(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物に関する：    ［化１］2010514705.tif 000063式中、式（Ｉ）の置換基はそれぞれ、本明細書で定義する通りである。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物、及びβ−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病及び他の疾患などの慢性神経変性疾患の治療への式（Ｉ）で表される化合物の使用にも関する。【選択図】なし
2010514705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物：
【化１】
2010514705.tif 000049
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、ＳＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］。
【請求項２】
次式Ｉａ：
【化２】
2010514705.tif 000050
［式中、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、ＳＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
を有する、請求項１に記載の化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項３】
次式Ｉｂ：
【化３】
2010514705.tif 000051
［式中、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
２個のヒドロキシ基は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
を有する、請求項１に記載の化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項４】
下記からなる群から選択された請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
（１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミド；
（８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチル；
（１０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（１１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸；
（１３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸メチル；
（１４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸；
（１５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチル；
（１７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（１８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（２２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸ベンジル；
（２６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（２７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（２８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル；
（２９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（３０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミド；及び
（３１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）Ｒ２とＲ３が共に、−ＣＯ−ＣＨ３であり、Ｒ１、Ａｒ、及びＺが請求項１に定義する通りである前記式Ｉａの化合物について、
（ｉ）硫酸などの酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）、及び無水酢酸などの低級脂肪酸無水物を還流で反応させて、化合物２を得るステップ、
【化４】
2010514705.tif 000052
（ｉｉ）化合物２を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、等モルのＡｒＮＨ２でアシル化して、Ａｒが請求項１に定義する通りである化合物３を得るステップ、
【化５】
2010514705.tif 000053
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１及びＺが請求項１に定義する通りであるＲ１ＺＨ（アルコール又はアミン）でアシル化又はエステル化して、本発明の式Ｉａの特定化合物を得るステップ、
【化６】
2010514705.tif 000054
（ｉｖ）化合物Ｉａを、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなど適当な溶媒に溶解し、濃アンモニア水又はアンモニアでアミノ分解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸カリウムで加水分解し、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドでエステル交換して、本発明の式Ｉａの別の特定化合物、すなわち式Ｉｂの化合物を得るステップ
【化７】
2010514705.tif 000055
を含み、或いは
ｂ）Ｒ１、Ａｒ、及びＺが請求項１に定義する通りである式Ｉｂの化合物について、
（ｉ）硫酸、強酸型イオン交換樹脂など酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）を、メタノール又はエタノールなどＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである脂肪アルコールＲＯＨと還流で反応させて、化合物２を得るステップ、
【化８】
2010514705.tif 000056
（ｉｉ）トルエン−ｐ−スルホン酸又は三フッ化ホウ素などのプロトン酸又はルイス酸の触媒作用下に、化合物２を、ＴＨＦ又はトルエンなどの不活性溶媒中、アセトンなどＲ３及びＲ４がＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４のケトンと還流で反応させて、ケタール化合物３を得るステップ、
【化９】
2010514705.tif 000057
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物３に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物４を得るステップ、
【化１０】
2010514705.tif 000058
（ｉｖ）化合物４を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、ＡｒＮＨ２でアシル化して、化合物５を得るステップ、
【化１１】
2010514705.tif 000059
（ｖ）化合物５を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物５に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物６を得るステップ、
【化１２】
2010514705.tif 000060
（ｖｉ）化合物６を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１及びＺが上記に定義する通りであるＲ１ＺＨ（アルコール又はアミン）でエステル化又はアシル化して、化合物７を得るステップ、
【化１３】
2010514705.tif 000061
（ｖｉｉ）化合物７を、メタノール又はエタノールなど適当な溶媒に溶解し、塩酸又は硫酸など適量のプロトン酸の触媒作用下に、脱保護し、アセトニド基を除去して、本発明の式Ｉｂの特定化合物を得るステップ
【化１４】
2010514705.tif 000062
を含む方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び少なくとも１種の医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される関連疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の製造への式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用。
【請求項８】
β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される前記関連疾患が、アルツハイマー病、アミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、置換酒石酸の誘導体、それを調製する方法、それを含む医薬組成物、並びにβ−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病及び他の疾患などの慢性神経変性疾患を治療及び／又は予防するための医薬品を調製するためのβ−セクレターゼ阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
［背景技術］
アルツハイマー病は、臨床的には進行性記憶減退及び認知障害、並びにセルフケア能力の最終的喪失として発現し、病理学的には神経細胞内部での神経原線維変化、及び細胞外老人斑の発生を特徴とする、よく知られた慢性神経変性疾患である。老人斑の主な構成要素には、様々な長さの一連のβ−アミロイドペプチドであるＡβが含まれる。
【０００３】
Ａβは、３９〜４３個のアミノ酸を含有するポリペプチドであり、β−アミロイド前駆体タンパク質であるβ−ＡＰＰに由来する。生体内でのβ−ＡＰＰの切断には、非アミロイド経路とアミロイド経路の２つの経路がある。非アミロイド経路では、α−セクレターゼ、γ−セクレターゼによってβ−ＡＰＰが切断され、Ａβが生じないことを意味する。アミロイド経路では、β−セｂクレターゼによってβ−ＡＰＰがＮ末端で切断され、Ａβ配列全体を含むβ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）が生成し、続いてγ−セクレターゼによってβ−ＣＴＦが切断され、Ａβが生じることを意味する。
【０００４】
β−セクレターゼは、Ａｓｐプロテアーゼに属し、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、又はメマプシン−２（Ｓｉｎｈａ  Ｓ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＪＰ、Ｂａｒｂｏｕｒ  Ｒら：Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻（６７６１号）：５３７〜５４０頁）とも呼ばれる。Ａβの産生と代謝、解離と凝集が不均衡であるため、異常量のＡβが徐々に凝集して、老人斑を生じ、続いて神経原線維変化、小膠細胞の炎症、ニューロンアポトーシス、神経伝達物質欠損などを含めて病理学的変化を招き、最終的に老年認知症をもたらす。β−セクレターゼは、Ａβ産生の律速酵素である。したがって、β−セクレターゼの活性を阻害して、Ａβ産生を低減又は阻止し、それによってＡβの含有量を低減し、老人斑の生成を招く脳におけるＡβの凝集を予防することによって、アルツハイマー病を予防また治療することが可能である（Ｈａｒｄｙ  Ｊ、Ｄｅｎｎｉｓ  ＤＪ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９７巻：３５３〜３５６頁）。一方では、Ａβの凝集又は沈着によって誘発されるアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患も予防また治療することが可能である。
【０００５】
ＢＡＣＥ１遺伝子ノックアウトマウスは、脳においてＡβを産生せず、実質的に正常に生存し、さらに推定されるように、あまりに非常な副作用を生じることなく、Ａβの産生を阻止することによって、Ａβの凝集又は沈着によって誘発される疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患を予防又は治療することが可能であったことを実証した（Ｒｏｂｅｒｄｓ  ＳＬ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ、Ｂａｓｉ  Ｇら：Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ、２００１年、１０巻（１２号）：１３１７〜１３２４頁）。
