(57)【要約】  本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を調節する化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物である。呼吸器系、循環器及び他のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために、そのようなFLAP調節物質を単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法も、本明細書に記載されている。【選択図】  図１４
2010526818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(G)の化合物:
【化１】
2010526818.tif 000126
[式中、
Zは、S(O)m、C(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、或いはR8及びR9は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
ZがS(O)m又はC(R1)2S(O)mであり、
R1が、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、
場合によって、mが0であり、R1がH又はメチルである、
請求項1に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
G6がW-G7であり、
場合によって、Yが、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである、
請求項2に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
Yが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である、
請求項3に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
L7が結合であり、
L10が、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、
Wが、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項4に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
L10が(置換又は非置換アリール)であり、
R12がHであり、
場合によって、Wが、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項5に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、Wが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である、
請求項6に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルであり、
場合によって、Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である、
請求項7に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
G1が、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1がW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
場合によって、R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである、
請求項8に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
G1が、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２】
2010526818.tif 000127
の中から選択される、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
L3-X-L4が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、-CH2C(CH3)(CH2CH3)-、
【化３】
2010526818.tif 000128
である、
請求項10に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１２】
R7が、
【化４】
2010526818.tif 000129
2010526818.tif 000130
の中から選択される、
請求項11に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１３】
R7が、
【化５】
2010526818.tif 000131
の中から選択される、
請求項12に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１４】
L3が、非置換直鎖アルキル、分岐鎖アルキル又はシクロアルキルであり、
Xが結合であり、
L4が結合であり、
G1がOR9又は-C(O)OR9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１５】
L3が、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである、
請求項14に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１６】
L3が、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである、
請求項15に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１７】
L3がメタンジイルであり、
Xが結合であり、
L4が、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、
G1が-CO2R9である、
請求項9に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１８】
有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における炎症の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２０】
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２１】
哺乳動物における循環器系疾患の治療において使用するための、請求項1〜17に記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２２】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項20に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2007年5月8日に出願された米国特許出願第11/746,010号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、エイコサノイド形成に関係する。本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物及び薬剤、並びにそのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質のMAPEGファミリーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路におけるアラキドン酸からのエイコサノイドの形成に関係するタンパク質を含む。タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路に関連している。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸を結合し、それを5-リポキシゲナーゼへ輸送することを司る。例えば、非特許文献１を参照されたい。その後、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の二段階の酸素化及び脱水を触媒し、それを中間化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換することができ、FLAPの存在下、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
【０００４】
LTA4は、LTA4を還元グルタチオン(GSH)と抱合させて細胞内産物ロイコトリエンC4(LTC4)を形成するLTC4シンターゼによって作用する。LTC4は、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及びジペプチダーゼの作用によって、ロイコトリエンD4(LTD4)及びロイコトリエンE4(LTD4)に転換される。LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成に唯一関わっている酵素として中心的役割を果たしている。
【０００５】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である(非特許文献２;非特許文献３)。それらは主として、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹枝状細胞、マクロファージ及び単球によって合成される。ロイコトリエンは、単なる例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌及び血管機能を含む生物学的作用に関与するとされている。
【０００６】
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用により、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換される。ミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)は、PGH2を、疼痛及び炎症に関係するプロスタグランジンであるプロスタグランジンE2(PGE2)に変換することを司る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Abramovitz,M.ら、Eur.J.Biochem.、215:105〜111(1993)
【非特許文献２】Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983;
【非特許文献３】Cooper、The Cell、A Molecular Approach、第2版、Sinauer Associates,Inc.、Sunderland(MA)、2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本明細書において提示されるのは、(a)アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断し、予防し又は治療し、(b)炎症に関連する兆候及び症状を制御し、及び/又は(c)増殖性又は代謝性障害を制御するための、方法、化合物、医薬組成物及び薬剤である。これらの障害は、遺伝的、医原性、免疫学的、伝染性、代謝性、腫瘍性、毒性及び/又は外傷性病因に起因し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、本明細書に記載されている5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
【００１０】
一態様において、本明細書で提供されるのは、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(G)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物である。
【００１１】
一実施形態において、式(G)は、下記の通り:
【化１】
2010526818.tif 000003
【００１２】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、或いはR8及びR9は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００１３】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【００１４】
例えば、いくつかの実施形態において、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、R11は、チエニル-フェニル基ではない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ZはS(O)m又は[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mであり、R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、mは0であり、nは0又は1である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6はW-G7である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Yは、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２１】
一実施形態において、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)であり、R12はHである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル(oxazinanonyl)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル(tetrahydronaphyridinyl)、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、R6は、H、又はL2-(置換又は非置換アルキル)、又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２】
2010526818.tif 000004
【００３１】
の中から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３】
2010526818.tif 000005
【００３３】
である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化４】
2010526818.tif 000006
2010526818.tif 000007
【００３５】
の中から選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化５】
2010526818.tif 000008
【００３７】
の中から選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又は-C(O)OR9である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、2-メチルプロパン-1,1-ジイル、2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、ペンタン-1,1-ジイル、ペンタン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、ヘキサン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイル、ピペリジン-4,4-ジイル、テトラヒドロピラン-4,4-ジイル又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルであり、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【００４３】
他の実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【００４４】
さらに他の態様において、Yは、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【００４５】
一実施形態において、Yは、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００４６】
他の実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００４７】
一実施形態において、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル、キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される。
【００４９】
他の実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。
【００５０】
他の実施形態において、R12はHである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００５２】
一態様において、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【００５３】
さらに他の実施形態において、R6は、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【００５５】
さらに他の実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、R5はHである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Xは結合である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化６】
2010526818.tif 000009
【００６１】
の中から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化７】
2010526818.tif 000010
【００６３】
の中から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、L10はフェニルである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、S、-S(O)2、-S(O)-又は-C(O)である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルであり、R12はHである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又は-C(O)OR9である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、G1は-CO2R9である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【００８５】
別の態様において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００８６】
一態様において、R9はHである。
【００８７】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００８８】
一態様において、本明細書で提供されるのは、表1〜5の中から選択される化合物である。
【００８９】
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ又はmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP及びLTC4シンターゼの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。
【００９０】
別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAPの活性を阻害する。
【００９１】
一態様において、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００９２】
一態様において、本明細書に記載されているのは、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのタンパク質メンバーの阻害用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAP、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択される。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAPである。
【００９３】
