(57)【要約】  本発明は、ポリマー被覆及び３００〜１１００μｍの範囲の平均粒径を有し、１種以上のポリマーからのポリマーマトリックス中に埋包された薬剤学的に有効な物質を含有している、作用物質含有ペレットに関し、このペレットは、ペレット２００ｇを用い、２００μｍ篩、２０ｃｍの篩直径、振動幅１．５ｍｍを有する篩別装置上で、一辺の長さ１．８ｃｍを有するゴム立方体６個の存在下に５０ 1/秒の振動頻度で１０分間に測定された脆解性  最大でも０．１％を有し、陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆で、このペレットが、ＵＳＰによる放出試験において、ｐＨ１．２の人工胃液中で１２０分後に、含有作用物質の１０％を上回わらずに放出する程度に、被覆されていることを特徴としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー被覆及び３００〜１１００μｍの範囲の平均粒径を有し、１種以上のポリマーからのポリマーマトリックス中に埋包された薬剤学的に有効な物質を含有している、作用物質含有ペレットにおいて、このペレットは、ペレット２００ｇを用い、２００μｍ篩、２０ｃｍの篩直径及び１．５ｍｍ振動幅を有する篩別装置上で、一辺の長さ１．８ｃｍを有するゴム立方体６個の存在下に、５０ l/秒の振動頻度で１０分間に測定された脆解性  高々０．１％を有し、陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆によって、このペレットがＵＳＰによる放出試験において、ｐＨ１．２の人工胃液中で１２０分後に、含有作用物質の１０％以下を放出する程度に被覆されていることを特徴としている、ペレット。
【請求項２】
ポリマー被覆は、ペレット質量に対して１〜１５質量％であることを特徴とする、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
ポリマー被覆なしのペレットに対する作用物質割合は、０．１〜７０質量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のペレット。
【請求項４】
ポリマー被覆なしのペレットに対するポリマーマトリックスの割合は、２０〜９９．９質量％であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項５】
ポリマーマトリックス及び／又はポリマー被覆は、薬剤学的に慣用の助剤を含有していることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項６】
ポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９８〜８５質量％及び第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー２〜１５質量％からの重合体又はこれら物質群の複数のポリマーの混合物を含有していることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項７】
ポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９３〜８８質量％及び４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７〜１２質量％からの重合体であることを特徴とする、請求項５に記載のペレット。
【請求項８】
ポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９７〜９３質量％及び４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー３〜７質量％からの重合体であることを特徴とする、請求項５に記載のペレット。
【請求項９】
ポリマーマトリックス中に、請求項６記載のポリマー及び請求項７記載のポリマーの２０対１〜１対２０の比の混合物が存在していることを特徴とする、請求項６から８までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１０】
ポリマーマトリックスは、エチルアクリレート２０〜４０質量％及びメチルメタクリレート６０〜８０質量％及びアクリル酸及び／又はメタクリル酸０〜５質量％からのコポリマーを含有していることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１１】
ポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％からの重合体を含有していることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１２】
ポリマーマトリックスは、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル−コポリマー、エチルセルロース又はメチルセルロースを含有していることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１３】
ポリマー被覆は、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２５〜９５質量％及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜７５質量％からの重合体を含有していることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１４】
ポリマー被覆は、メタクリル酸４０〜６０質量％及びメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％からの重合体を含有していることを特徴とする、請求項１３に記載のペレット。
【請求項１５】
ポリマー被覆は、メタクリル酸２０〜４０質量％及びメチルメタクリレート８０〜６０質量％からの重合体を含有していることを特徴とする、請求項１３に記載のペレット。
【請求項１６】
ポリマー被覆は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％及びメタクリル酸５〜１５質量％からの重合体を含有していることを特徴とする、請求項１３に記載のペレット。
【請求項１７】
含有される薬剤学的に有効な物質は、薬剤学的作用物質又は栄養補助剤であることを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項１８】
次の薬剤学的に有効な物質の１種：アカムプロサート、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アセチルチロシン、アシピモックス、アシトレチン、アラニン、アレンドロン酸、アメトプテリン、アミノ酸、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アトルバスタチン、アジドシリン、アズトレオナム、バカムピシリン、バクロフェン、ベナゼプリル、ベンダムスチン、ベンジルペニシリン、ベザフィブラート、ビオチン、ボルナプリン、ブメタニド、カバスチン、カンレノイン酸、カルバモイルフェノキシ酢酸、カルビドーパ、カルビマゾル、カルボシステイン、カリソプロドール、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフェピム、セフェタメート、セフィキシム、セフォタキシム、セフォチアム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシム、セチリジン、ケノデオキシコール酸、クロラムブシル、シドフォヴィル、シラスタチン、シラザプリル、シノキサシン、シプロフロキサシン、シサトラクリウム  