(57)【要約】  本発明は、イラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールの様々な溶媒和物の結晶形に関する。また、本発明は、胃酸分泌の阻害に有効な量の本発明の結晶性イラプラゾール水和物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物にも関する。また、本発明は、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．２°２θ±０．２°２θ、１３．３°２θ±０．２°２θ、および２６．３°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物。
【請求項２】
約９４℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項１の結晶性イラプラゾール溶媒和物。
【請求項３】
前記結晶性イラプラゾール溶媒和物は結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｃであることを特徴とする、請求項１の結晶性イラプラゾール溶媒和物。
【請求項４】
７．１°２θ±０．２°２θ、１３．４°２θ±０．２°２θ、および１８．６°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性テトラヒドロフラン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物。
【請求項５】
約８７℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項４の結晶性イラプラゾール溶媒和物。
【請求項６】
前記結晶性テトラヒドロフラン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物は結晶性テトラヒドロフラン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄであることを特徴とする、請求項４の結晶性イラプラゾール溶媒和物。
【請求項７】
６．２°２θ±０．２°２θおよび１２．５°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物。
【請求項８】
前記結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物は結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形Ｇであることを特徴とする、請求項７の結晶性イラプラゾール溶媒和物。
【請求項９】
６．５°２θ±０．２°２θおよび１８．６°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物。
【請求項１０】
前記結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物は結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形Ｋであることを特徴とする、請求項９の結晶性イラプラゾール水和物。
【請求項１１】
治療に有効な量の請求項９の結晶性イラプラゾール水和物と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物。
【請求項１２】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物は遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
治療に有効な量の請求項９の結晶性イラプラゾール水和物を必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療する方法。
【請求項１５】
投与されるイラプラゾールの量が、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［優先権の主張］
本願は、２００６年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／８７７，６０８号、および２００７年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／８８７，４９９号の合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、これらの出願は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、キラル硫黄原子を有する置換ベンゾイミダゾールであるイラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）ｌＨ−ベンゾイミダゾールに関する。より詳細には、本発明は、溶媒和物化されたイラプラゾールの結晶形に関する。イラプラゾールはプロトンポンプ阻害剤であり、様々な酸関連胃腸病の治療に有用である。
［発明の背景］
プロトンポンプ阻害剤は、１９８０年代後半に導入されて以来、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥＳ）、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）起因性胃疾患等の様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療を改善してきた。ＧＥＲＤは、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、びらん性食道炎、およびバレット食道の３つの疾患カテゴリーを含む。ＺＥＳは、胃の酸分泌細胞を刺激して最大活性化する膵臓のガストリン産生腫瘍によって引き起こされる。また、プロトンポンプ阻害剤は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、およびＮＳＡＩＤ関連の胃／十二指腸潰瘍等の潰瘍の治療にも用いられてきた。
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤は現在、抗分泌薬としての第一選択薬であり、他の治療法より有効であると見なされている。一般的に、プロトンポンプ阻害剤はヒスタミンＨ２受容体遮断薬よりも優れた胃酸分泌抑制を提供する。胃酸関連疾患患者によるプロトンポンプ阻害剤の使用は、一般的に患者の生活の質、生産性、および全体的な幸福の向上につながってきたと考えられている。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤は、ＧＥＲＤ（喘息、嗄声、慢性咳嗽、非心臓性胸痛）の食道外症状の治療にも用いられ、ヘリコバクター・ピロリ除菌用の抗生物質と併用される。ＧＥＲＤ管理の目標は、迅速且つ持続的な症状コントロール、損傷食道粘膜の治癒、およびＧＥＲＤ関連合併症（狭窄形成、バレット食道、および／または腺癌等）の予防、の３つから成る。プロトンポンプ阻害剤を用いた薬物療法は、急性および長期の両方のＧＥＲＤ管理の基礎を形成する。プロトンポンプ阻害剤は、症状の有効な緩和、食道炎の治癒、および持続した長期的な寛解を提供する。
【０００４】
治療薬に関しては治療効果が一番の関心事であるが、薬物候補の固体形および塩形は治療薬の開発に同様に重要であり得る。薬物候補の各固体形（結晶性または非結晶質）は、例えば溶解性、安定性、または再生能力等、異なる物理的および化学的特性を有し得る。このような特性は、最終的な薬の剤型、製造工程の最適化、および人体における吸収に影響し得る。その上、さらなる薬剤開発に最も適した剤型を見つけることにより、その開発の期間と費用を抑えることができる。
【０００５】
実質的に純粋な結晶、非結晶質、または他の非結晶形を得ることは、薬物開発において非常に有用である。薬物候補の化学的および物理的特性の特徴付けが改善され、従って望ましい治療効果の組み合わせを有し且つ製造が比較的容易な１つ以上の剤型を特定できる。固体結晶形は非結晶形よりも好ましい薬効薬理を有し得、または加工が容易であり得る。また、より高い貯蔵安定性を有し得る。
【０００６】
薬物候補の固体物理的特性は、原薬としての選択や医薬組成物の形状の選択にも影響し得る。１つのこのような物理的特性は、例えば、製粉前後の固体の流動性である。流動性は、医薬組成物への加工中に原料を取り扱う容易さに影響する。粉末化合物の粒子が容易に相互に流動しない場合、処方者は錠剤またはカプセル剤の処方を開発する際にそのことを考慮しなければならす、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウム等の流動促進剤を用いる必要があり得る。医薬品の他の重要な固体特性は、房水中の溶出速度である。患者の胃腸液中での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達し得る速度に影響するため、治療上の重要性を有し得る。
【０００７】
