(57)【要約】  式Ｉの構造を有する化合物は、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含め、強力なＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの減少および動脈硬化症の治療または予防に有用である。式Ｉにおいて、Ａ−Ｂはアリールアミド部分である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化１】
2010530418.tif 000085
［式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＷは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択され；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）ｘ（ＣＲ６Ｒ７）ｙＤ２であり；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｄ２は、（ａ）５員の飽和および部分不飽和の複素環式基から選択される環式基であり、ここで、Ｄ２は、１個の環員−Ｎ（Ｒ８）−を含み、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよく、１個のカルボニル基を含んでいてもよく、ならびに１−２個の二重結合を含んでいてもよく、ここで、Ｄ２は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよく、ここで、Ｄ２は、Ｄ２の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の右手側に連結しており、ここで、Ｄ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１個のＣ１−Ｃ５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ９アルキルおよび１個の環式基Ｄ４（Ｒ８が連結しているＮまたはＲ８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ４に結合している。）からなる群から選択され、ここで、使用されるすべてのＣ１−Ｃ９アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく；
ここで、Ｄ４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、ならびに１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、ならびに１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基、（ｆ）テトラリン、ならびに（ｇ）アントラキノンからなる群から選択され；
Ｌ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレンＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−は、２個の隣接炭素間の二重結合を含んでいてもよく、および２個の隣接炭素間のＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−から選択される二官能性基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１−４個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＤ４に直接結合しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく、ここで、Ｄ６は、Ｄ４と同一の選択肢を有し、ならびにＬ６は、Ｌ４と同一の選択肢を有し、ならびにＤ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６についての置換基に使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；ならびに
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。］。
【請求項２】
式Ｉａを有する、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化２】
2010530418.tif 000086
［式中、ＲＷは、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択され；ならびに
ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択される。］。
【請求項３】
式Ｉｂを有する、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化３】
2010530418.tif 000087
［式中、ＲＷは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
Ｄ２は、１，３−オキサゾリジン−２−オンおよびピロリジンから選択される環式基であり、
Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
ｘは、１であり；ならびに
ｙは、０である。］。
【請求項４】
ＲＷが、イソプロピルであり；
Ｄ２が、１，３−オキサゾリジン−２−オンおよびピロリジンから選択され、ならびに１−２個のＣＨ３基で置換されていてもよく、および１個のフェニル基で置換されていてもよく、ここで、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよく、ならびにＲ８が、Ｄ２のＮに結合しており；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ピリジル、ピリミジニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−アントラキノンおよび−ＣＨ２−テトラリンからなる群から選択され、ここで、テトラリン環の非芳香族部分が、１−４個のＣＨ３基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８のピリジル、ピリミジニルおよびフェニル環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＲ８の芳香族環に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＲ８の芳香族環に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、ならびにＤ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい１個のフェニル基で置換されており、ならびにＤ２が、１個のＣＨ３基でさらに置換されていてもよく；
Ｄ６が、フェニル、ピリジル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１，３−ジオキソラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびフェニルから選択される１個の環式基で置換されていてもよく、ここで、環式基が、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよく；ならびに
任意選択の結合基Ｌ６が、二官能性基−Ｃ２−Ｃ４アルケニレン−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される、
請求項３の化合物。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化４】
2010530418.tif 000088
を有する、請求項４の化合物または薬学的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３およびＲ９は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；ならびに
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３−から独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよいフェニルである。］。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化５】
2010530418.tif 000089
を有する、請求項４の化合物または薬学的に許容されるこの塩
［式中、Ｒ３およびＲ９は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ８は、ピリジル、ピリミジニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ８のピリジル、ピリミジニルおよびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＲ８のピリジル、ピリミジニルまたはフェニル環に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＲ８のピリジル、ピリミジニルまたはフェニル環に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく；
ここで、Ｄ６は、フェニル、ピリジル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに１，３−ジオキソラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびフェニルから選択される１個の環式基で置換されていてもよく、ここで、環式基は、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよく；ならびに
ここで、任意選択の結合基Ｌ６は、二官能性基−Ｃ２−Ｃ４アルケニレン−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される。］。
【請求項７】
以下の化合物
【表１】
2010530418.tif 000090
2010530418.tif 000091
2010530418.tif 000092
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
以下の化合物
【化６】
2010530418.tif 000093
【表２】
2010530418.tif 000094
2010530418.tif 000095
【化７】
2010530418.tif 000096
【表３】
2010530418.tif 000097
【化８】
2010530418.tif 000098
【表４】
2010530418.tif 000099
【化９】
2010530418.tif 000100
【表５】
2010530418.tif 000101
【化１０】
2010530418.tif 000102
【表６】
2010530418.tif 000103
【化１１】
2010530418.tif 000104
【表７】
2010530418.tif 000105
2010530418.tif 000106
【化１２】
2010530418.tif 000107
【表８】
2010530418.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項９】
治療を必要としている患者において動脈硬化症を治療する方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
治療を必要としている患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
治療を必要としている患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
動脈硬化症を治療する医薬品の製造のための、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１３】
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩、薬学的に許容される担体、ならびに
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
（ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体；
（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；
（ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル；
（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；および
（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
からなる群から選択される１種以上の有効成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、したがってＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療および予防において有用性を有する化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈硬化症およびこの臨床的帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、先進国の健康管理システムの実に大きな負担となっている。米国だけでも約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死がＣＨＤに起因している。さらにこの被害は、肥満症および糖尿病の蔓延が増大し続けているので次の四半世紀にわたり増大すると予期される。
【０００３】
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルの変動は動脈硬化症およびＣＨＤのリスクと相関していることが長きにわたり認められている。冠動脈イベントの減少におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的成功は、レベルが動脈硬化症のリスク増加と直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少に基づいている。より最近になって、疫学的研究により高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルと動脈硬化症との反比例関係が実証されており、低い血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク増加と関連しているという結論に至っている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの因子が関与する複雑で動的なプロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝制御は、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁）を参照のこと。）。生理学的条件下で、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を担っている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含み、冠動脈心疾患に対して抵抗性を示すことが公知である多くの動物、例えばげっ歯類は、ＣＥＴＰを有しない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁を参照のこと。）。少数の公知のヒト無発現突然変異についての研究を含む、冠動脈心疾患のリスクに関してＣＥＴＰ活性の天然の変動の作用を相関づける多数の疫学的研究が実施されてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁を参照のこと。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性との負の相関を明確に実証しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁を参照のこと。）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによりヒトに有益であり得るという仮説に至っている。
【０００６】
