(57)【要約】  過分極性核含有化合物の高感度ＮＭＲ実験を実施するための方法である。この方法は、ａ）温度ＴＦを有すると共に、それぞれ２つの片割れを含む空間的対称分子を含む流体を、この対称分子の非ボルツマン核スピン状態分布と共に温度ＴＦで準備するステップと、ｂ）所定の化学的特性を有する化合物を提供するステップと、ｃ）対称分子の２つの片割れについて、秩序環境の部位を提供するテンプレート、及びそれぞれの部位に配置することができる化合物を提供するステップであって、この秩序環境は、それぞれの部位に配置された対称分子の２つの片割れを化学的又は磁気的に識別すると共に、対称分子の２つの片割れとそれぞれの部位に配置された化合物との間のスカラーカップリング又は双極子カップリングを介した相互作用を可能にするステップと、ｄ）準備された流体、提供された化合物、及び提供されたテンプレートを一緒にして、対称分子、化合物、及びテンプレートが一時的に会合する間に、スピン秩序を対称分子から化合物の過分極性核に移動させる一方で、化合物の化学的特性を最終的に維持するステップと、ｅ）ステップｄ）で準備された過分極核含有化合物のＮＭＲ測定を実施するステップとを含む。本発明によって、化合物の過分極性核への分極移動をより容易に実施でき、より広い範囲の化合物に適用することができる。【選択図】図６ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
過分極性核含有化合物の高感度ＮＭＲ実験を実施する方法であって、
ａ）温度ＴＦを有すると共に、それぞれ２つの片割れを含む空間的対称分子を含む流体を前記対称分子の非ボルツマン核スピン状態分布と共に前記温度ＴＦで準備するステップと、
ｂ）所定の化学的特性を有する化合物を提供するステップと、
ｃ）前記対称分子の２つの片割れについて、秩序環境の部位を提供するテンプレート、及びそれぞれの部位に配置することができる化合物を提供するステップであって、前記秩序環境は、それぞれの部位に配置された前記対称分子の２つの片割れを化学的又は磁気的に識別すると共に、前記対称分子の２つの片割れとそれぞれの部位に配置された化合物との間のスカラーカップリング又は双極子カップリングを介した相互作用を可能にするステップと、
ｄ）前記準備された流体、前記提供された化合物、及び前記提供されたテンプレートを一緒にして、前記対称分子、前記化合物、及び前記テンプレートが一時的に会合する間に、スピン秩序を前記対称分子から前記化合物の前記過分極性核に移動させる一方で、前記化合物の化学的特性を最終的に維持するステップと、
ｅ）ステップｄ）で準備された過分極核含有化合物のＮＭＲ測定を実施するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記対称分子はパラ水素を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記秩序環境の部位は、それぞれ、金属錯体、特に、遷移金属錯体を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記テンプレートはゼオライトを含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物の過分極性核は、Ｈ，Ｄ，２９Ｓｉ，１３Ｃ，１５Ｎ，３１Ｐ及び／又は１９Ｆを含むことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は代謝産物であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、秩序環境の部位に結合するための電子供与体を含み、特に、前記電子供与体は、Ｎ，ＮＨ，Ｓ，Ｐ又はＯであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、気体、特に（１３Ｃ）Ｏ２であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｄ）の最後で、前記過分極核含有化合物は前記秩序環境の部位から分離されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｄ）において、前記スピン秩序は自発的に移動することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｄ）の間、一緒になった前記準備された流体、前記提供された化合物、及び前記提供されたテンプレートの全体が振盪されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
振盪の間、前記全体は、磁場強度が、好ましくは１Ｔ以下、最も好ましくは、２０μＴと０．１Ｔの間である磁場に曝されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｄ）の間、一緒になった前記準備された流体、前記提供された化合物、及び前記提供されたテンプレートの全体は、特に、磁場強度の振幅が２０μＴと０．１Ｔの間である振動磁場に曝されることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｂ）で準備された前記化合物の化学的特性は、ステップｅ）のＮＭＲ測定に対する対象としての化合物の化学的特性と同じであることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
特に、前記化合物が造影剤として使用されるＮＭＲ画像法実験における請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関する。特に、本発明は、核を過分極させる方法、装置、及び化合物、より具体的には、過分極性核（hyperpolarizable nucleus）含有化合物の高感度ＮＭＲ実験を実施する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＭＲ及びＭＲＩでは、印加磁場内での励起状態と基底状態の間の核スピンの遷移を検出する。これらの状態間のエネルギー差は、多くの場合小さいので、化学的に同一の核の通常のボルツマン分布は、室温で、動的平衡にある核スピン状態の集合体は、ほとんど同一であるようになっている。磁気共鳴実験において検出されるシグナルの強度は、集合体間の差異に比例するので、ＮＭＲシグナルは一般に弱い。
【０００３】
しかし、検出可能なＮＭＲシグナルの強度は、磁性核を過分極させることによって増大させることができる。この文脈において、過分極（予分極（pre-polarization）としても知られる）は、著しく過剰の磁性核が、同じスピン状態に誘導されるプロセスを指す。これにより、エネルギー準位全体にわたる集合体のはるかに大きな不均衡によって、利用可能なシグナルの大きな増大がもたらされる。過分極状態が有用であるためには、そのスピン状態が十分に長く続くことによって有用な情報を提供する、すなわち、スピン状態の緩和時間が「長い」ことが重要である。核スピンの緩和速度を支配している法則は、複雑であるが、分かっている。ある特定の核系及びスピン系は、数時間、数日、数カ月、又はさらには数年に及ぶことができる緩和時間を有すると言うだけにとどめておく。
【０００４】
ある特定の核を、誘導して過分極状態にするのに、いくつかの方法が存在する。最も単純な方法は、磁場の存在下で、物質を非常に低い温度に冷却することであり、これは、より低いエネルギー状態の集合体に好都合であり、この状態において核のスピンは、印加磁場と共に整列する。この方法は、キセノン又はヘリウム−３等の過分極単原子気体を生成するのに適している。これらの核の分極レベルは、レーザーに基づく技術を使用しても増大した。
【０００５】
容易に分極することができる１つの分子は、二水素である。二水素は、様々なスピン状態で存在し、個々の核のスピンは整列しており（オルト、高エネルギー状態）、又は対向している（パラ、低エネルギースピン状態）。パラ水素（ｐ−Ｈ２）は、二水素の核スピン異性体であり、スピン配置はαβ−βαである。パラ水素は、正味の磁気モーメントをまったく有しておらず、したがってこの形態では、磁気共鳴法によって観測できない。しかし、オルト形態は、磁気共鳴活性を保持する。二水素の二核のスピン系は、低エネルギーのパラ水素状態への変換を促進する適当な触媒の存在下で、低温に冷却することによって、単純に過分極させることができる。このプロセスにおいて、触媒の役割は、二水素分子に摂動を起こさせ、それによってその対称性を低減することであり、さもなければ、量子力学的選択則により、２つのスピン状態間の相互変換が妨げられる。触媒から分離し、室温に戻すと、パラ水素スピン状態は、外部効果の不在下で１年を超えて続くことができる。
【０００６】
核は、パラ水素誘起分極（para-hydrogen induced polarization）（ＰＨＩＰ）として知られる方法によって過分極させることができる。ＰＨＩＰは、非常に効率的であることが証明されており、現在、当技術分野で既知の他の方法より、ヘテロ核ＮＭＲシグナルの大きな増強を実現している。ＰＨＩＰは、一般に化学反応の結果であり、パラ水素核は、ある特定の対称性を有する別の分子に移される。正しい状況下で、パラ水素分子のスピン状態は、２つの水素原子のスピン中に保存され、これは、新しい分子の一部となる。他のＮＭＲ活性の核が、水素核のカップリング距離内にある場合、こうした核のスピン分極は、自発的に移ることができる。このようにして、ヘテロ核、例えば、１３Ｃ、１５Ｎ及び３１Ｐ等のシグナルを増強することができる。例として、ＷＯ９９／２４０８０には、パラ水素が、１３Ｃ中心を含む、対称の炭素間二重結合にわたって添加される、ＰＨＩＰ法が記載されている。そのような方法の一例では、ウィルキンソン触媒は、パラ水素の添加によって最初に還元され、続いてエチレン配位子が添加される。次いで、得られたヒドリド配位子は、エチレン配位子と移動挿入反応し、これは、引き続いて錯体から解離することによって、非配位性の過分極したエタンを形成する。ＰＨＩＰの概要は、Ｂｌａｚｉｎａら、Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．、２００４、２６０１〜２６０９に示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来のＰＨＩＰ法では、水素化可能な（hydrogenatable）基質（化合物）、通常、二重結合及び三重結合を含む有機基質（化合物）にパラ水素を化学的に添加する。したがって、この方法は、二水素化（dihydrogenation）することができる基質（化合物）に限定される。さらに、水素等価は、すべての段階で保存されず、これは、緩和を通じて過分極の一部の損失に至る。
