(57)【要約】  本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)に関する。FXRは、リガンド活性化転写因子の核内受容体クラスのメンバーである。より詳細には、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤およびその治療的使用に関する。新規イソオキサゾール化合物は、肥満、糖尿病、胆汁鬱滞性肝疾患、肝線維症および代謝症候群等、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療のための医薬組成物の一部として開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2010532363.tif 000407
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されており、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化２】
2010532363.tif 000408
)から選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化３】
2010532363.tif 000409
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3 は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化４】
2010532363.tif 000410
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
または製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
環AがA-i:
【化５】
2010532363.tif 000411
[式中、
Y1は、CR2、Nから選択され、
Y2は、CR2、Nから選択され、
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ、ハロアルキルから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが、R1で置換され、C1〜6アルキル、ハロまたはハロアルキルで任意によりさらに置換されている
【化６】
2010532363.tif 000412
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環AがA-iii:
【化７】
2010532363.tif 000413
[式中、Y3は、O、SまたはNHから選択され、
Y4はCHまたはNから選択される]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が-CO2Hである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
aが0である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環BがB-iv:
【化８】
2010532363.tif 000414
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
環Bが、
【化９】
2010532363.tif 000415
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Z2が-O-である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
dおよびeがいずれも0である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
dが1であり、R7がメチレンまたはエチレンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Dが式D-iの部分:
【化１０】
2010532363.tif 000416
である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Dが式D-iの部分であり、nが2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
nが2である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Dが式D-iの部分であり、nが2であり、各R8が同じであり、ハロまたはアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
nが、1、2または3であり、各R8が、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸;
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸;
3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸;
2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸;
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
1-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}メタンアミン;
3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド;
N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド;
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸;
3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸;
3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸;
5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸;
6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸;
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸;
(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸;
(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸;
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸;
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸;
から選択される化合物および製薬上許容されるその塩。
【請求項２０】
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする被験体における肥満の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２４】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２５】
それを必要とする被験体における、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２６】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式(II)の化合物:
【化１１】
2010532363.tif 000417
を、式(XLII)の化合物:
【化１２】
2010532363.tif 000418
[式中、aは0であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
X2は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む、上記方法。
【請求項２８】
治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
それを必要とする被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
被験体における、肥満、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療用の医薬剤の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患および肝線維症から選択される状態の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)に関する。より詳細には、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
FXRは、リガンド活性化転写因子の核内受容体クラスのメンバーである。生理的濃度の胆汁酸は、FXRを結合し、活性化させる[Parks, D.J.ら、1999、Science、284:1365〜1368; Makishima, M.ら、1999、Science、284:1362〜1365]。胆汁酸は、ミセルを形成し、食物中の脂肪を乳化させる両親媒性分子である。この特性はまた、十分な濃度が達成されると胆汁酸を細胞毒性にし、故に、胆汁酸濃度が厳重に調節されることを確実にするようにメカニズムが進化してきた。FXRは、胆汁酸ホメオスタシスを調節する上で主要な役割を果たす[Makishima, M.、2005、J. Pharmacol. Sci.、97:177〜183; Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326]。
【０００３】
FXRは、肝臓、腸、腎臓および副腎に発現する[Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326]。肝細胞中のFXR標的遺伝子は、コレステロールの胆汁酸への変換における第１の律速ステップCYP7A1(コレステロール7α-ヒドロキシラーゼをコードする)、胆汁プールの疎水性を制御するCYP8B1(ステロール12α-ヒドロキシラーゼをコードする)および胆汁酸を門脈体循環から肝細胞へ取り込むNTCP(ナトリウム/タウロコール酸塩共輸送ポリペプチドをコードする、SLC10A1)等の遺伝子の転写を抑制する非定型核内受容体をコードする、小ヘテロ二量体パートナー(SHP、NR0B2)を含む[Goodwin, B.ら、2000、Mol. Cell、6:517〜526; del Castillo-Olivares, A.ら、2001、Nucleic Acids Res.、29:4035〜4042; Denson, L.A.ら、2001、Gastroenterology、121:140〜147]。肝臓で誘導される他のFXR標的遺伝子は、胆汁酸を肝細胞から胆汁中に輸送する小管輸送体BSEP(胆汁塩排出ポンプをコードする、ABCB11)、リン脂質を肝細胞から胆汁中に輸送する多剤耐性P糖タンパク質-3(MDR3)(小管リン脂質フリッパーゼをコードする、ABCB4)、ならびに抱合型ビリルビン、グルタチオンおよびグルタチオン抱合体を胆汁中に輸送するMRP2(多剤耐性関連タンパク質-2をコードする、ABCC2)を含む[Ananthanarayanan, M.ら、2001、J. Biol. Chem.、276:28857〜28865; Huang, L.ら、2003、J. Biol. Chem.、278:51085〜51090; Kast, H.R.ら、2002、J. Biol. Chem.、277:2908〜2915]。
【０００４】
腸内において、FXRはまた、胆汁酸の腸肝再循環の一部として胆汁酸を腸管腔から腸細胞中へ移動させる高親和性の頂端(apical)ナトリウム依存性胆汁酸輸送体をコードする頂端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT、SLC10A2)遺伝子の転写を抑制するSHPの発現を誘導する[Li, H.ら、2005、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.、288:G60〜G66]。回腸胆汁酸結合タンパク質(IBABP)遺伝子発現は、腸細胞中のFXRアゴニストによっても誘導される[Grober, J.ら、1999、J. Biol. Chem.、274:29749〜29754]。この回腸胆汁酸結合タンパク質の機能は、依然として研究中である。
【０００５】
胆汁鬱滞は、胆汁流量が減少または停止した状態である。消散されない胆汁鬱滞は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化性胆管炎(PSC)という二つの胆汁鬱滞性肝疾患に見られるもの等の肝臓損傷を招く。FXRアゴニストは、胆汁鬱滞性肝疾患のげっ歯類モデルにおいて肝臓を保護することが示された[Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687; Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、313:604〜612; Pellicciari, R.ら、2002、J. Med. Chem.、45:3569〜3572]。
【０００６】
FXRは、線維形成過程中における細胞外マトリックスの沈着において役割を果たす肝星細胞(HSC)にも発現する。培養HSCのFXRアゴニスト6-エチル-ケノデオキシコール酸(6EtCDCA)による処理は、α-平滑筋アクチンおよびα1(I)コラーゲン等の線維マーカーの発現の低下をもたらす。6EtCDCAは、この疾患の複数のげっ歯類モデルにおいて、肝線維症の発症を予防し消散を促進することも報告されている[Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512; Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595]。Fiorucciらによれば、この抗線維化作用は、JunのSHP不活化およびTIMP 1プロモーター上の活性化タンパク質1 (AP1)結合部位を介するその後のメタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤(TIMP 1)の抑制によるものである。
【０００７】
S. Kliewerは、米国肝臓病学会(AASLD)によって開催された消化器病週間(DDW)会議(2005)において、アゴニストGW4064によるFXRの活性化が、胆汁鬱滞および腸内細菌過剰増殖の胆管結紮マウスモデルにおいて、粘膜関門の強化および細菌過剰増殖の低下をもたらすことを示すデータを提示した。Kliewer博士は、GW4064で処置したマウスにおける腸間膜リンパ節への細菌の移行の低下を示すデータを示した。GW4064のこの作用は、FXRヌルマウスでは失われていた[Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925]。
【０００８】
FXRアゴニストGW4064は、結石形成性食を与えたマウスに投与されると、胆汁中におけるコレステロール結晶の形成を予防した。化合物のこの作用は、FXRヌルマウスでは失われていた。Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358。
【０００９】
GW4064は、げっ歯類の糖尿病およびインスリン耐性モデルにおいて、脂質およびグルコースのホメオスタシスならびにインスリン感受性を改善し得ることが示唆されている。Chenおよび共同研究者ら[2006、Diabetes、55、付録1: A200]は、高脂肪食を与えたマウスに投与されると、GW4064が、体重および体脂肪質量、血清中グルコース、インスリン、トリグリセリドならびに総コレステロールを低下させることを実証した。GW4064はまた、それらの動物におけるグルコース不耐性を補正した。加えて、GW4064は、ob/obマウスにおいて血清中インスリン濃度を低下させ、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を増強した[Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049]。別の研究では、GW4064が糖尿病db/dbマウスにおいて高血糖および脂質異常症を著しく改善することが報告された[Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011]。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Parks, D.J.ら、1999、Science、284:1365〜1368
【非特許文献２】Makishima, M.ら、1999、Science、284:1362〜1365
【非特許文献３】Makishima, M.、2005、J. Pharmacol. Sci.、97:177〜183
【非特許文献４】Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326
【非特許文献５】Goodwin, B.ら、2000、Mol. Cell、6:517〜526
【非特許文献６】del Castillo-Olivares, A.ら、2001、Nucleic Acids Res.、29:4035〜4042
【非特許文献７】Denson, L.A.ら、2001、Gastroenterology、121:140〜147
【非特許文献８】Ananthanarayanan, M.ら、2001、J. Biol. Chem.、276:28857〜28865
【非特許文献９】Huang, L.ら、2003、J. Biol. Chem.、278:51085〜51090
【非特許文献１０】Kast, H.R.ら、2002、J. Biol. Chem.、277:2908〜2915
【非特許文献１１】Li, H.ら、2005、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.、288:G60〜G66
【非特許文献１２】Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687
【非特許文献１３】Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、313:604〜612
【非特許文献１４】Pellicciari, R.ら、2002、J. Med. Chem.、45:3569〜3572
【非特許文献１５】Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512
【非特許文献１６】Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595
【非特許文献１７】Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925
【非特許文献１８】Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358
【非特許文献１９】Chen, ら2006、Diabetes、55、付録1: A200
【非特許文献２０】Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049
【非特許文献２１】Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011
【発明の概要】
【００１１】
第１の態様として、本発明は、式(I)の化合物:
【化１】
2010532363.tif 000002
【００１２】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環またはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されており、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(acid equivalent group)(例えば、-NHSO2CF3または、
【化２】
2010532363.tif 000003
【００１３】
)から選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化３】
2010532363.tif 000004
【００１４】
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化４】
2010532363.tif 000005
【００１５】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
および製薬上許容されるその塩を提供する。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における肥満の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２０】
第６の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における代謝症候群の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２１】
第７の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２２】
第８の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における臓器線維症の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。一実施形態において、該臓器線維症は肝線維症である。
【００２３】
第９の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における肝線維症の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２４】
第１０の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための方法を提供する。該方法は、
(a)式(II)の化合物:
【化５】
2010532363.tif 000006
【００２５】
を、式(III)の化合物:
【化６】
2010532363.tif 000007
【００２６】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(II)の化合物:
【化７】
2010532363.tif 000008
【００２８】
を、式(XLII)の化合物:
【化８】
2010532363.tif 000009
【００２９】
[式中、aは0であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
X2は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(XIII)の化合物:
【化９】
2010532363.tif 000010
【００３１】
を鈴木カップリング条件下で式(XLVII)のボロン酸またはエステル化合物:
【化１０】
2010532363.tif 000011
【００３２】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
aは0であり、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
R10はHまたはアルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(XLIX)の化合物:
【化１１】
2010532363.tif 000012
【００３４】
を鈴木カップリング条件下で式(XV)のボロン酸またはエステル化合物:
【化１２】
2010532363.tif 000013
【００３５】
[式中、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
aは0であり、
R10はHまたはアルキルであり、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(LV)の化合物:
【化１３】
2010532363.tif 000014
【００３７】
を酸と反応させて、式(LVI)の化合物:
【化１４】
2010532363.tif 000015
【００３８】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
を調製するステップと、
(b)式(LVI)の化合物を光延反応条件下で
式D-i、D-ii-aまたはD-v-aの環D部分:
【化１５】
2010532363.tif 000016
【００３９】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
Z3は、-O-、-S-、-NH-から選択され、
eは1であり、
環Dは、式D-i、D-ii-aまたはD-v-aの部分:
【化１６】
2010532363.tif 000017
【００４０】
であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと
を含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(LXXII)の化合物:
【化１７】
2010532363.tif 000018
【００４２】
を、任意により塩基を有する式(LVII)の化合物:
【化１８】
2010532363.tif 000019
【００４３】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
Z1は、-CH2-、-CO-または-SO2-であり、
aは1であり、
X4は、ヨード、クロロまたはブロモ(好ましくはクロロ)であり、
環Bはインドールまたはベンズアミダゾールであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と縮合して、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(LXI)の化合物:
【化１９】
2010532363.tif 000020
【００４５】
を、任意により塩基を有する式(LVII-a)の化合物:
【化２０】
2010532363.tif 000021
【００４６】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と縮合して、式(I-c)の化合物:
【化２１】
2010532363.tif 000022
【００４７】
を調製するステップを含む。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(LXIV)の化合物:
【化２２】
2010532363.tif 000023
【００４９】
を、式(LXV)の化合物:
【化２３】
2010532363.tif 000024
【００５０】
[式中、Z1は-NH-であり、
aは0または1であり、
R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、中間体アミドを調製し、該中間体を脱水して、式(I-d)の化合物:
【化２４】
2010532363.tif 000025
【００５１】
を調製するステップを含む。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(II-b)の化合物:
【化２５】
2010532363.tif 000026
【００５３】
を、式(LXVI)の化合物:
【化２６】
2010532363.tif 000027
【００５４】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
Z2は-NH-であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップを含む。
【００５５】
別の態様において、本発明は、治療において使用するための式(I)の化合物を提供する。本発明は、被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における肥満の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における糖尿病の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における代謝症候群の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における臓器線維症の治療において使用するための式(I)の化合物および被験体における肝線維症の治療において使用するための式(I)の化合物も提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、肥満の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における糖尿病の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における代謝症候群の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における臓器線維症の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用および被験体における肝線維症の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療において使用するための式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患および肝線維症から選択される状態の治療での使用のための、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、下記の特定の実施形態、実施例および請求項の記述において記載される。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本明細書において使用される場合、「本発明の化合物」または「式(I)の化合物」もしくは「(I-A)」等は、式(I)(または(I-A)など)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。同様に、例えば式(II)、(III)、(IV)、(V)、(XL)、(XLI)および(XLII)の化合物等の単離可能な中間体に関して、語句「式(数字)の化合物」は、該式を有する化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を含有する脂肪族直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。「アルキル」基の例は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されている上記で定義された通りのアルキルを指す。
【００６３】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖のアルキル架橋、すなわち、基-アルキル-を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。
【００６４】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」は、任意のハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子および少なくとも1つで最大3つの炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を指す。「アルケニル」基の例は、本明細書において使用される場合、エテニルおよびプロペニルを含むがこれらに限定されない。
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、(異なる原子数が指定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合を有しない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。特定のシクロアルキル基は、C3〜6シクロアルキルを含む。
【００６７】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、(異なる原子数が指定されていない限り)3〜8個の炭素原子および1〜3個の炭素-炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。特定のシクロアルケニル基は、C3〜6シクロアルケニルを含む。
【００６８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、1以上のヘテロ原子を有する環状構造を指す。
【００６９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子を有する芳香環を指す。
【００７０】
本明細書において使用される場合、用語「任意により」は、その後に記載される事象(複数可)が発生してもしなくてもよく、発生する事象(複数可)および発生しない事象の両方を含むことを意味する。
【００７１】
本発明は、式(I)の化合物:
【化２７】
2010532363.tif 000028
【００７２】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環またはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されており、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化２８】
2010532363.tif 000029
【００７３】
)から選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化２９】
2010532363.tif 000030
【００７４】
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化３０】
2010532363.tif 000031
【００７５】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
および製薬上許容されるその塩を提供する。
【００７６】
本発明の１つの特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物:
【化３１】
2010532363.tif 000032
【００７７】
[式中、
環Aは、
【化３２】
2010532363.tif 000033
【００７８】
から選択され、ここで、R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化３３】
2010532363.tif 000034
【００７９】
)から選択され、
Y1は、CR2、Nから選択され、
Y2は、CR2、Nから選択され、
Y3は、O、SまたはNHから選択され、
Y4は、CHまたはNから選択され、
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ、ハロアルキルから選択され、
Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
aは0または1であり、
環Bは、
【化３４】
2010532363.tif 000035
【００８０】
から選択され、
Z2は、-O-、-S-、-CH2-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルおよび式D-i、D-ii、D-iii、D-ivまたはD-vの部分:
【化３５】
2010532363.tif 000036
【００８１】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である]
および製薬上許容されるその塩を提供する。
【００８２】
一実施形態において、環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環またはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で任意によりさらに置換されている。
【００８３】
別の実施形態において、環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環もしくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環またはヘテロアリールはR1で置換されており、C1〜6アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立に選択される1個の置換基で任意によりさらに置換されている。
【００８４】
別の実施形態において、環Aは
【化３６】
2010532363.tif 000037
【００８５】
[式中、R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-N(SO2CF3)2、-OCF3および酸等価基(例えば、-NHSO2CF3または
【化３７】
2010532363.tif 000038
【００８６】
)から選択され、
Y1は、CR2、Nから選択され、
Y2は、CR2、Nから選択され、
Y3は、O、SまたはNHから選択され、
Y4は、CHまたはNから選択され、
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ、ハロアルキルから選択される]
である。
【００８７】
本発明の１つの特定の実施形態において、環AはA-i:
【化３８】
2010532363.tif 000039
【００８８】
である。
【００８９】
環A-iの具体例は、
【化３９】
2010532363.tif 000040
【００９０】
を含むがこれらに限定されない。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、環AはA-ii:
【化４０】
2010532363.tif 000041
【００９２】
である。
【００９３】
環A-iiの具体例は、
【化４１】
2010532363.tif 000042
【００９４】
である。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、環AはA-iii:
【化４２】
2010532363.tif 000043
【００９６】
である。
【００９７】
環A-iiiの具体例は、
【化４３】
2010532363.tif 000044
【００９８】
を含むがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、環AはA-iv:
【化４４】
2010532363.tif 000045
【０１００】
である。
【０１０１】
環A-ivの具体例は、
【化４５】
2010532363.tif 000046
【０１０２】
を含むがこれらに限定されない。
【０１０３】
一実施形態において、R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3および酸等価基またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの好ましい実施形態において、R1は-CO2Hまたは酸等価基である。別の好ましい実施形態において、R1は-CO2Hである。
【０１０４】
一実施形態において、R2は、Hおよび-CH3等のC1〜6アルキルからなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの好ましい実施形態において、R2はHである。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、Z1は、-CH2-、-CO-、-NH-および-SO2-からなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。本発明の別の実施形態において、Z1は-CH2-または-NH-である。別の実施形態において、Z1は-CH2-である。別の実施形態において、Z1は-NH-である。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、aは0である。別の実施形態において、aは1である。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、環Bは、
【化４６】
2010532363.tif 000047
【０１０８】
からなる群から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態は、前述の環Bのそれぞれによって個別に表される。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、環Bは、
【化４７】
2010532363.tif 000048
【０１１１】
からなる群から選択される。
【０１１２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、環BはB-iv:
【化４８】
2010532363.tif 000049
【０１１３】
である。
【０１１４】
本発明の別の好ましい実施形態において、環BはB-vi:
【化４９】
2010532363.tif 000050
【０１１５】
である。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、Z2は、-O-、-CH2-および-N(H)-からなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの好ましい実施形態において、Z2は-O-である。
【０１１７】
一実施形態において、R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびC3〜6シクロアルキルからなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。R6を定義する基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、n-ブチル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。一実施形態において、R6は、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態において、R6は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。１つの特定の実施形態において、R6はイソプロピルまたはイソブチルである。１つの好ましい実施形態において、R6はイソプロピルである。
【０１１８】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式I'の化合物[式中、dは0であり、eは0であり、故に、環Dは、式(I'):
【化５０】
2010532363.tif 000051
【０１１９】
に示されている通り、イソオキサゾール環と直接的に結合しており、ここで、すべての他の変数は、その特定のおよび好ましい実施形態を含み上記で定義された通りである]を含む。
【０１２０】
本発明は、式(I")の化合物[式中、dは1であり、eは0または1であり、故に、環Dは、式(I"):
【化５１】
2010532363.tif 000052
【０１２１】
に示されている通り、C1〜3アルキレン(R7)(eが0である場合)またはZ3(eが1である場合)に結合しており、ここで、すべての他の変数は、その特定のおよび好ましい実施形態を含み上記で定義された通りである]も含む。
【０１２２】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物[式中、dは1であり、R7は、好ましくはメチレンまたはエチレンである]も含む。別の実施形態において、dおよびeは1であり、R7は、好ましくはメチレンである。別の実施形態において、dは1であり、eは1であり、Z3は、-O-、-S-および-NH-からなる群またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの特定の実施形態において、式(I'''):
【化５２】
2010532363.tif 000053
【０１２３】
に示されている通り、dは1であり、eは1であり、R7はメチレンであり、Z3は-O-であり、ここで、すべての他の変数は、上記で定義された通りである。本発明は、式I'''の化合物を含む。
【０１２４】
環Dは、C3〜6シクロアルキルならびに式D-i、D-ii、D-iii、D-ivおよびD-vから選択される部分:
【化５３】
2010532363.tif 000054
【０１２５】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択され、
R9は、-O-、-NH-または-S-である。
【０１２６】
一実施形態において、環Dは式D-iの部分である。別の実施形態において、環Dは式D-iiの部分である。別の実施形態において、環Dは式D-vの部分である。特定の実施形態において、環Dは式D-vの部分であり、R9は-S-である。
【０１２７】
環Dが式D-iの部分である一実施形態において、nは2または3であり、各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される。環Dが式D-iの部分である１つの特定の実施形態において、nは2または3であり、各R8は同じであり、F、Cl、Brまたはメチルである。環Dが式D-iの部分である１つの好ましい実施形態において、nは2または3であり、各R8はClである。
【０１２８】
環Dが式D-iの部分であり、nが2である１つの特定の実施形態において、各R8は同じであり、ハロまたはアルキルである。環Dが式D-iの部分であり、nが2である１つの特定の実施形態において、各R8は同じであり、F、Clまたはメチルである。環Dが式D-iの部分であり、nが2である１つの好ましい実施形態において、各R8はClである。
【０１２９】
一実施形態において、nは2であり、各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択される。
【０１３０】
一実施形態において、nは、1、2または3であり、各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロおよびアルキルから独立に選択される。別の実施形態において、nは2であり、各R8は同じであり、ハロまたはアルキルである。別の実施形態において、nは、1、2または3であり、各R8は、同じであるかまたは異なっており、F、Cl、Brおよびメチルから独立に選択される。別の実施形態において、nは2または3であり、各R8は同じであり、F、Cl、Brおよびメチルまたはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの好ましい実施形態において、nは、1、2または3であり、各R8はClである。別の実施形態において、nは2または3であり、各R8は同じであり、Clである。別の好ましい実施形態において、nは2であり、各R8はClである。
【０１３１】
本発明の特定の化合物の具体例は、以下の実施例において説明されるものおよび製薬上許容されるその塩を含む。
【０１３２】
本発明の１つの好ましい化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸および製薬上許容されるその塩である。１つの特定の実施形態において、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩は、結晶形態である。１つの好ましい実施形態は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸(すなわち、酸)である。
【０１３３】
式(I)のいくつかの化合物は、立体異性形態で存在し得る(例えば、それらは１つまたは複数の不斉炭素原子を含有し得る)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式(I)によって表される化合物の個々の異性体を、１つまたは複数のキラル中心が反転されているその異性体との混合物として網羅する。
【０１３４】
本発明による適切な製薬上許容される塩は、当業者によって容易に決定され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよびカリウムtert-ブトキシド等の無機塩基、ならびにジエチルアミン、リシン、アルギニン、コリン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタミン)、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびエタノールアミン等の有機塩基から調製される塩を含む。
【０１３５】
医薬において使用される場合、式(I)の化合物の塩は、製薬上許容されるべきであるが、製薬上許容されない塩は、対応する遊離塩基または製薬上許容されるその塩を調製するために好都合に使用され得る。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩および化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する結晶形態を指す。溶媒は、例として、水(これにより水和物を生成する)、メタノール、エタノールまたは酢酸を含む。以後、式(I)の化合物への言及は、その特定の形態、塩または溶媒和物が指定されていない限り、該化合物の任意の物理的形態への言及である。
【０１３７】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩を調製するための方法は、当該技術分野において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、1巻: Principles And Practiceを参照されたい。
【０１３８】
当業者には明らかなように、式(I)の化合物の調製のための以下に記載される方法において、いくつかの中間体は、化合物の製薬上許容される塩の形態であってよい。それらの用語は、式(I)の化合物を調製する方法において用いられる任意の中間体に適用される場合、式(I)の化合物に関して上述したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩を調製するための方法は、当該技術分野において既知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩を調製するための方法に類似している。
【０１３９】
一実施形態において、式(I)の化合物はFXRアゴニストである。本明細書において使用される場合、用語「FXRアゴニスト」は、以下に記載されるFXR補因子動員アッセイにおいて、4より大きいpEC50を呈する化合物を指す。より詳細には、FXRアゴニストは、以下に記載されるFXR補因子動員アッセイにおいて5より大きいpEC50を呈する化合物である。
【０１４０】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における治療において有用である。特に、式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療において有用である。本明細書において使用される場合、用語「治療」は、被験体における状態または疾患の症状の発生の予防、被験体における状態または疾患の症状の再発の予防、被験体における状態または疾患の症状の再発の遅延、被験体における状態または疾患の表面的症状の重症度または頻度の低下、状態の進行を遅らせまたは解消すること、および被験体における疾患または状態の症状の部分的または全面的な解消を含む。
【０１４１】
FXR活性の低下によって媒介されることが報告されている状態は、脂質異常症(Sinai, C.ら、2000、Cell、102:731〜744; Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011);アテローム性動脈硬化症等の循環器疾患(Hanniman, E.A.ら、J. Lipid Res.、2005、46:2595〜2604);肥満(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200; Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049; Rizzo, G.ら、2006、Mot. Pharmacol.、70:1164〜1173);糖尿病(Duran-Sandoval, D.ら、2004、Diabetes、53:890〜898; Bilz, S.ら、2006、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、290:E716〜E722; Nozawa, H.、2005、Biochem. Biophys. Res. Commun.、336:754〜761; Duran-Sandoval, D.ら、2005、Biochimie、87:93〜98; Claudel, T.ら、2005、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、25:2020〜2030; Duran-Sandoval, D.ら、2005、J. Biol. Chem. 280:29971〜29979; Savkur, R. S.ら、2005、Biochem. Biophys. Res. Commun.、329:391〜396; Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049; Ma, K.ら、2006、J. Clin. Invest.、116:1102〜1109; Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.、103:1006〜1011);代謝症候群(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200);胆汁鬱滞性肝疾患(Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687)およびコレステロール胆石疾患(Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358)等の肝臓の障害;肝線維症(Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512)を含む臓器線維症(Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512およびFiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595);炎症性腸疾患(Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925);ならびに肝再生(Huang, W.ら、2006、Science、312:233〜236)を含むがこれらに限定されない。
【０１４２】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における脂質異常症の治療に有用であると考えられている。本発明の化合物は、現在、胆汁酸の流量を増大させると考えられている。胆汁酸の流量の増大は、肝臓から腸への胆汁酸の流動を改善する。FXRヌルマウスは、FXRが胆汁酸ホメオスタシスにおいて役割を果たすだけでなく、脂質の異化および排泄に関与する酵素および輸送体の調節によって脂質ホメオスタシスにおいても役割を果たすことを実証する。
【０１４３】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体においてトリグリセリドを低減させるために有用であるとも考えられている。本明細書において使用される場合、「トリグリセリドを低減させること」は、それを必要とする被験体において、式(I)の化合物の投与前の該被験体におけるトリグリセリドの初期レベル未満にトリグリセリドを低減させることを意味する。例えば、式(I)の化合物は、脂肪吸収を低下させ、肝性トリグリセリド産生を低下させ、または肝性トリグリセリド分泌を低下させることにより、トリグリセリドを低減させることができる。式(I)の化合物は、血清中および肝性トリグリセリドを低減させることもできる。
【０１４４】
脂質異常症を治療することにより、式(I)の化合物は、現在、哺乳動物、特にヒト等の被験体における、アテローム性動脈硬化症等の高トリグリセリド血症および高コレステロール血症(hypercholesteronemia)関連循環器疾患の治療において有用であると考えられている。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎の治療に有用であるとも考えられている(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200; Watanabe, M.ら、2004、J. Clin. Invest.、113:1408〜1418)。
【０１４５】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における肥満の治療に有用である。
【０１４６】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における糖尿病の治療にも有用である。例えば、式(I)の化合物は、2型糖尿病の治療に有用である。体重、グルコース耐性、血清中グルコース、血清中インスリン、血清中トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリド含有量に対する、FXRアゴニストGW4064の経口投与による作用は、高脂肪食誘発性のインスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満マウスモデルにおいて観察された(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200)。雄20〜25gのC57BLマウス(Charles River、Indianapolis、IN)を、72°Fおよび50％の相対湿度、12時間の明暗周期で飼育し、標準的なげっ歯類の飼料(Purina 5001、Harlan Teklad、Indianapolis、IN)または高脂肪食(TD93075、Harlan Teklad、Indianapolis、IN)を7週間給餌した。2週間後、高脂肪食を与えたマウスをビヒクル群または処置群に無作為に分けた。グルコース負荷試験(GTT)では、ビヒクル群と処置群との間に、体重、体脂肪質量、血清中グルコースおよびインスリンならびにグルコースの曲線下面積(AUC)における有意差はなかった。4週目から開始し、マウスにビヒクルまたはGW4064(100mg/kg)のいずれかを1日2回経口で与えた。標準的なげっ歯類の飼料を与えたマウスにも、対照としてビヒクルを与えた。化合物処置の3週目の終わりに、GTTを実施し、定量的磁気共鳴(QMR)法を使用して身体組成を計測した。研究の終わり(化合物処置の4週目)に、下大静脈から血液試料を採取し、さらなる分析のために組織試料を収集した。GTT中の血中グルコースは、Bayer Glucometer Elite (登録商標) XLを使用して計測した。血清化学レベルは、Instrumentation Laboratory Ilab600TM臨床化学分析器(Instrumentation Laboratory、Boston、MA)を使用して計測した。肝臓トリグリセリド含有量は、メタノール-KOH鹸化法およびトリグリセリドアッセイキット(GPO-TRINDER、Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を使用して計測した。結果は、GW4064が高脂肪食誘発性の体重増加を減少させることを示した。この結果は、脂肪質量の低下によるものと考えられている。GW4064はまた、グルコース耐性を改善するように見受けられ、血清中グルコース、インスリンおよびトリグリセリドを低下させ、肝臓トリグリセリド含有量を減少させた。加えて、Cariouおよび共同研究者らは、雄ob/obマウスを腹腔内へのGW4064(30mg/kg)で処置した(2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049)。GW4064処置は、体重および食物摂取量を変化させなかった。GW4064はob/obマウスにおける空腹時血中グルコースに影響を及ぼさなかったが、処置群におけるインスリン濃度を低下させた。GW4064で処置したob/obマウスは、対照群と比較して改善されたグルコース耐性および増強されたインスリン感受性も示した。別の研究では、GW4064は糖尿病db/dbマウスにおいて高血糖および脂質異常症を著しく改善することが報告された(Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.、103:1006〜1011)。経口GW4064(30mg/kg、1日2回)処置は、db/dbマウスにおける血中グルコース、血清中β-ヒドロキシブチレート、トリグリセリド、NEFAおよび総コレステロールを低下させた。GW4064処置がdb/dbマウスの肝臓におけるインスリンシグナル伝達およびグリコーゲン貯蔵を増強することも実証された。これらのデータは、式(I)の化合物を含むFXRアゴニストが、肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、糖尿病、脂肪肝疾患および代謝症候群の治療に使用され得ることを示唆している。
【０１４７】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における代謝症候群の治療にも有用である。代謝症候群は、1人の人物における一連の代謝リスク因子によって特徴付けられる。該因子は、腹部肥満(腹部内および周囲の過剰な脂肪組織)、アテローム形成性脂質異常症(atherogenic dyslipidemia)(高トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロールおよび高い低比重リポタンパク質(LDL)コレステロール)、血圧上昇、インスリン耐性またはグルコース不耐性、前血栓状態および前炎症状態を含む。代謝症候群の人々は、冠動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症関連疾患(例えば、脳卒中および末梢血管疾患)ならびに2型糖尿病のリスクが増大している。代謝症候群には、ATP III、WHOおよびAACE (米国臨床内分泌学会)を含むいくつかの臨床基準がある(表を参照、総説は、Grundy, S. M.ら、2004、Circulation、109:433〜438を参照)。本発明は、グルコース不耐性(glucose interance)の有無にかかわらず、腹部肥満、アテローム形成性脂質異常症およびインスリン耐性を特徴とする代謝症候群の治療方法を提供し、被験体における代謝症候群の他の構成要素に有益となり得る。
【表１】
2010532363.tif 000055
【表２】
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【表３】
2010532363.tif 000057
【０１４８】
式(I)の化合物は、胆汁鬱滞性肝疾患の治療に有用であると考えられる。例えば、式(I)の化合物は、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎の治療において有用であると考えられている。FXRは、したがって、複数の胆汁鬱滞性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎の治療の標的である。式(I)の化合物は、胆石の治療に有用であるとも考えられている。例えば、式(I)の化合物は、コレステロール胆石疾患の治療において有用であると考えられている。式(I)の化合物は、肝臓脂質蓄積を低下させるために有用であるとも考えられている。
【０１４９】
式(I)の化合物は、臓器線維症の治療に有用であるとも考えられる。線維性障害は、急性または慢性として特徴付けることができるが、正常組織が線維性組織によって置き換えまたは偏位されているため、過剰なコラーゲン蓄積および関連する機能喪失という共通の特徴を共有する。線維症の急性型は、外傷、感染症、外科手術、熱傷、放射線および化学療法に対する応答を含む。線維症の慢性型は、ウイルス感染、糖尿病、肥満、脂肪肝、高血圧症、強皮症および線維症を誘導する他の慢性状態による場合がある。
【０１５０】
線維症の影響を最も受けやすい臓器は、肝臓、腎臓および肺を含む。臓器線維症は、臓器機能の進行性喪失を引き起こし得る。後腹膜線維症(特発性腹膜後線維症を含む)は、いかなる主要組織にも由来しない場合があるが、腎臓等の臓器の機能に作用し、悪影響を与え得る。
【０１５１】
したがって、本明細書において使用される場合、線維症との用語は、病的状態または疾患による線維症、身体的外傷による線維症(「外傷性線維症」)、放射線損傷による線維症および化学療法への曝露による線維症を含む、認識されているすべての線維性障害を指す。本明細書において使用される場合、用語「臓器線維症」は、肝線維症、腎臓の線維症、肺の線維症および腸の線維症を含むがこれらに限定されない。「外傷性線維症」は、外科手術(手術による瘢痕)、偶発性の身体的外傷、熱傷および肥大性瘢痕に続発する線維症を含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
一実施形態において、式(I)の化合物は、その治療を必要としている被験体、特にヒト等の哺乳動物における肝線維症の治療に有用である。本明細書において使用される場合、「肝線維症」は、B型またはC型肝炎ウイルスによるもの等のウイルス誘発性の肝線維症;アルコール(アルコール性肝疾患)、メトトレキサート、いくつかの化学療法剤を含むがこれらに限定されないいくつかの医薬化合物、ならびにヒ素またはビタミンAの大量投与による慢性接種、酸化的ストレス、癌の放射線療法または四塩化炭素およびジメチルニトロソアミンを含むがこれらに限定されないいくつかの工業化学物質への曝露を含むがこれらに限定されない任意の原因による肝線維症;ならびに、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing colangitis)、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎および脂肪性肝炎等の疾患をはじめとする、任意の原因による肝線維症を含む。肝線維症における現在の治療は、主として、病原体を除去すること、例えば、過剰鉄を除去すること(例えば、ヘモクロマトーシスの場合)、ウイルス量を低下させること(例えば、慢性ウイルス性肝炎の場合)、または毒素への曝露を解消しもしくは低下させること(例えば、アルコール性肝疾患の場合)を目的としている。コルチコステロイドおよびコルヒチン等の抗炎症薬は、肝線維症を招き得る炎症を治療するのに使用されることでも知られている。肝線維症を治療するための他の戦略は、開発中である(例えば、Murphy, F.ら、2002、Expert Opin. Invest. Drugs、11:1575〜1585; Bataller, R.およびBrenner, D.A.、2001、Sem. Liver Dis.、21:437〜451を参照)。故に、別の実施形態において、本発明は、被験体における肝線維症の治療方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物を肝線維症に伴う症状の治療に有用な別の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。肝線維症に伴う症状の治療に有用な治療剤の例は、コルチコステロイドおよびコルヒチン(cholchicine)を含む。
【０１５３】
肝細胞損傷に対する肝臓の応答は、他の組織における創傷治癒と同様に、炎症および組織再構築を、細胞外マトリックスの量および質における関連の変化とともに含む。I型およびIII型コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の進行性蓄積は、最終的に、線維性瘢痕を形成することによって肝臓の構造を変形させ、血流の途絶および最終的な肝機能の悪化をもたらす(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。肝星細胞(HSC)は、肝臓における線維形成過程の重要なメディエーターとして同定され、肝疾患に見られる過剰な細胞外マトリックスの合成を主として司ると考えられている。肝臓損傷は、休止しているHSCを活性化した筋線維芽細胞様細胞に変換させて、炎症細胞を増殖させ、移動させ、動員し、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックスタンパク質を合成し得る(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。形質転換増殖因子β(TGFβ)をはじめとする種々のサイトカインは、HSCを活性化させることが報告されている。肝臓損傷の後、HSCは移動応答の一部としてα-平滑筋アクチン(α-SMA)を合成し、結果として、活性な肝線維成長の領域にα-SMAの顕著な蓄積を見ることができる(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。胆管細胞損傷/増殖を特徴とする正常な上皮/間葉相互作用の撹乱は、細胞外マトリックス産生および進行性線維成長も招き得る(Pinzani, M.ら、2004、Digest. Liver Dis.、36:231〜242)。
【０１５４】
当該技術分野では既知であるように、肝線維症は、通常、生検標本の組織学的検査に基づいて、5段階の重症度(S0〜S4)に臨床的に分類できる。S0は線維症でないことを示し、一方、S4は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を段階分けするための種々の基準が存在するが、概して、線維症の初期段階は、肝臓の1つの門脈(ゾーン)における瘢痕の不連続の局所的領域によって識別され、一方、線維症の後期段階は、架橋線維症(肝臓のゾーンと交差する瘢痕)によって識別される。
【０１５５】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における炎症性腸疾患の治療にも有用である。炎症性腸疾患(IBD)は、腸(大腸または小腸)の一連の特発性再発性炎症性障害として定義される。IBDの病因は依然として不明であり、遺伝的、環境的および免疫学的因子が関与し得る(Drossman, D.A.、1999、Aliment Pharmacol. Ther.、13(s2):3〜14; Danese, S.ら、2004、Autoimmunity Reviews、3: 394〜400; Stokkers, P.C.F.およびHommes, D.W.、2004、Cytokine 28:167〜173)。最も一般的な種類の炎症性腸疾患は、潰瘍性結腸炎およびクローン病である。
【０１５６】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における肝再生を増強するために有用であるとも考えられている。例えば、式(I)の化合物は、肝移植のための肝再生を増強するために有用であると考えられている。
【０１５７】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態、特にFXRアゴニストが有用となり得る状態の治療方法を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態、特にFXRアゴニストが有用となり得る状態の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。
【０１５８】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体においてトリグリセリドを低減させるための方法も提供する。本発明は、被験体においてトリグリセリドを低減させるための医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]-安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１５９】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における肥満の治療方法を提供する。本発明は、被験体における肥満の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６０】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における糖尿病の治療方法を提供する。本発明は、被験体における糖尿病の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６１】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における代謝症候群の治療方法を提供する。本発明は、被験体における代謝症候群の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６２】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法を提供する。本発明は、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６３】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における臓器線維症の治療方法を提供する。本発明は、被験体における臓器線維症の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６４】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における肝線維症の治療方法を提供する。本発明は、被験体における肝線維症の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１６５】
本発明の方法のすべては、治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。本明細書において使用される場合、用語「治療上有効量」は、投与する被験体において規定の効果を達成するのに十分な式(I)の化合物の量を指す。したがって、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療に十分な量となる。ヒトにおける糖尿病の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける糖尿病の治療に十分な量となる。ヒトにおける代謝症候群の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける代謝症候群の治療に十分な量となる。ヒトにおける臓器(例えば、肝)線維症の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける臓器線維症の治療に十分な量となる。
【０１６６】
所望の治療的または生物学的効果を達成するために必要な式(I)の化合物の量は、使用の意図、投与の手段、レシピエント、ならびに治療されている状態または疾患の種類および重症度等の複数の要因によって決まり、最終的には担当(attendant)医または獣医の裁量によることになる。概して、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される疾患または状態の治療のための典型的な日用量は、例えば、70kgのヒトでは約0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲内であることが予期され得る。この用量は、単一の単位用量として、またはいくつかの別個の単位用量として、または持続注入として投与できる。同様の用量は、ヒトにおける糖尿病および肥満を含む他の疾患、状態および療法の治療に適用可能であろう。
【０１６７】
治療において使用する場合、治療上有効量の式(I)の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、典型的には、医薬組成物または製剤の活性成分として提示される。したがって、本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、１つまたは複数の製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。担体(複数可)および/または希釈剤(複数可)は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。1つの特定の実施形態において、化合物は結晶形態である。本発明の別の態様に従って、式(I)の化合物を１つまたは複数の製薬上許容される担体および/または希釈剤と混和するステップを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１６８】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。そのような単位は、治療有効用量の式(I)の化合物、または所望の治療有効用量を達成するために複数の単位剤形が所与の時間に投与されるような治療有効用量のごく一部を含有し得る。好ましい単位用量製剤は、上記で挙げた通り、日用量もしくは分割量の活性成分またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬製剤は、薬学技術分野において既知の方法のいずれかによって調製できる。
【０１６９】
医薬製剤は、任意の適切な経路によって、例えば、経口(口腔内または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下または経皮を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路によって、投与に適応できる。そのような製剤は、薬学の技術分野において既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体(複数可)または賦形剤(複数可)と組み合わせることによって調製できる。
【０１７０】
経口投与に適応される医薬製剤は、カプセルまたは錠剤等の不連続単位;粉末または顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;食用の泡状物または起泡体;あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提示され得る。
【０１７１】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の経口、非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせてよい。粉末は、化合物を適切な微粒子サイズに粉砕し、食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトール等の同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤および着色剤を存在することができる。
【０１７２】
カプセル剤は、上述した通りの粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加してよい。カプセルが摂取された際の薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０１７３】
さらに、望ましいかまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトース等の天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、押圧して錠剤とすることによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、上述した通りの希釈剤または塩基と、また任意により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩(aliginate)、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶液遅延剤、第四級塩等の再吸収促進剤および/またはベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液等の結合剤で湿らせ、篩に押し通すことによって顆粒化できる。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤機に通してよく、結果として、形成不十分なスラグが砕かれて顆粒となる。錠剤形成鋳型への固着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって顆粒を潤滑化してよい。その後、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と合わせ、顆粒化またはスラグ化ステップを経ることなく直接的に錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが提供され得る。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位用量を区別することができる。
【０１７４】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の経口輸液は、所与の分量が所定量の活性成分を含有するような用量単位形態で調製できる。シロップ剤は、適切に香味付けされた水溶液に化合物を溶解することによって調製でき、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化できる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油等の香味添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料等を添加してもよい。
【０１７５】
適切な場合には、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセル化してよい。該製剤は、例えば、粒子材料をコーティングし、またはポリマー、ワックス等に封入する等により、放出を延長しまたは持続するように調製することもできる。
【０１７６】
式(I)の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクル等、リポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等、多様なリン脂質から形成できる。
【０１７７】
式(I)の化合物は、化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達してもよい。化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングし得る。
【０１７８】
経皮投与に適応される医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けることが意図される不連続なパッチとして提示され得る。例えば、活性成分は、概して1986、Pharmaceutical Research、3:318に記載されている通りのイオントフォレシスによってパッチから送達され得る。
【０１７９】
局所投与に適応される医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化され得る。
【０１８０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療には、組成物を局所軟膏またはクリーム剤として塗布するのが好ましい。軟膏中に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性いずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。あるいはまた、活性成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリーム剤中に製剤化してよい。
【０１８１】
目への局所投与に適応される医薬組成物は点眼薬を含み、ここで、活性成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１８２】
