(57)【要約】  本発明は、可変要素が本明細書で定義の通りである新規な式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害薬として有用であることから、ある種の状態および疾患、特には炎症性の状態および疾患ならびに増殖性の障害および状態、例えば癌を治療する上で有用である。2010505855.tif 000133
2010505855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグ
【化７４】
2010505855.tif 000128
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｄは、Ｏ、ＮまたはＮＲｂであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｇは、Ｎ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒは各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲｃはＨであるか、ＲｃはＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲｃは、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良いアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ１は、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ならびに
ｎは１、２または３であり；
ただし、当該化合物は、
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；または
２−メチル−５−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールではない。］。
【請求項２】
ＸがＯまたはＳであり；
ＡがＣまたはＮであり；
ＤがＮまたはＮＲｂであり；
ＥがＮまたはＣＲａであり；
ＧがＮ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒが各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒａが、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂが、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃが、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ならびに
ｎが１、２または３である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが置換されていても良いフェニルである請求項２の化合物。
【請求項４】
ＤがＮである請求項３の化合物。
【請求項５】
ＥがＮである請求項４の化合物。
【請求項６】
ＡがＮである請求項５の化合物。
【請求項７】
ＧがＣＲｃであり；ならびに
ＲｃがＮＨ２であるか、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルアミノおよび−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる置換されていても良い基から選択される請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｚがそれぞれ独立にＣＦ３およびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｃがフェニル、イミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
ｎが１であり；ならびに
ＲがＨである請求項８の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであり、ならびにＲｃがフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択される請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒｃが、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良いアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い請求項１０の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【化７５】
2010505855.tif 000129
である請求項１１の化合物。
【請求項１３】
ＡがＣである請求項５の化合物。
【請求項１４】
ＧがＮＲｂであり；ならびに
ＲｂがＨであるか、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１からなる置換されていても良い基から選択される請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルである請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｂが、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＸがＯであり；
ｎが１であり；ならびに
ＲがＨである請求項１５の化合物。
【請求項１７】
化合物が
【化７６】
2010505855.tif 000130
である請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ＥがＣＲａである請求項３の化合物。
【請求項１９】
ＧがＮＲｂである請求項１８の化合物。
【請求項２０】
ＲａがＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり；
ＲｂがＨもしくは結合であるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｒ１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびアリールからなる置換されていても良い基から選択され；ならびに
ＡがＣである請求項２１の化合物。
【請求項２１】
ＲａがＮＨ２、ＣＨ３、ピリジニルまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり；
Ｒｂが結合であるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、ベンジル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＲがＨであり；
ｎが１であり；ならびに
ＺがＦで置換されたフェニルである請求項２０の化合物。
【請求項２２】
化合物が
【化７７】
2010505855.tif 000131
である請求項２１の化合物。
【請求項２３】
ＤがＯであり、ＥがＮであり、ＡがＣであり、ＧがＣＲｃであり；
ＲｃがＮＨ２であるか、Ｒｃが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルアミノおよび−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
ｎが１であり；
ＲがＨであり；ならびに
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルである請求項３の化合物。
【請求項２４】
患者における状態を治療する方法であり、治療上有効量の請求項１の化合物または該化合物の生理的に許容される塩を前記患者に投与する段階を有し、状態が、ヒトにおける関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、眼球の状態、癌、固形腫瘍、癌、固形腫瘍、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、癌（肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌など）、無βリポタンパク血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性もしくは慢性の細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌類、心房異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−１抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動不全障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心房細動（持続性もしくは発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、小腸移植拒絶反応、脊髄性運動失調症、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓気絶症候群、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序性もしくは多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病、慢性アルコール依存症、慢性炎症症状、慢性リンパ球性白血病、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、びまん性レビ小体疾患、拡張型鬱血性心筋症、基底核の障害、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬剤誘発運動障害、薬剤過敏症、皮膚炎、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、胎児胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン−スパッツ病、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、腎移植拒絶反応、レジオネラ、レーシュマニア症、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア性多系統障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンシェル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレイガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性病、神経原性筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈およびそれの血管枝の閉塞、閉塞性動脈障害、ｏｋｔ３療法、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨粗鬆症,、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、悪性腫瘍の腫瘍随伴症候群／高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群）、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心術後症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および疾患、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年性舞踏病、レビ小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレ��ギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性腸関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間質性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患副次的肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植、特発性血小��減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患からなる群から選択される方法。さらに該化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病網膜症に関連するものなどの網膜障害、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性、急性特発性多発性神経炎、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、急性虚血、成人スティル病、アレルギー、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、自己免疫性糖尿病、連鎖球菌感染関連の自己免疫障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性聴覚喪失、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性早期閉経、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、気管支拡張症、類天疱瘡、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頸部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床単離症候群、幼児期発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬剤誘発免疫性溶血性貧血、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群、心不全
、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ介在アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病もしくはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、多臓器不全、骨髄異形成症候群、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈障害、静脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺炎、乾癬性関節症、赤芽球癆、原発性副腎不全、ライター病、再発性視神経脊髄炎、リウマチ性心疾患、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、坐骨神経痛、二次性副腎機能低下症、敗血症性関節炎、血清反応陰性関節症、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、春季カタル、ウィルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）および滲出型黄斑変性の治療に有用であり得る。
【請求項２５】
医薬組成物であり、式（Ｉ）の化合物
【化７８】
2010505855.tif 000132
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｄは、Ｏ、ＮまたはＮＲｂであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｇは、Ｎ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒは各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ならびに
ｎは１、２または３である。］
および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定のアミノ酸残基でのタンパク質リン酸化は、細胞周期進行および分裂、信号伝達およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスの調節において重要である。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。リン酸が転移する標的基質における特異的構造は、チロシン、セリンもしくはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はホスホリル転移の標的構造であることから、これらのタンパク質キナーゼ酵素は一般に、チロシンキナーゼもしくはセリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼと称される。チロシン、セリンおよびトレオニン残基でのリン酸化反応および対抗的なホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節ならびに細胞プロセスの活性化もしくは失活の基礎となる無数の細胞プロセスに関与している。一連のタンパク質キナーゼは多くの場合、細胞内信号伝達に関与し、細胞プロセスを実現する上で必要である。これらプロセスにおける普遍性のため、タンパク質キナーゼは、原形質膜の重要な部分として、もしくは細胞質酵素として認められるか、または多くの場合酵素複合物の成分として核中に局在し得る。多くの場合、これらタンパク質キナーゼは、細胞内において細胞プロセスが起こる場所および時期を決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須の要素である。タンパク質キナーゼ機能の重要性および多様性を考慮すると、リン酸化における変化が、癌、糖尿病、炎症および高血圧などの多くの疾患に関連していることは驚くべきことではない。
【０００２】
従って、異常もしくは不適切な細胞増殖、信号伝達、分化、タンパク質産生もしくは代謝に関与するタンパク質キナーゼを特異的に阻害する有効な小分子を確認することが望ましい。特に、免疫調節もしくは増殖障害に関与するキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の確認が望まれる。
【０００３】
本発明は、１以上のＳ／Ｔキナーゼまたは受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、サイトカイン阻害薬活性に影響を与える。
【０００４】
サイトカイン介在疾患ならびにサイトカインの阻害、抑制および拮抗が、１以上のサイトカインの過剰もしくは無秩序な産生または活性が起こる疾患または状態の文脈で用いられる。そのようなサイトカイン類の例は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）である。サイトカイン介在疾患の治療において有用であることから、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカインの産生または活性を阻害、抑制もしくは拮抗する化合物が現在も必要とされている。
【０００５】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとも称される）シグナル経路が、多くの炎症および自己免疫疾患で上昇する炎症誘発性サイトカイン類（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８など）の発現に関与することが報告されている（J. C. Lee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726およびそこに引用の参考文献参照）。この経路は、浸透圧衝撃、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒、ウィルス、サイトカイン類、ケモカイン類などの細胞有害因子によって活性化されることが明らかになっており、それに応じて、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８など（それらに限定されるものではない）のいくつかのサイトカイン類の発現に介在する。マクロファージおよび単球などの骨髄細胞系列の細胞では、ＩＬ−１およびＴＮＦαの両方がｐ３８活性化に応答して転写される。その後のそれらおよび他のサイトカイン類の翻訳および分泌が、隣接組織において、白血球の浸潤を介して局所または全身の炎症応答を開始する。この応答は、細胞ストレスに対する生理的応答の正常な部分であるが、急性もしくは慢性細胞ストレスは、炎症誘発性サイトカイン類の過剰発現または発現上昇を生じる。そうしてこれによって、組織損傷に至り、多くの場合疼痛や衰弱を生じる（G. Panayi, N. Engl. J. Med. 2001, 344(12), 907; J. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473およびそれらに引用されている参考文献参照）。それぞれが異なる発現レベル、組織分布および調節を示すｐ３８ＭＡＰキナーゼの４種類の公知のイソ型（ｐ３８α、β、γ、δ）は、それらが多くの疾患の病因に関与するという考え方を裏付けるものである。
【０００６】
多くの固体腫瘍が、悪性細胞および内皮細胞などの間質細胞の増殖を通じて量的に増加する。腫瘍が増殖して直径２から３ｍｍより大きくなるには、それは血管新生と称されるプロセスである血管系形成を行う必要がある。選択的ｐ３８阻害薬は、血管新生を阻害することが明らかになっている（J. R. Jackson, J. Pharmacol Exp. Therpaeutics, 1998, 284, 687参照）。血管新生は固形腫瘍の量的拡大の必須要素であることから、このプロセスを阻害するための新たなｐ３８キナーゼ阻害薬の開発は、抗腫瘍療法の有望なアプローチを代表するものである。本発明の化合物は、感受性の新生物の増殖阻害においても有用である（R. M. Schultz, Potential of p 38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer. In: E. Jucker (editor), Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92参照）。本願で用いられる「感受性新生物」という用語は、悪性メラノーマ、結腸直腸癌、胃癌、乳癌および非小細胞肺癌などのヒトの癌を含むものである。
【０００７】
さらに、ｐ３８キナーゼの阻害は、インフルエンザ（J. Immunology, 2000, 164, 3222）、ライノウイルス（J. Immunology, 2000, 165, 5211）およびＨＩＶ（Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 7422）などのある種のウィルス状態の治療において有効となり得る。
【０００８】
要約すると、多くのｐ３８キナーゼ阻害薬について、各種障害の治療のための研究が活発に行われている（Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37）。現在もなお、サイトカイン抑制性である化合物、すなわちｐ３８キナーゼを阻害することができる化合物が、この分野において治療に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. C. Lee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726
【非特許文献２】G. Panayi, N. Engl. J. Med. 2001, 344(12), 907
【非特許文献３】J. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473
【非特許文献４】J. R. Jackson, J. Pharmacol Exp. Therpaeutics, 1998, 284, 687
【非特許文献５】R. M. Schultz, Potential of p 38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer. In: E. Jucker (editor), Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92
【非特許文献６】J. Immunology, 2000, 164, 3222
【非特許文献７】J. Immunology, 2000, 165, 5211
【非特許文献８】Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 7422
【非特許文献９】Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、１以上のＳ／Ｔキナーゼまたは受容体または非受容体チロシンキナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物はサイトカイン阻害薬活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の実施形態では、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、該化合物の製薬上許容される塩、該化合物の代謝物、該化合物の異性体または該化合物のプロドラッグを提供する。
【００１２】
【化１】
2010505855.tif 000003
