(57)【要約】  本発明は、患者において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させ、患者において血漿脂質プロフィールを改善し、または患者においてトリグリセリドを減少させるＣＣＲ５拮抗薬化合物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用。
【請求項２】
患者において血漿脂質プロフィールを改善する医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用。
【請求項３】
患者においてトリグリセリドを減少させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用。
【請求項４】
患者がＨＩＶに感染している、請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ＨＩＶウイルス個体群を使用して患者をＣＸＣＲ４ウイルスに感染させる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを５０％より多く含んでいる、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物が、マラビロック、ビクリビロック、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ＨＩＶ患者が、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤化合物またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物を服用している、請求項４、５、６、７、または８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
患者が、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが影響する疾患と診断されており、疾患が、アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
患者において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させるのに使用するＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１２】
患者において血漿脂質プロフィールを改善するのに使用するＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１３】
患者においてトリグリセリドを減少させるのに使用するＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１４】
患者が請求項４、５、または６のいずれか一項に記載のとおりに感染している、請求項１１、１２、または１３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１５】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物が、マラビロック、ビクリビロック、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１６】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１５に記載の使用のためのＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１７】
ＨＩＶ患者が、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤化合物またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤化合物を服用している、請求項１４、１５、または１６に記載の使用のためのＣＣＲ５拮抗薬化合物。
【請求項１８】
（ｉ）ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、
（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物と、
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体と
を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物がアトルバスタチンもしくは薬学的に許容できるその塩である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１８または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩をさらに含む、請求項１８、１９、または２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
（ｉ）ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、
（ｉｉ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤化合物と、
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる担体と
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＣＣＲ５拮抗薬化合物がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤化合物が、シス−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、または（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、または薬学的に許容できるその塩である、請求項２１、２２、または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病から選択される疾患を治療するための、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬を使用して、ＨＩＶに感染した患者やアテローム性動脈硬化症または脂質異常症の患者などの、その必要のある患者において、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含めた特定の血漿脂質レベルを上昇させることに関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬を使用して、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、高コレステロール血症、心血管疾患の患者などの、その必要のある患者において、トリグリセリドを含めた特定の血漿脂質レベルを低下させることに関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にアトルバスタチンなどの他の医薬とを組み合わせて、その必要のある患者において、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含めた特定の血漿脂質レベルを上昇させ、また低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドなどの他の血漿脂質レベルを低下させ、したがってＨＤＬコレステロールレベルが低いかつ／またはＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルが高いことが影響する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、心血管疾患、および糖尿病などの関連疾患を治療することに関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびＣＥＴＰ阻害剤をさらに組み合わせて、その必要のある患者の血漿脂質プロフィールを上述のように改善することに関する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬と第２または第３の治療薬を含む医薬組成物およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化およびそれに伴う冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業諸国における主な死亡原因である。二次的なリスクファクター（例えば、喫煙、肥満、運動不足）を改善する試みや、食事の変更および薬物療法による異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、依然として米国における最も一般的な死因であり、米国では心血管疾患が全死亡の４４％を占め、その５３％はアテローム硬化性の冠動脈心疾患に関連している。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患になる病理学的順序はよく知られている。この順序の最も早い段階は、頸動脈、冠状動脈、および大脳動脈、さらには大動脈での「脂肪線条」の形成である。こうした病変は、動脈および大動脈の内膜層の平滑筋細胞内およびマクロファージ中で主に認められる脂質沈着物の存在のために色調が黄色である。さらに、脂肪線条内に認められるコレステロールの大部分は、「線維性プラーク」の発生のもとになることが想定されるが、線維性プラークは、脂質を多く含む内膜平滑筋細胞が蓄積したものからなり、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン、およびプロテオグリカンによって囲まれている。この細胞とマトリックスは、より深さのある壊死組織片沈着物およびより多くの細胞外脂質を覆う線維性キャップになる。細胞外脂質は、主に遊離型およびエステル型のコレステロールである。線維性プラークはゆっくりと形づくられ、おそらくいずれは石灰化し、壊死性になって、「複雑な病変」へと進行するが、これは、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である動脈の閉塞、ならびに壁在血栓および動脈筋けいれんの傾向の原因である。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症および関連した心血管疾患発症のリスクは、特定の血漿脂質レベルと強い相関があることがわかっている。近年、医学界の先導者らは、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを低下させることに重きを置いている。「正常」の上限は現在、これまで認められていたものより著しく低いことがわかっている。そのため、西側の人口の大部分は現在、特に高いリスクにさらされていることを認識している。その独立したリスクファクターとしては、耐糖能障害、左室肥大、高血圧、および性別が男性であることが挙げられる。心血管疾患は、糖尿病の対象の中で特に広く認められるが、これは、少なくとも一部には、この集団において独立したリスクファクターが複数存在するためである。したがって、一般の集団、特に糖尿病対象において高脂血症の治療で成功を収めることの医学的な重要性は格別である。
【０００５】
ＬＤＬコレステロールの上昇は、異脂肪血症の最も認知された形であるかもしれないが、脂質に関連した、ＣＨＤの重大な一因は決してこれだけはない。ＨＤＬ−Ｃが低いことも、ＣＨＤの知られたリスクファクターである。（Ｄ．Ｊ．Ｇｏｒｄｏｎら、「Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９８９年）第７９巻：８〜１５ページ）。高ＬＤＬコレステロールと高トリグリセリドレベルは正の相関があり、高レベルのＨＤＬコレステロールは、心血管疾患発症のリスクと負の相関がある。したがって、異脂肪血症は、ＣＨＤの一元のリスクプロフィールでなく、１つまたは複数の脂質異常からなるといえる。
【０００６】
完全に満足な脂質モジュレート療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬコレステロールを著しく増加させ得るが、深刻な忍容性の問題を伴い、それが服薬遵守を低下させる。フィブラートおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＬＤＬコレステロールを低下させるが、ＨＤＬコレステロールを中程度にしか上昇させない（平均して約２０％未満）。結果として、血漿ＬＤＬレベルを低下させ、かつ／または血漿ＨＤＬレベルを上昇させ（すなわち、患者の血漿脂質プロフィールを改善し）、それによって特定の疾患の進行を逆転させ、または緩慢にすることのできる十分に許容される薬剤への医学的ニーズは相当にあり、未だ対処されていない。
【０００７】
したがって、利用可能な療法は存在するものの、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが影響する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病を治療するための別の療法が求められ続けており、また探索され続けている。
【０００８】
ＷＯ０１／９０１０６（参照により本明細書に援用される）で開示されているＣＣＲ５拮抗薬であるマラビロック（化学名Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）は、ＣＣＲ５補助受容体を介したＨＩＶの侵入を抑制するケモカイン受容体拮抗薬である。マラビロックの製造方法は、ＷＯ０１／９０１０６で開示されている。マラビロックは、最近では、向ＣＣＲ５性のＨＩＶ−１に感染した患者の治療用にＣｅｌｓｅｎｔｒｉ（商標）またはＳｅｌｚｅｎｔｒｙ（商標）として市場に出されている。
【０００９】
他のＣＣＲ５拮抗薬は、ＷＯ２００５／０３３１０７、ＷＯ０３／０８４９５４、および以下に参考文献として挙げる他のものを含めた多くの文献および特許参考文献に記載されている。
【００１０】
ＷＯ０００４９２６Ａ２およびＷＯ０００４９２６Ａ３は、炎症性の障害およびそれに伴う組織損傷を治療するためのコンジュゲートを開示している。
【００１１】
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００５年、第２５巻：２４４８〜２４５０ページの論説は、アテローム性動脈硬化症およびＨＩＶ感染においてケモカイン受容体をターゲティングすることを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＣＣＲ５受容体の細胞表面発現の減少と関連付けられるＣＣＲ５δ３２の欠失を伴うヒトの研究では、このような個人は、早期の心筋梗塞の発病率がより低く（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｐら．Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ２００１年、第２巻：１９１〜１９５ページ）、重症の冠動脈疾患のリスクがより低い（Ｓｚａｌａｉ  Ｃら．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００１年、第１５８巻：２３３〜２３９ページ）ことがわかっている。さらに、アテローム性動脈硬化症のリスクのあるマウスは、ＣＣＲ５拮抗薬で処置すると、アテローム性動脈硬化症の進行が未処置のマウスと比べて遅延することがわかった（Ｖｅｉｌｌａｒｄ  ＮＲら．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００４年、第９４巻：２５３〜２６１ページ、ｖａｎ  Ｗａｎｒｏｏｉｊ  ＥＪら．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２００５年、第２５巻：２６４２〜２６４７ページ）。しかし、これらのマウスモデルのデータとＣＣＲ５拮抗作用との関連性は、ヒトでは不明である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬化合物の次のような使用、すなわち、患者において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用、患者において血漿脂質プロフィールを改善する医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用、および患者においてトリグリセリドを減少させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬化合物をその必要のある患者に投与するときの使用も提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬化合物の次のような使用、すなわち、患者において総コレステロールレベルを低下させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用、および患者において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子を減少させる医薬を調製するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物の使用も提供する。本発明はまた、ＣＣＲ５拮抗薬化合物をその必要のある患者に投与するときの使用も提供する。
【００１５】
一態様では、本発明は、患者がＨＩＶに感染している上記使用を提供する。本発明は、ＨＩＶウイルス個体群を使用して患者をＣＸＣＲ４ウイルスに感染させる上記使用を提供する。一実施形態では、本発明は、ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを１０％より多く含んでいる上記使用を提供する。ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを２０％より多く含んでいる、ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを３０％より多く含んでいる、ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを４０％より多く含んでいる、ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを５０％より多く含んでいる、本発明の追加の実施形態も提供される。
【００１６】
一態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬が、マラビロック、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、および／またはこれらの薬学的に許容できる塩および／もしく溶媒和物から選択される上記使用を提供する。より詳細には、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である上記使用を提供する。本明細書で開示する本発明の態様で使用するＣＣＲ５拮抗薬化合物は、遊離塩基形態のマラビロックであることが最も好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、ＨＩＶ患者が少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤またはＮＲＴＩを服用している上記使用を提供する。本発明はまた、患者が、低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが影響する疾患と診断されており、その疾患が、アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病から選択される上記使用を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様では、患者において上で言及したように使用するためのＣＣＲ５拮抗薬化合物が提供される。別の態様では、患者は、本発明の上述の態様に記載したようにＨＩＶに感染している。ＣＣＲ５拮抗薬化合物は、本明細書で開示するＣＣＲ５拮抗薬化合物のうちの１種から選択されることが好ましい。ＣＣＲ５拮抗薬化合物は、マラビロックまたは薬学的に許容できるその塩であることがより好ましい。本明細書で開示する本発明の態様で使用するＣＣＲ５拮抗薬化合物は、遊離塩基形態のマラビロックであることが最も好ましい。
【００１９】
別の態様では、本発明は、ａ）ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物と、ｃ）薬学的に許容できる担体をと含む医薬組成物を提供する。より詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン、またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択されるそのような組成物を提供する。より詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物がアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物であるそのような組成物を提供する。さらにより詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物がアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩であるそのような組成物を提供する。
【００２０】
また、一態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬が上で規定したとおりであるそのような組成物を提供する。より詳細には、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物であるそのような組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤化合物、好ましくはシス−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、または（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、または薬学的に許容できるその塩をさらに含むそのような組成物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬化合物と、ｂ）ＣＥＴＰ阻害剤化合物と、ｃ）薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤化合物が、シス−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、または（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、または薬学的に許容できるその塩であるそのような組成物を提供する。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明は、コレステロール吸収阻害剤化合物をさらに含むそのような組成物を提供する。
