(57)【要約】第１多孔性領域および第１多孔性領域と異なる第２多孔性領域を含む粒子を提供する。ウェットエッチングされた多孔性領域を有し、それがウェットエッチングと関係する核形成層を有する粒子も提供する。多孔性粒子を作る方法も提供する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面により定められる本体を含む粒子であって、本体が第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それが小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる粒子。
【請求項２】
請求項１の粒子であって、第１領域の小孔の大きさが第２領域の小孔の大きさよりも大きい粒子。
【請求項３】
請求項１の粒子であって、第１領域および第２領域の少なくとも一方が生分解性領域である粒子。
【請求項４】
請求項１の粒子であって、第１多孔性領域および第２領域の少なくとも一方がナノポーラス領域である粒子。
【請求項５】
請求項４の粒子であって、第１多孔性領域および第２多孔性領域の両方がナノポーラス領域である粒子。
【請求項６】
請求項４の粒子であって、ナノポーラス領域が２００ｎｍより大きい厚さを有する粒子。
【請求項７】
請求項１の粒子であって、その第１多孔性領域および第２多孔性領域の少なくとも一方がエッチングされた多孔性領域である粒子。
【請求項８】
請求項７の粒子であって、そのエッチングされた多孔性領域が核形成層を含まない粒子。
【請求項９】
請求項１の粒子であって、第１多孔性領域および第２多孔性領域が多孔性のケイ素を含む粒子。
【請求項１０】
請求項１の粒子であって、第１多孔性領域が本体の外側の領域であり第２多孔性領域が本体の内側の領域である粒子。
【請求項１１】
微細製作された（ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｅｄ）粒子である、請求項１の粒子。
【請求項１２】
請求項１の粒子であって、本体が半球状の形状、椀型の形状、錐台および錐体からなるグループから選択される形状を有する粒子。
【請求項１３】
請求項１の粒子であって、粒子の外表面が第１表面および第２表面を含み、第１表面および第２表面の少なくとも一方が平らな表面である粒子。
【請求項１４】
請求項１３の粒子であって、その外表面がさらに、第１表面と共にその本体における溝を定めている第３表面を含む粒子。
【請求項１５】
請求項１４の粒子であって、第１表面の少なくとも一部が粒子の本体における第１多孔性領域を定め、第３表面の少なくとも一部が粒子の本体における第２多孔性領域を定めている粒子。
【請求項１６】
請求項１の粒子であって、外表面の表面の化学的性質が第１および第２多孔性領域の小孔の表面の化学的性質と異なる粒子。
【請求項１７】
請求項１の粒子であって、第１および第２多孔性領域がそれぞれ１００ｎｍより大きくない平均の小孔の大きさを有する粒子。
【請求項１８】
複数の粒子を含む組成物であって、複数の内のそれぞれの粒子が外表面により定められる本体を含み、本体が第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それが小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる組成物。
【請求項１９】
請求項１８の組成物であって、その複数の粒子が複数の実質的に同一の粒子である組成物。
【請求項２０】
外表面により定められる本体を含む粒子であって、本体がウェットエッチングされた多孔性領域を含み、かつ粒子がウェットエッチングと関係する核形成層を含まない粒子。
【請求項２１】
複数の粒子を含む組成物であって、そのそれぞれが外表面により定められる本体を含み、本体がウェットエッチングされた多孔性領域を含み、かつ粒子がウェットエッチングと関係する核形成層を含まない組成物。
【請求項２２】
請求項２１の組成物であって、その複数の粒子が複数の実質的に同一の粒子である組成物。
【請求項２３】
多孔性粒子を作る方法であって、次のことを含む方法：
表面を有する支持体を提供する；
支持体において第１多孔性層を形成する；
支持体上で１個以上の粒子をパターン形成する；
支持体において第１多孔性層の多孔度よりも大きい多孔度を有する第２多孔性層を形成する；および
パターン形成された１個以上の粒子を支持体から解放する、ここで解放は第２多孔性層の破壊を含み、解放された１個以上の粒子は第１多孔性層の少なくとも一部を含む。
【請求項２４】
請求項２３の方法であって、支持体が半導体性の支持体である方法。
【請求項２５】
請求項２３の方法であって、支持体がケイ素の支持体である方法。
【請求項２６】
請求項２３の方法であって、第１多孔性層がパターン形成の前に形成される方法。
【請求項２７】
請求項２３の方法であって、第１多孔性層がパターン形成の後に形成される方法。
【請求項２８】
請求項２３の方法であって、第１多孔性層の形成が支持体をウェットエッチングすることを含む方法。
【請求項２９】
請求項２８の方法であって、そのウェットエッチングが電気化学的に実施される方法。
【請求項３０】
請求項２９の方法であって、第２多孔性層の形成が支持体を電気化学的にウェットエッチングすることを含む方法。
【請求項３１】
請求項２９の方法であって、支持体がケイ素の支持体でありウェットエッチングが支持体をＨＦを含む溶液にさらすことを含む方法。
【請求項３２】
請求項３１の方法であって、溶液がさらに水またはエタノールの少なくとも一方を含む方法。
【請求項３３】
請求項２９の方法であって、さらにそのウェットエッチングと関係する核形成層の形成を妨げることを含む方法。
【請求項３４】
請求項３３の方法であって、妨げることが高密度電流を加えることを含む方法。
【請求項３５】
請求項２９の方法であって、さらにそのウェットエッチングと関係する核形成層を除去することを含む方法。
【請求項３６】
請求項２３の方法であって、その第１多孔性層の形成およびその第２多孔性層の形成が１回よりも多く実施される方法。
【請求項３７】
請求項２３の方法であって、そのパターン形成がリソグラフィーにより実施される方法。
【請求項３８】
請求項２３の方法であって、支持体の表面に対して平行である、１個以上の粒子の個々の粒子の最大寸法が、５ミクロンよりも大きくない方法。
【請求項３９】
請求項２３の方法であって、支持体の表面に対して垂直である、１個以上の粒子の個々の粒子の最大寸法が、５ミクロンよりも大きくない方法。
【請求項４０】
請求項２３の方法であって、支持体の表面に対して平行である、１個以上の粒子の個々の粒子の断面が、あらかじめ決められた規則的な形状を有する方法。
【請求項４１】
請求項４０の方法であって、そのあらかじめ決められた規則的な形状が長円形である方法。
【請求項４２】
請求項２３の方法であって、支持体の表面に対して垂直である、１個以上の粒子の個々の粒子の断面が、あらかじめ決められた規則的な形状を有する方法。
【請求項４３】
請求項４２の方法であって、そのあらかじめ決められた規則的な形状が半円形または半長円形である方法。
【請求項４４】
請求項２３の方法であって、さらに１個以上の粒子の個々の粒子において溝を形成することを含む方法。
【請求項４５】
請求項４４の方法であって、解放された個々の粒子が粒子の一部において第１多孔性領域を含み、そこで溝が形成され、かつ第２多孔性領域が粒子の一部であり、そこでは溝は形成されず、ここで第２多孔性領域が小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる方法。
【請求項４６】
請求項２３の方法であって、さらに１個以上の粒子の表面を化学的に修飾する方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法であって、その化学的に修飾することがその解放の前に実施される方法。
【請求項４８】
請求項４７の方法であって、その化学的に修飾することが１個以上の粒子の個々の粒子の表面を非対称に修飾する方法。
【請求項４９】
請求項４８の方法であって、その化学的に修飾することが第１多孔性層の小孔の少なくとも一部を犠牲材料で満たすことを含む方法。
【請求項５０】
請求項４８の方法であって、化学的に修飾することがシラン処理、酸化および抗体の複合化の少なくとも１種類を含む方法。
【請求項５１】
請求項２３の方法であって、第１多孔性層がナノポーラス層である方法。
【請求項５２】
請求項２３の方法であって、第１多孔性層における小孔の大きさが１００ｎｍよりも大きくない方法。
【請求項５３】
請求項２３の方法であって、１個以上の解放された粒子の個々の粒子が第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それが小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる方法。
【請求項５４】
請求項２３の方法であって、その第１多孔性層を形成することが、厚さ、小孔の大きさ、多孔度、小孔の方向性および小孔の形状から選択される第１多孔性層の少なくとも１個のパラメーターを調整することを含む方法。
【請求項５５】
請求項５４の方法であって、その調整が支持体の物質組成を選択すること、支持体の抵抗率を選択すること、支持体の結晶配向を選択すること、エッチング電流を選択すること、エッチング溶液の化学組成を選択すること、エッチングの濃度を選択すること、およびエッチング時間を選択することの少なくとも１種類を含む方法。
【請求項５６】
請求項２３の方法であって、その第１多孔性層を形成することが、その第１多孔性層においてあらかじめ決められた断面形の小孔を形成することを含む方法。
【請求項５７】
請求項２３の方法であって、その解放が支持体を超音波にさらすことを含む方法。
【請求項５８】
請求項２３の方法であって、さらに保護層を支持体の表面上に堆積させることを含む方法。
【請求項５９】
多孔性粒子を作る方法であって、次のことを含む方法：
表面を有する支持体を提供する；
支持体において第１多孔性層を電気化学的ウェットエッチングにより形成する；
電気化学的ウェットエッチングと関係する核形成層を除去する；
支持体の表面上で１個以上の粒子をパターン形成する；および
パターン形成された１個以上の粒子を支持体から解放する、ここで解放された１個以上の粒子は第１多孔性層の少なくとも一部を含む。
【請求項６０】
請求項５９の方法であって、その除去が第１多孔性層の形成の前に核形成層の形成を妨げるために有効な大きな電流密度を加えることを含む方法。
【請求項６１】
請求項５９の方法であって、その除去が第１多孔性層の形成の後に核形成層をドライエッチングすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
[0001]  米国政府はこの発明において支払い済みのライセンス（ｐａｉｄ−ｕｐ  ｌｉｃｅｎｓｅ）ならびに、限られた状況において特許所有者に、国防総省により与えられる助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−０４−２−００３５およびＮＡＳＡにより与えられる助成金番号ＳＡ２３−０６−０１７の条件により提供される正当な条件において他のものに許可を与えることを要求する権利を有する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]  本出願は概してナノテクノロジーの分野に関し、特に、多孔性粒子およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  多孔性粒子、例えば多孔性のケイ素粒子および多孔性のシリカ粒子は、薬物送達用のキャリヤーとして用いられることを含む多くの用途を有する。例えば、多孔性のケイ素粒子およびその製造方法が次の文書で開示されている：米国特許第６，３５５，２７０号および第６，１０７，１０２号；米国特許公開第２００６／０２５１５６２号；Cohen et al., Biomedical Microdevices 5:3, 253-259, 2003; Meade et al., Advanced Materials, 2004, 16(20), 1811-1814; Thomas et al. Lab Chip, 2006, 6, 782-787; Meade et al., phys. stat. sol. (RRL) 1(2), R71-R-73 (2007); Salonen et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 97(2), 2008, 632-653; Salonen et al. Journal of Controlled Release 2005, 108, 362-374。
