(57)【要約】  本発明は、中央光学部および環状固定部を含んでなる埋込み型光学システムに関し、該環状部は、患者の眼組織へのインプラントの組込みを助成するヒト細胞を含めた動物細胞と、具体的機能に向けた化学化合物を出して組織でインプラントの存在のために安定した微小環境を作り出すためのシステムを含んでなる。重合により該システムを得るための方法と様々なタイプの眼障害におけるその適用も記載されている。
2010500064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央光学部と、固定用の環状部とを備えてなり、環状部がヒト細胞を含めた動物細胞を含んでなることを特徴とする、埋込み型光学システム。
【請求項２】
細胞が、インプラントを受容する患者および／またはドナーからのものである、請求項１に記載の埋込み型光学システム。
【請求項３】
細胞が、幹細胞、一次角膜実質細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、再生効果を発揮しうる遺伝子組み換え細胞および水晶体の細胞から選択される、請求項１または２に記載の埋込み型光学システム。
【請求項４】
固定用の環状部が、１種以上の活性物質を含む制御放出治療システムをさらに備えてなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項５】
治療システムが、ミクロおよび／またはナノ小球、カプセルまたは生分解性ミセルタイプである、請求項４に記載の埋込み型光学システム。
【請求項６】
光学部の材料が合成源で非生分解性のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項７】
環状部の材料が、合成、天然または混合源で、生分解性または非生分解性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項８】
中央および環状部の材料がポリマー材料である、請求項６または７に記載の埋込み型光学システム。
【請求項９】
環状固定部に含まれる成分がポリマー材料に包埋されている、請求項８に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１０】
中央部および環状部双方のポリマー材料がハイドロゲルタイプポリマー材料である、請求項９に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１１】
環状および中央部が、共通して少なくとも１種のハイドロゲルタイプマクロマーを含んでなる、請求項１０に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１２】
マクロマーが、各部分で別々に他のモノマーおよび／またはポリマーを共重合している、請求項１１に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１３】
マクロマーがポリエチレングリコールのアクリル系誘導体である、請求項１２に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１４】
マクロマーがポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、請求項１３に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１５】
ハイドロゲルが物理的または化学的方法で重合する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１６】
用いられる物理的方法が光重合である、請求項１５に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１７】
環状部の組成が７０％〜９０％にわたる水分率を有している、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１８】
ａ．中央光学部の形成のためにポリマー溶液を含んでなる溶液Ａを調製する段階；
ｂ．固定用の環状部の形成のためにポリマー溶液および動物細胞を含んでなる溶液Ｂを調製する段階；
ｃ．セパレーターを有する特別な型へ独立して溶液ＡおよびＢを入れる段階；
ｄ．中央および環状部に各々相当する個別疑似ゲルを得るためにｃ）で得られたシステムを重合する段階；および
ｅ．２コンパートメントレンズを得るために、セパレーターと重合による環状部での中央部のシーリングとを除去する段階；
を含んでなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の埋込み型光学システムの開発のための操作。
【請求項１９】
溶液Ｂが、制御的に１種以上の活性物質を放出しうる治療システムをさらに含んでなる、請求項１８に記載の操作。
【請求項２０】
溶液ＡおよびＢが光開始剤をさらに含んでなる、請求項１８に記載の操作。
【請求項２１】
段階ｄ）およびｅ）がＵＶまたは可視光で行われる、請求項２０に記載の操作。
【請求項２２】
ＵＶ光が範囲３２０〜９００ｎｍの波長を有している、請求項２１に記載の操作。
【請求項２３】
ＵＶ光が範囲３５０〜３７０ｎｍの波長を有している、請求項２２に記載の操作。
【請求項２４】
請求項１８〜２３の操作で得られる埋込み型光学システム。
【請求項２５】
角膜障害における、請求項１〜１７および２４のいずれか一項に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２６】
角膜インプラントの開発における、請求項２５に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２７】
間質内レンズまたはケラトプロステーシスの開発における、請求項２６に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２８】
