(57)【要約】  この明細書に示した一般式（I）、（Ia）、（IV）のいずれかを持つキノロンカルボン酸またはその誘導体を調製する方法は、1つ以上の望む置換基をキノロン環上の1つ以上の特定の位置にすでに有するキノロンを出発材料として利用し、合成の間を通じてその置換基の方向を維持する操作を含んでいる。この方法は、従来の方法よりもステップ数が少ない。この方法は、キノロンカルボン酸またはその誘導体の望む鏡像異性体を鏡像異性体混合物から簡単に分離する操作も含むことができる。この方法によって調製したフルオロキノロンを含む医薬組成物は、さまざまな微生物病原体の抑制に有効である。
2010505861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）を持つフルオロキノロンまたはその塩を調製する方法であって、一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（III）を持つ第2の化合物と反応させることによって一般式（I）を持つフルオロキノロンを生成させるステップを含む方法（ただし、第1の化合物と第2の化合物は
【化１】
2010505861.tif 000014
によって表わされ、これらの一般式において、R1の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R2の選択は、水素、置換されていないアミノ基、1個または2個の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされ；R3の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていない低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C24アリールオキシ基、置換されたC5〜C24アリールオキシ基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、置換されたC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；Xの選択は、ハロゲン原子からなるグループの中からなされ；Yの選択は、CH2、O、S、SO、SO2、NR4（ただしR4の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基からなるグループの中からなされる）からなるグループの中からなされ；Zの選択は、酸素と2つの水素原子からなるグループの中からなされる）。
【請求項２】
R1の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、置換されたC6〜C14アリール基、置換されていないC6〜C14アリール基、置換されたC5〜C14ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C14ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R2の選択が、置換されていないアミノ基、1個または2個のC1〜C5アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされ；R3の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、置換されたC1〜C5アルコキシ基、置換されていないC1〜C5アルコキシ基、置換されたC5〜C14アリール基、置換されていないC5〜C14アリール基、置換されたC5〜C14ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C14ヘテロアリール基、置換されたC5〜C14アリールオキシ基、置換されていないC5〜C14アリールオキシ基からなるグループの中からなされ；Xの選択が、Cl、F、Brからなるグループの中からなされる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R2の選択が、置換されていないアミノ基、1個または2個のC1〜C5アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされ；R3の選択が、C3〜C10シクロアルキル基からなるグループの中からなされ；Xの選択が、ClとFからなるグループの中からなされ；Yが水素を含んでおり；Zが2つの水素原子を含んでいる、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
上記接触ステップをほぼ室温〜約100℃の範囲の温度で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
上記接触ステップをほぼ室温〜約100℃の範囲の温度で実施する、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（III）を持つ第2の化合物と反応させる上記接触ステップにより、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体混合物を含む粗生成物が得られることと、その粗生成物を水で洗浄し、または水に溶解させて水性混合物を生成させるステップと、その水性混合物から1種類の鏡像異性体を実質的に回収するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
水性混合物から鏡像異性体を回収する上記ステップを再結晶化によって実施する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
一般式（IV）を持つフルオロキノロンまたはその塩を調製する方法であって、
（a）一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（V）を持つ第3の化合物と反応させることによって一般式（VI）を持つ第4の化合物を生成させるステップと（ただし、一般式（IV）を持つフルオロキノロン、第1の化合物、第3の化合物、第4の化合物は
【化２】
2010505861.tif 000015
