(57)【要約】【化１】2010511673.tif 000048  本発明は、迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストである式（Ｉ）の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル、これらの化合物を製造する方法、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。これらの化合物は、運動副作用なしに抗精神病効果を発揮することにより、中枢神経系障害、例えば統合失調症を処置するかもしくは予防するための薬剤として有用性を見出す。【選択図】なし
2010511673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010511673.tif 000043
［式中：
Ｒは水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロおよびＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはＣ５〜７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；またはＣ５〜７シクロアルケニルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはハロであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環式環または少なくとも１個の酸素、窒素もしくは硫黄原子を含んでなる５、６もしくは７員の複素環式環を形成する］
の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素もしくはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルもしくは３−フルオロ−４−メチルフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル、および
６−［１−（３−フルオロ，４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
抗精神病薬としての使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能の精神病性障害；認知症と関連した精神病；大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、特定不能の抑鬱障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能の双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能の気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害；精神遅滞；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害；妄想型人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；薬物依存；薬物乱用；薬物離脱；抜毛癖の処置もしくは予防における薬剤としての使用のための請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）反応不活性溶媒中で、還元剤および酸触媒の存在下に、式（ＩＩ）
【化２】
2010511673.tif 000044
［式中、Ｒ２〜Ｒ４は請求項１に定義したとおりである］
の中間体を式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中、ＲおよびＲ１は請求項１に定義したとおりである］の中間体と反応させる段階；もしくは
（ｂ）反応不活性溶媒中で塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）
【化３】
2010511673.tif 000045
［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義したとおりである］
の中間体を式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2010511673.tif 000046
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義したとおりである］
の中間体と反応させる段階
を含んでなる式（Ｉ）
【化５】
2010511673.tif 000047
［式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１に定義したとおりである］
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、迅速に解離する（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドーパミン２受容体アンタゴニストである６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル、これらの化合物を製造する方法および有効成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。これらの化合物は、運動副作用なしに抗精神病効果を発揮することにより、中枢神経系障害、例えば統合失調症を処置するかもしくは予防するための薬剤として有用性を見出す。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として６−フェニル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−ピリダジンアミンおよびアナログ化合物を開示する。
【０００３】
非特許文献２は、ドーパミン作動性活性を有する置換されたＮ−［４−ピペリジニル］−２−アミノピリミジンを開示し、すなわち、開示された化合物の大部分はドーパミンＤ２受容体でのアゴニストである。試験された化合物はいずれもアポモルヒネのその後の投与により誘発される常同行動を遮断しなかったので、それらはまたドーパミン受容体遮断特性を欠いていると考えられることもできる。本発明の化合物は、ピリミジン部分の代わりのピリダジンの存在およびそれらがドーパミンＤ２受容体で拮抗作用を発揮するという予期せぬ結果において異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），４２（４），７３０−７４１
【非特許文献２】Ｆａｒｍａｃｏ，Ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１１，１９８０，９５１−９６４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
［発明の記述］
統合失調症は、人口の約１％が罹患する重篤なそして慢性の精神疾患である。臨床症状は比較的若年期に明らかであり、一般に青年期もしくは早期成人期中に現れる。統合失調症の症状は、通常、幻覚、妄想および支離滅裂な思考を包含する陽性と言われるものならびに社会的引きこもり、減退した感情、会話の貧困および快感喪失が包含される陰性と呼ばれるものに分けられる。さらに、統合失調症患者は注意および記憶障害のような認知障害を患っている。疾患の原因論はまだ分かっていないが、異常な神経伝達物質作用が統合失調症の症状の根底にあると仮定されている。ドーパミン作動性仮説は最もよく考えられるものであり；それは、ドーパミン伝達の過剰活動が統合失調症患者において認められる陽性症状に関与することを提示する。この仮説は、アンフェタミンもしくはコカインのようなドーパミン増強剤が精神病を誘発し得るという結果に、そして抗精神病薬の臨床用量とドーパミンＤ２受容体を遮断することにおけるそれらの効能との間に存在する相関関係に基づく。全ての販売される抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体を遮断することにより陽性症状に対するそれらの治療効能を媒介する。臨床効能は別として、錐体外路症状（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジーのような抗精神病薬の主要副作用もまたドーパミン拮抗作用に関連しているようである。これらの消耗性副作用は、定型すなわち第一世代抗精神
病薬（例えばハロペリドール）で最も頻繁に現れる。それらは非定型すなわち第二世代抗精神病薬（例えばリスペリドン、オランザピン）ではあまり顕著ではなく、そしてさらに原型的非定型抗精神病薬と考えられるクロザピンでは実質的にない。非定型抗精神病薬で認められるＥＰＳのより低い発生率を説明するために提示される異なる理論の中で、過去１５年の間に多くの注意を引いているものは多重受容体（ｍｕｌｔｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）仮説である。それは、多数の非定型抗精神病がドーパミンＤ２受容体に加えて様々な他の神経伝達物質受容体と、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用し、一方、ハロペリドールのような定型抗精神病薬はＤ２受容体により選択的に結合することを示す受容体結合研究から得られる。全ての主要な非定型抗精神病薬は臨床的に関連する投薬量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有するが運動副作用を誘発することにおいて依然として異なるので、この理論は近年は異論が唱えられている。多重受容体仮説の代替案として、ＫａｐｕｒおよびＳｅｅｍａｎ（“Ｄｏｅｓ  ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｌａｉｎ  ｔｈｅ
ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ？：Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１５８：３
ｐ．３６０−３６９）は、非定型抗精神病薬をそれらがドーパミンＤ２受容体から解離する速度により定型抗精神病薬から区別できることを提示している。Ｄ２受容体からの迅速な解離は、抗精神病薬を生理的ドーパミン伝達により適応性にし、運動副作用なしに抗精神病効果を可能にする。この仮説は、クロザピンおよびケチアピンを考える場合に特に説得力がある。これらの２つの薬剤はドーパミンＤ２受容体からの最も迅速な解離速度を有し、そしてそれらはヒトにおいてＥＰＳを誘発する最も低い危険性を有する。逆に、ＥＰＳの高率発生と関連する定型抗精神病薬は最も遅く解離するドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。従って、Ｄ２受容体からのそれらの解離速度に基づいて新薬を同定することは、新規非定型抗精神病薬を提供するために有効な戦略のように見える。さらなる目的は、ドーパミンＤ２受容体に対する選択性と迅速に解離する特性を組み合わせることである。現在の非定型抗精神病薬の多重受容体プロフィールは、体重増加および糖尿病のような他の副作用の原因であると考えられる。選択的Ｄ２アンタゴニストを探すことはしばらくの間方法として無視されているが、より選択的な化合物を臨床において使用することは、現在の非定型抗精神病薬と関連する代謝性障害の発生を減少し得るというのが我々の考えである。
【０００６】
先に説明したような都合のよい薬理学的プロフィール、特に減少した運動副作用、および代謝性障害を発症する減少した危険性をもたらす他の受容体との適度なもしくはごくわずかな相互作用を有する迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供することは、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2010511673.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒは水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメトキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロおよびＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１〜４アルキル；ヒドロキシル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはＣ５〜７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；またはＣ５〜７シクロアルケニルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはハロであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環式環または少なくとも１個の酸素、窒素もしくは硫黄原子を含んでなる５、６もしくは７員の複素環式環を形成する］
の本発明の新規化合物、その製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物、ならびにその立体異性体により達成される。
【００１０】
本発明の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２（４），７３０−７４１の６−フェニル−Ｎ−［４−ピペリジニル］−３−ピリダジンアミン誘導体のいずれにも、またＦａｒｍａｃｏ，Ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１１，１９８０，９５１−９６４頁の置換されたＮ−［４−ピペリジニル］−２−アミノピリミジンのいずれにも起因しない活性、迅速に解離するＤ２受容体アンタゴニストである。この特性は、本発明の化合物を統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能の精神病性障害；認知症と関連した精神病；大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、特定不能の抑鬱障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能の双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能の気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害；精神遅滞；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害；妄想型人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；薬物依存；薬物乱用；薬物離脱；抜毛癖の処置もしくは予防における薬剤としての使用に特に適当にする。
【００１１】
当業者は、以下の実験部分に提供される実験データに基づいて化合物を選択することができる。化合物の任意の選択は、本発明内に包含される。
【００１２】
化合物の第一の群は、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の第二の群は、Ｒ２が水素もしくはメチルであるものである。
【００１４】
化合物の第三の群は、Ｒ１が３，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルもしくは３−フルオロ−４−メチルフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば
６−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１）、
６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ２）、
６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ３）、
６−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ４）、
６−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ５）、
６−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ６）、
６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ７）、
６−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ８）、
６−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ９）、
６−［１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１０）、
６−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１１）、
６−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１２）、
６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１３）、
６−［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１４）、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１５）、
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１６）、
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１７）、
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１８）、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１９）、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−メチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ２０）および
６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ２）
である。
【００１６】
