(57)【要約】  式(I)により表される式を有する新規チアゾロピリジン化合物が、明らかにされている。これらの化合物は、医薬組成物として調製され、かつヒトを含む哺乳類における、ECM分解、関節分解及び/又は炎症などを含むが、これらに限定されるものではない、様々な状態を予防及び治療するために使用することができる。【化１】2010511018.tif 000185【選択図】なし
2010511018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2010511018.tif 000145
(式中：
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表し；
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb；及びNH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORa、及びNH-CO-NRaRbから選択される1個以上の基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表し、それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R3、R4、及びR5は各々独立して、=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル、-(CH2)aCOORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2(CH2)aN(RaRb)、-SRa、-SO(CH2)aNRaRb、-S(O)2-Ra、-SORa、-(CH2)aNRaRb、-(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、-(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、-NRaCO-Rb、-NH-CO-CO-ORa、及び-NH-CO-NRaRbから選択された1個以上の基により任意に置換された、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、(CH2)a-アリール又は(CH2)a-ヘテロアリールを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、-NH2、-N(C1-C6アルキル)(C1-6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及び-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、ヘテロアリール及び-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいヘテロシクロアルキル基を表してよく；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【請求項２】
式(II)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化２】
2010511018.tif 000146
(式中：
A及びBは各々独立して、CRgR"、NR"、酸素又は硫黄を表し；
AAは、CRg又はNを表し；
Dは、C=O、CRgR"、又はNR"を表し；
Eは、N、CR"C(O)Rg、又はCR"Rgを表し；
Tは、CR"又はNを表し；
U、V、W及びXは各々独立して、CR"Rh又はNR"を表し；
R3、R4、及びR5は各々独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールを表し；
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換された、アリール又はヘテロアリール基を表し；
XXは、結合、-C(O)N(CH2)c-、-NC(O)(CH2)c-、S(O)2N(CH2)c-、-NS(O)2(CH2)c-から選択された連結基を表すか、又は、XXは、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、及びNH-CO-CO-OReから選択された基を表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Yは、CR"、O又はNを表し；但し、YがOを表す場合、zは0であることを条件とし；
Zは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、及びNH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
「b」及び「d」は各々独立して、0又は1であり；但し、b又はdの少なくとも一方は1であることを条件とし；
「c」は、0、1、2又は3であり；
「n」は、0又は1であり；
「z」は、0又は1であり；
R"は、H、Fを表すか、又は隣接原子との二重結合を形成し；
Re及びRfは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)c-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)c-単環アリール、(CH2)c-単環ヘテロアリール、(CH2)c-シクロアルキル、もしくは(CH2)C-ヘテロシクロアルキルを表すか、又はRe及びRfは、同じ原子に結合した場合、それらが結合した窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を表してよく；並びに
Rgは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Rhは、独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
但し、XXが連結基を表す場合は、nは1を表し、並びにXXが連結基でない場合は、nは0を表すことを条件とし；並びに
更に、A、B、AA、D及びEを含む環は、芳香族系であることを条件とする。)。
【請求項３】
式IIIの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又は、それらの立体異性体、同位体変種もしくは互変異性体：
【化３】
2010511018.tif 000147
(式中：
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された単環アリール、任意に置換された単環ヘテロアリール、CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル；(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、及びNH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、H、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
R3、R4、及びR5は、H、OH、OMe、OC3H5、F、Cl、Me、Et、SO2Me、CF3、及びOCF3から選択され；
CYは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のピリジル、及び置換又は非置換のピリミジンから選択され；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル、又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されるか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を表し；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【請求項４】
前記CYが、置換フェニル、置換ピリジル、及び置換ピリミジンから選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
前記CYが：
【化４】
2010511018.tif 000148
から選択され、ここでR1が、式IIIについて説明されたものであり；下付き文字n1が、1〜4から選択され；並びに、各R1bが、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
前記下付き文字n1が、1〜2から選択され；並びに、各R1bが、水素、アルキル、ハロアルキル、及びハロから独立して選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
前記n1が、1〜2から選択され；並びに、各R1bが、水素、Me、CF3、Cl、及びFから独立して選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
前記CYが：
【化５】
2010511018.tif 000149
であり；及びここでR1が、式IIIについて説明されたものであり；並びに、R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4の各々が、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項９】
前記R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4の各々が、Hである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
前記R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4のひとつが、Me、Cl、F又はCF3であり；かつ、その残りがHである、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
前記R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4のふたつが、Cl又はFであり；かつ、その残りがHである、請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
前記R3、R4、及びR5が、全てHである、請求項3記載の化合物。
【請求項１３】
前記CYが、置換フェニル、置換ピリジル、及び置換ピリミジンから選択され；並びに、R1が-L-R1aであり；ここで
Lは、結合、アルキレン、-CO-、及び-SO2-から選択され；並びに
R1aは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアミノ、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、及び置換又は非置換のアミノアルキルから選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式IIIa、IIIb、IIIc又はIIIdであり：
【化６】
2010511018.tif 000150
ここで、L及びR1aは、請求項13記載のものであり、下付き文字n1は、1〜4から選択され；並びに、各R1bは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
前記R1bの各々が、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
前記Lが、-CO-又はSO2-であり；
R1aが、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアラルキル、及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルから選択される、請求項13又は14記載の化合物。
【請求項１７】
前記Lが、-CO-又はSO2-であり；かつ
R1aが、置換又は非置換のアミノである、請求項13又は14記載の化合物。
【請求項１８】
前記Lが、-CO-又はSO2-であり；かつ
R1aが、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のジアルキルアミノ、置換又は非置換のシクロアルキルアミノ、置換又は非置換のアリールアミノ、置換又は非置換のアラルキルアミノ、置換又は非置換のヘテロアリールアミノ、及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルアミノである、請求項13又は14記載の化合物。
【請求項１９】
前記Lが、結合、-CO-、SO2、及び-(CH2)m1-であり；下付き文字m1が、1〜4から選択され；並びに、R1aが：
【化７】
2010511018.tif 000151
であり、ここで、環Pは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項13又は14記載の化合物。
【請求項２０】
前記環Pが、置換又は非置換の：
【化８】
2010511018.tif 000152
であり、ここで、R1cが、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；但し、R1cがNに結合している場合には、これはハロ又はヒドロキシル以外であることを条件とする、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
前記R1cが、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
前記R1cが、Me、Et、i-Pr、n-Pr、3-ペンチル、3-メチルブチル、CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、1-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
前記R1cが、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
前記R1cが、置換又は非置換のピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
前記R1cが、置換されたピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンであり；及び、その置換が、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択される、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
前記置換が、Me、OH、Cl、及びFから選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
前記R1cが：
【化９】
2010511018.tif 000153
であり、ここでR1c1が、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換及び非置換のC1-C6アルキルから選択され、但しR1c1がNに結合している場合には、これはハロ又はヒドロキシル以外であることを条件とする、請求項20記載の化合物。
【請求項２８】
前記R1cが：
【化１０】
2010511018.tif 000154
であり、ここでR1c1が、水素、ハロ、ヒドロキシル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
前記R1cが：
【化１１】
2010511018.tif 000155
であり、ここでR1c1が、水素、ハロ、ヒドロキシル、及び置換又は非置換のアルキルから選択される、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
前記R1c1が、H、Me、Cl、又はFである、請求項27〜29のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３１】
前記R1aが、(R1d)n2により置換された環Pであり；ここで、R1dが各々、H、C1-C6アルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、CN、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、並びにn2が、0、1、又は2である、請求項14記載の化合物。
【請求項３２】
前記R1dの各々が、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
前記R1aが：
【化１２】
2010511018.tif 000156
であり、ここでR1c1が、H、OH、又はMeである、請求項14記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、式IVa、IVb、IVc、又はIVd；又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；並びに、それらの立体異性体、同位体変種、及び互変異性体：
【化１３】
2010511018.tif 000157
であり、ここでLが、結合、-CO-、SO2、及び-(CH2)m1-であり；下付き文字m1が、1〜4から選択され；環Pが、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各R1bが、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、及びハロから独立して選択され；下付き文字n1が、1〜4から選択され；並びに、R2が、置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式IVaである、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
前記Lが、結合である、請求項34又は35記載の化合物。
【請求項３７】
前記Lが、-CO-である、請求項34又は35記載の化合物。
【請求項３８】
前記Lが、-SO2-である、請求項34又は35記載の化合物。
【請求項３９】
前記Lが、-CH2-である、請求項34又は35記載の化合物。
【請求項４０】
前記環Pが、置換又は非置換のピロリジン、チオモルホリン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである、請求項34〜39のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４１】
前記環Pが、置換又は非置換のピペリジン、モルホリン、又はピペラジンである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
前記R1bの各々が、Hである、請求項34記載の化合物。
【請求項４３】
前記下付き文字n1が、1であり、及びR1bが、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3である、請求項34記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh又はVi：
【化１４】
2010511018.tif 000158
であり、ここでR2が、請求項34記載のものであり、Yaが、C又はNであり、Ybが、C-R1c、O、S、SO2又はN-R1cであり、各R1bが、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択され、R1cが、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各R1dが、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択され、各n1が、独立して0〜2の間の整数であり、並びに各n2が、独立して0〜2の間の整数である、請求項34記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式Va又はVdである、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
前記式Va-Vfの化合物に関して、Yaが、Nである、請求項44記載の化合物。
【請求項４７】
前記式Va-Vfの化合物に関して、Ybが、Oである、請求項44記載の化合物。
【請求項４８】
前記式Va-Vfの化合物に関して、Ybが、N-R1cである、請求項44記載の化合物。
【請求項４９】
前記式Va-Vfの化合物に関して、Ybが、CR1cであり、及びYaが、Nである、請求項44記載の化合物。
【請求項５０】
前記式Va-Vfの化合物に関して、Yaが、Nであり、Ybが、CR1cであり、及びR1cが、置換又は非置換のピペリジンである、請求項44記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、又はVIf：
【化１５】
2010511018.tif 000159
であり、ここでR2が、請求項34記載のものであり、各R1bが、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択され、並びにR1cが、水素、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；各R1dが、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択され、各n1が、独立して0〜2の間の整数であり、及び各n2が、独立して0〜2の間の整数である、請求項34記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、式VIa、VId、VIg、又はVIhである、請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、式VId-VIlであり、ここでR1cがHである、請求項51記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、式VId-VIlであり、ここでR1cが、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項51記載の化合物。
【請求項５５】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式VId-VIlであり、ここでR1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項51記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、式VIg-VIiであり、ここでR1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項51記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、式VIm、VIn、又はVIo：
【化１６】
2010511018.tif 000160
であり、ここでR2が、請求項34記載のものであり；R1b、R1d、n1及びn2が、請求項51記載のものであり；並びに、R1c1が、H、Me、F、Cl、又はOHである、請求項51記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIh、又はVIIIi：
【化１７】
2010511018.tif 000161
であり、ここでR2が、請求項34記載のものであり；Aが、CH又はNであり；並びに、R1cが、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項34記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、式VIIIa、VIIId、又はVIIIhである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
前記R1cが、Hである、請求項59又は60記載の化合物。
【請求項６２】
前記R1cが、置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項59又は60記載の化合物。
【請求項６３】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
前記R1cが、置換又は非置換のアリール、アラルキル又はヘテロアリールである、請求項59又は60記載の化合物。
【請求項６５】
前記R1cが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル又はピリジルである、請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、式IXa又はIXb：
【化１８】
2010511018.tif 000162
であり、ここでR2は、置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから独立して選択され；Ra及びRbの各々は、独立して水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６７】
前記Raが、Hである、請求項66記載の化合物。
【請求項６８】
前記Raが、Me、Et又はn-Prである、請求項66記載の化合物。
【請求項６９】
前記Rbが、置換又は非置換のC1-C6アルキルあるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項66〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７０】
前記Rbが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
前記Rbが、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項66〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７２】
前記Rbが、置換ピロリジンである、請求項71記載の化合物。
【請求項７３】
前記Rbが、ベンジルにより置換されたピロリジンである、請求項72記載の化合物。
【請求項７４】
前記Rbが、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである、請求項66〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７５】
前記Rbが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである、請求項74記載の化合物。
【請求項７６】
前記R2が、置換又は非置換のアリールから選択される、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７７】
前記R2が、置換又は非置換のフェニルから選択される、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７８】
前記R2が、置換又は非置換のヘテロアリールから選択される、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７９】
前記R2が、置換又は非置換のフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択される、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８０】
前記R2が：
【化１９】
2010511018.tif 000163
である、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８１】
前記R2が：
【化２０】
2010511018.tif 000164
であり、並びにA1、A2及びA3の各々が独立して、S、O、N、NR9a、及びCR9aから選択され；各R9aが、独立してHあるいは置換又は非置換のC1-C6アルキルであり；並びに、R9bが、CONH2、CONHMe、又はCNである、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８２】
前記R2が：
【化２１】
2010511018.tif 000165
である、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８３】
前記R2が：
【化２２】
2010511018.tif 000166
である、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８４】
前記R2が：
【化２３】
2010511018.tif 000167
であり、ここで下付き文字mが、1〜4から選択され、及び各R9dが、独立してH、置換又は非置換のアルキル又はハロである、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８５】
前記R2が：
【化２４】
2010511018.tif 000168
であり、ここで下付き文字mが、1〜4から選択され、及び各R9dが、独立してH、置換又は非置換のC1-C6アルキル又はハロである、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８６】
前記R2が：
【化２５】
2010511018.tif 000169
であり、ここで下付き文字mが、1〜3から選択され、及びR9dが各々独立してH、置換又は非置換のC1-C6アルキル又はハロである、請求項14〜75のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８７】
前記R9dの各々が、Hである、請求項84〜86のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８８】
前記mが、1又は2であり、各R9dが、Me、Cl又はFである、請求項84〜86のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が、式Xa、Xb、又はXc：
【化２６】
2010511018.tif 000170
であり、ここでYaが、C又はNであり、Ybが、C-R1c、O、S、SO2又はN-R1cであり、各R1bが、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、並びにR1cが、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；各R1dが、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、各n1が、独立して0〜2の間の整数であり、及び各n2が、独立して0〜2の間の整数である、請求項14記載の化合物。
【請求項９０】
前記Yaが、Nである、請求項89記載の化合物。
【請求項９１】
前記Yaが、Cである、請求項89記載の化合物。
【請求項９２】
前記Ybが、Oである、請求項89記載の化合物。
【請求項９３】
前記Ybが、N-R1cである、請求項89記載の化合物。
【請求項９４】
前記Ybが、CR1cであり、及びYaが、Nである、請求項89記載の化合物。
【請求項９５】
前記Yaが、Nであり、及びYbが、CR1cであり、及びR1cが、置換又は非置換のピペリジンである、請求項89記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物が、式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi、XIj、XIk又はXIl：
【化２７】
2010511018.tif 000171
であり、ここでR1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで各R1bは独立して、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、各R1dは独立して、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、各n1は、0〜2の整数から独立して選択され、及び各n2は、0〜2の整数から独立して選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項９７】
前記nが、0である、請求項96記載の化合物。
【請求項９８】
前記化合物が、式IXa、IXd、IXg、又はIXjである、請求項96又は97記載の化合物。
【請求項９９】
前記式XIc-XIlの化合物に関して、R1cが、Hである、請求項96又は97記載の化合物。
【請求項１００】
前記式XIc-XIlの化合物に関して、R1cが、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項96又は97記載の化合物。
【請求項１０１】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである、請求項100記載の化合物。
【請求項１０２】
前記化合物が、式XId-XIlであり、ここでR1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項101記載の化合物。
【請求項１０３】
前記化合物が、式XIg-XIiであり、ここでR1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項101記載の化合物。
【請求項１０４】
前記化合物が、式XIm、XIn、又はXIo：
【化２８】
2010511018.tif 000172
であり、ここでR2は、式14について説明されたものであり；R1b、R1d、n1及びn2は、請求項44記載のものであり；並びに、R1c1は、H、Me、F、Cl、又はOHである、請求項44記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物が、式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe、又はXIIf：
【化２９】
2010511018.tif 000173
である、請求項14記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物が、式XIIa又はXIIdである、請求項105記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が、式XIIIa、XIIIb、XIIIc、XIIId、XIIIe、又はXIIIf：
【化３０】
2010511018.tif 000174
であり、ここでAは、CH又はNであり；及び、R1cは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、式XIa又はXIdである、請求項107記載の化合物。
【請求項１０９】
前記R1cが、Hである、請求項107又は108記載の化合物。
【請求項１１０】
前記R1cが、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項107又は108記載の化合物。
【請求項１１１】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項110記載の化合物。
【請求項１１２】
前記R1cが、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである、請求項107又は108記載の化合物。
【請求項１１３】
前記R1cが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである、請求項112記載の化合物。
【請求項１１４】
前記化合物が、式XIVa、又はXIVb：
【化３１】
2010511018.tif 000175
であり、ここでRa及びRbの各々は独立して、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項１１５】
前記Raが、Hである、請求項114記載の化合物。
【請求項１１６】
前記Raが、Me、Et、又はn-Prである、請求項115記載の化合物。
【請求項１１７】
前記Rbが、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項114〜116のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１８】
前記Rbが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項117記載の化合物。
【請求項１１９】
前記Rbが、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである、請求項114〜116のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２０】
前記Rbが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである、請求項119記載の化合物。
【請求項１２１】
前記Rbが、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項114〜116のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２２】
前記Rbが、置換されたピロリジンである、請求項121記載の化合物。
【請求項１２３】
前記Rbが、ベンジルにより置換されたピロリジンである、請求項122記載の化合物。
【請求項１２４】
前記化合物が、式XVa、XVb、XVc、XVd、XVe、XVf、XVg、XVh、XVi、XVj、XVk、又はXVl：
【化３２】
2010511018.tif 000176
であり、ここでR1bが、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、R1cが、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルであり；各R1dが、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、各n1は、独立して0〜2の整数であり、及び各n2は、独立して0〜2の整数である、請求項14記載の化合物。
【請求項１２５】
前記化合物が、式XVa又はXVdである、請求項124記載の化合物。
【請求項１２６】
前記R1cが、Hである、請求項124又は125記載の化合物。
【請求項１２７】
前記R1cが、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項124又は125記載の化合物。
【請求項１２８】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである、請求項127記載の化合物。
【請求項１２９】
前記式XVd-XVlの化合物に関して、R1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項128記載の化合物。
