(57)【要約】【課題】担体基質が、コラーゲンスポンジシートを複数の比較的小さい断片に最初に切断することにより、最小限の侵入的態様で患者の標的部位に送達されうる。【解決手段】当該断片は、湿っている場合には、カニューレ及び／又は推定直径のシリンジチップを介して流れることができるような大きさである。当該断片はシリンジ内に置かれ、湿らせ、形態形成溶液といい、かつ、場合によっては、カニューレを介して適合するような均一の大きさである充填材料と混合する。完全に混合し湿った産生物は、その後、標的部位で患者に注入されてもよい粘性凝集体を形成する。【選択図】図１
2010500904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療キットであって、以下の：
コラーゲンを含む複数の担体基質成分；
モルフォゲン；並びに
担体基質成分及びモルフォゲンを混合した結果の粘性凝集体を部位に注入するための送達系；
を含む、前記医療キット。
【請求項２】
モルフォゲンが、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２、ＣＴＧＦ−３、オステオプロテグリン、ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３、抗−ＴＮＦα、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ、ＧＤＦ−５、ＬＩＭミネラル化タンパク質、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＦＧＦ、ＢＤＧＦＩＩ、それらの組換え体及びそれらのヘテロ二量体からなるセットから選択される、請求項１記載の医療キット。
【請求項３】
請求項１記載の医療キットであって、抗菌剤、抗生物質、抗ミコバクテリア剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、抗腫瘍剤、免疫反応に影響を及ぼす薬剤、血中カルシウム制御剤、グルコース制御に適用される薬剤、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗脂質異常症剤、心臓病薬、甲状腺ホルモン及び抗甲状腺の薬剤、アドレナリン製剤、抗高血圧剤、コリン作動薬、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗潰瘍剤、骨格筋及び平滑筋弛緩剤、プロスタグランジン、アレルギー反応阻害剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、鎮痛剤、麻酔拮抗薬、抗咳薬、鎮痛催眠剤、けいれん薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗抑制剤、食欲抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、抗酸化剤、血管拡張剤、骨活性剤、骨形成因子、骨誘導因子、抗関節炎薬及び診断薬からなるセットから選択される生物活性剤をさらに含む、前記医療キット。
【請求項４】
コラーゲン−セラミック複合材料、同種移植片及び骨成長足場をもたらす生体適合性のセラミック又はミネラルからなるセットから選択される充填材料をさらに含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項５】
さらに少なくとも２のシリンジを接続するための流体送達チューブを含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項６】
送達系が、互いに流動的に接続しうる２のシリンジを含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項７】
送達系が、粘性凝集体を部位に送達するための送達カニューレを少なくとも１含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項８】
担体基質成分がコラーゲンスポンジで形成される、請求項１記載の医療キット。
【請求項９】
担体基質成分が、粘性凝集体を標的部位に注入するのに用いられる送達装置を介して流体様に流れるようにできる大きさである、請求項１記載の医療キット。
【請求項１０】
担体基質成分の大きさが約１．０ｍｍ〜１０ｍｍである、請求項９記載の医療キット。
【請求項１１】
コラーゲンを含む担体基質シート；
シートを複数の担体基質成分に切断する切断手段；及び
モルフォゲン；
を含む、医療キット。
【請求項１２】
請求項１１記載の医療キットであって、モルフォゲンが、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２、ＣＴＧＦ−３、オステオプロテグリン、ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３、抗−ＴＮＦα、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ、ＧＤＦ−５、ＬＩＭミネラル化タンパク質、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＦＧＦ、ＢＤＧＦＩＩ、それらの組換え体及びそれらのヘテロ二量体からなるセットから選択される、前記医療キット。
【請求項１３】
コラーゲン−セラミック複合材料、同種移植片及び骨成長足場をもたらす生体適合性のセラミック又はミネラルからなるセットから選択される充填材料をさらに含む、請求項１１記載の医療キット。
【請求項１４】
担体基質成分がコラーゲンスポンジで形成される、請求項１１記載の医療キット。
【請求項１５】
対象の標的部位での骨成長を促進するために用いる装置であって、以下の：
前記出口開口部と、出口開口部を介したシリンジシリンダーから材料を押し出すために備えられたプランジャーとを連絡する前記シリンジシリンダーがあるシリンジ；並びに
骨形成製剤が取り込まれた複数のスポンジ成分を含む、シリンジシリンダー中で受け入れられる骨形成組成物；
を含む、前記装置。
【請求項１６】
出口開口部の断面領域がシリンジシリンダーよりも小さく、骨形成組成物が、プランジャーの手動作動により出口開口部から送達されるために、十分に圧縮され、かつ、滑らかである、請求項１５記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨関連病のための埋込み型医療装置に関する。より具体的には、本発明は、標的部位に注入されうる流動性担体基質をもたらす方法及びそれに関連するキットを開示する。
【背景技術】
【０００２】
患者の部位で骨形成を促進するために担体基質を用いることはよく知られており、最近は、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃＳｏｆａｍｏｒＤａｎｅｋ（テネシー州メンフィス）のＭａｓｔｅｒｇｒａｆｔ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ等の関連製品は市場で入手できる。当該基質は一般的に比較的大きく軟コラーゲンスポンジの形状である。標的部位へ挿入する前に、通常は、約１：１の比率の容量で患者から吸引された骨髄で当該スポンジを湿らせる。当該骨髄は、スポンジによりもたらされた足場に沈むことができ、当該スポンジはその後、手で揉まれ、結果として標的部位に徐々に充填されうる柔軟な軟度を獲得する。スポンジ中のコラーゲンは、インプラント部位での生物学的要因を正確に置換し、かつ、保持できる可鍛性のある非水溶性担体をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
スポンジは手動で充填されなければならないため、外科医は、標的部位で囲んでいる骨に到達するように患者を切開する必要がある。すなわち、全工程を通じて、比較的侵入的で痛みが伴う。もし、大して煩わしくない手段が、標的空間へコラーゲンベースの担体基質を送達するために適用できるのであれば、有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１の側面は、粘性凝集体を作り出すために流体で複数の担体基質成分を湿らせ、その後、粘性凝集体を標的部位へ注入することを含む、標的部位へ担体基質を送達するための方法を提供する。当該担体基質成分はコラーゲンを含み、具体的な態様では、１．０ｍｍ〜１０ｍｍの大きさの範囲のコラーゲンスポンジで形成される。ある態様では、当該流体はモルフォゲンを含む。他の態様では、当該担体基質成分は、モルフォゲンで予め含浸される。他に、充填材料を粘性凝集体に加えてもよい。
