(57)【要約】  本発明は、ポリペプチド系重合体を合成する新規な方法およびこの方法により得られる一般式（Ｉ）（式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数である）のポリペプチド系重合体に関する。前記ポリペプチド系重合体の合成方法は、一般式（II）のイミンと、一酸化炭素とをモノマーとし、金属コバルト触媒存在下で交互共重合を発生させ、一般式（Ｉ）のポリペプチド系重合体を直接生成するものである。本発明の方法が提供する新しいアプローチによれば、従来の複雑な工程を必要とせず、ポリペプチドの合成を大幅に簡易化でき、また従来の方法では得られないポリペプチド系重合体を得ることができる。【化１】2010511637.tif 000029
2010511637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である、ポリペプチド系重合体。
【化１】
2010511637.tif 000019
[式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数である。]
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である、ポリペプチド系重合体。
【化２】
2010511637.tif 000020
[式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数であり、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル基ではないことを条件とする。]
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基である、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ２が置換メチル基であるとき、メチル基の３つの水素のいずれもが置換されている、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ペンチル基である、請求項１または２に記載のポリペプチド系重合体。
【請求項９】
一般式（II）で表されるイミンをモノマーとする、ポリペプチド系重合体の合成方法。
【化３】
2010511637.tif 000021
[式（II）中、Ｒ１とＲ２は請求項1に定義された意味を表し、遷移金属触媒存在下で一酸化炭素と交互共重合し、下記一般式（Ｉ）のポリペプチド系重合体を直接生成する。]
【化４】
2010511637.tif 000022
[式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２は請求項１に定義された意味を表し、ｎは２以上の自然数を表す。]
【請求項１０】
一般式（III）で表される金属コバルト化合物からなる、請求項９に記載の方法における遷移金属触媒。
【化５】
2010511637.tif 000023
[式（III）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、リン配位子、窒素配位子またはイソニトリル配位子である。]
【請求項１１】
前記一般式（III）におけるＲ３は、置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１０に記載の遷移金属触媒。
【請求項１２】
前記一般式（III）におけるＲ３は、置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１０に記載の遷移金属触媒。
【請求項１３】
前記一般式（III）において、Ｒ３はメチル基もしくはベンジル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１０に記載の遷移金属触媒。
【請求項１４】
重合反応条件下において一般式（III）の金属コバルト化合物に転化することが可能な前駆体化合物からなる、請求項９に記載の方法における遷移金属触媒。
【化６】
2010511637.tif 000024
[式（III）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、３価のリン配位子、３価の窒素配位子またはイソニトリル配位子である。]
【請求項１５】
一般式（IV）で表される金属コバルト化合物からなる、請求項１４に記載の遷移金属触媒の前駆体化合物。
【化７】
2010511637.tif 000025
[式（IV）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、３価のリン配位子、３価の窒素配位子またはイソニトリル配位子である。]
【請求項１６】
前記一般式（IV）におけるＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１５に記載の前駆体化合物。
【請求項１７】
前記イミンと前記一酸化炭素との共重合反応は不活性希釈剤中で行われ、前記一酸化炭素の圧力は０．１０１３ＭＰａ（すなわち１気圧）以上であり、反応温度は２００℃以下である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記イミンと前記一酸化炭素との共重合反応はエーテル系不活性希釈剤中で行われ、前記反応温度は２０〜１００℃である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１）一酸化炭素を充満したオートクレーブに乾燥した１,４-ジオキサンを加え、濃度が０．１ｍＭ〜１Ｍとなるように金属コバルト触媒を加えた後、バルブを閉め、前記一酸化炭素の圧力が０．１０１３ＭＰａ超になるように（すなわち、１気圧超になるように）加圧し、０．５〜２４時間静置して、前記金属コバルト触媒のうちのカルボニル基が脱離している一部を、下記構造のアシルコバルト型の前記金属コバルト触媒に転化する工程、
【化８】
2010511637.tif 000026
[式中、Ｒはアルキル基、フェニル基または置換フェニル基である。]
