(57)【要約】  本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６）との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。このような抗癌剤又は治療の例には、ドキソルビシン、シスプラチン及び電離放射線照射が含まれる。本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する方法も提供する。
2010532758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせ（該組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる）の治療的有効量の使用。
【請求項２】
抗癌剤又は治療が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、電離放射線、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者への投与が同時である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
患者への投与が順次である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤の一定量と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の一定量が使用され、並びに前記抗癌剤及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が同時に又は順次に投与されることが予定されることを特徴とする、癌の治療用医薬を製造するための方法。
【請求項６】
抗癌剤が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（該組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる）の治療的有効量の使用。
【請求項８】
抗癌剤又は治療が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、電離放射線、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌剤が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤を含む容器を含むキット。
【請求項１４】
抗癌剤が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤との併用治療の使用に関して患者に指示を与える印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ユーイング肉腫、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣並びに乳癌から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
癌が、ユーイング肉腫、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣並びに乳癌から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ユーイング肉腫、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣並びに乳癌から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項７に記載の使用。
【請求項２２】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項２４】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と腫瘍細胞の試料を接触させること、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤若しくは治療の何れとも接触されなかった腫瘍細胞又は前記抗癌剤若しくは治療のより低い濃度と接触された腫瘍細胞の同じ試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲレベルと比較することによって、前記抗癌剤又は治療が腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲのリン酸化を刺激するかどうかを決定すること、及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、試料腫瘍細胞が好ましく応答するかどうかを予想することを含む（腫瘍細胞中において、前記抗癌剤又は治療によって誘導されたｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルが高いほど、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、腫瘍細胞が好ましく応答する可能性がより大きい。）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する方法。
【請求項２５】
抗癌剤又は治療が腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲのリン酸化を刺激するかどうかを決定する工程の後に、及び試料腫瘍細胞が腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の組み合わせを用いた治療に対して好ましく応答するかどうかを予測する工程の前に、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の対照試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルと比較するさらなる工程を含む（腫瘍細胞の前記対照試料は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の前記組み合わせを用いた治療に対して好ましく応答することが知られている。）、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体又は抗体断片を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）の化合物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物がＯＳＩ−９０６を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、化学療法剤又は遺伝子標的化された抗癌剤を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、電離放射線、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療がドキソルビシン又はパクリタキセルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍細胞の試料が、ユーイング肉腫、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣又は乳癌細胞から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
腫瘍細胞の試料が腫瘍又は癌患者からの腫瘍生検である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の前に投与される、請求項４に記載の使用。
【請求項３５】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも２時間前に投与される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも４時間前に投与される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも６時間前に投与される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも１２時間前に投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも２４時間前に投与される、請求項３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌患者を治療するための組成物及び方法に関する。癌は、制御されない増殖、分化の欠如及び局所組織に侵入し、転移する能力を特徴とする幅広い細胞性悪性病変に対する総称である。これらの新生物性悪性病変は、様々な普及度で、体内のあらゆる組織及び臓器を冒す。
【背景技術】
【０００２】
様々な種類の癌を治療するために、ここ数十年にわたって多数の治療剤が開発されてきた。最も一般的に使用される種類の抗癌剤には、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド）、代謝抑制剤（例えば、メトトレキサート、葉酸アンタゴニスト及び５−フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）及びホルモン療法（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が含まれる。より最近になって、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）などの遺伝子標的療法が、癌治療において使用されることが増えている。
【０００３】
抗新生物薬は、理想的には、癌細胞を選択的に死滅させ、非悪性細胞に対するその毒性と比較して広い治療指数を有する。また、抗新生物薬は、薬物への長期的曝露後でさえ、悪性細胞に対するその効力を保持する。残念なことに、現行の化学療法はこのような理想的特性を有していない。逆に、多くは極めて狭い治療指数を有する。さらに、化学療法剤の致死的濃度を僅かに下回る濃度に曝露された癌細胞は、このような薬剤に対する耐性を極めてしばしば生じ、幾つかの他の抗新生物剤に対する交叉耐性も非常にしばしば生じる。さらに、何れの癌の種類に関しても、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤などのより新しい遺伝子標的療法を用いる場合でさえ、どの患者がある治療に対して応答する可能性があるかを予測することはしばしば不可能であり、従って、最も有効な治療を見出すために、しばしば、患者に対して多大なリスク及び不快感を伴うかなりの試行錯誤を必要とする。
【０００４】
従って、新生物及びその他の増殖性疾患に対するより効果的な治療に対する必要性及び何れの腫瘍が何れの治療に対して応答するかを決定するためのより有効な手段に対する必要性が存在する。既存の薬物の治療効果を増強するための戦略には、それらを投与するためのスケジュールを変化させること、及び他の抗癌剤又は生化学的調節剤と組み合わせたそれらの使用が含まれる。組み合わせ治療は、各薬剤単独の治療的に適切な用量の使用と比べて、より大きな効力及び減少した副作用をもたらし得る方法として周知である。幾つかの事例では、薬物の組み合わせの効力は加算的であるが（組み合わせの効力は、各薬物単独の効果の合計と概ね等しい。）、他の事例では、効果は相乗的である（組み合わせの効力は、単独で与えられた各薬物の効果の合計より大きい。）。
【０００５】
幾つかの抗癌剤及び治療は、腫瘍細胞アポトーシスを促進することによって、抗癌効果を発揮する。しかしながら、これらの薬剤は、腫瘍細胞中での生存促進及び抗アポトーシス経路を刺激するＡｋｔの活性化（及び上昇したｐＡｋｔレベル）を引き起こすことができるという事実によって、この効果は、しばしば制限される。（例えば、Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ５（６）：２３４−２４８；  Ｃｌａｒｋ，  Ａ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｍｏｌｅｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １：７０７−７１７；  Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３９８６−３９９７；  Ｋｉｍ，  Ｔ−Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１６７８−１６８２；  Ｇｕｐｔａ，  Ａ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：８８５−８９２；  Ｋｉｍ，  Ｉ−Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１７）：７９０２−７９１０；  Ｌｉ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７（５）：Ｒ５８９−Ｒ５９７；  ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ，  ＤＪ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：１６０５−１６１３；  Ｈａｎ，  Ｅ．  Ｋ−Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．（２００７）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．ｌ２１０３４３）。ＩＧＦ−１Ｒ、ｍＴＯＲ又はＡｋｔの阻害剤など、幾つかの薬剤がこのような抗癌剤及び治療のアポトーシス促進効果を強化することが報告されている（例えば、Ｗｅｎｄｅｌ，  Ｈ−Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２８：３３２−３３７；  Ｓｈｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１９８２−１９８８；  Ｂｅｕｖｉｎｋ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｃｅｌｌ  １２０：７４７−７５９；  Ｍｕｎｇａｍｕｒｉ，  Ｓ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（９）：４７１５−４７２４；  Ｗｕ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ４（２５）  ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７６−４５９８−４−２５；  Ｓｍｏｌｅｗｓｋｉ，  Ｐ．（２００６）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  １５（１０）：１２０１−１２２７；  Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，  Ｗ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０３１−７０４２；  Ｓｈｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７（１１）：９９２−１０００；  Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｌ．  （２００３）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １０：５６１−５７８；  Ｋｒｙｓｔａｌ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１：９１３−９２２；  Ｇｏｅｔｓｃｈ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１３：３１６−３２８；  Ｇｕｐｔａ，  Ａ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１８）：８２５６−８２６５；  Ｍｉｎ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｇｕｔ  ５４：５９１−６００；  Ｆｕｊｉｔａ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２（Ｓｕｐｐｌ．ｌ）：Ｓ２４−Ｓ２８；  米国特許出願公開第２００４／０２０９９３０号；  Ｈｕａｎｇ，  Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（２００７）  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．４７４８；  Ｗｅｓｔｆａｌｌ，  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４（１１）：１７６４−１７７１）。しかしながら、このような薬剤は、このような抗癌剤又は治療との組み合わせにおいて、加算的効果を生ずるに過ぎないという報告も為されてきた（Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，  Ｗ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．１０：７０３１−７０４２；  Ｈｏｐｆｎｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １３：１３５−１４９；  Ｂａｒａｄａｒｉ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｚ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３  ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ−２００５−９２０１４１；  Ｒｉｖｅｒａ，  Ｖ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５  （Ａｂｓ  ３８８７））。本明細書中に記載されている発明は、このような抗癌剤及び治療のアポトーシス促進効果を強化するために、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の新しいクラスを使用する新たな抗癌組み合わせ治療を提供する。これらの新しいＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、相対的に特異的であり、経口的に利用可能であり、小分子化合物である。
【０００６】
ＩＧＦ−１Ｒは、主としてＩＧＦ−１に結合するが、より低い親和性でＩＧＦ−ＩＩ及びインシュリンにも結合する膜貫通ＲＴＫである。ＩＧＦ−１受容体へのＩＧＦ−１の結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体自己リン酸化及び細胞基質（主要な基質は、ＩＲＳ１及びＳｈｃである。）のリン酸化をもたらす。リガンドによって活性化されたＩＧＦ−１Ｒは、正常な細胞中で有糸分裂活性を誘導し、異常な増殖において重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−１系の主な生理学的役割は、正常な増殖及び再生の促進である。過剰発現されたＩＧＦ−１Ｒ（１型インシュリン様増殖因子受容体）は、有糸分裂生成を開始させ、リガンド依存性新生物形質転換を促進することができる。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の確立及び維持に重要な役割を果たしている。上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの変異した発癌性形態は同定されていない。しかしながら、幾つかの発癌遺伝子がＩＧＦ−１及びＩＧＦ−１Ｒ発現に対して影響を及ぼすことが示されている。ＩＧＦ−１Ｒ発現の低下と形質転換に対する耐性の間の相関が観察されてきた。ＩＧＦ−１ＲのＲＮＡに対するｍＲＮＡアンチセンスへ細胞を曝露させることによって、幾つかのヒト腫瘍細胞株の軟寒天増殖が抑制される。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボ及びインビトロの両方で、アポトーシスへの進行を失わせる。野生型レベルを下回るＩＧＦ−１Ｒのレベルの減少は腫瘍細胞のアポトーシスをインビボで引き起こすことも示されている。ＩＧＦ−１Ｒの破壊がアポトーシスを引き起こす能力は、正常な非腫瘍原性細胞中において減弱しているように見受けられる。
【０００７】
ヒト腫瘍の発達において、ＩＧＦ−１経路は重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は、様々な腫瘍（乳房、大腸、肺、肉腫）中にしばしば見出され、悪性の表現型としばしば関連している。高い循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺、肺及び乳癌のリスクと強く相関している。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、インビトロ及びインビボにおいて、形質転換された表現型の確立及び維持のために必要とされる（Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ．  Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，  １９９９，  ２５３，  １−６）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの発癌遺伝子ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化されたＲａｓ、Ｒａｆ及びｖ−Ｓｒｃの形質転換活性にとって不可欠である。正常な繊維芽細胞中でのＩＧＦ−１Ｒの発現は新生物表現型を誘導し、次いで、新生物表現型は、インビボにおいて腫瘍を形成することができる。ＩＧＦ−１Ｒ発現は、足場非依存性増殖において重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−１Ｒは、化学療法、放射線及びサイトカインによって誘導されるアポトーシスから細胞を保護することも示されている。逆に、ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒ、三重螺旋形成又はアンチセンス発現ベクターによる内在性ＩＧＦ−１Ｒの阻害は、インビトロでの形質転換活性及び動物モデルでの腫瘍増殖を抑制させることが示されている。
【０００８】
タンパク質−チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブ・メシラートとしても知られる。）は、ＣＭＬの治療に関して、米国食品医薬品局によって承認されている。４−アニリノキナゾリン化合物であるＴａｒｃｅｖａＴＭ（塩酸エルロチニブ）も、ＦＤＡによって最近承認され、高い効力でＥＧＦ受容体キナーゼを選択的に阻害する。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性を直接阻害する化合物及びＩＧＦ−１Ｒ活性化を遮断することによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を低下させる抗体又はＩＧＦ−１Ｒ発現を遮断するアンチセンスオリゴヌクレオチドを抗腫瘍剤として使用するための開発は、多大な研究努力が注がれている分野である（例えば、Ｌａｒｓｓｏｎ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：２０９７−２１０１；  Ｉｂｒａｈｉｍ，  Ｙ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｙｅｅ，  Ｄ．（２００５）  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：９４４ｓ−９５０ｓ；  Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，  ＣＳ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２２１−２３０；  Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７：Ｒ５７０−Ｒ５７９（ＤＯＩ１０．１１８６／ｂｃｒ１０２８）；  Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｋ，  Ｍ．（２００４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９０：１８２５−１８２９；  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２３１−２３９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第2004/0209930号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】West, K. A. et al. (2002) Drug Resistance Updates 5 (6):234-248
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【非特許文献３６】Garcia-Echeverria, C. et al. (2004) Cancer Cell 5:231-239
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れにおいても、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させることが現在知られている、又は今後特徴付けられるあらゆる抗癌剤又は治療であり得る。一実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は化学療法剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような化学療法剤の例には、ドキソルビシン又はダウノルビシンなどのアントラサイクリン類；タモキシフェン；シスプラチン又はカルボプラチンなどのＤＮＡ損傷剤；キャンプトテシン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；並びにビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル（ｄｅｃｅｔａｘｅｌ）及びパクリタキセルなどの微小管を標的とする薬剤が含まれる。別の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は電離放射線の形態である。他の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は遺伝子標的化された抗癌剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような遺伝子標的化された抗癌剤の例には、ラパマイシン；ＣＣＩ−７７９又はＲＡＤ００１などのラパログ（すなわち、ラパマイシン類縁体）；トラスツズマブ及び汎Ａｋｔ阻害剤Ａ４４３６５４が含まれる。
【００１３】
