(57)【要約】  本発明は、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶形態D1およびD2、およびその水和物を提供する。結晶形態D1およびD2は、それぞれ図1および3に記載のX線粉体回折ピークを有する。さらに、本発明は、結晶形態の製造方法および結晶形態を含んでなる医薬組成物を提供する。結晶形態は商業的規模で生産することができ、優れた安定性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2θ= 5.4、7.4、7.7、8.1、8.6、8.9、10.2、12.5、13.8、17.1、17.8、18.2、18.5、19.4、19.9、20.8、22.4、23.2、24.2および25.6°にX線粉体回折ピークを有する式1の化合物の結晶形態(D1)またはその水和物：
【化１】
2010520273.tif 000010
。
【請求項２】
結晶形態D1が、2θ= 6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5および30.4°に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項1に記載の結晶形態D1 またはその水和物。
【請求項３】
結晶形態D1が、約179.6、169.1、162.5、140.0、138.0、133.8、131.9、129.6、126.0、119.2、114.7、73.6、71.2、69.9、48.0、45.5、43.2、29.0、28.6、24.2および22.2 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項1に記載の結晶形態D1またはその水和物。
【請求項４】
2θ = 5.6、8.5、10.9、11.4、14.3、14.9、18.2、18.7、19.0、19.7、22.4および22.9°にX線粉体回折ピークを有する式1の化合物の結晶形態(D2)またはその水和物。
【請求項５】
結晶形態D2が、9.0および11.8°(w)に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
【請求項６】
結晶形態D2が、約183.3、170.3、164.0 (幅広)、138.1 (幅広)、136.0、131.7、125.7、121.8、120.2、73.0 (幅広)、44.3 (幅広)、29.1および24.6 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
【請求項７】
式1の化合物の天然形態をアルコール/テトラヒドロフラン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0〜60℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項1に記載の新規な結晶形態D1の製造方法。
【請求項８】
アルコール、テトラヒドロフランおよび水を1 : 1 : 8の容量比で混合する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
式1の化合物の天然形態をアルコール/塩化メチレン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0〜40℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項4に記載の新規な結晶形態D2の製造方法。
【請求項１０】
アルコール、塩化メチレンおよび水10 : 3 : 30の容量比で混合する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルコールがC1-C6低級アルコールである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがメタノールである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態D1もしくはD2またはその水和物を活性成分として含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための医薬組成物。
【請求項１４】
低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための、請求項13に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項13に記載の組成物を、それを必要とする対象体に投与することを含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロールヘプタン酸誘導体としての[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5 -(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の新規な結晶形態、その水和物、結晶形態の製造方法、および結晶形態を含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのピロールヘプタン酸誘導体が合成されている。これらの中、[R-(R*,R*)] -2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸は、その作用機構が詳細に解明されているスタチン薬剤であり、血栓症の危険因子としての低密度リポタンパク質(LDL)の濃度を減少させるのに利用可能な最も治療効果の高い薬剤であることが知られている。ピロールヘプタン酸誘導体は、現在ではヘミカルシウム塩三水和物の形態で発売されている。ピロールヘプタン酸ヘミカルシウム塩は、式1 によって表される。
【化１】
2010520273.tif 000002
【０００３】
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニル-アミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸は、米国特許第4,681,893号明細書に開示された。米国特許第5,273,995号明細書には、式1の化合物は、ナトリウム塩のCaCl2による転位により生じる塩溶液から結晶化によって製造され、酢酸エチルおよびヘキサンの5:3混合物から再結晶によってさらに精製されることが教示されている。
【０００４】
