(57)【要約】式Ｉの化合物及び重合体、例えばＨＰＭＣＡＳ及び／又はＰＶＰの分散物を記載し、更に分散物を含む組成物、分散物を作成する方法及び分散物を使用する方法も包含される。１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化３】
2010519312.tif 000020
［式中、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；
ＹはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；
Ｚはハロゲンであり；そして、
ＲはＨ又はＯＨである］の化合物及びＰＶＰを含む固体分散物であって、ここで該固体分散物内の式Ｉの化合物の重量パーセントが少なくとも約５０重量％である、固体分散物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物の重量パーセントが少なくとも約７０重量％である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物のＰＶＰに対する比が約１：１〜約５：１である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物のＰＶＰに対する比が約３．５：１である、請求項７に記載の固体分散物。
【請求項９】
前記分散物が実質的に均質である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１０】
Ｔｇが約５０％〜約９０％の相対湿度において２９８Ｋよりも少なくとも約５０Ｋ高値である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１１】
Ｔｇが約６０％〜約７５％の相対湿度において２９８Ｋよりも少なくとも約５０Ｋ高値である、請求項１０に記載の固体分散物。
【請求項１２】
前記分散物が単一のＴｇを有する、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１３】
前記分散物が前記式Ｉの化合物で富化された非均質な領域少なくとも１つを含む、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物の少なくとも約５０％が非晶質である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物の実質的に全てが非晶質である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１６】
前記ＰＶＰがＫ２９／３２である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１７】
前記ＰＶＰが約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１８】
更に界面活性剤を含む、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項１９】
前記界面活性剤が約０．１〜約２０重量％の量で前記分散物中に存在する、請求項１８に記載の固体分散物。
【請求項２０】
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム及びドキュセートナトリウムから選択される、請求項１８に記載の固体分散物。
【請求項２１】
分散物が（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの活性代謝産物を実質的に含有しない、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項２２】
対象に投薬された場合の前記式Ｉの化合物のＡＵＣが、未分散調製物での式Ｉの化合物のＡＵＣの少なくとも約１．２５倍である、請求項１に記載の固体分散物。
【請求項２３】
対象に投薬された場合の前記式Ｉの化合物のＡＵＣが、未分散調製物での式Ｉの化合物のＡＵＣの少なくとも約３倍である、請求項２２に記載の固体分散物。
【請求項２４】
下記式Ｉ：
【化４】
2010519312.tif 000021
［式中、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；
ＹはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；
Ｚはハロゲンであり；そして、
ＲはＨ又はＯＨである］の化合物及び重合体でコーティングされた粒子。
【請求項２５】
前記粒子がノンパレイユ、ラクトースプリル、微結晶セルロース、又は澱粉である、請求項２４に記載の粒子。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項２４に記載の粒子。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項２４に記載の粒子。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項２４に記載の粒子。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである、請求項２４に記載の粒子。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物の少なくとも一部分が重合体中に分散されている、請求項２４に記載の粒子。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物の実質的に全てが重合体中に分散されている、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３２】
前記分散物が実質的に均質である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３３】
前記分散物のＴｇが約６０％〜約７５％の相対湿度において２９８Ｋよりも少なくとも約５０Ｋ高値である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３４】
前記分散物が単一のＴｇを有する、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３５】
前記分散物が前記式Ｉの化合物で富化された非均質な領域少なくとも１つを含む、請求項３０に記載の粒子。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物の少なくとも約５０％が非晶質である、請求項２４に記載の粒子。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物の少なくとも一部分が重合体中に分散されている、請求項３６に記載の粒子。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物の実質的に全てが重合体中に分散されている、請求項３７に記載の粒子。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物の実質的に全てが非晶質である、請求項３７に記載の粒子。
【請求項４０】
前記ＰＶＰがＫ２９／３２である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項４１】
前記ＰＶＰが約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４０に記載の粒子。
【請求項４２】
更に界面活性剤を含む、請求項３０に記載の粒子。
【請求項４３】
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム及びドキュセートナトリウムから選択される、請求項４２に記載の粒子。
【請求項４４】
前記界面活性剤が約０．１〜約２０％の量で前記分散物中に存在する、請求項４２に記載の粒子。
【請求項４５】
対象に投薬された場合の前記式Ｉの化合物のＡＵＣが、未分散調製物での式Ｉの化合物のＡＵＣの少なくとも約１．２５倍である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項４６】
対象に投薬された場合の前記式Ｉの化合物のＡＵＣが、未分散調製物での式Ｉの化合物のＡＵＣの少なくとも約３倍である、請求項４５に記載の粒子。
【請求項４７】
前記重合体がＰＶＰであり、そして前記式Ｉの化合物のＰＶＰに対する比が前記分散物内において約１：５〜約５：１である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項４８】
前記重合体がＰＶＰであり、そして前記式Ｉの化合物のＰＶＰに対する比が前記分散物内において約３．５：１である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項４９】
前記重合体がＰＶＰであり、そして式Ｉの化合物の重量パーセントが少なくとも約５０％である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項５０】
前記重合体がＰＶＰであり、そして式Ｉの化合物の重量パーセントが少なくとも約７０％である、請求項３０に記載の粒子。
【請求項５１】
前記式Ｉの化合物が実質的に非晶質であり、そして４０℃／７５％相対湿度において少なくとも２週間実質的に非晶質のままである、請求項３０に記載の粒子。
【請求項５２】
前記式Ｉの化合物が、前記分散物を錠剤に製剤した該式Ｉの化合物の同じ分散物の溶解プロファイルと比較して、３０分において少なくとも３倍の加速された溶解プロファイルを有する、請求項３０に記載の粒子。
【請求項５３】
前記式Ｉの化合物が、前記分散物を錠剤に製剤した該式Ｉの化合物の同じ分散物の溶解プロファイルと比較して、６０分において少なくとも３倍の加速された溶解プロファイルを有する、請求項５２に記載の粒子。
【請求項５４】
前記式Ｉの化合物が、前記分散物を錠剤に製剤した該式Ｉの化合物の同じ分散物の溶解プロファイルと比較して、１２０分において少なくとも３倍の加速された溶解プロファイルを有する、請求項５３に記載の粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
この出願は、２００７年２月２３日に出願された、米国仮出願第６０／８９１，２７２号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの形態及びこれらを作成及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
水不溶性薬物は経口投与のための適当な剤型の開発において製剤技術者に多くの難点を提示する。化合物の溶解度、溶解性、及び透過性は全て薬剤の生体利用性に寄与する。透過性増強のために製剤に特定の賦形剤を配合することが研究されているが、結果は決定的なものではなく、そして水不溶性薬剤候補の生体利用性を向上させるための手段としては広範に許容されていない。薬剤物質の微小化は粒径の低減及びそれに伴う表面積の増大を介して溶解性、そしてその結果としての潜在的な生体利用性を向上させる確立された技術プラットホームである。処理加工及び物理的な安定性、例えば過剰な羊毛状凝集性又は集塊性は微小化のプラットホームに関して存在している難点である。他の手法、例えばシクロデキストリンとの複合体形成及び脂質系の製剤は典型的にはより低値の薬剤負荷量に限定される。重合体担体中に溶解された不溶性薬剤の固体分散物は経口生体利用性を向上させる手段を提供する。薬剤物質は典型的にはその非晶質の形態で存在し、そして分子レベルにおいて分散すれば、最終的に粒径の低減及び向上した溶解性及び溶解度をもたらし、即ち、表面積が自身で最大値となり、克服すべき結晶充填エネルギーがもはや無くなる。固体分散物を形成するための方法は幾つか存在し、例えば噴霧乾燥及びホットメルト押し出しがあげられるが、これらは共に一部の製造上の難点を有する。水不溶性薬剤候補の送達のための固体分散物の使用における一部の難点は固体分散物を処理加工して適当な薬剤製品にすることの困難さ、及び、室温及び湿度下で少なくとも２年間である薬剤製品となるために必要とされる非晶質薬剤に伴う適当な物理的安定性の欠如である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、進歩した物理的安定性及び処理加工性を有する水不溶性薬剤の別の固体分散物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
出願人は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの特定の固体形態、例えば固体分散物が溶解度、生体利用性、及び安定性（例えば物理的及び化学的安定性）を包含する望ましい特性を与えることを発見した。
【０００６】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を特徴とする。
