(57)【要約】  本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液悪性疾患を処置するための方法であって、Ｓｍａｃタンパク質のＩＡＰへの結合を阻害する化合物（“ＩＡＰ阻害剤”）の使用を含む方法に関する。本発明は、また、ＡＭＬを含む血液悪性疾患を処置するための薬剤を製造するためのＩＡＰ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する温血動物を処置する方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）：
【化１】
2010511057.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または、置換されており；
Ａはｈｅｔであり、これは置換されているか、または非置換であってよく；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルＯＣ０−Ｃ１０アリールアルキルまたはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換アリールまたは非置換または置換ｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔの置換基は、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７員単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリールまたはＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ｍ＝１または２）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されており、そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであり；そして、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＡＭＬが慣用の化学療法に耐性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
温血動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ヒトが若年者である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に定義の式（ＩＩＩ）の化合物を所望により医薬担体と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
ＡＭＬを処置するための請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
請求項１に定義のＡＭＬの処置に有用な式（ＩＩＩ）の化合物をＡＭＬの処置において同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を共に含む、市販用パッケージ。
【請求項８】
ＡＭＬを処置するための薬剤を製造するための請求項１に定義の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液悪性疾患を処置するための方法であって、Ｓｍａｃタンパク質のＩＡＰへの結合を阻害する化合物（“ＩＡＰ阻害剤”）の使用を含む方法に関する。
【０００２】
本発明は、また、ＡＭＬを含む血液悪性疾患を処置するための薬剤を製造するためのＩＡＰ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＭＬは骨髄前駆細胞の細胞分化の妨害および異常増殖により特徴付けられる血液悪性疾患である。ＡＭＬ患者の約３０％および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者の一部は、変異体型のクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３；ＳＴＫ−１、ヒト幹細胞チロシンキナーゼ−１；またはＦＬＫ−２、胎児肝臓キナーゼ−２）を発現させる。Rosnet and Birnbaum (1993)およびStirewalt and Radich (2003)参照。構造的に活性化したＦＬＴ３はほとんどの場合、膜近傍ドメイン内に内部直列重複として発生し［Nakao et al. (1996)参照］、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する患者では５％未満であるが約２０−２５％のＡＭＬ患者で観察される。Nakao et al. (1996); Horiike et al. (1997); Kiyoi et al. (1998); Kondo et al. (1999); Kiyoi et al. (1999)およびRombouts et al. (2000)参照。ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異体を発現するレトロウイルスで感染させたマウス骨髄細胞の移植で、マウスにおいて致死の骨髄増殖性疾患の発症を迅速に引き起こすことが示されている。Kelly et al. (2002)参照。機能獲得型ＦＬＴ３は活性化ループにおける点変異があまり起こらず（約７％のＡＭＬ場合）、しばしば、８３５位のアスパラギン（Ａｓｐ）残基により特徴付けられる。Yamamoto et al. (2001)参照。Ｎ８４１Ｉ［Jiang et al. (2004)参照］およびＹ８４２Ｃ［Kindler et al. (2005)参照］を含むキナーゼドメインにおけるさらなる点変異はあまり起こらない。急性白血病患者を処置するための小分子を開発することが必要である。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
ＩＡＰタンパク質のファミリーメンバーがアポトーシスを介在する役割を果たし、それらが急性白血病において可変的に発現されることが見出されたため、これらのタンパク質が白血病の標的となり、化学療法感受性、化学療法耐性、疾患の進行、寛解および患者の生存率と関連することを見出した。
【０００５】
本発明は、白血病、とりわけＡＭＬ、特に、慣用の化学療法に耐性であるＡＭＬを有する温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、治療有効量のＡＭＬの処置に有用なＩＡＰ阻害剤を該動物に投与することを含む方法に関する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、ＡＭＬを含む血液悪性疾患を処置するための薬剤を製造するためのＩＡＰ阻害剤の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＰＫＣ４１２−感受性ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３およびＰＫＣ４１２−耐性Ｇ６９７Ｒ−Ｂａ／Ｆ３におけるＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドとＰＫＣ４１２の２日処置を説明する（ｎ＝２）。