ベシラート、クラブラン酸、クロドロン酸、クロラゼパート、クロモグリシン酸、デスメニノール、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、エノキサシン、エプロサルタン、エタクリン酸、エチドロン酸、エトフィリン、エトミダート、フェルビナク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フラボキサート、フレロキサシン、フルクロキサシリン、フルフェナミン酸、フルマゼニル、フルピルチン、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフォマイシン、フォシノプリル、フロセミド、フシジン酸、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、イバンドロン酸、イブプロフェン、イロプロスト、イミダプリル、イミペネム、インドメタシン、イリノテカン、イスラジピン、ケトプロフェン、レルカニジピン、レヴォドーパ、レヴォフロキサシン、リオチロニン、リポン酸、リシノプリル、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロナゾラック、ロラカルベフ、ロラタジン、ロヴァスタチン、メフェナミン酸、メロペネム、メサラジン、メタミゾール、メトトレキサート、メチルドーパ、メズロシリン、モエキシプリル、モンテルカスト、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナプロキセン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネドクロミル、ニコチン酸、ニフェジピン、ニルヴァジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オロト酸、オキサシリン、パミドロン酸、パンガム酸、ペニシラミン、フェノキシメチルペニシリン、ペントサンポリスルファート、ペリンドプリル、ペチジン、ピペミド酸、ピペラシリン、ピレノキシン、ピレタニド、プロベネシド、プログルミド、プロピシリン、プロスタグランジン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、レパグリニド、レセルピン、リセドロン酸、サリチル酸、スルファサラジン、スピラプリル、スルバクタム、スルファサラジン、スルタミシリン、タザロテン、タゾバクタム、テルミサルタン、チアガビン、チアプロフェン酸、チリジン、チルドロン酸、トランドラプリル、トラネキサム酸、ヴァルプロイン酸、ヴィガバトリン、ヴィンカミン、ヴィンポセチン���ザナミヴィル、ゾレドロン酸、ゾピクロン並びにそれらの塩、異性体及び組合わせ物を含有していることを特徴とする、請求項１７に記載のペレット。
【請求項１９】
ペレットが多粒子剤形中に、殊に錠剤、ミニ錠剤、カプセル、小袋又は乾燥ジュース中に含有されていることを特徴とする、請求項１から１８までのいずれか１項に記載のペレット。
【請求項２０】
溶融加工を用いて請求項１から１９までのいずれか１項に記載のポリマー被覆を有する作用物質含有ペレットを製造する方法において、薬剤学的に有効な物質、ポリマーマトリックス用のポリマーを混合し、ポリマーのガラス化温度よりも、又はポリマー混合物の場合には、最大のガラス転移温度を有するポリマーに対して少なくとも５℃上回る温度を、少なくとも１０秒間作用させ、混合物を押出機中で押出し、排出させ、かつ熱細断及び引き続く丸味付けによって、３００〜１１００μｍの範囲の平均粒径を有するペレットに丸め、かつこのペレットを、スプレー塗布によって、陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆で被覆することを特徴とする、作用物質含有ペレットを製造する方法。
【請求項２１】
ポリマーマトリックス及び／又はポリマー被覆に、ペレットの製造時に、薬剤学的に慣用の助剤を添加することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
押出機中の加工温度は５０〜２００℃であることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１から１９までのいずれか１項以上に記載のペレット１種以上を含有している、多粒子剤形。
【請求項２４】
多粒子剤形の製造のために使用する、請求項１から１９までのいずれか１項に記載のペレットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＷＯ０１／６８０５８は、本質的に、薬剤学的作用物質を有する核、アクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％とアルキル基中に１個の第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー１５〜２質量％とから構成されているコポリマー又はコポリマーの混合物からの内被及びアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％とアルキル基中に１個の陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜２５質量％とから構成されているコポリマーからの外被から構成されている、多層剤形の使用を記載している。外被の量割合は、作用物質を有する核と内被の質量に対して１０〜５０質量％であるべきである。
【０００２】
ＵＳ２００５／０１９１３５２は、溶融押出しを用いる、コントロールされた作用物質放出性を有する薬剤学的作用物質含有押出物の製造を記載している。押出すべき混合物は、作用物質と並んでポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)ＮＥ又はこれらポリマーの混合物を含有することができる。この押出しは、好ましくは二軸スクリュウ押出機中で行われる。コーティングされた押出物を、熱い状態下に回転ナイフを用いて粉砕して、シリンダー状又は球形、楕円形又はレンズ形の粒子にし、かつ成形することができる。こうして得られた作用物質含有粒子を、例えばカプセル中に充填することによって、更に多粒子剤形まで加工することができる。
【０００３】
ＥＰ１５６３８９７Ａ１は、丸められたペレットを製造するための装置（ペレタイザー）を記載している。この装置は、殊に押出機から供給される成形可能な材料用の前接続された供給装置及び材料を切断して材料断片にするための回転切断ユニットを有するケーシング並びにこのケーシング中でガス流を得るための手段（その作用により、材料断片は、ケーシング壁に衝突して、この際に、それらは丸くなる）から成っている。材料損傷を減少させるために、このケーシング壁を冷却することが好ましい。この装置は、薬剤分野のペレットを製造するために殊に好適であり、この際、この押出機中で、薬剤学的助剤、例えばポリマーが薬剤学的作用物質少なくとも１種と混合され、切断ケーシング中の押出物はノズルを通って排出され、かつガス冷却下での熱細断によって切断されてペレットにされ、かつ丸められる。
【０００４】
課題及び解決
本発明は、例えばＷＯ０１／６８０５８から公知であるような被覆された剤形から出発している。ＷＯ０１／６８０５８中には、外側ポリマー被覆を得るために、一般に作用物質及び内被を有する核の質量に対して１０〜５０質量％の及び例１４には１４〜３０質量％の塗布量が記載されている。ＷＯ０１／６８０５８中に記載の剤形は、その層構造により、その製造に経費がかかっている。従って容易にかつコスト的に好適に製造可能である工業的選択を提供されるべきである。
【０００５】
この課題は殊に、ポリマー被覆及び３００〜１１００μｍの範囲の平均粒径を有し、１種以上のポリマーからのポリマーマトリックス中に埋包された薬剤学的に有効な物質を含有している、作用物質含有ペレットによって解決され、このペレットは、ペレット２００ｇを用いて、２００μｍ篩、２０ｃｍの篩直径及び１．５ｍｍ振動幅を有する篩装置上で、１．８ｃｍの一辺の長さを有するゴム立方体６個の存在下に、５０ 1/秒の振動頻度で１０分間に測定された脆砕性  最大でも０．１％を有し、かつ陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆によって、このペレットが、ＵＳＰによる放出試験において、ｐＨ１．２の人工胃液中で１２０分後に、含有作用物質の１０％以下を放出する程度に被覆されていることを特徴としている。
【０００６】
更に本発明は、このペレットの製造法に関する。
【０００７】
更に本発明は、本発明によるペレット１種以上を含有している多粒子剤形に関する。
【０００８】
発明の実施
