(57)【要約】  バゼドキシフェンビスホスホレート、バゼドキシフェンビスホスホレートを含む医薬組成物、その調製物、およびその治療用途を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010520218.tif 000018
Ｉ
の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩であって、
式中、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、独立して、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換され、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂおよびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されるか、
または、ＲｃおよびＲｄは、結合するＮ原子と共に、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する、化合物、またはその医薬的に容認可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリール）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（アリール）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリール）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリール）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（アリール）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）、Ｓ（＝Ｏ）２−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アリール）、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（アリールアルキル）から選択される、１、２、３、４または５つの置換基により任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから選択される、１、２または３つの置換基により任意に置換される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、およびＣ１−４アルキルから選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ：
【化２】
2010520218.tif 000019
Ｉａ
の構造を有するか、またはその医薬的に容認可能な塩である、前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化３】
2010520218.tif 000020
ＩＩ
の構造を有するか、またはその医薬的に容認可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬的に容認可能な担体をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物、および１つもしくは複数のステロイド系エストロゲンを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記ステロイド系エストロゲン成分は、結合型エストロゲンを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とする動物において、エストロゲン欠乏、またはエストロゲンの過剰に付随する疾患、症状、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
治療を必要とする動物において、子宮内膜組織の増殖、または異常発達に付随する疾患、または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
避妊の治療を必要とする閉経前の女性において、避妊を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
コレステロールの低下を必要とする哺乳類において、コレステロールを低下させる方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
血管運動障害の治療を必要とする閉経後の女性において、１つもしくは複数の血管運動障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記血管運動障害は、ほてりである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療を必要とする閉経後、またはエストロゲン欠乏の女性において、骨脱灰を阻害または遅延する、あるいは骨粗しょう症を治療または阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物、および結合型エストロゲンを投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
閉経期または閉経後の障害の治療を必要とする閉経後、またはエストロゲン欠乏の女性において、閉経期または閉経後の障害を治療または阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物、および結合型エストロゲンを投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
骨喪失の治療を必要とする哺乳類において、骨喪失を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
乳癌の治療を必要とする哺乳類において、乳癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
以下の化合物を必要とする哺乳類に、１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン）を送達する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
前記哺乳類は、女性である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記女性は、エストロゲン欠乏またはエストロゲン過剰に付随する疾患、症状または障害、閉経後の女性における子宮内膜組織の増殖または異常発達、避妊、高コレステロール、１つもしくは複数の血管運動障害に付随する疾患または障害、閉経後またはエストロゲン欠乏の女性における閉経期または閉経後の障害、閉経後またはエストロゲン欠乏の女性における骨脱灰または骨粗しょう症、骨喪失、および乳癌の１つもしくは複数に罹患する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療法に使用するための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳類において、エストロゲン欠乏、またはエストロゲン過剰に付随する疾患、症状、または障害を治療するための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
薬物としての、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
哺乳類におけるエストロゲン欠乏、またはエストロゲン過剰に付随する疾患、症状、または障害を治療するための薬物の製造において、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
式ＩＩ：
【化４】
2010520218.tif 000021
ＩＩ
の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩を調製する合成方法であって、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその塩を形成するステップと、
式Ｉの化合物を加水分解して、式ＩＩの化合物を形成するステップと、
を含む、合成方法。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルである、請求項３５に記載の合成方法。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３５に記載の合成方法。
【請求項３８】
式Ｉの前記化合物を加水分解する前記ステップは、水の存在下で、式Ｉの化合物を無機酸と反応させるステップを含む、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項３９】
前記無機酸は、ＨＣＩである、請求項３８に記載の合成方法。
【請求項４０】
（ｉ）塩基の存在下で、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル）を、式（ａ）または式（ｂ）：
【化５】
2010520218.tif 000022
（ａ）                  （ｂ）
を有する化合物またはその混合物と反応させ、式（ｃ）：
【化６】
2010520218.tif 000023
（ｃ）
の化合物を形成するステップと、
（ｉｉ）式（ｃ）の前記化合物を、酸化試薬と反応させ、式Ｉの化合物を形成するステップと、
をさらに含み、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、Ｐ（ＯＲ１）（ＯＲ２）および−Ｐ（ＯＲ３）（ＯＲ４）から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、それぞれ、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、結合するＮ原子と共に、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換される４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する、
および／またはＲ８およびＲ９は、結合するＮ原子と共に、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換される、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項３５に記載の合成方法。
【請求項４１】
ステップ（ｉ）の前記化合物は、前記式（ａ）を有する化合物であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、Ｐ（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）である、請求項４０に記載の合成方法。
【請求項４２】
式Ｉ：
【化７】
2010520218.tif 000024
Ｉ
の化合物、またはその塩を調製する合成方法であって、
（ｉ）塩基の存在下で、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル）を、式（ａ）または式（ｂ）：
【化８】
2010520218.tif 000025
を有する化合物またはその混合物と反応させ、式（ｃ）：
【化９】
2010520218.tif 000026
（ｃ）
を形成するステップと、
（ｉｉ）式（ｃ）の前記化合物を、酸化試薬と反応させ、式Ｉの化合物を形成するステップと、
を含み、
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、−Ｐ（ＯＲ１）（ＯＲ２）および−Ｐ（ＯＲ３）（ＯＲ４）から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換され、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、それぞれ、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換される、または、
Ｒ６およびＲ７は、結合するＮ原子と共に、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換される、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する、
および／またはＲ８およびＲ９は、結合するＮ原子と共に、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換される、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換される、
または、ＲｃおよびＲｄは、結合するＮ原子と共に、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する、合成方法。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、保護基、Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキルから選択される、請求項４２に記載の合成方法。
