(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１の各々は本明細書において定義する意味のいずれかを有する；該誘導体の調製プロセス、該誘導体を含有する薬学的組成物、およびヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生じるための方法における該誘導体の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010503649.tif 000099
式中、ｐは０、１、２または３であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２＿Ｘ２＿
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２、式中、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択されるか、
あるいは（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてＲ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）、式中、Ｒ６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１上の置換基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ８）、式中、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）、式中、Ｒ９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１上の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ３基は、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
＿Ｘ６＿Ｒ１１
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）、式中、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であるか、
あるいは２つのＲ３基は、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成し；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択されるか、
あるいは２つのＲ４基は、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ８＿Ｑ５
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）、式中、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離され；
そしてピリミジン環上の５位は、場合によって（１−８Ｃ）アルキル基を所持してもよい
のピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか、あるいはｑは１または２であり、そして各Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは、１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルであるか；あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑ１は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、あるいは
Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、そしてＱ１基内の任意のこうしたアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される置換基を場合によって所持し； 
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか、あるいはｑは１または２であり、そして各Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは、１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルであるか；あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペント−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、ピロリルおよびヒスチジルより選択され；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、あるいはＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロブト−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、アリル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルまたは５−ジエチルアミノペンチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホニリル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたは２−ジエチルアミノエチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホニリル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
式中：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−プロピニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルであるか、
あるいは、Ｑ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（ピロリジニル）メチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシである、請求項１〜８のいずれか１以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Ｒ２はジフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルである、請求項１〜３のいずれか１以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチル基であるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成する、請求項１〜４のいずれか１以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１４】
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択される、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ８＿Ｑ５
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）、式中、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離される、請求項１または１４記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１６】
実施例１として、実施例３として、あるいは実施例５内の化合物１、２または５として開示する、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１７】
１以上の以下：
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［８−グリシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−モルホリノピリミジン；
４−［４−（β−アラニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−メチルアミノ−エタノン；
（２Ｓ）−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
４−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］ブタン−１−オン；
（１−アミノシクロプロピル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−（４−ピペリジル）メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メタノン；
（４−アミノフェニル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−エチルアミノ−エタノン；
（２Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン；
２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−メチル−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブタンアミド；
（１−アミノシクロブチル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−アミノ−３−ピペリジル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−モルホリン−２−イル−メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−モルホリン−３−イル−メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−ピペラジン−２−イル−メタノン；
（３−アミノフェニル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２−アミノフェニル）−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−ピペラジン−１−イル−エタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−（３−ピペリジル）メタノン；
３−［［２−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］プロパンニトリル；
（２Ｓ）−Ｎ−［２−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリノピリミジン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（２−メトキシエチルアミノ）エタノン；
２−［［２−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］アセトニトリル；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（メチル−プロプ−２−イニル−アミノ）エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−１−ピペリジル）エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
２−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−（シクロペンチルアミノ）−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（１−ピペリジル）エタノン；
２−［［２−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−メチル−アミノ］アセトニトリル；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（プロプ−２−イニルアミノ）エタノン；
１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロエチルアミノ）エタノン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
４−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン；
２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−１−（４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）ベンゾイミダゾール；
２−アミノ−１−［（２Ｓ）−４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−アミノ−１−［（２Ｒ）−４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−アミノ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−アミノ−１−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−アミノ−Ｎ−［２−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
より選択される、式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容されうる塩を調製するためのプロセスであって：
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2010503649.tif 000100
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＩＩＩ
【化３】
2010503649.tif 000101
式中、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピペラジンとの反応、その後、存在する任意の保護基は除去される；
（ｂ）Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の産生のための、式ＩＶ
【化４】
2010503649.tif 000102
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１    Ｖ
式中、Ｑ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化、その後、存在する任意の保護基は除去される；
（ｃ）式ＶＩ
【化５】
2010503649.tif 000103
式中、Ｌは置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＶＩＩ
【化６】
2010503649.tif 000104
式中、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のモルホリン化合物との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される；
（ｄ）Ｘ１がＣＯであり、そしてＱ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の産生のための、ホスゲンまたはその化学的同等物の、必要であれば任意の官能基（反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基との、そして式ＩＶ
【化７】
2010503649.tif 000105
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンとのカップリング、その後、存在する任意の保護基は除去される；
（ｅ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の産生のための、ホスゲンまたはその化学的同等物の、式ＩＶ
【化８】
2010503649.tif 000106
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンとの、そして式ＶＩＩＩ
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１    ＶＩＩＩ
式中、Ｒ１３およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のアミンとのカップリング、その後、存在する任意の保護基は除去される；
（ｆ）Ｘ１がＳＯ２である式Ｉの化合物の産生のための、式ＩＶ
【化９】
2010503649.tif 000107
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＩＸ
ＨＯ３Ｓ−Ｑ１    ＩＸ
式中、Ｑ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のスルホン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される；あるいは
（ｇ）式Ｘ
【化１０】
2010503649.tif 000108
式中、Ｌは置換可能基であり、そしてｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンと、式ＸＩ
【化１１】
2010503649.tif 000109
式中、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のベンズイミダゾールとの反応、その後、存在する任意の保護基は除去される；
そして酸付加塩など、式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容されうる塩が必要である場合、前記ピリミジン誘導体を適切な酸と反応させることによって得られうる
を含む、前記プロセス。
【請求項１９】
薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーと会合した、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２１】
抗増殖効果を生じる治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において、こうした治療を生じる方法であって、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、前記動物に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療による抗侵襲効果を生じる治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において、こうした効果を生じる方法であって、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、前記動物に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２３】
腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防法または治療法であって、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、前記動物に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２４】
乳房、結腸直腸、肺および前立腺の癌の治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において、こうした癌を治療する方法であって、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸管および膣の癌、ならびに白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療を必要とする、ヒトなどの温血動物において、こうした癌を治療する方法であって、請求項１記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を所持し、そしてしたがってヒトまたは動物の体の治療法において有用である、特定の新規ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩に関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造プロセス、該誘導体を含有する薬学的組成物、および療法における、例えばヒトなどの温血動物中の抗増殖効果の産生において使用するための薬剤の製造における、該誘導体の使用が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および乾癬などの細胞増殖疾患に関する現在の治療措置の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物は、一般に、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞などの迅速に分裂している細胞に対するその毒性効果は有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗腫瘍剤に対する別のアプローチは、作用の選択性増進を示す潜在的可能性を有する。
【０００３】
近年、細胞のＤＮＡの一部が形質転換されて、活性化された際に悪性腫瘍細胞の形成を導く遺伝子である癌遺伝子になることによって、細胞が癌性になりうることが発見されてきている（Ｂｒａｄｓｈａｗ，  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，  １９８６，  １，  ９１）。こうした癌遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じさせる。増殖因子受容体複合体の活性化は、続いて、細胞増殖の増加を導く。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、そして特定の増殖因子受容体もまたチロシンキナーゼ酵素であることが知られる（Ｙａｒｄｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８８，  ５７，  ４４３；  Ｌａｒｓｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  第１３章）。同定されるべきチロシンキナーゼの第一の群は、こうしたウイルス癌遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別にｖ−Ｓｒｃとしても知られる）、および正常細胞において対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別にｃ−Ｓｒｃとしても知られる）から生じた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これらは、細胞膜を渡る巨大酵素であり、そして上皮増殖因子（ＥＧＦ）などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、そしてしたがって細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する、細胞内部分を所持する。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、受容体チロシンキナーゼの多様なクラスが知られる（Ｗｉｌｋｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９３，  ６０，  ４３−７３）。分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含む、クラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
特定のチロシンキナーゼが、細胞内に位置し、そして腫瘍細胞運動性、散在および侵襲性ならびにそれに続く転移性腫瘍増殖に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達に関与する、非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することもまた知られる。多様なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られ、これには、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃファミリーが含まれる。
【０００６】
特定のキナーゼが、細胞内およびチロシンキナーゼ活性化の下流に位置し、そして腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達に関与する、セリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することもまた知られる。こうしたセリン／スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード、ならびにＰＤＫ−１、ＡＫＴおよびｍＴＯＲなどのＰＩ３Ｋとして知られる脂質キナーゼの下流が含まれる（Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００１，  ４１１，  ３５５）。
【０００７】
脂質キナーゼのクラスに属する特定のキナーゼが細胞内に位置し、そしてまた、腫瘍細胞増殖および侵襲性に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達にも関与することもまた知られる。脂質キナーゼの多様なクラスが知られ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（本明細書において、以後、ＰＩ３Ｋと略する）ファミリーが含まれ、該ファミリーはまたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとしても知られる。
【０００８】
例えば、細胞増殖増加または細胞生存増加によって、癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子の制御解除が、悪性腫瘍の形成に寄与することが現在、周知である。ＰＩ３Ｋファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖および生存を含む、いくつかの細胞プロセスに中心的な役割を果たし、そしてこれらの経路の制御解除が、広い範囲のヒト癌および他の疾患で原因となる要因であることもまた、現在、知られている（Ｋａｔｓｏら，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００１，  １７：  ６１５−６１７、およびＦｏｓｔｅｒら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  １１６：  ３０３７−３０４０）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（本明細書において、以後、ＰＩと略する）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主な群が知られ、これらは生理学的基質特異性にしたがって分類される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９７，  ２２，  ２６７）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はＰＩのみをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩおよびＰＩ  ４−リン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（４）Ｐと略する］の両方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ  ４，５−ビスリン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略する］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的な細胞基質であると考えられる。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質第二メッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略する］を産生する。このスーパーファミリーのより遠い関連のメンバーは、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲおよびＤＮＡ依存性キナーゼなどのクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの最もよく研究されそして理解されているものは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒性サブユニットおよび制御サブユニットからなるへテロ二量体であり、そしてこのファミリーは、制御パートナーおよび制御機構に基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素にさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の制御性サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する、別個の３つの触媒性サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、すべての触媒性サブユニットは、すべての制御性サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成可能である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般的に、活性化された受容体またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と、制御サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介した、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して、活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、すべての細胞種で恒常的に発現され、一方、ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に、より制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１制御性サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒性サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質カップリング受容体（ＧＰＣＲ）システムに応答して活性化され、そしてその発現は白血球に限定されるようである。