水晶体の障害における、請求項１に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２９】
眼内レンズの開発における、請求項２８に記載の埋込み型光学システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明の分野は眼科である。更に詳しくは、本発明は角膜障害に適用される埋込み型光学システムに関する。それは、１つの中央光学部と、患者の角膜組織へのインプラントの組込みを助成する、動物細胞を含む１つの環状周辺部を含んでなる。本発明は、該システムを得るための方法と、眼障害におけるその適用についても記載している。
【背景技術】
【０００２】
角膜に罹患する障害は世界中における盲目の主原因の１つであり、白内障より有意に少ないだけである。角膜盲目の疫学は複雑であり、角膜瘢痕を引き起こして最終的に盲目へ至る様々な感染性および炎症性眼疾患に付随する。しかも、角膜疾患の有病率は諸国および諸群でも異なる（１）。遺伝的または後天的条件のために、約一千万人が世界中において角膜盲目に罹患している（１，３）。
【０００３】
角膜問題を処理するために最も成功した技術は角膜移植であり、その成功は患者またはレシピエントのタイプに主に依存している。角膜移植は先進国で“低リスク”とみなされた患者の約９０％で成功している（１）。これらは、（ジストロフィーまたは以前の手術による）外傷、円錐角膜または内皮不全に起因した角膜瘢痕のために失明することにより特徴づけられる。これらの患者で角膜移植の高成功率にもかかわらず、現行技術には重大な制約がある。これらには、免疫拒絶または内皮機能不全に起因した移植片の欠損、位相不規則性、屈折エラーの予測不能性および他の一般的ではないが疑わしい問題、例えば縫合部の感染などに起因した重度の乱視、再発性角膜疾患がある。
【０００４】
角膜移植生存の確率は、角膜炎症疾患（単純または帯状疱疹）、ドライアイ（シェーグレン症候群）、重度および全身性表層眼疾患（スティーブンス‐ジョンソン症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、化学／熱傷など）および成功率がゼロに近い一部の先天性異常（例えば、ピーターの異常）に罹患した“高リスク”とみなされる患者で有意に低下する。同様の命運は、以前に免疫拒絶を起こした患者にも及ぶ。感染（特にトラコーマ）に起因する角膜盲目は世界の多くの地域に特有である；発展途上国ではアイバンク（１，２）、術後医療およびルーチン術後モニタリングに必要な社会的関係を欠くことから、そこでは状況が悪化している。
【０００５】
年間約４０，０００例の角膜移植が米国で現在行われていると見積もられる。スペインではその数が約１５００例であり、年１０％増加している。これらの数値は変わることがあり、１）アイバンクシステムで必要とされる血清検査の数の増加および２）屈折手術を必要とする人々の数の増加（４，５，６）のために、角膜組織の献体の減少にあるトレンドが最近現われていたからである。
【０００６】
角膜盲目は特に悲惨で失意に至るとみなされ、患者の大多数が無傷の網膜および眼神経を有しているからである。理想的な状況は、ヒトドナー由来のものと完全に置き換われる人工角膜を得ることであろう。そのため、これら患者のニーズを満たすある形の人工角膜またはケラトプロステーシス(keratoprosthesis)が開発されていれば、という希望がずっと存在していた。
【０００７】
ケラトプロステーシスの歴史は１８世紀に始まった（７，８）。このような開発の新時代は、様々な形のメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）の使用で１９５０年に始まった。これらで最も重要なものはDohlman、StrampelliおよびCardonaプロステーシスであり、これらは、プロステーシスの固定を行うために様々な組織で囲まれた、角膜を貫通するＰＭＭＡの中央光学硬質部を含んでなる（９，１０，１１，１２，１３）。これらのインプラントで直面する難題は、光学的透明性の維持、レセプター組織へのバイオインテグレーションおよび挺出の防止であった。DohlmanおよびCardonaプロステーシスの固定システムは、挺出を最少化するために、異なる操作および組織（例えば、筋膜、強膜、骨膜など）を組み合わせている。これらの試行は、挺出、眼内炎、緑内障および網膜剥離を含めた重度の合併症を、それらのためにもたらしている（１４，１５，１６）。
【０００８】
これらタイプのインプラントで最近のトレンドの１つは、コア（レンズまたは中央部）とスカート（コアまたは環状部を囲むリング）およびスカートとレセプター組織との一体化を改善する上で、多孔質材料の組込みであった。これらの材料としては、テフロン（登録商標）、ゴアテックス（４２，４３，４４）、ダクロン、炭素繊維およびゴム（７，１７，１８）がある。関連操作では、バイオインテグレーション増加の目的で、軟質材料および／またはそれら表面の修飾を用いていた（１９，２０，２１，２２，２３）。
【０００９】
最近の十年間でケラトプロステーシス研究のリーダー、Chirilaのグループは、多孔質スカート（ＰＨＥＭＡスポンジ）および透明コア（ＰＨＥＭＡゲル）に用いられた、親水性ポリマー、２‐ヒドロキシエチルメタクリレートまたはＰＨＥＭＡの使用に基づく、新インプラント（Chirila ＫＰｒｏ）を開発していた。両コンポーネント“コアおよびスカート”は両部を貫くポリマーメッシュにより結合され、これがこの界面で組織のクラック、濾過および成長を防いでいた（８，３，２４，２５，２６，２７）。しかし、実験動物では術後合併症があり、外科的縫合部でスカートの破損をもたらす材料の機械的強度不足によりそれらの大部分で引き起こされていた。残念ながら、この弱点はＰＨＥＭＡスポンジに固有であった。その後で、同様の特徴だが、結膜瞼と縫合部におけるスポンジの機械的抵抗性との依存性を減少させる目的で前モデルより優れた、ＫＰｒｏタイプIIが開発されていた。それが患者１０例で移植され、結果はＫＰｒｏタイプＩプロステーシスのものよりかなり満足できたが、再発性炎症が角膜で観察された。ＫＰｒｏタイプIIプロステーシスは、米国食品医薬品局により最近承認された（Ｒｅｇ．Ｎｏ．Ｋ０１３７５６）、AlphaCorＴＭ（６５，６６）として知られる新世代のケラトプロステーシスにつながるものであった（２８）。
