくは、Ａｆ以上まで）加熱される。
【００５２】
例えば、治療薬が多孔質領域内で固定される場合、デバイスを包囲する体内環境からデバイスへの種の輸送は（そのような体内種の生成物、例えば、触媒生成物等の、デバイスからの輸送と同様に）低速となる。一方、治療薬が多孔質領域内で放出可能に配置される場合、デバイスを包囲する体内環境へのデバイスからの治療薬の輸送は低速となる。
【００５３】
図１Ａ−４Ｂにおける細孔は円筒型であるが、それぞれ図５Ａおよび図５Ｂの平面概略図および断面概略図に示される部分的に円錐型の特徴を有する細孔等、種々の非円筒型細孔形状を用いることができる。さらなる例には、三角形側面（例えば、図６Ａを参照）および五角形側面（例えば、図６Ｂを参照）断面を含む多角形断面、半円および半楕円断面（例えば、図６Ｃを参照）、ならびに他の規則的および不規則断面を有する他の細孔が含まれる。
【００５４】
ここで、種々の形状記憶材料内での、ミクロ孔質領域およびナノ孔質領域を含む多孔質領域の形成に使用可能な技術の種々の例を説明する。
【００５５】
一部の実施形態においては、型に多くの突起が設けられ、形状記憶材料を型に鋳込んだ時に細孔を形成する成形技術を用いることができる。
【００５６】
一部の実施形態においては、固体前駆体領域が形成され、これが後に多孔質領域に変換される。これらの方法は、とりわけ、（ａ）直接書込み技術、例えば、（ｉ）完成バイトとの接触を通して細孔が形成される技術、例えば、高精度フライス盤および旋盤等の高精度デバイスを使用したマイクロドリリング、マイクロマシニング等の技術、および、（ｉｉ）完成バイトを必要とせずに細孔を形成する技術、例えば、レーザ、電子、およびイオンビーム等の指向性エネルギービームに基づくもの、ならびに（ｃ）マスクに基づく技術、例えば、（ｉ）開口が形成された不透明マスク、グレースケールマスク等の半透明マスク等のように、マスキング材料は機械加工される層と接触しないが、掘削エネルギーの指向性源と機械加工される材料との間に提供される技術、および（ｉｉ）既知のリソグラフィー技術を使用して形成されたマスク等のように、マスキング材料は処理される基材と接触する技術、を含む。
【００５７】
例えば、光、紫外線、遠紫外線、電子ビーム、およびＸ線リソグラフィー等の既知のリソグラフィー技術を用いて、マイクロスケールまたはナノスケールの開口を有するマスクを前駆体領域上に形成することができる。次いで、材料を湿式または乾式（プラズマ）エッチング等のさらなる処理に供し、マイクロ孔質またはナノ孔質領域を生成することができる。（上述のように、例えば、０次放出特性に近づけるまたは達成することが望まれる場合には、ナノ孔質領域が望ましい可能性がある。）例えば、等方性または部分的に等方性のエッチングプロセスを用いて、アンダーカット構造を有する細孔を生成することができ（例えば、図６Ｃの断面図を参照）、一方、異方性エッチングプロセスを用いて、より直線的な（例えば、垂直の）側壁を有する細孔を生成することができる。
【００５８】
この点に関し、半導体産業において、穴（例えば、ビア）、溝、および他の陥凹部を、金属およびポリマー材料を含む種々の材料にエッチングするための膨大な量の利用可能なノウハウが存在することに留意されたい。
【００５９】
一部の実施形態においては、第１および第２の材料を含む前駆体領域が形成される。その後、前駆体領域は、第１の材料の体積が低減されるか、または前駆体領域から排除される条件に供される。前駆体領域内に第１の材料のマイクロドメインまたはナノドメインを提供することにより、マイクロ孔質またはナノ孔質領域を形成することができる。そのような除去可能またはサイズ縮小可能なドメインを形成するための材料には、とりわけ、（ａ）加熱するとガス状種に変換される材料、例えば、昇華する材料、溶融してから蒸発する材料、および可燃材料等のガス状反応生成物を形成する材料等、（ｂ）その対応する金属に還元されて体積の低下をもたらし得る金属酸化物、（ｃ）溶液として溶解するか、他の手法で除去される材料が含まれる。
【００６０】
例えば、Ｎｉ−Ｔｉは、第３の除去可能な（例えば、より貴でない）材料を備え、（例えば、硝酸等の適切な酸との接触、好適な電解質内への含浸中の十分な大きさおよびバイアスの電圧の印加、酸素の存在下での加熱後の得られた酸化物の溶解等により）該第３の材料のドメインが後に酸化されて除去される。このプロセスは、脱合金と称される場合がある。多孔質形状記憶ポリマーを形成するためのプロセスの例として、分解性ブロック、中間Ｔｇブロックおよび高Ｔｇブロックを有するブロック共重合体を使用して前駆体領域を形成し、その後に分解性ブロックを除去することができる。
【００６１】
多孔質形状記憶材料の形成に、さらなる方法が使用され得る。例えば、イオン注入によりＮｉＴｉｎｏｌを形成することができる。Ｎ．  Ｓｈｅｖｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｏｒｏｕｓ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ＮｉＴｉ  ａｌｌｏｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｉｏｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，”  Ｅ−ＭＲＳ  ２００５  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｍａｙ  ３１  −  Ｊｕｎｅ  ３，  ２００５，  Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，  Ｆｒａｎｃｅを参照されたい。他の例として、ＮｉＴｉｎｏｌ粉末のスパークプラズマ焼結を使用して、多孔質ＮｉＴｉｎｏｌを製造することができる。例えば、Ｓ．  Ｎｅｍａｔ−Ｎａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ａ  ｐｏｒｏｕｓ  ＮｉＴｉ  ｓｈａｐｅ−ｍｅｍｏｒｙ  ａｌｌｏｙ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄｓ，  ５３（２００５）２３２０−２３４６を参照されたい。多孔質形状記憶ポリマーを形成するさらなる方法の例は、処理中に気体が型に導入されるポリマー処理技術（Ｓｔｙｒｏｆｏａｍ（登録商標）の形成に使用されるようなプロセスと同様）および処理中に超臨界流体がポリマーに導入されるポリマー処理技術を含む。