【００１１】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、直接または間接的にのいずれかで、非常に多様なヒト癌において、腫瘍形成に寄与することを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  １９９９，  ２１：  ９９−１０２）および子宮頸部（Ｍａら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９：  ２７３９−２７４４）の腫瘍などのいくつかの腫瘍で増幅される。より最近、ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が、結腸直腸領域、ならびに乳房および肺の腫瘍などの、多様な他の腫瘍と関連づけられてきた（Ｓａｍｕｅｌｓら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００４，  ３０４，  ５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連突然変異もまた、卵巣および結腸の癌などの癌で同定されてきた（Ｐｈｉｌｐら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  ６１，  ７４２６−７４２９）。直接の効果に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化による、シグナル伝達経路の上流で起こる、腫瘍形成性事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００４，  ３０，  １９３−２０４）。こうした上流シグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋが仲介する経路の活性化を導く、多様な腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９，  ６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８５，  ５４４−５４８）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、多様な下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に、間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー・ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ３Ｋが仲介するＰＩ（３，４，５）Ｐ３の制御解除を介して、非常に広い範囲の腫瘍と関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，  ２００１，  ２６４，  ２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋが仲介する他のシグナル伝達事象の効果の増大は、例えばＡｋｔの活性化によって、多様な癌に寄与すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，  ２００２，  １４，  ３８１−３９５）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナル伝達を仲介する際の役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍関連間質細胞における機能もまた介して、腫瘍形成に寄与するよい証拠もまたある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進性因子に反応して、内皮細胞における血管新生事象を仲介する際に重要な役割を果たすことが知られる（Ａｂｉｄら，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  ２４，  ２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はまた、運動性および遊走にも関与する（Ｓａｗｙｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２００４，  １３，  １−１９）ため、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞侵襲および転移の阻害を介して、療法的利益を提供するはずである。
【００１３】
さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の腫瘍形成促進効果に寄与するＰＩ３Ｋ活性を持つ免疫細胞の制御において重要な役割を果たす（ＣｏｕｓｓｅｎｓおよびＷｅｒｂ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００２，  ４２０，  ８６０−８６７）。
【００１４】
これらの発見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの固形腫瘍ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む癌疾患の多様な型の治療に関して、療法的な価値があることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸管および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に関する療法的価値があるはずである。
【００１５】
一般的に、研究者らは、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２およびワートマニンを用いて、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的および病理学的役割を研究してきた。これらの化合物の使用は、細胞事象におけるＰＩ３Ｋの役割を示唆しうるが、これらは、ファミリーメンバーの個々の役割の詳細な分析を可能にするには、ＰＩ３Ｋファミリー内で十分に選択的ではない。このため、ＰＩ３Ｋ機能のより完全な理解を可能にし、そして有用な療法剤を提供するには、より強力でそして選択的な薬学的ＰＩ３Ｋ阻害剤が有用であろう。
【００１６】
腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が他の疾患において役割を果たす証拠がある（Ｗｙｍａｎｎら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ２４，  ３６６−３７６）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および単一のクラスＩｂ酵素は、どちらも、免疫系の細胞において重要な役割を有し（Ｋｏｙａｓｕ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ４，  ３１３−３１９）、そしてしたがって、これらは炎症性およびアレルギー性適応症の療法的ターゲットである。ＰＩ３Ｋの阻害はまた、抗炎症効果を介して、または心筋細胞に影響を及ぼすことによって直接、心臓血管疾患を治療するのにも有用である（Ｐｒａｓａｄら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  １３，  ２０６−２１２）。したがって、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、非常に多様な疾患の予防および治療において、価値があると期待される。
【００１７】
本発明者らは現在、驚くべきことに、特定のピリミジン誘導体が強力な抗腫瘍活性を所持し、悪性疾患から生じる、制御されていない細胞増殖を阻害する際に有用であることを見出した。本発明に開示する化合物が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ、薬理学的活性を所持すると暗示することは望ましくないが、該化合物が、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害、詳細には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって、より詳細には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって、抗腫瘍効果を提供すると考えられる。
【００１８】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患（例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー性ぜんそく、インスリン依存性糖尿病、糖尿病網膜症および糖尿病腎症などの多様な非悪性疾患から生じる、制御されていない細胞増殖を阻害する際にも有用である。
【００１９】
一般的に、本発明の化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、強力な阻害活性を所持する一方、受容体チロシンキナーゼなどのチロシンキナーゼ酵素、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、またはＳｒｃなどの非受容体チロシンキナーゼに対して、より強力でない阻害活性を所持する。さらに、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼあるいはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、実質的により優れた強度を所持する。こうした化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼあるいはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対して、ほとんど活性を示さない一方、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害する、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用可能である、十分な強度を所持する。
【００２０】
本発明の化合物の少なくともいくつかはまた、クラスＩＶキナーゼｍＴＯＲに対する強力な阻害活性も所持することが注目されている。
マクロライド抗生物質ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物ターゲットは、酵素、ｍＴＯＲであり、該酵素は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳＭＧ−１を含むプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバー同様、検出可能な脂質キナーゼ活性を所持しないが、その代わり、セリン／スレオニンキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲシグナル伝達の知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンはまず、１２ｋＤａのイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、そしてこの複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒性キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定上のリプレッサードメイン、およびＮ末端の２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、ならびにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）およびＦＡＴ  Ｃ末端ドメインからなる（ＨｕａｎｇおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ３，  ３７１−３７７）。
【００２１】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の重要な制御因子であり、そして翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成および自食作用を含む、広い範囲の細胞機能を制御することが示されてきている（ＪａｃｉｎｔｏおよびＨａｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４，  １１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリンまたはインスリン様増殖因子など）および栄養素（アミノ酸およびグルコースなど）からのシグナルを統合して、細胞増殖を制御する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を通じた増殖因子によって活性化される。哺乳動物細胞において、最もよく性質決定されたｍＴＯＲキナーゼの機能は、２つの経路、すなわち、５’−末端オリゴピリミジン・トラクト（ＴＯＰ）を所持するｍＲＮＡの翻訳を増進するリボソームＳ６Ｋ１の活性化、およびＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑制を通じた翻訳制御である。
【００２２】
一般的に、研究者らは、細胞内ターゲットとしてのｍＴＯＲに関する特異性に基づいて、ラパマイシンおよび関連ラパマイシン類似体での阻害を用いて、ｍＴＯＲの生理学的および病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して、変化しやすい阻害作用を示すことを示唆し、そしてｍＴＯＲキナーゼドメインの直接阻害が、ラパマイシンによって達成されるよりも実質的により広い抗癌活性を示しうることを示唆する（Ｅｄｉｎｇｅｒら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３，  ６３，  ８４５１−８４６０）。このため、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力でそして選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にし、そして有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００２３】
現在、ｍＴＯＲ上流の経路がしばしば癌で活性化されていることを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１；  ＢｊｏｒｎｓｔｉおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００４，  ４，  ３３５−３４８；  Ｉｎｏｋｉら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００５，  ３７，  １９−２４）。例えば、異なるヒト腫瘍において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の構成要素には、増殖因子受容体の活性化突然変異、ならびにＰＩ３ＫおよびＡｋｔの増幅および／または過剰発現が含まれる。
【００２４】
さらに、内皮細胞増殖もまた、ｍＴＯＲシグナル伝達に依存しうる証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００５，  １４，  ３１３−３２８）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導性因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する効果を通じて、ＶＥＧＦ合成を部分的に調節すると考えられる（Ｈｕｄｓｏｎら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２２，  ７００４−７０１４）。したがって、腫瘍血管新生は、腫瘍および間質細胞による、低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成を通じた、ならびにＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を通じた内皮増殖および生存のＶＥＧＦ刺激を通じた、２つの方法において、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存しうる。
【００２５】
これらの発見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの固形腫瘍ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む癌疾患の多様な型の治療に関して、療法的な価値があるはずであることを示唆する。
【００２６】
腫瘍形成に加えて、一連の過誤腫症候群において、ｍＴＯＲキナーゼが役割を果たす証拠がある。最近の研究によって、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮおよびＬＫＢ１などの腫瘍サプレッサータンパク質が、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達を緊密に調節することが示された。これらの腫瘍サプレッサータンパク質の喪失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、ある範囲の過誤腫状態を導く（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの異常調節に対して、確立された分子関連を伴う症候群には、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、コーデン病、バナヤン−ライリー−ルバルカバ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ）症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レールミット−デュクロ（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ）病およびＴＳＣが含まれる（Ｉｎｏｋｉら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００５，  ３７，  １９−２４）。これらの症候群の患者は、多数の臓器において、良性の過誤腫性腫瘍を特徴的に発展させる。
【００２７】
最近の研究によって、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割が明らかになってきた（ＥａｓｔｏｎおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ２００４，  ８，  ５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原が誘導する増殖、および抗体産生を阻害することによる、強力な免疫抑制剤であることが立証されており（Ｓｅｈｇａｌ，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  ２００３，  ３５，  ７Ｓ−１４Ｓ）、そしてしたがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤もまた、有用な免疫抑制剤でありうる。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害はまた、再狭窄の予防、すなわち血管疾患の治療におけるステントの導入に反応した、血管系中の正常細胞の望ましくない増殖の調節においても有用である可能性もある（Ｍｏｒｉｃｅら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００２，  ３４６，  １７７３−１７８０）。さらに、ラパマイシン類似体、エベロリムスは、心臓同種移植血管障害の重症度および発生を減少させうる（Ｅｉｓｅｎら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ３４９，  ８４７−８５８）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大と関連づけられてきており、心臓肥大は、心不全の主要なリスク要因として臨床的重要性を持ち、そして心筋細胞の細胞サイズ増加の結果である（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、非常に多様な疾患の予防および治療において価値があると予期される。
【００２８】
１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換された特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体が、抗腫瘍活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、欧州特許出願第１０２０４６２号に開示される。ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基の各々によって置換された単一のピリミジン、すなわち、２−ベンズイミダゾール−１−イル−４−モルホリノ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（化合物２４）の開示がある。
【００２９】
１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換された特定のさらなるトリアジンおよびピリミジン誘導体が、抗腫瘍活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ００／０４３３８５に開示される。ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基および４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル基の各々によって置換された単一のトリアジン、すなわち、２−ベンズイミダゾール−１−イル−４−モルホリノ−６−［４−（モルホリノカルボニル）ピペラジン−１−イル］トリアジンの開示がある。ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基の各々によって置換されたいかなるピリミジンの特定の開示もない。
【００３０】
１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換された特定のさらなるトリアジンおよびピリミジン誘導体が、抗腫瘍活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、欧州特許出願第１３８９６１７号に開示される。開示の範囲は、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基の各々によって置換されたいかなるトリアジンまたはピリミジンも含まない。
【００３１】
１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換された特定のさらなるトリアジンおよびピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、欧州特許出願第１５５７４１５号に開示される。開示の範囲は、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基の各々によって置換されたいかなるトリアジンまたはピリミジンも含まない。
【００３２】
１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換された特定のさらなるトリアジンおよびピリミジン誘導体が、抗腫瘍活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００５／０９５３８９に開示される。開示の範囲は、ベンズイミダゾリル−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基の各々によって置換されたいかなるトリアジンまたはピリミジンも含まない。
【００３３】
特定のピリミジン誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１４に開示される。該開示は、２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに重点を置く。開示の範囲は、２−ベンズイミダゾリル置換ピリミジンを含まない。
【００３４】
特定のピリミジン誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１８に開示される。該開示は、２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに重点を置く。開示の範囲は、２−ベンズイミダゾリル置換ピリミジンを含まない。
【００３５】
特定のピリミジン誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１５に開示される。該開示は、４−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンに重点を置き、そしてまた、特定の２−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンの開示もある。２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−６−モルホリノピリミジンの開示がある。いかなる２−ベンズイミダゾール−１−イル置換ピリミジンの特定の開示もない。
【００３６】
多様な構造がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、欧州特許出願１２７７７３８に開示される。該開示には、４−モルホリノ置換二環ヘテロアリール化合物、例えばキナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに４−モルホリノ置換三環ヘテロアリール化合物、例えばピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体と記載される化合物が含まれる。開示の範囲は、単環ピリミジン誘導体を含まない。
【００３７】
特定のピリミジン誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を所持し、そして癌の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００４／０４８３６５に開示される。該開示は、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノ置換ピリミジンに重点を置く。開示の範囲は、２−ヘテロアリール置換ピリミジンを含まない。例えば：
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（第８２番）；
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（第８５番）；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノピリミジン（第８６番）および
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（第１２８番）
などの化合物の開示がある。
【００３８】
４−アリールピペラジン−１−イル基で、または４−ヘテロアリールピペラジン−１−イル基で置換された、特定のピリジン、ピリミジンおよびトリアジン誘導体が、急性または慢性疼痛の治療に有用であることが、国際特許出願ＷＯ  ２００５／００７６４８に開示される。例えば：
４−（２−フルオロフェニル）−６−モルホリノ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（第８７番）
などの多くの２−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物、そしてまた：
２−（３−クロロフェニル）−６−モルホリノ−４−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンおよび
４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−モルホリノピリミジン（第９２番）
などの２−アリール−４−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物の開示がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３９】
【特許文献１】欧州特許出願第１０２０４６２号
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ  ００／０４３３８５
【特許文献３】欧州特許出願第１３８９６１７号
【特許文献４】欧州特許出願第１５５７４１５号
【特許文献５】国際特許出願ＷＯ  ２００５／０９５３８９
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１４
【特許文献７】国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１８
【特許文献８】国際特許出願ＷＯ  ２００６／００５９１５
【特許文献９】欧州特許出願１２７７７３８
【特許文献１０】国際特許出願ＷＯ  ２００４／０４８３６５
【特許文献１１】国際特許出願ＷＯ  ２００５／００７６４８
【非特許文献】
【００４０】
【非特許文献１】Ｂｒａｄｓｈａｗ，  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，  １９８６，  １，  ９１
【非特許文献２】Ｙａｒｄｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８８，  ５７，  ４４３；  Ｌａｒｓｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  第１３章
【非特許文献３】Ｗｉｌｋｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９３，  ６０，  ４３−７３
【非特許文献４】Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００１，  ４１１，  ３５５
【非特許文献５】Ｋａｔｓｏら，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００１，  １７：  ６１５−６１７
【非特許文献６】Ｆｏｓｔｅｒら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  １１６：  ３０３７−３０４０
【非特許文献７】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９７，  ２２，  ２６７
【非特許文献８】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１
【非特許文献９】Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  １９９９，  ２１：  ９９−１０２
【非特許文献１０】Ｍａら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９：  ２７３９−２７４４
【非特許文献１１】Ｓａｍｕｅｌｓら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００４，  ３０４，  ５５４
【非特許文献１２】Ｐｈｉｌｐら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  ６１，  ７４２６−７４２９
【非特許文献１３】Ｖａｒａら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００４，  ３０，  １９３−２０４
【非特許文献１４】Ｈａｒａｒｉら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９，  ６１０２−６１１４
【非特許文献１５】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８５，  ５４４−５４８
【非特許文献１６】ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，  ２００１，  ２６４，  ２９−４１
【非特許文献１７】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，  ２００２，  １４，  ３８１−３９５
【非特許文献１８】Ａｂｉｄら，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  ２４，  ２９４−３００
【非特許文献１９】Ｓａｗｙｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２００４，  １３，  １−１９
【非特許文献２０】ＣｏｕｓｓｅｎｓおよびＷｅｒｂ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００２，  ４２０，  ８６０−８６７
【非特許文献２１】Ｗｙｍａｎｎら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ２４，  ３６６−３７６
【非特許文献２２】Ｋｏｙａｓｕ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ４，  ３１３−３１９
【非特許文献２３】Ｐｒａｓａｄら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  １３，  ２０６−２１２
【非特許文献２４】ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７
【非特許文献２５】ＨｕａｎｇおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ３，  ３７１−３７７
【非特許文献２６】ＪａｃｉｎｔｏおよびＨａｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４，  １１７−１２６
【非特許文献２７】Ｅｄｉｎｇｅｒら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３，  ６３，  ８４５１−８４６０
【非特許文献２８】ＢｊｏｒｎｓｔｉおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００４，  ４，  ３３５−３４８
【非特許文献２９】Ｉｎｏｋｉら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００５，  ３７，  １９−２４
【非特許文献３０】Ｄａｎｃｅｙ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００５，  １４，  ３１３−３２８
【非特許文献３１】Ｈｕｄｓｏｎら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２２，  ７００４−７０１４
【非特許文献３２】ＥａｓｔｏｎおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ２００４，  ８，  ５５１−５６４
