(57)【要約】  各種治療剤、又は皮膚組織若しくは体循環いずれかへの前記治療剤の経皮送達を促進するように設計された各種薬剤に関する、局所送達及び経皮送達の効率を向上するための、二機能性分子の合成及び使用。主な３部類の分子である化学的血管拡張剤、受動的皮膚透過促進剤、及び治療薬又は診断薬が二機能性物質として共有結合している。化学的血管拡張剤は皮膚に送達されて、血行を損なっている組織における血流を増加することができるか、又はそれらは送達媒体の一部として使用されて、薬物の送達を促進することができる。受動的皮膚透過促進剤は、皮膚組織の角質層及び表皮を通過して、薬物及び他の化学薬品の受動的透過を促進する化学薬品である。薬物及び診断薬は、分子の連結のための候補である、第３群の化学薬品である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二機能性機能分子の調製方法であって、
第１の分子を用意するステップであって、前記第１の分子は血管拡張性又は透過促進性の一方を有し、前記第１の分子はアミン、アルコール、カルボン酸官能基及び水酸基からなる群から選択される第１の反応性基を分子内に有する、ステップ、及び
第２の分子と前記第１の分子を反応させるステップであって、前記第２の分子は血管拡張性又は透過促進性の他方を有し、前記第２の分子は前記第１の反応性基と反応性がある第２の反応性基を分子内に有し、前記第２の反応性基はアミン、アルコール、カルボン酸官能基及び水酸基からなる群から選択される、ステップ、
を含む方法。
【請求項２】
血管拡張剤を含む二機能性分子であって、
前記血管拡張剤は、アムリノン、アルギニン、バメタンスルフェート、ベンシクランフマレート、ベンフロジルヘミスクシネート、ベンジルニコチネート、ブフロメジルハイドロクロライド（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブフェニンハイドロクロライド、ブタルアミンハイドロクロライド、セチージルシトレート（ｃｅｔｉｅｄｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、シクロニケート（ｃｉｃｌｏｎｉｃａｔｅ）、シネパジドマレエート、シクランデレート、ジイソプロピルアンモニウムジクロロアセテート、エチルニコチネート、ヘプロニカート（ｈｅｐｒｏｎｉｃａｔｅ）、ヘキシルニコチネート、イフェンプロジルタートレート、イノシトールニコチネート、イソクスプリンハイドロクロライド、カリジノゲナーゼ（ｋａｌｌｉｄｉｎｏｇｅｎａｓｅ）、メチルニコチネート、ナフチドロフリルオキサレート、ニカメタートシトレート（ｎｉｃａｍｅｔａｔｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ニセリトロール、ニコボキシル（ｎｉｃｏｂｏｘｉｌ）、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ニコチニルアルコールタートレート、酸化窒素、ノニバミド（ｎｏｎｉｖａｍｉｄｅ）、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、パパベリン、パパベロリン、ペンチフィリン、ペルオキシニトライト、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、ピプラテコール（ｐｉｐｒａｔｅｃｏｌ）、プロペントフィルチン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｔｉｎｅ）、ラウバシーネ（ｒａｕｂａｓｉｎｅ）、スルオクチジル（ｓｕｌｏｃｔｉｄｉｌ）、テアスプリーネ（ｔｅａｓｕｐｒｉｎｅ）、チモキサミンハイドロクロライド、トコフェロールニコチネート、トラゾリン、キサンチノールニコチネート、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、クアナベルツ（ｑｕａｎａｂｅｒｚ）、メチルドーパ、インドラミン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、ベドミジン（ｂｅｄｍｉｄｉｎｅ）、デブリソキン、グアネチジン、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペントリニウム、トリメタファン、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、プロスタサイクリン、スロムブクサン（ｔｈｒｏｍｂｕｘａｎｅ）Ａ２、ロイコトリエン類、ＰＧＡ、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＤ、ＰＧＧ、ＰＧＨ、サララシン、ニトログリセリン、ラベタロール、スラジド（ｔｈｒａｚｉｄｅ）、イソソルビドジニトレート、ペンタエスリトールテトラニトレート（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジギタリス、ヒドララジン、ジアゾキシド及びニトロプルシドナトリウムからなる群から選択され、
前記血管拡張剤は透過促進剤に共有結合しており、
前記透過促進剤は、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、ポリオール類、アミド類、陰イオン性、陽イオン性、及び非イオン性の界面活性剤、リン脂質類、コレステロール、ｍ−ピロール、ジメチルアセトアミド、リモネン、スフィンゴ脂質類、セラミド類、テルペン類、アルカノン類、メントール、サリチル酸、クエン酸、コハク酸、プロスタグランジン類、デシルメチルスルホキシド、尿素、スルホキシドアルコール類、落花生油、麻、ボリジ、オリーブ油、ひまわり油、大豆油、モノイ油（ｍｏｎｏｉ  ｏｉｌ）及びマカダミア油からなる群から選択される、
二機能性分子。
【請求項３】
血管拡張剤を含む二機能性分子であって、
