(57)【要約】  本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2010511703.tif 000081
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、独立して、Ｃ又はＮから選択され、ここで、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式Ａ：
［式中、
【化２】
2010511703.tif 000082
は、
【化３】
2010511703.tif 000083
から選択され、
かつ、全ての他の置換基及び変数は、請求項１において定義された通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式Ｂ：
【化４】
2010511703.tif 000084
［式中、
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、請求項２において定義された通りである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｃ：
【化５】
2010511703.tif 000085
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
式Ｄ：
【化６】
2010511703.tif 000086
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
式Ｂ：
【化７】
2010511703.tif 000087
［式中、
【化８】
2010511703.tif 000088
は、
【化９】
2010511703.tif 000089
であり、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ９であり；
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、
Ｒ９は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
式Ｅ：
【化１０】
2010511703.tif 000090
［式中、
【化１１】
2010511703.tif 000091
は、
【化１２】
2010511703.tif 000092
であり、
環Ｙは、シクロブチルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ピリミジル、ＯＨ、メチル、又はシクロプロピルである］、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
以下の化合物：
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−９−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール；
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール；
１−｛４−［３−（メトキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール；
２−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリダジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
３−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（３−カルバモイル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
４−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）モルホリン；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン；
１−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エタノール；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（３Ｒ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール；
１−［４−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
２，２’−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）イミノ］ジアセトニトリル；
４−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン；
１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール；
１−（４−｛３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（プロピル）アミノ］エタノール；
（３Ｒ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−イル］メタノール；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］メタノール；
１−［４−（３−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（ブチル）アミノ］エタノール；
１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（４−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
２−［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］エタノール；
１−｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（３−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−（４−｛９−フェニル−３−［（プロピルアミノ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−シクロブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（シクロプロピルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
２−｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピペリジン；
１−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン；
１−［４−（３−イソブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−ヒドロキシプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（４−ピリダジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（２−メチル−３−フリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１，３−オキサゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（３−チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
４−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［２−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）エチル］−１−メチルピペリジン；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン；
Ｎ’−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン；
１−｛４−［３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン；
８−［４−（１−アミノシクロヘキシル）フェニル］−Ｎ−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン；
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン；及び
１−［４−（２−フェニル−９−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
から選択される化合物、
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
薬学的担体と、それに分散された治療有効量の請求項１に記載の化合物、とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の、その治療を必要とする哺乳類における癌の治療又は予防において有用な、医薬の調製のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られる；以降「Ａｋｔ」と呼ぶ）の１種以上のアイソフォームの活性の阻害剤である、置換ナフチリジン化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含んでなる医薬組成物、及び、癌治療における本化合物の使用法にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生と、種々の疾患、例えば、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び癌の病理発生と、において重要な役割を果たす。最近の研究は、プログラムされた細胞死の調節又は実行に関与している種々のプロ−及びアンチ−アポトーシス遺伝子産物の同定に導いてきた。アンチ−アポトーシス遺伝子、例えば、Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘導されるアポトーシス性細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘ又はＢａｄの発現は、プログラムされた細胞死をもたらす（アダムズ（Ａｄａｍｓ）ら著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３２２−１３２６）。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、及びカスパーゼ−９その他を含む、カスパーゼ−１関連プロテアーゼにより媒介される（ソーンベリー（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ）ら著、「サイエンス」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３１２−１３１６）。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられる（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら著、「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）」、１９９７年、第１７巻、ｐ．１５９５−１６０６；フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９７年、第８８巻、ｐ．４３５−４３７；カーフマン−ゼー（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ）ら著、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９７年、第３８５巻、ｐ．５４４−５４８；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６５１−６６５）。生存因子、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、及びインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することにより、種々の条件下に細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら  １９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生をもたらし、これが次に、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、かつその活性化を促進する（フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル」、１９９５年、第８１巻、ｐ．７２７−７３６；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７７巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）」、１９９８年、第１０巻、ｐ．２６２−２６７；アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１）。ＰＩ３Ｋの特異阻害剤、又は優性ネガティブなＡｋｔ突然変異体は、これらの成長因子又はサイトカインの生存促進活性を消失させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２又はウォルトマニン）が、上流キナーゼによるＡｋｔの活性化を阻止したことが先に開示されている。さらに、構成的活性型のＰＩ３Ｋ又はＡｋｔ突然変異体の導入は、正常には細胞がアポトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら  １９９７年）。
【０００４】
セカンドメッセンジャー調節されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔサブファミリーの３つのメンバーが同定されており、そして各々、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた（以降、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」、及び「Ａｋｔ３」と呼ぶ）。アイソフォームは、特に触媒ドメインをコードする領域において相同である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナリングに応答して起こるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、セカンドメッセンジャーである、ホスファチジル−イノシトール３，４，５−三リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を発生し、これらがＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより、該酵素の膜への動員を提案しており、ここで、上流キナーゼによるＡｋｔの調節部位のリン酸化が起こるとする（ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；ヘミングズ（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）著、「サイエンス」、１９９７年、第２７６巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「サイエンス」、１９９８年、第２７９巻、ｐ．６７３−６７４）。
【０００５】
Ａｋｔ１のリン酸化は、２つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループのＴｈｒ３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３において起こる（アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１；マイヤー（Ｒ．Ｍｅｉｅｒ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９７年、第２７２巻、ｐ．３０４９１−３０４９７）。同等の調節性リン酸化部位が、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３に存在する。活性化ループ位置においてＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼは、クローニングされており、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイドに調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）、及びプロテインキナーゼＣもリン酸化する。Ａｋｔのカルボキシ末端付近の調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、まだ同定されていないが、最近の報告は、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、又は自己リン酸化に関する役割を暗示している。
【０００６】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が、有意な数の卵巣癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１）及び膵臓癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１）において過剰発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌の細胞系において過剰発現されることが判明した（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２）。
【０００７】
腫瘍サプレッサーＰＴＥＮは、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去する、タンパク質及び脂質のホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブレギュレーターである（リー（Ｌｉ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．１９４３−１９４７；スタンボリッチ（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ）ら著、「セル」、１９９８年、第９５巻、ｐ．２９−３９；サン（Ｓｕｎ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９９年、第９６巻、ｐ．６１９９−６２０４）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、カウデン病のようなヒトの癌症候群の原因である（リアウ（Ｌｉａｗ）ら著、「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、１９９７年、第１６巻、ｐ．６４−６７）。ＰＴＥＡＮは、ヒト腫瘍では高いパーセンテージで欠失されており、機能的ＰＴＥＮのない腫瘍細胞系は、高レベルの活性化されたＡｋｔを示した（リー（Ｌｉ）ら著、上記；ガルドバーグ（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９７年、第５７巻、ｐ．３６６０−３６６３；リシリンガー（Ｒｉｓｉｎｇｅｒ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．４７３６−４７３８）。
【０００８】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成における細胞生存又はアポトーシスの調節に関し、重要な役割を果たしていることを示している。
【０００９】
Ａｋｔの活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマニンのような阻害剤でＰＩ３Ｋを阻害することにより達成可能である。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害には、単に全３種のＡｋｔアイソザイムだけでなく、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼのような、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−３Ｐに依存性の、ＰＨドメイン含有性の別のシグナリング分子にも無差別に影響を及ぼす可能性がある。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋとは無関係な成長シグナルにより活性化され得ることが開示されてきた。
【００１０】
別法として、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。特異的なＰＤＫ１阻害剤は何ら開示されてきていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する多数のプロテインキナーゼ、例えば、異型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ、及びＳ６キナーゼ、の阻害を生じる結果となるであろう（ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）」、２０００年、第１０巻、ｐ．４３９−４４８）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の化合物は、特に、ＷＯ２００６／１３５６２７に記述されたシクロプロピル置換ナフチリジン化合物を超えて、予想外の有利な特性を有する。
【００１２】
本発明の目的は、Ａｋｔの阻害剤である新規化合物を提供することである。
【００１３】
Ａｋｔの阻害剤である新規化合物を含んでなる、医薬組成物を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１４】
Ａｋｔ活性のかかる阻害剤を投与することを含んでなる、癌治療のための方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１５】
発明の要旨
本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を供給する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害において有用である。本発明の第１の実施態様において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：
【００１７】
【化１】
2010511703.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、独立して、Ｃ又はＮから選択され、ここで、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択される、１個以上の置換基で置換されていてもよく；
環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００１９】
本発明の第２の実施態様において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：
［式中、
【００２０】
【化２】
2010511703.tif 000003
【００２１】
は、
【００２２】
【化３】
2010511703.tif 000004
【００２３】
から選択され、
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第１の実施態様において定義された通りである］
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２４】
本発明の第３の実施態様において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ：
【００２５】
【化４】
2010511703.tif 000005
【００２６】
［式中、
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
かつ、全ての他の置換基及び変数は、第２の実施態様において定義された通りである］
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００２７】
第４の実施態様において、本発明の阻害剤は、式Ｃ：
【００２８】
【化５】
2010511703.tif 000006
【００２９】
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００３０】
第５の実施態様において、本発明の阻害剤は、式Ｄ：
【００３１】
【化６】
2010511703.tif 000007
【００３２】
［式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環が３員ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成し、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００３３】
本発明の第６の実施態様において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ：
【００３４】
【化７】
2010511703.tif 000008
【００３５】
［式中、
【００３６】
【化８】
2010511703.tif 000009
【００３７】
は、
【００３８】
【化９】
2010511703.tif 000010
【００３９】
であり、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、及びＮＨ２から選択され；
環Ｙは、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ９であり；
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、
Ｒ９は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）ｍＲａである］、
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００４０】
本発明の第７の実施態様において、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｅ：
【００４１】
【化１０】
2010511703.tif 000011
【００４２】
［式中、
【００４３】
【化１１】
2010511703.tif 000012
【００４４】
は、
【００４５】
【化１２】
2010511703.tif 000013
【００４６】
であり、
環Ｙは、シクロブチルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ピリミジル、ＯＨ、メチル、又はシクロプロピルである］、
により例示されるか、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００４７】
本発明の具体的な化合物は、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１０）；
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１１）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１２）；
１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−９−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル］シクロブタンアミン（１−１３）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１４）；
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１５）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−１６）；
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１７）；