【０００６】
［発明の内容］
本発明の目的は、β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病など、並びにアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患など関連神経変性疾患を、β−セクレターゼの活性を阻害して、β−アミロイドペプチドを生じるβ−セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体タンパク質の代謝を低減又は阻止して、それによってβ−アミロイドペプチドの含有量を低減し、老人斑の生成を招く脳におけるβ−アミロイドペプチドの凝集を予防することによって治療又は予防するのに使用されるβ−セクレターゼ阻害剤を探求及び開発することである。
【０００７】
研究によって、本発明者らは、次式Ｉの化合物がβ−セクレターゼを阻害する活性を有し、β−アミロイドペプチドを生じるβ−セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体タンパク質の代謝を低減することができ、それによってβ−アミロイドペプチドの含有量を低減し、生体内でのβ−アミロイドペプチドの凝集又は沈着を予防することを発見する。したがって、β−セクレターゼ阻害剤は、β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病など、並びにアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患など関連神経変性疾患を治療又は予防するのに使用することができる。
【０００８】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物：
【化１】
2010514705.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、ＳＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。
【０００９】
好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物：
【化２】
2010514705.tif 000004
［式中、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）−Ａｒ１、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ１、ＳＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。
【００１０】
さらに好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物：
【化３】
2010514705.tif 000005
［式中、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、又はＡｒ１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルＡｒ２］、ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２、ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はＡｒ２］−を介して配置され、
Ａｒ、Ａｒ１、及びＡｒ２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２、−ＳＯＮ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又はアルケニル］２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
２個のヒドロキシ基は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。
【００１１】
上記式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物のＲ１については、その定義である「Ｃ１〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルキル」は、より好ましくはＣ１〜Ｃ６直鎖状又は分枝状アルキルであり、その定義である「Ｃ２〜Ｃ２２直鎖状又は分枝状アルケニル」は、より好ましくはＣ２〜Ｃ６直鎖状又は分枝状アルケニルである。
【００１２】
好ましくは、下記の式Ｉａの化合物：
（１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミド；
又はそれらのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物が選択される。
【００１３】
さらに好ましくは、下記の式Ｉｂの化合物：
（８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチル；
（１０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（１１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸；
（１３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸メチル；
（１４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸；
（１５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチル；
（１７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（１８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（２２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸ベンジル；
（２６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（２７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（２８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル；
（２９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（３０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキシ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミド；
（３１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
又はそれらのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物が選択される。
【００１４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の適当な医薬として許容される塩、溶媒和物、又は水和物にも関する。ここで、医薬として許容される塩としては、式Ｉの化合物と塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、及び硝酸など様々な無機酸とによって生成された塩、並びにマレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、パルミック（ｐａｌｍｉｃ）酸など様々な有機酸とによって生成された塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物のいくつかは、水又は様々な有機溶媒で結晶化又は再結晶化することができ、この場合、様々な溶媒和物を生成することができる。本発明は、水和物を含めて、化学量論的溶媒和物、及び凍結乾燥で生成した不定量の水を含む化合物を包含する。
【００１５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の様々な異性体にも関する。本発明の化合物の一部分は、光学異性体又は互変異性体の形で存在してもよく、それらのすべての可能な形、特に純粋な異性体の形は、本発明の範囲内である。異性体の異なる形を、様々な従来の手段で異性体の他の形から分離又は分割してもよく、或いはある種の異性体を、様々な従来の合成方法、又は立体特異的若しくは不斉合成方法で得ることができる。式Ｉの化合物は、常備使用向けであるので、純粋な形、例えば少なくとも６０％、より適切には７５％、より好ましくは８５％、最も好ましくは少なくとも９８％（％は重量百分率を指す）の純度で用いるほうがよいことが理解され得る。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を調製する方法に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物（それぞれ、下記に化合物の下位クラス構造で表して記載する）を調製する方法を提供する。
【００１７】
式Ｉａの化合物（ここで、Ｒ２とＲ３は共に、−ＣＯ−ＣＨ３であり、Ｒ１、Ａｒ、及びＺは上記に定義する通りである）を調製する方法は、以下の通り記載される。
（ｉ）硫酸などの酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）と無水酢酸などの低級脂肪酸無水物を還流で反応させて、化合物２を得るステップ；
【化４】
2010514705.tif 000006
（ｉｉ）化合物２を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、等モルのＡｒＮＨ２でアシル化して、化合物３（ここで、Ａｒは上記に定義する通りである）を得るステップ；
【化５】
2010514705.tif 000007
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１ＺＨ（アルコール又はアミン）（ここで、Ｒ１及びＺは上記に定義する通りである）でアシル化又はエステル化して、本発明の式Ｉａの特定化合物を得るステップ；
【化６】
2010514705.tif 000008
（ｉｖ）化合物Ｉａを、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなど適当な溶媒に溶解し、濃アンモニア水又はアンモニアでアミノ分解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸カリウムで加水分解し、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドでエステル交換して、本発明の式Ｉｂの特定化合物を得るステップ。
【化７】
2010514705.tif 000009
【００１８】
式Ｉｂの化合物（Ｒ１、Ａｒ、及びＺは上記に定義する通りである）を調製する方法は、以下の通り記載される。
（ｉ）硫酸、強酸型イオン交換樹脂など酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）を、メタノール又はエタノールなどの脂肪アルコールＲＯＨ（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）と還流で反応させて、化合物２を得るステップ；
【化８】
2010514705.tif 000010
（ｉｉ）トルエン−ｐ−スルホン酸又は三フッ化ホウ素などのプロトン酸又はルイス酸の触媒作用下に、化合物２を、ＴＨＦ又はトルエンなどの不活性溶媒中、アセトンなど式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４のケトン（ここで、Ｒ３及びＲ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである）と還流で反応させて、ケタール化合物３を得るステップ；
【化９】
2010514705.tif 000011
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物３に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物４を得るステップ；
【化１０】
2010514705.tif 000012
（ｉｖ）化合物４を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、ＡｒＮＨ２でアシル化して、化合物５を得るステップ；
【化１１】
2010514705.tif 000013
（ｖ）化合物５を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物５に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物６を得るステップ；
【化１２】
2010514705.tif 000014