【請求項４４】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキルおよびシクロアルキルから選択されるか、
または、Ｒ６およびＲ７は、結合するＮ原子と共に、任意に、１つもしくは複数のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項４２または４３に記載の合成方法。
【請求項４５】
ステップ（ｉ）の前記化合物は、前記式（ａ）を有する化合物であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、−Ｐ（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）である、請求項４２から４４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｃ１−１０アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｃ１−１０アルキルであり、
ステップ（ｉ）の前記塩基は、テトラゾールであり、
ステップ（ｉｉ）の前記酸化試薬は、過酸化水素である、請求項４５に記載の合成方法。
【請求項４７】
式ＩＩ：
【化１０】
2010520218.tif 000027
ＩＩ
の化合物、またはその塩を調製する合成方法であって、
（ｉ）有機塩基および無機塩基の存在下で、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル）を、各Ｘ１が、独立して、ハロである、式Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１）３を有する化合物と反応させ、式（ｄ１）：
【化１１】
2010520218.tif 000028
（ｄ１）
の化合物を形成するステップと、
（ｉｉ）塩基の存在下で、式（ｄ１）の化合物を加水分解し、式ＩＩの化合物の塩を形成するステップと、
（ｉｉｉ）任意に、式ＩＩの化合物、またはその塩を単離するステップと、
を含む、合成方法。
【請求項４８】
ステップ（ｉ）の前記式：Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１）３を有する前記化合物は、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３である、請求項４７に記載の合成方法。
【請求項４９】
前記式：Ｐ（＝Ｏ）（Ｘ１）３を有する前記化合物の前記量は、ステップ（ｉ）のバゼドキシフェンの量に対して、約２から約３モル当量の間である、請求項４７または４８に記載の合成方法。
【請求項５０】
ステップ（ｉ）の前記有機塩基は、ピリジンであり、ステップ（ｉ）の前記無機塩基は、炭酸ナトリウムである、請求項４７から４９のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項５１】
前記ピリジンの量は、バゼドキシフェンの量に対して、約９から１３モル当量の間であり、前記炭酸ナトリウムの量は、バゼドキシフェンの量に対して、約４から約６モル当量の間である、請求項５０に記載の合成方法。
【請求項５２】
ステップ（ｉ）の前記反応は、極性非プロトン性有機溶媒を含有する溶媒系中で実行される、請求項４７から５１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項５３】
ステップ（ｉｉ）の式（ｄ１）の前記化合物の加水分解に使用する前記塩基は、アルカリ金属水酸化物である、請求項４７から５２のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項５４】
前記方法は、式ＩＩの化合物またはその前記塩を単離するステップを含む、請求項４７から５３のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項５５】
ステップ（ｉｉｉ）は、水溶液から式ＩＩの前記化合物を沈殿させるステップを含む、請求項４７から５４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項５６】
ステップ（ｉｉｉ）は、
ステップ（ｉｉ）で形成された、式ＩＩの前記化合物の塩を含有する水溶液を酸性化するステップと、
前記酸性化水溶液から式ＩＩの前記化合物を沈殿させるステップと、
を含む、請求項４７から５５のいずれか１項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年２月２８日付け出願の、米国仮出願第６０／８９２，０４４号の優先権を主張するものであり、出典明示によりその全体を本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン）のビスリン酸エステル、ならびにその組成物、その調製物、およびその使用用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下に示す化学式：
【化１】
2010520218.tif 000002
を有する、バゼドキシフェン（１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル、またはバゼドキシフェン遊離塩基）は、典型的には、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭｓ）と称される薬物のクラスに属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンおよびその塩は、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対する親和性を示すが、組織選択的エストロゲン様作用を示す。例えば、酢酸バゼドキシフェンは、子宮刺激作用の前臨床モデルにおいて、ほとんど、または全く子宮反応の刺激作用を示さない。逆に、酢酸バゼドキシフェンは、卵巣が摘出された骨減少症のラットモデルにおいて、骨喪失の阻害およびコレステロールの低下においてエストロゲンアゴニスト様作用を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）において、酢酸バゼドキシフェンは、エストロゲンアンタゴニストとして機能する。これらのデータは、バゼドキシフェンが、骨および心血管系脂質パラメータにおいてエストロゲン性であり、および子宮および乳房組織において抗エストロゲン性であり、したがって、エストロゲン受容体が関与する、数々の異なる疾患および疾患様状態を治療する可能性があることを明示している。
【０００４】
米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェンおよびその塩の調製を報告している。バゼドキシフェンおよびその塩の合成調製も、一般文献に記載されている。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，１６５４−１６５７を参照のこと。薬物の生化学的活性の詳しい説明は、一般文献にも記載されている（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００２，２７（２），１１７−１２１）。さらに、米国特許公開公報第２００５／０２２７９６４号は、アスコルビン酸バゼドキシフェン、アスコルビン酸バゼドキシフェンを含有する組成物、その分散液、その調製物、およびその使用を報告している。上述の各文献は、出典明示によりその全体を本明細書に援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，９９８，４０２号
【特許文献２】米国特許第６，４７９，５３５号
【特許文献３】米国特許公開公報第２００５／０２２７９６４号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，１６５４−１６５７
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００２，２７（２），１１７−１２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬物の製剤化、例えば、溶解性および生体利用能の改善は、常に求められるので、既存の薬物分子の新規形態への必要性が存在し続けている。本明細書で説明するバゼドキシフェンのビスリン酸エステル（バゼドキシフェンビスリン酸塩）、およびそれを含有する組成物は、これら、および他の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、バゼドキシフェンのビスリン酸エステル（バゼドキシフェンビスリン酸塩）、およびそれを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
ある実施形態は、バゼドキシフェンビスリン酸塩を調製する方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態は、治療を必要とする哺乳類において、エストロゲンの欠乏、またはエストロゲンの過剰に付随する疾患、症状、または障害を治療する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【００１１】
一部の実施形態は、治療を必要とする哺乳類において、子宮内膜組織の増殖または異常発達に付随する疾患、または障害を治療する方法を提供し、バゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物の有効量を投与するステップを含む。
【００１２】
一部の実施形態は、避妊を必要とする哺乳類において、避妊の方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【００１３】
一部の実施形態は、コレステロールの低下を必要とする哺乳類において、コレステロールを低下させる方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【００１４】
一部の実施形態は、血管運動障害の治療を必要とする哺乳類において、１つもしくは複数の血管運動障害を治療する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【００１５】
一部の実施形態は、治療を必要とする閉経後、またはエストロゲン欠乏の女性において、骨脱灰を阻害または遅延する、あるいは骨粗しょう症を治療または阻害する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物、および結合型エストロゲンを投与するステップを含む。
【００１６】
一部の実施形態は、治療を必要とする閉経後、またはエストロゲン欠乏の女性において、閉経期または閉経後の障害を治療または阻害する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物、および結合型エストロゲンを投与するステップを含む。
【００１７】
一部の実施形態は、骨喪失の阻害を必要とする哺乳類において、骨喪失を阻害する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【００１８】
一部の実施形態は、乳癌の治療を必要とする哺乳類において、乳癌を治療する方法を提供し、有効量のバゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその医薬的に容認可能な塩、もしくは水和物を投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ある実施形態は、式Ｉ：
【化２】
2010520218.tif 000003
Ｉ
の構造を有するバゼドキシフェンのビスリン酸エステル（バゼドキシフェンビスリン酸塩）の化合物、またはその医薬的に容認可能な塩を提供し、式中、
【００２０】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）から選択され、
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換され、
【００２２】
各Ｒ５は独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択され、
【００２３】
各Ｒａは、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
【００２４】
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
【００２５】
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換される、
【００２６】
または、ＲｃおよびＲｄは、結合するＮ原子と共に、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００２７】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキのそれぞれは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリール）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（アリール）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリール）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリール）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（アリール）、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）、Ｓ（＝Ｏ）２−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アリール）、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（アリールアルキル）から選択される、１、２、３、４または５つの置換基により任意に置換される。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから選択される、１、２または３つの置換基により任意に置換される。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００３１】
