(57)【要約】本発明は、キナーゼ、例えばc-Metの阻害剤であって、キナーゼ経路の調節不全に関連する癌および他の疾患の処置に有用である[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン、およびその医薬組成物に関する。2010500365.tif 000208
2010500365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010500365.tif 000204
I
[式中、
Cy1は、1、2、3、4または5つの−W−X−Y−Zにより各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
Cy2は、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORＡ、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORＡ、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RBまたはS(O)2NRcRdであり;
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基または3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、これらはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；
Qは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
WおよびW’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンおよびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい；
XおよびX’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルコキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C2-8アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい；
YおよびY’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンおよびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい; 
ZおよびZ’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する−W−X−Y−Zは、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、これらは各々ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
RA は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RC および RDは、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから独立して選択され、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;または、
RCおよびRDは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、これらは各々OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
Ra、Ra1、Ra2およびRa3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2 およびRb3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
RcおよびRdは、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；または
RCおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらは各々OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rc1およびRd1は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；または、
Rc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらはOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Rc2およびRd2は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;または、
Rc2およびRd2は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらはOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Reは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、(C1-6アルコキシ)-C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Rfは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
Rg、Rg1およびRg2は、H、CNおよびNO2から独立して選択される;
RhおよびRiは、HおよびC1-6アルキルから独立して選択される;および
Rjは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである]の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Cy1が、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Cy1が、1、2、3、4または5つのZにより各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Cy1が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OHおよびC1-4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Cy1が、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいフェニルまたはキノリニルである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-Z’により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Aが、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORＡまたはNRCRDである、請求項1〜8いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Aが、HまたはNRCRDである、請求項1〜8いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成し、これはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成し、これはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから選択された1、2または3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成する、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成する、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式II
【化２】
2010500365.tif 000205
を有する、請求項1〜14いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
【化３】
2010500365.tif 000206
式IIIa
または
【化４】
2010500365.tif 000207
式IIIb
を有する、請求項1〜15いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(1);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(1);
4-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール(2); 
4-[1-(7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール(2);
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(3); 
7-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(3);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(4); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(4);
6-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(5); 
7-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(5);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェノール(6); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェノール(6);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルベンゾニトリル(7); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ベンゾニトリル (7);
N-(4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェニル)アセトアミド(8); 
N-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェニル)アセトアミド(8);
6-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(9); 
7-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(9);
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(10); 
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(10);
6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(11); 
7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(11);
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(12); 
7-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(12);
6-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(13); 
7-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(13);
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(14); 
7-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(14);
6-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(15); 
7-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(15);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(16); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(16);
6-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17); 
7-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルアニリン(18); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}アニリン(18);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(19); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(19);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(20); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(20);
tert-ブチル(3'-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルビフェニル-4-イル)カルバメート(21); 
tert-ブチル(3'-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ビフェニル-4-イル)カルバメート (21);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(22); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(23);
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(24);
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(25);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(26); 
6-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(27);
3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(28);
3-[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(29);
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(30);
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(31); 
3-[1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(32); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(33); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(34); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(35); 
3-[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(36); 
3-[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(37); 
4-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(38); 
6-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(39); 
6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(40);
6-{1-[6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(41);
3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル(42);  
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル(43);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン(44);
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン(45);
6-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(46);
1-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}フェニル)ピロリジン-2-オン(47);
N-シクロプロピル-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド(48);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド(49);
N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルベンズアミド(50)；
エチル 4-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(51);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(52);
エチル 1-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(53);
N-[1-(6-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド(54);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル-N'-ピリジン-2-イル}ベンゾヒドラジド(55);
6-(1-{6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(56);
6-(1-{6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(57);
3-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(58);
6-(1-{6-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(59);
N,N-ジメチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(60);
N-エチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(61);
N-メチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(62);
2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド(63);
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(64);
N,N-ジメチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(65);
N-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(66);
N-イソプロピル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(67);
N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(68);
N-イソプロピル-2-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(69);
6-[1-(6-{4-[1-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(70);
(2R)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(71);
(2S)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(72);
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(73);
6-1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピルキノリン(74);
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(75);
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(76);
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-アミン(77);
メチル (5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4] トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-イル)カルバメート(78);
3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル]-6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(79);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(80);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}ベンズアミド(81);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}ベンズアミド(82);
6-(1-{6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(83);
N-メチル-5-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(84);
N,N-ジメチル-5-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(85);
6-(1-{6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(86);
N-(シクロプロピルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(87);
N-エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(88);
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(89);
N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(90);
N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(91);
エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}ピペラジン-1-カルボキシレート(92);
6-(1-{6-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(93);
6-[1-(6-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(94);
6-{1-[6-(4-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(95);
6-{1-[6-(4-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(96);
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]-N-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]ベンズアミド(97);
N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(98);
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(99);
N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(100);
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(101);
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(102);
N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4] トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(103);
N-エチル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(104);
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(105);
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(106);
2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(107);
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(108);
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(109);
2-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(110);
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(111);
N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(112);
N-[(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(113);
から選択される請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項１９】
受容体型チロシンキナーゼと、請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩とを接触させることを含む、受容体型チロシンキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２０】
キナーゼがMetまたはFLKサブファミリーに属する、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
キナーゼがc-Met、KDRまたはflt-3キナーゼである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
キナーゼがc-Metである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞を接触させることを含む、細胞におけるHGF/c-Met キナーゼシグナル伝達経路を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞とを接触させることを含む、細胞の増殖活性を阻害する方法。
【請求項２５】
治療上有効量の請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、患者に投与することを含む、患者における腫瘍増殖を阻害する方法。
【請求項２６】
治療上有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、患者に投与することを含む、患者における腫瘍転移を阻害する方法。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、該患者におけるHGF/c-METシグナル伝達経路の調節不全に関連がある疾患を処置する方法。
【請求項２８】
疾患が、癌、アテロ−ム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管疾患、心臓脈管疾患または臓器移植に関連する症状である、請求項27の方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を癌患者に投与することを含む、癌患者を処置する方法。
【請求項３０】
癌が、癌腫、筋骨格肉腫、軟部組織肉腫または造血器悪性腫瘍である、請求項29の方法。
【請求項３１】
癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫またはウィルムス腫瘍である、請求項29の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(本発明の分野）
本発明は[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン、およびその医薬組成物に関するものであって、これはキナーゼの阻害剤、例えばc-Metであって、癌およびキナーゼ経路の調節不全に関連する他の疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
タンパク質キナーゼ(PK)は、とりわけ細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、新血管形成、組織修復および再生等を含む多様かつ重要な生物学的プロセスを制御する酵素群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(または基質)のリン酸化を触媒し、それにより様々な生物学的状態にある基質の細胞活性を調節することによりその生理学的機能を発揮する。正常組織/臓器においての機能に加え、多くのタンパク質キナーゼは、癌を包含するヒト疾患の宿主におけるより特異的な役割を担い得る。調節不全であった場合、タンパク質キナーゼ(腫瘍形成タンパク質キナーゼとも呼ばれる)のサブセットは、腫瘍形成および増殖を引き起こし、さらに腫瘍保持および進行に関与し得る(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。従って、腫瘍形成タンパク質キナーゼは、癌の診療行為および薬品開発のためのタンパク質標的物のための最大かつ最も注目を集めている群の一つである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、受容体型および非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外部分、膜貫通ドメインおよび細胞内部分を有するが、一方非受容体型チロシンキナーゼは完全に細胞内に存在する。RTK介在性シグナル伝達は、特異的増殖ファクター(リガンド)との細胞外の相互作用により通常開始され、通常その後に受容体二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体リン酸転移反応が続く。それによって、結合部位は、細胞内シグナル伝達分子のために作成され、適切な細胞応答、例えば細胞分裂、分化、代謝効果を促進し、かつ細胞外の微環境を変化させる細胞質のシグナル伝達分子の領域を有する複合体を形成させる。
【０００４】
現在、少なくとも19の(19)異なるRTKサブファミリーが同定されている。１つのRTKサブファミリーである、HERサブファミリーと呼ばれるものには、EGFR、HER2、HER3およびHER4が包含され、上皮増殖ファクター(EGF)、TGF-β、アンフィレグリン、HB-EGF、βセルリンおよびヘレグリンのようなかかるリガンドを結合する。RTKの第二のファミリーである、インスリンサブファミリーと呼ばれるものには、INS-R、IGF-1RおよびIR-Rが包含される。第三のファミリーである「PDGF」サブファミリーには、PDGFαおよびβ受容体、CSFIR、c-kitおよびFLK-IIが包含される。RTKの別のサブファミリーは、FLKサブファミリーと呼ばれ、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝臓キナーゼ-1(KDR/FLK-1)、該胎児肝臓キナーゼ4(FLK-4)およびfms様チロシンキナーゼ1(flt-1)が含まれる。RTKの２つの他のサブファミリーは、FGF受容体ファミリー(FGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4)およびMetサブファミリー(c-Met、Ron および Sea)と呼ばれる。タンパク質キナーゼの詳細な議論は、例えば、Blume-Jensen、P. et al.、Nature-2001、411(6835):355-365、およびManning、G. et al.、Science-2002、298(5600):1912-1934を参照されたい。
【０００５】
また、チロシンキナーゼの非受容体型は、Src、Btk、Abl、FakおよびJakを包含する多くのサブファミリーから構成される。各々これらのサブファミリーは、腫瘍遺伝子に結合されていることが多い複数のメンバーにさらに下位に分割され得る。例えばSrcファミリーは、最大であり、とりわけSrc、Fyn、LckおよびFgrが包含される。これらのキナーゼの詳細な議論については、Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993、8(8):2025-31 を参照されたい。
【０００６】
顕著な数のチロシンキナーゼ(受容体および非受容体の双方)は癌に関連している（Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem-2004、37(7):618-35.を参照されたい)。臨床試験からは、チロシンキナーゼの過剰発現または調節不全が予後値であり得ることが示唆される。例えば、RTKのHERファミリーのメンバーは、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌および肺癌における予後不良と関連がある。c-Kitチロシンキナーゼの変異は、胃腸間質腫瘍における生存の低下と関連がある。急性骨髄性白血病において、Flt-3変異は無病生存率を短く予測する。腫瘍血管新生に重要であるVEGFR発現は、肺癌における低い生存率に関連がある。Tie-1キナーゼ発現は、胃癌における生存とは逆の相関関係がある。BCR-Abl発現は、慢性骨髄性白血病における応答に関する重要な予測因子であり、Srcチロシンキナーゼは、結腸直腸癌のあらゆる段階における予後不良のインジケーターである。
【０００７】
c-Met、プロトオンコジーンは、Met、RonおよびSeaを包含するヘテロ二量体受容体型チロシンキナーゼの異なるサブファミリーのメンバーである(Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol-2003、4(12):915-925; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26)。c-Metに対する唯一の高親和性リガンドは、スキャッターファクター(SF)としても知られている肝細胞増殖ファクター(HGF)である。HGFのc-Metへの結合により、受容体依存性のシグナル伝達の増加をもたらす自己リン酸化を介する受容体の活性化が誘導される。c-MetおよびHGFの両方は、様々な臓器において広範囲に発現されるが、その発現は、通常各々上皮および間葉起源の細胞に限定されている。正常な組織およびヒト悪性腫瘍、例えば癌におけるc-Metの生物学的機能(またはc-Metシグナル伝達経路)は、十分に実証されてきた(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26; Corso、S. et al.、Trends in Mol. Med-2005、11(6):284-292)。
【０００８】
HGFおよびc-Metは、正常な哺乳類成長のために各々必要とされ、HGF-およびc-Metのないマウスの両方で報告された異常な状態は、臓器形態形成中の胚の発現近接性および上皮間葉移行欠陥と一致する(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26)。これらの知見との一致から、シグナル伝達の形質導入、その後のHGF/c-Met経路の生物学的効果は、上皮間充織相互作用、細胞移動の調節、浸潤、細胞増殖および生存、血管新生、形態形成および三次元管状構造の構成（例えば、尿細管細胞、腺形成)に重要であることが示されている。所定の細胞/組織におけるc-Met経路活性化の具体的な結果は、大きく状況に依存する。
【０００９】
調節不全となったc-Met経路は、腫瘍形成、増殖、保持および進行において、重要な、時には原因的な役割を担う(遺伝子変更の場合において)(Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell. Biol-2003、4(12):915-925; Boccaccio、C. et al.、Nat. Rev. Cancer 2006、6(8):637-645; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26)。HGFおよび／またはc-Metは、殆どのヒトの癌のかなりの部分において過剰発現されており、臨床転帰不良、例えばより侵攻性疾患、疾患進行、腫瘍転移および患者生存時間の短期化と関連づけられることが多い。さらに、HGF/c-Metタンパク質が高レベルである患者は、化学療法および放射線療法に対してより耐性である。異常なHGF/c-Met発現に加え、c-Met受容体は、遺伝子変異(生殖細胞系および体細胞系の両方)および遺伝子増幅により、癌患者において活性化され得る。遺伝子増幅および変異は、患者において報告されたきた最も一般的な遺伝子の改変であるが、該受容体は、削除、切断、遺伝子転位、ならびに異常な受容体のプロセシングおよび障害性の負の調節メカニズムによってもまた活性化され得る。
【００１０】
c-Metが関与する様々な癌には次のものが含まれるが、これらに限定するものではない：癌種(例えば、膀胱、乳房、子宮頚部癌、胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭部および首、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺); 筋骨格肉腫 (例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫)；軟部組織肉腫(例えば、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫)；造血器悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄の白血病)；および他の新生生物(例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍(www.vai.org/met/;Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26)。
