(57)【要約】本発明の１つ以上の実施形態において、医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法が提供され、該方法には、中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む。本発明は、水溶性オリゴマー組成物から結果として生じた水溶性オリゴマーの共有結合によって化学修飾される小分子薬の調製方法を提供する。このような薬物は、中間化合物にオリゴマーを結合させるように合成経路を改変し、次いで合成経路を完了させることによって生成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項２】
医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法であって、
合成経路を有する医薬的に活性な化合物を選択するステップと、
前記合成経路の１つ以上の中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基を結合させることによって前記合成経路を改変するステップと、
前記医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む、方法。
【請求項３】
前記合成経路は、前記医薬的に活性な化合物、または前記医薬的に活性な化合物の保護形態を生じるように反応させる２つの中間化合物を有する収束経路であり、前記合成的に利用可能な位置は、前記２つの中間化合物のうちの少なくとも１つの化合物内にある、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記結合させるステップは、前記２つの中間化合物内の合成的に利用可能な位置で行われる、請求項３に記載の方法。  
【請求項５】
前記合成経路は、直線経路である、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性オリゴマーは、オリゴエチレングリコール残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、カルボン酸基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、エステル基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エステル交換によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の合成的に利用可能な位置は、ヒドロキシ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、エーテル化によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記合成的に利用可能な位置は、アミノ基であり、前記オリゴエチレングリコール残基は、イミン形成によって結合される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５６】
2010521465.tif 000059
式中、  
ｎは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｒは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｇは、求核離脱基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の中間化合物における、それぞれの合成的に利用可能な位置は、独立して、約２５未満のｐＫａを有する、水素を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式を有する１つ以上の化合物と接触させることによって導入され、
【化５７】
2010521465.tif 000060
式中、
ｍは、２〜５０の値を有する整数であり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｒ２は、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から成る群から選択され、
Ｇ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性化したカルボン酸基から成る群から選択される、請求項２および６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
それぞれのオリゴエチレングリコール残基は独立して、チオエーテル結合、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸塩結合、カルバメート結合、尿素結合、およびアミノ結合から成る群から選択される、結合を介して１つ以上の中間化合物に結合される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、前記結合させるステップは、医薬的に活性な化合物において、１つ以上の合成的に利用可能ではない位置に対応する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前記医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護せずに実施される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、アセト酢酸エチルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピンであり、１つの中間化合物は、２−ニトロベンジルアルデヒドである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、ホモバニリルアルコールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬的に活性な化合物は、ベラパミルであり、１つの中間化合物は、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトニトリルである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬的に活性な化合物は、ダントロレンであり、１つの中間化合物は、２−アミノ−５−ニトロフェノールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬的に活性な化合物は、オキシブチニンであり、１つの中間化合物は、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル基および離脱基を含む、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記離脱基は、スルホン酸エステルおよびハロゲンから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬的に活性な化合物は、アタザナビルであり、１つの中間化合物は、３−アミノ−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−ブタン−２−オールである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５８】
2010521465.tif 000061
【請求項２７】
前記医薬的に活性な化合物は、ダルナビルであり、１つの中間化合物は、以下の構造を有する、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【化５９】
2010521465.tif 000062
【請求項２８】
前記医薬的に活性な化合物は、チプラナビルであり、１つの中間化合物は、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピルピラン−２−オンである、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬的に活性な化合物は、ニフェジピン、ベラパミル、ダントロレン、オキシブチニン、ＢＷ３７３Ｕ８６、アタザナビル、ダルナビル、およびチプラナビルから成る群から選択される、請求項１および２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３１】
請求項２に記載の方法に従って調製される、複合体。
【請求項３２】
請求項３０に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３１に記載の複合体を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典３５巻第１１９（ｅ）の下で、２００７年３月１２日出願された米国仮特許出願番号第６０／９０６，３３０号、２００７年９月６日出願された第６０／９６７，７６４号、２００７年３月１２日出願の第６０／９０６，３２９号、および２００７年１１月１６日出願された第６１／００３，３８０号により、出願日の利益を主張し、それらのそれぞれは、その全体において参照することにより本願明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（とりわけ）医薬的に活性な化合物のポリまたはオリゴエチレングリコール複合体の調製のための新規の合成法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＥＧ化とは、ポリ（エチレングリコール）（「ＰＥＧ」）と活性薬剤の複合体を形成する目的として、既知の活性薬剤へＰＥＧを共有結合させる行為として定義され得る。典型的には（および恐らく最も好都合に）、既知の活性薬剤が、（商業的に、あるいは合成的に、のいずれかで）得られ、ポリマー試薬を、複合体を形成するように活性薬剤と反応させる。
【０００４】
ＰＥＧ誘導体の共役は、生物学的に活性な分子の臨床用途において直面する障害を克服するために望ましい。刊行された特許文献１は、例えば、多くの潜在的治療用タンパク質が、血清中で短半減期を有することが認められていることを提示する。ＰＥＧ化は、分子の見掛け分子量を増加させることによって、血流からのクリアランス率を減少させることができる。概略で、分子の糸球体濾過率は、分子の大きさに逆相関する。したがって、クリアランスを減少させるＰＥＧ化の能力は、通常、いくつのＰＥＧ基が、分子に結合するかではなく、複合体の全分子量に応じる。クリアランスの減少によって、非ＰＥＧ化材料と比べて効率性の増加をもたらし得る。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
医薬的に活性な薬剤の合成後のＰＥＧ化は、当技術分野において記載されている。しかしながら、このような過程は、特に、必須の追加の精製ステップによる収量の損失のため、医薬的に活性な化合物のＰＥＧ複合体の生成に対し、さらなる調製時間および費用を課し得る。さらに、既知の医薬的に活性な薬剤は、合成的に利用しやすい反応基を有し得ず、不可能でないにしても、分子のＰＥＧ化を困難にさせる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９２／１６２２１号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｎｆｏｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９）：２８７
【非特許文献２】Ｋａｔｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（８４）：１４８７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述を考慮すると、医薬的に活性な化合物のＰＥＧ複合体の生成の新方法に対して、当技術分野における必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
保護基を使用せずに、単一ステップにおいて複合体を調製する試みは、魅力的である一方、複数のＰＥＧ分子の結合、および／またはＰＥＧ分子のランダム結合をもたらし得、しばしば、薬理学的活性の損失につながる。また、ＰＥＧ化複合体が、治療上の使用を対象とする場合、非特異的なＰＥＧ化から生じる複数の種の混合は、再生可能かつ特性化可能な性質を有する生成物の調製の際の困難につながる。この非特異的なＰＥＧ化は、治療薬を評価する、および効能および投与情報を構築するのを困難にする。
【００１０】
本発明の１つ以上の実施形態において、医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法が提供され、該方法には、中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つの水溶性オリゴマーを結合させるステップと、医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む。
【００１１】
本発明の１つ以上の実施形態において、医薬的に活性な化合物の複合体を合成する方法が提供され、該方法には、合成経路を有する医薬的に活性な化合物を選択するステップと、合成経路の１つ以上の中間化合物内の１つ以上の合成的に利用可能な位置で、直接、またはリンカー基を介して、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基を結合させることによって合成経路を改変するステップと、医薬的に活性な化合物の複合体を生じるように合成経路を完了させるステップと、を含む。
【００１２】
本発明の方法は、（とりわけ）「デノボ」合成を有利に提供し、ここでは、中間物は、水溶性オリゴマーに共有結合し、複合体の残りは、その後、水溶性オリゴマー中間体から合成される。このような点で、水溶性オリゴマーで共有結合に使用可能でない場合がある医薬的に活性な活性薬剤内の位置で水溶性ポリマーを選択的に結合し、活性薬剤の高価な合成後の化学修飾を避けることが可能であり得る。特に、本願明細書の方法は、活性を喪失せずに複合体の所望の特性が結果として生じた、再生可能に修飾された材料をもたらし得る医薬的に活性な化合物に対し、水溶性オリゴマーの部位選択的な結合を可能にする。したがって、本発明が提供する、抱合の従来の方法よりも優れた改良点のうちの１つは、医薬的に活性な薬剤の前駆物質に水溶性オリゴマーを結合させることである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
別途指示されない限り、「オリゴエチレングリコール残基」（また、「ＰＥＧオリゴマー」とも称する）は、実質的には全て（およびさらに好ましくは全ての）単量体サブユニットは、エチレンオキシドサブユニットであるものである。オリゴエチレングリコール残基は、メチル等の異なる末端基、またはカルボン酸、活性カルボン酸、アミン、ヒドロキシル、もしくはチオール等の非官能基および官能基を含むことができる。典型的に、本発明で用いるＰＥＧオリゴマーは、２つの以下の構造：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」のうちの１つを含み、例えば、合成変換の際に、末端酸素が置換されるか否かによって異なり得る。ＰＥＧオリゴマーに関して、「ｎ」は、約２から５０まで、好ましくは、約２から約３０まで、さらに好ましくは、約２から約１２まで、さらになお好ましくは、約２から８まで、特に、２、３、４、５、６、７、もしくは８で様々である。ＰＥＧが、例えば、小分子薬に結合するための官能基Ａをさらに含む場合、ＰＥＧオリゴマーに共有結合する場合のオリゴマーは、（ｉ）酸素・酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）、あるいは（ｉｉ）窒素・酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成をもたらさない。
【００１４】
本願明細書で使用される、「中間化合物」とは、最終合成生成物ではない合成経路におけるいずれかの化合物である。例えば、中間化合物は、出発材料を含む。
【００１５】
本願明細書で使用される、「官能基」とは、カルボン酸、活性カルボン酸、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、アミン、イミン、ヒドロキシル、チオール、求電子的不飽和結合（例えば、マレイミド、および他のマイケル受容体）、および本願明細書に定義される、少なくとも１つの「求核離脱基」を有する化学的に利用しやすい炭素原子（例えば、第１炭素）が挙げられるが、これらに限定されない、炭化水素（すなわち、「非官能基」）以外のいずれかの化学的部分である。
【００１６】
本願明細書で使用される、「合成的に利用可能な位置」とは、本願明細書に記載される、オリゴエチレングリコール残基を導入するように化学修飾され得る分子内のいずれかの位置である。合成的に利用可能な位置は、非官能位置（すなわち、水素原子によって占められる位置）、カルボン酸、活性カルボン酸、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、アミン、イミン、ヒドロキシル、チオール、求電子的不飽和結合（例えば、マレイミド、および他のマイケル受容体）、および本願明細書に定義される、少なくとも１つの「求核離脱基」を有する化学的に利用しやすい炭素原子（例えば、第１炭素）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、メトキシ基等のエーテル基は、オリゴエチレングリコール基を導入するために、置き換える、または修飾することができる。ある実施形態において、合成的に利用可能な位置は、ｐＫａが約２５未満である、水素原子を有することができる。ある他の実施形態において、合成的に利用可能な位置は、非官能位置である。
【００１７】
本願明細書で使用される、「求核離脱基」とは、求核置換反応において、求核試薬によって置き換えられ得る当業者に既知のものである。このような基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、ブロシル、メシル、ノフリル（ｎｏｆｌｙｌ）、およびトリフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の方法において、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基は、既知の医薬的に活性な化合物の既知の合成経路のうちの少なくとも１つの中間化合物に結合されることが、通常、好ましい。
【００１９】
水溶性オリゴマー抱合された活性薬剤（例えば、ＰＥＧ化活性薬剤）の合成のための合成経路は、例えば、医薬的に活性な化合物、または医薬的に活性な化合物の保護形態を生じるように反応させた２つの中間化合物を有する収束経路であり得、合成的に利用可能な位置は、２つの中間化合物のうちの少なくとも１つの化合物内にある。幾つかの実施形態において、オリゴエチレングリコール残基は、双方の中間化合物内の合成的に利用可能な位置で結合される。
【００２０】
また、合成経路は、直線経路であり得、そのような場合には、少なくとも１つの中間化合物は、少なくとも１つの水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）に結合される。幾つかの実施形態において、少なくとも２つの中間体は、それぞれ、合成経路の完成する結果として生じた複合体が、少なくとも２つのオリゴエチレングリコール残基を含むように、少なくとも１つの水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）に結合される。
【００２１】
それぞれの水溶性オリゴマーは、エチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド等のアルキレンオキシド、ビニルアルコール、１−プロペノール、もしくは２−プロペノール等のオレフィンアルコール、ビニルピロリドン、アルキルは、好ましくはメチルである、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドもしくはヒドロキシアルキルメタクリレート、乳酸もしくはグリコール酸等のα−ヒドロキシ酸、ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖類等の炭水化物、マンニトール等のアルジトール、ならびにＮ−アクリロイルモルホリンから成る群から選択される、最大３つの異なるモノマー型から成り得る。好ましいモノマー型としては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドもしくはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびα−ヒドロキシ酸が挙げられる。好ましくは、それぞれのオリゴマーは、独立して、本基から選択される２つのモノマー型のうちのコオリゴマーである、または、さらに好ましくは、本基から選択される１つのモノマー型のホモオリゴマーである。
【００２２】
コオリゴマーにおける２つのモノマー型は、同一のモノマー型、例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシド等の２つのアルキレンオキシド類から成り得る。好ましくは、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常、必ずしも必要ではないが、小分子に共有結合されないオリゴマーの末端は、非反応性にするようにキャップされる。あるいは、該末端は、反応基を含み得る。該末端が反応基である場合、該反応基は、最終オリゴマーの形成条件下、もしくは、オリゴマーの小分子薬への共有結合中、反応しないように選択されるか、必要に応じて保護されるように選択されるか、のいずれかである。１つの一般的な末端官能基は、特に、オリゴエチレンオキシドに対し、ヒドロキシルまたは−ＯＨである。
【００２３】
通常、オリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の中間化合物における、いずれかの合成的に利用可能な位置、例えば、約２５未満のｐＫａを有する水素を有する合成的に利用可能な位置で、中間体に結合され得る。好ましくは、オリゴエチレングリコール残基は、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、尿素、イミノ、またはアミノ結合を介して中間体に結合される。
【００２４】
幾つかの実施形態において、１つ以上のオリゴエチレングリコール残基のそれぞれは、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、式
【００２５】
【化１】
2010521465.tif 000002
から成る１つ以上のオリゴエチレングリコール残基の源となる化合物と接触させることによって活性薬剤に抱合され、
式中、ｎは、２〜５０の値（例えば、２、３、４、５、６、７、または８）を有する整数であり、Ｒは、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびヒドロキシ保護基から成る群から選択され、Ｇは、求核離脱基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および活性カルボン酸基から成る群から選択される。
【００２６】
少なくとも２つの合成的に利用可能なリンカー位置を有するリンカー基は、いずれかの中間化合物内の任意の合成的に利用可能な位置で結合され、中間化合物に適切な官能基を提供するため、および／または、最終的に、医薬的に活性な化合物と、いずれかの、もしくは全ての水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）との間の物理的分離を提供するため、のいずれかで、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）の導入を促進することができる。リンカー基を中間体に結合させた後、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）は、合成的に利用可能なリンカー位置を介してリンカーに結合させ、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）で修飾された中間体を提供することができる。
【００２７】
ある実施形態において、リンカー基は、２つの合成的に利用可能なリンカー位置を含み得、合成的に利用可能なリンカー位置のうちの１つは、任意に保護される。幾つかの実施形態において、該方法は、保護されていない合成的に利用可能なリンカー位置を介して、中間化合物の合成的に利用可能な位置に、このようなリンカー基を結合させるステップと、保護された合成的に利用可能なリンカー位置を脱保護するステップと、脱保護された合成的に利用可能なリンカー位置に水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）を結合させるステップと、を提供する。保護された合成的に利用可能なリンカー位置を脱保護するステップと、脱保護された合成的に利用可能なリンカー位置に水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）を結合させるステップは、複合体の活性薬剤部分の合成を完成する前またはその後、行われ得る。
【００２８】
あるいは、該方法は、２つ以上の合成的に利用可能なリンカー位置を有するリンカー基に、１つ以上の水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）を結合させるステップと、リンカー基を１つ以上の合成的に利用可能な位置で中間化合物に結合した水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）と結合させるステップを提供する。
【００２９】
場合によっては、リンカー基「Ｌ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素・炭素結合を含む。以下で論じられ、実施例において例証されるような官能基は、結合を形成するために、典型的に使用される。リンカー部分はまた、以下にさらに記載されるように、あまり好ましくないが、他の原子を含んでもよい（またはそれに近接もしくは隣接してもよい）。
【００３０】
さらに具体的には、選択された実施形態において、本発明のリンカー部分、Ｌは、「−」（すなわち、安定した、または分解可能であり得る共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、２価のシクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−のうちのいずれかであり得、Ｒ６は、Ｈ、またはアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、および置換アリール基から成る群から選択される、有機基である。
【００３１】
追加のリンカー部分は、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１〜５個の炭素原子を含有するアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジンイル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジンイル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジンイル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジンイル、およびグアニジンを含む。ある場合には、Ｌは、アミド、すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−でないことが好ましい。
【００３２】
しかしながら、本発明の目的のために、一群の原子が、ポリマーセグメントに直接隣接し、一群の原子が、ポリマーのモノマーと同一であって、ポリマー鎖の単なる延長を示す場合、それはリンカーと見なされない。
【００３３】
幾つかの実施形態において、１つ以上のオリゴエチレングリコール残基は、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、１つ以上の中間化合物を、それぞれ独立して、以下の式から成る１つ以上のオリゴエチレングリコール残基の源となる化合物と接触させることによって導入され、
【００３４】
【化２】
2010521465.tif 000003
式中、ｍは、２、３、４、５、６、７、または８であり、Ｚは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはヒドロキシ保護基であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｇ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、または活性カルボン酸基である。
【００３５】
「保護基」は、ある反応条件下で、分子中の特定の化学反応性官能基の反応を妨げる、または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、および用いられる反応条件、ならびに分子中における、さらなる反応基または保護基の存在によって変化する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基等が挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミド、およびヒドラジド、アミノ基に対しては、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド、ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル、チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル、カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール、等が挙げられる。このような保護基は当業者に知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されており、参照することによって本願明細書に組み込まれる。特に、「ヒドロキシ保護基」としては、ベンジル（Ｂｎ）、置換ベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、置換ベンジルオキシメチル（例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル）、ｔ−ブトキシメチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、および２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
