(57)【要約】  下記の構造の化合物（Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ９は下記に定義されている）が提供される。避妊；類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、多嚢胞性卵巣症候群、およびホルモン依存性の癌腫の治療または予防；ホルモン補充療法の提供；食物摂取の刺激；発情同期化；および周期関連症状の治療のためのこれらの化合物の調製方法および使用方法も提供される。2010520283.tif 000028【選択図】なし
2010520283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１８】
2010520283.tif 000021
［式中、
ｎは、１、２、または３であり；
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４、またはＯであり（ただし、ｎが１である場合、ＺはＣＲ４Ｒ５である）；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ２およびＲ４；またはＲ２およびＲ５；またはＲ３およびＲ４；またはＲ３およびＲ５は、結合して３〜８個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１または２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ＣＲ４Ｒ５である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４またはＲ５が、ＨまたはメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６またはＲ８が、Ｈである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｈまたはフッ素などのハロゲンである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８が、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５が、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［１−（エチルスルホニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［１−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［１−（エチルスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体または代謝物。
【請求項１２】
それを必要としている女性に、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、周期関連症状の治療、またはホルモン補充療法の提供のための方法。
【請求項１３】
前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記周期関連症状が、心理的症状または身体症状を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要としている哺乳動物に、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化の方法。
【請求項１８】
前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
それを必要としている女性における、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、周期関連症状の治療またはホルモン補充療法の提供のための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項１０に記載の使用。
【請求項２１】
前記周期関連症状が、心理的症状または身体症状を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
それを必要としている哺乳動物においてホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化のための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉ
【化１９】
2010520283.tif 000022
［式中、
ｎは、１、２、または３であり；
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４、またはＯであり（ただし、ｎが１である場合、ＺはＣＲ４Ｒ５である）；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ２およびＲ４；またはＲ２およびＲ５；またはＲ３およびＲ４；またはＲ３およびＲ５は、結合して３〜８個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
（ａ）シアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体と、構造
【化２０】
2010520283.tif 000023
（式中、ＬＧは脱離基である）の置換複素環とを反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物をスルホニル化するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
構造
【化２１】
2010520283.tif 000024
［式中、
ｎは、１、２、または３であり；
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４、またはＯであり（ただし、ｎが１である場合、ＺはＣＲ４Ｒ５である）；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ２およびＲ４；またはＲ２およびＲ５；またはＲ３およびＲ４；またはＲ３およびＲ５は、結合して３〜８個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
（ａ）構造
【化２２】
2010520283.tif 000025
の化合物をスルホニル化するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を、シアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体とカップリングするステップと
を含む、方法。
【請求項２８】
構造
【化２３】
2010520283.tif 000026
［式中、
ｎは、１、２、または３であり；
Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４、またはＯであり（ただし、ｎが１である場合、ＺはＣＲ４Ｒ５である）；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ２およびＲ４；またはＲ２およびＲ５；またはＲ３およびＲ４；またはＲ３およびＲ５は、結合して３〜８個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは代謝物の調製方法であって、
（ａ）構造
【化２４】
2010520283.tif 000027
の化合物をスルホニル化するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を臭素化するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物をシアノピロールボロン酸またはそのスズ誘導体とカップリングするステップと
を含む、方法。
【請求項２９】
パラジウム触媒の存在下で行われる、請求項２６、ステップ（ａ）または請求項２７、ステップ（ｂ）、または請求項２８、ステップ（ｃ）に記載の方法。
【請求項３０】
前記パラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウムジベンジリデンアセトン／トリブチルホスフィンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記脱離基が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはスルホネートである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
塩化スルホニル、またはスルホニル無水物を使用して行われる、請求項２６、ステップ（ｂ）、または請求項２７、ステップ（ａ）、または請求項２８、ステップ（ａ）に記載の方法。
【請求項３３】
塩基の存在下で行われる、請求項２６、ステップ（ａ）または請求項２７、ステップ（ｂ）、または請求項２８、ステップ（ｃ）に記載の方法。
【請求項３４】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記臭素化が、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用して行われる、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体の調節に有用なスルホニル化複素環に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＲ調節剤とも称されるプロゲステロン受容体（progesterone receptor）（ＰＲ）アゴニストおよびアンタゴニストは、避妊および種々の他の適応症における使用に関して述べられてきた。
【０００３】
必要とされるものは、今までのものに代わるＰＲ調節剤として有用な化合物である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様としては、ｎ、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ９が下記に定義されている下記の構造の化合物を記載する。