【０００４】
[0004]  新規のタイプの多孔性粒子およびそれらを作る新規の方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，３５５，２７０号
【特許文献２】米国特許第６，１０７，１０２号
【特許文献３】米国特許公開第２００６／０２５１５６２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Cohen et al., Biomedical Microdevices 5:3, 253-259, 2003
【非特許文献２】Meade et al., Advanced Materials, 2004, 16(20), 1811-1814
【非特許文献３】Thomas et al. Lab Chip, 2006, 6, 782-787
【非特許文献４】Meade et al., phys. stat. sol. (RRL) 1(2), R71-R-73 (2007)
【非特許文献５】Salonen et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 97(2), 2008, 632-653
【非特許文献６】Salonen et al. Journal of Controlled Release 2005, 108, 362-374
【発明の概要】
【０００７】
[0005]  １態様は外表面により定められる本体を含む粒子であり、ここで本体は第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それは小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる。
【０００８】
[0006]  別の態様は複数の粒子を含む組成物であり、ここで複数の内のそれぞれの粒子は外表面により定められる本体を含み、ここで本体は第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それは小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる。
【０００９】
[0007]  さらに別の態様は外表面により定められる本体を含む粒子であり、ここで本体はウェットエッチングされた多孔性領域を含み、かつ粒子はウェットエッチングと関係する核形成層を含まない。
【００１０】
[0008]  さらに別の態様はそれぞれが外表面により定められる本体を有する複数の粒子を含む組成物であり、ここで本体はウェットエッチングされた多孔性領域を含み、かつ粒子はウェットエッチングと関係する核形成層を含まない。
【００１１】
[0009]  さらに別の態様は、多孔性粒子を作る方法であって、次のことを含む方法である：表面を有する支持体を提供する；支持体において第１多孔性層を形成する；支持体上で１個以上の粒子をパターン形成する（ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ）；支持体において第１多孔性の多孔度よりも大きい多孔度を有する第２多孔性層を形成する；およびパターン形成された１個以上の粒子を支持体から解放する、ここで解放は第２多孔性層の破壊を含み、解放された１個以上の粒子は第１多孔性層の少なくとも一部を含む。さらに別の態様は、多孔性粒子を作る方法であって、次のことを含む方法である：表面を有する支持体を提供する；支持体において第１多孔性層をウェットエッチングにより形成する；ウェットエッチングと関係する核形成層を除去する；支持体の表面上で１個以上の粒子をパターン形成する；およびパターン形成された１個以上の粒子を支持体から解放する、ここで解放された１個以上の粒子は第１多孔性層の少なくとも一部を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】[0010]  図１（Ａ）〜（Ｂ）は、電解研磨により支持体から粒子を解放することを含む、多孔性粒子を製作する方法を概略的に図説する。
【図２】[0011]  図２（Ａ）〜（Ｂ）は、解放多孔性層（ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｏｒｏｕｓ  ｌａｙｅｒ）の形成により支持体から粒子を解放することを含む、多孔性粒子を製作する方法を概略的に図説する。
【図３】[0012]  図３は、支持体上の多孔性層の形成が粒子のパターン形成に先行する、多孔性粒子を製作する方法を概略的に図説する。
【図４】[0013]  図４は、支持体上の多数の多孔性層の形成が粒子のパターン形成に先行する、多孔性粒子を製作する方法を概略的に図説する。
【図５】[0014]  図５は、支持体上の粒子のパターン形成が多数の多孔性層の形成に先行する、多孔性粒子を製作する方法を概略的に図説する。
【図６】[0015]  図６は、裏側から見た１．２μｍの多孔性ケイ素粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。差し込み図は接近して見た粒子の中央の領域における約３０ｎｍの小孔を示す。
【図７】[0016]  図７は、上から見た長円形の断面を有する３μｍのケイ素粒子のＳＥＭ画像である。
【図８】[0017]  図８は、半球状の形状を有する３．１μｍの粒子のＳＥＭ画像である。差し込み図は細部を見た１０ｎｍ未満の小孔を有する粒子の１つの表面を示す。
【図９Ａ】[0018]  図９Ａは、核形成層を有する多孔性ケイ素フィルム（図９Ａ〜Ｂ）および核形成層を有しない多孔性ケイ素フィルム（図９Ｃ）のＳＥＭ画像を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、核形成層を有する多孔性ケイ素フィルム（図９Ａ〜Ｂ）および核形成層を有しない多孔性ケイ素フィルム（図９Ｃ）のＳＥＭ画像を示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、核形成層を有する多孔性ケイ素フィルム（図９Ａ〜Ｂ）および核形成層を有しない多孔性ケイ素フィルム（図９Ｃ）のＳＥＭ画像を示す。
【図１０】[0019]  図１０は、ケイ素ＲＩＥエッチングにより形成された５００ｎｍの溝（ｔｒｅｎｃｈ）を有する３．２ミクロンのケイ素粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１１】[0020]  図１１は、ケイ素エッチングにより形成された１．５μｍの溝を有するケイ素粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図１２】[0021]  図１２は、ケイ素粒子の２枚のＳＥＭ画像を示す：左の画像は核形成層を有する粒子を示し、一方右の画像はＲＩＥによりその上で核形成層が除去された粒子を示す。
【図１３】[0022]  図１３は、縦方向に沿って２種類の異なる多孔性領域を有するケイ素粒子のＳＥＭ断面画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0023]  下記の文書は本発明の理解に役立つ可能性があり、これら全てをそのまま本明細書に援用する：
１）２００７年１０月２５日に公表されたＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／１２０２４８号；
２）米国特許出願公開第２００３／０１１４３６６号；
３）２００６年１２月２０日に出願された米国特許出願第１１／６４１，９７０号；
４）２００７年１０月１０日に出願された米国特許出願第１１／８７０，７７７号；
５）２００８年２月２０日に出願された米国特許出願第１２／０３４，２５９号；
６）Tasciotti et al., Nature Nanotechnology, vol. 3, 151-158, 2008。
【００１４】
定義
[0024]  別途明記しない限り、”ａ”または”ａｎ”は１個以上を意味する。
[0025]  ”ナノポーラス（Ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ）”または”ナノポア（ｎａｎｏｐｏｒｅｓ）”は、１ミクロン未満の平均の大きさを有する小孔を指す。
【００１５】
[0026]  ”生分解性”は、生理的媒体中で溶解するもしくは分解することのできる材料、または生理的条件の下で生理的酵素により、および／または化学的条件の下で分解することのできる生体適合性ポリマー性材料を指す。
【００１６】
[0027]  ”生体適合性”は、それが生きた細胞にさらされた際に細胞内で望ましくない作用、例えば細胞の生命周期の変化；細胞の増殖速度の変化および細胞毒性作用を引き起こすことなく細胞の適切な細胞機能を維持するであろう材料を指す。
【００１７】
[0028]  ”微粒子”は、１マイクロメートルから１０００マイクロメートルまで、または一部の態様においては明記されるように１ミクロンから１００ミクロンまでの最大寸法を有する粒子を指す。”ナノ粒子”は、１ミクロン未満の最大寸法を有する粒子を指す。
【００１８】
[0029]  本発明者らは、新規の多孔性粒子および新規の多孔性粒子を作る方法を開発した。第１態様によると、粒子は、本体が第１多孔性領域および第２多孔性領域を含み、それが少なくとも１種類の特性、例えば小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の修飾または小孔の方向性において第１領域と異なるような、外表面により定められる本体を含んでいてよい。
【００１９】
[0030]  同時係属中の米国出願第１１／８３６，００４号において開示されるように、２種類の異なる多孔性領域を有する粒子を、例えば２種類の異なるより小さな粒子の集団を入れる（ｌｏａｄｉｎｇ）ために用いてよく、それは少なくとも１種類の有効薬剤、例えば治療薬剤またはイメージング剤を含んでいてよい。
【００２０】
[0031]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方は多孔性の酸化物材料または多孔性のエッチングされた材料からなっていてよい。特定の態様において、第１および第２多孔性領域の両方が多孔性の酸化物材料または多孔性のエッチングされた材料からなっていてよい。多孔性の酸化物材料の例には、多孔性ケイ素酸化物、多孔性アルミニウム酸化物、多孔性チタン酸化物および多孔性鉄酸化物が含まれるが、それに限定されない。用語”多孔性のエッチングされた材料”は、小孔がウェットエッチングの技法、例えば電気化学的エッチングにより導入される材料を指す。多孔性のエッチングされた材料の例には、多孔性の半導体材料、例えば多孔性のケイ素、多孔性のゲルマニウム、多孔性のＧａＡ類、多孔性のＩｎＰ、多孔性のＳｉＣ、多孔性のＳｉｘＧｅ１−ｘ、多孔性のＧａＰ、多孔性のＧａＮが含まれる。
【００２１】
[0032]  多くの態様において、第１および第２多孔性領域は多孔性のケイ素を含む。多くの態様において、粒子の少なくとも一部または全体は多孔性のケイ素からなる。
[0033]  粒子の本体は、少なくとも１つの断面において、または少なくとも１つの方向から例えばＳＥＭのような顕微鏡的技法を用いて見た際に、規則的な、すなわちランダムでない形状を有していてよい。その規則的な形状の限定的でない例には、半球形、椀型、錐台、錐体、円盤が含まれる。
【００２２】
[0034]  粒子の寸法は特に限定されておらず、粒子に関する用途に依存する。例えば、血管内投与のためには、粒子の最大の特徴的大きさは最も小さい毛細血管の半径よりも小さいことが可能であり、それはヒトにおいて約４〜５ミクロンである。
【００２３】
[0035]  一部の態様において、粒子の最大の特徴的大きさは約１００ミクロン未満、または約５０ミクロン未満、または約２０ミクロン未満、または約１０ミクロン未満、または約５ミクロン未満、または約４ミクロン未満、または約３ミクロン未満、または約２ミクロン未満、または約１ミクロン未満であってよい。さらに、一部の態様において、粒子の最大の特徴的大きさは５００ｎｍから３ミクロンまで、または７００ｎｍから２ミクロンまでであってよい。さらに、一部の態様において、粒子の最大の特徴的大きさは約２ミクロンよりも大きくてよく、または約５ミクロンよりも大きくてよく、または約１０ミクロンよりも大きくてよい。
【００２４】
