(57)【要約】  ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン類の粒子組成物が、患者に対するジアゼピン薬の経鼻投与に使用される。ベンゾジアゼピン類の多峰性粒子製剤及び例えば発作の治療のために経鼻投与によってそれを使用する方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも１．５倍の粒径である、経鼻投与用組成物。
【請求項２】
前記医薬品が少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬品が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記医薬品中の前記粒子が、約５００ｎｍよりも大きい、約１０００ｎｍよりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい又は約５０００ｎｍよりも大きい平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子の第一の集団、前記粒子の第二の集団又はこの両方が、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、前記粒子の第一の集団及び前記第二の集団と異なる第三の平均粒径分布を有するベンゾジアゼピン粒子の第三の集団を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記粒子の第一の集団が約５０〜約５００ｎｍの範囲内の平均粒径を有し及び、前記粒子の第二の集団が約２０００〜約１０，０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第一の集団と前記第二の集団の前記平均粒径との間の差が、約１００ｎｍよりも大きい、約２００ｎｍよりも大きい、約５００ｎｍよりも大きい、約１０００よりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約３０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい、約５０００ｎｍよりも大きい、約６０００ｎｍよりも大きい、約７０００ｎｍよりも大きい、約８０００ｎｍよりも大きい、約９０００ｎｍよりも大きい又は約１０，０００ｎｍよりも大きい、約８０００ｎｍよりも大きい、約９０００ｎｍよりも大きい又は約１０，０００ｎｍよりも大きい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第一の粒子集団と前記第二の粒子集団の前記平均粒径との間の差が、前記粒子の第二の集団の前記平均粒径の約１０％よりも大きい、約２０％よりも大きい又は約３０％よりも大きい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む、請求項１又は２に記載の組成物を使用する方法。
【請求項１１】
有効量の前記組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止する、あるいは抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ１）と第二のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ２）とを有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ１）が、前記組成物の投与後１〜３０分で得られ及び前記第二のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ２）が前記組成物の投与後５〜３６０分で得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
多峰性粒径分布を有する粒子を含有する医薬品の経鼻送達用の医薬粒状組成物。
【請求項１５】
前記粒子が二峰性粒径分布を有する、請求項１４に記載の医薬粒状組成物。
【請求項１６】
前記粒子が三峰性又はそれよりも高次モードの粒径分布を有する、請求項１４に記載の医薬粒状組成物。
【請求項１７】
前記医薬品が少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬品が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記粒子が、約５００ｎｍよりも大きい、１０００ｎｍよりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい又は約５０００ｎｍよりも大きい平均粒径を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記多峰性粒径分布が、約２５〜約４０００ｎｍの範囲内の第一のモードと約５００〜約１０，０００ｎｍの範囲内の第二のモードとを有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記多峰性粒径分布が、約５０〜約２０００ｎｍの範囲内の第一のモードと約１０００〜約１００００ｎｍの範囲内の第二のモードとを有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む、請求項１４、１５、１６、１７又は１８に記載の組成物を使用する方法。
【請求項２３】
前記有効量の前記組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、発作の発生又は再発を防止する、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が、投与後の第一の時間（Ｔｍａｘ１）で生じる第一の濃度最大値（Ｃｍａｘ１）と投与後の第二の時間（Ｔｍａｘ２）で生じる第二の濃度最大値（Ｃｍａｘ２）とを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
濃度最大値（Ｃｍａｘ）とショルダー（Ｃｓｈｏｕｌｄｅｒ）とを有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
単一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ）を有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物であって、前記エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つ前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するエアロゾル組成物。
【請求項２８】
ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項２７に記載のエアロゾル組成物。
【請求項２９】
前記エアロゾルの液滴が約２μｍ〜約１０μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有する、請求項２７又は２８に記載のエアロゾル組成物。
【請求項３０】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に噴霧することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む、請求項２７又は２８に記載のエアロゾル組成物を使用する方法。
【請求項３１】
前記有効量の前記組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、発作の発生又は再発を防止する、あるいは抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
鼻又は鼻腔にナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物の有効量を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法であって、前記エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つ前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、方法。
【請求項３３】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子が、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記エアロゾルの液滴が約２μｍ〜約１０μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有する、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記有効量の前記組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、発作の発生又は再発を防止する、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせを提供するのに有効である、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３７】
ベンゾジアゼピン粒子とその表面に吸着された１つ又はそれ以上の界面活性剤とを含有する、ベンゾジアゼピンの経鼻投与用医薬組成物。
【請求項３８】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
水性懸濁物又は分散物の形態の請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
噴霧粉末の形態の請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ベンゾジアゼピン粒子が約５０ｎｍ未満〜約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する、請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む、請求項３７又は３８に記載のエアロゾル組成物を使用する方法。
【請求項４３】
表面に吸着された界面活性剤を有するベンゾジアゼピン薬の粒子を含有する医薬組成物を患者の鼻又は鼻腔に投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法。
【請求項４４】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記有効量の前記組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、発作の発生又は再発を防止する、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を含有してなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つ前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記非水性分散物又は懸濁物が経鼻投与に適合する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記分散物又は懸濁物が、活性医薬成分からなる群から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とをさらに含有する、請求項４６、４７、４８又は４９に記載の組成物。
【請求項５１】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記分散物又は懸濁物を鼻に投与することを含む、請求項４６、４７、４８又は４９に記載のナノ粒子状ベンゾジアゼピンの非水性分散物又は懸濁物を使用する方法。
【請求項５２】
患者の鼻又は鼻腔に請求項４６に記載の組成物を含有してなる医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法。
【請求項５３】
ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性分散物又は懸濁物を含有してなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つ前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記非水性分散物又は懸濁物が経鼻投与に適合する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記分散物又は懸濁物が活性医薬成分からなる群から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とをさらに含有する、請求項５３、５４、５５又は５６に記載の組成物。
【請求項５８】
治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記分散物又は懸濁物を鼻に投与することを含む、請求項５３、５４、５５又は５６に記載のナノ粒子状ベンゾジアゼピンの非水性分散物又は懸濁物を使用する方法。
【請求項５９】
患者の鼻又は鼻腔に請求項５３に記載の組成物を含有してなる医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法。
【請求項６０】
前記ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤とを含有してなるナノ粒子組成物。
【請求項６２】
前記表面安定剤が、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
表面安定剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー類、ポロキサミン類、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０８（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル（−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル（−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル（−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体、陽イオン性重合体、陽イオン生体高分子、陽イオン性多糖類、陽イオン性セルロース系誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非高分子化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、第四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルンモニウムクロリド、���シルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミン類のハロゲン化塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノールアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド類、イミドアゾリウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体、及び陽イオン性グアーからなる群���ら選択される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６４】
注射剤組成物として製剤される、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６５】
（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、メキサゾラム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤と、を含有するナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を対象者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ベンゾジアゼピン薬の投与に関し、特にベンゾジアゼピン薬の経鼻投与に関する。
【０００２】
本出願は、２００７年５月７日付けで出願された米国仮出願第６０／９１６，５５０号の優先権を主張し、その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ジアゼパム、ロラゼパム及びメダゼパムなどのベンゾジアゼピン類は、向精神薬の一つの分類を構成する。大部分のベンゾジアゼピン類は、抗不安薬、鎮静薬及び／又は睡眠薬として分類される。ベンゾジアゼピン類の分類は、種々の睡眠作用、鎮静作用、抗不安作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用及び健忘作用を有するマイナートランキライザーである。種々のベンゾジアゼピン類が、不安、不眠症、興奮、発作、及び筋肉痙攣、並びにアルコール離脱を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン類はまた、ある種の医療処置、例えば内視鏡検査、歯科治療、又は緊張や不安が存在するその他の医療処置の前に使用できるし、また記憶喪失を誘発することを目的とした幾つかの医療処置に先立って使用できる。
【０００４】
抗痙攣薬として、ベンゾジアゼピン類は、個別に使用してもよいし又は補助療法で使用してもよい。ベンゾジアゼピン類を用いて発作を治療するための種々の製剤が開発されている。一般的に言えば、投与の経口経路は、薬物が血漿中で治療関連濃度に達するのに要する時間量が１時間程度とかなり長いことから、発作の急性治療に最適であるとは考えられない。また、ジアゼパムなどの幾つかのベンゾジアゼピンは、低い経口生体利用率を有し、及び／又は著しい肝臓の初回通過効果を受ける。ジアゼパムを含めベンゾジアゼピン類の経口投与の代替が開発されている。
【０００５】
これらの代替としては、静脈内製剤、座薬製剤及び鼻腔内製剤が挙げられる。静脈内経路は、おそらくは、これまで最も早い投与経路を提供していると思われる。しかし静脈内投与は、一般的に、訓練された医療従事者（例えば、看護師）に限定されている。従って、発作の急性治療のためのベンゾジアゼピン類の静脈内投与は、救急処置室及び入院治療及び／又はホスピスケアなどの厳密に管理された臨床設定に限定される。
【０００６】
ベンゾジアゼピン類の座薬製剤は、作用の迅速な開始を有し及びその投与について専門的知識をほとんど必要としない。しかし、座薬の不都合は、極めて少人数の患者の親密な知人及び患者の専門的医療介護者以外の誰かによって投与される人には明らかな障害である。従って、座薬製剤は、親又は保護者による子供の処置においてわずかに成功を収めているが、管理された臨床環境以外では成人の発作の急性処置のための手段として広く受け入れられているとは思われない。
【０００７】
ベンゾジアゼピン類の経鼻投与製剤が、発作の急性治療のために提案されている。ベンゾジアゼピン類は、すばやく吸収され、副鼻腔の粘膜を越えて運ばれ、医薬有効血漿濃度の迅速な達成をもたらす。しかし、存在する経鼻ベンゾジアゼピン製剤の有用性は、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類の難溶性によってある程度制限されている。経鼻投与製剤は、一般に、２５０μｌ未満、好ましくは１５０μｌ未満、理想的には２５〜１００μｌの容量を有する定量スプレーで投与される。その理由は、多量の投与は、通常は副鼻腔の収容能力を超え、副鼻腔を迂回し、それを飲み込む咽頭の奥に流れ落ちることによって約２５０μｌの過剰の容量をもたらすからである。より少ない投与量が経鼻投与には好ましいので、ベンゾジアゼピン類の難水溶性は、患者に所定の時間で投与し得る有効量を制限する。これは、同様に、発作の急性治療のための経鼻投与されたベンゾジアゼピン類の臨床有効性を制限する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
製剤を鼻粘膜に投与した後に短時間内にベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度を提供するのに小さな十分な容量で十分な量のベンゾジアゼピンを鼻粘膜に提供することができるベンゾジアゼピン製剤に対する要求がある。また、治療有効量のベンゾジアゼピン薬を鼻粘膜に投与することによって、不安及び発作などの種々の疾患を治療する方法に対する要求もある。特に、患者に投与された後の短時間内に抗痙攣有効血漿濃度を生じることができるジアゼパムの鼻腔内投与製剤に対する要求がある。また、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンを患者に投与した後の短時間内に発作の急性軽減を患者に提供する方法に対する要求もある。これら及びその他の目的並びに利点は、本明細書に記載の発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記の要求及びさらなる要求は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍又は少なくとも３倍の粒径である、経鼻投与用組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１０】
前記の要求及びさらなる要求は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも２倍の粒径である、経鼻投与用組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１１】
前記の要求及びさらなる要求は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物を使用する方法であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍又は少なくとも３倍の粒径である、方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。この方法は、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の組成物を鼻に投与することを含む。
【００１２】
前記の要求及びさらなる要求は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物を使用する方法であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも２倍の粒径である、方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。この方法は、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の組成物を鼻に投与することを含む。
【００１３】
前記の要求及びさらなる要求は、多峰性粒径分布を有する微粒子を含有する医薬品の経鼻送達用の医薬粒状組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１４】
前記の要求及びさらなる要求は、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の組成物を鼻に投与することを含む、多峰性粒径分布を有する微粒子を含有する医薬の経鼻送達用の医薬粒状組成物を使用する方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１５】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物であって、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するエアロゾル組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１６】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物を使用する方法であって、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、方法を提供する本発明の実施形態によって満たされ、この方法は、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の組成物を鼻に投与することを含む。
【００１７】
前記の要求及びさらなる要求は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物の有効量を鼻又は鼻腔に投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法であって、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１８】
