(57)【要約】【課題】重合系材料の薄い織布により相互に接続されたカルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒を有する薄いシートの形態をした医療装置が開示される。【解決手段】上記装置は第一の面と第二の面とを含み、少なくとも第一の面には、下方に位置する顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布している。かかる装置を形成し且つ使用する方法も記載されており、荷重支承の整形外科用インプラントの骨の内部成長面に適合させた極めて薄い重合系シートを使用する工程を含む方法及び装置として説明されている。【選択図】図１
2010500905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織再生に有用な医療インプラント装置において、
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒であって、０．０５ｍｍより大きく約５ｍｍ未満の平均最大粒子直径を有する顆粒と、
前記顆粒同士を相互に接続する生分解性の重合系材料の薄い織布であって、第一の面と第二の面とを有する一体的な可撓性膜として前記顆粒及び当該生分解性の重合系材料を提供し、当該膜は２ｍｍ以下の平均厚さを有する、織布と
を備え、
前記可撓性膜の前記第一の面は不均一な突出面を有し、
前記不均一な突出面には、前記顆粒の下方に位置する顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布し、
カルシウム含有の骨伝導性材料の前記露出した領域は、前記織布の前記生分解性の重合系材料の領域により分離される、医療インプラント装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも１０％は、前記膜の前記平均厚さの少なくとも７０％の最大粒子直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項３】
請求項２に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも幾つかは、前記膜の前記平均厚さと等しく又はより大きい最大粒子直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項４】
請求項３に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも８０％は、前記織布の前記厚さよりも大きい最大直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項５】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記膜の前記第二の面は実質的に平滑である、医療インプラント装置。
【請求項６】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記膜の前記第二の面はまた、不均一な突出面を有し、
前記第二の面の前記不均一な突出面には、前記顆粒の下方に位置する顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布し、
カルシウム含有の骨伝導性材料の前記露出した領域は、前記織布の前記生分解性の重合系材料の領域により分離される、医療インプラント装置。
【請求項７】
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、
前記顆粒同士を相互に接続する生分解性材料の薄い織布と
を備える医療インプラント装置において、
前記医療インプラント装置は、前記顆粒の表面輪郭により画成された突出物が多数分布する面を有する第一の面を含み、
前記医療インプラント装置は２ｍｍ未満の平均厚さを有する、医療インプラント装置。
【請求項８】
請求項７に記載の医療インプラント装置において、
前記突出物は、前記カルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する、医療インプラント装置。
【請求項９】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記第一の面に対向する第二の面を更に備え、
該第二の面は、全体的に平滑である、医療インプラント装置。
【請求項１０】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記第一の面に対向する第二の面を更に備え、
該第二の面には、更に、突出物が多数分布する、医療インプラント装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医療インプラント装置において、
前記第二の面の前記突出物は、前記カルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する、医療インプラント装置。
【請求項１２】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記生分解性ポリマーは天然ポリマーである、医療インプラント装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医療インプラント装置において、
前記天然ポリマーはコラーゲンである、医療インプラント装置。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒は、約０．１ｍｍから約２ｍｍの範囲にある平均最大粒子直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒は合成の生体機能性セラミックである、医療インプラント装置。
【請求項１６】
請求項７に記載の医療インプラント装置において、
前記織布内に少なくとも部分的に埋め込んだ補強メッシュを更に備える、医療インプラント装置。
【請求項１７】
患者を治療する方法において、請求項１に記載の医療インプラント装置を患者に植え込む工程を備える、患者を治療する方法。
【請求項１８】
骨の内部成長及び装着が可能な形態とされた外面を有し、荷重を支承する整形外科用インプラントと、
前記外面に対して適合させた２ｍｍ以下の厚さを有する順応性の重合系シートと
を備える、医療インプラント。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医療インプラントにおいて、
前記順応性の重合系シートは骨形成タンパク質を有する、医療インプラント。
【請求項２０】
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、
補強メッシュと、
前記顆粒同士を相互に接続し、且つ、前記補強メッシュを少なくとも部分的に埋め込む生分解性材料の薄い織布と
を備える医療インプラント装置において、
前記医療インプラント装置は、前記顆粒の表面輪郭により画成された突出物が多数分布する面を有する第一の面を備える、医療インプラント装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体として、シート形態の医療インプラント装置、特に、骨移植片の密閉及び（又は）誘導型組織再生のため使用することのできる薄いインプラントシートに関する。
【背景技術】
【０００２】
更なる背景として、損傷や欠陥のある動物や人間の骨の再生には、独特の解決困難な問題がある。これらの目的のため、自家移植片骨又は同種移植片骨のようなある量の追加的な骨を、新たな骨の成長が望まれる骨の欠陥部又はその他の箇所に植え込むことが知られている。かかる骨の移植法は、今日行なわれている最も一般的な外科移植法の１つである。
【０００３】
実際の骨移植片の代替物又は追加物として、哺乳類の骨格系の欠陥部を治療するため、色々な骨移植片代替物が提案され、使用されている。例えば、骨成長を実現するため、多孔質セラミックの骨移植片代替物が三次元構造の骨組み体を提供すべく使用されている。
【０００４】