イラプラゾールのような薬物候補の化学合成においては、中間体が調製され、望ましくない副産物または不純物は初期の段階から繰り越され得る。望ましくない副産物または不純物を取り除くため、濾過、分離、および／または精製の各段階が取り入れられる場合が多い。このような段階を組み込めば、費用を増大させるばかりでなく、合成の総収率を減少させかねない。複数の段階の合成の中に薬物候補の結晶性中間体または結晶性溶媒和物形態を有することにより、このような問題に対処できる。薬物候補の結晶性中間体または結晶性溶媒和物は、高純度中間体が他の精製段階の必要性を低減し、且つ合成過程の費用を低減するという一定の利点を提供する。このような結晶性化合物は、実際の薬物製品への変換前に所望の純度が達成可能な合成において焦点となる。
【０００８】
このような実際の物理的特性は、化合物の特定の固体形の特性によって、例えば結晶性化合物の単位格子中の分子の立体配座と配向等に影響される。結晶形は、非結晶質、非結晶形、または他の多形形とは異なる熱挙動特性を有する場合が多い。熱挙動はキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の技術により実験室で測定され、例えば熱挙動を用いていくつかの多形形を他と区別することができる。特定の固体形は、一般的に、特に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線構造解析、および赤外分光法等の技術により検出可能な特徴のある結晶特性および分光特性を有する。
［発明の概要］
本発明は、溶媒和物化されたイラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−ｌ−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールの結晶形に関する。当業者に周知のように、この結晶形は非溶媒和物化された結晶形として存在してもよく、あるいは形によっては溶媒和物化されてもよい。形Ｃ、Ｄ、Ｇ、およびＫは、それぞれ１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、および水を溶媒として用いたイラプラゾールの結晶性溶媒和物として明らかにされてきた。
【０００９】
また、本発明は、胃酸分泌の抑制に有効な量の本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾールと、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物にも関する。また、本発明は、前述のような様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＸＲＰＤパターンである。
【図２】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＴＧＡサーモグラムである。
【図３】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＤＳＣサーモグラムである。
【図４】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｃの溶液状態プロトンＮＭＲスペクトルである。
【図５】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＩＲスペクトルである。
【図６】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｃのラマンスペクトルである。
【図７】結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＤＶＳ等温線である。
【図８】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＸＲＰＤパターンである。
【図９】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＴＧＡサーモグラムである。
【図１０】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＤＳＣサーモグラムである。
【図１１】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄの溶液状態プロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１２】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＩＲスペクトルである。
【図１３】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄのラマンスペクトルである。
【図１４】結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＤＶＳ等温線である。
【図１５】結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＸＲＰＤパターンである。
【図１６】結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＤＳＣサーモグラムである。
【図１７】ＣＤ2Ｃｌ2中結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１８】ＤＭＳＯ−ｄ6中結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図１９】結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＤＶＳ等温線である。
【図２０】結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、結晶形Ｇと、非溶媒和物化された結晶性イラプラゾール、形Ｉの、初期ＸＲＰＤの比較である。
【図２１】結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形ＫのＸＲＰＤパターンである。［発明の詳細な説明］  イラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−ｌ−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、プロトンポンプ阻害剤として機能する置換ベンゾイミダゾールである。イラプラゾールは、水素−カリウム−アデノシン・トリホスファターゼ（Ｈ＋Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）（プロトンポンプ）機構の阻害により、選択的且つ不可逆的に胃酸分泌を阻害する。プロトンポンプの阻害は、酵素上の接近可能なシステインとのジスルフィド共有結合の形成により生じる。イラプラゾールは作用時間が長く、血漿からの消失後も存続する。例えば、本明細書に参照として組み込まれる、米国特許第５，７０３，０９７号および６，２８０，７７３号を参照のこと。
【００１１】
イラプラゾールの実験式はＣ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ、分子量は３６６．４４ダルトンである。イラプラゾールはキラル分子であり、以下の構造式（Ｉ）を有する。
【００１２】
【化１】
2010514807.tif 000002
【００１３】
イラプラゾールは、全てのプロトンポンプ阻害剤と同様に、キラル硫黄原子Ｓ*特有の特徴を有する。これは、以下に示すように、各立体異性体に１つの位置を占有するキラル硫黄原子上の１対の電子で表すことができる。
2010514807.tif 000003
【００１４】
（−）−Ｓ−イラプラゾールの絶対配置は、単結晶構造測定により作成され、以下に示されている。その全体が本明細書に参照として組み込まれる、Ｂｒａｃｋｅｔｔ他の「エナンチオピュア・イラプラゾールの固体形（Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  ｌｌａｐｒａｚｏｌｅ）」という名称の２００７年１２月２８日に出願された同時係属米国出願連続番号第１１／９６６，８０８号の実施例７を参照のこと。
2010514807.tif 000004
【００１５】
従って、その相補的エナンチオマーは以下に示すように（＋）−Ｒ−イラプラゾールである。
2010514807.tif 000005
【００１６】
キラル分子は化学者には周知である。キラル分子は相互に鏡像である２つのエナンチオマーの形態で存在する。右側と左側が互いの鏡像であり相互に重ね合わせることができないのと同様に、キラル分子のエナンチオマーは相互に重ね合わせることができない。これらのキラル分子の唯一の違いは、立体空間のキラル中心に結合される基の配置である。エナンチオマーの物理特性は、偏光面の回転以外は相互に同じである。この偏光面の回転により、当業者はキラル原料が鏡像異性的に純粋であるか否かを判断することができる。
【００１７】
固体では、純粋なエナンチオマー原料（エナンチオピュア原料としても知られている）は、定義上、単一のエナンチオマーから成り、ラセミ体とは非常に異なる特性を有し得る。このことは、特に結晶形の場合に当てはまる。ラセミ体は、コングロマリット（２つのエナンチオマーが、純粋なエナンチオマーである同一の鏡像結晶を形成する）、ラセミ化合物（２つのエナンチオマーが共存し、結晶の特定の位置に組み込まれる）、または固溶体（エナンチオマーは結晶内の任意の部位に位置し得る）として結晶化し得る。固体は、溶解度、融点、Ｘ線粉末回折、固体ＮＭＲ、ラマンおよびＩＲ分光等の様々な物理特性により特徴付けることができる。