本発明は、ポリマー被覆及び３００〜１１００μｍの範囲の平均粒径を有し、ポリマー１種以上からなるポリマーマトリックス中に埋包された薬剤学的に有効な物質を含有している、作用物質含有ペレットに関し、このペレットは、ペレット２００ｇを用いて２００μｍ篩、２０ｃｍの篩直径及び１．５ｍｍ振動幅を有する篩装置上で、１．８ｃｍの一辺の長さを有するゴム立方体６個の存在下に５０ 1/秒の振動頻度（５０ヘルツ）で１０分間に測定された脆砕性  最大でも０．１％を有し、かつ陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆によって、このペレットが、ＵＳＰによる放出試験において、ｐＨ１．２の人工胃液中で１２０分後に、含有作用物質の１０％以下、好ましくは７％以下、特別好ましくは５％以下、殊に３％以下を放出する程度に被覆されていることを特徴としている。
【０００９】
ＵＳＰによる作用物質放出
作用物質放出は、ＵＳＰ、殊にＵＳＰ２８−ＮＦ２３、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（Ｐａｄｄｌｅ）、Ｍｅｔｈｏｄ＜７２４＞"Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  （Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｅｄ）Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ"，Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ  （１００  Ｕｐｍ，３７℃）に従い測定することができる：ペレットを先ずｐＨ１．２の人工胃液（ＵＳＰ）中で１２０分間、胃液抵抗性について試験する。試験媒体中の作用物質濃度は、作用物質に依存して、例えば光度測定法で測定することができる。
【００１０】
平均粒径
このペレットの平均粒径は３００〜１１００、好ましくは４００〜１０００μｍの範囲内にあることができる。
【００１１】
作用物質割合
作用物質の割合は、ポリマー被覆を有しないペレットに対して０．１〜７０、好ましくは１０〜６０質量％であることができる。
【００１２】
脆砕性（Friabilitaet)
本発明によるペレットは、極めて高い摩耗抵抗性又は脆砕性を有する。摩耗抵抗性は、慣用の剤形又はペレットにおけるよりも明らかに高く、Ph.Eur.5.Auflage,Abschnitt  2.9.7による標準試験で、なお検知できないか又は０．００１％より小さく、即ち実質的にゼロである。従ってこの標準試験は、技術水準のペレットと本発明によるペレットとの間の脆砕性の区別のためには好適ではない。
【００１３】
従って、本発明によるペレットの脆砕性は、標準試験に比べて尖鋭化された条件で変性された試験により記載される。
【００１４】
ペレットは、ペレット２００ｇを用い、２００μｍ篩、２０ｃｍの篩直径及び振動幅１．５ｍｍを有する篩装置上で、一辺の長さ１．８ｃｍを有するゴム立方体（ゴム立方体の重量各々８．３ｇ）６個の存在下に、５０ １／秒（５０ヘルツ）の振動頻度で１０分間に測定された脆解性  最大でも０．１％、好ましくは０．０５％を有している。
【００１５】
ゴム立方体は、一辺の長さ１．８ｃｍ及び質量各８．３ｇを有し、従ってこのゴムの密度は約１．４２ｇ／ｃｍ３である。このゴム立方体は硬質ゴム製であるのが好ましい。
【００１６】
脆解性（％）は、集められた摩耗屑を計量測定し、ペレットの当初質量に対比させることによって測定される。
【００１７】
脆解性の測定のためには、例えば篩装置Ｒｅｔｓｃｈ  ＡＳ  ２００  Ｃｏｎｔｒｏｌを使用することができる。それを用いて記載の振動条件を生じさせることのできる他の製造業者の篩装置も同様に好適である。
【００１８】
ポリマーマトリックス
本発明によるペレットは、１種以上のポリマーからのポリマーマトリックス、好ましくは（メタ）アクリレート−コポリマー中に埋包された、薬剤学的に有効な物質を含有している。
【００１９】
ポリマー被覆を有しないペレットに対するポリマーマトリックスの割合は、例えば２０〜９９．９質量％、好ましくは３０〜６０質量％であることができる。
【００２０】
このポリマーマトリックスは、薬剤学的に慣用の助剤、例えば結合剤を含有することができる。
【００２１】
ポリマーマトリックス中の（メタ）アクリレート−コポリマー
このポリマーマトリックスは、陽イオン（メタ）アクリレート−コポリマー、殊に第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー又は第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーを含有することができる。
【００２２】
このポリマーマトリックスは、全て又は部分的に中性の又は実質的に中性のメタクリレート−コポリマーを含有しているか又はそれから成っていることができる。
【００２３】
第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳ／ＲＬ型）
ポリマーマトリックスのために好適なポリマーは、例えば、第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーである。第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばＥＰ−Ａ１８１５１５又はＤＥ−ＰＳ１６１７７５１から公知である。これは、医薬品被覆のために好適である、ｐＨ−値とは無関係に水不溶性であるか又は水中で膨潤可能であるだけの重合体である。可能な製造法としては、モノマー混合物中に溶かされたラジカル形成開始剤の存在下における塊状重合が挙げられる。同様にこの重合体は、溶液−又は沈殿重合を用いて製造することもできる。この重合体は、このような方法で微細な粉末の形で得ることができ、これは、塊状重合の場合には粉砕により、溶液−及び沈殿重合の場合には、例えばスプレー乾燥によって達成可能である。
【００２４】
ポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９８〜８５質量％と第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー２〜１５質量％とからの重合体であるか又はこれら物質群の複数のポリマーの混合物であることができる。
【００２５】
好ましいアクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートである。
【００２６】
第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドが特別好ましい。
【００２７】
このポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９３〜８８質量％と第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７〜１２質量％とからの重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＬ型）を含有することができる。
【００２８】
具体的に好適なコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％を含有している（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＬ）。
【００２９】
このポリマーマトリックスは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９７〜９３質量％と第４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー３〜７質量％とからの重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＳ型）を含有することができる。
【００３０】
具体的に好適なコポリマーは、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％を含有して構成されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳ）。
【００３１】
殊にＥｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＳ型の記載の（メタ）アクリレートコポリマーの、例えば２０対１〜１対２０、好ましくは９対１〜１対９の質量割合での混合物もこれに該当する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＬからの混合物が殊に好ましい。