【０００７】
一部の実施形態においては、活性な代謝産物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである。
【０００８】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＨＰＭＣＡＳに対する比は約１：５〜約５：１、例えば、約１：３〜約３：１であり、例示される比は約１：１又は約３：１を包含する。
【０００９】
一部の実施形態においては、分散物は実質的に均一である。一部の実施形態においては、分散物は単一のＴｇを有する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、２５℃、６０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、４０℃、７５％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、２５℃、９０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。
【００１０】
一部の実施形態においては、Ｔｇは約５０％〜約９０％相対湿度において２５℃よりも少なくとも約５０Ｋ高値である。一部の実施形態においては、Ｔｇは約６０％〜約７５％相対湿度において２５℃よりも少なくとも約５０Ｋ高値である。一部の実施形態においては、Ｔｇは２５℃、６０％相対湿度において約９８℃〜約１０２℃である。
【００１１】
一部の実施形態においては、分散物は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。
【００１２】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。
【００１３】
一部の実施形態においては、固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５０％は非晶質であり、例えば、固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約７５％は非晶質であるか、又は固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの実質的に全てが非晶質である。
【００１４】
一部の実施形態においては、ＨＰＭＣＡＳはｐＨ≧５．５において、例えばｐＨ≧６．０において、又はｐＨ≧６．５において溶解する。一部の実施形態においては、ＨＰＭＣＡＳはＨＰＭＣＡＳ−ＬＦである。
【００１５】
一部の実施形態においては、分散物は更に界面活性剤を含む。一部の実施形態においては、界面活性剤はアニオン系界面活性剤である。一部の実施形態においては、界面活性剤は分散物中、約０．１％〜約２０％、例えば約１％〜約１０％の量で存在する。一部の実施形態においては、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム及びドキュセートナトリウムから選択される。
【００１６】
一部の実施形態においては、分散物は更に複数の界面活性剤を含む。
【００１７】
一部の実施形態においては、分散物は追加的な重合体、例えばＰＶＰのような水溶性重合体を含む。一部の実施形態においては、ＨＰＭＣＡＳのＰＶＰに対する比は約５：１〜約１：５、例えば約３：１〜１：３、又は１：１である。
【００１８】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む。
【００１９】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの活性な代謝産物を実質的に含まない。
【００２０】
一部の実施形態においては、対象に投与した場合の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣは、未分散調製物での式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍、例えば少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍である。
【００２１】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間４０℃／７５％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間２５℃／９０％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。
【００２２】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰを含む固体分散物を特徴としており、ここで固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの重量パーセントは少なくとも約５０重量％、例えば少なくとも約５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、又は９０重量％である。
【００２３】
一部の実施形態においては、活性な代謝産物は、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである。
【００２４】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＰＶＰに対する比は約１：１〜約５：１、例えば約２：１〜約４：１であり、例示される比は約１：１又は約３．５：１を包含する。
【００２５】
一部の実施形態においては、分散物は実質的に均質である。
【００２６】
一部の実施形態においては、Ｔｇは約５０％〜約９０％相対湿度において２５℃より少なくとも約５０Ｋ高値であり、例えばＴｇは約６０％〜約７５％相対湿度において２５℃より少なくとも約５０Ｋ高値である。
【００２７】
一部の実施形態においては、Ｔｇは２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも約１００℃であり、例えばＴｇは約１１５℃〜約１５５℃である。
【００２８】
一部の実施形態においては、分散物は単一のＴｇを有する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間２５℃、６０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間４０℃、７５％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間２５℃、９０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。
【００２９】
一部の実施形態においては、分散物は、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質の領域少なくとも１つを含む。
【００３０】
一部の実施形態においては、分散物は、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質の領域少なくとも１つを含む。
【００３１】
一部の実施形態においては、固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５０％が非晶質であり、例えば、固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約７５％が非晶質であるか、又は固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの実質的に全てが非晶質である。
【００３２】
一部の実施形態においては、ＰＶＰはＫ２９／３２である。一部の実施形態においては、ＰＶＰは約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００３３】
一部の実施形態においては、分散物は更に界面活性剤、例えばアニオン系界面活性剤を含む。一部の実施形態においては、界面活性剤は約０．１〜約２０重量％、例えば約１〜約１０重量％の量で分散物中に存在する。一部の実施形態においては、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム及びドキュセートナトリウムから選択される。一部の実施形態においては、分散物は複数の界面活性剤を含む。
【００３４】
一部の実施形態においては、分散物は更に追加的重合体、例えばＨＰＭＣＡＳのような水溶性重合体を含む。
【００３５】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む。
【００３６】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの活性な代謝産物を実質的に含まない。
【００３７】
一部の実施形態においては、対象に投与した場合の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣは、未分散調製物での式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍、例えば少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍である。
【００３８】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間４０℃／７５％相対湿度において実質的に非晶質のままである。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間２５℃／９０％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。
【００３９】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体の固体分散物を特徴とする。
【００４０】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む。一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む。
【００４１】
一部の実施形態においては、重合体は水溶性重合体、例えばＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰである。
【００４２】
一部の実施形態においては、分散物は実質的に均質である。
【００４３】
一部の実施形態においては、Ｔｇは約５０％〜約９０％相対湿度において２５℃よりも少なくとも約５０Ｋ高値である。一部の実施形態においては、Ｔｇは約６０％〜約７５％相対湿度において２５℃よりも少なくとも約５０Ｋ高値である。
【００４４】
一部の実施形態においては、分散物は単一のＴｇを有する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、２５℃、６０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、４０℃、７５％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は少なくとも２週間、２５℃、９０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。
【００４５】
一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。
【００４６】
一部の実施形態においては、固体分散物中の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５０％が非晶質であり、例えば、固体分散物中の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は実質的に全てが非晶質である。
【００４７】
一部の実施形態においては、固体分散物中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５０％が非晶質であり、例えば、固体分散物中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は実質的に全てが非晶質である。
【００４８】
一部の実施形態においては、分散物は更に界面活性剤、例えばアニオン系界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はドキュセートナトリウムを含む。一部の実施形態においては、界面活性剤は分散物中約０．１％〜約２０％、例えば約１％〜約１０％の量で存在する。
【００４９】
一部の実施形態においては、分散物は複数の界面活性剤を含む。
【００５０】
一部の実施形態においては、分散物は更に追加的重合体、例えば水溶性重合体を含む。
【００５１】
