(57)【要約】  関節病変を表示する数量パラメータを抽出するため、関節軟骨を表現する３次元スキャン・データを分析する方法が提供される。軟骨同質性を表現する測度が、この３次元画像データから導き出される。測定値は、健康関節及び／又は病変特性化関節に関して以前に確立された類似の測定値と比較される。
2010503503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟骨同質性を表現する測度をテータから決定するステップと、
関節の測定値を、健康軟骨及び／又は病変特性化関節に関して以前に確立された測定値と比較するステップと
を含む、関節軟骨を表現する３次元画像データを分析し、関節病変を表示する数量パラメータを抽出する方法。
【請求項２】
前記測度は、画像の関心事の領域の中の測定強度の同質性を表現する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
関心事の領域の中の測定強度のエントロピの測度は、軟骨同質性を表現する測度として導き出される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
関心事の領域を少なくとも２つの下位領域へ区分するステップと、
健康関節及び病変特性化関節を最良に弁別することを以前に発見された下位領域から得られた同質性表現測定値を比較するステップと
を更に備える請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記関心事の領域の中の前記測定強度を表現するデータを正則化し、前記信号から導き出される測定値を向上するステップを更に備える請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記関心事の領域は、前記軟骨の負荷圧迫区域の中にある請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記軟骨は膝軟骨である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記膝軟骨は脛軟骨である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脛軟骨は内側脛軟骨である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記関心事の領域の中の前記区分化領域は、内側脛軟骨の内側区域である請求項４〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記数量パラメータの比較は、健康関節に関して以前に確立された数量パラメータの値及び病変特性化関節に関して以前に確立された数量パラメータの値の双方に対して行われる請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記病変は、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、色素性絨毛結節性滑膜炎、リポイド皮膚関節炎（多中心性細網組織球症）、腸症関節炎、血友病（関節内出血）。痛風、家族性地中海熱、偽性痛風、組織褐変関節症、二次性変形性関節炎、梅毒（脊髄梅毒）、発熱性関節炎、結核性関節炎、又は菌性関節炎である請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記３次元スキャン・データは、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって産出される請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
数量パラメータは、脛内側軟骨の内側部分から計算される請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記スキャン・データを分析して、前記数量パラメータを抽出する前に、骨及び他のバックグラウンドから、軟骨を表現する画像データの自動分節化を遂行するステップを更に含む請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
健康関節について確立された値よりも低い前記数量パラメータの値は、蓋然的な関節病変の表示として取られる請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
後の期間に同じ関節軟骨を表現する３次元画像データから軟骨同質性を表現する第２の測度を決定するステップと、
前記第２の測度を、早期のデータから決定された測度と比較するステップとを更に含み、ここで、軟骨同質性を表現する測度の変化が、変形性関節炎の進行を表示する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
軟骨同質性を表現する測度は、早期変形性関節炎の予後生物標識として使用される請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節軟骨、例えば、膝関節の３次元スキャン・データから、関節病変を表示する有用な数量的測度を導き出す方法に関する。この方法は、前記病変、特に変形性関節炎の診断及び予後において有用である。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節炎（ＯＡ）は、世界人口の老年層の大多数の毎日の生活に影響を及ぼし、ある人々は朝の軽い硬直によって、他の人々は激しい痛み及び運動範囲の低減に至る程度によって影響を受ける。更に、有望な新しい治療方法が開発されつつあるとしても、症候の制御を超えるＯＡの効果的治療における大きな、徹底的に確立された突破口が依然として待望される。新しい治療の開発及び評価における１つの制限要因は、臨床研究における疾患進行の数量化方法の有効性である。
【０００３】
数量化方法の正確度及び精度は、疾患の実際の進行を監視する能力と共に必須である。これらの要因、即ち、正確度及び精度（正確度とは、誤りのないことを意味するために使用され、精度とは、再現性の意味で使用される）は、臨床研究で必要とされる検定被験者の数、及び必要な研究期間の双方に影響を及ぼす。正確度及び精度に加えて、数量化方法の自動化には、非常に実質的な価値が存在する。十分に自動化された（典型的には、コンピュータに基づく）数量化方法は、定義によれば観察者間の変動を削除し、それによって一層良好な精度を潜在的に可能にする。更に、医療撮像データ（Ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴなど）に基づく研究の場合、放射線技師の負担は潜在的に過大であり、３Ｄにおける外形計測の測度が望まれるとき、ますます過大になる。外形計測の測度は、十分に分節化された構造及び定義された解剖対応物を要求する。それによって、コンピュータを基礎とする方法は、放射線技師の負担を軽減するだけでなく数量化測度を可能にする。この数量化測度は、コンピュータを基礎としなければ、大規模研究において実施が困難であり、又は単純に不可能でもある。
【０００４】
本発明の詳細な図解的説明において、発明者らは、例としてＯＡを特に参照し、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）から関節膝軟骨を数量化することに焦点を当てる。この事は、撮像技術、関心事の関節、又は関連する病変に関して、本発明の一般的範囲を限定するものではなく、即座の理解を助けるであろう。ＭＲＩは、従来のＸ線を基礎とするＯＡ監視と比較して、幾つかの明らかな利点を提供する。第１に、軟骨が見えることである。
【０００５】
ＭＲＩデータから関節軟骨を分節化及び数量化する他の方法が存在する。しかしながら、発明者らが知る限り、他の十分に自動的な方法は、評価及び公開されなかった。一般的に、ＭＲを基礎とする方法は、外形計測数量化及びＯＡ進行監視能力についてよりも、分節化の正確度及び精度について、より頻繁に評価される。
【０００６】
流域変換に基づくと共に膝当たり５〜１０分の人の相互作用を必要とする半自動方法は、（Ｇｒａｕ，Ｍｅｗｅｓ，Ａｌｃａｎｉｚ，Ｋｉｋｉｎｉｓ  ＆  Ｗａｒｆｉｅｌｄ  ２００４）で提示され、４つの膝の良好な分節化性能を示す。
【０００７】