骨又は骨代替物を移植することは、所望の植込み領域内に骨を生成する際に解決困難な問題をもたらす可能性がある。多くの一般的な移植箇所にて、隣接する筋肉組織からの圧力は、骨移植片材料を脱落させ、すなわち別言すれば、骨移植片材料の性能を劣化させる傾向がある。このため、当初の植込み位置に効果的に止まり且つ隣接する軟組織により発生される圧力に抵抗する実際の又は代替的な骨移植片材料を作成するため、又は、骨の生成に対する軟組織の影響を最小にし又は解消するバリア装置を開発するための努力が為されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これら分野での努力にも拘らず、所望の箇所にて組織の生成、特に、骨格の欠陥箇所にて骨の再生を促進する改良された又は代替的な装置及び方法が依然として必要とされている。望ましくは、かかる装置は、移植片材料を植込み箇所にて保持するのを助けるのみならず、移植した領域内にて組織の成長に貢献する可能性も有するものとする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの形態において、本発明は、組織の再生に有用な医療インプラント装置を提供する。該インプラント装置は、約０．０５ｍｍより大きく約５ｍｍ未満の平均粒子直径を有するカルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒を含む。生分解性の重合系材料の薄い織布は顆粒同士を相互に接続し、また、顆粒と生分解性の重合系材料とを、第一の面及び第二の面を有する一体的な可撓性膜として提供する。膜は２ｍｍ以下の平均厚さを有する。可撓性膜の第一の面は、顆粒の下方の顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供し、突出物が多数分布し、不均一な突出面を有している。カルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域は、織布の生分解性の重合系材料の領域により分離されている。
【０００７】
別の形態において、本発明は、カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、顆粒同士を相互に接続する生分解性材料の織布とを含む医療インプラントシートを提供する。シートは２ｍｍ以下の平均厚さを有する。医療インプラントシートは、顆粒の表面により画成された突出物が多数分布する面を有する第一の面を更に含む。
【０００８】
追加的な形態として、本発明は、本明細書に記載したような医療装置を患者に植え込む工程を含む、患者を治療する方法を提供する。特定の実施の形態において、医療装置は、例えば、影響を受けた骨領域の回りに装置を植え込み、骨の成長を誘導し骨折部又は欠陥部を修復することにより、粉砕骨折又は部分的な骨の欠陥部の治療のため使用される。
【０００９】
別の形態において、本発明は、組織の再生に有用な医療装置を製造する方法を提供する。該方法は、生分解性ポリマーを含む流動可能な材料の層を形成する工程を含む。流動可能な材料は、その内部にて分散させた顆粒を有し、顆粒はカルシウム含有の骨伝導性物質を含む。液体層内に組み込まれたとき、顆粒は浸漬した部分が液体層内に浸漬され、且つ、突き出す部分が液体層から突き出す。液体層は、顆粒を取り込む織布を有する三次元的に安定的な膜を形成するようにされ、膜は約２ｍｍ以下の平均厚さを有する。
【００１０】
更なる形態において、本発明は、別個の骨移植片材料と組み合わせて、本明細書に記載した医療インプラント装置を含む医療インプラントの結合体を提供する。
【００１１】
更なる実施の形態において、本発明は、荷重支承の外科用インプラントと組み合わせた、本明細書に記載した医療インプラント装置を提供する。本発明の実施の形態は、上述した突出物の面を有する薄い医療インプラントシート装置を含み、該シートは、荷重支承の整形外科用インプラントの骨の内部成長面に適合させてある。かかる結合体において、シートは、骨の内部成長インプラント面に対して受け入れられた実質的に平滑な面と、骨内部成長面から離れる方向を向いた対向する突出物の面とを有することが望ましい。更に、荷重支承の整形外科用インプラントの骨内部成長面と組み合わせて使用したとき骨伝導性の顆粒を含有するシートは有益であるが、特にシートが骨形態形成タンパク質のような骨形成物質を支持する場合、顆粒のない同様に薄い重合系シートはそのように組み合わせて使用することもできる。
【００１２】
本発明の更なる実施の形態において、カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、補強メッシュとを含む医療インプラント装置が提供される。生分解材料の薄い織布は、顆粒同士を相互に接続し、補強メッシュを少なくとも部分的に埋め込む。医療インプラント装置は、顆粒の表面輪郭により画成された突出部が多数分布する面を有する第一の面を含む。
【００１３】
本発明の追加的な形態及びそれらの特徴及び有利な効果は、本明細書の記載から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の１つの実施の形態に従った医療インプラントシートの斜視図である。
【図２】図１に示した線２−２に沿った医療インプラントシートの断面図である。
【図３】図１に示した医療インプラントシートの上面図である。
【図４】本発明の１つの実施の形態に従った孔を有する医療インプラントシートの上面図である。
【図５】移植片を密封するため、図１の医療インプラントシートの使用状態を示す線図である。
【図６】誘導型組織再生のため、本発明の医療インプラントシートを使用する状態を示す線図である。
【図７】寛骨臼カップの外科用インプラントの後面に対して適合させた本発明の医療インプラントシートの斜視図である。
【図８】自己充足型装着機構を有する本発明の医療インプラントシートの上面図である。
【図９】本発明のドーム形状医療インプラントシートの斜視図である。
【図１０】本発明の医療シートインプラントが巻かれた骨内部成長部分を有する人工股関節インプラントの構成要素の斜視図である。
【図１１】増強用骨移植片材料を歯インプラント茎部の回りに保持すべく使用される本発明の医療シートインプラントの図である。
【図１２】内部メッシュにて補強された本発明の医療シートインプラントの部分切欠き図である。
【図１３】図１２の線１３−１３に沿い且つ矢印の方向に見たときの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の原理の理解を促進する目的のため、次に、特定の実施の形態に関して説明し、その説明のため特定の用語を使用する。しかし、これにより本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではなく、図示した装置の変更例及び更なる改変例、また、本明細書に記載した本発明の原理の更なる適用例は、本発明が関係する技術分野の当業者に通常、案出されると考えられることが理解されよう。
【００１６】
上記に開示したように、特定の形態において、本発明は、患者の組織の成長を促進するのに有用なシートの形態をした医療インプラントに関する。望ましくは、かかるインプラント装置は、骨伝導性の顆粒同士を相互に接続する生分解性の重合系材料の薄い可撓性織布を含む実質的に平坦なシートを有するものとする。本明細書にて使用した「顆粒」という語は、その作成方法を問わず、材料の粒子を含むことを意図するものである。顆粒は、規則的又は不規則的な形状を有し、また、例えば、個別に形成し、又はより大きい形成体の粉砕生成物であるものとすることができる。可撓性膜の少なくとも１つの面には、顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布している。特定の使用モードにおいて、露出した骨伝導性領域は、骨の成長が望まれる標的領域に面する位置に配置することもでき、また、シートの表面に沿った骨の成長の実現に参加し、且つ（又は）、活性剤を標的領域に又はその内部に植え込んだ別の移植片材料内まで効果的に送り出すことができる。
【００１７】
多岐にわたる骨伝導性材料が既知であり、且つ、本発明にて使用することができる。骨伝導性材料は、骨の内部成長のための足場を提供するのに効果的な自然又は合成の鉱物を含むことがある。一例として、骨伝導性材料は、骨粒子、バイオグラス（Bioglass）（登録商標）、リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、サンゴ性質のヒドロキシアパタイト及び生物適合性セラミックから成る群の１つ以上のカルシウム含有の材料から選ぶことができる。二相リン酸カルシウムは、本発明にて使用するのに特に望ましい合成セラミックである。かかる二相リン酸カルシウムは、重量比約５０：５０から約９５：５、又は、約７０：３０から約９５：５、又は、約８０：２０から約９０：１０のリン酸三カルシウム及びヒドロキシアパタイトを有することができる。１つの特定的な実施の形態において、上記重量比は、約８５：１５である。１つの適宜な顆粒状の二相リン酸カルシウムは、米国テネシー州メンフィスのメドトロニック・ソファマール・ダネック（Medtronic Sofamor Danek）から、マスターグラフト（Mastergraft）（登録商標）セラミック顆粒という商標名にて入手可能である。この材料は、約４００〜６００μｍの平均直径を有する丸味を付けた表面凹部を有する顆粒から成っている。微細構造レベルにて、表面凹部の壁は、約０．６μｍの平均寸法を有する微小孔を含み、顆粒は最大約２０％の微細多孔率（５μｍ未満の寸法）を有する。マスターグラフト（登録商標）セラミック顆粒は、破砕し且つふるいがけして本明細書に記載したような望ましい粒子寸法を提供することができる。同様の合成セラミック材料は「骨代替物材料（Bone Substitute Material）」という名称の２００４年７月１日付けで公開された国際出願２００４０５４６３３号公報に記載された技術を使用して、小さい顆粒を提供し得るよう焼結した二相リン酸カルシウムのマクロ多孔体ブロック（４００−６００マイクロンポア）を広範囲に粉砕し且つ濾すことにより、作成することができる。
