(57)【要約】  炎症性疾患、また具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される。化合物類は一般化学式Ｉの化合物であるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である：2010526812.tif 000094式中、Ｙ、Ｚ、およびＲ１からＲ１２までは、本明細書にて定義される。
2010526812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩＶの化合物
【化１】
2010526812.tif 000076
式中、Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ａが、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ａは、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
分離したエナンチオマーの形態である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１２ａがキラル中心を含む、請求項１の化合物。
【請求項４】
分離したジアステレオマーの形態である、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２ａが、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびカルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２ａが、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【化２】
2010526812.tif 000077
またはそのエナンチオマーである、請求項１の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項１０】
化合物が、
【化３】
2010526812.tif 000078
である、請求項１の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項１１】
化合物が、
【化４】
2010526812.tif 000079
またはそのエナンチオマーである、請求項１の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項１２】
薬剤組成物であって、化学式Ｉ
【化５】
2010526812.tif 000080
（式中、ＹおよびＺが、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３）であり、
それぞれのｑが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、水素、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５が、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得、
ただし、Ｒ１１およびＲ１２がヘテロアリール基である場合、Ｒ１１およびＲ１２は２−フリル基であり得ない。）
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体の薬剤組成物。
【請求項１３】
Ｒ１１およびＲ１２のうち少なくとも一つが水素でない、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１４】
化合物が化学式ＩＩ
【化６】
2010526812.tif 000081
（式中、Ｙ＊およびＺ＊が、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３＊）であり、
それぞれのｑが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、およびＲ６＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７＊、Ｒ８＊、Ｒ９＊、およびＲ１０＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１２＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊が、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１５】
化合物が化学式ＩＩＩ
【化７】
2010526812.tif 000082
（式中、Ｒ１＊＊、Ｒ２＊＊、Ｒ３＊＊、Ｒ４＊＊、Ｒ５＊＊、およびＲ６＊＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊＊基から成る群から独立して選択され、
Ｒ１２＊＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊＊が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊が、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１６】
化合物が化学式ＩＶ
【化８】
2010526812.tif 000083
（式中、Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ａが、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１７】
化合物が、分離したエナンチオマーの形態である、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａがキラル中心を含む、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１９】
化合物が、分離したジアステレオマーの形態である、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２０】
Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２１】
Ｒ１２ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２２】
Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびカルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２３】
Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２４】
化合物が、
【化９】
2010526812.tif 000084
またはそのエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２５】
化合物が、
【化１０】
2010526812.tif 000085
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２６】
化合物が、
【化１１】
2010526812.tif 000086
またはそのエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項１２の薬剤組成物。
【請求項２７】
炎症性疾患の治療または予防の方法であって、炎症性疾患の危険性がある患者、または炎症性疾患を患う患者に、任意で薬学的に受容可能な担体内における化学式Ｉの化合物
【化１２】
2010526812.tif 000087
（式中、ＹおよびＺが、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３）であり、
それぞれのｑが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、水素、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得、
ただし、Ｒ１１およびＲ１２がヘテロアリール基である場合、Ｒ１１およびＲ１２は２−フリル基であり得ない。）
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な担体を投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
Ｒ１１およびＲ１２のうち少なくとも一つが水素でない、請求項２７の方法。
【請求項２９】
化合物が化学式ＩＩ
【化１３】
2010526812.tif 000088
（式中、Ｙ＊およびＺ＊が、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３＊）であり、
それぞれのｑが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、およびＲ６＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７＊、Ｒ８＊、Ｒ９＊、およびＲ１０＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１２＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊が、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３０】
化合物が化学式ＩＩＩ
【化１４】
2010526812.tif 000089
（式中、Ｒ１＊＊、Ｒ２＊＊、Ｒ３＊＊、Ｒ４＊＊、Ｒ５＊＊、およびＲ６＊＊が、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊＊基から成る群から独立して選択され、
Ｒ１２＊＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊＊が、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊が、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊が、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊＊が、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３１】
化合物が化学式ＩＶ
【化１５】
2010526812.tif 000090
（式中、Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎが、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ａが、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３２】
化合物が、分離したエナンチオマーの形態である、請求項２７の方法。
【請求項３３】
Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項２７の方法。
【請求項３４】
Ｒ１２ａが、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る、請求項２７の方法。
【請求項３５】
化合物が、
【化１６】
2010526812.tif 000091
またはそのエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３６】
化合物が、
【化１７】
2010526812.tif 000092
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３７】
化合物が、
【化１８】
2010526812.tif 000093
またはそのエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである請求項２７の方法。
【請求項３８】
炎症性疾患が呼吸器の疾患である、請求項２７の方法。
【請求項３９】
炎症性疾患が喘息またはＣＯＰＤである、請求項２７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療および予防の為の方法および組成物の分野にあり、具体的には、喘息等の呼吸器の炎症性疾患の治療および予防に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
喘息、アテローム性動脈硬化症、結腸癌、およびアルツハイマー病等の一般的な疾患は、全て、慢性炎症性症候群によってある程度引き起こされるという見解が、科学者の間で強まっている。一般的に、慢性炎症は、アレルギー、貧血症、大動脈弁狭窄、関節炎、アテローム性動脈硬化症、癌、心臓弁機能障害、肥満、糖尿病、うっ血性心不全、消化器疾患、およびアルツハイマー病等の様々な疾患に関連する（Ｂｒｏｕｑｕｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９４；Ｄｅｖａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｄｅ  Ｋｅｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。慢性炎症は、組織障害が避けられず、同時に治癒および治療に対する試みを伴う。慢性炎症の正確な性質、程度、および経時変化は可変であり、原因物質とそれを除去する身体の試みとの間の均衡によって変化する。炎症に関連する疾患は、これらの疾患を患う患者を弱体化させていき、生産性の減少および医療費の増大によって多大な費用がかかっている。
【０００３】
喘息は、最も一般的な慢性の健康状態の一つであり、汚染物質および煙草の煙等の室内アレルゲンへの慢性的露出、ゴキブリ、イエダニ、菌、動物、花粉、冷気、運動、ストレス、および呼吸器感染等の刺激によって引き起こされる。喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の同類の呼吸器の疾患は、慢性または再発性の炎症性疾患であり、それらの疾患では、気管が、気管支過敏性、気管支炎症、粘液産生の増加、および間欠的な気道閉塞によって特徴付けられる、様々な刺激に対する増大した反応性を発現する。
【０００４】
冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）は、先進工業国において死亡原因の第一位のままである。心血管の疾患は、いくつかの原因要素に関連があり、それらは高コレステロール血症、脂質異常症、および血管内皮細胞内におけるＶＣＡＭ−１の発現を含む。ＣＨＤの主因はアテローム性動脈硬化症であり、これは動脈血管壁内における脂質の沈殿によって特徴付けられる疾患であり、結果的に血管の縮小をもたらし、最終的に血管系を硬化し、これは特定の炎症性サイトカインおよびＶＣＡＭ−１の発現によって媒介されると考えられる。主な臨床合併症、虚血性心疾患において現れるようなアテローム性動脈硬化症は、先進工業国において主な死亡原因のままである。アテローム性動脈硬化症が、動脈内皮に対する局所損傷とともに発生し、その後病巣内における脂質の沈殿および泡沫細胞の蓄積と並行して中間層から内膜層への動脈平滑筋細胞の増殖が起こり得るということは、現在では十分に認められている。アテローム斑が発現することによって、疾患に冒された血管をますます徐々に閉塞し、最終的には虚血症または梗塞症を引き起こし得る。
【０００５】
通常より高い濃度の多価不飽和脂肪酸またはそれらの酸化対応物に対して慢性的に露出される細胞は、通常のものではなく、かつ存在する危険な兆候に対して調和が取れておらず、病的状態を引き起こす免疫反応を開始し得る。ＰＵＦＡおよび酸化ＰＵＦＡに対する血管内皮細胞の過感作は、例えば、アテローム斑の形成を促進し得る。
【０００６】
多くの炎症性疾患は、特定のサイトカインによって媒介される。これらはＩＬ−６およびＩＬ−８群を含む。これらおよびその他の同類のサイトカインの調節は、免疫反応の過剰刺激によって有害現象が引き起こされる場合には、一つの戦略であり得る。
【０００７】
サイトカインは、主に小膠細胞等の活性化免疫細胞によって生成され、かつ炎症反応の増幅に関連する。これらはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、およびＴＧＦ−βを含む。
【０００８】
スピロ化合物
スピロ化合物は、単一原子を通じて結合した環を有する二環式の有機化合物である。環は、性質が異なるか、または同一であり得る。結合原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合第四級炭素（「スピロ炭素」）である。
【０００９】
スピロ化合物の中には、軸性キラリティーを示すものがある。スピロ原子は、それらがキラリティー内で通常観測される四つの異なる置換基を欠く場合であっても、キラリティーの中心であり得る。二つの環が同一である場合、その優先順位は、より高い優先順位を一方の環の拡張に割り当て、より低い優先順位をもう一方の環の拡張に割り当てるＣＩＰ系のわずかな変異によって決定される。環が同一でない場合、正規の規則が当てはまる。
【００１０】
ラクトンおよびオキサジンのスピロ形態は、ロイコ染料として頻繁に用いられ、それらは頻繁にクロミズム（それらの無色形態および有色形態の間の可逆変化）を示す。
【００１１】
スピロケタールまたはスピロアセタールは、多くの自然に発生する物質内における構造であり、それらは昆虫、微生物、植物、菌類、および海洋生物を含む（Ｆ．Ｐｅｒｒｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｆ．Ａｌｂｉｚａｔｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，ｐｐ．１６１７−１６６１）。最も自然に発生するスピロケタール化合物は、構造（Ａ）である１，７−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、構造（Ｂ）である１，６−ジオキサスピロ［４．５］デカン、または構造（Ｃ）である１，７−ジオキサスピロ［４．４］ノナンの一つを含む。
【００１２】
【化１】
2010526812.tif 000003
【００１３】
リベロマイシンＡは、土壌放線菌属であるストレプトミセスｓｐ（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）から分離される、自然に発生するスピロケタール化合物である。リベロマイシンＡは、破骨細胞内において特にアポトーシスを引き起こすことによってインビトロおよびインビボにて骨吸収を阻害することが知られており、ＲＭ−Ａが骨粗しょう症を含む骨疾患の治療において有用であり得ることを示唆する（Ｊ．−Ｔ．Ｗｏｏ，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，Ｍａｒｃｈ  ２１，２００６；１０３（１２）：４７２９−４７３４）。リベロマイシンＡは、抗真菌性の特性および抗増殖性の特性を有することもまた知られている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５，１４１４−１４１９；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７７，Ｉｓｓｕｅ  ３２，２８８１０−２８８１４，Ａｕｇｕｓｔ  ９，２００２）。リベロマイシンＡ  の構造は、［６，６］スピロケタール核を含む。リベロマイシンＡ  のスピロケタール核のエナンチオ選択性合成は、近年実現された（Ｋ．Ｄｒｏｕｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，Ｖｏｌ．２．，Ｎｏ．２，ｐｐ．２０７−２１０）。
【００１４】
【化２】
2010526812.tif 000004
【００１５】
スポンギスタチンは、スポンギア属における東インド洋の海綿から分離される有力なチューブリン重合阻害天然物である（Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；４４：７５７−７６６）。
【００１６】
【化３】
2010526812.tif 000005
【００１７】
パーカー・ヒューズ研究所に対する米国特許第６，３３５，３６４号は、スピロケタールピラン化合物を、細胞増殖を阻害する為に効果的な物質として、かつ効果的な抗癌剤として記載する。′３６４特許は、スピロケタールピラン化合物を記載しており、下記の化学式の化合物を含む：
【００１８】
【化４】
2010526812.tif 000006
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なるものであり、かつそれぞれ独立してＯ、Ｃ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なるものであり、かつＲ１およびＲ２が両方ともＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ８）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ８）アリールチオ基、（Ｃ１−Ｃ８）アリール基、（Ｃ１−Ｃ８）ヘテロアリール基、Ｃ＝ＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂでない場合、それぞれ独立してＨであり、式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、アシル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、または（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール基であり、あるいはＲａおよびＲｂは結合している窒素を伴って結合し、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ等の環を形成し、ｎおよびｍは、同一または異なるものであり、かつそれぞれ独立して０から７であり、Ｓ１およびＳ２は、同一または異なるものであり得、かつそれぞれ独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アシル基、チオアシル基、エステル基、チオエステル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アリールオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アリールチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基、または（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、あるいはＲａおよびＲｂは結合している窒素を伴って結合し、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ等の環を形成し、ならびに、任意の二つのＳ１およびＳ２が環を形成することが可能であり、かつ任意の二つの隣接する置換基が、それらが結合する二つの炭素の間に二重結合を形成することが可能である。Ｒ１、Ｒ２、Ｓ１、およびＳ２の炭化水素部分は、置換または非置換であり得る。
【００１９】
コニカ株式会社に対する米国特許第４，９５２，４７０号および５，２７８，０１４号は、オゾン誘発性の酸化を阻害する電子写真感光体において用いることが可能である、スピロビクロマン化合物を記載する。例えば、‘０１４特許は、下記の化学式のスピロビクロマン化合物を含む：
【００２０】
【化５】
2010526812.tif 000007
式中、Ｒ２２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、またはアリールオキシ基を表し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基をそれぞれ表し、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、Ｒ２５ＣＯ−基、Ｒ２６ＳＯ２−基、またはＲ２７ＮＨＣＯ−基を表し、Ｒ２は、水素、アルキル基、アルケニル基、Ｒ２５ＣＯ−基、Ｒ２６ＳＯ２−基、またはＲ２７ＮＨＣＯ−基を表し、Ｒ２５、Ｒ２６、およびＲ２７は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、または複素環基をそれぞれ表す。
【００２１】
小西六写真工業株式会社に対する米国特許第４，１７４，２２０号および４，１５９，９１０号は、下記の化学式の抗変色剤を内包し得るハロゲン化銀色素の写真材料を記載する：
【００２２】
【化６】
2010526812.tif 000008
式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルケンオキシル基、またはアリールオキシル基を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシル基を個別に表し、Ｒは、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、Ｒ６ＣＯ−基、Ｒ７ＳＯ２−基、またはＲ８ＮＨＣＯ−基を表し、
式中、Ｒ′は、水素、Ｒ６ＣＯ−基、Ｒ７ＳＯ２−基、またはＲ８ＮＨＣＯ−基であり、
式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、または複素環基を個別に表し、
かつ、それぞれの上記の基は、水素、アルキル基、アリール基、アリールオキシル基、シアノ基、アシルオキシル基、カルボアルコキシル基、アシル基、スルファモイル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、またはアミノ基によって置換され得る。Ｒ′がＲ６ＣＯ−基、Ｒ７ＳＯ２−基、またはＲ８ＮＨＣＯ−基を表す場合、ＲはＲ′と同一か、またはＲ′と異なり得る。
【００２３】
小西六写真工業株式会社に対する米国特許第４，７１３，３１７号は、下記の化学式の抗変色剤を内包し得るハロゲン化銀色素の写真材料を記載する：
【００２４】
【化７】
2010526812.tif 000009
式中、Ｒ２２およびＲ′２２は、同一または異なるものであり得、それぞれ水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、−ＣＯ−Ｖ′基、−ＳＯ２−Ｖ′基、または−ＣＯＮＨ−Ｖ′基であり、式中、Ｖ′は、炭素数１から２０のアルキル基、炭素数１から２０のアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ２３は、炭素数１から２０のアルキル基、炭素数２から２０のアルケニル基、アリール基、炭素数１から２０のアルコキシ基、またはアリールオキシ基であり、Ｒ２２またはＲ′２２、およびＲ２３の両方がアルキル基である場合、Ｒ２２またはＲ′２２、およびＲ２３は結合されて５員から７員の環を形成し得、ＸおよびＹは、水素、ハロゲン、炭素数１から２０のアルキル基、炭素数１から２０のアルコキシ基、アルケニル基、アリール基、またはアリールオキシ基をそれぞれ表す。
【００２５】
富士写真フイルム株式会社に対する米国特許第４，３９６，６９８号は、以下の化学式の疎水性物質を含むポリマーラテックスの組成物を記載する：
【００２６】
【化８】
2010526812.tif 000010
式中、Ｒ１Ａ、Ｒ４Ａ、およびＲ５Ａは、同一または異なるものであり得、水素、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルケンオキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、スルホンアミド基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、スルホ基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アシルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基をそれぞれ表し、かつＲ１４Ａは、水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル基、アシル基、またはスルホニル基を表す。
【００２７】
アグロン製薬株式会社に対する国際公開第０２／０９８３６３号は、化学式（Ｉ）の非ペプチド性フラニルのＧｎＲＨ剤を記載する：
【００２８】
【化９】
2010526812.tif 000011