【請求項１３０】
前記式XVg-XViの化合物に関して、R1cが、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである、請求項128記載の化合物。
【請求項１３１】
前記化合物が、式XVm、XVn、又はXVo：
【化３３】
2010511018.tif 000177
であり、ここでR2は、請求項44記載のものであり；R1b、R1d、n1及びn2は、請求項44記載のものであり；並びに、R1c1は、H、Me、F、Cl、又はOHである、請求項124記載の化合物。
【請求項１３２】
前記化合物が、式XVIa、XVIb、XVIc、XVId、XVIe、又はXVIf：
【化３４】
2010511018.tif 000178
である、請求項14記載の化合物。
【請求項１３３】
前記化合物が、式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、又はXVIIf：
【化３５】
2010511018.tif 000179
であり、ここでAは、CH又はNであり；及び、R1cは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１３４】
前記化合物が、式XVa又はXVdである、請求項133記載の化合物。
【請求項１３５】
前記R1cが、Hである、請求項133又は134記載の化合物。
【請求項１３６】
前記R1cが、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項133又は134記載の化合物。
【請求項１３７】
前記R1cが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項136記載の化合物。
【請求項１３８】
前記R1cが、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである、請求項133又は134記載の化合物。
【請求項１３９】
前記R1cが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである、請求項138記載の化合物。
【請求項１４０】
前記化合物が、式XVIIIa、又はXVIIIb：
【化３６】
2010511018.tif 000180
であり、ここでRa及びRbの各々は、独立して水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項１４１】
前記Raが、Hである、請求項140記載の化合物。
【請求項１４２】
前記Raが、Me、Et、又はn-Prである、請求項140記載の化合物。
【請求項１４３】
前記Rbが、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項140〜142のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４４】
前記Rbが、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである、請求項143記載の化合物。
【請求項１４５】
前記Rbが、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである、請求項140〜142のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４６】
前記Rbが、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである、請求項145記載の化合物。
【請求項１４７】
前記Rbが、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項140〜142のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４８】
前記Rbが、置換されたピロリジンである、請求項147記載の化合物。
【請求項１４９】
前記Rbが、ベンジルにより置換されたピロリジンである、請求項148記載の化合物。
【請求項１５０】
前記化合物が、式XIXa、XIXb、XIXc、XIXd、XIXe、XIXf、XIXg、又はXIXh：
【化３７】
2010511018.tif 000181
であり、ここでR1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の各々は、独立して水素、F又はCF3である、請求項14記載の化合物。
【請求項１５１】
前記R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の2つが、Hである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５２】
前記R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の3つが、Hである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５３】
前記R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の全てが、Hである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５４】
前記R1hが、Meであり、及びqが、2である、請求項150記載の化合物。
【請求項１５５】
前記qが、0である、請求項150記載の化合物。
【請求項１５６】
前記式XIXgの化合物に関して、pが、1であり、及びR1gが、OH又はMeである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５７】
前記式XIXiの化合物に関して、qが、1又は2であり、及びR1gが、Me又はFである、請求項150記載の化合物。
【請求項１５８】
前記化合物が、式XXa、XXb、XXc、XXd、又はXXe：
【化３８】
2010511018.tif 000182
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである、請求項14記載の化合物。
【請求項１５９】
前記化合物が、式XXIa、XXIb、XXIc、XXId、XXIe、又はXXIf：
【化３９】
2010511018.tif 000183
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６０】
前記化合物が、式XXIIa、XXIIb、XXIIc、XXIId、XXIIe、又はXXIIf：
【化４０】
2010511018.tif 000184
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである、請求項3記載の化合物。
【請求項１６１】
前記R1f及びR1gの各々が、Hである、請求項158〜160のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６２】
前記R1fが、Fであり、及びR1gが、Hである、請求項158〜160のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６３】
前記R1fが、Hであり、及びR1gが、Fである、請求項158〜160のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６４】
下記から選択される化合物：
4-[8-({3-フルオロ-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
rel-4-[8-({4-[(2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
rel-4-[8-({3-フルオロ-4-[(2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-[8-({4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
4-[8-({4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-[8-({4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-[8-({4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-{4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-{8-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
N-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-{[5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]アミノ}-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-(8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-{[5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]アミノ}-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
2-フルオロ-4-(8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
3-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ベンズアミド
3-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
2-フルオロ-5-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ベンズアミド
2-フルオロ-5-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
5-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(1H-インドール-4-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-4-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-5-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-5-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-6-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-6-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-[8-({4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン。
【請求項１６５】
請求項1〜165のいずれか1項記載のマトリックスメタロプロテアーゼ発現を阻害する化合物の効果的治療の有効量を、医薬として許容し得る担体と混合して含有する、医薬組成物。
【請求項１６６】
ECM分解により特徴付けられる状態の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項１６７】
炎症に関連した疾患から選択される状態の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項１６８】
前記疾患が関節リウマチである、請求項168記載の使用。
【請求項１６９】
請求項1〜165のいずれか1項記載のマトリックスメタロプロテアーゼ発現を阻害する化合物の治療的有効量を投与することを含む、異常なマトリックスメタロプロテアーゼ発現により特徴付けられる状態の治療法。
【請求項１７０】
請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の治療的に有効なマトリックスメタロプロテアーゼ発現阻害量を投与することを含む、細胞外マトリックスの分解に関連した疾患から選択された状態の治療法。
【請求項１７１】
請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の治療的に有効なマトリックスメタロプロテアーゼ発現阻害量を投与することを含む、MMP1の異常な細胞発現に関連した疾患から選択された状態の治療法。
【請求項１７２】
請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含む、炎症性疾患の治療又は予防法。
【請求項１７３】
請求項1〜165のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含む、関節リウマチの治療又は予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、セリン/トレオニンキナーゼの活性部位へ結合することが可能であり、かつ細胞外マトリックス(ECM)の分解に関連した状態、例えば変性関節並びにそのような分解及び/又は炎症に関与する疾患などの治療に使用することができる、トリアゾロピリジン化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
(関連技術の説明)
細胞外マトリックスの分解に関連している疾患は、乾癬性関節炎、若年性関節炎、早期関節炎、反応性関節炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、腱炎などの筋骨格疾患及び歯周病、癌転移、気道疾患(COPD、喘息)、腎及び肝線維症、アテローム性動脈硬化症及び心不全などの心血管疾患、並びに神経炎症及び多発性硬化症などの神経疾患を含むが、これらに限定されるものではない。一次性の関節の変性に関連している疾患は、乾癬性関節炎、若年性関節炎、早期関節炎、反応性関節炎、変形性関節症、及び強直性脊椎炎を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００３】
関節リウマチ(RA)は、関節構造の炎症及び破壊を特徴とする、慢性変性関節疾患である。本疾患が未発見の場合、これは実質的不能及び関節機能の喪失に起因した疼痛、更には早期死亡にさえつながる。従ってRA療法の目的は、本疾患を遅らせることではなく、関節の破壊を停止するために寛解に達することである。疾患転帰の重症度に加え、RAの高い有病率(世界中で成人の〜0.8％が罹患している)は、高度の経済社会上の影響を意味する(RAに関する総説について、本発明者らはSmolen及びSteinerの文献(2003)；Lee及びWeinblattの文献(2001)；Choy及びPanayiの文献(2001)；O'Dellの文献(2004)、並びにFiresteinの文献(2003)を参照)。
【０００４】
RAは自己免疫疾患であり、最初の引き金は、素因のある宿主における、様々な細胞型(B細胞、T細胞、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、樹状細胞他)の活性化につながるカスケード事象が媒介することは広く受け入れられている。これに付随して、様々なサイトカイン(例えば、TNF-α、IL-6、IL-1、IL-15、IL-18他)の産生の増大が、関節及び関節周りの組織において認められる。本疾患が進行するにつれて、細胞活性化及びサイトカイン産生のカスケードは、自己永続化し始める。この早期の段階で、関節構造の破壊は既に非常に明らかである。患者の30％は、診断時点でX線像に骨侵食の証拠を有し、この割合は、その後2年間で60％まで上昇する。
【０００５】
RA患者の関節の組織学的分析は、RA-関連した分解プロセスに関連した機序を明確に証拠付けている(図1)。この分析は、RA-関連した関節分解が原因である主要なエフェクターは、パンヌスであるのに対し、滑膜線維芽細胞(SF)は、多様なタンパク質分解酵素の生成により、軟骨及び骨侵食の主要な駆動因子であることを示している。関節は古典的に、滑膜及び関節包に囲まれた、軟骨層上に関節をなす2本の隣接骨を含む。進行したRA患者においては、滑膜線維芽細胞の増殖、並びにT細胞、B細胞、単球、マクロファージ及び好中球などの単核細胞の浸潤のために、関節滑膜のサイズが増大し、パンヌスを形成する。パンヌスは、隣接軟骨の分解を媒介し、関節腔狭窄につながり、かつ隣接する骨及び軟骨を侵襲する可能性がある。骨及び軟骨組織は、各々、主にI型又はII型コラーゲンにより構成されるので、パンヌスの破壊及び侵襲特性は、コラーゲン分解性プロテアーゼ、主にマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の分泌により媒介される。軟骨の下側及びそれに隣接した骨の侵食も、RAプロセスの一部であり、主に骨とパンヌスの境界での破骨細胞の存在から生じる。破骨細胞は、多核細胞であり、これは骨組織への接着時に、閉鎖したコンパートメントを形成し、その中で破骨細胞はプロテアーゼ(カテプシンK、MMP9)を分泌し、これが骨組織を分解する。関節内の破骨細胞の集団は、活性化されたSF及びT細胞によるNFκBリガンドの受容体アクチベーター(RANKL)の分泌により誘導された前駆細胞からの破骨細胞の形成により、異常に増大される。
【０００６】
様々なコラーゲン型が、細胞外マトリックス(ECM)の安定性の定義において重要な役割を有する。例えば、I型コラーゲン及びII型コラーゲンは、各々、骨及び軟骨の主成分である。コラーゲンタンパク質は典型的には、コラーゲン繊維と称される多量体構造へ組織化する。未変性のコラーゲン繊維は、タンパク質分解性の切断に対し非常に抵抗性である。MMP及びカテプシンのわずかに数種類のECM-分解性タンパク質が、未変性のコラーゲンを分解する能力を有することが報告されている。カテプシンの中で、カテプシンKは、主に破骨細胞内で活性があり、これが最も良く特徴付けられている。MMPの中では、MMP1、MMP2、MMP8、MMP13及びMMP14が、コラーゲン分解特性を有することがわかっている。SFによるMMP1の発現の増加と関節疾患進行の間の相関は良く確立されており、関節侵食過程を予測する(Cunnaneらの論文、2001)。従ってRAの状況において、MMP1は、高度に関連したコラーゲン分解性タンパク質を表している。インビトロにおける、培養されたSFのRA病理に関連したサイトカイン(例えばTNF-α及びIL1β)による処置は、これらの細胞によるMMP1の発現を増大するであろう(Andreakosらの論文、2003)。従ってSFにより発現されたMMP1レベルのモニタリングは、RA分野における関連のある測定値であり、その理由は、これはインビボにおいて軟骨分解の原因である侵食性表現型に向かうSF活性化の指標であるからである。SFによるMMP1発現の阻害は、RA治療のための価値のある治療的方法を表している。
【０００７】
ECM-分解性タンパク質の活性は同じく、RAとは異なる様々な疾患、例えば関節の分解に関連した他の疾患の進行の原因であるか又は進行と相関している。これらの疾患は、乾癬性関節炎、若年性関節炎、早期関節炎、反応性関節炎、変形性関節症、及び強直性脊椎炎を含むが、これらに限定されるものではない。本発明で確定されかつ本明細書に説明されたMMPの発現に関連した標的を使用する化合物により治療可能である他の疾患は、骨粗鬆症、腱炎などの筋骨格疾患及び歯周病(Gapskiらの論文、2004)、癌転移(Coussensらの論文、2002)、気道疾患(COPD、喘息)(Suzukiらの論文、2004)、肺、腎の線維症(Schanstraらの論文、2002)、慢性C型肝炎に随伴した肝線維症(Reifらの論文、2005)、アテローム性動脈硬化症及び心不全などの心血管疾患(Creemersらの論文、2001)、並びに神経炎症及び多発性硬化症などの神経変性疾患(Rosenbergの論文、2002)がある。そのような疾患に罹患した患者は、ECMの安定化(ECMを分解から保護することによる)の恩恵がある。
【０００８】
トランスフォーミング増殖因子-β活性化キナーゼ1(TAK1)は、マイトジェン-活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ(MAP3K)ファミリーの一員であり、TGFβ/BMPシグナル伝達におけるMAPキナーゼ活性化の重要な調節因子として最初に同定された(Yamaguchiらの論文、1995；Shibuyaらの論文、1998)。その後の研究は、ショウジョウバエのTAK1が、グラム陰性菌感染による免疫チャレンジに対する反応におけるc-jun N-末端キナーゼ及びNFκB活性化の両方に必要であることを報告している(Vidalらの論文、2001；Boutrosらの論文、2002)。TAK1は、Toll-様受容体(TLR)シグナル伝達を活性化するIL1、TNF及びリポ多糖による刺激後の様々な哺乳類細胞型におけるNFκB及びMAPKシグナル伝達の重要な上流分子として機能することも示されている(Ninomiya-Tsujiらの論文、1999；Sakuraiらの論文、1999；Irieらの論文、2000；Blonskaらの論文、2005；Shimらの論文、2005；Dongらの論文、2006)。加えてTAK1は、RANKL誘導した破骨細胞分化に必要であることが示された(Mizukamiらの論文、2002；Huangらの論文、2006)。これらのシグナル伝達カスケードにおいて、TAK1は、IL1R、TLR及びRANKLシグナル伝達に反応しTRAF6複合体へ、又はTNFR刺激に反応してTRAF2複合体へ、動員される。活性化されたTAK1は、MAPKキナーゼ(MAP2K)、MKK4及びMKK3/6をリン酸化し、これは次にJNK及びp38マイトジェン-活性化プロテインキナーゼを活性化することができ、これはアクチベータータンパク質1(AP1)転写因子の活性化につながる。更にTAK1は、IκBキナーゼ(IKK)シグナル伝達経路を活性化し、これはNFκBの核移行につながる。更に、B-細胞特異性又はT-細胞特異性TAK1欠損マウスを使った研究は、TAK1は、B細胞受容体架橋並びにT細胞の発達、生存及び機能に対する細胞反応に不可欠であることを明らかにした(Satoらの論文、2005；Wanらの論文、2006)。最近、ヒトSW1353軟骨肉腫株化細胞におけるTAK1のsiRNA-媒介したノックダウンは、関節炎におけるECM分解に関与した酵素であるMMP1及びMMP13のIL1が誘起した発現を有意に低下したことも示された(Klattらの論文、2006)。まとめると、これらの知見は、炎症反応及び免疫学的反応におけるTAK1の重要な役割を示唆している。
【０００９】
TAK1は、プロ-炎症シグナル伝達経路の重要な分子であるので、TAK1阻害は、関節リウマチのような炎症及び組織破壊に関連した疾患において有効であると予想することができる。
【００１０】
RAの現行療法は、有効性に限界があるため満足できるものではない(患者の30％については適切な療法が存在しない)。このことは、寛解を達成する追加の戦略を求めている。残存する疾患は関節の損傷を進行し、その結果不能に進行するリスクがあるので、寛解が必要である。RA疾患の免疫-炎症成分の阻害は、RA治療に現在使用されている薬物の主要な標的であるが、これは本疾患の大きい特徴である関節分解の遮断を生じない。
【００１１】
従って、RAなどの状態をより効果的かつ信頼できるように治療する新規作用物質を同定する必要性が存在し、この必要性に反応し、その満足に向けて、本発明が提示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
(発明の概要)
本発明は、RA滑膜線維芽細胞におけるプロ炎症性サイトカインが駆動したMMP1発現を阻害し、かつTAK1キナーゼ活性を阻害することが可能である、トリアゾロピリジン化合物のクラスに関する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物などのマトリックスメタロプロテアーゼ1(MMP1)発現のインヒビターは、ECM分解、関節分解及び/又は炎症に関与する疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ及び変形性関節症の治療に有用であるという発見を基にしている。これらの化合物は、TAK1活性のインヒビターとしても説明されてよい。本発明は、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することにより、ECM分解、関節分解及び/又は炎症に関連した疾患を治療する方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明のこのマトリックスメタロプロテアーゼ発現阻害化合物は、一般に[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン環からの電子の受容が可能な芳香基により5-位で、及びこの環への電子の供与が可能な8-アミノ置換基で置換されたフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル-アミンとして説明される。
【００１５】
より詳細に述べると、本発明は、哺乳類細胞における抗炎症特性を有する式(I)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する：
【化１】
2010511018.tif 000003
(式中：
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表し；
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORa、NH-CO-NRaRbから選択される1個以上の基により任意に置換された、アリール又はヘテロアリール基を表し、それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R3、R4、及びR5は各々独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、(CH2)a-アリール又は(CH2)a-ヘテロアリールを表し；これらは、=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル、-(CH2)aCOORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2(CH2)aN(RaRb)、-SRa、-SO(CH2)aNRaRb、-S(O)2-Ra、-SORa、-(CH2)aNRaRb、-(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、-(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、-NRaCO-Rb、-NH-CO-CO-ORa、-NH-CO-NRaRbから選択された1個以上の基により任意に置換され、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、-NH2、-N(C1-C6アルキル)(C1-6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルもしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいヘテロシクロアルキル基を表してよく；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【００１６】
本発明は、哺乳類細胞における抗炎症特性を有する式(II)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグにも関する：
【化２】
2010511018.tif 000004
(式中：
A及びBは各々独立して、CRgR"、NR"、酸素又は硫黄を表し；
AAは、CRg又はNを表し；
Dは、C=O、CRgR"、又はNR"を表し；
Eは、N、CR"C(O)Rg、又はCR"Rgを表し；
Tは、CR"又はNを表し；
U、V、W及びXは各々独立して、CR"Rh又はNR"を表し；
R3、R4、及びR5は各々独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、(CH2)a-アリール又は(CH2)a-ヘテロアリールを表し；
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はCF3から選択された1個以上の基により任意に置換された、アリール又はヘテロアリール基を表し；
XXは、結合、-C(O)N(CH2)c-、-NC(O)(CH2)c-、S(O)2N(CH2)c-、-NS(O)2(CH2)c-から選択された連結基を表すか、又は、XXは、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReから選択された基を表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Yは、CR"、O又はNを表し；但し、YがOを表す場合、zは0であることを条件とし；
Zは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
「b」及び「d」は各々独立して、0又は1であり；但し、b又はdの少なくとも一方は1であることを条件とし；
「c」は、0、1、2又は3であり；
「n」は、0又は1であり；
「z」は、0又は1であり；
R"は、H、Fを表すか、又は隣接原子との二重結合を形成し；
Re及びRfは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)c-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)c-単環アリール、(CH2)c-単環ヘテロアリール、(CH2)c-シクロアルキル、もしくは(CH2)c-ヘテロシクロアルキルを表すか、又はRe及びRfは、同じ原子に結合した場合、それらが結合した窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を表してよく；並びに
Rgは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Rhは独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
但し、XXが連結基を表す場合、nは1を表し、並びにXXが連結基でない場合は、nは0を表すことを条件とし；並びに
更に、A、B、AA、D及びEを含む環は、芳香族系であることを条件とする。)。
【００１７】
別の本発明の態様は、式IIIの化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又は、それらの立体異性体、同位体変種もしくは互変異性体に関する：
【化３】
2010511018.tif 000005
(式中：
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された単環アリール、任意に置換された単環ヘテロアリール、CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
R3、R4、及びR5は、H、OH、OMe、OC3H5、F、Cl、Me、Et、SO2Me、CF3、及びOCF3から選択され；
CYは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のピリジル、及び置換又は非置換のピリミジンから選択され；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル、又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されるか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【００１８】
本発明の別の態様は、炎症に関連した疾患、特に異常なMMP発現を特徴とする疾患の治療に有用な、治療的方法、医薬組成物、及びそのような組成物の製造における、本化合物の使用に関する。本発明は、本化合物の調製法にも関する。
【００１９】
他の目的及び利点は、以下に例示する図面を参照し進められる、以下の詳細な説明を考慮し、明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1の概略図は、健常な関節とRA患者の関節の間の著しい組織学的差異を示す。
【００２１】
【図２】図2のチャートは、関節リウマチ病理に関連したサイトカインにより誘発された滑膜線維芽細胞におけるMMP1の増大した発現を示す。
【００２２】
【図３】図3のグラフは、公知の抗炎症化合物によるSFによる「TNF-α-ベースのトリガー」-誘導したMMP1発現の用量-依存型の阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
(詳細な説明)
下記の用語は、以下に示された意味を有することが意図され、かつ本発明の説明及び意図された範囲を理解する上で有用である。
【００２４】
これらの化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物の使用法を説明する場合、下記の用語は、別に指摘しない限りは、以下の意味を有する。以下に定義された部分のいずれかは、様々な置換基により置換されてよいこと、及び各定義は、それらの範囲内にそのような置換された部分を含むことが意図されることも理解されなければならない。非限定的例として、そのような置換基は、例えば、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモなど)、-CN、-CF3、-OH、-OCF3、O-CHF2、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、アリール及びジ-C1-C6アルキルアミノを含んでよい。更に、用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書において使用される場合、互換性があるとみなすことができることも理解されなければならない。
【００２５】
冠詞「ある(a、an)」は、本明細書において、その冠詞の文法上の目的語のひとつ又はひとつよりも多い(すなわち少なくとも1)を意味するように使用されてよい。例として、「ある(an)類似体」とは、ひとつの類似体又はひとつよりも多い類似体を意味する。
【００２６】
「アシル」は、R20が、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである、ラジカル-C(O)R20をいう。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アシルアミノ」は、R21が、本明細書で定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、かつR22が、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、ラジカル-NR21C(O)R22をいう。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル-カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アシルオキシ」は、R23が、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルである、基-OC(O)R23をいう。
【００２９】
「アルコキシ」は、R24が、アルキルである、基-OR24をいう。特定のアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを含む。特にアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち炭素原子が1〜6個のものである。
【００３０】
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、アルコキシ基をいう。
【００３１】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、R25が、水素、アルキル、アリール又はシクロアルキルであり、かつR26が、アルキル又はシクロアルキルである、基-NR25C(O)OR26をいう。
【００３２】
「アルキル」は、炭素原子1〜約20個を有する、直鎖又は分枝した脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキルは、炭素原子1〜約12個を有する。より好ましいのは、炭素原子1〜6個を有する低級アルキルである。最も好ましいのは、メチル、エチル及びプロピルなどの基である。分枝とは、1個以上のメチル、エチル又はプロピルなどの低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。用語C1-C6アルキルは、分枝鎖及び直鎖の両方の基を含み、直鎖基の例は、エチル、プロピル、ブチルであり、分枝鎖基の例は、イソプロピル、イソアミルなどである。
【００３３】
「置換アルキル」は、本明細書の「置換された」の定義において列挙されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-、及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、アルキル基をいう。
【００３４】
「アルキレン」は、直鎖又は分枝することができる、炭素原子1〜11個、より特定すると炭素原子1〜6個を有する、二価のアルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2-)などの基により例証される。
【００３５】
「置換アルキレン」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ-カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルキレン基をいう。
【００３６】
「アルケニル」は、直鎖又は分枝することができ、かつオレフィン系不飽和を少なくとも1部位、特に1〜2部位に有する、好ましくは炭素原子2〜11個、特に炭素原子2〜8個、より特定すると炭素原子2〜6個を有する、一価のオレフィン系(不飽和)炭化水素基をいう。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH=CH2)、n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ビニル及び置換ビニルなどを含む。
【００３７】
「置換アルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特にアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルケニル基をいう。