一態様において、本明細書に記載されているのは、本明細書に記載されている化合物[式中、G1はCO2H又はOHである]のアシルグルクロニド形成を減少させる方法であって、-CO2H又は-OH基に隣接するL3、X又はL4のアルキル炭素原子を、メチルより大きい少なくとも一つの置換基で置換するステップを含む方法である。一態様において、G1の-CO2H又は-OH基に隣接するL3、X又はL4のアルキル炭素原子は、二つのエチル基で置換されている。
【００９４】
一態様において、本明細書に記載されているのは、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における炎症の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における循環器系疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。
【００９５】
包装材料、該包装材料の中の、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節すること、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解に有効な、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物、及び、化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるアシルグルクロイド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節するため、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解のために使用されることを表示するラベルを含む製造品が提供される。
【００９６】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における炎症を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
【００９７】
さらに別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。さらなる又は代替的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、例えば、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物[式中、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである]等、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
【００９８】
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、図8、9、10又は11のいずれかにおいて提示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるグルクロニド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
【００９９】
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14のいずれかにおいて提示されている化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるグルクロニド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
【０１００】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤であってよく、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAPに対して選択的である。一層さらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAP結合アッセイにおいて、50マイクロM未満のIC50を有する。
【０１０１】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物は、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために使用される医薬組成物又は薬剤に含まれてよい。
【０１０２】
別の態様において、炎症状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞及び脳卒中を含むがこれらに限定されない。他の態様において、増殖性障害は、癌及び皮膚又はリンパ組織を侵すものを含むがこれらに限定されない非癌性障害を含むがこれらに限定されない。他の態様において、代謝性障害は、骨の再形成、減少又は増加を含むがこれらに限定されない。追加の態様において、そのような状態は医原性であり、ロイコトリエンの増大又は異常な局在は、他の療法又は医療若しくは外科的処置によって誘発され得る。
【０１０３】
他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を予防するために使用でき、その上、他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用できる。他の態様において、そのような方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、(a)患者の体のある組織(複数可)又は全身におけるロイコトリエンの濃度を低下させること、(b)患者における酵素又はタンパク質の活性を調節すること、ここで、そのような酵素又はタンパク質は、例として、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質又は5-リポキシゲナーゼ等、ロイコトリエン経路に関係し、又は(c)(a)及び(b)の作用を組み合わせることによる喘息の治療のために、本明細書において開示されているFLAP阻害剤を含んでよい。さらに他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、他の医学治療又は外科的モダリティーと組み合わせて使用できる。
【０１０４】
一態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減させる/阻害するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０５】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０１０６】
別の態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０７】
別の態様には、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０８】
別の態様には、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０９】
別の態様には、炎症を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１０】
別の態様には、呼吸器系疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含むがこれらに限定されない。
【０１１１】
別の態様には、慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない。
【０１１２】
別の態様には、疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１３】
別の態様には、血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する化合物を投与するステップを含む方法がある。
【０１１４】
別の態様には、臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１５】
別の態様には、哺乳動物における血管の収縮を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１６】
別の態様には、哺乳動物における血圧の上昇を低下させ又は予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１７】
別の態様には、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１８】
さらなる態様は、例として、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患等の疾患又は状態を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加の予防及び治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１１９】
別の態様には、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つを少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２０】
別の態様には、CNS障害を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部損傷を含むがこれらに限定されない。
【０１２１】
さらなる態様は、癌の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。癌の種類は、膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含み得るがこれらに限定されない。
【０１２２】
別の態様には、内毒素性ショック及び敗血性ショックを治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２３】
別の態様には、関節リウマチ及び変形性関節炎を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２４】
別の態様には、GI上昇疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような疾患は、単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含む。
【０１２５】
さらなる態様は、腎疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。そのような疾患は、単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む。
【０１２６】
別の態様には、急性又は慢性腎不全を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２７】
別の態様には、2型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２８】
別の態様には、急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減するための方法がある。
【０１２９】
別の態様には、好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１３０】
別の態様には、非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１３１】
さらなる態様は、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害の予防又は治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１３２】
別の態様には、皮膚の炎症性応答を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような皮膚の炎症性応答は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ及び瘢痕を含む。別の態様においては、皮膚、関節又は他の組織若しくは臓器における乾癬病変を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する第一の化合物を投与するステップを含む方法である。
【０１３３】
さらなる態様は、単なる例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１３４】
さらなる態様は、家族性地中海熱等の代謝症候群の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１３５】
さらなる態様には、肝腎症候群を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１３６】
別の態様には、少なくとも一つのロイコトリエンタンパク質の活性が疾患又は状態の病状及び/又は症状の一因となっている、動物における炎症性疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物の使用がある。この態様の一実施形態において、ロイコトリエン経路タンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性疾患又は状態は、呼吸器系、循環器又は増殖性疾患である。
【０１３７】
前述の態様のいずれかにおいては、投与が腸内、非経口又は両方であるさらなる実施形態があり、ここで、(a)有効量の化合物は、哺乳動物に全身投与され、及び/又は(b)有効量の化合物は、哺乳動物に経口投与され、及び/又は(c)有効量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与される、及び/又は(d)有効量の化合物は、吸入によって投与され、及び/又は(e)有効量の化合物は、経鼻投与によって投与され、及び/又は(f)有効量の化合物は、哺乳動物に注射によって投与され、及び/又は(g)有効量の化合物は、哺乳動物に局所的に(経皮)投与され、及び/又は(h)有効量の化合物は、眼内投与によって投与され、及び/又は(i)有効量の化合物は、哺乳動物に経直腸投与される。
【０１３８】
前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態があり、これらは、(a)ヒトが、喘息状態、或いはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は季節性喘息、又は慢性閉塞性肺疾患、又は肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる群から選択される一つ又は複数の他の状態(複数可)を有する実施形態を含む。前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態があり、その例が本明細書において提供される。
【０１３９】
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が1回投与される、(ii)化合物が哺乳動物に1日にわたって複数回、(iii)頻繁に、又は(iv)連続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【０１４０】
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が単回量で投与される、(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である、(iii)化合物が哺乳動物に8時間毎に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、この方法は休薬期間を含み、その間は、化合物の投与が一時的に停止されるか、又は投与されている化合物の用量が一時的に低減され、休薬期間が終了すると、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、2日〜1年で変動し得る。
【０１４１】
ロイコトリエン依存性疾患又は状態の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態があり、各作用物質は、例として、抗炎症剤、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体アンタゴニスト又はCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを含む、任意の順序で投与され得る。さらなる又は代替的な実施形態において、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)又はプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
【０１４２】
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1及び/又はCOX-2)等の非ステロイド系抗炎症薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びプレドニゾン又はデキサメタゾン等のステロイドを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、Arthrotec(登録商標)、Asacol、Auralgan(登録商標)、Azulfidine、Daypro、エトドラク、Ponstan、Salofalk、Solu-Medrol、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、Lodine、Mobic、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、Celestone、プレドニゾン、Deltasone、又はその任意のジェネリック同等物からなる群から選択される。
【０１４３】
癌を含む増殖性障害の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、或いはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ(gefinitinib)若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むもの等の療法によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための作用物質を含む薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４４】
移植された臓器又は組織又は細胞の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４５】
間質性膀胱炎の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４６】
骨の障害の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又は類似体、及びカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４７】
炎症の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、(a)哺乳動物における炎症をモニターするステップ、(b)哺乳動物における気管支収縮を計測するステップ、(c)哺乳動物における好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又はリンパ球の動員を計測するステップ、(d)哺乳動物における粘液分泌をモニターするステップ、(e)哺乳動物における粘膜の浮腫を計測するステップ、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア負荷血液中におけるLTB4のレベルを計測するステップ、(f)哺乳動物の尿排泄物中におけるLTE4のレベルを計測するステップ、又は(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13等のロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカーを計測することにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４８】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子であり、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
【０１４９】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答、又は
iii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー及びロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答