【００１８】
本発明の溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの固体形は、形Ｃ、Ｄ、Ｇ、およびＫに指定される。本発明の溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの各結晶形は、以下に実施例の中で説明されている。溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの異なる結晶形は、例えばＸＲＰＤピーク等の各スペクトルを比較することにより特定または特徴付けることができる。各イラプラゾールの形が出発原料と化学的に同一であることを示す際にプロトンＮＭＲスペクトルは有用である。各結晶形を特定するために用いられ得る各形のさらなるデータは、以下に実施例の中で提示されている。ここで開示される各形は、例えば特定の処方または処理において、または中間体として、他の形と比べ有利な特徴を有する。
【００１９】
「ラセミ型」または「ラセミ体」という用語は、物理的状態とは無関係にイラプラゾールの２つのエナンチオマーの１：１混合物として定義される。イラプラゾールのラセミ型混合物は、バルク・エナンチオマー組成物が１：１である限り、純粋なエナンチオマーであり得るか、またはＲとＳのエナンチオマー比が９０／１０、１０／９０、８６／１４、１４／８６、７０／３０、３０／７０、５０／５０、およびこれらの比の間の他の比であり得る、個々の結晶からなり得る。
【００２０】
本発明の溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの形はそれぞれ、実質的に純粋であるか、または他の結晶形または非結晶質ラセミ型イラプラゾールおよび他の不純物を実質的に含まない。この関連において、「実質的に純粋」とは、溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの特定の形が他の結晶形または非結晶質形を１５％未満含むことを意味する。純粋とは、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満である。また、「実質的に純粋」という用語は、ラセミ型イラプラゾールの形が他の不純物を３％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満含むことも意味する。
【００２１】
溶媒和物化された化合物の結晶形は、化合物の結晶格子中に溶媒分子が含有される結晶形である。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的であってもよい。化学量論的溶媒和物の場合、化合物の分子に対する溶媒分子の比率は固定である。これは、典型的には溶媒と化合物分子間の結合相互作用によるものである。非化学量論的溶媒和物の場合、溶媒は化合物の分子に対して固定した比率では存在せず、変化する場合が多い。非化学量論的溶媒和物では、結晶格子内の隙間またはチャネル（溝）に溶媒が存在する場合が多い。このような非化学量論的溶媒和物は、「チャネル溶媒和物」と呼ばれることが多い。
【００２２】
バルク・ラセミ型イラプラゾールは、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、および水で結晶性溶媒和物を形成することが今ではわかっている。本発明の主題であるこれらの結晶性溶媒和物は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形Ｃ、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄ、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形Ｇ、および結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形Ｋを含む。
【００２３】
１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、およびメタノールの各溶媒和物は、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療には適さないが、溶媒和物化されると他の望ましくない不純物を含まない高度に純粋なイラプラゾールが得られる高度に純粋な形である。例えば、メタノール溶媒和物、形Ｇは、その全体が本明細書に参照として組み込まれる、Ｂｒａｃｋｅｔｔ他の「ラセミ型イラプラゾールの固体形（Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｒａｃｅｍｉｃ  Ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）」という名称の２００７年１２月２８日に出願された同時係属米国特許出願第１１／９６６，８６８号に記載のように、脱溶媒和物化されると結晶性イラプラゾール形Ｉが得られる。原薬として水和物が用いられることが多いため、形Ｋが本発明の好ましい実施形態である。化合物の溶媒和物化された形態は、合成過程において精製された化合物を分離するポイントとしても有用である。溶媒和物は、溶媒和の溶媒中で最も溶解しにくい化合物の形態である。従って、特定の溶媒中の化合物とその溶媒和物の収率を上げれば、その溶媒中の化合物の回収率が上昇し得る。
医薬組成物および方法
イラプラゾールは、胃酸分泌を阻害し、且つヒトを含む哺乳類において胃腸細胞保護作用を提供するために有用である。より一般的な意味では、イラプラゾールは胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍等の、哺乳類における胃腸炎症性疾患の予防および治療に用いることができる。上述のように、このようなＧＩ病は、例えば胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥＳ）、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）性胃疾患を含む。また、ガストリノーマ患者、急性上部消化管出血患者、および慢性過剰飲酒歴を持つ患者等、細胞保護作用および／または胃分泌抑制作用が望ましい他の胃腸病の予防および治療にも、イラプラゾールを用いることができる。
【００２４】
イラプラゾールに関して行われたフェーズ１臨床研究の結果、研究された用量では、胃酸の抑制が２４時間以上生じることが示唆されている。イラプラゾールに関して行われたフェーズ２臨床研究では、研究された用量でのイラプラゾールは胃酸関連疾患患者に症状緩和を提供し、酸関連の胃潰瘍および十二指腸潰瘍の急速な治癒を促したことが示された。
【００２５】
従って、本発明は、胃酸分泌の阻害に有効な量の本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋと、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物に関する。医薬組成物について以下に説明する。
【００２６】
また、本発明は上述のような様々な酸関連胃腸（ＧＩ）炎症性疾患の治療にも関し、胃腸細胞保護作用をもたらす。本発明は、胃酸分泌の阻害に十分な量の、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋ、またはこれを含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより胃酸分泌を阻害する方法を提供する。また、本発明は、胃腸炎症疾患の治療に十分な量の、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋ、またはこれを含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療する方法も提供する。本発明はさらに、胃腸細胞保護作用をもたらすために十分な量の、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋ、またはこれを含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより、哺乳類において胃腸細胞保護作用をもたらす方法も提供する。
【００２７】
本発明は、治療に有効な量の本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋと薬学的に許容可能な担体（薬学的に許容可能な賦形剤としても知られる）とを含む医薬組成物に関する。また、この医薬組成物は、ラセミ型イラプラゾールの結晶形の混合物も含んでもよい。上述のように、結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋは、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療に適している。前述の疾患の治療に用いられる医薬組成物は、特定の疾患の患者の治療に応じて適切に胃分泌を阻害するため、治療に有効な量の本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋを含有する。
【００２８】