式中、Ａｒ１は、（非）置換縮合のスピロ多環式のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、Ｒ１は、（非）置換アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキル基、アルケニル基等であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ２であり、Ｖは、ＳＯ、Ｓ、またはＣであり、Ｘは、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、Ｙは、ＯまたはＮＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、またはアルコキシ基である。これらの化合物は、ゴナドトロピンを放出するホルモンの効果を阻害することに関して有用であり、かつ哺乳類の繁殖障害を治療すること、およびゴナドトロピン放出の抑制が示される繁殖を調節することに関して好適であると記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第６，３３５，３６４号
【特許文献２】米国特許第４，９５２，４７０号
【特許文献３】米国特許第５，２７８，０１４号
【特許文献４】米国特許第４，１７４，２２０号
【特許文献５】米国特許第４，１５９，９１０号
【特許文献６】米国特許第４，７１３，３１７号
【特許文献７】米国特許第４，３９６，６９８号
【特許文献８】国際公開第０２／０９８３６３号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｆ．Ｐｅｒｒｏｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ｆ．Ａｌｂｉｚａｔｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，ｐｐ．１６１７−１６６１
【非特許文献２】Ｊ．−Ｔ．Ｗｏｏ，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，Ｍａｒｃｈ  ２１，２００６；１０３（１２）：４７２９−４７３４
【非特許文献３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５，１４１４−１４１９
【非特許文献４】Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７７，Ｉｓｓｕｅ  ３２，２８８１０−２８８１４，Ａｕｇｕｓｔ  ９，２００２
【非特許文献５】Ｋ．Ｄｒｏｕｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，Ｖｏｌ．２．，Ｎｏ．２，ｐｐ．２０７−２１０
【非特許文献６】Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；４４：７５７−７６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
慢性炎症性疾患の治療の為に、化合物および方法を改善する必要性が残されている。具体的には、喘息等の慢性的な呼吸器の炎症性疾患の為の治療法を改善する必要性がある。
【００３２】
それ故、炎症性疾患の治療の為の新たな化合物、薬剤組成物、および方法を提供することが、本発明の目的である。
【００３３】
呼吸器および心血管の炎症性疾患を含む、炎症性サイトカインによって媒介される障害および疾患を治療する化合物、組成物、および方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
特定のスピロケタール化合物は、炎症性疾患の治療または予防において有用であるということが分かっている。具体的には、下記の化合物は、アテローム性動脈硬化症または関節炎等のその他炎症性疾患と同様に、喘息に見られるような呼吸器の炎症を治療することに関して有用である。
【００３５】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される。
【００３６】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法が提供される：
【００３７】
【化１０】
2010526812.tif 000012
式中、ＹおよびＺは、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３）であり、
それぞれのｑは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４基から成る群から独立して選択され、全ては、ヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全ては、ヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、水素、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得、
ただし、Ｒ１１およびＲ１２がヘテロアリール基である場合、Ｒ１１およびＲ１２は２−フリル基であり得ない。
【００３８】
一実施形態において、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含み、式中、Ｒ１１は水素である。
【００３９】
別の実施形態では、その必要性がある患者に、化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される：
【００４０】
【化１１】
2010526812.tif 000013
式中、Ｙ＊およびＺ＊は、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３＊）であり、
それぞれのｑは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、およびＲ６＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７＊、Ｒ８＊、Ｒ９＊、およびＲ１０＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１２＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００４１】
本明細書にて記載される化合物および組成物は、炎症性疾患の治療または予防の為に投与することが可能である。特定の実施形態では、炎症性疾患は、呼吸器の疾患である。特定の実施形態では、炎症性疾患は、喘息またはＣＯＰＤである。その他の実施形態では、炎症性疾患は、心血管の疾患である。心血管の炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、およびその他の心血管の疾患を含む。特定の実施形態では、疾患は、リウマチおよび骨関節炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植手術後の遅発性および慢性の固形臓器の拒絶反応、湿疹様皮膚炎、カポジ肉腫、多発性硬化症等の非心血管の炎症性疾患であるか、または糖尿病である。さらに別の実施形態では、本明細書にて開示される化合物は、単核白血球によって媒介される炎症性疾患を治療する為に選択することが可能である。代替の実施形態では、化合物は、外科手術または血管形成術で治療可能ではない小血管の疾患、あるいは外科手術という選択肢がないその他の血管の疾患を治療する為に投与することが可能である。化合物は、血管再生治療に先立って患者を安定させる為に用いることもまた可能である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
化学式Ｉの化合物は、特定の炎症性サイトカインの発現を阻害し、かつ患者の炎症性疾患を治療する為に用いることが可能であるということが分かっている。炎症性疾患としては、喘息、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、ならびに、リウマチおよび骨関節炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植手術後の遅発性および慢性の固形臓器の拒絶反応、湿疹様皮膚炎、カポジ肉腫、多発性硬化症、または平滑筋細胞の増殖性疾患、あるいは糖尿病等のその他の心血管および非心血管の炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
化学式Ｉの化合物を含む薬剤組成物および方法
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法が提供される：
【００４４】
【化１２】
2010526812.tif 000014
式中、ＹおよびＺは、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３）であり、
それぞれのｑは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、水素、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得、
ただし、Ｒ１１およびＲ１２がヘテロアリール基である場合、Ｒ１１およびＲ１２は２−フリル基であり得ない。
【００４５】
一実施形態において、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含み、式中、Ｒ１１は水素である。
【００４６】
別の下位実施形態では、ＹおよびＺは独立してＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、ＹおよびＺは独立してＯまたはＳ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれＯである。別の実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれＳ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれＳｅ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれＮ（Ｒ１３）である。ある下位実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基である。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得る。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、およびＣ３−Ｃ６環状アルキル基から成る群から独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、また、具体的にはＨまたはメチル基から成る群から独立して選択される。別の下位実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は水素であり、かつＲ２およびＲ５はＣ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、またはｓ−ブチル基である。別の下位実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は水素であり、かつＲ２およびＲ５はＣ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、またはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり、全ては一つ以上のハロ基によって任意で置換され得る。別の下位実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は水素であり、かつＲ２およびＲ５はメチル基である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ４分岐アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得る。別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、またはｓ−ブチル基から成る群から独立して選択される。別の下位実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はメチル基である。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は両方水素である。別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２のうち少なくとも一つは水素ではない。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、またはＣ３−Ｃ８環状アルキル基であり、全ては、アシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基であり、一つ以上のヒドロキシ基、ヘテロアリール基、またはアルコキシカルボニル基によって任意で置換される。別の特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、一つ以上のヒドロキシ基、ヘテロアリール基、またはアルコキシカルボニル基によって任意で置換される。別の特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、一つ以上のヒドロキシ基によって置換される。別の特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、任意で置換され得る一つ以上のヘテロアリール基によって置換される。別の特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、任意で置換され得る一つ以上のピロリル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基によって置換される。別の特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、一つ以上のアルコキシカルボニル基によって置換される。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基であり、カルボキシ基、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシイソプロピル基、２−カルボキシイソプロピル基、１−カルボキシ−ｎ−ブチル基、２−カルボキシ−ｎ−ブチル基、３−カルボキシ−ｎ−ブチル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基、または２−カルボキシ−ｔ−ブチル基によって置換される。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ１２は、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、または２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル基である。
【００５３】
別の実施形態では、Ｒ１２は、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシイソプロピル基、１，２−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１，３−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、または３，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ１２は、１，２，３−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１，２，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル基、１，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル基、または２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル基である。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基であり、置換または非置換のヘテロアリール基または複素環基、例えば、ピラゾール、イミダゾール、メチルピラゾール、ジメチルピラゾール、３−ヒドロキシメチル−５−メチルピラゾール、５−ヒドロキシメチル−３−メチルピラゾールによって置換される。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ１２は任意で置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル基、例えば、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、または３−ブテニル基である。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ１２は、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。ある特定の下位実施形態では、Ｒ１２は、アリール基、ヘテロアリール基、および複素環から成る群から選択され、全ては、アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、またはアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。別の下位実施形態では、Ｒ１２は、ピロリル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基であり、これらの全ては任意で置換され得る。
【００５８】
一実施形態において、化合物は、
【００５９】
【化１３】
2010526812.tif 000015
2010526812.tif 000016
から成る群から選択される。
【００６０】
任意の先行の化学式または実施形態の下位実施形態では、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物の一つのエナンチオマーまたは一つの立体異性体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【００６１】
特定の実施形態では、化合物はエナンチオマーとして存在する。特定の実施形態では、化合物はラセミ混合物として存在する。エナンチオマーは、ＲまたはＳ等のキラル中心における立体配置によって命名することが可能である。特定の実施形態では、化合物は、Ｒ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は二つのエナンチオマーの混合物として存在する。一実施形態において、混合物は、Ｒにおいてエナンチオマー過剰を有する。一実施形態において、混合物は、Ｓにおいてエナンチオマー過剰を有する。特定のその他の実施形態では、化合物は、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰にある。エナンチオマー過剰率は、単独のエナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。エナンチオマー過剰率は、Ｒ−エナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。エナンチオマー過剰率は、Ｓ−エナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。
【００６２】
その他の実施形態では、化合物は、実質的には単独のエナンチオマーの形態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的にはＲ−エナンチオマーの形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的にはＳ−エナンチオマーの形態で存在する。語句「実質的には単独のエナンチオマーの形態にある」は、少なくとも７０％以上が単独のエナンチオマーの形態にあることを意味することを目的とし、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、あるいは９９％以上がＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーの形態にある。
【００６３】
エナンチオマーは、それが偏光面を回転させる方向によって命名することが可能である。エナンチオマーが、光が向かっている観察者から見て光を時計回りに回転させる場合、異性体は（＋）に分類することが可能であり、エナンチオマーが光を反時計回りに回転させる場合、異性体は（−）に分類することが可能である。特定の実施形態では、化合物は、（＋）−異性体および（−）−異性体のラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は二つの異性体の混合物として存在する。一実施形態において、混合物は（＋）において過剰を有する。一実施形態において、混合物は（−）において過剰を有する。特定のその他の実施形態では、化合物は、（＋）−異性体または（−）−異性体の過剰にある。異性体過剰率は、（＋）−異性体において、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。異性体過剰率は、（−）−異性体において、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。
【００６４】
その他の実施形態では、化合物は、実質的には単独の光学異性体の形態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的には（＋）−異性体の形態で存在する。その他の実施形態では、化合物は、実質的には（−）−異性体の形態で存在する。語句「実質的には単独の光学異性体の形態にある」は、少なくとも７０％以上が単独の異性体の形態にあることを意味することを目的とし、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、あるいは９９％以上の（＋）−異性体または（−）−異性体である。
【００６５】
特定の実施形態では、化合物は、二つ以上のキラル炭素または不斉炭素を有する。特定の実施形態では、化合物は化学式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１２は、一つ以上のキラル炭素または不斉炭素を有する一つの置換基を含む。
【００６６】
特定の実施形態では、任意の先行の化学式または実施形態の化合物は、ジアステレオマーである。特定の実施形態では、化合物は、実質的には一つのジアステレオマーの形態にある。特定の実施形態では、化合物は、実質的には二つのジアステレオマーの形態にある。
【００６７】
特定の実施形態では、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物の一つのジアステレオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【００６８】
任意の先行の化学式または実施形態の下位実施形態では、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物の一つのジアステレオマー、または二つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【００６９】
特定の実施形態では、化合物はジアステレオマーとして存在する。特定の実施形態では、化合物はジアステレオマーの混合物として存在する。ジアステレオマーは、（Ｒ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）等のそれぞれのキラル中心における立体配置によって命名することが可能である。特定の実施形態では、化合物は二つのジアステレオマーの混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は四つのジアステレオマーの混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は二つ以上のジアステレオマーの混合物として存在する。一実施形態において、混合物は一つのジアステレオマーを過剰に有する。
【００７０】
その他の実施形態では、化合物は、実質的には一つのジアステレオマーの形態にある。語句「実質的には一つのジアステレオマーの形態にある」は、少なくとも７０％以上がそのジアステレオマーの形態にあることを意味することを目的とし、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上である。
【００７１】
特定の実施形態では、任意の先行の化学式または実施形態の化合物は、ジアステレオマーである。特定の実施形態では、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化学式Ｉの化合物の一つのジアステレオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【００７２】
化学式ＩＩの化合物を含む化合物、薬剤組成物、および方法
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法が提供される：
【００７３】
【化１４】
2010526812.tif 000017
式中、Ｙ＊およびＺ＊は、独立してＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｓｅ（Ｏ）ｑ、またはＮ（Ｒ１３＊）であり、
それぞれのｑは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、およびＲ６＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ７＊、Ｒ８＊、Ｒ９＊、およびＲ１０＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、およびＣ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から独立して選択され、全てはヒドロキシ基によって任意で置換され得、
Ｒ１２＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基、−ＮＲ１５＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊Ｒ１５＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊およびＲ１５＊は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００７４】
一実施形態において、化合物は化学式ＩＩの化合物であり、式中、Ｒ１＊、Ｒ２＊、Ｒ３＊、Ｒ４＊、Ｒ５＊、およびＲ６＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊基から成る群から独立して選択される。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ７＊、Ｒ８＊、Ｒ９＊、およびＲ１０＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびＣ１−Ｃ４分岐アルキル基から成る群から独立して選択される。
【００７６】
別の下位実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊は独立してＯまたはＳ（Ｏ）ｑである。別の実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊は独立してＯまたはＳ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊はそれぞれＯである。別の実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊はそれぞれＳ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊はそれぞれＳｅ（Ｏ）ｑであり、かつｑは０である。別の実施形態では、Ｙ＊およびＺ＊はそれぞれＮ（Ｒ１３）である。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基である。