【００１８】
骨伝導性材料は、骨粒子、場合によっては、網目状又は脱鉱物化骨粒子とし又はこれらを含むこともできるが、好ましくは、骨伝導性顆粒材料について上述したもののうち、平均的な粒子直径を提供し得るよう研磨した、皮質骨粒子を含むものとする。人間の骨供給源及び非人間の骨供給源の双方は、本発明にて使用するのに適しており、また、骨は、自家移植片、インプラントを受け入れるよう性質上哺乳類に対して、同種移植のものとし又は異種移植のものとすることができる。当該技術にて既知の適正な前治療法は、鉱物材料として又は鉱物材料内にて骨粒子を使用するとき、疾病の伝播及び（又は）免疫原性反応の危険性を最小にすべく使用することができる。
【００１９】
特定の実施の形態において、その免疫原性を少なくし又は除去するため前治療した異種骨は、インプラント装置内の多孔質の骨伝導性鉱物基質内にて又はその鉱物基質として使用することができる。例えば、インプラント材料に対する免疫原性反応の危険性を少なくするため、骨はか焼し又は脱タンパク化することができる。
【００２０】
骨伝導性材料は、比較的大きい寸法を有する顆粒の形態をしている。本発明の実施の形態において、医療インプラント装置内に組み込んだ骨伝導性顆粒は、約０．０５ｍｍから約５．０の範囲、より典型的には、約０．１ｍｍから３．０ｍｍの範囲、望ましくは、約０．１ｍｍから２．０ｍｍの範囲の平均最大粒子直径を有する。特定の形態において、顆粒の平均最大粒子直径は約０．２ｍｍから０．７ｍｍの範囲にある。適宜な骨伝導性材料は、粒子の直径の分布状態を有する粒子を有するように濾した微粒子により提供することができる。望ましくは、かかる場合、粒子の大部分は、上述した範囲内、より望ましくは、かかる範囲内の粒子の約８０％について、また、特定の有益な実施の形態において、上記範囲内の最大粒子直径を有する粒子の実質的にすべてについて最大粒子直径を有するものとする。
【００２１】
骨伝導性顆粒は、組織の内部成長のため、骨伝導性材料を提供すべく実質的なレベルにて装置内に含められよう。特定の実施の形態において、骨伝導性顆粒は、装置の重量（乾燥重量に基づいて）の少なくとも約２０％、典型的に、重量の約１５％から約９０％の範囲を構成することになろう。より好ましい装置において、骨伝導性顆粒は、装置の重量の約２０％から約５０％、また、特定の具体的な実施の形態において、重量の約３０％を構成することになろう。
【００２２】
顆粒状の骨伝導性材料は、薄い膜を形成するよう生物適合性の重合系材料と組み合わせることができる。この点に関して、多様な重合系材料を使用することができる。これらは、例として、タンパク質のような天然ポリマーと、コラーゲン及びエラスチンのような繊維形成タンパク質を含むポリペプチドとを含む。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコライド、ポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体（「ＰＬＧＡ」）、ポリカプロラクトン（「ＰＣＬ」）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリグリコネート、ポリ（プロピレンフマル酸エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトン共重合体、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩、チロシン由来のポリカーボネート及び二元重合体、三元重合体、四元重合体のような任意の無作為の又は（多）ブロック共重合体等のような、上記に挙げたホモポリマー及び共重合体に関連したモノマーから重合化することができ、生分解性の合成ポリマーを含む合成ポリマーを採用することもできる。本発明の形態にて、上記及びその他の植込み可能な重合系材料、又はそれらの組み合わせを使用することができることがよく理解される。生分解性の天然又は合成ポリマーを使用することが好ましい。
【００２３】
線維状タンパク質材料を含み、天然ポリマーを有する線維状材料は、本発明の薄いシート装置にて使用することができる。これらは、例として、コラーゲン、エラスチン、シルク、フィブロネクチン、ラミニン又はその他の同様の構造的繊維形成タンパク質を有する繊維を含む。不溶性の線維状脱鉱物化骨基質（ＤＢＭ）材料はまた、単独にて、又は本発明に開示したその他の線維状材料と組み合わせて、本発明にて使用することができる。
【００２４】
幾つかの形態において、本発明の医療シートインプラントは、不溶性コラーゲン繊維と、可溶性コラーゲンとを含み、又はその双方を含む重合系材料を有する。共に使用されたとき、可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン繊維は、最初に、別個に作成し、その後、組み合わせることができる。可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン繊維の双方は牛皮から得ることができるが、その他のコラーゲン源（例えば、牛の腱、豚の組織、遺伝子組み換えＤＮＡ技術、発酵等）から作成することもできる。本発明にて使用するのに適したコラーゲン材料は、文献にて既知の上記及びその他の技術を使用して作成することができ、又は、例えば、セメド（Semed）Ｓとして知られた可溶性コラーゲン、セメドＦとして知られた線維状コラーゲン、及びＰ１０７６として知られた複合コラーゲンを製造するケンセイ・ナッシュ・コーポレーション（Kensey Nash Corporation）（ペンシルベニア州エクストン）を含む、商業的販売元から入手することができる。本発明の装置の重合系材料として、自然由来のヒトコラーゲン又は遺伝子組み換えヒトコラーゲンを使用することもできる。
【００２５】
重合系材料は、骨伝導性材料の顆粒を相互に接続する織布又は膜を形成すべく使用される。かかる織布を形成する任意の適宜な技術を使用することができる。例えば、特定の重合系材料を流動可能な液体材料（例えば、溶融状態を含むもの）に変換することができ、又はポリマー又はそのモノマー前駆体を流動可能な液体材料中に又はその液体材料として組み含むこともできる。かかる流動可能な材料は、骨伝導性材料の顆粒がその内部に受け入れられる流動可能な液体含有層内に提供することができる。次に、流動可能な液体含有層は、その内部に顆粒が埋め込まれた非流動性の固体膜となるようにすることができる。
【００２６】
特定の作成モードにおいて、不溶性重合系固体及び不溶性骨伝導性顆粒の懸濁物を液体中にて形成し、次に、シートを形成するとき液体を除去することにより医療シートインプラントは作成する。これらの目的のため、任意の適宜な液体を使用することができる。液体は、水、生理学的食塩水、又はリン酸緩衝食塩水のような水系物質とすることができる。その他の液体を単独にて又は水と組み合わせて同様に使用することができる。これらは、有機質液体、特に、例えば、エタノールのようなアルコールの如き、生物適合性の有機質液体を含むことができる。
【００２７】
特に凍結乾燥により作成された装置の場合、懸濁物中の固体の濃度を使用して医療インプラント装置の重合系膜部分の最終多孔率を制御するのを助けることができる。全体として、低多孔質膜を作成するとき、高い固体濃度が有用であり、また、より多孔質の膜を作成するとき、低い固体濃度が有用である。本発明の特定の実施の形態において、懸濁物中の重合系固体の濃度は、重量にて約０．１％から約１０％の範囲、また、場合によっては、重量にて約０．１％から約５％の範囲となるであろう。しかし、膜の多孔率を変更するため、その他の条件を制御し又は与えることができることが理解されよう。例えば、分散ｐＨ、凍結乾燥サイクル及びその他の因子を変化させて、乾燥したときの固体シートの多孔率を変化させることができる。更に、固体シートは、その多孔率に影響を与えるよう更なる処理を施すことができ、この更なる処理は、例えば、シートの多孔率を減少させ且つ密度を増大させ得るよう再湿潤化、圧縮及び架橋結合工程を含む。
【００２８】
上記に説明したように、固体の分散物は、顆粒状の骨伝導性材料との混合体中に重合系材料を含有することができ、また、１つの層となるように形成することができる。これは、例えば、鋳型内にて実現することができる。好ましい形態において、顆粒状材料の顆粒は、液体／ポリマー混合体の表面の上方に著しく突き出す部分を含むであろう。一例として、混合体のものの少なくとも幾分かの顆粒は、その高さの約５％から約９５％が液体／ポリマー混合体内に浸漬されるようにすることができる。この点に関して、本発明の特定の変形例において、一部の顆粒は、液体／ポリマー混合体中に完全に浸漬させることもできるが、より望ましい形態にて、組み込んだ顆粒の少なくともかなりの比率が、本明細書にて説明したように、完成したシート装置内の骨伝導性領域を露出させる突出物を形成する、液体／ポリマー混合体の上方に突き出す面を含むであろう。突出する顆粒の数及び比率は、液体／ポリマー層の量及び厚さに対する顆粒の量及び寸法、混合条件及び同様のもののような因子に基づいて制御することができる。