によって表わされ、これらの一般式において、R1の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R3の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていない低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C24アリールオキシ基、置換されたC5〜C24アリールオキシ基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、置換されたC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；Xの選択は、ハロゲン原子からなるグループの中からなされ；Yの選択は、CH2、O、S、SO、SO2、NR4（ただしR4の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基からなるグループの中からなされる）からなるグループの中からなされ；Zの選択は、酸素と2つの水素原子からなるグループの中からなされ；R5は、一般式-NR6を持つ保護されたアミノ基（ここにR6は、保護されたアミノ基-NR6を離れることのできる保護基を含んでいる）を含んでいる）；
（b）保護基R6を-NR6基から切断するのに十分な条件にて第4の化合物を十分な量の触媒と接触させて一般式（IV）を持つフルオロキノロンを生成させるステップを含む方法。
【請求項９】
R1の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、置換されたC6〜C14アリール基、置換されていないC6〜C14アリール基、置換されたC6〜C14ヘテロアリール基、置換されていないC6〜C14ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R3の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、置換されたC1〜C5アルコキシ基、置換されていないC1〜C5アルコキシ基、置換されたC5〜C14アリール基、置換されていないC5〜C14アリール基、置換されたC5〜C14ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C14ヘテロアリール基、置換されたC5〜C14アリールオキシ基、置換されていないC5〜C14アリールオキシ基からなるグループの中からなされ；R6の選択が、ニトロフェニルアルキリデン、t-Boc、Fmocからなるグループの中からなされ；Xの選択が、Cl、F、Brからなるグループの中からなされる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
R1の選択が、水素、置換されたC1〜C5アルキル基、置換されていないC1〜C5アルキル基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R3の選択が、C3〜C10シクロアルキル基からなるグループの中からなされ；R6が、ニトロフェニルアルキリデンを含んでおり；Xの選択が、ClとFからなるグループの中からなされ；Yが水素を含んでおり；Zが2つの水素原子を含んでいる、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
上記触媒の選択を、酸と塩基からなるグループの中から行なう、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
上記接触ステップをほぼ室温〜約100℃の範囲の温度で実施する、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
上記接触ステップをほぼ室温〜約100℃の範囲の温度で実施する、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
上記触媒が塩酸である、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
第4の化合物を触媒と接触させる上記ステップにより、一般式（IV）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体混合物を含む粗生成物が得られることと、その粗生成物を水で洗浄し、または水に溶解させて水性混合物を生成させるステップと、その水性混合物から1種類の鏡像異性体を実質的に回収するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項8に記載の方法。
【請求項１６】
水性混合物から鏡像異性体を回収する上記ステップを再結晶化によって実施する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸またはその塩を調製する方法であって、
（a）ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（IIa）を持つ化合物を一般式（VIIa）を持つ化合物と約10分間〜約7日間にわたって接触させることにより、一般式（VIa）を持つ化合物を生成させるステップと（ただし、一般式（Ia）を持つフルオロキノロン、一般式（IIa）、（VIa）、（VIIa）を持つ化合物は
【化３】
2010505861.tif 000016
【化４】
2010505861.tif 000017
で表わされる）；
（b）メタノールの存在下で、ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（VIa）を持つ化合物を、一般式（VIIa）を持つ化合物1モルにつき約0.1〜約5モルに等しい量のHClと接触させ、一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸を生成させるステップと；
（c）一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸を回収するステップを含む方法。
【請求項１８】
一般式（VIa）を持つ化合物をHClと接触させる上記ステップにより、一般式（Ia）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体混合物を含む粗生成物が生成されることと、その粗生成物を水で洗浄し、または水に溶解させて水性混合物を生成させるステップと、その水性混合物から1種類の鏡像異性体を実質的に回収するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
水性混合物から鏡像異性体を実質的に回収する上記ステップを再結晶化によって実施する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項6に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２１】