[0036]  一部の態様において、第１多孔性領域は小孔の大きさにおいて第２多孔性領域と異なっていてよく、すなわち、第１多孔性領域における小孔の小孔の大きさは第２領域における小孔の大きさよりも大きくてよく、またその逆も同じである。例えば、第１および第２多孔性領域の一方における小孔の大きさは少なくとも２倍、または少なくとも５倍、または少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または２から５０倍まで、または５から５０倍まで、または２から２０倍まで、または５から２０倍まで、第１および第２多孔性領域の他方における小孔の大きさよりも大きくてよい。
【００２５】
[0037]  多くの態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方はナノポーラス領域であることができる。特定の態様において、第１および第２多孔性領域の両方がナノポーラス領域であることができる。
【００２６】
[0038]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方における小孔の大きさは、約１ｎｍから約１ミクロンまで、または約１ｎｍから約８００ｎｍまで、または約１ｎｍから約５００ｎｍまで、または約１ｎｍから約３００ｎｍまで、または約１ｎｍから約２００ｎｍまで、または約２ｎｍから約１００ｎｍまでであってよい。
【００２７】
[0039]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方は、１ミクロンよりも大きくない、または８００ｎｍよりも大きくない、または５００ｎｍよりも大きくない、または３００ｎｍよりも大きくない、または２００ｎｍよりも大きくない、または１００ｎｍよりも大きくない、または８０ｎｍよりも大きくない、または５０ｎｍよりも大きくない平均の小孔の大きさを有することができる。特定の態様において、第１および第２多孔性領域の両方は、１ミクロンよりも大きくない、または８００ｎｍよりも大きくない、または５００ｎｍよりも大きくない、または３００ｎｍよりも大きくない、または２００ｎｍよりも大きくない、または１００ｎｍよりも大きくない、または８０ｎｍよりも大きくない、または５０ｎｍよりも大きくないそれらのそれぞれの平均の小孔の大きさを有することができる。一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方は、約１０から約６０ｎｍまで、または約２０から約４０ｎｍまでの平均の小孔の大きさを有することができる。
【００２８】
[0040]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方は、約１ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約７ｎｍまでの平均の小孔の大きさを有することができる。
【００２９】
[0041]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の一方は、約１０ｎｍから約６０ｎｍまで、または約２０ｎｍから約４０ｎｍまでの平均の小孔の大きさを有することができ、一方で第１および第２多孔性領域の他方は、約１ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約１０ｎｍまで、または約３ｎｍから約７ｎｍまでの平均の小孔の大きさを有することができる。
【００３０】
[0042]  一部の態様において、第１多孔性領域および第２多孔性領域の小孔は、同じまたは実質的に同じ方向性を有していてよいが異なる平均の大きさを有していてよい。
[0043]  一般に、小孔の大きさはＮ２吸着／脱着および顕微鏡検査、例えば走査型電子顕微鏡検査を含む多くの技法を用いて測定してよい。
【００３１】
[0044]  一部の態様において、第１多孔性領域および第２多孔性領域は異なる小孔の方向性を有していてよい。例えば、粒子の外表面は平らな内層面（ｓｕｂｓｕｒｆａｃｅ）を含んでいてよく、第１多孔性領域の小孔は内層面に対して実質的に垂直であってよく、一方第２多孔性領域の小孔は垂直方向とは実質的に異なる方向、例えば内層面に平行な方向を向いていてよい。小孔の方向性は顕微鏡的技法、例えばＳＥＭを用いて決定してよい。
【００３２】
[0045]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方の小孔は線状の小孔であってよい。一部の態様において、第１および第２多孔性領域の両方の小孔が線状の小孔であってよい。
【００３３】
[0046]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方の小孔はスポンジ様の小孔であってよい。一部の態様において、第１および第２多孔性領域の両方の小孔がスポンジ様の小孔であってよい。
【００３４】
[0047]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の一方の小孔は線状の小孔であってよく、一方で第１および第２多孔性領域の他方の小孔はスポンジ様の小孔であってよい。
【００３５】
[0048]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の小孔は異なる小孔表面電荷を有していてよい。例えば、第１多孔性領域の小孔表面は正電荷を帯びていてよく、一方で第２多孔性領域の小孔表面は中性または負電荷を帯びていてよい。
【００３６】
[0049]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の小孔は異なる形状を有していてよい。例えば、第１および第２多孔性領域の一方の小孔は円筒形の小孔であってよく、一方で第１および第２多孔性領域の他方の小孔は非円筒形の小孔であってよい。小孔の形状は顕微鏡的技法、例えばＳＥＭを用いて決定してよい。
【００３７】
[0050]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の小孔は異なる表面の化学的性質を有していてよい。第１多孔性領域の小孔表面は第１表面基（ｓｕｒｆａｃｅ  ｇｒｏｕｐ）で化学的に修飾されていてよく、一方で第２多孔性領域の小孔表面は修飾されていない、または第１表面基と異なる第２表面基で化学的に修飾されていてよい。例えば、第１多孔性領域の小孔表面はアミノシラン、例えば３−アミノプロピルトリエトキシシランでシラン処理されていてよく、一方で第２多孔性領域の小孔表面はメルカプトシラン、例えば３−メルカプトプロピルトリメトキシシランでシラン処理されていてよい。
【００３８】
[0051]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の小孔は異なる小孔密度を有していてよい。例えば、第１多孔性領域はより高い小孔密度を有していてよく、その逆も同じである。
【００３９】
[0052]  一部の態様において、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方は生分解性領域であってよい。一部の態様において、第１および第２多孔性領域の両方が生分解性であってよい。一部の態様において、粒子の本体全体が生分解性であってよい。
【００４０】
[0053]  一般に、多孔性ケイ素はその多孔度および小孔の大きさに依存して生体不活性（ｂｉｏｉｎｅｒｔ）、生体活性（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ）または生分解性であってよい。また、多孔性ケイ素の生分解の速度（ａ  ｒａｔｅ  ｏｒ  ｓｐｅｅｄ）は、その多孔度および小孔の大きさに依存していてよく、例えばCanham, Biomedical Applications of Silicon, in Canham LT, editor. Properties of porous silicon. EMIS datareview series No. 18. London: INSPEC. p. 371-376を参照。生分解速度は表面の修飾にも依存していてよい。従って、粒子は、第１多孔性領域が第１生分解速度を有しており、一方で第２多孔性領域が第１生分解速度と異なる第２生分解速度を有しているようなものであってよい。
【００４１】
[0054]  一部の態様において、第１多孔性および第２の領域のそれぞれは、２００ｎｍよりも大きい、または２５０ｎｍよりも大きい、または３００ｎｍよりも大きい厚さもしくは最も小さい特徴的寸法を有していてよい。
【００４２】
[0055]  一部の態様において、粒子は核形成層が無い、または実質的に無くてよく、それは不規則な多孔性層であり、それは通常は電気化学的ウェットエッチングの初期の段階でエッチング溶液が支持体の中に浸透し始める時に形成される。核形成層の厚さは、エッチングされる支持体および電気化学的ウェットエッチングの方法のパラメーターに依存してよい。支持体およびエッチングの、ナノの大きさの小孔を生じさせるために用いることのできるパラメーターに関して、核形成層の厚さは１ｎｍから約２００ｎｍまでであることができる。
【００４３】
[0056]  一部の態様において、粒子の外表面は、第１および第２多孔性領域の少なくとも一方の表面の化学的性質と異なる表面の化学的性質を有していてよい。さらに、一部の態様において、粒子の外表面は、第１および第２多孔性領域の両方の表面の化学的性質と異なる表面の化学的性質を有していてよい。
【００４４】
[0057]  粒子はトップダウン（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ）で製作された粒子、すなわちトップダウンのマイクロ製作またはナノ製作技法、例えばフォトリソグラフィー、電子ビームリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、深紫外リソグラフィー、ナノインプリントリソグラフィーまたは浸漬ペンナノリソグラフィーを利用して製造された粒子であってよい。その製作法は、寸法が均一、または実質的に同一である粒子のスケールアップ製造を可能とすることができる。
【００４５】
[0058]  このように、本発明は複数の粒子を含む組成物も提供し、ここで複数の内のそれぞれの粒子は外表面により定められる本体を含み、ここで本体は第１多孔性領域ならびに第２多孔性領域を含み、それは小孔の密度、小孔の大きさ、小孔の形状、小孔の電荷、小孔の表面の化学的性質、および小孔の方向性からなるグループから選択される少なくとも１種類の特性において第１領域と異なる。
【００４６】
[0059]  第２態様によれば、粒子は外表面により定められる本体を含んでいてよく、ここで本体はウェットエッチングされた多孔性領域、すなわちウェットエッチングの技法、例えば電気化学的ウェットエッチングにより生じさせた多孔性領域を含み、かつ粒子はウェットエッチングと関係する核形成層を含まない。
【００４７】
[0060]  第２態様の粒子は、上記で第１態様の粒子に関して論じたものと同じ寸法および形状を有していてよい。ウェットエッチングされた多孔性領域は、第１態様の粒子の第１または第２多孔性領域の特性と同じ特性を有していてよい。第２態様の粒子の外表面は、第２態様の粒子の外表面と同じ特性を有していてよい。第１態様の粒子のように、第２態様の粒子はトップダウンで製作された粒子であってよい。
【００４８】
[0061]  第２態様の粒子は、寸法が均一であり実質的にその粒子と同一である複数の粒子を含む組成物の一部であってよい。第１および第２態様の粒子は、下記で詳しく述べる多孔性粒子を作る方法に従って製造されてよい。本発明の粒子は、薬物送達を含む様々な用途に用いられてよい。特定の場合では、有効薬剤、例えば治療薬剤またはイメージング剤を、粒子の小孔に直接入れてよい。さらに、ある場合では、今度は有効薬剤を含むより小さい大きさの粒子を、例えば米国出願第１１／８３６，００４号で開示されるようにして小孔に入れてよい。
【００４９】
多孔性粒子を作る方法
[0062]  多孔性粒子を作る方法は、支持体を提供すること、支持体の表面上に多孔性層を形成すること、支持体上で１個以上の粒子をパターン形成すること、および個々の解放された粒子が多孔性層の一部を含むように粒子を支持体から解放することを含んでいてよい。多孔性層の形成およびパターン形成は、そのままの（ｄｉｒｅｃｔ）または逆の順序で実施されてよい。言い換えると、一部の場合には、多孔性層の形成はパターン形成に先行してよく、一方で、一部の他の態様では、多孔性層の形成はパターン形成の後であってよい。本発明の方法は、マイクロ／ナノ製作の技法を利用しており、それは次の利点を有する：１）それに限定するわけではないが、球形、正方形、長方形および楕円形を含む様々なあらかじめ決めた形状を有する粒子を作ることができること；２）非常に正確な寸法の制御；３）多孔度および小孔の断面形（ｐｒｏｆｉｌｅ）についての制御；４）複雑な表面の修飾が可能である。