前記血管拡張剤は、アムリノン、アルギニン、バメタンスルフェート、ベンシクランフマレート、ベンフロジルヘミスクシネート、ベンジルニコチネート、ブフロメジルハイドロクロライド（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブフェニンハイドロクロライド、ブタルアミンハイドロクロライド、セチージルシトレート（ｃｅｔｉｅｄｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、シクロニケート（ｃｉｃｌｏｎｉｃａｔｅ）、シネパジドマレエート、シクランデレート、ジイソプロピルアンモニウムジクロロアセテート、エチルニコチネート、ヘプロニカート（ｈｅｐｒｏｎｉｃａｔｅ）、ヘキシルニコチネート、イフェンプロジルタートレート、イノシトールニコチネート、イソクスプリンハイドロクロライド、カリジノゲナーゼ（ｋａｌｌｉｄｉｎｏｇｅｎａｓｅ）、メチルニコチネート、ナフチドロフリルオキサレート、ニカメタートシトレート（ｎｉｃａｍｅｔａｔｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ニセリトロール、ニコボキシル（ｎｉｃｏｂｏｘｉｌ）、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ニコチニルアルコールタートレート、酸化窒素、ノニバミド（ｎｏｎｉｖａｍｉｄｅ）、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、パパベリン、パパベロリン、ペンチフィリン、ペルオキシニトライト、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、ピプラテコール（ｐｉｐｒａｔｅｃｏｌ）、プロペントフィルチン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｔｉｎｅ）、ラウバシーネ（ｒａｕｂａｓｉｎｅ）、スルオクチジル（ｓｕｌｏｃｔｉｄｉｌ）、テアスプリーネ（ｔｅａｓｕｐｒｉｎｅ）、チモキサミンハイドロクロライド、トコフェロールニコチネート、トラゾリン、キサンチノールニコチネート、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、クアナベルツ（ｑｕａｎａｂｅｒｚ）、メチルドーパ、インドラミン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、ベドミジン（ｂｅｄｍｉｄｉｎｅ）、デブリソキン、グアネチジン、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペントリニウム、トリメタファン、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、プロスタサイクリン、スロムブクサン（ｔｈｒｏｍｂｕｘａｎｅ）Ａ２、ロイコトリエン類、ＰＧＡ、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＤ、ＰＧＧ、ＰＧＨ、サララシン、ニトログリセリン、ラベタロール、スラジド（ｔｈｒａｚｉｄｅ）、イソソルビドジニトレート、ペンタエスリトールテトラニトレート（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジギタリス、ヒドララジン、ジアゾキシド及びニトロプルシドナトリウムからなる群から選択され、
前記血管拡張剤は活性薬物分子に共有結合しており、
前記活性薬物分子は、アセトアミノフェン、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アシクロビル、アルブテロール、アロプリノール、アミロリド、アモキシシリン、アンフェタミン、アンピシリン、アテノロール、バクロフェン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン、ブデソニド、ブメタニド、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルフェナジン、セフロキシム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロチアジド、クロルゾキサゾン、シノキサシン、クロラゼペート、クロキサシリン、シクラシリン、ダプソーン、ジクロキサシリン、ジエチルスチルベストロール、ドーパミン、ドキソルビシン、エリスロポイエチン、エストラジオール、フェノプロフェン、ヒト成長ホルモン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イブプロフェン、インドメタシン、インシュリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、メクロフェナメート、メルファラン、メトフォルミン、メチルサリチレート、メトロニダゾール、ミノキシジル、モルヒネ、ナドロール、ナリジクス酸、ナプロキセン、ノミフェンシン、ノルフロキサシン、オキサプロジン、パラメタゾン、ペルフェナジン、フェニルプロパノールアミン、プロベネシド、キネタゾン、リトドリン、スコポラミン、セロトニン、テルブタリン、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トカイニド、トリアムテリン、トリメトプリム及びバラシクロビルからなる群から選択される、
二機能性分子。
【請求項４】
透過促進剤分子を含む二機能性分子であって、
前記透過促進剤分子は、脂肪酸類、脂肪酸エステル類、ポリオール類、アミド類、陰イオン性、陽イオン性、及び非イオン性の界面活性剤、リン脂質類、コレステロール、ｍ−ピロール、ジメチルアセトアミド、リモネン、スフィンゴ脂質類、セラミド類、テルペン類、アルカノン類、メントール、サリチル酸、クエン酸、コハク酸、プロスタグランジン類、デシルメチルスルホキシド、尿素、スルホキシドアルコール類、落花生油、麻、ボリジ、オリーブ油、ひまわり油、大豆油、モノイ油及びマカダミア油からなる群から選択され、
