(57)【要約】  本発明は、好ましくはヒトにおいて、炎症性サイトカイン又はその断片の発現及び／又は活性を調節する薬剤の有効量を投与することを含む、下気道の炎症疾患を治療する方法及び組成物に関する。本発明が想定する炎症性サイトカインには、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ−αが挙げられる。本発明では、該薬剤を投与するための送達器具及び医薬組成物を含むキットについて説明する。該医薬組成物は、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤、場合により１種又は複数の付加的活性成分、及び少なくとも１種の医薬活性担体を含む。該送達器具は、ネブライザー、吸入器、粉末ディスペンサー、肺内エアロゾル発生器、及び超小型エアロゾル発生器を更に含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性サイトカイン又はその断片の発現及び／又は活性を調節する薬剤の有効量を対象に投与することを含む、その治療を要する対象における下気道の炎症疾患を治療する方法。
【請求項２】
下気道の炎症疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
薬剤が吸入を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
吸入が、ネブライザー、吸入器、スプレー器、粉末ディスペンサー、又はドライパウダー発生器を用いて実施される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
薬剤が、下気道への直接滴下注入を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
直接滴下注入が、気管内又は粘膜により実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
直接滴下注入が、肺内エアロゾル発生器又は超小型エアロゾル発生器を用いて実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
薬剤が炎症性サイトカイン阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
炎症性サイトカイン阻害剤がアンチセンス核酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アンチセンス核酸が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
薬剤が抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗体が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
炎症性サイトカイン阻害剤が、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−１Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰからなる群から選択されるＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性サイトカイン受容体タンパク質である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
炎症性サイトカインが、ＩＬ−１である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
炎症性サイトカインが、ＴＮＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
炎症性サイトカインが、ＴＮＦ−αである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
炎症性サイトカインの発現が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
炎症性サイトカインの活性が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物を下気道に直接投与するのに適した送達器具と、
少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の治療有効量、及び少なくとも１種の医薬として許容可能な担体を含んだ医薬組成物と
を含むキット。
【請求項２８】
送達器具が、ネブライザー、吸入器、スプレー器又は粉末ディスペンサーからなる群から選択される、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
送達器具が、肺内エアロゾル発生器又は超小型エアロゾル発生器である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３０】
治療有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む、請求項２７に記載のキット。
【請求項３１】
炎症性サイトカイン阻害剤がアンチセンス核酸である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３２】
アンチセンス核酸が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
炎症性サイトカイン阻害剤が、抗体である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３４】
抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片からなる群から選択される、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
抗体が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに結合する、請求項３３に記載のキット。
【請求項３６】
炎症性サイトカイン阻害剤が、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰからなる群から選択されるＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３７】
炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性サイトカイン受容体タンパク質である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３８】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質である、請求項３７に記載のキット。
【請求項４０】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質である、請求項３７に記載のキット。
【請求項４１】
可溶性ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラである、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の治療有効量、少なくとも１種の第２の活性成分、及び少なくとも１種の医薬として許容可能な担体を含む、下気道への直接投与に適した医薬組成物。
【請求項４３】
治療有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
炎症性サイトカイン阻害剤がアンチセンス核酸である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
アンチセンス核酸が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
炎症性サイトカイン阻害剤が、抗体である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片からなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
抗体が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに結合する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
炎症性サイトカイン阻害剤が、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰからなる群から選択されるＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性サイトカイン受容体タンパク質である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
可溶性サイトカイン受容体タンパク質が、可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
可溶性ＩＬ−１受容体アンタゴニストが、アナキンラである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
第２の活性成分が、アミロリド、抗生物質、抗ヒスタミン、抗コリン剤、抗炎症剤、粘液溶解剤及びステロイドからなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、下気道の炎症疾患を治療するための炎症性サイトカイン阻害剤の使用に関する。
【関連出願】
【０００２】
本願は、その全体がすべて参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願６０／８３６７６０（２００６年８月１０日出願）、米国仮出願６０／８７８３８５（２００７年１月４日出願）及び米国仮出願６０／９０７０２８（２００７年３月１６日出願）の有益性を主張するものである。
【発明の背景】
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界的に罹患及び致死の主因である。２０２０年までに、ＣＯＰＤは、３番目の主要な死因となり、５番目の主要な罹患原因となると推測されている（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１（２）：２７５−９１）。総合的な健康状態及び致死性は、通気閉塞の重度と緊密に関係している。ＣＯＰＤは炎症状態であり、好中球エラスターゼが、この疾患の重要な介在物質であると長い間考えられてきた。対象は、不十分に治療され、現在の治療に抵抗性又は不応性であることが多い。ＣＯＰＤは、末梢気道に影響し、呼気流の慢性的な不可逆閉塞に関連している。小気道のこの炎症疾患には、慢性気管支炎（杯細胞による粘液過剰分泌及び粘膜下腺の過形成）、並びに、線維症及び組織損傷に関連する気腫（気道実質の破壊）が含まれる。
【０００４】
歴史的に、ＣＯＰＤの治療は、急性抗生物質療法、吸入又は経口コルチコステロイド、気管支拡張剤、及びより最近では抗コリン剤により、状態、特に悪化の症状に対処することに大体は集中していた。抗生物質はＣＯＰＤの急性悪化の治療に有用であるが、抗生物質だけでは、しばしば慢性となる根本的炎症は消失しない。ＣＯＰＤにおいて決定的役割を担う下気道炎症状態を非特異的に低減するために、吸入及び経口コルチコステロイドが広範に使用されてきたが、コルチコステロイドは重大な副作用を起こす恐れがある。こうした副作用には、膜の薄層化、出血、子供の成長遅延、及び骨粗鬆症が含まれており、消化器潰瘍、腎疾患、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症、甲状腺疾患、腸疾患等の特定の状態にある患者に対しては、できることなら回避するか、慎重に使用しなければならない。とはいえ、ステロイドは、炎症性サイトカインに伴う下気道炎症疾患においてある程度有益である。
【０００５】
サイトカインは、標的細胞の膜上にある受容体に作用する刺激に応答して産生される調節タンパク質である。こうした調節タンパク質は、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ａ．Ｍｉｒｅ−Ｓｌｕｉｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔｈｏｒｎｅ、ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９８）等の参考文献に概説されている。最近、科学者等は、炎症性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）が、多種の下気道疾患の背後にある推進力ではないかと疑うようになった。インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−１β、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−８等のサイトカインの増量が、唾液中で測定されており、悪化の間に更に増加が見られた。サイトカインは、組織再建にも関与している。ＣＯＰＤに見られるサイトカイン像は、こうした炎症疾患に独特なものであり、アレルギー疾患とは異なる。
【０００６】
多数の試験者が、ＣＯＰＤを含めた下気道炎症疾患における、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦ等の非アレルギー性炎症性サイトカインの潜在的役割を報告してきた。ＩＬ−１は、肺に好中球を動員することにより炎症を促進する。好中球による付加的ＩＬ−１の放出に伴う他の炎症性サイトカイン、ケモカイン、例えば好中球エラスターゼ（ＮＥ）等の付加的な下流炎症メディエーターの発現の上方調節、粘液過剰産生、組織線維症、気道再建、並びに、付加的な好中球を動員するＥ−セレクチン及びＩＣＡＭ−１を含めた接着分子と共に、炎症が持続する（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ  １：１１７−２６）。重要なことには、このＩＬ−１ｂ依存性の「正のフィードバック」機構は、恐らくＣＦを含めた多様な肺炎症疾患において、根本的な炎症の展開に決定的に重要であると考えられている。
【０００７】
ＩＬ−１ｂ媒介炎症の別の機構は、組織線維症において重要と考えられるキサンチンオキシダーゼの上方調節を介した反応性酸素種の促進である（Ｋｏｒｎａｋｉ（２００５）Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（４）：２９７−３０２）。ＴＧＦ−β１は、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺線維症を含めた、幾種もの炎症性及び免疫性慢性肺疾患の発症に重要な役割を担うと考えられる。ＴＧＦ−β１のＩＬ−１β賦活転写は、ＣＦ、他の肺炎症疾患及び副鼻腔炎において重要な役割を担い得る（Ｌｅｅ（２００６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７６（１）：６０３−１５）。
【０００８】
ＩＬ−１ｂの増加は、肺疾患の重症度と密接に関係している（Ｃｈｕｎｇ（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、７（６）：６７５−８１）。ＩＬ−１ｂは、巻きタバコの煙、又は嚢胞性線維症（ＣＦ）における細菌のコロニー形成由来のリポ多糖のような刺激に曝した際、マクロファージ又は上皮細胞により産生される。ＩＬ−１ｂは、ＴＮＦαの発現、並びに、下流のその他多種のサイトカイン及びケモカインも刺激し、（ｄｅ  Ｂｏｅｒ（２００５）ＤＤＴ  １０（２）９３−１０６）こうして気道中で炎症経路を調節し得る。ＩＬ−１の増加は、ＣＦ、喫煙者、及び基準時のＣＯＰＤ患者において十分に記録されており、疾患の悪化と共に更に増加する（Ｃｈｕｎｇ（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ４（６）：６１９−２５；Ｄａｌ  Ｎｅｇｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）ＣＯＰＤ  ２（１）：７−１６；Ｔｏｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）２０（５）：５９６−６０５；Ｇｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．９９（１０）：１２２９−４０；Ｃｈｕｎｇ（２００１）、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．Ｓｕｐｐｌ  ３４：５０ｓ−５９ｓ；Ｒｕｓｚｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：５３０−６）。肺機能試験（ＰＦＴ）は肺ＩＬ−１量と強い関係がある（Ｅｋｂｅｒｇ−Ｊａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９５：３６３−７３；Ｊｏｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｔｈｏｒａｘ  ５６：８６３−６）。最近、ＩＬ−１及びＩＬ−１Ｒａのハプロタイプ（遺伝子）が、ＰＦＴが急減した対象では異なることが示された（Ｈｅｇａｂ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２９（４）：１２４６−５２）。
【０００９】
特に、肺ＮＥはＩＬ−１の下流で決定的な役割を担い得る。ＮＥの過剰産生は、炎症を促進し、ＣＦ及び他の遺伝型のＣＯＰＤにおいて線維症を起こす恐れがある。過剰のＮＥは肺上皮を劣化させ、その結果、肺機能を失うことになる。ＮＥは、補体受容体も切断し、肺における細菌の更なるコロニー形成に対する宿主防御機構を妨害する（Ｔｏｓｉ（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８６：３００）。そのため感染症は持続化し、進行中の大規模な炎症及び過剰量のＮＥのために、気道上皮が破壊され、肺機能の進行性喪失及び死亡に至る。
【００１０】
肺疾患におけるＩＬ−１の阻害は、好中球の肺流入を低下させ、ＮＦを含めた夥しい炎症促進分子の産生及び放出を減少させると予想される。プロテアーゼ活性を含む肺における炎症メディエーターの正常化は、エラスチン及び肺胞構造を保護し、肺機能を改善又は保持するようである。
【００１１】
マウスモデル系において、ＩＬ−１βは、成体肺中に肺炎、肺気腫及び気道再建を起こす（Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３２（４）：３１１−８）。具体的には、成体マウスの呼吸器上皮細胞におけるＩＬ−１ｂの産生増加は、成体マウスにおいて好中球の増加及び肺炎、末端気腔の拡大、粘膜異形成、及び気道肥厚及び線維症を起こす。ＩＬ−１Ｒａは、肺中の天然ＩＬ−１阻害剤であり、ラットにおいて酸化的肺傷害を減少させる（Ｌｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５０（１）：１０９−１２）。ＩＬ−１Ｒａは、免疫複合体誘発肺傷害においても保護作用を示す（Ｓｈａｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：９６３−７０）。
【００１２】
炎症性サイトカイン阻害剤を用いた全身免疫療法は、免疫抑制の危険性を相当にもたらす。驚くべきことに、炎症性サイトカインの細胞外作用、及び破壊的炎症過程を恒久化する気管支上皮細胞とのその相互作用にもかかわらず、ＣＯＰＤを含む下気道の炎症疾患を治療するために、炎症性サイトカイン阻害剤の肺への局所送達に関する利点について述べた人はこれまで皆無である。これらの利点には、それだけに限らないが、罹患気道への薬物配送の改善、これらの炎症性サイトカインの局所的な産生及び作用が気道内である場合の作用の増強、並びに全身的副作用の回避が含まれる。
【００１３】
ＣＯＰＤにおいては、肺胞組織及び／又は気管支壁が次第に破壊される。これは、壊死及び／又はアポトーシスによる細胞死を示唆する。ＣＯＰＤ患者におけるアポトーシス関連因子に関する試験に基づいて、試験者等は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及び炎症がＣＯＰＤの進行に関連し得ると示唆してきた（Ｙａｓｕｄａ（１９９８）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．９２（８）：９９３−９）。それに加え、ＩＬ−４及びＴＮＦ−αは、慢性気管支炎患者の炎症浸出液中に２種だけ存在するサイトカインであることが判明しており（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．９０（２）：７９−８５）、サイトカイン−気管支上皮細胞相互作用は、気道微小環境における炎症事象を調節し、気道疾患の新規な抗炎症治療剤にとって潜在的標的となり得る重要な機構であることが示唆されてきた（Ｌｅｖｉｎｅ（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５（２）：２４５−５１）。
【００１４】
粘液の過剰産生及び過剰分泌は、慢性気管炎の特徴である。巻きタバコの喫煙、炎症性サイトカイン、細菌感染等のＣＯＰＤに関連する病原因子は、インビトロ及びインビボで個別に呼吸器ムチンを誘導することができる。巻きタバコの喫煙は、ＣＯＰＤの発症にかかわる炎症促進性刺激による呼吸器ムチンの誘導を相乗的に増幅し、ＣＯＰＤ患者に認められるムチンの過剰産生の原因となる可能性を有することが示唆されてきた。ＴＮＦ−αは、急性の喫煙誘発炎症、及び気腫の先駆けとなる結合組織の破壊に関与している（Ｃｈｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７（３）：３６８−７４）。ＴＮＦ−αの過剰発現は、一般的肺炎を併発した気腫及び肺線維症双方に一致する病理変化を起こす、多面的効果を有することも判明した（Ｌｕｎｄｂｌａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７１（２）：１３６３−７０）。
【００１５】
ＴＮＦ−αの受容体は両種ともＣＯＰＤの発症の原因となるが、ＴＮＦ−α受容体−２が、慢性閉塞性肺疾患のこのマウスモデルにおいて、炎症、気腫及び体重減少の発現における最も活性がある受容体であることが示唆された（Ｄ’ｈｕｌｓｔ  ＡＩ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２８（１）：１０２−１２）。
【００１６】
抗コリン剤は、ＣＯＰＤの治療剤として最近導入された。これらの薬剤は症状を緩和する。こうした有益性にもかかわらず、抗コリン剤は、ＣＯＰＤを含めた多種の下気道疾患、並びに、粘液分泌及び進行性肺破壊を含めた関連問題において、根本的な炎症を治療するものではない。グアイフェネシン及びＮ−アセチルシステイン等の粘液溶解剤は、ムチン分子を解重合し、肺排出を促進するために使用され、無害であると考えられている。抗コリン剤同様、粘液溶解剤も主に症状を緩和する。
【００１７】
ＤＮアーゼは、既知の効用をいくつも有しており、治療目的に使用されてきた。その主たる治療用途は、肺炎及び嚢胞性線維症等の疾患において肺分泌物の粘弾性を低下させ、それにより呼吸下気道の障害物除去を補助することであった（Ｌｏｕｒｅｎｃｏ（１９８２）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４２（１３）：２２９９−３０８；Ｓｈａｋ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７（２３）：９１８８−９２）及びＨｕｂｂａｒｄ（１９９２）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２６（１２）：８１２−５）。しかし、ＣＯＰＤにおけるヌクレアーゼの効用は、これらの薬剤が炎症を低減することも、根本的な病原体を処置することもないので、限定的である。
【００１８】
より最近では、肺整復術が、肺機能を改善するためにＣＯＰＤ患者において使用されてきた。このような手術は、普通、症状を一時的に緩和するが、通常は治療的ではない。肺移植も、ある種の症例では使用されている。移植臓器の術後炎症は、広範囲作用性免疫調節剤を用いて不十分にしか抑制されない恐れがある。
【００１９】
ＣＦの成人ほぼ６５％及び子供の２０％は、中度から重度の肺疾患に罹っている（ＣＦＦ、２００５年）。ＣＦ肺は誕生時には正常であるが、こうした対象は、若年で感染症及び炎症の発症を起こす。ＣＦ肺におけるＣｌ−の再吸収不良は、気道からナトリウム（Ｎａ＋）を排出させ、それに伴い水も排出させることにより、気道分泌物の乾燥を起こす。多量の分泌物は、特徴的な病原微生物のコロニー形成に好適な環境で細菌を捕捉することにより、粘膜毛様体クリアランスを妨害する（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、１９７６年）。続発する肺感染及び炎症が、好中球を動員し、活性化させ、それが最終的に好中球エラスターゼ（ＮＥ）及び他のプロテアーゼを放出する。ＣＦ肺における過剰のＮＥは、内因性抗プロテアーゼの正常量を急速に圧倒する。それに加え、ＮＥは、炎症を展開するＩＬ−１等の炎症促進性メディエーターの産生を刺激する。
【００２０】
閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は、別種のＣＯＰＤであり、骨髄及び肺の移植集団において依然として罹患及び致死の主因である。ＢＯＳは、同種移植の慢性拒絶反応と同一であって、進行性の閉塞性肺疾患を特徴とする気道の炎症過程である（Ｇｅｒｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ６８：１２１−５）。１年後の肺移植受容者の１２〜１８％、及び５年までの個人の最大７５％が、ＢＯＳに冒される（Ｋｕｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５７：１８２９−３２；Ｃｕｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４５０：２７７−８９）。最近の証拠によれば、ＢＡＬ好中球増加症は肺移植後のＢＯＳに関連しており、気道の好中球持続から、肺移植後の罹患及び致死が予測されることが示唆される（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １０９：４０７−１０；Ｉａｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：１５６−６３）。いくつかの試験では、ＢＯＳにおける気管支肺胞洗浄好中球増加症に伴う、ＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−ａ及びＩＬ−８を含む特定の炎症性サイトカインの増量を認めた（Ｉａｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：１５６−６３；Ｓｃａｇｌｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４１（Ｓｕｐｐｌ  Ｂ）：４７−５０；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １０７：１６６１−６６）。前の試験では、エリスロマイシンやアジスロマイシン等の抗炎症マクロライド抗生物質が、細気管支炎の治療に有効となり得ることも示された（Ｓｃａｇｌｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４１（Ｓｕｐｐｌ  Ｂ）：４７−５０；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １０７：１６６１−６６）。示唆されたその機構は、患者におけるインターロイキン（ＩＬ）−８、腫瘍壊死因子α、ＩＬ−１ｂ等の炎症促進性メディエーターの間接的減少を含み得る（Ｖｅｒｌｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７４（５）：５６６−７０；Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７０：１３３１−９；Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．４：１４３−８；Ｙａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７２：７７２−５；Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：２９７−３１０；Ｓｈｉｔｒｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２４：１４４０−３；Ｖｅｒｌｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ７７：１４６５−７）。マクロライド抗生物質は、非特異的な抗炎症活性のためにＢＯＳに有用となり得るが、これらの薬剤を用いた低用量維持療法は広範な抗生物質耐性を生じ、我々の医療体系を損なう恐れがある。
【００２１】
ＢＯＳ治療の選択肢が欠けているので、移植後の患者の長期予後を改善するために、新たな標的指向性の抗炎症治療剤が必要である。好中球が推進する肺破壊の正のフィードバックループを撹乱することは、ＢＯＳに対する潜在的に変形的な治療手法であり、これにより、機能的及び解剖学的な臓器の維持が、吸入式炎症性サイトカイン阻害剤の使用により改善し得る。
【００２２】
重要なことは、炎症性サイトカインの間接的阻害剤としてのマクロライドのＢＯＳにおける臨床試験から得た結果が、この疾患における吸入式炎症性サイトカイン阻害剤を用いる試験に必要となる、予想される治療効果、治療期間及び試料量の推定の一助となり得ることである。マクロライドは、サイトカイン産生を減少させ、好中球動員を低下させ、ＦＥＶ１を改善すると報告されている（Ｖｅｒｌｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７４（５）：５６６−７０）。例えば、試験的な非盲検試験では、患者６名中５名（８３％）が、アジスロマイシン治療の開始時における基準値と比較して、平均１３．７週に及んでＦＥＶ１（平均０．５０Ｌ（０．１８〜１．３６Ｌの範囲）又は１７％の改善；Ｐ＜０．０５）の有意な改善を示すことが明らかになった（Ｖｅｒｌｅｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７４（５）：５６６−７０）。Ｖｅｒｌｅｄｅｎ等によるＢＯＳ患者１４名の試験では、好中球増加症が３０％（Ｐ＝０．００２）、及びＢＡＬ  ＩＬ−８量（Ｐ＝０．０４）が有意な減少を示し、ＦＥＶ１は、マクロライド治療から３カ月後に１４名中６名の応答者（４３％）において１３％超（Ｐ＝Ｏ．００７）増加した。Ｙａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７２：７７２−５では、基準値とアジスロマイシン治療から３カ月後との間でＦＥＶ１平均値１１０ｍｌ（範囲が−７０〜７３０ｍｌ）の有意であるが、ばらついた改善（Ｐ≦０．００２）を示すことができた。この改善は、患者１７名中１２名（７１％）において３カ月を超えて持続した（１１カ月までの追跡試験）。Ｋｈａｌｉｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２５（３）：４９０−３の患者８名の別系列では、努力肺活量（ＦＶＣ）、１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の双方で８７％（対象８名中７名）の臨床的に有意な改善（１０％超の改善）が示され、前者では報告された平均増加値（９５％信頼区間）が４１０ｍＬ（０．１６〜０．６５）で、平均２１．５７％の改善であり、後者では認められた平均増加値が２８０ｍＬ（０．１０〜０．４４）で、平均２０．５８％の改善であった。過去の各類似試験では、対象８名において約３カ月でのＦＥＶ１平均増加率が１８％であり、対象２０名（１８名）において平均増加率が１４％であり、対象１１名においてＦＥＶ１の改善がないことが示されている。
【００２３】
最近になって、炎症性サイトカイン阻害剤に対する劇的な応答が事例試験において公表された（Ｆｕｌｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １１６：７６７−７０）。こうしたオンオフデータは、ＢＯＳにおけるこの部類の薬剤の使用を更に支持するが、全身投与という制約は克服されていない。
【００２４】
つい最近、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖａａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７２（４）：４６５−９では、炎症性サイトカイン阻害剤のインフリキシマブ（クローン病や関節リウマチ等の他の自己免疫疾患で有効性を示した抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体）の最初の臨床試験が行われた。罹患患者におけるこの炎症性サイトカイン阻害剤の全身投与という不利に対して、インフリキシマブ及び他の炎症性サイトカイン阻害剤の局所投与によって、副作用が最小限のより良好な臨床的有益性が得られると予想される。ＣＯＰＤ疾患の局所性及び局所療法の必要性が、Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｉｏａｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．１００（４）：６３９−４７により更に強調された。炎症性サイトカインの気道における局所産生及び細胞外作用によって、下気道炎症疾患に対して、炎症性サイトカイン阻害剤の全身療法に比して新規で有意な改善を示す局所療法にまたとない機会が与えられる。
【００２５】
全身的な炎症性サイトカイン阻害剤の初試験における臨床的不利は、ＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの局所作用が炎症疾患に決定的に重要な肺実質及び気道において、所望薬物濃度に達するのに全身投与では良く認識された限界があることと一致する。その上、炎症性サイトカイン阻害剤、例えばＴＮＦ−α阻害剤の全身投与による免疫抑制は、死亡を含めた重大な併発症に患者を罹り易くすると十分に記載されている。これは、ＣＯＰＤを含めた下気道の炎症疾患を共有する患者を含む、既に抵抗力の低下した患者には特に重要である。
【００２６】
満たされていない必要性及び公衆衛生資源に対する巨大な影響を考えれば、ＣＯＰＤに罹る個人を予防し、その回復を速めるために治療の改善が必要である。実際に、肺の破壊を起こす炎症を抑制し、粘性分泌物の除去を促進することにより、ＣＯＰＤを含めた下気道の炎症状態に瀕している、又は罹っている個人の苦しみを軽減するために、治療の改善が必要である。必要なものは、それだけに限らないが、炎症性サイトカイン阻害剤、及び適切な場合、ＣＯＰＤを局所的に治療できる１種又は複数の追加の治療有効な化合物を含む組成物と、下気道へその組成物を明確に配送する送達器具とを組み込んだ新たな治療法である。