【００１０】
しかしながら、用いられるデバイスおよび材料のデザイン改良にもかかわらず、光学的透明性の維持、上皮カバーリング、乏しい組織一体性および挺出に関連した合併症が、現在のケラトプロステーシスを臨床的に有効なものとすることを妨げていた（３，７，１５，２９，３０，３１）。
【００１１】
他の方法がインビトロで角膜層の開発に存在している。１９９９年、Griffithと彼女のチームは上皮、間質および内皮層を再生する生物学的技術を用いて角膜を再構築した（３６，３３）。彼らは、組織のオリジナル構造を形態的に維持した、不死化細胞に基づく多層角膜を開発した（３７）。
【００１２】
しかも、同年、Germainと彼女のチームはコラーゲンゲルで上皮細胞を培養して、上皮を開発していた（３２）。
【００１３】
彼らは基底膜に加えて４〜５細胞層の厚さの上皮を示したが、彼らは完全角膜の再構築を果たせなかった。
【００１４】
最近、MarmoおよびBackは、角膜上皮形成を活性化するために、レンズのボディでの上皮細胞または辺縁幹細胞の使用を提案していた。彼らは活性カバーリングとして上皮部分の使用も提案している（７２）。
【００１５】
生物学的技術および組織エンジニアリングは、組織の再構築における創始者として細胞を用いることを我々に可能にさせている。これらの細胞は、それらの組織からおよびサポート（合成、天然または混合源）の存在下で単離されると、オリジナルと形態的に類似した、コラーゲンおよび他の接着繊維から構成される細胞外マトリックスを作ることができる（４５）。
【００１６】
ハイドロゲルは細胞サポートとして良い候補である。それらは、多くの水を捕捉しながらそれに溶解しない能力を有した、三次元ネットワークを形成する親水性ポリマーである。それらは良い生体適合性と酸素および他の栄養素への高い透過性も示し、そのためそれらは細胞療法（３８）、組織再生（３９）および活性物質の制御放出（６５）で選択の材料である。
【００１７】
これらの利点は、予防（血栓の防止、５８，５９）、診断（バイオセンサーカバーリング、６０）および治療：軟骨（４５）、骨（４６）、骨髄（４７，４８，４９，５０）、胚組織（５１）、膵臓（５２）、心臓弁（５３）などから細胞の封入、ＤＮＡ（５４）、ヌクレオチド（５５）、成長因子（５６）および他のタンパク質（５７）の封入などの適用において、封入材、細胞サポートおよびカバーリングとして光重合性ハイドロゲルの使用に至った。
【００１８】
光重合技術は、これらの光重合性材料で、細胞および細胞成分のみならず、他の成分でも封入を可能とする（６４）。それは、特に望ましい治療範囲内で薬剤の制御放出を行える、活性物質放出システムとして作用する粒子、例えば生分解性ポリマーから構成されるミクロおよび／またはナノ小球の封入を可能にする。Hubbellと共同研究者は、制御放出材料およびシステムを作るために、光重合の技術を提案した（６５）。
【００１９】
活性物質の制御放出システムは２０世紀の初めから用いられるようになり（６１）、薬剤の投与を改善する必要性から始まった。これらは放出される用量を制御しうるシステムと、これらの活性分子を特異的に標的器官へ向けられるシステムである。
【００２０】
これらのシステムは目における様々な治療介入への適用について研究されてきた。主な需要は、網膜、硝子質の障害または緑内障を広範囲の治療剤で治療するための生分解性インプラントに関してである（６６〜７１）。
【００２１】
生分解性材料の中では、分解産物の毒性の全体的不在と制御分解速度のおかげで、ポリ（ＤＬ‐乳酸）および／またはポリ（Ｄ‐乳酸‐コ‐グリコール酸）が最も多用されていた（６２）。
【００２２】
ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）ミクロ小球から一般活性成分の放出は、ポリマーマトリックスおよびポリマー構造の孔からの拡散により通常生じる。しかしながら、ポリマーマトリックスの生分解と分解ポリマーの溶解は、ミクロ小球の幾何学性とポリマーマトリックスのテクスチャーを継続的に変え続ける。結果として、活性剤の放出のためのモデルは拡散および分解の組合せである（６３）。
【００２３】
業界水準の要求および制約を鑑みて、本発明の著者らはハイドロゲルおよび生物学的技術を同時使用して間質インプラントの概念を進化させた、新モデルのケラトプロステーシスを開発してきた。これは伝統的ケラトプロステーシスに生物学的インテリジェンスを与え、各患者のレセプター組織の状態および具体的要求に応じてそれを修正しやすくさせ、そのため同一ケラトプロステーシスが光学かつ治療上で二重の機能を発揮する。
【００２４】
このケラトプロステーシスは中央光学部および環状部（コアおよびスカート）を含んでなる。主な新規性は、コラーゲン繊維およびプロテオグリカンを分泌してインプラントの組込みおよび角膜透明性の維持を改善しうる細胞成分と、具体的機能に向けた化学化合物（例えば、抗炎症、再生物質など）を出して組織でインプラントの存在のために安定した微小環境を作り出すためのシステムを、環状部、スカートが含んでいることである。
【００２５】
この２コンパートメントレンズのデザインは患者の要求に応じられ、間質および角膜上皮の病状に依存する。その特徴のおかげで、インプラントは異なる眼障害の患者で他のインプラントタイプの開発にも用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】平面および斜視図で示された光学システムの全体図．Ａ：中央光学部，Ｂ：細胞（Ｂ１）および活性小球（Ｂ２）を含有する環状部。