前記透過促進剤分子は活性薬物分子に共有結合しており、
前記活性薬物分子は、アセトアミノフェン、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アシクロビル、アルブテロール、アロプリノール、アミロリド、アモキシシリン、アンフェタミン、アンピシリン、アテノロール、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブメタニド、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルフェナジン、セフロキシム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロチアジド、クロルゾキサゾン、シノキサシン、クロラゼペート、クロキサシリン、シクラシリン、ダプソーン、ジクロキサシリン、ジエチルスチルベストロール、ドーパミン、ドキソルビシン、エリスロポイエチン、エストラジオール、フェノプロフェン、ヒト成長ホルモン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イブプロフェン、インドメタシン、インシュリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボチロキシン、メクロフェナメート、メルファラン、メトフォルミン、メチルサリチレート、メトロニダゾール、ミノキシジル、モルヒネ、ナドロール、ナリジクス酸、ナプロキセン、ノミフェンシン、ノルフロキサシン、オキサプロジン、パラメタゾン、ペルフェナジン、フェニルプロパノールアミン、プロベネシド、キネタゾン、リトドリン、スコポラミン、セロトニン、テルブタリン、テルフェナジン、トカイニド、トリアムテリン、トリメトプリム及びバラシクロビルからなる群から選択される、
二機能性分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００７年６月１８日に出願した米国特許出願第１１／８２０，１７２号の優先権を主張し、その開示内容を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
現発明は、血管拡張剤又は薬物／診断成分の一方の薬理的特徴を改善する設計目的で、新規な系列の化学的二機能性機能分子の調製を記載する。糖尿病性神経障害を含めて、末梢性の血管疾患及び神経障害に関連する多くの病状において神経の周囲に損なわれた微小循環環境があり、これは神経の正常機能に影響を及ぼす恐れがあり、これらの病状に認められる異常感覚又は感覚不全に至ることを示唆する公表報告書がある。改善された血流を通して皮膚神経細胞の周辺組織における代謝状態を改善すること、組織への酸素供給及び栄養素送達を増加すること、並びに細胞及び組織の老廃物除去を改善することは、神経細胞の健康及び機能を改善し、これは順じて、悪化する病状を逆転させる環境を作り出すか、又は悪化の速度を遅くする。透過促進剤分子に連結された血管拡張剤の使用を含めて、二機能性機能分子の使用は、損なわれた組織へのこれらの薬剤の送達を改善すると思われる。
【０００３】
透過促進成分（例えば、メントール又はリノール酸）に連結された血管拡張剤（例えば、ニコチン酸又はトラゾリン）などの成分から、安定であり共有結合された二機能性分子を調製することは、活性薬剤（即ち、薬物又は血管拡張剤）の、より効率的で協調された送達を可能にする。機能性薬剤又は血管拡張剤の改善された送達は、皮膚における分子の物理化学的特性及び一時的位置決めがよりよく理解され、同じ２つの型の物質を含有する未連結又は未結合の製剤と関連するものと反対であると定義されるので、正確に測定及び予測することができる方法で病状の治療を改善する。
【０００４】
本発明による使用の効率及び集中適用には、血管拡張剤又は薬物分子を、皮膚を通して透過を促進するように設計された分子又は別の型の血管拡張剤に連結することを含めて、少なくとも２種類の機能特性を含有する広範な部類の新規な分子の使用が含まれる。３部類の分子：血管拡張剤、透過促進剤及び薬物は、組合せとして、血管拡張剤を薬物に、血管拡張剤を透過促進剤に、及び透過促進剤を薬物に連結させることができる。
【０００５】
本発明は、経皮的薬物送達の促進に関与することが知られている化学薬剤から作り出される新規な二機能性機能分子の調製を記載する。さらに、これらの二機能性分子の調製は、損なわれた血流を呈することが知られている病状における局所組織の血流を改善することが目的の化学的血管拡張剤など、活性薬剤としてそれ自体に働く、送達媒体の成分の１つの送達促進にも使用することができる。
【０００６】
この分類の新規な分子の基本的設計は、共有結合又は他の正式な化学的連結を介して、記載した分類の１つの官能化学基を、他部類の化学薬品の１種上の相補的な官能基又は官能分子と組み合わせる。
【０００７】
血管拡張剤又は薬物分子の一方との透過促進剤物質の連結は、活性な血管拡張機能又は該薬物と組み合わせた優れた皮膚透過特性を、この二機能性分子に賦与する。これらの薬剤を製剤時に一緒に共有結合させること、及びそれらが角質層及び表皮を通り抜けるようにこの結合を維持することによって、両官能基は、同じ物理的空間中で、その上同時に共移行している。皮膚組織における機能及び位置の調整は、薬物又は送達促進剤の取込みを増幅し、送達媒体を実際において、より効率的及びより実質的にする。
【０００８】
個々の分子の組合せは、機能に従った分類によって規定した場合、化学的血管拡張剤、受動的皮膚透過促進剤、及び薬物又は診断薬を含むが、これらに限定されるものではない。異なる機能部類の分子と結合させる連結点として働くように利用できる反応化学官能基の同定は、特定の分子の選択に肝要である。
【０００９】