以下の表（表Ａ）は、オリゴエチレングリコール残基を本発明による中間体に導入するための様々な方法を示す（水溶性オリゴマーに対して対応する手法も使用され得る）。Ｒ、Ｒ２、Ｚ、Ｌ、Ｇ、Ｇ２、ｍ、およびｎは、上記に提供されるような定義を有し得、Ｒ’は、水素、または、例えば、低級アルキル、ベンジル等の反応に妨害しない任意の官能基であり得る。「非妨害性置換基」とは、分子に存在する場合、分子内に含有される他の官能基と、典型的には反応しない基である。Ｒ＊は、活性カルボン酸誘導体であり、Ｘは、ハロゲンである。
【００３７】
【化３】
2010521465.tif 000004
【００３８】
【化４】
2010521465.tif 000005
【００３９】
【化５】
2010521465.tif 000006
先行反応の一般反応条件は、例えば、ＬａＲｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２に認められ、それらのそれぞれは、その全体において参照することによって本願明細書に組み込まれる。
【００４０】
「活性カルボン酸誘導体」とは、誘導されないカルボン酸よりも一般にさらになお容易に、求核試薬と容易に反応する、カルボン酸誘導体を指す。活性カルボン酸としては、例えば、酸ハロゲン化物（酸塩化物等）、無水物、炭酸塩、およびエステルが挙げられる。このようなエステルとしては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステル等の一般形態−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２のイミドエステルが挙げられる。また、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルも好ましい。共同所有される米国特許第５，６７２，６６２号に記載される、活性プロピオン酸またはブタン酸エステルが、特に好ましい。これらは、形態−（ＣＨ２）２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの基を含み、Ｑは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されることが好ましい。他の活性カルボン酸基としては、スクシンイミジルカルボネート、マレイミド、ベンゾトリアゾールカルボネート、グリシジルエーテル、イミダゾイルカルボネート、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。
【００４１】
必要に応じて、少なくとも１つの水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）を含有する先行する中間体は、合成経路の完了前に、さらに反応し、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）と中間体の間での結合を修飾することができる。例えば、イミノ基は、化学的に還元し、複合体の加水分解安定性を増大することができる（例えば、表Ｂ）。
【００４２】
【化６】
2010521465.tif 000007
このような実施形態において、本発明は、ステップを追加せずに、合成経路の末端に、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）の選択的な導入を可能にする利点を提供する。このようなステップは、副反応および／または精製における損失のため、合成収率を一般に低下し得る。例えば、医薬的に活性な化合物が、１つ以上の水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）で修飾され得る複数の官能基を含む場合、本発明の方法は、保護および脱保護するステップを追加する必要なく、１つ以上の合成的に利用可能な位置で、医薬的に活性な化合物を選択的に修飾する能力を提供する。
【００４３】
好ましくは、本発明の複合体は、医薬的に活性な化合物において利用できない１つ以上の位置で、少なくとも１つのオリゴエチレングリコール残基を含む。本願明細書で使用される「利用できない」とは、例えば、（ｉ）医薬的に活性な化合物の全体構造の立体的配慮および／または配座か、（ｉｉ）化合物の選択的な修飾を許さない医薬的に活性な化合物における複数の反応基の存在か、のいずれか、（ｉｉｉ）あるいは、合成経路の結果として修飾されていて、追加の化学的なステップなしでは、一般に反応しない基のため、該位置は、物理的に利用できないことを意味する。医薬的に活性な化合物における「利用できない」位置とは、水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）が、医薬的に活性な化合物自体（または活性／反応性対応物）を水溶性オリゴマー（例えば、オリゴエチレングリコール残基）（またはその活性／反応性対応物）と反応させる場合、容易に結合され得ない位置である。本発明の方法の利点は、水溶性オリゴマーを完全に形成された活性薬剤と反応させる従来の方法によって、合成可能でない（または容易に合成できない）構造を有する、水溶性オリゴマー活性薬剤複合体を作成することができることである。
【００４４】
例えば、（ｉｉ）の場合には、複合体は、医薬的に活性な化合物において、１つ以上の官能基を保護することなく、医薬的に活性な化合物において利用できない１つ以上の位置で、少なくとも１つの残基を含むことができる。
【００４５】
別の例において、（ｉｉｉ）の場合には、１つの中間体からのアルコール基は、既知の合成経路の結果として、メチルエーテル基に転換され、部位の修飾は、メチル基の除去、およびオリゴエチレングリコール残基を導入するためにアルコールの後続反応を必要とする。本方法において、中間体におけるアルコールは、残りの既知の合成経路のためにメチルエーテルとして等価の意味において機能し得る（例えば、保護基としての作用）、オリゴエチレングリコール残基を導入するために反応し得る。
【００４６】
ある好ましい実施形態において、医薬的に活性な化合物は、プロテアーゼ阻害剤、オピオイド受容体作用薬、抗コリン薬、筋弛緩薬、カルシウムチャンネル遮断薬、または抗ウイルス剤である。例えば、医薬的に活性な化合物は、ニフェジピン、ベラパミル、ダントロレン、オキシブチニン、ＢＷ３７３Ｕ８６、アタザナビル、ダルナビル、チプラナビル、およびフォスカネットから成る群から選択される。別の実施形態において、医薬的に活性な化合物は、米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載される活性薬剤である。
【００４７】
本発明のいずれかの先行する態様および実施形態において、好ましくは、１つ以上の水溶性オリゴマーが結合される少なくとも１つの中間化合物は、いかなる既知の薬理学的活性も有しない。本発明のいずれの先行する態様および実施形態においても、好ましくは、１つ以上の水溶性オリゴマーが結合される少なくとも１つの中間化合物は、いかなる実質的な薬理学的活性も有しない。本発明の１つ以上の実施形態において、１つ以上の水溶性オリゴマーが結合される少なくとも１つの中間化合物は、毒性がある（例えば、活性薬剤として同一のモル投与量で）。本発明１つ以上の実施形態において、少なくとも１つの中間化合物への１つ以上の水溶性オリゴマーは、活性薬剤によって示される使用に適応されない。
【００４８】
本願明細書で使用する、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示していない限り、複数の指示物を含む。
【００４９】
「アルキル」とは、一般的に長さが約１〜２０個の原子の範囲である炭化水素鎖を指す。このような炭化水素鎖は、飽和されることが好ましいが、必ずしもそうである必要はなく、また、分岐鎖または直鎖であってもよいが、一般的に直鎖が好ましい。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が挙げられる。本願明細書で使用する「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が基準とされる時には、シクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５０】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖または分岐であり得る。「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を指す。
【００５１】
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通じて、主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、そのように見なされる。それにもかかわらず、このような用語は、当業者には明らかである適切な構造的環境下で、対応する多価部分を伝えることにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、概して、一価の基部（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある種の環境においては、二価リンク部分を「アルキル」とすることができ、その場合、当業者は、アルキルが、二価の基部（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）となり、「アルキレン」という用語と同等物であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」と述べられる環境においては、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価部分、アリーレンを指すと理解するであろう）。全ての原子は、結合形成のための正常数の原子価（すなわち、炭素の場合は４、窒素の場合は３、酸素の場合は２、および硫黄の場合は、硫黄の酸化状態に基づいて２、４、または６）を有するものと理解されたい。
【実施例】
【００５２】
実験
本発明は、ある種の好適な特定の実施形態に関して記載されているが、上述の説明およびそれに続く実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者に明らかである。
【００５３】
特に明記しない限り、添付の実施例内に引用される全ての化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒｓの調製は、例えば、米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載されている。以下の実施例に用いられる全てのオリゴ（エチレングリコール）メチルエーテルは、逆相クロマトグラフィーによって判断して、単分散でクロマトグラフ的に純粋であった。
【００５４】
実施例１
ＰＥＧ−ニフェジピンのデノボ合成−「手法Ａ」
ＰＥＧ−ニフェジピンを、第１の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例１だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【００５５】
【化７】
2010521465.tif 000008
メチルトリ（エチレングリコール）アセトアセテート（１）の合成
トリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセテート（９．７５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１８０℃に３時間加熱し、その後、エタノールおよび過剰なエチルアセトアセテートを、減圧蒸留によって、１６０℃で蒸留除去した。生成物（１）（１１．１６ｇ、収率９０％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．７３−３．５３（ｍ，１０Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００５６】
２，６−ジメチル４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメトキシトリ（エチレングリコール）エステル（２）の合成
メチルトリ（エチレングリコール）アセトアセテート（１）（４９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンジルアルデヒド（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。反応物を２日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／酢酸エチル＝２％〜４％）に従って、化合物（２）を得た（４５ｍｇ、収率８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ，２０Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋、６３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５７】
実施例２
カルシウムチャンネル結合アッセイ
以下の性質を有する、カルシウムチャンネルＬ型結合アッセイを実施した。ＫＤ（結合親和性）＝  ０．２０ｎＭ；Ｂｍａｘ（受容体数）：１６６ｆｍｏｌ／組織１ｍｇ（湿重量）。本アッセイにおいて、ラット皮質膜を受容体源として使用し、放射性リガンド［３Ｈ］ニトレンジピン（７０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、０．２ｎＭの最終リガンド濃度で使用した。非特異的な決定基は、ニフェジピン（０．１μＭ）であり、対照化合物および陽性対照の双方は、ニフェジピンであった。反応は、２５℃で６０分間、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）中で行われた。反応を、ガラス繊維濾過器上で急速真空濾過によって終了した。濾過器に閉じ込められた放射能を、試験化合物とニトレンジピン結合部位とのいずれかの相互作用を究明するために、測定し、対照値と比較した（Ｇｏｕｌｄ，  Ｍｕｒｐｈｙ，  ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５，  ２３５−２４１  （１９８４））。結果を以下に示す。アッセイにおいて、ニフェジピンは、１．７×１０−９のＩＣ５０を呈し、実施例１からの化合物（２）は、１．６×１０−７のＩＣ５０を有し、ニフェジピンは、１．８８×１０−９のＩＣ５０を呈し、実施例３からの化合物（６ａ）は、６．７４×１０−８のＩＣ５０を有し、ニフェジピンは、２．１２×１０−９のＩＣ５０を呈し、実施例３からの化合物（６ｂ）は、１．５５×１０−８のＩＣ５０を有し、ニフェジピンは、１．７７×１０−９のＩＣ５０を呈し、実施例３からの化合物（６ｃ）は、５．５６×１０−８のＩＣ５０を有した。
【００５８】
実施例３
ＰＥＧ−ニフェジピンのデノボ合成−「手法Ｂ」
ＰＥＧ−ニフェジピンを、第２の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例３だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【００５９】
【化８】
2010521465.tif 000009
メチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ａ）の合成
ジ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（９．７５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１８０℃に３時間加熱し、その後、エタノールおよび過剰のアセト酢酸エチルを、減圧蒸留によって、１６０℃で蒸留除去した。生成物（３ａ）（９．２ｇ、収率９０％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００６０】
メチルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトナート（４ａ）の合成
メチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ａ）（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（０．７８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル粉末（６０ｍｇ）を室温で混合した。反応混合液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン（２０ｍｌ）を添加し、蒸留した。生成物（４ａ）（１．０ｇ、収率９９％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
メチルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ａ）の合成
メチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ａ）（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンジルアルデヒド（８１１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）中に溶解した。次いで、ジメチルアミン（９６．９ｍｇ）と酢酸（１２．３６ｍｇ）の混合液を添加した。反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧によって蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜７５％）にかけ、幾何異性体の混合液の生成物（５ａ）を得た（１．３４ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，０．７Ｈ）、７．４７（ｄ，０．３Ｈ）、４．４５（ｔ，０．６Ｈ）、４．２１（ｔ，１．４Ｈ）、３．６８−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【００６２】
２，６−ジメチル４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメトキシジ（エチレングリコール）エステル（６ａ）の合成
メチルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトネート（４ａ）（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ａ）（３３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。反応物を３０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／酢酸エチル＝２％〜４％）にかけ、化合物（６ａ）を得た（３０９ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６６２−３．５２（ｍ，２０Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋、５４０［Ｍ＋ＮＨ４］＋、５４５［Ｍ＋Ｎａ］＋、５６１［Ｍ＋Ｋ］＋。
【００６３】
ブチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｂ）の合成
ジ（エチレングリコール）ブチルエーテル（１６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を１８０℃に３時間加熱し、その後、エタノールおよび過剰なアセト酢酸エチルを、減圧蒸留によって、１６０℃で蒸留除去した。生成物（３ｂ）（２２．１ｇ、収率９０％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【００６４】
ブチルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトネート（４ｂ）の合成
ブチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｂ）（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．７８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、ならびにシリカゲル粉末（６０ｍｇ）を室温で混合した。反応混合液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン（２０ｍｌ）を添加し、蒸留した。生成物（１．２２ｇ、収率９９％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５８（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ，６Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【００６５】
メチルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ｂ）の合成
ブチルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｂ）（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンジルアルデヒド（８１１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）中に溶解した。次いで、ジメチルアミン（９６．９ｍｇ）と酢酸（１２．３６ｍｇ）の混合液を添加した。反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧によって蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４０％）にかけ、幾何異性体の混合液として、生成物（５ｂ）を得た（１．４２ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，０．７Ｈ）、７．２８（ｄ，０．３Ｈ）、４．４５（ｔ，０．６Ｈ）、４．２１（ｔ，１．４Ｈ）、３．８２−３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【００６６】
２，６−ジメチル４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジブトキシジ（エチレングリコール）エステル（６ｂ）の合成
ブチルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトネート（４ｂ）（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびブチルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ｂ）（３７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。反応物を３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４０％）にかけ、化合物（６ｂ）を得た（２５０ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，１２Ｈ）、３．４４（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６２４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【００６７】
ヘキシルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｃ）の合成
ジ（エチレングリコール）ブチルエーテル（１９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を１８０℃に３時間加熱し、その後、エタノールおよび過剰なアセト酢酸エチルを、減圧蒸留によって、１６０℃で蒸留除去した。生成物（３ｃ）（２４．１ｇ、収率９０％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【００６８】
ヘキシルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトネート（４ｃ）の合成
ヘキシルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｃ）（１．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．７８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、ならびにシリカゲル粉末（６０ｍｇ）を室温で混合した。反応混合液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。トルエン（２０ｍｌ）を添加し、蒸留した。生成物（１．３６ｇ、収率９９％）は、ＮＭＲにより純粋であり、次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、３．７５−３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【００６９】
ヘキシルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ｃ）の合成
ヘキシルジ（エチレングリコール）アセトアセテート（３ｃ）（１．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンジルアルデヒド（８１１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３ｍＬ）中に溶解した。次いで、ジメチルアミン（９６．９ｍｇ）と酢酸（１２．３６ｍｇ）の混合液を添加した。反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧によって蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４０％）にかけ、幾何異性体の混合液として、生成物（５ｃ）を得た（１．４２ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，０．７Ｈ）、７．２８（ｄ，０．３Ｈ）、４．４６（ｔ，０．６Ｈ）、４．２１（ｔ，１．４Ｈ）、３．８３−３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｔ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
２，６−ジメチル４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジヘキシルジ（エチレングリコール）エステル（６ｃ）の合成
ヘキシルジ（エチレングリコール）３−アミノクロトネート（４ｃ）（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヘキシルジ（エチレングリコール）２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート（５ｃ）（４０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。反応物を３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％〜４０％）にかけ、化合物（６ｃ）を得た（２２０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．４３（ｍ，１２Ｈ）、３．４０（ｔ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，１２Ｈ）、０．８９（ｔ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６８０［Ｍ＋ＮＨ４］＋、６８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００７１】
実施例４
ＰＥＧ−ベラパミルのデノボ合成−「手法Ａ」
ＰＥＧ−ベラパミルを、第１の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例４だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【００７２】
【化９】
2010521465.tif 000010
この合成の実行においては、以下の材料を使用した。ホモバニリルアルコール、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、カタログ番号１４８８３０−１０Ｇ、バッチ番号１９５１６ＥＯ；炭酸カリウム、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％；トリエチルアミン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．５％、カタログ番号４７１２８３−５００ｍＬ、バッチ番号０４６２３ＨＤ；塩化メタンスルホニル、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．５％、カタログ番号４７１２５９−５００ｍＬ、バッチ番号１３２０９ＫＣ；３．４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号１２６３４９−１００Ｇ、バッチ番号０８０１１ＢＤ；２−ヨードプロパン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、カタログ番号１４８９３８−１００Ｇ、バッチ番号＃０３６０４ＤＤ；ジイソプロピルアミン、再蒸留、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９５％、カタログ番号３８６４６４−１００ｍＬ、バッチ番号＃００９４４ＴＤ；ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号１８６１７１−１００ｍＬ、バッチ番号＃２０７０９ＰＤ；３−ブロモ−１−プロパノール、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％、カタログ番号１６７１６９−２５Ｇ、バッチ番号０９０１ＤＥ；ジクロロメタン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号２７０９９７−２Ｌ、バッチ番号＃：００４３４ＫＤ；ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％、カタログ番号３１６３９３−２５Ｇ、バッチ番号０７９２０ＬＤ；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号３８７６４９−１００ｍＬ、バッチ番号０６４４８ＰＣ。