【００７７】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式ＩＩＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される：
【００７８】
【化１５】
2010526812.tif 000018
式中、Ｒ１＊＊、Ｒ２＊＊、Ｒ３＊＊、Ｒ４＊＊、Ｒ５＊＊、およびＲ６＊＊は、水素、ハロ基、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、アリール基、および−ＯＲ１４＊＊基から成る群から独立して選択され、
Ｒ１２＊＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、多価ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３＊＊）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４＊＊基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）Ｒ１４＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基、−ＮＲ１５＊＊Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６＊＊基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４＊＊基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４＊＊Ｒ１５＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３＊＊は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６＊＊基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４＊＊およびＲ１５＊＊は、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６＊＊は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００７９】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される：
【００８０】
【化１６】
2010526812.tif 000019
式中、Ｒ１２ａは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ａ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ａは、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００８１】
一実施形態において、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ａが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ａ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ａＲ１５ａ基、および−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１３ａは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ａ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１６ａは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００８２】
別の実施形態では、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ａは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、および（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ａ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ａは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００８３】
別の実施形態では、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：式中、Ｒ１２ａは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびカルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００８４】
別の実施形態では、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ａは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００８５】
別の実施形態では、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ａは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００８６】
別の実施形態では、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびＣ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００８７】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される：
【００８８】
【化１７】
2010526812.tif 000020
式中、Ｒ１２ｂは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ｂ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
あるいはＲ１２ｂは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ｂ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ｂは、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ｂは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００８９】
一実施形態において、化学式ＩＶの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、および−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ｂは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｂ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｂＲ１５ｂ基、および−ＮＲ１５ｂＣ（Ｏ）Ｒ１４ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１３ｂは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ｂ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１６ｂは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００９０】
別の実施形態では、化学式Ｖの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、および（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｂ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ｂは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９１】
別の実施形態では、化学式Ｖの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびカルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９２】
別の実施形態では、化学式Ｖの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ｂは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９３】
別の実施形態では、化学式Ｖの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９４】
別の実施形態では、化学式Ｖの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｂは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびＣ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９５】
一実施形態において、その必要性がある患者に、化学式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の化合物、薬剤組成物、および方法が提供される：
【００９６】
【化１８】
2010526812.tif 000021
式中、Ｒ１２ｃは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、およびアラルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）Ｒ１４ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｃ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ｃ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）Ｒ１４ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｃ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１６ｃ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
それぞれのｎは、独立して０、１、または２であり、
Ｒ１３ｃは、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃは、一緒になって、４員から１２員の単環、二環、三環、またはベンゾ縮合環を形成し得、
Ｒ１６ｃは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００９７】
一実施形態において、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃが、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヘテロアラルキル基、および複素環アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、および−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）Ｒ１４ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、あるいは
Ｒ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ１４ｃ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１４ｃＲ１５ｃ基、および−ＮＲ１５ｃＣ（Ｏ）Ｒ１４ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１３ｃは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、
Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、およびアシル基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、および−ＯＲ１６ｃ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１６ｃは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から独立して選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、シアノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【００９８】
別の実施形態では、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、および（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３ｃ）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ｃは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【００９９】
別の実施形態では、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびカルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１００】
別の実施形態では、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得、ならびに
Ｒ１３ｃは、水素、ヒドロキシ基、複素環基、およびヘテロアリール基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アシル基、オキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基、アミノアルキル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１０１】
別の実施形態では、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１０２】
別の実施形態では、化学式ＶＩの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、およびＣ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、およびアミノ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１０３】
一実施形態において、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのうちの何れか一つの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３）−Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル基、および（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３）−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。ある下位実施形態では、置換基は、低級アルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選択される。
【０１０４】
一実施形態において、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのうちの何れか一つの化合物は、下記の通りの化合物である：
式中、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ６分岐アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８環状アルキル基から成る群から選択され、全ては、ハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、およびアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択される一つ以上によって任意で置換され得る。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、Ｃ１−Ｃ４分岐アルキル基であり、一つ以上のヒドロキシ基、シアノ基、およびヘテロアリール基によって任意で置換される。特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、水素、シアノメチル基、テトラゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ヒドロキシメチル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシエチル基から成る群から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、水素、ヒドロキシメチル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシエチル基から成る群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは非置換のヘテロアリール基である。その他の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃはヘテロアリール基であり、一つの置換基で置換される。さらにその他の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、一つより多くの置換基で置換されるヘテロアリール基である。特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃ上の置換基は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、およびカルボキシアルキル基から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアジニル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾピリジル基、ベンゾピリダジニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピラジニル基、およびベンゾチアジニル基から成る群から選択され、全ては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−メチル−２−ヒドロキシエチル基、アミノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。さらに特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、およびイミダゾリル基から成る群から選択され、全ては、フッ素、塩素、トリフルオロメチル基、メチル基、ヒドロキシメチル基、２−メチル−２−ヒドロキシエチル基、アミノ基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。さらにより特定の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１２＊、Ｒ１２＊＊、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１２ｃは、ピロリル基またはイミダゾリル基であり、全ては、メチル基、ヒドロキシメチル基、２−メチル−２−ヒドロキシエチル基、およびカルボキシ基から成る群から独立して選択される一つ以上によって置換され得る。
【０１０８】
一実施形態において、化合物は、
【０１０９】
【化１９】
2010526812.tif 000022
またはそのエナンチオマー、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である。
【０１１０】
一実施形態において、化合物は、
【０１１１】
【化２０】
2010526812.tif 000023
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である。
【０１１２】
一実施形態において、化合物は、
【０１１３】
【化２１】
2010526812.tif 000024
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である。
【０１１４】
ある下位実施形態では、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、化合物、
【０１１５】
【化２２】
2010526812.tif 000025
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【０１１６】
一実施形態において、化合物は、
【０１１７】
【化２３】
2010526812.tif 000026
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である。
【０１１８】
別の実施形態では、化合物は、
【０１１９】
【化２４】
2010526812.tif 000027
あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体である。
【０１２０】
一実施形態において、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、
【化２５】
2010526812.tif 000028
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【０１２１】
一実施形態において、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、
【化２６】
2010526812.tif 000029
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【０１２２】
一実施形態において、炎症性疾患、また、具体的には喘息の治療または予防の薬剤組成物および方法は、その必要性がある患者に、
【化２７】
2010526812.tif 000030
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体を投与することを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の表Ａ内にて定義される通りである：
【０１２４】
【表１】
2010526812.tif 000031
2010526812.tif 000032
2010526812.tif 000033
【０１２５】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、下記の表Ｂ内にて定義される通りである：
【０１２６】
【表２】
2010526812.tif 000034
2010526812.tif 000035
2010526812.tif 000036
【０１２７】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、下記の表Ｃ内にて定義される通りである：
【０１２８】
【表３】
2010526812.tif 000037
2010526812.tif 000038
2010526812.tif 000039
【０１２９】
特定の実施形態では、化合物はエナンチオマーとして存在する。特定の実施形態では、化合物はラセミ混合物として存在する。エナンチオマーは、ＲまたはＳ等のキラル中心における立体配置によって命名することが可能である。特定の実施形態では、化合物は、Ｒ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は、二つのエナンチオマーの混合物として存在する。一実施形態において、混合物は、Ｒにおいてエナンチオマー過剰を有する。一実施形態において、混合物は、Ｓにおいてエナンチオマー過剰を有する。特定のその他の実施形態では、化合物は、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰にある。エナンチオマー過剰率は、単独のエナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。エナンチオマー過剰率は、Ｒ−エナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。エナンチオマー過剰率は、Ｓ−エナンチオマーにおいて、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。
【０１３０】
その他の実施形態では、化合物は、実質的には単独のエナンチオマーの形態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的にはＲ−エナンチオマーの形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的にはＳ−エナンチオマーの形態で存在する。語句「実質的には単独のエナンチオマーの形態にある」は、少なくとも７０％以上が単独のエナンチオマーの形態にあることを意味することを目的とし、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、あるいは９９％以上がＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーの形態にある。
【０１３１】
エナンチオマーは、それが偏光面を回転させる方向によって命名することが可能である。エナンチオマーが、光が向かっている観察者から見て光を時計回りに回転させる場合、異性体は（＋）に分類することが可能であり、エナンチオマーが光を反時計回りに回転させる場合、異性体は（−）に分類することが可能である。特定の実施形態では、化合物は、（＋）−異性体および（−）−異性体のラセミ混合物として存在する。特定の実施形態では、化合物は二つの異性体の混合物として存在する。一実施形態において、混合物は（＋）において過剰を有する。一実施形態において、混合物は（−）において過剰を有する。特定のその他の実施形態では、化合物は、（＋）−異性体または（−）−異性体の過剰にある。異性体過剰率は、（＋）−異性体において、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。異性体過剰率は、（−）−異性体において、５１％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上等の５１％以上であり得る。
【０１３２】
その他の実施形態では、化合物は、実質的には単独の光学異性体の形態にある。いくつかの実施形態では、化合物は、実質的には（＋）−異性体の形態で存在する。その他の実施形態では、化合物は、実質的には（−）−異性体の形態で存在する。語句「実質的には単独の光学異性体の形態にある」は、少なくとも７０％以上が単独の異性体の形態にあることを意味することを目的とし、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、あるいは９９％以上の（＋）−異性体または（−）−異性体である。
【０１３３】
定義
本明細書における用語が、ある範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基）として特定される場合は常に、範囲は、範囲のそれぞれの要素を独立して指す。限定されない例として、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４のアルキル基を独立して意味する。同様に、一つ以上の置換基がある群「から独立して選択」されるといわれる場合、これは、それぞれの置換基が群の任意の要素によって置換され得ることと、およびこれらの基の任意の混合物が群から分離され得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２がＸ、Ｙ、およびＺから独立して選択され得る場合、これは、Ｒ１がＸであってＲ２がＸである；Ｒ１がＸであってＲ２がＹである；Ｒ１がＸであってＲ２がＺである；Ｒ１がＹであってＲ２がＸである；Ｒ１がＹであってＲ２がＹである；Ｒ１がＹであってＲ２がＺである；Ｒ１がＺであってＲ２がＸである；Ｒ１がＺであってＲ２がＹである；およびＲ１がＺであってＲ２がＺである；群を別々に含む。