【００３８】
「アルケニレン」は、直鎖又は分枝することができ、かつオレフィン系不飽和を少なくとも1部位、特に1〜2部位に有する、特に炭素原子最大約11個、より特定すると炭素原子2〜6個を有する、二価のオレフィン系(不飽和)炭化水素基をいう。この用語は、エテニレン(-CH=CH-)、プロペニレン異性体(例えば、-CH=CHCH2-及び-C(CH3)=CH-及び-CH=C(CH3)-)などの基により例証される。
【００３９】
「アルキニル」は、直鎖又は分枝することができ、かつアルキニル不飽和を少なくとも1部位、特に1〜2部位に有する、特に炭素原子2〜11個、より特定すると炭素原子2〜6個を有する、アセチレン系又はアルキン系(不飽和)炭化水素基をいう。アルキニル基の特定の非限定的例は、アセチレン系、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などを含む。
【００４０】
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００４１】
本明細書において使用される「アルカノイル」又は「アシル」は、R27が、水素又は先に定義されたアルキルである、基R27-C(O)-をいう。
【００４２】
「アリール」は、親芳香環系の1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導された、一価の芳香族炭化水素基をいう。特にアリールは、環員5〜12個、より一般的には5〜10個を含む、単環又は多環の、芳香環構造をいう。アリール基が単環環系である場合、これは優先的に炭素原子6個を含む。典型的アリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基を含むが、これらに限定されるものではない。特にアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルを含む。用語「アリール」は、以下に定義された「ビシクロアリール」を含む。
【００４３】
「ビシクロアリール」は、親ビシクロ芳香環系の1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導された、一価の芳香族炭化水素基をいう。典型的ビシクロアリール基は、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどを含むが、これらに限定されるものではない。特にアリール基は、炭素原子8〜11個を含む。
【００４４】
「置換アリール」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基により、任意に置換されてよいアリール基をいう。
【００４５】
「縮合アリール」は、その2個の環炭素が、第二のアリール環又は脂肪族環と共通である、アリールをいう。
【００４６】
「アルカリル」又は「アリールアルキル」は、1個以上の先に定義されたようなアルキル基により置換された、先に定義されたようなアリール基をいう。
【００４７】
「置換アラルキル」又は「置換アリールアルキル」は、1個以上の先に定義されたようなアリール基により置換された、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【００４８】
「アリールオキシ」は、「アリール」が先に定義されたもののような、-O-アリール基をいう。
【００４９】
「アルキルアミノ」は、R28及びR29の各々が水素及びアルキルから独立して選択される、基アルキル-NR28R29をいう。
【００５０】
「アリールアミノ」は、R30及びR31の各々が水素、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される、基アリール-NR30R31をいう。
【００５１】
「アルコキシアミノ」は、R32が本明細書に定義されたようなアルキル又はシクロアルキル基を表す、ラジカル-N(H)OR32をいう。
【００５２】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシが本明細書に定義されたもののような、ラジカル-C(O)-アルコキシをいう。
【００５３】
「アルキルアリールアミノ」は、R33がアルキル又はシクロアルキル基を表し、かつR34が本明細書に定義されたようなアリールである、ラジカル-NR33R34をいう。
【００５４】
「アルキルスルホニル」は、R35が本明細書に定義されたようなアルキル又はシクロアルキル基である、ラジカル-S(O)2R35をいう。代表例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「アルキルスルフィニル」は、R35が本明細書に定義されたようなアルキル又はシクロアルキル基である、ラジカル-S(O)R35をいう。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
「アルキルチオ」は、R35が本明細書に定義されたように任意に置換されてよい本明細書に定義されたアルキル又はシクロアルキル基である、ラジカル-SR35をいう。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「アミノ」は、ラジカル-NH2をいう。
【００５８】
「置換アミノ」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に各R36が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、かつここで両R基は結合し、アルキレン基を形成している、基-N(R36)2をいう。両方のR基が水素である場合、-N(R36)2はアミノ基である。
【００５９】
「アミノカルボニル」は、各R37が独立して水素、アルキル、アリール及びシクロアルキルであるか、又はR37基は結合し、アルキレン基を形成している、基-C(O)NR37R37をいう。
【００６０】
「アミノカルボニルアミノ」は、各R38が独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、又は2個のR基は結合し、アルキレン基を形成している、基-NR38C(O)NR38R38をいう。
【００６１】
「アミノカルボニルオキシ」は、各R39が独立して水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか、又はここでR基は結合し、アルキレン基を形成している、基-OC(O)NR39R39をいう。
【００６２】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキルが本明細書に定義されているもののような、-O-アリールアルキルラジカルをいう。
【００６３】
「アリールアミノ」は、R40が本明細書に定義されたようなアリール基を表す、ラジカル-NHR40を意味する。
【００６４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリールが本明細書に定義されたような、ラジカル-C(O)-O-アリールをいう。
【００６５】
「アリールスルホニル」は、R41が本明細書に定義されたようなアリール又はヘテロアリール基である、ラジカル-S(O)2R41をいう。
【００６６】
「アジド」は、ラジカル-N3をいう。
【００６７】
「カルバモイル」は、本明細書に定義されたように任意に置換されてよい、各R42基が、独立して本明細書に定義されたような水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである、ラジカル-C(O)N(R42)2をいう。特定のカルバモイル基は、-C(O)NH2である。
【００６８】
「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHをいう。
【００６９】
「カルボキシアミノ」は、ラジカル-N(H)C(O)OHをいう。
【００７０】
「シクロアルキル」は、1〜3個のアルキル基で任意に置換され得る、炭素原子4〜約7個を有し、かつ1個の環を有する環状非-芳香族ヒドロカルビル基をいう。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造を含む。
【００７１】
「置換シクロアルキル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、シクロアルキル基をいう。
【００７２】
「シクロアルコキシ」は、R43はシクロアルキルである、基-OR43をいう。このようなシクロアルコキシ基は、例として、シクロペントキシ、シクロへキソキシなどを含む。
【００７３】
「シクロアルケニル」は、炭素原子3〜10個を有し、かつ単独の環又は縮合及び架橋した環系を含む複数の縮合環を有し、かつ少なくとも1部位及び特に1〜2部位にオレフィン系不飽和を有する、環状ヒドロカルビル基をいう。このようなシクロアルケニル基は、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの、単環構造を含む。
【００７４】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有する、シクロアルケニル基をいう。
【００７５】
「縮合シクロアルケニル」は、第二の脂肪族又は芳香族環と共通であるその2個の環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香性をもたらさないよう配置されているそのオレフィン系不飽和を有する、シクロアルケニルをいう。
【００７６】
「シアナト」は、ラジカル-OCNをいう。
【００７７】
「シアノ」は、ラジカル-CNをいう。
【００７８】
「ジアルキルアミノ」は、R44及びR45は、本明細書に定義されたような、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリール基を独立して表す、ラジカル-NR44R45を意味する。
【００７９】
「エテニル」は、置換又は非置換の-(C=C)-をいう。
【００８０】
「エチレン」は、置換又は非置換の-(C-C)-をいう。
【００８１】
「エチニル」は、-(C≡C)-をいう。
【００８２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)をいう。好ましいハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００８３】
「水素」は、置換基の文脈で、-Hがその化合物の位置に存在することを意味し、かつその同位体である重水素も含む。
【００８４】
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを意味する。
【００８５】
「ニトロ」は、ラジカル-NO2を意味する。
【００８６】
「置換」は、1個以上の水素原子が、各々独立して、同じ又は異なる置換基(類)と交換されている基をいう。典型的置換基は、-X、-R46、-O-、=O、-OR46、-SR46、-S-、=S、-NR46R47、=NR46、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R46、-OS(O2)O-、-OS(O)2R46、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR46)(O-)、-OP(O)(OR46)(OR47)、-C(O)R46、-C(S)R46、-C(O)OR46、-C(O)NR46R47、-C(O)O-、-C(S)OR46、-NR48C(O)NR46R47、-NR48C(S)NR46R47、-NR49C(NR48)NR46R47、及び-C(NR48)NR46R47を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで各Xは、独立してハロゲンであり；R46、R47、R48、及びR49の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、-NR50R51、-C(O)R50、もしくは-S(O)2R50であるか、又は任意にR50及びR51はそれら両方が結合した原子と一緒に、シクロヘテロアルキルもしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；並びに、R50及びR51は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００８７】
代表的置換アリールの例は、以下を含む：
【化４】
2010511018.tif 000006
これらの式において、R52及びR53の一方は、水素であってよく、並びにR52及びR53の少なくとも一方は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR54COR55、NR54SOR55、NR54SO2R57、COOアルキル、COOアリール、CONR54R55、CONR54OR55、NR54R55、SO2NR54R55、S-アルキル、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから各々独立して選択されるか；又は、R52及びR53は一緒に、任意にN、OもしくはSの群から選択されたヘテロ原子を1個以上含む、5〜8個の原子から、環(飽和又は不飽和)を形成してよい。R54、R55、及びR56は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換もしくはヘテロアルキルなどである。
【００８８】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合、化合物又は基中の1個以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により交換されていることを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有し、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどの先に説明されたヒドロカルビル基のいずれかに適用されてよい。
【００８９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を1個以上及び5〜12個の環員、より一般的には5〜10個の環員を含む、単環又は多環の芳香環構造を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、縮合された5員環及び6員環又は2個の縮合された6員環、又は更なる例として2個の縮合された5員環から形成された、5員又は6員の単環又は二環の構造であることができる。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択されたヘテロ原子を最大約4個含んでよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には最大3個のヘテロ原子、より一般的には最大2個、例えば1個のヘテロ原子を含むであろう。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ置換基を含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満であろう。5員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基を含むが、これらに限定されるものではない。6員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンを含むが、これらに限定されるものではない。別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールを含むが、これらに限定されるものではない。5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えばアデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン基を含むが、これらに限定されるものではない。2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基を含むが、これらに限定されるものではない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジン由来のものである。
【００９０】
代表的ヘテロアリールの例は、以下を含み：
【化５】
2010511018.tif 000007
ここで、各Yは、カルボニル、N、NR58、O、及びSから選択され；かつ、R58は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。用語「ヘテロアリール」は、以下に定義される「ビシクロヘテロアリール」を含む。
【００９１】
「ビシクロヘテロアリール」は、親ビシクロヘテロ芳香環系の1個の原子から1個の水素原子を除去することにより誘導される一価のビシクロヘテロ芳香族基をいう。典型的ビシクロヘテロアリール基は、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソインドロン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンゾピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導された基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、9〜11員のビシクロヘテロアリールであり、5〜10員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンズジオキサンから誘導されたものである。
【００９２】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから独立して選択されたヘテロ原子を1個以上含む、4〜7員の安定したヘテロ環式非芳香環及び縮合環をいう。縮合ヘテロ環系は、炭素環式環を含んでよく、1個のヘテロ環を含むことのみ必要である。ヘテロ環の例は、モルホリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン、又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-アルキルピペラジン、例えばN-メチルピペラジンを含むが、これらに限定されるものではない。更なる例は、チオモルホリン及びそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特にチオモルホリン)を含む。より更なる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-アルキルピペリジン、例えばN-メチルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の例証的例に示されており：
【化６】
2010511018.tif 000008
ここで、各Xは、CR582、NR58、O及びSから選択され；かつ、各Yは、NR58、O及びSから選択され；並びに、R58は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。これらのヘテロシクロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される1個以上の基により任意に置換されてよい。置換基は、例えばラクタム及び尿素誘導体を提供する、カルボニル又はチオカルボニルを含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、以下に定義される「ヘテロシクロアルケニル」を含む。
【００９３】
代表的ヘテロシクロアルケニルの例は、以下を含み：
【化７】
2010511018.tif 000009
ここで、各Xは、CR582、NR58、O及びSから選択され；かつ、各Yは、カルボニル、N、NR58、O及びSから選択され；並びに、R58は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【００９４】
置換を含むヘテロ原子を有するアリールの代表的例は、以下を含み：
【化８】
2010511018.tif 000010
ここで、各Xは、C-R582、NR58、O及びSから選択され；かつ、各Yは、カルボニル、NR58、O及びSから選択され；並びに、R58は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【００９５】
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物の環原子上に直接置換基として存在するR4C基中のR4として存在してよいか、又はそれらの化合物中に存在する「置換された」アリール及び脂肪族基の置換基として存在してよい、ハロ、O、S又はN原子を含む官能基をいう。
【００９６】
ヘテロ置換基の例は、以下を含み：
-ハロ、
-NO2、-NH2、-NHR59、-N(R59)2、
-NRCOR、-NR59SOR59、-NR59SO2R59、OH、CN、
-CO2H、
-R59-OH、-O-R59、-COOR59、
-CON(R59)2、-CONROR59,
-SO3H、-R59-S、-SO2N(R59)2、
-S(O)R59、-S(O)2R59
ここで、各R59は独立して任意に置換を伴うアリール又は脂肪族である。R59基を含むヘテロ置換基の中で、本明細書に定義されたような、アリール及びアルキルR59基を有するような物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、先に列記したものである。
【００９７】
「水素結合ドナー」基は、O-H、N-H官能性を含む基をいう。「水素結合ドナー」基の例は、-OH、-NH2、及び-NH-R59aを含み、ここでR59aは、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【００９８】
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-PO(OH)2をいう。
【００９９】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、ヒドロキシル基の一方又は両方が置換されているジヒドロキシホスホリルラジカルをいう。好適な置換基は、以下に詳述されている。
【０１００】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル-PO(OH)NH2をいう。
【０１０１】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アミノ基が1又は2個の置換基により置換されているアミノヒドロキシホスホリルをいう。好適な置換基は、以下に詳述されている。ある実施態様において、ヒドロキシル基は、置換され得る。
【０１０２】
「チオアルコキシ」は、R60がアルキルである、基-SR60をいう。
【０１０３】
「置換チオアルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において列挙されたそのような基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-及びアリール-S(O)2-からなる群から選択される、1個以上の置換基、例えば1〜5個の置換基、特に1〜3個の置換基を有するチオアルコキシ基をいう。
【０１０４】
「スルファニル」は、ラジカルHS-をいう。「置換スルファニル」は、RS-などのラジカルをいい、ここでRは、本明細書に説明された任意の置換基である。
【０１０５】
「スルホニル」は、二価のラジカル-S(O2)-をいう。「置換スルホニル」は、R61-(O2)S-などのラジカルをいい、ここでR61は、本明細書に説明された任意の置換基である。「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」は、ラジカルH2N(O2)S-をいい、かつ「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」は、R622N(O2)S-などのラジカルをいい、ここで各R62は、独立して本明細書に説明された任意の置換基である。
【０１０６】
「スルホン」は、基-SO2R63をいう。特定の実施態様において、R63は、H、低級アルキル、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
【０１０７】
「スルホンアミド」は、化学基-SO2NH2を含む化合物の群をいう。
【０１０８】
「チオアリールオキシ」は、基-SR64をいい、ここでR64は、アリールである。
【０１０９】
「チオケト」は、基=Sをいう。
【０１１０】
「チオール」は、基-SHをいう。
【０１１１】
有機合成の技術分野の業者は、安定した化学的に実行可能なヘテロ環のヘテロ原子の最大数は、それが芳香族であるか又は非芳香族であるかにかかわらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の価数により決定されることを認めるであろう。一般に、ヘテロ環は、ヘテロ芳香環が化学的に実行可能でありかつ安定している限りは、1〜4個のヘテロ原子を有してよい。
【０１１２】
「医薬として許容し得る」とは、米国連邦政府もしくは州政府の規制機関又は米国以外の国々の対応する機関により承認されていること、あるいは動物、より特定するとヒトにおける使用に関する米薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
【０１１３】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容することができ、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩をいう。特にそのような塩は、無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であってよい。具体的には、そのような塩は：(1)酸付加塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成されたもの；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成されたもの；又は、(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより交換されるか；又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するかのいずれかの場合に、形成された塩：を含む。塩は更に、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；並びに、この化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒の有機酸又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などである。用語「医薬として許容し得る陽イオン」は、酸性官能基の無毒の許容し得る陽イオン性対イオンをいう。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどにより例証される。
【０１１４】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それと共に本発明の化合物が投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体をいう。
【０１１５】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得するリスクの低下をいう(すなわち、疾患に曝露されたか又は疾患素因を有するが、依然その疾患を経験しないか又は疾患症状を呈しない被験者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つが発症されないことを生じる)。この用語は、疾患の予防のために取られる手段を意味する、用語「予防法」を包含している。
【０１１６】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボにおいて医薬として活性がある本発明の化合物となり始める、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をいう。このような例は、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応により溶媒と会合されている化合物の形をいう。この物理的会合は、水素結合を含む。通常の溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶型で調製されてよく、かつ溶媒和もしくは水和されてよい。好適な溶媒和物は、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物を含み、かつ更に化学量論的な溶媒和物及び非-化学量論的な溶媒和物の両方を含む。例えば1個以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に取り込まれている場合など、場合によっては、この溶媒和物は単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、液-相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含している。代表的溶媒和物は、水和物、エタノール付加物及びメタノール付加物を含む。
【０１１８】
「被験者」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「被験者」は、本明細書において区別なく使用される。
【０１１９】
「治療的有効量」は、疾患の治療のために被験者に投与された場合に、疾患に関してそのような治療を実現するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される被験者の年齢、体重などに応じて変動することができる。特に軟骨又は関節の分解及び/又は炎症に関与する疾患の治療に関して、用語「治療的有効量」又は「TAK1-阻害有効量」は、被験者の罹患組織においてTAK1の生成をほぼ生物学的に有意に減少し、その結果軟骨又は関節の分解及び/又は炎症は有意に軽減される本発明の化合物の有効量を意味することが意図されている。MMP1-阻害特性を有する化合物又は「MMP1-阻害性化合物」は、細胞へ有効量で提供される本発明の化合物が、そのような細胞内でのMMP1の生成の生物学的に有意な低下を引き起こすことができることを意味する。
【０１２０】
任意の疾患又は障害を「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善することを意味する(すなわち、疾患又はそれらの臨床症状の少なくともひとつの発生を停止又は軽減する)。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、被験者により識別できないような身体的パラメータの少なくとも1つを改善することをいう。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、身体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、生理学的パラメータの安定化)のいずれか、又は両方で、疾患又は障害を変調することをいう。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延することをいう。
【０１２１】
「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書において先に説明された式(I又はII)の化合物を包含することを意味し、この表現はその状況が許す場合は、プロドラッグ、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体の言及は、それら自身が主張されているかどうかにかかわらず、その状況が許す場合は、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【０１２２】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸型及び酸誘導体型の両方での活性を有するが、酸感受性型が、哺乳類の組織体内での溶解度、組織適合性、又は遅延放出の利点をもたらすことが多い(Bundgard, H.の文献、「プロドラッグ・デザイン(Design of Prodrugs)」、7-9、21-24頁、Elsevier, アムステルダム 1985)。プロドラッグは、当該技術分野の実践者に周知の酸誘導体、例えば、親酸の好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物の置換もしくは非置換のアミンとの反応により調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合された無水物を含む。本発明の化合物上のペンダントである酸性基から誘導された単純な脂肪族又は芳香族のエステル、アミド及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型プロドラッグ、例えば(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどを調製することが望ましい。本発明の化合物のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルが好ましい。
【０１２３】
本明細書において使用される用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する1個以上の原子において同位体を天然でない割合で含む化合物をいう。例えば化合物の「同位体変種」は、1種以上の非-放射性同位体、例えば重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含むことができる。そのような同位体置換が行われている化合物において、以下の原子が存在する場合には、これらは変動してよく、その結果例えば、任意の水素は2H/Dであってよく、任意の炭素は13Cであってよく、もしくは任意の窒素は15Nであってよく、かつそのような原子の存在及び配置は、当業者の技術内で決定され得ることは理解されるであろう。同様に本発明は、例えば得られる化合物が薬物及び/又は基質の組織分布試験において使用される場合において、放射性同位元素による同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位元素トリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取り込みの容易さ及び敏速な検出手段を考慮し、この目的に特に有用である。更に11C、18F、15O及び13Nなどのポジトロン放出同位体により置換された化合物が調製されてよく、かつこれらは、基質受容体占拠を試験するポジトロン放出型断層撮影(PET)試験において有用であろう。
【０１２４】
本明細書において提供された化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１２５】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは配列又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解される。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【０１２６】
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば4種の異なる基に結合される場合、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、並びにCahn及びPrelogのR-及びS-配列則によるか、又は分子が偏光面で回転し、かつ右旋光又は左旋光(すなわち、各々、(+)又は(-)-異性体)と命名される方式により、説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。これらのエナンチオマーを等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１２７】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換性のある型であり、かつ水素原子及び電子の移動で変動する化合物をいう。従ってふたつの構造は、π電子及び原子(通常H)の移動により平衡状態であることができる。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処置により迅速に相互転換するので、これらは互変異性体である。別の互変異性体の例は、同様に酸又は塩基による処理により形成されるフェニルニトロメタンのaci-及びnitro-型である。
【０１２８】
互変異性体は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生物活性の獲得に関連してよい。
【０１２９】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有してよく；従ってそのような化合物は、個別の(R)-もしくは(S)-立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。別に記さない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」における特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマーの両方及びそれらの混合物、ラセミ体又はその他を含むことが意図されている。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、当該技術分野において周知である。
【０１３０】
(化合物)
本発明は、変性関節並びにそのような分解及び/又は炎症に関与する疾患の原因因子である、細胞外マトリックス(ECM)の分解を生じる経路にその発現が関連している、セリン/トレオニンキナーゼの活性部位へ結合することが可能であるトリアゾロピリジン化合物のクラスに関する。
【０１３１】
一般的態様において、本発明は、式Iの化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する：
【化９】
2010511018.tif 000011
(式中：
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表し；