【００２９】
顆粒−分散層を形成した後、材料は、突出面を有する固体シート又は膜を形成し得るよう乾燥させ、すなわち別言すれば、凝固させることができ、この場合、突出物は顆粒に起因するようにすることができる。凝固のための乾燥は、例えば、炉又は他の適宜な環境内での加熱乾燥、空気乾燥、又は凍結乾燥を含む、任意の適宜な態様にて実現することができる。これら技術の組み合わせを使用することもできる。形成される固体材料は、任意の適宜な形態をとることができ、また、これは、原材料が注型される鋳型又はその他の面の形状にて制御することができる。簡単で実質的に平坦なシート形態物であることが最も望ましい。
【００３０】
本発明のインプラント装置は、その強度及び一体性を向上させ得るように架橋結合することができる。架橋結合のための任意の適宜な技術を使用することができる。これらの技術は、例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、１，４−ブタンジオール・ジグリシジル・エーテル、ヒドロキシピリジニウム及びヒドロキシリシルピリジニウムのような、化学的架橋結合剤を使用することを含む。その他の架橋結合技術は、照射（例えば、Ｅビーム又はガンマ照射）、光（例えば、適正な開始剤を使用する、紫外線又はその他の光の波長）又は、光酸化を介する工程を含む。装置は、非熱水状態又は酸性状態下にて架橋結合することもできる。例えば、装置は、組成を高温にて真空圧を作用させることにより非熱水状態下にて架橋結合することができる。上記及びその他の既知の架橋結合方法が適するであろう。
【００３１】
本発明の好ましいインプラント装置は、平均して、約２ｍｍを越えない厚さ寸法を有する薄い形態のものとすることができる。本明細書にて使用するように、この厚さの表現は、突出物及びその間の重合系の膜構造の双方を含んで、装置全体の厚さに関するものである。平均厚さは、装置上の適宜な試料の位置にて測定した多数の測定値の平均値として定常的に計算することができる。意図的に又は単に、製造許容公差に起因する分散の結果として、装置の領域にわたって厚さが多少変化するようにすることが理解されよう。しかし、一般的に言って、実質的に均一な厚さ及び約２ｍｍ未満の平均厚さを有する平坦なシートを作成することができ、且つ、好ましい。特定の実施の形態において、本発明の装置の平均厚さは、約０．０５から約２ｍｍの範囲にあり、より望ましくは、殆どの場合、約０．１から約１．５ｍｍの範囲にあるであろう。特定の有益な実施の形態において、約０．３から約０．８ｍｍの範囲の平均厚さを有する実質的に均一で且つ平坦な装置が提供されよう。
【００３２】
上記に説明したように、装置の表面が顆粒状突出物を有する程度は、装置の厚さに対する顆粒の寸法の選択を制御することによって変化させることができる。望ましくは、装置内に組み込んだ顆粒状材料は、装置の平均厚さの少なくとも実質的な比率を表わす最大直径を有する少なくとも幾つかの顆粒を含むものとする。例えば、顆粒状材料は、装置の平均厚さの少なくとも約２０％から最大約２００％以上の最大直径を有する顆粒を含むこともでき、また、特定の実施の形態では装置の平均厚さの少なくとも約２０％から最大約７０％である。この点に関して、これは、顆粒状材料中により小さい顆粒を含む可能性を排除しないことが理解されよう。寸法のかかる分布の結果、例えば、幾つかの部分的に埋め込んだ顆粒（骨伝導性材料の突出物を表わす）及び幾つかの完全に埋め込んだ顆粒を含む医療インプラント装置となる。実際には、シートの表面付近に位置する完全に埋め込んだ顆粒は、シートの表面上にて突出物を形成するため使用することもでき、また、顆粒と膜の表面との間にて再吸収性の重合系材料の僅かな厚さのみが存在するため、植え込んだ後、急速に露出した骨伝導性カウシウム含有材料を提供することに加えて、表面の表面積を望ましいように増大させることができる。かかる配置により提供される突出物の幾つか又はすべてを有する表面に突出物を有する装置は、本発明の一部を形成するものとも考えられる。
【００３３】
幾つかの本発明の形態において、顆粒状材料中の顆粒の少なくとも１０％は、シートの平均厚さの少なくとも２０％、より典型的には、シートの平均厚さの少なくとも３０％の最大粒子直径を有するであろう。更に、顆粒材料中の顆粒の少なくとも１０％が、シートの平均厚さの少なくとも１００％又は更にそれ以上もの最大直径を有する、本発明の形態が提供される。
【００３４】
好ましい装置は、少なくとも１つの面又はその面がかなりの数の骨伝導性顆粒の露出した領域を有し、表面積のかなりの比率（例えば、少なくとも２％）が露出した領域により占められる。特定の実施の形態において、装置の少なくとも１つの面は、露出した顆粒部分の少なくとも約５％又は露出した顆粒部分の少なくとも約１０％を構成する表面積を有することができる。露出した顆粒部分の少なくとも幾つかは、例えば、重合系材料により画成された直ぐ隣接する面の上方に少なくとも約０．０５ｍｍ、又は少なくとも約０．１ｍｍのように、シートの隣接する面の上方にかなり突出するようにすることができる。突出物は、これらよりも大きくし又は小さくすることも勿論可能である。
【００３５】
本発明の薄いシート装置は、その両面に本明細書に記載したように突出物を有するよう作成することもできることが理解されよう。例えば、かかる装置を作成するため、１つ面にのみ突出物を有する上述した２つの薄いシートは、突出物が外方を向いた状態にて背中合わせに装着する（例えば、架橋結合、接合し又は縫合する）。これと代替的に、重合系材料は、注型し、すなわち別言すれば、顆粒に装着し、顆粒の幾つかが重合系材料の各側部から部分的に突出するようにする。一例として、顆粒は、顆粒の一部分がスクリーンの開口部内に突出する状態にてスクリーン上にて層状に形成されるようにすることができ、また、粘性を有する重合系材料はかかる装置に注型し、重合系材料の注型層の上面から伸びる上方に伸びた顆粒状部分と下方に伸びる顆粒状部分とが、重合層の注型層の下面から分離した状態のままにする（この注型層は、下方に伸びる顆粒部分を覆うようスクリーンの開口部を貫通し又は完全に貫通することはない）。次に、重合系材料は、本明細書に記載したように硬化させ、各側部に顆粒状の突出物を有する膜を形成することができる。これと代替的に、重合系材料及び顆粒の流動可能な混合体を注型し且つかかるスクリーン上に作用させ、次に、硬化させて両側部付きの突出物の膜を実現することができるようにしてもよい。上記及びその他の技術は、本発明のかかる装置を作成するのに適している。
【００３６】
本発明の医療装置の多孔率を制御することができ、また、特定の実施の形態にて、膜を通る細胞の移動に対し実質的に不透性であるが流体の通過は許容する比較的高密度の膜を提供するよう選ばれる。かかる細胞閉塞膜は、骨の欠陥部を覆い又は取り囲み且つそれを周囲の軟組織から分離し、また、癒合する間、細胞が軟組織から骨の欠陥箇所まで望ましくなく移動をするのを防止すべく使用することができる。かかる細胞閉塞装置は、例えば、急速に増殖する上皮細胞の排除が望まれる歯周及び口腔の適用例にて使用することができる。細胞閉塞装置は、長骨の破損部の回りにて有益に使用することもでき、すなわち別言すれば、長骨を保護し且つその癒合にとって有益であるように位置決めすることができる。
【００３７】
他方、医療装置の多孔率は、細胞透性膜を提供するよう選ぶことができ、且つ（又は）、細胞の通過を許容し得るよう複数の開口部又は空隙を装置に提供することができる。このように、特定の実施の形態において、膜自体は細胞に対して不透性とすることができるが、細胞が通過するための開口部を提供することができる。その他の実施の形態において、膜は細胞に対し透性であるものとすることができ、また、細胞が通過するための開口部を含み又は含まないようにすることができる。細胞透性装置は、例えば、骨形成タンパク質（例えば、ＢＭＰ）のような治療剤を骨／インプラントの境界に送り出することを許容し得、且つ（又は）、インプラント内への骨の内部成長を促進するよう整形外科用インプラントと共に特に有益に使用することができる。
【００３８】
本発明のシート形態の装置は、強度及び可撓性に関して望ましい物理的性質を示すこともある。特定の実施の形態において、本発明のシート材料は、植込み箇所にて所要の位置に強固に縫合するのに充分な縫合糸の引張り強度を示す。かかる強度は、例えば、材料内に２ｍｍ食い込む状態にて５−０ポリプロピレン縫合糸を引張り且つ最大力を測定することにより測定可能であるように、少なくとも約２ニュートンの縫合糸の引張り強度を示す。更に又はこれと代替的に、本発明のシート装置は、破損し又は引き裂かれずに、撓むのに顕著な能力を示し、また、例えば、特に湿った状態にて操作されたとき、その一体性を維持しつつ、屈曲し、ロールで延ばし又は不規則的な表面に適合するようにすることができる。
【００３９】