本願の全体にわたって、「Ｃ１〜４アルキル」という用語には、単独で使用する場合そして「Ｃ１〜４アルキルオキシ」、「ペルフルオロＣ１〜４アルキル」、「ジＣ１〜４アルキルアミノ」のような組み合わせで使用する場合、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルが包含され；「Ｃ１〜６アルキル」という用語にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルが包含され；「ペルフルオロＣ１〜４アルキル」には例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびノナフルオロブチルが包含され；Ｃ３〜８シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含され；Ｃ５〜７シクロアルケニルにはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロ
ヘプテニルが包含される。ハロという用語にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。
【００１７】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸およびマンデル酸で処理することにより得ることができる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離形態に転化することができる。
【００１８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物およびアルコラートをさす。
【００１９】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００２０】
下記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができるる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００２１】
薬理学
陽性症状に対して有効でありそして改善された安全性プロフィール（低いＥＰＳ発生率および代謝性障害がない）を有する抗精神病化合物を見出すために、ドーパミンＤ２受容体と選択的に相互作用しそしてこの受容体から迅速に解離する化合物についてスクリーニングした。化合物を最初に［３Ｈ］スピペロンおよびヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いる結合アッセイにおいてそれらのＤ２親和性についてスクリーニングした。１０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物をＪｏｓｅｅ  Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，４（７），８１７−８４５により公開された方法から適用した間接アッセイにおいて試験して、それらの解離速度を評価した。
【００２２】
選択した化合物Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７およびＥ１８を一団の５０より多くの一般的なＧタンパク質共役受容体（ＣＥＲＥＰ）においてさらにスクリーニングし、そして明確な
（ｃｌｅａｎ）プロフィールを有する、すなわち、試験した受容体に対する低い親和性を有することが見出された。
【００２３】
化合物の大部分を皮下でそして経口で「ラットにおけるアポモルヒネ誘発性激越の抑制試験」のようなインビボモデルにおいてさらに試験し、そしていくつかは経口で生物学的に利用可能でありそして有効であることが見出された。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の上記の薬理学を考慮して、それらは薬剤としての使用に、特に抗精神病薬としての使用に適当であるといえる。さらに特に、これらの化合物は統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能の精神病性障害；認知症と関連した精神病；大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、特定不能の抑鬱障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能の双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能の気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害；精神遅滞；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害；妄想型人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；薬物依存；薬物乱用；薬物離脱；抜毛癖の処置もしくは予防における薬剤としての使用に適当である。
【００２５】
前述の段落において挙げたような障害を患っている患者の処置を最適化するために、式（Ｉ）の化合物を他の向精神薬化合物と一緒に投与することができる。従って、統合失調症の場合、陰性および認知的症状を標的とすることができる。
【００２６】
本発明はまたそのような障害を患っている温血動物を処置する方法も提供し、該方法は、上記の障害を処置することにおいて有効な式（Ｉ）の化合物の治療量の全身投与を含んでなる。
【００２７】
本発明はさらにそのような障害を患う傾向がある温血動物において上記の障害のいずれかが起こるのを防ぐ方法を提供し、該方法は、上記の障害を予防することにおいて有効な式（Ｉ）の化合物の治療量の全身投与を含んでなる。
【００２８】
本発明はまた薬剤、特に抗精神病薬、さらに特に統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能の精神病性障害；認知症と関連した精神病；大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、特定不能の抑鬱障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能の双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能の気分障害；全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害；精神遅滞；広汎性発達障害；注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害；妄想型人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害；チック障害、トゥーレット症候群；薬物依存；薬物乱用；薬物離脱；抜毛癖の処置もしくは予防における薬剤の製造のための上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００２９】
そのような疾患の処置および予防における当業者は、以下に提示する試験結果から有効治療毎日量を決定することができる。有効治療毎日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３０】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００３１】
投与の経路により、製薬学的組成物は０．０５重量％〜９９重量％の有効成分および１重量％〜９９．９５重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなる。
【００３２】
投与を簡単にするために、主題化合物を投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と密接に混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物であり、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のために油において調合することができる。この目的のために適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらのおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができそして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態に対してそれらの増加した水溶性のために、水性組成物の製造においてより適当である。
【００３３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物において上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【００３４】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【００３５】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるた
めに、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることは好都合であることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。
【００３６】
製造
式（Ｉ）
【００３７】
【化２】
2010511673.tif 000004
【００３８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］
の化合物は、１，２−ジクロロエタンのような適当な反応不活性溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤、酢酸のような適当な酸触媒の存在下に、式（ＩＩ）
【００３９】