一部の実施形態においては、対象に投与した場合の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣは、未分散調製物における（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍、例えば少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍である。
【００５２】
一部の実施形態においては、対象に投与した場合の（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣは、未分散調製物における（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍、例えば少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍である。
【００５３】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間４０℃／７５％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間４０℃／７５％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。
【００５４】
１つの態様において、本発明は本明細書に記載する分散物、例えば式Ｉの化合物の分散物の固体剤型を特徴とする。
【００５５】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体でコーティングした粒子を特徴とする。
【００５６】
一部の実施形態においては、粒子はノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｉｅｌ）、ラクトースプリル、微結晶セルロース、又は澱粉である。
【００５７】
一部の実施形態においては、活性な代謝産物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである。一部の実施形態においては、活性な代謝産物は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドである。
【００５８】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物の少なくとも一部分は重合体中に分散される。一部の実施形態においては、分散物は実質的に均質である。一部の実施形態においては、分散物のＴｇは約６０％〜約７５％の相対湿度においてＲＴよりも少なくとも約４０Ｋ高値である。一部の実施形態においては、分散物のＴｇは約６５℃〜約１５５℃である。一部の実施形態においては、分散物は単一のＴｇを有する。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物は実質的に非晶質であり、そして分散物は少なくとも１５か月２５℃、６０％相対湿度において単一のＴｇを維持する。一部の実施形態においては、分散物は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。一部の実施形態においては、分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドで富化された非均質な領域少なくとも１つを含む。一部の実施形態においては、分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５０％が非晶質であり、例えば、分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は実質的に全てが非晶質である。一部の実施形態においては、分散物は更に界面活性剤、例えばアニオン系界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はドキュセートナトリウムを含む。一部の実施形態においては、界面活性剤は分散物中約０．１％〜約２０％、例えば約１％〜約１０％の量で存在する。一部の実施形態においては、分散物は複数の界面活性剤を含む。
【００５９】
一部の実施形態においては、対象に投与した場合の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣは、未分散調製物での式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣの少なくとも約１．２５倍、例えば少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍である。
【００６０】
一部の実施形態においては、重合体は水溶性重合体である。
【００６１】
一部の実施形態においては、重合体はＨＰＭＣＡＳである。一部の実施形態においては、分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物のＨＰＭＣＡＳに対する比は約１：５〜約５：１、例えば、約１：３〜約３：１であり、例示される比は約１：１又は約３：１を包含する。一部の実施形態においては、ＨＰＭＣＡＳはｐＨ≧５．５において、例えばｐＨ≧６．０において、又はｐＨ≧６．５において溶解する。一部の実施形態においては、ＨＰＭＣＡＳはＨＰＭＣＡＳ−ＬＦである。
【００６２】
一部の実施形態においては、粒子は更に、追加的重合体、例えば水溶性重合体でコーティングされる。
【００６３】
一部の実施形態においては、重合体はＰＶＰである。一部の実施形態においては、分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＰＶＰに対する比は約１：５〜約５：１、例えば、約１：３〜約３：１であり、例示される比は約１：１又は約３：１を包含する。一部の実施形態においては、固体分散物中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの重量パーセントは少なくとも５０％、例えば少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％である。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＰＶＰに対する比は約１：１〜約５：１、例えば、約２：１〜約４：１であり、例示される比は約１：１又は約３．５：１を包含する。一部の実施形態においては、ＰＶＰはＫ２９／３２である。
【００６４】
一部の実施形態においては、粒子は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む。
【００６５】
一部の実施形態においては、粒子は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの活性な代謝産物を実質的に含まない。
【００６６】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間４０℃／７５％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質であり、そして２週間２５℃／９０％相対湿度において２週間実質的に非晶質のままである。
【００６７】
１つの態様において、本発明は本明細書に記載する粒子、本明細書に記載する分散物を含む固体投薬製剤を特徴とする。
【００６８】
一部の実施形態においては、製剤は更に賦形剤、希釈剤、結合剤、錠剤崩壊剤、滑剤、潤滑剤、及び／又は界面活性剤の１つ以上を含む。
【００６９】
一部の実施形態においては、投薬製剤は錠剤である。一部の実施形態においては、投薬製剤はカプセルである。
【００７０】
一部の実施形態においては、投薬製剤は更にコーティング、例えば腸溶性重合体、例えばセルロース系重合体を含む。
【００７１】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約２０ｍｇを含む。一部の実施形態においては、固体投薬製剤は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約４０ｍｇを含む。一部の実施形態においては、固体投薬製剤は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約１６０ｍｇを含む。一部の実施形態においては、固体投薬製剤は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約３２０ｍｇを含む。
【００７２】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
ＰＶＰ；
ＤＯＳＳ；
微結晶セルロース；
クロスカルメロース；
ＳＬＳ；及び、
ステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００７３】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰが固体分散物を形成する。
【００７４】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２０〜約３０重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約２０〜約３０重量％のＰＶＰ；
約０．２〜約１．０重量％のＤＯＳＳ；
約３０〜約５０重量％の微結晶セルロース；
約５〜約１０重量％のクロスカルメロース；
約０．５〜約３重量％のＳＬＳ；及び、
約１〜約２重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２５重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約２５重量％のＰＶＰ；
約０．６重量％のＤＯＳＳ；
約４０重量％の微結晶セルロース；
約７．５重量％のクロスカルメロース；
約１重量％のＳＬＳ；及び、
約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００７５】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
ＨＰＭＣＡＳ；
微結晶セルロース；
リン酸二カルシウム；
クロスカルメロース；
ＳＬＳ；
二酸化ケイ素；及び、
ステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００７６】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＨＰＭＣＡＳが固体分散物を形成する。
【００７７】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２０〜約３０重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約２０〜約３０重量％のＨＰＭＣＡＳ；
約１５〜約２５重量％の微結晶セルロース；
約１５〜約２５重量％リン酸二カルシウム；
約２〜約８重量％のクロスカルメロース；
約０．２〜約０．８重量％のＳＬＳ；
約０．２〜約０．８重量％の二酸化ケイ素；及び、
約１〜約２重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００７８】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２５重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約２５重量％のＨＰＭＣＡＳ；
約２１重量％の微結晶セルロース；
約２１重量％のリン酸二カルシウム；
約５重量％のクロスカルメロース；
約０．５重量％のＳＬＳ；
約０．５重量％の二酸化ケイ素；及び、
約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００７９】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
ＰＶＰ；
ＤＯＳＳ；
微結晶セルロース；及び、
ＳＬＳ；
を含む
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰは微結晶セルロース上にコーティングされる。
【００８０】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰが固体分散物を形成する。
【００８１】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２０％〜約３０重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約７％〜約１０重量％のＰＶＰ；
約０．１％〜約０．５重量％のＤＯＳＳ；
約６０％〜約７０重量％の微結晶セルロース；及び、
約０．２％〜約０，８重量％のＳＬＳ；
を含む。
