(57)【要約】セロトニン５ＨＴ２Ａ受容体の活性を調整する、式（Ｉａ）：2010505832.tif 000035のピラゾール誘導体およびその医薬組成物。該化合物およびその医薬組成物は、不眠症および関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房細動を治療し、血餅形成、喘息またはその症状、激越またはその症状、行動障害、薬物性精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁鬱病、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連する障害、糖尿病に関連する障害、進行性多巣性白質脳症などの危険性を減らすのに有用な方法に関する。本発明はさらに、他の薬剤と組み合わせて、別個にまたは一緒に投与し、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体が媒介する障害を治療する方法にも関する。
2010505832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１４】
2010505832.tif 000028
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびニトロからなる群より選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル基またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され；ここで、アリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され；
ＡおよびＸは、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され；但し、該化合物は、
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１，２−ジオン以外である）。
【請求項２】
式（Ｉｃ）：
【化１５】
2010505832.tif 000029
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｅ）：
【化１６】
2010505832.tif 000030
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびニトロからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルフェニル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フラン−２−イルおよびニトロからなる群から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、アリールが、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、アリールが、場合により、メトキシで置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡおよびＸが、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡおよびＸが、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、メチルで置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡおよびＸが、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊが、メチル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊが、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−ＣＨＯＨＣＨ２−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により各々置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により各々置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉｃ）：
【化１７】
2010505832.tif 000031
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアリールであり；
ＡおよびＸは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである）。
【請求項２３】
式（Ｉｃ）：
【化１８】
2010505832.tif 000032
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルであり；
ＡおよびＸは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり；
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−またはＣＨＯＨＣＨ２−であり；
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである）。
【請求項２４】
式（Ｉｅ）：
【化１９】
2010505832.tif 000033
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアリールであり；
ＡおよびＸはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである）。
【請求項２５】
式（Ｉｅ）：
【化２０】
2010505832.tif 000034
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルであり；
ＡおよびＸは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり；
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−またはＣＨＯＨＣＨ２−であり；
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである）。
【請求項２６】
以下：
２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
５−｛２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
２−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［（Ｒ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンＯ−メチル−オキシム；
（４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（５−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン；
２−［４−（４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン；
５−｛２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン；
２−［４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン
２−［４−（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン；
２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；および
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体において５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療するための方法。
【請求項２９】
前記５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害が、個体の冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択され、処置を必要とする該個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の睡眠障害を治療するための方法。
【請求項３１】
前記睡眠障害が睡眠異常である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記睡眠障害が不眠症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記睡眠障害が錯眠である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
徐波睡眠を増やすことを必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の徐波睡眠を増やすための方法。
【請求項３５】
睡眠の定着の改善を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の睡眠の定着を改善するための方法。
【請求項３６】
睡眠の維持の改善を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の睡眠の維持を改善するための方法。
【請求項３７】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血小板凝集に関連する状態を治療する方法。
【請求項３８】
血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体において血餅形成の危険性を減らすための方法であって、血餅形成の危険性を減らすことを必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
血餅形成の危険性を減らすことを必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血餅形成の危険性を減らすための方法。
【請求項４０】
心房細動を患う個体において血餅形成の危険性を減らすための方法であって、血餅形成の危険性を減らすことを必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の糖尿病に関連する障害を治療するための方法。
【請求項４２】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療するための方法。
【請求項４３】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の高血圧を治療するための方法。
【請求項４４】
処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の疼痛を治療するための方法。
【請求項４５】
睡眠障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
睡眠異常を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
不眠症を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
錯眠を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
徐波睡眠を増やす医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
睡眠の定着を改善する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
睡眠の維持を改善する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択される５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
血小板凝集に関連する状態を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
血餅形成の危険性を減らすことを必要とする、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体に、治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
個体の血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
心房細動を患う個体において、血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
糖尿病に関連する障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
進行性多巣性白質脳症を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
高血圧を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
療法によってヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
療法によってヒトまたは動物の身体において５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択される５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
療法によってヒトまたは動物の身体において睡眠障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
睡眠異常を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
不眠症を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
錯眠を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
徐波睡眠を増やすための方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
睡眠の定着を改善するための方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
睡眠の維持を改善するための方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
血小板凝集に関連する状態を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
心房細動を患う個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
療法によってヒトまたは動物の身体において糖尿病に関連する障害を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
療法によってヒトまたは動物の身体において進行性多巣性白質脳症を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
高血圧を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
疼痛を治療する方法で使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調整する、式（Ｉａ）の特定のピラゾール誘導体およびその医薬組成物に関する。この化合物およびその医薬組成物は、不眠症および関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房細動を治療し、血餅形成、喘息またはその症状、激越またはその症状、行動障害、薬物性精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁鬱病、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連する障害、糖尿病に関連する障害、進行性多巣性白質脳症などの危険性を減らすのに有用な方法に関する。
【０００２】
本発明はさらに、他の薬剤と組み合わせて、別個にまたは一緒に投与し、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体が媒介する障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
セロトニン受容体
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）受容体は、重要なＧタンパク質結合受容体のひとつである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、心的状態、運動活動、痛み、性行動および攻撃的行動、食欲、神経変性の調整およびバイオリズムに関連するプロセスで役割をはたすと考えられている。セロトニンが、不安神経症、鬱病、強迫性障害、統合失調症、自殺行為、自閉症、偏頭痛、嘔吐、アルコール症および神経変性障害といった病態生理学的状態に関係があることは、特に驚くべきことでもない。セロトニン受容体を標的とする抗精神病薬治療の観点では、この種の治療薬は、一般的に、「定型」および「非定型」の２種類に分けることができる。両者とも抗精神病効果を有するという点では同じであるが、定型薬は、動作に関する副作用を伴うこともある（錐体外路症状、例えば、唇を鳴らす、舌を突き出す、動き回るなど）。この種の副作用は、化合物が、黒質線条体路の他の受容体（例えば、ヒトドーパミンＤ２受容体）と相互作用することと関係があると考えられている。したがって、非定型薬による治療が好ましい。ハロペリドールは、定型抗精神病薬であるとされており、クロザピンは、非定型抗精神病薬であるとされている。
【０００４】
セロトニン受容体は、５−ＨＴ１型〜５−ＨＴ７型の７つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分かれる。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃの３つの受容体サブタイプに分けられる。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は１９８７年に初めて単離され、クローン化され、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、１９９０年に初めて単離され、クローン化された。ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体およびヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は、幻覚誘発薬の作用部位であると考えられている。したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストは、鬱病、不安神経症、精神病および摂食障害の治療に有用であると考えられている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定のピラゾール誘導体
【０００６】
【化１】
2010505832.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物を包含する。
【０００７】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびニトロからなる群より選択され；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル基またはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され；ここで、アリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され；
ＡおよびＸは、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ｊは−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミドおよびチオールからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換される。
【０００８】
本発明の一態様は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体において５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択される５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体において睡眠障害を治療する方法に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、睡眠異常を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明の一態様は、不眠症を治療する方法に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、錯眠を治療する方法に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、徐波睡眠（ｓｌｏｗ  ｗａｖｅ  ｓｌｅｅｐ）を増やすための方法に関する。
【００１６】
本発明の一態様は、睡眠の定着（ｓｌｅｅｐ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）を改善するための方法に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、個体の睡眠の維持（ｓｌｅｅｐ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）を改善するための方法に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血小板凝集に関連する状態を治療する方法に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、血餅形成の危険性を減らすことを必要とする、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血餅形成の危険性を減らす方法に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、心房細動を起こし、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の血餅形成の危険性を減らす方法に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の糖尿病に関連する障害を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の高血圧を治療する方法に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む、個体の疼痛を治療する方法に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、睡眠障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、睡眠異常を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、不眠症を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、錯眠を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、徐波睡眠を増やす医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、睡眠の定着を改善する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、睡眠の維持を改善する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の一態様は、５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明の一態様は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択される５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の一態様は、血小板凝集に関連する状態を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の一態様は、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体における血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明の一態様は、個体の血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明の一態様は、心房細動を患う個体において、血餅形成の危険性を減らす医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、糖尿病に関連する障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００３９】
本発明の一態様は、進行性多巣性白質脳症を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明の一態様は、高血圧を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明の一態様は、疼痛を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４２】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４３】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４４】
本発明の一態様は、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中および心房細動からなる群より選択される５−ＨＴ２Ａによって媒介される障害を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４５】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において睡眠障害を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明の一態様は、睡眠異常を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明の一態様は、不眠症を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４８】
本発明の一態様は、錯眠を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明の一態様は、徐波睡眠を増やすための方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の一態様は、睡眠の定着を改善するための方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５１】
本発明の一態様は、睡眠の維持を改善するための方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、血小板凝集に関連する状態を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、血管形成術または冠動脈バイパス手術の個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明の一態様は、個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明の一態様は、心房細動を患う個体の血餅形成の危険性を減らす方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において糖尿病に関連する障害を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体において進行性多巣性白質脳症を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、高血圧を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、疼痛を治療する方法で使用するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、組成物を調製するプロセスに関する。
【００６１】
本発明の上述の態様および本明細書に開示する他の態様を、開示を進めるにつれて、さらに詳細に説明していく。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、式（Ｉａ）の化合物を調製する一般的な合成スキームを示す。一箇所をＢｏｃで保護されたピペラジン誘導体をα−ブロモケトンと反応させ、Ｂｏｃ基をはずし、次いで、ピペラジンをピラゾール誘導体でアシル化する。ケトンは、さらにアルコールまたはオキシムに変換することができる。
【図２】図２は、式（Ｉａ）の化合物を調製する第２の一般的な合成スキームを示す。一箇所をＢｏｃで保護されたピペラジン誘導体を臭化アルキルでアルキル化するか、またはカルボン酸と反応させ、次いで、還元してＮ−アルキルピペラジンを得ることができる。Ｂｏｃ保護基をはずし、ＨＡＴＵ存在下、ピペラジン窒素をピラゾールカルボン酸誘導体でアシル化することによって、式（Ｉａ）の化合物を調製する。この化合物をｎ−ブチルリチウムおよびヨウ化メチルで処理し、アルキル化してもよい。
【図３】図３は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドでそれぞれ処理することによる、式（Ｉａ）の特定のピラゾール誘導体の臭素化または塩素化を示す。さらに、４−ハロピラゾールと芳香族ボロン酸とのスズキカップリングも示す。
【図４】図４は、式（Ｉａ）の化合物を調製する第３の一般的な合成スキームを示す。ここで、最初に、一箇所をＢｏｃで保護されたピペラジン誘導体を、ＨＡＴＵ存在下、ピラゾールカルボン酸誘導体でアシル化する。Ｎ−Ｂｏｃ基を酸触媒によって脱保護し、次いで第２のピペラジン窒素をハロゲン化アルキルでアルキル化する。
【図５】図５は、ラットにおけるＤＯＩ誘発性運動低下の軽減に対する、化合物３５の効力を示す。
【図６】図６は、ラットにおけるＤＯＩ誘発性運動低下の軽減に対する、化合物７の効力を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
発明の詳細な説明
定義
明確にし、一貫性をもたせるために、明細書本文では以下の定義を使用する。
【００６４】
用語「アゴニスト」は、受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体）と相互作用し、活性化させ、この受容体に特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させる部分を意味することを目的とする。例えば、これらの部分は、該受容体と結合する際に細胞内応答を活性化する場合があり、または膜に対するＧＴＰ結合性を高める場合がある。
【００６５】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位（例えば、内因性リガンド）で、受容体に競争的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答は活性化させず、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害可能な部分を意味することを目的とする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下では、基本的な細胞内応答を減らすことはしない。
【００６６】
用語「接触または接触させる」は、所定部分をインビトロ系またはインビボ系にかかわらず、一緒にすることを目的とする。したがって、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体と本発明の化合物とを「接触させる」ことは、本発明の化合物を個体（好ましくは、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を持っているヒト）に投与すること、さらに、例えば、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を含有する細胞内調合物またはさらに精製した調合物を含有するサンプルに、本発明の化合物を導入することを含む。
【００６７】
用語「処置を必要とする」および処置を参照しての用語「〜を必要とする」は、介護人（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、臨床看護師など、非ヒト動物を含む動物の場合、獣医）によってなされる、個体または動物にとって処置が必要であるという判断、または処置によって利益を受けるという判断を意味し、両用語はほぼ同じ意味で使用される。この判断は、介護人の専門的知識の領域における種々の因子に基づいてなされるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または疾患の結果として、個体または動物が現在病気であるか、または将来病気になりそうであるという知識を含む。したがって、本発明の化合物を保護または予防の観点で使用することができ、または本発明の化合物を使用し、上述の疾患、状態または障害を軽減、抑制または改善することができる。