【００１１】
活性化されたc-Met経路は、腫瘍形成および進行に関与しており、有効な癌の診療行為のための良好な標的となり得るという考えは、多くの臨床前試験によってさらに不動のものとなってきた(Birchmeier、C. et al.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol-2003、4(12):915-925; Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26; Corso、S. et al.、Trends in Mol. Med-2005、11(6):284-292)。例えば、研究により、tpr-met融合遺伝子、c-metの過剰発現および活性化されたc-met変異の全てが、様々なモデル細胞系の腫瘍形成形質転換をもたらし、マウスにおける腫瘍形成および転移をもたらすことが示された。より重要なことには、有意な抗腫瘍(時に腫瘍退縮)および抗転移活性は、HGF/c-Metシグナル伝達を特異的に低下および／または遮断する薬剤を用いてイン・ビトロおよびイン・ビボで示された。それらの薬剤には、抗HGFおよび抗c-Met抗体、HGFペプチドアンタゴニスト、デコイc-Met 受容体、c-Met ペプチドアンタゴニスト、優性阻害c-Met変異、c-Met特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、ならびに選択的小分子c-Metキナーゼ阻害剤が包含される(Christensen、J.G. et al.、Cancer Lett-2005、225(1):1-26)。
【００１２】
癌において確立された役割に加え、異常なHGF/c-Metシグナル伝達もまた、アテロ−ム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症、および再生、肝臓疾患、アレルギー性疾患、炎症性および自己免疫疾患、脳血管疾患、心臓脈管疾患、臓器移植と関連のある症状である(Ma、H. et al.、Atherosclerosis．2002、164(1):79-87; Crestani、B. et al.、Lab. Invest-2002、82(8):1015-1022; Sequra-Flores、A.A. et al.、Rev. Gastroenterol. Mex-2004、69(4)243-250; Morishita、R. et al.、Curr. Gnene Ther-2004、4(2)199-206; Morishita、R. et al.、Endocr. J-2002、49(3)273-284; Liu、Y.、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens-2002、11(1):23-30; Matsumoto、K. et al.、Kidney Int-2001、59(6):2023-2038; Balkovetz、D.F. et al.、Int. Rev. Cytol. 1999、186:225-250; Miyazawa、T. et al.、J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998、18(4)345-348; Koch、A.E. et al.、Arthritis Rheum. 1996、39(9):1566-1575; Futamatsu、H. et al.、Circ. Res-2005、96(8)823-830; Eguchi, S. et al.、Clin. Transplant. 1999、13(6)536-544)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
c-Met経路は癌を含む上記ヒト疾患おいて機能する重要な／原因となる役割にもかかわらず、異常なHGF/c-Metシグナル伝達経路と関連のあるこれらのヒト疾患を処置するために現在利用可能なc-Met 阻害剤またはアンタゴニストは存在しない。そのため、c-Metキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤としての新規化合物を開発するための、明確で不十分な医学的必要性が存在する。本明細書で提供される化合物、組成物および医薬方法は、該必要性を満たすのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（本発明の要約）
本発明は、特に式Ｉ：
【化１】
2010500365.tif 000003
I
の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中の構成可変部分が本明細書において提供される。
【００１５】
本発明は、少なくとも一つの式Iの化合物および少なくとも一つの医薬的に許容し得る担体を含む組成物をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、キナーゼと式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩とを接触させることによって、受容体または非受容体型チロシンキナーゼの活性を阻害する方法をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞とを接触させることによって、該細胞におけるHGF/c-Metキナーゼシグナル伝達経路を阻害する方法をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞とを接触させることにより、該細胞の増殖活性を阻害する方法をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することによって、該患者における腫瘍増殖を阻害する方法をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者における腫瘍転移を阻害する方法を提供するものである。
【００２１】
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することにより、該患者における疾患を処置する方法をさらに提供するものであって、該疾患はHGF/c-METシグナル伝達経路の調節不全と関連がある。
【００２２】
本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することによって、患者における癌を処置する方法をさらに提供するものである。
【００２３】
本発明は、治療において使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
【００２４】
本発明は、治療の際に使用する医薬の製造において使用するための、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
【００２５】
（詳細な説明）
本発明は、特に、受容体型チロシンキナーゼ、例えばMetサブファミリーなどを包含するキナーゼの阻害剤である式Ｉ：
【化２】
2010500365.tif 000004
I
[式中、
Cy1 は、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
Cy2 は、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
A は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORＡ、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRcRdであり;
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に3〜7員シクロアルキル基または3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Q は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
WおよびW’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh および NRhCONRiから独立して選択されるもので、ここで、各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンおよびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい;
XおよびX’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから独立して選択されるもので、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルコキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C2-8アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい;
YおよびY’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh、およびNRhCONRiから独立して選択される、ここで各々C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、およびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい; 
ZおよびZ’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する−W−X−Y−Zは、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、各々、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい;
RA は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RC および RD は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから独立して選択される、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい; または、
RCおよびRDは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、ここで各々OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
Ra、Ra1、Ra2およびRa3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、およびRb3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rc および Rdは、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい; または、
RCおよびRDは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、ここでOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rc1およびRd1は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい; または、
Rc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、ここでOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Rc2 および Rd2は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;または、
Rc2 および Rd2は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、ここでOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Re は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、(C1-6アルコキシ)-C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Rf は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
Rg 、Rg1、およびRg2は、H、CNおよびNO2から独立して選択される;
Rh およびRi は、HおよびC1-6アルキルから独立して選択される;および
Rj は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
ある実施態様において、Cy1は、アリールまたはヘテロアリールであって、1、2、3、4または5つの−W−X−Y−Zにより各々置換されていてもよい。
【００２７】
ある実施態様において、Cy1は、アリールまたはヘテロアリールであって、1、2、3、4または5つのZにより各々置換されていてもよい。
【００２８】
ある実施態様において、Cy1は、アリールまたはヘテロアリールであって、各々ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OH、およびC1-4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
ある実施態様において、Cy1は、フェニルまたはキノリニルであって、各々1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい。
【００３０】
ある実施態様において、Cy1は、1、2、3、4、または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいフェニルである。
【００３１】
ある実施態様において、Cy1は、1、2、3、4、または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいキノリニルである。
【００３２】
ある実施態様において、Cy1はキノリニルである。
【００３３】
ある実施態様において、Cy2は、1、2、3、4または5つの−W’−X’−Y’−Z’により各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００３４】
ある実施態様において、Cy2は、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいフェニルである。
【００３５】
ある実施態様において、Cy2は、1、2、3、4または5つの-Z’により置換されていてもよいフェニルである。
【００３６】
ある実施態様において、Cy2は、1、2、3、4または5つのCONRh-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいフェニルである。
【００３７】
ある実施態様において、Aは、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORA、またはNRCRDである。
【００３８】
ある実施態様において、Aは、HまたはNRCRDである。
【００３９】
ある実施態様において、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成しており、ここでQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択された1、2または3つの置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
ある実施態様において、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成しており、ここでQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択された1、2または3つの置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
ある実施態様において、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成する。
【００４２】
ある実施態様において、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成する。
【００４３】
ある実施態様において、Qは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここでハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい。
【００４４】
ある実施態様において、WはCONRhである。
【００４５】
ある実施態様において、-W-X-Y-Zは、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
ある実施態様において、-W-X-Y-Zは、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００４７】
ある実施態様において、-W-X-Y-Zは、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
ある実施態様において、-W-X-Y-Z は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、およびC(O)NRc2Rd2であって、ここで該C1-6アルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される、1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
ある実施態様において、-W-X-Y-Zは、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、およびC(O)NRc2Rd2である。
【００５０】
ある実施態様において、少なくとも一つの-W-X-Y-Z はC(O)NRc2Rd2である。
【００５１】
ある実施態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００５２】
ある実施態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００５３】
ある実施態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００５４】
ある実施態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、およびC(O)NRc2Rd2であって、ここで該C1-6アルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい。
【００５５】
ある実施態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、およびC(O)NRc2Rd2である。
【００５６】
ある実施態様において、少なくとも一つの-W’-X’-Y’-Z’はC(O)NRc2Rd2である。
【００５７】
ある実施態様において、Rc2 および Rd2は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい; または
Rc2および Rd2は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい。
【００５８】
ある実施態様において、ZおよびZ’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
【００５９】
ある実施態様において、本発明の化合物は式II:
【化３】
2010500365.tif 000005
II
を有する。
【００６０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式IIIaまたはIIIb:
【化４】
2010500365.tif 000006
IIIa
【化５】
2010500365.tif 000007
IIIb
を有する。
【００６１】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6アルキル」の語は、具体的には、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図される。
【００６２】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる場合「安定」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬への製剤を行うことが出来るものである。
【００６３】
別の実施態様において、明確にするために記載される本発明の特定の態様は、一つの実施態様を組合せて提供され得ることをさらに理解されたい。逆に、一つの実施態様に関して、簡潔にするために記載される本発明の様々な態様は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとしても提供されうる。
【００６４】
本明細書において用いる、用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。アルキル基は、1〜約20、2〜約20、1〜約10、1〜約8、1〜約6、1〜約4、または1〜約3個の炭素原子を含みうる。
【００６５】
本明細書において用いる、用語「アルキレン」は、結合アルキル基をいう。
【００６６】
本明細書において用いる、「アルケニル」は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書において用いる、「アルケニレン」は、結合アルケニル基をいう。
【００６８】
本明細書において用いる、「アルキニル」は、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いる、「アルキニレン」は、結合アルキニル基をいう。
【００７０】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5などが挙げられる。
【００７１】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある実施態様において、アリール基は6〜約20個の炭素原子を有する。
【００７２】
本明細書において用いる、「アリーレン」は、結合アリール基をいう。
【００７３】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は、単環式でも多環式(例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系も包含し、スピロ環系も包含し得る。ある実施態様において、シクロアルキル基は、3〜約20個の炭素原子、3〜約14個の炭素原子、3〜約10個の炭素原子、または3〜7個の炭素原子を有し得る。シクロアルキル基は、0、1、2、または3の二重結合および／または0、1、または2の三重結合をさらに有し得る。また、シクロアルキルの定義に含まれるものは、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えばペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体である。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族性または非芳香族性部分のいずれかを介して結合され得る。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は、酸化され得る、例えばオキソまたはスルフィド置換基を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書において用いる、「シクロアルキレン」は、結合シクロアルキル基をいう。
【００７５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも一つヘテロ原子の環メンバー、例えば、硫黄、酸素または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基中のあらゆる環形成N原子は、また酸化されてN-オキソ部分を形成し得る。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ、アジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約20個の炭素原子を有し、さらなる実施態様においては、約3〜約20個の炭素原子を有する。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、3〜約14、3〜約7または5〜6の環形成原子を有する。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、1〜約4、1〜約3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【００７６】
本明細書において用いる、「ヘテロアリーレン」は、結合ヘテロアリール基をいう。
【００７７】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成炭素原子が、ヘテロ原子、例えばO、N、またはS原子である非芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環または多環式(例えば、2、3、4の縮合環を有する）環系を包含し得る。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、共有する結合を有する)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えばインドレンおよびイソインドレン基のフタルイミジル、ナフタルイミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族性または非芳香族性部分のいずれかを介して結合され得る。ある実施態様において、ヘテロシクリルまたは複素環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化され得る(例えば、カルボニル、スルフィニル、スルホニル、または他の酸化された窒素または硫黄結合を形成する)、または窒素原子は四級化され得る。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は、1〜約20個の炭素原子を有し、さらなる態様において約3〜約20個の炭素原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、3〜約20、3〜約14または3〜約7または5〜6個の環形成原子を含む。ある実施態様において、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜約4、1〜約3、または1〜2個のヘテロ原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、0〜3つの二重結合を含有する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、0〜2つの三重結合を含有する。
【００７８】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキレン」は、結合ヘテロシクロアルキル基をいう。
【００７９】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキレン」は、結合ヘテロシクロアルキル基をいう。
【００８０】
本明細書において用いる、「アリールシクロアルキル」は、アリール基によって置換されたシクロアルキル基をいう。
【００８１】
本明細書において用いる、「アリールヘテロシクロアルキル」は、アリール基によって置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【００８２】
本明細書において用いる、「アリールヘテロアリール」は、アリール基によって置換されたヘテロアリール基をいう。
【００８３】
本明細書において用いる、「ビアリール」は、別のアリール基によって置換されたアリール基をいう。
【００８４】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたシクロアルキル基をいう。
【００８５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたヘテロシクロアルキル基をいう。
【００８６】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアリール」は、ヘテロアリール基によって置換されたアリール基をいう。
【００８７】
本明細書において用いる、「ビヘテロアリール」は、別のヘテロアリール基によって置換されたヘテロアリール基をいう。
【００８８】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが包含される。
【００８９】
本明細書において用いる、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基をいう。 
【００９０】
本明細書において用いる、「アルコキシ」は、-O-、アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシ等を包含する。
【００９１】
本明細書において用いる、「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基によって置換されたアルキル基をいう。
【００９２】
本明細書において用いる、「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシによって置換されたアルコキシ基をいう。
【００９３】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-(ハロアルキル)基をいう。
【００９４】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例としてはベンジルである。
【００９５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。
【００９６】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2を示す。
【００９７】
本明細書において用いる、「アルキルアミノ」は、アルキル基によって置換されたアミノ基をいう。
【００９８】
本明細書において用いる、「ジアルキルアミノ」は、２つのアルキル基によって置換されたアミノ基をいう。
【００９９】
本明細書において用いる、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5を包含する。
【０１００】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１０１】
本発明の化合物は、互変異性形態も包含する。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば1H-および3H-イミダゾール、1H、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドールおよび1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一の形態に固定されていてもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる全ての原子の同位体も包含し得る。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１０３】
本明細書において用いる、用語「化合物」は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む意味である。
【０１０４】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０１０５】
本発明の化合物およびその塩は、溶媒または水分子と組み合わせて調製され、常法により溶媒和物および加水分解物を形成し得る。
【０１０６】
また、本発明には、本明細書に記載した化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、ここで親化合物は、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸等のアルカリ性または有機性塩等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいは２つの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル様の非水性媒体が好ましい。適切な塩の例は、found in Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company 、Easton、Pa.、1985、p. 1418 および Journal of Phermaceutical Science、66、2 (1977) に記載されており、そのそれぞれはその全体を引用により本明細書に含める。
【０１０７】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」なる用語は、医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１０８】
また本発明は、本明細書に記載される化合物のプロドラッグが含まれる。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは、常套の操作またはイン・ビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１０９】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１１０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１１１】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１１２】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１１３】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒は反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１１４】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は、光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸が挙げられる。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１１５】
本発明の化合物は、例えば下記に説明される該反応経路および技術を用いて調製され得る。
【０１１６】
一連の式3および4のトリアゾロトリアジン誘導体は、スキーム1に示される方法によって調製され得る。オキソ-アセトアルデヒド 1 の3,4-ジアミノトリアゾール 2 との反応により、化合物 3 および 4 を得ることが出来る。
【０１１７】
スキーム1
【化６】
2010500365.tif 000008
【０１１８】
3,4-ジアミノトリアゾール 2 を、スキーム2に記載した方法によって調製されうる。例えば、カルボン酸 5 および 1,3-ジアミノグアニン 6 の混合物を加熱して、2を形成し得る。あるいは、カルボン酸 5 を、ヒドラジド HBr塩 8 と反応する対応する塩化物7に変換して、酸ヒドラジド 9 を得て、次にヒドラジンを用いる処置により 3,4-ジアミノトリアゾール 2 に転換される。
【０１１９】
スキーム 2
【化７】
2010500365.tif 000009
【０１２０】
さらなる別の経路において、3,4-ジアミノトリアゾール 2 も、スキーム 3 に概説した方法により調製できる。塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で臭化シアン化合物を用いる化合物 10 の処置により、2-アミノ-オキサジアゾール 11 を得て、次にヒドラジンとの反応により3,4-ジアミノトリアゾール 2 に変換しうる。
【０１２１】
スキーム 3
【化８】
2010500365.tif 000010
式 3 の一連のトリアゾロトリアジン誘導体は、スキーム 4 に概説した方法に従って調製できた。セミカルバジド 13 を、トリエチルホルメートを用いる処置によりオキソ-アセトアルデヒド 1 から得ることができたオキソ-アセタール 12 とセミカルバジド塩酸塩との反応によって調製した。13 の分子内閉環により、DMFの触媒量の存在下に、不活性溶媒、例えばクロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたはトルエン中でPOCl3 を用いる還流により、対応する塩化物 15 に変換され得るトリアジノン 14 を生成した。15の塩素をヒドラジンにて置換することにより化合物 16 を得る、これはPOCl3の存在におけるカルボン酸 5 との反応により、トリアジン 3 に変換され得る。また、塩化物 7 と16との反応により化合物 17を生成できた。熱POCl3中の 17 の分子内閉環により、トリアゾロトリアジン 3 を得る。
【０１２２】
スキーム 4
【化９】
2010500365.tif 000011
また、トリアジノン 14 を、スキーム 5 に概説した方法に従って調製しうる。オキソ-アセトアルデヒド 1 を、対応するオキソ-オキシム 18 に変換しうる。18とセミカルバジドとの反応により、化合物 19 を得ることができる。19 中のオキシムの加水分解に続く分子内閉環により、トリアジノン 14 を得ることができる。
【０１２３】
スキーム 5
【化１０】
2010500365.tif 000012
同様の方法において、トリアゾロトリアジン 3 は、スキーム 6 に概説した方法によって調製されうる。酸 20と、BOP またはDCIの存在下にN,O-ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングによって得たアミド 21 を、低温にて順に1,3-ジチアンおよびn-ブチルリチウムの処理によって生成され得るリチウム剤 22 との反応により、対応するケトン 23 に変換できる。ケトン 23 を、不活性溶媒（例えばエタノールまたはトルエン）中および酸（例えば4-トルエンスルホン酸）の存在下において、チオセミカルバジドを用いて還流することにより、化合物 24 を得ることができる。化合物 24 と、好適な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下にヨウ化メチルとのアルキル化により、トリアジン 25 を得ることができ、これはその後に化合物 16 に変換され得る。トリアゾロトリアジン 3 を、先に記載されたとおり 16 から調製され得る。
【０１２４】
スキーム 6
【化１１】
2010500365.tif 000013
式 4 の一連のトリアゾロトリアジン誘導体を、スキーム 7 に概説した方法に従ってさらに調製できる。化合物 26 を、エタノールおよび水の溶媒混合物中でチオセミカルバジド塩酸塩と共に、オキソ-アセトアルデヒド 1 の還流によって便利に得られる。塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下に、ヨウ化メチルを用いる化合物 26 のアルキル化により、前記のとおりに、化合物 28 および トリアゾロトリアジン 4 に変換され得るトリアジン27 を生成できる。
【０１２５】
スキーム 7
【化１２】
2010500365.tif 000014