【００６２】
一部の実施形態においては、本発明による多孔質領域は、マイクロファイバまたはナノファイバから形成される。本明細書で使用される場合、「マイクロファイバ」は、最大軸方向断面寸法（例えば、円筒状繊維の直径、リボン形状繊維の幅等）が１００ｎｍから１００μｍの間の長さにある繊維である。本明細書で使用される場合、「ナノファイバ」は、最大軸方向断面寸法が１００ｎｍの長さを超えない繊維である。そのような繊維は、織物技術または非織物技術を使用して多孔質領域に形成することができる。
【００６３】
例えば、図７Ａは、非織物の塊として提供される形状記憶ポリマーまたは形状記憶金属等の形状記憶材料１００ｍの繊維からなり、また不規則なサイズおよび形状の多数の細孔１００ｐを含有する、実質的に平面の（例えば、シート状）多孔質領域１００の概略平面図である。
【００６４】
例えば、ポリマー形状記憶材料の場合、溶融紡糸または乾紡プロセスを使用して繊維を押し出すことができる。溶融紡糸では、ポリマーは、押出前に溶融温度まで加熱される。冷却パラメータを制御することにより、押し出された繊維は、繊維が交差する、またはその他の様式で互いに接触する種々の場所で、重なった繊維が互いに接着するように、著しい粘着性を保持することができる。代替として（またはさらなるプロセスステップとして）、多孔質領域１００は、該領域を形成する繊維をさらに強化するために、加熱され、任意選択で圧縮されてもよい。一方溶剤紡糸では、押出前にポリマーを溶剤に溶解する。溶融紡糸に類似して、溶剤除去パラメータ（例えば、乾燥環境、溶液濃度等）を制御することにより、繊維が交差する、またはその他の様式で互いに接触する種々の場所で、重なった繊維が互いに接着するように、繊維中に十分な溶剤が残留し得る。代替として（または、さらなるプロセスステップとして）、多孔質領域を形成する繊維をさらに強化するために、形成後の構造に溶剤を塗布し（例えば、構造が溶解しないようにスプレーまたは速やかにディッピングすることにより）、多孔質領域１００を任意選択で圧縮してもよい。
【００６５】
溶融紡糸、溶剤防糸、またはその他の方法で形成されるかにかかわらず、多孔質領域１００は、次いで形状記憶ポリマーの転移温度より高く加熱され、引き伸ばされ（例えば、図７Ａの矢印により示されるように）、次いで引き伸ばす力を加え続けたまま転移温度より低く冷却されて、図７Ｂに概略的に示される構造を生成し得る。
【００６６】
形状記憶材料１００ｍが金属形状記憶材料である場合、図７Ａに示されるような多孔質領域１００は、例えば、ＮｉＴｉｎｏｌ繊維から形成され得る。多孔質領域１００は、該領域を形成する繊維をさらに強化するために、加熱され、任意選択で圧縮されてもよい。これらの実施形態において、図７Ａの多孔質材料１００は、その永久的な相またはオーステナイト相の材料１００ｍに対応する。多孔質材料１００は、次いで少なくともマルテンサイト相変態開始温度Ｍｓより低く（および、実用的な場合は、マルテンサイト相変態終了温度Ｍｆにまで）冷却される。この温度において、および、この温度を超えるがオーステナイト相変態開始温度Ａｓを下回る任意の温度において、多孔質領域１００は比較的軟質となり、したがって比較的容易に変形し、例えば、図７Ｂに示されるように細孔が拡大されるまで上述の線に沿って引き伸ばされることが可能である。
【００６７】
形状記憶ポリマーまたは材料が使用されるかにかかわらず、得られる図７Ｂの多孔質領域１００は、図７Ａと比較して面積が増加し（平面図で見た場合）、繊維状材料１００ｍが細くなり、さらに細孔１００ｐが広くなる。さらに、図７Ａの構造等の実質的に平面の繊維状構造が図７Ａの矢印で示されるように引き伸ばされる場合、構造内の繊維は、該構造内で互いに幾分整列する傾向がある。（これに関して、図７Ｂは極めて理想化された構造であり、実際の構造における繊維の配置は、図示されるものよりもランダムに配される。）
上述の図３Ａ−３Ｂの実施形態に類似して、多孔質領域１００の細孔１００ｐは、次いで少なくとも部分的に治療薬で充填される。さらに、上述の図４Ａ−４Ｂに類似して、適切な刺激を加えると、繊維１００ｍはその後の形状記憶構成を再び達成することができ、この場合治療薬を含有しながら、図７Ａに示されるような、より短く、より厚く、またよりランダムな配置となり、それにより細孔幅が狭められ放出が抑制される。
【００６８】
ある実施形態においては、例えば、上述の医療デバイス（他の多くのデバイスのうち、ステントおよびバルーン等）の１つに対応する基材等、その下の基材の一部またはすべてにわたり多孔質形状記憶層を提供することが望ましい可能性がある。例えば、基材上に多孔質形状記憶材料層を形成することが望ましい可能性もあり、または、まず多孔質形状記憶材料層を形成した後、それを例えば、好適な接着剤を使用して基材に取り付けることが望ましい可能性もある。
【００６９】
まず複数の多孔質形状記憶材料層を形成し、次いで、それらを基材に取り付けることにより、例えば、第１の治療薬が装填された１つ以上の第一の多孔質形状記憶材料層と、第１の治療薬とは異なる第２の治療薬が充填された１つ以上の第２の多孔質形状記憶材料層とを提供することが可能となり得る。