【００２３】
また、一態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬化合物が上で規定したとおりであるそのような組成物を提供する。より詳細には、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物であるそのような組成物を提供する。
【００２４】
特に、本発明は、アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、または糖尿病を治療するための上述のような組成物を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、その必要のある哺乳動物において血漿脂質プロフィールを改善するための本発明の組成物の使用を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、ａ）第１の単位剤形としてのＣＣＲ５拮抗薬化合物と薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤、ｂ）第２の単位剤形としてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物と薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤、ならびにｃ）第１の単位剤形と第２の単位剤形とを含有する手段を含む、その必要のある哺乳動物において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させるキットを提供する。より詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン、またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、そのようなキットを提供する。より詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物であるそのようなキットを提供する。さらにより詳細には、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩であるそのようなキットを提供する。
【００２７】
また、一態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬が上で規定したとおりであるそのようなキットを提供する。より詳細には、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物であるそのようなキットを提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子を増加させる方法であって、その患者に治療有効量のＣＣＲ５拮抗薬を投与することを含む方法；その必要のある患者において血漿脂質プロフィールを改善する方法であって、その患者に治療有効量のＣＣＲ５拮抗薬を投与することを含む方法；その必要のある患者においてトリグリセリドを低下させる方法であって、その患者に治療有効量のＣＣＲ５拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
一態様では、本発明は、患者がＨＩＶに感染している上記方法を提供する。本発明は、患者を、ＨＩＶウイルス個体群を使用してＣＸＣＲ４ウイルスに感染させる上記方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを１０％より多く含んでいる上記方法を提供する。ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを２０％より多く含んでいる；ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを３０％より多く含んでいる；ＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを４０％より多く含んでいる；またＨＩＶ患者のウイルス個体群がＣＸＣＲ４ウイルスを５０％より多く含んでいる追加の本発明の実施形態も提供される。
【００３０】
一態様では、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬が、マラビロック、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＮＣＢ−９４７１、プロ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物から選択される、上記方法を提供する。より詳細には、本発明は、ＣＣＲ５拮抗薬がマラビロックまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である上記方法を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、ＨＩＶ患者が少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤またはＮＲＴＩを服用している上記方法を提供する。本発明はまた、患者が低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドが影響する疾患と診断されており、その疾患が、アテローム性動脈硬化症、プラーク形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病から選択される上記方法を提供する。
【００３２】
本発明の使用、方法、および組成物によって治療する疾患が、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、心血管疾患、および糖尿病、より好ましくはアテローム性動脈硬化症および異脂肪血症から選択されることが好ましい。本発明は、患者が、ＨＩＶおよび／またはその治療と関連付けられる異脂肪血症またはアテローム性動脈硬化症と診断されている、本明細書に記載するようなＣＣＲ５拮抗薬化合物の本明細書で記載するような使用を包含する。本発明はまた、患者が、ＨＩＶおよび／またはその治療と関連付けられる異脂肪血症またはアテローム性動脈硬化症と診断されている、本明細書に記載するような使用のための本明細書で記載するようなＣＣＲ５拮抗薬化合物を包含する。
【００３３】
より詳細には、本発明は、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩、より好ましくはアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、最も好ましくはアトルバスタチンまたは薬学的に許容できるその塩を投与することをさらに含むそのような方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】脂質パラメーターのベースラインからの最大変化の中央値を示すグラフである。
【図２】ベースラインＮＣＥＰコレステロールカテゴリー毎のＬＤＬコレステロールレベルのベースラインからの最大変化の中央値を示すグラフである。
【図３】１または複数の調査中評価の時点で、脂質値が、ＮＣＥＰ指針によるＬＤＬ低下療法開始の切点を超えた患者の百分率を示すグラフである。
【図４】２４週目および４８週目の両方でＮＣＥＰ指針によるＬＤＬ低下療法開始の切点を超えた患者の百分率を示すグラフである。
【図５】模擬喫煙比率５０％で１０年以内にＣＨＤ事象にかかる相対リスク（および９５％信頼区間）（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍの式）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明への理解は、以下の、好例となる本発明の実施形態およびその中に含まれる実施例の詳細な記述を参照することにより、より容易なものとなり得る。
【００３６】
本発明の化合物、組成物、および方法を開示し、記載する前に、本発明が、特定の合成製造法に限定されず、当然様々となり得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態について述べる目的のためのものにすぎず、限定するものではないことも理解されたい。
【００３７】
本発明の第１の態様によれば、ヒト患者においてＨＤＬレベルを増大させるＣＣＲ５拮抗薬の使用が提供される。
【００３８】
本発明の一実施形態では、患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、ＨＩＶ患者は、ＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群に感染している。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者は、そのＨＩＶ治療の一環として、プロテアーゼ阻害剤またはヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）の少なくとも一方を服用している。
【００４１】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療し、特定の疾患の１種または複数の症状を寛解させ、軽減し、もしくは解消し、または疾患の１種または複数の症状の発症を予防し、もしくは遅らせる、化合物または化合物の組合せの量を意味する。
【００４２】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、乳牛、ウマ、ヒツジ、ガチョウ、ヒトなどの動物を意味する。特に好ましい患者は、両方の性別のヒトを含めた哺乳動物である。
【００４３】
「薬学的に許容できる」という用語は、物質または組成物が、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００４４】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者への使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合い、かつその意図した使用に有効である化合物の塩、ならびに考えられる場合は双性イオンの形の化合物を包含する。
【００４５】
特定の本発明の化合物は、溶媒和していない形態だけでなく、水和形態（水和物）を含めた溶媒和した形態で存在し得る。一般に、水和形態（水和物）を含めた溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４６】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防的治療（例えば予防法）および姑息的治療を包含する。
【００４７】
ＣＣＲ５拮抗薬は、５型走化性サイトカイン受容体の拮抗薬である。
【００４８】
ヒトＣＤ４陽性細胞は、ＨＩＶが細胞に侵入するのに使用すると思われるＣＣＲ５とＣＸＣＲ４の両方の補助受容体をその表面に有する。しかし、異なる個体群のウイルスが存在し、細胞への侵入に通常使用することになる補助受容体（ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）によって分類することができる。以下では、実質的にＣＣＲ５ウイルスを含んでいるウイルス個体群を向ＣＣＲ５性として分類する。実質的にＣＸＣＲ４ウイルスを含んでいるウイルス個体群は、向ＣＸＣＲ４性として分類し、ＣＣＲ５とＣＸＣＲ４の両方のウイルスを含んでいるウイルス個体群は混合指向性として分類するが、二重指向性ウイルスは、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４のいずれかの補助受容体を介してＣＤ４細胞に侵入することができる。本明細書では、ＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群は、若干のＣＸＣＲ４ウイルス、好ましくは２％より多くのＣＸＣＲ４ウイルス、より好ましくは５％より多くのＣＸＣＲ４ウイルス、最も好ましくは１０％より多くのＣＸＣＲ４ウイルスを含んでいるものとして分類する。
【００４９】
したがって、ＨＩＶ患者が感染しているウイルス個体群の指向性を決定し、したがって適切な治療を提供するアッセイが開発されている。特に、マラビロックなどのＣＣＲ５拮抗薬は、（ＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群というよりも）向ＣＣＲ５性ＨＩＶウイルス個体群に感染した患者の治療用に開発されている。
【００５０】
Ｐｈｅｎｏｓｅｎｓｅ（商標）（Ｔｒｏｆｉｌｅ）アッセイ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国カリフォルニア州）を使用すると、ＨＩＶ患者が向ＣＣＲ５性であるかどうかを判定することができ、そうならばマラビロックを投与することができる。マラビロックは、非向ＣＣＲ５性（すなわち、向ＣＸＣＲ４性、二重／混合指向性）を適応症とせず、マラビロックまたは他の任意のＣＣＲ５拮抗薬は、こうしたＨＩＶ患者への治療利益になることが期待されないことになる。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを２％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを５％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを１０％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを１５％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを２０％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを２５％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを３０％より多く含んでいる．本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを３５％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを４０％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを４５％より多く含んでいる。本発明のさらに別の実施形態では、ＨＩＶ患者のウイルス個体群は、ＣＸＣＲ４ウイルスを５０％より多く含んでいる。
【００５２】
さらに別の実施形態では、ＣＣＲ５拮抗薬は、（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、第６０巻、１４７〜１５２ページ（１９９６年）のＭＩＰ−１βアッセイによって求めた）ＣＣＲ５結合についてのＩＣ５０が１μＭ未満である。
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態では、ＣＣＲ５拮抗薬は、マラビロック、好ましくは遊離塩基のマラビロック、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＰ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＴＡＫ−７７９（ＷＯ９９／３２４６８）、ＴＡＫ−２２０（ＷＯ０１／２５２００）、ＴＡＫ−６５２（ＷＯ０３０１４１０５で開示されており、化学名は８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミドである）、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）（以前はＳＣＨ−Ｃとして知られていた）、ビクロビロック（ｖｉｃｒｏｖｉｒｏｃ）（化学名は（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）｛４−［（３Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−メチルピペリジン−１−イル｝メタノンである）、ＰＲＯ−１４０、アプリビロック（ａｐｌｉｖｉｒｏｃ）（以前はＧＷ−８７３１４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２として知られていた）、ＡＭＤ−８８７、ＩＮＣ−Ｂ９４７１、ＣＭＰＤ−１６７（化学名はＮ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−４−［３−フルオロフェニル］シクロペンタ−１−イル］−Ｄ−バリン）である）、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、ならびに上記の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体から選択される。最後の４種の化合物は、ＷＯ０３／０８４９５４およびＷＯ０５／０３３１０７で開示されており、その製造法は、その中で開示されている。
【００５４】
さらに別の実施形態では、ＣＣＲ５拮抗薬は、マラビロック、ビクリビロック（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＮＣＢ−９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イマダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンザコシン−５−カルボキサミド、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、ならびに上記の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体から選択される。
【００５５】
さらに別の実施形態では、ＣＣＲ５拮抗薬は、好ましくは遊離塩基としてのマラビロックである。
【００５６】
本発明で使用する追加のＣＣＲ５拮抗薬は、選択した化合物、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは誘導体がケモカイン受容体活性をモジュレートする能力によって同定することができるが、その能力は、当業界で知られている方法によって、例えば、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、第６０巻、１４７〜５２ページ（１９９６年）で開示されている手順に従うＣＣＲ５結合アッセイを使用する、および／または同じ著者によって記載されている細胞内カルシウム動員アッセイを使用することにより実証される。問題の受容体を発現する細胞系としては、受容体を自然に発現するもの、例えば、ＰＭ−１、もしくはＩＬ−２によって刺激される末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、または組換え型受容体を発現するように操作された細胞、例えば、ＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２、またはＨＥＫ−２９３が挙げられる。
【００５７】
プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）およびヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、患者の脂質レベルに悪影響を及ぼす副作用を有することが知られている。
【００５８】
本発明の別の態様では、プロテアーゼ阻害剤またはヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を服用するＨＩＶ患者においてＨＤＬ粒子を増加させる医薬の調製におけるＣＣＲ５拮抗薬の使用が提供される。
【００５９】
ＰＩの例には、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム、ＷＯ０３／０５３４３５で開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＰＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれるがこの限りでない。
【００６０】
ＮＲＴＩの例には、アバカビル、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、レベルセト（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン（ＦＴＣ）が含まれるがこの限りでない。
【００６１】
本発明の一実施形態では、マラビロックをジドブジンおよびラミブジンと組み合わせて投与する。
【００６２】
ＣＣＲ５拮抗薬は、以下の疾患／状態、例えば、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管疾患、心臓血管障害、狭心症、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、糖尿病の血管合併症、不安定狭心症、アルツハイマー病、脳血管疾患、冠動脈疾患、および心室機能障害の治療において、単独で、または本明細書に記載の別の医薬と組み合わせて使用することができる。
【００６３】
本発明の組合せは、それぞれ本明細書に記載の薬学的に活性のある担体、希釈剤、溶媒、または媒体をさらに含有する医薬組成物の一部となる場合もある。
【００６４】