二機能性分子の一成分として働く候補である分子の化学的血管拡張剤の分類を選択するのに利用可能な化学薬品の例として、アムリノン、アルギニン、バメタンスルフェート、ベンシクランフマレート、ベンフロジルヘミスクシネート、ベンジルニコチネート、ブフロメジルハイドロクロライド（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブフェニンハイドロクロライド、ブタルアミンハイドロクロライド、セチージルシトレート（ｃｅｔｉｅｄｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、シクロニケート（ｃｉｃｌｏｎｉｃａｔｅ）、シネパジドマレエート、シクランデレート、ジイソプロピルアンモニウムジクロロアセテート、エチルニコチネート、ヘプロニカート（ｈｅｐｒｏｎｉｃａｔｅ）、ヘキシルニコチネート、イフェンプロジルタートレート、イノシトールニコチネート、イソクスプリンハイドロクロライド、カリジノゲナーゼ（ｋａｌｌｉｄｉｎｏｇｅｎａｓｅ）、メチルニコチネート、ナフチドロフリルオキサレート、ニカメタートシトレート（ｎｉｃａｍｅｔａｔｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、ニセリトロール、ニコボキシル（ｎｉｃｏｂｏｘｉｌ）、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ニコチニルアルコールタートレート、酸化窒素、ノニバミド（ｎｏｎｉｖａｍｉｄｅ）、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、パパベリン、パパベロリン、ペンチフィリン、ペルオキシニトライト、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、ピプラテコール（ｐｉｐｒａｔｅｃｏｌ）、プロペントフィルチン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｔｉｎｅ）、ラウバシーネ（ｒａｕｂａｓｉｎｅ）、スルオクチジル（ｓｕｌｏｃｔｉｄｉｌ）、テアスプリーネ（ｔｅａｓｕｐｒｉｎｅ）、チモキサミンハイドロクロライド、トコフェロールニコチネート、トラゾリン、キサンチノールニコチネート、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、及びニトロプルシドナトリウムが挙げられるが、ほんの一例であってこれらに限定されるものではない。中枢作用性薬剤として、クロニジン、クアナベルツ（ｑｕａｎａｂｅｒｚ）及びメチルドーパが挙げられる。アルファ−アドレナリン受容体遮断薬として、インドラミン、フェノキシベンザミン、フェントラミン及びプラゾシンが挙げられる。アドレナリン作動性神経細胞遮断薬として、ベドミジン（ｂｅｄｍｉｄｉｎｅ）、デブリソキン、及びグアネチジンが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤として、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、及びラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）が挙げられる。神経節遮断薬として、ペントリニウム及びトリメタファンが挙げられる。カルシウムチャネル遮断薬として、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルが挙げられる。プロスタサイクリン、スロムブクサン（ｔｈｒｏｍｂｕｘａｎｅ）Ａ２、ロイコトリエン類、ＰＧＡ、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＤ、ＰＧＧ、ＰＧＨを含むプロスタグランジン類が挙げられる。サララシンを含むアンジオテンシンＩＩ類縁体挙げられる。他の適当な血管拡張剤として、ニトログリセリン、ラベタロール、スラジド（ｔｈｒａｚｉｄｅ）、イソソルビドジニトレート、ペンタエスリトールテトラニトレート（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジギタリス、ヒドララジン、ジアゾキシド及びニトロプルシドナトリウムが挙げられる。通常、透過促進剤分子に連結された血管拡張剤は、使用される特定の血管拡張剤、及び化学薬品の薬理学的特性に依存して、０．０００５重量％から１５重量％の間の濃度で局所媒体中に存在する。血管拡張剤が薬物分子に連結されている場合、二機能性分子の生物学的利用能によって実験的に決定されるモルに基づいた特定の濃度とともに、０．０００５重量％から１５重量％の範囲である同様の濃度も使用される。
【００１０】
二機能性分子の別の機能成分は、皮膚透過促進剤である。この分類の分子は、皮膚表面から角質層を通って皮膚の皮膚層中へ、二機能性血管拡張剤分子を輸送するのを補助するように設計されている。適当な透過促進剤として、個々の脂肪酸類、脂肪酸エステル類、ポリオール類、アミド類、限定されないがラウリン酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムなどの様々な陰イオン性、陽イオン性、及び非イオン性の界面活性剤、リン脂質類、コレステロール及びコレステロール誘導体、ｍ−ピロール、ジメチルアセトアミド、リモネン、スフィンゴ脂質類、セラミド類、テルペン類、アルカノン類、メントール、限定されないがサリチル酸、クエン酸及びコハク酸などの様々な有機酸類、プロスタグランジン類、デシルメチルスルホキシド、尿素、スルホキシドアルコール類、植物抽出油が挙げられるが、ほんの一例であってこれらに限定されるものではない。適当な脂肪酸として、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、ステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられるが、一例であってこれらに限定されるものではない。リン脂質として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルセリンが挙げられるが、一例であってこれらに限定されるものではない。植物抽出油として、落花生油、麻、ボリジ、オリーブ油、ひまわり油、大豆油、モノイ油（ｍｏｎｏｉ  ｏｉｌ）及びマカダミア油が挙げられ、オリーブ油が好ましい。植物抽出油／アルコールの混合物に適当なアルコールとして、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコールが挙げられる。