式1の化合物の非晶質形態を製造するための様々な方法および鍵中間体は、文献、例えば、米国特許第5,003,080号明細書、第5,097,045号明細書、第5,103,024号明細書、第5,124,482号明細書、第5,149,837号明細書、第5,155,251号明細書、第5,216,174号明細書、第5,245,047号明細書、第5,248,793号明細書、第5,280,126号明細書、第5,397,792号明細書、第5,342,952号明細書、第5,298,627号明細書、第5,446,054号明細書、第5,470,981号明細書、第5,489,690号明細書、第5,489,691号明細書、第5,510,488号明細書、第5,998,633号明細書および第6,087,511号明細書に記載されている。しかしながら、非晶質形態は、大規模生産には不適当な濾過および乾燥特性を有しており、熱、光、酸素および水分から保護されなければならない。
【０００５】
一方、多形体は別個の固体と考えられている。それらは分子式が同じであるにもかかわらず異なる物理特性を有するからである。式1の化合物の結晶形態は、米国特許第5,969,156号明細書および6,121,461号明細書の主題である。さらに、PCT国際公表第WO 01/36384号明細書には、式1の化合物の多形形態が開示されている。当該技術分野では、既知の結晶形態より安定でありかつ扱いやすい式1の化合物の結晶形態が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明者らは、高純度であり、製造に好都合であり、安定性が高い式1の化合物の新規な結晶形態を創出することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式1の化合物の新規な結晶形態D1およびD2およびその水和物を提供する。
【０００８】
本発明の新規な結晶形態について、さらに詳細に説明する。
本発明による式1の化合物の結晶形態D1およびD2は、X線粉体回折および固相(solid-state)13C核磁気共鳴(NMR)法によって測定したところ、式1の化合物の他の既知の結晶形態とは異なっていることが明らかとなった。
【０００９】
X線粉体回折パターンはCuKα放射線を用いてM18HF-SRA回折計(Mac Science)で測定し、13C NMRスペクトルはAVANCE-500分光計(Bruker)上に記録した。
【００１０】
図1は結晶形態D1のX線粉体回折図であり、表1はX線粉体回折図における2θ角度、d間隔および相対強度（>10%の相対強度を有するもの）を示している。
【００１１】
【表１】
2010520273.tif 000003
【００１２】
表1に列挙したX線粉体回折ピーク（X-ray powder diffraction peaks)の他に、結晶形態D1は2θ = 6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5および30.4°にも強度の弱いX線粉体回折ピークを有していてもよい。
【００１３】
強度の弱いピークは、＜10%の相対強度を有するものと定義される。X線粉体回折パターンの理論についての知識は、多数の文献、例えば「X線回折法」, H.P. Klug and L. E. Alexander, J. Wiley, ニューヨーク(1974)、のような当該技術が関係する分野で周知のものに見出すことができる。
【００１４】
図2は結晶形態D1の13C NMRスペクトルであり、表2にはNMRスペクトルにおける結晶形態D1の炭素原子の化学シフトが示されている。
【００１５】
【表２】
2010520273.tif 000004
【化２】
2010520273.tif 000005
【００１６】
図3は結晶形態D2のX線粉体回折図であり、表3は2θ角度、d間隔および相対強度（>10%の相対強度を有するもの）を示している。
【００１７】
【表３】
2010520273.tif 000006
【００１８】
表3に列挙したX線粉体回折ピークの他に、結晶形態D2は2θ = 9.0および11.8° (w)にも強度の弱いX線粉体回折ピークを有していてもよい。
【００１９】
図4は結晶形態D2の13C NMRスペクトルであり、表4にはNMRスペクトルにおける結晶形態D2の炭素原子の化学シフトが示されている。
【００２０】
【表４】
2010520273.tif 000007
【００２１】
本発明はまた、結晶形態D1およびD2の水和物を提供する。結晶形態D1およびD2の水和物は、それぞれ0.5〜2.5%および3.5〜5.5%の水を含む。水含量は、保管中の温度および相対湿度のような様々な要因によって変化することがある。
【００２２】
式の化合物の結晶形態は、米国特許第5,969,156号明細書に記載の現在商業的に入手可能な結晶形態Iに対して下記の利点を有する。
【００２３】
結晶形態Iは、式1の化合物の天然形態(米国特許第5,273,995号明細書の実施例10参照)をメタノール/水の混合物と40℃で反応させることによって生成する。しかしながら、メタノール/水の混合物との反応中に反応温度を室温まで低下させると、結晶形態IIが生成する(米国特許第5,969,156号明細書参照)。すなわち、反応温度は式1の化合物の結晶形態の決定因子である。従って、所望の純粋な結晶形態を得るには、反応温度を徹底的に注意して制御すべきである。対照的に、本発明の結晶形態D1またはD2は室温を含む広い温度範囲にわたって純粋な形態で生成するので、反応温度を注意深く制御する必要がない。例えば、式1の化合物の結晶形態Iは40℃の高温で生成し、一方、式1の化合物の結晶形態D2を室温で生成させることができる。従って、式1の化合物の結晶形態D2は製造に好都合であり、安全性および価格に関して有利である。
【００２４】
「式1の化合物の天然形態(natural form)」は、米国特許第5,273,995号明細書の実施例10に記載の手続きに準じて製造され、式1の化合物の非晶質および結晶形態が共存する状態を表している。
【００２５】
結晶形態D1のもう一つの利点は、高融点であることである。具体的には、市販の結晶形態Iの融点は約176〜178℃であるのに対して、結晶形態D1の融点は232°Cである。この高融点により、結晶形態D1をさらに高温処理することができる。
【００２６】
結晶形態D1は一水和物の形態であり、その水含量は三水和物の形態の結晶形態Iより低い。すなわち、単位重量当たりの結晶形態D1に含まれる分子の数は三水和物の形態の結晶形態Iに含まれる分子の数より大きく、結晶形態D1が結晶形態Iより良好な効力を有することができる。
【００２７】
本発明はまた、式1の化合物の新規な結晶形態D1およびD2の製造方法を提供する。