【０００５】
他の側面は、上記方法を診療するための医療キットを提供する。当該医療キットは、複数の担体基質成分、送達系及びモルフォゲンを含む。ある態様では、当該担体基質成分はコラーゲンスポンジで作られ、その大きさは、１０ｍｍより大きくなく、１．０ｍｍより小さくない。当該キットは、さらに充填材料を含んでいてもよい。当該キットはまた、キット内で、様々な成分を合わせて混合するためにもたらされる２のシリンジを接続するための流体移動チューブを含んでいてもよい。他の態様としては、当該送達系は、標的部位に粘性凝集体を注入するための補助に適する送達カニューレを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、第１の態様のキットを図示する。
【図２】図２は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図３】図３は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図４】図４は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図５】図５は、標的部位へ粘性凝集体を注入することの例示である。
【図６】図６は、標的部位へ粘性凝集体を注入することの例示である。
【図７】図７は、第２の態様のキットを図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下の、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」等の用語は、排他的でなく包括的な事項のリストを示すことを意味すると理解されるであろう。示されていない事項も当該リスト内にさらに含有されうる。すなわち、注記しないかぎり、化合物又は装置の例示的なリストは限定して解釈されるべきではなく、当該リストは明確には示されていない他の適当な事項も許容すると理解されるであろう。
【０００８】
参照は、第１の態様のキット１０を示す図１に記載される。キット１０は、第１のシリンジ２０、流体移動チューブ３０、送達カニューレ４０及び第２のシリンジ５０を含有し、全て無菌容器１２内に密封して密閉される。キット１０中の成分は、使用時まで殺菌されて容器１２内に充填されている。
【０００９】
当業界で公知の適当な殺菌方法及び充填方法は、キット１０の調製に用いられてもよい。当該キット１０は、さらに、複数の乾性コラーゲン含有担体基質成分２２を含有する。当該成分２２は、それ自体の容器に充填されてもよく、又は、キット１０の特定の態様で示されるように、第１のシリンジ２０が担体基質成分２２で充填されてもよい。第１のシリンジ２０の遠位端２４は、キット１０を操作している間、基質成分２２の損失を防ぐためのいかなる公知の態様により閉じられていてもよい。示していないものの、当該キット１０はまた、指示書又はキット１０の適当な使用を示すための書面を含有してもよい。シリンジ２０、５０及び送達カニューレ４０は共に、標的部位に本発明の流動性担体基質を注入するのに用いられうる送達系を形成する。
【００１０】
以下の、用語「担体基質」は、骨欠損部位に注入されると、患者の新生骨が生育するはずである部位の周辺に足場を提供し、徐々に担体基質に置き換えて標的部位を治癒させる、整形外科インプラント市場のためのコラーゲン含有生体材料をいう。適当な担体基質の例としては、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィス製のＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィス製のＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）Ｐｕｔｔｙ；Ｉｎｔｅｇｒａ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｌａｉｎｓｂｏｒｏ，Ｎ．Ｊ．製のＡｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｓｐｏｎｇｅ（「ＡＣＳ」）；例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，米国製のＨｅａｌｏｓ（登録商標）等のヒドロキシアパタイトでコーティングされたウシ皮膚コラーゲン；Ｃｏｌｅｔｉｃａ ＳＡ，フランスで市販されているＨｅｍｏｓｔａｇｅｎｅ（登録商標）又はＩｎｔｅｇｒａ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ．，米国から市販されているＨｅｌｉｓａｔ（登録商標）等のコラーゲンスポンジ；及びＺｉｍｍｅｒ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｓａｗ，ＩＮ製のＣｏｌｌａｇｒａｆｔ（登録商標）骨グラフト基質があげられるが、これらに限定されない。
【００１１】
担体基質成分２２は、中程度の大きさの断片のいかなる適当なコラーゲン含有担体基質に対しても小さく、滑らかで、柔軟であり、湿った場合でも相互に粘着性があるという特性のため、成分２２にとって好ましい担体基質であるコラーゲンスポンジを伴う。担体基質成分２２は、最後はカニューレ４４を介して標的部位注入されるため、成分２２の大きさは、カニューレ４４を介して流体様流出が起こる程度に小さくなければならない。すなわち、いかなる担体基質成分２２の大きさも、口径がより小さい（すなわち、薄い）カニューレ４４に必要な、より小さい大きさの軸周が１０ｍｍを超えるべきではないことが予測できる。すなわち、担体基質成分２２の大きさは、最後にそれらを標的部位に注入するのに用いられるカニューレ４４の大きさに依存し；すなわち、これは、標的部位の形態及び病状に依存する。
【００１２】
例えば、キット１０内では、担体基質成分２２が、各約５×５×２ｍｍの大きさの乾燥コラーゲンスポンジ２２断片の形状であってもよく、それは後に少なくともゲージ１６−２１のカニューレ４４で注入するのに適当である。担体基質成分２２の具体的な形状は軸に沿った実際のいかなる側面よりも重要ではなく；すなわち、担体基質成分２２は、長方形、円形、球形、不定形その他であってもよいことは理解されるであろう。しかしながら、担体基質成分２２は、最小限の圧力下におかれた場合、標的部位から流出させる程度には小さくないことはさらに予測できる。担体基質成分２２の大きさは、少なくとも１．０ｍｍが理想的であると考えられる。すなわち、性能制約は、大きさが、送達カニューレ４４のゲージ及び／又は手術空間の制限等の送達系により決定される担体基質成分２２の大きさで表され；後側部脊髄は、例えば、軟組織の圧縮に耐えるために、担体基質成分２２がより大きく、より粘着性のある塊である必要があってもよいが、より密閉性で装填が保護された空間により、有効に用いられるための粘性凝集体基質をより小さい大きさの成分２２にすることができる。
【００１３】
ある有効な態様では、組成物の成分２２は、ランダム又は規則的な形状のスポンジ断片であるはずである。当該スポンジ断片は、個々の断片として又は１又はそれ以上のスポンジ構造の分解物として調製される。スポンジ断片は、各々多孔質構造を呈することができ、かつ、各々圧縮されうるかさもなければ、完全又は部分的形状記憶がある変形可能特性を呈することができる。本態様では、有効な空間充填特性は、粘性凝集体全体にわたって付与されることができ、インプラントでは、骨成長に望ましい容量を満たすために変形及び／又は延伸することができる。さらに、スポンジ断片は、例えば、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒド等のアルデヒド架橋剤若しくはカルボジイミド等の他の適当な化学架橋剤による架橋、又は、デヒドロサーマル若しくは放射誘導架橋等の他の技術による架橋による化学架橋材料であってもよい。当該架橋は、対応する非架橋材料に関するインプラント部位で持続性が高まる骨成長のための足場材料をもたらすのに役立つ。
【００１４】
具体的な態様であるキット１０は送達系の一部として別個の送達カニューレ４０の使用を示すものの、シリンジ２０の遠位端２４は、単に本発明の適当な送達系を提供するために延伸されてもよいことは理解されるはずである。すなわち、標的部位へ注入されるはずである担体基質成分２２の粘性凝集体を介したカニューレ４４は、公知の態様中のシリンジ２０と取り外しできるように接続されるか、又は、単にシリンジ２０の不可欠な部分であってもよいことは理解されるであろう。