のいずれかについて患者をモニターすることにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１５０】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１５１】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)イントロン又はエキソン位置の少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP及び/又はSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、又は
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のいずれかにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１５２】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１５３】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、下記:
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のうち少なくとも二つによって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１５４】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１５５】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１５６】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１５７】
別の態様には、患者に有効量のFLAP調節物質を投与するステップを含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療があり、ここで、患者は
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって得られた情報を使用して識別されている。
【０１５８】
さらなる又は代替的な実施形態において、FLAP調節物質は、FLAP阻害剤である。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。さらなる又は代替的な実施形態において、三つの診断法によって得られた情報は、FLAP調節物質による治療を必要としている患者、治療計画及び使用されるFLAP調節物質の種類を識別するために情報を分析するアルゴリズムにおいて使用できる。
【０１５９】
前述の態様のいずれかにおいて、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及び内毒素性ショックを含むがこれらに限定されない。
【０１６０】
本明細書に記載されている方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示しているが、本発明の趣旨及び範囲内である種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、単なる例示として与えられているものであることを理解すべきである。特許、特許出願及び刊行物を含む本明細書において引用されているすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図２】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図３】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図４】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図５】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図６】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図７】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図８】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図９】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１０】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１１】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１２】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【図１３】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【図１４】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ)、ミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2及びMGST3、並びにミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)を含む。タンパク質のMAPEGファミリーのメンバーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路に関係する。
【０１６３】
エイコサノイドには、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサン及びロイコトリエンという四つのファミリーがある。ロイコトリエンは、FLAP及びLTC4シンターゼを含むロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である。アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用によって、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換することもできる(プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ系)。プロスタグランジンH2(PGH2)は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2等、他のエイコサノイドにさらに代謝される。PGE2は、MAPEGファミリーのメンバーであるPGESの作用によって形成される。
【０１６４】
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、並びに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって産生される、強力な収縮性及び炎症性メディエータである。ロイコトリエン合成経路又は5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4又はシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4及びLTE4に変換される一連の酵素反応に関係する。経路は、主に核包膜において発生し、記載されている。例えば、Wood,JWら、J.Exp.Med.、178:1935〜1946、1993;Peters-Golden、Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227〜S232、1998;Drazenら編、Five-Lipoxygenase Products in Asthma、Lung Biology in Health and Disease Series、120巻、1、2及び7章、Marcel Dekker,Inc.、NY、1998を参照されたい。ロイコトリエン合成経路専用のタンパク質成分は、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼを含む。ロイコトリエンの合成は、文献において、例えば、Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983;Peters-Golden、「Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway」Am J Respir Crit Care Med 157:S227〜S232(1998)により記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球及び肥満細胞を含む異なる細胞により、アラキドン酸から直接的に合成される。例えば活性化好中球からの過剰なLTA4は、経細胞経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4ヒドロラーゼを有するため、LTB4を産生することができる。血小板及び内皮細胞は、LTC4シンターゼを有するため、経細胞経路によってLTA4が提示されている場合、LTC4を作製することができる。
【０１６５】
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主に体細胞の膜に存在する。細胞外からの炎症性刺激の提示時、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)及び5-LOと結合する。細胞活性化は、PLA2及び5-LOの、細胞質から小胞体及び/又は核膜への転座をもたらし、ここで、FLAPの存在下、アラキドン酸を提示する18kDa内在性核周辺膜タンパク質がPLA2から5-LOへ放出される。5-LOは、5-HPETE中間体を介しエポキシドLTA4へのアラキドン酸の酸化を触媒する。細胞型に応じて、LTA4は、核結合LTC4シンターゼによってLTC4に、又は細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によってLTB4に、直ちに変換され得る。LTB4は、まだ特徴付けられていない輸送体によって細胞から搬出され、他の細胞、又はそれが中で作製された細胞を、二つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、即ちBLT1R又はBLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液中へ搬出され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用によってLTD4に迅速に変換され、その後、LTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4及びLTE4は、システイニルロイコトリエン(又は、以前は、アナフィラキシーの遅反応性物質、SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、他の細胞、又はそれらが中で作製された細胞を、二つのGPCR、即ちCysLT1R又はCysLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化する。CysLT1受容体は、ヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、肥満細胞、Bリンパ球及び平滑筋において見られ、気管支収縮を誘発する。Zhuら、Am J Respir Cell Mol Biol Epub、8月25日(2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道好酸球、マクロファージ、肥満細胞、ヒト肺血管系に位置する。Figueroaら、Clin Exp Allergy 33:1380〜1388(2003)。このように、LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成において中心的役割を果たす。
【０１６６】
疾患又は状態におけるロイコトリエンの関与
疾患におけるロイコトリエンの関与は、文献において詳細に記載されている。例えば、Busse、Clin.Exp.Allergy 26:868〜79、1996;O'Byrne、Chest 111(付録2):27S〜34S、1977;Sheftell,F.D.ら、Headache、40:158〜163、2000;Klicksteinら、J.Clin.Invest.、66:1166〜1170、1950;Davidsonら、Ann.Rheum.Dis.、42:677〜679、1983を参照されたい。ロイコトリエンは、ヒト皮膚における顕著な炎症性応答を発生させる。ヒト疾患におけるロイコトリエンの関与の証拠は乾癬において見られ、ここで、ロイコトリエンは乾癬病変において検出された(Kragballeら、Arch.Dermatol.、119:548〜552、1983)。
【０１６７】
例えば、炎症性応答は、局所的な血管における三種類の変化を反映することが示唆されている。第一の変化は血管径の増大であり、これは、局所的な血流量の増大をもたらし、温度上昇、発赤及び特に小血管の表面に沿った血流速度の低減を招く。第二の変化は、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現させるための、血管の内側を覆っている内皮細胞の活性化である。緩徐な血流と誘発された接着分子との組合せは、白血球を内皮に結合させて組織中に移動させる、溢出として知られる過程を可能にする。これらの変化は、活性化マクロファージによって産生されたサイトカイン及びロイコトリエンによって開始される。炎症が始まった時点で、感染部位に結合する最初の細胞は、概して好中球である。それに続くのが単球であり、単球はより多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後期段階において、好酸球及びリンパ球等の他の白血球も感染部位に入る。局所的な血管における第三の主な変化は、血管透過性の増大である。血管壁の内側を覆っている内皮細胞は、密接に結合される代わりに分離し、体液及びタンパク質の、組織中の血液及びそれらの局所的蓄積からの退出を招く(Janewayら、Immunobiology:the immune system in health and disease、第5版、Garland Publishing、New York、2001を参照)。
【０１６８】
LTB4は摘出気管及び肺実質の比較的弱い収縮を発生させ、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼの阻害剤によって部分的に遮断され、収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを示唆している。しかしながら、LTB4は、肥満細胞の好酸球及び前駆細胞の強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症及びT細胞介在性アレルギー性気道過敏性から保護される。Miyaharaら、J Immunol 174:4979〜4784;(Wellerら、J Exp Med 201:1961〜1971(2005)。
【０１６９】
ロイコトリエンC4及びD4は、ヒトを含む多様な種における気管支収縮を促進する、強力な平滑筋収縮剤である(Dahlenら、Nature、288:484〜486、1980)。これらの化合物は、冠状動脈血管を収縮し、心臓の出力効率の低減をもたらす重大な血行力学的効果を有する(Maroneら、Biology of Leukotrienes、R.Levi及びR.D.Krell編、Ann.New York Acad.Sci.524:321〜333、1988)。ロイコトリエンは、血管収縮薬としても作用するが、異なる血管床には顕著な差異が存在する。ロイコトリエンが心筋虚血後の心臓再灌流損傷の一因となることを示唆する報告がある(Barst及びMullane、Eur.J.Pharmacol.、114:383〜387、1985;Sasakiら、Cardiovasc.Res.、22:142〜148、1988)。LTC4及びLTD4は、おそらくCysLT2受容体及び他に考えられるまだ定義されていないCysLT受容体の活性化により毛細管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大させる[Lotzerら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32〜36(2003)]。LTB4は、二つのアテローム性動脈硬化症マウスモデル、即ち、低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏(LDLr-/-)及びアポリポタンパク質E欠乏(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症進行を増強する(Aielloら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443〜449(2002);Subbaraoら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369〜375(2004);Hellerら、Circulation 112:578〜586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症進行の既知のエンハンサーであるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)を増加させることも示されている(Huangら、Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783〜1788(2004)。
【０１７０】
FLAPは5-リポキシゲナーゼと協調してロイコトリエンの合成経路における第一のステップを実施するため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は有意である。したがって、ロイコトリエン合成経路は、例として、血管及び炎症性障害、増殖性疾患並びに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用な化合物にいくつかの標的を提供する。FLAP等、ロイコトリエン合成に関係するタンパク質の阻害剤である化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用である。
【０１７１】
本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を使用して治療されるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態は、骨疾患及び障害、循環器系疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚科疾患及び障害、眼疾患及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系疾患及び障害、並びに非癌性障害を含むがこれらに限定されない。
【０１７２】
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症の一因となることが知られている。モンテルカスト(Singulair(商標))等のCysLT1受容体(CysLT1)アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎において有効であることが示されている[Reissら、Arch Intern Med 158:1213〜1220(1998);Phillipら、Clin Exp Allergy 32:1020〜1028(2002)]。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon(商標))及びザフィルルカスト(Accolate(商標))も、喘息において有効であることが示されている。
【０１７３】
喘息において効能を示した5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートン(Zyflo(商標))を含む複数の薬物が、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。Israelら、Ann Intern Med 119:1059〜1066(1993)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息によって生じるFEV1の低下を阻害する上で効能を示した。Nasserら、Thorax、49;749〜756(1994)。下記のロイコトリエン合成阻害剤は、喘息において効能を示した:MK-0591、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Brideauら、Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799〜807(1992)、MK-886、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Friedmanら、Am Rev Respir Dis.、147:839〜844(1993)及びBAY X1005、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Fructmannら、Agents Actions 38:188〜195(1993)。
