(57)【要約】  本発明は、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンであるＲＡＦキナーゼ阻害剤の固体形態、ならびにその組成物および同じものの使用を示す。
2010520215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θを単位として約９．０°、約１７．０°、約１８．４°および約２５．３°の特性ピークを含み、約９．０°のピークより小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ａ）。
【請求項２】
該パターンが２θ値で約１４．５°から約１６．０°に実質的なピークがないことをさらに含む、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
該パターンが２θを単位として約１２．１°、約１４．１°または約１８．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１に記載の固体形態。
【請求項４】
該パターンが２θを単位として約１９．５°、約２１．８°、約２１．０°、約２２．７°、約２７．０°または約２８．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１に記載の固体形態。
【請求項５】
実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項６】
約１３０および約１７０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項７】
実質的に図１７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項８】
水和物である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項９】
一水和物である、請求項８に記載の固体形態。
【請求項１０】
水の存在下で有機溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法により製造された固体形態。
【請求項１２】
２θを単位として約８．７°、約１２．２°、約１３．６°、約１７．９°および約２４．５°の特性ピークを含み、約８．７°のピークより小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｂ）。
【請求項１３】
該パターンが２θを単位として約１６．３°、約１９．２°または約２０．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１４】
該パターンが２θを単位として約２１．８°、約２６．０°、約２８．２°または約３０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１５】
実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１６】
約２１０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１７】
実質的に図１８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１８】
無水物または非溶媒和物である、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１９】
有機溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１２に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項２０】
請求項１９の方法により製造された固体形態。
【請求項２１】
２θを単位として約６．７°、約７．６°、約９．２°、約９．６°および約１５．３°の特性ピークを含み、２θ値で約９．８°から約１１．０°に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｃ）。
【請求項２２】
該パターンが２θを単位として約１４．６°、約１７．６°、約１８．８°、約１９．４°または約２０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２３】
該パターンが２θを単位として約２０．８°、約２１．７°、約２３．５°、約２４．０°、約２６．１°、約２７．５°、約２９．１°または約３０．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２４】
実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２５】
約１８３℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２６】
実質的に図１９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２７】
水和物または溶媒和物である、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項２８】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを脂肪族炭化水素溶媒に懸濁させるか、または脂肪族炭化水素溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項２１に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項２９】
請求項２８の方法により製造された固体形態。
【請求項３０】
２θを単位として約６．５°および約１１．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｄ）。
【請求項３１】
該パターンが２θを単位として約７．５°、約９．３°、約１４．８°、約１５．５°、約１７．４°または約１８．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３２】
該パターンが２θを単位として約１８．８°、約１９．６°、約２０．３°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．４°、約２５．４°、約２６．０°または約２７．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３３】
実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３４】
約１８４℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３５】
実質的に図２０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３６】
水和物または溶媒和物である、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項３７】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを芳香族性炭化水素溶媒に懸濁させるか、または芳香族性炭化水素溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項３０に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法により製造された固体形態。
【請求項３９】
２θを単位として約７．５°および約１０．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｅ）。
【請求項４０】
該パターンが２θを単位として約６．８°、約９．８°、約１０．６°または約１６．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４１】
該パターンが２θを単位として約１７．４°、約１８．６°、約１９．３°、約２２．５°、約２３．５°、約２４．８°または約２５．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４２】
実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４３】
約１７９℃および約１８６℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４４】
実質的に図２１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４５】
無水物または非溶媒和物である、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項４６】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびアルコールを含む溶液から固体形態を沈殿させ、固体を真空乾燥させ、固体状態を得ることを含む、請求項３０に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法により製造された固体形態。
【請求項４８】
２θを単位として約５．８°および約１９．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｆ）。
【請求項４９】
該パターンが２θを単位として約１５．８°、約１６．８°、約１７．５°、約１８．２°または約１８．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項５０】
該パターンが２θを単位として約２０．３°、約２１．７°、約２２．７°、約２３．０°、約２４．３°、約２５．７°、約２７．９°または約２９．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項５１】
実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項５２】
実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項５３】
無水物または非溶媒和物である、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項５４】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを約２００から２３０℃の温度に加熱し、次に冷却することを含む、請求項４８に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項５５】
請求項５４の方法により製造された固体形態。
【請求項５６】
実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｇ）。
【請求項５７】
約２２８℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５６に記載の固体形態。
【請求項５８】
実質的に図２３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５７に記載の固体形態。
【請求項５９】
非結晶またはナノ結晶である、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項６０】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびテトラヒドロフランを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項４８に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項６１】
請求項６０の方法により製造された固体形態。
【請求項６２】
２θを単位として約９．６°、約１３．８°および約１２．２°の特性ピークを含み、約９．０°より小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｈ）。
【請求項６３】
該パターンが２θを単位として約１１．５°、約１１．８°、約１５．８°、約１６．７°または約１９．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項６２に記載の固体形態。
【請求項６４】
該パターンが２θを単位として約２０．７°、約２１．８°、約２２．２°、約２２．６°、約２４．３°、約２４．９°、約２５．６°、約２８．０°、約２９．９°、約３２．９°または約３５．１°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項６２に記載の固体形態。
【請求項６５】
実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６２に記載の固体形態。
【請求項６６】
約１５９℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６２に記載の固体形態。
【請求項６７】
実質的に図２４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６２に記載の固体形態。
【請求項６８】
水和物または溶媒和物である、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項６９】
エタノール溶媒和物である、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項７０】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびエタノールを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項６２に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項７１】
請求項７０の方法により製造された固体形態。
【請求項７２】
２θを単位として約１１．１°および約３２．４°の特性ピークを含み、約１２．５°から約１４．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｉ）。
【請求項７３】
該パターンが２θを単位として約１２．１°、約１５．３°、約１７．１°、約１８．９°または約１９．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７４】
該パターンが２θを単位として約２０．５°、約２１．９°、約２２．１°、約２４．３°、約２６．３°または約２７．９°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７５】
実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７６】
約２３２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７７】
実質的に図２５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７８】
水和物または溶媒和物である、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項７９】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびジオキサンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項７２に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項８０】
請求項７９の方法により製造された固体形態。
【請求項８１】
２θを単位として約７．１°、約１４．２°および約２９．５°の特性ピークを含み、約１１．０°から約１２．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｊ）。
【請求項８２】
該パターンが２θを単位として約１０．５°、約１２．９°、約１７．８°、約１８．７°または約２０．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８３】
該パターンが２θを単位として約２０．９°、約２３．４°、約２３．９°、約２５．２°、約２６．３°、約３１．７°、約３３．３°または約３６．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８４】
実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８５】
約１９５から約２０５℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８６】
実質的に図２６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８７】
水和物または溶媒和物である、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８８】
Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和物である、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項８９】
Ｎ−メチルピロリジノン中の１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項８１に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項９０】
請求項８９の方法により製造された固体形態。
【請求項９１】
２θを単位として約６．４°、約１０．６°および約１９．７°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｋ）。
【請求項９２】
該パターンが２θを単位として約１２．７°、約１４．５°、約１５．２°または約１７．４°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９３】
該パターンが２θを単位として約２１．３°、約２４．７°、約２８．６°または約２９．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９４】
実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９５】
約１９２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９６】
実質的に図２７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９７】
無水物または非溶媒和物である、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９８】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびメタノールを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項９１に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項９９】
請求項９８の方法により製造された固体形態。
【請求項１００】
２θを単位として約９．１°、約１０．１°、約１１．１°および約１２．０°の特性ピークを含み、約８．５°より小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｌ）。
【請求項１０１】
該パターンが２θを単位として約１４．９°、約１６．１°、約１７．２°、約１８．３°または約１９．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０２】
該パターンが２θを単位として約２０．３°、約２１．２°、約２２．２°、約２３．３°、約２４．０°、約２５．８°、約２７．５°、約２８．１°または約３０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０３】
実質的に図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０４】
約２１２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０５】
実質的に図２８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０６】
水和物または溶媒和物である、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０７】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよびテトラヒドロフランを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１００に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１０８】