（ｖｉ）化合物６を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１ＺＨ（アルコール又はアミン）（ここで、Ｒ１及びＺは上記に定義する通りである）でエステル化又はアシル化して、化合物７を得るステップ；
【化１３】
2010514705.tif 000015
（ｖｉｉ）化合物７を、メタノール又はエタノールなど適当な溶媒に溶解し、塩酸又は硫酸など適量のプロトン酸の触媒作用下に、脱保護し、アセトニド基を除去して、本発明の式Ｉｂの特定化合物を得るステップ。
【化１４】
2010514705.tif 000016
【００１９】
本発明の式Ｉの化合物の調製に関するさらに詳細な情報については、実施例を参照されたい。
【００２０】
別の一態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び少なくとも１種の医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の一態様では、本発明は、Ａβの凝集又は沈着によって誘発される疾患の治療及び予防用の医薬品の製造への式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用に関する。この疾患としては、アルツハイマー病、アミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、単独で使用してもよく、或いは医薬として許容される担体又は賦形剤と共に医薬組成物の形で使用してもよい。医薬組成物の形で使用するとき、有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び１種又は複数の医薬として許容される担体又は賦形剤を組み合わせ、成分を適当なモードで混合、造粒、圧縮、又は溶解することによって適切な投与形態又は剤形に作製する。
【００２３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、次の経路：経口、スプレーによる吸入、直腸、経鼻、膣、局所、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、又は脳注射若しくは注入などの非経口のいずれかで投与してもよく、或いは外植したリザーバーを用いて投与してもよく、経口、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。さらに、本発明の化合物又はそれを含む医薬組成物が、中性神経系を治療するのに有効となり得るには、脳室内投与経路が、それによって化合物の可能な相対的に低い血液脳関門透過性を克服して好ましい。
【００２４】
本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位投与剤形で投与してもよい。剤形は、液体の形でも、固体の形でもよい。液体の形としては、真溶液、コロイド、微粒子、乳濁液、懸濁液が挙げられる。他の形としては、錠剤、カプセル剤、滴下丸剤、エアゾール、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、坐剤、注射用凍結乾燥粉末、包接体、インプラント、貼付剤、リニメント剤などが挙げられる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、さらによく使用される担体を含んでもよく、担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清タンパク質などの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝液、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリンエステルの混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜ろう、ラノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の担体の量は、１重量％〜９８重量％、通常約８０重量％であってもよい。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝液などを、担体に直接溶解してもよい。
【００２６】
経口錠剤及びカプセル剤は、賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸などの充填剤、ステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカなどの滑沢剤、馬鈴薯デンプンなどの崩壊剤、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される保湿剤を含んでもよい。錠剤を、薬剤学において既知の方法で被覆してもよい。
【００２７】
経口溶液は、水及び油の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、又はエリキシルとして作製してもよく、或いは乾燥生成物として作製し、使用する前に水又は他の媒体を添加してもよい。この液体製剤は、従来の添加剤、例えばソルビトール、セルロースジエチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用グリースなどの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレアート、アラビアゴムなどの乳化剤；又はアーモンド油などの非水性担体（おそらく食用油を含む）、グリセリン、エチレングリコール、又はエタノールなどのグリース；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、ソルビン酸などの防腐剤を含んでもよい。望むなら、矯味剤又は着色剤を添加してもよい。
【００２８】
坐剤は、従来の坐剤基材を含んでもよく、カカオバター、他のグリセリド又は蜜ろうなどの賦形剤は、室温で固体状態であるが、体温で溶融して薬物を放出する。
【００２９】
非経胃投与では、液体剤形は、通常、化合物及び無菌化担体で作製される。好ましい担体は水である。選択された担体及び薬物濃度に応じて、化合物を担体に溶解し、又は懸濁液に作製することができる。注射溶液を作製するとき、まず化合物を水に溶解し、次いで濾過及び無菌化した後、封入ビン又はアンプルに包装する。
【００３０】
皮膚への局所塗布では、本発明の化合物は、軟膏剤、ローション剤、又はクリーム剤の適当な形に作製してもよく、この場合、活性成分を１種又は複数の担体（複数可）に懸濁又は溶解する。軟膏剤に使用される担体としては、鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、ローション剤及びクリーム剤に使用される担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアリン酸エステル、Ｔｗｅｅｎ  ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンザノール、及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
投与モードに応じて、医薬品は、０．１重量％、より適切には１０重量％〜６０重量％の活性成分を含有してもよい。それでも、医薬品が単位投与量を含むとき、単位投与量はそれぞれ、１〜５００ｍｇの活性成分を含むほうがよい。
【００３２】
さらに、様々な患者を対象とする本明細書に記載された化合物の投与用量及び方式は、年齢、体重、性別、患者の自然の健康状態及び栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝率、疾患の重症度、並びに診断／治療のための医師による主観的判断など様々な要因に依存する。好ましい投与用量は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。
【００３３】
式Ｉの化合物の最適の投与用量及び間隔は、化合物の特性、並びに投与形態、経路、及び部位などの外的条件によって決定され、最適投与用量は、従来の技法に従って決定できることが理解されよう。一方、最適治療期間、すなわち所定の期間内の式Ｉの化合物の１日当たりの投与量は、当技術分野において周知の方法で決定できることも理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であり、決して本発明を限定するものと理解されるべきでない。
【００３５】
化合物の融点は、ＲＹ−１融点装置を使用して確定し、この温度計は較正しなかった。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺａｂＳｐｅｃ高分解能質量分析計（分解能１０００）を使用して確定した。１Ｈ  ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超電導ＮＭＲ分光計を使用して確定し、使用周波数は、１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚであった。比旋光度は、ＰＥ−２４３Ｂ旋光計（λＮａ＝５８９ｎｍ）を使用して確定し、温度は２０℃であった。
【実施例】
【００３６】
実施例１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
【化１５】
2010514705.tif 000017
【００３７】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物の調製
１０．００ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）のＬ−酒石酸を、３１．５ｍｌの無水酢酸に溶解し、それに０．３ｍｌの濃硫酸を撹拌しながら添加した。得られた混合物を還流するまでゆっくり加熱し、４０分間連続的に撹拌し、続いて室温にまで冷却した。固体を沈殿させ、濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄して、１０．００ｇの黄色がかった固体を得た。収率６９．４％。
【００３８】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸の調製
３．３０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物を、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴中、それに、６ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．１９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の２−ナフチルアミンを滴下し、続いて反応が完了するまで４時間撹拌した。得られた反応生成物を、４％重炭酸ナトリウム溶液で約８のｐＨにアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１Ｍ  ＨＣｌで１〜２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、次いで得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって４．６０ｇの白色固体を得た。収率８３．９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６０．１（［Ｍ＋１］＋，１００）、３１８（３２）。
【００３９】
ステップ３  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
０．３６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸及び０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて室温で２時間撹拌しながら反応させた。反応によって得られた固体を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶離して、０．２２ｇの白色固体を得た。収率４１．４％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−１４．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．４９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，ＣＨ）、７．１８〜７．２４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．３９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ８としての計算値：５２０．１８４６、実測値：５２０．１８３１。
【００４０】
実施例２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
【化１６】
2010514705.tif 000018
【００４１】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸の調製
