(57)【要約】  Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が本明細書中で定義したとおりである、式Ｉの化合物：2010535156.tif 000116                    (I)は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用である。
2010535156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステル：
【化１】
2010535156.tif 000087
(I)
［式中、
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ2は、１〜５個のＲ20置換基で置換されていてもよいＨｅｔまたはアリールであり、Ｒ20は、それぞれの場合、以下から独立して選択され：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり；（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりであるか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔであり；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−であり；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のそれぞれは、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり；Ｒ8およびＲ9は、上記定義のとおりであり；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ただし、ＸがＯであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5がＨである場合、Ｒ6は
【化２】
2010535156.tif 000088
ではない］。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がＨｅｔであり、Ｈｅｔが、１もしくは２個のＮヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族ヘテロ環、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を含む９もしくは１０員の二環状ヘテロ多環であり；Ｈｅｔが、１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、式：
【化３】
2010535156.tif 000089
のＨｅｔであり、Ｈｅｔが、１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、式：
【化４】
2010535156.tif 000090
のものであり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキルから選択され；
Ｒ22がＲ20であり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、１〜３個のＲ20で置換されていいてもよいフェニルであり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、式：
【化５】
2010535156.tif 000091
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキルから選択され；
Ｒ22が、Ｒ20であり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ20が以下から選択される：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである、
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ20が以下から選択される：
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ20が以下から選択される：
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、
【化６】
2010535156.tif 000092
の群から選択され、
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ20が以下から選択される：
ｂ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜3）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7はＨｅｔであり；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9はＲ7であり、Ｒ7は、上記定義のとおりである、
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択される、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が、ＨまたはＦである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、（Ｃ1〜6）ハロアルキルで置換されていてもよいＨｅｔ、（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜6）アルキルである、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が（Ｃ1〜6）アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がメチルまたは１−メチルエチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5が１−メチルエチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6が、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔである、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6が、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、
Ｈｅｔが、
【化７】
2010535156.tif 000093
から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6が、ハロ、ＯＨおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、Ｈｅｔが
【化８】
2010535156.tif 000094
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化９】
2010535156.tif 000095
を有しており、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が、
【化１０】
2010535156.tif 000096
【化１１】
2010535156.tif 000097
【化１２】
2010535156.tif 000098
【化１３】
2010535156.tif 000099
【化１４】
2010535156.tif 000100
【化１５】
2010535156.tif 000101
【化１６】
2010535156.tif 000102
として定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化１７】
2010535156.tif 000103
を有しており、Ｒ20、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6が、
【化１８】
2010535156.tif 000104
【化１９】
2010535156.tif 000105
【化２０】
2010535156.tif 000106
【化２１】
2010535156.tif 000107
【化２２】
2010535156.tif 000108
【化２３】
2010535156.tif 000109
【化２４】
2010535156.tif 000110
【化２５】
2010535156.tif 000111
【化２６】
2010535156.tif 000112
【化２７】
2010535156.tif 000113
【化２８】
2010535156.tif 000114
【化２９】
2010535156.tif 000115
として定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
医薬品としての、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
抗ウイルス剤がリバビリンおよびアマンタジンから選択される、請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
抗ウイルス剤が他の抗ＨＣＶ剤である、請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
他の抗ＨＣＶ剤が、α−、β−、δ−、γ−、およびω−インターフェロンから選択される免疫調節剤である、請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
他の抗ＨＣＶ剤が、ＨＣＶポリメラーゼの別の阻害剤である、請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
他の抗ＨＣＶ剤がＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤である、請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
他の抗ＨＣＶ剤が、ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤である、請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
前記ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤が、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼおよびＨＣＶ  ＩＲＥＳから選択される標的を阻害する薬剤である、請求項３６に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、請求項２９から３７までのいずれか１項に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項３９】
哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはエステル、または請求項２９から３７までのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法。
【請求項４０】
哺乳動物に、治療上有効な量の、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤との組合せ；または請求項２９から３７までのいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法。
【請求項４１】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項４２】
感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する医薬品を製造するための、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【請求項４３】
請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するために有効な組成物と；Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するために組成物を使用することができることを示す表示を含むパッケージング材料とを含む製品。
【請求項４４】
ウイルスを、有効量の請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくはエステルに、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で曝すことを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項４５】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、本明細書中に参照により組み込まれている２００７年８月３日出願の米国出願第６０／９５３７０１号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。詳細には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの新規阻害剤、そのような化合物を含む薬剤組成物、およびＨＣＶ感染症の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界中で少なくとも１億３千万人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定されている。急性ＨＣＶ感染症は、その高い件数が慢性感染症へと進行し、一部の感染した個体では、慢性感染症は硬変および肝細胞癌などの重篤な肝疾患をもたらす。
【０００４】
現在、慢性Ｃ型肝炎感染症の標準治療は、リバビリンと組み合わせたｐｅｇ化インターフェロン−αの投与を含む。しかし、この治療は、多くの感染した患者においてＨＣＶ  ＲＮＡを検出不可能なレベルまで減少させることに有効でなく、しばしば、発熱および他のインフルエンザ様症状、鬱病、血小板減少症ならびに溶血性貧血などの耐えられない副作用に関連している。さらに、一部のＨＣＶに感染した患者では、この治療を禁忌とする状態が共存している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の代替治療の必要性が存在する。この必要性に取り組む１つの可能な戦略は、ウイルス複製に必須のウイルスまたは宿主細胞要素を失活させる有効な抗ウイルス剤の開発である。
【０００６】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属中の、外被プラス鎖ＲＮＡウイルスである。単鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００個のヌクレオチドであり、５’および３’非翻訳領域が隣接する単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。ＨＣＶ５’非翻訳領域は、長さが３４１個のヌクレオチドであり、キャップ非依存性翻訳開始の内部リボソーム侵入部位として機能する。オープンリーディングフレームは、複数の部位で細胞およびウイルスのプロテアーゼによって切断されて成熟した構造および非構造（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）タンパク質を生じる、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている。ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＮＳ２−ＮＳ３の接合部で切断する一方で、ウイルスＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３の下流、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの切断部位での切断を媒介する。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ４Ａタンパク質は、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼの構成成分膜局在化も支援し得る。ＮＳ４ＢおよびＮＳ５Ａリンタンパク質も恐らくレプリカーゼの構成成分であるが、それらの具体的な役割は知られていない。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性を保有するＨＣＶレプリカーゼの伸長サブユニットである。
【０００７】
新規および具体的な抗ＨＣＶ治療の開発は優先度が高く、複製に必須のウイルス特異的機能が薬剤開発の最も魅力的な標的である。哺乳動物中にＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが存在しないこと、およびこの酵素がウイルス複製に必須であると考えられていることは、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが抗ＨＣＶ治療の理想的な標的であることを示唆している。ＮＳ５Ｂ活性を破壊する突然変異が、チンパンジーモデルにおいてＲＮＡの感染力を消滅させることが最近実証された（Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．Ａ．；Ｍｉｈａｌｉｋ，Ｋ．；Ｆｅｉｎｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．；２０００；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７４：２０４６〜２０５１）。
【０００８】
ＷＯ２００７／０８７７１７は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療に有用な、一般式（Ａ）化合物を開示している：
【化１】
2010535156.tif 000003
(A)
［式中、Ｒ2は、任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ6は、任意選択で置換されている（Ｃ5〜7）シクロアルキルまたはアリールである］。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＨＣＶポリメラーゼに対して阻害活性を有する、新規の一連の化合物を提供する。詳細には、本発明による化合物は、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによる、特にＨＣＶによってコードされている酵素ＮＳ５ＢのＲＮＡ合成を阻害する。本発明によって提供される化合物のさらなる利点は、他のポリメラーゼに対する、その低いまたは非常に低い、さらには有意でない活性である。本発明のさらなる目的は、以下の説明および例から、当業者が思い付くであろう。
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルを提供する：
【化２】
2010535156.tif 000004
(I)
［式中、
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ2は、１〜５個のＲ20置換基で任意選択で置換されているＨｅｔまたはアリールであり、Ｒ20は、それぞれの場合、以下から独立して選択され：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり；（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりであるか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔであり；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−であり；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のそれぞれは、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり；Ｒ8およびＲ9は、上記定義のとおりであり；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ただし、ＸがＯであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5がＨである場合、Ｒ6は
【化３】
2010535156.tif 000005
ではない］。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを、医薬品として提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。
【００１３】
本態様の一実施形態によれば、本発明による薬剤組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【００１４】
本発明はまた、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、本明細書中に上述した薬剤組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩もしくはエステル、または本明細書中に上述したその組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳動物に、治療上有効な量の、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤との組合せ；またはその組成物を投与することを含む、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を含む。
【００１７】
また、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用も、本発明の範囲内にある。
【００１８】
本発明の別の態様は、感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するために有効な組成物と；Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するために組成物を使用することができることを示す表示を含むパッケージング材料とを含む製品に言及し；組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、ウイルスを、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはエステル、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下に曝すことを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００２１】
本発明の範囲には、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくはエステルの使用が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する以下の定義が適用される。