【００２７】
更にまた、炎症性サイトカイン阻害剤、及び対象にとって適切な場合、本明細書に記載の所望作用を有する他の薬理活性剤を含有する組成物を含め、下気道へ明確に送達するための製品及び方法は、これまでのところ記載されていない。本発明は、満たされていないこの重要な必要性に対応し、それにより、それだけに限らないが、炎症性サイトカイン阻害剤、及び適切な場合、ＣＯＰＤを治療できる１種又は複数の追加の治療有効な化合物を含む組成物と、下気道へ前記組成物を明確に配送する送達器具とを組み込むことによって、炎症、肺破壊を抑制し、適切な場合、炎症、感染及び粘液分泌を含む「ＣＯＰＤ」関連の他の問題を処置する。
【発明の概要】
【００２８】
本発明は、好ましくはヒトにおいて、炎症性サイトカイン又はその断片の発現及び／又は活性を調節する薬剤の有効量を投与することを含む、下気道の炎症疾患を治療する方法及び組成物に関する。好ましい実施形態では、下気道の炎症疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００２９】
該薬剤は、吸入により投与し得る。その好ましい実施形態では、吸入はネブライザー、吸入器、スプレー器、粉末ディスペンサー、又はドライパウダー発生器を用いて実施される。別の好ましい実施形態では、該薬剤は、下気道への直接滴下注入を介して投与され、その特定の実施形態では、直接滴下注入は、気管内又は粘膜により実施される。更なる実施形態では、直接滴下注入は、肺内エアロゾル発生器又は超小型エアロゾル発生器を用いて実施される。
【００３０】
好ましくは、炎症性サイトカインの発現は減少する。別の実施形態では、炎症性サイトカインの活性が減少する。更なる好ましい実施形態では、該薬剤は、炎症性サイトカイン阻害剤である。特定の実施形態では、有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む。炎症性サイトカイン阻害剤は、ｓｉＲＮＡ又はアンチセンス核酸でもよく、例えば、アンチセンス核酸は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態では、該薬剤は、抗体である。好ましい実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片からなる群から選択される。その特定の実施形態では、抗体が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに結合する。別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤が、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−１Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰからなる群から選択されるＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である。更に別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤が可溶性サイトカイン受容体タンパク質であり、特定の実施形態では、可溶性サイトカイン受容体タンパク質には可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質がなり得る。更なる実施形態では、可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質である。好ましい実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤には可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質がなり得、その特定の実施形態では、ＩＬ−１受容体アンタゴニストがアナキンラである。
【００３２】
本発明は、炎症性サイトカインがＩＬ−１であることも想定している。本発明の別の実施形態では、炎症性サイトカインがＴＮＦであり、その特定の実施形態では、炎症性サイトカインがＴＮＦ−αである。
【００３３】
本発明の別の態様は、下気道への医薬組成物の直接投与に適した送達器具と、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の治療有効量、及び少なくとも１種の医薬として許容可能な担体を含んだ医薬組成物とを含むキットである。好ましい実施形態では、該送達器具は、ネブライザー、吸入器、スプレー器又は粉末ディスペンサーからなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、該送達器具は、肺内エアロゾル発生器又は超小型エアロゾル発生器である。いくつかの実施形態では、治療有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の０．１ｍｇ〜１００ｍｇを含む。本発明が企図する炎症性サイトカイン阻害剤は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである、アンチセンス核酸である。炎症性サイトカイン阻害剤は、例えば、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及び抗体断片等の抗体でもよい。ある実施形態では、抗体は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦ−αに結合する。炎症性サイトカイン阻害剤は、例えば、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰ等のＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子でもよい。更に別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤が、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質でもよい可溶性サイトカイン受容体タンパク質である。具体的には、可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質又は可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質でもよく、特に可溶性ＩＬ−１受容体アンタゴニストには、アナキンラがなり得る。
【００３４】
本発明は、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の治療有効量、少なくとも１種の第２の活性成分、及び少なくとも１種の医薬として許容可能な担体を含む、下気道への直接投与に適した医薬組成物にも関する。好ましい実施形態では、治療有効量が、炎症性サイトカイン阻害剤の約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤がアンチセンス核酸又はｓｉＲＮＡでもよい。特定の実施形態では、アンチセンス核酸が、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに対するアンチセンスである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は抗体であり、特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び１本鎖抗体を含む抗体断片からなる群から選択される。更なるその実施形態では、抗体は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦ−αに結合する。別の好ましい実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、例えば、ＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰ等のＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である。更に別の好ましい実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性サイトカイン受容体タンパク質である。特定の実施形態では、可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である。好ましい実施形態では、可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質である。更なる好ましい実施形態では、可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質でもよく、特定のその実施形態では、可溶性ＩＬ−１受容体アンタゴニストは、アナキンラである。いくつかの実施形態では、第２の活性成分は、アミロリド、抗生物質、抗ヒスタミン、抗コリン剤、抗炎症剤、粘液溶解剤及びステロイドからなる群から選択される。
【詳細な説明】
【００３６】
本発明は、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤、医薬として許容可能な担体を含んだ組成物の有効量を、ＣＯＰＤを有すると診断され、治療を要する哺乳動物へ投与すること、及び全身送達の併発症を回避しながら、下気道へ前記組成物を明確に送達できる送達器具を含む、下気道疾患を処方し、治療するための製品及び方法を提供する。該組成物は、治療を要する哺乳動物へ投与し得る、炎症性サイトカイン阻害剤等の１種又は複数の活性成分を含有してもよく、或いは、炎症、分泌、感染、閉塞又は水和性分泌を低減できる１種又は複数の付加的薬理薬剤を含有してもよい。本発明は、非限定例として抗炎症剤、抗生物質、ステロイド、界面活性剤、水和剤、並びに、薬理的に活性及び不活性な化合物を含む、１種又は複数の薬理薬剤の有効量と共に、炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物を処方する方法も提供する。
【００３７】
何ら特定の理論に拘るわけではないが、前記発明は、肺機能及び運動能力の進行性喪失の基礎となる炎症過程、並びに、他の関連症状を実質的に低減し、それによりＣＯＰＤに関連する病状を治療するために、使用できると現在のところ考えられる。
【００３８】
本発明は、全般的に、サイトカイン阻害剤成分の熱誘発凝集から保護された、炎症性サイトカイン阻害剤の液体溶液の調製法にも関する。それに加え、本発明は、中性ｐＨで、又は中性より低いｐＨで、最も好ましくは室温で、又は制御された室温で安定に維持される、炎症性サイトカイン阻害剤の液体溶液の一般的調製にも関する。
【００３９】
更に、本発明は、容器、送達器具と、前記容器又は送達器具内に収容され、本明細書に記載するような１種若しくは複数の活性成分を含む前記組成物を下気道へ送達できる、前記容器及び／又は送達器具上のラベルと、医薬として許容可能な担体と、全身送達及び全身免疫療法の併発症を回避することにより、下気道炎症疾患又は下気道の病状を明確に治療するための前記組成物を使用する説明書とを含む、製品及びキットも提供する。
【００４０】
本発明は、炎症性サイトカイン阻害剤の全身投与の制約を回避し、細胞外炎症性サイトカインが作用する場でより高い薬物濃度を局所的に供給し、同時にこうした強力な免疫治療剤の全身曝露及び潜在的な併発症を回避する。本発明は、ＣＯＰＤを含めた下気道炎症疾患の対象の術前、術中及び術後医療に対する炎症性サイトカイン阻害剤の追加を教示する。本発明の一態様は、ＣＯＰＤを含めた下気道炎症疾患を治療するために、その治療の一部として手術前後又は長期に、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を含む組成物を、他の活性化合物の潜在的な共用投与を伴って、下気道へ明確に局所送達するための器具である。
【００４１】
定義
用語「炎症性サイトカイン」とは、それだけに限らないが、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含めた、炎症過程を一般に促進し、その構造及び機能がアレルギー性サイトカインとは異なるサイトカインを指す。これらの炎症性サイトカインは、ＴＮＦ−ホモ腫瘍壊死因子；腫瘍壊死  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ０１３７５  αサピエンス因子リガンドスーパーファミリーメンバー２；ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＴＮＦ−ａ；カケクチンＴＮＦ−ムス腫瘍壊死因子；腫瘍壊死  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ０６８０４  α因子リガンドスーパーファミリーメンバー２；ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＴＮＦ−ａ；カケクチンＴＮＦ−Ｒ１ホモ腫瘍壊死因子受容体  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ１９４３８  サピエンススーパーファミリーメンバー１Ａ；ｐ６０；ＴＮＦ−Ｒ１；ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ｐ５５；ＣＤ１２０ａ（腫瘍壊死因子結合タンパク質１（ＴＢＰ１）を含有する）、ＴＮＦ−Ｒ１ムス腫瘍壊死因子受容体  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ２５１１８  スーパーファミリーメンバー１Ａ；ｐ６０；ＴＮＦ−Ｒ１；ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ｐ５５  ＴＮＦ−Ｒ１１ホモ腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ２０３３３  サピエンスメンバー１Ｂ；腫瘍壊死因子受容体ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ２；ｐ８０；ＴＮＦ−Ｒ２；ｐ７５；ＣＤ１２０ｂ；エタナーセプト（腫瘍壊死因子結合タンパク質２（ＴＢＰ１１）を含有する）、ＴＮＦ−Ｒ１１ムス腫瘍壊死因子受容体  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ２５１１９スーパーファミリーメンバー１Ｂ；腫瘍壊死ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ因子受容体２；ＴＮＦ−Ｒ２；ｐ７５  ＩＬ−１αホモインターロイキン−１α；ヘマトポエチン−１  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ０１５８３サピエンスＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＩＬ−１αムスインターロイキン−１α  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ０１５８２  ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＩＬ−１  Ｒ１ホモインターロイキン−１受容体１型：ＩＬ−１Ｒ−ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ１４７７８サピエンスα；Ｐ８０；抗原ＣＤ１２１ａＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＩＬ−１  Ｒ−１ムスインターロイキン−１受容体１型：Ｐ８０  ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ１３５０４  ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＩＬ−１  Ｒ−２ホモインターロイキン−１受容体１１型：ＩＬ−１Ｒ−ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ２７９３０サピエンスβ；抗原ＣＤｗ１２１ｂ  ＳＷＩＳＳＰＲＯＴ  ＩＬ−１  Ｒ−２ムスインターロイキン−１受容体１１型：ＧｅｎＢａｎｋ，Ｐ２７９３１  ＳＷＩＳＳＰＲＯＴとして更に記載されている。
【００４２】
本明細書で定義する場合、用語「炎症性サイトカイン阻害剤」又は「炎症性サイトカインアンタゴニスト」は、「腫瘍壊死因子中和抗体」、「ＴＮＦアンタゴニスト」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦ−α抗体」、「ＴＮＦ−β抗体」、「ＴＮＦ阻害抗体」、「ＴＮＦ阻害剤」、「ＩＬ−６阻害剤」、「ＩＬ−６抗体」、「ＩＬ−６アンタゴニスト」、「ＩＬ−８阻害剤」、「ＩＬ−８抗体」、「ＩＬ−８アンタゴニスト」、「ＩＬ−１阻害剤」、「ＩＬ−１抗体」、「ＩＬ−１アンタゴニスト」、「ＩＬ−１受容体アンタゴニスト」、「抗ＩＬ−１受容体抗体」、「ＴＮＦ−α受容体アンタゴニスト」、「抗ＴＮＦ−α受容体抗体」、「可溶性ＩＬ−１受容体」、「可溶性ＴＮＦ−α受容体」、「ＩＬ−１ムテイン」、「ＴＮＦ−αムテイン」、「ＩＬ−１  ＲＮＡｉ」、「ＴＮＦ−α  ＲＮＡｉ」、又は前記物質のいずれかの断片を包含し、炎症性サイトカインの産生及び／又は合成、膜切断、放出、受容体シグナル伝達を低減、阻害、遮断、無効化、妨害、防止し、或いは炎症性サイトカインの１つ又は複数の形態を含め、その活性を一般に阻害することのできる化合物である。
【００４３】
本明細書で使用する場合のこうした用語は、天然源から精製し、化学的に合成し、又は組換えで産生したタンパク質の「成熟」、「プレ」、「プレプロ」、「プロ」、「断片」及び「変異体」の各形態を取り込む。
【００４４】
ヒト炎症性サイトカインの多数の変異体が記載されており、ある種の例では、炎症性サイトカイン阻害剤がこれらの変異体を認識する。各個人のアミノ酸配列におけるアミノ酸の１個又は複数の差異で示されるように、個人間に対立遺伝子の自然変異が存在し、また発生し得ることは理解されよう。対立遺伝子の変異は、本明細書に明確に包含されている。その上、下気道疾患の治療剤として役立ち得る炎症性サイトカインの阻害活性を完全に、実質的に完全に、又は相当程度に有する、天然、操作作製いずれかの断片も、本明細書に明確に包含されている。
【００４５】
本明細書で使用する場合の用語「上気道」又は「上部呼吸路」は、鼻孔若しくは鼻の穴から軟口蓋までの通路を含む解剖学的領域を指し、又は表し、副鼻腔を含む。
【００４６】
本明細書で使用する場合の用語「下気道」又は「下部呼吸路」は、喉頭より下にあり、気管及び肺を含む解剖学的領域を指し、又は表す。
【００４７】
本明細書で使用する場合の用語「咽頭」又は「後咽頭」は、気管より上にあり、軟口蓋までに及ぶ解剖学的領域を指し、又は表すが、上気道を除外する。
【００４８】
本明細書で使用する場合の用語「嚢胞性線維症」又は「ＣＦ」は、それだけに限らないが、副鼻腔、下気道、膵管、胆管及び腸管を含めた、哺乳動物の様々な内部通路を妨害又は閉塞しがちな粘性のある粘液分泌を通常、特徴とする、哺乳動物における生理学的及び病理学的な状態を指し、又は表現する。この状態は、通常、嚢胞性線維症の膜貫通受容体遺伝子及びタンパク質の遺伝的変異体と関係している。
【００４９】
本明細書で使用する場合の用語「治療する」、「治療」及び「療法」とは、治癒的療法、予防療法及び予防的療法を指す。
【００５０】
本明細書で使用する場合の用語「哺乳動物」とは、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含め、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。本発明の好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ａ」又は「ａｎ」は、別途明確に指示しない限り、少なくとも１つを意味する。用語「約」とは、別途指示しない限り、その用語により修正される当該値の上下１０％以下の値を指す。例えば、用語「約５％（ｗ／ｗ）」とは、４．５％（ｗ／ｗ）から５．５％（ｗ／ｗ）の範囲を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、別途指示しない限り、用語「化合物」及び「本発明の化合物」とは、タンパク質及び小分子を含め、本発明の組成物内にある物質を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、別途指示しない限り、用語「ＣＯＰＤ」及び下気道「炎症疾患」とは、非アレルギー性（ＩｇＥ介在）の任意の下気道炎症状態を指し、それには、それだけに限らないが、急性及び慢性の気管支炎、細気管支炎、気腫、スティル病、ウェゲナー病、ベーチェット病、角膜強膜炎、リンパ腫性気管気管支炎、及びコーガン症候群等が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、本発明による用語「炎症性サイトカイン阻害剤」、「ＴＮＦアンタゴニスト」、「ＴＮＦ阻害剤」、「サイトカイン阻害剤」若しくは「サイトカインアンタゴニスト」、又は「阻害剤」とは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８の活性を阻害又は遮断する、１種又は複数の薬剤（即ち、分子又は化合物）を指す。用語「アンタゴニスト」は、用語「阻害剤」と同義に使用される。本発明のアンタゴニストは、サイトカインのシグナル伝達を遮断若しくは低減することにより、又はサイトカイン若しくはその受容体の発現を低減若しくは防止することにより作用する。アンタゴニストには、サイトカイン自体と結合する薬剤、及びサイトカイン受容体の１個又は複数のサブユニットと結合する化合物が含まれる。例えば、阻害剤には、サイトカイン自体と結合する、アンタゴニスト作用性の抗体又は１本鎖抗体を含めた抗体断片、サイトカイン受容体の１個又は複数のサブユニットと結合する、アンタゴニスト作用性の抗体又は抗体断片、受容体と結合する可溶性リガンド、サイトカインと結合する可溶性受容体、並びに、サイトカイン及びその受容体と結合できる、アプタマー、小分子、ペプチド模倣物質及び他の阻害剤が含まれる。アンタゴニストには、サイトカイン、その受容体又は受容体サブユニットの発現を低減又は阻止する分子も含まれる。こうしたアンタゴニストには、ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び干渉性メッセンジャーＲＮＡが含まれる。追加のアンタゴニストには、炎症性サイトカインの合成、その放出、又は標的細胞に対するその作用を阻止及び／又は阻害する、サリドマイド、テニダプ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ペントキシフィリン及びロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニスト、Ａ２ｂアデノシン受容体エンハンサー等の化合物；炎症性サイトカイン受容体のシグナル伝達を阻止及び／又は阻害する、ＭＡＰ（ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）キナーゼ阻害剤等の化合物；炎症性サイトカインの膜切断を阻止及び／又は阻害する、各種メタロプロテイナーゼ阻害剤等の化合物；炎症性サイトカインの活性を阻止及び／又は阻害する、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル）等の化合物；並びにある種の炎症性サイトカインの産生及び／又は合成を阻止及び／又は阻害する、ＥＲＫ又はＭＡＰキナーゼ阻害剤等の化合物が含まれる。用語「炎症性サイトカイン阻害剤」は、炎症性サイトカインの発現及び／又は活性を調節する薬剤も包含する。
【００５５】
適切な特定の炎症性サイトカインアンタゴニストの非限定的な追加例は、公知であり、その全体が本明細書に組み込まれている。こうした例には、それだけに限らないが、エンタナセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、オナセプト、Ｄ２Ｅ７及びＲＥＭＩＣＡＤＥ、並びにＴＮＦ−α及びＴＮＦ−α受容体に特異的に反応性のある抗体が挙げられる。アンタゴニストには、例えばアナキンラ、ＫＩＮＥＲＥＴ等のＩＬ−１ｒａ分子、及びＩＬ−１Ｈｙ１、ＩＬ−１Ｈｙ２等のＩＬ−１ｒａ様分子を含むＩＬ−１アンタゴニスト；ＩＬ−１「捕捉」分子（米国特許第５８４４０９９号に記載のようなもの）；ＩＬ−１抗体；ＣＤＰ４８４、ＡＣＺ８８５（抗インターロイキン−１βモノクローナル抗体）、Ｈｕ００７（ＩＬ−１ｂ  Ａｂ）．．第２相関節リウマチ（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＭＧ−１０８（ＩＬ−１Ｒ  Ａｂ）、可溶化ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１α及びＩＬ−１α受容体に対するポリペプチド阻害剤、並びに、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ））が含まれる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、別途指示しない限り、用語「薬物物質」とは、疾患の診断、治療、緩和、処置若しくは予防に薬理活性若しくは他の直接効果を示し、又は人体の構造若しくは何らかの機能に影響することを意図した、１種又は複数の「活性成分」又は「生体作用を含む化合物」を指す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、別途指示しない限り、用語「組成物」及び「本発明の組成物」は互換的に使用される。別途明言しない限り、これらの用語は、それだけに限らないが、薬物物質を含有する、医薬組成物及び栄養補給組成物を包含することを意図している。この組成物は、疾患の診断、治療、緩和、処置若しくは予防において薬理活性若しくは他の直接効果を欠いている、又は人体の構造若しくは何らかの機能に影響するための「不活性成分」又は「化合物」である、１種又は複数の「賦形剤」も含んでよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「自然源」とは、自然環境中に発生する物質、又は宿主生物中の生体製造物質を指し、１種又は複数の生体構成要素を含み得る。例えば、自然源には、植物、動物、植物又は動物の解剖学的部分、微生物、異なる植物、動物及び／又は微生物の混合物、又は環境試料がなり得る。自然源中に存在する生体構成要素の分類又は特性決定は、必要ない。この用語は、他の異なる化合物に対して、１種又は複数の特定の化合物を選択的に除去又は保持することのない過程によって、自然環境中に発生する組成物から直接調製した組成物も指す。
【００５９】
本発明の化合物が自然源中に発生する場合、用語「組成物」及び「本発明の組成物」は、自然源又は宿主生物の物理的及び／又は化学的修飾形態を包含し得ると想定される。例えば、その化合物を生物から得ることができれば、該用語は、その生物又はその生物の解剖学的部分を包含することを意図していないが、その生物又は生物部分の粉末又は溶媒抽出物は、本明細書における本発明の化合物又は本発明の組成物の化合物になり得る。
【００６０】
本明細書で使用する場合、サイトカイン受容体分子を含む、炎症性サイトカイン又はその受容体の「機能的等価物」、「誘導体」、「断片」、又は「領域」とは、本明細書で言及するように、本発明で使用できるサイトカイン受容体分子に機能的に類似するに十分なサイズ及び配列を有する、サイトカイン受容体分子の部分、又はサイトカイン受容体分子をコードするサイトカイン受容体分子配列の部分を指す。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「媒体」とは、本発明の化合物又は組成物を保存、輸送及び／又は投与するのに用いる希釈剤、補助剤、賦形剤、担体又は充填剤を指す。
【００６２】
本明細書で使用する場合、語句「医薬として許容可能な塩」とは、本発明の化合物の医薬として許容可能な有機塩又は無機塩を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容可能な溶媒和物」とは、１個又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体を指す。医薬として許容可能な溶媒和物を形成する溶媒の例には、それだけに限らないが、水、塩水、水−塩混合物、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、ポリエチレングリコール及びエタノールアミンが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容可能な」とは、動物、より特定すればヒトにおいて使用するために、連邦政府若しくは州政府の規制機関により認可されている、又は米国薬局方若しくは一般に認知されている他の薬局方に掲載されていることを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合の用語「水和剤」又は「水和物質」は、それだけに限らないが、塩水、高張塩水、ポリエチレングリコール又はグリセロールを含む。
【００６６】
発明の医薬組成物
本発明は、炎症性サイトカインの発現及び／又は活性を調節する薬剤（例えば、炎症性サイトカインの阻害剤及び／又はアンタゴニスト等）を含む組成物による、ＣＯＰＤを含めた下気道疾患の治療、及び該組成物を使用する方法を提供する。該組成物は、医薬として許容可能な担体、及び以後「組成物」と称する送達器具を更に含んでもよい。該組成物は、下気道細胞による異常肺機能、炎症、粘性若しくは濃縮粘液分泌、又は体液吸収を伴う肺病理状態のある哺乳動物の治療に、特に有用となろう。このような状態の例には、それだけに限らないが、気腫、急性、亜急性又は慢性の気管支炎、細気管支炎、スティル病、ウェゲナー病、ベーチェット病、角膜強膜炎、リンパ腫性気管気管支炎、及びコーガン症候群、並びに、嚢胞性線維症を含めたＣＯＰＤの形態が挙げられる。
【００６７】
本発明の実施に有用な該組成物は、幾通りもの方法で調製することができる。例えば、該組成物は、炎症性サイトカイン阻害剤の単離又は精製形態を用いて調製することができる。自然源から炎症性サイトカイン阻害剤を単離及び精製する方法は、当技術分野で公知である。或いは、炎症性サイトカイン阻害剤は、当技術分野で周知の組換えＤＮＡ技法を用いて化学的又は生物学的に合成及び調製することができる。こうした単離及び精製法は、多様な組織、組換え製造プロセス及びトランスジェニック動物から炎症性サイトカイン阻害剤を得るために用いることができる。
【００６８】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤、並びに場合により、少なくとも１種の第２の活性成分及び少なくとも１種の医薬として許容可能な担体を含む。好ましい実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤はアンチセンス核酸である。
【００６９】
炎症性サイトカイン阻害剤は、ヒト又は任意の非ヒト種に由来してもよい。例えば、ある哺乳動物は、異なる哺乳動物種由来の炎症性サイトカイン阻害剤を投与されてしまうこともある（例えば、ラットは、ヒトの炎症性サイトカイン阻害剤で治療することができる）。しかし、好ましくは、哺乳動物は、炎症性サイトカイン阻害剤に対する潜在的な免疫反応を回避するために、同種の炎症性サイトカイン阻害剤で治療される（例えば、ヒトは、ヒトの炎症性サイトカイン阻害剤で治療される）。哺乳動物が、天然の炎症性サイトカイン阻害剤又は断片と少なくとも８０％の相同性を有する、炎症性サイトカイン阻害剤で治療されるとき、より好ましい。哺乳動物が、天然の炎症性サイトカイン阻害剤又は断片と少なくとも９０％の相同性を有する、炎症性サイトカイン阻害剤で治療されるとき、より更に好ましい。哺乳動物が、天然の炎症性サイトカイン阻害剤と少なくとも９５％の相同性を有する、炎症性サイトカイン阻害剤又は断片で治療されるとき、より更に好ましい。哺乳動物が、天然のタンパク質源と９９％以上の相同性を有する、炎症性サイトカイン阻害剤又は断片で治療されるとき、最も好ましい。
【００７０】
例示的な炎症性サイトカイン阻害剤には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＩＬ−１に免疫特異的に結合する抗体等の抗体（例えば、ヒト型、ヒト化、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）ｓｕｂ２断片、及びそれらの抗原結合断片）、サイクロスポリン、マクロライド、ケトライド、タクロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、核酸分子（例えば、アンチセンス分子又は三重らせん）、有機分子、無機分子、並びに、ＴＮＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＩＬ−１の機能、活性及び／又は発現を遮断、低減、阻害又は中和する小分子が含まれる。炎症性サイトカイン阻害剤は、抗体、タンパク質又は小分子でもよい。好ましい実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は抗体断片である。
【００７１】
本発明は、ＴＮＦヒト抗体の使用も想定する。本発明の適切なＴＮＦヒト抗体の非限定例は、ＴＮＦ−αに結合することができ、抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合断片、及びＴＮＦに特異的に結合する特定のその変異体又は断片を含む。
【００７２】
本発明の組成物、併用療法、共用投与、器具及び／又は方法に適切な追加のＴＮＦアンタゴニストには、それだけに限らないが、ＴＮＦに特異的に結合する受容体分子；ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出、又は標的細胞に対するその作用を阻止及び／又は阻害する、サリドマイド、テニダプ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ペントキシフィリン及びロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニスト、Ａ２ｂアデノシン受容体エンハンサー等の化合物；ＴＮＦ受容体のシグナル伝達を阻止及び／又は阻害する、ＭＡＰ（ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）キナーゼ阻害剤等の化合物；ＴＮＦの膜切断を阻止及び／又は阻害する、各種メタロプロテイナーゼ阻害剤等の化合物；ＴＮＦの活性を阻止及び／又は阻害する、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル）等の化合物；並びに、ＴＮＦの産生及び／又は合成を阻止及び／又は阻害する、ＥＲＫ又はＭＡＰキナーゼ阻害剤等の化合物が含まれる。