７．４９ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と６．４１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のｐ−フェノキシアニリンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、８．９７ｇの灰色固体を得た。収率６４．８％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−１０．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、６．９０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．８８（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０２．１（［Ｍ＋１］＋，１００）、３６０．０（３６）。
【００４２】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸と１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．６０ｇの白色固体を得た。収率５８．３％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋７．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３１（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、４．５１（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、６．９８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．２７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ９としての計算値：５４８．１７９１、実測値：５４８．１７９１。
【００４３】
実施例３  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
【化１７】
2010514705.tif 000019
実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。収率４８．０％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、５．７４（２Ｈ，ｓ，２×ＣＨ）、６．８９（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５４（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ９としての計算値：５００．１７９５、実測値：５００．１７８０。
【００４４】
実施例４  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
【化１８】
2010514705.tif 000020
【００４５】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸の調製
５．２ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と５．３０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のｐ−フェノキシアニリンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、６．４０ｇの黄色がかった固体を得た。収率６２．７％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−１０．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、０．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、１．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．７４（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３７．１（［Ｍ＋１］＋，１００）、３３５．９（１６）。
【００４６】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
１．５０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸と０．７０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。収率５９．８％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１７．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ３）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．３８（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、４．５８（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，ＣＨ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２５〜７．３１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．９０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５８４．０（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【００４７】
実施例５  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
【化１９】
2010514705.tif 000021
【００４８】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸
７．４３ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と７．２０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−イソフタル酸ジメチルを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、１０．００ｇの黄色がかった油状物を得た。収率７０．１％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−６．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．４８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．７７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２６．０（［Ｍ＋１］＋，１００）、３８４．０（２２）。
【００４９】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
１．５０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸と０．７６ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．１０ｇの白色固体を得た。収率５３．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−８．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．９５（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、４．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，ＣＨ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ，ＣＨ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７０６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、８．４５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ１２としての計算値：５８６．１７９９、実測値：５８６．１７７７。
【００５０】
実施例６  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
【化２０】
2010514705.tif 000022
【００５１】
実施例５で調製した１．５０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．４２ｇの白色固体を得た。収率２０．８％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．１０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、４．３３（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、４．５０（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ１２としての計算値：５７２．１６４２、実測値：５７２．１６６１。
【００５２】
実施例７  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミドの調製
【化２１】
2010514705.tif 000023
【００５３】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸の調製
２．１６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と１．０７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、２．８０ｇの白色固体を得た。収率８６．７％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２３（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、４．３７（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、７．１９〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１３．７０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２４．０（［Ｍ＋１］＋，１００）、９１．０（２０）。
【００５４】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミドの調製
１．２４ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸と０．６７ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．８０ｇの白色固体を得た。収率４３．４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９４（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．３４（１Ｈ，ｂｒ，×ＣＨ２）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４．３５（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、４．６４（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，ＣＨ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，ＣＨ）、６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７．２７〜７．３３（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８２．０（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【００５５】
実施例８  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルの調製
【化２２】
2010514705.tif 000024