請求項１０７の方法により製造された固体形態。
【請求項１０９】
２θを単位として約１０．４°、約１４．７°および約１６．４°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｍ）。
【請求項１１０】
該パターンが２θを単位として約１２．２°、約１７．２°、約１９．１°または約１９．４°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１１】
該パターンが２θを単位として約１９．９°、約２１．３°、約２２．８°、約２４．２°、約２４．７°、約２５．６°または約２６．９°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１２】
実質的に図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１３】
約２１４℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１４】
実質的に図２９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１５】
水和物または溶媒和物である、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項１１６】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよび酢酸エチルを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１０９に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１１７】
請求項１１６の方法により製造された固体形態。
【請求項１１８】
２θを単位として約１０．０°、約１５．３°、約１６．１°および約２０．１°の特性ピークを含み、約７．０°より小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｎ）。
【請求項１１９】
該パターンが２θを単位として約１４．５°、約１６．７°、約１８．０°、約１８．９°、約１９．１°または約２０．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２０】
該パターンが２θを単位として約２１．１°、約２３．４°、約２４．５°、約２５．４°、約２７．０°、約２８．３°または約２９．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２１】
実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２２】
約２２０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２３】
実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２４】
水和物または溶媒和物である、請求項１１８に記載の固体形態。
【請求項１２５】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンをプロピレングリコールに懸濁させることを含む、請求項１１８に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１２６】
請求項１２５の方法により製造された固体形態。
【請求項１２７】
２θを単位として約１２．６°、約１７．２°、約２５．３°および約３３．１°の特性ピークを含み、約２３．０°から約２４．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｏ）。
【請求項１２８】
該パターンが２θを単位として約１８．５°、約２０．９°、約２２．８°、約２８．０°または約３０．３°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１２７に記載の固体形態。
【請求項１２９】
実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２７に記載の固体形態。
【請求項１３０】
約１９０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２７に記載の固体形態。
【請求項１３１】
実質的に図３１に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２７に記載の固体形態。
【請求項１３２】
水和物または溶媒和物である、請求項１２７に記載の固体形態。
【請求項１３３】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびメタノールを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１２７に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１３４】
請求項１３３の方法により製造された固体形態。
【請求項１３５】
２θを単位として約７．２°および約１０．２°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態（形態Ｐ）。
【請求項１３６】
該パターンが２θを単位として約８．４°、約１３．７°、約１７．０°または約１９．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１３７】
該パターンが２θを単位として約２１．４°、約２２．７°、約２３．３°、約２３．７°、約２５．４°、約２８．１°または約３１．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１３８】
実質的に図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１３９】
約２１２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１４０】
実質的に図３２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１４１】
水和物または溶媒和物である、請求項１３５に記載の固体形態。
【請求項１４２】
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよびテトラヒドロフランを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、請求項１３５に記載の固体形態を製造する方法。
【請求項１４３】
請求項１４２の方法により製造された固体形態。
【請求項１４４】
請求項１から１４３のいずれかに記載の固体形態および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４５】
請求項１から１４３のいずれかに記載の固体形態またはその医薬組成物をヒトまたは動物対象に投与することを含む、ヒトまたは動物対象における癌を処置する方法。
【請求項１４６】
少なくとも１種のさらなる癌の処置用薬剤をヒトまたは動物対象に投与することをさらに含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
少なくとも１種のさらなる癌の処置用薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
癌が黒色腫である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
癌が乳癌または前立腺癌である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５０】
癌の処置ための請求項１から１４５のいずれかに記載の固体形態の使用。
【請求項１５１】
癌の処置ための薬剤の製造における請求項１から１４３のいずれかに記載の固体形態の使用。
【請求項１５２】
請求項１から１４３のいずれかに記載の固体形態を対象に投与することを含む、対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路の少なくとも１種のセリン／スレオニンキナーゼを阻害するか、または対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路のセリン／スレオニンキナーゼが介在する生物学的状態を処置する方法。
【請求項１５３】
生物学的状態が黒色腫、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌および白血病から選択される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
請求項１から１４３のいずれかに記載の固体形態を対象に投与することを含む、対象における受容体チロシンキナーゼを阻害するか、または対象における受容体チロシンキナーゼが介在する生物学的状態を処置する方法であって、ここで、受容体チロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ−βおよびＣＳＦ−１Ｒからなる群から選択される方法。
【請求項１５５】
生物学的状態が肥満細胞白血病、赤白血病、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、神経芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌腫および乳房癌腫から選択される、請求項１５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンであるＲＡＦキナーゼ阻害剤の固体形態、ならびにその組成物および同じものの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍形成と関連すると知られているキナーゼはＲａｆセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を含む。
【０００３】
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは細胞外刺激に応答して複合転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達モジュールの必須構成要素である。Ｒａｆ遺伝子はｒａｓ発癌遺伝子に結合することが解っている高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。これは受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１  ｒａｓ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫアクチベーターまたはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼから成ると考えられているシグナル変換経路の一部であり、これは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路でＲａｆキナーゼはＲａｓにより活性化され、そして二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼであるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と称される）２つのアイソフォームをリン酸化および活性化する。双方のＭｅｋアイソフォームはマイトージェン活性化キナーゼ１および２（ＭＡＰＫ、細胞外リガンド調節キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも称される）を活性化する。ＭＡＰＫは転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、そしてその際その転写プログラムを設定する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は増殖、分化、生存、発癌遺伝子形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に影響し、そして調節する。
【０００４】
多くのシグナル伝達経路におけるＲａｆの本質的な役割および位置の双方が、哺乳動物細胞における調節解除されたおよび優性な阻害性Ｒａｆ変異体を用いる研究から、ならびに生化学的および遺伝的技術モデル生物を用いる研究から実証されている。多くの場合、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化はＲａｓの活性に依存し、これはＲａｓがＲａｆの上流で機能することを示している。活性化時に、次にＲａｆ−１がＭｅｋ１をリン酸化および活性化し、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ；Crews et al., 1993, Cell 74:215）のような下流のエフェクターへのシグナルの伝搬を招く。Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは動物細胞の増殖に関与する１次Ｒａｓエフェクターであると考えられている（Avruch et al., 1994, Trends Biochem. Sci. 19:279）。
【０００５】
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓと相互作用してＭＡＰＫキナーゼ経路、組織分布および細胞内局在を活性化するその能力により区別される３つの異なるアイソフォーム、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆを有している（Marias et al., Biochem. j. 351:289-305, 2000;Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000;Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995）。Ｒａｓ遺伝子の活性化変異の１つがすべての腫瘍の約２０％で見ることができ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路はすべての腫瘍の約３０％において活性化されている（Bos et al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene 18:813-822, 1999）。最近の研究により、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異がメラノサイト異常増殖の発症の重要な工程であることが示されている（Pollock et. al., Nature Genetics 25:1-2, 2002）。さらに最新の研究により、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインにおける活性化変異が黒色腫の約６６％、結腸癌の１２％および肝臓癌の１４％で生じることが解ってきた（Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002;Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002;Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002）。
【０００６】
重要な満たされていない医学的要求が続いている黒色腫は、とりわけ進行性転移性状態の予後不良である複合多重疾患である。Ｂ−Ｒａｆプロトオンコジーンにおいて活性化している体細胞変異が最近、種々の悪性腫瘍および非常に頻繁に黒色腫において発見される。約７０％の黒色腫は変異かつ活性形態のＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）を発現しており、それが薬剤開発のための優れた標的とされる。さらに、他の１０−１５％の黒色腫は変異型Ｎ−Ｒａｓを発現しており、黒色腫細胞の増殖および生存においてＭＡＰＫ経路の重要性をさらに証明している。
【０００７】
ＲａｆキナーゼのレベルでのＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害は、受容体チロシンキナーゼの過剰発現または変異、細胞内チロシンキナーゼの活性化を伴う腫瘍、Ｇｒｂ２（Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質）の異常発現を伴う腫瘍、ならびにＲａｆ自体の活性化変異を抱く腫瘍に対する治療剤として有効であり得る可能性がある。初期臨床試験において、これもまたＢ−Ｒａｆを阻害するＲａｆ−１キナーゼの阻害が癌治療における治療剤として有望であることが示されている（Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002;Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253, 2002）。
【０００８】
ＲＮＡアンチセンステクノロジーの適用による細胞系のＲａｆ発現の崩壊がＲａｓおよびＲａｆ双方の媒介の腫瘍原性を抑制することが示されている（Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991;Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996）。ＲＡＦキナーゼまたはドミナントネガティブＲＡＦキナーゼもしくはドミナントネガティブＭＥＫの共発現、ＲＡＦキナーゼの基質を不活性化する抗体の投与により正常増殖の表現型への形質転換細胞の転換を引き起こすことも示されている（Daum et al., Trends Biochem. Sci 1994, 19:474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269:30105-8参照）。
【０００９】
いくつかのＲａｆキナーゼ阻害剤は、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すと記載されている（例えば、米国特許第６，３９１，６３６、６，３５８，９３２、６，０３７，１３６、５，７１７，１００、６，４５８，８１３、６，２０４，４６７および６，２６８，３９１号、参照）。他の特許および特許出願は、白血病を処置するための（例えば、米国特許第６，２６８，３９１および６，２０４，４６７、ならびに公開された米国特許出願第２００２０１３７７７４；２００２００８２１９２；２００１００１６１９４；および２００１０００６９７５号、参照）、または、乳癌を処置するための（例えば、米国特許第６，３５８，９３２；５，７１７，１００；６，４５８，８１３；６，２６８，３９１；および６，２０４，４６７、ならびに公開された米国特許出願第２００１００１４６７９号、参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤の使用を提供している。
【００１０】
血管形成は、また、癌細胞の増殖で重要な役割を果たす。一群の癌細胞が特定のサイズ、直径約１から２ｍｍに達すると、拡散が癌細胞へ十分な酸素および栄養分を供給することが十分でないため、癌細胞はより大きく腫瘍を発達させるために血液供給を発達させなければならないことが知られている。したがって、血管形成の阻害は癌細胞の増殖を阻害することが期待される。
【００１１】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は発生の細胞増殖および分化、リモデリングならびに成体組織の再生を調節する膜貫通ポリペプチドである（Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129:895-898, 1995; van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337, 1994）。増殖因子またはサイトカインとして既知のポリペプチドリガンドはＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達はリガンド結合およびその二量体を引き起こす受容体外部ドメインのコンホメーション変化を伴う（Lymboussaki, A. “Vacular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors” Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, 1999; Ullrich, A. et al., Cell 61:203-212, 1990）。ＲＴＫへリガンドが結合すると特定のチロシン残基で受容体トランス−リン酸化、次に細胞質基質（Ｉｄ）のリン酸化のための触媒ドメインの活性化を引き起こす。