【００１１】
血管拡張剤又は透過促進分子の一方に連結することができる第３分類の分子は、治療薬及び診断薬である。これらの薬物及び薬剤として、全ての小分子の合成医薬品又は合成診断薬、並びに通常はタンパク質又はペプチドであるバイオ治療剤が挙げられ、限定されないがインシュリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リポ多糖類、ヒト成長ホルモン及びエリスロポイエチンなど、脂質、炭水化物又は核酸などの他部類の生物学的治療薬の構成員であってもよい。血管拡張剤又は透過促進剤分子がこれらの小さい合成分子又は生物学的治療薬のそれぞれに連結するための一般的要素は、それらが全て、様々な透過促進剤及び／又は血管拡張剤分子と反応し、二機能性分子を形成するのに利用可能な遊離及び化学反応性のカルボン酸又はアミン基などの官能性化学基を有することである。化学的に利用可能である治療薬又は診断薬上の官能基に加えて、血管拡張剤又は透過促進剤の結合は、体内若しくは特定の組織内へ入ったときに、できる化学的に不安定な結合である必要があり、又は薬物若しくは診断薬の機能を損なわないように、薬物若しくは診断分子上に物理的に位置取りする必要がある。この点の達成度は、身体への送達前後に、薬物又は診断薬の活性を決定するバイオアッセイで評価することが必要である。
【００１２】
本発明に従って使用することができる活性成分の例として、アセトアミノフェン、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アシクロビル、アルブテロール、アロプリノール、アミロリド、アモキシシリン、アンフェタミン、アンピシリン、アンチセンスポリマー、アテノロール、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブメタニド、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルフェナジン、セフロキシム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロチアジド、クロルゾキサゾン、シノキサシン、クロラゼペート、クロキサシリン、シクラシリン、ダプソーン、ジクロキサシリン、ジエチルスチルベストロール、ドーパミン、ドキソルビシン、エリスロポイエチン、エストラジオール、フェノプロフェン、ヒト成長ホルモン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イブプロフェン、インドメタシン、インシュリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボチロキシン、メクロフェナメート、メルファラン、メトフォルミン、メチルサリチレート、メトロニダゾール、ミノキシジル、モルヒネ、ナドロール、ナリジクス酸、ナプロキセン、ノミフェンシン、ノルフロキサシン、オキサプロジン、パラメタゾン、ペプチド断片、ペルフェナジン、フェニルプロパノールアミン、プロベネシド、キネタゾン、リトドリン、スコポラミン、セロトニン、テルブタリン、テルフェナジン、トカイニド、トリアムテリン、トリメトプリム及びバラシクロビルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
特定の実施形態によると、血管拡張剤、透過促進剤又は薬物分子の１つは、血管拡張剤、透過促進剤又は薬物分子と反応して二機能性分子を形成することが可能な官能基を有していなければならない。１つの適当な官能基は酸ハロゲン化物である。以下の手順は、酸官能基を含有する血管拡張剤、透過促進剤又は薬物分子のいずれかを、酸塩化物などの酸ハロゲン化物中間体に変換することにより、該中間体が二機能性分子の開発におけるその後の反応のための反応剤として働くことを可能にする好ましい合成手順である。
【００１４】
血管拡張剤、透過促進剤及び薬物分子の異なる基の間で二機能性分子を作り出すのに用いる例示的手順として、第１の分子が酸官能基を含有する場合のこの方法の第１ステップは、酸塩化物などの酸ハロゲン化物に変換することである。以下の手順は、この目的のための一般化手順の概略を示している。
【００１５】
カルボン酸含有分子（１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ中撹拌混合物に、０℃で、塩化オキサリル（１．２ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加した。混合物を次いで、徐々に室温に温め、さらに２時間、撹拌を続けた。生じた混合物を蒸発乾固させて、酸ハロゲン化物を形成した。酸ハロゲン化物の残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中に再溶解した。ＲＯＨ又はＲ’ＮＨ２  １ｍｍｏｌを次いで、混合物に導入し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、カルボン酸基を含有する第１の分子と、遊離水酸基又は遊離アミノ基を含有する第２分子との間の、二機能性分子の合成であった。
【００１６】
例又は推測によって列挙した血管拡張剤又は薬物又は透過促進化学薬品で二機能性分子を調製するのに使用される出発原料は、化学薬品の組合せに必要とされる化学反応性基をもともと保有しているか、又は必要とされる化学反応性基を保有するように修飾することができる。一部の例において、二機能物質を形成する又は二機能化を誘導するための組合せを最適化する設計により、より高い反応性の化学薬品又は特異的反応性の化学薬品を作り出すような方法、及び組合せが一旦完了すると二機能化分子の所望の機能性を保持又は維持するような方法で、出発化学薬品を調製することが必要か、又は要求される場合もある。