【０００８】
本発明の目的
本発明の目的は、過分極性核を含む化合物でのＮＭＲ実験を実施するための方法であって、分極が、化合物の過分極性核に移され、実施するのがより容易であり、より広い範囲の化合物、特に、水素化反応をすることができない化合物に適用することができる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の簡単な説明
この目的は、本発明に従って、過分極性核含有化合物の高感度ＮＭＲ実験を実施する方法であって、
ａ）温度ＴＦを有すると共に、それぞれ２つの片割れを含む空間的対称分子を含む流体を、この対称分子の非ボルツマン核スピン状態分布と共に温度ＴＦで準備するステップと、
ｂ）所定の化学的特性を有する化合物を提供するステップと、
ｃ）対称分子の２つの片割れについて、秩序環境（ordered environment）の部位を提供するテンプレート、及びそれぞれの部位に配置することができる化合物を提供するステップであって、この秩序環境は、それぞれの部位に配置された対称分子の２つの片割れを化学的又は磁気的に識別すると共に、対称分子の２つの片割れとそれぞれの部位に配置された化合物との間のスカラーカップリング又は双極子カップリングを介した相互作用を可能にするステップと、
ｄ）準備された流体、提供された化合物、及び提供されたテンプレートを一緒にして、対称分子、化合物、及びテンプレートが一時的に会合する間に、スピン秩序を対称分子から化合物の過分極性核に移動させる一方で、化合物の化学的特性を最終的に維持するステップと、
ｅ）ステップｄ）で調製された過分極核含有化合物のＮＭＲ測定を実施するステップとを含む方法によって達成される。
【００１０】
本発明の核心として、分極は、特定のスピン状態の対称分子に富んだ（例えば、パラ水素に富んだ）、調製された流体から、化合物の過分極性核に直接移動され、この方法において、この化合物の化学的特性は変化しない。このスピン移動を実現するために、本発明は、秩序環境の部位を有するテンプレートを使用することを提案し、流体と化合物は、このテンプレートの存在下で一緒になる。
【００１１】
秩序環境のそのような部位は、対称分子（又はその２つの片割れ）と化合物の間のブローカーとして作用する。秩序環境の部位は、まず第一に、対称分子及び化合物の両方の、この部位での配置を可能にし、すなわち、ある種の対称分子及び化合物のこの部位への結合を可能にする。一般に、結合はやや緩く、配位的なタイプである場合がある。
【００１２】
対称分子（又はその２つの片割れ）が、秩序環境の部位に結合しているとき、対称分子の２つの片割れは、化学的又は磁気的に区別可能になり、言い換えれば、対称分子の対称は破られる。これは、本発明による秩序環境の部位の特性である。この状況において、エントロピーは、対称分子の２つの片割れの核スピンを熱平衡により近くするように試みるが、対称分子の分極は移動先を必要とする。結果として、対称分子の分極は、原理上は、移動可能になる。
【００１３】
さらに、対称分子（又はその２つの片割れ）及び化合物の両方が、秩序環境の部位に配置しているとき、秩序環境の部位は、対称分子の片割れ及び化合物（又はその過分極性核）の核スピンのカップリングを媒介（確立）する。これは、本発明による秩序環境の部位の別の特性である。カップリング機構は、特に、スカラーカップリングであっても双極子カップリングであってもよい。カップリングを媒介することによって、化合物は、対称分子から移される分極の、可能な移動先となる。一般に、秩序環境の部位により、対称分子のスピン担持原子（spin-carrying atom）と化合物の過分極性核の原子スケールでの密接な空間的近傍が生じる。
【００１４】
基本的に、準備された流体、提供された化合物及びテンプレートを一緒にして、対称分子、化合物及びテンプレートの（少なくとも）一時的な会合を誘発することによって、スピン秩序移動は、やや急速で単純な方法で実施することができる。最も単純な場合では、流体、化合物、テンプレートは、溶液中で混合することができ、又は２つの成分（流体及び化合物等）の混合物は、第３の成分（一般に、テンプレート）の上を流れ、若しくはこれを通って流れる。本発明の方法の条件下で、スピン秩序移動は、さらに方策を施す必要性を伴うことなく、原理上は自動的に起こる。しかし、本発明によれば、スピン秩序は、以下にさらに説明される、いくつかの方策によって加速又は強化することができる。
【００１５】
本発明のスピン秩序移動を実現するために、対称分子と分極される化合物の間に正味の化学反応は必要ではなく、これは、スピン秩序移動を本質的に単純にする。本発明によれば、スピン秩序移動の前と後の化合物の化学的特性は同じである。化学反応の必要性がないために、本発明の方法は、原理上はあらゆる化合物に、特に、従来のＰＨＩＰに必要な二重又は三重のＣ−Ｃ結合を含まない化合物にも利用可能になる。さらに、従来のＰＨＩＰと比較して、（１５Ｎ）２等の非反応性の対称分子は、過分極の供給源として利用可能になる。
【００１６】
本発明によれば、秩序環境は、同種又は異種の分極移動触媒の形態をとることができる。例えば、異種の系は、担持遷移金属中心、ゼオライト、ナノチューブ、若しくはナノ粒子等の物質内の微視的チャネル、液晶性を有する溶媒、又は他の対称分子及び分極される化合物に関して短距離の磁気的差異を誘発する任意の他特徴を含むことができる。
【００１７】
本発明によれば、化合物は一般に分子であるが、イオン、ポリマー、ナノ粒子、超分子集合、ペプチド、タンパク質、又は化学的特性を有する何か他のものであってもよい。化学的特性は、化学式及び化学的（空間的）構造によって定義される。
【００１８】
ＴＦ、すなわち、対称分子が、ステップａ）で規定した非平衡スピン分布を有する温度は、一般に、本発明のステップｄ）のスピン移動が生じる温度であることに注意されたい。本発明によるステップｄ）のスピン秩序移動を開始するとき依然として存在する対称分子の非平衡スピン分布は、スピン秩序移動を促進する。
【００１９】
さらに以下に、対称分子、化合物、及び秩序環境の部位を有するテンプレートの組合せについての例を示す。対称分子（スピン秩序供給源として）と化合物（過分極化合物でのＮＭＲ実験を実施する目的のためのスピン秩序移動先として）の特定の組合せについて、本発明の方法を実現するために特異的なテンプレートを選択しなければならないことを述べるべきである。
【００２０】
本発明の好適な変形例
本発明の方法の非常に好適な変形例では、対称分子はパラ水素を含む。スピン秩序を、パラ水素（ｐ−Ｈ２）から本発明による化合物に移動することは、ここでは「高感度ＰＨＩＰ（enhanced PHIP）」とも呼ばれる。パラ水素は、準備するのに比較的安価であり、様々なタイプのテンプレートで容易に配置することができ、したがって実践において非常に重要である。一般に、ｐ−Ｈ２は、ｐ−Ｈ２に富んだＨ２の流体（液体又は気体）として調製される。ｐ−Ｈ２の代替として、対称分子は、核が過分極している２つの水素配位子を有するパラ水素の誘導体とすることができる。対称分子についての更なる代替には、例えば、Ｄ２、（１５Ｎ）２、シュウ酸（oxalic acid）、シュウ酸塩（oxalate）（ＨＯＯＣＣＯＯＨ）、及びシス（ｃｉｓ）−１，２−ジフェニルエテンが含まれる。
【００２１】
別の非常に好適な変形例では、秩序環境の部位は、それぞれ金属錯体、特に、遷移金属錯体を含む。本発明にとって、一般的な遷移金属原子には、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｗ、Ｐｄ又はＰｔが含まれる。金属錯体、特に、遷移金属錯体は、特に、配位結合によって、多数の異なる対称分子及び化合物の結合を可能にし、したがって、実践において非常に重要である。
【００２２】
本発明の方法の更なる変形例では、テンプレートはゼオライトを含む。ゼオライトは、過分極化合物の連続的調製のために特に有用である。例えば、ｐ−Ｈ２を結合しているゼオライトは、セル中に配置することができ、ゼオライトの上、又はこれを通じて化合物の溶液が流れる。ｐ−Ｈ２からのスピン秩序移動のためのゼオライトの適性は、実験で示されている。ゼオライトは、流体及び／又は化合物をその空洞中に貯蔵することができ、これは、本発明の方法に使用することができることにも注意されたい。
【００２３】
有利な変形例では、化合物の過分極性核には、Ｈ，Ｄ，２９Ｓｉ，１３Ｃ，１５Ｎ，３１Ｐ及び／又は１９Ｆが含まれる。Ｄは、重水素（２Ｈ）を示す。上述した核への、本発明によるスピン秩序移動についての例は、以下に詳述する。これらの核は、実践において特に重要である。化合物（一般に分子である）当たり、１個の過分極性核又は複数の過分極性核が存在し得ることに注意されたい。
【００２４】
本発明の方法の更なる好適な変形例では、化合物は代謝産物である。より一般には、本発明によれば、化合物は、ヒト若しくは動物の体内に見出される、又は特に、薬剤及びプロドラッグを含めた、ヒト若しくは動物の体に適用可能な物質とすることができる。これは、医療用途において特に有用である。
【００２５】
本発明の方法の有利な変形例は、化合物は、秩序環境の部位に結合するための電子供与体を含むことを特徴とし、特に、電子供与体は、Ｎ，ＮＨ，Ｓ，Ｐ又はＯである。電子供与体は、一般に、１つ又は複数の電子対を有し、これは、特に、配位結合によって、秩序環境の部位との相互作用を確立するのを助長することができる。化合物は、一般に、電子供与体の原子より多くの原子を含むことに注意されたい。例えば、実験で示されるように、Ｐは、ホスフィンにおいて過分極することができ、Ｏは、ＣＯ２において過分極することができる。
【００２６】
更なる変形例では、化合物は気体、特に、（１３Ｃ）Ｏ２である。ＣＯ２への本発明の分極移動は、実験で示されている。気体形態での別の化合物は、特に患者による吸入のための、（１５Ｎ）２とすることができる。