【図２】異なるタイプのインプラントの略図．Ａ）およびＢ）は間質前部に埋め込まれたレンズ；Ｃ）間質中部に埋め込まれたレンズ；およびＤ）間質後部に埋め込まれたレンズ．（Ｅｐ）：上皮；（Ｅｓ ａ）：間質前部；（Ｅｓ ｍ）：間質中部；（Ｅｓ ｐ）：間質後部；（Ｅｎ）：内皮。
【図３】光重合により２コンパートメントレンズを得るためのプロセスの略図．段階１）ポリマー溶液（ＳＰ）および光開始剤（ＦＩ）からなる中央光学部の溶液（ＳＯＬ．Ａ）の調製；段階２）治療システムとしてポリマー溶液（ＳＰ）、光開始剤（ＦＩ）、細胞（Ｃ）および活性小球（Ｅ）を含んでなる環状部またはリングの溶液（ＳＯＬ．Ｂ）の調製；段階３）段階１および２の溶液ＡおよびＢを特別な型へ入れる；および段階４）２コンパートメントレンズを得るためにＵＶ光でのシステムの光重合。
【図４】２コンパートメントレンズを得るための光重合段階の略図．１）１および２期の溶液ＡおよびＢで型を各々満たす（図３）；２）型の閉鎖；３）サンプルの重合および均質化；４）リッドを開けてセパレーターを除く；５）リッドの閉鎖；６）サンプルの重合および均質化；７）リッドを開けて２コンパートメントレンズを取り出す。
【図５】６３×で共焦点顕微鏡により撮影された、一次間質細胞（ＣＥＰ）を含有するＰＥＧＤＡ（Ｈ）ハイドロゲルの三次元像。
【発明の目的】
【００２７】
本発明の主目的は、中央光学部と、ヒトを含めた生動物細胞で固定するための環状部により形成される、新モデルの埋込み型光学システムを提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、該埋込み型光学システムを得るための操作に関する。
【００２９】
該操作で得られる埋込み型光学システムも本発明の目的である。
【００３０】
最後に、本発明の他の目的は、角膜およびレンズ障害における、特に角膜インプラント、例えば間質内レンズまたはケラトプロステーシスおよび眼内レンズの開発における、埋込み型光学システムの使用である。
【発明の説明】
【００３１】
伝統的ケラトプロステーシスに関する現行業界水準の要求をカバーするために、本発明の著者らはインプラントのデザインおよび角膜障害の種類の双方にかかわる新モデルの埋込み型光学システムを開発してきた。
【００３２】
本発明は、化学的活性物質と不活性な、合成材料と生きた材料、非生分解性材料と生分解性材料との混合物からなるハイブリッドシステムを提供し、すべてが一緒になることで、諸コンポーネントの各々にそれらの機能を発揮させうる埋込み型システムをもたらしている。
【００３３】
本発明の主な面は、中央光学部と、ヒト細胞を含めた生動物細胞を含む環状固定部を含んでなる、埋込み型光学システムである。
【００３４】
具体的な態様において、細胞は埋め込まれる患者および／またはドナーからのものである。これらの細胞は、眼障害の程度および修復させる対象に応じて、幹細胞、一次角膜実質細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、間質細胞へ分化しやすい様々な起源の細胞、再生効果を発揮しうる遺伝子組み換え細胞および水晶体の細胞から選択される。
【００３５】
リングへ組み込まれた細胞は、（患者の）レセプター組織の他のコラーゲンおよびプロテオグリカンと原線維間リンクを形成する細胞外マトリックスの成分を成長、増殖および分泌させて、１）業界水準で現行インプラントにおける最多の失敗原因の１つがインプラント‐組織接着の不全によるインプラントの挺出であることから特に重要である、宿主組織への環状部の付着およびインプラント許容性の改善、および２）生細胞によりもたらされる修復効果を可能にする。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、固定するための環状部は、特定の目的（例えば、抗炎症、抗菌、抗ウイルス、抗腫瘍など）に向けられた１種以上の眼科向け活性物質を含む治療制御放出システムを追加で含んでなる。本発明の具体的態様において、このシステムは様々な技術で活性物質を封入したミクロおよび／またはナノ小球、カプセルまたは生分解性ミセルである。
【００３７】
レンズを含む材料に関して、中央部の材料は、好ましくはレンズの光学的要求を満たして、様々な屈折エラー（近視、遠視、老眼）を補正するようにデザインしうる、合成源および非生分解性のものである。他方、環状部の材料は組織へのレンズの接合の要素として作用し、その内部に細胞および他の成分を維持しうる三次元マトリックスであって、好ましくは合成源または混合、生分解性または非生分解性である。
【００３８】
本発明の具体的態様において、中央部および環状部双方の材料はポリマー材料である。そのため、好ましい態様において、環状固定部に含有される成分は該ポリマー材料に包埋される。
【００３９】
他の具体的態様において、ポリマー材料はハイドロゲルである。これらハイドロゲルの重合メカニズムは、温度変化、イオン変化、連結物質の添加または光照射による、物理的または化学的なイオンまたは共有結合である。
【００４０】
一部タイプのハイドロゲルは、モノマー液体をゲルへ変換させる、光開始剤の存在下で可視または紫外光を用いて、インビボおよびインビトロ双方で重合される。これらタイプのハイドロゲルは、環境または生理的温度および最少の発熱で、重合面積および時間に及ぼすコントロール、短い硬化時間（１秒未満〜数分間）という、他の従来重合技術にはない利点を有している。光重合の他の大きな利点は、例えば実験装置、カテーテルまたは皮下注射を用いて経皮照射しながら、最少侵襲的に水性前駆体からその場でハイドロゲルが作製されうることである。
【００４１】