【非特許文献３３】Ｓｅｈｇａｌ，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  ２００３，  ３５，  ７Ｓ−１４Ｓ
【非特許文献３４】Ｍｏｒｉｃｅら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００２，  ３４６，  １７７３−１７８０
【非特許文献３５】Ｅｉｓｅｎら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ３４９，  ８４７−８５８
【発明の概要】
【００４１】
本発明の１つの側面にしたがって、式Ｉ
【００４２】
【化１】
2010503649.tif 000002
【００４３】
式中、ｐは０、１、２または３であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２＿Ｘ２＿
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２、式中、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択されるか、
あるいは（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてＲ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）、式中、Ｒ６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１上の置換基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ８）、式中、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）、式中、Ｒ９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１上の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ３基は、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
＿Ｘ６＿Ｒ１１
式中、Ｘ６は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）、式中、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であるか、
あるいは２つのＲ３基は、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成し；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択されるか、
あるいは２つのＲ４基は、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ８＿Ｑ５
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）、式中、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離され；
そしてピリミジン環上の５位は、場合によって（１−８Ｃ）アルキル基を所持してもよい
のピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書において、一般的用語「（１−８Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれ、そしてまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキル基も含まれ、そしてまた、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基も含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特異的であり、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみに特異的であり、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基への言及は、その５員環のみに特異的である。類似の慣例が他の一般的用語にも当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基およびジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００４５】
上に定義する式Ｉの特定の化合物が、１以上の非対称炭素原子によって光学的に活性であるかまたはラセミ型で存在してもよい場合、本発明は、その定義中に、上述の活性を所持する、こうした光学的活性型またはラセミ型のいずれも含むことが理解されるものとする。当該技術分野に周知の有機化学の標準的技術によって、例えば、光学的に活性である出発物質からの合成によって、またはラセミ型の分割によって、光学的活性型の合成を行ってもよい。同様に、本明細書に以後、言及する、標準的実験室技術を用いて、上述の活性を評価してもよい。
【００４６】
上に定義する式Ｉの特定の化合物が、互変異性の現象を示しうることもまた、理解されるものとする。特に、互変異性は、Ｒ２がヒドロキシまたはアミノ基である場合、ベンズイミダゾリル基に影響を及ぼしうるし、あるいは互変異性は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を所持するＲ１およびＱ１基内の複素環基に影響を及ぼしうる。本発明は、その定義中に、上述の活性を所持する、こうした互変異型またはその混合物をいずれも含み、そして単に、式の図内に利用されるかまたは実施例中で指名されるいかなる１つの互変異型にも限定されるものではないことが理解されるものとする。
【００４７】
ピリミジン環上の２位に位置するベンズイミダゾリル基のフェニル環部分上に存在する任意のＲ１基は、前記フェニル環上の任意の利用可能な位に位置してもよいことが理解されるものとする。多数のＲ１基が存在する場合、Ｒ１基は同じであってもまたは異なってもよい。都合よくは、Ｒ１基はまったく存在しない（ｐ＝０）か、または単一のＲ１基がある（ｐ＝１）。都合よくは、単一のＲ１基は、前記ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置する。都合よくは、単一のＲ１基は、前記ベンズイミダゾリル基上の４位に位置する。
【００４８】
ピリミジン環上の６位に位置するモルホリニル基上に存在してもよい任意のＲ３基は、前記モルホリニル基上の任意の利用可能な位に位置してもよいことがさらに理解されるものとする。都合よくは、Ｒ３基が、メチル基などの（１−８Ｃ）アルキル基である場合、４までのこうした基が存在してもよい。前記モルホリニル基上の前記環位に、任意の２つのこうした基が位置してもよい。２つのＲ３基が、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成する場合、こうして形成される適切な基は、例えば、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−６−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基である。都合よくは、単一のＲ３基がある。より都合よくは、Ｒ３基はまったく存在しない（ｑ＝０）。
【００４９】
ピリミジン環上の４位に位置するピペラジニル基上に存在してもよい任意のＲ４基は、前記ピペラジニル基上の任意の利用可能な位に位置してもよいことがさらに理解されるものとする。都合よくは、Ｒ４基が、メチル基などの（１−８Ｃ）アルキル基である場合、４までのこうした基が存在してもよい。前記ピペラジニル基上の前記環位に、任意の２つのこうした基が位置してもよい。２つのＲ４基が、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成する場合、こうして形成される適切な基は、例えば、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルまたは３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル基である。都合よくは、単一のＲ４基がある。より都合よくは、Ｒ４基はまったく存在しない（ｒ＝０）。
【００５０】
上に言及する一般的なラジカルに適した値には、以下に示すものが含まれる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のアリール基に適した値は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００５１】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）の任意の１つ、または「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した値は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはシクロオクチルであり、そして（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）の任意の１つ、または「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適した値は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００５２】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した値は、例えば、酸素、窒素およびイオウより選択される最大５つの環ヘテロ原子を含む、芳香族５または６員単環、あるいは９または１０員二環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニルまたはナフチリジニルがある。
【００５３】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した値は、例えば、酸素、窒素およびイオウより選択される最大５つのヘテロ原子を含む、非芳香族飽和または部分的飽和３〜１０員単環または二環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリダジン、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルがある。１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を所持するこうした基に適した値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルがある。
【００５４】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した値は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基でなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基の対応する適した値を含む。
【００５５】
任意の「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１７）、あるいはＲ１、Ｒ３またはＲ４置換基内の多様な基、あるいはＱ１、あるいはＱ１内の多様な基に適した値には：
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−８Ｃ）アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに関しては：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに関しては：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに関しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに関しては：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに関しては：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに関しては：      メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに関しては：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに関しては：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに関しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに関しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに関しては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノに関しては：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに関しては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに関しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに関しては：アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに関しては：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに関しては：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに関しては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに関しては：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに関しては：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに関しては：プロピオールアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに関しては：Ｎ−メチルプロピオールアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに関しては：Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに関しては：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに関しては：Ｎ−メチルウレイドおよびＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに関しては：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに関しては：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに関しては：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに関しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関しては：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関しては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピルおよび５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；そして
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル
が含まれる。
【００５６】
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合の（Ｒ１）ｐに適した値は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、そしてその酸素原子は、隣接する環位を占める。
【００５７】
上記に定義するように、Ｒ１基が式Ｑ２−Ｘ２−の基を形成し、そして例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ５）２連結基である場合、ベンズイミダゾリル環に付着するのは、ＯＣ（Ｒ５）２連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ２基に付着する。同様に、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を所持し、そして例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ連結基である場合、ＣＨ３基に付着するのは、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ３基に連結される。
【００５８】
上記に定義するように、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）またはＣ≡Ｃなどの基の鎖内への挿入によって場合によって分離されてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖内にＯ原子を挿入すると、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基が生じ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖内にＣ≡Ｃ基を挿入すると、４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ基が生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖内にＣＯＮＨ基を挿入すると、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基が生じる。
【００５９】
上記に定義するように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基を場合によって所持する場合、適切には、前記の各ＣＨ基上に存在する１つのハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基があり、適切には、前記の各ＣＨ２基上に存在する１つまたは２つのこうした置換基があり、そして適切には、前記の各ＣＨ３基上に存在する１つ、２つまたは３つのこうした置換基がある。
【００６０】
上記に定義するように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、こうして形成される適切なＲ１置換基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、ならびに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００６１】
上記に定義するように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、こうした場合による置換基は、Ｒ１置換基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に存在していてもよい、上記に定義する置換基内のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に存在していてもよい。例えば、Ｒ１が（１−８Ｃ）アルキル基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上で、上記に定義する置換基の１つによって場合によって置換されていてもよい。例えば、Ｒ１が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基は、例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基によって置換されたチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、Ｒ１が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子上で置換されているピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってもよい。
【００６２】
−Ｘ１−Ｑ１基内の付着物および置換基にも類似の考慮が当てはまる。例えば、Ｑ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、こうして形成される適切なＱ１基には、例えば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチルまたは１−アミノ−２−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、１−アミノ−２−メトキシエチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基などの（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル置換ヘテロアリール基、およびＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基などの（２−６Ｃ）アルカノイル置換複素環基が含まれる。
【００６３】
さらに、例えば、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持してもよいことが前記に定義される。こうした置換基はいずれも、前記Ｑ１基上の任意の利用可能な位に存在してもよい。例えば、Ｑ１基内に（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基が存在する場合、置換基は、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基が化学構造の残りに連結されている原子を含めて、任意の利用可能な位に存在していてもよいことが理解されるものとする。例えば、アミノ置換基を所持するシクロプロピル基などのＱ１基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、それによって、Ｑ１基内で、１−アミノシクロプロプ−１−イル基およびヘテロシクリル基を形成してもよく、例えば、ヒドロキシ置換基を所持するピペリジン−４−イル基などのＱ１基内のヘテロシクリル基は、それによって４−ヒドロキシピペリジン−４−イル基を形成してもよい。
【００６４】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩であるか；あるいは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらなる適切な薬学的に許容されうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物の体内で形成される塩である。
【００６５】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうる溶媒和物もまた、本発明の側面を形成することがさらに理解されるものとする。適切な薬学的に許容されうる溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物、あるいは別の含量の水和物などの水和物である。
【００６６】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグもまた、本発明の側面を形成することがさらに理解されるものとする。したがって、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形で、本発明の化合物を投与してもよい。プロドラッグを用いて、本発明の化合物の物理学的特性および／または薬物動態学的特性を改変してもよい。本発明の化合物が、特性を修飾させる基を付着させうる適切な基または置換基を含有する場合、プロドラッグを形成可能である。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成されうるｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステル誘導体、および式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成されうるｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体が含まれる。
【００６７】
したがって、本発明には、有機合成によって入手可能になった場合、およびプロドラッグの切断によって、ヒトまたは動物体内で利用可能になった場合の、上記に定義するような式Ｉの化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段によって産生された式Ｉの化合物、そしてまた前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生されるこうした化合物も含まれ、すなわち、式Ｉの化合物は合成的に産生された化合物であってもまた代謝的に産生された化合物であってもよい。
【００６８】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性を持たず、そして過度の毒性を持たない、ヒトまたは動物の体に投与するのに適しているという合理的な医学的判断に基づくものである。
【００６９】
例えば、以下の文書に、プロドラッグの多様な型が記載されている：
ａ）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら監修（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８５）；
ｂ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）；
ｃ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修，  第５章  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる  ｐ．  １１３−１９１  （１９９１）；
ｄ）  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８，  １−３８  （１９９２）；
ｅ）  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７，  ２８５  （１９８８）；
ｆ）  Ｎ．  Ｋａｋｅｙａら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３２，  ６９２  （１９８４）；
ｇ）  Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  第１４巻；および
ｈ）  Ｅ．  Ｒｏｃｈｅ（監修者），  “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ” ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７。
【００７０】
カルボキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で切断されて親酸を産生する、薬学的に許容されうるエステルである。カルボキシに適した薬学的に許容されうるエステルには、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００７１】
ヒドロキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を産生する、薬学的に許容されうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適した薬学的に許容されうるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホルアミド性環状エステルを含む）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる薬学的に許容されうるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した薬学的に許容されうるエーテル形成基には、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００７２】
カルボキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、およびグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルで形成されるアミドである。
【００７３】
アミノ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の適切な薬学的に許容されうるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００７４】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、部分的に、式Ｉの化合物の投与後、ヒトまたは動物体内で形成される１以上の代謝産物によって、発揮されてもよい。上述のように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されてもよい。
【００７５】
本発明の特定の新規化合物には、例えば、式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容されうる塩が含まれ、式中、別に記載しない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１の各々は、上記に定義されるかまたは下記の段落（ａ）〜（ｕｕｕ）に定義される意味のいずれかを有する：
（ａ）ｐは０であるか、あるいはｐは１、２または３であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２＿Ｘ２＿
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、式中、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より選択されるか、あるいは（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてＲ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ１上の置換基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、そしてＲ１上の置換基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｂ）ｐは０であるか、あるいはｐは１または２であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択され、
そしてＲ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１つ、２つまたは３つのハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノアミノより選択される置換基を場合によって所持する；
（ｃ）ｐは０であるか、あるいはｐは１または２であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチルおよび２−アセトアミド−２−メチルプロピルより選択される；
（ｄ）ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドより選択される；
（ｅ）ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノおよびアセトアミドより選択される；
（ｆ）ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシ（特にメトキシ）より選択される；
（ｇ）ｐは０である；
（ｈ）Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである；
（ｉ）Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルである；
（ｊ）Ｒ２は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルである；
（ｋ）Ｒ２はジフルオロメチルである；
（ｌ）ｑは０であるか、あるいはｑは１、２または３であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ３基は、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｍ）ｑは２であり、そして２つのＲ３基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成する；
（ｎ）ｑは０であるか、あるいはｑは１または２であり、そして各Ｒ３基はメチルである；