【００７３】
ｍＰＥＧ５−ホモバニリルアルコール（３）の合成
【００７４】
【化１０】
2010521465.tif 000011
炭酸カリウム（９．２８ｇ、６６．４７ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトン（５０ｍＬ）中のホモバニリルアルコール（１）（２．２６３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ５−Ｂｒ（５．１ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間加熱還流した。ＨＰＬＣの結果に基づいて、さらにｍＰＥＧ５−Ｂｒ（０．９３２７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をさらに２３時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲに基づくと、いくらかのｍＰＥＧ５−Ｂｒを粗混合液に含んだ。混合液を、精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８−５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，７Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，１２Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０３．３（ＭＨ＋）、４２５．３（ＭＮａ＋）。
【００７５】
ｍＰＥＧ５−ホモバニリルメシラート（７）の合成
【００７６】
【化１１】
2010521465.tif 000012
トリエチルアミン（４．０ｍｌ、２８．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の上記の粗ｍＰＥＧ５−ホモバニリルアルコール（３）の撹拌溶液に室温で添加した。次いで、塩化メタンスルホニル（１．７ｍｌ、２１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を室温で１９時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物（７）として黄色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．９−７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，１２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９−７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４８１．４（ＭＨ＋）、５０３．４（ＭＮａ＋）。
【００７７】
ｍＰＥＧ５−ホモバニリルメチルアミン（１１）の合成
【００７８】
【化１２】
2010521465.tif 000013
上記のｍＰＥＧ５−ホモバニリルメシラート（７）（約１３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．８６７８ｇ、７０．６８ｍｍｏｌ）と、３３ｍＬのメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、６６ｍｍｏｌ）中の臭化テトラブチルアンモニウム（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で７３．５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させ、混合液を濃縮し、減圧下で有機溶媒を除去した。水溶液を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）およびＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１／９）を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（１１）として油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１２Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４１６．４（ＭＨ＋）、４３８．４（ＭＮａ＋）。
【００７９】
ｍＰＥＧ７−ホモバニリルメチルアミン（１３）の合成
【００８０】
【化１３】
2010521465.tif 000014
メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２６ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を、粗ｍＰＥＧ７−ホモバニリルメシラート（９）（約１２．１４ｍｍｏｌ）（ｍＰＥＧ７−ＢｒがｍＰＥＧ５−Ｂｒの代わりに使用されることを除いては、化合物（７）に同様の方法で事前に調製された）の撹拌混合液に添加し、炭酸カリウム（８．６１６ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、およびさらにメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、５．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で４９時間撹拌し、水を添加し、混合液を濃縮し、減圧下で有機溶媒を除去した。水溶液を、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）およびＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５／１／９）を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物として油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ，２０Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
２−（３，４−ジメトキシ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ペンタンニトリル（１６）の合成
ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に注射器で添加した。５分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルアセトニトリル（１５）（２７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（ブチルリチウムを添加したジイソプロピルアミン溶液中で、２−ヨードプロパンを２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル１４と反応させることによって事前に調製された）の溶液を注射器で添加した。混合液を−７８℃で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−１−プロパノール（２４６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２１時間撹拌した。この期間中、温度を、−７８℃から室温に変えた。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、反応を停止させ、エーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率３４％で生成物（１６）（１１１．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２７８．１（ＭＨ＋）、２９５．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、３００．２（ＭＮａ＋）。
【００８２】
同様の手順に従って、第２の実行を行った。簡潔に述べると、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、８．０ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に注射器で添加した。５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルアセトニトリル（１５）（１．１４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（ブチルリチウムを添加したジイソプロピルアミン溶液中で、２−ヨードプロパンを２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル１４と反応させることによって事前に調製された）の溶液を注射器で添加し、その後、さらに３−ブロモ−１−プロパノール（０．４５ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を−７８℃で４時間、室温で２３．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止させ、エーテル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率８５％で生成物（１６）（１．２２３９ｇ）を得た。
【００８３】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソペンタンニトリル（１７）の合成
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０７ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を−７８℃で３分間撹拌し、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ペンタンニトリル（１６）（１１０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を−７８℃で１０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた反応混合液を−７８℃で３時間撹拌した後、ドライアイスアセトン浴を取り除き、混合液を室温に加温した。反応混合液を室温で２．５時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、組成生物（１０９ｍｇ）を得、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＨＰＬＣの結果に基づくと、生成物の純度は、９６％を超えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８７４（ｓ，３Ｈ）、３．８６９（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２７６．２（ＭＨ＋）、２９３．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２９８．２（ＭＮａ＋）。
【００８４】
同一の手順に従って、アルコール（１６）（１．２２３９ｇ、４．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ溶液、７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）、およびジクロロメタン（２８ｍＬ）を用いて、第２の実行を行った。粗生成物は、１．５３７ｇであった。
【００８５】
２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルエチル−１，３−ジオキソラン（１９）の合成
【００８６】
【化１４】
2010521465.tif 000015
ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、７．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に注射器で添加した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，３）−ジオキソラン−２−イル−ブチロニトリル（１８）（７０９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）（ブチルリチウムを添加したジイソプロピルアミン溶液中で、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを２−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトニトリル１４と反応させることによって事前に調製された）の溶液を注射器で添加した。混合液を−７８℃で５分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（０．４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を−７８℃で５時間、その後、室温で１７．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。エチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、エーテル溶液を単離した。水溶液を、エーテル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率４９％で生成物（１９）（３９７ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８６−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝４．２−４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．８７８（ｓ，３Ｈ）、３．８６７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄｔ，Ｊ＝３．９−４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．９−１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．９−４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．６−１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３４２．０８３（ＭＮａ＋）。
【００８７】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソペンタンニトリル（１７）の合成
【００８８】
【化１５】
2010521465.tif 000016
シュウ酸脱水物（５０４．６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中のアセタール（１９）（３７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液および水（１０ｍＬ）に添加した。結果として生じた混合液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を添加し、反応を停止させた。混合液を、エチルエーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１７）（２９３ｍｇ）を得、さらに精製せずに次の反応に使用した。生成物を１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって確認した。
【００８９】
Ｏ−ｍＰＥＧ３−ベラパミル（２０）の合成
【００９０】
【化１６】
2010521465.tif 000017
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７８．６ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（１７）（１０６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ３−ホモバニリルメチルアミン（１０）（１３４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じた反応混合液を室温で３時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（０〜１００％）およびＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ（１／１／９）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、２−（３，４−ジメトキシ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ペンタンニトリル（１６）（２７ｍｇ、収率２６％）を有する生成物（１３４ｍｇ、収率５９％）を得た。（２０）（ＣＤＣｌ３）の１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．８８−６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．６４−６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，１１Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３５７．４（ＭＨ＋）。
【００９１】
Ｏ−ｍＰＥＧ５−ベラパミル（２１）の合成
【００９２】
【化１７】
2010521465.tif 000018
ｍＰＥＧ５−ホモバニリルメチルアミン（１１）（１２３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（１７）（２１０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の混合液を１０分間撹拌した後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２ｍＬ）を添加した。室温で１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、さらにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合液を室温で５．５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３０〜１００％）およびＥｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ（１／２０）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（１２５ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８４−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝４．８−５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１２Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６７５．５（ＭＨ＋）、６９７．５（ＭＮａ＋）。
【００９３】
Ｏ−ｍＰＥＧ６−ベラパミル（２２）の合成
【００９４】
【化１８】
2010521465.tif 000019
ｍＰＥＧ６−ホモバニリルメチルアミン（１２）（３０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（１７）（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合液を５分間撹拌した後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合液を室温で２３時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（１９５ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８２−６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．１−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，１１Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ，１６Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：７１９．５（ＭＨ＋）、７４１．５（ＭＮａ＋）。
【００９５】
Ｏ−ｍＰＥＧ７−ベラパミル（２３）の合成
【００９６】
【化１９】
2010521465.tif 000020
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３ｍＬ）を、ｍＰＥＧ７−ホモバニリルメチルアミン（１３）（２９０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（１７）（１６７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に添加した。室温で５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６０ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合液を室温で５．５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３０〜１００％）およびＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．５／１／２５）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（３０２ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８３−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．１−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，１１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，２０Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：７６３．５．５（ＭＨ＋）、７８５．５（ＭＮａ＋）。
【００９７】
実施例５
ＰＥＧ−ベラパミルのデノボ合成−「手法Ｂ」
ＰＥＧ−ベラパミルを、第２の手法を使用して調製した。図式的に、本実施例に従った手法を、以下に示す（図式における太字の化合物番号は本実施例５の文章のみで提供される化合物番号に対応する。）。
【００９８】
【化２０】
2010521465.tif 000021
この合成の実行においては、以下の材料を使用した。ホモバニリルアルコール、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、カタログ番号１４８８３０−１０Ｇ、バッチ番号１９５１６ＥＯ；炭酸カリウム、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％；トリエチルアミン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．５％、カタログ番号４７１２８３−５００ｍｌ、バッチ番号０４６２３ＨＤ；塩化メタンスルホニル、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．５％、カタログ番号４７１２５９−５００ｍｌ、バッチ番号１３２０９ＫＣ；３．４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号１２６３４９−１００Ｇ、バッチ番号０８０１１ＢＤ；２−ヨードプロパン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％、カタログ番号１４８９３８−１００Ｇ、バッチ番号＃０３６０４ＤＤ；ジイソプロピルアミン、再蒸留、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９５％、カタログ番号３８６４６４−１００ｍｌ、バッチ番号＃００９４４ＴＤ；ブチルリチウム、ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号１８６１７１−１００ｍｌ、バッチ番号＃２０７０９ＰＤ；３−ブロモ−１−プロパノール、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％、カタログ番号１６７１６９−２５Ｇ、バッチ番号０９０１ＤＥ；ジクロロメタン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号２７０９９７−２Ｌ、バッチ番号＃：００４３４ＫＤ；ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％、カタログ番号３１６３９３−２５Ｇ、バッチ番号０７９２０ＬＤ；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号３８７６４９−１００ｍｌ、バッチ番号０６４４８ＰＣ；Ｎ−メチルホモベラトリルアミン、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号３３４７７４、バッチ番号１０４２１ＥＯ。
【００９９】
４−ｍＰＥＧ３−３−メトキシフェニルアセトニトリル（２５）の合成
【０１００】
【化２１】
2010521465.tif 000022
炭酸カリウム（２．３５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（２４）（５０３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ３−Ｂｒ（８３０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合液を１７時間加熱還流した。混合液を室温に冷却し、濾過し、アセトンおよびＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２％）を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、純生成物（２５）（７３８ｍｇ）、および生成物とｍＰＥＧ３−Ｂｒ（２７７ｍｇ）の混合液を得た。混合液をさらに精製する試みはなされなかった。
【０１０１】
同様の手順に従って、第２の実行を行った。炭酸カリウム（６．６９３ｇ、４７．９４ｍｍｏｌ）の存在下で、アセトン（３５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（２４）（１．８１ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）とｍＰＥＧ３−Ｂｒ（２．５０５ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１．００５当量）の混合液を２０．５時間加熱還流した。混合液を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、純生成物（２５）（２．８２６ｇ、８３％）を得た。注釈：ＨＰＬＣおよびＴＬＣの結果に基づくと、出発ニトリル材料（２４）を観察した。ＮＭＲスペクトルにおいて、ｍＰＥＧ３−Ｂｒは単離されず、観察されなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．１−５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３１０．２（ＭＨ＋）。
【０１０２】
２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−３−メチルブチロニトリル（２６）の合成
【０１０３】
【化２２】
2010521465.tif 000023
ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１．１３ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｍＰＥＧ３−３−メトキシフェニルアセトニトリル（２５）（２．４５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに２−ヨードプロパン（０．８ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を−７８℃で５分間撹拌した。ドライアセトン浴を除去した。反応混合液を室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し、反応を停止させた。溶液を、エチルエーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、０．３６２９ｇの出発材料とともに、生成物（２６）（１．７６５６ｇ、７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ，５Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３５２．３（ＭＨ＋）。