【００１２】
ＲＴＫの２つのサブファミリーは血管内皮に特異的である。これらは血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅ受容体サブファミリーを含む。クラスＶのＲＴＫはＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））およびＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ−４）を含む（Shibuya, M. et al., Oncogene 5:519-525, 1990; Terman, B. et al., Oncogene 6:1677-1683, 1991; Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52:746-748, 1992）。ＶＥＧＦサブファミリーメンバーは、血管透過性および内皮細胞増殖を誘導することができることが報告されており、ならびに血管形成および脈管形成の主な誘導物質として特定されている（Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997）
【００１３】
ＶＥＧＦはＦＬＴ−１およびＦｌｋ−１を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている（DeVries, C. et al., Science 255:989-991, 1992; Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:7533-7537, 1993）。ＶＥＧＦは内皮細胞の移動および増殖を刺激し、インビトロおよびインビボの両方で血管形成を誘導する（Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989; Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470-1478, 1989; Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997; Leung, D. et al., Science 246:1306-1309, 1989; Plouet, J. et al., EMBO J 8:3801-3806, 1989）。
【００１４】
種々の培養内皮細胞系の試験は、ＶＥＧＦＲ２が血管形成におけるＶＥＧＦの下流効果の大部分を介在することを示している（Wey S. et al., Clinical Advances in Hematology and Oncology, 2:37-45, 2004）。内皮細胞のＶＥＧＦＲ２介在増殖はＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路の活性化を含むと考えられる（Veikkola T. et al., Cancer Res 60:203-212, 2000）。ＶＥＧＦＲ２発現は黒色腫、乳癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌および卵巣癌において観察されている（上記Wey et al.,参照）。ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）に対する中和モノクローナル抗体は腫瘍血管形成の阻止に有効であることが示されている（Kim et al., Nature 362:841, 1993; Rockwell et al., Mol. Cell Differ. 3:315, 1995参照）。血管形成が癌の増殖に重要でありＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫにより調節されていることが知られているため、血管形成を阻害または遅延およびＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害する化合物を開発するための実質的な行動に取りかかった。
【００１５】
血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦＲ）はＲＴＫの他の型である。ＰＤＧＦ発現はグリア芽腫および骨肉腫から前立腺癌腫の多くの異なる固形腫瘍において示されている。これらの種々の腫瘍型において、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は癌細胞増殖の自己分泌刺激から近接したストロマおよび血管形成を含むより巧妙なパラクリン相互作用に変化することができる。ＰＤＧＦはチロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。したがって、小分子でのＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害は腫瘍増殖および血管形成を妨害することを期待させる。
【００１６】
線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ（ＦＧＦＲ）はＲＴＫの他の型を示す。線維芽細胞増殖因子は有糸分裂誘発、血管形成および創傷治癒を含む種々の活性を含むポリペプチド増殖因子のファミリーである。それらは２または３個のいずれかの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質チロシンキナーゼドメインを含む個々に異なるチロシンキナーゼ受容体であるが、関連しているファミリーを含む。特定されている線維芽細胞増殖因子受容体はＦＧＦＲ１（Ruta, M et al, Oncogene 3:9-15, 1988）；ＦＧＦＲ２（Dionne, C et al., Cytogenet. Cell Genet. 60:34-36, 1992）；ＦＧＦＲ３（Keegan, K et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:1095-1099, 1991）；およびＦＧＦＲ４（Partanen, J et al., EMBO J. 10:1347-1354, 1991）を含む。
【００１７】
線維芽細胞増殖因子受容体、特にＦＧＦＲ３の癌における役割が解明されている。１４ｑ３２における免疫グロブリン重鎖（ＩｇＨ）座への転座による発癌遺伝子の異常調節はＢ細胞腫瘍の病因の重要な出来事である。多発性骨髄腫において、ＩｇＨ座への転座は２０から６０％の場合に起こる。多くの転座において、パートナー染色体は未知である；他のものにおいて、染色体パートナーの異なった配列が頻繁に含まれている染色体のみ１１ｑ１３で同定されている。Bergsagel et al.は、１４ｑ３２転座を検出できない８中７の核型系を含む、２１中１５の骨髄腫細胞系におけるＩｇＨスイッチ領域に転座事象の可能性のあるマーカーとして異常なスイッチ組換えフラグメント（１つのみのスイッチ領域からの配列を含むとして定義される）を同定した。これらの転座の切断点は６個の染色体座：４ｐ１６．３；６；８ｑ２４．１３；１１ｑ１３．３；１６ｑ２３．１；および２１ｑ２２．１を含む（Bergsagel et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 93:13931-13936, 1996）。Chesi et al.（Nature Genet. 16:260-264 1997）は１０中５の骨髄腫細胞系および少なくとも１０中３の多発性骨髄腫と関連する原発性腫瘍において核型的にサイレントな転座ｔ（４；１４）（ｐ１６．３；ｑ３２．３）が見られ、ＦＧＦＲ３の変異の発現および活性化の増加を示した。染色体−４の切断点はＦＧＦＲ３に対する７０ｋｂ領域の動原体に集まっており、これは脱制御された発癌遺伝子であると考えられた。この転座を有する２の系および１の原発性腫瘍が致死性小人症においてこれまでに同定された：ｔｙｒ３７３からｃｙｓへ、ｌｙｓ６５０からｇｌｕへ、およびｌｙｓ６５０からｍｅｔへの活性化変異を含むＦＧＦＲ３対立遺伝子を選択的に発現した。Ｋ６５０Ｅにおいて、リガンドの非存在下でのＦＧＦＲ３の構成的活性化がトランスフェクション実験により証明された。Chesi et al. (1997)は、ｔ（４；１４）転座後、腫瘍進行中の体細胞変異体はリガンドの非存在下で活性であるＦＧＦＲ３タンパク質を頻繁に製造することを提案した。
【００１８】
Rasmussen，T et al.は多発性骨髄腫におけるｔ（４；１４）転座に関して３から２４％の頻度と言及した（Rasmussen, T et al., Br. J. Haematol. 117:626-628, 2002）。該転座は意識不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）有する患者において有意に低い頻度で観察され、ＭＧＵＳから多発性骨髄腫への変化における役割を提案した。ｔ（４；１４）転座は２つの可能性のある発癌遺伝子：ＦＧＦＲ３および多発性骨髄腫セットドメイン（ＭＭＳＥＴ）に影響する。Rasmussen et al. (2002)はＦＧＦＲ３異常調節の頻度および多発性骨髄腫のその予後値を調査した。１１０中１６（１４．５％）の多発性骨髄腫骨髄サンプルにおいて、異常調節されたＦＧＦＲ３発現を発見した。
【００１９】
加えて、癌腫におけるＦＧＦＲ３が発癌性の役割を示すさらなる証拠が存在している（Cappellen, D. et al., (Letter) Nature Genet. 23:18-20, 1999）。Cappellen et al.は２つの共通の上皮癌、膀胱癌および子宮頸癌の大部分において構造的に活性化したＦＧＦＲ３の発現が見られた。ＦＧＦＲ３は膀胱癌においてもっとも頻繁に変異した発癌遺伝子が見られ、３０％以上の場合において変異していた。ＦＧＦＲ３は骨増殖の負のレギュレーターおよびいくつかの腫瘍型の発癌遺伝子として作用する逆のシグナルを介在するようである。これらの癌で同定されたすべてのＦＧＦＲ３ミスセンス体細胞変異は致死性異形成を引き起こす胚の活性化変異と同一である（著者は２個の変異において、上皮細胞で発現されるＦＧＦＲ３ｂイソ型が骨で発現されるＦＧＦＲ３ｃイソ型よりさらに２個のアミノ酸を含むため、この同一が起こると言及した）。上皮腫瘍におけるＦＧＦＲ３変化において、Ｓ２４９Ｃ変異は最も一般的であり、９中５の膀胱癌および３中３の子宮頸癌に作用している。
【００２０】
活性化したＦＧＦＲ３はｃ−Ｃｂｌ−介在ユビキチン化によるリソソーム分解の標的とされ、そして活性化する変異が軟骨形成不全症を有する患者において見られ、関連している軟骨形成不全はこの進行を妨害し、活性化された受容体の再利用およびＦＧＦＲ３シグナルの増幅を引き起こすことを示す、証拠も存在している（Cho et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101:609-614, 2004）。Cho et al.は、このメカニズムが軟骨形成不全症の分子病因の一因であり、治療的介入のための可能性のある標的を示すことを提案した。リソソーム標的欠失は軟骨形成不全症の病因を説明するために提案された他のメカニズムに付加される。
【００２１】
他の結果はＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３が腫瘍形成において重要な因子であることを示す（Jang JH et al., “Mutations in fibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3 genes associated with human gastric and colorectal cancers” Cancer Res. 61(9):354 1-3, 2001）。多発性骨髄腫、膀胱癌および腫瘍形成におけるそれらの役割のため、線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤、特にＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３の阻害剤の開発が癌の処置において重要な役割を果たす。
【００２２】
ｃ−ＫｉｔはＰＤＧＦ受容体ファミリーに属する他の受容体チロシンキナーゼであり、通常、造血前駆、肥満および胚細胞において発現する。Ｃ−ｋｉｔ発現は肥満細胞白血病、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、赤白血病、神経芽腫、黒色腫、卵巣癌腫、乳房癌腫を含む多くの癌に関与している（Heinrich, M. C. et al; J. Clin. Onc. 20, 6 1692-1703, 2002 (review article); Smolich, B. D. et al., Blood, 97, 5; 1413-1421）。
【００２３】
コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）に対する受容体であるＣＳＦ−１Ｒの過剰発現は乳房、卵巣、子宮内膜、肺、腎臓、膵臓および前立腺の癌腫を含む多くのヒト癌腫に関与している（Sapi, E., Exp. Biol. Med 229:1-11, 2004）。ＣＳＦ−１Ｒはチロシンキナーゼ受容体であり、そのリガンドＣＳＦ−１により活性化されたとき、細胞増殖および分化を制御するシグナル伝達経路を引き起こす。ＣＳＦ−１Ｒは妊娠および授乳中に乳腺において発現する。異常ＣＳＦ−１Ｒ発現はすべての乳癌の５８％および浸潤性乳房癌腫の８５％と関連している（上記Ｓａｐｉ参照）。
【００２４】
例えば、より良いバイオアベイラビリティおよび／またはより良い安定性を示す改良された製剤が常に求められているため、毛細血管の増殖を阻害、腫瘍の増殖を阻害、癌を処置、細胞周期阻止を調節するなどの存在する薬物の新規またはより純粋な固体形態の必要性が継続している。本明細書に記載されている１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態をこのような目的に向ける。
【発明の概要】
【００２５】
発明の概要
本発明は、例えば、本出願で提供されるＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡデータにより特徴付けられる１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体形態Ａ−Ｐを提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、本明細書に記載されている固体形態を製造する方法および該方法から得られる生成物を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、本明細書に記載されている固体形態および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物対象における癌を処置する方法であって、本発明の固体形態または同じものを含む医薬組成物をヒトまたは動物対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに、対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路の少なくとも１種のセリン／スレオニンキナーゼを阻害するか、または対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路のセリン／スレオニンキナーゼが介在する生物学的状態を処置する方法であって、本発明の固体形態またはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、対象における受容体チロシンキナーゼを阻害するか、または対象における受容体チロシンキナーゼが介在する生物学的状態を処置する方法であって、本発明の固体形態またはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は、さらに、例えば、任意の１種以上の本明細書に記載されている治療方法にしたがって、治療における使用のための本明細書の固体形態を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、例えば、任意の１種以上の本明細書に記載されている治療方法にしたがって、治療における使用のための薬剤の製造における使用のための本明細書の固体形態を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は形態Ａと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２】図２は形態Ｂと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図３】図３は形態Ｃと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４】図４は形態Ｄと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図５】図５は形態Ｅと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図６】図６は形態Ｆと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図７】図７は形態Ｇと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図８】図８は形態Ｈと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図９】図９は形態Ｉと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０】図１０は形態Ｊと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１１】図１１は形態Ｋと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１２】図１２は形態Ｌと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３】図１３は形態Ｍと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１４】図１４は形態Ｎと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１５】図１５は形態Ｏと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１６】図１６は形態Ｐと一致するＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１７】図１７は形態Ａと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１８】図１８は形態Ｂと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１９】図１９は形態Ｃと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】図２０は形態Ｄと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２１】図２１は形態Ｅと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２２】図２２は形態Ｆと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】図２３は形態Ｇと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２４】図２４は形態Ｈと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２５】図２５は形態Ｉと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２６】図２６は形態Ｊと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２７】図２７は形態Ｋと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２８】図２８は形態Ｌと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２９】図２９は形態Ｍと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３０】図３０は形態Ｎと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３１】図３１は形態Ｏと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３２】図３２は形態Ｐと一致するＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３３】図３３は形態Ａと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３４】図３４は形態Ｂと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３５】図３５は形態Ｃと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３６】図３６は形態Ｄと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３７】図３７は形態Ｅと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３８】図３８は形態Ｆと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３９】図３９は形態Ｇと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４０】図４０は形態Ｈと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４１】図４１は形態Ｉと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４２】図４２は形態Ｊと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４３】図４３は形態Ｋと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４４】図４４は形態Ｌと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４５】図４５は形態Ｍと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４６】図４６は形態Ｎと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４７】図４７は形態Ｏと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４８】図４８は形態Ｐと一致するＴＧＡサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（この化合物の一般製造法に関して実施例１７参照）であるＲＡＦキナーゼ阻害剤の固体形態（形態Ａ−Ｐ）を提供する。それぞれの固体形態は１つ以上の固体状態の分析方法、例えば、所望により示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）による熱分析と組み合わせたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により同定することができる。
