(57)【要約】【課題】抗喘息薬品の製造において活性成分として使用される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を調製するための新規な方法を提供すること。【解決手段】式１の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホニルとを第三級アミンの存在下で反応させる段階と、ｂ）段階（ａ）で得られた２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネートの粗製溶液から、沈殿したアミン塩酸塩を濾過除去し、該溶液と［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とを直接反応させる段階と、ｃ）１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸溶液を、段階（ｂ）で得られた反応混合物から単離し、該溶液から、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの結晶形態の塩を単離する段階と、ｄ）段階（ｃ）で得られた塩を、生成物が高い医薬純度を有するまで精製する段階と、ｅ）段階（ｄ）で得られた塩を、式５の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸の非晶形のナトリウム塩に変換する段階と、を含む方法によって得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を調製するための方法であって、
ａ）式１
【化２】
2010526060.tif 000003
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホニルとを第三級アミンの存在下で反応させる段階と、
ｂ）段階（ａ）で得られた式２
【化３】
2010526060.tif 000004
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネートの粗製溶液から、沈殿したアミン塩酸塩を濾過除去し、該溶液と式３
【化４】
2010526060.tif 000005
の［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とを直接反応させる段階と、
ｃ）１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸溶液を、段階（ｂ）で得られた反応混合物から単離し、該溶液から、式４
【化５】
2010526060.tif 000006
の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの結晶形態の塩を単離する段階と、
ｄ）段階（ｃ）で得られた塩を、生成物が高い医薬純度を有するまで精製する段階と、
ｅ）段階（ｄ）で得られた塩を、式５
【化６】
2010526060.tif 000007
の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸の非晶形のナトリウム塩に変換する段階と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）および（ｂ）において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される同一の溶媒を使用する、請求項１または４または７に記載の方法。
【請求項４】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を調製するための方法であって、
ａ）式１
【化７】
2010526060.tif 000008
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホニルとを第三級アミンの存在下で反応させる段階と、
ｂ）段階（ａ）で得られた式２
【化８】
2010526060.tif 000009
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネートの粗製溶液から、固体アミン塩酸塩を濾過除去し、該溶液と式３
【化９】
2010526060.tif 000010
の［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とを直接反応させる段階と、
ｃ）１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸溶液を、段階（ｂ）で得られた反応混合物から単離し、該溶液から、式４
【化１０】
2010526060.tif 000011
の結晶性１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を得る段階と、
ｄ）段階（ｃ）で得られた塩を、生成物が高い医薬純度を有するまで精製する段階と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を精製するための方法であって、
ａ）トルエン／メタノール／水系中有機酸を使用して、式４
【化１１】
2010526060.tif 000012
の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸の溶液に変換する段階と、
ｂ）いくらかの不純物を含むメタノール／水相を廃棄した後、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸をｔｅｒｔ−ブチルアミントルエン溶液で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩として再び結晶化させる段階と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
ａ）式１
【化１２】
2010526060.tif 000013
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホニルとを第三級アミンの存在下で反応させる段階と、
ｂ）段階（ａ）で得られた粗製の式２
【化１３】
2010526060.tif 000014
の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネート溶液から、固体アミン塩酸塩を濾過除去し、該溶液と式３
【化１４】
2010526060.tif 000015
の［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とを直接反応させる段階と、