前記方法の何れにおいても、本明細書中に記載されている本発明の組成物又はキットは、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、患者に投与したときにＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害する式（Ｉ）によって包含されるあらゆるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物であり得る。このような阻害剤の具体例は、米国特許公開ＵＳ２００６／０２３５０３１号（その全体が、本明細書中に組み込まれる。）に公開されており、本明細書中に記載されている実験において使用される化合物Ｄ（ＯＳ１−９０６）が含まれる。
【００１４】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、式：
【００１５】
【化１】
2010532758.tif 000003
又は医薬として許容されるその塩によって表される。
【００１６】
（Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、Ｎ又はＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、各々独立に、Ｎ又はＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも１つは、独立に、Ｎ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｑ１は、
【００１７】
【化２】
2010532758.tif 000004
（Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６は、各々独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１１）ｂｂ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６の少なくとも１つは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−である。）
Ｒ１は、不存在、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｅ１、Ｅ１１、Ｇ１及びＧ４１は、各々独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ２ａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合によって置換されている。）
又はＥ１、Ｅ１１若しくはＧ１は、場合によって、−（Ｗ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
又はＥ１、Ｅ１１、Ｇ１若しくはＧ４１は、場合によって、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合によって置換されている。）；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合によって置換されている。）；
又はＧ１１は、アリール−Ｃｏ−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃｏ−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル若しくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａｌ、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されている。）；
又はＧ１１はＣであり、Ｇ１１が結合している炭素と一緒に、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１及びＲ３３３ａ１は、各々独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル又はアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１置換基により場合によって置換されている。）；
又は−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１若しくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ若しくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ若しくは−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４若しくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ若しくはＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａの場合には、Ｒ２及びＲ３若しくはＲ２２２及びＲ３３３若しくはＲ２２２１及びＲ３３３１は、それぞれ、場合によって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１１置換基により場合によって置換されており、及び前記環は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２２２及びＲ３３３又はＲ２２２１及びＲ３３３１が結合している窒素以外に１つ又はそれ以上のヘテロ原子を場合によって含む。）；
Ｗ１及びＹ１は、各々独立に、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯＮ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１１１及びＧ１１１１は、各々独立に、Ｃｏ−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７７、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ５とＲ６は、場合によって、これらが結合している炭素原子と一緒に３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したＲ６９置換基で場合によって置換されており、及び前記環は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を場合によって含む。）；
Ｒ７、Ｒ７ａ及びＲ８は、各々独立に、アシル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロＣ３−１０アルキルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ３−８アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ４１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル若しくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ６９は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されている。）；
又は−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８及びＲ８８の場合には、場合によって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されており、及び前記環は、Ｒ７８及びＲ８８が結合している窒素以外の１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。）；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立に、Ｃｏ−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル若しくはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジＣ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合によって置換されている。）；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７及びｊ８は、各々独立に、０、１又は２であり；並びにａａ及びｂｂは、各々独立に、０又は１である。）
【００１８】
本明細書中に記載されている本発明の治療方法の何れにおいても、患者は、例えば、ＮＳＣＬＣ、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌、ユーイング肉腫、膵臓、乳房又は卵巣癌などの癌に対する治療を必要としている患者であり得る。本明細書に記載されている本発明の治療方法の何れの実施形態においても、腫瘍又は腫瘍転移の細胞は、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は抗癌治療を用いた治療に対して、相対的に非感受性又は難治性であり得る。
【００１９】
本発明は、癌の治療を必要とする対象に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の一定量及び式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の一定量を投与することを含み、前記量の少なくとも１つが治療的量を下回る量として投与される、癌を治療する方法も提供する。
【００２０】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの相乗効果的治療量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
【００２１】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせの治療的有効量を、単一の薬剤としての前記抗癌剤又は治療を用いた治療に対して難治性である患者に、同時に又は順次に投与することを含む、前記患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
【００２２】
本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキットも提供する。
【００２４】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤と腫瘍細胞の試料を接触させること、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤若しくは治療の何れとも接触されなかった腫瘍細胞又は前記抗癌剤若しくは治療のより低い濃度と接触された腫瘍細胞の同じ試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルと比較することによって、前記抗癌剤又は治療が腫瘍細胞中のＩＧＦＧ−１Ｒ又はＩＲのリン酸化を刺激するかどうかを決定すること、及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、試料腫瘍細胞が好ましく応答するかどうかを予想することを含む（腫瘍細胞中において、前記抗癌剤又は治療によって誘導されたｐＩＧＦ−１Ｒ又はｐＩＲのレベルが高いほど、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、腫瘍細胞が好ましく応答する可能性がより大きい。）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物Ｄは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中において、ドキソルビシンによって誘導されたアポトーシスを促進する。化合物Ｄ（３００ｎＭ）のドキソルビシンへの添加は、ＭＤＡ−ＢＭ−２３１細胞に対するアポトーシスの相乗的誘導を促進する。アポトーシスの測定は、投薬から２４時間後に捕捉され、アポトーシスは、カスパーゼ３／７活性の測定によってアッセイした。
【図２】化合物Ｄは、ドキソルビシンによって活性化されたＡｋｔリン酸化を阻害して、アポトーシスを促進する。ドキソルビシンは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中におけるＡｋｔのリン酸化を促進し、これは、ドキソルビシンを化合物Ｄと組み合わせることによって弱められる。
【図３】ＯＳＩ−９０６は、ドキソルビシンと相乗的に、Ａ６７３ＥＳ（ユーイング肉腫）腫瘍細胞中での細胞増殖及び生存を阻害する。Ａ．５μＭＯＳＩ−９０６の存在下及び不存在下でドキソルビシンの濃度を変動させることの、Ａ６７３腫瘍細胞の増殖に対する効果。投薬から４８時間後に、増殖データを収集し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏＴＭアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて実施した。プロット中の点線は、組み合わせの性質が加算的である場合の計算された理論的予測を表し、加算性に対するＢｌｉｓｓモデルを用いて測定された。Ｂ．３３３ｎＭドキソルビシンの存在下又は不存在下でのＡ６７３腫瘍細胞に対するアポトーシスの誘導に対する、ＯＳＩ−９０６の変動する濃度（０、３００ｎＭ及び１μＭ）の効果。アポトーシスは、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって決定され、測定は、投薬から４８時間後に捕捉された。
【図４】ＯＳＩ−９０６は、ＳＫ−ＥＳ−１ＥＳ腫瘍細胞をドキソルビシンのアポトーシス促進効果に感作させる。１μＭドキソルビシンの存在下又は不存在下でのＳＫ−ＥＳ−１腫瘍細胞に対するアポトーシスの誘導に対する、ＯＳＩ−９０６の変動する濃度（０、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ又は５μＭ）の効果。アポトーシスは、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって決定され、測定は、投薬から２４時間後に捕捉された。
【図５】ＯＳＩ−９０６は、中和ＩＧＦ−１Ｒ抗体より、ＥＳ腫瘍細胞中において、ドキソルビシンとのより大きな相乗効果を促進する可能性を有する。３３３ｎＭ又は１μＭドキソルビシンの存在下又は不存在下での、Ａ６７３腫瘍細胞に対するアポトーシスの誘導に対する、ＯＳＩ−９０６（０、３００ｎＭ、１μＭ及び３μＭ）又はＩＧＦ−１Ｒ中和抗体α―ＩＲ３（１０μｇ／ｍＬ）の変動する濃度の効果。アポトーシスは、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって決定され、測定は、投薬から２４時間後に捕捉された。
【図６】ＥＳに関して、ドキソルビシン処理は、ｐＡｋｔ及びｐＥｒｋの増加をもたらし、この増加はＯＳＩ−９０６によって阻害される。Ａ．Ａ６７３腫瘍細胞に関するＡｋｔ、Ｓ６又はＥｒｋのリン酸化状態に対する、ＯＳＩ−９０６（３μＭ）、ドキソルビシン（５００μＭ又は１μＭ）又はＯＳＩ−９０６とドキソルビシンの組み合わせの効果。Ｂ．対照、ＯＳＩ−９０６、ドキソルビシン又は組み合わせによって処理されたＡ６７３腫瘍細胞中でのＡｋｔに対するホスホバンドの定量。測定は、薬物処理から２４時間後に収集した。
【図７】ドキソルビシンは、Ａ６７３ＥＳ腫瘍細胞に対するＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲの活性化を促進する。ＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒのリン酸化状態に対する、ＯＳＩ−９０６（３μＭ）、ドキソルビシン（５００ｎＭ）、ＯＳＩ−９０６＋ドキソルビシンの組み合わせ、ＭＡＢ３９１（１０μｇ／ｍＬ）及びＭＡＢ３９１＋ドキソルビシンの組み合わせの効果。ＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒのリン酸化は、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭＲＴＫ捕捉アレイ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。
【図８】ＯＳＩ−９０６は、タキソールに対して特定のＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株を感作する。５つのＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株（Ｈ４６０、Ｈ２９２、Ｈ３２２、Ｈ３５８及びＣａｌｕ６）の群に対して、投薬から２４時間の時点でのアポトーシスの誘導に対する、３ｎＭタキソールとのＯＳＩ−９０６（３０ｎＭ−３μＭ）の変動する濃度の組み合わせを測定した。単一の薬剤によって達成される合計より大きなアポトーシスの誘導倍数が、表中に注記されている。２を超えるアポトーシスの増加を有意な相乗的相互作用として特定し、これは、評価を行った５つの腫瘍細胞株のうち３つ（Ｈ４６０、Ｈ２９２及びＨ３２２）において達成された。
【図９】タキソールは、特定のＮＳＣＬＣ腫瘍細胞に関してＩＧＦ−１Ｒに対する活性化状態の増加を促進し、これは、ＯＳＩ−９０６がタキソールと相乗して、細胞生存を阻害する能力と相関する。Ｈ２９２及びＨ３５８ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株に関する、タキソール（３ｎＭ）の存在下又は不存在下でのアポトーシスに対する、ＯＳＩ−９０６の変動する濃度（０、０．３ｎＭ、１μＭ、３μＭ及び５μＭ）の効果。アポトーシスの測定は、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって決定され、投薬から２４時間後に捕捉された。Ｈ２９２及びＨ３５８腫瘍細胞に対するＩＧＦ−１Ｒのリン酸化に対する、タキソール（１００ｎＭ）の効果も示されている。リン酸化は、タキソールの投薬から２４時間後に捕捉され、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭＲＴＫ捕捉アレイ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。
【図１０】タキソールによるＩＧＦ−１Ｒ活性の誘導は、Ｈ２９２細胞に関して用量依存的であり、ＯＳＩ−９０６と組み合わされた場合に、アポトーシスの相乗的誘導と相関する。Ａ．Ｈ２９２腫瘍細胞に関するｐＩＧＦ−１Ｒに対する、タキソールの変動する濃度の効果。ｐＩＧＦ−１Ｒは、投薬から２４時間後に測定され、ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｒ  ＲＴＫ捕捉アレイ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。Ｂ．Ｈ２９２腫瘍細胞に関するアポトーシスの誘導に対する、１μＭＯＳＩ−９０６の存在下及び不存在下でのタキソールの変動する濃度の効果。アポトーシスの測定は、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって、投薬から２４時間後に捕捉された。
【図１１】ＯＳＩ−９０６は、タキソールとの相乗効果によって、Ｈ４６０ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株のアポトーシスを促進し、全体的な細胞増殖を遮断する。Ａ．Ｈ４６０腫瘍細胞のアポトーシスに対する、単独での又は１２ｎＭタキソールの存在下のＯＳＩ−９０６の変動する濃度の効果。アポトーシスは、投薬から２４時間後に測定され、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定された。Ｂ．全体的な細胞増殖に対する、単独での又は５μＭＯＳＩ−９０６の存在下でのタキソールの変動する濃度の効果。全体的な細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏＴＭアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって決定され、投薬から７２時間後に測定された。点線は、加算性に対する理論的な予想を表し、加算性に関するＢｌｉｓｓモデルを用いて計算された。
【図１２】ＯＳＩ−９０６は、シスプラチンに対して特定のＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株を感作する。５つのＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株（Ｈ４６０、Ｈ２９２、Ｈ３２２、Ｈ３５８及びＣａｌｕ６）の群に対して、投薬（ＣａｐａｓｅＧｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ）から２４時間後でのアポトーシスの誘導に対する、５０μＭシスプラチンとのＯＳＩ−９０６（３０ｎＭ−３μＭ）の変動する濃度の組み合わせ。単一の薬剤によって達成される合計より大きなアポトーシスの誘導倍数が、表中に注記されている。２を超えるアポトーシスの増加を有意な相乗的相互作用として特定し、これは、評価を行った５つの腫瘍細胞株のうち１つ（Ｈ２９２）において達成された。
【図１３】ＯＳＩ−９０６は、ＳＣＣＨＮ腫瘍細胞株（ＭＤＡ−１１８６）中において、タキソールとともに相乗効果を発揮する。ＭＤＡ−１１８６ＳＣＣＨＮ腫瘍細胞株に関する、タキソール（１０ｎＭ）又はシスプラチン（５０μＭ）の存在下又は不存在下でのアポトーシスに対する、ＯＳＩ−９０６の変動する濃度（０、０．３ｎＭ、１μＭ、３μＭ及び５μＭ）の効果。アポトーシスの測定は、カスパーゼ３／７活性（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏＴＭ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を測定することによって決定され、投薬から２４及び４８時間後に捕捉された。
【図１４】パクリタキセルは、インビトロ及びインビボにおいて、ｐＩＧＦ−１Ｒの増加を誘発する。Ａ．単独で又は３μＭＯＳＩ−９０６の存在下で、異なる時点で、Ｈ２９２ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を３０ｎＭパクリタキセルで処理した。ＲＴＫ捕捉アレイによって、二つ組みで、ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化を測定した（ｐＩＧＦ−１Ｒ＝リン酸化されたＩＧＦ−１Ｒ）。Ｂ．腫瘍を採集する前に２４時間、Ｈ２９２異種移植を有するマウスを２４ｍｇ／ｋｇパクリタキセルで処理した。ＲＴＫ捕捉アレイを使用し、ｐＩＧＦ−１Ｒレベルに関して腫瘍の特性を二つ組みで決定した。４つの別個の動物を使用した。対照（Ｃｔｒｌ）Ａ１、対照（Ｃｔｒｌ）Ａ２、パクリタキセル処理されたＡ１及びパクリタキセル処理されたＡ２。
【図１５】パクリタキセルは、ＩＧＦ−１Ｒによって誘導されたＡｋｔリン酸化の時間依存的増加を誘発する。（３μＭＯＳＩ−９０６の存在下及び不存在下の）３０ｎＭパクリタキセルでＨ２９２細胞を処理し、Ａｋｔに対するリン酸化状態をウェスタンブロッティングによって測定した。ＲＴＫ捕捉アレイによって、二つ組みで、ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化を測定した（ｐＩＧＦ−１Ｒ＝リン酸化されたＩＧＦ−１Ｒ）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
動物中の「癌」という用語は、調節されない増殖、不死状態、転移能、迅速な成長及び増殖速度並びにある種の特徴的な形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を表す。しばしば、癌細胞は腫瘍の形態であるが、このような細胞は動物中において単独で存在し得、又は白血病細胞のように、独立した細胞として血流中を循環し得る。
【００２７】
例えば「腫瘍細胞成長」の文脈で、本明細書中において使用される「細胞成長」は、別段の記載がない限り、腫瘍学において一般的に使用されているように使用され、原則として、この用語は、細胞の集団の大きさを増大させるために、細胞再生の速度が（例えば、アポトーシス又は壊死による）細胞死の速度より大きいときに、細胞の再生（すなわち、増殖）によって起こる細胞数の増大を伴うが、ある種の状況では、その成長の小さな割合は、各細胞の細胞サイズ又は細胞質容積の増加に起因する場合もあり得る。従って、細胞成長を阻害する薬剤は、これらの２つの相反するプロセス間の平衡が変化するように、増殖を阻害し若しくは細胞死を刺激することによって、又は両方によって、細胞成長を阻害することができる。
【００２８】
本明細書において使用される「腫瘍増殖」又は「腫瘍転移増殖」とは、別段の記載がなければ、腫瘍学において一般的に使用されているように使用され、原則として、この用語は、主に腫瘍細胞成長の結果として腫瘍若しくは腫瘍転移の増加した質量又は容積と関連する。
【００２９】
本明細書において使用される「異常な細胞成長」とは、別段の記載がなければ、正常な制御機構（例えば、接触阻害の喪失）と独立した細胞増殖を表す。これには、（１）変異を受けたチロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖するあらゆる腫瘍；並びに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な成長が含まれる。
【００３０】
本明細書において使用される「治療する」という用語は、別段の記載がなければ、患者中での腫瘍の成長、腫瘍転移又は他の癌を引き起こす細胞若しくは新生物細胞の進行を、部分的に又は完全に、逆転させ、緩和し、阻害し、又は抑制することを意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、別段の記載がなければ、治療する行為を表す。
【００３１】
例えば、癌に対して用いられる場合、「治療する方法」又はその均等な用語は、動物中の癌細胞の数を低下させ若しくは除去するように、又は癌の症候を緩和するように設計されている行為の手順又は経過を表す。癌又は他の増殖性疾患「を治療する方法」は、癌細胞若しくは他の疾患が実際に除去されること、細胞若しくは疾患の数が実際に低下すること、又は癌若しくは他の疾患の症候が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功の可能性が低い場合でさえ行われるが、動物の既往歴及び推定余命に鑑みれば、それにも関わらず、作用の全般的な有益な経過が推定される。
【００３２】
「治療的に有効な薬剤」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する組成物を意味する。
【００３３】
「治療的に有効な量」又は「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する主題化合物又は組み合わせの量を意味する。
【００３４】
「医薬を製造する方法」又は「医薬を製造するための使用」という用語は、本明細書に明記されている適応症において使用するための特に、腫瘍、腫瘍転移又は癌一般において使用するための医薬の製造を表す。この用語は、指定された適応症におけるいわゆる「スイス型」請求項形式に関連する。
【００３５】