本明細書中で使用する用語「置換基」とは、別段に指定しない限りは、分子の一部分またはその断片を形成し得る炭素原子、ヘテロ原子または任意の他の原子と結合していてもよく、置換されていない場合は少なくとも１つの水素原子と結合している、原子、ラジカルまたは基を意味することを意図する。特定の分子またはその断片のコンテキストで企図される置換基は、当業者に理解されるものなどの化学的に安定した化合物を生じさせるものである。
【００２３】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）アルキル」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状の直鎖または分枝鎖状のアルキルラジカルを意味することを意図する。「（Ｃ1〜6）アルキル」には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。略記Ｍｅはメチル基を示し；Ｅｔはエチル基を示し、Ｐｒはプロピル基を示し、ｉＰｒは１−メチルエチル基を示し、Ｂｕはブチル基を示し、ｔＢｕは１，１−ジメチルエチル基を示す。
【００２４】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）アルキレン」とは、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状の直鎖または分枝鎖状の二価アルキルラジカルを意味することを意図する。「（Ｃ1〜6）アルキレン」には、それだけには限定されないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化４】
2010535156.tif 000006
および
【化５】
2010535156.tif 000007
が含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ2〜n）アルケニル」とは、少なくともその２つが二重結合によって互いに結合している２〜ｎ個の炭素原子を含む、不飽和、非環状の直鎖または分枝鎖状のラジカルを意味することを意図する。そのようなラジカルの例には、それだけには限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、および１−ブテニルが含まれる。別段に指定しない限りは、用語「（Ｃ2〜n）アルケニル」は、可能な場合は個々の立体異性体を包含すると理解され、これには、それだけには限定されないが、（Ｅ）および（Ｚ）異性体、ならびにその混合物が含まれる。（Ｃ2〜n）アルケニル基が置換されている場合、別段に指定しない限りは、置換により当業者によって認識されているものなどの化学的に安定な化合物が生じるように、置換されていない場合は水素原子を保有する任意のその炭素原子上で置換されると理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ2〜n）アルキニル」とは、少なくともその２つが三重結合によって互いに結合している２〜ｎ個の炭素原子を含む、不飽和、非環状の直鎖または分枝鎖状のラジカルを意味することを意図する。そのようなラジカルの例には、それだけには限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、および１−ブチニルが含まれる。（Ｃ2〜n）アルキニル基が置換されている場合、別段に指定しない限りは、置換により当業者によって認識されているものなどの化学的に安定な化合物が生じるように、置換されていない場合は水素原子を保有する任意のその炭素原子上で置換されると理解される。
【００２７】
本明細書中で使用する、ｍが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ3〜m）シクロアルキル」とは、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することを意図し、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。（Ｃ3〜m）シクロアルキル基が置換されている場合、別段に指定しない限りは、置換により当業者によって認識されているものなどの化学的に安定な化合物が生じるように、置換されていない場合は水素原子を保有する任意のその炭素原子上で置換されると理解される。
【００２８】
本明細書中で使用する、ｎおよびｍがどちらも整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ3〜m）シクロアルキル−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義した３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキルラジカルで置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチルおよび２−シクロヘキシルエチルが含まれる。（Ｃ3〜m）シクロアルキル−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、シクロアルキルまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００２９】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「アリール」とは、６個の炭素原子を含む炭素環芳香族の単環基を意味することを意図し、これは、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環基とさらに縮合していてもよい。アリールには、それだけには限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。アリール基が置換されている場合、別段に指定しない限りは、置換基は、置換されていない場合は水素（ｈｙｂｒｏｇｅｎ）原子を保有する任意のその炭素（ｃｒｂｏｎ）原子と結合していてよいと理解される。
【００３０】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義したアリールラジカルで置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、アリールまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００３１】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「Ｈｅｔ」とは、別段に指定しない限りは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環を意味することを意図し；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよい。Ｈｅｔ基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、任意の炭素原子またはそのヘテロ原子と結合していてもよく、そうでない場合は水素原子を保有していると理解される。
【００３２】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−」とは、別段に指定しない限りは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有しており、それ自体が上記定義したＨｅｔ置換基で置換されているアルキルラジカルを意味することを意図する。Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−の例には、それだけには限定されないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、キノリニルプロピルなどが含まれる。Ｈｅｔ−（Ｃ1〜n）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、別段に指定しない限りは、Ｈｅｔまたはそのアルキル部分のどちらかまたは両方と結合していてよいと理解される。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ、ＳまたはＮを意味することを意図する。
【００３４】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「ヘテロ環」とは、別段に指定しない限りは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環；またはそれから水素原子を除去することによって誘導される一価ラジカルを意味することを意図する。そのようなヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、および以下のヘテロ環：
【化６】
2010535156.tif 000008
ならびにその飽和、不飽和および芳香族誘導体が含まれる。
【００３５】
本明細書中で使用する、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「ヘテロ多環」とは、別段に指定しない限りは、炭素環、ヘテロ環もしくは任意の他の環を含めた１つもしくは複数の他の環と縮合した上記定義したヘテロ環；またはそれから水素原子を除去することによって誘導される一価ラジカルを意味することを意図する。そのようなヘテロ多環の例には、それだけには限定されないが、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、および以下のヘテロ多環：
【化７】
2010535156.tif 000009
ならびにその飽和、不飽和および芳香族誘導体が含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味することを意図する。
【００３７】
本明細書中で使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「（Ｃ1〜n）ハロアルキル」とは、１つまたは複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味することを意図する。（Ｃ1〜n）ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。
【００３８】
本明細書中で互換性があるように使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキル」または「（Ｃ1〜n）アルコキシ」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルとさらに結合した酸素原子を意味することを意図する。−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキルの例には、それだけには限定されないが、メトキシ（ＣＨ3Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−）、プロポキシ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、１−メチルエトキシ（ｉｓｏ−プロポキシ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｏ−）および１，１−ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ−）が含まれる。−Ｏ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルが置換されている場合は、その（Ｃ1〜n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
【００３９】
本明細書中で互換性があるように使用する、ｎが整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせた用語「−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキル」または「（Ｃ1〜n）アルキルチオ」とは、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルとさらに結合した硫黄原子を意味することを意図する。−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキルの例には、それだけには限定されないが、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ3ＣＨ2Ｓ−）、プロピルチオ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−）、１−メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）および１，１−ジメチルエチルチオ（ｔｅｒｔ−ブチルチオ；（ＣＨ3）3Ｃ−Ｓ−）が含まれる。−ＳＯ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルまたは−ＳＯ2−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルなどの−Ｓ−（Ｃ1〜n）アルキルラジカルまたはその酸化誘導体が置換されている場合、それぞれはその（Ｃ1〜n）アルキル部分上で置換されていると理解される。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合した酸素原子（＝Ｏ）を意味することを意図する。
【００４１】
本明細書中で使用する用語「チオキソ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合した硫黄原子（＝Ｓ）を意味することを意図する。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「イミノ」とは、二重結合によって置換基として炭素原子と結合したＮＨ基（＝ＮＨ）を意味することを意図する。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「シアノ」または「ＣＮ」とは、三重結合によって炭素原子と結合した窒素原子（Ｃ≡Ｎ）を意味することを意図する。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「ＣＯＯＨ」とは、カルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）を意味することを意図する。当業者には、カルボキシル基は官能基等価物によって置換されていてもよいことが周知である。本発明で企図されるそのような官能基等価物の例には、それだけには限定されないが、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、Ｎ−アシルスルファミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2ＮＲ2）、およびＮ−アシルスルホンアミド（ＲＣＯＮＨＳＯ2Ｒ）が含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用する用語「官能基等価物」とは、同様の電子、ハイブリダイゼーションまたは結合特性を有する別の原子または基を置き換え得る原子または基を意味することを意図する。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「保護基」とは、合成変換中に使用することができる保護基を意味することを意図すし、これには、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれているＧｒｅｅｎｅ、「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）およびそのより最近の版に記載されている例が含まれる。
【００４７】
以下の表示
【化８】
2010535156.tif 000010
は、部分式中で、定義したように分子の残りの部分と連結している結合を示すために使用する。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「その塩」とは、本発明による化合物の任意の酸および／または塩基付加塩を意味することを意図し、それだけには限定されないが、製薬上許容されるその塩が含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するために適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合っており、一般に水または油に可溶性または分散可能であり、その意図した使用に有効である、本発明による化合物の塩を意味することを意図する。この用語には、製薬上許容される酸付加塩および製薬上許容される塩基付加塩が含まれる。適切な塩のリストは、たとえば、本明細書中に参照により組み込まれているＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９ページ中に見つかる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的または他の様式で望ましくないわけではない、それだけには限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含めた無機酸、およびそれだけには限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含めた有機酸を用いて形成した塩を意味することを意図する。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的または他の様式で望ましくないわけではない、それだけには限定されないが、アンモニアを含めた無機塩基を用いて形成した塩、またはアンモニウムもしくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩を意味することを意図する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機無毒性塩基に由来する塩には、それだけには限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、第四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが含まれる。特に好ましい有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「そのエステル」とは、分子の−ＣＯＯＨ置換基のうちの任意のものが−ＣＯＯＲ置換基によって置き換えられており、エステルのＲ部分が安定したエステル部分を形成する任意の炭素含有基である、本発明による化合物の任意のエステルを意味することを意図し、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルが含まれ、これらのそれぞれは、任意選択でさらに置換されている。用語「そのエステル」には、それだけには限定されないが、その製薬上許容されるエステルが含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「製薬上許容されるエステル」とは、分子のＣＯＯＨ置換基のうちの任意のものが−ＣＯＯＲ置換基によって置き換えられており、エステルのＲ部分が、アルキル（それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチルを含む）；アルコキシアルキル（それだけには限定されないがメトキシメチルを含む）；アシルオキシアルキル（それだけには限定されないがアセトキシメチルを含む）；アリールアルキル（それだけには限定されないがベンジルを含む）；アリールオキシアルキル（それだけには限定されないがフェノキシメチルを含む）；およびハロゲン、（Ｃ1〜4）アルキルまたは（Ｃ1〜4）アルコキシで任意選択で置換されているアリール（それだけには限定されないがフェニル）から選択される、本発明による化合物のエステルを意味することを意図する。他の適切なエステルは、本明細書中に参照により組み込まれているプロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）中に見つけることができる。そのような製薬上許容されるエステルは、通常、哺乳動物内に注射した際にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解され、本発明による化合物の酸形態に変換される。上述のエステルに関して、別段に指定しない限りは、存在する任意のアルキル部分は、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、好ましくはフェニル基を含む。詳細には、エステルは、（Ｃ1〜16）アルキルエステル、未置換のベンジルエステルまたは少なくとも１つのハロゲン、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルであり得る。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「哺乳動物」には、ヒト、およびＣ型肝炎ウイルスによる感染症に感受性のある非ヒト哺乳動物が包含されることを意図する。非ヒト哺乳動物には、それだけには限定されないが、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの家畜、ならびに非家畜が含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「治療」とは、Ｃ型肝炎疾患の症状を緩和もしくは排除する、および／または患者中のウイルス量を減少するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味することを意図する。用語「治療」にはまた、個体がウイルスに曝露した後であるが、疾患の症状が出現する前および／または血液中にウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を予防するためおよび／または血液中で検出可能なレベルに達することを予防するために、本発明による化合物または組成物を投与することも包含される。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「抗ウイルス剤」とは、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤を意味することを意図し、それだけには限定されないが、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。
【００５７】
用語「治療上有効な量」とは、それを必要としている患者に投与した場合に、化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害の治療をもたらすために十分である、本発明による化合物の量を意味する。そのような量は、組織系、または研究者もしくは臨床家が追及している患者において生物学的または医学的応答を誘発するために十分である。治療上有効な量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用する組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療の期間、治療する疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する薬物、ならびに患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食習慣などのに応じて変動する。そのような治療上有効な量は、当業者が、自身の知識、最新技術、および本開示を考慮して、日常的に決定することができる。
