(57)【要約】不適合な活性成分を単一剤形中に含む、層状の、安定で圧縮された錠剤などの薬学的剤形であって、製造工程におけるキャリオーバや混合を最少限に抑えた薬学的剤形。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
２以上の薬学的活性成分を含む層状構造を具える薬学的剤形であって、当該剤形が、ボトムエンドセグメントとトップエンドセグメントを含む少なくとも４セグメントを具える薬学的剤形において、第一のセグメントが第一の薬学的活性成分を含み、第二のセグメントが薬学的活性成分を含み、第三のセグメントが前記第一と第二のセグメントに適合性がある組成物を含み、当該第三セグメントは第一と第二セグメントの間に位置し、第四のセグメントが、第一と第二セグメントに適合する組成物を含み、当該第四セグメントは前記トップエンドセグメント、又は前記ボトムエンドセグメントを形成している、ことを特徴とする薬学的剤形。
【請求項２】
前記剤形が錠剤である、請求項１に記載の薬学的剤形。
【請求項３】
前記構造がカプセル内に設けられている、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記第一と第二の活性成分が物理的又は化学的に不適合である、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記第一の活性成分が、アンギオテンシン転換酵素阻害剤である、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ラマプリル（ｒａｍａｐｒｉｌ）、トランドリプリル（ｔｒａｎｄｏｒｉｐｒｉｌ）、キナプリル、又はそれらの塩、誘導体、アイソマー、代謝物、（結晶）多形、又はプロドラッグ、からなる群から選択される、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、ベナゼプリル又はベナゼプリラートである、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
前記第二の活性成分が、カルシウムチャンネルブロッカである、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
前記カルシウムチャンネルブロッカが、アムロジピン、アモキシピン（ａｍｏｘｉｐｉｎｅ），アトロピン、ベンズトロピン、カルバマゼピン、クロザピン、フェロジピン、イスラジピン、ロキサピン、ミルタザピン、ネビラピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、オランザピン、オクスカルバゼピン、ピロカルピン、クエチアピン、レゼピン（ｒｅｓｅｐｉｎｅ）、又はそれらの塩、誘導体、アイソマー、代謝物、多形体、又はプロドラッグ、からなる群から選択される、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
前記第一の活性成分が、ベナゼプリルであり、第二の活性成分がアムロジピンである、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
前記第二の活性成分が、ベシル酸塩、及びマレイン酸塩からなる群から選択される、アムロジピン塩である、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
前記第三及び第四のセグメンの少なくとも１つが、基本的に不活性な薬学的な賦形剤からなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記第三及び第四セグメントの少なくとも１つが、薬学的活性成分を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記第三及び第四のセグメントが同一の組成物を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
請求項１に記載の剤形において：
（１）Ａ１−Ｉ１−Ａ２−Ｉ２；
（２）Ａ２−Ｉ１−Ａ１−Ｉ２；
（３）Ｉ１−Ａ１−Ｉ２−Ａ２；又は、
（４）Ｉ１−Ａ２−Ｉ２−Ａ１
の構成であるか、又は、その逆の構成のセグメントを具え、ここで、Ａ１が、第一の薬学的活性成分を含む組成物であり、Ａ２が、第二の薬学的活性成分を含む組成物であり、Ｉ１及びＩ２が、同一であるか又は異なっており、Ａ１及びＡ２と適合する組成物を含む、剤形。
【請求項１６】
前記剤形が、５のセグメントを含み、前記第五セグメントが前記剤形中の前記その他のセグメントの少なくとも２つに適合性がある組成物を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１７】
請求項１に記載の剤形において：
（１）Ｉ−Ａ１−Ｉ−Ａ２−Ｉ；
（２）Ａ１−Ｉ−Ｉ−Ａ２−Ｉ；
（３）Ｉ−Ａ１−Ｉ−Ｉ−Ａ２；又は、
（４）Ａ１−Ｉ−Ａ２−Ｉ−Ｉ；又は、
（５）Ｉ−Ｉ−Ａ１−Ｉ−Ａ２
の構成であるか、又は、その逆の構成のセグメントを具え、ここで、Ａ１は、第一の薬学的活性成分を含む組成物であり、Ａ２は、第二の薬学的活性成分を含む組成物であり、及びＩは、前記第一及び第二の薬学的活性成分を実質的に含まない組成物であり、多層錠剤のプレスにおいて、先行する又は後に続くセグメントと適合し、ここで、各Ｉは、同一組成物であるか又は異なる組成物である、剤形。
【請求項１８】
前記第一及び第二の薬学的活性成分が、固定剤形中で物理的に又は化学的に適合する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１９】
前記第一の薬学的活性成分が、アムロジピン、又はその塩、誘導体、アイソマー、代謝物、多形体、又はプロドラッグである、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
前記薬学的活性成分が、クロルタリドン、又はその塩、誘導体、アイソマー、代謝物、多形体、又はプロドラッグである、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２１】
少なくとも２つの薬学的活性成分、とトップエンドセグメント、ボトムエンドセグメントを含む少なくとも４つのセグメントをもつ層状剤形を調製する方法において、前記方法が、
多層錠剤プレスを用いて、第一の薬学的活性成分を含む第一の組成物で錠剤のダイを充填し、第一のセグメントを形成するステップと、
第二の薬学的活性成分を含む第二の組成物で錠剤のダイを充填し、第二セグメントを形成するステップと、
第三の組成物で前記錠剤のダイを充填し、前記第一及び第二のセグメントで前記適合する第三のセグメントを形成するステップであって、前記第三のセグメントが、前記第一のセグメントと第二のセグメントの間に位置しているステップと、
前記第一と第二のセグメントと適合する組成物を含む第四のセグメントで前記錠剤のダイを充填するステップであって、前記第四のセグメントが、剤形のトップエンドセグメントとボトムエンドセグメントを形成するステップと、
を具える調製方法。