１−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１８）；
｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１−１９）；
１−｛４−［３−（メトキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２０）；
１−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１−２１）；
２−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−オール（１−２２）；
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−２３）；
１−［４−（３−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−２４）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２５）；
１−｛４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２６）；
１−｛４−［３−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２７）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２８）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２９）；
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３０）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３１）；
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３２）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３３）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３４）；
１−（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−３５）；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３６）；
１−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−３７）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３８）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリダジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４０）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４１）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４２）；
３−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１−４３）；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４４）；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４５）；
１−｛４−［３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４６）；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４７）；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４８）；
１−（４−｛３−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−４９）；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５０）；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５１）；
１−［４−（３−カルバモイル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−５２）；
４−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）モルホリン（１−５３）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５４）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５５）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５６）；
１−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５７）；
１−［４−（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−５８）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５９）；
１−（４−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−６０）；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エタノール（１−６１）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−６２）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−６３）；
（３Ｒ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール（１−６４）；
（３Ｓ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール（１−６５）；
１−［４−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−６６）；
２，２’−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）イミノ］ジアセトニトリル（１−６７）；
４−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン（１−６８）；
１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−オール（１−６９）；
１−（４−｛３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−７０）；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（プロピル）アミノ］エタノール（１−７１）；
（３Ｒ）−１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１−７２）；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−２−イル］メタノール（１−７３）；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−３−イル］メタノール（１−７４）；
１−［４−（３−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−７５）；
［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メタノール（１−７６）；
２−［（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）（ブチル）アミノ］エタノール（１−７７）；
１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１−７８）；
１−（４−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−７９）；
２−［１−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］エタノール（１−８０）；
１−｛４−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８１）；
１−［４−（３−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−８２）；
１−（４−｛９−フェニル−３−［（プロピルアミノ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−８３）；
１−（４−｛３−［（ベンジルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−８４）；
１−（４−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−８５）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８６）；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８７）；
１−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８８）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−８９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９０）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９１）；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９２）；
１−（４−｛３−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−９３）；
１−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９４）；
１−［４−（３−シクロブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９５）；
１−｛４−［３−（シクロプロピルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９６）；
２−｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピペリジン（１−９７）；
１−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９８）；
１−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９９）；
１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１００）；
１−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン（１−１０１）；
１−［４−（３−イソブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１０２）；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０３）；
１−｛４−［３−（１−ヒドロキシプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０４）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０７）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０８）；
１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０９）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（４−ピリダジニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１０）；
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１１）；
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１２）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１３）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１４）；
１−｛４−［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１５）；
１−｛４−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１６）；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１７）；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１８）；
１−｛４−［３−（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１１９）；
１−｛４−［３−（２−メチル−３−フリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２０）；
１−｛４−［３−（１，３−オキサゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２１）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（３−チエニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２２）；
４−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−１２３）；
１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２４）；
１−｛４−［３−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２５）；
１−｛４−［３−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２６）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２７）；
１−｛４−［３−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１２８）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−６）；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−７）；
１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（３−２）；
１−［２−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）エチル］−１−メチルピペリジン（３−３）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（３−４）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（３−５）；
Ｎ’−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（３−６）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン（４−７）；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン（４−８）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン（５−１）；
１−｛４−［３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン（５−２）；
８−［４−（１−アミノシクロヘキシル）フェニル］−Ｎ−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−１）；
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（７−８）；
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（７−９）；
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８−８）；及び
１−［４−（２−フェニル−９−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８−９）；
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を包含する。
【００４８】
本発明の化合物の例は、以下の化合物：
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１０）；
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１１）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１２）；
１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル−９−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル］シクロブタンアミン（１−１３）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１４）；
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１５）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−１６）；
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１７）；
１−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１８）；
｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１−１９）；
１−｛４−［３−（メトキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２０）；
１−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１−２１）；
２−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−オール（１−２２）；
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−２３）；
１−［４−（３−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−２４）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２５）；
１−｛４−［３−（４−メチルモルホリン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２６）；
１−｛４−［３−（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２７）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２８）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−２９）；
１−（４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−３５）；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３６）；
１−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−３７）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３８）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリダジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４０）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４１）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−４２）；
３−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１−４３）；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４４）；
１−（４−｛３−［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−４９）；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５０）；
１−［４−（３−カルバモイル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−５２）；
４−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）モルホリン（１−５３）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５４）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５５）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−５６）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８６）；
１−｛４−［３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８７）；
１−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−８８）；
８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１−８９）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９０）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９１）；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９２）；
１−（４−｛３−［ヒドロキシ（メトキシ）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１−９３）；
１−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９４）；
１−［４−（３−シクロブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９５）；
１−｛４−［３−（シクロプロピルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−９６）；
２−｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピペリジン（１−９７）；
１−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９８）；
１−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−９９）；
１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１００）；
１−（｛８−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピペリジン（１−１０１）；
１−［４−（３−イソブチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１０２）；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０３）；
１−｛４−［３−（１−ヒドロキシプロピル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−１０４）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−６）；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２−７）；
１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（３−２）；
１−［２−（｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）エチル］−１−メチルピペリジン（３−３）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（３−４）；
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（３−５）；
Ｎ’−｛８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（３−６）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン（４−７）；
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン（４−８）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン（５−１）；
１−｛４−［３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン（５−２）；及び
８−［４−（１−アミノシクロヘキシル）フェニル］−Ｎ−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−１）；
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８−８）；
又はその立体異性体、
のＨＣｌ塩を包含する。
【００４９】
本発明の化合物の例は、以下の化合物：
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３０）；
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３１）；
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３２）；
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−３３）；
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−３４）；
１−｛４−［３−（２−ヒドロキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４５）；
１−｛４−［３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４６）；
１−｛４−［３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４７）；
１−｛４−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−４８）；
１−｛４−［３−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１−５１）；及び