前記の要求及びさらなる要求は、また、ベンゾジアゼピン粒子とその表面に吸着された１つ又はそれ以上の非陽イオン性界面活性剤とを含有するベンゾジアゼピンの経鼻投与用医薬組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００１９】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、ベンゾジアゼピン粒子とその表面に吸着された１つ又はそれ以上の非陽イオン性界面活性剤とを含有するベンゾジアゼピンの経鼻投与用医薬組成物を投与する方法であって、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の組成物を鼻に投与することを含む方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００２０】
前記の要求及びさらなる要求は、患者の鼻又は鼻腔に、表面に吸着された界面活性剤を有するベンゾジアゼピン薬の粒子を含有する医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００２１】
前記の要求及びさらなる要求は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００２２】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を投与する方法であって、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記分散物又は懸濁物を鼻に投与することを含む方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００２３】
前記の要求及びさらなる要求は、また、患者の鼻又は鼻腔に、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を含有する医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。
【００２４】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、ナノ粒子組成物であって、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤と、を含有するナノ粒子組成物を提供する本発明の実施形態によって満たされる。幾つかの実施形態において、表面安定剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される。
【００２５】
前記の要求及びさらなる要求は、さらに、治療を必要とする対象者を治療する方法であって、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤と、を含有するナノ粒子ベンゾジアゼピン組成物を対象者に投与することを含む方法を提供する本発明の実施形態によって満たされる。幾つかの実施形態において、表面安定剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される。
【００２６】
本発明のこれらの及びさらなる利点及び特徴は、当業者には本明細書の記載及び特許請求の範囲を考慮すると明らかになるであろう。
（文献の援用）
【００２７】
本明細書に述べた全ての刊行物及び特許出願明細書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物及び特許出願明細書が参照することによって組み込まれることを具体的に及び個々に示されているかのように、同じ内容を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、ベンゾジアゼピン薬を用いた治療的処置を必要とする患者にジアゼパム、ロラゼパム又はミダゾラムなどのベンゾジアゼピン薬を投与するための経鼻投与製剤を提供する。幾つかの実施形態において、発明は、さらに、有効量のベンゾジアゼピンを患者に経鼻投与することを含む、ベンゾジアゼピンを患者に投与する方法であって、有効量の組成物が、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である、方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、さらに、有効量のベンゾジアゼピンを患者に経鼻投与することを含む、ベンゾジアゼピンを患者に投与する方法であって、有効量の組成物が抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である、方法を提供する。
【００２９】
本明細書で使用される「平均（ａｖｅｒａｇｅ）」及び「平均（ｍｅａｎ）」という用語は、特に明記しない限りは、同義である。本明細書で使用される「粒径」及び「粒子直径」という用語は、特に明記しない限りは、同義である。本明細書で使用される「有効平均粒径」という語句は、米国特許出願公開第２００６−０１９８８９６号公報（これは、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）において使用される「有効平均粒径」と同義であることを意図する。有効平均（ｍｅａｎ）粒径〔有効平均（ａｖｅｒａｇｅ）粒径〕は、当該技術で認められている方法で、例えば光散乱法、顕微鏡法、又はその他の適切な方法で測定し得る。再分散性は、例えば米国特許第６，３７５，９８６号公報（これは、参照することによって本明細書に組み込まれる）の実施例に説明されているようにして試験することができる。
【００３０】
幾つかの実施形態において、本発明は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍又は少なくとも３倍の粒径である経鼻投与用組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と、第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する医薬品の経鼻投与用組成物であって、第一の有効平均粒径が第二の有効平均粒径の少なくとも２倍の粒径である経鼻投与用組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団は、第一の有効成分からなる。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団と前記の粒子の第二の集団の両方は、第一の有効成分からなる。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第二の集団は、第二の有効成分からなる。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団、前記の粒子の第二の集団、又は前記の粒子の第一の集団と前記の粒子の第二の集団の両方は、第一の有効成分及び第二の有効成分からなる。幾つかの実施形態において、医薬品はベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、医薬品は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群から選択されるベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも1つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群の１つ又はそれ以上の構成要素からなる。幾つかの実施形態において、医薬品中の粒子は、約５００ｎｍよりも大きい、約１０００ｎｍよりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい又は約５０００ｎｍよりも大きい平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第二の集団又は両方は、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニ��ン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、組成物は、前記の粒子の第一の集団及び第二の集団と異なる第三の平均粒径分布を有するベンゾジアゼピン粒子の第三の集団を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、活性医薬成分から選択される１つ又はそれ以上の成分と促進剤を含有する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団は、約２５〜約４０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有し及び前記の粒子の第二の集団は、約５００〜約１０，０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団は、約５０〜約２０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有し及び前記の粒子の第二の集団は、約１０００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団は、約５０〜約１０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有し及び前記の粒子の第二の集団は、約１０００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団の平均粒径は、前記の粒子の第二の集団の平均粒径よりも��さい。幾つかの実施形態において、前記の粒子の第一の集団は、約５０〜約５００ｎｍの範囲内の平均粒径を有し及び前記の粒子の第二の集団は、約２０００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲内の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記の第一の集団の平均粒径と前記の第二の集団の平均粒径との間の差は、約１００ｎｍよりも大きい、約２００ｎｍよりも大きい、約５００ｎｍよりも大きい、約１０００よりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約３０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい、約５０００ｎｍよりも大きい、約６０００ｎｍよりも大きい、約７０００ｎｍよりも大きい、約８０００ｎｍよりも大きい、約９０００ｎｍよりも大きい又は約１０，０００ｎｍよりも大きい。幾つかの実施形態において、前記の第一の粒子集団の平均粒径と前記の第二の粒子集団の平均粒径との間の差は、前記の粒子の第二の集団の平均粒径の約１０％よりも大きい、約２０％よりも大きい又は約３０％よりも大きい。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本発明は、医薬の経鼻投与用組成物を使用する方法であって、前記組成物は第一の有効平均粒径を有する粒子の第一の集団と第二の有効平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する、方法を提供する。幾つかの実施形態において、第一の有効平均粒径は、第二の有効平均粒径の少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍又は少なくとも３倍の粒径であり、前記方法は、治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む。幾つかの実施形態において、第一の有効平均粒径は、第二の有効平均粒径の少なくとも２倍の粒径であり、前記方法は、治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に投与し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に投与し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、最大（ピーク）血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。幾つかの実施形態において、第一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ１）と第二のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ２）とを有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる。幾つかの実施形態において、第一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ１）は、組成物の投与後１〜３０分で得られ及び第二のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ２）は、組成物の投与後５〜３６０分で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１は、組成物の投与後５〜２０分で得られ及びＣｍａｘ２は、投与後１０〜６０分で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１及びＣｍａｘ２は、それぞれ少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分又は少なくとも約３０分である時間Ｔｍａｘ１及びＴｍａｘ２で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１は時間Ｔｍａｘ１で得られ及びＣｍａｘ２は時間Ｔｍａｘ２で得られ、この場合に、Ｔｍａｘ１とＴｍａｘ２の間の差は、５〜３６０分、１０〜２４０分、１５〜１２０分又は２０〜６０分である。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度最大値（Ｃｍａｘ）とショルダー（Ｃｓｈｏｕｌｄｅｒ）とを有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる。幾つかの実施形態において、ショルダーは、濃度最大値（Ｃｍａｘ）が生じる時間（Ｔｍａｘ）の約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内又は約３０分以内に生じる。幾つかの実施形態において、単一の血漿ベンゾジアゼピン濃度最大値（Ｃｍａｘ）を有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘは、患者に対する医薬品の投与の約５分以内、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内又は約６０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの５〜９５％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜３６０分のＣｍａｘの５〜９５％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの１０〜９０％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後６０〜３６０分のＣｍａｘの１０〜９０％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの１５〜６０％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後６０〜３６０分のＣｍａｘの１５〜６０％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの２０〜５５％の範囲内にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜３６０分のＣｍａｘの２０〜５５％の範囲内にある。
【００３２】
幾つかの実施形態において、本発明は、多峰性粒径分布を有する粒子を含有する医薬品の経鼻送達用の医薬粒状組成物を提供する。幾つかの実施形態において、微粒子は、二峰性粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、三峰性又はそれよりも高次モードの粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、医薬品は、少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、医薬品は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群の１つ又は２つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、粒子は、約５００ｎｍよりも大きい、１０００ｎｍよりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい又は５０００ｎｍよりも大きい有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、粒子の第一の集団、粒子の第二の集団又はこれら両方は、界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、粒子の第二の集団又は両方は、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミン、からなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、活性医薬成分から選択される１つ又はそれ以上の成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、多峰性粒径分布は、約２５〜約４０００ｎｍの範囲内の第一のモードと、約５００〜約１０，０００ｎｍの範囲内の第二のモードとを有する。幾つかの実施形態において、多峰性粒径分布は、約５０〜約２０００ｎｍの範囲内の第一のモードと、約１０００ｎｍ〜約１００００ｎｍの範囲内の第二のモードとを有する。幾つかの実施形態において、第一のモードは、第二のモードよりも大きい。幾つかの実施形態において、第一のモードは、約５０〜約１０００ｎｍの範囲内にあり及び第二のモードは、約１０００〜約１０，０００ｎｍの範囲内にある。幾つかの実施形態において、第一のモードと第二のモードとの間の差は、約１００ｎｍよりも大きい、約２００ｎｍよりも大きい、約５００ｎｍよりも大きい、約１０００ｎｍよりも大きい、約２０００ｎｍよりも大きい、約３０００ｎｍよりも大きい、約４０００ｎｍよりも大きい、約５０００ｎｍよりも大きい、約６０００ｎｍよりも大きい、約７０００ｎｍよりも大きい、約８０００ｎｍよりも大きい、約９０００ｎｍよりも大きい又は約１０，０００ｎｍよりも大きい。幾つかの実施形態において、第一の粒子集団の平均粒径と第二の粒子集団の平均粒径との間の差は、粒子の第二の集団の平均粒径の約１０％よりも大きい、約２０％よりも大きい又は約３０％よりも大きい。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本発明は、多峰性粒径分布を有する粒子を含有する医薬品の経鼻送達用の医薬粒状組成物を使用する方法であって、治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の前記組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に投与し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に投与し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）でベンゾジアゼピン薬について得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、第一のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ１）は、組成物の投与後１〜３０分で得られ及び第二のベンゾジアゼピン血漿濃度最大値（Ｃｍａｘ２）は、組成物の投与後５〜３６０分で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１は、組成物の投与後５〜２０分で得られ及びＣｍａｘ２は、投与後１０〜６０分で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１及びＣｍａｘ２は、それぞれ少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分又は少なくとも約３０分である時間Ｔｍａｘ１及びＴｍａｘ２で得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ１は、時間Ｔｍａｘ１で得られ及びＣｍａｘ２は、時間Ｔｍａｘ２で得られ、この場合に、Ｔｍａｘ１とＴｍａｘ２の間の差は、５〜３６０分、１０〜２４０分、１５〜１２０分又は２０〜６０分である。幾つかの実施形態において、濃度最大値（Ｃｍａｘ）とショルダー（Ｃｓｈｏｕｌｄｅｒ）とを有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる。幾つかの実施形態において、ショルダーは、濃度最大値（Ｃｍａｘ）が生じる時間（Ｔｍａｘ）の約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内又は約３０分以内に生じる。幾つかの実施形態において、単一の血漿ベンゾジアゼピン濃度最大値（Ｃｍａｘ）を有するベンゾジアゼピン血漿濃度曲線が得られる。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘは、患者に対する医薬品の投与の約５分以内、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内又は約６０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの５〜９５％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜３６０分のＣｍａｘの５〜９５％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの１０〜９０％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後６０〜３６０分のＣｍａｘの１０〜９０％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの１５〜６０％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後６０〜３６０分のＣｍａｘの１５〜６０％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後３０〜７２０分のＣｍａｘの２０〜５５％の範囲にある。幾つかの実施形態において、血漿ベンゾジアゼピン濃度は、Ｃｍａｘが得られる時間（Ｔｍａｘ）後６０〜３６０分のＣｍａｘの２０〜５５％の範囲にある。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物であって、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するエアロゾル組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つも構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、エアロゾル組成物は、約６０秒未満の薬物投与量で投与できる。幾つかの実施形態において、エアロゾル組成物は、約１５秒未満の薬物投与量で投与できる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０ｎｍ〜約５０００ｎｍの有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ジアゼパムベンゾジアゼピンは、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍの有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約４００ｎｍ〜約５０００ｎｍの有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、エアロゾルの液滴は、約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン又はその製薬学的に許容し得る塩は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。幾つかの実施形態において、本質的にエアロゾルのそれぞれの液滴は、少なくとも１個のナノ粒子からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、約４００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、さらに、活性医薬成分から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、さらに、少なくとも１つの追加活性医薬成分を含有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、さらに、少なくとも１つの促進剤を含有する。幾つかの実施形態において、エアロゾル��液滴は、約２μｍ〜約１０μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有する。幾つかの実施形態において、粒子の第一の集団、粒子の第二の集団又はその両方は、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物を使用する方法であって、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有し、治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に噴霧することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物を使用する方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の前記組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に噴霧し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に噴霧し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に噴霧することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法であって、鼻又は鼻腔にナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性懸濁物又は分散物のエアロゾル組成物の有効量を投与することからなり、エアロゾルの液滴が約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、且つナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子が約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、エアロゾル組成物は、約６０秒未満の薬物投与量で投与できる。幾つかの実施形態において、エアロゾル組成物は、約１５秒未満の薬物投与量で投与できる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ジアゼパムベンゾジアゼピン粒子は、約１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、エアロゾルの液滴は、約１００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。幾つかの実施形態において、本質的にそれぞれのエアロゾルの液滴は、少なくとも１個のナノ粒子からなる。