「結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋの胃分泌を阻害する治療に有効な量」（ここでは医薬組成物に関して記載されている）とは、胃分泌を阻害または抑制し、それによって様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病を治療するため、即ち、その作用を抑制して、様々なＧＩ病を阻害または予防し、および／または胃腸細胞保護作用をもたらすために十分な量をいう。任意の特定の患者の治療に必要な実際量は、治療する疾病やその重症度、適用する特定の医薬組成物、患者の年齢・体重・健康状態・性別・食事、投与形態、投与時期、投与経路、本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形の排泄率、治療期間、適用した特定の化合物と併用または同時に用いられる薬物、およびその他の医療分野で周知の要因等、様々な要因に依存するであろう。これらの要因は、本明細書に参照として組み込まれる、グッドマンとギルマンの「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ、１５５−１７３（２００１）に記載されている。
【００２９】
ラセミ型イラプラゾールの結晶形の吸収は、被験者が食物を消費した時と薬物が投与された時の関係により変化し得る。また、特に食事が高濃度の脂質を含む場合、吸収率は消費した食事の種類にも依存し得る。このため、これらの要因、およびプロトンポンプ阻害剤の吸収に影響し得る当業者に周知のその他の要因が、胃酸分泌の阻害における溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形の有効性に影響し得る。空腹状態での投与に比べ、満腹状態または高脂質の食事の約５分前で投与した場合、溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形の吸収が遅れる可能性があり、且つバイオアベイラビリティが上昇することがわかっている。高脂質の食事の約１時間前に溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形を投与すると、空腹状態での投与中に観測される結果と同様の結果が得られる。これらの結果は、プロトンポンプ阻害剤の他の錠剤処方を用いて行われた同様の研究と一致する。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋを含有する任意の医薬品形態であってもよい。この医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、局所投与剤、または経皮剤であってもよい。適切な処方（例えば、遅延放出、持続／延長放出等の放出制御製剤等）の包括的な開示は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる、米国特許出願公開第２００６／０１３８６８号明細書に見ることができる。注射剤および懸濁液に関しては、処方された組成物に、溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形が存在するよう処方すべきである。
【００３１】
薬学的に許容可能な担体は、医薬組成物の種類によって、当技術で周知の担体のいずれか１つまたはその組み合わせから選択してもよい。薬学的に許容可能な担体の選択は、医薬品形態および使用する所望の投与方法に依存する。本発明の医薬組成物、即ち本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋを有する医薬組成物に関しては、本発明のラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋの結晶形を維持する担体を選択すべきである。即ち、担体は実質的に本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋの結晶形を変化させるべきではない。さもなければ、望ましくない生物学的影響をもたらしたり、あるいは医薬組成物の任意の他の成分と有害な反応を起こしたりして、担体は本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋと不適合であってはならない。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために単位投与量形態で処方される。「単位投与量形態」とは、治療を受ける患者に適切な治療薬の物理的な個別単位をいう。しかし、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋとその本発明の医薬組成物の一日の合計投与量は、良好な医学的判断の範囲内で医者と相談することにより決定されるであろうことは理解されるであろう。
【００３３】
溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形が前記投与量形態から第１および第２の用量として放出される組成物で前記投与量を投与し、この第１および第２の用量はそれぞれ血漿レベルを所望の濃度まで上昇させるのに十分な量の溶媒和物化されたラセミ型イラプラゾールの結晶形を含有することが望ましい。これを達成するために適切な処方は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６／００９６０２号明細書に記載されている。
【００３４】
本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋは、調製中より容易に維持されるため、本発明の医薬組成物としては固形剤型が好ましい。カプセル、錠剤、ピル剤、粉末、および顆粒等の経口投与用の固形剤型が特に好ましい。このような固形剤型では、活性化合物は少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な担体（薬学的に許容可能な賦形剤としても知られる）と混合される。固形剤型は、例えば、ａ）デンプン、乳糖、ラクトース一水和物、ショ糖、ブトウ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウム、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア等のバインダー、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカ粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、グリコール酸スターチナトリウム、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、およびｊ）コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤等、１つ以上の当技術で周知の医薬担体／賦形剤を含んでもよい。また、固形剤型は緩衝剤も含んでもよい。固形剤型は任意に乳白剤を含んでもよく、さらに、場合によっては優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延させて、固形剤型が有効成分のみを放出するような組成物の種類であってもよい。その全体が本明細書に参照として組み込まれる、レミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン、１９８０）は、医薬組成物の処方で用いられる様々な担体およびその担体の調製に関する既知の技術を開示している。また、本発明の医薬組成物の固形剤型は、原薬（ＡＰＩ）の延長放出を提供するよう設計された処方やコーティング等、腸溶コーティングやその他の医薬品処方技術で周知のコーティング等のコーティングやシェルを用いて調製することも可能である。例えば、本明細書に参照として組み込まれる米国特許第６，６０５，３０３号明細書は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールの経口用延長放出製剤について記載している。このように、固形剤型は延長放出性または遅延放出性の製剤であってもよい。遅延放出性錠剤処方例は、米国特許出願第１１／９６６，８６８号の実施例８に記載されている。
【００３５】
また、本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋは、１つ以上の上述の担体を用いた固体マイクロカプセル形であってもよい。本発明の結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋのマイクロカプセル形は、乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の担体を用いて軟質および重質充填ゼラチンカプセルで使用されてもよい。
【００３６】