【００５０】
支持体
[0063]  支持体は多くの材料のいずれかからなることができる。好ましくは、支持体は少なくとも１個の平らな表面を有し、その上で１個以上の粒子をパターン形成することができる。好ましくは、支持体はウェットエッチングが可能な材料、すなわちウェットエッチングの技法、例えば電気化学的エッチングにより多孔を作る（ｐｏｒｏｓｉｆｉｅｄ）ことができる材料を含む。
【００５１】
[0064]  特定の態様において、支持体は結晶質の支持体、例えばウェファーであってよい。特定の態様において、支持体は半導体性の支持体、すなわち１種類以上の半導体性材料を含む支持体であってよい。半導体性材料の限定的でない例には、Ｇｅ、ＧａＡ類、ＩｎＰ、ＳｉＣ、ＳｉｘＧｅ１−ｘ、ＧａＰ、およびＧａＮが含まれる。多くの態様において、ケイ素を支持体の材料として利用することが好まれる可能性がある。支持体の特性、例えばドーピング（ｄｏｐｉｎｇ）のレベル、抵抗率および表面の結晶の配向は、望ましい小孔の特性が得られるように選択されてよい。
【００５２】
多孔性層の形成
[0065]  多孔性層は、多くの技法を用いて支持体の上に形成されてよい。好ましくは、多孔性層はウェットエッチングの技法を用いて、すなわち支持体を少なくとも１種類のエッチング剤、例えば強酸を含むエッチング溶液にさらすことにより形成される。個別のエッチング剤は支持体の材料に依存してよい。例えば、ゲルマニウム支持体に関しては、そのエッチング剤は塩酸（ＨＣｌ）であってよく、一方でケイ素支持体に関しては、エッチング剤はフッ化水素酸のエッチング剤であってよい。好ましくは、多孔性層の形成は電気化学的エッチング法を用いて実施され、その間にエッチング電流が支持体を通して流される。多孔性のケイ素層を形成するためのケイ素支持体の電気化学的エッチングは、例えばSalonen et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 97(2), 632で詳しく述べられている。ケイ素支持体の電気化学的エッチングに関して、エッチング溶液はＨＦに加えて水および／またはエタノールを含んでいてよい。
【００５３】
[0066]  一部の態様において、電気化学的エッチング法の間に、支持体は電極の１つとして働いてよい。例えば、ケイ素の電気化学的エッチングの間に、ケイ素支持体は陽極として働いてよく、一方で陰極は不活性金属、例えばＰｔであってよい。その場合、多孔性層は、支持体の不活性金属の陰極と逆を向いた側に形成される。さらに、一部の他の態様において、電気化学的エッチングの間に、支持体は２個の電極の間に置かれてよく、それらはそれぞれが不活性金属を含んでいてよい。
【００５４】
[0067]  電気化学的エッチング法は、エッチング剤に耐性のある反応器またはセルの中で実施されてよい。例えば、エッチング剤がＨＦである場合、電気化学的エッチング法はＨＦに耐性のある材料を含む反応器またはセルの中で実施されてよい。ＨＦに耐性のある材料の例には、フッ素系ポリマー類、例えばポリテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｐｆｒｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）が含まれる。電気化学的エッチングは、電極の一方において電流を監視することにより、例えば陽極の電流（定電流で）または電圧（低電圧で）を監視することにより実施されてよい。一部の態様において、電気化学的エッチングを一定の電流密度で実施することが好ましい可能性があり、それは形成される多孔性層の特性のより良い制御および／または試料間でのより良い再現性を可能とすることができる。
【００５５】
[0068]  一部の態様において、２種類の異なる安定な多孔性領域の形成が望まれるなら、２種類の異なる一定の電流が加えられてよい。例えば、第１電流密度が加えられて第１の安定な多孔性層が形成されてよく、次いで第２電流密度が加えられて第２の安定な多孔性層が形成されてよく、それは小孔の大きさおよび／または多孔度において第１の安定な多孔性層と異なっていてよい。
【００５６】
[0069]  一部の態様において、形成される多孔性層のパラメーター、例えば小孔の大きさ、多孔度、厚さ、小孔の断面形および／または小孔の形状、ならびに従って製作される粒子のそれぞれのパラメーターは、電気化学的エッチング法のパラメーター、例えばエッチング溶液の濃度および組成、加えられる電流（および電圧）、エッチング時間、温度、攪拌条件、照明の有無（ならびに照明のパラメーター、例えば強度および波長）、さらにエッチングされる支持体のパラメーター、例えば支持体の組成、支持体の抵抗率、支持体の結晶学的配向ならびに支持体のドーピングのレベルおよびタイプの選択により調整されてよい。
【００５７】
[0070]  一部の態様において、形成された多孔性層における小孔に沿って、あらかじめ決められた縦方向の断面形を有していてよく、それは支持体の表面に対して垂直または実質的に垂直な断面形である。その縦方向の断面形は、電気化学的エッチングの間に電流密度に変化をつけることにより生成されてよい。多孔性層における縦方向の小孔に関して、多孔度および小孔の大きさの両方に変化をつけてよい。従って、一部の態様において、多孔性層における、および製作された多孔性粒子における小孔の断面形は、最上部において、すなわち支持体の表面においてより小さい大きさを、底部、すなわち支持体のより深い部分においてより大きい小孔を有していてよい。さらに、一部の態様において、多孔性層における、および製作された多孔性粒子における小孔の断面形は、最上部においてより大きい大きさを、底部において小さい大きさを有していてよい。一部の態様において、多孔性層における、および製作された粒子における小孔の断面形は、最上部においておよび底部において異なる多孔性を有していてもよい。
【００５８】
[0071]  多くの態様において、電気化学的エッチングは核形成層の形成を防ぐ、または低減するために、より大きな電流の短時間のパルスで開始されてよい。核形成層は、多孔性層の形成の後に核形成層をエッチングすることにより除去されてもよい。そのエッチングは、ドライエッチングの技法、例えばＲＩＥにより実施されてよい。下の領域を守るために適切な測定がなされてよい。例えば、フォトレジストを表面上に置いてよく、平面化（ｐｌａｎａｔｉｏｎ）をベーキングにより実施してよく、次いでプラズマエッチバックを適用してエッチングしなければならない支持体の表面の一部を露出させてよい。
【００５９】
[0072]  電気化学的エッチングに関して、支持体の裏側、すなわち支持体の多孔性層が形成される側と反対の側は、電気的接触を確実にするために伝導性の層、例えば金属の層でコートされてよい。その伝導性の層は、熱蒸着およびスパッタリング（ｓｐｕｔｔｅｒｉｎｇ）を含む多くの技法を用いてコートされてよい。
【００６０】
核形成層
[0073]  電気化学的エッチングの間に、エッチング溶液は核形成層の形成を通してその小孔の形成を開始することができ、それは支持体の表面の層であり、そこでは小孔は多孔性層の望まれる特性とは異なる特性を有する。核形成層はその小孔の特性の不規則性および関係する表面の粗さにより特徴づけられる可能性があり、それは小孔の大きさよりも大きなスケールにおいてである可能性がある。
【００６１】
[0074]  多くの用途において、多孔性粒子の表面上の核形成層は望ましくない。例えば、ケイ素の多孔性粒子をそれらの内側により小さい大きさの粒子を入れるために用いる場合、より大きい方の表面上の核形成層は入れる効率を低減させる可能性がある。
【００６２】
[0075]  一部の態様において、核形成層は除去される、または形成を妨げられる。一部の態様において、電気化学的エッチングの間に、電流を加えて多孔性層に望まれる小孔を生じさせる前に、より大きな電流を加えて核形成層の形成を妨げてよい。さらに、一部の態様において、多孔性層の形成の後に、核形成層をドライエッチング、例えばＲＩＥにより除去してよい。
【００６３】
パターン形成
[0076]  支持体の表面上での１個以上の粒子のパターン形成は、多くの技法のいずれかを用いて実施されてよい。多くの態様において、パターン形成はリソグラフィーの技法、例えばフォトリソグラフィー、Ｘ線リソグラフィー、深紫外リソグラフィー、ナノインプリントリソグラフィーまたは浸漬ペンナノリソグラフィーを用いて実施されてよい。フォトリソグラフィーの技法は、例えば接触アライナーリソグラフィー（ｃｏｎｔａｃｔ  ａｌｉｇｎｅｒ  ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）、スキャナーリソグラフィー、またはイマージョンレンズリソグラフィー（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ  ｌｅｎｓ  ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）であることができる。異なるマスク（フォトリソグラフィーの場合）または型を用いることで、多くのあらかじめ決められた規則的な、すなわちランダムでない形状、例えば球形の形状、正方形、長方形、楕円形、円盤および半球形の形状を有する粒子を設計することができる可能性がある。パターン形成は粒子の横の形状および寸法、すなわち支持体の表面に対して平行な断面における粒子の形状および寸法を定めるのに用いられてよい。多孔性層の形成がパターン形成に先行する場合、製作される粒子の横の寸法はパターン形成される特徴の横の寸法と実質的に同じである。パターン形成が多孔性層の形成に先行する場合、製作される粒子の横の寸法はパターン形成される特徴の横の寸法よりも大きくてよい。パターン形成は、あらかじめ決められた規則的な、すなわちランダムでない横の形状を有する粒子を生じさせることを可能とする。例えば、フォトリソグラフィーでのパターン形成では、様々な形状のマスクを用いて望まれるあらかじめ決められた形状を生じさせることができ、一方ナノインプリントリソグラフィーでは、様々な形状の型または押し型（ｓｔａｍｐｓ）を同じ目的のために用いることができる。粒子についてのあらかじめ決められたランダムでない横の形状は、特に限定されない。例えば、粒子は円形、正方形、多角形または楕円形の形状を有していてよい。
【００６４】
解放
[0077]  一部の態様において、粒子はパターン形成および多孔性層の形成の工程の後にウェファーから電解研磨により解放されてよく、それはウェファーに十分に大きな電流密度を加えることを含んでいてよい。さらに、一部の態様において、粒子のウェファーからの解放は既に形成された多孔性層よりも大きい多孔度を有する追加の多孔性層の形成を含んでいてよい。この多孔度のより高い層を解放層と呼ぶことにする。解放層は、望まれる時に例えば機械的な技法、例えば支持体を超音波エネルギーにさらすことを用いてそれを容易に壊すことが可能であるのに十分な大きさの多孔度を有することができる。同時に、解放層は先に形成された多孔性層を支持体と共に完全なまま保つのに十分なだけ強固であることができる。
【００６５】
表面修飾（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
[0078]  多くの技法のいずれかを用いて粒子の表面の特性、すなわち粒子の外表面の表面特性、および／または粒子の小孔の表面特性を修飾してよい。多くの態様において、製作された粒子の表面の修飾は粒子がまだ支持体と共に完全なままである間に、粒子が解放される前になされてよい。粒子に関する表面の修正のタイプは、ポリマー修飾および酸化を含む化学修飾；プラズマ処理；金属または金属イオンコーティング；化学気相堆積（ＣＶＤ）コーティング、原子層堆積；蒸着およびスパッタフィルム、およびイオン注入を含んでいてよいがそれらに限定されない。一部の態様において、表面処理は生物医学的なターゲッティングおよび制御された分解のための生物学的なものである。
【００６６】