【００３７】
幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン薬粒子は、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、エアロゾルの液滴は、約２〜約１０μｍの質量メジアン空気力学的粒径を有する。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内、約１０分以内、約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン粒子とその表面に吸着された１つ又はそれ以上の非陽イオン性界面活性剤とを含有するベンゾジアゼピンの経鼻投与用医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、水性懸濁物又は分散物の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は噴霧粉末の形態である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピン、半結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、非晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、又は非晶質ジアゼピンと結晶質ジアゼピンと半結晶質ジアゼピンとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパム、半結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパム、半結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパム、半結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムとの混合物、非晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、及び非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、その表面に、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の界面活性剤を吸着している。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、生体表面に吸着する。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、活性医薬成分から選択される１つ又はそれ以上の追加成分と促進剤とを含有する。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン粒子とその表面に吸着された１つ又はそれ以上の非陽イオン性界面活性剤とを含有するベンゾジアゼピンの経鼻投与用医薬組成物を投与する方法であって、治療有効量の前記組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記組成物を鼻に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の前記組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に投与し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に投与し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、本発明は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４０】
本発明は、さらに、患者の鼻又は鼻腔に、表面に吸着された界面活性剤を有するベンゾジアゼピン薬の粒子を含有する医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤又は非陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される非陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの非陽イオン性界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群の１つ又はそれ以上の構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、水性懸濁物又は分散物の形態である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、噴霧粉末の形態である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピン、半結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、非晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、及び非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパム、半結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパム、半結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパム、半結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムとの混合物、非晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、及び非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約４０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０〜５０００ｎｍ、約１００〜約２５００ｎｍ、約２５０〜約１０００ｎｍの範囲内又は約５００ｎｍの平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、さらに、活性医薬成分から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、前記液滴は、約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し及びナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約１０００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約２５〜約１００００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０〜約５０００ｎｍの有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記非水性分散物又は懸濁物は、経鼻投与に適応する。幾つかの実施形態において、前記分散物又は懸濁物は、さらに、活性医薬成分からなる群から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに非水性担体又は噴射剤を含有する。幾つかの実施形態において、非水性担体又は噴射剤は、炭化水素、ハイドロフルオロカーボン又はクロロフルオロカーボンからなる。幾つかの実施形態において、粒子の少なくとも一部分は、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジル−アンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメ���ルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、多峰性粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、二峰性粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、三峰性又はそれよりも高次モードの粒径分布を有する。
【００４２】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンの非水性分散物又は懸濁物を使用する方法であって、治療有効量の前記組成物を少なくとも１つの外鼻孔に投与することによって有効量の分散物又は懸濁物を鼻に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の前記組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に投与し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に投与し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物に投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、本発明は、患者の鼻又は鼻腔に、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の非水性分散物又は懸濁物を含有する医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群の１つ又はそれ以上の構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピン、半結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、非晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、及び非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパム、半結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパム、半結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパム、半結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムとの混合物、非晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、及び非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約４０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０〜５０００ｎｍ、約１００〜約２５００ｎｍ、約２５０〜約１０００ｎｍの範囲内又は約５００ｎｍの平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、さらに、活性医薬成分から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性分散物又は懸濁物を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。幾つかの実施形態において、液滴は、約１０００μｍ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し及びナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約１０００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満又は約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約２５〜約１００００ｎｍの範囲内の有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約５０〜約５０００ｎｍの有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、前記水性分散物又は懸濁物は、経鼻投与に適応する。幾つかの実施形態において、前記分散物又は懸濁物は、さらに、活性医薬成分からなる群から選択される少なくとも１つの追加成分及び促進剤を含有する。幾つかの実施形態において、前記組成物は、さらに非水性担体又は噴射剤を含有する。幾つかの実施形態において、非水性担体又は噴射剤は、炭化水素、ハイドロフルオロカーボン又はクロロフルオロカーボンからなる。幾つかの実施形態において、粒子の少なくとも一部分は、少なくとも１つの界面活性剤で被覆される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤又は両イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジル−アンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチル���ミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、及び例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンからなる群から選択される陽イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体からなる群から選択される陰イオン性界面活性剤である。幾つかの実施形態において、天然陰イオン性リン脂質、合成陰イオン性リン脂質及び陰イオン性重合体は、ポリアクリル酸、カラゲニンｋＩＩ型、カルボポール９８０、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９７１Ｐ、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、チオール化重合体からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、チオール化重合体は、ポリアクリル酸のシステイン複合体、ポリカルボフィル（チオマーポリカルボフィル−システイン）、チオール化カルボキシメチルセルロースナトリウム、２−イミノチオレートで修飾されたキトサン（例えば、キトサン−４−チオブチルアミジン複合体、キトサン−チオグリコール酸複合体、キトサン−システイン複合体）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、高分子粘着性多糖類からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、高分子粘着性多糖は、アロエ植物由来のものである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はこれらの２つ以上の混合物である。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、多峰性粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、二峰性粒径分布を有する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンは、三峰性又はそれよりも高次モードの粒径分布を有する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピンの水性分散物又は懸濁物を使用する方法であって、治療有効量の組成物を少なくとも一方の外鼻孔に投与することによって有効量の前記分散物又は懸濁物を鼻に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の組成物の少なくとも一部をそれぞれの外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、前記組成物の第一の量を第一の外鼻孔に投与し、前記組成物の第二の量を第二の外鼻孔に投与し、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、前記組成物の第三の量を第一の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、場合により予め選択された時間を遅らせた後に、少なくとも前記組成物の第四の量を第二の外鼻孔に投与することを含む。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本発明は、患者の鼻又は鼻腔に、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子の水性分散物又は懸濁物を含有する医薬組成物を投与することを含む、ベンゾジアゼピン薬を患者に投与する方法を提供する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群の１つ又はそれ以上の構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピン、半結晶質ベンゾジアゼピン、非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、非晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物、及び非晶質ベンゾジアゼピンと結晶質ベンゾジアゼピンと半結晶質ベンゾジアゼピンとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパム、半結晶質ジアゼパム、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、非晶質ジアゼパムと結晶質ジアゼパムと半結晶質ジアゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパム、半結晶質ロラゼパム、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、非晶質ロラゼパムと結晶質ロラゼパムと半結晶質ロラゼパムとの混合物、結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパム、半結晶質メダゼパム、非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムとの混合物、非晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物、及び非晶質メダゼパムと結晶質メダゼパムと半結晶質メダゼパムとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約４０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、約５０〜５０００ｎｍ、約１００〜約２５００ｎｍ、約２５０〜約１０００ｎｍの範囲内又は約５００ｎｍの平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、溶媒抽出又は溶媒沈殿に由来する溶媒残留物を含有していない。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子は、さらに、活性医薬成分から選択される少なくとも１つの追加成分と促進剤とを含有する。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するのに有効である。幾つかの実施形態において、有効量の組成物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又はこれらの組み合わせから選択される治療効果を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１時間以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約３０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンの治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約１０分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の治療有効血漿濃度は、患者に対する組成物の投与の約５分以内に得られる。幾つかの実施形態において、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ベンゾジアゼピン薬について患者に対する組成物の投与後約１時間未満の時間（Ｔｍａｘ）で得られる。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約３０分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１５分未満である。幾つかの実施形態において、Ｔｍａｘは、患者に対する組成物の投与後約１２分未満である。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン組成物であって、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤とを含有するナノ粒子状ベンゾジアゼピン組成物を提供する。