【００１５】
キット１０は、さらにモルフォゲンを含む。一般的には、モルフォゲンは、当業界で公知の後の再構成のため、乾燥状態でもよく、それ自体の容器内にあってもよいか又は第２シリンジ５０内にあってもよい。又は、モルフォゲンは液体であってもよく、かつ、第２シリンジ５０に格納されてもよいか若しくはそれ自体のバイアル中にあってもよく；又は、キット１０の具体的な態様では、担体基質成分２２は、予めモルフォゲンが充填されて梱包されてもよい。用語「モルフォゲン」は、骨成長を刺激又は誘導するいかなる因子をもいう。モルフォゲンの例示としては、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７及びＢＭＰ−１８を含む骨モルフォゲンタンパク質（ＢＭＰ）；ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅを含む血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）；ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２及びＣＴＧＦ−３を含む結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）；オステオプロテグリン；ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２及びＴＧＦ−β−３を含む形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）並びに腫瘍壊死因子（例えば抗−ＴＮＦα）阻害剤があげられるが、これらに限定されない。モルフォゲンとしてはまた、参照することにより本書に組み込まれる米国特許第６、６３０、１５３号に開示される、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ及びＧＤＦ−５を含む、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；ｒｈＧＤＦ−５；ＬＩＭミネラル化タンパク質；インシュリン関連成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インシュリン関連成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びベータ−２−ミクログロブリン（ＢＤＧＦＩＩ）があげられる。これらをコードするポリヌクレオチドはまた、遺伝子治療剤として投与されてもよい。好ましいモルフォゲンは、組換えヒト骨モルフォゲンタンパク質（ｒｈＢＭＰ）であり、それは、それらが比較的制限されずに供給され、感染症に感染しないからである。最も好ましくは、骨モルフォゲンタンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７又はそれらのヘテロ二量体である。ＢＭＰは、Ｗｙｅｔｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪから入手でき、Ｗｏｚｎｅｙらの米国特許第５，３６６，８７５号；Ｗａｎｇらの第４，８７７，８６４号；Ｗａｎｇらの第５，１０８，９２２号；Ｗａｎｇらの第５，１１６，７３８号；Ｗａｎｇらの第５，０１３，６４９号；Ｗｏｚｎｅｙらの第５，１０６，７４８号；Ｗｏｚｎｅｙらの国際出願ＷＯ９３／００４３２号；ＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９３号；及びＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９２号に記載されるように当業者により調製されてもよい。
【００１６】
キット１０は、さらに１又はそれ以上の他の生物活性剤を含有してもよい。当該生物活性剤は、担体基質成分２２等内で予め浸透され、別個に供給されたモルフォゲンと混合されてもよい。生物活性剤又は生物活性薬としては、抗菌剤、抗生物質、抗ミコバクテリア剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、抗腫瘍剤、免疫反応に影響を及ぼす薬剤、血中カルシウム制御剤、グルコース制御に適用される薬剤、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗脂質異常症剤、心臓病薬、甲状腺ホルモン及び抗甲状腺の薬剤、アドレナリン製剤、抗高血圧剤、コリン作動薬、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗潰瘍剤、骨格筋及び平滑筋弛緩剤、プロスタグランジン、アレルギー反応の一般的阻害剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、鎮痛剤、麻酔拮抗薬、抗咳薬、鎮痛催眠剤、けいれん薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗抑制剤、食欲抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、抗酸化剤、血管拡張剤、骨活性剤、骨形成因子、骨誘導因子、抗関節炎薬及び診断薬があげられるがこれらに限定されない。
【００１７】
充填材料２３はまたキット１０内にもたらされてもよい。本充填材料２３はそれ自体の容器中に供給されるか、シリンジ２０や５０中に供給されるか、又は、担体基質成分２２へ混合若しくは予め浸透されて、供給されてもよい。充填材料２３は、粘性凝集体によりもたらされる担体基質に対する圧縮耐性及び剛性を限定させるために担体基質成分２２に添加される材料である。充填材料２３には、送達カニューレ４４を介して流出する程度に十分に小さい大きさの粒子がある。例示的な充填材料としては、コラーゲン／セラミック併用産物；同種移植片；及び骨成長の足場をもたらす生分解性セラミック又はミネラルがあげられる。セラミック又はミネラルは、天然又は合成でもよく、かつ、例えば、骨粒子、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）、トリリン酸カルシウム、二相性リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト又はサンゴヒドロキシアパタイト含有してもよい。二相性リン酸カルシウムは、キット１０中で使用する具体的な所望の合成セラミックでもよい。
【００１８】
キット１０は、外科医が本発明の方法の診療をするのに必要な多くのツールをもたらす。本発明の方法は、湿性の流体で複数の担体基質成分を湿らせる工程、粘性凝集体を形成する工程及びその後、結果物である粘性凝集体を標的部位に注入する工程を含む。粘性凝集体は流動性材料であり、それゆえ、流動性担体基質を形成する。そのため、図２に示すように、第１のシリンジ２０及び第２のシリンジ５０はパッケージング１２から取り除かれてもよく、かつ、第２シリンジ５０は、適当量の、無菌水、吸引骨髄等の適当な流体５２で装填されてもよい。第２シリンジ５０で用いられる流体５２の量は、第１のシリンジ２０中でもたらされる担体基質２２量に対応するであろう；容量比率は一般的には担体基質対流体で約１：１である。すなわち、例えば、もし担体基質成分２２がコラーゲンスポンジを合計６ｃｃ形成する場合、約６ｍｌの流体５２が第２シリンジ５０に装填されるであろう。しかしながら、用いられる実際の比率が、可能なより高いか低い比率で用いられる担体基質２２の具体的なタイプに依存するはずであることは理解されるであろう。さらに、担体基質成分２２を湿らすのに用いられる流体５２は、上記にあげたものに限定されないことは理解されるはずである。一方、溶液は、上記にあげられた生物活性剤を含む、塩、糖、鎮痛剤、抗炎症物質、抗生物質、又はいかなる他の生物学的活性物質、保存剤、レントゲンマーカー又は担当医により必要とみなされる賦形剤等の１又はそれ以上のいかなる数の成分を含有するように用いられてもよい。これは、具体的には、モルフォゲンがまだ担体基質成分２２中に予め浸透されていない場合；この場合、流体５２は、医師により再構成されるか、キット１０内の溶液中にもたらされることにより、モルフォゲンを含有するはずである。
【００１９】