【０１３４】
本明細書にて用いられる用語「アルキル基」は、特別の定めのない限り、飽和した直鎖、分岐、または環状（シクロアルキルとしてもまた特定される）、第一級、第二級、または第三級炭化水素基を指し、Ｃ１からＣ６のものが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基の実例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、１−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ペンチル基、シクロペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、およびシクロヘキシル基である。特別の定めのない限り、アルキル基は、非置換か、あるいは当業者にとって既知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１において教示されるように、必要に応じて保護されるかされないかにかかわらず、アルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基誘導体、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、チオ基、スルホニル基、エステル基、カルボン酸基、アミド、ホスホニル基、ホスフィニル基、チオエーテル基、オキシム基、または、この化合物の薬理学的活性を阻害しないその他任意の存続能力のある官能基から成る群から選択される一つ以上の部分で置換され得る。特定の実施形態では、アルキル基は、一つ以上のハロ基、ヒドロキシ基、複素環基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、−ＮＲＲ′基、アルコキシカルボニル基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ′基、−ＯＲ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′基、および／またはシアノ基によって任意で置換され得る。特定の実施形態では、アルキル基は、一つ以上のハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲＲ′基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、および／または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ′基によって任意で置換され得、ＲおよびＲ′は、アルキル基、アリール基、アルカリル基またはアラルキル基からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、アルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリル基で置換され、ｎは、０、１または２である。
【０１３５】
用語「低級アルキル基」は、特別の定めのない限り、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、３−メチルペンチル基等、または適切な場合、環状（例えば、シクロプロピル基）アルキル基等のＣ１からＣ５の飽和または不飽和の直鎖、分岐炭素鎖を指す。
【０１３６】
用語「ハロ基」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素を指す。
【０１３７】
用語「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族基」は、芳香環内に少なくとも一つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香族基を指す。用語「複素環基」は、環内に酸素、硫黄、窒素、またはリン等の少なくとも一つのヘテロ原子がある非芳香族環基を指す。ヘテロアリール基および複素環基の限定されない例としては、フリル基、フラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフリル基、ピラゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、プリニル基、カルバゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キサンチニル基、ハイポキサンチニル基、チオフェン基、フラン基、ピロール基、イソピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、１，２，３−トリアゾール基、１，２，４−トリアゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピリミジン基またはピリダジン基、プテリジニル基、アジリジン基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、チアジン基、ピリジン基、ピラジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、ピロリジン基、オキサジラン基、フェナジン基、フェノチアジン基、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、キサンチニル基、ハイポキサンチニル基、プテリジニル基、５−アザシチジニル基、５−アザウラシリル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、アデニン基、Ｎ６−アルキルプリン基、Ｎ６−ベンジルプリン基、Ｎ６−ハロプリン基、Ｎ６−ビニルプリン基、Ｎ６−アセチレンプリン基、Ｎ６−アシルプリン基、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン基、Ｎ６−チオアルキルプリン基、チミン基、シトシン基、６−アザピリミジン基、２−メルカプトピリミジン基、ウラシル基、Ｎ５−アルキルピリミジン基、Ｎ５−ベンジルピリミジン基、Ｎ５−ハロピリミジン基、Ｎ５−ビニルピリミジン基、Ｎ５−アセチレンピリミジン基、Ｎ５−アシルピリミジン基、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン基、およびＮ６−チオアルキルプリン基、イソオキサゾリル基が挙げられる。複素環式芳香族基または複素環基は、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基誘導体、アミド基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基から選択される一つ以上の置換基で任意で置換され得る。複素環式芳香族基は、望み通りに部分的または全体的に水素化することが可能である。限定されない例としては、ジヒドロピリジン基およびテトラヒドロベンズイミダゾール基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、一つ以上のハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲＲ′基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、および／または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ′基によって任意で置換され得、ＲおよびＲ′は、アルキル基、アリール基、アルカリル基またはアラルキル基からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、アルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリル基で置換され、ｎは、０、１または２である。ヘテロアリール基上の酸素官能基および窒素官能基は、必要に応じて、または望み通りに保護することが可能である。好適な保護基は、当業者にとって既知であり、かつトリメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、およびｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基または置換トリチル基、アルキル基、アセチル基およびプロピオニル基等のアシル基、メタンスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基を含む。
【０１３８】
用語「アリール基」は、特別の定めのない限り、フェニル基、ビフェニル基、またはナフチル基を含む炭素系の芳香環基を指す。アリール基は、当業者にとって既知であるように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１において教示されるように、必要に応じて保護されるかされないかにかかわらず、ヒドロキシル基、アシル基、アミノ基、ハロ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、スルホン酸基、硫酸基、ホスホン酸基、リン酸基、またはホスホン酸塩基から成る群から選択される一つ以上の部分で任意で置換され得る。特定の実施形態では、アリール基は、一つ以上のハロ基、アルキル基、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アシル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、アリール基、アミノ基、アミノアルキル基、−ＮＲＲ′基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、−ＯＲ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′基、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｒ基、および／または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ′基によって任意で置換され、ＲおよびＲ′は、アルキル基、アリール基、アルカリル基またはアラルキル基からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、アルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルカリル基で置換され、ｎは、０、１または２である。
【０１３９】
用語「アラルキル基」は、特別の定めのない限り、上記に定義されるようなアルキル基を通じて分子に結合する、上記に定義されるようなアリール基を指す。用語「アルカリル基」は、特別の定めのない限り、上記に定義されるようなアリール基を通じて分子に結合する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アミドアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロアラルキル基、複素環アルキル基、ヒドロキシアルキル基、スルホンアミドアルキル基、スルホニルアルキル基、およびチオアルキル基等のその他の基は、同様の様式にて命名される。
【０１４０】
用語「アルコキシ基」は、特別の定めのない限り、構造「−Ｏ−アルキル」の一部を指し、アルキル基は上記に定義される通りである。
【０１４１】
用語「アシル基」は、化学式「−Ｃ（Ｏ）Ｒ′」の基を指し、Ｒ′は、アルキル基、アリール基、アルカリル基、またはアラルキル基、あるいは置換アルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、または置換アルカリル基である。
【０１４２】
用語「アルケニル基」は、その中に一つ以上の二重結合を有する一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に対して非共役または共役であり得る。好適なアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基、２−エチルヘキセニル基、２−プロピル−２−ブテニル基、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル基等のＣ２−Ｃ８アルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換か、あるいは一つまたは二つの好適な置換基で置換され得る。
【０１４３】
用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子−Ｃ＝Ｏから成る官能基を指す。
【０１４４】
用語「アミノ基」は、−ＮＨ２基の存在を指す。
【０１４５】
用語「チオ基」は、硫黄基の存在を指す。接頭語「チオ」は、化学物質に加えられる少なくとも一つの追加の硫黄原子があることを意味する。接頭語「チオ」は化合物名の前に置くこともまた可能であり、化合物中の酸素原子が硫黄原子によって置換されていることを意味する。一般に、用語「チオール基」は、水素が不適切に指定される時、硫黄原子が不適切な価数のラジカルを有するだろう場合において−ＳＨ基の存在を示す為に用いられるが、用語「チオ基」および「チオール基」は、他に指示がない限り、置き換え可能なものとして用いられる。
【０１４６】
用語「アミド基」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を指す。
【０１４７】
用語「カルボキシ基」は、末端基「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基」を指定する。
【０１４８】
用語「スルホニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ′基を指す。
【０１４９】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の望ましい生物学的活性を保持し、かつ最小限の望ましくない毒物学的影響を示す塩または組成物を指す。かかる塩の限定されない例としては、（ａ）無機酸を用いて形成される酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸等の有機酸を用いて形成される塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム等の金属陽イオンを用いて、あるいはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成される陽イオンを用いて形成される塩基添加塩、あるいは（ａ）および（ｂ）の混合物（ｃ）、例えば、タンニン酸亜鉛塩等がある。同様にこの定義に含まれるのは、当業者にとっては既知である薬学的に受容可能な第四級塩であり、具体的には化学式「−ＮＲ＋Ａ−」の第四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは上記に定義される通りであり、かつＡは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、−Ｏ−アルキルイオン、トルエンスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、またはカルボン酸イオン（安息香酸イオン、コハク酸イオン、酢酸イオン、グリコール酸イオン、マレイン酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、桂皮酸イオン、マンデル酸イオン、ベンジルイオン、およびジフェニル酢酸イオン等）を含む対イオンである。
【０１５０】
本明細書にて用いられる用語「保護」は、他に定義されない限り、そのさらなる反応を阻止する為に、またはその他の目的の為に、酸素原子、窒素原子、またはリン原子に加えられる基を指す。多種多様の酸素および窒素の保護基は、有機合成分野の当業者にとって既知である。
【０１５１】
上記および本明細書にて言及される基の様々な考えられる立体異性体は、特別の定めのない限り、個別の用語および実施例の意味の範囲内にあることを理解されたい。実例ととして、「１−メチル−ブチル基」は（Ｒ）形および（Ｓ）形の両方で存在し、従って、（Ｒ）−１−メチル−ブチル基、および（Ｓ）−１−メチル−ブチル基は両方、特別の定めのない限り、用語「１−メチル−ブチル基」によって対象とされる。
【０１５２】
用語「立体異性体」は、その原子結合性は同一であるが、その空間における原子配列が異なる異性体分子を指す。
【０１５３】
用語「エナンチオマー」は、重ね合わせることが出来ない、互いの完全な鏡像である立体異性体である化合物を指す。対称環境に存在する場合、エナンチオマーは、等量だが反対方向の平面偏光を回転させる能力を除けば、同一の化学的および物理的特性を有する。
【０１５４】
用語「ラセミ」は、光学活性異性体およびそのエナンチオマーの同等な部分の混合物を指す。
【０１５５】
用語「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではなく、かつ一つ以上の立体中心が二つの立体異性体の間で異なり、あるいは一つ以上のキラル中心が二つの立体異性体の間で正反対の立体配列を有する対立体異性体を指す。
【０１５６】
使用方法
本発明の化合物は、一般的に炎症性疾患の危険があるか、または炎症性疾患を患う患者に投与することが可能である。一実施形態において、化合物は、炎症性疾患の治療または予防の為に投与される。特定の実施形態では、炎症性疾患は呼吸器の疾患である。特定の実施形態では、炎症性疾患は喘息またはＣＯＰＤである。その他の別の実施形態では、炎症性疾患は心血管の疾患である。特定の実施形態では、炎症性疾患は、ＩＬ−６またはＩＬ−８等の既知のサイトカインによって媒介される。その他の実施形態では、炎症性疾患は、ＩＬ−６またはＩＬ−８等の任意の特定のサイトカインの濃度とは無関係である。本発明の特定の化合物は、喘息等の炎症性の呼吸器疾患の治療において有用であり、走化性または抗体媒介性の免疫反応に関連する炎症性サイトカインにおけるそれらの影響とは無関係である。
【０１５７】
サイトカインは低分子分泌タンパク質であり、免疫、炎症、および造血を媒介および調節する。それらは、免疫刺激に応じて新たに生成されるはずである。それらは一般的に（常にとは限らないが）、短距離かつ短期間にわたって、および極低濃度にて作用する。それらは特定の膜受容体に結合することによって作用し、その後、しばしばチロシンキナーゼである二次メッセンジャーを通じて細胞に信号を送り、その挙動（遺伝子発現）を修正する。サイトカインに対する反応は、膜タンパク質の発現（サイトカイン受容体を含む）、エフェクタ分子の増殖および分泌を増加または減少させることを含む。
【０１５８】
異なる型の細胞が同一のサイトカインを分泌すること、あるいは単独のサイトカインがいくつかの異なる型の細胞上にて作用することは一般的である。サイトカインは活性が非常に豊富であり、同様の機能が異なるサイトカインによって促進され得ることを意味する。最大のサイトカインの群は、免疫細胞の増殖および分化を促進する。この群は、Ｔ細胞を活性化するインターロイキン１（ＩＬ−１）、抗原活性化Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖を促進するＩＬ−２、Ｂ細胞の増殖および分化を促進するＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−６、マクロファージを活性化するインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、また造血を促進するＩＬ−３、ＩＬ−７、および顆粒単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を含む。ＩＬ−６は一般的に、単球、マクロファージ、Ｔｈ２細胞、および間質細胞によって生成される。それは、活性化Ｂ細胞上ではプラズマ細胞に分化するように作用し、プラズマ細胞上では抗体分泌を引き起こすように作用し、幹細胞上では分化を引き起こすように作用し、その他の様々な細胞上では急性炎症反応を引き起こすように作用する。マクロファージおよび内皮細胞によって生成されるＩＬ−８は、一般的に好中球上で走化性を引き起こすように作用する。
【０１５９】
一般的に、炎症性疾患としては、呼吸器の疾患（喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、および嚢胞性線維症を含む）、心血管関連の疾患（アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、および狭心症を含む）、関節の炎症性疾患（リウマチおよび骨関節炎を含む）、皮膚の疾患（皮膚炎、湿疹様皮膚炎、および乾癬を含む）、移植手術後の遅発性および慢性の固形臓器の拒絶反応、多発性硬化症、自己免疫の疾患（全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、ベーチェット病、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎を含む）、炎症性神経障害（炎症性多発性神経障害を含む）、血管炎（チャーグ・ストラウス症候群、高安動脈炎を含む）、脂肪組織の炎症性疾患、および増殖性疾患（カポジ肉腫、およびその他の平滑筋細胞の増殖性疾患を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
呼吸器の疾患
一実施形態において、化合物を投与することを含む呼吸器疾患の治療の化合物、組成物、および方法が提供され、化合物は本明細書にて記載される通りである。予防または治療され得る呼吸器の疾患は、気道の任意の部位を侵し得る呼吸器系の疾患または障害を含む。これらの疾患は、生命にかかわるものから軽度のものまでに及ぶ。特定の疾患は呼吸器の症状を引き起こすが、疾患は、病初では感冒ウイルス、気管支炎、肺炎、および結核等の感染症によって引き起こされる。その他の疾患は、例えば、アレルゲンによる等の肺組織の炎症によって引き起こされる。これらの疾患は、花粉症とその他呼吸アレルギー、および喘息を含む。特定の実施形態では、患者は、下気道の疾患の危険性があるか、または患っている。これらは、気管支炎、単純性および粘液膿性慢性気管支炎、詳細不明の慢性気管支炎（慢性気管支炎ＮＯＳ、慢性気管炎、および慢性気管気管支炎を含む）、肺気腫、その他の慢性閉塞性肺疾患、喘息、喘息重積状態、および気管支拡張症を含む。
【０１６１】
喘息において、気管支および細気管支は、一般的には一時的に収縮および炎症を起こす。一般的に肺刺激薬に関係するその他の疾患は、肺気腫を含み、スモッグ、たばこの煙、感染症、および疾患に対する遺伝性素因、喉頭炎、肺癌、成人および幼児に影響を及ぼす重度の肺機能障害を示す症状の群、また、具体的には成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を指す呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）を含む複数の要因に起因し得る。慢性呼吸機能不全（または慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ）は、呼吸、あるいは結果的に酸素供給の割合または二酸化炭素を除去する能力の減少をもたらす呼吸器の疾患によって特徴付けられる、長期または持続性の疾患である。
【０１６２】
本明細書にて用いられる用語「喘息」は、気管支の痙攣性収縮による喘鳴（いわゆる「気管支痙攣」）を伴う、発作性呼吸困難の再発性発作（すなわち、「可逆性閉塞性気道疾患」）によって特徴付けられる任意の喘息性疾患を含む。本発明に従って治療、またはさらには予防することが可能である喘息性疾患は、運動、特に激しい運動（「運動誘発性気管支攣縮」）、刺激性粒子（花粉、埃、綿、猫の鱗屑）と同様に、軽度から中等度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度かつ不安定な喘息、夜間喘息、および精神的ストレスを含む様々な要因によって引き起こされる、感作されたヒトにおける兆候によって特徴付けられる、アレルギー喘息または気管支アレルギーを含む。
【０１６３】
その他の呼吸器の疾患としては、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに気道および肺の非悪性の増殖性および／または炎症性疾患が挙げられる。。アレルギー性鼻炎は一般的に、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を意味し、かつ花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）、および通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含み、これらは季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻詰まり、そう痒、また目の痒み、赤み、および裂傷によって特徴付けられる。非アレルギー性鼻炎は、好酸性の非アレルギー性鼻炎を意味し、これは、皮膚試験で陰性の患者、および鼻汁内に多数の好酸球を有する患者に見られる。
【０１６４】
気道または肺の非悪性の増殖性および／または炎症性疾患は、（１）外因性アレルギー性肺胞炎等の肺胞炎、また、例えば、細胞毒性薬および／またはアルキル化剤によって引き起こされるような薬物中毒、（２）ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺線維症、慢性好酸球性肺炎、好酸球性肉芽腫、およびサルコイドーシス等の血管炎ののうちの一つ以上を意味する。
【０１６５】
一実施形態において、本発明の化合物の使用は、咳、息切れ、胸痛、喘鳴、チアノーゼ、ばち状指、喘音（呼吸時のゼーゼー音）、喀血（血の喀出）、および呼吸不全を含むこれらの疾患の症状を軽減する。これらの化合物の使用は、二酸化炭素を除去する肺に関する障害による、呼吸性アシドーシスを軽減することが可能である。
【０１６６】
別の実施形態では、化合物の使用は肺の機能を改善する。
【０１６７】
心血管関連の疾患
一実施形態において、本発明の化合物は、炎症に関連する心血管の疾患を患う患者に投与される。疾患としては、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、および狭心症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
一般的に、心血管の疾患は、心臓および／または血管（動脈および静脈）に関係する類の疾患である。用語は、循環系を侵す任意の疾患を専門的に指すものの、それは通常、アテローム性動脈硬化症（動脈疾患）に関連するものを指す為に用いられる。
【０１６９】
心血管の炎症性疾患としては、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、狭心症、およびその他の心血管の疾患が挙げられる。特定の実施形態では、疾患は、リウマチおよび骨関節炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植手術後の遅発性および慢性の固形臓器の拒絶反応、湿疹様皮膚炎、カポジ肉腫、または多発性硬化症等の非心血管の炎症性疾患である。さらに別の実施形態では、本明細書にて開示される化合物は、単核白血球によって媒介される抗炎症性疾患を治療する為に選択することが可能である。ある代替の実施形態では、化合物は、外科手術または血管形成術で治療可能ではない小血管の疾患、あるいは外科手術という選択肢がないその他の血管の疾患を治療する為に投与することが可能である。化合物は、血管再生治療に先立って患者を安定させる為に用いることもまた可能である。
【０１７０】