幾つかの実施形態において、表面活性剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、表面安定剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー類、ポロキサミン類、Ｔｅｔｏｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル（−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル（−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル（−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体、陽イオン性��合体、陽イオン生体高分子、陽イオン性多糖類、陽イオン性セルロース系誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非高分子化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、第四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルア��モニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミン類のハロゲン塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノールアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド類、イミドアゾリウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体、及び陽イオン性グアーからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ、未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、及び約５０ｍｍ未満からなる群から選択される有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、前記の組成物の水性分散物のエアロゾルに製剤され、この場合に本質的にエアロゾルのそれぞれの液滴は、少なくとも１個のナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子からなり、（ａ）ベンゾジアゼピンは、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の水性分散物中溶解度を有し、及び（ｂ）エアロゾルの液滴は、約１００μ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、約４００ｍｇ／ｍＬ以上、及び約６００ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度で存在する。幾つかの実施形態において、組成物は、約１５秒以下のベンゾジアゼピン投与量の投与に適している。幾つかの実施形態において、エアロゾルの液滴は、約２〜約１０μ、約２〜約６μ、約２μ未満、約５〜約１００μ、及び約３０〜約６０μからなる群から選択される質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、注射剤組成物に製剤される。幾つかの実施形態において、組成物は、表面安定剤としてポピドン類を含有する。幾つかの実施形態において、ポビドン重合体は、約４０，０００ダルトン以下の分子量を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒径は、約６００ｎｍ未満である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象者を治療する方法であって、（ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するベンゾジアゼピンであって、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、これらの製薬学的に許容し得る塩及びエステル、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるベンゾジアゼピンと、（ｂ）少なくとも１つの表面安定剤と、を含有するナノ粒子状ベンゾジアゼピン組成物を対象者に投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態において、表面安定剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、及び両イオン性界面活性剤からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、表面安定剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー類、ポロキサミン類、Ｔｅｔｏｒｏｎｉｃ１５０８（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル（−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル（−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル（−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビ���ルとのランダム共重合体、陽イオン性重合体、陽イオン生体高分子、陽イオン性多糖類、陽イオン性セルロース系誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非高分子化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、第四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモ���ウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミン類のハロゲン塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノールアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド類、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合体、及び陽イオン性グアーからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ、未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、及び約５０ｍｍ未満からなる群から選択される有効平均粒径を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、前記の組成物の水性分散物のエアロゾルに製剤され、この場合に本質的にエアロゾルのそれぞれの液滴は、少なくとも１個のナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子からなり、この場合に、（ａ）ベンゾジアゼピンは、約１０ｍｇ／ｍＬ未満の水性分散物中溶解度を有し、及び（ｂ）エアロゾルの液滴は、約１００μ以下の質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、約１００ｍｇ／ｍＬ以上、約２００ｍｇ／ｍＬ以上、約４００ｍｇ／ｍＬ以上、及び約６００ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される濃度で存在する。幾つかの実施形態において、組成物は、約１５秒以下のベンゾジアゼピン投与量の投与に適している。幾つかの実施形態において、エアロゾルの液滴は、約２〜約１０μ、約２〜約６μ、約２μ未満、約５〜約１００μ、及び約３０〜約６０μからなる群から選択される質量メジアン空気力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、注射剤組成物に製剤される。幾つかの実施形態において、組成物は、表面安定剤としてポピドン類を含有する。幾つかの実施形態において、ポビドン重合体は、約４０，０００ダルトン以下の分子量を有する。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン粒子の有効平均粒径は、約６００ｎｍ未満���ある。
【００４９】
本明細書で使用される「治療有効量」（又はさらに簡単に「有効量」）という語句は、薬物が特定の治療を必要とする患者に投与される特定の治療応答を提供するのに十分な量を意味する。熟練した臨床医は、薬物の治療有効量は、患者、適応症及び投与される特定の薬物に依存することを認識するであろう。
【００５０】
本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」及び「Ｔｍａｘ」という用語は、薬物動態（ＰＫ）曲線に関して当該技術における通常の意味を有する。２つ以上のＣｍａｘが生じ、ＰＫ曲線に極大が存在することを意味する場合には、それぞれのＣｍａｘには、ＰＫ曲線の第一の極大にはＣｍａｘ１と番号が付与され、第二の極大にはＣｍａｘ２と番号が付与されるなどのように、出現の順序で連続的に番号を付与し得る。Ｃｍａｘ１、Ｃｍａｘ２などが現れる時間は、同様に連続的にＴｍａｘ１、Ｔｍａｘ２などと指定される。
【００５１】
本明細書で使用される修飾語句「約」は、その通常認識されるおおよそのという意味を有することが意図される。幾つかの実施形態において、この用語は、修飾された値の特定の％の範囲内の意味としてさらに正確に解釈し得、例えば「約」は、幾つかの実施形態において、±２０％、±１０％又は±５％を意味し得る。
ベンゾジアゼピン薬
【００５２】
本発明との関連において、「ベンゾジアゼピン薬」という用語は、任意の治療有効ベンゾジアゼピン化合物、又はその製薬学的に許容し得る塩又は組み合わせを包含する。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、メキサゾラム、ミダゾラム、テマゼパム並びにこれらの製薬学的に許容し得る塩及び組み合わせからなる群の少なくとも１つの構成要素からなる。幾つかの実施形態において、ナノ粒子状ベンゾジアゼピン粒子は、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム及びこれらの製薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される少なくとも１つのベンゾジアゼピンからなる。しかし、低い生体利用性、不十分な薬物動態特性又は不十分な薬力学的性質のゆえに、不十分な又はほんの少しの治療的有効性しか有していないとこれまで考えられていたさらなるベンゾジアゼピン化合物が、ベンゾジアゼピン薬の改善された生体利用性、経鼻経路によるより高い濃度のベンゾジアゼピン薬の送達、血漿中のベンゾジアゼピンの治療濃度のより早い獲得、肝門脈の回避及び初回通過効果の同時回避及び／又はベンゾジアゼピン薬の脳への早い進入を提供する本発明において用途を見出し得ることが、当業者には認識されるべきである。幾つかの実施形態において、本発明は、好ましい実施形態として、ジアゼパム又はその治療的に許容し得る塩を提供する。
【００５３】
アルプラゾラム（８−クロロ−６−フェニル−１−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン）。
【００５４】
【化１】
2010526822.tif 000002
【００５５】
アルプラゾラムは、鎮静作用、精神安定作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。アルプラゾラムは、抗不安薬として分類される。アルプラゾラムはまた、パニック障害の治療に有用であることも明らかにされている。アルプラゾラムの投与量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約０．５〜約４ｍｇ、好ましくは約１〜約２ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。アルプラゾラムは、米国特許第３，９８７，０５２号公報（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００５６】
経鼻投与製剤として、アルプラゾラムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、アルプラゾラムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００５７】
アルプラゾラムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム)と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、アルプラゾラムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分は、ベンゾジアゼピン薬であり、アルプラゾラムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、アルプラゾラムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１である。
【００５８】
幾つかの実施形態において、アルプラゾラムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、アルプラゾラムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。アルプラゾラムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与されてもよい。発作からの保護が完全でない場合であっても、アルプラゾラムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、アルプラゾラムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、アルプラゾラムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、他の抗痙攣薬を、アルプラゾラムと組み合わせて相乗抗痙攣薬効果を提供し得る。
【００６０】
アルプラゾラムはまた、患者が発作の状態にある間に、別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって患者に投与されてもよい。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻アルプラゾラム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻アルプラゾラム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【００６１】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速な投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を予防するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【００６２】
ジアゼパム（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【００６３】
【化２】
2010526822.tif 000003
【００６４】
ジアゼパムは、鎮静作用、精神安定作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。ジアゼパムは、抗不安薬及び骨格筋弛緩薬として分類される。ジアゼパムは、抗不安作用、抗痙攣作用、鎮静作用、骨格筋弛緩作用及び健忘作用をもつ。ジアゼパムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約１〜約２０ｍｇ、好ましくは約２〜約１０ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、及び幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。ジアゼパムは、米国特許第３，３７１，０８５号、同第３，１０９，８４３号、同第３，１３６，８１５号又は同第３，１０２，１１６号公報（これらのそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）の１つに開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００６５】
経鼻投与製剤として、ジアゼパムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、ジアゼパムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで、二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００６６】
ジアゼパムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、ジアゼパムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分は、ベンゾジアゼピン薬であり、ジアゼパムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はロラゼパムである。幾つかの実施形態において、ジアゼパムとロラゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、特に約１：１０〜約１０：１の範囲内にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はメダゼパムである。幾つかの実施形態において、ジアゼパムとメダゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、特に約１：１０〜約１０：１の範囲内にある。
【００６７】
幾つかの実施形態において、ジアゼパムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００６８】
幾つかの実施形態において、ジアゼパムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。ジアゼパムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合であっても、ジアゼパムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ジアゼパムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、ジアゼパムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬を、ジアゼパムと組み合わせてもよい。
【００６９】
ジアゼパムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻ジアゼパム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻ジアゼパム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【００７０】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速な投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を予防するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【００７１】
フルラゼパム（７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【化３】
2010526822.tif 000004
【００７２】
フルラゼパムは、鎮静作用（特に、催眠作用又は睡眠作用）、抗不安作用、抗痙攣作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。フルラゼパムは、催眠鎮静薬として分類される。フルラゼパムは、不眠症の治療に有用であることが明らかにされている。フルラゼパムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約５〜約４０ｍｇ、好ましくは約２０〜約３５ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。フルラゼパムは、米国特許第３，５６７，７１０号又は同第３，２９９，０５３号公報（これらは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００７３】
経鼻投与製剤として、フルラゼパムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、フルラゼパムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、ベンゾジアゼピン薬の同じ外鼻孔に対する施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００７４】
フルラゼパムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、フルラゼパムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分は、ベンゾジアゼピン薬であり、フルラゼパムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、フルラゼパムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、特に約１：１０〜約１０：１である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、フルラゼパムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、フルラゼパムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。フルラゼパムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合であっても、フルラゼパムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、フルラゼパムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、フルラゼパムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬をフルラゼパムと組み合わせてもよい。
【００７７】
フルラゼパムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻フルラゼパム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻フルラゼパム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【００７８】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【００７９】
ロラゼパム（７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【化４】
2010526822.tif 000005
【００８０】
ロラゼパムは、鎮静作用、精神安定作用、抗痙攣作用、健忘作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。ロラゼパムは、抗不安薬として分類される。ロラゼパムは、悪心の治療に有用であることが明らかにされている。ロラゼパムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約０．１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約１ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。ロラゼパムは、米国特許第３，２９６，２４９号公報（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００８１】
経鼻投与製剤として、ロラゼパムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、ロラゼパムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで、二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００８２】
ロラゼパムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、ロラゼパムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はベンゾジアゼピン薬であり、ロラゼパムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、ロラゼパムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、特に約１：１０〜約１０：１である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、ロラゼパムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００８４】