他の方法は、融合スキャンからのボクセル強度に基づいて領域成長を遂行し、続いて結果の領域を分類及び編集する。これは膝当たり１０〜４０分の人の相互作用を要求する（Ｐａｋｉｎ，Ｔａｍｅｚ−Ｐｅｎａ，Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ＆  Ｊ．Ｐａｒｋｅｒ  ２００２，Ｔａｍｅｚ−Ｐｅｎａ，Ｂａｒｂｕ−ＭｃＩｎｎｉｓ  ＆  Ｔｏｔｔｅｒｍａｎ  ２００４）。この方法では、評価はとびとびで行われるが、同一スキャンで反復された厚さの測度は、結果として、脛骨内側区画について３．２％のＣＶとなる。
【０００８】
更に、幾つかの方法は、スライス状２Ｄ分節化によって軟骨分節化を遂行する（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｅｎｇｌｍｅｉｅｒ  ＆  Ｒｅｉｓｅｒ  １９９９，Ｌｙｎｃｈ，Ｚａｉｍ，Ｚｈａｏ，Ｓｔｏｒｋ，Ｐｅｔｅｒｆｙ  ＆  Ｇｅｎａｎｔ  ２００１）。彼らは大部分のスライスで軟骨シートを指示する熟練者に頼り、したがって全く時間を消費することになる（膝当たり約２．５時間（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９））。更に、結果の分節化は、形状計測分析に適しているとは言えない。
【０００９】
（Ｓｔａｍｍｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）からの方法は、４人の検定被験者について（Ｋｏｏ，Ｇｏｌｄ  ＆  Ａｎｄｒｉａｃｃｈｉ  ２００５）で評価され、軟骨厚さの測定値について観察者間の変動で６．６％の変動係数（ＣＶ）を与え、単一検定被験者の反復スキャンから約４％の測定値間相対差を与える。
【００１０】
領域成長に基づく他の半自動方法が、（Ｄｉｎｇ，Ｇａｒｎｅｒｏ，Ｃｉｃｕｔｔｉｎｉ，Ｓｃｏｔｔ，Ｃｏｏｌｅｙ  ＆  Ｊｏｎｅｓ  ２００５）で使用される。この場合、彼らは、３７２人の検定被験者を含む研究において、軟骨体積が軟骨欠陥の存在に著しく関連することを示す。放射線写真から関節空間幅を測定することに焦点を当てる方法が、臨床研究で広範囲に評価された。
【００１１】
ＷＯ０３／０１２７２４は、スキャン画像を自動処理して、生物指標の測定値を抽出することを検討する。画像の半自動分節化が説明され、後続のスキャンで時間と共に生物指標を追跡する試みが行われる。多数の生物指標が言及される。生物指標の中には、軟骨層の中の信号強度分布が含まれる。しかしながら、そのような構造測度における変化を時間と共に追跡することは興味深いことが指摘されるが、１時点における所与の患者の値が、他の個人からの値と診断的に意味のある方途で比較され得ることの示唆は存在しない。数量化を遂行する具体的方法は存在しない。このパラメータが疾患の進行と共に実際に変化することを示す臨床データは更に存在しない。したがって、患者から得られた軟骨の信号強度分布の値を、病変の無い個人の母集団又は軟骨病変で苦しむ患者の母集団に関して確立された同等の値と、比較することが診断的であることは、この教示から推定され得ない。実際、そのような数量化の、より高い、又はより低い値が、より多くの病変と見なされるべきかどうかを、この教示から推定することさえ不可能である。
【００１２】
軟骨が薄くなり始める前に、軟骨の中で進行する様々な生化学変化が存在する。例えば、ＯＡの早期段階では、軟骨は水分を含んだために腫れ上がる。結果として、この段階で体積を測定することは十分でない。
【００１３】
この点に関して、軟骨構造の幾つかの変化が、顕微鏡的規模で観察されなければならない。例えば、プロテオグリカンの喪失、コラーゲン型ＩＩの喪失、水分含有量の減少、及び早期構造損傷、例えば、小さい障害は、顕微鏡的規模で直接見ることはできない。利用可能な撮像解像度の制限に起因して、これらの顕微鏡的事象は、部分的体積効果を介して間接的にＭＲＩで観察された強度に影響する。
【００１４】
軟骨品質の数量的撮像に関するＭＲＩでの大部分の研究は、特定のパルス・シーケンスを展開することに焦点を当てられた。この場合、結果の強度は、或る分子（例えば、水）又は或るタンパク質（例えば、プロテオグリカン又はコラーゲン）の濃度へ結びつけられる。これにより、濃度の喪失は、結果としてスキャンにおける軟骨の全体的黒ずみを引き起こし、平均強度は過程を監視する生物指標として使用され得る。
【００１５】
Ｔ２弛緩時間は、ＭＲＩに基づく第１の構造生物指標の１つである。Ｔ２時間は、コラーゲン基質組織及び水分含有量の双方に関連する。（Ｌｕｓｓｅ，Ｓ．，Ｃｌａａｓｓｅｎ，Ｈ．，Ｇｅｈｒｋｅ，Ｔ．，Ｈａｓｓｅｎｐｆｌｕｇ，Ｊ．，Ｓｃｈｕｎｋｅ，Ｍ．，Ｈｅｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｇｌｕｅｒ，Ｃ．Ｃ．）において、著者らは３人の被験者の生体内でＴ２と水分含有量との相関を示した。（Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．，Ｍｏｓｈｅｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｄｓｒｄｚｉｎｓｋｉ，Ｂ．Ｆ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｇ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．Ｍ．，Ｙａｎｇ，Ｑ．Ｘ．，Ｓｃｈｍｉｔｈｏｒｓｔ，Ｖ．Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．）において、著者らは１５人の健康な被験者について３ＴスキャンからＴ２時間の空間変動を検査し、関節表面の近くでＴ２値が高いことを発見した。これは構造軟骨層化と一致する。（Ｌｉｅｓｓ，Ｃ．，Ｌｕｓｓｅ，Ｓ．，Ｋａｒｇｅｒ，Ｎ．，Ｈｅｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｇｌｕｅｒ，Ｃ．Ｃ．）において、著者らは２０人の健康な被験者について運動後にＴ２時間が低減することを示した。これは水分含有量の喪失と一致する。更に、同著者らは、同じ運動期間の結果として軟骨厚さの５％喪失を示した。最後に、（Ｍｏｓｈｅｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｙｉ，Ｙａｎｇ，Ｑ．Ｘ．，Ｙａｏ，Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．，Ｄａｒｄｚｉｎｓｋｉ，Ｂ．Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．）において、著者は、３Ｔスキャンを使用して３０人の無症候性の女性を検査する。彼らは、４５歳からの女性についてＴ２時間が増加することを示した。特に、彼らは構造変化の場所を検査し、結果として、軟骨構造の年齢に関連した変化が関節表面で始まり、加齢と共に一層深い層へ進行することを指摘した。
【００１６】
Ｔ２弛緩時間は、軟骨品質の精査に適した比較的簡単なＭＲＩシーケンスからの唯一の指標ではない。（Ｎａｉｓｈ，Ｊ．Ｈ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｇ．，Ｂｏｗｅｓ，Ｍ．，Ｋｏｔｈａｒｉ，Ｍ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．，Ｗａｔｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｊ．）では、３Ｄ破損勾配反響脂質抑圧シーケンスからの軟骨シート全体（サジタル０．６ｍｍ、面内２ｍｍ、スライスの厚さ１．５Ｔ）を横切る平均強度が検査された。スキャン強度は正規化され、スキャナ変動を最小にした。彼らは、５０人のＯＡ被験者のグループについて、１年間にわたる１％の強度減少を報告した（ｐ＜０．０１）。これは水化物の喪失に関連する。しかし、ＧＥ信号はプロトン密度に比例するが、Ｔ１及びＴ２＊によっても影響されるので、それは単一の生物学／化学過程の特別の指標ではない。この方法は、ＯＡの進行を数量化する能力について評価されなかった。
【発明の概要】
【００１７】