式 3 の一連のトリアゾロトリアジン誘導体は、スキーム 8 に概説した方法に従ってさらに調製され得る。ヒドラジン誘導体 31 を、エチルヒドラジンカルビミドチオエート臭化水素酸塩(Ethyl hydrazinecarbimidothioate hydrobromide)による処理、その後のヒドラジンを用いる置換により、塩化物 29 から得られる。酸塩化物 7 と 31 との反応によりトリアジノン 32 を生成し、これを対応する塩化物33に変換し得る。33 のスズキカップリングにより、トリアゾロトリアジン 誘導体 34 が得られうる。
【０１２６】
スキーム 8
【化１３】
2010500365.tif 000015
一連の式 40 のトリアゾロトリアジン誘導体を、スキーム 9 の概説に従って調製した。塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下において、酸 20 を、チオセミカルバジドを用いて処理することにより、化合物 35 を得て、次いでヨウ化メチルを用いるアルキル化により化合物 36 に変換し得る。ヒドラジンを用いる置換、続く塩化物 7 の反応により、トリアジノン 38 を 36 から得ることができる。化合物 38 を、POCl3 または SOCl2 の処置により対応する塩化物 39 に変換し得る。39の適切なアミンとの反応により、トリアゾロトリアジン誘導体 40 を得ることができる。
【０１２７】
スキーム 9
【化１４】
2010500365.tif 000016
【０１２８】
使用方法
本発明の化合物は、タンパク質 キナーゼの活性を調節することができる。本発明の化合物によって調節されるタンパク質キナーゼの例としては、HER サブファミリー(例えば、EGFR、HER2、HER3およびHER4)、インスリンサブファミリー(例えば、INS-R、IGF-1RおよびIR-R)、PDGF サブファミリー(例えば、PDGFαおよびβ受容体、CSFIR、c-kit および FLK-II)、FLK サブファミリー(例えば、キナーゼ挿入ドメイン-受容体 胎児肝臓キナーゼ-1(KDR/FLK-1)、胎児肝臓キナーゼ4 (FLK-4) および fms様チロシンキナーゼ 1 および 3 (flt-1 および flt-3)、FGF 受容体 ファミリー(例えば、FGFR1、FGFR2、FGFR3 および FGFR4)、Met サブファミリー(例えば、c-Met、Ron および Sea)、ならびに Src、AblおよびJak (例えば、Jak1、Jak2およびJak3) サブファミリーに関する複数のRTKが包含される。ある実施態様において、本発明の化合物はc-Met活性を調節する。
【０１２９】
用語「調節する」とは、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。調節は、イン・ビトロまたはイン・ビボで生じ得る。調節は、さらに細胞内で生じ得る。従って、本発明の化合物は、酵素(または酵素を含有する細胞またはサンプル)を、いずれか一つの本明細書に記載した化合物または組成物と接触させることによって、タンパク質キナーゼ、例えばRTKを調節する方法に使用され得る。
【０１３０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として作用し得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、MetまたはFLKサブファミリーのRTKを阻害する方法において使用され得る。さらなる別の実施態様において、本発明の化合物は、c-Met、KDRまたはflt-3キナーゼを阻害する方法において使用され得る。さらなる別の実施態様において、本発明の化合物は阻害剤c-Metとして使用され得る。さらなる別の実施態様において、本発明の化合物はc-Metの選択的阻害剤である。
【０１３１】
本発明の化合物を用いるタンパク質キナーゼを発現する細胞 (イン・ビトロまたはイン・ビボ)の処理により、リガンド/キナーゼシグナル伝達経路の阻害およびシグナル伝達経路、例えば細胞増殖および増加した細胞部分に関連のある下流事象の阻害をもたらし得る。例えば、本発明の化合物は、c-Met 経路活性化をもたらす生物化学的および生物学的プロセスを遮断および／または減じることができ、プロセスには、c-Met キナーゼ活性化(例えば、c-Metリン酸化)およびシグナル伝達(細胞基質の活性化および補充、例えばGab1、Grb2、Shcおよびc-Cblおよびその後のPI-3 キナーゼ、PLC-γ、STAT、ERK1/2およびFAKを包含する多くのシグナル伝達物質活性化)、細胞増殖および生存、細胞運動性、移動および浸潤、転移、血管新生等が含まれるが、これらに限定するものではない。従って、本発明は、細胞と本発明の化合物とを接触することによって、細胞内のリガンド/キナーゼシグナル伝達経路、例えばHGF/c-Met キナーゼシグナル伝達経路を阻害する方法をさらに提供するものである。本発明は、細胞と本発明の化合物を接触することによって、細胞の増殖活性を阻害する方法または細胞運動性を阻害する方法をさらに提供するものである。
【０１３２】
本発明は、かかる処置が必要な個体に治療上有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによって、該個体(例えば患者)におけるタンパク質キナーゼの異常活性および／または過剰発現を包含する、調節不全のキナーゼシグナル伝達経路と関連のある疾患を処置するための方法をさらに提供するものである。ある実施態様において、調節不全のキナーゼは、Met ファミリー(例えば、c-Met、Ron または Sea)である。ある実施態様において、調節不全のキナーゼは、患者の罹患組織中で過剰発現される。ある実施態様において、調節不全のキナーゼは、患者の罹患組織中で異常に活性である。c-MetおよびHGF/c-Metシグナル伝達経路の調節不全とは、HGF-依存性自己分泌およびパラクリン活性化、c-met 遺伝子過剰発現および増幅、点変異、削除、切断、再配列、ならびに異常なc-Met受容体プロセシングおよび欠損ネガティブ調節メカニズムを含む様々なメカニズムによる酵素の活性化に関することを意味する。
【０１３３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、疾患、例えば癌、アテロ−ム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管疾患、心臓脈管疾患、または臓器移植に関連のある症状の処置の際に有用である。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、患者における腫瘍増殖または腫瘍転移を阻害する方法において有用であり得る。
【０１３４】
本明細書の方法により処置し得る例示的な癌には、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人性T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫またはウィルムス腫瘍等が含まれる。
【０１３５】
本明細書において用いる場合、用語「細胞」とは、イン・ビトロ、エクス・ビボまたはイン・ビボに存在する細胞を示すことを意味する。ある実施態様において、エクス・ビボ細胞は、生物、例えば哺乳動物から切出した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、イン・ビトロ細胞とは、細胞培養中の細胞であり得る。ある実施態様において、イン・ビボ細胞とは、生物内、例えば哺乳動物内の生存細胞である。
【０１３６】
本明細書において用いる場合、用語「接触させる」とは、イン・ビトロ系またはイン・ビボ系において指定部分を互いに一緒にすることを示す。例えば、タンパク質キナーゼと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物を個体または患者、例えばヒトへの投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物をタンパク質キナーゼの細胞性調製物または精製調製物を含むサンプルに導入することが含まれる。
【０１３７】
本明細書において用いる場合、用語「個体」または「患者」は、互換的に使用され、あらゆる動物をいい、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【０１３８】
本明細書において用いる、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1) 疾患の予防； 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防
(2) 疾患の阻害； 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解； 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０１３９】
併用療法
１以上のさらなる医薬用薬剤または処置方法、例えば、化学療法薬、抗癌剤、細胞毒性剤、または抗癌両方(例えば、放射線照射、ホルモン等)は、本明細書に記載した疾患、障害または症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。該医薬用薬剤または治療方法は、本発明の化合物(例えば、単回用量形態で組合せて)と組み合わせて投与されてもよく、または該薬剤または治療方法は、別の投与経路により、同時にまたは連続的に投与されてもよい。
【０１４０】
好適な抗癌剤には、トラスツズマブ(ハーセプチン)、イマチニブ (グリベック)、ゲフィチニブ(イレッサ)、エルロチニブ塩酸塩(タルセバ)、セテュキマブ(エルビタックス)、ベバシズマブ(アバスチン)、ソラフェニブ (ネクサバール)、スニチニブ) (スーテント) を含むキナーゼ阻害剤、および例えば、WO 2005/004808、WO 2005/004607、WO 2005/005378、WO 2004/076412、WO 2005/121125、WO 2005/039586、WO 2005/028475、WO 2005/040345、WO 2005/039586、WO 2003/097641、WO 2003/087026、WO 2005/040154、WO 2005/030140、WO 2006/014325、WO 2005/ 070891、WO 2005/073224、WO 2005/113494、およびUS Pat. App. Pub. Nos-2005/0085473、2006/0046991、および2005/0075340に記載のRTK 阻害剤が含まれる。
【０１４１】
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば、アルキル化剤 (ナイトロジェン・マスタード、エチレニミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含むが、これらに限定しない)、例えば、ウラシル・マスタード、クロロメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標登録))、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０１４２】
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば、代謝拮抗物質(葉酸、アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンジアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定しない)、例えば、メトトキサレート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ペントスタチン、およびゲムシタビンがさらに含まれる。
【０１４３】
適切な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば、特定の天然生成物およびその誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍、抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デオキソルブシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール(商標登録))、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドがさらに含まれる。
【０１４４】
他の細胞毒性剤には、ナベルベン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィンが含まれる。
【０１４５】
好適なものには、細胞毒性剤、例えば、エピドフィロ毒素(epidophyllotoxin)；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ 阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；プラチナ配位複合体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；生物学的応答調節剤；増殖阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；および造血増殖ファクターがある。
【０１４６】
他の抗癌剤には、抗体治療剤、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子、例えばCTLA-4、4-1BB および PD-1に対する抗体またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等) に対する抗体が含まれる。さらなる抗体療法は、チロシンキナーゼおよび／またはそのリガンド、例えば抗HGF抗体および／または抗c-Met抗体に対する抗体が含まれる。用語「抗体」とは、完全な抗体(例えば、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト等)ならびにその抗原-結合フラグメントの全体を包含することを意味する。
【０１４７】
他の抗癌剤には、免疫細胞の移動を遮断するもの、例えばCCR2 および CCR4を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストも含まれる。
【０１４８】
他の抗癌剤には、免疫系を増強するもの、例えばアジュバンドまたはT細胞養子移入も含まれる。
【０１４９】
他の抗癌剤には、抗癌ワクチン、例えば樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルスが含まれる。
【０１５０】
大部分の上記薬剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者にはよく知られている。さらに、その投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、"Physicians' Desk Reference" (PDR、例えば1996 edition、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されており、これらの開示は、その記載全体を出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物を、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体との組合せ物である医薬組成物の形態で投与することが出来る。これらの組成物は、医薬分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１５２】
本発明は、１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を、活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１５３】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性な化合物は実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１５４】
本発明の化合物は、錠剤形成および他の剤形に適切な粒子サイズを得るために、既知の粉砕方法、例えば湿式粉砕法を用いて粉砕され得る。微粉化した(ナノ粒子状の)本発明の化合物の調製物は当該技術分野において知られている方法によって調製することが出来、例えば、国際特許出願WO 2002/000196を参照されたい。
【０１５５】
好適な賦形剤の例示としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、メチル-およびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料;および香味料。本発明の組成物を、当該技術分野において知られた方法を用いて、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤することができる。
【０１５６】
組成物は、単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約100 mg、より通常には約10〜約30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１５７】
活性化合物は広範な用量範囲で活性であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１５８】
固体組成物、例えば錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。次いで、この固体予備処方は、例えば、0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１５９】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１６１】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１６２】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１６３】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9であり、もっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１６４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のための約0.1〜約10% w/vを含有する水性生理学的緩衝溶液中に提供され得る。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約1g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約0.01mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はイン・ビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１６６】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属または放射標識された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプル中のタンパク質キナーゼ標的の局在決定および定量のため、および放射標識化合物の結合の阻害によるキナーゼリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる放射標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０１６７】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物をさらに含む。「同位体」または「放射標識された」化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、2H (重水素でありDとも記載される)、3H (トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I および131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、イン・ビトロ IDO 酵素標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35S を組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１６８】
「放射標識された」または「標識された」化合物は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある実施態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１６９】
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用され、当該技術分野において周知である。
【０１７０】
放射標識された本発明の化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。一般的に言えば、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、放射標識された本発明の化合物の酵素への結合を低下させる能力について評価されうる。従って、酵素への結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。
【０１７１】
キット
本発明は、また、例えば本明細書にて言及する疾患、例えば癌および他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットは、さらに所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入物またはラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または該成分混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１７２】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書で提供される１以上のアッセイに従ってc-Metの阻害剤であることが判明した。
【０１７３】
実施例
発明の化合物の調製法を下記に提供する。いくつかの例において、粗生成物は位置異性体の混合物であった。通常、これらの異性体を、実施例にて示したとおりHPLCまたはフラシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により、分取スケールで分離した。典型的な分取RP-HPLCカラム条件は次のとおりであった：
pH＝2 精製：Waters Sunfire（商標登録）C18 (5μm)、19 x 100 mm カラム、移動相 A: 水中0.1% TFA (トリフルオロ酢酸)および 移動相 B: アセトニトリル中0.1% TFAを用いて溶出する；流速は30ml/mであり、分離勾配は化合物特定方法["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、6、874-883 (2004)] の文献に記載されたとおりに至適化プロトコルを用いて各化合物について至適化される。
【０１７４】
pH = 10 精製: Waters XBridge C18 (5μm)、19 x 100 mm カラム、移動相A: 水中、0.15% NH4OH および 移動相 B: アセトニトリル中の0.15% NH4OHにより溶出する；流速は30ml/mであり、分離勾配は化合物特定方法["Preparative LC-MS Purification: Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Combi. Chem.、6、874-883 (2004)] の文献に記載されたとおりに至適化プロトコルを用いて各化合物について至適化される。
【０１７５】
分離した異性体は、次いで下記条件下にて純度を確認するために分析LC/MSに供した：機器；Agilent 1100 シリーズ、LC/MSD カラム：Waters Sunfire（商標登録）C18(5μm)、2.1 x 5.0 mm、緩衝液：移動相 A：水中0.025% TFA および移動相B：アセトニトリル中0.025%TFA；勾配、Bを2%〜80%、3分間、流速1.5 mL/分にて。実施例において保持時間(Rt)データは、特記しなけばこれらの分析LC/MS条件を参照する。
【０１７６】
実施例1
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化１５】
2010500365.tif 000017
【化１６】
2010500365.tif 000018
工程1. メチル 1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
【化１７】
2010500365.tif 000019
ジクロロメタン(DCM; 5 mL)中で1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(0.970 g、5.05 mmol)を、塩化オキサリル(1.28 mL、15.1 mmol)と混合し、その後にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF-20 μL)を滴加した。混合物を室温(RT)で2時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣を、トルエン(2x)を用いて共蒸発し、DCM (10 mL)に溶解した。該溶液を-10℃で冷却し、次いでメタノール(3 mL)を、該溶液に注意深く添加した。得られる混合物を室温まで昇温させた。揮発性物質を、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た(1.03 g、99%)。
【０１７７】
工程2．1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド
【化１８】
2010500365.tif 000020
メチル 1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(0.90 g、4.4 mmol)およびヒドラジン(0.65 mL、21 mmol)の混合物を120℃で2時間加熱した。冷却後、過剰のヒドラジンを減圧下で蒸発させた。該残渣を水で処理し、濾過しおよび水で洗浄し、所望の生成物を得た(750 mg、83%)。分析LCMS: (M+H)+ = 207.1。
【０１７８】
工程3. 5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン
【化１９】
2010500365.tif 000021
臭化シアン(0.424 g、4.0 mmol)を、メタノール (8 mL)中に1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド(0.750 g、3.64 mmol)および重炭酸カリウム(0.50 g、5.0 mmol)の氷冷したスラリーに加えた。混合物を、0 ℃で1時間攪拌した。該氷浴をゆっくりと温めて、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水 (10 mL)で希釈し、1時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、高真空にて乾燥させ、所望の生成物を得た(600 mg、71.3%)。分析LCMS: (M+H)+ = 232.1。
【０１７９】
工程4. 5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3,4-ジアミン
【化２０】
2010500365.tif 000022
水 (2.0 mL)中の5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(0.60 g、2.6 mmol)およびヒドラジン(0.64 mL、20 mmol)混合物を、190℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物をさらに氷水で冷却した。形成した結晶性固体を濾取し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物(300 mg、47.1%)を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 246.1。
【０１８０】
工程5.
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジンおよび
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
酢酸 (1.2 mL)中の5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3,4-ジアミン(70.2 mg、0.286 mmol) および オキソ(フェニル)アセトアルデヒド水和物 (0.0435 g、0.286 mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。該混合物を、メタノール(3.0 mL)で希釈し、分取RP-HPLCに供して２つの位置異性体を得た。
【０１８１】
分析LC/MSのための保持時間は次のとおりである：異性体-I: Rt = 1.763 分; 異性体-II: Rt = 1.784 分。分析LCMS: (M+H)+ = 344.1。
【０１８２】
実施例2 
4-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール 
および
4-[1-(7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール
【化２１】
2010500365.tif 000023
DCM (3.0 mL)中の3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17.0 mg、0.0495 mmol) および 3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17.0 mg、0.0495 mmol)の混合物に、DCM (0.5 mL)中の1.00 M 三臭化ホウ素を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣を、メタノール (5 mL)で希釈した。得られる混合物を、分取RP-HPLCに供し、２つの位置異性体を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 330.1。異性体-I: Rt = 1.451 分; 異性体-II: Rt = 1.450 分。
【０１８３】
実施例3 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化２２】
2010500365.tif 000024
上記２つの化合物を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 362.1.  異性体-I: Rt = 1.832 分; 異性体-II: Rt = 1.801 分。
【０１８４】
実施例4 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化２３】
2010500365.tif 000025
上記２つの化合物を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 399.1.  異性体-I: Rt = 1.744 分; 異性体-II: Rt = 1.753 分。
【０１８５】
実施例5
6-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化２４】
2010500365.tif 000026
上記２つの化合物を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS：(M+H)+ = 378.0/380.1。異性体-I: Rt = 2.044 分; 異性体-II: Rt = 2.012 分。
【０１８６】
実施例6
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェノール
および 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェノール
【化２５】
2010500365.tif 000027
上記２つの化合物を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 360.1。異性体-I: Rt = 1.550 分; 異性体-II: Rt = 1.602 分。
【０１８７】
実施例8
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルベンゾニトリル
および 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ベンゾニトリル
【化２６】
2010500365.tif 000028
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 369.1.  異性体-I: Rt = 1.780 分; 異性体-II: Rt = 1.772 分。
【０１８８】
実施例8 
N-(4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェニル)アセトアミド 
および
N-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェニル)アセトアミド
【化２７】
2010500365.tif 000029
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 401.1。異性体-I: Rt = 1.505 分; 異性体-II: Rt = 1.565分。
【０１８９】
実施例9 
6-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化２８】
2010500365.tif 000030
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 374.1。異性体-I: Rt = 1.843分; 異性体-II: Rt = 1.838分
【０１９０】
実施例10
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化２９】
2010500365.tif 000031
これらの２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 380.1。 異性体-I: Rt = 1.971分; 異性体-II: Rt = 1.989分。
【０１９１】
実施例11 
6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３０】
2010500365.tif 000032
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 412.0/414.0。異性体-I: Rt = 2.261分; 異性体-II: Rt = 2.230分。
【０１９２】
実施例12 
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３１】
2010500365.tif 000033
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 380.1。異性体-I: Rt = 1.988 分; 異性体-II: Rt = 2.013 分。
【０１９３】
実施例13  
6-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３２】
2010500365.tif 000034
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 374.1。異性体-I: Rt = 1.936 分; 異性体-II: Rt = 1.941 分。
【０１９４】
実施例14
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３３】
2010500365.tif 000035
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 422.0/424.0。異性体-I: Rt = 2.054 分; 異性体-II: Rt = 2.036 分。
【０１９５】
実施例15
6-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３４】
2010500365.tif 000036
上記２つの化合物を、実施例1と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 428.0/430.0。
【０１９６】
実施例16
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３５】
2010500365.tif 000037
工程1．エチルヒドラジンカルビミドチオエート臭化水素酸塩(Ethyl hydrazinecarbimidothioate hydrobromide)
【化３６】
2010500365.tif 000038
【０１９７】
エタノール (250 mL)中のチオセミカルバジド(18.2 g、0.200 mol) および 臭化エチル(32.0 g、0.294 mol)の混合物を、一晩還流下に加熱した。該溶媒を、減圧下で蒸発させた。該残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た(38 g、95%)。分析LCMS: (M+H)+ = 120.1。
【０１９８】
工程2．エチル N'-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニルヒドラゾノチオ-カルバメート 臭化水素酸塩
【化３７】
2010500365.tif 000039
塩化オキサリル (10.0 mL、0.118 mol)を、塩化メチレン(50.0 mL)中の1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (8.10 g、0.0421 mol)溶液に加え、DMF (0.1 mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた。該残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。該残渣を、テトラヒドロフラン(160.0 mL)に溶解し、エチルヒドラジンカルビミドチオエート臭化水素酸塩(8.43 g、0.0421 mol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣を、エーテルで磨砕し、濾過し、高真空下で所望の生成物を得た(15 g、95.1%)。分析LCMS: (M+H)+ = 294.1。
【０１９９】
工程3．5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3,4-ジアミン
【化３８】
2010500365.tif 000040
メタノール (20.0 mL) および 水 (20.0 mL)中のエチル N'-[1-(4-メトキシフェニル)-シクロプロピル]-カルボニルヒドラゾノチオ-カルバメート(3.51 g、0.012 mol) および ヒドラジン(3.0 mL、0.0956 mol)の混合物を、一晩還流下に加熱した。混合物を、メタノールおよび水を用いて希釈した。得られる溶液を、RP-HPLC(pH = 10.0 条件)によって精製し、所望の生成物を得た(1.23 g、41.9%)。分析LCMS: (M+H)+ = 246.1。
【０２００】
工程4.