ｃ）１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸溶液を、段階（ｂ）で得られた反応混合物から単離し、該溶液から１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸溶液の結晶形態の薬学的に許容される塩を単離する段階と、
ｄ）段階（ｃ）で得られた塩を、生成物が高い医薬純度を有するまで精製する段階とを含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用する、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の課題は、抗喘息薬品の製造において活性成分として使用される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を調製するための新規な方法を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）の国際上の非商標名（ＩＮＮ）で知られる１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸は、喘息およびアレルギー疾患の治療に適応される。モンテルカスト酸は、［特許文献１］に開示された。
【０００３】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を調製するための開示された方法は、主として、結晶性１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸を調製および単離し、それをナトリウム塩に変換することである。
【０００４】
結晶性２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネートの単離を含む、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を合成するための方法が、［特許文献２］に開示された。また、結晶形態の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸のナトリウム塩が開示された。モンテルカストナトリウムを調製するための開示された方法は、［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸ジリチウム塩を使用したメタンスルホネートにおけるメタンスルフホニル基の求核置換反応を含む。［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸上の２つのブチルリチウム等量物の反応を通じて予めジリチウム塩が得られ、ジイソプロピルエチルアミンの存在下での塩化メタンスルホニルと２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの反応においてメチルスルホネートが形成される。結晶性メタンスルホネートを単離するために、それがアセトニトリルにわずかに可溶であることが利用され、不要のジイソプロピルエチルアミン塩酸塩がメタンスルホネート濾液に溶解している。反応混合物は、酸性化され、モンテルカストは、そのジシクロヘキシルアミン塩の結晶化によって精製される酸として溶媒に抽出される。得られた塩は、変換されてモンテルカスト−酸に戻り、続いて、その酸は、結晶性ナトリウム塩に変換される。
【０００５】
［特許文献３］には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートを使用して二ナトリウム塩を形成し、モンテルカストを結晶性ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩として単離する［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とメタンスルホネートの反応が開示されている。モンテルカストとｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を、高純度の遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸および／またはそのナトリウム塩の調製に用いることができる。［特許文献４］によれば、遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸を結晶形態で単離し、必要であれば低級アルコールから再結晶させることができる。
【０００６】
［特許文献５］には、多形の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸が記載されている。
【０００７】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩の多形性の問題が、［特許文献６］に記載された。
【０００８】
上記２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネートは、特に固形で単離された場合、非常に不安定である。−１０℃を超える温度および付随的な塩酸ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、得られたメタンスルホネートは、環式エーテルを生成する不可逆的に分子内置換される。また、メタンスルホネートを濾過し、非常に低温で保管しなければならず、それにより、工業規模での結晶性メタンスルホネートの用途が制限される、したがって、本発明の主題である、結晶性メタンスルホネートを単離する必要のないモンテルカスト合成方法を開発することが有利であることが証明された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０４８０７１７Ｂ１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７３７１８６Ｂ１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０４３８４６号
【特許文献４】国際公開第２００６／０４３８４６号
【特許文献５】国際公開第２００５／９７４９３５号
【特許文献６】国際公開第２００５／０７５４２７号
【特許文献７】国際公開第２００６／０４３８４６号
