(57)【要約】  本発明は、療法において有用な、特にステロイドホルモン依存性疾患、有利には１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）、例えば１７β−ＨＳＤ１型、２型もしくは３型の酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療及び／又は予防において使用するための一般式（Ｉ）の新規のエストラトリエン−トリアゾールに関する。
2010503718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010503718.tif 000080
［式中、
Ａは、Ｎを表し、かつＢは、Ｃを表すか、又はＡは、Ｃを表し、かつＢは、Ｎを表し、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、その式中、Ａは、Ｎを表し、かつＢは、Ｃを表し、かつ式（Ｉｘ）
【化２】
2010503718.tif 000081
で示され、その式中のＲ1、Ｒ2及びＲ7が請求項１に定義されるものである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、その式中、Ａは、Ｃを表し、かつＢは、Ｎを表し、かつ式（Ｉｙ）
【化３】
2010503718.tif 000082
で示され、その式中のＲ1、Ｒ2及びＲ7が請求項１に定義されるものである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、ｎが、２、３、４、５もしくは６を表す化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、その式中、ｎが、２、３、４もしくは６を表す化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、その式中、ｎが、３もしくは４を表す化合物。
【請求項７】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｘ及びＹが、個々にＦを表す化合物。
【請求項８】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｘ及びＹが、一緒になって＝Ｏを表す化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1が、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−フェニルもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルからなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1が、−Ｈ、−メチルもしくは−ベンジルからなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、Ｒ7が、−Ｈである化合物。
【請求項１２】
請求項１から２までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示され、式（Ｉａ）
【化４】
2010503718.tif 000083
を有する光学的に純粋なエナンチオマーであって、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7が請求項１に定義されるものである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１から２までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示され、式（Ｉｂ）
【化５】
2010503718.tif 000084
を有する光学的に純粋なエナンチオマーであって、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7が請求項１に定義されるものである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示され、式（Ｉｃ）
【化６】
2010503718.tif 000085
を有する光学的に純粋なエナンチオマーであって、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7が請求項１に定義されるものである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示され、式（Ｉｄ）
【化７】
2010503718.tif 000086
を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ2が、以下の（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4もしくは−Ｒ6によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部及び−Ｒ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル
からなる群から選択され、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシルによって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又はＲ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の６員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつＲ6は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシルによって置換されている化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、式中、Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5によって置換されており、前記置換基の数は、前記の−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部及び−ＮＲ4Ｒ5部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でアリール部は、フェニル、ベンジルもしくはナフチルであり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０もしくは１であり、かつ場合により、−Ｒ6によって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4及び−Ｒ6によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部もしくは−Ｒ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジル、ピリル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、アゼパニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、かつシクロヘテロアルキル部は、場合により、−ＯＲ4もしくは−Ｒ6によって置換されている；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びフェニル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシル部によって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の６員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシル部によって置換されている
からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、式中、Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ベンゼンスルホニルオキシ、ベンジル−メチルアミノ、シクロヘキシル、ジメチルアミノ、ジオキソチオモルホリン−４−イル、ホルミル、ヒドロキシル、メトキシもしくはフェニルによって置換されている；
（ｂ）フェニルもしくはナフチル、それらは、場合により、カルボニトリル、ジメチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、ニトロ、トリハロメトキシ、トリハロメチル又は１もしくは２個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フリ−２−イル、フリ−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルもしくはイミダゾール−４−イル、それらは、場合により、メチルによって置換されている；
（ｄ）シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、それらは、場合により、ヒドロキシルで置換されている；
（ｅ）アセチル；
その際、それぞれのハロゲンは、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒからなる群から無関係に選択される
からなる群から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８までのいずれか１項に記載の化合物であって、
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−シクロヘキシルメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−シクロヘキシルメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−｛１−［３−（３−メトキシ−１５β−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
１５β−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン、及び
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−オール
からなる群から選択される化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
【請求項２０】
医薬品として使用するための、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から１９までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬理学的に有効な量と、慣用の助剤及び／又は担体とを含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から１９までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、ヒトもしくは哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のために用いる使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が、悪性であり、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大からなる群から選択される使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記の悪性の疾病もしくは疾患が、癌組織サンプル内で検出可能なレベルの１７β−ＨＳＤ１発現によって特徴付けられる使用。
【請求項２６】
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が乳癌であり、かつ哺乳動物がヒトの閉経後の女性である使用。
【請求項２７】
請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が良性であり、かつ子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋症、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全からなる群から選択される使用。
【請求項２８】
請求項２２から２７までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ヒトが閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用。
【請求項２９】
請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項３０】
請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、前立腺癌、前立腺痛、良性前立腺肥大、排尿機能障害、下部尿路症候群、前立腺炎、ニキビ、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される。
【請求項３１】
請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、全身的に又は組織特異的に、内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲンの濃度を低下させる必要があるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、扁平上皮細胞癌、大腸癌、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、認知機能不全、老人性痴呆、アルツハイマー病、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、１型糖尿病及び２型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、皮膚の皺、湿疹、組織創傷、全身性エリトマトーデス、移植片対宿主の疾病、移植後の器官拒絶、白内障及び喘息からなる群から選択される使用。