充填材料２３が望ましいが、担体基質成分２２内に存在しない場合、充填材料２３は、例えば、第１のシリンジ２０内の担体基質成分２２に添加されるであろう。その後、第１のシリンジ２０及び第２のシリンジ５０は、流体移動チューブ３０を通じて互いに流動的に接続されてもよい。流体移動チューブ３０は、シリンジ２０、５０の遠位端２４、５４で接続するように構成された２端３２がある簡易なチューブである。シリンジに一般に用いられるいかなる標準的な接合配置にも、Ｌｕｅｒ−ｌｏｃｋｓ等が使われてもよい。もちろん、シリンジ２０、５０は、互いに直接的に接合するために設計されてもよく、すなわち、流体移動チューブ３０が必要なくなる。ひとたび第１のシリンジ２０に接続されると、第２シリンジ５０のプランジャー５６は、図３に示すように、流体５２を第１のシリンジ２０へ注入することが抑制されてもよい。すなわち、流体５２は複数の担体基質成分２２を湿らす。流体５２により、ある時間、一般的に約１〜３分間、担体基質成分２２が柔らかく柔軟になり、モルフォゲン又は生物活性剤等の流体５２中のいかなる生物活性成分も存在する場合は吸収する間、担体基質成分２２を浸透させることができる。担体基質成分２２はその後、流体５２と、及び、場合によっては充填材料２３と共に完全にブレンドされ、各々、シリンジ２０、５０間で混合物を前後するためにプランジャー２６及び５６が作動してもよい。その結果は、図４に示すように、モルフォゲン、及び、場合によっては充填材料及び生物活性剤がシリンジ２０、５０内で予め浸透された粘性凝集体６０であり、その後患者内の標的部位に注入される。
【００２０】
以下の用語「注入」は、カニューレ、チューブ、開口部等の遠位端から当該材料の射出により標的部位に材料を配置することを示す。例えば、粘性凝集体６０が第１のシリンジ２０中におかれた場合、その後、図５に示すように、送達カニューレ４０はシリンジ２０に結合して、粘性凝集体６０を患者内の標的部位７０への注入をもたらされてもよい。流体移動チューブ３０同様、送達カニューレ４０は、送達カニューレ４０が物理的及び流体的にシリンジ２０の遠位端２４と接続することができる、その近接端での適当な接合成分４２を含有する。上記のとおり、別個の送達カニューレ４０は、送達系が必要ない。例えば、シリンジ２０の遠位端２４は容易に延伸されて、適当な注入装置をもたらされてもよく；実際、ある条件下であれば、標準的なシリンジチップであっても、注入装置中で用いられてもよい。プランジャー２６を加圧することにより、粘性凝集体６０は、カニューレ４４又はそれと同等の装置を介して流出して、遠位端４６から標的部位７０へ射出する。標的部位７０は、一般的に、囲んでいる骨格系７２中の構造的な支持体がいらない領域であり、かつ、例えば、開放長骨骨折及び閉鎖長骨骨折並びに（脊髄固定に関して）ケージ、又は頭部増大等の経口顎顔面への適用があげられる。送達カニューレ４０の長さ、直径及び遠位端４６は、標的部位７０及び粘性凝集体６０の具体的特性及び要求に全て適応されてもよい。もしくは、キット１０は、各々具体的に適用するために設計された送達カニューレメンバー４０の複数の異なるタイプでもたらされてもよく、外科医が具体的な状況の根拠として用いてもよい。
【００２１】
本発明の組成物は、例えば、例えば腹腔鏡器具を用いる前外科的アプローチに関するもの及び例えば導入軸さやを用いる後外科的アプローチに関するものを含む、最小限侵入的脊髄固定手順の診療で用いることができる。例えばＭＥＴＲｘＴ ＭＸチューブ（商標）収縮システムを含む、例えば、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃＳｏｆａｍｏｒＤａｎｅｋ，Ｉｎｃ．（テネシー州メンフィス）が提供する、当該タイプの手順のための適当な最小限処置脊髄技術（ＭＡＳＴ）産物が利用できる。
【００２２】
一般的に、最小限侵入的アプローチでは、外科的処置は、カニューレ装置（例えば、腹腔鏡又は軸さや）を介した体内スペースにもたらされる。１の具体例としては、最小限の侵入的後外科的処置は、カニューレ装置の取り出し口を作り出す大きさに広げる一連の組織拡張筋（ｄｉｌａｔｏｒｓ）の切開及び通過後、Ｘチューブ（商標）等のカニューレ装置を、患者の柔組織内に配置することを含有する手順によりもたらされうる。しばしば、椎弓切除が行われ、そこでは、処置されるべき椎間板スペース上に存在する椎骨から摘出されるはずである。潜在的にはまた、当該手順は、小関節窩（脊椎関節突起切除術）又は外科的処置に必要な他の骨構造の少なくとも部分的摘出に関する。椎間板スペース処置後、患者の椎間板組織は摘出されてもよく、脊椎端板は、最小限の侵入的器具を用いて皮質を剥離され、そして、ケージ又は骨スペーサー等の１又はそれ以上の耐力インプラントが、場合によっては、カニューレ装置を介して導入されてもよい。本明細書に記載されたある態様では、骨形成物質と組み合わせた流動性担体基質は、シリンジ又は他のカニューレ装置を用いて椎間板スペースに導入されてもよい。
【００２３】
ある側面では、本明細書で記載された骨形成組成物はまた、他の外科的部位、具体的には骨成長が望まれる部位に送達されてもよい。これらには、例えば、頭部欠損の回復、腸骨稜高埋戻し、寛骨臼欠損の回復並びに脛骨プラトー及び骨異常の回復があげられる。当該方法は、当該又は、例えば、トラウマ（開放骨折及び閉鎖骨折を含む）、疾患又は先天性異常により生じた他の骨中の主要な又は軽微な異常を治療するために使われてもよい。
【００２４】
図６に示すように、粘性凝集体６０が標的部位７０に注入された場合、粘性凝集体６０は、それ自体及び標的部位７０周辺の骨７２に接着し、標的部位７０での骨７２中の間隙に充填される。当業界では公知のように、粘性凝集体６０は骨細胞の足場となり、粘性凝集体６０がもたらす基質で増殖し、吸収し、生来の骨７２のかわりに基質をおく。粘性凝集体６０内のモルフォゲン及び充填材料の存在は、このプロセスを有効にするのに役立つ。カニューレ４４は、粘性凝集体６０を標的部位７０へ注入するのに用いられるため、標的部位７０に処置を行うための切開等が必要なくなるか、少なくとも軽減される。本発明の注入方法は、すなわち、粘性凝集体６０を標的部位７０へ送達するための最小限侵入的技術をもたらす。当業者であれば、注入手段のイメージングを補助するために粘性凝集体６０中に放射線マーカーをもたらすのが望ましいことを容易に理解するであろう。粘性凝集体内にセラミック成分が存在する場合は、ある量の放射線不透過性がもたらされるが；しかしながら、バリウムビーズ等の他の放射線不透過性材料が添加されてもよい。放射線不透過性材料はキット１０内に含有されてもよい。
【００２５】
他のキット１００を図７に示す。複数の担体基質成分をもたらすよりも、キット１００はコラーゲン含有担体基質の単一シート及び当該シートを複数の担体基質成分に切断する手段をもたらす。例示的なキット１００は、第１のシリンジ１２０、流体移動チューブ１３０、送達カニューレ１４０、第２のシリンジ１５０、コラーゲン含有担体基質シート１６０、モルフォゲン１７０、充填材料１８０及び切断手段１９０を含有し、これらは全て密閉して無菌容器１１２内に封入される。モルフォゲン１７０は、乾燥体でもよく、必要な場合はその後再構成するか、液体であってもよい；モルフォゲン１７０はまた、シリンジ１２０、１５０中に保持されていてもよい。同様に、充填材料１８０はシリンジ１２０、１５０中に格納されていてもよく、むしろ、その容器中に包装されていてもよい。担体基質シート１６０はコラーゲンスポンジ等のいかなる適当なコラーゲンベースの担体基質でもよい。切断手段１９０は、外科医が担体基質シート１６０を、担体基質成分として送達カニューレ１４０を介して注入しうるのに適した大きさの複数の小断片に切断できるようにもたらされる。切断手段１９０は、外科用メス、ハサミ等のいかなる適当な切断装置でもよい。１０ｍｍの大きさより小さい断片等の適当な大きさの断片に切断された場合は、担体基質１６０はモルフォゲン１７０から調製された溶液で湿らされたシリンジ１２０中に配置されてもよく、その後、上記のように、第２シリンジ１５０及び流体送達チューブ１３０を用いて充填材料と混合されて、粘性凝集体を形成する。結果物である粘性凝集体はその後、送達カニューレ１４０を用いて標的部位に注入されてもよい。
【００２６】
本明細書の本発明を具体的な態様に関して記載したが、当該態様は、本発明の原理及び適用の単なる例示にすぎないことは理解されるであろう。それゆえ、多くの改変が例示的な態様に対してなされ、他の変更は以下の請求の範囲により特定される本発明の精神と範囲から逸脱することなく考案されてもよいことは理解されよう。