薬学的に活性のある適切な薬剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、別のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、およびフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤などの他のコレステロール低下薬が挙げられる。他の医薬には、胆汁酸再取込み阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、血圧降下薬（例えばＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標））、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病薬（例えば、メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、およびソルビトール脱水素酵素阻害剤（ＳＤＩ））、抗肥満化合物、甲状腺模倣薬剤、アルツハイマー病薬、およびアスピリン（アスピリンまたは一酸化窒素遊離型アスピリン）も含まれるはずである。本明細書では、「ナイアシン」は、即時型放出、徐放、延長放出、低紅潮性ナイアシンなどの利用可能なすべての形態を包含する。ナイアシンは、他の治療薬、例えばプロスタグランジンおよび／またはスタチン、すなわちロバスタチンもしくはシンバスタチンと組み合わせてもよい。これらの治療薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、以下でさらに記載する。この併用療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。併用療法治療では、本発明の化合物と他の薬物療法の両方を、従来の方法によって哺乳動物（例えば、男性または女性のヒト）に投与する。
【００６５】
併用療法治療では、ＣＣＲ５拮抗薬および他の薬物療法を、従来の方法によって哺乳動物に投与する。以下の論述では、本発明の様々な組合せの態様についてより詳細に述べる。
【００６６】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路の初期段階であり、律速段階である。この段階は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素という酵素を触媒とする。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素がこの変換を触媒するのを阻害する。好例となるスタチンとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（４−メチルベンジル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００６７】
アトルバスタチンカルシウム（すなわち、アトルバスタチンヘミカルシウム）は、本明細書に参照により援用される米国特許第５，２７３，９９５号で開示されており、現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売され、次式を有する。
【００６８】
【化１】
2010519216.tif 000002
アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的な競合的阻害薬である。アトルバスタチンカルシウムは、それ自体、強力な脂質低下性化合物である。遊離カルボン酸形態のアトルバスタチンは、大部分は次式のラクトンとして存在し、
【００６９】
【化２】
2010519216.tif 000003
本明細書に参照により援用される米国特許第４，６８１，８９３号で開示されている。
【００７０】
スタチンには、Ｕ．Ｓ．ＲＥ３７，３１４Ｅで開示されているロスバスタチン、ＥＰ３０４０６３Ｂ１およびＵＳ５，０１１，９３０で開示されているピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，４４４，７８４で開示されているシンバスタチン、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，３４６，２２７で開示されているプラバスタチン、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．５，５０２，１９９で開示されているセリバスタチン、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．３，９８３，１４０で開示されているメバスタチン、どちらも参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，４４８，７８４およびＵ．Ｓ．４，４５０，１７１で開示されているベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，７３９，０７３で開示されているフルバスタチン、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，８０４，７７０で開示されているコンパクチン、参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，２３１，９３８で開示されているロバスタチン、欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号で開示されているダルバスタチン、欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号で開示されているフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に援用される米国特許第４，６８１，８９３号で開示されているアトルバスタチン、参照により本明細書に援用される米国特許第５，２７３，９９５号で開示されているアトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンの半カルシウム塩）、および参照により本明細書に援用されるＵ．Ｓ．４，４５０，１７１で開示されているジヒドロコンパクチンといった化合物が含まれる。
【００７１】
別のＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤は、国際公開ＷＯ２００５／１０５０７９および２００５年１１月１４日出願のＰＣＴ／ＩＢ２００５／００３４６１号で開示されており（これらの開示は参照により本明細書に援用される）、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、および（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−（（４−メチルベンジル）カルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸、ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩がこれに含まれる。
【００７２】
本発明の組合せの態様では任意のＰＰＡＲモジュレーターを使用することもできる。ＰＰＡＲモジュレーターという用語は、哺乳動物、特にヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）活性をモジュレートする化合物を指す。このようなモジュレーションは、文献で知られている標準の検定法に従い当業者によって容易に測定される。このような化合物は、ＰＰＡＲ受容体をモジュレートすることにより、脂肪酸酸化などの脂質およびグルコース代謝に関与する鍵遺伝子の転写、また高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）構築に関与するもの（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子転写）を調節し、したがって全身の脂肪を減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させると考えられている。これらの化合物はまた、その活性によって、哺乳動物、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびその関連する成分、例えばアポリポタンパク質Ｂの血漿レベルを低下させるばかりでなく、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含めた、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症および発病に関連することが認められている様々な異脂肪血症の治療および正常化に有用である。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、他の化合物も当業者の知るところとなろう。国際公開ＷＯ２００４／０４８３３４、ＷＯ２００５／０９２８４５、およびＷＯ２００６／００３４９５（これらの開示は参照により本明細書に援用される）は、ＰＰＡＲα活性化因子である特定の化合物を開示しており、それには、３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、５−［４−（４−エチル−ベンジルスルファニル）−フェニルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸、および５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸、ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００７３】
本発明の組合せの態様では他の任意のＰＰＡＲモジュレーターを使用することもできる。特に、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγのモジュレーターは、本発明の化合物と組み合わせるのに有用となり得る。好例となるＰＰＡＲ阻害剤は、国際公開ＷＯ２００３／０８４９１６に、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニ］−フェノキシ｝−酢酸および｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸、ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩として記載されている。
【００７４】
本発明の組合せの態様では任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質およびまたはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を使用することもできる。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準の検定法（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ、Ｊ．Ｒ．１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２５８巻：９９９ページ）に従い当業者によって容易に測定される。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、しかし、インプリタピド（Ｂａｙｅｒ）および追加の化合物、例えばＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２件の例示的な公開）で開示されているものを含めて、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も当業者の知るところとなろう。
【００７５】
例えば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド，１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］、および
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００７６】
本発明の組合せの態様では任意のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤を使用することもできる。ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素という酵素を触媒とする、アセチルコエンザイムＡおよびアセトアセチル−コエンザイムＡからのヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準の検定法（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５年、第３５巻：１５５〜１６０ページ；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：１９〜２６ページ、およびその中に引用されている参考文献）に従い当業者によって容易に測定される。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、しかし他のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も当業者の知るところとなろう。米国特許第５，１２０，７２９号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるβラクタム系薬物を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養して調製したあるスピロラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物を開示している。
【００７７】
本発明の組合せの態様ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現を減少させる任意の化合物を使用することもできる。こうした物質は、ＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤でもよいし、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素タンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳を妨げ、もしくは減少させる翻訳阻害剤でもよい。そのような化合物は、転写または翻訳に直接に影響を及ぼすものでもよいし、またはコレステロール生合成カスケード中の１種または複数の酵素によって上述の活性を有する化合物に生体内変換され得るものか、上述の活性を有するイソプレン代謝産物を蓄積させるものでもよい。こうした化合物は、サイト１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を阻害し、またはｏｘｚｇｅｎａｌ受容体もしくはＳＣＡＰのアゴニストになることによってＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）のレベルを低下させることにより、この効果を生じ得る。このような調節は、標準の検定法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：９〜１９ページ）に従い当業者によって容易に測定される。いくつかの化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の他の阻害剤も当業者の知るところとなろう。米国特許第５，０４１，４３２号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、ある１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３年；第３２巻：３５７〜４１６ページ）によって論述されている。
【００７８】
本発明の併用療法の態様では、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物が役立つ場合もある。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の仲介による、様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの輸送を阻害する化合物を指す。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準の検定法（例えば米国特許第６，１４０，３４３号）に従い当業者によって容易に測定される。例えば本願の譲受人に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号、本願の譲受人に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号および第６，７２３，７５２号で開示されている様々なＣＥＴＰ阻害剤が当業者の知るところとなろう。これらの特許で開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールなどの化合物が含まれる。さらに、本明細書に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、ＷＯ２００７／１０５０５０、ＷＯ２００７／１０５０４９、ＷＯ２００６／０５６８５４、ＷＯ２００６／０１４３５７、ＷＯ２００６／０１４４１３、ＷＯ２００７／００５５７２、ＷＯ２００７／０７９１８６、ＷＯ２００７／０４７５９１、ＷＯ２００７／０８１５７１、米国特許第６，４２６，３６５号、およびＷＯ２００４／２０３９３にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号が、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するあるポリペプチド誘導体を開示しており、ある種のＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体が、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、第４９巻（８）：８１５〜８１６ページ（１９９６年）、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第６巻：１９５１〜１９５４ページ（１９９６年）でそれぞれ開示されている。
【００７９】
好例となるＣＥＴＰ阻害剤として、米国特許第６，４２６，３６５号に記載の２−メチル−，Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステルプロパンチオ酸；ＷＯ２００４／２０３９３に記載のトランス−（４−｛［Ｎ−（２−｛［Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−エチルアミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸メタンスルホナート；ＷＯ２００６／０１４３５７、ＷＯ２００６／０１４４１３、およびＷＯ２００７／００５５７２に記載の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［４’−フルオロ−５’イソプロピル−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；ＷＯ２００６／０３３００２に記載のＳ−［２−［１−（２−エチルブチル）シクロヘキサンカルボニルアミノ］−フェニル］２−メチルチオプロピオナートシス−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；および米国特許第６，７２３，７５２号に記載の（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、または前記化合物の薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００８０】
本発明の組合せの態様では任意のスクアレン合成酵素阻害剤を使用することもできる。スクアレン合成酵素阻害剤という用語は、スクアレン合成酵素という酵素を触媒とする、スクアレンを生成する２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準の検定法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９年、第１５巻：３９３〜４５４ページ、およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５年、第１１０巻：３５９〜３７３ページ、ならびにこれらの中に含まれている参考文献）に従い当業者によって容易に測定される。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、他のスクアレン合成酵素阻害剤も当業者の知るところとなろう。米国特許第５，０２６，５５４号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、ザラゴジン酸を含めた、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。特許を取得した他のスクアレン合成酵素阻害剤の概略がまとめられている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３年）８６１〜４ページ）。
【００８１】
本発明の組合せの態様では任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を使用することもできる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、スクアレンと分子状酸素がスクアレンエポキシダーゼ酵素を触媒としてスクアレン−２，３−エポキシドに生物変換されるのを阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準の検定法（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８４年、第７９４巻：４６６〜４７１ページ）に従い当業者によって容易に測定される。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、しかし他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も当業者の知るところとなろう。米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、スクアレンのある種のフルオロ類似体を開示している。ＥＰ公開３９５，７６８Ａ（この開示は参照により本明細書援用される）は、ある置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第６，１１０，９０９号、第６，６１３，７６１号は、２−（１−（２−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸を含む。米国特許第５，０５１，５３４号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【００８２】