【請求項２２】
前記第一、第二、又は第四のセグメントが、前記錠剤のダイ中で、最初の充填ステップで形成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記剤形が錠剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記第一及び第二の活性成分が、物理的に又は化学的に不適合である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
第一、第二、第三のセグメント、及び、トップエンドセグメントとボトムエンドセグメントを含む第四のセグメントを具えるセグメント化された剤形中で、１つのセグメントから別のセグメントへ活性成分の混合又は移動を減少させる方法であって、少なくとも２つの活性成分を含む方法において、前記方法が、
活性成分を含む第一の組成物を錠剤のダイに配置して、前記第一のセグメントを形成するステップと、
第二の活性成分を含む第二の組成物を錠剤のダイに配置し、第二のセグメントを形成するステップと、
第一及び第二の活性成分を実質的に含まない第三の組成物を配置し、当該第三の組成物が、前記第一のセグメント及び第二のセグメントの間に位置しているステップと、
前記第一のセグメント及び第二の活性成分を実質的に含まない第四の組成物を配置し、当該第四のセグメントをトップエンドセグメントとボトムエンドセグメントとして形成するステップと、
を具える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤などの、安定な圧縮された薬学的剤形に関し、１以上の成分が別の成分と不適合である剤形を含み、別の成分と適合するが、異なる層をもつその他の錠剤をも含む。
【背景技術】
【０００２】
疾病又は症状の１以上の活性薬剤又は活性薬学的成分（「ＡＰＩ」という。）での治療は、通常の医療行為であり、また、併用療法や同時療法措置とも呼ばれる。同時療法は、例えば、疾病又は症状が１以上の症候を示すときに用いることがある。そういった場合には、２以上の異なる薬剤を用いてこのような異なる症候に対抗することがある。代替として、同時療法で用いられるＡＰＩから望ましくない副作用が生じるときに、１つの疾病又は症状を治療する同時療法が用いられる。この望ましくない副作用は、同時投与される異なる活性薬剤により影響を弱めることができる。
【０００３】
同時療法は、各々別の剤形で個別に提供される２つの異なる活性薬剤を用いて行われる。併用療法の一般的な例としては、高血圧の治療で生じ、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）の投与及びこれと別に、利尿剤を処方と投与を含む。しかしながら、１以上の薬学活性成分を含有する１つの薬物の剤形で製造する方が好ましいときもある。これらは、通常、製薬業界では、併用医薬製品と称している。患者の便宜と特定の投与スケジュールをもつ患者への便宜と患者のコンプライアンス（患者の薬剤服用遵守）は、単一の剤形で、１以上の薬剤を含むことの利点が認められている。
【０００４】
しかしながら、単一剤形に含まれる２以上のＡＰＩの安定を得るためには、次のようなある種の条件：（１）このＡＩＰが化学的に及び物理的に互いに適合するものでなければならない、又は（２）このＡＰＩが仮に不適合であるならば、互いに物理的に分離されていなければならない、が要求される。物理的な分離は、分離している層、又は不適合なＡＩＰを含む２層の間にバリアを「はさむ」か、又は少なくとも１つの不適合ＡＰＩを含むＡＩＰ又は、例えば、造粒物又はペレットなどの組成物のコーティングによるものを挙げることができる。１以上のＡＩＰ含有組成物のコーティングは、カプセル又は徐放錠でしばしば見られるが、即時放出錠としては好ましくない。
【０００５】
即時放出錠剤の製造では、水不溶性コーティングなどのコーティングを用いる場合、このコーティングがこの剤形からのＡＰＩの放出に影響するため、問題がある。三層錠プレスなどの従来の層状錠剤プレスを用いて製造された、２つの活性層を分離する不活性層又はバリア層をもつ層状錠剤は、１つの充填ステーションから次の充填ステーションへの持ち越しや混合があるため、不利益がある。錠剤の最終強度に関して、この持ち越しは、最少にすることができることがあるが、ＡＰＩが物理的又は化学的に不適合な場合は、剤形の安定性に不利益を与える。したがって、物理的及び／又は化学的に不適合な２つの活性成分を含む薬物錠剤で、市販されているものは知られていない。所望の一対の薬剤が不適合であることがわかっているとき、この薬剤は、通常は、別々の錠剤として、又はカプセル化された組成物で製剤化されて、投与される。
【０００６】
特に、本発明は、ＡＣＥＩであるベナザプリルと、ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネルブロッカ（ＣＣＢ）であるアムロジピンとの併用に関する。この併用は、商品名ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）（登録商標）として、単一のカプセル剤形で市販されている。ロトレルは、カプセル中にベナザプリルのコーティングした圧縮錠剤とアムロジピン散剤を含んでいる。ベナザプリルとその薬学的に許容できる塩及びその代謝物、並びにそれらを含む投与剤形は、特許文献１に開示されている。アムロジピン、その薬学的に許容できる塩及び剤形は、特許文献２に示している。アムロジピンベシル酸塩は、特許文献３に開示されている。特許文献１〜３は、参照により本明細書に取り込まれている。
【０００７】
ベナザプリルとアムロジピン、より特定すれば、アムロジピンのベシル酸塩は、被覆していない顆粒又はペレットが直接接触したとき、又は、単一の剤形内で、互いに近接近するとき、物理的及び／又は化学的な不適合物質であることが知られている。したがって、単一剤形に取り込むならば、不適合なＡＰＩは、製薬業界の工業基準によって、最終薬物製剤の安定性を維持するために、物理的に分けて保たなければならない。２種のＡＰＩの分離は、不活性である分離層と共に2層錠又は3層錠剤の分離層中に各ＡＰＩを提供する；１つの薬剤の被覆ペレットを他の薬剤を含む錠剤中に取り込む；カプセル又は錠剤中に、各薬剤の被覆ペレットを別々に取り込む；カプセル中に1薬剤と他剤の散剤を共に含む被覆ペレット又は被覆錠剤（例えば、上記のロトレル）を操作する；錠剤又はカプセル用に別々にマイクロカプセル化された各薬剤をブレンドする；２区画又は多区画経皮デバイス；及び同類のもの、などのこの分野で公知の多くの方法で達成することができる。
【０００８】