【０００５】
【化１】
2010520283.tif 000003
【０００６】
他の態様としては、本明細書に記載する化合物を使用した、避妊；類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、多嚢胞性卵巣症候群およびホルモン依存性の癌腫の治療または予防；ホルモン補充療法の提供；食物摂取の刺激；発情同期化；ならびに周期関連症状の治療の方法が提供される。
【０００７】
さらなる態様としては、本明細書に記載する化合物の調製方法を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様および利点は、本発明の下記の詳細な説明から容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書に記載する新規な化合物は、極めて強力でありプロゲステロン受容体に対して選択的である非ステロイド性調節剤である。これらの化合物は、下記の構造のものであり、プロゲステロン受容体調節剤として特に有用である。
【００１０】
【化２】
2010520283.tif 000004
［式中、ｎは、１、２、または３であり、Ｚは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４、またはＯであり（ただし、ｎが１である場合、ＺはＣＲ４Ｒ５である）、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、およびＣ３〜Ｃ６置換アルキニルの中から選択され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環の中から独立に選択される；あるいはＲ２およびＲ４；またはＲ２およびＲ５；またはＲ３およびＲ４；またはＲ３およびＲ５は、結合して３〜８個の原子を含有する炭素環または複素環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環の中から独立に選択され；Ｘは、ハロゲンであり；ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；ｚは、０〜１０であり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの中から選択される］、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、互変異性体（tautomer）、もしくは代謝物。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。またさらなる実施形態では、ｎは、１または２である。他の実施形態では、ｎは、１である。さらなる実施形態では、ｎは、２である。さらに他の実施形態では、Ｚは、ＣＲ４Ｒ５である。さらなる実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ７は、フッ素である。さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。さらに他の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ９は、メチルである。またさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ４およびＲ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１２】
化合物は、説明する通り、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じる場合がある。化合物は、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミならびに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびに薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００１３】
「アルキル」という用語は、本明細書において直鎖および分岐鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキル基は、１〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。さらなる実施形態では、アルキル基は、１〜約４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）を有する。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において環状飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、本明細書において１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルケニル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を含有する。他の実施形態では、アルケニル基は、１個または２個の炭素−炭素二重結合および３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。
【００１６】
「アルキニル」という用語は、本明細書において１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキニル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、アルキニル基は、１個または２個の炭素−炭素三重結合および３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を含有する。
【００１７】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換シクロアルキル」という用語は、各々、これらだけに限定されないが、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、およびアリールチオの中から独立に選択される、１個、２個、またはそれを超える置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキル中の炭素原子の１個または複数は、２個以上の置換基を有する。
【００１８】
「アリールチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が硫黄原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいＳ（アリール）基を意味する。「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＯ（アルキル）基を意味する。「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいＯ（アリール）基を意味する。
【００１９】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボニル部分（carbonyl moiety）の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）（アルキル）基を意味する。
【００２０】
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を意味する。
【００２１】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が窒素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよい第二級および第三級アミンの両方を意味する。アルキル基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を意味する。
【００２３】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、単環または一緒に縮合または結合した多環式芳香環（縮合または結合した環の少なくとも一部は共役芳香族系を形成する）を含んでいてもよい、約６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環系を意味する。アリール基としては、それだけに限らないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００２４】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボニル（−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボキシ（−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、１個または複数の置換基（これらの基は置換されていてもよい）で置換されているアリール基を意味する。望ましくは、置換アリール基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
【００２５】
「複素環（heterocycle）」または「複素環の（heterocyclic）」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な飽和もしくは部分不飽和で３〜９員の単環式または多環式複素環を意味するために互換的に使用することができる。複素環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた１個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、複素環は、環の骨格中に１〜約４個のヘテロ原子を有する。複素環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「複素環」または「複素環の」という用語はまた、複素環が約６〜約１４個の炭素原子のアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、複素環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、複素環としては、１〜５環を有する多環式系が挙げられる。