【図２】図２は、ＰＫＣ４１２−感受性ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３およびＰＫＣ４１２−耐性Ｇ６９７Ｒ−Ｂａ／Ｆ３におけるＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドとＬＢＷ２４２の３日処置を説明する（ｎ＝２）。
【図３】図３は、野生型ＦＬＴ３−Ｂａ／Ｆ３およびＤ８３５Ｙ−Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドとＬＢＷ２４２の３日処置を説明する（ｎ＝２）。
【図４】図４は、尾静脈内注射を介して８００，０００個のＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ−ｌｕｃ＋細胞を注入され、次に１０日間まで強制経口投与によりビヒクル（ＮＭＰ＋ＰＥＧ３００）、ＬＢＷ２４２（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置されたＮＣＲヌードマウスを説明する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
アポトーシスシグナル伝達のメディエーターは治療的介入に対する魅力ある標的を示す。“カスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子”（“Ｓｍａｃ”）は内因性アポトーシス経路を介して起こすアポトーシスを介在し［Du et al. (2000)参照］、ＩＡＰファミリーのタンパク質に結合し、阻害する。Liu et al. (2000)およびWu et al. (2000)参照。ＳｍａｃはＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｒｅａｐｅｒ、ＨｉｄおよびＧｒｉｍの機能的同等物であろう［Vucic et al. (1998); McCarthy and Dixit (1998)およびGoyal et al. (2000)参照］；マウスＳｍａｃオルソログはＤＩＡＢＬＯである。Verhagen et al. (2000)参照。同定されたヒトＩＡＰ（ｃ−ＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２およびＸ染色体連鎖ＩＡＰまたはＸＩＡＰ）はカスパーゼ９に結合し、その活性化を妨害する。Deveraux et al. (1998)参照。ＩＡＰは、また、活性型カスパーゼに直接結合し、阻害する［Deveraux et al. (1997); Roy et al. (1997)およびDeveraux et al. (1998)参照］；ＢＩＲ（“バキュロウイルスＩＡＰ繰り返し”）ドメインはＩＡＰの抗アポトーシス活性に関与する。Takahashi et al. (1998)参照。ＩＡＰタンパク質のファミリーメンバーはアポトーシスを介在する役割を果たす。
【０００９】
本発明で使用するＩＡＰ阻害剤化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2010511057.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ３は、Ｈ；−ＣＦ３；−Ｃ２Ｆ５；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニル；−ＣＨ２−Ｚであるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ｈｅｔ環を形成し、
Ｚは、Ｈ；−ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；−ＣＨ２Ｃｌ；−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；Ｃ１−Ｃ１６アルキニル；または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；（ＣＨ２）１−６−Ｚ１；−（ＣＨ２）０−６−アリールフェニル；および−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔであり；ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており；
Ｚ１は、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであり；ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており；
ｈｅｔは、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；ここで、ヘテロ環式環または縮合環系は非置換であるか、または炭素または窒素原子で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されているか、または
Ｒ９およびＲ１０は、窒素と一体となって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０−アルキル；アリール；フェニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ−（（ＣＨ２）１−４−フェニル）２；（ＣＨ２）０−６−ＣＨ（フェニル）２；−インダニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであるか、または、
Ｒ５は、アミノ酸の残基であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるか、または置換されており；
【００１０】
Ｕは、構造（ＩＩ）：
【化２】
2010511057.tif 000003
｛式中、
ｎ＝０−５であり；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ原子またはＣ０−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキル鎖の１個以上の炭素原子はＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換されていてもよく、そして、アルキルは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒｄは：
（ａ）−Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）ｐ（Ｒｇ）ｑ；または
（ｂ）Ａｒ１−Ｄ−Ａｒ２；または
（ｃ）Ａｒ１−Ｄ−Ａｒ２；
から選択され、
ＲｃはＨであるか、またはＲｃおよびＲｄは、一体となって、シクロアルキルまたはｈｅｔを形成してもよく；ここで、ＲｄおよびＲｃがシクロアルキルまたはｈｅｔを形成するとき、Ｒ５はＣまたはＮ原子で形成される環に結合しており；
ｐおよびｑは、独立して、０または１であり；