【図１】
2010500904.tif 000003
【図２】
2010500904.tif 000004
【図３】
2010500904.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年10月29日(2009.10.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨関連病のための埋込み型医療装置に関する。より具体的には、本発明は、標的部位に注入されうる流動性担体基質をもたらす方法及びそれに関連するキットを開示する。
【背景技術】
【０００２】
患者の部位で骨形成を促進するために担体基質を用いることはよく知られており、最近は、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃＳｏｆａｍｏｒＤａｎｅｋ（テネシー州メンフィス）のＭａｓｔｅｒｇｒａｆｔ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ等の関連製品は市場で入手できる。当該基質は一般的に比較的大きく軟コラーゲンスポンジの形状である。標的部位へ挿入する前に、通常は、約１：１の比率の容量で患者から吸引された骨髄で当該スポンジを湿らせる。当該骨髄は、スポンジによりもたらされた足場に浸透することができ、当該スポンジはその後、手で揉まれ、結果として標的部位に徐々に充填されうる柔軟な軟度を獲得する。スポンジ中のコラーゲンは、インプラント部位での生物学的要因を正確に配置し、かつ、保持できる可鍛性のある非水溶性担体をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
スポンジは手動で充填されなければならないため、外科医は、標的部位で囲んでいる骨に到達するように患者を切開する必要がある。すなわち、全工程を通じて、比較的侵入的で痛みが伴う。もし、大して煩わしくない手段が、標的空間へコラーゲンベースの担体基質を送達するために適用できるのであれば、有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の１の側面は、粘性凝集体を作り出すために流体で複数の担体基質成分を湿らせ、その後、粘性凝集体を標的部位へ注入することを含む、標的部位へ担体基質を送達するための方法を提供する。当該担体基質成分はコラーゲンを含み、具体的な態様では、１．０ｍｍ〜１０ｍｍの大きさの範囲のコラーゲンスポンジで形成される。ある態様では、当該流体はモルフォゲンを含む。他の態様では、当該担体基質成分は、モルフォゲンで予め含浸される。他に、充填材料を粘性凝集体に加えてもよい。
【０００５】
他の側面は、上記方法を実施するための医療キットを提供する。当該医療キットは、複数の担体基質成分、送達系及びモルフォゲンを含む。ある態様では、当該担体基質成分はコラーゲンスポンジで作られ、その大きさは、１０ｍｍ以下で、１．０ｍｍ以上である。当該キットは、さらに充填材料を含んでいてもよい。当該キットはまた、キット内で、様々な成分を合わせて混合するためにもたらされる２のシリンジを接続するための流体移動チューブを含んでいてもよい。他の態様としては、当該送達系は、標的部位に粘性凝集体を注入するための補助に適する送達カニューレを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、第１の態様のキットを図示する。
【図２】図２は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図３】図３は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図４】図４は、流動性担体基質を作りだすために図１で示したキットを用いることの例示である。
【図５】図５は、標的部位へ粘性凝集体を注入することの例示である。
【図６】図６は、標的部位へ粘性凝集体を注入することの例示である。
【図７】図７は、第２の態様のキットを図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下の、「含有する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」等の用語は、排他的でなく包括的な事項のリストを示すことを意味すると理解されるであろう。示されていない事項も当該リスト内にさらに含有されうる。すなわち、注記しないかぎり、化合物又は装置の例示的なリストは限定して解釈されるべきではなく、当該リストは明確には示されていない他の適当な事項も許容すると理解されるであろう。
【０００８】
参照は、第１の態様のキット１０を示す図１に記載される。キット１０は、第１のシリンジ２０、流体移動チューブ３０、送達カニューレ４０及び第２のシリンジ５０を含有し、全て無菌容器１２内に密封して密閉される。キット１０中の成分は、使用時まで殺菌されて容器１２内に充填されている。
【０００９】
当業界で公知の適当な殺菌方法及び充填方法は、キット１０の調製に用いられてもよい。当該キット１０は、さらに、複数の乾性コラーゲン含有担体基質成分２２を含有する。当該成分２２は、それ自体の容器に充填されてもよく、又は、キット１０の特定の態様で示されるように、第１のシリンジ２０が担体基質成分２２で充填されてもよい。第１のシリンジ２０の遠位端２４は、キット１０を操作している間、基質成分２２の損失を防ぐためのいかなる公知の態様により閉じられていてもよい。示していないものの、当該キット１０はまた、指示書又はキット１０の適当な使用を示すための書面を含有してもよい。シリンジ２０、５０及び送達カニューレ４０は共に、標的部位に本発明の流動性担体基質を注入するのに用いられうる送達系を形成する。
【００１０】
以下の、用語「担体基質」は、骨欠損部位に配置されると、患者の新生骨が生育するはずである部位の周辺に足場を提供し、徐々に担体基質に置き換えて標的部位を治癒させる、整形外科インプラント市場のためのコラーゲン含有生体材料をいう。適当な担体基質の例としては、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィス製のＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）Ｍａｔｒｉｘ；Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｓｏｆａｍｏｒ Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．，テネシー州メンフィス製のＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）Ｐｕｔｔｙ；Ｉｎｔｅｇｒａ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｌａｉｎｓｂｏｒｏ，Ｎ．Ｊ．製のＡｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｓｐｏｎｇｅ（「ＡＣＳ」）；例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，米国製のＨｅａｌｏｓ（登録商標）等のヒドロキシアパタイトでコーティングされたウシ皮膚コラーゲン；Ｃｏｌｅｔｉｃａ ＳＡ，フランスで市販されているＨｅｍｏｓｔａｇｅｎｅ（登録商標）又はＩｎｔｅｇｒａ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ．，米国から市販されているＨｅｌｉｓａｔ（登録商標）等のコラーゲンスポンジ；及びＺｉｍｍｅｒ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｓａｗ，ＩＮ製のＣｏｌｌａｇｒａｆｔ（登録商標）骨グラフト基質があげられるが、これらに限定されない。
【００１１】
担体基質成分２２は、中程度の大きさの断片のいかなる適当なコラーゲン含有担体基質に対しても小さく、滑らかで、柔軟であり、湿った場合でも相互に粘着性があるという特性のため、成分２２にとって好ましい担体基質であるコラーゲンスポンジを伴う。担体基質成分２２は、最後はカニューレ４４を介して標的部位注入されるため、成分２２の大きさは、カニューレ４４を介して流体様流出が起こる程度に小さくなければならない。すなわち、いかなる担体基質成分２２の大きさも、口径がより小さい（すなわち、薄い）カニューレ４４に必要な、より小さい大きさの軸周が１０ｍｍを超えるべきではないことが予測できる。すなわち、担体基質成分２２の大きさは、最後にそれらを標的部位に注入するのに用いられるカニューレ４４の大きさに依存し；すなわち、これは、標的部位の形態及び病状に依存する。