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（７−８）；
又はその立体異性体、
のＴＦＡ塩を包含する。
【００５０】
本発明の化合物は、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１５）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
本発明の化合物は、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１０）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
本発明の化合物は、
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１−１６）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
本発明の化合物は、
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１７）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の化合物は、
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−２３）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の化合物は、
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８−８）；
又はその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載の通り）を有してもよく、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、その全ての可能な異性体及び混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。
【００５７】
さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲によって含まれることを意図する。例えば、以下のものは本発明の範囲内である：
【００５８】
【化１３】
2010511703.tif 000014
【００５９】
テトラゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール基の互変異性体型もまた、本発明の範囲内である。
【００６０】
本発明はまた、本明細書に開示された化合物のプロドラッグも包含することを意図する。任意の化合物のプロドラッグが、周知の薬理学的技術を用いて作成可能である。
【００６１】
任意の変数（例えば、Ｒ２、その他）が、任意の構成成分において１回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の各出現においては無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子に結合してよいことを表わす。環系が二環式である場合、この結合は、該二環式基のいずれかの環の、任意の置換可能な原子に結合されることを意図する。
【００６２】
１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が当業者により、本発明の化合物内へ取り込まれ得て、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成可能な化合物、を提供し得ることが理解される。炭素とケイ素とは、その共有結合半径が異なり、類似のＣ−元素及びＳｉ−元素結合に比較して、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。こうした差異は、炭素に比較した場合、シリコン含有化合物のサイズ及び形態に、微妙な変化をもたらす。
当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性がないこと、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら著、「オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）」、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００６３】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示した方法により容易に合成可能な該化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。置換基自体が１個以上の基で置換されている場合、これらの多数の基は、結果として安定構造を生じる限り、同一の炭素、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると解釈されるべきであり、かかる場合、好ましい実施態様は、ゼロから４個までの置換基をもつものとし、さらに好ましい実施態様は、ゼロから３個までの置換基をもつものとする。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝した配列中に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含するべく定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００６６】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合した、示された数の炭素原子からなる、環式又は非環式のアルキル基を表わす。それ故、「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００６７】
何ら炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の非芳香族性炭化水素基を指す。好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、そして置換アルケニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【００６８】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、三重結合を含有してもよく、そして置換アルキニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【００６９】
いくつかの例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素の範囲を用いて定義されてもよい。もしアリールがフェニルであると解釈される場合には、この定義はフェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含するであろう。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７原子までの、任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環が芳香族である）を意味することを意図する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
【００７１】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、各環が７個までの原子からなる安定な単環式又は、二環式の環（ここで、少なくとも１つの環が、芳香族であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する）を表す。この定義内のヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義の場合のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑ用の、かかるヘテロアリール基は、制限なく：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【００７２】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、３員ないし１０員の、芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することを意図する。「ヘテロシクリル」は、それゆえ、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、制限されることなく、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００７３】
当業者には理解される通り、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含するべく意図されている。
【００７４】
式Ｂの１つの実施態様において、式：
【００７５】
【化１４】
2010511703.tif 000015
【００７６】
により例示される基は、以下の構造：
【００７７】
【化１５】
2010511703.tif 000016
【００７８】
を包含する。
【００７９】
式Ｂの別の実施態様において、式：
【００８０】
【化１６】
2010511703.tif 000017
【００８１】
により例示される基は、
【００８２】
【化１７】
2010511703.tif 000018
【００８３】
である。
【００８４】
式Ｂの別の実施態様において、式：
【００８５】
【化１８】
2010511703.tif 000019
【００８６】
により例示される基は、
【００８７】
【化１９】
2010511703.tif 000020
【００８８】
である。
【００８９】
１つの実施態様において、環Ｚは、フェニル及びヘテロシクリルから選択される。
【００９０】
別の実施態様において、環Ｚは、
【００９１】
【化２０】
2010511703.tif 000021
【００９２】
から選択される。
【００９３】
さらに別の実施態様において、環Ｚは、フェニルである。
【００９４】
１つの実施態様において、ｐは、独立して、０、１、２、又は３である。
【００９５】
さらなる実施態様において、ｐは、独立して、０、１、又は２である。
【００９６】
別の実施態様において、ｐは、独立して、１である。
【００９７】
１つの実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【００９８】
別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【００９９】
別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１００】
別の実施態様において、Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい。
【０１０１】
１つの実施態様において、Ｒｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１０２】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−シクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、かつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１０３】
式Ｂの１つの実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつかつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１０４】
式Ｂの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつかつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１０５】
式Ｂの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；ｐは０であり；かつＲ１は、Ｈ、ピリミジル、オキソ、ＯＨ、メチル、又はシクロプロピルである。
【０１０６】
式Ｂの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；ｐは０であり；かつＲ１は、ＯＨ、又はオキソである。
【０１０７】
式Ｃの１つの実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１０８】
式Ｃの別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１０９】
式Ｃの別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１１０】
式Ｃの別の実施態様において、Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい。
【０１１１】
式Ｃの別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−シクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、かつＲ２は、Ｈ又及びハロゲンから選択される。
【０１１２】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−シクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、かつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１１３】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつかつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１１４】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつかつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１１５】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；ｐは０であり；かつＲ１は、Ｈ、ピリミジル、オキソ、ＯＨ、メチル、又はシクロプロピルである。
【０１１６】
式Ｃの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；ｐは０であり；かつＲ１は、ＯＨ、又はオキソである。
【０１１７】
式Ｄの１つの実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１１８】
式Ｄの別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１１９】
式Ｄの別の実施態様において、Ｒ１は、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
【０１２０】
式Ｄの別の実施態様において、Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい。
【０１２１】
式Ｄの別の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−シクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、かつＲ２は、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【０１２２】
式Ｄの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−シクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、かつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１２３】
式Ｄの別の実施態様において、環Ｙは、シクロブチルであり；Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつかつＲ２は、Ｈ又はＦである。
【０１２４】
本発明に包含されるのは、式Ａの化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に代表される単離された塩ばかりでなく、式Ａの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、その他の点ではその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【０１２５】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【０１２６】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【０１２７】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１２８】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、ファーマシューティカル・ソルツ（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’  （医薬用塩類）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【０１２９】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基がアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
【０１３０】
有用性
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にＡｋｔの活性及びＡｋｔの下流の細胞ターゲットの異常に関連した癌の治療において有用である。かかる癌は、制限されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異された癌（神経膠芽腫を含む）を包含する（チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１；チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１；ベラコーサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９５年、第６４巻、ｐ．２８０−２８５；ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２；グラフ（Ｇｒａｆｆ）著、「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ）」、２００２年、第６巻、第１号、ｐ．１０３−１１１；及びヤマダ（Ｙａｍａｄａ）及びアラキ（Ａｒａｋｉ）著、「ジャーナル・オブ・セル・サイエンス（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．）」、２００１年、第１１４巻、ｐ．２３７５−２３８２；ミシェル（Ｍｉｓｃｈｅｌ）及びクラフェシー（Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ）著、「ブレイン・パソロジー（Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．）」、２００３年、第１３巻、第１号、ｐ．５２−６１）。
【０１３１】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、特に癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：非小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【０１３２】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【０１３３】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肺癌、及び非小細胞肺癌を包含する。
【０１３４】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、結腸癌、（結腸直腸癌）、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【０１３５】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物は、乳癌の治療に有用である。
【０１３７】
本発明の化合物は、前立腺癌の治療に有用である。
【０１３８】
Ａｋｔシグナリングは、血管新生における多数の重要な段階を調節する。シオジマ（Ｓｈｉｏｊｉｍａ）及びウォルシュ（Ｗａｌｓｈ）著、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」、２００２年、第９０巻、ｐ．１２４３−１２５０。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献において既知であり、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．）」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６参照。癌における血管新生の役割は、非常に多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）著、「ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら著、「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら著、「サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）」、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．）」、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行癌、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、これらの血管新生関連の癌の治療においても有用である。
【０１３９】
新血管形成を受けた腫瘍は、転移性の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移にとり不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、腫瘍細胞転移を予防又は低減するためにも有用である。
【０１４０】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、本発明の化合物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の殆どが、眼の血管の異常侵入に帰し得る症状の例である（２０００年６月２日公開の、ＷＯ００／３０６５１を参照）。望ましくない侵入は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞からの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば、年齢関連黄班変性において観察される脈絡膜新血管形成により、トリガーされ得る。本化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の侵入を予防し、かつ血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢関連黄班変性などの眼疾患を予防又は治療することとなる。
【０１４１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、制限されることなく、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患を、治療又は予防する方法である（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。別の実施態様において、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法の対象は、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【０１４２】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、過増殖性疾患、例えば、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息、を治療する方法である。
【０１４３】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントをコートするための本化合物の使用であり、それ故、再狭窄の治療及び／又は予防用のコートステントにおける本発明化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【０１４４】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防のための本化合物の使用である（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【０１４５】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、インシュリン過剰症を治療する方法である。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、上記記載の疾患、特に癌の治療において有用な医薬の調製において有用である。
【０１４７】
本発明の１つの実施態様において、本化合物は、選択的阻害剤であり、その阻害の有効性は、ＰＨドメインに依存する。この実施態様において、該化合物は、ＰＨドメインを欠くトランケートされたＡｋｔタンパク質に対し、低減されたインビトロ阻害活性を示すか、又は何らインビトロ阻害活性を示さない。
【０１４８】
さらなる実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、及びＡｋｔ１及びＡｋｔ２双方の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０１４９】
別の実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤、及び３つのＡｋｔ異性体のうちの２種の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０１５０】
別の実施態様において、本化合物は、全３種のＡｋｔ異性体の選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域、又はＰＨドメイン及びヒンジ領域の双方を欠失するべく修飾されたＡｋｔ異性体の１種、２種、又は全ての阻害剤ではない。
【０１５１】
本発明はさらに、薬学的に有効な量の本化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、Ａｋｔ活性を阻害する方法に向けられている。
【０１５２】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において投与されてよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含め、非経口的に投与可能である。
【０１５３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【０１５４】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１５５】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０１５６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を、美味な経口用製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により保存してもよい。