スタチン、例えばシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））が示す顕著な治療的進歩にもかかわらず、スタチンは、動脈硬化症およびこの後の動脈硬化疾患イベントの治療および予防において約１／３のリスク減少を達成するにすぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的療法はほとんど利用することができない。ある種のスタチンおよびいくつかのフィブレートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増大を提供する。臨床的に証明されているＨＤＬ−Ｃを上昇させる最も効果的な治療を提供するナイアシンは、１つには副作用、例えば紅潮に起因する患者のコンプライアンスの問題を抱えている。ＨＤＬコレステロールレベルを安全に効果的に上昇させる薬剤は、既存の治療に対して相補的である機序を介して循環脂質プロファイルを顕著に改善することができる薬理学的療法の手段を提供することにより、重要であるが依然として満たされていない医学的要望に応えることができる。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する化合物の新しいクラスは、数社の製薬会社において研究されており、または臨床試験中である。ＣＥＴＰ阻害剤は現在市販されていない。Ｐｆｉｚｅｒ社のＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブの臨床試験は、アウトカム試験の間この薬物を使用していた患者の死亡率が増加したために最近中止された。安全で有効な１種以上の医薬化合物を見出すことができるように、新たな化合物が必要とされている。本明細書に記載の新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。本化合物は、２−アリールベンゾオキサゾールのアミド誘導体および関連化合物である。２−アリールベンゾオキサゾールをベースとするＣＥＴＰ阻害剤の種々のファミリーは、ＷＯ２００７／０７０１７３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７０１７３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁
【非特許文献２】Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁
【非特許文献３】Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁
【非特許文献４】Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁
【発明の概要】
【００１０】
（発明の要旨）
式Ｉを有する化合物は、この化合物の薬学的に許容される塩を含め、ＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療、予防および／または動脈硬化症の発症リスクの減少において有用性を有する：
【００１１】
【化１】
2010530418.tif 000002
【００１２】
式Ｉの化合物において、Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＷは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択され；
Ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）ｘ（ＣＲ６Ｒ７）ｙＤ２であり；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｄ２は、（ａ）５員の飽和および部分不飽和の複素環式基から選択される環式基であり、ここで、Ｄ２は、１個の環員−Ｎ（Ｒ８）−を含み、−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよく、１個のカルボニル基を含んでいてもよく、１−２個の二重結合を含んでいてもよく、ここで、Ｄ２は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよく、ここで、Ｄ２は、Ｄ２の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の残部に連結しており、ここで、Ｄ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、フェニル、ピリジルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、１個のＣ１−Ｃ５アルキレン−フェニル基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのフェニルおよびピリジルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ９アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ９アルキルおよび環式基Ｄ４（Ｒ８が連結しているＮまたはＲ８が連結しているＮに結合している二官能性結合基Ｌ４に結合している。）からなる群から選択され、ここで、使用されるすべてのＣ１−Ｃ９アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく；
ここで、Ｄ４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、ならびに（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基からなる群から選択され；
Ｌ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキレンＮ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）Ｃ１−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレンＮ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレンＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ１−Ｃ７アルキレンＮ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ１−Ｃ７アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ７アルキレン−は、２個の隣接炭素間の二重結合を含んでいてもよく、２個の隣接炭素間のＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−から選択される二官能性基を含んでいてもよく、ここで、Ｄ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６についての置換基に使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１３】
式Ｉの化合物および続いて記載される化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、特に記載のない限り、直鎖または分枝鎖であってよい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【００１５】
【化２】
2010530418.tif 000003
を有する。
【００１６】
実施形態において、ＲＷは、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
実施形態において、ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される。
【００１８】
実施形態において、ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択される。
【００１９】
実施形態において、本化合物は、薬学的に許容されるこれらの塩を含め、式Ｉｂ
【００２０】
【化３】
2010530418.tif 000004
を有する。
【００２１】
上述の化合物のサブセットにおいて、ＲＷは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される。
【００２２】
上述の化合物のサブセットにおいて、Ｄ２は、１，３−オキサゾリジン−２−オンおよびピロリジンから選択される環式基である。
【００２３】
上述の化合物のサブセットにおいて、
Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｘは、１であり；
Ｙは、０である。
【００２４】
上述の化合物の実施形態において、薬学的に許容される塩を含め、ＲＷは、イソプロピルである。
【００２５】
上述の化合物の実施形態において、薬学的に許容される塩を含め、Ｄ２は、１，３−オキサゾリジン−２−オンおよびピロリジンから選択され、１−２個のＣＨ３基で置換されていてもよく、１個のフェニル基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよく、Ｒ８は、Ｄ２のＮに結合している。
【００２６】
上述の化合物の実施形態において、薬学的に許容される塩を含め、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ピリジル、ピリミジニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−アントラキノンおよび−ＣＨ２−テトラリンからなる群から選択され、ここで、テトラリン環の非芳香族部分は、１−４個のＣＨ３基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８のピリジル、ピリミジニルおよびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８の芳香族環に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＲ８の芳香族環に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである場合、Ｄ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい１個のフェニル基で置換されており、Ｄ２は、１個のＣＨ３基でさらに置換されていてもよい。
【００２７】
上述の化合物の実施形態において、薬学的に許容される塩を含め、Ｄ６は、フェニル、ピリジル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、１，３−ジオキソラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびフェニルから選択される１個の環式基で置換されていてもよく、ここで、環式基は、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよく；
場合による結合基Ｌ６は、二官能性基−Ｃ２−Ｃ４アルケニレン−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される。
【００２８】
実施形態において、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容されるこれらの塩は、式Ｉｃ：
【００２９】
【化４】
2010530418.tif 000005
［式中、Ｒ３およびＲ９は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３−から独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよいフェニルである。］を有する。
【００３０】
実施形態において、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩は、式Ｉｃ：
【００３１】
【化５】
2010530418.tif 000006
［式中、Ｒ３およびＲ９は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ８は、ピリジル、ピリミジニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ８のピリジル、ピリミジニルおよびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８のピリジル、ピリミジニルまたはフェニル環に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＲ８のピリジル、ピリミジニルまたはフェニル環に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく；
ここで、Ｄ６は、フェニル、ピリジル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、１，３−ジオキソラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびフェニルから選択される１個の環式基で置換されていてもよく、ここで、環式基は、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される１−２個の基で置換されていてもよく；
ここで、場合による結合基Ｌ６は、二官能性基−Ｃ２−Ｃ４アルケニレン−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される。］を有する。
【００３２】
直前に提供されているＲ８、Ｄ６およびＬ６の定義は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂを有する化合物の説明に使用することもできる。
【００３３】
上述の本発明の実施形態において、各置換基の定義は、他の基とは独立して変動し得る。
【００３４】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００３５】
「アルキル」は、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルク」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルも、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００３６】
「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は対応するアルキレン基である。
【００３７】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００３９】
「シクロアルキル」は、特に記載のない限り（例えば、シクロアルキルは、１個以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３個から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。本用語は、アリール基に縮合しているシクロアルキル環をも含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。「シクロアルケニル」は、１個以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
【００４０】
「アリール」（および「アリーレン」）は、構造中の置換基または基を記載するために使用される場合、環が芳香族であり、炭素環原子のみを含有する単環式または二環式化合物を意味する。用語「アリール」は、シクロアルキルまたは複素環に縮合しているアリール基を意味することもある。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。
【００４１】
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００４２】
「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、特に記載のない限り、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含有する完全にまたは部分的に飽和の環または芳香族の５−６員環を意味する。
【００４３】
「ベンゾ複素環」は、それぞれがＯ、ＮまたはＳである１−２個のへテロ原子を有する５−６員複素環に縮合しているフェニル環を表し、ここで、複素環は飽和または不飽和であってよい。例は、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンを含む。
【００４４】
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４６】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００４７】