一般的に、不安定なアテローム斑は、複数の要因によるものであるが、一般に炎症細胞の浸潤によって特徴付けられる。医学研究では、アテローム斑の発症、進行、および崩壊における炎症の役割を強く支持する。臨床研究は、全身性の炎症のマーカーが臨床兆候の強力な予兆であることを実証しており、またアテローム性動脈硬化症およびその危険因子の特定の治療法は、炎症マーカーの減少と関連付けられてきた。大部分の心血管系イベントは「重大でない」狭窄の部位において発生し、その時、炎症はこれらのより小さいアテローム斑の不安定な性質および破裂を引き起こし得、これらは「重大な」血流制限をきたす斑よりも数が多い。実際には、斑内における炎症細胞を直接見ることができることによって、不安定な冠状動脈性心臓病の予測の判断材料となる。炎症の原因は不明確であり、様々な病原菌が、この炎症過程において刺激を与えるものとして提案されてきた。平滑筋細胞の増殖は、アテローム性動脈硬化症等の慢性の心血管の病変、およびより直接には、例えば、血管形成術後再狭窄の両方にもまた関わる。
【０１７１】
動脈、細動脈、および毛細血管の疾患は一般的に、アテローム性動脈硬化症、レーノー症候群を含む末梢血管の疾患、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、および間欠性跛行等のその他特定の末梢血管の疾患を含む。
【０１７２】
増殖性疾患
慢性炎症は、多くの増殖性疾患において危険因子である。例えば、様々な疾患において、気道平滑筋の量は、気道平滑筋細胞の規模（肥大）および数（過形成）における組織的な増加によって増加する。筋細胞の移動は、気道平滑筋の量を調節するように作用し得る。例えば、慢性細胞性炎症、および上皮下線維症を伴う気道壁のリモデリング、および気道平滑筋（ＡＳＭ）細胞の過形成は、慢性喘息の特徴である。加えて、血管平滑筋および免疫細胞は、心血管の疾患にて刺激される。
【０１７３】
具体的には、炎症は結腸癌を含む癌の進行における危険因子であり、また実験的および実測的研究からのデータは、炎症は結腸直腸癌の発癌経路において早期に作用し、場合によっては、結腸直腸腺腫の腺癌への進行を促進するということを示唆する（Ｔａｎｇｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００３；１４：４０３−１１；Ｄｒａｎｏｆｆ  Ｇ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：１１−２２；Ｏ′Ｂｙｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｓ  ｔｈｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１；８５：４７３−７８３；Ｂａｌｋｗｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ：ｂａｃｋ  ｔｏ  Ｖｉｒｃｈｏｗ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００１；３５７：５３９−４５；Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００２；４２０：８６０−７）。細胞のストレス、損傷、および感染に対する炎症反応は、炎症性サイトカインの粘膜生成の増加に起因する。腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン類（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８）等の炎症性サイトカインは、血管形成、アポトーシスの阻害、および細胞増殖において重要な役割を果たす。これらのサイトカインは、プロスタグランジンの生成における鍵酵素の一つである、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の発現を引き起こす。ＣＯＸ−２のｍＲＮＡおよびタンパク質は、結腸直腸腺腫および腺癌の両方の中に存在し、それ故に、結腸直腸癌の発癌経路において早期に炎症の役割を支持する。
【０１７４】
その他の炎症性疾患
別の実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患、あるいは炎症性関節組織または結合組織の治療または予防の為に投与することが可能である。これらの疾患は、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、硬皮症（全身性硬化症）、皮膚筋炎、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、骨関節炎、敗血症性関節炎、線維筋痛、痛風、偽痛風、強直性脊椎炎等の脊椎関節症、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎および反応性関節症、結節性多発性動脈炎等の血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、血清病、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（粘膜皮膚リンパ節症候群）、およびバージャー病（閉塞性血栓血管炎）を含む。加えて、自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、およびウェゲナー肉芽腫症等である。
【０１７５】
その他の実施形態では、皮膚炎、湿疹様皮膚炎、および乾癬等の、特定の炎症性皮膚疾患が治療または防止される。一般的に、炎症性皮膚疾患は多くの疾患を含む広義のカテゴリーであり、重症度において軽度のそう痒から重篤な医療健康上の合併症まで及ぶ。炎症性皮膚疾患であるその他の疾患は、一般的に湿疹、座瘡、および酒さを含む。
【０１７６】
その他の疾患もまた、本発明の化合物の投与によって、治療または予防的に防止、あるいは軽減することが可能である。特定の実施形態では、治療される疾患は、移植手術後の遅発性および慢性の固形臓器の拒絶反応、多発性硬化症、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症性神経障害（ギラン・バレー症候群、炎症性多発性神経障害）、血管炎（ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎）、またリウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群、および高安動脈炎等の希少疾患を含む）から選択される。
【０１７７】
糖尿病
方法および薬剤組成物が、糖尿病、前糖尿病、および関連疾患の開始の治療または予防、あるいは遅延の為に提供さられる。糖尿病の関連疾患としては、高血糖症、異常なグルコース恒常性、インスリン耐性、シンドロームＸ、代謝性疾患、糖尿病性脂質異常症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
一実施形態において、治療または予防される疾患は、２型糖尿病である。糖尿病に関連するグルコースの慢性過多は、人体の血管を損傷し、多くの関連疾患を引き起こし得る。一般的に、血漿内の高いグルコース濃度（高血糖症）は、通常よりも高い量の特定のヘモグロビン、ＨｂＡ１ｃをもたらし得る。糖尿病とともに起こる持続性の、または抑制されていない高血糖症は、増大した、かつ時期尚早の病的状態および死亡に関連する。しばしば異常なグルコース恒常性は、肥満、高血圧症、また脂質、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質の代謝の変化と同様に、その他のの代謝性疾患および血流力学的疾患に関連する。２型真性糖尿病を伴う患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、卒中、末梢血管の疾患、高血圧症、腎症、神経障害、細小血管障害、腎疾患または腎不全、腎損傷および神経損傷、心疾患、糖尿病性網膜症、また失明を含むその他眼疾患を含む、大血管および微小血管の合併症の著しく増大した危険性を有する。極端な場合、糖尿病は結果的に手足の切断および死をもたらし得る。
【０１７９】
ＣＤＣによって報告された糖尿病に関連するその他の疾患は、手足における感覚または痛覚の低下、胃における食物の消化の遅化、手根管症候群、およびその他の神経の問題をしばしば含む神経系疾患、歯を失うことに繋がり得る歯肉疾患の一種である歯周病、妊娠３カ月以後の胎児の先天性奇形および死亡を含む妊娠合併症、また糖尿病性ケトアシドーシスおよび高浸透圧性非ケトン性昏睡等のその他合併症を含む。
【０１８０】
インスリン耐性または２型糖尿病を有する多くの患者は、ともにシンドロームＸ、またはメタボリックシンドロームと呼ばれるいくつかの症状をしばしば有する。この症候群を有する患者は、以下の五つの症状の群（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧症、および（５）空腹時高血糖、から選択される三つ以上の症状を有するものとして特徴付けられ、これらの症状は、患者もまた糖尿病である場合、２型糖尿病の特徴を有する範囲にあり得る。これらの症状のそれぞれは、最近公開されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において定義される。
【０１８１】
一実施形態において、化合物は、胆汁塩の減少を促進する為に患者に提供される。胆汁塩は洗浄特性を有するステロイドであり、腸壁を通って脂肪の消化および吸収を可能にする腸を通過する、食品内の脂質を乳化する為に用いられる。それらは胆嚢内に保存される肝臓から分泌され、食品が通過する場合、胆管を経て腸に通される。人体内の胆汁塩で最も豊富であるのは、コール酸塩およびデオキシコール酸塩であり、かつそれらは通常グリシンまたはタウリンの何れかに抱合され、グリココール酸塩またはタウロコール酸塩をそれぞれ生じる。コール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む胆汁塩の減少は、肝臓にコレステロールを再吸収させ、新たな胆汁を作り出す。
【０１８２】
一実施形態において、糖尿病を患う危険性のある患者は、その開始を抑制する為に予防的に治療される。糖尿病を有する患者、または糖尿病を患う危険性のある患者は、いくつかの危険因子を通じて特定することが可能である。重要な危険因子の一つは、年齢と肥満である。一般的に、４５歳以上かつ過体重（肥満度指数が２５以上の状態）である患者は、糖尿病を患う危険性がある。
【０１８３】
２型糖尿病に関するさらなる危険因子は、家系、民族性（アラスカ先住民、北米インディアン、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック／ラテンアメリカ人、アジア系アメリカ人、または太平洋諸島系民族はより危険性が高い）、妊娠性糖尿病を有した経験、または体重が９ポンド超過の新生児を出産すること、高血圧症、つまり血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上だった既往歴、正常でないコレステロール濃度（３５ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ、または２５０ｍｇ／ｄＬ超過のトリグリセリド濃度を含む）、ほとんど運動しない状態（週三回未満の運動）、多嚢胞性卵巣症候群の診断、耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を示す任意の検査、黒色表皮症等のインスリン耐性に関連する病態、あるいは心血管疾患の病歴を含む。実施される検査は、空腹時血糖検査または経口的ブドウ糖負荷検査を含み得る。
【０１８４】
空腹時血漿グルコース検査（ＦＰＧ）においてグルコース濃度が約１００−１２６ｍｇ／ｄｌであること、または経口的ブドウ糖負荷検査（ＯＧＴＴ）においてグルコース濃度が約１４０−２００ｍｇ／ｄｌであることは、前糖尿病を示唆する。ＦＰＧにおいて１２６ｍｇ／ｄｌ以上の濃度、またはＯＧＴＴにおいて２００ｍｇ／ｄｌと同等の濃度は、糖尿病を示唆する。糖尿病の症状は、口渇感の増大、空腹感の増大、倦怠感、特に夜間における排尿の増大、体重減少、視力障害、癒えない痛みを含む。
【０１８５】
薬剤組成物
任意の上記に記載の疾患を含む炎症性疾患を患う、また具体的には呼吸器の疾患を患う哺乳類、また具体的には人間は、任意で薬学的に受容可能な担体内において、有効量の本明細書にて記載される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを含む組成物の経口、吸入、局所、経粘膜または粘膜下、皮下、非経口、筋肉内、静脈内、または経皮的投与を経て、標的投与または全身投与の何れかによって治療することが可能である。
【０１８６】
化合物または組成物は、一般的に経口投与によって投与される。もう一つの方法として、化合物は吸入によって投与することが可能である。別の実施形態では、化合物は経皮的に（例えば、徐放パッチを経て）、または局所に投与される。さらに別の実施形態では、化合物は、皮下に、静脈内に、腹腔内に、筋肉注射で、非経口で、または粘膜下に投与される。これらの任意の実施形態では、化合物は、標的疾患を治療する為に、有効用量域にて投与される。
【０１８７】
一実施形態において、本発明の化合物は経口で投与される。経口用組成物は一般的に、不活性希釈剤または食用担体を含むだろう。それらはゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮することが可能である。経口での治療の為の投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態にて用いることが可能である。薬学的に混合可能な結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
【０１８８】
化合物が、錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等の用量単位の形態にて経口で投与される場合、これらは、以下の任意の原料または同様の性質の化合物：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチン等）、賦形剤（でんぷん、または乳糖等）、崩壊剤（アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチ）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、またはステローテス等）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素等）、甘味剤（蔗糖、またはサッカリン等）、および／または着香料（ペパーミント、メチルサリチル酸、またはオレンジ香味料等）、を含むことが可能である。用量単位の形態がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、液体担体（脂肪油等）を含むことが可能である。加えて、用量単位の形態は、様々なその他の材料を含むことが可能であり、それらは用量単位の物理的形態を修正し、例えば、砂糖、シェラック、またはその他腸溶性剤のコーティングである。
【０１８９】
化合物またはその塩もまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の構成成分として経口で投与することが可能である。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤（蔗糖、サッカリン等）および保存料、染料および着色剤、また香味料を含み得る。
【０１９０】
本発明の化合物は、ポンプ式スプレーボトルを用いた、水性懸濁液の形態における特定の計測量で投与してもよい。本発明の水性懸濁液の組成物は、化合物を、水およびその他の薬学的に受容可能な賦形剤と混合することによって調製してもよい。本発明に一致する水性懸濁液の組成物は、とりわけ水、助剤および／または懸濁化剤（例、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等の一つ以上の賦形剤、保湿剤（例、グリセリンおよびプロピレングリコール）、ｐＨを調節する為の酸、塩基、または緩衝物質（例、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムと同様に、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液の混合物）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０）、および抗菌性保存剤（例、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、およびソルビン酸カリウム）を含み得る。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明の化合物は吸入調剤の形態にある。この実施形態では、化合物は、エアロゾル懸濁液、乾燥粉末、または液体粒子型の形態であり得る。化合物は、スプレー式点鼻薬としての運搬の為に、または定量吸入器等の吸入器内にて調製することが可能である。加圧型定量吸入器（「ＭＤＩ」）は一般的に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、もしくは非クロロフルオロカーボン、あるいは、界面活性剤および好適な架橋剤の有無にかかわらず、フッ化炭素、ＨＦＣ−１３４Ａ、またはＨＦＣ−２２７等の代替の高圧ガス等の、クロロフルオロカーボン高圧ガス内を漂うエアロゾル化した粒子を運搬する。乾燥粉末吸入器もまた用いることが可能であり、１９９３年１月７日に公開されたシェーリング社に対する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５号にて開示された乾燥粉末吸入器と同様に、単独で、あるいはいくつかの薬学的に受容可能な担体（例、乳糖）および噴霧器と併用して、大きな会合体内にてエアロゾル化した粒子を微粉砕された粉末として運搬する為に用いることが可能である、タービュヘイラーＴＭ（アストラ医薬品株式会社より市販される）、またはロタへイラーＴＭ（アレン＆ハンベリーズ社より市販される）のように、空気またはガス圧力によって、呼吸を活性化あるいは供給する。
【０１９２】
非経口、皮内、皮下、または局所適用の為に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分：無菌希釈剤（注射用蒸留水、塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他合成溶媒等）、抗菌剤（ベンジルアルコール、またはメチルパラベン等）、酸化防止剤（アスコルビン酸、または重亜硫酸ナトリウム等）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸等）、緩衝液（酢酸、クエン酸、またはリン酸）、および／または緊張調節剤（塩化ナトリウム、またはＤ形グルコース等）、のうち少なくともいくつかを含み得る。溶液または懸濁液のｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基を用いて調節することが可能である。
【０１９３】
非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、あるいは反復投与バイアルの中に封入することが可能である。
【０１９４】
局所適用に好適なビヒクルまたは担体は、直腸粘膜、膣粘膜、鼻腔粘膜、または口腔粘膜への適用の為の水薬、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェル、チンキ剤、スプレー、粉末、ペースト、徐放経皮貼布、座薬等の従来の技術によって調製することが可能である。全身投与の為の上記に掲載されるその他の材料に加えて、増粘剤、皮膚軟化剤、および安定剤が、主題の組成物を調製する為に用いることが可能である。増粘剤の例としては、ペトロラタム、蜜ろう、キサンタンガム、またはポリエチレン、ソルビトール等の保湿剤、鉱油等の皮膚軟化剤、ラノリンおよびその誘導体、あるいはスクアレンが挙げられる。
【０１９５】
静脈内に投与される場合、担体は、生理食塩水、静菌性水、クレモフォアＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー、ニュージャージー州）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。
【０１９６】
一実施形態において、活性化合物は、植込錠およびマイクロカプセル化した運搬システムを含む放出制御製剤等の、人体からの迅速除去から化合物を保護するだろう担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエーテル、およびポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性の重合体を用いることが可能である。かかる製剤の調製の為の方法は、当業者にとって明白だろう。材料は、アルザ社およびノヴァ製薬株式会社から商業的に入手することもまた可能である。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を伴う、感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能な担体として好適である。これらは、当業者にとって既知である方法に従って調製することが可能であり、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（全体として参照することにより本明細書にて盛り込まれる）にて記載されるような方法がある。例えば、リポソーム製剤は、その後濃縮され、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残す無機溶媒中で、適切な脂質（類）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール等）を溶解することによって調製することが可能である。化合物の水溶液は、その後容器に導入される。容器はその後手で旋回され、脂質材料を容器の側面から除去し、脂質会合体を分散させ、その結果リポソーム懸濁液を形成する。
【０１９７】
投薬
化合物は、好ましくない症状、および治療される疾患に関連する臨床的症状を軽減する為に十分な期間投与される。一実施形態において、化合物は毎日三回未満投与される。一実施形態において、化合物は毎日一回分または二回分投与される。一実施形態において、化合物は毎日一回投与される。いくつかの実施形態では、化合物は一日に一回の単独の経口投薬で投与される。
【０１９８】
活性化合物は、インビボで深刻な有毒作用の非存在下にある治療量の化合物を、患者に運搬する為に十分な量の薬学的に受容可能な担体または希釈剤中に含まれる。有効用量は、従来の技術の使用によって、また類似の環境下で得られる結果を観測することによって容易に決定することが可能である。有効用量を決定する際に、多くの要因が考慮され、それらは、患者の人種、その体格、年齢、および総体的な健康状態、関連する特定の疾患、疾患の関連度または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤の生物学的利用能の特徴、選択される用法・用量、また併用薬の使用を含むが、これらに限定されない。
【０１９９】
本明細書にて記載される疾患に対する一般的な全身用量は、一回の日用量または数回に分けた日用量として、一日当たり体重の０．０１ｍｇ／ｋｇから１５００ｍｇ／ｋｇまで及ぶものである。記載される疾患に対する好適な用量は、一日当たり０．５ｍｇから１５００ｍｇまで及ぶ。目的とする疾患に対するより具体的に好適な用量は、一日当たり５ｍｇから７５０ｍｇまで及ぶ。一般的な用量は、単独の日用量またはいくつかに分けた日用量として、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１５００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日から１０００ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日から５００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日から２００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日から７５ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日から１５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上にも及び得る。一実施形態において、日用量は１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日である。別の実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／日から４００ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約３０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約４０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約６０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約７０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約８０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約９０ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日から３００ｍｇ／日、あるいは約２００ｍｇ／日である。一実施形態において、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で与えられる。局所適用の為の一般的な用量は、活性化合物の重量に基づいて０．００１％から１００％まで及ぶものである。
【０２００】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収率、不活性化率、および排泄率と同様に、当業者にとって既知であるその他の要因に依存するだろう。用量値は、軽減される疾患の重症度によってもまた異なるだろうということを注意されたい。任意の特定の対象に関して、特定の用法・用量は、個々の必要性、および組成物の投与を投与または指導する人間の専門的判断に従って長い期間をかけて調節するべきであり、かつ本明細書にて説明される用量域はほんの一例であり、特許請求される組成物の範囲または実践を制限することを目的としないということをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与してもよく、または様々な時間的間隔をおいて投与する為に多くのより少ない用量に分割してもよい。
【０２０１】
併用療法
化合物は、目的とする作用を損なわないその他の活性材料と、または目的とする作用を補う材料と混合することもまた可能である。活性化合物は、呼吸器疾患の治療において用いられるその他の薬剤と同時に、すなわち併用するか、または交互に投与することが可能である。別の実施形態では、化合物は、炎症性疾患の治療または予防において用いられるその他の薬剤と同時に（併用するか、または交互に）投与することが可能である。特定の実施形態では、併用は相乗的であり得る。
【０２０２】
一実施形態において、化合物は、特定の抗炎症薬および気管支拡張剤等の、一般的に喘息等の呼吸器疾患の治療および防止の為に有用な薬物と併用するか、または交互に投与することが可能である。コルチコステロイド（吸入または経口）、肥満細胞安定剤、およびロイコトリエン修飾薬は一般的に、喘息を患う人々にとって有用な抗炎症薬である。これらの薬物は、気道内の腫れおよび粘液産生を緩和する。気管支拡張剤は一般的に、気道の周辺を締め付ける筋束を弛緩することによって喘息の症状を軽減する。この作用は気道を急速に広げ、肺の内外へより多くの空気を出入りさせる。気管支拡張剤は、肺からの粘液を除去することにもまた役立つ。
【０２０３】
一般的に用いられる化合物はコルチコステロイドを含み、これらは症状を軽減するよりもむしろ防止する。吸入されるコルチコステロイドは、アドベア（コルチコステロイド（フルチカゾン）、さらに長時間作用型気管支拡張薬（この場合は、β−２アドレナリン受容体作用薬、サルメテロール）を含む合成薬剤）、エアロビド（フルニソリド）、アズマコート（トリアムシノロン）、フロベント（フルチカゾン）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、パルミコートまたはセレベントディスカス（サルメテロール粉末）、テオフィリン、キュバール、およびゾペネックス（レバルブテロール）を含む。吸入されるコルチコステロイドには、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、および噴霧溶液の三形式がある。全身用ステロイドは、メチルプレドニゾロン（メドロール、メチルプレド、ソルメドロール）、プレドニゾン（デルタゾン）、およびプレドニゾロン（プレローン、ペディアプレド、オラプレド）を含む。肥満細胞安定剤はインタルおよびチラードを含み、これらは肥満細胞からの刺激性かつ炎症性の物質の放出を抑制することによって機能する。ロイコトリエン修飾薬は、アコレート、シンギュラー・アコレート（ザフィルルカスト）、シングレア（モンテルカスト）、およびジフロ（ジロイトン）を含む。