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、およびＣ１−６アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、保護基、およびＣ１−４アルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３２】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉａ：
【化３】
2010520218.tif 000004
Ｉａ
の構造を有するか、または、その医薬的に容認可能な塩である。
【００３３】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
【化４】
2010520218.tif 000005
ＩＩ
の構造を有するか、または、その医薬的に容認可能な塩である。
定義
【００３４】
本明細書で使用する、「任意に置換される」という用語は、置換が、任意であり、したがって、指定された原子または部分の置換が可能であることを意味する。置換が望ましい場合、そのような置換は、指定された原子または部分の通常の原子価を超えず、かつ置換が適切な化合物を生じることを条件に、指定された原子または部分上の任意の数の水素が、示された基から選択された基で置換されることを意味する。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）を、任意に、置換する場合、炭素原子上の１個から最大３個の水素を置換し得る。適切な置換基の例としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＯＨ、ＯＣ１６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１６アルキル、ＯＣ１６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１６アルキル）２、ＳＯ２Ｃ１６アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１６ａｌｋｙｌ）、Ｎ（Ｃ１６アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１６アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１６アルキル）２、アリール、Ｏ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２Ｎ（アリール）２、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（アリール）２、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＳＯ２−ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、ＳＯ２Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、およびＮＣ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）２が挙げられるが、これらに限定しない。
【００３５】
本明細書で使用する、「アルキル」、「アルキレニル」、または「アルキレン」とは、単独、または接尾辞または接頭辞として使用され、１個から１２個の炭素原子を有する、分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意図するか、あるいは、特定の数の炭素原子が提供される場合、その特定の数を意図する。例えば、「Ｃ１６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、ｉプロピル、ｎブチル、ｉブチル、ｓｅｃブチル、ｔブチル、ペンチル、およびヘキシル、またはその任意のサブセットが挙げられるが、これらに限定しない。本明細書で使用する、「Ｃ１３アルキル」とは、２つの置換基を連結する末端置換基またはアルキレン（またはアルキレニル）基であろうが、そうではなかろうが、具体的に、分枝および直鎖両方のメチル、エチル、およびプロピルを含むと理解される。
【００３６】
本明細書で使用する、「アルケニル」とは、１つもしくは複数の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を指す。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「アルケニレニル」という用語は、二価リンクアルケニル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用する、「アルキニル」とは、１つもしくは複数の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。「アルキニレニル」という用語は、二価の連結アルキニル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用する、「芳香族」とは、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２非局在化電子）を有し、かつ最大約２０個の環形成原子を有する、１つもしくは複数の多価不飽和環を有する基を指す。
【００３９】
本明細書で使用する、「アリール」という用語は、５個から１４個の炭素原子から構成される芳香族環構造を指す。５個、６個、７個および８個の炭素原子を含む環構造は、例えば、フェニルといった、単環芳香族基であるだろう。８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個の炭素原子を含む環構造は、例えば、ナフチルといった、少なくとも１つの炭素が、そこの任意の２つの隣接する環に共通する（例えば、環は、「縮合環」である）多環部分であるだろう。「アリール」という用語は、２つもしくは複数の炭素が共通する（環は、「縮合環」である）、２つもしくは複数の隣接する環を有する多環系も含み、環の少なくとも１つは、芳香族（例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり得る）である。オルト、メタ、およびパラという用語は、それぞれ、１，２、１，３および１，４二置換ベンゼンに該当する。例えば、１，２ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという用語は、同義語である。
【００４０】
本明細書で使用する、「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子（環構造は、３個から２０個の環形成炭素原子を有する）を有する、環化アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基を含む、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単一または多環（例えば、２、３、または４個の縮合または架橋環を有する）基を含み得る。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、しクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、およびアダマンチルを含む。シクロアルキル環に縮合する１つもしくは複数の芳香族環（すなわち、共通して結合を有する）、例えば、シクロペンタン（すなわち、インダニル）のベンゾ誘導体、シクロペンテン、およびシクロヘキサンを有する部分も、シクロアルキルの定義に含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクル」という用語は、環構造の一部として、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１つもしくは複数のヘテロ原子を有し、例えば、３員環から７員環を構成する、３個から２９個の環形成原子を有する、環を含む一価および二価構造を意味する。ヘテロシクル基は、１つもしくは複数の二重結合を含む、飽和または部分的に飽和、もしくは不飽和であってもよく、ヘテロシクル基は、多環系の場合のように１環以上を含み得る。具体的に示す場合、ヘテロシクリル中の窒素を、任意に、四級化できる。ヘテロシクリル中のＳおよびＯの総数が１を超える時、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないことを理解されたい。
【００４２】
ヘテロシクルの例としては、１Ｈインダゾール、２ピロリドニル、２Ｈ、６Ｈ１、５，２ジチアジニル、２Ｈピロリル、３Ｈインドリル、４ピペリドニル、４ａＨカルバゾール、４Ｈキノリジニル、６Ｈ１、２，５チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンソフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、ｂカルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ１，５，２ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３ジヒロドフラン、２，５ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈインダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、ソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３オキサジアゾリル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキキラン、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダソール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎオキシドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ１，２，５チアジアジニル、１，２，３チアジアゾリル、１，２，４チアジアゾリル、１，２，５チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェンイル、チイラン、トリアジニル、１，２，３トリアゾリル、１，２，４トリアゾリル、１，２，５トリアゾリル、１，３，４トリアゾリル、およびキサンテニル、またはそのサブセットが挙げられるが、これらに限定しない。
【００４３】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、硫黄、酸素、または窒素等の少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、芳香族ヘテロシクル（環構造は、最大約２０個の環形成原子を有する）を指す。ヘテロアリール基は、単環および多環（例えば、２、３、または４縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびインドリニルが挙げられる、これらに限定しない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、１個から約２０個の環形成原子を有し、さらなる実施形態において、約３個から約２０個の環形成原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、３個から約１４個、４個から約１４個、３個から約７個、または５個から６個の環形成原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、１個から約４個、１個から約３個、または１個あるいは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００４４】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」とは、１つもしくは複数の環形成炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子等のヘテロ原子により置換される環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む、非芳香族ヘテロシクル（このような環構造は、約３個から約２０個の環形成原子を有する）を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単一または多環（例えば、縮合、架橋、およびスピロ系）であり得る。適切な「ヘテロシクロアルキル」基としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、任意に、オキソまたはスルフィドにより置換することができる。また、ヘテロシクロアルキルの定義に、非芳香族ヘテロシクル環、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジル、およびインドレンおよびイソインドレン基等のヘテロシクルのベンゾ誘導体に縮合する１つもしくは複数の芳香族環を有する部分が含まれる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約３個から約２０個の環形成原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３個から約１４個、３個から約７個、または５個から６個の環形成原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個から約４個、１個から約３個、または１個あるいは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０個から３個の二重結合を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０個から２個の三重結合を含む。