（ｏ）ｒは０であるか、あるいはｒは１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択されるか、あるいは２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成する；
（ｐ）ｒは０であるか、あるいはｒは１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｑ）ｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成する；
（ｒ）ｒは０であるか、あるいはｒは１、２、３または４であり、そして各Ｒ４基はメチルである；
（ｓ）Ｘ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される；
（ｔ）Ｘ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｕ）Ｘ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｖ）Ｘ１はＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｗ）Ｘ１はＣＯである；
（ｘ）Ｘ１はＳＯ２である；
（ｙ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｚ）Ｑ１は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１つ、２つまたは３つのハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であり、そしてＲ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ａａ）Ｑ１は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｂｂ）Ｑ１は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチルまたは１−アセトアミドエチルであるか、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、２−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、または２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｃｃ）Ｑ１は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、あるいは
Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、そしてＱ１基内の任意のこうしたアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される置換基を場合によって所持する；
（ｄｄ）Ｑ１は、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであるか、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、そしてＱ１基内の任意のこうしたアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される置換基を場合によってさらに所持する；
（ｅｅ）Ｑ１は、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチルまたは１−アセトアミド−１−メチルエチルである；
（ｆｆ）Ｘ１−Ｑ１基は、α−アミノカルボニル基である；
（ｇｇ）Ｘ１−Ｑ１基は、天然存在α−アミノカルボニル基である；
（ｈｈ）Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペント−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリルおよびヒスチジルより選択される；
（ｉｉ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は水素である；
（ｊｊ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｋｋ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはアリルである；
（ｌｌ）ピリミジン環上の５位は、メチル基を所持してもよい；
（ｍｍ）ピリミジン環上の５位は非置換である；
（ｎｎ）ｐは１であり、そしてＲ１は（１−６Ｃ）アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど、特にメトキシ）である；
（ｏｏ）Ｒ２は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
（ｐｐ）Ｒ２はトリフルオロメチルである；
（ｑｑ）ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルである；
（ｒｒ）ｑは０である；
（ｓｓ）ｑは１であり、そしてＲ３基は（１−６Ｃ）アルキル（メチルまたはエチルなど、特にメチル）である；
（ｔｔ）ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、（１−４Ｃ）アルキル基であるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成する；
（ｕｕ）ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、（１−４Ｃ）アルキル基（特にメチル基）であるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成する；
（ｖｖ）ｒは０である；
（ｗｗ）Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である、より選択される；
（ｘｘ）Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である、より選択される；
（ｙｙ）Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチル（特に水素またはメチル）を示す、ＣＯＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素またはメチルを示す、ＣＯＣ（Ｍｅ）２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素またはメチルを示す、およびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯより選択される；
（ｚｚ）Ｘ１は、直接結合であるか、またはＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨおよびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯより選択される；
（ａａａ）Ｘ１は、ＣＯ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（メチルなど）である、より選択される；
（ｂｂｂ）Ｘ１は、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は、水素、メチルまたはエチル（特に、水素またはメチル）を示す、ＣＯＣＨ（Ｍｅ）Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素またはメチルを示す、ＣＯＣ（Ｍｅ）２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素またはメチルを示す、およびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯより選択される；
（ｃｃｃ）Ｘ１は、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨおよびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯより選択される；
（ｄｄｄ）Ｘ１は直接結合である；
（ｅｅｅ）Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、である（特に、Ｘ１は、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨまたはＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、より特にＣＯＣＨ２ＮＨである）；
（ｆｆｆ）Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、である（特に、Ｘ１は、ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯまたはＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、より特にＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯである）；
（ｇｇｇ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ８＿Ｑ５
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）、式中、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離される；
（ｈｈｈ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そして、Ｑ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ７＿Ｒ１４
式中、Ｘ７は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）、式中、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、の基より、または式：
＿Ｘ８＿Ｑ５
式中、Ｘ８は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）、式中、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣoＣ、式中、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、より選択される基の鎖内への挿入によって、場合によって分離される；
（ｉｉｉ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｊｊｊ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｋｋｋ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、アリル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルまたは５−ジエチルアミノペンチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｌｌｌ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたは２−ジエチルアミノエチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｍｍｍ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−プロピニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（ピロリジニル）メチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｎｎｎ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１はヘテロシクリルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ（特に、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、メチルおよびエチル（特にメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持する；
（ｏｏｏ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は水素である；
（ｐｐｐ）Ｘ１はＣＯであり、そしてＱ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｑｑｑ）Ｘ１はＣＯであり、そしてＱ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持する；
（ｒｒｒ）Ｘ１はＣＯであり、そしてＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｓｓｓ）Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり、そしてＱ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、アミノおよびメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｔｔｔ）Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり、そしてＱ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、アミノおよびメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｕｕｕ）Ｘ１はＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり、そしてＱ１は（１−８Ｃ）アルキルまたはアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１はヘテロシクリルである。
【００７６】
「Ｍｅ」は、本明細書においてメチルを示す。
本発明の特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか、あるいはｑは１または２であり、そして各Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは、１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルであるか；あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１は、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑ１は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、あるいは
Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、そしてＱ１基内の任意のこうしたアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００７７】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシおよびエトキシ（特にメトキシ）より選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピル（特にメチル）であるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、アリル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルまたは５−ジエチルアミノペンチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００７８】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、２−プロピニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたは２−ジエチルアミノエチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
Ｑ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００７９】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であるか、またはＸ１は、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである、より選択され；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−プロピニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルであるか、
あるいはＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（ピロリジニル）メチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルまたはピペラジニルメチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特にアミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８０】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位、５位または６位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか、あるいはｑは１または２であり、そして各Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは、１、２、３または４であり、そして同じであってもまたは異なってもよい各Ｒ４基は、メチル、エチルまたはプロピルであるか；あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペント−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリルおよびヒスチジルより選択され；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８１】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、あるいはＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８２】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロプロプ−１−イル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブト−１−イル、１−アミノシクロブト−１−イル、シクロペンチル、１−ヒドロキシシクロペント−１−イル、１−アミノシクロペント−１−イル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、１−アミノシクロヘクス−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、５−アミノピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、１−アミノピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、３−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−２−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−イル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルメチル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メシルベンジル、１−ホルムアミド−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、２−フリル、３−フリル、３−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、４−イソオキサゾリル、３−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−メチルチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、２，１，３−チアジアゾール−４−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、３−アミノピラジン−２−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−イル、３−チエニルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、４−オキサゾリルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−イソオキサゾリルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリダジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、フェノキシメチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８３】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、２−メチルアラニル、Ｎ−アセチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリル、グリシルグリシル、Ｎ−ベンゾイルグリシルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８４】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、メチレンまたはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロプ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８５】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、ザルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８６】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチルまたは１−アセトアミド−１−メチルエチルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８７】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてヒドロキシおよびメトキシより選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロブト−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８８】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１はＣＯであり；そして
Ｑ１は、１−アミノシクロプロプ−１−イル、１−アミノシクロブト−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピロリジン−２−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、３−アミノフェニルまたは４−アミノフェニルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８９】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；そして
Ｘ１−Ｑ１基はグリシルまたはザルコシルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９０】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特に、アミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９１】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９２】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；
Ｑ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノ（特に、アミノおよびメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９３】
本発明のさらなる特定の化合物は：
Ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチルでであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１は直接結合であり；
Ｑ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１はヘテロシクリルであり（特に、Ｑ１は水素であり）、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ（特に、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、メチルおよびエチル（特にメチル）より選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９４】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であるか、またはｐは１であり、そしてＲ１基は、ベンズイミダゾリル基上の４位に位置し、そしてメトキシであり（特に、ｐは０であり）；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル（特にジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり（特に、ｑは０であり）；
ｒは０であるか、あるいはｒは１または２であり、そして各Ｒ４基はメチルであるか、あるいはｒは２であり、そして２つのＲ４基は、一緒に、エチレン基を形成し（特にｒは０であり）；
Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり；
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたはシアノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、フルオロ、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、アミノおよびメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９５】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、またはｒは２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；
Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり；
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてＱ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル（特に、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＱ１基内の任意のヘテロシクリル基は、アミノおよびメチルより選択される、同じであってもまたは異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９６】
本発明のさらなる特定の化合物は：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、またはｒは２であり、そして各Ｒ４基はメチルであり；
Ｘ１は、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、であり；
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキルまたはアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＱ１はヘテロシクリルであり；
そしてピリミジン環上の５位は非置換である
式Ｉのピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９７】
本発明の特定の化合物は、例えば、本明細書に以後、実施例のいずれかに開示する、式Ｉのピリミジン誘導体である。
本発明のさらなる特定の化合物は、例えば、本明細書に以後、実施例１として、実施例３として、または実施例５の化合物１、２もしくは５として開示する、式Ｉのピリミジン誘導体；あるいはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９８】
式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られる、任意のプロセスによって調製可能である。こうしたプロセスは、式Ｉのピリミジン誘導体を調製するために用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下の代表的なプロセス変形によって例示され、該プロセス中、別に記載しない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、上記に定義する意味のいずれかを有する。有機化学の標準法によって、必要な出発物質を得てもよい。以下の代表的なプロセス変形と組み合わせて、そして付随する実施例内に、こうした出発物質の調製を記載する。あるいは、有機化学者の一般の技術内である、例示されるものと類似の方法によって、必要な出発物質が得られうる。
（ａ）都合よくは、適切な触媒の存在下での、式ＩＩ
【００９９】
【化２】
2010503649.tif 000003
【０１００】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＩＩＩ
【０１０１】
【化３】
2010503649.tif 000004
【０１０２】
式中、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピペラジンとの反応、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１０３】
適切な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１０４】
都合よくは、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属などの適切な塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは例えばアルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、反応を実行してもよい。
【０１０５】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテルか、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒か、あるいはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で、反応を実行する。都合よくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの二極性非プロトン性溶媒の存在下で反応を実行する。都合よくは、例えば１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは４０〜１５０℃の範囲内の温度で反応を実行する。
【０１０６】
保護基は、一般的に、問題の基の保護に適していることが、文献に記載されるかまたは技術を持つ化学者に知られる任意の基から選択可能であり、そして慣用的方法によって導入可能である。問題の保護基の除去に適していることが、文献に記載されるかまたは技術を持つ化学者に知られるような、任意の好適な方法によって、保護基を除去することも可能であり、分子の別の箇所の基を最小限にしか妨害せずに保護基の除去が達成されるように、こうした方法を選択する。
【０１０７】
便宜上、保護基の特定の例を以下に提供し、この中で、例えば低次アルキルにおけるような「低次」は、適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを示す。これらの例が排他的ではないことが理解されるであろう。保護基の除去のための方法の特定の例を以下に提供する場合、これらも同様に排他的ではない。具体的に言及しない保護基の使用および脱保護の方法が、もちろん、本発明の範囲内である。