【００３５】
本明細書で使用する“固体形態”なる用語は非結晶および結晶固体形態の両方を含む１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンである化合物の任意の固相態様を含むことを意味する。“固体形態”なる用語はさらに無水および非溶媒和固体ならびに種々の水和物および溶媒和物形態の両方を含むことを意味する。
【００３６】
本明細書に記載されているそれぞれの固体形態はＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる。ＸＲＰＤ回収パラメーターは実施例１８で提供される。一般的に、ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、サンプル製造技術、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルター、サンプル取り付け処理および使用される特定の装置に依存して変化し得る。さらに、装置の変化および他の因子が２θ値に影響し得る。したがって、ＸＲＰＤの内容において“実質的に”なる用語はピーク同定が±約０．２°により変化し得ることを包含することを意味する。さらに、新しいピークが観察され得るか、または存在するピークが機械の型または使用される環境に依存して消滅し得る。
【００３７】
形態Ａ−Ｐのそれぞれの典型的なＸＲＰＤパターンは図で提供され、強度を含む対応する２θピークの表は表Ａ−Ｐで提供される。いくつかの態様において、固体形態は指定された２θ領域上に“実質的にピークがない”を有して特徴付けられる。これに関連して、“実質的にピークがない”なるフレーズは全体のパターンにおいて最も強いピークの強度の約２％以上の強度を有するピークが指定された領域内に検出できないことを意味する。
【００３８】
本明細書に記載されている固体形態はＤＳＣおよびＴＧＡによりさらに特徴付けられる。温度データ回収のパラメーターは実施例１９で提供される。ＤＳＣまたはＴＧＡ事象の熱値はとりわけ、粒子サイズ分布、不純物の存在、加熱速度および使用される装置の型に依存して変化し得る。したがって、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムに対して意味する温度は約±４℃で変化し得、したがって特定の図で示される“実質的に”ＤＳＣまたはＴＧＡサーモグラムを有する固体形態はこのような変化に適応させるためと理解する。
【００３９】
固体形態は、例えば、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液からの沈殿を含む標準方法にしたがって製造することができる。沈殿は温度低下（冷却）、溶媒蒸発、抗溶媒の添加（例えば、拡散層または蒸気拡散により、直接）またはこれらの技術の組合せを含む任意の多数の通常の方法により誘導することができる。あるいは、固体形態は有機または水性溶媒中で１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの固体をスラリーにすることにより製造することができる。
【００４０】
一般的に、同じ物質の異なる固体形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性などに関連する異なるバルク特性を有する。高い融点を有する形態は、しばしば良い熱力学的安定性を有し、これは固体形態を含む製剤の保存期間を長くするという利点である。低い融点を有する形態は、しばしば熱力学的に不安定であるが、高い薬剤バイオアベイラビリティに変化する高い水溶解性を有するという点において利点である。弱い吸湿性である形態は熱および湿気に対する安定性のため望ましく、長期保存中の沈殿に抵抗性である。無水形態は、しばしば溶媒または水含量が変化することによる重量または組成物の変化に対する関心なしで常に製造することができるため、望ましい。一方、水和物または溶媒和物形態は吸湿性である可能性が少なく、保存条件下で湿気に対して改善された安定性を示し得るという点において利点となり得る。
【００４１】
本発明の１６個の固体形態を以下でより詳細に説明する。
固体形態Ａの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは２θを単位として約９．０°、約１７．０°、約１８．４°および約２５．３°の特性ピークを含み、約９．０°のピークより小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶形態である。いくつかの態様において、該パターンは２θ値で約１４．５°から約１６．０°に実質的なピークがないことをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１２．１°、約１４．１°または約１８．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１９．５°、約２１．８°、約２１．０°、約２２．７°、約２７．０°または約２８．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該固体形態は実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する（ピークは表Ａで示される）。
【００４２】
さらなる態様において、形態Ａは約１３０および約１７０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ａは実質的に図１７に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００４３】
形態Ａに関連するＴＧＡデータは水和物または溶媒和物であることを証明した。一般的に、ＴＧＡは３−３．５％の質量損失を示し、これは一水和物と一致する。したがって、本発明は、一水和物形態を含む１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの水和物を含む。
【００４４】
形態Ａは有機溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液からの該形態の沈殿により製造することができる。適当な有機溶媒は水と混和でき、かつ１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンが少なくともわずかに溶解できる任意の有機溶媒を含む。適当な有機溶媒はニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール（メタノール、エタノールなど）、酢酸、ケトン（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロベンゼンなど）およびそれらの混合物を含む。いくつかの態様において、沈殿は水の存在下で実施する。例えば、有機溶媒が水に含まれていても、また、沈殿は加湿空気に暴露されるように実施され得る。
【００４５】
形態Ａは当業者に容易に明らかである多数の利点を有する。例えば、形態Ａは種々の溶媒条件からの沈殿により得ることができ、これは比較的に安定な形態であり、比較的に長期な保存期間を得ることを示す。さらに、形態Ａが水和物であるため、製造コストが増加し得る厳しい乾燥溶媒の使用は製造において必要なく、保存中の湿気への暴露は無水または他の形態に対する関心と同程度ではない。
【００４６】
形態Ｂの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは２θを単位として約８．７°、約１２．２°、約１３．６°、約１７．９°および約２４．５°の特性ピークを含み、約８．７°のピークより小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１６．３°、約１９．２°または約２０．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２１．８°、約２６．０°、約２８．２°または約３０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該固体形態は実質的に図２に示されるＸＲＰＤパターンを有する（ピークは表Ｂで示される）。
【００４７】
さらなる態様において、形態Ｂは約２１０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｂは実質的に図１８に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００４８】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｂが大部分は無水物および非溶媒和物であることを示す。形態Ｂを特徴付けるＴＧＡデータの図３４、参照。
【００４９】
形態Ｂは有機溶媒および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液からの固体形態の沈殿を含む任意の多数の方法により製造することができる。有機溶媒は、例えば、ケトン（アセトン、２−ブタノン、メチルエチルケトンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）およびそれらの混合物を含むことができる。いくつかの態様において、該有機溶媒は実質的に水を含まない。
【００５０】
形態Ｂの多数の利点は当業者に容易に理解できる。例えば、無水および非溶媒和固体は、溶媒／水含量が変化するための重量または組成物の変化がなく、再現性よく形成され得るという点の利点がある。
【００５１】
形態Ｃは２θを単位として約６．７°、約７．６°、約９．２°、約９．６°および約１５．３°の特性ピークを含み、２θ値で約９．８°から約１１．０°に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１４．６°、約１７．６°、約１８．８°、約１９．４°または約２０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該パターンは２θを単位として約２０．８°、約２１．７°、約２３．５°、約２４．０°、約２６．１°、約２７．５°、約２９．１°または約３０．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらにさらなる態様において、該ＸＲＰＤパターンは実質的に図３に示されるとおりである（ピークは表Ｃで示される）。
【００５２】
さらなる態様において、形態Ｃは約１８３℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｃは実質的に図１９に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００５３】
ＤＳＣおよびＴＧＡによる熱分析は形態Ｃが水和物または溶媒和物であることを示した。ＴＧＡデータ（図３５参照）に基づいて、該サンプルは３つの異なる段であることが明らかにされ、元の質量の約３．８％を失った。
【００５４】
形態Ｃは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを脂肪族炭化水素溶媒（アルカン、アルケン、アルキンなど）に懸濁させるか、または脂肪族炭化水素溶媒（ヘキサンなど）および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、多数の方法により製造することができる。
【００５５】
形態Ｄは２θを単位として約６．５°および約１１．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約７．５°、約９．３°、約１４．８°、約１５．５°、約１７．４°または約１８．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該パターンは２θを単位として約１８．８°、約１９．６°、約２０．３°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．４°、約２５．４°、約２６．０°または約２７．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該ＸＲＰＤパターンは実質的に図４に示されるとおりである（ピークは表Ｄで示される）。
【００５６】
さらなる態様において、形態Ｄは約１８４℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｄは実質的に図２０に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００５７】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｄが水和物または溶媒和物であることを示す。ＴＧＡデータ（図３６参照）に基づいて、該サンプルは環境温度から２２５℃でその元の質量の全体の約６．７９％を失った。
【００５８】
形態Ｄは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを芳香族性炭化水素溶媒（トルエンなど）に懸濁させるか、または芳香族性炭化水素溶媒（トルエンなど）および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む、任意の種々の方法により製造することができる。
【００５９】
形態Ｅは２θを単位として約７．５°および約１０．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約６．８°、約９．８°、約１０．６°または約１６．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該パターンは２θを単位として約１７．４°、約１８．６°、約１９．３°、約２２．５°、約２３．５°、約２４．８°または約２５．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらにさらなる態様において、形態Ｅが実質的に図５に示されるＸＲＰＤパターンを有する（ピークは表Ｅで示される）。
【００６０】
さらなる態様において、形態Ｅは約１７９℃および約１８６℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｅは実質的に図２１に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００６１】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｅが無水物または非溶媒和物であることを示す。形態Ｅを特徴とするＴＧＡデータの図３７参照。
【００６２】
形態Ｅは種々の方法により製造することができる。例えば、１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは所望により還流下でアルコール、例えば、エタノールに溶解し、均一な溶液を得ることができる。次にアルコールを、例えば、蒸留により除去してスラリーを得ることができ、これは水で処理して冷却することができる。固体生成物は単離、洗浄および一定重量まで真空下で乾燥させることができる。
【００６３】
形態Ｆの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは２θを単位として約５．８°および約１９．６°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１５．８°、約１６．８°、約１７．５°、約１８．２°または約１８．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２０．３°、約２１．７°、約２２．７°、約２３．０°、約２４．３°、約２５．７°、約２７．９°または約２９．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該ＸＲＰＤパターンは実質的に図６に示されるとおりである（ピークは表Ｆで示される）。
【００６４】
さらなる態様において、形態Ｆは実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００６５】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｆが無水物または非溶媒和物であることを示す。形態Ｆを特徴とするＴＧＡデータの図３８参照。
【００６６】
形態Ｆは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを約２００から２３０℃の温度に加熱し、次に冷却することか、または上記方法の生成物を有機溶媒に懸濁し、次に冷却し、沈殿することを含む、多数の方法により製造することができる。該有機溶媒は酢酸エチルまたは他の有機エステルを含むことができる。
【００６７】
形態Ｇの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する非結晶またはナノ結晶形態として特徴付けられる（ピークは表Ｇで示される）。さらなる態様において、形態Ｇは約２２８℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｇは実質的に図２３に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００６８】
さらなる態様において、形態Ｇは実質的に図３９に示されるＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる。
【００６９】
形態Ｇは有機溶媒、例えば、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）および１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む溶液から固体形態を沈殿させることを含む方法を介して製造することができる。
【００７０】