【０１５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１５８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１５９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１６０】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１６１】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に水とグリセロールとの混合物中に投入し、マイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０１６２】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１６３】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法に従い、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１６４】
式Ａの化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１６５】
局所使用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１６６】
本発明の化合物は、鼻腔内形態において、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により、或いは、経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった、基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０１６７】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師により、一般的には、年齢、体重、及び個々の患者の応答、並びに患者の症状の重さによって異なる用量を用いて決定されるであろう。
【０１６８】
本発明の化合物を利用する用法用量は、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び治療される癌のタイプ；治療されるべき癌の重さ（病期）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び、使用する特定の化合物又はその塩、を含む種々の因子に従って選択可能である。通常の技術の医師又は獣医師は、治療するため、例えば、疾患を予防し、阻害し（完全に若しくは部分的に）、又は進行を停止するため、に必要な薬剤の有効量を、容易に決定しかつ処方し得る。例えば、本発明の化合物は、１０，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１０，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ、又は１０，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０１６９】
例えば、本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０１７０】
さらに、投与は連続的、すなわち毎日か、又は断続的であり得る。本明細書において用いる場合、用語「断続的な」又は「断続的に」は、規則的又は不規則的な間隔で、停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の断続的な投与は、１週間に１ないし６日の投与でよく、又は周期的な投与（例えば、連続２ないし８週間の毎日投与、次に、投与なしの１週間までの休止期間）を意味してもよく、又は１日おきの投与を意味してもよい。
【０１７１】
さらに、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、連続的に数週間投与し、それに休止期間を続けてもよい。例えば、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、２ないし８週間投与し、それに１週間の休止期間を続けるか、或いは、１００ないし５００ｍｇの用量で１日２回を、１週間に３ないし５日投与してもよい。別の特別の実施態様において、本発明の化合物は、１日３回を連続して２週間投与し、それに１週間の休止を続けてもよい。
【０１７２】
本発明の化合物の任意の１つ以上の特定の投与量及び投与計画はまた、併用療法において使用されるべき、任意の１種以上の治療剤（以後、「第２の治療剤」と呼ぶ）にも適用してよい。
【０１７３】
さらに、この第２の治療剤の特定の投与量及び投与計画は、さらに変更可能であり、かつ最適の用量、用量計画、及び投与経路は、使用されている特定の第２の治療剤に基づき決定されるであろう。
【０１７４】
もちろん、本発明の化合物の投与経路は、第２の治療剤の投与経路とは無関係である。１つの実施態様において、本発明の化合物の投与は、経口投与である。別の実施態様において、本発明の化合物の投与は、静脈内投与である。したがって、これらの実施態様によれば、本発明の化合物は、経口的又は静脈内に投与し、そして第２の治療剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、膣内に、眼内に、カテーテル又はステントによる局所送達により、皮下に、脂肪組織内に、関節内に、髄腔内に、又は徐放性の剤形で投与し得る。
【０１７５】
さらに、本発明の化合物及び第２の治療剤は、同じ投与様式により投与してもよく、すなわち、双方の薬剤が、例えば経口的に、ＩＶ（静脈内）により投与される。しかしながら、本発明の化合物を１つの投与様式により、例えば経口的に、投与すること、そして第２の治療剤を別の投与様式により、例えばＩＶ又は上記記載の任意の他の投与様式により、投与することもまた、本発明の範囲内である。
【０１７６】
第１の治療処置である、本発明の化合物の投与は、第２の治療処置、すなわち、第２の治療剤に先行するか、第２の治療剤による治療の後か、第２の治療剤による治療と同時か、又はそれらを組合せて行ない得る。例えば、全治療期間を、本発明の化合物について決定し得る。第２の治療剤は、本発明の化合物による治療の開始に先行して、又は本発明の化合物による治療に続いて投与可能である。加えて、抗癌治療剤を、本発明の化合物の投与期間を通じて投与し得るが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
【０１７７】
本化合物はまた、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用もまた、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１７８】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１７９】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１８０】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１８１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１８２】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、ラフ（Ｒａｆ）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１８３】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１８４】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１８５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１８６】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１８７】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１８８】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１８９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０１９０】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１９１】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０１９２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（またリバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）とも呼ばれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１９３】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１９４】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１９５】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１９６】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１９７】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１９８】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１９９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載された、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０２００】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは効力をもつ。
【０２０１】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０２０２】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０２０３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０２０４】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０２０５】
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの、任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０２０６】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０２０７】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、腎臓の血管新生の発生をマウスにおいて阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０２０８】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０２０９】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０２１０】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０２１１】
本発明の化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０���６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において、充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０２１２】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０２１５】
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０２１６】
本発明の化合物はまた：ゼノビオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキシトロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、及びネルフィナビルを含む、Ｐ４５０阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２１７】
本発明の化合物はまた：シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン（ｒｅｓｐｅｒｐｉｎ）、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン、タリノロールを含む、Ｐｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２１８】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限なく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキゼメスタンを包含する。
【０２２０】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２２１】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０２２２】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、心血管ホメオスタシスを維持する目的で、カリウム塩、マグネシウム塩、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、及びエンドテリン−ａ（ＥＴａ）アンタゴニストとの併用において有用である。
【０２２３】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、グルコースホメオスタシスを維持する目的で、インスリン、インスリンセクレタゴーグ、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、メトホルミン、ソマトスタチン受容体アゴニスト例えばオクレオチド、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との併用において有用である。
【０２２４】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０２２５】
本発明化合物はまた、以下の治療薬：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標���）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（��録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サ���グラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））、及びボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用であってよい。
【０２２６】
本発明の化合物は、タキサンとの併用において、癌を治療するために有用である。
【０２２７】
本発明の化合物は、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２２８】
本発明の化合物は、ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２２９】
本発明の化合物は、オーロラキナーゼ阻害剤、ＭＫ−０４５７との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２３０】
本発明の化合物は、ｍＴｏｒ阻害剤、ＡＰ２３５７３との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２３１】
本発明の化合物は、１ＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＫ−０６４６との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２３２】
本発明の化合物は、サトラプラチンとの併用において、癌を治療するために有用である。
【０２３３】
本発明の化合物は、ラパチニブ（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用である。
【０２３４】
したがって、本発明の範囲は、ここにクレームした化合物の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０２３５】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０２３６】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０２３７】
本文において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量を意味する。
【０２３８】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０２３９】
１つの実施態様において、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選ばれる。１つの実施態様において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０２４０】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０２４１】
そして本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の本発明化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０２４２】
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法である。
【０２４３】
本発明はまた、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０２４４】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０２４５】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略語は：ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフロリド）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラスシアノボロヒドリド）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）及びＡｃ（アセチル）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｃａｌ（計算された（計算値）））；Ｃａｌｃ’ｄ（計算された（計算値）））；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；Ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析器）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭＳ（質量スペクトル）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；Ｐｒ（プロリル）；Ｐｙｒ（ピリジン）；Ｓａｔ（飽和した（飽和））、Ｔｏｓｉｃ（ｐ−トルエンスルホン酸）及びＢｎ（ベンジル）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＩＰＡＣ（イソプロピルアセテート）；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ＯＡｃ（アセテート）；ＲＴ（室温）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；Ｗｔ（重量）；及びＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）である。
【０２４６】
本発明の化合物は、文献において既知であるか、又は実験手順において例示された、他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームに示された反応を使用することにより調製してもよい。以下の例証となる反応スキームは、それ故、リストされた化合物により、又は例証となる目的のために使用された任意の特定の置換基により、制限されない。反応スキームにおいて示された置換基の番号づけは、クレームにおいて用いたものと必ずしも相関せず、またしばしば、明確さのため、上記の式Ａの定義のもとに多数の置換基が可能である場合、１個の置換基が化合物に結合して示される。
【０２４７】
反応スキームの概要
以下の反応スキーム、反応スキームＩないしＶ、は、本化合物の調製に関する有用な詳細を提供する。必要な中間体は、ある場合には市販品を利用可能であり、又は文献の方法に従って調製可能である。
【０２４８】
反応スキーム１に例示されたように、シクロアルキル（フェニル）酢酸誘導体、この場合にはシクロブチルを、まずクルチウス型の条件下に反応及び転位して、カルバメートＩ−１を得る。シアノ化は、この場合にはパラジウムにより触媒され、ニトリルＩ−２を得る。Ｉ−２の脱プロトン化と、それに続く求核性ベンジルグリニャール試薬との反応、及び加水分解による後処理により、ケトンＩ−３を得る。Ｉ−３を、塩基性条件下にアルデヒドＩ−４と縮合させることで、クロロナフチリジンＩ−５を得る。塩素をヒドラジンで置換することで、ヒドラジドＩ−６を得る。アシル化は、アシルヒドラジド  Ｉ−７を与え、これを、酸性条件下に環化してトリアゾロナフチリジンＩ−８を得る。アミンの脱保護、この場合にはＨＣｌにより、Ｉ−９を得る。
【０２４９】
縮合トリアゾールは、ヒドラジドＩ−６を、カルボニルジイミダゾールのような活性化カルボニル等価物で、又はギ酸で、カルボジイミドの存在下にアシル化することにより、環化工程の必要なしに調製してもよい。別法として、クロロナフチリジンＩ−５を、酸性触媒下で、誘導体化されたヒドラジン、例えばアルキルヒドラジンカルボキシラートと反応させ、ヒドラジン付加物を得て、これを塩基性の条件下に環化してトリアゾールとしてもよい。
【０２５０】
Ｒ１がアミノアルキル基である本発明の化合物は、反応スキームＩＩに概説された手順に従って調製してもよい。ヒドラジドＩ−６を、カルボジイミドと反応させて尿素を得て、これを酸性条件下にインシトゥ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で環化して、アルキルアミノトリアゾールＩＩ−１を得る。次いで、脱保護によりＩＩ−２を得る。
【０２５１】
クロロナフチリジンＩ−５の別の合成は、反応スキームＩＩＩに例示されている。（４−ハロフェニル）アセトニトリル誘導体ＩＩＩ−１、この場合にはブロモを、まず塩基性条件下にアルキル化し、シクロブタンＩＩＩ−２を得て、これを塩基の存在下に過酸化水素で水和し、アミドＩＩＩ−３を得る。このアミドを、次にｔ−ブタノールの存在下に、酸化的転位して、カルバメートＩＩＩ−４を得る。別法として、ＩＩＩ−２を、カルボン酸に加水分解し、この酸を次に、Ｉ−１の合成におけるように（反応スキーム１）カルバメートＩＩＩ−４に転位する。シアン化、この場合にはパラジウムにより触媒される、によりニトリルＩ−２を得る。Ｉ−２を、過剰の求核性ベンジルグリニャール試薬と反応させ、かつ加水分解による後処理により、ケトンＩ−３を得る。アルデヒドＩ−４の、ＴＦＡのような酸を用いた脱保護により、アミノピリジンＩＩＩ−５を得る。Ｉ−３を、塩基性条件下にアルデヒドＩＩＩ−５と縮合させることで、クロロナフチリジンＩ−５を得る。
【０２５２】
本発明化合物は、反応スキームＩＶにおいて概説された手順に従って調製してもよい。ブロモフェニル誘導体ＩＩＩ−４を、アセチレン、この場合にはフェニルアセチレンと、遷移金属触媒反応において結合させ、ジフェニルアセチレン誘導体ＩＶ−１を得る。これを酸化して、ジケトンＩＶ−２とする。このジケトンを、次にアリールジアミン、この場合には６−クロロピリジン−２，３−ジアミンと縮合させることで、クロロピリドピラジンＩＶ−３ａ及びＩＶ−３ｂの位置異性体混合物を得る。この混合物を、次に、Ｉ−５からのＩ−９の合成（反応スキームＩ）について記載されたものと類似の一連の反応を通してもよく、そして異性体を分離して、トリアゾロピリドピラジンＩＶ−４を得る。
【０２５３】
別のトリアゾロピリドピラジン合成は、反応スキームＶに概説されている。この場合、６−クロロピリジン−２，３−ジアミンを、まず、塩基性条件下にアルファ−ケトエステルと縮合させることで、クロロピリドピラジノールＶ−１を得る。中間体Ｖ−１を、次にヒドラジンと反応させ、そして、Ｉ−５ないしＩ−７の変換（反応スキームＩ）に使用したものと同様の方法で、カルボン酸と結合させ、カルボヒドラジドＶ−２を得る。これを、オキシ塩化リンのような試薬により、脱水条件下に環化して、トリアゾロピリドピラジンＶ−３を得る。中間体Ｖ−３を、次に、適宜官能基化したベンゼン誘導体、この場合にはボロン酸誘導体Ｖ−４と結合させ、Ｖ−５を得る。次いで、Ｖ−５の脱保護により、Ｖ−６を得る。ボロネートＶ−４は、対応するハロ−誘導体Ｉ−１から、対応するビ−１，３，２−ジオキサボロランとのクロスカップリングにより調製する。
【０２５４】
【化２１】
2010511703.tif 000022
【０２５５】
【化２２】
2010511703.tif 000023
【０２５６】
【化２３】
2010511703.tif 000024
【０２５７】
【化２４】
2010511703.tif 000025
【０２５８】
【化２５】
2010511703.tif 000026
【実施例】
【０２５９】
提供された実施例及びスキームは、本発明のさらなる理解を助けることを意図したものである。使用した特定の物質、種類、及び条件は、本発明のさらなる例証となることを意図したものであり、その正当な範囲を制限するものではない。
【０２６０】
【化２６】
2010511703.tif 000027
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−１）
丸底フラスコに、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（４０．４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４６．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４３．６ｇ、６７１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９．２７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．３０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、水冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で攪拌しながら、６０℃で１８時間加熱した。この粗反応混合物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％  ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−１）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：観測値＝３０４．１０７５，計算値＝３０４．１０７５。
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−２）
無水１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−１）（５．３２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シアン化亜鉛（２．４４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、水冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で攪拌しながら、１００℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］（１−２）を、オフホワイト／黄色の蝋質の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２７３．１５９８，計算値＝２７３．１５９７。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−３）