具体的には、式1の化合物の結晶形態D1は、式1の化合物の天然形態(米国特許第5,273,995号明細書の実施例10参照)をアルコール/テトラヒドロフランの混合物に溶解し、抗溶媒(anti-solvent)として水を溶液に加えて、結晶形態D1を結晶させることによって製造することができる。懸濁液を0〜60℃、詳細には30〜50℃で長時間、詳細には10〜72時間攪拌するのが好ましい。必要ならば、結晶化中に結晶形態D1を種として加えることができる。アルコール、テトラヒドロフランおよび水を、1 : 1 : 8の容量比で用いるのが好ましい。
【００２８】
式1の化合物の結晶形態D2は、式1の化合物の天然形態をアルコール/塩化メチレンの混合物に溶解して、抗溶媒(anti-solvent)として水を溶液に加えて、結晶形態D2を結晶させることによって製造することができる。懸濁液を0〜40℃、詳細には20〜30℃で長時間、詳細には4〜48時間攪拌するのが好ましい。必要ならば、結晶化中に結晶形態D2を種として加えることができる。アルコール、塩化メチレンおよび水を、10 : 3 : 30の容量比で用いるのが好ましい。
【００２９】
上記方法で用いられるアルコールは、好ましくはC1〜C6低級アルコールである。メタノールが特に好ましい。
【００３０】
本発明はまた、結晶形態D1またはD2 またはその水和物を活性成分として含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させる医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の組成物は、1以上の薬学上許容可能なキャリヤーをさらに含んでいてもよい。本発明の組成物は、賦形剤、崩壊剤、甘味料、結合剤、カプセル化剤、膨潤剤、滑沢剤、可溶化剤などから選択される少なくとも1種類の薬学上許容可能なアジュバントまたは添加剤を含んでいてもよい。
【００３２】
本発明はまた、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための組成物の使用および組成物を用いて低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させる方法を提供する。具体的には、本発明の方法は、上記組成物を、それを必要としている対象体(subject)に投与することを含んでなる。
【００３３】
低密度リポタンパク質(LDL)は、血流に含まれているものであることがある。
【００３４】
本発明の組成物は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンチームAレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ)の阻害剤として有用であり、骨粗鬆症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症またはアルツハイマー病のような疾患の治療および/または予防のための医薬組成物として用いることができる。
【００３５】
本発明はまた、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンチームAレダクターゼ (HMG-CoAレダクターゼ)を阻害ための、上記組成物の使用も提供する。また、本発明は、骨粗鬆症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症またはアルツハイマー病のような疾患の治療および/または予防のための、上記組成物の使用も提供する。
【００３６】
本発明はまた、組成物を、それを必要とする対象体に投与することを含んでなる、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンチームAレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ)の阻害方法も提供する。具体的には、本発明はまた、上記組成物を、それを必要とする対象体に投与することを含んでなる、骨粗鬆症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症またはアルツハイマー病のような疾患の治療および/または予防の方法を提供する。
【００３７】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば経口投与用の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、懸濁液、エマルション、シロップおよびエアゾール、外部製剤、座薬、および滅菌注射用液のような様々な投薬形態に処方することができる。好ましくは、本発明による組成物の様々な処方物は、治療を行う疾患の種類、または医薬処方物の技術分野で知られている、通常処方に準じた成分によって調製することができる(「レミントンの製薬科学」、Mack Publishing Company, イーストン, ペンシルバニア参照)。本発明の医薬組成物は、マウス、ラット、家畜、およびヒトを含む他の哺乳類に様々な経路によって投与することができる。任意の投与様式を予想することができる。本発明の組成物は、経口、直腸、または注射によって、静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、鞘内または脳室内に投与することができる。
【００３８】
低密度リポタンパク質(LDL)の減少、または高リポタンパク血症、高コレステロール血症骨粗鬆症またはアルツハイマー病のような疾患の治療および/または予防のための本発明の組成物の1日用量範囲は、典型的には結晶形態D1またはD2、その水和物またはそれらの混合物の0.5〜100 mg、好ましくは2.5〜80 mgを含むことができる。1日用量は、疾患の種類および重篤度、対象体の年齢、性別および他の関連因子によって変化することがあるが、通常は式1の化合物の既知の1日用量と同じである。
【００３９】
有利な効果
本発明の結晶形態は、式1の化合物の非晶質形態よりも純度が高く、調製に一層好適でありかつ一層安定である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明による式1の化合物の結晶形態D1のX線粉体回折図。
【図２】本発明による式1の化合物の結晶形態D1の13C NMRスペクトル。
【図３】本発明による式1の化合物の結晶形態D2のX線粉体回折図。
【図４】本発明による式1の化合物の結晶形態D2の13C NMRスペクトル。
【００４１】
発明の様式
下記の実施例および実験例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供する。しかしながら、これらの例は、例示の目的で示されるのであり、本発明を制限しようとするものではない。