「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。
【００４８】
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
【００４９】
「Ｗｅｉｎｒｅｂアミン」は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
【００５０】
医薬組成物におけるような用語「組成物」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１種以上の成分の解離から、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【００５１】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびこの互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体形態および立法異性体のすべての混合物を含むことを意味する。構造が立体化学表示によらないで示される場合、すべての立体化学構造、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが考えられる場合）、ならびにラセミ混合物を含む鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物が個々に、および集合的に含まれる。化合物の立体化学構造が提供される場合、立体異性体のあらゆる表記は、他の鏡像異性体、ジアステレオマー（考えられる場合）およびラセミ混合物を含むこれらの混合物を含む。
【００５３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有することができ、特に記載のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５４】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体として存在することができる。例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびこのエノール形態である。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５５】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において十分公知の方法によりジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分割することができる。
【００５６】
代替的に、キラル中心を有する鏡像異性体および他の化合物は、公知の立体配置の光学的に純粋な出発材料および／または試薬を使用する立体特異的な合成により合成することができる。
【００５７】
本明細書におけるビフェニルおよびビアリール化合物のいくつかは、ＮＭＲスペクトルにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察される。個々のアトロプ異性体およびこれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５８】
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第−マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形態の塩は、１種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【００５９】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６０】
本明細書において使用される式Ｉの化合物の表記は、薬学的に許容される塩をも含むことを意味すると解される。
【００６１】
代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載の発明の範囲に属する場合、治療有効代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されるにつれて、または患者に投与された後に特許請求の範囲に記載の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。
【００６２】
有益性
本発明の化合物は、強力なＣＥＴＰの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤により治療される疾患および病態の治療に有用である。
【００６３】
本発明の一態様は、本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することにより、ＣＥＴＰを阻害することにより治療もしくは予防することができる疾患もしくは病態を治療し、またはこれらの発症のリスクを減少させる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳動物であり、ヒトであることが最も多い。「治療有効量」は、特定の疾患の治療において所望の臨床的アウトカムを得るのに有効である化合物の量である。
【００６４】
本発明の化合物により治療することができる疾患もしくは病態または本発明の化合物により治療された結果として患者の発症のリスクが減少する疾患もしくは病態は、以下のものを含む：動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群。
【００６５】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃとの比の増加に特に有効である。本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｃの低下にも有効である。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、動脈硬化症の治療、動脈硬化症の発症の減少もしくは反転、動脈硬化症を発症するリスクの減少または動脈硬化症の予防に有益であり得る。
【００６６】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与などが使用され得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【００６７】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される具体的な化合物、投与様式、治療されている病態および治療されている病態の重症度に応じて変動し得る。このような投与量は、当業者により容易に確認することができる。
【００６８】
式Ｉの化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回１日用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または徐放形態で与えられる、動物またはヒトの体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与されると一般に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、総１日用量は、一般に約０．５ミリグラムから約５００ミリグラムである。特に強力な化合物については、成人のヒトに対する投与量は、０．１ｍｇほどの低量であってよい。投与計画は、最適な治療的応答を提供するため、この範囲内にまたはこの範囲外にさえ調整することができる。
【００６９】
経口投与は、通常、錠剤を使用して実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇである。他の経口形態も、同一の投与量を有することができる（例えば、カプセル剤）。
【００７０】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および必要に応じて他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はプロドラッグまたは薬学的に許容されるこの塩をも含むことができる。医薬組成物は、本質的に、他の治療成分を用いずに式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体からなっていてもよい。
【００７１】
本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む。）、経眼投与（眼内投与）、経肺投与（経鼻投与またはバッカル吸入）または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療されている病態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。本組成物は単位剤形として提供することが便利であり得、薬学分野において十分公知の方法の何れかによって調製することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物は、実際に使用する場合、有効成分として慣用の医薬配合技術により医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む。）にとって所望される製剤の形態に応じて広範な形態を採ってよい。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体製剤、例えば、散剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体製剤に比べて固体経口製剤が好ましい。
【００７３】
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与量単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が当然に使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の有効化合物を含有すべきである。無論、これらの組成物中の有効化合物の割合は変動し得、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントが便利であり得る。このような治療有用組成物中の有効化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。有効化合物は、例えば、液滴剤または噴霧剤として鼻内投与することもできる。
【００７４】
錠剤、ピル、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与量単位形態がカプセル剤である場合、投与量単位形態は上記タイプの材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有してよい。
【００７５】
種々の他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。
【００７６】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの有効化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水の中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
【００７７】
注射使用に好適な医薬形態は、無菌の水性液剤または分散剤および無菌の注射液剤または分散剤の即時調製用無菌粉末を含む。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に液体状でなければならない。形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【００７８】
併用療法
本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾患または病態の治療または軽減に有用でもあり得る他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、このような他の薬物について一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物および１種以上の他の薬物が異なるスケジュールで投与される療法をも含む。
【００７９】
経口配合物が使用される場合、薬物は単一の組合せ錠剤もしくは他の経口剤形に組み合わせることができ、または薬物を別個の錠剤または他の経口剤形として一緒に包装することができる。本発明の化合物および他の有効成分は、１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合に比べて低い用量で使用することができることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【００８０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与することができ、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチンを含むスタチンである。）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含むゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体（フィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ、（ｖｉ）選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害剤および二重阻害剤を含むアシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブおよびメリナミド、（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロテン（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）、（ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩、（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤およびアゴニストの両方を含む。）、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体を含む。
【００８１】
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に使用するために本発明の化合物と使用することができる治療化合物の好ましいクラスは、スタチンおよびコレステロール吸収阻害剤の一方または両方を含む。特に好ましくは、本発明の化合物と、シンバスタチン、エゼチミブまたはシンバスタチンおよびエゼチミブの両方との組合せである。本発明の化合物と、シンバスタチン以外のスタチン、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２との組合せも好ましい。
【００８２】
最後に、本発明の化合物は、他の疾患、例えば糖尿病、高血圧症および肥満症の治療に有用な化合物、ならびに他の抗動脈硬化症化合物と使用することができる。このような組合せは、糖尿病、肥満症、動脈硬化症および脂質異常症のような１種以上の疾患、またはメタボリック症候群に伴う複数の疾患を治療するために使用することができる。組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示し得、有効成分の減少用量、例えば組み合わせなければ治療量以下であり得る用量を投与する可能性が生じる。
【００８３】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のものを含む主として抗糖尿病化合物である化合物を含む：
（ａ）グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８を含む、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびパーシャルアゴニスト；
（ｂ）ビグアニド、例えばメトフォルミンおよびフェンフォルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチンおよびサクサグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁剤および吸入インスリン配合物などを含むインスリンまたはインスリン模倣体；
（ｆ）スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドおよび関連材料；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチン）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびナベグリタザル；