【００７０】
そのような目的において、（ａ）ポリマー材料等の有機材料（例えば、５０重量％以上の有機種を含有する材料）、ならびに（ｂ）金属材料（例えば、金属および金属合金）および非金属材料（例えば、炭素、半導体、ガラス、ならびに、とりわけ、各種金属および非金属酸化物、各種金属および非金属窒化物、各種金属および非金属炭化物、各種金属および非金属ホウ化物、各種金属および非金属リン酸塩、各種金属および非金属硫化物を含有するセラミックを含む）等の無機材料（例えば、５０重量％以上の無機種を含有する材料）を含む、広範な基材材料を提供することができる。
【００７１】
非金属無機材料の具体例は、例えば、酸化アルミニウムおよび遷移金属酸化物（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、ルテニウム、鉄、ニオブ、およびイリジウムの酸化物等）を含む金属酸化物；シリコン；シリコン系セラミック、例えば、窒化シリコン、炭化シリコン、および酸化シリコン（ガラスセラミックと称される場合がある）；リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）；炭素；ならびに炭素系セラミック様材料、例えば、窒化炭素等から選択され得る。
【００７２】
金属無機材料の具体例は、例えば、金属（例えば、金、鉄、ニオブ、白金、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タンタル、タングステン、ルテニウム、およびマグネシウム等の金属）、鉄およびクロムを含む金属合金（例えば、白金強化放射線不透過性ステンレススチールを含むステンレススチール）、ニッケルおよびチタンを含む合金（例えば、ＮｉＴｉｎｏｌ）、コバルト、クロムおよび鉄を含む合金（例えば、エルジロイ合金）、ニッケル、コバルトおよびクロムを含む合金（例えば、ＭＰ３５Ｎ）ならびにコバルト、クロム、タングステンおよびニッケルを含む合金（例えば、Ｌ６０５）を含む、コバルトおよびクロムを含む合金、ニッケルおよびクロムを含む合金（例えば、インコネル合金）、ならびにマグネシウムおよび鉄の合金（例えば、Ｃｅ、Ｃａ、Ｚｎ、ＺｒおよびＬｉと組み合わせたそれらの合金）から選択され得る。
【００７３】
有機材料の具体例は、ポリマー（生物学的安定性または生分解性）および他の高分子量有機材料を含み、例えば、ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーおよび共重合体；アセタールポリマーおよび共重合体；アクリレートおよびメタクリレートポリマーおよび共重合体（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、ならびに、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含む、セルロースポリマーおよび共重合体；ポリオキシメチレンポリマーおよび共重合体；ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、およびポリエーテルイミド等のポリイミドポリマーおよび共重合体；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマーおよび共重合体；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリエーテル−ブロックコ−ポリアミドポリマー（例えば、Ｐｅｂａｘ（登録商標）樹脂）、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含む、ポリアミドポリマーおよび共重合体；アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋またはその他）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル等のポリビニルハライド、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、塩化ポリビニリデン、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、ビニル芳香族ポリマーおよび共重合体、例えば、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして入手可能）、スチレン−イソプレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体およびスチレン−イソブチレン共重合体（例えば、ＳＩＢＳ等のポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体）を含む、ビニル芳香族−炭化水素共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、ならびにポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステルを含む、ビニルモノマーのポリマーおよび共重合体；ポリベンズイミダゾール；アイオノマー；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含むポリアルキルオキシドポリマーおよび共重合体；ポリエチレンテレフタラート、ポリブチレンテレフタラートおよび脂肪族ポリエステル、例えば、ラクチドのポリマーおよび共重合体（乳酸およびｄ−、１−およびメソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシ吉草酸、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、および６