【０２０４】
化合物は、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スリンダク等の非ステロイド性抗炎症薬と併用して投与することが可能である。化合物は、コルチコステロイドとともに投与することもまた可能である。本明細書にて記載される、併用または交互の治療の為の任意の化合物は、受容者への投与に関して、直接的または間接的に、親化合物を提供することが可能である任意のプロドラッグとして投与することが可能である。限定されない例としては、薬学的に受容可能な塩（あるいは「生理学的に受容可能な塩」と呼ばれる）、および好適な位置でアルキル化またはアシル化されている化合物がある。修飾は、化合物の生物学的活性に影響を及ぼし、場合によっては、親化合物における活性を増加させることが可能である。
【０２０５】
別の実施形態では、活性化合物は、心血管の疾患に関連する疾患の治療または予防において用いられる薬剤と同時に投与することが可能である。これらの化合物は、スタチン、プロブコール、およびニコチン酸等の脂質異常症治療薬、アスピリン等の血小板凝集阻害薬、クマディン等の抗血栓剤、バラパミル、ジルチアゼム、およびニフェジピン等のカルシウムチャネル遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またプロパナロール、テルブタロール、およびラベタロール等のβ遮断薬を含む。化合物は、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スリンダク等の非ステロイド性抗炎症薬と併用してもまた投与することが可能である。化合物は、例えば、コルチコステロイドとともに投与することもまた可能である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、化合物は、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤と併用するか、または交互に投与される。限定されない例としては、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、ベナゼプリル（ロテンシン）、およびフォシノプリル（モノプリル）である。別の実施形態では、化合物は、β遮断薬と併用するか、または交互に投与される。限定されない例としては、アテノロール（テノーミン）、カルベジロール（コレグ）、ラベトロール（ノルモジン）、メトプロロール（ロプレッサー、トプロール）、およびプロパノロール（インデラル）である。別の実施形態では、化合物は、アスピリンまたはワルファリン（クマディン）等の血液の抗凝結薬、あるいはアムロジピン（ノルバスク）、ジルチアゼム（カルジゼム、ディラコール）、ニフェジピン（アダラート、プロカルディア）、ニカルジピン（カルデン）、またはベラパミル（カラン）等のカルシウムチャネル遮断薬と併用するか、または交互に投与される。別の実施形態では、化合物は、スタチンと併用するか、または交互に投与される。現在用いられているスタチンの限定されない例としては、ロバスタチン（メバコール、アルトコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）、フルバスタチン（レスコール）、アトルバスタチン（リピトール）がある。
【０２０７】
化合物は、アシトレチン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アラントイン／コールタール抽出物／ヒドロコルチゾン、アルファデルム、アルフォシルＨＣ、アズマネックス、塩化ベンザルコニウム／ジメチコン３５０／ヒドロコルチゾン／ナイスタチン、βキャップ、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン／カルシポトリオール水和物、ジプロピオン酸ベタメタゾン／サリチル酸、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン／クリオキノール、吉草酸ベタメタゾン／フシジン酸、吉草酸ベタメタゾン／硫酸ネオマイシン、ベトノベート、ベトノベートＣ、ベトノベートＮ、ベッタムース、カルシポトリオール、カルシポトリオール水和物、カルシトリオール、カルムリドＨＣ、カネステンＨＣ、クロルキナルドール／酪酸ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、クレアラックス、クリオキノール／ヒドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール／硫酸ネオマイシン／ナイスタチン、酪酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン／ナイスタチン／オキシテトラサイクリンカルシウム、クロトリマゾール／ヒドロコルチゾン、クロタミトン／ヒドロコルチゾン、クチベート、ダクタコルト、ダンドラゾール、デルモベート、デルモベートＮＮ、ディオデルム、ディプロサリック、ディプロゾン、ジトラノール、ジトロクリーム、ドボベット、ドボネックス、ドボネックスクリーム、エコナコルト、硝酸エコナゾール／ヒドロコルチゾン、エファリズマブ、エフコルテラン、エリデル、エンブレル、エタネルセプト、オイモバート、オイラックスヒドロコルチゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フシベット、フシジンＨ、フシジンＨ軟膏、フシジン酸／酢酸ヒドロコルチゾン、グラミシジン／硫酸ネオマイシン／ナイスタチン／トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン／フシジン酸ナトリウム、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン／乳酸／尿素、ヒドロコルチゾン／硝酸ミコナゾール、ヒドロコルチゾン／尿素、インフリキシマブ、ケナログ、ケトコナゾール、ロコイド、ロコイドＣ、マックストレックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、モドラゾン、モメタゾン、ナソファン、ネオーラル、ネオチガソン、ニゾーラル、ピメクロリムス、プロトピック、ラプティバ、レミケード、シルキス、タクロリムス一水和物、タザロテン、チモジン、トリアドコルチル、トリアムシノロンアセトニド、トリモベート、ビオホルム−ヒドロコルチゾン、およびゾラック等の、一般的に皮膚炎症性疾患の治療の為に用いられる化合物と併用するか、または交互に投与することもまた可能である。
【０２０８】
本明細書にて記載される、併用または交互の治療の為の任意の化合物は、受容者への投与に関して、直接的または間接的に、親化合物を提供することが可能である任意のプロドラッグとして投与することが可能である。限定されない例としては、薬学的に受容可能な塩（あるいは「生理学的に受容可能な塩」と呼ばれる）、および好適な位置でアルキル化またはアシル化されている化合物である。修飾は、化合物の生物学的活性に影響を及ぼし、場合によっては、親化合物における活性を増加させることが可能である。この事は、誘導体を調製し、既知の方法に従い、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害するその能力を分析することによって容易に判断することが可能である。
【０２０９】
一般的合成法
【０２１０】
【化２８】
2010526812.tif 000040
【０２１１】
段階１：化学式Ａ１の化合物および化学式Ａ２の化合物は、有機溶媒中で、例えば、アセトン中で、硫酸、塩酸、氷酢酸等の酸触媒の存在下にて反応され、化学式Ａ３の化合物を生じる。
【０２１２】
段階２：化学式Ａ３の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒、あるいは溶離液であるアルコール溶媒の混合物とともに、ウェルク−Ｏ、キラルパックＡＤ、キラルパックＯＤ等のキラル固定相を用いて、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等によって、純粋な（＞９５％エーテル抽出物）エナンチオマー、Ａ４、およびＡ５に分離することが可能である。
【０２１３】
もう一つの方法として、化学式Ａ３の化合物は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、エチレングリコール等の結晶化溶媒中で、あるいは水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、エチレングリコール等から成る結晶化共溶媒の混合物中で、ブルシン、キニーネ、シンコニン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン等のキラルアミンとともに、ジアステレオマー塩を形成することによって、エナンチオマー、Ａ４、およびＡ５に分解することが可能である。
【０２１４】
さらに、Ａ３、Ａ４、およびＡ５内におけるＲ１２上のエステル置換基の加水分解は、塩基性条件下において、例えば、約室温から１５０℃までの温度領域にて、２−メトキシ−エタノール、エタノール、またはメタノール等のアルコール溶媒中で、あるいはＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を用いた処理によって行うことが可能である。
【０２１５】
【化２９】
2010526812.tif 000041
【０２１６】
段階１：化学式Ｂ１の化合物は、約２０℃から８０℃までの温度領域にて、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の有機溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ハロゲン化ベンジルマグネシウム、トリエチルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下にて、好適に置換されるアルキル化試薬を用いてアルキル化され、化学式Ｂ２の化合物を生じる。
【０２１７】
段階２：化学式Ｂ２の化合物は、メタノール、エタノール、および溶離液である同類のもの等のアルコール溶媒とともに、ウェルク−Ｏ、キラルパックＡＤ、キラルパックＯＤ等のキラル固定相を用いて、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等によって、純粋な（＞９５％エーテル抽出物）エナンチオマー、Ｂ３、およびＢ４に分離される。
【０２１８】
もう一つの方法として、化学式Ｂ２の化合物は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、エチレングリコール等の結晶化溶媒中で、ブルシン、キニーネ、シンコニン、エフェドリン、α−メチルベンジルアミン等のキラルアミンとともに、ジアステレオマー塩を形成することによって分解することが可能である。
【０２１９】
段階３：Ｂ３またはＢ４内におけるＲ１２上のエステル置換基の加水分解は、塩基性条件下において、例えば、約室温から１５０℃までの温度領域にて、２−メトキシ−エタノール、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いた処理によって行うことが可能である。
【０２２０】
もう一つの方法として、Ｂ３またはＢ４内におけるＲ１２上のエステル置換基の還元は、還元条件下において、例えば、約０℃から７０℃までの温度領域にて、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等のエーテル溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを、あるいは約室温から８０℃までの温度領域にて、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によって行うことが可能である。
【０２２１】
もう一つの方法として、アルキル基の付加は、例えば、約０℃から７０℃までの温度領域にて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒中で、ハロゲンが塩素、臭素、ヨウ素であるハロゲン化アルキルマグネシウムを用いた処理によって、あるいはアルキルリチウム試薬を用いた処理によって行うことが可能である。
【０２２２】
【化３０】
2010526812.tif 000042
【０２２３】
段階１：化学式Ｂ１の化合物は、メタノール、エタノール、および溶離液である同類のもの等のアルコール溶媒とともに、ウェルク−Ｏ、キラルパックＡＤ、キラルパックＯＤ等のキラル固定相を用いて、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等によって、純粋な（＞９５％エーテル抽出物）エナンチオマー、Ｃ１、およびＣ２に分離される。
【０２２４】
段階２：化学式Ｃ１およびＣ２の化合物は、約２０℃から８０℃までの温度領域にて、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の有機溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ハロゲン化ベンジルマグネシウム、トリエチルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下にて、好適に置換されるアルキル化試薬を用いて独立してアルキル化し、化学式Ｂ３およびＢ４の化合物をそれぞれ生じることが可能である。
【０２２５】
さらに、Ｂ３またはＢ４内におけるＲ１２上のエステル置換基の加水分解は、塩基性条件下において、例えば、約室温から１５０℃までの温度領域にて、２−メトキシ−エタノール、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いた処理によって行うことが可能である。
【０２２６】
もう一つの方法として、Ｂ３またはＢ４内におけるＲ１２上のエステル置換基の還元は、還元条件下において、例えば、約０℃から７０℃までの温度領域にて、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等のエーテル溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを、あるいは約室温から８０℃までの温度領域にて、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によって行うことが可能である。
【０２２７】
もう一つの方法として、アルキル基の付加は、例えば、約０℃から７０℃までの温度領域にて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒中で、ハロゲンが塩素、臭素、ヨウ素であるハロゲン化アルキルマグネシウムを用いた処理によって、あるいはアルキルリチウム試薬を用いた処理によって行うことが可能である。
【実施例】
【０２２８】
（実施例１）
【０２２９】
【化３１】
2010526812.tif 000043
（±）−６′−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２３０】
２００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃まで加熱し、その後、ブロモ酢酸エチルエステル（１３．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩８０℃で撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ込んだ。その後、その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を混合し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、水分がなくなるまで濃縮した。得られた茶色の油を５００ｍＬのＴＨＦ中で溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（５０ｍＬ、ＴＨＦ中にて１．０Ｍ）を加えた。得られたスラリーを、７２時間室温で撹拌した。この反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液で注意深く冷却し、１時間撹拌した。それを濾過し、濾液を濃縮して粗精製油とし、ジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）にかけて、白色の固体であり、融点が１８６℃から１８８℃である４．２９ｇ（２６％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｏ５・１／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，７．８７．実測値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，７．９７。
（実施例２）
【０２３１】
【化３２】
2010526812.tif 000044
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２３２】
実施例２ａ：１００ｍＬのジクロロメタン中における（±）−６′−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例１、３．４４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（３．２６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で塩化メタンスルホニル（１．９５ｍｌ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１８時間室温で撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化で、灰白色の固体である４．７４ｇ（１００％）の（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマンが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３３】
実施例２ｂ：２０ｍＬのＤＭＦ中における３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ、鉱油中において分散率６０％）を少しずつ加えた。その混合物を、１０分間室温で撹拌した。このスラリーに、（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例２ａ、０．５７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間室温で撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨが４になるまで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で、白色の固体である０．４５ｇ（７９％）の（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマンが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）２．１０−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中における（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例２ｂ、０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩６０℃で加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化で、白色の固体であり、融点が２２３℃から２２５℃である０．３０ｇ（７７％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７１．６９；Ｈ，７．８９，Ｎ，５．５７．計算値：Ｃ，７１．６６；Ｈ，７．７４，Ｎ，５．５４。
（実施例３）
【０２３５】
【化３３】
2010526812.tif 000045
（±）−６′−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２３６】
１００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その後、３−ブロモプロパノール（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を７５時間６０℃で撹拌し、その後、水に注ぎ込み、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが６になるまで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。その混合有機抽出液を、塩水および水で洗浄した。濃縮した後、その粗精製油を、ヘキサン中における３３％酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体（２．２ｇ、２６％）であり、融点が１７５℃から１７７℃である表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０（ｂｒ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４Ｏ５・１／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，８．０８．実測値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，８．０５。
（実施例４）
【０２３７】
【化３４】
2010526812.tif 000046
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２３８】
実施例４ａ：２５ｍＬのジクロロメタン中における（±）−６′−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例３、２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化メタンスルホニル（２．１４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え。その混合物を３時間室温で撹拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製し、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、灰白色の固体である２．０ｇ（７１％）の（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマンが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．
【０２３９】
室温で２５ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例４ａ、０．８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．１８６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、鉱油中において分散率６０％）を少しずつ加えた。その反応混合物を２時間室温で撹拌し、その後、水に注ぎ込んだ。それを酢酸エチルで抽出し、混合有機抽出液を塩水および水で洗浄し、濃縮した。得られた残留物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、一晩還流させる為に加熱した。その反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ  で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化し、融点が２３９℃から２４１℃である０．５ｇ（７７％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，７．７０，Ｎ，５．７３．実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，７．５１，Ｎ，５．４４。
【０２４０】
（実施例５）
【０２４１】
【化３５】
2010526812.tif 000047
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２４２】
１０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−スルホン酸トルエン（０．７８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、１５分間１００℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その粗精製反応混合物を水に注ぎ込み、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが１未満になるまで酸性化した。濾過で灰白色の固体を生じさせ、これを２０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した。その混合物を一晩室温で撹拌し、その後１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨが６になるように調整した。それを酢酸エチルで抽出し、その混合有機抽出液を塩水および水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）で固体が生じた。ジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶で、白色の固体であり、融点が２１８℃から２２０℃である０．５８ｇ（４８％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２  Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４Ｏ６・Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，７．８８．実測値：Ｃ，６７．７４；Ｈ，７．５１。
【０２４３】
（実施例６）
【０２４４】
【化３６】
2010526812.tif 000048
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２４５】
室温で２５ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例４ａ、０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、鉱油中において分散率６０％）を少しずつ加えた。その反応混合物を３時間室温で撹拌し、その後、水に注ぎ込んだ。それを酢酸エチルで抽出し、その混合有機抽出液を塩水および水で洗浄した。有機抽出液を濃縮して残留物が生じ、これを２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、５日間還流させる為に加熱した。その反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出液を混合し、塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をその後、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化し、淡褐色の固体であり、融点が２０９℃から２１１℃である０．０８ｇ（１９％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４における計算値：４７６．２６７５（Ｍ＋）；実測値４７６．２６７４。