本明細書中の以下の実施例中に提示されているデータは、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果を強化する薬剤であり、従って、その有効性がこの特性によって制約されることを示す。従って、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの抗腫瘍効果は、抗癌剤／治療単独の抗腫瘍効果より優れており、これらの薬剤の同時投与は、ＮＳＣＬ、膵臓癌、頭部及び頸部癌、大腸、卵巣癌並びに乳癌並びにユーイング肉腫などの進行した癌を有する患者の治療に対して有効であり得る。この組み合わせは、おそらく、これらの新しいＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＡｋｔ活性化を阻害する能力のために、腫瘍細胞の成長を阻害し、又は腫瘍細胞のアポトーシスの誘導を促進する上で相乗効果をもたらすことが一貫して見出された。
【００３６】
従って、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。一実施形態において、患者は、癌に対して治療されているヒトである。別の実施形態において、前記抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、同じ製剤中において、患者に同時投与され、異なる製剤中において、患者に同時投与され、同じ経路によって患者に同時投与され、又は異なる経路によって患者に同時投与される。別の実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤は、前記患者へさらに投与することができる。
【００３７】
患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための前記方法の好ましい実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる前記抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は順次に投与され、及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる前記抗癌剤又は治療は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の前に投与される。本実施形態の一例において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる前記抗癌剤又は治療は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも２時間前に投与される。あるいは、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる前記抗癌剤又は治療は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間又は少なくとも２４時間前に投与される。
【００３８】
本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れにおいても、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させることが現在知られている、又は今後特徴付けられるあらゆる抗癌剤又は治療であり得る。一実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は化学療法剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような化学療法剤の例には、ドキソルビシン又はダウノルビシンなどのアントラサイクリン類；タモキシフェン；シスプラチン又はカルボプラチンなどのＤＮＡ損傷剤；キャンプトテシン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；並びにビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル及びパクリタキセルなどの微小管を標的とする薬剤が含まれる。別の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は電離放射線の形態である。他の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は遺伝子標的化された抗癌剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような遺伝子標的化される抗癌剤の例には、ラパマイシン；ＣＣＩ−７７９又はＲＡＤ００１などのラパログ（すなわち、ラパマイシン類縁体）；トラスツズマブ及び汎Ａｋｔ阻害剤Ａ４４３６５４が含まれる。
【００３９】
本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れにおいても、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、患者に投与したときにＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害する式（Ｉ）によって包含されるあらゆるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物であり得る。このような阻害剤の例は、米国特許公開ＵＳ２００６／０２３５０３１（その全体が、本明細書中に組み込まれる。）に公開されており、本明細書中に記載されている実験において使用される化合物Ｄ（ＯＳ１−９０６）が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、式：
【００４１】
【化３】
2010532758.tif 000005
又は医薬として許容されるその塩によって表される。
【００４２】
（Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、Ｎ又はＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、各々独立に、Ｎ又はＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも１つは、独立に、Ｎ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｑ１は、
【００４３】
【化４】
2010532758.tif 000006
（Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６は、各々独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１１）ｂｂ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５及びＸ１６の少なくとも１つは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−である。）
Ｒ１は、不存在、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｅ１、Ｅ１１、Ｇ１及びＧ４１は、各々独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ２ａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＳＲ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合によって置換されている。）
又はＥ１、Ｅ１１若しくはＧ１は、場合によって、−（Ｗ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；
又はＥ１、Ｅ１１、Ｇ１若しくはＧ４１は、場合によって、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＮＲ２２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３Ｒ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２Ｃ（＝ＮＲ３３３）ＳＲ２２２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で場合によって置換されている。）；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ２ａ１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で場合によって置換されている。）；
又はＧ１１は、アリール−Ｃｏ−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃｏ−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル若しくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３３３１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３３１Ｒ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａｌ、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１Ｃ（＝ＮＲ３３３１）ＳＲ２２２ａ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で置換されている。）；
又はＧ１１はＣであり、Ｇ１１が結合している炭素と一緒に、Ｒ５及びＧ１１１で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１及びＲ３３３ａ１は、各々独立に、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル又はアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１置換基により場合によって置換されている。）；
又は−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２ａ）ｊ１若しくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ１ａ若しくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ２２２ａ）ｊ２ａ若しくは−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ２ａ１）ｊ４若しくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ４ａ若しくはＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ２２２ａ１）ｊ５ａの場合には、Ｒ２及びＲ３若しくはＲ２２２及びＲ３３３若しくはＲ２２２１及びＲ３３３１は、それぞれ、場合によって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１１置換基により場合によって置換されており、及び前記環は、Ｒ２及びＲ３又はＲ２２２及びＲ３３３又はＲ２２２１及びＲ３３３１が結合している窒素以外に１つ又はそれ以上のヘテロ原子を場合によって含む。）；
Ｗ１及びＹ１は、各々独立に、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯＮ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７ａ）Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）Ｐ（ＯＲ７ａ）−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｇ１１１及びＧ１１１１は、各々独立に、Ｃｏ−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル又はヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８７、−ＮＲ７７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、−ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７７、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７Ｃ（＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ５とＲ６は、場合によって、これらが結合している炭素原子と一緒に３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したＲ６９置換基で場合によって置換されており、及び前記環は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を場合によって含む。）；
Ｒ７、Ｒ７ａ及びＲ８は、各々独立に、アシル、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロＣ３−１０アルキルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したＧ１１１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３−１０アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ３−８アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ４１置換基により場合によって置換されている。）；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル若しくはヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ６９は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されている。）；
又は−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８及びＲ８８の場合には、場合によって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３から１０員の飽和又は不飽和環を形成し（前記環は、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８又は−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で場合によって置換されており、及び前記環は、Ｒ７８及びＲ８８が結合している窒素以外の１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。）；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立に、Ｃｏ−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルキニルＣ２−１０アルケニル、シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−１０アルキル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル若しくはＣ１−１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合によって置換されている。）；
又はＲ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８及びＲ８８８は、各々独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジＣ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１−６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−アリールであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）置換基で場合によって置換されている。）；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７及びｊ８は、各々独立に、０、１又は２であり；並びにａａ及びｂｂは、各々独立に、０又は１である。）
【００４４】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（化合物Ｄ（ＯＳＩ−９０６）など）は、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達経路を阻害する他の化合物に比べて多数の重要な利点を有する。これらには、以下のことが含まれる。（ａ）低分子量阻害剤であり、従って、スケジュール作製の容易さの故に、他の阻害剤（例えば、抗体阻害剤）と組み合わせた投薬がより容易なはずである。抗体ＩＧＦ１−Ｒ阻害剤は、例えば、長期間持続する効果を有しており、これは、他の抗癌剤を用いた治療計画の作成を著しく制約する。（ｂ）多くは（化合物Ｄ（ＯＳＩ−９０６）など）は、他の小分子ＩＧＦ−Ｒキナーゼ阻害剤より、ＩＲ（インシュリン受容体キナーゼ）に比べて少なくとも１０倍ＩＧＦ−１Ｒに対してより選択的であり、例えば、グルコース代謝及び輸送に悪影響を与え得るＩＲを介して起こる有害な副作用に対する可能性を軽減し、（ｃ）ＩＲよりＩＧＦ−１Ｒに対してより選択的であるが、これらの化合物（例えば、化合物Ｄ）は、インビトロ及びインビボモデルの両方において、ＩＲの一過性阻害をもたらす。ＩＲのこのような一過性阻害は、これらの分子の抗癌効果に寄与すると考えられる。ＩＧＦ−１Ｒに対して通例より高度に選択的な抗体は、このような利点を有さない。（ｄ）他の小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＭＳ−５３６９２４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、多数の他のキナーゼの他に、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲの両者を阻害し、従って、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物より選択性が低い。これは、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（例えば、化合物Ｄ）と比較した、これらの薬剤の増強された毒性に寄与し得る。このような毒性は、他の化学療法と組み合わせた場合に、さらに顕著であり得る。
【００４５】
本発明は、癌の治療を必要とする対象に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の一定量及び式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の一定量を投与することを含み、前記量の少なくとも１つが治療的量を下回る量として投与される、癌の治療方法も提供する。一実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤を前記患者へさらに投与することができる。
【００４６】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの相乗効果的治療量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。一実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤を前記患者へさらに投与することができる。
【００４７】
本明細書に記載されている本発明の治療方法の何れの実施形態においても、腫瘍又は腫瘍転移の細胞は、単一の薬剤／治療としての抗癌剤又は抗癌治療を用いた治療に対して、相対的に非感受性又は難治性であり得る。
【００４８】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせの治療的有効量を、単一の薬剤としての前記抗癌剤又は治療を用いた治療に対して難治性である患者に、同時に又は順次に投与することを含む、前記患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
【００４９】
本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤をさらに含むことができる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキットも提供する。好ましい実施形態において、キットの容器は、医薬として許容される担体をさらに含み得る。キットは、無菌の希釈剤（好ましくは、別のさらなる容器中に保存されている。）をさらに含み得る。別の実施形態において、キットは、患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療との併用治療の使用に関して患者に指示を与える印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む。キットは、さらなる抗癌剤、このような薬剤の効果を増強させる薬剤、又は治療の効力若しくは耐容性を改善させる他の化合物を含むさらなる容器も含み得る。
【００５１】
本明細書中に記載されている本発明の治療方法の何れにおいても、患者は、例えば、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣又は乳癌などの癌に対する治療を必要としている患者であり得る。
【００５２】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の細胞の異常な細胞増殖を治療するための方法も提供する。
【００５３】
本発明の方法の一実施形態において、前記抗癌剤又は治療は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼと同時に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、前記抗癌剤又は治療は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の前に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、前記抗癌剤又は治療は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼの後に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗癌剤又は治療の組み合わせの投与前に、予め投与される。
【００５４】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、１つ又はそれ以上の他の細胞毒性剤、化学療法剤又は抗癌剤、又はこのような薬剤の効果を増強させる化合物を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００５５】
本発明において、他の細胞毒性、化学療法若しくは抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる化合物には、例えば、シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えば、ＣＹＴＯＸＡＮ（Ｒ））、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えば、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（Ｒ））、シスプラチン（ＣｉｓＰ：例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（Ｒ））、ブサルファン（例えば、ＭＹＬＥＲＡＮ（Ｒ））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤又はアルキル化作用を有する薬剤；メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、ＶＥＰＥＳＩＤ（Ｒ））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、キャペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ（Ｒ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などの代謝抑制薬；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｒ））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシンなどの抗生物質；ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイドなどのアルカロイド；並びにパクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（Ｒ））及びパクリタキセル（ｐａｃｔｉｔａｘｅｌ）誘導体、細胞増殖抑制剤、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（Ｒ））などのグルココルチコイド及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシ尿素などのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼなどのアミノ酸枯渇酵素、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体及び類似の多岐にわたる抗腫瘍剤などの他の抗腫瘍剤が含まれる。以下の薬剤も、追加の薬剤として使用し得る。アルニフォスチン（例えば、ＥＴＨＹＯＬ（Ｒ））、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン・リポ（例えば、ＤＯＸＩＬ（Ｒ））、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ））、ダウノルビシン・リポ（例えば、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（Ｒ））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、キャンプトテシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−キャンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。
【００５６】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の抗ホルモン剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。本明細書において使用される「抗ホルモン剤」という用語には、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する天然又は合成の有機又はペプチド性化合物が含まれる。
【００５７】