【００７３】
本発明は、ＩＬ−１及びＩＬ−１Ｒヒト抗体の使用も想定する。本発明の適切なＩＬ−１ヒト抗体の非限定例は、ＩＬ−１に結合することができ、抗ＩＬ−１及びＩＬ−１Ｒ抗体、その抗原結合断片、並びに、ＩＬ−１又はその受容体に特異的に結合する特定のその変異体又は断片を含む。本発明の組成物、併用療法、共用投与、器具及び／又は方法に適切な追加のＩＬ−１アンタゴニストには、それだけに限らないが、ＩＬ−１に特異的に結合する受容体分子；ＩＬ−１若しくはＩＬ−１Ｒ合成、ＩＬ−１若しくはＩＬ−１Ｒ放出、又は標的細胞に対するその多面作用を阻止及び／又は阻害する化合物が含まれる。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、可溶性サイトカイン受容体タンパク質の場合がある炎症性サイトカイン阻害剤を含む。該可溶性サイトカイン受容体タンパク質は、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質、又は可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質でもよい。可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質には、アナキンラがなり得る。
【００７５】
１種又は複数の炎症性サイトカインアンタゴニストが、本発明の組成物及び方法において使用することができる。多様な実施形態において、サイトカインアンタゴニストは、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）等の対照に比して、炎症性サイトカインの機能、活性及び／又は発現を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少させる。
【００７６】
ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体の例には、それだけに限らないが、Ｄ２Ｅ７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ／Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．）；ＨＵＭＩＣＡＤＥ及びＣＤＰ−８７０（共にＣｅｌｌｔｅｃｈ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｓｌｏｕｇｈ、Ｕ．Ｋ．）の名でも知られているＣＤＰ５７１；インフリキシマブ、及びＴＮ３−１９．１２（Ｔｈｏｒｂｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９（１６）：７３７５−９；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１（７）：２７６２−６）が挙げられる。本発明は、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合し、以下の米国特許に開示される抗体の本発明の組成物及び方法における使用も包含する。即ち、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５１３６０２１号、第５１４７６３８号、第５２２３３９５号、第５２３１０２４号、第５３３４３８０号、第５３６０７１６号、第５４２６１８１号、第５４３６１５４号、第５６１０２７９号、第５６４４０３４号、第５６５６２７２号、第５６５８７４６号、第５６９８１９５号、第５７３６１３８号、第５７４１４８８号、第５８０８０２９号、第５９１９４５２号、第５９５８４１２号、第５９５９０８７号、第５９６８７４１号、第５９９４５１０号、第６０３６９７８号、第６１１４５１７号及び第６１７１７８７号である。可溶性ＴＮＦ−α受容体の例には、それだけに限らないが、ｓＴＮＦ−Ｒ１、エタナーセプト及びそのラット相同体、ＴＮＦｒＩ、ＴＮＦｒＩＩ由来の可溶性ＴＮＦ−α阻害剤（Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７（２１）：８３３１−５）、並びにＴＮＦ−α  Ｉｎｈ（Ｓｅｃｋｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７（１３）：５１８８−９２；Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７（２１）：８３３１−５）が挙げられる。
【００７７】
別の実施形態では、可溶性炎症性サイトカイン受容体は、本発明の組成物及び方法において使用される。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法において使用されるＴＮＦ−α阻害剤は、エタナーセプト、又はその断片、誘導体若しくは類縁体である。別の実施形態では、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合し、ＴＮＦ−α阻害剤である抗体が、本発明の組成物及び方法において使用される。特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法において使用されるＴＮＦ−αアンタゴニストは、インフリキシマブ、その誘導体、類縁体、又は抗原結合断片である。
【００７８】
本発明が包含する他のＴＮＦ−α及びＩＬ−１アンタゴニストには、それだけに限らないが、サリドマイド、マクロライド、及び例えばタクロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）等のケトライド、アンチセンス分子１０４８３８（ＩＳＩＳ）、ＩＬ−１０（Ｏｓｔｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９（１８）：８６７６−８０）、キナクリン（メパクリン二塩化水和物）、マウス産物ＴＢＰ−１（Ｓｅｒｏｎｏ［Ｙｅｄａ］）、ワクチンＣｙｔｏＴＡｂ、ペプチドＲＤＰ−５８、ＣＤＣ−８０１、ＤＰＣ−３３３、ＶＸ−７４５、ＡＧ１Ｘ−４２０７、ＩＴＦ−２３５７、ＮＰＩ−１３０２１−３１、ＳＣ１Ｏ−４６９、ＴＡＣＥターゲター、ＣＬＸ−１２０５００、Ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍ、アウラノフィン、ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８（２３）：１０５３５−９）、テニダプ、及び抗ｐ３８  ＭＡＰＫ剤が含まれる。
【００７９】
適切な炎症性サイトカイン阻害剤には、例えば、エンタナセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、オナセプト、Ｄ２Ｅ７及びＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−α受容体に特異的に反応性のある抗体、例えばアナキンラ、ＫＩＮＥＲＥＴ等のＩＬ−１ｒａ分子、及びＩＬ−１Ｈｙ１、ＩＬ−１Ｈｙ２等のＩＬ−１ｒａ様分子を含むＩＬ−１アンタゴニスト；ＩＬ−１「捕捉」分子（米国特許第５８４４０９９号に記載のようなもの）；ＩＬ−１抗体；ＣＤＰ４８４、ＡＣＺ８８５（抗インターロイキン−１βモノクローナル抗体）、Ｈｕ００７（ＩＬ−１ｂ  Ａｂ）．．第２相関節リウマチ（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＭＧ−１０８（ＩＬ−１Ｒ  Ａｂ）、可溶化ＩＬ−１受容体、ＩＬ−１α及びＩＬ−１α受容体に対するポリペプチド阻害剤、並びに、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ））が含まれる。
【００８０】
追加の適切な炎症性サイトカインアンタゴニストには、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｚｉｔｒｏｍａｘ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、ロキシスロマイシン（Ｒｕｌｉｄ、Ｓｕｒｌｉｄ）等のマクロライド、例えばカルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、ティロシン（Ｔｙｌａｎ）、ミデカミシン／酢酸ミデカミシン等の開発段階マクロライド、例えばテリスロマイシン（Ｋｅｔｅｃ）、セスロマイシン、スピラマイシン、アンサマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、ティロシン等のケトライド、及び例えばタクロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）等の非抗生物質マクロライドが含まれる。
【００８１】
本発明の方法によれば、炎症性サイトカインアンタゴニスト活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードする核酸分子、又はサイトカインアンタゴニスト活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドを、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患の対象に投与することができる（例えば、それにより、該疾患は、ＮＯの産生、並びにｉＮＯＳ、ＩＬ−８、ＩＬ−６及び／又はＴＮＦの発現を低減又は阻害することにより、予防、管理、治療又は改善される）。更に、サイトカインアンタゴニスト活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの誘導体、類縁体、断片若しくは変異体をコードする核酸分子、又はサイトカインアンタゴニスト活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの誘導体、類縁体、断片若しくは変異体を、本発明の方法に従って治療を要する対象に投与することができる。好ましくは、このような誘導体、類縁体、変異体及び断片は、全長で野生型のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのサイトカインアンタゴニスト活性を保持している。
【００８２】
別の実施形態では、市販されており、サイトカインアンタゴニストとして機能することが知られている薬剤は、本発明の組成物及び方法において使用される。ある薬剤の炎症性サイトカインアンタゴニスト活性は、当業者に周知の任意の技法によりインビトロ及び／又はインビボで決定することができる。しかし、炎症性サイトカイン阻害剤として使用できるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知、又は本明細書に記載の任意の技法により生成することができる。サイトカインアンタゴニスト活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、このようなタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのインビボ半減期を延ばすように、当技術分野で周知の技法を利用して操作することができる。
【００８３】
サイトカインアンタゴニスト、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献中に記載されている。米国公開出願第２００３０１４３６０３号に記載のように、キメラ抗体ｃＡ２は、Ａ２と命名された、高親和性マウス抗ヒトＴＮＦα  ＩｇＧ１中和抗体の抗原結合可変領域と、ヒトＩｇＧ１  κ免疫グロブリンの定常領域とからなる。ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域は、同種抗体のエフェクター機能を改善し、血清中循環半減期を増加させ、該抗体の免疫原性を低減する。キメラ抗体ｃＡ２のアビディティ及びエピトープ特異性は、マウス抗体Ａ２の可変領域に由来する。特定の実施形態では、マウス抗体Ａ２の可変領域をコードする好ましい核酸源は、Ａ２ハイブリドーマ細胞系である。そのすべてが、本明細書に完全な形で組み込まれている。
【００８４】
一実施形態では、中和抗体の粘膜活性を最適化するための試験によれば、Ｆａｂ断片が局所投与には好ましい。Ｆａｂ断片の使用により、ＩｇＧ１のＦｃ領域に大いに依存する上皮移動（又は全身的取込み）が最小限となり、炎症細胞の動員及び補体活性化も最小限となる。それに加え、最小限のエフェクター機能を有し、免疫原性を最小化し、組織中の半減期を最大化する局所試薬として、より良好に許容されるＩｇＭ及びＩｇＡモノクローナル抗体も産生し得る。
【００８５】
一実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＩＬ−１に対して高い特異性及び親和性を有する抗体である。競争阻害によりモノクローナル抗体の特異性及び親和性を決定する好ましい方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＨａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８８；Ｃｏｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９２−２０００）；Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．、（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、４：７２−７９；Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７−２０００）及びＭｕｌｌｅｒ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、９２：５８９−６０１（１９８３）に見出すことができる。
【００８６】
ＴＮＦ抗体を含め、本発明において使用できるモノクローナル炎症性サイトカイン阻害剤に関する夥しい追加例が、当技術分野で記載されており、そうした例には、それだけに限らないが、そのすべてが参照により本明細書に完全な形で組み込まれる、米国特許第５２３１０２４号、Ｍｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２（３）：１６２−１６９、国際公開第９１／０２０７８号パンフレット、ＥＰ０２１８８６８、ＥＰ０２８８０８８、Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４；Ｍｅａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１；Ｆｅｎｄｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９；Ｂｒｉｎｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７  及びＨｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２；Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４；Ｍｅａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１；Ｆｅｎｄｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９；Ｂｒｉｎｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７；Ｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２；Ｍｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２：１６２−１６９が挙げられる。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態は、炎症性サイトカイン受容体分子の使用であり、それには、高い親和性及び低い免疫原性で炎症性サイトカインに結合するものが含まれる（参照により本明細書に完全な形で組み込まれるＳｃｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１（２）：３６１−７０；Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１（２）：３５１−９及び国際公開第９２／０７０７６号パンフレットを参照されたい）。５５ｋＤａ（ｐ５５ＴＮＦ−Ｒ）及び７５ｋＤａ（ｐ７５ＴＮＦ−Ｒ）のＴＮＦ細胞表面受容体が、本発明において特に有用である。受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）又はその機能的部分を含む、これらの受容体の切断型も本発明において有用である（Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２２３（３）：８３１−４０）。ＥＣＤを含むＴＮＦ受容体の切断型は、３０ｋＤａ及び４０ｋＤａのＴＮＦα阻害結合タンパク質として、尿及び血清中に検出された（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（３）：１５３１−６）。更に別の好ましい実施形態では、本発明に使用できるＴＮＦ受容体分子は、症状の軽減に良好ないし優秀であり、毒性が低い状態で長期間、対象を治療する能力を特徴としている。低い免疫原性及び／又は高い親和性、並びに他の未決定の性質が、この炎症性サイトカイン阻害剤（例えば、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−６阻害剤又はＩＬ−８阻害剤）による治療で実現される治療結果に寄与することができる。
【００８８】
炎症性サイトカイン阻害剤の一実施形態では、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ又はＴＮＦαに対してアンチセンスなアンチセンス核酸がある。別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦαに結合する、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は抗体断片である。代替的な実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、例えばＩＬ−Ｈｙ１、ＩＬ−１Ｈｙ２又はＩＬ−１  ＴＲＡＰ等のＩＬ−１受容体アンタゴニスト様分子である。炎症性サイトカイン阻害剤は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質、可溶性ＴＮＦ−α受容体タンパク質、又は可溶性ＩＬ−１受容体タンパク質等の可溶性サイトカイン受容体タンパク質でもよい。
【００８９】
炎症促進性受容体多量体分子、及び炎症性サイトカイン免疫受容体融合分子、並びにそれらの誘導体及び断片又は部分は、本発明の方法及び組成物において有用な分子の追加例である。本発明において有用な炎症性サイトカイン受容体多量体分子は、１個又は複数のポリペプチドリンカー又は他の非ペプチドリンカーを介して連結された、２個以上のサイトカイン受容体のＥＣＤの全体又は１個若しくは複数の機能的部分を含む。多量体分子の例及びその生成法は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開出願第２００４０００９１４９号に記載されている。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態は、その方法及び組成物において有用なＴＮＦ免疫受容体融合分子の使用である。こうした融合分子は、１個又は複数の免疫グロブリン分子の少なくとも１つの部分、及び１個又は複数のＴＮＦ受容体の全体又は機能的部分を含む。免疫受容体融合分子は、単量体又はヘテロ若しくはホモ多量体として集合することができる。免疫受容体融合分子は、一価又は多価にもなることができる。このようなＴＮＦ免疫受容体融合分子の一例は、ＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫受容体融合分子及びその生成法は、当技術分野で記載されている（その各々が完全な形で参照により本明細書に組み込まれるＬｅｓｓｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１（１１）：２８８３−６；Ａｓｈｋｅｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８（２３）：１０５３５−９；Ｐｅｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４（６）：１４８３−９；Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１（１）：２１５−９；Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６（６）：６１６−２３；Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４（９）：２０４０−８、米国特許第５４４７８５１号）。免疫受容体融合分子の生成法は、米国特許第５１１６９６４号及び第５２２５５３８号、並びにＣａｐｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：５２５−５３１にも見出すことができる。
【００９１】
ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＩＬ−１及びＴＮＦ受容体分子の機能的等価物には、サイトカイン受容体分子に機能的に類似し、本発明に使用できる修飾サイトカイン受容体分子も含まれる（例えば、高い親和性でサイトカインに結合し、低い免疫原性を有する）。非限定的な例には、サイレントコドン、又は１個若しくは複数の保存的なアミノ酸の置換、欠失若しくは付加（例えば、１つの酸性アミノ酸による別の酸性アミノ酸の置換、又は、同じ若しくは異なる疎水性アミノ酸をコードする１つのコドンによる、疎水性アミノ酸をコードする別のコドンの置換）を含有し得る、ＴＮＦ受容体分子の機能的等価物が含まれる。Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７−２０００）を参照されたい。
【００９２】
本発明は、異なる態様において、その溶液が、炎症性サイトカイン阻害剤及びある量の２価陽イオンからなる組成物、並びにＣＯＰＤを含めた下気道炎症疾患の治療に対するこうした溶液の使用であって、炎症性サイトカイン阻害剤の生物活性を新規な方法で生かすことのできる前記使用を更に対象としている。本発明は、炎症性サイトカイン阻害剤を含む更なる製剤の調製にこのような溶液を使用する方法であって、例えば噴霧乾燥法の場合のように、前記溶液に高い温度を施す等の方法も対象とするが、これは、個人の下気道中に投与したとき治療上有効である、炎症性サイトカイン阻害剤を含有する呼吸用粉末、懸濁液又は溶液の形態で、炎症性サイトカイン阻害剤の医薬として許容可能な製剤を作製することを目的としている。更に、炎症性サイトカイン阻害剤の脱アミド化を阻害する酸性溶液は、周囲温度又はそれに近い温度で保存した際に、沈殿形成に対して安定になる。
【００９３】
本発明は、基本的に単量体形態の炎症性サイトカイン阻害剤の溶液からなる組成物の調製及び使用に関する、あらゆる関連実施形態を更に対象とする。
【００９４】
２価陽イオン源には、医薬として許容可能な適切な源から直接供給される、又はその場で形成されるほぼ任意のカルシウム塩がなり得る。代替的な２価陽イオンの非限定的な例には、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等も挙げることができる。本液体組成物の２価陽イオン成分は、一般に約０．０１ｍＭ〜約１Ｍ、より好ましくは約１ｍＭ〜約５０Ｍの濃度で存在する。
【００９５】
組成物中に含まれるタンパク質の可溶性と不溶性の凝集及び／又は沈殿を防止するために、界面活性剤を使用してもよい。適切な界面活性剤には、それだけに限らないが、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン及びオレイン酸が含まれる。特定の場合では、エタノール等の溶媒を用いた溶液エアロゾルが好ましい。したがって、少なくとも１つの炎症性サイトカイン阻害剤製剤には、エアロゾル形成時の溶液の噴霧で起こる該阻害剤の表面誘発凝集を低減又は防止できる界面活性剤も含むことができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール、並びにポリオキシエチレンソルビタール脂肪酸エステル等の従来からの各種界面活性剤を使用することができる。その量は、一般に、製剤重量の０．００１〜４％の間の範囲となろう。本発明のための特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０である。当技術分野で公知の付加的薬剤も、該組成物中に含めることができる。
【００９６】
該医薬組成物の好ましい実施形態は、アミロライド、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、抗炎症剤、粘液溶解剤及びステロイドからなる群から選択される、第２の活性成分を含む。
【００９７】
該組成物は、例えば、賦形剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、界面活性剤、及び２価陽イオン、好ましくは亜鉛等の付加的薬剤も含んでもよい。該組成物は、賦形剤、又は少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害抗体の組成物タンパク質を安定化させる薬剤として、例えば、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質、アミノ酸（例えばグリシン若しくはプロリン等）、又は炭水化物も含むことができる。少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の組成物タンパク質を製剤化する際に有用なバルクタンパク質には、アルブミンが含まれる。少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を製剤化する際に有用な典型的炭水化物には、それだけに限らないが、スクロース、マンニトール、ラクトース、トレハロース又はグルコースが挙げられる。
【００９８】
本発明における組成物は、活性剤及び賦形剤等の不活性剤等、他の成分を含有してもよいが、唯一の要件は、このような他の成分が、医薬として許容可能であり、炎症性サイトカイン阻害剤、２価陽イオン、又は他の活性及び不活性成分の作用を妨害しないことである。
【００９９】
本発明における液体組成物は、送達器具を用いてそのまま使用することができ、又は炎症性サイトカイン阻害剤を含み、例えば噴霧乾燥の方法で調製される、医薬として許容可能な製剤の調製にも使用することができる。医薬投与用のタンパク質を噴霧／凍結乾燥する、Ｍａａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１（３）：２８３−３０２の方法が本明細書に組み込まれる。本発明の別の実施形態では、本発明における溶液を噴霧／凍結乾燥し、噴霧乾燥生成物を、個人の下気道中に投与したとき治療上有効である、炎症性サイトカイン阻害剤を含有する分散性粉末として収集する。
【０１００】
該組成物は、医薬として許容可能な担体中で哺乳動物に投与するのが好ましい。適切な担体及びその処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されている。通常、医薬として許容可能な塩の適量を製剤中に使用して、製剤を等張にする。医薬として許容可能な担体の例には、塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液等の液体が含まれる。その溶液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約７〜約７．５である。製剤は、凍結乾燥粉末も含んでもよい。更なる担体には、そのマトリックスを成形物、例えばフィルム、リポソーム又は微粒子の形にした、疎水性固体ポリマーの半透性マトリックス等の持続放出用調製物が含まれる。例えば、投与経路及び投与する炎症性サイトカイン阻害剤の濃度に応じて、特定の担体の方が好ましくなり得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１０１】
有効な用量及び組成物を投与するスケジュールは、実験的に決定してもよく、このような決定を下すことは、当技術分野の技術に入る。当業者であれば、投与しなければならない任意の組成物の用量が、例えば、その組成物を受け容れる哺乳動物、投与経路、他の薬物の共用投与を含め、使用する特定の組成物、及び哺乳動物に投与する他の薬物に応じて変化することは理解されよう。単独で使用する組成物の典型的な１日用量は、約（例えば、経口若しくは鼻孔吸入につき０．２５ｍｇから最大５．０ｍｇ、又は経口若しくは鼻孔吸入につき０．１２５ｍｇから２．５ｍｇ）の範囲になろうが、症状及び体重に応じて、用量を増減することが適当な場合もある。
【０１０２】
或いは、投与する用量は、特定の薬剤の薬力学特性、並びにその投与の方式及び経路；受容者の年齢及び健康；症状の性質及び程度、同時治療の種類、治療の頻度、並びに所望する効果等の既知の要因に応じて、変動させることができる。
【０１０３】
例えば、哺乳動物の治療は、本発明の少なくとも１種の抗体の１回限り又は周期的用量として、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ、例えば０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．１２５、０．２５、０．５０、０．７５、１．０、１．１２５、１．２５、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０若しくは１００ｍｇを、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目の少なくとも１日に、又は代わりに若しくは追加で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１若しくは５２週目の少なくとも１週に、又は代わりに若しくは追加で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目の少なくとも１年に、或いはそれらの任意の組合せで、単回、注入又は反復用量を用いて与えることができる。
【０１０４】
更に、特定の組成物の治療有効量は、対象に関する要因を十分検討することにより、当業者が決定できることは理解されよう。
【０１０５】
一実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤は、上記に掲げた状態を治療するために使用される、ＵＴＰ、アミロライド、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、抗炎症剤、粘液溶解剤（例えば、ｎ−アセチルシステイン）等の他の活性剤又は薬理薬剤と共に投与してもよい。炎症性サイトカイン阻害剤を、それだけに限らないが、セリン及び他のプロテアーゼインヒビター、γ−インターフェロン、エンケファリナーゼ、ヌクレアーゼ、コロニー刺激因子、アルブミン並びに抗体を含む他の治療用ヒトタンパク質と共に投与することも、有用となり得る。界面活性剤、防腐剤等の更に他の化合物も、特定の組成物中で使用できる。炎症性サイトカイン阻害剤は、１種又は複数の他の薬理薬剤と順次又は同時に投与してもよい。炎症性サイトカイン阻害剤及び薬理薬剤の量は、例えば、使用する薬物の種類、治療する下気道疾患の種類、並びに投与のスケジュール及び経路に依存する。炎症性サイトカイン阻害剤を哺乳動物に投与した後、哺乳動物の生理的状態は、当業者に周知の様々な方法でモニターすることができる。
【０１０６】
本発明は、対象における疾患を治療、予防及び改善する組成物を更に提供する。一実施形態では、組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又はそれらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物を含む。別の実施形態では、組成物は、本発明の化合物を、安定化化合物及び／又は防腐剤を含有し得る溶液の形態で含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物の製造及び単位剤形の調製に有用なバルク薬組成物（滅菌していないこともある）が、含まれる。
【０１０７】
別の実施形態では、下気道疾患の治療に使用される組成物は、炎症性サイトカイン阻害剤、並びに、それだけに限らないが、粘膜調節化合物、コルチコステロイド、界面活性剤、抗コリン化合物、気管支拡張剤、ヌクレアーゼ、抗生物質、抗ウィルス剤及び抗血管新生剤を含む他の化合物を含み得る。
【０１０８】
好ましい塩には、それだけに限らないが、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、硫酸、クエン酸、酢酸、蓚酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酸性クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマール酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ酸（即ち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））の各塩が挙げられる。医薬として許容可能な塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン等の別分子が含まれる場合もある。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる有機又は無機の任意の部分でもよい。更に、医薬として許容可能な塩は、その構造中に複数の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が医薬として許容可能な塩の一部をなす例では、複数の対イオンを有することができる。したがって、医薬として許容可能な塩は、１個若しくは複数の荷電原子及び／又は１個若しくは複数の対イオンを有することができる。
【０１０９】
一実施形態では、該組成物は、１単位又は複数単位剤形の医薬組成物である。本発明の１単位又は複数単位剤形の医薬組成物は、１つ若しくは複数の組成物（例えば、本発明の化合物、又は他の予防剤若しくは治療剤）の予防若しくは治療有効量と、通常、１種若しくは複数の媒体、担体若しくは賦形剤、安定化剤及び／又は防腐剤とを含む。好ましくは、媒体、担体、賦形剤、安定化剤及び防腐剤は、医薬として許容可能なものである。
【０１１０】