請求項7に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２２】
請求項15に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２３】
請求項16に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２４】
請求項18に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２５】
請求項19に記載の方法によって調製される、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体。
【請求項２６】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項20のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項２７】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項21のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項２８】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項22のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項２９】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項23のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項３０】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項24のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項３１】
対象において抗微生物活性を実現する方法であって、請求項25のフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物をその対称に投与する操作を含む方法。
【請求項３２】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項26に記載の方法。
【請求項３３】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項27に記載の方法。
【請求項３４】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項28に記載の方法。
【請求項３５】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項29に記載の方法。
【請求項３６】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項30に記載の方法。
【請求項３７】
上記投与を行ない、目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかを実現する、請求項31に記載の方法。
【請求項３８】
請求項6に記載の方法によって調製された一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【請求項３９】
請求項7に記載の方法によって調製された一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【請求項４０】
請求項15に記載の方法によって調製された一般式（IV）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【請求項４１】
請求項16に記載の方法によって調製された一般式（IV）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【請求項４２】
請求項18に記載の方法によって調製された一般式（Ia）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【請求項４３】
請求項19に記載の方法によって調製された一般式（Ia）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロンカルボン酸と、その誘導体と、これらの製造法および利用法に関する。本発明は特に、フルオロキノロンカルボン酸と、その誘導体と、これらの製造法および利用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌性疾患の世界的な再興からわかるように、細菌性病原体は公衆衛生に深刻な脅威を与え続けている。この再興の1つの特徴は、広い範囲で有効な抗生物質が治療および予防でこれまで世界的に使用されてきた結果であるように思われる。しかし残念なことに、長期にわたって使用されることでさまざまな細菌性病原体の耐性株も選択されて生き延びることになった。公衆衛生にとって特に懸念されるのは、現在ある抗菌剤に含まれる多種類の抗生物質に耐性のある細菌株の再興と増殖である。このような多剤耐性（“MAR”）細菌株として、院内（病院で獲得される）疾患（例えば敗血症、心内膜炎、傷や尿路の感染症）で最もよく見られる病原体であるグラム陰性菌のさまざまな種（例えば黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム）のさまざまな抗生物質耐性株と、大腸菌の抗生物質耐性グラム陰性株がある。現在、黄色ブドウ球菌は、院内菌血症と、皮膚または傷の感染症の最大の原因である。肺炎連鎖球菌は、深刻で生命を脅かすいくつかの疾患（例えば伝染性髄膜炎、菌血症、中耳炎）を引き起こす。肺炎連鎖球菌感染症だけで年間死亡数が全世界で300〜500万人になると推定されている。最近、A群連鎖球菌の“食肉”株（例えば化膿連鎖球菌）による非常に攻撃性の強い皮膚と組織の感染症が臨床で報告されているため懸念が強まり、新しい抗菌剤または改良された抗菌剤の必要性が高まっている。
【０００３】
キノロンは1960年代始めから利用されてきた一群の抗生物質であり、有効な抗菌剤であることが証明されている。さまざまな化学構造を持つキノロンカルボン酸誘導体がこれまでに合成され、開発され、市販されてきた。ナリジクス酸（1,4-ジヒドロ-1-エチル-7-メチル-1,8-ナフチリジン-4-オン-3-カルボン酸）がそのシリーズの嚆矢であり、主として尿路消毒剤として使用された。その後の開発により、活性がより広く、選択された病原体に対する力価が増大していて、薬物動態特性と薬理学的特性が改善された薬剤が提供された。