本発明のインプラント装置は、例えば、少なくとも約１ｍｍ、典型的に約１ｍｍから１０ｍｍ、より典型的に約１ｍｍから約５ｍｍの範囲の直径を有する複数の比較的大きい開口部を画成する本発明の各種の形態も提供される。上記に説明したように、かかる開口部は、細胞又はその他の組織に関係した材料が装置を通って組織の再生が望まれる箇所まで移行するのを促進することができる。このことは、間葉細胞のような細胞が本発明のインプラント装置により保護される移植した領域内に移動することが望まれる状況のとき、特に有益である。このように、本発明の有孔装置は、その他の用途も可能であるが、移植片の密閉構造体として使用されたとき、特に有利な効果を提供する。
【００４０】
次に、図１乃至図３を参照すると、図１には、本発明の１つの実施の形態のインプラントシート１１の斜視図が示されている。図２は、図１の線２−２に沿ったシート１１の断面図を示す。図３は、図１のインプラントシート１１の上面図を示す。インプラントシート１１は、第一の面１２と、第二の面１３とを含む。第一の面１２には、実質的に面１２の全面をわたって突出物１４が無作為に多数分布している。突出物１４は、本明細書に記載した重合系材料から成る織布又は膜１６により部分的に植え込まれた顆粒１５の露出した部分により提供される。重合系膜材料１６は顆粒１５に相互に接続し、且つ、単一体のインプラントシート構造体１１を形成する。重合系膜材料１６は生物再吸収性重合系材料であることが有益であり、また、特定の実施の形態において、生物再吸収性コラーゲン状材料から成る。
【００４１】
突出物１４を形成する顆粒１５は、第一の露出した部分１７と第二の植え込んだ部分１８とを含む。露出した部分１７は、相互に接続する重合系膜材料１６の隣接する領域の表面１９から上方に持ち上げられており、また、露出し且つ外方に向けた量の骨伝導性材料を提供する。特定の実施の形態において、シート装置１１の第二の面１３は、第二の面１３が突出物を有しないで実質的に平滑であるようにすることができる点にて、第一の面１２と相違したものとしてよい。第二の面１３の平滑面は、例えば、成形工程又は注型工程により適正な条件下にてシート１１が形成される面により付与することができる。理解されるように、このように、第一の面１２は第二の面１３に比して増大した表面積を提供することができ、加えて、第一の面１２に隣接して、組織、骨のような特に硬い組織の成長に関与することができる。骨伝導性材料１７の持ち上がった部分を提供することに加える。しかし、その他の有益な実施の形態において、第一の面１２及び第二の面１３の双方は突出しており、これらの面の各々が露出した顆粒部分を提供する。このことは、使用される製造材料の性質、及び（又は）、装置１１を作成するため使用される装置又は方法を調節することにより、適宜に実現することができる。
【００４２】
次に図４を参照すると、本発明の別の医療インプラントシート２１が示されている。インプラントシート２１は、図１乃至図３に示したものと同様であり、また相応する構成要素の番号を有する。しかし、シート２１は、その全体をわたって実質的に均一に分配された大きい開口部２２も有しており、これらの大きい開口部は、植え込んだ後、細胞及びその他の材料がシート２１を通過するのを許容する作用を果たす。シート２１は開口部２２よりも小さい複数の周縁開口２３も含んでおり、これらの周縁開口は、例えば、装置２１を組織に、それ自体に又は別のインプラント構成要素に装着すべく１つ以上の縫合糸を受け入れることができる。この点に関して、図４にはまた、幾つかの周縁開口２３を通して織った縫合糸２４と、縫合糸２４に装着された外科用針２５とが示されている。特定の形態において、縫合糸２４及び（又は）針２５は、シート装置２１と共にキットの形態にて提供することができる。
【００４３】
図５には、長骨３１内の骨欠陥部に移植片密閉装置として植え込まれた図４のシート装置２１が示されている。このように、シート２１は、骨３１の欠陥部３３内に挿入された自然又は合成の骨移植片材料３２の位置（仮想線にて図示）に隣接して、且つ、それを保持するのを助ける態様にて植え込まれる。欠陥部３３は、例えば、骨折、組織の切除（例えば、骨癌の場合）又は別の原因に起因する欠陥部であるかもしれない。長骨３１は、人間又はその他の患者の腕又は足にあり、例えば、長骨３１は、大腿骨、橈骨、尺骨、脛骨又は腓骨であるかもしれない。
【００４４】
図６を参照すると、誘導型組織再生のため、図１乃至図３のインプラントシート１１を使用する状態が示されている。特に、シート１１は、骨折「Ｆ」の領域内で長骨４１の回りに巻いた状態にて植え込まれている（仮想線で示した骨折線を参照）。シート１１は、突出物１４、従って露出した骨伝導性材料領域１７が骨に向けて内方に面して配置され、このため、長骨４１が癒合するとき、隣接する骨膜端縁からの誘導型組織再生を促進し得るよう直ちに骨伝導性面を提供する。長骨４１は、例えば、人間又はその他の患者の腕又は足にあり、例えば、長骨４１は大腿骨、橈骨、尺骨、脛骨又は腓骨であるかもしれない。
【００４５】
図７を参照すると、別の外科用インプラントと組み合わされた図１乃至図３のシートインプラント１１が図示されている。特に、腰部インプラントの一部を形成する寛骨臼カップ５１は、シートインプラント１１と組み合わさっている。シートインプラント１１は、寛骨臼カップ５１の後面と接触する状態に植え込まれ、また、カップ５１の表面内に組織が一体化するのを助け、且つ（又は）、植え込まれたとき、カップの５１の後方にて生ずるであろう空隙を充填するのを助けることができる。
【００４６】
図８は、自己密閉型装着機構を含む点を除いて、図１乃至図３に示したものと同様の医療インプラントシート６１の上面図を示す。特に、シート６１は、その一端６４にタブ６２と、その別の他端６５に近接して配置された相応するスロット６３とを含む。使用時、タブ６２は、装置をそれ自体に固定するのを促進し得るようスロット６３を通して受け入れることができ、該タブは、例えば、長骨の回りに巻くため使用されるであろうような全体として管状の形態をしている。接着剤又は縫合糸のようなその他の機構をタブ６２及びスロット６３と共に使用して、シート６１を適正な植え込み位置に固定することもできることが理解されよう。
【００４７】
図９は、本発明に従った予形成したドーム形状の医療シートインプラント７０の斜視図を示す。インプラント７０は、円形又は楕円形の周縁を画成する縁部分７１と、隣接する骨及び（又は）骨移植片材料と接触する形態とされた外側湾曲面７２とを含む。ドーム形状インプラント７０は、例えば、腰部、肩又はその他の関節用のボールとソケット型インプラントのソケットの後面又はカップ部分を覆うよう使用することができる（例えば、図７参照）。これにより、インプラント７０は、単独にて又は本明細書に開示した骨形態形成タンパク質又はその他の生物活性物質と組み合わせて骨の内部成長を介して隣接する骨へのソケット部分の固定を容易にすることができる。かかるインプラントは、例えば、全体として半球形、又は中空球形の他の任意の適正なセグメント又は他の中空の球形を含む、任意のドーム形状とすることができることが理解されよう。
【００４８】
図１０は、固定のために骨の内部成長する形態とされた茎部分を有し、本発明の医療シートインプラント２１にて巻かれた腰部インプラント構成要素８１を含む、本発明のインプラント８０の斜視図を示す。これにより、医療シートインプラント２１は、単独にて又は本明細書にて開示した骨形態形成タンパク質又はその他の生物活性物質と組み合わせて固定を容易にすることができる。
【００４９】
図１１を参照すると、歯科インプラント茎部８１が患者の顎の骨内に受け入れられるインプラントの形態が示されている。ある量の骨移植片材料８２は、植え込まれてその領域内にて骨を構築し、インプラントに大きい安定性を提供する。本発明の医療インプラントシート８３は、骨移植片材料の上方にて且つその回りに植え込まれて骨移植片材料を保持し、組織の再生を誘導する。患者の局所的な歯肉組織８４は、インプラントシート８３の頂部上に固定されている。
【００５０】