【００２７】
本発明の方法の非常に好適な変形例では、ステップｄ）の最後に、過分極核含有化合物は、秩序環境の部位から分離される。この変形例は、テンプレートが化合物でのＮＭＲ実験を妨害又は禁止する場合、例えば、テンプレートがＮＭＲシグナルを劣化させ、又はテンプレートが毒性であり、化合物が、画像法実験のために、生存しているヒトまた動物の体内に挿入される場合、特に有用である。必要であれば、分離は、専用の方策、特に、物理的方策（例えば、動圧）、又は化学的方策（ｐＨ変化等）によって増強することができる。本発明によれば、スピン秩序移動は、連続的な流れの実験において確立することができ、その結果、同時に、一部の化合物は、本発明のステップｂ）にあるが、一部の化合物は、本発明のステップｄ）にあり、一部の化合物は、すでにステップｄ）を完了しており、テンプレートから分離されていることをここで述べておくべきである。
【００２８】
本発明の方法の非常に好適な変形例では、ステップｄ）において、スピン秩序は自発的に移る。言い換えれば、スピン秩序は、ＲＦ（＝高周波）パルスシーケンスを印加することなく、対称分子から化合物に移動する。このことは、スピン秩序移動を極めて単純化するが、これは、スピン秩序移動がＮＭＲコイル装置の外側で実施することができるためである。あるいは、ＲＦパルスシーケンスを印加して、対称分子から化合物へのスピン秩序移動を支えることができる。後者の場合では、本発明によれば、一般に低い（すなわち、ゼロではないが、一般的なＮＭＲ実験には不十分である）自発性のスピン秩序移動が存在し、これは次いでＲＦパルスシーケンスの印加によって増大する。しかし（すなわち、後者の場合では、ＲＦパルスシーケンスを印加しない場合、分極移動はまったく観察されない）、スピン秩序移動は、ＲＦパルスシーケンスによって、大部分又は完全に誘発（引き起こす）ことができることに注意されたい。しかし、本発明によれば、ＲＦパルスシーケンスを印加することなく、少なくとも一部の（及び好ましくはすべての）スピン秩序移動が得られることが非常に好適である。
【００２９】
別の非常に好適な変形例では、ステップｄ）の間に、一緒になった、調製した流体、提供した化合物、及び提供したテンプレートの全体が振盪される。この全体中に、特に振盪することによって誘発される、流体の流れ又は流体剪断力を印加することにより、スピン秩序移動が増強されることが判明した。すでにスピン分極を移した対称分子の交換、及び／又は核スピン分極を受けた化合物の交換は、このようにしてテンプレートにおいて加速することができると仮定される。実験において効率的なスピン秩序移動に導いたＮＭＲ試料管の一般的な振盪は、約５Ｈｚの振動数で数秒であり、数センチメートルの振幅を有する、約２０回の前後移動をもたらす。振盪は、必要に応じて手作業で行うことができることに注意されたい。あるいは、機械で誘発した周期的変動若しくは振動、又は音波若しくは超音波処理を適用することができる。さらに、液体に気体を通してバブリングすることは、本発明による有益な流体の流れ又は剪断力を誘発することができる。
【００３０】
上記変形例の更なる展開では、振盪の間、全体は、磁場に曝され、好ましくは、磁場強度は１Ｔ以下であり、最も好ましくは、磁場強度は、２０μＴと０．１Ｔの間である。実験により、全体の相対的な移動及び磁場は、スピン秩序移動を増強することができることが示されている。そのような相対的な移動は、磁場内で全体を振盪することによって確立することができる。振盪に関して、磁場は、一般に、静磁場であり、地磁場は良好な移動効率にとって十分である。この更なる展開における磁場は、本発明によれば不均質とすることができる。本発明によれば、ステップｄ）の間の磁場条件は、スピン秩序移動、特に、最終の、高感度ＮＭＲシグナルの位相に影響を与え、又はさらには制御するのに使用することができる。
【００３１】
さらに、本発明の方法の更なる好適な変形例では、ステップｄ）の間に、一緒になった、調製した流体、提供した化合物、及び提供したテンプレートの全体は、振動磁場に曝され、特に、振動磁場の磁場強度の振幅は、２０μＴと０．１Ｔの間である。磁場を変化させることによって、全体が静止した状態で、全体及び磁場の相対的な移動を確立することができる。実験では、携帯永久磁石を、ＮＭＲ管付近（すなわち、全体付近）で数回前後に手作業で移動することにより、良好なスピン秩序移動が生じた。本発明によれば、振動磁場は、全体（ＮＭＲ試料管）にわたって不均質であってもよい。本発明による一般的な振動数は、約１から１０Ｈｚであることに注意されたい。
【００３２】
さらに、本発明の方法の有利な変形例では、ステップｂ）で準備した化合物の化学的特性は、ステップｅ）のＮＭＲ測定に対する対象としての化合物の化学的特性と同じである。この変形例は、特に単純である。あるいは、本発明によれば、ステップｄ）とｅ）の間に、化合物は、化学反応することができるが、この化学反応は、ステップｄ）のスピン秩序移動に依存しない。
【００３３】
ＮＭＲ画像法実験における本発明の方法、又はその変形例のうちの１つの使用も本発明の範囲内であり、特に、化合物は、造影剤として使用される。化合物の過分極核を、画像形成のために使用することができる。本発明は特に、医療診断又は療法を準備するために、生存しているヒト又は動物の体、又はその一部の画像を得るのに使用することができる。一般に、化合物は、本発明のステップｄ）を経た後に、ヒト又は動物の体に適用される。
【００３４】
更なる利点は、説明及び添付の図面から抜粋することができる。上述し、以下に述べる特徴は、個々に、又は任意の組合せにおいて共同で、本発明に従って使用することができる。言及した実施の形態は、網羅的な列挙として理解されるべきではないが、むしろ本発明の説明のための例示的な特徴を有する。
【００３５】
本発明を図面で示す。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋ＥＸＳＹパルスシーケンスを示す図である。示したパルスは、別段の記載のない限り１８０ｘ°である。
【図２】上図は、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）２］ＢＦ４及び１５Ｎ−ピリジンを使用した試料のＰＨ−ＩＮＥＰＴスペクトルを示す図であり、［Ｉｒ（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）（Ｈ）２（ｐｙ）３］＋（主要な）、［Ｉｒ（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）２（Ｈ）２（ｐｙ）２］＋（次位の）についてのシグナルを示しており、下図は、５００ｍｓの反応遅延を伴った同じ試料のＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋ＥＸＳＹスペクトルを示す図である。
【図３】［Ｉｒ（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）（Ｈ）２（ｐｙ）３］＋、［Ｉｒ（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）２（Ｈ）２（ｐｙ）２］＋のピリジン配位子、及び分極した遊離ピリジンについての全シグナル積分の分画のプロット図である。
【図４】ＰＣｙ３担持イリジウム錯体を使用した試料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、自発的に分極したピリジンの放射シグナル図である。
【図５ａ】試料を分光計の漂遊磁場の外側で振盪するときの、遊離ピリジンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図である。
【図５ｂ】試料が約−５０Ｇ（−５×１０−３Ｔ）の磁場を有する分光計の周囲領域にあるときの遊離ピリジンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図である。
【図５ｃ】試料が約−２２０Ｇ（−２．２×１０−２Ｔ）の磁場を有する分光計の周囲領域にあるときの遊離ピリジンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図である。
【図５ｄ】試料が、約１００Ｇ（１０−２Ｔ）の磁場を有する分光計の周囲領域にあるときの、遊離ピリジンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図である。
【図６ａ】遊離キニーネの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図（上）、並びに［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ＭｅＣＮ）］ＢＦ４及びキニーネを含む、同じＮＭＲ  ｄ４−メタノール試料のスペクトル図（下）である。
【図６ｂ】遊離インドール−３−乳酸の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図（上）、並びに［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ＭｅＣＮ）］ＢＦ４及びインドール−３−乳酸を含む同じＮＭＲ  ｄ４−メタノール試料のスペクトル図（下）である。
【図６ｃ】遊離ジベンゾチオフェンの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル図（下）、並びに［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ＭｅＣＮ）］ＢＦ４及びジベンゾチオフェンを含む同じＮＭＲ  ｄ４−メタノール試料のスペクトル図（上）である。
【図７ａ】遊離ピリジン（天然存在の１３Ｃ）について過分極した共鳴を示す１回のスキャンの完全カップリングの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（３１３Ｋ，ｄ４−メタノール）図（下）、及び過分極が緩和した後に得た１５３６スキャン後の同じ試料の、完全にカップリングした１３Ｃスペクトル図（上）である。