【０００４】
キノロンは、医療に役立つという観点から、第1世代、第2世代、第3世代の化合物に分類される。第1世代の化合物であるピロミジン酸（8-エチル-5,8-ジヒドロ-5-オキソ-2-(1-ピロリジニル)ピリド(2,3-d)ピリミジン-6-カルボン酸）やピペミジン酸（8-エチル-5,8-ジヒドロ-5-オキソ-2-(1-ピペラジニル)ピリド(2,3-d)ピリミジン-6-カルボン酸）などが、グラム陰性腸内細菌科の細菌をカバーするために提供された。第2世代の化合物は、強化されているがグラム陰性活性が優勢で大腸菌や緑膿菌といった病原体に対して使用される化合物と、バランスの取れた広いスペクトル活性を持つ化合物（ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ルフロキサシン、ナジフロキサシン）に分けられる。したがってノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシンは、主に尿路感染症、胃腸感染症、性感染病などの疾患の治療に使用されてきた。第3世代の抗生物質（レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン）は、グラム陽性球菌に対する活性が強化された化合物（特に、肺炎連鎖球菌に対するクリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン）と、ほぼすべての第3世代のキノロンに当てはまるが、グラム陰性菌であるインフルエンザ菌やレジオネラ・ニューモフィラ菌に対する活性と嫌気性菌および非定型病原体に対する活性も有する化合物である。したがってレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシンは、ブドウ球菌、肺炎球菌、連鎖球菌、エンテロコッカスといったグラム陽性菌によって起こる上気道および下気道の感染症（“RTI”）などの市中感染症（例えば肺炎、静脈洞炎、咽頭炎）や、皮膚および軟組織の感染症（“SSI”）での用途が見いだされた。
【０００５】
現在使用されている第3世代の大半の抗生物質に見られる改良点は、一般に、標的とする細菌のDNAジャイレースとトポイソメラーゼIVの抑制に関する特異性に帰せられる。キノロンを用いた抑制に関して3つのカテゴリーが提案されている。タイプIのキノロン（ノルフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン）は、トポイソメラーゼIVを選択的に抑制する。タイプIIのキノロン（ナジフロキサシン、スパルフロキサシン）は、DNAジャイレースを選択的に抑制する。しかし第3世代のキノロンのいくつかが属するタイプIIIのキノロン（例えばガチフロキサシン、パズフロキサシン、モキシフロキサシン、クリナフロキサシン）は二重標的特性を示し、DNAジャイレースの抑制とトポイソメラーゼIVの抑制に同じように影響を与える（M. Takei他、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、第45巻、3544〜3549ページ、2000年）。DNAジャイレースは細菌における主要な標的であるため、グラム陽性菌においてトポイソメラーゼIVを標的とする第2世代のキノロン（例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン）の活性がより弱いことが説明される。ナジフロキサシンは特にグラム陽性黄色ブドウ球菌に対して異常な活性を示すことが文献に記載されているが、これは、今では、標的となるDNAジャイレースに対する活性によって説明できる（N. Oizumi他、J. Infect. Chemother.、第7巻、191〜194ページ、2001年）。第3世代のいくつかのキノロンは、主として、グラム陽性ブドウ球菌ではトポイソメラーゼIVを、グラム陽性肺炎連鎖球菌ではDNAジャイレースを標的にできるという事実により、モキシフロキサシンやガチフロキサシンといった第3世代の二重標的キノロンによる利点が説明される。しかし抗生物質耐性菌の新しい株が将来表面化する可能性のあることが相変わらず脅威となっているため、スペクトルの広い新しい抗生物質を開発する努力が続けられている。
【０００６】
フルオロキノロンのファミリーが最近開発されており、このファミリーのいくつかの化合物は広い範囲のグラム陽性菌とグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す。アメリカ合衆国特許第5,385,900号、第5,447,926号、第6,685,958号、第6,699,492号を参照のこと（これら特許文献は、その内容全体が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）。治療効果が有望であるため、1つには、このファミリーのフルオロキノロンを調製する改良された方法を開発してこれら化合物をより広く利用できるようにすることが非常に望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般に、本発明により、一般式（I）を持つフルオロキノロン：
【化１】
2010505861.tif 000003
またはその塩を調製するための改良された方法が提供される。ただし一般式（I）において、R1の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R2の選択は、水素、置換されていないアミノ基、1個または2個の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされ；R3の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていない低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C24アリールオキシ基、置換されたC5〜C24アリールオキシ基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、置換されたC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；Xの選択は、ハロゲン原子からなるグループの中からなされ；Yの選択は、CH2、O、S、SO、SO2、NR4（ただしR4の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基からなるグループの中からなされる）からなるグループの中からなされ；Zの選択は、酸素と2つの水素原子からなるグループの中からなされる。