【００６８】
用語「個体」は、任意の哺乳動物（好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）を意味することを目的とし、最も好ましくはヒトである。
【００６９】
用語「逆アゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構成的に活性化した形態に結合し、受容体の活性形態によって開始される基本的な細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニスト不在下で観察される通常の基本的な活性レベル未満になるように阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減らす部分を意味することを目的とする。好ましくは、基本的な細胞内応答は、逆アゴニスト存在下で、逆アゴニスト不在下での基本的な応答と比べて少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００７０】
用語「調整または調整する」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果を増減させることを意味することを目的とする。
【００７１】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性成分（限定されないが、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含む）を含む組成物を意味することを目的とし、組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）で特定の効果的な結果が得られるように修正可能である。当業者は、この技術が、活性成分が、当業者の必要性に基づいて望ましい効果的な結果を有するか否かを決定するための技術であることを理解し、十分に認識するであろう。
【００７２】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医または介護人が探究する組織、システム、動物、個体またはヒトで、生体応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することを目的とし、または個体によって、以下の１つ以上を含む量を意味することを目的とする。
【００７３】
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患にかかりやすい傾向があるが、まだその疾患の病変または症状を経験していないか、現在示していない個体の疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態または障害を抑制すること（すなわち、その病変および／または症状がさらに進行することを抑えること）、ならびに
（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を経験しているか、または示している個体において、その疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病変および／または症状を改善方向に進めること）。
化学基、化学部分または化学ラジカル
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシル」は、カルボニル基の炭素に接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキルの定義は、本明細書で記載した定義と同じである。いくつかの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ」は、酸素原子に接続したアシル基を意味することを目的とする。ここで、アシルは、本明細書で記載したのと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ５アシルオキシの場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜Ｃ４アシルオキシの場合である。いくつかの例としては、限定されないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなどが挙げられる。
【００７５】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在する基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、２〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有するものである。用語「アルケニル」にはＥ異性体およびＺ異性体が包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。したがって、２個以上の二重結合が存在する場合、その結合はすべてＥであってもよく、すべてＺであってもよく、ＥとＺとの混合物であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００７７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基に接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基およびアリール基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリルおよびキシリルが挙げられる。
【００７９】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の炭素または窒素に１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基が接続している基を意味することを目的とする。ここで、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミドは、以下のように表されてもよい。
【００８０】
【化２】
2010505832.tif 000004
例としては、限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００８１】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄に接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００８２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド」は、以下に示す基を意味することを目的とする。
【００８３】
【化３】
2010505832.tif 000005
（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。）
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【００８４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」は、硫黄原子（すなわち−Ｓ−）に接続したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニルなどが挙げられる。
【００８５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルウレイル」は、式−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味することを目的とする。ここで、２個の窒素の片方または両方が、同じまたは異なるＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
【００８６】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、２個の炭素を含有するものである。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリインを含む。
【００８７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味することを目的とする。
【００８８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」は、−ＮＨ−基に１個のアルキル基が接続した基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
【００８９】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基を意味することを目的とする。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９０】
用語「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボイソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボイソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００９１】
用語「Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル」または「Ｃ３〜Ｃ７炭素環」は、非芳香族炭素環を意味することを目的とする（すなわち、本明細書に定義されるような、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル）。
【００９２】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基を意味することを目的とする。
【００９３】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味することを目的とし、カルボン酸基とも呼ばれる。
【００９４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味することを目的とする。
【００９５】
用語「Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素と、少なくとも１個の二重結合とを含有する非芳香族環基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、７個の炭素を含有するものである。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
【００９６】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環基を意味することを目的とする。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有するものである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００９７】
用語「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノ」は、２個の同じまたは異なるＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたアミノ置換基を意味することを目的とする。ここで、アルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノ」である。
【００９８】
用語「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミド：は、２個の同じまたは異なるアルキル基がアミド基に接続した基を意味することを目的とする。ここで、アルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルカルボキサミドは、以下の式によってあらわされてもよい。
【００９９】
【化４】
2010505832.tif 000006
（式中、Ｃ１〜Ｃ３は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する）。ジアルキルカルボキサミドの例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられる。
【０１００】
用語「Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す基のうち１つを意味することを目的とする。
【０１０１】
【化５】
2010505832.tif 000007
式中、Ｃ１〜Ｃ３は、本明細書に記載したのと同じ定義を有し、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
【０１０２】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子に直接接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味することを目的とする。例としては、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【０１０３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルが、１個〜完全に置換される数のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することを目的とし、完全に置換されたＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５または６である）によってあらわすことができ、２個以上のハロゲンが存在する場合、各ハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され、好ましくはＦである。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有するものであり、いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含有するものである。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【０１０４】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を意味することを目的とする。ここで、ハロアルキル基は、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられる。
【０１０５】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を意味することを目的とする。ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
【０１０６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接接続したＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を意味することを目的とする。ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載したのと同じ定義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルとも呼ばれる）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【０１０７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味することを目的とする。
【０１０８】
用語「ヘテロアリール」は、単環、２個の縮合環または３個の縮合環であってもよく、少なくとも１個の環炭素が、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択されるヘテロ原子と交換した芳香族環系を意味することを目的とする。ここで、Ｎは、場合により、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、例えば、限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、Ｎは、Ｈで置換されており（すなわちＮＨ）、例としては、限定されないが、ピローリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルなどが挙げられる。
【０１０９】
用語「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロ環」または「Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル」は、１個、２個または３個の環炭素が、例えば、限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨからなる群より選択されるヘテロ原子と交換した非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に定義されるＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルケニル）を意味することを目的とする。ここで、Ｎは、場合により、本明細書に記載されるように置換されてもよい。いくつかの実施形態では、窒素は、場合により、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され、環炭素原子は、場合により、オキソまたはチオオキソで置換され、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。ヘテロ環基は、例えば、環炭素、環窒素などの任意の利用可能な環原子に接続／結合してもよい。ヘテロ環基は、３、４、５、６または７員環である。ヘテロ環基の例としては、限定されないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−Ｃ４−イル、［１，４］オキシアゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどが挙げられる。
【０１１０】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを目的とする。
【０１１１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味することを目的とする。
【０１１２】
用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味することを目的とし、したがって、結果として、炭素が「オキソ」基で置換されている場合、炭素およびオキソから得られる新しい基はカルボニル基である。
【０１１３】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ２ＮＨ２基を意味することを目的とする。
【０１１４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味することを目的とする。
【０１１５】
本発明の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉａ）に示される特定のピラゾール誘導体
【０１１６】
【化６】
2010505832.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪは、本明細書に記載（前述および後述）したのと同じ定義を有する）
またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、下式であらわす１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１，２−ジオン以外である。
【０１１８】
【化７】
2010505832.tif 000009
明確にするために別個の実施形態本文に記載されている本発明の特定の特徴を、１個の実施形態で組み合わせて提供してもよいことが理解される。逆に、簡潔に説明するために１個の実施形態の文脈に記載されている本発明の種々の特徴を、別個に提供してもよいし、またはその中から任意に組み合わせてもよい。変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪ）によって表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、本明細書に記載の一般的な化学式に含まれ（例えば、Ｉａ、ＩｃおよびＩｅ）は、この組み合わせが、安定な化合物（すなわち、単離し、特性決定し、生体活性を試験することが可能な化合物）を生じる化合物を包含する程度まで、明確に開示されているかのように、本発明に特定的に包含される。さらに、上述の変数を記述する実施形態で列挙された化学基の副次的な組み合わせ、および本明細書に記載される用途および医学的適応のすべての副次的な組み合わせも、その化学基の副次的な組み合わせならびに用途および医学的適応のすべての副次的な組み合わせが本明細書に明示的に開示されているかのように、本発明に特定的に包含される。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、水素ではない置換基または基で交換されていることを示し、水素ではない置換基または基は、一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価である場合、該基が、別の置換基または基でさらに置換されることも理解される。本明細書の化学基が「置換されて」いる場合、価数を完全に満たす数までの置換基を有していてもよく、例えば、メチル基は、１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、メチレン基は、１個または２個の置換基で置換されていてもよく、フェニル基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよく、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の置換基で置換されていてもよい。同様に、「１個以上の置換基で置換された」は、ある基が、１個〜該基で物理的に可能な置換基の合計数までの基で置換されていることを指す。さらに、ある基が２個以上の基で置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、互変異性体形態（例えば、ケト−エノール互変異性体など）を含んでもよい。互変異性体形態は、平衡状態にあってもよく、適切な置換基によって１個の形態に立体的に固定されていてもよい。種々の互変異性体形態が、本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
【０１２１】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物中に存在する原子のあらゆる同位体元素を含んでいてもよい。同位体としては、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、重水素および三重水素が挙げられる。
【０１２２】
式（Ｉａ）の化合物およびこれらに関連する式を有する化合物が、１個以上のキラル中心を有していてもよく、それゆえに、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在してもよいことが理解され、認識される。本発明は、あらゆるこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物（限定されないが、ラセミ化合物）にまで拡張され、これらを包含することが理解される。他に言及され、示されていない限り、式（Ｉａ）の化合物および本開示で使用する式を有する化合物が、あらゆる個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを目的としていることが理解される。
【０１２３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物に関する。
【０１２４】
【化８】
2010505832.tif 000010
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物に関する。
【０１２５】
【化９】
2010505832.tif 000011
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびニトロからなる群より選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルフェニル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フラン−２−イルおよびニトロからなる群から独立して選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、アリールは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群より選択され、アリールは、場合により、メトキシで置換される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルからなる群より選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、それぞれ場合により、メチルで置換される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｊは、メチル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−ＣＨＯＨＣＨ２−である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびピロリジン−１−イルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物
【０１４４】
【化１０】
2010505832.tif 000012
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０１４５】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアリールであり；
ＡおよびＸは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物
【０１４７】
【化１１】
2010505832.tif 000013
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０１４８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルであり；
ＡおよびＸは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり；
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−またはＣＨＯＨＣＨ２−であり；
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物
【０１５０】
【化１２】
2010505832.tif 000014
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０１５１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたアリールであり；
ＡおよびＸはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０１５２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）の化合物
【０１５３】
【化１３】
2010505832.tif 000015
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０１５４】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合する炭素原子とともに、Ｃ５カルボシクリルを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メトキシフェニルであり；
ＡおよびＸは、それぞれ独立して、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり；
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ２−、−Ｃ＝ＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−またはＣＨＯＨＣＨ２−であり；
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべてＨであり；ＡおよびＸが両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｊが（ＣＯ）２である場合、Ａｒは、ハロゲンで置換されたヘテロアリール以外の部分である。
【０１５６】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示される以下の基から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組み合わせを含む。
【０１５７】
【表１−１】
2010505832.tif 000016
【０１５８】
【表１−２】
2010505832.tif 000017
【０１５９】
【表１−３】
2010505832.tif 000018
【０１６０】
【表１−４】
2010505832.tif 000019
【０１６１】
【表１−５】
2010505832.tif 000020
【０１６２】
【表１−６】
2010505832.tif 000021
【０１６３】
【表１−７】
2010505832.tif 000022
【０１６４】
【表１−８】
2010505832.tif 000023
【０１６５】
【表１−９】
2010505832.tif 000024
【０１６６】
【表１−１０】
2010505832.tif 000025
【０１６７】
【表１−１１】
2010505832.tif 000026
さらに、本発明の個々の化合物および化合物群（例えば、表Ａに記載の化合物、そのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、そのあらゆる医薬的に許容される塩、溶媒和物、特に水和物を包含する。
【０１６８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者が利用する関連する公開済文献にしたがって調製してもよい。これらの反応のための例示的な試薬および手順を、以下の作業例に記載する。保護および脱保護は、一般的に当該技術分野で既知の手順によっておこなってもよい（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、１９９９［Ｗｉｌｅｙ］（内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）を参照）。
【０１６９】
本発明が、各キラル炭素について特定の立体化学を指定して個々に開示されているかのように、本明細書に開示する各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびこれらの混合物を包含することが理解される。個々の異性体の分離（例えば、ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣ、再結晶など）または個々の異性体の選択的な合成（例えば、エナンチオマーの選択的な合成など）は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０１７０】
適応症および処置方法
本明細書に開示される５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性調整剤としての有益な用途に加え、本明細書に開示される化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の治療、その症状の改善に有用であると考えられている。限定されないが、上述の疾患および治療、その症状の例としては、以下のものが挙げられる。
【０１７１】
１．睡眠障害
国立睡眠財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）の２００２年Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌに、調査対象の成人の半数以上（５８％）が、過去１年間に少なくとも数日間、夜に不眠症の症状の１つ以上を経験していることが報告されている。さらに、約１０分の３（３５％）が、毎晩またはほぼ毎晩、不眠症に似た症状を経験しているといわれている。
【０１７２】
正常な睡眠サイクルおよび睡眠構築は、種々の器質的要因および環境の影響によって破壊されることがある。睡眠障害の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）によれば、８０種類を超える睡眠障害の存在が認められている。この中で、本発明の化合物は、例えば、以下の睡眠障害のうち、任意の１つ以上に有効である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）：
Ａ．睡眠異常
ａ．内在因性睡眠障害：
精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中心性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群およびＮＯＳ（特定不能）内在因性睡眠障害。
【０１７３】
ｂ．外在因性睡眠障害：