形態Ｈは２θを単位として約９．６°、約１３．８°および約１２．２°の特性ピークを含み、約９．０°より小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１１．５°、約１１．８°、約１５．８°、約１６．７°または約１９．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２０．７°、約２１．８°、約２２．２°、約２２．６°、約２４．３°、約２４．９°、約２５．６°、約２８．０°、約２９．９°、約３２．９°または約３５．１°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該固体形態（形態Ｈ）は実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（ピークは表Ｈで示される）。
【００７１】
さらなる態様において、該固体形態は約１５９℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、該形態は実質的に図２４に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００７２】
形態ＨのＴＧＡデータは水和物または溶媒和物であることを証明した。一般的に、ＴＧＡ（図４０）は６−８％の質量損失を示し、これは１モルの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンあたり約１モルのエタノールからなるエタノール溶媒和物と一致する。
【００７３】
形態Ｈは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびアルコール、例えば、エタノールを含む溶液を冷却するか、または蒸発させることにより製造することができる。
【００７４】
形態Ｉは２θを単位として約１１．１°および約３２．４°の特性ピークを含み、約１２．５°から約１４．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１２．１°、約１５．３°、約１７．１°、約１８．９°または約１９．５°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２０．５°、約２１．９°、約２２．１°、約２４．３°、約２６．３°または約２７．９°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、形態Ｉは実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（ピークは表Ｉで示される）。
【００７５】
さらなる態様において、形態Ｉは約２３２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｉは実質的に図２５に示されるＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７６】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｉが水和物または溶媒和物であることを示す。形態Ｉを特徴とするＴＧＡデータの図４１参照。
【００７７】
形態Ｉは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびジオキサンを含む溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。沈殿はジオキサン溶液からの固体形態の冷却および蒸発結晶化を含むことができる。
【００７８】
形態Ｊは２θを単位として約７．１°、約１４．２°および約２９．５°の特性ピークを含み、約１１．０°から約１２．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１０．５°、約１２．９°、約１７．８°、約１８．７°または約２０．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該パターンは２θを単位として約２０．９°、約２３．４°、約２３．９°、約２５．２°、約２６．３°、約３１．７°、約３３．３°または約３６．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらにさらなる態様において、形態Ｊは実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（ピークは表Ｊで示される）。
【００７９】
さらなる態様において、形態Ｊは約１９５から約２０５℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴付けられる。さらにさらなる態様において、該固体形態は実質的に図２６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８０】
ＴＧＡ（図４２）およびＤＳＣ分析の両方は形態Ｊが水和物または溶媒和物であることを示す。いくつかの態様において、該形態ＪはＮ−メチルピロリジノン溶媒和物である。
【００８１】
形態ＪはＮ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセトアミド中の１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。
【００８２】
形態Ｋは２θを単位として約６．４°、約１０．６°および約１９．７°の特性ピークを含み、２θを単位として約１２．７°、約１４．５°、約１５．２°または約１７．４°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２１．３°、約２４．７°、約２８．６°または約２９．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。さらなる態様において、該固体形態は実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを示す（ピークは表Ｋで示される）。
【００８３】
さらなる態様において、形態Ｋは約１９２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｋは実質的に図２７に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００８４】
ＴＧＡおよびＤＳＣデータは形態Ｋが無水物または非溶媒和物であることを示す。形態Ｋを特徴とするＴＧＡデータの図４３参照。
【００８５】
形態Ｋは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびメタノールを含む溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。
【００８６】
形態Ｌは２θを単位として約９．１°、約１０．１°、約１１．１°および約１２．０°の特性ピークを含み、約８．５°より小さい２θ値で実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンが２θを単位として約１４．９°、約１６．１°、約１７．２°、約１８．３°または約１９．０°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンが２θを単位として約２０．３°、約２１．２°、約２２．２°、約２３．３°、約２４．０°、約２５．８°、約２７．５°、約２８．１°または約３０．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該固体形態は実質的に図１２に示されるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる（ピークは表Ｌで示される）。
【００８７】
形態Ｌは約２１２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴付けられる。さらなる態様において、該固体形態は実質的に図２８に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【００８８】
ＴＧＡ（図４４）およびＤＳＣ分析の両方は形態Ｌが水和物または溶媒和物であることを示す。
【００８９】
形態Ｌは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよびテトラヒドロフランを含む溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。
【００９０】
形態Ｍは２θを単位として約１０．４°、約１４．７°および約１６．４°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１２．２°、約１７．２°、約１９．１°または約１９．４°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１９．９°、約２１．３°、約２２．８°、約２４．２°、約２４．７°、約２５．６°または約２６．９°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該固体形態は実質的に図１３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する（ピークは表Ｍで示される）。
【００９１】
さらなる態様において、形態Ｍは約２１４℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによりさらに特徴付けられる。さらにさらなる態様において、該固体形態は実質的に図２９に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
【００９２】
ＴＧＡ（図４５）およびＤＳＣによる熱分析は固体形態が水和物または溶媒和物であることを示す。
【００９３】
形態Ｍは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよび酢酸エチルまたは他の有機エステルを含む溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。
【００９４】
形態Ｎの１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンは２θを単位として約１０．０°、約１５．３°、約１６．１°および約２０．１°の特性ピークを含み、約７．０°より小さい２θ値で実質的なピークがなく、２θを単位として約１４．５°、約１６．７°、約１８．０°、約１８．９°、約１９．１°または約２０．７°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２１．１°、約２３．４°、約２４．５°、約２５．４°、約２７．０°、約２８．３°または約２９．８°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、形態Ｎは実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（ピークは表Ｎで示される）。
【００９５】
さらなる態様において、形態Ｎは約２２０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｎは実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。
【００９６】
形態ＮはＴＧＡおよびＤＳＣ分析により水和物または溶媒和物として示される。固体形態を特徴とするＴＧＡデータの図４６参照。
【００９７】
形態Ｎは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンをグリコール、例えば、プロピレングリコールに懸濁させることにより製造することができる。
【００９８】
形態Ｏは２θを単位として約１２．６°、約１７．２°、約２５．３°および約３３．１°の特性ピークを含み、約２３．０°から約２４．５°の２θ値に実質的なピークがないことを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約１８．５°、約２０．９°、約２２．８°、約２８．０°または約３０．３°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、形態Ｏは実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する（ピークは図Ｏで示される）。
【００９９】
さらなる態様において、該固体形態は約１９０℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｏは実質的に図３１に示されるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【０１００】
ＴＧＡおよびＤＳＣ分析は形態Ｏが水和物または溶媒和物であることを示す。固体形態を特徴とするＴＧＡデータの図４７参照。
【０１０１】
形態Ｏは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンおよびメタノールを含む溶液から固体形態を沈殿させることにより製造することができる。
【０１０２】
形態Ｐは２θを単位として約７．２°および約１０．２°の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態として特徴付けられる。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約８．４°、約１３．７°、約１７．０°または約１９．６°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、該パターンは２θを単位として約２１．４°、約２２．７°、約２３．３°、約２３．７°、約２５．４°、約２８．１°または約３１．２°の少なくとも１つの特性ピークをさらに含む。いくつかの態様において、形態Ｐは実質的に図１６に示されるＸＲＰＤパターンを有する（ピークは表Ｐで示される）。
【０１０３】
さらなる態様において、形態Ｐは約２１２℃で吸熱を含むＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。さらにさらなる態様において、形態Ｐは実質的に図３２に示されるＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１０４】
ＴＧＡおよびＤＳＣによる熱分析は形態Ｐが水和物または溶媒和物であることを示す。形態Ｐを特徴とするＴＧＡデータの図４８参照。
【０１０５】
形態Ｐは１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、トリアルキルアミンおよびエーテル、例えば、テトラヒドロフランを含む溶液からの固体形態の沈殿により製造することができる。
【０１０６】
本発明の１６個の固体形態のそれぞれのＸＲＰＤパターンの主なピークを下記の表Ａ−Ｐに示す。
表Ａ（形態Ａ）
【表１】
2010520215.tif 000003
【表２】
2010520215.tif 000004
【０１０７】
表Ｂ（形態Ｂ）
【表３】
2010520215.tif 000005
【０１０８】
表Ｃ（形態Ｃ）
【表４】
2010520215.tif 000006
【表５】
2010520215.tif 000007
【０１０９】
表Ｄ（形態Ｄ）
【表６】
2010520215.tif 000008
【表７】
2010520215.tif 000009
【表８】
2010520215.tif 000010
【０１１０】
表Ｅ（形態Ｅ）
【表９】
2010520215.tif 000011
【表１０】
2010520215.tif 000012
【０１１１】
表Ｆ（形態Ｆ）
【表１１】
2010520215.tif 000013
【表１２】
2010520215.tif 000014
【０１１２】
表Ｇ（形態Ｇ）
【表１３】
2010520215.tif 000015
【０１１３】
表Ｈ（形態Ｈ）
【表１４】
2010520215.tif 000016
【表１５】
2010520215.tif 000017
【０１１４】
表Ｉ（形態Ｉ）
【表１６】
2010520215.tif 000018
【表１７】
2010520215.tif 000019
【０１１５】
表Ｊ（形態Ｊ）
【表１８】
2010520215.tif 000020
【０１１６】
表Ｋ（形態Ｋ）
【表１９】
2010520215.tif 000021
【０１１７】
表Ｌ（形態Ｌ）
【表２０】
2010520215.tif 000022
【表２１】
2010520215.tif 000023
【０１１８】
表Ｍ（形態Ｍ）
【表２２】
2010520215.tif 000024
【表２３】
2010520215.tif 000025
【０１１９】
表Ｎ（形態Ｎ）
【表２４】
2010520215.tif 000026
【表２５】
2010520215.tif 000027
【０１２０】
表Ｏ（形態Ｏ）
【表２６】
2010520215.tif 000028
【０１２１】
表Ｐ（形態Ｐ）
【表２７】
2010520215.tif 000029
【表２８】
2010520215.tif 000030
【０１２２】
本発明は酵素ＲＡＦキナーゼを阻害するための方法を提供する。該酵素がｐ２１ｒａｓの下流エフェクターであるため、本固体形態はＲＡＦキナーゼ経路の阻害が、例えば、ＲＡＦキナーゼが介在する腫瘍および／または癌細胞増殖の処置において指示されるとき、ヒトまたは獣医の使用のために単独または医薬組成物で有用である。特に、これらの癌の進行はしばしばＲａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、ＲＡＦキナーゼ活性を阻害することによるカスケードの中断による処置に感受性であるため、固体形態はヒトまたは動物（例えば、マウス）癌の処置に有用である。したがって、本発明の固体形態は固形癌を含む種々の癌、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の癌）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病）、腺腫（例えば、絨毛大腸腺腫）、肉腫（例えば、骨肉腫）などの処置において有用である。
【０１２３】
本明細書中で使用する“癌”なる用語はキナーゼ、特にＲＡＦキナーゼの阻害により好都合に処置されることができる、例えば固形癌を含む癌疾患、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または大腸の癌）、黒色腫、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病）、腺腫（例えば、絨毛大腸腺腫）および肉腫（例えば、骨肉腫）を含む上記のものを意味する。いくつかの態様において、癌は黒色腫である。いくつかの態様において、癌は乳癌である。いくつかの態様において、癌は前立腺癌である。
【０１２４】
“Ｒａｆ阻害剤”は、一般的に下記実施例において記載されているＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイにおいて測定されたとき、ＲＡＦキナーゼ活性に対して約１００μＭ未満、より一般的に約５０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を意味するために本明細書で使用する。本発明の固体形態が阻害することができるＲＡＦキナーゼの好ましいイソ型はＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）を含む。“ＩＣ５０”は酵素（例えば、ＲＡＦキナーゼ）の活性を最大半量のレベルに減少させる阻害剤の濃度である。
【０１２５】
本明細書に記載されている疾患を処置する方法は、有効量の本発明の固体形態または同じものを含む組成物をこのような処置を必要とするヒトまたは動物に投与することを含むことと理解する。本明細書で使用される、疾患に関連する“処置”なる用語は疾患を予防、阻止および／または改善することを意味する。本明細書で使用される、“有効量”なるフレーズは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探し出される組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬応答を引き起こす活性化合物または医薬の量を意味する。いくつかの態様において、一般的に本発明の固体形態の有効量は、本明細書に記載されている任意のアッセイ、当業者に既知もしくは容易に確かめられる他のＲＡＦキナーゼ活性アッセイまたは癌の症状の阻害もしくは緩和を検出することにより、検出できる任意のＲａｆ活性を阻害するために十分な量を含む。
【０１２６】
他の局面において、本発明は、対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路の少なくとも１種のセリン／スレオニンキナーゼを阻害するか、または対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路のセリン／スレオニンキナーゼが介在する生物学的状態を処置する方法であって、対象におけるＭＡＰＫシグナル伝達経路の少なくとも１種のセリン／スレオニンキナーゼの活性を阻害するための有効量の本発明の固体形態を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