この２種の不適合なＡＰＩを組み合わせる上記の公知の各方法は、しかしながら、ある種の不利益がある。例えば、２層錠中のこれらの二つの組成物を別々に層状化することは、この錠剤中の活性の安定性に有害な影響を与える。なぜなら、これらの活性が、二つの層の界面で不適合なものになるため、あるいは、２種のＡＰＩ造粒物のそれぞれの造粒フィーダ中での混合によって、または、ダイテーブルによって介在される造粒物の移動による。１つの活性薬剤の薬剤の残り部分への移動を最少にすることは、さらなる理由により利点がある。例えば、咳という特異な副作用が起こらないＡＣＥＩの下限は証明されていない。したがって、一のセグメントがＡＣＥ１を含んでいる層状化された又はセグメント化された併用錠では、ＡＣＥＩが別の薬剤を含んでいる非連続的な分離可能なセグメントへ移動することを最小限に抑えることが重要である。ペレット、造粒物、又は活性成分のその他の製剤をコーティングすること、または、マイクロカプセル化することは高価である。更に、上述した従来の製剤は、いずれも、剤形を分割した後に、予測可能な正確な量のＡＰＩを提供することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，４１０，５２０号
【特許文献２】米国特許第４，５７２，９０９号
【特許文献３】米国特許第４，８７９，３０３号
【発明の概要】
【００１０】
したがって、単一の剤形内に、複数の不適合なＡＰＩを含む即時放出錠が求められている。従来の層状錠剤プレスを用いて、実質的に不適合ＡＰＩの混合やキャリオーバ（持ち込み）を生ずることなく、製造工程中に不適合なＡＰＩが、分離した層として提供できる層状錠剤の提供が求められている。さらに、不適合なＡＰＩを含む錠剤であって、使用者がその錠剤を分割して、期待するとおりの各ＡＰＩの正確な用量を提供できる錠剤が求められている。
【００１１】
本願発明は、ＡＰＩ又はＡＰＩを含む層又はセグメントが最終剤形中で、実質的に互いに接触しない、互いに物理的に分離した、少なくとも２つの薬剤成分（ＡＰＩ又は活性薬剤）を含む、安定な、層状化した剤形、好ましくは錠剤に関する。例えば、２つのＡＰＩを含むセグメント化された錠剤では、このＡＰＩを含むセグメントが、両方のＡＰＩを実質的に含まない、少なくとも１つの他の層又はセグメントから分離されるように、各ＡＰＩは、錠剤のダイ中で、分離した層として縦に配置され得る。
【００１２】
本発明は、最終剤形で少なくとも４つのセグメントを提供するように構成されている２以上の薬学的な活性成分を含む層状化された薬物剤形を一般的に含む。トップエンドセグメント、ボトムエンドセグメント、及びトップエンドセグメントとボトムエンドセグメントの間に少なくとも２つのセグメント（下及び上の各々）を有する本発明による剤形においては第一のセグメントが、第一の活性薬学的成分を含む組成物を含み；第二のセグメントが第二の活性薬学的成分を含む組成物を含み；第三のセグメントが、第一と第二のセグメントの組成物に適合する組成物を含み、第一と第二のセグメントの間に位置し；及び第四のセグメントが、第一と第二のセグメントと適合する組成物を含むトップエンドセグメント又はボトムエンドセグメントのいずれかを形成する。第四のセグメントは、第一のセグメント又は第二のセグメントのいずれかが、第三セグメントと第四セグメントの間に割り込むように、位置する。４つのセグメントからなる好ましい態様では、第四セグメントは、前記第一及び第二セグメントと接しているか、又は実質的に接触しているエンドセグメントを形成する。上述の記載は限定されず、層状化された多くのその他の組成物及びセグメントが本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
本発明は、セグメント（活性セグメント）中に含まれる活性成分を、セグメント化された剤形中の別の活性セグメントへの混合又は移動を減少させる方法を含む。剤形が、トップエンドセグメント、ボトムエンドセグメントを含む、少なくとも４つのセグメントをもち、少なくとも２つの活性セグメントを含む、本発明の好ましい方法は、限定されないが；
活性成分を含む第一の組成物を錠剤のダイに配置して、第一のセグメントを形成するステップであって、前記第一のセグメントが、前記第一の活性セグメントであるステップ；と
第二の活性成分を含む第二の組成物を錠剤のダイに配置して。第二のセグメントを形成するステップであって、前記第二セグメントが前記第二活性セグメントであるステップ；と、
第三セグメントが、前記第一と第二の間に位置し、前記第三セグメントが実質的に前記第一及び第二活性成分を含まないように、形成する第三の組成物を配置するステップと；
前記第一又は第二活性成分を実質的に含まない第四成分を配置して、トップエンド又はボトムエンドセグメントとして第四セグメントを形成するステップを含む。
【００１４】
好ましくは、セグメントを形成する組成物は、一時的に次の順で配置することができる：
（ａ）ボトムエンドセグメントとして第一の活性セグメントを形成する第一の活性組成物；
（ｂ）第一のセグメントと接触し、第三のセグメントを形成する第三の組成物；  
（ｃ）第三のセグメントに接触し、第二の活性成分を形成する第二の活性組成物であって、第一と第二のセグメントの間に配置した第三のセグメントを生じる第二活性成分；及び、
（ｄ）第四のセグメント及びトップエンドセグメントを形成する第四の組成物。
【００１５】
４以上の、更なる組成物及びセグメントを本発明の錠剤中に含めることもできる。加えて、活性成分を含む組成物は、前記第一及び第二活性成分を分離することができ、或いはトップ及び／又はボトムエンドセグメントを形成することもできる。
【００１６】
本発明の錠剤の製造中にＡＰＩｓを含む組成物の持ち越し又は混合を実質的に減少させることにより、併用生産物における各ＡＰＩの安定性は、例えば、組成的に同様な単剤生産物などの非併用剤での、ＡＰＩの安定性と比較し得るか又は実質的に同一である。少なくとも２つのＡＰＩの１以上が、その他のＡＰＩの存在により悪影響を与えるＡＰＩｓが物理的又は化学的に互いに不適合であるとき、本発明の有利な方法及び生産物は、特に有用である。このような悪影響は、剤形又はその組成物の不安定性の原因となり、最終製剤薬剤は機能しないか、製薬業界の標準適なプラティスに従った安定性試験に、一貫して合格しない。したがって、本発明の目的は、ＡＰＩｓの１つを実質的に囲む、または、ＡＰＩｓの少なくとも１つを含む成分を囲むコーティング、或いはその他の物理的なバリアを必要とすることなく、一以上のＡＰＩを含む安定した薬物錠剤を提供することである。本発明は、このように、各ＡＰＩの安定性が、別の剤形で提供される場合の安定性プロフィールと実質的に同じである２以上のＡＰＩ、好ましくは不適合であるＡＰＩを含む層状の錠剤の便利な又はその他の有利な製造を提供する。
【００１７】
本発明の錠剤は、互いに接近しているとき、相互に不適合であることが従来から知られているＡＰＩの安定性を単一剤形において維持できる点で有利である。製薬業の技術分野において当業者により知られているように、用語「不適合である」ＡＰＩｓは、互いに接触又は接近したとき、これらのＡＰＩの少なくとも１つの化学的又は物理的な安定性に悪影響を生じる２以上のＡＰＩを意味する。例えば、２種の不適合ＡＰＩを混合して１つの圧縮錠にしたとき、これらのＡＰＩの一方又は双方の化学的又は物理的安定性が影響を受け、より急速なＡＰＩの分解又は不活化が生じ、例えば、あるＡＰＩの分解は、他にどのＡＰＩ又は不適合ＡＰＩが存在しないときより大きな程度にあるいは、より急速に起こる。分解又は不活性化は、ｐＨ、化学反応性、吸湿性などの、１つのＡＰＩの化学的又は物理的特性から生じ、同じ錠剤中に含まれる別のＡＰＩに悪影響を与える。