[0079]  粒子の表面の修飾は粒子が支持体から解放される前に実施されてよいため、非対称な表面修飾も可能である。非対称な表面修飾は、粒子の一方の側での表面修飾が粒子の他方の側でのそれと異なることを意味する。例えば、粒子の表面の一方の側を修飾してよく、一方で粒子の表面の他方の側を未修飾のままにしてよい。例えば、粒子の小孔を犠牲材料（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、例えば犠牲フォトレジストで完全に、または部分的に満たしてよい。こうして、粒子の外表面のみが表面修飾の間に処理される。犠牲材料の選択的な除去の後、粒子の外表面のみが修飾され、すなわち粒子の小孔表面は未修飾のままである。一部の態様において、外表面は例えばフォトリソグラフィーによりパターン形成されてよく、その結果外表面のある部分はある修飾を有していてよく、一方で外表面の別の部分は別の修飾を有していてよい。典型的な表面修飾プロトコルを文中でさらに示す。本明細書において記述された態様を、それに限定するわけでは決してないが、下記の実際に行った実施例（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｅｘａｍｐｌｅ）によりさらに図説する。
【実施例】
【００６７】
実施例１：多孔性ケイ素粒子の製作。電解研磨による解放。
[0080]  図１Ａおよび１Ｂに概略的に図説した方法において、粒子のパターン形成は多孔性層の形成に先行し、粒子の解放は電解研磨により実施される。製作は、ケイ素ウェファー１０１を得ることから始まってよい。ウェファー１０１の表面は場合により処理、例えばＫＯＨへの浸漬または反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により粗くされてよい。表面を粗くすることは、表面上の核形成層の除去またはその形成の防止に役立つ可能性がある。次いで、保護層１０２をウェファー１０１の少なくとも一方の表面の上に堆積させてウェファーをＨＦを基礎とする溶液中での電気化学的エッチングから保護してよい。保護層１０２はＨＦ溶液中での電気化学的エッチングに耐性の物質であることができる。その物質の例には、窒化ケイ素またはフォトレジストが含まれる。
【００６８】
[0081]  次いで、保護層１０２をパターン形成してよい。図１Ａおよび１Ｂはリソグラフィーの技法による保護層のパターン形成を図説する。図１Ａｃおよび１Ｂｃのように、耐性物質１０３の層が保護層１０２の上に堆積する。耐性物質は、保護層が外れる条件の下で外れない物質であってよい。その物質の１つの例はフォトレジストである。ウェファーの前側表面の上の保護層１０２の望まれない領域は、ウェファーの後ろ側の上の保護層と同様に除去されてよい；図１Ａｃおよび１Ｂｃを参照。耐性物質１０３も同様に除去されてよい；図１Ａｄを参照。保護層は、保護層のパターン形成された領域１１０の間のスペースが製作される粒子の形状および寸法を定めるようなやり方でパターン形成されてよい。
【００６９】
[0082]  一部の場合では、図１Ｂｄに図説するように、保護層のパターン形成された領域１１０の間のスペース１０４において溝が形成されてよい。溝は、例えばドライエッチングの技法、例えばＲＩＥにより形成されてよい。溝の深さおよび形状は、支持体の表面に対して垂直な粒子の断面を、従って粒子の形状を定めるために用いられてよい。溝の深さおよび形状は、製作される粒子の力学的な、および／または小孔の特性を制御するためのものであってもよい。
【００７０】
[0083]  多孔性層１０６は、保護層のパターン形成された領域１１０により保護されていないスペースの中および周辺に形成されてよい；図１Ａｆおよび１Ｂｆを参照。多孔性層１０６を形成するため、ウェファーをＨＦおよび場合により界面活性剤、例えばエタノールを含んでいてよい溶液にＤＣ電流の下でさらしてよく、その数値は望まれる大きさの小孔を生じさせるように選択されてよい。もし核形成層１０５が望ましくないなら、望まれる小孔の大きさに対応するＤＣ電流を加える前に、より大きなＤＣ電流を加えてよい；図１Ａｅを参照。
【００７１】
[0084]  形成された多孔性層１０６は、パターン形成された領域１１０により保護されていない領域において、および保護層領域１１０の下の支持体の領域において、２種類の異なる小孔の方向性を有していてよい。前者は支持体の表面に対して垂直または実質的に垂直な方向を向いた小孔を有していてよく、一方で後者は支持体の表面に対して平行な方向を向いた、または表面に対して実質的に９０°と異なる角度で角度をつけられた小孔を有していてよい。
【００７２】
[0085]  粒子１０８または１０９は電解研磨法により解放されてよく、それは多孔性層１０６の下に隙間１０７を形成してよい；図１Ａｇ，ｈおよび１Ｂｇ，ｈを参照。次いで残った保護層を除去してよい。粒子は溶液中で、濾過を含む多くの技法により集められてよい。粒子１０９はそれらの中に形成された溝を有しており、それはそれらの形状およびそれらの力学的および小孔の特性を定めていてよい。例えば、粒子１０９の溝の下の部分は、粒子１０９の側面、すなわち粒子１０９の溝でない部分における小孔の大きさおよび多孔度と異なる小孔の大きさおよび多孔度を有していてよい。
【００７３】
実施例２．多孔性ケイ素粒子の製作。第２多孔性層の形成による解放
[0086]  図２Ａおよび２Ｂに概略的に図説した方法では、粒子のパターン形成が多孔性層の形成に先行し、粒子の解放は第２多孔性層の形成により実施される。製作方法は、ケイ素ウェファー２０１を得ることから始まってよい。前記のプロトコルにおけるように、ウェファー２０１の表面を例えばＫＯＨへの浸漬またはＲＩＥにより粗くしてよい。実施例１におけるように、次いで保護層２０２をウェファー上に堆積させてウェファーをＨＦを基礎とする溶液中での電気化学的エッチングから保護してよい；図２Ａａを参照。実施例１におけるように、次いで保護フィルム２０２を、例えばリソグラフィーの技法を用いてパターン形成してよい；図２Ａｂ，ｃおよび２Ｂｂ，ｃを参照。実施例１におけるように、パターン形成は耐性フィルム２０３の堆積を含んでいてよい；図２Ｂｂおよび２Ａｂを参照。ウェファーの前側の上の保護フィルムの望まれない領域は、ウェファー２０１の後ろ側の上の保護フィルムと同様に除去されてよい；図２Ａｃおよび２Ｂｃを参照。実施例１におけるように、保護層２０２は、パターン形成された領域２１０の間のスペースが製作される粒子の形状および寸法を定めるようなやり方でパターン形成されてよい。
【００７４】
[0087]  一部の場合では、図２Ｂｄに図説するように、保護層のパターン形成された領域２１０の間のスペースにおいて溝２０４が形成されてよい。溝はドライエッチング、例えばＲＩＥにより形成されてよい。溝の深さおよび形状は、支持体の表面に対して垂直な粒子の断面を、従って粒子の形状を定めるために用いられてよい。溝の深さおよび形状は、形成される粒子の力学的な、および小孔の特性を制御するために用いられてもよい。
【００７５】
[0088]  多孔性層２０６は、保護層のパターン形成された領域２１０により保護されていないスペースの中および周辺に形成されてよい；図２Ａｅ，ｆおよび２Ｂｆを参照。多孔性層２０６を形成するため、ウェファーをＨＦおよび場合により界面活性剤を含んでいてよい溶液にＤＣ電流の下でさらしてよく、その数値は望まれる大きさの小孔を生じさせるように選択されてよい。もし核形成層が望ましくないなら、望まれる小孔の大きさに対応するＤＣ電流を加える前に、より大きなＤＣ電流を加えてよい。
【００７６】
[0089]  形成された多孔性層２０６は、パターン形成された領域２１０により保護されていない領域において、および保護層領域２１０の下の支持体の領域において、２種類の異なる小孔の方向性を有していてよい。前者は支持体の表面に対して垂直または実質的に垂直な方向を向いた小孔を有していてよく、一方で後者は支持体の表面に対して平行な方向を向いた、または支持体の表面に対して実質的に９０°と異なる角度で角度をつけられた小孔を有していてよい。
【００７７】
[0090]  多孔性層２０６の形成の後、より大きな電流を加えて第１の層よりも大きな多孔度を有する第２多孔性層２０７を形成してよい；図２Ｂｆおよび２Ａｆを参照。このより大きな電流は、第２多孔性層２０７が力学的崩壊に十分なだけもろいが粒子をなおしかるべき場所に保持することができるように選択することができる。
【００７８】
[0091]  もし核形成層がより早期に除去されていない場合、それはこの段階でドライエッチングの技法、例えばＲＩＥを用いることにより除去されてよい。次いで保護フィルムのパターン形成された領域２１０を除去してよい；図２Ａｇおよび２Ｂｇを参照。ウェファー２０１中で第２多孔性層２０７により留められている粒子を、もし望まれるなら次いで化学的に修飾することができる。
【００７９】
[0092]  粒子２０８または２０９は溶液中で第２多孔性層２０７を破壊することによりウェファー２０１から解放されてよく、それは例えば力学的手段、例えばウェファーを超音波振動にさらすことにより行うことができる；図２Ａｈおよび２Ｂｈを参照。粒子２０９はそれらの中に形成された溝を有しており、それはそれらの形状およびそれらの力学的および小孔の特性を定めていてよい。例えば、粒子２０９の溝の下の部分は、粒子２０９の側面、すなわち粒子２０９の溝でない部分における小孔の大きさおよび多孔度と異なる小孔の大きさおよび多孔度を有していてよい。
【００８０】
[0093]  実施例１および２で製作された粒子の形状は、エッチングの条件に依存して半球形、椀型、錐台等であってよい。例えば、椀型の形状に関して、椀の深さは電気化学的ウェットエッチングの前に粒子のパターンの中に形成される溝の深さに依存することができる。
【００８１】
実施例３．多孔性ケイ素粒子の製作
[0094]  図３に概略的に図説した方法において、多孔性層の形成は粒子のパターン形成に先行する。方法は、ケイ素ウェファー３０１を得ることから始まってよい。多孔性層３０２を形成するため、次いでウェファーをＨＦおよび場合により界面活性剤を含んでいてよい溶液にＤＣ電流の下でさらしてよく、その数値は層３０２において望まれる大きさの小孔を得られるように選択されてよい；図３ａを参照。続いてより大きな電流を加えて第１多孔性層の下の支持体３０１中で第２多孔性層３０３を形成してよい。このより大きな電流は、第２多孔性層３０３が第１多孔性層３０２よりも大きな多孔度を有するように選択されてよい；図３ｂを参照。好ましくは、このより大きな電流は、多孔性層３０３が必要ならば力学的に崩壊するのに十分なだけもろいが同時に粒子をウェファー内のしかるべき場所に保持することができるように選択される。
【００８２】
[0095]  第２多孔性層の形成の後、粒子をパターン形成してよい。例えば、フォトレジスト層を多孔性ケイ素フィルム３０１の上に堆積させることができる。次いでフォトレジスト層をパターン形成して粒子を定めてよい。例えば、図３において、フォトレジスト層のパターン形成された領域３０４（図３ｃ）が粒子を定めている。多孔性ケイ素層３０２の望まれない領域、すなわちフォトレジスト層のパターン形成された領域３０４により覆われていない多孔性層３０２の領域は、例えばドライエッチング、例えばＲＩＥにより除去されてよい；図３ｄを参照。次いでフォトレジストのパターン形成された領域３０４を除去してよい。
【００８３】
[0096]  次いでウェファー３０１中に第２多孔性層３０３により留められた粒子（図３ｅ参照）を、望まれるなら化学的に修飾してよい。粒子３０６は、溶液中で第２多孔性層３０２を破壊することによりウェファー３０１から解放されてよく、それは例えば力学的手段、例えばウェファーを超音波振動にさらすことにより行うことができる；図３ｆを参照。
【００８４】
実施例４．多孔性ケイ素粒子の高収率製作Ｉ
[0097]  実施例３の方法は多層の方法に変形させてよく、それは製作される粒子の高い収率をもたらすことを可能にする可能性がある。方法はケイ素ウェファー４０１を得ることから始まってよい。次いでウェファー４０１をＨＦ／界面活性剤溶液にさらしてよく、ＤＣ電流を特定の時間加えて第１多孔性ケイ素層４０２を形成してよい；図４ａを参照。次いでより大きな電流を加えてより大きな多孔度を有する第２多孔性層４０３を解放層として形成してよい。このより大きな電流は、第２多孔性層４０３が力学的崩壊に十分なだけもろいが同時に粒子をウェファー４０１内に保持することができるように選択されてよい。
【００８５】
[0098]  安定な多孔性層、例えば第１多孔性層４０２の形成、および破壊可能な解放多孔性層、例えば第２多孔性層４０３の形成の工程を繰り返して周期的な層構造を形成してよい。例えば、図４ｂはその周期的な構造を示し、そこでは安定な多孔性層４０２は破壊可能な解放層４０３により隔てられている。次いで粒子のパターン形成を実施してよい。
【００８６】