不適切睡眠衛生、環境による睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、睡眠開始随伴障害、夜間摂食（飲水）症候群、睡眠薬依存睡眠障害、刺激剤依存睡眠障害、アルコール依存睡眠障害、毒物起因性睡眠障害およびＮＯＳ外在因性睡眠障害睡眠障害。
【０１７４】
ｃ．概日リズム睡眠障害：
時間帯域変化（時差）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒症候群およびＮＯＳ概日リズム睡眠障害。
【０１７５】
Ｂ．錯眠
ａ．覚醒障害：
錯乱性覚醒、夢遊病および夜驚症。
【０１７６】
ｂ．睡眠覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえり。
【０１７７】
Ｃ．内科的／精神学的障害に関連する睡眠障害
ａ．精神障害に関連するもの：
精神病、心的状態の障害、不安障害、パニック障害およびアルコール症。
【０１７８】
ｂ．神経障害に関連するもの：
脳変性障害、認知症、パーキンソニズム、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時てんかん発作波重積および睡眠関連頭痛。
【０１７９】
ｃ．他の内科的障害に関連するもの：
睡眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛および術後障害。
【０１８０】
睡眠不足の影響は、日中の過剰な眠気だけではない。慢性不眠症は、ストレス度を高め、不安神経症、鬱病および内科的疾患を悪化させることが報告されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ、１９９５年１０月）。予備的証拠は、睡眠が顕著に不足する睡眠障害が、免疫抑制による感染、心血管合併症（例えば、高血圧、心不整脈、卒中および心筋梗塞）、耐糖能不全、肥満およびメタボリック症候群の進行がおこりやすくなる原因であることを示唆している。本発明の化合物は、睡眠の質を高めることにより、上述の合併症を予防または軽減するのに有用である。
【０１８１】
主要な睡眠障害に対する最も一般的な医薬は、ベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの副作用プロフィールには、日中の鎮静、運動協調性の低下および認識機能障害が含まれる。さらに、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｐｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｍｎｉａは、１９８４年に、薬物の悪用、依存症、離脱症状および不眠症のリバウンドのおそれがあるため、このような睡眠鎮静薬を４〜６週を超えて使用しないようにとのガイドラインを作成した。したがって、現在使用されているものよりも有効および／または副作用の低い不眠症治療薬が、望ましい。さらに、ベンゾジアゼピンは、睡眠を誘発するために使用されるが、睡眠の維持、睡眠の定着または徐波睡眠にはほとんど効果がないか、まったく効果がない。したがって、睡眠持続障害は、現時点では十分に治療できない。
【０１８２】
本発明の化合物と同様の作用機序を有する薬剤を用いた臨床研究によれば、正常で健康な志願者や、睡眠障害および心的状態の障害をもつ患者の主観的および客観的な睡眠パラメータが顕著に向上した［Ｓｈａｒｐｌｅｙ  Ａ．Ｌ．ら、Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４、第３３巻（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａ．ら、Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．、２０００、第４８巻：７５−７８、およびＬａｎｄｏｌｔ  Ｈ．Ｐ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、第２１巻（３）：４５５−６６］。
【０１８３】
睡眠障害の中には、時おり他の状態を伴うものも発見されており、したがって、そのような状態は、式（Ｉａ）の化合物によって治療可能である。例えば、限定されないが、心的状態に障害をもつ患者、典型的には、式（Ｉａ）の化合物によって治療可能な睡眠障害をわずらう患者が挙げられる。本発明のように、１つの薬剤で２種類以上の存在する状態または潜在的な状態を治療することは、コスト的にも有効であり、コンプライアンスが向上し、２つ以上の薬剤を投与する場合よりも副作用が抑えられる。
【０１８４】
本発明の目的は、睡眠障害の治療に使用される治療薬を提供することである。本発明の別の目的は、睡眠障害と、あと１種類以上の状態とを治療するのに有用な、１つの薬剤を提供することである。本明細書に記載の本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、または軽い睡眠誘発剤（すなわち、アンチヒスタミン）と組み合わせて使用してもよい。
【０１８５】
睡眠構築：
睡眠は、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠およびレム（ＲＥＭ）睡眠の２種類の生理学的状態を含む。ＮＲＥＭ睡眠は、４段階からなり、それぞれの段階は、脳波パターンが次第に遅くなることを特徴とし、パターンが遅いほど眠りが深いことを示す。いわゆるデルタ睡眠（ＮＲＥＭ睡眠の第３段階および第４段階）は、最も深く、最も休息する眠りである。多くの睡眠障害患者は、第３段階および第４段階の回復睡眠が十分に達成されない。臨床用語では、患者の睡眠パターンが分断されていると記述し、この状態は、患者が、第１段階および第２段階（半覚醒状態）を繰り返すことに多くの時間を費やし、覚醒し、深い睡眠状態はほんのわずかな時間しかないことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「分断された睡眠構築」は、個体（例えば睡眠障害患者）の睡眠時間の大部分が、限定的な外的刺激によって簡単に目覚めて覚醒状態になる、浅い睡眠時間であるＮＲＥＭ睡眠の第１段階および第２段階に費やされることを意味する。その結果、睡眠時間中に頻繁に目が覚めることによって、浅い眠りが頻繁に繰り返され、個々のサイクルが妨げられる。多くの睡眠障害は、分断された睡眠構築を特徴とする。例えば、睡眠状態に不満を訴える多くの高齢患者は、深い休息が行われる睡眠（ＮＲＥＭ第３段階および第４段階）を長時間得ることが難しく、その代わりに、睡眠時間の大部分がＮＲＥＭ睡眠の第１段階および第２段階である。
【０１８６】
分断された睡眠構築とは対照的に、本明細書で使用される場合、用語「睡眠の定着」は、ＮＲＥＭ睡眠段階の繰り返し数（特に第３段階および第４段階）と、睡眠の各段階の長さは増え、覚醒段階の繰り返し数および長さが減ることを意味する。本質的には、睡眠障害患者の構築は、睡眠時間を増やし、夜間の覚醒回数を減らし、徐波睡眠（第３段階および第４段階）に時間を費やし、第１段階および第２段階の微少変化段階の時間を短くするような睡眠状態に定着する。本発明の化合物は、睡眠パターンの定着に有効であり、その結果、以前は睡眠が分断されていた患者が、現在では、回復性のデルタ波睡眠を一貫したより長い時間にわたって達成することができる。
【０１８７】
睡眠状態が第１段階からさらに後の段階に移行するにつれ、心拍数および血圧が低下し、代謝率および糖消費量が減り、筋肉が弛緩する。通常の睡眠構築では、ＮＲＥＭ睡眠は、全睡眠時間の約７５％を構成し、第１段階は、全睡眠時間の５〜１０％を占め、第２段階は約４５〜５０％を占め、第３段階は約１２％を占め、第４段階は１３〜１５％を占める。睡眠が発生してから約９０分後に、ＮＲＥＭ睡眠から、その夜最初のＲＥＭ睡眠へと移行する。ＲＥＭは、全睡眠時間の約２５％を構成する。ＮＲＥＭ睡眠とは対照的に、ＲＥＭ睡眠は、心拍数、呼吸数および血圧が高く、他の生理パターンは、活発な覚醒状態とほぼ同じである。したがって、ＲＥＭ睡眠は、「逆説睡眠」としても知られている。睡眠発生はＮＲＥＭ睡眠中に起こり、健康な若年成人では１０〜２０分かかる。ＮＲＥＭ睡眠の４つの段階とＲＥＭ段階とで１回の完全な睡眠サイクルとなり、このサイクルが、睡眠中に通常は４〜５回繰り返される。睡眠のサイクル性は規則的であり、信頼性が高い。ＲＥＭ期間は、夜中、約９０分ごとに起こる。しかし、第１のＲＥＭ期間は最も短い傾向があり、多くは１０分も続かないが、それ以降のＲＥＭ期間は４０分程度まで続くことがある。年齢を重ねるにつれ、睡眠の持続および睡眠の質が不十分となってしまうような睡眠構築の変化が起こるため、入眠から睡眠発生までの時間が長くなり、夜間の合計睡眠時間が短くなる。ＮＲＥＭ（特に第３段階および第４段階）もＲＥＭ睡眠も短くなる。しかし、第１段階のＮＲＥＭ睡眠（最も浅い眠り）は、年齢を重ねるにつれ、長くなる。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、用語「デルタパワー」は、ＮＲＥＭ睡眠中にＥＥＧ活性が０．５〜３．５Ｈｚの範囲で持続する時間を示す測定値を意味し、より深く、より休息できる睡眠を示す測定値であると考えられる。デルタパワーは、プロセスＳと呼ばれる理論プロセスを示す測定値であると仮定され、所与の睡眠時間中に個体が経験する睡眠の量と逆比例すると考えられる。睡眠は、恒常性維持機構によって制御されるため、睡眠時間が少なくなるほど、眠ろうとする推進力が働く。プロセスＳは、覚醒時間中に構築され、デルタパワー睡眠中に最も効率よく放出される。デルタパワーは、睡眠時間前のプロセスＳの大きさを示す測定値である。眠らない時間が長くなるほど、プロセスＳが大きくなるか、または睡眠に対する推進力が大きくなり、ＮＲＥＭ睡眠中のデルタパワーが大きくなる。しかし、睡眠障害の個体が、デルタ波睡眠を得て、それを維持することは困難であり、プロセスＳが大きく構築され、睡眠中のこの構築を放出する能力は限定的である。５−ＨＴ２Ａアゴニストを前臨床および臨床で試験すると、デルタパワーに対する断眠効果を模倣し、このことは、睡眠障害を有する被検体を５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストまたはアンタゴニストで治療すると、休息性の高い深い睡眠を達成することが可能であることが示唆される。このような同じ効果は、現在上市されている医薬品では見られない。それに加え、現在上市されている睡眠薬は、持ち越し効果またはＧＡＢＡ受容体に関連する中毒性といった副作用を有している。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ＧＡＢＡ受容体を標的としないため、このような副作用とは無縁である。
【０１８９】
睡眠障害の主観的および客観的な決定因子：
睡眠の発生、持続時間または質（例えば、体力が回復しない睡眠または体力が回復する睡眠）が不十分であるか、向上しているかを決定するには、多くの方法がある。ひとつの方法は、患者の主観的な決定因子であり、例えば、覚醒時の患者が眠気を感じるか、または休息した感覚があるかである。他の方法は、患者の睡眠中に他人が観察する方法であり、例えば、患者が眠りに落ちるまでの経過時間、夜中に患者が目覚める回数、睡眠中の患者が休息できているかどうか、などを観察する。別の方法は、睡眠ポリグラフを用いて、睡眠の段階を客観的に測定する方法である。
【０１９０】
睡眠ポリグラフは、睡眠中の複数の電気生理学的パラメータを監視することであり、一般的に、ＥＥＧ活性値、眼電位活性値および電気筋運動活性値の測定値、および他の測定値を含む。これらの結果を観察結果とあわせ、睡眠潜時（眠りに落ちるのに必要な時間）だけではなく、睡眠の質の指標となり得る、睡眠の継続（睡眠および覚醒の全体的なバランス）および睡眠の定着（デルタ波または体力が回復するのに費やす睡眠時間の割合）を測定することができる。
【０１９１】
睡眠ポリグラフで測定可能な、レム（ＲＥＭ）睡眠および４段階のノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠（第１段階、第２段階、第３段階および第４段階）という５種類の異なる睡眠段階が存在する。第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、覚醒状態から睡眠状態への過渡期であり、健康な成人の睡眠時間の約５％を占める。第２段階のＮＲＥＭ睡眠は、特定の形態のＥＥＧ波（睡眠紡錘波およびＫ複合）を特徴とし、睡眠時間の約５０％を占める。第３段階および第４段階のＮＲＥＭ睡眠（まとめて、徐波睡眠およびデルタ波睡眠としても知られる）は、最も深いレベルの睡眠であり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。大部分の鮮明な夢はこの時に見る。全体の睡眠の２０〜２５％を占める。
【０１９２】
これらの睡眠段階は、夜中、特徴的な時間構成を有している。ＮＲＥＭの第３段階および第４段階は、夜間の初めの３分の１〜２分の１に生じる傾向があり、断眠に応答して持続時間が長くなる。ＲＥＭ睡眠は、夜中、周期的に起こる。約８０〜１００分間のＮＲＥＭ睡眠と交互に起こる。ＲＥＭ睡眠の時間は、朝になるにつれて徐々に長くなる。ヒトの睡眠は、年齢によっても特徴的に変化する。子供時代および成人期初期には、徐波睡眠が多い比較的安定した睡眠であり、その後、睡眠の継続性および深さは、成人では低下していく。この低下は、覚醒状態および第１段階の睡眠が増え、第３段階および第４段階の睡眠が短くなることを反映している。
【０１９３】
さらに、本発明の化合物は、ナルコレプシーなどの過剰な日中の眠気を特徴とする睡眠障害の治療に有用である。セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体での逆アゴニストは、夜間の睡眠の質を高め、過剰な日中の眠気を減らすことができる。
【０１９４】
したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物を、睡眠障害の治療で使用することに関する。本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体での強力な逆アゴニストであり、ＲＥＭ睡眠に影響を与えることなく、睡眠潜時（入眠を示す測定値）を短くすること、夜間の覚醒回数を減らすこと、およびデルタ波睡眠の時間（睡眠の質の向上および睡眠の定着の測定値）を長くすることのうち、１つ以上を促進することによって、睡眠障害の治療に有効であり得る。それに加え、本発明の化合物は、単剤療法または睡眠導入剤（例えば、限定されないが、アンチヒスタミン）との組み合わせで有効であり得る。
【０１９５】
健康な成人での、選択的な５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストＡＰＤ１２５の薬理学的効果：
ＡＰＤ１２５（強力かつ選択的な５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体逆アゴニスト）は、欧州特許ＥＰ１５５８５８２号に開示された物質のひとつである。第１相試験では、ＡＰＤ１２５は、ＥＥＧの覚醒に対して覚醒状態を低下させる効果があり、最大効果は４０〜８０ｍｇで得られ、効果のピークは、投薬２〜４時間後に観察された。正常な志願者における不眠症の午後昼寝モデルでは、ＡＰＤ１２５は、主に初期段階の睡眠中に、徐波睡眠および関連するパラメータを用量依存様式で増加させた。これらの効果は、ＲＥＭ睡眠を犠牲にして起こった。睡眠潜時は、ＡＰＤ１２５によって低下しなかった。午後昼寝モデルでは、ＡＰＤ１２５は、微小覚醒を減らし、睡眠段階の移行数を減らし、睡眠発生後の覚醒数を減らした。
【０１９６】
結論は、ＡＰＤ１２５（５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体逆アゴニスト）が、ヒトでの睡眠の定着および睡眠の維持に関するパラメータを向上させるということであった。したがって、本発明の化合物（非常に選択的な５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体逆アゴニストとも呼ばれる）は、睡眠パラメータを同様に高める。
【０１９７】
２．抗血小板治療（血小板凝集に関連する状態）：
抗血小板剤（抗血小板薬）は、種々の状態に対して処方される。例えば、冠動脈疾患では、抗血小板剤を使用し、閉塞性血栓（例えば、冠動脈血栓）が進行する危険性のある患者の心筋梗塞または卒中を予防する。
【０１９８】
心筋梗塞（心臓発作）では、冠動脈の遮断により、心筋が、十分に酸素を含む血液を受け取ることができない。発作の発生中、または直後（好ましくは３０分以内）に抗血小板薬を摂取すれば、心臓の損傷を減らすことができる。
【０１９９】
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「一過性発作」）は、簡単にいうと、動脈の血流減少により（通常は、閉塞性血栓により）、脳への酸素の流れが遮断されることである。抗血小板薬は、ＴＩＡを予防するのに有効であることがわかっている。
【０２００】
アンギナは、一過性であり、心臓のいくつかの部分に酸素を多く含む血液が十分に流れない（虚血）ことによって、胸の疼痛、苦痛および不快感が繰り返し起こることが多い。狭心症患者では、抗血小板薬治療によって、狭心症の影響および心筋梗塞の危険性を減らすことができる。
【０２０１】
卒中は、通常は血栓によって脳の血管が遮断されることにより、脳が酸素を多く含む血液を受け取れない事象である。高リスク患者では、抗血小板薬を定期的に与えると、一次的な卒中または二次的な卒中が起こる血栓の形成を予防することがわかった。
【０２０２】
血管形成術は、血栓によって閉塞した動脈を開くために、カテーテルを用いた技術である。ステント植え込み術が、この手技の直後に行われ、動脈を開いたままの状態に保ち、抗血小板薬によって、手技後のさらなる血餅形成の危険性を減らすことができる。
【０２０３】
冠動脈バイパス手術は、外科的手技である。動脈または静脈を体内のどこかから採取し、遮断された冠動脈に移植し、遮断場所周囲および新しく接続した血管を通る血流を再開させる。この手技後、抗血小板薬によって、二次的な血餅形成の危険性を減らすことができる。
【０２０４】
心房細動は、最も一般的な持続性心調律異常（不整脈）の一種である。心房細動は、毎年約２００万人のアメリカ人が罹患している。心房細動では、心房（心臓の上部領域）が電気信号によって迅速に発火し、通常の収縮ではなく、けいれんを起こす。この結果、心臓の鼓動が異常に速く、非常に不規則になる。心房細動発生後に抗血小板薬を投与すると、心臓での血餅形成の危険性と、脳への血栓の移動（塞栓症）の危険性とを減らすことができる。
【０２０５】
５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体は、血管の平滑筋で発現し、活性化した血小板によって分泌した５−ＨＴは、血管を収縮させ、凝固中に、さらなる血小板を活性化させる。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストが、血小板凝集を阻害し、抗血小板薬治療として潜在的な治療薬になり得るという証拠が存在する（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２  Ｊａｎ．２５（１）：２８−３２、およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９１  Ｓｅｐ  ２；６６（３）：３５５−６０を参照）。
【０２０６】
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを使用し、例えば、跛行または抹消動脈疾患、および心血管の合併症を治療することができ（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０、１９８９を参照）、動脈血栓症を治療することができ（Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０：２５９−２７０、１９９８を参照）、アテローム性動脈硬化症を治療することができ（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６８：２３−３１、２００３を参照）、セロトニンによって生じる血管収縮を治療することができ（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．およびＣｈｉｂａ，Ｓ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６：５０３−５１０、１９９５を参照）、血管形成術またはステント配置後の動脈の再狭窄を治療することができる（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅ１６、２００３を参照）。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、単独で使用してもよく、または血栓溶解療法（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ））と組み合わせて使用し（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３０：３２１−３３２、２０００）、ＭＩ後の心臓または虚血性心筋機能障害後の心臓を保護してもよく（Ｍｕｔｏ，Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２、２００５）、または経皮冠動脈インターベーション中の虚血性損傷から保護してもよい（Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：６８−７２、２００４）（これらの疾患から生じる合併症を含む）。
【０２０７】
５−ＨＴ２Ａ逆アンタゴニストは、患者のアディポネクチン循環量を増やすことができ、このことは、５−ＨＴ２Ａ逆アンタゴニストが、患者をアディポネクチンに関連する適応症（例えば、心筋虚血再かん流障害およびアテローム性動脈硬化症）から保護するのにも有用であることを示唆している（Ｎｏｍｕｒａら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２００５、１６、４２３−４２８を参照）。
【０２０８】
本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、凝集している血小板の血管収縮産物の作用に拮抗することによって、抗血小板療法が必要な患者（例えば、限定されないが、上述の適応症）の微小循環を有益に改良する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、患者の血小板凝集を減らす方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、卒中、心房細動または上述のいずれかの症状を治療する方法を提供する。
【０２０９】
さらなる実施形態では、本発明は、血管形成術または冠動脈バイパス手術を受けた患者に、または心房細動を起こした患者に、血餅形成の危険性が存在するときに、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、血餅形成の危険性を減らす方法を提供する。
【０２１０】
３．喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）は、急性喘息の病態生理と関連がある（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．およびＭａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：２０１−２０２、２０００、およびＤｅ  Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９９８、１２４、８５７−８６４を参照）。本明細書に開示の本発明の化合物は、喘息の治療およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、患者の喘息を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者に、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、患者の喘息の症状を治療する方法が提供される。
【０２１１】
４．激越
激越は、十分に認識された行動症状であり、症状は、敵意、過度の興奮、衝動調節がうまくいかない、緊張状態および協調性がなくなるなど、広範囲にわたる（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ．およびＢｉｌｌｉｇ，Ｎ．（１９８６）、Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．３４（１０）：７１１−７２１を参照）。
【０２１２】
激越は、高齢者では一般的に起こり、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの認知症と関連していることが多く、神経系の変性疾患である。血管に影響を与える疾患（例えば、卒中または多発梗塞性認知症）は、複数回の脳卒中によって生じ、激越を誘発することもある。アルツハイマー病は、認知症全体の約５０〜７０％を占めている（Ｋｏｓｓ  Ｅ．ら（１９９７）、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．１１（補遺２）：Ｓ４５−Ｓ５０を参照）。
【０２１３】
６５歳以上の５％、８０歳以上の２０％までが認知症であると概算されており、これらの罹患者のうち、ほぼ半分が行動障害（例えば、激越、徘徊、および暴力的にどなる）を示している。
【０２１４】
激越行動は、認識力が保たれている高齢者で明らかになっており、認知症以外の精神障害によって明らかにされている。
【０２１５】
激越は、養護施設および他のケア施設において、抗精神病薬（例えばハロペリドール）で治療することが多い。脳内の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体で作用する薬剤が、患者（アルツハイマーによる認知症を含む）の激越を減らす効果を有しているという新たな証拠がある（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９  Ｆｅｂ．、６０（２）：１０７−１１５、およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．ら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００  Ｏｃｔ．、５７（１０）：９６８−９７６を参照）。
【０２１６】
本明細書に開示の本発明の化合物は、激越およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、患者の激越を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、激越は、認知症以外の精神障害によるものである。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症患者に本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、認知症患者の激越またはその症状を治療する方法を提供する。このような方法のいくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患によるものである。例えば、限定されないが、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、パーキンソン病およびハンチントン病、血管に影響を与える疾患による認知症（限定されないが、卒中および多発梗塞性認知症）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、処置を必要とし、認識力が保たれている高齢者患者の激越またはその症状を治療する方法が提供される。
【０２１７】
５．統合失調症および他の障害の治療における、ハロペリドールとの併用療法：
統合失調症は、由来が不明な精神障害であり、通常は、成人期初期に最初に症状が出始め、多くの特徴、精神病の症状、進行、段階的な進行および社会行動力の低下、および達成される最高レベルに満たない領域での専門的な能力を特徴とする。特徴的な精神症状は、思想内容の障害（多発性の、断片的な、支離滅裂な、信じがたいか、または単純な妄想思想、または被害妄想）であり、精神面での障害（協調性の欠如、想像内容の飛躍、理解できないほどの矛盾）であり、知覚障害（幻覚）、および感情の障害（表面的または不十分な感情）であり、自己認識の障害であり、意思および衝動の障害であり、人間関係の障害であり、最後には、精神運動性障害である（例えば、緊張病）。他の症状は、上述の障害とも関連している。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋを参照。
【０２１８】
ハロペリドール（ハルドール）は、強力なドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。ハロペリドールは、急性統合失調症の症状に対して広く処方されており、統合失調症の陽性症状には非常に有効である。しかし、ハロドールは、統合失調症の陰性症状には有効ではなく、実際には、陰性症状および認知機能障害を誘発することがある。本発明のいくつかの方法によれば、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストをハロドールと併用すると、陽性症状に対する効果を失うことなく、陰性症状に対する誘発効果を減らすかまたは排除し、患者の次の統合失調症事象までの期間を延ばしつつ、ハロドールの用量を下げて使用する可能性を含む利点を提供する。
【０２１９】
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物性精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁鬱病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）の治療に使用される。さらなる用途としては、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学治療抗体による悪心および嘔吐が挙げられる。本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストをハロペリドールとともに投与すると、上述の適応症に対しても利点を有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与する工程を含む、行動障害、薬物性精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁鬱病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）の治療方法を提供する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に、ハロペリドールおよび本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与する工程を含む、行動障害、薬物性精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、躁鬱病、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性およびＮＯＳ）の治療方法を提供する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者に、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与する工程を含む、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学治療抗体による悪心および嘔吐の治療方法を提供する。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、患者に、ハロペリドールおよび本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与する工程を含む、小児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学治療抗体による悪心および嘔吐の治療方法を提供する。
【０２２４】
さらなる実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者に、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与する工程を含む、統合失調症を治療する方法を提供する。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０２２５】
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストと同時に投与してもよく、別の時間に投与してもよい。当業者は、ハロペリドールの副作用を減らすかまたは排除するのに最も効果的な、適切な投薬計画を容易に決定することができるであろう。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、１個の投薬形態で投与され、他の実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、別個の投薬形態で投与される。
【０２２６】
本発明はさらに、本明細書に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、統合失調症患者にハロペリドールを投与することによって誘発される統合失調症の陰性症状を軽減する方法を提供する。
【０２２７】
６．糖尿病に関連する病変：
高血糖は、糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性抹消性ニューロパチー（ＤＰＮ）、糖尿病性ニューロパチー（ＤＮ）および糖尿病性網膜症（ＤＲ））を発症する主要因であるが、糖尿病患者の血漿セロトニン濃度の増加も、疾患の進行に関与しているとされている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４、およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊ．ら、Ｋｌｉｎ．Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは、血管の痙攣および血小板の凝集性の増加に関与していると考えられている。微小血管の血流を改善することは、糖尿病の合併症に有益である。