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及びCF3から選択される1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CNHNRaRb、CORa、ORa、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORa、NH-CO-NRaRbから選択される1個以上の基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基を表し、それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R3、R4、及びR5は各々独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、(CH2)a-アリール又は(CH2)a-ヘテロアリールを表し；=O、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル、-(CH2)aCOORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2(CH2)aN(RaRb)、-SRa、-SO(CH2)aNRaRb、-S(O)2-Ra、-SORa、-(CH2)aNRaRb、-(CH2)aN(Ra)S(O)2-Rb、-(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、-NRaCO-Rb、-NH-CO-CO-ORa、-NH-CO-NRaRbから選択された1個以上の基により任意に置換され；それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、-NH2、-N(C1-C6アルキル)(C1-6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し；それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルもしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいヘテロシクロアルキル基を表してよく；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【０１３２】
本発明は同じく、哺乳類細胞における抗炎症特性を有する式(II)の化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグにも関する：
【化１０】
2010511018.tif 000012
(式中：
A及びBは各々独立して、CRgR"、NR"、酸素又は硫黄を表し；
AAは、CRg又はNを表し；
Dは、C=O、CRgR"、又はNR"を表し；
Eは、N、CR"C(O)Rg、又はCR"Rgを表し；
Tは、CR"又はNを表し；
U、V、W及びXは各々独立して、CR"Rh又はNR"を表し；
R3、R4、及びR5は各々独立して、H、C1-C6アルキル、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールを表し；
CYは、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換された、アリール又はヘテロアリール基を表し；
XXは、結合、-C(O)N(CH2)c-、-NC(O)(CH2)c-、S(O)2N(CH2)c-、-NS(O)2(CH2)c-から選択された連結基を表すか、又は、XXは、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReから選択された基を表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6 アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Yは、CR"、O又はNを表し；但し、YがOを表す場合、zは0であることを条件とし；
Zは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6 アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
「b」及び「d」は各々独立して、0又は1であり；但し、b又はdの少なくとも一方は1であることを条件とし；
「c」は、0、1、2又は3であり；
「n」は、0又は1であり；
「z」は、0又は1であり；
R"は、H、Fを表すか、又は隣接原子との二重結合を形成し；
Re及びRfは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)c-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)c-単環アリール、(CH2)c-単環ヘテロアリール、(CH2)c-シクロアルキル、もしくは(CH2)C-ヘテロシクロアルキルを表すか、又はRe及びRfは、同じ原子に結合した場合、それらが結合した窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を表してよく；並びに
Rgは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
Rhは独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、単環アリール基、単環ヘテロアリール基、CNHNReRf、CORe、ORe、OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)cCOORe、C(O)NReRf、S(O)2(CH2)cN(ReRf)、SRe、SO(CH2)cNReRf、S(O)2-Re、SORe、(CH2)cNReRf、(CH2)cN(Re)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)cNReS(O)-C1-C6アルキル、NReCO-Rf、NH-CO-CO-OReを表し；それらの各々は、ハロゲン、OH、C1-C6 アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
但し、XXが連結基を表す場合、nは1を表し、並びにXXが連結基でない場合は、nは0を表すことを条件とし；並びに
更に、A、B、AA、D及びEを含む環は、芳香族系であることを条件とする。)。
【０１３３】
本発明の別の態様は、式IIIの化合物、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；又は、それらの立体異性体、同位体変種もしくは互変異性体に関する：
【化１１】
2010511018.tif 000013
(式中：
R1は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、CN、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された単環アリール、任意に置換された単環ヘテロアリール、CNHNRaRb、-CORa、-ORa、-OC(O)-C1-C6アルキル、(CH2)aCOORa、C(O)NRaRb、S(O)2(CH2)aN(RaRb)、SRa、SO(CH2)aNRaRb、S(O)2-Ra、SORa、(CH2)aNRaRb、(CH2)aN(Ra)S(O)2-C1-C6アルキル、(CH2)aNRaS(O)-C1-C6アルキル、NRaCO-Rb、NH-CO-CO-ORaを表し；それらの各々は、H、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、及びCF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよく；
R2は、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
R3、R4、及びR5は、H、OH、OMe、OC3H5、F、Cl、Me、Et、SO2Me、CF3、及びOCF3から選択され；
CYは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のピリジル、及び置換又は非置換のピリミジンから選択され；
Ra及びRbは各々独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、(CH2)a-N(C1-C6アルキル)(C1-C6-アルキル)、(CH2)a-単環アリール、(CH2)a-単環ヘテロアリール、(CH2)a-シクロアルキル、又は(CH2)a-ヘテロシクロアルキルを表し、それらの各々は、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、NRcCORd、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されるか；又は、Ra及びRbは、同じ原子に結合している場合、それらが結合した窒素と一緒に、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-NH2、-NRcRd、-NRcCORd、-C(O)NRcRd、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、もしくは-CF3から選択された1個以上の基により任意に置換されてよいヘテロシクロアルキル基を表し；
Rc及びRdは各々独立して、H、C1-C6アルキルを表し；並びに
「a」は、0、1、2又は3である。)。
【０１３４】
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、CYは、置換フェニル、置換ピリジル、及び置換ピリミジンから選択される。
【０１３５】
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、CYは：
【化１２】
2010511018.tif 000014
から選択され、ここでR1は、式IIIについて説明されたものであり；下付き文字n1は、1〜4から選択され；並びに、各R1bは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される。
【０１３６】
一実施態様において、下付き文字n1は、1〜2から選択され；並びに、各R1bは、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及びハロから独立して選択される。
【０１３７】
別の実施態様において、下付き文字n1は、1〜2から選択され；並びに、各R1bは、水素、Me、CF3、Cl、及びFから独立して選択される。
【０１３８】
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、CYは：
【化１３】
2010511018.tif 000015
であり；並びに、ここでR1は、式IIIについて説明されたものであり；並びに、R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4の各々は、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される。
【０１３９】
一実施態様において、R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4の各々は、Hである。
【０１４０】
別の実施態様において、R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4のひとつは、Me、Cl、F又はCF3であり；及び、残りはHである。
【０１４１】
別の実施態様において、R1b1、R1b2、R1b3、及びR1b4のふたつは、Cl又はFであり；及び、それらの残りはHである。
【０１４２】
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、R3、R4、及びR5は全て、Hである。
【０１４３】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、CYは、置換フェニル、置換ピリジル、及び置換ピリミジンから選択され；並びに、R1は-L-R1aであり；ここで
Lは、結合、アルキレン、-CO-、及び-SO2-から選択され；並びに
R1aは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアミノ、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、及び置換又は非置換のアミノアルキルから選択される。
【０１４４】
一実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式IIIa、IIIb、IIIc又はIIIdであり：
【化１４】
2010511018.tif 000016
ここで、L及びR1aは、先に説明されたものであり；下付き文字n1は、1〜4から選択され；並びに、各R1bは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、シアノ、及びハロから独立して選択される。
【０１４５】
一実施態様において、各R1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、及びOCF3から独立して選択される。
【０１４６】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、Lは、-CO-又はSO2-であり；並びに、R1aは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアラルキル、及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルから選択される。
【０１４７】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、Lは、-CO-又はSO2-であり；及び、R1aは、置換又は非置換のアミノである。
【０１４８】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、Lは、-CO-又はSO2-であり；並びに、R1aは、置換又は非置換のアルキルアミノ、置換又は非置換のジアルキルアミノ、置換又は非置換のシクロアルキルアミノ、置換又は非置換のアリールアミノ、置換又は非置換のアラルキルアミノ、置換又は非置換のヘテロアリールアミノ、及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルアミノである。
【０１４９】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、Lは、結合、-CO-、SO2、及び-(CH2)m1-であり；下付き文字m1は、1〜4から選択され；並びに、R1aは：
【化１５】
2010511018.tif 000017
であり、ここで、環Pは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１５０】
一実施態様において、環Pは、置換又は非置換の：
【化１６】
2010511018.tif 000018
であり、ここで、R1cは、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；但し、R1cがNに結合している場合には、これはハロ又はヒドロキシル以外であることを条件とする。
【０１５１】
一実施態様において、R1cは、アルキル又はハロアルキルである。別の実施態様において、R1cは、Me、Et、i-Pr、n-Pr、3-ペンチル、3-メチルブチル、CF3、CH2CF2、CH2CH2F、1-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルである。
【０１５２】
一実施態様において、R1cは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１５３】
一実施態様において、R1cは、置換又は非置換のピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンである。
【０１５４】
一実施態様において、R1cは、置換されたピペリジン、ピペラジン、又はピロリジンであり；及び、その置換は、C1-C6アルキル、ヒドロキシル、又はハロから選択される。別の実施態様において、この置換は、Me、OH、Cl、及びFから選択される。
【０１５５】
一実施態様において、R1cは：
【化１７】
2010511018.tif 000019
であり、ここでR1c1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換又は非置換のC1-C6アルキルから選択され、但しR1c1がNに結合している場合には、これはハロ又はヒドロキシル以外であることを条件とする。
【０１５６】
別の実施態様において、R1cは：
【化１８】
2010511018.tif 000020
であり、ここでR1c1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキルから選択される。
【０１５７】
別の実施態様において、R1cは：
【化１９】
2010511018.tif 000021
であり、ここでR1c1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキルから選択される。
【０１５８】
一実施態様において、R1c1は、H、Me、Cl、又はFである。
【０１５９】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、R1aは、(R1d)n2により置換された環Pであり；ここで、各々R1dは、H、C1-C6アルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、CN、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、並びにn2は、0、1、又は2である。
【０１６０】
一実施態様において、各R1dは、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択される。
【０１６１】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、R1aは：
【化２０】
2010511018.tif 000022
であり、ここでR1c1は、H、OH、又はMeである。
【０１６２】
一実施態様において、式IIIa-IIIdの化合物に関して、本化合物は、式IVa、IVb、IVc、又はIVd、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ；並びに、それらの立体異性体、同位体変種、及び互変異性体：
【化２１】
2010511018.tif 000023
であり、ここでLは、結合、-CO-、SO2、及び-(CH2)m1-であり；下付き文字m1は、1〜4から選択され；環Pは、前段において説明されたものであり；各R1bは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、及びハロから独立して選択され；下付き文字n1は、1〜4から選択され；並びに、R2は、置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
【０１６３】
一実施態様において、本化合物は、式IVaである。
【０１６４】
一実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、Lは、結合である。
【０１６５】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、Lは、-CO-である。
【０１６６】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、Lは、-SO2-である。
【０１６７】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、Lは、-CH2-である。
【０１６８】
一実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、環Pは、置換又は非置換のピロリジン、チオモルホリン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。
【０１６９】
一実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、環Pは、置換又は非置換のピペリジン、モルホリン、又はピペラジンである。
【０１７０】
一実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、各R1bは、Hである。
【０１７１】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、下付き文字n1は、1であり、及びR1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、又はCF3から選択される。
【０１７２】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、本化合物は、式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh又はVi：
【化２２】
2010511018.tif 000024
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；Yaは、C又はNであり、Ybは、C-R1c、O、S、SO2又はN-R1cであり、各R1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、R1cは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルであり、各R1dは、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、各n1は、独立して0〜2の間の整数であり、並びに各n2は、独立して0〜2の間の整数である。
【０１７３】
一実施態様において、式Va-Viの化合物に関して、Yaは、Nである。
【０１７４】
一実施態様において、式Va-Viの化合物に関して、Ybは、Oである。
【０１７５】
一実施態様において、式Va-Vcの化合物に関して、Ybは、N-R1cである。
【０１７６】
一実施態様において、式Va-Vcの化合物に関して、Ybは、CR1cであり、及びYaは、Nである。
【０１７７】
一実施態様において、式Va-Vcの化合物に関して、Yaは、Nであり、Ybは、CR1cであり、及びR1cは、置換又は非置換のピペリジンである。
【０１７８】
別の実施態様において、式Va-Veの化合物に関して、本化合物は、式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh、VIi、VIj、VIk又はVIl：
【化２３】
2010511018.tif 000025
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；各R1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、及びR1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；各R1dは、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、各n1は、独立して0〜2の間の整数であり、及び各n2は、独立して0〜2の間の整数である。
【０１７９】
一実施態様において、本化合物は、式VIa、VId、VIg、又はVIhである。
【０１８０】
一実施態様において、式VIa-VIlの化合物に関して、R1cはHである。
【０１８１】
別の実施態様において、式VId-VIlの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１８２】
別の実施態様において、式VId-VIlの化合物に関して、R1cは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである。
【０１８３】
別の実施態様において、式VId-VIlの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０１８４】
別の実施態様において、式VIg-VIiの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０１８５】
別の実施態様において、式Va-Veの化合物に関して、本化合物は、式VIm、VIn、又はVIo：
【化２４】
2010511018.tif 000026
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；R1b、R1d、n1及びn2は、式Va-Viについて説明されたものであり；並びに、R1c1は、H、Me、F、Cl、又はOHである。
【０１８６】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、又はVIIf：
【化２５】
2010511018.tif 000027
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものである。
【０１８７】
一実施態様において、本化合物は、式VIa又はVIdである。
【０１８８】
別の実施態様において、式IVa-IVdの化合物に関して、本化合物は、式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIh、VIIIi：
【化２６】
2010511018.tif 000028
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；Aは、CH又はNであり；並びに、R1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０１８９】
一実施態様において、本化合物は、式VIIIa、VIIId、又はVIIIgである。
【０１９０】
一実施態様において、式VIIIa-VIIIiの化合物に関して、R1cは、Hである。
【０１９１】
別の実施態様において、式VIIIa-VIIIiの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０１９２】
別の実施態様において、式VIIIa-VIIIiの化合物に関して、R1cは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０１９３】
別の実施態様において、式VIIIa-VIIIiの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のアリール、アラルキル又はヘテロアリールである。
【０１９４】
別の実施態様において、式VIIIa-VIIIiの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル又はピリジルである。
【０１９５】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式IXa又はIXb：
【化２７】
2010511018.tif 000029
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；Ra及びRbの各々は、独立して水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０１９６】
一実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Raは、Hである。
【０１９７】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Raは、Me、Et又はn-Prである。
【０１９８】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のアルキルあるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０１９９】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２００】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２０１】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、置換ピロリジンである。
【０２０２】
別の実施態様において、式IXaの化合物に関して、Rbは、ベンジルにより置換されたピロリジンである。
【０２０３】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである。
【０２０４】
別の実施態様において、式IXa-IXbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである。
【０２０５】
一実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は、置換又は非置換のアリールから選択される。
【０２０６】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は、置換又は非置換のフェニルから選択される。
【０２０７】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は、置換又は非置換のヘテロアリールから選択される。
【０２０８】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は、置換又は非置換のフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルから選択される。
【０２０９】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化２８】
2010511018.tif 000030
である。
【０２１０】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化２９】
2010511018.tif 000031
であり、並びに、A1、A2及びA3の各々は、S、O、N、NR9a、及びCR9aから独立して選択され；各R9aは、独立してHあるいは置換又は非置換のC1-C6アルキルであり；並びに、R9bは、CONH2、CONHMe、又はCNである。
【０２１１】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化３０】
2010511018.tif 000032
である。
【０２１２】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化３１】
2010511018.tif 000033
である。
【０２１３】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化３２】
2010511018.tif 000034
であり、ここで下付き文字mは、1〜4から選択され、及び各R9dは、独立してH、置換又は非置換のC1-C6アルキル又はハロである。
【０２１４】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化３３】
2010511018.tif 000035
であり、ここで下付き文字mは、1〜4から選択され、及び各R9dは、独立してH、置換又は非置換のアルキル又はハロである。
【０２１５】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は：
【化３４】
2010511018.tif 000036
であり、ここで下付き文字mは、1〜3から選択され、及びR9dは各々独立してH、置換又は非置換のアルキル又はハロである。
【０２１６】
一実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は先に説明されたものであり、及び各R9dは、Hである。
【０２１７】
別の実施態様において、式III-IXbの化合物に関して、R2は先に説明されたものであり；及び、mは、1又は2であり；かつ、各R9dは、Me、Cl又はFである。
【０２１８】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式Xa、Xb、又はXc：
【化３５】
2010511018.tif 000037
であり、ここでYaは、C又はNであり、Ybは、C-R1c、O、S、SO2又はN-R1cであり、各R1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、並びにR1cは、水素、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され；各R1dは独立して、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、各n1は、独立して0〜2の間の整数であり、かつ各n2は、独立して0〜2の間の整数である。
【０２１９】
別の実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Yaは、Nである。
【０２２０】
別の実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Yaは、Cである。
【０２２１】
一実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Ybは、Oである。
【０２２２】
一実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Ybは、N-R1cである。
【０２２３】
一実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Ybは、CR1cであり、及びYaは、Nである。
【０２２４】
一実施態様において、式Xa-Xcの化合物に関して、Yaは、Nであり、及びYbは、CR1cであり、及びR1cは、置換又は非置換のピペリジンである。
【０２２５】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi、XIj、XIk又はXIl：
【化３６】
2010511018.tif 000038
であり、ここでR1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、各R1bは独立して、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、各R1dは独立して、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、各n1は、0〜2の整数から独立して選択され、かつ各n2は、0〜2の整数から独立して選択される。
【０２２６】
一実施態様において、本化合物は、式XIa、XId、XIg、又はXIjである。
【０２２７】
一実施態様において、式XIc-XIlの化合物に関して、R1cは、Hである。
【０２２８】
別の実施態様において、式XIc-XIlの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２２９】
別の実施態様において、式IXa-IXfの化合物に関して、R1cは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである。
【０２３０】
別の実施態様において、式XId-XIlの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０２３１】
別の実施態様において、式XIg-XIiの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０２３２】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIm、XIn、又はXIo：
【化３７】
2010511018.tif 000039
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；R1b、R1d、n1及びn2は、式Va-Viについて説明されたものであり；並びに、R1c1は、H、Me、F、Cl、又はOHである。
【０２３３】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe、又はXIIf：
【化３８】
2010511018.tif 000040
である。
【０２３４】
一実施態様において、本化合物は、式Xa又はXdである。
【０２３５】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIIIa、XIIIb、XIIIc、XIIId、XIIIe、又はXIIIf：
【化３９】
2010511018.tif 000041
であり、ここでAは、CH又はNであり；及び、R1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２３６】
一実施態様において、本化合物は、式XIIa又はXIIdである。
【０２３７】
一実施態様において、本化合物は、式XIIIa又はXIIIdである。
【０２３８】
一実施態様において、式XIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、Hである。
【０２３９】
別の実施態様において、式XIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２４０】
別の実施態様において、式XIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２４１】
別の実施態様において、式XIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである。
【０２４２】
別の実施態様において、式XIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである。
【０２４３】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIVa、又はXIVb：
【化４０】
2010511018.tif 000042
であり、ここでRa及びRbの各々は独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２４４】
一実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Raは、Hである。
【０２４５】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Raは、Me、Et、又はn-Prである。