図１２及び図１３には、医療インプラントシートが内部の補強材料を含む１つの代替的な実施の形態が示されている。図１２は、埋め込まれる重合系／顆粒材料が医療インプラントシート９０の一部分の上方にて除去されて、埋め込んだ補強メッシュの一部分を露出させる部分切欠き図である。図１３は、図１２の線１３−１３に沿い且つ矢印の方向に見たときの断面図である。このように、図示したシート９０は、埋め込んだ顆粒１４を組み込む重合系材料９２を含み、該埋め込んだ顆粒の少なくとも幾つかは本明細書に記載したように表面に露出している。シート９０は、該シートの剛性及び（又は）引張り強度を増大させる補強メッシュ９１を更に含む。図示した補強メッシュ９１は、支え材９４の格子により取り囲まれた複数の開口部９３を含む。メッシュ９１は、注型、成形、押出し成形又はその他の適当な手段（後機械加工、押抜き加工等が可能）により作成された一体的な材料シートとして、又は、フィラメント又はワイヤーのような多数の細長い要素で形成された織地又はその他のメッシュ構造体として含む、任意の適宜な態様にて形成することができる。補強メッシュ９１は、例えば、適宜な生物適合性プラスチック又は金属材料又はその双方にて形成することができる。補強メッシュ９１は、重合系材料９２内に部分的に又は完全に埋め込むことができ、また、シート９０は、例えば、メッシュ９１の回りにて又はメッシュ９１の一側部又は両側部に対して重合系材料９２及び顆粒１４を含む混合体を注型し又は成形することにより作成することができる。補強メッシュ９１に適した重合系材料は、再吸収性ポリマー及び（又は）非再吸収性ポリマーの双方を含む。適宜な金属は、例えば、ステンレススチール、チタン又はチタン合金、及びニッケル・チタン合金（例えば、ニチノール（Nitinol））のような超弾性金属を含む。特定の有益な実施の形態において、メッシュは、骨の内部成長のため所望のインプラントの形状となるように予め形成され、又は、手術時、所望の形状に適合可能な性質を備え、植え込まれたとき、その形状を保持するようなものとする。このようにして、補強メッシュ９１は、全体的なシート９０の形状を保持して、その形状まで組織の再生を誘導するのに貢献することができる。一例として、補強シート９０は、組織の再生が望まれる頭蓋、顎顔面又は歯・歯槽の用途にて使用するのに適した形状にて提供し又はその形状に変形させることができる。１つの適用例において、補強シート９０は、人間の歯槽堤を増強する形状とし、且つ、その増強のため使用することができる。特定の実施の形態において、補強シート９０は、ＢＭＰ又は本明細書に記載した他の骨形成タンパク質のような骨成長誘発物質と組み合わせて使用することができ、また、セラミック、自家骨、同種骨、コラーゲン又は同様のもののような、その他の足場を形成する材料又は膨化材料と組み合わせることも可能である。シート９０のような本発明の補強シートは、例えば、上記に開示したような厚さ寸法を有するように、比較的薄くし、又は、例えば、補強メッシュを組み込むことにより、より厚い装置とすることができる。
【００５１】
本発明のインプラント装置は、多岐にわたる生物活性剤の１つ以上を植え込み箇所まで運ぶため使用することができる。かかる生物活性材料の例は、抗菌剤、抗生物質、抗マイコバクテリア薬、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤、抗癌剤、免疫反応に作用する薬剤、血中カルシウム調整剤、グルコース調節に有用な薬剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗脂質異常症薬、心臓病の薬、甲状腺ホルモン様剤及び抗甲状腺剤、アドレナリン作動薬、血圧降下薬、コリン作用剤、抗コリン作用剤、鎮痙剤、抗潰瘍薬、骨格筋弛緩薬及び平滑筋弛緩薬、プロスタグランジン、一般的なアレルギー反応抑制剤、抗ヒスタンミン剤、局部麻酔薬、鎮痛剤、麻薬拮抗剤、鎮咳薬、催眠−鎮静剤、抗けいれん剤、抗精神病剤、抗不安薬、抗うつ剤、食欲減退物質、非ステロイド性の抗炎症薬、ステロイド性の抗炎症薬、抗酸化物質、血管作用薬、骨活性剤、骨形成因子、抗関節炎薬、及び診断用薬を含むが、これらにのみ限定されるものではない。
【００５２】
生物活性剤は、本発明のインプラント装置内に、その装置上に組み込まれた、又は、本発明のインプラント装置と組み合わせた組織材料により提供することもできる。これらの組織材料は、例えば、血液又は血液分画分、骨髄又は骨髄分画分、及び（又は）、細胞源又は治療すべき患者や他の適宜な動物源から得られた他の細胞源た他の有益な組織成分を含む、自家組織材料又は同種組織材料を包含する。
【００５３】
本明細書にて説明したもののような生物活性剤は、均質に又は局所的にインプラント装置内に又はインプラント装置上に組み込むことができる。更に、これらの生物活性剤は、単独にて、又は、微小球や別の微粒子フォーミレーションのような別の担体形態や媒質と組み合わせて、組み込むことができる。微粒子を形成するのに適した技術は当該技術にて周知であり、また、生物活性剤を取り囲み又は封入するため使用することができ、その後、微粒子は、作成したとき、インプラント装置内にて分散させることができ、且つ（又は）、その作成後、例えば、植え込む時点にて装置に施すことができる。
【００５４】
特定の実施の形態において、本発明のインプラント装置は、骨の形成を誘発し又は発動させる１つ以上の物質を含む。適宜な骨形成材料は、骨の形成を誘発させるのに効果的な成長因子を含むことができる。望ましくは、成長因子は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰｓ）として一般に知られたある種のタンパク質からのものとし、また、特定の実施の形態において、遺伝子組み換えヒト（ｒｈ）ＢＭＰｓとすることができる。骨形成、軟骨形成及び他の成長及び分化活性を有することが知られたこれらのＢＭＰタンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−３、ｒｈＢＭＰ４（ｒｈＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ｒｈＢＭＰ−５、ｒｈＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−７（ｒｈＯＰ−１）、ｒｈＢＭＰ−８、ｒｈＢＭＰ−９、ｒｈＢＭＰ−１２、ｒｈＢＭＰ−１３、ｒｈＢＭＰ−１５、ｒｈＢＭＰ−１６、ｒｈＢＭＰ−１７、ｒｈＢＭＰ−１８、ｒｈＧＤＦ−１、ｒｈＧＤＦ−３、ｒｈＧＤＦ−５、ｒｈＧＤＦ−６、ｒｈＧＤＦ−７、ｒｈＧＤＦ−８、ｒｈＧＤＦ−９、ｒｈＧＤＦ−１０、ｒｈＧＤＦ−１１、ｒｈＧＤＦ−１２、ｒｈＧＤＦ−１４を含む。例えば、米国特許第５，１０８，９２２号公報、米国特許第５，０１３，６４９号公報、米国特許第５，１１６，７３８号公報、米国特許第５，１０６，７４８号公報、米国特許第５，１８７，０７６号公報、米国特許第５，１４１，９０５号公報に開示されたＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、国際公開第９１／１８０９８号公報に開示されたＢＭＰ−８、国際公開第９３／００４３２号公報に開示されたＢＭＰ−９、米国特許第５，６３７，４８０号公報に開示されたＢＭＰ−１０、米国特許第５，６３９，６３８号公報に開示されたＢＭＰ−１１又は米国特許第５，６５８，８８２号公報に開示されたＢＭＰ−１２又はＢＭＰ−１３、米国特許第５，６３５，３７２号公報に開示されたＢＭＰ−１５、米国特許第５，９６５，４０３号公報及び米国特許第６，３３１，６１２号公報に開示されたＢＭＰ−１６とすることができる。有用である他の組成物は、Ｖｇｒ−２、また、成長及び分化因子［ＧＤＦｓ］の任意のものとすることができ、これらは、国際出願第９４／１５９６５号公報、国際出願第９４／１５９４９号公報、国際出願第９５／０１８０１号公報、国際出願第９５／０１８０２号公報、国際出願第９４／２１６８１号公報、国際出願第９４／１５９６６号公報、国際出願第９５／１０５３９号公報、国際出願第９６／０１８４５号公報、国際出願第９６／０２５５９号公報、その他に記載されたものを含む。また、国際出願第９４／０１５５７号公報に開示されたＢＩＰ、日本公開第７−２５０６８８号公報に開示されたＨＰ００２６９、国際出願第９３／１６０９９号公報に開示されたＭＰ５２も本発明にて有用である。これらの特許及び特許出願のすべての開示内容は、ここに参考として引用し本明細書に含めてある。また、上述したもののヘテロ二量体及びその改質タンパク質又は部分的に欠失した生成物は本発明にて有用なものである。これらのタンパク質は、個々に又は２つ以上のものの混合体にて使用することができる。ｒｂＢＭＰ−２であることが好ましい。
【００５５】
ＢＭＰは遺伝子組み換えにより製造し、又は、タンパク質組成物から精製することができる。ＢＭＰはホモ二量体性とし、又は、他のＢＭＰｓ（例えば、ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−６の各々１つのモノマーから成るヘテロ二量体）とのヘテロ二量体、又は、アクチビン、インヒビン及びＴＧＦ−β１（例えば、ＢＭＰの各々の１つのモノマーと、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの関連する要素から成るヘテロ二量体）のような、ＴＧＦ−βスーパーファミリーのその他の要素とのヘテロ二量体とすることができる。かかるヘテロ二量体性タンパク質の例は、例えば、その内容を参考として引用し本明細書に含めた、国際出願公開９３／０９２２９号公報に記載されている。本発明にて有用な骨形成タンパク質の量は、浸入する前駆細胞の骨形成活性の増加を刺激するのに効果的な量であり、また、治療される欠陥部の寸法及び性質、及び、採用される担体及び特定のタンパク質を含む幾つかの因子に依存するであろう。
【００５６】