幾つかの実施形態において、ロラゼパムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。ロラゼパムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合でさえも、ロラゼパムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ロラゼパムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、ロラゼパムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ロラゼパム）の他に、他の抗痙攣薬を、相乗抗痙攣薬効果を得るためにロラゼパムと組み合わせてもよい。
【００８５】
ロラゼパムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻ロラゼパム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻ロラゼパム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【００８６】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間の本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【００８７】
メダゼパム（（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン）
【化５】
2010526822.tif 000006
【００８８】
メダゼパムは、鎮静作用、精神安定作用、抗痙攣作用、健忘作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。メダゼパムは、抗不安薬として分類される。メダゼパムはまた、悪心の治療に有用であることも明らかにされている。メダゼパムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、投与量当たり約０．１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約１ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。メダゼパムは、米国特許第３，２４３，４２７号公報（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００８９】
経鼻投与製剤として、メダゼパムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、メダゼパムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００９０】
メダゼパムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、メダゼパムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はベンゾジアゼピン薬であり、メダゼパムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、メダゼパムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、特に約１：１０〜約１０：１である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、メダゼパムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【００９２】
幾つかの実施形態において、メダゼパムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。メダゼパムは、患者が発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合であっても、メダゼパムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、メダゼパムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、メダゼパムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬をメダゼパムと組み合わせてもよい。
【００９３】
メダゼパムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻メダゼパム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻メダゼパム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【００９４】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【００９５】
メキサゾラム（１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−１，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−３−メチルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン）
【化６】
2010526822.tif 000007
【００９６】
メキサゾラムは、鎮静作用、精神安定作用、抗痙攣作用、健忘作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。メキサゾラムは、抗不安薬として分類される。メキサゾラムはまた、悪心の治療に有用であることも明らかにされている。メキサゾラムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約０．１〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約１ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。メキサゾラムは、米国特許第３，７２２，３７１号公報（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【００９７】
経鼻投与製剤として、メキサゾラムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、メキサゾラムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【００９８】
メキサゾラムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、メキサゾラムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はベンゾジアゼピン薬であり、メキサゾラムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、メキサゾラムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、特に約１：１０〜約１０：１である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、メキサゾラムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、メキサゾラムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。メキサゾラムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合であっても、メキサゾラムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、メキサゾラムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、メキサゾラムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬をメキサゾラムと組み合わせてもよい。
【０１０１】
メキサゾラムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻メキサゾラム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻メキサゾラム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療的上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【０１０２】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方)を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【０１０３】
ミダゾラム（８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）ベンゾジアゼピン）
【化７】
2010526822.tif 000008
【０１０４】
ミダゾラムは、抗不安作用、健忘作用、催眠作用、抗痙攣作用、骨格筋弛緩作用及び鎮静作用を有する三環式ベンゾジアゼピンである。ミダゾラムは、約４よりも低いｐＨで水に溶解すると考えられるが、中性ｐＨ（例えば、約６〜８）ではほとんどの水溶液に比較的溶解しない。従って、ミダゾラムのナノ粒子は、中性又はほぼ中性のｐＨで製剤し得る。従って、幾つかの実施形態において、ミダゾラムの水性経鼻投与製剤は約５．５よりも高いｐＨ、好ましくは約６．０よりも高いｐＨ、又は約６．５よりも高いｐＨを有することが望ましい。幾つかの好ましい実施形態において、そのｐＨは約６〜９、約６〜８である。ミダゾラムのナノ粒子状水性製剤は、脂溶性（ほぼ中性のｐＨで）のミダゾラム粒子が鼻粘膜を超えて迅速に吸収され、ミダゾラムの効率的な吸収をもたらすことから、経鼻投与に特に適していると考えられる。また、ナノ粒子状ミダゾラムは、エアロゾル投与技術において知られているような、例えばハイドロフルオロカーボン噴射剤、炭化水素噴射剤などの非水性送達ビヒクル中で製剤し得ることが考えられる。
【０１０５】
ミダゾラムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。ミダゾラムは、米国特許第４，２８０，９５７号又は同第５，８３１，０８９号公報（これらのそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）の一つに開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【０１０６】
経鼻投与製剤として、ミダゾラムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、ミダゾラムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【０１０７】
ミダゾラムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、ミダゾラムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はベンゾジアゼピン薬であり、ミダゾラムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、ミダゾラムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、又は約１：１０〜約１０：１である。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、ミダゾラムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、ミダゾラムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。ミダゾラムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合でさえも、ミダゾラムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、ミダゾラムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、ミダゾラムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬をミダゾラムと組み合わせてもよい。
【０１１０】
ミダゾラムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与）、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻ミダゾラム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻ミダゾラム製剤はまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【０１１１】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【０１１２】
テマゼパム（７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）
【化８】
2010526822.tif 000009
【０１１３】
テマゼパムは、鎮静作用、精神安定作用、抗痙攣作用、健忘作用及び筋弛緩作用を有するベンゾジアゼピン薬である。テマゼパムは、抗不安薬として分類される。テマゼパムはまた、悪心の治療に有用であることも明らかにされている。テマゼパムの用量は、適応症によって変化するが、治療用量は、用量当たり約１〜約５０ｍｇ、好ましくは約５〜約３０ｍｇ、１日当たり１〜８回、好ましくは２〜８回、幾つかの好ましい実施形態においては約４〜約６回の範囲内にあることが期待される。テマゼパムは、米国特許第３，３４０，２５３号又は同第３，３７４，２２５号公報（これらのそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているプロセスを使用して製造し得る。
【０１１４】
経鼻投与製剤として、テマゼパムは、２５〜２５０μｌの定量スプレーで投与し得る。幾つかの好ましい実施形態において、テマゼパムは、５０〜１５０μｌ、特に約１００μｌの定量スプレーで投与される。幾つかの実施形態において、第一の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用され、必要ならば第二の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの任意の実施形態において、第三の定量スプレーが第一の外鼻孔に施用される。幾つかの別の実施形態において、第四の定量スプレーが第二の外鼻孔に施用される。幾つかの実施形態において、追加の定量スプレーが、十分な目的治療用量が患者に投与されるまで二つの外鼻孔に交互に施用される。幾つかの実施形態において、同じ外鼻孔に対するベンゾジアゼピン薬の施用と施用の間には数秒〜５分、好ましくは約１０秒〜約１分の時間増分がある。これは、薬物が鼻粘膜を超えて、血流に入る時間を可能にする。場合によりある時間間隔で隔てられたそれぞれの外鼻孔に対する定量スプレーの多数回施用は、血流中へのベンゾジアゼピン薬の十分な吸収を可能にし且つ咽頭の奥に飲み込まれる薬物のロスを回避するのに十分に少しずつ増やして十分な治療用量の投与を可能にする。
【０１１５】
テマゼパムは、ベンゾジアゼピン薬製剤に、他の医薬有効成分、例えば他のベンゾジアゼピン化合物（例えば、ジアゼパム）と組み合わせてもよい。幾つかの実施形態において、テマゼパムと他の医薬有効成分との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はベンゾジアゼピン薬であり、テマゼパムと他のベンゾジアゼピン薬との比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１又は約１：１０〜約１０：１の範囲の一つの中にある。幾つかの実施形態において、他の医薬有効成分はジアゼパムであり、テマゼパムとジアゼパムとの比率は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：１００〜約１００：１、又は約１：１０〜約１０：１である。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、テマゼパムは、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果、骨格筋弛緩効果、健忘効果又は前記の種々の効果の組み合わせを提供するために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用される。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、テマゼパムは、発作を治療する、発作から保護する、発作の強さを軽減又は改善する、発作の頻度を軽減又は改善する、及び／又は発作の発生又は再発を防止するために、単独で又は別の抗痙攣剤と組み合わせて使用される。テマゼパムは、発作から保護するために患者が非発作状態にある間に、患者又はその他の人（例えば、医療従事者）によって投与され得る。発作からの保護が完全でない場合であっても、テマゼパムの投与は、発作の強さを軽減又は改善し得る及び／又は発作の頻度を軽減又は改善し得る。幾つかの実施形態において、テマゼパムの投与は、発作の発生を防止し得る。幾つかの実施形態において、特に患者が連続的な発作又はてんかん発作重積状態を起こす傾向がある場合には、テマゼパムの投与は、発作周期の中断に役立ち得、従って発作の再発を防止し得る。ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、相乗抗痙攣薬効果を得るために、他の抗痙攣薬をテマゼパムと組み合わせてもよい。
【０１１８】
テマゼパムはまた、患者が発作の状態にある間に、患者に対して別の人（例えば、知人又は同僚、家族又は医療従事者）によって投与され得る。従って、本発明の経鼻投与製剤の利点の一つは、発作被害者を治療するために急性治療環境でそれらを投与できることである。ベンゾジアゼピン抗痙攣薬の急性経鼻投与によって付与し得る有益な治療効果の中には、発作の重篤性の軽減（例えば、筋肉の全身弛緩、患者が経験する発作誘発不安の軽減及び患者に対する幸福感の一般的付与)、発作の期間の軽減、患者が反復発作を起こすであろう可能性の軽減、現在の発作と次の発作の間の間隔の増大がある。従って、本発明の経鼻テマゼパム製剤は、ある場合には約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満、及びある場合には約５分未満の治療効果の早い開始を提供する。本発明の経鼻テマゼパム製剤もまた、静脈内薬物投与又は直腸薬物投与を必要としない患者に対して治療的上有用な薬物の都合のよい投与を提供する。
【０１１９】
頻繁な発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。これらの前兆は、実際にはそれぞれの患者に独特であるが、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、前兆の間に本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、差し迫った発作の影響（強さ、期間又はその両方）を防止するか又は少なくとも改善するであろう。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、他の薬物を本発明の経鼻投与製剤に含有させてもよい。例えば、多峰性粒状組成物（例えば、二峰性粒状組成物）には、単独で使用し得るか又は１つ以上のジアゼピン類と組み合わせて使用し得る本明細書に挙げたベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）の他に、その他の抗痙攣薬、例えば：パラアルデヒド；芳香族アリル型アルコール（例えば、スチリペントール）；バルビツール酸塩（例えば、フェノバルビタール、プリミドン、メチルフェノバルビタール、メタルビタール及びバルベキサクロン）；臭化物（例えば、臭化カリウム）；カルバミン酸塩（例えば、フェルバメート）；カルボキサミド（例えば、カルバマゼピン及びオクスカルバゼピン）；脂肪酸（例えば、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム及びジバルプロエックスナトリウム、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン）；フルクトース、トピラメート、Ｇａｂａ類似物質（例えば、ガバペンチン及びプレガバリン）；ヒダントイン類（例えば、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン及びフォスフェニトイン）；オキサゾリジンジオン類（例えば、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン）；プロピオン塩類（例えば、ベクラミド）、ピリミジンジオン類（例えば、プリミドン）；ピロリジン類（例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム及びセレトラセタム）；コハク酸イミド類（例えば、エトスクシミド、フェンスクシミド及びメスクシミド）；スルホンアミド類（例えば、アセタゾールアミド、スルチアム、メタゾラミド及びゾニサミド）；トリアジン類（例えば、ラモトリジン）；尿素類（例えば、フェネツリド、フェナセミド）；バルプロリルアミド類（例えば、バルプロミド及びバルノクタミド）；並びにその他の抗痙攣薬あるいはこれらの製薬学的に許容し得る塩又は組み合わせを包含する。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、鼻腔内に（特に、多峰性粒状組成物、例えば二峰性粒状組成物として）単独で投与できるかあるいは１種以上のベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）又はその他の活性医薬成分と組み合わせて投与できるその他の医薬有効成分として、インスリン、カルシトニン類（例えば、ブタ、ヒト、サケ、ニワトリ、又はウナギ）及びその合成修飾品、エンケファリン類、ＬＨＲＨ及び類縁体（ナファレリン、ブセレリン、ゾラデックス）、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、ニフェジピン、ＴＨＦ（胸腺液性因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、抗生物質、メトクロプラミド、エルゴタミン、ピゾチジン、経鼻ワクチン（特に、ＨＩＶワクチン、はしか、ライノウイルス１３型及び呼吸器合胞体ウイルス）、ペンタミジン、ＣＣＫ（コレシストキニン）、ＤＤＶＡＰ、インターフェロン類、成長ホルモン（ｓｏｌａｔｏｔｒｏｐｉｒポリペプチド又はその誘導体（好ましくは１０００〜３０００００の分子量を有する）、セクレチン、ブラジキニン拮抗薬、ＧＲＦ（成長放出因子）、ＴＨＦ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＡＣＴＨ類縁体、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシン及び類縁体（ＤＤＡＶＰ、リプレシン）、メトクロプラミド、片頭痛治療薬（ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン）、経鼻ワクチン（特に、ＡＩＤＳワクチン）、第ＶＩＩＩ因子、コロニー刺激因子、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）あるいはこれらの製薬学的に許容し得る塩又は組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、鼻腔内に（特に、多峰性粒状組成物、例えば二峰性粒状組成物として）単独で投与できるかあるいは１種以上のベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム）又はその他の活性医薬成分と組み合わせて投与できるその他の医薬有効成分として、抗生物質及び抗菌剤、例えば塩酸テトラサイクリン、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール及びニトロフラゾン；局部麻酔薬、例えばベンゾカイン；血管収縮薬、例えば塩酸フェニルエフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン及び塩酸トラマゾリン；強心薬、例えばジギタリス及びジゴキシン；血管拡張薬、例えばニトログリセリン及び塩酸パパベリン；消毒薬、例えば塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレソルシノール、塩化デカリニウム及びエタクリジン；酵素、例えば塩化リゾチーム、デキストラナーゼ；骨代謝調節薬、例えばビタミンＤ、活性ビタミンＤ及びビタミンＣ；性ホルモン；降圧薬；鎮静薬；抗腫瘍薬；ステロイド系抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、及びプロピオン酸ベクロメタゾン；非ステロイド系抗炎症薬、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メフェナム酸、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、コルヒチン、及びプロベネシド；酵素抗炎症薬、例えばキモトリプシン及びブロメライン・セラチオペプチダーゼ；抗ヒスタミン薬、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、及びクレスマチン；抗アレルギー薬及び鎮咳−去痰喘息薬、例えばクロモグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン、及び塩酸イソプロテレノールあるいはこれらの製薬学的に許容し得る塩又は組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、薬物の分子量は、好ましくは１００〜３００，０００の範囲内にあるが、その他の分子量を持つ薬物も幾つかの実施形態において使用し得る。