本発明は、無水の医薬組成物及び剤形を更に包含する。本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含んだ少なくとも１種の活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び／又は保存の間に水分及び／又は湿度との実質的接触が予想されるならば、無水であることが好ましい。無水の医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製及び保存すべきである。したがって、無水組成物は、適切な製剤キット中に容れることができるように、水分との接触を防止することが知られている材料を用いて包装することが好ましい。適切な包装の例には、それだけに限らないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
【０１１１】
適切な媒体は製薬業者には周知のものであり、適切な媒体の非限定的な例には、グルコース、スクロース、澱粉、ラクトース、ゼラチン、米、シリカゲル、グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、プロピレングリコール、水、ステアリン酸ナトリウム、エタノール、及び当技術分野で周知の類似物質が挙げられる。塩水溶液並びにデキストロース及びグリセロールの水溶液も、液媒体として使用することができる。特定の媒体が医薬組成物又は剤形への組入れに適切であるか否かは、当技術分野で周知の多様な要因に依存するが、そうした要因には、それだけに限らないが、患者に剤形を投与すると見込まれる方法、及びその剤形中の特定の活性成分が挙げられる。医薬用媒体は、水及び油等の滅菌液でもよいが、油には、石油、動物、植物又は合成起源のピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油等が挙げられる。
【０１１２】
本発明は、活性成分が分解する速度、又は組成物の性質が変化する速度を低下させる１種又は複数の化合物を含んだ、医薬組成物及び剤形を更に包含する。いわゆる「安定剤」又は「防腐剤」には、それだけに限らないが、アミノ酸、抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤を含み得る。抗酸化剤の非限定的な例には、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、並びに、システインが挙げられる。防腐剤の非限定的な例には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル等のパラベン、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。アミノ酸の非限定的な追加例には、グリシン又はプロリンが挙げられる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、意図した投与経路に適合するように処方される。下気道内への投与経路の例には、それだけに限らないが、経口又は鼻孔吸入が挙げられる（例えば、下気道内に明確に沈着するのに十分に小さい粒子の吸入）。多様な実施形態では、医薬組成物又は１単位剤形は、滅菌されており、対象、好ましくは動物対象、より好ましくは哺乳類対象、最も好ましくはヒト対象への投与に適した形態を取っている。
【０１１４】
本発明の組成物、剤形の形状及び種類は、その使用に応じて通常、変化することになろう。剤形の非限定的な例には、粉末、溶液、エアロゾル（例えば、スプレー、定量又は非定量アトマイザー、定量吸入器（ＭＤＩ）を含む経口又は鼻孔吸入器）、患者への粘膜投与に適した液体剤形であって、懸濁液（例えば、水性若しくは非水性懸濁液、水中油乳濁液、又は油中水乳濁液）、溶液、及び下気道投与に適した液体剤形を得るために液戻しすることもできる滅菌固体（例えば、結晶性又は非晶質固体）を含めた液体剤形が挙げられる。粉末又は顆粒形態の製剤を、例えばミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥機を用いて従来式に前記の成分を使用して調製してもよい。
【０１１５】
概して、疾患の急性期治療に使用される剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用される剤形に比べ、含まれる活性成分の１種又は複数を多量に含有し得る。それに加え、予防及び治療に有効な剤形は、異種の疾患間で変化することもある。例えば、治療に有効な剤形は、細菌感染に伴う下気道疾患を治療しようとする場合、適当な抗細菌作用を有する化合物を含有し得る。本発明が包含する特定の剤形を剤形毎に変化させるこうした方法及び他の方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、その各全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｙ  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｒ  １、１９９９）及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．＆  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８を参照されたい。
【０１１６】
本発明は、医薬組成物が、その量を示すアンプルやサシェ等の密封容器中に包装できることも規定する。一実施形態では、医薬組成物は、患者の下気道への投与に適した送達器具中に乾燥滅菌した凍結乾燥粉末として供給することができる。医薬組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１種又は複数の単位剤形を容れることのできるパック又はディスペンサー用具中で提供することもできる。該パックには、例えば、ブリスターパック等の金属製又はプラスチック製ホイルを含めることができる。パック又はディスペンサー用具には、投与法説明書を付属させることができる。
【０１１７】
本発明は、中性のｐＨ又はそれより低いｐＨで炎症性サイトカイン阻害剤を含有する溶液を、プロリン又はグリシンを含むアミノ酸を２価陽イオンと共に又はそれなしに使用し、室温で安定である又は医薬投与に好ましい、透明又はほぼ透明な溶液を生成することによる安定化（熱的又は機械的に誘発される、阻害剤タンパク質の可溶性又は不溶性の凝集及び／又は沈殿を防止する又は最小限に留める）も教示する。
【０１１８】
一実施形態では、本発明の１種若しくは複数の化合物、又は本発明の組成物は、市販の非処方箋薬剤に添加することができる。このような薬剤の例には、それだけに限らないが、鎮痛剤、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤、サリチル酸、抗生物質、抗ヒスタミン、止痒剤、解熱剤、充血除去剤、去痰剤、ステロイド、亜鉛及び創傷手当品が挙げられる。
【０１１９】
治療剤又は予防剤には、それだけに限らないが、植物抽出物、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、それだけに限らないが、アンチセンスヌクレオチド配列、ＲＮＡｉ、ｓＲＮＡｉ、三重らせん、及び生物活性なタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、ＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成又は天然無機分子、模倣物質、及び合成又は天然有機分子が挙げられる。特定の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び免疫調節剤を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び抗血管新生剤を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。更に別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び抗炎症剤を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び抗癌剤を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び抗ウィルス剤を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、及び抗生物質を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種含む。別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物、或いは天然物、植物化学物質若しくは植物抽出物を１種若しくは複数含む。更に別の実施形態では、ある組成物は、本発明の化合物を１種、２種、３種、４種若しくはそれより多種、又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物若しくは水和物と、以下の予防剤又は治療剤：免疫調節剤、抗血管新生剤、植物抽出物、免疫調節剤、抗炎症剤、抗ウィルス剤若しくは抗細菌剤（例えば、抗生物質）の各１種、２種、３種、若しくはそれより多種の任意の組合せとを含む。
【０１２０】
疾患（例えば、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患）又は１つ若しくは複数のその症状の予防、管理、治療又は改善に寄与する任意の薬剤を、本明細書に記載の本発明に従って、本発明の化合物と併用することができる。進行性疾患若しくは炎症疾患又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理又は改善のために、これまで使用され又は現在使用されている予防剤又は治療剤に関する情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、１７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．、１９９９；Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．）、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９６を参照されたい。このような薬剤の非限定的な例には、抗炎症剤のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害剤）等、βアゴニスト、抗コリン剤、粘膜調節剤（例えば、ニフルミン酸、タルニフルメート、ＭＳＩ−２２１６）及びメチルキサンチン）、免疫調節剤、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生剤（例えば、アンジオスタチン）、抗線維症剤、オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン及びプロポキシフェン）、造血性コロニー刺激因子（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム及びエポエチンα）、抗ヒスタミン、抗ウィルス剤、並びに、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミスラマイシン及びアンスラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられる。
【０１２１】
本発明の付加的実施形態には、組成物の阻害剤成分の熱誘発凝集から保護されている、炎症性サイトカイン阻害剤の溶液の調製法が含まれる。Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（５）：７５６−６１は、熱凝集を最小限に留めるＤＮアーゼ溶液の調製法、並びにＤＮアーゼの溶液及び中性又は中性未満のｐＨを有する溶液を安定化させるカルシウムの使用を教示するが、そのすべては完全な形で本明細書に組み込まれる。驚くべきことに、類似の調製法は、炎症性サイトカイン阻害剤の遺伝子的識別に適している。それに加え、本発明は、一般に、カルシウム又は他の２価陽イオンの有無によらず、中性未満又は中性のｐＨで安定に維持される、炎症性サイトカイン阻害剤の溶液の調製に関する。調製法、及び炎症性サイトカイン阻害剤の生物活性に感受性の下気道疾患の臨床治療におけるその使用も、以下でより詳細に考察する。
【０１２２】
本発明は、中性のｐＨ又はそれより低いｐＨで炎症性サイトカイン阻害剤を含有する溶液を、プロリン及びグリシンを含むアミノ酸を２価陽イオンと共に又はそれなしに使用し、室温で安定である又は医薬投与に好ましい、透明又はほぼ透明な溶液を生成することによる安定化（熱的又は機械的に誘発される、阻害剤タンパク質の可溶性又は不溶性の凝集及び／又は沈殿を防止する又は最小限に留める）も教示する。
【０１２３】
本発明は、炎症性サイトカイン阻害剤の中性又は中性未満の酸性ｐＨでの脱アミド化を、脱アミド化が妨害又は阻害されるように、最小限に留める又は阻害する方法として、２価陽イオンの使用も取り込む。
【０１２４】
抗血管新生剤
抗血管新生剤は、本発明の組成物及び方法において使用することができる。抗血管新生剤の非限定的な例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体等の抗体（例えば、ヒト型、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、及びそれらの抗原結合断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス分子又は三重らせん）、有機分子、無機分子、並びに、血管新生を低減又は阻害する小分子が挙げられる。特に、抗血管新生剤の例には、それだけに限らないが、スクワラミン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アポミグレン、抗血管新生抗トロンビンＩＩＩ、フィブロネクチンの２９ｋＤａ  Ｎ−末端及び４０ｋＤａ  Ｃ−末端タンパク分解性断片、ｕＰＡ受容体アンタゴニスト、プロラクチンの１６ｋＤａタンパク分解性断片、血小板因子４の７．８ｋＤａタンパク分解性断片、血小板因子４の抗血管新生２４アミノ酸断片、１３．４０と称する抗血管新生因子、トロンボスポンジンＩの抗血管新生２２アミノ酸ペプチド断片、ＳＰＡＲＣ、ＲＧＤ及びＮＧＲ含有ペプチドの抗血管新生２０アミノ酸ペプチド断片、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン及びＥＧＦの抗血管新生小ペプチド、抗インテグリンαＶβ３抗体、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）アンタゴニスト、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）アンタゴニスト、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ等の抗ＶＥＧＦ抗体）、並びにＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦＲ抗体）が挙げられる。
【０１２５】
インテグリンαＶβ３アンタゴニストの例には、それだけに限らないが、タンパク質薬剤の非触媒メタロプロテイナーゼ断片、ＲＧＤペプチド、ペプチド模倣物質、融合タンパク質、ディスインテグリン又はその誘導体若しくは類縁体、インテグリンαＶβ３に免疫特異的に結合する抗体等、核酸分子、有機分子及び無機分子が挙げられる。インテグリンαＶβ３に免疫特異的に結合する抗体の非限定的な例には、１１Ｄ２（Ｓｅａｒｌｅ）が含まれる。小分子ペプチド模倣インテグリンαＶβ３アンタゴニストの非限定的例には、Ｓ８３６（Ｓｅａｒｌｅ）及びＳ４４８（Ｓｅａｒｌｅ）が含まれる。ディスインテグリンの例には、それだけに限らないが、Ａｃｃｕｔｉｎが挙げられる。本発明は、本発明の組成物及び方法におけるインテグリンαＶβ３アンタゴニストのいずれかの使用も包含するが、それについては、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５６５２１０９号、第５６５２１１０号、第５５７８７０４号、第５１４９７８０号、第５１９６５１１号、第５２０４４４５号、第５２６２５２０号、第５３０６６２０号、第５４７８７２５号、第５４９８６９４号、第５５２３２０９号、第５５７８７０４号、第５５８９５７０号、第５６５２１０９号、第５６５２１１０号、第５６９３６１２号、第５７０５４８１号、第５７５３２３０号、第５７６７０７１号、第５７７０５６５号、第５７８０４２６号、第５８１７４５７号、第５８３０６７８号、第５８４９６９２号、第５９５５５７２号、第５９８５２７８号、第６０４８８６１号、第６０９０９４４号、第６０９６７０７号、第６１３０２３１号、第６１５３６２８号、第６１６００９９号及び第６１７１５８８号、並びに、国際公開第９５／２２５４３号、第９８／３３９１９号、第００／７８８１５号、第００／３１２４８号、第９８／４６２６４号、第９８／４０４８８号及び第０２／０７０００７号の各パンフレットに記載されている。
【０１２６】
切断された抗トロンビンは、強力な抗血管新生活性を有することが発見された（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）２８５（５４３５）：１９２６−８）。したがって、一実施形態では、抗血管新生剤は抗トロンビンの抗血管新生形態である。本発明の実施形態では、抗血管新生剤は、フィブロネクチンの４０ｋＤａ及び／又は２９ｋＤａタンパク分解性断片である。
【０１２７】
抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードする核酸分子、又は抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドは、本発明の方法に従って疾患（例えば、異常な血管新生を特徴とする、又はそれに伴う疾患、増殖性疾患、炎症疾患、或いはＮＦ−κＢ活性化及びｐ４４／４２ＭＡＰＫのリン酸化の阻害により、又はＮＯ、ＩＬ−１βの産生、並びにｉＮＯＳの発現及びＣｏｘ−２遺伝子発現の低減若しくは阻害により予防、管理、治療又は改善される疾患）を有する対象に投与することができる。更に、抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの誘導体、類縁体、断片若しくは変異体をコードする核酸分子、又は抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの誘導体、類縁体、断片若しくは変異体は、本発明の方法に従って疾患（例えば、異常な血管新生を特徴とする、又はそれに伴う疾患、増殖性疾患、炎症疾患、或いはＮＦ−κＢ活性化及びｐ４４／４２ＭＡＰＫのリン酸化の阻害により、又はＮＯ、ＩＬ−１βの産生、並びにｉＮＯＳの発現及びＣｏｘ−２遺伝子発現の低減若しくは阻害により予防、管理、治療又は改善される疾患）を有する対象に投与することができる。好ましくは、このような誘導体、類縁体、変異体及び断片は、全長で野生型のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの抗血管新生活性を保持している。
【０１２８】
抗血管新生剤として使用できるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知又は本明細書に記載の任意の技法により生成することができる。抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドは、当技術分野で周知又は本明細書に記載の技法を利用して、このようなタンパク質、ポリペプチド又はペプチドのインビボ半減期を延ばすように操作することができる。好ましくは、市販されている抗血管新生剤が、本発明の組成物及び方法において使用される。ある薬剤の抗血管新生活性は、当業者に周知又は本明細書に記載の任意の技法により、インビトロ及び／又はインビボで決定することができる。
【０１２９】
抗血管新生剤、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献に記載されている。
【０１３０】
抗炎症剤
本発明の一実施形態では、該組成物は抗炎症剤を更に含む。したがって、本発明の組成物及び方法において、抗炎症療法（例えば、抗炎症剤）を使用することができる。抗炎症剤の非限定的な例には、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド抗炎症薬、βアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン（例えば、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、ピペラジン類及びフェノチアジン類）、並びに、メチルキサンチンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例には、それだけに限らないが、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸類、アセトミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、エトドラック、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトララック、オキサプロジン、ナブメントン、スリンダック、トルメンチン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、ケトプロフェン及びナブメトンが挙げられる。このようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２）の阻害により機能する。ステロイド抗炎症薬の例には、それだけに限らないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、及びプロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン等のエイコサノイドが挙げられる。
【０１３１】
抗炎症剤、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献に記載されている。
【０１３２】
抗生物質
組成物は、抗菌物質及び／又は抗生物質を更に含んでもよい。したがって、抗菌物質又は抗生物質の適切な例としては、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、及びスペクチノマイシン）、アムフェニコール系抗生物質（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアンフェニコール（ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ））、アンサマイシン系抗生物質（例えば、リファミド及びリファンピン）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム及びイミペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、及びセフピロム）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、及びセフミノクス）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム（例えば、フロモキセフ及びモキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ペナムクシリン（ｐｅｎａｍｃｃｉｌｌｉｎ）、ペネタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ  ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、及びフェンシヒシリンカリウム（ｐｈｅｎｃｉｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン）、マクロリド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリトマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｏｍｙｃｉｎ）、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、及びエリスロマイシンアシストレート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ａｃｉｓｔｒａｔｅ））、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、及びデメクロサイクリン）、２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン及び塩化フラゾリウム（ｆｕｒａｚｏｌｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））、キノロン及びその類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、及びグレパグロキサシン（ｇｒｅｐａｇｌｏｘａｃｉｎ）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン（ａｃｅｔｙｌ  ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒａｚｉｎｅ）、ベンジルスルファミド（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉ��ｅ）、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、及びスルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ））、スルホン（例えば、ジアシモスルホン（ｄｉａｔｈｙｍｏｓｕｌｆｏｎｅ）、グルコスルホンナトリウム、及びソラスルホン）、シクロセリン、ムピロシン、及びツベリンが挙げられるが、それだけには限定されない。
【０１３３】
抗菌物質の別の非限定的な例としては、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム（Ａｃｅｔｏｓｕｌｆｏｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）；アラメシン（Ａｌａｍｅｃｉｎ）；アレクシジン（Ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）；アムジノシリン（Ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン（Ａｍｉｃｙｃｌｉｎｅ）；アミフロキサシン（Ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；アミフロキサシンメシレート；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシシリン；アンフォマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム（Ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロマイシン；アビラマイシン；アボパルシン；アジスロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；バシトラシンメチレンジサリチレート（Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｄｉｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン（Ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）；ベンゾイルパスカルシウム（Ｂｅｎｚｏｙｌｐａｓ  Ｃａｌｃｉｕｍ）；ベリスロマイシン（Ｂｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；硫酸ベタマイシン（Ｂｅｔａｍｉｃｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ）；ビアペネム；ビニラマイシン（Ｂｉｎｉｒａｍｙｃｉｎ）；塩酸ビフェナミン（Ｂｉｐｈｅｎａｍｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスピリチオンマグスルフェックス（Ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  Ｍａｇｓｕｌｆｅｘ）；ブチカシン（Ｂｕｔｉｋａｃｉｎ）；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロル；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ  Ｎａｆａｔｅ）；セファマンドールナトリウム；セファパロール（Ｃｅｆａｐａｒｏｌｅ）；セファトリジン；セファザフルルナトリウム（Ｃｅｆａｚａｆｌｕｒ  Ｓｏｄｉｕｍ）；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール（Ｃｅｆｅｔｅｃｏｌ）；セフィキシム；塩酸セフムネノキシム（Ｃｅｆｍｎｅｎｏｘｉｍｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピロム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフタジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアクセチル；セフロキシムピボキセチル（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  Ｐｉｖｏｘｅｔｉｌ）；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン（Ｃｅｔｏｃｙｃｌｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；セトフェニコール（Ｃｅｔｏｐｈｅｎｉｃｏｌ）；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体（Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ  Ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；ホスファニル酸クロルヘキシジン；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン（Ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラリスロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸パルミチン酸クリンダマイシン；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン（Ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）；コリスチメテートナトリウム（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルフォプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン（Ｄｅｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）；デノフンギン（Ｄｅｎｏｆｕｎｇｉｎ）；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリスロマイシン（Ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンフォスファテックス（Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  Ｆｏｓｆａｔｅｘ）；ドキシサイクリンハイクレート；ドロキサシンナトリウム（Ｄｒｏｘａｃｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）；エノキサシン；エピシリン（Ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）；塩酸エピテトラサイクリン（Ｅｐｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ａｃｉｓｔｒａｔｅ）；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート（Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）；ラクトビオン酸エリスロマイシン；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタンブトール；エチオナミド；フレロキサシン；フロキサシリン；フルダラニン（Ｆｌｕｄａｌａｎｉｎｅ）；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタミン；フモキシシリン（Ｆｕｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）；塩化フラゾリウム（Ｆｕｒａｚｏｌｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；酒石酸フラゾリウム（Ｆｕｒａｚｏｌｉｕｍ  