【００８２】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２７重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約８重量％のＰＶＰ；
約０．３重量％のＤＯＳＳ；
約６４重量％の微結晶セルロース；及び、
約０．５重量％のＳＬＳ；
を含む
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
ＤＯＳＳ；
ＳＬＳ；
ＰＶＰ；
クロスカルメロース；
乳糖；
クロスポビドン；及び、
ステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００８３】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰは乳糖にコーティングされる。
【００８４】
一部の実施形態においては、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰが固体分散物を形成する。
【００８５】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２５％〜約３５重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約３％〜約５重量％のＤＯＳＳ；
約１％〜約３重量％のＳＬＳ；
約７％〜約１１重量％のＰＶＰ；
約８％〜約１２重量％のクロスカルメロース；
約２５％〜約４５重量％の乳糖；
約５％〜約９重量％のクロスポビドン；及び、
約０．２％〜約０．８重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００８６】
一部の実施形態においては、固体投薬製剤は下記成分：
約２９重量％の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；
約４重量％のＤＯＳＳ；
約２重量％のＳＬＳ；
約９重量％のＰＶＰ；
約１０重量％のクロスカルメロース；
約３８重量％の乳糖；
約７重量％のクロスポビドン；及び、
約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
を含む。
【００８７】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドでコーティングされた担体を作成する方法を特徴とし、方法は下記工程：
式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む粒子を準備すること；
水溶性重合体を含む水溶液中に粒子を懸濁すること；及び、
粒子を担体上に噴霧することにより式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び水溶性重合体でコーティングされた担体を得ること；
を含む。
【００８８】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドは実質的に非晶質である。
【００８９】
一部の実施形態においては、溶媒はメタノールである。
【００９０】
一部の実施形態においては、水溶性重合体はＰＶＰである。一部の実施形態においては、水溶性重合体はＨＰＭＣＡＳである。
【００９１】
一部の実施形態においては、担体は乳糖粒子を含む。一部の実施形態においては、担体は微結晶セルロースを含む。
【００９２】
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを含む粒子を作成する方法を特徴とし、方法は下記工程：
式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを溶媒及び重合体中に溶解することにより式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体の溶液を得ること；
溶液を噴霧乾燥することにより式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体を含む分散物を得ること；
を含む。
【００９３】
一部の実施形態においては、分散物中の重合体はＰＶＰである。一部の実施形態においては、分散物中の重合体はＨＰＭＣＡＳである。
【００９４】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体を溶解している溶媒は酢酸エチル、メタノール、アセトン、及びエタノールよりなる群から選択される。
【００９５】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体を溶解している溶媒はメタノール又はエタノールである。
【００９６】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体を溶解している溶媒は有機溶媒の混合物である。
【００９７】
一部の実施形態においては、得られた粒子は約０．２０ｇ／ｍｌ〜約０．３０ｇ／ｍｌの嵩密度を有する。
【００９８】
一部の実施形態においては、得られた粒子は約１μｍ未満のＤ５０を有する。
【００９９】
一部の実施形態においては、噴霧乾燥器のＴｏｕｔは約７０℃〜約１５０℃である。
【０１００】
一部の実施形態においては、溶液中の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体の固体負荷量は約１％〜約２０重量％、例えば約５重量％である。
【０１０１】
１つの態様において、本発明はＮＫ−１関連障害を治療する方法を特徴とし、方法は本明細書に記載する粒子又は分散物を対象に投与することを含む。
【０１０２】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを、食事をした対象に投与する。
【０１０３】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを少なくとも投与前１時間又は投与後２時間に食事をしていない対象に投与する。
【０１０４】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを投与前６０分以内に食事をした、又は投与後１２０分以内に食事をする対象に投与する。
【０１０５】
一部の実施形態においては、方法は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約１〜約１０００ｍｇを含む用量を投与することを含む。
【０１０６】
一部の実施形態においては、方法は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約４０ｍｇを含む用量を投与することを含む。
【０１０７】
一部の実施形態においては、方法は式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド約３２０ｍｇを含む用量を投与することを含む。
【０１０８】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを１日１回投与する。
【０１０９】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを１日２回投与する。
【０１１０】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを１日３回投与する。
【０１１１】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを追加的な治療薬と共に投与する。
【０１１２】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び追加的治療薬は複合剤型において投与する。
【０１１３】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを経口投与する。
【０１１４】
一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを局所投与する。
【０１１５】
薬剤の非晶質の形態は結晶形態とは異なる特性を呈する場合がある。非晶質固体（一般的に結晶形態より安定性が低い）の安定性を向上させるためには、重合体又は重合体混合物を使用することにより薬剤と共に非晶質の固体分散物系を形成することができる。一部の実施形態においては、経時的に相分離しない系である「固溶液」、又は固体分散物は、周囲温度において薬学的に有意な長期間（例えば２年間）薬剤の再結晶が制限されるか緩徐化されるように製剤できる。
【０１１６】
式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの固体分散物は、未分散の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、例えば結晶性の式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドの投与と比較して向上した経口投与時の生体利用性をもたらすことができる。一部の実施形態においては、これらの固体分散物は好都合に保存及び投与することができる固体状態にある。固体分散物の製造は有機溶媒又は溶媒混合物（例えばメタノール、アセトン等）を選択することにより良好に実施及びスケールアップすることができる。一部の実施形態においては、固体分散物は向上した化学的及び物理的安定性を有することができる。例えば、一部の場合において、固体分散物は従来の保存条件（室温）において少なくとも１年、例えば少なくとも１５か月、１８か月、２年、又はより長い期間、化学的及び／又は物理的に安定であることができる。
【０１１７】
本発明の実施形態の１つ以上の詳細を以下の関連する説明において記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は説明から、そして特許請求の範囲から、明らかになるものである。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
発明の詳細な説明
種々の要因及び成分が医薬組成物、特に水不溶性薬剤の固体分散物を含む製剤の安定性及び生体利用性のために重要であるということが本発明の発見である。従って、本発明は固体分散物の製剤及びそれらの製剤を作成する方法を提供する。
【０１１９】
式Ｉの化合物
本明細書の固体分散物は下記式Ｉ：
【０１２０】
【化１】
2010519312.tif 000002
［式中、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；ＹはＣＨ、Ｎ、又はＮ−Ｏであり；Ｚはハロゲン、好ましくはクロロであり；そしてＲはＨ又はＯＨである］の化合物、又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を包含する。一部の好ましい実施形態においては、ＸはＣＨ又はＮ（例えばＣＨ）であり；ＹはＮ又はＮ−Ｏであり、そしてＲはＨである。一部の好ましい実施形態においては、ＸはＣＨ、Ｎであり；ＹはＣＨ、Ｎ又はＮ−Ｏであり；Ｚはハロゲン；好ましくはクロロそしてＲＯＨである。式Ｉは代謝経路を介して身体内で形成され得る、そして更に本明細書に記載する固体分散物の成分として本明細書に包含される化合物を包含する。例示される活性な代謝産物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを包含する。
【０１２１】
式Ｉの好ましい化合物は以下のもの、即ち：（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド；又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその塩又は溶媒和物を包含する。下記式：
【０１２２】
【化２】
2010519312.tif 000003
を有する（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドが式Ｉの化合物の高度に好ましい実施形態である。
【０１２３】
本明細書に記載した化合物はその種々の固体形態を包含し、例えばその多形型、溶媒和物及び塩が挙げられる。本明細書に記載した化合物は又その互変異体も包含する。
【０１２４】
式Ｉの化合物の分散物
式Ｉの化合物、又はその活性な代謝産物、及び重合体、例えば水溶性重合体を包含する分散物を本明細書に記載する。好ましい重合体はＨＰＭＣＡＳ及びＰＶＰを包含する。
【０１２５】
本明細書においては、「分散物」とは１物質、分散相が第２の物質（連続相又はベヒクル）全体に渡って別個の単位中に分配されている分散系を指す。分散相の別個の単位の大きさは大きく変動できる（例えば単分子〜ナノメートル寸法のコロイド粒子、〜多ミクロン値の大きさ）。一般的に分散相は固体、液体、又は気体であることができる。固体分散物の場合、分散及び連続相は両方とも固体である。医薬品用途においては、固体分散物は非晶質重合体（連続相）中の結晶性の薬剤（分散相）、或いは、非晶質重合体（連続相）中の非晶質の薬剤（分散相）を包含できる。一部の実施形態においては、非晶質の固体分散物は分散相を構成する重合体を包含し、そして薬剤が連続相を構成する。