【０２４６】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２４７】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２４８】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである。
【０２４９】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである。
【０２５０】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２５１】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換されたピロリジンである。
【０２５２】
別の実施態様において、式XIVaの化合物に関して、Rbは、ベンジルにより置換されたピロリジンである。
【０２５３】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XVa、XVb、XVc、XVd、XVe、XVf、XVg、XVh、XVi、XVj、XVk、又はXVl：
【化４１】
2010511018.tif 000043
であり、ここでR1bは、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から選択され、R1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルであり、各R1dは、H、Me、Et、Pr、iso-Pr、Cl、F、CN、OMe、OEt、CF3、CF2CF3、又はOCF3から独立して選択され、各n1は、独立して0〜2の整数であり、かつ各n2は、独立して0〜2の整数である。
【０２５４】
一実施態様において、本化合物は、式XVa、XVd、XVg、又はXVjである。
【０２５５】
一実施態様において、式XVa-XVfの化合物に関して、R1cは、Hである。
【０２５６】
別の実施態様において、式XVa-XVfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、あるいは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２５７】
別の実施態様において、式XIIIa-XIIIfの化合物に関して、R1cは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、又はピペリジンである。
【０２５８】
別の実施態様において、式XVd-XVlの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０２５９】
別の実施態様において、式XVg-XViの化合物に関して、R1cは、1個以上のOH、Me又はFにより置換されたピペリジンである。
【０２６０】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XVm、XVn、又はXVo：
【化４２】
2010511018.tif 000044
であり、ここでR2は、式IIIについて説明されたものであり；R1b、R1d、n1及びn2は、式Va-Viについて説明されたものであり；並びに、R1c1は、H、Me、F、Cl、又はOHである。
【０２６１】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XVIa、XVIb、XVIc、XVId、XVIe、又はXVIf：
【化４３】
2010511018.tif 000045
である。
【０２６２】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XVIIa、XVIIb、XVIIc、XVIId、XVIIe、又はXVIIf：
【化４４】
2010511018.tif 000046
であり、ここでAは、CH又はNであり；及び、R1cは、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２６３】
一実施態様において、本化合物は、式XVIa又はXVIdである。
【０２６４】
一実施態様において、本化合物は、式XVIIa又はXVIIdである。
【０２６５】
一実施態様において、式XVIa-XVIIfの化合物に関して、R1cは、Hである。
【０２６６】
別の実施態様において、式XVIa-XVIIfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２６７】
別の実施態様において、式XVIa-XVIIfの化合物に関して、R1cはMe、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２６８】
別の実施態様において、式XVIa-XVIIfの化合物に関して、R1cは置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである。
【０２６９】
別の実施態様において、式XVIa-XVIIfの化合物に関して、R1cは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである。
【０２７０】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XVIIIa、又はXVIIIb：
【化４５】
2010511018.tif 000047
であり、ここでRa及びRbの各々は、独立して水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアラルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２７１】
一実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Raは、Hである。
【０２７２】
別の実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Raは、Me、Et、又はn-Prである。
【０２７３】
別の実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のC1-C6アルキル、あるいは置換又は非置換のシクロアルキルである。
【０２７４】
別の実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Rbは、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、i-Bu、i-ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２７５】
別の実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のアリール、アラルキル、又はヘテロアリールである。
【０２７６】
別の実施態様において、式XVIa-XVIbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のフェニル、ベンジル、又はピリジルである。
【０２７７】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換又は非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２７８】
別の実施態様において、式XIVa-XIVbの化合物に関して、Rbは、置換されたピロリジンである。
【０２７９】
別の実施態様において、式XIVaの化合物に関して、Rbは、ベンジルにより置換されたピロリジンである。
【０２８０】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XIXa、XIXb、XIXc、XIXd、XIXe、XIXf、XIXg、又はXIXh：
【化４６】
2010511018.tif 000048
であり、ここでR1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の各々は、独立して水素、F又はCF3であり、各R1gは、独立してH、OH、又はMeであり、各R1hは、独立してH、Me、又はFであり、pは、0、1又は2であり、及びqは、0、1又は2である。
【０２８１】
一実施態様において、式XIXa-XIXiの化合物に関して、R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の少なくとも2つは、Hである。
【０２８２】
一実施態様において、式XIXa-XIXiの化合物に関して、R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の少なくとも3つは、Hである。
【０２８３】
一実施態様において、式XIXa-XIXiの化合物に関して、R1b1、R1b2、R1b3及びR1b4の全ては、Hである。
【０２８４】
一実施態様において、式XIXa又はXIXhの化合物に関して、R1hは、Meであり、及びqは、2である。
【０２８５】
一実施態様において、式XIXa又はXIXhの化合物に関して、qは、0である。
【０２８６】
一実施態様において、式XIXgの化合物に関して、pは、1であり、及びR1gは、OH又はMeである。
【０２８７】
一実施態様において、式XIXiの化合物に関して、qは、1又は2であり、及びR1gは、Me又はFである。
【０２８８】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XXa、XXb、XXc、XXd、又はXXe：
【化４７】
2010511018.tif 000049
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである。
【０２８９】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XXIa、XXIb、XXIc、XXId、XXIe、又はXXIf：
【化４８】
2010511018.tif 000050
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである。
【０２９０】
別の実施態様において、式IIIの化合物に関して、本化合物は、式XXIIa、XXIIb、XXIIc、XXIId、XXIIe、又はXXIIf：
【化４９】
2010511018.tif 000051
であり、ここでR1f及びR1gの各々は、水素又はFである。
【０２９１】
一実施態様において、式XXa-XXIIfの化合物に関して、R1f及びR1gの各々は、Hである。
【０２９２】
別の実施態様において、式XXa-XXIIfの化合物に関して、R1fは、Fであり、及びR1gは、Hである。
【０２９３】
別の実施態様において、式XXa-XXIIfの化合物に関して、R1fは、Hであり、及びR1gは、Fである。
【０２９４】
一実施態様において、本化合物は以下から選択される：
4-[8-({3-フルオロ-4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
rel-4-[8-({4-[(2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
rel-4-[8-({3-フルオロ-4-[(2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-[8-({4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
4-[8-({4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
4-(8-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-[8-({4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-[8-({4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(8-{[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-[4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5-(2-メトキシピリジン-4-イル) [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-{4-[4-(3-メチルブチル)ピペラジン-1-イル]フェニル} [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-{8-[(4-ピペラジン-1-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
N-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-{[5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]アミノ}-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-(8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-{[5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]アミノ}-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド
2-フルオロ-4-(8-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
3-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ベンズアミド
3-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
2-フルオロ-5-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ベンズアミド
2-フルオロ-5-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド
5-{8-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(1H-インドール-4-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-4-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-5-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-5-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-6-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(1H-インドール-6-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
5-(8-{[4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(2,4-ジメトキシピリミジン-5-イル)-N-[4-(4-イソプロピルピぺラジン-1-イル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン
4-[8-({4-[(3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン。
【０２９５】
本発明で使用する化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含んでよく、かつラセミ型又は光学的活性型で存在してよい。本発明は、ラセミ混合物及び単離された型の各エナンチオマーの両方を含むことは当業者により理解されるであろう。本発明の実施態様の化合物は、trans型又はcis型であってよい。
【０２９６】
本発明は、それらのエステル又はアミドのような、本発明の実施態様の化合物のプロドラッグにも広がる。プロドラッグは、生理的条件下で、又は加溶媒分解により、本発明の実施態様の化合物へ、又は本発明の実施態様の化合物の医薬として許容し得る塩へ転換され得る化合物である。プロドラッグは、被験者へ投与される時点では不活性であってよいが、インビボにおいて、本発明の活性化合物へ転換される。本明細書において使用される「医薬として許容し得るプロドラッグ」とは、医学的な正しい判断の範囲内で、本発明の化合物の妥当なベネフィット/リスク比及びそれらの意図された用途に関する有効性と釣り合いのとれた、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴う患者の組織との接触使用に適している、本発明において有用な化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて転換され、本発明において有用な有効化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。この転換は、血液中の加水分解によるなどの、様々な機構により生じてよい。代謝により切断可能な基を持つ化合物は、代謝により切断可能な基の存在により親化合物にもたらされた増大された溶解度及び/又は吸収速度の結果として、改善された生物学的利用能を示すという利点があり、従ってそのような化合物はプロドラッグとして作用する。全般的考察は、「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」、H. Bundgard編集, Elsevier (1985)；「酵素法(Methods in Enzymology)」；K. Widderら編集, Academic Press, 42, 309-396 (1985)；「薬物設計・開発(A Textbook of Drug Design and Development)」、Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgard編集、第5章；「プロドラッグの設計と応用(Design and Applications of Prodrugs)」、113-191 (1991)；「新薬物送達総説(Advanced Drug Delivery Reviews)」、H. Bundgard、8, 1-38, (1992)；J. Pharm. Sci., 77,285 (1988)；Chem. Pharm. Bull., N. Nakeyaらの論文、32, 692 (1984)；「新規送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、T. Higuchi及びV. Stella, 14 A.C.S.Symposium Series、並びに「薬物設計におけるバイオリバーシブルキャリア(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、E.B. Roche編集、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。
【０２９７】
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含む、炎症性疾患の治療及び予防法にも関する。
【０２９８】
本発明は、式I、II、又はIIIのTAK1インヒビターの治療的有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含む、炎症性疾患の治療及び予防法にも関する。
【０２９９】
本発明の方法の別の態様は、式I、II、又はIIIのMMP1発現を阻害する化合物の治療的有効量を投与することを含む、異常なMMP1発現により特徴付けられる状態の治療及び予防法に関する。
【０３００】
本発明の方法の更なる態様は、式I、II、又はIIIの化合物の治療的に有効にMMP1発現を阻害する量を投与することを含む、細胞外マトリックスの分解に関連した疾患から選択された状態の治療又は予防法である。
【０３０１】
本発明の方法のより更なる態様は、式I、II、又はIIIの化合物の治療的に有効にMMP発現を阻害する量を投与することを含む、MMP1の異常な細胞発現に関連した疾患から選択された状態の治療又は予防法である。
【０３０２】
本発明の方法の特別な実施態様は、式I、II、又はIIIの化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験者へ投与することを含む、RAの治療又は予防法である。
【０３０３】
本発明は同じく、本発明の化合物であるTAK1インヒビターの投与により、予防、改善もしくは解消される状態、又は異常なコラゲナーゼ活性を特徴とする状態、又は炎症に関連する疾患から選択された状態の治療又は予防のため、最も好ましくは関節リウマチの治療のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【０３０４】
本発明の化合物の被験患者への投与とは、自己投与及び他人による投与の両方を含む。この患者は、存在する疾患もしくは医学的状態のための治療を必要としているか、又は骨代謝の混乱により影響を受ける疾患もしくは医学的状態のリスクを防止もしくは低下するための予防的治療を欲している。本発明の化合物は、被験患者へ、経口的、経皮的、吸入、注射により、経鼻的、経直腸的又は徐放型製剤により、送達されてよい。
【０３０５】
本方法の好ましい投薬計画は、患者における細胞外マトリックス分解の異常なレベルを低下するのに十分な期間、及び好ましくは該分解の原因である自己永続的なプロセスを終結するのに十分な期間の、本発明の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害有効量の、炎症により特徴付けられる病態に罹患した被験者への投与を含む。本方法の特別な実施態様は、本発明の化合物のMMP1発現-阻害の有効量を、関節リウマチに罹患しているか又はこれを発症し易い被験患者へ、該患者の関節内のコラーゲン及び骨の分解を各々低下又は防止するのに十分な期間、並びに好ましくは該分解の原因である自己永続的プロセスを終結するのに十分な期間投与することを含む。
【０３０６】
そのような化合物の毒性及び治療的有効性は、例えば、LD50(集団の50％が死亡する投与量)及びED50(集団の50％で治療的に有効である投与量)を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準の薬学的手順により決定することができる。毒性作用と治療的作用の間の投与量の比は、治療係数であり、これは比LD50/ED50として表すことができる。大きい治療係数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用することはできるが、非感染細胞の損傷の可能性を最小化し、これにより副作用を軽減するために、そのような化合物を罹患組織部位への標的化する送達システムのデザインには、注意を払わなければならない。
【０３０７】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方する際に使用することができる。そのような化合物の用量は、ほとんど又は全く毒性がないED50を含む循環血中濃度の範囲内であることが好ましい。この用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内を変動することができる。本発明の方法において使用される任意の化合物に関して、治療的有効投与量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されたIC50(すなわち、最大の半分の症状の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿中濃度範囲を実現するように処方されてよい。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
【０３０８】
被験患者へ投与される本発明の化合物の好ましい治療的有効量は、1日1〜3回投与される約0.1mg/kg〜約10mg/kgである。例えば、本方法の有効な投与計画は、該本発明の化合物の約5mg〜約1000mgの1日1〜3回の投与であってよい。しかし、任意の特定の被験患者に関する具体的な投与量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬、及び特定の炎症状態の重症度を含む様々な要因に応じて変動することは理解されるであろう。その状態の進行を防止、対抗、又は停止するために必要な治療的有効量又は予防的有効量を決定する目的に関するこれらの要因の考察は、通常の技術の臨床医の十分に範囲内である。
【０３０９】
本発明の化合物は、投与に適した医薬組成物へ混入することができる。そのような組成物は、典型的には、本発明の化合物を少なくとも1種及び医薬として許容し得る担体を少なくとも1種含有する。本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る担体」は、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アカシアゴムなどの固形担体；並びに、例えば植物油、落花生油及び滅菌水などの、液体；医薬投与において適合性がある溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などのいずれか及び全てを含むことが意図されている。この医薬として許容し得る担体のリストは、限定として構築されるものではない。医薬としての活性物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は、当該技術分野において周知である。通常の媒体又は作用物質が本活性化合物と適合不能である場合を除き、本組成物におけるそれらの使用が意図されている。補助的活性化合物も、本組成物に混入することができる。
【０３１０】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合性があるように製剤される。投与経路の例は、例えば静脈内、皮内、皮下などの非経口、経口(例えば吸入)、経皮(外用)、経粘膜的、及び経直腸投与を含む。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分を含有することができる：無菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など、並びに、張度調節剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなど。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの、酸又は塩基により調節することができる。この非経口調製物は、ガラス又はプラスチックで製造されたアンプル、ディスポーザブル注射器又は反復投与用バイアル内に封入することができる。
【０３１１】
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)又は分散液、及び無菌注射用液剤又は分散剤の用時調製のための無菌散剤を含む。静脈内投与に関して、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF社、Parsippany、NJ)又はリン酸緩衝食塩水(PBS)を含む。全ての場合において、本組成物は、無菌でなければならず、かつ容易に注射器から流出される程度に流動性でなければならない。これは、製造及び貯蔵条件下で安定していなければならず、かつ細菌及び真菌などの微生物の夾雑作用に対し保存されなければならない。本担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒又は分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によるか、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によるか、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張化剤、例えば糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含むことは好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含有することによりほぼもたらすことができる。
【０３１２】
無菌注射用液剤は、先に列記した成分の1種又は組み合わせと共に、必要量の適切な溶媒中に、活性化合物(例えば本発明の実施態様の化合物)を混入し、引き続き濾過滅菌することにより、調製することができる。一般に本活性化合物の、先に列記されたものからの基本的分散媒及び必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルへの混入により、分散液が調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌散剤の場合の好ましい調製法は、本活性成分に、任意の追加の所望の成分を加えた予め濾過滅菌された溶液から、それらの散剤を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【０３１３】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル剤中に封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口の治療的投与を目的として、本活性化合物は、賦形剤と共に混入し、かつ錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形で使用することができる。経口組成物は、含嗽剤として使用するための液体担体を使用し調製することもでき、ここで液体担体中の本化合物は、経口適用され、かつ口内洗浄(swuish)し、吐くか又は嚥下される。
【０３１４】
医薬として相溶性がある結合剤及び/又は補助物質と、本組成物の一部として含有することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤；アルギン酸、Primogel、又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はSterotesなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの直打用滑沢剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤；あるいは、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの香味剤。
【０３１５】
吸入による投与に関して、本化合物は、例えば二酸化炭素のような気体の、好適な噴射剤を含んでいる加圧容器もしくはディスペンサーからのエアゾールスプレー、又はネブライザーの形で送達される。
【０３１６】
全身投与も同じく、経粘膜的又は経皮的手段によることができる。経粘膜又は経皮投与に関して、透過されるべき障壁に適した浸透剤が、本製剤において使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般に公知であり、かつ例えば経粘膜投与に関して、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレー又は坐薬の使用により実現することができる。経皮投与に関して、活性化合物は、当該技術分野において一般に公知のように、軟膏、傷薬、ゲル剤又はクリーム剤に製剤される。
【０３１７】
本化合物は、直腸送達のための坐薬(例えば、カカオバター及び他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を伴う)又は停留浣腸の形で調製されることもできる。
【０３１８】
一実施態様において、本活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む制御放出製剤のような、体からの迅速排泄に対し本化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル及びポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製法は、当業者には明らかであろう。これらの物質は、Alza社及びNova Pharmaceuticals社から購入することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的化されたリポソームを含む)も、医薬として許容し得る担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０３１９】
容易な投与及び均一な用量のために、単位剤形の経口又は非経口組成物を製剤することは、特に利点である。本明細書において使用される単位剤形は、治療される被験者にとって単一の用量として適している物理的に個別の単位をいい；各単位は、必要な医薬担体に会合した、所望の治療作用をもたらすように計算された活性化合物の予め決定された量を含有する。本発明の単位剤形の詳細は、活性化合物の独自の特徴及び実現されるべき特定の治療作用、及び個人の治療のためのそのような活性化合物の配合の技術分野における固有の制限に応じて指示されかつそれらに応じて直接変動する。
【０３２０】
本医薬組成物は、投与に関する説明書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサーに含むことができる。
【０３２１】
本発明の実施態様の化合物は、式I、II又はIIIの化合物の塩、好ましくは医薬として許容し得る塩として提供されてよい。これらの化合物の医薬として許容し得る塩の例は、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸などの有機酸、例えば塩酸及び硫酸などの無機酸に由来したものを含み、各々、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩及び硫酸塩などをもたらすもの、又は有機塩基及び無機塩基などの塩基から誘導されたものを含む。本発明の化合物の塩を形成するための好適な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩を含む。塩は、好適な有機塩基により形成することもできる。本発明の化合物との医薬として許容し得る塩基付加塩の形成に適したそのような塩基は、無毒でありかつ塩を形成するのに十分強力である有機塩基を含む。このような有機塩基は、当該技術分野において既に周知であり、かつアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンなど、モノ-、ジ-又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ-、ジ-及びトリエタノールアミンなど、コリン、モノ-、ジ-及びトリアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン及びトリメチルアミンなど、グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン；などを含んでよい。
【０３２２】
本発明の実施態様の化合物の塩は、当該技術分野において周知の方法を用いる常法により調製されてよい。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第一又は第二の態様に従い、必要な酸を含有する水溶液もしくは水性アルコール溶液中に又は他の好適な溶媒中に、遊離の塩基化合物を溶解することにより調製されてよい。本発明の化合物が、酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を好適な塩基と反応することにより調製されてよい。酸性塩又は塩基性塩は、直接分離されるか、又はこの溶液を、例えば蒸発により濃縮することにより得ることができる。本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。
【０３２３】
前記説明は事実上典型及び説明のためのものであり、かつ本発明及びその好ましい実施態様を例示することが意図されていることは当業者には理解されるであろう。慣習的な実験により、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく行うことができる明らかな修飾及び変動を認めるであろう。従って本発明は、先の説明によってのみではなく、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの同等物により規定されることが意図される。
【０３２４】
本発明はここで、化合物及びそれらの製造法の具体的な実施例を参照し、詳細に説明される。本明細書において、実施態様は、明確かつ簡潔な明細書の記載を可能にするために説明されているが、実施態様は、本発明から逸脱しないならば、様々に組み合わせるか又は分離することができることは理解されるであろう。
【実施例】
【０３２５】
(実施例)
(分析法)
LC-MS/UV/ELS分析を、Shimadzu LC-10AD vpシリーズHPLCポンプ及び二重波長UV検出器、Gilson 215自動サンプラー、Sedex 75cエバポレイト光散乱(ELS)検出器、及びPE/Sciex API 150EX質量分析計からなる装置において行った。ELS検出器は、温度40℃及びN2圧3.3atmに設定した。ELS検出器上に設定した増幅率(gain)は、出力シグナルを定量範囲内に維持するために、必要に応じて変動した。Turbo IonSpray源を、API 150上で、イオンスプレー電圧5kV、温度300℃、並びにオリフィス電圧及びリング電圧、各々、5V及び175Vで使用した。陽イオンは、160〜650m/zのQ1でスキャンした。5.0μL注入を、4.6×50mm又は4.6×100mmのいずれかのPhenomenex Gemini 5μm C18カラム上で、各試料について行った。
【０３２６】
分取的分離について最良のシステムを確定するために、各々粗化合物の2つの分析を、異なる移動修飾剤(mobile modifier)で実行した。第一の移動相系は、HPLC等級水中の10.0mM炭酸アンモニウム(A)及び無希釈のHPLC等級のアセトニトリル(B)からなった。第二の系は、HPLC等級水中の0.1％ギ酸(A)及びHPLC等級アセトニトリル中の0.075％ギ酸(B)からなった。これらの移動相は、各々、ほぼpH8.5及びpH3.8であった。各方法で使用した勾配は、表1及び2に示している。これらの化合物の精製及び分析時に、塩基性条件下での明らかな分解、及び酸性条件下での保持の欠如を含む、様々な問題点が生じた。従っていくつかの異なる方法を使用した。前述のように、粗生成物分析は、それぞれ、表1及び2に列記された勾配の炭酸アンモニウム及びギ酸の両方で行った。収集された画分の分析は、表2に列記された勾配のギ酸により行った。最終生成物の分析は、表1、2、3、4又は5に列記された勾配のひとつを用いて行った。