抗ホルモン剤には、例えば、以下のものが含まれる。ステロイド受容体アンタゴニスト、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（例えば、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（Ｒ））などの抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びに上記の何れかの医薬として許容される塩、酸又は誘導体；濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）並びに黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）などの糖タンパク質ホルモンのアゴニスト及び／又はアンタゴニスト；ＺＯＬＡＤＥＸ（Ｒ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）として市販されているＬＨＲＨアゴニストであるゴセレリンアセタート；ＬＨＲＨアンタゴニスト、Ｄ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リジル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（例えば、ＡＮＴＩＤＥ（Ｒ）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）；ＬＨＲＨアンタゴニスト、ガニレリックスアセタート；ＭＥＧＡＣＥ（Ｒ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）として市販されている、ステロイド性抗アンドロゲン、シプロテロンアセタート（ＣＰＡ）及びメゲストロールアセタート；ＥＵＬＥＸＩＮ（Ｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）として市販されている、非ステロイド性抗アンドロゲン、フルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミド）；非ステロイド性抗アンドロゲン、ニルタミド、（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−ジオン］；並びにＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲ、ＶＤＲなどに対するアンタゴニストなどの、他の非許容的受容体に対するアンタゴニスト。
【００５８】
化学療法治療計画における上記細胞毒性剤及び他の抗癌剤の使用は、癌治療の分野において、一般に、十分に性質決定されており、本明細書中におけるこれらの使用は、耐容性及び有効性をモニターし、並びに投与経路及び投薬量を調節するために、幾らかの調整を施して、同じ検討事項に属する。例えば、細胞毒性剤の実際の投薬量は、組織培養法を使用することによって測定された患者の培養細胞応答に応じて変動し得る。一般に、投薬量は、さらなる他の薬剤の不存在下で使用される量と比べて低下する。
【００５９】
有効な細胞毒性剤の典型的な投薬量は製造業者によって推奨される範囲内であり得、インビトロ応答又は動物モデルでの応答によって示唆される場合には、濃度又は量を最大約１桁低下させることができる。従って、実際の投薬量は、一次培養悪性細胞のインビトロ応答性又は組織培養された組織試料又は適切な動物モデル中で観察された応答に基づいて、医師の判断、患者の状態及び治療法の有効性に依存する。
【００６０】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の血管新生阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００６１】
抗血管新生剤には、例えば、ＳＵ５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡ）又は、例えば、国際出願ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９９／６２８９０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、ＷＯ９８／５０３５６、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５及びＷＯ９８／０２４３７、並びに米国特許第５，８８３，１１３号、同第５，８８６，０２０号、同第５，７９２，７８３号、同第５，８３４，５０４号及び同第６，２３５，７６４号に記載されているようなＶＥＧＦＲ阻害剤；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈ，ＵＳＡ）などのＶＥＧＦ阻害剤；アンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  Ｃｏｌｏ．）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  Ｃａｌｉｆ）から得られる合成リボザイム；ＯＳＩ−９３０（ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＵＳＡ）；並びにＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体であるベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）などのＶＥＧＦに対する抗体；インテグリン受容体アンタゴニスト及びインテグリンアンタゴニスト（αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６インテグリン並びにこれらのサブタイプに対する）、例えば、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）又は、例えばαｖβ３特異的ヒト化抗体（例えば、ＶＩＴＡＸＩＮ（Ｒ））などの抗インテグリン抗体；ＩＦＮ−α（米国特許第４１５３０，９０１号、同第４，５０３，０３５号及び同第５，２３１，１７６号）などの因子；アンギオスタチン及びプラスミノーゲン断片（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−３２８；  Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９４６１−２９４６７；  Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２９２４−２２９２８）；  エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｍ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２７７；  及び国際特許公開ＷＯ９７／１５６６６）；トロンボスポンディン（ＴＳＰ−１；Ｆｒａｚｉｅｒ，（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．３：７９２）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノーゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ヘパリナーゼ；ＴＮＰ−４７０１などのフマギリン類縁体；スラミン及びスラミン類縁体；血管新生抑制性ステロイド；ｂＦＧＦアンタゴニスト；ｆｌｋ−１及びｆｌｔ−１アンタゴニスト；ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤及びＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの抗血管新生剤が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公開ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、Ｗ���９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７及びＷＯ９９／０７６７５、欧州特許公開８１８，４４２号、７８０，３８６号、１，００４，５７８号、６０６，０４６号及び９３１，７８８号；英国特許公開９９１２９６１号並びに米国特許第５，８６３，９４９号及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆ど又は全く持たないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６２】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の他の腫瘍細胞アポトーシス促進剤又はアポトーシス刺激剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００６３】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の他のシグナル伝達阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００６４】
シグナル伝達阻害剤には、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体、例えば、トラスツズマブ（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ））などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤；他のタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、イミチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ））；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（本明細書中の以下を参照）；ｒａｓ阻害剤；ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む。）；例えば、「Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ９：３４１−３４９」及び「Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ１２５：７３３−７４７」に記載されているような化合物ＰＩ−１０３などの二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤；ｍＴＯＲキナーゼ及び１つ又はそれ以上の他のＰＩＫＫ（又はＰＩＫ関連）キナーゼファミリーの一員の二重阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤が含まれる。このような一員には、ＭＥＣ１、ＴＥＬ１、ＲＡＤ３、ＭＥＩ−４１、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＴＲＲＡＰ、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ４Ｋキナーゼ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；ＰＩ−３キナーゼ阻害剤；及びＰＤＫ−１阻害剤が含まれる（このような阻害剤の幾つかの例及び癌の治療のための臨床試験におけるそれらの使用の記述に関して、Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，  Ｅ．Ａ．  （２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３参照）。
【００６５】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，  Ｔｅｘ．，  ＵＳＡ）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのモノクローナル抗体並びに国際特許公開ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０及びＷＯ９５／１９９７０並びに米国特許第５，５８７，４５８号、同第５，８７７，３０５号、同第６，４６５，４４９号及び同第６，５４１，４８１号に記載されているようなｅｒｂＢ２阻害剤が含まれる。
【００６６】
本明細書において使用される、「ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、現在本分野において公知であり、又は将来同定される、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するあらゆるｍＴＯＲ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらの直接的阻害をもたらすあらゆる化学団を含む。本明細書中に記載されている本発明において有用なｍＴＯＲ阻害剤の例には、２００６年１１月１５日に出願された米国特許出願１１／５９９，６６３号、“ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｍＴＯＲ  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｍＴＯＲＣｌ  ａｎｄ  ｍＴＯＲＣ２  ｋｉｎａｓｅｓ”中に開示され、特許が請求されているｍＴＯＲ阻害剤が含まれる。
【００６７】
本明細書において使用される「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＥＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＥＧＦＲの天然リガンドのＥＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＥＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＥＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＥＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＥＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、ペプチド又はＲＮＡアプタマー、アンチセンス構築物、低分子干渉ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＥＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。
【００６８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、例えば、以下の特許公報：ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１及びＷＯ９２／２０６４２；欧州特許出願ＥＰ５２０７２２、同ＥＰ５６６２２６、同ＥＰ７８７７７２、同ＥＰ８３７０６３及び同ＥＰ６８２０２７；米国特許第５，７４７，４９８号、同第５，７８９，４２７号、同第５，６５０，４１５号及び同第５，６５６，６４３号；並びにドイツ特許出願ＤＥ１９６２９６５２に記載されているもののような、キナゾリンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリドピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、オキシインドールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、キナロンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤及びチルホスチンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤並びに前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の医薬として許容される全ての塩及び溶媒和物が含まれる。低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる非限定的な例には、「Ｔｒａｘｌｅｒ，  Ｐ．，  １９９８，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５」に記載されているＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の何れもが含まれる。
【００６９】
本発明に従って使用することができる低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例には、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ又はＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ）（塩酸エルロチニブ）としても知られている。）；ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（米国特許第５，７４７，４９８号；国際特許公開ＷＯ０１／３４５７４及びＭｏｙｅｒ，Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）；ＣＩ−１０３３（以前、ＰＤ１８３８０５として知られる。；Ｐｆｉｚｅｒ）（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４０：７２３）；ＰＤ−１５８７８０（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ−１４７８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＣＧＰ−５９３２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパチニブ・二トシラートとしても知られる；ＧＳＫ）；及びゲフィチニブ（ＺＤ１８３９又はＩＲＥＳＳＴＭとしても知られている。；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．３８：６３３）が含まれる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（すなわち、エルロチニブ）、その塩酸塩（すなわち、塩酸エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ））又はその他の塩形態（例えば、エルロチニブ・メシラート）である。
【００７０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、例えば、ＥＧＦＲキナーゼに対して活性を有するマルチキナーゼ阻害剤（すなわち、ＥＧＦＲキナーゼ及び１つ又はそれ以上のさらなるキナーゼを阻害する阻害剤）も含まれる。このような化合物の例には、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＣＩ−１０３３（以前には、ＰＤ１８３８０５として知られていた。；Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパチニブ・二トシラートとしても知られている。；ＧＳＫ）；ＥＧＦＲ及びＪＡＫ２／３阻害剤ＡＧ４９０（チルフォスチン）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；ＢＩＢＷ−２９９２、不可逆的な二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；  ＶＥＧＦ−Ｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡＴＭとしても知られる。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）並びにＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
【００７１】
抗体をベースとするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体をベースとするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｂｒ．  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，  Ｓ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；ａｎｄ  Ｙａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが含まれる。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体ＭａｂＥ７．６．３（Ｙａｎｇ，  Ｘ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−４３）又はＭａｂＣ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ−８５０８）又は抗体若しくは結合特異性を有するその抗体断片であり得る。適切なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セツキシマブ又はＥＲＢＩＴＵＸＴＭとしても知られる。Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）及びＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
あるいは、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ペプチド又はＲＮＡアプタマーであり得る。このようなアプタマーは、例えば、細胞中のＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害するために、ＥＧＦＲの細胞外又は細胞内ドメインと相互作用することができる。このようなアプタマーが標的細胞の形質膜を横切る必要がないので、細胞外ドメインと相互作用するアプタマーが好ましい。ＥＧＦＲを活性化するその能力が阻害されるように、アプタマーは、ＥＧＦＲに対するリガンド（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α）とも相互作用することができる。適切なアプタマーを選択するための方法は、本分野において周知である。ＥＧＦＲファミリーの一員と相互作用し、阻害するペプチド及びＲＮＡアプタマーの両者を選択するために、このような方法が使用されてきた（例えば、Ｂｕｅｒｇｅｒ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７６１０−３７６２１；Ｃｈｅｎ，  Ｃ−Ｈ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：９２２６−９２３１  ；Ｂｕｅｒｇｅｒ，  Ｃ．  ａｎｄ  Ｇｒｏｎｅｒ，  Ｂ．  （２００３）  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２９（１２）：６６９−６７５．  Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｓｅｐ  １１．参照）。
【００７３】
あるいは、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を基礎とし得る。アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＥＧＦＲのｍＲＮＡに結合して、タンパク質の翻訳を抑制し、又はｍＲＮＡの分解を増加させ、これにより、細胞中のＥＧＦＲキナーゼタンパク質のレベル、従って、活性を減少させることにより、ＥＧＦＲのｍＲＮＡの翻訳を直接遮断するように作用する。例えば、慣用のホスホジエステル技術によって、例えば、ＥＧＦＲをコードするｍＲＮＡ転写物配列の特有領域に対して相補的な、少なくとも約１５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、例えば、静脈内注射又は注入によって投与することができる。その配列が本分野において公知である遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためのアンチセンス技術を使用する方法が周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号；同第６，５６６，１３１号；同第６，３６５，３５４号；同第６，４１０，３２３号；同第６，１０７，０９１号；同第６，０４６，３２１号；及び同第５，９８１，７３２参照）。
【００７４】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）も、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。ＥＧＦＲ遺伝子発現は、ＥＧＦＲの発現が特異的に阻害されるように（すなわち、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）、腫瘍、対象又は細胞を小二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）又は小二本鎖ＲＮＡの産生を引き起こすベクター若しくは構築物と接触させることによって低下させることができる。その配列が公知である遺伝子に対して、適切なｄｓＲＮＡ又はｄｓＲＮＡコードベクターを選択するための方法は周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１−３１９７；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：４９４−４９８；Ｈａｎｎｏｎ，  ＧＪ．（２００２）  Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：２４４−２５１；ＭｃＭａｎｕｓ，  Ｍ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，  Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３：７３７−７４７；Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，  Ｔ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５５０−５５３；米国特許第６，５７３，０９９号及び同第６，５０６，５５９号；並びに国際特許公開ＷＯ０１／３６６４６、ＷＯ９９／３２６１９及びＷＯ０１／６８８３６参照）。
【００７５】
リボザイムも、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。リボザイムは、ＲＮＡの特異的切断を触媒することができる酵素作用を有するＲＮＡ分子である。リボザイム作用の機序は、相補的な標的ＲＮＡへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリッド形成、その後の核内溶解切断を含む。ＥＧＦＲｍＲＮＡ配列の核内溶解切断を特異的且つ効率的に触媒する加工されたヘアピン又はハンマーヘッドモチーフのリボザイム分子は、従って、本発明の範囲内において有用である。あらゆるＲＮＡ標的候補内の特異的リボザイム切断は、まず、リボザイム切断部位に関して標的分子を走査することによって同定され、典型的には、以下の配列：ＧＵＡ、ＧＵＵ及びＧＵＣを含む。同定が為されたら、切断部位を含有する標的遺伝子の領域に対応する約１５と２０の間のリボヌクレオチドの低分子ＲＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド配列を不適切とし得る予想される構造的特徴（二次構造など）に関して評価することができる。候補標的の適切性は、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、相補的オリゴヌクレオチドを用いたハイブリッド形成への接近可能性を検査することによっても評価することができる。