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−２）（１６．６ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に攪拌しながら、−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（３０．５ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、−７８℃で１０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ベンジルマグネシウムクロリド溶液（１１６ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、０℃に温めた。２時間後、この反応混合物を、０℃において、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりクエンチした。この反応を、室温に温め、酢酸エチル中に懸濁し、塩化アンモニウムの飽和溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−４０％  ＥｔＯＡｃ／５％  ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−３）を、オフホワイトの蝋質の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：観測値＝３８８．１８９２，計算値＝３８８．１８８３。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−５）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−３）（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバメート（１−４）（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、熱油浴中で攪拌しながら、８０℃で１５時間加熱した。次いで、この反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％  ＥｔＯＡｃ／５％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−５）を、オフホワイトの固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８６．１９５４，計算値＝４８６．１９４３。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−５）（４．０５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（５．２４ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、次にマイクロウェーブ照射下に、１００℃（高吸収）で５分間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）を、橙色の固体／泡沫として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８２．３，計算値＝４８２．５９。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−７）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（３．９４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．３４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、熱油浴中で攪拌しながら６０℃で加熱した。４５分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−７）を、赤色の泡沫として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５９０．３，計算値＝５９０．６９。
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１−８）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−７）（２．７３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（５．３０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、熱油浴中で、大気中に解放して（キャップして）攪拌しながら、８０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、１−１５％  ＩＰＡ／ＤＣＭ  により精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％  ＴＦＡ／水）勾配で溶出して再精製した。適当な分画を、酢酸エチル中で懸濁することにより遊離塩基化し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１−８）を、オフホワイトの固体として得た。  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５７２．３，計算値＝５７２．７。
【０２６８】
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝クロロブタンアミン二塩酸塩（１−９）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（１−８）（２．５２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。密封された反応混合物を、室温で攪拌した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝クロロブタンアミン二塩酸塩（１−９）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７２．２２４９，計算値＝４７２．２２４４。
【０２６９】
以下の化合物を、実施例１−９と同様の方法で調製した：
【０２７０】
【化２７−１】
2010511703.tif 000028
【０２７１】
【化２７−２】
2010511703.tif 000029
【０２７２】
【化２７−３】
2010511703.tif 000030
【０２７３】
【化２７−４】
2010511703.tif 000031
【０２７４】
【化２７−５】
2010511703.tif 000032
【０２７５】
【化２７−６】
2010511703.tif 000033
【０２７６】
【化２７−７】
2010511703.tif 000034
【０２７７】
【化２７−８】
2010511703.tif 000035
【０２７８】
【化２７−９】
2010511703.tif 000036
【０２７９】
【化２７−１０】
2010511703.tif 000037
【０２８０】
【化２７−１１】
2010511703.tif 000038
【０２８１】
【化２７−１２】
2010511703.tif 000039
【０２８２】
【化２７−１３】
2010511703.tif 000040
【０２８３】
【化２７−１４】
2010511703.tif 000041
【０２８４】
【化２７−１５】
2010511703.tif 000042
【０２８５】
【化２７−１６】
2010511703.tif 000043
【０２８６】
【化２７−１７】
2010511703.tif 000044
【０２８７】
【化２７−１８】
2010511703.tif 000045
【０２８８】
【化２７−１９】
2010511703.tif 000046
【０２８９】
【化２７−２０】
2010511703.tif 000047
【０２９０】
【化２７−２１】
2010511703.tif 000048
【０２９１】
【化２７−２２】
2010511703.tif 000049
【０２９２】
【化２７−２３】
2010511703.tif 000050
【０２９３】
【化２７−２４】
2010511703.tif 000051
【０２９４】
【化２７−２５】
2010511703.tif 000052
【０２９５】
【化２７−２６】
2010511703.tif 000053
【０２９６】
【化２８】
2010511703.tif 000054
【０２９７】
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−１６）
丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（２．７  ７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（４．１０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。密閉された反応混合物を、次に窒素雰囲気下で９５℃に加熱した。この粗反応混合物に対し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチルを添加した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、次にシリカゲルクロマトグラフィーにより、０−１０％  ＩＰＡ／ＤＣＭで溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ａ）を、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０８．１，計算値＝５０８．６。
【０２９８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ａ）（１．１４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール塩酸塩（１−１６）を、黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０８．１８０３，計算値＝４０８．１８１９。
【０２９９】
続いて、この黄色の固体のＸ線結晶構造解析は、固体化合物１−１６が、以下の化学構造：
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−（２Ｈ）−一塩酸塩
【０３００】
【化２９】
2010511703.tif 000055
【０３０１】
として存在することを示す。
【０３０２】
【化３０】
2010511703.tif 000056
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｂ）
丸底フラスコに、ＥＤＣ（５６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ギ酸（２４８ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びＭＮＰ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に、室温で３０分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（１．３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下に、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、５０−９０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで、次いで１−１５％  ＩＰＡ／ＤＣＭで精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｂ）を、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９２．２，計算値＝４９２．６。
【０３０４】
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１５）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｂ）（１．０７ｇ、２．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５．４４ｍＬ、２１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。４時間後、この反応混合物を濾過して、１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１５）を、黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９２．１８７２，計算値＝３９２．１８７０。
【０３０５】
【化３１】
2010511703.tif 000057
【０３０６】
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１−２ｃ）
ＴＢＡＢ（１．６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジブロモプロパン（２２．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、及びニトリル１−１ｃ（１９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの水と２００ｍＬのトルエンとの混合物中の、攪拌されたＫＯＨの溶液（３１．１７ｇ、５００ｍｍｏｌ）に添加した（温度は７２と７９℃の間に維持した）。この混合物を蒸気により加熱し、そして９９ないし１０８℃において２．５時間攪拌した。この混合物を８０℃に冷却し、そして２００ｍＬのヘプタンを添加した。得られた混合物を、攪拌しながら室温に冷却した後、上部の透明な溶液を濾過し、水で（３０ｍＬ、３回）洗浄し、そして真空中で濃縮して、油状の生成物１−２ｃを得た。
【０３０７】
１−（４−ブロモフェニル）クロロブタンカルボキサミド（１−３ｃ）
Ｈ２Ｏ２（３０％  １１．３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ  ５９ｍＬ中の、ニトリル１−２ｃ（１３．８８ｇ、〜５８．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に対し、４０ないし８７℃において、水浴で冷却しながら３時間にわたり添加した。得られた混合物を２７℃に冷却し、そして水（１００ｍＬ）を３０分間にわたり添加した。結晶状の生成物１−３ｃを形成した。さらに水（１００ｍＬ）を１時間にわたり添加した。得られたスラリーを、濾過に先立ち、室温で１６時間熟成させた。このケークを、水１００ｍＬで、次いでヘプタン１００ｍＬですすいだ。真空オーブン中で、５０℃で乾燥した後、生成物１−３ｃを白色固体として得た。
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−４ｃ）
Ｐｂ（ＯＡｃ）４（２５．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ  ６４ｍＬ中のアミド１−３ｃ（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に対し、５７℃ないし８６℃において、水浴で冷却しながら添加した。得られた混合物を、６５ないし８６℃で０．５時間攪拌した。混合物を２６℃に冷却し、そしてＮａ２ＣＯ３  １２．７ｇを、続いて６５ｍＬのＭＴＢＥを添加した。１０分後、この混合物を濾過した。このケークをＭＴＢＥ  １０Ｌですすぎ、そして合わせた濾液を水２０ｍＬで洗浄し、そして有機層を１０％ＫＨＣＯ３  １０ｍＬで３回洗浄し（注意：バブリング）、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、そして真空中で濃縮した。得られた固体を、ＩＰＡｃ  ８ｍＬの及びヘプタン８ｍＬですすぎ、そして４０℃の真空オーブン中で乾燥して、生成物１−４ｃを灰色の固体として得た。
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−２）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０１ｍｇ；１ｍｏｌ％）及びｄｐｐｆ（１２２ｍｇ；２ｍｏｌ％）の攪拌されたスラリーを、窒素で５分間スパージし、そして次に６５℃に温め、そして３０分間熟成させた。この温度において、臭化アリール１−４ｃ（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５１ｍｇ；６ｍｏｌ％）、及びシアン化亜鉛（７７７ｍｇ；０．６０当量）を添加し、ＤＭＦ（５ｍＬ）ですすいだ。この溶液を９２ないし９５℃に加熱し、そして４時間熟成させた。この溶液を室温で一晩冷却し、そしてＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃのパッドを通して濾過し、このケークをＤＭＦ（５ｍＬ）ですすいだ。水（３０ｍＬ）を、２５ないし３３℃において、種晶とともに、３．５時間にわたり添加した。室温で一晩熟成させた後、得られた結晶溶液を濾過してメタノール水溶液で洗浄し、そして一晩乾燥させて、１−２を黄色の固体として得た。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−フェニルアセチル］フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−３）
ベンジルグリニャール（１９ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を、約−２０℃に冷却された、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、ニトリル１−２（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌された、わずかに濁った溶液に対し、反応温度が−１０℃を超えて温まらないような速度で添加した。この溶液を、反応温度を−１０℃と−２０℃の間に保ちながら、３ないし４時間熟成させた。この攪拌溶液を−３０℃に冷却し、そして、あらかじめ５ないし１０℃に冷却した１５重量％のクエン酸水溶液（６０ｍＬ）に対し、１５℃未満の温度を維持しながら添加した。層を分離し、そして水性層をＭＴＢＥで洗浄した。
【０３１１】
有機層を合わせ、半飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。ヘプタンを添加し、そしてこの混合物を濃縮してスラリーとし、これを濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下に乾燥して１−３を得た。
【０３１２】
４−アミノ−２−クロロニコチンアルデヒド（１−５ｃ）
トリフルオロ酢酸（１７．４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃアルデヒド１−４（２０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６０ｍＬ）の攪拌混合物に対し、２５℃未満の温度を保ちながら慎重に添加した。この溶液を３５℃に温め、一晩熟成させ（激しく脱気させながら）、そして次に室温に冷却した。ＭＴＢＥ  ２５ｍＬを添加し、得られた白色のスラリーを１時間熟成させ、濾過し、そしてフィルターケークをＭＴＢＥ（１０ｍＬ、２回）で洗浄した。固体の１−５ｃＴＦＡ塩を、真空下に乾燥させた。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−５）
４５重量％の水酸化カリウム溶液（１８ｍＬ；５当量）を、クロロピリジンＴＦＡ塩１−５ｃ（１９．５ｇ）、シクロブチルアミノケトン１−３（２６ｇ）、及びイソプロパノール（２００ｍＬ）の攪拌混合物に対し、２４℃未満の温度を保ちながら２０分にわたり添加した。１時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、そしてさらに１時間後、得られたスラリーを濾過し、２：１  ＩＰＡ／水（３０ｍＬ、次に２４ｍＬ）で、次いで水（８０ｍＬ、次に６０ｍＬで２回）で洗浄した。この固体を、窒素流下で乾燥させ、１−５をオフホワイトの固体として得た。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）
無水ヒドラジン（２５ｍＬ、７９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、クロロナフチリジン（１−５）（２５．１２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、窒素雰囲気下に添加し、そしてこの反応混合物を９５℃に加熱した。３０分後、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、（１−６）を橙色の固体として得た。
【０３１５】
【化３２】
2010511703.tif 000058
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｄ）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（２６７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（８９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６７ｍＬ、２．２１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物にキャップし、そしてマイクロ波照射下に１００℃で５分間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸（０．４７６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物にキャップして、マイクロ波照射下に８０℃で５分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、０−１０％  ＩＰＡ／ＤＣＭにより精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｄ）を、橙色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５７０．２，計算値＝５７０．７。
【０３１７】
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１０）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｄ）の溶液（７１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。密閉した反応混合物を、室温で攪拌した。４時間後、この反応混合物を濃縮した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイヤー（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８）により、１−５０％アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。適当な分画を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次にＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして真空中で濃縮して、１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１０）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７０．２０９８，計算値＝４７０．２０８８。
【０３１８】
【化３３】
2010511703.tif 000059
【０３１９】
中間体（１−５ｅ）
クロロナフチリジン１−５（１．８ｇ）、メチルヒドラジンカルボキシラート（０．３１８ｇ）、及びイソプロパノール（２０Ｌ）の攪拌されたスラリーを、均一化する前に６６℃に温める。ＩＰＡ（０．０５ｍｌ）中の、５ないし６Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして温度を上げて、７０℃で１６時間後、室温に冷却する。室温に冷却後、４５重量％の水酸化カリウム溶液（０．５２ｍＬ）を水（５．５ｍＬ）と混合し、そして１５分間にわたり添加する。３０分後、酢酸水溶液（水６ｍＬ中に０．７ｍＬ）を、続いて水（２ｍＬ）を添加する。得られたスラリーを、室温で３時間熟成させ、濾過し、そして１：１  ＩＰＡ／水（２．４ｍＬ、２回）で洗浄する。生成物を窒素流下で乾燥させ、次いで塩化メチレン中で、２０℃において４時間にわたりスラリー化し、濾過し、そして窒素流下に乾燥させて、１−５ｅをオフホワイトの固体として得る。
【０３２０】
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１−１６）
エタノール（２．０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ、１．６４ｍＬ）の水溶液を、エタノール（１．７ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の、１−５ｅ（５００ｍｇ、０．９８５ｍｏｌ）の攪拌スラリーに対し、５０℃において、３０分間にわたり滴下添加した。酸添加の３時間後、この混合物に種晶添加し、そして５０℃で一晩熟成させ、そして室温に冷却して濾過した。塩化アセチル（０．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に対し、０℃において１時間にわたり添加した。この溶液を、次に室温に冷却し、そして３０分間熟成させた。フィルターケークを、この溶液（１ｍＬ、２回）で、次いで酢酸エチル（４ｍＬ、２回）で洗浄し、最後に７５℃の真空オーブン内で、窒素スウィープ（５０トール）により、１−１６のフォームＩＶからフォームＩＩへの完全な変換がＸＲＰＤによってみられるまで乾燥させた。
【０３２１】
スキームＩＡで用いた方法は、フォームＩと記された、結晶ビス−ＨＣｌ塩１−１６を生じた。スキーム１Ｅに記載された方法は、フォームＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶと記された、ビス−ＨＣｌ塩１−１６の、３つの新たな多形体を生じた。フォームＩＩＩ又はフォームＩＶのいずれかを、減圧下で窒素スウィープを用いて乾燥することで、それらが完全にフォームＩＩに変換されることを見出した。酸性エタノール中で、フォームＩ及びＩＩの混合物をスラリー化するとで、フォームＩＩＩをスラリー内に生じた。フォームＩＩＩを単離し、そして上記記載のように乾燥することにより、フォームＩＩを生じる。
【０３２２】
１−１６の一塩酸バージョンはまた、水中への溶解により産生した。６時間後、水性スラリーは淡黄色に変化し、これを濾過する。この固体の塩化銀による滴定は、１当量の塩化物の存在を示す。最後に、ビス−塩酸塩１−１６を、ＫＯＨ（２当量）水溶液で処理することで、塩化物滴定により測定されるような、中性の１−１６を生じる。
【０３２３】
【化３４】
2010511703.tif 000060
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｆ）
丸底フラスコに、ＥＤＣ（４．６３ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．２７ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び酢酸（１３．２ｍＬ、１３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（１０．５８ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で一晩（１８時間）攪拌し、次いで８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に徐々に注入し、水及び食塩水による洗浄をし、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、１−２０％  ＩＰＡ／ＤＣＭにより精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｆ）を、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０６．２，計算値＝５０６．６。