【００３２】
中性の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＮＥ型又はＥｕｄｒａｇｉｔ(R)ＮＭ型）
ポリマーマトリックスのために好適な更なるポリマーは、例えば中性の又は実質的に中性のメタクリレート−コポリマーである。中性の又は実質的に中性のメタクリレート−コポリマーは、少なくとも９５、殊に少なくとも９８、好ましくは少なくとも９９、殊に少なくとも９９、特別好ましくは１００質量％が、中性の基、殊にＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル基を有する（メタ）アクリレート−モノマーから成っていることができる。
【００３３】
中性基を有する好適な（メタ）アクリレート−モノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが好ましい。
【００３４】
５より低い、好ましくは高々２、特別好ましくは高々１又は０．００５〜１質量％の小割合で、陰イオン基を有するメタクリレートモノマー、例えばアクリル酸及び／又はメタクリル酸を含有していることができる。
【００３５】
例えば、エチルアクリレート２０〜４０質量％、メチルメタクリレート６０〜８０質量％からの中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーが、かつ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＮＥ型）０〜５、好ましくは０〜２又は０．０５〜１質量％好適である。
【００３６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＮＥ及びＥｕｄｒａｇｉｔ(R)ＮＭは、エチルアクリレート３０質量％とメチルメタクリレート７０質量％とからのコポリマーである。
【００３７】
ＷＯ０１／６８７６７により、１５．２〜１７．３のＨＬＢ−値を有する非イオン乳化剤１〜１０質量％の使用下に分散液として製造された中性又は実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。後者は、結晶構造の形成下での相分離を乳化剤によって抑制できる利点を提供する（Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)ＮＭ）。
【００３８】
しかしながらＥＰ１５７１１６４Ａ２によれば、相応するほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、モノオレフィン系不飽和Ｃ３〜Ｃ８−カルボン酸０．０５〜１質量％の小割合を用いるが、比較的少量の陰イオン乳化剤、例えば０．００１〜１質量％の存在下での乳化重合によっても製造することができる。
【００３９】
第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー
ポリマーマトリックスのために他の好適なポリマーは、例えば第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーでもある。第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーは、部分的に又は全くアルキル基中に第３級アミノ基を有するアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートから成っていることができる。好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばＥＰ００５８７６５Ｂ１から公知である。
【００４０】
第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーは、ほぼｐＨ５を下回るｐＨ−範囲内でのみ可溶である。従ってこれらは、屡々剤形の味覚隔離のため又は胃液中で迅速に溶ける剤形を得るために使用される。しかしながら本発明の範囲内で、ポリマーマトリックスは、型に依存して約５．５又はそれ以上の腸液内で初めて溶ける、陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーで被覆されている。このｐＨ−範囲内で、第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーは不溶性であるか又は膨潤するだけである。従ってこれらは、マトリックスポリマーとして、第４級アンモニウム基を有する前記の（メタ）アクリレート−コポリマーと類似して遅延化に作用し、従って本発明によるペレット及び剤形の形成のためのもう一つの選択である。
【００４１】
相応する（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばアクリル−又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％とアルキル基中に第３級アミノ基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％とから構成されていることができる（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ型）。
【００４２】
官能性の第３級アミノ基を有する好適なモノマーは、ＵＳ４７０５６９５、３欄６４行〜４欄１３行中に記載されている。殊にジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートを挙げることができる。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特別好ましい。
【００４３】
コポリマー中の３級アミノ基を有するモノマーの含有率は、有利に２０〜７０質量％、好ましくは４０〜６０質量％であることができる。アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルの割合は、７０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートを挙げることができる。
【００４４】
第３級アミノ基を有する好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構成されていることができる。
【００４５】
第３級アミノ基を有する具体的に好適な慣用の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から構成されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯ（粉末形））。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＥＰＯは、約ｐＨ５．０以下で水溶性であり、従って胃液可溶性でもある。
【００４６】
ポリ酢酸ビニル／ポリ酢酸ビル−コポリマー、エチル−及びメチルセルロース
更にこのポリマーマトリックスは、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル−コポリマー（例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ(R)ＳＲ３０Ｄ又はＫｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＳＲ型）、エチルセルロース又はメチルセルロースを含有することもできる。
【００４７】
ポリマー被覆
作用物質含有ペレットは、陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆で被覆されている。
【００４８】
このポリマー被覆は、ペレット質量に対して１〜１５、１〜１４、好ましくは１〜１３、殊に好ましくは１〜１０、殊に４〜９質量％であることができる。
【００４９】
このポリマー被覆は、薬剤学的に慣用の助剤、例えば可塑剤を含有することができる。
【００５０】
このポリマー被覆は、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２５〜９５質量％と陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜７５質量％とからの重合体を含有することができる。