本発明の組合せの態様では任意のスクアレン環化酵素阻害剤を第２の成分として使用することもできる。スクアレン環化酵素阻害剤という用語は、スクアレン−２，３−エポキシドがスクアレン環化酵素という酵素を触媒としてラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準の検定法（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９年；第２４４巻：３４７〜３５０ページ）に従い当業者によって容易に測定される。また、以下に記載し、参照事項を付けた化合物がスクアレン環化酵素阻害剤であるが、しかし他のスクアレン環化酵素阻害剤も当業者の知るところとなろう。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（この開示は参照により本明細書に援用される）は、ある１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、例えばＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンを開示している。フランス特許公開２６９７２５０（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体、例えば１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールを開示している。
【００８３】
本発明の組合せの態様では任意のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素複合阻害剤を第２の成分として使用することもできる。スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素複合阻害剤という用語は、スクアレンがスクアレン−２，３−エポキシド中間体を経てラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を指す。一部の検定法では、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレン環化酵素阻害剤を識別することは不可能であるが、しかしそうした検定法は当業者によって認識されている。すなわち、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素複合阻害剤による阻害は、スクアレン環化酵素阻害剤またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤用の上述の標準の検定法に従い、当業者によって容易に測定される。こうした様々な化合物を以下に記載し、参照事項を付けるが、しかし他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤も当業者の知るところとなろう。米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開４６８，４３４（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体、例えば２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドを開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるアシル−ピペリジン、例えば１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンを開示している。米国特許第５，１０２，９１５号（この開示は参照により本明細書に援用される）は、あるシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【００８４】
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる働きをする天然の化合物と組み合わせて投与することもできる。そうした天然の化合物は、一般に栄養補助食品と呼ばれ、例えばニンニク抽出物およびナイアシンがこれに含まれる。緩徐放出形態のナイアシンが利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ロバスタチンなどの他の治療薬と組み合わせてもよく、または別のものはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。このロバスタチンとの併用療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。
【００８５】
本発明の組合せの態様では任意のコレステロール吸収阻害剤を付加的なものとして使用することもできる。コレステロール吸収阻害という用語は、化合物が、腸管内に含まれるコレステロールを腸の細胞に入らせない、かつ／または腸細胞内からリンパ系および／もしくは血流へと移らせない能力を指す。このようなコレステロール吸収阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９９３年）第３４巻：３７７〜３９５ページ）に従い当業者によって容易に測定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えばＰＣＴ  ＷＯ９４／００４８０に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミベ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。現在開発中の他のコレステロール吸収阻害剤として、米国特許第７，２０５，２９０号および第６，９９２，０６７号で開示されているものが挙げられる。
【００８６】
本発明の併用療法の態様では任意のＡＣＡＴ阻害剤を使用することもできる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、食事性コレステロールがアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼという酵素によって細胞内でエステル化されるのを阻害する化合物を指す。このような阻害は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、第２４巻：１１２７ページ（１９８３年）に記載されているＨｅｉｄｅｒらの方法などの標準の検定法に従い当業者によって容易に測定することができる。こうした様々な化合物は、当業者に知られており、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号がある種のカルボキシスルホナートを開示しており、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９の両方がＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例として、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（ファイザー）、ＣＳ−５０５（三共）、Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙおよびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）などの化合物が挙げられる。
【００８７】
本発明の併用療法の態様ではリパーゼ阻害剤を使用することもできる。リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質が代謝的に切断されて遊離脂肪酸と対応するグリセリドになるのを阻害する化合物（例えばＥＬ、ＨＬなど）である。正常な生理的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化したセリン部分のアシル化を含む２段階の過程を経て起こる。これによって脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体が産生され、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを遊離させる。さらに脱アシル化された後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離のリパーゼ、グリセリド、および脂肪酸となる。腸では、生じた遊離脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質ミセルに取り込まれ、その後これが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは、最終的にカイロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に測定される。
【００８８】
膵リパーゼは、脂肪酸がトリグリセリドから１−および３−炭素位で代謝的に切断されるのを仲介する。摂取された脂肪の膵リパーゼによる主な代謝部位は十二指腸および近位空腸にあり、膵リパーゼは通常、上部小腸での脂肪の分解に必要な量を大幅に超過して分泌される。膵リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要となる主たる酵素であるので、阻害剤は、肥満および他の関連した状態の治療において有用である。このような膵リパーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に測定される。
【００８９】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の約１０〜４０％を司る免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食事の存在に応答して、または交感神経系の薬剤によって分泌される。摂取された脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性のきっかけとなるのに必要となる脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、膵不全に関連する様々な生理的および病理学的状態では脂肪吸収のためにも重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第９２巻、１２５ページ（１９８７年）を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．第２８６巻：１９０〜２３１ページ）に従い当業者によって容易に測定される。
【００９０】
様々な胃リパーゼおよび／または膵リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラスチン（ｅｓｔｅｒａｓｔｉｎ）、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。テトラヒドロリプスタチン化合物が特に好ましい。リパーゼ阻害剤のＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびこれに関連した様々な尿素誘導体が、米国特許第４，４０５，６４４号で開示されている。リパーゼ阻害剤のエステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）が、米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号で開示されている。リパーゼ阻害剤のシクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムおよびこれに関連した様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ、第５６２巻、２０５〜２２９ページ（１９４９年）に記載のとおりに調製することができる。
【００９１】
様々な膵リパーゼ阻害剤を以下で本明細書に記載する。膵リパーゼ阻害剤のリプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、および様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体、ならびにこれらの立体異性体が米国特許第４，５９８，０８９号で開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば米国特許第５，２７４，１４３号、第５，４２０，３０５号、第５，５４０，９１７号、および第５，６４３，８７４号に記載のとおりに調製される。膵リパーゼ阻害剤のＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびこれに関連した様々に置換されたスルホナート誘導体が、米国特許第４，４５２，８１３号で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシラート、およびこれに関連した様々なカルバミン酸エステルおよび薬学的に許容できる塩が、米国特許第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、および第５，６０２，１５１号で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のバリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、および放線菌系統ＭＧ１４７−ＣＦ２を微生物培養することによるその調製方法が、Ｋｉｔａｈａｒａら．、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第４０巻（１１）、１６４７〜１６５０ページ（１９８７年）で開示されている。膵リパーゼ阻害剤のエベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびに放線菌系統ＭＧ７−Ｇ１を微生物培養することによるその調製方法が、Ｕｍｅｚａｗａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第３３巻、１５９４〜１５９６ページ（１９８０年）で開示されている。モノグリセリド生成を抑制する際のエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日公開の特開平０８−１４３４５７で開示されている。
【００９２】
高コレステロール血症を含めた高脂血症用に市販されており、アテローム性動脈硬化症の予防または治療を助けることを意図した他の化合物としては、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤、およびＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物は、他の降圧薬と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せではどんな抗高血圧薬も第２の薬剤として使用することができ、本明細書で例を示す。そのような血圧降下薬活性は、標準の検定法（例えば血圧測定）に従い当業者によって容易に測定される。
【００９４】
降圧薬を含有する現在市販されている製品の例としては、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャネル遮断薬、Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
【００９５】
アムロジピンおよび同類のジヒドロピリジン化合物は、参照により本明細書に援用される米国特許第４，５７２，９０９号および第５，１５５，１２０号で強力な抗虚血薬および降圧薬として開示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは、強力かつ長時間効果のあるカルシウムチャネル遮断薬である。アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、およびアムロジピンの他の薬学的に許容できる酸付加塩は、それ自体が降圧薬および抗虚血薬として有用である。ベシル酸アムロジピンは、現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは、次式を有する。
【００９６】
【化３】
2010519216.tif 000004
【００９７】
本発明の範囲内にあるカルシウムチャネル遮断薬には、その限りでないが、以下のものが含まれる。ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行出願第３０，５７７号で開示されているとおりに調製できる）、クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号で開示されているとおりに調製できる）、ジルチアゼム（米国特許第３，５６２号で開示されているとおりに調製できる）、フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号で開示されているとおりに調製できる）、ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号で開示されているとおりに調製できる）、ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号で開示されているとおりに調製できる）、プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号で開示されているとおりに調製できる）、セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号で開示されているとおりに調製できる）、テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号で開示されているとおりに調製できる）、ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号で開示されているとおりに調製できる）、アラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）（米国特許第４，５７２，９０９号で開示されているとおりに調製できる）、バルニジピン（米国特許第４，２２０，６４９号で開示されているとおりに調製できる）、ベニジピン（欧州特許出願公開第１０６，２７５号で開示されているとおりに調製できる）、シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号で開示されているとおりに調製できる）、エホニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号で開示されているとおりに調製できる）、エルゴジピン（ｅｌｇｏｄｉｐｉｎｅ）（米国特許第４，９５２，５９２号で開示されているとおりに調製できる）、フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号で開示されているとおりに調製できる）、イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号で開示されているとおりに調製できる）、ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号で開示されているとおりに調製できる）、レルカニジピン（米国特許第４，７０５，７９７号で開示されているとおりに調製できる）、マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号で開示されているとおりに調製できる）、ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号で開示されているとおりに調製できる）、ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号で開示されているとおりに調製できる）、ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２号で開示されているとおりに調製できる）、ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号で開示されているとおりに調製できる）、ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号で開示されているとおりに調製できる）、ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号で開示されているとおりに調製できる）、シンナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号で開示されているとおりに調製できる）、フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号で開示されているとおりに調製できる）、リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号で開示されているとおりに調製できる）、ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号で開示されているとおりに調製できる）、ベンシクラン（ハンガリー特許第１５１，８６５号で開示されているとおりに調製できる）、エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号で開示されているとおりに調製できる）、およびペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【００９８】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、その限りでないが、以下のものが含まれる。アラセプリル（米国特許第４，２４８，８８３号で開示されているとおりに調製できる）、ベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号で開示されているとおりに調製できる）、カプトプリル（米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号で開示されているとおりに調製できる）、セロナプリル（米国特許第４，４５２，７９０号で開示されているとおりに調製できる）、デラプリル（米国特許第４，３８５，０５１号で開示されているとおりに調製できる）、エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号で開示されているとおりに調製できる）、フォシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号で開示されているとおりに調製できる）、イマダプリル（ｉｍａｄａｐｒｉｌ）（米国特許第４，５０８，７２７号で開示されているとおりに調製できる）、リシノプリル（米国特許第４，５５５，５０２号で開示されているとおりに調製できる）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）（ベルギー特許第８９３，５５３号で開示されているとおりに調製できる）、ペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号で開示されているとおりに調製できる）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号で開示されているとおりに調製できる）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号で開示されているとおりに調製できる）、スピラプリル（米国特許第４，４７０，９７２号で開示されているとおりに調製できる）、テモカプリル（米国特許第４，６９９，９０５号で開示されているとおりに調製できる）、およびトランドラプリル（米国特許第４，９３３，３６１号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【００９９】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａ−ＩＩ拮抗薬）には、その限りでないが、以下のものが含まれる。カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４号で開示されているとおりに調製できる）；エプロサルタン（米国特許第５，１８５，３５１号で開示されているとおりに調製できる）；イルベサルタン（米国特許第５，２７０，３１７号で開示されているとおりに調製できる）；ロサルタン（米国特許第５，１３８，０６９号で開示されているとおりに調製できる）；オルメサルタンおよび／またはオルメサルタンメドキソミル（米国特許第５，６１６，５９９号で開示されているとおりに調製できる）；およびバルサルタン（米国特許第５，３９９，５７８号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１００】