Ｔａｒｔｒａｔｅ）；フシジン酸ナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタマイシン；グロキシモナム（Ｇｌｏｘｉｍｏｎａｍ）；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン（Ｈｅｘｅｄｉｎｅ）；イバフロキサシン（Ｉｂａｆｌｏｘａｃｉｎ）；イミペネム；イソコナゾール；イセパマイシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン（Ｌｅｖ��ｆｕｒａｌｔａｄｏｎｅ）；レボプロピルシリンカリウム（Ｌｅｖｏｐｒｏｐｙｌｃｉｌｌｉｎ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）；レキシスロマイシン（Ｌｅｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；ロメフロキサシンメシレート；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン（Ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロマイシンカリウム（Ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；メキドックス（Ｍｅｑｕｉｄｏｘ）；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；ヒプル酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム（Ｍｅｔｉｏｐｒｉｍ）；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン（Ｍｉｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジキシン酸ナトリウム；ナリジキン酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルマイシン；ニュートラマイシン（Ｎｅｕｔｒａｍｙｃｉｎ）；ニフラデン（Ｎｉｆｕｒａｄｅｎｅ）；ニフラルデゾン（Ｎｉｆｕｒａｌｄｅｚｏｎｅ）；ニフラテル（Ｎｉｆｕｒａｔｅｌ）；ニフラトロン（Ｎｉｆｕｒａｔｒｏｎｅ）；ニフルダジル（Ｎｉｆｕｒｄａｚｉｌ）；ニフリミド（Ｎｉｆｕｒｉｍｉｄｅ）；ニフルピリノール；ニフルキナゾール（Ｎｉｆｕｒｑｕｉｎａｚｏｌ）；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン（Ｎｉｔｒｏｃｙｃｌｉｎｅ）；ニトロフラントイン；ニトロミド（Ｎｉｔｒｏｍｉｄｅ）；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン；ガチロフロキサシンオルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム（Ｏｘｉｍｏｎａｍ）；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン（Ｐａｌｄｉｍｙｃｉｎ）；パラクロロフェノール；パウロマイシン（Ｐａｕｌｏｍｙｃｉｎ）；ペフロキサシン（Ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）；ペフロキサシンメシレート；ペナメシリン（Ｐｅｎａｍｅｃｉｌｌｉｎ）；ペニシリンＧベンザチン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｇ  Ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）；ペニシリンＧカリウム；ペニシリンＧプロカイン；ペニシリンＧナトリウム；ペニシリンＶ；ペニシリンＶベンザチン；ペニシリンＶヒドラバミン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ  Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）；ペニシリンＶカリウム；ペンチジドンナトリウム（Ｐｅｎｔｉｚｉｄｏｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム（Ｐｉｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）；ピリジシリンナトリウム（Ｐｉｒｉｄｉｃｉｌｌｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；パモ酸ピバンピシリン；ピバンピシリンプロベネート（Ｐｉｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  Ｐｒｏｂｅｎａｔｅ）；硫酸ポリミキシンＢ；ポルフィロマイシン；プロ��カシン（Ｐｒｏｐｉｋａｃｉｎ）；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン（Ｑｕｉｎｄｅｃａｍｉｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）；キヌプリスチン；ラセフェニコール（Ｒａｃｅｐｈｅｎｉｃｏｌ）；ラモプラニン；ラニマイシン（Ｒａｎｉｍｙｃｉｎ）；レロマイシン（Ｒｅｌｏｍｙｃｉｎ）；レプロマイシン；リファブチン；リファメタン（Ｒｉｆａｍｅｔａｎｅ）；リファメキシル（Ｒｉｆａｍｅｘｉｌ）；リファミド（Ｒｉｆａｍｉｄｅ）；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン（Ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）；酪酸ロサラマイシン；プロピオン酸ロサラマイシン；リン酸ナトリウムロサラマイシン；ステアリン酸ロサラマイシン；ロソキサシン（Ｒｏｓｏｘａｃｉｎ）；ロキサルソン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン（Ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）；サンフェトリネムナトリウム（Ｓａｎｆｅｔｒｉｎｅｍ  Ｓｏｄｉｕｍ）；サルモキシシリン（Ｓａｒｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）；サルピシリン；スコパフィンジン（Ｓｃｏｐａｆｉｎｇｉｎ）；シソマイシン；硫酸シソマイシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチノマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン（Ｓｔａｌｌｉｍｙｃｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ステフィマイシン（Ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド（Ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｃｏｚｉｄ）；スルファベンズ（Ｓｕｌｆａｂｅｎｚ）；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン（Ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ）；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメータ；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニル酸亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール（Ｓｕｌｆａｓｏｍｉｚｏｌｅ）；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオールアミン；スルホミキシン（Ｓｕｌｆｏｍｙｘｉｎ）；スロペネム；スルタミシリン；サンシリンナトリウム（Ｓｕｎｃｉｌｌｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テマフロキサシン；テモシリン（Ｔｅｍｏｃ
ｉｌｌｉｎ）；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアンフェニコール；チフェンシリンカリウム（Ｔｈｉｐｈｅｎｃｉｌｌｉｎ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）；チカルシリンクレシルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン（Ｔｉｃｌａｔｏｎｅ）；塩化チオドニウム（Ｔｉｏｄｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン（Ｔｒｉｓｕｌｆａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン（Ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ）；チロスリシン（Ｔｙｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；バージニアマイシン；ゾルバマイシン（Ｚｏｒｂａｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、それだけには限定されない。
【０１３４】
抗生物質、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献に記載されている。
【０１３５】
抗ウィルス剤
別の実施形態では、該組成物は抗ウィルス剤を含有し得る。抗ウィルス剤の非限定的な例には、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、並びにウィルスの受容体への結合、ウィルスの細胞内へのインターナリゼーション、ウィルスの複製、又はウィルスの細胞からの放出を阻害又は低減する小分子が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物と併用できる抗ウィルス化合物の多数の例が、当技術分野で公知であり、それだけに限らないが、以下のものが挙げられる。即ち、リファンピシン、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンズ、ネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アプレナビル、インジナビル、リトナビル、及びサキナビル）、イドクスリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シドフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジン、及びパリビズマブである。抗ウィルス薬の他の例としては、アセマナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス（Ａｌｖｉｒｃｅｐｔ  Ｓｕｄｏｔｏｘ）；塩酸アマンタジン；アラノチン（Ａｒａｎｏｔｉｎ）；アリルドン（Ａｒｉｌｄｏｎｅ）；アテビルジンメシレート（Ａｔｅｖｉｒｄｉｎｅ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）；アブリジン（Ａｖｒｉｄｉｎｅ）；シドフォビル；シパンフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）；塩酸シタラビン；デラビルジンメシレート；デスシクロビル（Ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ）；ジダノシン（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）；ジスオキサリル（Ｄｉｓｏｘａｒｉｌ）；エドクスジン（Ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）；エンビラデン（Ｅｎｖｉｒａｄｅｎｅ）；エンビロキシム（Ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）；ファムシクロビル；塩酸ファモチン（Ｆａｍｏｔｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；フィアシタビン（Ｆｉａｃｉｔａｂｉｎｅ）；フィアルリジン（Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ）；フォサリレート（Ｆｏｓａｒｉｌａｔｅ）；フォスカメットナトリウム（Ｆｏｓｃａｍｅｔ  Ｓｏｄｉｕｍ）；フォスフォネットナトリウム（Ｆｏｓｆｏｎｅｔ  Ｓｏｄｉｕｍ）；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン（Ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；ケトキサル（Ｋｅｔｈｏｘａｌ）；ラミブジン；ロブカビル（Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）；塩酸メモチン（Ｍｅｍｏｔｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；メチサゾン（Ｍｅｔｈｉｓａｚｏｎｅ）；ネビラピン；ペンシクロビル；ピロダビル（Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）；リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）；塩酸リマンタジン；サキナビルメシレート；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビダラビンナトリウム；ビロキシム（Ｖｉｒｏｘｉｍｅ）；ザルシタビン；ジドブジン；ジンビロキシム（Ｚｉｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）、亜鉛、ヘパリン、アニオン性ポリマーが挙げられるが、それだけには限定されない。
【０１３７】
抗ウィルス剤、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献に記載されている。
【０１３８】
抗真菌化合物
それに加え、該組成物は抗真菌化合物を更に含有し得る。適切で例示的な抗真菌化合物には、それだけに限らないが、以下のものが挙げられる。即ち、ポリエン（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、メパルトリシン、ナタマイシン、及びニスタチン）、アリルアミン（例えば、ブテナフィン及びナフチフィン）、イミダゾール（例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン（ｃｈｌｏｒｄａｎｔｏｉｎ）、フルトリマゾール（ｆｌｕｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、イソコナゾール、ケトコナゾール、及びラノコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクレート、トリンデート（ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、及びトルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、及びテルコナゾール）、ブロモサリチルクロラニリド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｄｅ）、ブクロサミド（ｂｕｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、プロピオン酸カルシウム、クロルフェニシン、シクロピロックス、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン及びビリジンである。抗真菌化合物の別の例としては、アクリゾルシン；アンブルチシン（Ａｍｂｒｕｔｉｃｉｎ）；アンホテリシンＢ；アザコナゾール；アザセリン；バシフンギン（Ｂａｓｉｆｕｎｇｉｎ）；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグサルフェックス（Ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  Ｍａｇｓｕｌｆｅｘ）；硝酸ブトコナゾール；ウンデシル酸カルシウム；カンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロフンギン（Ｃｉｌｏｆｕｎｇｉｎ）；シスコナゾール（Ｃｉｓｃｏｎａｚｏｌｅ）；クロトリマゾール；クプリミキシン（Ｃｕｐｒｉｍｙｘｉｎ）；デノフンギン（Ｄｅｎｏｆｕｎｇｉｎ）；ジピリチオン；ドコナゾール（Ｄｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；フンギマイシン（Ｆｕｎｇｉｍｙｃｉｎ）；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラフンギン（Ｋａｌａｆｕｎｇｉｎ）；ケトコナゾール；ロモフィンジン（Ｌｏｍｏｆｉｎｇｉｎ）；リジマイシン（Ｌｙｄｉｍｙｃｉｎ）；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン；モネンシンナトリウム；塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン（Ｎｉｆｕｒｍｅｒｏｎｅ）；塩酸ニトララミン；ニスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール（Ｏｒｃｏｎａｚｏｌｅ  Ｎｉｔｒａｔｅ）；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシフンギン（Ｏｘｉｆｕｎｇｉｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；塩酸パルコナゾール（Ｐａｒｃｏｎａｚｏｌｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；ピリチオン亜鉛；ピロルニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパフンギン（Ｓｃｏｐａｆｕｎｇｉｎ）；硫化セレン；シネフンギン（Ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）；硝酸スルコナゾー���；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン（Ｔｉｃｌａｔｏｎｅ）；チオコナゾール；トルシクレート；トリンデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアフイジン（Ｔｒｉａｆｕｉｇｉｎ）；ウンデシレン酸；ビリドフリルビン（Ｖｉｒｉｄｏｆｌｉｌｖｉｎ）；ウンデシレン酸亜鉛；及び塩酸ジノコナゾール（Ｚｉｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が挙げられるが、それだけには限定されない。抗真菌剤、並びにその用量、投与経路及び推奨使用法は、当技術分野で公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）等の文献に記載されている。
【０１３９】
粘膜調節化合物
炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物は、粘膜調節剤を更に含み得る。粘膜調節化合物は、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患においてゲル形成可溶性ムチンの産生を下方調節する。これらの化合物及びムチン合成を調節する方法、並びに、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患においてムチンの過剰産生を抑制する場合の化合物の治療的適用は、その各全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６７３７４２７号、第６５７６４３４号、第６０３７１４９号及び第５９０８８３９号に記載されている。
【０１４０】
ムチンの合成又は濃度を低減する分子には、アントラニル酸（２−アミノ安息香酸）の類縁体及び誘導体、Ｎ−誘導体化アントラニル酸、フルフェナム酸、２−アミノニコチン酸の誘導体、２−アミノフェニル酢酸の誘導体、タルニフルメート、ベンドロフルメチアジド、又はこれらの化合物のいずれかのプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、上記の形態以外の形態で投与され、対象の体内で本明細書に記載の形態に変換される分子である。好ましいプロドラッグには、それだけに限らないが、フェナム酸類のプロドラッグが含まれる。いくつかの好ましいプロドラッグは、ムチンの合成又は濃度を低減する分子の酸形のエステルである。好ましいエステルには、それだけに限らないが、ＮＦＡのエステル、例えば、β−モルホリノエチルエステルであるモルニフルメート、及びフタリジルエステルであるタルニフルメートが含まれる。
【０１４１】
界面活性剤
本発明による医薬組成物及び方法は、界面活性剤及び拡散剤を更に含み得る。好ましい実施形態では、本発明は、界面活性剤を組み入れた製剤を提供する。上記の界面活性剤は、該組成物の送達及び／又は安定性を改善し、熱及び撹拌で起こるタンパク質の可溶性及び不溶性凝集を最小限に留め、膜の再水和及び／又は湿潤を補助し、分泌物を流動化するために、添加してもよい（Ｌｕｉｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｐｅｄｉａｔｒ．４４（９）：４２７−３０；Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９４（６）：１３６８−８１；Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９１（２）：５４３−５８；Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９１（６）：１４７４−８７；Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８７（１２）：１５９７−６０３；Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１（１）：１２−２０；Ｋｅｒｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）８７（９）：１０６２−８）。界面活性剤は、糖及び２価陽イオンと一緒に用いて組成物を安定化し、保護してもよい。界面活性剤は、性質上イオン性又は非イオン性でもよい。例示的な界面活性剤には、界面活性タンパク質（例えば、ＳＰ−Ａ、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、ＳＰ−Ｄ等）、ルシナクタント（ＳＵＲＦＡＸＩＮ）及びチロキサポール（ＳＵＰＥＲＶＥＮＴ）が挙げられる。界面活性剤の非限定的な追加例には、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）等の水溶性又は非水溶性の各種糖エステルが含まれる。他の組み入れ得る市販界面活性剤には、それだけに限らないが、肺表面活性剤の以下のもの等が挙げられる。１，２ジパルミトイルホスファチジルコリン；１，２−ジヘキサデシル−ｓｎ−グリセロリン酸コリン（１，２−Ｄｉｈｅｘａｄｅｃｙｌ−ｓｎ−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）；１，２−ジヘキサデシルｓｎグリセロリン酸コリン（１，２  Ｄｉｈｅｘａｄｅｃｙｌ  ｓｎ  Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）；ジパルミトイルホスファチジルコリン；ジパルミトイルレシチン；ジパルミトイルホスファチジルコリン；ホスファチジルコリン、ジパルミトイルジパルミトイルグリセロリン酸コリン（Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ  Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）；１，２−ジパルミトイルグリセロリン酸コリン；１，２−ジパルミトイルグリセロリン酸コリン；Ｅｘｏｓｕｒｆ、パルミチン酸コルホスセリル；ポリエチレングリコール又はＰＥＧ、３−（３−ヒドロキシアルカノイルオキシ）アルカン酸、ＡＬＫＡＮＯＬ  １８９−Ｓ、ＡＬＫＡＮＯＬ  ６１１２、ＡＬＫＡＮＯＬＸＣ、ＭＥＲＰＯＬ、ＭＥＲＰＯＬ  ＤＡ、ＭＥＲＰＯＬＨＣＳ、ＭＥＲＰＯＬＬＦＨ、ＭＥＲＰＯＬ  ＯＪ、ＭＥＲＰＯＬＳＥ、ＢＬ；ポリオキシアルキレンブロック共重合体。追加の非イオン薬剤には、以下のものが含まれる。ＢｉｇＣＨＡＰ；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）、粉末；Ｂｒｉｊ３５、Ｓｔｅｉｎ−Ｍｏｏｒｅクロマ��グラフィー；Ｂｒｉｊ５６；Ｂｒｉｊ７２；Ｂｒｉｊ７６；Ｂｒｉｊ９２Ｖ；Ｂｒｉｊ９７；Ｂｒｉｊ５８Ｐ；ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシル−α−Ｄ−グルコピラノシド；デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド（Ｄｅｃｙｌ  β−Ｄ−ｍａｌｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート；ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）；ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；キラヤ皮由来のサポニン；Ｓｐａｎ２０；ｓｐａｎ４０；Ｓｐａｎ６０；Ｓｐａｎ６５；Ｓｐａｎ８０；Ｓｐａｎ８５；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、１５−Ｓ−１２型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、１５−Ｓ−３０型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、１５−Ｓ−５型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、１５−Ｓ−７型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、１５−Ｓ−９型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＮＰ−１０型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＮＰ−４型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＮＰ−４０型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＮＰ−７型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＮＰ−９型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＭＩＮ  ＦＯＡＭ  １ｘ；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＭＩＮ  ＦＯＡＭ  ２ｘ；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＴＭＮ−１０型；Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、ＴＭＮ−６型；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル；テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル；テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル；トリエチレングリコールモノドデシルエーテル；トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、液体；トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ＴｒｉｔｏｎＣＦ−２１、溶液；ＴｒｉｔｏｎＣＦ−３２；ＴｒｉｔｏｎＤＦ−１２；ＴｒｉｔｏｎＤＦ−１６；ＴｒｉｔｏｎＧＲ−５Ｍ；ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、還元（ｒｅｄｕｃｅｄ）；ＴｒｉｔｏｎＸ−１０２；ＴｒｉｔｏｎＸ−１５；ＴｒｉｔｏｎＸ−１５１；ＴｒｉｔｏｎＸ−２０７；ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、過酸化物及びカルボニル不含；ＴｒｉｔｏｎＸ−１１４；ＴｒｉｔｏｎＸ−１６５溶液；ＴｒｉｔｏｎＸ−３０５溶液；ＴｒｉｔｏｎＸ−４０５溶液；ＴｒｉｔｏｎＸ−４５；ＴｒｉｔｏｎＸ−７０５−７０溶液；ＴＷＥＥＮ２０、粘性液ＴＷＥＥＮ２０、低過酸化物；低カルボニル；ＴＷＥＥＮ２０；ＴＷＥＥＮ２０、低過酸化物；低カルボニル；ＴＷＥＥＮ２０、７０％水溶液；ＴＷＥＥＮ２０、１０％水溶液；ＴＷＥＥＮ２１；ＴＷＥＥＮ４０、粘性液；ＴＷＥＥＮ６０；ＴＷＥＥＮ６１；ＴＷＥＥＮ６５；ＴＷＥＥＮ８０、粘性液；ＴＷＥＥＮ８０；ＴＷＥＥＮ８０；ＴＷＥＥＮ８０、粘性液、低過酸化物；ＴＷＥＥＮ８０、粘性液、防腐剤不含、低過酸化物；低カルボニル；ＴＷＥＥＮ８０溶液、低過酸化物、１０％（溶液）；ＴＷＥＥＮ８０溶液、液体；ＴＷＥＥＮ８１；ＴＷＥＥＮ８５；チロキサポール；チロキサポール；ｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。
【０１４２】
投与量及び投与頻度
特定の方法と併用して有効になると見込まれる本発明の化合物又は組成物の量は、例えば、疾患の性質及び重度、並びに、活性成分を投与する器具により変化することになろう。その頻度及び用量も、対象の年齢、体質、体重、応答及び過去の病歴等の各対象に特有の因子に従って、変化することになろう。有効用量は、インビトロ又は動物モデルの試験系から誘導される用量−応答曲線から外挿し得る。適切な投与計画は、このような要因を考慮し、例えば、文献中に報告され、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．、２００６）で推奨されている用量に従うことにより、当業者によって選択することができる。
【０１４３】
例示的な用量は、本発明の化合物のｍｇ量又はμｇ量を包含する。一般に、本明細書に記載の状態に対する本発明の化合物の推奨される１日用量の範囲は、好ましくは１日１回の単回用量、又は１日を通して分割用量として投与される場合、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲に入る。一実施形態では、１日用量は、等分した用量が１日２回投与される。具体的には、１日用量の範囲は１日当たり約１００μｇ〜約５０ｍｇ、より具体的には、１日当たり約５００μｇ〜約５ｍｇの間とすべきである。患者を管理するに当たり、その治療を低用量、多分約５００μｇで開始し、必要であれば、患者の全般的応答に応じて、単回用量、分割用量のいずれかとして１日当たり約５．０ｍｇまで増量すべきである。当業者には明らかであろうが、いくつかの症例では、本明細書に開示した範囲外の活性成分の用量を使用することが、必要な場合もある。更に、臨床医又は治療担当医がかかわる場合、このような人は、個々の対象の応答に応じて治療の中断、調整又は終了の方法及び時期を心得ていると言えよう。
【０１４４】
当業者には容易に分かることであろうが、異なる疾患に対しては、特定の組成物の異なる治療有効量が適用できることもある。同様に、対象の疾患に応じて、特定の組成物中に、治療有効な異なる化合物を含めることもある。同様に、このような疾患の予防、管理、治療又は改善には十分であるが、本発明の化合物に伴う有害作用の発生には不十分であり、又はそれの低減には十分である量も、上記の投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。更に、対象が本発明の化合物又は組成物の用量を多回投与されるとき、その各用量がすべて同じである必要はない。例えば、対象に投与される用量は、該化合物の予防若しくは治療効果を改善するために増量してもよく、又は特定の対象が被っている１種若しくは複数の副作用を低下させるために減量してもよい。
【０１４５】
多様な実施形態では、治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）は、５分未満の間隔、３０分未満の間隔、１時間の間隔、約１時間の間隔、約１〜約２時間の間隔、約２〜約３時間の間隔、約３〜約４時間の間隔、約４〜約５時間の間隔、約５〜約６時間の間隔、約６〜約７時間の間隔、約７〜約８時間の間隔、約８〜約９時間の間隔、約９〜約１０時間の間隔、約１０〜約１１時間の間隔、約１１〜約１２時間の間隔、約１２〜１８時間の間隔、１８〜２４時間の間隔、２４〜３６時間の間隔、３６〜４８時間の間隔、４８〜５２時間の間隔、５２〜６０時間の間隔、６０〜７２時間の間隔、７２〜８４時間の間隔、８４〜９６時間の間隔、又は９６〜１２０時間の間隔で投与される。好ましい実施形態では、担当医又は臨床医がかかわる場合、２種以上の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）が同じ通院時に投与される。該治療薬は、同時に投与することができる。
【０１４６】
ある種の実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物、及び他の１種又は複数の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）は、周期的に投与される。周期療法では、ある期間に対して第１の治療薬（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、その後ある期間に対して第２の治療薬（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与、その後ある期間に対して第３の治療薬（例えば、第３の予防剤又は治療剤）の投与等を行い、この順次投与即ち周期を反復して、該薬剤の１種に対する耐性の発現を低減し、該薬剤の１種の副作用を回避若しくは低減し、及び／又は治療の有効性を改善する。
【０１４７】
ある種の実施形態では、本発明の同一化合物の投与を反復してもよく、その投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月又は６カ月の間、隔ててもよい。他の実施形態では、同一の予防剤又は治療剤の投与を反復してもよく、その投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月又は６カ月の間、隔ててもよい。
【０１４８】
特定の実施形態では、本発明は、疾患（例えば、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患又はその症状）を予防又は治療する方法であって、それを要する対象に、本発明の１種又は複数の化合物の少なくとも１００μｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ、少なくとも５００μｇ、少なくとも１０００μｇ、少なくとも５０００μｇ、又はそれより多量の用量を、３日毎に１回、好ましくは４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、７日毎に１回、８日毎に１回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１カ月毎に１回投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
剤形