２）脱圧力後、下記構造のイミンを加えてバルブを閉め、前記一酸化炭素の圧力を０．１０１３ＭＰａ超になるよう加圧し、反応温度２０〜１００℃で重合反応させる工程、
【化９】
2010511637.tif 000027
[式中、Ｒ’はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基である。]
３）前記反応完了後に冷却し、脱圧力後、前記オートクレーブを開いて液体を得、真空除去によって溶媒を除去し、下記一般式で表される構造のポリペプチド系重合体を得る工程、
【化１０】
2010511637.tif 000028
[式中、Ｒ'はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基であり、ｎは２以上の自然数である。]
を有するポリペプチド系重合体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願はポリペプチド系化合物の合成に関する。特に、遷移金属触媒存在下でイミンと一酸化炭素との交互共重合反応によって合成されるポリペプチド系重合体に関する。この反応は全く新しいタイプの重合反応であり、全く新しいポリペプチド合成方法でもある。この方法によれば、従来の方法では得ることが困難であったポリペプチド系重合体を得ることができる。これらのポリペプチド系重合体は、独特な性質および用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
ポリペプチドは重要なバイオポリマーであり、生体の体内構造や機能のキャリアとして
ばかりではなく、触媒、素材、医薬の分野においても広範に用いられている。従来、この種の重合体はアミノ酸を原料として合成されているが、この方法によれば、まず特殊な試薬を用いて、極めて安定したカルボキシル基を化学的手法で活性化し、ペプチド結合を生成する必要があった。このような合成は、生物体内ではリボゾームと酵素の触媒作用により行われるものであり、この方法を用いれば、遺伝子工学によって特定のアミノ酸配列を持つポリペプチドを合成することが可能である。化学的方法を用いてポリペプチドを合成すれば、より簡便である。例えば、液相および固相カップリング技術は、短ペプチドを合成する最も一般的な方法である。しかし、分子量の大きいポリペプチドの合成の最も簡単な方法はアミノ酸−Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）の開環重合反応法である。ＮＣＡは通常ホスゲンによりアミノ酸を活性化して得られる。しかし、この方法は、コストが高いことから、ポリペプチド系材料を大規模生産する上で、好ましくない。
【０００３】
アミノ酸を原料とするために生じるこれらの問題を解決するための新しい方法として、一級アミンとハロ酢酸とを「モノマー前駆体」として、固相合成技術により段階を経てペプトイドと呼ばれるオリゴペプチドを生成する方法がある。しかしながら、分子量の大きいポリペプチドの合成に用いるモノマー前駆体として最も関心を集めたのは、イミンと一酸化炭素である。これらは提案されて久しく、金属触媒存在下の共重合反応によって直接ポリペプチドを生成することが可能ではないかと広く論議されていた。しかし残念ながら、適当な触媒が見つからないことから、この反応を実現することはこれまで困難であった。
【０００４】
１９９８年、ＳｅｎとＡｒｎｄｔｓｅｎとは、それぞれアシル基パラジウム結合にイミンを挿入する反応を研究し、期待したポリペプチドは得られなかったものの、アミドを得ることに成功した（Ｋａｃｋｅｒ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  １９９８，３７，１２５１；Ｄｇｈａｙｍ，Ｒ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９８，１７，４）。これが、遷移金属炭素結合にイミンを挿入した最初の成功例である。Ａｒｎｄｔｓｅｎらは、さらに、ニッケルおよびマンガンのカルボニル化合物を用いて、イミンの挿入を試みた。しかし、現在までのところ、一つのイミンと一酸化炭素とを金属炭素結合に挿入して、アミノ酸の構成ユニットを一つ生成したのが最高の成果であった。ポリペプチドを合成するという面では、最も簡単なジペプチドの合成にすら成功していない（Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２０００，１９，４６５７−４６５９；Ｌａｆｒａｎｃｅ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２００１，２０，１１２８−１１３６）。
【０００５】
ＮＣＡの開環重合反応によって分子量の大きいポリペプチドを合成する方法は、通常、Ｎ−非置換アミノ酸の場合に適用される。このような開環重合反応で、Ｎ−置換アミノ酸から分子量の大きいポリペプチドを合成することは、立体障害の関係から、非常に困難である（Ｃｏｓａｎｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９７８，１１，１０４１；Ｂａｌｌａｒｄ，Ｄ．Ｇ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５８，３５５）。現在までに得られているのは、プロリンの重合体およびＮ−メチルアラニンの短鎖重合体のみである。
【０００６】