【請求項３３】
一般式（Ｉｘ）
【化８】
2010503718.tif 000087
［式中、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式（ＸＩＩ）
【化９】
2010503718.tif 000088
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ7及びｎは、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、式Ａ
【化１０】
2010503718.tif 000089
［式中、Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］の末端アルキンとの銅触媒によるカップリングによって反応させることを特徴とし、その際、酸化状態０、ＩもしくはＩＩを有する銅源からなる群から選択される種々の銅源が使用され、かつ前記保護基が、カップリング反応後に、前記に定義したのと同じ意味を有するＲ1で置き換えられる製造方法。
【請求項３４】
構造式（Ｉｃ）
【化１１】
2010503718.tif 000090
［式中、
Ａは、Ｃを表し、かつＢは、Ｎを表し、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ｄ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ｄ）−Ｈ；
（ｅ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｆ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ｇ）〜（ｌ）からなる群から選択される：
（ｇ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｈ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｉ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｊ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｋ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｌ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ｅ）〜（ｈ）からなる群から選択される：
（ｅ）Ｈ；
（ｆ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式（ＸＸＸＩＩ−Ｉａ）
【化１２】
2010503718.tif 000091
［式中、Ｒ7及びｎは、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、式Ｂ
【化１３】
2010503718.tif 000092
［式中、
Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］のハロゲン化物とＣｕ（Ｉ）触媒によるカップリングによって反応させることを特徴とし、Ｃ17ケト基の随意の修飾によりＸ，ＹがＦである式（Ｉｃ）の化合物が得られ、かつ前記保護基が、カップリング反応後に、前記に定義したのと同じ意味を有するＲ1で置き換えられる製造方法。
【請求項３５】
構造式（Ｉｄ）
【化１４】
2010503718.tif 000093
［式中、
Ａは、Ｃを表し、かつＢは、Ｎを表し、
ｎは、３もしくは４を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ｇ）〜（ｉ）からなる群から選択される：
（ｇ）−Ｈ；
（ｈ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｉ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ｍ）〜（ｒ）からなる群から選択される：
（ｍ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｎ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｏ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｐ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｑ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｒ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ｉ）〜（ｌ）からなる群から選択される：
（ｉ）Ｈ；
（ｊ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｋ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｌ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］で示される本発明の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式（ＸＸＸＩＩ−Ｉｂ）
【化１５】
2010503718.tif 000094
［式中、Ｒ7は、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、式Ｃ
【化１６】
2010503718.tif 000095
［式中、Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］のトリアゾールアリル化合物と反応させることを特徴とし、Ｃ17ケト基の随意の修飾によりＸ，ＹがＦである式（Ｉｄ）の化合物が得られ、かつ前記保護基が、カップリング反応後に、前記に定義したのと同じ意味を有するＲ1で置き換えられる製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素の、有利には１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの１型（１７β−ＨＳＤ１）、２型（１７β−ＨＳＤ２）又は３型（１７β−ＨＳＤ３）の酵素の阻害性化合物である新規のエストラトリエン−トリアゾール誘導体並びにこれらの化合物の塩、これらの化合物を含有する製剤、及びこれらの化合物の製造方法に関する。更に、本発明は、前記のエストラトリエン−トリアゾール誘導体の治療的使用、特にステロイドホルモン依存性疾病もしくは疾患、例えば１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、特に１７β−ＨＳＤ１型酵素の阻害を必要とする及び／又は内因性の１７β−エステラジオール及び／又はテストステロン濃度の調節を必要とするステロイドホルモン依存性疾病もしくは疾患の治療もしくは予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