【０１０８】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコール、あるいはエステル形成性シラノール（前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０炭素原子を含有する）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；低次アルコキシ−低次アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低次アシルオキシ−低次アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低次アルコキシカルボニルオキシ−低次アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低次アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低次アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低次アルキル）シリル−低次アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素的触媒切断が含まれる。
【０１０９】
ヒドロキシ保護基の例には、低次アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低次アルケニル基（例えばアリル）；低次アルカノイル基（例えばアセチル）；低次アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低次アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低次アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低次アルキル）シリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低次アルキル（例えばベンジル）基が含まれる。
【０１１０】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低次アルキル基（例えばベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低次アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低次アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低次アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１１１】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、酸、塩基、金属または酵素的触媒加水分解が、ベンジルなどの基に関しては、水素化が、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、光分解が含まれる。
【０１１２】
反応条件および試薬に関する一般的な指針に関しては、Ｊ．  Ｍａｒｃｈによる、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ刊行のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第４版，  １９９２を、そして保護基に関する一般的な指針に関しては、Ｔ．  Ｇｒｅｅｎらによる、やはりＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ刊行のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版を参照されたい。
【０１１３】
以後に示す実施例に開示するものなどの慣用的方法によって、式ＩＩのピリミジン出発物質を得てもよい。
例えば、式ＸＩＩのピリミジン
【０１１４】
【化４】
2010503649.tif 000005
【０１１５】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
を、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下で、式ＸＩ
【０１１６】
【化５】
2010503649.tif 000006
【０１１７】
式中、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のベンズイミダゾールと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１１８】
あるいは、式ＸＩＩＩ
【０１１９】
【化６】
2010503649.tif 000007
【０１２０】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式ＶＩＩ
【０１２１】
【化７】
2010503649.tif 000008
【０１２２】
式中、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のモルホリンと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１２３】
あるいは、式ＸＶＩＩ
【０１２４】
【化８】
2010503649.tif 000009
【０１２５】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、環閉鎖反応に影響を及ぼすのに適した条件下で、例えば適切な酸（塩酸またはトリフルオロ酢酸など）との反応によって、反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
（ｂ）Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは適切な塩基の存在下での、式ＩＶ
【０１２６】
【化９】
2010503649.tif 000010
【０１２７】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１    Ｖ
式中、Ｑ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１２８】
適切な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えば、アルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムである。
【０１２９】
式Ｖのカルボン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば無機酸塩化物、例えば塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えばクロロギ酸イソブチルなどのクロロフォルメートと酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えばペンタフルオロフェノールなどのフェノールと酸、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルと酸、あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと酸の反応によって形成されるエステル；アジ化アシル、例えばアジ化ジフェニルホスホリルなどのアジ化物と酸の反応によって形成されるアジ化物；シアン化アシル、例えばシアン化ジエチルホスホリルなどのシアン化物と酸の反応によって形成されるシアン化物；あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドと酸、または２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのウロニウム化合物と酸の反応の産物である。
【０１３０】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で、反応を実行する。都合よくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの二極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１３１】
本明細書において以後示す実施例に開示するものなどの慣用的方法によって、式ＩＶのピリミジン出発物質を得てもよい。
例えば、式ＸＩＶ
【０１３２】
【化１０】
2010503649.tif 000011
【０１３３】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式ＶＩＩ
【０１３４】
【化１１】
2010503649.tif 000012
【０１３５】
式中、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のモルホリンと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１３６】
あるいは、式ＸＶ
【０１３７】
【化１２】
2010503649.tif 000013
【０１３８】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式ＸＩ
【０１３９】
【化１３】
2010503649.tif 000014
【０１４０】
式中、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のベンズイミダゾールと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。当業者が認識するであろうように、式ＸＩのベンズイミダゾールと反応させる前に、式ＸＶのピリミジンの複素環基中の未結合（ｆｒｅｅ）ＮＨ基は、適切な保護基によって保護されるであろう。
【０１４１】
あるいは、式ＸＶＩＩＩ
【０１４２】
【化１４】
2010503649.tif 000015
【０１４３】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式ＸＩＸ
【０１４４】
【化１５】
2010503649.tif 000016
【０１４５】
式中、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピペラジンと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１４６】
あるいは、式ＸＸ
【０１４７】
【化１６】
2010503649.tif 000017
【０１４８】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、環閉鎖反応に影響を及ぼすのに適した条件下で、例えば適切な酸（塩酸またはトリフルオロ酢酸など）の存在下での反応によって、反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１４９】
Ｘ１が、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）またはＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、式中、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、である、式Ｉの化合物はまた、式ＩＶのピリミジンの、式：
【０１５０】
【化１７】
2010503649.tif 000018
【０１５１】
より選択される適切なカルボン酸またはその反応性誘導体、式中、Ｑ１およびＲ１３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する、でのアシル化によって調製されてもよい。あるいは、２工程法を使用して、それによって式ＩＶのピリミジンを、酢酸または上記に定義するような脱離基で２位が置換されているその反応性誘導体と反応させる。こうした適切な酢酸誘導体は、例えば、塩化２−クロロアセチルである。第二の工程において、こうして得た産物を、式：
【０１５２】
【化１８】
2010503649.tif 000019
【０１５３】
式中、Ｑ１およびＲ１３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
より選択される、適切なアルコール、チオールまたはアミンと反応させる。Ｘ１がＣＯＣ（Ｒ１３）２ＮＨ基であるこうした２工程法の実施例を、以後、示す。
（ｃ）式ＶＩ
【０１５４】
【化１９】
2010503649.tif 000020
【０１５５】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＶＩＩ
【０１５６】
【化２０】
2010503649.tif 000021
【０１５７】
式中、ｑおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のモルホリン化合物との反応、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１５８】
適切な酸の存在下または適切な塩基の存在下で、反応を都合よく実行してもよい。適切な酸は例えば、塩酸または臭化水素などの無機酸である。適切な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えば、アルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムである。
【０１５９】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの二極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜２５０℃の範囲内、好ましくは２５〜１５０℃の範囲内の温度で、反応を実行する。
【０１６０】
典型的には、式ＶＩのピリミジンを、式ＶＩＩのモルホリンと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下で、都合よくは適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたはヘキサメチルジシラザンナトリウムの存在下で、そして例えば０〜２００℃の範囲内、好ましくは例えば２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させてもよい。
【０１６１】
式ＶＩのピリミジン出発物質を、以後に示す実施例に開示するものと類似の慣用法によって得てもよい。
例えば、式ＸＩＩＩ
【０１６２】
【化２１】
2010503649.tif 000022
【０１６３】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式ＩＩＩ
【０１６４】
【化２２】
2010503649.tif 000023
【０１６５】
式中、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピペラジンと反応させてもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
（ｄ）Ｘ１がＣＯであり、そしてＱ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは上記に定義するような適切な塩基の存在下での、ホスゲンまたはその化学的同等物の、必要であれば任意の官能基（反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基との、そして式ＩＶ
【０１６６】
【化２３】
2010503649.tif 000024
【０１６７】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンとのカップリング、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１６８】
ホスゲンの適切な化学的同等物は、例えば、式ＸＶＩ
Ｌ−ＣＯ−Ｌ    ＸＶＩ
式中、Ｌは上記に定義するような適切な置換可能基である
の化合物である。例えば、適切な置換可能基Ｌは、例えば、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばメトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの適切な化学的同等物は、炭酸ジスクシンイミドなどの炭酸誘導体である。
【０１６９】
上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内、好ましくは周囲温度近くの温度で、反応を都合よく実行する。
（ｅ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは上記に定義するような適切な塩基の存在下での、ホスゲンまたはその化学的同等物の、式ＩＶ
【０１７０】
【化２４】
2010503649.tif 000025
【０１７１】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンとの、そして式ＶＩＩＩ
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１    ＶＩＩＩ
式中、Ｒ１３およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のアミンとのカップリング、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１７２】
上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内、好ましくは周囲温度近くの温度で、反応を都合よく実行する。
（ｆ）Ｘ１がＳＯ２である式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは適切な塩基の存在下での、式ＩＶ
【０１７３】
【化２５】
2010503649.tif 000026
【０１７４】
式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンの、式ＩＸ
ＨＯ３Ｓ−Ｑ１    ＩＸ
式中、Ｑ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のスルホン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１７５】
式ＩＸのスルホン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化スルホニル、例えば、スルホン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応によって形成される塩化スルホニルである。
【０１７６】
上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内、好ましくは周囲温度近くの温度で、反応を都合よく実行する。
（ｇ）式Ｘ
【０１７７】
【化２６】
2010503649.tif 000027
【０１７８】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンと、式ＸＩ
【０１７９】
【化２７】
2010503649.tif 000028
【０１８０】
式中、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のベンズイミダゾールとの反応、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１８１】
都合よくは、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属などの適切な塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは例えばアルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは例えば水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、反応を実行してもよい。
【０１８２】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテルか、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒か、あるいはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で、反応を実行する。都合よくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの二極性非プロトン性溶媒の存在下で反応を実行する。都合よくは、例えば１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは４０〜１２０℃の範囲内の温度で反応を実行する。
【０１８３】
以後に示す実施例に開示するものに類似の慣用的方法によって、式Ｘのピリミジン出発物質を得てもよい。
例えば、Ｘ１がＣＯである式Ｘの化合物を産生するため、式ＸＶ
【０１８４】
【化２８】
2010503649.tif 000029
【０１８５】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そしてｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のピリミジンを、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１    Ｖ
式中、Ｑ１は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の、上に定義するようなカルボン酸またはその反応性誘導体でアシル化してもよく、その後、存在する任意の保護基は、慣用的手段によって除去される。
【０１８６】
式Ｉのピリミジン誘導体を、遊離塩基の形で、上記のプロセス変形から得てもよいし、あるいは、式Ｈ−Ｌ、式中、Ｌは上記に定義する意味を有する、の酸との塩の形で得てもよい。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合、塩を、適切な塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理してもよい。
【０１８７】
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容されうる塩、例えば酸付加塩が必要である場合、例えば、慣用法を用いて、適切な酸と前記ピリミジン誘導体の反応によって得てもよい。
【０１８８】
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容されうるプロドラッグが必要である場合、慣用法を用いて得てもよい。例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるアルコールと反応させることによって、またはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるカルボン酸と反応させることによって、式Ｉのピリミジン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルを得てもよい。例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるアミンと反応させることによって、またはアミノ基を含有する式Ｉの化合物を、薬学的に許容されうるカルボン酸と反応させることによって、カルボキシ基を含有する式Ｉのピリミジン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミドを得てもよい。
【０１８９】
本明細書に定義する中間体の多くは新規であり、そしてこれらを本発明のさらなる特徴として提供する。例えば、式ＶＩの化合物は新規化合物である。例えば、式ＩＶおよびＸの多くの化合物もまた新規化合物である。
【０１９０】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤としての、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤としての、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌腫組織異種移植片のヌードマウスにおける増殖のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定してもよい。
【０１９１】
（ａ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
該アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する能力を決定した。
【０１９２】
標準的分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ヒトＰＩ３Ｋ触媒サブユニットおよび制御サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから単離した。選択したＤＮＡ断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを生成した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォームの各々の全長ＤＮＡ（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δに関して、それぞれ、ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー・ファウンテンドライブ）内にサブクローニングした。ベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有する、Ｆａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合型である。アミノ酸残基１４４〜１１０２（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ８３３６Ａ）に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γアイソフォームの一部切除型、および全長ヒトｐ８５α制御サブユニット（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）もまた、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター内にサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０構築物をｐ８５α制御サブユニットと同時発現させた。標準的バキュロウイルス発現技術を用いてバキュロウイルス系中で発現させた後、標準的精製技術を用いて、発現されたタンパク質を精製した。
【０１９３】
標準的分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインのヒト一般受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから単離した。生じたＤＮＡ断片を、Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５に記載されるようなＧＳＴエピトープタグ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国エセックス・レインハム）を含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）発現ベクター内にサブクローニングした。標準的技術を用いて、ＧＳＴタグ化Ｇｒｐ１  ＰＨドメインを発現させ、そして精製した。
【０１９４】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて水に希釈して、最終アッセイ濃度範囲を生じた。各化合物希釈物のアリコット（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ、英国グロスターシャー州ストーンハウス・ブリュネルウェイ、カタログ番号７８４０７５）のウェル内に入れた。選択した各組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．、米国コロンバス・キニアロード、カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）および緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝剤（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を室温で２０分間攪拌した。
【０１９５】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを生成した。試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、英国ノッティンガム州ビーストン・パッジロード、カタログ番号６８１６７５）を添加することによって、完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを生成した。これらのアッセイ溶液もまた、室温で２０分間攪拌した。
【０１９６】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝剤（４０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することによって、各反応を停止した。
【０１９７】
ビオチン化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ，  Ｉｎｃ．、カタログ番号１０７）、組換え精製ＧＳＴ―Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナーおよびアクセプタービーズ（１００ｎｇ；  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国バークシャー州・パングボーン・ステーションロード、カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を添加し、そしてアッセイプレートを暗所中、室温で約５〜２０時間放置した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を用いて、６８０ｎｍでのレーザー光励起から生じるシグナルを読み取った。
【０１９８】
ＰＩ３Ｋが仲介するＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果として、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと会合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメイン・タンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジン・アクセプタービーズと会合したビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメイン・タンパク質への結合に関して、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起に際して、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを生じる。したがって、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性およびそれに続くビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合は、シグナル減少を生じる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下で、シグナル強度は回復される。
【０１９９】
所定の試験化合物に関するＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
それによって、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３ＫベータおよびＰＩ３Ｋデルタ）およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）などのＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を立証可能である。
【０２００】
（ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼアッセイ
該アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する能力を決定した。
【０２０１】
Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９９，  ２７４，  ４２６６−４２７２に記載されるように、ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２〜２５４９を含むｍＴＯＲのＣ末端一部切除型を、ＨＥＫ２９３細胞において、ＦＬＡＧタグ化融合体として安定発現させた。１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ；  Ｓｉｇｍａ、英国ドーセット・プール、カタログ番号Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８サルフェート；  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国、カタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコの修飾イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー、カタログ番号４１９６６−０２９）中、ＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧタグ化ｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞株を、３７℃で５％ＣＯ２を伴い、７０〜９０％集密までルーチンに維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞株中で発現させた後、標準的精製技術を用い、ＦＬＡＧエピトープタグを用いて、発現されたタンパク質を精製した。
【０２０２】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて水に希釈して、最終アッセイ濃度範囲を生じた。各化合物希釈物のアリコット（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェル内に入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；  Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝剤（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の３０μｌ混合物を、室温で９０分間攪拌した。
【０２０３】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを生成した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を添加することによって、完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを生成した。これらのアッセイ溶液を、室温で２時間インキュベーションした。
【０２０４】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；  ０．５ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝剤（５０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することによって、各反応を停止し、そしてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン・ドナービーズおよびプロテインＡアクセプタービーズ（２００ｎｇ；  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、それぞれ、カタログ番号６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ）を添加し、そしてアッセイプレートを暗所中、室温で約２０時間放置した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて、６８０ｎｍでのレーザー光励起から生じるシグナルを読み取った。
【０２０５】
ｍＴＯＲが仲介するリン酸化の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン・ドナービーズと会合したリン酸化ビオチン化ペプチドは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズと会合したｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起に際して、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下で、シグナル強度は減少する。
【０２０６】
所定の試験化合物に関するｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
【０２０７】
（ｃ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ
このアッセイは、レーザースキャニングによって生じる画像の特徴を迅速に定量化するために使用可能なプレート読み取り装置である、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｒｏｙｓｔｏｎ，  Ｈｅｒｔｓ，  ＳＧ８  ６ＥＥ，  英国）を用いて評価されるものとして、試験化合物が、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を決定する。
【０２０８】
１０％ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ、英国ミドルセックス・テディントン、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、３７℃で５％ＣＯ２を伴い、７０〜９０％集密までルーチンに維持した。
【０２０９】
アッセイのため、標準的組織培養法を用いて、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ；カタログ番号ＡＴ１０４）を用いて、培養フラスコから細胞を剥がし、そして培地に再懸濁して、５．５ｘ１０４細胞／ｍｌを生じた。アリコット（９０μｌ）を、黒い「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州；カタログ番号３９０４）の内側６０ウェルの各々に植え付けて、〜５０００細胞／ウェルの密度を生じた。培地のアリコット（９０μｌ）を外側のウェルに入れて、エッジ効果を防止した。［別の細胞取り扱い法は、「ＳｅｌｅｃＴ」ロボット・デバイス（Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ，  Ｒｏｙｓｔｏｎ，  Ｈｅｒｔｓ  ＳＧ８  ５ＷＹ，  英国）中の細胞の維持を伴った。細胞を培地に再懸濁して、５ｘ１０４細胞／ウェルを生じた。アリコット（１００μｌ）を、黒い「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルに植え付けた。］３７℃で５％ＣＯ２を伴い、細胞を一晩インキュベーションして、接着させた。
【０２１０】
第２日、細胞を試験化合物で処理した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて、ＤＭＳＯおよび増殖培地で連続希釈して、１０倍の、必要な最終試験濃度である、ある範囲の濃度を生じた。各化合物希釈のアリコット（１０μｌ）を二つ組ウェル中に入れて、必要な最終濃度を生じた。最小反応対照として、各プレートは、最終濃度３０μＭのＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、英国ビーストン、カタログ番号４４０２０２）を有するウェルを含有した。最大反応対照として、ウェルは、試験化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを含有した。［別の細胞処理法は、「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ  ９４０８９，  米国）を用いた、ウェルへの試験化合物のトランスファーを伴った。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして各化合物のアリコット（４０μｌ）を、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）内の四つ組ウェルの１つのウェル内に分注した。「Ｈｙｄｒａ  ＩＩ」ピペッター（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｈａｎｄｆｏｒｔｈ  ＳＫ９  ３ＬＰ，  英国）を用いて、３８４ウェルプレート中のウェルの四つ組各々において、各化合物の４つの濃度を調製した。「Ｑｕａｄｒａ  Ｔｏｗｅｒ」液体ピペッティング系（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｉｎｃ．，  Ｈａｍｄｅｎ，  ＣＴ  ０６５１４，  米国）および「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサーを用いて、２つ組で、特定のウェル中に各化合物の必要な濃度を入れた。］５％ＣＯ２を伴って、３７℃で２時間、処理細胞をインキュベーションした。
【０２１１】
インキュベーション後、１．６％水性ホルムアルデヒド溶液（Ｓｉｇｍａ、英国ドーセット・プール、カタログ番号Ｆ１６３５）で、室温で３０分間処理することによって、プレートの内容物を固定した。
【０２１２】
Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄装置を用いて、続くすべての吸引および洗浄工程を行った（吸引速度、１０ｍｍ／秒）。固定溶液を除去し、そしてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；  ５０μｌ；  Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００１００１５より入手可能なものなど）でプレートの内容物を洗浄した。ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルク［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；  Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ、英国スタフォード］の混合物からなる細胞透過化／ブロッキング緩衝液のアリコット（５０μｌ）で、プレートの内容物を室温で１時間処理した。透過化／ブロッキング緩衝液は、細胞壁の部分的分解を引き起こして、免疫染色が進行するのを可能にする一方、非特異的結合部位をブロッキングした。緩衝液を除去し、そしてＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルクの混合物からなる「ブロッキング」緩衝液中で１：５００に希釈しておいた、ウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  英国ハーツ・ヒッチン、カタログ番号３７８７）と、細胞を、４℃で１６時間インキュベーションした。ＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中で、細胞を３回洗浄した。続いて、「ブロッキング」緩衝液中で１：５００に希釈しておいたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー、カタログ番号Ａ１１００８）と、細胞を、４℃で１時間インキュベーションした。ＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で、細胞を３回洗浄した。１．６％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ）を含有するＰＢＳのアリコットを各ウェルに添加した。１５分後、ホルムアルデヒドを除去し、そして各ウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。ＰＢＳ（５０μｌ）のアリコットを各ウェルに添加し、そして黒プレート密封装置でプレートを密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【０２１３】
各化合物で得た蛍光用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０２１４】
（ｄ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
このアッセイは、テトラゾリウム色素の生存細胞による代謝の度合いによって評価されるような、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を決定する。増殖培地がフェノールレッドを含有しなかったことを除いて、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、上記の生物学的アッセイ（ｃ）に記載するように、ルーチンに維持した。
【０２１５】
増殖アッセイのため、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」を用いて、培養フラスコから細胞を剥がし、そして１００μｌの完全増殖培地中、４０００細胞／ウェルの密度で、「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェル組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、カタログ番号３５９８）中のウェル中に細胞を入れた。増殖培地のウェルあたりのアリコット（１００μｌ）をいくつかのウェルに添加して、比色測定のためのブランク値を提供した。３７℃で５％ＣＯ２を伴い、細胞を一晩インキュベーションして、接着させた。
【０２１６】
十分なフェナジンエトサルフェート（ＰＥＳ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ４５４４）を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ；  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ，  Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ  ＳＯ１６  ７ＮＳ，  英国；カタログ番号Ｇ１１１１）の１．９ｍｇ／ｍｌ溶液に添加して、０．３ｍＭ  ＰＥＳ溶液を得た。生じたＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコット（２０μｌ）を１枚のプレートの各ウェルに添加した。５％ＣＯ２を伴い、３７℃で２時間、細胞をインキュベーションして、そして４９２ｎｍの波長を用いて、プレート読み取り装置上で、光学密度を測定した。それによって、アッセイ開始時の相対的細胞数を測定した。
【０２１７】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として、試験化合物を調製し、そして増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈のアリコット（５０μｌ）を９６ウェルプレート中のウェル中に入れた。各プレートは、試験化合物を含まない対照ウェルを含有した。プレートブランクを含有するウェルを例外として、各９６ウェルプレート上の外部ウェルは使用しなかった。５％ＣＯ２を伴って、細胞を３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコット（３０μｌ）を各ウェルに添加して、そして５％ＣＯ２を伴って、細胞を３７℃で２時間インキュベーションした。４９２ｎｍの波長を用いて、プレート読み取り装置上で、光学密度を測定した。
【０２１８】
各試験化合物に関して、用量反応データを得て、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０２１９】
（ｅ）ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
この試験は、化合物が、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）における腫瘍として増殖するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カタログ番号４０２３４）中の総数約５ｘ１０６のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、各試験マウスの左脇腹内に皮下注射して、そして生じた腫瘍を約１４日間増殖させる。キャリパーを用いて、腫瘍サイズを週２回測定し、そして理論的体積を計算する。動物を選択して、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照および処置群を提供する。１％ポリソルベート・ビヒクル中のボールミル懸濁物として、試験化合物を調製し、そして約２８日間の期間、毎日１回経口投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
【０２２０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造変化に伴って多様であるが、一般的に、式Ｉの化合物が所持する活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の１以上において、以下の濃度または用量で立証可能である：
試験（ａ）：例えば０．０１〜５μＭの範囲内の、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば０．１〜１０μＭの範囲内の、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば０．０１〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば０．０５〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内での活性。
【０２２１】
例えば、実施例１内に開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）において、およそ０．１μＭのｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０、そして試験（ｃ）において、およそ０．０１μＭのＩＣ５０を伴う活性を所持し、そして実施例５内に化合物５として開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）において、およそ０．０２μＭのｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０、そして試験（ｃ）において、およそ０．０６μＭのＩＣ５０を伴う活性を所持する。
【０２２２】
上記に定義するような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩が、以後定義する投薬範囲内で投与される場合、有害な毒性効果はまったく予期されない。
本発明のさらなる側面にしたがって、薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーと会合した、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２２３】
本発明の組成物は、経口使用に適した（例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁物、エマルジョン、分散可能粉末または顆粒、シロップあるいはエリキシルとして）、局所使用に適した（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁物として）、吸入による投与用の（例えば細分割された粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与用の（例えば細分割された粉末として）、非経口投与用の（例えば静脈内、皮下、腹腔内または筋内投薬用の無菌水性または油性溶液として）、または直腸投与用の（例えば座薬として）型であってもよい。
【０２２４】
当該技術分野に周知の慣用的な薬学的賦形剤を用いて、慣用的方法によって、本発明の組成物を得てもよい。したがって、経口使用に意図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０２２５】
単一の投薬型を生じるように１以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて、必然的に多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される配合物は、一般的に、総組成物の重量約５〜約９８パーセントで多様でありうる賦形剤の適切でそして好適な量と組み合わされた、例えば、１ｍｇ〜１ｇの活性剤（より適切には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）を含有するであろう。
【０２２６】
式Ｉの化合物の療法目的または予防目的のための用量サイズは、医学の周知の原理にしたがい、疾患状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路にしたがって、当然、多様であろう。
【０２２７】
療法目的または予防目的のために式Ｉの化合物を用いる際、一般的には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の一日用量が投与されるように、必要であれば分割した用量で、投与されるであろう。一般的に、非経口経路を使用する場合、より低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかし、特に錠剤型での、経口投与が好ましい。典型的には、単位投薬型は、本発明の化合物の約１０ｍｇ〜０．５ｇを含有するであろう。
【０２２８】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌および他の細胞の増殖を仲介する効果、血管新生事象を仲介する効果、ならびに癌細胞の運動性、遊走および侵襲性を仲介する効果の１以上によって、腫瘍形成に寄与する。本発明者らは、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移中の腫瘍細胞の侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与する、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の１以上の阻害によって得られると考えられる、強力な抗腫瘍活性を所持することを発見した。
【０２２９】
したがって、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍増殖および生存の阻害、ならびに転移性腫瘍増殖の阻害を導く、哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、散在および侵襲性の選択的阻害剤としての価値がある。特に、本発明のピリミジン誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗増殖剤および抗侵襲剤としての価値がある。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の遊走能および侵襲性を導く、シグナル伝達工程に関与するクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などの多数のＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると予期される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などのＰＩ３Ｋ酵素の阻害によってのみまたはこうした阻害によって部分的に仲介される腫瘍の予防または治療に有用であると予期され、すなわち該化合物を用いて、こうした治療が必要な温血動物において、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を生じることも可能である。
【０２３０】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に療法的価値があるはずである。
【０２３１】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、薬剤として使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３２】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３３】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗侵襲剤として使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３４】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生のための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３５】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗侵襲剤としての、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３６】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生において使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３７】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗侵襲剤として使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３８】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、抗増殖効果を産生する治療が必要なヒトなどの温血動物において、こうした効果を産生するための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２３９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療による抗侵襲効果を産生する治療が必要な、ヒトなどの温血動物において、こうした効果を産生するための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２４０】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の予防または治療において使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、固形腫瘍疾患の予防または治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした予防または治療のための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２４２】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の予防または治療において使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４３】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の予防または治療のための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４４】
本発明のさらなる側面にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４５】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４６】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療のための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、前記動物に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２４７】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および遊走能を導く、シグナル伝達工程に関与する、ｐＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療のための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４８】
本発明のさらなる側面にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供する際に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供する際に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５０】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供するための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法もまた提供する。
【０２５１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５２】
上述のように、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、実質的により優れた有効性を所持する。こうした化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対する十分な有効性を所持するため、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方、ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用可能である。こうした化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素の選択的阻害に有用である可能性があり、そして例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が駆動する腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０２５３】
本発明のこの側面にしたがって、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供する際に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供する際に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５５】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供するための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２５６】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５７】
「選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」によって、式Ｉのピリミジン誘導体が、他のキナーゼ酵素に対するよりも、ＰＩ３Ｋ酵素に対して、より強力であることを意味する。特に、本発明にしたがった化合物のいくつかは、受容体または非受容体チロシンキナーゼ、あるいはセリン／スレオニンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、ＰＩ３Ｋ酵素に対して、より強力である。例えば、本発明にしたがった選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりも、ＰＩ３Ｋ酵素に対して、少なくとも５倍より強力であり、好ましくは少なくとも１０倍より強力であり、より好ましくは少なくとも１００倍より強力である。
【０２５８】
本発明のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２５９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に使用するための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２６０】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２６１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２６２】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした治療のための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２６３】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした治療のための方法であって、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０２６４】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療のための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２６５】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療のための、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２６６】