その他の治療用の成長因子又は物質を、本発明のインプラント装置、特に、骨の形成を刺激するため使用することのできる装置内にて、その装置にて又はその装置と共に使用することもできる。かかるタンパク質は既知であり、また、例えば、血小板由来の成長因子、インスリン様成長因子、軟骨由来の形態形成タンパク質、成長分化因子５（ＧＤＦ−５）のような成長分化因子、また、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−βを含む形質転換成長因子を包含する。
【００５７】
骨形成タンパク質又はその他の生物学的に活性な剤は、本発明にて使用されたとき、例えば、緩衝した水性フォミュレーションのような液体フォミュレーションにて提供することができる。特定の実施の形態において、かかる液体フォミュレーションは、シート形態のインプラント装置に、且つ（又は）、インプラント装置内に受け入れ、すなわち別言すれば、シート形態のインプラント装置と組み合わせて、骨形成インプラントを作成する。１つの適宜なｒｈＢＭＰ−２フォミュレーションは、そのＩＮＦＵＳＥ骨移植片（INFUSE Bone Graft）製品と共に、テネシー州メンフィスのメドトロニック・ソファモール・ダネック（Medtronic Sofamor Danek）から入手可能である。
【００５８】
本発明のインプラント装置は、胎児又は成人組織の供給源から得られ、且つ（又は）、培養液から得られた前駆細胞及び（又は）幹細胞を含むこともできる。一例として、本発明の装置は、治療すべき患者からの血液、骨髄又は他の組織供給源（自家細胞）又は適正な同種又は異種ドナー供給源から得られた細胞にて被覆し及び（又は）浸潤させることができる。本発明の特定の実施の形態において、該装置は、２００５年６月１６日に公開されたマッケイ（McKay）その他の者に対する米国特許公開第２００５／０１３０３０１号公報であって、２００４年７月８日付けで出願された米国特許出願第１０／８８７，８７５号公報に記載されたように作成した、濃厚な骨髄分画分にて被覆し又は浸み込ませることができる。明細書の内容の全体を参考として引用し、本明細書に含める。このように、説明したインプラント装置は、結合性組織成長成分の濃厚な骨髄分画分を含むことができ、この骨髄分画分は、生物学的試料（例えば、治療すべき患者からの）を遠心分離して、試料を結合性組織成長成分の濃厚な分画分を含む分画分に分離することにより作成される。次に、結合性組織成長成分の濃厚な分画分は、分離した試料から隔離し、且つ、植え込む前又は植え込んだ後、インプラント装置と接触させることができる。
【００５９】
更なる実施の形態において、本発明は、本明細書に記載されたインプラント装置を患者に植え込む工程を含む、患者を治療する方法を提供する。かかる用途の場合、装置は、例えば、疾病、欠陥又は外傷箇所を治療するため、及び（又は）、場合によっては人工関節固定を促進するため、組織の成長が望まれる箇所に植え込むことができる。本発明の医療装置は、骨の欠陥箇所にて、該箇所内にて、該箇所上にて又はその付近にて外科用インプラントとして又は外科用インプラント内にて使用することができる。好ましい本発明のインプラントの可撓性で且つ一体的な特徴は、新たな組織の成長が望まれる空隙、欠陥部、他の領域内にて、及び（又は）、生物活性剤を供給することが望まれる特定の実施の形態において、インプラントを導入し且つ湾曲させることを可能にする。
【００６０】
本発明の装置にて治療することのできる一例としての骨の修復箇所は、例えば、損傷、外科過程中に生じた欠陥部、感染、悪性腫瘍又は進行性形成異常に起因するものを含む。本発明の装置は、多岐にわたる整形外科、歯周、脳神経外科及び口腔及び顎顔面外科手術にて使用することができる。単純又は複雑骨折及び偽関節の修復、外部及び内部固定術、関節固定術のような関節の再構築、全身関節形成、腰部のカップ関節形成、大腿骨及び上腕頭骨置換術、大腿骨頭部面の置換術及び全関節置換術、脊椎固定術及び内部固定術を含む椎骨柱の修復術、例えば欠損部充填のような腫瘍の外科手術、椎間板切除法、椎弓切除術、脊髄腫瘍の切除、前方頚部及び胸部手術、脊柱の損傷の修復、脊柱側弯症、脊柱前弯症及び脊柱後弯症の治療、骨折の顎間固定、オトガイ形成（mentoplasty）、顎関節置換、歯槽堤の増強及び再構築、インレー骨インプラント、インプラントの配置及び修正、洞のリフト、美容用増強等を含むが、これらにのみ限定されない。インプラント装置にて修復することのできる特定の骨は、篩骨、前頭骨、鼻、後頭部、頭骨頭頂部、側頭部、下顎、上顎、頬骨、頸椎、胸椎、腰椎、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、中手骨、指骨、腸骨、坐骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨及び中足骨を含むが、これらにのみ限定されるものではない。
【００６１】
特定の形態に従い、本発明のインプラント装置は、骨の空隙フィラーとして使用することができる。別の形態において、本発明のインプラント装置は、荷重支承の整形外科用インプラント内に又はその上に又はその付近に組み込むことができる。インプラントは、例えば、チタン又はコバルト・クロムのような金属又は金属合金又はプラスチックのような構造材料にて出来る。例えば、本発明のインプラント装置は、荷重支承インプラントの固定を向上させ、且つ（又は）、荷重支承インプラントの付近の骨溶解の進展を防止するため、荷重支承インプラントを使用することを含む主要及び修正外科手術にて使用することができる。このように、本発明の薄い医療インプラントシートは、上腕骨構成要素の幹部の肩の外科手術のような主要及び修正外科手術にて、上腕骨及び尺骨の構成要素の幹部の肘外科手術、尺骨構成要素の幹部の手首の外科手術、寛骨臼カップインプラントと関係し、且つ、骨ねじと関係した大腿骨幹部の腰部の外科手術、大腿骨幹部、大腿骨構成要素の関節動作部の後側、脛骨幹部、脛骨トレーの下側及び膝蓋骨の後側における膝外科手術、全肩部、全腰部及び全膝置換外科手術にて使用することができる。この点に関して、本発明の追加的な更なる特徴は、例えば、上記及び他の荷重支承の整形外科用インプラントを固定するため、骨の内部成長を受け入れる設計とされた多孔質面のような、骨の内部成長面に対して受け入れた極めて薄く、極めて順応性のある医療シート装置を使用することを含む。シート装置は、上述した骨伝導性顆粒を含めた本発明の装置であり、又は、顆粒を含まない同様の薄くて順応性のあるシート装置である実施の形態が含まれる。これらの実施の形態において、シートの薄く且つ順応性のある性質は、多岐にわたる複雑な表面の幾何学的形態に適合することを可能にし、このため、シートは、荷重支承インプラントの骨の内部成長表面の幾何学的形態に適合するよう予め形状を形成する必要はない。骨伝導性顆粒を含まない薄いシート装置は、これらの実施の形態にて使用されたとき、上述した重合系材料及び一般的な方法を使用して作成することができ、また、上述したような他の物理学的性質を有することができる。荷重支承インプラントの骨の内部成長面に対して適合させ且つ植え込まれたとき、順応性のあるシート医療インプラント（骨伝導性材料を含まず又は含む）は、骨の内部成長面内への骨の一体化を向上させ且つ迅速化することを促進し、このため、荷重支承インプラントが緩む可能性を少なくし、その寿命を引き延ばすことができる。更に、修正外科手術において、適合させた医療シートは、例えば、寛骨臼カップの後方にて病変部の癒合を促進させることができる。これらの有利な点は、骨の内部成長面に対して適合した薄いインプラントシートが本明細書に記載した生物活性な材料、特に、骨形成物質及び（又は）抗生物質を含む箇所にて向上させることができる。生物活性剤は、製造したとき、薄いインプラントシート内に組み込むことができ、又は、植え込む時点にて介護するヘルスケア従事者により組み込むことができる。好ましい形態において、本明細書に記載したインプラントシート装置は、生物活性剤、例えば、骨形態形成タンパク質から成る液体医薬フォミュレーションにて湿らせ、次に、荷重支承インプラントの骨の内部成長面に対して適合させる。次に、組み合わせた装置を患者に外科的に植え込むことができる。
【００６２】
薄いインプラントシートは、任意の適宜な技術又は材料を使用して、荷重支承インプラントの骨の内部成長面に対して適合させ且つ保持することができる。特定の実施の形態において、表面に対して適合させたシートの位置を維持するため、骨の内部成長面、シート又はその双方に剤が施される。保持剤は、例えば、コラーゲン、ゼラチン、多糖又は他のゲル又はフィブリン糊のような生体適合性接着剤のような、生体適合性ゲルとすることができる。
【００６３】
適合させたシートが骨形成剤、抗生剤、又は本明細書に記載されたような別の生物活性剤を含む場合、該シートは、隣接する骨、及び（又は）、欠陥箇所に植え込んだ隣接する骨伝導性及び（又は）骨形成骨移植片材料に対して剤を放出することができる。これらの目的のため、本明細書に記載した自然及び合成の骨移植片材料の双方を使用することができる。これと代替的に又はこれに加えて、骨形成材料は、薄いシートにより提供された基質内に且つ該基質を通じて骨の成長を誘発させ、且つ、荷重支承インプラントの骨の内部成長面内への骨の内部成長を向上させることができる。