本願で発明の背景を明確にし、かつ特に実施に関連した付加的な詳細事項を提供するために使用される文献並びに他の材料は、参照をもって開示されたものとする。
【０００３】
哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ類）は、雄及び雌の性ホルモン生合成において最終工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）もしくはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素である。これらの酵素は、不活性の１７−ケト−ステロイド類を、それらの活性な１７β−ヒドロキシ形へと変換するか、又は１７β−ヒドロキシ形の１７−ケト−ステロイドへの酸化を触媒する。両方のエステロゲンとアンドロゲンは、それらの受容体に対して各１７β−ヒドロキシ形において最も高い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御において必須の役割を担う。
【０００４】
現在では、１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーの１０種のヒトメンバーが記載されている（１型ないし５型、７型、８型、１０型、１１型及び１２型）。ヒトの１７β−ＨＳＤファミリーのメンバーは、その一次構造において３０％未満の類似性を共有する。１７β−ＨＳＤ類は、区別されるが、場合により重複したパターンで表現される。種々の型の１７β−ＨＳＤ類は、またその基質特異性及び補因子特異性の点で異なる。培養内のインタクトな細胞においては、１７β−ＨＳＤ類は、一方向で反応を触媒する：１型、３型、５型及び７型は、補因子としてＮＡＤＰ（Ｈ）を使用し、かつ還元反応（活性化）を触媒するが、その一方で、２型、４型、８型及び１０型は、ＮＡＤ（Ｈ）を補因子として使用して酸化反応（不活性化）を触媒する［例えばＬａｂｒｉｅ他（２０００）1を参照のこと］。
【０００５】
それらの性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御における必須の役割のため、１７β−ＨＤＳ類は、エステロゲン感受性の病理（例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌及び子宮内膜癌など）及びアンドロゲン感受性の病理（例えば前立腺癌、良性前立腺肥大症、ニキビ、多毛症など）の発生と進展に関与することがある。更に、１７β−ＨＳＤの多くの型は、特定のヒトの疾患の病理に関与していることが示されている。例えば、１７β−ＨＳＤ３は、偽性半陰陽の発生に関与することが知られており、１７β−ＨＳＤ８は、腎嚢胞に役割を担い、かつ１７β−ＨＳＤ４は、二元機能酵素不全の発生に関連している。従って、１７β−ＨＳＤ類の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性の疾病の治療は、場合により強力で特異的な抗エストロゲン及び抗アンドロゲンと組み合わせて提案されている［Ｌａｂｒｉｅ Ｆ他（１９９７）2］。
【０００６】
それぞれの型の１７β−ＨＳＤが選択的基質親和性、インタクトな細胞における方向性（還元性もしくは酸化性）の活性及び特定の組織分布を有するという事実のため、薬剤作用の選択性は、特定の１７β−ＨＳＤイソ酵素を標的にすることによって達成できた。特定の１７β−ＨＳＤ類の個別の調節によって、種々の標的組織におけるエストロゲン及びアンドロゲンの局部濃度とパラクリン濃度に影響を与えることができるどころか、それを制御することができる。
【０００７】
１７β−ＨＳＤファミリーの最も特性決定がなされたメンバーは、１型の１７β−ＨＳＤ［ＥＣ１．１．１．６２］である。この酵素は、種々の機能性状態で（例えばリガンド及び／又は補因子を伴って及び伴わずに）結晶化させることができた。その１７β−ＨＳＤ１酵素は、インビトロにおいて、エストロン（Ｅ１）及びエストラジオール（Ｅ２）との間の還元と酸化を触媒する。しかしながら、生理学的なインビボの条件下では、該酵素は、エストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）への還元的反応しか触媒しない。１７β−ＨＳＤ１は、種々のホルモン依存性組織、例えば胎盤、乳腺組織又は子宮組織及び子宮内膜組織のそれぞれで発現されることが判明した。
【０００８】
エストラジオールそれ自体は、特にかなり活性が低いエストロンとの比較において、非常に強力なホルモンであり、該ホルモンは、種々の遺伝子の発現を、核エストロゲン受容体への結合によって調節し、かつ標的細胞の増殖及び分化に必須の役割を担う。生理学的な並びに病理学的な細胞増殖は、エストラジオール依存性であることがある。特に、多くの乳癌細胞は、局所区的に高められたエストラジオール濃度によって刺激される。更に、良性の病理、例えば子宮内膜症、子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、腺筋症、月経過多、子宮出血及び月経困難症の発生もしくは経過は、かなり高いエストラジオール水準の存在に依存している。
【０００９】
子宮内膜症は、十分に知られた婦人科疾患であり、妊娠可能な年齢の女性の１０〜１５％が罹患している。これは、子宮腔外で生存可能な子宮内膜腺細胞及びストローマ細胞の存在として定義された良性の疾病である。それは、骨盤領域で最も頻繁に見出される。子宮内膜症を発症している女性の場合、逆行性月経（最も考えられる機構）により腹腔に入り込んだ子宮内膜細胞は、腹腔内層に癒着及び侵入する能力を有しており、次いで移植及び成長しうる。この移植物は、子宮内の子宮内膜と同様に月経周期のステロイドホルモンに反応する。湿潤する病巣及びその体を出ることができないこれらの病巣からの血液は、組織周辺の炎症を惹起する。子宮内膜症の最も一般的な症状は、一次性月経困難症もしくは後天性月経困難症、異常性感症及び（慢性）骨盤痛、特に月経期前と月経期中の骨盤痛である。更なる症状は、排尿障害、尿道閉塞及び／又は膀胱浸潤に副次的な様々な泌尿生殖器症状、疼痛性排便、直腸圧力、便意切迫及び腸閉塞、出血異常、例えば月経過多もしくは子宮出血、不妊症、一次もしくは二次の反復自然流産を含むことができる。これらの症状の発生は、病巣の程度には関係しない。重度の子宮内膜症を罹患し、無症状である女性が存在する一方で、軽度な子宮内膜症を罹患し、重篤な痛みを有する女性も存在する。今までのところ、子宮内膜症を診断するための、信頼できる非侵襲的検査は存在しない。この疾病を診断するためには、腹腔鏡検査を実施しなければならない。子宮内膜症は、アメリカ不妊学会（ＡＦＳ）により示された４つの病期により分類されている。子宮内膜症の位置及び程度に応じて、Ｉ期は、最も軽度の疾病に相当するのに対して、ＩＶ期は重篤である。子宮内膜症は、不妊症の女性の５０％までに見出される。しかしながら、現在のところ軽度の子宮内膜症と不妊症との因果関係は証明されていない。中程度から重度な子宮内膜症は、卵管の損傷及び癒着を惹起し、それが不妊症をもたらすことがある。子宮内膜症の治療の目的は、鎮痛、子宮内膜組織の消散及び（所望により）受胎能の回復である。一般的な２種の治療は、手術、若しくは抗炎症及び／又はホルモン療法若しくはこれらの併用である。