【０１２６】
「非晶質固体分散物」という用語は一般的に２つ以上の成分、通常は薬剤及び重合体、又は重合体の組み合わせの固体分散物を指すが、可能性としては他の成分、例えば界面活性剤又は他の製薬用賦形剤も含有し、その場合、薬剤は非晶質の相にあり（例えば薬剤の実質的に全てが非晶質の相にあり）、そして非晶質の薬剤の物理的安定性及び／又は溶解性及び／又は溶解度は他の成分により増強される。
【０１２７】
例示される固体分散物は（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドとＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰとの共沈殿物又は共溶融物である。「共沈殿物」とは薬剤及び重合体を溶媒又は溶媒混合物に溶解し、その後溶媒又は溶媒混合物を除去した後の生成物である。場合により重合体は溶媒又は溶媒混合物中に懸濁される。溶媒又は溶媒混合物は有機溶媒及び超臨界流体を包含する。一部の場合においては、固体分散物は薬剤の溶液及び固体重合体を添加し、その後混合し、そして溶媒を除去することにより製造される。溶媒を除去するためには、真空乾燥、噴霧乾燥、箱型乾燥、凍結乾燥、及び他の乾燥の操作法を適用してよい。本発明に従って適切な処理加工パラメーターを用いながらこれらの方法を適用することにより、最終固体分散物生成物における非晶質の状態の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドが提供される。
【０１２８】
ＨＰＭＣＡＳ及び／又はＰＶＰを包含する分散物
固体分散物は医薬品用途に適する何れの形態も有することができる。例えば固体分散物は粉末、又は基板上のコーティングの形態であることができる（例えば固体分散物は乳糖又は微結晶セルロースのような粒子の上に噴霧コーティングできる）。
【０１２９】
重合体の式Ｉの化合物に対する比は固体分散物の特性に影響する。例えば重合体の式Ｉの化合物に対する比が相対的に高値であれば、式Ｉの化合物は分子分散物、又は水溶性重合体相中に分散した水不溶性薬剤の極めて少量の分域を有する分散物を形成する傾向がある。しかしながら、重合体の式Ｉの化合物に対する比が高値であれば、固体分散物中の水不溶性薬剤の濃度は低値となり、これにより固体分散物を含む医薬組成物中に大量の固体分散物が必要となる。更に又、低濃度の式Ｉの化合物は患者における式Ｉの化合物の吸収速度を低減することができる。
【０１３０】
重合体の式Ｉの化合物に対する比が相対的に低値であれば、式Ｉの化合物は、重合体中の式Ｉの化合物の分子分散物ではなく重合体相中の式Ｉの化合物の分域の分散物を形成する傾向がある。しかしながら重合体の式Ｉの化合物に対する比が低すぎる場合、式Ｉの化合物の分散した分域が大きすぎるため、患者における薬剤の溶解及び吸収が低減され、これにより式Ｉの化合物の生体利用性が低減されることになる。重合体の式Ｉの化合物に対する適切な比は化合物、重合体、意図する用途に応じたものとなる。
【０１３１】
例示される固体分散物は式Ｉの化合物、例えば（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、及びＨＰＭＣＡＳを包含する。
【０１３２】
式Ｉの化合物のＨＰＭＣＡＳに対する量は変動することができる。例えば分散物は主に式Ｉの化合物、主にＨＰＭＣＡＳ、又は式Ｉの化合物とＨＰＭＣＡＳの相対的均等物であることができる。式Ｉの化合物の重合体に対する比は固体分散物の特性を改編するために変動させることができる。例えば、一部の実施形態においては、均質な分散物を得るような式Ｉの化合物の重合体に対する比を有することが好ましいのに対し、一部の実施形態においては、式Ｉの化合物が富化された領域を得るような式Ｉの化合物の重合体に対する比となる。例示される式Ｉの化合物のＨＰＭＣＡＳに対する比は約１：２０〜約５：１、例えば約１：４〜約４：１、約１：２〜約３：１、例えば約１：１を包含する。
【０１３３】
別の実施形態においては、固体分散物の組成は式Ｉの化合物及びＨＰＭＣＡＳ及びＰＶＰのような重合体の組み合わせを包含してよい。ＨＰＭＣＡＳ：ＰＶＰの例示される比は約５：１、４：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、又は１：５を包含する。重合体の比は固体分散物の物理的安定性及び／又は製造性（即ち流動、圧縮等）を最適化するために調節してよい。
【０１３４】
別の例示される固体分散物は、式Ｉの化合物、好ましくは（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、又はその活性な代謝産物、又は（２Ｒ，４Ｓ）−キナゾリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド、及びＰＶＰを包含し、この場合、分散物中の式Ｉの化合物の量は少なくとも約２５％、例えば少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又はこれより高値である。式Ｉの化合物のＰＶＰに対する例示される比は約１：２〜約５：１、例えば約１：１〜約４：１を包含する。一部の好ましい実施形態においては、式Ｉの化合物及びＰＶＰは約１：１又は約３．５：１の比で存在する。
【０１３５】
式Ｉの化合物及び重合体の分散物
式Ｉの化合物及び重合体、例えば水溶性重合体を包含する分散物は本発明に包含される。例えば（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体の分散物又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び重合体の分散物を本明細書に記載する。
【０１３６】
例示される重合体は水溶性重合体を包含する。「水溶性重合体」という用語は天然又は合成の何れかの重合体を指し、これは２０℃において水溶性重合体の２％水溶液に関して計測した場合に１００ｍＰｓ・ｓ未満の見かけの粘度を有する。適当な水溶性重合体の非限定的な例は、セルロースエーテル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルエチルセルロース；セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、及びメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）；澱粉；ペクチン類、例えばカルボキシメチルアミロペクチンナトリウム；キチン誘導体、例えばキトサン；多糖類、例えばアルギン酸、及びそのアルカリ金属及びアンモニウム塩；カラギーナン；ガラクトマンナン；トラガカント；寒天；アラビアゴム；グアガム；キサンタンガム；ポリアクリル及びポリメタクリル酸及びその塩；アクリレート及びメタクリレート共重合体；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体；及びポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体を包含する。
【０１３７】
式Ｉの化合物と重合体の比は例えばＨＰＭＣＡＳ及び／又はＰＶＰを包含する上記分散物のような上記した比を包含する。
【０１３８】
追加的成分
他の製薬上許容しうる成分も又本明細書に記載する分散物中に包含することができ、例えば界面活性剤又は追加的重合体、例えば水溶性重合体が挙げられる。
界面活性剤
界面活性剤は一般的に分散物中約０．１〜約２０重量％、例えば約１〜約１５重量％（例えば約９％）、例えば約０．５〜約１０％、約０．５〜約５％、又は約１〜約２％の量で存在する。式Ｉの化合物の界面活性剤に対する重量比は約３００：１〜約１：１、例えば約５０：１〜約２０：１、例えば約２５：１又は約４：１の範囲となる。
【０１３９】
適当な界面活性剤はアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、及びノニオン系界面活性剤を包含する。アニオン系界面活性剤は負電荷を有する両親媒性の分子である。適当なアニオン系界面活性剤の非限定的な例はアルキル、アリール、又はアリールアルキルのカルボキシレート、スルホネート、スルフェート、ホスフェート、又はアシル化蛋白加水分解物を包含する。適当なカルボキシル化界面活性剤は例えば石鹸（即ち脂肪酸の塩）、胆汁酸塩、ポリアルコキシカルボキシレート及びＮ−アシルサルコシネートを包含する。適当なスルホン化界面活性剤は例えばアルキルスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルアレンスルホネート、短鎖リグノスルフェート、ナフタレンスルホネート、α−オレフィンスルホネート、石油スルホネート、及びエステル、アミド、又はエーテル連結部を有するスルホネートを包含する。適当な硫酸化界面活性剤は例えば脂肪族アルコールのスルフェートエステル、硫酸化アルキルフェノール、硫酸化された酸、アミド、及びエステル、及び硫酸化された天然の油脂及び脂肪を包含する。適当なホスホン化界面活性剤はオルトリン酸の脂肪族アルコールモノ及びジエステルを包含する。
【０１４０】
一部の実施形態においては、アニオン系界面活性剤が好ましい。例示されるアニオン系界面活性剤は例えば脂肪酸の塩、例えばカプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等；胆汁酸塩、例えばコール酸ナトリウム、タロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケモデオキシコール酸ナトリウム、グリコケモデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム、リトコール酸ナトリウム等；リン酸エステル、例えば脂肪族アルコールのエステル化産物又はリン酸又は無水物との脂肪族アルコールエトキシレート等；カルボキシレート、例えば脂肪族アルコールエトキシレートの末端ＯＨ基の酸化により形成されるエーテルアルキルカルボキシレート、スクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフィルマレート、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノ及びジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリルラクトエステル、脂肪酸のラクチン酸エステル、ステアロイル２−ラクチン酸カルシウム／ナトリウム、ステアロイルラクチン酸カルシウム／ナトリウム、アルギネート塩、アルギン酸プロピレングリコール等；スルフェート及びスルホネート、例えばエトキシル化アルキルスルフェート、アルキルベンゼンスルホネート、α−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アシルグリセリルエーテルスルホネート、オクチルスルホスクシネート２ナトリウム（即ちジオクチルナトリウムスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）又はナトリウムドキュセート）、２ナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホスクシネート等を包含する。
【０１４１】
好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム及びナトリウムドキュセートを包含し、これらは単独又は組み合わせて使用できる。例えばラウリル硫酸ナトリウム及びナトリウムドキュセートの混合物が挙げられる。
【０１４２】
一部の実施形態においては、２つ以上の界面活性剤を組み合わせて使用する。本発明の組成物が２つ以上の界面活性剤の混合物を包含する場合は、その２つ以上の界面活性剤は同じクラスの界面活性剤から選択することができ（例えば２つ以上の界面活性剤各々アニオン系界面活性剤であることができる）、或いは、異なるクラスの界面活性剤から選択することができる（例えば２つ以上の界面活性剤の１つは何れかのノニオン系界面活性剤であることができ、そして少なくとも１つの他の界面活性剤はアニオン系界面活性剤であることができる）。界面活性剤の混合物が本発明の組成物中に存在する場合、例えば２つの界面活性剤の場合、その２つの界面活性剤の重量比は約５：１〜約１：１の範囲であることができる。例えば、２つの界面活性剤の重量比は約５：１、４：１、３：１、２：１、又は１：１であることができる。
【０１４３】
追加的重合体