本発明の範囲内にあるホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）には、米国特許第５，２５０，５３４号で開示されているとおりに調製できるシルデナフィル、ならびに国際公開ＷＯ２００４０９６８１０、ＷＯ２００５０４９６１６、ＷＯ２００５０４９６１７、ＷＯ２００６１２０５５２、ＷＯ２００７０５４７７８、およびＥＰ１３４８７０７で開示されているＰＤＥ５阻害剤が含まれるがこの限りでない。
【０１０１】
本発明の範囲内にあるβアドレナリン受容体遮断薬（ベータまたはβ遮断薬）には、その限りでないが、以下のものが含まれる。アセブトロール（米国特許第３，８５７，９５２号で開示されているとおりに調製できる）；アルプレノロール（オランダ特許出願第６，６０５，６９２号で開示されているとおりに調製できる）；アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号で開示されているとおりに調製できる）；アロチノロール（米国特許第３，９３２，４００号で開示されているとおりに調製できる）；アテノロール（米国特許第３，６６３，６０７号または第３，８３６，６７１号で開示されているとおりに調製できる）；ベフノロール（米国特許第３，８５３，９２３号で開示されているとおりに調製できる）；ベタキソロール（米国特許第４，２５２，９８４号で開示されているとおりに調製できる）；ベバントロール（米国特許第３，８５７，９８１号で開示されているとおりに調製できる）；ビソプロロール（米国特許第４，１７１，３７０号で開示されているとおりに調製できる）；ボピンドロール（米国特許第４，３４０，５４１号で開示されているとおりに調製できる）；ブクモロール（米国特許第３，６６３，５７０号で開示されているとおりに調製できる）；ブフェトロール（米国特許第３，７２３，４７６号で開示されているとおりに調製できる）；ブフラロール（米国特許第３，９２９，８３６号で開示されているとおりに調製できる）；ブニトロロール（米国特許第３，９４０，４８９号および第３，９６１，０７１号で開示されているとおりに調製できる）；ブプランドロール（ｂｕｐｒａｎｄｏｌｏｌ）（米国特許第３，３０９，４０６号で開示されているとおりに調製できる）；ブチリジン塩酸塩（フランス特許第１，３９０，０５６号で開示されているとおりに調製できる）；ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）（米国特許第４，２５２，８２５号で開示されているとおりに調製できる）；カラゾロール（ドイツ特許第２，２４０，５９９号で開示されているとおりに調製できる）；カルテオロール（米国特許第３，９１０，９２４号で開示されているとおりに調製できる）；カルベジロール（米国特許第４，５０３，０６７号で開示されているとおりに調製できる）；セリプロロール（米国特許第４，０３４，００９号で開示されているとおりに調製できる）；セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）（米国特許第４，０５９，６２２号で開示されているとおりに調製できる）；クロラノロール（ドイツ特許第２，２１３，０４４号で開示されているとおりに調製できる）；ジレバロール（Ｃｌｉｆｔｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２年、第２５巻、６７０ページで開示されているとおりに調製できる）；エパノロール（欧州特許公開出願第４１，４９１号で開示されているとおりに調製できる）；インデノロール（米国特許第４，０４５，４８２号で開示されているとおりに調製できる）；ラベタロール（米国特許第４，０１２，４４４号で開示されているとおりに調製できる）；レボブノロール（米国特許第４，４６３，１７６号で開示されているとおりに調製できる）；メピンドロール（Ｓｅｅｍａｎら、Ｈｅｌｖ．��ｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９７１年、第５４巻、２４１ページで開示されているとおりに調製できる）；メチプラノロール（チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号で開示されているとおりに調製できる）；メトプロロール（米国特許第３，８７３，６００号で開示されているとおりに調製できる）；モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）（米国特許第３，５０１，７６９ｌ号で開示されているとおりに調製できる）；ナドロール（米国特許第３，９３５，２６７号で開示されているとおりに調製できる）；ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）（米国特許第３，８１９，７０２号で開示されているとおりに調製できる）；ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）（米国特許第４，６５４，３６２号で開示されているとおりに調製できる）；ニプラジロール（米国特許第４，３９４，３８２号で開示されているとおりに調製できる）；オクスプレノロール（英国特許第１，０７７，６０３号で開示されているとおりに調製できる）；ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）（米国特許第３，５５１，４９３号で開示されているとおりに調製できる）；ピンドロール（スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号で開示されているとおりに調製できる）；プラクトロール（米国特許第３，４０８，３８７号で開示されているとおりに調製できる）；プロネタロール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）（英国特許第９０９，３５７号で開示されているとおりに調製できる）；プロプラノロール（米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号で開示されているとおりに調製できる）；ソタロール（Ｕｌｏｔｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６６年、第９巻、８８ページで開示されているとおりに調製できる）；スフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）（ドイツ特許第２，７２８，６４１号で開示されているとおりに調製できる）；タリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）（米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号で開示されているとおりに調製できる）；テルタトロール（米国特許第３，９６０，８９１号で開示されているとおりに調製できる）；チリソロール（米国特許第４，１２９，５６５号で開示されているとおりに調製できる）；チモロール（米国特許第３，６５５，６６３号で開示されているとおりに調製できる）；トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）（米国特許第３，４３２，５４５号で開示されているとおりに調製できる）；およびキシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）（米国特許第４，０１８，８２４号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０２】
本発明の範囲内にあるαアドレナリン受容体遮断薬（アルファまたはα遮断薬）には、その限りでないが、以下のものが含まれる。アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０７号で開示されているとおりに調製できる）；アロチノロール（米国特許第３，９３２，４００号で開示されているとおりに調製できる）；ダピプラゾール（米国特許第４，２５２，７２１号で開示されているとおりに調製できる）；ドキサゾシン（米国特許第４，１８８，３９０号で開示されているとおりに調製できる）；フェンスピリド（米国特許第３，３９９，１９２号で開示されているとおりに調製できる）；インドラミン（米国特許第３，５２７，７６１号で開示されているとおりに調製できる）；ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）；ナフトピジル（米国特許第３，９９７，６６６号で開示されているとおりに調製できる）；ニセルゴリン（米国特許第３，２２８，９４３号で開示されているとおりに調製できる）；プラゾシン（米国特許第３，５１１，８３６号で開示されているとおりに調製できる）；タムスロシン（米国特許第４，７０３，０６３号で開示されているとおりに調製できる）；トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号で開示されているとおりに調製できる）；トリマゾシン（米国特許第３，６６９，９６８号で開示されているとおりに調製できる）；およびヨヒンビン（当業者によく知られている方法に従って天然供給源から単離することができる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０３】
「血管拡張薬」という用語は、本明細書で使用する場合、大脳血管拡張薬、冠状動脈の血管拡張薬、および末梢血管拡張薬を包含する意味である。本発明の範囲内にある大脳の血管拡張薬には、その限りでないが、以下のものが含まれる。ベンシクラン；シンナリジン；シチコリン（Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５５年、第７７巻、２５０ページで開示されているとおりに天然供給源から単離し、またはＫｅｎｎｅｄｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５６年、第２２２巻、１８５ページで開示されているとおりに合成することができる）；シクランデラート（米国特許第３，６６３，５９７号で開示されているとおりに調製できる）；シクロニカート（ドイツ特許第１，９１０，４８１号で開示されているとおりに調製できる）；ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（英国特許第８６２，２４８号で開示されているとおりに調製できる）；エブルナモニン（Ｈｅｒｍａｎｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７９年、第１０１巻、１５４０ページで開示されているとおりに調製できる）；ファスジル（米国特許第４，６７８，７８３号で開示されているとおりに調製できる）；フェノキセジル（ｆｅｎｏｘｅｄｉｌ）（米国特許第３，８１８，０２１号で開示されているとおりに調製できる）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号で開示されているとおりに調製できる；イブジラスト（米国特許第３，８５０，９４１号で開示されているとおりに調製できる）；イフェンプロジル（米国特許第３，５０９，１６４号で開示されているとおりに調製できる）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号で開示されているとおりに調製できる）；ナフロニル（米国特許第３，３３４，０９６号で開示されているとおりに調製できる）；ニカメタート（Ｂｌｉｃｋｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４２年、第６４巻、１７２２ページで開示されているとおりに調製できる）；ニセルゴリン（上で開示したとおりに調製できる）；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号で開示されているとおりに調製できる）；パパベリン（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ、１９５４年、第１７巻、３７１ページで総説されている）；ペンチフィリン（ドイツ特許第８６０，２１７号で開示されているとおりに調製できる）；チノフェドリン（ｔｉｎｏｆｅｄｒｉｎｅ）（米国特許第３，５６３，９９７号で開示されているとおりに調製できる）；ビンカミン（米国特許第３，７７０，７２４号で開示されているとおりに調製できる）；ビンポセチン（米国特許第４，０３５，７５０号で開示されているとおりに調製できる）；およびビキンジル（ｖｉｑｕｉｄｉｌ）（米国特許第２，５００，４４４号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０４】
本発明の範囲内にある冠状動脈の血管拡張薬には、その限りでないが、以下のものが含まれる。アモトリフェン（ａｍｏｔｒｉｐｈｅｎｅ）（米国特許第３，０１０，９６５号で開示されているとおりに調製できる）；ベンダゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８年、２４２６ページで開示されているとおりに調製できる）；ヘミコハク酸ベンフロジル（ｂｅｎｆｕｒｏｄｉｌ  ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（米国特許第３，３５５，４６３号で開示されているとおりに調製できる）；ベンズヨーダロン（米国特許第３，０１２，０４２号で開示されているとおりに調製できる）；クロラシジン（ｃｈｌｏｒａｃｉｚｉｎｅ）（英国特許第７４０，９３２号で開示されているとおりに調製できる）；クロモナール（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）（米国特許第３，２８２，９３８号で開示されているとおりに調製できる）；クロベンフラル（ｃｌｏｂｅｎｆｕｒａｌ）（英国特許第１，１６０，９２５号で開示されているとおりに調製できる）；クロニトラート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）（当業者によく知られている方法に従ってプロパンジオールから調製できる。例えば、Ａｎｎａｌｅｎ、１８７０年、第１５５巻、１６５ページを参照されたい）；クロリクロメン（米国特許第４，４５２，８１１号で開示されているとおりに調製できる）；ジラゼプ（米国特許第３，５３２，６８５号で開示されているとおりに調製できる；ジピリダモール（英国特許第８０７，８２６号で開示されているとおりに調製できる）；ドロプレニラミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）（ドイツ特許第２，５２１，１１３号で開示されているとおりに調製できる）；エフロキサート（英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号で開示されているとおりに調製できる）；四硝酸エリスリチル（当業者によく知られている方法に従い、エリスリトールをニトロ化して調製できる）；エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号で開示されているとおりに調製できる）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号で開示されているとおりに調製できる）；フロレジル（ｆｌｏｒｅｄｉｌ）（ドイツ特許第２，０２０，４６４号で開示されているとおりに調製できる）；ガングレフェン（ｇａｎｇｌｅｆｅｎｅ）（ソビエト連邦特許第１１５，９０５号で開示されているとおりに調製できる）；ヘキセストロール（米国特許第２，３５７，９８５号で開示されているとおりに調製できる）；ヘキソベンジン（米国特許第３，２６７，１０３号で開示されているとおりに調製できる）；トシル酸イトラミン（スウェーデン特許第１６８，３０８号で開示されているとおりに調製できる）；ケリン（ｋｈｅｌｌｉｎ）（Ｂａｘｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４９年、Ｓ３０で開示されているとおりに調製できる）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号で開示されているとおりに調製できる）；六硝酸マンニトール（当業者によく知られている方法に従い、マンニトールをニトロ化して調製できる）；メジバジン（ｍｅｄｉｂａｚｉｎｅ）（米国特許第３，１１９，８２６号で開示されているとおりに調製できる）；ニトログリセリン；四硝酸ペンタエリスリトール（当業��によく知られている方法に従い、ペンタエリスリトールをニトロ化して調製できる）；ペントリニトロール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）（ドイツ特許第６３８，４２２−３号で開示されているとおりに調製できる）；ペルヘキシリン（上で開示したとおりに調製できる）；ピメフィリン（ｐｉｍｅｆｙｌｌｉｎｅ）（米国特許第３，３５０，４００号で開示されているとおりに調製できる）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号で開示されているとおりに調製できる）；硝酸プロパチル（フランス特許第１，１０３，１１３号で開示されているとおりに調製できる）；トラピジル（東ドイツ特許第５５，９５６号で開示されているとおりに調製できる）；ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ（米国特許第２，７６９，０１５号で開示されているとおりに調製できる）；トリメタジジン（米国特許第３，２６２，８５２号で開示されているとおりに調製できる）；リン酸トロールニトラート（当業者によく知られている方法に従い、トリエタノールアミンをニトロ化した後、リン酸で沈殿させて調製できる）；ビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎｅ）（米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号で開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０５】