【０１２４】
医薬組成物の性質、外観又は臭いを改善するために、医薬組成物は、幾つかの実施形態において、例えば着色剤、保存剤、防腐剤などの公知の添加剤を含有していてもよい。着色剤の例としては、β−カロチン、赤色２号及び青色１号が挙げられ、保存剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸アスコルビル及びアスコルビン酸が挙げられ、防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸塩、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられ、及び香味物質の例としては、メントール及び柑橘類香料が挙げられる。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、本発明の薬物送達系は、都合よくは、吸収促進剤を含有し得る。「促進剤」という用語は、粘膜を超えて吸収を高める及び／又は生体利用性を高めるために作用する任意の物質を意味する。幾つかの実施形態において、このような物質としては、粘液溶解剤、分解酵素阻害剤及び粘膜細胞膜の透過性を高める化合物が挙げられる。所定の化合物が「促進剤」であるか否かは、非会合極性小分子を薬物として含有する２つの製剤を、促進剤を用いるか又は用いずに、生体内又は良好なモデル試験で比較し、薬物の吸収が臨床的に有意な程度に高められるか否かを調べることによって決定することができる。促進剤は、生体内では促進剤が非刺激性であるべきであり及び／又は有意な刺激作用をもたない正常細胞成分に迅速に代謝されるべきであることから、慢性毒性の観点から何ら問題を生じないであろう。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、好ましい促進物質は、リゾリン脂質、例えば卵又は大豆レシチンから得ることができるリゾホスファチジルコリンである。種々のアシル基を有するその他のリゾホスファチジルコリン及び同様の膜修飾性能を有するホスファチジルエタノールアミンとホスファチジン酸から製造されるリゾ化合物が、使用し得る。アシルカルニチン類（例えば、パルミトイル−ｄｌ−カルニチン−クロリド）は、代替物である。幾つかの実施形態において、適当な濃度は、０．０２から２０％（ｗ／ｖ）である。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、適当である促進剤としては、キレート化剤（ＥＧＴＡ、ＥＤＴＡ、アルギン酸塩）、界面活性剤（特に、非イオン性物質）、アシルグリセロール、脂肪酸及び塩、チロキサポール及びＳＩＧＭＡ  Ｃａｔａｌｏｇ、１９８８年、第３１６−３２１頁（これは、参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載されている生物学的洗浄剤が挙げられる。また、膜流動性及び透過性を変える薬剤、例えばエナミン類（例えば、アセト酢酸エチルのフェニルアラニンエナミン）、マロン酸エステル（例えば、ジエチレンオキシメチレンマロネート）、サリチル酸エステル、胆汁塩及び類縁体並びにフシジン酸が適当である。適当な濃度は、最大で２０％（ｗ／ｖ）である。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、生体接着微小球の中に又は表面に組み込まれた薬物の送達をうまく利用し、添加された医薬補助薬が、活性薬物及び粘液溶解剤、ペプチダーゼ阻害剤又は非薬物ポリペプチド基材を単独で又は組み合わせて含有する系に適用される。適当な粘液溶解剤は、チオール含有化合物、例えばＮ−アセチルシステイン及びその誘導体である。ペプチド阻害剤としては、アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、クロロアセチル−ＨＯＬｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＨ．ｓｕｂ．２、ジプロチンＡ及びＢ、エベラクトンＡ及びＢ、Ｅ−６４、ロイペプチン、ペプスタチンＡ、ホスホラミドン、Ｈ−Ｔｈｒ−（ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ、アプロチニン、カリクレイン、キモスタチン、ベンズアミジン、キモトリプシン及びトリプシンが挙げられる。適当な濃度は、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）である。当業者は、促進剤が含有されるべきか否かは容易に調べることができるであろう。
【０１２９】
界面活性剤（表面安定剤；表面調節剤；界面活性剤）
幾つかの実施形態において、界面活性剤（これは、表面安定剤、表面調節剤又は表面活性剤と呼ぶこともできる）は、好ましくは、公知の有機及び無機医薬用賦形剤から選択することができる。このような賦形剤としては、重合体、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤を挙げ得る。幾つかの実施形態において、界面活性剤として非イオン性又はイオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、界面活性剤としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル類）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類〔例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）類、例えば、ＴＷＥＥＮ  ２０（登録商標）及びＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）〕、ポリエチレングリコール類〔例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ３５５０（登録商標）及び９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）〕、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体（チロキサポール、スペリオン、及びトリトンとしても知られている）、ポロキサマー類〔例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標）、これらはエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体である〕；ポロキサミン類〔例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られているＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）、これはエチレンジアミンに対するプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続付加により誘導される四官能ブロック共重合体である（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ．）〕；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル〔例えば、ＡｅｒｏｚｏｌＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）〕；Ｄｕｐｏｎｏｌ  Ｐ（登録商標）（これはラウリル硫酸ナトリウムである）（ＤｕＰｏｎｔ）、；Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）（これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（登録商標）（これは、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとのの混合物である）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−(グリシドール)〔Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（登録商標）としても知られている〕（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ〔これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である〕（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；などが挙げられる。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、界面活性剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンステアレート類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、チロキサポール、ポロキサマー類、ポロキサミン類、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；及びＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル（−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル（−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル（−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体、陽イオン性重合体、陽イオン生体高分子、陽イオン性多糖類、陽イオン性セルロース系誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性リン脂質、陽イオン性非高分子化合物、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、第四級アンモニウム化合物、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デ��ルトリエチルンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル類、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミン類のハロゲン化塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン類、アルキルアミン類、ジアルキルアミン類、アルカノールアミン類、ポリエチレンポリアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド類、イミドアゾニリウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級重合��、及び陽イオン性グアーの１つ又はそれ以上が挙げられる。
【０１３２】
従って、幾つかの実施形態において、本発明は、１つ又はそれ以上の表面調節剤で被覆された薬剤の固体粒子からなる抗痙攣薬の医薬組成物であって、粒子が約５０ｎｍ未満〜約１０００ｎｍ未満の平均有効粒径を有する、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、表面調節剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、表面活性生物学的調節剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、陽イオン性界面活性剤は、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール、アルキルピリジニウムハライド、ｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、陰イオン性界面活性剤は、天然又は合成リン脂質である。幾つかの実施形態において、陽イオン性界面活性剤は、天然又は合成リン脂質である。幾つかの実施形態において、両イオン性界面活性剤はリン脂質であり、この場合のリン脂質は、天然又は合成品である。幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタンエステル類、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポロキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖類、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、表面活性生物学的調節剤は、タンパク質、多糖類、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、多糖は、デンプン、ヘパリン及びキトサンからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、タンパク質は、アルブミン及びカゼインからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、表面調節剤は、オキシエチレンとオキシプロピレンとの共重合体からなる。幾つかの実施形態において、オキシエチレンとオキシプロピレンとの共重合体は、ブロック共重合体であり、抗痙攣薬は三環式抗痙攣薬である。幾つかの実施形態において、三環式抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム又はクロナゼパムである。幾つかの実施形態において、抗痙攣薬は、フェニルトリアジンである。幾つかの実施形態において、抗痙攣薬はラモトリジンである。幾つかの実施形態において、抗認知症薬は、アルプラゾラムである。幾つかの実施形態において、抗痙攣薬は、抗認知症薬リスペリドンである。幾つかの実施形態において、抗痙攣薬は抗認知症薬セルトラリンである。
【０１３３】
製薬学的に許容し得る塩
ベンゾジアゼピン類は、一般的基本構造：
【化９】
2010526822.tif 000010
を有する。
【０１３４】
式中のＲ１〜Ｒ５は、置換基である。具体的な実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいアルキルであるか又はＲ４と共に環を形成し、Ｒ２は、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ）であり、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、２−クロロ又は２−フルオロフェニル）であり、Ｒ５は、Ｈ又はＯＨであり、Ｒ４及びＲ４´は、これらを結合している炭素と一緒になってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成するか又はＲ４及びＲ１は、これらをそれぞれ結合しているジアゼピン環原子と共に場合により置換されていてもよい複素環を形成し；Ｒ３´とＲ６は、一緒になって二重結合を形成するか又は組み合わされ、これらをそれぞれ結合しているジアゼピン環原子と一緒になって場合により置換されていてもよい複素環を形成してもよい。このような基本化合物は、製薬学的に許容し得る酸、例えば製薬学的に許容し得る無機酸及び製薬学的に許容し得る有機酸と共に酸付加塩を形成し得る。
【０１３５】
製薬学的に許容し得る無機酸としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＰＯ３などが挙げられる。製薬学的に許容し得る有機酸としては、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸などが挙げられる。従って、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容し得る酸は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、ショウノウ−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン尿酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）及びウンデシレン酸からなる群から選択し得る。その他の製薬学的に許容し得る酸は、製薬学的に許容し得る酸性（陰イオン性）重合体又は製薬学的に許容し得る両性重合体であり得る。当業者には、その他の塩基性活性医薬成分が前記の酸と結合して酸付加塩を生成することが認識されるであろう。同様に、当業者には、幾つかの実施形態において、付加された酸の幾つか又は全部がそれ自体で活性医薬成分であることが好都合であり得ることが認識されるであろう。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、本発明は、１つ又はそれ以上の酸性医薬活性成分を含有するナノ粒子状経鼻投与組成物を提供する。前記の化合物のどれが酸性であるかを調べることは、当該技術の通常の技術の範囲内にあると考えられる。このような化合物は、塩基付加塩として、例えば１つ又はそれ以上の無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮＨ３）又は有機塩基の付加によって調製し得る。製薬学的に許容し得る塩基を選択することは当該技術における技術の範囲内にあると考えられる。
【０１３７】
公知のベンゾジアゼピン化合物は、抗不安効果、抗痙攣効果、鎮静効果及び／又は骨格筋弛緩効果を有する。「抗痙攣」とは、発作の治療、発作からの保護、発作の強さの軽減又は改善、発作の頻度の軽減又は改善、及び／又は発作の発生又は再発の防止を包含する。この点で、発作の治療とは、進行中の発作の停止、進行中の発作の重篤性の軽減、進行中の発作の期間の短縮を包含する。発作からの保護とは、進行中の発作の未然防止を包含する。
【０１３８】
「発作」という用語は、一般に認識されている型の発作、欠神発作、間代性筋痙攣発作、間代性発作、強直性発作、強直間代性発作、及び無緊張性発作を包含する。多くの場合、発作、特に重篤な強直性又は強直間代性発作は、患者又は患者をよく知っている人になじみのある１つ以上の前兆事象によって予測されるであろう。それぞれの患者は、一般に、独特である異なる型の前兆を経験するであろう。しかし、前兆は、通常的に又は少なくとも頻繁に患者が起こす発作に先立つ聴覚、視覚、臭覚又は触覚として分類し得る。（発作を経験する患者全てが、必ずしも前兆を経験するとは限らない。しかし、前兆は、最も悪い型の発作、特に強直間代性発作を経験する患者の間では稀ではない）。本発明の幾つかの実施形態において、前記方法は、患者が前兆を経験しつつある期間中の本発明のベンゾジアゼピン薬の経鼻投与製剤の迅速投与を包含する。幾つかの実施形態において、鼻腔内経路によるベンゾジアゼピン薬のこのような前兆間投与は、発作の開始を防止するか又は発作の影響（例えば、強さ、期間又はその両方）を少なくとも改善し得る。別の実施形態において、発作の病歴を有する患者は、経鼻薬を定期的に、及び特に定期的な間隔で投与して発作の発生を予防し、発作の頻度を減少させ、発作の重篤性を軽減するか、又は発作の重篤性及び頻度を一緒に軽減を得てもよい。従って、本発明との関連において、発作の予防とは、警告前兆の恩恵を伴うか又は伴わない発作の発生の一時的な未然防止を指す。発作の治療とは、発作の強さ、期間又はその両方の軽減を指す。
【０１３９】
本発明は、経鼻薬物投与を提供する。本発明の経鼻投与は、経鼻スプレー又は点鼻薬として投与し得るが、この好ましい実施形態は経鼻スプレーである。経鼻スプレーは、液状又は固形経鼻スプレーであり得る。経鼻スプレーは、エアロゾル又は非エアロゾル経鼻スプレーであり得る。現在、３つの好ましい型の経鼻送達装置、１）エアロゾル化定量ポンプ、２）手動定量ポンプ、及び３）定量スプレー生成スクイーズボトルが存在する。これらのそれぞれは、医薬化合物の血流中への迅速な吸収を提供するのに有効である。幾つかの実施形態において、例えば発作を起こしている意識不明の患者の場合には、鼻と口を覆うぴったりしたプラスチック製マスク（例えば、酸素を投与するのに常用される）に連結されたエアロゾル化定量ポンプが、特に有効な送達装置であり得る。しかし、他の実施形態において、他の２つの方法の一つは、同様に有効であり得る。
【０１４０】
エアロゾルという用語は、空気への液滴又は固体粉末の懸濁物又は分散物を指し得る。これに関連して、液滴は、例えば水又は非水性媒体などの液状媒体中の薬物の溶液、懸濁物及び分散物から形成し得る。液状媒体は、１つ又はそれ以上の希釈剤、賦形剤、促進剤又は追加の活性医薬成分も含有し得る。エアロゾルが空気への液体の懸濁物である場合には、液体が該液体に溶解しないか又はわずかに溶解する薬物化合物の粒子を含有することが可能であり及び本発明の幾つかの実施形態においては好ましい。薬物が液体に完全に溶解することも可能である。
【０１４１】
固体粉末としては、固形薬物と、場合によっては１つ又はそれ以上の非液状希釈剤、賦形剤、追加の固体活性成分などを含有する固形粒状物が挙げられる。
【０１４２】
本発明のエアロゾルは、適当な機械装置を使用して注入し得る。幾つかの実施形態において、この装置は、貯蔵容器と噴霧器とを含み得、１回分の用量をスプレーの形態で排出するのに適合した装置である。投与すべき薬物の多数回の用量は、貯蔵容器内に、場合により溶液又は懸濁物で、あるいは例えば固体粒子混合物などの固体粒子製剤、で含有し得る。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、前記装置は、定量ポンプを含むポンプ噴霧器である。幾つかの実施形態において、前記装置は、加圧噴霧装置を含み、この場合に噴霧器は、定量弁を含み及び医薬組成物は、さらに製薬学的に許容し得る噴射剤を含有する。噴射剤の例としては、クロロフルオロカーボン類、例えばジクロロジフルオロメタン、及び現在好ましいハイドロフルオロカーボン類、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）の１つ又は混合物が挙げられる。適当な加圧噴霧装置は、周知であるし、当業者によく知られているであろう。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、粉末は、経鼻吸入器を使用して投与できる。幾つかの実施形態において、粉末は、カプセル内に入れてもよく、カプセルは吸入装置に挿入される。カプセルは、カプセルの上部及び下部に開口を形成する針によって穿刺される。次いで、空気又はその他の製薬学的に許容し得る噴射剤が、針を通して送られて粉末粒子を噴出する。幾つかの実施形態において、製薬学的に許容し得る噴射剤としては、塩化エチル、ブタン、プロパン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及びトリクロロモノフルオロメタンが挙げられる。
【０１４５】
ジアゼパムを含め多くのベンゾジアゼピン類は、治療有効量がエアロゾル又は非エアロゾルスプレーとして経鼻吸入に適している水性溶媒の容量に溶解することができない水に極くわずかしか溶解しない。経鼻投与に適している吸入の容量は、外鼻孔当たり約２５〜約２５０μＬ、好ましくは一外鼻孔当たり約５０〜約１５０μＬ、特に外鼻孔当たり約５０〜約１００μＬの範囲内にあると考えられる。固体又は液体粒子は、微粉化ポンプの作用による空気流、エアロゾル化不活性気体の流れなどに懸濁し得る。
【０１４６】
従って、幾つかの実施形態において、本発明は、液状媒体中の薬物粒子の水性懸濁物又は分散物からなるエアロゾルを提供する。本発明の水性懸濁物又は分散物は、空気中に懸濁又は分散させてエアロゾルを形成する。鼻を経由して注入又は吸入されるのは、このエアロゾルである。液滴又は粒子は、鼻粘膜の表面に沈着し、そこでエアロゾル粒子に懸濁した薬物粒子が粘膜上皮を超えて、血流中に吸収される。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、本発明は、空気に懸濁又は分散させた乾燥固体粒子からなるエアロゾルを提供する。
【０１４８】