本発明によれば、関節軟骨を表現する３次元撮像データを分析して、関節病変を表示する数量パラメータを抽出する方法が提供される。この方法は、軟骨同質性を表現する測度をデータから決定することを備え、関節の測定値を、健康な関節（以下健康関節という）に関して及び／又は病変によって特性化された関節（以下病変特性化関節という）に関して以前に確立された測定値と比較することを更に備える。
【００１８】
本発明において、統合性の早期喪失は、軟骨の３つの層におけるコラーゲン線維の整列減少を数量化することによって測定され得ることが実感された。
【００１９】
一方で、軟骨構造の顕微鏡的変化は、顕微鏡医療スキャン、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）で直接見ることはできない。しかしながら、そのような変化は、スキャンにおける強度の外観に影響する。
【００２０】
したがって、解像度及び獲得時間の制限に起因して、この段階では、発明者らは第１のステップとして正規の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）で観察された強度の分析を受け入れる。軟骨層整列の統合性を直接測定する代わりに、発明者らは、それ故に、磁気共鳴映像における軟骨の強度分布を顕微鏡レベルで数量化することによって、軟骨の同質性を数量化する。
【００２１】
「同質性」という語は、幾つかの方途に解釈できることが理解される。同質性の用語は、（Ｈａｒａｌｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｈａｎｍｕｇａｍ，Ｋ．，Ｄｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．）で示されるように、濃度値の空間依存性を数量化できる特定の方程式を叙述する。あるいは、同質性の用語は、スキャン強度のテクスチャの外観の一様性を叙述する一般的用語として使用されてよい。より広い意味では、この用語は、１次又はそれ以上の多数の数学的定義測度を包含する（より狭い意味での同質性は、これらの中の１つである）。そのような同質性測度は、下記で一層詳細に検討されるように、エントロピを含む。本明細書中で軟骨同質性の語句が使用される場合、この後者の広い意味が通常意図される。特定の数学的定義が意図される場合、この用語は関連する公式を伴って記載される。
【００２２】
構造分析は、以前には、軟骨以外の解剖構造へ適用された。例えば、と小柱骨の構造は、（Ｂｕｃｋｌａｎｄ−Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．，Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．，Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ，Ｄ．）で説明されるように、フラクタル信号解析によって数量化され得る。この種の解析は、類似のスペクトル特性を有するバックグラウンド混乱の中で標的を検出する手段を提供する。骨粗鬆症の進行の解析を測定するため、Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ汎関数及び目盛ベクトルの形式で、テクスチャ解析も使用された。しかしながら、数ボクセルにすぎない典型的厚さの薄い軟骨構造は、分析を複雑にする。
【００２３】
実施形態において、測度は、画像の関心事の領域内の測定された強度の同質性を表現する。様々な第１次及び第２次の統計方法が使用されて、無作為に選ばれた場所における特定強度を観察する確率を近似してよい。例えば、測定された強度の同質性を表現する測度を提供するため、平均（平均強度値）、標準偏差（画像のコントラスト）又は一様性（画像のエネルギー）を測定することができる。好ましくは、画像内の測定された強度のエントロピ（無作為性）を測定する。
【００２４】
実施形態において、方法は、関心事の領域を少なくとも２つの下位領域へ区分し、健康関節及び病変特性化関節を最良に弁別することを以前に発見された下位領域から得られた同質性を表現する測定値を比較することを更に備える。
【００２５】
好ましくは、方法は、前記関心事の領域内の前記測定された強度を表現するデータを正則化して、前記信号から導き出される測定値を向上することを更に備える。３つの異なる正則化アプローチが存在する。即ち、第１のアプローチは、メジアンフィルタを反復し幾何学的曲線展開を適用することによって、区分された領域を正則化する。第２のアプローチは、領域上での二値形態学フィルタリングを使用する。第３のアプローチは、ブートストラップ標本化の概念を使用する。
【００２６】
関心事の領域は、好ましくは、それが前記軟骨の負荷圧迫区域の中に存在するように選択される。更に好ましくは、関心事の下位領域は、それが（膝の中心から離れて）内側脛軟骨シートの内側部分に集中するように選択される。具体的には、関心事の領域は、好ましくは、膝関節の２つの半月板の１つの上に存在してこれを圧迫する軟骨部分の全部又は一部（例えば、少なくとも５０％又は少なくとも７５％）である。好ましくは、関心事の領域は、関心事の領域の少なくとも５０％、より好ましくは、少なくとも７５％、最も好ましくは、少なくとも９０％が、膝関節の２つの半月板の１つの上に存在してこれを圧迫する軟骨区域からなる。
【００２７】
本発明は任意の軟骨、例えば、股関節、手指関節、脊椎軟骨、肩関節、又は肘関節の軟骨に適用可能であるが、軟骨は、好ましくは、膝軟骨、特に、脛軟骨、より好ましくは、内側脛軟骨である。
【００２８】
好ましくは、前記数量パラメータの比較は、健康関節に関して以前に確立された数量パラメータの値に対して行われ、及び病変特性化関節に関して以前に確立された前記数量パラメータの値に対して行われる。
【００２９】
実施形態において、前記数量パラメータの比較は、同じ関節で確立された数量パラメータの値に対して行われるが、疾患進行の査定を可能にするため、後続期間で確立された数量パラメータの値に対して行われる。
【００３０】
前記病変は、好ましくは、変形性関節炎、リューマチ性関節炎であるが、色素性絨毛結節性滑膜炎、リポイド皮膚関節炎（多中心性細網組織球症）、腸症関節炎、血友病（関節内出血）、痛風、家族性地中海熱、偽性痛風、組織褐変関節症、二次性ＯＡ、梅毒（脊髄梅毒）、発熱性関節炎、結核性関節炎、又は菌性関節炎であってよい。
【００３１】
本発明は、どのように獲得されようと、例えば、ＮＭＲスキャン又はＸ線トモグラフィから獲得されようと、任意の３次元画像データへ適用できるが、前記３次元スキャン・データは、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって産出されることが好ましい。
【００３２】
本発明は、主としてディジタル画像から有意情報を抽出する方法として定義されたが、もちろん前記方法を実行するコンピュータの命令セットとして、又は適切にプログラムされたコンピュータとして、等しく適用可能である。
【００３３】
比較ステップは、好ましくは、参照関節の健康又は疾患母集団に対する以前の測定値を利用して実施される。参照関節の健康又は疾患母集団について、値又は平均値は、そのようなコンピュータ内のデータベース又はメモリ場所に記憶される。コンピュータは、比較結果を出力として表示するように、プログラムされてよい。
【００３４】
本発明は、添付の図面を参照すると共に具体的実施形態を参照して、更に詳細に説明及び図解される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１ａ】手作業で分節化された脛骨及び大腿骨の内側軟骨についてＭＲＩスキャン・スライスを示す図である。
【図１ｂ】自動的に分節化された脛骨及び大腿骨の内側軟骨についてＭＲＩスキャン・スライスを示す図である。
【図２】上記画像の分節化で使用される階層分類スキームを示す図である。
【図３】位置補正によって大部分が改善されたスキャン及び対応分節化画像を示す図である。
【図４】位置補正の最悪シナリオを図解するスキャン及び対応分節化画像を示す図である。
【図５ａ】スキャン・データの手作業分節化によって産出された３次元分節化ＭＲＩ画像である。
【図５ｂ】スキャン・データの自動処理によって産出された類似の３次元分節化ＭＲＩ画像である。
【図６】脛内側軟骨の手作業分節化について、健康対ＯＡの分離手段として完全内側脛軟骨シートの上で計算された体積とエントロピとの比較を示すグラフである。