本発明の範囲内にある末梢血管拡張薬には、その限りでないが以下のものが含まれる。ニコチン酸アルミニウム（米国特許第２，９７０，０８２号で開示されているとおりに調製できる）；バメタン（Ｃｏｒｒｉｇａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４５年、第６７巻、１８９４年で開示されているとおりに調製できる）；ベンシクラン（上で開示したとおりに調製できる）；ベタヒスチン（Ｗａｌｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４１年、第６３巻、２７７１ページで開示されているとおりに調製できる）；ブラジキニン（Ｈａｍｂｕｒｇら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、１９５８年、第７６巻、２５２ページで開示されているとおりに調製できる）；ブロビンカミン（米国特許第４，１４６，６４３号で開示されているとおりに調製できる）；ブフェニオド（ｂｕｆｅｎｉｏｄｅ）（米国特許第３，５４２，８７０号で開示されているとおりに調製できる）；ブフロメジル（米国特許第３，８９５，０３０号で開示されているとおりに調製できる）；ブタラミン（米国特許第３，３３８，８９９号で開示されているとおりに調製できる）；セチエジル（フランス特許第１，４６０，５７１号で開示されているとおりに調製できる）；シクロニカート（ドイツ特許第１，９１０，４８１号で開示されているとおりに調製できる）；シネパジド（ベルギー特許第７３０，３４５号で開示されているとおりに調製できる）；シンナリジン（上で開示したとおりに調製できる）；シクランデラート（上で開示したとおりに調製できる）；ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（上で開示したとおりに調製できる）；エレドイシン（英国特許第９８４，８１０号で開示されているとおりに調製できる）；フェノキセジル（ｆｅｎｏｘｅｄｉｌ）（上で開示したとおりに調製できる）；フルナリジン（上で開示したとおりに調製できる）；ヘプロニカート（米国特許第３，３８４，６４２号で開示されているとおりに調製できる）；イフェンプロジル（上で開示したとおりに調製できる）；イロプロスト（米国特許第４，６９２，４６４号で開示されているとおりに調製できる）；ナイアシン酸イノシトール（Ｂａｄｇｅｔｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４７年、第６９巻、２９０７ページで開示されているとおりに調製できる）；イソクスプリン（米国特許第３，０５６，８３６号で開示されているとおりに調製できる）；カリジン（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９６１年、第６巻、２１０ページで開示されているとおりに調製できる）；カリクレイン（ドイツ特許第１，１０２，９７３号で開示されているとおりに調製できる）；モキシシリト（ドイツ特許第９０５，７３８号で開示されているとおりに調製できる）；ナフロニル（上で開示したとおりに調製できる）；ニカメタート（上で開示したとおりに調製できる）；ニセルゴリン（上で開示したとおりに調製できる）；ニコフラノース（スイス特許第３６６，５２３号で開示されているとおりに調製できる）；ニリドリン（米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号で開示されているとおりに調製できる）；ペンチフィリン（上で開示したとおりに調製できる）；ペントキシフィリン（米国特許第３，４２２，１０７号で開示されているとおりに調製できる）；ピリベジル（米国特許第３，２９９，０６７号で開示されているとおりに調製できる）；プロスタグランジンＥ１（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、Ｂｕｄａｖｅｒｉ編、ニュージャージー州、１９９６年、１３５３ページで参照される方法のいずれかによって調製できる）；スロクチジル（ドイツ特許第２，３３４，４０４号で開示されているとおりに調製できる）；トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号で開示されているとおりに調製できる）；およびナイアシン酸キサンチノール（ドイツ特許第１，１０２，７５０号またはＫｏｒｂｏｎｉｔｓら、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．、１９６８年、第３８巻、９８ページで開示されているとおりに調製できる）。このような米国特許の開示はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０６】
ＣＣＲ５拮抗薬は、抗糖尿病化合物、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、もしくは耐糖能障害など、またはニューロパチー、腎症、網膜症、白内障といった糖尿病合併症のいずれかの治療において使用される任意の化合物（例えばインスリン）と組み合わせて使用することができる。抗糖尿病化合物の追加の例には、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、およびアミラーゼ阻害剤が含まれるがこの限りでない。
【０１０７】
グリコーゲンがグリコーゲンホスホリラーゼ酵素を触媒としてグルコース−１−リン酸に生物変換されるのを阻害する、当業界で知られている任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を使用することができる。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４１巻（１９９８年）２９３４〜２９３８ページ）に従って容易に測定することができる。ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載のものを含めて、様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１０８】
グルコースがアルドース還元酵素という酵素を触媒としてソルビトールに生物変換されるのを阻害する、当業界で知られている任意のアルドース還元酵素阻害剤。アルドース還元酵素の阻害は、標準の検定法（例えば、Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第２９巻：８６１〜８６４ページ（１９８０年）「Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」）に従って容易に測定することができる。
【０１０９】
ソルビトールがソルビトール脱水素酵素という酵素を触媒としてフルクトースに生物変換されるのを阻害する、当業界で知られている任意のソルビトール脱水素酵素阻害剤を使用することができる。そのようなソルビトール脱水素酵素阻害剤活性は、標準の検定法（例えば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００年）第２８０巻：３２９〜３３１ページ）に従って容易に測定することができる。適切なソルビトール脱水素酵素阻害剤の例には、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号に記載のものが含まれるがこの限りでない。
【０１１０】
複合糖質が、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによって、生物が利用可能な単純な糖、例えばグルコースに酵素的に加水分解されるのを阻害する、当業界で知られている任意のグルコシダーゼ阻害剤。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９年）第８巻：４２１４ページ）に従い当業者によって容易に測定することができる。
【０１１１】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤として、アミラーゼ阻害剤が挙げられる。デンプンまたはグリコーゲンがマルトースに酵素的に分解されるのを阻害する、当業界で知られている任意のアミラーゼ阻害剤を使用することができる。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準の検定法（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５年）第１巻：１４９ページ）に従い当業者によって容易に測定することができる。
【０１１２】
他の好ましいグルコシダーゼ阻害剤としては、その限りでないが、アカルボースおよびこれに関連した様々なアミノ糖誘導体（米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号）；アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）（米国特許第４，２５４，２５６号）；ボグリボース、すなわち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピイノシトール、およびこれに関連した様々なＮ−置換擬アミノ糖（米国特許第４，７０１，５５９号）；ミグリトール、すなわち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびこれに関連した様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジン（米国特許第４，６３９，４３６号）；エミグリテート、すなわちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、これに関連した様々な誘導体、および薬学的に許容できるその酸付加塩（米国特許第５，１９２，７７２号）；ＭＤＬ−２５６３７、すなわち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコヘプチトール、これに関連した様々なホモ二糖、および薬学的に許容できるその酸付加塩（米国特許第４，６３４，７６５号）；カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、すなわちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、これに関連したデオキシノジリマイシン誘導体、その様々な薬学的に許容できる塩、およびこれを調製するための合成法（米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号）；プラジマイシンＱ；ならびにサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）およびこれに関連した様々な擬糖類（米国特許第５，０９１，５２４号）が挙げられる。
【０１１３】
当業界で知られている任意のアミラーゼ阻害剤を使用してもよい。例として、テンダミスタットおよびこれに関連した様々な環状ペプチド（米国特許第４，４５１，４５５号）；ＡＩ−３６８８およびこれに関連した様々な環状ポリペプチド（米国特許第４，６２３，７１４号）；ならびにトレスタチンＡ、トレスタチンＢ、およびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチンとこれに関連した様々な含トレハロースアミノ糖（米国特許第４，２７３，７６５号）が挙げられるがこの限りでない。
【０１１４】
本発明の組合せで使用する抗糖尿病化合物の追加の例には、ビグアナイド（例えばメトホルミン）、インスリン分泌促進物質（例えばスルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲβ作動薬、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／三共）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エキセンジン４としても知られる）、インスリンおよびインスリン模倣物（Ｍｅｒｃｋ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＰＫＣ−β阻害剤、ならびにＡＧＥブレーカーが含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物は、当業界で知られている任意の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。抗肥満活性は、当業界で知られている標準の検定法に従って容易に測定することができる。適切な抗肥満薬の例には、その限りでないが、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン−米国特許第４，９２９，６２９号）、交感神経刺激薬、セロトニン作動性薬剤、カンナビノイド受容体拮抗薬（例えばリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミン作動薬（例えばブロモクリプチン−米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、ボンベシン作動薬、食欲低下薬（例えばボンベシン作動薬）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、サイロキシン、甲状腺模倣薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、繊毛様神経栄養因子（例えばＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ受容体作動薬などが含まれる。
【０１１６】
当業界で知られている任意の甲状腺模倣薬剤を本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。甲状腺模倣物活性は、標準の検定法（例えば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６年）第１２６巻：５３〜６３ページ）に従って容易に測定することができる。適切な甲状腺模倣薬剤の例には、米国特許第４，７６６，１２１号、第４，８２６，８７６号、第４，９１０，３０５号、第５，０６１，７９８号、第５，２８４，９７１号、第５，４０１，７７２号、第５，６５４，４６８号、および第５，５６９，６７４号に記載のものが含まれるがこの限りでない。
【０１１７】
本発明の組合せでは当業界で知られている任意の降圧薬を使用することもできる。血圧降下薬活性は、標準の試験（例えば血圧測定）に従って測定することができる。適切な降圧薬の例には、（ａ）上で開示したようなアムロジピンおよび同類のジヒドロピリジン化合物、（ｂ）上で開示したようなカルシウムチャネル遮断薬、（ｃ）上で開示したようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥ阻害剤」）、（ｄ）上で開示したようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、（ｅ）上で開示したようなβアドレナリン受容体遮断薬、および（ｆ）上で開示したようなαアドレナリン受容体遮断薬（アルファまたはα遮断薬）（当業者によく知られている方法に従って天然供給源から単離することもできる）が含まれるがこの限りでない。
【０１１８】
本発明の組合せではアルツハイマー病の治療に有用であることが知られている任意の化合物を使用することもできる。そのような化合物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例には、その限りでないが、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、米国特許第４，８９５，８４１号、第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号、第６，２４５，９１１号、および第６，３７２，７６０号）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）、米国特許第４，６３１，２８６号および第４，８１６，４５６号）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許第４，９４８，８０７号および第５，６０２，１７号）、およびガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ、米国特許第４，６６３，３１８号および第６，０９９，８６３号）が含まれる。
【０１１９】
上述の組合せにおいて、ＣＣＲ５拮抗薬と追加の治療薬は、剤形に関して別々にまたは互いに一緒に、またその投与時期に関して同時にまたは逐次投与することができる。したがって、ある構成薬剤の投与は、他の構成薬剤の投与の前でも、それと同時期でも、またはその後でもよい。
【０１２０】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本明細書中に挙げた医薬薬学的に許容できる塩には、その酸追加塩および塩基の塩が含まれる。
【０１２１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、酸性リン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【０１２２】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アンモニウム付加塩または水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム塩および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基の塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【０１２３】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【０１２４】
適切な塩に関する総説については、参照により本明細書に援用されるＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【０１２５】
通常の技能の化学者ならば、ある種の本発明の化合物は、特定の立体化学的または幾何的な立体配置にあるといえる１個または複数の原子を含んでおり、立体異性体および配置異性体を生じさせることがわかるであろう。そのようなすべての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有し、名称中に絶対または相対立体化学が示される場合、各分子について従来のＩＵＰＡＣ番号スキームに従い、ＲおよびＳの表示が各不斉中心を昇順の番号（１、２、３など）でそれぞれ示す。本発明の化合物が１つまたは複数の不斉中心を有し、名称または構造中に立体化学が示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ体を含めて、化合物のすべての形態を包含するものと理解される。
【０１２７】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含んでいる場合もある。そのような結合が存在するとき、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、またその混合物として存在する。「シス」という用語は、互いと環の平面を基準とした２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」または両方とも「下」）。同様に、「トランス」という用語は、互いと環の平面を基準とした２個の置換基の配向を指す（置換基が環の反対側にある）。
【０１２８】
本発明は、１個または複数の原子が特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置換されていることを除き、式Ｉによって記載されるものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている、ある同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位体、カーボン１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製しやすく、検出性が良好であるために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために得られる特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合があり、したがってある状況では好ましい場合もある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、スキームおよび／または以下の実施例で開示する手順を実施して調製することができる。
【０１２９】
本明細書および添付の請求項において言及されるいくつかの用語は、以下の意味を有すると定義されるものとする。
【０１３０】
本明細書では、「ａ」または「ａｎ」は、１または複数を意味し得る。請求項で用いる場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という単語と共に使用するとき、「ａ」または「ａｎ」という単語は、１または１より多いことを意味し得る。本明細書では、「ａｎｏｔｈｅｒ」は少なくとも２つ目またはそれ以上を意味し得る。
【０１３１】
「化合物」または「化合物」は、本明細書で使用するとき、立体配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、このような異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを含めて、薬学的に許容できる任意の誘導体または変形形態を包含する。「互変異性体」とは、通常は水素原子の位置が異なっている、平衡状態にある構造の異なる２種以上の形態（異性体）で存在し得る化学化合物を意味する。ケト−エノール、環−鎖、および環−環互変異性を含めて様々なタイプの互変異性が起こり得る。「プロドラッグ」という表現は、投与の後、ある種の化学的または生理的過程を経てｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグは、生理的なｐＨにさらされて、または酵素の作用を経て、所望の薬物形態に変換される）。好例となるプロドラッグは、切断されると、対応する遊離酸を放出するものであり、そのような加水分解可能な本発明の化合物のエステル生成残基としては、その限りでないが、カルボキシル部分を有し、遊離の水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ならびにピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置換されているものが挙げられる。
【０１３２】
一態様では、本発明の化合物および組合せ、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいてＨＤＬコレステロール活性を上昇させる薬剤としての治療用途に適合させる。こうした薬剤は、その活性によって、哺乳動物、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、Ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬコレステロール、およびその関連する成分の血漿レベルも低下させる。また、こうした化合物および組合せは、ＬＤＬコレステロールとＨＤＬコレステロールを一様にするのに有用である。したがって、こうした化合物および組合せは、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ＨＤＬおよび関連成分が低いこと、ＬＤＬおよび関連成分の上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇、小型高密度ＬＤＬの上昇、ＶＬＤＬおよび関連成分の上昇、および食後脂肪血症を含めた、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症および発病に関連する様々な異脂肪血症の治療および正常化に有用である。