【００１２】
例えば、キット１０内では、担体基質成分２２が、各約５×５×２ｍｍの大きさの乾燥コラーゲンスポンジ２２断片の形状であってもよく、それは後に少なくともゲージ１６−２１のカニューレ４４で注入するのに適当である。担体基質成分２２の具体的な形状は軸に沿った実際のいかなる側面よりも重要ではなく；すなわち、担体基質成分２２は、長方形、円形、球形、不定形その他であってもよいことは理解されるであろう。しかしながら、担体基質成分２２は、最小限の圧力下におかれた場合、標的部位から流出させる程度には小さくないことはさらに予測できる。担体基質成分２２の大きさは、少なくとも１．０ｍｍが理想的であると考えられる。すなわち、性能制約は、大きさが、送達カニューレ４４のゲージ及び／又は手術空間の制限等の送達系により決定される担体基質成分２２の大きさで表され；後側部脊髄は、例えば、軟組織の圧縮に耐えるために、担体基質成分２２がより大きく、より粘着性のある塊である必要があってもよいが、より密閉性で装填が保護された空間により、有効に用いられるための粘性凝集体基質をより小さい大きさの成分２２にすることができる。
【００１３】
ある有効な態様では、組成物の成分２２は、ランダム又は規則的な形状のスポンジ断片であるはずである。当該スポンジ断片は、個々の断片として又は１又はそれ以上のスポンジ構造の分解物として調製される。スポンジ断片は、各々多孔質構造を呈することができ、かつ、各々圧縮されうるかさもなければ、完全又は部分的形状記憶がある変形可能特性を呈することができる。本態様では、有効な空間充填特性は、粘性凝集体全体にわたって付与されることができ、インプラントでは、骨成長に望ましい容量を満たすために変形及び／又は延伸することができる。さらに、スポンジ断片は、例えば、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒド等のアルデヒド架橋剤若しくはカルボジイミド等の他の適当な化学架橋剤による架橋、又は、デヒドロサーマル若しくは放射誘導架橋等の他の技術による架橋による化学架橋材料であってもよい。当該架橋は、対応する非架橋材料に関するインプラント部位で持続性が高まる骨成長のための足場材料をもたらすのに役立つ。
【００１４】
具体的な態様であるキット１０は送達系の一部として別個の送達カニューレ４０の使用を示すものの、シリンジ２０の遠位端２４は、単に本発明の適当な送達系を提供するために延伸されてもよいことは理解されるはずである。すなわち、標的部位へ注入されるはずである担体基質成分２２の粘性凝集体を介したカニューレ４４は、公知の態様中のシリンジ２０と取り外しできるように接続されるか、又は、単にシリンジ２０の不可欠な部分であってもよいことは理解されるであろう。
【００１５】
キット１０は、さらにモルフォゲンを含む。一般的には、モルフォゲンは、当業界で公知の後の再構成のため、乾燥状態でもよく、それ自体の容器内にあってもよいか又は第２シリンジ５０内にあってもよい。又は、モルフォゲンは液体であってもよく、かつ、第２シリンジ５０に格納されてもよいか若しくはそれ自体のバイアル中にあってもよく；又は、キット１０の具体的な態様では、担体基質成分２２は、モルフォゲンが予め含浸されて梱包されてもよい。用語「モルフォゲン」は、骨成長を刺激又は誘導するいかなる因子をもいう。モルフォゲンの例示としては、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７及びＢＭＰ−１８を含む骨モルフォゲンタンパク質（ＢＭＰ）；ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅを含む血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）；ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２及びＣＴＧＦ−３を含む結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）；オステオプロテグリン；ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２及びＴＧＦ−β−３を含む形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）並びに腫瘍壊死因子阻害剤（例えば抗−ＴＮＦα）があげられるが、これらに限定されない。モルフォゲンとしてはまた、参照することにより本書に組み込まれる米国特許第６、６３０、１５３号に開示される、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ及びＧＤＦ−５を含む、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；ｒｈＧＤＦ−５；ＬＩＭミネラル化タンパク質；インシュリン関連成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インシュリン関連成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びベータ−２−ミクログロブリン（ＢＤＧＦＩＩ）があげられる。これらをコードするポリヌクレオチドはまた、遺伝子治療剤として投与されてもよい。好ましいモルフォゲンは、組換えヒト骨モルフォゲンタンパク質（ｒｈＢＭＰ）であり、それは、それらが比較的制限されずに供給され、感染症に感染しないからである。最も好ましくは、骨モルフォゲンタンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７又はそれらのヘテロ二量体である。ＢＭＰは、Ｗｙｅｔｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪから入手でき、Ｗｏｚｎｅｙらの米国特許第５，３６６，８７５号；Ｗａｎｇらの第４，８７７，８６４号；Ｗａｎｇらの第５，１０８，９２２号；Ｗａｎｇらの第５，１１６，７３８号；Ｗａｎｇらの第５，０１３，６４９号；Ｗｏｚｎｅｙらの第５，１０６，７４８号；Ｗｏｚｎｅｙらの国際出願ＷＯ９３／００４３２号；ＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９３号；及びＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９２号に記載されるように当業者により調製されてもよい。
【００１６】
キット１０は、さらに１又はそれ以上の他の生物活性剤を含有してもよい。当該生物活性剤は、担体基質成分２２等内で含浸され、別個に供給されたモルフォゲンと混合されてもよい。生物活性剤又は生物活性薬としては、抗菌剤、抗生物質、抗ミコバクテリア剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、抗腫瘍剤、免疫反応に影響を及ぼす薬剤、血中カルシウム制御剤、グルコース制御に適用される薬剤、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗脂質異常症剤、心臓病薬、甲状腺ホルモン及び抗甲状腺の薬剤、アドレナリン製剤、抗高血圧剤、コリン作動薬、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗潰瘍剤、骨格筋及び平滑筋弛緩剤、プロスタグランジン、アレルギー反応の一般的阻害剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、鎮痛剤、麻酔拮抗薬、抗咳薬、鎮痛催眠剤、けいれん薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗抑制剤、食欲抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、抗酸化剤、血管拡張剤、骨活性剤、骨形成因子、骨誘導因子、抗関節炎薬及び診断薬があげられるがこれらに限定されない。
【００１７】