本発明で用いる金属コバルト触媒は、重要なカルボニル化反応の触媒である。このようなカルボニル化反応を触媒する触媒活性物質は、通常、アシルコバルト化合物である（Ｇａｌａｍｂ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９８６，１０８，３３４４）。アシルコバルト化合物の触媒の存在下で、窒素複素環プロパンと一酸化炭素とを共重合反応させ、βペプチドを得ることに成功している（Ｊｉａ，Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ２００２，２４，７２８２）。最近、Ｓｅｎらがこの反応パターンを参考にして、アシルコバルト化合物触媒を用いてイミンと一酸化炭素とを共重合反応させる構想を発表した。しかし、結果的には、期待したポリペプチドは得られず、Ｎ−アルキルフタルイミジンが生成された（Ｆｕｎｋ，Ｊ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２００６，８９，１６８７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ポリペプチド系重合体およびその合成方法を提供することであり、具体的には、遷移金属触媒存在下でのイミンと一酸化炭素の交互共重合反応によって、新規なポリペプチド系重合体を生成することである。このようなポリペプチド系重合体は、従来の方法（例えば、開環重合反応法）では得ることができない。また、これら重合体は特殊な性質を有し、素材や医薬の分野で広範な用途が見込まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
具体的には、本発明に係るポリペプチド系重合体は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する。
【化１】
2010511637.tif 000003
式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数である。
【０００９】
一般式（Ｉ）で表されるポリペプチド系重合体には、以下の化合物が含まれる。
（１）一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル基ではないことを条件とする、ポリペプチド系重合体。
【００１０】
（２）一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、ポリペプチド系重合体。
【００１１】
（３）一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、ポリペプチド系重合体。
【００１２】
（４）一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は、置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｒ２が置換メチル基であるとき、メチル基の３つの水素のいずれもが置換されている、ポリペプチド系重合体。
【００１３】
（５）一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアリール基である、ポリペプチド系重合体。
【００１４】
本発明によって提供する、上記一般式（Ｉ）で表されるポリペプチド系重合体の合成方法では、下記一般式（ＩＩ）で表されるイミンをモノマーとする。
【化２】
2010511637.tif 000004
式（ＩＩ）中、Ｒ１とＲ２とはそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、遷移金属触媒存在下で一酸化炭素と交互共重合し、一般式（Ｉ）のポリペプチド系重合体を直接生成する。
【化３】
2010511637.tif 000005
式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数である。
前記重合反応の触媒は、下記一般式（ＩＩＩ）で表される金属コバルト化合物である。
【化４】
2010511637.tif 000006
式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、リン配位子、窒素配位子またはイソニトリル配位子である。
【００１５】
一般式（ＩＩＩ）で表される金属コバルト化合物には、以下の化合物が含まれる。
（１）式（ＩＩＩ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、金属コバルト化合物。
【００１６】
（２）式（ＩＩＩ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、金属コバルト化合物。
【００１７】
（３）式（ＩＩＩ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、金属コバルト化合物。
【００１８】
一般式（ＩＩＩ）で表される金属コバルト化合物（すなわちアシルコバルト化合物）は、溶液状態下では、通常、一般式（ＩＶ）で表される金属コバルト化合物（すなわちアルキルコバルト化合物）との混合物であり、両者は互いに転化して、以下のように平衡し、不可分の関係にある。
【化５】
2010511637.tif 000007
前記重合反応の触媒には、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に転化しうる前駆体化合物（ＩＶ）が含まれる。当該前駆体化合物（ＩＶ）は、重合反応の条件下で化合物（ＩＩＩ）に転化しうるため、重合反応の触媒の役割を果たすことができる。
【００１９】
触媒前駆体である化合物（ＩＶ）には、以下の化合物が含まれる。
（１）式（ＩＶ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、リン配位子、窒素配位子またはイソニトリル配位子である、金属コバルト化合物。
【００２０】
（２）式（ＩＶ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、金属コバルト化合物。
【００２１】
（３）式（ＩＶ）で表され、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、金属コバルト化合物。
【００２２】
前記共重合反応は、極性または非極性の不活性な希釈剤中において行うことができる。反応を行う際の一酸化炭素の圧力は、広範囲で可能であるが、好ましくは０．１０１３ＭＰａ以上、さらに好ましくは４．１４〜５．５２ＭＰａである。また、反応を行う際の温度は、広範囲で可能であるが、触媒の安定性の面から、２００℃以下であり、好ましくは２０〜１００℃、更に好ましくは４０〜６０℃である。反応時間は反応速度によって決まり、０．１〜１２０時間であってよいが、好ましくは１〜４８時間である。
【００２３】
さらに具体的には、本発明の前記重合反応の反応プロセスは、下記の反応式によって表される。