【００５１】
このポリマー被覆は、メタクリル酸４０〜６０質量％及びメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％からの重合体を含有することができる。
【００５２】
このポリマー被覆は、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％とからの重合体を含有することができる。
【００５３】
このポリマー被覆は、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％及びメタクリル酸５〜１５質量％からの重合体を含有することができる。
【００５４】
陰イオン基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＥＲＡＧＩＴ(R)Ｌ、Ｌ１００−５５、Ｓ及びＦＳ型）
好適な陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２５〜９５質量％と陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜７５質量％とからの重合体である。相応するポリマーは、陰イオン基の含有率及び更なるモノマーの特性に応じて、ｐＨ５．０を上回るｐＨ−値で水溶性であり、従って腸液可溶性でもある。
【００５５】
通常、記載の割合を加算すれば１００質量％になる。しかしながら付加的に、主要な特性に損害又は変動をもたらすことなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の少量の他のビニル系共重合可能なモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートを含有することができる。
【００５６】
アクリル−又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、殊にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００５７】
陰イオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーは、例えばアクリル酸あることができるがメタクリル酸が好ましい。
【００５８】
更にメタクリル酸４０〜６０質量％とメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％とからの陰イオン（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ１００−５５型）が好適である。
【００５９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌは、メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからのコポリマーである。
【００６０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とからのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ３０Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ１００−５５  ３０質量％を含有している分散液である。
【００６１】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％とからの陰イオン（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｓ型）が好適である。
【００６２】
メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％及びメタクリル酸５〜１５質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＦＳ型）が特別好適である。
【００６３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％からのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＦＳ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＦＳ  ３０質量％を含有している分散液である。
【００６４】
更に本発明の目的のために、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸    ２０〜３４質量％、
メチルアクリレート                  ２０〜６９質量％及び
エチルアクリレート                    ０〜４０質量％  及び／又は場合により
他のビニル系共重合可能なモノマー      ０〜１０質量％
から構成されているコポリマー（ＷＯ２００３／０７２０８７参照）が、このコポリマーのＩＳＯ１１３５７−２、ポイント３．３．３によるガラス化温度が最大でも６０℃であることを条件として、好適である。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な引裂き伸び特性の故に、殊にペレットを圧縮して錠剤にするために好適である。
【００６５】
このコポリマーは、殊に
メタクリル酸又はアクリル酸、好ましくはメタクリル酸
２０〜３４、好ましくは２５〜３３、特別好ましくは２８〜３２質量％、
メチルアクリレート
２０〜６９、好ましくは３５〜６５、特別好ましくは３５〜５５質量％
及び場合により
エチルアクリレート
０〜４０、好ましくは５〜３５、特別好ましくは１５〜３５質量％
のラジカル重合された単位から構成されている、但し、ＩＳＯ１１３５７−２、ポイント３．３．３によるこのコポリマーのガラス化温度（可塑剤添加なしに、１００ｐｐｍを下回る残留モノマー含分（ＲＥＭＯ）、加熱速度１０℃／ｍｉｎで、窒素雰囲気中で測定）（Ｔｍｇ）は、最大でも６０、好ましくは４０〜６０、特別好ましくは４５〜５５℃であることを条件としている。
【００６６】
このコポリマーは、好ましくは実質的にもっぱら、前記の量割合でのモノマー  メタクリル酸、メチルアクリレート及びエチルアクリレートから成っている。
【００６７】
しかしながら付加的に、これは、主要な特性に害を及ぼすことなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の少量の他のビニル系共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート又はヒドロキシエチルメタクリレートを含有することができる。
【００６８】
ここでガラス化温度とは、殊にＩＳＯ１１３５７−２、ポイント３．３．３による中点温度Ｔｍｇであると理解される。この測定は、可塑剤添加なしに、１００ｐｐｍを下回る残留モノマー含分（ＲＥＭＯ）、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、かつ窒素雰囲気中で行われる。
【００６９】
このコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカル塊状−、溶液−、パール−又は乳化重合によって得られる。これは、その加工の前に、適切な粉砕−、乾燥−又はスプレー処理によって、本発明による粒径範囲にされるべきである。このことは、押出され、かつ冷却された顆粒ストランドの単純な破断により又は熱細断によって行うことができる。
【００７０】
殊に更なる粉末又は液体との混合の際には、粉末の使用が有利でありうる。粉末の製造のための好適な装置は、当業者に慣用の、例えば空気流ミル、ピンミル、ファンミルである。場合によっては相応する篩別工程を考慮に入れることができる。工業的な多量のために好適なミルは、例えば約６バール過圧で作動される対向流ミル（Gegenstrahlmuehle：Ｍｕｌｔｉ  Ｎｒ．４２００）である。
【００７１】
更に、本発明の目的のために、次のものから構成されているコポリマー（ＷＯ２００４／０９６１８５参照）が好適である：
メタクリル酸及び／又はアクリル酸    ２０〜３３質量％、
メチルアクリレート                    ５〜３０質量％及び