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ乳酸およびポリカプロ���クトンの共重合体が１つの具体例である）を含むポリエステル；ポリフェニレンエーテル等のポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテルポリマーおよび共重合体；ポリフェニレンサルファイド；ポリイソシアネート；ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子量および高分子量）、ポリブチレン（例えば、ポリブト−１−エンおよびポリイソブチレン）等のポリアルキレン、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン）、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタクリレート共重合体ならびにエチレン−酢酸ビニル共重合体を含む、ポリオレフィンポリマーおよび共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、およびフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）を含む、フッ素化ポリマーおよび共重合体；シリコーンポリマーおよび共重合体；ポリウレタン；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体等のコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミンおよび／またはアミド基を含有するものを含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、澱粉、ヒアルロン酸等のグリコサミノグリカンを含む、ポリペプチド、タンパク質、多糖類および脂肪酸（およびそのエステル）等のバイオポリマー；ならびに、上記のブレンドおよびさらなる共重合体、のうちの１つ以上を含有する好適な材料から選択され得る。
【００７４】
一部の実施形態においては、多孔質形状記憶層は、多孔質形状記憶層の形成（または取り付け）時に治療薬を含んでいても、含んでいなくてもよい、基材内の１つ以上の陥凹部の上に形成する（またはまず形成してから取り付ける）ことができる。陥凹部は、種々の形状およびサイズであってもよく、部分的または完全に基材を通して延在してもよい。一般に、陥凹部は、１ｍｍ（１０００μｍ）未満、例えば、１０００μｍから５００μｍまで、２５０μｍまで、１００μｍまで、５０μｍまで、１０μｍまで、５μｍまで、２．５μｍまで、１μｍまで、またはそれ以下の範囲の最小横方向寸法（例えば、円筒状陥凹部の直径、溝等の細長い陥凹部の幅等）を有することができる。
【００７５】
図８は、本発明の実施形態による、治療薬充填陥凹部１２０を含有する基材１１０上に配置された細孔１００ｐを有する形状記憶領域１００ｍを含む、医療デバイス領域１００の概略断面図である。当然ながら、以下に詳述するように、複数の陥凹部１２０が設けられてもよい。このようにして、例えば、医療デバイスの異なる場所に異なる治療薬を提供することが可能となり得る。例えば、第１の治療薬（例えば、ステントの内部の管腔表面における抗血栓薬等）が充填された１つ以上の第１の陥凹部と、第１の治療薬とは異なる第２の治療薬（例えば、管腔外表面における抗増殖薬等）が充填された１つ以上の第２の陥凹部とを提供することができる。
【００７６】
これに関して、例えば、本発明の実施形態による、複数の治療薬充填陥凹部１２０ａ、１２０ｂを含有する基材１１０上に配置された細孔１００ｐを有する形状記憶領域１００ｍを含む、医療デバイス領域１００の概略断面図を示す図９を参照されたい。陥凹部１２０ａ、１２０ｂは、例えば、同じまたは異なる治療薬を含有してもよく、同じまたは異なる形状であってもよく、同じまたは異なるサイズであってもよい。
【００７７】
上に示した実施例と類似して、陥凹部を覆う多孔質形状記憶層は、例えば、好適な刺激が加えられたときに輸送を増加または減少させる等、治療薬含有陥凹部と外部環境との間の種の輸送を調整するように機能する。
【００７８】
さらに、形状記憶層内の細孔サイズは、治療薬に合わせて設計され得る。例えば、異なる治療薬が医療デバイス上の異なる場所に提供される場合、細孔サイズは、要望に応じて、短期間、中期間、または長期間の放出を提供するように選択され得る。
【００７９】
ここで図１０に戻ると、本発明の実施形態による、複数の治療薬充填陥凹部１２０ａ、１２０ｂを含有する基材１１０上に配置された細孔１００ｐ１を有する第１の形状記憶領域１００ｍ１と細孔１００ｐ２（これは細孔１００ｐ１とは異なるサイズである）を有する第２の形状記憶領域１００ｍ２とを含む、医療デバイス領域１００の概略断面図が示されている。陥凹部１２０ａ、１２０ｂは、例えば、同じまたは異なる治療薬を含有してもよく、同じまたは異なる形状であってもよく、同じまたは異なるサイズであってもよい。
【００８０】
本発明における使用のための陥凹部（例えば、止まり穴、貫通穴、スロット、溝等）を形成するための技術の例は、例えば、上述のような成形技術、直接書き込み技術、およびマスクベース技術を含む。
【００８１】
「治療薬」、「生物活性薬」、「薬剤」、「薬学的活性薬」、「薬学的活性材料」、および他の関連した用語は、本明細書において交換可能に使用することができ、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬および細胞を含む。本発明と併せて広範な治療薬を使用することができる。ここに多数の治療薬を記載する。
【００８２】