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｄは、Ｏ、ＮまたはＮＲｂであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｇは、Ｎ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒは各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲｃはＨであるか、ＲｃはＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＲｃは、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良いアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ１は、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ならびに
ｎは１、２または３であり；
ただし、当該化合物は、
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；または
２−メチル−５−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールではない。
【００１３】
第２の実施形態では、前記化合物は、
ＸがＯまたはＳであり；
ＡがＣまたはＮであり；
ＤがＮまたはＮＲｂであり；
ＥがＮまたはＣＲａであり；
ＧがＮ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒが各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒａが、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂが、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃが、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが１、２または３である前記実施形態による化合物が提供される。
【００１４】
第３の実施形態において本発明は、Ｚが置換されていても良いフェニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第４の実施形態において本発明は、ＤがＮである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１６】
第５の実施形態において本発明は、ＥがＮである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１７】
第６の実施形態において本発明は、ＡがＮである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１８】
第７の実施形態において本発明は、
ＧがＣＲｃであり；
ＲｃがＮＨ２であるか、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルアミノおよび−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる置換されていても良い基から選択される前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１９】
第８の実施形態において本発明は、Ｚがそれぞれ独立にＣＦ３およびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２０】
第９の実施形態において本発明は、
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｃがフェニル、イミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルおよび複素環からなる置換されていても良い基から選択され；
ｎが１であり；
ＲがＨである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２１】
第１０の実施形態において本発明は、ＸがＯであり、Ｒｃがフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択される前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２２】
第１１の実施形態において本発明は、Ｒｃが、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良いアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２３】
第１２の実施形態において本発明は、化合物が下記のものである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２４】
【化２】
2010505855.tif 000004
【００２５】
第１３の実施形態において本発明は、ＡがＣである実施形態１から５のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００２６】
第１４の実施形態において本発明は、
ＧがＮＲｂであり；
ＲｂがＨであるか、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１からなる置換されていても良い基から選択される実施形態５から１３のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００２７】
第１５の実施形態において本発明は、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルである実施形態１から５と１３から１４のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００２８】
第１６の実施形態において本発明は、
Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルであり；
Ｒｂが、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＸがＯであり；
ｎが１であり；
ＲがＨである実施形態１から５と１３から１５のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００２９】
第１７の実施形態において本発明は、化合物が下記のものである実施形態１から５と１３から１６のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３０】
【化３】
2010505855.tif 000005
【００３１】
第１８の実施形態において本発明は、ＥがＣＲａである実施形態１から５と１３から１７のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３２】
第１８の実施形態において本発明は、ＧがＮＲｂである実施形態１から５と１３から１８のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３３】
第１９の実施形態において本発明は、
ＲａがＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり；
ＲｂがＨもしくは結合であるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｒ１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
ＡがＣである実施形態１から５と１３から１８のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３４】
第２０の実施形態において本発明は、
ＲａがＮＨ２、ＣＨ３、ピリジニルまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり；
Ｒｂが結合であるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、ベンジル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＲがＨまたは−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｎが１であり；
ＺがＦで置換されたフェニルである実施形態１から５と１３から１９のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３５】
第２１の実施形態において本発明は、化合物が下記のものである実施形態１から５と１３から２０のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３６】
【化４】
2010505855.tif 000006
【００３７】
第２３の実施形態において本発明は、
ＤがＯであり、ＥがＮであり、ＡがＣであり、ＧがＣＲｃであり；
ＲｃがＮＨ２であるか、Ｒｃが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ４）アルキルアミノおよび−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
ｎが１であり；
ＲがＨであり；
Ｚが１以上のＦで置換されたフェニルである実施形態１から３のうちのいずれかによる化合物を提供する。
【００３８】
第２４の実施形態において本発明は、患者における状態の治療を行う方法であって、治療上有効量の前記実施形態のうちのいずれかによる化合物またはそれの生理的に許容される塩を前記患者に投与する段階を有し、前記状態がヒトにおける関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、眼球の状態、癌、固形腫瘍、癌、固形腫瘍、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、癌（肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌など）、無βリポタンパク血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性もしくは慢性の細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌類、心房異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−１抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動不全障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス（vital）性脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス（vital）関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心房細動（持続性もしくは発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、小腸移植拒絶反応、脊髄性運動失調症、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心臓気絶症候群、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序性もしくは多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病、慢性アルコール依存症、慢性炎症症状、慢性リンパ球性白血病、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病性アテローム性動脈硬化症、びまん性レビ小体疾患、拡張型鬱血性心筋症、基底核の障害、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬剤誘発運動障害、薬剤過敏症、皮膚炎、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バー・ウ��ルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、胎児胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、機能性末梢動脈障害、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデン−スパッツ病、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、腎移植拒絶反応、レジオネラ、レーシュマニア症、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア性多系統障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンシェル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレイガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性病、神経原性筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹大動脈およびそれの血管枝の閉塞、閉塞性動脈障害、ｏｋｔ３療法、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨粗鬆症,、膵臓移植拒絶反応、膵臓癌、悪性腫瘍の腫瘍随伴症候群／高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、モノクローナル高ガンマグロブリン血症および皮膚変化症候群）、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心術後症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および疾患、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年性舞踏病、レビ小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍���大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性腸関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間質性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患副次的肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグ���ン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患からなる群から選択される方法を提供する。さらに該化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病網膜症に関連するものなどの網膜障害、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性、急性特発性多発性神経炎、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、急性炎症性脱髄性多発性神経障害、急性虚血、成人スティル病、アレルギー、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、自己免疫性糖尿病、連鎖球菌感染関連の自己免疫障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性聴覚喪失、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性早期閉経、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、気管支拡張症、類天疱瘡、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頸部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床単離症候群（clinical isolated syndrome）、幼児期発症精神障害、涙嚢炎、皮膚筋炎、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、
薬剤誘発免疫性溶血性貧血、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群、心不全、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ介在アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病もしくはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（morbus bechterev）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、原発性進行性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、多臓器不全、骨髄異形成症候群、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈障害、静脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺炎、乾癬性関節症、赤芽球癆、原発性副腎不全、ライター病、再発性視神経脊髄炎、リウマチ性心疾患、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、坐骨神経痛、二次性副腎機能低下症、敗血症性関節炎、血清反応陰性関節症、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、春季カタル、ウィルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）および滲出型黄斑変性などの障害の治療において有用となり得る。
【００３９】
第２５の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
【化５】
2010505855.tif 000007
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、ＣまたはＮであり；
Ｄは、Ｏ、ＮまたはＮＲｂであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲａであり；
Ｇは、Ｎ、ＮＲｂまたはＣＲｃであり；
Ｚは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒは各場合で独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、ピリジニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒｂは、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル，−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い複素環および置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、複素環および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは１、２または３である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
タンパク質キナーゼは、５００種類を超える酵素の広く多様な分類であり、それには発癌遺伝子、成長因子受容体、信号伝達介在物質、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼなどがある。それらは、特定のチロシン、セリンもしくはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、それらの基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに広く分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（Ｓ／Ｔキナーゼ）は、特定のセリンもしくはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分にリン酸基を特異的に転移させるタンパク質キナーゼの大きいサブファミリーである（Hanks et al., (1988) Science, 241: 42-52）。多くのＳ／Ｔキナーゼファミリー構成員が、炎症信号伝達、腫瘍成長または細胞形質転換に関与する。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ＴＬＲ４などのトール様受容体（ＴＬＲ）、ＥＧＦなどの成長／生存因子およびＴＮＦ受容体などの死亡受容体の信号伝達カスケード内で介在物質として作用するＳ／Ｔキナーゼである。細胞外信号調節キナーゼ（ＥＲＫ１−２）、ｐ３８α、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）もしくはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）などのＭＡＰＫ類の活性化が、単球／マクロファージなどの細胞でのシグナリングを伝達することで、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインの細胞外産生を生じさせることが明らかになっている。
【００４２】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとも称される）シグナル経路が、多くの炎症および自己免疫疾患で上昇する炎症誘発性サイトカイン類（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ− ６、ＩＬ−８など）の発現に関与することが報告されている（J. C. Lee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726およびそこに引用の参考文献参照）。この経路は、浸透圧衝撃、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒、ウィルス、サイトカイン類、ケモカイン類などの細胞有害因子によって活性化されることが明らかになっており、それに応じて、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８など（それらに限定されるものではない）のいくつかのサイトカイン類の発現に介在する。マクロファージおよび単球などの骨髄細胞系列の細胞では、ＩＬ−１およびＴＮＦαの両方がｐ３８活性化に応答して転写される。その後のそれらおよび他のサイトカイン類の翻訳および分泌が、隣接組織において、白血球の浸潤を介して局所または全身の炎症応答を開始する。この応答は、細胞ストレスに対する生理的応答の正常な部分であるが、急性もしくは慢性細胞ストレスは、炎症誘発性サイトカイン類の過剰発現または発現上昇を生じる。そうしてこれによって、組織損傷に至り、多くの場合疼痛や衰弱を生じる（G. Panayi, N Engl J Med 2001, 344(12), 907; J. Smolen Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473およびそれらに引用されている参考文献参照）。それぞれが異なる発現レベル、組織分布および調節を示すｐ３８ＭＡＰキナーゼの４種類の公知のイソ型（ｐ３８α、β、γ、δ）は、それらが炎症性疾患、自己免疫疾患および他の疾患の病因に関与するという考え方を裏付けるものである。
【００４３】
要約すると、多くのｐ３８キナーゼ阻害薬について、各種障害の治療のための研究が活発に行われている（Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37）。現在もなお、サイトカイン抑制性である化合物、すなわちｐ３８キナーゼを阻害することができる化合物が、この分野において治療に必要とされている。
【００４４】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（多くの場合には酵素自体である）のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説については、シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391）参照。）。異常または過度なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖性障害、ならびに、免疫系の不適切な活性化から生じる疾患（例えば、自己免疫障害）、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む多くの疾患状態で認められている。さらに、様々な内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ、例えば、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２などが血管形成プロセスを媒介しており、従って、これらは、不適切な血管形成を伴う癌および他の疾患（例えば、糖尿病網膜症、年齢に関連した黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症および小児血管腫）の進行の支持に関与している。
【００４５】
チロシンキナーゼには、（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）受容体型、または（完全に細胞内型である）非受容体型が存在し得る。