【００１０】
子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、良性クローン性腫瘍は、ヒトの子宮の平滑筋細胞から生ずる。それらは、女性の２５％までにおいて臨床的に見受けられ、子宮摘出についての唯一の最も一般的な適応症である。それらは、延長されかつ重度の月経出血、骨盤圧と、疼痛、尿の問題と、稀なケースでは、生殖機能不全を含んで高い再発率をもたらす。筋腫の病態生理学は、あまりよく理解されていない。筋腫は、粘膜下で（子宮内膜下）、壁内で（子宮筋層内）、そして漿膜下で（子宮の漿膜区分から突出して）見出されるが、ほとんどがこれらの３種の異なるタイプの混合形である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在は、Ｔａｍａｙａ他［１９８５］3によって研究されている。彼らは、エストロゲン受容体の、プロゲステロン受容体及びアンドロゲン受容体の水準と比較した比率が、筋腫において相応の正常な子宮筋層におけるよりも高いことを実証した。長い間、手術が、筋腫のための主要な処置であった。更に、筋腫の治療に提案された医学療法は、アンドロジェニックステロイド類であるダナゾールもしくはゲストリノン、ＧｎＲＨアゴニスト類及びプロゲストゲン類などの様々なステロイドの投与を含み、その際、その投与は、しばしば様々な深刻な副作用に関連する。
【００１１】
機能不全性子宮出血疾患（機能不全性もしくは異常性の子宮出血、不正子宮出血及び月経過多、過多月経）は、子宮内の器官変化（例えば子宮内膜癌、筋腫、ポリープなど）、全身性凝血障害もしくは病的妊娠（例えば子宮外妊娠、切迫流産）の危険性がない病的出血の形態である［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ，１９８２］。正常な月経の間の平均的な失血は、約３０ｍｌであり、その期間は平均して５日間に及ぶ。その失血が８０ｍｌを超えると、病的であると分類される。不正子宮出血は、痛みを伴うか伴わなず、かつ月経もしくは周期に結びつけることができない出血として定義される。それが７日間に及ぶと、失血はしばしば８０ｍｌを超える。月経過多は、痛みを伴うか伴わず、通常２７〜２８日おきに起こる月経であり、それは７日間を超えて続くと、大抵の場合に、８０ｍｌを超える高められた失血に関連する。月経過多は、未知の起源の症候群であり、それは婦人科学において最も一般的な問題の一つである。月経過多と指摘された女性の６０％は、５年以内に子宮摘出術を受ける。過多月経は、痛みを伴うか伴わず、通常２７〜２８日おきに４〜５日間にわたり８０ｍｌを超える高められた失血を伴って起こる月経として定義され、時として１５０ｍｌを超える高められた失血に関連するものとして定義されることさえある。機能不全性子宮出血（主に不正子宮出血及び月経過多）の形態は、青年期と閉経期に典型的であり、その際に、卵胞刺激障害、無排卵及び黄体と卵胞の残存を群発させる。機能不全性子宮出血の発生率は高く、生殖可能年齢の女性にとっての婦人科診察に最も頻発する理由の一つをなす。
【００１２】
子宮筋腫、子宮内膜症及び機能不全性子宮出血の治療について上述したあらゆることは、同等に、他の良性の婦人科疾患、とりわけ腺筋症及び月経困難に当てはまる。これらの良性の婦人科疾患は、全てがエストロゲン感受性であり、子宮筋腫、子宮内膜症及び機能不全性子宮出血について上述したのと同等に治療される。しかしながら、利用可能な医薬処置は、同様の主要な欠点に見舞われる、すなわちそれらの処置は、副作用が治療されるべき症状より重度になった場合には中断する必要があり、それらの症状は、その療法中断後に再度現れることとなる。
【００１３】
前記の悪性の及び良性の病理は、全てが１７β−エストラジオールに依存性なので、それぞれの組織における内因性の１７β−エストラジオール濃度の低減は、前記の組織中の１７β−エストラジオール細胞の増殖の減退又は低減をもたらすこととなる。従って、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、筋腫、子宮内膜組織、腺筋腫組織及び子宮内膜組織におけるエストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生の減退のために使用するのに非常に適していると結論づけることができる。優勢的に還元反応を触媒する１７β−ＨＳＤ１に対して選択的インヒビターとして作用する化合物の適用は、低下された細胞内エストラジオール濃度をもたらすこととなる。それというのも、エストロンの活性エストラジオールへの還元的変換は、低減もしくは抑制されるからである。従って、１７β−ＨＳＤ１の可逆的又は不可逆的なインヒビターでさえも、ステロイドホルモン、特に１７β−エストラジオール依存性の疾患もしくは疾病の予防及び／又は治療において重要な役割を担うことがある。更に、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターでさえも、エストラジオール受容体、特にエストロゲン受容体αサブタイプへの拮抗的結合活性を有さないか又はそこへの純粋な拮抗的結合活性しか有さないことが望ましい。それというのも、エストロゲン受容体の拮抗結合は、標的細胞の活性化、ひいては様々な遺伝子の制御によって、標的細胞の増殖及び分化をもたらすこととなるからである。それに対して、エストロゲン受容体のアンタゴニスト、いわゆる抗エストロゲンは、特異的受容体タンパク質に競合的に結合し、こうして内因性エストロゲンがその特異的結合部位に到達するのを抑制する。
【００１４】
現時点では、幾つかの悪性疾病、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大が、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターの投与によって治療できることが記載されている。
【００１５】
更に、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、前記のホルモン依存性癌、特に乳癌の抑制に有用となりうる（例えばＷＯ２００４／０８０２７１号を参照）4。更に、国際特許出願ＷＯ２００３／０１７９７３号5は、選択的エストロゲン酵素モジュレーター（ＳＥＥＭ）を、膣内投与のための薬剤送達運搬体の製造において用いて、良性の婦人科疾患、例えば哺乳動物の雌における子宮内膜症の治療又は防止するための使用を記載している。
【００１６】
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。主に基質又は補因子様コア構造を有するこれらの阻害分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ［２００３］6］に報告されている。