[0099]  例えば、マスキング層、例えば金属フィルムは、一番上の第１多孔性層４０２の上に堆積させてよい。フォトレジスト層はマスキングフィルムの最上部の上に置いてよい。金属のマスキングフィルムを堆積させない場合、フォトレジストを一番上の第１多孔性層４０２に直接置いてよい。次いで、リソグラフィーの技法を適用してフォトレジスト層をパターン形成してよい。図４ｃに示すように、パターン形成されたフォトレジスト層はパターン形成されたフォトレジスト領域を含んでいてよく、それは製作される粒子の形状および寸法を定めてよい。次いで周期的な多孔性構造の望まれない領域、すなわち周期的構造のパターン形成されたフォトレジスト領域４０４により覆われていない領域を除去して、パターン形成されたフォトレジスト領域４０４により一番上を覆われた積み重ね（ｓｔａｃｋ）４０６を形成してよい；図４ｄを参照。次いで、フォトレジストフィルムおよび／またはマスキングフィルムを積み重ね４０６の一番上から、例えばピラニア溶液（１体積のＨ２Ｏ２および２体積のＨ２ＳＯ４）を用いることにより除去してよい；図４ｅを参照。望まれるなら、安定な多孔性層の一部から形成されて解放可能な多孔性層により積み重ね４０６の中に留められている粒子４０５を、次いで化学的に修飾してよい。粒子４０５の積み重ね４０６からの、溶液中への解放は、力学的手段、例えば積み重ね４０６を有するウェファー４０１を超音波振動にさらすことにより実施してよい；図４ｆを参照。
【００８７】
実施例５．多孔性ケイ素粒子の高収率製作ＩＩ
[0100]  本実施例は、多孔性ケイ素粒子の高収率製作のための別の方法を示す。ケイ素ウェファー５０１から開始し、ウェファーを異方性エッチング、例えば深堀りＲＩＥ（Ｄｅｅｐ  ＲＩＥ）から保護するために保護層をウェファー上に堆積させてよい。保護層は、例えば二酸化ケイ素フィルムまたはフォトレジストフィルムのようなものであってよい。保護フィルムはパターン形成されて保護層のパターン形成された領域５０２を形成してよく、それは製作される粒子の断面の形状および寸法を定めている；図５ａを参照。この最初の保護層のパターン形成は、図１Ａ（ａ）〜（ｄ）に図説した保護層のパターン形成と同様に実施されてよい。
【００８８】
[0101]  次いで異方性エッチングの技法をウェファーの保護されていない領域に適用して、保護フィルムのパターン形成された領域５０２の下の柱（ｐｉｌｌａｒｓ）５０３を形成してよい；図５ｂを参照。次いで柱５０３の最上部の保護フィルム５０２を除去してよい。次いで、第２の保護層５０４を柱５０３の上および柱５０３の間のエッチングされた領域５０８の中に堆積させてよい；図５ｃを参照。第２の保護層５０４は、それがウェファーをＨＦを基礎とする溶液中での電気化学的エッチングから保護することができるようなものであることができる。例えば、第２の保護層５０４は窒化ケイ素フィルムまたはフォトレジストフィルムであることができる。ついで、第２の保護層５０４の一部を、例えばエッチングまたは平面化により除去することにより、柱５０３の最上部を露出させてよい。好ましくは、その除去の後に、第２の保護層５０４はエッチングされた領域５０８の側面上で、および底部において完全なままである；図５ｄを参照。
【００８９】
[0102]  その後、パターン形成された柱を有するウェファーをＨＦを基礎とする溶液に、加えられたＤＣ電流の下でさらして第１多孔性層５０５を形成してよく、それはそれから粒子が形成されてよい安定な多孔性層である。加えられるＤＣ電流は、粒子中に望まれる大きさを有する小孔を形成するように選択されてよい。その後、より大きな電流を加えて第２多孔性層５０６を形成してよく、それは第１多孔性層５０５よりも大きな多孔度を有する解放多孔性層である。このより大きな電流は、解放多孔性層が、片や力学的崩壊に十分なだけもろく、かつその一方でそれが解放の前に粒子をしかるべき場所に保持するのに十分なだけ強固であるように選択されてよい。安定な多孔性層、例えば層５０５の形成、および解放層、例えば層５０６の形成の工程を、望まれる回数繰り返して柱５０３における周期的な層構造を形成してよい。例えば、図５（ｅ）は安定な多孔性層５０５および解放多孔性層５０６を交互に置くことにより形成された周期的な構造５０９を示す。周期的な層構造５０９が形成されたら、残った第２の保護層５０４は除去してよい；図５ｆを参照。
【００９０】
[0103]  望まれるなら、安定な多孔性層５０５の一部から形成され、解放可能な多孔性層５０６により周期的な積み重ね構造５０９の中に留められている粒子５０７を、次いで化学的に修飾してよい。粒子５０７の積み重ね５０９から溶液中への解放は、力学的手段、例えば積み重ね５０９を有するウェファー５０１を超音波振動にさらすことにより実施してよい；図５ｇを参照。
【００９１】
[0104]  上記の方法において、大きな多孔度の解放層の形成の工程は電解研磨で置き換えてよい。この場合、形成される周期的な構造は、交互に並ぶ安定な多孔性層および解放多孔性層の代わりの電解研磨により形成される隙間を含んでいてよい。安定な多孔性層は、残っている第２の保護層５０４によりウェファーに完全なまま保持されてよい。その場合、形成された粒子の安定な多孔性層からの解放は、残っている第２保護層を除去することにより実施されてよい。解放の前に、粒子がまだ完全なままでウェファーと共にある間に化学的に修飾されてよい。
【００９２】
表面修飾のプロトコル
[0105]  下記に典型的なプロトコルを提供し、それは酸化、シラン処理およびターゲッティング部分、例えば抗体の結合によるケイ素粒子の表面修飾のために用いられてよい。
【００９３】
ケイ素微粒子の酸化
[0106]  ＩＰＡ中のケイ素微粒子を、ホットプレート（８０〜９０℃）上に置いたガラスビーカーの中で乾燥させることができる。ケイ素粒子をピラニア（１体積のＨ２Ｏ２および２体積のＨ２ＳＯ４）中で酸化することができる。Ｈ２Ｏ２添加の後、粒子を超音波処理することができ、次いで酸を添加することができる。懸濁液を断続的に超音波処理しながら１００〜１１０℃に２時間加熱して粒子を分散させることができる。次いで懸濁液をＤＩ水中で懸濁液のｐＨが約５．５〜６になるまで洗浄することができる。次いで粒子を適切な緩衝液、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）に移す、または水中で保管してさらに使用するまで冷蔵することができる。
【００９４】
シラン処理
[0107]  酸化。シラン処理の過程の前に、酸化された粒子を１．５Ｍ  ＨＮＯ３酸中でおおよそ１．５時間（室温で）ヒドロキシル化することができる。粒子をＤＩ水中で３〜５回洗浄することができる（洗浄は水中での懸濁および遠心分離、それに続く上清の除去ならびに手順の繰り返しを含むことができる）。
【００９５】
[0108]  ＡＰＴＥＳ処理。粒子を、それらをＩＰＡ中で２回洗浄することによりＩＰＡ（イソプロピルアルコール）に懸濁することができる。次いで粒子を０．５％（ｖ／ｖ）のＡＰＴＥＳ（３−アミノプロピルトリエトキシシラン）を含むＩＰＡ溶液中で、室温で４５分間懸濁することができる。次いで粒子をＩＰＡで４〜６回遠心分離により洗浄し、ＩＰＡ中で冷蔵保管することができる。あるいは、粒子を一定分量ずつ分けて（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）乾燥させ、さらに使用するまで真空および乾燥剤の下で保管することができる。
【００９６】
[0109]  ＭＰＴＭＳ処理。粒子を上記と同じ手順を用いてＨＮＯ３中でヒドロキシル化することができる。水およびＩＰＡで洗浄した後、粒子をＩＰＡ中０．５％  ｖ／ｖおよび０．５％  ｖ／ｖのＭＰＴＭＳ（３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン）で４時間シラン処理することができる。次いで粒子をＩＰＡで４〜６回洗浄し、次いでＩＰＡ中で冷蔵保管する、または一定分量ずつ分けて乾燥させ、真空および乾燥剤の下で保管することができる。
【００９７】
[0110]  抗体の複合化（Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）。微粒子を上記のようにＡＰＴＥＳおよび／またはＭＰＴＭＳで修飾することができる。スクシンイミジル  ４−Ｎ−マレイミドメチル  シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）架橋剤の水溶性類似体であるスルホ−ＳＭＣＣを用いて粒子と抗ＶＥＧＦＲ２抗体を架橋することができる。ＡＰＴＥＳおよびＭＰＴＭＳ粒子の両方を抗ＶＥＧＦＲ２と複合化させるのに用いられる粒子の総数は、約７．０３×１０６であることができる。粒子を０．５％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸緩衝液中で６回洗浄および遠心分離し、続いて何も加えていないリン酸緩衝液中で４回洗浄し、次いでプレートリーダー上で読み取ることができる。
【００９８】
[0111]  抗体、例えばＩｇＧ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲの、ナノポーラスケイ素粒子への、表面のシラン処理およびその後に続く、これらの抗体を共有結合により結合させることのできるすぐに入手できるタンパク質架橋剤を含むカップリング法による、化学的な足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を介した固定を、実験的に示した。
【００９９】
ＡＰＴＥＳを用いた表面修飾
[0112]  典型的な表面修飾において、多孔性ケイ素粒子を１．５Ｍ  ＨＮＯ３中で１時間ヒドロキシル化することができる。アミン基を表面上に、イソプロパノール（ＩＰＡ）中で０．５％  ｖ／ｖ  ３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）を含む溶液を用いて室温において３０分間シラン処理することにより導入する。チオール基を表面上にＩＰＡ中０．５％  ｖ／ｖ  ３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン（ＭＰＴＭＳ）および０．５％  ｖ／ｖ  Ｈ２Ｏを用いてコートすることができる。ＡＰＴＥＳでコートされた、およびＭＰＴＭＳでコートされた粒子をリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓｓｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）中で懸濁し、架橋剤１ｍＭ  Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）、１ｍＭ  スルホスクシンイミジル  ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、１ｍＭ  Ｎ−スクシンイミジル［４−ヨードアセチル］アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）、または１ｍＭ  スクシンイミジル  ６−（３−［２−ピリジルジチオ］−プロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＰＤＰ）と、室温で１時間反応させることができる。次いで、抗体を粒子の上に生物学的に複合化させる（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）ことができる。
【０１００】
実施例６：”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0113]  図６は下記のように製作した１．２μｍのケイ素多孔性粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされた（Ｈｅａｖｉｌｙ  ｄｏｐｅｄ）ｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。窒化ケイ素の２００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナー（真空接触）を用いて１μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化ケイ素を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の上の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。３００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン中のケイ素の中にエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。ウェファーの裏側の上にアルミニウムフィルムをコートした。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。ナノポアをフッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（３：７ｖ／ｖ）中で、８０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を２５秒間加えて形成した。解放高多孔度層を、４００ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を６秒間加えることにより形成した。ＨＦにより窒化物の層を除去した後、粒子をＩＰＡ中で超音波に１分間さらすことにより解放した。多孔性ケイ素粒子を含むＩＰＡを集めて保管した。