【００４６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それぞれ異なった生物学的活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを構成している。現在、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、様々な細胞タイプの成長および分化のために極めて重要である受容体が含まれる（Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478,1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254,1990）。ＲＴＫの固有的機能は、リガンドが結合したときに活性化され、それにより、受容体および多数の細胞基質のリン酸化が生じ、続いて、様々な細胞応答が生じる（Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212）。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的な増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、その後、代表的には、受容体の二量体化、固有的なタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のトランス−リン酸化が開始される。結合部位が、それによって細胞内シグナル伝達分子のために生じ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化）を促進する様々な細胞質シグナル分子との複合体の形成をもたらす（シュレジンガーらの報告（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20）参照。）。
【００４７】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列を有しない細胞酵素の集まりを表す。２４を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが特定されており、これらは１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を構成している。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーが最も多い数のＰＴＫから構成されており、これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は癌形成および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な議論が、ボーレンの報告（Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031；参照によって本明細書に組み込まれる。）に示されている。
【００４８】
キナーゼ類の多くが、受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼのいずれであっても、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害のような数多くの病原性状態に関与する細胞のシグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【００４９】
関連する態様において本発明は、ｐ３８活性が有害である障害を患うヒト被験者でのｐ３８の阻害方法であって、前記ヒト被験者に対して式（Ｉ）の化合物を投与することで、前記ヒト被験者でのｐ３８活性を阻害し治療を達成する段階を有する方法を提供する。
【００５０】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患ならびに急性応答が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化および炎症サイトカイン類の過剰発現もしくは異常調節に関連づけられている。本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症および全身性エリテマトーデスなど（これらに限定されるものではない）の炎症障害の治療において有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心臓機能異常などの心血管障害の治療においても有用である。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、ヒトにおける眼球状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、癌（肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌など）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性腸関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患副次的肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらに該化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができる。理解しておくべき点として、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【００５４】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【００５５】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のｐ３８阻害薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害薬は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
【００５６】
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（米国特許番号第ＵＳ６０９０３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫまたはＩＫＫ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗Ｔ���Ｆ抗体などがある。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫまたはＩＫＫ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第ＵＳ６０９０３８２号；フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイク���ン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス；Biogen）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫまたはＩＫＫ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、レタイリス（Letairis；商標名）（アンブリセンタン（ambrisentan））硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；フミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【００７４】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００７５】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００７６】
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００７７】
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００７８】
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【００７９】
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【００８０】
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【００８２】
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００８３】
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【００８４】
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００８６】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００８７】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
【００８９】
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピン類、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジネシル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
【００９０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、ヘテロアリール類には、アザインドリル類、ベンゾ（ｂ）チエニル類、ベンズイミダゾリル類、ベンゾフラニル類、ベンゾオキサゾリル類、ベンゾチアゾリル類、ベンゾチアジアゾリル類、ベンゾオキサジアゾリル類、フラニル類、イミダゾリル類、イミダゾピリジピリジニル類、インドリル類、インドリニル類、インダゾリル類、イソインドリニル、イソオキサゾリル類、イソチアゾリル類、オキサジアゾリル類、オキサゾリル類、プリニル類、ピラニル類、ピラジニル類、ピラゾリル類、ピリジニル類、ピリミジニル類、ピロリル類、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル類、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル類、キノリニル類、キナゾリニル類、トリアゾリル類、チアゾリル類、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル類、チアジアゾリル類、チエニル類、チオモルホリニル類、トリアゾリル類またはトロパニルなどがある。
【００９１】
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、キナーゼ阻害薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１から約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００９２】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
【００９３】
本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１−Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２−Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
【００９４】
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【００９５】
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３−Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【００９６】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３がある）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「Ｎ−オキサイド」という用語は、Ｎ＋Ｏ−を意味する。
【００９８】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
【００９９】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【０１００】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【０１０１】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【０１０３】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１０４】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【０１０５】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１０６】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０１０７】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【０１０８】
頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【０１０９】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【０１１１】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【０１１２】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【０１１４】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【０１１５】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０１１６】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【０１１７】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【０１１９】
本発明における使用のために好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２０】
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ある種のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼのシグナル変換を効果的に阻害する。
【０１２１】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【０１２２】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のタンパク質キナーゼ阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【０１２３】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１２４】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【０１２５】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【０１２６】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１２７】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【０１２８】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１２９】
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【０１３０】
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【０１３１】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１３２】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１３３】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【０１３４】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【０１３５】
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１３６】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１３７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【０１３８】
酵素アッセイ
本明細書に記載されているか、当業界で記載されている１以上のタンパク質キナーゼを阻害する上での式（Ｉ）の化合物のインビトロでの能力は、下記に詳しく記載される手順によって測定することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の能力は、対照に対する試験化合物による外部基質（例えば、合成ペプチド（Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539））のリン酸化阻害量によって測定することができる。
【０１４０】
ｐ３８キナーゼアッセイ
材料：活性ｐ３８α酵素は、アップステート・バイオテクノロジー社（Upstate Biotechnology Inc.：ＵＢＩ）から購入可能である。抗ホスホＭＢＰ特異抗体は、ＵＢＩから購入することができ、ユーロピウム（Europium：Ｅｕ）−クリプテートはシス−バイオ・インターナショナル（Cis-Bio International）が標識したものである。ＳＡＸＬ（ストレプトアビジン連結ＸＬ）は、プロザイム（Prozyme）について得ることができる。ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド（Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＡＥＧＱＲ−ＯＨ）は、ニュー・イングランド・ペプチド（New England Peptide）が製造することができる。ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター（star）は、ＢＭＧ・ラブテク（BMG Labtech）から入手することができる。
【０１４１】
このキナーゼアッセイは、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いて行う（Mabile, 1991; Mathis, 1993）。アッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中に７．８ｎＭのｐ３８α、０．５μＭのビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭのＡＴＰおよび化合物（最終５％ＤＭＳＯまで）を含む。その反応は、９６ハーフウェル黒色プレート（Corning）にて室温で行う。指定の時間点で、ＥＤＴＡ（最終０．１Ｍまで）を加えて反応を停止する。指示（revelation）試薬を加えることで生成物を検出する（最終的に抗−ホスホ−ＭＢＰ−Ｅｕ抗体１１ｎｇおよびＳＡＸＬ０．３４μｇまで）。プレートを暗所にて４℃で終夜インキュベートし、ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター読み取りを行う。各種阻害薬濃度での６２０ｎｍと６６５ｎｍの間でのシグナルの比を用いて、ＩＣ５０を計算する。
【０１４２】
参考文献
（１）M. Mabile, G. Mathis, E. J. P., Jolu, D. Pouyat, C. Dumont、特許ＷＯ９２：１３２６４（１９９１年）；
（２）G. Mathis, Clin. Chem. 39 (1993) 1953-1959。
【０１４３】
方法
キナーゼアッセイ：キナーゼアッセイは、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いて行った（Mabile, et al; Mathis, et al）。ＩＫＫαおよびＩＫＫβ（社内で製造）アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｉｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％ＤＭＳＯ）中に６．７ｎＭ  ＩＫＫαまたは１．７ｎＭ  ＩＫＫβ、０．５μＭビオチン−ＩκＢα−ペプチド（Cell Signaling）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ｐ３８αおよびＣＤＫ２（ＵＢＩ）アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に７．８ｎＭ  ｐ３８αまたは２．７ｎＭ  ＣＤＫ２／サイクリンＡおよび０．５μＭビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ｐ３８βアッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に０．３ｎＭ  ｐ３８βおよび０．１μＭビオチン−ＭＢＰ−タンパク質（ＵＢＩ）、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイ液には、ＩＫＫ緩衝液中に１１．１ｎＭ  ＪＮＫ１、７．６ｎＭ  ＪＮＫ２または２．４ｎＭ  ＪＮＫ３、１μＭビオチン−ＡＴＦ２−ペプチド（Cell Signaling）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＫＤＲ（社内で製造）アッセイ液には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％ＤＭＳＯを含む緩衝液中に４．０ｎＭ  ＫＤＲ、２μＭビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。ＪＡＫ１（社内で製造）アッセイ液には、５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％ＤＭＳＯを含む緩衝液中に３．６ｎＭ  ＪＡＫ１、２μＭビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．００１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有させた。アッセイはいずれも室温で６０分間行い、ＥＤＴＡを加えることで停止した。生成物は、ユーロピウム標識リン特異抗体およびＳＡＸＬを含む指示試薬を加えることで検出した。プレートを暗所にて４℃で終夜インキュベートし、ＨＴＲＦ読取装置ＲＵＢＹスター（ＢＭＧ）で読み取った。
【０１４４】
参考文献
（３）M. Mabile, G. Mathis, E. J. P., Jolu, D. Pouyat, C. Dumont、特許ＷＯ９２／１３２６４（１９９１年）；
（４）G. Mathis, Clin. Chem. 39 (1993) 1953-1959。
【０１４５】
細胞アッセイ
ＡＴＣＣからのＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２）を血清飢餓状態とし、低血清ＲＰＭＩ培地（０．５％ＦＢＳ）１００μＬ中２×１０５／ウェルの密度で接種する。適切な連続希釈液中の化合物のサンプル５０μＬをウェルに加える。ＲＰＭＩ培地中でのＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるように、化合物原液および１００％ＤＭＳＯでの希釈液を調製する。細胞および化合物または対照を、３７℃インキュベータで１時間前インキュベートする。
【０１４６】
サイトカイン放出およびＰ−Ｈｓｐ２７誘発を、ＬＰＳ処理によって刺激する。ＬＰＳ（Sigma、Ｌ−４５１６）を、エンドトキシンを含まないｄＩＨ２Ｏで１ｍｇ／ｍＬの濃度として再生し、ＲＰＭＩ培地で希釈して、５０μＬ／ウェルを各ウェルに加えて最終濃度１μｇ／ｍＬとなるようにする（陰性対照ウェルを除く）。細胞、化合物およびＬＰＳを含むプレートを３７℃で４５分間インキュベートする。新しいＴＨＰ−１細胞を解凍する場合は、この時間点に再較正を行う必要がある。
【０１４７】
Ｐ−Ｈｓｐ２７（リン酸化Ｈｓｐ２７タンパク質）の分析のために、プレートを減圧濾過して、培地および化合物を除去する。細胞を、減圧濾過を用いて緩衝液（ＵＢＩ、アッセイ緩衝液＃１、４３−０１０）で２回洗浄する。次に、ウェル当たり細胞溶解緩衝液（Biorad、１７１−３０４０１１）１００μＬを加え、プレートを覆い、４℃で２０分間振盪して細胞を溶解させる。分析用に溶解物を平底９６ウェルプレートに直接移し、分析まで−２０℃で冷凍保存する。溶解物をアッセイ緩衝液＃１で１：２希釈し、製造者の指示に従ってバイオ−プレックス（Bio-Plex）機でのルミネックス（Luminex）法によって分析する（ＵＢＩ、Phosho-HSP27 Beadmates kit、４６−６０７）。