【実施例】
【００１７】
以下は、特定の実施形態による二機能性分子の調製を例証するものである。
【００１８】
１ａ）水酸基を含有する透過促進剤とカルボン酸基を含有する血管拡張剤との間の二機能性分子の形成。ニコチン酸など、カルボン酸官能基を含有する血管拡張剤化学薬品を用いる、水酸基を含有する透過促進剤分子の一例としてのメントールの類似体の調製。
【化１】
2010530424.tif 000002
ニコチン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温にゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を無水ピリジン５ｍｌ中に再溶解した。メントール１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、血管拡張剤のニコチン酸と透過促進剤のメントールとの間の、二機能性分子の創製であった。
【００１９】
１ｂ）カルボン酸基を含有する透過促進剤とアミン基を含有する血管拡張剤分子との間の二機能性分子の形成。トラゾリンなど、反応性アミン基を持つ血管拡張剤を用いる、カルボン酸基を含有する透過促進剤分子の一例としてのオレイン酸の類似体の調製。
【化２】
2010530424.tif 000003
オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温にゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中で再溶解した。トラゾリン１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、血管拡張剤のトラゾリン及び透過促進剤のオレイン酸を含有する二機能性分子の形成であった。
【００２０】
２）異なる型の官能基を含有する異なる型の薬物を用いて反応させた、異なる化学分類の受動的透過促進分子を組み合わせて調製される二機能性分子の例。
２ａ）カルボン酸基を含有する治療薬物分子と遊離水酸基を含有する透過促進剤分子との間の二機能性分子の形成。メントールなど、遊離アルコール基を持つ透過促進剤を用いる、反応性カルボン酸基を含有する薬物の一例としてのイブプロフェンの類似体の調製。
【化３】
2010530424.tif 000004
イブプロフェン（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温にゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中で再溶解した。メントール１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、活性薬物分子のイブプロフェン及び透過促進剤のメントールを含有する二機能性分子の創製であった。
【００２１】
２ｂ）アミン基を含有する活性薬物分子とカルボン酸基を含有する透過促進剤分子との間の二機能性分子の形成。オレイン酸など、遊離カルボン酸基を持つ透過促進剤を用いる、アミン反応性基を含有する薬物の一例としてのチアベンダゾールの類似体の調製。
【化４】
2010530424.tif 000005
オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中で再溶解した。チアベンダゾール１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、チアベンダゾール及びオレイン酸を含有し、送達特性の目的のために１個の分子上に両方のそれぞれの特性を持つ、二機能性分子の創製であった。
【００２２】
２ｃ）酸ハロゲン化物中間体の形態をした透過促進剤を用いる、アミン基を含有する薬物分子間の二機能性分子の形成。リノール酸などの受動的皮膚透過促進剤の塩素化カルボン酸中間体と組み合わせた、二個又は単一のアミン基を含有する薬物の一例としてのクロニジン類似体の調製。
【化５】
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ａ．オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタンｌ０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温にゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。混合物を次いで、蒸発乾固させた。
ｂ．クロニジン（１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５〜１０ｍＬ）中撹拌混合物に、新たに調製した酸塩化物（２ｍｍｏｌ）を添加した。
ｃ．生じた混合物を次いで、終夜室温で撹拌し、ピリジンを次いで、減圧下で蒸発させた。
ｄ．残渣を、酢酸エチル又はジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。
ｅ．有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、適当な溶媒中での再結晶化によって精製した。残渣は、クロニジン及びリノール酸で構成される二機能性分子を含有している。
酸の例＝リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など。
【００２３】
３）異なる型の官能基を含有する異なる型の薬物を用いて反応させた、異なる化学分類の血管拡張剤分子を組み合わせて調製される二機能性分子の例。
３ａ）ニコチン酸などの血管拡張剤を含有するカルボン酸の塩素化中間体と連結されたアミン基及び硫黄基を含有する薬物の一例としてのチアベンダゾールの類似体の調製。
【化６】