【００４５】
本明細書で使用する「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素ブリッジを介して結合される、指定された数の炭素原子を伴い、上述に定義される通り、アルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシ、イソプロポキシ、ｎブトキシ、イソブトキシ、ｔブトキシ、ｎペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシ（ただし、これらに限定しない）を含む。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルキル」は、硫黄架橋を介して結合される、示された数の炭素原子を伴う、上述に定義したアルキル基を表す。
【００４６】
本明細書で使用する「アミノ」は、ＮＨ２を指す。
【００４７】
本明細書で使用する「アルキルアミノ」は、アルキル基により置換されるアミノ基を指す。
【００４８】
本明細書で使用する「ジアルキルアミノ」は、２個のアルキル基により置換されるアミノ基を指す
【００４９】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００５０】
本明細書で使用する「ハロアルキル」は、１つもしくは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、およびＣ２Ｃｌ５が挙げられる。「パーハロアルキル」という用語は、全水素原子が、ハロゲン原子と置換されるアルキル基を表すことを意図する。パーハロアルキル基の例としては、ＣＣｌ３およびＣＦ３が挙げられる。「パーフルオロアルキル」という用語は、全水素原子が、フッ素原子と置換されるアルキル基を表すことを意図する。パーフルオロアルキルの一例は、ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル）である。
【００５１】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。ハロアルコキシの一例は、ＯＣＦ３である。
【００５２】
本明細書で使用する「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指す。アリールオキシ基の一例は、フェノキシである。
【００５３】
本明細書で使用する、「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシ基の一例は、ピリジン−２−イルオキシ［すなわち、−Ｏ−（ピリジン−２−イル）］である。
【００５４】
本明細書で使用する「アリールアルキル」は、アリールにより置換されたＣ１−１０アルキルを指し、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルにより置換されたＣ１−１０アルキルを指す。アリールアルキル基の一例は、ベンジルである。
【００５５】
本明細書で使用する「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたＣ１−１０アルキルを指し、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−１０アルキルを指す。
【００５６】
本明細書で使用する、「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アリールアルキル）を指し、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアリールアルキル）を指す。アリールアルキルオキシ基の一例は、ベンジルオキシであり、ヘテロアリールアルキルオキシ基の一例は、（ピリジン−２−イル）−メトキシである。
【００５７】
本明細書で使用する、いくつかの置換基は、２つもしくは複数の基の組み合わせとして説明する。例えば、式「Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３９シクロアルキルＲｄ」は、構造：
【化５】
2010520218.tif 000006
を指すことを意図し、式中、ｐは、１、２、３、４、５、６または７（すなわち、Ｃ３９シクロアルキル）であり、Ｃ３９シクロアルキルは、Ｒｄにより置換され、「Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３９シクロアルキルＲｄ」の結合点は、式の左側にある、カルボニル基の炭素原子を介する。
【００５８】
本開示の化合物は、様々な方法で誘導体化できる。本明細書で使用する化合物の「誘導体」は、塩（例えば、医薬的に容認可能な塩）、任意の複合体（例えば、シクロデキストリン等の化合物を伴う包接体またはクラスレート、あるいはＭｎ２＋およびＺｎ２＋等の金属イオンを伴う配位複合体）、生体内加水分解性エステル等のエステル、化合物の多形形態、溶媒（例えば、水和物）または脂質、およびカップリングパートナおよび保護基（アミノおよび／またはヒドロキシル基の保護基等）を有する化合物を含む。
【００５９】
本明細書で使用する、用語「保護基」とは、望まない化学形質転換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基には、リン酸のエステル類、カルボン酸のエステル類、アルコールのシリルエーテル類、およびそれぞれ、アルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定しない。保護基化学の分野は、概説されており（例えば、出典明示によりその全体を本明細書に援用する、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ．；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９、を参照）、保護基は、当業者に周知である。
【００６０】
本開示の化合物は、安定した化合物（安定した構造を有する化合物）であることを意図する。本明細書で使用する、「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬に製剤化するのに安定した十分に強い化合物を示すことを意味する。
【００６１】
本開示の様々な化合物は、特定の立体異性形態で存在し得る。本開示は、本開示の範囲内に網羅される通り、シス−およびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む、このような全ての化合物を考慮に入れる。追加の非対称炭素原子が、アルキル基等の置換基に存在し得る。全てのこのような異性体と同様、その混合物も、本開示に含むことを意図する。本明細書で説明する化合物は、非対称の中心を有し得る。非対称的な置換原子を含有する本開示の化合物は、任意に、活性またはラセミ形態で単離できる。ラセミ形態の分解、または光学的な活性開始材料からの合成による等の、光学的に活性形態を調製する方法は、当該分野で周知である。必要であれば、ラセミ物質の分離は、当該分野に周知の方法により達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、およびその同等物の多くの立体異性体も、本明細書で説明する化合物に存在し得、全てのそのような安定した異性体を、本開示で想定する。本開示の化合物のシスおよびトランス異性体について説明し、それらを異性体の混合物として、または分離された異性体の形態として分離できる。特定の立体化学または異性体形態が、具体的に示されていない場合、化合物が、キラル中心を含む時、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー等の構造の全ての個々の光学形態ならびに、その化合物のラセミ混合物を意図する。
【００６２】
化合物は、数多くの互変異性形態で存在し得、本明細書の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの互変異性体の１つで存在でき、唯一１つの互変異性体を具体的に説明または示す時、他の全ても、やはり、本開示の範囲に包含される。本明細書で使用する、「互変異性」とは、水素原子の転位から生じる平衡状態に存在する他の構造的異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、結果として得られる化合物が、ケトンおよび不飽和アルコールの両方の性質を有することである。
【００６３】
本開示は、本開示の同位元素的に標識された化合物をさらに含む。「同位元素的」または「放射標識された」化合物は、１つもしくは複数の原子が、原子質量または原子質量と異なる質量数、または典型的には、自然界にある（すなわち、自然発生する）質量数を有する原子により、交換または置換される化合物である。本開示の化合物に組み込む適切な放射性核種としては、２Ｈ（重水素のＤとしても記載される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても記載される））、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ、またはそれらの任意のサブセットが挙げられるが、これらに限定しない。一部の実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒから成る基から選択する。当該放射標識した化合物に組み込む放射性核種は、放射標識した化合物の特定の用途に依存するだろう。例えば、生体外の受容体の標識化および競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物は、概して、最も有用であろう。放射性撮像用途において、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒは、概して、最も有用であろう。
【００６４】
ある実施形態において、化合物の塩は、生理学的に、最も許容され、非毒性である。塩の多くの例は、当業者に周知である。全てのこのような塩は、様々な実施形態の範囲内であり、化合物の参照は、化合物の塩形態を含む。
【００６５】
カルボン酸、リン酸、硫酸、スルホン酸基等の酸性基を有する化合物は、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａ等のアルカリまたはアルカリ土類金属と、トリエチルアミンおよびトリス（２ヒドロキシエチル）アミン等の有機アミン類と塩を形成できる。塩類は、例えば、アミン類の塩基性基を有する、塩酸、リン酸、または硫酸等の無機酸を有する、もしくは酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、または酒石酸等の有機酸を有する、化合物から形成できる。酸基性および塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩を形成できる。
【００６６】
酸添加塩類を、無機または有機両方の広範な様々の酸類と形成できる。酸添加塩類の例は、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸と形成する塩類を含む。
【００６７】
化合物が、陰イオン性、または陰イオン性（例えば、ＣＯＯＨはＣＯＯ−であり、ＰＯ３Ｈ２は、ＰＯ３Ｈ−であり得る）であり得る官能基を有する場合、塩を、対イオンとして陽イオンと形成できる。陽イオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類陽イオン、およびＡｌ３＋等の他の陽イオンならびに、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）、および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定しない。置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミンならびに、リジンおよびアルギニン等のアミノ酸から誘導されたものが挙げられるが、これらに限定しない。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００６８】