本明細書で使用する“ＭＡＰＫシグナル伝達経路”なる用語はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ１−ＥＲＫシグナル伝達分子から形成される分子におけるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達経路を意味する略語である。
【０１２８】
本発明のこの局面の治療用固体形態はこのような阻害剤の必要性を有する患者（例えば、異常ＭＡＰＫシグナル伝達が介在する癌に罹患しているもの）を処置するために有用である。異常ＭＡＰＫシグナル伝達が介在する癌の型は、例えば、黒色腫、甲状腺乳頭癌、甲状腺癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌（例えば、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ））、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病）などを含む。異常ＭＡＰＫシグナル伝達はＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫまたはＥＲＫの野生型または変異型を阻害する化合物を投与することにより阻害され得る。
【０１２９】
１つの態様において、本発明はＲａｓ（野生型または変異型Ｒａｓ）を阻害する方法を提供する。該方法は有効量の任意の本明細書に記載されている固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３０】
１つの態様において、本発明はＲａｆ（野生型または変異型Ｂ−Ｒａｆ）を阻害する方法を提供する。該方法は有効量の任意の本明細書に記載されている固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３１】
１つの態様において、本発明はＭＥＫを阻害する方法を提供する。該方法は有効量の任意の本明細書に記載されている固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３２】
１つの態様において、本発明はＥＲＫを阻害する方法を提供する。該方法は有効量の任意の本明細書に記載されている固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３３】
他の局面において、本発明は、対象におけるＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｐＥＲＫ、ｂＦＧＦ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ｃ−ＫｉｔおよびＣＳＦ−１Ｒからなる群から選択される少なくとも１つのチロシンキナーゼ受容体を阻害するか、または少なくとも１つのＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ−β、ｐＥＲＫ、ｂＦＧＦ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ｃ−ＫｉｔおよびＣＳＦ−１Ｒが介在する生物学的状態を処置する方法であって、対象におけるチロシンキナーゼ受容体を阻害するための有効量の少なくとも１つの本発明の固体形態を含む治療用組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１３４】
本発明のこの局面の治療用固体形態はこのような阻害剤の必要性を有する患者（例えば、異常チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達が介在する癌に罹患しているもの）を処置するために有用である。異常チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達が介在する癌は、例えば、黒色腫、乳癌、膀胱癌、肺癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、肥満細胞白血病、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽腫および膵臓癌を含む。異常チロシンキナーゼ受容体が介在するさらなる癌は白血病、赤白血病、胚細胞腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、神経芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌腫および乳房癌腫を含む。
【０１３５】
１つの態様において、本発明はＶＥＧＦＲ−２を阻害する方法を提供する。該方法は有効量の本発明の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。該方法は血管形成を阻害することにより固形腫瘍を処置するために有用であり得る。
【０１３６】
１つの態様において、本発明はＰＤＧＦＲ−βを阻害する方法を提供する。該方法は有効量の本発明の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３７】
１つの態様において、本発明はｃ−Ｋｉｔを阻害する方法を提供する。該方法は有効量の本発明の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３８】
１つの態様において、本発明はＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法を提供する。該方法は有効量の本発明の固体形態をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１３９】
本明細書に記載されているとおり、本発明の固体形態は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の増殖の阻害において有用である。化合物は、単独または組成物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を一緒に使用され得る。適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、薬剤および薬物送達調節剤およびエンハンサー、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ロウ、イオウ交換樹脂などを有するもの、ならびにそれらの２種以上の組合せを含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。
【０１４０】
単一の投与形態を製造するために担体と組合せ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与経路に依存して変化し得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、規定食、投与時間、投与形路、排出速度、薬剤組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することを理解できる。与える状態に対する治療有効量は通常の実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技量および判断の範囲内である。
【０１４１】
本発明の目的のために、治療有効量は、一般的に単回または分割用量で宿主に投与される全１日用量であり、１日に例えば、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重およびさらに好ましくは１．０から３０ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。投与単位組成物は、１日用量となるような、これらの用量の分割用量を含み得る。
【０１４２】
本発明の固体形態は、所望の時、慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位用量製剤において、経腸的、非経腸的、舌下的、エアロゾルまたは吸引スプレーにより、経直腸的または局所的に投与され得る。局所投与は、また、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオン泳動装置の使用を含み得る。本明細書で使用する非経腸的なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【０１４３】
薬物の経直腸投与用の座剤は、薬物を、通常の温度で固体であるが、経直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解し薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより製造できる。
【０１４４】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような投与形態は、また、通常実行されるように、不活性希釈剤、例えば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム以外のさらなる物質を含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は、また、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸薬は、さらに腸溶性コーティングで製造できる。
【０１４５】
経口投与用の液体投与形態は、当分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。このような組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料および香料を含み得る。
【０１４６】
本発明の固体形態は、また、リポソームの形態で投与できる。当分野で既知のとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質由来である。リポソームは、水性媒体中で分散しているモノまたはマルチ−ラメラ水和物液晶により形成する。リポソームを形成できる任意の非毒性、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
【０１４７】
本発明の固体形態を唯一の活性な医薬として投与することができるが、それらは、また、癌の処置において使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物は、また、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて有用であり、そして、最近、記載された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見いだすことができる。当業者は、関連する薬剤と癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるか識別できる。このような抗癌剤は次のものを含むがこれらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の固体形態は、また、放射線治療と共投与のとき有用である。
【０１４８】
したがって、本発明の１つの態様において、本発明の化合物は、また、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知の抗癌剤と組み合わせて使用する。
【０１４９】
エストロゲン受容体モジュレーターは、メカニズムにかかわらず、エストロゲンのその受容体への結合を妨害または阻害する化合物である。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害または阻害する化合物である。アンドロゲン受容体モジュレーターの典型的な例は、フィナステリドおよび他の５α−リダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび、アビラテロンアセテートを含む。レチノイド受容体モジュレーターは、レチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害または阻害する化合物である。レチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１５１】
細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤は、細胞死を引き起こすか、または、最初に細胞機能を直接妨害するか、または、細胞有糸分裂を阻害または妨害することにより細胞増殖を阻害する化合物であり、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター（intercalator）、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。細胞毒性剤の例は、限定はしないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を含む。低酸素症活性化化合物の典型的な例は、チラパザミンである。プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含むがこれらに限定されない。微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１および６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。トポイソメラーゼ阻害剤の典型的な例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナを含む。有糸分裂キネシン、例えば、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０５０，１２２（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，５２７（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，６７９（Jun. 19, 2003）、ＷＯ０３／０４９，６７８（Jun. 19, 2003）およびＷＯ０３／３９４６０（May 15, 2003）および係属中のＰＣＴ  Ａｐｐｌ．  Ｎｏｓ．  ＵＳ０３／０６４０３（filed Mar. 4, 2003）、ＵＳ０３／１５８６１（filed May 19, 2003）、ＵＳ０３／１５８１０（filed May 19, 2003）、ＵＳ０３／１８４８２（filed Jun. 12, 2003）およびＵＳ０３／１８６９４（filed Jun. 12, 2003）に記載されている。ある態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤は、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ−様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（例えば、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含むが、これらに限定されない。抗増殖剤は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む。癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合させた細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。例は、例えば、ベクサールを含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当分野で既知であるアッセイ、例えば、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ８４／０２１３１に記載または引用されているものを使用することにより容易に特定できる。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６号参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２号参照）を含むが、これらに限定されない。本方法に使用できるこれらのおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式については、M. Yalpani， “Cholesterol Lowering Drugs”， Chemistry & Industry， pp. 85-89（１９９６年２月５日）の８７頁および米国特許第４，７８２，０８４および４，８８５，３１４号に記載されている。ある態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
【０１５３】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の１種または組合せを阻害する化合物であり、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル（imnidazolyl）メチル−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛−５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール（imnidazol）−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−���タノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタアデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメタノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メタノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は、次の刊行物および特許で見いだすことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５，５３２，３５９号を含む。血管形成におけるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例として、European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)参照。
【０１５４】