【０３２７】
分析データは、PE/Sciex Anlaystソフトウェアによる積分を含む専用の自動ルーチンを用いて処理しかつ解析し、Microsoft Excelによりデータを組織化した。幅1.0m/zでの関心対象の質量に関する抽出されたイオンクロマトグラム(XIC)の作製により、MS及びUVクロマトグラム間を相関した。デザインされた化合物を表していることを同定するためには、XICのピーク強度は、少なくとも1,000,000カウント/スキャン(cps)である必要があった。次にこのXICピークの保持時間を、UVクロマトグラムの積分と比較し、XIC保持時間からのUVピークの差し引き(offset)が≦0.06分である場合には、その純度を所望の生成物の代表とした。
【表１】
2010511018.tif 000052
【０３２８】
(本発明の化合物の合成調製)
本発明の化合物は、下記スキームに従い製造することができる。
(一般的合成経路A)
【化５０】
2010511018.tif 000053
(A：中間体)
(A.1  3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン)
【化５１】
2010511018.tif 000054
6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(5g, 38.89mmol)を、クロロホルム(250mL)に溶解し、クロロホルム(50mL)中の臭素(1.33mL, 26mmol)の溶液を、1時間かけてゆっくり添加した。この添加時に、沈殿(出発材料の臭化水素酸塩)が形成された。一晩攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと1M炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を分離し、蒸発させ、固形残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中15％酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.44g, 17％)を固形物として得た。この材料に、次の3反応工程を実行した。
【０３２９】
(A.2  N'-(3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン)
【化５２】
2010511018.tif 000055
エタノール(35mL)に溶解した3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(1.43g, 6.89mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.14mL, 8.62mmol)の混合物を、75分間還流した。この反応混合物を真空において蒸発させ、表題化合物(1.89g, 100％)を得た。
【０３３０】
(A.3  N-(3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシホルムアミジン)
【化５３】
2010511018.tif 000056
メタノール(30mL)中のN'-(3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン(1.89g, 6.89mmol)の溶液へ、塩酸ヒドロキシルアミン(0.67g, 9.65mmol)を一度に添加した。この反応液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形残渣を冷(氷冷した)水で処理し、濾過により収集した。沈殿を、水(2×)及び石油エーテル(2×)で洗浄し、真空において乾燥し、表題化合物(1.62g, 94％)を白色固形物として得た。
【０３３１】
(A.4  8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン)
【化５４】
2010511018.tif 000057
N-(3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシホルムアミジン(1.62g, 6.47mmol)を、ポリリン酸(20g)により、80℃で1時間45分処理した。室温へ冷却後、反応混合物へ水(200mL)を添加した。得られた溶液を、固形NaHCO3を少量づつ慎重に添加することにより、pH8とした。この透明な溶液を、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。固形残渣(1.44g)を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル：ジクロロメタン：酢酸エチル4：4：0.7)により精製し、表題化合物(0.75g)を固形物として生じた。
【０３３２】
(A.5  (5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン)
【化５５】
2010511018.tif 000058
無水トルエン中の8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(160mg, 0.69mmol)、4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(135mg, 0.76mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(93mg, 0.96mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13mg, 13.76μmol)及びキサントホス(16mg, 27.52μmol)の懸濁液を、窒素大気下、密封チューブ内で、90℃で16時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンと10％クエン酸水溶液間で分配した。有機相を更に水(1×)及びブライン(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。固形残渣(207mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール97：3)により精製し、表題化合物(70mg)を固形物として得た。
【０３３３】
(A.6  (5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン)
【化５６】
2010511018.tif 000059
ジオキサン中の8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(100mg, 0.43mmol)、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(91mg, 0.47mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(58mg, 0.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(39mg, 40μmol)及びキサントホス(50mg, 90μmol)の溶液を、窒素通気により1分間脱気し、密封チューブ内で、マイクロウェーブ(CEM Explorer)中で窒素大気下、110℃で45分間照射した。ジクロロメタンの添加後、この懸濁液を、シリカプラグを通して濾過し、濾液を蒸発させ、ジクロロメタンにより2回ストリッピングした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 95：5)により精製し、表題化合物(95mg)を泡状物として得た。
【０３３４】
(A.7  4-アミノ-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
【化５７】
2010511018.tif 000060
丸底フラスコ内で、ジクロロメタン(150mL)中の4-アミノ-安息香酸(2g, 14.58mmol)、C-ピリジン-3-イル-メチルアミン(1.48mL, 14.58mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 2.17g, 16.04mmol)及びトリエチルアミン(4.06mL, 29.16mmol)の懸濁液を、0℃に冷却し、EDCI*HCl(3.08g, 16.04mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空において除去し、氷冷した水を添加した。沈殿を濾過により収集し、1N NaOHで1回、水で3回、石油エーテルで2回洗浄し、真空において乾燥し、表題化合物(2.56g)を固形物として得た。
【０３３５】
(A.8  4-(5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
【化５８】
2010511018.tif 000061
ジオキサン中の8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(100mg, 0.43mmol)、4-アミノ-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド(108mg, 0.48mmol)、ナトリウム-tert-ブトキシド(58mg, 0.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(39mg, 40μmol)及びキサントホス(50mg, 90μmol)の溶液を、窒素通気により1分間脱気し、密封チューブ内で、マイクロウェーブ(CEM Explorer)中で窒素大気下、110℃で30分間照射した。溶媒を蒸発させ、パラジウム触媒を除去するために、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、濾過した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 95：5)により精製し、表題化合物(117mg)を固形物として得た。
【０３３６】
(一般的合成経路B)
【化５９】
2010511018.tif 000062
(B：足場合成：実施例手順)
(B.1  N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)ピバルアミド)
【化６０】
2010511018.tif 000063
無水THF(150mL)中のN-(6-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(15.8g, 74.2mmol)の溶液へ、窒素大気下、-78℃で、ペンタン中1.7M t-ブチルリチウム(96mL, 163mmol, 2.2eq.)を0.5時間かけて滴下(滴下漏斗)した。次にこの反応混合物を-78℃で3時間攪拌し、その後THF(60mL)中のヨウ素(22.6g, 89mmol, 1.2eq.)を一度にゆっくり添加した。10分後、冷却浴を取り外し、この反応液を室温に温め、2時間攪拌した。その後この反応混合物へ塩酸(1M, 75mL)を添加した。この反応混合物を、真空(回転蒸発器)において濃縮し、THFを除去し、得られた混合物を酢酸エチル(800mL)で抽出した。これらの相を分離し、有機層を1M Na2S2O3水溶液(100mL)、ブライン(300mL×2)、水(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/ヘキサン(1:4)から再結晶し、形成された固形物を濾過により収集し、N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)ピバルアミドを白色結晶固形物(17.2g)としてもたらした。この濾液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム(ヘキサン/EtOAc, 9/1)上でのクロマトグラフィーにかけ、追加の生成物(2.5g)をもたらした。全体でN-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)ピバルアミド19.7g(収率78％)を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 9.86 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 1.23 (s, 9H)。LCMS-ESI (m/z)：C10H12ClIN2Oの理論値337.9；[M+H]+実測値339.0。
【０３３７】
(B.2  6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン)
【化６１】
2010511018.tif 000064
ジオキサン(80mL)中のN-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)ピバルアミド(17.0g, 50.2mmol)の溶液へ、2N HCl水溶液(50mL)を添加し、得られた混合物を、105℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(200mL)へゆっくり注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブライン(300mL×3)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器上で蒸発させ、6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミンを明茶色固形物(12.8g, 収率100％)としてもたらした。1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 7.85 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.50 (br s, 2H)。LCMS-ESI (m/z)：C5H4ClIN2の理論値253.9；[M+H]+ 実測値255.3。
【０３３８】
(B.3  (E)-N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシホルムイミドアミド)
【化６２】
2010511018.tif 000065
6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン(22.4g, 0.088mol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(19.5mL, 0.147mol)を、エタノール(300mL)に溶解した。この混合物を攪拌し、95℃で16時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、油状の残渣(27.2g, 99％回収)をもたらし、これは更に精製することなく次工程で使用することができる。LCMS純度：UV 254nm検出により95％；LCMS-ESI(m/z)：C8H9ClIN3の理論値308.9；[M+H]+ 実測値309.9。
【０３３９】
この残渣を、メタノール(300mL)に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(9.2g, 0.132mol)で、室温で1.5時間処理した。(E)-N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシホルムイミドアミドを、反応混合物から沈殿させ、濾過により収集した。濾液を当初の容積のほぼ半量まで濃縮し、生成物の第二の収穫物を濾過により分離した。これら2種の沈殿を一緒にし、帯黄白色固形物として(E)-N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシ-ホルムイミドアミド(13.8g, 53％)をもたらした。LCMS純度：UV 254nm検出により100％；LCMS-ESI (m/z)：C6H5ClIN3Oの理論値296.9；[M+H]+ 実測値298.2。
【０３４０】
(B.4  5-クロロ-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン)
【化６３】
2010511018.tif 000066
(E)-N-(6-クロロ-3-ヨードピリジン-2-イル)-N'-ヒドロキシホルムイミドアミド(6.0g, 0.02mol)を、ポリリン酸(40g)により、攪拌しながら80℃で4時間処理した。この反応混合物を、冷水(100mL)に希釈し、その後10N水酸化ナトリウム水溶液でpH8に中和した。この水溶液を、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、帯黄白色固形物として5-クロロ-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.6g, 94％)を得た。LCMS純度：UV 254nm検出により95％；LCMS-ESI (m/z)：C6H3ClIN3の理論値278.9；[M+H]+ 実測値279.9。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H)。
【０３４１】
(C：Buchwald反応)
(C.1  5-クロロ-N-(4-モルホリノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６４】
2010511018.tif 000067
窒素大気下のトルエン(200mL)中の5-クロロ-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(5.00g, 17.9mmol)、4-モルホリノアニリン(3.51g, 19.6mmol, 1.1eq)、BINAP(1.11g, 1.79mmol, 0.1eq.)及び炭酸セシウム(23.3g, 71.6mmol, 4eq.)の混合物へ、酢酸パラジウム(401mg, 1.79mmol, 0.1eq.)を添加した。反応混合物を、105℃で一晩(20時間)攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、固形物をDCM/MeOH(9：1, 100mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を蒸発させ、黒色残渣をもたらし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM/EtOAc/ MeOH中2N NH3 25：20：5：1溶離)により精製し、生成物を明茶色固形物(4.51g, 76％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.07 (m, 4H)。LCMS-ESI (m/z)：C16H16ClN5Oの理論値329.1；[M+H]+ 実測値330.4。
【０３４２】
(C.2  5-クロロ-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６５】
2010511018.tif 000068
トルエン(10mL)中の5-クロロ-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(279.5mg, 1.0mmol)、4-(4-エチルピペラジン-1-イル)アニリン(246mg, 1.2mmol, 1.2eq)、BINAP(62.3mg, 0.1mmol, 0.1eq.)及び炭酸セシウム(1.3g, 4.0mmol, 4eq.)の混合物へ、アルゴン大気下で、酢酸パラジウム(22.4mg, 0.10mmol, 0.1eq.)を添加した。この反応混合物を、110℃で一晩(20時間)攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、固形物をDCM/MeOH(9：1, 20mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を蒸発させ、黒色残渣をもたらし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM中1〜3％2N NH3)により精製し、表題生成物を灰色固形物(228mg, 収率63.8％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.39 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)；LCMS-ESI (m/z)：C18H21ClN6 C16H16ClN5Oの理論値 356.1；[M+H]+ 実測値357.2。
【０３４３】
下記の化合物を、先のBuchwald反応のC.2において説明した手順に従い合成した：
【０３４４】
(C.3  5-クロロ-N-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６６】
2010511018.tif 000069
300mg、収率80％。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.27 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.46 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H)；ESI-MS m/z 371.2 (M+1)+。
【０３４５】
(C.4  5-クロロ-N-(4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６７】
2010511018.tif 000070
290mg、収率72.7％；LCMS-ESI (m/z)：C21H27ClN6の理論値398；[M+H]+ 実測値399。
【０３４６】
(C.5  5-クロロ-N-(4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６８】
2010511018.tif 000071
310mg、収率77.7％；1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.32 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.9Hz, 6H)；LCMS-ESI (m/z)：C21H27ClN6の理論値398；[M+H]+ 実測値399。
【０３４７】
(C.6  5-クロロ-N-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化６９】
2010511018.tif 000072
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 0.5-0.4 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 2H)；LCMS-ESI (m/z)：C19H21ClN6の理論値368；[M+H]+ 実測値369。
【０３４８】
(C.7  5-クロロ-N-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７０】
2010511018.tif 000073
収率76％；LCMS-ESI (m/z)：C20H23ClN6の理論値382；[M+H]+ 実測値383。
【０３４９】
(C.8  5-クロロ-N-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７１】
2010511018.tif 000074
収率56％。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 5H)；LCMS-ESI (m/z)：C22H27ClN6の理論値410；[M+H]+ 実測値411。
【０３５０】
(D：Suzuki反応の例)
(D.1  [5-(1H-インドール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン)
【化７２】
2010511018.tif 000075
バイアル(40mL)に、5-クロロ-N-(4-モルホリノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン(99mg, 0.3mmol)、炭酸カリウム(207mg, 1.5mmol, 5eq.)、1H-インドール-4-イルボロン酸(72mg, 0.45mmol, 1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(0.03mmol, 22mg, 0.1eq.)、DMF(4mL)、及び水(1mL)を添加した。この反応混合物を、アルゴンをフラッシュすることにより脱酸素し、その後105〜110℃で20時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル(10mL)を添加し、これらの相を分離し、有機抽出液をセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM中1〜5％ 7N NH3)により精製し、[5-(1H-インドール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン(70mg, 57％)をもたらした。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 11.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=0.9, 6.9Hz, 1H), 7.37 (t, J=3.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.02 (d, J =7.8Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.24 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.07 (m, 4H)。LCMS純度：UV 220nm検出により99％；LCMS-ESI (m/z)：C24H22N6Oの理論値410.1；[M+H]+ 実測値411.4。
【０３５１】
(D.2  4-(8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド)
【化７３】
2010511018.tif 000076
反応バイアル(40mL)へ、5-クロロ-N-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン(55mg, 0.15mmol)、炭酸カリウム(104mg, 0.75mmol, 5eq.)、4-カルバモイルフェニルボロン酸(50mg, 0.30mmol, 2eq)、PddppfCl2 (20mg, 15％)、ジオキサン(4.0mL)及び水(1.0mL)を添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンを充填した。この反応液を、105〜110℃で20時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル(10mL)を各反応バイアルに添加した。有機相を、セライトパッドを通して濾過し、その後蒸発させ、無水の残渣を得、これを分取HPLCにより精製し、表題化合物28.9mgを収率42.2％で得た；LCMS-ESI (m/z)：C26H29N7Oの理論値455；[M+H]+ 実測値456。
【０３５２】
(D.3  N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７４】
2010511018.tif 000077
反応バイアル(40mL)へ、5-クロロ-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン(110mg, 0.3mmol)、炭酸カリウム(207mg, 1.5mmol, 5eq.)、2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸(70mg, 0.45mmol, 1.5eq)、PddppfCl2(44mg, 20％)、ジオキサン(4.0mL)及び水(1.0mL)を添加した。この反応混合物を脱気し、アルゴンを充填した。この反応液を、105〜110℃で20時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル(10mL)を各反応バイアルに添加した。有機相を、セライトパッドを通して濾過し、その後蒸発させ、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM中1〜3％2N NH3)により精製し、表題化合物を明黄色固形物(90mg, 収率69.8％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8Hz), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.36 (q, J=6.9, 2H), 1.04 (t, J=6.9Hz, 3H)；LCMS-ESI (m/z)：C24H27N7Oの理論値429；[M+H]+ 実測値430。
【０３５３】
Suzuki反応のD.3において先に説明した手順に従い、下記化合物を合成した：
【０３５４】
(D.4  5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７５】
2010511018.tif 000078
表題化合物を、明黄色固形物(84mg, 収率63％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (dd, J=0.6, 6.0Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.5, 4.2Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.47 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H)；LCMS-ESI (m/z)：C25H29N7Oの理論値443；[M+H]+ 実測値444。
【０３５５】
(D.5  5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７６】
2010511018.tif 000079
表題化合物を、明黄色固形物(110mg, 収率77.7％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (dd, J=0.9, 5.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 5.1Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.19 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H)；LCMS-ESI (m/z)：C27H33N7Oの理論値471；[M+H]+ 実測値472。
【０３５６】
(D.6  N-(4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７７】
2010511018.tif 000080
表題化合物を、明緑黄色固形物(89mg, 収率62.9％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 5.7Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.32 (t, J=7.5Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (q, J=6.6Hz, 2H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)；LCMS-ESI (m/z)：C27H33N7Oの理論値471；[M+H]+ 実測値472。
【０３５７】
(D.7  N-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７８】
2010511018.tif 000081
表題化合物を、明黄色固形物(85mg, 収率64％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 6.0Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H)；LCMS-ESI (m/z)：C25H27N7Oの理論値441；[M+H]+ 実測値442。
【０３５８】
(D.8  N-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化７９】
2010511018.tif 000082
表題化合物を、明黄色固形物(95mg, 収率69.5％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (dd, J=5.4, 1.2Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H)；LCMS-ESI (m/z)：C26H29N7Oの理論値455；[M+H]+ 実測値456。
【０３５９】
(D.9  N-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン)
【化８０】
2010511018.tif 000083
表題化合物を、明黄色固形物(68mg, 収率46.8％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (dd, J=5.1, 0.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 5H)；LCMS-ESI (m/z)：C28H33N7Oの理論値483；[M+H]+ 実測値484。
【０３６０】
(E：ボロン酸エステル合成)
(E.1  2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)
【化８１】
2010511018.tif 000084
Pd(dppf)Cl2(21mg, 0.028mmol, 0.03eq)、酢酸カリウム(277mg, 1.03mmol, 2.82mmol, 3eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(263mg, 1.1eq)、及び4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド(205mg, 0.94mmol, 1.0eq)を、5-mLマイクロ波用バイアル内で無水ジオキサン(2mL)中に懸濁し、この混合物を、窒素で1分間パージした。得られたスラリーを、マイクロウェーブ(Biotage Initiator, 高吸収)において、90℃で20分間加熱した。暗茶色反応混合物へDCM(2mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過した。フリット上で収集した沈殿を、DCM(2×5mL)で洗浄し、マイクロウェーブチューブ内に残存する固形残渣を、DCM(2×2mL)で洗浄した。このDCMを洗浄し、濾液を一緒にした。この有機抽出液へセライト(1.5g)を添加し、この溶媒を、回転蒸発器上で蒸発させ、易流動性の粉末をもたらした。セライト/化合物の混合物を、予め充填したシリカカラム(シリカ10g)に装加し、このカラムをヘキサン/酢酸エチル1：1で溶離し、粗2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(307mg, 回収率124％)をもたらした。この生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS純度：UV 254nm検出により78％；LCMS-ESI (m/z)：C13H17BFNO3の理論値265.1；[M+H]+ 実測値266.1。
【０３６１】
(F：アニリン合成)
(F.1  rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジン)
【化８２】
2010511018.tif 000085
trans-2,5-ジメチルピペラジン(4.81g, 42.1mmol)及び1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(10.00g, 62.9mmol)を、無水アセトニトリル60mLに溶解し、3時間還流し、この時点で、フラスコの底に黄色沈殿が形成された。この粗反応混合物を、真空において濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中10％MeOH)に供し、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジン4.32g(17.0mmol, 40％)を黄色固形物として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.45 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.1, 9.0Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.15 (dd, J=12.1, 3.3Hz, 1H), 3.26 (dd, 2H), 7.12 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.91 (dd, J=11.2, 2.4Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H)；LCMS-ESI (m/z)：C12H16FN3O2の理論値253.1；[M+H]+ 実測値254.4。
【０３６２】
(F.2  cis-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化８３】
2010511018.tif 000086
粗cis-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(4.91g, 95％回収)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.08g, 21.8mmol)の、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2.50g, 21.8mmol)による処理により、調製した。この粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C12H17N3O2の理論値235；[M+H]+ 実測値236。