【００１８】
本発明の別の目的は、少なくとも４つの層又はセグメントをもち、１以上の不適合ＡＰＩを含む安定な錠剤を提供することである。
【００１９】
少なくとも４つの層又はセグメントをもつ本発明の好ましい態様では、１つのセグメントが、薬学的な有効量の第一のＡＰＩを含み、別の分離したセグメントが、薬学的な有効量の第二のＡＰＩを含む。これらは、本明細書では、「活性」セグメントと称する。活性セグメントは、第一のＡＰＩ及び第二のＡＰＩと不適合である組成物を実質的に含まない少なくとも１つの層により分離されている。本発明による剤形の第四セグメントは、第一又は第二のＡＰＩのいずれとも不適合ではない組成物を含む。第一又は第二のＡＰＩと不適合ではない組成物を含むセグメントは、実質的にどちらのＡＰＩも含まず、好ましくは実質的にいずれのＡＰＩｓも含まない、すなわち、薬学的に不活性な賦形剤を含み、したがって、本明細書では「不活性」セグメントと称する。活性セグメントの間に配置されている不活性セグメントは、異なるＡＰＩに含まれるセグメントを分離するための、剤形の分割区域又は領域として作用する。不活性セグメントのみが分割されるため、本発明の好ましい態様は、錠剤が指定された部分で壊されて、予想される正確な量又は各分離用量のＡＰＩを、更に有利に提供できる。
【００２０】
多層錠剤圧縮機では、環状回転ダイテーブルが、ダイテーブルの３６０度の回転によって複数の充填ステーションの下を通り過ぎる。 各充填ステーションは、錠剤の層又はセグメントを生じる別の造粒物を提供する。参照の都合上、第一及び第二ＡＰＩを含むセグメントを、各々「Ａ１」及び「Ａ２」と呼ぶ。ＡＰＩが隣接するいずれかのセグメントの全成分と適合性がある限り、不活性セグメントはＡＰＩを含むことができると考えられるが、Ａ１及びＡ２と適合しない組成物を 実質的に含まないセグメントを、「Ｉ」又は「不活性」セグメントと呼ぶことができる。したがって、本発明の４つのセグメント化した錠剤は、多層錠剤プレスを用いた圧縮の順で、限定されないで、次のように（又は、この逆の順に）形成することができる：
（１） Ａ１−Ｉ１−Ａ２−Ｉ２；
（２） Ａ２−Ｉ１−Ａ１−Ｉ２；
（３）Ｉ１−Ａ１−Ｉ２−Ａ２；  又は、
（４）Ｉ１−Ａ２−Ｉ２−Ａ１
ここで、Ａ１  は、第一のＡＰＩを含む組成物であり、Ａ２はＡＰＩと異なる第二のＡＰＩであり、Ｉ１及びＩ２は、Ａ１とＡ２の両方を欠く、同一又は異なる組成物である。
【００２１】
このような配置がされていると、不活性セグメントＩ１又は不活性セグメントＩ２のいずれかが常に縦に間に配置されており、したがって、活性セグメントＡ１とＡ２を分離している。この有利な配置は、１つの活性セグメントから別の活性セグメントへの混合又は移動がありそうなため、三層錠プレスを用いると不可能である。混合やキャリーオーバは、不適合組成物のために、不安定性の一因となる。したがって、本発明の剤形は、少なくとも４つのセグメントを含み、製造方法においては、不活性又は適合性のある組成物の充填が先行し、続いて活性組成物の充填を行う。
【００２２】
本発明の５つのセグメント剤形は、上記四つのセグメント配置で記載したように配置した剤形のいずれかのセグメントの前又は後の位置に置くことができる、さらなるセグメントI３を含む。不活性セグメントＩ１及びＩ２の定義にあるように、不活性セグメントI３は、Ｉ１及びＩ２と同一でもよく、異なってもよく、好ましくは、Ａ１及びＡ２を実質的に含まない組成物含む。しかしながら、第５セグメントI３は、最終剤形においていずれかのセグメントと又はそれに接している組成物と適合していなければならない。
【００２３】
本明細書で提供した「セグメント」の定義によれば、２つの実質的に同一の組成物が、連続して層状化され、互いに接触していれば、これらの分離して層状化した組成物は、単一の化合物セグメントを形成する。したがって、Ａ１−Ｉ１−Ａ２−Ｉ２--I３として配置された剤形は、Ｉ２及びＩ３が同一の場合は、４つのセグメントを含み、Ｉ２及びＩ３が異なる組成物である場合は、５つのセグメントを含む。
【００２４】
より好ましい態様では、不活性層又はＩ１、Ｉ２及びＩ３は、実質的に不適合なＡＰＩを含まず、少なくとも１つの不活性セグメントが活性セグメントＡ１及びＡ２の間に割り込んでいるとき、セグメントを提供でき、ここで、錠剤を割って、予想通りに正確な用量の不適合ＡＰＩセグメントにわけることができる。１つの好ましい態様における本発明の錠剤は、錠剤の高さ（縦面）がその幅（横寸法）を超えている、即ち、錠剤が幅より高い構造をとることができる。本発明の錠剤の「縦軸」と「水平」（「横」とも称する）軸という用語は、錠剤プレス又はその他の打錠機（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）（本明細書では、「錠剤プレス」）中の錠剤が圧縮される錠剤のダイ及び、ダイの中に造粒物を入れる順番により、決定され、又はこれと同じ方向性を有する。
る。  
【００２５】
特定の態様では、適合性のないＡＰＩベナゼプリルとアムロジピンが層状の錠剤中に提供されており、ここで、第一層が、薬学的な有効量のアムロジピンを含む組成物であり、第二層が不活性層であり、第三層がベナゼプリルを含む組成物であり、及び第四層が不活性層である。５層錠剤プレスを用いた、上記アムロジピンにベナゼプリルを加えた錠剤の製造では、不活性層の１つが、もう一つの不活性層に先行するか又はその後に続く。好ましくは、回転ダイテーブル付き錠剤プレスを用いた層状錠剤の製造では、不活性層は、常に活性層に先行して設けられている。例えば、５層錠剤プレスを用いると、アムロジピン（A）とベナゼプリル（B）は、不活性層（Ｉ１、Ｉ２及びI３）と共に、Ｉ１−A−Ｉ２−B−I３のように構成できる。
【００２６】
製造方法及びその使用を含む請求した発明のこれら及びその他の目的は、本明細書の記載及び添付図面により当業者は自明である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、４つの充填ステーションをもつ多層錠剤プレスのロータリダイテーブルの概略図、及び、本発明の記載によるＩ−Ａ−Ｉ−Ｂ配置をとるセグメント化した錠剤を成形する、活性組成物と不活性組成物を交互に用いた、それから形成される四（４）層状錠剤の段階的表示を示す図である。
【図２】図２は、５つの充填ステーションをもつ多層錠剤プレスのロータリダイテーブルの概略図、及び本発明の記載によるＩ−Ａ−Ｉ−Ｂ−Ｉ配置をとるセグメント化した錠剤を成型する活性組成物と不活性組成物を交互に用いた、それから形成される、第５層（５）錠剤を段階的に表示する図である。