充填材料２３はまたキット１０内にもたらされてもよい。本充填材料２３はそれ自体の容器中に供給されるか、シリンジ２０や５０中に供給されるか、又は、担体基質成分２２へ混合若しくは含浸されて、供給されてもよい。充填材料２３は、粘性凝集体によりもたらされる担体基質に対する圧縮耐性及び剛性を限定させるために担体基質成分２２に添加される材料である。充填材料２３の粒子サイズは、送達カニューレ４４を介して流出する程度に十分に小さい。例示的な充填材料としては、コラーゲン／セラミック併用産物；同種移植片；及び骨成長の足場をもたらす生分解性セラミック又はミネラルがあげられる。セラミック又はミネラルは、天然又は合成でもよく、かつ、例えば、骨粒子、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）、リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト又はサンゴヒドロキシアパタイト含有してもよい。二相性リン酸カルシウムは、キット１０中で使用する具体的な所望の合成セラミックでもよい。
【００１８】
キット１０は、外科医が本発明の方法を実施するのに必要な多くのツールをもたらす。本発明の方法は、流体で複数の担体基質成分を湿らせる工程、粘性凝集体を形成する工程及びその後、結果物である粘性凝集体を標的部位に注入する工程を含む。粘性凝集体は流動性材料であり、それゆえ、流動性担体基質を形成する。そのため、図２に示すように、第１のシリンジ２０及び第２のシリンジ５０はパッケージング１２から取り除かれてもよく、かつ、第２シリンジ５０は、適当量の、蒸留水、吸引骨髄等の適当な流体５２で装填されてもよい。第２シリンジ５０で用いられる流体５２の量は、第１のシリンジ２０中でもたらされる担体基質２２量に対応するであろう；容量比率は一般的には担体基質対流体で約１：１である。すなわち、例えば、もし担体基質成分２２がコラーゲンスポンジを合計６ｃｃ形成する場合、約６ｍｌの流体５２が第２シリンジ５０に装填されるであろう。しかしながら、用いられる実際の比率が、可能なより高いか低い比率で用いられる担体基質２２の具体的なタイプに依存するはずであることは理解されるであろう。さらに、担体基質成分２２を湿らすのに用いられる流体５２は、上記にあげたものに限定されないことは理解されるはずである。一方、溶液は、上記にあげられた生物活性剤を含む、塩、糖、鎮痛剤、抗炎症物質、抗生物質、又はいかなる他の生物学的活性物質、保存剤、レントゲンマーカー又は担当医により必要とみなされる賦形剤等の１又はそれ以上のいかなる数の成分を含有するように用いられてもよい。これは、具体的には、モルフォゲンがまだ担体基質成分２２中に予め含浸されていない場合；この場合、流体５２は、医師により再構成されるか、キット１０内の溶液中にもたらされることにより、モルフォゲンを含有するはずである。
【００１９】
充填材料２３が望ましいが、担体基質成分２２内に存在しない場合、充填材料２３は、例えば、第１のシリンジ２０内の担体基質成分２２に添加されるであろう。その後、第１のシリンジ２０及び第２のシリンジ５０は、流体移動チューブ３０を通じて互いに流動的に接続されてもよい。流体移動チューブ３０は、シリンジ２０、５０の遠位端２４、５４で接続するように構成された２つの端３２がある簡易なチューブである。シリンジに一般に用いられるいかなる標準的な接合配置にも、Ｌｕｅｒ−ｌｏｃｋｓ等が使われてもよい。もちろん、シリンジ２０、５０は、互いに直接的に接合するために設計されてもよく、すなわち、流体移動チューブ３０が必要なくなる。ひとたび第１のシリンジ２０に接続されると、第２シリンジ５０のプランジャー５６は、図３に示すように、流体５２を第１のシリンジ２０へ注入することが抑制されてもよい。すなわち、流体５２は複数の担体基質成分２２を湿らす。流体５２をある時間（一般的に約１〜３分間）、担体基質成分２２に浸透させてもよく、その間に、担体基質成分２２が柔らかく柔軟になり、（存在する場合）モルフォゲン又は生物活性剤等の流体５２中のいかなる生物活性成分が吸収される。その後、シリンジ２０とシリンジ５０の間で混合物を前後させるようプランジャー２６及び５６を繰り返し操作することにより、担体基質成分２２を、流体５２及び場合によって充填材料２３と共に完全にブレンドしてもよい。その結果は、図４に示すように、モルフォゲン、及び、場合によっては充填材料及び生物活性剤がシリンジ２０、５０内で含浸された粘性凝集体６０であり、その後患者内の標的部位に注入される。
【００２０】
以下の用語「注入」は、カニューレ、チューブ、開口部等の遠位端から材料の射出により標的部位に当該材料を配置することを示す。例えば、粘性凝集体６０が第１のシリンジ２０中におかれた場合、その後、図５に示すように、送達カニューレ４０はシリンジ２０に結合して、粘性凝集体６０を患者内の標的部位７０への注入をもたらされてもよい。流体移動チューブ３０同様、送達カニューレ４０は、送達カニューレ４０が物理的及び流体的にシリンジ２０の遠位端２４と接続することができる、その近接端での適当な接合成分４２を含有する。上記のとおり、別個の送達カニューレ４０は、送達系が必要ない。例えば、シリンジ２０の遠位端２４は容易に延伸されて、適当な注入装置をもたらしてもよく；実際、ある条件下であれば、標準的なシリンジチップであっても、注入装置中で用いられてもよい。プランジャー２６を加圧することにより、粘性凝集体６０は、カニューレ４４又はそれと同等の装置を介して流出して、遠位端４６から標的部位７０へ射出する。標的部位７０は、一般的に、囲んでいる骨格系７２中の構造的な支持体がいらない領域であり、かつ、例えば、開放長骨骨折及び閉鎖長骨骨折並びに（脊髄固定に関して）ケージ、又は頭部増大等の経口顎顔面への適用があげられる。送達カニューレ４０の長さ、直径及び遠位端４６は、標的部位７０及び粘性凝集体６０の具体的特性及び要求に全て適応されてもよい。もしくは、キット１０は、各々具体的に適用するために設計された送達カニューレメンバー４０の複数の異なるタイプでもたらされてもよく、外科医が具体的な状況の根拠として用いてもよい。
【００２１】
本発明の組成物は、例えば、例えば腹腔鏡器具を用いる前外科的アプローチに関するもの及び例えば導入軸さやを用いる後外科的アプローチに関するものを含む、最小限侵入的脊髄固定手順の実施に用いることができる。例えばＭＥＴＲｘＴ ＭＸチューブ（商標）収縮システムを含む、例えば、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃＳｏｆａｍｏｒＤａｎｅｋ，Ｉｎｃ．（テネシー州メンフィス）が提供する、当該タイプの手順のための適当な最小限処置脊髄技術（ＭＡＳＴ）産物が利用できる。
【００２２】
一般的に、最小限侵入的アプローチでは、外科的処置は、カニューレ装置（例えば、腹腔鏡又は軸さや）を介した体内スペースにもたらされる。１の具体例としては、最小限の侵入的後外科的処置は、例えば、大きさを拡大する一連の組織拡張器（ｄｉｌａｔｏｒｓ）の切開及び通過でカニューレ装置のための開口部を作り出した後、Ｘチューブ（商標）等のカニューレ装置を、患者の柔組織内に配置することを含有する手順によりもたらされうる。しばしば、椎弓切除が行われ、椎弓板の少なくとも一部が、処置されるべき椎間板スペース上に存在する椎骨から摘出されるはずである。潜在的にはまた、当該手順は、小関節窩（脊椎関節突起切除術）又は外科的処置が必要な他の骨構造の少なくとも部分的摘出に関する。椎間板スペース処置後、患者の椎間板組織は摘出されてもよく、脊椎端板は、最小限の侵入的器具を用いて皮質を剥離され、そして、ケージ又は骨スペーサー等の１又はそれ以上の耐力インプラントが、場合によっては、カニューレ装置を介して導入されてもよい。本明細書に記載されたある態様では、骨形成物質と組み合わせた流動性担体基質は、シリンジ又は他のカニューレ装置を用いて椎間板スペースに導入されてもよい。
【００２３】
ある側面では、本明細書で記載された骨形成組成物はまた、他の外科的部位、具体的には骨成長が望まれる部位に送達されてもよい。これらには、例えば、頭部欠損の回復、腸骨稜高埋戻し、寛骨臼欠損の回復並びに脛骨プラトー及び長骨異常の回復があげられる。当該方法は、例えば、トラウマ（開放骨折及び閉鎖骨折を含む）、疾患又は先天性異常により生じた、これらの骨又は他の骨の中の主要な又は軽微な異常を治療するために使われてもよい。
【００２４】