【０２２８】
ＣａｍｅｒｏｎおよびＣｏｔｔｅｒによる近年の研究（Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  Ｊｕｎ；３６７（６）：６０７−１４）は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの実験薬物であるＡＴ−１０１５および他の非特異的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（リタンセリンおよびサルポグレラートを含む）を使用している。これらの研究によれば、これら３種の薬物は、糖尿病ラットにおいて、１９．８％の坐骨の運動伝達不全を顕著に変えることができた（８２．６〜９９．７％）。同様に、坐骨の神経内膜の血流および伏在感覚伝達速度を４４．７％および１４．９％低下させ、完全に回復に向かわせた。
【０２２９】
別個の患者による研究では、糖尿病性ニューロパチーの増大および進行の予防について、サルポグレラートを評価した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．２００２  Ｎｏｖ；５８（２）：１２３−９）。２４ヵ月の治験では、サルポグレラートは、尿アルブミン排出濃度を顕著に下げた。
【０２３０】
７．緑内障
５−ＨＴ２受容体アンタゴニストをサルの眼球に局所投与すると、眼球内圧（ＩＯＰ）が低下し（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１：１３７−１４７（１９８５））、ヒトでもＩＯＰが低下し（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａら、Ａｃｔａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．２２４：２４−２５（１９９７））、このことは、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストなどの類似化合物を、緑内障に関連する眼球の高血圧治療に使用する有用性を示す。５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであるケタンセリン（上述のＭａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ）およびサルポグレラート（Ｔａｋｅｎａｋａら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者のＩＯＰを顕著に下げることが示された。
【０２３１】
８．進行性多巣性白質脳症
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、免疫抑制状態にある患者の乏突起膠細胞がウイルスに日和見感染することによって生じる、致命的な脱髄性疾患である。原因病原体は、成人前の人口の大部分が感染し、腎臓で潜在的に感染するＪＣウイルス（ありふれたパポバウイルス）である。免疫抑制状態にある宿主では、これらのウイルスは反応性であり、乏突起膠細胞が感染してしまう。この以前は稀であった状態は、１９８４年までは、リンパ増殖性障害のヒトで主に報告されており、現在では、ＡＩＤＳ患者の４％で発症するため、より一般的になっている。患者は、通常は、どんどん進行する限局性の神経学的欠陥（例えば、片側不全麻痺または視野障害）を伴っているか、または精神状態の変化を伴っている。脳ＭＲＩでは、１ヵ所以上の白質病変が存在し、この白質病変は、Ｔ２強調画像では強調され、Ｔ１強調画像では低信号である。圧迫所見は見られず、コントラスト増強は稀である。診断は、脳生検によって行われ、ウイルスは、インサイチュのハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によって示される。ＣＳＦ由来のＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検をすることなく診断を確定させることができる［Ａｎｔｉｎｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）４８：６８７−６９４；ＢｅｒｇｅｒおよびＭａｊｏｒ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１９：１９３−２００、およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４］。現時点では、効果的な治療法は存在しない。診断後の生存期間は、ＡＩＤＳ患者で約３〜５ヵ月である。
【０２３２】
ＪＣウイルスは、受容体介在性クラスリン依存エンドサイトーシスによって細胞に入り込む。ＪＣウイルスがヒトグリア細胞（例えば、乏突起膠細胞）に結合すると、リガンド誘発性クラスリン依存機構による入り込みおよび感染にとって重要な細胞内シグナルが誘発される［Ｑｕｅｒｂｅｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：２５０−２５６］。近年、５−ＨＴ２Ａは、クラスリン依存エンドサイトーシスによるＪＣウイルスの感染による入り込みを媒介する、ヒトグリア細胞に対する受容体であることが示された［Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］。５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（ケタンセリンおよびリタンセリンを含む）は、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５−ＨＴ２Ａで逆アゴニスト活性を有している。
【０２３３】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（逆アゴニストを含む）は、ＰＭＬの治療に有用であると予想される［Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］。ＨＩＶ感染患者を５−ＨＴ２Ａアンタゴニストで予防的に治療すると、ＪＣウイルスが中枢神経系に広がり、ＰＭＬが進行するのを防げると考えられる。ＰＭＬ患者を積極的に治療すると、中枢神経系へのウイルスの広がりを減らし、さらなる脱髄事象を予防できると考えられる。
【０２３４】
本発明の一態様は、処置を必要とする個体に、治療有効量の本明細書に記載の任意の実施形態の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療する方法を包含する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、リンパ増殖性障害患者である。いくつかの実施形態では、リンパ増殖性障害は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病またはリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病などである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、骨髄増殖性障害患者である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、癌腫症患者である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、肉芽腫患者または炎症性疾患患者である。いくつかの実施形態では、肉芽腫または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、免疫抑制状態である。いくつかの実施形態では、免疫抑制状態の個体は、細胞免疫不全である。いくつかの実施形態では、細胞免疫不全は、Ｔ細胞免疫不全を含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した個体は、ＣＤ４＋細胞の計測数が２００／ｍｍ３以下である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した個体は、ＡＩＤＳ患者である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶに感染した個体は、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）患者である。特定の実施形態では、ＡＲＣは、２回の連続したＣＤ４＋細胞計測数が２００／ｍｍ３未満であり、以下の徴候または症状のうち、少なくとも２つが見られることであると定義される。口腔毛状白板症、再発性口腔カンジダ症、過去６ヵ月以内の少なくとも１５ポンドの体重減少または１０％の体重減少、皮節の複数の帯状疱疹、１４日間連続して３８．５℃を超える体温、または３０日間で１６日以上３８．５℃を超える体温、または少なくとも３０日間、日に３回を超える液状便を伴う下痢［例えば、Ｙａｍａｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）１：２４５−２５６を参照］。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、免疫抑制薬治療を受けている。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬治療は、免疫抑制剤を投与する工程を含む［例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．（２００４）７７：３５４−３６２、およびＫｒｉｅｇｅｒおよびＥｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）８：５９４−５９９を参照］。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬治療は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、エベロリムスなど）、Ｔ細胞除去剤（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗−ＣＤ３抗毒素ＦＮ１８−ＣＲＭ９、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（抗−ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗−ＣＤ４ｍＡｂ、抗−Ｔ細胞受容体ｍＡｂなど）、抗−ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブなど）、共刺激阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂなど）、デオキシスパガリンおよびそのアナログ（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、ＬＦ１４−０１９５など）、レフルノミドおよびそのアナログ（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、ＦＫ７７９など）、ＦＴＹ７２０、抗−α−４−インテグリンモノクローナル抗体および抗−ＣＤ４５ＲＢモノクローナル抗体からなる群より選択される免疫抑制剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤および上述の化合物または医薬組成物を、別個の投薬形態で投与する。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤および上述の化合物または医薬組成物を、１個の投薬形態で投与する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、臓器移植後に免疫抑制薬治療を受けている。いくつかの実施形態では、臓器は、肝臓、腎臓、肺、心臓などである［例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２］。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする個体は、リウマチ性疾患の治療を受けている。いくつかの実施形態では、リウマチ性疾患は、全身性エリテマトーデスなどである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、上述の化合物または医薬組成物は、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０２４５】
９．高血圧
セロトニンは、血管緊張、血管収縮および肺高血圧の制御に重要な役割を果たしていることが観察された（Ｄｅｕｃｈａｒ，Ｇ．ら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（１）：２３−３１．２００５、およびＭａｒｃｏｓ，Ｅ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９４（９）：１２６３−７０  ２００４）。ケタンセリン（５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト）は、循環性ショック、頭蓋内高血圧および熱射病中の脳虚血になるのを防ぐことが示され（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ら、Ｓｈｏｃｋ  ２４（４）：３３６−３４０  ２００５）、本態性高血圧ラットの血圧を安定化することが示された（Ｍｉａｏ，Ｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０（３）：１８９−１９３）。マインセリン（ｍａｉｎｓｅｒｉｎ、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト）は、ラットにおいてＤＯＣＡ塩によって誘発される高血圧を予防することが示された（Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１８（２−３）：１５２−７  ２００５）。
【０２４６】
１０．疼痛
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、疼痛の治療にも有効である。サルポグレラートは、熱によって疼痛を誘発させたラットに腹腔内投与した場合、および炎症性疼痛のあるラットにくも膜下投与または腹腔内投与した場合の両方で顕著な鎮痛効果を示すことが観察されている（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１６：１８−２２  ２００５）。同じ５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ヒトでは、腰痛、下肢の疼痛、および腰椎椎間板ヘルニアによって引き起こされる坐骨神経痛に関連するしびれの治療に有効であることが示されている（Ｋａｎａｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．：Ｓｐｉｎｅ  ２：４４１−４４６  ２００５）。
【０２４７】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の１つ以上の化合物と、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の化合物実施形態の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を含む。
【０２４９】
配合物は、任意の適切な方法によって調製してもよく、典型的には、活性化合物と、液体または精密に分けた固体担体、または液体および固体担体とを必要な比率で均一に混合し、必要な場合、得られた混合物を望ましい形状に成型することによって調製してもよい。
【０２５０】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤）を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用してもよい。経口投与用液体調合物は、溶液、エマルション、水性懸濁物または油性懸濁物およびシロップの形態であってもよい。あるいは、経口調合物は、乾燥粉末の形態であってもよく、この形態は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構築することができる。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤）を液体調合物に加えてもよい。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填または密閉する前に、溶液を滅菌濾過することによって調製してもよい。当業者にとっては周知の、投薬形態を調製する多くの適切な方法のうち、ほんの数例を示す。
【０２５１】
本発明の化合物を、当該技術分野で周知の技術を用いて、医薬組成物に配合することができる。適切な医薬的に許容される担体（本明細書に記載したもの以外）は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編集者Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照。
【０２５２】
予防または治療用途で、本発明の化合物を代替的な用途で原材料または純粋な化学物質として投与することも可能であるが、上述の化合物または活性成分が医薬配合物として存在するか、または医薬的に許容される担体を含む組成物として存在するのが好ましい。
【０２５３】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩または誘導体と、１つ以上の医薬的に許容される担体および／または予防成分とを含む医薬配合物を提供する。担体は、配合物の他の成分と適合性であるという観点で「許容される」ものである必要があり、受容者に過度に悪影響を与えるものであってはならない。
【０２５４】
医薬配合物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与）に適したもの、吸入、注入による投与に適したもの、または経皮パッチによる投与に適したものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解が最小限になるような効果的な様式で吸収されるように薬物が存在することによって、制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏層と、１つの感圧性接着剤層と、剥離ライナーで除去可能な保護層とを備える。当業者は、所望の有効な経皮パッチを製造するのに適した技術が、熟練者の要求に応じて変わることを理解し、認識するであろう。
【０２５５】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤とともに、医薬配合物およびその単位投薬形態の形態になるように配置されてもよく、このような形態では、経口用途では、固体（例えば錠剤または充填カプセル）または液体（例えば、溶液、懸濁物、エマルション、エリキシル剤、ゲルまたはゲルを充填したカプセル）として使用してもよく、直腸投与では坐剤として使用してもよく、または非経口（皮下）用途では、滅菌注射溶液として使用してもよい。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、さらなる活性化合物を含んでいても含んでいなくてもよく、さらなる原理を有していても有していなくてもよく、このような単位投薬形態は、使用される１日の目的の投薬量範囲と一致する、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。
【０２５６】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁物または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造されてもよい。このような投薬単位の例は、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）、結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはナトリウムカルボキシメチル−セルロース）および滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を含有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁物である。活性成分は、組成物として注射によって投与されてもよく、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適切な医薬的に許容される担体として使用してもよい。
【０２５７】
本発明の化合物またはその溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を、医薬組成物中の活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体調整剤として使用することができる。用語「活性成分」は、「医薬組成物」との関連で定義され、主な薬理効果を与える医薬組成物の成分を意味することを目的とし、一般的になんら薬理効果を与えないと認識されている「不活性成分」とは対照的な概念である。
【０２５８】
本発明の化合物を用いる場合の用量は、広い範囲で変動してもよく、慣例であったり、医師にとって既知であったりするように、個々の症例の個体の状況に応じて調整される必要がある。例えば、処置される疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用化合物、または急性疾患または慢性疾患を処置するのかまたは予防するのか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を投与するのか、に依存する。本発明の用量の代表例としては、限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。１日に複数回投与してもよく、特に、比較的大量の投薬が必要だと思われる場合、投薬回数は、例えば、２回、３回または４回である。個体によっては、患者の主治医または介護人が適切であると考える場合、本明細書に記載の用量よりも多い量または少ない量に変えていくことが必要な場合もある。
【０２５９】
治療用途で必要な活性成分またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩の種類だけではなく、投与経路、処置される状態の性質および患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または医師の判断による。一般的に、当業者は、モデル系（典型的には動物モデル）で得られたインビボデータを別のモデル（例えばヒト）に外挿する方法について理解している。いくつかの場合、上述の外挿は、単に、動物モデルの体重を別のモデル（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）の体重と比較することによって行ってもよいが、多くの場合、これらの外挿は単純に重量に基づくものではなく、種々の因子を組み込む。代表的な因子としては、患者の種、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考察（例えば、特定の使用化合物の活性、効力、薬物動態および毒性のプロフィール）、どの薬物送達系を使用するか、急性または慢性の疾患状態を治療するか、または予防するか、または本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物を薬物組み合わせの一部分として投与するのか、に依存する。ある疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で処置する投薬計画は、上述の種々の因子によって選択される。したがって、使用する実際の投薬計画は、さまざまなものであってもよく、したがって、好ましい投薬計画から逸脱したものでもよく、当業者は、上述の典型的な範囲からはずれた投薬量および投薬計画を試験してもよく、適切な場合、本発明の方法で使用してもよいことを認識する。
【０２６０】
望ましい投薬量は、簡便には、１個の投薬単位で存在してもよく、または適切な間隔（例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上）で投与する、投薬単位を分割したものであってもよい。それぞれの分割した投薬単位をさらに分割してもよく、例えば、個別に大まかに間隔をあけた投与回数に分割してもよい。１日の投薬量は、特に、比較的大量に投与することが適していると考えられる場合には、いくつかに（例えば、２回、３回または４回に）分けて投与してもよい。適切な場合、個体の行動に応じて、所定の１日の投薬量よりも多い量または少ない量で投与することが必要な場合もある。
【０２６１】
本発明の化合物は、広範囲の経口投薬形態および非経口投薬形態で投与することができる。当業者にとって、以下の投薬形態に、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容される塩のいずれを含んでもよいことは明らかである。
【０２６２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な医薬的に許容される担体の選択は、固体、液体または固体と液体との混合物であってもよい。固体形態の調合物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、小袋、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として作用し得る１つ以上の基質であってもよい。
【０２６３】
粉末の場合、担体は、精密に分割された固体であり、精密に分割された活性成分との混合物の状態である。
【０２６４】
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮成型する。
【０２６５】
粉末および錠剤は、種々の割合の活性化合物を含有してもよい。粉末または錠剤における代表的な量は、活性化合物を０．５〜約９０％であるが、当業者は、この範囲外の量が必要な場合も知っている。粉末および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調合物」は、活性化合物と、担体としてカプセル化材料とを含み、活性成分（担体を含んでも含まなくてもよい）を担体で包んでカプセルを製造し、これらの物質が互いに関連している配合物を含むことを目的とする。同様に、小袋および薬用ドロップ剤も含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、小袋および薬用ドロップ剤を、経口投与に適した固体形態として使用してもよい。
【０２６６】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解させ、攪拌して活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０２６７】
膣投与に適した配合物は、活性成分に加え、例えば、当該技術分野で適していることが知られている担体などを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレーとして存在してもよい。
【０２６８】
液体形態の調合物としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられ、例えば、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調合物は、ポリエチレングリコール水溶液として配合されてもよい。注射用調合物（例えば、滅菌注射用水性懸濁物または油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、既知の分野にしたがって配合されてもよい。滅菌注射用調合物は、非毒性であって非経口で許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用の溶液または懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加え、滅菌固定化油も、従来から溶媒および懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用調合物での用途が見出されている。
【０２６９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射または連続注入などの注射）用に調合されてもよく、アンプル、中身の入ったシリンジ、少量注入容器中に単位投薬形態で存在してもよく、または、防腐剤を添加して複数回投与用容器中に存在してもよい。医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような調合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌単離することによって得られるか、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよく、この粉末を、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で使用前に構築する。
【０２７０】
経口用途に適した水性調合物は、活性成分を水に溶解するか、または懸濁し、所望な場合には、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０２７１】
経口用途に適した水性懸濁物は、精密に分割した活性成分を、粘性物質（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤）を含む水に分散させることによって調製することができる。
【０２７２】
使用直前に、経口投与用の液体形態の調合物に変換することを意図した固体形態の調合物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。これらの調合物は、活性成分に加え、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２７３】
表皮に局所的に投与する場合、本発明の化合物を、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチとして調合してもよい。
【０２７４】
軟膏およびクリームは、例えば、水性基剤または油性基剤を用い、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて調合してもよい。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて調合してもよく、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。
【０２７５】
口に局所的に投与するのに適した調合剤としては、味をつけた基剤（通常は、ショ糖およびアカシア、またはトラガカント）中に活性成分を含む薬用ドロップ、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア）中に活性成分を含むトローチ、適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０２７６】
溶液または懸濁物は、従来の様式（例えば、点鼻、ピペットまたはスプレー）で鼻腔に直接適用される。調合物は、１個の投薬形態または複数個の投薬形態で提供されてもよい。点鼻またはピペットで複数個の投薬形態で提供される場合、適切な場合には、所定量の溶液または懸濁物を患者に投与することによって達成してもよい。スプレーの場合、例えば、スプレーポンプを計量噴霧することによって達成してもよい。
【０２７７】
呼吸管への投与は、活性成分が、適切な噴射剤を用いて加圧充填されたエアロゾル調合物を用いて達成されてもよい。本発明の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物がエアロゾル（例えば、経鼻エアロゾル）として投与される場合、または吸入によって投与される場合、例えば、スプレー、ネブライザ、ポンプ式ネブライザ、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器によって行うことができる。本発明の化合物をエアロゾルとして投与するための医薬形態は、当業者に周知のプロセスで調製することができる。これらの調合のために、一般的な添加剤（例えばベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収向上剤、可溶化剤、分散剤および他の薬剤）、および適切な場合、一般的な噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなど）を用いて、例えば、本発明の化合物を水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水溶液で溶液または分散物にしたものを用いてもよい。エアロゾルは、簡便には、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物投薬量は、計量バルブを用いることによって制御してもよい。
【０２７８】
呼吸管に投与することを目的とした調合物（経鼻用調合物を含む）の場合、化合物は、一般的に、例えば、１０ミクロン以下の特定の小さな粒径を有する。このような粒径は、当業者に既知の手段（例えば、微粉化）によって得ることができる。所望な場合、活性成分が持続的に放出されるようにした調合物を使用してもよい。
【０２７９】