【０１７４】
FLAP阻害は、単球、好中球及び血管炎症に関係する他の細胞からのLTB4を減少させ、それによってアテローム性動脈硬化症進行を減少させる。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮応答を減少させることが示されている。Provostら、Brit J Pharmacol 123:251〜258(1998)。MK-886は、内皮損傷のラット光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑制することも示されている。Kondoら、Thromb Haemost 79:635〜639(1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減させることが示されている。Nimeshら、Mol Pharm 66:220〜227(2004)。
【０１７５】
FLAP調節物質は、単なる例として、(i)炎症(例えば、Leff ARら、「Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents」、Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(付録1)4〜8;Riccioni Gら、「Advances in therapy with antileukotriene drugs」、Ann Clin Lab Sci.2004、34(4):379〜870を参照、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む呼吸器系疾患(例えば、Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci.、34巻、379〜387(2004)を参照)、(iii)慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas Kら、「Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma」、Chest 2004;127:1553〜9を参照)、(iv)疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫(例えば、Shahab Rら、「Prostaglandins,leukotrienes,and perennial rhinitis」、J Laryngol Otol.、2004;118;500〜7を参照)、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中(例えば、Jalaら、Trends in Immunol.、25巻、315〜322(2004)及びMehrabianら、Curr.Opin.Lipidol.、14巻、447〜457(2003)を参照)、(vi)臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を低減させること(例えば、Matsui Nら、「Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats」、Planta Med.2005年8月;71(8):717〜20を参照)、(vii)血管の収縮を低減させること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94を参照)、(viii)血圧の上昇を低下させ又は予防すること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94及びWalch Lら、「Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle」、Br J Pharmacol.2002年12月;137(8):1339〜45参照)、(ix)好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防すること(例えば、Miyahara Nら、「Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness」、Immunol.2005年4月15日;174(8):4979〜84を参照)、(x)骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加(例えば、Anderson GIら、「Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity」、Biomed Mater Res.2001;58(4):406〜140を参照、(xi)眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎(例えば、Lambiaseら、Arch.Opthalmol.、121巻、615〜620(2003)を参照)、(xii)多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛を含むがこれらに限定されないCNS障害(例えば、de Souza Carvalho Dら、「Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist」、Headache.2002年11月〜12月;42(10):1044〜7;Sheftell F��、「Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers」、Headache.2000年2月;40(2):158〜63を参照)、(xiii)末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EAら、「A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arachidonic acid metabolites」、Spine.1999年1月15日;24(2):128〜32を参照)、脳浮腫及び頭部損傷、(xiv)膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含むがこれらに限定されない癌(例えば、Poff及びBalazy、Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy、3巻、19〜33(2004)並びにSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention、8巻、467〜483(1999)を参照、(xv)内毒素性ショック及び敗血性ショック(例えば、Leite MSら、「Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet」、Shock.2005年2月;23(2):173〜8を参照)、(xvi)関節リウマチ及び変形性関節炎(例えば、Alten Rら、「Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis」、Ann Rheum Dis.2004年2月;63(2):170〜6を参照)、(xvii)単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含むGI上昇疾患を予防すること(例えば、Gyomberら、J Gastroenterol Hepatol、11巻、922〜927(1996);Quack Iら、BMC Gastroenterol 18巻、24(2005);Cuzzocrea Sら、「5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration」、Lab Invest.2005年6月;85(6):808〜22を参照)、(xviii)単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む腎疾患(例えば、Guaschら、Kidney Int.、56巻、261〜267;Butterlyら、57巻、2586〜2593(2000);Guasch Aら、「MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis」、Kidney Int.1999;56:261〜7;Butterly DWら、「A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity」、Kidney Int.2000;57:2586〜93を参照)、(xix)急性又は慢性腎不全を予防又は治療すること(例えば、Maccarrone Mら、「Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients」、J Am Soc Nephrol.1999;10:1991〜6を参照)、(xx)2型糖尿病(例えば、Valdivielsoら、16巻、85〜94(2003)を参照、(xxi)急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減する(例えば、Tardif Mら、L-651,392、「A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis」、Antimicrob Agents Chemother.1994年7月;38(7):1555〜60を参照)、(xxii)好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療すること(例えば、Quack Iら、「Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast」、BMC Gastroenterol.、2005;5:24を参照、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療すること(例えば、Marusova IBら、「Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa」、Eksp Klin Farmakol、2002;65:16〜8及びGyomber Eら、「Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat」、J.Gastroenterol.Hepatol.、1996、11、922〜7を参照)及びMartin Stら、「Gastric motor dysfunction:is eosinophilic mural gastritis a causative factor?」、Eur J Gastroenterol.Hepatol.、2005、17:983〜6、(xxiv)2型糖尿病を治療すること(例えば、Valdivielso JMら、「Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats」、J Nephrol.2003年1〜2月;16(1):85〜94;Parlapiano Cら、「The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus」、Diabetes Res Clin Pract.1999年10月;46(1):43〜5を参照、(xxv)単なる例として、家族性地中海熱を含む代謝症候群の治療(例えば、Bentancur AGら、「Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever」、Clin Exp Rheumatol.2004年7〜8月;22(4付録34):S56〜8を参照、並びに(xxvi)肝腎症候群を治療する(例えば、Capella GL.、「Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome」、Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003年4月;68(4):263〜5を参照]を含む多様な疾患又は状態の治療に使用されている。
【０１７６】
FLAPのいくつかの阻害剤が記載されている(Gillardら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、67、456〜464、1989;Evansら、Molecular Pharmacol.、40、22〜27、1991;Brideauら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、Musserら、J.Med.Chem.、35、2501〜2524、1992;Steinhilber、Curr.Med.Chem.6(1):71〜85、1999;Riendeau、Bioorg Med Chem Lett.、15(14):3352〜5、2005;Flamandら、Mol.Pharmacol.62(2):250〜6、2002;Folcoら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112〜6、2000;Hakonarson、JAMA、293(18):2245〜56、2005)。
【０１７７】
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独で又は他の薬物と組み合わせて有効であり、もたらす副作用が最小限である新規FLAP阻害剤の開発及び試験は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために有益であろう。本明細書に記載されているロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を予防し又は低減させるために、経路の任意のステップを標的とし得る。そのようなロイコトリエン合成阻害剤は、例として、FLAPのレベルを阻害することができ、故にロイコトリエン経路における種々の産物の形成を最少化し、それによって細胞中で利用可能なそのような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路中のタンパク質と結合するそれらの能力に基づいて同定できる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPとのそれらの結合に基づいて同定できる。
【０１７８】
FLAP及びLTC4シンターゼは、ロイコトリエン生合成に関係するMAPEGファミリーの二つのタンパク質である。
【０１７９】
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(例えば、COX-1、COX-2)によって複数の異なるエイコサノイドにも代謝される。アラキドン酸は、COX酵素の作用によってプロスタグランジンH2(PGH2)に代謝される。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含む脂質メディエータのスペクトルを発生させる複数の異なるシンターゼの基質である。
【０１８０】
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によってPGE2に代謝される。PGESアイソザイム:細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)及びミクロソームPGES-2(mPGES-2)が同定されている。cPGESは、構造的且つ遍在的に発現し、COX-1とともに選択的に発現する。
【０１８１】
mPGES-1は、PGH2からのPGE2の形成を触媒する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症グルココルチコイドによって下方制御され、COX-1よりもCOX-2と機能的に結合する。mPGES-1は、疼痛及び炎症の種々のモデルにおいて誘発性であることが示されており、この場合、これは、炎症部位周辺及びCNSの両方において、COX-2介在性PGE2産生に関係する主なシンターゼであると考えられる。mPGES-1欠乏マウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいていずれも炎症性応答の発生の低減を示す(Trebinoら、P.N.A.S.USA.2003、100、9044)。
【０１８２】
別の態様において、タンパク質のMAPEGファミリー中の一つのタンパク質の活性を阻害する化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。概して、本明細書に記載されているFLAP阻害化合物の構造活性相関は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質のための阻害化合物と比較して異なっている。
【０１８３】
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、MGST1、MGST2、MGST3、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。
【０１８４】
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP阻害化合物である。
【０１８５】
本明細書に記載されている化合物は、ロイコトリエン及びプロスタグランジン等のアラキドン酸の代謝産物の形成を阻害し又は低減させ、故に、炎症性疾患又は状態の治療における使用を見出している。
【０１８６】
化合物
本明細書に記載されているのは、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。タンパク質のMAPEGファミリーから少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAP等、タンパク質のMAPEGファミリー中のタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、式(A)、式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAPの活性を阻害し、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。
【０１８７】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(G)の化合物である。式(G)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、癌及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０１８８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(G)の化合物である:
【化８】
2010526818.tif 000011
【０１８９】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)、又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル、又は置換若しくは非置換環へテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、或いはR8及びR9は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのアシルグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１９０】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０１９１】
例えば、いくつかの実施形態において、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、R11は、チエニル-フェニル基ではない。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０２０４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7である。
【０２０５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２０６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０２０７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル又はキノリニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０２０８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０２０９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。