また、本発明は上述のＧＩ病の治療方法も提供する。結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋおよびこれを含有する医薬組成物は、本発明によれば、任意の量、任意の形態の医薬組成物および任意の治療に有効な投与経路を用いて投与してもよい。当業者に既知の所望の投与量の適切な薬学的に許容可能な担体を用いた処方の後、本発明の医薬組成物は、治療すべき部位または状態の重症度によって、経口的に、経直腸的に、非経口的に、経静脈的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、またはドロップを用いる等）、頬側に、口腔用または鼻腔用スプレーとして等、ヒトやその他の動物に投与できる。上述のように、前記投与経路の１つにより本発明の医薬組成物を投与する場合、その医薬組成物は本発明のラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋを含有する。錠剤またはカプセルを用いた経口投与が一般的に好ましい。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明のラセミ型イラプラゾール水和物形Ｋの結晶形は、所望の治療効果を得るため、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上の回数で投与してもよい。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満または５０ｍｇ／ｋｇを超える投与量（例えば５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）を被験者に投与可能であることも理解されよう。延長放出製剤の場合、用量は約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾール、より好ましくは約２０ｍｇ〜約４０ｍｇであってもよい。
［実施例］
実施例１は、イラプラゾール、形Ａの調製について説明している。実施例２〜４は、本発明の４つの結晶性イラプラゾール溶媒和物、形Ｃ、Ｄ、Ｇ、およびＫの調製および特徴付けについて説明している。これらの固体形は様々な技術により特徴付けられた。各技術について以下に記載する。
【００３８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ティー・エイ・インスツルメント社の示差走査熱量計２９２０で分析が行われた。基準物質としてインジウムを用いてこの計器を較正した。試料をアルミニウムのＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。試料セルは２５℃で平衡化され、窒素でパージしながら１０℃／分の速さで最終温度３５０℃まで加熱した。特定の加熱速度とパン構成が各サーモグラム上のコメント部に特定される。非圧着（ＮＣ）パン構成が用いられた。
【００３９】
動的蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）：ＶＴＩ社製水分平衡装置ＳＧＡ−１００でデータを収集した。吸着等温線に関しては、１０％ＲＨ増分で５〜９５％相対湿度（ＲＨ）の吸着範囲および９５〜５％相対湿度（ＲＨ）の脱着範囲を分析に用いた。試料は分析前に乾燥されなかった。分析に用いた平衡基準は、重量基準を満たさない場合、最大平衡時間３時間で５分間０．０１００％未満の重量変化であった。試料の初期水分含量データは収集されなかった。
【００４０】
ＩＲ分光：赤外線スペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ光源、広範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）電光分束鏡、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）で取得された。データ取得にはゲルマニウム（Ｇｅ）クリスタルを用いた減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）が使用された。スペクトルは４ｃｍ-1のスペクトル分解能で収集された２５６の同時付加走査を表している。汚れのないＧＥクリスタルを使ってバックグラウンドデータ組が取得された。互いに対するこれら２つのデータ組の比率を出すことにより、Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得た。ポリスチレンを用いて、波長較正が行われた。
【００４１】
ＮＭＲ分析：ＮＭＲ分光法の試料は、実施例に示された溶媒中〜５〜５０ｍｇ溶液として調製された。ＩＮＯＶＡ−４００分光計でスペクトルが得られた。このスペクトルは、表１中の取得パラメータを用いて得られた。
表１：1Ｈ  ＮＭＲ取得パラメータ
【００４２】
（表１）
溶媒：              ＣＤ2Ｃｌ2，ＤＭＳＯｄ6
温度：              周囲温度
スピン速度：        ２０  Ｈｚ
パルスシーケンス：  ｓ２ｐｕｌ
緩和遅延：            ５秒
パルス幅：            ７．０〜８．４  マイクロ秒
スペクトル幅：        ６４００〜７０００  Ｈｚ
走査：                ４０
取得ポイント：        ３２，０００〜３５，０００
データ処理：
スペクトル線の広がり：０．２  Ｈｚ
熱重量分析（ＴＧ）：ティー・エイ・インスツルメント社製２９５０熱重量分析器で分析が行われた。較正標準はニッケルとアルメル（商標）であった。各試料はアルミニウム試料皿に入れられ、ＴＧ炉内に挿入された。試料はそのまま周囲温度から開始され、その後窒素流下で１０℃／分の加熱速度で最終温度３５０℃まで加熱された。
【００４３】
ラマン分光法：ＦＴ−ラマン９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）でＦＴ−ラマンスペクトルが取得された。この分光計は１０６４ｎｍの励起波長を使用する。約０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーを用いて試料を照射した。インジウム・ガリウム・ヒ素（ＩｎＧａＡｓ）検出器を使ってラマンスペクトルが測定された。分析用試料は、キャピラリーに入れて調製された。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いて、４ｃｍ-1のスペクトル分解能で３６００〜１００ｃｍ-1から合計２５６回の試料走査が収集された。硫黄とシクロヘキサンを用いて波長較正が行われた。
【００４４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：１２０°の２θ範囲を有する曲線位置高感度検出器を備えたＩｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、ＸＲＰＤパターンを得た。分解能０．０３°２θで、約４°２θで開始するＣｕ  Ｋα放射を用いてリアルタイムデータが収集された。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡで設定された。試料は５分間または１５分間流された。パターンは直接のパターン比較を容易にするため、２．５〜４０°２θで表示される。分析用試料は、薄壁ガラスキャピラリー中に充填して調製した。各キャピラリーは、データ取得中のキャピラリーの回転の動力化を可能にするゴニオメータの先端上に搭載された。シリコン参照標準を用いて、機器の較正が毎日行われた。
【００４５】
ＸＲＰＤ  ピークピッキング法：Ｉｎｅｌ製機器から生成された任意のＸＲＰＤファイルは、Ｆｉｌｅ  Ｍｏｎｋｅｙバージョン３．０．４．を用いて島津の．ｒａｗファイルに変換された。この島津の．ｒａｗファイルは、島津のソフトウェアＸＲＤ−６０００バージョン４．１により処理され、自動的にピーク位置を検索する。「ピーク位置」とは、ピーク強度プロフィールの最大強度を意味する。ピーク選択で用いられるパラメータは、データの各パラメータ組で示される。島津製ＸＲＤ−６０００「Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ」バージョン２．６アルゴリズムを使って、次の過程が用いられた。１）全てのパターンに平滑化が行われた。２）ピークの正味相対強度を求めるため、バックグラウンドが差し引かれた。さらに３）全てのパターンに関し、Ｃｕ  Ｋ  ａｌｐｈａ１（１．５４０６Å）ピーク強度の５０％で、Ｃｕ  Ｋ  ａｌｐｈａ２（波長１．５４４４Å）ピークがパターンから差し引かれた。
【００４６】
各形のＸＲＰＤピークを列挙する各図は、上述のピークピッキング法により選択されたピークを示す。ピーク位置は、２θ±０．２°２θで報告されている。Ｉ／Ｉｏは相対強度である。各形のピークを列挙する表は、回折図形で視覚的に存在するピークを示している。３を超えるＩ／Ｉｏを有するピークのみが列挙されている。太字のピーク位置は、各形の特徴的ピーク組を表している。影付きは１０以上の相対強度を有する特徴的なピーク組を表している。
【００４７】
実施例１：結晶性ラセミ型イラプラゾール、形Ａの調製
フラスコに３％ＮＨ4ＯＨ／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（６．００ｋｇ、１５．０重量部）が入れられた。温度を５℃（２〜８℃）に調整した後、未精製イラプラゾール（０．４００ｋｇ）が入れられ、内容物は１時間攪拌された。このスラリーは濾別され、濾過ケーキは３％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ（２ｘ０．４００ｋｇ、２ｘ１．００重量部）ですすがれた。
【００４８】