【図７ｂ】［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、ピリジン及びパラ水素を含むＮＭＲ  ｄ４−メタノール試料の結合トリシクロヘキシホスフィン（bound tricyclohexyphosphine）の分極を示す３１Ｐ  ＮＭＲスペクトル図である。
【図７ｃ】遊離３−フルオロピリジンについて過分極した共鳴を示す、１回のスキャンの１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（３００Ｋ，ｄ４−メタノール）図（下）、及び過分極が緩和した後の同じ試料ｄのスペクトル図（上）である。
【図８】ＮＭＲ分光計の漂遊磁場の外側で試料を振盪した直後に得た遊離１３ＣＯ２についての共鳴を示す１回のスキャンの完全カップリングの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（２９８Ｋ，ｄ４−メタノール）図（下）、及び数分後の同じ試料の１３Ｃスペクトル図（上）である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下では、本発明の方法の原則を適用する実験についての、実験的な説明及び結果を示す。
【実施例１】
【００３８】
ヒドリド錯体の準備
Ｒｏｓａｌｅｓら（Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２００４，２９５２）によって上記に説明されたように、過剰のピリジンの存在下で、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＰｈ３）２］＋（ＣＯＤ＝シクロオクタ−１，５−ジエン）のジクロロメタン溶液にＨ２を通してバブリングすることによって、Ｉｒ（Ｈ）２（ＰＰｈ３）２（ピリジン）２＋を生成し、固体状態で単離した。ｐ−Ｈ２下で１５Ｎ−標識ピリジンを使用して同じ反応を実施した場合、Ｉｒ（Ｈ）２（ＰＰｈ３）２（ピリジン）２＋及びＩｒ（Ｈ）２（ＰＰｈ３）（ピリジン）３＋の両方のヒドリド共鳴は、実質的に感度が増大した。これは、ヒドリド配位子が磁気的に不等価になるとき生成される二次スピン系に起因する。
【００３９】
Ｉｒ（Ｈ）２（ＰＰｈ３）（ピリジン）３＋の高感度ヒドリド共鳴のサイズは、１４Ｎ−ピリジンを使用したときのその相対強度と対照的に、Ｉｒ（Ｈ）２（ＰＰｈ３）２（ピリジン）２＋の高感度ヒドリド共鳴のサイズよりはるかに大きかった。これは、後者の錯体は、ｐ−Ｈ２をより大きな割合で交換することを示す。
【００４０】
これらの種の類似体を、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（（Ｐ｛ｐ−トリル｝３）２］＋及び［Ｉｒ（ＣＯＤ）（（Ｐ｛Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＯＭｅ｝３）２］＋について生成した。これらの錯体の等モル溶液を使用して、１５Ｎ−ピリジンの存在下で水素化を実施した場合、ＰＰｈ３系を使用して生成されたものと同様のヒドリドシグナルが観察された。生成物のジヒドリド錯体のヒドリド配位子の信号対雑音比をモニターしたとき、シグナルは、ＰＰｈ３＞Ｐ｛ｐ−トリル｝３＞Ｐ｛Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＯＭｅ｝の傾向で強度が低減することが観察され、これは、ホスフィンの塩基度の増大が、触媒反応速度を低減し、したがって、これらのヒドリドの位置中へのパラ水素核の再利用が低減することを示す。
【実施例２】
【００４１】
１５Ｎへの分極移動
ＩＮＥＰＴ及びＩＮＡＤＡＱＵＡＴＥ実験を適合させたＰＨＩＰを使用して、高感度分極をヒドリド共鳴からピリジンの１５Ｎに移すために、一連のヘテロ核分極実験を利用した（Ｈａａｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６、１１８、８６８８）。これらの実験には、ＰＨ−ＩＮＥＰＴ、リフォーカス（refocused）ＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋、ＩＮＥＰＴ（＋π／４）及びＰＨ−ＩＮＡＤＡＱＵＡＴＥ実験が含まれた。同一条件下で、それぞれの実験の直前に記録した１Ｈスペクトルにおけるヒドリド共鳴の相対シグナル強度に関して規格化した、実験の信号対雑音と共に記録した場合、最も効率的な分極は、ＰＨ−ＩＮＥＰＴ実験を使用して達成されることが示された。この実験のリフォーカス型では、１５Ｎシグナル強度の約３分の１しかもたらさなかったが、これは、リフォーカシングエコーの間の１５Ｎシグナルの横緩和による可能性が最も高い。ＩＮＥＰＴ（＋π／４）及びＰＨ−ＩＮＡＤＡＱＵＡＴＥ実験は、有効性が最も少ないことが判明した。
【００４２】
ｐ−Ｈ２に由来する分極は、錯体Ｉｒ（Ｈ）２（ピリジン）（ＰＰｈ３）２Ｃｌ中で、ヒドリド配位子からピリジンの１５Ｎに移された。上述した実験は、ＥＸＳＹタイプ実験における準備シーケンスとして使用した。ここでは、リフォーカスシーケンスが、観察可能な同相の１５Ｎシグナルを生成するのに必要であり、したがって、ＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋シーケンスを、新しいＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋ＥＸＳＹ実験のための準備ブロック（preparative block）として使用した。この準備シーケンスの後に、１５Ｎ分極を＋ｚ磁化として貯えるための９０°−ｙパルス、配位子解離のための遅延、次いで更なる９０°読み出しパルスを続けた。遊離１５Ｎ−ピリジンについてのシグナルは、そのような手法によって増強されることが判明した。
【００４３】
ＰＰｈ３配位子の代わりにトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）配位子を使用した場合、Ｈ２及びピリジンの両方の交換速度は相当に向上した。これらの条件下で、標識又は非標識ピリジンを使用した、関連する試料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、遊離基質による７．４３、７．８４及び８．５４ｐｐｍのスペクトルの芳香族領域において、大きな放射シグナルを含んでいた。これらのシグナルは、低磁場でＮＭＲ管を振盪し、次いで分光計内に置いた直後に最も容易に観察された。このことは、（ｉ）低磁場条件下で、ピリジン配位子が、イリジウムヒドリド錯体に一時的に結合するとき、ピリジンのプロトンへのＰＨＩＰ効果の自発的な移動があり、（ｉｉ）結合したピリジンと遊離ピリジンの交換により、分子中に化学的に組み込まれたｐ−Ｈ２に由来するプロトンを有することなく、遊離ピリジンの一部の分極に至ることを示す。ピリジンの代わりに４−メチルピリジン又はプリンを使用した場合も、関連する増強効果が観察された。これらの条件下で１５Ｎ標識ピリジンを使用した場合、遊離ピリジンの１５Ｎシグナルの相当な増強も明白であった。
【００４４】
更なる実験では、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４（ＣＯＤ＝シクロオクタ−１，５−ジエン、Ｃｙ＝シクロヘキシル、ｐｙ＝ピリジン）の試料を、ＮＭＲ管内で、３００Ｋで、メタノール−ｄ４中に溶解させた。次いで、過剰のピリジン（１〜１０μｌ）を添加し、ＮＭＲ管をパラ−Ｈ２で加圧した。得られた反応物を、１Ｈ  ＮＭＲ分光法によってモニターしたとき、ｄ８とｄ６の間のスペクトルの有機領域において、相当な強度の放射シグナルの出現が観察された。これらのピークのうちで最も強いものは、ｄ７．４３での吸収においてである増強シグナルと共に、ｄ７．８４及び８．５４で観察された。これらのピークは、遊離ピリジンのピークと一致している。ピークは、磁石の外側でＮＭＲ管を振盪し、ＮＭＲ分光計内に導入した直後に観察過程を開始した場合にのみ、これらの向上した特徴と共に観察可能であった。さらに、ハード＋４５°励起パルスを使用して磁化を読み取り、部分的に破壊した場合、数回の連続的なスキャンの過程にわたってシグナルは減衰した。したがって、遊離ピリジンの共鳴は、過分極したと観察された。
【００４５】
同様の様式で、以下の配位子、すなわち、４−メチルピリジン、３−メチルピリジン、ニコチンアミド、ニコチン、ピリダジン、プリン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン及びキニーネも過分極させた。
【００４６】
この実施例は、基質とパラ水素の可逆性の結合は、パラ水素からの核を分子に化学的に組み込む必要なく、基質を過分極させるのに利用することができることを実証する。したがって、以前の研究と対照的に、全体的な化学反応をまったく必要としない。
【００４７】
実施例３及び４は、遷移金属錯体を得るため、及び分極させるための更なる手順を例示する。
【実施例３】
【００４８】
高周波アシスト分極移動
１ｍｇの水素化可能な錯体を、Ｙｏｕｎｇのタップトップ（tap top）を装着したＮＭＲ管内で、５００μｌのｄ４−メタノール中に溶解させた。約１ｍｇの分極される基質（及び必要であれば、１から１０μｌの、１−フェニルプロプ−１−イン等の犠牲的な水素受容体を添加する）。次いで試料を脱気し、３から３．５バールのｐ−Ｈ２によって加圧した。次いで管を振盪することによって気体を溶解させ、ＮＭＲ分光計内に移した。次いで、５０ｍｓと１ｓ超の間で変化した、様々な反応遅延時間にわたって（図３参照）、ＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋ＥＸＳＹシーケンス（図１参照）を使用して、ＮＭＲスペクトルを記録した。ＰＨ−ＩＮＥＰＴ及びＰＨ−ＩＮＥＰＴ＋スペクトルも記録することによって、反応時間ｔ＝０ｓに関連する対照スペクトルを得た（図２参照）。
【００４９】
図２は、遊離ピリジン及び他の適当な配位子の１５Ｎシグナルは、この手法を使用して感度が増大したことを確認するスペクトルトレースを例示する。さらに、図２は、過分極性基質中への分極の高周波に基づく磁化移動を例示する。図３は、分極移動の程度が接触時間（混合時間）及び移動時間に依存することを実証する。
【実施例４】
【００５０】
自発的な分極移動