口内の局所投与に適応される医薬組成物は、舐剤、香錠および洗口液を含む。
【０１８３】
直腸投与に適応される医薬組成物は、坐薬としてまたは浣腸剤として提示され得る。
【０１８４】
経鼻投与に適応される医薬組成物は、担体が固体である場合、例えば、約20ミクロン〜約500ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含み、嗅剤を摂取する様式で、すなわち、鼻に接近して保持した粉末の容器から、鼻腔を通る急速吸入によって投与される。担体が固体である場合、経鼻スプレーとしてまたは点鼻薬として投与するための適切な製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を含む。
【０１８５】
吸入による投与に適応される医薬組成物は、各種の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生成できる微粒子粉塵またはミストを含む。
【０１８６】
膣内投与に適応される医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物またはスプレー製剤として提示され得る。
【０１８７】
非経口投与に適応される医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含む。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内に提示でき、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存できる。即席の注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１８８】
特に上述した成分に加えて、組成物は、対象となる製剤の種類を考慮して当該技術分野において慣例的な他の作用物質を含み得、例えば、経口投与に適切なものは香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【０１８９】
上記の治療および使用の方法において、式(I)の化合物は、単独で、１つまたは複数の他の式(I)の化合物と組み合わせて、または他の治療剤と組み合わせて用いてよい。故に、本発明は、１つまたは複数の治療剤をさらに含む医薬組成物も包含する。一実施形態において、医薬組成物は、１つまたは複数の脂質変性剤をさらに含む。脂質変性剤の例は、GlaxoSmithKlineによるPCT公開番号WO02/24632に記載されている肝臓X受容体(LXR)アゴニストを含むがこれらに限定されない。他の治療剤の例は、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチン)等の3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-CoAレダクターゼ阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤(BATi)、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン等のヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト、ならびにチアゾリジンジオン;クロフィブレート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロンジル(gemfibronzil)等のPPARαアゴニスト;PPARデュアルα/γアゴニスト;ロフェコキシブおよびセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤;トロンビン阻害剤;アシル補酵素A;選択的ACAT阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤;プロブコール、ナイアシン;コレステロール吸収阻害剤;胆汁酸金属イオン封鎖剤;LDL受容体誘導剤;糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン等の血小板凝集阻害剤;ビタミンB6および製薬上許容されるその塩;ビタミンB12;葉酸またはその製薬上許容される塩もしくはエステル; CおよびEならびにベータカロテン等の抗酸化ビタミン;ベータ遮断薬;ロサルタン等のアンジオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリルおよびカプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピンおよびジルチアザム(diltiazam)等のカルシウムチャンネル遮断薬;内皮(endothelian)アンタゴニスト;ATP-結合カセットトランスポーター-A1遺伝子発現を増強するLXRリガンド以外の作用物質;ならびにアレンドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート化合物を含むがこれらに限定されない。
【０１９０】
これらの組合せを用いる方法および使用は、任意の順序で順次にまたは別個のもしくは組み合わせた医薬組成物で同時にのいずれかで、式(I)の化合物および別の治療剤の投与を含み得る。同じ組成物中に組み合わせる場合、化合物は安定であり、互いにおよび組成物の他の構成要素と適合しなくてはならず、投与のために製剤化され得ることが理解される。別個に製剤化される場合、化合物は、そのような化合物に関して当該技術分野において既知であるような様式で、従来の製剤中に提供され得る。
【０１９１】
式(I)の化合物を別の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。適切な用量は、当業者には容易に理解される。式(I)の化合物(複数可)および他の治療活性剤(複数可)の適切な用量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択され、担当臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
【０１９２】
本発明の化合物は、有機化学の任意の適切な方法によって作製できる。当業者には明らかなように、また下記のスキームで描写される通り、各反応中のステップの順序は、本発明の方法の実践にとって重要ではない。各スキームで描写される反応ステップは、当業者の知識に基づいて、任意の適切な順序で行われ得る。
【０１９３】
さらに、いくつかの反応ステップは、反応前に保護基を導入することによって最も効率的に実施でき、その後これは除去されることが、当業者には明らかであろう。保護基の選定ならびにそれらの導入および除去の一般的技術は、当業者の技量の範囲内である。A環の一般的な環構造中に表されるいくつかの環系は、望ましくない副反応が発生する可能性を最小限にするために保護基の使用を必要とすることが、当業者には明らかであろう。保護基は、文献に収録されている方法によって容易に導入でき、もはや必要なくなると同様に除去できる。保護基を必要とし得る環系の例は、ベンズイミダゾール、インダゾールおよびインドールを含む。
【０１９４】
一方法によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム1で描写される方法を使用して調製できる:
【化５４】
2010532363.tif 000058
【０１９５】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3、または-OCF3であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０１９６】
概して、スキーム1で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０１９７】
任意の適切な方法によって調製された式(I)の化合物は、本明細書において以下に記載される技術および当該技術分野において慣例的な技術を使用して、製薬上許容されるその塩に変換でき、または式(I)の異なる化合物またはその製薬上許容される塩に変換できる。
【０１９８】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(II)の化合物を式(III)の化合物と、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカーボネート(diisopropylazodicarbonate)のようなジアルキルアゾジカーボネート(dialkylazodicarbonate)の存在下で昇温で反応させることによって調製できる。Z2がNである場合、光延反応の前に、既知の技術を使用して式(II)の化合物をトリフルオロアセトアミドにまず変換することが必要となり得ることが、当業者には明らかである。トリフルオロアセトアミドをエステルの鹸化中に開裂して、式(I)の化合物を形成することができる。
【０１９９】
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物を還元することによって調製できる:
【化５５】
2010532363.tif 000059
【０２００】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２０１】
式(IV)の化合物は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤で処理してよい。
【０２０２】
別の実施形態において、式(IV)の化合物を対応するカルボン酸に鹸化した後、ボラン等の適切な還元剤で還元して、式(III)の化合物を調製することができる。加えて、カルボン酸を混合無水物に変換した後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元して、式(III)の化合物を調製してもよい。
【０２０３】
式(IV)の化合物は、複数の経路によって調製できる。一実施形態において、式(IV)の化合物は、
(1)式(V)の化合物を塩素処理するステップと、
(2)式(VI)のβ-ケトエステルで環化するステップと
を含む方法によって調製できる:
【化５６】
2010532363.tif 000060
【０２０４】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２０５】
該方法は、Doyle, F.P.ら、1963、J. Chem. Soc.、5838〜5845によって記載されている方法によって行うことができる。式(VI)のエステルは、市販されているか、または従来の技術を使用して調製できる。
【０２０６】
式(V)の化合物は、式(VII)の化合物をヒドロキシルアミンと縮合することによって調製できる:
【化５７】
2010532363.tif 000061
【０２０７】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２０８】
この縮合反応に適した条件は、当該技術分野において慣例的である。
【０２０９】
別の実施形態において、式(IV)の化合物は、(a)式(IX)の化合物を式(VIII)の化合物の存在下で塩化スズと反応させて、式(X)の化合物を調製するステップと、(b)式(X)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式(IV)の化合物を得るステップとを含む方法によって調製できる。Singh, B.およびLesher, G.Y.、1978、Synthesis、829〜830を参照されたい:
【化５８】
2010532363.tif 000062
【０２１０】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２１１】
式(IX)の化合物は、商業的に入手できるか、または文献における手順によって調製できる。Guo, H.およびZhang, Y.、2000、Syn. Commun.、30:1879〜1885を参照されたい。その後、式(IV)の化合物を、上述した通りに、水素化ジイソブチルアルミニウム等の適切な還元剤で還元して、式(III)の化合物を調製することができる。
【０２１２】
式(II-a)の化合物は、式(XI)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素の溶液と反応させることによって調製できる。任意により、これに続けて、材料を、適切なアルコール溶媒中で硫酸のような酸触媒とともに加熱するようなエステル化条件に付してよい:
【化５９】
2010532363.tif 000063
【０２１３】
[式中、X3はメチルまたはベンジルであり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２１４】
式(XI)の化合物は、式(XIII)の化合物を標準的な鈴木反応条件下で式(XII)のボロン酸またはエステルと反応させることによって調製できる。式(XIII)および(XII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって調製できる:
【化６０】
2010532363.tif 000064
【０２１５】
[式中、X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
aは0であり、
X3はメチルまたはベンジルであり、
R10はHまたはアルキルであり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２１６】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI)の化合物は、式(XIV)の化合物を標準的な鈴木反応条件下で式(XV)のボロン酸またはエステルと反応させることによって調製できる。式(XIV)および(XV)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって調製できる:
【化６１】
2010532363.tif 000065
【０２１７】
[式中、aは0であり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
X3はメチルまたはベンジルであり、
R10はHまたはアルキルであり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２１８】
式(XII)の化合物を調製するための方法の例として、式(XII-b)の化合物は、式(XVI)の化合物をn-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で脱プロトン化し、得られたアニオンをホウ酸イソプロピルのようなホウ酸トリアルキルと反応させることによって作製できる。式(XVI)の化合物は、文献の手順に従い、当業者によって合成できる:
【化６２】
2010532363.tif 000066
【０２１９】
[式中、Y5は-S-またはNCO2tBu=tertブトキシカルボニルであり、
X3はメチルまたはベンジルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２２０】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-a)の化合物は、式(XVII)の化合物を式(XVIII)の化合物と縮合することによって調製できる:
【化６３】
2010532363.tif 000067
【０２２１】
[式中、X3はメチルまたはベンジルであり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
aは1であり、
Z1は、-CH2-、-CO-または-SO2-であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２２２】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-b)の化合物は、式(XIX)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヨウ化銅(I)の存在下でヨウ化フェニルと昇温で反応させることによって合成できる:
【化６４】
2010532363.tif 000068
【０２２３】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキルまたは-OCF3であり、
CuIはヨウ化銅(I)であり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、
mは0または1であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２２４】
式(XIX)の化合物は、式(XX)の化合物をポリリン酸の存在下で加熱することによって作製できる:
【化６５】
2010532363.tif 000069
【０２２５】
[式中、PPAはポリリン酸であり、
mは0または1であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２２６】
式(XX)の化合物は、式(XXI)のアミンをジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルと縮合することによって合成できる:
【化６６】
2010532363.tif 000070
【０２２７】
[式中、mは0または1であり、
Et3Nはトリエチルアミンであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２２８】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-c)の化合物は、式(XXII)のアニリンをトルエンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で式(XXIII)の臭化ベンジルと昇温で縮合することによって合成できる。その後、得られた中間体をトルエンまたはアセトニトリルのような溶媒中でトリフルオロ酢酸またはp-トルエンスルホン酸のような酸触媒とともに周囲温度または昇温で撹拌する。式(XXIII)の化合物は、文献の手順により、当業者によって作製できる。式(XXII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって作製できる:
【化６７】
2010532363.tif 000071
【０２２９】
[式中、TFAはトリフルオロ酢酸であり、MeCNはアセトニトリルであり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキルまたは-OCF3であり、
mは0または1であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２３０】
式(XXIII-a)の化合物は、式(XXIV)の化合物をトルエンの溶液およびアルコール中で臭化チオニルと反応させることによって作製できる。式(XXIV)の化合物は、文献の手順により、当業者によって作製できる:
【化６８】
2010532363.tif 000072
【０２３１】
式(XXIII)の他の化合物は、文献の手順により、当業者によって作製できる。
【０２３２】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-d)の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基およびN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒を用いて、式(XXV)のインドールのアニオンを式(XXVI)の化合物と反応させることによって合成できる。式(XXV)の化合物は、商業的供給源から購入できる。式(XXVI)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化６９】
2010532363.tif 000073
【０２３３】
[式中、NaHは水素化ナトリウムであり、
R1は-CO2アルキルまたは-OCF3であり、
各Rxは、同じであるかまたは異なっており、水素およびメチルから独立に選択され、少なくとも1個のRxは水素であり、
Z1は-SO2-またはCH2であり、
aは1であり、
X3はベンジルまたはメチルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２３４】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-e)の化合物は、式(XXVII)の化合物をギ酸と昇温で縮合することによって作製できる:
【化７０】
2010532363.tif 000074
【０２３５】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２３６】
式(XXVII)の化合物は、適切なアルコール中の塩化スズ(II)二水和物による昇温での式(XXIX)の還元によって作製できる:
【化７１】
2010532363.tif 000075
【０２３７】
[式中、R1は-CO2アルキルまたは-NHC(O)CH3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２３８】
式(XXIX)の化合物は、式(XXX)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で式(XXXI)の臭化ベンジルと昇温で縮合することによって調製できる。式(XXX)および(XXXI)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化７２】
2010532363.tif 000076
【０２３９】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２４０】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-f)の化合物は、式(XXXI)の臭化ベンジルと式(XXXII)のインドールとを、亜鉛(II)トリフレート、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で反応させることによって合成できる:
【化７３】
2010532363.tif 000077
【０２４１】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
X3はベンジルまたはメチルであり、
OTfはトリフルオロメタンスルホン酸であり、
Bu4NIはテトラブチルアンモニウムヨージドであり、
(iPr)2NEtはジイソプロピルエチルアミンであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２４２】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-g)の化合物は、式(XXXIII)の臭化アリールを標準的な鈴木反応条件下で式(XXXIV)のボロン酸またはエステルと反応させることによって合成できる。例えば、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)等の適切なパラジウム錯体ならびに水および1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒の混合物中の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で昇温で行うことができる。式(XXXIII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化７４】
2010532363.tif 000078
【０２４３】
[式中、R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
X3はベンジルまたはメチルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２４４】
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXV)の化合物をアセトニトリルのような溶媒中で亜硝酸t-ブチルおよび臭化銅(II)と反応させることによって作製できる。式(XXXV)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化７５】
2010532363.tif 000079
【０２４５】
[式中、X3はベンジルまたはメチルであり、
他のすべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２４６】
式(XI)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(XI-h)の化合物は、式(XXXVI)のアニリンを適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で式(XXXVII)のトリフレートまたはハロゲン化アリールと反応させることによって合成できる。例えば、反応は、炭酸セシウムならびにトルエンのような溶媒中でのトリス(ジフェニリデンアセトン(diphenylideneacetone))ジパラジウム(0)およびrac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルの錯体化によって形成されるもの等の適切なパラジウム錯体の存在下で昇温で行うことができる。式(XXXVI)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化７６】
2010532363.tif 000080
【０２４７】
式(XXXVII)の化合物は、式(XXXVIII)のナプトールをピリジンのジクロロメタン溶液中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって合成できる:
【化７７】
2010532363.tif 000081
【０２４８】
[式中、Tf2Oはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、
OTfはトリフレートであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２４９】
別の実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム2で描写される方法を使用して調製できる:
【化７８】
2010532363.tif 000082
【０２５０】
[式中、aは0であり、
Z2は、-O-、-NH-または-S-であり、
X2は、クロロ、ヨード、ブロモ、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２５１】
概して、スキーム2で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II)の化合物を式(XLII)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容される塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０２５２】
任意の適切な方法によって調製された式(I)の化合物は、本明細書において以下に記載される技術および当該技術分野において慣例的な技術を使用して、製薬上許容されるその塩に変換でき、または式(I)の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に変換できる。
【０２５３】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(II)の化合物を式(XLII)の化合物と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下でN,N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中、周囲温度または昇温で反応させることによって調製できる。
【０２５４】
式(XLII)の化合物は、式(III)の化合物を適切な試薬と反応させて、所望の脱離基(X2)を有する化合物を調製することによって調製できる:
【化７９】
2010532363.tif 000083
【０２５５】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２５６】
X2がハロゲン化物である実施形態において、反応は、式(III)の化合物をハロゲン化することによって実施される。当該技術分野において慣例的である任意の適切なハロゲン化試薬を反応に用いてよい。適切なハロゲン化試薬の例は、塩化チオニルおよびトリフェニルホスフィンジクロリドを含むがこれらに限定されない。反応は、典型的には、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン等の非極性溶媒中、周囲温度で行われる。
【０２５７】
X2が、トリフレート、トシレートまたはメスリエートである実施形態において、反応過程は、従来の方法によって行うことができる。Vedejs, E.ら、1977、J. Org. Chem.、42:3109〜3113; Handy, S. T.ら、2004、J. Org. Chem.、69:2362〜2366;およびCopp, F. C.ら、1955、J. Chem. Soc.、2021〜2027を参照されたい。
【０２５８】
式(III)の化合物は、前述の通りに調製できる。
【０２５９】
式(XI-j)の化合物は、式(XLIII)の臭化アリールの標準的な鈴木カップリング条件下での式(XLIV)のボロン酸またはエステルとの反応によって調製できる。任意により、式(XI-j)の化合物を水素およびパラジウム炭素触媒によって対応する1,3-ジヒドロ-1H-インデンに還元してよい:
【化８０】
2010532363.tif 000084
【０２６０】
[式中、R10はアルキルまたはHであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２６１】
式(XLIV)のボロン酸は、商業的供給源から購入できる。
【０２６２】
式(XLIII)の臭化アリールは、式(XLV)の化合物を酸によって昇温で脱水することによって調製できる:
【化８１】
2010532363.tif 000085
【０２６３】
式(XLV)の化合物は、式(XLVI)の化合物を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元することによって調製できる:
【化８２】
2010532363.tif 000086
【０２６４】
式(XLVI)の化合物は、文献の手順によって合成できる。
【０２６５】
R1が-NH(SO2CF3)または-N(SO2CF3)2である式(I)の化合物は、式(II)の化合物においてR1の代わりにNH2を用いることによりスキーム2に従って合成できることが、当業者には理解できる。その後、スキーム2に示されている置換反応を記載されている通りに実行し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と降温で反応してR1が-NH(SO2CF3)または-N(SO2CF3)2である式(I)の化合物を生成できる中間体アニリンを得ることができる。同様に、R1が-NHC(O)CH3または-N(C(O)CH3)2である式(I)の化合物は、前述の中間体アニリンを塩化アセチルと反応させることによって得ることができる。
【０２６６】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム3で描写される通りに調製できる:
【化８３】
2010532363.tif 000087
【０２６７】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
aは0であり、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
R10はHまたはアルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２６８】
概して、スキーム3の方法は、
(a)式(XIII)の化合物を鈴木カップリング条件下で式(XLVII)のボロン酸またはエステル化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容される塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０２６９】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(XIII)の化合物を従来の鈴木カップリング反応条件下で式(XLVII)の化合物と反応させて調製できる。例えば、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)等の適切なパラジウム錯体ならびに水および1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒の混合物中の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で昇温で行うことができる。式(XIII)の化合物は、商業的に購入できるか、または当業者によって調製できる。
【０２７０】
式(XLVII)の化合物は、式(XLVIII)の化合物を炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で式(XLII)の化合物と反応させることによって調製できる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で行うことができる:
【化８４】
2010532363.tif 000088
【０２７１】
[式中、X2は、クロロ、ヨード、ブロモ、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R10はアルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２７２】
式(XLVIII)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。式(XLII)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０２７３】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム4で描写される通りに調製できる:
【化８５】
2010532363.tif 000089
【０２７４】
[式中、
R1は、-CO2アルキル、-CH2CH2CO2アルキル、-NHC(O)CH3または-OCF3であり、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
環Bは、B-i、B-ii、B-iii、B-iv、B-v、B-vi、B-vii、B-viii、B-ix、B-xivまたはB-xvであり、
aは0であり、
R10はHまたはアルキルであり、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２７５】
概して、スキーム4の方法は、
(a)式(XLIX)の化合物を鈴木カップリング条件下で式(XV)のボロン酸またはエステル化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０２７６】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(XLIX)の化合物を従来の鈴木カップリング反応条件下で式(XV)の化合物と反応させて調製できる。例えば、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)等の適切なパラジウム錯体ならびに水および1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒の混合物中の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で昇温で行うことができる。式(XV)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって調製できる。
【０２７７】
より詳細には、式(XLIX)の化合物は、式(L)の化合物をトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカーボネートのようなジアルキルアゾジカーボネートの存在下で式(III)の化合物と昇温で反応させることによって調製できる:
【化８６】
2010532363.tif 000090
【０２７８】
[式中、
X1は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
Z2は-O-または-S-であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２７９】
Z2がNである場合、光延反応の前に、既知の技術を使用して式(L)の化合物をトリフルオロアセトアミドにまず変換することが必要となり得ることが、当業者には明らかである。トリフルオロアセトアミドをエステルの鹸化中に開裂して、式(XLIX)の化合物を形成することができる。
【０２８０】
式(L)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。式(III)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０２８１】
別の例として、式(XLIX)の化合物は、式(XLII)の化合物をジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸セシウム等の塩基の存在下で化合物式(L)と反応させることによって調製できる:
【化８７】
2010532363.tif 000091
【０２８２】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２８３】
式(L)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。式(XLII)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０２８４】
別の例として、式(XLIX)の化合物は、式(LI)の化合物およびp-トルエンスルホン酸のような酸の溶液をディーン・スターク・トラップが装着されたフラスコ中で還流させることによって調製できる:
【化８８】
2010532363.tif 000092
【０２８５】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２８６】
式(LI)の化合物は、式(LII)の化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元することによって調製できる:
【化８９】
2010532363.tif 000093
【０２８７】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２８８】
式(LII)の化合物は、式(LIII)の化合物をクロロホルムのような溶媒中で臭化銅(II)と反応させることによって調製できる:
【化９０】
2010532363.tif 000094
【０２８９】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２９０】
式(LIII)の化合物は、式(LIV)のフェノールを標準的な光延カップリング条件下で式(III)のアルコールと反応させることによって調製できる。式(LIV)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる。式(III)の化合物は、上述した通りに調製できる:
【化９１】
2010532363.tif 000095
【０２９１】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０２９２】
R1が-NH(SO2CF3)または-N(SO2CF3)2である式(I)の化合物は、式(XV)の化合物においてR1の代わりにNH2を用いることによりスキーム4に従って合成できることが、当業者には理解できる。その後、スキーム4に示されている鈴木カップリングを記載されている通りに実行し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と降温で反応してR1が-NH(SO2CF3)または-N(SO2CF3)2である式(I)の化合物を生成できる中間体を得ることができる。同様に、R1が-NHC(O)CH3または-N(C(O)CH3)2である式(I)の化合物は、前述の中間体アニリンを塩化アセチルと反応させることによって得ることができる。
【０２９３】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、以下のスキーム5で描写される方法を使用して調製できる:
【化９２】
2010532363.tif 000096
【０２９４】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
Z3は、-O-、-S-、-NH-から選択され、
eは1であり、
環Dは、式D-i、D-ii-aまたはD-v-aの部分:
【化９３】
2010532363.tif 000097
【０２９５】
であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２９６】
概して、スキーム5に従って式(I)の化合物を調製する方法は、
(a)式(LV)の化合物を酸と反応させて、式(LVI)の化合物を調製するステップと、
(b)式(LVI)の化合物を光延反応条件下で式D-i、D-ii-aまたはD-v-aの環D部分と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(c)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(d)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０２９７】
より具体的には、式(LVI)の化合物は、式(LV)の化合物を酸と反応させることによって調製できる。反応は、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン等の溶媒中で行うことができる。この反応における使用に適した酸は、当業者には明らかであり、トリフルオロ酢酸を含むがこれに限定されない。得られた式(LVI)のアルコール化合物は、従来の光延反応条件下でD-i、D-ii-aまたはD-v-aの式の適切な環D部分と反応し得る。例えば、この反応を、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボン酸ジアルキルと行って、式(I)の化合物を調製することができる。当業者であれば、光延反応の前にアニリン環D部分をトリフルオラセトアミドにまず変換して、式(I)の化合物を形成することが必要となり得ることを認識するであろう。
【０２９８】
エステルの酸への加水分解時に、トリフルオロアセトアミドを対応するアミンおよびトリフルオロ酢酸に加水分解してよい。
【０２９９】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム6で描写される通りに調製できる:
【化９４】
2010532363.tif 000098
【０３００】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
Z1は、-CH2-、-CO-または-SO2-であり、
aは1であり、
X4は、ヨード、クロロまたはブロモ(好ましくはクロロ)であり、
環Bはインドールまたはベンズアミダゾールであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３０１】
概して、スキーム6の方法は、
(a)式(LXXII)の化合物を任意により塩基を有する式(LVII)の化合物と縮合して、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０３０２】
より具体的には、式(I-a)の化合物は、式(LXXII)の化合物を式(LVII-a)の化合物と反応させることによって調製できる。例えば、反応は、ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下で昇温で行うことができる。式(LXXII)の化合物は、商業的に購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化９５】
2010532363.tif 000099
【０３０３】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
Z1は-CH2-であり、
aは1であり、
X4は、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３０４】
R1がテトラゾールである式(I-a)の化合物は、式(XIII)の化合物においてR1の代わりにニトリルを用いることによりスキーム6に従って合成できることが、当業者には理解できる。その後、得られた中間体をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと昇温で反応させて、所望のテトラゾールを形成することができる。
【０３０５】
式(LVII)の化合物は、式(LVIII)の化合物をトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカーボネートのようなジアルキルアゾジカーボネートの存在下で式(III)の化合物と昇温で反応させることによって調製できる:
【化９６】
2010532363.tif 000100
【０３０６】
[式中、
すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０３０７】
式(LVIII)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。式(III)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０３０８】
例えば、式(XIII-a)の化合物は、式(LIX)の化合物をメタノール中のナトリウムメトキシドと降温で反応させることによって合成できる:
【化９７】
2010532363.tif 000101
【０３０９】
[式中、Y3は-O-または-S-であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３１０】
式(LIX)の化合物は、式(LX)の化合物をメタノール中のナトリウムメトキシドと降温で反応させ、続いてシステインを添加することによって合成できる:
【化９８】
2010532363.tif 000102
【０３１１】
代替として、式(I-b)の化合物は、式(LXXII)の化合物を、式(LVII-a)の化合物、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、Bu4NIおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって作製できる:
【化９９】
2010532363.tif 000103
【０３１２】
[式中、
Z1は-CH2-であり、
aは1であり、
X4は、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
OTfはトリフルオロメタンスルホン酸であり、
Bu4NIはテトラブチルアンモニウムヨージドであり、
(iPr)2NEtはジイソプロピルエチルアミンであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３１３】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、以下のスキーム7で描写される方法を使用して調製できる:
【化１００】
2010532363.tif 000104
【０３１４】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３１５】
概して、スキーム7の方法は、
(a)式(LXI)の化合物を任意により塩基を有する式(LVII-a)の化合物と縮合して、式(I-c)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I-c)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I-c)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I-c)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０３１６】
式(LVII-a)の化合物は、上述した通りに作製できる。式(LXI)の化合物は、式(LXII)の化合物を式(LXIII)の化合物と反応させることによって作製できる。式(LXIIおよびLXIII)の化合物は、商業的供給源から入手可能である:
【化１０１】
2010532363.tif 000105
【０３１７】
[式中、R1は-CO2アルキルである]。
【０３１８】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、以下のスキーム8で描写される方法を使用して調製できる:
【化１０２】
2010532363.tif 000106
【０３１９】
[式中、Z1は-NH-であり、
aは0または1であり、
R1は-CO2アルキルであり、
DCCはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０３２０】
概して、スキーム8で描写される通りに式(I-d)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(LXIV)の化合物を式(LXV)の化合物と反応させて、中間体アミドを調製し、該中間体を脱水して、式(I-d)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I-d)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I-d)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I-d)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０３２１】
任意の適切な方法によって調製された式(I-d)の化合物は、本明細書において以下に記載される技術および当該技術分野において慣例的な技術を使用して、製薬上許容されるその塩に変換でき、または式(I-d)の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に変換できる。
【０３２２】
より詳細には、式(I-d)の化合物は、式(LXIV)の化合物を式(LXV)の化合物と多くの既知のアミド結合形成反応の１つによってカップリングさせて、中間体アミドを生成することによって調製できる。その後、プロピオン酸のような酸とともに加熱することにより、アミドに脱水環の形成を施してよい。
【０３２３】
式(LXV)の化合物は、式(LXVI)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中でトリエチルアミンホルメート(triethylamine formate)および2,2-ジメチル-1.3-ジオキサン-4,6-ジオンと昇温で反応させることによって調製できる:
【化１０３】
2010532363.tif 000107
【０３２４】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０３２５】
式(LXVI)の化合物は、式(III)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中でクロロクロム酸ピリジウムのような酸化剤で酸化させることによって合成できる。式(III)の化合物は、上述した通りに作製できる:
【化１０４】
2010532363.tif 000108
【０３２６】
[式中、PCCはクロロクロム酸ピリジニウムであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３２７】
式(LXIV-a)の化合物は、式(LXVII)の化合物を水素およびパラジウム炭素のような触媒で還元することによって合成できる:
【化１０５】
2010532363.tif 000109
【０３２８】
式(LXVII)の化合物は、式(LXIX)および(LXVIII)の化合物を標準的な鈴木条件下でパラジウム触媒と昇温で反応させることによって合成できる。式(LXIX)および(LXVIII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる。
【０３２９】
より詳細には、式(LXVII)の化合物は、式(LXVIII)および式(LXIX)の化合物を1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および炭酸ナトリウム水溶液の存在下で85〜90℃で反応させることによって調製できる:
【化１０６】
2010532363.tif 000110
【０３３０】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３３１】
式(LXIV-b)の化合物は、式(LXX)のアニリンを塩基の存在下で適切なパラジウム触媒の存在下で式(LXXI)の化合物と反応させることによって合成できる。例えば、反応は、炭酸セシウムならびにトルエンのような溶媒中でのトリス(ジフェニリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびrac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルの錯体化によって形成されるもの等の適切なパラジウム錯体の存在下で昇温で行うことができる。その後、得られた中間体を水素およびパラジウム炭素のようなパラジウム触媒で還元して、式(LXIV-b)の化合物を得ることができる。式(LXXおよびLXXI)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または当業者によって合成できる:
【化１０７】
2010532363.tif 000111
【０３３２】
[式中、
環Aは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリールはR1で置換されており、1または2個の独立に選択されるC1〜6アルキルで任意によりさらに置換されており、
R1は-CO2アルキルであり、
X3はベンジルであり、
すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０３３３】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、以下のスキーム9で描写される方法を使用して調製できる:
【化１０８】
2010532363.tif 000112
【０３３４】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
Z2は-NH-であり、
SnBu2Cl2は二塩化ジブチルスズであり、
PhSiH3はフェニルシランであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０３３５】
概して、スキーム9で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II-b)の化合物を式(LXVI)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ任意により変換するステップと
を含む。
【０３３６】
任意の適切な方法によって調製された式(I)の化合物は、本明細書において以下に記載される技術および当該技術分野において慣例的な技術を使用して、製薬上許容されるその塩に変換でき、または式(I)の異なる化合物もしくは製薬上許容されるその塩に変換できる。
【０３３７】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(II-b)の化合物を式(LXVI)の化合物と、二塩化ジブチルスズおよびフェニルシランの存在下で室温または昇温で反応させることによって調製できる。
【０３３８】
式II-bの化合物は、式(XV-a)のボロン酸エステルまたは酸を標準的な鈴木カップリング条件下で式(LXX)のハロゲン化アリールまたはトリフレートと反応させることによって合成できる:
【化１０９】
2010532363.tif 000113
【０３３９】
[式中、R1は-CO2アルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０３４０】
これらの例および本明細書に含まれる開示に基づいて、当業者は、式(I)の化合物を式(I)の他の化合物またはその塩へ容易に変換することができる。例えば、式(I)の化合物のエステルは、実施例1〜11、13〜25、33〜45および47〜60にあるように、式(I)の化合物の酸へ変換できる。
【実施例】
【０３４１】
下記の実施例は、説明のみを意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しておらず、本発明は請求項によって定義される。
【０３４２】
実施例において、下記の用語は指定された意味を有する。
【０３４３】
Et =エチル
g =グラム
mg =ミリグラム
h =時間
min =分
L =リットル
mL =ミリリットル
M =モル濃度
mol =モル
mmol =ミリモル濃度
N =規定
〜=約
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
NMR =核磁気共鳴
H =水素原子
Hz =ヘルツ、mHz =メガヘルツ
DMSO =ジメチルスルホキシド。
【０３４４】
実施例にて使用した通り、以下に記載した手順と同様の手順により、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールを調製できる:
【化１１０】
2010532363.tif 000114
【０３４５】
塩化チオニル(123mL、202g、1.7mol)を、ベンゾトリアゾール(202g、1.7mol)のジクロロメタン(550mL)撹拌懸濁液に、N2下室温で30分かけて滴下添加した。得られた黄色溶液を滴下漏斗に移し、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(372g、1.3mol、Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年)のジクロロメタン(975mL)撹拌溶液に1時間かけて滴下添加した。反応温度は最高28℃まで徐々に上がった。1時間後、得られた懸濁液を濾過してベンゾトリアゾール塩酸塩を除去した。濾液を水(2×1L)、1N水酸化ナトリウム(1L)、水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールを淡黄色油として得た(413g、80％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.64 (m, 3H)、4.47 (s, 2H)、3.45 (m, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 305 (M+H)+。
【０３４６】
実施例１
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１１１】
2010532363.tif 000115
【０３４７】
1a) (1,1-ジメチルエチル)オキシエタナールオキシム
【化１１２】
2010532363.tif 000116
【０３４８】
エチレングリコールtert-ブチルエーテル(27.5mL、209mmol)およびトリエチルアミン(87.5mL、628mmol)のジクロロメタン(600mL)撹拌溶液に、およそ25分間撹拌しておいた三酸化硫黄-ピリジン錯体(100g、628mmol)のジメチルスルホキシド(600mL)溶液を、0℃でおよそ45分かけて加えた。混合物を周囲温度に加温し、6時間撹拌し、次いでエーテルに注ぎ入れ、10％クエン酸水溶液で、次いでブラインで3回洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール(2.65L)で溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(16.0g、230mmol)および水酸化ナトリウム(9.20g、230mmol)の水(125mL)撹拌溶液中に濾過した。溶液をおよそ90℃に加熱し、およそ17時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解し、塩化ナトリウムを含む水で2回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15％酢酸エチル)により精製して、1,1-ジメチルエチル)オキシエタナールオキシム(8.59g、31％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (s, 0.5H)、10.73 (s, 0.5H)、7.25 (t, J = 6 Hz, 0.5H)、6.67 (t, J = 4 Hz, 0.5H)、4.11 (d, J = 4 Hz, 1H)、3.89 (d, J = 6 Hz, 1H)、1.12 (s, 9H)。
【０３４９】
1b) メチル3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボキシラート
【化１１３】
2010532363.tif 000117
【０３５０】
(1,1-ジメチルエチル)オキシエタナールオキシム(8.59g、65.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(8.45g、65.5mmol)を加えた。溶液をおよそ1時間撹拌した。溶液をエーテルに注ぎ入れ、水で2回洗浄した。次いで粗製の塩化イミドイルを含む有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いでメチルイソブチリルアセテート(8.86mL、78.6mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、0℃でナトリウムメトキシドの0.5Mメタノール溶液(157mL、78.6mmol)を加えた。およそ5分間撹拌した後、上記塩化イミドイルをテトラヒドロフラン(30mL)に加えた。固体が沈殿することが観察された。添加完了後、混合物を撹拌し、周囲温度に終夜加温した。次いで溶液をエーテルに注ぎ入れ、塩化ナトリウムを含む水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボキシラート(10.6g、63％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.52 (s, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.67 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.18 (s, 9H)。
【０３５１】
1c) [3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール
【化１１４】
2010532363.tif 000118
【０３５２】
メチル3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボキシラート(21.5g、84.2mmol、実施例1bに記載した一般的手順により調製した)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5Mトルエン溶液(185mL、278mmol)をゆっくり加えた。溶液を周囲温度で終夜ゆっくり加温し、次いで0℃に再度冷却し、ロッシェル塩の10％溶液およそ250mLを、続いて酢酸エチルおよそ300mLを滴下添加した。更にロッシェル塩の10％溶液250mLおよび酢酸エチル500mLを加え、混合物を0℃でおよそ20分間、次いで周囲温度でおよそ4時間撹拌した。混合物を濾過し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20％酢酸エチル)により精製して、[3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(15.2g、91％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ4.76 (t, J = 5 Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、4.32 (d, J = 5 Hz, 2H)、3.24 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.18 (s, 9H)。
【０３５３】
1d) 4-(クロロメチル)-3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール
【化１１５】
2010532363.tif 000119
【０３５４】
[3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(2.85g、12.5mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(0.915mL、12.5mmol)を滴下添加した。溶液を周囲温度におよそ1時間加温しながら撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、4-(クロロメチル)-3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(3.04g、99％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ4.67 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、3.32 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.23 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.21 (s, 9H)。
【０３５５】
1e) メチル3-{[5-({[3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１１６】
2010532363.tif 000120
【０３５６】
メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(3.31g、11.7mmol、これは実施例59bに記載した一般的手順に従い調製できる)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、炭酸セシウム(5.74g、17.6mmol)を加え、混合物を65〜70℃でおよそ45分間撹拌した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の4-(クロロメチル)-3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(3.04g、12.3mmol)を65℃で加えた。混合物を65℃で終夜撹拌し、次いで水-ブライン混合物に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜20％酢酸エチル濃度勾配溶離)により精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(4.12g、72％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.81〜7.75 (m, 2H)、7.47〜7.39 (m, 3H)、7.28 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.14 (s, 1H)、6.75〜6.73 (m 1H)、6.39 (s, 1H)、5.44 (s, 2H)、4.90 (s, 2H)、4.41 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.26 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.16 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.10 (s, 9H)。
【０３５７】
1f) メチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１１７】
2010532363.tif 000121
【０３５８】
メチル3-{[5-({[3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(1.34g、2.73mmol)のジクロロメタン(135mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(135mL、640mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌した。pHが僅かに塩基性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で更に1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜40％酢酸エチル濃度勾配溶離)により精製して、メチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(381mg、32％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.82〜7.75 (m, 2H)、7.48〜7.38 (m, 3H)、7.28 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.14 (s, 1H)、6.76〜6.74 (m, 1H)、6.40 (s, 1H)、5.45 (s, 2H)、5.38 (br s, 1H)、4.93 (s, 2H)、4.51 (br s , 2H)、3.79 (s, 3H)、3.25 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.16 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 457 (M+Na)+。
【０３５９】
1g) メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１１８】
2010532363.tif 000122
【０３６０】
2,6-ジメチルフェノール(20mg、0.16mmol)、トリフェニルホスフィン(43mg、0.16mmol)およびメチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(71mg、0.16mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.029mL、0.16mmol)を加えた。溶液をマイクロ波反応器中90℃で10分間加熱した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜15％酢酸エチル濃度勾配溶離)により精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(34mg、39％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.95〜7.90 (m, 2H)、7.35 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.20〜7.11 (m, 4H)、6.99〜6.81 (m, 4H)、6.49 (s, 1H)、5.33 (s, 2H)、5.00 (s, 2H)、4.94 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.25 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.23 (s, 6H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 539 (M+H)+。
【０３６１】
1h) 3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１１９】
2010532363.tif 000123
【０３６２】
メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(34mg、0.063mmol)の1:1テトラヒドロフラン-メタノール(1.5mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.11mL、0.11mmol)を加えた。溶液をマイクロ波反応器中120℃で500秒間加熱した。更に1N水酸化ナトリウム(0.11mL)を加え、溶液をマイクロ波反応器中120℃で500秒間加熱した。溶液を濃縮し、水を、続いて1N塩酸(0.22mL、0.22mmol)を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸(29mg、88％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01〜7.74 (m, 2H)、7.39 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.26〜7.24 (m, 1H)、7.18〜7.12 (m, 3H)、6.99〜6.82 (m, 4H)、6.50 (s, 1H)、5.35 (s, 2H)、5.01 (s, 2H)、4.94 (s, 2H)、3.26 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.23 (s, 6H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C32H32N2O5計算値: 525.2389 (M+H)+、実測値: 525.2394 (M+H)+。
【０３６３】
実施例２
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１２０】
2010532363.tif 000124
【０３６４】
2a) メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１２１】
2010532363.tif 000125
【０３６５】
2,4,6-トリフルオロフェノール(24mg、0.16mmol)を用いて、上記実施例1gにおいてメチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエートとして調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(43mg、47％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94〜7.90 (m, 2H)、7.34 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.20〜7.11 (m, 4H)、6.83〜6.80 (m, 1H)、6.62 (t, J = 8 Hz, 2H)、6.49 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、5.19 (s, 2H)、5.05 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.25 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 565 (M+H)+。
【０３６６】
2b) 3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１２２】
2010532363.tif 000126
【０３６７】
メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(43mg、0.076mmol)を用いて、上記実施例1hにおいて3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸として調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリフルオロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸(18mg、43％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01〜7.94 (m, 2H)、7.38 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.23〜7.11 (m, 4H)、6.83〜6.80 (m, 1H)、6.61 (t, J = 8 Hz, 2H)、6.50 (s, 1H)、5.34 (s, 2H)、5.19 (s, 2H)、5.05 (s, 2H)、3.24 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C30H25F3N2O5計算値: 551.1794 (M+H)+、実測値: 551.1790 (M+H)+。
【０３６８】
実施例３
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１２３】
2010532363.tif 000127
【０３６９】
3a) メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１２４】
2010532363.tif 000128
【０３７０】
2,4,6-トリクロロフェノール(32mg、0.16mmol)を用いて、上記実施例1gにおいてメチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエートを調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(23mg、23％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94〜7.90 (m, 2H)、7.34 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.27〜7.11 (m, 6H)、6.84〜6.81 (m, 1H)、6.49 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.26 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 613 (M+H)+。
【０３７１】
3b) 3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１２５】
2010532363.tif 000129
【０３７２】
メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(23mg、0.037mmol)の1:1テトラヒドロフラン-メタノール(1.5mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.11mL、0.11mmol)を加えた。溶液をマイクロ波反応器中120℃で500秒間加熱した。溶液を濃縮し、水続いて1N塩酸(0.11mL、0.11mmol)を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{[(2,4,6-トリクロロフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸(21mg、88％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01〜7.94 (m, 2H)、7.39 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.26〜7.12 (m, 6H)、6.85〜6.82 (m, 1H)、6.49 (s, 1H)、5.35 (s, 2H)、5.16 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、3.26 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C30H25Cl3N2O5計算値: 599.0907 (M+H)+、実測値: 599.0903 (M+H)+。
【０３７３】
実施例４
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１２６】
2010532363.tif 000130
【０３７４】
4a) N-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
【化１２７】
2010532363.tif 000131
【０３７５】
2,6-ジクロロアニリン(243mg、1.50mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(0.254mL、1.80mmol)を滴下添加した。フラスコをおよそ2時間氷浴中に、次いでおよそ1時間周囲温度に置いて、溶液を撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、N-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(359mg、93％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.58 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.48〜7.44 (m, 2H)。
【０３７６】
4b) メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１２８】
2010532363.tif 000132
【０３７７】
N-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(42mg、0.16mmol)、トリフェニルホスフィン(42mg、0.16mmol)およびメチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(70mg、0.16mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.029mL、0.16mmol)を加えた。溶液をマイクロ波反応器中90℃で10分間加熱した。溶液をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜25％酢酸エチル濃度勾配溶離)により精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(56mg、0.083mmol)を得た。APCI-LCMS m/z 674 (M+H)+。
【０３７８】
4c) 3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１２９】
2010532363.tif 000133
【０３７９】
メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(56mg、0.083mmol)の1:1テトラヒドロフラン-メタノール(1.5mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.25mL、0.25mmol)を加えた。溶液をマイクロ波反応器中120℃で500秒間加熱した。溶液を濃縮し、1N塩酸(0.25mL、0.25mmol)を、続いて酢酸エチルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、濃縮して、3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸(29mg、0.4酢酸エチルとして58％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.94 (br s, 2H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.38 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.15〜7.11 (m, 3H)、6.84〜6.77 (m, 2H)、6.50 (d, J = 4 Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、4.89 (s, 2H)、4.60 (s, 2H)、3.20 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C30H27Cl2N3O4計算値: 564.1457 (M+H)+、実測値: 564.1453 (M+H)+。