【図３】図３は、５つの充填ステーションをもつ多層錠剤プレスのロータリダイテーブルの概略図、及び本発明の記載によるＩ−Ａ−Ｉ−Ｉ−Ｂ−Ｉ配置をとる、セグメント化した錠剤を成形する活性組成物、及び不活性組成物を交互に用いた、それから形成される５層（５）錠剤の段階的な表示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、少なくとも２つの薬学的活性成分（ＡＰＩｓ）を含む層状錠剤に関する。「層」は、錠剤のダイにある量の造粒物などの薬学的組成物又は製剤を導入してダイの少なくとも一部を充填することにより造られる。層は、詰められていない、詰められている、十分に圧縮された造顆物の形であるかどうかを判断する。
【００２９】
「セグメント」は、１以上の組成物の層から形成される剤形の顕著な分離区画であり、本発明による錠剤の連続的な、実質的に均一な部分の全体と定義される。造粒物などの２以上の実質的に同一な組成物を錠剤のダイに連続的に入れて、圧縮すると、セグメントが形成される。このようなセグメントを、「合成セグメント」と呼ぶ。「単純セグメント」は、単一層の組成物で形成されたセグメントである。互いに圧縮された２つの実質的に同一でない造粒物（異なる活性薬剤、異なる比率の同じ活性薬剤、異なる賦形剤、類似する賦形剤の異なる比率、又は同一の活性薬剤の異なる塩を含むもの）は、２つのセグメントからできている。賦形剤に対して同一濃度で同一の活性薬剤を含むが、似ていない賦形剤を含む２種の造粒物は、この定義の下では２つのセグメントと考えられる。
【００３０】
少なくとも２つのＡＰＩが物理的又は化学的に不適合である態様において、本発明の錠剤は、物理的又は化学的に安定な層状錠剤であり、錠剤の安定性は、層状錠剤プレスを用いて錠剤の製造中に不適合ＡＰＩのキャリーオーバや混合を排除するか、又は実質的に減少させることにより、一部は提供することができる。本発明の錠剤は、ＡＰＩを含む１又は両方のＡＰＩ又は組成物を取り囲むコーティング又はその他の物理的なバリアを要することなく、同一の剤形内で安定な不適合ＡＰＩを提供することができる。
【００３１】
好ましい態様では、本発明の錠剤は、錠剤が指定された部分に割れるとき、予想通りの正確な量又は用量の各ＡＰＩを有利に提供することができる。本発明の割れた錠剤の部分は、錠剤全体から分離した、予想通りの正確な量を提供している、「タブレッテ（ｔａｂｌｅｔｔｅ）」と称する。特に、本発明の好ましい態様は、１以上の不適合なＡＰＩを含む安定な錠剤であり、少なくとも４つの層又はセグメントをもつ前記錠剤を含む。本発明のこの態様の錠剤は、薬学的な有効量の第一のＡＰＩと薬学的な有効量を含む第二のＡＰＩを含む第一のセグメントを含む。ＡＰＩ含有セグメントは、少なくとも１つの不活性層すなわち、好ましくは、第一のＡＰＩ又は第二のＡＰＩのいずれをも実質的に含まない層、又はセグメントによりに分離されている。第四のセグメントは、好ましくは、いずれのＡＰＩをも実質的に含まない組成物をも含む。
【００３２】
少なくとも４層を提供できる多層錠剤プレスを用いて、本発明の剤形を次のようなセグメントを含む錠剤として構成することができる：
（１） Ａ１−Ｉ１−Ａ２−Ｉ２；
（２） Ａ２−Ｉ１−Ａ１−Ｉ２；
（３） Ｉ１−Ａ１−Ｉ２−Ａ２；  又は、
（４） Ｉ１−Ａ２−Ｉ２−Ａ１
ここで、Ａ１は、第一のＡＰＩを含む組成物であり、Ａ２は、第二のＡＰＩを含む組成物であり、Ｉ１とＩ２は、Ａ１及びＡ２に適合する同一又は異なる組成物である。
【００３３】
「Ｉ」と指定されたセグメントは、「不活性」組成物であり、このような組成物は、第一及び第二のＡＰＩを実質的に含まないことを意味する。不活性セグメント「Ｉ」は、好ましくは、実質的にどのような活性成分も含まないが、不活性セグメントは、接触している活性セグメントの組成物と不適合である活性成分を実質的に含まない限り、活性成分を含むことができる。活性成分は、接しているか又は近接しているセグメントに含まれている活性成分と物理的及び化学的に適合する限り、薬学的に活性な量においても、「Ｉ」セグメントを含むことができる。
【００３４】
より好ましい態様では、活性セグメントの間に設けた少なくとも１の層は、錠剤のセグメントを提供し、ここで、この錠剤が割られ、予想通りの正確な量に不適合ＡＰＩに分けられる。１つの好ましい態様での本発明の錠剤は、高さ（垂直面）。錠剤幅（水平面）を超えるように、構成をすることができる；すなわち、錠剤はその幅より高い。本発明の錠剤の「垂直」及び「水平」（「横」とも呼ぶ。）軸の用語は、錠剤プレス又は他の打錠機（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）（本明細書では、「錠剤プレス」）中の錠剤が圧縮される錠剤のダイとダイの中で造顆物を入れる順番によって決定され、これと同じ方向性をもつ。
【００３５】
特別の態様では、不適合なＡＰＩであるベナゼプリルとアムロジピンが、層状錠剤に提供されており、第一のセグメントが薬学的に有効量のアムロジピンを含み、第二のセグメントが不活性組成物を含み、第三のセグメントがベナゼプリルを含み、第四のセグメントが不活性組成物を含む。５層錠剤プレスを用いて、上記アムロジピンにベナゼプリルを加えた錠剤の製造では、不活性セグメントの１つが、又は、他の不活性セグメントに先行する、又はこれに続く。好ましくは、不活性セグメントは、常に活性セグメントに先行して設けられている。例えば、５層錠剤プレスを用いて、アムロジピン（A）とベナゼプリル（B）を、不活性セグメント（Ｉ１、Ｉ２及びI３）と共に形成して、Ｉ１−Ａ−Ｉ２−B−I３の構成をとる。ここで、Ｉ１、Ｉ２及びI３は、好ましくは、同一の不活性組成物であるが、製造中に、又は最終剤形において、Ａ又はＢと接触しているか、近接しているのであれば、この組成物又はその成分がＡ又はＢと不適合でない限り、活性薬学的成分を含む組成物を含むあらゆる組成物であることが考えられる。
【００３６】
代替としては、個々の剤形内で１以上の不活性セグメントを活性セグメントの間におくために、本発明の５セグメント剤形の配置は、好ましくは、Ｉ−Ａ−Ｉ−I−Ｂ、又はＩ−Ｂ−［−］−Ａである。とりわけ、セグメント（Ｉ）を含む不活性組成物は、一般的には、単一の組成物（Ｉ）として本明細書では表しているが、各（Ｉ）が、同一であるか又は異なり、組成物（Ｉ）又はその組成物を含むセグメントが、最終剤形で接触しているセグメント、又は多層錠剤プレスのロータリダイテーブルを用いて製造中に近接した位置にあるセグメントと不適合でない限り、ＡＰＩを含むことができる、ことを当業者は理解するであろう。加えて，セグメント「Ａ」と「Ｂ」の間に位置する両方の不活性セグメント「Ｉ」が同一のとき、その結果得られる錠剤は、本明細書で提供した「セグメント」の定義により、４−セグメント錠剤である。セグメント「Ａ」と「Ｂ」の間にある「Ｉ」セグメントが異なるときは、その結果得られる錠剤は、５−セグメント錠剤である。
【００３７】
本発明の好ましい錠剤は、錠剤を割るための又は活性層又はセグメントを分離するための領域（ｒｅｇｉｏｎ）又は区域（ｚｏｎｅ）として不活性セグメントを利用することができる。慣例により、本明細書では、用語「活性層」又は「活性セグメント」は、造粒物、ペレット又は同様なものなどの組成物に言及するときは、又は、錠剤の層又はセグメントを形成するために用いるときは、薬学的に活性な量の活性薬剤又はＡＰＩを含む前記組成物を意味する。活性薬剤を含む組成物が、１以上の薬剤を含む組成物に言及できることは容易に理解できる。