【００２６】
種々の複素環基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。複素環基の例には、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な芳香族で５〜１４員の単環式または多環式ヘテロ原子含有環を意味する。ヘテロアリール環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた１個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、環の骨格中に１〜約４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリール環がアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、ヘテロアリール環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール環としては、１〜５個の環を有する多環式系が挙げられる。
【００２８】
種々のヘテロアリール基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナプテン、インドリル、ベンゾアゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナプチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が挙げられる。
【００２９】
「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボニル（−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボキシ（−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、１個または複数の置換基（これらの基は置換されていてもよい）を有する複素環またはヘテロアリール基を意味する。置換複素環またはヘテロアリール基は、１個、２個、３個、または４個の置換基を有していてもよい。
【００３０】
化合物は、描かれた構造の生理活性によって特徴付けられる、本明細書において提供される構造の互変異性型を包含することができる。さらに、化合物はまた、薬学的または生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属由来の塩の形態で使用することもできる。
【００３１】
薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ならびに同様に公知である許容される酸を含めた有機酸および無機酸から形成することができる。塩はまた、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムを含めた）、および有機塩基（アンモニウム塩、モノ、ジ、およびトリメチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリエチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなど）から形成することもできる。
【００３２】
生理学的に許容できるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩には、これらだけに限定されないが、エステル、およびカルバメートの形態のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げることができる。
【００３３】
これらの塩、ならびに他の化合物は、このような形態で投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性部分に変換される、エステル、カルバメートの形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であってもよい。一実施形態では、プロドラッグは、エステルである。他の実施形態では、プロドラッグは、カルバメートである。例えば、Ｂ．ＴｅｓｔａおよびＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ“Ａｄ  Ｈｏｃ”Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６（３）２３３〜２４１、ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９６）を参照されたい。
【００３４】
本明細書において議論されている化合物はまた、化合物が細胞または対象によって処理されることによって形成される特有の生成物である「代謝物」を包含する。望ましくは、代謝物はｉｎ  ｖｉｖｏで形成される。
【００３５】
本明細書に記載する化合物は、単独で当技術分野において公知である試薬およびステップを使用して調製することができる。しかし、本発明者らによるこれらの試薬およびステップの組合せは、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ９が上記で定義されている下記の構造の化合物を提供する。
【００３６】
【化３】
2010520283.tif 000005
【００３７】
要約すればスキーム１によると、式Ｉの化合物の１つの調製方法は、置換複素環１（ＬＧは、脱離基であり、ｎ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ８は上記に定義される）とシアノピロールカップリングパートナー（coupling partner）とをカップリングするステップを含む。一実施形態では、脱離基（leaving group）は、ハロゲンまたはスルホネートである。他の実施形態では、脱離基は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはスルホネートである。
【００３８】
カップリングパートナーは、ピロール７およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからｉｎ  ｓｉｔｕで形成してもよく、または予め形成されたボロン酸２またはそのスズ誘導体であってもよい。典型的には、ボロン酸は、
【００３９】
【化４】
2010520283.tif 000006
の構造（Ｒ９は上記で定義されている）のものである。
【００４０】
望ましくは、カップリングは、触媒、より望ましくは、パラジウム触媒を使用して行われる。参照により本明細書に組み込まれているＨａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：５５５３（２００２）における触媒を参照されたい（これらは当業者が選択することができる）。一実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウムジベンジリデンアセトン／トリブチルホスフィンである（Ｆｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：４０２０（２０００））。カップリングはまた、塩基の存在下で行われる。カップリングにおいて使用するために、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムを含めた塩基から、適切な塩基をまた選択することができるであろう。溶媒の選択には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水、およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によって、反応は溶媒の沸点まで行ってもよく、または、さらに言えば、必要に応じて、マイクロ波照射の下で加速してもよい。
【００４１】
そうすることにより、化合物３（ｎ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ９は上記に定義されている）が調製される。化合物Ｉは、活性化剤と組み合わせた塩化スルホニル、スルホニル無水物またはスルホン酸を含めた多種多様の求電子性試薬との反応によって、３から容易に到達できる。スルホニル化は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メチレンなどの溶媒中で行われた。
【００４２】
【化５】
2010520283.tif 000007
【００４３】
式Ｉの化合物の生成のための代替法をスキーム２に示す。化合物４（ｎ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ８、およびＬＧは上記に定義されている）は、塩化スルホニル、またはスルホニル無水物を含めた多種多様の求電子性試薬との反応によって、１（Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ８、およびＬＧは上記に定義されている）から容易に到達できる。スルホニル化は、典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メチレンなどの溶媒中で行われた。
【００４４】
化合物４はまた、化合物５を介して得ることができる。この経路では、複素環５（ｎ、Ｚ、Ｒ２〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ８は上記に定義されている）は、上記の手順を使用して最初にスルホニル化され、化合物６（ｎ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ８は上記に定義されている）が生じる。次いで、環２を脱離基で置換することによって、化合物６を化合物４に変換することができる。一実施形態では、６の臭素化によって化合物４（ＬＧはＢｒである）を調製した。臭素化は、典型的には、塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、６を臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって行われた。