【０１０４】
３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−２−イソプロピル−１−ペンタンニトリル（２７）の合成
【０１０５】
【化２３】
2010521465.tif 000024
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、８．０ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−３−メチルブチロニトリル（２６）（１．７６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた混合液を１０分間撹拌し、３−ブロモ−１−プロパノール（０．５５ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を−７８℃で３時間、その後、室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合液を、エチルエーテル（４×４０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％、５０％、および１００％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率８４％で１．７３ｇの生成物（２７）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８７−６．８５（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ，５Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４１０．３（ＭＨ＋）、４３２．３（ＭＮａ＋）。
【０１０６】
２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（２８）の合成
【０１０７】
【化２４】
2010521465.tif 000025
塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０ｍ溶液、５．４ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ジクロロメタン（６ｍＬ）に添加した。次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。約５分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアルコール（２７）（１．４１５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、−７８℃で、トリエチルアミン（３．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合液を１６．５時間撹拌した。この期間中、温度は、室温に達することを可能にした。溶液を除去し、混合液を室温でさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、反応を停止させ、エチルエーテル（３×６０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（２８）を得、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９−３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８．３（ＭＨ＋）、４３０．３（ＭＮａ＋）。
【０１０８】
Ｏ−ｍＰＥＧ３−ベラパミル（３０）の合成
【０１０９】
【化２５】
2010521465.tif 000026
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（２８）（１４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホモベラトリルアミン（２９）（１１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で６時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３０〜１００％）およびＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ（２／１／２０）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物（３０）（１７１ｍｇ、収率７６％）を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づくと、９４％を超えた。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜５％）を用いて、調製用ＴＬＣおよびシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって再び精製し、１３０ｍｇの最終生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−３．８３（ｍ，１１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５８７．４（ＭＨ＋）。
【０１１０】
実施例６
ＰＥＧ−ベラパミルのデノボ合成−「手法Ｃ」
ＰＥＧ−ベラパミルを、第３の手法を使用して調製した。図式的に、本実施例に従った手法を、以下に示す（別途指定のない限り、図式における太字の化合物番号は、本実施例６の文章のみに提供される化合物番号に対応する）。
【０１１１】
【化２６】
2010521465.tif 000027
Ｏ，Ｏ’−ジ−ｍＰＥＧ３−ベラパミル（３１）の合成
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−ｍＰＥＧ３−フェニル）−２−イソプロピル−５−オキソ−ペンタンニトリル（２８）（１７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（実施例５において提供される手順に従って調製された）とｍＰＥＧ３メチルアミン（１０）（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例４において提供される手順に従って調製された）の撹拌溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で６時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ／ヘキサン（３０〜１００％）、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜１０％）、およびＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／２／２５）を用いて、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率７９％で２４４ｍｇの生成物（３１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８５−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ，１０Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ，８Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：７１９．５（ＭＨ＋）、７４１．５（ＭＮａ＋）。
【０１１２】
実施例７
カルシウムチャンネル結合アッセイ
結合アッセイは、３［Ｈ］−ジルチアゼムが競合放射性リガンドとして使用されることを除いて、実施例２に記述されているように実施された。結果を、以下に示す（ｍＰＥＧ６−Ｏ−ベラパミルは、別々に実行され、ジルチアゼム制御は、ＩＣ５０＝３．２１×１０−７を有した）。
【０１１３】
【表１】
2010521465.tif 000028
実施例８
ｍＰＥＧ−ダントロレンのデノボ合成
ＰＥＧ−ダントロレンを調製した。図式的に、本実施例に従った手法を、以下に示す（別途指定のない限り、図式における太字の化合物番号は、本実施例８の文章のみに提供された化合物番号に対応する）。
【０１１４】
【化２７】
2010521465.tif 000029
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ダントロレン（ｎ＝３、５、および７）の一般合成
化合物（２）の合成
２−アミノ−５−ニトロフェノール（４６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧｎ−Ｂｒ［３つの別個の実行において、ｎ＝３、５、７］（３．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物は、４時間加熱還流した。アセトンを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解した。有機相をＨ２Ｏ（２×３００）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、次の反応ステップでさらに精製せずに使用した。ｍＰＥＧ３−アミノベンゾニトリル（２ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，６Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。ｍＰＥＧ５−アミノベンゾニトリル（２ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。ｍＰＥＧ７−アミノベンゾニトリル（２ｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．３（ｍ，２２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
化合物（４）の合成
化合物（２）（１．０ｍｍｏｌ）［３つの別個の実行において、ｎ＝３、５、７］を水（３ｍＬ）中に溶解し、４８％のＨＢＦ４（０．６ｇ）を添加した。結果として生じた溶液を氷浴で冷却した後、ＮａＮＯ２（８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を０℃で３０分間撹拌した。アセトン（３ｍＬ）中の２−フルアルデヒド（３８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、さらに水（０．５ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を混合液に添加し、有機相をＨ２Ｏ（２００ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。赤色の粘着性油として、生成物を得、これを、さらに精製せずに、次の反応ステップで使用した。
【０１１６】
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ダントロレン複合体（５）の合成
化合物（４）［３つの別個の実行において、ｎ＝３、５、７］をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した後、水（１０ｍＬ）中の１−アミノヒダントイン塩酸塩（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を撹拌溶液に添加した。有機相をＨ２Ｏ（２００ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで生成した（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ・クロマトグラフィー、ＭｅＯＨ、１〜４％（２０ＣＶ）、４〜６％（１０ＣＶ）、Ｂ：ＤＣＭ）。黄色固体（全収率：４０〜６０％）として生成物を得た。ｍＰＥＧ３−Ｏ−ダントロレン（５ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ｍＰＥＧ５−Ｏ−ダントロレン（５ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ｍＰＥＧ７−Ｏ−ダントロレン（５ｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１８Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例９
ＰＥＧ−オキシブチニンのデノボ合成
ＰＥＧ−オキシブチニンを調製した。図式的に、本実施例に従った手法を、以下に示す（図式における太字の化合物番号は、本実施例９の文章のみに提供された化合物番号に対応する）。
【０１１８】
【化２８】
2010521465.tif 000030
【０１１９】
【化２９】
2010521465.tif 000031
４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イン−１−オール（２）の合成：
【０１２０】
【化３０】
2010521465.tif 000032
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロン（１８．３ｍＬ、０．１９６ｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−ブチン−１，４−ジ−オール（１６．８３２ｇ、０．１９４ｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（２．２３６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３０分間にわたって滴下した。添加した後、混合液を室温で４時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（８５８ｍｇ）を添加した。混合液をさらに１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、その後、炭酸カリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した（２５℃を下回る温度）。残渣を５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離し、１２．０５ｇの二重保護された副生成物とともに、１２．８８ｇの生成物（収率３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７８（ｔ，Ｊ＝３．０−３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ，４Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルメシラート（３）（ｘ＝Ｍｓ）の合成：
【０１２２】
【化３１】
2010521465.tif 000033
塩化メタンスルホニル（１．０ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を、℃で、５分間、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イン−１−オール（１．９２３２ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。次いで、結果として生じた混合液を室温で５．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＣｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、食塩水（６０ｍＬ）で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離し、４００ｍｇのジ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルエーテル（収率２２％）とともに、１．５４２ｇの生成物（収率５５％、油）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．８８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝３．０−３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．５１（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルヨウ化物（３）（ｘ＝Ｉ）の合成：
【０１２４】
【化３２】
2010521465.tif 000034
無水ジクロルメタン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．４１５４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下で、イミダゾール（３６０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨウ化物（１．２６８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３分間撹拌し、ジクロロメタン中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イン−１−オール（７０８．６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液をスプリングを介して滴下した。結果として生じた混合液を１．５時間、連続して撹拌した。混合液をセライトのパットを通して濾過した。そして、固体をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィで分離し、収率５６％で６５４ｍｇの生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，６Ｈ）。
【０１２５】
ｍＰＥＧ５−ＯＭｓ（５）（ｎ＝５）の合成：
【０１２６】
【化３３】
2010521465.tif 000035
ＭｓＣｌ（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｍＰＥＧ５−ＯＨ（５．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。添加した後、結果として生じた溶液を室温で２２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応を停止させ、ＮａＣｌ飽和溶液（約４０ｍＬ）を多少添加した。有機溶液を分離し、食塩水（２×４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、高真空下で乾燥させ、定量収率で油として生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，１４Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
他のｍＰＥＧｎ−ＯＭｓ（ｎ＝３、４、６〜２０）は、対応するｍＰＥＧｎ−ＯＨであった、および／または対応するｍＰＥＧｎ−ＯＨからの同一の手順に従って、合成され得る。
【０１２８】
ｍＰＥＧ４−ＮＨＥｔ（６）（ｎ＝４）の合成：
【０１２９】
【化３４】
2010521465.tif 000036
エチルアミン（水中７０重量％溶液）（８ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、水（１０ｍＬ）中のｍＰＥＧ４−ＯＭｓ（２．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．７２ｇ、４８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。臭化テトラブチルアンモニウム（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を室温で６７時間撹拌した。混合液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、収率９５％で生成物（２．３７３ｇ、１Ｈ−ＮＭＲに基づいて純度９０．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６４−３．５１（ｍ，１４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１−５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
他のｍＰＥＧｎ−ＮＨＥｔは、対応するｍＰＥＧｎ−ＯＭｓからの同一の手順に従って、合成され得る。
【０１３１】
エチル−ｍＰＥＧ３−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］アミン（７）（ｎ＝３）の合成：
【０１３２】
【化３５】
2010521465.tif 000037
重炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の存在下で、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルヨウ化物（１５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｍＰＥＧ３−ＮＨＥｔ（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、純度９０％）の混合液を室温で２４．５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。混合液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残っている水溶液を、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜９％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（８５ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．４５（ｍ，１３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２−１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３３】
エチル−ｍＰＥＧ６−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］アミン（７）（ｎ＝６）の合成：
【０１３４】
【化３６】
2010521465.tif 000038
重炭酸ナトリウム（３４５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の存在下で、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルヨウ化物（３７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｍＰＥＧ６−ＮＨＥｔ（５２８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、純度９３％）の混合液を室温で２５時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。混合液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を炭酸カリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜９％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（２９３ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．８０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．４８（ｍ，２５Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３５】
エチル−ｍＰＥＧ９−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］アミン（７）（ｎ＝９）の合成：
【０１３６】
【化３７】
2010521465.tif 000039
重炭酸ナトリウム（６４２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の存在下で、４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニルヨウ化物（５８７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｍＰＥＧ９−ＮＨＥｔ（１．１４３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、純度９５％）の混合液を室温で２６時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。混合液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を炭酸カリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（６８３ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．８０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．４８（ｍ，３７Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
４−（ｍＰＥＧ６エチルアミノ）−ブタ−２−イン−１−オール（８）（ｎ＝６）の合成：
【０１３８】
【化３８】
2010521465.tif 000040
エチル−ｍＰＥＧ６−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル｝アミン（２９２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で１時間、１ＮＨＣｌエチルエーテル（６ｍＬ）中で撹拌した。混合液には、２つの層が出現した。少量のジクロロメタンを添加した。結果として生じた均一溶液を室温で１７時間撹拌した。５％の重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。混合液を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン、および５％のメタノール／ジクロロメタン）上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、収率３４％で８１ｍｇの生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，２０Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ、およびＯＨ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル酢酸（１１）の合成：
【０１４０】
【化３９】
2010521465.tif 000041
２５０ｍＬの丸底フラスコを、室温で無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）で充填した後、水／氷浴で０℃に冷却した。塩化シクロヘキシルマグネシウム溶液（エチルエーテル中２．０Ｍ）（５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンゾイルぎ酸エチル（１４．８９ｇ、７９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。さらにＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、添加用漏斗を洗浄した。結果として生じた混合液を０℃で１５分間、その後、室温で３時間撹拌した。反応混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水（１５ｍＬ）を添加した。混合液を濃縮し、有機溶媒を除去した。残りの溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、わずかに緑色の残渣を得た。残渣を、０〜８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ＣＶ、４０Ｍカラム、ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、収率７２％で１４．９５５ｇの生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
２−シクロヘキシル−２−フェニルグリコール酸（１２）の合成：
【０１４１】
【化４０】
2010521465.tif 000042
メタノール（２０ｍＬ）中のシクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル酢酸（１．０４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。反応混合液を８０℃に加温し、３．５時間撹拌させた。室温に冷却した後、混合液を、エチルエーテルによって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、白色固体として粗生成物を得た。固体をヘキサンおよびジクロロメタンで再結晶し、収率９７％で９００ｍｇの２−シクロヘキシル−２−フェニルグリコール酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
ｍＰＥＧ６−オキシブチニン（１６）（ｎ＝６）の合成：
【０１４２】
【化４１】
2010521465.tif 000043