【０２４６】
（実施例７）
【０２４７】
【化３７】
2010526812.tif 000049
（±）−６′−（ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸
【０２４８】
２０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃まで加熱し、その後、ブロモ酢酸エチルエステル（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩８０℃で撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ込んだ。その混合物をその後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、水分がなくなるまで濃縮した。得られた残留物を５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、２０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。その混合物を１時間室温で撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが６になるように調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、水分がなくなるまで濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで、白色の固体であり、融点が２２７℃から２２９℃である０．３０ｇ（１７％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３０Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，７．０９．実測値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，７．２３。
【０２４９】
（実施例８）
【０２５０】
【化３８】
2010526812.tif 000050
（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸
【０２５１】
実施例８ａ：３５０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１８．５ｇ）に、炭酸カリウム（１２．８ｇ）を加え、得られた混合物を１２５℃まで加熱した。２−ブロモイソ酪酸エチル（１３．５ｇ）を加え、その混合物を１５分間１２５℃で撹拌した。この反応混合物を９００ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ込み、その後、酢酸エチルで抽出した。その混合有機抽出液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタンを加え、得られた固体を濾過で除去した。その溶液をその後濃縮し、クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、灰白色の固体である８．３２ｇの（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステルが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４６．５Ｈｚ），１．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．８Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４９．６Ｈｚ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
８０ｍＬのＴＨＦおよび４０ｍＬのＥｔＯＨ中における（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例８ａ、５．８７ｇ）に、室温で１２．２ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。この混合物を１．５時間７５℃まで加熱した。その反応混合物を濃縮し、水を加えた。それをｐＨが４になるまで酸性化し、得られた固体を濾過によって分離し、水で洗浄した。湿式ケーキを、３５ｍＬのＥｔＯＨおよび４０ｍＬの水から再結晶化した。その粗精製生成物（純度８４％）をクロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、その後、１５ｍＬのＥｔＯＨおよび２０ｍＬの水から再結晶化して、白色の固体であり、融点が１４５℃から１４７℃である１．２６ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｂｒ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４６．３Ｈｚ），１．９７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３４．３Ｈｚ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｏ６・２／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，６９．５１；Ｈ，７．６３．実測値：Ｃ，６９．７７；Ｈ，７．６４。
【０２５３】
（実施例９）
【０２５４】
【化３９】
2010526812.tif 000051
（＋）−（Ｒ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸
【０２５５】
実施例９ａ：（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例８ａ、１０ｇ）を、流動速度が１８０ｍＬ／分であるキラルパックＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）のカラム貫流（８８／２２  ｖ／ｖ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）アイソクラチック上のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離し、二つの別個のエナンチオマー（それぞれ４ｇ）を生じた。分析キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μＭ、ヘキサン中で１％濃度のＥｔＯＨ、流動速度１．５ｍＬ／分、５μＬ注入、２５４ｎＭ、室温）は、より速く溶出するエナンチオマー（保持時間は４分）およびより遅く溶出するエナンチオマー（保持時間は５分）が、それぞれ９９％エーテル抽出物および９８％エーテル抽出物であるエナンチオマー純度を有することを示した。より速く溶出するエナンチオマーを、旋光度、ＮＭＲ、およびＸ線に基づいて、白色の固体であり、融点が１６６℃から１６７℃である（＋）−（Ｒ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステルとして同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４４．１Ｈｚ），１．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４８．３Ｈｚ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３８Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，７．９４．実測値：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．９０。
【０２５６】
室温で１２ｍＬのＴＨＦおよび６ｍＬのＥｔＯＨ中における（＋）−（Ｒ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例９ａ、１．０３ｇ）の溶液に、２ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液（アルドリッチ）を加えた。この混合物を、４．２５時間７５℃まで加熱した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨが１になるまで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで三回抽出した。そのエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油が生じた。その粗精製油を２ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、３ｍＬのヘキサンを加え、その混合物を濃縮した。ヘキサンの存在下において濃縮し、およびその後、高真空下において４５℃で一晩乾燥して、灰白色の泡固体であり、融点が９９℃から１０１℃であり、旋光度が正である７８８ｍｇ（８１％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４８．８Ｈｚ），１．９７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４５．８Ｈｚ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｏ６・１／４Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，７．５８．実測値：Ｃ，７０．４８；Ｈ，７．４９。
【０２５７】
（実施例１０）
【０２５８】
【化４０】
2010526812.tif 000052
（−）−（Ｓ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸
【０２５９】
実施例１０ａ：（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例８ａ、１０ｇ）を、流動速度が１８０ｍＬ／分であるキラルパックＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）のカラム貫流（８８／２２  ｖ／ｖ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）アイソクラチック上のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離し、二つの別個のエナンチオマー（それぞれ４ｇ）が生じた。分析キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μＭ、ヘキサン中で１％濃度のＥｔＯＨ、流動速度１．５ｍＬ／分、５μＬ注入、２５４ｎＭ、室温）は、より速く溶出するエナンチオマー（保持時間は４分）および遅く溶出するエナンチオマー（保持時間は５分）が、それぞれ９９％エーテル抽出物および９８％エーテル抽出物であるエナンチオマー純度を有することを示した。より遅く溶出するエナンチオマーを、旋光度、ＮＭＲ、およびＸ線に基づいて、白色の固体であり、融点が１６６℃から１６７℃である（−）−（Ｓ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステルとして同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４４．１Ｈｚ），１．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．６Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４８．３Ｈｚ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３８Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，７．９４．実測値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，７．９６。
【０２６０】
もう一つの方法として、１．７５ｍＬのＤＭＦ中における（−）−（Ｓ）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例２７、０．５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１８３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。２−ブロモイソ酪酸エチル（０．３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間４０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を、８ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンの１：１混合物で希釈した。ＮａＯＨ（８ｍＬ、０．５Ｎ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（二回）、０．５Ｎ  ＨＣｌ、および塩水で洗浄した。その有機溶液を、その後、水分がなくなるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によるさらなる精製で、白色の固体であり、融点が１６５℃から１６６℃である（−）−（Ｓ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）−ジメチル酢酸エチルエステル（０．０８ｇ）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲは上記に報告されたものと同一である；Ｃ２９Ｈ３８Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，７．９４．実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，７．９９。
【０２６１】
表題化合物を、実施例９に記載されるのと同様の方法で、（−）−（Ｓ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例１０ａ）から調製した。表題化合物を、融点が８８℃から９６℃である白色の泡として分離した。表題化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータは実施例９のものと同一であり、実施例９とは対照的に、表題化合物は負の旋光度を有した。Ｃ２７Ｈ３４Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７１．３４；Ｈ，７．５４．実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，７．６６。
【０２６２】
（実施例１１）
【０２６３】
【化４１】
2010526812.tif 000053
（±）−６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２６４】
室温で５ｍＬのＴＨＦ中における（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステル（実施例８ａ、０．４ｇ）に、ＴＨＦ中における１．６ｍＬの１Ｍ水素化アルミニウムリチウムを加えた。この混合物を１．２５時間室温で撹拌し、０℃にて飽和ロッシェル塩溶液で冷却した。その混合物を１時間室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０％から４０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製と、その後の６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶化で、灰白色の固体であり、融点が１８８℃から１８９℃である０．２１４ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｏ５・１／４Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７２．８６；Ｈ，８．２７．実測値：Ｃ，７２．８９；Ｈ，８．１６．ＨＲＭＳ計算値４４０．２５６３（Ｍ＋），実測値４４０．２５６４。
【０２６５】
（実施例１２）
【０２６６】
【化４２】
2010526812.tif 000054
４−［（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）−］酪酸
【０２６７】
１０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１．１１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−ブロモ酪酸エチル（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２５分間８５℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過によって分離した。固体を５０ｍＬの１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが５になるまで酸性化した。その溶液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。その混合有機抽出液を、塩水および水で洗浄した。濃縮後、その粗精製生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体であり、融点が１７３℃から１７４℃である０．３５ｇ（２５％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｏ６・１／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７０．１０；Ｈ，７．４５．実測値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，７．４９。
【０２６８】
（実施例１３）
【０２６９】
【化４３】
2010526812.tif 000055
（±）−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２７０】
５０ｍＬのＴＨＦ中における４−［（（±）−６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）−］酪酸（実施例１２、０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０ｍＬのＢＨ３（ＴＨＦ中において１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え。その混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了していないことを示した。さらに、ＢＨ３／ＴＨＦ（１０ｍＬ）をその混合物に加え、混合物を３時間４０℃まで加熱した。反応はまだ完了しなかった。その混合物をその後、ＭｅＯＨで冷却し、水分がなくなるまで濃縮した。残留物をその後、５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、５ｍＬの水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中において１Ｍ）を室温で加えた。その混合物を一晩室温で撹拌し、その後、飽和ロッシェル塩溶液で冷却し、１時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機抽出液を塩水および水で洗浄した。ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：１０：１００）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、白色の固体であり、融点が２３５℃から２３６℃である０．２８ｇ（３１％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，６．０Ｈｚ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３６Ｏ５・３／４Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７１．４２；Ｈ，８．３２．実測値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，８．０８。
【０２７１】
（実施例１４）
【０２７２】
【化４４】
2010526812.tif 000056
（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）アセトアミド
【０２７３】
１０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸（実施例７、０．３ｇ）に、塩化アンモニウム（０．１９ｇ）、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ）、およびＨＯＢｔ（０．１２ｇ）を加えた。この混合物に、室温で０．２５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。この混合物を１５時間室温で撹拌し、その後２時間６０℃で撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０％から１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製、およびその後の１：１．２  ｖ／ｖ  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶化で、固体であり、融点が２２０℃から２２１℃である１７１ｍｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），），１．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ５・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．６３；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．２０．実測値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．２７．ＨＲＭＳ計算値．４２６．２２８０（［Ｍ＋Ｈ］＋），実測値４２６．２２８２。
【０２７４】
（実施例１５）
【０２７５】
【化４５】
2010526812.tif 000057
（±）−６−アリルオキシ−６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２７６】
３００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１１．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化アリル（７．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１０分間８５℃で撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過によって分離した。この粗精製混合物を、５：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの生成物が生じた。より遅く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が１４３℃から１４４℃である４．４ｇ（３６％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２１．９，１０．２，５．１Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，１．５Ｈｚ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３２Ｏ４における理論計算値：Ｃ，７６．４４；Ｈ，７．９０．実測値：Ｃ，７６．４２；Ｈ，７．９８。
【０２７７】
（実施例１６）
【０２７８】
【化４６】
2010526812.tif 000058
（±）−６，６′−ビスアリルオキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２７９】
３００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１１．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化アリル（７．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１０分間８５℃で撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過によって分離した。この粗精製混合物を、５：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの生成物が生じた。より速く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が９８℃から１００℃である４．８ｇ（３６％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８，１１．４，５．１Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．９９（ＡＢｑ，４Ｈ，ＪＡＢ＝１４．１Ｈｚ，ΔνＡＢ＝３４．７Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３６Ｏ４：Ｃにおける理論計算値，７７．６４；Ｈ，８．０９．実測値：Ｃ，７７．４０；Ｈ，８．０５。
【０２８０】
（実施例１７）
【０２８１】
【化４７】
2010526812.tif 000059
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［３−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２８２】
室温で５０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例４ａ、２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．７７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、鉱油中において分散率６０％）を少しずつ加えた。この反応混合物を２時間室温で撹拌し、水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過によって分離し、６０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ）中に再溶解した。この溶液に５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加え、得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。その反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが６になるまで酸性化し、２５ｍＬになるまで濃縮した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、その混合有機抽出液を塩水および水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）による精製で、二つの生成物が生じた。より遅く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が２１７℃から２１９℃である０．２２ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９３−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５：５２０．２９３７（Ｍ＋）；ｆｏｕｎｄ：５２０．２９３２。
【０２８３】
（実施例１８）
【０２８４】
【化４８】
2010526812.tif 000060