【０１０１】
[0114]  ケイ素粒子の形態を、ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いて測定した。ＩＰＡ中の粒子をアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に直接置いて乾燥させた。粒子を有するＳＥＭの台をＬＥＯ１５３０の試料チャンバーの中に入れる。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。
【０１０２】
[0115]  図６のＳＥＭ画像は、裏側を見た、すなわち製作の間はウェファーの前側表面から離れていた側を見た、ウェファーの表面に平行な円形（直径１．２μｍ）の形状を有する粒子である。図６の粒子の全体の３次元の形状は半球状である。図６の画像は領域６０１および６０２を示しており、それらはそれぞれ、表面に対して平行な、または角度をなす小孔、および表面に対して垂直な小孔に対応する。粒子の中央における小孔の大きさは約３０ｎｍである。得られた粒子は元のパターンよりも大きく、これは多孔性層が電気化学的エッチングの間に支持体の保護された領域の下に、およびその中に入り込む可能性があるためである。
【０１０３】
実施例７．長円形の形状の”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0116]  図７は長円形の断面を有するケイ素粒子のＳＥＭ画像を示す。粒子は下記のように製作した。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。窒化ケイ素の２００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナーを用いて２μｍの長円形の形状の粒子をパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。６００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン中のケイ素の中にエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。エッチング溶液はフッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（３：７  ｖ／ｖ）であった。４００ｍＡ／ｃｍ２の高密度電流を１秒間加えて核形成層を除去した。次いで８０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を２５秒間加えてナノポアを形成した。高多孔度解放層を、４００ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を６秒間加えることにより形成した。ＨＦにより窒化物の層を除去した後、粒子をＩＰＡ中で１分間の超音波により解放した。多孔性ケイ素粒子を含むＩＰＡ溶液を集めて保管した。製作した粒子を含むＩＰＡ溶液１滴をアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に直接置いて乾燥させた。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。図７のＳＥＭ画像は、得られた粒子を上から見たものを示す。粒子は、そこでは小孔が表面に対して平行である、または角度をなしている領域７０１、およびそこでは小孔が表面に対して垂直である領域７０２を有する。
【０１０４】
実施例８：”小さい小孔”のケイ素粒子の製作
[0117]  図８は半球状の形状を有する３．１μｍの粒子を示すＳＥＭ画像である。粒子は下記のように製作した。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。窒化ケイ素の２００〜３５０ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより支持体の上に堆積させた。フォトリソグラフィーを用いて、２μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。フッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（１：１  ｖ／ｖ）中で、６ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を１分４５秒間加えてナノポアを形成した。高多孔度解放層を、３２０ｍＡ／ｃｍ２のより高い電流密度をフッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（２：５  ｖ／ｖ）中で６秒間加えることにより形成した。ＨＦにより窒化物の層を除去した後、支持体を超音波振動に１分間さらすことにより粒子を解放した。ＩＰＡ中において粒子を含む１滴をアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に直接置いて乾燥させた。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。図８のＳＥＭ画像は、製作された粒子を示す。差し込み図は１０ｎｍ未満の小孔の大きさを有する製作された粒子を示す。
【０１０５】
実施例９：”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0118]  図１０は５００ｎｍの溝を有する３．２μｍのケイ素粒子のＳＥＭ画像を示す。粒子は下記のように製作した。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。低応力（ｌｏｗ  ｓｔｒｅｓｓ）窒化ケイ素の１００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより支持体の上に堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナーを用いて２μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。５００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン上のケイ素の中にＲＩＥによりエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。フッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（１：３  ｖ／ｖ）中で、１６ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を１０５秒間加えてナノポアを形成した。より高い多孔度の解放層を、２２０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を６秒間加えることにより形成した。ＨＦにより窒化物の層を除去した後、粒子をＩＰＡ中でウェファーを超音波振動に１分間さらすことにより解放した。多孔性ケイ素粒子を含むＩＰＡ溶液を集めて保管した。
【０１０６】
[0119]  ＩＰＡ中において粒子を含む１滴をアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に直接置いて乾燥させた。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであった；作動距離は約５ｍｍである。図１０のＳＥＭ画像は、得られた椀型の形状の粒子を示す。粒子は椀の底部の上に約３０ｎｍの小孔を、側面の上により小さい小孔を有する。
【０１０７】
実施例１０：深い溝のエッチングによる”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0120]  図１１はケイ素エッチングにより形成された約１．５μｍの深い溝を有する製作されたケイ素粒子のＳＥＭ画像を示す。粒子は下記のように製作した。
【０１０８】
[0121]  ０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。低応力窒化ケイ素の１００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより支持体の上に堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナーを用いて２μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。１５００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン上のケイ素の中にエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。フッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（１：３  ｖ／ｖ）中で、１６ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を１０５秒間加えてナノポアを形成した。高多孔度解放層を、２２０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を６秒間加えることにより形成した。ＨＦにより窒化物の層を除去した後、粒子をＩＰＡ中でウェファーを超音波振動に１分間さらすことにより解放した。多孔性ケイ素粒子を含むＩＰＡ溶液を集めて保管した。
【０１０９】
[0122]  ＩＰＡ中において粒子を含む１滴をアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に直接置いて乾燥させた。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。図１１のＳＥＭ画像は、得られた弾丸の形状の粒子を示す。弾丸の先端１１０１は約３０ｎｍの小孔を有しており、一方で弾丸の本体１１０２はより小さい小孔を有する。
【０１１０】
実施例１１：ＲＩＥにより除去される核形成層を有する”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0123]  図１２は５００ｎｍのケイ素の溝のエッチングを有する製作された３．２μｍのケイ素粒子のＳＥＭ断面画像を示す：左：核形成層を有する；右：ＲＩＥにより除去された核形成層。粒子は下記のように製作した。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。低応力窒化ケイ素の１００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより支持体の上に堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナーを用いて２μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素もＲＩＥにより除去した。５００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン上のケイ素の中にエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。フッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（１：３  ｖ／ｖ）中で、１６ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を１０５秒間加えてナノポアを形成した。高多孔度解放層を、２２０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を６秒間加えることにより形成した。次いで短時間のＣＦ４  ＲＩＥを適用して核形成層を除去した。