Ｎ−メチルモルヒノン（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−２−フェニルグリコール酸（１２）（３５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−（ｍＰＥＧ６エチルアミノ）−ブタ−２−イン−１−オール（８）（ｎ＝６）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を室温で２０時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、生成物（１６）（ｎ＝６）（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ，１８Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６０８．３（ＭＨ＋）。
【０１４３】
シクロヘキシルヒドロキシフェニル酢酸４−ヒドロキシブタ−２−イニルエステル（２０）の合成：
【０１４４】
【化４２】
2010521465.tif 000044
方法Ｉ：
ＨＯＢｔ（１３５．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−２−フェニルグリコール酸１２（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−ブチン−１，４−ジオール（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルフィノン（０．２５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＣ（２１６．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を０℃で３０分間、その後、室温で２１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を、濾過によって除去した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで分離し、シクロヘキシルフェニル酢酸４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−ブタ−２−イニルエステル（２６）（９９ｍｇ、収率３７％）（以下の構造において示されるように）とともに、生成物（２０）（５０ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０１４５】
【化４３】
2010521465.tif 000045
化合物（２０）に対する１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．０７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３２５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４６】
副生成物のシクロヘキシルフェニル酢酸４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−ブタ−２−イニルエステル（２６）に対する１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＣｌ３）：δ７．６４−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８４−４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５４３（ｓ，１Ｈ）、３．５３５（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．０７（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４７】
方法ＩＩ：
２−シクロヘキシル−２−フェニルグリコール酸（１２）（５７９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４６２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。溶液を、−７０℃（イソプロパノール／ドライアイス）で５分間にわたり、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブチン−１，４−ジオール（１）（１．００８５ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じた混合液を−７０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合液を室温に加温し、室温で１８時間、連続して撹拌させた。水を添加し、反応を停止させた。混合液を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで分離し、副生成物のシクロヘキシルフェニル酢酸４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−ブタ−２−イニルエステル（２６）（１２９ｍｇ、収率２０％）とともに、収率６８％で生成物（２０）（５０９ｍｇ）を得た。
【０１４８】
シクロヘキシルヒドロキシフェニル酢酸４−メタンスルホニルオキシブタ−２−イニルエステル（２１）（Ｘ＝ＯＭｓ）の合成：
【０１４９】
【化４４】
2010521465.tif 000046
シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸４−ヒドロキシブタ−２−イニルエステル（２０）（２７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（７５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下した。結果として生じた混合液を０℃で４０分間、室温で１９時間撹拌した。水を添加し、反応を停止させた。少量の飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中の５〜５０％の酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで分離し、副生成物のシクロへキシ−ヒドロキシフェニル酢酸４−［４−（２−シクロへキシ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−ブタ−２−イニルエステル２７（１１７ｍｇ、収率４３％）（以下の構造において示されるように）とともに、収率２８％で生成物（２１）（９８ｍｇ）を得た。
【０１５０】
【化４５】
2010521465.tif 000047
化合物２０に対する１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．７６（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．０６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋＋１８）、４０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１５１】
副生成物２７に対する１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．８９−４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ，８Ｈ）。
【０１５２】
ｍＰＥＧ４−オキシブチニン（１６）（ｎ＝４）の合成：
【０１５３】
【化４６】
2010521465.tif 000048
アセトニトリル（３ｍＬ）中のメシラート（２１）（Ｘ＝ＯＭｓ）（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ｍＰＥＧ４−ＮＨＥｔ（６）（ｎ＝４）（純度９０．６％）（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１３．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で６５時間撹拌した。反応混合液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶液を減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールを用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、収率７７％で油として生成物（１０４ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８４−４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１１Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５２０．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
様々な大きさのオリゴマーを有する構造（１６）を、同一の手法を用いるが、異なる大きさを有するオリゴマーを置換して、調製し得る。
【０１５５】
実施例１０
ＰＥＧ−アタザナビルのデノボ合成
ＰＥＧ−アタザナビルを調製した。図式的に、本実施例に従った手法を、以下に示す（図式における太字の化合物番号は、本実施例１０の文章のみに提供された化合物番号に対応する）。
試薬を合成するための図式
【０１５６】
【化４７】
2010521465.tif 000049
ｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＯＨ（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＳＣ（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する第２のフラスコに添加した。反応混合液を室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×８０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、２．７９ｇ（７５％）のｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｓ，６Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＯＨ（２．０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（２．０２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する第２のフラスコに添加した。反応混合液を室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、２．５９ｇ（８３％）のｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｓ，１６Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０１５８】
ｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬフラスコに、ｍＰＥＧ６−ＯＨ（２．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）を入れた。透明な溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（１．７３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する第２のフラスコに添加した。反応混合液を室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として１．９２ｇ（６５％）のｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｓ，２０Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４３８（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩
１００ｍＬフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＯＨ（２．０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＳＣ（２．２５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する第２のフラスコに添加した。反応混合液を室温に平衡させた。約１８時間後、淡黄色の反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、脱イオン水（８０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、２．８２ｇ（９０％）のｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｓ，２４Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ｍＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
１２５ｍＬフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を入れた。溶液を透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、４．６当量）を添加した。窒素下で、濁った溶液を室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩（１．２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１２ｍＬ）に溶解し、本溶液を塩基性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に１度に全て添加した。窒素下で、濁った淡黄色の反応混合液を室温で撹拌した。約２０時間後、透明な混合液を０℃に冷却し、ｐＨ１まで２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて慎重に酸性化した。酸性混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、０．８３ｇ（７９％）のｍＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２６−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，１７Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝３２２（Ｍ＋１）。
【０１６１】
ｍＰＥＧ５−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．６８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および脱イオン水（２０ｍＬ）を入れた。溶液を透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．９６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。窒素下で、濁った溶液を室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ５−ＳＣ−炭酸塩（３）を脱イオン水（２０ｍＬ）に溶解し、本溶液を塩基性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に１度に全て添加した。窒素下で、濁った淡黄色の反応混合液を室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合液を０℃に冷却し、ｐＨ１まで２ＮＨＣｌ（１８ｍＬ）を用いて慎重に酸性化した。酸性混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、２．０４ｇ（９６％）のｍＰＥＧ５−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｄ，１Ｈ）、４．２６−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，１７Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ｍＰＥＧ６−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１５ｍＬ）を入れた。溶液を透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。窒素下で、濁った溶液を室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ６−ＳＣ−炭酸塩（１．９ｇｍ、４．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解し、本溶液を塩基性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に１度に全て添加した。窒素下で、濁った淡黄色の反応混合液を室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合液を０℃に冷却し、ｐＨ１まで２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて慎重に酸性化した。酸性混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、１．３９ｇ（９０％）のｍＰＥＧ６−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｄ，１Ｈ）、４．１０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２０Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４５４（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ｍＰＥＧ７−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
２５０ｍＬフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１５ｍＬ）を入れた。溶液を透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。窒素下で、濁った溶液を室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ７−ＳＣ−炭酸塩（１．４ｇｍ、２．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解し、本溶液を塩基性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に１度に全て添加した。窒素下で、濁った淡黄色の反応混合液を室温で撹拌した。約１８時間後、透明な混合液を０℃に冷却し、ｐＨ１まで２Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を用いて慎重に酸性化した。酸性混合液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色油として、１．０ｇ（８５％）のｍＰＥＧ７−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４６（ｄ，１Ｈ）、４．１０−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２４Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝４９８（Ｍ＋１）。
【０１６４】
【化４８】
2010521465.tif 000050
方法
空気または湿度に敏感な反応体および溶媒との全ての反応は、窒素雰囲気下で行われた。一般に、試薬および溶媒（ＰＥＧベースの試薬を除く）を、さらに精製せずに購入されるように、使用した。シリカＦ２５４ガラス板（Ｂｉｏｔａｇｅ）上の分析的な薄層クロマトグラフィーを実施した。成分は、２５４ｎｍの紫外線によって、またはリンモリブデン酸を噴霧することによって視覚化された。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムにおける、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ；シグナルのケミカルシフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表され、使用された重水素化溶媒を基準とする。ＭＳスペクトル：高速分析ＺｏｒｂａｘＣ１８カラム；４．６×５０ｍｍ；１．８μｍ。ＨＰＬＣ法は、以下のパラメータを有した：カラム、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ（１００×２．１ｍｍ）；流量、０．５ｍＬ／分；勾配、０〜２３分間、２０％のアセトニトリル／水中０．１％のＴＦＡ／０．１％のＴＦＡ〜１００％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ；検出、２３０ｎｍ。ｔＲとは、保留時間を指す。略語：ＴＰＴＵ、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン。
【０１６５】
４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド（３）
４：３の割合のトルエンと９５％エタノールの２６５ｍＬ中の４−ホルミル−フェニルボロン酸（５．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリジン（５．５３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合液を、３０分間窒素で脱気した後、窒素雰囲気下で加熱し、透明な溶液を得た。４：４の割合のトルエンと９５％エタノールの５０ｍＬ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７７ｇ）のスラリを添加し、その後、５０ｍＬの３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。結果として生じた混合液を７７℃で徐々に還流した。１６時間後、反応混合液を室温に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を分液漏斗に移し、層は分離した。水層を、トルエン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ；勾配、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）による精製によって、淡黄色固体として、４．１３ｇ（６８％）の（３）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，ＨＣＯ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｑ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１８４；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １．２分。
【０１６６】
Ｎ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−２−［４−（ピリジン−２イル）ベンジリデン］−ヒドラゾン（４）
１００ｍＬフラスコに、（３）（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．０ｍＬ）、およびトルエン（３．０ｍＬ）を添加した。混合液を、不活性雰囲気下で、２時間、加熱還流（８５℃）し、室温に徐々に冷却し、窒素下で終夜撹拌した。１６時間後、反応混合液を濾過し、濾過ケーキをトルエンとヘキサンの冷却混合液（１：３、１００ｍＬ）で洗浄した。該ケーキは、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として、０．７３ｇ（９０％）の（４）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．３８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝２９８；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２．１分。
【０１６７】
Ｎ’−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
１００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（４）（０．４５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を入れた。本溶液に、９９％のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ（０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。１．５時間後、さらにＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ（０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で１６時間後、ＴＨＦを減圧下で除去した。白色残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の間で分離した。水層を、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で６時間乾燥させた後、白色固体として、０．４１ｇ（９１％）の（５）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓｂ，ＨＮ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，ＨＮ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝３００；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．０分。
【０１６８】
Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ’−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
１００ｍＬフラスコに、（５）（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、（６）（２Ｓ，３Ｓ）−１，２−エポキシ−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−フェニルブタン（２．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．１６当量）、および２−プロパノール（１５ｍＬ）を入れた。反応物を加熱還流した。約６１時間の還流後、熱を除去し、混合液を室温に冷却した。冷却した混合液に、水／氷（５０ｍＬ）を添加した。水性混合液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した後、分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた有機溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、高真空下で終夜乾燥させた。黄色の発泡体を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、２５ＣＶを超える０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製し、白色固体として、１．２４ｇ（６６％）の（７）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）＝０．４５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｍ  ４Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０−２．６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝５６３；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．６分。
【０１６９】
３−アミノ−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−ブタン−２−オール三塩酸塩（８）
【０１７０】
【化４９】
2010521465.tif 000051
Ｂｏｃ−アザ−アイソスター（７）（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中に溶解し、窒素下で、室温で撹拌した。５分後、４ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を注射器を介して添加した。即時の沈殿形成があり、混合液を窒素下で、室温で撹拌した。約１８時間後、ジオキサンを減圧下で除去した。黄色の残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）を用いて共沸混合した後、高真空下で乾燥させた。高真空下で６時間後、黄色固体として、０．９２ｇ（９１％）の（８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝４７２。
【０１７１】
ジ−ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの合成
【０１７２】
【化５０】
2010521465.tif 000052