【０１４８】
サイトカイン放出の分析のため、１０００ｒｐｍで５分間ＬＰＳとともにインキュベートした後にプレートを遠心し、上清培地１００μＬを第２の９６ウェルプレートに直接移し入れる。細胞の入った試験プレートをインキュベータＯ／Ｎに戻して、翌日に毒性のアッセイを行う（下記参照）。上清を分析まで−２０℃で保存する。上清培地サンプルプレートを、製造者の指示に従って標準的なＥＬＩＳＡ方式で分析する（R&D、ｈｕＴＮＦαＥＬＩＳＡアッセイキット）。毒性分析は、化合物とともに終夜インキュベートした後に行う。２．５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液（Sigma、Ｍ２１２８）５０μＬを細胞に加える。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。２０％ＳＤＳ  ５０μＬを加えてホルマゼン（formazen）色素を可溶化する。プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートし、ＯＤ５７０を分光光度計で測定する。
【０１４９】
材料：血液提供者は社内の志願者である。採血管は、３．２％緩衝クエン酸ナトリウム（Monoject, Mansfield, MAから；カタログ番号３４０４８６）液である。希釈プレートおよびアッセイプレートは、コーニング（Corning）からのものであった（それぞれ、ＣＯＳＴＡＲカタログ番号３３６５および３５９９）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO、カタログ番号Ｄ２６５０）からのものである。ＲＰＭＩ培地１６４０およびＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１Ｍ）は、インビトロゲン（Invitrogen）ＧＩＢＣＯセル・カルチャー・システムズ（Cell Culture Systems）（Carlsbad. CA.、カタログ番号１１８７５および１５６３０）からのものである。大腸菌０１２７：Ｂ８（ＬＰＳ）からのリポ多糖類は、シグマ社（Sigma、カタログ番号Ｌ４５１６）からのものである。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α／ＴＮＦＳＦＩＡ）ＥＬＩＳＡキットは、Ｒ＆Ｄシステムズからのものであった（R&D Systems. Inc., Minneapolis, MN、カタログ番号ＰＤＴＡＯＯＣ）。
【０１５０】
方法：アッセイの１時間に以内で、健常供血者からクエン酸ナトリウム管に採血を行う。薬剤液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、希釈プレートにてＤＭＳＯで連続希釈（１：３）することで、各被験化合物について８種類の希釈点を得た。薬剤をさらに希釈することで（１：１００）、ＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳとした。９６ウェルアッセイプレートのウェルに、１００μＬ／ウェルの希釈薬剤または対照（１％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）および８０μＬの血液を加え、３７℃に設定したインキュベータで３０分間前インキュベートする。３７℃で３．５時間にわたり大腸菌０１２７：Ｂ８（ＬＰＳ、５０ｎｇ／ｍＬ）からのリポ多糖類を加えることで、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を刺激する。プレートを１８３ｇで１０分間遠心する（ベックマン／コールター・アレグラ６ＫＲ（Beckman/Coulter Allegra 6KR）遠心装置で１０００ｒｐｍ）。細胞を含まない上清（７５μＬ／ウェル）を回収し、ＴＮＦ−αを、製造者のプロトコールに従って市販のＥＬＩＳＡキットによって測定する。薬剤がイン・ビトロでＴＮＦ−αを阻害する効力を、薬剤を含まない対照ウェルとの比較で薬剤を含むウェルでの測定ＴＮＦ−αの減少パーセントで求める。結果はＩＣ５０値として表す。
【０１５１】
参考文献：Current Protocols in Immunology (2005) 7.18B-7.18B12。
【０１５２】
イン・ビボでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生
材料
大腸菌、血清型０１１１：Ｂ４からのリポ多糖類（ＬＰＳ）（シグマ、カタログ番号Ｌ−４１３０、ロット番号０９５Ｋ４０５６）
リン酸緩衝整理食塩水ｐＨ７．２（ギブコ（Gibco））ＰＥＧ２００（シグマ、カタログ番号Ｐ３０１５）
メチルセルロース（シグマ、カタログ番号Ｍ７０２７）
雄ルイス（Lewis）ラット、２００から３００ｇ（Charles River Laboratories）
ラット腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ＥＬＩＳＡキット（R&D Systems、カタログ番号ＲＴＡ００）。
【０１５３】
方法
被験化合物を、投与（１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）用に所望の濃度で媒体中で調製する（５％ＰＥＧ２００、０．５％メチルセルロース中）。ＬＰＳ負荷の１から２時間前に、ルイスラットに０．００２ｍＬ／ｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口（ｐ．ｏ．）にて化合物を前投与する。陰性対照には、媒体（５％ＰＥＧ２００、０．５％メチルセルロース中）のみで処理したラットを含める。ＬＰＳをリン酸緩衝生理食塩水に溶かし、超音波処理し、ラットに０．００１ｍＬ／ｇで１ｍｇ／ｋｇの静注（ｉ．ｖ．）を行う。ＬＰＳ負荷から１時間後、ラットを心臓放血で屠殺し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαについて血清を分析する。血清での化合物濃度も測定する。
【０１５４】
媒体処理群でのＴＮＦαの平均濃度を、最大（１００％）応答とする。化合物処理群での平均ＴＮＦαレベルを、最大応答のパーセントとして表す。対数変換データの４パラメータ曲線適合を用いて、各種用量での最大ＴＮＦα応答のパーセントまたは化合物の血清濃度をさらに解析して（グラフパッド・プリズム（Graphpad Prism）４ソフトウェア）、ＥＤ５０およびＥＣ５０を得る。
【０１５５】
関連文献：
Azab A, et al. (1998). Life Sci. 63: 323-327；
Martinez E F, et. al (2004) Biochem. Pharma. 68:1321-1329。
【０１５６】
雑誌論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記載内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５７】
本発明の化合物は、図式Ｉに示した合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順または有機化学の当業者には公知と考えられる手順によって製造することができる。本発明のイミダゾチアゾール（Ｘ＝Ｓ）またはイミダゾオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）化合物の製造方法を、図式Ｉに示してある。図式Ｉ段階ａでは、好適に置換されたイミダゾチアゾール（Ｘ＝Ｓ）またはイミダゾオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）１（ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２などの文献で公知の方法によって製造）を、当業者に公知の方法を用いてハロゲン化する（例えば、Larock, R.C. ″Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition″, 1999, Wiley-VCHまたは下記の一般手順Ａ参照)。得られた生成物２を、多くの方法でさらに反応させることができる。例えば、ボロン酸エステルもしくはボロン酸３を用いるスズキ反応（段階ｂ）によって、化合物４を直接得ることができる。ボロン酸エステルもしくはボロン酸３は、市販されているか、文献で公知であるか、本明細書に記載の変換を用いて製造することができる（例えば、一般手順Ｂ参照）。スズキ反応の条件は当業者には公知である（例えば、一般手順Ｃ参照）。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて、化合物４のさらなる官能化を行うことができる（例えば、ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献参照）。例えば、アミド類、尿素類またはスルホンアミド類の形成は、１級もしくは２級アミンを含む化合物４の反応によって行うことができる。さらに、化合物４の脱保護による非保護化合物の形成は、グリーンらの著作（Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. ″Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition″, 1999, Wiley-Interscience）に記載のものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、非保護アミンを得ることができ、次に、脱保護化合物４を上記の方法でさらに反応させることができる。
【０１５８】
本発明の化合物は、置換されていても良い２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランと化合物２のスズキ反応による化合物５の取得（段階ｃ）によって製造することもできる。好適な有機溶媒（ＡＣＮ、ＴＨＦ、ｎ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ、好ましくはＡＣＮなど）中のアミンおよび適宜に塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡなど）と化合物５の反応によって、化合物６を得る（例えば一般手順Ｄ参照）。ニトロ化合物６のジアミン７への還元は、接触水素化（例えば一般手順Ｅ参照）、塩化スズ（ＩＩ）との反応（例えば一般手順Ｆ参照）または多の文献で公知の方法（例えば、ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献参照）によって行うことができる。ジアミン７は、臭化シアン（例えば一般手順Ｇ参照）、亜硝酸ナトリウム（例えば一般手順Ｈ参照）または他の文献公知の方法を用いて環化させることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて、化合物８のさらなる官能化を行うことができる（例えば、ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献参照）。例えば、アミド類、尿素類またはスルホンアミド類の形成は、１級もしくは２級アミンを含む化合物８の反応によって行うことができる。さらに、化合物８の脱保護による非保護化合物の形成は、グリーンらの著作（Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.（上記参照））に記載のものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、非保護アミンを得ることができ、次に、脱保護化合物８を上記の方法でさらに反応させることができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、置換されていても良い６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸と化合物の２のスズキ反応による化合物９の取得（段階ｇ）によって製造することもできる。無希釈または好適な有機溶媒（ＡＣＮ、ＴＨＦ、ｎ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ、好ましくはｎ−ＰｒＯＨなど）中での置換されていても良いヒドラジンと化合物９の反応によって、化合物１０を得る（段階ｈ）。
【０１６０】
多用途の中間体１０を、各種方法でさらに反応させることができる。例えば段階ｉでは、市販されているかカルボン酸から製造される酸塩化物と化合物１０の反応（ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献に記載のものなどの条件を使用）によって、化合物１１を直接得る（例えば一般手順Ｉ参照）。さらに、化合物１０をカルボン酸または酸塩化物と反応させて（段階ｊ）、アミド１２を形成することができる（ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献に記載のものなどの条件を使用）。次に、アミド１２を塩化チオニルと反応させて（段階ｋ）、化合物１１を得る（例えば一般手順Ｊ参照）。さらに、化合物１０をアルデヒドと反応させて（段階ｌ）、ヒドラゾン１３を形成することができる（ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献に記載のものなどの条件を使用）。次に、ヒドラゾン１３を一般手順 Ｋに記載のヨードベンゼン・ジアセテートを用いて環化させることで（段階ｍ）、化合物１１を得る。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて、化合物１１のさらなる官能化を行うことができる（例えば、ラロック（Larock, R. C.）の上記の文献参照）。例えば、アミド類、尿素類またはスルホンアミド類の形成は、１級もしくは２級アミンを含む化合物１１の反応によって行うことができる。さらに、化合物１１の脱保護による非保護化合物の形成は、グリーンらの著作（Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.（上記参照））に記載のものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、非保護アミンを得ることができ、次に、脱保護化合物１１を上記の方法でさらに反応させることができる。
【０１６１】
好適に置換されたイミダゾチアゾール（Ｘ＝Ｓ）またはイミダゾオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）が文献に報告されていない場合、当業者は、本明細書の図式ＩＩに示したように、公知のイミダゾチアゾール類（Ｘ＝Ｓ）またはイミダゾオキサゾール類（Ｘ＝Ｏ）について文献（ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２）に記載のものなどの条件を用いて、これら化合物を製造することができる。原料のケトン類は市販されているか、当業者が製造することができる。α−ブロモケトン１５（段階ｎ）を、ケトン１４および臭素化剤から文献（例えば、文献参照）で公知の条件を用いて製造することができる（例えば一般手順Ｎ参照）。次に、α−ブロモケトン１５を好適に置換された２−アミノオキサゾール１６と反応させて（段階ｏ）、２−置換オキサゾール−２（３Ｈ）−イミン中間体１７を得ることができ、それを次に脱水試薬で処理して（段階ｐ）（例えば、一般手順Ｏ参照）、所望のイミダゾチアゾール（Ｘ＝Ｓ）またはイミダゾオキサゾール（Ｘ＝Ｏ）化合物１を得る。場合により、合成手順のいずれかの段階でＲ４、ＲｂおよびＲｃ置換基のさらなる官能基修飾を行うことができる。これらの修飾には、アミド結合形成（例えば一般手順Ｐ参照）またはアミノの還元的アミノ化（例えば一般手順Ｒ参照）などがあり得るが、これらに限定されるものではない。これらの変換に用いられる条件は当業者には公知であり、文献に記載されている（上記のラロック（Larock, R. S.）の文献）。
【０１６２】
【化６】
2010505855.tif 000008
【０１６３】
【化７】
2010505855.tif 000009
【０１６４】
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｐ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ｅｑｕｉｖ：当量（モル当量）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ：クロルギ酸イソブチル
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド
ｎ−ＰｒＯＨ：ｎ−プロピルアルコール
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１６５】
一般的手順および実施例
本願に開示の化合物の大半を作るのに用いた一般的合成図式を、以下の図式１から１７に示した。
【０１６６】
図式１．イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールのハロゲン化（一般手順Ａ）
【０１６７】
【化８】
2010505855.tif 000010
図式２．アリールまたはヘテロアリールハライドからのボロン酸エステルの形成（一般手順Ｂ）
【０１６８】
【化９】
2010505855.tif 000011
図式３．ボロン酸エステルまたはボロン酸のアリールまたはヘテロアリールハライドとのスズキカップリング（一般手順Ｃ）
【０１６９】
【化１０】
2010505855.tif 000012
図式４．アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンまたはヒドラジンによる置き換え（一般手順Ｄ）
【０１７０】
【化１１】
2010505855.tif 000013
図式５．水素化によるニトロ基のアニリンへの還元（一般手順Ｅ）
【０１７１】
【化１２】
2010505855.tif 000014
図式６．塩化スズ（ＩＩ）を用いるニトロ基のアニリンへの還元（一般手順Ｆ）
【０１７２】
【化１３】
2010505855.tif 000015
図式７．臭化シアンによるジアミンの環化（一般手順Ｇ）
【０１７３】
【化１４】
2010505855.tif 000016
図式８．亜硝酸ナトリウムによるジアミンの環化（一般手順Ｈ）
【０１７４】
【化１５】
2010505855.tif 000017
図式９．酸塩化物によるピリジン−２−イルヒドラジンの環化（一般手順ＩおよびＩ．１）
【０１７５】
【化１６】
2010505855.tif 000018
図式１０．アミド形成とそれに続く塩化チオニルによる環化（一般手順ＪおよびＪ．１）
【０１７６】
【化１７】
2010505855.tif 000019
図式１１．ヒドラゾン形成とそれに続くにヨードベンゼンジアセテートによる環化（一般手順ＫおよびＫ．１）
【０１７７】
【化１８】
2010505855.tif 000020
図式１２．芳香族ハライドのカルボニル化（一般手順Ｌ）
【０１７８】
【化１９】
2010505855.tif 000021
図式１３．Ｂｏｃ−保護アミンの酸性開裂（一般手順ＭおよびＭ．１）
【０１７９】
【化２０】
2010505855.tif 000022
図式１４．臭素によるケトンのハロゲン化（一般手順Ｎ）
【０１８０】
【化２１】
2010505855.tif 000023
図式１５．環化によるイミダゾ［１，２−ｂ］オキサゾール形成（一般手順Ｏ）
【０１８１】
【化２２】
2010505855.tif 000024
図式１６．アミド結合形成（一般手順Ｐ）
【０１８２】
【化２３】
2010505855.tif 000025
図式１７．ホルムアルデヒドによる還元的アミノ化（一般手順Ｑ）
【０１８３】
【化２４】
2010505855.tif 000026
【０１８４】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールのハロゲン化
一般手順Ｂ：アリールまたはヘテロアリールハライドからのボロン酸エステルの形成
一般手順Ｃ：ボロン酸エステルまたはボロン酸のアリールまたはヘテロアリールハライドとのスズキカップリング
一般手順Ｄ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンまたはヒドラジンによる置き換え
一般手順Ｅ：水素化によるニトロ基のアニリンへの還元
一般手順Ｆ：塩化スズ（ＩＩ）を用いるニトロ基のアニリンへの還元
一般手順Ｇ：臭化シアンによるジアミンの環化
一般手順Ｈ：亜硝酸ナトリウムによるジアミンの環化
一般手順ＩおよびＩ．１：酸塩化物によるピリジン−２−イルヒドラジンの環化
一般手順ＪおよびＪ．１：アミド形成とそれに続く塩化チオニルによる環化
一般手順ＫおよびＫ．１：ヒドラゾン形成とそれに続くにヨードベンゼンジアセテートによる環化
一般手順Ｌ：芳香族ハライドのカルボニル化
一般手順ＭおよびＭ．１：Ｂｏｃ−保護アミンの酸性開裂
一般手順Ｎ：臭素によるケトンのハロゲン化
一般手順Ｏ：環化によるイミダゾ［１，２−ｂ］オキサゾール形成
一般手順Ｐ：アミド結合形成
一般手順Ｑ：ホルムアルデヒドによる還元的アミノ化。
【実施例】
【０１８５】
下記の実施例は、それらの製造で用いた最終的な一般手順に従って並べてある。太字の大文字は、使用した一般手順を指す。実施例番号または製造番号についての言及は、本明細書に記載の実施例および製造を指すものである。新規な中間体に対する合成経路は、それらの名称の後に来る括弧内の一般手順（文字コード）を順次列挙することで詳細に説明する。本プロトコールの作業例を、非限定的な例示として実施例＃Ｇ．１．２を用いて下記に示す。実施例＃Ｇ．１．２（６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン）は、下記の合計図式で表される一般手順Ｇを用いて４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−Ｎ２′−（３−メチルブチル）−ベンゼン−１，２−ジアミンから製造した。
【０１８６】
【化２５】
2010505855.tif 000027
【０１８７】
実施例＃Ｇ．１．２の（４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−Ｎ２′−（３−メチルブチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン）に対する前駆体は、６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２、実施例２、段階１］およびＮＩＳからＡを用い、製造＃Ｂ．１からＣを用い、イソアミルアミンからＤを用い、Ｅを用いるという、記載の反応手順によって製造し、その手順は下記の合成図式で表される。
【０１８８】
【化２６】
2010505855.tif 000028
【０１８９】
各一般手順で用いられる一般的合成方法は、指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明に従い、それを含むものである。下記の具体的な条件および試薬のいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示のみを目的として提供されるものである。原料はいずれも、化学名の後に別段の断りがない限り、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から市販されている。分析データは、一般手順の説明または実施例の表のいずれかに含まれている。別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚ装置で収集したものであり；化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、表１に提供した括弧内の小文字の方法を示す文字を用いて、ＨＰＬＣ条件の表を参照したものである。
【０１９０】
【表１】
2010505855.tif 000029
【０１９１】
製造＃１：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
段階Ａ：６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
【０１９２】
【化２７】
2010505855.tif 000030
【０１９３】
２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノン（７．５０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−アミン（３．２０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８５ｍＬ）に加え、油浴中にて約８５℃で約１６時間加熱した。混合物を氷水で冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。約６０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（５．８４ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：２３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
段階Ｂ：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
【０１９５】
【化２８】
2010505855.tif 000031
【０１９６】
ＮＩＳ（５．５６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（５．８４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に加え、室温で約３０分攪拌した。混合物を水（約５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た（５．１７ｇ、５７．８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１３分；ＭＳｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