水性製剤用の定量噴霧ポンプｐＭＤＩ、及び経鼻送達用のＤＰＩは、例えばＶａｌｏｉｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ又はＰｆｅｉｆｆｅｒ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａから入手できる。
【０１４９】
噴射剤駆動吸入器（ｐＭＤＩ）は、それぞれの作動時に定量の薬物を放出する。医薬は、例えばハロゲン化炭化水素などの適当な噴射剤、への薬物物質の懸濁物又は溶液として製剤される。
【０１５０】
乾燥粉末の解凝集及びエアロゾル化を伴う乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、通常は、薬物用量を送達するためにユニットを通って吹き込まれる一息の吸気に依存する。このような装置は、当該技術において公知である。
【０１５１】
ベンゾジアゼピン粒状組成物の調製
【０１５２】
本発明で使用する粒子を調製するプロセスは、当業者に知られている多数の技法によって達成できる。医薬組成物の粒子分散物を調製する技法の典型的であるが、非包括的な考察は、以下の通りである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、小粒子の分散物の調製は、医薬活性化合物を、適当なビヒクル、例えば水又は本明細書に記載の１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有する水溶液、あるいは医薬化合物が比較的溶解しないその他の製薬学的に許容し得る液体に加え、第一の懸濁物を形成することを含むエネルギー添加法を用いる。エネルギーを第一の懸濁物に加えて、第一の懸濁物よりも物理的に安定である粒子分散物を形成する。エネルギーは、機械粉砕（例えば、パールミル粉砕、ボールミル粉砕、ハンマーミル粉砕、流体エネルギー粉砕、ジェットミル粉砕、又は湿式粉砕）によって加えられる。幾つかの適当な方法は、米国特許第５，１４５，６８４号公報（これは、参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、このような方法は、さらに、第一の懸濁物を高剪断条件、例えばミクロ流動化装置を利用するキャビテーション、剪断力又は衝撃力に供することを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、米国特許第５，０９１，１８８号公報（これは、参照することによって本明細書に組み込まれる）に開示されているようなピストンギャップホモジナイザー又は向流ホモジナイザーを使用してエネルギーを第一の懸濁物に加えることを含む。適当なピストンギャップホモジナイザーは、Ａｖｅｓｔｉｎから製品名ＥＭＵＬＳＩＦＬＥＸとして商業的に入手でき、及びＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから販売されているＦｒｅｎｃｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｅｌｌである。適当なミクロ流動化装置は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から入手できる。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、エネルギーの添加はまた、超音波処理法を使用しても達成できる。超音波処理の工程は、適当な超音波処理装置、例えばＢｒａｎｓｏｎ  ＭｏｄｅｌＳ−４５０Ａ又はＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ５００／７５０  Ｗａｔｔ  Ｍｏｄｅｌを用いて行うことができる。このような装置は、業界では周知である。幾つかの実施形態において、超音波処理装置は、音波エネルギーを溶液中に発するために第一の懸濁物中に挿入される超音波粉砕ホーン又はプローブを有し得る。超音波処理装置は、本発明の好ましい形態において、約１ｋＨｚ〜約９０ｋＨｚ、さらに好ましくは約２０ｋＨｚ〜約４０ｋＨｚ又は任意の範囲あるいはその範囲の組み合わせの周波数で操作される。プローブサイズは変化させることができ、好ましくは例えば１／２インチ又は１／４インチなどの区別できるサイズである。
【０１５６】
幾つかの好ましい実施形態において、小粒子の分散物は、使用に先立って滅菌されるであろう。滅菌は、加熱滅菌、ガンマ線照射、濾過（２００ｎｍ以下の粒径を有する分散物として直接、又は固体分散物を形成する前に沈殿法で使用される溶液の滅菌濾過による）によって、及び極めて高い圧力（２０００気圧を超える）を加えることによって、又は高圧及び高温の組み合わせによって達成できる。
【０１５７】
小粒子分散物は、沈殿法で調製することもできる。幾つかの実施形態において、小粒子分散物は、ミクロ沈殿法によって形成される。ミクロ沈殿法は、（ｉ）有機化合物を水混和性の第一の溶媒に溶解し、（ｉｉ）重合体と両親媒性物質とを水性の第二の溶媒に溶解した溶液を調製し（この場合に、第二の溶媒に有機化合物は実質的に溶解しない）、それによって重合体／両親媒性物質複合体を形成し、及び（ｉｉｉ）有機化合物及び重合体／両親媒性物質複合体の凝集物の沈殿を生じるように、工程（ｉ）及び（ｉｉ）からの溶液を混合することを含む。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、沈殿法は、米国特許第６，６０７，７８４号公報並びに同時継続中及び同一出願人の米国特許出願第０９／８７４，４９９号、同第０９／８７４，６３７号、同第１０／０２１，６９２号明細書（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている沈殿法である。幾つかの実施形態において、このような方法は、（１）有機化合物を水混和性の第一の有機溶媒に溶解して第一の溶液を調製し、（２）第一の溶液を第二の溶媒又は水と混合して有機化合物を沈殿させて第一の懸濁物を調製し、（３）エネルギーを第一の懸濁物に高剪断混合又は熱の形で加えて小粒子の分散物を得ることを含む。幾つかの実施形態において、第一の有機溶媒は、混合物から適当な手段、例えば遠心分離法又は濾過法で除去される。幾つかの実施形態において、分散物の連続相は、場合により、遠心分離及び濾過などの方法を使用して第一の連続相を除去し、第二の連続相を加え、固形物を第二の連続相に連続的に再分散させることによって、別の連続相で置換することができる。本明細書に記載の１つ又はそれ以上の任意の表面調節剤は、第一の有機溶媒又は第二の水溶液に加えることができる。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、本発明の粒子は、（１）有機相と水性相を有する多相系を得（有機相は、その中に医薬活性化合物を有する）、（２）この系を超音波処理して有機相の一部を蒸発させ水性相中で前記化合物の沈殿を生じさせて小粒子の分散物を形成することを含むエマルジョン沈殿法で形成される。多相系を得る工程は、（１）水不混和性溶媒を医薬活性化合物と混合して有機溶液を規定し、（２）１つ又はそれ以上の界面活性化合物を用いて水性型溶液を調製し、及び（３）前記有機溶液を前記水溶液と混合して多相系を形成する工程を含む。有機相と水性相を混合する工程は、ピストンギャップホモジナイザー、コロイドミル、高速攪拌装置、押し出し装置、手動攪拌又は振盪装置、ミクロ流動化装置、あるいは高剪断条件を提供するその他の装置又は方法の使用を含むことができる。粗製エマルジョンは、水中に直径で約１μｍ未満の大きさの油滴を有するであろう。粗製エマルジョンは、超音波処理されてマイクロエマルジョンを規定し、最終的に小粒子の分散物を提供する。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、小粒子の分散物は、（１）有機相と水性相を有する多相系の粗製分散物を得（有機相は、その中に医薬化合物を有する）、（２）エネルギーを粗製分散物に加えて微細分散物を形成し、（３）微細分散物を凍結させ、及び（４）微細分散物を凍結乾燥して医薬化合物の小粒子を得ることとを含み得る。小粒子は、本明細書に記載の方法で滅菌することができ、又は小粒子は水性媒体中で再構成し、滅菌することができる。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、多相系は、（１）水不混和性溶媒を医薬活性化合物と混合して有機溶液を規定し、（２）１つ又はそれ以上の界面活性化合物を用いて水性型溶液を調製し、及び（３）前記有機溶液を前記水溶液と混合して多相系を形成することによって提供される。有機相と水性相を混合する工程は、ピストンギャップホモジナイザー、コロイドミル、高速攪拌装置、押し出し装置、手動攪拌又は振盪装置、ミクロ流動化装置、あるいは高剪断条件を提供するその他の装置又は方法の使用を含むことができる。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、小粒子分散物は、米国特許第５，１１８，５２８号公報及び米国特許第５，１００，５９１号公報（これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されているような溶媒貧溶媒沈殿法を使用して調製できる。幾つかの実施形態において、このプロセスは、（１）１つ又はそれ以上の界面活性剤を添加されていてもよい溶媒又は溶媒の混合物中で生物活性物質の液相を調製し、（２）非溶媒又は非溶媒の混合物の第二の液相を調製し（非溶媒は、前記物質の溶媒又は溶媒混合物と不混和性である）、（３）一緒に（１）及び（２）の溶液を攪拌しながら加え、及び（４）望まれていない溶媒を除去して小粒子の分散物を生成させることを含む。これらの方法は、これらの方法がエネルギーを懸濁物に高剪断混合又は熱の形で加える最終工程を備えていないという点で、上記のセクション、「ミクロ沈殿法」に記載の方法と区別される。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、小粒子分散物は、米国特許第６，２３５，２２４号、同第６，１４３，２１１号公報及び米国特許出願公開第２００１／００４２９３２号公報（これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているような転相沈殿を使用して形成できる。相反転とは、連続相溶媒系に溶解した重合体を、重合体が連続相である固体高分子ネットワークに反転させることによる物理現象を説明するのに使用される用語である。転相を誘導する一つの方法は、非溶媒を連続相に加えることによる方法である。重合体は、単一相から不安定な２つの相混合物、すなわち重合体に富む画分と重合体の少ない画分とに転移する。重合体に富む相の非溶媒のミセル液滴は、核形成部位として働き、重合体で被覆されるようになる。前記’２２４号特許公報は、ある条件下の重合体溶液の転相は、離散微粒子、例えばナノ粒子の自然形成をもたらすことができることを開示している。前記’２２４号特許公報は、重合体の溶媒への溶解又は分散を開示している。薬剤もまた溶媒に溶解又は分散される。この方法で有効である種結晶化工程について、薬剤が溶媒に溶解されることが望ましい。重合体、薬剤及び溶媒が一緒になって、連続相を有する混合物を形成し、この場合には溶媒が連続相である。次いで、混合物を、少なくとも１０倍過剰量の混和性非溶媒に導入して、１０ｎｍ〜１０μｍの平均粒径を有する薬剤のマイクロカプセル化微粒子の自然形成を生じさせる。粒径は、溶媒：非溶剤容量比、重合体濃度、重合体−溶媒溶液の粘度、重合体の分子量、及び溶媒−非溶媒対の特性に影響される。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、小粒子分散物は、ｐＨシフト沈殿法で形成できる。幾つかの実施形態において、このような方法は、薬物を、薬物が溶解できるｐＨを有する溶液に溶解し、次いでｐＨを、薬物がもはや溶解しないｐＨ点まで変化させることを含む。ｐＨは、具体的な医薬化合物に応じて、酸性又は塩基性であることができる。次いで、この溶液を中和して小粒子の分散物を形成し得る。一つの適当なｐＨ変化沈殿法は、米国特許第５，６６５，３３１号公報（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。この方法は、薬剤を結晶成長調節剤（ＣＧＭ）と一緒にアルカリ溶液に溶解し、次いで得られた溶液を、適当な１つ又は複数の表面改質界面活性剤の存在下で、酸で中和して医薬品の小粒子分散物を形成する工程を含む。沈殿工程の後に、分散物の透析濾過洗浄、次いで分散物の濃度を所定の濃度に調節する工程が続く。
【０１６５】
ｐＨ変化沈殿法の別の例は、米国特許第５，７１６，６４２号、同第５，６６２，８８３号、同第５，５６０，９３２号、及び同第４，６０８，２７８号公報（これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれ及びその一部になる）に開示されている。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、注入沈殿法が、米国特許第４，９９７，４５４号及び同第４，８２６，６８９号公報（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されているようにして小粒子分散物を形成するのに使用される。最初に、適当な固体化合物を、適当な有機溶媒に溶解して溶媒混合物を形成する。次いで、有機溶媒と混和性の沈殿性非溶媒を、前記溶媒混合物に、約−１０℃〜約１００℃の間の温度及び５０ｍｌの容量当たり約０．０１ｍｌ／分〜約１０００ｍｌ／分の注入速度で注入して１０μm未満の実質的に均一な平均粒径を有する化合物の沈殿した非凝集固体粒子の懸濁物を生成する。沈殿性非溶媒を用いて注入される溶液の攪拌（例えば、攪拌することによって）が好ましい。非溶媒は、凝集に対して粒子を安定化させるために界面活性剤を含有していてもよい。次いで、粒子が溶媒から分離される。固体化合物及び所望の粒径に応じて、温度、非溶剤と溶媒の比率、注入速度、攪拌速度、及び容量のパラメーターは、本発明に従って変化させることができる。粒径は、非溶媒比：溶媒の容量及び注入の温度に比例し、注入速度及び攪拌速度に反比例する。沈殿非溶媒は、化合物と所望の懸濁ビヒクルの相対溶解度に応じて、水性又は非水性であり得る。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、温度シフト沈殿法も小粒子分散物を形成するのに使用し得る。この技法は、米国特許第５，１８８，８３７号公報（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。幾つかの実施形態において、リポスフェアは、（１）溶融ビヒクル中に送達し得る薬物などの物質を溶融又は溶解して送達すべき物質の液を形成し、（２）リン脂質を水性媒体と共に溶融した物質又はビヒクルに、該物質又はビヒクルの溶融温度よりも高い温度で加え、（３）懸濁物をビヒクルの溶融温度よりも高い温度で均質な微細調物が得られるまで混合し、次いで（４）調製物を室温以下に急速に冷却する工程によって調整される。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、本発明は、米国特許第４，９７３，４６５号公報（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されているような溶媒蒸発沈殿法を利用する。幾つかの実施形態において、微細結晶は、（１）共通有機溶媒又は溶媒の組み合わせに溶解した医薬組成物とリン脂質との溶液を得、（２）溶媒又は複数の溶媒を蒸発させ、及び（３）溶媒又は複数の溶媒を蒸発させることによって得られる薄膜を、水溶液に激しく攪拌することによって懸濁して小粒子の分散物を形成することによって調製される。溶媒は、化合物の沈殿を生じさせるのに十分な量の溶媒を蒸発させることによって除去できる。溶媒はまた、溶液に真空を適用するか又は溶液上に窒素を吹き込むなどのその他の周知の技法でも除去できる。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、反応沈殿法が用いられる。幾つかの実施形態において、反応沈殿法は、医薬化合物と、場合によりその他の賦形剤とを、適当な溶媒に溶解して溶液を形成することを含む。化合物は、溶媒への化合物の飽和点又はそれ以下の量で加えてもよい。化合物又はいずれかの賦形剤を、化学薬品と反応させることによって又は変性化合物が溶媒中でより低い溶解度を有し、溶液から沈殿して小粒子分散物を形成するように、熱又はＵＶ線などのエネルギーを加えることに応じた変性によって溶液から沈殿させる。賦形剤の沈殿は、その中に薬物が吸収される固体マトリックスを提供する。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、沈殿させるのに適した技法は、圧縮流体沈殿による方法である。幾つかの実施形態において、適当な方法は、国際公開第ＷＯ９７／１４４０７号明細書（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。この方法は、水不溶性の薬物を溶媒に溶解して溶液を形成する工程を含む。次いで、溶液は、圧縮流体（これは、気体、液体又は超臨界流体であることができる）中に噴霧される。溶質の溶媒溶液に対する圧縮流体の添加は、溶質を過飽和状態に到達させるか又は近づけさせ、微細粒子として沈殿させる。圧縮流体は、薬物を溶解する溶媒の凝集エネルギー密度を低下させる貧溶媒として作用する。幾つかの実施形態において、薬物は、圧縮流体に溶解することができ、次いでこれは水性相に噴霧される。圧縮流体の急速膨張は、流体の溶解力を低下させ、流体は次々に溶質を小粒子として水性相に沈殿させる。この場合に、圧縮流体は、溶媒として作用する。凝集に対して粒子を安定させるために、例えば界面活性剤などの表面調節剤を本発明のある実施形態の範囲内で使用し得る。幾つかの実施形態において、圧縮流体により沈殿させるのに適した技法は、有効成分を水、１つ又はそれ以上の溶媒、あるいはこれらの組み合わせと混合し、得られた混合物を極低温流体の表面又は表面下に噴霧する方法である。凍結粒子がそれによって提供される。また、固体粒子を封入するための物質を、凍結粒子が生成し、封入剤が活性剤を包囲するように添加してもよい。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、本発明の方法は、タンパク質微小球沈殿を含む。本発明で利用する微小球又は微粒子は、タンパク質などの高分子を水溶性重合体と混合するか溶解することを含むプロセスからも製造できる。幾つかの実施形態において、適当な方法は、米国特許第５，８４９，８８４号、同第５，９８１，７１９号、同第６，０９０，９２５号、同第６，２６８，０５３号、同第６，４５８，３８７号公報（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。幾つかの実施形態において、微小球は、溶解した高分子を、溶解した重合体又は重合体混合物と高分子の等電点近くのｐＨで混合することによって調製し得る。得られた混合物は、エネルギー源、例えば熱、放射線、又はイオン化の存在下で、所定の時間インキュベートされる。得られる微小球は、溶液中に存在する組み込まれていない任意の成分から、物理的分離方法で取り出すことができる。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、本発明で使用する医薬組成物（すなわち有機化合物）の粒子を調製する他の方法は、４つの一般的なカテゴリーに分けることができる。プロセスのカテゴリーのそれぞれは、（１）有機化合物を水混和性の第一の溶媒に溶解して第一の溶液を調製し、（２）第一の溶液を水の第二の溶媒と混合して有機化合物を沈殿させて予備懸濁物を調製し、及び（３）エネルギーを第一の懸濁物に高剪断混合又は加熱、あるいはこの両者の組み合わせの形で加えて、上記に定義した範囲の所定の大きさを有する有機化合物の安定な形を提供する工程を共有する。混合工程及びエネルギー添加工程は、連続的な工程で又は同時に行うことができる。
【０１７３】
プロセスの幾つかのカテゴリーは、エネルギー添加工程の前に及びエネルギー添加工程の後に行われるＸ線回折研究、示差走査熱量法（ＤＳＣ）研究、又はその他の適当な研究によって測定される有機化合物の物性に基づいて区別される。第一のプロセスカテゴリーにおいて、エネルギー添加工程の前に、第一の懸濁物中の有機化合物は、非晶形、半結晶形又は過冷却液体の形をとり且つ平均有効粒径を有する。エネルギー添加工程後では、有機化合物は、第一の懸濁物の平均有効粒径と本質的に同じかそれよりも小さい平均有効粒径を有する結晶形である。
【０１７４】
別の方法カテゴリーにおいて、エネルギー添加工程の前に、有機化合物は、結晶形であり且つ平均有効粒径を有する。エネルギー添加工程の後では、有機化合物は、エネルギー添加工程の前と本質的に同じ平均有効粒径を有する結晶形であるが、エネルギー添加工程の後の結晶は、凝集する可能性が小さいか又は大きな結晶を形成する可能性が小さい。有機化合物が凝集するか又は大きな結晶を形成する傾向の低さは、レーザーダイナミック光散乱及び光学顕微鏡で観察される。
【０１７５】
別の方法カテゴリーにおいて、エネルギー添加工程の前に、有機化合物は、砕けやすい結晶形であり且つ平均有効粒径を有する。エネルギー添加工程の後では、有機化合物は、予備懸濁物の結晶よりも小さい平均有効粒径を有する結晶形である。有機化合物を砕けやすい結晶形の状態に置く必要がある工程を採用することによって、その後のエネルギー添加工程は、砕けにくい結晶形態の有機化合物と比べてより迅速に及び効率的に行うことができる。
【０１７６】
別の方法カテゴリーにおいて、第一の溶液と第二の溶媒は、エネルギー添加工程に同時に供される。従って、エネルギー添加工程の前後の有機化合物の物性は測定されなかった。エネルギー添加工程は、第一の懸濁物又は第一の溶液及び第二溶媒がキャビテーション、剪断力又は衝撃力に暴露される方法で行うことができる。幾つかの実施形態において、エネルギー添加工程は、アニーリング工程である。アニーリングは、本発明において、熱力学的に不安定である物質を、エネルギー（直接加熱又は機械的応力）の単一又は反復適用、次いで熱緩和によってより安定な形に転換する方法として定義される。このエネルギーの低減は、あまり規則的でない格子構造からより規則的な格子構造への固体の形の転換によって達成し得る。あるいは、この安定化は、固体−液体の界面での界面活性剤分子の並べ換えによって生じ得る。
【０１７７】
プロセス条件、例えば界面活性剤の選択又は界面活性剤の組み合わせ、使用する界面活性剤の量、反応の温度、溶液の混合の速度、沈殿の速度などは、任意の薬物が以下のパラグラフで論じられるカテゴリーのいずれかの一つの下で処理されることを可能にするために選択できることが理解されるべきである。
【０１７８】
前記のプロセスカテゴリーは、さらに２つの下位カテゴリー、すなわち方法Ａ及びＢに分けることができる。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、以下のプロセスの第一の溶媒は、関心の有機化合物が比較的溶解し且つ第二の溶媒と混和性である溶媒又は溶媒混合物である。このような溶媒としては、以下に限定されないが、分子中の水素原子が電子陰性原子、例えば酸素、窒素、又は元素の周期律表の別の属ＶＡ、ＶＩＡ及びＶＩＩＡに結合される水混和性プロトン性化合物が挙げられる。このような溶媒の例としては、以下に限定されないが、アルコール類、アミン類(第一級又は第二級)、オキシム類、ヒドロキサム酸類、カルボン酸類、スルホン酸類、ホスホン酸類、リン酸類、アミド類及び尿素類が挙げられる。
【０１８０】