【実施例】
【００４２】
例1
([R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶形態D1の製造)
【００４３】
米国特許第5,273,995号明細書の実施例10で製造した式1の化合物の天然形態1 gを、メタノール(5 ml)、テトラヒドロフラン(5 ml)および水(40 ml)の混合物に懸濁した。懸濁液を30〜50℃で少なくとも10時間反応させ、濾過して結晶を得た。結晶を真空で40〜60℃にて10〜24時間乾燥し、標記結晶形態D1の一水和物(収率80%)を得た。
【００４４】
生成物のX線粉体回折パターンを、CuKα放射線を用いてM18HF-SRA回折計(Mac Science)で測定した: 図1および表1を参照されたい。
13C NMR (AVANCE-500分光計(Bruker)): 図2および表2を参照されたい。
1H NMR (Varian 400 MHz、DMSO-d6): d 9.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 14H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、3.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H)、1.4 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.5 (m, 1H)
カール・フィッシャー(Metrohm 831 KFクーロメーター): 1.5% (1モル水)
TGA (sinco TGA N-1000): 1.6% (1モル水)
【００４５】
例２
([R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶形態D2の製造)
【００４６】
米国特許第5,273,995号明細書の実施例10で製造した式1の化合物の天然形態1 gを、メタノール(10 ml)、塩化メチレン(3 ml)および水(30 ml)の混合物に懸濁した。懸濁液を20〜30℃で少なくとも2時間反応させ、濾過して結晶を得た。結晶を真空で40〜60°Cにて10〜24時間乾燥し、標記結晶形態D2の三水和物(収率85%)を得た。
【００４７】
生成物のX線粉体回折パターンを、CuKα放射線を用いてM18HF-SRA回折計(Mac Science)で測定した: 図3および表3を参照されたい。
13C NMR (AVANCE-500分光計(Bruker)): 図4および表4を参照されたい。
1H NMR (Varian 400 MHz, DMSO-d6): d 9.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 14H), 4.2 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.5 (m, 1H)
カール・フィッシャー(Metrohm 831 KFクーロメーター): 4.6% (3モル水) 
TGA (sinco TGA N-1000): 4.9% (3モル水)
【００４８】
試験例1 (融点の測定)
例1および2で調製した化合物の融点をMettler Toledo FP90を用いて測定し、結果を表5に示す。
【００４９】
【表５】
2010520273.tif 000008
【００５０】
結晶形態D1およびD2の融点が高いことにより、これらの結晶形態をさらに高温処理することができる。
【００５１】
試験例2 (安定性確認-含量測定)
例2で調製した化合物の新規な結晶形態80 mgおよび例2に記載の方法によって調製した純度99.9%の標準生成物80 mgを精確に秤量し、100 ml容量のフラスコに入れ、ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液の容量をフラスコの印を付けた線に調整して、それぞれ試験溶液と標準溶液を調製した。それぞれの溶液を、下記の条件下でカラムクロマトグラフィーによって分析した:
カラム: Zorbax Rx C8 (4.6 mm x 250 mm、5μm)またはそれと同等のもの
移動相(0.05 M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン)
移動相A:
0.05 M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン (67/21/12)
移動相B:
0.05M酢酸アンモニウム緩衝液(pH = 5.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン (54/34/12)
検出器: UV吸収分光光度計(波長: 244 nm)
流速: 1.0 ml/分
カラム温度: 35 ± 2℃
保管: HDPEボトル中
【００５２】
例2で調整した化合物の含量を、各ピークの下の面積によって定量した。化合物含量の変動を、室温、冷凍庫中、加速保管条件下および極限保管条件下で表6に示す期間にわたって評価し、結果を表6に示す。
【００５３】
【表６】
2010520273.tif 000009
【００５４】
表6の結果から、原料の含量は室温および冷凍庫中で6ヶ月間保管した後に保持され、原料の含量は加速および極限保管条件下であっても98〜100.2%内で安定であることが分かる。結論として、本発明の結晶形態は優れた安定性を示す。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の結晶形態は、式1の化合物の非晶質形態より純度が高く、調製に一層好適でありかつ一層安定である。
【図１】
2010520273.tif 000011
【図２】
2010520273.tif 000012
【図３】
2010520273.tif 000013
【図４】
2010520273.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月24日(2008.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【表１】
2010520273.tif 000015
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
表1に列挙したX線粉体回折ピークの他に、結晶形態D1は2θ = 6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5および30.4°にも強度の弱いX線粉体回折ピークを有していてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