【０３６３】
(F.3  1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-cis-3,5-ジメチルピペラジン)
【化８４】
2010511018.tif 000087
粗1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-cis-3,5-ジメチルピペラジン(5.71g, 回収率103％)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(3.48g, 21.8mmol)の、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2.50g, 21.8mmol)による処理により、調製した。この粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C12H16FN3O2の理論値253；[M+H]+ 実測値254。
【０３６４】
(F.4  rac-[trans-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン])
【化８５】
2010511018.tif 000088
rac-[trans-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン](6.34g, 31％)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(12.3g, 87.5mmol)の、trans-2,5-ジメチルピペラジン(10.0 g, 87.5mmol)による処理により、調製した。LCMS-ESI (m/z)：C12H17N3O2の理論値[M+H]+ 235；実測値236。
【０３６５】
(F.5  rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジン)
【化８６】
2010511018.tif 000089
rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,5-ジメチルピペラジン(5.71g, 24.3mmol)及びホルマリン(24mL)を、アセトニトリル70mLに溶解した。この溶液を0℃に冷却し、NaBH3CN(38.8mmol)2.44gを少しずつ添加した。酢酸(2mL)を、更なる沸騰が認められなくなるまで添加した。その後粗反応混合物を、シリカゲルの厚いプラグを通して濾過し、これをCH2Cl2中10％MeOHですすいだ。真空における濃縮は、黄色固形物を生じ、これは更に酢酸エチルの添加及び濾過により精製した。この濾液の真空における濃縮は、帯黄白色固形物のrac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジン6.1g(24.3mmol, 100％)を生じた。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=4.9Hz, 1H), 1.07 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.20 (dd, J=11.5, 8.8Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.65 (dd, J=11.6, 8.9Hz, 1H), 2.90 (dd, J=11.5, 3.3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=11.8, 3.0Hz, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.5Hz, 1H), 7.90 (dd, J=11.5, 2.7Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H)。LCMS-ESI (m/z)：C13H18FN3O2の理論値267.14；[M+H]+ 実測値268.2。
【０３６６】
(F.6  cis-1,2,6-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化８７】
2010511018.tif 000090
粗cis-1,2,6-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.55g, 106％回収)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、cis-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(4.91g, 20.8mmol)から調製した。LCMS-ESI (m/z)：C13H19N3O2の理論値249；[M+H]+ 実測値250。
【０３６７】
(F.7  rac-trans-[1,2,5-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン])
【化８８】
2010511018.tif 000091
粗rac-trans-[1,2,5-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン](7.48g, 111％回収)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、rac-[trans-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン](6.34g, 25.0mmol)から調製した。LCMS-ESI (m/z)：C13H19N3O2の理論値249；[M+H]+ 実測値250。
【０３６８】
(F.8  cis-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1,2,6-トリメチルピペラジン)
【化８９】
2010511018.tif 000092
粗cis-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1,2,6-トリメチルピペラジン(6.1g, 100％回収)を、rac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジンの合成について先に説明した方法に従い、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-cis-3,5-ジメチルピペラジン(5.71g, 24.2mmol)から調製した。LCMS-ESI (m/z)：C13H18FN3O2の理論値267；[M+H]+ 実測値268。
【０３６９】
(F.9  rac-3-フルオロ-4-(trans-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化９０】
2010511018.tif 000093
EtOH 4mL中のrac-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-trans-2,4,5-トリメチルピペラジン(0.10g, 0.4mmol)の溶液へ、5％Pd/C 0.04gを添加した。この反応物上の大気を排気し、H2で3回交換し、その後H2ガスで充填したバルーンを装着した。12時間攪拌した後、粗反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOHで洗浄し、真空において濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中10％MeOH)に供し、rac-3-フルオロ-4-(trans-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン0.027g(0.12mmol, 32％)を黄色液体として得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H), 2.16 (t, J=10.8Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 2.83-2.92 (m, 2 H), 3.19 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 2 H), 6.32-6.40 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 1H)。LCMS-ESI (m/z)：C13H20FN3の理論値237.1；[M+H]+ 実測値238.2。
【０３７０】
(F.10  rac-4-(trans-2,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン)
【化９１】
2010511018.tif 000094
250-mLの丸底フラスコに、10％Pd/C(150mg)を添加した。このフラスコを、隔壁で密封し、N2のゆっくりした流れでフラッシュした。rac-trans-[1,2,5-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン](1.28g, 5.13mmol)をEtOH(30mL)に溶解し、シリンジにより先のフラスコに移した。このフラスコを再度N2でフラッシュし、その後水素バルーンを装着した。出口針を隔壁を通して挿入し、フラスコを水素でフラッシュし、その後出口針を取り外した。得られたスラリーを、H2大気下、室温で激しく攪拌した。24時間後、この溶液の黄色が消失し、水素バルーンを取り外した。フラスコを窒素でフラッシュし、DCM(24mL)を反応混合物へ添加し、得られたスラリーを、室温で24時間攪拌した。この反応液を、セライトの短いカラムを充填した濾過チューブを通して濾過し、このセライトをDCM(2×25mL)で洗浄し、一緒にした濾液を回転蒸発器上で蒸発乾固し、粗ラセミ体4-(trans-2,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(1.11g, 98％回収、UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度97％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H21N3の理論値219；[M+H]+ 実測値220。
【０３７１】
(F.11  3-フルオロ-4-(cis-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン)
【化９２】
2010511018.tif 000095
rac-4-(trans-2,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミンの合成について先に説明した方法を使用し、cis-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1,2,6-トリメチルピペラジン(1.39g, 5.20mmol)の、H2及び10％Pd/C(120mg)による処理は、粗3-フルオロ-4-(cis-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(1.04g, 84％回収、UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度96％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H20FN3の理論値237；[M+H]+ 実測値238。
【０３７２】
(F.12  4-(cis-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン)
【化９３】
2010511018.tif 000096
rac-4-(trans-2,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミンの合成について先に説明した方法を使用し、cis-1,2,6-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.28g, 5.13mmol)の、H2及び10％Pd/C(130mg)による処理は、粗4-(cis-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(1.18g, 回収率101％、UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度＞85％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H21N3の理論値219；[M+H]+ 実測値220。
【０３７３】
(F.13  1-シクロプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化９４】
2010511018.tif 000097
無水メタノール(50mL)中の[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(4.5mL. 22.4mmol, 2eq.)、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.32g, 11.1mmol)、酢酸(6.4mL, 5eq.)、分子篩(3Å, 5g)、及びシアノホウ化水素ナトリウム(2.1g, 33.3mmol, 3eq.)の混合物を、60〜65℃で4時間加熱した。この反応混合物を濾過し、この濾液(filtration)を蒸発させた。残渣をDCM(200mL)に溶解し、得られた溶液を、2N NaOH(100mL)、ブライン(100mL×2)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させ、黄色固形物(2.75g, 100％)をもたらした。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.6Hz, 2H), 3.38-3.42 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.35-0.38(m, 2H)。LCMS-ESI (m/z)：C13H17N3O2の理論値247.1；[M+H]+ 実測値248.4。
【０３７４】
(F.14  4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン)
【化９５】
2010511018.tif 000098
メタノール(50mL)中の1-シクロプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.1g, 4.4mmol)、10％Pd/C(100mg)の混合物を、水素大気(バルーン)下で4時間攪拌した。触媒を、セライトパッドを通して濾過除去し、そのメタノール溶液を蒸発させ、油状生成物を生じ、これは放置時に赤茶色固形物(0.9g, 93％)となり始めた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H19N3の理論値217.1；[M+H]+ 実測値218.4。
【０３７５】
(F.15  1-イソプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化９６】
2010511018.tif 000099
DCE(400mL)中の1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(20g, 190mmol, 2eq)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41g, 97mmol, 2eq)、及びアセトン(18.8g, 21.3mL, 290mmol, 3eq)の懸濁液を、水浴中、室温で32時間攪拌した。水(100mL)をゆっくり添加し(気体の発生)、得られた二相性溶液を1時間攪拌した。これらの相を分離し、DCE抽出物を水(2×100mL)で洗浄した。一緒にした水性抽出物は、DCE(2×50mL)で抽出し、一緒にしたDCE抽出物を、相分離チューブを通して濾過した。この濾液を回転蒸発器上で濃縮し、得られた黄色油状物を、真空下で更に2時間乾燥した。得られた油状生成物を、放置し固化し、1-イソプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを黄色固形物として(16.5g, 66％回収)もたらした。この生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。ELS検出によるLCMS純度：80％；LCMS-ESI (m/z)：C13H19N3O2の理論値249.1；[M+H]+ 実測値250.3。
【０３７６】
(F.16  1-イソペンチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化９７】
2010511018.tif 000100
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g, 24.1mmol, 1.0eq)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.23g, 48.3mmol, 2eq)、及びイソバレルアルデヒド (4.16g, 5.18mL, 48.3mmol)の懸濁液を、室温で48時間攪拌した。この反応混合物を、分液漏斗へ移し、この溶液を10％NaCl水溶液(2×50mL)で洗浄した(気体発生)。黄色沈殿が、分液漏斗内に形成された。DCM(50mL)、引き続きNaHCO3飽和水溶液(50mL)を添加し、沈殿を溶解した。これらの相を分離し、DCM相を再度NaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄した。一緒にした水性NaHCO3抽出物を、DCM(2×50mL)で抽出し、一緒にしたDCM抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過チューブを通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粘性の油状物をもたらし、これは放置時に部分的に固化した。この残渣を、ヘキサン(25mL)で摩砕し、得られたスラリーを室温で48時間攪拌した。形成された沈殿を濾過により収集し、ヘキサン(2×25mL)で洗浄し、フリット上で簡単に乾燥し、その後真空下で48時間乾燥し、1-イソペンチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを黄色固形物(5.15g, 77％回収, UV 254nm検出でのLC/MS分析により決定された純度92％)としてもたらした。粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C15H23N3O2の理論値277；[M+H]+ 実測値278。
【０３７７】
(F.17  1-(4-ニトロフェニル)-4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン)
【化９８】
2010511018.tif 000101
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g, 24.1mmol, 1.0eq)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.23g, 48.3mmol, 2eq)、及びペンタノン(6.23g, 72.4mmol, 3eq)の懸濁液を、DCM(100mL)中で、室温で攪拌した。反応混合物の粘性の性質のために、更にDCM 50mLを反応混合物へ添加した(約1時間後に25mL部分を添加；約4時間後に25mL部分を添加)。6日後、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及び10％水性ブライン溶液(25mL)を、反応混合物へ添加した。得られた混合物を、20分間攪拌し、これらの相を分離し、DCM抽出物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)、及び0％水性ブライン溶液(25mL)(1回の洗浄において水性溶液合計50mL)で洗浄した。これらの相を分離し、DCM抽出物を、MgSO4の短いカラムを通して乾燥した。MgSO4をDCM(25mL)の2部分ですすぎ、一緒にしたDCM抽出物を回転蒸発器上で蒸発させた。得られた残渣へヘキサン(25mL)を添加し、このスラリーを室温で24時間攪拌した。形成された黄色沈殿を、濾過により収集し、ヘキサン(2×25mL)で洗浄した。放置時に、必要な生成物が、濾液から沈殿した。この沈殿を濾過により収集し、真空下で乾燥し、表題化合物を黄色固形物(1.13g, 16％回収, UV 254nm検出でのLC/MS分析により決定された純度87％)としてもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C15H23N3O2の理論値277；[M+H]+ 実測値278。
【０３７８】
(F.18  1-(4-ニトロフェニル)-4-プロピルピペラジン)
【化９９】
2010511018.tif 000102
1-イソペンチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンの合成に関する先に説明された一般的手順に従い、1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g, 24.1mmol, 1.0eq)のイソバレルアルデヒド(4.16g, 5.18mL, 48.3mmol, 3eq)による室温で48時間の処理は、表題化合物を黄色固形物(5.34g, 89％回収, UV 254nm検出でのLC/MS分析により決定された純度93％)をもたらした。この場合、DCM抽出物の蒸発から得られた粗残渣へのヘキサン(25mL)の添加及び24時間の攪拌時に、生成物が溶液から沈殿し、これを濾過により収集し、ヘキサン(2×25ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗生成物は、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H19N3O2の理論値249；[M+H]+ 実測値250。
【０３７９】
(F.19  1-シクロブチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化１００】
2010511018.tif 000103
1-(4-ニトロフェニル)-4-(ペンタン-3-イル)ピペラジンの合成に関する先に説明された一般的手順に従い、DCM(100mL)中での1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g, 24.1mmol, 1.0eq.)のシクロブタノン(3.38g, 48.3mmol, 2eq.)による室温で72時間の処理は、表題化合物を黄色固形物(4.96g, 99％回収, UV 254nm検出でのLC/MS分析により決定された純度87％)をもたらした。この場合、DCM抽出物の蒸発から得られた粗残渣へのヘキサン(25mL)の添加及び24時間の攪拌時に、生成物が溶液から沈殿し、これを濾過により収集し、ヘキサン(2×25ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗生成物は、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C14H19N3O2の理論値261；[M+H]+ 実測値262。
【０３８０】
(F.20  1-シクロヘキシル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン)
【化１０１】
2010511018.tif 000104
11-(4-ニトロフェニル)-4-(ペンタン-3-イル)ピペラジンの合成に関する先に説明された一般的手順に従い、DCM(100mL)中での1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.00g, 24.1mmol, 1.0eq.)のシクロヘキサノン(7.10g, 72.4mmol, 2.0eq)による室温で72時間の処理は、表題化合物を黄色固形物(4.80 g, 68％回収, UV 254nm検出でのLC/MS分析により決定された純度89％)をもたらした。この場合、1時間後に追加部分(25mL)を反応混合物へ添加した。DCM抽出物の蒸発から得られた粗残渣へのヘキサン(25mL)の添加及び24時間の攪拌時に、生成物が溶液から沈殿し、これを濾過により収集し、ヘキサン(2×25ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗生成物は、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS純度：UV 254nm検出89％。LCMS-ESI (m/z)：C16H23N3O2の理論値289；[M+H]+ 実測値290。
【０３８１】
(F.21  4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０２】
2010511018.tif 000105
250-mLの丸底フラスコに、10％Pd/C(100mg)及び1-イソペンチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.0g, 3.6mmol)を添加した。このフラスコを、隔壁で密封し、N2のゆっくりした流れでフラッシュした。その後EtOH(30mL)を、シリンジによりフラスコへ添加した。このフラスコを再度N2でフラッシュし、その後水素バルーンを装着した。出口針を隔壁を通して挿入し、フラスコを水素でフラッシュし、その後出口針を取り外した。得られたスラリーを、H2大気下、室温で激しく攪拌した。24時間後、この溶液の黄色が消失し、水素バルーンを取り外した。フラスコを窒素でフラッシュし、DCM(10mL)を反応混合物へ添加し、得られたスラリーを、室温で1.5時間攪拌した。この反応液を、セライトの短いカラムを充填した濾過チューブを通して濾過し、このセライトをDCM(2×20mL)で洗浄し、一緒にした濾液を回転蒸発器上で蒸発乾固した。生成物を48時間風乾し、その後これを真空下で2時間乾燥し、粗4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリン(1.16 g, 溶媒の不完全な除去のため120％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度＞80％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C15H25N3の理論値247；[M+H]+ 実測値248。
【０３８２】
(F.22  4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０３】
2010511018.tif 000106
250-mLの丸底フラスコに、10％Pd/C(100mg)を添加した。このフラスコを、隔壁で密封し、N2のゆっくりした流れでフラッシュした。1-シクロブチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1g, 3.83mmol)をEtOH(30mL)に溶解し、これを、シリンジによりフラスコへ移した。このフラスコを再度N2でフラッシュし、その後水素バルーンを装着した。出口針を隔壁を通して挿入し、フラスコを水素でフラッシュし、その後出口針を取り外した。得られたスラリーを、H2大気下、室温で激しく攪拌した。24時間後、この溶液の黄色が消失し、水素バルーンを取り外した。フラスコを窒素でフラッシュし、DCM(10mL)を反応混合物へ添加し、得られたスラリーを、室温で1.5時間攪拌した。この反応液を、セライトの短いカラムを充填した濾過チューブを通して濾過し、このセライトをDCM(2×20mL)で洗浄し、一緒にした濾液を回転蒸発器上で蒸発乾固した。生成物を48時間風乾し、その後これを真空下で2時間乾燥し、粗4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)アニリン(0.87g, 98％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度100％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C14H21N3の理論値231；[M+H]+ 実測値232。
【０３８３】
(F.23  4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０４】
2010511018.tif 000107
4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリンの合成について先に説明された方法を使用し、4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン(1.03g, 3.75mmol)を、H2及び10％Pd/Cで処理し、粗4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン(0.91g, 98％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度91％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C15H25N3の理論値247；[M+H]+ 実測値248。
【０３８４】
(F.24  4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０５】
2010511018.tif 000108
4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリンの合成について先に説明された方法を使用し、1-イソプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(11.0g, 40.1mmol)を、H2及び10％Pd/Cにより、EtOH(150mL)中で、室温で24時間処理し、引き続きDCM(100mL)を反応混合物へ添加し、更に3時間攪拌し、粗4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アニリン(7.6g, 86％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度99％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H21N3の理論値219；[M+H]+ 実測値220。
【０３８５】
(F.25  4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０６】
2010511018.tif 000109
4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリンの合成について先に説明された方法を使用し、1-(4-ニトロフェニル)-4-プロピルピペラジン(1.0g, 4.01mmol)を、H2及び10％Pd/Cにより処理し、粗4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)アニリン(0.99g, 溶媒の不完全な除去のため118％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度＞80％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C13H21N3の理論値219；[M+H]+ 実測値220。
【０３８６】
(F.26  4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)アニリン)
【化１０７】
2010511018.tif 000110
4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)アニリンの合成について先に説明された方法を使用し、1-シクロヘキシル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.0g, 3.46mmol)を、H2及び10％Pd/Cにより処理し、粗4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)アニリン(0.89g, 89％回収, UV 254nm検出のLC/MS分析により決定した純度78％)をもたらした。この粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。LCMS-ESI (m/z)：C16H25N3の理論値259；[M+H]+ 実測値260。
【０３８７】
(G：メトキシピリジン脱保護)
(G.1  4-(8-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１０８】
2010511018.tif 000111
N-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン、塩酸ピリジン(10.7eq)、及び水(2滴)を、5-mLバイアルへ添加した。このバイアルに蓋をし、150℃で2時間攪拌しながら加熱した。室温への冷却後、粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM中3〜5％2N NH3の勾配溶出)により精製し、4-(8-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(46mg)をもたらした。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 11.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.41 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.73 (m ,1H), 2.38 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。LCMS純度：UV 220nmでの検出により99％；LCMS-ESI (m/z)：C25H27N7Oの理論値441.2；[M+H]+ 実測値442.6。
【０３８８】
(G.2  4-(8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１０９】
2010511018.tif 000112
N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミン(52mg)、塩酸ピリジン(250mg)、及び水1滴の混合物を、5-mLマイクロウェーブ用バイアルに添加した。次にこのバイアルに蓋をし、150℃で2時間攪拌しながら加熱した。室温へ冷却後、粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM中3〜5％2N NH3の勾配溶出)により精製し、所望の生成物を明黄色固形物(40.1mg, 収率79.6％)としてもたらした。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H)；13C NMR (75.5MHz, DMSO-d6): δ 162.53, 151.69, 147.83, 144.34, 143.66, 135.53, 134.81, 131.36, 124.99, 123.55, 117.44, 117.18, 116.19, 104.12, 103.36, 52.39, 51.66, 48.58, 12.03；LCMS-ESI (m/z)：C23H25N7Oの理論値415；[M+H]+ 実測値416。
【０３８９】
下記の化合物を、脱メチル化反応のG.2において先に説明した手順に従い合成した：
(G.3  4-(8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１０】
2010511018.tif 000113
【０３９０】
表題化合物は、鮮黄色固形物(41.7mg, 収率80％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.47 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H)；LCMS-ESI (m/z)：C24H27N7Oの理論値429；[M+H]+ 実測値430。
【０３９１】
(G.4  4-(8-(4-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１１】
2010511018.tif 000114
表題化合物は、鮮黄色固形物(42.4mg, 収率76％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J=6.9Hz, 6H)；LCMS-ESI (m/z)：C26H3IN7Oの理論値457；[M+H]+ 実測値458。
【０３９２】
(G.5  4-(8-(4-(4-イソペンチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１２】
2010511018.tif 000115
表題化合物は、黄色固形物(30mg, 収率54.1％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19 (dd, J=0.6, 2.1Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.4, 7.2Hz, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.33 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)；LCMS-ESI (m/z)：C26H31N7Oの理論値457；[M+H]+ 実測値458。
【０３９３】
(G.6  4-(8-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１３】
2010511018.tif 000116
表題化合物は、黄色固形物(12.9mg, 収率24％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 11.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.5, 6.9Hz, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H)；LCMS-ESI (m/z)：C24H25N7Oの理論値427；[M+H]+ 実測値428。