エチルアクリレート                  ２０〜４０質量％及び
ブチルメタクリレート                １０質量％より多く３０質量％まで、及び
場合により
他のビニル系共重合可能なモノマー      ０〜１０質量％
（この際、モノマーの割合を加算すると１００質量％になる）
但し、このコポリマーのＩＳＯ  １１３５７−２、ポイント３．３．３によるガラス化温度（ガラス転移温度）（中点温度Ｔｍｇ）は５５〜７０℃であることを条件としている。この型のコポリマーは、その良好な機械特性の故に、殊にペレットを圧縮して錠剤にするために好適である。
【００７２】
前記のコポリマーは、殊に、
メタクリル酸又はアクリル酸、好ましくはメタクリル酸
２０〜３３、好ましくは２５〜３２、特別好ましくは２８〜３１質量％、
メチルアクリレート
５〜３０、好ましくは１０〜２８、特別好ましくは１５〜２５質量％、
エチルアクリレート
２０〜４０、好ましくは２５〜３５、特別好ましくは２８〜３２質量％
並びに
ブチルメタクリレート
１０より多く３０まで、好ましくは１５〜２５、特別好ましくは１８〜２２質量％
（この際、モノマー組成は、コポリマーのガラス化温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６、特別好ましくは６０〜６５℃になるように選択される）からのラジカル重合された単位から構成されている。ここでガラス化温度とは、殊にＩＳＯ  １１３５７−２、ポイント３．３．３による中点温度Ｔｍｇであると理解される。この測定は、可塑剤添加なしに、１００ｐｐｍを下回る残留モノマー含分（ＲＥＭＯ）、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、かつ窒素雰囲気下に行われる。
【００７３】
このコポリマーは、実質的にもっぱら９０、９５又は９９〜１００質量％が、前記の量範囲内のモノマー  メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートから成っていることが有利である。
【００７４】
しかしながら付加的に、主要な特性を損なうことなしに、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の少量の他のビニル系共重合可能なモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル及び／又はこれらの誘導体を含有することができる。
【００７５】
これらのコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカル塊状−、溶液−、パール−又は乳化重合によって得られる。これらは、その加工の前に、適当な粉砕−、乾燥−又はスプレー処理によって、本発明による粒径範囲内にされるべきである。このことは、押出され、かつ冷却された顆粒ストランドの単純な破断又は熱細断によって行うことができる。
【００７６】
殊に更なる粉末又は液体との混合の際には、粉末の使用が有利でありうる。粉末の製造のための好適な装置は、当業者に慣用の例えば空気流ミル、ピンミル、ファンミルである。場合によっては適当な篩別工程を考慮に入れることができる。工業的な多量のために好適なミルは、例えば約６バールの過圧で作動される対向流ミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｒ．４２００）である。
【００７７】
重合体中に５質量％を上回る割合で陰イオンモノマーを有している陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの製造は、自体公知の方法で、モノマーのラジカル重合によって行うことができる（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２、ＥＰ０７０４２０８Ａ２、ＷＯ２００３／０７２０８７、ＷＯ２００４／０９６１８５参照）。これらのコポリマーは、自体公知の方法で、有利に陰イオン乳化剤の存在下における水相中でのラジカル乳化重合によって、例えばＤＥ−Ｃ２１３５０７３中に記載の方法によって製造可能である。
【００７８】
挙げられている共重合体は、ラジカル重合に慣用の方法で連続的に又は非連続的に（バッチ−法）で、ラジカル形成開始剤及び場合によっては分子量の調節のための調整剤の存在下に、塊状で、溶液中で、パール重合により又は乳液中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（重量平均、例えば溶液粘度の測定により測定）は、例えば８００００〜１００００００（ｇ／モル）の範囲内にあることができる。水に溶かされた開始剤及び（特に陰イオン性）乳化剤の存在における、水相中での乳化重合が好ましい。塊状重合の場合には、固体形のコポリマーが、破断、押出し、造粒又は熱細断により得ることができる。
【００７９】
特別な放出プロフィル又は放出位置の調節のために、記載の陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーの混合物を使用することもできる。場合によっては陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーと５０を下回る、好ましくは１０〜３０質量％の既に記載の中性の又は実質的に中性のメタクリレート−コポリマーとの混合物も存在することができる。しかしながらこの被覆は、中性又は実質的に中性のメタクリレート−コポリマーを最大でも１０質量％、好ましくは０〜５質量％を含有する、殊に含有しないことが有利である。
【００８０】
作用物質
含有される薬剤学的に有効な物質は、薬剤学的作用物質又は栄養補助剤であることができる。
【００８１】
次の薬剤学的に有効な物質の１種を含有することができる：
アカムプロサート、アセトクロフェナク、アセメタシン、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アセチルチロシン、アシピモックス、アシトレチン、アラニン、アレンドロン酸、アメトプテリン、アミノ酸、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アトルバスタチン、アジドシリン、アズトレオナム、バカムピシリン、バクロフェン、ベナゼプリル、ベンダムスチン、ベンジルペニシリン、ベザフィブラート、ビオチン、ボルナプリン、ブメタニド、カバスチン、カンレノイン酸、カルバモイルフェノキシ酢酸、カルビドーパ、カルビマゾル、カルボシステイン、カリソプロドール、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフェピム、セフェタメート、セフィキシム、セフォタキシム、セフォチアム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシム、セチリジン、ケノデオキシコール酸、クロラムブシル、シドフォヴィル、シラスタチン、シラザプリル、シノキサシン、シプロフロキサシン、シサトラクリウム  ベシラート、クラブラン酸、クロドロン酸、クロラゼパート、クロモグリシン酸、デスメニノール、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、エノキサシン、エプロサルタン、エタクリン酸、エチドロン酸、エトフィリン、エトミダート、フェルビナク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フラボキサート、フレロキサシン、フルクロキサシリン、フルフェナミン酸、フルマゼニル、フルピルチン、フルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフォマイシン、フォシノプリル、フロセミド、フシジン酸、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、イバンドロン酸、イブプロフェン、イロプロスト、イミダプリル、イミペネム、インドメタシン、イリノテカン、イスラジピン、ケトプロフェン、レルカニジピン、レヴォドーパ、レヴォフロキサシン、リオチロニン、リポン酸、リシノプリル、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロナゾラック、ロラカルベフ、ロラタジン、ロバスタチン、メフェナミン酸、メロペネム、