(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１及びＲ２は、明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。該化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010511657.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１１】
2010511657.tif 000034
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３［ここで、
Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］、
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５［ここで、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニル、ならびに低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている］、ならびに
−ＳＯ２Ｒ６［ここで、
Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］よりなる群から選択され；
Ｒ２は、下記式（Ｒ２ａ）、（Ｒ２ｂ）及び（Ｒ２ｃ）：
【化１２】
2010511657.tif 000035
（式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり;
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
ｑは、１、２又は３であり；ならびに
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、低級アルキルである）から選択される基である｝で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、フェニルである、請求項１〜３又は５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され、あるいは
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである、請求項１又は７記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環が、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１又は７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１、７又は９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｒ６であり、そして
Ｒ６が、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル及びハロゲンから選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１又は１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、下記（Ｒ２ａ）：
【化１３】
2010511657.tif 000036
（式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルである）を意味する、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ａが、ＣＲ１１Ｒ１１’であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立に、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ａが、Ｏであり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、下記（Ｒ２ｂ）：
【化１４】
2010511657.tif 000037
（式中、ｐは、０又は１であり；そしてＲ１３は、低級アルキルである）を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が、イソプロピル又はイソブチルである、請求項１〜１２又は１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、下記（Ｒ２ｃ）：
【化１５】
2010511657.tif 000038
（式中、ｑは、１、２又は３であり；そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立に、低級アルキルである）を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
下記：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
（４−メトキシ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
６−メタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
フェニル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−メトキシ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
６−メタンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（プロパン−２−スルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニル−メタノン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ペンタン−１−オン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（２−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ブチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ジメチル−｛２−［６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
｛２−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン
からなる郡から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
下記：
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化１６】
2010511657.tif 000039
［式中、Ｒ２は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアミンを、
式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｘ      ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］で示されるハロゲン化物と、塩基の存在下、カップリングさせて、式Ｉ：
【化１７】
2010511657.tif 000040
で示される化合物を得ること、そして所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤、ならびに請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２０いずれか一項記載の化合物の治療上活性な量を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の治療及び／又は予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
ヒト又は動物における肥満の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤よりなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせて又は関連付けて投与することを含む方法。
【請求項３１】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせて又は関連付けて投与することを含む方法。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤の処置も受けている患者における肥満の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
抗糖尿病剤の処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
脂質低下剤の処置も受けている患者における脂質代謝異常の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
本明細書中で実質的に記載されている新規化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010511657.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３［ここで、
Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］、
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５［ここで、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている］、ならびに
−ＳＯ２Ｒ６［ここで、
Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］よりなる群から選択され；
Ｒ２は、下記（Ｒ２ａ）、（Ｒ２ｂ）及び（Ｒ２ｃ）：
【０００４】
【化２】
2010511657.tif 000004
（式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり;
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
ｑは、１、２又は３であり；ならびに
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、低級アルキルである）から選択される基である｝で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【背景技術】
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を調節する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の結節乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢の双方におけるそのすべての作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管等の末梢臓器の双方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が持続的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態にシフトさせるという双方のインバースアゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳに広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。このような障害として、肥満症（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病等の認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メニエール等の前庭機能障害、薬物乱用及び乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、つまりインバースアゴニストを提供することである。このようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、単独で又は組合せで、炭素原子１〜７個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、及び特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を表し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい例は、シクロヘキシルメチルである。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。なかでも、好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルである。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。なかでも、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２０】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００２１】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２２】