【００４５】
次いで、シアノピロールカップリングパートナーとカップリングすることによって、置換複素環４を化合物Ｉに変換する。カップリングパートナーは、ｉｎ  ｓｉｔｕでピロール７およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルから形成してもよく、または予め形成されたボロン酸２またはそのスズ誘導体であってもよい。典型的には、ボロン酸は、
【００４６】
【化６】
2010520283.tif 000008
の構造（Ｒ９は上記で定義されている）のものである。
【００４７】
望ましくは、カップリングは、適切な触媒を使用して行われる。一実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。参照により本明細書に組み込まれているＨａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７：５５５３（２００２）における触媒を参照されたい（これらは当業者が選択することができる）。一実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはパラジウムジベンジリデンアセトン／トリブチルホスフィンである（Ｆｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：４０２０（２０００））。置換複素環４は、ボロン酸またはスズ誘導体などのカップリングパートナーとカップリングする。複素環はまた、クロロ、ヨード、またはスルホネート誘導体であってもよい。カップリングパートナーは、ピロール（７）およびリチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからｉｎ  ｓｉｔｕで形成してもよく、または予め形成されたボロン酸（２）であってもよい。カップリングはまた、塩基の存在下で行われる。カップリングにおいて使用するために、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムを含めた塩基からの適切な塩基をまた選択することができるであろう。溶媒の選択には、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水、およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によって、反応は溶媒の沸点まで行ってもよく、または、さらに言えば、必要に応じて、マイクロ波照射の下で加速してもよい。
【００４８】
１種または複数の本明細書に記載する化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物もまた提供される。一実施形態では、治療法には、哺乳動物に、プロゲステロン受容体調節剤として医薬有効量の本明細書に記載するような１種または複数の化合物を投与するステップが含まれる。
【００４９】
化合物は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。適切には、化合物は、例えばとりわけ、経皮、粘膜（鼻腔内、口腔、膣）、経口、非経口を含めた任意の適切な経路によって対象へ送達するために製剤される。これらの送達経路のために種々の適切な送達機構を用いることができ、これらだけに限定されないが、とりわけ錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、懸濁剤、注射剤、経皮パッチ、局所クリーム剤またはゲル剤、および膣リングが挙げられる。
【００５０】
本明細書に記載する組成物の調製において、化合物は、とりわけ固体担体、液体担体、補助剤（adjuvant）、懸濁化剤（suspending agent）、シロップ剤、およびエリキシル剤の１種または複数と合わせることができ、その選択は活性成分の性質および所望の特定の投与形態による。
【００５１】
固体担体には、これらだけに限定されないが、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられる。
【００５２】
液体担体には、これらだけに限定されないが、滅菌水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油（トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油など）が挙げられる。
【００５３】
補助剤には、これらだけに限定されないが、香味剤、着色剤、保存料、および酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、化合物は、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含めた、懸濁化剤と合わせることができる。
【００５５】
他の実施形態では、化合物は、例えば、約１０〜約５０％の糖を含有するシロップと合わせることができる。
【００５６】
さらなる実施形態では、化合物は、例えば、約２０〜約５０％のエタノールなどを含有するエリキシル剤と合わせることができる。
【００５７】
経口送達のために製剤される場合、化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、または懸濁剤の形態とすることができる。１つの特に望ましい医薬組成物は、調製および投与の容易さの観点から、固体組成物、特に錠剤および硬カプセル剤または液体入りカプセル剤である。
【００５８】
化合物はまた、溶液剤、懸濁剤、分散剤、または同種のものとして非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。このような医薬製剤は、担体と組み合わせた、例えば約２５〜約９０％の化合物を含有することができる。望ましくは、医薬製剤は、約５％および６０重量％の化合物を含有する。一実施形態では、化合物は、溶液剤または懸濁剤中（化合物は遊離塩基または薬理学的に許容される塩として存在する）で投与され、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製される。他の実施形態では、化合物を含有する溶液剤または懸濁剤は、等張媒体中に約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有することができる。さらなる実施形態では、化合物は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することができ、分散剤中で投与される。
【００５９】
注射使用のために適した医薬品形態には、無菌水溶液または分散剤、および無菌注射剤もしくは分散剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、この形態は無菌でなくてはならず、容易に注射針を通過する能力が存在する程度まで流動性でなくてはならない。それは、製造および保管の条件下で安定的でなくてはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなくてはならない。注射剤形において用いられる担体は、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【００６０】
化合物はまた、膣リングによって投与することができる。適切には、膣リングの使用は、２８日間の周期を含めた、化合物が投与される周期に調整される。しかし、膣リングは、より長いまたより短い期間挿入することができる。使用することができる膣リングの製剤については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７２，３７２号；同第６，１２６，９５８号；および同第６，１２５，８５０号を参照されたい。
【００６１】
化合物はまた、経皮パッチによって送達することができる。適切には、パッチの使用は、２８日間の周期を含めた周期の長さに調整される。しかし、パッチは、より長いまたはより短い期間貼り付けておくことができる。
【００６２】
化合物は、避妊、ホルモン補充療法、ならびに良性および悪性新生物疾患；周期関連症状；子宮類線維腫を含めた類線維腫；平滑筋腫；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜症；良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫ならびに他のホルモン依存性の腫瘍；月経困難症；不正子宮出血；月経前症候群の症状および月経前不機嫌性障害の治療および／または予防；ならびに無月経の誘発のための方法において用いることができる。本発明のプロゲステロン受容体調節剤のさらなる使用には、家畜における食物摂取の刺激および発情の同期化が挙げられる。一実施形態では、新生物疾患は、ホルモン依存性である。
【００６３】
「周期関連症状（cycle-related symptoms）」という用語は、女性の月経周期と関連する心理的症状（例えば、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少）および身体症状（例えば、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着）を意味する。周期関連症状には、それだけに限らないが、月経困難症および中等度から重度の周期関連症状が挙げられる。
【００６４】