【０２１０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２１１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２１２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又は非置換アルキルである。
【０２１３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は、置換又は非置換アリール置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０２１４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は置換又は非置換アリールである。
【０２１５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２１６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１７】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Yは、置換又は非置換アリールである。
【０２１９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２２０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6はW-G7である。
【０２２１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２２２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０２２３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２２４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２２５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２２６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル,キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される。
【０２２７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２２９】
いくつかの他の実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、L10は、フェニル及びピリジニルの中から選択される。
【０２３２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は、置換又は非置換アリールである。さらにいくつかの他の実施形態において、L10は、置換又は非置換フェニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、L10はピリジニルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２３６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２３８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジン、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラノニル及びチアゾリジニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２４０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２４１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、1〜4個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２４２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２４３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びフラザニルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２４４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２４５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【０２４６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０２４７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-S(O)-、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０２４８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２４９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０２５１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０２５２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０２５４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【０２５９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合又は-CR9(OR9)である。
【０２６０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合である。
【０２６１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０２６２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルである。
【０２６３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はHである。
【０２６４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２６５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２６６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０２６７】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは(0〜1個のO原子及び0〜2個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２６８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、フラノニル、ジヒドロフラン-2-オンイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル又はピロリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２６９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化９】
2010526818.tif 000012
【０２７０】
の中から選択される。
【０２７１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【０２７２】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化１０】
2010526818.tif 000013
【０２７３】
の中から選択される。
【０２７４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2及びCO2N(Et)2の中から選択される。
【０２７５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【０２７６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-CO2R9である。
【０２７７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【０２７８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０２７９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２８０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２８１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである。
【０２８２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルである。
【０２８３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０２８４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２８５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０２８６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２９０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２９１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２９２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２９３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２９４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２９５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２９６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０３００】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１１】
2010526818.tif 000014
【０３０１】
である。
【０３０２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１２】
2010526818.tif 000015
【０３０３】
である。
【０３０４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１３】
2010526818.tif 000016
【０３０５】
である。
【０３０６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０３０７】
ある実施形態において、R7は、
【化１４】
2010526818.tif 000017
2010526818.tif 000018
【０３０８】
の中から選択される。
【０３０９】
ある実施形態において、R7は、
【化１５】
2010526818.tif 000019
【０３１０】
の中から選択される。
【０３１１】
ある実施形態において、R7は、
【化１６】
2010526818.tif 000020
【０３１２】
の中から選択される。
【０３１３】
ある実施形態において、R7は、
【化１７】
2010526818.tif 000021
【０３１４】
の中から選択される。
【０３１５】
ある実施形態において、R7は、
【化１８】
2010526818.tif 000022
【０３１６】
の中から選択される。
【０３１７】
ある実施形態において、R7は、
【化１９】
2010526818.tif 000023
【０３１８】
の中から選択される。
【０３１９】
ある実施形態において、R7は、
【化２０】
2010526818.tif 000024
【０３２０】
の中から選択される。
【０３２１】
ある実施形態において、R7は、
【化２１】
2010526818.tif 000025
【０３２２】
の中から選択される。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、式(G)の化合物は、
【表１】
2010526818.tif 000026
【０３２４】
2010526818.tif 000027
【０３２５】
2010526818.tif 000028
【０３２６】
2010526818.tif 000029
【０３２７】
2010526818.tif 000030
【０３２８】
2010526818.tif 000031
【０３２９】
2010526818.tif 000032
【０３３０】
2010526818.tif 000033
【０３３１】
2010526818.tif 000034
【０３３２】
の中から選択される構造を有し、
ここで、G6はフェニルの3又は4位にあり、Zは-S-、-CH(CH3)S-又は-CH2S-であり、R7は本明細書で定義されている通りである。
【０３３３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０３３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０３３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０３３６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０３３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【０３３８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ピリジニルであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換フェニル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ピリジニルであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ピリジニル)である。
【０３３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R11は、2-(2-メトキシ-ピリド-5-イル)-ピリド-5-イル、2-(4-メトキシフェニル)-ピリド-5-イル、2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピリド-5-イル、5-(4-メトキシフェニル)-ピリド-2-イル及び5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピリド-2-イルの中から選択される。
【０３４０】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、式(E)の化合物は、下記の通りである:
【化２２】
2010526818.tif 000035
【０３４２】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換分岐鎖アルキル、置換又は非置換直鎖アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び置換若しくは非置換へテロアリールメチルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０３４３】
式(E)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、Yは-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル(oxazinanonyl)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル(tetrahydronaphyridinyl)、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルからなる群から選択される。さらなる又は代替的な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、
【化２３】
2010526818.tif 000036
【０３５７】
からなる群から選択される。
【０３５８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合又は置換若しくは非置換アルキルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L1は結合である。
【０３５９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、モルホリン-4-イル;ピロリジン-2-イル;2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル;ピロリドン-5-イル;N-メチルスルホニル-ピロリジン-2-イル;N-トリフルオロアセチル-ピロリジン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル;4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル;インドリン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニル-インドリン-2-イル;N-アセチル-インドリン-2-イル;N-(メトキシアセチル)インドリン-2-イル;N-(2-ブロモエトキシカルボニル)インドリン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル;N-シクロプロピルカルボニル-ピロリジン-2-イル;N-ベンゾイル-ピロリジン-2-イル;N-(2-メチルプロパノイル)-ピロリジン-2-イル;N-プロパノイル-ピロリジン-2-イル;N-アセチル-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェニルベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルアセチル)-ピロリジン-2-イルメチル;N-(3-フェニルプロパノイル)-ピロリジン-2-イル;N-(3-フェノキシベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェノキシベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(ニコチノイル)-ピロリジン-2-イル;N-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェニルベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルアセチル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルシクロプロピルカルボニル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-クロロベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-ベンジルオキシフェニルアセチル)-ピロリジン-2-イル;又はN-(tertブトキシカルボニル)-ピペリジン-2-イルである。
【０３６０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０３６１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０３６２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０３６５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０３６６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０３６８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R12はHであり、R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。