製造＃２：５−メチルオキサゾール−２−アミン
【０１９８】
【化２９】
2010505855.tif 000032
【０１９９】
２−ブロモプロパナール（６２．８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）および尿素（３０．３ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を約１００℃で約１６時間加熱し、冷却し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。水溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。塩基性溶液からの合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物（２．１７ｇ、４．８２％）を油状物として得て、それを静置すると結晶化した。さらに抽出を行うことで、第２の標題化合物塊を得た。総収量は４．６４ｇであった（１０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２（３Ｈ、ｓ）、４．７（２Ｈ、ｂｓ）、６．３０（１Ｈ、ｓ）。
【０２００】
製造＃３：３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド
【０２０１】
【化３０】
2010505855.tif 000033
【０２０２】
ＰＣＣ（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えて橙赤色溶液を得た。（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（０．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液として滴下した。セライト（登録商標）約０．５ｇを加え、反応液を室温で約４時間攪拌した。反応液をＳｉＯ２約２０ｇで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（０．２３ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０３】
製造＃４：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−カルボン酸
【０２０４】
【化３１】
2010505855.tif 000034
【０２０５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−２−カルボン酸エチル（１．０８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ；２−ブロモ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンとともに２−アミノ−オキサゾール−５−カルボン酸酸エチルエステル［コンビ−ブロックス（Combi-blocks）］からＯを用い、ＮＩＳでＡを用いて製造）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．４３７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ；アシムケム（Asymchem））、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を入れて黄褐色溶液を得た。窒素を溶液に約５分間吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、次に加熱して約１００℃とした。約１時間後、反応液を冷却して室温とし、濃縮した。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライト（登録商標）で濾過し、セライト（登録商標）パッドをＤＣＭ（１０ｍＬ）を洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた固体を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０．３０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で約１時間攪拌し、その時点で反応液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。得られた固体を濾過し、水約５ｍＬで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物（０．８３５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳｍ／ｚ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
製造＃５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０２０７】
【化３２】
2010505855.tif 000035
【０２０８】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．１．１７）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を約６０℃で約３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて約ｐＨ６の酸性とした。沈殿を濾過し、約６０℃の加熱した真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（０．１４０ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
一般手順Ａ：イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールのハロゲン化
６−（アリール）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたは６−（アリール）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（好ましくは、１当量）、ＮＢＳまたはＮＩＳなどのハロゲン化剤（０．９５から１．２当量、好ましくは１．１当量）およびＤＭＦなどの好適な溶媒の溶液を室温で攪拌する。約０．５から８時間後、好ましくは１から３時間後、反応液を水に投入し、得られた沈殿を濾過し、追加の水で洗浄し、約５５から６５℃の真空乾燥機で乾燥して標的化合物を得る。適宜に、取得物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０２１０】
一般手順Ａの説明
製造＃Ａ．１：６−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール）
【０２１１】
【化３３】
2010505855.tif 000036
【０２１２】
６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（４．９２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ；ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２、実施例１、段階１から３に従って製造）、ＮＩＳ（５．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。約３時間後、反応液を水（３００ｍＬ）に投入し、得られた沈殿を濾過し、追加の水で洗浄し、約５５から６５℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た（７．２１ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
一般手順Ｂ：アリールまたはヘテロアリールハライドからのボロン酸エステルの形成
アリールもしくはヘテロアリールハライド（好ましくは１当量）、好適な塩基（ＫＯＡｃまたはＴＥＡなど）（１から１０当量、好ましくは１．５から６当量）、ビス（ピナコラト）ジボロンまたはピナコールボラン（１から５当量、好ましくは１から１．５当量）および好適な溶媒（１，４−ジオキサンまたはＤＭＦなど）の混合物をＮ２／真空パージで脱気する。次に、触媒（例えば、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１：１））（０．０２から０．２０当量、好ましくは０．０４から０．１０当量）を加える。反応液を約８０から１２０℃（好ましくは１００℃）で約１から２４時間（好ましくは２から１８時間）加熱し、冷却して室温とする。混合物を適宜に減圧下に濃縮し、水および有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈するか、それらの間で分配し、濾過して不要物を除去し、追加の溶媒で洗浄する。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか、濾過してから、減圧下に濃縮する。粗生成物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２１４】
一般手順Ｂの説明
製造＃Ｂ．１：２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０２１５】
【化３４】
2010505855.tif 000037
【０２１６】
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（２０．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ；３Ｂメディカル・システムズ（Medical Systems））、ＫＯＡｃ（２６．８ｇ、０．２７３ｍｏｌ；Ｊ．Ｔ．ベーカー（J. T. Baker））、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３．１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物を、Ｎ２／真空パージ下に脱気した。次に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１：１）（３．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１００℃で約１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。混合物を、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、濾過して固体を除去し、追加のＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ヘプタン／ＤＣＭ（段階的勾配、９：１から４：１から２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１９．４ｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
【０２１７】
一般手順Ｃ：ボロン酸エステルまたはボロン酸のアリールまたはヘテロアリールハライドとのスズキカップリング
アリールまたはヘテロアリールハライド（好ましくは１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から３当量、好ましくは１．２から１．８当量）、好適な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、２ＭＮａ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４など、好ましくはＣｓ２ＣＯ３）（１から５当量、好ましくは２から４当量）、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス［トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）（０．０２から０．２０当量、好ましくは０．１０当量）、好適な溶媒または溶媒の組み合わせ（トルエン／水、ジオキサン／水またはＤＭＥ／水、好ましくはジオキサン／水またはＤＭＥ／水など）の混合物を約８０から１２０℃（好ましくは１００℃）で約０．５から２４時間（好ましくは１２から１６時間）加熱する。冷却して室温とした後、混合物を適宜に減圧下に濃縮し、水および有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈するか、それらの間で分配して不溶物を除去し、追加の溶媒で洗浄する。層を分離し、水層を適宜に追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか、濾過してから、減圧下に濃縮する。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２１８】
一般手順Ｃの説明
製造＃Ｃ．１：５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０２１９】
【化３５】
2010505855.tif 000038
【０２２０】
６−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（１０．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ；製造＃Ａ．１）、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１１．９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ；製造＃Ｂ．１）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．６ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ；ストレム（Strem））、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）の混合物を、頂部がネジ式のフラスコに加えた。フラスコを密閉し、約１００℃で約１６時間加熱した。冷却して室温とした後、反応液を減圧下に濃縮して有機溶媒を除去しｈた。得られた混合物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶物を除去した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７．８０ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳｍ／ｚ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
【表２】
2010505855.tif 000039
【０２２２】
【表３】
2010505855.tif 000040
【０２２３】
一般手順Ｄ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンまたはヒドラジンによる置き換え
アリールまたはヘテロアリールハライド（好ましくは１当量）の好適な有機溶媒（ＡＣＮ、ＴＨＦ、ｎ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡなど、好ましくはＡＣＮまたはｎ−ＰｒＯＨ）中懸濁液に、アミンまたはヒドラジン（１から２０当量、好ましくは３から５当量）と適宜に塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡなど）（１から５当量、好ましくは２から３当量）を加える。反応液を約５０から１００℃（好ましくは８０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは２から６時間）加熱する。生成物が反応中または冷却時に沈殿する場合は、それを直接濾過し、乾燥させるか、必要に応じて下記に示すようにさらに精製する。あるいは、適宜に、混合物を減圧下に濃縮し、水および有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈するか、それらの間で分配し、濾過して不溶物を除去し、追加の溶媒で洗浄する。層を分離し、水層を追加の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を適宜に、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか、濾過し、次に減圧下に濃縮しても良い。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２２４】
一般手順Ｄの説明
製造＃Ｄ．１：（２，２−ジメチルプロピル）−５−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ニトロフェニルアミン
【０２２５】
【化３６】
2010505855.tif 000041
【０２２６】
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ；製造＃Ｃ．１）のＡＣＮ（６．０ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロピルアミン（０．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ；ＴＣＩ）を加えた。反応液を約８０℃で約４時間加熱し、次に冷却して約４℃とした。得られた固体を濾過し、冷ＡＣＮ（約４℃）で洗浄し、真空乾燥機で約５５から６５℃で乾燥して、標題化合物（０．８９ｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
一般手順Ｅ：水素化によるニトロ基のアニリンへの還元
Ｎ２／真空パージを行っておいた置換アリールまたはヘテロアリールニトロ基（好ましくは１当量）および有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＥｔＯＨ）の混合物に、１０％パラジウム／炭素を加える。次に、Ｈ２の雰囲気を導入する。約２０から６０℃（好ましくは室温）で約１から２４時間（好ましくは２から３時間）後、真空／Ｎ２パージによってＨ２雰囲気を除去した。次に、反応混合物を、一般手順ＧまたはＨなどの第２の反応でのように用いることができる。あるいは、反応液をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）で洗浄し、減圧下に濃縮する。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２２８】
一般手順Ｅの説明
製造＃Ｅ．１：４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−Ｎ′２′−（３−メチルブチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２２９】
【化３７】
2010505855.tif 000042
【０２３０】
Ｎ２／真空パージを行っておいた５−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル−（３−メチルブチル）アミン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ；６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例２段階１］およびＮＩＳからＡを用い、製造＃Ｂ．１からＣを用い、イソアミルアミンからＤを用いて製造）およびＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）の混合物に、１０％パラジウム／炭素（０．０５０ｇ；ストレム）を加えた。次に、Ｈ２雰囲気を風船を介して導入した。約２．５時間後、真空／Ｎ２パージによってＨ２雰囲気を除去し、反応液をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８０：１８：２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０４３ｇ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
一般手順Ｆ：塩化スズ（ＩＩ）を用いるニトロ基のアニリンへの還元
置換アリールまたはヘテロアリールニトロ基（好ましくは１当量）、有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＥｔＯＨ）、塩化スズ（ＩＩ）または塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（２から１０当量、好ましくは５当量）の混合物を約４０から８０℃（好ましくは７０℃）で約２から３６時間（好ましくは１４から２４時間）加熱する。反応液を冷却して室温とし、氷に投入する。ｐＨを塩基（２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）で約８に調節し、混合物を濾過してスズ塩を除去する。フィルターケーキを有機溶媒（ＥｔＯＡｃなど）とともに攪拌し、１から４回（好ましくは３回）濾過する。次に、各有機濾液を用いて最初の水系濾液を抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２３２】
一般手順Ｆの説明
製造＃Ｆ．１：Ｎ′２′−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２３３】
【化３８】
2010505855.tif 000043
【０２３４】
（２，２−ジメチルプロピル）−５−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ニトロフェニルアミン（０．８５ｇ、０．００２０ｍｏｌ；製造＃Ｄ．１）、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、約７０℃で約２４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷に投入した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約８に調節し、混合物を濾過してスズ塩を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃとともに攪拌し（１００ｍＬで３回）、濾過した。次に、各有機濾液を用いて、最初の濾液を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮して標題化合物を得た（０．８５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
一般手順Ｇ：臭化シアンによるジアミンの環化
ジアミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）中溶液に、臭化シアンまたは５Ｍ臭化シアンのＡＣＮ中溶液（１から１０当量、好ましくは３から５当量）を室温で加える。約１から１４時間（好ましくは１から３時間）後、反応液を減圧下に濃縮する。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２３６】
一般手順Ｇの説明
実施例＃Ｇ．１．１：１−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【０２３７】
【化３９】
2010505855.tif 000044
【０２３８】
Ｎ′２′−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ；製造＃Ｆ．１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、５Ｍ臭化シアンのＡＣＮ中溶液（０．８２ｍＬ；４．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。約２時間後、反応液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（段階的勾配、９９０：９：１から９８０：１８：２から９７０：２７：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．３２ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【表４】
2010505855.tif 000045
2010505855.tif 000046
2010505855.tif 000047
【０２４０】
一般手順Ｈ：亜硝酸ナトリウムによるジアミンの環化
ジアミン（好ましくは１当量）および酸性水溶液（６Ｍ  ＨＣｌの水溶液など）の混合物を冷却して約０℃とする。次に、亜硝酸ナトリウム（１から５当量、好ましくは１から２当量）の水中溶液を加え、反応液を徐々に昇温させて室温とする。約１から１８時間（好ましくは１から４時間）後、反応液を濾過し、水で洗浄し、脱水する。必要に応じて、この取得物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２４１】
一般手順Ｈの説明
実施例＃Ｈ．１．１：１−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０２４２】
【化４０】
2010505855.tif 000048
【０２４３】