上述のように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、部分的に、式Ｉの化合物の投与後、ヒトまたは動物体内で形成される１以上の代謝産物によって、発揮されてもよい。
上記に定義する抗癌治療を、単一療法として適用してもよいし、あるいは該抗癌治療は、本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用的な手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。こうした化学療法には、１以上の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤が含まれてもよい：
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるような、他の抗増殖／抗新生物薬剤およびその併用、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ならびにゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５αレダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ  ０１／９４３４１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこうした阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体［例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブおよび抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）およびパニツムマブ］が含まれ；こうした阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）およびＣＩ  １０３３などのＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）およびニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーおよび／またはｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、および／またはオーロラキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤］も含まれ；こうした阻害剤にはまた、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてこうした阻害剤にはまた、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））も含まれる；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、ならびにバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；  ＷＯ  ００／４７２１２内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤であるリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３などの、上に列挙するターゲットに対して向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３、あるいは異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした樹状細胞などのトランスフェクションした免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした腫瘍細胞株を用いたアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０２６７】
治療の個々の構成要素を同時に、連続してまたは別個に投与することによって、こうした共同の治療を達成してもよい。こうした併用産物は、本明細書において上述する投薬量範囲内の本発明の化合物、および認可された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を使用する。
【０２６８】
本発明のこの側面にしたがって、癌の共同の治療のために、上記に定義するような式Ｉのピリミジン誘導体および上記に定義するようなさらなる抗腫瘍剤を含む、薬学的産物を提供する。
【０２６９】
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含む）で使用するための療法剤として主に価値があるが、これらはまた、ＰＩ３Ｋ酵素の効果を阻害することが必要な場合はいつでも有用である。したがって、これらは、新規生物学的試験の開発において、そして新規薬理学的剤に関する検索において使用するための薬理学的標準として有用である。
【０２７０】
本発明は、ここで、以下の実施例に例示され、この中で一般的に：
（ｉ）別に記載しない限り、周囲温度で、すなわち１７〜２５℃の範囲内で、そして窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの大気下で、操作を実行した；
（ｉｉ）マイクロ波放射下で行われる反応は、必要な温度を維持するため、マイクロ波出力を自動的に調整する温度プローブを利用する、「Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ」（３００キロワット）などの装置を、正常設定または高設定のいずれかで用いて実行された；あるいは「Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ」マイクロ波装置を用いてもよい；
（ｉｉｉ）一般的に、反応経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；所与の反応時間は、必ずしも、達成可能な最小限のものではない；
（ｉｖ）必要な場合、無水硫酸マグネシウム上で有機溶液を乾燥させ、ろ過によって残渣固体を除去した後、精密検査法を実行し、真空中の回転蒸発によって、蒸発を実行した；
（ｖ）存在する場合、収量は、必ずしも、達成可能な最大限のものではないし、そして必要な場合、より多量の反応産物が必要ならば、反応を反復した；
（ｖｉ）一般的に、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって、式Ｉの最終産物の構造を確認した；陽イオンおよび陰イオンデータの両方を獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて、エレクトロスプレー質量スペクトルデータを得たが、一般的に、親構造に関するイオンのみを報告する；３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計または４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計のいずれかを用いて、デルタ・スケール上で、プロトンＮＭＲ化学シフト値を測定した；以下の略語が用いられている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広い；
（ｖｉｉ）別に記載しない限り、非対称炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は分離されなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全には精製されなかったが、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって、これらの構造および純度を評価した；
（ｉｘ）別に記載しない限り、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を実行した；
（ｘ）Ｃ１８逆相シリカ上、例えばＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）上で、溶離液として、極性減少性溶媒混合物、例えば水（１％酢酸または１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有する）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、調製用ＨＰＬＣを実行した；
（ｘｉ）以下に列挙するものより選択される分析用ＨＰＬＣ法を用いた；一般的に、約１ｍｌ／分の流速で逆相シリカを用い、そして検出は、エレクトロスプレー質量分析により、そして２２０〜３００ｎｍの波長に渡ってダイオードアレイ検出装置を用いるＵＶ吸光によった；各方法に関して、溶媒Ａは水であり、そして溶媒Ｂはアセトニトリルであった：
方法Ａ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロン・シリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、脱イオン水中、０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含む溶媒Ｃを用い、そして溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒Ａ、ＢおよびＣの、それぞれ、９０：５：５混合物から、溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物までである；
方法Ａ２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」ＲＰ  １１０Åカラム（５ミクロン・シリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含む溶媒Ｃを用い、そして溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒ＢおよびＣの５：９５混合物から、溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物までである；
方法Ｂ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロン・シリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、水およびアセトニトリルの１：１混合物（１％ギ酸を含有する混合物）を含む溶媒Ｃを用い、そして溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒Ａ、ＢおよびＣの、それぞれ、９０：５：５混合物から、溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物までである；
方法Ｂ２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロン・シリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、水およびアセトニトリルの１：１混合物（１％ギ酸を含有する混合物）を含む溶媒Ｃを用い、そして溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒ＡおよびＣの９５：５混合物から、溶媒Ａ、ＢおよびＣの、それぞれ、５８：３７：５混合物までである；
（ｘｉｉ）特定の化合物が、酸付加塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られる場合、塩の化学量論は化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、塩の正確な化学量論は、一般的に、例えば元素分析データによっては決定されなかった；
（ｘｉｉｉ）１以上の以下の略語を用いている：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
【実施例】
【０２７１】
実施例１
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１８３ｇ）、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン（０．１５３ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．１６９ｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１１０℃に２０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として、塩化メチレンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、反応産物を精製した。４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１６１ｇ）をこうして得た；
【０２７２】
【化２９】
2010503649.tif 000030
【０２７３】
こうして得た物質、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水性炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を１滴ずつ添加し、その後、メタノール（１ｍｌ）を添加した。層を分離し、そして水性溶液を塩化メチレン（５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶離液として、１．７５Ｍメタノール性アンモニア溶液および塩化メチレンの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。固体として表題化合物を得た（０．０８ｇ）；
【０２７４】
【化３０】
2010503649.tif 000031
【０２７５】
出発物質として用いた４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、以下のように調製した：
ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ）を、０℃に冷却しておいた、塩化メチレン（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ）の攪拌溶液に添加した。モルホリン（４．３ｇ）をゆっくりと添加し、そして生じた反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。イソヘキサンおよび塩化メチレンの混合物由来の極性増加性溶媒勾配を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。より極性が高い異性体産物を収集した。こうして２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジンを固体として得た（７．８ｇ）；
【０２７６】
【化３１】
2010503649.tif 000032
【０２７７】
２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．２２ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．８１ｇ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、窒素下で攪拌し、そして９０℃に１６時間加熱した。生じた混合物を冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させた。溶離液として、塩化メチレン中の酢酸エチルの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、生じた産物を精製した。こうして得た固体を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの１：１混合物で洗浄した。４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（３．１７ｇ）；
【０２７８】
【化３２】
2010503649.tif 000033
【０２７９】
出発物質として用いた１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジンを以下のように調製した：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２．４５ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５．３１ｇ）およびＤＭＡ（６０ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。ピペラジン（３ｇ）を添加し、そして生じた溶液を周囲温度で１７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をアセトニトリル（３５ｍｌ）中に溶解した。メタノール（２０ｍｌ）中のアンモニアの７Ｍ溶液を添加した。生じた混合物をろ過して、沈殿物を除去し、そしてろ液を蒸発させて、油を得て、溶離液として塩化メチレンおよびメタノールの５：１混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、この油を精製した。１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジンをこうして得た（２．２３ｇ）；
【０２８０】
【化３３】
2010503649.tif 000034
【０２８１】
出発物質として用いた２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを以下のように調製した：
１，２−フェニレンジアミン（５４．１ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（５７．８ｍｌ）およびトルエン（３５０ｍｌ）の混合物を、窒素大気下で攪拌し、そして８７℃に４１時間加熱した。生じた混合物を熱いうちにろ過した。ろ液を蒸発させた。塩化メチレン（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を残渣に添加し、そしてシリカ（３０ｇ）を通じたろ過によって溶液を精製した。溶媒を蒸発させると固体が生じ、これを、イソヘキサンおよび塩化メチレンの２：１混合物で洗浄した。２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをこうして得た（６４．８ｇ）；
【０２８２】
【化３４】
2010503649.tif 000035
【０２８３】
実施例２
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（５．８５ｇ）、ピペラジン（１３．４５ｇ）および重炭酸ナトリウム（８．８５ｇ）の懸濁物を攪拌し、そして９０℃に２０分間加熱した。混合物を７５℃に冷却させ、そしてその温度で１５分間加熱した。生じた混合物を冷却させて周囲温度にした。水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を５分間攪拌した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、そして蒸発させた。溶離液として、塩化メチレン、ならびにメタノールおよび濃縮水性水酸化アンモニウム溶液の１０：１混合物の極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、反応産物を精製した。表題化合物をこうして得た（５．４２ｇ）；
【０２８４】
【化３５】
2010503649.tif 000036
【０２８５】
実施例３
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［８−グリシル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１５１ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル（０．０６７ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（Ｊ  ＆  Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ  ＬＬＣ，  １３００  Ｗ  Ｓｔｅｅｌ  Ｒｏａｄ，  Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  ＰＡ  １９０６７−３６２０，  米国；  ０．１４ｇ）の溶液を添加し、そして生じた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＤＭＡを蒸発させた。こうして得た２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−６−モルホリノピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０２８６】
こうして得た物質を、塩化メチレン（４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で３日間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をメタノール中に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ；  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  英国ミッド・グラモーガン）上に溶液を装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水中の水酸化アンモニウムの１％溶液（ｄ＝０．８８）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、こうして得た産物をさらに精製した。表題化合物をこうして得た（０．０２２ｇ）；
【０２８７】
【化３６】
2010503649.tif 000037
【０２８８】
出発物質として用いた４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、以下のように調製した：
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１０９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１００℃に４０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水（５０ｍｌ）で希釈した。生じた固体をろ過によって単離した。こうして得た４−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０２８９】
こうして得た物質を、塩化メチレン（７．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をメタノール中に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）上に溶液を装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．１４ｇ）；
【０２９０】
【化３７】
2010503649.tif 000038
【０２９１】
実施例４
４−［４−（β−アラニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．１３３ｇ）の溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（０．０７３ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１４７ｇ）、トリエチルアミン（０．２２４ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させた。こうした得た４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０２９２】
こうして得た物質を、塩化メチレン（１．５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で１時間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）上に溶液を装填した。カラムをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして２Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水中の水酸化アンモニウムの１％溶液（ｄ＝０．８８）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、こうして得た産物をさらに精製した。表題化合物をこうして得た（０．１２１ｇ）；
【０２９３】
【化３８】
2010503649.tif 000039
【０２９４】
実施例５
実施例４に記載するものと類似の方法を用いて、適切な６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジンを、適切なカルボン酸と反応させて、表Ｉに記載する化合物を得た。
【０２９５】
示す場合、カルボン酸がカルボニル基に連結されていない一級または二級アミノ基、あるいはヘテロシクリル環の環員である二級アミノ基を所持する際、前記一級または二級アミノ基を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によって保護し、これを続いて、実施例４に記載するようなトリフルオロ酢酸での処理によって除去した。
【０２９６】
別に記載しない限り、必要なカルボン酸各々は、商業的に入手可能であった。別に記載しない限り、−Ｘ１−Ｑ１基がα−アミノカルボニル基である場合、天然存在α−アミノカルボン酸を用いた（一級または二級アミノ基上にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を所持する）。それによって、Ｌ−立体配置が、一般的にＣａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳ系にしたがった、Ｓ立体配置に対応するα−炭素原子に存在した。
【０２９７】
表１
【０２９８】
【化３９】
2010503649.tif 000040
【０２９９】
【表１−１】
2010503649.tif 000041
【０３００】
【表１−２】
2010503649.tif 000042
【０３０１】
注釈  産物は、以下に示す特徴的なデータを生じた。
［１］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルを必要なカルボン酸として用い、ＤＭＡをＤＭＦの代わりに用い、そしてジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３０２】
【化４０】
2010503649.tif 000043
【０３０３】
出発物質として用いた２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、以下のように調製した：
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３ｇ）、２，２−ジメチルピペラジン（０．１１７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１４２ｇ）、およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中、１００℃に３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を５分間攪拌した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として、イソヘキサンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物の溶媒勾配を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、反応産物を精製した。２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．２２５ｇ）；
【０３０４】
【化４１】
2010503649.tif 000044
【０３０５】
［２］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３０６】
【化４２】
2010503649.tif 000045
【０３０７】
［３］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアラニンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３０８】
【化４３】
2010503649.tif 000046
【０３０９】
［４］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルアラニンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３１０】
【化４４】
2010503649.tif 000047
【０３１１】
［５］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンを必要なカルボン酸として用い、そしてジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンの代わりに用いた。アミド形成後、酢酸エチル、ならびにイソヘキサンおよび塩化メチレンの１：１混合物の極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護産物を精製し、そして産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３１２】
【化４５】
2010503649.tif 000048
【０３１３】
保護基の除去後、溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、産物を精製し、そして産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３１４】
【化４６】
2010503649.tif 000049
【０３１５】
出発物質として用いた２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジンを以下の実施例１０に記載する。
【０３１６】
［６］４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３１７】
【化４７】
2010503649.tif 000050
【０３１８】
［７］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３１９】
【化４８】
2010503649.tif 000051
【０３２０】
［８］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３２１】
【化４９】
2010503649.tif 000052
【０３２２】
［９］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３２３】
【化５０】
2010503649.tif 000053
【０３２４】
［１０］４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３２５】
【化５１】
2010503649.tif 000054
【０３２６】
［１１］２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３２７】
【化５２】
2010503649.tif 000055
【０３２８】
［１２］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３２９】
【化５３】
2010503649.tif 000056
【０３３０】
［１３］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３３１】
【化５４】
2010503649.tif 000057
【０３３２】
［１４］２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルプロピオン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３３３】
【化５５】
2010503649.tif 000058
【０３３４】
［１５］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアスパラギンを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３３５】
【化５６】
2010503649.tif 000059
【０３３６】
［１６］−Ｘ１−Ｑ１基の別の名称は、（３Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイルプロピオニルである。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアスパルティック−１−アミドを必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３３７】
【化５７】
2010503649.tif 000060
【０３３８】