第一の溶媒の他の例としてはまた、非プロトン性有機溶媒が挙げられる。これらの非プロトン性溶媒の幾つかは、水と水素結合を形成することができるが、有効なプロトン供与性基を有していないことから、プロトン受容体として作用するだけであり得る。非プロトン性溶媒の一つの分類は、国際純正応用化学連合会（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，１９９７）：［００７１］適度に不安定な水素原子を供与して強い水素結合を形成することができない比較的高い比誘電率（又は誘電率）（約１５を超える）及びかなり大きい永久双極子モーメントを有する溶媒、例えばジメチルスルホキシド；によって定義されているような双極性非プロトン性溶媒である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、双極性非プロトン性溶媒は、アミド類（完全に置換され、窒素は結合される水素原子を欠いている）、尿素類（完全に置換され、窒素に結合された水素原子を有していない）、エーテル類、環状エーテル類、ニトリル類、ケトン類、スルホン類、スホキシド類、完全に置換されたホスホネート類、ホスホン酸エステル類、ホスホロアミド類、ニトロ化合物などからなる群から選択することができる。特に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、２−ピロリジノン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、アセトニトリル、及びヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、ニトロメタンがこの分類の構成要素である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、一般に水不混和性であるが、少ない容量（１０％未満）で十分な水溶解性を有してこれらの低減された容量で水混和性の第一の溶媒として働く溶媒も選択し得る。例としては、芳香族炭化水素、アルケン類、アルカン類、及びハロゲン化芳香族、ハロゲン化アルケン類及びハロゲン化アルカン類が挙げられる。芳香族としては、以下に限定されないが、ベンゼン（置換又は非置換）、及び単環式又は多環式アレン類が挙げられる。置換ベンゼン類の例としては、以下に限定されないが、キシレン類（オルト、メタ、又はパラ）、及びトルエンが挙げられる。アルカン類の例としては、以下に限定されないが、ヘキサン、ネオペンタン、ヘプタン、イソオクタン、及びシクロヘキサンが挙げられる。ハロゲン化芳香族の例としては、以下に限定されないが、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、及びクロロトルエンが挙げられる。ハロゲン化アルカン類及びアルケン類の例としては、以下に限定されないが、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）などが挙げられる。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、溶媒の分類としては、以下に限定されないが、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（Ｎ−メチル−２−ピロリドンとも呼ばれる）、２−ピロリジノン（２−ピロリドンとも呼ばれる）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、酢酸、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ブチレングリコール（ブタンジオール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノ及びジアシル化モノグリセリド（例えば、グリセリルカプリレート）、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルスルホン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラメチレンスルホン（スルホラン）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族炭化水素、アルケン類、アルカン類、ハロゲン化芳香族、ハロゲン化アルケン、ハロゲン化アルカン、キシレン、トルエン、ベンゼン、置換ベンゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロトルエン、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキサン、ネオペンタン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えばＰＥＧ−４、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１２０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−１５０）、ポリエチレングリコールエステル（例えば、ＰＥＧ−４ジラウレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−６イソステアレート、ＰＥＧ−８パルミトステアレート、ＰＥＧ−１５０パルミトステアレート）、ポリエチレングリコールソルビタン（例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンイソステアレート）、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル（例えば、ＰＥＧ−３ジメチルエーテル、ＰＥＧ−４ジメチルエーテル）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリプロピレンアルギネート、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールラウレート、及びグリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）が挙げられる。好ましい第一の溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。幾つかの実施形態において、別の好ましい第一の溶媒は、乳酸である。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、第二の溶媒は水性溶媒である。この水性溶媒は、水単独であってもよい。この溶媒は、緩衝剤、塩、界面活性剤(１つ又は複数)、水溶性重合体、及びこれら賦形剤の組み合わせを含有していてもよい。
【０１８５】
方法Ａにおいては、有機化合物（「薬物」）を最初に第一の溶媒に溶解して第一の溶液を調製する。有機化合物は、第一の溶媒中の有機化合物の溶解度に応じて約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）添加することができる。約３０℃から約１００℃までの濃縮物の加熱が、第一の溶媒への前記化合物の完全溶解を確実にするために必要であり得る。
【０１８６】
第二の水性溶媒は、これに添加される１つ又はそれ以上の任意の表面調節剤、例えば陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤又は生物学的表面活性分子を備えている。適当な陰イオン性界面活性剤としては、以下に限定されないが、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルホスホン酸塩、ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンサルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びその塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸及びその他の胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）及びその塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウムなど）が挙げられる。
【０１８７】
両イオン性界面活性剤は、電気的に中性であるが、同一分子内に局部的正電荷及び負電荷を有する。適当な両イオン性界面活性剤としては、以下に限定されないが、両イオン性リン脂質が挙げられる。適当なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（例えば、ジミリストイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びジオレオリル−グリセロ−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ））が挙げられる。陰イオン性及び両イオン性のリン脂質を含有するリン脂質の混合物が、本発明において使用し得る。このような混合物としては、以下に限定されないが、リソリン脂質、卵又はダイズリン脂質又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。リン脂質は、陰イオン性リン脂質、両イオン性リン脂質又はリン脂質の混合物であろうとなかろうと、塩化又は脱塩化、水素添加又は部分水素添加されていてもよいし、あるいは天然、半合成又は合成品であってもよい。リン脂質はまた、本発明においてマクロファージに対する送達を特異的に標的とするために水溶性又は親水性重合体と複合されていてもよい。しかし、複合化リン脂質は、他の用途において他の細胞又は組織を標的とするために使用し得る。好ましい重合体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、これはモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）としても知られている。ＰＥＧの分子量は、例えば２００から５０，０００まで変化させることができる。市販されている幾つかの常用されるＰＥＧとしては、ＰＥＧ３５０、ＰＥＧ５５０、ＰＥＧ７５０、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、及びＰＥＧ５０００が挙げられる。リン脂質又はＰＥＧ−リン脂質複合体はまた、リガンド、例えば、以下に限定されないがタンパク質、ペプチド、糖質、糖タンパク質、抗体、又は医薬活性剤に共有結合できる官能基を組み込み得る。これらの官能基は、例えば、アミド結合の形成、ジスルフィド又はチオエーテルの形成、又はビオチン／ストレプトアビジン結合によってリガンドと共役し得る。リガンド結合官能基の例としては、以下に限定されないが、ヘキサノイルアミン、ドデカニルアミン、１，１２−ドデカンジカルボキシレート、チオエタノール、４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチルアミド（ＭＰＢ）、４−（ｐ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（ＭＣＣ）、３−（２−ピリヂルジチオ）プロピオネート（ＰＤＰ）、コハク酸、グルタル酸、ドデカン酸、及びビオチンが挙げられる。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、適当な陽イオン性界面活性剤としては、以下に限定されないが、天然リン脂質、合成リン脂質、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチン塩酸塩、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジミリストイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＭＴＡＰ）、ジメチルアミノエタンカルバモイルコレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、１，２−ジアシルグリセロ−３−（Ｏ−アルキル）ホスホコリン、Ｏ−アルキルホスファチジルコリン、アルキルピリジニウムハライド、又は例えばｎ−オクチルアミン及びオレイルアミンなどの長鎖アルキルアミンが挙げられる。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、適当な非イオン性界面活性剤としては、グリセリルエステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類（Ｍａｃｒｏｇｏｌ及びＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル類（Ｓｐａｎ）、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー類）、ポロキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖類、例えばヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）などのデンプン及びデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン共重合体、好ましくはプロピレングリコール及びエチレングリコールのブロック共重合体である。このような重合体は、商品名ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ〔ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）と呼ばれる場合もある〕として販売されており、及び幾つかの供給業者、例えばＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｕｇｅｒから販売されている。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には、短いアルキル鎖を有するものが含まれる。このような界面活性剤の例は、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔによって製造されたＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ１５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである。界面活性生体分子としては、アルブミン、カゼイン、ヒルジン又はその他の適当なタンパク質のような分子が挙げられる。多糖生物学的製剤もまた挙げられ、多糖生物学的製剤は、以下に限定されないが、デンプン、ヘパリン、及びキトサンからなる。その他の適当な界面活性剤としては、任意のアミノ酸、例えばロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、フェニルアラニン、又はこれらのアミノ酸の任意の誘導体、例えばアミド又はエステル誘導体及びこれらのアミノ酸から形成されるポリペプチドが挙げられる。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、ｐＨ調節剤を第二の溶媒に加えることも望ましいものであり得る。適当なｐＨ調節剤としては、以下に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、モノカルボン酸（例えば、酢酸及び乳酸など）、ジカルボン酸（例えば、コハク酸など）、トリカルボン酸（例えば、クエン酸など）、ＴＨＡＭ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）、水酸化ナトリウム、及びアミノ酸、例えばグリシン、アルギニン、リシン、アラニン、ヒスチジン及びロイシンが挙げられる。第二の溶媒は、約３〜約１１の範囲内のｐＨを有するべきである。水性媒体としては、さらに、浸透圧調節剤、例えば以下に限定されないが、グリセリン、単糖、例えばデキストロース、二糖、例えばスクロース、三糖、例えばラフィノース、及び糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトール及びソルビトールを挙げ得る。
【０１９１】
方法Ｂは、以下の点で方法Ａと異なる。第一の違いは、界面活性剤又は界面活性剤の組み合わせが第一の溶液に加えられることである。界面活性剤は、前記の陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、及び表面活性生物学的調節剤の群から選択される。
【０１９２】
米国特許第５，７８０，０６２号公報は、最初に有機化合物を適当な水混和性の第一の溶媒に溶解することによって有機化合物の小粒子を調製するプロセスを開示している。第二の溶液は、重合体と両親媒性物質とを水性溶媒に溶解することによって調製される。次いで、第一の溶液を第二の溶液に加えて、有機化合物と重合体−両親媒性物質複合体とからなる沈殿を形成する。上記’０６２号特許公報は、方法Ａ及びＢにおいてこのプロセスのエネルギー添加工程を利用することを開示していない。安定性の欠如は、典型的には急速な凝集及び粒子成長によって証明される。ある場合には、非晶質粒子は、大きな結晶として再結晶する。前記の方法で予備懸濁物にエネルギーを加えると、典型的には粒子の凝集及び成長の速度の低下、並びに製品貯蔵時に再結晶のないことを示す粒子を提供する。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、本発明は、経鼻投与用の粒子の多峰性（ポリモード）混合物を提供する。幾つかの実施形態において、このような多峰性混合物は、適当な担体、例えば本明細書に記載の水性担体又は非水性担体(例えば、非水性噴射剤)中の二峰性混合物である。一般的に、多峰性混合物は、異なる平均粒径を有する粒子の２つ以上の集団からなる。平均粒径が異なるほかに、粒子の２つ以上の集団は、それぞれにおいて１つ又は複数の活性医薬成分、粒子の集団の一方又は他方の表面の１つ又はそれ以上の界面活性剤の存在又は不存在などの点で異なり得る。幾つかの実施形態において、粒子の２つ以上の集団は、個別に形成され、次いで場合により適当な担体の存在下で、適当な割合で一緒に混合される。幾つかの実施形態において、多峰性混合物は、粒子の第一の集団約１〜５０％と粒子の第二の集団約５０〜約９９％とからなる二峰性混合物であり、この場合のパーセンテージは、粒子の２つの集団を一緒に混合する前の全粒子の全重量に対する粒子の一方の集団の重量％を指す。幾つかの実施形態において、多峰性混合物は、粒子の第一の集団約２〜約４８％と粒子の第二の集団約５２〜約９８％とからなる。幾つかの具体的な実施形態において、多峰性混合物は、粒子の第一の集団約５〜約４５％と粒子の第二の集団約５５〜約９５％とからなる。
【０１９４】
２つ以上の異なる大きさの粒子の混合物は、小さいサイズの粒子は一般により速い速度で鼻粘膜を超えて吸収され、これに対して大きいサイズの粒子はより遅く吸収される傾向があることから、単峰性組成物に比べて改変された薬物動態特性をもたらす。従って、粒子の２つ以上の集団からなる混合物は、改変された放出の形状特性を有する活性医薬成分について血漿濃度曲線、すなわち、多峰性血漿濃度曲線、単一モード(濃度曲線上の局部最大濃度)と１つ以上のショルダー（リーディング、トレーリング又はその両方）とを有するか又は単一モードとより顕著な尾部とを有する血漿濃度曲線を示す傾向があるであろう。単一粒径直径モードを有する粒子の集団を含有する組成物との比較において、多峰性組成物は、低いピーク濃度（Ｃｍａｘ）を有し得る。幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘは、粒子の第二の集団が血漿濃度に有意に寄与し始める後まで得られないかもしれないことから、Ｃｍａｘ（Ｔｍａｘ）に到達するのに必要な時間は長くなり得る。幾つかの実施形態において、第一のＣｍａｘ（Ｃｍａｘ１）は、比較的短い時間（Ｔｍａｘ１）で取得し得及び第二の異なるＣｍａｘ（Ｃｍａｘ２）は、遅い時間（Ｔｍａｘ２）で取得し得る。このような明らかに異なる二峰性放出曲線は、活性（特に、抗痙攣活性）の第一の「バースト」と、維持目的（例えば、「バースト」が消え始めた後の痙攣への再発の防止）の活性医薬成分のより遅れた、より穏やかな放出とを提供するという利点を有し得る。従って、幾つかの実施形態において、本発明は、例えば、痙攣の影響を終結させるか又は和らげること及びその間の長時間活性医薬成分の有効濃度が血漿中に残ることを目的として、有効成分の第一のボーラスを提供する。幾つかの実施形態において、最初のボーラスによって提供される活性医薬成分の濃度は、痙攣を終わらせるか又は痙攣の期間、重篤性又はその両方を軽減するのに十分である。幾つかの実施形態において、最初のボーラス投与後の血漿中に存在する有効濃度は、医薬活性成分の予防的用量である。予防は別の痙攣が起こる可能性の軽減を意味することを意図すること、又は痙攣が起こる場合には、患者が治療されなかった場合よりも期間が短いか、重篤性が低い又は両方であることが理解されるべきである。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本発明は、単峰性組成物、特に小さい直径の粒子（例えば、約１０００ｎｍ未満）のみからなる単峰性組成物と比べて、活性医薬成分の持続した放出を提供する。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、２つ以上の活性医薬成分は、単一製剤に組み合わせ得る。幾つかの実施形態において、粒子の第一の集団は、第一の活性医薬成分からなり得及び粒子の第二の集団は第二の活性医薬成分からなり得る。幾つかの実施形態において、粒子の第一の集団は、第一の活性医薬成分と第二の活性医薬成分とからなり得及び粒子の第二の集団は、第二の活性医薬成分と、場合により第一の活性医薬成分、第三の活性医薬成分又はこれらの組み合わせのいずれかとからなり得る。このような場合には、少なくとも２つの異なる血漿濃度曲線が得られると考えられる。一つは、第一の活性医薬成分についての血漿濃度曲線であり、一つは、第二の活性医薬成分と場合によっては（存在する場合には）第三の活性医薬成分とについての血漿濃度曲線である。また、それぞれの異なる血漿濃度曲線（それ自体であると考えられる）は、標準的な単峰性血漿濃度曲線であるらしいと考えられる。(これは、特に、粒子の第一の集団が第一の活性医薬成分のみを含有し及び粒子の第二の集団が第二の活性医薬成分のみを含有する二峰性混合物の場合である)。しかし、このような場合には、２つ以上の濃度曲線を重ね合わせると(又はこれらを合計すると)、上記の特性曲線の一つを生じると考えられる。すなわち純粋な二峰性、ショルダーを有する単峰性又は顕著な尾部を有する単峰性を生じると考えられる。また、血漿濃度曲線の１つ又はそれ以上は、それ自体、粒子の多峰性混合物について特徴的形態の一つであり得ると考えられる。(これは、粒子の集団の両方が同じ活性医薬成分からなる二峰性混合物の場合であり得る)。２つ以上の濃度曲線を重ね合わせると(又はこれらを合計すると)、上記の特性曲線の一つを生じると考えられる。すなわち純粋な二峰性、ショルダーを有する単峰性又は顕著な尾部を有する単峰性を生じると考えられる。
【０１９７】
粒子の２つ以上の集団はまた、粒子に施される被覆に関して互いに異なっていてもよい。幾つかの実施形態において、粒子の１つの集団は、被覆されていても、いなくてもよく及び１つ又はそれ以上の別の集団は、促進剤、界面活性剤、又はその両方を含有する１つ又はそれ以上の被膜で被覆されていてもよい。幾つかの実施形態において、粒子の１つの集団は、１つの被膜で被覆されていてもよく及び粒子の１つ又はそれ以上の別の集団は、異なる種類の被膜で被覆されていてもよい。幾つかの実施形態において、例えば、粒子（例えば、直径約２５〜約５００ｎｍ）の小さな集団は被覆されていなくてもよく、これに対して粒子（例えば、約１０００〜約１０，０００ｎｍ）の第二の大きな集団は、促進剤、粘膜に対する粒子の付着を促進する界面活性剤、又はその両方で被覆されていてもよい。幾つかの実施形態において、粒子（例えば、直径約２５〜約５００ｎｍ）の小さいほうの集団は促進剤の薄い層で被覆されていてもよく及び粒子（例えば、約１０００〜約１０，０００ｎｍ）の第二の大きな集団は、界面活性剤の層と重ね合わされるか又は界面活性剤と組み合わせた促進剤の層と重ね合わされた促進剤の層で被覆されていてもよい。当業者には、他の組み合わせが可能であることが認識されるであろう。例えば、幾つかの実施形態において、小さい（例えば、直径約２５〜５００ｎｍ）粒子と大きい（例えば、約１０００〜約１０，０００ｎｍ）粒子の両方は、促進剤、界面活性剤又はその両方で被覆されていてもよい。
【実施例】
【０１９８】
本発明を、以下の例示的な非限定的実施例に関して例証する。
【実施例１】
【０１９９】
ジアゼパム、ロラゼパム及び／又はミダゾラム（又はこれらの製薬学的に許容し得る塩）を含有する組成物を調製する。組成物は、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍの平均粒径を有する粒子の第一の集団と、約２５００〜約３５００ｎｍ（約２．５〜３．５μｍ）の平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する二峰性組成物である。粒子の第一の集団を、本明細書に記載のようにして調製する。次いで、第二の集団を本明細書に記載のようにして調製する。次いで、粒子の２つの集団を、以下の表に示した重量割合で組み合わせ、適当な送達ビヒクルと混合し、点鼻用の適当な容器に分配した。この実施例の組成物を、以下の表に記載する。
【表１】
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【実施例２】
【０２００】
ジアゼパム、ロラゼパム及び／又はミダゾラム(又はこれらの製薬学的に許容し得る塩)を含有する組成物を調製する。組成物は、約１００ｎｍの平均粒径を有する粒子の第一の集団と、約３０００ｎｍ（約３μｍ）の平均粒径を有する粒子の第二の集団とを含有する二峰性組成物である。粒子の第一の集団を、本明細書に記載のようにして調製する。次いで、第二の集団を本明細書に記載のようにして調製する。次いで、粒子の２つの集団を、以下に示した重量割合で組み合わせ、適当な送達ビヒクルと混合し、経鼻装置用の適当な容器に分配した。この実施例の組成物を、以下の表に記載する。
【表２】
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【０２０１】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者には自明であろう。当業者には多数の変化、変更及び置換が本発明から逸脱することなく思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替が本発明の実施において用いてもよいことが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を規定すること及びこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物がそれによって保護されることが意図される。
【国際調査報告】
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