【化６】
2010511637.tif 000008
【００２４】
上記反応で用いられる金属触媒は、アシルコバルト化合物であり、下記の構造を有する。
【化７】
2010511637.tif 000009
式中、Ｒはアルキル基、フェニル基または置換フェニル基である。
【００２５】
イミンは下記の構造を有する。
【化８】
2010511637.tif 000010
式中、Ｒ’はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基である。
【００２６】
生成されるポリペプチドは下記の構造を有する。
【化９】
2010511637.tif 000011
式中、Ｒ’はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基であり、ｎは２以上の自然数である。
【００２７】
本発明の合成方法は、以下の工程を有する。
１）ＣＯガスを充満させたオートクレーブに、乾燥した不活性希釈剤を加え、触媒を濃度が０．１ｍＭ〜１Ｍ、好ましくは１〜１００ｍＭとなるように加える。一酸化炭素の圧力が０．１０１３ＭＰａを超えるまで、好ましくは４．１４〜５．５２ＭＰａまで加圧した後、触媒が、部分的にカルボニル基を失っている形から、すべて上記アシルコバルトの形に転化するよう静置する。静置時間は０．５〜２４時間、好ましくは６〜１２時間である。
【００２８】
２）脱圧力後、イミンを加えてバルブを閉め、一酸化炭素の圧力が０．１０１３ＭＰａ超、好ましくは４．１４〜５．５２ＭＰａになるまで加圧した後、オイルバスで加熱、攪拌する。反応温度は２０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃とする。
【００２９】
３）反応完了後、冷却し、脱圧力した後、オートクレーブを開き、得られた液体から溶媒を真空除去することによって、上記ポリペプチドの粗生成物が得られる。  
【００３０】
本発明の前記希釈剤としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、石油エーテル等のアルカン類；ベンゼン、トルエン、ｐ−ジメチルベンゼン、ｏ−ジメチルベンゼン、ｍ−ジメチルベンゼン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジメトキシプロパン、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル類；メチルアセテート、エチルアセテートなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル、フェニルニトリルなどのニトリル類が挙げられる。ｎ−ヘキサンなどのアルカン類または１，４−ジオキサンなどのエーテル類が好ましい。
【００３１】
本発明の前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３に関して言及した「置換もしくは未置換のアルキル基」とは、一つまたは複数の部位が置換可能であるアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、フタルイミドメチル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、エトキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシシクロヘキシル基、ベンジルオキシシクロシキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基またはベンジル基が好ましい。
【００３２】
「置換もしくは未置換のアリール基」とは、一つまたは複数の部位が置換可能であるアリール基を指す。アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、エチルフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルフェニル基、トリメチルフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基が挙げられる。フェニル基、トリル基またはメトキシフェニル基が好ましい。
【００３３】
「置換もしくは未置換のアルコキシ基」とは、一つまたは複数の部位が置換可能であるアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、フェノキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、２―フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、３−メトキシプロピルオキシ基、２−フェノキシエトキシ基、３−フェノキシプロピルオキシ基、フルオロエトキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。メトキシ基、エトキシ基またはフェノキシ基が好ましい。
【００３４】
「置換もしくは未置換のアリールオキシ基」とは、一つまたは複数の部位が置換可能であるアリールオキシ基を指す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、メチルフェノキシ基、エチルフェノキシ基、プロピルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピロリルオキシ基、ピランオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基が挙げられる。フェノキシ基、メチルフェノキシ基が好ましい。
【００３５】
「アミド基」としては、ジメチルアミド基、ジエチルアミド基、ジプロピルアミド基、ジイソプロピルアミド基、ジベンジルアミド基、シクロペンチルアミド基、シクロヘキシルアミド基が挙げられる。シクロペンチルアミド基またはシクロヘキシルアミド基が好ましい。
【００３６】