【０３７３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０３７４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又は非置換アルキルである。
【０３７５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はフェニル又はピリジニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はフェニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はピリジニルである。
【０３７６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３７７】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３７８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３８０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０３８１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3及びOCF3の中から選択される置換基で置換されている。
【０３８２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3及びOCF3の中から選択される置換基で置換されている。
【０３８３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジン、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３８４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラノニル及びチアゾリジニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３８５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３８６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、1〜4個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０３８７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択される置換又は非置換の基ヘテロアリールである。
【０３８８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０３８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３９０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、テトラゾリル、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル);ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、G6は、H、Cl;Br;ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【０３９３】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、Cl、Br、チアゾール-2-イル、2-メトキシ-4-ピリダジニル、2-メトキシピリジン-5-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル又は5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルである。
【０３９４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０３９５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０３９６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０３９７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換アルキニルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9であり、L4は、結合、置換又は非置換分岐鎖アルキル、置換又は非置換直鎖アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換へテロシクロアルキルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０３９８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０３９９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【０４００】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合又は-CR9(OR9)である。
【０４０１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合である。
【０４０２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０４０３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルである。
【０４０４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はHである。
【０４０５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０４０６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは(0〜1個のO原子及び0〜2個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０４０７】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、フラノニル、ジヒドロフラン-2-オンイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル又はピロリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０４０８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２４】
2010526818.tif 000037
【０４０９】
の中から選択される。
【０４１０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【０４１１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２５】
2010526818.tif 000038
【０４１２】
の中から選択される。
【０４１３】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2及びCO2N(Et)2の中から選択される。
【０４１４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【０４１５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-CO2R9である。
【０４１６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【０４１７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０４１８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４１９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４２０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである。
【０４２１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルである。
【０４２２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０４２３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４２４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０４２５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４２６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４２７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４２８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４２９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４３６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４３８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化２６】
2010526818.tif 000039
【０４４０】
である。
【０４４１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化２７】
2010526818.tif 000040
【０４４２】
である。
【０４４３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化２８】
2010526818.tif 000041
【０４４４】
である。
【０４４５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０４４６】
ある実施形態において、R7は、
【化２９】
2010526818.tif 000042
2010526818.tif 000043
【０４４７】
の中から選択される。
【０４４８】
ある実施形態において、R7は、
【化３０】
2010526818.tif 000044
【０４４９】
の中から選択される。
【０４５０】
ある実施形態において、R7は、
【化３１】
2010526818.tif 000045
【０４５１】
の中から選択される。
【０４５２】
ある実施形態において、R7は、
【化３２】
2010526818.tif 000046
【０４５３】
の中から選択される。
【０４５４】
ある実施形態において、R7は、
【化３３】
2010526818.tif 000047
【０４５５】
の中から選択される。
【０４５６】
ある実施形態において、R7は、
【化３４】
2010526818.tif 000048
【０４５７】
の中から選択される。
【０４５８】
ある実施形態において、R7は、
【化３５】
2010526818.tif 000049
【０４５９】
の中から選択される。
【０４６０】
ある実施形態において、R7は、
【化３６】
2010526818.tif 000050
【０４６１】
の中から選択される。
【０４６２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４６３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０４６４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４６５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４６６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【０４６７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、プロパン-1,1-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４６８】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(E)の化合物は、
【表２】
2010526818.tif 000051
【０４６９】
2010526818.tif 000052
【０４７０】
2010526818.tif 000053
【０４７１】
の中から選択される構造を有し、
ここで、R7は本明細書で定義されている通りである。別の実施形態において、前述の表中の「Z」基は、-S-基で置き換えられ、本明細書に記載されている化合物の新たなセットを形成する。
【０４７２】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０４７３】
式(E)のさらなる実施形態は、図8〜11及び表6〜8に示されている化合物を含むがこれらに限定されない。
【０４７４】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式(A)の化合物である。式(A)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０４７５】
代替的な又はさらなる態様において、本明細書で提供される化合物は、下記の通りの式(A)の構造を有する:
【化３７】
2010526818.tif 000054
【０４７６】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、又はS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(ここで、
L3は、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(ii)L3-X-L4-G2(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G2はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(iii)L3-X-L4-G3(ここで、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
L4は(置換又は非置換アルケニル)又は(置換又は非置換アルキニル)であり、
G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G3はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
又は(iv)L3-X-L4-G4(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-又は-OC(O)であるか、
或いは、G4は、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G4はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成してよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０４７７】
式(A)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０４８６】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０４９０】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換アリールである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロアリールである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2又は-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2である。
【０４９１】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル又は置換若しくは非置換アリールである。
【０４９２】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、又は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル又は置換若しくは非置換アリールである。
【０４９３】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、又は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール又は置換若しくは非置換アリールである。
【０４９４】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合又は置換若しくは非置換アルキルである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は結合である。
【０４９５】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)である。
【０４９６】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)である。
【０４９７】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９８】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９９】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０５００】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシである。
【０５０１】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０２】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０５０３】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０４】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０５】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０６】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０７】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される。
【０５０８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３８】
2010526818.tif 000055
【０５１０】
である。
【０５１１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３９】
2010526818.tif 000056
【０５１２】
である。
【０５１３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化４０】
2010526818.tif 000057
【０５１４】
である。
【０５１５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０５１６】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R11はL7-L10-W-G7である。さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。
【０５１７】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R12は又はL8-L9-R13であり、ここで、L8は結合又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-又は-C(O)NHであり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である。
【０５１８】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０５１９】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式(B)の化合物である。式(B)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０５２０】