【０３８０】
実施例５
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１３０】
2010532363.tif 000134
【０３８１】
5a) メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１３１】
2010532363.tif 000135
【０３８２】
2,6-ジブロモフェノール(41mg、0.16mmol)を用いて、上記実施例1gにおいてメチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエートを調製するために使用した手順と同様の手順により調製した。精製から得られた物質を、クロマトグラフィー(5％メタノール、20％ジクロロメタンおよび75％ヘキサン定組成溶離)により精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(49mg、0.073mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.93 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.47 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.36 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.22〜7.16 (m, 2H)、7.14〜7.10 (m, 2H)、6.88〜6.82(m, 2H)、6.48 (d, J = 3Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、5.18 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.28 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 669 (M+H)+。
【０３８３】
5b) 3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１３２】
2010532363.tif 000136
【０３８４】
メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(49mg、0.073mmol)、1N水酸化ナトリウム0.22mLおよび1N塩酸0.22mLを用いての最後での中和を用いて、上記実施例1hにおいて3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸を調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、3-{[5-({[3-{[(2,6-ジブロモフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸(33mg、69％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.46 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.25〜7.21 (m, 2H)、7.14〜7.11 (m, 2H)、6.85 (t, J = 8 Hz, 2H)、6.50 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、5.18 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、3.28 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C30H26Br2N2O5計算値: 653.0287 (M+H)+、実測値: 653.0283 (M+H)+。
【０３８５】
実施例６
3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸
【化１３３】
2010532363.tif 000137
【０３８６】
6a) メチル3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート
【化１３４】
2010532363.tif 000138
【０３８７】
1,3-チアゾール-2(3H)-チオン(19mg、0.16mmol)を用いて、上記実施例1gにおいてメチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエートを調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、メチル3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート(43mg、50％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.93 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.60 (d, J = 3 Hz,1H)、7.34 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.20〜7.10 (m, 5H)、6.80 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H)、6.48 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.93 (s, 2H)、4.51 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.18 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS APCI-LCMS m/z 534 (M+H)+。
【０３８８】
6b) 3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸
【化１３５】
2010532363.tif 000139
【０３８９】
メチル3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート(43mg、0.081mmol)、1N水酸化ナトリウム0.24mLおよび塩酸0.24mLを用いての最後での中和を用いて、上記実施例1hにおいて3-{[5-({[3-{[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸を調製するために使用した手順と同様の手順により調製し、3-({5-[({5-(1-メチルエチル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]-4-イソオキサゾリル}メチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)安息香酸(22mg、0.35酢酸エチルとして49％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.64 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.37 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.25〜7.22 (m, 1H)、7.17〜7.10 (m, 4H)、6.80 (d, J = 2, 9Hz, 1H)、6.48 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.33 (s, 2H)、4.93 (s, 2H)、4.49 (s, 2H)、3.18 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI) C27H25N3O4S2計算値: 520.1365 (M+H)+、実測値: 520.1364 (M+H)+。
【０３９０】
実施例７
3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１３６】
2010532363.tif 000140
【０３９１】
7a) 2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒドオキシム
【化１３７】
2010532363.tif 000141
【０３９２】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.07g、15.40mmol)および水酸化ナトリウム(0.67g、16.75mmol)の水(10mL)溶液を、2-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(2.00mL、14.01mmol)のエタノール(20mL)溶液に滴下添加した。混合物を35℃で6時間撹拌した。冷却し、混合物を濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒドオキシム2.55g(89％)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.41 (s, 1H)、7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.45〜7.40 (m, 1H)、7.33〜7.27 (3H)。
【０３９３】
7b) N-ヒドロキシ-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
【化１３８】
2010532363.tif 000142
【０３９４】
N-クロロスクシンイミド(0.65g、4.90mmol)を、2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンズアルデヒドオキシム(1.00g、4.87mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ヒドロキシ-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド0.93g(79％)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.32 (s, 1H)、7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.50〜7.45 (m, 1H)、7.38〜7.31 (m, 2H)。
【０３９５】
7c) メチル5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾールカルボキシラート
【化１３９】
2010532363.tif 000143
【０３９６】
水酸化ナトリウムの0.5Mメタノール溶液(10.5mL)を、メチルイソブチリルアセテート(0.75mL、5.27mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)0℃溶液に滴下添加した。5分の撹拌後、N-ヒドロキシ-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(0.93g、3.88mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。水を加え、得られた沈殿物を濾過し、高真空下に乾燥させて、メチル5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾールカルボキシラート1.07g(67％)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.54〜7.49 (m, 2H)、7.39〜7.31 (m, 2H)、3.85〜3.75 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、1.40 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３９７】
7d) (5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メタノール
【化１４０】
2010532363.tif 000144
【０３９８】
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5Mトルエン溶液(2.2mL、3.30mmol)を、メチル5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾールカルボキシラート(0.51g、1.56mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)0℃溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。ロッシェル塩を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。10％〜35％酢酸エチル:ヘキサン濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メタノール0.178g(38％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.58 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、7.55〜7.49 (m, 1H)、7.43〜7.36 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)、3.38〜3.27 (m, 1H)、1.41 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３９９】
7e) メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１４１】
2010532363.tif 000145
【０４００】
メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(0.167g、0.59mmol、これは実施例59bに記載した一般的手順に従い調製できる)、(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メタノール(0.171g、0.567mmol)、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(0.30g、0.63mmol)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.11mL、0.56mmol)のジクロロメタン(8mL)混合物を、室温で3日間撹拌した。ポリマーを濾別し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。25％〜50％酢酸エチル:ヘキサン濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート0.21g(67％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.92 (d, J = 7.81 Hz, 1H)、7.88 (s, 1H)、7.59〜7.54 (m, 1H)、7.50〜7.44 (m, 1H)、7.38〜7.29 (m, 3H)、7.17 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.10 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.99 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.67 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.30 (s, 2H)、4.79 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.36〜3.25 (m, 1H)、1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０１】
7f) 3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸
【化１４２】
2010532363.tif 000146
【０４０２】
1N水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL、0.65mmol)を、メチル3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(0.18g、0.33mmol)のテトラヒドロフランとメタノールとの混合物(4:2mL)溶液に加えた。混合物を65℃で3時間加熱した。冷却し、混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、3-[(5-{[(5-(1-メチルエチル)-3-{2-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}-1H-インドール-1-イル)メチル]安息香酸0.118g(65％)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.61〜7.54 (m, 1H)、7.51〜7.44 (m, 1H)、7.41〜4.30 (m, 3H)、7.25〜7.19 (m, 1H)、7.12 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.43 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.80 (s, 2H)、3.36〜3.25 (m, 1H)、1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 551 (M+H)+。
【０４０３】
実施例８
3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１４３】
2010532363.tif 000147
【０４０４】
8a) 3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボン酸
【化１４４】
2010532363.tif 000148
【０４０５】
N-クロロスクシンイミド(1.36g、10.2mmol)を、3,5-ジクロロ-4-ピリジンカルボアルデヒドオキシム(1.94g、10.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)撹拌溶液に加え、溶液を65℃の油浴中1.5時間加熱した。溶液を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の塩化カルボキシイミドイルを得た。メチルイソブチリルアセテート(1.7mL、12.3mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を0℃で撹拌し、ナトリウムメトキシドの0.5Nメタノール溶液(24.6mL、12.3mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の粗製の3,5-ジクロロ-N-ヒドロキシ-4-ピリジンカルボキシイミドイルクロリド(8.1mL)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから1:9酢酸エチル:ヘキサン)により精製した。中間体を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をメタノールと共沸させ、次いでテトラヒドロフラン(11mL)およびメタノール(5.5mL)で希釈した。水酸化ナトリウムの1N溶液(3.3mL)を加え、溶液をマイクロ波反応器中100℃に500秒間加熱した。溶液を1N塩酸で中和し、濃縮して、白色固体を得た。残渣を水中でスラリー化し、濾過して、3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボン酸(0.57g、18％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.39 (s, 1H)、8.81 (s, 2H)、3.82 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０６】
8b) [3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール
【化１４５】
2010532363.tif 000149
【０４０７】
3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボン酸(0.54g、1.8mmol)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液を、トリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)を加えて撹拌した。溶液を氷浴中で冷却した後、クロロギ酸イソプロピルの1Nトルエン溶液(1.8mL、1.8mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(91mg、2.4mmol)の水(0.62mL)溶液中に濾過した。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから2:3酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.32g、0.3酢酸エチルとして57％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.79 (s, 2H)、4.96 (t, J = 5 Hz, 1H)、4.20 (d, J = 5 Hz, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０８】
8c) メチル3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１４６】
2010532363.tif 000150
【０４０９】
[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(152mg、0.53mmol)、トリフェニルホスフィン(139mg、0.53mmol)、メチル3-[(6-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(150mg、0.53mmol)のトルエン(4.5mL)混合物、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.104mL、0.53mmol)をマイクロ波反応管中85℃に500秒間加熱した。混合物を85℃に更に500秒間再度加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから2:3酢酸エチル:ヘキサン)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、メチル3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(65mg、22％)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.76 (s, 2H)、7.80 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.45〜7.39 (m, 3H)、7.20 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.42 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H)、6.32 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、4.83 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.40 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１０】
8d) 3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１４７】
2010532363.tif 000151
【０４１１】
水酸化ナトリウムの1N溶液(200μL、200μmol)およびメチル3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(61mg、11mmol)のメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)混合物を、マイクロ波中100℃で1000秒間加熱した。混合物を1N塩酸で中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、3-{[6-({[3-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸61mg(0.25酢酸エチルとして99％)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.32 (br s, 1H)、8.76 (s, 2H)、7.77 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.44 (d, J = 3Hz, 1H)、7.42〜7.35 (m, 2H) 7.20 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.42 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H)、6.32 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.40 (s, 2H)、4.83 (s, 2H)、3.40 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H23Cl2N3O4 m/z 536.1144 (M+H)+ (計算値); 536.1140 (M+H)+(実測値)。
【０４１２】
実施例９
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化１４８】
2010532363.tif 000152
【０４１３】
9a) エチル4-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化１４９】
2010532363.tif 000153
【０４１４】
[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸(実施例36cに記載した一般的手順に従い調製した)(0.35g、1.68mmol)、エチル-4-ヨードベンゾエート(0.32mL、1.92mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(2mL、4mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.080g、0.07mmol)、およびトルエン(10mL)を合わせ、窒素雰囲気下撹拌しながら還流状態で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル4-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.19g(36％)を白色固体として得た。固体は置いておくと淡いピンク色になった。1H NMR (CDCl3; 400 MHz): δ8.07 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.72 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.67 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.31 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.40 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)、1.41 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS: m/z 313(M + H)+。
【０４１５】
9b) エチル4-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート
【化１５０】
2010532363.tif 000154
【０４１６】
氷水で冷却したエチル4-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.19g、0.61mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2.4mL、2.4mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル4-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート0.090g(49％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ9.79 (s, 1H)、7.98 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.87 (s, 1H)、7.82 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.31 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４１７】
9c) エチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化１５１】
2010532363.tif 000155
【０４１８】
エチル4-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート(0.086g、0.288mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.0825g、0.288mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.076g、0.288mmol)のジクロロメタン(5mL)撹拌混合物に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.057mL、0.288mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで氷浴から取り出し、室温で撹拌した。室温で1日間撹拌した後、反応混合物を濃縮して油を得た。0〜20％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いて粗製の油を精製して、エチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.092g(56％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.99 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.90 (s, 1H)、7.83 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.67 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.78 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.89 (s, 2H)、4.31 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34〜1.29 (m, 9H)。
【０４１９】
9d) 4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化１５２】
2010532363.tif 000156
【０４２０】
エチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.086g、0.15mmol)および1N水酸化リチウム(1mL)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)中室温で24時間撹拌した。1,4-ジオキサン(1.5mL)を反応混合物に加え、反応混合物を4日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで飽和硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を水で、続いてブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粉体を得た。粉体を60℃で終夜乾燥させて、4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸0.0696g(85％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.97 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.88 (s, 1H)、7.81 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.67 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61(m, 2H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.78 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.89 (s, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538.0647 (M+H)+ (計算値); 538.0660 (M+H)+(実測値)。
【０４２１】
実施例１０
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸
【化１５３】
2010532363.tif 000157
【０４２２】
10a) メチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート
【化１５４】
2010532363.tif 000158
【０４２３】
3-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸(1g、5.55mmol)のジクロロメタン(16mL)スラリー液に、室温で塩化オキサリル(0.97mL、11.1mmol)を、続いてN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して、メチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエートを得、これは1H NMRにより決定された通りおよそ80％純度であった。不純物を含むメチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエートは精製せずに使用した。水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.25g、6.18mmol)をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。スラリー液を0℃に冷却した。5-(メチルオキシ)-1H-インドール(0.65g、4.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、水素化ナトリウムの懸濁液にゆっくり加え、混合物をおよそ15分間撹拌した。メチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート(1.1g、5.54mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜35％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート0.86g(63％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.21(m, 2H)、8.16 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.73 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.68 (d, J = 4 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)。
【０４２４】
10b) メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]ベンゾエート
【化１５５】
2010532363.tif 000159
【０４２５】
メチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート(0.86g、2.78mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、-60℃で1Mの三臭化ホウ素(11mL、11.1mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を-60℃で30分間撹拌し、次いで0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、数分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]ベンゾエート0.618g(75％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.38 (s, 1H)、8.22 (m, 2H)、8.11 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.76 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 4 Hz, 1H)、6.99 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.84 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.64 (d, J = 4 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)。
【０４２６】
10c) 5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール
【化１５６】
2010532363.tif 000160
【０４２７】
メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)カルボニル]ベンゾエート(0.3g、1.02mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.29g、1.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.266g、1.02mmol)のジクロロメタン(15mL)撹拌混合物に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.2mL、1.02mmol)をゆっくり加えた。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。0〜25％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、不純物を含むメチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエートを得た。エステルは更には精製せずに使用した。メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート(0.35g、0.621mmol)および1N水酸化リチウム(0.9mL、0.9mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中40分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に加えた。酢酸エチル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜70％ジクロロメタンのヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール0.137g(55％)を得た。[注記:意図した生成物は3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸であった。ここで得られた物質を、以下のステップに記載した通りにアシル化し、加水分解した。] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.87 (s, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.23 (t, J = 3 Hz, 1H)、7.16 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.48 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.24 (m, 1H)、4.73 (s, 2H)、3.39 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４２８】
10d) 1,1-ジメチルエチルメチル1,3-ベンゼンジカルボキシラート
【化１５７】
2010532363.tif 000161
【０４２９】
N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(10.6mL、44.4mmol)を、モノメチルイソフタレート(2g、11.1mmol)のトルエン(21mL)撹拌溶液に室温で1時間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで24時間加熱還流させた。N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(5mL、21mmol)を反応混合物に加え、更に24時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、次いで5％炭酸ナトリウムで、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を5％炭酸ナトリウムで、続いてブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。0〜20％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、1,1-ジメチルエチルメチル1,3-ベンゼンジカルボキシラート0.5g(19％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.40 (s, 1H)、8.13 (m, 2 H)、7.64 (t, J = 8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3 H)、1.54 (s, 9 H)。
【０４３０】
10e) 3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}安息香酸
【化１５８】
2010532363.tif 000162
【０４３１】
1,1-ジメチルエチルメチル1,3-ベンゼンジカルボキシラート(0.5g、2.12mmol)および1N水酸化リチウム(2mL、2mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を60℃で30分間加熱した。水酸化リチウム(1N)(2mL、2mmol)を反応混合物に加え、60℃で更に1.5時間加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで、続いて飽和硫酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}安息香酸0.3g(64％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.25 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.12 (dd, J = 8 Hz, 2H)、7.62 (t, J = 8 Hz, 1H)、1.54 (s, 9H)。
【０４３２】
10f) 1,1-ジメチルエチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート
【化１５９】
2010532363.tif 000163
【０４３３】
塩化オキサリル(0.088mL、1.01mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を、3-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}安息香酸(0.15g、0.675mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、濃縮して、1,1-ジメチルエチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート0.13gを得た。1,1-ジメチルエチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエートは精製せずに使用した。水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.021g、0.518mmol)をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミドスラリー液を0℃に冷却し、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(0.13g、0.324mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液をゆっくり加え、およそ15分間撹拌した。反応混合物に、1,1-ジメチルエチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート(0.097g、0.405mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で48時間撹拌した。反応混合物を水で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、1,1-ジメチルエチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート0.037g(19％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.14 (m, 2H)、8.08 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.94 (m, 1H)、7.69 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.07 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.61 (dd, J = 4, 1 Hz, 1H)、4.85 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.53 (s, 9H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４３４】
10g) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸
【化１６０】
2010532363.tif 000164
【０４３５】
トリフルオロ酢酸(1mL)を、1,1-ジメチルエチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}ベンゾエート(0.035g、0.058mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の生成物をトルエンに溶解し、溶液を濃縮した。ゴム状物をメタノールに溶解し、溶液を濃縮した。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50〜100％アセトニトリル)を用いる逆相分取HPLCにより粗製物を精製して、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリ]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}安息香酸0.016g(50％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.32 (s, 1H)、8.18 (m, 2H)、8.07 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.95 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.07 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.76 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.61 (d, J = 4 Hz, 1H)、4.85 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O5 m/z 549.0984 (M+H)+ (計算値); 549.0987 (M+H)+(実測値)。
【０４３６】
実施例１１
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸
【化１６１】
2010532363.tif 000165
【０４３７】
11a) 2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール
【化１６２】
2010532363.tif 000166
【０４３８】
臭化銅(II)(0.74g、3.33mmol)のアセトニトリル(12.5mL)溶液に、0℃で亜硝酸t-ブチル(0.495mL、4.16mmol)を加えた。この混合物に、2-アミノ-6-メトキシベンゾチアゾール(0.5g、2.77mmol)を滴下漏斗を通して少しずつ加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、セライト(登録商標)パッドをジエチルエーテルで、続いて酢酸エチルで洗浄した。濾液を1N塩酸で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール0.57g(84％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.85 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.10 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。
【０４３９】
11b) メチル3-[6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ベンゾエート
【化１６３】
2010532363.tif 000167
【０４４０】
2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール(0.57g、2.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.108g、0.093mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(14mL)および2N炭酸ナトリウム(11mL、22mmol)のスラリー液に、{3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸(0.5g、2.80mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで、続いて水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル3-[6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ベンゾエート0.37g(53％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.57 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.27 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.08 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.98 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.70 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.15 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)。
【０４４１】
11c) 3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)安息香酸
【化１６４】
2010532363.tif 000168
【０４４２】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(4.94mL、4.94mmol)を、メチル3-[6-(メチルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ベンゾエート(0.37g、1.24mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液に-12℃(氷-アセトン浴)でゆっくり加えた。浴を0℃に加温しながら反応混合物を4時間撹拌した。浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層および有機層を別々に濾過して固体を得、これを75℃で終夜乾燥させて、3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)安息香酸0.236g(67％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.33 (s, 1H)、9.93 (s, 1H)、8.52 (s, 1H)、8.20 (d, J = 7 Hz, 1H)、8.04 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.66 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 9 Hz, 1H)。
【０４４３】
11d) メチル3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンゾエート
【化１６５】
2010532363.tif 000169
【０４４４】
塩化チオニル(0.13mL、1.74mmol)を、3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)安息香酸(0.236g、0.870mmol)のメタノール(8mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物を5％炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンゾエート0.24g(97％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.95 (s, 1H)、8.54 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.23 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.69 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)。
【０４４５】
11e) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸
【化１６６】
2010532363.tif 000170
【０４４６】
メチル3-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ベンゾエート(0.12g、0.421mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.12g、0.421mmol)(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)およびトリフェニルホスフィン(0.11g、0.421mmol)をジクロロメタン(8mL)中0℃で撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.083mL、0.421mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。室温で4日間撹拌した後、反応混合物を濃縮して油を得た。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、不純物を含むメチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ベンゾエート0.17g(73％)を得た。不純物を含むエステルは更には精製せずに使用した。メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ベンゾエート(0.17g、0.307mmol)および1N水酸化リチウム(0.43mL、0.43mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで、続いて水および5％硫酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質に5％炭酸水素ナトリウムを、続いて1N水酸化ナトリウムを加え、次いでこの混合物をジエチルエーテルで洗浄した。6N塩酸を用いて水層を酸性化し、沈殿物を濾過した。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含む0％〜50％アセトニトリルのアセトニトリル:水濃度勾配を用いる逆相分取HPLCにより、濾過により得られた物質を精製して、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]安息香酸0.028g(12％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.32 (s, 1H)、8.52 (t, J = 1 Hz, 1H)、8.23 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.06 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.67 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.53 (m, J = 9, 7 Hz, 1H)、6.91 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C27H20Cl2N2O4S m/z 559.14100 (M+H)+ (計算値); 559.14088 (M+H)+(実測値)。
【０４４７】
実施例１２
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール
【化１６７】
2010532363.tif 000171
【０４４８】
12a) 5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール
【化１６８】
2010532363.tif 000172
【０４４９】
1H-インドール-5-オール(0.58g、4.4mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(1.25g、4.4mmol)およびポリマー担持トリフェニルホスフィン(1mmol/g)(4.36g、4.4mmol)を、ジクロロメタン(35mL)中氷浴中0℃で撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.86mL、4.4mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を反応混合物にゆっくり加えた。0℃でおよそ10分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。0〜25％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、不純物を含む物質を得、0〜50％ジクロロメタンのヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより再度これを精製して、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール0.72g(41％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.87 (s, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.23 (t, J = 3 Hz, 1H)、7.16 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.48 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.23 (s, 1H)、4.73 (s, 2H)、3.39 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４５０】
12b) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル
【化１６９】
2010532363.tif 000173
【０４５１】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.017g、0.430mmol)をヘキサンで洗浄した。水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(1mL)に、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(0.15g、0.374mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、次いで3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.081g、0.415mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、室温で24時間撹拌を続けた。反応混合物を水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル0.143g(75％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.69 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.58 (s, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.45 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.24 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.94 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.51 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.33 (d, J = 4 Hz, 1H)、5.39 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.24 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４５２】
12c) 5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール
【化１７０】
2010532363.tif 000174
【０４５３】
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル(0.14g、0.271mmol)、アジ化ナトリウム(0.0194g、0.298mmol)および塩化アンモニウム(0.016g、0.298mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)混合物を、密封管中100℃で48時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、続いて5N塩酸によりpHを4にした(リトマス試験紙)。酸性の混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含む0％〜50％アセトニトリルのアセトニトリル:水濃度勾配を用いる逆相分取HPLCにより粗製物を精製して、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール0.012g(7.9％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.87 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.49 (m, 3H)、7.29 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.94 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.50 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.33 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H)、5.44 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.36 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.24 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H24Cl2N6O2 m/z 559.14100 (M+H)+ (計算値); 559.14088 (M+H)+(実測値)。
【０４５４】
実施例１３
4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７１】
2010532363.tif 000175
【０４５５】
13a) メチル4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１７２】
2010532363.tif 000176
【０４５６】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.017g、0.430mmol)をヘキサンで洗浄した。水素化ナトリウムにN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を、続いて5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(0.15g、0.374mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加えた。反応混合物を数分間撹拌し、次いでメチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(0.095g、0.415mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート0.205(100％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.84 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.18 (t, J = 9 Hz, 3H)、6.95 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.49 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.33 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H)、5.42 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.36 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４５７】
13b) 4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７３】
2010532363.tif 000177
【０４５８】
メチル4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(0.205g、0.374mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、1N水酸化リチウム(0.52mL)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。1,4-ジオキサン(1mL)を反応混合物に加え、更に24時間撹拌を続けた。一部の反応混合物(0.3mL)をマイクロ波中100℃で500秒間加熱し、次いで1N水酸化リチウム(0.1mL)を加え、反応混合物を再度マイクロ波中100℃で更に500秒間加熱した。水酸化リチウム(1N)(0.7mL)を残った反応混合物に加え、マイクロ波中100℃で500秒間加熱した。2つの反応混合物を合わせ、更に500秒間加熱した。水酸化リチウム(1N)(0.75mL、0.75mmol)を反応混合物に加え、100℃で1000秒間加熱を続けた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル、水および5％硫酸水素ナトリウムで希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜5％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、部分的に精製した物質を得た。0〜1％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を再度精製して、4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸0.080g(40％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.87 (s, 1H)、7.82 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.18 (m, 3H)、6.95 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.49 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.33 (d, J = 4 Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.37 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H24Cl2N2O4 m/z 535.11900 (M+H)+ (計算値); 535.11861 (M+H)+(実測値)。
【０４５９】
実施例１４
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７４】
2010532363.tif 000178
【０４６０】
14a) メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１７５】
2010532363.tif 000179
【０４６１】
メチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(実施例1fに記載した一般的手順により調製した)(0.1g、0.230mmol)、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノール(0.0417g、0.230mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.06g、0.23mmol)をトルエン(2.5mL)中で撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.045mL、0.23mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波中90℃で10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート0.090g(65％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.81 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.47 (m, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.29 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.39 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.45 (s, 2H)、5.07 (s, 2H)、5.03 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.35 (m, 1H)、1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４６２】
14b) 3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７６】
2010532363.tif 000180
【０４６３】
メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(0.0867g、0.145mmol)、テトラヒドロフラン(2.3mL)およびメタノール(1.1mL)の溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.435mL、0.435mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中120℃で500秒間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で、続いて1N塩酸(0.5mL)で希釈した。酸性の溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸0.0774g(91％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.94 (s, 1H)、7.78 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.47 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.30 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.75 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.39 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.44 (s, 2H)、5.07 (s, 2H)、5.03 (s, 2H)、3.35 (m, 1H)、1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H25Cl2FN2O5 m/z 583.1203 (M+H)+ (計算値); 583.1187 (M+H)+(実測値)。
【０４６４】
実施例１５
3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７７】
2010532363.tif 000181
【０４６５】
15a) メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１７８】
2010532363.tif 000182
【０４６６】
メチル3-{[5-({[3-(ヒドロキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(実施例1fに記載した一般的手順により調製した)(0.1g、0.230mmol)、2,6-ジクロロフェノール(0.038g、0.230mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.06g、0.23mmol)をトルエン(2.5mL)中で撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.045mL、0.23mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波中90℃で10分間加熱した。反応物を濃縮し、0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート0.090g(68％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.81 (m, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.43 (m, 5H)、7.29 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.17 (m, 2H)、6.75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.39 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.45 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、5.04 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.35 (m, 1H)、1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４６７】
15b) 3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化１７９】
2010532363.tif 000183
【０４６８】
メチル3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(0.09g、0.155mmol)、テトラヒドロフラン(2.5mL)およびメタノール(1.2mL)の溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.47mL、0.466mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中120℃で500秒間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで水で、続いて1N塩酸(0.5mL)で希釈した。この溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、濃縮して、3-{[5-({[3-{[(2,6-ジクロロフェニル)オキシ]メチル}-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸0.0771g(88％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.77 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.46 (m, 3H)、7.38 (m, 2H)、7.30 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.17 (m, 2H)、6.75 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.39 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.43 (s, 2H)、5.10 (s, 2H)、5.04 (s, 2H)、3.36 (m, 1H)、1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H26Cl2N2O5 m/z 565.1297 (M+H)+ (計算値); 565.1295 (M+H)+(実測値)。
【０４６９】
実施例１６
4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化１８０】
2010532363.tif 000184
【０４７０】
16a) 5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン
【化１８１】
2010532363.tif 000185
【０４７１】
5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(3g、14.1mmol)およびメタノール(32mL)のスラリー液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量/重量％)(32mL、140mmol)、続いて臭化銅(I)(0.2g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間還流状態で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで銅(0.087g、1.37mmol)を加えた。反応混合物を4日間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、濃縮した。反応混合物を氷水で、続いてジエチルエーテルで希釈した。ジエチルエーテル層を分離し、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜10％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン1.2g(52％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.39 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 6 Hz, 1H)、6.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)。