フラスコにこの濾過ケーキが入れられ、続いて０．５％Ｈ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００  ｋｇ、０．５００重量部）が入れられ、蒸留が終わるまで減圧下で２０〜２５℃で濃縮された。フラスコに０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（１．００ｋｇ、２．５０重量部）が入れられ、続いて塩化メチレン（２．４０ｋｇ、６．００重量部）が入れられた。得られた溶液は、約１．０Ｌ（２．５０体積部）まで、減圧下で２０〜２５℃で濃縮された。０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（１．２０ｋｇ、３．００重量部）が入れられ、混合物は約１．２Ｌ（３．００体積部）まで減圧下で最大２０〜２５℃で濃縮された。０．５％Ｈ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）が入れられ、内容物は５℃（２〜８℃）に調整され、４５分間攪拌された。このスラリーは濾別され、０．５％Ｈ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）、ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）およびＭＴＢＥ（２ｘ０．２００ｋｇ、２ｘ０．５００重量部）ですすがれた。濾過ケーキは２時間引上乾燥され、さらに９２時間、最大温度５３℃で真空下にて乾燥された。結晶性ラセミ型イラプラゾール、形Ａの収率：０．３３８ｋｇ（８５％）。粒径：２０６。
【００４９】
実施例２：結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｃの調製および特徴付け
約３分間余剰固体で超音波分解することにより、７ｍＬの１，４−ジオキサンと１０μＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ、溶液中のイラプラゾールを安定化させるために用いられる）を含む溶液は、ラセミ型イラプラゾール、形Ａと飽和された。得られたスラリーは、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷蔵庫に入れられた。約６日後、得られた白い固体は、デカンテーションにより収集され、形Ｃとして周囲温度で空気乾燥するまで放置した。
【００５０】
Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、溶媒和物化されたイラプラゾール形ＣのＸＲＰＤパターンが得られた。表２に、データ処理条件が示されている。図１は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＸＲＰＤパターンを示している。表３は、ＸＲＰＤパターンで特定されたピークを示している。
【００５１】
【表２】
2010514807.tif 000006
表３：形ＣのＸＲＰＤピーク位置
【００５２】
【表３】
2010514807.tif 000007
【００５３】
図２は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＴＧＡサーモグラムである。この試料は、１００℃まで１２．８％の重量減少を示した。
図３は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は９４℃（最大１１１℃）であった。
【００５４】
図４は、ＣＤ2Ｃｌ2中結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール、形Ｃの溶液状態プロトンＮＭＲスペクトルである。約３．６５ｐｐｍでのピークは１，４−ジオキサンに割り当てられ、その積分値は〜０．５モルの１，４−ジオキサンに相当する。従って、溶液状態プロトンＮＭＲは、形Ｃにおけるイラプラゾールの１，４−ジオキサンに対するモル比が約１：０．５であることを示す。従って、形Ｃは、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物であると考えられる。表４に、図４に示されたプロトンＮＭＲスペクトルにおけるピークが示されている。５．３２近辺のピークは、イラプラゾールではなく、重水素化された溶媒中の残留プロトンによるものである。１．０および２．５近辺のピークは、溶液中イラプラゾールを安定化するために用いられるトリエチルアミン（ＴＥＡ）によるものであり、イラプラゾールによるものではない。
表４：１，４−ジオキサンイラプラゾール半溶媒和物、形Ｃの溶液1Ｈ  ＮＭＲピーク
【００５５】
【表４】
2010514807.tif 000008
【００５６】
図５は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＩＲスペクトルである。表５は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを示している。
表５：  溶媒和物化されたイラプラゾール形ＣのＩＲスペクトルにおけるピーク
【００５７】
（表５）
位置：  ７０６．８    強度：  ０．００５１
位置：  ７２９．４    強度：  ０．０６３５
位置：  ７８２．１    強度：  ０．００４３
位置：  ８１７．４    強度：  ０．０３５７
位置：  ８２８．３    強度：  ０．０１５２
位置：  ８５１．８    強度：  ０．０１３３
位置：  ８６９．０    強度：  ０．０４７９
位置：  ８８６．８    強度：  ０．０１７８
位置：  ９０３．７    強度：  ０．００９７
位置：  ９５６．２    強度：  ０．００６４
位置：  ９６９．７    強度：  ０．０１４２
位置：  １０２３．８  強度：  ０．０９６９
位置：  １０４７．９  強度：  ０．００８５
位置：  １０６９．３  強度：  ０．０１８２
位置：  １０８０．１  強度：  ０．０２１６
位置：  １０９８．２  強度：  ０．０２１１
位置：  １１１７．０  強度：  ０．０４３５
位置：  １１３２．３  強度：  ０．００９６
位置：  １１５５．８  強度：  ０．００６３
位置：  １１７０．７  強度：  ０．００３８
位置：  １２２３．０  強度：  ０．０１２０
位置：  １２５１．７  強度：  ０．０２３８
位置：  １２６２．７  強度：  ０．０１８１
位置：  １２７３．４  強度：  ０．０１３８
位置：  １３０２．１  強度：  ０．０３２４
位置：  １３４２．９  強度：  ０．００６６
位置：  １３６１．２  強度：  ０．００９３
位置：  １３８２．４  強度：  ０．００６６
位置：  １３９１．２  強度：  ０．００８０
位置：  １４０７．２  強度：  ０．０１５８
位置：  １４３７．１  強度：  ０．０１４１
位置：  １４５０．８  強度：  ０．００９１
位置：  １４６０．４  強度：  ０．００８７
位置：  １４７９．７  強度：  ０．０１７６
位置：  １５１８．１  強度：  ０．０１４７
位置：  １５８２．０  強度：  ０．０２２４
位置：  １６２６．５  強度：  ０．０１０７
位置：  １６９６．１  強度：  ０．００１９
位置：  ２５７５．８  強度：  ０．００２４
位置：  ２８０３．０  強度：  ０．００４０
位置：  ２８５１．９  強度：  ０．００６７
位置：  ２８８３．６  強度：  ０．００５６
位置：  ２９１１．０  強度：  ０．００５７
位置：  ２９６５．０  強度：  ０．００７０
位置：  ２９８５．２  強度：  ０．００６９
位置：  ３０５２．８  強度：  ０．００８１
位置：  ３０８１．５  強度：  ０．００８１
図６は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｃのラマンスペクトルである。表６は、ラマンスペクトルにおける吸収ピークを示している。
表６：溶媒和物化されたイラプラゾール形Ｃのラマンスペクトルにおけるピーク
【００５８】
（表６）
位置：  ４１６．７    強度：  １４．２０５
位置：  ４４３．０    強度：  １７．８４９
位置：  ４６６．９    強度：  ６．７７３
位置：  ４８６．９    強度：  ８．７４０
位置：  ４９８．４    強度：  １２．５７７
位置：  ５０７．３    強度：  １６．００５
位置：  ５３１．９    強度：  １１．３１３
位置：  ５４３．４    強度：  ７．３０２
位置：  ５７４．０    強度：  ９．７９６
位置：  ６０７．０    強度：  ９２．２４０
位置：  ６４０．３    強度：  ３．５１８
位置：  ６６５．０    強度：  ７．１８５
位置：  ６９０．９    強度：  ３６．３８９
位置：  ７０７．７    強度：  ９５．１８２
位置：  ７１７．７    強度：  １０１．５１７
位置：  ７５８．６    強度：  ４．１６６
位置：  ７８２．９    強度：  ４８．５７０
位置：  ８２１．０    強度：  ４７．９１３
位置：  ８３１．９    強度：  ６８．３５９
位置：  ８５２．５    強度：  １１．４３７
位置：  ８７３．２    強度：  １１．６１８
位置：  ８９２．４    強度：  １６．０４１