【００５６】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの調製
８．５９ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを、２００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに３９．４ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを３０分以内にゆっくり滴下し、続いて撹拌しながら、室温で１時間反応させた。得られた反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１Ｍ  ＨＣｌで２〜３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、及び酢酸エチルで順々に溶離して、それによって６．８ｇの黄色がかった油状物を得た。収率８４．６％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−５１．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．８４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，ＣＨ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，ＣＨ）、９．７６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）。
【００５７】
ステップ２  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルの調製
６．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステル及び３．７８ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを１４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに５．９６ｇ（４４ｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び９．０８ｇ（４４ｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて室温で２時間反応させた。反応によって得られた固体物を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶離して、７．８ｇの無色油状物を得た。収率８６．４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，ＪＨＨ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ３）、１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ２）、４．４４〜４．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，ＣＨ）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，ＣＨ）、６．８２（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．２６〜７．３８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【００５８】
ステップ３  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸の調製
７．５６ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルを３００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに２４．６ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを３０分以内にゆっくり滴下し、続いて撹拌しながら、室温で１時間反応させた。得られた反応生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を、１Ｍ  ＨＣｌで２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって６．５ｇの黄色がかった油状物を得た。収率９４．４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．５８〜４．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、７．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．３１〜７．３７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、１１．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）。
【００５９】
ステップ４  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルの調製
０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸及び０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて撹拌しながら、室温で２時間反応させた。反応によって得られた固体物を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離して、０．２５ｇの無色油状物で得た。収率５８．５％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−３３．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４１（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、３．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ２）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ２）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，ＣＨ）、７．２６〜７．３２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２７．１（［Ｍ＋１］＋，１００）、９１．２（３２）。
【００６０】
ステップ５  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルの調製
０．２０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、それに、０．５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、続いて還流で８時間反応させた。得られた反応生成物を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶離して、０．１０ｇの白色固体を得た。収率５５．２％、ｍｐ：２０５〜２０６℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋９０．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２８〜４．５０（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８６．１（Ｍ＋，４０）、１９４．０（９２）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ６としての計算値：３８６．１４７８、実測値：３８６．１４９０。
【００６１】
実施例９  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
【化２３】
2010514705.tif 000025
【００６２】
ステップ１  メチルＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル−Ｌ−フェンプロバメートの調製
実施例８で調製した０．５６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．８８ｇの無色油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率１００．０％。
【００６３】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
０．６０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のメチルＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル−Ｌ−フェンプロバメートを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率５５．１％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８６．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２７〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、４．５８（Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．２９（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４００．１（Ｍ＋，３０）、１９４．０（６２）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６としての計算値：４００．１６３４、実測値：４００．１６２３。
【００６４】
実施例１０  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸の調製
【化２４】
2010514705.tif 000026
実施例９で調製した０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに、１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、続いて撹拌しながら、室温で４時間反応させた。得られた反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１Ｍ  ＨＣｌで２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって０．０７ｇの白色固体を得た。収率３６．２％、ｍｐ：２３６〜２３８℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１１８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．２８〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、４．５５（Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．５８（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．３０（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８７．１（［Ｍ＋１］＋，１００）、９１．０（８２）。
【００６５】
実施例１１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
【化２５】
2010514705.tif 000027
【００６６】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例８で調製した０．６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．４２ｇの無色油状物を得た。収率４４．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−３４．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４０（７Ｈ，ｍ，２×ＣＨ３及び１／２×ＣＨ２）、１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、２．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ２）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．２３〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３２．２（Ｍ＋，３５）、１７６．１（８４）、９１．１（１００）。