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６およびＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン、例えばエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｍ）非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド（例えば、ナテグリニドおよびラペグリニド（ｒａｐｅｇｌｉｎｉｄｅ））。
【００８４】
本発明と組み合わせて使用することができるこれらの他の有効成分は、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストおよび□３アドレナリン受容体アゴニストを含む抗肥満症化合物をも含む。これらは、本節において後により詳細に列記されている。
【００８５】
これらの他の有効成分は、炎症病態を治療するために使用される有効成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、ならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびＢｅｘｔｒａを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤をも含む。
【００８６】
降圧化合物も、本発明の化合物との併用治療において有利に使用することができる。本発明の化合物と使用することができる降圧化合物の例は、（１）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；（３）カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；ならびに（４）エンドセリンアンタゴニストを含む。
【００８７】
以下のものを含む抗肥満症化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる：（１）成長ホルモン分泌促進物質および成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリンおよびＭＫ−０６７７；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満症セロトニン作用薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６、２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ；（１３）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例��ばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）、例えばＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０、２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ、（４５）ニューロペプチド��２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（４８）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）ホスフェート輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）ベータ遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン、ならびに（８４）クロルフェンテルミン。
【００８８】
本発明の化合物を使用する上述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリック症候群を罹患している患者は、以下の５種の症状の群：（１）腹部肥満症；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧症および（５）高い空腹時グルコース（患者が糖尿病をも罹患している場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る。）から選択される３種以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群を罹患している患者は、動脈硬化症および冠動脈心疾患を含む上記列記の大血管および小血管合併症を発症するリスクが増加する。上述の組合せは、メタボリック症候群の１種以上の症状（例えば、２種の症状、３種の症状、４種の症状または５種の症状すべて）を同時に軽減することができる。
【００８９】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ５０を測定するインビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥおよびトリグリセリド脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧを使用するＥｐｐｓらにより記載された方法の変法に基づき実施した。Ｅｐｐｓら（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７、５１−６３頁を参照のこと。
【００９０】
アッセイに使用する粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによる記載の通りプローブ超音波処理により以下の材料から作製した。合成コレステリルエステル（ＣＥ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）、ダブシルジセチルアミド（バックグラウンド蛍光を減少させるための非拡散性クエンチャー分子）およびアポＨＤＬを含有した。合成トリグリセリド（ＴＧ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧおよびアポＨＤＬを含有した。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧは、塩化メチレン中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でジオレインおよび脂肪酸類似体４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカン酸を含有するＢＯＤＩＰＹ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）から室温で合成した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下でダブシルｎ−スクシンイミドをＤＭＦ中でジセチルアミンと９５℃で一晩加熱することにより作製した。ヒト血液からの天然のリポタンパク質をアクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍｌ未満の密度を有する粒子を超遠心により回収した。これらの粒子は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬを含む。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、ＵＳＡ）により測定されたタンパク質濃度として表現した。粒子は、使用するまで４℃で貯蔵した。
【００９１】
アッセイは、Ｄｙｎｅｘ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（カタログ＃７２０５）中で実施した。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ）、３％のヒト血清および最終濃度の半分のアクセプター粒子を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬをプレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を３μＬの容量で添加した。プレートをプレート振とう器上で混合し、次いで２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含有する第２のアッセイカクテルを調製した。第２のアッセイカクテルの４７μＬを反応ウェルに添加してアッセイを開始した。アッセイは１５０μＬの最終容量中で実施した。ＣＥ転送反応は、以下の通り実施した：化合物を試験する際、材料の最終濃度は：２．５ｎｇ／μＬのＣＥドナー粒子、７．５ｎｇ／μＬのアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含有量により表現する。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、１４−３０ｎＭの組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）および最大２％のＤＭＳＯであり；次いで、反応を、試料を４５秒毎にＥｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで読み取り、４９５ｎｍでのカットオフフィルタを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした、２５℃で４５分間の動的操作に設定した蛍光プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で実施した。ＴＧ転送反応は上述の通り実施したが、ただし、２．５ｎｇ／ｕＬのＴＧドナー粒子を使用した。ＴＧ転送は５３８ｎｍの励起波長で計測した一方、５５０ｎｍでのカットオフフィルタを用いて３７℃で４５分間４５秒毎に５６８ｎｍで発光を読み取った。
【００９２】
データは初期速度を取得することにより評価し、多くの場合０−５００秒または１０００秒である曲線の擬似線形部分についての１秒当たりの相対蛍光単位として表現した。阻害剤を有する試料の速度と、未阻害（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照とを比較することにより阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ方程式に適合させた阻害パーセントと阻害剤濃度の対数のプロットを使用してＩＣ５０を算出した。
【実施例】
【００９３】
以下のスキームおよび実施例は、本発明をより詳細に把握および理解するために提供する。出発材料は、公知の手順を使用し、または下記に示す通り作製する。
【００９４】
実施例は、いかなる形においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。上述の本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。本発明の化合物は、ＣＥ転送反応について計測されたＩＣ５０値が８３μＭ以下である。ＩＣ５０値は、１８ｎＭから８３ｕＭの範囲内である。化合物の多くはＩＣ５０値が１８ｎＭ−２００ｎＭであり、好ましい化合物は一般にＩＣ５０値が１８ｎＭ−１００ｎＭである。
【００９５】
実施例２、７、３０、３１、４３、４８、５１、５３、５４および５５の化合物またはこれらの化合物の立体異性体は、１８ｎＭ−１００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。
【００９６】
中間体１
【００９７】
【化６】
2010530418.tif 000007
【００９８】
５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３６ｍｇ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１９２ｍｇ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ）、ビスパラジウムトリベンジリデンアセトン（１３７ｍｇ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２６０ｍｇ）の１ｍｌのジオキサン中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、試料を室温に冷却し、シリカゲルのプラグ（５×１０ｍｌ）に通して酢酸エチル（５０ｍｌ）により溶出させて濾過した。溶出剤を真空中で濃縮して澄明な赤褐色液体を提供し、赤褐色液体をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、４カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（２０４ｍｇ、８３％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４９．０（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
中間体２
【０１００】
【化７】
2010530418.tif 000008
【０１０１】
５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０４ｍｇ、中間体１）およびナトリウムアジド（１０７ｍｇ）の混合物を、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中で１００℃に１５時間加熱した。次いで、試料を１００ｍｌの水により希釈し、１００ｍｌの酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して１３９ｍｇ（６７％）の表題化合物をＬＣ／ＭＳによる＞９５％の純度において得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５４．０（Ｍ＋１）。
【０１０２】
中間体３
【０１０３】
【化８】
2010530418.tif 000009
【０１０４】
５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３９ｍｇ、中間体２）およびトリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ）の混合物を、６６ｍｌのテトラヒドロフランおよび９ｍｌの水中で６５℃に８時間加熱した。次いで、試料を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、１００％の酢酸エチル（５カラム容量）により溶出させて過剰のトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで１００％のメタノール（５カラム容量）に溶出させて精製して表題化合物（１２２ｍｇ、９４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２８．０（Ｍ＋１）。
【０１０５】
実施例１
【０１０６】
【化９】
2010530418.tif 000010
【０１０７】
Ｎ−｛［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
２０ｍｌのジクロロメタン中の４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（１６４ｍｇ、中間体３６）に、塩化オキサリル（４０２μｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（３０μｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌しておいた。ＬＣ／ＭＳ分析は、塩化アシルを形成するための出発材料の完全な消費を示す。混合物を（加熱を最小にし、または加熱せず（＜３０℃）真空中で濃縮した。次いで、この残留物に、３０ｍｌのジクロロメタン、５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２２ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５５９μｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチルの勾配（１０カラム容量）により溶出させて精製した。生成物の一部は、混合物をカラム上に負荷した際に不溶性を示した。この残留物をカラムの頂部から擦り取り、フラスコに移し、真空中で乾燥させた。この試料は純粋と測定され、クロマトグラフィーにかけた生成物と合わせて２３３ｍｇ（８４％）の表題化合物をオフホワイト色固体として供給した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０８】
実施例２
【０１０９】
【化１０】
2010530418.tif 000011