Ｎ′２′−（２，２−ジメチルプロピル）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ；製造＃Ｆ．１）および６Ｍ  ＨＣｌの水溶液（２．０ｍＬ；ＶＷＲ）の混合物を冷却して約０℃とした。次に、亜硝酸ナトリウム（０．０８６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）中溶液を滴下した。約２時間後、反応液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で約５５から６５℃にて乾燥させた。得られた固体を熱ＡＣＮから結晶化させ、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、真空乾燥機で約５５から６５℃にて乾燥させて、標題化合物を得た（０．１９ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
【表５】
2010505855.tif 000049
【０２４５】
【表６】
2010505855.tif 000050
【０２４６】
一般手順Ｉ：ピリジン−２−イルヒドラジンの酸塩化物による環化
置換ピリジン−２−イルヒドラジン（好ましくは１当量）および酸塩化物（１から１０当量、好ましくは５から１０当量）の混合物を、約１から１８時間（好ましくは２から６時間）加熱還流する。反応を冷却して室温とする。非極性有機溶媒（ヘプタンまたはヘキサンなど）を加え、攪拌を約１０から３０分（好ましくは１５分）続ける。混合物を濾過し、追加の溶媒で洗浄して、標的化合物をＨＣｌ塩として得る。あるいは、そのＨＣｌ塩を１Ｎ  ＮａＯＨなどの塩基と反応させて、標的化合物の遊離塩基を得る。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２４７】
一般手順Ｉの説明
製造＃１．１：６−ブロモ−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２４８】
【化４１】
2010505855.tif 000051
【０２４９】
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ；フロンティア（Frontier）およびイソバレリルクロライド（５．５０ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）の混合物を約３時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、ヘプタン（５ｍＬ）を加え、反応液を約１５分攪拌した。混合物を濾過し、追加のヘプタンで洗浄し、水／ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）を加える。この混合物を約１５分攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．８６ｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳｍ／ｚ：２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
【表７】
2010505855.tif 000052
【０２５１】
一般手順Ｉ．１：酸塩化物によるピリジン−２−イルヒドラジンの環化
置換ピリジン−２−イルヒドラジン（好ましくは１当量）および酸塩化物（１から２０当量、好ましくは５から１０当量）の混合物を、約１から１８時間（好ましくは約２から６時間）加熱還流する。反応液を冷却して室温とする。適宜に、有機溶媒（ヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなど、好ましくはヘプタンまたはＥｔＯＡｃ）および／または水または水系塩基（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）を加え、攪拌を約０から３０分（好ましくは約１５から３０分）続ける。固体が存在する場合、混合物を濾過し、追加の溶媒で洗浄して、標的化合物を得る。あるいは、適宜に、反応混合物を減圧下に濃縮し、水もしくは水系塩基（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）と有機溶媒（ＤＣＭなど）との間で分配する。層を分離し、水層を追加の有機溶媒（ＤＣＭなど）で抽出することができる。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。いずれの場合も、粗生成物を結晶化および／または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０２５２】
一般手順Ｉ．１の説明
実施例＃Ｉ．１．１：５−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０２５３】
【化４２】
2010505855.tif 000053
【０２５４】
丸底フラスコに、５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに製造＃Ｏ．１からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）およびシクロブタンカルボニルクロライド（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１００℃で約１時間加熱した。反応混合物をヘプタンで希釈し、濾過した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：０から１９：１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、標題化合物を得た（０．２８ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
【表８】
2010505855.tif 000054
【０２５６】
【表９】
2010505855.tif 000055
【０２５７】
【表１０】
2010505855.tif 000056
【０２５８】
一般手順Ｊ：アミド形成とそれに続く塩化チオニルによる環化
ヘテロアリールヒドラジン（好ましくは１当量）の適切な有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＴＨＦまたはＤＣＭ）中溶液を、カルボン酸もしくは酸塩化物（１．０から１．０５当量、好ましくは１当量）およびそれぞれペプチドカップリング試薬（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩまたはＤＣＣ／ＨＯＢＴなどであるが、好ましくはＥＤＣＩ）（０．１から５当量、好ましくは１当量）または塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、好ましくはＴＥＡなど）（１から４当量、好ましくは２当量）で処理する。反応混合物を約２０から６０℃（好ましくは室温）で攪拌する。ＬＣ／ＭＳによるモニタリングで反応完了したら、反応混合物を濃縮して乾固させ、粗生成物を直接次の反応で用いる。あるいは、反応混合物を水で洗浄し、分配し、適切な脱水剤（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水することができる。次に、有機溶液を減圧下に濃縮して乾固させる。粗中間体を適切な有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）に溶かし、塩化チオニル（１から１０当量、好ましくは２．５当量）で処理し、約８０から１２０℃（好ましくは１００℃）で約０．５から１５時間（好ましくは３時間）攪拌する。完了後、混合物を冷却して約０℃とし、沈殿を減圧濾過によって回収する。この固体を有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）に溶かし、水で洗浄しても良い。層を分離し、水層を追加の有機溶媒で抽出しても良い。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。さらに、適宜に、取得物を結晶化または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕によって、またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０２５９】
一般手順Ｊの説明
実施例＃Ｊ．１．１：３−（２−クロロフェニル）−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２６０】
【化４３】
2010505855.tif 000057
【０２６１】
６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ；６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３］およびＮＩＳを用いてＡから、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸［Asymchem］を用いてＣから、そして１ＭヒドラジンのＴＨＦ中溶液を用いてＤから製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を入れた１００ｍＬ丸底フラスコを、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロライド（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で約３０分間攪拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−クロロ−Ｎ′−（５−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾヒドラジド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。粗取得物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。約１００℃で約３０分後、反応混合物を冷却して約０℃とし、沈殿を濾過によって回収し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶かし、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃと次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、真空乾燥機で約５０℃で乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．１３ｇ、２７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
【表１１】
2010505855.tif 000058
【０２６３】
一般手順Ｊ．１：カルボン酸によるアミド形成とそれに続く塩化チオニルによる環化
ヘテロアリールヒドラジン（好ましくは１当量）の適切な有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＴＨＦまたはＤＣＭ）中溶液をカルボン酸（１．０から５．０当量、好ましくは１．０から２．０当量）およびペプチドカップリング試薬（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩまたはＤＣＣ／ＨＯＢＴなど、好ましくはＥＤＣＩ）（０．１から５当量、好ましくは１当量）で処理する。反応混合物を約２０から６０℃（好ましくは室温）で約１から４８時間（好ましくは約１から１８時間）攪拌する。反応混合物を濃縮して乾固させ、粗生成物を直接次の反応に用いる。あるいは、反応混合物を、水で希釈し、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で分配し、適宜に濾過し、水で洗浄し、適切な脱水剤（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水することができる。次に、有機溶液を減圧下に濃縮乾固させる。粗中間体を適切な有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくは１，４−ジオキサン）に溶かし、塩化チオニル（１から１０当量、好ましくは２．５当量）で処理し、約８０から１２０℃（好ましくは約１００℃）で約０．５から１５時間（好ましくは約３から４時間）攪拌する。完了後、混合物を冷却して約０℃とし、沈殿を減圧濾過によって回収する。この固体を有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）に溶かし、水で洗浄することができる。層を分離し、水層を追加の有機溶媒で抽出しても良い。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。あるいは、反応混合物を減圧下に濃縮することができる。さらに、取得物を結晶化または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕により、またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得ても良い。
【０２６４】
一般手順Ｊ．１の説明
実施例＃Ｊ．１．１．１：６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（２−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０２６５】
【化４４】
2010505855.tif 000059
【０２６６】
丸底フラスコに６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．３００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．０９４ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１８６ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加量の２−メチルシクロプロパンカルボン酸酸（０．０９４ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１８６ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６時間攪拌した。水を加え、層を分配した。灰色固体を濾過し、廃棄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗中間体を得た。粗中間体を１２５ｍＬ丸底フラスコに加え、次にジオキサン（１０ｍＬ）を加えて、褐色懸濁液を得た。塩化チオニル（０．０６５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１００℃で攪拌した。約４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：０から１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって直接精製して、標題化合物を得た（０．０７９ｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ３７４．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
【表１２】
2010505855.tif 000060
【０２６８】
【表１３】
2010505855.tif 000061
【０２６９】
【表１４】
2010505855.tif 000062
【０２７０】
【表１５】
2010505855.tif 000063
【０２７１】
【表１６】
2010505855.tif 000064
【０２７２】
【表１７】
2010505855.tif 000065
【０２７３】
【表１８】
2010505855.tif 000066
【０２７４】
一般手順Ｋ：ヒドラゾン形成とヨードベンゼン・ジアセテートによる環化
置換ピリジン−２−イル−ヒドラジン（好ましくは１当量）、アルデヒド（１から５当量、好ましくは１当量）および好適な有機溶媒（ＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭなど）の混合物で、好適な酸（ＨＯＡｃ、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４など、好ましくはＨＯＡｃ）約１から５滴（好ましくは３滴）を含むものまたは好ましくは含まないものを、約２２から６０℃（好ましくは５０から６０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは０．５から１２時間）加熱する。この後、反応液を減圧下に濃縮し、好適な有機溶媒（ＤＣＭまたはＭｅＯＨなど）に再度溶かし、ヨードベンゼン・ジアセテート（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。反応液を室温で約０．５から８時間（好ましくは１時間）攪拌する。反応中または冷却時に生成物が沈殿する場合は、それを直接濾過し、乾燥させる。あるいは、混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０２７５】
一般手順Ｋの説明
実施例＃Ｋ．１．１：３−（２−フルオロフェニル）−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２７６】
【化４５】
2010505855.tif 000067
【０２７７】
｛５−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ；６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］およびＮＩＳからＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］を用いてＣを用い、ヒドラジンを用いてＤを用いて製造）および２−フルオロベンズアルデヒド（０．０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、約６０℃で約２時間加熱した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ヨードベンゼン・ジアセテート（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をほぼ室温で加えた。反応液を約１時間攪拌し、その時点で反応液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。透明分画を濃縮した後、得られた油状物をＥｔ２Ｏで磨砕して固体を得て、それを濾過し、乾燥させて、標題化合物を明黄色固体として得た（０．１２ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
【表１９】
2010505855.tif 000068
2010505855.tif 000069
【０２７９】
一般手順Ｋ．１：ヒドラゾン形成とそれに続くヨードベンゼン・ジアセテートによる環化
置換ピリジン−２−イル−ヒドラジン（好ましくは１当量）、アルデヒド（１から５当量、好ましくは１当量；イソブチルアルデヒド、ピバルデヒドまたはベンズアルデヒドなど）および好適な有機溶媒（ＭｅＯＨおよび／またはＤＣＭなど）の混合物で、好適な酸（ＨＯＡｃ、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４、好ましくはＨＯＡｃ）約１から５滴（好ましくは３滴）を含むものまたは好ましくは含まないものを、約２２から６０℃（好ましくは約５０から６０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約０．５から１２時間）加熱する。適宜に、この後、反応液を減圧下に濃縮し、次に好適な有機溶媒（ＤＣＭまたはＭｅＯＨなど）に再度溶かす。次に、ヨードベンゼン・ジアセテート（１から３当量、好ましくは１当量）を加え、反応液を室温で約０．５から８時間（好ましくは約１時間）攪拌する。反応中または冷却時に生成物が沈殿する場合は、それを直接濾過し、乾燥させる。あるいは、適宜に、混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕により、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０２８０】
一般手順Ｋ．１の説明
実施例＃Ｋ．１．１．１：３−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８１】
【化４６】
2010505855.tif 000070
【０２８２】
丸底フラスコに、６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．２５０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）および３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ；Oakwood）を加え、次にＨＯＡｃ（０．０４６ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌した。ヒドラゾンの生成が完了した後、ヨードベンゼン・ジアセテート（０．２８６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約２時間攪拌した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：０から１９：１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって直接精製して、標題化合物（０．３７４ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ５０３．３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
【表２０】
2010505855.tif 000071
2010505855.tif 000072
【０２８４】
【表２１】
2010505855.tif 000073
【０２８５】
【表２２】
2010505855.tif 000074
【０２８６】
【表２３】
2010505855.tif 000075
【０２８７】
【表２４】
2010505855.tif 000076
【０２８８】
【表２５】
2010505855.tif 000077
【０２８９】
【表２６】
2010505855.tif 000078
【０２９０】
【表２７】
2010505855.tif 000079
【０２９１】
【表２８】
2010505855.tif 000080
【０２９２】
【表２９】
2010505855.tif 000081
【０２９３】
【表３０】
2010505855.tif 000082
【０２９４】
【表３１】
2010505855.tif 000083
【０２９５】
【表３２】
2010505855.tif 000084
【０２９６】
【表３３】
2010505855.tif 000085
【０２９７】
【表３４】
2010505855.tif 000086
【０２９８】
一般手順Ｌ：芳香族ハライドのカルボニル化
丸底フラスコに、アリールハライド（臭化またはヨウ化アリール、好ましくはヨウ化アリール）（好ましくは１当量）および好適な触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）］（約０．０１から２０ｍｏｌ％、好ましくは１０ｍｏｌ％）を入れる。反応フラスコについては、窒素ガスでの充填および排気を約１から５回行い（好ましくは４回）、次に適切な有機溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰまたはエチレングリコールジメチルエーテルなど、好ましくはＤＭＦ）、有機塩基（例えば、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ）（約１から１０当量、好ましくは３当量）および適切な求核性物質（約１から１０当量、好ましくは５．０当量）を加える。次に、フラスコについて、一酸化炭素での充填および排気を約１から５回行い（好ましくは３回）、反応混合物を一酸化炭素雰囲気下に約６０から１００℃（好ましくは８０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは２時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を適切な有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）に溶かし、水およびブラインで洗浄する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過し、次に減圧下に濃縮しても良い。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２９９】
一般手順Ｌの説明
実施例＃Ｌ．１．１：３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−ベンズアミド
【０３００】
【化４７】
2010505855.tif 000087
【０３０１】
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．３）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．２１ｇ、２．０ｍｍｏｌ；Lancaster）およびＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、一酸化炭素で３回真空パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次に一酸化炭素を用いる真空パージを５回行う。反応液を約１００℃で一酸化炭素雰囲気下に約２時間加熱してから、反応液を冷却し、減圧下に濃縮する。粗取得物をＤＣＭに溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。透明分画を濃縮した後、得られた油状物をＥｔ２Ｏで磨砕する。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を明黄色固体として得た（０．１９ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳｍ／ｚ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