ジ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｍＰＥＧ３−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３４ｇｍ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れて、０℃に冷却した。次に、ＴＰＴＵ（０．３１ｇｍ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（０．３６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。濁った溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、固体ジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．１６ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（３ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合液を室温に平衡させた。約２０時間後、反応混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を、分液漏斗に移し、脱イオン水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、透明油として０．１４ｇｍ（４５％）のジ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，２４Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７０−３．０（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｄ，１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝９６９；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．８５分。（純度９６％）。
【０１７３】
ジ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｍ−ＰＥＧ５−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．０ｇｍ、４．８８ｍｍｏｌ、４．６当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＴＰＴＵ（１．４５ｇｍ、４．８８ｍｍｏｌ、４．６当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。濁った溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．５０ｇｍ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合液を室温に平衡させた。約２０時間後、反応混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。混合液を、分液漏斗に移し、脱イオン水（６０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、淡黄色油として、０．７０ｇｍ（５８％）のジ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ，８Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ，４０Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｄ，１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１１４６；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．７２分。（純度９８％）。
【０１７４】
ジ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル
１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｍＰＥＧ６−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．８１ｇｍ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＥＤＣ（０．３４ｇｍ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＨＯＢＴ（０．２４ｇｍ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。濁った溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（８）（０．２８ｇｍ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合液を室温に平衡させた。約２８時間後、反応混合液をジクロロメタン（３５ｍＬ）で希釈した。混合液を、分液漏斗に移し、脱イオン水（６０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、透明油として、０．２７ｇｍ（４０％）のジ−ｍＰＥＧ６−アタザナビルを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％メタノール／ジクロロメタン）＝０．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，１Ｈ）、７８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ，６Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ，４８Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．９２（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｄ，１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１２３４；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．７０分。（純度９６％）。
【０１７５】
ジ−ｍＰＥＧ７−アタザナビル：１００ｍＬのフラスコに、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｍＰＥＧ７−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１３ｇｍ、４．２９ｍｍｏｌ、４．６当量）を入れて、０℃に冷却した。次いで、ＴＰＴＵ（１．２８ｇｍ、４．２９ｍｍｏｌ、４．６当量）、およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（１．１４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。濁った溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、固体のジアミノバックボーン三塩酸塩（０．４４ｇｍ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。氷浴を除去し、反応混合液を室温に平衡させた。約２２時間後、反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。混合液を、分液漏斗に移し、脱イオン水（５０ｍＬ）で分離した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅを使用して精製を行い（４０＋Ｍカートリッジ；勾配溶出：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）、淡黄色油として、０．４７ｇｍ（３８％）のジ−ｍＰＥＧ７−アタザナビルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ，８Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ，５６Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．９０（ｍ，４Ｈ）、０．７８（ｄ，１８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ）＋＝１３２１；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．６９分。（純度９６％）。
【０１７６】
実施例１１
ＰＥＧ−ダルナビルのデノボ合成−「手法Ａ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第１の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例１１だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０１７７】
【化５１】
2010521465.tif 000053
【化５１−２】
2010521465.tif 000054
Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（２）の合成
水１７０ｍｌのＬ−アスコルビン酸（２３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、５０℃で、５０ｐｓｉの水素ガス圧力で、２４時間、１０％のＰｄ／Ｃ（２．２ｇ）を用いて、パール水素添加装置（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で水素化した。触媒を濾過によって除去し、水は真空内で除去し、２３．２ｇ（０．１３ｍｏｌ、９９％）の白色結晶性固体を得た。メタノール−酢酸エチルを再結晶した際、２２．０ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．８０（ｄ，１Ｈ）。５．３０（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
５，６−イソプロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン（３）の合成
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のＬ−グロノ−１，４−ラクトン（１１．０８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ添加した。得られた溶液に、イソプロペニルメチルエーテル（５．８３ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を、１０℃で滴下した。冷却浴を除去し、溶液を、室温で２４時間さらに撹拌した。次いで、溶液を、炭酸ナトリウム十水和物（１１ｇ）で処理し、懸濁液を２時間激しく撹拌した。固体を濾過によって除去し、回転蒸発器を使用して母液（濾液）を濃縮した。黄色の残渣を、トルエン（２５ｍｌ）から再結晶化させた。生成物を、吸引によって単離し、ヘキサン／エタノール（９：１、５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。無色の結晶（３）の収率：１１．２２ｇ（８２．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．８７（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ．１Ｈ）、４．４３（ｔ，１Ｈ）、４．４１−４．２１（ｍ，３Ｈ）。４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３０，（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
Ｅ−Ｒ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステル（５）の合成
ＫＩＯ４（１０．６０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、２．３当量）の十分に撹拌したスラリに、水中のＫＨＣＯ３（４．６０ｇ、０．０４６ｍｏｌ、２．３当量）（２４ｇ）を少量ずつ添加し、水（２．７０ｇ）中のＬ−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−グロノ−１，４−ラクトン（４．３７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２．９０ｇ）の溶液を、３２〜３４℃で３時間にわたって滴下した。反応混合液を、３２℃で４．５時間撹拌した。反応混合液を、５℃に冷却し、この温度で１４時間保持した。固体を濾過によって除去し、ケーキを再びスラリ状にすることによって、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および追加の分量のＴＨＦ（４．０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、トリエチルホスホノ酢酸（ＴＥＰＡ、３．９０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、撹拌しながら、１３〜１７℃で２５分にわたって滴下した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１６．８０ｇ）を、１７〜２５℃で３０分にわたって少量ずつ添加した。反応混合液を、さらに２０℃で１７時間撹拌した。水相およびＴＨＦ位相を分離し、水相は、１００ｍＬのトルエンで２回を抽出した。合わせたＴＨＦ相およびトルエン相を真空濃縮し、２．８０ｇの淡黄色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｅ−Ｒ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アクリル酸エチルエステル（５、７８％）の存在を示した。したがって、（５）の粗製収率は、（３）に基づいて収率７０％であった。上述の残渣のうち、０．５０ｇを、溶離剤として３／７（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用して、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、純度９６％の０．３７ｇの（５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．３Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，０．９Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１６−４．０６（３Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．０（Ｃ）、１４４．７（ＣＨ）、１２２．４（ＣＨ）、１１０．２（Ｃ）、７５．０（ＣＨ）、６８．８（ＣＨ２）、６０．６（ＣＨ２）、２６．５（ＣＨ３）、２５．８（ＣＨ３）、１４．２（ＣＨ３）。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ１０Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２０１．１、実測値２０１．１。
【０１８０】
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−メトキシ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２（３Ｈ）−オン（α−７）
１．７５ｇのクロマトグラフィーを行っていない（５）（純度７８重量％、１．３７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を、５．０ｍＬのメタノール中のニトロメタン（４５８ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を１０℃に冷却した。その後、ＤＢＵ（１．０３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を、１０〜２１℃で３５分にわたって滴下した。２０℃で１８時間撹拌した後、結果として生じた暗赤色溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（１５ｍＬのメタノール中０．５０Ｍの溶液、７．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分にわたって滴下した。０℃で３０分撹拌した後、反応混合液を、メタノール（２．４３ｇ）中のＨ２ＳＯ４（２．４３ｇ、９６％、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液中に、激しく撹拌しながら３時間にわたって滴下して、０〜５℃で反応停止した。０〜２℃で２時間撹拌した後、反応混合液を、水（６．８０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（３．５３ｇ）の撹拌したスラリ中に、１時間にわたって滴下して、０〜６℃で反応停止した。Ｈ２ＳＯ４（９６％）によって、ｐＨを０℃で４．１に調整した。２０℃まで加熱した後、濾過によって塩を除去し、酢酸エチル（３×３．７５ｍＬ）で洗浄した。洗浄液は、後で抽出に使用した。濾過の母液を真空濃縮して、メタノールを除去した。結果として生じた残渣に、水（０．８０ｇ）を添加し、Ｈ２ＳＯ４（９６％）によって、ｐＨを４．１に調整した。結果として生じた水性溶液を、酢酸エチル（７．０ｍＬ、４×５．０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を、３５〜４０℃で真空濃縮した。揮発物を、イソプロパノール（３×１．４０ｇ）で共蒸発させて、（α−７）および（β−７）の粗混合液から成る残渣（１．４６ｇ）を得、それを７０℃でイソプロパノール（２．０２ｇ）中に溶解した。不溶性物質を除去し、濾液を冷却して、（α−７）を自発結晶化させた。結晶を、濾過によって単離し、イソプロパノール（２×１．０ｍＬ、０℃）で洗浄し、一定重量が達成されるまで４０℃で真空乾燥させ、灰色がかった白色の結晶性生成物［３９０ｍｇ、（５）に基づいて３７％の収率］として（α−７）を得た。純度は９９％を超えた。第１の（α−７）結晶体の母液および洗浄液を真空濃縮し、メタノール（１．２０ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合液を真空濃縮した。メタノール（１．２０ｍＬ）をもう一度添加し、混合液を再び真空濃縮した。残渣に、メタノール（０．４５ｇ）およびメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ、０．０２７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱還流した。１時間の還流（６０〜６５℃）の後、溶液を、３３℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０２９ｇ、ＭｅＳＯ３Ｈに基づいて１．０５当量）で中性化し、真空濃縮した。結果として生じた残渣に、イソプロパノール（１．２０ｍＬ）を添加し、混合液を真空濃縮して、０．８８ｇの粗生成物を得た。残渣を、４７℃でイソプロパノール（０．３７ｇ）中に溶解した。結果として生じた溶液を、２．５時間にわたって２℃まで冷却した。結晶生成物を、濾過によって単離し、イソプロパノール（３×０．２０ｍＬ、０℃）で洗浄し、一定重量が達成されるまで４０℃で真空乾燥させ、オフホワイトの結晶生成物として、第２の収穫物（α−７）（０．０９８ｇ）を得た。純度は、９９％超で��った。したがって、（５）に基づいた（α−７）の第１および第２の収穫物の総収率は、４６％であった。
【０１８１】
化合物（α−７）および（β−７）の化合物のＧＣ検定は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）６８９０  ＧＣ（ＥＰＣ）および２５ｍｍのＣＰ−Ｓｉｌ  ５  ＣＢカラム（品番ＣＰ７６８０（Ｖａｒｉａｎ）または同等物）を用いて、５．１ｋＰａのカラムヘッド圧、膜厚５μｍ、分流４０ｍＬ／分、および噴射温度２５０℃で実施された。使用した傾斜は、初期温度５０℃（５分）、速度１０℃／分、最終温度２５０℃（１５分）であった。検出は、２５０℃の温度でＦＩＤ検出器によって行った。保留時間は、クロロベンゼン（内部標準）１７．０分、（α−７）２４．９分、（β−７）２５．５分であった。（β−７）の保留時間は、０．２当量のＭｅＳＯ３Ｈを用いて、周囲温度で１６時間にわたって、メタノール中の約３：１の割合の（α−７）と（β−７）の混合液に、純粋な（α−７）を（上記で調製されるように）エピマー化することによって決定した（１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳは、（β−７）のみが形成されていたことを確認した）。（β−７）の定量化に関しては、（β−７）の応答係数は、（α−７）の応答係数と同一であると仮定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．８Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．１０−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１１．０Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３，３．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．９（Ｃ）、１１０．０（ＣＨ）、８３．０（ＣＨ）、７０．６（ＣＨ２）、５４．５（ＣＨ３）、４５．１（ＣＨ）、３１．７（ＣＨ２）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１５９．０６、実測値１５９．０６。＞９９％鏡像体過剰率（ＧＣによって判定）。
【０１８２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（８）
ＴＨＦ（８．０ｇ）中の（α−７）（１．４２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２．１６ｇ、１．１当量）の１０％溶液を３０分にわたって滴下し、反応混合液を、５０℃で２．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、−１０℃に冷却し、３２％水性ＨＣｌ溶液（１．３６ｇ、０．０１２ｍｏｌ、ＬｉＢＨ４に基づいて１．３当量）を、温度を−５℃未満に保持しながら、４時間にわたって滴下した。−１０℃でさらに２時間撹拌した後、トリエチルアミン（１．３２５ｇ、０．０１３ｍｏｌ、ＨＣｌに基づいて１．１当量）を、温度を０℃未満に保持しながら、１時間にわたって滴下した。反応混合液を加温し、残渣重量が約５．０ｇになるように大気圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１８．０ｇ）に入れ、残渣重量が約５．０ｇになるようにもう一度大気圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１８．０ｇ）に入れて、１５分間還流で撹拌し、０℃まで冷却した。濾過によって塩を除去し、低温（０℃）の酢酸エチル（２×１．５ｇ）で洗浄した。合わせた濾液を、０．９４ｇの（８）［７．２３ｍｍｏｌ、（α−７）に基づいて８０％、１Ｈ  ＮＭＲに基づいて純度８７重量％］を含有する無色油になるように、４０℃未満で真空濃縮した。油を、溶離剤（Ｒｆ＝０．５６）として酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これは、（α−７）に基づいて７６％の収率に対応する、純度９９％超の０．８９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）の（８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２７−４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．７２−３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１４．１Ｈｚ）、２．７７−２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．２４−２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．５９（１Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０８．８（ＣＨ）、７２．１（ＣＨ２）、６９．４（ＣＨ）、６８．８（ＣＨ２）、４５．８（ＣＨ）、２４．６（ＣＨ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９４−３．７７（３Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｓ）、２．８４−２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．８７−１．７２（１Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０９．３（ＣＨ）、７２．７（ＣＨ２）、７０．４（ＣＨ）、６９．７（ＣＨ２）、４６．３（ＣＨ）、２４．７（ＣＨ２）。ＧＣ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１１Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値１３１．０、実測値１３１．０。９９％を超える鏡像体過剰率（ＧＣによって判定）。８の鏡像体過剰率の判定は、６０ｍｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍを有するＨＰ  ５８９０  ＧＣおよびカラムのＳｕｐｅｌｃｏ  ２４３０５  ベータデクス（Ｂｅｔａｄｅｘ）を用いて、３０ｐｓｉのカラムヘッド圧、カラム流量１．４ｍＬ／分、分流３７．５ｍＬ／分および噴射温度２５０℃で、実施された。使用した傾斜は、初期温度８０°Ｃ（１分）、速度４℃／分、���終温度１８０℃（５分）であった。検出は、２５０℃の温度で、ＦＩＤ検出器によって行った。保留時間は、（８）２７．１分、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール［（８）の鏡像体］２７．３分であった。鏡像体過剰率の判定に必要とされるラセミ（８）は、出発材料としてラセミ（α−７）を使用したことを除いて、光学活性された（８）に対して上述したものと同じ手順に従って調製した。
【０１８３】
化合物（９）の合成
２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物（８）（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジスクシンイミジル（１．４７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で７時間撹拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、２０ｍＬの飽和ＫＨＣＯ３で処理し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、真空下で乾燥させた後、化合物（９）（８２７ｍｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．００（ｍ，１Ｈ）。２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒ．，４Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，１Ｈ）。
【０１８４】
化合物（１１）の合成
２−プロパノール（４０ｍＬ）中の化合物（１０）（９６２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、イソブチルアミン（１．６０ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、７５℃で６時間反応させた。この期間の後、反応混合液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、５ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。所望の生成物を、白色固体として得た（１．１７ｇ、収率：９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値３３６．２５、実測値３３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
化合物（１２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の混合液中の、上述のように調製したアミンの撹拌溶液（１．１６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィを行い、白色の非晶質固体として化合物（１２）（１．２９ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値５２１．２２、実測値５４４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８６】