【化３】
2010511673.tif 000005
【００４０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］
の化合物を式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ＩＩＩ−ａ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］の化合物と反応させることにより製造した。
【００４１】
式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］の化合物は、また、都合のよい温度で、典型的にはマイクロ波照射下に１２０℃で、加熱し、アセトニトリルのような適当な不活性反応溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下に、式（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］の化合物を式Ｒ１−ＣＨＸ−Ｒ（ＩＩＩ−ｂ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりであり、そしてＸはハロゲンもしくは適当な脱離基を表す］の化合物と反応させることにより製造することもできる。
【００４２】
式（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］の化合物は、適当な反応条件下で、典型的にはマイクロ波照射下で１６０℃で加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な不活性溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、式（ＩＶ）
【００４３】
【化４】
2010511673.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりであり、そしてＰはベンジルのような適当な保護基を表す］のクロロピリダジン誘導体をシアン化亜鉛のようなシアン化物塩と反応させ、続いてベンジル基について、ジクロロメタンのような適当な不活性反応溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下に、クロロギ酸１−クロロエチルとの反応のような適当な条件下で、保護基Ｐを脱保護することにより製造した。
【００４５】
式（ＩＶ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりであり、そしてＰは適当な保護基を表す］の化合物は、溶融物（ｍｅｌｔ）におけるような適当な反応条件下で、ヨウ化カリウムのような適当な触媒の存在下に、式（Ｖ）
【００４６】
【化５】
2010511673.tif 000007
【００４７】
［式中、Ｒ２は先に定義したとおりであり、そしてＰはベンジルのような適当な保護基を表す］
の化合物を式（ＶＩ）
【００４８】
【化６】
2010511673.tif 000008
【００４９】
［式中、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］
の化合物と反応させることにより製造した。
【００５０】
式（ＶＩ）の化合物は市販されているか、もしくはＷＯ９９／３６４０７に記載のもの
と同様の方法により製造される。
【００５１】
式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］の化合物は、また、高められた温度において、アセトニトリルのような適当な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）
【００５２】
【化７】
2010511673.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］
の３−クロロピリダジンを式（ＶＩＩＩ）
【００５４】
【化８】
2010511673.tif 000010
【００５５】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は先に定義したとおりである］
のピペリジン誘導体と反応させて製造することもできる。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりであり、そしてＲ２＝Ｈ］の化合物は、ジイソプピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下にそしてジクロロメタンのような適当な不活性反応溶媒中で、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＸ）
【００５７】
【化９】
2010511673.tif 000011
【００５８】
を式Ｒ１−ＣＨＸ−Ｒ（ＩＩＩ−ｂ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりであり、そしてＸはハロゲンもしくは適当な脱離基を表す］の化合物と反応させ、続いて式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２＝Ｈ］の化合物を生成せしめるために、トリフルオロ酢酸のような
酸での処理により、式（Ｘ）の中間体におけるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することにより製造した。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりであり、そしてＲ２＝Ｈ］の化合物は、また、１，２−ジクロロエタンのような適当な不活性反応溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤、酢酸のような適当な酸触媒の存在下に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＸ）を式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ＩＩＩ−ａ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］の化合物と反応させ、続いて式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２＝Ｈ］の化合物を生成せしめるために、トリフルオロ酢酸のような酸での処理により、式（Ｘ）の中間体におけるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護することにより製造することもできる。
【００６０】
【化１０】
2010511673.tif 000012
【００６１】
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２≠Ｈ］の化合物は、水素のような適当な還元剤、炭素上パラジウムのような適当な触媒の存在下にそしてエタノールのような適当な不活性反応溶媒中で、式（ＸＩ）
【００６２】
【化１１】
2010511673.tif 000013
【００６３】
［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］
の化合物を式Ｒ２−ＮＨ２（ＸＩＩ）のアミンと反応させることにより製造することができる。
【００６４】
式（ＸＩ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］の化合物は、１，２−ジクロロエタンのような適当な不活性反応溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤、酢酸のような適当な酸触媒の存在下に、４，４−エチレンジオキシピペリジン（ＸＩＩＩ）
【００６５】
【化１２】
2010511673.tif 000014
【００６６】
を式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ＩＩＩ−ａ）［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］の化合物と反応させ、続いて塩酸のような酸での処理により、式（ＸＩＶ）
【００６７】
【化１３】
2010511673.tif 000015
【００６８】
［式中、ＲおよびＲ１は先に定義したとおりである］
の中間体を脱保護することにより製造した。
【００６９】
式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである］の化合物は、適当な反応条件下で、典型的にはマイクロ波照射下で１６０℃で加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのような不活性溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、式（ＸＶ）
【００７０】
【化１４】
2010511673.tif 000016
【００７１】
の３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンをシアン化亜鉛もしくは銅のようなシアン化物塩と反応させることにより製造した。
【実施例】
【００７２】
実験の部
化学
実施例（Ｅ１〜Ｅ２０）の最終精製は、記載の溶離剤を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによるかもしくはＨｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＲＰ  １８  ＢＤＳ（Ｓｈａｎｄｏｎ）（８μｍ、２００ｍｍ、２５０ｇ）カラム上での逆相分取ＨＰＬＣによるいずれかで実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９０％の０．５％酢酸アンモニウム＋１０％