【特許文献８】ポーランド特許出願公開３７０８５０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、反応を高い収率で進行させ、医薬純度の高い製品が得られる、結晶形態のメタンスルホネートおよびモンテルカスト−酸を単離しない、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩を調製するための新規の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これは、［特許文献７］に開示されている１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩の調製、医薬純度を達成するためのその精製、および非晶形のモンテルカストナトリウム塩への変換を通じて達成された。以下の結晶性中間体は、単離されない。２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネート（メタンスルホネート）および／または遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸。
【００１２】
本発明による方法は、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム塩を調製するためのプロセスが、反応溶媒に不溶の塩酸塩を形成する好適な第三級アミンの存在下での２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニルとの反応を含むことにある。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンなどの適切な溶媒を使用する。メシル化後の混合物を濾過して、望ましくない第三級アミン塩酸塩と濾液とを分離し、粗製２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネート溶液を既に調製された［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩に添加する。したがって、単離中にメタンスルホネートが分解する可能性がなくなり、モンテルカスト合成の収率が、前記特許出願に開示されたものと同等になる。続いて、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸溶液を反応混合物から単離する。該溶液から、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの結晶塩を単離する。得られた塩を、高い医薬純度の塩が得られるまで精製し、それを１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸の非晶形のナトリウム塩に変換する。第三級アミンとして、トリエチルアミンを使用する。
本発明による１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を調製するための方法は、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホネートを第三級アミンの存在下で反応させることにある。得られた粗製２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネート溶液から、沈降アミン塩酸塩を濾過除去した後、該溶液と式３
【００１３】
【化１】
2010526060.tif 000002
【００１４】
の［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩とを直接反応させる。得られた反応混合物から、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸から単離し、続いて、そこから１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの結晶塩を単離する。該塩を精製して、高い医薬純度を得る。第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用する。
【００１５】
本発明による１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を精製するための方法は、トルエン／メタノール／水系中有機酸を使用して、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩を遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸の溶液に変換することにある。いくらかの不純物を含むメタノール／水相を廃棄し、遊離１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸の溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミントルエン溶液と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩として再び結晶化させる。
【００１６】
本発明による１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸の薬学的に許容される塩を調製するための方法は、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールの化合物と塩化メタンスルホニルとを第三級アミンの存在下で反応させることにある。
【００１７】
得られた粗製２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールメタンスルホネート溶液から、沈降アミン塩酸塩を濾過除去し、該溶液を式３の［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸二ナトリウム塩と直接反応させる。得られた反応混合物から、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸を単離し、そこから１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸の薬学的に許容される塩の結晶形態を単離する。高度な医薬純度を得るまでその塩を精製する。第三級アミンとしてトリエチルアミンを使用する。
【００１８】
薬学的に許容される塩は、［特許文献８］に記載されている。
【００１９】
結晶性１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸およびその結晶性ナトリウム塩を単離するための方法の従来技術は、その高純度ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製を含む。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩をトルエン、トルエン、アセトニトリル、トルエン／イソプロパノール、トルエン／エタノール、アセトニトリル／水または酢酸エチルなどの溶媒から再結晶させる。しかし、塩の再結晶は、必ずしも不純物を効率的に除去し、十分なレベルに達するものではない。