１ｍｇの水素化可能な錯体、例えば［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＲ３）２］ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＲ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、又は［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ｐｙ）２］ＢＦ４／ＰＲ３（式中、Ｒは、Ｃｙ等の適当な供与体である）等を、Ｙｏｕｎｇのタップトップを装着したＮＭＲ管内で、５００μｌのｄ４−メタノール中に溶解させた。この試料に、約１ｍｇの基質が分極される（及び必要であれば、１から１０μＬの１−フェニルプロプ−１−イン等の適当な水素受容体）を添加した。次いで試料を脱気し、次いでｐ−Ｈ２で３から３．５バールに加圧した。次いで試料を振盪することによって気体を溶解させ、直ちに分光計内に移した。試料がプローブヘッド内に届くとすぐに、１Ｈ  ＮＭＲ（又は１回のスキャンのヘテロ核のスペクトル、例えば、１３Ｃ、１５Ｎ）スペクトルの記録を開始した。これらの条件下で、図４に例示するように、特定の基質共鳴が分極された。
【００５１】
ホスフィン配位子の有効性を試験するための手順
２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ｐｙ）２］ＢＦ４（ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン、ｐｙ＝ピリジン）を、グローブボックス内の、Ｙｏｕｎｇのタップトップを装着したＮＭＲ管内で、１μｌのピリジンを含む、５００μｌの脱気したｄ４−メタノール中に溶解させた。この試料に１から２当量の所望のホスフィンを添加することによって、インサイツで［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＲ３）ｘ（ｐｙ）ｙ］＋を生成した。試料に対して分光計をロックし、シム調整した後、次いで試料をｐ−Ｈ２で３から３．５バールに加圧し、振盪することによって気体を溶解させ、直ちに分光計内に移した。試料がプローブヘッド内に届くとすぐに、スペクトルの記録を開始した。分極の有効性は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中の分極したシグナル及び溶媒シグナルの比較の積分から推定した。
【００５２】
この手順に基づいて、ホスフィンであるＰＣｙ３及びトリス−（オルト−トリル）−ホスフィンは、特に高感度シグナルを提供することが判明した。
【実施例５】
【００５３】
自発的な分極移動の磁場依存性
実施例５では、調製した流体（ここではｐ−Ｈ２を含む）、提供した化合物（ここではピリジン）、及び提供したテンプレート（ここではＩｒ金属錯体）の全体を、異なる磁場内で振盪することによる処理（ここでは振盪）は、分極移動の変化をもたらすことを示す。これは、分極移動を制御し、最適化する可能性を提供する。磁場の方向もシグナル（すなわち、シグナルの位相）に影響することに注意されたい。
【００５４】
１から３ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＲ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、（式中ＰＲ３＝ＰＣｙ３又はＰＰｈＣｙ２）を、Ｙｏｕｎｇのタップトップを装着したＮＭＲ管内で、６００μｌのｄ４−メタノール中に溶解させた。この試料に約５ｍｇの分極される基質を添加した。次いで試料を脱気し、次いでｐ−Ｈ２で３から３．５バールに加圧した。次いで試料を、分光計の漂遊磁場の外側（すなわち、地磁場内）で振盪することによって気体を溶解させ、直ちに分光計内に移した。試料がプローブヘッド内に届くとすぐに、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの記録を、ロック解除し、開始した。これらの条件下で、図５ａに例示するように、特定の基質の共鳴が分極された。試料を分光計から取り出し、分光計付近の異なる磁場の領域内で振盪したとき、−５０Ｇでの図５ｂ、−２２０Ｇでの図５ｃ、及び１００Ｇでの図５ｄに示すように、分極した共鳴のパターンが変化した。磁場の正又は負の符号は、本質的に逆の局所的な磁場方向を有する位置を指す。
【実施例６】
【００５５】
異なる供与体を有する異なる基質（化合物）への分極移動
実施例６では、自発的な分極移動は、Ｎ−供与体配位子、ＮＨ−供与体配位子、及びＳ−供与体配位子を含めた様々な基質（ピリジン以外）に対して、実現し得ることを例示する。
【００５６】
１から３ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ＭｅＣＮ）］ＢＦ４を、Ｙｏｕｎｇのタップトップを装着したＮＭＲ管内で、６００μｌのｄ４−メタノール中に溶解させた。この試料に、約５ｍｇの分極される基質を添加した。次いで試料を脱気し、次いでｐ−Ｈ２で３から３．５バールに加圧した。次いで試料を、分光計の漂遊磁場の外側で振盪することによって、気体を溶解させ、直ちに分光計内に移した。試料がプローブヘッド内に届くとすぐに、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの記録を、ロック解除した上で開始した。これらの条件下で、キニーネ（Ｎ）について図６ａ、インドール−３−乳酸（ＮＨ）について図６ｂ、及びジベンゾチオフェン（Ｓ）について図６ｃに例示するように、特定の基質の共鳴が分極された。
【実施例７】
【００５７】
１３Ｃ、３１Ｐ及び１９Ｆへの分極移動
この実施例は、分極は、１５Ｎだけでなく、他の過分極性核にも同様に十分に移動することができることを示す。
【００５８】
すべての場合において、１から３ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＲ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、（式中、ＰＲ３＝ＰＣｙ３．ＰＰｈＣｙ２）を、Ｙｏｕｎｇのタップトップを装着したＮＭＲ管内で、６００μＬのｄ４−メタノール中に溶解させた。この試料に、約５ｍｇの分極される基質を添加した（下記参照）。次いで試料を脱気し、次いでｐ−Ｈ２で３から３．５バールに加圧した。次いで試料を、分光計の漂遊磁場の外側で振盪することによって、気体を溶解させ、直ちに分光計内に移した。試料がプローブヘッド内に届くとすぐに、スペクトルの記録を、ロック解除した上で開始した。
【００５９】
ピリジンの１３Ｃ共鳴の分極
［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、及び基質としての約５μＬの天然存在の１３Ｃピリジンを含む試料を上述したように調製した。この試料を、サーモスタットを備えたＮＭＲ分光計内で３１３Ｋに加熱し、分光計から取り出し、上述したようにＮＭＲ磁石の漂遊磁場の外側で振盪し、分光計内に再導入した。次いで、この試料に対してプロトンデカップリングを伴うことなく、１回のスキャンの１３Ｃ  ＮＭＲ実験（９０°パルスを伴って）を実施した。この実験を処理したとき、遊離ピリジンに対応する３組の逆位相共鳴が明確に示された（図７ａ参照）。試料を振盪し、ＮＭＲ分光計内に再導入して数分後に同じ実験を繰り返したとき、遊離ピリジンについての共鳴は見えなかった。増強レベルは、１５３６スキャンでの完全にカップリングした１３Ｃ  ＮＭＲ実験を得、両方ともマグニチュード計算（magnitude calculation）で処理した、このスペクトル及び１回のスキャン実験の信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比を比較することによって推定した。このようにして計算した、過分極した遊離ピリジンを用いた１回のスキャン実験についてのＳ／Ｎ比は、１５．２であり、１５３６スキャン後の分極していない試料については６．７８である。
【００６０】
トリシクロヘキシルホスフィンの３１Ｐの分極
［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、及び基質としての約５μＬの１５Ｎ標識ピリジンを含む試料を、上述したように調製した。この試料を、サーモスタットを備えたＮＭＲ分光計内で３１０Ｋに加熱し、分光計から取り出し、以下に述べるようにＮＭＲ磁石の漂遊磁場の外側で振盪し、分光計内に再導入した。次いで、この試料に対してプロトンデカップリングを伴うことなく、１回のスキャンの３１Ｐ  ＮＭＲ実験（９０°パルスを伴って）を実施した。この実験を処理したとき、イリジウムに配位したトリシクロヘキシルホスフィンについての１つの逆位相共鳴が明確に示された（図７ｂ参照）。試料を振盪し、ＮＭＲ分光計内に再導入して数分後に同じ実験を繰り返したとき、共鳴は見えなかった。
【００６１】
３−フルオロピリジンの１９Ｆ共鳴の分極
［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４、及び基質としての５μＬの３−フルオロピリジンを含む試料を、上述したように調製した。この試料を、サーモスタットを備えたＮＭＲ分光計内で３００Ｋに加熱し、分光計から取り出し、上述したようにＮＭＲ磁石の漂遊磁場の外側で振盪し、分光計内に再導入した。次いで、この試料に対して、１回のスキャンの１９Ｆ  ＮＭＲ実験（９０°パルスを伴って）を実施した。
【００６２】
この実験を処理したとき、遊離３−フルオロピリジンに対応する逆位相共鳴が明確に示された（図７ｃ参照）。試料を振盪し、ＮＭＲ分光計内に再導入して数分後に同じ実験を繰り返したとき、遊離ピリジンについての共鳴は、強度がはるかに低減した。増強レベルは、両方ともマグニチュード計算で処理した、２つの実験の信号対雑音（Ｓ／Ｎ）比を比較することによって推定した。このようにして計算した、過分極した遊離３−フルオロピリジンを用いた１回のスキャン実験についてのＳ／Ｎ比は、１１４６であり、分極していない試料については２８２である。
【実施例８】
【００６３】
ＣＯ２の１３Ｃ共鳴の分極
この実施例は、分極は、本発明によれば、ＣＯ２等の気体にでも移すことができることを示す。