【０１３３】
心血管疾患、脳血管疾患、および末梢血管疾患の発症と、ＨＤＬコレステロールおよびＨＤＬに関連するリポタンパク質のレベルとの負の相関、また血中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびその関連するアポリポタンパク質との正の相関を考えると、本発明の化合物および組合せ、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、その薬理作用によって、アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する疾患状態を予防し、阻止し、かつ／または後退させるのに有用である。それら疾患には、心臓血管障害（例えば、狭心症、虚血、心臓虚血、および心筋梗塞）、心血管疾患治療による合併症（例えば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、高血圧に関連する心血管リスクの増大、発作、臓器移植に関連するアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、認知機能不全（その限りでないが、アテローム性動脈硬化症に付随する認知症、一過性脳虚血発作、神経変性、ニューロン欠陥、およびアルツハイマー病の遅発性の発症または進行を含める）、酸化ストレスレベルの上昇、Ｃ反応性タンパク質レベルの上昇、メタボリックシンドローム、およびＨｂＡ１Ｃレベルの上昇が含まれる。
【０１３４】
ＨＤＬレベルの上昇と関連付けられる有益な効果は範囲が広いので、ＨＤＬコレステロールを増加させる薬剤は、他のいくつかの疾患領域における治療の有用な接近手段ともなる。
【０１３５】
したがって、本発明の化合物および組合せ、そのプロドラッグ、ならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩がリポタンパク質組成を変化させ得ることを考えると、これらは、糖尿病に関連する血管合併症、糖尿病に関連するリポタンパク質異常、ならびに糖尿病および血管性疾患に関連する性機能不全の治療において有用である。高脂血症は、真性糖尿病の大部分の対象に見られる（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．、１９８７年、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．第２８巻、６１３ページ）。脂質レベルが正常である場合でさえ、糖尿病の対象では心血管疾患のリスクがより高くなっている（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．およびＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．、１９７９年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ第２巻、１２０ページ）。コレステロール転送が異常に増大すると、特によりアテローム生成的であるＶＬＤＬおよびＬＤＬについて、リポタンパク質組成が変化することが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．、Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．、およびＣｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．、１９９５年、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．第３６巻、７５９ページ）。そうした変化は、ごく普通の脂質スクリーニングの際には必ずしも認められないことになる。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果としての血管合併症のリスクを低減するのに有用となる。
【０１３６】
ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤は、グラム陰性敗血症および敗血症ショックによる炎症の治療において有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は、大部分が、細菌の外表面から放出される。広範囲にわたる炎症応答を引き起こすリポ多糖（ＬＰＳ）であるエンドトキシンによるものである。リポ多糖は、リポタンパク質と錯体を形成し得る（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．、１９８１年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第６７巻、８２７〜３７ページ）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、ＬＰＳがＨＤＬに結合すると、炎症メディエーターの産生および放出が実質的に減少することが実証されている（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、１９７８年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第６２巻、１３１３〜２４ページ）。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、ヒトａｐｏ−ＡＩを発現し、ＨＤＬレベルの上昇を示すトランスジェニックマウスが、敗血症ショックから守られることがわかっている（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．、Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９０巻、１２０４０〜４４ページ）。重要なことに、エンドトキシンを接種したヒトに再形成されたＨＤＬを投与すると、炎症応答が軽減する（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．、Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．、Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．、Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．、Ａｒｎｅｔ，Ｂ．、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．、ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．、およびｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．、１９９６年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１８４巻、１６０１〜０８ページ）。本発明の化合物および組合せは、ＨＤＬレベルを上昇させるということによって、炎症および敗血症ショックの発症を弱める。こうした化合物および組合せは、内毒血症、自己免疫疾患、および他の全身性疾患の徴候、臓器または組織移植拒絶反応、ならびに癌の治療において有用となるはずである。
【０１３７】
一般に、本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。
【０１３８】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せの送達に適する医薬組成物ならびにその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１３９】
適切な投与方式としては、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内投与、および眼／耳への投与が挙げられる。
【０１４０】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、かつ／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、または舌下投与を含むものでもよい。
【０１４１】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体の系、例えば、錠剤；多粒子、ナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；（液体充填型を含めた）トローチ剤；咀嚼剤；ゲル；急速分散型の剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；ならびに頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１４２】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば、小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１４３】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、参照により本明細書に援用されるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１４４】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【０１４５】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用する。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１４６】
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１４７】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１４８】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１４９】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１５０】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形処理にかけた後、打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよいし、カプセル封入されていてもよい。好ましいフィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。
【０１５１】
錠剤の製剤については、参照により本明細書に援用されるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１５２】
ヒトまたは獣医学で使用するための摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい水溶性または水膨張性の可撓性薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１５３】
ＣＣＲ５拮抗薬は、水溶性でも水不溶性でもよい。水溶性化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。それほど可溶性でない化合物は、組成のより高い割合、通常は溶質の８８重量％までを占めてよい。別法として、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形でもよい。
【０１５４】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１５５】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。
【０１５６】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコートされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥して調製する。これは通常、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１５７】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１５８】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、参照により本明細書に援用されるＶｅｒｍａら（２００１年）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページで見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、参照により本明細書に援用されるＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５９】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１６０】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、また発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤してもよい。
【０１６１】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１６２】
非経口溶液の調製で使用するＣＣＲ５拮抗薬の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１６３】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例として、薬物でコーティングされたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１６４】
ＣＣＲ５拮抗薬の製剤はまた、局所的に、すなわち皮膚（内）に、または皮膚もしくは粘膜に経皮的に投与される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、参照により本明細書に援用される、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６５】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１６６】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１６７】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、通常は（単独、例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくは例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から；１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして；または点鼻液として、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１６８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えばエタノール、エタノール水溶液、または活性薬剤を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤とを含有する。
【０１６９】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品を超微粉砕して、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１７０】
吸入器または注入器に入れて使用するカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１７１】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７２】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることもできる。
【０１７３】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１７４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、１μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体的な１日量は通常、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０１７５】
適切な製剤は、薬局で即座に調製して作ることもできる。
【０１７６】
ＣＣＲ５拮抗薬および組合せは、例えば坐剤、膣坐剤、膣リング、殺菌剤、または浣腸の形で直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
【０１７７】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１７８】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、例えばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１７９】
眼／耳への投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が挙げられる。
【０１８０】
ＣＣＲ５拮抗薬およびその組合せは、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１８１】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。このような目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、参照により本明細書に援用される国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１８２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１８３】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１８４】
本発明のキットは、例えば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して調節するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１８５】
本発明の別の態様は、以下のものを包含する。
Ａ）その必要のある患者において高密度リポタンパク質を増加させるためのＣＣＲ５拮抗薬の使用。
Ｂ）その必要のある患者の脂質プロフィールを改善するための組み合わせた、分離した、または逐次の投与用の医薬の調製における、ＣＣＲ５拮抗薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の相乗的な組合せの使用。
Ｃ）その必要のある患者の脂質プロフィールを改善するための組み合わせた、分離した、または逐次の投与用の医薬の調製における、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、およびＣＥＴＰ阻害剤の相乗的な組合せの使用。
【０１８６】
本明細書で引用した文書はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１８７】
ここで、本発明を添付の実施例に即して説明する。以下で示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して請求項を含めた本明細書の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８８】
（実施例１）
ＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群に感染している、治療経験のあるＨＩＶ−１患者を以下のプロトコルに従って選択し、最適化されたバックグラウンド治療（ＯＢＴ）のみの第１群を、ＯＢＴプラスマラビロック１日１回およびＯＢＴプラスマラビロック１日２回の各群と比較した。
【０１８９】
選択判定基準
試験に参加した患者は、
（ａ）１６才以上であった。
（ｂ）Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈｅｎｏｓｅｎｓｅ（商標）（Ｔｒｏｆｉｌｅ）ＨＩＶ侵入アッセイ（ＷＯ０２／０９９３８３、ＵＳ５８３７４６４）によって判定したとき二重／混合のＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群に感染しており、またはウイルス指向性不確定の表現型を有していた。
（ｃ）無作為化の前に安定した抗ウイルス薬投与計画に少なくとも４週間従っていた。
（ｄ）Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＩＶ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ（バージョン１．５）によって測定したとき、ＨＩＶ−１  ＲＮＡカウントが少なくとも５，０００コピー／ｍＬであった。
（ｅ）（ｉ）少なくとも３カ月の、４つの抗レトロウイルス薬物クラス、すなわちＮＴＲＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤のうちの３クラスから少なくとも１種ずつの薬剤による事前の抗レトロウイルス治療経験があった（すなわち三重クラス経験があった）。または
（ｉｉ）４つの抗レトロウイルス薬物クラスのうち２クラスの少なくとも１メンバーに対する耐性の記録があった（すなわち、二重クラス耐性であった）。
【０１９０】
試験処置