【０１１０】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−｛［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）の１ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌの水中混合物に、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（１３ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１５０℃で１５分間加熱した。試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、３カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物をオフホワイト色固体（５３ｍｇ、８３％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６４２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１１】
実施例２に記載の手順に続いて、表１に列記の化合物を調製した：
【０１１２】
【化１１】
2010530418.tif 000012
【０１１３】
【表１】
2010530418.tif 000013
2010530418.tif 000014
【０１１４】
中間体４
【０１１５】
【化１２】
2010530418.tif 000015
【０１１６】
（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
シアン酸カリウム（４．３８ｇ）を２２０ｍｌの水中で溶解させ、（Ｓ）−エピクロロヒドリンをゆっくりと添加した（２．５０ｇ）。溶液を還流下で一晩（１５時間）撹拌した。次いで、反応混合物を（依然として穏やかに加温しながら）酢酸エチル（５×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を蝋状物（真空中で一晩放置してからオフホワイト色固体になった。）（２．１８ｇ、６０％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１１７】
中間体５
【０１１８】
【化１３】
2010530418.tif 000016
【０１１９】
（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
シアン酸カリウム（４．３８ｇ）を２２０ｍｌの水中で溶解させ、（Ｒ）−エピクロロヒドリンをゆっくりと添加した（２．５０ｇ）。溶液を還流下で一晩（１５時間）撹拌した。次いで、反応混合物を依然として穏やかに加温しながら酢酸エチル（５×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を蝋状物（真空中で一晩放置してからオフホワイト色固体になった。）（２．１５ｇ、５９％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１２０】
中間体６
【０１２１】
【化１４】
2010530418.tif 000017
【０１２２】
（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．１５ｇ、中間体４）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．０５ｇ）、炭酸セシウム（２０．６７ｇ）、ビスパラジウムトリベンジリデンアセトン（２．１８ｇ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２．０７ｇ）の１６ｍｌのジオキサン中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィー（２×）を介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中６０％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、４カラム容量の６０％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（２．４４ｇ、６１％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４９．０（Ｍ＋２）。
【０１２３】
中間体７
【０１２４】
【化１５】
2010530418.tif 000018
【０１２５】
（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．１５ｇ、中間体５）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．０５ｇ）、炭酸セシウム（２０．６７ｇ）、ビスパラジウムトリベンジリデンアセトン（２．１８ｇ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２．０７ｇ）の１６ｍｌのジオキサン中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィー（２×）を介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中６０％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、４カラム容量の６０％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（２．３２ｇ、５９％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４９．０（Ｍ＋２）。
【０１２６】
中間体８
【０１２７】
【化１６】
2010530418.tif 000019
【０１２８】
（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．４４ｇ、中間体６）およびナトリウムアジド（１．２８ｇ）の混合物を、８０ｍｌのジメチルホルムアミド中で１００℃に１５時間加熱した。次いで、混合物を５００ｍｌの水により希釈し、５００ｍｌの酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）により洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して２．３１ｇ（９２％）の表題化合物をＬＣ／ＭＳによる＞９５％の純度で得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５４．１（Ｍ＋１）。
【０１２９】
中間体９
【０１３０】
【化１７】
2010530418.tif 000020
【０１３１】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．３２ｇ、中間体７）およびナトリウムアジド（１．２２ｇ）の混合物を、７５ｍｌのジメチルホルムアミド中で１００℃に１５時間加熱した。次いで、混合物を５００ｍｌの水により希釈し、５００ｍｌの酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）により洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して２．２２ｇ（９３％）の表題化合物をＬＣ／ＭＳによる＞９５％の純度で得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５４．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間体１０
【０１３３】
【化１８】
2010530418.tif 000021
【０１３４】
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．３１ｇ、中間体８）およびトリフェニルホスフィン（３．５８ｇ）の混合物を、４４４ｍｌのテトラヒドロフランおよび５６ｍｌの水中で６５℃に６時間加熱した。次いで、試料を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、１００％の酢酸エチル（５カラム容量）により溶出させて過剰のトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで１００％のメタノール（５カラム容量）により溶出させて精製して表題化合物（１．７０ｇ、８２％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２８．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
中間体１１
【０１３６】
【化１９】
2010530418.tif 000022
【０１３７】
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．２２ｇ、中間体９）およびトリフェニルホスフィン（３．４４ｇ）の混合物を、４４４ｍｌのテトラヒドロフランおよび５６ｍｌの水中で６５℃に６時間加熱した。次いで、試料を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、１００％の酢酸エチル（５カラム容量）により溶出させて過剰のトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで１００％のメタノール（５カラム容量）により溶出させて精製して表題化合物（１．７４ｇ、８７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２８．１（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例２７
【０１３９】
【化２０】
2010530418.tif 000023
【０１４０】
Ｎ−｛［（５Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
１３０ｍｌのジクロロメタン中の４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（１．１３ｇ、中間体３６）に、塩化オキサリル（２．７８ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（２１０μｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌しておいた。ＬＣ／ＭＳ分析は、塩化アシルを形成するための出発材料の完全な消費を示す。混合物を（加熱を最小にし、または加熱せず（＜３０℃）真空中で濃縮した。次いで、この残留物に１３０ｍｌのジクロロメタン、（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０１ｇ、中間体１０）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチルの勾配（１０カラム容量）により溶出させて精製した。生成物の一部は、混合物をカラム上に負荷した際に不溶性を示した。この残留物をカラムの頂部から擦り取り、フラスコに移し、真空中で乾燥させた。この試料は純粋と測定され、クロマトグラフィーにかけた生成物と合わせて１．５２ｇ（７９％）の表題化合物をオフホワイト色固体として供給した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４１】
実施例２８
【０１４２】
【化２１】
2010530418.tif 000024
【０１４３】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
１３０ｍｌのジクロロメタン中の４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（１．１３ｇ、中間体３６）に、塩化オキサリル（２．７８ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（２１０μｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌しておいた。ＬＣ／ＭＳ分析は、塩化アシルを形成するための出発材料の完全な消費を示す。混合物を（加熱を最小にし、または加熱せず（＜３０℃）真空中で濃縮した。次いで、この残留物に１３０ｍｌのジクロロメタン、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０１ｇ、中間体１１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチルの勾配（１０カラム容量）により溶出させて精製した。生成物の一部は、混合物をカラム上に負荷した際に不溶性を示した。この残留物をカラムの頂部から擦り取り、フラスコに移し、真空中で乾燥させた。この試料は純粋と測定され、クロマトグラフィーにかけた生成物と合わせて１．４８ｇ（７８％）の表題化合物をオフホワイト色固体として供給した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４４】
実施例２９
【０１４５】
【化２２】
2010530418.tif 000025
【０１４６】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（（５Ｒ）−２−オキソ−３−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−｛［（５Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ、実施例２７）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）の１ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌの水中混合物に、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（１３ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１５０℃で２５分間加熱した。試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、３カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物をオフホワイト色固体（３９ｍｇ、６１％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６４２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４７】
実施例２９に記載の手順に続いて、表２に列記の化合物を調製した：
【０１４８】
【化２３】
2010530418.tif 000026
【０１４９】
【表２】
2010530418.tif 000027
【０１５０】
実施例４０
【０１５１】
【化２４】
2010530418.tif 000028
【０１５２】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（（５Ｓ）−２−オキソ−３−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ、実施例２８）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）の１ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌの水中混合物に、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（１３ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１５０℃で２５分間加熱した。試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、３カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物をオフホワイト色固体（４１ｍｇ、６４％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６４２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５３】
実施例４０に記載の手順に続いて、表３に列記の化合物を調製した：
【０１５４】
【化２５】
2010530418.tif 000029
【０１５５】
【表３】
2010530418.tif 000030
2010530418.tif 000031
【０１５６】
中間体１２
【０１５７】
【化２６】
2010530418.tif 000032
【０１５８】
（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール
シンチレーションバイアルに、ベンジルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水石油エーテル（１０ｍｌ）および撹拌バーを入れた。これに、（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（０．９２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０分間の時間にわたり滴加し、混合物を室温で撹拌しておいた。１５時間後、白色結晶が溶液から沈澱した。これらを吸引濾過により回収し、低温石油エーテル（１０ｍｌ）によりリンスし、真空下で乾燥させて表題化合物（１．０ｇ、５０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２００．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
中間体１３
【０１６０】
【化２７】
2010530418.tif 000033
【０１６１】
（５Ｓ）−３−ベンジル−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
２５０ｍｌの丸底フラスコに、（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、中間体１２）、クロロホルム（１５ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（３．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、カルボニルジイミダゾール（１．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃に１５時間加熱した。次いで、反応物をジクロロメタン（２５ｍｌ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡黄褐色残留物を得た。生成物をシリカゲル上で、０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの勾配により溶出させて単離して７５０ｍｇの生成物を無色油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２２６．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
中間体１４
【０１６３】
【化２８】
2010530418.tif 000034
【０１６４】
（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４０ｍｌのバイアルに、３−ベンジル−５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体１３）、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびナトリウムアジド（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１２０℃に１５時間加熱した。粗製物をシリカのパッドにアプライし、メタノール（２×１０ｍｌ）により洗浄した。有機物をプールし、濃縮して残留物を得た。表題化合物をシリカゲル上で、０％から１００％のジクロロメタン／メタノールの勾配により溶出させて単離して１００ｍｇ（８６％）を黄褐色油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２３３．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
中間体１５
【０１６６】
【化２９】
2010530418.tif 000035
【０１６７】
（５Ｒ）−５−（アミノメチル）−３−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４０ｍｌのバイアルに、５−（アジドメチル）−３−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、中間体１４）、炭素上のパラジウム（５ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）を入れた。還元を水素充填したバルーンを使用して室温で一晩実施した。触媒をメタノールにより予備リンスしたＣｅｌｉｔｅのパッド上での濾過を介して除去した。Ｃｅｌｉｔｅパッドをメタノール（２×５ｍｌ）によりさらにリンスし、溶出剤を真空中で濃縮して７５ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０７．２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例４９
【０１６９】
【化３０】
2010530418.tif 000036
【０１７０】
Ｎ−｛［（５Ｒ）−３−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７１】
中間体１６
【０１７２】
【化３１】
2010530418.tif 000037
【０１７３】
５−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
シアン酸カリウム（７．６１ｇ）を３５０ｍｌの水中で溶解させ、２−（クロロメチル）−２−メチルオキシランをゆっくりと添加した（５．００ｇ）。溶液を還流下で一晩（１５時間）撹拌した。次いで、反応混合物を依然として穏やかに加温しながら酢酸エチル（５×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物をオフホワイト色固体（３．３２ｇ、４７％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）１５０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２３（ｂｓ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
中間体１７
【０１７５】
【化３２】
2010530418.tif 000038
【０１７６】
５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．５０ｇ、中間体１６）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（１．９２ｇ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ）、ビスパラジウムトリベンジリデンアセトン（１．３７ｇ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．３０ｇ）の２５ｍｌのジオキサン中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、試料を室温に冷却し、シリカゲルのプラグ（１５×１５ｍｌ）を介し、酢酸エチルにより溶出させて濾過した。次いで、溶出剤を真空中で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中６０％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、４カラム容量の６０％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（１．０１ｇ、３９％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２６２．９（Ｍ＋２）。）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体１８
【０１７８】
【化３３】
2010530418.tif 000039
【０１７９】
５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（クロロメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０１ｇ、中間体１７）およびナトリウムアジド（５０３ｍｇ）の混合物を、４０ｍｌのジメチルホルムアミド中で１４０℃に４０時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌの水により希釈し、１５０ｍｌの酢酸エチル（３×）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、（ジメチルホルムアミドを除去するために一晩）真空中で濃縮して５７０ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２６８．１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体１９
【０１８１】
【化３４】
2010530418.tif 000040
【０１８２】
５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（アジドメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５７０ｍｇ、中間体１８）およびトリフェニルホスフィン（１．１２ｇ）の混合物を、８０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌの水中で６５℃に４時間加熱した。次いで、試料を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、１００％の酢酸エチル（４カラム容量）により溶出させて過剰なトリフェニルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いで１００％のメタノール（４カラム容量）により溶出させて精製して表題化合物（４５７ｇ、８９％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４２．１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例５０
【０１８４】
【化３５】
2010530418.tif 000041
【０１８５】
Ｎ−｛［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
６５ｍｌのジクロロメタン中の４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（５７９ｍｇ、中間体３６）に、塩化オキサリル（１．８９ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）を添加し、次いでジメチルホルムアミド（２１０μｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌しておいた。ＬＣ／ＭＳ分析は、塩化アシルを形成するための出発材料の完全な消費を示す。混合物を（加熱を最小にし、または加熱せず（＜３０℃）真空中で濃縮した。次いで、この残留物に、１３０ｍｌのジクロロメタン、５−（アミノメチル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４５７ｇ、中間体１９）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．９８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４５Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配（１０カラム容量）により溶出させて精製し、次いで１００％の酢酸エチル（４カラム容量）において維持して表題化合物をオフホワイト色固体（６０３ｍｇ、６０％）として供給した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。この化合物の鏡像異性体は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（５０ｍｌ／分において４０％のイソプロパノール／ＣＯ２）（ｔＲ  第１の鏡像異性体：２．８８分、ｔＲ  第２の鏡像異性体：３．９４分）を介して分離することができる。各鏡像異性体は、下記の手順において別個に使用することができる。
【０１８６】
実施例５１
【０１８７】
【化３６】
2010530418.tif 000042
【０１８８】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−オキソ−３−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−｛［３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２６ｍｇ、実施例５０）および炭酸カリウム（３５ｍｇ）の０．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌの水中混合物に、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（７ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１００℃で１０分間加熱した。試料を室温に冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、４カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物をオフホワイト色固体（８ｍｇ、２４％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６５６．４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：）：δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８９】
実施例５１に記載の手順に続いて、表４に列記の化合物を調製した：
【０１９０】
【化３７】
2010530418.tif 000043
【０１９１】
【表４】
2010530418.tif 000044
【０１９２】
中間体２０
【０１９３】
【化３８】
2010530418.tif 000045
【０１９４】
５−（クロロメチル）−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１７に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７２．０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
中間体２１
【０１９６】
【化３９】
2010530418.tif 000046
【０１９７】
５−（アジドメチル）−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１８に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７８．９（Ｍ＋１）。
【０１９８】
中間体２２
【０１９９】
【化４０】
2010530418.tif 000047
【０２００】
５−（アミノメチル）−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１９に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５３．０（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例５７
【０２０２】
【化４１】
2010530418.tif 000048
【０２０３】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例５０に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０４】
中間体２３
【０２０５】
【化４２】
2010530418.tif 000049
【０２０６】
Ｎ−｛［３−（５−アミノピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（１５４ｍｇ、実施例５７）の１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中混合物に、５０ｍｇの炭素上のパラジウム（１０％の湿分）を添加した。混合物を水素バルーン下で４０℃で１５時間撹拌した。試料を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅの小プラグに通してメタノールにより溶出させて濾過した。溶出剤を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、６カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（１２２ｍｇ、８４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１１．１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例５８