【００６４】
［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＰＣｙ３）（ｐｙ）］ＢＦ４を含む試料を、上述したように調製した。この場合では、分極可能な基質である１３ＣＯ２とパラ水素の混合物を、金属錯体の脱気した溶液に対して導入した（合わせた圧力：約３バール）。この試料を、上述したようにＮＭＲ磁石の漂遊磁場の外側で振盪し、分光計内に再導入した。次いで、試料を再導入した直後に、この試料に対してプロトンデカップリングを伴うことなく、１回のスキャンの１３Ｃ  ＮＭＲ実験を実施した。適当な量の時間の後、対照として使用するために、別の１３Ｃ  ＮＭＲ実験を記録した。振盪し、試料を分光計内に再導入した直後に得た第１の実験と、最後の実験を比較したとき、遊離ＣＯ２についての共鳴は、第１の実験において強度が低いことが明白であった（図８参照）。ＣＯ２共鳴についての信号対雑音比の比較により、これは、分極後に得たスペクトルにおいて３．２倍高いことが明らかになった。
【実施例９】
【００６５】
ゼオライトを使用した水素の分極
この実施例は、テンプレートしてゼオライトを使用して、分極は、対称分子としてパラハドロゲン（para-hadrogen）を使用して移すことができたことを示す。
【００６６】
ゼオライトをシュレンク管に入れ、真空下で、１１０℃で２４時間加熱した。次いで、管をグローブボックスに移し、ゼオライトをＮ２下で貯蔵した。
【００６７】
Ｙｏｕｎｇのタップを装着したＮＭＲ管に、約５〜６個のビーズのゼオライト、５μＬのピリジン、及び６００μＬのＭｅＯＤ（＝ｄ４−メタノール）を装填した。この試料を高真空ラインで脱気した。
【００６８】
パラ水素を試料上に配置し、これを勢いよく振盪し、ＮＭＲ分光計内に直ちに入れた。スペクトルを実施することによって、磁化の任意の移動を観察した。
【００６９】
試料を取り出し、勢いよく振盪し、分光計に戻した。この試料を脱気し、新鮮なパラ水素を上に配置し、実験を繰り返した。
【００７０】
第２の実験は、ピリジンの代わりに基質としてジエチルエーテルを使用して実施した。
【００７１】
実験結果は、オルト水素含量が増加したことを示し、このことから、パラ水素は、ゼオライトを介してその分極を移し、オルト水素に変換したと結論づけることができる。
【００７２】
核スピン分極の供給源としてパラ水素を使用する特に本発明の変形例に関する本発明の紹介
以下に、対称分子としてパラ水素を使用することに関して、本発明にわたる概要を示す。しかし、パラ水素は、ここでは例として理解されるべきであり、以下に示す情報は、他の種類の対称分子にも移すことができる。同様に、金属錯体は、秩序環境の部位のための例として理解されるべきであり、秩序環境の部位を提供する他の種類のテンプレートを、代わりに適用することができる。
【００７３】
本発明によれば、秩序環境において、パラ水素又はその誘導体、及び過分極性核を適当に配置することによって、過分極を、パラ水素核から過分極性核に直接、すなわち、パラ水素を、過分極性核を含む化合物中に化学的に組み込む必要なく、移すことができる。化合物が秩序環境から取り除かれるとき、核の過分極状態は、実質的に保持される。
【００７４】
したがって、本発明は、過分極核を含む化合物を生成するための方法であって、
（ａ）秩序環境において、パラ水素又はその過分極誘導体、及び過分極性核を含む化合物を、過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すことができるように配置するステップと、
（ｂ）過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すステップと、
（ｃ）過分極核を含む化合物を、秩序環境から分離するステップと
を含む方法を提供する。
【００７５】
例として、本発明の方法は、核が過分極している一対のヒドリド配位子、及び過分極性核を含む配位子を含む金属錯体の使用を伴うことができる。配位子が、金属中心の周囲に適当に配置されているとき、過分極は、ヒドリド配位子から過分極性核に直接移すことができる。
【００７６】
したがって、本発明には、それだけに限らないが、水素化金属錯体から過分極核を含む化合物を生成するための方法であって、錯体は、核が過分極している一対のヒドリド配位子、及び過分極性核を含む配位子を含み、ヒドリド配位子は、過分極をヒドリド配位子から過分極性核に直接移すことができるように配置されており、この方法は、過分極をヒドリド配位子から過分極性核に直接移すステップと、過分極核を含む配位子を錯体から分離するステップとを含む方法が含まれる。
【００７７】
本発明は、過分極核を含む化合物を生成するための装置であって、
ａ）パラ水素に富む流体のための入口と、
ｂ）水素化可能であり、又はパラ水素で水素化されている、支持体に結合した金属錯体とを含む反応チャンバーを含む装置も提供する。
【００７８】
上記装置の金属錯体は、過分極性核を含む化合物である配位子を含むことができる。この装置は、非結合形態での前記配位子を含む溶液のための入口をさらに含むことができる。
【００７９】
核が過分極している一対のヒドリド配位子、及び過分極性核を含む配位子を含む水素化金属錯体であって、ヒドリド配位子は、過分極を、過分極性核に直接移すことができるように配置されている錯体も提供される。
【００８０】
本発明の方法によって得られる化合物は、磁気共鳴（ＭＲ）造影剤として有用となり得る。したがって、診断又は療法において、このようにして分極した化合物の使用も、本発明の一部を形成する。一態様では、本発明は、本発明の方法によって過分極した核を含む化合物、及び生理的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００８１】
本発明の方法は、従来の過分極方法に対していくつかの点で有利である。本発明の方法は、化合物が水素化することができるという必要を伴うことなく、多種多様な化合物における核を過分極させるのに使用することができる。例えば、多くの代謝産物は、ヘテロ原子、例えば、窒素、リン又は炭素等を含み、そのすべては、適当な相互作用を介して遷移金属中心に配位結合することができる。したがって、本発明は、代謝性の磁気共鳴（ＭＲ）造影剤を形成するのに特に適している。配位子は、この方法を繰り返すことによって、実質的に分極した状態になることができる。さらに、遷移金属錯体への二水素の付加は、可逆的なプロセスであり、又は適当な犠牲的な水素受容体の付加又は光源によって促進することができる。したがって、正しい遷移金属系を用いて、パラ水素の連続的な供給を提供することができ、これは、ジヒドリド金属錯体と急速な平衡状態にあり、それによって過分極金属錯体の生成を促進する。
【００８２】
核スピン分極の供給源としてパラ水素を使用する本発明の変形例に特に関する本発明の実施の形態の詳細
以下において、本発明の発明に関する実施の形態の詳細を、対称分子としてのパラ水素の使用に関して説明する。しかし、パラ水素は、ここでは例として理解されるべきであり、以下に列記する詳細は、他の種類の対称分子にも適用することができる。同様に、金属錯体は、秩序環境の部位のための例として理解されるべきであり、秩序環境の部位を提供する他の種類のテンプレートを、代わりに適用することができる。
【００８３】
本発明によれば、パラ水素又はその過分極誘導体、及び過分極性核を含む化合物は、過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すことができるように、秩序環境において配置される。次いで、過分極性核は、過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すことによって過分極する。次いで過分極核を含む化合物は、秩序環境から取り出し、必要に応じて、例えば、造影剤として使用することができる。
【００８４】
本発明の方法は、パラ水素又はその過分極誘導体を利用する。過分極誘導体は、核が過分極している一対のヒドリド配位子を含むことができる。過分極は、パラ水素又は誘導体から１つ又は複数の過分極性核を含む化合物に直接移される。例として、この、又はそれぞれの過分極性核は、１Ｈ，１３Ｃ，１５Ｎ，２９Ｓｉ及び３１Ｐ核から選択することができる。秩序環境は、パラ水素又は誘導体、及び過分極性核が、過分極の直接移動を促進するように、適当に配置されることを確実にするために利用される。適当な秩序環境は、当業者に明らかとなり、錯体、特に、金属錯体等を含む。
【００８５】
過分極性核を含む化合物は、本質的に有機物であっても無機物であってもよい。一般に、化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄、フッ素及びリンから選択される１つ又は複数の原子を含む。化合物が配位子である場合、これは、単座、二座又は多座配位子とすることができる。１つ又は複数の複素環基、特に、１５Ｎを含む１つ又は複数の複素環基を含む化合物、特に配位子が含まれる。例えば、化合物は、ピリジン及びその誘導体（例えば、３−又は４−メチルピリジン）、ニコチンアミド、ニコチン、ピリダジン、プリン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン及びキニーネから選択される、１つ又は複数の基を含むことができる。一実施の形態では、化合物は、脂肪族不飽和炭素間結合を含まない。代謝産物である化合物は述べるべきである。したがって、過分極性核を含む化合物は、アミノ酸、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチド、薬剤、プロドラッグ、補酵素、補助因子、及び過分極性核を含む他の物質から選択することができる。化合物が配位子である場合、例えば、溶液中で非結合配位子と平衡状態にあるとき、配位子が金属錯体から容易に解離することができるように不安定であることが好ましい。
【００８６】
好適な実施の形態では、本発明は、パラ水素で水素化されており、過分極性核を含む化合物である配位子を含む金属錯体を使用する。配位子は、１つ又は複数の過分極性核を含むことができる。例として、この、又はそれぞれの過分極性核は、１Ｈ，１３Ｃ，１５Ｎ，１９Ｆ，２９Ｓｉ及び３１Ｐ核から選択することができる。１つ又は複数の１３Ｃ又は１５Ｎ核、特に、１つ又は複数の１５Ｎ核を含む配位子を述べるべきである。一実施の形態では、配位子は、前記過分極性核を含む原子を介して金属に直接結合している。