【００３８】
加えて、用語「セグメント」は、本発明の錠剤又は「タブレッテ」の連続する実質的に均一な部分の全体を意味する。前記最初に述べた層を形成した実質的に同一の造粒物から形成された層に隣接していない圧縮された層は、「単一セグメント」である。本発明の錠剤は、４又はそれ以上のセグメントを含み、１以上の層から形成され得る。したがって、セグメントは、単一の層又は同じ組成物の複数の層により形成され得る。複数の層を用いたセグメントの形成は、例えば、錠剤中のセグメントの高さ又はその他の寸法などの錠剤と錠剤の間の変動など、ある錠剤の特性の変動を少なくするという利点がある。
【００３９】
本発明の錠剤は、各錠剤のダイ当たり少なくとも４つの分離「充填部」を設けることができる高速錠剤成形機を用いて市販用に生産をすることが好ましい。このような、多層錠剤成形機では、造粒物などの錠剤を形成するために用いる組成物を、前記組成物が、互いに縦に配置されるように、錠剤のダイに、次々に重ねて入れる。縦に配置された組成物から形成された層又はセグメントも、縦に配置されると考えられる。
【００４０】
錠剤の高さは、最初にダイに入れる組成物の最も下側部分から、最後にダイに入れる組成物の最も高い部分の間の垂直距離として測定する（前記最初の組成物が層の底層を形成し、前記最後の組成物が頂上の層を形成する）。この幅は、水平（横）方向の寸法である。幅を決定するには、錠剤の横断面が実質的に短形であるとき、斜めの測定は、錠剤の水平面を通して行われない。錠剤の水平側面の周囲が、矩形（正方形でない）であれば、錠剤の幅は、長方形を記載するために典型的に用いられている、２つの周囲測定値より大きいものであり、ピタゴラスの定理により計算される対角線（斜線）ではなく、対角線（斜線）の計算に前記外周の測定を用いる。同様に、実質的に矩形の縦断面形状をもつ錠剤は、斜線の測定ではなく、外周として測定される高さをもつ。縦の又は水平断面形状が、三角形、菱形、六角形を含む、実質的に矩形でないとき、前記断面を通る最大の寸法が前記高さ又は幅を表わす。
【００４１】
４−セグメントの錠剤（例えば、Ａｉ−Ｉ−Ａ２−Ｉ）の製造では、薬理学的な有効量の薬剤Ａｉを含む第一造粒物を錠剤のダイに入れ、詰める。第二に、薬学的に受け入れ可能な賦形剤含むが、活性薬剤Ａ１及びＡ２（「不活性造粒物」）を欠いている、又は実質的に含まない造粒物をダイに入れ、詰める。第三の充填ステーションでは、薬理学的な有効量の薬剤Ａ２を含む第二の造粒物をダイに入れ、詰める。最後に、第四充填ステーションでは、不活性造粒物をダイに入れて、選択的に詰める。最終の圧縮を行って、第四セグメント錠剤を成形する。有利にも、活性セグメントの間に位置する不活性造粒物は、の有意な濃度の薬剤を含む錠剤の一部分が割れないように、確認して割ることのできる錠剤の一部を形成する。本発明は、Ａ１及びＡ２が、不適合である錠剤を製造するのに適しているが、Ａ１及びＡ２は、同一のＡＰＩであってもよく、又は、異なるものでもよいが、適合するＡＰＩではないと理解できる。したがって、記載した４つの−セグメント錠剤は、不適合活性成分を分離することに加えて、１つの活性セグメントから別の活性セグメントへの混合やキャリーオーバの量を最少にするという他の利点がある。
【００４２】
Ａ１−Ｉ−I−Ａ２−Ｉとして構成した、本発明の代表的なセグメント化した錠剤の製造方法の例は、次のようである：
薬理学的な有効量の薬剤Ａ１を含む第一の造粒物を錠剤のダイに入れて、詰める。第二に、薬学的に受け入れ可能な賦形剤を含むが、活性薬剤Ａ１及びＡ２を欠く造粒物（「不活性造粒物」）をダイに入れ、詰める。第３の充填ステーションでは、不活性造粒物をダイに入れ、詰める。第四充填ステーションでは、薬理学的に有効量のＡ２を含む第二の造粒物をダイに入れ、詰める。最後に、第五充填ステーションで、不活性造粒をダイに入れ、選択的に詰める。次いで、全力の圧力で最終的なセグメント化した錠剤を形成する。第二及び第三充填ステーションで用いた不活性造粒物が同一であるとき、それらの充填は、単一の合成セグメントを形成し、結果として生じる錠剤は４セグメントからなる。これらの不活性造粒物が異なる場合、第二及び第三の各々の充填物は、分別したセグメントを形成し、５セグメントからなる錠剤を生じる。
【００４３】
選択的に、多層錠剤の形成後、印刷した線、又は、点線、シンボル、又はミシン目などの他の形の印（しるし）を、錠剤の表面上に又はその中に設けることができ、これら全て、分割領域を確認させるという目的をもっている。
【００４４】
本発明は、添付図面を見ることによりさらに理解することができる。図１では、多層錠剤プレス（図示せず）と共に用いられるロータリダイテーブル１００が、４つの充填ステーション１〜４を提供している。充填ステーションは、それに関連している組成物「Ｉ」、「Ａ」又は「Ｂ」により指定されている。組成物「Ｉ」は、本明細書で記載する不活性組成物を指定する。したがって、「Ｉ」は、不活性な薬学的成分又は賦形剤のみを含む組成物であり、又は、組成物「Ａ」及び「Ｂ」と適合する薬学的活性な成分を含む組成物を含むことができる。ロータリダイテーブル１００は、時計回り方向の一方向に回転するように示されているが、特別な錠剤プレスのデザインによれば、反時計回りに回転することができる。ロータリ成形機テーブルの下に錠剤のダイの段階的充填さ示されており（矢印により示した順に）、第一の充填１０１で、組成物「Ｉ」を置き、第二の充填１０２で、組成物「A」を置き、第三の充填１０３は組成物「Ｉ」を置き、そして第四の充填１０４で、組成物「Ｂ」を置く。I−Ａ−I−Ｂの構成をする４つのセグメントを含む錠剤がこのように形成される。
【００４５】
図２では、多層錠剤プレス（図示せず）と共に用いるロータリダイテーブル２００は、５つの充填ステーション１〜５を提供している。図１の上のように、充填ステーションは、これに関連している組成物「Ｉ」、「Ａ」又は「Ｂ」により指定される。ロータリダイテーブル２００は、時計回りの方向に、一方向に回転しているように示している。ロータリダイテーブルの下に、錠剤のダイに段階的な充填が示されており（矢印により示した順に）、第一の充填２０１で、組成物「Ｉ」を置き、第二の充填２０２で、組成物「Ａ」を置き、第三の充填２０３で、組成物「Ｉ」を置き、第四の充填２０４で、組成物「Ｂ」を置き、そして第５の充填で、最終充填２０５は、組成物「Ｉ」を置く。I−Ａ−I−Ｂ−Iの構成をとる複数のセグメントを含む錠剤がこのように形成される。
【００４６】
図３では、多層錠剤プレス（図示せず）と共に用いられたロータリダイテーブル３００が、５つの充填ステーション１〜５を提供している。上記の図２とは異なる錠剤構成を図示している。上の図１のように、充填ステーションは、これに関連している組成物「Ｉ」、「Ａ」又は「Ｂ」で指定されている。ロータリ成形機テーブル３００は、時計回りの方向に、一方向に回転しているように示されている。ロータリダイテーブルの下に、錠剤のダイに段階的な充填を示しており（矢印により示した順に）、第一の充填３０１で組成物「Ａ」を置き、第二の充填３０２で、組成物「Ｉ」を置き、第三の充填３０３で、組成物「Ｉ」を置き、第四の充填３０４で、組成物「B」を置き、第５と最終の充填３０５で、組成物「Ｉ」を置く。Ａ−I−I−Ｂ−Iの構成をする複数のセグメントを含む錠剤がこのように形成される。