用語「場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員のへテロ環を形成」は、飽和Ｎ−複素環を意味し、これは、場合によりさらに、窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルである。「スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４員、５員、６員もしくは７員のへテロ環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基を含むＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、また、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸（oxylic acid）、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸へ無機塩基又は有機塩基を付加させることから調製しうる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００２５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又はある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化３】
2010511657.tif 000005
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３［ここで、
Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］、
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５［ここで、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている］、ならびに
−ＳＯ２Ｒ６［ここで、
Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される］よりなる群から選択され；
Ｒ２は、下記（Ｒ２ａ）、（Ｒ２ｂ）及び（Ｒ２ｃ）：
【００２８】
【化４】
2010511657.tif 000006
（式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり;
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
ｑは、１、２又は３であり；ならびに
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、低級アルキルである）で示される基から選択される｝で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物の群は、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そして
Ｒ３が、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、式Ｉの化合物である。
【００３０】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、式Ｉの化合物が特に好ましく、Ｒ３が、低級アルキルである、それらの化合物がより好ましく、Ｒ３が、イソブチル又は２，２−ジメチルプロピルアルキルなどのＣ４−５アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が最も好ましい。
【００３１】
同じく好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、本発明による式Ｉの化合物であり、Ｒ３が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルである、それらの化合物が最も好ましい。
【００３２】
同じく好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され、あるいは
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００３３】
より好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択される、式Ｉの化合物であり、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである、それらの化合物が特に好ましい。
【００３４】
より好ましくは、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは、水素ではない。
【００３５】
同じくより好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環が、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、本発明による式Ｉの化合物である。
【００３６】
この基のうち、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、それらの化合物が好ましい。
【００３７】
さらに好ましいものは、Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｒ６であり、そして
Ｒ６が、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択される、本発明による式Ｉの化合物である。
【００３８】
この群のうち、Ｒ１が、−ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニル環は、非置換又は、低級アルキル及びハロゲンから選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００３９】
本発明によるさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が、下記（Ｒ２ａ）：
【００４０】
【化５】
2010511657.tif 000007
（式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルである）を意味する、それらの化合物である。
【００４１】
この群のうち、Ａが、ＣＲ１１Ｒ１１’であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が好ましく、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、水素である、式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。
【００４２】
同じく好ましいものは、Ａが、Ｏである、式Ｉの化合物であり、Ａが、Ｏであり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０及びＲ１０’が、水素である、式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。
【００４３】
さらに好ましいものは、Ｒ２が、下記（Ｒ２ｂ）：
【００４４】
【化６】
2010511657.tif 000008
（式中、ｐは、０又は１であり；そしてＲ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである）を意味する、本発明による式Ｉの化合物である。
【００４５】
この群のうち、Ｒ１３が、イソプロピル又はイソブチルである、それらの化合物が特に好ましい。
【００４６】
さらに好ましいものは、Ｒ２が、下記（Ｒ２ｃ）：
【００４７】
【化７】
2010511657.tif 000009
（式中、ｑは、１、２又は３であり；そしてＲ１４及びＲ１５は、互いに独立に、低級アルキルである）を意味する、本発明による式Ｉの化合物である。
【００４８】
この群のうち、ｑが１であり、そしてＲ１４及びＲ１５がメチルである、それらの化合物が特に好ましい。
【００４９】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のもの：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
（４−メトキシ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
６−メタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
フェニル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−メトキシ−フェニル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
６−メタンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（プロパン−２−スルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−フェニル−メタノン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ペンタン−１−オン、
１−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（２−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ブチルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
ジメチル−｛２−［６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
｛２−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
特に好ましい本発明の式Ｉの化合物は、以下のもの：
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
６−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（４−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
（２−フルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。同じく、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５３】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００５４】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻しうる誘導体をもたらす。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【００５６】
【化８】
2010511657.tif 000010
［式中、Ｒ２は、本明細書中で先に定義されたとおりである］で示されるアミンを、
式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｘ      ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるハロゲン化物と、塩基の存在下、カップリングさせて、式Ｉ：
【００５７】
【化９】
2010511657.tif 000011
で示される化合物を得ること、そして所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
【００５８】
式Ｒ１−Ｘ（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘがハロゲン、例えば塩化物、ヨウ化物又は臭化物、好ましくは塩化物を意味する、酸ハロゲン化物、カルバモイルハロゲン化物又はスルホニルハロゲン化物である。使用される塩基は、好ましくは三級アミンであり、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）が特に好ましい。
【００５９】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的な合成経路又は集中的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。プロセスの以下の記述に使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り、本明細書で前記の意味を有する。
【００６０】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。反応手順は、スキーム１に示されたものに限定されず、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の手順を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に記載の方法と類似の方法、本明細書もしくは実施例に示される参照文献に記載の方法、又はこの技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００６１】