更に、光重合性ハイドロゲルは、それらが光封入の技術を可能にするという利点を有している。この技術は、それがゲル化プロセスの初期へ細胞を組み込められる、即ち材料のゲル化が開始されたときに、細胞が既にその内部へ取り込まれているように、それが液相で細胞およびポリマーの混合を行える、という大きな長所も有している。それがこの技術の制約の１つ、即ち植付けの初期における材料への細胞の低い接着有効性を解決することから、これは組織エンジニアリングにとり大きな利点である。この有効性はサポート材料が多孔質マトリックスタイプであるときに減少するが、材料への接着以外にいかなるオプションもなく、細胞が単なる重量および重力で下降するからである。
【００４２】
このように、本発明の具体的態様において、ハイドロゲル重合に用いられる物理的方法は、レンズ生体成分の周辺にリングの部分を形成するハイブリッドシステムを光封入の技術で作らせうる光重合であり、そこでは放出に関与する細胞およびミクロ／ナノ粒子がハイドロゲルでそれらの光封入前に形成されている。
【００４３】
ハイドロゲルの光重合能は、材料の加工処理と埋込み型光学システムの製造も同時に可能とさせる。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、環状部および中央部は、レンズの両部分のシーリングを後で促すために、共通して少なくとも１種のハイドロゲルマクロマー、好ましくはポリエチレングリコールのアクリル系誘導体、例えばポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）を含んでなる。具体的態様において、ハイドロゲルマクロマーは各部分で別々に他のモノマー／ポリマーを共重合させうる。
【００４５】
共通ポリマーは水に可溶性であり、好ましくはＵＶまたは可視光下で活性化されてラジカル重合で重合させる光開始剤により、重合性ゾーンを形成する。可能な重合性領域は、アクリレート類、ジアクリレート類、オリゴアクリレート類、メタクリレート類、ジメタクリレート類、オリゴメタクリレート類または光重合しやすい生物源のあらゆる他の化合物である。
【００４６】
一部の例は、合成ポリマー、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アミノ酸）から誘導される、または天然化合物、例えばアルギネート、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸およびキトサンから誘導される不飽和ポリマーである。ポリ（エチレングリコール）およびヒアルロン酸のコポリマーの場合のような、両タイプの化合物の共重合も可能である。
【００４７】
環状コンポーネントは生分解性ポリマーで構成してもよく、該ポリマーは生分解性領域、好ましくは加水分解性領域、例えばエステル、ペプチド、無水物、オルトエステルまたはホスホエステルリンクを形成する。加水分解しやすい可能なポリマーは脂肪族ポリエステル、例えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびそのコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびそのコポリマー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびそのコポリマー、ポリヒドロキシブチレート類（ＰＨＢ）、ポリホスファゼン類、ポリオルトエステル類およびポリシアノアクリレート類である。
【００４８】
制御放出治療システムのコンポーネント材料に関して、これらは起源が合成、半合成および／または天然である。合成源の中で最も汎用されるものは、ポリ（アクリル酸）から誘導されるものおよびポリエステルの誘導体、主にポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（乳酸）と、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである。半合成源の他の材料、例えば異なる溶解度でセルロースから誘導されるもの、不溶性ポリマー、例えばエチルセルロースおよびセルロースアセトブチレート、および溶解度がｐＨに依存するもの、例えばセルロースアセトフタレートも用いられる。天然源ポリマー、主にタンパク質種、例えばゼラチンおよびアルブミンのもの、および多糖種、例えばアルギネート類、デキストラン、アラビアガムおよびキトサンのものも考えるべきである。
【００４９】
好ましい発明において、本発明は制御放出システムの製造にポリエステル類を用いる。ポリエステル類、例えばポリ（Ｄ‐乳酸‐コ‐グリコール酸）およびその誘導体が、それらの利用可能性、生分解性、毒性の欠如、生体適合性および様々な活性成分との易混合性のために、ポリマー制御放出システムで特に魅力的である。
【００５０】
これら材料が活性剤を留めるように用いられる封入技術は、主にコアセルベーション、界面重合、溶媒の蒸発による乳化および霧化である。好ましい態様では、溶媒の乳化および蒸発の技術が用いられる。
【００５１】
制御放出システムへ組み込める活性物質に関して、これらは主に眼科で適用の抗炎症、抗菌、抗ウイルス、抗腫瘍などの薬剤である。他の特に興味あるものとしては、角膜機能に関与しうる、成長因子、成長因子インヒビター、他のサイトカインおよびインヒビターなどがある。
【００５２】
このように、治療システムは埋込みゾーンで組織修復に有益な活性化合物の放出を指示する。同時に、生分解性材料から形成されているため、制御放出システムは分解して、マトリックスの細胞および接着線維により侵襲される穴をリングの基本マトリックスに残し、該リングの接着効果を増強して、間質層へのインプラントの組込みを助成する。
【００５３】
記載された特徴に基づき、環状またはリング部の組成は３つのバリアントを有する：
‐タイプ１リング：ポリマー溶液に細胞を封入させる；
‐タイプ２リング：ポリマー溶液に活性小球を封入させる；および
‐タイプ３リング：ポリマー溶液に細胞および活性小球を封入させる（図１）。
【００５４】