「リン配位子」とは、ホスフィンまたは亜リン酸エステル系配位子を指す。３価のリン配位子の例としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（ｍ−メチルフェニル）ホスフィン、トリ（ｐ−メチルフェニル）ホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリブチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリトリルが挙げられる。トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−メチルフェニル）ホスフィンまたは亜リン酸トリフェニルが好ましい。
【００３７】
「窒素配位子」の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンが挙げられる。ピリジンが好ましい。
【００３８】
「イソニトリル配位子」の例としては、メチルイソニトリル、エチルイソニトリル、プロピルイソニトリル、イソプロピルイソニトリル、ブチルイソニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルイソニトリル、ベンジルイソニトリル、フェニルイソニトリルが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチルイソニトリルが好ましい。
【００３９】
周知のとおり、金属触媒存在下でのイミンと一酸化炭素の交互共重合反応は、長期にわたり期待されつつ、実現が困難であった。本発明で提供する触媒系は、金属触媒存在下でのイミンと一酸化炭素の交互共重合を実現して、ポリペプチド系重合体を得ることができ、ポリペプチド系重合体の合成に新たなる道を切り開いた。この合成方法によれば、従来の方法における複雑な合成工程やアミノ酸活性化工程を必要とせず、ポリペプチドの合成を大幅に簡易化できる。また、イミンはカルボニル化合物（アルデヒドやケトン）および適当なアミンから容易に得ることができ、一酸化炭素もまた安価で豊富な原料であるため、この合成方法は、非常に経済的で実用的なポリペプチド系重合体合成方法である。特に、この方法は、これまで期待されながら得られなかったポリペプチド系重合体を得ることができるため重要な意義があり、しかもこの種のポリペプチド系重合体は、素材や医薬分野において広範な用途が見込まれる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
【化１０】
2010511637.tif 000012
【００４１】
一酸化炭素雰囲気下で、３００ｍｌのオートクレーブに、乾燥した１，４−ジオキサンを５０ｍｌと、アシルコバルト触媒（ＩＩＩ）（Ｒ３＝ＰｈＣＨ２，Ｌ＝ＣＯ）のヘキサン溶液（２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）を３ｍｌ加えた。バルブを閉め、一酸化炭素の圧力を５．５２ＭＰａまで上昇させた後、１２時間静置した。脱圧力した後、イミン２ａを１．０ｇ（６６ｍｏｌ）加えた。バルブを閉め、一酸化炭素の圧力を５．５２ＭＰａまで上昇させた。５０℃のオイルバスで１２時間電磁攪拌を行い反応させた。室温まで冷却した後、脱圧力し、オートクレーブを開いて、黒褐色の液体を得た。溶媒を真空除去し、黒褐色の粘稠物を得た。上記黒褐色の粘稠物に少量のｎ−ヘキサンを加えて、充分攪拌して洗浄し、未反応のモノマーなどの不純物を除去して固体粉末を得た。この固体を吸引濾過して集め、ポリペプチド１ａの灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ７．１７（ｂｓ，５Ｈ，Ｐｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．５７（ｂｓ，３Ｈ，Ｍｅ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ１７１．１（ＣＯ），１３４．３（Ｐｈ），１２９．５（Ｐｈ），５９．５（ＣＨ），３３．２（Ｍｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４７ｃｍ−１．
【００４２】
（実施例２）
１，４−ジオキサンの代わりにｎ−ヘキサンを希釈剤として用いる以外は、実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ａの灰白色粉末を得た。
【００４３】
（実施例３）
触媒をオートクレーブに加えた後、１気圧超の一酸化炭素雰囲気下で静置する処理を経ずに、直接イミンのモノマーを加える以外は、実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ａの灰白色粉末を得た。
【００４４】
（実施例４）
金属コバルト触媒（ＩＩＩ）（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｌ＝ＣＯ）を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ａの灰白色粉末を得た。
【００４５】
（実施例５）
【化１１】
2010511637.tif 000013
【００４６】
イミン２ｂを用いる以外は実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ｂの灰白色粉末を得た。収率は１００％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ ６．９８（ｂｓ，４Ｈ，Ｃ６Ｈ４），６．４８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．５６（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＮ），２．１６（ｂｓ，３Ｈ，Ｍｅ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ １７１．２（ＣＯ），１３８．９（Ｃ６Ｈ４），１３１．２（Ｃ６Ｈ４），１３０．１（Ｃ６Ｈ４），５９．１（ＣＨ），３３．１（ＭｅＮ），２１．７（Ｍｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４７ｃｍ−１．
【００４７】