または、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））中に化合物を混合した粉末混合物の形態で提供されてもよい。簡便には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセル、またはカートリッジ（例えばゼラチン）または吸入器を用いて粉末を投与可能なブリスターパックの単位投薬形態で存在してもよい。
【０２８０】
医薬調合物は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態では、調合物は、適切な量の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。単位投薬形態は、包装された調合物、別個の量の調合物を含有するパッケージ（例えば、小袋に入った錠剤、カプセル、バイアルまたはアンプルに入った粉末）であってもよい。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、小袋または薬用ドロップであってもよく、包装された形態に、適切な数の上述のいずれかの形態が入っていてもよい。
【０２８１】
好ましい組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用液体である。
【０２８２】
本発明の化合物は、場合により、医薬的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される医薬的に許容される酸付加塩を含む、医薬的に許容される塩として存在してもよい。代表的な酸としては、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）に列挙される医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０２８３】
酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得てもよい。代替法は、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離するか、または別の方法で塩と溶媒とを分離することによって、酸付加塩を得てもよい。本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【０２８４】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換してもよい。用語「プロドラッグ」は、当業者に既知の特定の化学基で修飾され、個体に投与されると、この基が生体内変換を受け、親化合物を与える化合物を指す。したがって、プロドラッグは、一時的な様式で、１つ以上の特定の非毒性の保護基を含有し、本発明の化合物の性質とは変わってしまっているか、その性質がまったくなくなっていると考えることができる。ある一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを用い、経口吸収を促進する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（両者とも、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）に十分な記載がある。
【０２８５】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示した化合物実施形態の少なくとも１つの化合物と、本明細書に記載の少なくとも１つの既知の薬剤および医薬的に許容される担体とを混合する工程を含む、「併用療法」に使用する医薬組成物を製造する方法を含む。
【０２８６】
５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体調整剤を医薬組成物の活性成分として使用する場合、ヒトへの用途だけではなく、他の非ヒト哺乳動物への用途も意図していることを注記しておく。実際に、動物のヘルスケア分野での最近の進歩は、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）の５−ＨＴ２Ａ関連疾患または障害を治療するための、活性薬剤（例えば、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体調整剤）の使用を考慮するように要求されている。当業者は、上述の設定で、上述の化合物の有用性を容易に理解すると考えられる。
【０２８７】
他の有用性
本発明の別の目的は、放射能造影だけではなく、組織サンプル（ヒトを含む）中の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を位置付けし、定量化するための、および放射能標識された上述の化合物の結合を阻害することによって５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボのアッセイにも有用な、放射能標識された本発明の化合物に関する。さらに、本発明の目的は、上述の放射能標識された化合物を含む、新規５−ＨＴ２Ａ受容体アッセイを開発することである。
【０２８８】
本発明は、同位体標識された本発明の化合物を包含する。同位体標識または放射能標識された化合物は、本明細書に開示した化合物と同じであるが、１個以上の原子が、天然に典型的に見られる原子（すなわち、天然に存在する原子）とは原子質量または質量数が異なる原子と交換しているか、または置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込むことが可能な、適切な放射性核種としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄとも記載する）、３Ｈ（三重水素、Ｔとも記載する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射能標識された化合物に組み込まれる放射性核種は、放射能標識された化合物の特定の用途に応じて変わる。例えば、インビトロでの５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体標識および競争アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用である。放射能造影用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０２８９】
「放射能標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を含む式（Ｉａ）の化合物であることが理解され、いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択される。
【０２９０】
特定の同位体標識された本発明の化合物は、化合物および／基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種である３Ｈ同位体および／または１４Ｃ同位体は、上述の研究で有用である。さらに、これより重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））は、代謝安定性が増加すること（例えば、インビボ半減期が長くなるか、または投薬要求量が減ること）による特定の治療利点が得られ、いくつかの環境では好ましいことがある。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、以下の図面および／または実施例で開示される手順と類似した以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬に変えることによって調製することができる。有用な他の合成方法については、以下に記載している。さらに、本発明の化合物中に存在するすべての原子が、その原子のもっとも一般的な同位体であってもよく、または存在量の少ない放射性同位体または非放射性同位体であってもよいことは、理解すべきである。
【０２９１】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、その方法は、当該技術分野で周知である。例えば、活性濃度の三重水素を標的分子に組み込むための合成方法は、以下のとおりである。
【０２９２】
Ａ．三重水素ガスを触媒的に還元−この手順によって、通常は、高い特異的な活性を有する生成物が得られ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体が必要である。
【０２９３】
Ｂ．ホウ化水素ナトリウム［３Ｈ］による還元−この手順は比較的安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体が必要である。
【０２９４】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］による還元−この手順により、ほぼ理論的な特異的な活性で生成物が得られる。この手順も、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含有する前駆体が必要である。
【０２９５】
Ｄ．三重水素ガス暴露による標識−この手順は、三重水素ガスと交換可能なプロトンを含有する前駆体を適切な触媒存在下で暴露させる工程を含む。
【０２９６】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常は、適切な前駆体を高い特異的な活性を有するヨウ化メチル［３Ｈ］で処理することによって、Ｏ−メチル（３Ｈ）生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するのに使用される。この方法は、一般的に、高い特異的な活性が可能である（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０２９７】
活性濃度の１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては、以下のものが挙げられる。
【０２９８】
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応および類似反応−この手順により、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（例えば、テトラフルオロボレート塩）に変換され、次いで、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識された化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７、９４３−９４８で報告されている。
【０２９９】
Ｂ．フェノールのオルト位を１２５Ｉでヨウ素化−この手順により、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９、４２、Ｓ２６４−Ｓ２６６に記載されているように、フェノールのオルト位に１２５Ｉを組み込むことができる。
【０３００】
Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールを１２５Ｉと交換−この方法は、一般的に二段階プロセスである。第１工程は、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いて対応するトリアルキルスズ中間体に変換するか、またはアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介し、トリアルキルスズハロゲン化物またはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］存在下で変換する。代表的な手順は、Ｌｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者ら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１、４４、Ｓ２８０−Ｓ２８２で報告されている。
【０３０１】
放射能標識された式（Ｉａ）の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体化合物をスクリーニングアッセイに使用し、化合物を同定／評価してもよい。一般的な観点では、新規合成化合物または新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」が５−ＨＴ２Ａ受容体に結合する能力を下げる能力について評価することができる。したがって、試験化合物が、「放射能標識された式（Ｉａ）の化合物」と競争し、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に直接結合する能力は、結合親和力と相関関係にある。
【０３０２】
本発明の標識された化合物は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識された化合物のＩＣ５０は、約０．１μＭ未満である。
【０３０３】
開示された受容体および方法の他の用途は、特に、この開示内容を見れば、当業者には明らかである。
【０３０４】
本発明の方法の工程は、任意の特定の時間で行う必要はなく、任意の特定の順序で行う必要もないことは、理解されるであろう。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の実施例の実施内容に基づいて、当業者に明らかになる。以下の実施例は、説明するために記載するものであり、限定する意図はない。
【実施例】
【０３０５】
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物の合成法を図１〜図４に示す。記号は、本開示で使用するのと同じ定義を有する。
【０３０６】
本発明の化合物およびその合成法を、以下の実施例でさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに明らかに規定するために提供されるが、本発明は、これらの実施例の個々の項目に限定されない。本明細書に開示される化合物（前述および後述）は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２にしたがって命名される。特定の例では、慣用名を使用し、これらの慣用名が、当業者に認識されていることが理解される。
【０３０７】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。化学シフトは、参照物質として使用した残溶媒のシグナルに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で与えられる。ＮＭＲの省略語は、以下のとおりに使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｔ＝二重線の三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロードな一重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取薄層クロマトグラフィ（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィは、Ｋｉｅｓｅｌゲル６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムで行った。蒸発は、Ｂｕｅｃｈｉ回転エバポレータを用いて減圧下で行った。ＬＣＭＳ分光法：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ（島津製作所）；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ（島津製作所）；オートサンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ（Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；質量分析計：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ供給源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。
【０３０８】
（実施例１．１：２−［４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物７）の調製）
工程Ａ：中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６．９９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。粗物質をカラムクロマトグラフィでＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物で溶出させて精製し、表題化合物（３．５０ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３として算出した精密質量：３２２．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
工程Ｂ：中間体１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンの調製
工程Ａで得た油状物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１２ｍＬ）に溶解し、４５℃で２０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物の二塩酸塩（１．８０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．５６（ｓ，８Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏとして算出した精密質量：２２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
工程Ｃ：２−［４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７６．９ｍｇ、４４０μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（１００ｍｇ、３３９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物に２０分間マイクロ波を照射し、１００℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１１５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３９（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３７８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３１１】
（実施例１．２：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物５０）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、実施例１．１の工程Ｂから得た）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１８．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１−プロピルホスホン酸無水物の溶液（５０重量％酢酸エチル溶液、１２２μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、水を加えて反応を停止させ、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製した。得られた凍結乾燥物をＤＣＭに溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（約１００ｍｇ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、濾過して樹脂を除去した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物（２６．０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３３０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
（実施例１．３：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物４５）の調製）
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３．１ｍｇ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ）を出発物質として用い、実施例１．２に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、表題化合物（２７．１ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３５８．２、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
（実施例１．４：２−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物４０）の調製）
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．０ｍｇ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ）を出発物質として用い、実施例１．２に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、表題化合物（２２．９ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３５０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３５３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３１４】
（実施例１．５：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物３０）の調製）
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３０．３ｍｇ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ）を出発物質として用い、実施例１．２に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、表題化合物（３１．９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｓ．，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
（実施例１．６：２−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物２０）の調製）
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２７．３ｍｇ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ）を出発物質として用い、実施例１．２に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、表題化合物（３５．５ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３８６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
（実施例１．７：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン（化合物６７）の調製）
工程Ａ：中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液に、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（２．６２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。厚肉密閉管中の反応物に１時間マイクロ波を照射し、１２０℃に加熱した。生成物をＨＰＬＣ（５−９５％  アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１．６５ｇ、純度８４％）を油状物として得た。Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２として算出した精密質量：３０８．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
工程Ｂ：中間体１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（６ｍＬ）を４３℃で１時間攪拌した。生成物をＨＰＬＣ（５−５０％  アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（５１０ｍｇ）を固体として得た。Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２として算出した精密質量：２０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
工程Ｃ：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノンの調製
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を厚肉密閉管に入れ、マイクロ波を照射して１００℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３１６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
（実施例１．８：（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６１）の調製）
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３３０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
（実施例１．９：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン（化合物５６）の調製）
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３４４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
（実施例１．１０：（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５１）の調製）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を厚肉密閉管中、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（８６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３２２】
（実施例１．１１：（４−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物４６）の調製）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を厚肉密閉管中、マイクロ波を照射して１００℃で１０分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（７１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３６４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
（実施例１．１２：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン（化合物４１）の調製）
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３７１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．０１−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３１６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
（実施例１．１３：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物３６）の調製）
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１１１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．０１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３９４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３２５】
（実施例１．１４：（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物３１）の調製）
（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１０１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（２０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．４１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３９４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３２６】
（実施例１．１５：（４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２６）の調製）
１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（７０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３２７】
（実施例１．１６：２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１）の調製）
工程Ａ：中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌した。生成物をＨＰＬＣ（５−９５％  アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（９．０６ｇ）を油状物として得た。Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３として算出した精密質量：３２２．２；実測値：３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
工程Ｂ：中間体１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．６５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（６ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を４３℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を減圧オーブンで乾燥し、表題化合物（５．２９ｇ）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏとして算出した精密質量：２２２．１；実測値：２２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
工程Ｃ：２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンの調製
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９７μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）を厚肉密閉管に入れ、マイクロ波を照射して１００℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４１１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３４４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
（実施例１．１７：２−［４−（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物６８）の調製）
２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１９４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１２０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４６−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３３１】
（実施例１．１８：２−［４−（４−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物６２）の調製）
２−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１４３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３７８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