【００８７】
金属錯体は、通常、例えば、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｗ、Ｐｄ及びＰｔから選択される金属原子を含む、遷移金属錯体であろう。錯体は、通常、過分極性核を含む配位子に加えて、１つ又は複数の配位子を含む。これらの１つ又は複数の他の配位子は、有機又は無機配位子を含むことができ、本質的に単座、二座、又は多座であってもよい。これらの１つ又は複数の残りの配位子は、金属中心の活性及び安定性を制御することにおいて役割を果たすことができる。一実施の形態では、金属錯体は、過分極する配位子に加えて、１つ又は複数のホスフィン配位子を含む。金属錯体は、固体支持体、例えば、ポリマー支持体に結合していてもよい。結合は、通常、金属中心を支持体に連結する配位子を通じて行われる。適当なリンカーは、当技術分野で既知である。例えば、リンカーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから選択される、１つ又は複数の鎖内原子を含むことができる。リンカーは、支持体に結合するためのシロキサン部分、及び／又は錯体の金属に結合するためのホスフィン部分を含む。実施の形態では、リンカーは、以下の式、すなわち−Ｏ−Ｓｉ（ＯＭｅ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ（Ｃｙ）２−の基であり、ｎは０以上（例えば、０，１，２，３，４，５又は６）であり、Ｃｙはシクロヘキシルである。
【００８８】
一実施の形態では、水素化金属錯体は、８面体錯体である。この場合、錯体は、相対的にシス（ｃｉｓ）に配置されたヒドリド配位子、及びそれに対してトランス（ｔｒａｎｓ）に配置された、過分極性核を含む、１つ又は複数の配位子を含むことができる。残りの配位子の１つは、例えば、錯体を支持体につなぐリンカーとして作用することができる。
【００８９】
水素化金属錯体は、パラ水素を、過分極性核を含む配位子を含む水素化可能な金属錯体と反応させることによって得ることができる。あるいは、水素化金属錯体は、過分極性核を含む配位子を、パラ水素で水素化した金属錯体と反応させることによって得ることができる。
【００９０】
錯体の水素化は、錯体を、溶解したパラ水素を含む流体、一般に溶液と、好ましくは、得られるヒドリド配位子が、溶液中のパラ水素と平衡状態にあるように接触させることによって実現することができる。パラ水素に富んだ流体は、この点において特に適している。本明細書で使用する場合、用語「富化した水素」は、平衡状態の比率より高いパラ水素が存在し、例えば、パラ水素の比率が２５％超、例えば、３０％超、例えば、４５％以上、例えば、６０％以上、例えば、９０％以上、特に、９９％以上である水素に対する基準を含む。富化した水素は、低温、例えば、１６０Ｋ以下、好ましくは８０Ｋ以下、又はより好ましくは約２０Ｋで、触媒的に得ることができる。このようにして形成されたパラ水素は、好ましくは低温、例えば、１８から２０Ｋで長期間貯蔵することができる。あるいは、パラ水素は、非磁性及び非常磁性の内表面を有する容器、例えば、金又は重水素化ポリマーでコーティングした容器内で、加圧気体形態で貯蔵することができる。パラ水素は、電気分解によっても得ることができる。水素化ステップは、液相又は気相中、及び好ましくは、緩和を促進する物質の不在下で実施することができる。
【００９１】
配位子は、過分極を、ヒドリド配位子から過分極性核に直接移すことができるように、すなわち、ヒドリド配位子を過分極性核を含む化合物中に最初に化学的に組み込むことなく、過分極を移すことができるように配置される。金属錯体がパラ水素で水素化されるとき、得られるヒドリド配位子は、シス（ｃｉｓ）配置で通常形成される。この配置において、特に、過分極性核を含む配位子が、ヒドリド配位子に対してトランス（ｔｒａｎｓ）に位置しているとき、ヒドリド配位子から過分極性核への過分極の移動は、通常可能になる。
【００９２】
パラ水素又は誘導体配位子による過分極性核の過分極は、自発的に起こる場合がある。一般に、自発的な分極は、ＮＭＲシグナルに関連する遷移が、エネルギーにおいて接近しており、したがって混合している場合に起こる。この状況は、低磁場において容易に実現することができるが、適当な一連の高周波を適用することによっても実現し得る。
【００９３】
自発的な移動は、場合によっては、分極移動をもたらす系に適用することができる、電磁放射のパルスシーケンスによってさらに増強することができる。適当なシーケンスの例は、本明細書の図面及びＢｌａｚｉｎａら、Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．、２００４、２６０１〜２６０９において見出すことができる。
【００９４】
過分極が移された後、次いで、過分極核を含む化合物は、秩序環境及びパラ水素又はその誘導体から分離することができる。分離は、物理的及び又は化学的手段を使用して実現することができる。水素化金属錯体が秩序環境を形成する場合、過分極核を含む配位子は、錯体から分離される。この点において、配位子は、化学的又は物理的に不安定であることが好ましい。配位子が不安定である場合、錯体からの配位子の解離は、錯体を、非結合形態の配位子を含む溶液と接触させることによって実現することができる。平衡状態は、結合配位子と非結合配位子の間で確立することができ、核からの過分極配位子の解離を促進する。
【００９５】
本発明の過分極化合物は、高分解能ＮＭＲ実験において使用するのに適していることができる。この場合、化合物は、好ましくは、強く分極可能（例えば、５％超、好ましくは１０％超、より好ましくは２５％超のレベルまで）であるべきである。１Ｈ，１３Ｃ，１５Ｎ，３１Ｐ又は２９Ｓｉシグナルの収集が促進されるべきである。
【００９６】
本発明は、ＭＲ造影剤の生成に特に適している。この場合、化合物は、好ましくは、強く分極可能（例えば、５％超、好ましくは１０％超、より好ましくは２５％超のレベルまで）であり、生理的条件下で長いＴ１緩和時間を有する、水素でないＭＲ画像法核（imaging nucleus）、例えば、１３Ｃ，１５Ｎ又は２９Ｓｉを有するべきである。長いＴ１緩和時間とは、Ｔ１が以下のようであること、すなわち、分極すると、ＭＲ造影剤が、画像法手順を快適な期間で実施することを可能にするのに十分に長い期間分極したままであることを意味する。したがって、有意な分極は、少なくとも１ｓ、好ましくは少なくとも６０ｓ、より好ましくは少なくとも１００ｓ、及び特に１０００ｓ又はそれ以上保持されるべきである。さらに、画像法核からのシグナルの化学シフト、又はより良好にはカップリング定数は、好ましくは、生理的パラメータ（例えば、形態、ｐＨ、代謝、温度、酸素圧、又はカルシウム濃度）によって影響されるべきである。例えば、ｐＨによる影響は、一般的な疾患マーカーとして使用することができ、一方、代謝による影響は、癌マーカーとなり得る。あるいは、ＭＲ造影剤は、研究下の対象において、レポーター核が異なるカップリング定数又は化学シフトを有する物質に変換される（例えば、その半減期が、レポーター核の１０×Ｔ１以下、好ましくは、１×Ｔ１以下であるような速度で）物質であることが好都合である場合がある。
【００９７】
ＭＲ造影剤は、試料に施すことができ、引き続いてこの試料は、造影剤中に存在する１つ又は複数の過分極核の核スピン遷移を励起するように選択された振動数の照射に曝される。次いで核の磁気共鳴シグナルを検出することができる。次いで検出されたシグナルは、画像、生物学的機能的データ、又はダイナミックフローデータを生成するのに使用することができる。
【００９８】
ＭＲ造影剤は、例えば、ヒト又は動物、細胞培養物、膜のない培養物、又は化学反応媒質から選択される対象を映像化するのに使用することができる。したがって、ＭＲ造影剤は、無視できる毒性を有することが好ましい場合がある。そのような作用剤は、インビトロ及びインビボの両方で使用される。
【００９９】
ＭＲ造影剤は、非経口的に、例えば、大量注射、静脈内若しくは動脈内注射によって、又は肺が映像化される場合、スプレー形態、例えば、エアロゾルスプレーによって投与することができる。経口及び直腸投与も使用することができる。
【０１００】
ＭＲ造影剤は、従来の薬学的又は獣医学的担体又は賦形剤と共に製剤化されることが好都合である場合がある。したがって、本発明の製剤は、安定剤、酸化防止剤、オスモル濃度調整剤、可溶化剤、乳化剤、粘性エンハンサー及び緩衝液から選択される１つ又は複数の成分を含むことができる。これらの成分は、常磁性、超常磁性、強磁性、又はフェリ磁性ではないことが好ましい。製剤は、例えば、外部の放出導管を有する体腔（肺、消化管、膀胱及び子宮等）中に直接適用するため、又は心血管系への注射若しくは注入のために、非経口（例えば、静脈内若しくは動脈内）又は経腸（例えば、経口若しくは直腸）の適用に適した形態とすることができる。しかし、生理的な耐容可能な担体（例えば、水）中の溶液、懸濁液、及び分散系は、一般に好適となる。
【０１０１】
ＭＲ造影剤が注射される場合、分極が緩和を通じて失われる前に、より大きな割合の血管樹を可視化することができるように、一連の投与部位に同時に注射することが好都合な場合がある。動脈内注射は、血管造影図を作成するのに有用であり、静脈内注射は、より大きな動脈及び血管樹を映像化するのに有用である。
【０１０２】