［１７］１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−１−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３３９】
【化５８】
2010503649.tif 000061
【０３４０】
［１８］３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３４１】
【化５９】
2010503649.tif 000062
【０３４２】
［１９］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３４３】
【化６０】
2010503649.tif 000063
【０３４４】
［２０］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３４５】
【化６１】
2010503649.tif 000064
【０３４６】
［２１］１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３４７】
【化６２】
2010503649.tif 000065
【０３４８】
［２２］３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３４９】
【化６３】
2010503649.tif 000066
【０３５０】
［２３］２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３５１】
【化６４】
2010503649.tif 000067
【０３５２】
［２４］２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）酢酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３５３】
【化６５】
2010503649.tif 000068
【０３５４】
［２５］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３５５】
【化６６】
2010503649.tif 000069
【０３５６】
［２６］２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］酢酸を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３５７】
【化６７】
2010503649.tif 000070
【０３５８】
［２７］Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニル］グリシン（？？ＢＯＣ−プロリルグリシン）を必要なカルボン酸として用いた。アミド形成および保護基の除去後、産物は以下の特徴的データを生じた：
【０３５９】
【化６８】
2010503649.tif 000071
【０３６０】
実施例６
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−｛４［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−６−モルホリノピリミジン
塩化２−クロロアセチル（０．０３１ｍｌ）を、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．１４６ｇ）、トリエチルアミン（０．０９６ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。さらなる部分（０．０１ｍｌ）の塩化２−クロロアセチルを添加し、そして混合物を２０分間攪拌した。塩化メチレン（１ｍｌ）中の２−アミノエタノール（０．１３１ｇ）の溶液を添加し、そして混合物を９時間攪拌した。生じた溶液を蒸発させ、そしてＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水［１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有する］およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、産物を精製した。表題化合物をこうして得た（０．０５８ｇ）；
【０３６１】
【化６９】
2010503649.tif 000072
【０３６２】
実施例７
実施例６に記載するものと類似の方法を用いて、適切な６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジンを塩化２−クロロアセチル（２−ｃｈｌｏｒｏａｃｅｒｔｙｌ）と反応させ、そしてこうして得た物質を適切なアミンと反応させて、表ＩＩに記載する化合物を得た。
【０３６３】
別に記載しない限り、必要なアミン各々は商業的に入手可能であった。
表ＩＩ
【０３６４】
【化７０】
2010503649.tif 000073
【０３６５】
【表２】
2010503649.tif 000074
【０３６６】
注釈  産物は以下に示す特徴的なデータを生じた。
【０３６７】
【化７１】
2010503649.tif 000075
【０３６８】
［２］反応法の第二の工程において、アミノアセトニトリル塩酸（０．１６２ｇ）を用いた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００２ｇ）もまた添加して、そしてＤＭＦ（２ｍｌ）をさらなる溶媒として添加した。反応混合物を１５時間攪拌した。生じた産物は、以下の特徴的なデータを生じた；
【０３６９】
【化７２】
2010503649.tif 000076
【０３７０】
【化７３】
2010503649.tif 000077
【０３７１】
［１１］反応法の第二の工程において、２−（Ｎ−メチルアミノ）アセトニトリルを用いた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００２ｇ）もまた添加して、そしてＤＭＦ（２ｍｌ）をさらなる溶媒として添加した。反応混合物を１５時間攪拌した。生じた産物は、以下の特徴的なデータを生じた；
【０３７２】
【化７４】
2010503649.tif 000078
【０３７３】
【化７５】
2010503649.tif 000079
【０３７４】
実施例８
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍｌ）を、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．２０８ｇ）、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルクロリド（０．１２２ｇ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水中のトリフルオロ酢酸の０．１％溶液およびアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の０．１％溶液の極性減少性混合物を用いて、反応産物を精製した。表題化合物をこうして得た（０．０８５ｇ）；
【０３７５】
【化７６】
2010503649.tif 000080
【０３７６】
実施例９
４−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン
４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．０５４ｇ）、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン（０．１６６ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてろ過した。ろ液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）上に装填し、そしてカラムをメタノールで洗浄した。こうして得た４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０３７７】
こうして得た物質を、塩化メチレン（７ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮し、そして残渣をメタノール中に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）上に溶液を装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水中の水酸化アンモニウムの１％溶液（ｄ＝０．８８）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、こうして得た産物をさらに精製した。表題化合物をこうして得た（０．０５９ｇ）；
【０３７８】
【化７７】
2010503649.tif 000081
【０３７９】
出発物質として用いた４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを以下のように調製した：
２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３５８ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（０．５ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．７１８ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１６０℃に５時間加熱した。生じた混合物を冷却し、そしてろ過し、そしてろ液を蒸発させた。溶離液として、酢酸エチルおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、生じた産物を精製した。４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンをこうして得た（０．２１ｇ）；
【０３８０】
【化７８】
2010503649.tif 000082
【０３８１】
実施例１０
２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペラジン−１−イルピリミジン
窒素大気下、モルホリン（１ｍｌ）を４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン、炭酸カリウム（０．３４ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物に添加し、そして生じた混合物を９０℃に１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発させた。溶離液として、イソヘキサンおよび塩化メチレンの１：１混合物に酢酸エチルを添加することによって得た、極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。白色泡として４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．２０２ｇ）；
【０３８２】
【化７９】
2010503649.tif 000083
【０３８３】
こうして得た物質の塩化メチレン（２ｍｌ）中の部分（０．１７５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、そして生じた溶液を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液間で残渣を分配した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。こうして表題化合物を固体として得た（０．１６９ｇ）；
【０３８４】
【化８０】
2010503649.tif 000084
【０３８５】
出発物質として用いた４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを以下のように調製した：
窒素大気下、３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（４．２ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして１００℃に１８時間加熱した。トルエン（５ｍｌ）中のジフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）の第二の部分を添加し、そして生じた混合物を１１０℃にさらに１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、そして蒸発させた。溶離液として、塩化メチレンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして得た物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で、すりつぶした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。生じた固体を単離し、そしてイソヘキサンで洗浄した。こうして２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを固体として得た（６．１４ｇ）；
【０３８６】
【化８１】
2010503649.tif 000085
【０３８７】
反応混合物温度が１０℃未満のままであることを確実にするため、氷槽中で冷却した、無水ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４ｇ）の攪拌懸濁物に、窒素大気下、こうして得た物質の部分（１．９８ｇ）を部分に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。生じた溶液を約５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物温度が５℃未満のままであることを確実にするため、氷槽中で冷却した、ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（３．６７ｇ）の攪拌溶液に、１滴ずつ添加した。反応混合物を約５℃で１時間攪拌した。混合物を周囲温度に温め、そして１８時間攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル間で、生じた混合物を分配した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として、酢酸エチル、ならびにイソヘキサンおよび塩化メチレンの１：１混合物の極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして２，４−ジクロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを固体として得た（２．３９ｇ）；
【０３８８】
【化８２】
2010503649.tif 000086
【０３８９】
窒素大気下、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９２ｇ）を、２，４−ジクロロ−６−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の攪拌混合物に添加して、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを含有する反応混合物をこうして得て、溶液中で、さらなる精製なしに用いた。
【０３９０】
実施例１１
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−４−グリシル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３６５ｇ）、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジン（０．３６６ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．１１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１００℃に４０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。４−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．３６ｇ）；
【０３９１】
【化８３】
2010503649.tif 000087
【０３９２】
こうして得た物質、５％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）触媒（０．０２５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を水素大気下で１８時間攪拌した。生じた反応混合物を珪藻土を通じてろ過し、そしてろ液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に直接装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、こうして得た物質を精製した。表題化合物をこうして得た（０．０１ｇ）；
【０３９３】
【化８４】
2010503649.tif 000088
【０３９４】
出発物質として用いた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジンを以下のように調製した：
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．３１７ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ；  Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  １０９  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｓｕｉｔｅ  ３０４，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １００１３−４１３８，  米国より入手可能）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．５９４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）およびＤＭＡ（１５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）および塩化メチレン（４．５ｍｌ）の混合物中に残渣を溶解した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。生じた混合物を蒸発させた。メタノールを残渣に添加し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（２０ｇ）上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジンをこうして得た（０．３７ｇ）；
【０３９５】
【化８５】
2010503649.tif 000089
【０３９６】
実施例１２
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｓ）−４−グリシル−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３６５ｇ）、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジン（０．３６６ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．１１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１１０℃に４５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。４−［（３Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．３９ｇ）；
【０３９７】
【化８６】
2010503649.tif 000090
【０３９８】
こうして得た物質、５％パラジウム炭素触媒（０．０２５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、水素大気下で１８時間攪拌した。生じた反応混合物を珪藻土でろ過し、そしてろ液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に直接装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、こうして得た物質を精製した。表題化合物をこうして得た（０．０１ｇ）；
【０３９９】
【化８７】
2010503649.tif 000091
【０４００】
出発物質として用いた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジンを以下のように調製した：
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．３１７ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．５９４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）およびＤＭＡ（１５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）および塩化メチレン（４．５ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。生じた混合物を蒸発させた。メタノールを残渣に添加し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（２０ｇ）上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２−メチルピペラジンをこうして得た（０．３７ｇ）；
【０４０１】
【化８８】
2010503649.tif 000092
【０４０２】
実施例１３
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−グリシル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．４５６ｇ）、（２Ｒ，６Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２，６−ジメチルピペラジン（０．４７６ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．１３ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１１０℃に４５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。４−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．４６ｇ）をこうして得た；
【０４０３】
【化８９】
2010503649.tif 000093
【０４０４】
こうして得た物質、５％パラジウム炭素触媒（０．０２５ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、水素大気下で１８時間攪拌した。生じた反応混合物を珪藻土でろ過し、そしてろ液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に直接装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、こうして得た物質を精製した。表題化合物をこうして得た（０．０２ｇ）；
【０４０５】
【化９０】
2010503649.tif 000094
【０４０６】
出発物質として用いた（２Ｒ，６Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２，６−ジメチルピペラジンを以下のように調製した：
ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ；  Ａｔｌａｎｔｉｃ  ＳｃｉＴｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｉｎｃ．，  ６０１  Ｅａｓｔ  Ｌｉｎｄｅｎ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｌｉｎｄｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０７０３６，  米国）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（０．２９６ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．５５５ｇ）およびＤＭＡ（１５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）および塩化メチレン（４．５ｍｌ）の混合物中に残渣を溶解した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。生じた混合物を蒸発させた。メタノールを残渣に添加し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（２０ｇ）上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。（２Ｒ，６Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−２，６−ジメチルピペラジンをこうして得た（０．４６ｇ）；
【０４０７】
【化９１】
2010503649.tif 000095
【０４０８】
実施例１４
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．２８ｇ）、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン（０．２３ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）の混合物を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１２０℃に１６分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。こうして得た４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０４０９】
こうして得た物質、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）および塩化メチレン（９ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。混合物を蒸発させた。メタノールを残渣に添加し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２陽イオン交換カートリッジ（２０ｇ）上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、こうして得た物質をさらに精製した。表題化合物をこうして得た（０．０５８ｇ）；
【０４１０】
【化９２】
2010503649.tif 000096
【０４１１】
出発物質として用いた４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンを以下のように調製した：
トリエチルアミン（０．８０４ｍｌ）を、２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．４７５ｍｌ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）の攪拌混合物に１滴ずつ添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として、イソヘキサンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。２，４−ジクロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンをこうして得た（０．６１ｇ）。
【０４１２】
こうして得た物質、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４３５ｇ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を窒素下で攪拌し、そして１１０℃に２４時間加熱した。生じた混合物を冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させた。こうして得た４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．７６ｇ）を、さらなる精製なしに用いた。
【０４１３】
実施例１５
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−グリシルザルコシル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（０．０８ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシン（０．０５４ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１５ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させた。こうして得た４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０４１４】
こうして得た物質を、塩化メチレン（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で３時間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチル−４−ザルコシルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．２ｇ）。
【０４１５】
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍｌ）を、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチル−４−ザルコシルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン（０．２ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．１０３ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２３１ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させた。こうして得た４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルザルコシル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを、さらなる精製なしに用いた。
【０４１６】
こうして得た物質を、塩化メチレン（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして溶液を周囲温度で３時間攪拌した。生じた混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に装填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、そして３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて産物を溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」調製用逆相カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液としての、水中の水酸化アンモニウムの１％溶液（ｄ＝０．８８）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、こうして得た産物をさらに精製した。表題化合物をこうして得た（０．０２ｇ）；
【０４１７】
【化９３】
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【０４１８】
出発物質として用いた２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジンを以下のように調製した：
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３ｇ）、（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチルピペラジン（０．４７ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．０９ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を、電子レンジ中の密封容器中で、窒素下、１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジンをこうして得た（０．３６３ｇ）；
【０４１９】
【化９４】
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【国際調査報告】
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