【００２０】
これは、トルエン／メタノール／水系中酢酸を使用して、モンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を遊離酸に変換することによって達成された。いくらかの不純物を含むメタノール／水相を廃棄し、トルエン中モンテルカスト遊離酸の溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩として再び結晶化する。低級アルコールを添加すると、結晶化後に形成される塩の純度がより高くなる。塩の純度が十分な程度になるまで上記精製手順を繰り返す。精製収率は９０％に近い。
【００２１】
式３の１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸二ナトリウム塩をモル比１：２の１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸とナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの直接反応で得る。溶媒として、０．１％を超えない水を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを選択する。メタンスルホネートの調製およびモンテルカストの合成に同じ溶媒を使用する。適切な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンも挙げられる。好ましくは、メシル化段階およびメシレートとメルカプチドとのカップリングの双方に同じ溶媒を使用する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート溶液に対して、［１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸（固体またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中）を窒素フロー下で添加する。
【００２２】
反応の発熱効果が観察され、混合物は、より高密度になる。反応混合物を激しく混合することで、反応が十分に進行される。より大規模なプロセスに対しては混合時間が延長されることが判明した。
【００２３】
式２のメタンスルホネートをジオールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中塩化メタンスルホニルとの反応で形成する。温度を−２０〜−１５℃に維持しながらトリエチルアミンの存在下で塩化メシルを一滴ずつ添加する。加圧フィルタを使用して副産物であるトリエチルアミン塩酸塩を分離し、冷却した濾液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中メシル化溶液）を既に調製した１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸二ナトリウム塩（メルカプチド）の溶液にそのまま添加する。
【００２４】
中間体（メルカプチドとメタンスルホネート）の混合溶液のカップリングは、不活性ガスフロー下で０から２５℃の温度において進行する。０〜５℃の温度で実施される反応では、メタンスルホネートの完全変換が、２０〜２５時間後に観察され、１０〜１５℃の温度では、反応時間が１０〜１２時間であり、２０〜２５℃では、わずか２〜３時間後に反応が完了した。反応をより低温で進行させることを推奨する。温度が高いほど、特に反応終了後に望ましくない副産物が形成される傾向が強くなる。高速液体クロマトグラフィーを用いて反応の進行を確認した。１−（スルファニルメチル）シクロプロピル］酢酸のジオールに対するモル比を約０．９０：１〜約１．５５：１の範囲で試験した。１−（スルファニルメチル）シクロプロパン酢酸の量が少なくなると、収率が低下した。酸のモル過剰が大きくなると、メタンスルホネートがメシル化段階の収率にかかわらず完全に変換され、ひどく高い濃度の不純物が形成される危険性が高まり、プロセス収率が低下する。判明した最も望ましいモル比は、１．１０：１〜１．２０：１であった。
【００２５】
反応後、水／トルエン系中のクエン酸を使用して混合物を中和する。トルエン中単離モンテルカスト溶液を水でさらに洗浄する。生成物をｔｅｒｔ−ブチルアミンとの結晶塩として溶液から単離する。このために、溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理し、減圧下で部分的に濃縮して、あらゆる残留水および余剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンを除去する。
【００２６】
結晶化を促進するために、濃縮された生成物溶液に純粋のモンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の結晶を接種する。塩の完全結晶化に必要な接種後の結晶化時間は、少なくとも２４時間である。
【００２７】
ジクロロメタンまたはトルエン中濃縮モンテルカストナトリウム溶液をペンタンまたはヘキサンなどの非極性溶媒に一滴ずつ添加することによって、非晶形のモンテルカストナトリウムを得る。酢酸を使用して、またはメタノール中水酸化ナトリウム溶液をそのまま使用して、塩分子内のｔｅｒｔ−ブチルアミンを水から抽出する。
【００２８】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸の非晶質のナトリウム塩の高医薬純度が、結晶性モンテルカストナトリウムの単離を含まない反応で達成される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１はモンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は精製モンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は非晶質モンテルカストナトリウムの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示する役割を果たすものであるため、その範囲を限定するものと見なされるべきでない。
【実施例１】
【００３１】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
【００３２】
段階１