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルキリデンであり、そして、Ｒｅは非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｑは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、置換または非置換アリールまたはｈｅｔであり；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、なしか、またはＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；アリール；フェニル−フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｓ−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；Ｓ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールは非置換であるか、または置換されている）であるか、または、
ＲｇおよびＲｆは、ｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し；
Ｄは、−ＣＯ−；−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−Ｃ７アルキレンもしくはアリーレン；−ＣＦ２−；−Ｏ−；またはＳ（Ｏ）ｎｒ（ここで、ｒ、ｎは０−２である）；１，３ジオキソラン；またはＣ１−Ｃ７アルキル−ＯＨであるか（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは非置換であるか、または、１個以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３で置換されていてもよい）、または、
Ｄは、−Ｎ（Ｒｈ）であり、ここで、Ｒｈは、Ｈ；Ｃ１−Ｃ７アルキル（非置換であるか、または置換されている）；アリール；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル）（非置換であるか、または置換されている）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０−Ｃ１０アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−アリール；Ｃ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ−Ｏ−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１０−Ｃ１０−アルキル；ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ１０−アルキルアリール）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’６およびＲ’７は、それぞれ独立して、Ｈ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ；アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｓ−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており；そして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’６およびＲ’７は、一体となって、環系を形成することができ；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであるか（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されている）、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３から選択される置換基により置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ１−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３から選択される置換基により置換されており；そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換フェニルまたはアリールは、１個以上のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；ニトロ；−ＣＮ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アリールから選択される置換基により置換されている｝で示される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそれらの製造法はＵ．Ｓ．６０／８３５，０００（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。好ましい化合物は：
・（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
・（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロヘキシル−（エチル−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および
・Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１２】
さらなる態様において、ＩＡＰ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010511057.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または、置換されており；
Ａはｈｅｔであり、これは置換されているか、または非置換であってよく；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルＯＣ０−Ｃ１０アリールアルキルまたはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換アリールまたは非置換または置換ｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔの置換基は、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており；
【００１３】
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７員単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリールまたはＣ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ｍ＝１または２）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか、または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されており、そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキルであり；そして、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物の範囲に含まれるいくつかの化合物は：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロヘキシル−（エチル−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１５】