化合物（１３）の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の化合物（１２）（１．２８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合液を、室温で１０時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合液をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ３中の７％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィを行い、白色固体として対応する芳香族アミン（１．１６ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｂｒ．，２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値４９１．３、実測値：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５１４．２３。［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８７】
化合物（１６）の合成（１６ａ、１６ｂ、および１６ｃのための一般的な手順）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物（１３）（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧｎ−ＣＨＯ（ｎ＝３、５、または７、別々に実行）（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、共沸状態下で、８５℃で９０分間撹拌した（４．０ｍｌのＣＨ３ＯＨを除去）。この期間の後、反応混合液を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０当量）を少量ずつ添加した。混合液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、反応物を重炭酸ナトリウムによって反応停止した。１５０ｍｌのＤＣＭを添加した。溶液を、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨ２Ｃｌ３中の２％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフィを行って精製して、無色油として、それぞれ化合物（１６ａ）、（１６ｂ）、または（１６ｃ）（収率７０〜８０％）を得た。化合物（１６ａ）（ｎ＝３）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．９０（ｍ，１１Ｈ）、４．０４（ｂｒ．，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値、６３７．３、実測値：６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１６ｂ）（ｎ＝５）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．９０（ｍ，１９Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）。化合物（１６ｃ）（ｎ＝７）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９−３．１１（ｍ，５Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．９０（ｍ，２７Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）。
【０１８８】
化合物（１７）の合成（１７ａ、１７ｂ、および１７ｃのための一般的な手順）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸混合液中の、化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、または（１７ｃ）（それぞれ別個に実行）（０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間撹拌した。この期間の後、反応混合液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、化合物９（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を２時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（溶離剤として、ＣＨＣｌ３中の２％ＭｅＯＨ）上でカラムクロマトグラフィを行って精製し、油として。それぞれ、化合物（１７ａ）、（１７ｂ）、および（１７ｃ）（収率：８０〜８９％）を得た。化合物（１７ａ）（ｎ＝３）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，１０Ｈ）、３．８２−４．００（ｍ，５Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値：６９３．３、実測値６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１７ｂ）（ｎ＝５）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，１８Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，５Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値７８１．４、実測値７８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（１７ｃ）（ｎ＝７）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ，３Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ，２６Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，５Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値：８６９．４、実測値８７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例１２
ＰＥＧ−ダルナビルのデノボ合成−「手法Ｂ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第２の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例１２だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０１９０】
【化５２】
2010521465.tif 000055
化合物（１８）の合成
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）［実施例１２における化合物（１０）を合成手順に従って調製］の撹拌溶液に、２３℃で、ｍＰＥＧ３−ＮＨ２（４８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、７５℃で６時間撹拌した。この期間の後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ、ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ、４〜１５％のＣＨ３ＯＨ、２０ＣＶ）上のカラムクロマトグラフィを行って精製した。３９０ｍｇの対応するアミン（１８）を、粘着性の油として得た（収率９１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．７５（ｍ，１０Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値４２６．３、実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
化合物（１９）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合液中の、上述のように調製したアミン（１８）（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３０４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、シリカゲル（ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：１〜６％、２０ＣＶ）上でカラムクロマトグラフィを行い、粘着性の油として所望の生成物（１９）（４５５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．８５（ｍ，１１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値６１１．３、実測値６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
化合物（２０）の合成
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物（１９）（４５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を添加した。混合液を、室温で４．０時間、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合液をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として対応する芳香族アミン（４２０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．９０（ｍ，１１Ｈ）、４．５４（ｂｒ．，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値５８１．３、実測値：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
化合物（２１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３０％のトリフルオロ酢酸の混合液中の化合物（２０）（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。この期間の後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラニルスクシンイミジル炭酸塩［化合物（９）］（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合液を２時間撹拌した。その時点で、溶液を、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィ（ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：２〜６％、２０ＣＶ）によって精製し、油として化合物（２１）（１０２ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ．，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．８５（ｍ，１２Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｂｒ．，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ）８．６Ｈｚ）、７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値６３７．２、実測値６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１３
ＰＥＧ−ダルナビルのデノボ合成−「手法Ｃ」
ＰＥＧ−ダルナビルを、第３の手法を使用して調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中の太字の複合番号は、本実施例７だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０１９５】
【化５３】
2010521465.tif 000056
化合物（２３）の合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ［化合物（２２）、１０．３３ｇ、０．０３５ｍｏｌ］およびアセトン（４５ｍＬ）中の炭酸カリウム（７．２０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｎＢｒ（６．００ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、６０℃で１６時間撹拌した。この期間の後、固体を濾過によって除去し、反応混合液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィ（ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、０〜６％、１５ＣＶ）によって精製した。生成物（２３）を、白色固体として得た（１３．０ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値３８５．２、実測値４０８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９６】
化合物（２５）の合成
化合物（２３）（１２．７４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のクロロヨードメタン（２３．３５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（８３ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）を滴下した。添加の終了後、溶液を、−７５℃でさらに１５分間撹拌した。酢酸性溶液（２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＨＯＡｃ）を、温度を−７０℃に保持しながら滴下した。２００ｍｌのトルエンを添加した後、撹拌を１５分間継続し、次いで、１００ｍｌの１％ＨＣｌを添加した。有機相を、０．５ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄して分離した。溶液に、１００ｍｌのエタノールを添加し、−７８℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６．３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。混合液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を１００ｍｌの飽和ＫＨＳＯ４の添加によって反応停止した。有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後に、結果として生じた固体を、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチルから再結晶化した。化合物（２５ａ）［３．５ｇ、化合物（２３）に基づいて３０％］を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値４０５．２、実測値４２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
化合物（２６）の合成
化合物（２５ａ）（２．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．９２ｍｍｏｌ、５９．２ｍｌ）中の水酸化カリウムの０．１Ｎ溶液中に懸濁した。結果として生じた混合液を、５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を１００ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、その後、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を、黄色固体（１．７４ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ．，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値、３６９．２、実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９７】
化合物（２７）および（２８）の合成
２−プロパノール（６０ｍＬ）中の化合物（２６）（１．７４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、イソブチルアミン（２．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、７５℃で６時間反応させた。この期間の後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、５ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、減圧下で再び濃縮した。化合物（２７）を黄色固体として得て（１．９７ｇ）、さらなる精製を行わずに次の反応において使用した。
【０１９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）の混合液中の化合物（２７）（１．９７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．４８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を、水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その後、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、１〜６％、１５ＣＶ、６〜８％、５ＣＶ）を行い、白色の非晶質固体として化合物（２８）（２．１４ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値、６２７．２６、実測値６５０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９９】
化合物（２９）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物（２８）（２．１４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４２８ｍｇ）を添加した。混合液を、室温で４８．０時間、Ｈ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で、撹拌した。反応混合液をセライト上で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として対応する芳香族アミン（１．４８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ．，２Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）。
【０２００】
化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）の合成のための一般的な手順
アセトン（１０ｍＬ）中の化合物（２９）（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧｎ−Ｂｒ（ｎ＝３、５、および７、３つ別々に実行）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。この期間の後、反応混合液を室温に冷却し、１５０ｍＬのＤＣＭを添加した。溶液を水（１５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、カラムクロマトグラフィ（ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、３〜６％、１５ＣＶ、６〜８％  ５ＣＶ）によって精製し、無色油として、それぞれ、化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）（収率７０〜８０％）を得た。化合物（３０ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｂｒ．，２Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値６５３．３、実測値６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３０ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ，１１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ．，２Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値７４１．４、実測値７４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、７６４．４。［Ｍ＋Ｎａ］＋。化合物（３０ｃ）（ｎ＝７）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ，１９Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値８２９．４、実測値８３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
化合物（３１ａ）、（３１ｂ）、および（３１ｃ）の合成のための一般的な手順
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３０％のトリフルオロ酢酸の混合液中の化合物（３０ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）（０．２０ｍｍｏｌ、３つ別々に実行）を、室温で４０分間撹拌した。この期間後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に再び溶解した。本溶液に（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−３ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］スクシンイミジル炭酸塩（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合液を１時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ｂｉｏｔａｇｅ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、０〜４％、２０ＣＶ、４〜６％  １０ＣＶ）によって精製し、無色油として、化合物（３１ａ）、（３０ｂ）、および（３０ｃ）（収率７５〜８０％）を、それぞれ、生じた。化合物（３１ａ）（ｎ＝３）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｄ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値７０９．３、実測値７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３１ｂ）（ｎ＝５）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１０Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値：７９７．４、実測値７９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（３１ｃ）（ｎ＝７）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１９Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｂｒ．，２Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）���ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値８８５．４、実測値８８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例１４
ＰＥＧ−チプラナビルのデノボ合成
ＰＥＧ−チプラナビルを調製した。概略的に、本実施例に適用される手法を以下に示す（概略図中、Ｘａは、オキサゾリジノンを表し、太字の複合番号は、本実施例８だけの文章に提供される複合番号に対応する）。
【０２０３】
【化５４】
2010521465.tif 000057
【０２０４】
【化５５】
2010521465.tif 000058
この合成の実行においては、以下の材料を使用した。水素化カルシウム（ＣａＨ２）、エチレングリコール、トリメチルオルト酢酸、水酸化ナトリウム、塩化チタン（ＩＶ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、過塩素酸６０％（ＨＣＬＯ４）、フェネチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、ブチルアルデヒド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＢｕｔ）、パラジウム／炭素（１０重量％）、塩化オキサリル［（ＣＯＣｌ）２］、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、無水メタノール、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、およびピリジンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ｍＰＥＧｎ−ＯＨ（ｎ＝３，５，７）は、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入した。５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。ＤＣＭは、ＣａＨ２から蒸留した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および別の有機溶剤は、購入時の状態で使用した。２−（Ｅ）−ペンテン酸、塩化チオニル、（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、ｎ−ブチルリチウム（１Ｍ、ヘキサン）、３−ビス（トリメチルシリル）アミノ｝フェニルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ、ＴＨＦ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル、臭化ベンジル、および塩化アンモニウムは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。水酸化アンモニウム、硫酸ナトリウム、酢酸エチル、およびヘキサンは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）から購入した。硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および炭酸ナトリウムは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。ＤＣＭは、ＣａＨ２から蒸留した。ＴＨＦ（無水）およびアセトニトリルも、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、購入時の状態で使用した。
【０２０５】
酸塩化物の調製（２Ａ）
還流冷却器を備えた１００ｍＬフラスコに、Ｎ２下で、２−（Ｅ）−ペンテン酸（１５．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応後、フラスコを水浴中に置き、次いで、チオニルクロリド（１０．５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物をさらに１０分間水浴中で保持してから、反応物を除去して室温に加温した。反応物を、室温で終夜保持し、次いで、３０分間油浴中で１１０℃に（外部）加熱し、この温度でさらに３０分間保持した。溶液を、４０℃未満に冷却してから、減圧蒸留を開始した。減圧蒸留により、４５〜５５℃（外部）／８ｍｍＨｇの下で、無色の液体として、所望の生成物２（１３．８ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）δ１．１３（Ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５ＨＺ）、２．２９−２．３９（Ｍ，２Ｈ）、６．０７（ＤＴ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１５．３ＨＺ）、７．２８（ＤＴ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１５．３ＨＺ）。
【０２０６】
オキサゾリジノンアミド結合の形成（４Ａ）