機械的攪拌器、温度計および窒素導入口が装備された１０００ｍＬのガラス反応器を窒素で洗浄する。５７０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび２３．３１ｇ（０．２４２６ｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートを窒素フロー下で添加し、その内容物を、塩が完全に溶解するまで２０±５℃で撹拌する。１７．２８ｇ（０．１１８２ｍｏｌ）の固体１−（スルファニルメチル）シクロプロパン酢酸を、得られた溶液に激しく撹拌しながら添加する（発熱反応、約１０℃の温度上昇）。得られたゼリー稠度の懸濁物を、１５℃を越える温度で少なくとも１時間にわたり窒素フロー下で激しく撹拌する。次いで、その内容物を１０〜１５℃まで冷却する。
【００３３】
段階２
攪拌器、温度計および滴下漏斗が装備された２５０ｍＬの三口フラスコを窒素で洗浄する。４５ｇ（０．０９８３ｍｏｌ）の２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールおよび１２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをフラスコに注ぎ込み、ジオールが完全に溶解するまで撹拌する。その内容物を、ＣＯ２／アセトン浴中で−２０〜−１５℃まで冷却する。冷却後、１５．７ｍＬ（１１．４３ｇ；０．１１３０ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、温度を−２０〜−１５℃に維持し、１２．３８ｇ（８．４ｍｌ；０．１０８１ｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを４０分間にわたり一滴ずつ添加する。
【００３４】
段階３
塩化メシルを滴下後、−２０〜−１５℃まで冷却された段階２（メシル化溶液）の反応混合物を、圧縮窒素を使用して、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸二ナトリウム塩（段階１で調製）とともにガラス加圧フィルタを通じて反応器に添加する。フィルタ上のトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄する。洗浄後のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、得られた反応混合物と一緒にする。
【００３５】
反応混合物を窒素フロー下で１０〜１５℃にて１２時間保持する。その後、該混合物を、機械的攪拌器および窒素導入口が装備された２５００ｍＬのガラス反応器に移し、０〜５℃まで冷却された７５０ｍＬのトルエンを添加し、５℃まで冷却された７５０ｍＬの水を１時間にわたり一滴ずつ添加しながら、反応器の温度を５〜１０℃に維持する。続いて、７６．５ｍＬ水中の７．２ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）無水クエン酸溶液を５〜１０℃で１５分間にわたり一滴ずつ添加する。その内容物を１５分間撹拌し、放置して相分離させる。水相を廃棄する。製造物を含む有機相を３７５ｍＬの水で洗浄し、次いで５〜１０℃において３７５ｍＬの水および７６．５ｍＬのメタノールで洗浄する。１６．８ｍＬ（１１．７１ｇ；０．１６０１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミノを有機相に添加し、窒素フロー下で３０分間撹拌する。次いで、該溶液を３５℃にて減圧下で濃縮する。余剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンを含めて、約３００ｍＬの溶媒を蒸留除去する。蒸留後、前記モンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の接種とともに、５．４ｍＬのイソプロパノールを添加する。その内容物を窒素フロー下で２０〜２５℃にて２２時間撹拌し、０〜５℃まで冷却し、その温度で２４時間撹拌する。圧縮窒素による加圧フィルタを使用して、形成された沈殿物を濾過し、３０ｍＬの低温トルエンで３回洗浄する。製造物を減圧下で３５℃にて乾燥させる。粗製ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の収量は３５．５ｇである（ＨＰＬＣ試験した場合の純度９３．６％）。
【００３６】
段階４
３５ｇのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ＨＰＬＣ試験した場合の純度９３．６％）を、攪拌器、温度計、冷却器および窒素導入口が装備された１００ｍＬのフラスコに注ぎ入れ、１７５ｍＬのメタノールを添加し、内容物を、塩が完全に溶解するまで撹拌する。３５０ｍＬのトルエン、２．１２ｍＬの濃酢酸および１７５ｍＬの水を該溶液に添加する。内容物を３０分間撹拌し、放置して相分離させる。水相を廃棄する。１７５ｍＬのトルエンおよび８．４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを有機相に添加し、内容物を２０分間撹拌する。約１５８ｍＬの溶媒を、得られた溶液から３５℃にて減圧下で蒸留除去する。
【００３７】
蒸留後、１７５ｍＬのメタノール、２．１２ｍＬの濃酢酸および１７５ｍＬの水を該溶液に添加する。内容物を３０分間撹拌し、放置して相分離させる。水相を廃棄し、１７５ｍＬのトルエンおよび８．４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンを有機相に添加し、内容物を２０分間撹拌する。約１５８ｍＬの溶媒を、得られた溶液から３５℃にて減圧下で蒸留除去する。
【００３８】
蒸留後、モンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の接種とともに、１７．５ｍＬのイソプロパノールを添加する。その内容物を窒素フロー下で２０〜２５℃にて２４時間撹拌する。圧縮窒素による加圧フィルタを使用して、形成された沈殿物を濾過し、３５ｍＬのトルエンで２回洗浄する。濾過した塩を減圧下で３５℃にて乾燥させる。塩の収量は２９．７ｇである（ＨＰＬＣ試験した場合の純度９８．２％）。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１１  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．０７  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．７３  −  ７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  −  ７．０９  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  ＩＨ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．２２  −  ３．