【００５８】
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態では、本発明による化合物の基および置換基を詳述する。
Ｘ：
Ｘ−Ａ：一実施形態では、ＸはＯである。
Ｘ−Ｂ：別の実施形態では、ＸはＳである。
【００５９】
本明細書中に記載するＸの任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＲ2、Ｒ20、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６０】
Ｒ2：
Ｒ2−Ａ：一実施形態では、Ｒ2は、１〜５個のＲ20置換基で任意選択で置換されているＨｅｔまたはアリールであり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
Ｒ2−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ2はＨｅｔであり、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環、またはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員の二環状ヘテロ多環であり；Ｈｅｔは、１〜５個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
Ｒ2−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ2はＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１もしくは２個のＮヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族ヘテロ環、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を含む９もしくは１０員の二環状ヘテロ多環であり；Ｈｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６１】
Ｒ2−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式：
【化９】
2010535156.tif 000011
から選択されるＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６２】
Ｒ2−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１０】
2010535156.tif 000012
のＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６３】
Ｒ2−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１１】
2010535156.tif 000013
のものであり、Ｒ21は、定義するとおりである。
【００６４】
Ｒ21−Ａ：本実施形態では、Ｒ21は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキルから選択される。
Ｒ21−Ｂ：本実施形態では、Ｒ21は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチルおよび−ＯＣＦ3から選択される。
Ｒ21−Ｃ：本実施形態では、Ｒ21は、Ｈ、ＣＨＦ2またはＣＦ3である。
Ｒ21−Ｄ：本実施形態では、Ｒ21は、ＨまたはＣＦ3である。
Ｒ21−Ｅ：本実施形態では、Ｒ21は、ＣＨＦ2またはＣＦ3である。
Ｒ21−Ｆ：本実施形態では、Ｒ21は、ＣＦ3であり、Ｒ22はＲ20であり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６５】
本明細書中に記載するＲ21の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ20、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６６】
Ｒ2−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１２】
2010535156.tif 000014
の基であり、Ｒ22はＲ20であり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６７】
Ｒ2−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ2は、ナフチルまたはフェニルであり、フェニルは、１〜５個のＲ20で任意選択で置換されており、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】
Ｒ2−Ｉ：さらに別の実施形態では、Ｒ2は、１〜３個のＲ20で任意選択で置換されているフェニルであり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６９】
Ｒ2−Ｊ：一代替実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１３】
2010535156.tif 000015
の基でかり、Ｒ21およびＲ22は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７０】
Ｒ2−Ｋ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化１４】
2010535156.tif 000016
の基であり、Ｒ22はＲ20であり、Ｒ20は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７１】
Ｒ2−Ｌ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ2は、
【化１５】
2010535156.tif 000017
の群から選択され、Ｒ21およびＲ22は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７２】
Ｒ2−Ｍ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ2は、
【化１６】
2010535156.tif 000018
の群から選択され、Ｒ22は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７３】
本明細書中に記載するＲ2の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ20、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７４】
Ｒ20−Ａ：
Ｒ20−Ａ：一実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり；（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりであるか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７５】
Ｒ20−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである。
【００７６】
Ｒ20−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである。
【００７７】
Ｒ20−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ａ）ハロまたはシアノ；
ｂ）Ｒ7、−ＣＨ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ7または−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、
【化１７】
2010535156.tif 000019
から選択され；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
ｃ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである。
【００７８】
Ｒ20−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜3）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7はＨｅｔであり；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9はＲ7であり、Ｒ7は、上記定義のとおりである。
【００７９】
Ｒ20−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ7または−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7はＨｅｔであり；Ｈｅｔは、
【化１８】
2010535156.tif 000020
から選択され；
Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
ｃ）−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9はＲ7であり、Ｒ7は、上記定義のとおりである。
【００８０】
Ｒ20−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、
【化１９】
2010535156.tif 000021
の群から選択され、
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである。
【００８１】
Ｒ20−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ20は、
H, -CH2OCH3,
【化２０】
2010535156.tif 000022
から選択される。
【００８２】
Ｒ20−Ｉ：別の実施形態では、Ｒ20は、以下から選択される：
ｂ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、または−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｓ−Ｒ7であり；
Ｒ7はＨｅｔであり；Ｈｅｔは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、１〜４個の窒素ヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり、それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく；
Ｈｅｔは、ハロ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
ｃ）−（Ｃ1〜3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9はＲ7であり、Ｒ7は、上記定義のとおりである。
【００８３】
本明細書中に記載するＲ20の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００８４】
Ｒ3：
Ｒ3−Ａ：一実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択される。
Ｒ3−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択される。
Ｒ3−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択される。
Ｒ3−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣＮから選択される。
Ｒ3−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈおよびハロから選択される。
Ｒ3−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択される。
Ｒ3−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ3は、ＨまたはＦである。
Ｒ3−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈである。
【００８５】
本明細書中に記載するＲ3の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ20、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００８６】
Ｒ5：
Ｒ5−Ａ：一実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔから選択され；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−であり；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のそれぞれは、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されている。
【００８７】
Ｒ5−Ｂ：一実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）アルキルである。
Ｒ5−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ5は、メチルまたは１−メチルエチルである。
Ｒ5−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ5は、１−メチルエチルである。
【００８８】
Ｒ5−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、Ｈｅｔ、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52で置換されている（Ｃ1〜4）アルキルであり、Ｈｅｔは、１〜４個のＮヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、１〜４個のＮヘテロ原子を含む９もしくは１０員の二環状ヘテロ多環であり；
Ｒ51は、Ｈまたは（Ｃ1〜6）アルキルであり、Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、ＨｅｔおよびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−から選択され；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
ＨｅｔおよびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のＨｅｔ部分は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環であり、ＨｅｔおよびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、ハロ、オキソ、−ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2および−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されている。
【００８９】
Ｒ5−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）ハロアルキルまたはＨｅｔで置換されている（Ｃ1〜2）アルキルであり、Ｈｅｔは、
【化２１】
2010535156.tif 000023
から選択され；
Ｈｅｔは、（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されている。
【００９０】
Ｒ5−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）ハロアルキルで任意選択で置換されているＨｅｔ、（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜6）アルキルである。
Ｒ5−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ5は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００９１】
Ｒ5−Ｉ：別の実施形態では、Ｒ5は、
【化２２】
2010535156.tif 000024
から選択される。
【００９２】
Ｒ5−Ｊ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔである。
【００９３】
Ｒ5−Ｋ：別の実施形態では、Ｒ5は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔであり；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−であり；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のそれぞれは、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで任意選択で置換されている。
【００９４】
本明細書中に記載するＲ5の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ20、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【００９５】
Ｒ6：
Ｒ6−Ａ：一代替実施形態では、Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔである。
Ｒ6−Ｂ：別の代替実施形態では、Ｒ6は、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔである。
Ｒ6−Ｃ：さらに別の代替実施形態では、Ｒ6は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびメチルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔである。
【００９６】
Ｒ6−Ｄ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、
【化２３】
2010535156.tif 000025
から選択される。
【００９７】
Ｒ6−Ｅ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、
【化２４】
2010535156.tif 000026
から選択される。
【００９８】
Ｒ6−Ｆ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜4）アルキルおよび（Ｃ1〜4）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、
【化２５】
2010535156.tif 000027
から選択される。
【００９９】
Ｒ6−Ｇ：さらに別の実施形態では、Ｒ6はＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、
【化２６】
2010535156.tif 000028
から選択される。
【０１００】
Ｒ6−Ｈ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、ハロ、ＯＨおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり、Ｈｅｔは、
【化２７】
2010535156.tif 000029
である。
【０１０１】
Ｒ6−Ｉ：さらに別の実施形態では、Ｒ6はＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、
【化２８】
2010535156.tif 000030
から選択される。
【０１０２】
Ｒ6−Ｊ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、
【化２９】
2010535156.tif 000031
である。
【０１０３】
Ｒ6−Ｋ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されているＨｅｔであり；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；Ｒ9はＲ7であり；Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で任意選択で置換されており；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されているか：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されている（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで任意選択で置換されているアリールまたはＨｅｔ；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。
【０１０４】
本明細書中に記載するＲ6の任意かつそれぞれの個々の定義は、本明細書中に記載するＸ、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ3およびＲ5の任意かつそれぞれの個々の定義と組み合わせてもよい。
【０１０５】
本発明の好ましい亜属の実施形態の例を以下の表に記載し、それぞれの実施形態のそれぞれの置換基は、上記した定義に従って定義される：
【０１０６】
【表１】
2010535156.tif 000032
【０１０７】
2010535156.tif 000033
【０１０８】
2010535156.tif 000034
【０１０９】
本発明の最も好ましい化合物の例は、以下の表１および２に記載のそれぞれの化合物である。
【０１１０】
一般に、具体的な立体化学または異性体を化合物名または構造中で具体的に指定しない限りは、すべての互変異性体および異性体ならびにその混合物、たとえば、個々の幾何異性体、立体異性体、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または化学構造もしくは化合物の前述の形態のうちの任意のものの混合物が意図される。
【０１１１】
化合物の生物活性および薬理活性が化合物の立体化学に感受性があることは、当分野で周知である。したがって、たとえば、鏡像異性体はしばしば、代謝、タンパク質結合などを含めた薬物動態学特性、および示される活性の種類、活性の度合、毒性などを含めた薬理学的特性の差異を含めた、著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者には、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体と比較して濃縮されている場合、または他方の鏡像異性体から分離した場合に、より高い活性を有するまたは有益な効果を示し得ることが理解されよう。さらに、当業者は、本開示および当分野の知識から、どのように本発明の化合物の鏡像異性体を分離、濃縮、または選択的に調製するかを知っているであろう。