環状部に包埋される細胞および小球の濃度は、システムデザイン、小球サイズ、活性物質の負荷／放出などに応じて変わる。本発明の好ましい態様では、リングで栄養素の通過に良い透過性を留めるために、その全成分の全固体質量は処方物の全容量の１０％〜３０％にすべきである。こうすると、７０〜９０％、好ましくは８０％の一定水分を保存した組成物が得られる。
【００５５】
本発明の他の主な面は本発明の埋込み型光学システムの製造のための操作であり、これは下記段階を含んでなる：
ａ．中央光学部の形成のためにポリマー溶液を含んでなる溶液Ａの調製；
ｂ．環状固定部の形成のためにポリマー溶液および動物細胞を含んでなる溶液Ｂの調製；
ｃ．セパレーターを含有する特別な型へ独立して溶液ＡおよびＢを入れる；
ｄ．中央および環状部に各々相当する個別疑似ゲルを得るためにｃ）で得られたシステムの重合；および
ｅ．２コンパートメントレンズを得るために、セパレーターの除去と環状部での中央部のシーリング
【００５６】
段階ａ）およびｂ）の調製液を各光学システムで特別な専用型に入れる。光学部のデザインは主に要求される屈折補正とレンズ埋込みの位置に依存するが、これは環状部のデザインも決める（図２）。各レンズは、したがって、光学および環状部の具体的な厚さおよび直径を要する。本発明の好ましい態様において、レンズは１００μｍ〜６００μｍの光学部の厚さ、１００μｍ〜３００μｍの環状部の厚さおよび６ｍｍ〜１０ｍｍの全直径を有し、そのうち４〜６ｍｍは光学部および２〜４ｍｍは環状部に相当する。
【００５７】
好ましい態様において、溶液Ｂは制御的に１種以上の活性物質を放出しうる治療システムを追加で含んでなる。
【００５８】
他の具体的態様において、ポリマー溶液ＡおよびＢは、段階ｄ）およびｅ）でＵＶまたは可視光により活性化される光開始剤を追加で含んでなる。それらは短い分解時間も呈し、少なくとも部分的に水に可溶性であり、細胞化合物と良い生体適合性を有している。
【００５９】
光重合で用いられる光開始剤は、好ましくはα‐ヒドロキシアセトン類、フェニルグリオキシレート類、ベンジルジメチルケタール類、α‐アミノケトン類、カンファーキノン類、例えば２‐ヒドロキシ‐１‐〔４‐（ヒドロキシエトキシ）フェニル〕‐２‐メチル‐１‐プロパノンまたは２，２‐ジメトキシ‐２‐フェニルアセトフェノンである。
【００６０】
重合の開始は３２０〜９００ｎｍ、好ましくは３５０〜３７０ｎｍ範囲の波長でＵＶ光の放射により行われる。
【００６１】
このような場合に、型が作られている材料とそのデザインは、光重合が適切な一定条件で生じるように、ＵＶ光の通過を許すべきである。好ましい材料は熱可塑性または熱安定性ポリマー材料、例えばポリメチルメタクリレート、メチルポリカーボネート、ポリビニルクロリドおよび無機ガラス、例えばＵＶ光の低またはゼロ吸収の石英である。
【００６２】
重合は２期で行われる：光学部および環状部に各々相当する２つの疑似ゲルが得られる第一期、並びにセパレーターの除去で、光学および環状疑似ゲルの双方が接触して、レンズの両部の架橋および接合を行わせる第二期（図４）。
【００６３】
用いられる型は：
‐手動または自動であって、光重合を行わせる型のリッドに組み込まれるまたは組み込まれない可動式セパレーター
‐サンプルの同時光重合および均質化を確保する目的で型の運動を可能にするカップリングシステム
を有しうる。
【００６４】
本発明の他の主な面は、記載された操作により得られる埋込み型光学システムである。
【００６５】
本発明の埋込み型システムは、各患者の個別要求に応じて、レンズの個別化を可能にする。異なる組成（材料、細胞および活性物質）の選択と、形状、湾曲などに関する異なるデザインの選択で、これは適合させうる。
【００６６】
このように、本発明の主な面は、角膜障害における、特に角膜インプラント、例えば間質内レンズの開発における、健康角膜の患者で屈折欠陥の補正のための、浅表層域（上皮および間質前部）に欠陥がある患者の間質前部で埋込みのためのケラトプロステーシスとして、および完全間質欠陥の患者で上皮および間質の除去後に間質後部で埋込みのためのケラトプロステーシスとして、記載された埋込み型光学システムの使用である（図２）。
【００６７】
記載された埋込み型光学システムは、眼内レンズの開発に適用される、他のタイプの眼障害、例えばレンズの障害にも用いられる。
【００６８】
ここで記載された発明は、この特許出願で詳しく記載されていない変更および修正の余地がある。しかしながら、本発明は、業界水準から演繹され、したがって当業者に明らかな、これらすべての可能な変更および修正を含んでいる。
【００６９】
我々は本発明の非制限例態様を以下で提示している：
【００７０】
実施例１
光重合で２コンパートメントレンズを得るための操作（図３）
段階１．中央光学部の調製（溶液Ａ）
光学および環状部の基本材料として、ＰＢＳ中１０％の重量／容量割合で平均分子量３４００のポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）を用いた。２‐ヒドロキシ‐１‐〔４‐（ヒドロキシエトキシ）フェニル〕‐２‐メチル‐１‐プロパノンをポリマー溶液の０．０５％重量／容量の割合で開始剤として用いた。７０％エタノール中開始剤溶液を使用直前に調製し、氷上で保ち、光入射を避けた。
【００７１】
段階２．環状またはリング部タイプ３の調製（溶液Ｂ）
ポリマー溶液を得る
環状部の基本ポリマー溶液を得るための操作は、１期で記載されたものと同様であった。しかしながら、この場合にポリマー溶液が細胞を受容して可能な細胞毒性作用を制限するものであるとすれば、後でＵＶ光への暴露のために型へ混合液の投入の瞬間に開始剤を加えた。
【００７２】
制御放出治療システムを得る
活性物質で負荷された生分解性小球を制御放出治療システムとして用いた。この場合には、デキサメタゾン（眼科で広く用いられているステロイド抗炎症剤）で負荷されたポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ミクロおよび／またはナノ小球を用いることになり、連続水相中にポリマーおよび薬剤の有機溶液を分散させた油相／水相（Ｏ／Ｗ）エマルジョンから溶媒の蒸発に基づくミクロ／ナノ封入技術を用いた。