【０４７２】
16b) [5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸
【化１８２】
2010532363.tif 000186
【０４７３】
5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン(1.13g、6.88mmol)のテトラヒドロフラン(38mL)溶液に、-60℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(3.05mL、7.57mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を-60℃でおよそ15分間撹拌し、次いでトリイソプロピルボレート(1.8mL、7.91mmol)を35分かけて反応混合物に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸(30mL)で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸1.3g(91％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.45 (s, 1H)、6.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.79 (t, J = 2 Hz, 3H)。
【０４７４】
16c) エチル4-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化１８３】
2010532363.tif 000187
【０４７５】
[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸(1.3g、6.25mmol)およびトルエン(30mL)の溶液に、エチル4-ヨードベンゾエート(1.59mL、9.37mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.29g、0.25mmol)、および2M炭酸ナトリウム(7.1mL、13.75mmol)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流させ、次いで室温で3日間撹拌し、更に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで、続いて水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜10％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、エチル4-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.32g(16％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.02 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.93 (s, 1H)、7.88 (m, 3H)、7.38 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.32 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.81 (s, 3H)、1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４７６】
16d) エチル4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート
【化１８４】
2010532363.tif 000188
【０４７７】
エチル4-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.23g、0.736mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2.95mL、2.95mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。酢酸エチルを混合物に加え、層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜40％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、エチル4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート0.14g(64％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.52 (s, 1H)、8.00 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.87 (m, 3H)、7.75 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.31 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４７８】
16e) エチル4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化１８５】
2010532363.tif 000189
【０４７９】
エチル4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート(0.14g、0.469mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.134g、0.469mmol)およびポリマー担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g)(0.16g、0.469mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)中撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.094mL、0.469mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、エチル4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.116g(44％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.02 (m, 2H)、7.86 (m, 3H)、7.79 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、4.31 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４８０】
16f) 4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化１８６】
2010532363.tif 000190
【０４８１】
エチル4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.116g、0.205mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(1.2mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.43mL、0.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで1N塩酸で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸0.103g(94％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.02 (s, 1H)、7.99 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.84 (m, 3H)、7.79 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538.0647 (M+H)+ (計算値); 538.0642 (M+H)+(実測値)。
【０４８２】
実施例１７
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸
【化１８７】
2010532363.tif 000191
【０４８３】
17a) メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート
【化１８８】
2010532363.tif 000192
【０４８４】
メチル5-ブロモ-3-ピリジンカルボキシラート(1.12g、5.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.185mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(25mL)および2N炭酸ナトリウム(22mL、44mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1g、4.6mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を熱ジクロロメタンで摩砕し、濾過し、濾液を濃縮して固体を得、これを熱ジクロロメタンで摩砕した。濾液を濃縮し、0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残った固体を精製した。2つの摩砕から集めた固体と、フラッシュクロマトグラフィーから得られた生成物とを合わせて、メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート1.14g(84％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.25 (d, J = 2 Hz, 1H)、9.06 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.58 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)、7.95 (m, 2H)、7.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.21 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.88 (s, 3H)。
【０４８５】
17b) メチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-3-ピリジンカルボキシラート
【化１８９】
2010532363.tif 000193
【０４８６】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(16mL、16mmol)を、メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート(1.14g、3.89mmol)のジクロロメタン(45mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を数分間撹拌し、次いで層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル層を分離し、濃縮し、得られた固体に熱ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルの混合物を加えた。静置により生成した沈殿物を濾過し、0〜1％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製した。0〜1％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いて、クロマトグラフィーからの不純物を含む画分を再度精製した。2つのフラッシュカラムからの合わせた純粋な生成物画分より、メチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-3-ピリジンカルボキシラート0.29g(27％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.90 (s, 1H)、9.23 (d, J = 2 Hz, 1H)、9.04 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.56 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.25 (s, 1H)、7.88 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 1 Hz, 2H)、7.16 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、3.92 (s, 3H)。
【０４８７】
17c) 4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール
【化１９０】
2010532363.tif 000194
【０４８８】
[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.14g、0.489mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、塩化チオニル(0.18mL、2.45mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール0.142g(95％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.66 (m, 2H)、7.59 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４８９】
17d) メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート
【化１９１】
2010532363.tif 000195
【０４９０】
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のメチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-3-ピリジンカルボキシラート(0.13g、0.465mmol)および炭酸セシウム(0.21g、0.652mmol)を65℃で45分間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.142g、0.465mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜1％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート0.21g(84％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.23 (d, J = 2 Hz, 1H)、9.05 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.56 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.29 (s, 1H)、7.88 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４９１】
17e) 5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸
【化１９２】
2010532363.tif 000196
【０４９２】
メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート(0.21g、0.384mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.79mL)を加え、反応混合物を65℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。1N塩酸を用いて粗製物をpH3(リトマス試験紙)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物に熱ジクロロメタンおよびメタノールを加え、溶媒を真空で除去して、5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸0.166g(81％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.54 (s, 1H)、9.20 (d, J = 2 Hz, 1H)、9.03 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.54 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.28 (s, 1H)、7.86 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035 (M+H)+ (計算値); 533.1037 (M+H)+(実測値)。
【０４９３】
実施例１８
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化１９３】
2010532363.tif 000197
【０４９４】
18a) メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化１９４】
2010532363.tif 000198
【０４９５】
メチル6-ブロモ-2-ピリジンカルボキシラート(1.12g、5.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.185mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(25mL)および2N炭酸ナトリウム(22mL、44mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1g、4.6mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を熱ジクロロメタンで摩砕し、濾過して生成物を得た。濾液を濃縮し、得られた固体を熱ジクロロメタンで摩砕し、濾過して、2バッチ目の生成物を、2つの摩砕からの生成物合計0.32gで得た。2回目の摩砕からの濾液を濃縮し、0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して更に生成物を得て、メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラートを合計収量0.936(58％)とした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.61 (s, 1H)、8.32 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、8.24 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.08 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.96 (m, 3H)、7.37 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.20 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。
【０４９６】
18b) メチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート
【化１９５】
2010532363.tif 000199
【０４９７】
メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.4g、1.36mmol)のジクロロメタン(19mL)溶液に、0℃で三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(5.6mL、5.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で50分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、数分間撹拌し、次いで酢酸エチルを、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を熱ジクロロメタンで、続いて酢酸エチルで、次いでメタノールで摩砕した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、メチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラートと6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボン酸との混合物0.56gを得た。この混合物(0.56g、2.11mmol)およびメタノール(19mL)の溶液に、塩化チオニル(0.31g、4.22mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を75℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。酢酸エチルを粗製物に加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウムおよび1N水酸化ナトリウムを加えてpH8(リトマス試験紙)にした。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート0.3g(79％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.92 (s, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.29 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.06 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.13 (td, J = 8, 2 Hz, 2H)、3.92 (s, 3H)。
【０４９８】
18c) メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化１９６】
2010532363.tif 000200
【０４９９】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のメチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート(0.15g、0.537mmol)および炭酸セシウム(0.245g、0.752mmol)を65℃で45分間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.164g、0.537mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.165g(56％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.57 (s, 1H)、8.30 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.22 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.08 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５００】
18d) 6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化１９７】
2010532363.tif 000201
【０５０１】
メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.157g、0.287mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1.5mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(0.6mL、0.6mmol)を加え、反応混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。1N塩酸を用いて粗製物をpH6(リトマス試験紙)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸0.16g(100％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.17 (s, 1H)、8.63 (s, 1H)、8.28 (m, 2H)、8.06 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 8 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.10294 (M+H)+ (計算値); 533.10299 (M+H)+(実測値)。
【０５０２】
実施例１９
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化１９８】
2010532363.tif 000202
【０５０３】
19a) メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化１９９】
2010532363.tif 000203
【０５０４】
メチル5-ブロモ-2-ピリジンカルボキシラート(1g、4.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.185mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(25mL)および2N炭酸ナトリウム(22mL、44mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1.12g、5.55mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタンに部分的に溶解し、濾過した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより濾液を精製して、メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.127gを得た。1N塩酸を用いて水層をpH6(リトマス試験紙)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物を熱ジクロロメタンで摩砕して、5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸0.22gを得た。5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸(0.219g、0.784mmol)のメタノール(7mL)溶液に、塩化チオニル(0.144mL、1.57mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を75℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。粗製物を飽和炭酸水素ナトリウムで、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.16gを得た。メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラートは合わせて合計0.287g(21％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.16 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.38 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.35 (s, 1H)、8.14 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.94 (m, 3H)、7.38 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.22 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。
【０５０５】
19b) メチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート
【化２００】
2010532363.tif 000204
【０５０６】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(5mL、5mmol)を、メチル5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.28g、0.955mmol)のジクロロメタン(18mL)スラリー液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を数分間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート0.14g(53％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.94 (s, 1H)、9.13 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.12 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.82 (s, 2H)、7.16〜7.15 (m, 1H)、7.13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)。
【０５０７】
19c) メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化２０１】
2010532363.tif 000205
【０５０８】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)中のメチル5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート(0.14g、0.501mmol)および炭酸セシウム(0.23g、0.702mmol)を65℃で45分間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.153g、0.501mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。この物質を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.118g(43％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.14 (d, J = 3 Hz, 1H)、8.36 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.13 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５０９】
19d) 5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化２０２】
2010532363.tif 000206
【０５１０】
メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.116g、0.212mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.45mL、0.45mmol)をテトラヒドロフラン(2.2mL)およびメタノール(1.1mL)中65℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。1N塩酸を用いて粗製物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を熱ジクロロメタンで、続いてヘキサン、次いでメタノールで摩砕し、次いで濾過し、乾燥させて、5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸0.044g(39％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.18 (br s, 1H)、9.11 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.11 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.10294 (M+H)+ (計算値); 533.10279 (M+H)+(実測値)。
【０５１１】
実施例２０
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化２０３】
2010532363.tif 000207
【０５１２】
20a) 4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化２０４】
2010532363.tif 000208
【０５１３】
4-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸(1g、4.95mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.198mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(27mL)および2N炭酸ナトリウム(24mL)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1.2g、5.94mmol)を加え、反応混合物を80℃で4日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をpH5(リトマス試験紙)に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を熱ジクロロメタンで洗浄して、4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸0.85g(62％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.73 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.41 (s, 2H)、8.03 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.98 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.94 (d, J = 3 Hz, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.22 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)。
【０５１４】
20b) メチル4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化２０５】
2010532363.tif 000209
【０５１５】
塩化チオニル(0.44mL、6.09mmol)を、4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸(0.85g、3.04mmol)のメタノール(27mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。混合物を数分間撹拌し、次いで層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.26g(29％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.42 (s, 2H)、8.08 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H)、7.96 (m, 3H)、7.39 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.23 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。
【０５１６】
20c) メチル4-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート
【化２０６】
2010532363.tif 000210
【０５１７】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(3.55mL、3.55mmol)を、メチル4-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.26g、0.886mmol)のジクロロメタン(13mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純物を含む4-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボン酸0.4gを得た。塩化チオニル(0.22mL、3.02mmol)を、4-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボン酸(0.4g、1.51mmol)のメタノール(14mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で24時間、次いで室温で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで粗製物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル4-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート0.10g(40％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.98 (s, 1H)、8.75 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.35 (s, 1H)、8.05 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.15 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)。
【０５１８】
20d) メチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート
【化２０７】
2010532363.tif 000211
【０５１９】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.7mL)中のメチル4-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-2-ピリジンカルボキシラート(0.10g、0.365mmol)および炭酸セシウム(0.168g、0.511mmol)を65℃で1時間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.111g、0.365mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート0.17g(85％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.39 (d, J = 6 Hz, 2H)、7.87 (t, J = 9 Hz, 1H)、7.92 (dd, J = 5, 3 Hz, 2H)、7.60 (m, 3H)、7. 57〜7.49 (m, 1H)、7.34 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.96 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.96 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５２０】
20e) 4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸
【化２０８】
2010532363.tif 000212
【０５２１】
メチル4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボキシラート(0.17g、0.311mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.66mL)を、テトラヒドロフラン(3.2mL)およびメタノール(1.6mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸を用いて粗製物を希釈してpH4(リトマス試験紙)にした。酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、1N水酸化ナトリウムを用いて水層のpHをおよそ6(リトマス試験紙)に調整し、濾過した。固体を乾燥させて、4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-ピリジンカルボン酸0.010g(6％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.75 (d, J = 5.13 Hz, 1H)、8.40 (d, J = 5 Hz, 2H)、8.05 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.92 (t, J = 8 Hz, 2H)、7.86 (m, 1H)、7. 64〜7.58 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.34 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.96 (s, 2H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.10294 (M+H)+ (計算値); 533.10297 (M+H)+(実測値)。
【０５２２】
実施例２１
2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸
【化２０９】
2010532363.tif 000213
【０５２３】
21a) メチル2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート
【化２１０】
2010532363.tif 000214
【０５２４】
2-ブロモ-4-ピリジンカルボン酸(1.2g、5.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.198mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(27mL)および2N炭酸ナトリウム(24mL)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1g、4.95mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、1N塩酸を用いて水層をおよそpH5(リトマス試験紙)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濾過して、2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸0.02gを得、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸1.3gを得た。物質を合わせて、2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸を合計1.32g(96％)得、これは1H NMRにより少量の不純物が存在していた。塩化チオニル(0.57mL、7.80mmol)を、2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸(1.09g、3.90mmol)のメタノール(35mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。粗製物を5％炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。混合物を数分間撹拌し、次いで層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート0.597g(52％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.88 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.23 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.20 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)、3.88 (s, 3H)。
【０５２５】
21b) メチル2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート
【化２１１】
2010532363.tif 000215
【０５２６】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(8.05mL、8.05mmol)を、メチル2-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート(0.59g、2.01mmol)のジクロロメタン(29.5mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。水酸化ナトリウム(1N)を水性混合物に加えてpH8(リトマス試験紙)とし、塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純物を含むメチル2-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-4-ピリジンカルボキシラート0.5gを得た。メチル2-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-4-ピリジンカルボキシラート(0.25g、0.895mmol)および炭酸セシウム(0.41g、1.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)混合物を65℃で1時間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.273g、0.895mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート0.13g(27％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.87 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)、8.21 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.93 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.32 (s, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５２７】
21c) 2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸
【化２１２】
2010532363.tif 000216
【０５２８】
メチル2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボキシラート(0.13g、0.237mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.5mL)を、テトラヒドロフラン(2.5mL)およびメタノール(1.23mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸を用いて粗製物を希釈してpH4(リトマス試験紙)とした。酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をメタノールおよびジクロロメタンに溶解した。沈殿物が直ちに生成し、これを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、2-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-4-ピリジンカルボン酸0.028(22％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.74 (s, 1H)、8.84 (d, J = 5 Hz, 1H)、8.60 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.21 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.75 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.31 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035 (M+H)+ (計算値); 533.1039 (M+H)+(実測値)。
【０５２９】
実施例２２
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２１３】
2010532363.tif 000217
【０５３０】
22a) 4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール
【化２１４】
2010532363.tif 000218
【０５３１】
6-ブロモ-2-ナフタレノール(2g、8.97mmol)および炭酸セシウム(4.1g、12.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)混合物を65℃で45分間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(2.73g、8.97mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール2.6g(59％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.05 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.51 (m, 2H)、7.29 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、3.48 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５３２】
22b) 4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２１５】
2010532363.tif 000219
【０５３３】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.1g、0.204mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(1.1mL)および2N炭酸ナトリウム(1mL、2mmol)のスラリー液に、4-(ジヒドロキシボラニル)安息香酸(0.041g、0.244mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酸性のpH(リトマス試験紙)が得られるまで塩酸(1N)を混合物に加え、次いで層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、不純物を含む生成物を得、0〜5％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを再度精製して、4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸0.019g(18％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.95 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.02 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.87 (m, 5H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.31 (s, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 6 Hz, 6H)。HRMS C30H23Cl2NO4 m/z 532.1082 (M+H)+ (計算値); 532.1072 (M+H)+(実測値)。
【０５３４】
実施例２３
3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸
【化２１６】
2010532363.tif 000220
【０５３５】
23a) 3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸
【化２１７】
2010532363.tif 000221
【０５３６】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.15g、0.305mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g、0.0122mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(1.65mL)および2N炭酸ナトリウム(1.5mL、3mmol)のスラリー液に、3-[4-(ジヒドロキシボラニル)フェニル]プロパン酸(0.071g、0.366mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。pHがおよそ4(リトマス試験紙)になるまで1N塩酸を用いて混合物を酸性化し、層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜5％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、不純物を含む生成物を得、0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを再度精製して、3-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}プロパン酸0.047g(27％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.12 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.77 (m, 3H)、7.65 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.31 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.27 (s, 1H)、6.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.84 (t, J = 8 Hz, 2H)、2.55 (t, J = 8 Hz, 2H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C32H27Cl2NO4 m/z 560.1395 (M+H)+ (計算値); 560.1393 (M+H)+(実測値)。
【０５３７】
実施例２４
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸
【化２１８】
2010532363.tif 000222
【０５３８】
24a) 6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸
【化２１９】
2010532363.tif 000223
【０５３９】
6-ブロモ-3-ピリジンカルボン酸(1.2g、5.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.198mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(27mL)および2N炭酸ナトリウム(24mL、48mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(1g、4.95mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を1N塩酸でpH5(リトマス試験紙)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸0.49g(36％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.32 (br s, 1H)、9.14 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H)、8.69 (s, 1H)、8.33 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.25 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.21 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、7.97 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.93 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.37 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.21 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)。
【０５４０】
24b) メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート
【化２２０】
2010532363.tif 000224
【０５４１】
塩化チオニル(0.26mL、3.51mmol)を、6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸(0.49g、1.75mmol)のメタノール(16mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で2週間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物を5％炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した。混合物を数分間撹拌し、層を分離した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート0.154g(30％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.16 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.70 (s, 1H)、8.36 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、8.25 (m, 2H)、7.98 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.93 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.37 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.21 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。
【０５４２】
24c) メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート
【化２２１】
2010532363.tif 000225
【０５４３】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2.1mL、2.10mmol)を、メチル6-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート(0.154g、0.525mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。水性混合物のpHを水酸化ナトリウム(1N)でおよそ8(リトマス試験紙)に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純物を含むメチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-3-ピリジンカルボキシラート0.130g(88％)を得た。N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のメチル6-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)-3-ピリジンカルボキシラート(0.13g、0.465mmol)および炭酸セシウム(0.21g、0.652mmol)を65℃で1時間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.142g、0.465mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で3時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート0.095g(38％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.15 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、8.35 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.23 (m, 2H)、7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.33 (s, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.96 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 6 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５４４】
24d) 6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸
【化２２２】
2010532363.tif 000226
【０５４５】
メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボキシラート(0.095g、0.174mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.37mL)を、テトラヒドロフラン(1.8mL)およびメタノール(0.9mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸で希釈してpH4(リトマス試験紙)にした。酸性の水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜10％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-3-ピリジンカルボン酸0.016g(17％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.36 (s, 1H)、9.13 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.32 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、8.23 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.19 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.32 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H22Cl2N2O4 m/z 533.1035 (M+H)+ (計算値); 533.1033 (M+H)+(実測値)。
【０５４６】
実施例２５
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸
【化２２３】
2010532363.tif 000227
【０５４７】
25a) 5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸
【化２２４】
2010532363.tif 000228
【０５４８】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.2g、0.407mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.0045g、0.0204mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(0.0124g、0.0407mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(26mL)および2N炭酸ナトリウム(0.53mL、1.06mmol)のスラリー液に、5-(ジヒドロキシボラニル)-2-チオフェンカルボン酸(0.105g、0.611mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、セライト(登録商標)パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で続いてブラインで数回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％アセトンのヘキサン:アセトン濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-チオフェンカルボン酸0.008g(3.7％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.11 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.78 (m, 2H)、7.72 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H)、7.62 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.30 (s, 1H)、6.93 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.93 (m, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21Cl2NO4S m/z 538.0647 (M+H)+ (計算値); 538.0646 (M+H)+(実測値)。
【０５４９】
実施例２６
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド
【化２２５】
2010532363.tif 000229
【０５５０】
26a) 6-(3-アミノフェニル)-2-ナフタレノール
【化２２６】
2010532363.tif 000230
【０５５１】
6-ブロモ-2-ナフタレノール(0.68g、3.04mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g、0.122mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(17mL)および2N炭酸ナトリウム(15mL、30mmol)のスラリー液に、(3-アミノフェニル)ボロン酸(0.5g、3.65mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを、続いて熱メタノールを粗製の生成物に加えた。沈殿物が直ちに生成し、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を熱ジクロロメタンおよびメタノールで摩砕した。2つの摩砕からの固体を合わせ、6-(3-アミノフェニル)-2-ナフタレノール0.384g(54％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.72 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.79 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.8 (m, 3H)、6.91 (s, 1H)、6.84 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.53 (d, J = 8 Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)。
【０５５２】
26b) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン
【化２２７】
2010532363.tif 000231
【０５５３】
6-(3-アミノフェニル)-2-ナフタレノール(0.38g、1.62mmol)および炭酸セシウム(0.74g、2.26mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.5mL)混合物を65℃で1時間加熱した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.49g、1.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を反応混合物に加え、65℃で3時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン0.49g(60％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.94 (s, 1H)、7.78 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.64 (dd, J = 9, 1.71 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.26 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.89 (m, 2H)、6.85 (m, 1H)、6.54 (d, J = 8 Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.93 (s, 2H)、3.49 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５５４】
26c) N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド
【化２２８】
2010532363.tif 000232
【０５５５】
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン(0.1g、0.199mmol)およびトリエチルアミン(0.042mL、0.298mmol)のジクロロメタン(1.1mL)溶液に、-78℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.033mL、0.199mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。酢酸エチルを、続いて飽和炭酸水素ナトリウムを反応混合物に加えた。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、不純物を含む生成物を得、0〜30％ジクロロメタンのヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド0.0845g(56％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.19 (s, 1H)、8.11 (m, 2H)、7.88〜7.78 (m, 3H)、7.72 (m, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.32 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、3.51 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５５６】
実施例２７
N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２２９】
2010532363.tif 000233
【０５５７】
27a) N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２３０】
2010532363.tif 000234
【０５５８】
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン(実施例26b)(0.1g、0.199mmol)およびN-メチルモルホリン(0.044mL、0.397mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃で塩化アセチル(0.017mL、0.238mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで、続いて水で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、N-アセチル-N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド0.036g(31％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.16 (s, 1H)、7.82 (m, 4H)、7.73 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.29 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 7 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.21 (s, 6H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C33H29Cl2N2O4 m/z 587.15007 (M+H)+ (計算値); 587.14989(M+H)+(実測値)。
【０５５９】
実施例２８
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２３１】
2010532363.tif 000235
【０５６０】
28a) N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２３２】
2010532363.tif 000236
【０５６１】
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン(実施例26b)(0.1g、0.199mmol)およびトリエチルアミン(0.042mL、0.298mmol)のジクロロメタン(1.1mL)溶液に、-78℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.033mL、0.199mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を-78℃でおよそ20分間撹拌し、次いで水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド0.045g(36％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.03 (br s, 1H)、8.05 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.82 (m, 2H)、7.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.56 (t, J = 2 Hz, 1H)、7.51 (m, 2H)、7.29 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 7 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H23Cl2F3N2O4S m/z 635.0786 (M+H)+ (計算値); 635.0788 (M+H)+(実測値)。
【０５６２】
実施例２９
N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２３３】
2010532363.tif 000237
【０５６３】
29a) N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２３４】
2010532363.tif 000238
【０５６４】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22a)(0.1g、0.204mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(1.1mL)および2N炭酸ナトリウム(1mL、2mmol)のスラリー液に、[3-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸(0.044g、0.244mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、N-{3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド0.032g(29％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.02 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.81 (t, J = 9 Hz, 2H)、7.68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.53 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.28 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.05 (s, 3H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C31H26Cl2N2O3 m/z 545.1399 (M+H)+ (計算値); 545.1403 (M+H)+(実測値)。
【０５６５】
実施例３０
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール
【化２３５】
2010532363.tif 000239
【０５６６】
30a) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール
【化２３６】
2010532363.tif 000240
【０５６７】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22a)(0.1g、0.204mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(1.1mL)および2N炭酸ナトリウム(1mL、2mmol)のスラリー液に、{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(0.05g、0.244mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜50％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-{[(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}イソオキサゾール0.0588g(50％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (s, 1H)、7.82 (m, 4H)、7.72 (s, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H22Cl2F3NO3 m/z 572.1007 (M+H)+ (計算値); 572.1012 (M+H)+(実測値)。
【０５６８】
実施例３１
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２３７】
2010532363.tif 000241
【０５６９】
31a) N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド
【化２３８】
2010532363.tif 000242
【０５７０】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22a)(0.1g、0.204mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.009g、0.008mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(1.1mL)および2N炭酸ナトリウム(1mL、2mmol)のスラリー液に、[4-(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸(0.044g、0.244mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}アセトアミド0.054g(49％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.01 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.77 (m, 3H)、7.68 (m, 4H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.89 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C31H26Cl2N2O3 m/z 545.13932 (M+H)+ (計算値); 545.13944 (M+H)+(実測値)。
【０５７１】
実施例３２
N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２３９】