アセトニトリル；移動相Ｂ：メタノール；移動相Ｃ：アセトニトリル）を用いて４０ｍｌ／分の流速で７５％Ａおよび２５％Ｂから開始して、（同じ条件で０．５分間保ち、続いて０．０１分中に８０ｍｌ／分まで流速を上げる）４１分中に５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、２０分中に１００％Ｃまでの勾配方法を行い、そしてこれらの条件を４分間保った。
【００７３】
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３６０、ＤＰＸ  ４００もしくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計上で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍ単位で表される。
【００７４】
記述１
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アミン（Ｄ１）
【００７５】
【化１５】
2010511673.tif 000017
【００７６】
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．５６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１ｈ攪拌し、その後でｎ−ブタノール（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１２０℃でさらに１ｈ攪拌した。水およびジクロロメタンの添加後に、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化させ、そして得られる固体を濾過して分離し、そして乾燥させてＤ１（１．３ｇ、４１％）を固体として生成せしめた。Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４は３０２を要する；実測値３０３（ＭＨ＋）；ｍｐ：２０８〜２０９．３℃。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７８】
記述Ｄ２
６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ２）
【００７９】
【化１６】
2010511673.tif 000018
【００８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アミン（Ｄ１）（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．０９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＭＷ−オーブン）下で１６０℃で３０分間加熱した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして炭酸カリウム（１０％）の水溶液および酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜１．５％のアンモニア／ジクロロメタン）により、そして次にＨＰＬＣにより精製してＤ２（１．０６ｇ、３６％）を固体として生成せしめた。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５は２９３を要する；実測値２９４（ＭＨ＋）。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００８２】
記述３
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ３）
【００８３】
【化１７】
2010511673.tif 000019
【００８４】
０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ２）（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にクロロギ酸１−クロロエチル（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２ｈ攪拌し、そして次に溶媒を真空中で蒸発させた。メタノール（５０ｍｌ）を残留物に加え、そして混合物を２ｈ還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中５〜１２％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてＤ３（０．９ｇ、
９０％）を固体として生成せしめた。Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５は２０３を要する；実測値２０４（ＭＨ＋）。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，３．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８１，２．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔｔ，Ｊ＝１３．１７，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８６】
記述４
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ４）
【００８７】
【化１８】
2010511673.tif 000020
【００８８】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の３−クロロ−６−ヨード−ピリダジン（ＣＡＳ１３５０３４−１０−５、５．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ．；Ｔａｒｂｉｔ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９），５５（５２），１５０６７−１５０７０）およびシアン化銅（４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＭＷ−オーブン）下で１６０℃で３０分間攪拌した。次に、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に注ぎ込み、セライト上で濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘプタン  １：１〜７：３）により精製してＤ４（２．８４ｇ、８９％）を固体として生成せしめた。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
記述５
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ５）
【００９１】
【化１９】
2010511673.tif 000021
【００９２】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（２．９ｍｌ，２２．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ、３４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２ｈ攪拌した。この期間の後に、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、そして反応混合物をさらに２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして分離した有
機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてＤ５（４．５ｇ、９０％）を固体として生成せしめた。Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２は２２６を要する；実測値２２７（ＭＨ＋）。
【００９３】
記述６
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ６）
【００９４】
【化２０】
2010511673.tif 000022
【００９５】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．７ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２ｈ攪拌した。この期間の後に、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、そして反応混合物をさらに２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中５〜１０％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製してＤ６（１．９ｇ、６０％）を固体として生成せしめた。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２は２５８を要する；実測値２５９（ＭＨ＋）。
【００９６】
記述７