本発明は、下気道内の粘膜組織の治療に適した炎症促進阻害剤を含む剤形を提供する。該剤形は、例えば、スプレー、エアロゾル、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、ナノ粒子、リポソーム、又は当業者に公知の他の形態として処方することができる。例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｙ  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｃｔｏｂｒ  １、１９９９）を参照されたい。
【０１５０】
本発明が包含する粘膜剤形を提供するために使用できる、適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の物質は、製薬科学の技術者には周知のものであり、所与の医薬組成物又は剤形を適用することになる特定の組織に左右される。この事実を念頭に置くと、典型的な賦形剤には、それだけに限らないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が含まれ、それにより無毒で医薬として許容できる、ローション、チンキ、クリーム、乳液、ゲル又は軟膏が形成される。医薬組成物及び剤形には、所望であれば、乳化剤、防腐剤、抗酸化剤、ゲル形成剤、キレート剤、保湿剤又は湿潤剤も添加することができる。このような追加成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓを参照されたい。
【０１５１】
乳化剤の例には、天然ゴム、例えばアラビアゴムやトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、及びソルビタンモノオレエート誘導体が挙げられる。抗酸化剤の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、並びに、システインが挙げられる。防腐剤の例には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル等のパラベン、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。湿潤剤の例には、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール及び尿素が挙げられる。キレート剤の例には、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸及びリン酸が挙げられる。ゲル形成剤の例には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１５２】
再水和剤の例には、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリエチレングリコール、グリセロール、及び脂肪酸のソルビタンエステル間の縮合生成物が挙げられる。
【０１５３】
特定の実施形態では、本発明は、下気道へ投与するための製剤を提供する。通常、組成物は、媒体を組み合わせた活性化合物を含む、又は活性化合物を適切な担体系に組み入れる。組成物調製用の医薬として不活性な媒体及び／又は賦形剤には、例えば、活性化合物の最適な安定性又は溶解性を得るためのｐＨ調節剤である、ホウ酸やホウ酸塩等の緩衝剤、担体としてのラクトース、塩化ナトリウムやホウ酸塩等の張度調節剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はポリアクリルアミド等の粘度調節剤、ラッカセイ油、ひまし油及び／又は鉱油を含む媒体等の油性媒体が挙げられる。活性薬物質の乳濁液及び懸濁液も、組成物中に供給してもよい。こうした場合には、該組成物は、安定剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤及び／又は懸濁剤を更に含んでもよい。
【０１５４】
追加成分は、本発明の活性成分による処置の前、同時又は後に使用してもよい。例えば、浸透促進剤を使用して、組織への活性成分の送達を補助することができる。適切な浸透促進剤には、それだけに限らないが、アセトン；エタノール、オレイル、テトラヒドロフリル等の各種アルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ銘柄（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、及び尿素が挙げられる。
【０１５５】
医薬組成物又は剤形のｐＨも、１種又は複数の活性成分の送達及び／又は安定性を改善するために調節し得る。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節することができる。ステアリン酸塩等の化合物も、１種又は複数の活性成分の親水性又は疎水性を有利に変えて送達を改善するために、医薬組成物又は剤形に添加することができる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、更に送達促進剤又は浸透促進剤として機能することもできる。生成する組成物の性質を更に調整するために、活性成分の様々な塩、水和物又は溶媒和物を使用することができる。
【０１５６】
製品
本発明は製品を包含する。本発明の典型的な製品は、本発明の組成物又は化合物の単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は、本発明の組成物又は化合物の有効量と、医薬として許容可能な担体又は賦形剤とを含有する容器、好ましくは滅菌容器である。該製品は、組成物又は化合物の使用に関するラベル若しくは説明書、又は問題の疾患を予防、治療、若しくはそれに関して有益な結果を引き出す方法に関して、医者、技術者、消費者、対象若しくは患者に助言する他の情報材料を更に含むことができる。該製品は、それだけに限らないが、実際の用量、モニター手順、及び他のモニター情報を含め、投与計画を示す、又は示唆する説明書を含めることができる。該製品は、別の予防剤又は治療剤の単位剤形、例えば、別の予防剤又は治療剤の有効量を容れた容器も更に含むことができる。特定の実施形態では、該製品は、本発明の組成物又は化合物の有効量と、医薬として許容可能な担体又は賦形剤とを含有する容器、並びに、別の予防剤又は治療剤の有効量と、医薬として許容可能な担体又は賦形剤とを含有する容器を含む。他の予防剤又は治療剤の例には、それだけに限らないが、上記に列挙したものが挙げられる。好ましくは、該製品中に含まれる包装材料及び容器は、保存及び出荷中にその生成物の安定性を保護するように設計されている。
【０１５７】
本発明の製品は、単位剤形の投与に有用な器具を更に含むことができる。このような器具の例には、それだけに限らないが、シリンジ、ドライパウダー吸入器、定量及び非定量吸入器、並びに、ネブライザーが挙げられる。
【０１５８】
本発明の製品は、１種又は複数の活性成分（例えば、本発明の化合物）の投与に使用できる、医薬として許容可能な媒体又は摂取可能な媒体を更に含むことができる。例えば、活性成分が、下気道投与のために液戻ししなければならない固体形で供給される場合、該製品は、活性成分を溶解させることのできる適切な媒体の密封容器を含むことができる。下気道投与のためには、粒子を含まない滅菌溶液が好ましい。医薬として許容可能な媒体の例には、それだけに限らないが、米国局方（ＵＳＰ）注射用水、それだけに限らず塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液等の水性媒体、それだけに限らずエチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の水混和性媒体、及び、それだけに限らずコーンオイル、綿実油、ピーナッツ油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル等の非水性媒体が挙げられる。
【０１５９】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の病状及び付随する問題の治療に有用な物質を含有する、製品及びキットが提供される。該製品はラベルの付いた容器を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル及び試験管が含まれる。該容器は、ガラスやプラスチック等の多様な材料から成形し得る。該容器は、例えばＣＯＰＤ又はＣＯＰＤの併発症の治療に有効である、少なくとも１種の活性化合物を有する組成物を保持する。該組成物中のその活性剤は炎症性サイトカイン阻害剤であり、該組成物は１種又は複数の活性剤を含有し得る。容器上のラベルは、該組成物が、例えば、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患の治療に使用されることを示し、上記した指示等のインビボで使用するための指示を示すこともある。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、具体的には吸入器を組み入れた、製品及びキットが提供される。吸入器は、好ましくは、咽頭及び上気道への薬物配送を最小限に抑えながら、本発明の化合物又は組成物を下気道内の特定部位へ送達する際に有効である。この送達器具は、それだけに限らないが、フィルター、針、シリンジ、バルブ、アトマイザー、鼻当て、電子ネブライザー、定量器、加熱要素、液溜め、電源を含む特定の部品と、使用説明付き包装内折込とを組み入れることもできる。
【０１６１】
本発明のキットは、上記の容器を含み、医薬として許容可能な担体若しくは緩衝剤を含んだ第２若しくは第３の容器、投与用液溜め、又は界面活性剤も含んでもよい。キットは、他の緩衝剤、希釈剤を含め、商品及び消費者の立場から望ましい他の物質、並びに、下気道へ明確に送達するための、フィルター、針、シリンジ、バルブ、アトマイザーを組み入れた器具と、使用説明付き包装内折込とを更に含み得る。
【０１６２】
送達器具
本発明の全般的態様は、該組成物の下気道への明確な局所送達、及び前記投与を実現する送達器具である。本発明の送達器具は、該組成物を局所送達する方法であって、それにより、該組成物の１種又は複数の薬理活性剤又は局所治療薬が、下気道粘膜の近傍で明確に局所作用を示し得る方法を提供する。局所疾患に対する局所治療の利点は、本明細書の他箇所で考察している。
【０１６３】
肺投与のためには、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を、下気道への到達に有効な粒径で送達することが好ましい。本発明の炎症性サイトカイン阻害剤及び組成物を投与する吸入具には、いくつかの望ましい特徴がある。具体的に言えば、吸入具による送達は、一般に信頼性、再現性及び正確性がある。吸入具は、呼吸し易くするために、小さな乾燥粒子、例えば、約１０μｍ未満、好ましくは約３〜５μｍ、又は小さなストークス半径の乾燥粒子を場合により送達することができる。
【０１６４】
本発明によれば、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を、当技術分野で公知であり、吸入により治療剤を投与するための各種吸入具のいずれかによって、送達することができる。患者の下気道にエアロゾル化製剤を沈着させることが可能なこうした器具には、それだけに限らないが、定量吸入器、スプレー器、ネブライザー及びドライパウダー発生器が含まれる。炎症性サイトカイン阻害剤を含めたタンパク質及び小分子の肺投与に適した他の器具も、当技術分野で公知である。このような器具はすべて、エアロゾル中で炎症性サイトカイン阻害剤を分与するのに適した製剤を使用することができる。このようなエアロゾルは、ナノ粒子、ミクロ粒子、溶液（水性、非水性とも）、又は固体粒子からなることができる。
【０１６５】
ＡＥＲｘ  Ａｒａｄｉｇｍ、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）及びＡｃｏｒｎ  ＩＩネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５４０４８７１号、国際公開第９７／２２３７６号パンフレット）等のネブライザーは、溶液からエアロゾルを生成する。
【０１６６】
例えばＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器等の定量吸入器は、通常、高圧ガスを使用し、吸気中に作動を必要とする（例えば、国際公開第９４／１６９７０号、国際公開第９８／３５８８８号の各パンフレットを参照されたい）。
【０１６７】
Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｓ吸入器（Ｄｕｒａ／Ｅｌａｎ）、器具、及びＳｐｉｎｈａｌｅｒパウダー吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）等の適切なドライパウダー吸入器は、混合粉末の呼吸作動を使用する（すべて、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４６６８２１８号、ＥＰ２３７５０７、国際公開第９７／２５０８６号、国際公開第９４／０８５５２号の各パンフレット、米国特許第５４５８１３５号、国際公開第９４／０６４９８号パンフレット）。定量吸入器、ドライパウダー吸入器等は、小粒子のエアロゾルを生成する。
【０１６８】
市販吸入具のこうした具体例は、本発明の実施に適した特定の器具を代表することを意図したものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。好ましくは、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を含む組成物は、ドライパウダー吸入器又はスプレー器で送達される。
【０１６９】
繰り返すと、本発明の組成物は、哺乳動物の下気道へ送達器具（例えば、経口若しくは鼻孔吸入器、エアロゾル発生器、経口ドライパウダー吸入器、ファイバースコープ経由、又は外科的介入中のシリンジ経由）により、局所的なスプレー又は粉末として投与することができる。下気道への薬物配送をできるこうした多数の薬物送達器具は、液体、半固体及び固体の組成物を使用することができる。試験者等は、下気道中の沈着部位及び沈着面積が、送達器具に関連する、投与方式、製剤の粒径、送達粒子の速度等のいくつかのパラメーターに依存することを見出してきた。彼等は、下気道へ送達された治療剤の分布及びクリアランスを試験するために、当業者が使用し得るいくつかのインビトロ法及びインビボ法について述べているが、そうした方法はすべて、完全な形で本明細書に組み込まれる。したがって、特定の適応、技法及び対象について１つ又は複数の利点を考慮すると、これらの器具のいずれでも、本発明に使用するために選択し得る。これらの送達器具には、それだけに限らないが、エアロゾルを生成する器具（定量吸入器（ＭＤＩ））、ネブライザー、並びに、他の定量及び非定量吸入器が含まれる。
【０１７０】
一般に、吸入スプレー医薬品に対する現在の容器密閉方式の設計には、スプレー噴流を生成するために、患者の吸気による機械的若しくは力学的補助及び／又はエネルギーを使用する予備定量、器具定量双方の実施方式が含まれる。予備定量実施方式は、ある種のユニット中に測定済みの用量又は用量分画（例えば、１個若しくは複数のブリスター又は他の空洞）を収容し得るもので、そのユニットがその後、製造中に、又は患者により使用前に器具中に挿入される。典型的な器具定量ユニットは、患者が作動すると器具自体により定量スプレーとして送達される、多回用量に十分な製剤を収容した液溜めを有する。
【０１７１】
本発明の一実施形態は、そのような治療を必要とする対象の下気道粘膜へ該組成物を明確に配送できる送達器具の使用である。本発明の好ましい実施形態では、該送達器具は、そのような治療を必要とする対象の下気道粘膜へ該組成物を明確に配送できるが、咽頭及び上気道に到達する組成物は少量である。本発明の更により好ましい実施形態では、該送達器具は、そのような治療を必要とする対象の下気道粘膜へ該組成物を明確に配送できるが、後咽頭及び上気道に配送される組成物は最少量である。本発明の最も好ましい実施形態では、該送達器具は、そのような治療を必要とする対象の下気道粘膜へ該組成物を明確に配送できるが、後咽頭及び上気道に配送される組成物は無視し得る量である。
【０１７２】
本発明は、反復投与に特別に適合し、安定剤及び防腐剤の有無によらず、夥しい回数の用量（通常６０回から約１３０回までの用量、又はそれより多量）を供給できる定量式又は非定量式多回用量吸入器も採り入れる。
【０１７３】
炎症性サイトカイン阻害剤からなるスプレーとしての組成物の投与は、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の懸濁液又は溶液を加圧下でノズルに押し込むことにより、行うことができる。ノズルのサイズ及び形状、印加圧、並びに液体供給速度は、下気道で明確に沈着を最適化するために、所望の産出速度及び粒径を実現するように選定することができる。電気スプレーは、例えば、キャピラリー又はノズル供給と共に、電界により行うことができる。有利なことに、スプレー器で送達される少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の組成物の粒子は、約２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の範囲、最も好ましくは約３〜５μｍの粒径を有するが、他の粒径も、器具、組成物及び患者の要求に応じて適当なこともある。
【０１７４】
ジェットネブライザー及び超音波ネブライザーを含めた液体製剤用の市販ネブライザーも、下気道への投与に有用となり得る。液体製剤は直接噴霧してもよいし、凍結乾燥粉末を液戻しの後で噴霧してもよい。或いは、定量吸入器を用いて該組成物をエアロゾル化してもよいし、それを凍結乾燥し、微細化した粉末として吸入してもよい。それに加え、組成物の液体製剤を、患部領域中に直接配置した気管支鏡を介して滴下してもよい。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤を定量吸入器で投与してもよい。定量吸入器は、小型加圧エアロゾルディスペンサー中に、高圧ガスに溶解又は懸濁した治療活性成分、高圧ガスの混合物、又は、溶媒、高圧ガス及び／又は他の賦形剤の混合物を収容することができる。ＭＤＩは、組成物の数百回分までの定量を放出し得る。組成物に応じて、各作動は、通常２５〜１００μｌの間の容量中に送達される活性成分を２〜３マイクログラム（μｇ）から数ミリグラム（ｍｇ）までを含有し得る。定量吸入器（ＭＤＩ）においては、高圧ガス、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤、及び各種賦形剤又は他の化合物が、液化圧縮ガス（高圧ガス）を含む混合物として小型缶中に収容されている。定量バルブの作動で、その混合物を、好ましくは、約２０μｍ未満のサイズ範囲にある粒子を含有するエアロゾルとして放出する。約１０μｍ未満の粒径範囲がより好ましい。５μｍ未満の粒径範囲が最も好ましい。所望のエアロゾル粒径は、ジェットミル粉砕、噴霧乾燥、臨界点凝縮、又は当業者に周知の他の方法を含む、当業者に公知の各種方法によって生成される、抗体組成物タンパク質の製剤を用いることにより、得ることができる。
【０１７６】
定量吸入器具で使用する、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の組成物は、非水性媒体中の懸濁液として、例えば、界面活性剤又は可溶化剤の補助で高圧ガス中に懸濁された、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する微細粉末を含むことができる。高圧ガスは、それだけに限らないが、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン又はハイドロカーボンを含む任意の従来物質でよく、それには、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）が挙げられる。ヒドロフルオロカーボンが好ましい高圧ガスである。界面活性剤は、高圧ガス中の懸濁液として少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤を安定させ、化学分解からその活性剤を保護するために選定することができる。いくつかの場合には、水溶性がより高い炎症性サイトカイン阻害剤のために、エタノール等の溶媒を用いた溶液エアロゾルが好ましい。タンパク質を含めた追加の薬剤も、該組成物中に含むことができる。
【０１７７】
当業者であれば、本発明の方法が、本明細書に記載していない器具を介しても、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の組成物を下気道投与することにより実現できることを認識されよう。本発明は、単回投与に特に適した定量及び非定量単位用量スプレー具も採り入れる。こうした器具は、通常、急性期短期治療（例えば、急性期悪化）及び単回用量送達（即ち、持続性組成物）のために使用され、該組成物の液体、粉末、又は両製剤の混合物を収容することができる。しかし、ある種の状況では、特定の方法で反復使用する場合、こうした単位用量器具は、多回用量器具より好ましくなり得る。このような使用には、それだけに限らないが、滅菌器具が好ましい反復処置を含み得る。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、対象の下気道炎症疾患の治療に適切な組成物を予備充填した単回用量シリンジを提供する。前記の予備充填シリンジは、滅菌していることも、滅菌していないこともあり、下気道治療を要する対象への処置中に、投薬する際に使用し得る。シリンジが好ましい投与法の例には、それだけに限らないが、内視鏡を通じた組成物の配送が挙げられる。こうした例は、限定することを意図したものではなく、当業者であれば、下気道へ明確に組成物を送達する他の選択肢が存在することを理解されよう。また、これらは本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の１種又は複数の治療剤を含有する組成物は、下気道へ直接投与される。このような投与は、組成物を含有するエアロゾルを創出し、下気道中へ直接設置し得る、肺内エアロゾル発生器の使用により実施し得る。例示的なエアロゾル発生器は、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５５７９５７８号、第６０４１７７５号、第６０２９６５７号、第６０１６８００号及び第５５９４９８７号に開示されている。このようなエアロゾル発生器は、直接下気道中、例えば気管内チューブ中、又は気管中にさえ挿入できるほど、サイズが十分に小さい。一実施形態では、エアロゾル発生器は、肺の竜骨又は第１分岐部の近くに配置してもよい。別の実施形態では、エアロゾル発生器は、肺の特定区域、例えば、個々の気管、気管支又は肺葉を標的とするように配置される。この器具のスプレーは肺中へ直接導入されるので、鼻腔、口、喉及び気管の壁上への沈着が原因のエアロゾル沈着損失は回避される。最適な場合、このような適切なエアロゾル発生器で生成する小滴サイズは、超音波ネブライザーで生成するものよりやや大きい。そのため、小滴が吐き出される恐れが減少し、したがってほぼ１００％の送達効率になる。それに加え、組成物の送達は非常に均一な配送パターンを有する。
【０１８０】
一実施形態では、このような肺内エアロゾル発生器は、液体をエアロゾルとして送達するための圧力発生器に取り付けられ、直接気管中、又は気管内に配置した気管内チューブ中若しくは気管鏡中に挿入することにより、肺に近接して配置できるエアロゾル発生器を含む。このようなエアロゾル発生器は、約１３．８ＭＰａ（約２０００ｐｓｉ）までの圧力で動作し得るもので、粒径中央値１２μｍの粒子を生成する。
【０１８１】
代替的な実施形態では、このような肺内エアロゾル発生器は、実質的に細長いスリーブ部材、実質的に細長い挿入部、及び実質的に細長い本体部材を備える。スリーブ部材は、挿入部を受けるように適合したネジ込み内表面を含み、挿入部はそれに対応したネジ込み部材である。ネジ込み挿入部は、実質的にらせん状の流路を形成する。本体部材は第１の端部上に空洞を含み、その空洞は第２の端部にある端部壁で終わる。端部壁は、そこを貫通して延在するオリフィスを備える。本体部材は、スリーブ部材と接続することにより本発明のエアロゾル発生器を形成する。エアロゾル発生器は、１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物の投与のために、対象の気管中への挿入に適合するようなサイズにしてある。この器具を操作するために、エアロゾル発生器は、液圧駆動装置と適切なチューブで接続される。液圧駆動装置は、液体物質（例えば、１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物）をそこから通過させるように適合しており、それはエアロゾル発生器からスプレーされる。その器具は気管内深くに配置されるため、液体物質は肺に近接してスプレーされ、その結果、スプレー物質の肺中への浸透及び配送が改善される。
【０１８２】
代替的な実施形態では、気管内挿入にサイズを合わせたこのようなエアロゾル発生器は、１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物を直接、下気道中に（例えば、肺に近接して）スプレーするのに適合している。エアロゾル発生器は、液体組成物を送達するために、液圧駆動装置と接続される。エアロゾル発生器は、概ね細長いスリーブ部材を含み、その部材は、第１端部及び第２端部を規定し、それを貫いて長手方向に延在する開口部を備える。スリーブ部材の第１端部は、液圧駆動装置と接続される。概ね細長い挿入部も用意されている。概ね細長い挿入部は、第１端部及び第２端部を規定し、スリーブ部材の長手方向に延在する開口部の少なくとも一部分内に受けられる。該挿入部は、第１端部から第２端部へ延在する外表面を囲んで設けられた、少なくとも１つの実質的にらせん状の流路を有するその外表面を備える。該挿入部の実質的にらせん状の流路は、液体物質を通過させるように適合し、その液体物質はスリーブ部材により受け取られる。スリーブ部材と接続している概ね細長い本体部材も含まれる。本体部材は、その第１端部中に設けられた空洞を含み、その空洞は、第２端部に隣接する端部壁で終わる。端部壁は、挿入部から受け取られる液体物質をスプレーするためのオリフィスを、その中に有して設けられる。スリーブ部材、挿入部及び本体部材の組合せ部分は、気管内挿入を可能とする十分なサイズを有する。このようなエアロゾル発生器の使用法は、エアロゾル発生器を中空部材の第１端部と接続するステップ、及び中空部材の第２端部を液圧駆動装置と接続するステップを含む。この方法は、気管の中に、又は気管中に設けられた部材の中へエアロゾル発生器を設けるステップ、次いで１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物をそこからスプレーするための液圧駆動装置を作動するステップを更に含む。
【０１８３】
代替的な実施形態では、１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する粉末投与組成物が、粉末ディスペンサーの使用により下気道へ直接投与される。例示的な粉末ディスペンサーは、その各々の全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５５１３６３０号、第５５７０６８６号及び第５５４２４１２号に開示されている。このような粉末ディスペンサーは、作動装置と接続されるように適合しており、その装置は、粉末投与量を分与するための量のガスを導入する。該ディスペンサーは、粉末投与量を受けるためのチャンバー、及び作動装置がディスペンサー中にガスを導入したときのみ粉末投与量の通過を許すバルブを備える。粉末投与量は、ディスペンサーからチューブを経て対象の下気道へ通過する。粉末投与量は、竜骨近くの気管内へ送達し得るが、それにより例えば、口、喉及び気管へ粉末投与量が多量に失われる可能性が回避される。それに加え、動作中、作動装置から通過するガスは、肺に僅かに吹き込むのに役立ち、その結果粉末の透過が増加する。気管内挿入については、麻酔し、人工呼吸器を付けた動物やヒト患者を含む対象、又は意識ある対象において、気管内チューブを通して上記チューブを入れることができるが、好ましくは、喉に少量の局所麻酔剤を用い、及び／又はチューブの先端に少量の麻酔剤を用いることにより、「咽頭」反応を最小限に抑えて気管内に直接チューブを挿入することもできる。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書に記載の１種又は複数の治療剤を含有する組成物は、下気道へ直接投与される。このような投与は、エアロゾル発生器の使用により実行し得るが、それが組成物を含有するエアロゾルを創出し、また、下気道に直接それを設置してもよい。例示的なエアロゾル発生器は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５５７９７５８号、第６０４１７７５号、第６０２９６５７号、第６０１６８００号、第５６０６７８９号及び第５５９４９８７号に開示されている。したがって、本発明は、１種又は複数の炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物をエアロゾル発生器により下気道へ直接投与する方法を提供する。
【０１８５】
とりわけ、本発明の一実施形態は、「気管内エアロゾル発生器」の新たな使用であり、その手順には、気管中への挿入に適した長く、比較的薄いチューブの先端に微細エアロゾルを発生させることを伴う。したがって、本発明は、ＣＯＰＤを含む下気道疾患の予防、治療及び手当において下気道で使用するための、本発明に適合するマイクロカテーテルにおけるこのエアロゾル発生器技術の新たな使用法を提供する。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、炎症性サイトカイン阻害剤を含有する組成物を投与するために、エアロゾル発生器用マイクロカテーテルが使用される。このようなカテーテルの例、及び気管中への挿入に適した長く、比較的薄いチューブの先端に微細エアロゾルを発生させることを伴う、「気管内エアロゾル生成」と称するその使用は、米国特許第５５７９７５８号、第５５９４９８７号、第５６０６７８９号、第６０１６８００号及び第６０４１７７５号に開示されている。
【０１８７】
本発明の更なる実施形態は、鼻腔及び副鼻腔送達に適合したマイクロカテーテルエアロゾル発生器具の新たな使用（米国特許第６０１６８００及び第６０２９６５７号）、並びに下気道疾患の治療、予防及び診断において生物活性剤を送達するための使用である。このマイクロカテーテルエアロゾル発生器の一利点は、潜在的な小サイズ（直径０．０１４インチ）であり、したがって、柔軟（直径１〜２ｍｍ）又は剛直な人体用内視鏡の作用チャンネル中に容易に挿入し、それにより副鼻腔口の中へ部分的又は完全に誘導できる。
【０１８８】
本発明の方法は、本明細書に記載していない器具により、少なくとも１種の炎症性サイトカイン阻害剤の組成物を下気道投与することによっても実現できることは、当業者であれば認識されよう。
【０１８９】
本発明の組成物及び化合物の使用
本発明は、疾患の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られている、若しくは使用されてきた、若しくは現在使用されている、又は疾患に伴う不快若しくは疼痛の軽減に使用される予防剤や治療剤等の別のモダリティと、本発明の化合物又は組成物を併用して、疾患（例えば、ＣＯＰＤを含む下気道の炎症疾患）を予防、管理、治療又は改善する方法を提供する。該組成物若しくは化合物の使用様式に応じて、本発明は、別のモダリティと共用投与することができ、又は本発明の組成物若しくは化合物は、混合した後、単一組成物として対象に投与することができる。本発明の方法は、外科切除、肺移植等の更に他の治療用法と併用できることも、当然ながら想定している。
【０１９０】
こうした方法では、ＣＯＰＤを含む下気道の炎症疾患に罹っていると診断された哺乳動物に、組成物が投与される。本発明の方法は、モニター及び治療の内視鏡技法、外科切除、肺移植等の更に他の治療技法と併用できることを当然ながら想定している。
【０１９１】
本明細書では、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患に関する有益な効果を実現し、このような疾患又は１つ若しくは複数のその症状に関する有益な効果をもたらすための、本発明の化合物及び組成物の使用を記載する。その方法は、本発明の１種若しくは複数の化合物、又は組成物の予防又は治療有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。例えば、このような化合物の投与は、本発明の医薬組成物の１種又は複数を介することができる。本発明の方法は、経口又は鼻孔吸入具と併用できることを当然ながら想定している。重要なことには、本発明の方法は、炎症性サイトカイン阻害剤の皮下若しくは静脈内注射、又は他の全身的な経路の投与と併用できることを想定している。しかし、内視鏡操作／治療技法、外科切除、肺移植等の更に他の治療技法もすべて、本発明に含まれる。
【０１９２】
一実施形態では、疾患又はその症状の予防、治療、管理又は改善を要する対象とは、その疾患に罹っている、その疾患の危険性にあることが分かっている、その疾患と診断を下されている、その疾患から以前に回復した、又は現在の治療に耐性がある対象である。特定の実施形態では、該対象は、遺伝的要因、環境的要因又はそれらの組合せのために、その疾患を発現する素因及び／又は危険性のある動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に別の実施形態では、該対象は、疾患に対する１種又は複数の治療に不応又は非応答的である。更に別の実施形態では、該対象は、免疫低下している又は免疫抑制されている、ヒト等の哺乳動物である。
【０１９３】
本明細書で使用する場合、用語「対象」及び「患者」は、本明細書で互換的に使用される。用語「対象」（ｓｕｂｊｅｃｔ及びｓｕｂｊｅｃｔｓ）とは、動物、好ましくは、非霊長動物及び霊長動物（例えば、カニクイザル等のサル、チンパンジー及びヒト）を含めた哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。また、用語「動物」には、それだけに限らないが、ネコやイヌ等の愛玩動物、動物園動物、野生動物、反芻類、非反芻類、家畜及び家禽等の畜産又は競技用動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シチメンチョウ、アヒル及びニワトリ）、並びに、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、ウサギ及びモルモット等の実験動物、更に、遺伝子又はそれ以外のいずれかでクローニング又は改変されている動物（例えば、トランスジェニック動物）が挙げられる。
【０１９４】