【００４７】
本発明の錠剤は、２以上の活性成分及び複数の層又はセグメントを含むことができると理解するべきである。層の数は、多層錠剤プレスとロータリダイテーブルに設けられている充填ステーションの数でのみ制限される。好ましくは、２又はそれ以上の不適合活性成分を含む層状錠剤の製造では、少なくとも１つの「不活性」組成物又は「充填物」がロータリ成形機テーブルの不適合活性成分の充填の前後に置かれている。本発明の目的の「不活性」組成物は、最終剤形で用いる別の活性成分と適合するという意味でのみ不活性である。
【００４８】
好ましくは、本発明の錠剤は、剤形中で相互に接触すれば、不適合であることが知られているアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）とカルシウムチャンネルブロッカ（ＣＣＢ）を含むことができる。本発明の錠剤で用いることのできるＡＣＥＩは、ベナゼプリル、その活性代謝物ベナゼプリラート、又はその塩である。ベナゼプリル及びベナゼプリラートの適当な塩は、上記の特許文献１に開示されている。本発明の目的には、ベナゼプリルの塩酸塩が好ましい。本発明の錠剤に用いることのできる好ましいＣＣＢは、アムロジピン又はその塩である。アムロジピンの適当な塩は、特許文献２に開示されている。本錠剤で使用するより好ましいアムロジピン塩であるベシル酸塩は、別に、特許文献３で開示されている。
【００４９】
これらの２つの活性剤の用量は、一般に患者の治療に個別に用いられる全ての用量を含む。本発明の目的のためには、好ましい患者は、ウサギ、イヌ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、及び霊長類などのほ乳類である。より好ましい患者は、霊長類であり、最も好ましい患者は、ヒトである。ヒトでは、ＡＣＥＩの典型的な用量は、約２〜約８０ｍｇであり、好ましくは約３〜約４０ｍｇであり、より好ましくは約５〜約２０ｍｇである（ベナゼプリル塩酸塩に基づく）。一般的には、ＣＣＢの用量は、約１〜約２０ｍｇであり、より好ましくは約２〜約１０ｍｇであり、さらに好ましくは約２．５〜約５ｍｇである（アムロジピンの遊離塩基に基づく）。アムロジピンのその他の塩、ベナゼプリルの遊離塩基、ベナゼプリルのその他の塩、ベナゼプリラート及びその塩の対応する用量は、当業者にとって自明である。本明細書に示す用量の各々の範囲は、約５０〜７０ｋｇの成体ほ乳類に基づいて受け入れることができる範囲である。その他の大きさ及び発育段階の哺乳類用の修正した用量範囲は、当業者に自明である。本発明の実施に際して、ＣＣＢに対するＡＣＥＩの重量比（ベナゼプリル塩酸塩：アムロジピン遊離塩基）は、約０．５：１〜約１０：１であり、より好ましくは、約１：１〜約８：１である。上記に示したもの以外の塩を用いた場合の正確な重量比は、活性剤の対応する量がさまざまな重量をもつため、変動する。当業者は、適切な計算をすることができよう。特に、ベナゼプリル塩酸塩：アムロジピン遊離塩基の好適な比は、１：１、２：１、４：１及び８：１である。
【００５０】
実施例
以下の実施例は、本明細書では例示のために提示するものであり、発明を限定するためではない。
実施例１−不適合なＡＰＩ（ベナゼプリル＋アムロジピン）
２０ｍｇの塩酸ベナゼプリルと５ｍｇアムロジピン塩基に等価であるアムロジピンベシル酸塩を含む錠剤を以下のように調製することができる：
【００５１】
Ａ．ベナゼプリル塩酸塩の造粒
ベナゼプリル塩酸塩の造粒物は、以下を用いて調製することができる：
１．ベナゼプリルＨＣｌ  ２０．０００ｇ
２．乳糖一水和物        ３２．９２０ｇ
３．α−デンプン          ５．０００ｇ
４．コロイド状ＳｉＯ２    １．０００ｇ
５．クロスポピドン        ２．０００ｇ
６．微結晶セルロース    １０．０００ｇ
７．ヒマシ油              ４．０００ｇ
８．純水                  必要に応じて
【００５２】
塩酸ベナゼプリル、乳糖一水和物、及びα−デンプンを製粉して、混合し、水を加えて、混合物を造粒する。湿式顆粒を篩にかけて、オーブンで乾燥させる。乾燥顆粒は、クロスポビドン、微結晶セルロース、及び水素添加したヒマシ油と一緒に製粉する。コロイド状ＳｉＯ２は篩いにかけ、次いでその他の成分と混ぜる。その結果得られた混合物が、ベナゼプリル塩酸塩である。
【００５３】
Ｂ．アムロジピンベシル酸塩の造粒物
アムロジピンベシル酸塩の造粒物は、以下を用いて調製することができる。
１．アムロジピンベシル酸塩          ６．９４４ｇ
２．微結晶セルロース            １２４．０５６ｇ
３．第二リン酸カルシウム          ６３．０００ｇ
４．デンプングリコール酸ナトリウム  ４．０００ｇ
５．ステアリン酸マグネシウム        ２．０００ｇ
【００５４】
アムロジピンベシル酸塩、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを互いに混合して、ブレンド混合物を形成する。ブレンド混合物を次いで、篩いにかけ再度混合する。ステアリン酸マグネシウムを別に分けて篩いにかけ、次いで前記のアムロジピンを含む２度ブレンドした混合物とブレンドする。得られた混合物がアムロジピンベシル酸塩造粒物である。
【００５５】
Ｃ．ベナゼプリルとアムロジピンの造粒物の錠剤化
コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＴＲＰ９００（以後、「コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）」）は、５充填ステーションを有し、錠剤製造者が所望するように単層、又は５層までの多層錠剤の製造に用いることができる。コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）の５つのフィーダを、環状に回転可能な状態で、ダイテーブルの上にセットする。コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）は、錠剤の製造中にフィーダ（１）から（５）が稼働するように設定することができる。
【００５６】
第一の活性成分（Ａ１）としてベナゼプリル塩酸塩を、第二の活性成分（Ａ２）としてアムロジピンベシル酸塩を、そして、活性成分を含まない前記実施例１（Ｂ）のアムロジピン組成物すなわち、偽薬組成物を用いた、Ａ１−I−I−Ａ２−Iの構成をもつセグメント化した錠剤の製造では、一定量の薬理学的有効量のベナゼプリル塩酸塩を含む第一のベナゼプリル塩酸塩造粒物を錠剤のダイに入れ、詰める。第二に、一定量の不活性な造粒物を含む造粒物をダイに入れ、詰める。第三充填ステーションでは、不活性造粒物の別の充填物をダイに入れ、詰める。第四充填ステーションでは、一定量の薬理学的に有効量のアムロジピンベシル酸塩を含むアムロジピンベシル酸塩造粒物をダイに入れ、詰める。最後に、第五充填ステーションで、一定量の不活性造粒物をダイに入れ、詰める。最終に圧縮をして、ベナゼプリル塩酸塩＋アムロジピンベシル酸塩の錠剤を形成する。