【００６７】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
０．４０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．１１ｇの白色固体を得た。収率２９．４％、ｍｐ：１５３〜１５４℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８３．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２６〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．６０（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９２．１（Ｍ＋，２０）、２５８．１（９２）、９１．０（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６としての計算値：３９２．１９４７、実測値：３９２．１９５１。
【００６８】
実施例１２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸の調製
【化２６】
2010514705.tif 000028
実施例８で調製した０．４０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．０５ｇの白色固体を得た。収率７．７％、ｍｐ：１７７〜１７８℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１０６°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．２８〜４．４８（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７３．２（［Ｍ＋１］＋，１００）、３１８．４（４０）、２７４．４（７２）。
【００６９】
実施例１３  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製
【化２７】
2010514705.tif 000029
【００７０】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ酪酸メチルの調製
実施例８で調製した１．６８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．２０ｇの無色油状物を得た。収率５２．９％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−３３．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ２）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ）、７．２２〜７．３４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７８．１（Ｍ＋，３５）、１８６（６３）、１７６．１（１００）、９１．１（９８）。
【００７１】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製
１．２０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ酪酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３７．３％、ｍｐ：１４２〜１４５℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８４．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２７〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．５９（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３８．１（Ｍ＋，１０）、２０４．１（８４）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ６としての計算値：３３８．１４７８、実測値：３３８．１４８０。
【００７２】
実施例１４  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸の調製
【化２８】
2010514705.tif 000030
実施例１３で調製した０．４０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．２０ｇの白色固体を得た。収率５２．２％、ｍｐ：１６９〜１７０℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８６．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．２６〜４．３８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．５７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．００（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２５．２（［Ｍ＋１］＋，１００）、１９４．１（１８）、９１．１（４７）。
【００７３】
実施例１５  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸の調製
【化２９】
2010514705.tif 000031
実施例１１で調製した０．５０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率６２．２％、ｍｐ：２３６〜２３８℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋８０．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．２７〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．６０（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；１１．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７９．２（［Ｍ＋１］＋，１００）、９１．１（１７）。
【００７４】
実施例１６  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチルの調製
【化３０】
2010514705.tif 000032
【００７５】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
実施例８で調製した２．８０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び２．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−イソフタル酸ジメチルを、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．７０ｇの白色固体を得た。ｍｐ：１４６〜１４７℃、収率３６．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−４７．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４６（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ２）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ２）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．２２〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、１０．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７０．２（Ｍ＋，６５）、２０９．１（５１）、１７６．１（９８）、９１．１（１００）。
【００７６】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸メチルの調製
１．１０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−イソフタル酸ジメチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３９．７％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１３７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．５８（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、４．２７〜４．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３０．０（Ｍ＋，１５）、１９４．０（４９）、９１．０（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ８としての計算値：４３０．１３７６、実測値：４３０．１３６１。
【００７７】
実施例１７  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフチル−２−カルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
【化３１】
2010514705.tif 000033
【００７８】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルの調製
実施例８で調製した６．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステル、及び５．０３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の２−ナフチルアミンを、実施例８のステップ２における手順に従って反応させて、８．５ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率８７．９％。
【００７９】
ステップ２  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸の調製
８．０９ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルを３００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、実施例８のステップ３における手順に従って反応させて、６．０ｇの黄色がかった固体を得た。収率７７．４％、ｍｐ：１６８〜１６９℃、比旋光度［α］Ｄ２０＝−４４．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．９０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．４０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、１３．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１６．２（［Ｍ＋１］＋，１００）、１４３．２（１９）。
【００８０】
ステップ３  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルの調製
１．２８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸と０．８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）安息香酸メチルを、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．２４ｇの無色油状物を得た。収率６７．１％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−５８．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，ＣＨ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．４１〜７．４９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．６６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．９２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．４５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６としての計算値：４６２．１７９１、実測値：４６２．１７８８。