（実施例１．１９：２−［４−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物５７）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３６４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
（実施例１．２０：２−［４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物５２）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，９７％）。
【０３３４】
（実施例１．２１：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物４７）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３９０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．１８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＦＩＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４５６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
（実施例１．２２：２−［４−（４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物４２）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（７１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．３１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：３４８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
（実施例１．２３：２−［４−（５−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物３７）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および５−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：３６２．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
（実施例１．２４：２−［４−（５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物３２）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（４２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：３７４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
（実施例１．２５：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物２７）の調製）
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を厚肉密閉管に入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
（実施例１．２６：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物７７）の調製）
２−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム（２．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で５分間攪拌し、水で反応を停止させた。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（２５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．９２−４．１６（ｍ，８Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４１０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４０】
（実施例１．２７：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（化合物４８）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ３．４４−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１７（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：４２６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４１】
（実施例１．２８：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（化合物３３）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（４７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ３．４７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：４５８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３４２】
（実施例１．２９：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（化合物２８）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３として算出した精密質量：４７４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４３】
（実施例１．３０：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（化合物２３）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓとして算出した精密質量：４６８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４４】
（実施例１．３１：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノン（化合物１８）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）エタノン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ２．０４−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２として算出した精密質量：４５９．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６０．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４６２．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４５】
（実施例１．３２：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物１１）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］−ピラゾール−３−カルボン酸（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．４９（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３５６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
（実施例１．３３：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（化合物１９）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．３９−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，９Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３として算出した精密質量：４９８．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
（実施例１．３４：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物３５）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１５３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ３．４８−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：３９８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
（実施例１．３５：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンＯ−メチル−オキシム（化合物２５）の調製）
丸底フラスコ中で、２−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシルアミン（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れ、加熱して９０℃で２１時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣプレートで精製し（Ｒｆ＝０．４４，６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ２５４ｎｍ）、乾燥し、表題化合物（２５ｍｇ）を遊離塩基として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦＮ５Ｏ２として算出した精密質量：４３７．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４４０．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３４９】
（実施例１．３６：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物７６）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（２９．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１−プロピルホスホン酸無水物溶液（５０重量％酢酸エチル溶液、６１．０μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をボルテックスし、３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（２０．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．６９（ｂｓ，６Ｈ），４．００（ｂｓ，２Ｈ），４．９５（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ４として算出した精密質量：３６１．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
（実施例１．３７：２−［４−（４−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物４）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（３５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）および４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２９．６ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（４１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３５１】
（実施例１．３８：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１７）の調製）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（４８．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９７．４μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４８．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．６２（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３８６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
（実施例１．３９：２−［４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物７９）の調製）
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４２．１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および（１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６２．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５９．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３５８．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
（実施例１．４０：２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物８２）の調製）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用い、出発物質である（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩を、実施例１．１の工程ＡおよびＢに記載の方法と類似した様式で調製した。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４３．１ｍｇ、２１０μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（２２．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３２−１．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝１７．１，２Ｈ），７．３０（ｓ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．８，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３５４】
（実施例１．４１：２−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物８０）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４３．１ｍｇ、２１０μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（２５．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３２−１．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３７８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３５５】
（実施例１．４２：２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物７８）の調製）
４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４６．０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（２５．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３２−１．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．７５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４３６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９８％）。
【０３５６】
（実施例１．４３：２−［（Ｒ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１５）の調製）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用い、出発物質である（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩を、実施例１．１の工程ＡおよびＢに記載の方法と類似した様式で調製した。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５７．１ｍｇ、２５２μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．１の工程Ｃに記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３４−１．４２（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３５７】
（実施例１．４４：２−［（Ｒ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１２）の調製）
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４３に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５２．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３５−１．４４（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．８５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３７８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３５８】
（実施例１．４５：２−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物９）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５１．７ｍｇ、２５２μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（４２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２２．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３５９】
（実施例１．４６：２−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物６）の調製）
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０．５ｍｇ、２５２μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６０．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４０に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３７８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３６０】
（実施例１．４７：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１３）の調製）
厚肉密閉管中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にマイクロ波を照射し、１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．０４４ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ３Ｈ），４．０７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９８％）。
【０３６１】
（実施例１．４８：２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（化合物１０）の調製）
厚肉密閉管中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．９ｍＬ）に溶解した。この溶液に、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にマイクロ波を照射し、１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．２２ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．９６−５．１２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３６４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６５．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３６２】
（実施例１．４９：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物４４）の調製）
厚肉密閉管中、（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。臭化４−クロロフェネチル（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にマイクロ波を照射し、１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ３Ｈ），４．２３−４．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．４６−４．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏとして算出した精密質量：３６６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３６９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，６４％）。
【０３６３】
（実施例１．５０：２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロフェニル）−エタノン（化合物３９）の調製）
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェンアシルブロミド（１９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１３ｍｇ）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９０−４．５０（ｍ，１１Ｈ），４．８０−５．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：３８０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８３．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，６４％）。
【０３６４】
（実施例１．５１：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物３４）の調製）
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェネチルブロミド（１７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１２ｍｇ）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９９−３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．４５−４．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３５０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３６５】
（実施例１．５２：２−［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−エタノン（化合物２９）の調製）
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（１８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３．８ｍｇ）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．００−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．８０−５．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３６４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６５．５（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３６７．５（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３３％）。
【０３６６】
（実施例１．５３：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２４）の調製）
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェネチルブロミド（１８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３．９ｍｇ）を白色固体として得た。１１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９９−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３５０．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３６７】
（実施例１．５４：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−エタノン（化合物７１）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６．１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０−５．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９８％）。
【０３６８】
（実施例１．５５：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−エタノン（化合物６５）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．１０−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３として算出した精密質量：４２０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２３．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３６９】
（実施例１．５６：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６０）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．４９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９２−３．７４（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．４５−４．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏとして算出した精密質量：４１０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４１３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３７０】
（実施例１．５７：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−クロロフェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５５）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。１−（２−ブロモエチル）−２−クロロベンゼン（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間攪拌した。濾過によって炭酸カリウムを除去し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．０４１ｇ）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０５−３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３９（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏとして算出した精密質量：４１０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４１３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３７１】
（実施例１．５８：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物７５）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５５．５ｍｇ、２７１μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェネチル）−２−メチルピペラジン（５９．８ｍｇ、２６９μｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し続けた。反応物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（６４ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７２】
（実施例１．５９：（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物７３）の調製）
４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェネチル）−２−メチルピペラジン（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６４ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４２２．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７３】
（実施例１．６０：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５８）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０．１ｍｇ、３４２μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェネチル）−２−メチルピペラジン（５６．７ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．１１−１．４６（ｍ，３Ｈ），２．８５−４．６０（ｍ，１４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．９９−１０．５５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７４】