血管形成阻害剤は、メカニズムにかかわらず新規血管形成を阻害する化合物を意味する。血管形成阻害剤の例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮誘導、線維芽細胞誘導または血小板誘導増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（メタリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）様アスピリンおよびイブプロフェンならびに選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤様セレコキシブおよびロフェコキシブ（PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995);Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998);  J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)）、ステロイド抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)参照）およびＶＥＧＦに対する抗体（Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６参照）を含むが、これらに限定されない。血管形成を調節または阻害し、また、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る、他の治療剤は、凝固および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤を含む（Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)参照）。凝固および繊維素溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例は、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化繊維素溶解阻害剤の阻害剤としても既知［ＴＡＦＩａ］）（Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)参照）を含むが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６および米国シリアル番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日、出願）に記載されている。本発明は、また、本発明の化合物と選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの組合せを含む（一般的に、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２に対するＩＣ５０とＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の比により測定されるとき、ＣＯＸ−１よりも少なくとも約１００倍、ＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして定義される）。このような化合物は、米国特許第５，４７４，９９５号、１２月１２日、１９９５年公開、米国特許第５，８６１，４１９号、１月１９日、１９９９年公開、米国特許第６，００１，８４３号、１２月１４日、１９９９年公開、米国特許第６，０２０，３４３号、２月１日、２０００年公開、米国特許第５，４０９，９４４号、４月２５日、１９９５年公開、米国特許第５，４３６，２６５号、７月２５日、１９９５年公開、米国特許��５，５３６，７５２号、７月１６日、１９９６年公開、米国特許第５，５５０，１４２号、８月２７日、１９９６年公開、米国特許第５，６０４，２６０号、２月１８日、１９９７年公開、米国特許第５，６９８，５８４号、１２月１６日、１９９７年公開、米国特許第５，７１０，１４０号、１月２０日、１９９８年公開、ＷＯ９４／１５９３２、７月２１日、１９９４年出願、米国特許第５，３４４，９９１号、６月６日、１９９４年公開、米国特許第５，１３４，１４２号、７月２８日、１９９２年公開、米国特許第５，３８０，７３８号、１月１０日、１９９５年公開、米国特許第５，３９３，７９０号、２月２０日、１９９５年公開、米国特許第５，４６６，８２３号、１１月１４日、１９９５年公開、米国特許第５，６３３，２７２号、３月２７日、１９９７年公開および米国特許第５，９３２，５９８号、８月３日、１９９９年公開に記載されているものを含む（これらすべてを出典明示により全体を包含させる）が、これらに限定されない。本発明の方法において有用であるＣＯＸ−２の典型的な阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む。ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって本発明およびその合成方法において有用である化合物は、次の特許、係属出願および刊行物（出典明示により本明細書に包含させる）において見いだすことができる：ＷＯ９４／１５９３２、７月２１日、１９９４年公開、米国特許第５，３４４，９９１号、６月６日、１９９４年公開、米国特許第５，１３４，１４２号、７月２８日、１９９２年公開、米国特許第５，３８０，７３８号、１月１０日、１９９５年公開、米国特許第５，３９３，７９０号、２月２０日、１９９５年公開、米国特許第５，４６６，８２３号、１１月１４日、１９９５年公開、米国特許第５，６３３，２７２号、３月２７日、１９９７公開、米国特許第５，９３２，５９８号、８月３日、１９９９年公開、米国特許第５，４７４，９９５号、１２月１２日、１９９５年公開、米国特許第５，８６１，４１９号、１月１９日、１９９９年公開、米国特許第６，００１，８４３号、１２月１４日、１９９９年公開、米国特許第６，０２０，３４３号、２月１日、２０００年公開、米国特許第５，４０９，９４４号、４月２５日、１９９５年公開、米国特許第５，４３６，２６５号、７月２５日、１９９５年公開、米国特許第５，５３６，７５２号、７月１６日、１９９６年公開、米国特許第５，５５０，１４２号、８月２７日、１９９６年公開、米国特許第５，６０４，２６０号、２月１８日、１９９７年公開、米国特許第５，６９８，５８４号、１２月１６日、１９９７年公開および米国特許第５，７１０，１４０号、１月２０日、１９９８年公開。血管形成阻害剤の他の例は、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，��−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害し、したがって癌細胞をＤＮＡ損傷剤に過敏にする化合物である。このような薬剤はＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、そして、具体的に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Cyclacel）およびＢＭＳ−３８７０３２により例示される。
【０１５６】
細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体およびこのような表面受容体のシグナル伝達カスケード下流を阻害する医薬である。このような薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２（例えば、トラスツマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定はしないが、Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されているものを含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）を含むこのような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０１５７】
アポトーシス誘導剤は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）のアクチベーターを含む。
【０１５８】
本発明のいくつかの態様において、癌の処置のために本発明の固体形態と組み合わせて有用である典型的な薬剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（Gleevec）、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。
【０１５９】
本発明の固体形態と組み合わせて使用される上記化合物は、Physicians’ Desk Reference (PDR) 47th Edition(1993)（これを出典明示により本明細書に包含させる）で指示されるとおりの治療量、または当業者に既知のこのような治療有効量で使用できる。
【０１６０】
本発明の固体形態および他の抗癌剤を推奨される最大臨床用量またはそれより低い用量で投与できる。本発明の組成物における活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を得るように変化し得る。組合せは、別々の組成物として、または両方の薬剤を含む単一の投与形態として投与できる。組合せとして投与されるとき、治療剤は、同時または別々に与える別々の組成物として、または治療剤、単一の組成物として処方できる。
【０１６１】
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェンは、細胞周期阻害剤のｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期阻止の誘導を介して乳癌増殖を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が、細胞周期阻止における阻害活性が弱められ、抗エストロゲン抵抗性の一因となるような、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変えることが示された（Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001）。Donovan et al.,により報告されているとおり、ＭＥＫ阻害剤での処置を介するＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞系におけるｐ２７のリン酸化状態を変化させ、そうしてホルモン感受性を回復させた。したがって、１つの局面において、任意の本明細書に記載されている固体形態は、慣用の抗癌剤でこれらの癌において一般的に見られるホルモン抵抗性を逆転するために、ホルモン依存性癌、例えば、乳癌および前立腺癌の処置において使用され得る。
【０１６２】
血液癌、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、染色体転座は構造的に活性化されたＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼに関与する。罹患している患者は、Ａｂ１キナーゼ活性の阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃに応答性である。しかしながら、発達段階の疾患を有する多数の患者は最初、Ｇｌｅｅｖｅｃに応答するが、Ａｂ１キナーゼドメインにおける耐性−付与の変異により後に再発する。インビトロ試験はＢＣＲ−Ａｖ１がＲＡＦキナーゼ経路に作用し、その効果を引き起こすことが証明した。加えて、同じ経路における２種以上のキナーゼの阻害は耐性−付与の変異に対するさらなる保護を提供する。したがって、本発明の他の局面において、任意の本明細書に記載されている固体形態は、少なくとも１種のさらなる薬剤の抵抗性を逆転または予防するために、血液癌、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において少なくとも１種のさらなる薬剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃと組み合わせて使用することができる。
【０１６３】
本明細書に記載されている発明をより効率よく理解することができるように、以下の実施例を提供する。これらの実施例は説明の目的のみであり、いかなる手段においても本発明を限定すると解釈しないと理解する。
【実施例】
【０１６４】
実施例
実施例１
形態Ａの製造
方法１
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（７５３ｍｇ）を１７ｍＬの酢酸４６％および水５４％の混合物に懸濁した。得られた混合物を２４時間にわたって８５℃から２４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、少なくとも２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１、１７および３３参照）。
【０１６５】
方法２
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６４９ｍｇ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解する。得られた混合物を２４時間にわたって８５℃から２４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ａと一致することを見出した。
【０１６６】
方法３
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２００ｍｇ）を２ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、２５℃で７日間撹拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、２４時間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ａと一致することを見出した。
【０１６７】
方法４
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２００ｍｇ）を２ｍＬの酢酸エチル７５％および塩化メチレン２５％の混合物に懸濁し、２５℃で７日間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、２４時間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ａと一致することを見出した。
【０１６８】
実施例２
形態Ｂの製造
方法１
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１ｇ）を１０ｍＬの酢酸エチルに加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって６５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、少なくとも２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図２、１８および３４参照）。
【０１６９】
方法２
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６５２ｍｇ）を４．５ｍＬのアセトンに溶解した。得られた混合物を６５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｂと一致することを見出した。
【０１７０】
方法３
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６５２ｍｇ）を４．５ｍＬのアセトンに溶解した。得られた混合物を２４℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２４時間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｂと一致することを見出した。
【０１７１】
方法４
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４９９ｍｇ）を５ｍＬの酢酸エチルに加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって２４℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２４時間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｂと一致することを見出した。
【０１７２】
方法５
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（９０４ｍｇ）を６ｍＬの２−ブタノンに加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって３０℃から０℃に冷却し、次に６０時間０℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｂと一致することを見出した。
【０１７３】
実施例３
形態Ｃの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１７７ｍｇ）を１８ｍＬのヘキサンに溶解した。得られた混合物を６５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図３、１９および３５参照）。
【０１７４】
実施例４
形態Ｄの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１８２ｍｇ）を１５ｍＬのトルエンに懸濁した。得られた混合物を８５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図４、２０および３６参照）。
【０１７５】
実施例５
形態Ｅの製造
実施例１７参照。
結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図５、２１および３７参照）。
【０１７６】
実施例６
形態Ｆの製造
方法１
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３００ｍｇ）を丸底フラスコ中でオーブンの最大加熱速度で２１５℃に加熱し、これを１５分維持した。次にサンプルをオーブンの最大冷却速度で徐々に冷却した（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ／Ｂｌｕｅ  Ｍ  ＋２６０℃  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ  Ｏｖｅｎ）。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図６、２２および３８参照）。
【０１７７】
方法２
方法１からの生成物を１ｍＬの酢酸エチルに加え、懸濁液を３０℃で形成した。混合物を冷蔵庫（４℃）に一晩置いた。次に上清を吸引し、結晶生成物を真空オーブンで５０℃で４０分乾燥させた。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｆと一致することを見出した。
【０１７８】
実施例７
形態Ｇの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（９３０ｍｇ）を４ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって３０℃から０℃に冷却し、次に６０時間０℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図７、２３および３９参照）。
【０１７９】
実施例８
形態Ｈの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（８５３．２８ｍｇ）を１２ｍＬのエタノールに加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって８５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図８、２４および４０参照）。
【０１８０】
実施例９
形態Ｉの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（５０６ｍｇ）を１５ｍＬのジオキサンに加熱することにより溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって３０℃から０℃に冷却し、次に６０時間０℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｉと一致することを見出した。
上記濾液を４日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し（図９、２５および４１参照）、形態Ｉと一致することを見出した。
【０１８１】
実施例１０
形態Ｊの製造
方法１
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（８４０ｍｇ）を２．５ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって８５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、５０℃で２４時間オーブンで乾燥させた。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１０、２６および４２参照）。
濾液を４日間空気乾燥した。得られた固体が形態Ｊと一致することを見出した。
【０１８２】
方法２
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（９２９ｍｇ）を３ｍＬのＮ−メチルピロリジノンに溶解した。得られた混合物を２４時間にわたって３０℃から０℃に冷却し、次に６０時間０℃で維持した。固体を濾過し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析し、形態Ｊと一致することを見出した。
【０１８３】
実施例１１
形態Ｋの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（７５８ｍｇ）を６ｍＬのメタノールに溶解した。得られた混合物を６５℃から４℃に冷却し、次に２４時間４℃で維持した。固体を濾過し、水で洗浄し、２日間空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１１、２７および４３参照）。
【０１８４】
実施例１２