化合物が、アミン官能基を含む時、例えば、当業者に周知の方法に従い、アルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物は、本開示の範囲内である。
【００６９】
化合物が、アミン官能基を含む時、酸添加塩も、無機酸および有機酸の両方の広範な様々な酸を用いて形成できる。酸添加塩の例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸を用いて形成する塩類が挙げられる。このような場合において、対イオンは、使用した酸（例えば、塩酸を使用する時、対イオンは、塩素イオンであろう）からである。
【００７０】
「対イオン」は、塩素イオン（Ｃｌ）、臭素イオン（Ｂｒ）、水酸イオン（ＯＨ）、酢酸イオン（ＣＨ３ＣＯＯ）、硫酸イオン（ＳＯ４２）、トシラートイオン（ＣＨ３フェニルＳＯ３）、ベンゼンスルホン酸イオン（フェニルＳＯ３）、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、およびアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）等の小さい、負または正荷電種を表すために使用する。
【００７１】
本明細書で使用する、「医薬的に容認可能な」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過渡の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題あるいは合併症を生じずに、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適切で、かつ妥当な効果／リスク比に釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または用量形態を指す。
【００７２】
本明細書で使用する、「医薬的に容認可能な塩」とは、親化合物が、その酸性塩または塩基性塩（すなわち、対イオンも含む）を生成することにより修飾される、ここに開示する化合物の誘導体を指す。医薬的に容認可能な塩の例としては、アミン類等のミネラルまたは塩基性残基の有機酸塩類、およびカルボン酸等のアルカリまたは酸性残基の有機塩類が挙げられるが、これらに限定しない。医薬的に容認可能な塩は、既存の非毒性塩類、または例えば、非毒性無機または有機酸から、形成した親化合物の四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような既存の非毒性塩類としては、塩酸およびリン酸等の無機酸から誘導した塩類、および乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、およびメタンスルホン酸等の有機酸から調製した塩類が挙げられる。
【００７３】
医薬的に容認可能な塩は、既存の化学方法により塩基性または酸性部分を含む、親化合物から合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸またはこれらの化合物の塩基形態を、水中または有機溶媒中で、あるいは２つの混合液中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる。水または有機溶媒、あるいは２つの混合液の代わりに、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒体も使用できる。
【００７４】
アミン官能基を含む化合物も、Ｎ−酸化物を形成し得る。アミン官能基を含む化合物への本明細書での参照も、Ｎ−酸化物を含む。化合物が、いくつかのアミン管能基を含む時、１個または１個以上の窒素原子をＮ−酸化物を形成するために酸化できる。Ｎ−酸化物の特定の例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロシクルの窒素原子のＮ−酸化物である。Ｎ−酸化物は、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、パーオキシカルボン酸）等の酸化剤と処理することにより形成でき、例えば、Ｍａｒｃｈ、Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９を参照のこと。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｄｅａｄｙ，Ｌ．Ｗ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９７７、７、５０９５１４の手順により生成でき、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応する。
【００７５】
エステルは、当該分野に周知の技術を使用して、化合物に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基と適切なカルボン酸またはアルコール反応パートナとの間で形成できる。エステルの例としては、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物であり、式中、Ｒは、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基等のエステル置換基である。エステル基の特定の例としては、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定しない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒにより表わされ、式中、Ｒは、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基等のアシルオキシ置換基である。アシルオキシ基の特定の例としては、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、およびＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定しない。
【００７６】
化合物のプロドラッグである誘導体は、生体内または生体外で、親化合物の１つに変換可能である。通常、化合物の生化学的活性の少なくとも１つを、化合物のプロドラッグ形態で還元し、化合物またはその代謝物を放出するために、プロドラッグの変換により活性できる。いくつかのプロドラッグは、活性化合物（例えば、生理学的に容認される代謝的に不安定なエステル）のエステル類である。代謝中、エステル基を、切断することにより活性薬物を得る。このようなエステル類は、例えば、適切な場合、親化合物に存在する任意の他の反応基を前保護して、親化合物の任意のカルボン酸基（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）をエステル化し、その後必要に応じて脱保護することにより形成できる。
【００７７】
このような代謝的に不安定なエステル類としては、式：−（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられるが、これに限定されず、式中、Ｒは、例えば、Ｃ１−７アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕ、ｓＢｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕ）、Ｃ１−７アミノアルキル（例えばアミノエチル、２（Ｎ，Ｎジエチルアミノ）エチル、２（４ホルホリノ）エチル）、またはアシルオキシＣ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１アセトキシエチル、１（１メトキシ１メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、（４テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１（４テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【００７８】
いくつかのプロドラッグを酵素的に活性させ、活性化合物、またはさらなる化学反応において、活性化合物（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ治療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療法（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ治療法（ＬＩＤＥＰＴ））を生成する化合物を得る。例えば、プロドラッグは、砂糖誘導体または他のグリコシド抱合体であり得る、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。
【００７９】
他の誘導体は、化合物が、例えば、化学的に化合物に結合する、または物理的にそれに連結することにより、カップリングパートナに連結される化合物のカップリングパートナを含む。カップリングパートナの例としては、標識またはレポータ分子、支持基質、担体または移動分子、および作動体、薬物、抗体または阻害剤が挙げられる。カップリングパートナは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、またはアミノ基等の化合物上の適切な官能基を介して、本開示の化合物に共有結合的に連結できる。他の誘導体は、リポソームを用いた化合物の製剤化を含む。
【００８０】
本明細書で使用する「脱離基」という用語とは、化学反応中に求核攻撃等により、別の部分が置換できる部分を意味する。離脱基は、当該分野に周知であり、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、-ＯＳＯ２−Ｒｂ、および−ＯＳｉ（Ｒｃ）３を含み、式中、Ｒａは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、Ｒｂは、Ｃ１−８アルキル、アリール（任意に、１つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシにより置換される）、またはヘテロアリール（任意に、１つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシに置換される）、およびＲｃは、Ｃ１−８アルキルである。例示的な離脱基は、クロロ、ブロモ、ヨード、４−ニトロフェニル炭酸、メチレート、トシラート、およびトリメチルシリルを含む。
合成
【００８１】
本明細書に記載されている化合物は、有機合成の分野に携わる当業者に周知の様々な手段で調製できる。化合物は、当業者が理解する、当該分野で周知の有機化学、またはその変形の合成方法と共に、以下に説明する方法を使用して合成できる。
【００８２】
化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な開始材料から調製できる。典型的な、または例示的なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）を与える時、他の適切なプロセス条件も、特に記載しない限り、ルーチン手順により当業者により判断される通り使用できる。
【００８３】
本明細書で説明するプロセスは、当該分野に周知の任意の適切な方法に従い監視できる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、分光測定（例えば、ＵＶ−可視）、または質量分析法等の分光法手段により、あるいは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより監視できる。
【００８４】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に判断され得る。保護基の化学特性は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されおり、出典明示によりその全体が本明細書に援用される。
【００８５】
本明細書で説明する手順の反応は、有機合成に携わる当業者が容易に選択できる適切な溶媒中で実行できる。適切な溶媒は、反応を実行する温度、すなわち、溶媒の氷点から溶媒の沸点までの温度範囲で、開始材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。任意の反応は、１つの溶媒、または１つもしくは複数の溶媒の混合物中で実行できる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに対する適切な溶媒を、選択できる。
【００８６】
該化合物は、例えば、以下に説明する反応経路および技術を使用して調製できる。
【００８７】
スキーム１に示す通り、一連の新規バゼドキシフェンジリン酸塩（式１−４および１−５の化合物）は、１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン遊離塩基、化合物１−１）から開始して合成する。化合物１−１は、ホスホラミダイト１−２の２つもしくは複数のモル当量と反応させ、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、保護基、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、１、２、３、４または５つのＲ５により置換され、