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
酢酸 (10.0 mL)中の5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3,4-ジアミン(307 mg、1.25 mmol) および (4-ニトロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒド水和物 (246 mg、1.25 mmol) 混合物を、室温で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を、5% メタノール-DCMを用いてシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィーを行い、２つの位置異性体を得た。
【０２０１】
異性体-I (210 mg、43%)、TLC Rf = 0.63 (プレート：シリカゲル 60 F254、EMD Chemicals Inc.; 溶媒: DCM中の10% メタノール); 分析LCMS: (M+H)+ = 389.1.  Rt = 1.962 分。1H-NMR (500 MHz、CDCl3)：8.88 (s、1H)、8.40-8.48 (m、2H)、8.36-8.39 (m、2H)、7.39-7.43 (m、2H)、6.79-6.83 (m、2H)、3.76 (s、3H)、1.70-1.73 (m、2H)、1.49-1.52 (m、2H)。
【０２０２】
異性体-II (200 mg、41%)、TLC Rf = 0.47 (プレート: シリカゲル 60 F254、EMD Chemicals Inc.; 溶媒: DCM中の10% メタノール); 分析LCMS: (M+H)+ = 389.1. Rt = 1.973分。1H-NMR (500 MHz、CDCl3): 8.96 (s、1H)、8.41-8.45 (m、2H)、8.06-8.10 (m、2H)、7.45-7.49 (m、2H)、6.84-6.88 (m、2H)、3.78 (s、3H)、1.75-1.79 (m、2H)、1.52-1.55 (m、2H)。
【０２０３】
実施例17
6-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
7-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化３９】
2010500365.tif 000041
上記２つの化合物を、実施冷１６と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 422.0/424.0。異性体-I: Rt = 2.138 分; 異性体-II: Rt = 2.108 分。
【０２０４】
実施例18
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}アニリン
および 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}アニリン
【化４０】
2010500365.tif 000042
窒素下でメタノール(5.0 mL、0.12 mol)中に炭素(5%)上プラチナ(5.0 mg)を、２つの位置異性体混合物(140 mg)：3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-ニトロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジンおよび3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-ニトロフェニル)-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジンに加えた。混合物を、水素雰囲気下に3時間室温で攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取RP-HPLCに供し、２つの位置異性体を得た。分析LCMS:(M+H)+ = 359.1。異性体-I: Rt = 1.565 分; 異性体-II: Rt = 1.619 分。
【０２０５】
実施例19
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化４１】
2010500365.tif 000043
水(0.10 mL)中の炭酸ナトリウム (19.1 mg、0.180 mmol)を、エタノール(300 μL)およびトルエン(300 μL)中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (18.7 mg、0.0900 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.0 mg)および２つの位置異性体: 6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジンおよび 7-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジンの混合物（25.4 mg）に加えた。得られる混合物を150℃で１時間 加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、メタノールで希釈した。得られる溶液を、濾過し、濾液を、分取RP-HPLCに供し、２つの位置異性体を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 424.1。異性体-I: Rt = 1.732 分間; 異性体-II: Rt = 1.764 分間。
【０２０６】
実施例20 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
および
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化４２】
2010500365.tif 000044
上記２つの位置異性体を、実施例19と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 410.1。異性体-I: Rt = 1.606 分間; 異性体-II: Rt = 1.655 分間。
【０２０７】
実施例21 
tert-ブチル (3'-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルビフェニル-4-イル)カルバメート 
および
tert-ブチル (3'-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ビフェニル-4-イル)カルバメート
【化４３】
2010500365.tif 000045
上記２つの位置異性体を、実施例19と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 535.1。異性体-I: Rt = 2.421 分間; 異性体-II: Rt = 2.430 分間。
【０２０８】
実施例22
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-(6 または 7)-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化４４】
2010500365.tif 000046
水 (0.10 mL)中の炭酸ナトリウム (25.4 mg、0.240 mmol)を、エタノール (400μL) および トルエン(400μL)中の、実施例17由来の異性体-II、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (11.6 mg、0.060 mmol) および テトラキス（トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (2.7 mg、0.0023 mmol)の混合物(16.9 mg、0.0400 mmol)に加えた。得られる混合物を、150℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、該残渣をメタノールで希釈した。得られる溶液を、濾過し、濾液を、分取RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 410.1。Rt = 1.622 分。
【０２０９】
実施例23
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-(6 または 7)-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化４５】
2010500365.tif 000047
上記化合物を、実施例22と同様の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 424.2。 Rt = 1.766 分。
【０２１０】
実施例24
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化４６】
2010500365.tif 000048
工程1. [(アミノカルボニル)ヒドラゾノ](フェニル)アセトアルデヒド
【化４７】
2010500365.tif 000049
エタノール-水(1:1 v/v、50 mL)中の2,2-ジエトキシ-1-フェニルエタノン(6.25 g、0.0300 mol)およびセミカルバジド塩酸塩(3.34 g、0.0300 mol)の混合物を、120℃で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。該残渣をメタノールで処理し、濾過し、メタノールで洗浄し、所望の生成物を得た(3.40 g、59.3%)。分析LCMS: (M+H)+ = 192.1。1H-NMR (400 MHz、DMSO-D6):δ 11.03 (s、1H)、7.97-8.01 (m、2H)、7.61-7.67 (m、1H)、7.50-7.56 (m、2H)、7.34 (b、1H)、6.54 (b、2H)。
【０２１１】
工程2. 6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン
【化４８】
2010500365.tif 000050
酢酸 (15.0 mL)中の[(アミノカルボニル)ヒドラゾノ](フェニル)アセトアルデヒド(3.00 g、0.0157 mol)を、130℃で6時間加熱した。冷却後、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣を、エーテルで磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて所望の生成物を得た(2.45 g、90.1%)。分析LCMS: (M+H)+ = 174.0.
【０２１２】
工程3.  3-クロロ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン
【化４９】
2010500365.tif 000051
塩化ホスホリル(20.0 mL、0.214 mol) および クロロホルム (20.0 mL)中の6-フェニル-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン(2.45 g、0.0141 mol) および DMF (0.5 mL)の混合物を、一晩還流下で加熱した。冷却後、該揮発物質を減圧下で除去した。該残渣を、DCM (60 mL)に溶解し、攪拌しながら氷中に注いだ。該混合物を、NaOH(1N)を用いて中和し、セライトパッドをとおして濾過して、少量の不溶性残留物を除いた。該有機層を分離した。該水層をDCMを用いて抽出した(3x20 mL)。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(2.20 g、81.1%)。分析LCMS: (M+H)+ = 192.1/194.1。
【０２１３】
工程4.  3-ヒドラジノ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン
【化５０】
2010500365.tif 000052
ヒドラジン水和物(1.50 mL、0.0308 mol)を、0℃でピリジン(12.0 mL)中の3-クロロ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン(2.20 g、0.0115 mol)の懸濁液に加え、沈殿物が形成するまで、0℃で攪拌した。次いで、該混合物を65℃で30分間加熱した。該溶媒を、減圧下で蒸発させた。該残渣を、水で磨砕し、濾過し、水で洗浄した。形成した結晶を、回収して、高真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た(2.0 g、93%)。分析LCMS: (M+H)+ = 188.1。
【０２１４】
工程5. 3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
塩化ホスホリル(0.50 mL)中に3-ヒドラジノ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン(18.7 mg、0.10 mmol) および 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (24.1 mg、0.10 mmol)の混合物を、120℃で3時間加熱した。過剰塩化ホスホリルを減圧下で除去した。該残渣を水およびメタノールで処理した。得られた溶液を、分取RP-HPLC (pH = 2)に供し、所望の生成物を、TFA 塩として得た。分析LCMS:(M+H)+ = 392.0/394.0。
【０２１５】
実施例25
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化５１】
2010500365.tif 000053
この化合物を、実施例24と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 392.0/394.0。
【０２１６】
実施例26 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化５２】
2010500365.tif 000054
この化合物を、実施例24と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 344.1.
【０２１７】
実施例27 
6-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン
【化５３】
2010500365.tif 000055
この化合物を、実施例24と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 365.1.
【０２１８】
実施例28
3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化５４】
2010500365.tif 000056
工程1. 2,2-ジエトキシ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン
【化５５】
2010500365.tif 000057
塩化メチレン(50 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン(4.0 g、0.024 mol)、エチルオルトホルメート(7.3 g、0.049 mol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.2 g、0.001 mol)の混合物を、40分間還流にて加熱した。冷却後、該混合物を濃縮した。該残渣を、DCMを用いて溶出するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーを行い、所望の生成物(5.15 g)を得た。1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.18-8.25 (m、2H)、7.08-7.16 (m、2H)、5.18 (s、1H)、3.58-3.82 (m、4H)、1.25 (t、J = 7.0 Hz、6H)。
【０２１９】
工程2. 6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン
【化５６】
2010500365.tif 000058
エタノール(50 mL)中で、2,2-ジエトキシ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(5.15 g、0.0228 mol)、セミカルバジド塩酸塩(2.6 g、0.024 mol)の混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで80 ℃で5 時間加熱した。該混合物を濃縮した。該残渣を、酢酸(50 mL)に溶解し、130℃で6 時間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮し、該残渣をエチルエーテルと共に磨砕し、濾過し、エーテルの後にヘキサンを用いて洗浄した。結晶性固体を回収し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物(4.18 g、96.1%)を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 192.1。
【０２２０】
工程3. 6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン
【化５７】
2010500365.tif 000059
ヒドラジン水和物 (0.28 mL、0.0057 mol)を、0℃でピリジン(4 mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン(400 mg、0.002 mol)の懸濁液に加え、沈殿物が形成するまで0℃で攪拌した。次いで、混合物を、65℃で30分間加熱した。該溶媒を、減圧下でエバポレートした。該残渣を、水で磨砕し、濾過し、水で洗浄した。結晶性固体を回収し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た(360 mg、91.9%)。分析LCMS: (M+H)+ = 206.1。
【０２２１】
工程4.  3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
塩化ホスホリル(0.50 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン(20.5 mg、0.10 mmol) および 1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (19.6 mg、0.10 mmol)の混合物を120℃で3時間加熱した。過剰の塩化ホスホリルを、減圧下で除去した。該残渣を水およびメタノールで処理した。得られる溶液を、はRP-HPLC (pH = 2)に供して、TFA 塩として所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 366.0。
【０２２２】
実施例29
3-[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化５８】
2010500365.tif 000060
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 400.0.
【０２２３】
実施例30 
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化５９】
2010500365.tif 000061
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。 分析LCMS: (M+H)+ = 409.9/411.9.
【０２２４】
実施例31 
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６０】
2010500365.tif 000062
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 409.9/411.9。
【０２２５】
実施例32 
3-[1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６１】
2010500365.tif 000063
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 366.1。
【０２２６】
実施例33 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６２】
2010500365.tif 000064
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 362.0。
【０２２７】
実施例34 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６３】
2010500365.tif 000065
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 350.0。
【０２２８】
実施例35 
6-(4-フルオロフェニル)-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６４】
2010500365.tif 000066
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 400.0。
【０２２９】
実施例36
3-[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６５】
2010500365.tif 000067
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 384.0。
【０２３０】
実施例37 
3-[1-(1,3-ベンゾジオキソl-5-イル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化６６】
2010500365.tif 000068
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 376.1。
【０２３１】
実施例38 
4-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化６７】
2010500365.tif 000069
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 383.0。
【０２３２】
実施例39 
6-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン 
【化６８】
2010500365.tif 000070
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 383.0.
【０２３３】
実施例40  
6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化６９】
2010500365.tif 000071
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。 分析LCMS: (M+H)+ = 443.0/445.0.