別の又は代替的な態様において、本明細書で提供される化合物は、下記の通りの式(B)の構造を有する:
【化４１】
2010526818.tif 000058
【０５２１】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０５２２】
式(A)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０５３５】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換アリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2又は-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2である。
【０５３６】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル又は置換若しくは非置換アリールである。
【０５３７】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換又は非置換アルキルである。
【０５３８】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は結合である。
【０５３９】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０５４０】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０５４１】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５４２】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５４３】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０５４４】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０５４５】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５４６】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０５４７】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５４８】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５４９】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５５０】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５５１】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R11はL7-L10-W-G7である。さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。
【０５５２】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R12はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０５５３】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０５５４】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。
【０５５５】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル又は3,3-ジメチルブチルである。
【０５５６】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、tert-ブチル、3-メチルブチル又は3,3-ジメチルブチルである。
【０５５７】
式(B)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は2-メチルプロピルである。
【０５５８】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０５５９】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式(C)の化合物である。式(C)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０５６０】
別の態様において、本明細書で提供される化合物は、下記の通りの式(C)の構造を有する:
【化４２】
2010526818.tif 000059
【０５６１】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成してよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０５６２】
式(C)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０５６４】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０５６８】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０５６９】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０５７４】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０５７５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2である。
【０５７６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換アリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2又は-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2である。
【０５７７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル又は置換若しくは非置換アリールである。
【０５７８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール又は置換若しくは非置換アリールである。
【０５７９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合又は置換若しくは非置換アルキルである。式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は結合である。
【０５８０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０５８１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルである。
【０５８２】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０５８３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０５８４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-又は-C(O)NHであり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である。
【０５８５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R5はHである。
【０５８６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は結合であり、L9は結合であり、R13はHである。
【０５８７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５８８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５８９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０５９０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０５９１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５９２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０５９３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５９４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５９５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５９６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５９７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【０５９８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合又は-CR9(OR9)である。
【０５９９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合である。
【０６００】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０６０１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルである。
【０６０２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R9はHである。
【０６０３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０６０４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは(0〜1個のO原子及び0〜2個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０６０５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、フラノニル、ジヒドロフラン-2-オンイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル又はピロリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０６０６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化４３】
2010526818.tif 000060
【０６０７】
の中から選択される。
【０６０８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【０６０９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化４４】
2010526818.tif 000061
【０６１０】
の中から選択される。
【０６１１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2及びCO2N(Et)2の中から選択される。
【０６１２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【０６１３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は-CO2R9である。
【０６１４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【０６１５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０６１６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０６１７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０６１８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである。
【０６１９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルである。
【０６２０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０６２１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０６２２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０６２３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル、エタン-1,2-ジイルであり、Xは、結合、-C(=O)、-CR9(OR9)又は-C(O)NR9であり、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル;又はエタン-1,2-ジイル;Xは結合であり、L4はメタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６２９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０６３０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０６３１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０６３２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０６３３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０６３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０６３５】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０６３６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０６３７】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化４５】
2010526818.tif 000062
【０６３８】
である。
【０６３９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化４６】
2010526818.tif 000063
【０６４０】
である。
【０６４１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化４７】
2010526818.tif 000064
【０６４２】
である。
【０６４３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０６４４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化４８】
2010526818.tif 000065
2010526818.tif 000066
【０６４５】
の中から選択される。
【０６４６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化４９】
2010526818.tif 000067
【０６４７】
の中から選択される。
【０６４８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化５０】
2010526818.tif 000068
【０６４９】
の中から選択される。
【０６５０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化５１】
2010526818.tif 000069
【０６５１】
の中から選択される。
【０６５２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化５２】
2010526818.tif 000070
【０６５３】
の中から選択される。
【０６５４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化５３】
2010526818.tif 000071
【０６５５】
の中から選択される。
【０６５６】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は、
【化５４】
2010526818.tif 000072
【０６５７】
の中から選択される。
【０６５８】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０６５９】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０６６０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０６６１】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０６６２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【０６６３】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、プロパン-1,1-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０６６４】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０６６５】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、式(F)の化合物である。式(F)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、グルクロニド代謝産物、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０６６６】
さらなる又は代替的な態様において、本明細書で提供されるのは、下記の通りの式(F)の化合物:
【化５５】
2010526818.tif 000073
【０６６７】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11は(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０６６８】
式(F)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０６７０】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０６７２】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０６７３】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０６７７】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０６７８】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０６７９】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０６８０】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０６８１】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル又は置換若しくは非置換アリールである。
【０６８２】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、結合又は置換若しくは非置換アルキルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L1は結合である。
【０６８３】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は置換アルキルである。
【０６８４】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は一置換アルキルである。
【０６８５】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7は二置換アルキルである。