一部の実施形態においては、本明細書に記載した分散物は式Ｉの化合物及び２つ以上の重合体を包含する。例えば、分散物、例えば式Ｉの化合物及びＨＰＭＣＡＳの分散物又は式Ｉの化合物及びＰＶＰの分散物は、第２の重合体、例えば水溶性重合体を包含することができ、これにより、２つの重合体中、例えばＨＰＭＣＡＳと第２の重合体中、又はＰＶＰと第２の重合体中に分散した式Ｉの化合物を得ることができる。一部の場合においては、２つの重合体はそれらの補足的な特性、例えば溶解度、圧縮性、流動性、取扱の容易さ、費用等に関して選択される。第１の重合体：第２の重合体の比は変動することができ、そして一般的に約１：４〜約４：１、例えば約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、例えば約１：１の範囲となる。
【０１４４】
分散物の特徴
上記した通り、分散物は均質であることができ、或いは、非均質であることもでき、例えば式Ｉの化合物がリッチである領域を有することができる。分散相内に分布した富化された領域（例えば不連続の相）の分域の粒径分布は単モード又は２モードであることができる。１つの実施形態において、重合体（即ちＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰ）中に分散されている式Ｉの化合物の分域の９０％超が１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、又は１００ｎｍ〜８００ｎｍ、又は１００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の粒径を有する。
【０１４５】
一部の実施形態においては、分散物内の式Ｉの化合物は実質的に非晶質である（例えば式Ｉの化合物の少なくとも約５０％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約５５％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約６０％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約６５％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約７０％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約７５％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約８０％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約８５％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約９０％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約９５％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約９８％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の少なくとも約９９％が非晶質であるか、式Ｉの化合物の実質的に全てが非晶質である）。
【０１４６】
本明細書においては、「非晶質」という用語は自身の原子の位置において長距離秩序を有さない固体物質を指す。非晶質固体は一般的に、分子がランダムな態様において配置することにより十分明確化された配置が存在せず、長距離秩序が存在しない過冷却液体である。非晶質固体は一般的に等方性であり、即ち、全ての方向に同様の特性を示し、そして明確な融点を有さない。例えば非晶質物質はそのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいてシャープな特徴的結晶ピークを有さない固体物質である（即ちＸＲＰＤにより測定した場合に結晶性ではない）。むしろ１つ又は数個のブロードなピーク（例えばハロー）がそのＸＲＰＤパターン中に出現する。ブロードなピークは非晶質固体に特徴的である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較に関してはＵＳ２００４／０００６２３７を参照できる。
【０１４７】
本明細書においては、「結晶性固体」とは構造単位が固定された幾何学的なパターン又は格子内に配置していることにより結晶性固体が剛性の長距離秩序を有している化合物又は組成物を指す。結晶構造を構成する単位は原子、分子、又はイオンであることができる。結晶性固体は明確な融点を示す。
【０１４８】
一部の実施形態においては、分散物は単一のガラス転移点（Ｔｇ）を有する。Ｔｇはガラス状の物質が加熱によりガラス状態からゴム状の状態への急速な物理的変化を起こす特徴的な温度である。Ｔｇは数種の一般的に許容されている手法、例えば示差走査熱量系（ＤＳＣ）により、又は力学的機械分析器（ＤＭＡ）により測定できる。分散物のＴｇは一般的に室内の温度及び相対湿度条件（例えば２５℃、６０％ＲＨ）における保存条件よりも少なくとも約５０Ｋ高値であることが好ましい。例えば、等しい比において式Ｉの化合物及びＨＰＭＣＡＳを包含する固体分散物においては、室温／湿度条件における分散物のＴｇは一般的に約９８℃〜約１０２℃（例えば約１００℃又は１０１℃）である。等しい比において式Ｉの化合物及びＰＶＰを包含する固体分散物においては、室温／湿度条件における分散物のＴｇは一般的に約１３０℃〜約１３５℃である。当然ながら、分散物のＴｇは多くの要因、例えばいくつかの例を挙げると、成分（即ちその構造、相互作用等）、その分散物重量画分、及び分散物の平衡溶媒及び／又は水分含有量等に依存している。更に又、非晶質成分（即ち重合体及び化合物）の均質なブレンド物のＴｇはＧｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ式により多くの場合において推定することができ、その場合、各成分の重量画分及びそれらそれぞれの対応するＴｇを用いて分散物のＴｇを推定する。好ましくは、分散物中の式Ｉの化合物の重合体に対する比は、一般的な手法（例えばローラー圧縮、湿式顆粒化等）を用いながら式Ｉの治療的に十分な量が従来の大きさの従来の剤型（即ち６５０ｍｇから好ましくは１３００ｍｇまで）中に製造でき、そして分散物が予測される保存条件よりも少なくとも５０Ｋ高値である単一のＴｇを有するようなものである。
【０１４９】
本明細書に記載した固体分散物は一般的に安定、例えば化学的及び物理的に安定である。例えば一部の好ましい実施形態においては、固体分散物は少なくとも２週間、４０℃／７５％及び／又は２５℃／９０％のような加速保存条件下において化学的及び物理的の両方において安定である。分散物の物理的安定性はＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及び／又は顕微鏡観察を介して式Ｉの化合物の非晶質形態の含有量に関して評価することができる。例えば等しい比において式Ｉの化合物及びＰＶＰを包含する固体分散物において、室温／湿度条件におけるＴｇは一般的に約１３０℃〜約１３５℃であり、２週間４０℃／７５％保存における同じ分散物のＴｇは約１３０℃〜約１３５℃であり、最後に少なくとも２週間２５℃／９０％保存における同じ分散物のＴｇは約１３０℃〜約１３５℃である。別の実施形態においては、乳糖上にコーティングし、その後一般的な賦形剤とブレンドし、そしてゼラチンカプセル中に充てんされたＰＶＰ及び式Ｉの化合物の分散物は室内の温度及び相対湿度の条件（例えば２５℃、６０％ＲＨ）において少なくとも１５か月安定である。
【０１５０】
本明細書に記載した固体分散物は医薬組成物の成分として、例えば経口用粉末、錠剤、カプセル等としての成分として使用できる。一般的に、本明細書に記載した固体分散物は約０．２０ｇ／ｍｌ〜約０．３０ｇ／ｍｌの嵩密度、及び約０．３４ｇ／ｍｌ〜約０．４０ｇ／ｍｌのタップ密度を有する。固体分散物は一般的に約１μｍ未満のＤ５０を有する。
【０１５１】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物の組成物は、動物への固体分散物を含有する組成物の投与後に、動物の血液中の式Ｉの化合物のレベルが、固体分散物を含有しない式Ｉの化合物の投与後に観察されるより少なくとも約２０％高値、例えば少なくとも約２５％高値、少なくとも約５０％高値、少なくとも約１００％高値、少なくとも約２００％高値、少なくとも約３００％高値又は少なくとも約４００％高値となるために十分な量において存在する固体分散物よりなる。別の実施形態においては、本発明の組成物は非製剤化水不溶性薬剤の生体利用性を超過して少なくとも１．２５倍、１．５０倍、又は少なくとも２．０倍の増大した生体利用性をもたらす。
【０１５２】
式Ｉの化合物を包含する粒子
式Ｉの化合物の粒子を本明細書に記載する。例えば式Ｉの非晶質化合物を含む粒子を本明細書に記載し、例えば式Ｉの実質的に非晶質の化合物を含有する粒子を本明細書に記載する。式Ｉの非晶質化合物は例えば式Ｉの化合物を噴霧乾燥して経口投与製剤のような医薬組成物への製剤に適する式Ｉの化合物の粒子を形成することにより作成できる。
【０１５３】
上記した通り、本明細書に記載した式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を包含する分散物は医薬組成物における成分として使用できる。一部の実施形態においては、分散物は直接組成物に製剤する。一部の実施形態においては、式Ｉの化合物、例えば本明細書に記載した式Ｉの化合物を包含する分散物を粒子上にコーティングし、その粒子を医薬組成物上に製剤する。
【０１５４】
式Ｉの化合物、例えば式Ｉの非晶質化合物は例えば水溶性重合体と共に粒子上にコーティングすることができる。一部の実施形態においては、本明細書に記載した分散物は粒子の表面上にコーティングする。本明細書に記載した分散物でコーティングする場合に有用な例示される粒子は、ノンパレイユ、例えば乳糖又は微結晶セルロース又は澱粉を包含する。
【０１５５】
本明細書に記載した式Ｉの化合物又は分散物は粒子の表面上に、噴霧コーティングプロセスにおいて、例えば式Ｉの化合物、例えば式Ｉの非晶質化合物又は本明細書に記載した分散物の懸濁液又はスラリー及び粒子を準備すること、及び、懸濁液又はスラリーを噴霧して式Ｉの化合物でコーティングされた粒子を形成することにより、コーティングすることができる。一部の実施形態においては、粒子の表面も又、追加的な成分、例えば腸溶性コーティングでコーティングできる。
【０１５６】
次にコーティングされた粒子を例えばカプセル化により適当な剤型に形成することができる。或いは、コーティングされた基板を、薬品分野で知られた処理加工法、例えば湿式又は乾式の顆粒化、ミリング等を用いながら、本明細書に開示した追加的成分１つ以上と混合し、そして次に例えばカプセル化、錠剤化、又はペレット化により適当な剤型に形成することができる。
【０１５７】
式Ｉの化合物を包含する分散物の作成方法
固体分散物を得るための何れの方法も本明細書に記載した本分散物との関連において使用できる。一般的に使用できる方法は、混合物からの溶媒の急速な除去又は溶融した試料の冷却をおこなうものを包含する。そのような方法は例えば限定しないが、ロータリーエバポレーター蒸発、フリーズドライ（即ち凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、及び溶融押し出しを包含する。しかしながら本発明の好ましい実施形態では噴霧乾燥により得られた非晶質固体分散物を使用する。従って、別の実施形態においては、本発明は溶媒を除去するために噴霧乾燥により得られた生成物を乾燥することを可能にする。
【０１５８】
本明細書に開示された調製物、例えば医薬組成物は式Ｉの化合物、ＨＰＭＣＡＳ及び／又はＰＶＰ、及び適切な溶媒（例えばアセトン）を含む混合物を噴霧乾燥することにより得ることができる。噴霧乾燥は例えば固体及び溶媒を含有する液体混合物の霧状化及び溶媒の除去を行う方法である。霧状化は例えばノゾルを介して、又は回転ディスク上で行ってよい。噴霧乾燥は液体の供給物を乾燥した粒子の形態に変換する処理加工である。任意に、二次的な乾燥処理加工、例えば流動床乾燥又は真空乾燥を使用することにより残存溶媒を製薬上許容しうるレベルにまで低減してよい。典型的には、噴霧乾燥では高度に分散した液体の懸濁液又は溶液と十分な容量の高温空気を接触させて蒸発を起こさせること、及び、液体の液滴を乾燥することを行う。噴霧乾燥すべき調製物は、選択された噴霧乾燥装置を用いて霧状化できる何れかの溶液、粗放な懸濁液、スラリー、コロイド状分散物、又はペーストであることができる。標準的な操作法においては、調製物は溶媒を蒸発させ、そして乾燥した生成物を収集器（例えばサイクロン）にまで運搬する温熱濾過空気流内に噴霧する。次に使用済みの空気を溶媒と共に排気するか、又は、使用済み空気は縮合器に送り、溶媒を捕獲してリサイクル可能とする。市販の型の装置を用いて噴霧乾燥を実施してよい。例えば、市販の噴霧乾燥器はＢｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．及びＮｉｒｏにより製造されている（例えばＮｉｒｏにより製造されている噴霧乾燥器のＰＳＤシリーズ）（例えばＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７参照）。