【０３２５】
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１７）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｆ）（９．２３ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（９１ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。１８時間後、この反応混合物を濾過して、１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−１７）を、オフホワイトの固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０６．２０４７，計算値＝４０６．２０２６。
【０３２６】
【化３５】
2010511703.tif 000061
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｇ）
丸底フラスコに、ＥＤＣ（５３５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（１７．５ｍＬ）、無水ＮＭＰ（２．５ｍＬ）、及びシクロプロパンカルボン酸（２４８ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（１．２２１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に窒素雰囲気下に室温で一晩（１８時間）攪拌した。酢酸（２．１７８ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８０℃の熱油浴中で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして次に酢酸エチルを加え、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー、９０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに（イソクラティック）により精製した。適当な分画を合わせ、そして溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６ｇ）を、桃色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３２．２７２９，計算値＝５３２．２７０７。
【０３２８】
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−２３）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（ＭＪＫ−９）（８９９．４ｍｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４．２３ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。１８時間後、この反応混合物を濾過して、１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（１−２３）を、黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３２．２１８６，計算値＝４３２．２１８３。
【０３２９】
【化３６】
2010511703.tif 000062
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−フルオロフェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−１）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−フルオロフェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−１）を、４−フルオロベンジルマグネシウムブロミドから、１−３に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−２）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−２）を、１−５に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．２。
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−３）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−３）を、１−６に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．３。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−４）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（２−４）を、１−７に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８．４。
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（２−５）
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（２−５）を、１−８に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．４。
【０３３４】
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン二塩酸塩（２−６）
化合物１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン二塩酸塩（２−６）を、１−９に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．３。
【０３３５】
【化３７】
2010511703.tif 000063
【０３３６】
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン二塩酸塩
（２−７）
化合物２−７を、実施例２−６に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．２。
【０３３７】
【化３８】
2010511703.tif 000064
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（３−１）
マイクロウェーブバイアルに、｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−６）（５１．２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下に８０℃で（高吸収）５分間加熱した。酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をマイクロ波照射下に８０℃で（高吸収）５分間加熱した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイアＣ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。適当な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（３−１）を、オフホワイトの固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３５．２８００，計算値＝５３５．２８１６。
【０３３９】
１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン二塩酸塩（３−２）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ［（５ｍＬ）中の、３−１（１０８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。密閉された反応混合物を、室温で攪拌した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、１−｛４−［３−（エチルアミノ）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロブタンアミン二塩酸塩（３−２）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３５．２３０２，計算値＝４３５．２２９２。
【０３４０】
以下の化合物を、実施例３−２に類似の方法で調製した：
【０３４１】
【化３９】
2010511703.tif 000065
【０３４２】
【化４０】
2010511703.tif 000066
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルバメート（４−１）
化合物４−１を、１−１に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：観測値＝３１８．１２３３，計算値＝３１８．１２３１。
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロペンチル］カルバメート（４−２）
化合物４−２を、１−２に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ−５５）：観測値＝２３１．２。
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロペンチル｝カルバメート（４−３）
化合物４−３を、１−３に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロペンチル｝カルバメート（４−４）
化合物４−４を、１−５に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５００．２０８２，計算値＝５００．２１００。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロペンチル｝カルバメート（４−５）
化合物４−５を、１−６に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９６．２７０２，計算値＝４９６．２７０７。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンチル）カルバメート（４−６）
化合物４−６を、１−８に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５８６．２９１０，計算値＝５８６．２９２５。
【０３４９】
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン二塩酸塩（４−７）
化合物４−７を、１−９に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８６．２４０１，計算値＝４８６．２３９。
【０３５０】
【化４１】
2010511703.tif 000067
【０３５１】
１−｛４−［３−メチル−９−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン塩酸塩（４−８）
化合物４−８を、４−７に類似の方法で調製した；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４２０．２１７６，計算値＝４２０．２１８３。
【０３５２】
【化４２】
2010511703.tif 000068
【０３５３】
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロペンタンアミン二塩酸塩（５−１）
化合物５−１を、１−９に類似の方法で、１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸から調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０２，計算値＝５０２。
【０３５４】
【化４３】
2010511703.tif 000069
【０３５５】
１−｛４−［３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロヘキサンアミン二塩酸塩（５−２）
化合物５−２を、実施例５−１に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３５，計算値＝４３５。
【０３５６】
【化４４】
2010511703.tif 000070
【０３５７】
８−［４−（１−アミノシクロヘキシル）フェニル］−Ｎ−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン二塩酸塩（６−１）
化合物６−１を、実施例３−２に類似の方法で調製した；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４６５，計算値＝４６５。
【０３５８】
【化４５】
2010511703.tif 000071
【０３５９】
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（７−１）
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１−２ｃ、１２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．４４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、及びエチレングリコール（５０ｍＬ、８９７ｍｍｏｌ）を、４時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、７−１を黄褐色の油として得た。
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］カルバメート（７−２）
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（７−１、１０．８９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１０．９０ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（９．７１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．０４８ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．１５５ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中で、６０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、この混合物に添加した。この懸濁液を、ガラスフリットを通して濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、黄褐色の油を得た。この粗生成物を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、５−１５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出して精製し、７−２を白色固体として得た。
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルエチニル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−３）
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３６９ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、そして排気して窒素で最充填した。ジイソプロピルアミン（１６．２３ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］カルバメート（７−２、７．８５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）、及びフェニルアセチレン（１２．６８ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジから滴下添加した。この反応混合物を、ＬＣＭＳにより出発物質の完全な消費をチェックしながら、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、次いでこの混合物を、シリカを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で減量し、そして残渣を順相フラッシュクロマトグラフィーにより、５０−１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘで溶出して精製し、７−３を褐色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３４８．１，計算値＝３４８．２。
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（７−４）
無水アセトン（３８．３ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルエチル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−３、６．６５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＫＭｎＯ４（１２．１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び水をこの混合物に添加した。この懸濁液を、ガラスフリットを通して濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量して、７−４を褐色の油として得た。
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝メチルカルバメート（７−５−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝メチルカルバメート（７−５−２）
エタノール（５０ｍｌ）中の、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（８−１、１．７０６ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート（７−４、４．５１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、酢酸（４０ｍｌ、６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６０℃で４５分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。残渣の粗油を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、７−５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出して精製し、７−５−１及び７−５−２の混合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８７．１，計算値＝４８７．２。
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−６−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−ヒドラジノ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝メチルカルバメート（７−５−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−５−２）（１．９７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン（２．５４ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）との混合物を、ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして２時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。残渣の油を、順相フラッシュクロマトグラフィーにより、５−５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、７−６−１及び７−６−２の混合物を、褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８３．１，計算値＝４８３．２。
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−７−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−７−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−６−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−ヒドラジノ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−６−２）（９２１ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（１．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０３ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３２２ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、そして１００℃で１５分間マイクロ波処理した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして真空中で減量した。粗中間体を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そして１００℃で１５分間マイクロ波処理した。この反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で減量して、（７−７−１）及び（７−７−２）の混合物を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５７０．２，計算値＝５７０．３。
【０３６６】
３−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イウムビス（トリフルオロ酢酸塩）（７−８−１）及び２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イウムビス（トリフルオロ酢酸塩）（７−８−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−７−１）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−９−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（７−７−２）（１．０９１ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応を１時間キャップした。この溶液を真空中で減量し、そして自動逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ  勾配）により精製し、７−８−１及び７−８−２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７０．１，計算値＝４７０．２。
【０３６７】
【化４６】
2010511703.tif 000072
【０３６８】
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（７−９）
化合物７−９を、化合物７−８−１に類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７０．０，計算値＝４７０．２。
【０３６９】
【化４７】
2010511703.tif 000073
【０３７０】
１−［４−（２−フェニル−９−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（８−８）
６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（８−２）
ＤＭＦ（５３ｍＬ）中の、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（８−１、オグチ（Ｏｇｕｃｈｉ）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２０００年、第４３巻、ｐ．３０５２−３０６６；１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、エチルオキソ（フェニル）アセテート（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、この反応溶液を濃縮乾燥した。得られた物質を、酢酸エチル／水中に懸濁し、そして濾過して、８−２を固体として得た。有機相を水、ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過して、別の８−２のバッチを固体として得た。ＭＳ計算値：２５７．７；観測値：２５８．０。
【０３７１】
６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（８−３）
フラスコに、６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（８−２、３．４１ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（５．０ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、そして最後に１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を添加した。攪拌された反応混合物を、次に、空冷式還流冷却器を取り付けた熱油浴中で、窒素雰囲気下で１００℃に加熱した。反応完了時に、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、８−３を橙色／黄褐色の泡沫として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２５４．１０４１，計算値＝２５４．１０３７。
【０３７２】
Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（８−４）
マイクロウェーブバイアルに、６−ヒドラジノ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オール（８−３、１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７５７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５３４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（０．４９０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、そして最後にＮＭＰ（１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、１００℃で５分間加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、酢酸エチル中で懸濁し、そして炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。この懸濁液を濾過し、そして固体を水で、続いてジエチルエーテルで洗浄した。残渣を真空中で乾燥して、８−４を褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６０．１２１７，計算値＝３６０．１２０４。
【０３７３】
３−クロロ−２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８−５）