【００７６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムは何れも、公知の方法によって調製することができる。これらには、例えば、固相ホスホルアマダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍａｄｉｔｅ）化学合成によるなどの化学的合成のための技術が含まれる。あるいは、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロ又はインビボ転写によって、アンチセンスＲＮＡ分子を作製することができる。このようなＤＮＡ配列は、Ｔ７又はＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの適切なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを取り込む多様なベクター中に取り込ませることができる。本発明のオリゴヌクレオチドに対する様々な修飾は、細胞内安定性及び半減期を増加させる手段として導入することができる。可能な修飾には、分子の５’及び／若しくは３’末端へのリボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチドの隣接配列の付加又はオリゴヌクレオチド骨格内のホスホジエステラーゼ結合ではなく、ホスホロチオアート若しくは２’−Ｏ−メチルの使用が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに抗ＨＥＲ２抗体若しくは免疫治療的活性を有するその断片を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００７８】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上のさらなる抗増殖剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００７９】
さらなる抗増殖剤には、例えば、以下のものが含まれる。酵素ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害剤、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（米国特許第６，０８０，７６９号、同第６，１９４，４３８号、同第６，２５８，８２４号、同第６，５８６，４４７号、同第６，０７１，９３５号、同第６，４９５，５６４号、同第６，１５０，３７７号、同第６，５９６，７３５号及び同第６，４７９，５１３号並びに国際特許公開ＷＯ０１／４０２１７に開示され、特許が請求されている化合物を含む。）、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及びＦＧＦＲキナーゼ阻害剤。
【００８０】
本明細書において使用される「ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＰＤＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＰＤＧＦＲ天然リガンドのＰＤＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＰＤＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＰＤＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＰＤＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＰＤＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＰＤＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＰＤＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、抗ＰＤＧＦ若しくは抗ＰＤＧＦＲアプタマー、抗ＰＤＧＦ若しくは抗ＰＤＧＦＲ抗体又はＰＤＧＦの同族受容体へのＰＤＧＦの結合を抑制する可溶性ＰＤＧＦ受容体囮が含まれる。好ましい実施形態において、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＰＤＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。化合物又は薬剤がＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤として役割を果たす能力は、本分野において公知の方法に従って、及び、例えば、「Ｄａｉ  ｅｔ  ａｌ，（２００１）Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．１５：１９１３−２５；Ｚｉｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ，（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５０（２）：４２８−３４；及びＺｗｉｌｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ，（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：２１９−２１」にさらに記載されているように測定され得る。
【００８１】
本発明は、本分野において公知のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤及び以下において裏付けられているもの並びに通常の作製技術の範疇に属するあらゆる全ての均等物が含まれる。例えば、ＰＤＧＦに対して誘導された阻害的抗体は、本分野において公知であり、米国特許第５，９７６，５３４号、同第５，８３３，９８６号、同第５，８１７，３１０号、同第５，８８２，６４４号、同第５，６６２，９０４号、同第５，６２０，６８７号、同第５，４６８，４６８号及びＰＣＴＷＯ２００３／０２５０１９（これらの内容全体は、参照により、組み込まれる。）に記載されているものである。さらに、本発明は、米国特許第５，５２１，１８４号並びにＷＯ２００３／０１３５４１、ＷＯ２００３／０７８４０４、ＷＯ２００３／０９９７７１、ＷＯ２００３／０１５２８２及びＷＯ２００４／０５２８２（これらの全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているものなどの、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤であるＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体を含む。
【００８２】
ＰＤＧＦＲの作用を遮断する小分子は本分野において公知であり、例えば、米国特許又は特許公開第６，５２８，５２６号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，５２４，３４７号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，４８２，８３４号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，４７２，３９１号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，９４９，５６３号、同第６，６９６，４３４号、同第６，３３１，５５５号、同第６，２５１，９０５号、同第６，２４５，７６０号、同第６，２０７，６６７号、同第５，９９０，１４１号、同第５，７００，８２２号、同第５，６１８，８３７号、同第５，７３１，３２６号及び同第２００５／０１５４０１４号並びに国際特許公開ＷＯ２００５／０２１５３１、ＷＯ２００５／０２１５４４及びＷＯ２００５／０２１５３７（これらの内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８３】
ＰＤＧＦの作用を遮断するタンパク質及びポリペプチドは本分野において公知であり、例えば、米国特許第６，３５０，７３１号（ＰＤＧＦペプチド類縁体）、同第５，９５２，３０４号（これらの内容全体が、参照により、組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８４】
ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するビス単環式及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物は本分野において公知であり、例えば、米国特許第５，４７６，８５１号、同第５，４８０，８８３号、同第５，６５６，６４３号、同第５，７９５，８８９号及び同第６，０５７，３２０号（これらの内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８５】
ＰＤＧＦを阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドは本分野において公知であり、例えば、米国特許第５，８６９，４６２号及び同第５，８２１，２３４号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８６】
ＰＤＧＦを阻害するためのアプタマー（核酸リガンドとしても知られる。）は本分野において公知であり、例えば、例えば米国特許第６，５８２，９１８号、同第６，２２９，００２号、同第６，２０７，８１６号、同第５，６６８，２６４号、同第５，６７４，６８５号及び同第５，７２３，５９４号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８７】
本分野において公知のＰＤＧＦを阻害するための他の化合物には、米国特許第５，２３８，９５０号、同第５，４１８，１３５号、同第５，６７４，８９２号、同第５，６９３，６１０号、同第５，７００，８２２号、同第５，７００，８２３号、同第５，７２８，７２６号、同第５，７９５，９１０号、同第５，８１７，３１０号、同第５，８７２，２１８号、同第５，９３２，５８０号、同第５，９３２，６０２号、同第５，９５８，９５９号、同第５，９９０，１４１号、同第６，３５８，９５４号、同第６，５３７，９８８号及び同第６，６７３，７９８号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものが含まれる。
【００８８】
ＰＤＧＦＲなどのチロシンキナーゼ受容体酵素に対して選択的であるチロシンキナーゼ阻害剤の多数の種類が公知である（例えば、Ｓｐａｄａ  ａｎｄ  Ｍｙｅｒｓ（（１９９５）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．５：８０５）及びＢｒｉｄｇｅｓ（（１９９５）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，５：１２４５）。さらに、Ｌａｗ及びＬｙｄｏｎは、チロシンキナーゼ阻害剤の抗癌能を要約した（（１９９６）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．２４１−２６０）。例えば、米国特許第６，５２８，５２６号は、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する置換されたキノキサリン化合物を記載する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ活性の公知の阻害剤には、Ｍａｇｕｉｒｅ他（（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２１２９）によって、及びＤｏｌｌｅ他（（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６２７）によって報告されたキノリンをベースとする阻害剤が含まれる。フェニルアミノ−ピリミジンをベースとする阻害剤のクラスが、Ｔｒａｘｌｅｒ他によってＥＰ５６４４０９中に、及びＺｉｍｍｅｒｍａｎ他（（１９９６）Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：１２２１−１２２６）及びＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒ他（（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９２：２５５８）によって最近報告された。ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する上で有用であるキナゾリン誘導体には、ビス単環式及び二環式アリール化合物及びヘテロアリール化合物（例えば、ＷＯ９２／２０６４２参照）、キノキサリン誘導体（（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：６１０６−６１１４参照）、ピリミジン誘導体（日本国特許公開８７８３４／９４号）及びジメトキシキノリン誘導体（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １  １６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（ＫａｎａｚａｗａＶ（１９９６），２，ｐ．２７５，２９（Ｃ２）１５−２参照）が含まれる。
【００８９】
本発明に従って使用することができる低分子量ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい具体例には、Ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＵ−１２２４８（スニチブマラート、ＳＵＴＥＮＴ（Ｒ）；Ｐｆｉｚｅｒ）；Ｄａｓａｔｉｎｉｂ（ＳＰＲＹＣＥＬ（Ｒ）；ＢＭＳ；ＢＭＳ−３５４８２５としても知られる。）；Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ）；Ｂａｙｅｒ；Ｂａｙ−４３−９００６としても知られる。）；ＡＧ−１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ；Ｐｆｉｚｅｒ）；ＲＰＲ１２７９６３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＣＰ−８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ／ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＬＮ−５１８（タンヅチニブ；ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＭＧ−７０６（Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ；Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＡＶＡ（Ｒ）（レフルノミド；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；ＳＵ１０１としても知られる。）及びＯＳＩ−９３０（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明に従って使用することができる、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる好ましい例には、ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＳＵ６６６８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＲＯ４３８３５９６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及びＢＩＢＦ−１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
【００９０】
本明細書において使用される「式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定される、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のあらゆるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＩＧＦ−１受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＩＧＦ−１Ｒの天然リガンドのＩＧＦ−１Ｒへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、ＩＧＦ−１Ｒ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＩＧＦ−１Ｒ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＩＧＦ−１受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの二量体化又はＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＩＧＦ−１Ｒのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒを活性化するために利用可能なＩＧＦ−１の量を低下させることによって、例えば、ＩＧＦ−１受容体へのＩＧＦ−１の結合を拮抗することによって、ＩＧＦ−１のレベルを低下させることによって、又はＩＧＦ結合タンパク質（例えば、ＩＧＦＢＰ３）などのＩＧＦ−１Ｒ以外のタンパク質とのＩＧＦ−１の会合を促進することによっても作用することができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ヒトＩＧＦ−１Ｒへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。
【００９１】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、例えば、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、アザ二環式アミン阻害剤、キナゾリンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリド−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、オキシインドールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フタラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、イソフラボンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、キナロンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及びチルホスチンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤並びにこのようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の医薬として許容される全ての塩及び溶媒和物が含まれる。
【００９２】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の例には、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を記載する国際特許公開ＷＯ０５／０３７８３６、ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患を治療するためのピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０３／０１８０２１及びＷＯ０３／０１８０２２、シクロリグナン及びＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのシクロリグナンを記載する国際特許公開ＷＯ０２／１０２８０４及びＷＯ０２／１０２８０５、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病を治療するためのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０２／０９２５９９、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０１／７２７５１、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記載する国際特許公開ＷＯ００／７１１２９、並びにピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及びチロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用を記載する国際特許公開ＷＯ９７／２８１６１、インビトロ及びインビボＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するチルホスチンを記載するＰａｒｒｉｚａｓ他（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７））、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのヘテロアリール−アリール尿素を記載する国際特許公開ＷＯ００／３５４５５、ＩＧＦ−１Ｒの調節物質としてのピリミジン誘導体を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０４８１３３、キナーゼタンパク質に対して阻害的効果を有する化学的化合物を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０３／０３５６１４、ＷＯ０３／０３５６１５、ＷＯ０３／０３５６１６及びＷＯ０３／０３５６１９、過剰増殖性症状を治療するための方法及び組成物を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０６８２６５、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ００／１７２０３、セフェム化合物、その製造及び抗微生物組成物を記載する日本国特許公開ＪＰ０７／１３３２８０、プテリジン研究及び４位において置換されていないプテリジンを記載するＡｌｂｅｒｔ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１：１５４０−１５４７（１９７０）並びに３，４−ジヒドロプテリジンを介したピラジンからのプテリジン（４位において置換されていない）の合成を記載するＡ．  Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．，  ４ｔｈ，  ４：１−５（１９６９）に記載されているものが含まれる。
【００９３】
本発明に従って使用することができる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤のさらなる具体例には、ｈ７Ｃ１０（Ｃｅｎｔｒｅ  ｄｅ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＥＭ−１６４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１Ｒ調節物質；ＣＰ−７５１８７１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ランレオチド（Ｉｐｓｅｎ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＩＧＦ−１Ｒオリゴヌクレオチド（Ｌｙｎｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）；ＩＧＦ−１オリゴヌクレオチド（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓによって開発されたＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１，Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２３１−２３９；又はＮＶＰ−ＡＤＷ７４２，Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２２１−２３０）；ＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（Ｏｎｔｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）；ＡＧ−１０２４（Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ７：Ｒ５７０−Ｒ５７９（ＤＯＩ１０．１１８６／ｂｃｒ１０２８）；Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｋ，  Ｍ．（２００４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９０：１８２５−１８２９；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；チルホスチンＡＧ−５３８及びＩ−ＯＭｅ−ＡＧ５３８；ＢＭＳ−５３６９２４、ＩＧＦ−１Ｒの小分子阻害剤；ＰＮＵ−１４５１５６Ｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＳｐＡ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＢＭＳ５３６９２４、二重のＩＧＦ−１Ｒ及び１Ｒキナーゼ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＡＥＷ５４１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＳＫ６２１６５９Ａ（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ）；ＩＮＳＭ−１８（Ｉｎｓｍｅｄ）；及びＸＬ−２２８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が含まれる。
【００９４】
抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、その天然リガンドによるＩＧＦ−１Ｒ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、ＩＧＦ−１Ｒ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＩＧＦ−１抗体又は抗体断片も含まれる。抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：２０９７−２１０１  ａｎｄ  Ｉｂｒａｈｉｍ，  Ｙ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｙｅｅ，Ｄ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：９４４ｓ−９５０ｓに記載されているもの；又はＩｍｃｌｏｎｅによって開発されているもの（例えば、ＩＭＣ−Ａ１２）若しくはＡＭＧ−４７９抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ａｍｇｅｎ）；Ｒ１５０７、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｇｅｎｍａｂ／Ｒｏｃｈｅ）；ＡＶＥ−１６４２、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ／Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＭＫ０６４６若しくはｈ７Ｃ１０抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｍｅｒｃｋ）；又はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって開発されている抗体（例えば、ＳＣＨ７１７４５４又は１９Ｄ１２）又は米国特許出願公開２００５／０１３６０６３Ａ１及びＵＳ２００４／００１８１９１Ａ１に記載されているような）が含まれる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体、抗体又は結合特異性を有するその抗体断片であり得る。
【００９５】
本明細書において使用される「ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＦＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＦＧＦＲの天然リガンドのＦＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＦＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＦＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＦＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＦＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＦＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＦＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、抗ＦＧＦ若しくは抗ＦＧＦＲアプタマー、抗ＦＧＦ若しくは抗ＦＧＦＲ抗体又はＦＧＦＲの同族受容体へのＦＧＦＲの結合を抑制する可溶性ＦＧＦＲ受容体囮が含まれる。好ましい実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＦＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。抗ＦＧＦＲ抗体には、ＦＲ１−Ｈ７（ＦＧＦＲ−１）及びＦＲ３−Ｄ１１（ＦＧＦＲ−３）（ＩｍｃｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）が含まれる。
【００９６】
ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＦＧＦＲ活性を調節するヘパラン硫酸プロテオグリカンの能力に影響を及ぼすことによってＦＧＦＲシグナル伝達を阻害する化合物も含まれる。細胞外マトリックス中のヘパラン硫酸プロテオグリカンは、ＦＧＦの作用、例えば、成長因子のタンパク質分解からの保護、局在化、保存及び内部取り込み（Ｆａｈａｍ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，８：５７８−５８６）を媒介することが可能であり、ＦＧＦをその同族ＦＧＦＲへ提示し、及び／又は受容体オリゴマー化を促進するように作用する低親和性ＦＧＦ受容体としての役割を果たし得る（Ｇａｌｚｉｅ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，  ７５：６６９−６８５）。
【００９７】
本発明は、本分野において公知のＦＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ１７３０７４）及び以下において裏付けられているもの並びに通常の作製技術の範疇に属するあらゆる全ての均等物が含まれる。
【００９８】
ＦＧＦ作用を拮抗させ得る、従って、本明細書中に記載されている方法においてＦＧＦＲキナーゼ阻害剤として使用することができる化学物質の例には、スラミン、スラミンの構造的類縁体、ペントサン多硫酸塩、スコポラミン、アンギオスタチン、スプラウティ、エストラジオール、カルボキシメチルベンジルアミンデキストラン（ＣＭＤＢ７）、スラジスタ、インシュリン様成長因子結合タンパク質−３、エタノール、ヘパリン（例えば、６−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン）、低分子量ヘパリン、プロタミン硫酸、シクロソポリンＡ又はｂＦＧＦに対するＲＮＡリガンドが含まれる。
【００９９】
本分野において公知のＦＧＦＲキナーゼを阻害するための他の薬剤又は化合物には、米国特許第７，１５１，１７６号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン化合物）；同第７，１０２，００２号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン化合物）；同第５，１３２，４０８号（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ペプチドＦＧＦアンタゴニスト）；及び同第５，９４５，４２２号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２−アミノ置換されたピリド［２，３−ｄ］ピリミジン）；米国特許公開２００５／０２５６１５４号（４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド化合物）；及び同第２００４／０２０４４２７号（ピリミジノ化合物）；及び国際特許公開ＷＯ２００７０１９８８４（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ−（３−ピラゾリル）−Ｎ’−４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素化合物）；ＷＯ２００７００９７７３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ；ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体）；ＷＯ２００７０１４１２３（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．；ＦＧＦＲ融合タンパク質）；ＷＯ２００６１３４９８９（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；窒素性複素環化合物）；ＷＯ２００６１１２４７９（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；アザ複素環）；ＷＯ２００６１０８４８２（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；９−（４−ウレイドフェニル）プリン化合物）；ＷＯ２００６１０５８４４（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ−（３−ピラゾリル）−Ｎ’−４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素化合物）；ＷＯ２００６０９４６００（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；テトラヒドロピロロキノリン誘導体）；ＷＯ２００６０５０８００（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素誘導体）；ＷＯ２００６０５０７７９（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素誘導体）；ＷＯ２００６０４２５９９（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；フェニル尿素誘導体）；ＷＯ２００５０６６２１１（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ２００５０５４２４６（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；複素環アミン）；ＷＯ２００５０２８４４８（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；２−アミノ−１−ベンジル置換されたベンゾイミダゾール誘導体）；ＷＯ２００５０１１５９７（ＩｒｍＬｌｃ；置換された複素環式誘導体）；ＷＯ２００４０９３８１２（ＩｒｍＬｌｃ／Ｓｃｒｉｐｐｓ；６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ２００４０４６１５２（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジン誘導体）；ＷＯ２００４０４１８２２（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ２００４０１８４７２（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ２００４０１３１４５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン誘導体）；ＷＯ２００４００９７８４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル化合物）；ＷＯ２００４００９６０１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；アザインドール化合物）；ＷＯ２００４００１０５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；複素環式誘導体）；ＷＯ０２１０２９７２（Ｐｒｏｃｈｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．／ＭｏｒｐｈｏｓｙｓＡＧ；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ０２１０２９７３（Ｐｒｏｃｈｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ００２１２２３８（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−ジアルコキシフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体）；ＷＯ００１７０９７７（Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．；ＦＧＦＲ−Ｌ及び誘導体）；ＷＯ００１３２６５３（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．；ピラゾロン誘導体）；ＷＯ０００４６３８０（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＦＧＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質）；及びＷＯ０００１５７８１（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；ヒトＳＰＲＯＵＴＹ−１タンパク質に関連するポリペプチド）が含まれる。
【０１００】
本発明に従って使用することができる低分子量ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい具体例には、ＲＯ−４３９６６８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ；ＴＫＩ−２５８としても知られている。）；ＰＤ１７３０７４（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＰＤ１６６８６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＮＫ−８３４及びＥＮＫ−８３５（何れもＥｎｋａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）；及びＳＵ５４０２（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。本発明に従って使用することができるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる好ましい例には、ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＳＵ６６６８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＲＯ４３８３５９６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及びＢＩＢＦ−１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
【０１０１】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらにＣＯＸＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ）及びバルデコキシブ（例えば、ＢＥＸＴＲＡＴＭ）が含まれる。
【０１０２】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、放射線照射又は放射性医薬を用いた治療を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【０１０３】
放射線源は、治療をされている患者の体外又は体内の何れかであり得る。放射線源が患者の体外に場合には、治療は、体外光線放射線治療（ＥＢＲＴ）として知られている。放射線源が患者の体内にある場合には、治療は、ブラキセラピー（ＢＴ）と呼ばれている。本発明において使用するための放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１及びインジウム−１１１を含む（但し、これらに限定されない。）群から選択することができる。
【０１０４】
放射線療法は、切除不能な又は手術不能な腫瘍及び／又は腫瘍転移を駆除するための標準的な治療である。放射線療法が化学療法と組み合わされると、改善された結果が観察される。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が腫瘍及び正常組織の両方において再生細胞の死をもたらすという原理に基づいている。放射線投与治療計画は、放射線吸収される線量（Ｇｙ）、時間及び分画の観点で、一般に確定されるが、腫瘍学者によって注意深く確定しなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な検討事項に依存するが、２つの最も重要な事項は、身体の他の非常に重要な構造又は臓器と関連した腫瘍の位置及び腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受けている患者に対する治療の典型的な経過は、約１．８から２．０Ｇｙの一日割合で、毎週５日患者に投与される、１から６週の期間にわたる１０と８０Ｇｙの総線量の治療スケジュールである。補助放射線療法のパラメータは、例えば、国際特許公開ＷＯ９９／６００２３に含まれていた。
【０１０５】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに抗腫瘍免疫応答を増強させることができる１つ又はそれ以上の薬剤を用いた治療を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【０１０６】
抗腫瘍免疫応答を増強させることができる薬剤には、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）及びＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤が含まれる。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているものが含まれる。
【０１０７】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤との組み合わせの治療的量を、超加算的又は相乗的抗腫瘍効果をもたらすのに有効であり、及び腫瘍の成長を阻害するのに有効である量で同時に又は順次に患者に投与することを含む、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を用いて、患者中の腫瘍又は腫瘍転移の治療によって引き起こされる副作用を低下させるための方法を提供する。
【０１０８】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の第一の有効量並びに（ｉｉ）抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤である。）の第二の有効量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１０９】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の治療量を下回る第一の量並びに（ｉｉ）抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤である。）の治療量を下回る第二の量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１１０】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の第一の有効量並びに（ｉｉ）抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤である。）の治療量を下回る第二の量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１１１】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の治療量を下回る第一の量並びに（ｉｉ）抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤である。）の第二の有効量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１１２】
前記方法において、第一及び第二の量の投与順序は、同時又は順次であり得る。すなわち、抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤は、抗癌剤若しくは治療前、抗癌剤若しくは治療後又は抗癌剤若しくは治療と同時に投与することができる。
【０１１３】
本発明において、薬剤又は治療法の「有効量」は上に定義されているとおりである。薬剤又は治療法の「治療的量を下回る量」とは、その薬剤又は治療法に対する有効量未満の量であるが、別の薬剤又は治療法の有効量又は治療的量を下回る量と組み合わせると、例えば、その結果生じる有効な効果の相乗効果又は低下した副作用のために、医師によって所望される結果を引き起こすことができる量である。
【０１１４】
本明細書において使用される「患者」という用語は、好ましくは、何れかの目的のために、抗癌剤又は治療での治療を必要としているヒトを表し、より好ましくは、癌又は前癌症状又は病変を治療するためにこのような治療を必要としているヒトを表す。しかしながら、「患者」という用語は、ヒト以外の動物、好ましくは、とりわけ、抗癌剤又は治療での治療を必要としているイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及びヒト以外の霊長類などの哺乳動物も表し得る。
【０１１５】
好ましい実施形態において、患者は、癌又は前癌症状又は病変に対する治療を必要としているヒトであり、癌は、好ましくは、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣若しくは乳癌又はユーイング肉腫である。しかしながら、本明細書に記載されている方法によって治療され得る癌には、肺癌、細気管支肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、肛門領域の癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、ユーイング肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、尿管の癌、腎盂の癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、腎臓の癌、腎細胞癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫（上記癌の何れかの難治性様式又は上記癌の１つ若しくはそれ以上の組み合わせを含む。）が含まれる。前癌症状又は病変には、例えば、口腔白板症、光線性角化症（日光性角化症）、結腸又は直腸の前癌性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫性異形成、遺伝性非腺腫性結腸直腸癌症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道癌、膀胱異形成及び前癌性頸部症状からなる群が含まれる。
【０１１６】
本明細書において使用される「難治性」という用語は、治療（例えば、化学療法薬、生物薬剤及び／又は放射線治療）が無効であることが判明している癌を定義するために使用される。難治性癌腫瘍は縮小し得るが、治療が有効であると決定される点までは縮小しない。しかしながら、典型的には、腫瘍は治療前と同じサイズに留まり（安定的な病気）、又は成長する（進行性の病気）。
【０１１７】
本発明において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（以下、本明細書において、両成分は、「２つの活性剤と称される。）の「同時投与」及び「同時投与する」とは、組み合わせ療法の利点を得るように設計された適切な投薬計画の一環として２つの活性薬剤が投与される、２つの活性剤のあらゆる投与（別個に又は一緒に）を表す。従って、２つの活性剤は、同じ医薬組成物の一部として又は別個の医薬組成物中で投与することができる。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、抗癌剤若しくは治療の投与の前に、同時に若しくは後に、又はそれらの何らかの組み合わせで投与することができる。反復された間隔で、例えば、治療の標準的な経過の間に抗癌剤又は治療が患者に投与される場合には、抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、抗癌剤若しくは治療又はこれらの幾つかの組み合わせの各投与の前に、同時に、若しくは後に、又は抗癌剤若しくは治療を用いた治療法に関して異なる間隔で、又は抗癌剤若しくは治療を用いた治療の過程の前に、その間の任意の時点で、若しくは後に単回投薬で投与することができる。
【０１１８】
典型的には、抗癌剤又は治療は、本分野において公知であるように、（効力及び安全性の観点の両方から）患者が治療を受けている癌の最も効果的な治療を与える投薬計画で、患者に投与される。本発明の治療法を実施する際には、治療されている癌の種類、使用されている抗癌剤又は治療の種類及び例えば、公表されている臨床試験の結果を基礎とした処方医の医学的判断に応じて、抗癌剤又は治療は、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻内、眼内、膣、直腸又は皮内経路によるなど、本分野において公知のあらゆる効果的な様式で投与することができる。抗癌剤又は治療が放射線照射又は放射性化学物質である場合には、抗癌剤又は治療は、本明細書中で簡潔に上述されているように、本分野において公知のあらゆる効果的な様式で投与することができる。
【０１１９】
投与される抗癌剤又は治療の量及び抗癌剤又は治療の投与のタイミングは、治療を受けている患者の種類（種、性別、年齢、体重など）及び症状、治療されている疾病又は症状の重度及び投与の経路に依存する。幾つかの事例では、前記範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分な場合があり得るが、他の事例では、有害な副作用を一切引き起こさずに、ずっと多い用量を使用することができる（但し、このようなより多い用量は、一日を通じて投与するために、幾つかの小用量へまず分割される。）。
【０１２０】
抗癌剤又は治療及び該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、錠剤、カプセル、薬用キャンディー、トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エリキシル、シロップなどの形態の、医薬として許容される様々な不活性担体とともに投与することができる。このような剤形の投与は、単回又は複数回投与で実施することができる。担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌の水性溶媒及び様々な無毒の有機溶媒などが含まれる。経口医薬組成物は、適切に、甘味及び／又は香味を付けることができる。
【０１２１】
抗癌剤又は治療及び該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、スプレー、クリーム、軟膏、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏などの形態の、医薬として許容される様々な不活性担体とともに組み合わせることができる。このような剤形の投与は、単回又は複数回投与で実施することができる。担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌の水性溶媒及び様々な無毒の有機溶媒などが含まれる。
【０１２２】
抗癌剤又は治療を含む医薬組成物を調製する方法は、本分野において公知である。式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を調製する方法も、本分野において公知である（例えば、米国特許公開２００６／０２３５０３１号）。本発明の教示に照らして、抗癌剤又は治療と該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させる式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の両方を含む医薬組成物を調製する方法は、本分野から、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０）」などの他の公知の標準的な参考文献から明白である。
【０１２３】