非経口的に投与可能な形態は、もちろん、滅菌されており、生理的に容認できない作用剤及び常磁性、超常磁性、強磁性、又はフェリ磁性の混入物がないべきであり、投与したときの刺激又は他の有害作用を最小限にするために低オスモル濃度を有するべきであり、したがって製剤は、好ましくは、等張性又はわずかに高張性であるべきである。適当なビヒクルには、非経口溶液を投与するのに慣習的に使用される水溶性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム溶液、リンガー液、デキストロース溶液、デキストロースと塩化ナトリウムの溶液、乳酸加リンガー液等、並びに他の溶液、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１５版、Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１４０５〜１４１２頁と１４６１〜１４８７頁（１９７５）及びＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ、１４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）に記載されているもの等が含まれる。組成物は、非経口溶液に慣例的に使用される、保存剤、抗菌剤、緩衝液及び酸化防止剤、賦形剤、並びにＭＲ造影剤に適合しており、製品の製造、貯蔵、又は使用を妨げない他の添加剤を含むことができる。
【０１０３】
インビボ画像法において使用するために、通常実質的に等張性となる製剤は、映像化ゾーンにおいて１μＭから１Ｍの濃度のＭＲ造影剤を生じるのに十分な濃度で投与されることが好都合である場合がある。しかし、正確な濃度及び投与量は、もちろん様々な要因、例えば、毒性、ＭＲ造影剤の器官標的化能力、及び投与経路等に依存する。ＭＲ造影剤についての至適濃度は、様々な要因間のバランスを表す。一般に、至適濃度は、典型的には、約０．１ｍＭから約１０Ｍ、特に、約０．２ｍＭから約１Ｍ、さらに特に、約０．５ｍＭから約５００ｍＭの範囲となる。静脈内又は動脈内投与のための製剤は、例えば、約１０ｍＭから約１０Ｍ、特に、約５０ｍＭから約５００ｍＭの濃度でＭＲ造影剤を含むことができる。大量注射については、濃度は、好都合なことには、約０．１ｍＭから約１０Ｍ、特に、約０．２ｍＭから約１０Ｍ、特に、約０．５ｍＭから１Ｍ、さらに特に、約１０ｍＭから約５００ｍＭ、またなおさらに特に、約１０ｍＭから約３００ｍＭの範囲とすることができる。
【０１０４】
本発明の方法によって使用されるＭＲ造影剤の投与量は、使用されるＭＲ造影剤、対象とする組織又は器官、及び測定装置の正確な性質によって変化する。一般に、投与量は、検出可能なコントラスト効果を依然として実現しながらも、可能な限り低く維持するべきである。例として、投与量は、１から１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、２から５００ｍｇ／ｋｇ、特に、３から３００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
【０１０５】
ＭＲ造影剤が対象に投与されると、ＭＲシグナルは、当技術分野で既知の手順を使用して検出することができる。例えば、高速シングルショットイメージングシーケンス、例えば、ＥＰＩ、ＲＡＲＥ又はＦＳＥを使用することが有利である場合がある。ＭＲシグナルは、好都合なことには、従来の操作によって、２次元若しくは３次元の画像データ、又は機能的な、フローデータ若しくは灌流データに変換することができる。画像法とは、２次元又は３次元の形態学的な画像の生成だけが包含されるのではないことが理解される。生成される画像は、生理的パラメータ、例えば、温度、ｐＨ、酸素圧等の値、又は値の時間的変化の表示とすることができる。しかし、形態学的画像が一般に生成される。インビボ画像法については、ＭＲ造影剤は、もちろん、生理的に耐容可能であり、又は生理的に耐容可能な形態で与えることができるべきである。
【０１０６】
核スピン分極の供給源としてパラ水素を使用する特に本発明の変形例に関する本発明の特徴
以下では、本発明の特徴を、対称分子としてパラ水素を使用することに関して説明する。しかし、パラ水素は、ここでは例として理解されるべきであり、以下に列記する本発明の特徴は、他の種類の対称分子にも適用することができる。同様に、金属錯体は、秩序環境の部位のための例として理解されるべきであり、秩序環境の部位を提供する他の種類のテンプレートを、代わりに適用することができる。以下のことは、本発明を説明するための代替の、及び独立した手法として理解されるべきである。
【０１０７】
本発明は、特に、過分極核を含む化合物を生成するための方法であって、
（ａ）秩序環境において、パラ水素又はその過分極誘導体、及び過分極性核を含む化合物を、過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すことができるように配置するステップと、
（ｂ）過分極を、パラ水素又は誘導体から過分極性核に直接移すステップと、
（ｃ）過分極核を含む化合物を、秩序環境、及びパラ水素又はその誘導体から分離するステップとを含む方法に関する。
【０１０８】
パラ水素は、パラ水素に富んだ水素中に存在する上記方法を提供することができる。
【０１０９】
さらに、パラ水素誘導体は、核が過分極している一対のヒドリド配位子を含む上記方法を提供することができる。
【０１１０】
さらに、秩序環境は、核が過分極している一対のヒドリド配位子、及び過分極核を含む配位子を含み、この方法は、過分極をヒドリド配位子から過分極性核に直接移すステップと、過分極核を含む配位子を錯体から分離するステップとを含む、前記方法を提供することができる。
【０１１１】
この変形例では、水素化金属錯体が、パラ水素を、過分極性核を含む配位子を含む水素化可能な金属錯体と反応させることによって形成される方法を提供することができる。
【０１１２】
同じ変形例では、水素化金属錯体が、過分極性核を含む配位子を、パラ水素で水素化した金属錯体と反応させることによって形成される方法を提供することができる。
【０１１３】
反応は、パラ水素を含む流体中で行われる方法を提供することができる。
【０１１４】
流体は、パラ水素に富んだ水素を含む方法を提供することができる。
【０１１５】
さらに、ヒドリド配位子は、前記溶液中で水素と平衡状態にある方法を提供することができる。
【０１１６】
さらに、ヒドリド配位子は、シス（ｃｉｓ）配置にある方法を提供することができる。
【０１１７】
配位子は、上記過分極性核を含む原子を介して金属に結合している方法を提供することができる。
【０１１８】
金属錯体は、非結合形態での前記配位子を含む溶液中に存在する方法も提供することができる。
【０１１９】
後者の場合では、結合した配位子は不安定であり、非結合配位子と平衡状態にある方法を提供することができる。
【０１２０】
錯体は、支持体に結合している方法を提供することができる。
【０１２１】
さらに、錯体は遷移金属錯体である方法を提供することができる。
【０１２２】
後者の場合、錯体は、Ｒｕ，Ｒｈ，Ｉｒ，Ｗ，Ｐｄ及びＰｔから選択される遷移金属を含む方法を提供することができる。
【０１２３】
さらに、過分極性核を含むプロセスザ化合物は、代謝産物、薬剤又はプロドラッグである方法を提供することができる。
【０１２４】
さらに、過分極性核は、１Ｈ，２９Ｓｉ，１３Ｃ，１５Ｎ又は３１Ｐ核である方法を提供することができる。
【０１２５】
過分極は、自発的に移る方法を提供することができる。
【０１２６】
過分極は、パルスシーケンスを使用して移される方法も提供することができる。
【０１２７】
本発明は、さらに、特に、過分極核を含む化合物を生成するための装置であって、
ａ）パラ水素に富む流体のための入口と、
ｂ）水素化可能であり、又はパラ水素で水素化されている、支持体に結合した金属錯体とを含む反応チャンバーを含む装置に関する。
【０１２８】
金属錯体は、パラ水素で水素化されている装置を提供することができる。
【０１２９】
金属錯体は、パラ水素で水素化可能である装置も提供することができる。
【０１３０】
さらに、金属錯体は、過分極性核を含む化合物である配位子を含む装置を提供することができる。
【０１３１】
この装置は、非結合形態での配位子を含む溶液のための入口であって、この配位子は、過分極性核を含む化合物である入口をさらに含むことができる。
【０１３２】
この装置は、１つ又は複数の流体のための出口をさらに含むことができる。
【０１３３】
本発明はさらに、特に、上述した方法によって得ることができる、少なくとも１つの過分極核を含む化合物に関する。
【０１３４】
この化合物は、代謝産物とすることができる。
【０１３５】
過分極核は、ヘテロ原子核である化合物を提供することができる。
【０１３６】
この化合物は、診断又は療法において使用するためとすることができる。
【０１３７】
本発明はさらに、特に、磁気共鳴（ＭＲ）造影剤としての、上述した化合物の使用に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、上述した化合物、及び生理的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物に関する。
【０１３９】
本発明はさらに、特に、核が過分極している一対のヒドリド配位子、及び過分極性核を含む配位子を含む水素化金属錯体であって、ヒドリド配位子は、過分極を、過分極性核に直接移すことができるように配置されている錯体に関する。
【０１４０】
この錯体は、配位子は不安定な配位子であることを証明することができる。
【０１４１】
配位子は、代謝産物である錯体をさらに提供することができる。
【０１４２】
過分極核はヘテロ原子核である錯体をさらに提供することができる。
【０１４３】
この錯体は、固体支持体に結合していてもよい。
【図１】
2010530525.tif 000003
【図２】
2010530525.tif 000004
【図３】
2010530525.tif 000005
【図４】
2010530525.tif 000006
【図５ａ】
2010530525.tif 000007
【図５ｂ】
2010530525.tif 000008
【図５ｃ】
2010530525.tif 000009
【図５ｄ】
2010530525.tif 000010
【図６ａ】
2010530525.tif 000011
【図６ｂ】
2010530525.tif 000012
【図６ｃ】
2010530525.tif 000013
【図７ａ】
2010530525.tif 000014
【図７ｂ】
2010530525.tif 000015
【図７ｃ】
2010530525.tif 000016
【図８】
2010530525.tif 000017
【国際調査報告】
2010530525.tif 000018
2010530525.tif 000019
2010530525.tif 000020