【０２０８】
【化４３】
2010530418.tif 000050
【０２０９】
Ｎ−｛６−［５−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−３−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−｛［３−（５−アミノピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、中間体２３）およびジイソプロピルエチルアミン（７μｌ）の４ｍｌのジクロロメタン中溶液に、塩化ピコリノイル（３ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。試料をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  １２Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて直接精製し、４カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持して表題化合物（４ｍｇ、３４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７，７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１０】
実施例５８に記載の手順に続いて、表５に列記の化合物を調製した：
【０２１１】
【化４４】
2010530418.tif 000051
【０２１２】
【表５】
2010530418.tif 000052
【０２１３】
中間体２４
【０２１４】
【化４５】
2010530418.tif 000053
【０２１５】
５−（クロロメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１７に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２９５．０（Ｍ＋１）。
【０２１６】
中間体２５
【０２１７】
【化４６】
2010530418.tif 000054
【０２１８】
５−（アジドメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１８に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０１．９（Ｍ＋１）。
【０２１９】
中間体２６
【０２２０】
【化４７】
2010530418.tif 000055
【０２２１】
５−（アミノメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１９に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７６．０（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例６４
【０２２３】
【化４８】
2010530418.tif 000056
【０２２４】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛５−メチル−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例５０に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２５】
中間体２７
【０２２６】
【化４９】
2010530418.tif 000057
【０２２７】
５−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（４０１ｍｇ、６０％分散液）の５０ｍｌのジメチルホルムアミド中混合物に、５−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．００ｇ、中間体１６）を添加し、次いで４−メトキシベンジルクロリド（１．０５ｇ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムを、３ｍｌのメタノールの添加によりクエンチした。次いで、試料をＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラムに移し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（６カラム容量にわたる。）ヘキサン中５０％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、５０％の酢酸エチル（２カラム容量）において維持して表題化合物（１．４１ｇ、７８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７１．９（Ｍ＋２）。
【０２２８】
中間体２８
【０２２９】
【化５０】
2010530418.tif 000058
【０２３０】
５−（アジドメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１８に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７７．０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
中間体２９
【０２３２】
【化５１】
2010530418.tif 000059
【０２３３】
５−（アミノメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１９に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５１．０（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例６５
【０２３５】
【化５２】
2010530418.tif 000060
【０２３６】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例５０に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｂｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３７】
中間体３０
【０２３８】
【化５３】
2010530418.tif 000061
【０２３９】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（５９８ｍｇ、実施例６５）の１８．０ｍｌのアセトニトリルおよび６．０ｍｌの水中溶液に、１．５２ｇの硝酸セリウムアンモニウムを添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を１０ｍｌのジクロロメタン中で溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、ヘキサン中０％の酢酸エチル（１カラム容量）、次いで（１０カラム容量にわたる。）ヘキサン中１００％の酢酸エチルへの勾配により溶出させて精製し、２カラム容量の１００％の酢酸エチルにおいて維持してすべての不純物を除去した。次いで、カラムをメタノール（５カラム容量）によりフラッシュして表題化合物（２４２ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１９．１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例６６
【０２４１】
【化５４】
2010530418.tif 000062
【０２４２】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛５−メチル−２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）ベンズアミド
水素化ナトリウム（９ｍｇ、６０％分散液）の５ｍｌのジメチルホルムアミド中混合物に、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］ベンズアミド（３１ｍｇ、実施例６５）を添加し、次いで２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１４ｍｇ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムを１ｍｌのメタノールの添加によりクエンチした。次いで、試料をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム上での質量指向（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣを介し、水（０．０１％のＴＦＡ）中１０％のアセトニトリルから水（０．０１％のＴＦＡ）中６０％のアセトニトリルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２５ｍｇ、５９％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４３】
中間体３１
【０２４４】
【化５５】
2010530418.tif 000063
【０２４５】
３−（２−ブロモベンジル）−５−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体２７に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
中間体３２
【０２４７】
【化５６】
2010530418.tif 000064
【０２４８】
５−（アジドメチル）−３−（２−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１８に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２７．０（Ｍ＋１）。
【０２４９】
中間体３３
【０２５０】
【化５７】
2010530418.tif 000065
【０２５１】
５−（アミノメチル）−３−（２−ブロモベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、中間体１９に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３００．９（Ｍ＋１）。
【０２５２】
中間体３４
【０２５３】
【化５８】
2010530418.tif 000066
【０２５４】
Ｎ−｛［３−（２−ブロモベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例５０に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８９．０（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例６７
【０２５６】
【化５９】
2010530418.tif 000067
【０２５７】
Ｎ−［（３−｛［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例５１に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）７２１．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例６７に記載の手順に続いて、表６に列記の化合物を調製した：
【０２５９】
【化６０】
2010530418.tif 000068
【０２６０】
【表６】
2010530418.tif 000069
【０２６１】
中間体３５
【０２６２】
【化６１】
2010530418.tif 000070
【０２６３】
メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
段階Ａ．３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル
熱電対、撹拌パドルおよび窒素ラインを備えた５ｌの３首丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（９５ｇ）および氷酢酸（３．３ｌ）を添加した。次いで、亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、水（１０ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。酢酸エチル（１０ｌ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（４ｌ）により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して９６．９ｇの所望生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４３．０（Ｍ＋）。
【０２６４】
段階Ｂ．３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
撹拌パドル、熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプター、ならびにセプタムによりキャップした添加漏斗を備えた２２ｌの３首丸底フラスコに、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（９６．９ｇ、段階Ａ）のメタノール（１４ｌ）中混合物を添加した。この混合物に、塩化鉄（ＩＩＩ）（９．３ｇ）および活性炭（３８ｇ、Ｄａｒｃｏ６−６０、１００メッシュ粉末）を添加した。混合物を加熱還流（６５℃）し、この温度で１５分間撹拌した。ヒドラジン（８０ｍｌ）を還流混合物に添加漏斗を介して滴加した。添加を完了させてから、混合物を還流しながら２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、Ｃｅｌｉｔｅに通してメタノールにより洗浄して濾過し、赤色油状物に濃縮した。３００ｍｌの酢酸および７００ｍｌのメタノールの混合物を添加し、混合物を再度濃縮し、次いで８００ｍｌのトルエンにより２回共濃縮した。残留物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ、１．５ｋｇカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、３カラム容量のヘキサン中３０％の酢酸エチル、次いで６カラム容量にわたる３０％から６０％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配、次いで２カラム容量のヘキサン中６０％の酢酸エチルにより溶出させて精製して４０ｇ（５５％）の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１４．９（Ｍ＋１）。
【０２６５】
段階Ｃ．メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた３ｌ丸底フラスコに、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド（３７．３ｇ）および３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４０ｇ、段階Ｂ）のジオキサン（６７５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空中で除去した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．８ｇ）およびトルエン（２．５ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、新たな５ｌのフラスコに移し、褐色固体に濃縮した。粗製生成物をメタノールにより粉砕して５５．５ｇ（８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
中間体３６
【０２６７】
【化６２】
2010530418.tif 000071
【０２６８】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