【０１１１】
[0124]  断面の研究のため、粒子をウェファーから解放しなかった。その代わり、ＨＦにより窒化物の層を除去した後、ウェファーを割り、４５度のアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に積み上げた（ｍｏｕｎｄｅｄ）。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。図１２のＳＥＭ画像は核形成層を有する得られた粒子および核形成層を除去した後の粒子の断面を比較する。核形成層を有する粒子は最上部の領域１２０１において１０ｎｍ未満の小孔を有し、核形成層１２０２の下で約３０ｎｍの小孔を有し、一方核形成層の無い粒子は最上部の領域１２０３および最上部の下の領域１２０４の両方において約３０ｎｍの小孔を有する。
【０１１２】
実施例１２：小孔の方向に沿って２種類の異なる多孔度を有する”大きい小孔”のケイ素粒子の製作
[0125]  図１３は小孔の方向に沿って２種類の異なる多孔性領域を有する多孔性粒子のＳＥＭ画像を示す。粒子は下記のように製作した。０．００５オーム−ｃｍの抵抗率を有する、高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。低応力窒化ケイ素の１００ｎｍの層を低圧化学気相堆積（ＬＰＣＶＤ）システムにより支持体の上に堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、ＥＶＧ６２０アライナーを用いて２μｍの円形の粒子パターンをパターン形成した。次いで窒化物を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）により選択的に除去した。ウェファーの裏側の窒化ケイ素をＲＩＥにより除去した。５００ｎｍのケイ素の溝を、露出した粒子パターン上のケイ素の中にエッチングした。フォトレジストをピラニア（体積によりＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ２＝３：１）を用いて除去した。次いでウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。フッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（１：３  ｖ／ｖ）中で、１６ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を５０秒間、および３７ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を２２秒間加えてナノポアを形成した。
【０１１３】
[0126]  断面の研究のため、粒子をウェファーから解放しなかった。その代わり、ＨＦにより窒化物の層を除去した後、ウェファーを割り、４５度のアルミニウムのＳＥＭ試料台の上に積み上げた（ｍｏｕｎｄｅｄ）。ＬＥＯ１５３０走査型電子顕微鏡を用いてＳＥＭ画像を測定した。電子ビームの加速電圧は１０ｋＶであり、作動距離は約５ｍｍである。図１３のＳＥＭ画像は、核形成層１３０３に加えて縦方向に沿って２種類の異なる多孔度の領域１３０１および１３０２を有する得られた粒子を示す。１３０１および１３０２の両方の領域における小孔は表面に対して垂直である。領域１３０１は領域１３０２よりも大きい多孔度を有する。
【０１１４】
実施例１３：多孔性ケイ素フィルムの製作
[0127]  図９は２種類の多孔性ケイ素フィルムの画像を示し、一方は核形成層を有し（図９Ａ〜Ｂ）、もう一方は核形成層を有しない（図９Ｃ）。フィルムは下記のように製作した：
[0128]  高ドープされたｐ＋＋型（１００）ウェファー（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｃ）を支持体として用いた。ウェファーを電気化学的エッチングのために自家製のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）セルの中に置いた。エッチング溶液はフッ化水素酸（ＨＦ）およびエタノールの混合物（２：５  ｖ／ｖ）である。３２０ｍＡ／ｃｍ２の高密度電流を１秒間加えて核形成層を除去した。８０ｍＡ／ｃｍ２の電流密度を２５秒間加えてナノポアを形成した。前記で特定の好ましい態様に言及したが、本発明がそのように限定されるわけではないことは理解されるであろう。当業者は、開示された態様に様々な修正がなされてよく、かつその修正は本発明の範囲内に入ることが意図されることに気がつくであろう。
【０１１５】
[0129]  一部の特定の態様は次のものを含む。次のことを含む、ナノポーラスケイ素粒子を製作する方法：表面を含むケイ素の支持体を提供する；その表面の上に多孔性層を形成する；リソグラフィーにより複数の粒子をその支持体の上にパターン形成し、その粒子はその多孔性層を含む；およびパターン形成された多孔性粒子を含む得られた支持体からその粒子を解放する。一部の態様において、リソグラフィーによるパターン形成はその表面上でのその多孔性領域の形成よりも前に実施される。
【０１１６】
[0130]  一部の態様において、その粒子を解放することは、その粒子をリソグラフィーによりパターン形成された多孔性粒子から力学的に解放することを含む。一部の態様において、その多孔性層を形成することは第１多孔性層を形成することおよび第２多孔性層を形成することを含み、その第２層の多孔度は第１層のそれよりも大きい。一部の態様において、保護層がその支持体の上に適用される。特定の態様において、保護層は窒化ケイ素またはフォトレジストのフィルムを含む。一部の態様において、その支持体からその粒子を解放することは、その保護層の望ましくない領域を除去することを含む。
【０１１７】
[0131]  上記の方法の一部の態様に従うと、パターン形成は得られる粒子に関してあらかじめ決められた形状を定めることを含む。一部の態様において、そのあらかじめ決められた形状は球形、正方形、長方形、楕円形、円盤および半球形からなるグループから選択される。
【０１１８】
[0132]  一部の態様に従うと、その多孔性層を形成することは得られるケイ素粒子の特性を調整することを含む。特定の態様において、その特性はその得られたケイ素粒子の多孔度、小孔の大きさおよび小孔の断面形を含む。特定の態様において、その多孔性層のその形成は、その支持体を電気化学的に処理することを含む。特定の態様において、その支持体を電気化学的に処理することは、フッ化水素酸および界面活性剤を含む溶液を用いた処理を含む。特定の態様において、そのケイ素粒子の特性を調整することは、あらかじめ決められた特性を有するケイ素粒子を提供するためにその溶液の濃度を選択すること、電流を選択すること、エッチングの時間を選択すること、およびドープされたケイ素支持体を選択することを含む。
【０１１９】
[0133]  上記の方法の一部の態様に従うと、そのケイ素粒子は外表面および多孔性の内部を含み、その方法はさらにその粒子の少なくとも一部に機能を付与することを含む。特定の態様において、その機能付与はその粒子の少なくともその外表面を次のものからなるグループから選択される少なくとも１種類の処理の適用により修飾することを含む：化学物質、生化学物質、ポリマー類、酸化、プラズマ処理、金属または金属イオンコーティング、ＣＶＤフィルムコーティング、原子層堆積、蒸着フィルム、スパッタフィルムおよびイオン注入。特定の態様において、その機能付与の前の犠牲ポリマーのその粒子の多孔性内部への適用。特定の態様において、その機能付与はそのケイ素粒子のその解放の前に実施される。
【０１２０】
[0134]  本発明の態様に従って、上記の方法のいずれかの方法の生成物も提供される。特定の態様において、生成物は約１〜３ミクロンのケイ素を基礎としたナノポーラス粒子を含む。
【０１２１】
[0135]  さらに推敲することなく、当業者は本明細書中の記述を用いて本発明をその最大限まで利用することができると信じる。本明細書において記述した態様は、説明的なものであり開示の残りの部分に何らかの制約を加えるものでは決して無いと解釈されるべきである。本発明の好ましい態様を示し、記述したが、当業者は本発明の精神および教えから逸脱すること無くそれの多くの変更および修正をすることが可能である。従って、保護の範囲は上記に述べた記述により限定されず、特許請求の範囲の主題の全ての均等物を含む特許請求の範囲によってのみ限定される。本明細書に引用した全ての特許、特許出願および刊行物の開示を、それらが本明細書で述べた詳細と調和する、およびそれらの補足となる手続き上のまたは他の詳細を提供する程度まで本明細書に援用する。
【符号の説明】
【０１２２】
１０１  ケイ素ウェファー
１０２  保護層
１０３  耐性物質
１０４  スペース
１０５  核形成層
１０６  多孔性層
１０７  隙間
１０８  粒子
１０９  粒子
１１０  パターン形成された領域
２０１  ケイ素ウェファー
２０２  保護層
２０３  耐性フィルム
２０４  溝
２０６  多孔性層
２０７  第２多孔性層
２０８  粒子
２０９  粒子
２１０  パターン形成された領域
３０１  ケイ素ウェファー
３０２  多孔性層
３０３  第２多孔性層
３０４  パターン形成された領域
３０６  粒子
４０１  ケイ素ウェファー
４０２  第１多孔性ケイ素層
４０３  第２多孔性層
４０４  パターン形成されたフォトレジスト領域
４０５  粒子
４０６  積み重ね
５０１  ケイ素ウェファー
５０２  パターン形成された領域
５０３  柱
５０４  第２の保護層
５０５  第１多孔性層
５０６  第２多孔性層
５０７  粒子
５０８  エッチングされた領域
５０９  周期的な構造
６０１  領域
６０２  領域
７０１  領域
７０２  領域
１１０１  先端
１１０２  本体
１２０１  最上部の領域
１２０２  核形成層
１２０３  最上部の領域
１２０４  最上部の下の領域
１３０１  領域
１３０２  領域
１３０３  核形成層
【図１Ａ】
2010526652.tif 000003
【図１Ｂ】
2010526652.tif 000004
【図２Ａ】
2010526652.tif 000005
【図２Ｂ】
2010526652.tif 000006
【図３ａ】
2010526652.tif 000007
【図３ｂ】
2010526652.tif 000008
【図３ｃ】
2010526652.tif 000009
【図３ｄ】
2010526652.tif 000010
【図３ｅ】
2010526652.tif 000011
【図３ｆ】
2010526652.tif 000012
【図４ａ】
2010526652.tif 000013
【図４ｂ】
2010526652.tif 000014
【図４ｃ】
2010526652.tif 000015
【図４ｄ】
2010526652.tif 000016
【図４ｅ】
2010526652.tif 000017
【図４ｆ】
2010526652.tif 000018
【図５（ａ）】
2010526652.tif 000019
【図５（ｂ）】
2010526652.tif 000020
【図５（ｃ）】
2010526652.tif 000021
【図５（ｄ）】
2010526652.tif 000022
【図５（ｅ）】
2010526652.tif 000023
【図５（ｆ）】
2010526652.tif 000024
【図５（ｇ）】
2010526652.tif 000025
【図６】
2010526652.tif 000026
【図７】
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【図８】
2010526652.tif 000028
【図９Ａ】
2010526652.tif 000029
【図９Ｂ】
2010526652.tif 000030
【図９Ｃ】
2010526652.tif 000031
【図１０】
2010526652.tif 000032
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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