【化１０】
2010511657.tif 000012
【００６２】
ａ）ＩＶは、文献（ＷＯ２００１／０３２６５５）中に記載されており、式Ｉの化合物の合成用の可能性のある出発物質として役立ちうる。６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンＩＶは、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999に記載のもののような種々の条件及び反応下に、対応する６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンＶに変換することができる。しかしながら、ＩＶを溶媒の存在下に塩基で脱プロトン化し、中間体をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させることが好都合である。引き続く酸化は、酸化剤で達成することができる。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒の例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が、等しくここで使用しうる。このような塩基の例として、ｎ−ブチルリチウムなどが挙げられる。反応は、広い範囲の温度にわたって生じ、正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。−７８℃〜還流温度に加熱して反応を行うことが好都合である。この段階で使用される酸化剤の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の酸化剤が、等しくここで使用しうる。このような酸化剤の例として、Ｈ2Ｏ2などが挙げられる。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式Ｖの化合物を得るのに十分であろう。
【００６３】
ｂ）ハロゲン化アミノアルキルの求核置換は、文献に広く記載されている。このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。しかしながら、式Ｒ2−Ｙのハロゲン化アミノアルキルを６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンＶを用いて、塩基及び溶媒の存在下に、対応するチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体ＶＩに変換することが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒の例として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が、等しくここで使用しうる。このような塩基の例として、Ｃｓ２Ｏ３などが挙げられる。反応は、広い範囲の温度にわたって生じ、正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流温度に加熱して反応を行うことが好都合である。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式ＶＩの化合物を得るのに十分であろう。
【００６４】
ｃ）保護基の操作は、文献中に広く記載されている。このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating and Agents and Protecting Groups, Anthony J. Pearson.; William R. Roush, Editors. John Wiley, Chichester, UK, 1999又はProtecting Groups, Philip J. Kocienski, Georg Thieme 1994, Stuttgart, New Yorkを参照されたい。ＶＩ中のトリチル保護された窒素は、多くの方法で、また様々な反応下に、遊離させることができる。しかしながら、溶媒の存在下に又は不存在下に、酸性条件下に、ＶＩから保護基を開裂させて、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体ＩＩを入手することが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。酸それ自体さえも、溶媒として役立てうる。この段階で使用する酸の種類には、特に制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の酸が、等しくここで使用しうる。このような酸の例として、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などが挙げられる。反応は、広い範囲の温度にわたって生じ、正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流に加熱して反応を行うことが好都合である。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式ＩＩの化合物を得るのに十分であろう。
【００６５】
ｄ）アミン官能性の求電子剤とのカップリングは、文献中に広く記載されており、その手順は、当業者に公知である（このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。対応するアミンＩＩは、式Ｒ1−Ｘ［式中、Ｘは、ハロゲン化物、好ましくは塩化物である］のスルホニルハロゲン化物、酸ハロゲン化物又はカルバモイルハロゲン化物（必要に応じ；市販又は参照文献に記載の方法もしくはこの分野で公知の方法により入手可能）とＶのカップリングを通して、対応するスルホンアミド、アミド又は尿素に好都合に変換することができる。あるいは、アミンＩＩは、また、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートに加えて、式Ｉの対応する化合物（式中、Ｒ１は、−ＣＯ−ＮＨＲ４である）を得ることができる。溶媒中で、塩基の存在下に反応を行うことが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒の例として、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で使用する塩基の種類には、特に制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が、同等にここで使用しうる。このような塩基の例として、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが挙げられる。反応は、広い範囲の温度にわたって生じ、正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流に加熱して反応を行うことが好都合である。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変化しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式Ｉのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を得るのに十分であろう。
【００６６】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００６７】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【００６８】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【００６９】
したがって、本発明はまた、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は助剤を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上有効な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。
【００７１】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【００７２】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７３】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００７４】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用に関する。
【００７５】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与える、肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせ又は関連は、別々の、連続的な又は同時的な投与を包含する。
【００７６】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、１９９４）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をも意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【００７７】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症のコントロール又は予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９号、第０１８９５７７号、第０４４３４４９号及び第０５２４４９５号に開示されている。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８１】
体脂肪の代謝を促進する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【００８２】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００８３】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００８４】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００８５】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【００８６】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などよりなる群から選択される化合物を意味する。
【００８７】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の抗糖尿病剤の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００８８】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００８９】
さらに好ましい目的は、治療有効量の脂質低下剤と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療又は予防方法を提供することである。
【００９０】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などよりなる群から選択される化合物を意味する。
【００９１】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の脂質低下剤の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９２】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質代謝異常の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９３】
さらに好ましい目的は、治療有効量の抗高血圧剤と組み合わせて又は関連付けて、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【００９４】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）など；α−１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シンコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、��Ｋ−７９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などよりなる群から選択される化合物を意味する。
【００９５】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の抗高血圧剤の、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９６】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者における高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９７】
上記のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出されている。