形態Ｌの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（８３０ｍｇ）をＴＨＦ中の２．９５ｍＬの２０％のトリエチルアミンに溶解した。その後すぐに該物質を溶液に破砕した。サンプルを４０℃で２時間平衡にし、次に０℃に４００分で冷却し、０℃から２０℃７日間；１２０分０℃、１０分２０℃以下、１２０分２０℃、２００分０℃以下で循環させた。固体を濾過し、空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１２、２８および４４参照）。
【０１８５】
実施例１３
形態Ｍの製造
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（７０５ｍｇ）を９ｍＬの酢酸エチル中の２０％トリエチルアミンに懸濁した。サンプルを４０℃で２時間平衡にし、次に０℃に４００分で冷却し、０℃から２０℃７日間；１２０分０℃、１０分２０℃以下、１２０分２０℃、２００分０℃以下で循環させた。固体を濾過し、空気乾燥した。結晶生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１３、２９および４５参照）。
【０１８６】
実施例１４
形態Ｎの製造
過剰の１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンをプロピレングリコール中で平衡にさせた。サンプルを室温で３日間撹拌し、次にもう１日撹拌なしでＲＴで放置した。次にサンプルを遠心し、上清を吸引し、ペレットを約５０ｍＬの水で洗浄した。得られた固体を１日空気乾燥した。生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１４、３０および４６参照）。
【０１８７】
実施例１５
形態Ｏの製造
実施例１１の濾液を４日間空気乾燥した。生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１５、３１および４７参照）。
【０１８８】
実施例１６
形態Ｐの製造
実施例１２の濾液を４日間空気乾燥した。生成物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより分析した（図１６、３２および４８参照）。
【０１８９】
実施例１７
１−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの製造
方法Ａ
工程１
【化１】
2010520215.tif 000031
５００ｍＬ三口フラスコに自動撹拌棒を装着させ、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）で充填した。容器を密閉し、脱気し、火力乾燥した。装置を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに４−アミノ−３−ニトロフェノール１ａ（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレート１ｂ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を激しく撹拌し、１４時間で１００℃に加熱した。反応物を氷冷されたリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）に注ぎ、反応フラスコをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および水でよく濯いだ。合わせた二相混合物をセライト（＞２ｃｍパッド）を介して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．９２ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、収率７４％）の１ｃを黄褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.15 (br s, 2 H), 1.62 (s, 9 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4；ｍｐ１６３−１６６℃．
【０１９０】
工程２
【化２】
2010520215.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中の１ｃ（５．６２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡＡ（２．４ｍＬ、３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に冷却浴を取り、反応物を室温で２時間維持した。反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ２ＳＯ４（３．２ｍＬ、４．３ｇ３４ｍｍｏｌ）および１０％のＮａＯＨ（３４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４時間室温で激しく撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４：１、２：１、１：１、１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ、７６％）の１ｄを橙黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (app dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.59 (s, 9 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.9, 164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9, 82.9, 30.4, 28.5；ｍｐ１８７−１８９℃．
【０１９１】
工程３
【化３】
2010520215.tif 000033
Ｎ２でパージした火力乾燥した５００ｍＬ三口丸底フラスコをＬＡＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）で充填した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、内部反応温度が５℃以下を維持しながら１ｄ（２０．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をもう１時間室温で撹拌した。反応が完了したと判断された後、反応混合物を水（３ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）の連続的な滴下で処理した。得られた混合物をセライトを介して濾過し、残った固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、７．６３ｇ（２７．７ｍｍｏｌ、４６％）の赤橙色の固体を１ｅとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3 H)．
【０１９２】
工程４
【化４】
2010520215.tif 000034
１００ｍＬ丸底フラスコを１ｅ（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（６．５２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で充填した。得られた懸濁液を室温で２日撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、残った固体をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＨで連続的に洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、７９０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ、５８％）の橙色の固体を１ｆとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H)．
【０１９３】
工程５
【化５】
2010520215.tif 000035
ケトン１ｇ（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２５．７５ｍＬ、１３６．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（２２．４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を１００℃に１０分加熱した。室温に冷却後、１ｈの溶液をＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の１ｆ（２５ｇ、９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）は１ｆの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２に分割した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機部を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３１．６ｇの１ｉ（８３ｍｍｏｌ）を橙色の固体（収率９１％）として得た。さらなる精製は必要ではない。
【０１９４】
工程６
【化６】
2010520215.tif 000036
ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中のスラリーの１ｉ（４５．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を２０分Ｎ２でスパージし、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１２．７７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液で充填した。反応物をＨ２でパージし、２日間Ｈ２雰囲気下で維持した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、回収した固体をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで連続して洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２と共沸させ、一晩真空下で乾燥させ、４０．１７ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の１ｊを黄褐色の粉末（収率９６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１  （ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．８１分．
【０１９５】
工程７
【化７】
2010520215.tif 000037
４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（２３．３７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中の１ｊ（４０．１７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応物を室温で１６時間維持した。反応が完了したと判断した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＦｅＣｌ３（２０．５２ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（水性相は貯めておいた）。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。貯めておいた水性相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１０）にし、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を含む３Ｌ分液漏斗に加えた。混合物を撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を介して濾過し、次に層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、あらかじめ抽出した物質に加え、濃縮した。合わせた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で摩砕し、ＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２での物質の最後の摩砕で式Ｉの化合物を純粋な白色の固体として製造した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．１  （ＭＨ＋）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H)；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．０、ｔＲ＝２．５７分  （ＭＨ＋）；Ｃ２４Ｈ１６Ｆ６Ｎ６Ｏに対する分析計算値：Ｃ  ５５．６、Ｈ  ３．１１、Ｎ  １６．２１；実測値：Ｃ  ５５．８１、Ｈ  ３．４３、Ｎ  １６．４２；ｍｐ：２１７−２２０℃（度）．
【０１９６】
方法Ｂ
１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンを酢酸ナトリウム水溶液に加えた。それがＧＣにより完了したと判断されるまで混合物を加熱した。次に反応混合物を冷却し、４−（４−メチルアミノ−３−ニトロフェノール）ピリジン−２−カルバルデヒドのエタノール／酢酸エチル溶液に加えた。添加が完了した後、水酸化アンモニウムを加え、反応がＨＰＬＣにより完了したと判断されるまで反応混合物を加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、水で洗浄した。次に一定の重量が得られるまで黄色の固体（３）を真空乾燥させた。
亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の溶液をエタノール中の３の懸濁液に少しずつ加えた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３の添加が完了した後、ＨＰＬＣにより完了したと考慮されるまで反応混合物を撹拌した。次に水を反応混合物に加え、冷却した。生成物を濾過し、水で洗浄した。次に一定の重量が得られるまで黄色の固体（４）を真空乾燥させた。
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（５）をアセトニトリル中の４の撹拌懸濁液に加えた。ＨＰＬＣにより完了したと考慮されるまで反応混合物を撹拌し、次に濾過した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＣの添加が完了した後、濾液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）で処理した。ＨＰＬＣにより完了したと考慮されるまで反応混合物を加熱し、０．２μｍフィルターを介して濾過した。水を反応混合物に加え、次に冷却した。表題化合物を濾過し、アセトニトリル／水溶液で洗浄し、一定の重量が得られるまで真空乾燥させた。生成物を十分な量の還流エタノールに溶解し、均一溶液を得た。蒸留によるエタノールの除去により表題化合物を溶液から結晶化した。エタノールの蒸留後、得られたスラリーを水で処理し、溶液を冷却した。固体生成物を濾過し、エタノール／水で洗浄し、一定重量まで真空乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色から黄色／褐色の固体として得た。
【０１９７】
実施例１８
Ｘ線粉末回折データ回収
ＸＲＰＤ分析はＣｕ  Ｋα放出を使用する島津ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を使用して実施した。装置は長焦点高精度焦点Ｘ線チューブを備えていた。チューブのボルトおよびアンペアをそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに合わせた。発散および散乱スリットを１°に合わせ、受光スリットを０．１５ｍｍに合わせた。回折された放出をＮａＩシンチレーション検出器により検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５から４０°２θのθ−２θ連続的なスキャンを使用した。シリコン標準を分析し、装置調節をチェックした。データを回収し、ＸＲＤ−６０００  ｖ．  ４．１を使用して分析した。
【０１９８】
実施例１９
温度データ回収
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（ＴＱ１０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）および熱重量分析（ＴＧＡ）（ＴＱ５００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の熱分析は、両方、加熱速度１０℃／分で窒素ガス４０ｍＬ／分の不活性流量下で実施した。
【０１９９】
実施例２０
Ｒａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイ
バッファー
アッセイバッファー：５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ
Ｗａｓｈバッファー：２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウム、５００ｍＭのＮａＣｌ
停止剤：３０ｍＭのＥＤＴＡ
物質
Ｒａｆ、活性：              Upstate Biotech #14-352
Ｍｅｋ、不活性：            Upstate Biotech #14-205
３３Ｐ−ＡＴＰ：            NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
９６ウェルアッセイプレート：Falcon U-bottom polypropylene plates #35-1190
濾過装置：                  Millipore #MAVM 096 OR
９６ウェル濾過プレート：    Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
シンチレーション液体：      Wallac OptiPhase “SuperMix” #1200-439
アッセイ条件
Ｒａｆ  約１２０ｐＭ
Ｍｅｋ  約６０ｎＭ
３３Ｐ−ＡＴＰ  １００ｎＭ
室温で反応時間４５−６０分
【０２００】
アッセイプロトコール
ＲａｆおよびＭｅｋをアッセイバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）中で２×最終濃度で組み合わせ、ウェルあたり１５μＬをポリプロピレンアッセイプレート（Falcon U-bottom polypropylene plates #35-1190）に分配する。バックグラウンドレベルをＭｅｋおよびＤＭＳＯ（Ｒａｆ非含有）を含むウェルにおいて決定する。
Ｒａｆ／Ｍｅｋ含有ウェルに、１００％のＤＭＳＯで希釈した、３μＬの１０×ｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物を加える。ｒａｆキナーゼ活性反応はアッセイバッファーで希釈された２．５×３３Ｐ−ＡＴＰのウェルあたり１２μＬの添加により開始する。４５−６０分後、反応を７０μＬの停止剤（３０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加で停止した。濾過プレートを７０％のエタノールで５分間湿らせ、次に洗浄バッファーの濾過により濯ぐ。次に反応ウェルのサンプル（９０μＬ）を濾過プレートに移す。濾過プレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過装置を使用して洗浄バッファーで６回洗浄した。プレートを乾燥させ、ウェルあたり１００μＬのシンチレーション液体（Wallac OptiPhase “SuperMix” #1200-439）を加える。次にWallac Microbeta 1450 readerを使用してＣＰＭを測定する。
【０２０１】
ここに記載のものに加えて、本発明の種々の修飾が前記から当業者には示唆される。このような修飾は、また、添付の特許請求の範囲内に包含されることと解釈されるべきである。本明細書で引用する全ての特許、特許出願および刊行物を含むそれぞれの文献は出典明示によりその全体を本明細書に包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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