（実施例１．６１：（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５３）の調製）
４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６６ｍｇ、３０１μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェネチル）−２−メチルピペラジン（５９ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．１０−１．４７（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８２−４．６６（ｍ，１４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），９．９２−１０．４７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４２２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７５】
（実施例１．６２：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｒ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５９）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０．７ｍｇ、３４５μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェネチル）−３−メチルピペラジン（６４．１ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（６８ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１、実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７６】
（実施例１．６３：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛（Ｓ）−４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物５４）の調製）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５６．３ｍｇ、２７５μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェネチル）−３−メチルピペラジン（５６ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を出発物質として用い、実施例１．５８に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（５１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−５．０２（ｍ，１４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），９．６７−９．９９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７７】
（実施例１．６４：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（化合物４３）の調製）
１−フェネチルピペラジン（０．０５０ｇ、２６３μｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６４．６ｍｇ、３１５μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、３１５μｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中で混合し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ、７８８μｍｏｌ）を加えた。厚肉密閉管中の反応物にマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱し、分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（５１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏとして算出した精密質量：３７６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７８】
（実施例１．６５：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物３８）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（０．０４０ｇ、１４６μｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼン（３５．７ｍｇ、１７６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、厚肉密閉管中でマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱し、分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１２．６ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３９４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３７９】
（実施例１．６６：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（化合物１４）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（０．０４０ｇ、１４６μｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（３５．０ｍｇ、１６１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をアセトニトリル中で混合し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：４０８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３８０】
（実施例１．６７：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物８）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン（３１μＬ、２２０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、厚肉密閉管中でマイクロ波を照射し、１５０℃で２０分間加熱した。炭酸カリウムを濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３９４．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３９７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３８１】
（実施例１．６８：５−｛２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（化合物５）の調製）
厚肉密閉管中、（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、６−クロロ−５−（２−クロロエチル）インドリン−２−オン（４０．４ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４．３ｍｇ、１４６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波を照射し、１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（２５ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＣｌＮ５Ｏ２として算出した精密質量：４６５．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６６．５（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４６８．５（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３８２】
（実施例１．６９：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２）の調製）
厚肉密閉管中、（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（２６μＬ、０．１８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、マイクロ波を照射し、１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（７．９ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏとして算出した精密質量：４１０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４１３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３８３】
（実施例１．７０：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（化合物７０）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（３７．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（４１．８ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４２４．０；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２５．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４２７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３８４】
（実施例１．７１：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル−エタノン（化合物６４）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（４０．１ｍｇ、１６１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（３３．７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４４０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３８５】
（実施例１．７２：５−｛２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（化合物４９）の調製）
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、６−クロロ−５−（２−クロロアセチル）インドリン−２−オン（４２．９ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４．３ｍｇ、１４６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．５ｍｇ、２９３μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１０．６ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮ５Ｏ２として算出した精密質量：４７９．０；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，７７％）、４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，１００％）。
【０３８６】
（実施例１．７３：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物７４）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５０．０ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３４．０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３ｍｇ、２７０μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８μＬ、６７５μｍｏｌ）を加えた。厚肉密閉管中で反応混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（５３．３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：３３０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
（実施例１．７４：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物３）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（４６．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（７６．８ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
（実施例１．７５：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物７２）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（４６．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（７７．３ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
（実施例１．７６：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（化合物６６）の調製）
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（５９．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（４４．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。対応するフラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（６５．７ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３として算出した精密質量：３９６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
（実施例１．７７：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２１）の調製）
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン塩酸塩（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波で１００℃で１０分間加熱した。粗混合物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（７８ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３５０．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３９１】
（実施例１．７８：（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物１６）の調製）
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１．７７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（４７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３６４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３９２】
（実施例１．７９：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２２）の調製）
工程Ａ：中間体４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（４５４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合し、マイクロ波で１００℃で５分間加熱した。粗物質をＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（８２０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３として算出した精密質量：３７２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３９３】
工程Ｂ：中間体（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノンの調製
工程Ａから得た（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌジオキサン溶液（４Ｎ、５．３６ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物の塩酸塩（５８５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．２０―３．２６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８―４．０５（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．５０（ｂｓ，２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏとして算出した精密質量：２７２．０；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、２７５．０（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３９４】
工程Ｃ：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物２２）の調製
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩（４６．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼン（３５．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波を照射し、１００℃で２０分間加熱した。粗混合物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．０５−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２として算出した精密質量：４０６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０７．４（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３９５】
（実施例１．８０：２−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（化合物８１）の調製）
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（３８．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１．７９に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（３８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．４１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２として算出した精密質量：４２６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９７％）。
【０３９６】
（実施例１．８１：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６９）の調製）
ＴＨＦ中の（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．４ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、減圧下で混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３６４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６５．５（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３６７．５（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３９７】
（実施例１．８２：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６３）の調製）
実施例１．８１に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩を白色固体として得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏとして算出した精密質量：３７８．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０３９８】
（実施例１．８３：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン（化合物８３）の調製）
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１．７７に記載の方法と類似した様式で表題化合物を調製し、ＴＦＡ塩（１００ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏとして算出した精密質量：３８４．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
（実施例１．８４：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物８４）の調製）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４．４６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．５７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ  クエン酸（５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥して物質を得て、これをＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．６８ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３として算出した精密質量：３４０．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６６℃で還流させた。メタノール（０．４ｍＬ）をゆっくりと滴下して反応を停止させた。次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションをＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．０８ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  １．４１（ｓ９Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２として算出した精密質量：３２６．２；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
工程Ｃ：１−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、表題化合物の二塩酸塩（０．７１８ｇ、収率９２％）を淡色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９５−３．７５（ｍ，１２Ｈ），６．０３−６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２として算出した精密質量：２２６．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
工程Ｄ：（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物８４）の調製
厚肉密閉管中、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０１９４ｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン（０．０１４５ｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０２４４ｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１６２ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物にマイクロ波を照射し、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（０．０１５ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９０−３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．４５−４．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ４Ｏとして算出した精密質量：４１２．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ＋ ７９Ｂｒ，１００％）、４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋ ８１Ｂｒ，９８％）。
【０４０３】
（実施例１．８５：（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物８５）の調製）
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．８１ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６．１ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．５μＬ、１０６μｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）中で混合し、これに、１−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン（８０．０ｍｇ、３５．４μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。厚肉密閉管で反応混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。一番きれいなフラクションを凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（５．６０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏとして算出した精密質量：３６８．１；実測値：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６９．３（Ｍ＋Ｈ＋ ３５Ｃｌ，１００％）、３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋ ３７Ｃｌ，３２％）。
【０４０４】
（実施例２：受容体発現）
Ａ．ｐＣＭＶ
当業者にとって種々の発現ベクターが利用可能であるが、使用ベクターはｐＣＭＶであることが好ましい。このベクターは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅについてのブタベスト条約の条項に基づいて、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に１９９８年１０月１３日に寄託された（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）。ＡＴＣＣによってＤＮＡを試験し、生存していることを調べた。ＡＴＣＣは、ｐＣＭＶに寄託番号ＡＴＣＣ  ＃２０３３５１を割り当てている。
【０４０５】
Ｂ．トランスフェクション手順
ＩＰ蓄積アッセイ（実施例６）のために、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトし、ＤＯＩ結合アッセイ（実施例３）のために、ＣＯＳ７細胞をトランスフェクトした。当該技術分野で周知のいくつかのプロトコルを使用し、細胞をトランスフェクトすることができる。以下のプロトコルは、ＣＯＳ７細胞またはＨＥＫ２９３細胞に対し、本発明で使用したトランスフェクション手順の代表例である。
【０４０６】
１日目に、ＣＯＳ−７細胞またはＨＥＫ２９３細胞を、通常は、それぞれ１×１０５細胞／ウェルまたは２×１０５細胞／ウェルで２４ウェルプレートに接種した。２日目に、最初に、ウェルあたり、ｃＤＮＡ  ０．２５μｇを血清不含ＤＭＥＭ  ５０μＬに混合し、次いで、ウェルあたり、リポフェクタミン２μＬを血清不含ＤＭＥＭ  ５０μＬに混合することによって、細胞をトランスフェクトした。溶液（トランスフェクション培地）を穏やかに混合し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳ０．５ｍＬで洗浄し、血清不含培地４００μＬをトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。次いで、トランスフェクション培地を除去し、一般的な成長培地１ｍＬ／ウェルと交換した。
【０４０７】
ＨＥＫ２９３細胞の場合、１日目に、１５０ｍｍプレートあたり１３×１０６個の細胞を取り出した。２日目に、プレートあたり、血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）２ｍＬを加え、次いで、リポフェクタミン６０μＬおよびｃＤＮＡ１６μｇを加えた。リポフェクタミンをＯｐｔｉｍｅｍＩに加え、ｃＤＮＡを加える前に十分に混合した。リポフェクタミンとｃＤＮＡとの複合体を形成させながら、培地を注意深く吸引し、細胞をＯｐｔｉｍｅｍＩ培地５ｍＬで穏やかに洗浄し、注意深く吸引した。次いで、ＯｐｔｉｍｅｍＩ  １２ｍＬを各プレートに加え、トランスフェクション溶液２ｍＬを加え、次いで、３７℃／５％ＣＯ２インキュベータで５時間インキュベートした。次いで、プレートを注意深く吸引し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｅｄｉａ  ２５ｍＬを各プレートに加え、使用するまで細胞をインキュベートしておいた。
【０４０８】
（実施例３：結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを用い、本発明の化合物について、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体クローン膜調合物に結合する能力を試験した。簡単に説明すると、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで、ＣＯＳ細胞を一過性にトランスフェクトした（この受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号２４を参照）。
【０４０９】
Ａ．放射性リガンド結合アッセイ用の粗膜調合物の調製