【０１１２】
純粋な立体異性体、たとえば鏡像異性体およびジアステレオマー、または所望の鏡像体過剰率（ｅｅ）もしくは鏡像異性純度の混合物の調製は、当業者に知られている（ａ）鏡像異性体の分離もしくは分割または（ｂ）エナンチオ選択的合成の多数の方法のうちの、１つもしくは複数またはその組合せによって達成される。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存し、たとえば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を用いた分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的および非酵素的速度論的分割、または自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、本明細書中に参照により組み込まれている、キラル分離技術：実用的な手法（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）（第２版）、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０００；Ｔ．Ｅ．ＢｅｅｓｌｅｙおよびＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９；ならびにＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ、クロマトグラフィーによるキラル分離（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｔａｐｈｙ）、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００に開示されている。さらに、鏡像体過剰率または純度を定量するため、たとえば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、またはＮＭＲ、および絶対的立体配置およびコンホメーションを割り当てるため、たとえば、ＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析、またはＮＭＲの、同様に周知の方法が存在する。
【０１１３】
本発明による化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤であり、したがって、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製を阻害するために使用し得る。
【０１１４】
本発明による化合物はまた、実験用試薬または研究試薬としても使用し得る。たとえば、本発明の化合物は、それだけには限定されないが、代用細胞に基づいたアッセイおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏウイルス複製アッセイを含めたアッセイを検証するための陽性対照として使用し得る。
【０１１５】
本発明による化合物はまた、それだけには限定されないが、ポリメラーゼの作用機構、様々な条件下でポリメラーゼによって受けるコンホメーション変更、およびポリメラーゼと結合するまたは他の様式で相互作用する部分との相互作用を含めた、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼを研究するためのプローブとしても使用し得る。
【０１１６】
プローブとして使用する本発明の化合物は、それを検出、測定および定量することができるように化合物の直接または間接的な認識を可能にする標識で標識し得る。本発明の化合物で使用することが企図される標識には、それだけには限定されないが、蛍光標識、化学発光標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位体、親和性タグおよび光反応基が含まれる。
【０１１７】
プローブとして使用する本発明の化合物はまた、受容体に対するその強力な親和性を用いて、溶液から、リガンドが結合している部分を抽出することができる、親和性タグで標識してもよい。親和性タグには、それだけには限定されないが、ビオチンもしくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分または特定の抗体によって認識可能な定義されたエピトープが含まれる。
【０１１８】
さらに、プローブとして使用する本発明の化合物は、光によって活性化させた際に、不活性基からフリーラジカルなどの活性種へと変換される光反応基で標識し得る。光反応基には、それだけには限定されないが、ベンゾフェノンおよびアジド基などの光親和性標識が含まれる。
【０１１９】
さらに、本発明による化合物は、物質のウイルス汚染を処理または防止するために使用して、そのような物質（たとえば、血液、組織、手術の器具および衣類、実験室の器具および衣類、ならびに血液採取装置および材料）と接触する実験室または医療従事者もしくは患者のウイルス感染の危険性を減少させ得る。
【０１２０】
薬剤組成物
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の慣用の無毒性の製薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬剤組成物として投与し得る。組成物の具体的な製剤化は、化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路ならびに標準製薬実施によって決定される。本発明による薬剤組成物は、経口または全身投与し得る。
【０１２１】
経口投与には、化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルは、それだけには限定されないが、水性懸濁液および液剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシルまたは錠剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形へと製剤化することができる。全身投与には、それだけには限定されないが、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内注射またはインフュージョン技術による投与が含まれ、製薬上許容される無菌的水性ビヒクル中の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
【０１２２】
製薬上許容される担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤および添加剤、ならびに様々な投与様式のための薬剤組成物を製剤化する方法は、当業者に周知であり、本明細書中に参照により組み込まれている、レミントン：製薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５；ならびにＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ、Ｎ．Ｇ．ＰｏｐｏｖｉｓｈおよびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ、製薬剤形および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第８版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４などの製薬学の文献に記載されている。
【０１２３】
投与する用量は、それだけには限定されないが、用いる具体的な化合物の活性および薬力学的特徴ならびにその投与の様式、時間および経路；レシピエントの年齢、食習慣、性別、体重および全体的な健康状態；症状の性質および程度；感染症の重篤度および経過；同時治療の種類；治療の頻度；所望する効果；治療を行う医師の判断を含めた、既知の要素に依存して変動する。一般に、化合物は、最も望ましくは、一般に、有害または有毒な副作用をまったく引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果をもたらす用量レベルで投与する。
【０１２４】
活性成分の１日用量は、体重１キログラムあたり約０．０１〜約２００ミリグラムであると予測することができ、好ましい用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。典型的には、本発明の薬剤組成物は、１日に約１〜約５回、またはその代わりに持続注入として投与する。そのような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１２５】
組合せ療法
本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルを、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と同時投与する、組合せ療法が企図される。追加の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて単一の剤形を作製し得る。あるいは、これらの追加の薬剤は、多回投与形態の一部として、別々に、同時にまたは逐次的に投与し得る。
【０１２６】
本発明の薬剤組成物が、本発明による化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤との組合せとを含む場合、化合物および追加の薬剤はどちらも、単独療法レジメンで通常投与する用量の、約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の用量レベルで存在しているべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス剤または薬剤との間で相乗的な相互作用が存在する場合、組合せ中の活性薬剤の任意またはすべての用量を、単独療法レジメンで通常投与する用量と比較して減少させ得る。
【０１２７】
そのような組合せ療法で使用することが企図される抗ウイルス剤には、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれ、それだけには限定されないが、哺乳動物においてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。そのような薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【０１２８】
他の抗ＨＣＶ剤には、Ｃ型肝炎に関連する症状または疾患の進行を減少または予防するために有効な薬剤が含まれる。そのような薬剤には、それだけには限定されないが、免疫調節剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、他のＨＣＶポリメラーゼの阻害剤、ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤および他の抗ＨＣＶ剤が含まれ、それだけには限定されないが、リバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンが含まれる。
【０１２９】
免疫調節剤には、哺乳動物において免疫系応答を増強または強化するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。免疫調節剤には、それだけには限定されないが、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、たとえばＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロインターフェロン、ｐｅｇ化インターフェロンおよび、それだけには限定されないが、それだけには限定されないがヒトアルブミンを含めた他のタンパク質とコンジュゲートしたインターフェロンを含めたコンジュゲートインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンとは、天然および合成によって生成したクラスＩインターフェロンをどちらも含めた、すべてＩ型受容体と結合するインターフェロンの群であり、クラスＩＩインターフェロンは、すべてＩＩ型受容体と結合する。クラスＩインターフェロンの例には、それだけには限定されないが、α−、β−、δ−、ω−、およびτ−インターフェロンが含まれ、クラスＩＩインターフェロンの例には、それだけには限定されないが、γ−インターフェロンが含まれる。
【０１３０】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、それだけには限定されないが、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００、ＷＯ２００６／００７７０８、ＷＯ２００７／００９２２７、（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（すべてＢＭＳ）、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（すべてＥｎａｎｔａ）、ＷＯ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ０１／８１３２５、ＷＯ０２／０８１８７、ＷＯ０２／０８１９８、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／０８２５６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０３／０６２２２８、ＷＯ０３／０６２２６５、ＷＯ２００５／０２１５８４、ＷＯ２００５／０３０７９６、ＷＯ２００５／０５８８２１、ＷＯ２００５／０５１９８０、ＷＯ２００５／０８５１９７、ＷＯ２００５／０８５２４２、ＷＯ２００５／０８５２７５、ＷＯ２００５／０８７７２１、ＷＯ２００５／０８７７２５、ＷＯ２００５／０８７７３０、ＷＯ２００５／０８７７３１、ＷＯ２００５／１０７７４５およびＷＯ２００５／１１３５８１（すべてＳｃｈｅｒｉｎｇ）、ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１６４４１、ＷＯ２００７／０１５８５５、ＷＯ２００７／０１５７８７（すべてＭｅｒｃｋ）に記載の化合物；ならびに候補ＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ−５０３０３４が含まれる。
【０１３１】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。そのような阻害剤には、それだけには限定されないが、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例には、それだけには限定されないが、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００６／００７６９３、ＷＯ２００７／０１９６７４、ＷＯ２００７／０８７７１７（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００５／０１４５４３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００５／０４９６２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、およびＷＯ２００５／１２１１３２（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＷＯ２００５／０８０３９９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００６／０５２０１３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００６／１１９６４６（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＷＯ２００７／０３９１４６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ２００５／０２１５６８（Ｂｉｏｔａ）、ＷＯ２００６／０９４３４７（Ｂｉｏｔａ）に記載の化合物、ならびに候補ＨＣＶ７９６（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）、Ｒ−１６２６、Ｒ−１６５６、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＭ２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧＳＫ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＭＫ−６０８（Ｍｅｒｃｋ）およびＰＦ８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０１３２】
ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼまたはＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害すること以外によってＨＣＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。そのような薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルスのどちらかの機構を妨げ得る。ＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤には、それだけには限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびに、それだけには限定されないがＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含めた他のウイルス標的の機能を妨げる薬剤が含まれる。
【０１３３】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルスと、それだけには限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含めた１つまたは複数の他のウイルスとが同時感染し得る場合もある。したがって、本発明による化合物をＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤のうちの少なくとも１つと同時投与することによって、そのような同時感染症を治療する組合せ療法も企図される。
【０１３４】
ＨＩＶ阻害剤には、ＨＩＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＩＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＩＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
・ＮＲＴＩ（ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；それだけには限定されないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、およびテノホビルが含まれる）；
・ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；それだけには限定されないが、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリンおよびＢＩＬＲ３５５が含まれる）；
・プロテアーゼ阻害剤（それだけには限定されないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビルおよびブレカナビルが含まれる）；
・侵入阻害剤、それだけには限定されないが、
・ＣＣＲ５拮抗剤（それだけには限定されないが、マラビロク（ＵＫ−４２７，８５７）およびＴＡＫ−６５２が含まれる）、
・ＣＸＣＲ４拮抗剤（それだけには限定されないが、ＡＭＤ−１１０７０が含まれる）、
・融合阻害剤（それだけには限定されないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）が含まれる）および
・他のもの（それだけには限定されないが、ＢＭＳ−４８８０４３が含まれる）；
・インテグラーゼ阻害剤（それだけには限定されないが、ＭＫ−０５１８、ｃ−１６０５、ＢＭＳ−５３８１５８およびＧＳ９１３７が含まれる）が含まれる；
・ＴＡＴ阻害剤；
・成熟阻害剤（それだけには限定されないが、ベビリマット（ＰＡ−４５７）が含まれる）；ならびに
・免疫調節剤（それだけには限定されないが、レバミゾール）。
【０１３５】
ＨＡＶ阻害剤には、ＨＡＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＡＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＡＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、Ａ型肝炎ワクチンが含まれる。
【０１３６】
ＨＢＶ阻害剤には、哺乳動物においてＨＢＶの形成および／または複製を阻害するために有効な薬剤（化合物または生物剤）が含まれる。これには、それだけには限定されないが、哺乳動物においてＨＢＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのどちらかの機構を妨げる薬剤が含まれる。ＨＢＶ阻害剤には、それだけには限定されないが、ＨＢＶウイルスＤＮＡポリメラーゼおよびＨＢＶワクチンを阻害する薬剤が含まれる。
【０１３７】
したがって、一実施形態によれば、本発明の薬剤組成物は、治療上有効な量の１つまたは複数の抗ウイルス剤をさらに含む。
【０１３８】
さらなる実施形態は、１つまたは複数の抗ウイルス剤が少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤を含む、本発明の薬剤組成物を提供する。
【０１３９】
本発明の薬剤組成物のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つの免疫調節剤を含む。
【０１４０】
本発明の薬剤組成物の別のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤を含む。
【０１４１】
本発明の薬剤組成物のさらに代替実施形態ではより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤を含む。
【０１４２】
本発明の薬剤組成物のさらに別のより具体的な実施形態によれば、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つのＨＣＶ生活環中の別の標的の阻害剤を含む。
【０１４３】
本明細書中に引用されているすべての文書は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、本発明中に参考として組み込まれている。さらに、本発明の上記教示中で、当業者は本発明に特定の変更または変態を行うことができ、それでもこれらの均等物は添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲にあることを理解されよう。