【表３５】
2010505855.tif 000088
【０３０３】
【表３６】
2010505855.tif 000089
【０３０４】
【表３７】
2010505855.tif 000090
【０３０５】
【表３８】
2010505855.tif 000091
【０３０６】
一般手順Ｍ：Ｂｏｃ−保護アミンの酸性開裂
Ｂｏｃ−保護アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭまたはＭｅＯＨなど）中溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌ（２から２０当量、好ましくは１０から２０当量）を加える。約１から２４時間（好ましくは１から４時間）後、反応液を減圧下に濃縮し、水系塩基（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）を加える。水層を有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）など）で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。粗取得物を、クロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３０７】
あるいは、純度の低い標題化合物を好適な溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）に溶かし、ＨＣｌ（例えば、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨまたは１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）を加える。生成物が沈殿する場合は、それを直接濾過して乾燥させるか、必要に応じて、適切な溶媒での磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【０３０８】
一般手順Ｍの説明
実施例＃Ｍ．１．１：６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
【０３０９】
【化４８】
2010505855.tif 000092
【０３１０】
２−｛２−アミノ−６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル］ベンズイミダゾール−１−イルメチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ；実施例＃Ｇ．１．１６）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。約１８時間後、反応液を減圧下に濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（段階的勾配９８０：１８：２から９５０：４５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。カラム分画の濃縮後、残留物をＤＣＭに溶かし、沈殿が生成するまでヘプタンを加えた。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た（０．０６５ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
【表３９】
2010505855.tif 000093
【０３１２】
一般手順Ｍ．１：Ｂｏｃ−保護アミンの酸性開裂
Ｂｏｃ−保護アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ジオキサンまたはＭｅＯＨなど）中溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌ（２から２０当量、好ましくは１０から２０当量）を加える。反応混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で攪拌する。約１から２４時間（好ましくは約１から４時間）後、反応液を減圧下に濃縮し、次に水系塩基（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）を加える。水層を有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）など）で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮しても良い。粗取得物をクロマトグラフィー、適切な溶媒での磨砕、または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。あるいは、純度の低い標的化合物を好適な溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）に溶かし、ＨＣｌ（例えば、１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨまたは１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）を加える。生成物が沈殿する場合、それを直接濾過し、乾燥させるか、必要に応じて適切な溶媒での磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によってさらに精製して、標的化合物を得る。
【０３１３】
一般手順Ｍ．１の説明
実施例＃Ｍ．１．１．１：６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０３１４】
【化４９】
2010505855.tif 000094
【０３１５】
３−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６４ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．１．１）の入った丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および６．０Ｎ  ＨＣｌ（１．２１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間、次に約６０℃で約１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：０から１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、標題化合物（０．２２１ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ４０３．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
【表４０】
2010505855.tif 000095
【０３１７】
【表４１】
2010505855.tif 000096
【０３１８】
一般手順Ｎ：ケトンの臭素によるハロゲン化
好適な有機溶媒（ＤＣＭ、ＡＣＮまたはＨＯＡｃなど、好ましくはＤＣＭ）中のケトン（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、臭素（０．９から１．５当量、好ましくは０．９９当量）を無希釈で、または上記の有機溶媒中溶液として（好ましくは、有機溶媒中の溶液として）、約０から４０℃（好ましくは約２３℃）で約５分から２時間（好ましくは約１時間）の期間をかけて加える。適宜に、数滴のＨＢｒ／ＨＯＡｃを反応混合物に加えても良い。臭素の添加が完了したら、反応混合物を約０から４０℃（好ましくは２０から３０℃）で約１５分から４時間（好ましくは約１時間）攪拌する。冷水を加え、混合物を室温で約５から３０分（好ましくは約１５分）攪拌する。層を分離し、適宜に有機溶液を水および／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標的化合物を得る。粗生成物を、それ以上精製せずに用いることができる。適宜に、粗取得物を、結晶化または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕によって精製して、標的化合物を得ることができる。
【０３１９】
一般手順Ｎの説明
実施例＃Ｎ．１：２−ブロモ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
【０３２０】
【化５０】
2010505855.tif 000097
【０３２１】
１リットルの三頸丸底フラスコに、２′，４′，５′−トリフルオロフェニルアセトフェノン（４９．７ｇ、２８５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３５０ｍＬ）を入れた。フラスコに、臭素（１４．６ｍＬ、２８３′ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液が入った２５０ｍＬ滴下漏斗を取り付けた。この溶液を、反応フラスコに約２３℃で約１時間かけて加えた。溶液の添加完了後、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。氷水を反応フラスコに加え、混合物を約１５分攪拌した。層を分離し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７０．３ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳｍ／ｚ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
一般手順Ｏ：イミダゾ［１，２−ｂ］オキサゾールを形成するための環化
有機溶媒または複数溶媒（ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ジオキサンまたはＴＨＦ／ＡＣＮなど、好ましくはＴＨＦ／ＡＣＮ）中のブロモケトン（１から２当量、好ましくは１．５当量）の入ったフラスコに、置換されていても良いオキサゾール−２−アミン（好ましくは１当量）を加える。混合物を約０から７０℃（好ましくは約２３℃）で約２から３０時間（好ましくは約２０時間）攪拌する。反応混合物を冷却して約−７８から０℃（好ましくは約−１０℃）として約５から３０分（好ましくは約１５分）経過させ、固体を減圧濾過によって回収し、追加の有機溶媒（ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＡＣＮ）で洗浄し、真空乾燥する。この中間体（好ましくは１当量）に、有機溶媒（例えば、トルエン）を加える。ＴｉＣｌ４（１から５当量、好ましくは２．５当量）の有機溶媒（例えば、トルエン）中溶液を約１５分から１時間（好ましくは約３０分）かけて約−１０から２３℃（好ましくは約０℃）で加える。得られた混合物を約−１０から２３℃（好ましくは約０℃）で約３０分から１時間（好ましくは約３０分）攪拌してから、約７０から１１０℃（好ましくは約１００℃）で約３０分から５時間（好ましくは約３時間）加熱する。混合物を冷却し、適宜に有機溶媒を傾斜法で分離する。氷水を、攪拌しながら反応フラスコに加える。得られた濃厚懸濁液を室温で約１から１２時間（好ましくは約１時間）攪拌してから、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）および有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加える。得られた混合物を室温で約３０分から２時間（好ましくは約１時間）攪拌し、次に適宜に、セライト（登録商標）で濾過する。層を分離し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、生成物を、結晶化または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕により、またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得ることができる。
【０３２３】
一般手順Ｏの説明
製造＃Ｏ：１：６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０３２４】
【化５１】
2010505855.tif 000098
【０３２５】
丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（５０．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ；実施例＃Ｎ．１）、オキサゾール−２−アミン（１１．１ｇ、１３２ｍｍｏｌ；GL Synthesis）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＡＣＮ（３３０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を約２３℃で約２０時間攪拌した。懸濁液を冷却して約−１０℃として約１５分経過させ、固体を減圧濾過によって回収し、追加のＡＣＮ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−（２−イミノオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン・臭化水素酸塩（３５．１ｇ、７９％）を白色固体として得た。この取得物の一部（２０．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を冷却して約０℃とした。そのフラスコに、１．０Ｍ  ＴｉＣｌ４のトルエン中溶液（１５４ｍＬ）を約３０分かけて加えた。混合物を約０℃で約３０分攪拌し、加熱して約１００℃として約３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、トルエンを傾斜法で分離し、攪拌しながら氷を残留物に加えた。固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることで混合物を約ｐＨ８に調節してから、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を約１時間攪拌し、セライト（登録商標）のパッドに通した。層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た（１１．７ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
一般手順Ｐ：アミド結合形成
アミド結合の形成は、下記の３つの方法のいずれかで行うことができる。１）カルボン酸（１から５当量）またはアミン（１から５当量）の好適な溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭ）中の溶液または懸濁液に、塩基（ＴＥＡ、ＤＥＥＡ、ピリジンなど、好ましくはＴＥＡ、１から２０当量、好ましくは１から２０当量）およびペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩなど、好ましくはＥＤＣＩ、１から１０当量、好ましくは１から１０当量）を加える。２）カルボン酸の好適な溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭ）中の溶液または懸濁液に、塩化チオニルまたはオキサリルクロライド（好ましくはオキサリルクロライド）（１から５当量、好ましくは３当量）を加え、オキサリルクロライドを用いる場合は、ＤＭＦ（０から１当量）を加え、反応液を約５から６０分間攪拌して酸塩化物を形成する。あるいは酸塩化物が市販されている場合は、その市販材料を用いる（１から２当量、好ましくは１．２当量）。次に、塩基（ＴＥＡ、ＤＥＥＡ、ピリジンなど、１から２０当量）およびアミン（１から２０当量、好ましくは１０当量）を、酸塩化物の溶液または懸濁液に加える。３）アミン（ジメチルアミンまたはメチルアミンなど）および無水物（１から５当量、好ましくは１から５当量；無水酢酸など）の好適な溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭ）中の溶液または懸濁液に、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなど、好ましくはＴＥＡ、１から５当量、好ましくは３当量）を加える。手順１、２または３のいずれかの後、反応が完結するまで（ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣまたはＴＬＣによる測定で）、反応混合物をほぼ室温で攪拌する。次に、反応混合物を次の３つの方法のいずれかで精製する。１）反応混合物を水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離し、追加の水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。次に、有機層を好適な脱水剤（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させる。取得物を、好適な溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはＭｅＯＨなど）での磨砕によって精製して、標的化合物を得ても良い。２）粗反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、好適な溶媒（ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃなど）で洗浄し、濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。３）粗反応混合物を充填済みシリカゲルカラムに直接乗せ、好適な溶媒系（ヘプタン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨなど）を用いる勾配溶離によって精製し、次に適宜にＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して標的化合物を得る。
【０３２７】
一般手順Ｐの説明
実施例Ｐ．１．１：１−（３−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０３２８】
【化５２】
2010505855.tif 000099
【０３２９】
６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例＃Ｍ．１．１．３）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、標題化合物を得た（０．０２ｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
【表４２】
2010505855.tif 000100
【０３３１】
【表４３】
2010505855.tif 000101
【０３３２】
【表４４】
2010505855.tif 000102
【０３３３】
【表４５】
2010505855.tif 000103
【０３３４】
【表４６】
2010505855.tif 000104
【０３３５】
【表４７】
2010505855.tif 000105
【０３３６】
一般手順Ｑ：ホルムアルデヒドを用いる還元的アミノ化
アミン（好ましくは１当量）のギ酸中溶液に、ホルムアルデヒドの溶液（１０から１５％ＭｅＯＨを含む３７％水溶液）（１０から１００当量）を加える。混合物を約２０から１５０℃（好ましくは約１００℃）で攪拌する。約１から８時間（好ましくは約１時間）後、反応液を冷却して室温とし、残留物を塩基性水溶液（飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または２Ｎ  ＮａＯＨなど、好ましくは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）を用いて中和し、水系塩基と有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど、好ましくはＤＣＭ）との間で分配する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過してから、減圧下に濃縮する。粗生成物を結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、あるいはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０３３７】
一般手順Ｑの説明
実施例＃Ｑ．１．１：６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０３３８】
【化５３】
2010505855.tif 000106
【０３３９】
２５ｍＬフラスコに、ギ酸（２ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ；実施例＃Ｍ．１．２．１）を入れて、橙赤色溶液を得た。ホルムアルデヒドの溶液（１０から１５％ＭｅＯＨを含む３７％水溶液）（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で攪拌した。約１時間後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。粗取得物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５の段階的勾配）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０１３ｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
【表４８】
2010505855.tif 000107
【０３４１】
実施例＃１：６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０３４２】
【化５４】
2010505855.tif 000108
【０３４３】
段階Ａ：６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３−オキサイド
【０３４４】
【化５５】
2010505855.tif 000109
【０３４５】
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ；製造＃Ｃ．１）のＡＣＮ（３．０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および１−ピリジン−４−イルメタンアミン（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約４時間加熱し、冷却して約４℃とした。沈殿が生成しなかったことから、ヘプタンを加え、次に冷ＡＣＮ（約４℃）を加えた。得られた固体を濾過し、冷ＡＣＮ（約４℃）およびヘプタンで洗浄し、真空乾燥機で約５５から６５℃で乾燥して、標題化合物を得た（０．１９ｇ、３７％）。濾液中で第２の塊が生成し、それを濾過し、ＡＣＮで洗浄し、真空乾燥機で約５５から６５℃で乾燥して、標題化合物を得た（０．０８８ｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳｍ／ｚ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階Ｂ：６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０３４７】
【化５６】
2010505855.tif 000110
【０３４８】
６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３−オキサイド（０．２６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（０．６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）の混合物を、約７０℃で約１８時間加熱した。反応液を氷に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約８に調節し、濾過して塩を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃとともに攪拌し（３０ｍＬで３回）、濾過した。各有機濾液を用いて最初の水系濾液を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離し、濃縮した。粗取得物に、６Ｍ  ＨＣｌ／水（０．９４ｍＬ；ＶＷＲ）を加えた。反応液を冷却して約０℃とし、ＮａＮＯ２（０．０５８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水（０．５３ｍＬ）中溶液を滴下した。約２時間後、ＬＣ−ＭＳによって反応は認められなかった。反応液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機で５５から６５℃で乾燥させて、標題化合物を得た（０．１５ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例＃２：６−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３５０】
【化５７】
2010505855.tif 000111
【０３５１】
段階Ａ：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０３５２】