【００７３】
これを行うために、既定量のデキサメタゾンをジクロロメタン（内部有機相）に溶解されたポリマーへ加えた。混合液を超音波で１分間均質化させ、既定容量の水および乳化剤（外部水相）へ加えた。Polytronホモゲナイザーにおいて５０００ｒｐｍで２分間均質化させて有機／水性（Ｏ／Ｗ）エマルジョンを得た。次いで水相を追加して同速度で再び１分間均質化させることにより、容量を調整した。この混合液を次いで、溶媒が完全に蒸発するまで、大容量の水溶液（水および乳化剤）へ攪拌しながら環境温度で３〜４時間かけて入れた。成熟小球を蒸留水で数回洗浄した。粒度フラクションを篩で分けた。最後に、それらを貯蔵のために真空下２〜４℃で凍結乾燥させた。このタイプの制御放出システムの２つの異なる態様が以下で示されている。
【００７４】
‐デキサメタゾンで負荷されたＰＬＧＡミクロ小球
８００ｍｇ ＰＬＧＡ５０：５０（インヘレント粘度０．１７〜０．２４ｄＬ／ｇ）、２ｍＬジクロロメタンおよび８０〜１６０ｍｇデキサメタゾンを含んでなる有機相を１分間攪拌し、氷上で更に１分間超音波に曝した。１％（Ｐｍ７２０００）で５ｍＬポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含んでなる水相にこの溶液を滴下し、５０００ｒｐｍで２分間均質化させた。容量を０．１％のポリビニルアルコールで１５ｍＬに調整し、更に１分間均質化させた。このエマルジョンを０．１％の容量２０ｍＬ ＰＶＡへ加え、磁気で３〜４時間攪拌した。成熟ミクロ小球を蒸留水で３回洗浄し、それらを篩にかけ、２０〜５０μｍサイズのものを濾取した。最後に、貯蔵のために真空下２〜４℃で凍結乾燥させた。
【００７５】
‐デキサメタゾンで負荷されたＰＬＧＡナノ小球
１５ｍＬジクロロメタン中８００ｍｇ ＰＬＧＡ５０：５０（インヘレント粘度０．１７〜０．２４ｄＬ／ｇ）と１５ｍＬアセトンに溶解された２００ｍｇデキサメタゾンからなる有機相を５分間攪拌した。、次いで５％ポリビニルアルコール（Ｐｍ７２０００）を含んでなる２００ｍＬの水相へこの有機相を滴下した。エマルジョンを６０Ｗで１０分間の超音波への暴露により形成させ、それを氷上で保った。環境温度で１２時間磁気攪拌することにより溶媒の蒸発を行った。成熟ナノ小球を蒸留水で３回洗浄し、４℃にて３５，０００ｒｐｍで１時間の遠心により回収した。最後に、貯蔵のために真空下２〜４℃で凍結乾燥させた。
【００７６】
一次間質細胞を得る
目の摘出前に、その領域を塩水溶液中ヨウ素溶液で洗浄した。外科用メス（Ｎｏ.１２）を用いて角膜を摘出し、氷上に保たれた１％ペニシリンおよびストレプトマイシン含有の抗生物質溶液入りＤＭＥＭ‐Ｆ１２培地に集めた。角膜を四分割し、１４２ｒｐｍおよび３７℃で３０〜４５分間にわたりコラゲナーゼの酵素培地（１ｍＬ ＤＭＥＭ‐Ｆ１２中３．３ｍｇコラゲナーゼ〔SIGMA.Ｒｅｆ.Ｃ８１７６〕）へ入れた。この１回目消化の内容物を濾過し、前記と同条件下で更に１時間の消化（２回目消化）を行うために、得られた組織を新鮮コラゲナーゼ培地へ再び再懸濁した。２回目濾過後（上澄は保存する）、操作を繰返し、フィルターに留まる内容物を再び１４２ｒｐｍおよび３７℃で２時間半にわたり新鮮酵素培地に再懸濁した。この３回目消化後、上澄を集めた。間質角膜実質細胞を含む２回目および３回目消化からの培地を集め、遠心し、細胞生存性を調べるために既知量のＤＭＥＭ‐Ｆ１２へ再懸濁した。この時点で、２つのオプションがある。１）（次のセクションで記載されているように）一次角膜実質細胞を封入すること、またはそれらをインキュベートして封入しうる線維芽細胞を得ること
【００７７】
デキサメタゾン‐ＰＥＧＤＡハイドロゲルシステムで負荷された一次角膜実質細胞‐ＰＬＧＡ小球を得る
光開始剤を含有するポリマーＰＥＧＤＡ溶液とデキサメタゾンで負荷されたＰＬＧＡ小球を含んでなる混合液を調製した。攪拌機でこの組成物を１分間維持した後、４℃で１０分間にわたる角膜実質細胞の細胞懸濁液の遠心後に既に得られた細胞タブレットにそれをチップした。
【００７８】
８０％一定水分と、１０％ＰＥＧＤＡ、５％小球（５００ｎｍ〜１００μｍの直径）および５％細胞（約２０μｍの直径）からなる２０％固形分のサンプルを得た。
【００７９】
生細胞の膜から自由に拡散する蛍光クロロメチルの誘導体を用いて、ＰＥＧＤＡハイドロゲル中封入細胞の細胞生存性を調べた。５６０ｎｍの赤色シグナルは、細胞がハイドロゲル内で生存し続けていられたことを示している（図５）。
【００８０】
段階３および４．２コンパートメントレンズを得るために特別な型中へ溶液の投入とシステムの光重合（図４）
溶液ＡおよびＢを型の対応キャビティへ入れた（４．１）。型を閉じた後（４．２）、それらをサンプルの均質化のための運動に付し、光重合を開始させるためにそれらをＵＶ光に曝した（４．３）。このように、この第一段階では、光学部および環状部に相当する２つの個別疑似ゲルを強度４ｍＷ／ｃｍ２およびλ＝３６５ｎｍのＵＶ光下において１〜２分間で得た。
【００８１】
型を開いてセパレーターを除いた後（４．４）、強度４ｍＷ／ｃｍ２およびλ＝３６５ｎｍのＵＶ光に暴露されたシステムを更に３〜５分間にわたり維持することで、両疑似ゲル（光学および環状）の架橋および接合を行った（４．５）。最後に型を開いた後、２コンパートメントレンズまたはケラトプロステーシス（４．７）を得た。
【００８２】
得られた２コンパートメントレンズは７ｍｍ（中央部で４ｍｍおよび環状部で３ｍｍ）の直径および０．２００ｍｍの厚さを有していた。
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【００８３】
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【図１】