これらの目的のために用いられる場合、化合物は、他の薬剤と組み合わせて、ならびに互いに組み合わせて投与することができる。これらの薬剤には、これらだけに限定されないが、とりわけプロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）が挙げられる。プロゲスチンには、これらだけに限定されないが、タナプロゲト、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、または（１７−デアセチル）ノルゲスチメートを挙げることができる。エストロゲンには、これらだけに限定されないが、エチニルエストラジオールを挙げることができる。本明細書に記載する化合物は、これらの薬剤の１種または複数と合わせることができ、これらの薬剤の１種もしくは複数と同時に、これらの薬剤の１種もしくは複数の前に、またはこれらの薬剤の１種もしくは複数の後に送達される。
【００６５】
治療される患者または対象は、哺乳動物対象、典型的には雌である。望ましくは、対象はヒトである。しかし、本明細書で使用する場合、雌には、ヒトではない哺乳動物、例えば、ウシまたは家畜類、ウマ、ブタ、家畜などを挙げることができる。
【００６６】
化合物の有効量は、用いる特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度によって変化する場合がある。しかし一般に、化合物が約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）、約１〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約５〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜１５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で投与される場合、満足のいく結果が得られる。大部分の大きい哺乳動物については、１日総投与量は、約１〜１００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、１日総投与量は、約２〜８０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与することができ、または治療状況の緊急性に示される通りに用量を比例的に減少することができる。
【００６７】
前述のように、化合物は、膣リングによって投与することができる。一実施形態では、リングを膣に挿入し、それを所定の位置に３週間残存させる。第４週の間に、膣リングを取り除き、月経が起こる。翌週に、新しいリングを挿入し、次の月経の時期となるまでさらに３週間装着する。他の実施形態では、膣リングを毎週挿入し、３週連続で交換する。次いで、リングを装着しない１週間の後に、新しいリングを挿入し、新たな投与計画を開始する。さらに別の実施形態では、膣リングをより長いまたはより短い期間挿入する。
【００６８】
さらに、前述の経皮パッチは、皮膚上の適切な接着剤によって貼り付け、そこで所定の位置に少なくとも１週間貼り付けておく。一実施形態では、経皮パッチは所定の位置に１週間貼り付けておき、全体で３週間、毎週交換する。他の実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に２週間貼り付けておく。さらなる実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に３週間貼り付けておく。第４週の間はパッチを貼り付けず、月経が起こる。次の週に、新しいパッチを装着するために貼り付け、新しい投与計画を始める。さらに別の実施形態では、パッチは、より長いまたはより短い期間所定の位置に貼り付けておく。
【００６９】
避妊のために使用される場合、この方法は典型的には、化合物を含有する１日投与量単位を妊娠可能年齢の女性に連続２８日送達することを含む。望ましくは、この方法は、連続２１〜２７日間の期間に亘り化合物を送達するステップを含み、続いて連続１〜７日間有効量または一定の量の化合物が送達されない。任意選択で、有効量の化合物が対象に送達されない１〜７日間の期間は、１〜７日間の薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相の送達を伴うことができる。代わりに、この「プラセボ期間」の間、プラセボを投与しない。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７０】
他の実施形態では、この方法は、化合物を連続２１日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない７日間となる。任意選択で、これらの７日間の間に、７回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７１】
さらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続２３日送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない５日間となる。任意選択で、これらの５日の間に、５回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７２】
さらに別の実施形態では、この方法は、化合物を連続２５日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない３日間となる。任意選択で、これらの３日の間に、３回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７３】
またさらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続２７日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない１日間となる。任意選択で、１回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７４】
他の実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相（約２〜５０ｍｇの１日投与量）；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００７５】
さらなる実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモンの１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはＳＥＲＭは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００７６】
さらなる実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルと等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相（約２〜５０ｍｇの１日投与量）；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００７７】
他の実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモンの１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはＳＥＲＭは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００７８】
本明細書に記載する投与計画において使用するために設計された医薬製剤のキットまたは容器もまた提供する。適切には、キットは、本明細書に記載するような１種または複数の化合物を含有する。
【００７９】
有利には、キットにおいて使用するために、化合物は、所望の送達ビヒクルおよび経路のために製剤される。例えば、化合物は、上記で詳細に議論したような経口送達、非経口送達、膣リング、経皮的送達、または粘膜送達のために製剤することができる。キットは、好ましくは摂取する順番に配置された１日用量を含有するパック（例えば、ブリスターパック）である。
【００８０】
本明細書に記載する投与計画およびキットの各々において、投与計画の各医薬活性成分の１日投与量は、それが投与される各特定の相において固定されていることが好ましい。記載された１日用量単位は記載された順番で投与されることがまた理解され、第一相に続いて順番に第二相および第三相を含めた任意選択の相となる。各投与計画の服薬遵守（コンプライアンス）を容易にするのを助けるために、キットが、周期の最終日を表すプラセボを含有することもまた好ましい。各容器またはキットは、ラベル付きブリスター容器、ダイアル式ディスペンサー、または当技術分野において公知の他の容器などの、２８日周期の各日の指標を有する薬学的に許容される容器を含有することがさらに好ましい。
【００８１】
これらの投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば、各成分のいくつかの分割用量を毎日投与することができ、または用量は、治療状況の緊急性に示される通りに比例的に増加または減少することができる。本明細書における説明において、１日投与量単位への言及はまた、意図した周期の毎日に亘って投与される分割した単位を含むことができる。
【００８２】
一実施形態では、キットは２８日周期に亘る毎日の経口投与、望ましくは１日当たり１回の経口投与のために設計され、２８日周期の各日に摂取する単一の経口製剤または経口製剤の組合せを示すように構成される。望ましくは、各キットは特定の日の各々に摂取する経口錠剤を含み、望ましくは、１つの経口錠剤は示される合わせた１日投与量の各々を含有する。例えばキットは、２１〜２７回の有効量の化合物の１日投与量単位と、任意選択で１〜７回のプラセボ１日投与量単位と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とを含有することができる。
【００８３】
他の実施形態では、キットは、膣リングによる２８日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、膣リングの各々（すなわち、毎月の周期に必要とされる１〜３個）と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
【００８４】