【化５８】
2010505855.tif 000112
【０３５３】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ；６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノンに代えて２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノンを用い、ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用いて製造）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた丸底フラスコに、ＮＩＳ（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。反応液を室温で約１時間攪拌し、その時点でそれを水（８００ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、真空乾燥機で約１６時間乾燥して、標題化合物（７．５ｇ、９５％）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
段階Ｂ：｛５−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン
【０３５５】
【化５９】
2010505855.tif 000113
【０３５６】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ；Asymchem）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。反応液をＮ２で３回真空パージしてから、約８０℃で約２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、その時点でそれを減圧下に濃縮した。得られた油状物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルのパッドで濾過し、シリカゲルをＤＣＭで洗浄した（１０ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。この固体をｎ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶かしてから、ヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１００℃で約１６時間加熱した。この後、反応液を濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥機で約１６時間乾燥して標題化合物（２．９８ｇ、２段階で６３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳｍ／ｚ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
段階Ｃ：６−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン
【０３５８】
【化６０】
2010505855.tif 000114
【０３５９】
丸底フラスコ中、｛５−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロピオンアルデヒド（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、次に加熱して約６０℃として約１時間経過させた。反応液を放冷して室温とし、ヨードベンゼン・ジアセテート（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に約１時間攪拌した。反応液を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーとそれに続くＥｔ２Ｏでの磨砕によって直接精製して、標題化合物（０．０７５ｇ、１８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳｍ／ｚ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例＃３：（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
【０３６１】
【化６１】
2010505855.tif 000115
【０３６２】
６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．２５０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．１４１ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で約１．０時間にわたり約６０℃で加熱した。ＭｅＯＨを溶媒留去し、次にＤＣＭ（６ｍＬ）を加え、次にヨードベンゼン・ジアセテート（０．２６０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１５分攪拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．８８９ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１５分攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、溶離液として９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を溶媒留去し、残留物をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）で磨砕した。固体を濾過によって回収し、６０℃で２日間真空乾燥して、標題化合物（０．１０９ｇ、３８．６％）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例＃４：２−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【０３６４】
【化６２】
2010505855.tif 000116
【０３６５】
６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．２５０ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用い、２−オキソ酢酸エチルでＫ．１を用いて製造）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に懸濁させ、冷却して約−７８℃とした。メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。追加のメチルマグネシウムブロマイド（０．２０ｍＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１から２ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を溶媒留去し、溶離液として９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル１０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して残留物を得て、それをＥｔ２Ｏ／ヘプタンで磨砕して、標題化合物を得た（０．０１０ｇ、収率４．１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例＃５：５−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
段階Ａ：４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノール
【０３６７】
【化６３】
2010505855.tif 000117
【０３６８】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、２９．８ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）に室温で滴下した。反応液を約１５分攪拌し、次にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を油状物として得た（５．９６ｇ、収率＞１００％）。ＮＭＲは少量のＥｔＯＡｃを示したが、それをそのまま次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）０．８７（３Ｈ、ｄ）、１．０３（３Ｈ、ｄ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．７７（１Ｈ、ｓ）、４．４９（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）。
【０３６９】
段階Ｂ：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０３７０】
【化６４】
2010505855.tif 000118
【０３７１】
４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェノール（４．８８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（２．４４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２時間攪拌した後、追加の二酸化マンガン（２．４４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約４０℃とした。約２日後、混合物を濾過し、溶媒留去し、残留物を、溶離液として９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．８２ｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３８分；ＭＳｍ／ｚ：２４１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７２】
段階Ｃ：５−ブロモ−３−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【０３７３】
【化６５】
2010505855.tif 000119
【０３７４】
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．８２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、０．２６７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＡｃ（１滴）を加えた。混合物を加熱して約８０℃として約２時間経過させた。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。無水酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約４５分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ピリジン（７ｍＬ）を加え、混合物を加熱して約１４５℃として約３時間経過させた。混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して残留物を得て、それをＤＭＥ（４ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で約１５０℃で約３０分加熱した。混合物を溶媒留去し、９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１２ｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．３３分；ＭＳｍ／ｚ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
段階Ｄ：５−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−３−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【０３７６】
【化６６】
2010505855.tif 000120
【０３７７】
５−ブロモ−３−イソプロピルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．１２０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加熱して約９０℃として約２時間経過させ、冷却し、溶媒留去し、ＤＣＭで磨砕し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して暗色油状物を得て、それを１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（０．４０５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨードイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．１７３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ；実施例＃２段階Ａ）を加え、混合物を約９０℃油浴で約１６時間加熱した。溶媒を留去し、取得物を逆相クロマトグラフィーによって精製した（表１、方法ｃ）。所望の生成物を含む分画の溶媒留去によって沈殿が生じ、それを濾過によって回収して、標題化合物（０．０１２ｇ、収率６．３３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝３．０８分；ＭＳｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例＃６：４−フルオロ−３−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸
【０３７９】
【化６７】
2010505855.tif 000121
【０３８０】
４−フルオロ−３−｛６−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．１９）の水（１ｍＬ）中懸濁液にＮＨ４ＯＨ（２８から３０％水溶液、２．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し約６５℃で約８時間．アンモニア（０．５Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を約６５℃で約７２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、水層を酢酸アンモニウム水溶液で緩衝した。粗取得物を、逆相分取クロマトグラフィー（表１、方法ｅ）によって精製した。取得物を、熱ＭｅＯＨでの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（０．０３８ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例＃７：２−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）エタノール
【０３８２】
【化６８】
2010505855.tif 000122
【０３８３】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）および３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ；Toronto）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、約６５℃で約１時間加熱した。ＭｅＯＨを溶媒留去し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、次にヨードベンゼン・ジアセテート（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１６時間攪拌し、溶媒留去した。得られた固体を１Ｍ  ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。反応液を約３０分間攪拌した。ＴＨＦを溶媒留去し、粗取得物を、逆相ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）によって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、得られた沈殿を濾過し、約６０℃で約１６時間真空乾燥して、標題化合物（０．０３３ｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例＃８：５−（［１，２，４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
【０３８５】
【化６９】
2010505855.tif 000123
【０３８６】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３に従って製造］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］でＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）および２−オキソ酢酸エチル（０．６５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、加熱して約６５℃として約１時間経過させた。ＭｅＯＨを留去し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、次にヨードベンゼン・ジアセテート（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１５分間攪拌し、次にＤＣＭを留去し、得られた固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。固体を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）に溶かしたＬｉＯＨ（０．０６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次に約５０℃で約３０分間加熱した。１，４−ジオキサンを留去し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約１に調節した。得られた沈殿を濾過し、水（約１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を得た（０．３１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳｍ／ｚ：３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例＃９：（トランス）−４−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
【０３８８】
【化７０】
2010505855.tif 000124
【０３８９】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシルカーバメート（４．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．１．３５）およびＭｅＩ（０．５３３ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、次にそれをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（０．６１９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１６時間攪拌し、その後ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で約２時間攪拌し、その後にＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（勾配、１：０から９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０３２ｇ、１．０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．６分；ＭＳｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例＃１０：３−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０３９１】
【化７１】
2010505855.tif 000125
【０３９２】
１００ｍＬ丸底フラスコ中、６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ＮＩＳとともに６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール［に従って製造ＷＯ２００４１１０９９０Ａ２実施例１段階１から３］からＡを用い、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］を用いてＣを用い、ヒドラジンを用いてＤを用いて製造）および３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（０．０９１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、混合物を加熱して約１００℃とした。約２時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭに溶かし、Ｅｔ２Ｏを加えて結晶化させた。得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例＃１１：４−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【０３９４】
【化７２】
2010505855.tif 000126
【０３９５】
２５ｍＬフラスコに、酢酸４−（６−（６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルブタン−２−イル（０．１９６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ；実施例＃Ｋ．１．１．７）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を入れて、黄色溶液を得た。その溶液に、５．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．４４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。約１６時間後、ＮａＯＨ水溶液を混合物に加えたところ、沈殿が生成した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗った。取得物を真空乾燥機で乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（０．０３６ｇ、２１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例＃１２：３−（６−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【０３９７】
【化７３】
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【０３９８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を加えて、無色溶液を得た。この溶液を冷却して約−７８℃とし、次にＬＡＨ（１．４８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応液を昇温させて室温とし、約２時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）を加え、反応液を約１時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、透明無色油状物を得た。この油状物に、デス−マーチンペルヨージナン（３．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応液を約１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁させ、シリカゲルの短い層で濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた油状物に、５−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル−ヒドラジン（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ；２−フルオロピリジン−５−ボロン酸［Asymchem］で実施例＃２段階ＡからＣを用い、ヒドラジンでＤを用いて製造）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えてから、加熱して約６０℃として約１時間経過させた。次に、反応液を冷却して室温とし、ヨードベンゼン・ジアセテート（０．２４６ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１ｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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