これらの式ＩＩＩの化合物はＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７４７９０および米国シリアルナンバー第６０／８３５，０００号（これら両方の内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。
【００１６】
他のＩＡＰ阻害剤は、例として、２００５年１０月２０日に出願されたＷＯ０５／０９７７９１に記載されている化合物を含む。式（Ｉ）の範囲内の好ましい化合物はＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドである。
【００１７】
さらなるＩＡＰ阻害剤はＷＯ０４／００５２８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３９８４およびＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２１８５０に記載されている化合物を含む。
【００１８】
本発明で使用する他のＩＡＰ阻害剤化合物は、ＷＯ０６／０６９０６３、ＷＯ０５／０６９８８８、ＵＳ２００６／００１４７００、ＷＯ０４／００７５２９、ＵＳ２００６／００２５３４７、ＷＯ０６／０１０１１８、ＷＯ０５／０６９８９４、ＷＯ０６／０１７２９５、ＷＯ０４／００７５２９およびＷＯ０５／０９４８１８に記載されているものを含む。
【００１９】
引例として特許出願が挙げられているときのそれぞれの場合において、化合物に係る発明主題を出典明示により本出願の内容に包含させる。同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、記載されている溶媒和物、水和物および多形を含む。本発明の組合せにおいて活性成分として使用される化合物は、それぞれの引用文献に記載されているとおりに製造され、投与することができる。また、上記２種以上の別々の活性成分の組合せ、すなわち、３種以上の活性成分を含む医薬組合せも本発明の範囲内である。
【００２０】
“処置”または“治療”なる用語は、予防、好ましくは治療を意味し、該疾患、とりわけ下記の疾患を軽減させる、治癒する、症状を緩和する、症状を軽減させる、調節する、および／または阻止することを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される“ＡＭＬ”なる用語は、骨髄細胞、例えば、顆粒球、ならびに赤血球および巨核球細胞および前駆細胞の非制御の急速に進行する増殖を意味する。ＡＭＬを有する患者において、未成熟な骨髄、赤血球または巨核球細胞が赤血球（erythrocyteまたはred blood cell）より非常に数が多く、疲労および出血を引き起こし、また、感染症に対する感受性が増す。子供、ならびに成人において、ＡＭＬは侵襲性化学療法プロトコールの使用にもかかわらず予後不良である。全体の生存率は４０−６０％である。骨髄機能廃絶化学療法による自己骨髄移植では生存率に変化がないが、侵襲性化学療法による同種異系骨髄移植では７０％まで生存率を増加させ得る。残念なことに、適合する同胞ドナーの入手可能性は限定されている。したがって、ＡＭＬ処置の新規治療戦略が必要である。
【００２２】
温血動物（または患者）は好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
【００２３】
使用されるＩＡＰ阻害化合物の正確な投与量は、宿主、処置される状態の性質および重症度、投与経路を含むいくつかの因子に依存する。ＩＡＰ阻害化合物は経口的に、非経腸的に、例えば、腹膜内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腫瘍内に、または経直腸的にまたは経腸的に、を含む任意の経路により投与することができる。好ましくは、ＩＡＰ阻害化合物は、経口的に、好ましくは１−３００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、または、さらに大型の霊長類に対して５０−５，０００、好ましくは５００−３，０００ｍｇの１日投与量で投与される。好ましい経口１日投与量は、１−７５ｍｇ／ｋｇ体重、または、さらに大型の霊長類に対して単回でまたは複数回に分割して、例えば１日に２回で投与される１０−２，０００ｍｇの１日投与量である。
【００２４】
通常、最初に少ない投与量が投与され、処置下の宿主に対して決定されている最適の投与量にまで投与量を徐々に増加させる。投与量の上限は副作用に課される投与量であり、処置される宿主に対する試験により決定することができる。
【００２５】
投与レジメンは、特定の適応症、患者の年齢、体重および全身の状態ならびに所望の応答にまで漸増させなければならないが、一般的に、投与量は、単回または複数回１日投与で必要とされるとき、約１０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。
【００２６】
ＩＡＰ阻害剤化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体、所望により、１種以上の他の慣用の医薬アジュバントと組み合わされ、経腸的に、例えば、経口的に錠剤、カプセル、カプレットなどの形態で、または非経腸的に、例えば、腹膜内にまたは静脈内に滅菌注射溶液または懸濁液の形態で投与され得る。経腸および非経腸組成物が慣用の手段により製造され得る。
【００２７】
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、インビトロでＰＫＣ４１２−感受性および耐性変異体ＦＬＴ３発現細胞を阻害する。Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、アネキシン−ｐｉ染色およびカスパーゼアッセイを介して測定したときアポトーシスを誘導し、マイクロモルの範囲における有効な濃度で穏やかに観察された。
【００２８】
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、インビボで生理学的に受け入れることができ、かつ耐用性である投与量で変異体ＦＬＴ３に対して有効である。
【実施例】
【００２９】
実施例
実施例１  細胞系および細胞培養
ＩＬ−３−依存マウス造血細胞系Ｂａ／Ｆ３をネオマイシンで選択可能なマーカーを有するＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ−含有ＭＳＣＶレトロウイルスのいずれかで形質導入し、ネオマイシンに対する耐性で選択する。Kelly et al. (2002)参照。ＦＬＴ３−ＩＴＤ形質導入細胞をＧ４１８（１ｍｇ／ｍＬ）中で培養して選択する。ＡＴＰ結合ポケットの変異（Ｆ６９１Ｌ、Ａ６２７Ｔ、Ｇ６９７Ｒ、Ｎ６７６Ｄ）を有するＦＬＴ３−ＩＴＤを発現するＰＫＣ４１２−耐性Ｂａ／Ｆ３細胞系が開発されている。Cools et al. (2004)参照。ヒトＡＭＬ−由来、ＦＬＴ３−ＩＴＤを発現する細胞系であるＭＶ４；１１を得る［Quentmeier et al. (2003)参照］（Dr. Scott Armstrong, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MAによる）。ヒトＡＭＬ由来、ＦＬＴ３−ＩＴＤを発現する細胞系であるＭＯＬＭ−１３をルシフェラーゼを発現するように改良し、ＭＯＬＭ１３−ｌｕｃ＋として得る（Dr. Andrew Kung, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MAによる）。全ての細胞系を５％ＣＯ２、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清を有し１％グルタミンを補った２×１０５から５×１０５の濃度のＲＰＭＩ（Mediatech, Inc., Herndon, VA）で培養する。野生型ＦＬＴ３を発現する親Ｂａ／Ｆ３細胞をＩＬ−３の源として１５％ＷＥＨＩ条件培地で同様に培養する。全てのトランスフェクト細胞系を１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８で補った培地で培養する。