本発明に関連した使用に好適な非遺伝子治療薬は、例えば、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンポロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓薬；（ｂ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン等の抗炎症薬；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤等の抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗縮瞳薬；（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン等の麻酔薬；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、ダニ抗血小板ペプチド等の抗凝固薬；（ｆ）成長因子、転写活性化因子、および翻訳活性化因子等の血管細胞成長促進物質；（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に向けられた抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子等の血管細胞成長阻害剤；（ｈ）タンパク質キナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下薬；（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、マゲイニン等の抗菌ペプチド、アミノグリコシド、およびニトロフラントイン等の抗菌薬；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制薬および細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張薬；（ｏ）内因性血管作用機序に干渉する薬剤、（ｐ）モノクローナル抗体等の白血球動員阻害剤；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含む、ＨＳＰ９０タンパク質の阻害剤（すなわち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長および生存に関与する他のクライアントタンパク質／信号伝達タンパク質の安定性および機能に必要とされる、熱ショックタンパク質）、（ｔ）βブロッカー、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、（ｘ）アミノキゾリン、例えば、レシキモドおよびイミキモド等のイミダゾキノリンを含む免疫反応調整因子、（ｙ）ヒトアポリポタンパク質（例えば、ＡＩ、Ａｌｌ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶ等）、のうちの１つ以上から選択され得る。
【００８３】
非遺伝子治療薬の具体例は、必ずしも上述のものを除くわけではなく、とりわけ、パクリタキセル（その粒子形状、例えば、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ等のタンパク質結合パクリタキセル粒子を含む）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ  Ｄ、デキサメサゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン、Ａｃｔｉｎｏｍｃｉｎ  Ｄ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、βブロッカー、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、イミキモド、ヒトアポリポタンパク質（例えば、ＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ−２）、および上記物質の誘導体を含む。
【００８４】
本発明に関連した使用のための例示的な遺伝子治療薬は、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびに、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥のある、または不完全な内因性分子と置き換わるｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ（ｃ）酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、およびインスリン様成長因子等の成長因子を含む、血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖への干渉に有用な他の物質のためのＤＮＡコードを含む。また興味深いのは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６を含む骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ」）のファミリーのＤＮＡコード化である。現在、好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、単独で、または他の分子とともに、ホモ二量体、ヘテロ二量体、またはそれらの組み合わせとして提供することができる。代替として、または加えて、ＢＭＰの上流または下流効果を誘引し得る分子を提供することができる。そのような分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質、またはそれらをコード化するＤＮＡのいずれかを含む。
【００８５】