【実施例】
【０１４４】
本発明の他の特長は、本発明の原理を例として例示する、以下の非限定的な実施例から明らかとなるであろう。当業者には周知のように、反応の構成成分を空気または水分から保護するために必要な場合は、反応を不活性雰囲気下（それだけには限定されないが、窒素またはアルゴンが含まれる）で行う。温度は摂氏（℃）で示す。溶液のパーセンテージおよび比は、別段に指定しない限りは、体積対体積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２９２３の手順に従ってシリカゲル（ＳｉＯ2）上で行う。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分光測定を用いて記録する。コンビフラッシュ上の精製は、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラムカートリッジＳｉＯ2）を用いて行う。調製用ＨＰＬＣは、標準条件下で、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ逆相カラム、１９×５０ｍｍを用いて、直線勾配（２０から９８％）で、０．１％のＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％のＴＦＡ／水を溶媒として用いて、実施する。化合物は、適用される場合はＴＦＡ塩として単離する。分析用ＨＰＬＣは、標準条件下で、Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ（商標）ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍ、内径５μＭ、１２０Åで２２０ｎＭを用いて、以下の表に記載の直線勾配（溶媒Ａは、Ｈ2Ｏ中の０．０６％のＴＦＡであり；溶媒Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中の０．０６％のＴＦＡである）で溶出させて、実施する：
【０１４５】
【表２】
2010535156.tif 000035
【０１４６】
本明細書中で使用する略記または記号は以下のとおりである：
Ａｃ：アセチル；
ＡｃＯＨ：酢酸；
Ｂｎ：ベンジル（フェニルメチル）；
Ｂｕ：ブチル；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＣ50：５０％有効濃度；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
Ｅｔ：エチル；
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
Ｈｅｘ：ヘキサン；
ＩＣ50：５０％阻害濃度；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分光測定；
iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソプロピル）；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＩ：ヨードメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＳ：質量分光測定；
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ｔｒｉａｃｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）；
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンアミド；
ＮＬＩＮ：非直線；
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光分析；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｒ：プロピル；
ＲＴ：室温（約１８℃〜２５℃）；
ＳＡＳ：小角散乱；
ＳＰＡ：シンチレーション近接アッセイ；
ＴＣＥＰ：トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１４７】
実施例１Ａ
化合物１００１の調製
【化３０】
2010535156.tif 000036
ステップ１ａ：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のフェノール（５．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびメチル−５−クロロ−２−ニトロベンゾエート１ａ１（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に、無水Ｋ2ＣＯ3（７．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃まで加熱し、６時間攪拌する。混合物を水で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１４８】
ステップ１ｂ：
粗ジアリールエーテルをＭｅＯＨで希釈し、１０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（０．３ｇ）を加える。容器にＨ2をパージし、その後、終夜、１ａｔｍのＨ2下で攪拌する。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、その後、真空下で濃縮する。無水Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）中の粗アニリンの混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に１Ｍ、１５０ｍＬ）をゆっくりと加える。生じる固形物の塩酸塩１ａ２を濾過によって収集し、過剰のエーテルで洗浄し、乾燥させる。
【０１４９】
ステップ２：
参考：Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９。
【０１５０】
無水ＤＣＥ（５ｍＬ）中のアニリン塩酸塩１ａ２（２６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシプロペン（０．３７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（４０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、イソプロピルアニリン１ａ３が単離される。
【０１５１】
ステップ３：
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸１ａ４（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）の混合物に、１滴の無水ＤＭＦを加え、次いで（ＣＯＣｌ）2（ＤＣＭ中に２．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０分間、室温で攪拌した後、減圧下で濃縮して、粗酸塩化物１ａ５が得られる。
【０１５２】
ステップ４：
粗酸塩化物１ａ５を無水ピリジン（１ｍＬ）で希釈し、ｉ−Ｐｒ−アニリン１ａ３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で攪拌する。ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１８０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）および水（１８０μＬ）を加え、混合物を終夜、室温で攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサン中で粉砕して、化合物１００１が得られる。
【０１５３】
実施例２Ａ
中間体２ａ３の調製
【化３１】
2010535156.tif 000037
ステップ１：
ジアリールエーテル２ａ１を形成する２−トリフルオロメチルフェノールとメチル−５−クロロ−２−ニトロベンゾエート１ａ１との間のＳNＡｒ反応を、実施例１Ａのステップ１ａに記載のように行う。
【０１５４】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のニトロアレーン２ａ１（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、粉末鉄（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間、８５℃で攪拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。
【０１５５】
Ｅｔ2Ｏおよびヘキサン中の粗アニリンの混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に１．０Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加える。生じる固形物の塩酸塩２ａ２を濾過によって収集し、過剰のエーテルで洗浄し、乾燥させる。
【０１５６】
ステップ３：
ｉ−Ｐｒ−アニリン２ａ３を形成する還元性アミノ化を、実施例１Ａのステップ２に記載のように行う。
【０１５７】
実施例３Ａ
方法Ａ
化合物１００２の調製
【化３２】
2010535156.tif 000038
ステップ１ａ：
２−メチル−４−チアゾールカルボン酸３ａ１（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＥ（１ｍＬ）の混合物に、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１００μＬ）およびｉ−Ｐｒ−アニリン２ａ３（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、８０℃で終夜かき回す。混合物を、Ｓａｖａｎｔ（商標）真空遠心機を用いて減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に採り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×２）およびブラインで洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＭＳＯ中に採り、その後、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）および水（１８０μＬ）を加え、混合物をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、室温で終夜かき回す。混合物をＡｃＯＨ（２００μＬ）で酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１００２が単離される。
【０１５８】
実施例４Ａ
中間体４ａ１２の調製
【化３３】
2010535156.tif 000039
ステップ１：
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸４ａ１（７３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ（２Ｌ）と合わせる。ベンジルアルコール（８０．８ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮する。生じる固形物４ａ２を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。
【０１５９】
ステップ２：
カルボン酸４ａ２（１１２．８ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２Ｌ）と合わせる。炭酸カリウム（１０８．１ｇ、７７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却する。ヨードメタン（１１０ｇ、７７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによって反応を反応停止させる。水溶液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。その後、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒の除去により、メチルエステル４ａ３が得られる。
【０１６０】
ステップ３：
ベンジルエーテル４ａ３（５６．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ  爆弾中で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と合わせる。溶液をＡｒで脱気し、その後、パールマン触媒（６ｇ）を加える。爆弾に３０ｐｓｉのＨ2を満たし、室温で終夜攪拌する。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をヘキサン中で粉砕して、フェノール４ａ４が得られる。
【０１６１】
ステップ４：
参考：Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９。
【０１６２】
フェノール４ａ４（５．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（エーテル中に１．０Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加える。５分間、周囲温度で攪拌した後、２−メトキシプロペン（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１１．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後、濾過する。シリカゲルを溶液に加え、その後、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルでドライパックした化合物をコンビフラッシュ（５から３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配）によって精製して、ｉ−Ｐｒ−アニリン４ａ５が単離される。
【０１６３】
ステップ５：
ｉ−Ｐｒ−アニリン４ａ５とクロロアレーン４ａ６との間のカップリングを、実施例１のステップ１ａに記載の条件下で行う。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアリールエーテル４ａ７が得られる。
【０１６４】
ステップ６：
酸４ａ８から酸塩化物４ａ９への変換は、実施例１Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて行う。
【０１６５】
ステップ７：
ジアリールエーテル４ａ７（４．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）および無水ピリジン（５．７ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）と合わせる。この混合物を、カニューレによって、酸塩化物４ａ９およびＤＣＭ（６０ｍＬ）の混合物中に移す。最後に、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２０時間攪拌する。反応混合物を水、０．５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アミド４ａ１０が単離される。
【０１６６】
ステップ８：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアミド４ａ１０（１．９６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ4（０．２７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温、Ａｒ雰囲気下で終夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過および濃縮により、アルコール４ａ１１が得られ、これを精製せずに使用する。
【０１６７】
ステップ９：
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアルコール４ａ１１（１．９７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ2（０．８６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で１時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。真空下の濾過および濃縮後、塩化ベンジル４ａ１２が回収される。
【０１６８】
実施例５Ａ
中間体５ａ８の調製
【化３４】
2010535156.tif 000040
ステップ１：
ＭｅＯＨ（４Ｌ）中の５−ヒドロキシアントラニル酸５ａ１（４００ｇ、２．６ｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ2（３８０ｍＬ、５．２ｍｏｌ）を加える。混合物を加熱還流し、終夜攪拌した後、さらなる部分のＳＯＣｌ2を加える（１９０ｍＬ）。混合物を３時間還流し、その後、室温まで冷ます。混合物をＭｅＣＮ（６Ｌ）で希釈する。混合物を１０℃まで冷却し、３０分間攪拌する。生じる固形物５ａ２を濾過によって収集し、ＭｅＣＮで洗浄する。
【０１６９】
ステップ２：
ｉ−Ｐｒ基をアニリン塩酸塩５ａ２内に導入する５ａ３の生成を、実施例１Ａのステップ２に記載のように行う。
【０１７０】
ステップ３：
フェノール５ａ３とフルオロアレーン５ａ４との間のカップリングを、実施例１Ａのステップ１ａに記載の条件下で行う。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアリールエーテル５ａ５が得られる。
【０１７１】
ステップ４：
アミド５ａ６を形成するジアリールエーテル５ａ５と酸塩化物４ａ９との間のカップリングを、実施例４Ａのステップ７に記載の条件下で行う。
【０１７２】
ステップ５および６：
アミド５ａ６からアルコール５ａ７への変換、その後、塩化ベンジル５ａ８への変換は、実施例４Ａのステップ８および９に記載のプロトコルを用いて行う。最終生成物５ａ８は、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７３】
実施例６Ａ
方法Ｂ
化合物１０１６の調製
【化３５】
2010535156.tif 000041
ステップ１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化ベンジル４ａ１２（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−エチルピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｊ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、７０℃で終夜かき回す。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で洗浄する。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｂｏｈｄａｎ軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、室温で２時間攪拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０１６が単離される。
【０１７４】
実施例７Ａ
方法Ｃ
化合物１００８の調製
【化３６】
2010535156.tif 000042
ステップ１：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４ａ１２（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｊ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、７０℃で終夜かき回す。混合物を、Ｓａｖａｎｔ（商標）真空遠心機を用いて減圧下で濃縮し、その後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に採る。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｂｏｈｄａｎ（商標）軌道振盪機（３００ｒｐｍ）上、室温で２時間攪拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１００８が単離される。
【０１７５】
実施例８Ａ
化合物１０３６の調製
【化３７】
2010535156.tif 000043
ステップ１：
アセトン（１ｍＬ）中の塩化ベンジル４ａ１２（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで加熱し、２時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に採る。ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃まで加熱し、約１時間攪拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０３６が単離される。
【０１７６】
実施例９Ａ
方法Ｄ
化合物１０３７の調製
【化３８】
2010535156.tif 000044
ステップ１：
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化ベンジル４ａ１２（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱気した（Ｎ2）混合物に、５−トリブチルスタンニルチアゾール（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波加熱器中、１２０℃で２０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、９ａ１が単離される。
【０１７７】
ステップ２：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のエステル９ａ１（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ、１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で攪拌する。さらなるＬｉＯＨ（１Ｎ、１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続ける。混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物１０３７が単離される。
【０１７８】
実施例１０Ａ
中間体１０ａ６の調製
【化３９】
2010535156.tif 000045
ステップ１：
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のカルボン酸１０ａ１（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（４ｍＬ）の混合物を、還流下で１２時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、氷および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の混合物上に注ぐ。水性混合物をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、エステル１０ａ２が得られる。