各Ｒ５は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、独立して、それぞれ１、２、３、４または５Ｒ５により任意に置換される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、結合するＮ原子と共に、１、２、３、４または５Ｒ５により任意に置換される、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換される、あるいは、
ＲｃおよびＲｄは、結合するＮ原子と共に、４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、塩基（例えば、テトラゾール）の存在下、ビス（亜リン酸トリエステル）中間体１−３を形成する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、保護基、Ｃ１−１０アルキルおよびシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキルおよびシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ６およびＲ７は、結合するＮ原子と共に、例えば、メチルまたはエチル等の１つもしくは複数のＣ１−６アルキル置換基、またはＣ１−６アルコキシ置換基により任意に置換される、ヘテロチクロアルキルを形成する。適切な保護基は、ヒドロキシル基に対する保護基を含み、その例は、例えば、出典明示によりその全体を本明細書に援用する、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に見ることができる。
【００８８】
ビス（亜リン酸トリエステル）中間体１−３を、酸化試薬（例えば、過酸化水素）により、対応するビス（リン酸トリエステル）１−４に酸化する。一部の実施形態において、過剰の酸化試薬は、ビス（リン酸トリエステル）１−４中のＰ＝Ｏ結合を形成するために酸化される中間体１−３中の両方のリン原子を供給するために使用する。過剰酸化試薬は、作業手順中（例えば、生成物を単離および／または精製する時）、還元試薬（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）を使用する等、適切な方法により除去する。ビス（リン酸トリエステル）１−４を、酸条件下（例えば、ＨＣｌ等の無機酸の存在下で）等、適切な条件下で、（部分的に）加水分解し、ビス（リン酸モノエステル）１−５を得る。
スキーム１
【化６】
2010520218.tif 000007
【００８９】
代替として、スキーム２に示す通り、１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン遊離塩基；化合物２−１）を、三級アミン（例えば、テトラゾール）等の塩基の存在下で、同時に、または順次、ホスホラミダイト２−２ａおよびホスホラミダイト２−２ｂと反応させ、混合ビス（亜リン酸トリエステル）中間体２−３（ホスホラミダイト２−２ａは、ホスホラミダイト２−２ｂと同一または異なり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、スキーム１のＲ１およびＲ２において定義され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、独立して、スキーム１のＲ６およびＲ７において定義される）を得る。ビス（亜リン酸トリエステル）中間体２−３（Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、−Ｐ（ＯＲ３）（ＯＲ４）および-Ｐ（ＯＲ１）（ＯＲ２）から選択される）は、対応するビス（リン酸トリエステル）２−４（Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）（ＯＲ４）および-Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）から選択される）、およびビス（リン酸モノエステル）２−５を形成するために、上記のスキーム１で説明したそれらに類似する転換を受ける。
スキーム２
【化７】
2010520218.tif 000008
【００９０】
代替として、スキーム３に示す通り、バゼドキシフェンジリン酸塩３−５は、１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン遊離塩基、化合物３−１）から開始して合成する。化合物３−１は、混合エステル−ハロゲン化物中間体３−３を形成するために、適切な有機塩基（ピリジン等）および適切な無機塩基（アルカリ金属炭酸塩等、例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で、亜リン酸オキシトリハロゲン化物３−２（各Ｘ１は、独立して、クロロまたはブロモ等のハロ）の２つもしくは複数のモル当量と反応させる。一部の実施形態において、亜リン酸オキシトリハロゲン化物３−２（式：（＝Ｏ）（Ｘ１）３を有する）は、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３である。一部の実施形態において、使用する亜リン酸オキシトリハロゲン化物３−２の量は、化合物３−１のそれの約２から約４、約２から約３、約２．０から約２．５、または約２．５から約３．０モル当量である。一部の実施形態において、有機塩基は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」）、ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）、環状アミン（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＤＡＢＣＯ」）、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（「ＤＢＵ」））、芳香族アミン（例えば、トリフェニルアミン）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびヘテロ芳香族アミン（例えば、ピリジンおよびルチジン）等の三級アミンから選択する。一部の実施形態において、有機塩基は、ピリジンを含む。一部の実施形態において、使用する有機塩基の量は、化合物３−１の約４、約５、約７、約９、約１１、または約１３を超えるモル当量である。一部の実施形態において、使用する有機塩基の量は、化合物３−１のそれの約９から１３モル当量の間、または約１０から約１２モル当量の間の値である。一部の実施形態において、無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム、または炭酸セシウム）を含む。一部の実施形態において、使用する無機塩基の量は、化合物３−１の約４、約５、約６、約７、約８、または約９モル当量を超える。一部の実施形態において、使用する無機塩基の量は、化合物３−１のそれの約４から約６モル当量の間、または約４から約５モル当量の間の値である。一部の実施形態において、使用する無機塩基の量は、化合物３−１の約４モル当量である。特定の理論に拘束されることは望まないが、有機塩基および無機塩基両方の存在は、中間体３−３の収量の向上に有利であると考えられている。
【００９１】
中間体３−３を形成するための反応は、１つもしくは複数の有機溶媒を含む、適切な有機溶媒系中で実行する。極性非プロトン性有機溶媒等、すなわち、強塩基性反応物質または試薬の存在下で、容易に脱プロトンしない有機溶媒の極性有機溶媒を含む、広範な様々の有機溶媒を、溶媒系に使用できる。適切な非プロトン性溶媒は、例として、エーテル、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン等の塩素化炭化水素、およびクロロホルム）、プロピルニトリル、ギ酸エチル、酢酸エチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼンが挙げられるが、これに限定しない。エステル、アルキルニトリル（アセトニトリル等）、およびジメトキシメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、およびｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられるが、これらに限定しない、多くのエーテル溶媒も、用語非プロトン性溶媒に含まれる。一部の実施形態において、溶媒系は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）を含む。一部の実施形態において、溶媒系は、エーテル（例えば、ＴＨＦ）を含む。
【００９２】
混合エステルハロゲン化物中間体３−３を、適切な塩基条件下（例えば、アルカリ金属水酸化物等、例えば、ＮａＯＨの水溶性溶液の無機塩基の存在下）で加水分解し、ビス（リン酸モノエステル）塩３−４（ＮａＯＨを使用する時、ナトリウム塩）を得る。一部の実施形態において、７を超える値に反応混合物のｐＨを調整する（ｐＨを約８から約９に調整する等）ことにより、加水分解を促進するために、ＮａＯＨの水溶性溶液（例えば、３Ｎ溶液）を添加する。一部の実施形態において、塩基（水溶性ＮａＯＨ）を添加した後に無機酸（水溶性ＨＣｌ溶液等）を添加することにより、反応混合物のｐＨを約８から約９の値に調整する。
【００９３】
反応混合物（塩３−４を含有）の水層を、例えば、分液漏斗を使用することにより、有機層（有機溶媒を含有）から分離する。次に、ビス（リン酸モノエステル）３−５は、水溶性ＨＣｌ溶液等の適切な無機酸を使用して、塩３−４（例えば、水溶性のｐＨを約２または約１に調整する）の水溶性溶液を酸性化し、ひいてはビス（リン酸モノエステル）３−５を沈殿させることにより単離／分離する。沈殿物を、例えば、濾過により単離する。一部の実施形態において、ビス（リン酸モノエステル）３−５のさらなる精製は、例えば、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成する。一部の実施形態において、化合物３−１からのビス（リン酸モノエステル）３−５の全プロセス（スキーム３に示す通り）は、１つの反応器（ワンポットプロセス）中で実行する。
スキーム３
【化８】
2010520218.tif 000009
【００９４】
本明細書で説明するスキームにおいて、官能（反応）基が、Ｒ１、Ｒ２等の置換基上に存在する場合、適切および／または所望であれば、さらなる修飾を実施できることに留意するべきである。例えば、ＣＮ基はアミド基を得るために加水分解でき、カルボン酸はアミドに変換でき、カルボン酸はエステルに変換でき、これは、順次、アルコールに還元でき、順次、それをさらに修飾できる。別の例において、ＯＨ基を、メシレート等のより良い脱離基に変換することができ、これは、順次、ＣＮ等による求核置換に適切である。当業者は、このようなさらなる修飾を認識するであろう。したがって、官能基を含む置換基を有する式Ｉの化合物（スキーム１の化合物１−４等）は、異なる置換基を有する式Ｉの別の化合物に変換し得る。
方法
【００９５】
出典明示によりその全体を本明細書に援用する、米国特許第５，９９８，４０２号に記載される通り、バゼドキシフェンおよびその塩類は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他のタイプのエストロゲンアゴニストと異なり、バゼドキシフェンおよびその塩類は、子宮で抗エストロゲン性であり、子宮組織でのエストロゲンアゴニストの栄養作用を拮抗できる。バゼドキシフェンのリン酸塩（リン酸エステル）は、バゼドキシフェンのプロドラッグとして作用できる（以下の実施例５を参照）。代謝中（例えば、アルカリフォスファターゼの存在下）、式：Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２ＯＲを有する化合物のＰ−ＯＲ結合を切断して、活性薬物（ＨＯＲ）を得る。従って、本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩、およびバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む組成物は、エストロゲン欠乏、またはエストロゲン過剰に付随する、疾患、症状、または障害を治療あるいは防止することに関連する多くの使用を見出すことができる。これらは、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常発達、作用または成長から生じる疾患、症状、または障害の治療方法にも使用できる。
【００９６】
本開示のバゼドキシフェンのビスリン酸エステルバゼドキシフェン、およびその組成物は、例えば、溶解度および生体利用能に付随する性質を改善した。例えば、式ＩＩのバゼドキシフェンビスリン酸塩は、バゼドキシフェンの他の形態（例えば、アスコルビン酸バゼドキシフェンの溶解度は、１．６６ｍｇ／ｍＬであると判断した。例えば、米国特許公報第２００５／０２２７９６４号を参照）と比較して、向上した溶解度を示し、生体利用能の増加および用量の低下をもたらすことができる。
【００９７】