抗癌剤若しくは治療又は式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を経口投与するために、前記活性薬剤の一方又は両方を含有する錠剤は、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、芋又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と一緒に、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの様々な賦形剤の何れとも組み合わされる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤は、錠剤化目的のために、しばしば極めて有用である。類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。これに関して好ましい材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが望まれる場合には、活性薬剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの様々な同様の組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は色素と、所望される場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合わされ得る。
【０１２４】
活性薬剤の一方又は両方の非経口投与のために、ゴマ若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の溶液及び活性薬剤又は対応するその水溶性塩を含む無菌水溶液として使用され得る。このような無菌水溶液は、好ましくは、適切に緩衝化され、例えば、十分な生理的食塩水又はグルコースを用いて、好ましくは、等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。無菌条件下でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【０１２５】
さらに、標準的な医薬の慣行に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）などによって、活性薬剤の一方又は両方を局所的に投与することが可能である。例えば、抗癌剤若しくは治療及び／又は式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の何れかを、約０．１％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む局所製剤を調製することができる。
【０１２６】
獣医学的目的のために、活性薬剤は、前記形態の何れかを用いて、及び上記経路の何れかによって、別個に又は一緒に、動物へ投与することができる。好ましい実施形態において、抗癌剤若しくは治療及び／又は式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、カプセル、ボーラス、錠剤、液体水薬の形態で、注射によって、又はインプラントとして投与される。これに代えて、活性薬剤は動物の食物とともに投与することが可能であり、この目的のために、濃縮された食品添加物又は事前混合物が通常の動物食餌に対して調製され得る。このような製剤は、標準的な獣医学的慣行に従って、慣用の様式で調製される。
【０１２７】
本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせの治療的有効量の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。本発明は、異常な細胞増殖の治療を必要としている患者において異常な細胞増殖を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。上記使用の何れかの別の実施形態において、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、別の抗癌剤又はこのような薬剤の効果を強化する薬剤と組み合わされた、腫瘍細胞中のｐＡＫｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤又は薬剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。本文脈において、他の抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる薬剤は、患者を治療するときに抗癌剤／治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせに添加することができる本明細書中の上に列記されている薬剤の何れでもあり得る。
【０１２８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が使用されることを特徴し、何れかのさらなる薬剤、阻害剤又は症状が治療方法の別の実施形態において特定されている場合には、それらは、医薬を製造するための方法に対する対応する別の実施形態中にも含まれるような、本明細書中に記載されている「治療の方法」（又は治療によって引き起こされた副作用を低減させるための方法）、対応する「医薬を製造するための方法」、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療との投与並びに、治療方法に対して記載されているのと同じ適応症及び同一の症状又は様式での使用の何れをも提供する。別の実施形態において、さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴し、何れかのさらなる薬剤、阻害剤又は症状が治療方法の別の実施形態において特定されている場合には、それらは、医薬を製造するための方法に対する対応する別の実施形態中にも含まれるような、本明細書中に記載されている「治療の方法」（又は治療によって引き起こされた副作用を低減させるための方法）、対応する「医薬を製造するための方法」、治療の方法に対して記載されているものと同じ適応症及び同一の症状又は様式での使用の何れをも提供する。
【０１２９】
さらに、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用を提供する。
【０１３０】
さらに、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用を提供する。
【０１３１】
さらに、本発明は、工程又は成分が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れについても、前記用語が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせから実質的になる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットを提供する。
【０１３２】
さらに、本発明は、工程又は成分が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れについても、前記用語が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせからなる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットを提供する。
【０１３３】
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物も包含する。
【０１３４】
好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体と、並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせの無毒の治療的有効量とから構成される。
【０１３５】
さらに、この好ましい実施形態の中において、本発明は、医薬として許容される担体と並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及び式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせの無毒の治療的有効量とを含み、その使用が新生物細胞、良性若しくは悪性腫瘍の増殖又は転移の阻害をもたらす、疾病の治療用医薬組成物を包含する。
【０１３６】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製された塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される無毒の塩基から都合よく調製され得る。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一及び第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン及び亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒の有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミン並びに環状アミン及び天然に存在する及び合成された、置換されたアミンなどの置換されたアミンの塩が含まれる。そこから塩を形成することができる医薬として許容される他の無毒の有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から都合よく調製され得る。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせ、医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分又は佐剤を場合によって含む。他の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤、又は上に列記されているこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含み得る。前記組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、何れの所定の事例においても、最も適切な経路は、具体的な宿主並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、医薬の分野において周知の方法の何れかによって調製され得る。
【０１３９】
原理的に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせによって表される本発明の化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合された活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））のために所望される調製物の形態に応じて、多様な形態を採り得る。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが活性成分の所定量を含有するカプセル、カプセル剤（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤など、経口投与に適した分離された単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることができる。上に記載されている一般的な剤形のほかに、活性成分としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせは、徐放手段及び／又は送達装置によっても投与され得る。組み合わせ組成物は、薬学の方法の何れによっても調製され得る。一般に、このような方法は、１つ又はそれ以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程を含む。一般に、前記組成物は、活性成分を液体担体若しくは細かく分割された固体担体又は両者と均一且つ緊密に混合することによって調製される。次いで、生成物は、所望の形状へ都合よく成形することができる。
【０１４０】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と、並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせを含み得る。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせは、１つ又はそれ以上の治療的に活性な他の化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。治療的に活性な他の化合物は、細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤、上に列記されているこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含み得る。
【０１４１】
従って、本発明の一実施形態において、医薬組成物は、別の抗癌剤と組み合わせた、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを含むことが可能であり、前記抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子及び抗血管新生剤からなる群から選択される要素である。
【０１４２】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０１４３】
経口剤形用の組成物を調製する際には、あらゆる都合よい医薬溶媒を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物を形成するために使用され得るのに対して、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、粉末、カプセル及び錠剤などの経口固体調製物を形成するために使用され得る。投与が容易であるために、錠剤及びカプセルが好ましい経口投薬単位であり、固体医薬担体が使用される。場合によって、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。
【０１４４】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１つ又はそれ以上の補助成分又は佐剤とともに、圧縮又は成型によって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械の中で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によって混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を適切な機械中で成型することによって作製され得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カプセル剤（ｃａｃｈｅｔ）又はカプセルは、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。
【０１４５】
例えば、ヒトに経口投与することを目的とする製剤は、組成物全体の約５から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で都合よい量とともに配合された、活性薬剤約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｇ、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの間で含有する。
【０１４６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を抑制するために、防腐剤を含めることができる。
【０１４７】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液又は分散液が含まれる。さらに、組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉末の形態であり得る。全ての事例で、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、注射器への充填が容易であるのに効果的に液体でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物のきょう雑作用に対して防腐されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉塵粉末などの局所的な使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経費装置中での使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の本発明の組み合わせの組み合わせを使用し、慣用の加工処理法を介して調製され得る。例として、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を作製するために、化合物約５重量％から約１０重量％と一緒に、親水性材料と水を混合することによって、クリーム又は軟膏が調製される。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態であり得る。混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野において一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず、組成物を軟化された又は融解された担体と混合した後、冷却し、鋳型中で成形することによって都合よく形成され得る。
【０１５０】
前述の担体成分に加えて、上記医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの１つ又はそれ以上の追加の担体成分を含み得る。さらに、製剤を予定される服用者の血液と等張にするために、他の佐剤を含めることができる。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせを含有する組成物は、粉末又は液体濃縮形態でも調製され得る。
【０１５１】
本発明の組み合わせの化合物に対する投薬レベルは、概ね、本明細書に記載されているとおりであり、又はこれらの化合物に対して本分野で記載されているとおりである。しかしながら、何れかの特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な疾病の重度などの様々な要因に依存することが理解される。
【０１５２】
上記方法の何れかのさらなる実施形態において、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が使用される本発明の組成物又はキットは、米国特許公開ＵＳ２００６／０２３５０３１（例えば、ＯＳＩ−９０６）中に記載されている式（Ｉ）の何れかの化合物を含む。
【０１５３】
本明細書中に記載されている実験から得られたデータは、ＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲ活性（又はｐＩＧＦ−１Ｒ若しくはｐ−ＩＲレベル）が、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン）と例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＯＳＩ−９０６）などのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせから最大限の利益を受ける可能性がある腫瘍を同定するための有用な生物マーカーであり得ることも示す。前記抗癌剤又は治療との式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６）の組み合わせがアポトーシスの相乗的促進及び細胞生存の阻害を達成する腫瘍細胞に関して、効果は用量依存性であり得る。
【０１５４】
従って、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とと腫瘍細胞の試料を接触させること、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤若しくは治療の何れとも接触されなかった腫瘍細胞又は前記抗癌剤若しくは治療のより低い濃度と接触された腫瘍細胞の同じ試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲレベルと比較することによって、前記抗癌剤又は治療が腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲのリン酸化を刺激するかどうかを決定すること、及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、試料腫瘍細胞が好ましく応答するかどうかを予想することを含む（腫瘍細胞中において、前記抗癌剤又は治療によって誘導されたｐＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルが高いほど、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、腫瘍細胞が応答する可能性がより大きい。）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する方法も提供する。
【０１５５】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療と腫瘍細胞の試料を接触させること、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤若しくは治療の何れとも接触されなかった腫瘍細胞又は前記抗癌剤若しくは治療のより低い濃度（例えば、非有効的用量又はレベル）と接触された腫瘍細胞の同じ試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルと比較することによって、前記抗癌剤又は治療が腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ又はＩＲのリン酸化を刺激するかどうかを決定すること、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の対照試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルと比較すること（腫瘍細胞の前記対照試料は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の前記組み合わせを用いた治療に対して好ましく応答することが知られている（例えば、パクリタキセルで処理されたＨ２９２腫瘍細胞；ドキソルビシンで処理されたＡ６７３腫瘍細胞）。）、及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、試料腫瘍細胞が好ましく応答するかどうかを予想することを含む（腫瘍細胞中において、前記抗癌剤又は治療によって誘導されたｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルが高いほど、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して、腫瘍細胞が好ましく応答する可能性がより大きい。）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する方法も提供する。この方法において、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルを、前記抗癌剤又は治療と接触された腫瘍細胞の対照試料中のｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルと比較する工程は、十分に性質決定された応答を有する腫瘍モデルとの比較を可能とし、従って、その応答を予測するｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲのレベルが確定されている場合には、予め処理されていない腫瘍細胞から予測されるべき応答の種類の予測を補助する。
【０１５６】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する上記方法の一実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、本明細書の上で定義されているように、あらゆる「式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤以外のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤」、例えば、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ及びリボザイムを含む。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを用いた治療に対して最も好ましく応答する腫瘍細胞を同定する上記方法の別の実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、例えば、ＯＳＩ−９０６を含む。別の実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、化学療法剤又は遺伝子標的化された抗癌剤である。別の実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、アントラサイクリン類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル（ｄｅｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、イオン化放射線、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、トラスツブマブ及びＡ４４３６５４から選択される。別の実施形態において、腫瘍細胞の試料は、ユーイング肉腫、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣又は乳癌細胞から選択される。別の実施形態において、腫瘍細胞の試料は、腫瘍又は癌患者からの腫瘍生検である。
【０１５７】
腫瘍又は患者からの腫瘍生検中の腫瘍細胞ｐ−ＩＧＦ−１Ｒ又はｐ−ＩＲレベルの評価に関して、患者試料を得るために、本分野において公知の標準的な方法を使用し得る。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を用いた腫瘍細胞の治療は、インビボで行うことができ、続いて、ｐ−ＩＧＦ−１Ｒ若しくはｐ−ＩＲをアッセイするための腫瘍生検が行われ、又は腫瘍から腫瘍細胞を試料採取した後にエキソビボで行うことができる。インビボでの治療後、生検試料は、試料中のリン酸化されたタンパク質の量を評価する前に、様々な周知の収集後の調製及び保存技術（例えば、タンパク質抽出、固定、凍結、限外ろ過、濃縮など）に供することができる。
【０１５８】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかしながら、当業者は、論述されている具体的な方法及び結果は、その後に記載されている特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の例示に過ぎず、いかなる意味において、論述されている具体的な方法及び結果に限定されるものと考えてはならない。
【０１５９】
実験の詳細