マイクロウェーブバイアルに、Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（８−４、０．４１２ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）を、そして最後にオキシ塩化リン（０．６８７ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に熱油浴中で、１００℃で（キャップして）一晩加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、８−５を褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６０．０７７３，計算値＝３６０．０７５９。
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（８−６）
１，４−ジオキサン（５１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバメート（１−１、２ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＢｕ３）２（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４６時間攪拌した。この反応混合物を冷却して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を、水で、そして食塩水で洗浄し、分離させ、そしてＭｇＳＯ４上で脱水した。溶媒の除去時に、残渣を少量のＤＭＳＯ中に溶解し、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン−９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８−６を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７４．３，計算値＝３７４．３。
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（８−７）
マイクロウェーブバイアルに、３−クロロ−２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８−５、０．１５１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（８−６、０．２３６ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２１．５１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、８０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を、次に室温に冷却し、ＮＭＰ／ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリンジフィルターを通して濾過した。得られた残渣を、次に逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイヤＣ１８）により、５−１００％アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。適当な分画を、次に真空中で濃縮して、８−７を緑色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５７１．２５９１，計算値＝５７１．２５６５。
【０３７６】
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（８−８）
ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（８−７、０．１１０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン塩酸塩（８−８）を、橙色／黄褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７１．２０７６，計算値＝４７１．２０４０。
【０３７７】
【化４８】
2010511703.tif 000074
【０３７８】
１−［４−（２−フェニル−９−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８−９）
化合物８−９を、化合物８−８に類似の方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３５．２２７６，計算値＝４３５．２２９２。
【０３７９】
【化４９】
2010511703.tif 000075
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（９−１）
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（１−５ｅ）（１１３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、酸化銀（３１０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、ブロモメタン（０．０６２ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を、そして最後にＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、次にマイクロ波照射下に、８０℃で１０分間加熱した。完了時に、この反応混合物を濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイヤＣ１８）により、２０−１００％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（９−１）を、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３６．４，計算値＝５３６．６４。
【０３８１】
１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１００）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（９−１）（０．７７５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次に、キャップし、しかし窒素雰囲気下ではなく、室温で攪拌した。１時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（サンファイヤＣ１８）により、５−９５％  アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。次に、適当な分画を合わせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１−［４−（３−エトキシ−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１−１００）を、オフホワイトの固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３６．２１５，計算値＝４３６．２１３２。
【０３８２】
実施例１
ヒトＡｋｔ異性体及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日、ＡＴＣＣＰＴＡ−３２５３としてＡＴＣＣに寄託）を、以下のように調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（「ヌクレイック・アシズ・リサーチ（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．）」、１９８８年、第１６巻、ｐ．１０４３−１０６１に記載のように調製）を、ＢｇｌＩＩで切断し、そして２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９８５年、第４巻、ｐ．１６７−１７１に記載のように調製）もまた、ＢｇｌＩＩで切断し、そして４０２９ｂｐのバンドを単離した。これら２つの単離されたフラグメントを、一緒に連結して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコール脱水素酵素ポリＡ付加部位との間に、ポリリンカーを含有する。それはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるｎｅｏ耐性遺伝子も有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターを、Ｐｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補的なオリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断されたｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターと、アニールされた該オリゴヌクレオチドとを一緒に連結して、第２のベクター、ｐＳ２ｎｅｏを得た。Ｓ２細胞内へのトランスフェクションに先立つ直鎖化を助けるためのＮｏｔＩ部位を、この変換に追加した。
【０３８３】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ＰＣＲ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））により、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテック）から、５’プライマー：
５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）、及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を用いて増幅した。５’プライマーは、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位を包含していた。３’プライマーは、クローニング用にＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、ＥｃｏＲＩ／Ｘｂａ  Ｉフラグメントとしてサブクローニングした。発現／精製用には、中間のＴタグを、完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ及び３’ＢａｍＨＩ部位を包含しており、これらを用いて、このフラグメントを、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏで、インフレームにサブクローニングした。
【０３８４】
Ａｋｔ１の、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）を欠失した（Δａａ４−１２９、これは、Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部に欠失を包含する）バージョンの発現用には、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、ｐＳ２ｎｅｏベクター内の完全長Ａｋｔ遺伝子を鋳型として用いて行なった。ＰＣＲは、重複するインターナルプライマー、
（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））を用いて、２段階で行ない、これは、欠失と、５’及び３’フランキングプライマーとを包含しており、これらが、ＫｐｎＩ部位及び中間Ｔタグを５’末端に包含していた。最終的なＰＣＲ産物を、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１  ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクター内に連結し、クローンの５’末端を効果的に欠失バージョンに置き換えた。
【０３８５】
ヒトＡｋｔ３遺伝子は、成人脳のｃＤＮＡ（クロンテック）ＰＣＲにより、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）
を用いて増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用に、５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位内にクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位を包含しており、これが、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏを用いたインフレームクローニングを可能にした。
【０３８６】
ヒトＡｋｔ２遺伝子は、ＰＣＲにより、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（クロンテック）から、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３‘’（配列番号１２）を用いて増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の、５‘’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位、及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位内にサブクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ２の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記記載のように、ｐＳ２ｎｅｏベクター内へサブクローニングした。
【０３８７】
実施例２
ヒトＡｋｔ異性体及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター中でクローニングされたＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、そしてリン酸カルシウム法により、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトした。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を、１．０Ｌの体積（〜７．０ｘ１０６／ｍｌ）に拡張し、ビオチン及びＣｕＳＯ４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの終濃度まで添加した。細胞を、２７℃で７２時間増殖させ、そして遠心分離により収穫した。この細胞ペーストを、必要な時まで−７０℃で凍結した。
【０３８８】
実施例３
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載の、１リットルのＳ２細胞からの細胞ペーストを、超音波処理により、緩衝液Ａ：（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、各５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニン、及びペプスタチン、１０％グリセロール、及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中の、５０ｍｌの１％ＣＨＡＰＳを用いて溶解した。可溶性分画を、９ｍｇ／ｍｌの抗ミドルＴモノクローナル抗体を負荷したプロテインＧセファロース・ファストフロー（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で、２５％グリセロールを含有する緩衝液Ａ中の、７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶出して精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有分画をプールし、そしてタンパク質純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコールを用いて定量した。精製したタンパク質を、液体窒素上で急速冷凍し、そして−７０℃で貯蔵した。
【０３８９】
Ｓ２細胞から精製された、Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物は、活性化を必要とする。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物を、１０ｎＭ  ＰＤＫＩ（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質ベシクル（１０μＭ  ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸−メトレヤ・インク（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ、１００μＭ  ホスファチジルコリン、及び１００μＭ  ホスファチジルセリン−アバンチ・ポーラー・リピズ・インク（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））、及び活性化緩衝液（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．０μＭ  ミクロシスチン（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ）−ＬＲ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、及び０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含有する反応において活性化した（アレッシ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、第７巻、ｐ．２６１−２６９）。この反応を、２２℃で４時間インキュベートした。アリコートを、液体窒素中で急速冷凍した。
【０３９０】
実施例４
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化されたＡｋｔ異性体及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築物を、ＧＳＫ由来のビオチニル化されたペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）−結合モノクローナル抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを組合せて用いて測定した。ＬａｎｃｅとＡＰＣが近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、ＬａｎｃｅからＡＰＣへ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍの光が発光される。
【０３９１】
アッセイに必要な材料：
Ａ．  活性化されたＡｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築物
Ｂ．  Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソーシズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。
Ｃ．  Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫαモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。
Ｄ．  ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号、ＰＪ２５Ｓロット＃８９６０６７）。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ＵＢｏｔｔｏｍ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ）（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５）。
Ｆ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
Ｇ．  １００倍  プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン。
Ｈ．  １０倍  アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％  ＰＥＧ、ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  β−グリセロールホスフェート。
Ｉ．  クエンチ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ．  ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、１２５ｍＭ  ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３７５ＴＭ  ＡＴＰ。
Ｋ．  酵素使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、このアッセイが直線的な応答の範囲内にあるように選択した。
Ｌ．  ペプチド使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、２ＴＭ  ＧＳＫ３ビオチチニル化ペプチド＃３９２８
【０３９２】
反応は、１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液を、９６ウェルマイクロタイター・プレートの適当なウェルに添加することにより組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１．０Ｔｌ）を、続いて１０Ｔｌのペプチド使用液を添加する。反応は、１３Ｔｌの酵素作用液を添加して混合することにより開始する。この反応を５０分間進行させ、次いで６０ＴｌのＨＴＲＦクエンチ緩衝液の添加により停止する。停止された反応を室温で少なくとも３０分間インキュベートし、次にディスカバリー装置で読み取る。
【０３９３】
ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの手順
工程１：
１μｌの、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液を、２０μｌの、２倍基質溶液（２０ｕＭ  ＧＳＫ３ペプチド、３００μＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＣｉ／ｍｌ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、０．１％ＢＳＡ、及び１００ｍＭ  ＫＣｌ）に添加した。
リン酸化反応は、１９μｌの２倍酵素溶液（６．４ｎＭ  活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、及び０．１％ＢＳＡ）の添加により開始した。反応を、室温で４５分間インキュベートした。
【０３９４】
工程２：
反応を、１７０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止した。２００μｌの停止された反応を、ストレプトアビジン・フラッシュプレート（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）（登録商標）ＰＬＵＳ（ＮＥＮライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カタログ番号ＳＭＰ１０３）に移した。このプレートを、プレートシェイカー上で、室温で＞１０分間インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、そしてウェル当たり２００μｌのＴＢＳでウェルを２回すすいだ。このウェルを、次にウェル当たり２００μｌのＴＢＳで５分間にわたり３回洗浄し、プレートは、洗浄工程の間、プラットフォームシェイカー上で、室温でインキュベートした。
【０３９５】
プレートを、シーリングテープでカバーし、フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）における［３３Ｐ］のカウンティング用に適宜設定したパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ  ）トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）を使用してカウントした。
【０３９６】
ストレプトアビジンフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
上記の、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの工程１に記載のような、酵素反応を行なった。
【０３９７】
工程２：
この反応を、２０μｌの７．５Ｍ塩酸グアニジンを添加することにより停止した。５０μｌの停止された反応を、ストレプトアビジンフィルタープレート（ＳＡＭ２ＴＭビオチン・キャプチャー・プレート（Ｂｉｏｔｉｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ）、プロメガ、カタログ番号Ｖ７５４２）に移し、そして、真空の適用前に、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０３９８】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌで４回；２）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌ（１％  Ｈ３ＰＯ４入り）で６回；３）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回；及び４）１００μｌ／ウェルの９５％エタノールで２回。次にこの膜を、シンチラントの添加に先立ち、完全に空気乾燥した。
【０３９９】
プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（パッカード・インスツルメンツ、カタログ番号６０１３６２１）を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、液体シンチラントを用いた［３３Ｐ］用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０４００】
ホスホセルロースフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
酵素反応は、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ（上記）の工程１に記載のように、基質として、ＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１６）を、ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりに利用して行なった。
【０４０１】
工程２：
反応を、２０μｌの０．７５％Ｈ３ＰＯ４の添加により停止した。５０μｌの停止された反応を、フィルタープレート（ユニフィルター（ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ）ＴＭ、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｐ８１強陽イオン交換体（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、ホワイト・ポリスチレン９６ウェルプレート、ポリフィルトロニクス（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）、カタログ番号７７００−３３１２）に移し、そして、真空の適用に先立ち、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０４０２】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの０．７５％Ｈ３ＰＯ４で９回；２）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回。プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、次いで３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、［３３Ｐ］及び液体シンチラント用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０４０３】