さらなる実施形態では、キットは、経皮パッチによる２８日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、パッチの各々（すなわち、毎月の周期に必要とされる１〜３個）と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
【００８５】
さらに他の実施形態では、キットは化合物の非経口送達のために設計される。このようなキットは典型的には、家庭での送達のために設計され、針、注射器、および他の適切な包装および使用説明書を含むことができる。
【００８６】
さらに別の実施形態では、キットは、ゲルまたはクリーム製剤中に化合物を含有する。任意選択で、キットは、管または他の容器、アプリケータ、および／または使用説明書などの適切な包装を含むことができる。
【００８７】
さらなる実施形態では、キットは、（ａ）１４〜２１回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相を含み、第一相、第二相および第三相における１日投与量単位の総数は、２８に等しい。
【００８８】
さらに他の実施形態では、キットは、（ａ）１４〜２１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモン化合物の１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相を含有し、第一相、第二相および第三相における１日投与量単位の総数は、２８に等しい。
【００８９】
下記の実施例は、例示にすぎず、本発明を限定することを意図しない。
【実施例】
【００９０】
［実施例１］
１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【００９１】
【化７】
2010520283.tif 000009
ステップ１：５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
インドリンおよびテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順：
５−ブロモインドリン（０．５９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールボロン酸（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（ＫＦ−０．５７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、窒素で５分間パージした。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ−７．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間窒素でパージした。トリ−ｔ−ブチルホスフィンの溶液（ヘキサン中１０重量％、０．４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、混合物を２５℃で５時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、未精製の茶色／黒色の半固体を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）を使用して精製を行った。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：５０％ヘキサン：４５％塩化メチレン：５％酢酸エチル）によるさらなる精製によって、５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２４ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラムＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３＋Ｈ＋についての計算値、２２４．１１８２２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２２４．１１８８。
【００９２】
ステップ２：１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル）によって精製し、１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）カラムＲＰ１８、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【００９３】
［実施例２］
５−［３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【００９４】
【化８】
2010520283.tif 000010
ステップ１：５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例１において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを使用して調製し、５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得た。ＨＰＬＣ純度：２１０〜３７０ｎｍウィンドウ（window）で不純物は検出されず；および＝９９．８％、波長２９８＠ｍａｘ．ａｂｓ．、ＲＴ＝９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３＋Ｈ＋についての計算値、２５２．１４９５２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５２．１４９０７。
【００９５】
ステップ２：５−［３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル塩酸塩（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド（０．０７８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）によって精製し、５−［３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２９．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【００９６】
［実施例３］
５−［１−（エチルスルホニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【００９７】
【化９】
2010520283.tif 000011
５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル塩酸塩（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をメタンスルホニルクロリド（０．１０４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）によって精製し、５−［１−（エチルスルホニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４３．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【００９８】
［実施例４］
５−［１−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【００９９】
【化１０】
2010520283.tif 000012
ステップ１：５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）インドリン
インドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順：
５−ブロモインドリン（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を塩化エタンスルホニル（１．４１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、２ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、塩化メチレン中１％酢酸エチル）による精製によって、５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）インドリン（２．１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８６．９；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）μアセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１００】
ステップ２：５−［１−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
シアノピロールによるスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンのカップリングのための一般手順：
５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）インドリン（１．８５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールボロン酸（１．１４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．２２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに窒素下で加えた。フラスコを密封し、窒素で５分間パージした。ＴＨＦ（１６ｍＬ）、続いてトリ−ｔ−ブチルホスフィンの溶液（ヘキサン中１０重量％）（０．９５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、混合物を２５℃で５時間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグで濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、未精製の茶色／黒色の半固体を得た。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）を使用して精製を行った。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：５０％ヘキサン：４５％塩化メチレン：５％酢酸エチル）によるさらなる精製によって５−［１−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１５．８；ＨＰＬＣ純度９９．４％、２１０〜３７０ｎｍ、９．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１０１】