【０００８】
1つの特徴では、一般式（I）を持つフルオロキノロンを調製する方法は、一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（III）を持つ第2の化合物と接触させて一般式（I）を持つフルオロキノロンを生成させるステップを含んでいる。ただし第1の化合物と第2の化合物は
【化２】
2010505861.tif 000004
によって表わされ、これらの一般式において、R1、R2、R3、X、Y、Zは上に示した意味を持つ。
【０００９】
別の特徴では、一般式（IV）を持つフルオロキノロンを調製する方法は、（a）一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（V）を持つ第3の化合物と接触させて一般式（VI）を持つ第4の化合物を生成させるステップと（ただし、一般式（IV）を持つフルオロキノロン、第1の化合物、第3の化合物、第4の化合物は
【化３】
2010505861.tif 000005
によって表わされ、R1、R3、X、Y、Zは上に示した意味を持ち、R5は、一般式-NR6を持つ保護されたアミノ基（ここにR6は、その保護されたアミノ基-NR6を離れることのできる保護基を含んでいる）を含んでいる）；（b）保護基R6を-NR6基から切断するのに十分な条件にて第4の化合物を十分な量の触媒と接触させて一般式（IV）を持つフルオロキノロンを生成させるステップを含んでいる。
【００１０】
本発明のさらに別の特徴により、この明細書に開示した任意の方法によって調製されるキノロンカルボン酸およびその誘導体（例えばその塩やエステル）と、そのようなキノロンカルボン酸および誘導体の利用法が提供される。
【００１１】
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明と請求項から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この明細書では、“低級アルキル”または“低級アルキル基”という用語は、直鎖または分岐鎖の1価のC1〜C15飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。この基は、一部または全体をハロゲン原子（F、Cl、Br、I）で置換することができる。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）などがある。アルキル基は“Alk”と略記することができる。
【００１３】
この明細書では、“低級アルコキシ”または“低級アルコキシ基”という用語は、直鎖または分岐鎖の1価のC1〜C15飽和脂肪族アルコキシ基を意味する。この基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。この基は、一部または全体をハロゲン原子（F、Cl、Br、I）で置換することができる。低級アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ（イソプロポキシ）、n-ブトキシ、n-ペントキシ、t-ブトキシなどがある。
【００１４】
この明細書では、“シクロアルキル”または“シクロアルキル基”という用語は、炭素原子と水素原子だけからなる3〜15員で単環または多環の1価の安定な飽和脂肪族基を意味する。この基は、縮合または架橋した1つ以上の環を含んでいてもよく、3〜7員の単環が好ましい。シクロアルキル基の他の実際態様には、7〜10員の二環基が含まれる。特に断わらない限り、シクロアルキル環は適切な任意の炭素原子に結合することができ、その結果として安定な構造になり、置換される場合には、適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能であり、その結果として安定な構造になる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどがある。
【００１５】
この明細書では、“アリール”または“アリール基”という用語は、1価または2価の芳香族炭素環基を意味する。いくつかの実施態様では、アリール基は5〜24個の炭素原子を含んでいて、単環（例えばフェニルまたはフェニレン）、縮合した多数の環（例えばナフチルやアントラニル）、架橋した多数の環（例えばビフェニル）のいずれかを有する。特に断わらない限り、アリール環は適切な任意の炭素原子に結合することができ、その結果として安定な構造になり、置換される場合には、適切な任意の炭素原子の位置での置換が可能であり、その結果として安定な構造になる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニルなどがある。アリール基は“Ar”と略記することができる。
【００１６】
この明細書では、“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール基”という用語は、単環または多環の1価または2価の安定な芳香族基を意味し、縮合または架橋した1つ以上の環を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は5〜24員だが、5〜7員の単環基、または7〜10員の二環基であることが好ましい。ヘテロアリール基は、環の中に、窒素、酸素、イオウの中から独立に選択された1〜4個のヘテロ原子を含むことができる。その場合、どのイオウ・ヘテロ原子も、場合によっては酸化されていてもよく、どの窒素ヘテロ原子も、場合によっては酸化されるか四級化されていてもよい。特に断わらない限り、ヘテロアリール環は適切な任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができ、その結果として安定な構造になり、置換される場合には、適切な任意のヘテロ原子または炭素原子の位置での置換が可能であり、その結果として安定な構造になる。ヘテロアリールの例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどがある。
【００１７】
一般に、本発明により、一般式（I）を持つフルオロキノロン：
【化４】
2010505861.tif 000006