【０２３４】
実施例41 
6-{1-[6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化７０】
2010500365.tif 000072
この化合物を、実施例28と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 443.0/445.0。
【０２３５】
実施例42
3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル  
【化７１】
2010500365.tif 000073
DMF(0.6 mL)中の6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(実施例40、10 mg、0.02 mmol)、シアン化亜鉛(3.24 mg、0.0271 mmol)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7 mg、0.01 mmol)および亜鉛粉末(1.77 mg、0.0271 mmol)の混合物を、マイクロウェーブ下で170 ℃で20分間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、該混合物を濾過した。濾液を、メタノールを用いて希釈し、分取RP-HPLC (pH = 10)に供し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 390.2。
【０２３６】
実施例43
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル
【化７２】
2010500365.tif 000074
この化合物を、実施例42と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 390.2。
【０２３７】
実施例44
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン 
【化７３】
2010500365.tif 000075
工程1.  3-(メチルチオ)-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化７４】
2010500365.tif 000076
水(50 mL)中でチオセミカルバジド(1.8 g、0.020 mol)およびギ酸ベンゾイル(3.0 g、0.020 mol)混合物を、還流下に15分間加熱した。次いで、メタノール(50 mL)中で水酸化カリウム(1.5 g、0.027 mol)を、80℃で加えた。該反応混合物を攪拌し、80℃で2日間加熱した。35℃まで冷却後、ヨウ化メチル(1.4 mL、0.022 mol)を添加した。反応混合物を、40℃で30分間攪拌した。混合物を濃縮した。形成した沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、所望の生成物を得た(4.3 g、97.7%)。分析LCMS: (M+H)+ = 220.1。
【０２３８】
工程2. 3-ヒドラジノ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化７５】
2010500365.tif 000077
イソプロピルアルコール (40 mL)中の3-(メチルチオ)-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(4.3 g)に、ヒドラジン(6.41 g、0.200 mol) を加えた。該反応混合物を10時間還流した。冷却後、形成した結晶性固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。結晶性固体を回収し、真空で乾燥させて、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 204.1。
【０２３９】
工程3. 3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7(8H)-オン
【化７６】
2010500365.tif 000078
ピリジン(0.5 mL)中の3-ヒドラジノ-6-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン(40.0 mg、0.197 mmol)の溶液に、1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボニル 塩化物 (0.062 g、0.30 mmol)を加え、得られる混合物を、150℃で15分間マイクロウェーブ下に照射した。該反応混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た(50 mg、70%)。分析LCMS:(M+H)+ = 360.2。
【０２４０】
工程4. 3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7(8H)-オン(43.1 mg、0.120 mmol)および塩化ホスホリル(1.0 mL、0.011 mol)の混合物を攪拌し、120℃で4時間加熱した。過剰な塩化ホスホリルを減圧下で除去した。該残渣を、アセトニトリル(0.5 mL) に溶解した。該溶液を、水酸化アンモニウム(20.0μL)に加えた。該混合物を室温で30分間攪拌し、メタノールで希釈した。得られる溶液を、分取RP-HPLC(pH=10)に供し、所望の生成物を得た。分析LCMS:(M+H)+=359.1。
【０２４１】
実施例45
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン 
【化７７】
2010500365.tif 000079
工程1. メチル (4-フルオロフェニル)(オキソ)アセテート
【化７８】
2010500365.tif 000080
アセトニトリル(2 mL)およびトルエン(4 mL)中の4-フルオロベンゾイル塩化物(3 g、0.02 mol)およびシアン化銅(2.3 g、0.026 mol)混合物を、還流下で3時間加熱した。冷却後、混合物を濾過した。濾液を、酢酸エチルを用いて希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合物を、濾過して濃縮した。該残渣をエーテル-メタノールに溶解した。該溶液を、塩化水素ガスを用いて飽和させ、RTにて2時間攪拌した。形成した沈殿物を、濾過により回収し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た(2.1 g、61%)。1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.06-8.13 (m、2H)、7.15-7.23 (m、2H)、3.98 (s、3H)。
【０２４２】
工程2. 6-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化７９】
2010500365.tif 000081
水(10 mL)中でメチル(4-フルオロフェニル)(オキソ)アセテート(1.1 g、0.0059 mol)、チオセミカルバジド (0.54 g、0.0059 mol)の混合物を、15分間還流にて加熱した。次いで、メタノール (10 mL)を添加し、水酸化カリウム(0.43 g、0.0077 mol)に供した。混合物を、90℃で一晩攪拌した。冷却後、ヨウ化メチル(4 mL、0.06 mol)を添加した。混合物を、30分間室温で攪拌した。形成した沈殿物を、濾過により回収し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た(1.2 g、77%)。分析LCMS:(M+H)+ = 238.1。
【０２４３】
工程3.  6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン
この化合物を、実施例44の工程2-4と類似の方法を用いて調製した。
分析LCMS: (M+H)+ = 377.1。
【０２４４】
実施例46
6-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
【化８０】
2010500365.tif 000082
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}アニリン(実施例18における調製物、異性体-I、35.8 mg、0.10 mmol) を、酢酸 (1.00 mL) に溶解した。該溶液に、酢酸(0.10 mL)中のチオシアン酸カリウム (38.8 mg、0.400 mmol)および臭素(5.14 μL、0.10 mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、DMSO (1.0 mL)を用いて希釈した。得られる溶液を、RP-HPLC(pH = 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。分析LCMS: (M+H)+ = 416.0。
【０２４５】
実施例47
1-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}フェニル)ピロリジン-2-オン
【化８１】
2010500365.tif 000083
1,4-ジオキサン(0.75 mL)中の6-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(実施例17、異性体-I、25.3 mg、0.0600 mmol)、2-ピロリジノン(5.47 μL、0.0720 mmol)、(1S,2S)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.9 μL、0.012 mmol)、ヨウ化銅(I)(1.14 mg、0.00600 mmol)および炭酸カリウム (17.4 mg、0.126 mmol)の混合物を冷却し(ドライアイス、アセトン浴)、真空でパージし、窒素で充填した。次いで、該混合物を150℃で4時間加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈した。得られる溶液を、RP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 427.1。
【０２４６】
実施例48
N-シクロプロピル-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド 
【化８２】
2010500365.tif 000084
工程1. 4-(ジヒドロキシアセチル)安息香酸
【化８３】
2010500365.tif 000085
ジメチルスルホキシド(60 mL)中の4-アセチル安息香酸(4.3 g、0.026 mol)を溶液に、臭化水素(48%、8.9 mL)の水性溶液を室温で攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、化合物を、60℃で一晩加熱した。冷却後、該混合物を氷水で希釈した。形成した沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、さらなる精製なしに次の反応工程に直接使用される所望の生成物を得た(4.65 g、91.1%)。
【０２４７】
工程2.  4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}安息香酸
【化８４】
2010500365.tif 000086
酢酸(5.00 mL) 中の4-(ジヒドロキシアセチル)安息香酸水和物 (0.350 g、1.63 mmol) および 5-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3,4-ジアミン(0.245 g、1.00 mmol、実施例16のように調製した、工程1-3)の混合物を、室温で一晩攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣を、RP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た(異性体 I: 33 mg、Rt = 1.672 分) および 4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}安息香酸(異性体II: 166 mg、Rt = 1.747分)。分析LCMS: (M+H)+ =  388.3。
【０２４８】
工程3. N-シクロプロピル-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]-トリアジン-6-イル}ベンズアミド 
【化８５】
2010500365.tif 000087
DMF (1.0 mL)中の4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}安息香酸 (工程2からの異性体-I 、14.0 mg、0.0361 mmol)、シクロプロピルアミン(3.76 μL、0.0542 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(16.0 mg、0.0361 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25.2μL、0.145 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。該混合物を、メタノールにて希釈し、RP-HPLC(pH = 10)により精製して、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 427.3。
【０２４９】
実施例49
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
【化８６】
2010500365.tif 000088
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 471.4。
【０２５０】
実施例50
N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド 
【化８７】
2010500365.tif 000089
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 485.4。
【０２５１】
実施例51
エチル 4-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化８８】
2010500365.tif 000090
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 542.3。
【０２５２】
実施例52
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド 
【化８９】
2010500365.tif 000091
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ =  478.3.
【０２５３】
実施例53
エチル 1-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
【化９０】
2010500365.tif 000092
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 499.4。
【０２５４】
実施例54
N-[1-(6-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド 
【化９１】
2010500365.tif 000093
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS:(M+H)+ = 551.0。
【０２５５】
実施例55
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル-N'-ピリジン-2-イル}ベンゾヒドラジド
【化９２】
2010500365.tif 000094
この化合物を、実施例48と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 479.2。
【０２５６】
実施例56 
6-(1-{6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化９３】
2010500365.tif 000095
1,4-ジオキサン(1 mL)中の6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(20 mg、0.04 mmol)の溶液に、1H-イミダゾール (4.61 mg、0.0677 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14 mg、0.090 mmol)、(1S,2S)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1 mg、0.009 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.8 mg、0.004 mmol)、および炭酸セシウム(31 mg、0.095 mmol)を加え、次いで該混合物を120℃で一晩加熱した。該反応混合物をRTまで冷却し、濾過した。該濾液を、MeOHで希釈し、RP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の化合物（8 mg (40%)）を得た。LCMS:(M+H)+ =  431.1。
【０２５７】
実施例57
6-(1-{6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化９４】
2010500365.tif 000096
この化合物を、実施例56と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 431.1。
【０２５８】
実施例58
3-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化９５】
2010500365.tif 000097
この化合物を、実施例56と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS:(M+H)+ = 450.1。
【０２５９】
実施例59
6-(1-{6-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化９６】
2010500365.tif 000098
【０２６０】
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中の6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(16 mg、0.036 mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(10 mg、0.043 mmol)およびリン酸カリウム塩(30 mg、0.14 mmol)混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (3 mg) および 水 (0.1 mL)を加えた。得られる混合物を、120℃で一晩加熱した。該反応混合物をRTまで冷却して濃縮した。該残渣をMeOHに溶解し、RP-HPLC(pH=10)により精製し、所望の化合物[10 mg (60%)]を得た。分析LCMS:(M+H)+ = 472.2。
【０２６１】
実施例60
N,N-ジメチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
【化９７】
2010500365.tif 000099
この化合物を、実施例59と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ =  513.3。
【０２６２】
実施例61
N-エチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
【化９８】
2010500365.tif 000100
この化合物を、実施例59と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 513.3
【０２６３】
実施例62
N-メチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化９９】
2010500365.tif 000101
工程1. Tert-ブチル [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート
【化１００】
2010500365.tif 000102
【０２６４】
DMF(25 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.5 g、0.0077 mol)溶液に、2-ブロモ酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル(1.2 mL、0.0085 mol) および 炭酸セシウム (3.8 g、0.012 mol)を加えた。該懸濁液を90℃で一晩攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチルと水に分配した。該有機層を、水、塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥した。該溶液を濃縮し、所望の化合物を得た(2.0 g、84%)。分析LC/MS: (M+H)+ = 309.4。
【０２６５】
工程2. Tert-ブチル(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート
【化１０１】
2010500365.tif 000103
この化合物を、実施例59と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 545.2。
【０２６６】
工程3. N-メチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０２】
2010500365.tif 000104
DCM (2 mL) 中のtert-ブチル (4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート (11 mg、0.020 mmol)溶液に、TFA (1 mL)を加えた。該溶液を室温で2時間攪拌した。該揮発物質を、減圧下で蒸発させた。該残渣を、トルエンを用いて3回共蒸発させた。
【０２６７】
上記残留物をDMF(0.5 mL)に溶解させ、この溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(10.7 mg、0.0242 mmol)、テトラヒドロフラン(20 μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.0 μL、0.040 mmol)中の2.0 M メチルアミンを加えた。該混合物を室温で3時間攪拌し、メタノールを用いて希釈して、RP-HPLC(pH = 2)により精製し、所望の化合物をTFA塩として得た。分析LCMS:(M+H)+ =502.2。
【０２６８】
実施例63
2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)、アセトアミド
【化１０３】
2010500365.tif 000105
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ =  558.2。
【０２６９】
実施例64
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０４】
2010500365.tif 000106
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 593.2。
【０２７０】
実施例65
N,N-ジメチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０５】
2010500365.tif 000107
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 516.1。
【０２７１】
実施例66
N-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０６】
2010500365.tif 000108
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 502.1。
【０２７２】
実施例67 
N-イソプロピル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０７】
2010500365.tif 000109
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 530.2。
【０２７３】
実施例68 
N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【化１０８】
2010500365.tif 000110
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ =  542.0。
【０２７４】
実施例69 
N-イソプロピル-2-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
【化１０９】
2010500365.tif 000111
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS:(M+H)+ = 558.2 
【０２７５】
実施例70 
6-[1-(6-{4-[1-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン
【化１１０】
2010500365.tif 000112
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 570.2。
【０２７６】
実施例71 
(2R)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
【化１１１】
2010500365.tif 000113
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS:(M+H)+ = 530.1。
【０２７７】
実施例72 
(2S)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
【化１１２】
2010500365.tif 000114
この化合物を、実施例62と類似した方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS:(M+H)+ = 530.2。
【０２７８】
実施例73
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化１１３】
2010500365.tif 000115
工程1. (6-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
【化１１４】
2010500365.tif 000116
エタノール (38 mL) および 水 (19 mL)中の2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン(5.0 g、0.031 mol)の溶液に、室温で窒素雰囲気下にてシアン化カリウム(2.41 g、0.0370 mol)を加えた。該反応混合物を50℃で一晩攪拌した。該反応混合物を、水で希釈し、DCMを用い抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶液を濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た(4.2 g、89%)。分析LCMS:(M +H)+ = 153.1。
【０２７９】
工程2. 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
【化１１５】
2010500365.tif 000117
(6-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(2.00 g、0.0131 mol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.2 g、0.0008 mol)および1-ブロモ-2-クロロエタン(3.26 mL、0.0393 mol)の攪拌混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(50%、3 mL、0.08 mol)を50℃で滴加した。該混合物を、50℃で5時間攪拌した。1,2-エタンジオール(4 mL)を、上記混合物に加えて、100℃で一晩攪拌した。該水層を、pH〜1に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を、水および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物を得た(2.2 g、85%)。分析LCMS: (M +H)+ = 198.0。
【０２８０】
工程3. メチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート
【化１１６】
2010500365.tif 000118
メタノール(30 mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸(2.0 g、0.010 mol) および 硫酸 (0.42 mL、0.0079 mol)の混合物を、80℃で6時間攪拌した。該混合物を、RTに冷却して、濃縮した。該残渣を、飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物(2.0 g、93%)を得る。分析LCMS: (M +H)+ = 212.0。
【０２８１】
工程4. メチル 1-(6-ヒドラジノピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート
【化１１７】
2010500365.tif 000119
メチル 1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(1 g、0.005 mol)のピリジン溶液(2 mL)に、ヒドラジン(0.30 mL、0.0094 mol)を加えた。該溶液を、90℃で一晩加熱した。該反応溶液を、RTに冷却し、次いで少量の氷水で希釈した。該沈殿物を濾過により回収し、真空下に乾燥させて、所望の化合物を得た(0.9 g、90%)。分析LCMS: (M +H)+ = 208.0。
【０２８２】
工程5. 1-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【化１１８】
2010500365.tif 000120
エタノール(3 mL)中のメチル 1-(6-ヒドラジンピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(150 mg、0.72 mol)の溶液に、アセトアルデヒド(33.5 mg、0.760 mmol)および酢酸(41 μL、0.72 mmol)を加えた。該混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させた。該残渣を、塩化メチレン(3 mL)に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(256 mg、0.796 mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。該反応溶液を、濃縮して乾燥させた。該残渣を、CH2Cl2中の10% MeOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た(50 mg、30%)。分析LCMS: (M +H)+ = 218.0。
【０２８３】
工程 6. 6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)シクロプロピル] [1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化１１９】
2010500365.tif 000121
この化合物を、実施例１と類似の方法を用いてTFA塩として調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 447.0。
【０２８４】
実施例74
6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化１２０】
2010500365.tif 000122
工程1.  4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド 
塩化オキサリル (38.1 mL、0.450 mol)を、塩化メチレン(300 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(49.3 g、0.225 mol) 混合物にゆっくりと添加し、その後のDMF (1.0 mL)を加え、該反応混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、トルエンを用いて3回共蒸発させた。次いで、該残渣を塩化メチレン(100 mL)に溶解した。該溶液を、塩化メチレン(300 mL) および 水 (300 mL)中のN,O-ジメチル-ヒドロキシアミン塩酸塩(30.7 g、0.315 mol) および 炭酸カリウム (120 g、0.90 mol)混合物に滴加した。該反応を、室温で2時間攪拌した。該有機層を分離した。該水層を、塩化メチレン(2x50 mL)で抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(58.5 g、99%)を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 261.9/263.9。
【０２８５】
工程2. 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン
テトラヒドロフラン(500 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(58.5 g、0.223 mol) 溶液に、0℃でテトラヒドロフラン(125 mL、0.38 mol)中の3.00 M メチルマグネシウム塩化物を加えた。該混合物を、1時間0℃で攪拌し、冷飽和NH4Cl溶液(150 mL)を用いて停止した。該有機層を分配して、減圧下で濃縮した。該残渣を、酢酸エチル(100 mL)を用いて希釈した。該水層を、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。該有機溶液および抽出物を併せて、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製なしに次の工程で直接用いられる生成物(48.4 g、99%)を得た。
【０２８６】
工程3. 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン
ジメチルスルホキシド(40 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン(9.0 g、0.041 mol)溶液に、48%の臭化水素水溶液(14 mL)をゆっくりと加えた。該反応混合物を、60℃で一晩攪拌し、次いで冷却し、氷水中に注いだ。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、該固体(8.1gを得た)を一晩真空乾燥させた。該水性部分を、酢酸エチルで３回抽出した。該併せた抽出物を、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる生成物（2.2 g）を得た。
【０２８７】
工程4. 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジエトキシエタノン
トルエン(30 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン(3.5 g、0.014 mol)の溶液に、エチルオルトホルメート(5.8 mL、0.035 mol) および p-トルエンスルホン酸(100 mg)を加えた。該反応混合物を4時間還流した。室温に冷却した後に、該混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和NaHCO3溶液、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、さらなる精製なしに次の工程で使用される生成物(4.0 g、93%)を得た。
【０２８８】
工程5. 6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン
エタノール (50 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジエトキシエタノン(2.24 g、0.00734 mol)、チオセミカルバジド(0.702 g、0.00771 mol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(70 mg)溶液を、90℃で2時間加熱した。LCMSにより、開始材料が消費されたことが示された。室温まで冷却した後に、該混合物にヨウ化メチル(2.3 mL、0.037 mol)を添加した。該混合物を室温で2時間攪拌して、濃縮した。該残渣に酢酸(15 mL)を加えた。該混合物を、60℃で4時間加熱した。揮発物質を、減圧下に蒸発させた。該残渣をメタノールで処理した。該形成した沈殿物を濾過により回収し、真空で乾燥させ、さらなる精製なしに次の工程で直接用いられる所望の生成物を得た(1.15 g、51%)。
【０２８９】
工程6. 6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン
【化１２１】
2010500365.tif 000123