段階Ａ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌パドル、窒素により覆った凝縮器および熱電対を備えた５ｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（５５．５ｇ、中間体３５）トルエン（２ｌ）、水（３７５ｍｌ）、エタノール（１５０ｍｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）およびイソプレニルボロン酸（８３．４ｇ、中間体３７）を添加した。混合物を窒素により３回パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｇ）を添加し、混合物を窒素により３回パージした。混合物を加熱還流（９１℃）し、この温度で一晩加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、生成物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させ、３ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１ｌ）によりリンスした。残留溶媒を真空中で除去した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．１（Ｍ＋１）。
【０２６９】
段階Ｂ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
５ガロンの反応容器に、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．６ｇ、段階Ａ）、テトラヒドロフラン（４ｌ）および１０％の炭素上のパラジウム（８ｇ）を添加した。反応混合物を１０ｐｓｉの水素下で６０℃に３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅに通してジクロロメタンにより十分洗浄して濾過した。溶出剤を真空中で濃縮することにより、４０．５ｇ（９９％）の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋）。
【０２７０】
段階Ｃ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた５ｌの丸底フラスコに、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．５ｇ、段階Ｂ）、テトラヒドロフラン（１．２５ｌ）、メタノール（６３０ｍｌ）、水（３１５ｍｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０．７ｇ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濃密なスラリーに濃縮した。１ＮのＨＣｌ（３．２ｌ）を添加し、オフホワイト色固体を形成させた。混合物を５分間撹拌し、次いで水（２×５００ｍｌ）により洗浄して濾過した。固体を２ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１ｌ）から濃縮し、次いで真空中で乾燥させた。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４６（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７１】
中間体３７
【０２７２】
【化６３】
2010530418.tif 000072
【０２７３】
イソプレニルボロン酸
撹拌パドル、セプタムによりキャップした添加漏斗、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた１２ｌの３首丸底フラスコに、ホウ酸トリメチル（４０５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．４ｌ）を添加した。この溶液に、臭化イソプレニルマグネシウム（２．４ｌのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を、氷水浴を使用して温度を３０℃未満に保持して添加漏斗を介して添加した。添加を完了させてから、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（４ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。エーテル（４ｌ）を添加し、層を分離し、水層をエーテル（２ｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、温度を３０℃未満に保持して真空中で濃縮して１９７．３ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；５．６３（ほぼｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１．８７（ほぼｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７４】
中間体３８
【０２７５】
【化６４】
2010530418.tif 000073
【０２７６】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順により４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体３６）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４８９．３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９１０ｍｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中溶液に、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を７５ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムの添加により塩基性化し、７５ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。固体を両層から濾過し、真空中で乾燥させて表題化合物（６５５ｍｇ、９０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３８９．９（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例７９
【０２７９】
【化６５】
2010530418.tif 000074
【０２８０】
Ｎ−｛［１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（７８ｍｇ）の２ｍｌのメタノール中溶液に、５５８μｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｇの１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを添加した。溶液をマイクロ波を介して１５０℃に３０分間加熱し、冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍカラム上でのカラムクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで６カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（７５ｍｇ、６８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５９．０（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．９，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８１】
実施例７９に記載の手順に続いて、表９に列記の化合物を調製した：
【０２８２】
【化６６】
2010530418.tif 000075
【０２８３】
【表７】
2010530418.tif 000076
【０２８４】
中間体３９
【０２８５】
【化６７】
2010530418.tif 000077
【０２８６】
１−［（３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミン
炭酸カリウム（８３０ｍｇ）の２０ｍｌのイソプロパノール中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］カルバメート（６０１ｍｇ）を添加し、次いで２，４−ジブロモピリミジン（１．４２ｇ）を添加した。この混合物を８時間加熱還流し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望生成物への完全な変換を示した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り、シリカゲルの小プラグに通して濾過した。溶出剤を真空中で濃縮し、次いで５０ｍｌのジクロロメタン中で溶解させ、これに２５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。この混合物を４０℃に３０分間加熱した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残留物を６０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性にした。これに、６０ｍｌの酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を別の６０ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５６．９（Ｍ＋２）。
【０２８７】
中間体４０
【０２８８】
【化６８】
2010530418.tif 000078
【０２８９】
１−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メタンアミン
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］カルバメートから出発して中間体３９に記載の手順と同様の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５６．９（Ｍ＋２）。
【０２９０】
実施例８４
【０２９１】
【化６９】
2010530418.tif 000079
【０２９２】
Ｎ−｛［（３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４６．０（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８９，（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９３】
実施例８５
【０２９４】
【化７０】
2010530418.tif 000080
【０２９５】
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順と同様の手順において調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４６．０（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８９，（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９６】
実施例８６
【０２９７】
【化７１】
2010530418.tif 000081
【０２９８】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（３Ｒ）−１−［５−（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
炭酸ナトリウム（１００μｌ、２Ｍ水性）、（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸（３９ｍｇ）およびＮ−｛［（３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８４、２７ｍｇ）を、トルエン（２．１ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１５０℃に２５分間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量のヘキサン中１００％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（２６ｍｇ、８４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１４．６（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９１，（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９９】
実施例８７
【０３００】
【化７２】
2010530418.tif 000082
【０３０１】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛（３Ｓ）−１−［５−（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝メチル）ベンズアミド
炭酸ナトリウム（１００μｌ、２Ｍ水性）、（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸（３９ｍｇ）およびＮ−｛［（３Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例８５、２７ｍｇ）を、トルエン（２．１ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を介して１５０℃に２５分間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（２３ｍｇ、７４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１４．６（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９１，（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０２】
実施例８８
【０３０３】
【化７３】
2010530418.tif 000083
【０３０４】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２、６７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中懸濁液を、室温で５分間撹拌し、次いで（４Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍｌのジクロロメタンにより希釈した。相を分離し、水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（５１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、４５．１％の収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１７．２（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０５】
実施例８９および９０
【０３０６】
【化７４】
2010530418.tif 000084
【０３０７】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドおよび４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミド（実施例８８、３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中０℃溶液に、水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでヨードメタン（１０μｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から５０％のメタノールの勾配により溶出させて精製して表題化合物の混合物を得た。この混合物を１０００μｍプレート上での分取薄層クロマトグラフィーにより９５：５のジクロロメタン−メタノールにより溶出させてさらに精製してモノメチル化表題化合物（２．５ｍｇ、４．７１μｍｏｌ、８．１１％の収率）およびジメチル化表題化合物（７．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２３．７１％の収率）を得た。
【０３０８】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝ベンズアミドについてのデータ：質量スペクトル（ＥＳＩ）５３１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０９】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミドについてのデータ：質量スペクトル（ＥＳＩ）５４５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【国際調査報告】
2010530418.tif 000109