【図７】膝ＭＲスキャンからのスライスであって、脛骨内側及び大腿骨内側の軟骨が放射線技師によって手作業で分節化されること（ａ）、分節化大腿骨のサジタル観察画（ｂ）、分節化大腿骨の負荷圧迫領域（ｃ）を示す図である。
【図８】正常及び疾患軟骨におけるエントロピ・レベルを比較するエントロピ対ＫＬ指標を示す棒図表である。
【図９】変形性関節炎が進行した母集団及び変形性関節炎が進行しなかった母集団について、エントロピ基準時点値を示す棒図表である。
【図１０】変形性関節炎が進行した母集団及び変形性関節炎が進行しなかった母集団について、エントロピ百分率縦方向変化を示す棒図表である。
【図１１ａ】ＯＡから健康を分離するときの、軟骨強度の異なる区分を示す略図である。
【図１１ｂ】ＯＡから健康を分離するときの、軟骨強度の異なる区分を示す略図である。
【図１１ｃ】ＯＡから健康を分離するときの、軟骨強度の異なる区分を示す略図である。
【図１１ｄ】ＯＡから健康を分離するときの、軟骨強度の異なる区分を示す略図である。
【図１１ｅ】ＯＡから健康を分離するときの、軟骨強度の異なる区分を示す略図である。
【図１２】明るい領域が、最も弁別力のある内側半分を意味する内側脛軟骨シートの画像を３Ｄで示す図である。
【図１３】内側脛軟骨シートの内側半分の手作業分節化を使用するときの、ＫＬ指標に対するエントロピを示す誤差棒図表である。
【図１４】内側脛軟骨シートの内側半分の自動分節化を使用するときの、ＫＬ指標に対するエントロピを示す対応棒図表である。
【図１５】投票マップの各レベルについて訓練及び検定の平均ｐ値を示す図表である。
【図１６】異なる解像度の軟骨区域における本発明の区分化アルゴリズムを示す図である。
【図１７ａ】本発明を膝スキャンの一層大きい集合へ適用したときに得られる結果を示す図である。
【図１７ｂ】本発明を膝スキャンの一層大きい集合へ適用したときに得られる結果を示す図である。
【図１７ｃ】本発明を膝スキャンの一層大きい集合へ適用したときに得られる結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
上述されたように、本発明は、軟骨区域の３つの層におけるコラーゲン線維の整列減少を数量化することによって、軟骨統合性の早期喪失を測定できることを実現した。
【００３７】
同質性を数量化するため、グレースケール・ヒストグラムを使用して、平均信号強度及び信号強度のエントロピを測定することを含む、ＭＲＩスキャン内の信号強度に関連した様々なパラメータを測定する方法が、下記で説明される。グレースケール・ヒストグラムは、軟骨領域の内部の強度分布を表現する。結果は、変形性関節炎の最良の兆候を提供する軟骨領域内の関心事の区域を決定することによって精錬される。
【００３８】
エントロピは、情報内容あるいはデータの無作為性の測度である。スキャンから導き出された磁気共鳴強度のエントロピを計算することは、関節軟骨内の同質性の測度を提供するために使用される。
【００３９】
発明者らは、膝のＭＲＩスキャンを取ることから始めて、ボクセルの分類及び診断パラメータの数量化のステップを作業することによって、本発明の具体的実施形態を説明する。
【００４０】
四肢の撮像を専用とするＥｓａｏｔｅ  Ｃスパン低フィールド０．１８Ｔスキャナが使用され、ターボ３Ｄ  Ｔ１スキャンを獲得した（４０°フリップ角、ＴＲ  ５０ｍｓ、ＴＥ  １６ｍｓ）。スキャンは、範囲０．７０３１×０．７０３１×（０．７０３１／０．７８１３／０．８５９４）ｍｍ３内のボクセル・サイズを有するサジタル面を通して行われた。スキャンの全ては、サイズ２５６×２５６×１０４ボクセルを有したが、発明者らは中央の１７０×１７０×１０４ボクセルだけを使用した。その理由は、それらのボクセルのみが情報を含んだからである。
【００４１】
比較を目的として、スキャンは、放射線技師の手作業によってスライスごとに分節化された。手作業で分節化された脛及び大腿内側軟骨を有するスキャン・スライスは、図１ａに示される。図１ｂは、下記で詳細に説明されるように、自動的に分節化された同一画像を示す。このスキャンの感度及び特異度は、それぞれ９２．５２％及び９９．８２％であり、サイコロ類似係数は０．８３である。
【００４２】
軟骨を分節化するため、発明者らは近似ｋＮＮ分類器を使用する。この分類器は、ＡＮＮ（近似的に最も近い隣人）フレームワークで実現され、Ｍｏｕｎｔ及び同僚によって開発された（Ａｒｙａ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）。ＡＮＮ分類器は、原理的にはｋＮＮ分類器と同じであるが、最も近い隣人の探索で小量の誤差を許容するように修正されている。これは実行時間を著しく改善する。誤差限界εが導入され、ｋ個の最も近い隣人をデータ集合から返却する代わりに、ＡＮＮ探索アルゴリズムはｋ個の点を返却し、ｉ番目の報告された点（１≦ｉ≦ｋ）と真のｉ番目の最も近い隣人との間の距離の比が、高々１＋εとなるようにされる。発明者らは、１００の最も近い隣人の検査が、計算上の複雑度と正確度との間で良好なバランスを生じることを経験的に発見し、ε＝２を設定した。この値は、正確度をぎりぎりまで低くして、同時に計算時間を著しく低減する。
【００４３】
ここで、発明者らは内側軟骨を吟味する。というのは、ＯＡは、この区画（Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４）、特に内側脛骨部分（Ｋａｍｉｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）で観察されることが多く、ＯＡの疾患標識を発見するためには、これらの区画が主要な関心事となるからである。異なる型の軟骨を相互から分離するため、発明者らは３種類分類器を使用する。この場合、種類とは脛内側軟骨、大腿内側軟骨、及びバックグラウンドである。
【００４４】
分類は階層的であり、第１のステップは２種類分類である。この場合、ボクセルは軟骨又はバックグラウンドへ粗く分離される。ｋＮＮはボクセルごとに種類確率を算出する。このステップにおいて、発明者らは閾値を０．６５に設定する。この閾値は、内側軟骨を９９％近くまで感知する。このステップは、大量の偽の陽画も結果するが、典型的には、膝の全体積の数パーセントのみが軟骨に属するので、この第１のステップはデータを著しく低減する方途である。第２のステップにおいて、第１のステップで軟骨として分類されたボクセルが最考察される。今度は、発明者らは３種類分類器を使用する。この場合、３つの種類とは脛骨及び大腿骨の内側軟骨及びバックグラウンドであり、大多数投票に基づいて種類の構成員が決定される。３種類分類器は、より多くの特徴を含み、特徴は３つの種類を分離するように最適化されるが、第１のステップの分類器は軟骨をバックグラウンドから分離するように最適化される。階層分類スキームのスケッチは、図２で図解される。
【００４５】
発明者らは、３つの種類への直接区分化を更に検定したが、階層アプローチの方が良好な結果を生じて早い。というのは、第１のステップの方が少ない特徴を有し、計算複雑度が低くなるからである。第１のステップの分類器は３３個の特徴より成る集合を有し、５１個の特徴を含む第２のステップの３種類分類器と対比される。
【００４６】
発明者らの分類スキームにとって良好に働く特徴集合を発見するため、発明者らは、候補となる特徴の集合、及び発明者らの特徴選択方法から発見されて、逐次順方向選択及び後続の逐次逆方向選択から成る特徴部分集合を、ここで紹介する。
【００４７】
放射線技師が軟骨についてＭＲスキャンを吟味するとき、放射線技師は画像内の場所及び強度を考慮する。発明者らは、それ故に、場所及び強度を候補の特徴として考慮する。
【００４８】
更に、問題とする目的物の幾何学的形状に関連する特徴を考慮することもできる。（ｘ，ｙ，ｚ）に関して１次、２次、及び３次の全ての導関数である３ジェットは、３次までの全幾何学的特徴を記述できる基礎を形成し、候補の特徴として列挙される。このセクションで言及される全ての導関数はガウス導関数であり、次のように定義される。
【数１】
2010503503.tif 000003
ここで、ｇはガウス導関数であり、Ｄは微分作用素であり、σ１は目盛である。
【００４９】
軟骨は、３Ｄにおける薄い曲がった円板として記述され得る。座標（ｘ，ｙ，ｚ）に関して２次導関数を含む対称行列であるヘッセ行列（Ｈ）
【数２】