【００８１】
ステップ４  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
１．１０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．８０ｇの白色固体を得た。収率７９．６％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１７４．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６８Ｈｚ，ＣＨ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，×ＣＨ２）、４．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ２）、６．０２（２Ｈ，ｂｒ，２×ＯＨ）、７．４０〜７．４９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６９〜７．９１（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８．４７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、９．８６（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２２．０（Ｍ＋，４５）、１４３．２（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６としての計算値：４２２．１４８０、実測値：４２２．１４８０。
【００８２】
実施例１８  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフチル−２−カルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
【化３２】
2010514705.tif 000034
【００８３】
ステップ１  Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例１７で調製した０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．７０ｇの白色固体を得た。ｍｐ：１３０〜１３１℃、収率７４．８％、比旋光度［α］Ｄ２０＝−６１．６°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４０（７Ｈ，ｍ，２×ＣＨ３及び１／２×ＣＨ２）、１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，ＣＨ２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ２）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２×ＣＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．８９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、８．３４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．３９（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６としての計算値：４６８．２２６０、実測値：４６８．２２６１。
【００８４】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
０．５０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．２２ｇの白色固体を得た。収率４８．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，ＣＨ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７２〜７．８７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２８．２（Ｍ＋，６０）、２５８．１（３０）、１４３．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６としての計算値：４２８．１９４７、実測値：４２８．１９４７。
【００８５】
実施例１９  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
【化３３】
2010514705.tif 000035
実施例１で調製した０．４５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、及び０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、撹拌しながら、室温で１２時間反応させ、濾過した。得られた母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離して、０．２８ｇの油状物を得た。収率４１．４％、収率７４．７％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１２９．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．２８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８〜７．９３（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６としての計算値：４３６．１６３７、実測値：４３６．１６３７。
【００８６】
実施例２０  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
【化３４】
2010514705.tif 000036
【００８７】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．０８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率４２．７％。
【００８８】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
０．４５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２４ｇの白色固体を得た。収率６１．０％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１１３．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ３）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＣＨ２）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ２）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，ＯＨ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ７としての計算値：４９２．１８９７、実測値：４９２．１９０１。
【００８９】
実施例２１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
【化３５】
2010514705.tif 000037
実施例２で調製した０．５０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２５ｇの白色固体を得た。収率５９．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１３８．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ２）、４．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ２）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７としての計算値：４６４．１５８４、実測値：４６４．１５９０。
【００９０】
実施例２２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
【化３６】
2010514705.tif 000038
実施例３で調製した０．６４ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３３ｇの白色固体を得た。収率６１．０％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１２０．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７としての計算値：４１６．１５８４、実測値：４１６．１５８９。
【００９１】
実施例２３  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
【化３７】
2010514705.tif 000039
【００９２】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
実施例１で調製した１．８０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸、及び０．７７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．４５ｇの白色固体を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率１９．６％。
【００９３】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
０．４５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２３ｇの白色固体を得た。収率６１．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１５７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ２）、２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，ＯＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７５〜７．７．８７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ６としての計算値：３７４．１４７８、実測値：３７４．１４６１。
【００９４】
実施例２４  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
【化３８】
2010514705.tif 000040
【００９５】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
実施例４で調製した１．５０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７４ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、２．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率９７．４％。
【００９６】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
０．９０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２２ｇの白色固体を得た。収率２７．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、０．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ２）、３．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ２）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，ＣＨ）、５．９２（２Ｈ，ｂｒ，２×ＯＨ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ７としての計算値：５２７．２６３２、実測値：５２７．２６３３。
【００９７】
実施例２５  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸ベンジルの調製
【化３９】
2010514705.tif 000041
【００９８】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製