位置：  ９０４．３    強度：  １８．７１２
位置：  ９５５．０    強度：  ２６．６８３
位置：  ９６７．５    強度：  ９２．８６３
位置：  １０１９．２  強度：  ８１．４６２
位置：  １０７０．３  強度：  ２０．９１９
位置：  １０８０．５  強度；  １２．４２４
位置：  １０９９．０  強度：  ２７．３８５
位置：  １１１３．０  強度：  ２１．４７２
位置：  １１３４．０  強度：  ７３．５５１
位置：  １１７９．６  強度：  ９０．４８２
位置：  １２０２．９  強度：  ３４．０８２
位置：  １２２４．９  強度：  ４６．３７１
位置：  １２５２．５  強度：  ５８．９６３
位置：  １２６３．１  強度：  ５７．７６５
位置：  １２７４．８  強度：  ２０３．３８５
位置：  １３０６．０  強度：  １６９．７７１
位置：  １３４３．５  強度：  ３８７．８２４
位置：  １３９１．０  強度：  ７３．３１８
位置：  １４１０．１  強度：  ５４．９３６
位置：  １４３７．８  強度：  １１７．２２５
位置：  １４６９．７  強度：  ７９．１４７
位置：  １４８４．９  強度：  ５１．５２２
位置：  １５１４．５  強度：  １２３．２２８
位置：  １５７７．９  強度：  ５７．５５４
位置：  １５９１．７  強度：  ６５．０２２
位置：  １６２８．０  強度：  １４２．２９６
位置：  ２５２０．５  強度：  １．４５１
位置：  ２６６３．９  強度：  ４．２１４
位置：  ２７１７．９  強度：  １１．３８７
位置：  ２７４５．６  強度；  ７．４８５
位置：  ２７７３．２  強度：  ７．３８５
位置：  ２８５２．２  強度：  ７０．０６４
位置：  ２８６７．９  強度：  ３９．７３８
位置：  ２８８２．９  強度：  ３５．８６８
位置：  ２８９４．０  強度：  ３６．５３１
位置：  ２９３６．２  強度：  ７９．４３２
位置：  ２９６６．１  強度：  １０８．２９４
位置：  ２９８４．８  強度：  ６５．９６７
位置：  ３０１７．１  強度：  ３８．２１５
位置：  ３０６８．２  強度：  ７０．０１８
位置：  ３１０５．１  強度：  ４５．９００
位置：  ３１２２．３  強度：  ２５．１３０
位置：  ３１４０．０  強度：  ６３．５０９
図７は、結晶性１，４−ジオキサン／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＣのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで約１．２％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで約１．１％の重量減少、さらに９５％ＲＨから５％ＲＨまで約４．１％の重量減少を示している。
【００５９】
実施例３：結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄの調製および特徴付け
約３分間余剰固体で超音波分解することにより、６ｍＬのＴＨＦと１０μＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含む溶液は、ラセミ型イラプラゾール、形Ａと飽和された。得られたスラリーは、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷蔵庫に入れられた。約１日後、この透明の溶液は冷凍庫に移された。３日後に固体が確認された。収率を上げるため、試料は約３時間ドライアイスの中に置かれた。真空濾過によって白い固体が形Ｄとして収集された。
【００６０】
Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、溶媒和物化されたイラプラゾール形ＤのＸＲＰＤパターンが得られた。表７に、測定条件が示されている。図８は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＸＲＰＤパターンを示している。表８は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを示している。
【００６１】
【表７】
2010514807.tif 000009
表８：形ＤのＸＲＰＤピーク位置
【００６２】
【表８】
2010514807.tif 000010
【００６３】
図９は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＴＧＡサーモグラムである。試料は、１００0Ｃまで約９．８％の重量減少を示した。
図１０は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は８７℃（最大９６℃）であった。
【００６４】
図１１は、約１：０．５のイラプラゾール：ＴＨＦ比率を示す、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄの溶液プロトンＮＭＲスペクトルである。約１．８ｐｐｍおよび３．７ｐｐｍでのピークはＴＨＦに割り当てられ、その積分値は〜０．５モルのＴＨＦに相当した。表９に、プロトンＮＭＲスペクトルにおけるピークが示されている。５．３２ｐｐｍ近辺の任意のピークは、重水素化された溶媒中の残留プロトンであり、イラプラゾールによるものではない。１．０ｐｐｍおよび２．５ｐｐｍ近辺のピークは、溶液中イラプラゾールを安定化するために用いられるＴＥＡによるものであり、イラプラゾールによるものではない。
表９：形Ｄの1Ｈ  ＮＭＲピーク
【００６５】
【表９】
2010514807.tif 000011
【００６６】
図１２は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＩＲスペクトルである。表１０は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを示している。
表１０：形ＤのＩＲスペクトルにおけるピーク
【００６７】
（表１０）
位置：  ７０５．９    強度：  ０．０１０９
位置：  ７２６．９    強度：  ０．０７９１
位置：  ７５７．８    強度：  ０．００４６
位置：  ７８１．９    強度：  ０．００９５
位置：  ８１５．７    強度：  ０．０５３２
位置：  ８２８．３    強度：  ０．０２５２
位置：  ８５１．５    強度：  ０．０２４１
位置：  ８６９．１    強度：  ０．０２２７
位置：  ８９０．６    強度：  ０．０２０７
位置：  ９０２．１    強度：  ０．０２５３
位置：  ９５４．７    強度：  ０．０１２３
位置：  ９６９．６    強度：  ０．０２２５
位置：  １０２６．０  強度：  ０．１３４
位置：  １０５６．３  強度：  ０．０３２６
位置：  １０６８．１  強度：  ０．０３４０
位置：  １０９８．９  強度：  ０．０２４７
位置：  １１１７．５  強度：  ０．０２１３
位置：  １１３４．２  強度：  ０．０１２７
位置：  １１５５．４  強度：  ０．００９７
位置：  １１７０．３  強度：  ０．００７３
位置：  １２２１．６  強度：  ０．０１７５
位置：  １２５２．１  強度：  ０．０２１７
位置：  １２６２．４  強度：  ０．０３００
位置：  １２７３．１  強度：  ０．０２４４
位置：  １３０１．２  強度：  ０．０４７４
位置：  １３４２．４  強度：  ０．０１１２
位置：  １３６０．２  強度：  ０．０１２６
位置：  １３８１．８  強度：  ０．００９８
位置：  １４０６．８  強度：  ０．０２１９
位置：  １４３７．９  強度：  ０．０２０５
位置：  １４８０．２  強度：  ０．０２８４
位置：  １５１７．９  強度：  ０．０２７０
位置：  １５８１．４  強度：  ０．０３３８
位置：  １６２６．４  強度：  ０．０１６２
位置：  ２５７８．１  強度：  ０．００３４
位置：  ２８０３．２  強度：  ０．００６０
位置：  ２８５２．８  強度：  ０．００８０
位置：  ２８７２．３  強度：  ０．００８１
位置：  ２９７６．６  強度：  ０．０１１７
位置：  ３０１４．１  強度：  ０．０１０９
位置：  ３０６２．０  強度：  ０．０１２２
位置：  ３０８１．０  強度：  ０．０１２７
図１３は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形Ｄのラマンスペクトルである。表１１は、ラマンスペクトルにおける吸収ピークを示している。
表１１：形Ｄのラマンスペクトルにおけるピーク
【００６８】
（表１１）
位置：  １００．２    強度：  １．７３７
位置：  １２２．２    強度：  １．０９５
位置：  １７３．２    強度：  ０．７５６
位置：  ２４４．７    強度：  ０．３８５
位置：  ２８８．６    強度：  ０．５３４
位置：  ５０２．７    強度：  ０．５１７
位置：  ６０５．６    強度：  １．３１２
位置：  ７０６．５    強度：  １．２０７
位置：  ７１６．８    強度：  １．１０９