2010503503.tif 000004
が、それ故に考慮される。主曲率方向におけるヘッセポイントの固有ベクトル及びその固有値は、それら方向の曲率に対応する。軟骨のような薄い円板は、１つの大きな固有値及び２つの小さい固有値を局所的に生じる。固有値並びに３つの固有ベクトルは、候補の特徴である。
【００５０】
指紋のような薄い構造の検出において、有意であると示された特徴は構造テンソル（ＳＴ）である。それはガウス導関数とコンボリューションされた１次導関数の積を含む対称行列である。
【数３】
2010503503.tif 000005
ここで、σは、導関数を得るために使用された目盛と必ずしも同じ目盛ではない。ＳＴは、各場所（ｘ，ｙ，ｚ）で局所勾配分布を吟味する。固有ベクトルの方向は、近隣における変動に依存する。ＳＴの固有値及び固有ベクトルは、σ１の３つの目盛及びσ２の３つの目盛の組み合わせを有する潜在的特徴として考慮された。
【００５１】
（ｘ，ｙ，ｚ）に関する３次導関数は、３次テンソルＩｉｊｋで便宜的に表現され得る。局所勾配方向（Ｉｘ，Ｉｙ，Ｉｚ）における３次構造の吟味は、アインシュタイン総和
Ｌｗｗｗ＝ＩｉｊｋＩｉＩｊＩｋ／（ＩｉＩｉ）３／２
を使用して説明され得る。
【００５２】
３次テンソルは３つの異なる目盛上の勾配方向で吟味され、可能な特徴として考慮された。
【００５３】
２種類分類器で使用される特徴は、画像内の位置、３つの異なる目盛（０．６５ｍｍ，１．１ｍｍ，２．５ｍｍ）上のガウス平滑化強度及び生の強度、目盛０．６５ｍｍ及び２．５ｍｍ上の１次ガウス導関数、固有値及びσ１＝０．６５ｍｍ及びσ２＝２．５ｍｍを有する構造テンソルの最大固有値に対応する固有ベクトル、及び目盛１．１ｍｍ及び２．５ｍｍ上のヘッセ行列の固有値である。
【００５４】
３種類分類器における特徴は、言及された３つの異なる目盛上の１次、２次、及び３次ガウス導関数の組み合わせ、３つの異なる目盛（０．６５ｍｍ，１．１ｍｍ，２．５ｍｍ）上のガウス平滑化強度及び生の強度、位置、σ１＝０．６５ｍｍ及びσ２＝１．１ｍｍを有するＳＴの最大固有値に対応する固有ベクトル、σ１＝１．１ｍｍ及びσ２＝２．５ｍｍを有するＳＴの固有値、目盛１．１ｍｍ及び２．５ｍｍ上のヘッセ行列の固有値から成る。
【００５５】
最も有意であるとして選択された特徴は、ヘッセ行列及び構造テンソル並びに画像内の強度及び位置である。特徴は０と１との間で正規化された。単位分散についての正規化も吟味されたが、０と１との間の値の正規化が、やや良好な結果を産出する。
【００５６】
膝の配置は、臨床研究では少し変動するが、依然として軟骨場所への強い手がかりである。これは下記で説明される分節化方法で明らかであろう。この場合、スキャン内の位置は、最も有意な特徴の１つとして選択される。大域的場所は強い手がかりであるが、配置の小さい変動は誤差の源である。手作業の相互作用に頼る分節化方法は、通常、膝配置への敏感度が少ない。しかしながら、自動システムでは、分節化作業での手作業労働を削除することが望ましく、配置の変動は注意を必要とする問題である。
【００５７】
図３及び図４は、スキャンにおける膝の位置が、どのように自動分節化方法に影響するかを図解する。膝の配置を補正する１つの方途は、スキャンにおいて軟骨がどこに存在するかを手作業で決定することであるが、これは３Ｄ画像では時間を取る。というのは、人の熟練者は、典型的に、スライスごとにスキャンで探索するからである。分節化方法自体が自動であるとき、自動調節が好ましい。
【００５８】
分節化方法を調節して膝配置の変動に対してロバストにするため、２つのステップから成る反復スキームが開発された。最初に、スキャンの座標がシフトされ、分節化から発見された塊の軟骨中心が、訓練集合内の軟骨点について塊の中心場所に位置決めされる。次に、他の特徴を変えないで体積が再分類され、再分節化される。
【００５９】
方法は、２５のスキャン上で訓練され、１１４のスキャン上で評価される。１１４のスキャンの中で、３１の膝が再スキャンされ、第１及び第２のスキャンを比較することによって、再現性が評価される。
【００６０】
自動分節化は、手作業の分節化と比較して、８１．１５（＋／−１１．０％の標準偏差）、９９．９％（＋／−０．０４％の標準偏差）、及び０．７９（＋／−０．０７の標準偏差）の、それぞれ平均の感度、特異度、及びＤＳＣを生じる。自動分節化からの体積のスキャン内再現性について、第１及び第２のスキャン間の直線相関係数は、３１の膝について０．８６であり、平均体積差は９．３％である。
【００６１】
十分に自動的な分節化は、ボクセル分類の最適化アルゴリズムを使用して１０分の計算を必要とする（標準の２．８ＧＨｚデスクトップ・コンピュータ上で）。分節化の平均正確度は、感度８４．２％及び特異度９９．９％へ評価される。
【００６２】
位置の正規化を適用した後、平均の感度、特異度、及びＤＳＣは、それぞれ８３．９％（＋／−８．３７の標準偏差）、９９．９％（＋／−０．０４％の標準偏差）及び０．８０（＋／−０．０６％の標準偏差）であり、１つの反復のみで収束する。初期の分節化と比較すると、スチューデントｔ検定に従えば、感度（ｐ＜１．０＊１０−７）及びＤＳＣ（ｐ＜２．５＊１０−３）に有意の増加が存在する。分節化がどのように影響されるかを図解するため、図３に示される最良の結果が、図４で示される位置補正スキームからの最悪結果と比較される。最良の場合、ＤＳＣは０．１７だけ増加し、最悪スキャンの場合、それは０．０１７だけ減少する。
【００６３】
図３は、位置補正スキームによって最も改善されたスキャンを示す。この場合、ＤＳＣは０．６１から０．７７へ増加する。図３（ａ）は手作業の分節化を示し、（ｂ）は原初の分節化を示し、（ｃ）は位置補正後の分節化を示す。３Ｄ観察画は上記から観察され、２Ｄ画像は分節化のサジタルスライスである。
【００６４】
図４は、位置補正を適用する最悪シナリオを示す。この場合、膝は重度の変形性関節炎である（ＫＬｉ＝３）。このスキャンでは、ＤＳＣの改善はない。手作業の分節化は（ａ）で示され、（ｂ）は初期の分節化を示し、（ｃ）は位置補正後の分節化を示す。
【００６５】
分節化の再現性は改善され、直線相関係数は０．８６から０．９３へ増加し、平均体積差は９．３％から６．２％へ減少する。これらの再現性値は、同じデータ集合について放射線技師による手作業分節化からの体積と比較され得る。直線相関係数は０．９５であり、放射線技師は６．８％の平均体積差を有する。
【００６６】
発明者らの収集物から取られた７１のスキャンから成る部分集合から、発明者らは２５を訓練に使用し、４６を発明者らの分節化アルゴリズムの評価に使用する。発明者らの自動分節化の結果は、放射線技師によって行われた手作業分節化と比較される。結果として、平均の感度及び特異度は、内側軟骨区画の検定集合について、それぞれ９０．０％及び９９．８％である。黄金標準の分節化と自動分節化膝ＭＲスキャンとの間の比較は、図５で観察される。図５ａは、膝ＭＲスキャンからの手作業分節化内側軟骨であり、図５ｂは、対応する自動分節化である。このスキャンの場合、感度及び特異度は、それぞれ９４．８２％及び９９．７９％であり、サイコロは０．８１である。スライスごとの比較は、図１で表示される。サイコロ類似係数（ＤＳＣ）は、２つの分節化Ａ及びＢの間の空間体積重複の測度であり、次式で定義される。
【数４】
2010503503.tif 000006
【００６７】
発明者らの自動分節化と黄金標準分節化との間のサイコロ類似係数は、検定集合の場合に平均で０．８０である。
【００６８】
発明者らの方法と、競合する半自動分節化アルゴリズム（Ｐａｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２）とを比較すると、発明者らは明瞭に高い感度及び少しだけ良好な特異度を得る。発明者らの分節化アルゴリズムは、２つの先導軟骨分節化スキームと比較して良好に働く。このことは、低フィールドＭＲスキャナで、十分に自動的な軟骨分節化を達成できることを実証する。
【００６９】
左及び右の膝について総計で１１４のスキャンが取られ、軟骨同質性数量化の検証及び評価に使用された。一週間の後、精度及び再現性を研究するため３１の膝が再スキャンされた。検定被験者は、２１歳から７２歳までの男性及び女性である。彼らは、ＯＡ症候がないか、軽度、又は重度のＯＡ症候をもち、放射線技師によってＫｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ指標（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  １９５７）の０、１、２、及び３と診断された。１１４の検定被験者の中で、５１が健康であり（ＫＬ：０）、６２がＯＡを有する（ＫＬ：１〜３）。