【０６８６】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7上の置換基は、OH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、C(O)O(C1〜C6アルキル)から選択される。
【０６８７】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)又は-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)である。
【０６８８】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６８９】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９０】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０６９１】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０６９２】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９３】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０６９４】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９５】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９６】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９７】
式(F)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０６９８】
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０６９９】
式(H)の化合物
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(H)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
【０７００】
さらなる又は代替的な態様において、本明細書で提供されるのは、下記の通りの式(H)の化合物:
【化５６】
2010526818.tif 000074
【０７０１】
[式中、
Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L1-(置換又は非置換アリール)であり、
ここで、L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成してよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０７０２】
式(H)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S(O)mである。
【０７０４】
いくつかの実施形態において、Zは、S(O)m、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m及びS(O)mC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、R2は、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、mは、0、1又は2であり、nは、0、1、2又は3である。
【０７０５】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-[C(R2)2]nC(R1)2S-及び-SC(R1)2[C(R2)2]n-から選択される。
【０７０６】
いくつかの実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは0又は1である。さらなる実施形態において、nは0である。
【０７０７】
いくつかの実施形態において、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルである。
【０７０９】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０７１０】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2S-である。
【０７１１】
いくつかの実施形態において、Zは-S-である。
【０７１２】
いくつかの実施形態において、ZはCH2S-である。
【０７１３】
いくつかの実施形態において、Zは、-S-、-SCH2-、-CH2S-又は-CH(CH3)S-である。
【０７１４】
いくつかの実施形態において、Zは-S-又は-CH2S-である。
【０７１５】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L1-(置換又は非置換アリール)である。式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０７１６】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L1-(置換又は非置換アリール)である。
【０７１７】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=O)NH又は-NHC(=O)である。
【０７１８】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R11はL7-L10-G6であり、L7は結合である。式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3は結合である。
【０７１９】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２０】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２１】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０７２２】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０７２３】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２４】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０７２５】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２６】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２７】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２８】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０７２９】
式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。式(H)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-NHC(=O)、アリール又は-C(=O)NHである。
【０７３０】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化５７】
2010526818.tif 000075
【０７３１】
である。
【０７３２】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化５８】
2010526818.tif 000076
【０７３３】
である。
【０７３４】
式(C)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、L3-X䰭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾ⵈ胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㘲ㄸ⸸楴≦㈾㄰㔰㘲ㄸ⸸楴쉦゠〰㜰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볥⢏⥃臣隌郥ꦉ臣閁苣ꪁ苣袏臣ꎻ鯦蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀㱌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾⵘ㱌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵꾁䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢袏臣⶯䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ臣芁苣芀臣覂臣讂迥꾁믤뾛髧ꪁ껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣䲁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢堭䰭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣⶯䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ臣芁苣芀臣覂臣讂迥꾁믤뾛髧ꪁ껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣䲁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢堭䰭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣⶯䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮻蓦誏臣馁臣ꚁ臣龮雦ꊽ藦⢋뻤袁臣膀볥⢏⥁胣込䈨膀볥⢏⥃胣込䘨誏臣込䠨覭ꮁ臣蒁臣膀뷧鮏鿥꾁胣ꎻ鯦ꦉ臣ꪃ苣袃臣궸臣覂臩麊臣貂苣芀뻤袁臣膀룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀苣躃菣뢂菣膀苣ꪂ苣랂菣膀菣骃菣뢂菣膀菣ꮃ菣ꪃ菣膀菣ꊂ苣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣膀菣骃菣뢂菣膀苣궂苣뢂菣躃菣膀苣銃菣궃菣궃菣ꮃ胣뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣벃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣膀苣銃菣궃苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꪂ苣랂菣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃胣钃菣뺂菣뢂菣膀苣銃菣궃菣ꪂ菣Ꞃ菣뎃胣ꒂ菣肃苣ꪃ苣躃菣膀菣궃菣뢂菣뎃胣뢂菣覃菣閃菣躃菣膀苣ꪂ苣붂菣躃菣膀菣ꊂ苣ꪃ苣뎃胣钃菣ꪃ苣躃菣膀菣袃菣銃菣궃菣閃苣ꪃ苣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣膀菣袃菣銃菣궃��ꪂ菣Ꞃ菣誏臣膃苣벂菣뎃臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꪁ苣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀룤風꟦ꂀ㰺牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㘲ㄸ⸸楴≦㈾㄰㔰㘲ㄸ⸸楴쉦゠〰㜰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 颍臣讂뻤ꢁ臣ꚁ胣妁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣꾁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㘲ㄸ⸸楴≦㈾㄰㔰㘲ㄸ⸸楴쉦゠〰㜰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂迥꾁믤뾛髧ꪁ껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣貀趀鿥⢺뻤袁臣膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀㱇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵⤾臣膀裥邭臣ꦉ郧ꚭ髧誏臣龔觧ꚭ髧릉胦銂ꫨ뒕臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂믤辄臣몟臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣뾪闦⾴뿤ꎭ臣膀裥邭臣뢅胦ꚺ胣ꦡ鿥Ꞁ뫥膀ꛨ릲胦膀뫦ꎧ뫥誏臣隻臣ꦉ郧ꚭ髧릉胦銂ꫨ肯臣讂鿥銂뷤ꢔ臣ꚁ껥뺏臣貂苣芀胣䞌胣ꮁ꿥馁苣鶁臣袂臣ꪁ뿤ꎭ臣袂臣ꚁꫨ肯臣貂苣ꦉ郧ꚭ髧誏臣龔觧ꚭ髧릉胦꾁胣颍臣讂뻤ꢁ臣ꚁ胣뚺꟨ꚺ胣ꒂ菣鎃菣뢐迥誏臣ꒂ菣鎃菣ꎻ골銂郥肂胣ꂊ臣ꚁ胣ꒂ菣鎃菣ꎻ골꾁胣颍臣讂뻤ꢁ臣ꚁ胣ꒂ菣鎃菣傜릉胦膀꣦蒚ꓥ뮴胦膀祣偰㔴뢛뫤鲽铧膀雨ꦉ겖觧뢛뫤鲽铧覭臣ꊖ胩馁苣鲽鳥蒚꿦Ꞁ苣뚈뻥馁苣鎁臣銂郥뾁뻥讂胣閁苣ꮁ胣貀趀臣뺯臣讂뿤ꎭ臣膀뻤ꢁ臣ꚁ胣股볦뾂菣醃苣ꪳ臣꺁觧낕髧誏臣麝觧낕髧뾂菣醃苣ꪳ뗧袐룤뎁臣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣芄돨誏臣蒵맧蚈룥꺁ꫨ肯臣袂苣膀賥袐觧꺁苣뎃菣鲃諥붃臣뾪闦銂迥붃臣馁苣芀諥袁臣膀胣䞌胣ꮁ꿥馁苣鶁臣袂臣ꪁꫨ뒕꺿귦꾁胣隻臣뾂菣醃苣ꪳ苣誂苣㖂ꪃ菣궂苣늂菣벃苣뮴胦隌苣뎃菣꾂돨ꮁ꿥鞁臣뢁諦蒚臣隌郥ꦉ臣궨꣨銂迥붃臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꪁ苣袏臣ꎻ鯦蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀胣䞌胣꾁㱌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢儭臣芁苣膀臣鎁臣膀㱌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢臣떅듧蒚臣螈雦꾏菨ꪁ菣뎃苣벃臣芁苣膀꾁雨ꦉ迥꾁ꛨ貒胦ꢃ裥ꞁ臣讂胣閁苣ꪁ苣袏臣ꎻ鯦蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀雨ꦉ臣膀跥ꪁ苣设臣鞁臣膀菣ꒂ苣袃菣ꢂ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣誏臣鞊苧螗觥銂郥��胣閁苣ꪁ苣袏臣ꎻ鯦蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀菣ꒂ苣袃菣ꢂ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣꾁胣䎁獹呌⼱祃䱳㉔菣ꖃ苣ꮃ苣뎃苣뒂菣릂菣誏臣䎳獹呌ꊂ菣뾂苣讃苣袃苣ꮐ苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣閁苣ꪁ苣袏臣ꎻ鯦蒚臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀ꛨ貒胦ꢃ裥꾁胣ꢃ뷤릉闧蒚뗧袐苣꾏菨ꮁ臣膀諦鎽胣鞊뷤궖觧膀乄膀乒膀楳乒誏臣ꪃ苣뎃菣銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꺨胣꺁ꓥ낕臣ꒁ臣ꚁ룤낿臣몟臣뮻蓦꺁뗧袐臣貁鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ볤뎛臣貂臣蒁苣芀鳦躘듧뢛臣邏뻤閁苣讂賥袐觧誸臣꺽迦몟迥뎁뷧鮏菣뾂菣뎃臣膀賥ꚭ髧ꮁ껥骮臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ韦ꖟ臣肊ꇨꮁ苣ꎁ臣袐裦ꞁ臣讂賥袐觧誏臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣겪飦閁苣ꚁ臣讂賥袐觧銂迦鮾臣讂臣膂臣膀뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣뢁諦閁苣鞾苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 込䄨膀볥⢏⥂胣込䌨膀볥⢏⥆迥뎁볥⢏⥈臣閁苣ꪁ苣龮雦ꊽ藦꾁胣뎛鲀ㄱ迥뎁ꇨ㦨胣㆜ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂賥袐觧銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧꺁郥邈⼼㹵戼㹲 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣隌郥ꦉ设臣낁胣込䄨膀볥⢏⥂胣込䌨膀볥⢏⥅胣込䘨膀볥⢏⥇迥뎁볥⢏⥈臣隌郥ꦉ꾁胣鎽ꗦ薀臣ꊗ鿧꺁꣦隺髧袐裦肊ꇨ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣袏臣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣ꊗ鿧꺁雦閳苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣릖돦ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣趁苣芀諥袁臣膀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ迦몤臣貂苣뚺ꫥ膀룦ꚺ迥뎁믤꺁迥鲿鷦뚻臣膀뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣覤该ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧꺁郥邈臣뾽铧閁苣讂蟥몙鷦首臣膀郥邈臣趁苣讁迥꾁汁牤捩⁨桃浥捩污䌠⹯䴨汩慷歵敥胣垁獩⤮诨鞁臣꾁楓浧⁡桃浥捩污䌠⹯匨⹴潌極膀潍⤮귧ꞁ臣讂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣蚕ꗦ蒚뻤ꚵ뫦讁苣ꖅ触馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧誏臣낕臣讂뷧鮏鿥銂鳦馁苣隻臣ꊖ胩隌郥ꦉ臣膀뻤袁臣膀慍捲膀䑁䅖䍎䑅传䝒乁䍉䌠䕈䥍呓奒胣견袉胣⢁楗敬⁹㤱㈹㬩慃敲誏臣厳湵扤牥膀䑁䅖䍎䑅传䝒乁䍉䌠䕈䥍呓奒胣견袉胣䆁迥뎁뮷倨敬畮⁭〲〰胣㊁〰⤱胣ꚸ臣ꮁ片敥誏臣垳瑵膀剐呏䍅䥔䕖䜠佒偕⁓义传䝒乁䍉匠乙䡔卅卉胣견袉胣⢁楗敬⁹㤱㤹⠩臣貂苣꺁臣릁臣꾁胣芏藧ꮁ苣誂臣꺁藥鎽臣蒵臣벾臣貂苣⦋臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣꺁귧膀뷥궥胨ꮁ韦ꖟ臣肊ꇨ誏臣邝雦銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胩誂臣隌郥ꦉ臣뾪��꺁臣膂臣肸裨蒚雦閳臣膀뷥늩裥躇臣誁臣ꚁ韦ꖟ臣趏뿥ꮁ铧ꖝ臣ꚁ臣ꚁ苣辁胣趏뿥꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁ꫨ颭臣貂苣袂臣ꮁ胣겜飦내鯦ꞁ迦鮾臣貂苣骀苣꺁볥궸臣讦苣貂苣꺨胣꺁菩蚈臣躰藥꺁臣膂臣ꦁ裥ꪁꧨ겖迥뎁鷦뚻臣뾽铧ꮁ苣ꎁ臣꺿귦閁苣鞾苣芀触閼臣鞁臣膀룤風臣袐裦릖돦銂裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰花鯩邭ꧨ겖臣花ꃦꚩ雨ꢁ臣趏뿥ꮁ苣讂藥覜뗧袐臣ꊽ裦㲐甯㰾牢ਾ†꣧薀臣花鯩邭ꧨ겖迥꾁뇦뢠ꧨ겖苣뾽铧鞁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧銂뿤뺣臣膀雦龁臣颮菨몟迥꾁뷧鮏鿥銂뷥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貀藥覜뗧袐迥뎁臣꺁觥蚧뷤꺁뻤趀臣財臣貂臣ꢡ꾁胣龔臣讂藥覜뗧袐迥뎁觥蚧뷤颮菨몟臣뢁諦閁苣龁뻤銂裥馌臣ꚁ臣誂胣骤꟦ꪁ뇦뮛귥ꚩ雨誏臣花ꃦꚩ雨꺁裥ꢔ迥붃臣蒵郥鮁臣龁苣꺁苣ꒂ菣뎃苣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趉꟩鎽껥붃鿥꾁胣花鯩邭鿥誏臣花ꃦ몟臣鞁臣몤臣貂臣蒁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㘲ㄸ⸸楴≦㈾㄰㔰㘲ㄸ⸸楴쉦゠〰㠰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㘲ㄸ⸸楴≦㈾㄰㔰㘲ㄸ⸸楴쉦゠〰㠰㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鶿귨몟臣뾽铧㲨甯㰾牢ਾ†꣨覼臣貂臣蒁苣趏뿥ꞁ臣膀鳦芵铧邈觧ꮁ臣蒁臣鮜臣鞁臣뒠郥膀迥鲿룤꺁臣貂苣꺁鳦뺁臣辁臣蒁雩躸苣麛臩馁苣龁苣ꮁ胣趏뿥Ꞁ껥붃鿥膀뻤袁臣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀菣ꪂ迥꾁苣ꮃ菣궂苣몟苣鶿귨馁苣鎁臣貁뿥膦臣ꪁ苣鞾苣芀뿤랭鿥꾁胣肸菩袏臣馁臣ꚁ臣趏뿥Ꞁ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