本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩は、コレステロールの低下および骨損失を防止することにより、エストロゲンアゴニストのように機能する能力を有する。従って、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、骨粗しょう症、前立腺肥大、男性型脱毛症、膣および皮膚萎縮、にきび、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、循環器疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下およびＣＮＳ障害ならびに、メラノーマ、前立腺癌、結腸の癌、ＣＮＳ癌等を含む、エストロゲン作用およびエストロゲン過剰または欠乏から生じる、多くの疾患、症状、または障害を治療するために有用である。加えて、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、閉経前の女性の避妊ならびに、閉経後の女性のホルモン代替治療法（例えば、ほてりのような血管運動性障害を治療する治療法）に、または、エストロゲン補充が有用であるエストロゲン欠乏症状におけるホルモン代替治療法に使用できる。これらは、白血病、子宮内膜切離、慢性腎疾患または肝疾患、あるいは凝血疾患または障害等の無月経が有用である疾患でも使用できる。
【００９８】
バゼドキシフェンビスリン酸塩は、骨の純損失を導く、新しい骨組織の個々の形成および古い組織の吸収の不均衡から生じ得る骨喪失を治療および予防する方法において使用できる。このような骨欠乏は、個人の範囲、特に、閉経後の女性、両側卵巣摘出した女性、コルチコステロイド療法を受けた、または長期にわたりコルチコステロイド療法を受けた者、性器発育不全を経験した者、およびクッシング症候群に罹患する者に起こる。歯および口頭骨を含む骨代替の特別な必要性は、骨折、骨構造が欠損している個人、および骨に関連する手術および／またはプロテーゼ移植を受けた者にバゼドキシフェンビスリン酸塩を使用することにも対応し得る。上述の問題に加え、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、変形関節炎、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫、および骨組織に悪影響がある他の形態の癌の治療に使用できる。
【００９９】
本明細書に挙げる疾患、症状、および障害の治療方法は、本明細書に記載しているように、バゼドキシフェンビスリン酸塩、またはその塩あるいは溶媒（例えば、ハイドレート）形態、または同等物を含む固体分散剤あるいは組成物の治療有効量を、このような治療を必要とする個人に投与するステップを含むことを理解されたい。一部の実施形態において、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、固体分散剤の形態で投与する。本明細書で使用する、疾患に言及する「治療」という用語は、疾患の防止、阻害および／または改善を含む。
【０１００】
本明細書で使用する、同義的に使用する「個人」または「患者」は、マウス、ラット、他のげっ歯、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒト等の哺乳類を含む、任意の動物を指す。
【０１０１】
本明細書で使用する「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求める、以下の１つもしくは複数を含む、組織、システム、動物、またはヒトに生物学的あるいは医薬的反応を引き出す、活性化合物、または医薬剤の量を指す。
（１）疾患の防止；例えば、疾患、症状、または障害の素因になり得るが、疾患の病変または症状をまだ経験または発症していない個人における、疾患、症状、または障害の防止、
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、症状、または障害の病変または症状を経験または発症している個人における、疾患、症状、または障害の阻害（すなわち、病変および／または症状のさらなる発達を抑制または低下させる）、および
（３）疾患の改善；例えば、疾患、症状、または障害の病変または症状を経験または発症している個人における、疾患、症状、または障害の改善（すなわち、病変および／または症状の逆転）。
用量および製剤化
【０１０２】
本明細書で説明する、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、様々な手段のいずれかにおいて、患者に投与するために製剤化できる。一部の実施形態において、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、単独、すなわち、賦形剤または他の添加剤を添加せずに、投与する。例えば、本明細書で説明する、約９５重量％を超える、約９８重量％を超える、または約９９重量％を超えるバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む固体投与形態または分散剤（例えば、錠剤またはカプセル）を、患者に直接投与する。
【０１０３】
一部の実施形態において、本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩を、１つもしくは複数の医薬的に容認可能な担体（賦形剤）と組み合わせて、患者に投与するための医薬組成物を形成する。該組成物は、治療有効量の任意のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含有することができる。一部の実施形態において、組成物は、約１重量％から約９９重量％のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、約１重量％から約５０重量％のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む。またさらなる実施形態において、該組成物は、約１重量％から約３０重量％のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む。またさらなる実施形態において、該組成物は、約１重量％から約２０重量％のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む。またさらなる実施形態において、該組成物は、約１重量％から約１０重量％のバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む。
【０１０４】
バゼドキシフェンビスリン酸塩を含む製剤は、必要な人に、バゼドキシフェンビスリン酸塩の約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の日用量で、投与できる。例示的な用量の範囲としては、約１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日が挙げられる。該用量は、１日に１回または２回以上の分割量のいずれかであってよい。このような用量は、経口的、インプラントを介して、非経口的、経膣的、直腸的、および経皮的な様式を含む、血流に化合物の流入を容易にするあらゆる様式で投与できる。
【０１０５】
経皮的投与は、体の表面の全体、および上皮および粘膜組織を含む、体の経路の内部内張り層の全ての投与を含む。このような投与は、例えば、ローション、クリーム、コロイド、フォーム、パッチ、または懸濁剤の形態であり得る。
【０１０６】
本明細書で説明する、バゼドキシフェンビスリン酸塩を含む経口製剤は、以下のものに限定しないが、錠剤、カプセル、口内錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、経口液体、および懸濁液を含む、既存で使用するあらゆる経口形態を含む。ある実施形態において、本明細書で説明する、バゼドキシフェンビスリン酸塩を含む経口製剤は、活性化合物および／または医薬的に容認可能な澱粉（例えば、トウモロコシ、じゃがいも、またはタピオカ澱粉）、砂糖、人口甘味剤、結晶または微小結晶セルロース等の粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、およびガム等の不活性充填剤および希釈剤の混合物を含む。
【０１０７】
錠剤の製剤化は、既存の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法により実施でき、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ケイ酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉および粉砂糖を含むが、これに限定しない医薬的に容認可能な希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、分解剤、懸濁剤、または安定剤を使用する。本明細書で使用する経口製剤は、標準遅遅または徐放性製剤またはスパンスルを使用し得る。直腸坐剤は、坐剤の融点を変更するためにワックスを添加してまたは添加せずに、ココアバターを含む伝統的材料、およびグリセリンから生成できる。様々な分子量のポリエチレングリコール等、水溶性坐剤基剤も使用できる。
【０１０８】
本発明の製剤と有用であるフィルムコーティングは、当該分野において周知であり、一般的に、ポリマー（通常、セルロースポリマー）、着色剤、および可塑剤から成る。湿潤剤、砂糖、風味料、油および潤滑剤等の追加材料は、フィルムコーティング製剤に含むことができる。本明細書の組成物および製剤も、固体として併用および処理し、次に、ゼラチンカプセル等のカプセル形態にする。
【０１０９】
充填剤または希釈剤は、固体の経口製剤の調製に有用な、当該分野に周知のあらゆる物質であり得る。医薬的に容認可能な充填剤の例としては、ラクトース、微結晶セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、澱粉、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定しない。
【０１１０】
本発明の製剤は、分解剤も含むことができる。これらの分解剤は、アルファ化澱粉および澱粉グリコール酸ナトリウムを含む、当該分野で周知のものから選択できる。有用な分解剤の例としては、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土（例えば、ビーガムまたはキサンタンゴム）、綿状セルロース、イオン交換樹脂、または食物酸（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリトルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸等）を使用するもの等、発泡性系、およびアルカリ炭酸成分（重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、および炭酸アンモニウム等）が挙げられるが、これらに限定しない。ある実施形態において、本明細書で有用な分解剤は、約４重量％から約４０重量％、例えば、約１５％から約３５％、例えば、約２０％から約３５％の組成物からなり得る。
【０１１１】
いくつかの成分は、製剤中で複数の機能を有することができる。ある成分は、例えば、充填剤および分解剤の両方として作用することができる。特定の製剤の成分の機能は、その性質が複数の機能を可能とするものであっても、単一である可能性がある。
【０１１２】
本明細書の医薬製剤および賦形剤系は、アスコルビン酸等の抗酸化剤または抗酸化剤の混合物を含むことが可能である。使用する他の抗酸化剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびパルミチン酸アスコルビルを含むが、任意に、小量のアスコルビン酸と併用する。製剤の抗酸化剤量の例示的な範囲は、製剤の約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。一部の実施形態において、医薬製剤は実質的には抗酸化剤を全く含まない。
【０１１３】
本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩を含む医薬組成物も、結合型エストロゲン、ＵＳＰ等、ステロイド性エストロゲンと共に製剤化できる。製剤で使用する本発明のバゼドキシフェンビスリン酸塩の量は、使用する特定の製剤、製剤中のステロイド性エストロゲンの量およびタイプならびに、考慮する特定の治療指示に従い、調整できる。一部の実施形態において、本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩は、望ましいレベルに特定のエストロゲンの作用を拮抗するのに十分な量で使用する。結合型エストロゲンの用量範囲は、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ、または約０．３ｍｇから約０．６２５ｍｇであり得る。併用製剤において、本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩の量の例示的範囲は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイド性エストロゲンメストラノールにおいて、日用量は、約１μＧから約１５０μＧであり得、エチニルエストラジオールにおいて、日用量は、約１μＧから３００μＧが使用できる。一部の実施形態において、日用量は、約２μＧから約１５０μＧの間である。
【０１１４】
経口製剤の例としては、本明細書で説明するバゼドキシフェンビスリン酸塩および以下の賦形剤系：