【０１７９】
ステップ２：
化合物１０ａ２（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン１０ａ３（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中、室温、アルゴン雰囲気下で混合する。混合物を１００℃で終夜攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈する。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンを残渣に加えることで、化合物１０ａ４が得られる。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、さらなる化合物１０ａ４が得られる。
【０１８０】
ステップ３：
化合物１０ａ４（１２．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１．４ｇ）の混合物を、室温で３．５時間、Ｈ2（１ａｔｍ）下で攪拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨですすぐ。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配；１／４から２／３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する。得られる遊離アニリンおよびＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを加える。混合物を室温で１時間攪拌し、塩酸塩１０ａ５を濾過によって収集し、Ｅｔ2Ｏですすぎ、空気乾燥させる。
【０１８１】
ステップ４：
ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物１０ａ５（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２−メトキシプロペン（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン／エーテル中で粉砕し、次いで濾過、洗浄（ヘキサン）および乾燥により、化合物１０ａ６が得られる。
【０１８２】
実施例１１Ａ
方法Ｅ
化合物２００１の調製
【化４０】
2010535156.tif 000046
ステップ１：
８ｍＬバイアル中の５−ブロモチオフェン−２−カルボニルクロライド１ａ５（０．０８０ｍｍｏｌ）に、アニリン１０ａ６（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）を加える。バイアルをＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（２５０ｒｐｍ）上、８０℃で終夜かき回し、その後、濃縮する。残渣を、ＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）中に採り、５−ブロモチオフェン−２−カルボニルクロライド（０．０８０ｍｍｏｌ）で再度処理する。反応混合物を終夜８０℃で攪拌する。所望のアミドへの完全な変換を得るために必要な場合は、第３のカップリング反応を６０℃で行う（０．０８ｍｍｏｌの酸塩化物と０．０１１ｍｍｏｌのＤＭＡＰ）。濃縮後、粗アミドをジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、ワング樹脂（０．８６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート（０．３３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（２５０ｒｐｍ）上、室温で１時間かき回し、濾過し、濃縮する。その後、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、水（５０μＬ）および１０ＮのＮａＯＨ水溶液（５０μＬ）で処理する。反応混合物をＢｏｈｄａｎ（商標）振盪機上、４５０ｒｐｍ、終夜、室温でかき回す。酢酸（２００μＬ）を加え、溶液を半調製用ＬＣ−ＭＳ上に注入する（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８、５ｕＭ、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ；勾配：５％〜１００％のＨ2Ｏ、０．０６％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、０．０６％のＴＦＡ；３０ｍｌ／分；１３．５分、構成：２５％のＨ2Ｏ、０．０５％のギ酸アンモニウム／７５％のＭｅＣＮ；１ｍｌ／分）。凍結乾燥後、２００１が単離される。
【０１８３】
実施例１２Ａ
化合物２００３の調製
【化４１】
2010535156.tif 000047
ステップ１：
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピリジン１２ａ１（３９．０１ｇ、２３９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８００ｍＬ）の混合物に、Ａｒ下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．８９ｇ、２４４ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（３３．７２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で約３時間攪拌させる。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に溶かし、有機相をブラインで洗浄する。２ＭのＨＣｌを加えることによって水相をｐＨ４まで調節し、その後、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、冷蔵庫内で終夜冷却する。沈殿した固形物を濾過によって取り出し、乾燥させて、アリールヨウ化物１２ａ２が得られる。
【０１８４】
ステップ２：
化合物１２ａ２（１１５．７ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＰｈＰＯＣｌ2（６６８．６ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、１３６℃で終夜攪拌し、その後、室温まで冷却し、３Ｌの砕氷にゆっくりと加える。水性混合物をｐＨ６まで調節し、濾過する。水性濾液をＤＣＭ（３Ｌ）で抽出し、その後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、クロロピリジン１２ａ３が得られる。
【０１８５】
ステップ３：
エーテル１２ａ５を形成するメチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾエート１２ａ４（実施例５のステップ１に記載の条件を用いて対応する安息香酸から合成）とクロロピリジン１２ａ３との間のＳNＡｒ反応を、実施例１Ａのステップ１に記載の条件下で行う。
【０１８６】
ステップ４：
無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物１２ａ５（１．０５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱気した（Ａｒ）混合物に、ビニルトリブチルスズ（８９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（２５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９５℃まで１．５時間加熱する。反応混合物をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、アルケン１２ａ６が単離される。
【０１８７】
ステップ５：
アセトン（７１０ｍＬ）中のアルケン１２ａ６（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）、水（５ｍＬ）、４−Ｎ−メチルモルホリンオキシド一水和物（水中に６０％の溶液、５６５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５質量％、３６５μＬ）を加える。混合物を終夜、周囲温度で攪拌し、その後、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に採る。有機相を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、ジオール１２ａ７が単離される。
【０１８８】
ステップ６：
過ヨウ素酸ナトリウム（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のジオール１２ａ７（５８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を室温で終夜攪拌する。混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、その後、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗アルデヒド１２ａ８をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０１８９】
ステップ７：
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のアルデヒド１２ａ８（５１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（８７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで温め、約１時間攪拌する。混合物を室温まで冷まし、ＮａＣＮＢＨ3（９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で約２時間攪拌する。混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して、１２ａ９が単離される。
【０１９０】
ステップ８：
実施例２Ａのステップ２に記載の手順を用いて、ニトロアレーン１２ａ９をアニリン１２ａ１０へと還元する。（注意：ＨＣｌ塩は生じない）
【０１９１】
ステップ９：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアニリン１２ａ１０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシプロペン（１１６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。粗イソプロピルアニリン１２ａ１１をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０１９２】
ステップ１０：
酸塩化物１２ａ１２を対応するカルボン酸から、実施例１Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて形成する。
【０１９３】
無水ピリジン（３ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ−アニリン１２ａ１１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物１２ａ１２（０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃まで温め、終夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、１０％のクエン酸、１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中に採った後、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１時間、室温で攪拌した後、ＴＦＡで酸性化し、濾過し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２００３が単離される。
【０１９４】
実施例１３Ａ
化合物２０１０の調製
【化４２】
2010535156.tif 000048
ステップ１：
０℃まで冷却した、濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロ安息香酸１３ａ１（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ2（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。ＮａＮＯ2の添加が完了した後、混合物を室温まで温め、終夜攪拌する。混合物を０℃まで再度冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を注意深く加える。氷浴を取り外し、混合物を１００℃まで加熱し、約４．５時間攪拌する。混合物を注意深く水／氷の混合物に希釈する。ＮａＨＣＯ3を加えることによって水性混合物を塩基性にし、その後、ＥｔＯＡｃで分配する。有機層を分離し、その後、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗ニトロ−エステル１３ａ２をさらに精製せずに利用する。
【０１９５】
ステップ２：
参考：Ｒｏｇｅｒｓ、Ｊ．Ｆ．；Ｇｒｅｅｎ  Ｄ．Ｍ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００２、４３、３５８５。
【０１９６】
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のニトロアレーン１３ａ２（２．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタノール（１．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、０℃まで冷却して、ＮａＨ（９５％、５５６ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で約１時間攪拌し、その後、１時間、室温で攪拌する。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えることによって反応を反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃで分配する。有機相を分離し、水で洗浄する。有機相を１ＮのＮａＯＨ（×２）で洗浄する。合わせた水性洗浄液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗フェノール１３ａ３をさらに精製せずに利用する。
【０１９７】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のニトロアレーン１３ａ３（１．５２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｎＣｌ2（６．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を加熱還流し、３０分間攪拌する。混合物を室温まで冷まし、その後、洗浄し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。混合物に、セライト（２５ｇ）を加え、その後、混合物を濾過する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に採り、その後、ＨＣｌ（エーテル中に１．０Ｎ、８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理する。固形物のアニリンＨＣｌ塩１３ａ４を濾過によって回収する。
【０１９８】
ステップ４：
ｉ−Ｐｒ基をアニリン塩酸塩１３ａ４内に導入する１３ａ５の生成を、実施例１Ａのステップ２に記載のように行う。
【０１９９】
ステップ５：
エーテル１３ａ６を形成するフェノール１３ａ５とフルオロピリジン１０ａ３との間のＳNＡｒ反応を、実施例１Ａのステップ１に記載の条件下で行う。
【０２００】
ステップ６：
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（７５μＬ）中のエステル１３ａ６（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０Ｎ、９０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。０．５ＮのＫＨＳＯ4水溶液を加えることによって反応を停止させ、その後、ＥｔＯＡｃで分配する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗アントラニル酸１３ａ７をさらに精製せずに利用する。
【０２０１】
ステップ７：
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアントラニル酸１３ａ７（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物１２ａ１２（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１５０℃で１５分間加熱する。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡで酸性化した後、部分的に濃縮し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０１０が単離される。
【０２０２】
実施例１４Ａ
中間体１４ａ４の調製
【化４３】
2010535156.tif 000049
ステップ１：
−５℃に冷却したＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸１４ａ１（２５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＢＵ（１５．４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（８．８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。混合物を室温まで温め、終夜攪拌する。混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗エステル１４ａ２をさらに精製せずに利用する。
【０２０３】
ステップ２：
ジオキサン（２００ｍＬ）中のヨードアレーン１４ａ２（２２．３ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチルビニルスズ（２０ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気（Ａｒ）した後、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１時間還流し、その後、室温で終夜攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、アルケン１４ａ３が単離される。
【０２０４】
ステップ３：
ＴＨＦ（３６０ｍＬ）および水（２７０ｍＬ）中のアルケン１４ａ３（９．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％の溶液、５．４ｍＬ）を加え、次いでＮａＩＯ4（３４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を約２時間、室温で攪拌した後、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、アルデヒド１４ａ４が単離される。
【０２０５】
実施例１５Ａ
方法Ｆ
化合物２０１１の調製
【化４４】
2010535156.tif 000050
ステップ１：
８ｍＬバイアルに、Ｋ2ＣＯ3（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アルデヒド１４ａ４（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）およびシクロブチルアミン（９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を次々に加える。混合物をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（２７０ｒｐｍ）上、７０℃で終夜かき回す。水（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を混合物に加える。混合物を７０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出し、水で３回洗浄する。濃縮後、粗アニリン１５ａ１が得られ、これをそのままで以下の変換に使用する。
【０２０６】
ステップ２：
メタノール（８ｍＬバイアル中に１．５ｍＬ）中の上記で得られた粗アミン１５ａ１に、２℃で、過酸化水素（４３μＬの３０％の水溶液）および濃Ｈ2ＳＯ4（２０μＬ）を次々に加える。混合物をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（２９０ｒｐｍ）上、２℃で１５分間かき回し、その後、ＮａＣｌの飽和水溶液を加える（２ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し（２ｍＬおよび１ｍＬ）、合わせた有機抽出物を水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で次々に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗フェノール１５ａ２が得られ、これをそのままで以下の変換に使用する。
【０２０７】
ステップ３：
乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の上記で得られた粗フェノール１５ａ２に、Ｋ2ＣＯ3（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン１０ａ３（４０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を次々に加える。懸濁液をＪ−Ｋｅｍ（登録商標）軌道振盪機（２９０ｒｐｍ）上、８５℃で終夜かき回す。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、２５０μＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で３時間かき回す。１ＮのＫＨＳＯ4水溶液を用いて酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで次々に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濃縮後、残渣をＤＭＳＯおよびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物に溶かし、逆相調製用ＬＣ−ＭＳによって精製する。条件；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８、５ｕＭ、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ；勾配：５％から１００％のＨ2Ｏ、０．０６％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、０．０６％のＴＦＡ；流れ：３０ｍｌ／分で１３．５分間；構成：２５％のＨ2Ｏ、０．０５％のギ酸アンモニウム／７５％のＭｅＣＮ；１ｍｌ／分。凍結乾燥後、所望の化合物１５ａ３が単離される。