【００６４】
本発明のその他の変形例において、本発明の薄いインプラント装置は、少なくとも約１００００Ｎの圧縮強度を有する荷重支承型脊柱インプラント装置内に、その装置上に又はその装置の回りに組み込むことができる。インプラント装置として、例えば、空所、室又は他のキャビティを有することが可能な融合ケージ、止め釘又はその他の装置がある。上記の空所、室又はキャビティは骨伝導性組成物を保持し、且つ、椎体間固定術のような脊柱を固定するときに使用される。かかる用途の一例は、荷重支承型の椎体間脊柱隔離板と共に使用する、椎体間固定術を実行するためものである。これらの適用例において、インプラント装置は隔離板内に及び（又は）その回りに配置され、融合を促進し、上述したような骨形成剤を供給し、且つ（又は）、隔離体内にて且つ（又は）その回りにて、又は椎体間隔離体内のような所望の位置に、別個の骨形成移植片材料を保持する作用を果たすことが可能である。
【００６５】
本発明は、本明細書にて説明した少なくとも１つの医療シート装置を含む医療キットも提供する。かかるキットは、荷重支承型の整形外科用インプラントのような医療的に有用な少なくとも１つのその他の物品、及び（又は）、注射器のような移送装置、及び（又は）、例えば、ＢＭＰのような骨形成物質の如き治療物質を含むことができる。１つの特定的な形態において、かかる医療キットは、本発明のシート形態のインプラント装置と、凍結乾燥した形態のＢＭＰ（例えば、ｒｈＢＭＰ−２）と、ＢＭＰを液体に戻すための水系媒質とを含み、その後、インプラントシートに添加して水系フォミュレーションを作成し、シートに対し骨形成の特徴を追加することができる。次に、シートは植え込まれて、ＢＭＰを骨の成長が望まれる領域に供給する働きをすることができる。
【００６６】
医療包装内に滅菌状態に受け入れられた、本明細書に説明したインプラント装置を含む本発明の医療製品も提供される。かかる包装は、例えば、二重ポーチ又は他の適宜な形態のような、適宜の既知の重合系フィルムを含むことができる。かかる製品は、放射線（例えば、ｅビーム又はガンマ線放射）ような適宜な技術により、又は、エチレン酸化物のような気体状滅菌剤により最終的に滅菌処理することができる。
【００６７】
本発明の説明文（特に、特許請求の範囲の文）にて「ある」及び「その」という語及び同様の文言に言及することは、本明細書に別段の記載なく又は文章により明確に反対の説明がなされていない限り、単数及び複数の双方を含むものと解釈されるべきである。本明細書にて値の範囲に言及することは、別段の記載がない限り、その範囲に属する別個の値の各々に個別に言及するための簡易な方法として作用するものであり、別個の値の各々は、本明細書にて個別に言及されているかのように、本明細書に含められる。本明細書に記載したすべての方法は、本明細書にて別段の記載がされ又は文章により明確に反対の意味が示されていない限り、任意の適宜な順序にて実行することができる。本明細書に記載した任意又はすべての例又は一例としての表現（例えば、「のような」）は、単に本発明を一層良く示すことを目的とするものであり、別段の記載がない限り、本発明の範囲の限定を付すものではない。本明細書のいかなる用語も本発明の実施にとって必須であるものとして特許請求の範囲に記載されないすべての要素を示すものと解釈されるべきではない。
【００６８】
本発明は、図面及び上記の説明にて示し且つ詳細に説明したが、これは単に一例であって、特徴を限定するものではないとみなすべきであり、また、好ましい実施の形態のみを示し、且つ、説明したものであり、本発明の思想に属するすべての変更例及び改変例が保護されることを望むものであることが理解される。更に、本明細書にて引用したすべての出版物は、その内容の全体と参考として引用し本明細書に含めるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年6月2日(2008.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織再生に有用な医療インプラント装置において、
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒であって、０．０５ｍｍより大きく約５ｍｍ未満の平均最大粒子直径を有する顆粒と、
前記顆粒同士を相互に接続する生分解性の重合系材料の薄い織布であって、第一の面と第二の面とを有する一体的な可撓性膜として前記顆粒及び当該生分解性の重合系材料を提供し、当該膜は２ｍｍ以下の平均厚さを有する、織布と
を備え、
前記可撓性膜の前記第一の面は不均一な突出面を有し、
前記不均一な突出面には、前記顆粒の下方に位置する顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布し、
カルシウム含有の骨伝導性材料の前記露出した領域は、前記織布の前記生分解性の重合系材料の領域により分離される、医療インプラント装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも１０％は、前記膜の前記平均厚さの少なくとも７０％の最大粒子直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項３】
請求項２に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも幾つかは、前記膜の前記平均厚さと等しく又はより大きい最大粒子直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項４】
請求項３に記載の医療インプラント装置において、
前記顆粒の少なくとも８０％は、前記織布の前記厚さよりも大きい最大直径を有する、医療インプラント装置。
【請求項５】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記膜の前記第二の面は実質的に平滑である、医療インプラント装置。
【請求項６】
請求項１に記載の医療インプラント装置において、
前記膜の前記第二の面はまた、不均一な突出面を有し、
前記第二の面の前記不均一な突出面には、前記顆粒の下方に位置する顆粒により提供されるカルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する突出物が多数分布し、
カルシウム含有の骨伝導性材料の前記露出した領域は、前記織布の前記生分解性の重合系材料の領域により分離される、医療インプラント装置。
【請求項７】
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、
前記顆粒同士を相互に接続する生分解性材料の薄い織布と
を備える医療インプラント装置において、
前記医療インプラント装置は、前記顆粒の表面輪郭により画成された突出物が多数分布する面を有する第一の面を含み、
前記医療インプラント装置は２ｍｍ未満の平均厚さを有する、医療インプラント装置。
【請求項８】
請求項７に記載の医療インプラント装置において、
前記突出物は、前記カルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する、医療インプラント装置。
【請求項９】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記第一の面に対向する第二の面を更に備え、
該第二の面は、全体的に平滑である、医療インプラント装置。
【請求項１０】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記第一の面に対向する第二の面を更に備え、
該第二の面には、更に、突出物が多数分布する、医療インプラント装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医療インプラント装置において、
前記第二の面の前記突出物は、前記カルシウム含有の骨伝導性材料の露出した領域を提供する、医療インプラント装置。
【請求項１２】
請求項８に記載の医療インプラント装置において、
前記生分解性ポリマーは天然ポリマーである、医療インプラント装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医療インプラント装置において、
前記天然ポリマーはコラーゲンである、医療インプラント装置。
【請求項１４】
請求項７に記載の医療インプラント装置において、
前記織布内に少なくとも部分的に埋め込んだ補強メッシュを更に備える、医療インプラント装置。
【請求項１５】
カルシウム含有の骨伝導性材料の顆粒と、
補強メッシュと、
前記顆粒同士を相互に接続し、且つ、前記補強メッシュを少なくとも部分的に埋め込む生分解性材料の薄い織布と
を備える医療インプラント装置において、
前記医療インプラント装置は、前記顆粒の表面輪郭により画成された突出物が多数分布する面を有する第一の面を備える、医療インプラント装置。
【国際調査報告】
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