位置：  ７８１．２    強度：  ０．４８３
位置：  ８１８．０    強度：  ０．５７１
位置：  ９０８．４    強度：  ０．５７８
位置：  ９５４．０    強度：  ０．４９６
位置：  ９６７．１    強度：  １．１１８
位置：  １０１７．８  強度：  １．０７５
位置：  １０２８．１  強度：  ０．８１５
位置：  １０７２．２  強度：  ０．４６５
位置：  １１３４．９  強度：  １．１７３
位置：  １１７８．８  強度：  １．４２５
位置：  １２２５．８  強度：  ０．６０１
位置：  １２５３．３  強度：  ０．７６５
位置：  １２７５．０  強度：  ３．０３２
位置：  １３０６．０  強度：  ２．４９９
位置：  １３４３．４  強度：  ７．１６９
位置：  １３９１．２  強度：  ０．７０１
位置：  １４０９．８  強度：  ０．８１８
位置：  １４３６．６  強度：  １．８２１
位置：  １４６８．９  強度：  １．３０９
位置：  １５１５．２  強度：  ２．６８６
位置：  １５７９．７  強度：  １．０６８
位置：  １５９１．１  強度：  １．３６２
位置：  １６３０．２  強度：  ３．０４０
位置：  ２８７３．７  強度：  ０．９９０
位置：  ２９３６．６  強度：  ２．１６７
位置：  ２９６０．７  強度：  １．５０３
位置：  ２９８４．１  強度：  １．６６５
位置：  ３０６９．９  強度：  １．６６２
位置：  ３１０３．１  強度：  １．０７３
位置：  ３１４０．６  強度：  １．１５４
図１４は、結晶性ＴＨＦ／ラセミ型イラプラゾール半溶媒和物、形ＤのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで約０．６％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで０．６％の重量増加、さらに９５％ＲＨから５％ＲＨまで約１．２％の重量減少を示している。
【００６９】
実施例４：結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形Ｇの調製および特徴付け
約３分間余剰固体で超音波分解することにより、３ｍＬのＭｅＯＨと１０μＬのトリエチルアミンを含む溶液は、イラプラゾール形Ａと飽和された。得られたスラリーは、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷凍庫に入れられた。約２日後、得られた白い固体は、真空濾過によって形Ｇとして収集された。
【００７０】
Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＸＲＰＤパターンが得られた。表１２に、測定条件が示されている。図１５は、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＸＲＰＤパターンを示している。表１３は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを示している。
【００７１】
【表１２】
2010514807.tif 000012
表１３：形ＧのＸＲＰＤピーク位置
【００７２】
【表１３】
2010514807.tif 000013
【００７３】
図１６は、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＤＳＣサーモグラムである。ＤＳＣサーモグラムは約６２℃で幅広い吸熱を示し、第２の吸熱開始は１１４℃（最大１３３℃）であった。第１の吸熱は脱溶媒和（メタノールの損失）による可能性が高く、第２の吸熱／発熱は脱溶媒和物化された原料の溶解／分解である。
【００７４】
図１７は、ＣＤ2Ｃｌ2中結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物の溶液状態プロトンＮＭＲスペクトルである。約３．４ｐｐｍでのピークはＭｅＯＨに割り当てられ、その積分値は〜０．３モルのＭｅＯＨに相当する。ＭｅＯＨの−ＯＨ基のピークは、約１．０ｐｐｍでのＴＥＡピークにより隠されている。従って、図１７のスペクトルは、形Ｇがこの試料において約１：０．３のイラプラゾール：メタノール比を有することを示している。表１４に、プロトンＮＭＲスペクトルにおけるピークが示されている。５．３２ｐｐｍ近辺の任意のピークは、イラプラゾールによるものではなく、重水素化された溶媒中の残留プロトンである。１．０ｐｐｍおよび２．５ｐｐｍ近辺のピークは、溶液中イラプラゾールを安定化するために用いられるＴＥＡによるものであり、イラプラゾールによるものではない。
表１４：形Ｇの1Ｈ  ＮＭＲピーク
【００７５】
【表１４】
2010514807.tif 000014
【００７６】
図１８は、ＤＭＳＯ−ｄ6中結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物の別の溶液状態プロトンＮＭＲスペクトルである。このスペクトルでは、メタノールのピークは約３．２ｐｐｍで観測され（−ＣＨ3）、この数値は〜６．６モルのメタノールに積分される。図１７と比較すると、図１８の結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物はメタノールを顕著に多く含有し、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物が可変溶媒和物であることを示している。
【００７７】
図１９は、結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形ＧのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで約４．６％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで約３．９％の重量増加、さらに９５％ＲＨから５％ＲＨまで約３．９％の重量減少を示している。
【００７８】
結晶性メタノール／ラセミ型イラプラゾール溶媒和物、形Ｇからの非溶媒和物化されたラセミ型結晶性イラプラゾール、形Ｉの調製：小さなへら一杯の形Ｇが、１ドラムのガラス製の小瓶に入れられた。ふたなしの小瓶は、真空下で周囲温度に曝された。約１日後、白い固体が非溶媒和物化されたラセミ型結晶性イラプラゾール、形Ｉとして得られた。図２０は、最初の形Ｇと結果として得られた形ＩのＸＲＰＤパターンを示している。
【００７９】
実施例５：結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形Ｋの調製および特徴付け
小さなへら一杯のイラプラゾール形Ｇ（実施例４参照）が、１ドラムのガラス製の小瓶に入れられた。ふたなしの小瓶は、周囲温度および７５％の相対湿度に曝された。約１日後、白い固体が得られ、結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形Ｋとして特定された。この水和物は一水和物と考えられる。
【００８０】
Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物形ＫのＸＲＰＤパターンが得られた。表１５に、測定条件が示されている。図２１は、結晶性ラセミ型イラプラゾール水和物、形ＫのＸＲＰＤパターンを示している。表１６は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを表している。
【００８１】
【表１５】
2010514807.tif 000015
表１６：形ＫのＸＲＰＤピーク位置
【００８２】
【表１６】
2010514807.tif 000016
【図１】
2010514807.tif 000017
【図２】
2010514807.tif 000018
【図３】
2010514807.tif 000019
2010514807.tif 000020
【図４】
2010514807.tif 000021
【図５】
2010514807.tif 000022
【図６】
2010514807.tif 000023
【図７】
2010514807.tif 000024
【図８】
2010514807.tif 000025
【図９】
2010514807.tif 000026
【図１０】
2010514807.tif 000027
【図１１】
2010514807.tif 000028
【図１２】
2010514807.tif 000029
【図１３】
2010514807.tif 000030
【図１４】
2010514807.tif 000031
【図１５】
2010514807.tif 000032
【図１６】
2010514807.tif 000033
【図１７】
2010514807.tif 000034
【図１８】
2010514807.tif 000035
【図１９】
2010514807.tif 000036
【図２０】
2010514807.tif 000037
【図２１】
2010514807.tif 000038
【国際調査報告】
2010514807.tif 000039
2010514807.tif 000040
2010514807.tif 000041
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