【００９８】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【００９９】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行った。
【０１００】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、増加していく濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深いウェルのプレート中で３時間振盪）。各ウェル中の最終量は、２５０μLであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μLの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で迅速ろ過を行った。ろ過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μL）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１０１】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mMＭ ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１０２】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定： １２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６ウェルプレート中、２５０μLの最終量で、室温で１時間インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１０３】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ５０を決定するために再度試験し、濃度は４．６ｘ１０−６Ｍを起点として１．０ｘ１０−９Ｍまで１０点にわたることを意味する。希釈ファクターは、全ての系列において、１／１．２５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）は、濃度の対数に対する様々な濃度について測定されたパーセント阻害のプロットの直線的回帰から決定する。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、競合実験において使用される条件下での、受容体に結合する放射性リガンドについての結合定数である）。
【０１０４】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約５０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１０５】
【表１】
2010511657.tif 000013
【０１０６】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の証明は、この分野で周知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を証明するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１０７】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、等しい平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１０８】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、等しい平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。その後、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１０９】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値でグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１１０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１１１】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１１２】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１１４】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１１５】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１１６】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１１７】
実施例
中間体
中間体１
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ａ）工程１：  ６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ ４０mL中の６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（WO 2001/032655での調製のように）１０ｇ（２６．３mmol）の溶液に、ブチルリチウム（７８．９mmol、３１．５６mL）を、−２０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に−４０℃に冷却し、次にＴＨＦ ２０mL中のホウ酸トリ−ｎ−ブチル（２１．２９mL、７８．９mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を−６０℃に冷却した後、３０％ Ｈ２Ｏ２（１４mL、１１８．４mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、反応溶液を５分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した後、粗６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン ９ｇ（収率８９％）を得た。
【０１１８】
ｂ）工程２：  ２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ溶媒２００mL中の６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン１０ｇ（２５．２mmol）、１−（３−クロロプロピル）−ピペリジン（市販）５．８ｇ（３４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２０．５ｇ（６３mmol）の混合物を、８０℃に１０時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物１１．５ｇを褐色の油状物（収率８４％）として得た。
【０１１９】
ｃ）工程３：  ２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ＤＣＭ ２９０mL中の２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン９ｇ（０．１７２mmol）とＴＦＡ １４５mL（１．８９mol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。真空下で蒸発させた後、残留物を水に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性のｐＨに調整して、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物４ｇを褐色の油状物（８３％収率）として得た。
【０１２０】
中間体２
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及び１−（３−クロロ−プロピル）−ピロリジン（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２１】
中間体３
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及び４−ブロモ−１−イソブチル−ピペリジン（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２２】
中間体４
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及び４−ブロモ−１−イソプロピル−ピペリジン（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２３】
中間体５
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及び３−ブロモ−１−イソプロピル−ピロリジン（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２４】
中間体６
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及び４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２５】
中間体７
ジメチル−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（中間体１、工程１）及びジエチルアミノエチルクロリド（市販）から調製した。その後、トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２６】
中間体８
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（２００mL）中のトリホスゲン（７．４ｇ、０．０２５mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（１００mL）中の４−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１０ｇ、０．０６６mmol）及びピリジン（１０．９ｇ、０．１３９mmol）の溶液を０℃で滴下した。混合物を一晩撹拌し、シリカパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、蒸発させた。ジイソプロピルエーテルで粉砕した後、混合物を精製せずに使用した。
【０１２７】
中間体９
Ｎ−ブチルカルバモイルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリドの合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及びブチルアミン（市販）から調製した。
【０１２８】
実施例１
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン
ＤＣＭ １０mL中の２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体１）１００mg（０．３５７mmol）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（市販）６４mg（０．４２８mmol）及びトリエチルアミン４３mg（０．４２８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物５２．３mgを白色の粉末として得た（収率３７．２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．２（ＭＨ＋）。
【０１２９】
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−メタノン（実施例１）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらに６，７−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を表１に記述されたそれらの各々の出発物質から合成した。実施例を表１に示し、実施例２〜実施例１０１を含む。
【０１３０】
【表２】
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【０１３１】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１３２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１３４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１３５】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにするまで適量
【０１３６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０１３７】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１３８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１３９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010511657.tif 000041
2010511657.tif 000042
2010511657.tif 000043
2010511657.tif 000044