2010530424.tif 000007
ニコチン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中に再溶解した。チアベンダゾール１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。結果は、チアベンダゾール及びニコチン酸で構成された二機能性分子の形成であった。
【００２４】
３ｂ）ニコチン酸など、カルボン酸基を含有する血管拡張剤を用いる、カルボキシル基、アミン基及びアルコール基を含有する薬物の一例としてのメチルドーパ類似体の調製。
【化７】
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１．メチルドーパなどの酸含有活性薬物分子を酸塩化物に変換する方法：メチルドーパ酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。混合物を蒸発乾固させた。
２．メチルドーパ（１当量）の無水エタノール溶液に、オルトギ酸エチル（３当量）及びＨＣｌ−ジオキサン（アルドリッチから市販、１．５当量）を添加した。生じた混合物を４時間還流し、減圧下で蒸発させて、化合物１を得た。
３．化合物１を無水ピリジン中に溶解し、ステップ１に従って新たに調製した酸塩化物（１．１当量）を添加した。生じた溶液を終夜室温で撹拌し、ピリジンを次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル又はジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、適当な溶媒中での再結晶化によって精製した。生成物はアミド２である。
４．アミド２を無水ＭｅＯＨ中に溶解し、２．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．０当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、希釈したＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に中和させた。蒸発後、ジクロロメタン−Ｈ２Ｏを使用して、残渣を抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、酸３を得る。
５．酸３を、ステップ１と同じ方法を使用して、対応する酸塩化物に変換した。ピリジン中のアルコールＲ２ＯＨに、酸３から誘導した対応する酸塩化物を添加した。生じた溶液を終夜室温で撹拌し、ピリジンを次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル又はジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、適当な溶媒中での再結晶化によって精製した。生成物はエステル４である。
６．エステル４をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ  １／１）中に溶解し、パラトシルスルホン酸（０．１当量）を添加した。生じた溶液を終夜室温で撹拌し、蒸発乾固させた。生じたカテコール５を、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏを使用して抽出し、適当な溶媒中で再結晶化した。
７．最初にＲ３ＣＯＯＨを、ステップ１の方法を使用して、所望の酸塩化物に変換した。
８．カテコール５のピリジン溶液に、酸塩化物Ｒ３ＣＯＣｌを添加した。終夜撹拌後、ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル又はジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、適当な溶媒中での再結晶化によって精製した。最終生成物は、メチルドーパ及び２種の異なる透過促進剤成分で構成される二機能性分子である。
９．Ｒ１ＣＯＯＨ、Ｒ３ＣＯＯＨの例＝リノール酸、リノレン酸、オレイン酸。
１０．Ｒ２ＯＨ＝メントール、ＨＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ、ＨＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３。
【００２５】
３ｃ）アミン含有血管拡張剤と組み合わせた、遊離カルボン酸基を含有する薬物の一例である、血管拡張剤トラゾリンと反応させたイブプロフェン。
【化８】
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イブプロフェン（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。減圧にて溶媒を蒸発させた後、残渣を、無水ピリジン５ｍｌ中で再溶解した。トラゾリン１ｍｍｏｌを次いで、混合物中に添加し、終夜室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製した。
【００２６】
３ｄ）カルボキシル基及びチオール基の両方を含有する薬物を、ニコチン酸などの血管拡張剤の塩素化中間体と組み合わせる例として、カプトプリル−血管拡張剤の二機能性分子の調製。
【化９】
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１）オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。混合物を次いで、蒸発乾固させた。
２）氷浴を用いて、ＴＨＦ−１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（ｖ／ｖ＝３／１、ＮａＨＣＯ３  ２当量）の混合溶媒中のカプトプリル（１当量）の撹拌懸濁液に、ステップ１において新たに調製した酸塩化物（１．２当量）を添加した。