【００３０】
実施例２  化学化合物および生物学的反応剤
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドはNovartis Pharma AG, Basel, Switzerlandにより合成され、ＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭの貯蔵溶液を製造する。次にＤＭＳＯで連続希釈し、細胞アッセイのための最終希釈物を得る。
【００３１】
実施例３  細胞生存およびアポトーシス分析
トリパンブルー色素排除アッセイは［Weisberg et al. (2002)参照］に記載されており、ＬＢＷ２４２の存在および非存在下で培養される細胞の増殖を測定するために使用される。細胞生存は対照（非処理）細胞のパーセントとして記録する。エラーバーは、それぞれのデータ点の平均の標準誤差を示す。薬物処理細胞のアポトーシスは公開されているAnnexin-V-Fluos Staining Kit（Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）を使用して測定する。Weisberg et al. (2002)参照。
【００３２】
実施例４  ＰＫＣ４１２−感受性および耐性変異体ＦＬＴ３発現細胞の増殖におけるＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの効果
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、培養中のＰＫＣ４１２−感受性系ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３およびＤ８３５Ｙ−Ｂａ／Ｆ３細胞、ならびにＰＫＣ４１２−耐性系Ｇ６９７Ｒ−Ｂａ／Ｆ３に対して、相対的に高投与量（≧１μＭ）で活性を示す（図１−３参照）。
≦１μＭの濃度で野生型ＦＬＴ３を発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖においてＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの阻害効果はない；しかしながら、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドが＞１μＭの濃度でこれらの細胞死を誘導する（図３）。
ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３およびＧ６９７Ｒ−Ｂａ／Ｆ３系において、１μＭのＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの存在下での培養の２日および３日後それぞれにおいて、アポトーシスの誘導およびカスパーゼ活性が見出される。変異体ＦＬＴ３を発現する細胞を、ＷＥＨＩ（ＩＬ−３の源として使用される）の存在および非存在下のいずれかで１μＭのＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドで並行して処理する。ＷＥＨＩによりＰＫＣ４１２の細胞毒性効果から完全に救われるＰＫＣ４１２処理細胞とは対照的に、培養培地にＷＥＨＩを補うことではＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド処理細胞は救われず、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドは、ＩＡＰの阻害の提案されているメカニズムと一致して、変異体ＦＬＴ３を選択的に阻害しないが、生存率を妨げることを示す。
【００３３】
実施例５  インビボでのＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの効果の研究
インビボでＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの抗腫瘍効果を直接評価するため、急性白血病のマウスモデルの腫瘍組織量を発光腫瘍細胞の非侵襲性的画像により定量する（図４）。マウスＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３細胞をホタルルシフェラーゼを安定に発現するように設計し、次にＮＣｒヌードマウスにこれらの細胞を接種する。非侵襲性的画像を使用して連続的に腫瘍組織量を評価し、確立した白血病を有するマウスを同様の腫瘍組織量を有するコホートに分ける。Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドを強制経口投与を介して投与する（ビヒクルのときも同様）。
マウスにビヒクル単独、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（５０ｍｇ／ｋｇ）（図４）を与える。生物発光により評価される最も低い腫瘍組織量は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３−ｌｕｃ＋細胞の静脈内注射の５および７日後（薬剤処置の４および６日後に対応する、各々）の薬剤組合せグループにおいて観察される。スチューデントｔ検定を静脈内注射の７日後で観察される生物発光結果の統計的評価のために使用する：ｐ≦０．０５６２４７（ビヒクル対Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド単独）。静脈内注射の５日後の統計的評価（スチューデントｔ検定を介する）を得た：ｐ≦０．０７７２９９  （ビヒクル対Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド単独）。
【００３４】
実施例６  血液細胞系における（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの単剤効果
ＥＣ５０はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、生物発光、生存細胞においてＡＴＰレベルを測定する細胞生存アッセイを使用して測定した。細胞をアッセイプレートに置き、７２時間、化合物濃度の範囲でインキュベートした。細胞を溶解し、ＡＴＰレベルを製造業者の指示に従って照度計でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ反応剤を使用して測定した。ＥＣ５０は細胞増殖の５０％を阻害する化合物の濃度を意味する。
表１
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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