2010532363.tif 000243
【０５７２】
32a) 4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン
【化２４０】
2010532363.tif 000244
【０５７３】
4-{[(6-ブロモ-2-ナフタレニル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(実施例22a)(0.2g、0.407mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0188g、0.016mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(2.2mL)および2N炭酸ナトリウム(2mL、4mmol)のスラリー液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.107g、0.489mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、不純物を含む生成物を得た。この物質を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン0.090g(44％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (s, 1H)、7.74〜7.63 (m, 3H)、7.61 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.21 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.63 (d, J = 9 Hz, 2H)、5.21 (s, 2H)、4.90 (s, 2H)、3.49 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５７４】
32b) N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２４１】
2010532363.tif 000245
【０５７５】
4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]アニリン(0.09g、0.179mmol)およびトリエチルアミン(0.037mL、0.268mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、-78℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.030mL、0.179mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を-78℃でおよそ15分間撹拌した。反応混合物を水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、N-{4-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド0.061g(54％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.08 (s, 1H)、7.78 (m, 5H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.33 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.28 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.91 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H23Cl2F3N2O4S m/z 635.0786 (M+H)+ (計算値); 635.0803 (M+H)+(実測値)。
【０５７６】
実施例３３
3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２４２】
2010532363.tif 000246
【０５７７】
33a) 7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート
【化２４３】
2010532363.tif 000247
【０５７８】
7-(メチルオキシ)-2-ナフタレノール(1.5g、8.61mmol)およびピリジン(4.2mL、51.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.74mL、10.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で、続いてジエチルエーテルで希釈した。エーテル層を水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、若干の不純物を含む7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート2.7g(100％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.02 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.95 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.38 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、7.25 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。
【０５７９】
33b) メチル3-[7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２４４】
2010532363.tif 000248
【０５８０】
7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート(2.7g、8.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.41g、0.353mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(47.5mL)および2N炭酸ナトリウム(43mL、86mmol)のスラリー液に、{3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}ボロン酸(1.9g、10.58mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル3-[7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート2.25g(88％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (t, J = 2 Hz, 1H)、8.17 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.07 (m, 1H)、7.97 (m, 1H)、7.94 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.85 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.67 (m, 2H)、7.45 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.17 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)。
【０５８１】
33c) メチル3-(7-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート
【化２４５】
2010532363.tif 000249
【０５８２】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(31mL、31mmol)を、メチル3-[7-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(2.25g、7.70mmol)のジクロロメタン(113mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃でおよそ2時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れ、数分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル3-(7-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート1.9g(89％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.81 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.95 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.63 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.09 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)。
【０５８３】
33d) メチル3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２４６】
2010532363.tif 000250
【０５８４】
メチル3-(7-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート(0.15g、0.54mmol)および炭酸セシウム(0.25g、0.755mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物に、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.16g、0.54mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加えた。65℃で4時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.145g(49％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.29 (s, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.63 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.61 (s, 1H)、7.53 (m, 1H)、7.39 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５８５】
33e) 3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２４７】
2010532363.tif 000251
【０５８６】
メチル3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.145g、0.265mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.56mL)を、テトラヒドロフラン(2.8mL)およびメタノール(1.4mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで1N塩酸で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜5％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、3-[7-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸0.074g(53％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.10 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、8.01 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.94 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 3H)、7.53 (m, 1H)、7.38 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５８７】
実施例３４
2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２４８】
2010532363.tif 000252
【０５８８】
34a) エチル2-クロロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２４９】
2010532363.tif 000253
【０５８９】
エチル5-ブロモ-2-クロロベンゾエート(0.21mL、1.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g、0.050mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(6.6mL)および2N炭酸ナトリウム(6mL、12mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(0.3g、1.49mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、エチル2-クロロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.43g(100％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.21 (s, 1H)、8.12 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.80 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.19 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)、1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０５９０】
34b) エチル2-クロロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート
【化２５０】
2010532363.tif 000254
【０５９１】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(4.93mL、4.93mmol)を、エチル2-クロロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.42g、1.23mmol)のジクロロメタン(18mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、エチル2-クロロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート0.399g(99％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.86 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、8.10 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.85 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.78 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.65 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.13 (m, 1H)、7.11 (m, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０５９２】
34c) エチル2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２５１】
2010532363.tif 000255
【０５９３】
エチル2-クロロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート(0.15g、0.459mmol)および炭酸セシウム(0.209g、0.643mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.1mL)混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物に、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.14g、0.459mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、エチル2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.18g(66％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.17 (s, 1H)、8.10 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.79 (m, 2H)、7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.61 (m, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (m, 9H)。
【０５９４】
34d) 2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２５２】
2010532363.tif 000256
【０５９５】
エチル2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.18g、0.303mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.64mL、0.64mmol)を、テトラヒドロフラン(3mL)およびエタノール(1.6mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜5％メタノールのジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、2-クロロ-5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸0.124g(72％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.50 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、8.11 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.91 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.79 (m, 2H)、7.63 (m, 2H)、7.60 (s, 1H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H22Cl3NO4 m/z 566.0693 (M+H)+ (計算値); 566.0698 (M+H)+(実測値)。
【０５９６】
実施例３５
5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸
【化２５３】
2010532363.tif 000257
【０５９７】
35a) 2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２５４】
2010532363.tif 000258
【０５９８】
5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(0.45g、2.06mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.095g、0.083mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(11mL)および2N炭酸ナトリウム(10mL、20mmol)のスラリー液に、[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ボロン酸(0.5g、2.48mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を1N塩酸でpH2(リトマス試験紙)に酸性化した。酸性の水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮して、2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸0.53g(72％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.38 (s, 1H)、8.18 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、8.16 (d, J = 1 Hz, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.92 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 6 Hz, 1H)、7.78 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.42 (dd, J = 11, 9 Hz, 1H)、7.34 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。
【０５９９】
35b) メチル2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２５５】
2010532363.tif 000259
【０６００】
塩化チオニル(0.26mL、3.58mmol)を、2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸(0.53g、1.79mmol)のメタノール(16mL)スラリー液にゆっくり加え、反応混合物を75℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.427g(77％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.20 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、8.17 (d, J = 12 Hz, 1H)、8.07 (m, 1H)、7.92 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.78 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.47 (dd, J = 11, 9 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.19 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)。
【０６０１】
35c) メチル2-フルオロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート
【化２５６】
2010532363.tif 000260
【０６０２】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(5.5mL、5.5mmol)を、メチル2-フルオロ-5-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.427g、1.38mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル2-フルオロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート0.304g(75％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.84 (s, 1H)、8.18 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H)、8.10 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.85 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.78 (m, 1H)、7.71 (dd, J = 9, 2 Hz, H)、7.46 (dd, J = 11, 9 Hz, 1H)、7.13 (m, 1H)、7.10 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)。
【０６０３】
35d) メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロベンゾエート
【化２５７】
2010532363.tif 000261
【０６０４】
メチル2-フルオロ-5-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート(0.15g、0.506mmol)および炭酸セシウム(0.23g、0.708mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.3mL)混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物に、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.154g、0.506mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、65℃で24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で、続いて酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で、続いてブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30％酢酸エチルのヘキサン:酢酸エチル濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の油を精製して、メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロベンゾエート0.186g(65％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.79 (m, 2 H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.46 (m, 1H)、7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６０５】
35e) 5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸
【化２５８】
2010532363.tif 000262
【０６０６】
メチル5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロベンゾエート(0.18g、0.319mmol)および1N水酸化ナトリウム(0.68mL、0.68mmol)を、テトラヒドロフラン(3.3mL)およびメタノール(1.7mL)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、1N塩酸で、続いて酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]-2-フルオロ安息香酸0.159g(91％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.39 (s, 1H)、8.16 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H)、8.12 (s, 1H)、8.00 (m, 1H)、7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.79 (m, 2H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、7.41(m 1H)、7.29 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.92 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H22Cl2FNO4 m/z 550.0988 (M+H)+ (計算値); 550.0989 (M+H)+(実測値)。
【０６０７】
実施例３６
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化２５９】
2010532363.tif 000263
【０６０８】
36a) 1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼン
【化２６０】
2010532363.tif 000264
【０６０９】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(11mL、73.1mmol)、3-メトキシベンゼンチオール(10mL、80.6mmol)、炭酸カリウム(11.2g、81mmol)およびアセトン(100mL)を用いることにより、1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼンを、S. L. Grahamら(J. Med. Chem.、32巻、2548〜2554頁、1989年)に記載されている一般的手順に従い調製し、1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼン18.82gを黄色液体として得た。粗製の生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.94 (m, 2H)、6.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.65 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.67 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.13 (d, J = 6 Hz, 2H)、1.20 (t, J = 7 Hz, 6H)。
【０６１０】
36b) 6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン
【化２６１】
2010532363.tif 000265
【０６１１】
一部変更してS. L. Grahamら(J. Med. Chem.、32巻、2548〜2554頁、1989年)に記載されている一般的手順に従い、K. Takeuchiら(Bioorg. Med. Chem. Lett.、9巻、759〜764頁、1999年)に記載されている通りに精製して、6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンを調製した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩(9.7mL、76.8mmol)のジクロロメタン(1000mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼン(18.8g)のジクロロメタン(150mL)溶液を非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌した。撹拌反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLをゆっくり加え、反応混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を暗茶褐色-橙色液体として得た。ヘキサン:酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して、それぞれ6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンと4-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンとのおよそ3:1混合物8.3gを得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより3:1混合物を精製しても、所望の6-異性体は精製できなかった。溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製して、6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン4.86g(2ステップで40％)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.69 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。
【０６１２】
36c) [6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸
【化２６２】
2010532363.tif 000266
【０６１３】
6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン(3.5g、21.3mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中-60℃〜-70℃で冷却し、n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6M)(14.8mL、23.7mmol)を窒素雰囲気下撹拌しながらゆっくり滴下添加した。n-ブチルリチウムを加えると反応混合物は粘稠性懸濁液になった。混合を促進するために反応混合物を手動でかき混ぜた。n-ブチルリチウムの添加が完了した時点で、反応混合物を-65℃〜-75℃で30分間撹拌し時折かき混ぜた。冷却懸濁液に、トリイソプロピルボレート(5.6mL、24.3mmol)をゆっくり加えた。トリイソプロピルボレートを添加している間、反応混合物を手動でかき混ぜ、しかしながら、添加終了に向かって、反応混合物は極めて濃厚な塊になった。反応混合物を0℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルと1N塩酸との間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡黄色固体として得た。固体をヘキサン:ジエチルエーテル(1:1)で摩砕して、[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸1.92g(43％)を淡黄色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.79 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.52 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 207 (M-H)-。
【０６１４】
36d) エチル3-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化２６３】
2010532363.tif 000267
【０６１５】
[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸(1.2g、5.77mmol)、エチル-3-ヨードベンゾエート(1.1mL、6.53mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(6mL、12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.241g、0.21mmol)、およびトルエン(30mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流させた。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.90g(50％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.19 (s, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.74 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.60 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.01 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 313 (M+H)+。
【０６１６】
36e) エチル3-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート
【化２６４】
2010532363.tif 000268
【０６１７】
氷水で冷却したエチル3-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.269g、0.86mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M)(3.4mL、3.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、混合物を室温で撹拌した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート0.198g(77％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.73 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.65 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.58 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.34 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０６１８】
36f) エチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化２６５】
2010532363.tif 000269
【０６１９】
氷水で冷却したエチル3-(6-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート(0.198g、0.66mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.19g、0.66mmol)、トリフェニルホスフィン(0.172g、0.66mmol)、およびジクロロメタン(10mL)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.13mL、0.66mmol)のジクロロメタン(0.13mL)溶液をゆっくり滴下添加した。反応混合物を冷却しながら10分間撹拌し、氷水浴を除去した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油0.251gを得、これは放置すると部分的に固化した。油をジクロロメタンおよびアセトニトリルに溶解し、溶液を濃縮して、エチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.246gを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.32 (s, 1H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7..81 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.47 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.32 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.17 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.80 (s, 2H)、4.42 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 H, 1H)、1.43 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.42 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 566 (M+H)+。
【０６２０】
36g) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化２６６】
2010532363.tif 000270
【０６２１】
エチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.217g、0.38mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)撹拌溶液に、水酸化リチウムの溶液(1N)(1mL、1mmol)を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(1mL)を加え、更に4日間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(15mL)、水(5mL)、および飽和硫酸水素ナトリウム(0.20mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸0.203g(99％)を油として得、これを放置すると固化して白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.15 (br s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.96 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.50〜7.66 (m, 5H)、7.47 (s, 1H)、6.77 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H22NO4SCl2 m/z 538.0647 (M + H)+(計算値); 538.0657(M + H)+(実測値)。
【０６２２】
実施例３７
3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸
【化２６７】
2010532363.tif 000271
【０６２３】
37a) メチル3-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)ベンゾエート
【化２６８】
2010532363.tif 000272
【０６２４】
2-アミノ-6-ブロモベンゾチアゾール(1.75g、7.6mmol)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(1.8g、10mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(7mL、14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.48g、0.42mmol)、および1,2-ジメトキシエタン(75mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.087mmol)を加え、反応混合物を85℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で3日間置いた。反応混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.146g、0.126mmol)および炭酸ナトリウム(2M)(20mL、40mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下85℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して赤橙色液体を得、これは放置すると部分的に固化した。粗製の生成物に酢酸エチルを加え、混合物を加熱した。溶媒を真空で除去した。粗製の生成物にジクロロメタン、メタノール、および酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過して、メチル3-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)ベンゾエート0.179gを灰白色固体として得た。濾液をシリカ上に吸着させ、ヘキサン続いてヘキサン:酢酸エチル(1:1)および最終的に酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)ベンゾエート0.377gを合計収量0.556g(26％)で黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.17 (s, 1H)、8.03 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.52〜7.59 (m, 4H)、7.39 (d, J = 8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 285 (M+H)+。
【０６２５】
37b) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド
【化２６９】
2010532363.tif 000273
【０６２６】
クロロクロム酸ピリジニウム(0.363g、1.68mmol)および硫酸マグネシウム(0.542g、4.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中の濁った撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温で[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.224g、0.78mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をゆっくり加えた。2時間後、反応混合物をジエチルエーテル(10mL)で希釈し、シリカのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド0.181g(82％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.69 (s, 1H)、7.41〜7.50 (m, 3H)、3.79 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.50 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 284 (M+H)+。
【０６２７】
37c) メチル3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]ベンゾエート
【化２７０】
2010532363.tif 000274
【０６２８】
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド(0.172g、0.61mmol)およびメチル3-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)ベンゾエート(0.173g、0.61mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温で二塩化ジブチルスズ(0.012g、0.039mmol)を、続いてフェニルシラン(0.08mL、0.65mmol)を加えた。およそ15分後、テトラヒドロフラン(2mL)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、出発物のみが存在していることを示した。反応混合物を75℃で終夜加熱した。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物に、二塩化ジブチルスズ(0.0136g、0.045mmol)を、続いてフェニルシラン(0.08mL、0.65mmol)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下75℃で終夜加熱した。反応混合物を室温で冷却し、シリカ上に吸着させた。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]ベンゾエート0.016g(9％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25 (s, 1H)、8.01 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.76 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.55〜7.61 (m, 2H)、7.51 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.30 (m, 1H)、4.36 (s, 2H)、3.95 (s, 3H)、3.42 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.46 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 552 (M+H)+。
【０６２９】
37d) 3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸
【化２７１】
2010532363.tif 000275
【０６３０】
メチル3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]ベンゾエート(0.014g、0.025mmol)に、テトラヒドロフラン(0.2mL)を、続いて水酸化リチウム(1M)(0.10mL、0.10mmol)を加えた。淡黄色溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物のES-LCMS分析は、反応が完結していないことを示していた。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.10mL)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.10mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチル(15mL)および水(5mL)および飽和硫酸水素ナトリウム(0.20mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得た。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、所望の生成物2mgを白色固体として得た。メタノールをシリカカラムに加え、更なる化合物を直ちに溶離して、更に所望の生成物10mgを白色固体として得た。最少量のメタノールを用いて、2つの回収物をジクロロメタンに別個に溶解し、固体を完全に溶解させた。第二の回収物の溶液を濾過して、存在する場合の痕跡量のシリカを除去した。濾液を最初の回収物の溶液と合わせ、溶媒を真空で除去して、3-[2-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}アミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]安息香酸0.008g(59％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (t, J = 6 Hz, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.82 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.66 (br s, 1H)、7.53 (m, 2H)、7.38〜7.48 (m, 3H)、7.27 (d, J = 8 Hz, 1H)、4.27 (d, J = 6 Hz, 2H)、3.59 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C27H22N3O3SCl2 m/z 538.0759 (M + H)+(計算値); 538.0761 (M + H)+(実測値)。
【０６３１】
実施例３８
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２７２】
2010532363.tif 000276
【０６３２】
38a) メチル3-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２７３】
2010532363.tif 000277
【０６３３】
2-ブロモ-6-メトキシナフタレン(0.824g、3.48mmol)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.57g、3.17mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.217g、0.188mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(6.4mL、12.8mmol)、およびトルエン(20mL)を丸底フラスコ中で合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流させた。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物に(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.496g、2.7mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.335g(36％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (s, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.89 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.82 (t, J = 8 Hz, 2H)、7.73 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.54 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.19 (m, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.94 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 293 (M+H)+。
【０６３４】
38b) メチル3-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート
【化２７４】
2010532363.tif 000278
【０６３５】
メチル3-[6-(メチルオキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.224g、0.766mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌氷水冷却溶液に、窒素雰囲気下三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(3.2mL、3.2mmol)をゆっくり滴下添加した。90分後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄金色油を得、これは放置すると固化した。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート0.12g(56％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (s, 1H)、8.02 (m, 2H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.54 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.14 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.95 (br s, 1H)、3.96 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 277 (M-H)-。
【０６３６】
38c) メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート
【化２７５】
2010532363.tif 000279
【０６３７】
メチル3-(6-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ベンゾエート(0.12g、0.43mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.13g、0.45mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)のジクロロメタン(10mL)中の濁った撹拌氷水冷混合物に、窒素雰囲気下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.085mL、0.43mmol)のジクロロメタン(0.2mL)溶液をゆっくり滴下添加した。反応混合物を冷却しながら10分間撹拌し、氷水浴を除去した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して、不純物を含む生成物0.247gと共にメチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.013gを白色非晶性固体として得た。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製して、メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート0.126g(合計収量0.139g(59％))を粘稠性無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.36 (s, 1H)、8.02 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.87 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.70〜7.76 (m, 3H)、7.53 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.31 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.05 (m, 1H)、7.04 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.86 (s, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.39 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 546 (M+H)+および568 (M+Na)+。
【０６３８】
38d) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸
【化２７６】
2010532363.tif 000280
【０６３９】
メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]ベンゾエート(0.113g、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(1.6mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化リチウムの溶液(1N)(0.75mL、0.75mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残渣を水(5mL)、酢酸エチル(15mL)、および飽和硫酸水素ナトリウム(0.2mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色非晶性固体を得た。固体にアセトニトリル(約2mL)を加えた。白色固体を濾過し、約75℃で真空下に乾燥させて、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-ナフタレニル]安息香酸0.067g(60％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.03 (br s, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.81 (m, 2H)、7.61 (m, 3H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.50 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2NO4 m/z 532.1082 (M + H)+(計算値); 532.1088 (M + H)+(実測値)。
【０６４０】
実施例３９
3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸
【化２７７】
2010532363.tif 000281
【０６４１】
39a) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド
【化２７８】
2010532363.tif 000282
【０６４２】
クロロクロム酸ピリジニウム(1.28g、5.94mmol)および硫酸マグネシウム(2.0g、16.6mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温で[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル](Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.766g、2.68mmol)の溶液を30分かけてゆっくり滴下添加した。反応混合物を75分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(30mL)で希釈し、シリカのパッドを通して濾過した。シリカのパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮して、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド0.692g(91％)を淡緑色油として得、これは固化して淡緑色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.66 (s, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.39 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H)、3.76 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.47 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６４３】
39b) 3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパン酸
【化２７９】
2010532363.tif 000283
【０６４４】
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボアルデヒド(0.293g、1.03mmol)、トリエチルアミンギ酸塩緩衝液(0.77mL)(ギ酸(0.67mL)を撹拌したトリエチルアミン(1.0mL)にゆっくり加えることにより調製した)、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(0.156g、1.08mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.77mL)を丸底フラスコ中で合わせ、撹拌溶液を窒素雰囲気下95℃〜100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物に水を加え、1N塩酸でpHをおよそ1(リトマス試験紙)に調整した。酸性の水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、黄金色液体0.81gを得た。粗製の生成物を、前記反応にて同様に調製した粗製の生成物0.070gと合わせ、ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパン酸0.301g(2つの反応で79％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42 (m, 2H)、7.34 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、3.24 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.58 (t, J = 8 Hz, 2H)、2.34 (t, J = 8 Hz, 2H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 326 (M-H)-。
【０６４５】
39c) メチル4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボキシラート
【化２８０】
2010532363.tif 000284
【０６４６】
4-ブロモ-2-ニトロフェノール(0.624g、2.86mmol)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.632g、3.51mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(2mL、4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.198g、0.17mmol)、および1,2-ジメトキシエタン(20mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下85℃〜90℃で加熱した。1時間後、炭酸ナトリウム(2M)(6mL、12mmol)を反応混合物に加え、3時間加熱を続けた。油浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して黄色油を得、これを放置すると部分的に固化した。不純物を含む生成物をジエチルエーテルに溶解し、溶液を水酸化ナトリウム(1N)で洗浄した。層を分離し、塩基性の水相のpHを1N塩酸を用いておよそ1(リトマス試験紙)に調整した。酸性の水相をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボキシラートと4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボン酸との混合物0.116gを、ES-LCMS(カルボン酸エステルおよびカルボン酸それぞれとして、ES-LCMS m/z 272(M-H)-および258(M-H)-)により決定されるように約1:9の比で得た。メチル4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボキシラートと4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボン酸との1:9混合物(0.114g)に、メタノール(15mL)および濃硫酸(5滴)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下3.75時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボキシラート0.113g(14％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.61 (s, 1H)、8.36 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.05 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.54 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 272 (M-H)-。
【０６４７】
39d) メチル3'-アミノ-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラート
【化２８１】
2010532363.tif 000285
【０６４８】
メチル4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-3-ビフェニルカルボキシラート(0.11g、0.40mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に、炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、50重量％水)(0.023g)を加えた。フラスコを脱気して窒素で充填し(3回)、脱気し、次いでバルーンにより水素で充填した。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、メチル3'-アミノ-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラート0.10gをベージュ色固体として得た。化合物を更には精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.36 (br s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.80 (dd, J = 10, 7 Hz, 2H)、7.52 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 8 Hz, 1H)、5.17 (br s, 1H)、4.33 (br s, ~0.5H)、3.86 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 244 (M+H)+。
【０６４９】
39e) 3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸
【化２８２】
2010532363.tif 000286
【０６５０】
3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパン酸(実施例39(b)から)(0.135g、0.41mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)、およびジクロロメタン(5mL)の混合物を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-5℃〜-15℃(浴温)に冷却した。冷混合物に、窒素雰囲気下撹拌しながらクロロギ酸イソブチル(0.055mL、0.42mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を-5℃〜-15℃(浴温)で30分間撹拌した。冷反応混合物に、僅かに濁ったメチル3'-アミノ-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラート(0.10g、0.41mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下漏斗により少しずつ加えた。滴下漏斗をジクロロメタン(1mL)で冷反応混合物中に濯いだ。反応混合物を窒素雰囲気下室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離し、濾過して、中間体のアミド(すなわち、メチル3'-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラート)0.055gを白色固体として得た。濾液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を2つの等容量に分離した。2つの溶液を別個に濃縮して、粗製のメチル3'-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラートの2バッチ(0.068gおよび0.069g)を緑色固体として得た。粗製のメチル3'-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラート(0.069g)にプロピオン酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら135℃〜150℃で2.5時間加熱した。エレクトロスプレーLCMSにより反応混合物を分析すると、中間体のアミドはメチル3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンゾエートに環化したことを示した。反応混合物を室温で放置した。粗製のメチル3'-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-4'-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボキシラートの2つ目のバッチ(0.068g)にプロピオン酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を135℃〜150℃で2.5時間加熱した。油浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。メチル3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンゾエートを含む2つの反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いてジクロロメタン:メタノール(99:1)を用いる第2のカラムにより、油を部分的に精製して、不純物を含むメチル3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンゾエートを得た。不純物を含むエステル(0.026g)をテトラヒドロフラン(0.40mL)に溶解し、1N水酸化リチウム(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(10mL)、酢酸エチル(30mL)および飽和硫酸水素ナトリウム(0.4mL)の間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、���過し、濾液を濃縮して、粗製の3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸を油として得た(0.029g)。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより粗製の生成物およそ10％を精製しようとしたが失敗した。残った90％の粗製の3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸をフラッシュシリカカラムに導入し、ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(99:1〜97:3)を用いて溶離し、不純物を含む生成物を得た。調整剤として0.1％ギ酸を用いるアセトニトリル:水濃度勾配(30:70〜70:30)での逆相分取HPLCにより、不純物を含む生成物を精製して、3-(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)安息香酸3.3mgを灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.33 (m, 1H)、8.08 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.85 (m, 1H)、7.83 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.50 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.42 (m, 2H)、7.34 (m, 1H) 3.27 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.88〜3.00 (m, 4H)、1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。AP-LCMS m/z 521 (M+H)+。
【０６５１】
実施例４０
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸
【化２８３】
2010532363.tif 000287
【０６５２】
40a) 6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート
【化２８４】
2010532363.tif 000288
【０６５３】
氷水で冷却した6-(メチルオキシ)-1-ナフタレノール(0.167g、0.96mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にピリジン(0.47mL、5.8mmol)をゆっくり加えた。溶液を数分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.2mL、1.2mmol)を窒素雰囲気下撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を氷水浴中2.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと1N塩酸との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して暗茶褐色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート0.238g(81％)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.97 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.74 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.43 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.29 (m, 2H)、7.18 (d, J = 2 Hz, 1H)、3.94 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 305 (M - H)-。
【０６５４】
40b) エチル3-{[6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート
【化２８５】
2010532363.tif 000289
【０６５５】
6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート(0.050g、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0067g、0.007mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.006g、0.0096mmol)、炭酸セシウム(0.088g、0.27mmol)、エチル-3-アミノベンゾエート(0.035mL、0.24mmol)、およびトルエン(2mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下21時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で置いた。この反応を繰り返し、6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート(0.168g、0.55mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g、0.024mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.022g、0.035mmol)、炭酸セシウム(0.294g、0.90mmol)、エチル-3-アミノベンゾエート(0.12mL、0.80mmol)、およびトルエン(7mL)を合わせ、20時間加熱還流させた。2つの反応混合物を合わせ、酢酸エチルと1N塩酸(25mL)との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-{[6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート0.16g(2反応で70％)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.51 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.37 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.20〜7.28 (m, 2H)、7.17 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.13 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.93 (s, 3H)、1.36 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 322 (M + H)+。
【０６５６】
40c) エチル3-[(6-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]ベンゾエート
【化２８６】
2010532363.tif 000290
【０６５７】