エタノール (50 mL)中で6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(1.15 g、0.00383 mol) および ヒドラジン水和物 (0.74 mL、0.015 mol)の混合物を、90℃で20時間加熱した。冷却後、該形成した沈殿物を濾過により回収し、真空で乾燥させ、所望の生成物を得た(0.845 g、77.6%)。
【０２９０】
工程 7. キノリン-6-イルアセトニトリル
【化１２２】
2010500365.tif 000124
DMF(360 mL)中の(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (6.7 g、0.012 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.0 g、0.012 mol)、6-ブロモキノリン(120.0 g、0.577 mol)の混合物へ、三首丸底フラスコ内で攪拌しながら窒素雰囲気下に(トリメチルシリル）アセトニトリル(98.7 mL、0.721 mol)に続いて二フッ化亜鉛(42 g、0.40 mol)を加えた。該フラスコを窒素雰囲気下で密封した。該反応混合物を、105℃で20時間攪拌した。室温まで該溶液を冷却した後、該反応混合物を、アンモニア水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチル(3x500 mL)で抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル：0-65%)に供し、所望の生成物である、キノリン-6-イルアセトニトリル(70 g、72.1%)を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 168.9。
【０２９１】
工程8. 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル
【化１２３】
2010500365.tif 000125
50% 水性NaOH(60 mL)を、50℃で1-ブロモ-2-クロロエタン(22.0 mL、0.265 mol)、キノリン-6-イルアセトニトリル(16.0 g、0.0666 mol)およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム (0.99 g、0.0043 mol)の混合物に加えた。該混合物を、50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、該反応混合物を、水（100 ml）に注ぎ入れ、DCM(3x100mL)を用いて抽出した。併せた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルパッドをとおして濾過し、DCM(20%)中の酢酸エチルを用いて洗浄した。該濾液を濃縮して、さらなる精製なしに次の工程で直接使用される粗生成物 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル(12.4 g、96%)を得た。
【０２９２】
工程9. 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド
【化１２４】
2010500365.tif 000126
THF (1.0 M、96 mL、0.096 mol)中のジイソブチルアルミニウム水素化物を、-78℃で窒素雰囲気下に、トルエン(120 mL)中の1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル(12.4 g、0.0639 mol) 溶液に加えた。該反応混合物を、-5から0℃に温め、3時間この温度で攪拌した。混合物を、-60℃に再度冷却した。イソプロピルアルコール(10 mL)を、注意深く滴加し、30分間の攪拌後に、該混合物を、-5〜0℃に温めた。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、水を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。併せた有機層を、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドをとおして濾過し、ヘキサン中の酢酸エチル(40%)を用いて洗浄した。濾液を濃縮し、所望の1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド(12 g、95.1%)を得た。
【０２９３】
工程10. 6-1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピルキノリン
【化１２５】
2010500365.tif 000127
エタノール(10 mL)および酢酸(2 mL)溶液中で、6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン(0.50 g、0.0018 mol)、1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド(0.35 g、0.0018 mol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。該混合物を濃縮した。該残渣を塩化メチレン(20 mL)に懸濁した。該懸濁液に、室温で攪拌しながらヨードベンゼンジアセテート(0.62 g、0.0019 mol)を加えた。混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(579 mg、71.3%)。分析LCMS: (M+H)+ = 460.9/462.9。
【０２９４】
実施例75 
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１２６】
2010500365.tif 000128
1,4-ジオキサン(1 mL)中の6-1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピルキノリン(20 mg)の溶液に、1H-イミダゾール (4.61 mg)、ヨウ化ナトリウム(14 mg)、(1S,2S)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1 mg)、ヨウ化銅(I)(0.8 mg)および炭酸セシウム(31 mg)を加えた。該混合物を、120℃で一晩加熱した。該反応混合物を、RTまで冷却し、濾過した。該濾液を、メタノールで希釈し、RP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の化合物を得た。分析LCMS:(M+H)+ = 449.1。
【０２９５】
実施例76
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
【化１２７】
2010500365.tif 000129
1,4-ジオキサン(0.5 mL) および 水 (0.1 mL)中の、6-1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピルキノリン(20 mg、0.04 mmol)、6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピリジン-3-イルボロン酸(13 mg、0.065 mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3 mg) およびリン酸カリウム塩(28 mg)を加えた。得られる混合物を、120℃で一晩加熱した。該反応混合物を、RTまで冷却し、濃縮した。該残渣を、MeOHに溶解し、RP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の化合物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 531.1。
【０２９６】
実施例77  
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-アミン
【化１２８】
2010500365.tif 000130
この化合物を、実施例76と類似の方法を用いて調製した。分析LCMS:(M+H)+ =  475.0。
【０２９７】
実施例78
メチル (5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4] トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-イル)カルバメート
【化１２９】
2010500365.tif 000131
DMF(1 mL)中に5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-アミン(20.0 mg、0.0422 mmol) (実施例77)の溶液に、クロロギ酸メチル(3.25 μL、0.0421 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15 μL、0.084 mmol)を加えた。該溶液を、室温で一晩攪拌した。該反応溶液を、メタノールで希釈し、RP-HPLC (pH = 2)により精製し、所望の化合物をTFA塩(7 mg、30%)として得た。分析LCMS:(M+H)+ =  533.1。
【０２９８】
実施例79
3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル]-6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化１３０】
2010500365.tif 000132
工程1. 1,3-ベンゾチアゾール-6-イルメチルメタンスルホネート
【化１３１】
2010500365.tif 000133
1,3-ベンゾチアゾール-6-イルメタノール(1.56 g、0.00944 mol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.47 mL、0.0142 mol)を、塩化メチレン(16 mL)中で攪拌した。該反応混合物を、エチレングリコール/水(4/1)/ドライアイス浴中で冷却した。該溶液に、DCM (2 mL)中の塩化メタンスルホニル(1.10 mL、0.0142 mol)溶液を滴加した。30分後、該反応混合物を、水の添加により停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。LCMC: (M+H)+ = 244.2。
【０２９９】
工程2. 1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアセトニトリル
【化１３２】
2010500365.tif 000134
水(3.0 mL)中のシアン化カリウム(0.68 g、0.010 mol)溶液を、窒素下にDMF(30 mL)中の1,3-ベンゾチアゾール-6-イルメタノールの冷却溶液(エチレングリコール/水 (4/1)/ドライアイス浴にて)に加えた。該反応混合物を、0℃まで温めて、30分間攪拌した。水を加え、反応混合物をDCMにより抽出した。該有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、ヘキサン中の10-30%の酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(1.07 g)。分析LCMS: (M+H)+ = 175.2。
【０３００】
工程3. 1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルボニトリル
【化１３３】
2010500365.tif 000135
50% 水性水酸化ナトリウム (1.51 mL)を、1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアセトニトリル(586 mg、3.36 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(335 mg、4.04 mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム (76.6 mg、3.36 mmol)の混合物に50℃で加えた。該反応混合物を50℃で3時間攪拌した。水を加えて、該混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、ヘキサン中0-30%の酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(157 mg、24%)。分析LCMS: (M+H)+ = 201.2。
【０３０１】
工程4. 1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
【化１３４】
2010500365.tif 000136
1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルボニトリル(133 mg、0.664 mmol)を、水中(5 mL)で1時間、11.3Mの塩化水素を用いて還流した。室温まで冷却した後に、該混合物を、酢酸エチルにより抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。LCMC: (M+H)+ = 219.9。
【０３０２】
工程5. 3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル]-6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン
【化１３５】
2010500365.tif 000137
塩化ホスホリル(1 mL)中に6-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン(20.0 mg、0.0752 mmol) および 1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸 (16.5 mg、0.0752 mmol)の混合物を、130℃で8時間加熱した。揮発物質を、減圧下で除去した。該残渣を、メタノールに溶解し、RP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。LCMC: (M+H)+ = 448.9/451.0。
【０３０３】
実施例80
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド
【化１３６】
2010500365.tif 000138
工程1. 1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルバルデヒド
トルエン(1.00 M、2.10 mL、0.0021 mol)中ジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液を、-78℃でトルエン(2 mL)中の1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルボニトリル(0.28 g、0.0014 mol、実施例79、工程1-3において調製した)溶液にゆっくりと添加した。該混合物を、ゆっくりと室温に温め、一晩で攪拌した。-60℃まで冷却後に、イソプロピルアルコール(0.32 mL)を、注意深く添加した。該混合物を、0℃に昇温させ、飽和酒石酸カリウムナトリウム(50 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。該混合物を、酢酸エチル(3 x 40 mL)で抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。該残渣を、ヘキサン中の40%酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルバルデヒドを得た。分析LCMS: (M+H)+ =-204.0。
【０３０４】
工程2. メチル 4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾエート
エタノール(2.7 mL) および 酢酸 (0.53 mL)中に、1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロパンカルバルデヒド(80.0 mg、0.39 mmol) および メチル 4-(3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (96.5 mg、0.394 mol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。該混合物を濃縮した。該残渣をDCM(5 mL)に溶解し、その後ヨードベンゼンジアセテート(150 mg、0.47 mmol)を添加した。該混合物を6時間室温で攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム(25 mL)を用いて停止させた。該混合物を、酢酸エチル(3 x 40 mL)で抽出した。該併せた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、DCM中の40% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 429.0。
【０３０５】
工程3. 4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}安息香酸
メタノール (3.0 mL) および 水 (1.0 mL)中で、メチル 4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾエート (80.0 mg、0.19 mmol) および水酸化リチウム一水和物(16.0 mg、0.37 mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。該混合物を、1N HClを用いてpH = 5に調整した。揮発物質を減圧下で除去し、真空で乾燥させて粗生成物を得て、これをさらなる精製せずに次の工程に直接使用した。分析LCMS: (M+H)+ = 415.0。
【０３０６】
工程4. (2S)-2-アミノ-N,N-ジメチルブタンアミド塩酸塩
トリエチルアミン(201.9 μL、1.500 mmol)を、DCM (5 mL)中の(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸 (101.6 mg、0.500 mmol) および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(221.1 mg、0.500 mmol)溶液に加え、次いでテトラヒドロフラン(0.500 mL)中の2.0 M ジメチルアミンを添加した。該混合物を、室温で4時間攪拌した。該有機層を分配した。該水層を、DCM(3x5 mL)を用いて抽出した。併せた有機層を、NaHCO3(7.5%)、塩水にて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を、ジオキサン(4 M、1.0 mL)中のHClを用いて室温で4時間処理した。揮発物質を、減圧下で蒸発させた。該残渣を、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、所望の生成物を得て、これをさらなる精製せずに次の工程に直接使用した。分析LCMS: (M+H)+ = 131.1。
【０３０７】
工程5. 4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14 μL、0.080 mmol)を、DMF (0.4 mL)中の4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}安息香酸 (11 mg、0.026 mmol)、(2S)-2-アミノ-N,N-ジメチルブタンアミド 塩酸塩(5.8 mg、0.034 mmol) および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(14 mg、0.032 mmol)の混合物に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。該残渣をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH=10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 527.0。
【０３０８】
実施例81
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}ベンズアミド  
【化１３７】
2010500365.tif 000139
この化合物を、実施例80と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 541.1。
【０３０９】
実施例82
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}ベンズアミド
【化１３８】
2010500365.tif 000140
【０３１０】
工程1. Tert-ブチル(2S)-2-[(4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノエート
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(42 μL、0.24 mmol)を、DMF(1 mL)中で4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}安息香酸 (33 mg、0.080 mmol)、tert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩(23 mg、0.10 mmol) および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(42 mg、0.096 mmol)の混合物に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム(5 mL)を用いて停止した。該反応混合物を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル(40%)を用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 584.2。
【０３１１】
工程2. (2S)-2-[(4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸
トリフルオロ酢酸(1.0 mL)および塩化メチレン(1.0 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-[(4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノエート(33.0 mg、0.056 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。分析LCMS: (M+H)+ = 528.0。
【０３１２】
工程3. 4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[ (ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}ベンズアミド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14 μL、0.080 mmol)を、DMF(0.4 mL)中の(2S)-2-[(4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸(14 mg、0.026 mmol)、ジメチルアミン(0.034 mmol) および ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(14 mg、0.032 mmol)の混合物に加えた。該混合物を、室温で一晩攪拌した。該残渣を、メタノールで希釈し、RP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS:(M+H)+ = 555.1。
【０３１３】
実施例83
6-(1-{6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１３９】
2010500365.tif 000141
エタノール(400 μL)およびトルエン(400 μL)中の、6-{1-[6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(25 mg、0.056 mmol、実施例41)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (18 mg、0.084 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4 mg、0.003 mmol)、炭酸ナトリウム(18 mg、0.17 mmol)を、150℃で2時間、次いで120℃で一晩加熱した。該混合物を濃縮した。該残渣を、メタノールで希釈し、濾過した。該濾液を、RP-HPLC(pH = 2)により精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 445.1。
【０３１４】
実施例84
N-メチル-5-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド
【化１４０】
2010500365.tif 000142
この化合物を実施例83に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 499.1。
【０３１５】
実施例85
N,N-ジメチル-5-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニルピリジン-2-カルボキサミド
【化１４１】
2010500365.tif 000143
この化合物を実施例83に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 513.1。
【０３１６】
実施例86
6-(1-{6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１４２】
2010500365.tif 000144
1,4-ジオキサン(500 μL)中の6-{1-[6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(20 mg、0.04 mmol、実施例41)、1H-ピラゾール(4.6 mg、0.068 mmol)、リン酸カリウム(20 mg、0.095 mmol)、N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.4 μL)、およびヨウ化銅(I)(1.7 mg)の混合物を、150℃で2時間加熱した。冷却後に、該混合物をメタノールで希釈し、濾過した。該濾液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 431.1。
【０３１７】
実施例87
N-(シクロプロピルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１４３】
2010500365.tif 000145
【０３１８】
工程1. メチル 4-(オキソアセチル)ベンゾエート
【化１４４】
2010500365.tif 000146
ジメチルスルホキシド(300 mL)中の4-アセチル安息香酸メチルエステル(25 g、0.14 mol)溶液に、水(48%、48 mL)中の臭化水素溶液に室温で攪拌しながらゆっくりと加えた。該混合物を、60℃で一晩攪拌した。冷却の後、氷水中に注いだ。該形成した沈殿物を、濾過により回収し、真空で乾燥させ、所望の生成物を得た(15.6 g、79%)。
【０３１９】
工程2. メチル 4-(ジエトキシアセチル)ベンゾエート
【化１４５】
2010500365.tif 000147
トルエン(150 mL)中のメチル 4-(オキソアセチル)ベンゾエート(13.5 g、0.0702 mol)、エチルオルトホルメート(29 mL、0.18 mol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.7 g)の混合物を、還流下で2時間加熱した。冷却の後、該溶媒を、減圧下で除去した。該粗生成物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(15.4 g、82%)。分析LCMS: (M+Na)+ =289.0。
【０３２０】
工程3. メチル 4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
【化１４６】
2010500365.tif 000148
1,2-ジクロロエタン(150 mL)およびメタノール(2 mL)中のメチル 4-(ジエトキシアセチル)ベンゾエート(15.4 g、0.0578 mol)、セミカルバジド塩酸塩(7.1 g、0.064 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12 mL、0.069 mol) 混合物を、95℃で4時間加熱した。該混合物に、別の0.1等量のセミカルバジド塩酸塩を加えた。該混合物を、95℃で1時間攪拌した。冷却後、該混合物を、塩化メチレンで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を、酢酸(100 mL)および水(1.0 mL)を用いて一晩還流した。該混合物を、濃縮して、定量的粗生成物を得、これをさらなる精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３２１】
工程4. メチル 4-(3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
【化１４７】
2010500365.tif 000149
クロロホルム(50 mL)中のメチル 4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (13.4 g、0.0580 mol)、塩化ホスホリル(30 mL、0.3 mol)の混合物を、還流にて(油浴温度、約100℃)2時間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮し、過剰な塩化ホスホリルを除去した。該残渣をDCMに溶解した。該溶液を、氷水中に注ぎ、および注意深くK2CO3で中和した。該有機層を分配した。該水性溶液を、塩化メチレンで抽出した。該併せた抽出物を、Na2SO3で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、さらにフラッシュカラムにより精製し、所望の生成物を得た(2.5 g、17%)。分析LCMS: (M+H)+ = 249.9. 1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ(ppm) 3.98 (s、3H)、8.18 (d、2H)、8.24 (d、2H)、8.96 (s、1H)。
【０３２２】
工程5. メチル 4-(3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
【化１４８】
2010500365.tif 000150
テトラヒドロフラン(30 mL)中のメチル 4-(3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (1.1 g、0.0044 mol)の溶液を、攪拌しながら室温でヒドラジン水和物(1.1 mL、0.022 mol)を加えた。該混合物を、室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た(定量的)。分析LCMS:(M+H)+ = 245.9。
【０３２３】
工程 6. メチル 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾエート
【化１４９】
2010500365.tif 000151
エタノール (2 mL) および 酢酸 (0.5 mL)中にメチル 4-(3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート(115 mg、0.000469 mol) および 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド(92 mg、0.00047 mol)の混合物を、室温で6時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去した。該残渣を、高真空下で乾燥させ、次いで塩化メチレン(6 mL)に溶解した。該溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(180 mg、0.00056 mol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。該溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(120 mg、60%)。分析LCMS: (M+H)+ = 423.3。
【０３２４】
工程 7. N-(シクロプロピルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１５０】
2010500365.tif 000152
トルエン(0.2 mL)中のメチル 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾエート (15 mg、0.036 mmol)溶液に、室温でトルエン(27 μL)中の2.0 M トリメチルアルミニウム、次いでシクロプロピルメチルアミン(5.0 mg、0.071 mmol)を添加した。該混合物を70℃で一晩攪拌した。冷却後、該混合物をメタノールで希釈し、濾過した。該濾液をRP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 462.4。
【０３２５】
実施例88
N-エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１５１】
2010500365.tif 000153
この化合物を実施例87に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 436.0. 1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6): 1.12(t、3H)、1.72 (m、2H)、1.84 (m、2H)、3.28 (q、2H)、7.66 (m、1H)、7.82 (d、1H)、7.96 (m、2H)、8.02 (m、3H)、8.06 (d、1H)、8.58 (m、1H)、8.62 (m、1H)、9.00 (m、1H)、9.38 (s、1H)。
【０３２６】
実施例89
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１５２】
2010500365.tif 000154
この化合物を実施例87に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 436.0。
【０３２７】
実施例90
N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１５３】
2010500365.tif 000155
この化合物を実施例87に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 448.4。
【０３２８】
実施例91
N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１５４】
2010500365.tif 000156
工程1. 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸
【化１５５】
2010500365.tif 000157
メチル 4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾエート(300 mg、0.7 mmol)を、THF-MeOH-H2O (3:1:1)(6 ml) に溶解した。該溶液に、N2雰囲気下に攪拌しながら水(710 μL)中の2.0 M水酸化リチウム溶液を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌し、次いでHCl水溶液(1.0 M、1.420 mL)で中和した。形成した白色沈殿物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、所望の生成物を得た(210 mg、72%)。分析LCMS: m/z 409.0 (M+H)。
【０３２９】
工程2. N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１５６】
2010500365.tif 000158
DMF (0.4 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸(10 mg、0.00002 mol)、2-ピリジンメタンアミン(2.9 mg、0.000027 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(12 mg、0.000027 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11 μL、0.000061 mol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。該混合物を、メタノールで希釈し、RP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 499.1。
【０３３０】
実施例92
エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１５７】
2010500365.tif 000159
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 549.2.  