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ７）
【００９７】
【化２１】
2010511673.tif 000023
【００９８】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．６ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２ｈ攪拌した。この期間の後に、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、そして反応混合物をさらに２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてＤ７（４ｇ、８０％）を固体として生成せしめた。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ４Ｎ２は２７６を要する；実測値２７７（ＭＨ＋）。
【００９９】
記述８
１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ８）
【０１００】
【化２２】
2010511673.tif 000024
【０１０１】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２ｈ攪拌した。この期間の後に、トリフルオロ酢酸（１５．６ｍｌ）を加え、そして反応物をさらに２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてＤ８（２．９ｇ、９６％）を固体として生成せしめた。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２は２４４を要する；実測値２４５（ＭＨ＋）。
【０１０２】
記述９
３，６−ジクロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン（Ｄ９）
【０１０３】
【化２３】
2010511673.tif 000025
【０１０４】
６−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）（ＷＯ９９／３６４０７に記載のものと同様の方法により製造する）、オキシ塩化リン（８ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ−オーブン）下で１６０℃で２０分間攪拌した。次に、溶媒を真空中で部分的に蒸発させ、そして残留物質を冷水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタンの混合物に注ぎ込んだ。次に、ＣＯ２の発生がなくなるまで混合物を少しずつの（ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ）炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン  １／１〜１０／０）により精製してＤ９（１．７ｇ、５３％）を固体として生成せしめた。Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２は１７６を要する；実測値１７７（ＭＨ＋）。
【０１０５】
記述１０
３−クロロ−６−ヨード−４，５−ジメチル−ピリダジン（Ｄ１０）
【０１０６】
【化２４】
2010511673.tif 000026
【０１０７】
Ｄ９（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（水中５７ｗｔ％、２ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間攪拌した。次に、混合物を炭酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水およびジクロロメタンの水性飽和溶液に注ぎ込んだ。有機相を分離し、コットン上で濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン  １：１〜８：２）により精製してＤ１０（０．２３５ｇ、７７％）を固体として生成せしめた。Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮ２は２６８を要する；実測値２６９（ＭＨ＋）。
【０１０８】
記述１１
６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ１１）
【０１０９】
【化２５】
2010511673.tif 000027
【０１１０】
アセトニトリル（２ｍｌ）中のＤ１０（０．２２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（０．１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で２０分間攪拌した。次に、ジクロロメタンを加え、そして混合物をセライト上で濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘプタン  １：１〜７：３）により精製してＤ１１（０．１２０ｇ、８５％）を固体として生成せしめた。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ３は１６７を要する；実測値１６６（ＭＨ−）。
【０１１１】
実施例７
６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ７）
【０１１２】
【化２６】
2010511673.tif 000028
【０１１３】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ３）（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびα，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルアルデヒド（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４１ｍｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。次に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてＥ７（０．１０１ｇ、３８％）を固体として生成せしめた。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５は３６１を要する；実測値３６２（ＭＨ＋）；ｍｐ：２４３．１℃。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例１３
６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１３）
【０１１６】
【化２７】
2010511673.tif 000029
【０１１７】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ３）（０．１５０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルブロミド（０．１０２ｍｌ、０．７８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍｌ、１．１１ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ−オーブン）下で１２０℃で５分間攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜２．５％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させ、そして残留物をジイソプロピルエーテルで研和してＥ１３（０．０９５ｇ、３９％）を白色の固体として生成せしめた。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５は３２７を要する；実測値３２８（ＭＨ＋）；ｍｐ：１５１℃。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例１５
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１５）
【０１２０】
【化２８】
2010511673.tif 000030
【０１２１】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ４）（１．７４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ５）（２．３５ｇ、１０．３８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍｌ、１５．５８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＭＷ−オーブン）下で１２０℃で４０分間攪拌した。次に、ジクロロメタン、水および炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。有機層をコットン上で濾過し、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜１．５％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させた。残留物をヘプタンにおいて沈殿させてＥ１５（２．０６５ｇ、６０％）を固体として生成せしめた。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５は３２９を要する；実測値３３０（ＭＨ＋）；ｍｐ：１８７．９℃。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．９２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例１６