またはその塩を調製するための改良された方法が提供される。ただし一般式（I）において、R1の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；R2の選択は、水素、置換されていないアミノ基、1個または2個の低級アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされ；R3の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていない低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、置換されていないC5〜C24アリール基、置換されたC5〜C24アリール基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C24アリールオキシ基、置換されたC5〜C24アリールオキシ基、置換されていないC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、置換されたC5〜C24ヘテロアリールオキシ基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされ；Xの選択は、ハロゲン原子からなるグループの中からなされ；Yの選択は、CH2、O、S、SO、SO2、NR4（ただしR4の選択は、水素、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、シクロアルキル基からなるグループの中からなされる）からなるグループの中からなされ；Zの選択は、酸素と2つの水素原子からなるグループの中からなされる。
【００１８】
1つの特徴では、R1の選択は、水素、置換されたC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基、置換されていないC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基、C3〜C10（またはC3〜C5）シクロアルキル基、置換されたC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、置換されていないC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、置換されたC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、生体内で加水分解可能な基からなるグループの中からなされる。一実施態様では、R1の選択は、置換されたC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基と置換されていないC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基からなるグループの中からなされる。
【００１９】
別の特徴では、R2の選択は、置換されていないアミノ基、1個または2個のC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基で置換されたアミノ基からなるグループの中からなされる。
【００２０】
さらに別の特徴では、R3の選択は、水素、置換されたC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基、置換されていないC1〜C5（またはC1〜C3）アルキル基、C3〜C10（またはC3〜C5）シクロアルキル基、置換されたC1〜C5（またはC1〜C3）アルコキシ基、置換されていないC1〜C5（またはC1〜C3）アルコキシ基、置換されたC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、置換されていないC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、置換されたC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、置換されていないC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、置換されたC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリールオキシ基、置換されていないC5〜C14（またはC6〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリールオキシ基からなるグループの中からなされる。一実施態様では、R3の選択は、C3〜C10（またはC3〜C5）シクロアルキル基からなるグループの中からなされる。
【００２１】
さらに別の特徴では、Xは、Cl、F、Brからなるグループの中から選択される。一実施態様では、XはClである。別の一実施態様では、XはFである。
【００２２】
さらに別の特徴では、Yは水素である。さらに別の特徴では、Zは2つの水素原子を含んでいる。
【００２３】
一実施態様では、フルオロキノロンカルボン酸は一般式（Ia）を持つ。
【００２４】
【化５】
2010505861.tif 000007
【００２５】
1つの特徴では、本発明により、一般式（I）を持つフルオロキノロンを調製する改良された方法が提供される。この方法は、一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（III）を持つ第2の化合物と接触させて一般式（I）を持つフルオロキノロンを生成させるステップを含んでいる。ただし第1の化合物と第2の化合物は
【化６】
2010505861.tif 000008
によって表わされ、これらの一般式において、R1、R2、R3、X、Y、Zは上に示した意味を持つ。
【００２６】
別の特徴では、上に示した本発明の方法で使用される一般式（II）を持つ第1の化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第0230946 A2号（その全体が参考としてこの明細書に含まれているものとする）に開示されている手続きに従って調製することができる。一般式（II）を持つ第1の化合物は、例えば、（a）無水酢酸（他の試薬の全体積の1〜20倍の体積）の中で、ほぼ室温〜約200℃（約100℃〜約150℃が好ましい）の範囲の温度にて、一般式（X）を持つ化合物を、同じモル数または過剰量のオルトギ酸エステルと約30分間〜24時間の時間にわたって反応させて一般式（XI）を持つ化合物を生成させるステップと；（b）アルコール（エタノールまたはプロパノールが好ましい）を含む溶媒の中で、一般式（XI）を持つ化合物を、一般式NH2R3を持つ同じモル数または過剰量のアミンで処理することにより、一般式（XI）を持つ化合物を一般式（XII）を持つ化合物に変換するステップと；（c）ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランからなるグループの中から選択した溶媒の中で、約0℃〜約200℃（約50℃〜約150℃が好ましい）の範囲の温度にて、一般式（XII）を持つ化合物を、フッ化物（例えばフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウムからなるグループの中から選択した1つのフッ化物）で約30分間〜約24時間の範囲の時間にわたって処理することにより、一般式（II）を持つ化合物を生成させるステップを含む方法によって調製される。一般式（X）、（XI）、（XII）を持つ化合物を以下に示す。