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤／治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を組み合わせることが可能であるかどうかは、以前には決定されていなかった。類似の毒性をしばしば共有する細胞毒性化学療法とは異なり、分子的に標的化された薬剤（すなわち、遺伝子標的化された薬剤）は、重複しない異なる毒性を有する傾向があり、従って、癌細胞の成長を遮断するために、このような標的化された薬剤と他の抗癌剤／治療のカクテル又は組み合わせを同定することは、臨床的により実行可能であり得る。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤／治療と組み合わせた場合の、幾つかのＩＧＦ−１Ｒ経路阻害剤の相乗的な腫瘍細胞増殖阻害挙動が、以前に報告されている（例えば、Ｍｉｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｇｕｔ  ５４：５９１−６００；  Ｇｏｅｔｓｃｈ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １１３：３１６−３２８；米国特許公開第２００４／０２０９９３０号）。他者は、ＩＧＦ−１Ｒ経路阻害剤がこのような抗癌剤又は治療と組み合わされた場合に、加算的効果のみを報告している（例えば、Ｈｏｐｆｎｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １３：１３５−１４９；  Ｂａｒａｄａｒｉ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｚ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３  ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ−２００５−９２０１４１）。本明細書に記載されている実験において、化合物Ｄ（式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤）は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤と組み合わせたときに、一貫して相乗効果をもたらすことが見出された。
【０１６０】
従って、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤／治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞株を感作できることが本明細書において示される。従って、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤／治療と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を組み合わせることは、例えば、乳癌などの癌を有する患者を治療する上で臨床的に有用なはずである。
【０１６１】
材料と方法
薬物：本発明において有用なＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、米国特許公開ＵＳ２００６／０２３５０３１号に記載されているような、式（Ｉ）によって表される化合物（上記参照）が含まれ、その調製は詳しく記載されている。化合物Ｄは、式（Ｉ）に記載のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（本明細書中の幾つかの事例では、ＯＳＩ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールとも称される。）を表す。化合物Ｄは、以下の構造を有する。
【０１６２】
【化５】
2010532758.tif 000007
【０１６３】
抗ＩＧＦ−１Ｒ中和抗体には、αＩＲ３（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ），Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）及びＭＡＢ３９１（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）が含まれた。他の化合物又は薬物は、市販の入手先から得た。
【０１６４】
細胞株：ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ユーイング肉腫細胞株Ａ６７３及びＳＫ−ＥＳ−３、ＮＳＣＬ癌細胞株Ｈ４６０、Ｈ２９２、Ｈ３２２、Ｈ３５８及びＣａｌｕ６及びＳＣＣＨＮ（頭部及び頸部の扁平上皮細胞癌）細胞株ＭＤＡ−１１８６は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。細胞株は、ＡＴＣＣによって処方された、１０％ＦＣＳを含有する培地中で増殖させた。
【０１６５】
細胞増殖の測定：細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いて測定した。９６ウェルプレート中に、ウェル当り３０００細胞の密度で腫瘍細胞を播種した。播種してから２４時間後に、単一の薬剤としての、又は組み合わされた薬物の変動する濃度を細胞に与えた。平行複製プレートを用いて、投薬から２４時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏに対するシグナルを測定した。
【０１６６】
アポトーシスの測定：増加したカスパーゼ３／７活性によって測定されたアポトーシスの誘導は、カスパーゼ３／７Ｇｌｏアッセイを用いて測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）。９６ウェルプレート中に、ウェル当り３０００細胞の密度で細胞株を播種した。播種してから２４時間後に、単一の薬剤としての、又は組み合わされた薬物の変動する濃度を細胞に与えた。投薬から２４時間後に、カスパーゼ３／７Ｇｌｏに対するシグナルを測定した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）で処理された平行プレートを用いて、ウェル当りの細胞数に対してカスパーゼ３／７活性を標準化した。各ウェルに対するシグナルは、以下の式を用いて標準化した。カスパーゼ３／７Ｇｌｏ発光単位／ＤＭＳＯ対照のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ割合。全てのグラフは、ＰＲＩＳＭ（Ｒ）ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を用いて作製された。
【０１６７】
タンパク質可溶化液の調製及びウェスタンブロッティング：
界面活性剤溶解液（プロテアーゼ阻害剤（Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びホスファターゼ阻害剤（Ｐ５７２６，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）カクテルを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ）によって、細胞抽出物を調製した。可溶性タンパク質濃度は、マイクロＢＳＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ）によって測定した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離されたタンパク質を電気泳動的にニトロセルロースへの転写し、抗体との温置、及び化学発光による第二の検出工程（Ｐｉｃｏ  Ｗｅｓｔ；  Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）によって、タンパク質免疫検出を行った。抗体には、ホスホ−Ａｋｔ（４７３）及び全Ａｋｔが含まれた。両抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，  ＭＡ）から入手した。下流のシグナル伝達タンパク質のリン酸化に対する薬剤の効果を分析するために、約７０％の稠密度になるまで細胞株を増殖させ、その時点で、表記濃度で表記薬剤を添加し、細胞を３７℃で２４時間温置した。溶媒を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、前述されているように細胞を溶解した。
【０１６８】
プロテオームアレイを介したＲＴＫの分析：
４２の異なるＲＴＫを収容するプロテオーム・プロファイラ・アレイは、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＭＮ）から購入し、製造業者のプロトコールに従って加工した。アレイ上に含まれるＲＴＫには、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２ａ、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、１Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｘｌ、Ｄｔｋ、Ｍｅｒ、ＨＧＦＲ、ＭＳＰＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＳＣＦＲ、Ｆｌｔ−３、Ｍ−ＣＳＦＲ、ｃ−Ｒｅｔ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＭｕＳＫ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＢ６が含まれる。このアレイは、ｐＩＧＦ−１Ｒレベルを測定するためのＲＴＫ捕捉アッセイとした使用された。
【０１６９】
動物
雌の無胸腺ヌードｎｕ／ｎｕＣＤ−１マウス（６から８週、２２から２９ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手した。研究の開始前に、最低一週間、動物を環境に馴化させた。研究を通じて、動物には、無菌のげっ歯類用食餌と水を自由に与え、動物は、特定病原体が存在しない条件下に維持した。全ての動物研究は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）によって認証された動物飼育場中において、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けたＯＳＩ施設で、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに従って（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，  ＮＴＨ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）、行われた。
【０１７０】
インビボ薬物動態学的効力研究：
指数関数的細胞増殖の間に、細胞培養フラスコからＮＣＩ−Ｈ２９２ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を採取し、無菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、雌のｎｕ／ｎｕＣＤ−１マウスの右脇腹上への皮下移植前に、適切な濃度になるようにＰＢＳ中に再懸濁した。処理群への無作為の振り分けの前に、２００＋／−５０ｍｍ３のサイズになるように、腫瘍が確立された。パクリタキセル又はシスプラチンを表記用量で投与し、処理されたマウスからの腫瘍を投薬から２４時間後に採取した。液体窒素中で、腫瘍を直ちに凍結させ、続いて、リン−プロテオミック分析のために調製した。
【０１７１】
結果／考察
ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤と式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせの、腫瘍細胞に対する効果に関する研究。
【０１７２】
乳癌細胞株：
乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に関して、ドキソルビシンでの２４時間の処理は、Ａｋｔリン酸化（ｐＡｋｔ−Ｓ４７３）の増加を促進する（図２）。ドキソルビシンと化合物Ｄの組み合わせで細胞を処理すると、化合物Ｄはドキソルビシンによって誘発されたＡｋｔリン酸化の増加を阻害する上で有効であることが見出される。これらの効果は、アポトーシスの増強された誘導へ変容する。ドキソルビシン単独で２４時間処理された細胞に関して、アポトーシスの小さな誘導のみが観察される（図１）。しかしながら、ＭＤＡ−ＭＡ−２３１細胞を１μＭドキソルビシンと０．３μＭ化合物Ｄの組み合わせで同時処理すると（図１）、約３倍のアポトーシスの誘導が誘発される。
【０１７３】
細胞毒性抗癌剤がＡｋｔのリン酸化の増加を誘発させる能力が以前に記載されており、これは、単一の薬剤として、細胞増殖及び生存を阻害することに対して、このような薬剤の効力を制約するものと推定されてきた。化合物Ｄは、抗癌剤ドキソルビシンによって測定されたＡｋｔリン酸化の増加を効果的に阻害することが見出された。このデータは、化合物Ｄが、ドキソルビシンなどの特定の抗癌剤とともに協調してアポトーシスを強化し得ることを示唆する。実際に、投薬から２４時間後に、化合物Ｄはドキソルビシンで処理された腫瘍細胞中でのアポトーシスを大幅に強化することが見出された。このデータは、Ａｋｔのリン酸化を促進する能力を示す抗癌剤又は治療に関して、式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ（化合物Ｄなど）との組み合わせは、患者の腫瘍中でのこのような薬剤の活性を増強する可能性が高い（例えば、腫瘍のアポトーシス及び増殖阻害を促進する。）ことを示唆している。
【０１７４】
ユーイング肉腫腫瘍細胞株：
ＯＳＩ−９０６は、ＥＳ腫瘍細胞株中において、細胞毒性剤であるドキソルビシンとともに協調的活性を示すことができる。ユーイング肉腫腫瘍細胞株Ａ６７３及びＳＫ−ＥＳ−１に関して、ＯＳＩ−９０６とドキソルビシンの組み合わせは、アポトーシスの相乗的促進及び全体的な細胞増殖の阻害をもたらす（図２から３）。全体的な細胞増殖の分析（図３Ａ）に関して、前記組み合わせに対する実験的データは、Ｂｌｉｓｓ加算的モデルを用いて計算された加算性に対する理論的予想と比較され、図１Ａ中で、点線によって表されている。Ａ６７３腫瘍細胞に関して、ＯＳＩ−９０６又は中和ＩＧＦ−１Ｒ抗体ａ−ＩＲ３の何れかとのドキソルビシンの組み合わせは、ドキソルビシンによって媒介されたアポトーシスの相乗的増加をもたらす。しかしながら、協調性の程度は、ａ−ＩＲ３によって最大限に達成されたものより、ＯＳＩ−９０６のより高い濃度（すなわち、３μＭ）においてより大きいように見受けられる（図５）。Ａ６７３腫瘍細胞に関して、ＭＡＰＫ及びＡｋｔ経路の両方に対する活性は、ＩＧＦ−１Ｒによって媒介されるようであり、ＯＳＩ−９０６は、両経路の阻害を達成する。ドキソルビシンでの処理は、Ａｋｔ及びＥｒｋの両方に対して活性化状態の増加をもたらし、活性のこの増加は、ＯＳＩ−９０６で同時処理すると阻害することができる（図６）。
【０１７５】
機序的には、ＯＳＩ−９０６とドキソルビシンの間で観察された協調性は、ドキソルビシンがＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒの両方に対する活性化状態の増加を駆動する能力によるものと思われる。ＯＳＩ−９０６（３μＭ）は、Ａ６７３ＥＳ腫瘍細胞中において、ｐＩＲとｐＩＧＦ−１Ｒの両者に対して阻害を達成する（図７）。ＩＲの観察された阻害は、ＩＧＦ−１Ｒとのヘテロ二量体の封鎖又はＩＲの直接的阻害によるものであり得る。ドキソルビシンでの処理は、ＩＲ及びＩＧＦ−１Ｒの両方に対するリン酸化状態の上方制御を促進し、これは、ＯＳＩ−９０６と同時処理すると遮断される。ＭＡＢ３９１（ＩＧＦ−１Ｒに対して誘導された中和抗体）でのＡ６７３ＥＳ腫瘍細胞の処理によって、ＩＧ−１ＲＴＫ１阻害剤であるＯＳＩ−９０６に対して見られたものと同等のＩＧＦ−１Ｒリン酸化の阻害が達成される。しかしながら、これには、ＩＲに対するリン酸化状態の増加が伴い、ＩＧＦ−１Ｒが特異的に阻害されている状況下において、ＩＲ活性がＩＧＦ−１Ｒを補償し得ることを示唆している。ＭＡＢ−３９１は、ＩＧＦ−１Ｒのドキソルビシンによる活性化を完全に阻害することができるが、ＩＲのドキソルビシンによる活性化を部分的に遮断するに過ぎない。これらのデータは、ＴＫ１及びＩＧＦ−１Ｒの抗体阻害剤が、単独で又は細胞毒性剤と組み合わされたときに、異なる活性を示し得ることを示唆する。これらのデータは、ＩＲ及び／又はＩＧＦ−１Ｒのリン酸化に対するモニタリングが、この特異的な薬剤の組み合わせから最も大きな利益を受ける可能性がある腫瘍を同定するための有用なマーカーであり得ることも示す。ｐＩＲ及び／又はｐＩＧＦ−１Ｒに対する測定は、腫瘍から直接得られた組織に対して、又は循環している腫瘍細胞に対して行うことができる。
【０１７６】
ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株：
ＯＳＩ−９０６は、ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株中で、タキソール（パクリタキセル）と協調して、アポトーシスの相乗的誘導を促進し、全体的な細胞増殖を遮断することができる。５つのＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株（Ｈ４６０、Ｈ２９２、Ｈ３２２、Ｈ３５８及びＣａｌｕ６）の分析において、ＯＳＩ−９０６は、これらの腫瘍細胞株５つのうち３つに対して、アポトーシスの促進に関して、タキソールと相乗効果を示すことが見出された（図８）。アポトーシスの増加は、カスパーゼ３／７活性によって測定された場合、タキソール単独によって達成されたアポトーシスの増加を上回るアポトーシスの増加倍数として定義される。２を超えるアポトーシスの増加が相乗的として定義された。本明細書において、Ｈ４６０及びＨ２９２腫瘍細胞に対して、アポトーシスの強い相乗的増加（＞５）が観察された。図７。ＮＳＣＬＣに関して、ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化状態の増加を促進するタキソールの能力は、ＯＳＩ−９０６と組み合わせて投与された場合の相乗効果と相関している。図９。本明細書において、ＯＳＩ−９０６及びタキソールの組み合わせに対する相乗効果が、Ｈ２９２に関して観察されたが、Ｈ３５８腫瘍細胞に関しては観察されなかった。Ｈ２９２腫瘍細胞中においてのみ、タキソールは、ＩＧＦ−１Ｒリン酸化の増加を促進した。タキソールがＩＧＦ−１Ｒのリン酸化を促進する能力は、用量依存的であり（ＥＣ５０＝１０ｎＭ）、ＯＳＩ−９０６及びタキソールに関するアポトーシス相乗効果と密接に相関する。図１０。これらのデータは、ｐＩＧＦ−１Ｒ活性が、タキソールを含む治療計画とＯＳＩ−９０６の組み合わせによって最大の利益を受ける可能性があるＮＳＣＬＣ腫瘍を同定するための有用な生物マーカーであり得ることを示す。タキソールとＯＳＩ−９０６の組み合わせが、アポトーシスの相乗的促進及び細胞生存の阻害を達成する腫瘍細胞株（Ｈ４６０を含む。）に関して、効果は用量依存的であった。単一の薬剤として、ＯＳＩ−９０６は、アポトーシスを促進することができず、又は細胞増殖を著しく阻害することができないが、タキソールとともに投与されると、ドキソルビシンのアポトーシス促進効果を増加させ、全体的な細胞増殖の加算的阻害より大きな阻害を達成する（図１１）。
【０１７７】
特定のＮＳＣＬＣ腫瘍細胞株に対して、ＯＳＩ−９０６は、シスプラチンと協調して、アポトーシスの相乗的な増加を促進することができる（図１２）。Ｈ２９２腫瘍細胞に対して、ＯＳＩ−９０６とシスプラチンの組み合わせは、単一の薬剤に対する活性と比較して、３倍を上回るアポトーシスの増加を達成した。
【０１７８】
ＳＣＣＨＮ腫瘍細胞株：
ＯＳＩ−９０６がタキソールとともに相乗効果を発揮する能力は、頭部及び頸部腫瘍に由来する細胞株にも及ぶ。ＭＤＡ−１１８６腫瘍細胞については、単一薬剤としてＯＳＩ−９０６が有意なアポトーシスを達成しなかったとしても、タキソールとＯＳＩ−９０６の組み合わせは用量依存的なアポトーシスの増加を促進した（図１３）。ＭＤＡ−１１８６腫瘍細胞株中でＯＳＩ−９０６とタキソールが相乗効果を発揮する能力は、タキソールがＩＧＦ−１Ｒ複合体のリン酸化を促進する能力と相関していた（データは図示せず）。
【０１７９】
順次処理
本発明者らは、インビトロ及びインビボの両方で、ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化に対する基底レベルがＨ２９２細胞に対して穏やかであることを見出す。パクリタキセル処理は、インビトロにおいて、ｐＩＧＦ−１Ｒの時間依存的増加を誘発する。投薬から２時間の時点で、穏やかな増加が観察されるが、これは、延長された曝露（すなわち、６時間）によってさらに増加される（図１Ａ、２）。同様の傾向（パクリタキセルでの２時間の処理はＡｋｔ生存経路の穏やかな増加を誘発する。）がｐＡｋｔに対して観察されるが、パクリタキセルに対して６時間の延長された曝露を行うと、この経路がさらに駆動され、少なくとも２４時間維持される（図２）。インビボにおいて、本発明者らは、パクリタキセルに２４時間曝露した後に、ｐＩＧＦ−１Ｒに対する低い基底レベルが上方制御されることを見出す。図１Ｂ。ＩＧＦ−１Ｒ生存経路を完全に活性化するために、パクリタキセルに対する延長された曝露（すなわち、時間）が必要であるので、これらのデータは、ＯＳＩ−９０６などのＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を用いた処理の前に、Ａｋｔのリン酸化を誘導する化学療法剤（パクリタキセルなど）で処理することは、これら２つの薬剤の同時投与による処理を上回る効力をもたらすことを示唆する。
【０１８０】
パクリタキセルとＯＩＳ−９０６を用いて、ヒトの頭部及び頸部腫瘍細胞株１１８６に対して、パクリタキセルとＯＳＩ−９０６を用いて、ヒトＮＳＣＬ腫瘍細胞株Ｈ３２２に対して、並びにドキソルビシンとＯＳＩ−９０６を用いて、ヒトユーイング肉腫腫瘍細胞株Ａ６７３に対して、ＯＳＩ−９０６などのＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を用いた処理の前に、Ａｋｔのリン酸化を誘導する化学療法剤を投与することによって、優れた効力が達成されることを示す類似のデータが得られた。これらの事例の全てにおいて、組み合わせに応答して、アポトーシスの相乗的誘導が観察された。ＯＳＩ−９０６などのＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を用いた処理の前に、Ａｋｔのリン酸化を誘導する化学療法剤で前処理することは、このような２つの薬事の同時投与より効果的であること、及びこの順次治療計画は、ｐＡＫＴを誘導する全ての薬剤及び複数の腫瘍種において有効な可能性があることを、これらのデータはさらに示唆している。
【０１８１】
略号
ＥＧＦ、上皮成長因子；ＥＧＦＲ、上皮成長因子受容体；ＥＭＴ、上皮から間葉への移行；ＭＥＴ、間葉から上皮への移行；ＮＳＣＬ、非小細胞肺；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＨＮＳＣＣ、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌；ＣＲＣ、結腸直腸癌；ＭＢＣ，転移性乳癌；Ｂｒｋ、乳癌キナーゼ（タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）としても知られる。）；ＦＣＳ、ウシ胎児血清；ＬＣ、液体クロマトグラフィー；ＭＳ、質量スペクトル；ＩＧＦ−１、インシュリン様成長因子−１；ＩＲ、インシュリン受容体；ＴＧＦα、トランスフォーミング成長因子α；ＨＢ−ＥＧＦ、ヘパリン結合上皮成長因子；ＬＰＡ、リゾホスファチジン酸；ＩＣ５０、半最大阻害濃度；ｐＹ、ホスホチロシン；ｗｔ、野生型；ＰＩ３Ｋ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ；ＧＡＰＤＨ、グリセルアルデヒド３−リン酸脱水素酵素；ＭＡＰＫ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼ；ＰＤＫ−１、３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１；Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢとしても知られる。）は、ウイルスの発癌遺伝子ｖ−Ａｋｔの細胞相同体である；ｐＡｋｔ、リン酸化されたＡｋｔ；ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳動物標的；４ＥＢＰ１、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）結合タンパク質−１、ＰＨＡＳ−Ｉとしても知られる；ｐ７０Ｓ６Ｋ、７０ｋＤａリボソームタンパク質−Ｓ６キナーゼ；ｅＩＦ４Ｅ、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）；Ｒａｆ、Ｒａｆ発癌遺伝子のタンパク質キナーゼ産物；ＭＥＫ、ＥＲＫキナーゼ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼキナーゼとしても知られる；ＥＲＫ、細胞外シグナル制御されたタンパク質キナーゼ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼとしても知られる；ＰＴＥＮ、「１０番染色体上で欠失されたホスファターゼ及びテンシン相同体」、ホスファチジルイノシトールリン酸ホスファターゼ；ｐＰＲＯＴＥＩＮ、ホスホ−タンパク質、「ＰＲＯＴＥＩＮ」は、例えば、ＥＧＦＲ、Ａｋｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＥＲＫ、Ｓ６など、リン酸化され得るあらゆるタンパク質であり得る、；ＰＢＳ、リン酸緩衝化生理的食塩水；ＲＴＫ、受容体チロシンキナーゼ；ＴＧＩ、腫瘍成長阻害；ＷＦＩ、注射用水；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；ＥｒｂＢ２、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体２」、ＨＥＲ−２としても知られる；ＥｒｂＢ３、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体３」、ＨＥＲ−３としても知られる；ＥｒｂＢ４、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体４」、ＨＥＲ−４としても知られる；ＦＧＦＲ、繊維芽細胞成長因子受容体；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；「タキソール」、パクリタキセル。
【０１８２】
参照による組み込み
本明細書中に開示されている全ての特許、公開された特許出願及びその他の参考文献は、参照により、本明細書中に明示的に組み込まれる。
【０１８３】
均等物
当業者は、定型的な実験操作のみを用いて、本明細書中に具体的に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2010532758.tif 000008
【図２】
2010532758.tif 000009
【図３】
2010532758.tif 000010
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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