氷水で冷却したエチル3-{[6-(メチルオキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート(0.16g、0.50mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2mL、2mmol)をゆっくり滴下添加した。3.5時間後、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(0.76mL、0.76mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら1時間撹拌した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温でおよそ1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、暗橙色油を得た。ヘキサンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[(6-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]ベンゾエートを曇った黄色油として得た。[注記:おそらく粗製の生成物を酢酸エチル、ジクロロメタン、およびメタノール中の溶液としてシリカのプレカラムに導入したため、生成物はカラムから極めて早く溶離した。]生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、エチル3-[(6-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]ベンゾエート0.053gを曇った黄色油として得た。1H NMRは不純物が存在していることを示している。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.63 (m, 1H)、7.55 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.36 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.21 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 9, 3 Hz, 2H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.36 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 306 (M - H)-; 308 (M + H)+。
【０６５８】
40d) エチル3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート
【化２８７】
2010532363.tif 000291
【０６５９】
氷水で冷却したエチル3-[(6-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)アミノ]ベンゾエート(0.053g、0.17mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.058g、0.20mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.053g、0.20mmol)のジクロロメタン(6mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.04mL、0.20mmol)のジクロロメタン(0.05mL)溶液を滴下添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを含む注射器およびガラス瓶をジクロロメタン(0.1mL)で濯ぎ、溶液を反応混合物に加えた。12分後、氷水浴を除去し、黄色溶液を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート0.037g(37％)を黄色油として得た。1H NMRは不純物が存在していることを示している。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.84 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 1H)、7.54 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.20〜7.43 (m, 7H)、7.05 (m, 2H)、6.96 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.85 (s, 2H)、4.34 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.37 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.36 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 575 (M + H)+。
【０６６０】
40e) 3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸
【化２８８】
2010532363.tif 000292
【０６６１】
エチル3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}ベンゾエート(0.037g、0.064mmol)のテトラヒドロフラン(0.80mL)撹拌溶液に、水酸化リチウムの溶液(1N)(0.25mL、0.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.5mL)を加え、更に4時間加熱を続けた。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.5mL)を加えた。反応混合物を60℃で8時間加熱した。反応混合物を室温でおよそ1.5日間置いた。次いで反応混合物を60℃で加熱した。反応混合物のES-LCMS分析は、60℃で15時間加熱後に反応がおよそ85％完結していることを示した。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.2mL)および水酸化リチウム(1N)(0.05mL、0.05mmol)を加えた。反応混合物を60℃で7時間加熱し、室温で終夜置いた。反応混合物に水酸化リチウムの溶液(1N)(0.1mL)を加え、反応混合物を10時間加熱還流させた。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、水(5mL)、および飽和硫酸水素ナトリウム(0.2mL)との間で分配した。有機相を分離し、水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(4mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を油として得た。ヘキサン:酢酸エチル(1:1)、続いてヘキサン:酢酸エチル(1:2)および最終的に酢酸エチルを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸0.013gを得た。酢酸エチル:メタノール(95:5)を用いるカラムから、更に生成物を溶離させた。2バッチの生成物を合わせ、高真空下75℃で乾燥させて、3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸0.019g(54％)を黄褐色非晶性固体として得た。[注記:酢酸エチル:メタノール(9:1)、続いてメタノールを用いるカラムより更に生成物を溶離させた。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を濾過した。濾液を濃縮して、更に3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ナフタレニル]アミノ}安息香酸0.016gを得た(TLCのみで決定した通り)。] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.83 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.60 (m, 1H)、7.57 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.34〜7.40 (m 3H)、7.21〜7.31 (m, 3H)、7.09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.97 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H)、4.86 (s, 2H)、3.37 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.43 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H25Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M + H)+(計算値); 547.1182 (M + H)+(実測値)。
【０６６２】
実施例４１
3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸
【化２８９】
2010532363.tif 000293
【０６６３】
41a) 1-ブロモ-3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン
【化２９０】
2010532363.tif 000294
【０６６４】
2-ブロモ-6-ニトロフェノール(1.59g、7.29mmol)、臭化ベンジル(0.87mL、7.32mmol)、炭酸カリウム(2.5g、18.1mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を丸底フラスコ中で合わせ、混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、1-ブロモ-3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン2.12g(94％)を黄色液体として得、これを放置すると固化して黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.83 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.78 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.35〜7.43 (m, 3H)、7.15 (t, J = 8 Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)。
【０６６５】
41b) エチル3-({3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミノ)ベンゾエート
【化２９１】
2010532363.tif 000295
【０６６６】
1-ブロモ-3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(0.81g、2.63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.098g、0.107mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.096g、0.154mmol)、炭酸セシウム(1.33g、4.08mmol)、エチル-3-アミノベンゾエート(0.59mL、3.95mmol)、およびトルエン(35mL)を合わせ、撹拌反応混合物を100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を100℃で22.5時間加熱した。反応混合物を室温で放置した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して暗茶褐色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-({3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミノ)ベンゾエート0.61gを粘稠性橙色油として得た。1H NMRは、生成物が〜85mol％純度であることを示している。生成物を更には精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.37 (s, 1H)、7.61 (s, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.19〜7.28 (m, 7H)、4.94 (s, 2H)、4.27 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.28 (t, J = 7 Hz, 3H)。AP-LCMS m/z 415 (M + Na)+。
【０６６７】
41c) エチル3-[(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アミノ]ベンゾエート
【化２９２】
2010532363.tif 000296
【０６６８】
丸底フラスコ中のエチル3-({3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アミノ)ベンゾエート(0.61g)のエタノール(10mL)溶液に、炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、約50重量％水)(0.068g)を加えた。丸底フラスコを数回脱気して窒素で充填した。フラスコを脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。28時間後、セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。第２のセライト(登録商標)のパッドを通して濾液を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮(水浴温度約40℃)して、粗製のエチル3-[(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アミノ]ベンゾエート0.32gを暗茶褐色油として得た。1H NMRおよびAP-LCMSは、生成物がエタノールおよび1つまたはそれ以上の不純物を含んでいることを示した。生成物を更には精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.39 (m, 2H)、7.21 (m, 2H)、7.00 (m, 1H)、6.53 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.36 (d, J = 8 Hz, 2H)、4.23 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.25 (t, J = 7 Hz, 3H)。AP-LCMS m/z 273 (M + H)+。
【０６６９】
41d) エチル3-{[3-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-2-ヒドロキシフェニル]アミノ}ベンゾエート
【化２９３】
2010532363.tif 000297
【０６７０】
エチル3-[(3-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)アミノ]ベンゾエート(0.16g)(不純物を含む)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.114g、0.55mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.070g、0.52mmol)、3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパン酸(実施例39(b)より)(0.133g、0.405mmol)、およびアセトニトリル(14mL)を丸底フラスコ中で合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水洗液と飽和塩化ナトリウム洗液とを合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して暗茶褐色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して、エチル3-{[3-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-2-ヒドロキシフェニル]アミノ}ベンゾエート0.090gを茶褐色-橙色油として得た。1H NMRおよびES-LCMSは、生成物が溶媒および不純物を含んでいることを示した。化合物を更には精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.92 (s, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.59 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.27〜7.48 (m, 6H)、7.11 (d, J = 7 Hz, 1H)、6.75 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 7 Hz, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.24 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.75 (t, J = 7 Hz, 2H)、2.38 (t, J = 7 Hz, 2H)、1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６７１】
41e) エチル3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]ベンゾエート
【化２９４】
2010532363.tif 000298
【０６７２】
エチル3-{[3-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-2-ヒドロキシフェニル]アミノ}ベンゾエート(0.0035g)およびプロピオン酸(0.10mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下130℃〜150℃で1.5時間加熱した。ES-LCMSは、所望の生成物が生成していることを示した。反応混合物にエチル3-{[3-({3-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]プロパノイル}アミノ)-2-ヒドロキシフェニル]アミノ}ベンゾエート(0.086g)およびプロピオン酸(1mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下135℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で注意深く分配した(注意、多量の二酸化炭素が発生する)。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して暗茶褐色-橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]ベンゾエート0.055g(1-ブロモ-3-ニトロ-2-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンから7.4％)を非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.74 (m, 1H)、7.65 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.34 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.31〜7.23 (m, 3H)、7.19 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.14 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、5.92 (br s, 1H)、4.37 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.25 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.85〜2.94 (m, 4H)、1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６７３】
41f) 3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸
【化２９５】
2010532363.tif 000299
【０６７４】
エチル3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]ベンゾエート(0.055g、0.097mmol)のテトラヒドロフラン(0.40mL)撹拌溶液に、水酸化リチウム(1N)(0.40mL、0.40mmol)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(0.40mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物のES-LCMS分析は、反応がおよそ15％完了していることを示した。反応混合物のアリコート(0.05mL)をガラス製圧力管に移し、アリコートをテトラヒドロフラン(0.05mL)で希釈した。希釈したアリコートを密封管中60℃で5時間加熱した。加熱したアリコートのES-LCMS分析は、反応がおよそ70％完了していることを示した。希釈したアリコートを元の反応混合物と合わせ、テトラヒドロフラン(1mL)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下60℃で終夜加熱した。反応混合物を水(5mL)、酢酸エチル(20mL)、および飽和硫酸水素ナトリウム(0.2mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸0.023gを灰白色非晶性固体としておよび2回目の3-[(2-{2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]エチル}-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)アミノ]安息香酸0.0067gを白色非晶性固体として、合計収量0.0297g(57％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.76 (br s, 1H)、8.56 (s, 1H)、7.61 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.54 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.40 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.29 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.12 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H)、3.30 (m, 1H)、2.82 (t, J = 7 Hz, 2H)、2.75 (t, J = 7 Hz, 2H)、1.20 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H24Cl2 N3O4 m/z 536.1144 (M + H)+(計算値); 536.1146 (M + H)+(実測値)。
【０６７５】
実施例４２
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸
【化２９６】
2010532363.tif 000300
【０６７６】
42a) メチル3-({[4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート
【化２９７】
2010532363.tif 000301
【０６７７】
炭酸カリウム(2.4g、17.4mmol)および4-メトキシ-2-ニトロアニリン(2.33g、13.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下110℃でメチル-(3-ブロモメチル)ベンゾエート(3.85g、16.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を110℃で4時間加熱し、室温で冷却した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製のメチル3-({[4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}メチル)ベンゾエートを赤橙色液体として得た。ニトロ基を還元するため、粗製のメチル3-({[4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}メチル)ベンゾエートをエタノール(75mL)に溶解し、溶液を炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、約50重量％水)(1.3g)に加えた。フラスコを脱気して窒素で充填した(3回)。フラスコを脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物のES-LCMS分析は、著しい脱ベンジル化が起こって4-(メチルオキシ)-2-ニトロアニリンが得られることを示した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過した。セライト(登録商標)のパッドをエタノールで、続いて水で、最後に酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル3-({[4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート0.91g(21％)を赤橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.37 (m, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.97 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.53 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.43 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.59 (d, J = 6 Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 317 (M + H)+。
【０６７８】
42b) メチル3-({[2-アミノ-4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート
【化２９８】
2010532363.tif 000302
【０６７９】
メチル3-({[4-(メチルオキシ)-2-ニトロフェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート(0.79g、2.5mmol)、塩化錫(II)2水和物(2.6g、11.5mmol)、およびエタノール(30mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下3.5時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、氷水浴中で冷却した。冷反応混合物に、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム(60mL)をゆっくり加えた。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水相を飽和塩化ナトリウム洗液と合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル3-({[2-アミノ-4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート0.659g(92％)を粘稠性橙色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.06 (s, 1H)、7.94 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.40 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.60 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.36 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.28 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.29 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 287 (M + H)+。
【０６８０】
42c) メチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化２９９】
2010532363.tif 000303
【０６８１】
メチル3-({[2-アミノ-4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}メチル)ベンゾエート(0.64g、2.24mmol)をギ酸(96％)(12mL)に溶解し、溶液を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。ギ酸を真空中室温で除去した。粗製の生成物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した(注意、ガスが発生)。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート0.572g(86％)を赤橙色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.93 (s, 2H)、7.40 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.30 (m 2H)、7.10 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.89 (dd, J = 9 , 2 Hz, 1H)、5.37 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 297(M + H)+。
【０６８２】
42d) メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化３００】
2010532363.tif 000304
【０６８３】
氷水で冷却したメチル3-{[5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート(0.618g、2.1mmol、複数バッチから)のジクロロメタン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(8.4mL、8.4mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を冷却しながら1.25時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、丸底フラスコをジクロロメタンで濯いだ。ジクロロメタン濯ぎ液を氷水に注ぎ入れた。多量のジクロロメタンでの濯ぎ液に代わって、暗紫色固体が丸底フラスコに残った。紫色固体のES-LCMS分析は、生成物と3-[(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸との混合物であることを示した。暗紫色固体に、メタノール(25mL)および硫酸(5滴)を加えた。撹拌溶液を窒素雰囲気下終夜加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、暗紫色残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ジクロロメタン、続いてジクロロメタン:メタノール(96:4)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート0.25g(42％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.01 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)、7.84 (m, 2H)、7.53 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.47 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.66 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、5.48 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 283 (M + H)+。
【０６８４】
42e) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸
【化３０１】
2010532363.tif 000305
【０６８５】
氷水で冷却したメチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート(0.13g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.134g、0.51mmol)および[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.145g、0.51mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌混合物に、窒素雰囲気下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.10mL、0.51mmol)のジクロロメタン(0.2mL)溶液をゆっくり滴下添加した。反応混合物を氷水浴中5分間撹拌し、氷水浴を除去した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、ジクロロメタン:アンモニアのメタノール溶液(2M)濃度勾配(100:0〜97.5:2.5)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を部分的に精製して、メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}ベンゾエートとトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物0.28gを得た。不純物を含むメチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート(0.28g)の1,4-ジオキサン(2.5mL)撹拌溶液に、丸底フラスコ中室温で水酸化リチウム(1N)(0.75mL、0.75mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。水(5mL)を残渣に加え、水溶液をジエチルエーテルで2回洗浄した。反応フラスコを水(1mL)で濯ぎ、洗浄した水相に溶液を加えた。水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。洗浄した水溶液に、飽和硫酸水素ナトリウム(0.2mL)を、続いて酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離した。有機相を水(3mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(3mL)で洗浄した。有機相から固体が沈殿した。有機相を濾過して固体を得、これを水で洗浄し、乾燥させて、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸0.027gを灰白色固体として得た。有機濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸0.035gを灰白色固体として得た。合計収量は0.062g(25％)であった。[注記:固体をバイアルに移した後、フラスコをジクロロメタンおよびメタノールで濯いで、更なる生成物およそ0.006gを回収した。] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.97 (br s, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.81 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.48 (m, 2H)、7.43 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.58 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、5.48 (s, 2H)、4.78 (s, 2H)、3.38 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 534 (M - H)-。
【０６８６】
実施例４３
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸
【化３０２】
2010532363.tif 000306
【０６８７】
43a) メチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエート
【化３０３】
2010532363.tif 000307
【０６８８】
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.13g、9.65mmol)、塩化チオニル(8mL、110mmol)およびジクロロエタン(8mL)を丸底フラスコ中で合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下1時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を濃縮し、得られた茶褐色-橙色液体をトルエンで希釈した。トルエンを真空で除去して、粗製の塩化3-(クロロスルホニル)ベンゾイルを茶褐色-橙色液体として得た。粗製の塩化3-(クロロスルホニル)ベンゾイルを氷水浴中で冷却し、冷メタノール(16mL)を加えた。冷反応混合物を10分間撹拌した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に氷冷水(16mL)を加えた。得られた懸濁液を濾過して淡黄褐色固体を得た。固体を氷冷水で洗浄し、真空下終夜乾燥させて、メチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエート1.03gを淡黄褐色固体として得た。水性濾液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエート0.833gを油として得、これを放置すると固化して、淡黄褐色固体をメチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエートの合計収量1.86g(82％)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.69 (m, 1H)、8.40 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.22 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.73 (t, J = 8 Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)。
【０６８９】
43b) メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}スルホニル)ベンゾエート
【化３０４】
2010532363.tif 000308
【０６９０】
3ッ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.143g、3.58mmol)を加えた。水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄し、固体を氷水浴中で冷却した。洗浄した水素化ナトリウムに、窒素雰囲気下撹拌しながら5-ベンジルオキシインドール(0.515g、2.31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら10分間撹拌した。冷反応混合物に、メチル3-(クロロスルホニル)ベンゾエート(0.762g、3.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、茶褐色-橙色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}スルホニル)ベンゾエート0.352g(36％)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.51 (m, 1H)、8.18 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.30〜7.43 (m, 5H)、7.03 (m, 2H)、6.60 (d, J = 4 Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 444 (M + Na)+。
【０６９１】
43c) メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)スルホニル]ベンゾエート
【化３０５】
2010532363.tif 000309
【０６９２】
ドライアイス/アセトンで冷却したメチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}スルホニル)ベンゾエート(0.16g、0.38mmol)のジクロロメタン(8mL)撹拌溶液に、-60℃〜-65℃で三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中1M)(2mL、2mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下-55℃〜-65℃で0.5時間撹拌した。ドライアイス/アセトン浴を氷水浴に置き換え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、クエンチした反応混合物を分液漏斗に移した。水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)スルホニル]ベンゾエート0.082g(65％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.50 (s, 1H)、8.18 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.51 (m, 2H)、6.92 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.57 (d, J = 4 Hz, 1H)、4.62 (br s, 1H)、3.92 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 332 (M + H)+。
【０６９３】
43d) メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}ベンゾエート
【化３０６】
2010532363.tif 000310
【０６９４】
メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)スルホニル]ベンゾエート(0.08g、0.24mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.075g、0.26mmol)、トリフェニルホスフィン(0.067g、0.255mmol)、およびジクロロメタン(8mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.05mL、0.25mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:ジクロロメタン(1:4)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}ベンゾエート0.095g(66％)を非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.48 (s, 1H)、8.17 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.98 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.29 (m, 1H)、6.83 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.78 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.53 (d, J = 4 Hz, 1H)、4.71 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.28 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 599 (M + H)+。
【０６９５】
43e) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸
【化３０７】
2010532363.tif 000311
【０６９６】
メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}ベンゾエート(0.086g、0.14mmol)、水酸化リチウム(1N)(0.20mL、0.20mmol)、および1,4-ジオキサン(2mL)を合わせ、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水酸化リチウム(1N)(0.05mL、0.05mmol)を加え、3時間撹拌を続けた。反応混合物に水(3mL)を、続いて飽和硫酸水素ナトリウム(0.10mL)および酢酸エチル(10mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機相を水(2mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(2mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸0.02gを非晶性固体として得た。フラッシュカラムからの不純物を含む画分を濃縮し、調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより残渣を精製した。生成物を含んだHPLC画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥機中に置いた。凍結乾燥中固体が部分的に溶融し、それゆえ凍結物を溶融させ、得られた溶液を真空で濃縮した。分取HPLC精製より得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、更に3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}安息香酸0.029gを白色非晶性固体として合計収量0.049g(60％)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.53 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.22 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.04 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.55 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.28 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.55 (d, J = 4 Hz, 1H)、4.72 (s, 2H)、3.29 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H23Cl2N2O6S m/z 585.0654 (M + H)+(計算値); 585.0658 (M + H)+(実測値)。
【０６９７】
実施例４４
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸
【化３０８】
2010532363.tif 000312
【０６９８】
44a) メチル2-メチル-4-(メチルオキシ)ベンゾエート
【化３０９】
2010532363.tif 000313
【０６９９】
4-メトキシ-2-メチル安息香酸(1.0g、6mmol)およびメタノール(50mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温で塩化チオニル(1.3mL、17.8mmol)を滴下添加した。反応混合物を3時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、濃縮して淡黄色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル2-メチル-4-(メチルオキシ)ベンゾエート1.11g(100％)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.81 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.86 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.83 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、2.49 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 181(M + H)+。
【０７００】
44b) メチル2-(ブロモメチル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート
【化３１０】
2010532363.tif 000314
【０７０１】
メチル2-メチル-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(1.1g、6.1mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.2g、6.74mmol)、過酸化ベンゾイル(0.073g、0.30mmol)、および四塩化炭素(40mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下24時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して粗製の生成物を得、ヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製して、メチル2-(ブロモメチル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート0.95g(60％)を油として得、これは固化して白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.85 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、4.96 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)。
【０７０２】
44c) メチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエート
【化３１１】
2010532363.tif 000315
【０７０３】
メチル2-(ブロモメチル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエート(0.876g、3.38mmol)、メチル-3-アミノベンゾエート(0.52g、3.43mmol)、トリエチルアミン(1mL、7.17mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を密封ガラス管中で合わせ、反応混合物を撹拌しながらマイクロ波中150℃で20分間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、濃縮して油を得た。ヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル4-(メチルオキシ)-2-[({3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]ベンゾエート0.692gを得た。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより、この非環状中間体を更に精製した。メチル4-(メチルオキシ)-2-[({3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]ベンゾエートを含む画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮中に部分的な環化が起こり、メチル4-(メチルオキシ)-2-[({3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]ベンゾエートとメチル3-[5-(メチルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエートとの混合物を得た。混合物を0.05％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液に溶解し、溶媒を真空で除去した。メチル3-[5-(メチルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエートへの転化率がおよそ85〜90％になるまで、混合物を0.05％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液に繰り返し溶解し、引き続き濃縮した。不純物を含むイソインドリノンをジクロロメタンに溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、それぞれメチル3-[5-(メチルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエートとメチル4-(メチルオキシ)-2-[({3-[(メチルオキシ)カルボニル]フェニル}アミノ)メチル]ベンゾエートとのおよそ85:15混合物0.359gを得た。この混合物0.342gにジクロロメタン(10mL)を加え、溶液を氷水浴中で冷却した。冷溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(5mL、5mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1時間撹拌し、氷水浴を除去した。反応混合物を室温で5.5時間撹拌した。反応混合物に、窒素雰囲気下室温で撹拌しながら三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2mL、2mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物のES-LCMS分析は、およそ1:1の比でメチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエートと3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)安息香酸との混合物であることを示した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、水性混合物を濾過して固体を得た。フラスコをメタノールで濯ぎ、メタノール溶液を濾過した固体と合わせた。溶媒を真空で除去し、メタノールを固体に加えた。溶媒を真空で除去し、トルエンを固体に加えた。更に2回トルエンを加えて蒸発させ、メチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエートと3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)安息香酸との混合物0.23gを淡黄褐色固体として得た。メチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエートと3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)安息香酸との混合物(0.23g)にメタ��ール(15mL)を加えた。懸濁液に塩化チオニル(0.25mL)をゆっくり加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下3時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、濃縮して固体を得た。トルエンを固体に加え、溶媒を真空で除去して、メチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエート0.23g(メチル2-(ブロモメチル)-4-(メチルオキシ)ベンゾエートから24％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.34 (s, 1H)、8.50 (s, 1H)、8.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.70 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.55 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.97 (s, 1H)、6.89 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、3.86 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 284 (M + H)+。
【０７０４】
44d) メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエート
【化３１２】
2010532363.tif 000316
【０７０５】
メチル3-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンゾエート(0.102g、0.36mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.102g、0.36mmol)、トリフェニルホスフィン(0.092g、0.35mmol)、およびジクロロメタン(10mL)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.07mL、0.36mmol)をゆっくり加えた。21時間後、濁った反応混合物を濾過し、濾液をシリカ上に吸着させた。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油を得た。生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、溶液を濃縮して、メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエート0.074g(37％)を曇った油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.37 (m, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.83 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.78 (m, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.41 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.33 (m, 1H)、6.85〜6.93 (m, 2H)、4.83 (s, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.94 (s, 3H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 551 (M + H)+。
【０７０６】
44e) 3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸
【化３１３】
2010532363.tif 000317
【０７０７】
メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]ベンゾエート(0.074g、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化リチウム(1N)(0.28mL、0.28mmol)を加えた。17時間後、水酸化リチウム(1N)(0.2mL、0.2mmol)を反応混合物に加え、室温で27時間撹拌を続けた。反応混合物に水酸化リチウム(1N)(0.1mL、0.1mmol)を加え、6時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を水(8mL)、酢酸エチル(8mL)および飽和硫酸水素ナトリウム(0.4mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(4mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(4mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]安息香酸0.05gを白色固体として得た。1H NMRは、少量の脂肪族不純物が共在していることを示した。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる分取逆相HPLCにより生成物の一部(30mg)を更に精製して、分析サンプル4.6mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.06 (br s, 1H)、8.45 (s, 1H)、8.07 (dm, J = 8 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 3H)、7.54 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.08 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.90 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.94 (s, 2H)、4.93 (s, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 537 (M + H)+。
【０７０８】
実施例４５
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸
【化３１４】
2010532363.tif 000318
【０７０９】
45a) 7-(メチルオキシ)-1,4-ジヒドロ-3H-2-ベンゾピラン-3-オン
【化３１５】
2010532363.tif 000319
【０７１０】
一部変更してR.J.Spanglerら(J.Org.Chem.、42巻、2989〜2996頁、1997年)により記載されている一般的手順に従い本化合物を調製した。3-メトキシフェニル酢酸(3.05g、18.4mmol)、ホルムアルデヒド(37％水溶液)(4.5mL、60mmol)、塩酸(12N)(1mL)、および氷酢酸(12mL)を合わせ、溶液を窒素雰囲気下室温で5日間撹拌した。反応混合物を水(80mL)に注ぎ入れ、水性混合物をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、5％炭酸水素ナトリウム(二酸化炭素を放出するためにしばしば通気する)で続いて飽和塩化ナトリウムで注意深く洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して淡黄色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、7-(メチルオキシ)-1,4-ジヒドロ-3H-2-ベンゾピラン-3-オン1.27g(38％)を無色油として得、これは放置すると固化して白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.15 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H)、6.77 (d, J = 2 Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.67 (s, 2H)。
【０７１１】
45b) メチル[2-(ブロモメチル)-5-(メチルオキシ)フェニル]アセテート
【化３１６】
2010532363.tif 000320
【０７１２】
7-(メチルオキシ)-1,4-ジヒドロ-3H-2-ベンゾピラン-3-オン(1.26g、7.07mmol)、メタノール(0.9mL、22.2mmol)、およびトルエン(50mL)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で臭化チオニル(0.70mL、9.1mmol)をゆっくり滴下添加した。臭化チオニルを添加している間、反応混合物の温度を30℃未満に維持した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を過剰の20％炭酸水素ナトリウムに注意深く注ぎ入れ(二酸化炭素が発生する)、混合物を10分間撹拌した。クエンチした反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で独立に洗浄した。洗浄した有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して液体を得た。生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、メチル[2-(ブロモメチル)-5-(メチルオキシ)フェニル]アセテート1.73g(90％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.28 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.78 (m, 2H)、4.57 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、3.70 (s, 3H)。
【０７１３】
45c) メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート
【化３１７】
2010532363.tif 000321
【０７１４】
メチル[2-(ブロモメチル)-5-(メチルオキシ)フェニル]アセテート(0.84g、3.08mmol)、メチル-3-アミノベンゾエート(0.553g、3.66mmol)、トリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol)、およびトルエン(25mL)を丸底フラスコ中で合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下90℃で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して油(1.48g)を得た。油にトルエン(30mL)およびトリエチルアミン(0.9mL)を加えた。溶液を窒素雰囲気下撹拌しながら90℃で48時間加熱した。反応混合物を濃縮して油を得た。油をトルエンに溶解し、溶媒を真空で除去して油を得た。油をトルエンに再度溶解し、溶媒を真空で除去して油(1.25g)を得た。LCMS分析は、油が主に非環状中間体であるメチル3-[({4-(メチルオキシ)-2-[2-(メチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}メチル)アミノ]ベンゾエートであることを示した。メチル3-[({4-(メチルオキシ)-2-[2-(メチルオキシ)-2-オキソエチル]フェニル}メチル)アミノ]ベンゾエート(1.18g)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.16g)、およびトルエン(50mL)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。層を分離し、有機相を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製のメチル3-[6-(メチルオキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート1.14gを橙色油として得た。氷水で冷却した粗製のメチル3-[6-(メチルオキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート(1.14g)のジクロロメタン(75mL)溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(15mL、15mmol)をゆっくり加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製のメチル3-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエート0.528gを薄緑色非晶性固体として得た。メチル3-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエート(粗製物)(0.147g)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.133g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.124g、0.47mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.095mL、0.48mmol)、およびトルエン(3mL)を合わせ、反応混合物をマイクロ波中80℃で1500秒間加熱した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート0.041g(メチル[2-(ブロモメチル)-5-(メチルオキシ)フェニル]アセテートから8.5％)を非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94 (m, 2H)、7.55 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.42 (m, 2H)、7.33 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.05 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、6.62 (m, 1H)、4.78 (s, 2H)、4.75 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.69 (s, 2H)、3.34 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.43 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 565 (M + H)+。
【０７１５】
45d) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸
【化３１８】
2010532363.tif 000322
【０７１６】
メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート(0.041g、0.073mmol)、水酸化リチウム(1N)(0.15mL、0.15mmol)、テトラヒドロフラン(2mL)、およびメタノール(1mL)を合わせ、撹拌反応混合物をマイクロ波中100℃で500秒間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチル(10mL)、水(4mL)、および飽和硫酸水素ナトリウム(0.1mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(4mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(4mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。粗製の生成物をシリカカラムに導入し、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより溶離して、不純物を含む生成物を得た。不純物を含む生成物をシリカカラムに再度導入し、ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜95:5)、続いてメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより溶離して、不純物を含む生成物を得た。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより不純物を含む生成物を最終的に精製して、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸0.0024g(6％)を淡黄色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.08 (br s, 1H)、7.85 (m, 1H)、7.79 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.49〜7.57 (m, 3H)、7.15 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.75 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.63 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.79 (s, 4H)、3.62 (s, 2H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H25Cl2N2O5 m/z 551.1135 (M + H)+(計算値); 551.1138 (M + H)+(実測値)。
【０７１７】
実施例４６
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール
【化３１９】
2010532363.tif 000323
【０７１８】
46a) 5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール
【化３２０】
2010532363.tif 000324
【０７１９】
5-ヒドロキシインドール(0.142g、1.07mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.30g、1.05mmol)、トリフェニルホスフィン(PS-ポリマー担持;1mmol/g)(1.2g、1.2mmol)、およびジクロロメタン(20mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.23mL、1.17mmol)を滴下添加した。反応混合物を2日間撹拌し、室温で8日間置いた。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して黄金色油を得た。ヘキサン:ジクロロメタン濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール0.128g(30％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.03 (br s, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.30 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.22 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.17 (br t, J = 3 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.71 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.42 (m, 1H)、4.75 (s, 2H)、3.34 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.40 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 401(M + H)+。
【０７２０】
46b) 4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル
【化３２１】
2010532363.tif 000325
【０７２１】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.016g、0.4mmol)をヘキサンで洗浄した。洗浄した水素化ナトリウムにN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。撹拌した水素化ナトリウム懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(0.124g、0.31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液をゆっくり滴下添加した。反応混合物を数分間撹拌し、α-ブロモ-p-トルニトリル(0.073g、0.37mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で4日間撹拌した。反応混合物を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、無色油を得た。油をトルエンに溶解し、溶液を真空で濃縮して油を得た。油をトルエンに溶解し、溶液を濃縮して、4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル0.12g(75％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.56 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.30 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.08 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.45 (d, J = 2 Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.31 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 516 (M + H)+。
【０７２２】
46c) 5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール
【化３２２】
2010532363.tif 000326
【０７２３】
4-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾニトリル(0.113g、0.22mmol)、1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)、アジ化ナトリウム(0.03g、0.46mmol)、およびトリエチルアミン塩酸塩(0.042g、0.31mmol)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下150℃で3時間加熱した(注記:反応は爆風遮蔽板の背後で行った)。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜置いた。反応混合物を水(10mL)で希釈し、水性反応混合物のpHを1N塩酸を用いておよそ1(リトマス試験紙)に調整した。酸性水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して茶褐色液体を得た。粗製の生成物をシリカカラムに導入し、ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより溶離して、不純物を含む生成物を茶褐色油として得た。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより不純物を含む生成物を精製して、5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1H-インドール0.0345g(28％)を灰白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.92 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.22 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.51 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.34 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.43 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 557 (M - H)-。
【０７２４】
実施例４７
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
【化３２３】
2010532363.tif 000327
【０７２５】
47a) メチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
【化３２４】
2010532363.tif 000328
【０７２６】
S.A.Hermitageら、Org.Proc.Res.Devel.、5巻、37〜44頁、2001年に記載されている一般的手順に従い、本化合物を調製した。メタノール(10mL)にナトリウムメトキシド(メタノール中25重量％)(1.15mL、5mmol)を加えた。ナトリウムメトキシド溶液をアセトン/氷浴中で-15℃(浴温)に冷却し、窒素雰囲気下撹拌しながらジクロロアセトニトリル(4mL、50mmol)を30分かけてゆっくり滴下添加した。ジクロロアセトニトリルを添加している間、反応混合物の温度を-3℃未満に維持した。反応混合物を冷却しながら20分間撹拌した。冷反応混合物に、粉体滴下漏斗によりDL-セリンメチルエステル塩酸塩(8.9g、57mmol)を、続いてメタノール(8mL)を加えた。撹拌反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物に水(16mL)およびジクロロメタン(30mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン(16mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート8.58g(ジクロロアセトニトリルからの粗製物81％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.28 (s, 1H)、4.92〜4.87 (m, 1H)、4.77〜4.72 (m, 1H)、4.68〜4.64 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)。