【００７０】
発明者らは、軟骨同質性を、軟骨区画内の強度変動の測度として定義する。同質性を数量化するため、発明者らは、２つの異なる型の統計方法に基づいて、平均信号強度及び信号強度エントロピの多数の測度を計算する。
【００７１】
１次統計方法は、画像内の無作為に選ばれた場所で特定の強度を観察する確率を近似することによる。測度は、
【数５】
2010503503.tif 000007
によって定義される画像のグレースケール・ヒストグラムから計算される。ここで、Ｎは画像内のピクセルの数であり、ｎｉは強度ｉの生起数であり、Ｌは画像内の濃度の数である。ヒストグラムの方程式を使用して、発明者らは次の測度を定義する。
平均（平均の強度値）：
【数６】
2010503503.tif 000008
標準偏差（画像のコントラスト）：
【数７】
2010503503.tif 000009
一様性（画像のエネルギー）：
【数８】
2010503503.tif 000010
正規化されたエントロピ（無作為性）：
【数９】
2010503503.tif 000011
【００７２】
画像数量化レベルにおける変化への不変性を確実にするため、発明者らは数量化レベル（ｑ＝４０９６）のｌｏｇ１（基底２）によってエントロピを正規化する。
【００７３】
２次統計方法は、画像内のボクセルの対の結合統計分布を測定する。これは離散的２次確率関数Ｃｄθ（ｉ，ｊ）の推定を伴う。この確率関数は、ボクセルの対の間の間隔が、所与の方向θに沿ってｄであると仮定したとき、濃度ｉ及びＮを有するボクセル対の生起確率を表現する。Ｃｄθ（ｉ，ｊ）は、濃度共生起行列（ＧＬＣＭ）と呼ばれる。軟骨領域の小さいサイズに起因して、発明者らは、直近の近隣ボクセルのみを考える。更に、次元数を低減するため、発明者らは、結合確率が方向から独立していると仮定する。それ故に、発明者らは、平均されたＬ×ＬのＧＬＣＭを有する。ここで、Ｌは画像内の濃度の数である。
【００７４】
濃度値のこの空間依存度を数量化するため、（Ｈａｒａｌｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．Ｓｈａｎｍｕｇａｍ，Ｋ．，Ｄｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．）は、ＧＬＣＭから抽出される１４の測度を示唆する。４つの最も関連する測度から成る部分集合が選ばれる。即ち、次のとおりである。
【数１０】
2010503503.tif 000012
【００７５】
したがって、検定被験者の母集団は予期的に選択された。被験者は無作為に選択され、母集団が性別と年齢で均一の分布を有するようにされた。更に、被験者は研究のために選択され、健康な被験者及びＯＡ症候を有する被験者が、ほぼ同数になるようにされた。膝関節の以前の置換、炎症性関節炎、又はＭＲＩ吟味に対する禁忌を有する被験者は、研究に先だって除外された。
【００７６】
それによって、発明者らは、総計で１１４の手作業分節化膝ＭＲ画像を有する。各膝について、発明者らは、脛骨及び大腿骨の内側軟骨について分節を有する。各画像内の脛骨及び大腿骨について測度の値が計算され、測度は被験者のＫＬ値、即ち、健康な被験者かＯＡを有する被験者かによってグループ化される。測度が提供する弁別量を決定するため、発明者らは、ｔ検定を使用して２つの分布（健康及びＯＡ）が同じ平均を有するという帰無仮説を検定する。結果のｐ値は、仮説が棄却され得る確率である。もしこのｐ値が有意性αの選ばれたレベルよりも小さいならば、発明者らは帰無仮説を棄却する。α＝０．０５を使用して、次の測度はＯＡから健康を弁別することに成功した。即ち、標準偏差、１次統計値からの一様性とエントロピ、及び２次からのコントラストである。
【００７７】
【表１】
2010503503.tif 000013
【００７８】
上記の表は、脛内側軟骨の手作業分節化から計算された１次測度（左欄）及び２次測度（右欄）の全てを仮説検定するためのｐ値を列挙する。ｐ値は低く、測度がＯＡから健康を有意に弁別できることを示唆する。膝軟骨の体積は、ＯＡ進行を監視するための良好な測度と考えられる。発明者らの測度の弁別力を査定及び比較するため、発明者らは体積のｐ値も含める（各軟骨の体積は、被験者の脛骨高原の幅によって正規化される）。
【００７９】
図６は、脛内側軟骨の手作業分節化について、健康対ＯＡの分離手段としての体積とエントロピの比較を示す。各グラフの第１の部分は、健康（ＫＬ：０）対（ＫＬ：０〜３）の誤差棒（平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表現する）を示す。第２の部分は、各グループ（ＫＬ：０〜３）について別々に誤差棒を示す。ＯＡから健康を分離するとき、エントロピ（ｐ＝０．０００５）は体積ｐ＝０．００２に勝ることを理解できる。更に、それはＯＡの早期段階を検出することができる。それはＫＬ：１からＫＬ：０を分離することによる（ｐ＝０．００１）。
【００８０】
【表２】
2010503503.tif 000014
【００８１】
上記の表の最初の行は、大腿内側軟骨の手作業分節化についての結果を示す。最初の行は、大腿骨全体についての値を示し、２番目の行は、負荷圧迫領域についての値を示す。ｐ値は高く、方法が弁別に失敗することを意味する。ＭＲ画像からの厚さ測定値の正確度は、大腿軟骨の荷重圧迫領域で良好であることが示された。この理由は、大腿骨の荷重圧迫領域が、足取りサイクルの間に脛軟骨との接触を維持するからである。負荷圧迫領域は、大腿軟骨と、３Ｄ形態学拡張作用素を脛骨領域へ１０回適用した結果との間の、交差によって近似される。
【００８２】
図７は、大腿内側軟骨、及びこの軟骨の分節化された負荷圧迫領域を示す。図７ａは膝ＭＲスキャンからのスライスを示す。ここで、脛骨内側及び大腿内側軟骨は放射線技師によって手作業で分節化される。図７ｂは分節化された大腿骨のサジタル観察画を示し、図７ｃはこの大腿骨の負荷圧迫領域を示す。上記の表の２番目の行は、大腿骨内側領域の負荷圧迫領域についての結果を示す。全ての後続の結果は、負荷圧迫領域のみを使用して計算される。
【００８３】
上記の結果は、同じ被験者の疾患進行の査定にも使用され得る。具体的には、上記の結果は基準時点で得られる。発明者らは、関節軟骨における同質性の測度は、疾患が進行するにつれて時間と共に減少することを示した。したがって、説明された同質性測度は、所与の時点で一般大衆を横断して早期変形性関節炎軟骨から健康軟骨を分離できる生物標識を提供するために使用され得る。同質性測度は、時間の経過に伴う疾患進行を指摘するためにも使用され得る。
【００８４】
具体的な例では、０．１８Ｔ  ＭＲＩ  Ｅｓａｏｔｅスキャナの上でターボ２Ｄ  Ｔ１シーケンス（フリップ角４０°、ＴＲ  ５０ｍｓ、ＴＥ  １６ｍｓ、スキャン時間１０分、解像度０．７ｍｍ＊０．７ｍｍ＊０．８ｍｍ）を使用して、母集団が基準時点及び２１ヶ月後にスキャンされた。基準時点では、３１３の膝が存在し、その中の２５がコンピュータに基づく方法の訓練に使用された。検証集合は、基準時点で２８８の右及び左膝を有し（被験者の年齢：２１〜８１、女性：４４％、ＢＭＩ：２６．７±４．３）、及び追跡吟味で２４３を有した。膝は放射線写真法で吟味され、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ指標によって分類された（ＫＬ０〜４の分布は［１４５，８８，３０，２４，１］）。脛及び大腿軟骨シートの内側区画は、十分に自動的なボクセル分類スキームを使用して分節化され、軟骨体積及び同質性が数量化された。
【００８５】
同質性は、ＭＲＩ信号強度からのエントロピを測定することによって数量化された。具体的には、支配的強度がより少ない、あるいはより多い軟骨区域は、より同質であるとして数量化される。精度の評価については、上記のように、３１の膝が基準時点の１週間後に再スキャンされた。基準時点での健康な被験者は２つのグループ、即ち、（１）追跡吟味で健康を維持した１０１の被験者、及び（２）早期のＯＡ（ＫＬ  １）へ進行した２５の被験者へ分割された。各グループについて、２１ヶ月間の体積及び同質性変化が計算され、非対ｔ検定に基づく統計的有意性が計算された。