【０３９４】
(G.7  4-(8-(4-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１４】
2010511018.tif 000117
表題化合物は、黄色固形物(46mg, 収率85.7％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 11.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.16 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.70 (dd, J=1.8, 7.2Hz, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.73 (m ,1H), 2.38 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66(m, 2H)； LCMS-ESI (m/z)：C25H27N7Oの理論値441；[M+H]+ 実測値442。
【０３９５】
(G.8  4-(8-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１５】
2010511018.tif 000118
表題化合物は、黄色固形物(29.9mg, 52.5％)として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 7.2Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 5H)。LCMS-ESI (m/z)：C27H31N7Oの理論値469；[M+H]+ 実測値470。
【０３９６】
(G.9  rac-4-(8-(4-(trans-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１６】
2010511018.tif 000119
本化合物は、黄色固形物として得た。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=1.5, 7.2Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.99 (dd, J=2.7, 11.4Hz, 1H), 2.82 (dd, J=2.4, 11.1Hz, 1H), 2.59 (dd, J=9.0, 10.8Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (dd, J=9.9Hz, 9.9Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.0Hz, 3H)。LCMS-ESI (m/z)：C24H27N7Oの理論値429；[M+H]+ 実測値430。
【０３９７】
(G.10  4-(8-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン)
【化１１７】
2010511018.tif 000120
本化合物は、塩酸ピリジンを150℃で使用するN-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-アミンの脱メチル化の副産物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.0-11.0 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.19 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 7.2Hz, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.94 (m, 4H)；LCMS-ESI (m/z)：C21H21N7Oの理論値387；[M+H]+ 実測値388。
【０３９８】
(具体的合成実施例)
一般手順Aに従い、下記化合物を合成した。
(実施例1：4-[8-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-ベンズアミド)
【化１１８】
2010511018.tif 000121
DMF/水(3:1、脱気)0.8mL中の5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン(70mg, 212μmol)、4-カルバモイルベンゼンボロン酸(42mg, 254μmol)、Pd(PPh3)4(25mg, 21μmol)及びNaOtBu(82mg, 848μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で5分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 98：2)により精製し、表題化合物(20mg)を固形物として得た。
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=3.13 (m, 4H, 2xCH2), 3.79 (m, 4H, 2xCH2), 7.03 (m, 3H, Har), 7.32 (m, 3H, Har), 7.47 (bs, 1H, NH), 8.03 (m, 2H, Har), 8.09 (m, 3H, Har, NH), 8.55 (s, 1H, Har), 8.60 (bs, 1H, NH)。LCMS 99.1％、Rt＝2.70分、m/z 415(M+H, AP+ ギ酸)。
【０３９９】
(実施例2：[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-アミン)
【化１１９】
2010511018.tif 000122
DMF/水(4：1、脱気)1mL中の5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン(50mg, 146μmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(57mg, 290μmol)、Pd(PPh3)4(42mg, 40μmol)及びNaOtBu(56mg, 580μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 95：5)により精製し、表題化合物(37mg)を固形物として得た。
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=2.26 (s, 3H, CH3), 2.52 (m, 4H, 2xCH2), 3.13 (m, 4H, 2xCH2), 6.99 (d, 2H, Har), 7.05 (d, 1H, Har), 7.27 (d, 2H, Har), 7.43 (d, 1H, Har), 8.33 (m, 2H, Har, Hpyrazole), 8.59 (s, 1H, Har), 8.69 (bs, 1H, Hpyrazole), 13.2 (bs, 1H, NHpyrazole)。LCMS 96.1％、Rt＝1.86分、m/z 375 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４００】
(実施例3：4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
【化１２０】
2010511018.tif 000123
DMF/水(5：1、脱気)1.2mL中の4-(5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド(50mg, 132μmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(51mg, 260μmol)、Pd(PPh3)4(46mg, 40μmol)及びNaOtBu(51mg, 530μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を110℃で3.5時間加熱した。溶媒を蒸発し、かつシリカ(ジクロロメタン/メタノール85：15)を通して濾過した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 96：4から90：10)により精製し、次に温エタノールで摩砕し、表題化合物(24mg)を固形物として得た。
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=4.53 (d, 2H, CH2), 7.35 (d, 2H, Har), 7.40 (m, 1H, Har), 7.52 (d, 1H, Har), 7.58 (d, 1H, Har), 7.78 (d, 1H, Har), 7.88 (d, 2H, Har), 8.43 (bs, 1H, Hpyrazole), 8.50 (m, 1H, Har), 8.59 (s, 1H, Har), 8.65 (s, 1H, Har), 8.78 (bs, 1H, Hpyrazole), 8.95 (t, 1H, NH), 9.01 (s, 1H, NH), 13.3 (bs, 1H, NHpyrazole)。LCMS 97.9％、Rt＝1.85分, m/z 411 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４０１】
(実施例4：4-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-1H-ピリジン-2-オン)
(4.1  [5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン)
【化１２１】
2010511018.tif 000124
DMF/水(5：1、脱気)1.2mL中の5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン(50mg, 146μmol)、2-メトキシピリジン-4-ボロン酸(45mg, 290μmol)、Pd(PPh3)4(51mg, 40μmol)及びNaOtBu(56mg, 580μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を110℃で7時間加熱した。反応は3時間後には完了した(HPLC)。7時間後に、反応混合物の組成の変化は検出されなかった。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 100：0から96：4)により精製し、表題化合物(44mg)を得、これを生成物39％及び脱色した出発材料50％(HPLC)を含有する混合物として分離した。
【０４０２】
(4.2  4-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-1H-ピリジン-2-オン)
【化１２２】
2010511018.tif 000125
[5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン(44mg, 41μmol)を、密封チューブ内で、塩酸ピリジン(153mg, 1.32mmol)及び水1滴により、150℃で2時間処理した。この反応混合物を冷却し、1M Na2CO3及び酢酸エチルの間で分配した。この水相を酢酸エチルで4回抽出し、一緒にした有機層を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 96：4から90：10)により精製し、表題化合物(12mg)を固形物として得た。
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=2.27 (s, 3H, CH3), 2.50 (m, 4H, 2xCH2), 3.16 (m, 4H, 2xCH2), 6.77 (d, 1H, Har), 6.94 (d, 1H, Har), 7.02 (d, 2H, Har), 7.22 (s, 1H, Har), 7.29 (d, 2H, Har), 7.44 (d, 1H, Har), 7.48 (d, 1H, Har), 8.59 (s, 1H, Har), 8.78 (bs, 1H, NH), 11.60 (bs, 1H, NH)。LCMS 98.6％, Rt＝1.74分, m/z 402 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４０３】
(実施例5：4-[5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
(5.1  4-[5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
【化１２３】
2010511018.tif 000126
DMF/水(5：1、脱気)1.2mL中の4-(5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ)-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド(50mg, 132μmol)、2-メトキシピリジン-4-ボロン酸(40mg, 260μmol)、Pd(PPh3)4(46mg, 40μmol)及びNaOtBu(51mg, 530μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を110℃で5時間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 97：3)により精製し、表題化合物(46mg)を得、これを生成物50％含有する混合物として分離した。
【０４０４】
(5.2  4-[5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド)
【化１２４】
2010511018.tif 000127
4-[5-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イルアミノ]-N-ピリジン-3-イルメチル-ベンズアミド(46mg, 51μmol)を、密封チューブ内で、塩酸ピリジン(153mg, 1.32mmol)及び水1滴により、150℃で2時間処理した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 96：4その後85：15)により精製し、表題化合物(14mg)を固形物として得た。
【０４０５】
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=4.54 (d, 2H, CH2), 6.78 (d, 1H, Har), 7.21 (s, 1H, Har), 7.40-7.53 (m, 6H, Har), 7.76 (d, 1H, Har), 7.78 (d, 1H, Har), 7.93 (d, 2H, Har), 8.50 (m, 1H, Har), 8.59 (s, 1H, Har), 8.63 (s, 1H, Har), 9.01 (t, 1H, NH), 9.34 (bs, 1H, NH), 11.70 (bs, 1H, NH)。LCMS 99.1％, Rt＝1.74分, m/z 438 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４０６】
(実施例6：2-フルオロ-4-{8-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-ベンズアミド)
【化１２５】
2010511018.tif 000128
DMF/水(5：1、脱気)1.2mL中の(5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミン(50mg, 146μmol)、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(97mg, 360μmol)、Pd(PPh3)4(51mg, 40μmol)及びNaOtBu(56mg, 580μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物をマイクロウェーブ(CEM explorer)内で110℃で40分間、その後同じ温度の油浴中で30分間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 97：3から90：10)により精製し、摩砕し(酢酸エチルで3×)、表題化合物(12mg)を固形物として得た。
【０４０７】
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=2.26 (s, 3H, CH3), 2.52 (m, 4H, 2xCH2), 3.16 (m, 4H, 2xCH2), 6.99 (m, 3H, Har), 7.30 (d, 2H, Har), 7.42 (d, 1H, Har), 7.76 (bs, 1H, NH), 7.82 (m, 2H, NH, Har), 7.93 (d, 1H, Har), 8.04 (d, 1H, Har), 8.58 (s, 1H, Har), 8.71 (bs, 1H, NH)。LCMS 96.7％, Rt＝1.97分, m/z 446 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４０８】
(実施例7：(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル]-アミン)
【化１２６】
2010511018.tif 000129
DMF/水(2：1、脱気)3mL中の(5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミン(60mg, 182μmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(71mg, 365μmol)、Pd(PPh3)4(53mg, 46μmol)及びNaOtBu(70mg, 739μmol)の懸濁液を、密封チューブ内で1分間脱気した。このチューブを密封し、反応混合物を110℃で24時間加熱した。濾過及びジクロロメタンによる洗浄後、濾液を蒸発させた。固形物残渣を、クロマトグラフィー(Biotage, シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール中7N NH3 100：0から95：5)により精製し、ジクロロメタンで摩砕し、表題化合物(28mg)を固形物として得た。
【０４０９】
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ=3.11 (m, 4H, 2xCH2), 3.79 (m, 4H, 2xCH2), 7.00 (d, 2H, Har), 7.07 (d, 1H, Har), 7.29 (d, 2H, Har), 7.44 (d, 1H, Har), 8.33 (bs, 1H, Hpyrazole), 8.37 (s, 1H, NH), 8.60 (s, 1H, Har), 8.69 (bs, 1H, Hpyrazole), 13.20 (bs, 1H, NHpyrazole)。LCMS 98.8％, Rt＝2.37分, m/z 362 (M+H, AP+ ギ酸)。
【０４１０】
下記表5は、一般スキームBで説明された方法に従い生成された化合物を示す。
【０４１１】
【表２】
2010511018.tif 000130
2010511018.tif 000131
2010511018.tif 000132
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【０４１２】
(生物活性アッセイ)
細胞のECM-分解活性を低下する化合物を同定するために、細胞のECM-分解活性を誘導し、この活性を適切に検出し、かつより明らかな読み取りを実現した。RAの状況において、選択された細胞は、哺乳類の滑膜線維芽細胞であり、かつECM-分解活性を誘導するために使用することができるトリガーは、関節炎の分野に関連したサイトカイン又はサイトカインの組み合わせであり：例えば、TNF-α、IL1β、IL6、OSM、IL17、及びMIF1-αである。このリストは、大量のサイトカインがRA病理進行に関連している可能性があるので、包括的ではない(Smolen及びSteinerの論文、2003)。その病理の複雑さにできる限り近いインビトロアッセイを設定するために、適用されるトリガーは、関節炎の分野に関連のあるサイトカイン-産生細胞、例えば単球、マクロファージ、T細胞、及びB細胞を、トリガーと接触することにより作出された因子の混合物でなければならない。サイトカイン-産生細胞は、複雑かつ不偏の因子の混合物を生じることにより、この接触に反応するであろう。使用されるサイトカイン-産生細胞が、パンヌスにおいても認められ、かつこのトリガーを生成するために適用されるサイトカインが、関節リウマチ患者の滑膜液中に認められる場合、最終的に生成された因子の混合物は、関節炎患者の関節中に存在する因子の一部を含むであろう。
【０４１３】
(「MMPアッセイ」の原理)
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、例えば、他のプロテアーゼの成熟、増殖因子、及び細胞外マトリックス成分の分解のような、様々な生理学的役割を有する。MMP1は、骨及び軟骨の主成分である未変性のコラーゲンを分解することができるMMPファミリーのメンバーの一員である。滑膜線維芽細胞(SF)によるMMP1発現の増大は、関節炎疾患の進行の診断であり、かつ関節におけるびらんの進行を予測する(Cunnaneらの論文、2001)。SFによるMMP1の発現は、TNF-α又はIL1βなどのサイトカインのような、関節リウマチに関連するトリガーによる、SFの活性化により増大することができる(Andreakosらの論文、2003)。まとめると、活性化されたSFにより生成されたMMP1レベルの測定は、RAの状況において高度に関連している読み取り値であり、その理由はこの事象は、パンヌスにおいて認められるようなびらん性表現型へのSFの活性化のレベルを反映しているからである。従って活性化されたSFにおけるMMP1発現を低下することができる化合物は、RA治療の可能性がある候補薬である。化合物は、増大したMMP1発現を生じる経路に関連した標的を阻害するので、これらはMMP1発現を低下することができる。標的のひとつのクラスはキナーゼである。活性化されたSFにおいてMMP1発現を阻害する化合物により妥当な効能で阻害され、かつMMP1調節に関連することを証明することができるキナーゼは、本化合物の薬物標的である可能性があり、関連のあるRA薬物標的と考えられる。キナーゼはMMP1調節に関与していることの証明は、活性化されたSFにおける候補薬物標的の低下した発現及び/又は活性は、これらの細胞によるMMP1発現の低下につながることを示す実験から明らかにすることができる。当該技術分野の方法のいくつかの状態が同様に使用されるが、これらはsiRNA又はドミナントネガティブの使用に限定されない。下記実施例において、更に「MMPアッセイ」と称されるアッセイの開発は、トリガーの多様な活性化に反応した、滑膜線維芽細胞(SF)によるMMP1生成をモニタリングする(実施例2.1)。次にこのアッセイの使用は、化合物の試験について説明され、及び本発明のトリアゾロピリジン化合物は、活性化されたSFからのMMP1発現を阻害することを例示する。更なる態様において、本発明者らは、本発明のトリアゾロピリジン化合物は、TAK1阻害活性を有することを示す。表Aを参照されたい。
【０４１４】
(2.1：MMPアッセイの開発)
MMP1の測定のための384-ウェルフォーマットのELISAを開発した。様々な一次抗体に加え、様々なELISAプロトコールを試験した。384ウェルプレートにおいてSF上清中のMMP1レベルを測定するために、下記プロトコールを開発し、かつバリデーションした：白色のLumitrac 600 384ウェルプレート(Greiner社)を、抗-MMP1抗体MAB1346(Chemicon社)2μg/mLでコーティングした。この抗体は、緩衝液40(ミリQ水1L中のトリス塩基(Sigma社)1.21g、NaCl(Calbiochem社)0.58g及び10％NaN3(Sigma社)5mLを、pH8.5に調節)中で希釈した。一晩4℃でインキュベーションした後、プレートを、PBS(ミリQ水10L中NaCl 80g、KCl(Sigma社)2g、Na2HPO4・7H2O 11.5g、及びKH2PO4 2g；pH7.4)で洗浄し、100μL/ウェルのカゼイン緩衝液(PBS中2％カゼイン(VWR International社))でブロックした。翌日、カゼイン緩衝液を、ELISAプレートから除去し、50μL/ウェルのEC緩衝液(ミリQ水1L中カゼイン4g、Na2HPO4 (Sigma社)2.13g、ウシアルブミン(Sigma社)2g、NaH2PO4・H2O (Sigma社)0.69g、CHAPS(Roche社)0.5g、NaCl 23.3g、0.5M EDTA pH8(Invitrogen社)4mL、10％NaN3 5mL、pH7.0に調節)と交換した。0.25mM DTT (Sigma社)を、解凍した試料プレートへ添加した。EC緩衝液の除去後、試料20μLを、ELISAプレートに移した。一晩4℃でインキュベーションした後、プレートを、PBSで2回、及びPBST(0.05％Tween-20(Sigma社)を含むPBS)で1回洗浄し、35μL/ウェルのビオチン化した抗-MMP1抗体溶液(R&D社)と共にインキュベーションした。この二次抗体は、緩衝液C(ミリQ水2L中NaH2PO4・H2O 0.82g、Na2HPO4 4.82g、NaCl 46.6g、ウシアルブミン20g、及び0.5M EDTA(pH8)4mLを、pH7.0に調節)で、濃度5μg/mLに希釈した。室温で2時間インキュベーションした後、プレートを先に説明したように洗浄し、50μL/ウェルのストレプトアビジン-HRP複合体(Biosource社)と共にインキュベーションした。ストレプトアビジン-HRP複合体を、緩衝液Cで、濃度0.25μg/mLに希釈した。45分後、プレートを先に説明したように洗浄し、BM Chem ELISA基質(Roche社)50μL/ウェルと共に5分間インキュベーションした。読み取りは、積分時間200ミリ秒で、Luminoscan Ascent Luminometer(Labsystems社)において、又はEnvisionリーダー(Perkin Elmer社)により行った。
【０４１５】
RAの分野に関連したサイトカイン(TNF-α、IL1β及びOSM)又はそれらの組み合わせによる治療時のSFによるMMP1発現の増加は、図2に白色バーとして示している。この実験に関して、SFは、96ウェルプレートに、3,000個細胞/ウェルで播種した。24時間後、培地を、1％FBSを補充したM199培地と交換した。培地交換の1日後に、サイトカイン又はそれらの組み合わせを、これらの培養物に添加し、各サイトカインは、最終濃度25ng/mLとなるよう添加した。サイトカイン添加の72時間後、上清を収集し、先に示したプロトコールにおいて説明したようにMMP1 ELISAで処理した。この実験と平行して、同じプロトコールを用い、M199培地＋1％FBSにおいて同じサイトカイン又はサイトカインの組み合わせで48時間処理したTHP1細胞(M199＋1％FBS中で2倍希釈)の上清で、SFを誘発した。これらの試料のMMP1レベルを、図2において灰色バーとして示した。TNF-α-処理したTHP1細胞の上清により誘発されたSFによるMMP1発現の誘導(＞4.5倍誘導)は、組み換えTNF-α単独により誘発されたSF(3倍誘導)と比べより強力であり、かつ3種の精製サイトカイン(TNF-α、IL1βb、OSM)の混合物により得られた5倍の誘導とほぼ等しい。この結果は、TNF-α-誘導したTHP1細胞の上清は、TNF-αに加え、MMP1発現に対しSFを活性化する追加のプロ-炎症因子を含むことを示している。RA病理進行におけるTNF-αの役割は、バリデーションされており(インフリキシマブ及びエタネルセプトのようなTNF-α-遮断薬は、RA患者の治療において若干の有効性を示す)、かつTHP-1細胞は、RA患者の関節に存在する単球/マクロファージの代表であるので、THP-1細胞をTNF-αに接触することにより調製されたTNF-α-ベースのトリガー混合物は、RA患者の関節に存在する因子を含み、引き続きRAと関連するであろう。このTNF-α-ベースの複合トリガーは更に、「複合トリガー」とも称され、これは更に「MMPアッセイ」の基礎として使用されるであろう。この「複合トリガー」のストック液を調製するために、THP-1細胞は、8〜16代継代して使用する。THP-1細胞は、慣習的に、10％熱で失活したFBS(Invitrogen社)を補充したRPMIにおける懸濁培養において増殖する。この培養物を、細胞密度を2×105個細胞/mLとなるよう1週間に2回希釈し、細胞密度が1.5×105個細胞/mLを超えることは避けた。複合トリガー混合物の作製のために、THP1細胞を、1％熱で失活したFBSを補充したM199培地に、1×106個細胞/mlで播種した。組み換えヒトTNF-α(PeproTech社)を、最終濃度50ng/mLで添加し、細胞を37℃、5％CO2でインキュベーションした。72時間後、上清を遠心分離により収集し、0.22μm Nalgeneフィルターを通して濾過し、更に使用時までアリコートで-80℃で貯蔵した。「複合トリガー」の新たなバッチ毎に、SFによるMMP1発現の誘導時に、その有効性を特徴付けた。
【０４１６】
本「複合トリガー」によるSF活性化の阻害は、同じく齧歯類におけるコラーゲン-誘導した関節炎を強力に軽減する強力な抗炎症薬であるデキサメタゾン(Yangらの論文、2004)を使用し示した(図3)。デキサメタゾンは、複合トリガーで活性化されたSFにより生じたMMP1量の用量-依存型の低下を示した。SFは、96ウェルプレートに密度3000個細胞/ウェルで播種した。播種の24時間後、漸増濃度のデキサメタゾンを、これらの細胞へ添加した。一晩インキュベーションした後、各ウェルの培地を、TNF-α(M199＋0.5％FBS中で50％に希釈)で処理したTHP-1細胞の上清を補給(refresh)し、前日と同じ濃度のデキサメタゾンを添加した。処理の48時間後、上清を収集し、前述のMMP1 ELISAに供した。デキサメタゾンの添加は、SFによるMMP1発現を明らかに低下し、IC50値は約1nMであった(図3を参照のこと)。これらのデータは、活性化されたSFによるMMP1発現は、生理的に関連のあるインヒビターの添加により低下することができることを示し、かつ「MMPアッセイ」の原理の証明を表している。
【０４１７】
(2.2：本発明の化合物は活性化されたSFからのMMP1発現を阻害する)
SFは、商業的供給業者(Cell applications社)から1代継代したものを入手した。SFを、10％熱で失活したFBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen社)を補充したDMEMにおいて、37℃、10％CO2で、6代継代するまで培養した。これらの細胞のアリコートを凍結し、液体窒素内で凍結保存した。凍結保存したアリコートから出発し、毎週1/3比で、細胞を継代培養することにより、細胞を更に増大した。慣習的に、10〜12代継代した細胞を、下記プロトコールに従う化合物の試験において使用した。
【０４１８】
化合物マスターストック(全て100％DMSO中濃度10mM)から出発し、100％DMSO中の3-倍の連続希釈を、96-ウェルプレートで行った。その後プレートを更に、1％熱で失活したFBSを補充したM199培地中で45-倍希釈し、中間作業ストックを得た。
【０４１９】
1日目に、RASFを、96ウェルプレート(平底、組織培養処理済、Greiner社)に、完全滑液増殖培地(Cell Applications社)中で、密度3000個細胞/ウェルで播種した。5日目に、培地を細胞から完全に除去し、1％熱で失活したFBSを補充したM199培地81μLと交換し、引き続き中間作業ストックからの化合物10μLを添加した。90分間のインキュベーションで、これらの化合物を平衡とし、細胞へ侵入させ、その期間の後、細胞を、TNF-α又は「複合トリガー」のいずれかで刺激した。TNF-αトリガーは、1/10量(volume of 10)で添加し、最終濃度10ng/mLを得た。これに関して、10μg/mLのTNF-αストック液(PeproTech社)は、1％FBSを補充したM199培地中に、100ng/mL TNF-αとなるよう希釈した。「複合トリガー」混合物は、容積20μLに添加し、最終濃度12.5％を得た。これに関して、「複合トリガー」混合物は、1％FBSを補充したM199培地で80％に希釈した。48時間インキュベーションした後、その後細胞上清20μLを、前述のようにMMP1 ELISAで処理し、生データ(RLU：相対ルミネセンス単位)を送った。以下の対照を、本実験に含んだ：細胞がTNF-α(又は複合トリガー)により活性化されるが、0.2％DMSOビヒクルのみ(従って化合物なし)が添加される最大シグナル対照。この対照は、本試験において到達し得るMMP1の最大レベルを示した。最小シグナル対照も、これらの実験は含んだ。ここでは、細胞は誘発されなかった。この対照は、RASFにより生じる基礎MMP1レベルに戻った。その後本化合物により実現されるMMP1発現の阻害率を、下記式により、ELISAにより戻された(return)RLUデータを基に計算した：[[(最大MMP1レベル−最小MMP1レベル)−(化合物Xの濃度YでのMMP1レベル−最小MMP1レベル)]／(最大MMP1レベル−最小MMP1レベル)]×100。本化合物に関する少なくとも2回の独立した実験で得られたこれらの阻害率データを基に、化合物は、不活性(-)、活性(+)、より強い活性(++)、及び強力な活性(+++)にランク付けした。表Aを参照のこと。
【０４２０】
(2.3：インビトロTAK1キナーゼアッセイ)
TAK1阻害を評価するために、Upstate社の活性TAK1-TAB1融合タンパク質を使用した(カタログ番号14-600)。キナーゼ反応は、96-ウェルポリプロピレンプレート内に、10mM MOPS(pH7.0)、1mM EDTAを含有する1×反応緩衝液中にTAK1-TAB1融合タンパク質0.5mU、5μM ATP、0.01μCi/μL [33P]-γ-ATP、0.1mg/mLカゼイン基質を含有する25μLであるように設定した。
【０４２１】
化合物のマスターストック(全て100％DMSO中濃度10mM)から出発し、100％DMSO中での3倍連続希釈を、96-ウェルプレートに作製した。プレートを更に、3.5％DMSOを含有するH2Oで66倍希釈し、5％DMSO中最終アッセイ濃度の5×の化合物の中間作業ストックを得た。
【０４２２】
この中間体ストック5μLを、V字型底の96ウェルポリプロピレンプレートに移し、酵素混合液11μLを添加した。酵素混合液は、5×反応緩衝液(40mM MOPS(pH7.0)、1mM EDTA)5μL、H2O中に0.5mg/mLに希釈したカゼイン(Sigma社)5μL、及び1×酵素希釈緩衝液(20mM MOPS(pH7.0)、0.1mM EDTA、0.01％Brij-35、5％グリセロール、1mM DTT、1mg/ml BSA)中に予め0.5mU/μLになるよう希釈したTAK1-TAB1融合タンパク質1μLを一緒にすることにより作製した。
【０４２３】
ATP(20.83μM)及び[33P]-Y-ATP(0.028μCi/μL)を含有する混合物9μLを添加することにより、反応を開始した。
【０４２４】
本アッセイは、リン酸(150mM)25μLの添加により、30℃で90分間インキュベーションした後停止した。カゼイン基質に組み込まれた標識を、収集装置を使用する96-ウェルフィルタープレート上での濾過により、標識された組み込まれていないATPから分離した。75mMリン酸で6回洗浄後、フィルタープレートの底を密封し、組み込まれた標識を、TopCountを用い、シンチレーション液40μLの添加後定量した。阻害率は、インヒビターを含まない対照反応液に対して算出した。
【０４２５】
本化合物に関する少なくとも2回の独立した実験から得られたこれらの阻害率データを基に、化合物は、活性なし(-)、活性あり(+)、より強い活性(++)及び強力な活性(+++)に等級化した。表Aを参照のこと。
【０４２６】
様々な化合物のディファレンシャル細胞透過能のような要因は、インビトロ生化学アッセイ及び細胞MMPアッセイにおける化合物の活性間の相違に寄与し得ることは理解されなければならない。
半定量的スコア：
-      ＞10001nM
+      5001〜1000OnM
++     1001〜500OnM
+++    501〜100OnM
++++   ＜500nM
【０４２７】
【表３】
2010511018.tif 000140
2010511018.tif 000141
2010511018.tif 000142
2010511018.tif 000143
2010511018.tif 000144
【０４２８】
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【０４２９】
当業者には、前述の説明は、事実上例証的かつ注釈的であり、本発明及びその好ましい実施態様を例示することを意図していることは明らかであろう。慣習的実験を通じて、当業者は、本発明の精神から逸脱することのない明らかな修飾及び変更を認めるであろう。従って本発明は、前記説明により限定されず、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの同等物により限定されることを意図している。
【０４３０】
本明細書に引用された特許及び特許出願を含むが、これらに限定されるものではない全ての刊行物は、個別の刊行物が各々、完全に説明されたように、引用により本明細書中に組み込まれていることを具体的かつ個別に示すように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【０４３１】
本出願に示されかつ説明された本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質自動命名ソフトウェアプログラムを使用することにより、自動化を基に作製されており、独立して検証されてはいない。この機能を実行する代表的プログラムは、Open Eye Software社から販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社から販売されているAutonomソフトウェアツールを含む。示された化学名と記された構造が異なる場合には、示された構造が支配するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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