【０１５９】
噴霧乾燥は典型的には約２％〜約２５％の物質の固体負荷量（即ち式Ｉの化合物及び賦形剤）、好ましくは少なくとも約４％又は５％を使用する。一般的に、固体負荷量の上限は得られる溶液の粘度（例えば送液する能力）及び溶液中の成分の溶解度により決定される。
【０１６０】
噴霧乾燥のための手法及び方法はＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版、Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ｂｏｏｋ  ｃｏ．，（１９８４）；及びＭａｒｓｈａｌｌ”Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”５０，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）に記載されている。
【０１６１】
一般的に、噴霧乾燥は約６０℃〜約２００℃、例えば約１３０℃〜約１８０℃の導入口温度で実施する。噴霧乾燥は一般的に、約７０℃〜約１５０℃、例えば約８０℃〜約１１０℃の排出口温度で実施する。
【０１６２】
好ましい溶媒は式Ｉの化合物が少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ（例えば少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１７５ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、又はこれより高値）の溶解度を有するような溶媒である。
【０１６３】
適当な溶媒はエステル、ケトン、及びアルコールを包含する。使用できる例示される溶媒は酢酸エチル、メタノール、アセトン、及びエタノールを包含する。一部の好ましい実施形態は酢酸エチルを包含する。一部の実施形態においては、溶媒の混合物を使用する。好ましい実施形態においては、共溶媒が式Ｉの化合物と重合体（即ちＨＰＭＣＡＳ及び／又はＰＶＰ）の両方を溶解する。
【０１６４】
溶媒の除去はその後の乾燥工程、例えばトレー乾燥、流動床乾燥（例えば約室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロウェーブ乾燥、ロータリードラム乾燥又はバイコニカル真空乾燥（例えば約室温〜約２００℃）を必要とする場合がある。
【０１６５】
得られた分散した粒子（例えば噴霧乾燥後）は一般的に１μｍ未満の平均粒径、例えば約１００ｎｍ〜約９００ｎｍの平均粒径、例えば約８５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、そしてこれらの間の全ての範囲及びサブ範囲を含む平均粒径を有する。分散した粒子の粒径分布は本質的に単モード又は２モードであることができる。粒径分布が本質的に単モードである場合、粒子の少なくとも５０％が１μｍ未満の粒径を有する。例えば、粒子の少なくとも５０％が９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、又は２００ｎｍ未満、そしてこれらの間の全ての範囲及びサブ範囲を含む粒径を有する。
【０１６６】
粒子コーティング
一部の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物及び重合体を含む分散物は担体、例えば固体粒子、例えば乳糖又は微結晶セルロース又は澱粉のような粒子上にコーティングされる。本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物及び重合体の分散物は、水及び水溶性重合体（例えばＰＶＰ）の溶液中に懸濁される。懸濁液は乳糖のような固体粒子又は微結晶セルロースの小球（例えばセルスフェア（Ｃｅｌｓｐｈｅｒｅ））のような担体上に積層される。
【０１６７】
一部の実施形態においては、水溶性重合体は固体分散物中の重合体と同じ重合体である（又は重合体２つ以上を包含する分散物の例においては固体分散物中のある重合体）。
【０１６８】
一般的に、コーティング処理加工における水溶性重合体の固体負荷量は約１０〜約６０重量％である。
【０１６９】
式Ｉの化合物の分散物を含む組成物
本明細書に記載した固体分散物及び本明細書に記載する固体分散物でコーティングした粒子は追加的な製薬上許容しうる賦形剤と共に製剤することにより対象への投与のための剤型とすることができる。
【０１７０】
本明細書に記載した組成物中の式Ｉの化合物の重量パーセントは約９９重量％〜約１５重量％の範囲であることができる。例えば、水不溶性薬剤の重量パーセントは約９９、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、及び約１５重量％であることができる。
【０１７１】
使用される単位用量は患者の要件及び治療すべき状態に応じて変動してよい。簡便のためには、総一日当たり用量を分割し、必要に応じてその日の間に細分量で投与してよい。本発明の組成物中の水不溶性薬剤の量は単位用量当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。例えば、本発明の組成物の単位用量当たりの水不溶性薬剤の量は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、６４０ｍｇ、７５０ｍｇ、１００ｍｇ等であることができる。
【０１７２】
本発明の組成物中の水溶性重合体の重量パーセントは約９０〜約５重量％の範囲であることができる。例えば、組成物中の水不溶性重合体の重量パーセントは約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、及び約５重量％であることができる。
【０１７３】
存在する場合は、本発明の組成物中の追加的成分１つ以上の総量の重量パーセントは約９０〜約５重量％の範囲であることができる。例えば、組成物中の追加的成分１つ以上の総量の重量パーセントは約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、及び２０重量％であることができる。
【０１７４】
例示される製薬上許容しうる賦形剤は希釈剤又は充填剤、薬剤複合化剤又は可溶化剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、ｐＨ調節剤、及び界面活性剤を包含する。適当な希釈剤又は充填剤の例は乳糖、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、及び澱粉を包含する。薬剤複合化剤又は可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、及びシクロデキストリンを包含する。錠剤崩壊剤の例はナトリウム澱粉グリコレート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、好ましくはクロスカルメロースナトリウム及び／又はクロスポビドンを包含する。結合剤の例はメチルセルロース、ポビドン、微結晶セルロース、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、及びガム類、例えばグア及びトラガカント、好ましくはポビドンを包含する。潤滑剤の例はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムを包含する。滑剤の例は二酸化ケイ素である。ｐＨ調節剤の例は酸、例えばクエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸、及び上記酸及びその塩の何れかの混合物を含む緩衝物質を包含する。
【０１７５】
界面活性剤の例は上記した通りである。好ましい界面活性剤賦形剤はＤＯＳＳ及びＳＬＳを包含する。本発明の組成物中の界面活性剤の重量パーセントは約０．１重量％〜約２０重量％の範囲であることができる。例えば組成物中の界面活性剤の重量パーセントは約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５．５、約５．０、約４．５、約４．０、約３．５、約３．０、約２．５、約２．０、約１．５、約１．０、約０．９、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４、約０．３、約０．２、約０．１重量％であることができる。
【０１７６】
追加的成分は、本明細書に記載した製薬上許容しうる賦形剤のクラスの各々から選択された個々の成分１つ、又は２つ以上を独立して包含できる。即ち、本明細書に記載されている組成物は例えば１つ以上の希釈剤又は充填剤及び錠剤崩壊剤、単一の希釈剤又は充填剤及び２つ以上の錠剤崩壊剤、充填剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤等を包含できる。
【０１７７】
一部の実施形態においては、本明細書に記載した組成物は例えば式Ｉの化合物を第２の治療薬と同時投与するための追加的な治療薬を包含する。「治療薬」という用語は本明細書においては、その従来の意味において使用され、哺乳類、特にヒトに投与された場合に有益な予防上及び／又は治療上の特性を有する化合物又は何れかの合成又は天然に存在する実体を指す。適当な水不溶性薬剤の非限定的な例は、例えば、薬剤の種々の既知クラスに由来する薬剤、例えば蛋白、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、ニュートラシューティカル、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛剤、抗カビ剤、癌治療薬、抗嘔吐剤、心臓血管剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗欝剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗微生物剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、不安緩解剤、鎮静剤、収斂剤、β−アドレナリン受容体ブロッキング剤、血液製剤及び代替物、強心剤、コリンエステラーゼ阻害剤、造影剤、コルチコステロイド、咳止め、診断薬、診断用画像化剤、利尿剤、ドーパミン作用性物質、止血剤、免疫学的薬剤、脂質調節剤、腸運動性調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチン類を包含する。
【０１７８】
次に固体分散物の粒子を例えばカプセル化により適当な剤型に成形することができる。或いは、固体分散物の粒子を、湿式又は乾式顆粒化、ミリング等の医薬品分野で既知の単位処理加工を用いながら本明細書に開示した追加的成分１つ以上と混合し、そして次に例えばカプセル化、ペレット化、又は錠剤成形により適当な剤型に成形することができる。
【０１７９】
本発明の組成物は患者への水不溶性薬剤の治療上有効な用量の送達に適する何れかの剤型において提供することができる。適当な剤型の非限定的な例はミニカプセル、カプセル、錠剤、及びインプラント、トローチ、ロゼンジ、懸濁液、小球剤、座薬、ウエハース、チュワブル錠剤、迅速又は急速溶解性の錠剤、発泡性の錠剤、口内又は舌下用の固体、顆粒、フィルム、ペレット、ビーズ、丸薬、粉末、細片、又は香袋剤を包含する。
【０１８０】
本発明の組成物は経口、舌下、口腔内、経鼻、眼内、肺内、尿道内、経粘膜、膣内、局所、又は直腸内の送達のために製剤できる。１つの実施形態において、本発明の組成物は、それが対象に経口投与され、そして例えば胃腸管を介して対象の系内に取り込まれるのに適するように製剤される。一部の好ましい実施形態においては、本明細書に記載した組成物は例えば錠剤、カプセル、又は経口用懸濁液のための粉末、好ましくは錠剤又はカプセルとして、経口投与のために製剤される。ミニカプセル又はカプセルとして製剤される場合、カプセルはハード又はソフトゼラチンカプセル、澱粉カプセル、又はセルロース系カプセルであることができる。
【０１８１】
本発明の組成物は又、例えば消化管内の崩壊速度を制御するために、即時放出、波状放出、制御放出、延長放出、遅延放出、ターゲティングされた放出、同調した放出、又はターゲティングされた遅延放出の特性をもたらすために、コーティング１つ以上でコーティングすることもできる。そのようなコーティングは腸溶性コーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、急速崩壊コーティング、酵素分解性コーティング等を包含できる。
【０１８２】
式Ｉの化合物を包含する分散物を用いる方法