組み換えヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体でトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞を、トランスフェクト後に４８時間培養し、集め、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））で洗浄し、４℃にて４８，０００ｇで２０分間、遠心分離した。次いで、細胞のペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する洗浄緩衝剤に再び懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎポリトロンを用いて氷上で均一にし、４℃にて４８，０００ｇで２０分間、再び遠心分離した。得られたペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再び懸濁させ、氷上で均一にし、遠心分離した（４℃にて４８，０００ｇで２０分間）。放射性リガンド結合アッセイで使用するまで、粗膜ペレットを−８０℃で保存した。
【０４１０】
Ｂ．［１２５Ｉ］ＤＯＩ放射性リガンド結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の放射性リガンド結合アッセイを、５−ＨＴ２アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを放射性リガンドとして用いて行った。非特異的な結合を規定するために、１０μＭのＤＯＩをすべてのアッセイで使用した。競争結合試験では、０．５ｎＭの［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用し、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲で化合物をアッセイした。９６ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレートで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  パージリン）中、合計容積２００μＬでアッセイを行った。アッセイのインキュベーションは、室温で６０分間行い、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収集機を用い、あらかじめ０．５％  ＰＥＩに浸しておいたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラスファイバフィルタで反応混合物を迅速に減圧濾過することによって停止させた。次いで、フィルタを、氷冷した洗浄緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で数回洗浄した。プレートを室温で乾燥し、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで計測した。本発明の特定の化合物およびこれらの対応する活性値を表Ｂに示す。
【０４１１】
【表２】
2010505832.tif 000027
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイで約１０μＭ〜約１ｎＭの活性値を有していた。
【０４１２】
（実施例４：５−ＨＴ２Ａ受容体の結合）
動物：
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を犠牲にし、脳を素早く切開し、−４２℃に維持したイソペンタンで凍結させる。クリオスタットで水平切開物を調製し、−２０℃で保存する。
【０４１３】
ＬＳＤ交換プロトコル：
リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、強力な５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体であり、ドーパミンＤ２受容体リガンドである。これらの受容体の片方または両方に対する化合物の選択性の指標は、前処理した脳切断片からの、放射能標識され結合したＬＳＤの交換を含む。これらの試験のために、放射能標識された１２５Ｉ−ＬＳＤ（マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＮＥＸ−１９９）を利用することができ、スピペロン（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ；カタログ番号ｓ−１２８、５−ＨＴ２Ａ受容体であり、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである）を使用することもできる。緩衝剤は、５０ｎＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で構成されている。
【０４１４】
脳切断片を（ａ）緩衝剤＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤ；（ｂ）緩衝剤＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭ  スピペロン；または緩衝剤＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭの目的の化合物中で、室温で３０分間インキュベートする。次いで、切断片を、緩衝剤で４℃にて１０分間×２回洗浄し、蒸留Ｈ２Ｏで２０秒間洗浄する。次いで、スライドを風乾する。
【０４１５】
乾燥後、切断片をｘ線フィルム（Ｋｏｄａｋ  Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に並べ、４日間露光する。
【０４１６】
（実験５：インビトロヒト血小板凝集アッセイ）
本発明の化合物がヒト血小板を凝集させる能力について試験した。凝集アッセイは、Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ  Ｏｐｔｉｃａｌ凝集測定器４１０型を用いて行った。ヒトドナーからヒト血液（約１００ｍＬ）を採取し、室温で３．８％クエン酸ナトリウムを含有するガラス製Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ（上部は淡い青色）に集めた。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、室温にて１００ｇで１５分間遠心分離し、単離した。水性ＰＲＰ層を除去した後、２４００ｇで２０分間、高速遠心分離することによって、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。血小板数を計測し、ＰＰＰで希釈することによって、血小板濃度を２５０，０００細胞／μＬにした。凝集アッセイは、製造業者の指示にしたがって行った。簡単に説明すると、ＰＲＰ縣濁物４５０μＬをガラス製キュベット中で撹拌し（１２００ｒｐｍ）、その後にベースラインを決め、ＡＤＰ  １μＭ、次いで生理食塩水または１μＭ  ５−ＨＴおよび目的の化合物を（所望の濃度で）加え、凝集応答を記録した。使用したＡＤＰのうち、最大で約１０〜２０％が凝集した。５−ＨＴ濃度は、最大の相乗作用が得られる濃度に対応していた。コントロールおよび阻害剤を含有するサンプルの光学密度の減少最大値から、凝集阻害率を算出した。相乗効果のみを評価した。本発明の特定の化合物の活性値は、このアッセイでは約８０μＭ〜約１０ｎＭであった。本発明の他の化合物の活性値は、このアッセイでは約８μＭ〜約１０ｎＭであった。
【０４１７】
（実施例６：イノシトールホスフェート（ＩＰ）蓄積アッセイ）
Ａ．５−ＨＴ２Ａ受容体
ＩＰ蓄積アッセイを用い、５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを活性化する能力について、本発明の化合物を試験することができる。簡単に説明すると、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで、ＨＥＫ２９３細胞を一過性にトランスフェクトする（この受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号２４を参照）。ＩＰ蓄積アッセイは、上述のように行うことができる。
【０４１８】
Ｂ．構成的に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体
ＩＰ蓄積アッセイを用い、構成的に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを阻害する能力について、本発明の化合物を試験することができる。簡単に説明すると、構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで、ＨＥＫ２９３細胞を一過性にトランスフェクトする（この受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号３０を参照）。構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、「Ａ」に記載したヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有しているが、細胞内ループ３（ＩＣ３）および細胞質尾部が、対応するヒトＩＮＩ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｃＤＮＡに置き換わっている。ＩＰ蓄積アッセイは、上述のように行うことができる。
【０４１９】
Ｃ．ＩＰ蓄積アッセイプロトコル
トランスフェクションの次の日に、培地を除去し、細胞をＰＢＳ  ５ｍＬで洗浄し、次いで、注意深く吸引する。０．０５％トリプシン２ｍＬで２０〜２０秒間かけて細胞をトリプシン化し、加温した培地１０ｍＬを加え、穏やかに粉砕して細胞を分解させ、さらに、加温した培地１３ｍＬをゆっくりと加える。細胞数を計測し、５５，０００個の細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン処理した滅菌プレートに加える。細胞を３７℃／５％ＣＯ２インキュベータで６時間インキュベートし、細胞を結合させる。次いで、培地を注意深く吸引し、イノシトールを含有しない培地を温めたもの１００μＬと、０．５μＣｉ  ３Ｈ−イノシトールとを各ウェルに加え、プレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベータで１８〜２０時間インキュベートする。
【０４２０】
次の日に、培地を注意深く吸引し、イノシトール不含／血清不含、１０μＭパージリン、１０ｍＭ塩化リチウムを含有するアッセイ培地０．１ｍＬと、試験化合物とを所定濃度で加える。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、ウェルを注意深く吸引する。次いで、氷冷した１．０Ｍギ酸２００μＬを各ウェルに加える。この時点で、さらに処理を進めるまでの間、プレートを−８０℃で冷凍することができる。凍結したプレートを１時間かけて解凍し、ウェルの内容物（約２２０μＬ）を、Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎプレート中に含まれる洗浄済イオン交換樹脂（ＡＧ  １−Ｘ８）４００μＬの上に置き、１０分間インキュベートした後、減圧下で濾過する。樹脂を水２００μＬで９回洗浄し、１Ｍギ酸アンモニウム２００μＬを加え、さらに１０分間インキュベートすることによって、粉末イノシトールホスフェート（ＩＰ、ＩＰ２およびＩＰ３）を収集プレートに溶出させる。溶出液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、ＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテル８ｍＬを加え、バイアルをＷａｌｌａｃ  １４１４シンチレーションカウンタで０．５〜１分間計測する。
【０４２１】
（実施例７：ラットのＤＯＩ誘発性運動低下の軽減における、本発明の化合物の効力）
本実施例では、本発明の化合物が、新規環境下で、ラットのＤＯＩ誘発性運動低下を軽減するか否かを決定することによって、本発明の化合物の逆アゴニスト活性について試験した。ＤＯＩは、血液脳関門を通りぬける、強力な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アゴニストである。使用した標準プロトコルを以下に簡単に記載する。
【０４２２】
動物：
すべての試験に、体重２００〜３５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。ラットを１かごつきに３〜４匹ずつ住ませた。
【０４２３】
化合物：
（Ｒ）−ＤＯＩ  ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２・ＨＣｌ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得て、０．９％生理食塩水に溶解した。本発明の化合物は、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ）で合成し、１００％  ＰＥＧ４００に溶解した。ＤＯＩ  １ｍＬ／ｋｇを皮下注射し、本発明の化合物１ｍＬ／ｋｇを経口投与した。
【０４２４】
手順：
すべての活性測定について、「Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ」（カリフォルニア州ポーウェイのＨａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ）を使用した。この装置は、赤外線の光線を用いて立ち上がり反応を記録した。
【０４２５】
午前９：００から午後４：００までの明サイクルで、自発運動試験を行った。試験開始前に、動物を試験室で３０分間慣れさせた。
【０４２６】
ＤＯＩ誘発性運動低下の軽減における、本発明の化合物の効果を決定する際に、最初に、それぞれのかごの中で動物にビヒクルまたは本発明の化合物を注射した（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）。２５分後、生理食塩水またはＤＯＩ（１ｍｇ／ｋｇ塩）を注射した。ＤＯＩを投与してから１０分後、動物を活動装置に移し、立ち上がり反応を１０分間測定した。
【０４２７】
統計処理および結果：
結果（１０分間の立ち上がり反応の合計数）をｔ検定で分析した。Ｐ＜０．０５は有意であるとされた。図５に示されるように、化合物３５は、ラットにおけるＤＯＩ誘発性運動低下を軽減した。それに加え、図６に示されるように、化合物７は、ラットにおけるＤＯＩ誘発性運動低下を軽減した。
【０４２８】
（実施例８：サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体占有試験）
本実施例では、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体占有度を測定することができる。この試験は、アカゲザルでＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを用いて行うことができる。
【０４２９】
放射性リガンド：
占有試験で使用するＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンである。１８Ｆ−アルタンセリンの放射性合成は、高い特異的な活性で達成され、５−ＨＴ２Ａ受容体をインビボで放射能標識するのに適している（Ｓｔａｌｅｙら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、２８：２７１−２７９（２００１）および引用文献を参照）。ＰＥＴ実験で使用する前に、品質管理の課題（化学純度および放射性化学純度、特異的な活性、安定性など）および放射性リガンドの適切な結合を、ラットの脳切断片で検証する。
【０４３０】
薬物の投薬量および配合物：
簡単に説明すると、放射性医薬品を滅菌０．９％生理食塩水（ｐＨ約６〜７）に溶解する。ＰＥＴ実験当日に、本発明の化合物を、６０％ＰＥＧ４００−４０％滅菌生理食塩水に溶解する。
【０４３１】
ヒトのセロトニン５−ＨＴ２Ａ占有試験は、Ｍ１００，９０７について報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１７：１７５−１８５（１９９７）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４８：４００−４０３（２０００））。種々の経口投薬量（試験した投薬量範囲は６〜２０ｍｇ）で、５−ＨＴ２Ａ受容体の高い占有率が報告されている。例えば、投薬量２０ｍｇで占有率＞９０％が報告され（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、前出）、これは言い換えると約０．２８ｍｇ／ｋｇである。したがって、Ｍ１００，９０７を０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ静脈内投与すると、高い受容体占有率が得られであろうことが予想される。これらの研究では、投薬量０．５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を使用することができる。
【０４３２】
ＰＥＴ実験：
サルをケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、０．７〜１．２５％のイソフルランで維持した。典型的には、サルには、片腕に２本の点滴ラインを取り付けた。１本目の点滴ラインは、放射性リガンドを投与するのに使用し、他方の点滴ラインは、血液サンプルを抜き取り、放射性リガンドおよび非放射性薬物の薬物動態データを得るのに使用する。一般的に、放射性リガンドを投与してすぐに血液サンプルを採取し、スキャン終了まで徐々に間隔を長くしていく。時間点で血液を約１ｍＬ採取し、沈降させ、血液中の放射能活性について、血漿の一部分を計測する。
【０４３３】
受容体のベースライン密度を測定するために、初期のコントロール試験を行う。サルのＰＥＴスキャンは、少なくとも２週間の間隔をあける。本発明の標識されていない化合物を８０％ＰＥＧ４００：４０％滅菌生理食塩水に溶解し、静脈内投与する。
【０４３４】
ＰＥＴデータの分析：
小脳を参照領域として用い、分布体積比（ＤＶＲ）法を用いてＰＥＴデータを分析する。この方法を、非ヒト霊長類およびヒトの試験における１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデータを分析するために適用する（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｙｎａｐｓｅ、３０：３８０−３９２（１９９８））。
【０４３５】
（実施例９：ラットにおけるデルタパワーに対する、本発明の化合物およびゾルピデムの効果）
本実施例では、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物の効果を、参照薬物であるゾルピデムと比較することができる。明るい時間の中頃（休眠期間）に薬物を投与する。
【０４３６】
簡単に説明すると、睡眠パラメータに対する効果について本発明の化合物を試験し、ゾルピデム（５．０ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ（モントリオール州セントルイス））およびビヒクルコントロール（８０％Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｉｇｍａ（モントリオール州セントルイス））と比較する。繰り返し測定する試験形式で、各ラットが強制経口投与によって７回の別個の投薬を受ける。１回目および７回目の投薬はビヒクルであり、２回目〜６回目は、試験化合物およびゾルピデムを釣り合う量で与える。すべての投薬は、ラットが記録装置につながれている間に行われるため、強制経口投与中に少し沈静させるため、６０％ＣＯ２／４０％Ｏ２ガスを使用する。ラットは、この手順終了から６０秒以内に完全に回復する。投薬間隔は最短で３日間である。睡眠の定着に対する化合物の効果を試験するために、ラットが通常は活動的でない時間の中頃（点灯６時間後）に投薬を行う。投薬は、典型的には、２４時間表記で、１３：１５〜１３：４５に行う。すべての投薬溶液は、投薬当日に新しく作成する。各投薬の後、次の日に光が消えるまで（約３０時間）、動物の記録を続ける。
【０４３７】
動物の記録および外科的手技：
明／暗サイクルが１２／１２（午前７：００に点灯）の温度制御した記録室に動物を入れ、動物は、自由に餌および水を食べられる。室温（２４±２℃）、湿度（相対湿度５０±２０％）および光の状態をコンピュータで継続して監視する。上述のように強制経口投与によって薬物を投与し、投薬間隔は最短で３日間あける。ＮＨガイドラインにしたがって、動物を調べる。
【０４３８】
８匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００±２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州ウィルミントン））に、脳波（ＥＥＧ）および筋電図（ＥＭＧ）を連続して記録する、常在性の記録インプラントを埋め込む。イソフルラン（１〜４％）で麻酔し、頭蓋骨上部から毛皮を剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールで消毒した。背側正中線を切開し、側頭筋をよけ、頭蓋骨を焼灼し、２％過酸化水素溶液で十分に洗浄した。ステンレス鋼ネジ（＃０００）を頭蓋骨に埋め込み、硬膜外電極とした。ＥＥＧ電極を、ブレグマからＡＰ＋２．０ｍｍおよびＭＬ２．０ｍｍ、ＡＰ−６．０ｍｍおよびＭＬ３．０ｍｍの位置に、両側に配置した。ＥＭＧ記録のために、複数のより線をより合わせたステンレス鋼ワイヤ電極を、首の筋肉の両側に縫合した。ＥＭＧ電極およびＥＥＧ電極をヘッドプラグコネクタにはんだ付けし、このコネクタを歯科用アクリルで頭蓋骨に固定した。Ｉ切開部を縫合（絹４−０）して閉じ、抗生物質を局所投与した。術後に、長期間効果が続く鎮痛薬（ブプレノルフィン）を筋肉内投与することによって疼痛を緩和する。術後に、それぞれの動物を清潔なかごに移し、回復するまで観察する。試験前に、動物を最短で１週間、術後回復させる。
【０４３９】
睡眠の記録の場合、動物をケーブルおよび釣り合いのとれた整流子でＮｅｕｒｏｄａｔａモデル１５データ収集システム（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ、ロードアイランド州ウェストウォリック）に接続する。実験開始前、少なくとも４８時間、動物を順応させ、損傷したケーブルを交換するとき以外は、実験期間中連続して記録装置につなぐ。増幅ＥＥＧ信号およびＥＭＧ信号をデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎソフトウェア（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ、カリフォルニア州アーバイン）を用いてコンピュータに格納する。
【０４４０】
データの分析：
ＥＥＧデータおよびＥＭＧデータを、１０秒ごとに視覚的に覚醒（Ｗ）、ＲＥＭＳおよびＮＲＥＭＳを判断し、点数にする。点数をつけたデータを分析し、３０分あたりのそれぞれの状態の時間であらわす。各段階の長さおよび繰り返し数を１時間単位で算出する。「各段階」は、所与の状態の最低２つの連続した事象からなる。ＮＲＥＭＳのＥＥＧデルタパワー（０．５〜３．５Ｈｚ）も、１時間単位で分析する。ＮＲＥＭＳ中のＥＥＧスペクトルは、アーチファクトを除くすべての事象に対する迅速なフーリエ変換アルゴリズムを用い、オフラインで得る。デルタパワーは、２３：００〜１：００（デルタパワーが通常は最も低い時間帯である）のＮＲＥＭＳ中の平均デルタパワーに正規化する。
【０４４１】
反復測定ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析する。明段階のデータと暗段階のデータとを別個に分析する。各ラットの治療効果および各ラットの治療効果による時間の両方を分析する。２つの比較を行うため、ｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析のためには最少でもＰ＜０．０２５が必要である。ＡＮＯＶＡで統計的有意性がみられた場合、ビヒクルおよび全化合物、ゾルピデムおよび試験化合物を比較し、ｔ検定を行う。
【０４４２】
（実施例１０：ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染の阻害における、本発明の化合物の効果）
本発明の化合物が、Ｅｌｐｈｉｃｋらのインビトロモデルを用い、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を阻害することを示すことができ［Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］、本質的にはここに簡単に記載したとおりである。
【０４４３】
細胞およびＪＣウイルス
ヒトグリア細胞株ＳＶＧ（またはその適切なサブクローン、例えばＳＶＧ−Ａ）をこれらの実験で使用する。ＳＶＧは、ｏｒｉｇｉｎ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ＳＶ４０変異株によるヒト胎児グリア細胞の形質転換によって樹立されたヒトグリア細胞株である［Ｍａｊｏｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２：１２５７−１２６１］。ＳＶＧ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清を加えたＥａｇｌｅ’ｓ  ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、バージニア州ハーンドン）で培養し、加湿した３７℃の５％ＣＯ２インキュベータ中に入れておく。
【０４４４】
これらの実験ではＪＣウイルスのＭａｄ−１／ＳＶＥΔ株［Ｖａｃａｎｔｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９）１７０：３５３−３６１］を使用する。ＪＣウイルスの宿主範囲は、典型的にはヒト胎児グリア細胞での成長に限られるが、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主範囲は、ヒト腎臓細胞およびサル細胞まで拡張している。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔは、ＨＥＫ細胞で増殖する。ヒトのＯ型赤血球の血球凝集反応によってウイルス力価を測定する。
【０４４５】
ＪＣウイルス感染の阻害に関するアッセイ
ＳＶＧ細胞をカバースリップ上で成長させ、２％ＦＣＳを含有する培地で希釈した本発明の化合物が存在する状態または存在しない状態で、３７℃で４５分間前インキュベートする。限定ではなく、単に説明するために、本発明の化合物を約１ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１０ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１ｎＭ〜約１０μＭの濃度、または約１０ｎＭ〜約１０μＭの濃度で使用する。
【０４４６】
ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）をＭＯＩ  １．０で加え、本発明の化合物が常に存在する状態で、３７℃で１時間インキュベートする。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、本発明の化合物を含有する成長培地を与える。感染７２時間後に、Ｖ抗原陽性細胞について、間接免疫蛍光法（以下を参照）によって点数をつける。コントロールには、感染２４時間後および４８時間後に本発明の化合物を加える。未処置培養物中の感染細胞の割合を１００％とする。
【０４４７】
間接免疫蛍光法
Ｖ抗原発現の間接免疫蛍光法の場合、ＳＶＧ細胞をカバースリップ上で成長させ、氷冷したアセトンで固定する。Ｖ抗原の発現を検出するために、ＰＡＢ５９７由来のハイブリドーマ上清で１：１０に希釈した細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＳＶ４０カプシドタンパク質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を産生する。この抗体は、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが示されている。細胞を洗浄し、ヤギ抗−マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８二次抗体を用い、さらに３０分間インキュベートする。最後に洗浄した後、細胞を０．０５％  Ｅｖａｎ’ｓ  ｂｌｕｅで対比染色し、９０％グリセロールＰＢＳ溶液を用いてガラススライドに置き、Ｎｉｋｏｎ  Ｅ８００落射蛍光顕微鏡で視覚化する。画像はＨａｍａｍａｔｓｕデジタルカメラで撮影し、Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎソフトウェアで分析する。
【０４４８】
（実施例１１：インビトロイヌ血小板凝集アッセイ）
３匹の雄ビーグル犬から、血液約５０ｍＬを採取する。血小板凝集に対する化合物の効果を分析するプロトコルは、ヒト血小板に使用するプロトコルと同じである（前出の実施例５を参照）が、５μＭ  ＡＤＰおよび２μＭ  ５−ＨＴを使用し、血小板凝集の増幅を刺激した。
【０４４９】
（実施例１２：エキソビボイヌ全血凝集）
試験化合物を経口投与した１時間後に、雄ビーグル犬から５ｍＬのＶａｃｕｔａｉｎｅｒに全血を集め、外因性ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）をＶａｃｕｔａｉｎｅｒに加える。全血血小板凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）を用い、凝集試験を評価する。簡単に説明すると、一定速度で撹拌しながら全血（４００μＬ）を生理食塩水（６００μＬ）に加え、コラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）５μｇで活性化させる。５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２．５μＭになるように加えることによって、セロトニン応答を得る。
【０４５０】
結果：選択された化合物について、１回のボーラス経口投薬後に、抗血小板凝集活性を試験する。５−ＨＴが増幅する血小板凝集を最大限に阻害する投薬量を特定し、比較のために使用する。
【０４５１】
（実施例１３：ラットのインビボ血栓症、出血、凝集、ＰＫアッセイ）
血餅形成および出血時間：このモデルは、１回投薬した生きたラットで、血餅形成、出血時間、血小板凝集および薬物暴露を同時に測定する。雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ）に、化合物の効力に応じて、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度で試験化合物を経口投与する。投与３０分後に、ネンブタールを用いて動物を麻酔する。承認された外科技術を用いて動物を完全に麻酔したら、動物の右側大腿動脈を長さ約４〜６ｍｍの２か所の異なる領域に分け、片方の領域にプローブを設置し、もう片方の領域に塩化第二鉄のパッチを設置する。動脈を安定化させ、手術から回復させる。安定化している間、動物をインキュベートし、７５ストローク／分で、容積２．５ｃｍ３でベンチレータに入れる（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．）。インキュベーションし、安定化させた後、微細な動脈プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を、遠位の離れた大腿動脈に設置する。プローブを所定の位置に設置したら、Ｐｏｗｅｒｌａｂ記録システム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて血流を監視し、拍動流の速度を監視する。小さな濾紙片を３０％塩化第二鉄に浸し、１０分間、プローブの上流にある動脈領域に設置する。塩化第二鉄のパッチを設置して５分後、ラットの尾の先端３ｍｍを切り離す。３７℃の生理食塩水で満たしたガラスバイアルに尾を入れ、出血がおさまるまでの時間を記録する。塩化第二鉄のパッチをはずした後、動脈が閉塞するまで流れを記録し、閉塞するまでの時間を記録する。
【０４５２】
全血凝集およびＰＫ：出血および閉塞までの時間を測定した後、ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）中、心穿刺によってエキソビボ凝集分析用に、血液５ｍＬを得る。ＰＫ分析（血漿薬物濃度）用に、別個のＶａｃｕｔａｉｎｅｒに血液５００μＬを集める。全血血小板凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）を用いて、エキソビボ凝集試験を評価する。簡単に説明すると、一定撹拌しながら全血（４００μＬ）を生理食塩水（６００μＬ）に加え、コラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）２．５５μｇで活性化させる。５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２．５μＭになるように加えることによって、セロトニン応答を得る。
【０４５３】
結果：ラット５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に対して許容されるレベルで結合する試験化合物または参照化合物について、１つのモデルで、血餅形成、出血および血小板活性に対する効果を評価する。この評価により、試験化合物の出血に対する効果と、血小板によって媒介される血餅形成に対する効果とを分けて、もっとも正確に示すことができる。
【０４５４】
当業者は、本明細書に記載の例示的な実施例の種々の改変、付加、置換および変更が、本発明の精神から逸脱することなく行われ、したがって、本発明の範囲内であると考えられることを理解するであろう。上述のすべての引用文献（限定されないが、印刷された刊行物ならびに仮特許出願明細書および一般的な特許出願明細書が挙げられる）は、内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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