【化７】
2010505861.tif 000009
ただし、R7は、置換されていない低級アルキル基、置換された低級アルキル基、置換されていないC5〜C24（またはC5〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、シクロアルキル基、置換されたC5〜C24（またはC5〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）アリール基、置換されていないC5〜C24（またはC5〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、置換されたC5〜C24（またはC5〜C14、またはC5〜C10、またはC6〜C10）ヘテロアリール基、
【化８】
2010505861.tif 000010
（ただしR1、R2、R3、X、Y、Zは上に示した意味を持つ）のいずれかである。
【００２７】
別の特徴では、一般式（III）を持つ第2の化合物は、さまざまなアミノ酸の環化によって調製することができる。一般式（III）を持つそのような化合物は、例えばD.W. Adamson、J. Chem. Soc.、39ページ、1943年；R. Pellegata他、Synthesis、614ページ、1978年；M. Saburi他、Bull. Chem. Soc. Japan、第60巻、141〜148ページ、1987年に開示されている方法に従って調製できる。これら参考文献の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。あるいは一般式（III）を持つさまざまなアゼピンは、適切な出発材料を利用し、H. Chong他、J. Chem. Soc., Perkin Trans.、第1巻、2080〜2086ページ、2002年；J. Barluenga、Pure Appl. Chem.、第74巻、第8号、1317〜1325ページ、2002年；T. Naito他（http://www.ch.ic.ac.uk/etoc/echet96/papers/054/index.htmで入手可能）に開示されている方法に従って調製することができる。H. ChongらとJ. Barluengaによる参考文献の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【００２８】
本発明の一実施態様では、一般式（I）を持つフルオロキノロンを以下のようにして調製する。溶媒（アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど）の中で、ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（II）を持つ1モルの化合物を、一般式（III）を持つ約1〜5モルの化合物と約10分間〜約7日の時間にわたって反応させる。この反応の後、沈殿物を濾過によって回収し、例えば室温にて十分な量の適切な溶媒（メタノール、クロロホルム、エーテルなど）で洗浄して粗生成物を得る。この粗生成物を例えばシリカゲル・カラム・クロマトグラフィまたは再結晶によって精製し、一般式（I）を持つフルオロキノロンを得る。
【００２９】
本発明の別の一実施態様では、一般式（IV）を持つフルオロキノロンを以下のようにして調製する。溶媒（アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど）の中で、ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（II）を持つ1モルの化合物を、一般式（V）を持つ約1〜5モルの化合物と約10分間〜約7日の時間にわたって反応させ、一般式（VI）を持つ化合物を生成させる。（保護基を切断する触媒が酸であるか塩基であるかに応じて）ある量の酸または塩基（例えば一般式（V）を持つ化合物1モルにつき約0.1〜約5モル）を反応混合物に添加し、保護されたアミノ-NR5基から保護基R6を分離させる。一実施態様では、この反応の後、塩基を反応混合物に添加して遊離酸HFとHXを塩に変換し（その結果としてpHは約7になる）、それを例えば室温にて洗浄して混合物から粗生成物を得る。この粗生成物を例えばシリカゲル・カラム・クロマトグラフィまたは再結晶化によって精製すると、一般式（IV）を持つフルオロキノロンが得られる。
【００３０】
一実施態様では、一般式（V）を持つ化合物は一般式（VII）を持つ。
【００３１】
【化９】
2010505861.tif 000011
【００３２】
この化合物は以下の反応によって調製できる。
【００３３】
【化１０】
2010505861.tif 000012
【００３４】
上記のスキームでは、ニトロフェニルアルキリデン保護基は、説明だけを目的として示してある。有機合成の当業者であればわかるように、他の保護基をニトロフェニルアルキリデン基の代わりに使用できる。例えばアミン部分のために一般に用いられている他の保護基は、t-ブトキシカルボニル（“t-Boc”）である。この保護基は最終的に無水酸触媒（例えばHCl）によって切断し、アミノ基を生成させる。アミン部分のためのさらに別の保護基の一例は、フルオレニルメトキシカルボニル（“Fmoc”）である。この保護基は、無水塩基触媒（例えばアンモニア、ピペリジン、モルホリン）によって切断することができる。
【００３５】
さらに別の特徴では、一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸を調製する方法は、（a）ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（IIa）を持つ化合物を、一般式（VIIa）を持つ化合物と約10分間〜約7日間の時間にわたって反応させて一般式（VIa）を持つ化合物を生成させるステップと（ただし、一般式（IIa）、（VIIa）、（VIa）を持つ化合物は、
【化１１】
2010505861.tif 000013