［実施例５］
５−［１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１０２】
【化１１】
2010520283.tif 000013
ステップ１：５−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）インドリン
５−ブロモインドリン（０．５９ｇ、３ｍｍｏｌ）をイソプロピル塩化スルホニル（１．０８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５％〜３０％酢酸エチル）による精製によって、５−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）インドリン（０．３ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０３．７；ＨＰＬＣ純度９５．８％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１０３】
ステップ２：５−［１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して５−ブロモ−１−（イソプロピルスルホニル）インドリン（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−［１−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．９；ＨＰＬＣ純度９０．５％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１０４】
［実施例６］
１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１０５】
【化１２】
2010520283.tif 000014
ステップ１：５−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）インドリン
この化合物は、実施例４において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順を使用して５−ブロモインドリン（０．３９６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および塩化プロピルスルホニル（０．３４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）インドリン（０．３２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０３．６；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１０６】
ステップ２：１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって５−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）インドリン（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．９；ＨＰＬＣ純度９８．５％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１０７】
［実施例７］
５−［７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１０８】
【化１３】
2010520283.tif 000015
ステップ１：７−フルオロインドリン
７−フルオロインドール（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（１．８７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を５回に分け加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで２ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、７−フルオロインドリン（１．１ｇ）を得た。
【０１０９】
ステップ２：５−ブロモ−７−フルオロインドリン
７−フルオロインドリン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。混合物を１０ｍＬに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５％〜１５％酢酸エチル）による精製によって、５−ブロモ−７−フルオロインドリン（１．０５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１５．８；ＨＰＬＣ純度９７．６％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１０】
ステップ３：５−ブロモ−７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）インドリン
この化合物は、実施例４において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって５−ブロモ−７−フルオロインドリン（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−ブロモ−７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）インドリン（０．１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９３．６；ＨＰＬＣ純度９８．４％、２１０〜３７０ｎｍ、８．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１１】
ステップ４：５−［７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順を使用して５−ブロモ−７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）インドリン（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−［７−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１９．８；ＨＰＬＣ純度９７．２％、２１０〜３７０ｎｍ、８．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１２】
［実施例８］
５−［１−（エチルスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１１３】
【化１４】
2010520283.tif 000016
ステップ１：５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−７−フルオロインドリン
この化合物は、実施例４において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順を使用して５−ブロモ−７−フルオロインドリン（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および塩化エタンスルホニル（０．１８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−７−フルオロインドリン（０．１８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０７．６；ＨＰＬＣ純度９８．４％、２１０〜３７０ｎｍ、９．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１４】
ステップ２：５−［１−（エチルスルホニル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって５−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−７−フルオロインドリン（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３３．９；ＨＰＬＣ純度９６．６％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１５】
［実施例９］
１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１１６】
【化１５】
2010520283.tif 000017
ステップ１：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を３０分に亘り４回に分けて加え、混合物を３時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５％〜３０％酢酸エチル）による精製によって、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１７】