【０２０８】
ステップ４：
ＤＣＥ（０．３ｍＬ）中のアニリン１５ａ３（１１．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物１２ａ１２（７．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．０μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５０℃で１５分間、マイクロ波加熱器中で加熱する。濃縮後、残渣をＤＭＳＯおよびＡｃＯＨに溶かし、逆相調製用ＬＣ−ＭＳによって精製する。条件；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８、５ｕＭ、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ；勾配（ｇｒａｄｉａｎｔ）：５％から１００％のＨ2Ｏ、０．０６％のＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ、０．０６％のＴＦＡ；流れ：３０ｍｌ／分で１３．５分間；構成：２５％のＨ2Ｏ、０．０５％のギ酸アンモニウム／７５％のＭｅＣＮ；１ｍｌ／分。凍結乾燥後、化合物２０１１が単離される。
【０２０９】
実施例１６Ａ
化合物２０２７の調製
【化４５】
2010535156.tif 000051
ステップ１：
ヨウ化物１２ａ３（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦおよび無水トルエンの１：３の混合物（１００ｍＬ）と合わせる。混合物を−７８℃まで冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、２４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を約４０分間かけてシリンジによってゆっくりと加える。攪拌を約１時間続けた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のギ酸エチル（３．２ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を約４０分間かけて加える。混合物を約１時間攪拌した後、２ＭのＨＣｌを加えることによって反応停止させる。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。有機相をブライン（ｂｒｉｎｅｄ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルをヘキサン中に３％のＮＥｔ3で前処理し、その後、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行って、アルデヒド１６ａ１が単離される。
【０２１０】
ステップ２：
メタノール（２２５ｍＬ）中のアルデヒド１６ａ１（１９ｇ、８１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で約１．５時間攪拌する。別の部分のＮａＢＨ4（１ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌する。ＮａＨＳＯ4（５％水溶液）を加えることによって反応を反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、その後、水（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、アルコール１６ａ２が単離される。
【０２１１】
ステップ３：
アルコール１６ａ２（１０．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で、トリアゾール（３．４２ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１０．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌を０℃で約１時間続けた後、混合物を周囲温度まで温め、その後、終夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、ベンジルトリアゾール１６ａ３が得られる。
【０２１２】
ステップ４：
実施例１Ａのステップ１ａに記載の反応条件を用いて、フェノール４ａ４をクロロピリジン１６ａ３とカップリングさせる。
【０２１３】
ステップ５：
無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のアニリン１６ａ４（４４５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物４ａ９（２４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３２５μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１００℃で約１０分間、２回加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×２）およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に供して、アミド１６ａ５が単離される。
【０２１４】
ステップ６：
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のエステル１６ａ５（３８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｎ、１．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で約１時間攪拌する。混合物を水で希釈し、その後、ＡｃＯＨで処理する。生じる固形物を濾過によって回収し、その後、ＭｅＣＮおよび水中に採り、凍結し、凍結乾燥して、化合物２０２７が得られる。
【０２１５】
実施例１７Ａ
方法Ｇ
中間体１７ａ４の調製
【化４６】
2010535156.tif 000052
ステップ１：
アルデヒド１２ａ８からアルコール１７ａ１への変換は、実施例４Ａのステップ８に記載のプロトコルを用いて行う。
【０２１６】
ステップ２：
トリアゾール１７ａ２は、アルコール１７ａ１から、実施例１６Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて調製する。
【０２１７】
ステップ３：
ニトロアレーン１７ａ２（５０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素流下でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かす。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、加熱を約２分間続ける。その後、水素の気泡を混合物に約５分間通し、その後、混合物を水素（１ａｔｍ）下、終夜、室温で攪拌する。混合物を、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣をコンビフラッシュ（２０％のＥｔＯＡｃ／ＨｅｘからＥｔＯＡｃ（ＥＴＯＡｃ））によって精製して、アニリン１７ａ３が得られる。
【０２１８】
ステップ４：
ｉ−Ｐｒ基をアニリン１７ａ３内に導入する１７ａ４の生成を、実施例４Ａのステップ４に記載のように行う。
【０２１９】
実施例１８Ａ
方法Ｇ
化合物２０２８の調製
【化４７】
2010535156.tif 000053
ステップ１：
無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中のアニリン１７ａ４（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物１２ａ１２（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１５０℃で１５分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×３）およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に採り、ＮａＯＨ（１０Ｎ、１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜、室温で攪拌する。混合物をＴＦＡで酸性化した後、濾過し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０２８が単離される。
【０２２０】
実施例１９Ａ
化合物２０３０の調製
【化４８】
2010535156.tif 000054
ステップ１：
フェノール４ａ５とフルオロピリジン１０ａ３との間のカップリングを、実施例１のステップ１ａに記載の条件下で行う。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、エーテル１９ａ１が得られる。
【０２２１】
ステップ２：
化合物２０３０を形成する、アニリン１９ａ１と酸塩化物４ａ９とのカップリング、次いで鹸化を、実施例１６Ａのステップ５および６に記載のように行う。
【０２２２】
実施例２０Ａ
中間体２０ａ４の調製
【化４９】
2010535156.tif 000055
ステップ１〜４：
実施例４Ａのステップ５〜９で実証したシーケンスを使用して、中間体２０ａ４が得られる。
【０２２３】
実施例２１Ａ
化合物２０３１の調製
【化５０】
2010535156.tif 000056
ステップ１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中に２５％、１７μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の塩化ベンジル２０ａ４（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その後、周囲温度で約１６時間攪拌する。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（２．５Ｎ、２４０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１時間、周囲温度で攪拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で２ｍＬまで濃縮し、調製用ＨＰＬＣ中に注入して、化合物２０３１が単離される。
【０２２４】
実施例２２Ａ
方法Ｈ
化合物２０３２の調製
【化５１】
2010535156.tif 000057
ステップ１：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２０３０（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、特徴的な黄色が持続するまでＣＨ2Ｎ2（エーテル中の溶液）を加える。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に採り、その後、ＮａＣＮ（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、エステルの鹸化が観察されるまで１５０℃まで２０分間マイクロ波オーブン内で加熱した。その後、混合物を調製用ＨＰＬＣ上に注入して、２０３２が単離される。
【０２２５】
実施例２３Ａ
中間体２３ａ４の調製
【化５２】
2010535156.tif 000058
ステップ１〜４：
実施例４Ａのステップ５〜９で実証したシーケンスを使用して、中間体２３ａ４が得られる。
【０２２６】
実施例２４Ａ
方法Ｆ
化合物２０３３の調製
【化５３】
2010535156.tif 000059
ステップ１：
プロトコルはＮｏｂｒｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ａ．Ｌ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、２００４、４５、８２２５から適用。
【０２２７】
トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ3ＰＯ4（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−ピリミジルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル２３ａ４（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、脱気した（Ｎ2）ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で２０分間、マイクロ波オーブン内で攪拌しながら加熱する。混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ（１０Ｎ、３５０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約１．５時間、室温で攪拌する。混合物をＴＦＡで酸性化し、部分的に濃縮し、濾過し、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０３３が単離される。
【０２２８】
実施例２５Ａ
化合物２０６６の調製
【化５４】
2010535156.tif 000060
ステップ１ａ：
ニトロ中間体４ａ３（６３．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）で希釈する。塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を加え、次いで粉末スズ（５５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、室温で攪拌する。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨを加えることによって混合物のｐＨを７まで調節する。有機相を分離し、その後、水およびブラインで洗浄する。その後、有機相をＮａＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、アニリンが得られる。
【０２２９】
ステップ１ｂ：
アニリン（９７．１ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１Ｌ）と合わせ、ＨＣｌ（エーテル中に２Ｍ、２Ｌ）をゆっくりと加えることによって混合物を処理する。生じる塩酸塩２５ａ１を濾過によって収集し、過剰のエーテルで洗浄する。
【０２３０】
ステップ２：
参考：Ａｐｏｄａｃｃａ，Ｒ．；Ｘｉａｏ，Ｗ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１、３、１７４５。
【０２３１】
２５ａ１のＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中の溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で数回洗浄することによって、遊離アミンへと変換する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
【０２３２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の遊離塩基アニリン２５ａ１（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロブタノン（１５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢｕ2ＳｎＣｌ2（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約５分間、室温で攪拌した後、フェニルシラン（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約４日間、室温で攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、シクロブチルアニリン２５ａ２が得られる。
【０２３３】
ステップ３：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のベンジルエーテル２５ａ２（２６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加える。容器にＨ2をパージし、室温、１ａｔｍのＨ2下で終夜攪拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去して、フェノール２５ａ３が得られる。
【０２３４】
ステップ４：
中間体２５ａ４を生成するフェノール２５ａ３とフルオロピリジン１０ａ３とのＳNＡｒカップリングを、実施例１Ａのステップ１に記載のように行う。
【０２３５】
ステップ５：
実施例１８Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いて、アニリン２５ａ４を酸塩化物１２ａ１２とカップリングさせ、次いで鹸化して、化合物２０６６を調製する。
【０２３６】
実施例２６Ａ
化合物２０６８の調製
【化５５】
2010535156.tif 000061
ステップ１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化ベンジル２３ａ４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜攪拌する。混合物が室温まで冷めた後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物をＡｃＯＨで酸性化し、その後、調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０６８が単離される。
【０２３７】
実施例２７Ａ
化合物２０７３の調製
【化５６】
2010535156.tif 000062
ステップ１：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２０３０（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を終夜、室温で攪拌する。別の部分のｍ−ＣＰＢＡを加え、混合物をさらに１日間、再度攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に採り、その後、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０７３が単離される。
【０２３８】
実施例２８Ａ
方法Ｊ
化合物２０７４の調製
【化５７】
2010535156.tif 000063
ステップ１：
エステル１６ａ４から酸２８ａ１への鹸化を、実施例１３Ａのステップ６に記載のように行う。
【０２３９】
ステップ２：
化合物２０７４を形成するアニリン２８ａ１と酸塩化物１２ａ１２とのカップリングを、実施例１３Ａのステップ７に記載のように行う。
【０２４０】
実施例２９Ａ
方法Ｋ
化合物２０７５の調製
【化５８】
2010535156.tif 000064
ステップ１：
酸塩化物２９ａ２は、酸２９ａ１から、実施例１Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて調製する。
【０２４１】
ステップ２：
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアニリン１６ａ４（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物２９ａ２（２０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（２４３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１７０℃で約３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過する。シリカゲルを濾液に加え、混合物を濃縮する。シリカゲルでドライパックしたカラムをフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に３０から９０％のＥｔＯＡｃ）に供して、アミド２９ａ３が単離される。
【０２４２】
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のエステル２９ａ３（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、２００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃まで温め、約１時間攪拌する。混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で酸性化した後、濾過し、調製用ＨＰＬＣ上に注入して、化合物２０７５が単離される。
【０２４３】
実施例３０Ａ
化合物２０７９の調製
【化５９】
2010535156.tif 000065
ステップ１：
参考：ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００９６０４
【０２４４】
−５℃まで冷却した、濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ安息香酸３０ａ１（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（６．８３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温まで温め、終夜攪拌する。混合物を氷上に注ぎ、その後、１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈する。生じる固形物を濾過によって収集し、過剰の水（２００ｍＬ）で洗浄する。固形物を熱エタノール水溶液（５０％）中に採り、混合物を室温まで冷まし（約１時間まで）、その後、０℃まで冷却する。固形物３０ａ２を濾過によって回収する。
【０２４５】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の酸３０ａ２（３７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（９ｍＬ）の混合物を加熱還流し、終夜攪拌する。混合物を室温まで冷ました後、部分的に濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×３）およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチルエステル３０ａ３が得られる。