本明細書で使用する場合、用語「非応答的」及び「不応」とは、疾患に対して、そのような疾患に伴う１つ又は複数の症状を緩和するには臨床的に不十分である、現行のモダリティ（例えば、予防剤又は治療剤）で治療されている患者を表現する。このような患者は、通常、疾患に伴う症状を改善するために追加の療法を必要とする。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、用語「モダリティ」（ｍｏｄａｌｉｔｙ及びｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）及び「療法」（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ及びｔｈｅｒａｐｙ）とは、疾患又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理又は改善に使用できる任意の処方、方法及び／又は薬剤を指すことができる。ある種の実施形態では、用語「モダリティ」（ｍｏｄａｌｉｔｙ及びｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）及び「療法」（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ及びｔｈｅｒａｐｙ）とは、疾患又は１つ若しくは複数のその症状の予防、管理、治療又は改善に有用な化学療法、外科術、生物療法、免疫療法、及び／又は他の療法を指す。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ及びｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、１種又は複数のモダリティ（例えば、本発明の化合物又は組成物等の１種又は複数の治療剤）を投与した結果得られる、疾患の進行、重度及び／又は持続期間の低減又は改善、或いは１つ若しくは複数のその症状の改善を指す。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ及びｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の投与、又は治療薬の併用（例えば、予防剤又は治療剤の併用）投与の結果得られる、対象における疾患又はその症状の再発、発症又は発現を予防又は抑制することを指す。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、用語「管理（ｍａｎａｇｅ、ｍａｎａｇｉｎｇ及びｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」とは、疾患を治癒することはないが、治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）から対象が引き出す有益な効果を指す。ある種の実施形態では、対象は、疾患の進行又は悪化を防止するように疾患を「管理」するために、１種又は複数のモダリティ（例えば、１種又は複数の予防剤又は治療剤）を投与される。ある種の実施形態では、この方法は、疾患に伴う不快の低減により有益な効果をもたらす。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」又は「有効量」とは、疾患の１つ若しくは複数の症状を改善し、疾患の進行を防止し、疾患の消退を起こし、疾患の再発を防止し、又は別のモダリティの予防若しくは治療効果を強化若しくは改善し、或いは疾患に伴う不快を低減するのに十分な治療剤のその量を指す。
【０２００】
本明細書で使用する場合、用語「治療剤」（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ及びｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）とは、疾患又は１つ若しくは複数のその症状の治療、管理又は改善に使用できる任意の薬剤を指す。ある種の実施形態では、用語「治療剤」とは、本発明の化合物又は組成物を指す。
【０２０１】
本明細書で使用する場合、使用する際の用語「予防剤」（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔ及びｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）とは、疾患又は１つ若しくは複数のその症状の予防に使用できる任意の薬剤を指す。ある種の実施形態では、用語「予防剤」とは、本発明の化合物又は組成物を指す。予防剤は、インビトロ及び／又はインビボで示す１種又は複数の効果に基づいて、異種の薬剤として特性化し得る。
【０２０２】
本明細書で使用する場合、語句「予防有効量」とは、疾患又はその症状の発現、再発又は発症を予防若しくは抑制し、又は別のモダリティ（例えば、別の予防剤）の予防効果を強化若しくは改善するのに十分な予防剤の量を指す。
【０２０３】
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて」又は「共用投与」とは、複数のモダリティ（例えば、１種又は複数の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指す。用語「組み合わせて」又は「共用投与」の使用は、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患の対象に、各モダリティを投与する順序を制限するものではない。
【０２０４】
本明細書で使用する場合、用語「相乗的」とは、本発明の化合物同士の組合せ、及び／又は、本発明の化合物（１種、複数のいずれか）若しくは組成物と別のモダリティ（例えば、予防剤及び／又は治療剤）との組合せを指し、別のモダリティには、疾患の予防、管理又は治療にこれまで使用され、又は現に使用されており、組み合わせた場合、個々の化合物又は治療薬の相加的効果より有効であるものが含まれる。
【０２０５】
別の実施形態では、炎症の治療について、「有効量」とは、下気道又は下気道のある領域（例えば、末梢気道、気管支及び気管）の炎症を低減する治療薬（例えば、治療剤）の量を指す。
【０２０６】
疾患の経過及び治療薬の効果を評価するために、以下のパラメーターを使用できるが、そうしたパラメーターには、それだけに限らないが、主観的臨床徴候及び症状（息切れ、運動能力、胸痛、咳、発熱、痰の排出）、胸部のＸ線写真（全体又は一部）、コンピュータ断層写真（ＣＴ）及び／又は磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）、並びに、酵素免疫吸着アッセイによる、評価及び治療対象の哺乳動物に適当なサイトカイン濃度（ＩＬ−１β、ＩＬ−８（利用可能な場合）、ＩＬ−６及びＴＮＦ−α）が含まれる。
【０２０７】
治療剤は、インビトロ及び／又はインビボで示す１種又は複数の効果に基づいて、異種の薬剤として特性化し得るが、例えば抗炎症剤は、免疫調節剤としても特性化し得る。
【０２０８】
治療薬（例えば、治療剤）の治療有効量は、好ましくは、対照又はリン酸緩衝塩水等のプラセボに比して、炎症を少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少させる。化合物の治療有効量の例は、以下に示す。
【０２０９】
本発明は、進行性疾患若しくは炎症疾患、又は１つ若しくは複数のその症状を予防、治療、管理又は改善する方法であって、本発明の１種若しくは複数の化合物、又は組成物の予防又は治療有効量と、本発明の化合物以外で少なくとも１種の他のモダリティ（例えば、少なくとも１種の他の予防剤又は治療剤）の予防又は治療有効量とを、それを要する対象に投与することを含む方法も提供する。
【０２１０】
第１のモダリティ（例えば、本発明の化合物等の予防剤又は治療剤）は、ＣＯＰＤを含む下気道炎症疾患の対象に第２のモダリティ（例えば、抗炎症剤又は抗血管新生剤等の予防剤又は治療剤）を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週若しくは１２週前）、それと同時、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週若しくは１２週後）に投与することができる。
【０２１１】
モダリティの併用（例えば、予防剤又は治療剤の併用）の相乗的効果によって、モダリティの１種若しくは複数の用量の使用削減、及び／又は疾患の対象に対する前記モダリティの投与頻度の低減を可能にすることができる。予防剤又は治療剤の用量を削減して利用でき、及び／又は前記薬剤の投与頻度を低減できると、疾患の予防、管理又は治療において前記薬剤の効果を低下させずに、対象への前記薬剤の投与に伴う毒性を低下させることができる。それに加え、相乗的効果は、疾患の予防、管理又は治療において薬剤の効果を改善することができる。その上、予防剤又は治療剤の併用の相乗的効果により、いずれか一方の治療薬だけの使用に伴う有害又は無用な副作用を回避又は低減することができる。
【０２１２】
副作用は常に無用であるが、無用な作用は必ずしも有害ではない。有害作用は、有害、不快又は危険な場合もある。副作用には、それだけに限らないが、咳嗽、気管支痙攣、アナフィラキシー、息切れ、副鼻腔うっ血、副鼻腔炎、疼痛、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃腸潰瘍及び消化管びらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性（腎乳頭壊死や慢性間質性腎炎等の状態を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベル上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症及び貧血を含む）、口内乾燥、金属味、過期妊娠、脱力、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛及び頭痛を含む）、毛髪脱落、無力症、めまい、錯体外路症状、アカシジア、心血管疾患及び性機能不全が挙げられる。
【０２１３】
炎症疾患
本発明の１種若しくは複数の化合物及び／又は組成物は、下気道の炎症疾患又は１種若しくは複数のその症状を予防、治療、管理、緩和又は改善するために、使用することができる。本発明の化合物（例えば、炎症性サイトカイン阻害剤）又は前記化合物を含む組成物は、炎症に伴う状態（特に炎症疾患）又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理又は改善に有用な１種又は複数の他の治療薬（例えば、１種又は複数の他の予防剤又は治療剤）と組み合わせて投与してもよい。
【０２１４】
本発明の化合物又は組成物は、炎症に伴う１つ若しくは複数の症状及び／又は状態を予防、低減又は除去するために使用できる、例えば、炎症に伴う発赤、火照り、浮腫（腫脹）及び／又は疼痛を予防、低減又は除去することができる。
【０２１５】
特定の実施形態では、本発明は、炎症に伴う下気道疾患又は１つ若しくは複数のその症状を予防、治療、管理又は改善する方法であって、本発明の１種又は複数の化合物の予防又は治療有効量からなる用量を、それを要する対象と接触させる、又はその対象に投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
本発明は、ＣＯＰＤ等の下気道疾患又は１つ若しくは複数のその症状を、前記状態に対する従来の治療薬（例えば、ステロイド、非ステロイド抗炎症化合物、抗コリン剤、粘液溶解剤、ヌクレアーゼ又は抗生物質）に不応の対象において予防、管理、治療又は改善する方法であって、本発明の１種又は複数の化合物の予防又は治療有効量からなる用量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、下気道疾患又は１つ若しくは複数のその症状を、そのような状態に対する現行の単剤治療薬に不応の対象において予防、治療、管理又は改善する方法であって、本発明の１種又は複数の化合物の予防又は治療有効量からなる用量と、１種又は複数の他の治療薬（例えば、１種又は複数の他の予防剤又は治療剤）の予防又は治療有効量からなる用量とを、前記対象に投与することを含む方法も提供する。本発明は、他の任意の治療薬と組み合わせて本発明の１種又は複数の化合物を、他の治療には不応であることが判明しているが、その治療薬をもはや受けていない患者に投与する方法も提供する。本発明は、別の治療薬では毒性が強すぎることが判明しており、又は判明する恐れがある、即ち、治療される対象にとって許容できない、又は耐えられない副作用が起こる下気道疾患を、予防、治療、管理又は改善する代替法も提供する。更に、本発明は、これまで治療され、疾患活動性を示さない患者において、本発明の１種又は複数の化合物を投与することにより、再発性の下気道炎症疾患を予防する方法も提供する。
【０２１７】
特定の実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物の有効量が、下気道炎症又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理又は改善に有用である、１種又は複数の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）と組み合わせて対象に投与される。このような治療薬の非限定的な例には、それだけに限らないが、交感神経刺激薬（例えば、カテコールアミン）（例えば、エピネフリン、イソプロテレノール及びイソエタリン）、レゾルシノール（例えば、メタプロテレノール、テルブタリン、及びフェノテロール）、サリゲニン（例えば、サルブタモール）、抗コリン作用薬（例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン、及び臭化イプラトロピウム）、β２作用薬、ビトルテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、アルブテロール、ホルモテロール、及びサルメテロール）、副腎皮質ステロイド、プレドニゾン、及びプレドニゾロン、グルココルチコイド（例えば、経口ステロイド又は他の全身／経口ステロイド、及び吸入グルココルチコイド）、他のステロイド、免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート及び金塩）、ロイコトリエン修飾薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロートン）、肥満細胞安定化薬（例えば、クロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミルナトリウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）、及び粘液溶解薬（例えば、アセチルシステイン）が挙げられる。
【０２１８】
特定の実施形態では、本発明の炎症性サイトカイン阻害剤の有効量が、疾患の１つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は改善に有用な１種又は複数の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の有効量と組み合わせて、そのような治療を要する対象の下気道に投与される。治療薬の非限定的な例には、抗メディエーター薬物が含まれるが、そのような薬物には、それだけに限らないが、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイド、うっ血除去薬、交感神経作用薬（例えば、α−交感神経作用薬及びβ−交感神経作用薬）、テオフィリン及びその誘導体、グルココルチコイド、並びに、免疫療法薬が挙げられる。
【０２１９】
特定の実施形態では、本発明の炎症性サイトカイン阻害剤の有効量と１種又は複数の化合物とが、各種の病原因子による、ＣＯＰＤを含む下気道の炎症疾患の予防、治療、管理又は改善に有用な１種又は複数の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の有効量と組み合わせて、対象の下気道に投与される。そのような治療薬の非限定的な例には、それだけに限らないが、外因性α１アンチトリプシン若しくは他のセリンプロテアーゼインヒビター、抗生物質、抗コリン作用薬、粘液溶解薬、ヌクレアーゼ、毎年のインフルエンザワクチン又は肺炎球菌ワクチンが挙げられる。
【０２２０】
感染症
本発明の１種若しくは複数の化合物又は組成物は、感染症又は１種若しくは複数のその症状を予防、治療、管理、緩和又は改善するために、使用することができる。本発明の化合物又は組成物は、感染症に伴う状態又は１つ若しくは複数のその症状の予防、治療、管理又は改善に有用な１種又は複数の他の治療薬（例えば、１種又は複数の他の予防剤又は治療剤）と組み合わせて投与することもできる。
【０２２１】
哺乳動物、及びヒトとヒト以外の脊椎動物のどちらの感染性ウィルスにも、細菌、異型細菌、レトロウィルス、ＲＮＡウィルス及びＤＮＡウィルスが含まれる。ヒトに見られるウィルスの例としては：レトロウィルス科（例えば、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ又はＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶとも呼ばれる）、又はＨＩＶ−ＩＩＩ等のヒト免疫不全ウィルス；及びＨＩＶ−ＬＰ等の他の分離株；ピコルナウィルス科（例えば、ポリオウィルス、Ａ型肝炎ウィルス；エンテロウィルス、ヒトコクサッキーウィルス、ライノウィルス、エコーウィルス）；カリシウィルス科（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウィルス科（例えば、ウマ脳炎ウィルス、風疹ウィルス）；フラビウィルス科（例えば、デングウィルス、脳炎ウィルス、黄熱病ウィルス）；コロナウィルス科（例えば、コロナウィルス）；ラブドウィルス科（例えば、水疱性口炎ウィルス、狂犬病ウィルス）；フィロウィルス科（例えば、エボラウィルス）；パラミクソウィルス科（例えば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、呼吸器合胞体ウィルス）；オルトミクソウィルス科（例えば、インフルエンザウィルス）；ブンガウィルス科（例えば、ハンタンウィルス、ブンガウィルス、フレボウィルス及びナイロウィルス）；アレナウィルス科（出血熱ウィルス）；レオウィルス科（例えば、レオウィルス、オルビウィルス及びロタウィルス）；ビルナウィルス科；ヘパドナウィルス科（Ｂ型肝炎ウィルス）；パルボウィルス科（パルボウィルス）；パポバウィルス科（パピローマウィルス、ポリオーマウィルス）；アデノウィルス科（大部分アデノウィルス）；ヘルペスウィルス科（単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）１及び２、水痘帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウィルス）；ポックスウィルス科（痘瘡ウィルス、牛痘ウィルス、ポックスウィルス）；及びイリドウィルス科（例えば、アフリカ豚コレラウィルス）；及び未分類ウィルス（例えば、海綿状脳症の原因微生物、デルタ肝炎の原因物質（Ｂ型肝炎ウィルスの欠陥付随体と考えられている）、非Ａ、非Ｂ型肝炎の原因物質（クラス１：内服によって感染する；クラス２：非経口的に感染する（即ちＣ型肝炎）；ノーウォーク及び関連ウィルス、並びにアストロウィルス）が挙げられるが、それだけには限定されない。
【０２２２】
企図されているレトロウィルスには、単純レトロウィルスと複合レトロウィルスの両方が含まれる。単純レトロウィルスには、Ｂ型レトロウィルス、Ｃ型レトロウィルス及びＤ型レトロウィルスのサブグループが含まれる。Ｂ型レトロウィルスの例は、マウス乳腺癌ウィルス（ＭＭＴＶ）である。Ｃ型レトロウィルスには、サブグループＣ型グループＡ（ラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）、トリ白血病ウィルス（ＡＬＶ）、及び鳥骨髄芽球症ウィルス（ＡＭＶ）を含む）及びＣ型グループＢ（マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、マウス肉腫ウィルス（ＭＳＶ）、テナガザル白血病ウィルス（ＧＡＬＶ）、脾臓壊死ウィルス（ＳＮＶ）、細網内皮症ウィルス（ＲＶ）及びサル肉腫ウィルス（ＳＳＶ）を含む）が含まれる。Ｄ型レトロウィルスには、メイソン−ファイザーサルウィルス（ＭＰＭＶ）及び１型サルレトロウィルス（ＳＲＶ−１）が含まれる。複合レトロウィルスには、レンチウィルス、Ｔ細胞白血病ウィルス及び泡沫状ウィルスのサブグループが含まれる。レンチウィルスには、ＨＩＶ−１が含まれるが、ＨＩＶ−２、ＳＩＶ、ビスナウィルス、ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）、及びウマ伝染性貧血ウィルス（ＥＩＡＶ）も含まれる。Ｔ細胞白血病ウィルスには、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−ＩＩ、サルＴ細胞白血病ウィルス（ＳＴＬＶ）、及びウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）が含まれる。泡沫状ウィルスには、ヒト泡沫状ウィルス（ＨＦＶ）、サル泡沫状ウィルス（ＳＦＶ）及びウシ泡沫状ウィルス（ＢＦＶ）が含まれる。
【０２２３】
脊椎動物の抗原であるＲＮＡウィルスの例としては、以下：オルトレオウィルス属（哺乳動物及びトリレトロウィルス両方の複数血清型）、オルビウィルス属（ブルータングウィルス、Ｅｕｇｅｎａｎｇｅｅウィルス、ケメロボウィルス、アフリカウマ病ウィルス、及びコロラドダニ熱ウィルス）、ロタウィルス属（ヒトロタウィルス、ネブラスカ子ウシ下痢ウィルス、マウスロタウィルス、サルロタウィルス、ウシ又はヒツジロタウィルス、トリロタウィルス）を含むレオウィルス科；エンテロウィルス属（ポリオウィルス、コクサッキーウィルスＡ及びＢ、ヒト細胞変性腸内孤児（ＥＣＨＯ）ウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、サルエンテロウィルス、マウス脳脊髄炎（ＭＥ）ウィルス、ポリオウィルスムリス、ウシエンテロウィルス、ブタエンテロウィルス）、カルジオウィルス属（脳心筋炎ウィルス（ＥＭＣ）、メンゴウィルス）、ライノウィルス属（少なくとも１１３種のサブタイプを含むヒトライノウィルス；他のライノウィルス）、アフトウィルス属（口蹄疫（ＦＭＤＶ））を含むピコルナウィルス科；ブタ小水疱性発疹ウィルス、サンミゲールアシカウィルス、ネコピコルナウィルス及びノーウォークウィルスを含むカリシウィルス科；アルファウィルス属（東部ウマ脳炎ウィルス、セムリキ森林ウィルス、シンドビスウィルス、チクングニヤウィルス、オニョンニョンウィルス、ロス川ウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス）、フラビリウス属（蚊媒介黄熱病ウィルス、デングウィルス、日本脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、マリーバレー脳炎ウィルス、西ナイルウィルス、クンジンウィルス、中欧ダニ媒介ウィルス、極東ダニ媒介ウィルス、キャサヌール森林ウィルス、跳躍病ウィルス、ポワサンウィルス、オムスク出血熱ウィルス）、ルビウィルス属（風疹ウィルス）、ペスチウィルス属（粘膜病ウィルス、豚コレラウィルス、ボーダー病ウィルス）を含むトガウィルス科；ブンヤウィルス属（ブンヤムウェラ及び関連ウィルス、カリフォルニア脳炎群ウィルス）、フレボウィルス属（シシリアサシチョウバエウィルス、リフトバレー熱ウィルス）、ナイロウィルス属（クリミア−コンゴ出血熱ウィルス、ナイロビヒツジ病ウィルス）、並びにＵｕｋｕｖｉｒｕｓ属（Ｕｕｋｕｎｉｅｍｉ及び関連ウィルス）を含むブンヤウィルス科；インフルエンザウィルス属（Ａ型インフルエンザウィルス、多数のヒトサブタイプ）；ブタインフルエンザウィルス、並びにトリ及びウマインフルエンザウィルス；Ｂ型インフルエンザ（多数のヒトサブタイプ）、並びにＣ型インフルエンザ（考えられる独立した属）を含むオルトミクソウィルス科；パラミクソウィルス属（１型パラインフルエンザウィルス、センダイウィルス、赤血球吸着ウィルス、２〜５型パラインフルエンザウィルス、ニューカッスル病ウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス）、麻疹ウィルス属（麻疹ウィルス、亜急性硬化性全脳炎ウィルス、ジステンパーウィルス、牛疫ウィルス）、肺炎ウィルス属（呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウィルス及びマウス肺炎ウィルス）を含むパラミクソウィルス科；森林ウィルス、シンドビスウィルス、チクングニヤウィルス、オニョンニョンウィルス、ロス川ウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス、フラビリウス属（蚊媒介黄熱病ウィルス、デングウィルス、日本脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、マリーバレー脳炎ウィルス、西ナイルウィルス、クンジンウィルス、中欧ダニ媒介ウィルス、極東ダニ媒介ウィルス、キャサヌール森林ウィルス、跳躍病ウィルス、ポワサンウィルス、オムスク出血熱ウィルス）、ルビウィルス属（風疹ウィルス）、ペスチウィルス属（粘膜病ウィルス、豚コレラウィルス、ボーダー病ウィルス）；ブンヤウィルス属（ブンヤムウェラ及び関連ウィルス、カリフォルニア脳炎群ウィルス）、フレボウィルス属（シシリアサシチョウバエウィルス、リフトバレー熱ウィルス）、ナイロウィルス属（クリミア−コンゴ出血熱ウィルス、ナイロビヒツジ病ウィルス）、並びにＵｕｋｕｖｉｒｕｓ属（Ｕｕｋｕｎｉｅｍｉ及び関連ウィルス）を含むブンヤウィルス科；インフルエンザウィルス属（Ａ型インフルエンザウィルス、多数のヒトサブタイプ）；ブタインフルエンザウィルス、並びにトリ及びウマインフルエンザウィルス；Ｂ型インフルエンザ（多数のヒトサブタイプ）、並びにＣ型インフルエンザ（考えられる独立した属）を含むオルトミクソウィルス科；パラミクソウィルス属（１型パラインフルエンザウィルス、センダイウィルス、赤血球吸着ウィルス、２〜５型パラインフルエンザウィルス、ニューカッスル病ウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス）、麻疹ウィルス属（麻疹ウィルス、亜急性硬化性全脳炎ウィルス、ジステンパーウィルス、牛疫ウィルス）、肺炎ウィルス属（呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウィルス及びマウス肺炎ウィルス）を含むパラミクソウィルス科；ベシクロウィルス属（ＶＳＶ）、チャンディプラウィルス、フランダーズ−ハートパークウィルス）、リッサウィルス属（狂犬病ウィルス）、魚ラブドウィルス、並びに考えられる２種のラブドウィルス（マルブルグウィルス及びエボラウィルス）を含むラブドウィルス科；リンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス（ＬＣＭ）、タカリベウィルス複合体、並びにラッサウィルスを含むアレナウィルス科；伝染性気管支炎ウィルス（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウィルス、ヒト腸コロナウィルス、並びにネコ伝染性腹膜炎（ネココロナウィルス）を含むコロナウィルス科のメンバーが挙げられるが、それだけには限定されない。
【０２２４】
脊椎動物の抗原である例示的なＤＮＡウィルスとしては：オルソポックスウィルス属（大痘瘡、小痘瘡、サル痘ワクチニア、牛痘、バッファロー痘、家兎痘、エクトロメリア）、レポリポックスウィルス属（粘液腫、線維腫）、アビポックスウィルス属（鶏痘、他のトリポックスウィルス）、カプリポックスウィルス属（羊痘、ヤギ痘）、スイポックスウィルス属（豚痘）、パラポックスウィルス属（伝染性膿疱性皮膚炎ウィルス、偽牛痘、ウシ丘疹性口炎ウィルス）を含むポックスウィルス科；イリドウィルス科（アフリカ豚コレラウィルス、２型及び３型カエルウィルス、魚リンホシスチウィルス）；アルファヘルペスウィルス（単純ヘルペス１型及び２型、水痘−帯状疱疹、ウマ流産ウィルス、２及び３型ウマヘルペスウィルス、仮性狂犬病狂犬病ウィルス、ウシ伝染性角結膜炎ウィルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウィルス、ネコ鼻気管炎ウィルス、伝染性喉頭気管炎ウィルス）、ベータヘルペスウィルス（ヒトサイトメガロウィルス及びブタ、サル及びげっ歯類サイトメガロウィルス）；ガンマヘルペスウィルス（エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、マレック病ウィルス、ヘルペスサイミリ、ヘルペスウィルスアテレス、ヘルペスウィルスシルビラグス（ｓｙｌｖｉｌａｇｕｓ）、モルモットヘルペスウィルス、リュッケ腫瘍ウィルス）を含むヘルペスウィルス科；マストアデノウィルス属（ヒトサブグループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び未分類；サルアデノウィルス（少なくとも２３種の血清型）、イヌ伝染性肝炎、並びにウシ、ブタ、ヒツジ、カエル及び任意の他の種のアデノウィルス、アビアデノウィルス属（トリアデノウィルス）；並びに培養できないアデノウィルスを含むアデノウィルス科；乳頭腫ウィルス属（ヒト乳頭腫ウィルス、ウシ乳頭腫ウィルス、ショープウサギ乳頭腫ウィルス、及び他の種の様々な病原性パピローマウィルス）、ポリオーマウィルス属（ポリオーマウィルス、サル空胞ウィルス（ＳＶ−４０）、ウサギ空胞形成ウィルス（ＲＫＶ）、Ｋウィルス、ＢＫウィルス、ＪＣウィルス、及びリンパ親和性乳頭腫ウィルス等他の霊長類ポリオーマウィルス）を含むパポウィルス科；アデノ関連ウィルス属、パルボウィルス属（ネコ汎白血球減少症ウィルス、ウシパルボウィルス、イヌパルボウィルス、ミンクアリューシャン病ウィルス等）を含むパルボウィルス科が挙げられるが、それだけには限定されない。最後に、ＤＮＡウィルスには、クールー及びクロイツフェルト−ヤコブ病ウィルス並びに慢性感染性神経疾患物質等上記の科に適合しないウィルスが含まれていてよい。
【０２２５】
本発明の方法によって治療又は予防できる細菌感染症又は疾患は、それだけには限らないが、マイコバクテリア（例えば、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、鳥型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、癩菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、又はＭ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ））、リケッチア、マイコプラズマ、クラミジア、及びレジオネラ等、その生活環に細胞内期を有する細菌を含む細菌によって引き起こされ得る。企図される細菌感染症の他の例としては、グラム陽性桿菌（例えば、リステリア、炭疽菌等の桿菌、エリジペロスリックス種）、グラム陰性桿菌（例えば、バルトネラ、ブルセラ、カンピロバクター、エンテロバクター、エシェリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、クレブシエラ、モルガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、ビブリオ、及びエルシニア種）、スピロヘータ菌（例えば、ライム病を引き起こすボレリアブルグドルフェリを含むボレリア種）、嫌気性菌（例えば、アクチノミセス及びクロストリジウム種）、グラム陽性及び陰性球菌、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、連鎖球菌種、肺炎球菌種、ブドウ球菌種、ナイセリア種によって引き起こされる感染症が挙げられるが、それだけには限定されない。感染性細菌の具体例としては：ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉｓ）、ボレリアブルグドルフェリ、レジオネラニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、ヒト型結核菌、鳥型結核菌、Ｍ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサイイ（Ｍ．ｋａｎｓａｉｉ）、Ｍ．ゴルドネ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、黄色ブドウ球菌、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群連鎖球菌）、ストレプトコッカスアガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群連鎖球菌）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカスボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、炭疽菌、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ウェルシュ菌、破傷風菌、アイロゲネス腸内菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、動物パスツレラ症病原菌（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、有核紡錘菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、モニリフォルミス連鎖桿菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｉｕｍ）、トレポネーマペルテニュ（Ｔｒｅｐｏｎｅ��ａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅ）、レプトスピラ、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、及びイスラエル放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ）が挙げられるが、それだけには限定されない。
【０２２６】
生物学的アッセイ
本発明の医薬組成物又は化合物の性状は、ヒトに使用する前に、インビトロ、細胞培養系、及び／又はげっ歯類動物モデル系等の動物モデル系において、所望の活性について常套的に試験することができる。例えば、アッセイには、組織試料を培養して増殖させ、医薬組成物に曝露又は別の方式で接触させ、そのような組成物の組織試料に対する作用を観察する細胞培養アッセイを含むことができる。組織試料は、例えば対象から収集することにより得ることができる。この試験によって、個々の各患者にとって治療上最も有効な治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の特定が可能となる。多様な特定の実施形態では、疾患に関与する細胞型の代表的細胞（例えば、上皮細胞、免疫細胞又はポリープ）を用いてインビトロアッセイを実施することにより、本発明の化合物又は組成物がこのような細胞型に所望の作用を示すか否かを判定することができる。組織を使用する代わりに、組織試料又は細胞株、例えば癌細胞株をインビトロアッセイで使用することができる。