【０７２７】
47b) メチル2-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
【化３２５】
2010532363.tif 000329
【０７２８】
一部変更してS.A.Hermitageら(Org.Proc.Res.Devel.、5巻、37〜44頁、2001年)により記載されている一般的手順に従い、本化合物を調製した。氷水で冷却したメチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(8.54g、40.3mmol)のメタノール(8mL)溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらナトリウムメトキシドの溶液(メタノール中25重量％)(9.2mL、40.2mmol)をゆっくり滴下添加した。ナトリウムメトキシド溶液の添加開始後およそ5分で添加を止め、氷水浴をアセトン/氷浴に置き換えた。ナトリウムメトキシド溶液の添加を再開した。ナトリウムメトキシド溶液を添加している間、反応混合物の温度を10℃未満に維持した。ナトリウムメトキシド溶液の添加完了時点で、アセトン/氷浴を氷水浴に置き換え、反応混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら室温で終夜ゆっくり加温した。反応混合物をジクロロメタン(25mL)と水(15mL)との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の茶褐色-橙色油7.01gを得た。粗製物(7.0g)をトルエン(16mL)に溶解し、カンファースルホン酸(1.25g、5.4mmol)を室温で加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下70℃で1時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を炭酸カリウム(10容量/容量％)(10mL)で洗浄した。層を分離し、有機相を水(15mL)で洗浄した。層を分離し、水性洗液を合わせ、トルエン(20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を茶褐色油として得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル2-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート2.44g(ジクロロアセトニトリルから28％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25 (s, 1H)、4.63 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 176 (M + H)+。
【０７２９】
47c) メチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート
【化３２６】
2010532363.tif 000330
【０７３０】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.083g、2.08mmol)をヘキサンで洗浄した。洗浄した水素化ナトリウムにN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。撹拌した水素化ナトリウム懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.705g、1.76mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、メチル2-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(0.31g、1.77mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を5分かけてゆっくり加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で21時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄金色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製して、メチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート0.166gを白色非晶性固体として、インドール出発材料0.122gと共に得た。1H NMRは、少量の不純物が存在していることを示した。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.09 (s, 1H)、7.38 (m, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.15 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.73 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.41 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.36 (s, 2H)、4.72 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.32 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 540 (M + H)+。
【０７３１】
[注記:上記した反応処理の水相は、ES-LCMSによれば2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を含んでいた。水相のpHを10％クエン酸を用いておよそ2〜3(リトマス試験紙)に調整し、酸性水相を酢酸エチル(2回)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ジクロロメタンおよびメタノールを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより油を部分的に精製して、不純物を含む2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸をおよそ0.08g得た。]
【０７３２】
47d) 2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
【化３２７】
2010532363.tif 000331
【０７３３】
メチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボキシラート(0.166g、0.31mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール(4mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(0.65mL、0.65mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で19時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを真空で除去し、水性混合物を水(5mL)で希釈した。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸0.158g(98％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.08 (br s, 1H)、8.63 (s, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.37 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.94 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.55 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.32 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.55 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.38 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C26H22Cl2N3O5 m/z 526.0937 (M + H)+(計算値); 526.0930 (M + H)+(実測値)。
【０７３４】
実施例４８
5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸
【化３２８】
2010532363.tif 000332
【０７３５】
48a) 5-(ブロモメチル)-2-メチル安息香酸
【化３２９】
2010532363.tif 000333
【０７３６】
一部変更してPaul Soumenduら(Eur.J.Org.Chem.、128〜137頁、2003年)により記載されている方法に従い、本化合物を調製した。パラホルムアルデヒド(1.2g、40mmol)、o-トルイル酸(2.0g、14.7mmol)、およびリン酸(85％)(0.29mL)の混合物に、臭化水素(酢酸中33％)(7mL)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下115℃で終夜加熱した。油浴を除去し、反応混合物を窒素雰囲気下室温で5日間置いた。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を濾過して灰白色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、5-(ブロモメチル)-2-メチル安息香酸1.23gを白色固体として得た。1H NMRは、生成物がおよそ87mol％純度であることを示しており、更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.49 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 8 Hz, 1H)、4.50 (s, 2H)、2.64 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 227 (M - H)-。
【０７３７】
48b) 1,1-ジメチルエチル5-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾエート
【化３３０】
2010532363.tif 000334
【０７３８】
一部変更してPaul Soumenduら(Eur.J.Org.Chem.、128〜137頁、2003年)により記載されている方法に従い、本化合物を調製した。5-(ブロモメチル)-2-メチル安息香酸(1.16g)のシクロヘキサン(40mL)およびジクロロメタン(40mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でtert-ブチルトリクロロアセトイミデート(1.7mL、0.5mmol)のシクロヘキサン(5mL)溶液を加えた。撹拌反応混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩(0.15mL、1.18mmol)をゆっくり滴下添加した。2時間後、薄層クロマトグラフィーは、反応が完結していないことを示した。反応混合物を更に45分間撹拌した。反応混合物に、tert-ブチルトリクロロアセトイミデート(0.80mL、4.5mmol)のシクロヘキサン(2mL)溶液を加え、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル塩(0.05mL、0.40mmol)を滴下添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと共に5％炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、1,1-ジメチルエチル5-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾエート0.527gを透明無色油として得た。1H NMRは、生成物がおよそ80mol％純度であることを示している。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製して、1,1-ジメチルエチル5-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾエート0.485gを透明無色油として得た。1H NMRは、生成物がおよそ81mol％純度であったことを示している。生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.82 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.39 (dd, J = 8, 2 Hz 1H)、7.19 (d, J = 8 Hz, 1H)、4.48 (s, 2H)、2.55 (s, 3H)、1.59 (s, 9H)。
【０７３９】
48c) 1,1-ジメチルエチル5-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-メチルベンゾエート
【化３３１】
2010532363.tif 000335
【０７４０】
水素化ナトリウム(60％油分散液)(0.078g、1.95mmol)をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を加えた。撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-ベンジルオキシインドール(0.398g、1.78mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液をゆっくり加えた。撹拌した反応混合物に、1,1-ジメチルエチル5-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾエート(約81mol％)(0.477g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、1,1-ジメチルエチル2-メチル-5-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート0.57を透明無色油として得た。1H NMRは、1,1-ジメチルエチル2-メチル-5-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエートがおよそ82mol％純度であることを示している。1,1-ジメチルエチル2-メチル-5-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート(約82mol％)(0.57g)の酢酸エチル(20mL)およびエタノール(20mL)溶液を、炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、50重量％水)(0.12g)と合わせた。反応混合物を含むフラスコを2回脱気して窒素で充填した後、脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油を得た。アセトニトリル:水濃度勾配(30:70〜100:0)および調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を用いる逆相分取HPLCにより油を精製した。6つのHPLCランそれぞれは、1つの主要なUVピークを示した。最初のHPLCランのUVピークを、3つの画分に渡って集めた。最初のHPLCランからの3つの画分を独立して濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して3種類の油を得た。3種類の油の1H NMR分析は、最初のHPLCランのUVピークに相当する全ての3つの画分は不純物を含む生成物を含んでいることを示した。残った5つのHPLCランの画分を集め、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を合計0.193gで油として得た。3000psiおよび40℃、流速2mL/分にて二酸化炭素:メタノール(92:8)を用いるChiralpak AS-Hキラルカラムで油を精製して、1,1-ジメチルエチル5-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-メチルベンゾエート0.09g(o-トルイル酸から1.8％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.12 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.09 (m, 2H)、7.04 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.97 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、6.74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.41 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、4.44 (br s, 1H)、2.51 (s, 3H)、1.56 (s, 9H)。
【０７４１】
48d) 5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸
【化３３２】
2010532363.tif 000336
【０７４２】
1,1-ジメチルエチル5-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-メチルベンゾエート(0.09g、0.27mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.078g、0.27mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン担持、2.1mmol/g)(0.181g、0.38mmol)、およびジクロロメタン(6mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.075mL、0.38mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して黄金色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製して、不純物を含む黄金色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上での第二のフラッシュカラムにより不純物を含む油を精製して、不純物を含む1,1-ジメチルエチル5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチルベンゾエート0.155gを油として得た。氷水で冷却した粗製の1,1-ジメチルエチル5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチルベンゾエート(0.155g)のジクロロメタン(2mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。AP-LCMSは、反応が完結していないことを示した。氷水浴を室温で2時間ゆっくり加温しながら、反応混合物の撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンに溶解した。トルエンを真空で除去して茶褐色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(75:25〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製して、不純物を含む生成物を得た。塩化メチレン:メタノール(100:0〜99:1〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製して、不純物を含む生成物を得た。アセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)および調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を用いる逆相分取HPLCにより不純物を含む生成物を精製して、5-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-メチル安息香酸0.0031g(1,1-ジメチルエチル5-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]-2-メチルベンゾエートから2.1％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.81 (br s, 1H)、7.59 (m, 3H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.18 (s, 2H)、6.93 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.50 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.30 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.33 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.36 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.42 (s, 3H)、1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 549 (M + H)+。
【０７４３】
実施例４９
6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸
【化３３３】
2010532363.tif 000337
【０７４４】
49a) メチル6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボキシラート
【化３３４】
2010532363.tif 000338
【０７４５】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.027g、0.675mmol)をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。撹拌した水素化ナトリウム懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.224g、0.56mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を5分間撹拌した。メチル6-(ブロモメチル)-2-ピリジンカルボキシラート(0.131g、0.57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボキシラート0.10g(32％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.84 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.59 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.17 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.50 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.36 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.50 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.37 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 550 (M + H)+。
【０７４６】
49b) 6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸
【化３３５】
2010532363.tif 000339
【０７４７】
メチル6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボキシラート(0.10g、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(1N)(0.36mL、0.36mmol)を加えた。反応混合物を19時間撹拌した。メタノールおよびテトラヒドロフランを真空で除去し、水性混合物に水(3mL)を加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水(5mL)で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して非晶性固体を得た。固体を高真空下50℃で乾燥させて、6-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-2-ピリジンカルボン酸0.092g(95％)を淡黄色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.22 (br s, 1H)、7.87 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.81 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.59 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.50 (dd, 9, 2 Hz, 1H)、6.35 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.49 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.37 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H24Cl2N3O4 m/z 536.1144 (M + H)+(計算値); 536.1134 (M + H)+(実測値)。
【０７４８】
実施例５０
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸
【化３３６】
2010532363.tif 000340
【０７４９】
50a) メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}ベンゾエート
【化３３７】
2010532363.tif 000341
【０７５０】
5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.504g、1.26mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)(0.277g、0.76mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.239g、0.65mmol)、およびトルエン(5mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.38mmol)を加えた。反応混合物をおよそ20分間撹拌し、メチル-3-ブロモメチルベンゾエート(0.148g、0.65mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム、水、および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機相を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}ベンゾエート0.212g(59％)を粘稠性油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H)、7.87 (m, 2H)、7.42 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 4H)、7.18 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.87 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.80 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.69 (s, 2H)、4.06 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.27 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 549 (M + H)+。
【０７５１】
50b) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸
【化３３８】
2010532363.tif 000342
【０７５２】
メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}ベンゾエート(0.21g、0.38mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(3mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(1N)(0.90mL、0.90mmol)を加えた。反応混合物を25時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム(1N)(0.5mL、0.5mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で31時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを反応混合物から真空で除去し、得られた水性混合物に水(5mL)を加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ2(リトマス試験紙)に調整した。酸性の水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水(5mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して非晶性固体を得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製し、乾燥させた後、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸0.136g(67％)を灰白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.83 (s, 1H)、10.70 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.72 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.57 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.36 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.12 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.10 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.75 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.49 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.68 (s, 2H)、3.99 (s, 2H)、3.33 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.22 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H25Cl2N2O4 m/z 535.1191 (M + H)+(計算値); 535.1190 (M + H)+(実測値)。
【０７５３】
実施例５１
2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【化３３９】
2010532363.tif 000343
【０７５４】
51a) メチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
【化３４０】
2010532363.tif 000344
【０７５５】
S.A.Hermitageら(Org.Proc.Res.Devel.、5巻、37〜44頁、2001年)により記載されている一般的手順に従い、本化合物を調製した。メタノール(10mL)にナトリウムメトキシド(メタノール中25重量％)(1.15mL、5mmol)を加えた。ナトリウムメトキシド溶液をアセトン/氷浴中で-15℃(浴温)に冷却し、窒素雰囲気下撹拌しながらジクロロアセトニトリル(4mL、50mmol)を35分かけてゆっくり滴下添加した。反応混合物を冷却しながら20分間撹拌した。冷反応混合物に、粉体滴下漏斗によりL-システインメチルエステル塩酸塩(9.8g、57mmol)を、続いてメタノール(8mL)を加えた。撹拌反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物に水(17mL)およびジクロロメタン(32mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン(30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート9.4g(ジクロロアセトニトリルからの粗製物82％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.49 (s, 1H)、5.18 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.64〜3.77 (m, 2H)。
【０７５６】
51b) メチル2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
【化３４１】
2010532363.tif 000345
【０７５７】
一部変更してS.A.Hermitageら(Org.Proc.Res.Devel.、5巻、37〜44頁、2001年)により記載されている一般的手順に従い、本化合物を調製した。アセトン/氷で冷却したメチル2-(ジクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(9.4g)のメタノール(10mL)溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらナトリウムメトキシドの溶液(メタノール中25重量/重量％)(9.4mL、41mmol)を-10℃〜-15℃で45分かけてゆっくり滴下添加した。アセトン/氷浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(30mL)および水(17mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水相をジクロロメタン(17mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶液を濃縮して茶褐色油を得、これは直ぐに固化して茶褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(75:25〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート5.9g(ジクロロアセトニトリルから62％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22 (s, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.95 (s, 3H)。
【０７５８】
51c) メチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
【化３４２】
2010532363.tif 000346
【０７５９】
水素化ナトリウム(油中60％分散液)(0.089g、2.2mmol)をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。撹拌した水素化ナトリウムの懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.7g、1.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液をゆっくり滴下添加した。滴下漏斗をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で濯ぎ、溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物にメチル2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(0.35g、1.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液をゆっくり滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水性混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルで2回目の抽出を行うと乳濁液になった。乳濁液を室温で3日間置いた。層を分離し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、茶褐色〜橙色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、橙色液体0.491gを得た。1H NMRは、生成物がN,N-ジメチルホルムアミドとジクロロメタンとを含んでいることを示した。生成物はおよそ64重量％のメチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラートであり、更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.04 (s, 1H)、7.38 (m, 2H)、7.30 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.11 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.71 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.46 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.59 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.31 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS, m/z 556 (M + H)+。
【０７６０】
51d) 2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【化３４３】
2010532363.tif 000347
【０７６１】
メチル2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(64％)(0.49g、0.56mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(2.2mL、2.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で17時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを真空で除去し、水性残渣に水(5mL)を加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ2〜3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機相を水(5mL)で、続いて飽和塩化ナトリウム(6mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、2-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸0.233g(76％)を淡黄色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.02 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.51 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.55 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.36 (d, J = 2 Hz, 1H)、5.71 (d, 2H)、4.75 (s, 2H)、3.38 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C26H22Cl2N3O4S m/z 542.0708 (M + H)+(計算値); 542.0703 (M + H)+(実測値)。
【０７６２】
実施例５２
3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸
【化３４４】
2010532363.tif 000348
【０７６３】
52a) メチル3-({6-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-3-イル}メチル)ベンゾエート
【化３４５】
2010532363.tif 000349
【０７６４】
6-ベンジルオキシインドール(0.435g、1.95mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)(0.448g、1.23mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.362g、0.98mmol)、およびトルエン(8mL)の撹拌混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.07mmol)を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で20分間撹拌した。反応混合物にメチル-3-ブロモメチルベンゾエート(0.229g、1mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチル、および飽和塩化アンモニウムを加えた。層を分離し、有機相を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-({6-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-3-イル}メチル)ベンゾエート0.195g(53％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.66 (s, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.73 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.43〜7.33 (m, 5H)、7.28 (m, 1H)、7.21 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.88 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.64 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、4.03 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)。
【０７６５】
52b) メチル3-[(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]ベンゾエート
【化３４６】
2010532363.tif 000350
【０７６６】
メチル3-({6-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-3-イル}メチル)ベンゾエート(0.18g、0.49mmol)の酢酸エチル(8mL)およびエタノール(4mL)溶液を、炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、50重量％水)(0.046g)に加えた。パール瓶を2回脱気して窒素で充填し、次いで脱気し水素で50psiに充填した。反応混合物をパール瓶中水素下24時間振盪した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチルで続いてエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチルに溶解した。セライト(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して薄緑色油を得た。粗製の生成物を冷凍庫中で2日間貯蔵した。粗製の生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、粗製のメチル3-[(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]ベンゾエート0.144g(104％)を薄緑色非晶性固体として得た。生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.44 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.72 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.38 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.92 (m, 1H)、6.66 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.42 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.00 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 282 (M + H)+。
【０７６７】
52c) 3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸
【化３４７】
2010532363.tif 000351
【０７６８】
メチル3-[(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]ベンゾエート(0.14g、0.5mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.154g、0.54mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン樹脂担持、3mmol/g)(0.173g、0.52mmol)、およびジクロロメタン(10mL)の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.10mL、0.51mmol)を、続いてジクロロメタン(2mL)を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して黄緑色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して、粗製のメチル3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}ベンゾエート0.183gを黄色油として得た。生成物を更には精製せずに使用した。粗製のメチル3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}ベンゾエート(0.18g)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(3mL)撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム(1.3mL、1.3mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタノールを真空で除去し、水性残渣に水(5mL)を加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ2(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水(5mL)で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(50:50〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより、粗製の生成物を精製して、3-{[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-3-イル]メチル}安息香酸0.027g(メチル3-({6-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-3-イル}メチル)ベンゾエートから10％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.82 (br s, 1H)、10.61 (br s, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.70 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.57 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.34 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.13 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.02 (m, 1H)、6.73 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.36 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.73 (s, 2H)、4.00 (s, 2H)、3.38 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H25Cl2N2O4 m/z 535.1191 (M + H)+(計算値); 535.1195 (M + H)+(実測値)。
【０７６９】
実施例５３
(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸
【化３４８】
2010532363.tif 000352
【０７７０】
53a) メチル(3R)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩
【化３４９】
2010532363.tif 000353
【０７７１】
(3R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸(1.03g、4.8mmol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で塩化チオニル(1mL、13.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間還流させ、室温で冷却した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をジクロロメタンに溶解した。溶液を濃縮して、メチル(3R)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩0.792g(100％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.93 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.58 (br s, 2H)、3.42 (br s, 2H)、3.26 (m, 1H)、2.36〜2.25 (m, 2H)。
【０７７２】
53b) メチル(3R)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート
【化３５０】
2010532363.tif 000354
【０７７３】
メチル(3R)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩(0.78g、4.71mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.83g、5.1mmol)のジクロロメタン(15mL)の濁った撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を水(2×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して淡黄色油を得、これを放置すると固化して、メチル(3R)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート0.89g(85％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.43 (s, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.20 (s, 1H)、3.94〜3.85 (m, 2H)、3.81〜3.70 (m, 5H)、3.21 (m, 1H)、2.30 (m, 2H)。
【０７７４】
53c) メチル(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート
【化３５１】
2010532363.tif 000355
【０７７５】
水素化ナトリウム(60％油分散液)(0.084g、2.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46a)(0.647g、1.61mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで氷水浴で冷却した。撹拌した氷水冷却反応混合物に、メチル(3R)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート(0.416g、1.86mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら10分間撹拌した。氷水浴を除去し、反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水で続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート0.484g(54％)を非晶性固体として得た。1H NMRは、少量の不純物が存在していることを示している。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.32 (m, 2H)、6.91 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.77 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.45 (d, J = 3 Hz, 1H)、4.75 (s, 2H)、3.85 (m, 2H)、3.76〜3.63 (m, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.34 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.14 (五重線, J = 7 Hz, 1H)、2.23 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.40 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 556 (M + H)+。
【０７７６】
53d) (3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸
【化３５２】
2010532363.tif 000356
【０７７７】
メチル(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート(0.46g、0.827mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(10mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(0.92mL、0.92mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(5mL)を残渣に加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水(10mL)で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して白色非晶性固体を得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、(3R)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸0.283g(63％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.56 (br s, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.52 (m, 2H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.62 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.47 (d, J = 3 Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、3.66 (d, J = 7 Hz, 2H)、3.54 (t, J = 7 Hz, 2H)、3.42 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.09 (五重線, J = 7 Hz, 1H)、2.17〜1.99 (m, 2H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C27H26Cl2N3O5 m/z 542.12440 (M + H)+(計算値); 542.12443 (M + H)+(実測値)。
【０７７８】
実施例５４
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化３５３】
2010532363.tif 000357
【０７７９】
54a) 1-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]チオ}-4-ブロモベンゼン
【化３５４】
2010532363.tif 000358
【０７８０】
一部変更してT.Tsuriら(J.Med.Chem.、46巻、2446〜2455頁、2003年)により記載されている方法に従い、本化合物を調製した。氷水で冷却したナトリウムメトキシド(メタノール中25重量/重量％)(8mL、35mmol)およびメタノール(16mL)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下4-ブロモチオフェノール(6.0g、31.7mmol)を少しずつ加えた。冷反応混合物に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.2mL、35.5mmol)を滴下添加した。氷水浴を除去し、反応混合物を3.5時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を冷水で希釈した。水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄金色油を得た。粗製の生成物を0.2mmで92〜94℃での真空蒸留により精製して集めて、1-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]チオ}-4-ブロモベンゼン3.6gを淡黄色液体として得た。蒸留フラスコに残っている橙色液体は1H NMRより1-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]チオ}-4-ブロモベンゼンであると決定され、更に所望の生成物2.5gを得、1-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]チオ}-4-ブロモベンゼンの全収量は6.1g(69％)となった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.24 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.50 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.35 (s, 6H)、3.08 (d, J = 5 Hz, 2H)。
【０７８１】
54b) 5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン
【化３５５】
2010532363.tif 000359
【０７８２】
一部変更してT.Tsuriら(J.Med.Chem.、46巻、2446〜2455頁、2003年)により記載されている方法に従い、本化合物を調製した。クロロベンゼン(38mL)およびポリリン酸(11.4g)を合わせ、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱還流させた。反応混合物に、1-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]チオ}-4-ブロモベンゼン(6.1g、22mmol)のクロロベンゼン(12mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を終夜加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で冷却した。上澄み液をデカント除去し、残った残渣をトルエンで2回洗浄した。デカント除去した溶液を合わせ、濃縮して、暗茶褐色〜橙色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン2.54gを得た。1H NMRは、少量の不純物が存在していたことを示している。前述した不純物を含まない5-ブロモ-1-ベンゾチオフェンを更に0.50gも得て、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェンの合計収量3.0g(64％)を得た。2バッチの5-ブロモ-1-ベンゾチオフェンを合わせ、更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H)、7.73 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 5 Hz, 1H)。
【０７８３】
54c) 5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン
【化３５６】
2010532363.tif 000360
【０７８４】
5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(3.0g、14.1mmol)に、メタノール(32mL)を、続いてナトリウムメトキシド(メタノール中25重量/重量％)(32mL、140mmol)、および臭化銅(I)(0.201g、1.4mmol)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下1.5時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、銅粉(0.087g、1.37mmol)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流させ、室温で6時間撹拌した。およそ1mLの反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。油の1H NMR分析は、反応がおよそ15％完結していることを示した。反応混合物を5日間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、濃縮した。粗製の生成物に、氷水、続いてジエチルエーテルを加えた。有機相を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して橙色液体を得、これは直ぐに固化して黄褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜96:4)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油を得、これは放置すると固化した。油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン1.48g(64％)を油として得、これは固化して白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.73 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.27 (m, 2H)、7.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。
【０７８５】
54d) エチル3-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化３５７】
2010532363.tif 000361
【０７８６】
ドライアイス/アセトンで冷却した5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン(1.48g、9mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(4.0mL、10.4mmol)をゆっくり加えた。溶液を冷却しながら15分間撹拌した。トリイソプロピルボレート(2.4mL、10.4mmol)を、撹拌しながら反応混合物に滴下添加した。ドライアイス/アセトン浴を除去し、反応混合物を室温で1時間加温した。反応混合物を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して淡黄褐色固体を得た。固体をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で摩砕して、粗製の[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸1.12g[ES-LCMS m/z 207 (M-H)-]を淡灰色固体として得た。物質を更には精製せずに使用した。エチル-3-ヨードベンゾエート(1.3mL、7.7mmol)、[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ボロン酸(粗製物)(1.1g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.246g、0.21mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(6mL、12mmol)、およびトルエン(25mL)を合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下3.5時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を3時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.21g(5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンから7.4％)を黄金色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.37 (s, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.69 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.49 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.25 (s, 1H, CDCl3が重複)、6.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.42 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.88 (s, 3H)、1.43 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０７８７】
54e) エチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート
【化３５８】
2010532363.tif 000362
【０７８８】
氷水で冷却したエチル3-[5-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.21g、0.67mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(2.8mL、2.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート0.064g(32％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.50 (s, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.01 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.74 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.87 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.35 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.34 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 297 (M - H)-。
【０７８９】
54f) エチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート
【化３５９】
2010532363.tif 000363
【０７９０】
エチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエート(0.063g、0.21mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.063g、0.22mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン樹脂担持、3mmol/g)(0.083g、0.25mmol)、およびジクロロメタン(10mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.050mL、0.25mmol)を滴下添加した。14時間後、ジクロロメタン(8mL)を反応混合物に加え、室温で更に27時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して黄金色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート0.065gを得た。1H NMRは、生成物が不純物を含んでいることを示している。物質を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.34 (s, 1H)、8.00 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、7.31 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.12 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.83 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、4.42 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.42 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.42 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 566 (M + H)+。
【０７９１】
54g) 3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸
【化３６０】
2010532363.tif 000364
【０７９２】
エチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]ベンゾエート(0.065g)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1.5mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(0.13mL、0.13mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム(1N)(0.13mL、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(5mL)を残渣に加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ4(リトマス試験紙)に調整した。酸性水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を油として得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、不純物を含む生成物0.051gを得た。調整剤として0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル:水濃度勾配(30:70〜100:0)を用いる逆相分取HPLCにより、この物質の一部(0.045g)を精製して、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-ベンゾチエン-2-イル]安息香酸0.032g(エチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾチエン-2-イル)ベンゾエートから32％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.25 (br s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.99 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.78 (m, 2H)、7.60 (m, 3H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H22Cl2NO4S m/z 538.06411 (M + H)+(計算値); 538.06418 (M + H)+(実測値)。
【０７９３】
実施例５５
(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸
【化３６１】
2010532363.tif 000365
【０７９４】
55a) メチル(3S)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩
【化３６２】
2010532363.tif 000366
【０７９５】
(3S)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸(1.0g、4.6mmol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で塩化チオニル(1.63g、13.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間加熱還流させ、室温で冷却した。反応混合物を濃縮して、メチル(3S)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩0.766g(100％)を油として得、これは放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.91 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.59 (br s, 2H)、3.49 (br s, 2H)、3.28 (br s, 1H)、2.33 (br s, 2H)。
【０７９６】
55b) メチル(3S)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート
【化３６３】
2010532363.tif 000367
【０７９７】
メチル(3S)-3-ピロリジンカルボキシラート塩酸塩(0.765g、4.6mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.83g、5.1mmol)、およびジクロロメタン(15mL)の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物を水(2×10mL)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル(3S)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート0.75g(73％)を油として得、これを放置すると固化して灰白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.00 (s, 1H)、7.33 (s, 1H)、7.08 (s, 1H)、3.92〜3.82 (m, 2H)、3.79〜3.65 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.17 (五重線, J = 7 Hz, 1H)、2.27 (q, J = 7 Hz, 2H)。
【０７９８】
55c) メチル(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート
【化３６４】
2010532363.tif 000368
【０７９９】
水素化ナトリウム(60％油分散液)(0.038g、0.95mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温で5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール(実施例46aとして記載した一般的手順に従い調製した)(0.326g、0.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで氷水浴中で10分間冷却した。冷却した反応混合物にメチル(3S)-1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-3-ピロリジンカルボキシラート(0.198g、0.89mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴下添加した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機相を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油を得た。油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮した。生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、メチル(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート0.086g(回収した出発材料基準で23％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.65 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.30 (m, 2H)、6.91 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.77 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.45 (d, J = 3 Hz, 1H)、4.75 (s, 2H)、3.88〜3.79 (m, 2H)、3.76〜3.62 (m, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.34 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.13 (五重線, J = 7 Hz, 1H)、2.23 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.40 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 556 (M + H)+。
【０８００】
55d) (3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸
【化３６５】
2010532363.tif 000369
【０８０１】
メチル(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボキシラート(0.086g、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(0.17mL、0.17mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(5mL)を残渣に加えた。水性溶液のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機抽出物を水(5mL)で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して所望の生成物を得た。1H NMRは、生成物が不純物を含んでいることを示した。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製し、乾燥させた後、(3S)-1-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]カルボニル}-3-ピロリジンカルボン酸0.063g(78％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.56 (br s, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.52 (m, 2H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.62 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.47 (d, J = 4 Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、3.66 (d, J = 7 Hz, 2H)、3.54 (t, J = 7 Hz, 2H)、3.42 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.09 (五重線, J = 7 Hz, 1H)、2.17〜1.99 (m, 2H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C27H26Cl2N3O5 m/z 542.12440 (M + H)+(計算値); 542.12439 (M + H)+(実測値)。