１５  （ｍ，  ＩＨ），  ２．９１  −  ２．８４  （ｍ，  ＩＨ），  ２．５８  （ＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  １２．９  Ｈｚ），  ２．３８  （ＡＢ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  １５．６  Ｈｚ），  ２．３０  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２，  １．６０  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．５７  −  ０．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【００４０】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５，７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １７７．７５，  １５６．８９，  １４８．４２，  １４５．３０，  １４３．８０，  １４０．２８，  １３６．３９，  １３６．２３，  １３５．５９，  １３５．２５，  １３１，５０，  １２８．９１，  １２８．６６，  １２８．５３，  １２７．９１，  １２７．１２，  １２７．０３，  １２６．６６，  １２６．１３，  １２５．６１，  １２５．５５，  １２５．３７，  １１９．３８，  ７３．６０，  ５０．８７，  ５０．１４，  ４２．６５，  ４０．０２，  ３９．６０，  ３２．２６，  ３１．８４，  ２８．４６，  １７．２３，  １２．８０，  １２．２１．
【００４１】
粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
【００４２】
高純度のモンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を得るために、段階４の精製工程を繰り返す。
単一の精製段階の収率は、８０〜９０％である。
【実施例２】
【００４３】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）−シクロプロパン酢酸ナトリウムの調製
【００４４】
２０．５ｇの精製モンテルカストｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（ＨＰＬＣ試験した場合の純度９９．７％）を、攪拌器、温度計、冷却器および窒素導入口が装備された５００ｍＬのフラスコに注ぎ込む（図２に示される粉末Ｘ線回折パターン）。続いて、１７４ｍＬのジクロロメタンおよび１．７８ｍＬの濃酢酸を添加する。得られたジクロロメタン中透明モンテルカスト溶液を１０２．５ｍＬの水で２回洗浄する。洗浄後の水相を廃棄し、１３．２９ｍＬの２．３４Ｍ水酸化ナトリウムメタノール溶液を有機相に添加する。１０２．５ｍＬの溶媒を得られた溶液から大気圧下で蒸留除去する。その後、８２ｍＬのジクロロメタンを添加し、１０２．５ｍＬの溶媒を再び蒸留除去する。蒸留後の混合物を、濾紙を通じて加温濾過する。濾液を３１ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１５〜２０℃で１０２５ｍＬのｎ−ペンタンに一滴ずつ添加する。圧縮窒素による加圧フィルタを使用して、得られた生成物の懸濁物を濾過する。濾過生成物を減圧下で６０〜８０℃にて乾燥させる。非晶質モンテルカストナトリウムの収量は、１７．３ｇである（ＨＰＬＣ試験した場合の純度９９．７％、ＨＰＬＣ試験した場合の鏡像異性体純度９９．９６％）。
【００４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２６  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９７  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ），
７．８８  −  ７．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ａｃｔｉｖｅ  Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．１０  （ｍ，  ＩＨ），  ２．８３  （ｍ，  ＩＨ），  ２．６５  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ），  ２．５２  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ２．４０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  １４．６  Ｈｚ），  ２．３０  （ｄ，  ＩＨ，  Ｊ＝  １４．６  Ｈｚ），  ２．２９  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３，  １．５１  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ），  ０．５６  −  ０．２９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【００４６】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  １８０．８４，  １５８．７６，  １４９．２９，  １４７．０５，  １４５．６３，  １４１．３１，  １３８．１５，  １３７．６９，  １３７．４０，  １３６．８１，  １３２．４９，  １３０．４８，  １３０．０８，  １３０．０３，  １２８．７７，  １２８．３３，  １２８．１５，  １２７．９０，  １２７．８４，  １２７．２５，  １２６．８９，  １２６．４８，  １２６．４４，  １２０．８１，  ７３．８３，  ５１．４２，  ４４．７５，  ４１．３２，  ４１．１４，  ３３．４７，  ３１．８５，  １８．５３，  １３．３５，  １２．８０．
【００４７】
粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
【図１】
2010526060.tif 000016
【図２】
2010526060.tif 000017
【図３】
2010526060.tif 000018
【国際調査報告】
2010526060.tif 000019
2010526060.tif 000020
2010526060.tif 000021
2010526060.tif 000022