ＰＫＡアッセイ：
各ＰＫＡアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  ５倍  ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）
Ｂ．  ５０μＭ  ケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）シグマ（Ｓｉｇｍａ）のストック（水中に希釈）
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、２００Ｔｌの未標識ＡＴＰの５０μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  １０μｌの、７０ｎＭ  ＰＫＡ触媒サブユニットストック（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＡ／ケンプチド使用液：等体積の、５倍ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液、及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０４０４】
反応は、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、１０Ｔｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応は、各ウェルに３０ＴｌのＰＫＡ／ケンプチド使用液を添加することにより開始する。この反応を混合し、そして室温で２０分間インキュベートした。反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。
【０４０５】
酵素反応産物（リン酸化されたケンプチド）を、ｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に収集した。プレートを調製するためには、ｐ８１フィルタープレートの各ウェルに、７５ｍＭ  リン酸を満たした。このウェルを、プレートの底に真空を適用することにより、フィルターを通して空にした。各ウェルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を添加した。停止された各ＰＫＡ反応からの、３０μｌのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウェルに添加した。ペプチドは、真空の適用後にフィルター上にトラップし、そしてこのフィルターを７５ｍＭ  リン酸で５回洗浄した。最後の洗浄の後、フィルターを乾燥した。シンチレーション溶液（３０μｌ）を各ウェルに添加して、このフィルターをトップカウント（パッカード）でカウントした。
【０４０６】
ＰＫＣアッセイ
各ＰＫＣアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  １０倍  ＰＫＣ同時活性化緩衝液：２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２
Ｂ．  ５倍  ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌ  ホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、１００μｌの未標識ＡＴＰの１００μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  ミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）（水中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｆ．  ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液：各５体積の、ＰＫＣ同時活性化緩衝液、及びミエリン塩基性タンパク質を、各１０体積の、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣと混合することにより調製。
【０４０７】
アッセイは、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てた。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、５．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応は、ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液を添加して混合することにより開始した。反応を、３０℃で２０分間インキュベートした。この反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。リン酸化されたミエリン塩基性タンパク質を、９６ウェルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に収集し、そしてシンチレーションカウンティングにより定量した。
【０４０８】
スキーム及び表に記載した本発明の化合物を、上記記載のアッセイおいて試験し、そしてＡｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３の１種以上に対し、＜５０μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０４０９】
実施例５
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
細胞（例えば、Ａｋｔ／ＰＫＢで活性化された、ＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞系）を、１００ｍｍの皿にプレートした。細胞がほぼ７０ないし８０％コンフルエントの時、細胞に５ｍｌの新鮮な培地を再度与え、そして試験化合物を溶液中に添加した。コントロールは、未処理細胞、ビヒクル処理細胞、及び、それぞれ２０μＭ又は２００ｎＭの、ＬＹ２９４００２（シグマ）又はウォルトマニン（シグマ）で処理した細胞を包含していた。各細胞を、２、４、又は６時間インキュベートし、そして培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、掻き取り、そして遠心チューブに移した。それらをペレット化し、そして再度ＰＢＳで洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２０ｍＭ  トリス、ｐＨ８、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％、トリトン、１ｍＭ  Ｎａピロホスフェート、１０ｍＭβ−グリセロールホスフェート、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍｍ  ＮａＶＯ４、１μＭ  ミクロシスチン、及び１倍プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁し、氷上に１５分間置き、そして穏やかにボルテックスして、細胞を溶解した。この溶解物を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上型超遠心機で、４℃において、１００，０００ｘｇで２０分間回転した。上清タンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコール（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ））により定量し、そして−７０℃で必要時まで貯蔵した。
【０４１０】
タンパク質は、透明な溶解物から、以下のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１／ＰＫＢ１については、溶解物を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリスｐＨ８．０、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＮＰ−４０）中のサンタクルズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、そしてプロテインＡ／Ｇアガロース（サンタクルズ  ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７４）と、Ａｋｔ３／ＰＫＢＫについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを、４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。
【０４１１】
ウエスタンブロットを使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ１、及び、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位と、Ａｋｔの下流標的とを、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：抗全Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、抗ＰｈｏｐｈｏＡｋｔＳｅｒｉｎｅ（セリン）４７３（カタログ番号９２７１）、及び抗ホスホ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）Ａｋｔ  Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（スレオニン）３０８（カタログ番号９２７５）を用いて分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈された、適当な一次抗体と、４℃で一晩インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％  ＮＦＤＭ中の、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−タグ二次抗体と、室温で１時間インキュベートした。タンパク質を、ＥＣＲ試薬（アマシャム（Ａｍｅｒｃｈａｍ）／ファルマシア・バイオテック（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。
【０４１２】
実施例６
ヘレグリン刺激されたＡｋｔの活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１ｘ１０６細胞でプレートした。細胞が７０ないし８０％コンフルエントの時、それらに５ｍｌの新鮮な無血清培地を再び与え、そして一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、そしてこの細胞を１ないし２時間インキュベートし、その後、ヘルグリンを３０分間にわたり添加し（Ａｋｔの活性化を誘導するため）、そして細胞を上記記載のように分析した。
【０４１３】
実施例７
腫瘍増殖の阻害
癌細胞増殖の阻害剤のインビボの有効性は、当該技術分野において周知のいくつかのプロトコールにより確認されてよい。
【０４１４】
ＰＩ３Ｋ経路の規制解除を示すヒト腫瘍細胞系（例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、Ａ２７８０など）を、０日目に、６ないし１０週齢の雌のヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左腹側部の皮下に注入する（また、雄のマウス［１０ないし１４週齢］は、前立腺腫瘍異種移植［ＬｎＣａＰ及びＰＣ３］用に使用する）。マウスは、無作為に、ビヒクル、化合物、又は組合せ処理群に割り当てる。毎日の皮下投与を１日目に開始し、そして実験期間の間継続する。別法として、阻害剤試験化合物を、連続的な輸液ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物の組合せ、又はビヒクルを、全体積０．２ｍｌにて送達する。ビヒクル処理動物の全てが直径０．５ないし１．０ｃｍの病変を示した時、平均的には細胞を注入した４ないし５．５週間後に、腫瘍を切除し、そして秤量する。各処理群の腫瘍の平均重量を、各細胞系について計算する。
【０４１５】
実施例８
スポット・マルチプレックス・アッセイ
この方法は、９６ウェルフォーマットプレートの同一ウェル中の多数のリン酸化タンパク質を検出するために使用された、サンドイッチイムノアッセイを記載する。細胞溶解物を、異なる捕捉抗体が同一ウェルの空間的に異なるスポット上に置かれている、９６ウェルプレート内でインキュベートする。リン酸化特異ウサギポリクローナル抗体を添加し、その複合体を、電気的化学発光タグで標識した抗ウサギ抗体により検出する。
【０４１６】
９６ウェルＬＮＣａＰプレート＋／−化合物：
ベックマンＪ６を１２００ｒｐｍで１０分間回転し、培地を吸引する。５０μｌ／ウェルで、以下のものを添加：ＴＢＳ（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）＃２８３７６−２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）＋１％トリトンＸ−１００＋プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤。プラスチックラップで包み、−７０℃のフリーザーに置いて完全に凍結。マルチプレックスプレート（メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、メリーランド州ガイザースバーグ）を、１倍トリス洗浄緩衝液中の３％ブロッカーＡ、１５０μｌ／ウェルでブロック。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）シェーカーで、室温で２時間（最低）インキュベート。１倍ＲＣＭ５１（ＴＴＢＳ）で洗浄。細胞溶解物を氷上で融解し、ブロックしたプレート内に、溶解物４０μｌ／ウェルを添加。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、４℃で一晩インキュベートし、１倍ＲＣＭ５１で洗浄。二次抗体を、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈：抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）、抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）、単独又は組合せて。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で３時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。Ｒｕ−ＧＡＲを、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で１時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。４倍  読み取り緩衝液Ｔを、水で１倍に希釈、２００μｌの希釈された読み取り緩衝液／ウェルを添加。
セクター（Ｓｅｃｔｏｒ）６０００イメージャー（Ｉｍａｇｅｒ）で読み取る。
【０４１７】
プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤：
ミクロシスチン−ＬＲ、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）＃４７５８１５、終濃度１μＭに（ストック＝５００μＭ）
カルビオケム＃５２４６２４、１００倍  セットＩ
カルビオケム＃５２４６２５、１００倍  セットＩＩ
カルビオケム＃５３９１３４、１００倍  セットＩＩＩ
抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）：
セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）＃９２７５
抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）：
コバンス（Ｃｏｖａｎｃｅ）アフィニティー精製（ウサギ  ＭＳ  ２７３１／２７３２）
Ｒｕ−ＧＡＲ＝ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ抗体
１０倍  トリス洗浄緩衝液、ブロッカーＡ、及び４倍  読み取り緩衝液Ｔ
１０倍  ＲＣＭ５１（１０倍  ＴＴＢＳ、ＲＣＭ５１）
１倍＝２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ツイーン２００
【０４１８】
実施例９
細胞ベース（インビボ）のアッセイ
この方法は、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼに関する、細胞ベース（インビボ）の活性アッセイを記載する。活性化された内在性Ａｋｔは、ビオチニル化されている特異的なＡｋｔ基質（ＧＳＫ３β）ペプチドを、特異的にリン酸化し得る。検出は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ユーロピウムクリプテート［Ｅｕ（Ｋ）］結合抗体と、ストレプトアビジン結合ＸＬ６６５蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを使用して行なう。［Ｅｕ（Ｋ）］とＸＬ６６５が近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、Ｅｕ（Ｋ）からＸＬ６６５へ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＸＬ６６５から６６５ｎｍの光が発光される。
【０４１９】
もし個々の特異抗体が存在すれば、このアッセイを用いて、全３種のＡｋｔアイソザイム（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３）の阻害剤を、多数の異なる種から検出し得る。
【０４２０】
材料及び試薬
Ａ．  細胞培養用マイクロタイター平底９６ウェルプレート、コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）、カタログ番号３５９８
Ｂ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＡコート９６ウェルプレート、ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）、カタログ番号１５１３０。
Ｃ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＧコート９６ウェルプレート、ピアース、カタログ番号１５１３１。
Ｄ．  マイクロミックス５シェーカー。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５。
Ｆ．  ９６ウェルプレートウォッシャー、バイオテック・インスツルメンツ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、カタログ番号ＥＬ４０４。
Ｇ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【０４２１】
緩衝溶液
Ａ．  ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液：１倍ＴＢＳ；０．２％ツイーン２０；１倍プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５３９１３４）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２４）及び１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２５）。
Ｂ．  １０倍アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；１％ＰＥＧ；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１ｍＭ  ＥＧＴＡ；及び２０ｍＭ  β−グリセロホスフェート。
Ｃ．  ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液：１倍アッセイ緩衝液；５０ｍＭ  ＫＣｌ；１５０μＭ  ＡＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５％グリセロール；１ｍＭ  ＤＴＴ；プロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍｌのアッセイ緩衝液当たり１錠剤）；及び０．１％ＢＳＡ。
Ｄ．  ＧＳＫ３β基質溶液：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液；及び５００ｎＭ  ビオチニル化ＧＳＫ３βペプチド。
Ｅ．  Ｌａｎｃｅ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；０．１％ＢＳＡ；及び０．１％トリトンＸ−１００。
Ｆ．  Ｌａｎｃｅ停止緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；及び３．３３ｍＭ  ＥＤＴＡ。
Ｇ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；１３．３μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ；及び０．６６５ｎＭ  ＥｕＫ  Ａｂ  ａ−ホスホ（Ｓｅｒ２１）ＧＳＫ３β
【０４２２】
多段階免疫沈降Ａｋｔキナーゼアッセイ
１日目
Ａ．  Ｃ３３ａ細胞播種工程：６０，０００個のＣ３３ａ細胞／ウェルを、９６ウェルマイクロタイター・プレートにプレートする。
Ｂ．  細胞を、３７℃で一晩インキュベート。
【０４２３】
２日目
Ｄ．  化合物添加工程：新鮮な培地（アルファ−ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、室温）中の化合物を、上記から９６ウェルプレートに添加し、そして組織培養インキュベーター内で５時間インキュベート。
Ｅ．  細胞溶解工程：培地を吸引し、そしてＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液１００μｌを添加。
Ｆ．  ９６ウェルマイクロタイター・プレートを、−７０℃で凍結（注意：この工程は、最低１時間又は一晩で行ない得る。）
【０４２４】
３日目
Ｇ．  プロテインＡ／Ｇを９６ウェルプレートにコートする工程：ＰＢＳ  １００μｌ中の、適当な濃度のα−Ａｋｔ抗体（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、又はＡｋｔ３）を、以下のウェルに添加する：
α−Ａｋｔ１（２０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ１プレート
α−Ａｋｔ２（５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ２プレート
ウサギ−ＩｇＧ（１５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
全プレートのＢ１１−Ｇ１１（Ａｋｔ１及びＡｋｔ２）
Ｈ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５（フォーム２０；アティチュード２）上で、４時間インキュベート（注意：アティチュードは、マイクロミックス５マシーンに依存）。
Ｉ．  α−Ａｋｔ抗体溶液を吸引し、そしてＰＢＳ  １００μｌを各ウェルに添加。
Ｊ．  Ａｋｔ免疫沈降工程：工程（Ｉ）からのＰＢＳ  １００μｌに対し、５μｌの溶解した細胞溶解物をＡｋｔ１プレートに、そして溶解した細胞溶解物１０μｌをＡｋｔ２プレートに添加。注意：細胞溶解物は、氷上で解凍する。融解した溶解物は、抗体プレートに移す前に、上下に１０回ピペッティングすることにより混合。細胞溶解物プレートを氷上に保持。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−７０℃で再凍結。
Ｋ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、一晩インキュベート
【０４２５】
４日目
Ｌ．  免疫沈降プレートの洗浄工程：９６ウェルプレートを、９６ウェルプレートウォッシャーを使用して、ＴＴＢＳで１Ｘ（ＲＣＭ  ５１、１Ｘ＝２サイクル）洗浄。ウェルをＴＴＢＳで満たし、そして１０分間インキュベート。９６ウェルプレートを、ＴＴＢＳで２Ｘ洗浄。（注意：使用に先立ち、プレートウォッシャーをプライム：１．緩衝液リザーバーをチェック、それらが満杯であることを確認、そして２．廃液容器を空にする。
Ｍ．  手動によるプレート洗浄工程：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液１８０μｌを添加。
Ｎ．  Ａｋｔ酵素反応の開始：上清を吸引。ＧＳＫ３β基質溶液６０μｌを添加。
Ｏ．  マイクロミックス５シェーカー上で、室温で２．５時間インキュベート。注意：インキュベーションの時間は、縦列１０／縦列１１の比が＞１０にならないよう調製するべきである。
Ｐ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液３０μｌと、Ｌａｎｃｅ停止緩衝液３０μｌとを合わせ（総計６０μｌ／ウェル）、そしてマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに添加。
Ｑ．  Ａｋｔ酵素反応の停止：Ａｋｔ酵素反応混合物４０μｌを、工程（Ｏ）のプロテインＡ／Ｇ９６ウェルプレートから、工程（Ｐ）のマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに移す。
Ｕ．  マイクロミックス５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、室温で１ないし２時間インキュベート、次いでディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザーで、Ａｋｔプログラムを用いて読み取る。
【０４２６】
ＩＰキナーゼ細胞溶解物緩衝液
ウェル当たり１００μｌ
【０４２７】
【化５０】
2010511703.tif 000076
【０４２８】
ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液
ウェル当たり１００μｌ
【０４２９】
【化５１】
2010511703.tif 000077
【０４３０】
ＧＳＫ３β基質溶液
ウェル当たり６０μｌ
【０４３１】
【化５２】
2010511703.tif 000078
【０４３２】
Ｌａｎｃｅ停止緩衝液
ウェル当たり３０μｌ
【０４３３】
【化５３】
2010511703.tif 000079
【０４３４】
Ｌａｎｃｅ検出緩衝液
ウェル当たり３０μｌ
【０４３５】
【化５４】
2010511703.tif 000080
【配列表】
2010511703000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月5日(2009.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；又は
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；又は
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン；又は
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール；又は
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；又は
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミン；又は
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミン、である化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
１−［４−（２−フェニル−９−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロブタンアミンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2010511703.tif 000093
2010511703.tif 000094