（±）−６′−ヒドロキシ−６−［３−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２８５】
室温で５０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６′−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例４ａ、２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（０．７７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、鉱油中において分散率６０％）を少しずつ加えた。この反応混合物を２時間室温で撹拌し、水に注ぎ込んだ。その沈殿物を濾過によって分離し、６０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ）中に再溶解した。この溶液に５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加え、得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。その反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨが６になるまで酸性化し、２５ｍＬになるまで濃縮した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、混合有機抽出液を塩水および水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）による精製で、二つの生成物が生じた。より速く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が２０８℃から２１０℃である０．０９５ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５における計算値：５２０．２９３７（Ｍ＋）；実測値：５２０．２９４０。
【０２８６】
（実施例１９）
【０２８７】
【化４９】
2010526812.tif 000061
（±）−６′−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２８８】
実施例１９ａ：ＤＭＦ（１９ｍＬ）中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．３０２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間８５℃で電子レンジ下においてマイクロ波を照射した。室温まで冷却した後、その反応混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）に注ぎ込んだ。得られた水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その混合ＥｔＯＡｃ抽出液をその後、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水（１０％）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１８分にわたって１０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの成分を伴う４０ｇサイズカラムを用いたＩＳＣＯコンビフラッシュシステムによって精製し、白色の泡（０．３ｇ、２４％）である（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸エチルエステルが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ），４５４（Ｍ＋）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３４Ｏ６における計算値：４５４．２３５５（Ｍ＋）；実測値：４５４．２３６３。
【０２８９】
室温で１ｍＬのＴＨＦ中における０．５３ｍＬの３．０Ｍ塩化メチルマグネシウムの溶液に、４ｍＬのＴＨＦ中における（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸エチルエステル（実施例１９ａ、０．３ｇ）の溶液を加えた。１．２時間撹拌した後、さらに０．２ｍＬの３．０Ｍ塩化メチルマグネシウムをこの反応混合物に加えた。さらに５０分の撹拌の後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水）溶液で注意深く冷却した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その混合有機抽出液を０．５Ｍ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、および濃縮の後、その粗精製物質を、１：２  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンである一つのシリカゲルパッドに通した。その濾液を濃縮し、１：２０  ｖ／ｖ  ＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化した。得られた固体をＥｔＯＨ中でスラリーにして、残余のＴＨＦを除去した。表題化合物は、白色の固体（２０８ｍｇ）であり、融点は２２７℃から２２９℃であるものが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｏ５・１／２Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．３０．実測値：Ｃ，７２．２０；Ｈ，８．２６．ＨＲＭＳ計算値４４１．２６４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；実測値４４１．２６３９。
【０２９０】
（実施例２０）
【０２９１】
【化５０】
2010526812.tif 000062
（±）−（６′−メトキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸
【０２９２】
１００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨードメタン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが開始物質とモノメチル化した生成物の比が２６：１１であることを示すまで、この混合物を室温で撹拌した。この混合物に、ブロモ酢酸エチル（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過によって分離した。得られた粗精製混合物を、２５ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。その後、５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ｐＨが３になるまで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。その混合有機抽出液を、塩水および水で洗浄した。濃縮の後、その粗精製生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配溶離を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの生成物が生じた。より速く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が１９５℃から１９７℃である０．４６ｇ（１０％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３２Ｏ６・１／４Ｈ２Ｏにおける計算値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，７．３６．実測値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，７．３０。
【０２９３】
（実施例２１）
【０２９４】
【化５１】
2010526812.tif 000063
（±）−［（４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６，６′−ジイル）ビス（オキシ）］−ビス酢酸
【０２９５】
１００ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨードメタン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣが開始物質とモノメチル化した生成物の比が２６：１１であることを示すまで、この混合物を室温で撹拌した。この混合物に、ブロモ酢酸エチル（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で一晩撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過によって分離した。得られた粗精製混合物を、２５ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。その後、５ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ｐＨが３になるまで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。その混合有機抽出液を、塩水および水で洗浄した。濃縮の後、その粗精製生成物を、１：１ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチルまでの勾配溶離を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの生成物が生じた。より遅く溶出する成分は、白色の固体であり、融点が２６０℃超過である０．５５ｇ（１１％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３２Ｏ８における理論計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．７１．実測値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．７１。
【０２９６】
（実施例２２）
【０２９７】
【化５２】
2010526812.tif 000064
（±）−６，６′−ジヒドロキシ−５−アリル−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０２９８】
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中における（±）−６−アリルオキシ−６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例１５、０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間２３０℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その混合物をその後、氷／水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を０．５Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗精製生成物をその後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン、１：１）によってさらに精製し、白色の固体であり、融点が１０２℃から１０４℃である０．６ｇの表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，２．２，２．２Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，５．９Ｈｚ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３２Ｏ  ４における理論計算値：Ｃ，７６．４４；Ｈ，７．９０．実測値：Ｃ，７６．６３；Ｈ，８．２９。
【０２９９】
（実施例２３）
【０３００】
【化５３】
2010526812.tif 000065
（±）−６，６′−ジヒドロキシ−５，５′−ジアリル−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０３０１】
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中における（±）−６，６′−ビスアリルオキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（実施例１６、１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間２４５℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その混合物をその後、氷／水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を０．５Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗精製生成物をその後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン、１：１）によってさらに精製し、白色の固体であり、融点が９５℃から９７℃である０．１２ｇ（１２％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４３（ｓ，２Ｈ），６．１３−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．９，２．２９，２．２Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．９，５．９Ｈｚ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３６Ｏ４における計算値（Ｍ＋）：４４８．２６１４；実測値４４８．２６１６。
【０３０２】
（実施例２４）
【０３０３】
【化５４】
2010526812.tif 000066
（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０３０４】
表題化合物を、ＴＣＩアメリカ社より購入した。
【０３０５】
（実施例２５）
【０３０６】
【化５５】
2010526812.tif 000067
（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸ベンジルエステル
【０３０７】
２０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、α−ブロモ酢酸ベンジルエステル（２．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、１５分間８５℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物は濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン、１：４）で、白色の固体であり、融点が６０℃から６５℃である０．８ｇ（２９％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊａｂ＝２４Ｈｚ，Δνａｂ＝１１３Ｈｚ），１．９５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊａｂ＝２４Ｈｚ，Δνａｂ＝１０５Ｈｚ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ３２Ｈ３６Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，７．０２．実測値：Ｃ，７４．１９；Ｈ，７．０２。
【０３０８】
（実施例２６）
【０３０９】
【化５６】
2010526812.tif 000068
（±）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）酢酸−
５（Ｒ）−メチル−２（Ｓ）−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１（Ｒ）−シクロヘキシルエステル
【０３１０】
１０ｍＬのＤＭＦ中における（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）塩化酢酸シクロヘキシル（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、１５分間８５℃で電子レンジ中にてマイクロ波を照射した。その反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）で、白色の固体であり、融点が８８℃から９３℃である０．２３ｇ（１９％）の表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、二つのジアステレオマー）：δ７．３１−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７３３（ｓ，１Ｈ），６．７３０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３，（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．３．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２０Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８１（ｓ，３Ｈ），１．５７５（ｓ，３Ｈ），１．５６５（ｓ，３Ｈ），１．５６３（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２２４（ｓ，３Ｈ），１．２１９（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ４１Ｈ５２Ｏ６・２／３Ｈ２Ｏにおける理論計算値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，８．２３．実測値：Ｃ，７５．１９；Ｈ，８．１５。
【０３１１】
（実施例２７）
【０３１２】
【化５７】
2010526812.tif 000069
（−）−（Ｓ）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０３１３】
（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（ＴＣＩアメリカ社より購入、２０ｇ）を、流動速度が１８０ｍＬ／分（２２０ｎＭ）であるキラルパックＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）のカラム貫流（８８／２２  ｖ／ｖ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）アイソクラチック上のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離し、二つの別個のエナンチオマー（それぞれ９ｇ）が生じた。分析キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μＭ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ比は９５：５：０．１、流動速度２ｍＬ／分、５μＬ注入、２５４ｎＭ、室温）は、より速く溶出するエナンチオマー（保持時間は８．１分）およびより遅く溶出するエナンチオマー（保持時間は１０．７分）は、それぞれ１００％エーテル抽出物および９９％エーテル抽出物であるエナンチオマー純度を有することを示した。
【０３１４】
より遅く溶出するエナンチオマーは負の旋光度を示した。１．７５ｍＬのＤＭＦ中におけるこのエナンチオマー（０．５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．１８３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。２−ブロモイソ酪酸エチル（０．３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間４０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を、８ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンの１：１混合物で希釈した。ＮａＯＨ（８ｍＬ、０．５Ｎ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（二回）、０．５Ｎ  ＨＣｌ、および塩水で洗浄した。有機溶液を、その後水分がなくなるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によるさらなる精製で、白色の固体であり、融点が１６５℃から１６６℃である０．０８ｇ（１２％）のエナンチオマーである（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）−ジメチル酢酸エチルエステルが生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６２（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４４．３Ｈｚ），１．９５８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．９Ｈｚ，ΔνＡＢ＝４８．１Ｈｚ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５２４（ｓ，３Ｈ），１．５１９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３８Ｏ６における理論計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，７．９４．実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，７．９９．このエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ（９５／５／０．１）、１ｍＬ／分、１０μｌ注入、２５℃、２８０ｎＭ、反応時間は７．０５分）によって得られた基準試料（実施例１０ａ）との比較に基づいて、（−）−（Ｓ）−（６′−ヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン−６−イルオキシ）ジメチル酢酸エチルエステルとして同定した。それ故、表題化合物（より遅く溶出するエナンチオマー）を、（−）−（Ｓ）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマンとして測定した。
【０３１５】
（実施例２８）
【０３１６】
【化５８】
2010526812.tif 000070
（＋）−（Ｒ）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン
【０３１７】
（±）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマン（ＴＣＩアメリカ社より購入、２０ｇ）を、流動速度が１８０ｍＬ／分（２２０ｎＭ）であるキラルパックＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）のカラム貫流（８８／２２  ｖ／ｖ  ＣＯ２／ＥｔＯＨ）アイソクラチック上のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離し、二つの別個のエナンチオマー（それぞれ９ｇ）が生じた。分析キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径５μＭ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ比は９５：５：０．１、流動速度２ｍＬ／分、５μＬ注入、２５４ｎＭ、室温）は、より速く溶出するエナンチオマー（保持時間は８．１分）およびより遅く溶出するエナンチオマー（保持時間は１０．７分）が、それぞれ１００％エーテル抽出物および９９％エーテル抽出物であるエナンチオマー純度を有することを示した。より速く溶出するエナンチオマー（白色の粉末）は正の旋光度を示した。より遅く溶出するエナンチオマー（実施例２７）に関する相関研究に基づいて、より速く溶出するエナンチオマーは、白色の固体であり、融点が９３℃から９９℃であり、１Ｈ  ＮＭＲが実施例２７と同一である（＋）−（Ｒ）−６，６′−ジヒドロキシ−４，４，４′，４′，７，７′−ヘキサメチル−２，２′−スピロビクロマンとして測定した。
【０３１８】
実施例２９：インビトロのＩＬ−６アッセイおよびＩＬ−８アッセイ
投薬濃度の化合物（０．２％ＤＭＳＯビヒクルを伴う）を一晩３７℃でＥＧＭ２ＭＶ細胞の培地中で温置し、３７℃で２０時間融合性のヒト肺動脈内皮細胞（ＨＰＡＥＣ）を植え付けた９６ウェルプレートに加え、その後３７℃でさらに４時間２ｎｇ／ｍｌの腫瘍壊死因子アルファを含む未使用の投薬媒体と交換した。その後、媒体を除去し、Ｒ＆Ｄシステムズ社のデュオセットのＥＬＩＳＡキットを用いた細胞によって分泌した、ＩＬ−６およびＩＬ−８の量を定量化するＥＬＩＳＡアッセイにおいて用いた。このアッセイからの化合物のデータを表１にて報告する。
【０３１９】
実施例３０：喘息のマウスモデル内の化合物を検査する為の手順
オスの生後５週間から６週間のＢａｌｂ／ＣＪマウスを、ジャクソン研究所（バーハーバー、メイン州）より入手した。全ての実験動物は、アセロジェニクス株式会社の施設内動物管理使用委員会に従って用いた。マウスは、０日目および１４日目に２ｍｇのミョウバン（イムジェクトアラム、ピアス社、ロックフォード、イリノイ州）内に吸着された２０μｇのオボアルブミン（カルビオケム社、ラホヤ、カリフォルニア州）を腹腔内投与することによって感作した。一群のマウスが生理食塩水を摂取し、陰性の対照動物としての役割を果たした。マウスは、エアロネブ噴霧器（バクスコエレクトロニクス社、ウィルミントン、ノースカロライナ州）と連結したプレキシグラスの暴露室中にて、３日連続（２８日目、２９日目、および３０日目）で２５分間のオボアルブミン（１％［ｗｔ／ｖｏｌ］）へのエアロゾル暴露によって厳密に検査された。実験用化合物は、グリコフロール／ＰＥＧ３００／トゥイーン（３５％／５５％／１０％）（シグマアルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン州）中に溶解された。動物は、調査の２６日目から３２日目に試験化合物またはビヒクル（投与量は６ｍＬ／ｋｇ）を経口で投与した。２８日目、２９日目、および３０日目のエアロゾル誘発試験の２時間前、および３２日目の気道反応性測定の１時間前に、化合物またはビヒクルを投与した。
【０３２０】
メタコリン惹起性の気道反応性は３２日目に評価した。メタコリンは、濃度を増加させながら（０．３７５ｍｇ／ｍｌ、０．７７ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌ）抑制されないマウスに投与した。メタコリンに対する気道抵抗の増加が、暴露（分析時間は合計６分）の最中および後に、強化休止、（Ｐｅｎｈ）値として測定された。マウスはその後ケタミン／キシラジンの過剰摂取で人道的に安楽死させ、血漿試料を薬物濃度の決定の為に集めた。データは、ビヒクル対照と比較したＭｃＨ投薬濃度曲線下面積に対するＰｅｎＨの阻害率（％）として提示される。
【０３２１】
データ分析は、ソフトウェアパッケージ、ＪＭＰ（ＳＡＳ研究所株式会社、カリー、ノースカロライナ州）を用いて行った。ダネット多重比較を、治療群平均をビヒクル対照群と比較する為に用いた。０．０５未満のＰ値は統計的に有効であると見なされた。データ（表１）は、ビヒクル対照と比較したＭｃＨ投薬濃度曲線下面積に対するＰｅｎＨの阻害率（％）として提示される。
【０３２２】
【表４】
2010526812.tif 000071
2010526812.tif 000072
2010526812.tif 000073
2010526812.tif 000074
2010526812.tif 000075
【国際調査報告】
2010526812.tif 000095