【００５７】
選択的に、多層錠剤の形成後、印刷した線、又は、点線、シンボル、又はパフォーマンスなどの他の形式の印（しるし）を錠剤の表面上に又は中に設けることができ、これらは全て、分割領域を確認できるという目的がある。
【００５８】
実施例２−適合するＡＰＩ（クロルタリドン＋アムロジピン）
アムロジピン塩基５ｍｇと等価なアムロジピンベシル酸塩を含む錠剤を以下のように調製することができる：
Ａ．クロルタリドン活性ブレンドの製剤化
クロルタリドン活性ブレンドを製剤化には、特定した重量パーセントで以下の成分を用いた：  
【００５９】
2010500374.tif 000002
【００６０】
ステップ１．混合
ａ．クロルタリドン及び等量の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）ＰＨ１０５を高せん断ミキサに加えて、３分間混合した。
ｂ．上記ステップａからの混合物を、「Ｖ」ブレンダ（ミキサ）に入れる。ＭＣＣＰＨ１０２、デンプングリコール酸ナトリウム、レッド又はブル−レイクをステップａからの混合物に加えて、１５分間混合した。
ｃ．ステアリン酸マグネシウムの半量を、前記ステップｂの混合物に加えて、３分間ブレンドする。
【００６１】
ステップ２．ローラ圧縮
ｄ．ステップｃからのブレンド混合物を、適当なローラ圧縮機で、圧縮圧８から１２ｋＮ／ｃｍ、ローラ速度３〜６ｒｐｍで乾燥造粒する。
ｅ．ステップｄからのローラ圧縮した物質を錠剤圧縮用に適した粒子サイズに製粉する。
【００６２】
ステップ３．最終活性ブレンドの混合
ｆ．ステップｅからの製粉された物質を適当なサイズの「Ｖ」ブレンダに入れる。残りのステアリン酸マグネシウムをブレンダに加え、その物質を３分間混合して、最終活性ブレンドを得る。
【００６３】
Ｂ．不活性ブレンドの製剤化
【００６４】
不活性ブレンド組成物を製剤化には、特定の重量パーセントで以下の成分を用いる：
【００６５】
ステップ１．混合
ａ．第二リン酸カルシウム、無水物、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０２）、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０５）、及びデンプングリコール酸ナトリウムを、適当な「Ｖ」ブレンダに加えて、１５分間混合した。
【００６６】
ｂ．粒内ステアリン酸マグネシウムを、ステップ「ａ」からの混合物に添加し、３分間、混合する。
【００６７】
ステップ２．ローラ圧縮
ｃ．ステップ「ｂ」からの混合物は、適当なローラ圧縮機で、圧縮力８〜１２ｋＮ／ｃｍでローラ速度３〜６ｒｐｍで乾燥造粒する。
ｄ．ステップ「ｄ」でローラ圧縮された物質を、錠剤圧縮用の適した粒子サイズに製粉する。圧縮力は、８〜１２ｋＮ／ｃｍでローラ速度３〜６ｒｐｍある。
【００６８】
2010500374.tif 000003
【００６９】
ステップ３．最終ブレンド
ｅ．製粉した物質は、適当なサイズの「Ｖ」ブレンダに加える。残りのステアリン酸マグネシウムをブレンダに加え、この材料を３分間混合する。
【００７０】
Ｃ．アムロジピンベシル酸塩の造粒物
アムロジピンベシル酸塩造粒物は、次のものを用いて調製することができる：  
１．アムロジピンベシル酸塩          ６．９４４ｇ
２．微結晶性セルロース          １２４．０５６ｇ
３．第二リン酸カルシウム          ６３．０００ｇ
４．デンプングリコール酸ナトリウム  ４．０００ｇ
５．ステアリン酸マグネシウム        ２．０００ｇ
【００７１】
アムロジピンベシル酸塩、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムを一緒に混ぜて、ブレンドした混合物を造る。このブレンドした混合物を、篩いにかけ、再度混合する。ステアリン酸マグネシウムは、別に篩にかけ、次いで、アムロジピンを含む２度ブレンドした混合物とブレンドする。その結果得られた混合物が、アムロジピンベシル酸塩造粒物である。
【００７２】
Ｄ．クロルタリドンとアムロジピン造粒物の錠剤化
コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＴＲＰ９００（以後、「コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）」）は、５充填ステーションを有し、錠剤製造業者が所望するように単層又は５層までの多層錠剤の製造に用いることができる。コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）の５フィーダを、環状に回転のない状態にして、ダイテーブルの上にセットする。コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）を、錠剤の製造中にフィーダの（１）から（５）が稼働するように設定することができる。
【００７３】
第一の活性成分（Ａ１）としてベナゼプリル塩酸塩を、第二の活性成分（Ａ２）としてアムロジピンベシル酸塩を、不活性組成物として不活性ブレンドを用いた、Ａ１−I−I−Ａ２−Iの構成をもつ５セグメント化した錠剤の製造では、一定量の薬理学的有効量のクロルタリドンを含む第一のクロルタリドン造粒物を錠剤のダイに入れ、詰める。第二には、一定量の不活性なブレンドをダイに入れ、詰める。第三充填ステーションでは、不活性ブレンドの別の充填物をダイに入れ、詰める。第四充填ステーションでは、一定量の薬理学的有効量のアムロジピンベシル酸塩を含むアムロジピンベシル酸塩造粒物をダイに入れ、詰める。最後に、第五充填ステーションでは、一定量の不活性造粒物をダイに入れ、詰める。最終に圧縮がされて、５−セグメントのクロルタリドンにアムロジピンベシル酸塩を加えて、錠剤を形成する。
【００７４】
選択的に、多層錠剤を形成した後、印刷した線、又は、点線、シンボル、又はパフォーマンスなどの他の形式の印（しるし）を錠剤の表面上に又は中に設けることができ、これらは全て、分割領域を確認できるという目的がある。
【００７５】
関連する発明は、本明細書で開示した精神の範囲内であり、本発明で省略した事項は、発明者は本特許請求の範囲又は開示を限定を意図するものではない。本発明のある種の好ましい、代替的な態様は、本発明を開示する目的で示したものであり、開示された態様の改変は、当業者にとって思いつくことができる。
【図１】
2010500374.tif 000004
【図２】
2010500374.tif 000005
【図３】
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【国際調査報告】
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