本明細書に記載した化合物及び固体分散物、固体分散物を包含する粒子、及び化合物及び固体分散物を包含する組成物は例えばＮＫ−１関連障害を治療するための療法において使用できる。本明細書に記載した式Ｉの化合物を包含する固体分散物（及び／又は固体分散物を包含する粒子及び／又は固体分散物を包含する組成物）の治療有効量を対象、例えばそのような治療を必要とする対象に投与することにより、ＮＫ−１関連障害を治療できる。
【０１８３】
「治療有効量」という用語は臨床的に有用な作用、例えば症状の低減又は軽減、又は疾患又は状態の防止又は改善をもたらす水不溶性薬剤の量である。
【０１８４】
例示されるＮＫ−１関連障害はうつ病、不安、認知及び記憶の不全、急性及び慢性の疼痛、アレルギー性障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚障害、失禁、炎症、吐き気、過敏性腸症候群、睡眠障害、物質禁断症状、免疫系の障害、炎症性障害、例えば骨関節炎、慢性関節リューマチ、及び他の関節炎、炎症性腸疾患、強膜炎、内臓障害、例えば骨盤炎症性障害、小嚢炎及び性交疼痛症のような障害を包含する。一部の好ましい実施形態においては、本明細書に記載した化合物又は分散物又は本明細書に記載した化合物又は分散物を包含する組成物は、社会不安障害、失禁、及び／又は過敏性腸症候群の治療のために対象に投与される。
【０１８５】
本明細書に記載した化合物及び分散物は食品に伴って、又は伴うことなく投与できる。一部の実施形態においては、本明細書に記載した分散物は固体分散物の投与の２時間以内に食事をしたか、又は固体分散物の投与後１時間以内に食事をすることになる対象に投与される。投薬の頻度は多くの要因、例えば治療すべき障害、剤型、投薬量、及び患者に応じて変動できる。従って、本明細書に記載した化合物又は分散物は１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与できる。
【実施例】
【０１８６】
以下の実施例は説明を意図しており、如何なる態様、形状、又は形態においても本発明を明示的又は暗示的に限定するものではない。それらは使用され得るものの典型であるが、当業者に周知の他の操作法、方法論、又は手法も代替的に使用してよい。
【０１８７】
実施例１：ＰＶＰ又はＨＰＭＣＡＳを包含する固体分散物
種々の薬剤／重合体及び薬剤／重合体／界面活性剤の組み合わせを種々の溶媒に溶解し、そして次に噴霧乾燥して固体分散物粒子を形成した。
【０１８８】
重合体、溶媒、界面活性剤の濃度（％ドキュセートナトリウム）、％固体及び薬剤／重合体の比を以下の表１に示す。
【０１８９】
【表１】
2010519312.tif 000004
＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
＊＊ドキュセートナトリウム
表１の固体分散物の物理的分析を行うことにより分散物内の薬剤の形態（即ち非晶質又は結晶性）を評価し、そして固体分散物のガラス転移点を表２に示す通り測定した。形態及びＴｇを測定するために使用した方法はそれぞれＸＲＰＤ及びＤＳＣの変法であった。
【０１９０】
【表２】
2010519312.tif 000005
＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
＊＊ドキュセートナトリウム
実施例２：ＰＶＰ又はＨＰＭＣＡＳを包含する固体分散物のストレス下の安定性
表１に由来する例示される固体分散物を２週間２５℃／９０％ＲＨ及び２週間４０℃／７５％ＲＨを包含する加速安定性条件に付したところ、表３に示す結果が得られた。ＴｇはｍＤＳＣで測定した。分散物中の薬剤の形態は顕微鏡試験により更に評価した。
【０１９１】
【表３】
2010519312.tif 000006
＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
＊＊ドキュセートナトリウム
実施例３：製剤された経口剤型
本明細書に記載した分散物を製造し、そして更に錠剤又はカプセルのような経口剤型に製剤することができる。或いは、固体分散物はまず乳糖又は許容できる担体上にコーティングし、そしてその後カプセル又は錠剤に処理加工することにより、剤型に製剤してもよい。
【０１９２】
表４の組成物は、共通の有機溶媒中に（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び選択された重合体（ＰＶＰ又はＨＰＭＣＡＳ）を溶解することにより製造した。得られた溶液を噴霧乾燥することにより、約５０％が約０．８ｕｍ以下の直径を有するナノサイズの固体分散物粒子を得た。固体分散物粒子を更に希釈剤、滑剤、及びスラグ化とその後のミリングにより緻密化された潤滑剤の部分をブレンドすることにより処理加工して、錠剤の剤型とした。錠剤崩壊剤及び残りの潤滑剤をミリングされた顆粒に添加し、そしてブレンドした。潤滑化された顆粒を圧縮成形して錠剤とした。錠剤は又、機能性又は非機能性のフィルムコーティングによりコーティングすることもできる。
【０１９３】
【表４−１】
2010519312.tif 000007
【０１９４】
【表４−２】
2010519312.tif 000008
表５のＧＭＰ＃３組成物は酢酸エチルに（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びドキュセートナトリウムを溶解することにより製造した。得られた溶液を噴霧乾燥することにより（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びドキュセートナトリウムのナノサイズの粒子を得た。ナノサイズの粒子の約５０％が約０．８μｍ以下の直径を有していた。次にナノサイズの粒子をポビドンの水溶液に添加し、得られた懸濁液を乳糖プリル上に噴霧コーティングした。乾燥したコーティングされた乳糖プリルを次にクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びラウリル硫酸ナトリウムと乾燥ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加してブレンドし、そしてその後カプセル化した。
【０１９５】
他の例示される剤型においては、ＰＶＰ：薬剤懸濁液をカプセル化前に微結晶セルロース（Ｃｅｌｓｐｈｅｒｅ）上に積層した以外は、ＧＭＰ＃３と同じ態様においてＸ６０８ＰＦＣＡ００３を製造した。
【０１９６】
【表５−１】
2010519312.tif 000009
【０１９７】
【表５−２】
2010519312.tif 000010
実施例４：製剤した経口剤型のストレス下の安定性
薬剤製品に製剤した例示される固体分散物（表４及び５）を２週間２５℃／９０％ＲＨ、及び２週間、５週間、３か月及び６カ月４０℃／７５％ＲＨを包含する加速安定性条件に付した。表６は２週時点分析に関してｍＤＳＣで測定されたＴｇを示す。分散物中の薬剤の形態は顕微鏡試験により更に評価した。
【０１９８】
【表６】
2010519312.tif 000011
＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
表７、８及び９はそれぞれ、４０℃／７５％において種々の時間保存された製剤Ｘ６０８ＯＣＴＡ００１、Ｘ６０８ＯＣＴＡ００２、及びＸ６０８ＰＦＣＡ００３に関する外観、試験、関連物質、及び溶解の結果を示している。試験及び不純物の結果は製剤の化学的安定性を明らかにしており、そして、初期状態から顕著に抑制されれば薬剤形態の結晶化の適当な代用となる溶解の結果は最小限の変化を示している。
【０１９９】
【表７】
2010519312.tif 000012
【０２００】
【表８】
2010519312.tif 000013
【０２０１】
【表９】
2010519312.tif 000014
＊オフホワイトの「００」ＨＰＭＣカプセル中の自由流動ペレット
実施例５：選択された固体分散物の向上した溶解
固体分散物錠剤の注目すべき難点はそれらが極めて長い崩壊及び溶解の時間を有する点である。これらの延長された時間はヒト及びイヌの両方において速度の制限された吸収をもたらす場合がある。水溶性重合体の大部分、例えばＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ等は結合剤としても使用されているため、緩徐な崩壊及び溶解の時間は意外ではない。しかしながら、ＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物錠剤又はＰＶＰを含む固体分散物積層ペレットはＰＶＰの固体分散物錠剤と比較して溶解時間の多大な向上をもたらす。これは表４及び５に示す製剤に関する表７〜９に示す溶解時間を検討すれば明白である。
【０２０２】
実施例６：イヌにおける選択された経口投薬用製剤の生体利用性
多くの製剤をイヌにおいて試験している。イヌ試験の結果はヒト試験において観察される曝露の傾向を予測させるものである。イヌにおける生体利用性試験に関する２つの活性な代謝産物である（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを包含する（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣを表１０に示す。活性な薬剤成分の非分散製剤と比較して、活性成分（及び２つの活性な代謝産物）の製剤に基づく固体分散物に関しては、遙かに大きいＡＵＣの利点が存在するように観察された。結果は２匹の別個のイヌ試験から得られ、９列目以降の表分割により分けられている。
【０２０３】
【表１０】
2010519312.tif 000015
後者４製剤の組成は表４及び５において既に示した通りである。他の３製剤の組成物（即ち「１０１」、ＷＧ＃２及びＷＧ＃３）は表１１に示す通りである。製剤ＷＧ＃２及びＷＧ＃３におけるＰＶＰは添加混合されており、そして分散物として存在していない。
【０２０４】
【表１１−１】
2010519312.tif 000016
【０２０５】
【表１１−２】
2010519312.tif 000017
＊ＷＧ＃２は１：３メタノール：アセトン溶媒から噴霧乾燥し；ＷＧ＃３は塩化メチレンから噴霧乾燥した。
【０２０６】
実施例７：ヒトにおける選択された経口投与用製剤の生体利用性
数種の製剤がヒトの臨床試験において試験されている。ＧＭＰ＃３の組成物、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及びＰＶＰの例示される固体分散物、並びに非固体分散物対照、ＧＭＰ＃２を表１２に示す。２つの活性な代謝産物である（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドを包含する（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣ及びＣｍａｘの値も表１３に示す。親分子、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣ、及び２つの代謝産物、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＡＵＣ値は、対照製剤、ＧＭＰ＃２のＡＵＣ値と比較して例示された固体分散物製剤ＧＭＰ＃３に関して有意に高値である。更に又、親の（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＣｍａｘ値、及び２つの代謝産物、（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド及び（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミドのＣｍａｘ値は対照製剤、ＧＭＰ＃２のＣｍａｘ値と比較して例示された固体分散物製剤ＧＭＰ＃３に関して有意に高値である。
【０２０７】
【表１２】
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【０２０８】
【表１３】
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＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
＊＊（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
＊＊＊（２Ｒ，４Ｓ）−キノリン−Ｎ−オキシド−４−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−４−イル］アミド
α  表１１に記載した組成物の２つの単位用量のカプセルを投与した。
β  ＡＵＣ及びＣｍａｘの値は２４時間における第１日の投薬による。
【０２０９】
当業者であれば、本明細書に記載した特定の実施形態の多くの等価物は、定型的な実験の範囲内で認識することになるか、又は確認することができる。そのような等価物は以下の特許請求の範囲により包含されることを意図している。
【国際調査報告】
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