遺伝子治療薬送達のためのベクターは、アデノウイルス、中身のないアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ、Ｓｉｎｄｂｉｓ等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、自律複製可能なウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、およびハイブリッドベクター等のウイルスベクター；ならびに、人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、陽イオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト共重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、陽イオン性脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、またはマイクロ粒子（タンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有するおよび有さない）等の非ウイルスベクターを含む。
【００８６】
本発明に関連した使用のための細胞は、全骨髄、骨髄由来単核球、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間充織幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞もしくはマクロファージを含む、ヒト起源細胞（自己細胞または同種異系細胞）、または、対象となるタンパク質を送達するために要望に応じて遺伝子操作されていてもよい、動物、細菌、もしくは心筋起源細胞を含む。
【００８７】
必ずしも上記のものを除くわけではなく、多数の治療薬が、例えば、再狭窄を標的とする薬など、血管治療計画の候補として特定されている。そのような薬は、本発明の実践に有用であり、好適な例は、（ａ）ジルチアゼムおよびクレンチアゼム等のベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピンおよびニカルジピン等のジヒドロピリジン、ならびにベラパミル等のフェニルアルキルアミンを含む、Ｃａチャネルブロッカー、（ｂ）ケタンセリンおよびナフチドロフリル等の５−ＨＴ拮抗薬およびフルオキセチン等の５−ＨＴ吸収阻害剤を含む、セロトニン経路調整剤、（ｃ）シロスタゾールおよびジピリダモール等のホスホジエステラーゼ阻害剤、ホルスコリン等のアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激物質、さらにアデノシン類似体を含む、環状ヌクレオチド経路物質（ｄ）プラゾシンおよびブナゾシン等のα拮抗薬、プロプラノロール等のβ拮抗薬およびラベタロールおよびカルベジロール等のα／β−拮抗薬を含む、カテコールアミン調整物質（ｅ）エンドセリン受容体拮抗薬（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビドおよび亜硝酸アミル等の有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウム等の無機ニトロソ化合物、モルシドミンおよびリンシドミン等のシドノンイミン、ジアゼニウムジオレートおよびアルカンジアミンのＮＯ付加体等のノノエート、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）および高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマーおよび天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、さらにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、およびＬ−アルギニンを含む、酸化窒素供与体／放出分子（ｇ）シラザプリル、ホシノプリルおよびエナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシンおよびロサルタン等のＡＴＩＩ−受容体拮抗薬、（ｉ）アルブミンおよびポリエチレンオキシド等の血小板付着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）、ならびにアブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン等のＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含む、血小板凝集阻害剤（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストランサルフェートおよびβシクロデキストリンテトラデカサルフェート等のヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）およびアルガトロバン等のトロンビン阻害剤、アンチスタチンおよびＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）等のＦＸａ阻害剤、ワルファリン等のビタミンＫ阻害剤、さらに活性化タンパク質Ｃを含む、凝固経路調整物質（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾン等のシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、メタプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン等の天然および合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアイアレチン酸およびコーヒー酸等のリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗薬、（ｐ）Ｅ−およびＰ−セレクチンの拮抗薬（ｑ）ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１相互作用阻害剤、（ｒ）ＰＧＥｌおよびＰＧＩ２等のプロスタグランジン、ならびにシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロスト等のプロスタサイクリン類似体を含む、プロスタグランジンおよびその類似体、（ｓ）ビスホスホネート等のマクロファージ活性化防止薬、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油およびオメガ−３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣおよびＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸ならびにＳＯＤ模倣体等のフリーラジカルスカベンジャー／抗酸化物質、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体およびキメラ融合タンパク質等のＦＧＦ経路物質、トラピジル等のＰＤＧＦ受容体拮抗薬、アンジオペプチンおよびオクレオチド等のソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路物質、ポリアニオン系物質（ヘパリン、フコイジン）、デコリンおよびＴＧＦ−β抗体等のＴＧＦ−β経路物質、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗薬およびキメラ融合タンパク質等のＥＧＦ経路物質、サリドマイドおよびその類似体等のＴＮＦ−α経路物質、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンおよびリドグレル等のトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調整物質、さらに、チロホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体等のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む、種々の成長因子に影響する物質、（ｘ）マリマスタット、イロマスタットおよびメタスタット等のＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢ等の細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル）、およびメトトレキサート等の代謝拮抗物質、窒素マスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響する物質（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ  Ｄ、パクリタキセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性化物質、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンジオスタチン、およびスクアラミン）、ラパマイシン、フラボピリドールおよびスラミンを含む、抗増殖／抗腫瘍薬、（ａａ）ハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラスト等のマトリックス蓄積／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチド等の内皮化促進物質、ならびに（ｃｃ）ペントキシフィリン等の血液流動学調整物質、のうちの１つ以上から選択され得る。
【００８８】
本発明の実践に有用な多数の付加的な治療薬は、参照によりその全体の開示が本明細書に組み入れられる、ＮｅｏＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５，７３３，９２５号にも記載されている。
【００８９】
本明細書において種々の実施形態を具体的に例示し説明したが、本発明の修正および変形が上記教示に含まれ、本発明の精神および意図される範囲から逸脱することなく、添付の請求項の範囲内であることが理解される。
【図１Ａ】
2010505591.tif 000003
【図１Ｂ】
2010505591.tif 000004
【図２Ａ】
2010505591.tif 000005
【図２Ｂ】
2010505591.tif 000006
【図３Ａ】
2010505591.tif 000007
【図３Ｂ】
2010505591.tif 000008
【図４Ａ】
2010505591.tif 000009
【図４Ｂ】
2010505591.tif 000010
【図５Ａ】
2010505591.tif 000011
【図５Ｂ】
2010505591.tif 000012
【図６Ａ】
2010505591.tif 000013
【図６Ｂ】
2010505591.tif 000014
【図６Ｃ】
2010505591.tif 000015
【図７Ａ】
2010505591.tif 000016
【図７Ｂ】
2010505591.tif 000017
【図８】
2010505591.tif 000018
【図９】
2010505591.tif 000019
【図１０】
2010505591.tif 000020
【国際調査報告】
2010505591.tif 000021
2010505591.tif 000022
2010505591.tif 000023