【０３３１】
実施例93
6-(1-{6-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１５８】
2010500365.tif 000160
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 462.1。
【０３３２】
実施例94
6-[1-(6-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン1-イル)カルボニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン
【化１５９】
2010500365.tif 000161
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 498.1。
【０３３３】
実施例95
6-{1-[6-(4-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化１６０】
2010500365.tif 000162
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 556.1。
【０３３４】
実施例96
6-{1-[6-(4-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン
【化１６１】
2010500365.tif 000163
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 480.1. 1H-NMR (400 MHz、CD3OD): 9.27 (s、1H)、8.79 (dd、J = 4.4、1.6 Hz、1H)、8.34 (d、J = 7.6 Hz、1H)、8.04 (m、3H)、7.98 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 9.0、2.2 Hz、1H)、7.67 (dd、J = 8.4、5.4 Hz、2H)、7.57 (dd、J = 8.4、4.4 Hz、1H)、5.30 (m、1H)、3.88 -3.53 (m、4H)、2.36-2.14 (m、2H)、1.91 (m、2H)、1.77 (m、2H).
【０３３５】
実施例97
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]-N-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]ベンズアミド 
【化１６２】
2010500365.tif 000164
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 492.1.
【０３３６】
実施例98
N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１６３】
2010500365.tif 000165
工程1. 1-ピリジン-2-イルシクロプロパンアミン
【化１６４】
2010500365.tif 000166
エーテル(30 mL)中の2-ピリジンカルボニトリル(1.00 g、9.60 mmol)溶液に、室温でテトラヒドロフラン(19 mL)中のチタンテトライソプロポキシド(3.1 mL、10.0 mmol) および 1.0 M エチル臭化マグネシウムを連続的に添加した。30分間混合物を攪拌した後に、水(5.0 mL)を添加した。該混合物をジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３３７】
工程2. N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１６５】
2010500365.tif 000167
この化合物を実施例91に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 525.1.
【０３３８】
実施例99
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１６６】
2010500365.tif 000168
工程1．tert-ブチル (2S)-3,3-ジメチル-2-({4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}アミノ)ブタノエート
【化１６７】
2010500365.tif 000169
塩化メチレン(1.5 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸(40 mg、0.10 mmol)、tert-ブチル(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩(26 mg、0.12 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(45.5 mg、0.103 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60 μL、0.34 mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。該混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらなる精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３３９】
工程2. (2S)-3,3-ジメチル-2-({4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}アミノ)ブタン酸
【化１６８】
2010500365.tif 000170
Tert-ブチル-(2S)-3,3-ジメチル-2-({4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}アミノ)ブタノエートを、塩化メチレン(0.7 ml)に溶解した。該溶液にTFA(0.7 ml)を加えた。該混合物を、1.5時間攪拌した。該揮発物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 522.2。
【０３４０】
工程3. N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１６９】
2010500365.tif 000171
塩化メチレン(0.5 mL)中の(2S)-3,3-ジメチル-2-(4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイルアミノ）ブタン酸(12 mg、0.023 mmol)、テトラヒドロフラン(23 μL)中の2.00 Mメチルアミン、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(15 mg、0.034 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16 μL、0.092 mmol)の混合物を、室温で3時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣をメタノールに溶解し、RP- HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 535.2。
【０３４１】
実施例100
N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１７０】
2010500365.tif 000172
この化合物を実施例99に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 549.2。
【０３４２】
実施例101
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１７１】
2010500365.tif 000173
この化合物を実施例99に類似の方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 561.2。
【０３４３】
実施例102
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１７２】
2010500365.tif 000174
工程1. ベンジル [(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]カルバメート
【化１７３】
2010500365.tif 000175
塩化メチレン(3 mL)中の(2S)-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノプロパン酸(0.5 g、0.002 mol)、炭酸アンモニウム(0.43 g、0.0045 mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.2 g、0.0027 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(980 μL、0.0056 mol)混合物を、室温で一晩攪拌した。該混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いてクエンチさせ、DCMを用いて抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た (0.54 g)。分析LCMS: (M+H)+ = 223.1。
【０３４４】
工程2. (2S)-2-アミノプロパンアミド
【化１７４】
2010500365.tif 000176
炭触媒(10 mg)上の10% Pdを用いてメタノール(10 ml)中のベンジル[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]カルバメートの混合物を、1時間H2雰囲気下(バルーン)で攪拌した。該混合物を濾過した。該濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。
【０３４５】
工程3.  N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１７５】
2010500365.tif 000177
塩化メチレン(0.5 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸(10 mg、0.02 mmol)、(2S)-2-アミノプロパンアミド(3.2 mg、0.037 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(13 mg、0.029 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13 μL、0.073 mmol)混合物を、室温で一晩攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣をメタノールに溶解し、RP-HPLC(pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 479.0。
【０３４６】
実施例103
N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１７６】
2010500365.tif 000178
この化合物を実施例102と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 507.1。
【０３４７】
実施例104
N-エチル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１７７】
2010500365.tif 000179
工程1. メチル 4-アセチル-2-フルオロベンゾエート
【化１７８】
2010500365.tif 000180
DMF (50 mL) および 水 (3 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-フルオロベンゾエート (7.0 g、0.030 mol)、1-(エテニルオキシ)ブタン(13 mL、0.099 mol)、酢酸パラジウム(200 mg、0.0009 mol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(700 mg、0.002 mol)および炭酸カリウム (4.29 g、0.0310 mol)混合物を、80℃で24時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、該溶液に、1N HCl 溶液(31 ml)を加えた。該混合物を、室温で1時間攪拌し、次いでエチルエーテルで抽出した。併せた抽出物を塩水で洗浄した;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(1.64 g)。
【０３４８】
工程2. メチル 2-フルオロ-4-(オキソアセチル)ベンゾエート
【化１７９】
2010500365.tif 000181
ジメチルスルホキシド(20 mL)中のメチル 4-アセチル-2-フルオロベンゾエート(1.6 g、0.0082 mol)、48%臭化水素水溶液(2.8 mL)の混合物を、60℃で一晩攪拌した。冷却後、該混合物を氷水中に注いだ。該生成物をエチルエーテルにて抽出した。併せた抽出物を、塩水で洗浄した；Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して生成物(1.60 g)を得、これをさらなる精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３４９】
工程3. メチル 4-(ジエトキシアセチル)-2-フルオロベンゾエート
【化１８０】
2010500365.tif 000182
トルエン(20 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-(オキソアセチル)ベンゾエート(1.60 g)、エチル オルトホルメート(5.2 mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(70 mg)の混合物を還流下に3時間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(0.63 g)。
【０３５０】
工程4. メチル 4-(5-エトキシ-3-チオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート
【化１８１】
2010500365.tif 000183
エタノール(6 mL)中のメチル 4-(ジエトキシアセチル)-2-フルオロベンゾエート(0.63 g、0.0022 mol)、チオセミカルバジド(0.24 g、0.0026 mol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(20 mg)の混合物を、90℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却の後、該混合物にヨウ化メチル(0.7 mL、0.01 mol)を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮した。該残渣を、酢酸(4 mL)に溶解し、60℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。該残渣をメタノールで処理した。該形成した沈殿物を濾過により回収した、真空で乾燥させ、所望の生成物(180 mg)を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 280.0。
【０３５１】
工程5. メチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルスルフニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート
【化１８２】
2010500365.tif 000184
塩化メチレン(10 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート (0.180 g、0.000644 mol)の冷却した溶液(0 ℃)に、DCM(3 ml)中のm-クロロ過安息香酸(0.32 g、0.0014 mol)を攪拌しながら加えた。該混合物を、0℃で1.5時間攪拌し、DCMで希釈した。得られる溶液を、飽和Na2S2O3溶液を用いて停止させた。分離後、該有機層を、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮してほぼ定量的な生成物を得、これをさらなる精製せずに次の工程で直接使用した。分析LCMS: (M+H)+ = 296.0。
【０３５２】
工程 6. メチル 2-フルオロ-4-(3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート
【化１８３】
2010500365.tif 000185
テトラヒドロフラン(20 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルスルフニル)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート (0.19 g、0.00064 mol) 懸濁液に、ヒドラジン水和物(63 μL、0.0013 mol)をゆっくりと加えた。混合物を、室温で1.5時間攪拌した。該混合物を、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 264.1。
【０３５３】
工程 7. メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾエート
【化１８４】
2010500365.tif 000186
エタノール (10 mL) および 酢酸 (1 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-(3-ヒドラジノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (0.17 g、0.64 mmol) および 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド(0.13 g、0.64 mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を濃縮した。該残渣を、塩化メチレン(5 mL) に溶解した。該溶液に、攪拌しながらヨードベンゼンジアセテート(230 mg、0.71 mmol)を加えた。該混合物を、室温で2時間攪拌し、次いで濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を得た(150 mg)。分析LCMS: (M+H)+ = 441.0。
【０３５４】
工程 8. 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸
【化１８５】
2010500365.tif 000187
メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾエート (0.15 g、0.34 mmol)を、N2雰囲気下でテトラヒドロフラン(3 mL)、メタノール (1 mL) および 水 (1 mL) の溶液に溶解した。該溶液に、水酸化リチウム水溶液(2.0 M、0.30 mL)を攪拌しながら加えた。該混合物を、1時間室温で攪拌し、水 (0.68 mL) 中の1.0 M 塩化水素を用いて酸性化した。該有機溶媒を除去した。該形成した沈殿物を、濾取し、真空で乾燥させ、所望の生成物を得た(120 mg)。分析LCMS: (M+H)+ = 427.0。
【０３５５】
工程 9. N-エチル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８６】
2010500365.tif 000188
塩化メチレン(0.5 mL)中の2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸 (10 mg、0.02 mmol)、テトラヒドロフラン(23 μL)中の2.0 Mエチルアミン、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(12 mg、0.028 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.0 μL、0.059 mmol) 混合物を、室温で2時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣をメタノールに溶解し、RP-HPLCにより精製し(pH = 10)、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 454.0. 1H-NMR (400 MHz、CD3OD): 1.12 (t、3H)、1.84 (m、2H)、2.02 (m、2H)、3.42 (q、2H)、7.80 (m、2H)、7.90 (d、2H)、7.98 (m、1H)、8.18 (m、2H)、8.32 (d、1H)、9.00 (d、1H)、9.10 (d、1H)、9.32 (s、1H)。
【０３５６】
実施例105
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８７】
2010500365.tif 000189
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 440.0. 1H-NMR (400 MHz、CD3OD): 1.87 (m、2H)、2.03 (m、2H)、2.94 (s、3H)、7.77 (dd、J = 11.5、1.3 Hz、1H)、7.85 (dd、J = 7.9; 7.3 Hz、1H)、7.91 (dd、J = 8.1、1.5 Hz、1H)、8.02 (dd、J = 8.3 Hz、5.4; 1H)、8.17 (m、1H)、8.17 (m、1H)、8.33 (s、1H)、9.06 (dd、J = 8.1、1.2 Hz、1H)、9.13 (dd、J = 5.3、1.4 Hz、1H)、9.31 (s、1H)。
【０３５７】
実施例106
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１８８】
2010500365.tif 000190
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 524.1。
【０３５８】
実施例107
2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１８９】
2010500365.tif 000191
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 512.1。
【０３５９】
実施例108
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１９０】
2010500365.tif 000192
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 466.0。
【０３６０】
実施例109
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１９１】
2010500365.tif 000193
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 426.0. 1H-NMR (400 MHz、CD3OD): 1.86 (m、2H)、2.03 (m、2H)、7.77 (d、1H)、7.90 (m、2H)、7.98 (m、1H)、8.18 (m、2H)、8.32(d、1H)、9.00 (d、1H)、9.10 (d、1H)、9.32(s、1H)。
【０３６１】
実施例110
2-フルオロ-N,N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９２】
2010500365.tif 000194
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 454.1。
【０３６２】
実施例111
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン
【化１９３】
2010500365.tif 000195
該化合物を、実施例104の方法と類似した方法を用いて調製した。分析LCMS: (M+H)+ = 480.0。
【０３６３】
実施例112
N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９４】
2010500365.tif 000196
工程1. tert-ブチル 2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバメート
【化１９５】
2010500365.tif 000197
【０３６４】
アセトニトリル (5 mL)中のtert-ブチル [2-(メチル、アミノ)エチル]カルバメート塩酸塩(0.30 g、0.0014 mol)、2-クロロピリジン(160 mg、0.0014 mol)およびトリエチルアミン(300 μL、0.0021 mol)溶液を、90℃で一晩加熱した。該混合物を、メタノールで希釈し、RP-HPLCにより精製し(pH = 10)、所望の生成物を得た。分析LCMS:(M+H)+=-252.1。
【０３６５】
工程2. N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸
【化１９６】
2010500365.tif 000198
tert-ブチル 2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバメートを、DCM (0.5 ml)およびTFA(0.5 ml)と共に30分間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、生成物を得た。
【０３６６】
工程3. N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１９７】
2010500365.tif 000199
塩化メチレン(0.5 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸(10 mg、0.02 mmol)、N-メチル-N-ピリジン-2-イルエタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸 (6.1 mg、0.037 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(13 mg、0.029 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13 μL、0.073 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣をメタノールに溶解し、RP-HPLCにより精製し(pH = 10)、所望の生成物を得た。分析LCMS: (M+H)+ = 556.2。
【０３６７】
実施例113
N-[(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド 
【化１９８】
2010500365.tif 000200
工程1. tert-ブチル [(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-チオキソエチル]カルバメート
【化１９９】
2010500365.tif 000201
2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-2,4-ジチオキソ-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン(1.6 g、0.0038 mol)を、1,2-ジメトキシエタン(40 mL)中のtert-ブチル [(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]カルバメート(1.45 g、0.00770 mol)の溶液に加えた。得られる懸濁物を、5時間室温で攪拌した。該溶媒の除去後に、該残渣を酢酸エチル中に取り出した。それを0.1N NaOH溶液、水、塩水で洗浄し; Na2SO4で乾燥させた。濾過後、該濾液を濃縮し、生成物(1.58 g)を得た（収率〜100%)。
【０３６８】
工程2. tert-ブチル [(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]カルバメート
【化２００】
2010500365.tif 000202
tert-ブチル [(1R)-2-アミノ-1-メチル-2-チオキソエチル]カルバメート(100 mg、 0.49 mmol)とエタノール (1 mL)中の3等量のクロロアセトン(0.135 g)との混合物を用いて80℃で2時間加熱した。冷却後、該溶液を濃縮した。該残渣をDCM(1 ml)に溶解した。該溶液にTFA(1 mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。
【０３６９】
工程3. N-[(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド
【化１】
2010500365.tif 000203
塩化メチレン(0.5 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]安息香酸 (10 mg、0.02 mmol)、(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エタンアミンビス(トリフルオロ酢酸)(14 mg、0.037 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(14 mg、0.032m mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(21 μL、0.12 mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。該溶媒を蒸発させた。該残渣をメタノールに溶解し、RP-HPLCにより精製し(pH=10)、所望の生成物を得た。分析LCMS:(M+H)+= 533.1。
【０３７０】
実施例A
イン・ビトロのc-Met キナーゼ酵素アッセイ
イン・ビトロにおいて、化合物を、ｃ-Met キナーゼ活性を阻害するためのその能力についてスクリーニングした。c-Metキナーゼの阻害に関する該化合物のIC50値をいくらかの改変と共に文献に記載のとおり決定した(Wang、X. et al、Mol. Cancer Ther-2003、2(11):1085-1092; Calic、M. et al.、Croatica Chemical ACTA-2005、78(3):367-374)。簡単には、ヒスチジン-タグ化c-Metの触媒ドメイン融合タンパク質(Invitrogen、# PV3143)を該アッセイに使用した。IC50測定値は、96-ウェルマイクロプレート(R&D Systems、# DY990）上に被覆したポリ Glu-Tyr(Sigma-Aldrich、# P0275)のリン酸化の程度に基づく(0.01 mg/ウェルあたり)。該反応を、50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MnCl2、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、100 μM Na3VO4、5 μM ATP (Cell Signaling Technology、# 9804)および個々の化合物の連続希釈物を含有する溶液（50 μL）中で行った。該反応を30℃で25分間続けた。該反応完了後に、該プレートの存在物を廃棄した。次いで、プレートをTBS-T(250 μL/ウェル, 5x)で洗浄し、次いで2時間1% BSAを含有するTBS-Tを用いてブロッキングした。該プレートの存在物を廃棄し、1% BSAを含有するTBS-Tに希釈した(1:60,000)ルオキシダーゼ標識抗ホスホチロシン抗体（Sigma、# A5964)[100μL(ウェルあたり）]を次いで添加し、1時間インキュベートした。プレートを、TBS-T(250μL/ウェル、5x)で洗浄し、その後H2O2およびテトラメチルベンジジン(R&D Systems、# DY999) [100μL (1:1 混合物)]を用いて発色反応に供した。該反応を、2N H2SO4(100 μL)を用いて数分で停止させた。光学密度を、540 nmの波長補正と共に、マイクロプレートリーダーを用いて450 nmで即時測定した。IC50値を、GraphPad Prism softwareを用いて計測した。直線範囲(即ち、該速度が初期速度と等しく維持されている時間)をキナーゼについて決定し、IC50決定をその範囲内で行った。20 μM以下のIC50を有する化合物は十分に活性であった。このアッセイにしたがって、実施例26の化合物についてのIC50値は12.9 nMであることが判った。他の例示した化合物もまた活性であることが判った。
【０３７１】
Wang, X．ら、Met[肝細胞増殖ファクター/スキャッターファクター(HGF/SF) 受容体]チロシンキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤がHGF/SF誘導性の腫瘍細胞増殖および浸潤を遮断する(Mol. Cancer Ther-2003、2(11):1085-1092)。
【０３７２】
Calic, M.ら、Lck およびFynキナーゼの阻害剤としてのフラボノイド（Croatica Chemica ACTA-2005, 78(3):367-374）。
【０３７３】
実施例B
細胞増殖/生存アッセイ
多様なヒト癌(SNU-1およびSUN-5胃、A549およびNCI-H441肺、U-87 グリア芽腫、HT-29大腸、786-O腎臓、PC-3膵臓)を提示する細胞系を、American Type Collectionから得て、ATCCにより推奨される培養培地および条件で常法的に維持した。増殖/生存アッセイにおいて最適な細胞密度を、個体細胞系に予測した。化合物を、細胞増殖/生存を阻害するその能力をスクリーニングし、IC50値を決定した。下記のものは、SNU-5 および SNU-1 細胞増殖/生存アッセイについてのサンプルプロトコールである。SNU-5 および SNU-1 細胞を、2 % FBSを含有する適切な培地に、各々4000 細胞/ウェル および 2000 細胞/ウェルにて96ウェル細胞培養プレート中に播種し、100 μL/ウェルの最終容量において個々の化合物の連続希釈物を加えた。72時間のインキュベーション後に、CellTiter 96（商標登録） AQueous One Solution 試薬(Promega、# G3581)(登録商標)(24μL)を、各々ウェル(終濃度 = 333 μg/mL)に添加し、該プレートを2時間以上37℃でインキュベートした。光学密度を、650 nmでの波長補正と共に、490 nmでのマイクロプレートリーダーを用いて直線範囲で測定した。IC50値をGraphPad Prism softwareを用いて計算した。A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0およびPC-3細胞を用いる増殖アッセイについて、該細胞を、低血清症状(適切な培養培地中で0.1-0.5 % FBS)において48時間最初に飢餓状態にし、次いで2時間様々な化合物を用いて処理した。該細胞をHGF(50 ng/mL)(R&D、# 294-HGN)で24時間処理した後、CellTiter 96（登録商標）AQueous One Solution 薬を加え、プレートを2時間インキュベートした。該結果を、プレートリーダーにて記録した。20 μM以下のIC50を有する化合物を活性であると見なした。
【０３７４】
実施例C
細胞を基にしたc-Metリン酸化アッセイ
関連のある細胞系(SNU-5 胃、A549 および NCI-H441 肺、U-87 グリア芽腫、HT-29 大腸、786-O 腎臓 および PC-3 膵臓癌細胞系および HUVEC 細胞系)におけるc-Metリン酸化に対する化合物の抑制活性を、免疫ブロッティング分析およびELISAを基にしたc-Metリン酸化アッセイを用いて評価した。細胞を、適切な培養培地中で生育させて、個々の化合物を様々な濃度で反応させた。SNU-5、HT-29、786-0細胞について、該細胞を、0.2 %または2 % FBSを加えた適切な培養培地中で生育させ、化合物と共に3-4時間処理した。全細胞タンパク質抽出物を、若干の改変にてBiosource Internationalから得た試薬およびプロトコール(# FNN0011)を用いて調製した。要約すると、タンパク質抽出物を、インキュベーションによって行った。プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤[50 mM HEPES (pH 7.5)、100 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、10% グリセリン、1% Triton X-100、1 mM オルトバナジウム酸ナトリウム、1 mM フッ化ナトリウム、アプロチニン(2 μg/mL)、ロイペプチン(2 μg/mL)、ペプスタチンA (2 μg/mL)およびフッ化フェニルメチルスルホニル(1 mM)]を有する分解緩衝液中でインキュベーションによって行った。タンパク質抽出物から、細胞破砕物を、遠心分離(14,000 x g、20 分間)により除去した。A549、H441、U-87 および PC-3細胞について、細胞は少なくとも24時間血清(0.2% FBS)飢餓状態であった、次いで該化合物を１時間様々な濃度にて前処理した。化合物を用いて予め処理した。全細胞抽出物を、該細胞をHGF(50 ng/mL)で10分間処理した後に調製した。
【０３７５】
免疫ブロッティング分析