３）混合物を、０℃で１時間及び１０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
４）生じた酸を、ステップ１と同じ手順を使用して、対応する酸塩化物に変換し、ピリジン中でＲ２ＯＨと反応させた。
５）生じた溶液を終夜室温で撹拌し、ピリジンを次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル又はジクロロメタン中で再溶解し、水で洗浄した。有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後で最終生成物を得る。
Ｒ１ＣＯＯＨの例＝リノール酸、リノレン酸、オレイン酸。
Ｒ２ＯＨの例＝メントール、ＨＯ（ＣＨ２）５ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＨＯ（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３。
【００２７】
３ｅ）ニコチン酸などのカルボン酸含有血管拡張剤を用いる、リシノプリル及びキナプリルなど、反応性アミン基を含有する薬物の調製。この新規な分類の類似体を調製するのに使用される方法は、３ｃに記載した方法と同じである。
【化１０】
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【００２８】
３ｆ）ニコチン酸の塩素化中間体などの血管拡張剤と組み合わせた、フェントラミンなどのアミン基及びアルコール基の両方を含有する薬物の調製。
【化１１】
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１）オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。混合物を次いで、蒸発乾固させた。
２）氷浴を用いて、ＴＨＦ−１０％ＮａＯＨ水溶液（ｖ／ｖ＝３／１、ＮａＯＨ  ２当量）の混合溶媒中のフェントラミン（１当量）の撹拌懸濁液に、ステップ１において新たに調製した酸塩化物（１．２当量）を添加した。
３）混合物を撹拌し、２時間、徐々に室温に温めた。
４）混合物をｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
５）オレイン酸（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．１ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５μｌを添加した。生じた溶液を室温までゆっくり温め、さらに２時間、気体が放出しなくなるまで撹拌を続けた。混合物を次いで、蒸発乾固させた。
６）ステップ４において作製した残渣を無水ピリジン中に溶解する一方、ステップ５において新たに調製した酸塩化物をゆっくり添加した。終夜撹拌後、ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル又はジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーの後で最終生成物を得る。
Ｒ１ＣＯＯＨ、Ｒ２ＣＯＯＨの例＝リノール酸、オレイン酸、リノレン酸。
【００２９】
化学実体を個々に並びにそれら実体の二機能性の組合せの例を、単なる例として上記に列挙及び概略しており、それらの化学薬品だけに限定されないが、官能基反応性並びに分子の分類の両観点から、むしろ分子の分類の例となる。
【００３０】
二機能性機能分子は一旦合成されると、溶液、懸濁液、乳濁液、ローション若しくはクリーム、又は皮膚表面に適用されるように設計された他の医薬製剤の形態をとることができる局所的又は経皮的薬物送達媒体の一部として組み入れることができる。これらの製剤は、該製剤の活性成分及び担持成分が製剤の化学組成との化学適合性がある結果として、これらの成分が最大の機能性を達成することを可能にするために、該成分の化学的性質に応じて水性又は無水型の製剤として構成することができる。例えば、水溶性又は水適合性のある二機能性分子は、水性製剤の一部として調製されるのが最も適していると思われる。さらに、これらの製剤は、角質層を透過する複合体を補助する脂質濃縮組成物、並びに透過を促進し、さらに皮膚組織からの脱水を防止する分子閉塞障壁の好ましい組成物を含有することができる。
【００３１】
ローションとしての配合組成物に組み込まれる二機能性分子の実施例１：
５％（ｗ／ｗ）薬物−血管拡張剤（即ち、イブプロフェン−メチルニコチネート）の二機能性分子
５％オレイン酸
５％リノレン酸
３％プロピレングリコール
２％ペミュレン
２％ｌｉｐｏｍｕｌｓｅ  １６５
１％セチルアルコール
１％アラントイン
７６％蒸留水
【００３２】
二機能性分子及びアラントインを、１つの容器において製剤用の水に溶解する。溶解した時点で、次いで、プロピレングリコール及びペミュレンを、激しく混合しながらゆっくり添加する。オレイン酸及びリノレン酸を含有する別の容器で、該油を５５℃に加熱し、次いで、セチルアルコール及びｌｉｐｏｍｕｌｓｅを、溶けるまで混合しながら添加する。油相を３０℃に冷却し、次いで、水相を撹拌しながらゆっくり添加し、適当な乳濁液が形成されるまでブレンドする。
【００３３】
二機能性分子は、該物質を直接皮膚に適用することによって送達され、製剤の透過特性が、皮膚組織中への該原料の送達を促進することを可能にする。別法として、該製剤は、二機能性複合体及び薬物又は診断分子を真皮に導入するように設計された方法で、限定されることはないが超音波泳動デバイス又はイオントフォレティックデバイスなどの外部装置の補助により投与することもできる。
【００３４】
使用される薬物原料が、該方法にとって第２の機能に役立つことがあり、例えば、該薬物が血管拡張剤である場合があり、したがって、透過促進剤分子に連結される血管拡張剤の創製が、局所血流の改善という臨床的エンドポイントに焦点を当てる場合の対象となることがあることを、当業者は理解されよう。
【国際調査報告】
2010530424.tif 000013