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【図２】
2010500064.tif 000004
【図３】
2010500064.tif 000005
【図４】
2010500064.tif 000006
【図５】
2010500064.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月4日(2008.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央光学部と、ポリマー材料からなる固定用の環状部とを備えてなり、環状部が、ポリマー材料に包埋された、ヒト細胞を含めた動物細胞を含んでなることを特徴とする、埋込み型光学システム。
【請求項２】
細胞が、インプラントを受容する患者および／またはドナーからのものである、請求項１に記載の埋込み型光学システム。
【請求項３】
細胞が、幹細胞、一次角膜実質細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、再生効果を発揮しうる遺伝子組み換え細胞および水晶体の細胞から選択される、請求項１または２に記載の埋込み型光学システム。
【請求項４】
固定用の環状部が、１種以上の活性物質を含む制御放出治療システムをさらに備えてなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項５】
治療システムが、ミクロおよび／またはナノ小球、カプセルまたは生分解性ミセルタイプである、請求項４に記載の埋込み型光学システム。
【請求項６】
光学部の材料が合成源で非生分解性のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項７】
中央部の材料成分がポリマー材料である、請求項６に記載の埋込み型光学システム。
【請求項８】
中央部および環状部双方のポリマー材料がハイドロゲルタイプポリマー材料である、請求項７に記載の埋込み型光学システム。
【請求項９】
環状および中央部が、共通して少なくとも１種のハイドロゲルタイプマクロマーを含んでなる、請求項８に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１０】
マクロマーが、各部分で別々に他のモノマーおよび／またはポリマーを共重合している、請求項９に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１１】
マクロマーがポリエチレングリコールのアクリル系誘導体である、請求項１０に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１２】
マクロマーがポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）である、請求項１１に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１３】
ハイドロゲルが物理的または化学的方法で重合する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１４】
用いられる物理的方法が光重合である、請求項１３に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１５】
環状部の組成が７０％〜９０％にわたる水分率を有している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の埋込み型光学システム。
【請求項１６】
ａ．中央光学部の形成のためにポリマー溶液を含んでなる溶液Ａを調製する段階；
ｂ．固定用の環状部の形成のためにポリマー溶液および動物細胞を含んでなる溶液Ｂを調製する段階；
ｃ．セパレーターを有する特別な型へ独立して溶液ＡおよびＢを入れる段階；
ｄ．中央および環状部に各々相当する個別疑似ゲルを得るためにｃ）で得られたシステムを重合する段階；および
ｅ．２コンパートメントレンズを得るために、セパレーターと重合による環状部での中央部のシーリングとを除去する段階；
を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の埋込み型光学システムの開発のための操作。
【請求項１７】
溶液Ｂが、制御的に１種以上の活性物質を放出しうる治療システムをさらに含んでなる、請求項１６に記載の操作。
【請求項１８】
溶液ＡおよびＢが光開始剤をさらに含んでなる、請求項１６に記載の操作。
【請求項１９】
段階ｄ）およびｅ）がＵＶまたは可視光で行われる、請求項１８に記載の操作。
【請求項２０】
ＵＶ光が範囲３２０〜９００ｎｍの波長を有している、請求項１９に記載の操作。
【請求項２１】
ＵＶ光が範囲３５０〜３７０ｎｍの波長を有している、請求項２０に記載の操作。
【請求項２２】
請求項１６〜２１の操作で得られる埋込み型光学システム。
【請求項２３】
角膜障害における、請求項１〜１５および２２のいずれか一項に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２４】
角膜インプラントの開発における、請求項２３に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２５】
間質内レンズまたはケラトプロステーシスの開発における、請求項２４に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２６】
水晶体の障害における、請求項１に記載の埋込み型光学システムの使用。
【請求項２７】
眼内レンズの開発における、請求項２６に記載の埋込み型光学システムの使用。
【国際調査報告】
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