実施例７で調製した１．２４ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．９８ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．６０ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率６０．５％。
【００９９】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸ベンジルの調製
０．４２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのベンジルアルコールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１０ｇの白色固体を得た。収率６１．２％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋６０．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。或いは、化合物（８）を合成する手順に従ってそれらを反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３９．７％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋１３７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．２５〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２及び２×ＣＨ）、５．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．２１〜３７（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ６としての計算値：４１４．１７９１、実測値：４１４．１７８５。
【０１００】
実施例２６  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
【化４０】
2010514705.tif 000042
【０１０１】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．６７ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率６０．３％。
【０１０２】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
０．４５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２８ｇの白色固体を得た。収率７１．２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ２）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ７としての計算値：４８４．２２１０、実測値：４８４．２２１３。
【０１０３】
実施例２７  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
【化４１】
2010514705.tif 000043
実施例５で調製した０．７２ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３４ｇの白色固体を得た。収率５５．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．８９（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、４．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、７．１７〜７．２８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ１２としての計算値：５８６．１７９９、実測値：５８６．１７７７。
【０１０４】
実施例２８  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製
【化４２】
2010514705.tif 000044
実施例４で調製した０．５０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル、及び０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１５ｇの白色固体を得た。収率３５．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、０．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、４．３４〜４．４９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ及びＣＨ２）、５．８７（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５００．１（［Ｍ＋１］＋，１００）。
【０１０５】
実施例２９  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
【化４３】
2010514705.tif 000045
【０１０６】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
実施例１で調製した２．００ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸、及び１．１０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＮ−３−クロロフェニルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率３３．４％。
【０１０７】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
０．６０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミド、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率５９．３％、比旋光度［α］Ｄ２０＝＋２６．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．２３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、３．７６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、４．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，ＣＨ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＯＨ）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＯＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，，ＡｒＨ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３０〜７．８９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｃｌとしての計算値：４５３．１４５５、実測値：４５３．１４４９。
【０１０８】
実施例３０  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製
【化４４】
2010514705.tif 000046
【０１０９】
ステップ１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製
実施例４で調製した２．３７ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．１０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率２９．７％。
【０１１０】
ステップ２  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製
０．３２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミド、０．０２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを５ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．０８ｇの白色固体を得た。収率２８．９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ３）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ２）、１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．２２（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、３．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、４．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＯＨ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．００（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥ１−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｃｌとしての計算値：５３０．２２９６、実測値：５３０．２２９５。
【０１１１】
実施例３１  Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
【化４５】
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実施例６で調製した０．３４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル、０．０２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを、５ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１６ｇの白色固体を得た。収率５５．２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、４．３３〜４．５０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ及びＣＨ２）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．１９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０としての計算値：４８８．１４３１、実測値：４８８．１４４９。
【０１１２】
実施例３２  ＢＡＣＥ１阻害活性の確定
ＢＡＣＥ１（１．０Ｕ／ｍｌ）、ＢＡＣＥ１の基質（７５０ｎＭ  Ｒｈ−ＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−Ｑｕｅｎｃｈｅｒ）、本発明の化合物（１００μＭ）を含有する酢酸ナトリウム分析用緩衝溶液（５０ｎＭ、ｐＨ  ４．５）を、２５℃で６０分間インキュベートした。ＴＥＣＡＮＧＥＮｉｏｓ蛍光計を使用して、スリット幅１０ｎｍ、励起波長５３５ｎｍ、及び発光波長５８５ｎｍで、蛍光強度を確定した。
阻害率（％）＝｛１−［（Ｓ−Ｓ０）／（Ｃ−Ｃ０）］｝×１００％
Ｃ：６０分間インキュベートした後に確定した対照（ＢＡＣＥ１、基質、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｃ０：０分間インキュベートした後に確定した対照（ＢＡＣＥ１、基質、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｓ：６０分間インキュベートした後に確定した試料（ＢＡＣＥ１、基質、本発明の化合物、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｓ０：０分間インキュベートした後に確定した試料（ＢＡＣＥ１、基質、本発明の化合物、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
【０１１３】
ＢＡＣＥ１阻害活性の結果を表１に示した。
【表１】
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【国際調査報告】
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