【０８０２】
実施例５６
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸
【化３６６】
2010532363.tif 000370
【０８０３】
56a) 1,1-ジメチルエチル5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート
【化３６７】
2010532363.tif 000371
【０８０４】
5-ベンジルオキシインドール(5.3g、23.7mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.055g、0.45mmol)のジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート(5.65g、25.9mmol)を少しずつ加えた。ジ-tert-ブチル-ジカルボネートの最後の部分は、ジクロロメタンで洗浄して反応混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N塩酸(30mL)で洗浄した。層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。結晶化を起こさせる試みとして、ヘキサンを粗製の生成物に加えたが、生成物は結晶化しなかった。ヘキサンを真空で除去し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、1,1-ジメチルエチル5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート1.76gを、不純物として5％未満のジ-tert-ブチル-ジカルボネートを含む1,1-ジメチルエチル5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラートの1バッチ4.9gと共に、合計収量6.66g(87％)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 4 Hz, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.37 (t, J = 7 Hz, 2H)、7.29 (m, 1H)、7.20 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.60 (d, J = 4 Hz, 1H)、5.1 (s, 2H)、1.59 (s, 9H)。ES-LCMS m/z 324 (M + H)+。
【０８０５】
56b) {1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-2-イル}ボロン酸
【化３６８】
2010532363.tif 000372
【０８０６】
1,1-ジメチルエチル5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート(1.76g、4.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ジイソプロピルボレート(2.2mL、9.5mmol)を加えた。溶液を窒素雰囲気下氷水浴中で撹拌し、リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2M)(4mL、8mmol)を20分かけて少しずつ加えた。混合を促進するために反応混合物をかき混ぜ、次いで冷却しながら45分間撹拌した。リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2M)(0.8mL、1.6mmol)を5分かけて反応混合物に加えた。混合を促進するために冷反応混合物をかき混ぜ、次いで75分間撹拌した。塩酸(1N)(50mL)を反応混合物に加え、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、{1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-2-イル}ボロン酸2.03(100％)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.15 (s, 2H)、7.93 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.44 (d, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.15 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.51 (s, 1H)、5.09 (s, 2H)、1.56 (s, 9H)。
【０８０７】
56c) 1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート
【化３６９】
2010532363.tif 000373
【０８０８】
{1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-2-イル}ボロン酸(1.13g、3.08mmol)、エチル-3-ヨードベンゾエート(0.34mL、2mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.126g、0.11mmol)の1,2-ジメトキシエタン(35mL)溶液に、炭酸ナトリウム(2M)(4mL、8mmol)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下4時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油を得た。油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して生成物を得た。生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液の半量を濃縮して、1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート0.42gを合計収量0.84g(89％)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.99 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.95 (m, 2H)、7.75 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.58 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.45 (m, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.31 (m, 1H)、7.21 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.03 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.72 (s, 1H)、5.13 (s, 2H)、4.32 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.30 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.23 (s, 9H)。ES-LCMS m/z 494 (M + Na)+。
【０８０９】
56d) 1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシラート
【化３７０】
2010532363.tif 000374
【０８１０】
1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボキシラート(0.42g、0.89mmol)の酢酸エチル(20mL)およびエタノール(10mL)溶液に、炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、50重量％水)(0.103g)を加えた。フラスコを3回脱気して窒素で充填し、脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチルで2回洗浄した。濾液を室温で終夜置いた。濾液を濃縮して、非晶性灰白色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシラート0.25g(74％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.23 (s, 1H)、7.95〜7.87 (m, 3H)、7.73 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.57 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、4.32 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.30 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.22 (s, 9H)。ES-LCMS m/z 404 (M + Na)+。
【０８１１】
56e) 1,1-ジメチルエチル5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-1-カルボキシラート
【化３７１】
2010532363.tif 000375
【０８１２】
1,1-ジメチルエチル2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシラート(0.25g、0.655mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(0.197g、0.688mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.184g、0.702mmol)のトルエン(20mL)の撹拌溶液に、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.14mL、0.69mmmol)を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で19時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、生成物を油として得た。生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を真空で濃縮した。生成物にジクロロメタンを加え、溶液を濃縮して、1,1-ジメチルエチル5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-1-カルボキシラート0.186g(44％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.95 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (m, 2H)、7.72 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62〜7.50 (m, 4H)、7.01 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、4.83 (s, 2H)、4.32 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.44 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.30 (m, 9H)、1.21 (s, 9H)。ES-LCMS m/z 649 (M + H)+。
【０８１３】
56f) 3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸
【化３７２】
2010532363.tif 000376
【０８１４】
1,1-ジメチルエチル5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2-{3-[(エチルオキシ)カルボニル]フェニル}-1H-インドール-1-カルボキシラート(0.162g、0.25mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)およびエタノール(2mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(3.2mL、3.2mmol)を加えた。濁った反応混合物を窒素雰囲気下60℃で5時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を部分的に濃縮し、水(5mL)を残渣に加えた。水相のpHを10％クエン酸を用いておよそ2(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-2-イル]安息香酸0.0229g(18％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.10 (br s, 1H)、11.53 (br s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.03 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.53 (m, 2H)、7.19 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.80 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.52 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.77 (s, 2H)、3.41 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H23Cl2N2O4 m/z 521.10294 (M + H)+(計算値); 521.10292 (M + H)+(実測値)。
【０８１５】
実施例５７
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸
【化３７３】
2010532363.tif 000377
【０８１６】
57a) 2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【化３７４】
2010532363.tif 000378
【０８１７】
臭化銅(II)(16.6g、74.3mmol)の酢酸エチル(50mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下還流状態で25分かけて6-メトキシ-1-インダノン(6.2g、38.2mmol)のクロロホルム(50mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を1時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を濾過し、灰白色固体をクロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を濁った液体として得た。粗製の生成物に酢酸エチルを加え、曇った溶液をシリカカラムに導入した。ヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をエタノールに溶解し、溶液を濃縮して、2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン8.6g(93％)を淡黄褐色固体として得た。1H NMRは、生成物が6-メトキシ-1-インダノン(およそ5重量％)を含んでいることを示した。生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33 (m, 1H)、7.25 (m, 2H)、4.66 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.76 (dd, J = 18, 7 Hz, 1H)、3.34 (dd, J = 18, 3 Hz, 1H)。AP-LCMS m/z 241 (M + H)+。
【０８１８】
57b) 2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
【化３７５】
2010532363.tif 000379
【０８１９】
濁った2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(8.54g、35.4mmol)のエタノール(50mL)撹拌混合物に、室温で20分かけて水素化ホウ素ナトリウム(0.77g、20.4mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水性混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。ジクロロメタンを用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール5.14g(60％)を黄色〜黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.15 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.99 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.84 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.40〜3.26 (m, 2H)、2.42 (br s, 1H)。
【０８２０】
57c) 2-ブロモ-5-(メチルオキシ)-1H-インデン
【化３７６】
2010532363.tif 000380
【０８２１】
2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(5.1g、21mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.65g、3.4mmol)、およびトルエン(150mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下加熱還流させた。反応混合物から水を除去するためにディーン-スタークトラップを使用した。2時間後、油浴を除去し、反応混合物を室温で3日間置いた。反応混合物をトルエンと飽和炭酸カリウムとの間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄した。水で洗浄しても相は互いに容易には分離しなかった。混合物に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウムとを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して茶褐色液体を得、これを放置すると部分的に固化した。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を部分的に精製して、2-ブロモ-5-(メチルオキシ)-1H-インデン3.34gを白色固体として得た。1H NMRは、多くの少量の不純物が存在していることを示している。不純物を含む生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.24 (m, 1H)、6.87 (s, 1H)、6.86 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.54 (s, 2H)。
【０８２２】
57d) メチル3-[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート
【化３７７】
2010532363.tif 000381
【０８２３】
2-ブロモ-5-(メチルオキシ)-1H-インデン(不純物を含む)(2.14g)、3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(2.2g、12.2mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(22mL、44mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.54g、0.47mmol)、および1,2-ジメトキシエタン(75mL)を合わせ、撹拌した反応混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流させた。油浴を除去し、反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して暗茶褐色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、粘稠性黄金色油を得た。油の1H NMR分析は、不純物と共にメチル3-[5-(メチルオキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとメチル3-[6-(メチルオキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとの混合物であることを示した。メチル3-[5-(メチルオキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートおよびメチル3-[6-(メチルオキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート(0.87g)の酢酸エチル(30mL)およびエタノール(15mL)溶液に、炭素担持10％パラジウム(デグッサ、50重量％水)(0.12g)を加えた。フラスコを脱気して窒素で充填し(3回)、脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過した。セライト(登録商標)のパッドを酢酸エチルで(2回)、続いてエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して黄色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート0.57g(2-ブロモ-6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールから21％)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (s, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.36 (t, J = Hz, 1H)、7.13 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.80 (s, 1H)、6.74 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.74 (五重線, J = 9 Hz, 1H)、3.36〜3.27 (m, 2H)、3.09〜2.98 (m, 2H)。ES-LCMS m/z 283 (M + H)+。
【０８２４】
57e) メチル3-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾエート
【化３７８】
2010532363.tif 000382
【０８２５】
氷水で冷却したメチル3-[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート(0.57g、2mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、窒素雰囲気下三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(5mL、5mmol)を滴下添加した。反応混合物を冷却しながら2.75時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を室温で終夜置いた。濾液を濃縮して油を得た。粗製の生成物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾエート0.10g(18％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.99 (s, 1H)、7.89 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.37 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.73 (s, 1H)、6.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.56 (br s, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.74 (五重線, J = 9 Hz, 1H)、3.34〜3.26 (m, 2H)、3.07〜2.97 (m, 2H)。ES-LCMS m/z 269 (M + H)+。
【０８２６】
57f) メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート
【化３７９】
2010532363.tif 000383
【０８２７】
メチル3-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゾエート(0.10g、0.36mmol)、炭酸セシウム(0.28g、0.86mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下撹拌しながら65℃で2時間加熱した。油浴を除去し、反応混合物を室温で冷却した。反応混合物に、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.112g、0.37mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下65℃で19時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート0.105g(55％)を粘稠性油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.96 (s, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.41〜7.29 (m, 4H)、7.06 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.65 (s, 1H)、6.61 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.70 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.70 (五重線, J = 9 Hz, 1H)、3.35〜3.24 (m, 3H)、3.03〜2.95 (m, 2H)、1.41 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 558 (M + Na)+。
【０８２８】
57g) 3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸
【化３８０】
2010532363.tif 000384
【０８２９】
メチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンゾエート(0.10g、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)およびメタノール(3mL)撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(2.2mL、2.2mmol)を加えた。撹拌反応混合物を窒素雰囲気下65℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を部分的に濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。水を残渣に加え、水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮した。灰白色非晶性固体を乾燥させて、3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]安息香酸0.082g(85％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.79 (br s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.75 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 2H)、7.40 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.54 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.75 (s, 2H)、3.67 (五重線, J = 8 Hz, 1H)、3.43〜3.38 (m, 1H)、3.23〜3.16 (m, 2H)、2.90〜2.81 (m, 2H)、1.30 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 522 (M + H)+。
【０８３０】
実施例５８
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸および3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸
【化３８１】
2010532363.tif 000385
【０８３１】
58a) 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【化３８２】
2010532363.tif 000386
【０８３２】
塩化アルミニウム(5.3g、39.7mmol)のトルエン(75mL)撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温で6-メトキシ-1-インダノン(2.5g、15.4mmol)をゆっくり加えた。粉体滴下漏斗に残った残渣の6-メトキシ-1-インダノンを、反応混合物中にトルエン(25mL)で濯いだ。反応混合物を1時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、氷水にゆっくり注ぎいれた。酢酸エチルを用いて混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を水で(2回)、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン1.5g(66％)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.72 (s, 1H)、7.36 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 3 Hz, 1H)、2.94 (m, 2H)、2.58 (m, 2H)。ES-LCMS m/z 149 (M + H)+。
【０８３３】
58b) 6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【化３８３】
2010532363.tif 000387
【０８３４】
氷水で冷却した6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.46g、9.85mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン樹脂担持、3mmol/g)(3.4g、10.2mmol)、および[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney,P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順に従い調製した)(2.95g、10.3mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.1mL、10.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液をゆっくり加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して橙色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、不純物を含む生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜40:60)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより不純物を含む生成物を精製して、6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン2.7g(66％)を粘稠性油として得、これは固化して白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39 (m, 2H)、7.32〜7.28 (m, 2H)、7.08 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.73 (s, 2H)、3.33 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.04 (m, 2H)、2.69 (m, 2H)、1.42 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 416 (M + H)+。
【０８３５】
58c) 2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【化３８４】
2010532363.tif 000388
【０８３６】
臭化銅(II)(1.87g、8.4mmol)の酢酸エチル(10mL)撹拌懸濁液に、6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(90％)(1.5g、3.2mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を滴下添加した。反応混合物を1時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却し、濾過し、濾過した固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮して暗緑色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン1.1g(69％)を粘稠性無色油として得た。生成物を窒素雰囲気下冷凍機中で貯蔵した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39 (m, 2H)、7.30 (m, 2H)、7.13 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.09 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H)、4.75 (s, 2H)、4.63 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H)、3.73 (dd, J = 18, 7 Hz, 1H)、3.32 (m, 2H)、1.43 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 496 (M + H)+。
【０８３７】
58d) 2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
【化３８５】
2010532363.tif 000389
【０８３８】
水素化ホウ素ナトリウム(0.046g、1.2mmol)を、室温で2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.1g、2.22mmol)のエタノール(10mL)撹拌混合物に10分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。層を分離し、水相をジクロロメタンで2回目抽出した。薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(2:1))に従うと、2回目のジクロロメタン抽出物は充分な量の生成物を含んではいなかった。最初のジクロロメタン抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油(0.274g)を得た。上記示した水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、前に記した2回目のジクロロメタン抽出物と合わせ、溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。前に記した最初のジクロロメタン抽出物から得られた油と濾液とを合わせ、溶液を濃縮して、2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール1.07g(97％)を粘稠性油として得た。生成物を窒素雰囲気下冷凍機中で貯蔵した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40 (m, 2H)、7.31 (m, 1H)、7.08 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.86 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.88 (m, 2H)、4.71 (s, 2H)、3.36〜3.23 (m, 3H)、2.38 (d, J = 9 Hz, 1H)、1.41 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 498 (M + H)+。
【０８３９】
58e) 4-{[(2-ブロモ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール
【化３８６】
2010532363.tif 000390
【０８４０】
2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.1g、2.2mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.020g、0.11mmol)、およびトルエン(30mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流させた。ディーン-スタークトラップを用いて2時間還流させながら反応混合物から水を除去した。トルエンを反応混合物に定期的に加えて、ディーン-スタークトラップから排出された溶媒を置き換えた。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜90:10)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して油を得た。油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮して、4-{[(2-ブロモ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール0.27g(26％)を無色油として得た。1H NMRは、生成物が不純物を含んでいることを示した。物質を更には精製せずに使用した。[注記:カラムを引き続き酢酸エチルでフラッシュした。メタノールおよびジクロロメタンを濁った酢酸エチル溶離液に加えて、赤〜茶褐色沈殿物と透明黄色溶液との混合物を得た。沈殿物から溶液をデカント除去し、濃縮して、不純物を含む2-ブロモ-6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール0.68gを油として得た。] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39 (m, 2H)、7.31 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.17 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.80 (s, 1H)、6.71 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.58 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.72 (s, 2H)、3.50 (s, 2H)、3.32 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.40 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０８４１】
58f) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸および3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸
【化３８７】
2010532363.tif 000391
【０８４２】
4-{[(2-ブロモ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.27g、0.56mmol)、3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.163g、0.906mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(1.2mL、2.4mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.034g、0.029mmol)、および1,2-ジメトキシエタン(12mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素雰囲気下2時間加熱還流させた。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜80:20)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとメチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとの不純物を含む混合物0.163gを粘稠性黄色油として得た。エステルの粗製混合物を更には精製せずに使用した。メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとメチル3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]ベンゾエートとの混合物(0.16g)を、テトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)に溶解した。撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(1N)(0.3mL、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水酸化ナトリウム(1N)(0.6mL、0.6mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(5mL)を残渣に加えた。水性混合物のpHを10％クエン酸を用いておよそ3(リトマス試験紙)に調整した。酸性水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、不純物を含む生成物を淡黄褐色固体(0.024g)として得た。更に不純物を含む生成物(0.022g)を、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて回転蒸発器のバンプトラップから得た。100％ジクロロメタンで開始するジクロロメタン:メタノール濃度勾配を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、不純物を含む生成物(0.046g)を精製した。生成物がカラムからほぼ直ちに溶離した。溶媒を真空で除去し、生成物を乾燥させて、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸と3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸とのおよそ1:1混合物0.0225g(4-{[(2-ブロモ-1H-インデン-5-イル)オキシ]メチル}-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールから7.7％)を淡黄褐色固体として得た。HRMS C29H24Cl2NO4 m/z 520.1082 (M+H)+(計算値); 520.1077 (M+H)+(実測値)。
【０８４３】
3-[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.04 (br s, 1H)、8.14 (s, 1H)、7.91 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.82 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.55〜7.46 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.85 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.80 (s, 2H)、3.76 (s, 2H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０８４４】
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インデン-2-イル]安息香酸。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.04 (br s, 1H)、8.11 (s, 1H)、7.88 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.79 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.55〜7.46 (m, 2H)、7.36 (s, 1H)、7.23 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、4.81 (s, 2H)、3.76 (s, 2H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０８４５】
実施例５９
3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化３８８】
2010532363.tif 000392
【０８４６】
59a) メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート
【化３８９】
2010532363.tif 000393
【０８４７】
磁気撹拌子および2つの窒素吹込み口を装着した3ッ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム(油中60％分散液)(5.1g、0.128mol)を加えた。水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄し、フラスコに滴下漏斗を装着した。滴下漏斗にN,N-ジメチルホルムアミド(175mL)を加え、溶媒を水素化ナトリウムに加えた。フラスコに温度計を装着し、滴下漏斗に5-ベンジルオキシインドール(25.3g、0.113mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(350mL)溶液を加えた。5-ベンジルオキシインドール溶液を、窒素雰囲気下室温で撹拌しながら水素化ナトリウム懸濁液に2時間かけてゆっくり滴下添加した。5-ベンジルオキシインドール溶液を添加中、気体の発生が観察された。生暗茶褐色反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物に、窒素雰囲気下室温でメチル-3-ブロモメチルベンゾエート(28.5g、0.124mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)溶液を1時間かけて滴下添加した。メチル-3-ブロモメチルベンゾエート溶液を加えると、反応混合物は28℃に僅かに加温した。反応混合物を終夜撹拌した。水(50mL)を撹拌反応混合物に非常にゆっくり滴下添加した後、更に水50mLをより素早く加えた。水を加えても明らかな気体の発生は見られず、しかしながら反応混合物は28℃に僅かに加温した。クエンチした反応混合物を、酢酸エチル(1200mL)と水(1100mL)とを含む分液漏斗に移した。スパチュラを用いて混合物を撹拌した。水相を分離し、有機相を水(2×500mL)で、続いてブライン(500mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物45.3gを油として得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによりおよそ半分の粗製の生成物を精製して、メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート6.9gを黄色油として得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残りの粗製の生成物を精製して、メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート5.4gを黄色油として、合計収量12.3g(29％)で得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.93 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.47 (d, J = 7 Hz, 2H)、7.36 (m, 4H)、7.20 (m, 2H)、7.13 (m, 2H)、6.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.48 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 372(M + H)+。
【０８４８】
59b) メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化３９０】
2010532363.tif 000394
【０８４９】
炭素担持10％パラジウム(デグッサタイプ、50重量％水)(1.46g)のエタノール(50mL)懸濁液に、メチル3-({5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンゾエート(6.9g、18.6mmol)の酢酸エチル(100mL)溶液を加えた。丸底フラスコを2回脱気して窒素で充填し、脱気し、バルーンを用いて水素で充填した。反応混合物を水素下室温で終夜撹拌した。18時間後、セライト(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ジクロロメタン:メタノール濃度勾配(100:0〜98:2)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート3.4g(66％)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.93 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.34 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.11 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.08 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.43 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.30 (s, 2H)、4.46 (br s, 1H)、3.89 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 282 (M + H)+。
【０８５０】
59c) メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化３９１】
2010532363.tif 000395
【０８５１】
メチル3-[(5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イル)メチル]ベンゾエート(3.26g、11.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(26mL)溶液に、炭酸セシウム(5.85g、18mmol)を加えた。懸濁液を窒素下撹拌しながら65℃で1時間加熱した。反応混合物を室温で終夜置いた。反応混合物を65℃で加熱し、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(4.0g、13.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を窒素下撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を65℃で終夜加熱した。16時間後、反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート4.51g(71％)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.26〜7.38 (m, 4H)、7.16 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.09 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.66 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.41 (d, J = 3 Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.31 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 549 (M + H)+。
【０８５２】
59d) 3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸
【化３９２】
2010532363.tif 000396
【０８５３】
メチル3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}ベンゾエート(4.3g、7.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)およびメタノール(50mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(16mL、16mmol)を加えた。反応混合物を窒素下撹拌しながら65℃で1時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮し、水(100mL)を水性残渣に加えた。水性混合物のpHを1N塩酸(およそ12mL)を用いておよそ2(リトマス試験紙)に調整した。酸性水性混合物に酢酸エチル続いて1N塩酸(およそ4mL)を加えた。有機相を分離し、水(100mL)で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(75:25〜60:40)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、3-{[5-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1H-インドール-1-イル]メチル}安息香酸3.1g(74％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.91 (br s, 1H)、7.77 (d, J = 7 Hz, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.50 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.39 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.94 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.50 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.31 (d, J = 3Hz, 1H)、5.40 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.36 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 535 (M + H)+。
【０８５４】
実施例６０
3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸
【化３９３】
2010532363.tif 000397
【０８５５】
60a) エチル{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバマート
【化３９４】
2010532363.tif 000398
【０８５６】
氷水で冷却した3-メトキシフェンエチルアミン(2.4mL、16.5mmol)およびトリエチルアミン(2.6mL、18.7mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に、窒素下クロロギ酸エチル(1.8mL、18.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を冷却しながら1.5時間撹拌した。反応混合物を水で、続いて1N塩酸、最終的にブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、エチル{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバマート3.37gを黄色油として得た。粗製の生成物を更には精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.22 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.77 (m, 2H)、6.73 (s, 1H)、4.65 (br s, 1H)、4.10 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.43 (m, 2H)、2.78 (t, J = 7 Hz, 2H)、1.22 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０８５７】
60b) 6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノン
【化３９５】
2010532363.tif 000399
【０８５８】
エチル{2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバマート(3.36g)およびポリリン酸(12.67g)を合わせ、反応混合物を窒素下120℃で2時間加熱した。油浴を除去し、反応混合物を室温で冷却した。水を反応混合物に加え、水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を粘着性黄褐色固体として得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノン1.49g(3-メトキシフェンエチルアミンから51％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.01 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.87 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.71 (d, J = 2 Hz, 1H)、6.26 (br s, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.57 (t, J = 7 Hz, 2H)、2.98 (t, J = 7 Hz, 2H)。
【０８５９】
60c) エチル3-[6-(メチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート
【化３９６】
2010532363.tif 000400
【０８６０】
6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノン(0.319g、1.8mmol)、エチル-3-ヨードベンゾエート(0.62mL、3.68mmol)、ヨウ化銅(I)(0.044g、0.23mmol)、炭酸カリウム(0.247g、1.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を合わせ、撹拌反応混合物を窒素下150℃で28時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、黄金色液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、エチル3-[6-(メチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート0.32g(55％)を透明無色油として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ8.10 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.91 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.89 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、6.73 (d, J = 2 Hz, 1H)、4.38 (q, J = 7 Hz, 2H)、4.01 (t, J = 6 Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.12 (t, J = 6 Hz, 2H)、1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 326(M + H)+。
【０８６１】
60d) 3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)安息香酸
【化３９７】
2010532363.tif 000401
【０８６２】
氷水で冷却したエチル3-[6-(メチルオキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート(0.315g、0.97mmol)のジクロロメタン(10mL)撹拌溶液に、窒素下三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(6mL、6mmol)をゆっくり加えた。氷水浴を除去し、反応混合物を窒素下室温で撹拌した。4時間後、ES-LCMS分析は、反応混合物がメチル3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエートと3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)安息香酸の両方を含んでいることを示した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物をジクロロメタンで抽出した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を室温で終夜置いた。濾液を濃縮して残渣0.058gを得た。残渣のES-LCMS分析は、メチル3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエートおよび3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)安息香酸に対応するピークを含む多くのUVピークを示した。前述の後処理からの水相とブラインの両方を、単一の焼結ガラス漏斗を通して引き続き濾過して白色固体を得た。濾過した固体を水で洗浄し、メタノールに溶解した。メタノール溶液を濾過し、濾液を濃縮して、3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)安息香酸0.186g(68％)を淡黄褐色固体として得た。ES-LCMS m/z 284 (M+H)+。
【０８６３】
60e) メチル3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエート
【化３９８】
2010532363.tif 000402
【０８６４】
3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)安息香酸(0.186g、0.66mmol)のメタノール(10mL)撹拌懸濁液に、窒素下室温で塩化チオニル(0.14mL、1.92mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を2.5時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、トルエンを残渣に加えた。溶媒を真空で除去し、トルエンを残渣に再度加えた。溶媒を真空で除去して、粗製の生成物を油として得、これは放置すると部分的に固化した。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(50:50〜0:100)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、メチル3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエート0.17g(87％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.05 (d, J = 8 Hz, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.91 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.47 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.80 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.69 (s, 1H)、4.00 (t, J = 6 Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.10 (t, J = 6 Hz, 2H)。ES-LCMS m/z 298(M + H)+。
【０８６５】
60f) メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート
【化３９９】
2010532363.tif 000403
【０８６６】
メチル3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)ベンゾエート(0.17g、0.57mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P.R.ら、J. Med. Chem.、43巻、2971〜2974頁、2000年に記載されている一般的手順により調製した)(0.196g、0.68mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン担持、2.1mmol/g)(0.324g、0.68mmol)、およびジクロロメタン(8mL)の撹拌混合物に、窒素下室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.14mL、0.71mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を4日間撹拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して黄色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル濃度勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製して、生成物を油として得た。生成物を3回ジクロロメタンに溶解し濃縮して、メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート0.209g(65％)を白色非晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.90 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.41 (m, 2H)、7.33 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、6.75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、6.59 (d, J = 2 Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、3.97 (t, J = 6 Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.34 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.06 (t, J = 6 Hz, 2H)、1.43 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 565(M + H)+。
【０８６７】
60g) 3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸
【化４００】
2010532363.tif 000404
【０８６８】
メチル3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]ベンゾエート(0.204g、0.36mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、メタノール(4mL)および水酸化リチウム(1N)(0.74mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中100℃で500秒間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチル(50mL)、水(20mL)および飽和硫酸水素ナトリウム(0.5mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(20mL)で、続いてブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。回転蒸発器で濾液を濃縮している間、丸底フラスコ中の一部の溶液をバンプトラップ中にバンプした。バンプトラップおよび丸底フラスコ中の溶液を別々に濃縮した。丸底フラスコ中の溶液を濃縮し、生成物をメタノールに溶解した。メタノール溶液を濃縮し、生成物を高真空下60℃で乾燥させて、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸0.071を白色非晶性固体として得た。バンプトラップ中の溶液を濃縮して、粘稠性油を得た。粘稠性油を2回テトラヒドロフランに溶解し濃縮して、3-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル]安息香酸0.106gを白色非晶性固体として、合計収量0.177g(89％)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.09 (br s, 1H)、7.88 (m, 1H)、7.77 (m, 2H)、7.62 (m, 2H)、7.57 (m, 1H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.47 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.77 (m, 1H)、6.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.91 (t, J = 6 Hz, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.01 (t, J = 6 Hz, 2H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H25Cl2N2O5 m/z 551.11350 (M + H)+(計算値); 551.11348(M + H)+(実測値)。
【０８６９】
生物学的実施例６１: FXR補因子結合アッセイ
核内受容体ファルネソイドX受容体(FXR)とのリガンド結合を定量化するための、リガンド媒介性補因子ペプチド相互作用の測定。この方法は、精製した細菌発現FXRαリガンド結合ドメイン(LBD)とステロイド受容体活性化コアクチベーター-1(SRC-1)の残基676〜700に基づく合成ビオチン化ペプチド(LXXLL含有ドメイン2、ここで、Lはアミノ酸ロイシンであり、Xは任意の他のアミノ酸を示す(LCD2)、676〜700)との間の相互作用を調節する推定リガンドの能力を計測する。使用されるSRC-1ペプチドの配列は、Iannone, M.A.ら、2001、Cytometry、44:326〜337で公開されている通りであり、ここで、N末端はビオチン化されており(B)、C末端はアミド化されていた。会合複合体の検出は、時間分解蛍光(TRF)によって計測した。FXRの精製したLBDをビオチンで標識し、その後、化学量論量のアロフィコシアニン(APC)標識ストレプトアビジン(Molecular Probes)と混合した。その後、ビオチン化ペプチドを1/2化学量論量のユーロピウム標識ストレプトアビジン(Wallac Mc)と混合した。その後、それぞれを5倍過剰のビオチンでブロッキングし、15分間平衡化させた。等モル量の受容体およびペプチドを一緒に混合し、少なくとも30分間平衡化させた後、親和性を測定すべき異なる濃度または一定濃度いずれかの試料に添加した。平衡化後、蛍光プレートリーダーを使用して時間分解蛍光シグナルを定量化した。試験化合物の親和性は、添加した試験化合物の濃度に対する蛍光のプロットから推定した。
【０８７０】
基底レベルのFXR:ペプチド形成は、添加されるリガンドが存在しない場合に観察される。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性増加を誘導する。単量体FXRおよびFXR:ペプチド複合体の両方と等しく良好に結合する化合物は、シグナルを変化させないことが予期され、一方、単量体受容体と優先的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性減少を誘導することが予期されるであろう。
【０８７１】
方法および材料
事前調製:ヒトファルネソイドX受容体αリガンド結合ドメイン
ヒトFXRαリガンド結合ドメイン(FXRα LBD)を、アミノ末端ポリヒスチジンタグ融合タンパク質として大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)に発現させた。発現は、イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)誘導性T7プロモーターの制御下で行った。この組換えタンパク質をコードするDNAは、pRSET-A発現ベクター(Invitrogen)にサブクローニングされている。ヒトFXRα LBDのコード配列は、Genbank登録番号U 68233(アミノ酸237〜472)に由来するものであった。
【０８７２】
0.1mg/mLアンピシリンを加えた富栄養PO4培地中、10リットルの発酵バッチを25℃で12時間増殖させ、9℃まで冷却し、密度OD600=14になるまでその温度で36時間保持した。この細胞密度で、0.25mMのIPTGを添加し、誘導を9℃で24時間続行し、最終OD600=16とする。細胞を遠心分離(20分、3500×重力、4℃)によって回収し、濃縮された細胞スラリーをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に-8℃で保存した。
【０８７３】
受容体リガンド結合ドメインの調製
通常通りに、30〜40gの細胞ペースト(2〜3リットルの発酵バッチに相当)を、200〜250mLのトリス緩衝生理食塩水(TBS)、pH7.2(25mMのトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン(Tris)、150mMの塩化ナトリウム)に再懸濁させた。フレンチプレスに3回通過させることによって細胞を溶解させ、細胞残屑を遠心分離(30分、20,000×重力、4℃)によって除去した。澄んだ上清を粗い(cource)プレフィルターに通してろ過し、TBS、pH7.2、500mMのイミダゾールを添加して、50mMの最終イミダゾール濃度を得た。この溶解物を、セファロース[Ni++荷電]キレート化樹脂(Pharmacia)が充填され、TBS pH7.2/50mMのイミダゾールで予め平衡化したカラム(6×8cm)にロードした。ベースライン吸光度まで平衡化緩衝液で洗浄した後、90mMのイミダゾールを含有する1カラム体積のTBS pH7.2でカラムを洗浄した。FXRα LBDを365mMのイミダゾールで直接的に溶離した。カラム画分をプールし、0.5mMのEDTAおよび5mMのDTTを含有するTBS、pH7.2に対して透析した。透析したタンパク質試料を、Centri-prep 10K(Amicon)を使用して濃縮し、0.5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および5mMのジチオスレイトール(DTT)を含有するTBS、pH7.2で予め平衡化したセファロースS-75樹脂(Pharmacia)が充填されたカラム(3×90cm)を使用するサイズ排除に付した。
【０８７４】
FXRのビオチン化
精製したFXRα LBDを、脱塩/PD-10ゲルろ過カラムを使用してPBS[100mMのNa2PO4、pH7.2、150mMのNaCl]に緩衝液交換した。FXRα LBDをPBS中で約60μMに希釈し、5倍モル濃度過剰のNHS-LC-ビオチン(Pierce)を最小体積のPBS中で添加する。この溶液を室温で30分間穏やかに混合しながらインキュベートした。2000×モル濃度過剰のトリス-HCl、pH8の添加によってビオチン化修飾反応を停止させた。修飾されたFXRα LBDを、それぞれ少なくとも50体積の4回の緩衝液交換に対して透析し、PBSは、5mMのDTT、2mMのEDTAおよび2％スクロースを含有するものであった。その後、ビオチン化FXRα LBDを質量分光分析に付し、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにした。概して、約95％のタンパク質が少なくとも単一部位のビオチン化を有しており、ビオチン化の全体的な程度は、0〜4つの範囲の複数の部位の正規分布を伴っていた。
【０８７５】
ストレプトアビジン-(ユーロピウムキレート)-SRC1:ストレプトアブジン(Streptavdin)-(APC)-FXR複合体の調製
ビオチン化SRC-1(LCD2、676〜700)ペプチドおよび1/2化学量論量のストレプトアビジンコンジュゲート型ユーロピウムキレートを、10mMのDTTを含有するアッセイ緩衝液中で少なくとも30分間インキュベートした。化学量論量のビオチン化FXRおよびストレプトアビジンコンジュゲート型APCの第2の溶液を、10mMのDTTを含有するアッセイ緩衝液中で少なくとも30分間インキュベートした。その後、各溶液を5倍モル濃度過剰のビオチンでブロッキングし、少なくとも30分間平衡化させた。標識した受容体および補因子を混合し、再度、少なくとも30分間平衡化させ、例えばTitertek Multidrop 384を利用して化合物プレートに添加した。
【０８７６】
材料:
アッセイ緩衝液: 50mMの3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)pH7.5、50mMのNaF、50μMの3-[(3-コラミドプロピル)-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS)、0.1mg/mlの画分5脂肪酸フリーウシ血清アルブミン(BSA)、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)。アッセイにおいて使用する直前に固体DTTをアッセイ緩衝液に添加し、10mMの最終濃度とする。BSA、脂肪酸フリー
DTT
NaF
ユーロピウム標識ストレプトアビジン: (Wallac CR28-100)
384ウェルプレート。
【０８７７】
方法:
実験の詳細:
試験化合物および対照をDMSO中で連続希釈し、0.1μLを所望の濃度で384ウェルプレートに添加した。
【０８７８】
アッセイする各ウェルに、FXR-APCおよびユーロピウム標識SRC1の予め調製した溶液を0.1μLの試験化合物および対照に添加し、最終アッセイ体積を10μLとした。
【０８７９】
プレートを室温で少なくとも1時間インキュベートし、例えばWallac Viewlux ImagerまたはWallac Victor Multilabelカウンターを利用して、時間分解モードの蛍光リーダーで蛍光シグナルを測定した。
【０８８０】
データ整理:
各濃度の試験化合物に関して、各試験ウェルの結果を、式1によって算出した対照の％、Cとして表現する:
【数１】
2010532363.tif 000405
【０８８１】
ここで、Fsampleは特定の試料ウェルにおいて観察されるシグナルであり、Fstdは対照アゴニストの存在下で観察されるシグナルであり、Fbasalはリガンドが存在しない場合に観察される計数率である。FstdおよびFbasalに使用される値は、全プレート上に含まれる対応する対照ウェルの平均値である。結果は以下の表1において報告される。表1において、+は5〜5.99のpEC50を示し、++は6〜6.99のpEC50を示し、+++は7より大きいpEC50を示す。
【表４】
2010532363.tif 000406
【国際調査報告】
2010532363.tif 000419
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