（実施例６）
【化１２】
2010511637.tif 000014
【００４８】
イミン２ｃを用いる以外は実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ｃの灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ６．９８（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），６．６８（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４），６．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６０（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＯ），２．５４（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＮ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ１７１．３（ＣＯ），１５９．９（Ｃ６Ｈ４），１３１．０（Ｃ６Ｈ４），１２５．９（Ｃ６Ｈ４），１１４．９（Ｃ６Ｈ４），５９．２（ＣＨ），５５．９（ＭｅＯ），３３．１（ＭｅＮ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４６ｃｍ−１．
【００４９】
（実施例７）
【化１３】
2010511637.tif 000015
イミン２ｄを用いる以外は実施例１と同様に操作して、ポリペプチド１ｄの灰白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ６．６９（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ２），６．３１（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ），２．８５−２．３３（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＮ），２．０５（ｂｓ，３Ｈ，３Ｍｅ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ１７２．１（ＣＯ），１３８．６（Ｃ６Ｈ２），１３０．９（Ｃ６Ｈ２），５８．２（ＣＨ），３１．８（ＭｅＮ），２１．４（３Ｍｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４８ｃｍ−１．
【００５０】
（実施例８）
【化１４】
2010511637.tif 000016
一酸化炭素雰囲気下で、３００ｍｌのオートクレーブに、乾燥した１，４−ジオキサンを５０ｍｌと、アシルコバルト触媒（ＩＩＩ）（Ｒ３＝ＰｈＣＨ２，Ｌ＝ＣＯ）のヘキサン溶液（０．５Ｍ、２ｍｍｏｌ）を２ｍｌ加えた。バルブを閉め、一酸化炭素の圧力を５．５２ＭＰａまで上昇させた後、１２時間静置した。脱圧力した後、イミン２ｅを１．０ｇ（６６ｍｏｌ）加えた。バルブを閉め、一酸化炭素の圧力を５．５２ＭＰａまで上昇させた。５０℃のオイルバスで１２時間電磁攪拌を行い反応させた。室温まで冷却した後、脱圧力をし、オートクレーブを開いて、黄色の澄んだ液体を得た。溶媒を除去して乾燥させ、ポリペプチド１ｅの灰白色固体粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ ５．３２−４．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９４（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＮ），０．８０（ｂｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ １７１．１５（ＣＯ），５７．５３（ＣＨ），３７．１２（ｔｅｒｔ−Ｃ），３４．２５（ＭｅＮ），２８．３３（３Ｍｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４１ｃｍ−１．
【００５１】
（実施例９）
【化１５】
2010511637.tif 000017
イミン２ｆを用いる以外は実施例５と同様に操作して、ポリペプチド１ｆの灰白色固体粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ５．３９−４．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９５（ｂｓ，３Ｈ，ＭｅＮ），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８２（ｍ，６Ｈ，２Ｍｅ），０．６４（ｂｓ，３Ｈ，Ｍｅ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃｌ２ＣＤＣＤＣｌ２）：δ１７１．２２（ＣＯ），５６．３８（ＣＨ），３９．９７（ｔｅｒｔ−Ｃ），３４．６６（ＭｅＮ），３２．７５（ＣＨ２），２４．４２（２Ｍｅ），８．８６（Ｍｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｏ１６４０ｃｍ−１．
【００５２】
上記実施例で示した操作と同様に行い、イミンと触媒のモル比を変更することによって、下表１のような重合反応結果が得られた。
【表１】
2010511637.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月27日(2009.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドユニットの窒素原子および炭素原子の両方に置換基を有する、一般式（Ｉ）で表されるポリペプチド。
【化１】
2010511637.tif 000030
[式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２とはそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数である]