【００８６】
結果は、図８、図９、及び図１０に示される。体積及び同質性のスキャン−再スキャンの精度は、それぞれ３．６％及び２．７％であった。図８は、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ指標に対するエントロピの棒グラフを示す。具体的には、図８は健康対疾患軟骨のエントロピ及びＫｅｌｌｇｒｅｎ  ＆  Ｌａｗｒｅｎｃｅ指標を使用して定義される異なる程度の疾患のエントロピを示す。図８は、早期ＯＡ（ｐ＜０．０５）から健康を分離する上で同質性が成功することを示す。図９は、早期ＯＡの予後を示す。具体的には、図９は、非進行者対早期進行者のエントロピを示す。これらの結果は、上記で説明された方法が、予後生物指標として使用されてよいことを示す。というのは、基準時点エントロピは、早期進行者（ｐ＝０．００２）から、健康な非進行者を分離できるからである。図１０は、ＯＡが早期に進行した場合、及びＯＡが進行しなかった場合に、基準時点で軟骨の測定値が取られた２１ヶ月後のエントロピ・レベルの百分率変化を示す。図１０は、ＯＡが進行しなかった軟骨から、ＯＡが進行した軟骨を分離するとき、同質性（エントロピ）が成功したことを示す（ｐ＜０．０５）。ＯＡが進行した軟骨の体積の減少（４．０％）は、エントロピの減少（５．６％）よりも少なかった。特に、それぞれの測定精度に関してそうであった。進行しなかった軟骨のエントロピの減少は、加齢の影響に帰せられた。
【００８７】
これらの結果を継続するにあたって、発明者らは軟骨を異なる領域へ分割し、どの領域が同質性の弁別へ最も寄与するかを見る。次の計算は、脛内側軟骨の手作業分節化について行われる。しかしながら、下記で説明される自動分節化の結果は、同じ結論を示唆する。
【００８８】
図１１は、内側脛軟骨シートの軸方向観察画を示す。図１１ａで示されるように、もし軟骨の強度の全てを使用するならば、測度エントロピを使用してＯＡグループから健康グループを分離することは、ｐ＝０．００００４の有意性レベルを与える（ｔ検定を使用して計算される）。
【００８９】
しかしながら、図１１ｂで示されるように、もしサジタル面の２つの等しい半分に軟骨を区分するならば、エントロピのｐ値の分布は、膝の中心に近い外側部分でｐ＝０．０４であり、膝の中心から離れた内側区域でｐ＝０．００００００１である。それ故に、膝の中心から離れた区域は大部分の弁別を提供することが明らかである。図１２は、区分された軟骨の前頭面及び３Ｄ観察画を示す。この場合、より暗い領域は大部分の弁別を与える領域である。
【００９０】
もし同じパターンで分割を多くし、各領域のエントロピについてｐ値を計算するならば、次の結果が得られる。図１１ｃで示されるように、もし軟骨が異なる方向で２つの等しい半分に区分されるならば、ｐ値はそれぞれｐ＝０．００７及びｐ＝０．００００００８である。もし軟骨が等しい４分の１へ更に分割されるならば（図１１ｄ）、ｐ値はそれぞれｐ＝０．００００２、ｐ＝０．６、ｐ＝０．０００００００２、及びｐ＝０．０００５である。軟骨を８分の１へ更に分割すると、結果は次のｐ値である（図１１ｅで示される）。即ち、ｐ＝０．０３、ｐ＝０．１、ｐ＝０．０００２、ｐ＝０．９、ｐ＝０．０００００００９、ｐ＝０．０１、ｐ＝０．０００００７、及びｐ＝０．０００３である。図１１及び上記の結果から、膝の中心から離れた領域は、同質性へ最も寄与する領域であることが明らかである。
【００９１】
この領域、即ち、内側脛軟骨の内側区域についての発明者らの結果は、この領域で軟骨がしばしば最初に破損するという観察と相関する。この領域は、同質性の弁別へ多くを寄与する領域である。
【００９２】
図１３は、この領域のみから計算されるときのエントロピを一層良好に図示する誤差棒グラフを示す。前と同じように、結果は手作業分節化に基づいて示されるが、結果が自動分節化に基づいたとしても、類似の結果が期待される。
【００９３】
この方法はＯＡ膝から健康膝を分離し、ＫＬ  １からＫＬ  ０を分離できることが、図１３で理解され得る。更に、この方法は、残りからＫＬ  １を分離することができる。図１４は、自動分節化が使用されるときの結果を示す。図示される誤差棒から、同じことが自動分節化にも当てはまることが理解され得る。
【００９４】
こうして、脛内側軟骨の内側部分から同質性を計算することは、より多くの同質性弁別を導き、発明者らの前の結果を改善することが上記で示された。この区域は、変形性関節炎（ＯＡ）でしばしば最初に破損する軟骨領域に対応し、このことは、より良好な結果の説明となるであろう。
【００９５】
この原理、即ち、分節化された軟骨の或る領域は、より強い軟骨弁別を表示するという原理に基づき、発明者らは、次の領域区分アルゴリズムを案出した。
【００９６】
最初に、軸方向平面で２Ｄ内の各アルゴリズムを正方形領域へ分割する。正方形領域の各々は、同じサイズを有する。分割の解像度は、しかしながら変動することができる。次に、領域縮小手法を使用して、目的関数を真であると評価する領域を区分する。目的関数は、同質性測度に基づいて、ＯＡを有する（ＫＬ＞０）個人から健康な（ＫＬ  ０）個人を分離できる最良のｐ値を発見することである。アルゴリズムが終了した後、高い弁別の全領域を１つの単一領域として結合し、各膝についてエントロピを計算する。最後に、ｐ値を計算する。このｐ値は、ＯＡから健康を分離するときの領域の有意性レベルを表現する。
【００９７】
過剰当て嵌めに特別の焦点を当てて区分化アルゴリズムの正確度／強靱性を評価するため、発明者らは、１１４の膝より成る原初の集合を２つの部分集合（訓練及び検定）へ無作為に分割し、各部分集合が５７の膝を有し、各部分集合のＫＬ分布が初期集合と類似するようにする。次に、訓練集合に対して区分化アルゴリズムを実行し、結果の区分化領域を使用して、検定集合についてｐ値を計算する。訓練及び検定集合の有意性レベル間の過剰当て嵌め誤差は、区分化領域を平滑化又は正則化することによって低減される。３つの異なる正則化アプローチが評価される。最初のアプローチは、メジアンフィルタを反復し幾何学的曲線展開を適用することによって区分化領域を正則化する。２番目のアプローチは、領域上で二値形態学フィルタリングを使用する。正則化後の区分化領域は再評価され、検定集合上の有意性レベルを得る。３番目のアプローチは、ブートストラップ標本化の概念を使用する。発明者らは、１１４の膝より成る集合を、初期集合と同じＫＬ分布を有する７６及び３８より成る２つの部分集合へ分割することによって、これを行う。発明者らは、３８の膝より成る集合を最終評価のために保存する。７６の膝より成る集合から、発明者らは３８の膝を無作為に拾い上げ、この膝の上で区分化を遂行する。発明者らは、これを１０００回反復する。
【００９８】
次に、投票マップを計算する。即ち、個々の領域について（領域の総数は解像度に依存する）、１０００回の異なる試行中に有意であると示された回数をカウントする。投票マップは、各領域の「重要」レベルを与える。投票マップを使用するため、７６の膝より成る集合を無作為に１０回分割し、それぞれ３８の膝より成る訓練及び検定集合が対になるようにする。投票マップ内で少なくとも閾値（ここで、１＜＝閾値＜＝１０００）回カウントされる領域のみを区分する。投票マップは、各領域の「重要」レベルを与える。次に、閾値＝５００を使用して投票マップを判別する。即ち、投票の少なくとも半分を有する全ての領域を考察する。次に、結果の領域は、メジアンフィルタを反復し幾何学的曲線展開を適用することによつて、更に正則化される。あるいは、メジアンフィルタで正則化する代わりに、各閾値レベルのために区分化領域を使用し、訓練及び検定集合の１０の異なる対についてｐ値を計算し、訓練集合の平均ｐ値が最小であるレベルを拾い上げる。これは、１００の試行に基づく投票マップについて、図１５で図解される。しかしながら、この後では、発明者らは閾値＝５００を使用してメジアンフィルタによる更なる正則化を遂行する。このアプローチを使用して、最初に残された３８の膝より成る集合の領域を評価する。発明者らは、結果のｐ値を、この集合上で区分化アルゴリズムを使用しないことの有意性と比較する。
【００９９】