メサラジン、メタミゾール、メトトレキサート、メチルドーパ、メズロシリン、モエキシプリル、モンテルカスト、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナプロキセン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネドクロミル、ニコチン酸、ニフェジピン、ニルヴァジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オロト酸、オキサシリン、パミドロン酸、パンガム酸、ペニシラミン、フェノキシメチルペニシリン、ペントサンポリスルファート、ペリドプリル、ペチジン、ピペミド酸、ピペラシリン、ピレノキシン、ピレタニド、プロベネシド、プログルミド、プロピシリン、プロスタグランジン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、レパグリニド、レセルピン、リセドロン酸、サリチル酸、スルファサラジン、スピラプリル、スルバクタム、スルファサラジン、スルタミシリン、タザロテン、タゾバクタム、テルミサルタン、チアガビン、チアプロフェン酸、チリジン、チルドロン酸、トランドラプリル、トラネキサム酸、ヴァルプロイン酸、ヴィガバトリン、ヴィンカミン、ヴィンポセチン、ザナミヴィル、ゾレドロン酸、ゾピク���ン並びにこれらの塩、異性体及び組合わせ物。
【００８２】
本発明によるペレットの製造法
本発明は、溶融加工を用いてポリマー被覆を有する作用物質含有ペレットを製造する方法に関し、この際、薬剤学的に有効な物質、ポリマーマトリックス用のポリマーを混合させ、少なくとも１０秒間、好ましくは少なくとも２０秒間、ポリマーのガラス化温度よりも、又はポリマー混合物の場合には最大のガラス転移温度を有するポリマーに対して少なくとも５℃上回る温度を作用させ、この混合物を、押出機、好ましくは二軸スクリュウ押出機中で押出し、排出させ、かつ熱細断及び引き続く丸味付けによって、３００〜１１００μｍ、好ましくは４００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を有するペレットに丸め、このペレットを、スプレー塗布を用いて陰イオン（メタ）アクリレート−コポリマーからのポリマー被覆で被覆する。
【００８３】
このポリマーマトリックスに、ペレットの製造時に薬剤学的に慣用の助剤を添加することができる。
【００８４】
加工すべき混合物上に、最低必要条件として、最大のガラス転移温度を有するポリマーのガラス化温度よりも少なくとも５℃、好ましくは少なくとも１０℃上回る温度に少なくとも１０秒間、好ましくは少なくとも２０秒間作用させるべきである。このことが、単一の溶融物相の形成に作用する。
【００８５】
ここでガラス化温度とは、殊にＩＳＯ  １１３５７−２、ポイント３．３．３による中点温度Ｔｍｇであると理解される。この測定は、可塑剤添加なしに、１００ｐｐｍを下回る残留モノマー含分（ＲＥＭＯ）、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で、かつ窒素雰囲気下に行われる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)ＲＳのガラス化温度は約５０℃である。
【００８６】
実際の条件下で多くの場合に相応する最低温度は、大抵、容易に達成されるか又は越えられ、長時間に渡っても保持され、薬剤学的に有効な物質又は含有ポリマーにとって、この温度は厳密ではないようである。押出機中の典型的な加工温度は、混合物のポリマー組成に応じて、例えば５０〜２００、好ましくは１００〜１８０℃であることができる。
【００８７】
しかしながら、混合物成分、殊に含有されている薬剤学的に有効な物質に応じて、温度及び滞留時間を、熱的損傷又は損害をできるだけ避けるような値にすることに注意すべきである。通常は、加工温度及び滞留時間をむしろできるだけ僅かに調節することが試みられている。当業者は、このことを、本発明の知識内で、容易に個々の場合に適合させ、相応して実施することができる。
【００８８】
ポリマー被覆の施与
作用物質含有ペレット上のポリマー被覆は、例えばスプレー塗布により、好ましくは渦動床装置中で施与することができる。このポリマー被覆は、通常は、可塑剤及び離型剤と好適な方法で混合される。この場合にポリマーは、溶液又は懸濁液として存在することができる。同様に助剤が溶かされて又は懸濁されていることができる。有機の又は水性の溶剤又は分散剤を使用することができる。分散液の安定化のために、付加的に安定剤を使用することができる（例：ポリソルベート８０又は他の好適な乳化剤又は安定剤）。
【００８９】
離型剤の例は、グリセロールモノステアレート又は他の好適な脂肪酸誘導体、珪酸誘導体又はタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタル酸塩、ポリエチレングリコール、セバシン酸塩又はクエン酸塩並びに他の文献中に記載されている物質である。
【００９０】
多粒子剤形
本発明によるペレットは、多粒子剤形中、殊に錠剤、ミニ錠剤、カプセル、小袋（Sachets）又は乾燥ジュース中に含有されていることができる。
【００９１】
多粒子剤形は、単位投与量として、例えばカプセルは、適切には例えば個々のペレット２０〜１０００個を含有することができる。含有ペレットは、互に同じであり、単一のペレット集団（Pelletpopulation)に由来していることができる。複数の、異なる処方物を有する複数の互に異なるペレット集団を同時に１多粒子剤形中に含有していることもできる。
【００９２】
従って本発明によるペレットは、剤形、殊に多粒子剤形の製造のために使用することができる。
【００９３】
助剤
ポリマーマトリックス及び／又はポリマー被覆は、薬剤学的に慣用の助剤を含有する。
【００９４】
勿論原則的に、全ての使用される助剤は毒物学的に無害であり、殊に栄養補助剤又は剤形中での使用目的のために好適であり、消費者又は患者に危険なしに使用できるべきである。
【００９５】
医薬品被覆又は塗被物中の慣用の添加物の使用量及び使用は、当業者には周知である。通常の添加物は、例えば離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、気孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香物質又は矯味剤であることができる。これらは、加工助剤として作用し、安全かつ再現可能な製造法並びに良好な長時間安定性を保証するか又は医薬品中で付加的な有利な特性を達成させる。これらは、ポリマー組成物にその加工前に添加され、被覆の浸透性に影響することができ、このことを、場合により付加的なコントロールパラメータとして利用することができる。
【００９６】
・  離型剤：
離型剤は、通常は親油性を有し、通常、スプレー懸濁液に添加される。これは、皮膜付着（Befilmung）の間の核の凝集を阻止する。タルク、ステアリン酸Ｍｇ又は−Ｃａ、粉末珪酸、カオリン又は３〜８のＨＬＢ−値を有する非イオン乳化剤を使用することが有利である。離型剤の通常の使用量は、作用物質、水溶性（メタ）アクリレートコポリマー及び水不溶性ポリマーからの合計量に対して０．５〜１００質量％である。
【００９７】
・  顔料：
使用すべき顔料は無毒性であり、薬剤学的目的のために好適である。これに関しては、例えば、Deutsche Forschungsgemeinschaft,Farbstoffe fuer Lebensmittel,Harald Boldt Verlag KG,Boppard (1978);  Deutsche Lebensmittelrundschau 74,Nr.4, S.156(1978);  Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980をも参照されたし。
【００９８】