オキサゾリジノン（３Ａ）（６．９０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＮ２で保護した５００ｍＬフラスコに添加し、無水ＴＨＦ（２６５ｍＬ）で満たした。ＴＨＦ溶液を、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２７．８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと（約１２分）添加した。反応物をこの温度を３０分間保持してから、２−（Ｅ）−ペンテン酸クロリド（２Ａ）（５．５１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を７分にわたってゆっくりと添加した。酸塩化物の添加が完了した後、ドライアイス浴を即座に除去し、反応溶液を４０分以上室温に加温した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）によって反応停止した。少量の純粋な脱イオン水を添加して、ＮＨ４Ｃｌの沈殿物を溶解した。有機ＴＨＦ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）によって抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、約２５ｍＬに濃縮した。撹拌しながら、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、数分で粗生成物が沈殿した。濾過後、溶液を、約１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（約１８０ｍＬ）で２回目の沈殿を生じさせた。母液を濃縮し、結果として生じた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（２０ＣＶでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ６〜５０％）上で精製した。３つ分の無色生成物（４Ａ）を合わせた（９．９５ｇ、収率９６％）。Ｒｆ=０．４５（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）７．４０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）２４６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=３．９，９．０Ｈｚ）、４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）、７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２０７】
不斉マイケル付加反応：
Ｎ２で保護した５００ｍＬフラスコに、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル（７．４４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。溶液をドライアイス／アセトニトリルで−４５℃に冷却してから、３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−フェニルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ、３６．２ＭＬ、３６．２ＭＭＯＬ）を３０分にわたって滴下した。反応物を、２０分間−４０℃〜０℃の間の温度に保持した。ＴＨＦ（１９．３ｍＬ）中の上述の出発材料（４Ａ）（７．１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって滴下した。次いで、反応物を、１０分にわたって０℃に加温し、その後１５分にわたってさらに室温に加温した。反応混合液を、室温で１５分間、水性ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）の添加によって反応停止させた。次いで、水相は、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の添加によって、ｐＨ＝８に調整した。次いで、溶液を、エーテル溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、水相を分離した。エーテル相を、水相がｐＨ紙に対してもはや青色を示さなくなるまで、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、エーテル相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。結果として生じた残渣を、逆相カラム（４０Ｍ×３、それぞれ約８ｇの粗製品）上に装填し、２０ＣＶで２０〜７０％のＡＣＮを介して精製した。画分を収集し、アセトニトリルを蒸発させた。次いで、水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して生成物（６Ａ）（８．７３ｇ、収率８９％）を得た。Ｒｆ=０．１１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．６７分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）３３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=７．２，１５．６Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１５．６Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ）、４．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）、６．５１−６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２０８】
アミンのベンジル保護：
上述の生成物（６Ａ）（１３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬフラスコ中で、ＤＣＭ（１４６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０６ｍＬ）に溶解した。固体炭酸ナトリウム（２５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１９．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱して（５２℃、外部）、終夜還流してから（２０時間）、ＴＬＣによって確認した。反応物をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭを溶液から分離した。次いで、水相は、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出され、有機相を合わせた。溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１８ＣＶで６〜２２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを介して、Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ×２、それぞれ１４ｇの粗製品）上に装填した。生成物の画分を収集し、蒸発させて無色の軟質固体生成物（２）（１７．５ｇ、８４％）を生成した。Ｒｆ=０．４２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ、１００％、８〜１２分）９．８０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５１９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ=７．２，１５．６Ｈｚ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１５．６Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）、４．５３−４．６７（ｍ，５Ｈ）、５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）、６．５０−６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ，１３Ｈ）。
【０２０９】
グリコールオルトエステル、化合物（３）の合成
新しいＣａＨ２から蒸留した出発材料（２６．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（１１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）と、室温で混合した。Ｈ２ＳＯ４（３〜４滴、０．２５％）を添加し、この温度で撹拌した。固体ＮａＯＨ入りの乾燥瓶および水銀圧力計を備えた水噴霧真空システムを、蒸留反応システムに設置した。真空を９５ｍｍＨｇ未満（少なくとも５５ｍｍＨｇ）に調整し、温度を段階的に上昇させた（１０分あたり１０℃）。先駆物（約２ｇ）を収集した後、６８〜７１℃／５８〜６０ｍｍＨｇの下で、無色の生成物（１６．２ｇ、収率７０％）を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．９７−４．１２（４Ｈ，ｍ）。
【０２１０】
化合物（４）を調製するためのＴｉＣｌ４活性ＣＣ複合化
予め真空乾燥させた出発材料（２）（６．４５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の保護下で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。次いで、それをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（２．４５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度での反応物を５分間保持してから、ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。浴を即時に除去し、反応物を塩氷浴中で０℃に加温した。エノラート形成をこの温度で３０分間保持してから、−７８℃に再冷却した。グリコールオルトエステル（３）（３．６６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、反応物を、０℃に加温し、この温度で２．５時間保持した。反応物を、半飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水によって反応停止した。溶液を、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＴＬＣは、反応物は清浄であるが、約１０％の出発材料が残っていることを示した。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製（４０Ｍ×５回）で、汚染されていない無色の生成物（５．４７ｇ、収率７３％）を得た。Ｒｆ=０．５１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）６０５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ δ０．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｓ）、１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ）２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．１Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=３．６，９．０Ｈｚ）、４．５５−４．６７（５Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．４Ｈｚ）、６．５９−６．６３（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９−７．３７（１５Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
化合物（５）を形成するためのアセタールの酸加水分解
アセタール生成物（４）（５．４７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解した。脱イオン水（３．６ｍＬ）およびＨＣｌＯ４（３．６ｍＬ）を添加した。反応を、４０℃（外部）の温度で２．５時間、油浴中で開始した。室温に冷却後、溶液を、ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８〜９にゆっくりと中性化した。混合液溶液を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、勾配溶離（１６ＣＶで４〜１３％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５Ｍ）上に装填した。高真空乾燥後、無色固体（５．１８ｇ、収率１００％超）を収集した。Ｒｆ=０．４３（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）６．４０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１０．８Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ=３．９，８．７Ｈｚ）、４．６１（４Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．７Ｈｚ）、６．５４−６．６４（３Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１−７．３９（１５Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
化合物（６）の合成
フェニルエチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）とともに、カニューレにより５００ｍＬフラスコに移した。次いで、氷水浴を使用して、上述の混合液溶液を、氷水浴を使用して０℃に冷却してから、ブチルアルデヒド（１０．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間後、ＴＬＣは、清浄な反応を示した。次いで、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）によって反応停止させ、ＴＨＦを分離した。ＴＨＦ溶液を飽和塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空濃縮した。２０ｇ以上の第２級アルコール生成物（収率１００％超）を、さらなる精製を行わずに得た。
【０２１３】
第２級アルコール生成物（４．５６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（１２８ｍＬ）と混合した。ＰＣＣ（６．６２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間保持した。ＴＬＣが、約１５％出発材料が残っていることを示したので、ＰＣＣ（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応は２時間で完了した。混合液溶液を、セライトおよびシリカゲルの層を通じて濾過した。次いで、濾過溶液を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｓ）上で精製した。無色の化合物（６）（２．７９ｇ、収率６２％）を収集した。ＮＭＲ陽子スペクトルは、１％未満の不純物を有する生成物を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６−１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７−７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
化合物（７）を形成するためのＴｉ活性ＣＣ複合化、アルドール反応
Ｎ２で保護した１００ｍＬのフラスコ中に、新しく蒸留したＤＣＭ（２２ｍＬ）を添加した。Ｔｉ（ＯＰｒ）４（３７３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（３７７μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を、その順で添加した。反応溶液を、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液中の化合物（５）（１．９３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液は赤みがかっていて、この温度で５分間保持してから、ＤＩＰＥＡ（８９９μＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。アセトン−ドライアイス浴を除去し、０℃に加温してから、氷水浴を使用した。エノラート形成を０℃で１時間保持してから、それを、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に再冷却した。化合物（６）（１．２１ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、溶液を、０℃に加温し、氷水を介してこの温度で１時間保持した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）によって反応停止し、希釈した混合液をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）によって抽出した。次いで、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、勾配（１６ＣＶで８〜１８％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｓ）上に装填した。黄色がかった生成物（１．９０ｇ、収率７５％）を収集した。Ｒｆ=０．４２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）９．１３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）７３７．５。
【０２１５】
化合物（８）を合成するための塩基性加水分解およびラクトン化
アルドール生成物（７）混合液（１．６８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。試料を溶解した後、溶液を氷水浴中で５分間冷却させてから、ＫＯＢｕｔ（１Ｍ、２．７４ｍＬ）を添加した。反応物を、この温度で２０分間保持した。それをＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によって反応停止し、有機相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、水相を分離（ｐＨ７未満を確保）し、エーテル相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、乾燥残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５Ｍ）上に装填し、４回精製した（１６ＣＶで６〜２２％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。黄色がかったベンジルアミン化合物（８）（７１２．１ｍｇ、収率５４．５％）を、高真空乾燥後、固化した。Ｒｆ=０．４１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．２３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ＭＨ＋）５７４．４。
【０２１６】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピルピラン−２−オン（９）を合成するためのＰｄ／Ｃ水素化処理
ベンジルアミン化合物（８）（２６５．８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）の混合液溶液中に溶解した。溶液バイアルは、触媒を添加する少なくとも１５分前に、交換するためにＮ２発泡を行った。撹拌を止めて、Ｐｄ／Ｃ触媒（４３ｍｇ、８重量％×２）をゆっくりと（または少しずつ）添加した。システムは、真空化および水素ガス（５０ｐｓｉ未満）の再充填を３回行った（真空の間は撹拌を停止）。次いで、水素化分解を、５０ｐｓｉの下で、終夜（１６時間）室温に保持して、完了させた。圧力を解放した後、反応混合液を、最初にＨＰＬＣによって確認して、濾過を行う前に、完全性を確かめた。触媒の残渣および濾紙を、メタノールによって慎重に洗浄した。次いで、溶液を、蒸発させ、真空乾燥させて、油状の化合物（９）（１８２ｍｇ、収率１００％）を得た。これ以上の精製は不要である。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で１０〜１００％のＡＣＮ）４．５８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３９４．２。
【０２１７】
ｍＰＥＧｎ−ＯＨのスワーン酸化を介した化合物（１０）の調製
Ｎ２で保護した２５０ｍＬのフラスコ中に、ＤＣＭ（１０５ｍＬ）および塩化オキサリル（２Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、ドライアイスアセトン浴中で５分間、−７８℃に冷却してから、ＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。それを、この温度で２０分間激しく撹拌してから、ｍＰＥＧ７−ＯＨ（３．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液を添加した。反応物を、この温度でさらに２０分間保持してから、ＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ドライアイス浴中に３分間保持し、浴を除去して、２５分にわたって周囲温度に徐々に加温した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭ溶液を希釈した（１２０ｍＬ）。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）によって抽出した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、幾らかの固体を含むわずかに黄色の液体（２．７８ｇ、収率８２％）をＮ２中に確保した。ＮＭＲは、６４％の変換混合液を示した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣ（１６ＣＶでＤＣＭ中に３〜１０％のＭｅＯＨ）によって、還元的アミノ化のための純粋な生成物を得た。Ｒｆ=０．３２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１０：１）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２０Ｈ）、３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯを、類似した手法で合成した。粗製生成物は、収率９９％の８６％アルデヒドを示した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＣＣ（１６ＣＶでＤＣＭ中に３〜１０％のＭｅＯＨ）によって、収率５６％の７５％アルデヒド生成物、および収率２５％の１５％アルデヒド混合液を得た。Ｒｆ=０．３４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ=１０：１）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，１１Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
化合物（１１）を合成するための還元的アミノ化
化合物（９）（６９．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．４ｍＬ）中に溶解した。撹拌しながら、ｍＰＥＧ５−ＣＨＯ（２３５ｍｇ、純度７５％、０．７０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１８分間行い、その後、周囲温度で水浴へ移した。ＮａＢＨ４（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、数回に分けて添加した。ＨＰＬＣを使用して、３分後の反応を確認し、反応が７７％の変換を達成したことを示した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によって反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＨＰＬＣは、反応物が、１３％の出発材料が残る、８１％の変換であることを示した。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機溶液を蒸発させて、粗製試料（１７８ｍｇ）を得た。それをＡＣＮ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、ＡＫＴＡ（５ＣＶ×２で４０〜５７％、１２．１０分）上で精製した。収集した生成物のアセトニトリル溶液を蒸発させて、ＮａＣｌで飽和した。それをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた溶液を、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。わずかに黄色がかった生成物（７５．９ｍｇ、収率６９％）を、９９％より高い純度で得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．５３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６２８．２。
【０２２０】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯをｍＰＥＧ３−ＣＨＯに置き換えたことを除いて、この合成手順に従った。過剰なアルデヒド（１．６当量）によって、生成物混合液は、完了後、７２％の変換を示した。ＡＫＴＡによる精製（３ＣＶで４０〜５０％のＡＣＮ、１３．２分）で、収率４２％で純度９９％超の生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分間、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．６５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５４０．３。
【０２２１】
ｍＰＥＧ５−ＣＨＯをｍＰＥＧ７−ＣＨＯに置き換えたことを除いて、この合成手順に従った。過剰なアルデヒド（４．５当量）によって、生成物混合液は、完了後、７８％の変換を示した。ＡＫＴＡによる精製（５ＣＶで４０〜５７％）で、収率７３％の純粋な生成物（９９％超）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）５．０６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７１６．４。
【０２２２】
化合物（１３ａ）の合成
上述のＡＫＴＡ精製生成物（１１ａ）（９６．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中に溶解した。溶解後に、溶液を、氷水浴中で冷却し、トリフルオロピリジンスルホニルクロリド（４８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ピリジン（４４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、終夜の反応中加温した。ＨＰＬＣは、出発材料の保留時間を完了したこと示し、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応停止した。それをＤＣＭで希釈し、分離した有機相を食塩水で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物（１５９．４ｍｇ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶのＨｅｘで１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により、総収率６２％で、わずかに黄色がかった生成物（１３ａ）（７３．１ｍｇ）、およびより純粋でない生成物（３５．７ｍｇ）を得た。Ｒｆ=０．２２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ=１：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）４．２０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７４９．３。
【０２２３】
化合物（１３ａ）の合成に類似した手順に従って、化合物（１１ｂ）（１５４．９ｍｇ）は、所望の生成物（１３ｂ）（３６．０ｍｇ、純度９３％、および収率約５２％の生成物（７１．２ｍｇ）の混合物を生成した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（１６ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ）上で精製した。Ｒｆ=０．５４（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）４．３６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）８３７．４。
【０２２４】
化合物（１３ａ）の合成に類似した手順に従って、化合物（１１ｃ）（１６７．７ｍｇ）は、収率約５０％で、所望の生成物（１３ｃ）（３９．９ｍｇ、純度９５％）、および生成物（８２．３ｍｇ）の混合液を生成した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（１６ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ）上で精製した。Ｒｆ=０．２５（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）３．７８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）９２５．５。
【国際調査報告】
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