適格の患者を、患者が受けた薬物投与計画に基づき３群に無作為化した。
１群：最適化されたバックグラウンド治療（ＯＢＴ）（その少なくとも１種が使用中であり、ＮＮＲＴＩは１種以下である３〜６種の抗レトロウイルス薬物（低用量リトナビルをカウントしない））プラス偽薬
２群：最適化されたバックグラウンド治療（上記のとおり）プラスマラビロック１５０ｍｇまたは３００ｍｇの１日１回（ＱＤ）の経口的な服用
３群：最適化されたバックグラウンド治療（上記のとおり）プラスマラビロック１５０ｍｇまたは３００ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）の経口的な服用
【０１９１】
自身の最適化されたバックグラウンド治療がプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）またはデラビルジン（ＮＮＲＴＩ）を含んでいない患者を無作為化して、３００ｍｇ用量のマラビロックを１日１回または２回与えた（すなわち、患者に３００ｍｇの等価用量のマラビロックをＱＤまたはＢＩＤで与えた）。
【０１９２】
プロテアーゼ阻害剤を服用している患者は、１群（９７％）、２群（９１％）、および３群（８８％）であった。
【０１９３】
ＨＩＶ−１  ＲＮＡカウントが１００，０００コピー／ｍＬより多いか少ないか、またその最適化されたバックグラウンド治療の一環としてエンフビルチドを与えられていたかどうかに従い、患者を等級別に分けた。それらの患者を３つの患者群に均等に分配した。
【０１９４】
ベースラインＨＩＶ−１  ＲＮＡカウントは、最初の投与（１日目）の前、および２４週の調査期間中の複数の時期に計測した。
【０１９５】
初回投与（１日目）の前に、絶食評価を行ったが、この評価では、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、トリグリセリド、グルコース、およびグリコシル化ヘモグロビンを測定し、ベースライン測定値とした。
【０１９６】
脂質プロフィールの一部としてのＨＤＬは、Ｃｏｖａｎｃｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（インディアナポリス、インディアナ州）によって測定されたものである。
【０１９７】
２４週間の治療後または早期終了後、同じ脂質パラメーター（特にＨＤＬレベル）を再度測定した。
【０１９８】
ＨＤＬおよびＬＤＬの結果を表１ａ〜３ａに示す。
【０１９９】
表４は、２４週間の治療後のウイルス負荷平均値の軽減を示す。
【０２００】
【表１】
2010519216.tif 000005
【０２０１】
【表２】
2010519216.tif 000006
【０２０２】
【表３】
2010519216.tif 000007
【０２０３】
【表４】
2010519216.tif 000008
【０２０４】
表１ａに示すように、マラビロックでの治療後に偽薬（１群）を上回るＬＤＬレベルの上昇は見られない。
【０２０５】
しかし、表２ａでは、ＨＤＬ−Ｃレベルがベースラインより上昇している個体の数から、マラビロックの投与の増加との関係性が明らかになっている。ＨＤＬ−Ｃレベルの上昇度平均値を表３ａに要約する。１日２回のマラビロック３００ｍｇでの治療後、ＨＤＬ−Ｃレベルが投与に関連して上昇したことは明らかである。
【０２０６】
マラビロックはＣＣＲ５拮抗薬であるので、ＣＸＣＲ４使用型ウイルス個体群（二重指向性または混合指向性ウイルス個体群）のＨＩＶ感染患者においてウイルス負荷（ＶＬ）を軽減することは期待されないことになる。表４に示すように、２４週間後のウイルス負荷の軽減は、１群および２群については同様であり、３群については統計学的に有意ではないがわずかにより大きかった。このＨＩＶ患者群ではウイルス負荷（ＶＬ）の統計学的に有意な軽減が見られないことから、ＨＤＬレベルの上昇は、ＣＣＲ５拮抗薬マラビロックでの治療に直接起因し得ると思われる。
【０２０７】
（実施例２）
バックグラウンド
・  ＭＥＲＩＴ調査は、抗レトロウイルス薬（ＡＲＶ）無処置の、Ｔｒｏｆｉｌｅ（商標）アッセイ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）によるＲ５  ＨＩＶ−１患者において、どちらもコンビビル（ＣＢＶ、ジドブジンとラミブジンの固定用量の組合せ）と共に投与されるマラビロック（ＭＶＣ）対エファビレンツ（ＥＦＶ）で安全性および有効性を比較するように設計した。ＭＥＲＩＴ調査の設計には、ベースラインと２４週目および４８週目または早期の調査中断時での絶食代謝評価が含まれ、ＭＥＲＩＴ調査での絶食による脂質値、および心血管へのリスクに対するその潜在的効果が評価される。
【０２０８】
方法
・  ＭＥＲＩＴは、Ｔｒｏｆｉｌｅ（登録商標）アッセイによってＲ５  ＨＩＶにのみ感染しているとされるＡＲＶ無処置の成人患者において、どちらもコンビビル（ジドブジン／ラミブジン）と組み合わせたマラビロック３００ｍｇＢＩＤ対エファビレンツ６００ｍｇＱＤで安全性および有効性を比較する多国籍二重盲検無作為化試験である。
・  ジドブジンまたはラミブジンに毒性を覚える患者は、別のＮＲＴＩを代わりに用いてよいこととした。
・  ベースライン、２４週目、および４８週目、または早期終了時に、各患者について絶食リポタンパク質プロフィールを得た。
・  総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリド（ＴＧ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール計算値、および総コレステロール／ＨＤＬ比の最大変化の中央値、ならびに各治療部門において、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）ＡＴＰ  ＩＩＩ臨床ガイドライン（ＮＣＥＰ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、ＪＡＭＡ  ２００１年、第２８５巻：２４８６〜２４９７ページ）で特定された切点を超える患者の比率を各群間で比較した。
・  総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、年齢、性別、喫煙状況、および血圧降下薬療法の使用の有無（収縮期圧が＞１２０ｍｍ／Ｈｇであるとき）を変数として用いたＦｒａｍｉｎｇｈａｍの式（ｈｔｔｐ：／／ｈｐ２０１０．ｎｈｌｂｉｈｉｎ．ｎｅｔ／ａｔｐｉｉｉ／ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ．ａｓｐ）を使用して、各患者について総合的な心血管疾患リスクを評価し、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）１０年間無条件リスクを予測した。
○  この調査では喫煙状況についてのデータを収集しなかったので、別の喫煙比率のシナリオに従って投与群間でＣＨＤリスクを比較した。喫煙比率５０％のシナリオ（ＤＡＤ調査で見られる喫煙比率に近い−Ｆｒｉｉｓ−Ｍｏｌｌｅｒ  Ｎら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３年、第３４９巻：１９９３〜２００３ページ）では、成功確率０．５の二項分布からサンプリングして、喫煙状況（有／無）を調査母集団に無作為に５００回帰属させた。喫煙状況は、調査期間中は一定のままであると仮定した。
【０２０９】
結果
北米、ヨーロッパ、南米、南アフリカ、およびオーストラリアにある調査センターの合計７２１人の患者を無作為化し、調査薬物を少なくとも１回投与した。ベースラインの特徴は、投与群で同等であった（表１ｂ）。
【０２１０】
【表５】
2010519216.tif 000009
【０２１１】
・  ベースライン絶食時脂質値は、投与群間で有意に異なってはいなかった（表２ｂ）。各部門において約７人に１人の患者で総コレステロールレベルが≧２００ｍｇ／ｄＬであった。同様の比率の患者でトリグリセリドレベルが≧２００ｍｇ／ｄＬであった。
・  エファビレンツ部門の５人の患者およびマラビロック部門の１１人の患者でベースラインのＬＤＬコレステロール値が≧１６０ｍｇ／ｄＬであった。
○  これは、ＮＣＥＰ指針によって、ＣＨＤのリスクファクター（例えば、高血圧、早発性ＣＨＤの家族歴、高齢、喫煙者）が≧２であり、ＣＨＤの１０年リスクが＜１０％である患者においてＬＤＬ低下療法を検討することが勧告される閾値である。
・  エファビレンツ部門の３１人およびマラビロック部門の４２人の患者でベースラインのＬＤＬコレステロール値が≧１３０ｍｇ／ｄＬであった。
○  これは、ＮＣＥＰ指針によってＣＨＤのリスクファクターが≧２であり、ＣＨＤの１０年リスクが１０〜２０％である患者においてＬＤＬ低下療法を検討することが勧告される閾値である。
・  エファビレンツ部門の３人の患者およびマラビロック部門の５人の患者は、ベースラインでＬＤＬ低下療法を受けていた。こうした患者、および調査中にＬＤＬ低下療法を開始した患者は、ここで示すすべての分析に含めた。
【０２１２】
【表６】
2010519216.tif 000010
【０２１３】
治療中のＮＲＴＩの置換
マラビロック部門の合計７人（１．９％）およびエファビレンツ部門の１０人（２．９％）の患者が、そのＮＲＴＩをコンビビルからツルバダ（テノホビルとエムトリシタビンの固定用量の組合せ）に変更した。
【０２１４】
治療中の絶食脂質パラメーターの変化
・  総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびトリグリセリドレベルのベースラインからの最大変化の中央値は、エファビレンツ投与群でマラビロック投与群より有意により大きかった（図１ｂ）。
・  総コレステロール／ＨＤＬ比の低下中央値は、マラビロック群でエファビレンツ群より大きかった（それぞれ−０．５４対−０．４３、Ｐ＝０．００５）。
・  エファビレンツではＬＤＬコレステロールの変化はベースラインＬＤＬコレステロールに正比例したが、マラビロックではＬＤＬコレステロールの変化はベースラインＬＤＬコレステロールに反比例した（図２ｂ）。
・  エファビレンツ療法を受けている患者は、マラビロック療法を受けている患者と比べてより高い割合で、ベースライン後のいくつかの時点での総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルが≧１３０ｍｇ／ｄＬに上昇した（Ｐ＜０．０００１）（図３ｂ）。
○  調査中にＬＤＬコレステロールレベルが≧１６０ｍｇ／ｄＬになったのは、エファビレンツを与えられている患者では３１／３４３人（９％）であったのに対し、マラビロックを与えられている患者では３／３３６人（０．９％）であった（Ｐ＜０．０００１）。
・  同様に、２４週目および４８週目の両方でこれらの切点を超えた患者の比率は、エファビレンツ群でマラビロック群より高かった（総コレステロールではＰ＜０．０００１、ＬＤＬコレステロールではＰ＝０．００２）（図４ｂ）。
○  ２４週目および４８週目の両方で治療中のＬＤＬコレステロールレベルが高かった（≧１６０ｍｇ／ｄＬ）のは、エファビレンツ部門では１０／３４３人（２．９％）の患者であったのに対し、マラビロック部門では１／３３６（０．３％）人の患者であった（Ｐ＝０．００７）。
・  これらの分析には、ベースラインの時点で脂質レベルが閾値を既に超えていた患者を含めなかった。
・  各投与群で同様の少数の患者（エファビレンツ部門の６人の患者およびマラビロック部門で３人の患者）が、調査中にＬＤＬ低下療法を開始した。
【０２１５】
心血管疾患リスク
・  母集団の喫煙比率を５０％と想定した（「方法」を参照されたい）、１０年以内にＣＨＤ事象にかかる相対リスクを、２つの投与群について図５ｂに示す。このリスクは、２４週目および４８週目で、マラビロック投与群よりエファビレンツ投与群において一貫して高かった。
・  マラビロック投与群およびエファビレンツ投与群の無条件ＣＨＤ  １０年リスク（平均［ＳＤ］）は、それぞれ、２４週目で２．１％（３．３１％）および３．０％（４．７２％）、４８週目で２．２％（３．７３％）および３．３％（５．０６％）であった。
【０２１６】
結論
・  ４８週目で、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびトリグリセリドのベースラインからの上昇は、エファビレンツ＋コンビビルを与えられている患者で、マラビロック＋コンビビルを与えられている患者より有意に大きく、より高い比率のエファビレンツ患者で、脂質レベルがＮＣＥＰ指針によって推奨されるレベルを上回っていた。高いＬＤＬコレステロールレベルおよびトリグリセリドの上昇は、どちらも心血管疾患の独立したリスクファクターである（ＮＣＥＰ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  ＪＡＭＡ  ２００１年、第２８５巻：２４８６〜２４９７ページ）。
○  ＨＤＬコレステロールレベルは、両方の投与群で改善された。最大上昇中央値は、エファビレンツ群でマラビロック群より有意に大きかった。ＬＤＬコレステロールまたはトリグリセリドレベルの低下に関係なく、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることの恩恵は、心血管に関する重大な成果に関して証明されている（Ｓｉｎｇｈ  ＩＭら、ＪＡＭＡ  ２００７年、第２９８巻：７８６〜７９８ページ）。
・  総コレステロール／ＨＤＬ比は、マラビロック＋コンビビルを与えられている患者ではエファビレンツ＋コンビビルを与えられている患者よりベースラインから大きく低下しており、小さいが有意な差が見られた。
・  ＬＤＬ低下療法の使用は、数少なく、２つの投与群で同様であった。
・  これらのデータは、マラビロックが脂質プロフィールにマイナスの影響を及ぼしておらず、総コレステロール／ＨＤＬ比を低下させたようであることを実証している。全体的に見て、マラビロックは、少なくともエファビレンツと同程度に脂質に対して中立であり、例えば治療前にＬＤＬコレステロールレベルが上昇している患者において、エファビレンツと比べてある種の利点をもたらし得る。マラビロックが、マウスモデル（Ｖｅｉｌｌａｒｄ  ＮＲら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００４年、第９４巻：２５３〜２６１ページ）で見られるようにヒトにおいても脂質への効果とは無関係のアテローム性動脈硬化症の進行の減速と関連付けられるかどうかは、これから断定されることになろう。
【０２１７】
（実施例３）
心血管疾患を患い、脂質正常化治療を必要とする患者を選択し、その脂質プロフィールおよびＣＣＲ５遺伝子の変異について遺伝子型を決定した。ＣＣＲ５機能を低下させることがわかっているＣＣＲ５変異のある患者は、ＨＤＬコレステロールがより高く、トリグリセリドがより低いことを含めて、脂質プロフィールがより好都合であった。
【０２１８】
選択判定基準
様々なスタチンに対する応答および心血管疾患への効果を評価するため、患者をＴＮＴ（１）試験またはＩＤＥＡＬ（２）試験に登録した。どちらの試験も長期的な設計であり、スタチンに対する患者の応答を数年間にわたり追跡したが、無作為化する前にスクリーニングに来診した時点で測定した最初の脂質の値のみを使用した。
【０２１９】
ＴＮＴでは、患者は、
・  ３５〜７５才であった。
・  スクリーニングでＬＤＬコレステロールレベルが１３０ｍｇ／ｄｌ〜２５０ｍｇ／ｄｌの間であることがわかっている。
・  アトルバスタチンで８週間治療した後のＬＤＬコレステロールが１３０ｍｇ／ｄｌ未満であることがわかっている。
・  臨床的に明白な冠動脈心疾患であるとされた。
【０２２０】
ＩＤＥＡＬでは、患者は、
・  ８０才未満であった。
・  冠動脈心疾患であるとされた。
・  スタチン治療適格者である。
【０２２１】
遺伝学
ＣＣＲ５は、４６，３８６，６３６位から４６，３９２，６９４位に及ぶ、染色体３ｐ２１．３１に位置した６０５８塩基対の遺伝子である。ＣＣＲ５は、第３染色体上のケモカイン受容体遺伝子群内に属し、ＣＣＲ２遺伝子から約９ｋｂ  ３’側かつＣＣＲＬ２遺伝子３１ｋｂ  ５’側に位置する。ＣＣＲ５は、３つのエキソンからなり、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体タンパク質を生じる。ｄｅｌ３２多型は、ＣＣＲ５遺伝子産物を不活性化することがわかっている（３）ので、これを発明者らの分析の焦点としたが、ＣＣＲ５内またはＣＣＲ５付近の他のいくつかの多型も同様の結果を示した。どちらの試験でも、適正なインフォームドコンセントを示したすべての患者から血液を収集し、ＤＮＡを調製した。次いで、ＴａｑＭａｎ（登録商標）またはＳＮＰｌｅｘ（商標）技術を製造者（ＡＢＩ）の説明書に従って使用して、そのＤＮＡの遺伝子型を同定した（４）。自らをヨーロッパ人の家系であるとする患者のみを分析に含めたが、これは、この群では他の利用可能な集団よりはるかに高い頻度で多型が存在することがわかっているからである。ＴＮＴコホートにおいて５６５６個体の遺伝子型をｄｅｌ３２について約９９％の度数で首尾よく判定した。この集団は、Ｈａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡にあった（ｐ＝０．１）。ＩＤＥＡＬ試験では、６５５５個体の遺伝子型を９９％より高い度数で首尾よく判定した。この集団もＨａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡にあった（ｐ＝０．６１）。
【０２２２】
分析
記載されているような標準の手順に従って（１、２）、絶食脂質レベルを測定した。ＨＤＬコレステロールまたはトリグリセリドの対数変換値を用いた、遺伝子型の直線回帰分析を、年齢および性別を共変量として使用して実施した。各試験で各表現型についてｐ値を求めた。ＴＮＴにおいて、ｄｅｌ３２は、劣性の形でのみＨＤＬコレステロールが高めであることと関連付けられるが、これは、２コピーの欠失を有する個体は、１もしくは２コピーまたは一般的な対立遺伝子のものよりＨＤＬ−Ｃレベルが高いということである。複数の試験で補正しない場合、この関連性はｐ＝０．００７で有意となる。この欠失は、補正なしのｐ値が０．００７で、トリグリセリドが低めであることと関連付けられる。ＬＤＬ−Ｃとの有意な関連は認められなかった。ＩＤＥＡＬでは、この欠失対立遺伝子は、加算的な方法で分析したときｐ＝０．０１９であり、ＨＤＬコレステロールが高めであることと関連付けられた。ＩＤＥＡＬでは、この欠失対立遺伝子は、加算的な方法で分析したときｐ＝０．０２９であり、トリグリセリドが低めであることと関連付けられた。
【０２２３】
したがって、遺伝学的データは、この場合では遺伝子の変異体という手段によってであるが、より一般には治療的手段によってＣＣＲ５の機能を低下させると、ＬＤＬコレステロールレベルにほとんどまたはまったく影響を及ぼすことなく、ＨＤＬ−Ｃを上昇させ、トリグリセリドを低下させることによって、脂質プロフィールに有益な影響が及ぼされるはずであるという仮説と一致している。
【０２２４】
【表７】
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【０２２５】
１．ＬａＲｏｓａ，Ｊ．Ｃ．ら、「Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｌｉｐｉｄ  ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ第３５２巻、１４２５〜３５ページ（２００５年）
２．Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、「Ｈｉｇｈ−Ｄｏｓｅ  Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｖｓ  Ｕｓｕａｌ−Ｄｏｓｅ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ａｆｔｅｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  ＩＤＥＡＬ  Ｓｔｕｄｙ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ」、ＪＡＭＡ第２９４巻：２４３７〜２４４５ページ（２００５年）
３．ＰＡ  Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら、「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＨＩＶ−１  ｃｏｎｆｅｒｒｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５」、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．第３巻：２３〜３６ページ（１９９７年）
４．ＦＭ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｖｅｇａ、ＫＤ  Ｌａｚａｒｕｋ、ＭＤ  Ｒｈｏｄｅｓ、およびＭＨ  Ｗｅｎｚ、「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ＳＮＰ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍｓ：ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＳＮＰ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ＳＮＰｌｅｘ（商標）ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第５７３巻：１１１〜１３５ページ（２００５年）
【０２２６】
本出願のいたるところで、様々な出版物を参考文献として挙げている。これらの出版物の開示の全体をすべての目的で参照により本出願に援用する。
【０２２７】
本発明の範囲または真意から逸脱することなく本発明に様々な改変および変更を行ってよいことは、当業者に明白となろう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施するところから当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、例示的であるとしかみなされず、本発明の真の範囲および真意は、以下の請求項によって示されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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