で表わされる）と；（b）メタノールの存在下で、ほぼ室温〜約100℃の範囲の温度にて、一般式（VIa）を持つ化合物を、一般式（VIIa）を持つ化合物1モルにつき約0.1〜約5モルに等しい量のHClを接触させて一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸を生成させるステップと；（c）一般式（Ia）を持つフルオロキノロンカルボン酸を回収するステップを含んでいる。
【００３６】
さらに別の特徴では、粗生成物は、一般式（I）を持つ化合物の鏡像異性体または一般式（IV）を持つ化合物の鏡像異性体の混合物を場合によっては含んでいる可能性がある。鏡像異性体のうちの1つが他のものよりも水に溶けやすいことがしばしばある。したがって本発明の別の特徴は、粗生成物を水で洗浄するか水に溶かし、水相から粗生成物の鏡像異性体のうちの1つを回収することによってその鏡像異性体を分離するステップを含んでいる。
【００３７】
したがって本発明のさらに別の特徴では、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を調製する方法は、（a）一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（III）を持つ第2の化合物と接触させることにより、一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を含む粗鏡像異性体混合物を生成させるステップと；（b）その粗鏡像異性体混合物を回収するステップと；（c）このようにして回収された粗鏡像異性体混合物を水と接触させることによって水溶液を生成させるステップと；（d）その水溶液から一般式（I）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を回収するステップを含んでいる。一実施態様では、粗鏡像異性体混合物を水と接触させるステップは、ほぼ室温〜約80℃の範囲の温度、またはほぼ室温〜約50℃の範囲の温度で実施される。別の一実施態様では、粗鏡像異性体混合物を水と接触させるステップは、ほぼ室温で実施される。
【００３８】
さらに別の特徴では、一般式（IV）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を調製する方法は、（a）一般式（II）を持つ第1の化合物を一般式（V）を持つ第3の化合物と接触させることによって一般式（VI）を持つ第4の化合物を生成させるステップと；（b）その第4の化合物を、R5基からの保護基の切断を助けることのできる触媒と接触させることにより、一般式（IV）を持つフルオロキノロンの粗鏡像異性体混合物を生成させるステップと；（c）その粗鏡像異性体混合物を回収するステップと；（d）このようにして回収された粗鏡像異性体混合物を水と接触させることによって水溶液を生成させるステップと；（e）その水溶液から一般式（IV）を持つフルオロキノロンの鏡像異性体を回収するステップを含んでいる（ただしXは上に示した意味を持つ）。一実施態様では、粗鏡像異性体混合物を水と接触させるステップは、ほぼ室温〜約80℃の範囲の温度、またはほぼ室温〜約50℃の範囲の温度で実施される。別の一実施態様では、粗鏡像異性体混合物を水と接触させるステップは、ほぼ室温で実施される。
【００３９】
本発明のさらに別の特徴では、この明細書に開示した適切な任意の方法で調製した一般式（I）、（Ia）、（IV）を持つフルオロキノロンが提供される。
【００４０】
本発明の方法は、アメリカ合衆国特許第5,385,900号と第5,447,926号に開示されている方法と比べて有利である。それは、本発明の方法のほうがより簡単であり、ハロゲン原子を一般式（I）、（Ia）、（IV）を持つ化合物の8位に結合させるのにアメリカ合衆国特許第5,385,900号と第5,447,926号の最終ステップを必要としない点である。このステップでは、過剰量のハロゲン化剤（例えば塩化スルフリル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミドなど）を使用する必要がある。このようなハロゲン化剤を特に気相で使用する際には、製造プロセスにおいて予防措置を取った設備が必要とされる。すると製造がより複雑になり、コストが増加するであろう。
【００４１】
このフルオロキノロン・ファミリーの化合物は、微生物病原体の生存を妨げるのに有効である。例えば一般式（I）、（Ia）、（IV）を持つ化合物は強力な抗微生物剤であり、グラム陽性菌（例えば枯草菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、サルシナ・ルテア、糞便連鎖球菌、ミクロコッカス・リソデイクティカス）、グラム陰性菌（例えば大腸菌、腸チフス菌、フレクスナー赤痢菌、緑膿菌、肺炎杆菌、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・レトゲリ、霊菌）、黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株の生存を妨げるのに有効であることがわかる。例えばアメリカ合衆国特許第5,385,900号と第5,447,926号を参照のこと（その内容全体が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）。
【００４２】
この明細書に開示した任意の方法によって調製されたフルオロキノロン化合物は、局所投与、経口投与、全身投与、目への投与、眼内投与をするための抗菌組成物にすることができる。このような組成物は、フルオロキノロン化合物と、投与に適した賦形剤を含んでいる。賦形剤は、上に示した用途のための医薬製剤の当業者が決定することができる。例えば従来技術で知られているさまざまな賦形剤を用い、溶液、懸濁液、分散液、軟膏、ゲル、カプセル、錠剤などの製剤にすることができる。この明細書に開示した任意の方法で調製したフルオロキノロン化合物は、細菌（例えば上に示した細菌が挙げられるが、それだけに限定されない）によって起こる目、耳、鼻、喉、呼吸器の感染症の治療、軽減、改善、予防のいずれかに特に適している。一実施態様では、このようなフルオロキノロンは、眼科用の溶液、軟膏、懸濁液、分散液、ゲルの形態の製剤にされる。
【００４３】
本発明の特別な実施態様を説明してきたが、当業者には、添付の請求項に規定された本発明の精神と範囲を逸脱することなく、その実施態様に対して多くの等価物、変更、置換、バリエーションが可能であることがわかるであろう。
【国際調査報告】
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