好適な着色顔料は例えば次のものである：酸化アルミニウム顔料又はイエローオレンジ、コチニールレッドラック（Cochenillerotlack）、酸化アルミニウム又はアゾ染料をベースとする有色顔料、スルホン酸染料、イエローオレンジＳ（Ｅ  １１０，Ｃ．Ｉ．１５９８５，ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ６）、インジゴカルミン（Ｅ  １３２，Ｃ．Ｉ．７３０１５，ＦＤ％Ｃ  Ｂｌｕｅ  ２）、タートラジン（Ｅ  １０２，Ｃ．Ｉ．１９１４０，FＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ５）、ポンソウ４Ｒ（Ｅ  １２５，Ｃ．Ｉ．１６２５５，ＦＤ＆Ｃ  Ｃｏｃｈｉｎｅａｌ  Ｒｅｄ  Ａ）、キノリンイエロー（Ｅ  １０４，Ｃ．Ｉ．４７００５，ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  １０）、エリスロシン（Ｅ  １２７，Ｃ．Ｉ．４５４３０，ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ３）、アゾルビン（Ｅ  １２２，Ｃ．Ｉ．１４７２０，ＦＤ＆Ｃ  Ｃａｒｍｏｉｓｉｎｅ）、アマランス（Ｅ  １２３，Ｃ．Ｉ．１６１８５，ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  ２）、ブリリアント酸グリーン（Ｅ  １４２，Ｃ．Ｉ．４４０９０，ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓ）。
【００９９】
顔料の記載のＥ−番号は、ＥＵ−命名法による。これに関しては、"Deutsche Forschungsgemeinschaft,Farbstoffe fuer Lebensmittel",Harald Boldt Verlag KG,  Boppard(1978);Deutsche Lebensmittelrundschau 74,Nr. 4,S.156(1978);Arzneimittel-farbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980をも参照されたし。ＦＤ＆Ｃ−番号は、
U.S.Food and Drug Administration,Center forFood Safty and Applied Nutrition,Office of Cosmetics and Colors:Code of Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part 82,Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications  (CFR 21 Part 82)中に記載の U.S.Food and Drug Admini-stration (FDA)による食品、医薬品及び化粧品中の許可番号を指している。
【０１００】
・  可塑剤
更なる添加物は、可塑剤であることもできる。慣用量は０〜５０、好ましくは５〜２０質量％である。
【０１０１】
可塑剤は、タイプ（親油性又は親水性）及び添加量に依存して、ポリマー層の機能性に影響することができる。可塑剤は、ポリマーとの物理的交換作用によりガラス転移温度の低下を生じさせ、添加量に依存して膜形成（Verfilmung)を促進させる。好適な物質は、通常、１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１個以上の親水性基、例えばヒドロキシル−、エステル−又はアミノ基を含有している。
【０１０２】
好適な可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル及びポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。更に、室温で通常は液状のエステル、例えばシトレート、フタレート、セバケート又はひまし油が挙げられる。好ましくは、クエン酸−及びセバシン酸エステルが使用される。
【０１０３】
処方物への可塑剤の添加は、公知方法で直接、水溶液中で又は混合物の熱的前処理の後に行うことができる。可塑剤の混合物も使用することができる。
【０１０４】
ペレットの被覆
作用物質含有ペレット上へのフィルム被覆は、通常は渦動層装置中で施与される。ポリマー被覆は、通常は可塑剤及び離型剤と適当な方法で混合される。この場合に、ポリマーは溶液又は懸濁液として存在することができる。助剤は、同様に溶解されて又は懸濁されていることができる。有機の又は水性の溶剤又は分散剤を使用することができる。分散液の安定化のために、付加的に安定剤（例：ポリソルベート８０又は他の好適な乳化剤又は安定剤）を使用することができる。
【０１０５】
離型剤の例は、グリセロールモノステアラート又は他の好適な脂肪酸誘導体、珪酸誘導体又はタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケート又はシトレート並びに他の文献中に記載されている物質である。
【０１０６】
実施例
全ての実施例は、４０Ｄの処理部の機能長さを有する同方向１８ｍｍ二軸スクリュウ押出機上で押出された。押出し温度は、入口範囲では１０℃〜１００℃であり、押出機の引き続く円筒中でこの温度を１６０℃まで高めた。溶融物を１６０℃で排出させ、空冷熱細断プロセスで切断してペレットにした。この熱細断プロセスのために、溶融物を、押出処理部の端部から、円錐形の溶融物通路（これはその端部に、脚部がリング形の複数の排出オリフィスを有している）中に供給する。このリングの上で、溶融物を熱い状態で切断する１以上のナイフが回転する。ペレットを空気流中で冷却させ、搬送させる。ペレットの丸味付けは、溶融物中になお存在する表面張力により行われ、かつ細断プロセスの直後のペレットの搬送の間には行われないか又は非常に僅かにのみ行われる。作用物質及びポリマーを、押出機に質量計測配量によって供給した。
【０１０７】
ペレットの皮膜付着は、ボトムスプレーとして装備された渦動層装置中で行われた。このバッチの大きさ（Ansatzgrosse）はペレット１００ｇであった。
【０１０８】
例Ｖ１は比較例である
例Ｖ１のペレットは、水不溶性のポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＬ並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳを含有している。このペレットに、ポリマー乾燥物質に対して１質量％の懸濁液（胃液抵抗性ポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ３０Ｄ−５５を含有）で皮膜付着させた。この処方物は、ｐＨ１．２で１２０分後に既に当初含有作用物質の１６．８％を放出しているので、胃液抵抗性を示していない。
【０１０９】
皮膜付着のためのスプレー懸濁液は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ３０Ｄ−５５、ポリマー固体１００％に対してクエン酸トリエチル１０％、ポリマー固体１００％に対してグリセロールモノステアラート３％並びにグリセロールモノステアラート１００％に対してポリソルベート８０  ４０％を含有している、３０％懸濁液として製造された。
【０１１０】
例２〜５は本発明による実施例である：
例２〜５のペレットは、水不溶性のポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＬ並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)ＲＳを含有している。このペレットに、胃液抵抗性のポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ３０Ｄ−５５を含有している懸濁液２％〜６％（質量％）で皮膜付着させた。この処方物は、ｐＨ1．２で１２０分後に、当初含有作用物質の１０％以下を放出しているので、胃液抵抗性を示している。皮膜付着のためのこのスプレー懸濁液は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ(R)Ｌ３０Ｄ−５５、ポリマー固体１００％に対してクエン酸トリエチル１０％、ポリマー固体１００％に対してグリセロールモノステアラート３％並びにグリセロールモノステアラート１００％に対してポリソルベート８０  ４０％を含有している、３０％懸濁液として製造された。
【０１１１】
【表１】
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【国際調査報告】
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