ａ）全製剤の約１重量％から約９９重量％（重量）、例えば、全製剤の約４重量％から約４５重量％の製剤の約２０％から約８５％の間で形成する充填剤および分解剤は、分解剤であり、
ｂ）約０．２重量％から約１５重量％の組成物を形成する潤滑剤
が挙げられる。一部の実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは別の金属性ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、ステアリルフマル酸ナトリム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪性アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、水素化サラダ油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属性ラウリル硫酸または塩化ナトリウムである。
【０１１５】
例示的な製剤の充填剤、分解剤、潤滑剤および抗酸化剤における上述に挙げた割合（％）は、最終医薬組成物に基づく。最終医薬組成物の残りは、バゼドキシフェンビスリン酸塩、および例えば、追加の活性化合物および／または本明細書に記載しているように、コーティングまたはカプセル等の医薬的に容認可能な表面コーティングで構成される。一部の実施形態において、バゼドキシフェンビスリン酸塩は、最終組成物の約１重量％から約９９重量％、約１０から約９５重量％、または約２０重量％から約９０重量％から成り、コーティングまたはカプセルは、製剤の最大８重量％から成る。
【０１１６】
バゼドキシフェンビスリン酸塩に関して使用する適切な追加の賦形剤および投与形態は、当該分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｊ．Ｐ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５に記載されており、出典明示によりその全体を本明細書に援用する。
【０１１７】
以下の実施例は、例証目的のために提示し、限定するものではない。当業者は、同様または類似の結果を得るために変更および修正し得る様々なパラメータを容易に認識するであろう。
実施例
実施例１：バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２および４−３の調製
【０１１８】
スキーム４に示す通り、バゼドキシフェン遊離塩基（化合物４−１、９４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランおよび塩化メチレンの１：１混合液に溶解した。窒素下で攪拌し、ジｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピル−ホスホラミダイト（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で、一晩、攪拌した。次に、３０％の過酸化水素（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合液を、１時間、攪拌した。次に、３０分間、氷浴下で、過剰な過酸化水素を２５ｍＬの飽和二亜硫酸ナトリウム水溶性溶液で還元した。反応混合液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、２×５０ｍＬの二亜硫酸名トリムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を回転蒸発（ｒｏｔａｖａｐ）で除去した。油状物質（３ｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＬｕｎａＣ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、流量＝１００ｍＬ／分、７５％アセトニトリル（ＡＣＮ）および２５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液ｐＨ＝４．５を使用）で得た。バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２（Ｃ４６Ｈ６８Ｎ２Ｏ９Ｐ２）の保持時間は、１０分である。回転蒸発で、回収した画分からアセトニトリルを最初に除去してから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶媒を回転蒸発で除去した。約３ｍＬの黄色い油状物質（バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２）を得（測定された正確な質量［Ｍ＋Ｈ］＋８５５．４５；計算値８５５．４４）、次に、４ｍＬのエタノールおよび１ｍＬの３６％ＨＣｌに溶解した。反応混合液を、室温で、３時間、攪拌した後、混合液のｐＨを水酸化アンモニウムで約５から７に調整した。純粋な最終生成物（バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３）を分取ＨＰＬＣ（同一のＬｕｎａカラム、流量＝１００ｍＬ／分、Ａ＝０．１％トリフルオロアセト酸（ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝１００％ＡＣＮ；０−２分１５％Ｂ、２−２５分、１５％Ｂから４０％Ｂまで）で単離した。１５分での主要なピークで生成物を回収し、凍結乾燥させた。総量２３７ｍｇの白色固体を得た。バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３（すなわち、式ＩＩのバゼドキシフェンビスリン酸塩）の構造の特徴は、高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）により決定した（測定された正確な質量［Ｍ＋Ｈ］＋６３１．２０；計算値６３１．１９）。
スキーム４
【化９】
2010520218.tif 000010
実施例２：バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２の特性評価
プロトンおよび炭素核磁器共鳴（１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）
【０１１９】
重水素化したジメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で、実施例１に従い調製したバゼドキシフェンビスリン酸塩４−２のプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。ＤＭＳＯ−ｄ６を、プロトン（δ＝２．５０ｐｐｍ）および炭素（δ＝３９．５ｐｐｍ）の両方の内部参照として使用した。表１は、バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２の化学シフトの帰属を要約する。
【化１０】
2010520218.tif 000011
バゼドキシフェンビスリン酸塩４−２
【表１】
2010520218.tif 000012
実施例３：バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の特性評価
プロトンおよび炭素核磁器共鳴（１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）
【０１２０】
重水素化したジメチルスルホキシト（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で、実施例１に従い調製したバゼドキシフェンビスリン酸塩４−３のプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。ＤＭＳＯ−ｄ６を、プロトン（δ＝２．５０ｐｐｍ）および炭素（δ＝３９．５ｐｐｍ）の両方の内部参照として使用した。表２は、バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の化学シフトの帰属を要約する。
【化１１】
2010520218.tif 000013
バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３
【表２】
2010520218.tif 000014
実施例４：３７℃でのバゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の溶解度
【０１２１】
実施例１（それぞれ、ｃａ．２０ｍｇ）のバゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の試料を、１ｍＬの水を添加したバイアルに入れた。混合物を１０秒間、手で振り、次に、１８時間、５０回転／分で、３７℃の水浴に設置した。試料を、次に、シリンジディスクフィルタ（１３ｍｍの０．２μｍナイロン（Ｗｈａｔｍａｎ））を通して濾過した。濾過物をＨＰＬＣで分析した。バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の溶解度は、４ｍｇ／ｍＬであると判断した。
実施例５：バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３からバゼドキシフェンへの変換
【０１２２】
バゼドキシフェンビスリン酸塩４−３（２０ｍＭトリス緩衝液中５μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４）のバゼドキシフェンへの変換は、生体外でアルカリフォスファターゼを用いて観察した。アルカリフォスファターゼの濃度は、約７単位である。表３は、アルカリフォスファターゼの存在下でのバゼドキシフェンビスリン酸塩４−３のバゼドキシフェンへの生体外変換プロファイルを要約する。
【表３】
2010520218.tif 000015
実施例６：３日間未成熟ラット子宮アッセイ
【０１２３】
子宮重量におけるバゼドキシフェンビスリン酸塩４−３の生体内作用を表４に示す通り、観察した。未成熟スプラーグドーレイラットを３日間、１日１回処置した（例えば、Ｋｏｍｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００５、１４６（９）、３９９９−４００８を参照。出典明示により、その全体を本明細書に援用する）。各群（Ｎ＝６）に、エチニルエストラジオール（ＥＥ）、ＥＥ＋１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン／ＢＺＡ）、またはＥＥ＋４−３を経口投与した。ビヒクルは、２％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％メチルセルロースであった。最終投与の約２４時間後、動物を安楽死させ、子宮を除去し、付随する脂肪を取り除き、あらゆる内液を絞り出した後に計量した。
【表４】
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実施例７：バゼドキシフェンビスリン酸塩５−５の調製
【０１２４】
スキーム５に示す通り、１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オル（バゼドキシフェン遊離塩基；化合物５−１、３．８８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．０ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ、１１モル当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム（３．４ｇ）およびオキシ塩化リン（化合物５−２、２．００ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、２．７当量）を、攪拌しながら添加した。攪拌は、窒素下で続け、反応を質量分析で監視した。リン酸化（化合物５−３の製剤）が完了した時、冷たいＮａＯＨ溶液（３Ｎ、２０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加した。それから、混合物の水溶液部分のｐＨを適切な量の水溶性ＨＣｌ溶液を添加することにより８〜９に調整した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、次に添加した。混合物を完全に混合した後、水層を分離し、濃縮ＨＣｌ水溶性溶液（水層のｐＨ値は、約１に調整した）の添加により、酸性化した。固体沈殿物を、次に、濾過により回収し、オフホワイトの固体（化合物５−５、３．１０ｇ、リン酸モノ−［１−［４−（２−アゼパン１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−（４−ホスホノオキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エステル）を得た。固体５−５は分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製した。
スキーム５
【化１２】
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【０１２５】
本明細書で説明するものに加え、本開示の様々な修正は、上述の説明から、当業者には明らかであろう。このような修正も、付属の請求項の範囲内に網羅することを意図する。
【国際調査報告】
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