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１６）
【０１２４】
【化２９】
2010511673.tif 000031
【０１２５】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ４）（０．１３０ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ６）（０．２４１ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ−オーブン）下で１２０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタンおよび水を加え、そして次に混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相をコットン上で濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜２％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製してＥ１６（０．２１５ｇ、６４％）を固体として生成せしめた。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５は３６１を要する；実測値３６２（ＭＨ＋）；ｍｐ：１７０．３℃。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｑｄ，Ｊ＝１１．２０，３．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．２０，２．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１７
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１７）
【０１２８】
【化３０】
2010511673.tif 000032
【０１２９】
アセトニトリル（２ｍｌ）中の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ４）（１．３９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ７）（２．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍｌ、１４．９２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ−オーブン）下で１２０℃で３０分間攪拌した。次に、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜２．５％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルから沈殿させてＥ１７（２．７６ｇ、７３％）を固体として生成せしめた。Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ５は３７９を要する；実測値３８０（ＭＨ＋）；ｍｐ：１５１．４℃。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１１．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例１８
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１８）
【０１３２】
【化３１】
2010511673.tif 000033
【０１３３】
アセトニトリル（１２ｍｌ）中の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ４）（１．３２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ８）（２．１０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＭＷ−オーブン）下で１２０℃で２０分間攪拌した。次に、ジクロロメタン、水および炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。有機層をコットン上で濾過し、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜２％のアンモニア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルから沈殿させてＥ１８（２．２１０ｇ、７４％）を固体として生成せしめた。Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ５は３４７を要する；実測値３４８（ＭＨ＋）；ｍｐ：１８５℃。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１０．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例１９
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１９）
【０１３６】
【化３２】
2010511673.tif 000034
【０１３７】
アセトニトリル中の６−クロロ−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｄ１１）（０．１２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ５）（０．１９４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷ−オーブン）下で１８０℃で２０分間、そして次に再び１８０℃でさらに３０分間攪拌した。次に、ジクロロメタン、水および炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。有機相を分離し、コットン上で濾過し、そして真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール（７Ｍ）中０〜１％のアンモニ
ア／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてＥ１９（０．１０８ｇ、４２％）を固体として生成せしめた。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５は３５７を要する；実測値３５８（ＭＨ＋）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｄｑ，Ｊ＝１１．５８，３．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．９１，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
多数の化合物について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、３もしくは１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取り、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
【０１４０】
以下のさらなる実施例（Ｅ１〜Ｅ６、Ｅ８〜Ｅ１２およびＥ１４）は、実施例Ｅ７およびＥ１３について記載のものと同様の方法により、Ｄ３および対応するアルデヒドもしくはアルキル化剤から製造された。
【０１４１】
【表１】
2010511673.tif 000035
【０１４２】
【表２】
2010511673.tif 000036
【０１４３】
【表３】
2010511673.tif 000037
【０１４４】
以下の実施例（Ｅ２０）は、実施例Ｅ１９について記載のものと同様の方法により製造された。
【０１４５】
【表４】
2010511673.tif 000038
【０１４６】
いくつかの化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。使用した方法を以下に記述する：
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するポンプ（クォータナリもしくはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ１１００を用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を１４０℃で保った。データ収集は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。逆相ＨＰＬＣは、４０℃で１．５ｍｌ／分の流速でＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．５分中に８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、７分で１００％Ｂまでであり、そして７．５分で９．０分まで初期条件に平衡化した。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒に１００〜７５０をスキャンすることによりポジティブイオン化モードにおいてのみ得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。