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１とＲ２とはそれぞれ、置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基であり、ｎは２以上の自然数であり、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル基ではないことを条件とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基または置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のｔｅｒｔ−アルキル基である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１はメチル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のフェニル基である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２はＣ６Ｈ５、ｐ−ＭｅＣ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯＣ６Ｈ４、２，４，６−Ｍｅ３Ｃ６Ｈ２、ｔ−Ｃ４Ｈ９またはｔ−Ｃ５Ｈ１１である、ポリペプチド。
【化２】
2010511637.tif 000031
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表され、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２はｔ−Ｃ４Ｈ９またはｔ−Ｃ５Ｈ１１である、ポリペプチド。
【化３】
2010511637.tif 000032
【請求項９】
イミンと一酸化炭素とを原料とし、遷移金属触媒存在下で交互共重合反応させ、直接ポリペプチドを得るポリペプチド合成方法であって、前記遷移金属触媒は、一般式（III）で表される構造を有するプラス一価のアシルコバルト化合物である、ポリペプチド合成方法。
【化４】
2010511637.tif 000033
[式（III）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、リン配位子、窒素配位子またはイソニトリル配位子である]
【請求項１０】
前記アシルコバルト化合物を表す一般式（III）において、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アシルコバルト化合物を表す一般式（III）において、Ｒ３は置換または未置換のアルキル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記アシルコバルト化合物を表す一般式（III）において、Ｒ３はメチル基またはベンジル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記遷移金属触媒は、重合反応条件下において、プラス一価のアシルコバルト化合物に転化することが可能な前駆体化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記前駆体化合物は、一般式（IV）で表される金属コバルト化合物である、請求項１３に記載の方法。
【化５】
2010511637.tif 000034
[式（IV）中、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子、３価のリン配位子、３価の窒素配位子またはイソニトリル配位子である]
【請求項１５】
前記前駆体化合物を表す一般式（IV）において、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のアリールオキシ基またはアミド基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記前駆体化合物を表す一般式（IV）において、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基であり、Ｌはカルボニル基配位子である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応は不活性溶媒中で行われ、前記溶媒はエーテル系、芳香族炭化水素系またはアルカン系溶媒から選択される、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記反応温度は２００℃以下である、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記一酸化炭素の圧力は０．１０１３ＭＰａ以上である、請求項９〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
１）オートクレーブに無水溶媒と下記構造のアシルコバルト触媒とを加える工程、
【化６】
2010511637.tif 000035
[式中、Ｒはアルキル基、フェニル基または置換フェニル基である]
２）下記構造のイミンを加えて、気圧が０．１０１３ＭＰａ超の一酸化炭素ガスを圧入する工程、および
【化７】
2010511637.tif 000036
[式中、Ｒ'はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基である]
３）反応完了後、溶媒を除去し、下記一般式で表される構造のポリペプチド重合体を得る工程、
【化８】
2010511637.tif 000037
[式中、Ｒ'はフェニル基、置換フェニル基またはアルキル基であり、ｎは２以上の自然数である]
を有するリペプチド合成方法。
【国際調査報告】
2010511637.tif 000038
2010511637.tif 000039
2010511637.tif 000040
2010511637.tif 000041
2010511637.tif 000042
2010511637.tif 000043
2010511637.tif 000044
2010511637.tif 000045