関連抗体を市販供給源から得た：ウサギポリクローナル抗体は抗ヒトc-Met(Santa Cruz Biotechnology、# sc-161) および 抗リン酸化 c-Met (Biosource International、pY1230/4/5 および pY1003)を包含した。免疫ブロッティングについて、個々の処理条件由来のタンパク質抽出物（10-20μg）を、10 % SDS-PAGE ゲルでの電気泳動により分配し、ニトロセルロース膜 (またはPVDF)に電気的に転写させた。該膜を、3% ミルクおよび0.1% Tween-20を含有するPBSで１時間ブロッキングし、次いでブロッキング溶液中で1時間一次抗c-Met 抗体と共にインキュベートした。3回の洗浄後、該膜を適切なホースラディッシュ結合二次抗体と共に1時間インキュベートした。最終洗浄後、ブロッティングを、化学発光検出試薬と共に5分インキュベートし、X線フィルムに感光させた。イメージをスキャンし、定量し、全c-Metにて修正し、IC50値を計算した。20μM以下のIC50を持つ化合物を活性であると見なした。
【０３７６】
ELISA
細胞タンパク質抽出物を、製造者指示書(R&D Systems、#DYC2480)に従ってヒトホスホ-c-Met ELISAキットを用いて分析した。最適量のタンパク質抽出物を、個々の細胞系に対して予め決定した。要約すると、アッセイのために、適切な量のタンパク質抽出物を、96ウェルマイクロプレート中で捕捉抗ヒトc-Met抗体を用いて2時間捕捉した。洗浄後、検出抗体(HRP結合抗ホスホ-チロシン抗体)を加え、2時間インキュベートした。追加の洗浄後、基質溶液(H2O2 およびテトラメチルベンジジンの1:1の混合物)(100 μL)を、各ウェルに添加し、該反応を、発色中の適切な時間内で2 N H2SO4を用いて停止させた。光学密度を、マイクロプレートリーダーを用いて、540 nmでの波長補正と共に、直線範囲内で450 nmで測定した。IC50 値をGraphPad Prism softwareにて計算した。20μM以下のIC50を有する化合物を活性とみなした。
【０３７７】
実施例D
イン・ビボでのc-Met リン酸化の阻害を評価するためのアッセイ
マウス
6-8 週令のメスBalb/c nu/nu マウスをチャールズ・リバー・ラボラトリ（Charles River Laboratories)(Wilmington、MA)から得て、NIH標準に従って飼育した。動物試験を、国際実験動物管理公認協会(the Association for the Assessment And Accreditation of Laboratories Animal Care)(AAALAC)公認の施設内で動物福祉規則ガイドラインの下で行った。
【０３７８】
腫瘍創出
S114 細胞、即ちNIHから使用許諾された、ヒトc-Met 受容体およびヒト肝細胞増殖ファクター(HGF)を共発現するように設計されたネズミNIH 3T3細胞を、10% FBSを加えたDMEM中の培養物中で生育させた。細胞を、5% CO2が供給される加湿インキュベーター内に37℃で保持した。接種前に、対数増殖期にある細胞を洗浄し、計測し、PBSに再懸濁した。5x106 細胞（0.1 mL）の注射を、Balb/c nu/nu マウスの右側に行った。6-9日後、腫瘍体積が平均125-400 mm3に達した時に、実験に応じて、マウスをイン・ビボでの化合物の有効性を試験するために無作為に分けた。
【０３７９】
処置およびサンプル採取
腫瘍担持マウスを、0.5% メチルセルロース中の5% DMACにおいて5-50 mg/kgの化合物の単回用量を経口投与した。用量投与後の1-8時間の様々な時点で、マウスを、100% CO2にて人道的に安楽死させ、腫瘍を切り出して、4℃でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む分解緩衝液[50 mM HEPES (pH 7.5)、100 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、10% グリセリン、1% Triton X-100、1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、1 mM フッ化ナトリウム、アプロチニン(2 μg/mL)、ロイペプチン(2 μg/mL)、ペプスタチン A (2 μg/mL)、およびフッ化フェニルメチルスルホニル(1 mM)]中に直接おいて、ELISA (上記実施例Cに記載した)によるc -Met リン酸化の決定のために処理した。末梢血を、血漿中の循環する化合物レベルを決定するために回収した。データをグラフ化し、GraphPad Prism 3.0を用いて分析した。
【０３８０】
本明細書に記載した内容に加えて、本発明の様々な改変は、前記開示内容から当業者には明らかであろう。また、かかる改変は、本願特許請求の範囲内にあることが意図される各引用文献は、親出願において引用された全ての特許および刊行物を含んでおり、その全てを出典明示により本明細書の一部とする。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月8日(2009.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010500365.tif 000209
I
[式中、
Cy1は、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
Cy2は、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
Aは、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORＡ、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORＡ、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RBまたはS(O)2NRcRdであり;
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基または3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、これらはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；
Qは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
WおよびW’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンおよびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい；
XおよびX’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルコキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C2-8アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基により置換されていてもよい;
YおよびY’は、独立して存在しないか、またはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから独立して選択され、ここで各々該C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンおよびC2-6アルキニレンは、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい; 
ZおよびZ’は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、これらは各々ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい;
ここで、２つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、4、5、6または7員シクロアルキル縮合環または4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル縮合環を形成してもよく、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
RA は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであって、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
RC および RDは、H、C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから独立して選択され、ここで該C1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;または、
RCおよびRDは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、これらは各々OH、CN、アミノ、ハロおよびC1-4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
Ra、Ra1、Ra2およびRa3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2 およびRb3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
RcおよびRdは、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；または
RCおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらは各々OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい;
Rc1およびRd1は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい；または、
Rc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらはOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキルおよびC1-6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Rc2およびRd2は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;または、
Rc2およびRd2は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成しており、これらはOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa3、C(O)Rb3、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基で各々置換されていてもよい;
Reは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、(C1-6アルコキシ)-C1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Rfは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
Rg、Rg1およびRg2は、H、CNおよびNO2から独立して選択される;
RhおよびRiは、HおよびC1-6アルキルから独立して選択される;および
Rjは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである]の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Cy1が、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Cy1が、1、2、3、4または5つのZにより各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Cy1が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、OHおよびC1-4アルコキシから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Cy1が、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより各々置換されていてもよいフェニルまたはキノリニルである、請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により各々置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Cy2が、1、2、3、4または5つの-Z’により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜5いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
Aが、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORＡまたはNRCRDである、請求項1〜8いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Aが、HまたはNRCRDである、請求項1〜8いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成し、これはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから選択される1、2または3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成し、これはQ、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルは、Q、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから選択された1、2または3つの置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員シクロアルキル基を形成する、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成する、請求項1〜10いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式II
【化２】
2010500365.tif 000210
を有する、請求項1〜14いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
【化３】
2010500365.tif 000211
式IIIa
または
【化４】
2010500365.tif 000212
式IIIb
を有する、請求項1〜15いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(1);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(1);
4-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール(2); 
4-[1-(7-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]フェノール(2);
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(3); 
7-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(3);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(4); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(4);
6-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(5); 
7-(4-クロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(5);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェノール(6); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェノール(6);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルベンゾニトリル(7); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ベンゾニトリル (7);
N-(4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルフェニル)アセトアミド(8); 
N-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}フェニル)アセトアミド(8);
6-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(9); 
7-(4-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(9);
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(10); 
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(10);
6-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(11); 
7-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(11);
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(12); 
7-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(12);
6-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(13); 
7-(3-メトキシフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(13);
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(14); 
7-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(14);
6-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(15); 
7-(5-ブロモ-2-チエニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(15);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(16); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-(4-ニトロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(16);
6-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17); 
7-(4-ブロモフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(17);
4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルアニリン(18); 
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}アニリン(18);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(19); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(19);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(20); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-7-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(20);
tert-ブチル(3'-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルビフェニル-4-イル)カルバメート(21); 
tert-ブチル(3'-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}ビフェニル-4-イル)カルバメート (21);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(22); 
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(23);
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(24);
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(25);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(26); 
6-[1-(6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(27);
3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(28);
3-[1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(29);
3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(30);
3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(31); 
3-[1-(2-クロロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(32); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(2-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(33); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(3-フルオロフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(34); 
6-(4-フルオロフェニル)-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(35); 
3-[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(36); 
3-[1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)シクロプロピル]-6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(37); 
4-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(38); 
6-{1-[6-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(39); 
6-{1-[6-(3-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(40);
6-{1-[6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(41);
3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル(42);  
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾニトリル(43);
3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン(44);
6-(4-フルオロフェニル)-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-7-アミン(45);
6-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(46);
1-(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}フェニル)ピロリジン-2-オン(47);
N-シクロプロピル-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド(48);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド(49);
N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イルベンズアミド(50)；
エチル 4-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(51);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド(52);
エチル 1-[(4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(53);
N-[1-(6-フルオロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}ベンズアミド(54);
4-{3-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル-N'-ピリジン-2-イル}ベンゾヒドラジド(55);
6-(1-{6-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(56);
6-(1-{6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(57);
3-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(58);
6-(1-{6-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(59);
N,N-ジメチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(60);
N-エチル-5-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(61);
N-メチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(62);
2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アセトアミド(63);
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(64);
N,N-ジメチル-2-(4-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(65);
N-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(66);
N-イソプロピル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(67);
N-(シクロプロピルメチル)-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(68);
N-イソプロピル-2-メチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(69);
6-[1-(6-{4-[1-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(70);
(2R)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(71);
(2S)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(72);
6-(3-ブロモフェニル)-3-[1-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(73);
6-1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピルキノリン(74);
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(75);
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(76);
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-アミン(77);
メチル (5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4] トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-イル)カルバメート(78);
3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル]-6-(4-ブロモフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン(79);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]プロピル}ベンズアミド(80);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}ベンズアミド(81);
4-{3-[1-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)シクロプロピル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル}-N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}ベンズアミド(82);
6-(1-{6-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(83);
N-メチル-5-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(84);
N,N-ジメチル-5-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド(85);
6-(1-{6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(86);
N-(シクロプロピルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(87);
N-エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(88);
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(89);
N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(90);
N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(91);
エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンゾイル}ピペラジン-1-カルボキシレート(92);
6-(1-{6-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(93);
6-[1-(6-{4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン(94);
6-{1-[6-(4-{[3-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(95);
6-{1-[6-(4-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン(96);
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]-N-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]ベンズアミド(97);
N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(98);
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(99);
N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(100);
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(101);
N-[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(102);
N-[(1S)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4] トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(103);
N-エチル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(104);
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(105);
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(106);
2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(107);
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(108);
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(109);
2-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(110);
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン(111);
N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(112);
N-[(1R)-1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b][1,2,4]トリアジン-6-イル]ベンズアミド(113);
から選択される請求項1の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項１９】
受容体型チロシンキナーゼと、請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩とを接触させることを含む、受容体型チロシンキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２０】
キナーゼがMetまたはFLKサブファミリーに属する、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
キナーゼがc-Met、KDRまたはflt-3キナーゼである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
キナーゼがc-Metである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞を接触させることを含む、細胞におけるHGF/c-Met キナーゼシグナル伝達経路を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と細胞とを接触させることを含む、細胞の増殖活性を阻害する方法。
【請求項２５】
腫瘍増殖を阻害するための、治療上有効量の請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
腫瘍転移を阻害するための、治療上有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
HGF/c-METシグナル伝達経路の調節不全に関連がある疾患を処置するための、治療上有効量の請求項1〜17の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
疾患が、癌、アテロ−ム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管疾患、心臓脈管疾患または臓器移植に関連する症状である、請求項27の医薬組成物。
【請求項２９】
癌患者を処置するための、治療上有効量の請求項1〜17いずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
癌が、癌腫、筋骨格肉腫、軟部組織肉腫または造血器悪性腫瘍である、請求項29の医薬組成物。
【請求項３１】
癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫またはウィルムス腫瘍である、請求項29の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010500365.tif 000213
2010500365.tif 000214
2010500365.tif 000215