下記の表で要約された結果は、軟骨シート全体を１つの領域として考え、即ち、区分化アルゴリズムを適用しないで計算される。これらの結果は、軟骨エントロピの測定値が健康（ＫＬ  ０）対ＯＡ（ＫＬ＞０）の分離を可能にし、加えて早期ＯＡ（ＫＬ  １）からの健康の分離を許すことを示す。図６は、体積とエントロピとの比較をＫＬ目盛の関数として示す。各軟骨シートの体積は、被験者の脛骨高原の幅によって正規化される。
【０１００】
【表３】
2010503503.tif 000015
【０１０１】
恣意的に選ばれた領域サイズ又は解像度を使用して、１１４の膝の上に区分化アルゴリズムを実行した結果は、下記の表に要約される。
【０１０２】
【表４】
2010503503.tif 000016
【０１０３】
内側脛軟骨シートの平均サイズは、２７×６８ボクセルである。結果は、アルゴリズムによって区分された領域が、軟骨全体を使用するよりも、同質性の高い弁別を可能にすることを示す（上記の表で示される）。更に、より微細な解像度（サブボクセルの正確度）へ移行するにつれて、より高い有意性レベルが得られる。
【０１０４】
異なる解像度の３つの試行について、区分化アルゴリズムの強靱性検定の結果が下記に示される。
【０１０５】
【表５】
2010503503.tif 000017
【０１０６】
結果は、解像度が微細になると（例えば、７４×１３６）、過剰当て嵌めが存在することを示す。これを克服するため、幾何学的曲線展開及び形態学的フィルタリングを使用することによって、区分化領域を正則化する。双方の手法は、検定及び訓練のＰ値間の差を低減できないことが観察される。しかしながら、曲線展開と組み合わせられた第３のブートストラップ標本化手法を使用して、２つの有意性レベル間の差を最小化することは成功する。ここで、正則化後の結果の領域を使用して、３８の膝の評価集合について有意性レベルが得られる。下記の表は、軟骨全体及び正則化されて区分化領域を使用したときの評価集合のｐ値を示す。このデータ集合は、１１４の膝から成る前のデータ集合と比較して３８の膝しか含まないので、この表で示されるｐ値は、上記で示されたｐ値よりも高いことに注意すべきである。
【０１０７】
【表６】
2010503503.tif 000018
【０１０８】
正則化後でも、正則化領域の結果は、依然として、より有意であることを理解できる。図１６は、同じ軟骨上の異なる解像度のもとでの区分化アルゴリズムの異なる実行を示す。これから、高解像度区分化のもとでの正則化効果を理解することができる。簡明に言えば、アルゴリズムは、軟骨全体と比較して、ずっと有意の結果を導く領域の発見に成功する。図１６において、薄い灰色で陰影を付けられた区域は、（高同質性弁別の）区分化領域であることが分かる。これから明らかなことは、これらの領域が軟骨内側部分の端へ片寄っていることである。
【０１０９】
図１７は、更なる８８の被験者からの更なる１６９のスキャンを包含するように、この研究の拡張で適用された第３のブートストラップ正則化手法の結果を図解する。図１７（ａ）は、解像度８０×１４０の投票マップを示し、図１７（ｂ）は、関心事の結果領域を示す（閾値化マップ）。図１７（ｃ）は、標本膝軟骨シート内の関心事の領域を示す。
【０１１０】
次の表（最後の欄）は、２８３の膝から成る完全集合の上で関心事の正則化領域を使用するときの、異なるグループを分離するｐ値を示す。変動の検定−再検定平均平方根係数（ＲＭＳ−ＣＶ％）として査定されるときの、この領域の同質性精度は、３．３％であった。
【０１１１】
【表７】
2010503503.tif 000019
【０１１２】
同質性に基づくブートストラップ正則化区分からの関心事の領域は、上記の研究をもたらし、より多数の膝のスキャンを伴う作業の拡張では、軟骨の中心負荷圧迫部分への対応から遠かった。むしろ、前記関心事の領域は軟骨の周辺部分を概略的に表す。区分されている領域は、半月板によってカバーされる軟骨に対応するように見える（図１７）。半月板は、大腿骨頭と脛骨高原との間に介在するクサビ形軟骨である。半月板は、関節を横切る大きな負荷の分布を安定化し支援することを助ける。幾つかの研究は、ＯＡの発展における半月板の重要性を強調した。半月板切除後のＯＡ発展の危険増加によって示されるように、半月板の損傷及び喪失は関節軟骨に影響を及ぼすことが示された。更に、半月板の裂傷及び突出は、膝変形性関節炎の進行と関連性があるように見えることが最近示され、半月板裂傷と軟骨喪失との強い関連性が示された。半月板によってカバーされる軟骨と、半月板によってカバーされない中心領域とでは、機械的特性、例えば、負荷圧迫特性に相当の差異が存在することも示された。
【０１１３】
発明者らの自動アプローチは、半月板の有意性に関する事前の仮定なしに、同質性に基づきＯＡに対して健康被験者のグループを分離するときの統計的最有意部分を探索しながら、領域を区分した。それによって、発明者らの結果は、疾患を評価するとき、特に早期ＯＡを監視するとき、軟骨の半月板領域が情報を与えることを実証する。というのは、早期ＯＡから健康被験者のグループを分離するとき、領域が全く有意であることを証明したからである。ここで注意されるべきことは、ＯＡを有する被験者から健康な被験者のグループを分離するためのｐ値を最小にしながら領域が区分されることであり、それ故に、ｐ値が早期ＯＡを有意に分離できるという事実は、領域の重要性を更に強調する。
【０１１４】
この分野横断的研究は、同質性の増加が早期ＯＡの遺伝的傾向であることを排除しない。この所見は、ＫＬ１からＫＬ３までが全て健康グループから著しく異なっているにしても、エントロピがＫＬ１からＫＬ３までを識別できないように見えるという事実によって更に助長される。
【０１１５】
結果は、軟骨エントロピが体積の数量化よりも感度と情報を提供することを示す。具体的には、エントロピによって測定された軟骨同質性は、早期ＯＡを検出することができ、体積よりも高い統計的有意性で疾病者から健康な個人を分離することができる。発明者らの自動区分化アルゴリズムは、同質性に基づいてＯＡから健康を分離する軟骨領域を概略的に表す。発明者らは、ＯＡが軟骨の或る領域へ早期及び明瞭に影響を及ぼす場合が多く、これらの領域が内側部分及び軟骨の端に片寄ることを示した。これらの結果は、ＯＡの検出に価値ある手がかりを提供し、したがって治療効力を改善する。
【０１１６】
この明細書において、そうではないことを明確に指示しない限り、「ＯＲ」の用語は、陳述された条件のいずれか又は双方が満足されるときに真の値を返却する作用素の意味で使用される。これは、条件の１つのみが満足されることを要求する作用素「排他的ＯＲ」と対比される。「備える」の用語は、「からなる」を意味するよりも、「含む」の意味で使用される。
【０１１７】
［参考文献］
【表８Ａ】
2010503503.tif 000020
【表８Ｂ】
2010503503.tif 000021
【図１ａ】
2010503503.tif 000022
【図１ｂ】
2010503503.tif 000023
【図２】
2010503503.tif 000024
【図３】
2010503503.tif 000025
【図４】
2010503503.tif 000026
【図５ａ】
2010503503.tif 000027
【図５ｂ】
2010503503.tif 000028
【図６】
2010503503.tif 000029
【図７ａ】
2010503503.tif 000030
【図７ｂ】
2010503503.tif 000031
【図７ｃ】
2010503503.tif 000032
【図８】
2010503503.tif 000033
【図９】
2010503503.tif 000034
【図１０】
2010503503.tif 000035
【図１１】
2010503503.tif 000036
【図１２】
2010503503.tif 000037
【図１３】
2010503503.tif 000038
【図１４】
2010503503.tif 000039
【図１５】
2010503503.tif 000040
【図１６】
2010503503.tif 000041
【図１７Ａ】
2010503503.tif 000042
【図１７Ｂ】
2010503503.tif 000043
【図１７Ｃ】
2010503503.tif 000044
【国際調査報告】
2010503503.tif 000045
2010503503.tif 000046
2010503503.tif 000047