【０１４７】
【表５】
2010511673.tif 000039
【０１４８】
以下の化学名は実施例番号をさす：
６−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１）、
６−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ２）、
６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ３）、
６−［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ４）、
６−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ５）、
６−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ６）、
６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ７）、
６−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ８）、
６−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ９）、
６−［１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１０）、
６−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１１）、
６−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１２）、
６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１３）、
６−［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１４）、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１５）、
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１６）、
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１７）、
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１８）、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１９）および
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−メ
チル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ２０）
【０１４９】
薬理学
ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体でトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結膜を融解し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、そして特異的および非特異的結合に最適化された適切なタンパク質濃度にＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー（それぞれ、１２０、２、１、５および５０ｍＭ、ＨＣｌでｐＨ７．７に調整する）において希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｎｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファーにおいて希釈した。次に、５０μｌの１０％ＤＭＳＯコントロール、ブタクラモール（１０−６ｍｏｌ／ｌの最終濃度）もしくは興味のある化合物のいずれかと一緒に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を４００μｌの調製した膜溶液とインキュベーションした（３０分、３７℃）。膜に結合した活性をＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ）上にＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通して濾過し、そしてよく冷えたＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥させ、その後でシンチレーション液を加え、そしてＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて計数した。特異的結合パーセンテージおよび競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて計算した。
【０１５０】
【表６】
2010511673.tif 000040
【０１５１】
迅速な解離
１０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物をそれらの解離速度を評価するためにＪｏｓｅｅ
Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，４（７），８１７−８４５により公開された方法から適用した間接アッセイにおいて試験した。それらのＩＣ５０の４倍の濃度の化合物を最初に２５℃で２ｍｌの容量においてヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と１時間インキュベーションし、次に４０ウェルｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒを用いて吸引下でガラス繊維フィルター上で濾過した。直後に、真空を解放した。１ｎＭの［３Ｈ］スピペロンを含有する０．４ｍｌのあらかじめ温めたバッファー（２５℃）をフィルター上に５分間加えた。真空を開始しそして２ｘ５ｍｌのよく冷えたバッファーですぐにすすぐことによりインキュベーションを止めた。フィルターに結合した放射活性を液体シンチレーション分光計において測定した。アッセイの原理は、化合物がＤ２受容体から迅速に解離するほど、［３Ｈ］スピペロンはＤ２受容体に速く結合するという仮定に基づく。例えば、Ｄ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ５０）の濃度でクロザピンとインキュベーションする場合、［３Ｈ］スピペロン結合は、フィルター上で５分のインキュベーション後にその全結合容量（薬剤の不在下で測定される）の６０〜７０％に相当する。他の抗精神病薬とインキュベーションする場合、［３Ｈ］スピペロン結合は２０〜５０％の間で異なる。クロザピンは各濾過実行に含まれたので、試験した化合物は、クロザピンと同じくらいもしくはより迅速に解離している場合に迅速に解離するＤ２アンタゴニストと見なされた。これまで試験した全ての化合物はクロザピンのもの、すなわち＞５０％より迅速な解離速度を有した。
【０１５２】
【表７】
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【０１５３】
ラットにおけるアポモルヒネ誘発性激越の抑制試験
オスＷｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（１８０〜２８０ｇ）に試験化合物（ｓｃ：皮下に；ｐｏ：経口的に；用量当たりｎ＝３；用量＝０．１６、０．６３および２．５ｍｇ／ｋｇ）もしくは溶媒を投与し、そして次に３０分でアポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で誘発した。行動変化への試験化合物の効果は、溶媒で前処理したラットにおいて得られる大きい一連のコントロールデータにおける結果の分布に基づいて全か無かの基準に従って評価した。
【０１５４】
アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）により誘発される激越、常同症（強制嗅ぎ行動、舐め行動、咀嚼行動）をアポモルヒネの注射後最初の１時間にわたって５分ごとに評点した。スコアシステムは：（３）著明、（２）中等度、（１）軽度および（０）なしであった。激越の薬剤誘発性抑制の基準：３の６未満のスコア（ｆｅｗｅｒ  ｔｈａｎ
６  ｓｃｏｒｅｓ  ｏｆ  ３）（０．１６％の偽陽性；ｎ＝２９６６）、＞２の６未満のスコア（ｆｅｗｅｒ  ｔｈａｎ  ６  ｓｃｏｒｅｓ  ｏｆ  ＞２）（０．０％の偽陽性）もしくは＞１の７未満のスコア（ｆｅｗｅｒ  ｔｈａｎ  ７  ｓｃｏｒｅｓ  ｏｆ  ＞１）（０．０％の偽陽性）。以下の表は、試験した３匹のラットのうち３匹が激越の薬剤誘発性抑制の基準の１つを満たした最低有効用量を示す。
【０１５５】
【表８】
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【国際調査報告】
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