【０２４６】
ステップ３：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジフルオロアレーン３０ａ３（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン−ＨＣｌ（４１５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約７５℃まで加熱し、終夜攪拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を分離し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に０から３０％のＥｔＯＡｃ）に供して、アニリン３０ａ４が単離される。
【０２４７】
ステップ４：
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のヨードアレーン３０ａ４（４１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチルビニルスズ（３９６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気（Ａｒ）した後、容器を密封し、その後、約１１０℃まで加熱し、約２．５時間攪拌する。混合物を室温まで冷まし、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に０から３０％のＥｔＯＡｃ）に供して、アルケン３０ａ５が単離される。
【０２４８】
ステップ５ａ：
０℃まで冷却した、アセトン（７ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のアルケン３０ａ５（２８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中に２．５％の溶液、６７６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約２時間、０℃で攪拌した後、１０％のＮｓ2Ｓ2Ｏ3水溶液中に注ぐ。水性混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機相を１０％のＮｓ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ジオールをさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０２４９】
ステップ５ｂ：
上記からの残渣をＴＨＦ（４．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）中に採る。生じる混合物を０℃まで冷却し、ＮａＩＯ4（３４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間、０℃で攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈する。水性混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に１０から３０％のＥｔＯＡｃ）に供して、アルデヒド３０ａ６が単離される。
【０２５０】
ステップ６：
０℃まで冷却した、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のアルデヒド３０ａ６（２０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ2ＳＯ4（７２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％の水溶液、１３１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１．５時間攪拌した後、混合物を１０％のＫＨ2ＰＯ4水溶液で希釈する。水性混合物をＥｔ2Ｏで抽出する。有機相を１０％のＫＨ2ＰＯ4水溶液およびブライン（×３）で洗浄する。合わせた水相をＥｔ2Ｏで逆抽出し、有機相を１０％のＫＨ2ＰＯ4水溶液およびブライン（×３）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗フェノール３０ａ７をさらに精製せずに次のステップで利用する。
【０２５１】
ステップ７：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフェノール３０ａ７（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびクロロピリジン１６ａ３（２０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（３７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６５℃まで加熱し、１時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に１０から５０％のＥｔＯＡｃ）に供して、エーテル３０ａ８が単離される。
【０２５２】
ステップ８：
無水ＤＣＥ（３ｍＬ）中のアニリン３０ａ８（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物４ａ９（９９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１３１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波オーブン内、１４０℃で約１時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中に２０から１００％のＥｔＯＡｃ）に供して、エーテル３０ａ９が単離される。
【０２５３】
ステップ９：
実施例２９Ａのステップ２に記載の条件を用いて、エステル３０ａ９を化合物２０７９へと変換する。
【０２５４】
実施例３１
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害
本発明の代表的な化合物は、以下に記述するプロトコルに従って、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験する。
【０２５５】
ＨＣＶ  Ｈｉｓ−ＮＳ５ＢΔ２１ポリメラーゼ［配列番号１］はＣ末端の２１個のアミノ酸を欠き、大腸菌株ＪＭ１０９（ＤＥ３）中で、ｐＥＴに基づくベクターに由来するＮ末端のヘキサ−ヒスチジンタグを有するように発現され、ＭｃＫｅｒｃｈｅｒ他、（２００４）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、３２：４２２〜４３１に記載のように精製する。均一な酵素調製物は、保存バッファー（２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ＭのＥＤＴＡおよび３０％（ｖ／ｖ）のグリセロール）中に−２０℃で保存する。
【０２５６】
精製したＨｉｓ−ＮＳ５ＢΔ２１ポリメラーゼは、ホモポリマーのポリ（Ａ）鋳型とアニーリングしたビオチン−オリゴ−（Ｕ）12ＲＮＡプライマーの伸長中の3Ｈ−ＵＴＰの取り込みを測定するアッセイにおいて、再構成する。試験化合物を最初に加え、次いで基質を加え、その後に酵素を加える。反応の最後に、ストレプトアビジンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを加え、捕捉された二本鎖ＲＮＡ産物からの放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ装置（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量する。
【０２５７】
アッセイ反応の構成要素は、以下のとおりである：２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＴＣＥＰ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１ｗ／ｖ％のＢＳＡ、５ｖ／ｖ％のＤＭＳＯ、１０μｇ／ｍＬのポリ（Ａ）、１μｇ／ｍＬのビオチン−オリゴ−（Ｕ）12、３３３ｎＭのＵＴＰ、０．０１ｍＣｉ／ｍＬ、（３００ｎＭ）の3Ｈ−ＵＴＰ、８０単位／ｍＬのＲｎａｓｉｎ、１２．５ｎＭのＨｉｓ−ＮＳ５ＢΔ２１ポリメラーゼおよび大きな濃度範囲にわたって連続希釈した試験阻害剤化合物。アッセイは、３８４ウェルプレート中で行い、１．５時間、約２２℃のインキュベーションを用い、その後、０．５ＭのＥＤＴＡの溶液で停止させ、産物をストレプトアビジンでコーティングしたビーズで捕捉した。６ＭのＣｓＣｌを各ウェルの底に加えた後、プレートを室温で約９０分間静置した後、６０秒間、ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数する。その後、計算した％阻害値を用いて、ＳＡＳの非直線回帰のルーチンＮＬＩＮ手順によってＩＣ50、傾き係数（ｎ）および最大阻害（Ｉmax）を決定する。
【０２５８】
実施例３２
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害の特異性
本発明の代表的な化合物は、ＭｃＫｅｒｃｈｅｒ他、（２００４）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、３２：４２２〜４３１に記載のように、、ポリオウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼおよび子ウシ胸腺ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＩＩに対する阻害活性について試験する。
【０２５９】
実施例３３
細胞に基づいたルシフェラーゼレポーターＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイ
本発明の代表的な化合物は、本明細書中に参照により組み込まれているＷＯ２００５／０２８５０１に記載のアッセイを用いて、安定したサブゲノムＨＣＶレプリコンを発現する細胞における、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ複製の阻害剤としての活性について試験する。
【０２６０】
化合物の表
以下の表は、本発明に代表的な化合物を記載する。以下の表１および２に記載する代表的な化合物を実施例３１のアッセイで試験し、３０μＭ未満のＩＣ50値を有することが判明した。以下の表１および２に記載する代表的な化合物を実施例３３のアッセイで試験し、３０μＭ未満のＥＣ50値ことが判明した。
【０２６１】
それぞれの化合物の保持時間（ｔR）は、実施例中に記載した標準の分析用ＨＰＬＣの条件を用いて測定する。当業者には周知のように、保持時間の値は具体的な測定条件に感受性を有する。したがって、同一の溶媒、流速、直線勾配などの条件を使用した場合でも、たとえば異なるＨＰＬＣ装置で測定した場合は、保持時間の値が変動し得る。同じ装置で測定した場合でも、たとえば異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用した場合は、値が変動する場合があり、または、同じ装置および同じ個々のカラムで測定した場合でも、たとえば異なる機会に測定した個々の測定値間で値が変動する場合がある。
【０２６２】
表１
2010535156.tif 000066
【表４】
2010535156.tif 000067
【０２６３】
【表５】
2010535156.tif 000068
【０２６４】
【表６】
2010535156.tif 000069
【０２６５】
【表７】
2010535156.tif 000070
【０２６６】
【表８】
2010535156.tif 000071
【０２６７】
【表９】
2010535156.tif 000072
【０２６８】
表２
2010535156.tif 000073
【表１１】
2010535156.tif 000074
【０２６９】
【表１２】
2010535156.tif 000075
【０２７０】
【表１３】
2010535156.tif 000076
【０２７１】
【表１４】
2010535156.tif 000077
【０２７２】
【表１５】
2010535156.tif 000078
【０２７３】
【表１６】
2010535156.tif 000079
【０２７４】
【表１７】
2010535156.tif 000080
【０２７５】
【表１８】
2010535156.tif 000081
【０２７６】
【表１９】
2010535156.tif 000082
【０２７７】
【表２０】
2010535156.tif 000083
【０２７８】
【表２１】
2010535156.tif 000084
【０２７９】
【表２２】
2010535156.tif 000085
【０２８０】
【表２３】
2010535156.tif 000086
【０２８１】
本明細書中に引用されているすべての文書は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、本出願中に参照により組み込まれている。さらに、本発明の教示中で、当業者は本発明に特定の変更または変態を行うことができ、それでもこれらの均等物は添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあることを理解されよう。
【配列表】
2010535156000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月17日(2010.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステル：
【化１】
2010535156.tif 000117
(I)
［式中、
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ2は、１〜５個のＲ20置換基で置換されていてもよいＨｅｔまたはアリールであり、Ｒ20は、それぞれの場合、以下から独立して選択され：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ2〜6）アルキニル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1〜6）アルキル；および
ｉｉｉ）それぞれがハロまたは（Ｃ1〜6）アルキルで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔ；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり；（Ｃ1〜6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1〜6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ3〜7）シクロアルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりであるか；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1〜4）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル−（Ｃ1〜6）アルキル−またはＨｅｔであり；（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔはそれぞれ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜6）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ51）Ｒ52からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ51は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキルまたは（Ｃ3〜7）シクロアルキルであり；
Ｒ52は、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−であり；
（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、アリール−（Ｃ1〜3）アルキル−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜3）アルキル−のそれぞれは、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ51およびＲ52は、それらが結合しているＮと一緒になって連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい４〜７員のヘテロ環を形成し、それぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ヘテロ環は、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ6は、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1〜4）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり；Ｒ8およびＲ9は、上記定義のとおりであり；
Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、または、可能な限りはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
ただし、ＸがＯであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5がＨである場合、Ｒ6は
【化２】
2010535156.tif 000118
ではない］。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、式：
【化３】
2010535156.tif 000119
のものであり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキルから選択され；
Ｒ22がＲ20であり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、式：
【化４】
2010535156.tif 000120
の基であり、Ｒ21が、Ｈ、ハロ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1〜6）ハロアルキルから選択され；
Ｒ22が、Ｒ20であり、Ｒ20が、請求項１で定義したとおりである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ21がＣＦ3である、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ20が以下から選択される：
ａ）ハロ、シアノまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−Ｓ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員のヘテロ多環であり；それぞれのＮヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、酸素原子とさらに結合してＮ−オキシド基を形成するように酸化状態で存在してもよく、かつそれぞれのＳヘテロ原子は、独立して、かつ可能な場合は、１または２個の酸素原子とさらに結合してＳＯまたはＳＯ2基を形成するように、酸化状態で存在してもよく；
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ20が以下から選択される：
ｂ）Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｏ−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｓ−Ｒ7または−（Ｃ1〜6）アルキレン−ＳＯ2−Ｒ7であり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜6）アルキル、（Ｃ2〜6）アルケニル、（Ｃ1〜6）ハロアルキル、（Ｃ3〜7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され；Ｈｅｔは、
【化５】
2010535156.tif 000121
の群から選択され、
（Ｃ1〜6）アルキルは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキルおよびＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜4）アルキル）2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜4）アルキル、（Ｃ1〜6）アルキルおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ環であり；
ｃ）−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1〜6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9であり、
Ｒ8は、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1〜6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、各々独立して、Ｒ7、−Ｏ−（Ｃ1〜6）アルキル、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され；Ｒ7およびＲ8は、上記定義のとおりである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、（Ｃ1〜6）ハロアルキルで置換されていてもよいＨｅｔ、（Ｃ3〜7）シクロアルキルまたは（Ｃ1〜6）アルキルである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が１−メチルエチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1〜6）アルキルおよび（Ｃ1〜6）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＨｅｔであり、
Ｈｅｔが、
【化６】
2010535156.tif 000122
から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬品としての、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステルと；１つまたは複数の製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症に罹患しているまたは罹患する危険性のある哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための薬剤組成物を調製するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【国際調査報告】
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