図６に示すように、粘性凝集体６０が標的部位７０に注入された場合、粘性凝集体６０は、それ自体及び標的部位７０周辺の骨７２に接着し、標的部位７０での骨７２中の間隙に充填される。当業界では公知のように、粘性凝集体６０は骨細胞の足場となり、粘性凝集体６０がもたらす基質で増殖し、当該基質を吸収し、生来の骨７２のかわりに基質をおく。粘性凝集体６０内のモルフォゲン及び充填材料の存在は、このプロセスを有効にするのに役立つ。カニューレ４４は、粘性凝集体６０を標的部位７０へ注入するのに用いられるため、標的部位７０に処置を行うための切開等が必要なくなるか、少なくとも軽減される。本発明の注入方法は、すなわち、粘性凝集体６０を標的部位７０へ送達するための最小限侵入的技術をもたらす。当業者であれば、注入技術は侵入性が最小限であるため、注入手段のイメージングを補助するために粘性凝集体６０中に放射線マーカーをもたらすのが望ましいことを容易に理解するであろう。粘性凝集体内にセラミック成分が存在する場合は、ある程度の放射線不透過性がもたらされるが；しかしながら、バリウムビーズ等の他の放射線不透過性材料が添加されてもよい。放射線不透過性材料はキット１０内に含有されてもよい。
【００２５】
他のキット１００を図７に示す。複数の担体基質成分をもたらすよりも、キット１００はコラーゲン含有担体基質の単一シート及び当該シートを複数の担体基質成分に切断する手段をもたらす。例示的なキット１００は、第１のシリンジ１２０、流体移動チューブ１３０、送達カニューレ１４０、第２のシリンジ１５０、コラーゲン含有担体基質シート１６０、モルフォゲン１７０、充填材料１８０及び切断手段１９０を含有し、これらは全て密閉して無菌容器１１２内に封入される。モルフォゲン１７０は、乾燥体でもよく、必要な場合はその後再構成するか、液体であってもよい；モルフォゲン１７０はまた、シリンジ１２０、１５０中に保持されていてもよい。同様に、充填材料１８０は、むしろ、その容器中に包装されるより、シリンジ１２０、１５０中に格納されていてもよい。担体基質シート１６０はコラーゲンスポンジ等のいかなる適当なコラーゲンベースの担体基質でもよい。切断手段１９０は、外科医が担体基質シート１６０を、担体基質成分として送達カニューレ１４０を介して注入しうるのに適した大きさの複数の小断片に切断できるようにもたらされる。切断手段１９０は、外科用メス、ハサミ等のいかなる適当な切断装置でもよい。１０ｍｍの大きさより小さい断片等の適当な大きさの断片に切断された場合は、担体基質１６０はモルフォゲン１７０から調製された溶液で湿らされたシリンジ１２０中に配置されてもよく、その後、上記のように、第２シリンジ１５０及び流体送達チューブ１３０を用いて充填材料と混合されて、粘性凝集体を形成する。結果物である粘性凝集体はその後、送達カニューレ１４０を用いて標的部位に注入されてもよい。
【００２６】
本明細書の本発明を具体的な態様に関して記載したが、当該態様は、本発明の原理及び適用の単なる例示にすぎないことは理解されるであろう。それゆえ、多くの改変が例示的な態様に対してなされ、他の変更は以下の請求の範囲により特定される本発明の精神と範囲から逸脱することなく考案されてもよいことは理解されよう。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コラーゲンを含む複数の担体基質成分；
モルフォゲン；並びに
担体基質成分及びモルフォゲンを混合して生じる粘性凝集体を部位に注入するための送達系；
を含む、医療キット。
【請求項２】
モルフォゲンが、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２、ＣＴＧＦ−３、オステオプロテグリン、ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３、抗−ＴＮＦα、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ、ＧＤＦ−５、ＬＩＭミネラル化タンパク質、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＦＧＦ、ＢＤＧＦＩＩ、それらの組換え体及びそれらのヘテロ二量体からなる群より選択される、請求項１記載の医療キット。
【請求項３】
抗菌剤、抗生物質、抗ミコバクテリア剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、抗腫瘍剤、免疫反応に影響を及ぼす薬剤、血中カルシウム制御剤、グルコース制御に適用される薬剤、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗脂質異常症剤、心臓病薬、甲状腺ホルモン及び抗甲状腺の薬剤、アドレナリン製剤、抗高血圧剤、コリン作動薬、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗潰瘍剤、骨格筋及び平滑筋弛緩剤、プロスタグランジン、アレルギー反応阻害剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、鎮痛剤、麻酔拮抗薬、抗咳薬、鎮痛催眠剤、けいれん薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗抑制剤、食欲抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、抗酸化剤、血管拡張剤、骨活性剤、骨形成因子、骨誘導因子、抗関節炎薬及び診断薬からなる群より選択される生物活性剤をさらに含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項４】
コラーゲン−セラミック複合材料、同種移植片及び骨成長足場をもたらす生体適合性のセラミック又はミネラルからなる群より選択される充填材料をさらに含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項５】
少なくとも２のシリンジを流動的に接続するための流体送達チューブをさらに含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項６】
送達系が、互いに流動的に接続しうる２のシリンジを含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項７】
送達系が、粘性凝集体を部位に送達するための送達カニューレを少なくとも１含む、請求項１記載の医療キット。
【請求項８】
担体基質成分がコラーゲンスポンジで形成される、請求項１記載の医療キット。
【請求項９】
担体基質成分が、粘性凝集体を標的部位に注入するのに用いられる送達装置を介して流体様に流れるようにできる大きさである、請求項１記載の医療キット。
【請求項１０】
担体基質成分の大きさが約１．０ｍｍ〜１０ｍｍである、請求項９記載の医療キット。
【請求項１１】
コラーゲンを含む担体基質シート；
前記担体基質シートを複数の担体基質成分に切断する切断手段；及び
モルフォゲン；
を含む、医療キット。
【請求項１２】
モルフォゲンが、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＣＴＧＦ−１、ＣＴＧＦ−２、ＣＴＧＦ−３、オステオプロテグリン、ＴＧＦ−β−１、ＴＧＦ−β−２、ＴＧＦ−β−３、抗−ＴＮＦα、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｄ、ＧＤＦ−５、ＬＩＭミネラル化タンパク質、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＦＧＦ、ＢＤＧＦＩＩ、それらの組換え体及びそれらのヘテロ二量体からなる群より選択される、請求項１１記載の医療キット。
【請求項１３】
コラーゲン−セラミック複合材料、同種移植片及び骨成長足場をもたらす生体適合性のセラミック又はミネラルからなる群より選択される充填材料をさらに含む、請求項１１記載の医療キット。
【請求項１４】
担体基質シートがコラーゲンスポンジで形成される、請求項１１記載の医療キット。
【請求項１５】
出口開口部及びプランジャーと連通するシリンジバレルを有し、シリンジバレルから出口開口部を介して材料を押し出すシリンジ；並びに
骨形成製剤が取り込まれた複数のスポンジ成分を含む、シリンジバレル中に受け入れられる骨形成組成物；
を含む、対象の標的部位における骨成長を促進するための装置。
【請求項１６】
出口開口部の断面積がシリンジバレルよりも小さく、骨形成組成物が、プランジャーの手動操作により出口開口部から送達されるために、十分に圧縮可能であり、滑らかである、請求項１５記載の装置。
【国際調査報告】
2010500904.tif 000010
2010500904.tif 000011
2010500904.tif 000012