ステップ２：６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例４において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．３３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９．７；ＨＰＬＣ純度９７．２％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１８】
ステップ３：１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１−メチル−５−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１５．９；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１１９】
［実施例１０］
５−［１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１２０】
【化１６】
2010520283.tif 000018
ステップ１：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を３０分間に亘り４回に分けて加え、混合物を３時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５％〜３０％酢酸エチル）による精製によって、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２１】
ステップ２：６−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例４において記載したインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および塩化エタンスルホニル（０．２６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、６−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．２１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０３．７；ＨＰＬＣ純度９４．８％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２２】
ステップ３：５−［１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって６−ブロモ−１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して調製し、５−［１−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２９．９；ＨＰＬＣ純度９７．８％、２１０〜３７０ｎｍ、９．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２３】
［実施例１１］
１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０１２４】
【化１７】
2010520283.tif 000019
ステップ１：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を３０分間に亘り４回に分けて加え、混合物を３時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５％〜３０％酢酸エチル）による精製によって、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１１．８；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２５】
ステップ２：６−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
この化合物は、実施例４において記載されたインドリンおよびテトラヒドロキノリンのスルホニル化のための一般手順によって６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および塩化プロパンスルホニル（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を使用して調製し、６−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．２６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１７．６；ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２６】
ステップ３：１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
この化合物は、実施例４において記載したスルホニルインドリンおよびスルホニルテトラヒドロキノリンとシアノピロールとのカップリングのための一般手順によって６−ブロモ−１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用して調製し、１−メチル−５−［１−（プロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４３．９；ＨＰＬＣ純度９９．４％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持。
【０１２７】
［実施例１２］
Ｔ４７Ｄ細胞におけるプロゲスチンおよび抗黄体ホルモンのアルカリホスファターゼ活性への作用
目的：Ｔ４７Ｄ細胞における化合物のアルカリホスファターゼ活性への作用を決定することによって、プロゲスチンまたは抗黄体ホルモンを同定すること。
【０１２８】
材料および方法：
Ａ．  試薬：
培地：５％（ｖ／ｖ）チャコール処理ウシ胎児血清（熱失活していない）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（商標）試薬（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を添加したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液：
Ｉ．  ０．２％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００試薬を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８。
ＩＩ．  ４ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ９．８。
【０１２９】
Ｂ．  細胞培養および処理：
冷凍したＴ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培地中で２８０，０００細胞／ｍＬまで希釈した。９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）の各ウェルに、１８０μｌの希釈した細胞懸濁液を加えた。次いで、培地中で希釈した２０μＬの参照化合物または試験化合物を各ウェルに加えた。プロゲスチンのアンタゴニスト活性を試験するときに、参照抗黄体ホルモンまたは試験化合物を、１ｎＭのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を３７℃にて５％ＣＯ２／加湿雰囲気中で２４時間インキュベートした。ハイスループットスクリーニングのために、１種の濃度の各化合物を０．３μｌ／ｍＬで試験した。ライブラリー中の化合物についての３００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に基づいて、濃度は約１μＭであった。続いて、用量反応アッセイ（dose response assays）において活性化合物を試験してＥＣ５０およびＩＣ５０を決定した。
【０１３０】
Ｃ．  アルカリホスファターゼ酵素アッセイ：
処理の終わりに、培地をプレートから除去した。５０μＬのアッセイ緩衝液Ｉを各ウェルに加えた。プレートをタイタープレート振盪機中で１５分間振盪した。次いで、１５０μＬのアッセイ緩衝液ＩＩを各ウェルに加えた。光学濃度測定を４０５ｎＭの試験波長で５分の間隔で３０分間行った。
【０１３１】
結果の分析：
用量反応データ（dose-response data）の分析
参照化合物および試験化合物について、用量（Ｘ軸）対酵素反応速度（勾配）（Ｙ軸）について用量反応曲線を作成した。アゴニストおよびアンタゴニストモードの両方について分散分析および非線形用量反応曲線の当てはめのために、平方根変換データを使用した。フーバーの重みづけ（Huber weighting）を使用して異常値の影響を軽減した。再変換した値からＥＣ５０またはＩＣ５０値を計算した。単回用量および用量反応研究の両方において一元配置分散分析（one-way analysis of variance）および非４線形用量反応分析（non-4 linear dose response analysis）のために、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を使用する。
【０１３２】
参照化合物：
プロゲステロンおよびトリメゲストンは、当技術分野において公知の参照プロゲスチンであり、典型的には約０．１ｎＭ〜約２．０ｎＭのＥＣ５０を示す。ＲＵ４８６は、当技術分野において公知の参照抗黄体ホルモンであり、典型的には約０．１ｎＭ〜約２．０ｎＭのＩＣ５０を示す。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
本明細書で引用している全ての公開資料は、参照により本明細書中に組み込まれている。特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく変更を行うことができることを理解されたい。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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