強度の弱いピークは、＜10%の相対強度を有するものと定義される。X線粉体回折パターンの理論についての知識は、多数の文献、例えば「X線回折法」, H.P. Klug and L. E. Alexander, J. Wiley, ニューヨーク(1974)、のような当該技術が関係する分野で周知のものに見出すことができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
図2は結晶形態D1の13C NMRスペクトルであり、表2にはNMRスペクトルにおける結晶形態D1の炭素原子の化学シフトが示されている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【表２】
2010520273.tif 000016
【化２】
2010520273.tif 000017
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
図3は結晶形態D2のX線粉体回折図であり、表3は2θ角度、d間隔および相対強度（>10%の相対強度を有するもの）を示している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【表３】
2010520273.tif 000018
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
表3に列挙したX線粉体回折ピークの他に、結晶形態D2は2θ = 9.0および11.8° (w)にも強度の弱いX線粉体回折ピークを有していてもよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
図4は結晶形態D2の13C NMRスペクトルであり、表4にはNMRスペクトルにおける結晶形態D2の炭素原子の化学シフトが示されている。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【表４】
2010520273.tif 000019
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2θ = 5.4、7.4、7.7、8.1、8.6、8.9、10.2、12.5、13.8、17.1、17.8、18.2、18.5、19.4、19.9、20.8、22.4、23.2、24.2および25.6°にX線粉体回折ピークを有する式1の化合物の結晶形態(D1)またはその水和物：
【化１】
2010520273.tif 000020
。
【請求項２】
結晶形態D1が、2θ = 6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5および30.4°に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項1に記載の結晶形態D1 またはその水和物。
【請求項３】
結晶形態D1が、約179.6、169.1、162.5、140.0、138.0、133.8、131.9、129.6、126.0、119.2、114.7、73.6、71.2、69.9、48.0、45.5、43.2、29.0、28.6、24.2および22.2 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項1に記載の結晶形態D1またはその水和物。
【請求項４】
2θ = 5.6、8.5、10.9、11.4、14.3、14.9、18.2、18.7、19.0、19.7、22.4および22.9°にX線粉体回折ピークを有する、式1の化合物の結晶形態(D2)またはその水和物：
【化２】
2010520273.tif 000021
。
【請求項５】
結晶形態D2が、9.0および11.8°(w)に強度の弱いX線粉体回折ピークをさらに有する、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
【請求項６】
結晶形態D2が、約183.3、170.3、164.0 (幅広)、138.1 (幅広)、136.0、131.7、125.7、121.8、120.2、73.0 (幅広)、44.3 (幅広)、29.1および24.6 ppmに固相13C NMRシグナルを示す、請求項4に記載の結晶形態D2 またはその水和物。
【請求項７】
式1の化合物の天然形態をアルコール/テトラヒドロフラン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0〜60℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項1に記載の新規な結晶形態D1の製造方法：
【化３】
2010520273.tif 000022
。
【請求項８】
アルコール、テトラヒドロフランおよび水を1 : 1 : 8の容量比で混合する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
式1の化合物の天然形態をアルコール/塩化メチレン/水の混合物に懸濁し、懸濁液を0 - 40℃の温度で攪拌することを含んでなる、請求項4に記載の新規な結晶形態D2の製造方法：
【化４】
2010520273.tif 000023
。
【請求項１０】
アルコール、塩化メチレンおよび水を10 : 3 : 30の容量比で混合する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルコールがC1-C6低級アルコールである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがメタノールである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態D1もしくはD2またはその水和物を活性成分として含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための医薬組成物。
【請求項１４】
低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させるための、請求項13に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項13に記載の組成物を、それを必要とする対象体に投与することを含んでなる、低密度リポタンパク質(LDL)のレベルを減少させる方法。
【国際調査報告】
2010520273.tif 000024
2010520273.tif 000025
2010520273.tif 000026
2010520273.tif 000027