【０２２７】
本発明の医薬組成物及び化合物は、遺伝子産物（例えば、細胞性タンパク質又はＲＮＡ）の発現及び／又は活性化の誘発能、及び／又は、免疫細胞、癌細胞及び／又は内皮細胞におけるシグナル伝達の誘発能についても、アッセイすることができる。遺伝子産物の発現又は活性化の誘発、又は、免疫細胞及び／又は上皮細胞におけるシグナル伝達経路の誘発は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ノーザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、ＲＴ−ＰＣＲキナーゼアッセイ、及び電気泳動易動度シフトアッセイを含む、当業者に公知の技法によりアッセイすることができる。本発明の組成物及び化合物は、例えば、それだけに限らないが、トリチウム化チミジン取込み、トリパンブルー細胞計数、及び蛍光標示式細胞分取（「ＦＡＣＳ」）分析を含む当業者に公知の技法を用いて、免疫細胞を含めた細胞増殖の調節能についてもアッセイすることができる。本発明の組成物及び化合物は、細胞溶解能についてもアッセイすることができる。本発明の組成物及び化合物は、当業者に周知である、又は本明細書に組み込まれる若しくは記載される技法を用いて、細胞移動、細胞接着及び血管新生に対する阻害能についてもアッセイすることができる。
【０２２８】
本発明の医薬組成物及び化合物は、ヒトに使用する前に、適切な動物モデル系においても試験することができる。当技術分野で周知の任意の動物系を使用してもよい。本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物及び化合物はマウスモデル系において試験される。好ましい実施形態では、該マウスは、環境誘発下気道疾患に対して遺伝子素因のあるトランスジェニック動物である。このような動物モデル系には、それだけに限らないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギ等が挙げられる。このようなモデル系は、広範に使用され、当業者には周知のものである。
【０２２９】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトに使用するために、本発明の医薬組成物及び化合物の投与量範囲を処方する際に使用することができる。このような薬剤の投与量は、ほとんど又はまったく毒性がない範囲内にあるのが好ましい。該投与量は、採用する剤形及び利用する投与法に応じてこの範囲内で変化し得る。本発明の方法に使用する任意の薬剤に対しては、その治療有効用量を細胞培養アッセイから当初に推算することができる。用量を動物モデルにおいて確認することもできる。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために、使用することができる。体内吸収について、血漿中の濃度を、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定することができる。
【０２３０】
ＣＯＰＤ等の進行性疾患の予防及び治療における有効性は、例えば、本明細書に記載の技法及び方法を用いて、例えば、本発明の医薬組成物及び化合物が、その進行性疾患の１つ若しくは複数の症状を低減する、炎症細胞数を減少させる、炎症細胞の拡散を低減する、又は肺機能の喪失を低減する能力を検出することにより、示し得る。
【０２３１】
更なる説明をするまでもなく、当業者は、以上の説明及び以下の例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を作製し、利用し、請求の範囲に記載の方法を実施できると考えられる。本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されよう。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指示し、本開示のその他部分を何らか制限するものと見なすべきではない。
【実施例】
【０２３２】
実施例１
健常喫煙者における噴霧アナキンラの安全性、薬理学的及び生化学的効果に関する評価
探索的、単回投与、用量漸増、第Ｉ相試験を１８名の健常喫煙者で実施した。１８名の被験者は、すべて、アナキンラの噴霧吸入を受けた。被験者を３つの用量群に分け、アナキンラの剤形を、次のように投与した。即ち、６名の被験者は０．７５ｍｇの投薬量を受け、６名の被験者は３．７５ｍｇの投薬量を受け、６名の被験者は７ｍｇの投薬量を受けた。次の用量群との間にそれぞれ１４日間の間隔をおき、先行用量群の４名の被験者について安全性を評価した。安全性の評価には、身体的検査、バイタルサインの測定、臨床検査評価、ＡＥの文書化、心電図（ＥＣＧ）の評価、及び肺機能（ＦＥＶ１）、２５〜７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ）、及び努力肺活量（ＦＶＣ）を含めた。各用量群の４名の被験者を安全性に関して分析した後、各用量群の２名の被験者で薬理学的及び生化学的エンドポイントについて気管支鏡検査を実施した。気管支鏡分析は、安全性の分析とは独立して実施した。総試験期間は、２．５カ月であった。
【０２３３】
実施例２
嚢胞性線維症を有する被験者における噴霧アナキンラの安全性及び有効性に関する評価
二重盲検、不作為化、プラセボ対照、多回投与、第ＩＩ相試験を、嚢胞性線維症と診断された１８０名の被験者で実施した。１３５名の被験者はアナキンラの噴霧吸入を受け、４５名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験者を４つの用量群に分けた。アナキンラの剤形を次のように投与した。即ち、４５名の被験者は０．７５ｍｇの投薬量を受け、４５名の被験者は３．７５ｍｇの投薬量を受け、４５名の被験者は７．５ｍｇの投薬量を受け、第４群の４５名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験薬を、６カ月間、１日１回、投与する。薬物の有効性は、ベースラインからの、最初の増悪時点及び肺増悪の回数、努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）のスパイロメーター測定値の変化、嚢胞性線維症の生活の質（ＣＦＱＯＬ）に関する質問表から判断される健康に関連する生活の質の変化、静脈内（ＩＶ）抗生物質の使用の累積回数、入院回数及び入院日数、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像の変化、並びに、誘導喀痰中の好中球エラスターゼ及び細菌数の変化を評定することによって判定する。安全性の評価には、急性呼吸器疾病チェックリスト（ＡＲＩＣ）の評点、胃腸（ＧＩ）耐容性、ＩＶ抗生物質の使用、入院回数、ＣＴ画像、細菌数の変化、身体的検査、バイタルサインの測定、臨床検査室の評価、ＡＥの文書化、及び心電図（ＥＣＧ）の評価を含めた。総試験期間は１６カ月である。
【０２３４】
実施例３
閉塞性細気管支炎を有する被験者における噴霧アナキンラの安全性及び有効性に関する評価
二重盲検、不作為化、プラセボ対照、多回投与、第ＩＩ相試験を、閉塞性細気管支炎と診断された４５名の嚢胞性線維症被験者で実施した。３０名の被験者はアナキンラの噴霧吸入を受け、１５名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験者を３つの用量群に分けた。アナキンラの剤形を次のように投与した。即ち、１５名の被験者は３．７５ｍｇの投薬量を受け、１５名の被験者は７．５ｍｇの投薬量を受け、第３群の１５名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験薬を、６カ月間、１日１回投与した。薬物の有効性は、ベースラインからの、努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）のスパイロメーター測定値、努力肺活量（ＦＶＣ）のスパイロメーター測定値、急性呼吸器疾病チェックリスト（ＡＲＩＣ）の評点、嚢胞性線維症の生活の質（ＣＦＱＯＬ）に関する質問表から判断される健康に関する生活の質の変化、静脈内（ＩＶ）抗生物質の使用の累積発生数、入院回数及び入院日数、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像の変化を評定することによって判定する。安全性の評価には、ＡＲＩＣの評点、ＩＶ抗生物質の使用、入院回数、ＣＴ画像、身体的検査、バイタルサインの測定値、臨床検査室の評価、ＡＥの文書化、及び心電図（ＥＣＧ）の評価を含めた。総試験期間は１８カ月である。
【０２３５】
実施例４
肺気腫を有する被験者における噴霧アナキンラの安全性及び有効性に関する評価
二重盲検、不作為化、プラセボ対照、多施設、第ＩＩ相試験を、肺気腫と診断された１２０名の被験者で実施する。９０名の被験者はアナキンラの噴霧吸入を受け、３０名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験者を４種の用量群に分割した。アナキンラの剤形を次のように投与した。即ち、３０名の被験者は０．７５ｍｇの投薬量を受け、３０名の被験者は３．７５ｍｇの投薬量を受け、３０名の被験者は７．５ｍｇの投薬量を受け、第４群の３０名の被験者は対照としてのプラセボを受けた。被験薬を、１２カ月間、毎日１回投与する。薬物の有効性は、ベースラインからの、最初の増悪時点及び肺増悪の回数、ＣＴスキャンで測定される肺密度の変化、努力肺活量（ＦＶＣ）のスパイロメーター測定値、急性呼吸器疾病チェックリスト（ＡＲＩＣ）の評点、静脈内（ＩＶ）抗生物質の使用の累積発生数、入院回数及び入院日数、並びに、肺機能（ＦＥＶ１及びＤＬＣＯ）に関する質問を含むＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅの呼吸器質問表、ボディマスインデックス、運動能力、死亡率、生活の質及び安全性を評定することによって判定する。総試験期間は１８〜２４カ月である。
【０２３６】
実施例５
含量均一性
この試験は、１つのバッチに由来する適切な個数（初めからｎ＝約１０個及び終わりからｎ＝約１０個）の容器のアクチュエーター又はマウスピースから放出されるはずの、ラベル表示と一致した噴霧毎の薬剤の均一性（又は最小投与量）を立証するように設計される。主要な目的は、同一容器内での、及び１つのバッチ内の複数容器の間での噴霧内容物の均一性を保証することである。
【０２３７】
アクチュエーター又はマウスピースから放出される噴霧物をその薬物含有量について完全に分析するための技術には、個々の容器の初めから終わりまでの、容器間での、及び医薬品製品のバッチ間での複数の噴霧物が含まれる。この試験は、あるバッチの総合的性能評価、製剤、製造方法及びポンプの評価を提供する。製品のラベルに明記された最小投与量での噴霧回数が１回である場合を除いて、多くても、測定毎に２回の噴霧物を使用する。再現性のあるインビトロでの用量捕集を保証するために、その方法は、作動パラメーター（例えば、ストローク長、作動力）を調節する。試験は、ラベルの説明書に従って準備されたユニットを用いて実施される。アクチュエーター又はマウスピースから送達される薬物量は、実際量として及びラベル表示に対するパーセントとして表現する。
【０２３８】
次の受け入れ基準を使用する。しかし、代替の試験方法（例えば、統計的な）を使用して、同等又はより確かな噴霧内容物の均一性を提供できる。一般に、あるバッチの受け入れに関して、（１）測定毎の活性成分量は、１０個の容器に由来する２０個の測定値（初めから１０個及び終わりから１０個）中で２個を超えて、ラベル表示の８０〜１２０％の範囲から逸脱することはなく、（２）いずれの測定値もラベル表示の７５〜１２５％の範囲から逸脱することはなく、（３）初め及び終わりの測定値のそれぞれに対する平均値は、ラベル表示の８５〜１１５％の範囲を逸脱することはない。
【０２３９】
２０個の測定値中の３〜６回が、ラベル表示の８０〜１２０％の範囲から逸脱するので上記の受け入れ基準に合致しないが、どの測定値もラベル表示の７５〜１２５％の範囲から逸脱することがなく、且つ初め及び終わりの測定値の各平均値がラベル表示の８５〜１１５％の範囲を逸脱することがない場合、第２階層試験のために、更なる２０個の容器をサンプリングする。あるバッチの第２階層試験については、（１）測定毎の活性成分量が、全部で６０個の測定値中、６個を超えてラベル表示の８０〜１２０％の範囲から逸脱することがなく、（２）６０個の測定値のいずれもラベル表示の７５〜１２５％の範囲から逸脱することがなく、（３）初め及び終わりの測定値の各平均値は、ラベル表示の８５〜１１５％の範囲を逸脱することがない場合、受け入れ基準に合致する。
【０２４０】
実施例６
粒度分布試験
懸濁液及び溶液のエアロゾル及び噴霧物の双方に関する粒度分布を試験する場合、指定された実験条件及び器具条件下での噴霧に続いて送達されるプルーム（ｐｌｕｍｅ）を適切に調節することが重要である（例えば、３〜４個の遮断弁）。この実施例では、レーザー回折法を使用し、小滴径の分布を、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０、スパン［（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０］に対する範囲に関して調節し、１０μｍ未満の小滴の割合を測定する。
【０２４１】
多段式カスケードインパクターを使用して、直列多段式インパクションにより空気力学的直径で組成物製剤の小滴／粒子を分別、捕集する。すべての付随アクセサリーを備えたこのような装置は、特に、投与量中の小さな粒子／小滴径部分を含む全投与量にわたる大きさ分布の測定を可能にする。該装置は、また、ラベルに表示された測定すべき総投与量の完全なマスバランスを決定することを可能にする情報を提供する。歪みを最小にし、且つ再現性を保証するために、特定の組成物に対して、器具の較正、流速、継続時間、膨張室又は入り口軸の大きさ及び形状、手順、アクセサリー、並びに吸入噴霧物を指定のインパクター中に導入するアダプター等の諸条件を規定する。これらの重要なパラメーターは、完全な投与プロフィールを得るように決定される。同一デザインの多段式カスケードインパクターを使用するよりも前に、データは、インパクターユニット間での互換性を立証するであろう。
【０２４２】
空気力学的な粒子／小滴の粒度分布分析、及び得られたマスバランス（入り口からカスケードインパクターの濾紙までの表面に堆積した薬物）を使用して、装置と組成物との適合性を判定する。所定の組成物に関して、すべての段、アクセサリー上に捕集された薬物の総質量を観測すると、適切な装置は、噴霧物基準でラベル表示の８５〜１１５％を送達するであろう。
【０２４３】
実施例７
スプレーパターン及びプルームの幾何形状
次の試験を使用して、デバイスの性能を評価する場合のスプレーパターン及びプルームの幾何形状を特徴付ける。ノズルの大きさ及び形状、デバイスのデザイン、計量室の大きさ、及び製剤の特性を含む各種の要因が、スプレーパターン及びプルームの幾何形状に影響を及ぼすことができる。スプレーパターンの試験は、医薬品製品の放出に関する品質管理として定型的基準に基づいて実施される。プルームの幾何形状の特徴付けは、典型的には、製品の特徴付けの中で確立される。
【０２４４】
スプレーパターンの評価では、ノズルと捕集表面との間の噴霧距離、スプレーパターン毎の噴霧回数、ノズルに対する捕集表面の位置及び方向、並びに可視化方法を明記する。スプレーパターンに関する受け入れ基準には、形状（例えば、比較的均一な密度の楕円面）及びパターンの大きさ（例えば、ｘミリメートルより大きい軸はなく、最長軸の最短軸に対する比率は指定範囲にあるべきである）が含まれる。スプレーパターン試験のために選択される捕集距離が、最適な識別能力を提供することを立証するように、データを生成する。試験の変動性は、製品に特異的な検出方法を使用して管理する。
【０２４５】
プルームの幾何形状は、すべて当技術分野で周知の各種方法（例えば、時間シーケンスサウンドトリガー高速フラッシュ写真撮影法、ビデオテープ録画、及び種々のフレームでの撮影）によって評価される。写真は、高品質を有する。プルームの発達を観察する場合には、形状を明確にするため、２つの視野を、互いに９０°、且つ個々の噴霧プルームのプルーム軸に対して９０°で使用する。
【０２４６】
実施例８
粒度分布試験
吸入エアロゾルにとって決定的である制御の一形態は、送達される用量の粒度分布である。このパラメーターは、製剤、バルブ、及びマウスピースによって決まる。ほとんどの吸入エアロゾルにとって最適な空気力学的粒度分布は、一般に、１〜５μｍの範囲にあると認識されている。
【０２４７】
医薬としての観点から、吸入製品にとって最も重要なパラメーターは、通常、出て行くエアロゾルの空気力学的粒度分布である。空気力学的粒度分布は、医薬品製品の噴霧特性及びその他の因子によって影響され、製剤中に初めに懸濁された個々の薬物粒子の大きさだけで決定されるものではない。
【０２４８】
定量方法は、本発明の特定組成物によって測定され、実行可能なら、分布中に発生する可能性のある変動を検出するその感度及び能力に関して検証される。
【０２４９】
懸濁された薬物の存在下で懸濁剤を含有する組成物の製剤を試験する場合であって、該方法を容認できるほどには検証できない場合、薬物及び凝集薬物粒子の粒度分布を試験するのに、定性的及び半定量的方法を使用する。例えば、顕微鏡的評価が使用され、このような試験は、大きな粒子の存在、薬物粒子の組織形態の変化、凝集の度合い、及び結晶成長に関する情報及びデータを提供する。
【０２５０】
実施例９
粒状物の試験
粒状物は、製造中に、製剤成分から、及び容器及び蓋の成分から生じる可能性がある。医薬品製品中の粒状物のレベルは、時間、温度、及びストレスと共に増大する場合がある。応用支援の中でもたらされた安定性データが、粒状物のレベルが時間と共に増大しないことを立証しているなら、この特性に関するこの試験はバッチを発売する際に行われる。一般に、受け入れ基準には、１０μｍ未満の、１０μｍを超える、及び２５μｍを超える外来性粒状物に対する限界を含める。この試験の説明については、米国薬局方を参照されたい。
【０２５１】
実施例１０
微生物汚染の試験
微生物に関する品質は、適切な方法で管理され、当技術分野で周知の微生物試験によってチェックされる。この試験の説明については、米国薬局方にある方法を参照されたい。好気性細菌総数、酵母及びカビ総数、及び指定指標生物体の不在に関する受け入れ基準を使用する。該試験は、その医薬品製品が微生物の増殖を支援しないこと、及び微生物学的品質が使用期限を通して維持されることを示す。
【０２５２】
実施例１１
ｐＨ試験
溶液及び懸濁液噴霧の双方で、製剤のｐＨ又は必要に応じて見かけのｐＨを試験し、適切な受け入れ基準を確立する。この試験の説明については、米国薬局方を参照されたい。
【０２５３】
実施例１２
オスモル濃度の試験
張性を調節するための薬剤を含む製剤、又は張性に関するラベル表示を有する製品では、製剤のオスモル濃度を、適切な方法及び受け入れ基準を用いて発売の時点で試験、管理すべきである。この試験の説明については、米国薬局方を参照されたい。
【０２５４】
実施例１３
粘度試験
粘度の一因となる薬剤を含む組成物の製剤では、このパラメーターを、適切な方法及び受け入れ基準を用いて発売の時点で安定性に関して試験、管理する。このタイプの試験については、米国薬局方を参照されたい。
【０２５５】
実施例１４
容器用ラベル
この例示において、「ラベル」は、次の情報、即ち、医薬品製品の確定名称、インへラー又はマウスピースから送達される薬物量、容器当たりの薬剤投与回数、内容物の正味（充填）重量、通常の投与量、賦形剤（確定名称）、投与経路、温度又は光曝露に関する任意の警告表示を含む推奨貯蔵条件、製造業者及び／又は流通業者の名称及び所在地、「要指示薬」の表示、ロット番号、使用期限、医薬品製品を保護包装から取り出した場合の使用期間（該当するなら）、及び懸濁医薬品製品の振とうに関する説明を含む。
【０２５６】
組成物のための下気道送達デバイスを、１つ又は複数の貯蔵器を用いて繰り返し再使用できる場合には、各貯蔵器にラベルを別々に貼付することができる。小型ラベルの場合には、上に挙げた情報のいくつかのみを、該ラベルに記載しなければならない（２１  ＣＦＲ  ２０１．１０（ｊ））。しかし、連邦政府食品医薬品化粧品法（法律）及び連邦政府規則集タイトル２１中の規制によって要求されるすべてのラベル表示情報は、必要に応じて、カートン、外側容器、包装紙、及びリーフレットに記載しなければならない。
【０２５７】
実施例１５
包装内挿入物
包装内挿入物には、使用する送達デバイスに特異的である次の情報を含める。即ち、
患者に送達される薬剤投与量は、各用量が、アクチュエーター又はマウスピースからの薬物ベース（適用できるなら）の量（μｇ）に等価な懸濁液又は溶液の量（ｍｇ）中の送達薬物量（μｇ）の表示によって表現される。
【０２５８】
懸濁製剤の場合、薬物が溶媒和物又は水和物を形成する場合、この形成は、示された活性薬物に適切に換算して明示される。
【０２５９】
すべての賦形剤を列挙する。物質は、それらの確定名称によって識別される。
【０２６０】
送達デバイスを最初に使用する前のプライミング噴霧の回数を含める。指定期間を超えて使用されなかったユニットに対するプライミング噴霧の回数を含める。
【０２６１】
容器内容物の正味（充填）重量を表示する。各容器の充填重量に関して、医薬品製品の貯蔵寿命中に予想される薬剤噴霧回数を表示する。
【０２６２】
容器、蓋、及びインへラー部品の色及び概観を含める。たとえユニットが完全に空ではない可能性があっても、ユニットからラベルに表示した回数を投与した後では、各吸入での正しい薬物量を保証できないとの表示を準備する。更に、交換カートリッジ又は再充填ユニットを用いる再利用可能なデバイスでは、ラベルに表示した回数の吸入を施したら、これらのユニットを廃棄すべきであるとの表示を記載し、且つこのラベル表示は、デバイスではなくこれらのユニットに貼付される。これらのデバイスには、適切な交換又は点検間隔を記載したラベルを貼付する。貯蔵条件を、温度及び光曝露に関する任意の警告表示を含めて明瞭に表示する。いずれかの好ましい貯蔵方向も表示する。保護包装（例えば、ホイルでの外包装）が、製品品質を保証することを請合い、且つ医薬品製品に使用されるいくつかの事例では、このことを明瞭に表示する。更に、該当する場合であって、保護包装を取り去った日付から指定日数（例えば、２週間、３０日間）後には保護包装内の内容物を使用すべきでない場合、このことを明瞭に表示する。正当なら（即ち、懸濁製品の場合）、振とうを推奨する旨の表示を含める。
【０２６３】
実施例１６
使用説明書
患者への説明書には、該当するなら次の事項を含める、即ち、患者が使用するための詳細で、段階的で、適切にイラスト化した説明書のセットが含まれる。図には、容器−蓋系の各種要素を含める。該当するなら、最初のプライミングのための及びユニットの再プライミングのための説明書も含める。また、該当するなら、眼との接触に対する注意喚起表示を含める。温度及び光曝露に関する任意の警告表示を含めて、貯蔵条件を明瞭に示す。正当なら（即ち、懸濁製品の場合）、振とうの推奨に関する表示を含める。いずれかの好ましい貯蔵方向を表示すべきである。医薬品製品のために保護包装が使用される場合、適切な表示には、保護包装を除去した日付から指定の日数（例えば、２週間、３０日）後には保護包装の内容物を使用してはならないことを含める。適切なクリーニング説明書も含める（該当するなら）。最後に、表示には、たとえユニットが完全には空でない証拠が存在しても、ラベルに表示した噴霧回数の後に、各噴霧での正しい薬剤量を保証できないことを含める。また、この表示により、該デバイス中に計数機構が組み込まれていない限り、患者に、その容器から使用した噴霧回数の記録を残しておくことを指示する。
【０２６４】
実施例１７
炎症誘発性サイトカイン阻害薬の非アレルギー性下気道炎症に対する治療効果
以下の実施例は、炎症誘発性サイトカイン阻害薬の非アレルギー性下気道炎症に対する治療効果を評価するための方法を説明する。
【０２６５】
探索的、一施設、二重盲検、プラセボ対照、不作為化、第ＩＩ相試験を、軽度〜中等度の慢性閉塞性肺疾患を有する３０名の現役喫煙者で実施する。２０名の患者はインフリキシマブ（５ｍｇ）の経口噴霧吸入を６０日間毎日受け、１０名の患者は、経口噴霧生理食塩水を毎日受けた。
【０２６６】
ＣＯＰＤは、病歴、臨床徴候、及び異常なＰＦＴ、運動能力、及び検証された質問表を含む臨床検査での所見によって確認される。喀痰検体、呼吸器徴候、生活の質、吐出酸化窒素、肺機能パラメーター、気管支の反応亢進、安静時エネルギー消費、及び副作用を評価した。アレルギー素因を、花粉、チリダニ、カビ、及び動物性アレルゲンを含む１０種以上の一般的な風媒性アレルゲン（ＡＬＫ、コペンハーゲン、デンマーク）からなる標準パネルで実施される皮膚プリックテストによって評価する。少なくとも１種のアレルゲンに対して陽性の皮膚を有するすべての被験者をアレルギー性と見なし、試験中、非アレルギー性被験者から引き離した。試験に先立つ少なくとも６週間は、ステロイドを控えた。すべての被験者は、必要なら治験審査委員会又は倫理委員会による承認を受け、各被験者から書面でのインフォームドコンセントを取得した。
【０２６７】
喀痰中の好酸球数及び好中球数の定量は、規定量の吸引液中の規定領域中で、染色されたヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（好中球の場合）及び染色されたＥＧ２（好酸球の場合）の細胞数を計数することによって実施される。結果は、洗浄液体積当たりの平均細胞数として表される。
【０２６８】
サイトカインの定量は、市販のＥＬＩＳＡ法を使用して供給業者の説明書の通り実施される。すべての結果を、正常ＢＡＬタンパク質／血清タンパク質に対して正規化する。
【０２６９】
試験物及び対照での治療の前後に得られたデータを、ノンパラメトリックのウィルコクスン符号付順位検定を使用して比較する。帰無仮説に対してｐ値＜０．０５を、統計的有意差を示すものとして認めた。一般に、試験物で治療された被験者は、ベースライン及び対照での治療に比較して、肺機能、症候評点、運動能力、及び低減したＢＡＬ炎症性細胞に関して有意な改善を示すと予想される。
【０２７０】
実施例１８
適切な貯蔵条件の決定
これらの試験により、製剤、容器及び蓋の系、並びに二次的又は付加的保護包装の必要性を評価する。次の変化を重要と考える。即ち、
あるバッチの初期薬物含量分析値から５％の変化；
用量内容物の均一性及び粒系分布基準を除く、確定した安定性受け入れ基準に合致しないこと；
用量内容物の均一性に関しては、任意の試験間隔での平均用量（別個に測定された初め、中間、終わりの平均値）の、開始時点値に対する１０％の質量変化、又は第１階層試験に対する確定した受け入れ基準に合致しないこと。
【０２７１】
粒度分布に関しては、一般に、該粒度分布内での関連微粒子（例えば、５μｍ未満の粒子）の総質量の１０％を超える変化、又はこれらの粒子のプロフィール変化。
【０２７２】
初めに、保護又は二次包装を含まない医薬品製品（例えば、ＭＤＩキャニスター、ブリスターユニット、デバイスで計量されるＤＰＩ）、及び特定の事例では一次包装を含まない医薬品製品（例えば、ＤＰＩ用カプセル）を、（４０℃／７５％ＲＨ）の加速条件下で貯蔵し、適切な試験間隔ですべての安定性パラメーターについて試験する。
【０２７３】
実施例１９
一次（非保護）包装の安定性
特定の組成物及び医薬品製品に対して二次又は付加的保護包装（例えば、ホイルでの外包装）が必要と考えられる場合には、保護包装を含まないこれらのユニットに関して、少なくとも２５℃及び７５％ＲＨで実施される試験から得られる十分な安定性データを作成し、保護包装を除去した後に、患者が使用するのに適切である最大許容時間を確定する。新たに製造された医薬品製品及び提案された使用期間の終末に近い医薬品製品の双方について評価する。
【０２７４】
実施例２０
温度のサイクル
ＭＤＩ吸入エアロゾルに関して、医薬品製品の品質及び性能に対する温度及び付随する湿度変化の効果について、輸送及び取り扱い中に遭遇する可能性のある極端に高い又は低い温度下で、強制的な温度ストレス試験を実施した。試験は、氷点下と４０℃の間の、最大６週間までの１日に３又は４回の６時間周期からなる。予め決めた周期の終末時点で、サンプルを、適切なパラメーターについて分析し、対照医薬品製品と比較する。サイクル試験の後のＭＤＩに関する分析には、粒度分布、顕微鏡的評価、内容物の物理的外観、バルブ部品の完全性、用量内容物の均一性、水分含量、及び漏洩速度を含める。ＭＤＩ医薬品製品の外観を、内容物の変色、顕微鏡的観察、バルブ部品の歪み又は伸び、バルブの詰まり、キャニスターの腐食、及び薬物の容器壁又はバルブ部品への付着について検査する。
【０２７５】
実施例２１
休止時間の効果
試験は、休止時間の増加がプライミングされていないＭＤＩユニットの最初の作動、それに直ちに続く２回目及び３回目の作動に及ぼす影響を判定するために行う。ＭＤＩユニットは、試験の開始に先立ってのみプライムされる。漸増時間（例えば、６、１２、２４、４８時間）休止させた後、最初の、２回目の、及び３回目の作動（プライミングなし）の内容物の均一性を測定し、作動毎の薬剤プロフィールを規定する。試験は、種々の方向（即ち、直立、逆さま、及び／又は水平）で貯蔵されたＭＤＩ容器について実施する。
【０２７６】
実施例２２
プライミング／再プライミング
様々な長さの非使用期間の後に要求される初期プライミング及び再プライミングに関して薬物を特徴付けるための試験を実施する。ＭＤＩをプライミング又は再プライミングするのに必要な作動回数に加え、ＭＤＩがラベルに表示した量の薬剤を送達するためにＭＤＩの再プライミングが必要になるまでに経過する可能性のある間隔を決定しなければならない。
【０２７７】
実施例２３
粒度分布に及ぼす貯蔵の影響
懸濁エアロゾルに関する最初の安定性試験の際に、最初の作動からラベルに表示した回数の作動までの粒度分布に及ぼす貯蔵の影響を評価して、何らかの傾向を確認する。
【０２７８】
実施例２４
マウスピース及び／又はアクセサリーへの薬物堆積
作動毎にマウスピース及び任意の他の医薬品製品のアクセサリーに堆積する薬物量を測定し、記録する。
【０２７９】
実施例２５
クリーニングの説明
クリーニングの頻度、及びラベル表示に含めるべき関連説明を決めるために、使用試験を実施する。
【０２８０】
実施例２６
キャニスターの涸渇に近い時点での作動プロフィール分析
ラベルに表示した回数の作動が実施された後、もはや作動を利用できなくなるまでの、個々の作動における薬物の送達量及び空気力学的粒度分布のプロフィールを決定するための試験を実施する。
【０２８１】
実施例２７
流速変動の影響
定容積で種々の流速の関数としての噴出用量及び粒度分布を決定するための試験を実行する。総容積は２リットルに限定する。この試験により、様々な年齢、性別の、様々な重症度の疾患を有する患者が作り出す広範に変化する流速に対するデバイスの感度を評価する。デバイスを介して作り出すことのできる吸気流速に及ぼす患者の努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）の厳しい制約の影響を調べるために、安定している重症のＣＯＰＤ被験者を起用した。
【０２８２】
実施例２８
充填重量
デバイス計量式ＤＰＩの場合、与えられた貯蔵器の大きさ及び幾何形状に対する最適及び最小充填重量は、提起された過剰充填を容認し、且つ使用条件下でデバイスからのラベルに表示した回数の用量のすべてで一定の用量内容物の均一性及び粒度分布を保証するように決定し、記録される。
【０２８３】
実施例２９
デバイスの耐久性
繰り返して再使用することができる事前計量式ＤＰＩの場合、該デバイスの寿命中におけるＤＰＩの性能特性（噴出用量及び粒度分布）を確定するための試験を実施する。
【０２８４】
実施例３０
非アレルギー性下気道炎症に対する炎症誘発性サイトカイン阻害薬の治療効果
以下の実施例で、非アレルギー性下気道炎症に対する炎症誘発性サイトカイン阻害薬の治療効果を評価するための方法を説明する。
【０２８５】
探索的、単一施設、二重盲検、プラセボ対照、不作為化、第ＩＩ相試験を、軽度〜中等度の慢性閉塞性肺疾患を有する１２０名の現役喫煙者で実施する。３０名の患者は、１２０日間、アダリムマブ（５ｍｇ）の経口噴霧吸入を毎日受け、別の３０名の患者は、１４日前のアダリムマブ（４０ｍｇ）の１回の皮下注射に続いて、１０６日間、アダリムマブ（５ｍｇ）の経口噴霧吸入を毎日受け、別の３０名の患者は、２８日前のアダリムマブ（４０ｍｇ）の２回の皮下注射に続いて、９２日間、アダリムマブ（５ｍｇ）の経口噴霧吸入を毎日受け、第４群の３０名の患者は、１２０日間、経口噴霧生理食塩水を毎日受ける。
【０２８６】
ＣＯＰＤは、病歴、臨床徴候、及び異常なＰＦＴ、運動能力、及び検証された質問表を含む検査室での所見によって確認される。喀痰検体、呼吸器徴候、生活の質、吐き出された酸化窒素、肺機能パラメーター、気管支の反応亢進、安静時エネルギー消費、及び副作用を評価した。アレルギー素因を、花粉、チリダニ、カビ、及び動物性アレルゲンを含む１０種以上の一般的な風媒性アレルゲン（ＡＬＫ、コペンハーゲン、デンマーク）からなる標準パネルを用いて実施される皮膚プリックテストによって評価する。少なくとも１種のアレルゲンに対して陽性の皮膚を有するすべての被験者をアレルギー性と見なし、試験中、非アレルギー性被験者から引き離した。試験に先立つ少なくとも６週間は、ステロイドを控えた。すべての試験は、必要なら治験審査委員会又は倫理委員会によって承認され、各被験者から書面でのインフォームドコンセントを取得した。
【０２８７】
喀痰中の好酸球数及び好中球数の定量は、規定量の吸引液中の規定領域中で、染色されたヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（好中球の場合）及び染色されたＥＧ２（好酸球に対して）の細胞数を計数することによって実施される。結果は、洗浄液体積当たりの平均細胞数として表される。
【０２８８】
サイトカインの定量は、市販のＥＬＩＳＡ法を使用して供給業者の説明書の通り実施される。すべての結果を、正常ＢＡＬタンパク質／血清タンパク質に対して正規化する。
【０２８９】
試験物及び対照での治療の前後に得られたデータを、ノンパラメトリックのウィルコクスン符号付順位検定を使用して比較する。帰無仮説に対してｐ値＜０．０５を、統計的有意差を示すものとして認めた。一般に、試験物で治療された被験者は、ベースライン及び対照での治療に比較して、肺機能、症候評点、運動能力、及び低減したＢＡＬ炎症性細胞に関して有意な改善を示すと予想される。
【０２９０】
当業者にとって明らかであるように、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで、本発明の多くの修正形態及び変形形態を案出することができる。本明細書中に記載の特定の実施形態は、単に例として提供されるものであって、本発明は、添付する特許請求の範囲の条項、加えて、このような特許請求の範囲が権利を付与される等価形態の全範囲によってのみ限定される。引用したすべての特許、特許出願、及び本出願中で言及した刊行物は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010500360.tif 000002
2010500360.tif 000003