【００１７】
以下の化合物又は化合物クラスは、１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして既に記載されている：例えば、ＴｒｅｍｂｌａｙとＰｏｉｒｉｅｒは、エストラジオール誘導体、１６−［カルバモイル−（ブロモ−メチル）アルキル］−エストラジオールを記載しており、そして前記誘導体を、酵素１７β−ＨＳＤ１によって触媒されるエストラジオール形成の阻害に関して試験している［Ｔｒｅｍｂｌａｙ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９８）］7。Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１７ＨＳＤ１酵素の強力な選択的インヒビターとして、６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体を記載している［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］8。更に、Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１５位で３つの異なる長さ（ｎ＝８、１０又は１２）の長いＮ−ブチル，Ｎ−メチルアルキルアミド側鎖を有する１７β−エストラジオールの新規の誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）］9。同様の化合物は、また欧州特許出願ＥＰ０３６７５７６号10に開示されている。しかしながら、これらの化合物の生物学的活性は、エストロゲン受容体結合親和性、エストロゲン性活性及び抗エストロゲン性活性に関してのみ試験されて［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９６）］11いるが、その１７β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力については試験されていない。更に、ＰｅｌｌｅｔｉｅｒとＰｏｉｒｉｅｒは、種々のブロモ−アルキル側鎖を有する新規の１７β−エストラジオール誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９６）］12。Ｓａｍとその同僚は、ステロイド性Ｄ環の１６α位もしくは１７α位にハロゲン化されたアルキル側鎖を有する幾つかのエストラジオール誘導体であって、１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するものを記載している［Ｓａｍ他（１９９８）］13。更に、幾つかの抗エストロゲン、例えばタモキシフェンが弱い１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するという知見は、抗エストロゲン性でもある強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターを開発できるかもしれないということを示唆している［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］6。前記の既に知られる化合物の幾つかは、また、抗エストロゲン性特性を示す（例えばＰｏｉｒｉｅｒとその同僚［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］によって記載されたエストラジオールの６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体）8。前記の化合物のいずれも、今までに臨床的に使用されていない。
【００１８】
更に、国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５７号14は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ6、Ｃ16及び／又はＣ17の位置に種々の置換基を有する種々のエストロン誘導体を、強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして開示している。幾つかの化合物に関して、ステロイド系１７β−ＨＳＤ１インヒビターをＣ２位で小さい疎水性基で置換することによって、その化合物はほとんどエストロゲン性でなくなり、かつ１７β−ＨＳＤ２よりも１７β−ＨＳＤ１について識別が好ましいことが示された［Ｌａｗｒｅｎｃｅ他（２００５）］15。
【００１９】
国際出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16は、新規の３，１５位で置換された１７β−エストラジオール誘導体であって種々の種類の側鎖をその１５位に有するものを開示しており、それは強力かつ選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである。
【００２０】
強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである追加の化合物は、国際出願ＷＯ２００６／００３０１２号17及びＷＯ２００６／００３０１３号18内に、新規の２位置換されたＤ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び新規の２位置換されたエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの形で開示されている。
【００２１】
種々のＢ環、Ｃ環及びＤ環で置換されたエストラジオールカルボン酸エステルの合成は、Ｌａｂａｒｅｅ他［２００３］19によって記載されている。しかしながら、これらのエステルは、それらのエストロゲン性の可能性について分析されたのみであった。関連の国際特許出願ＷＯ２００４／０８５３４５号20は、−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ側鎖［式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基であって場合により少なくとも１個のハロゲン基で置換されたもの、例えばＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は他の基（例えばＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3又はＣＦ3基）であり、かつｍは、０〜５である］を有する１５α位置換されたエストラジオール化合物を開示している。これらの１５αエストラジオールエステルは、局所的に活性なエストロゲンとして記載され、重大な全身性の作用はない。
【００２２】
更に、国際特許出願ＷＯ２００６／０２７３４７号21は、エストロゲン受容体αサブタイプに対して選択的なエストロゲン受容体活性を有する１５β置換されたエストラジオール誘導体を開示している。
【００２３】
１７β−ＨＳＤファミリーの更によく特性決定されたメンバーは、１７β−ＨＳＤ３型酵素（１７β−ＨＳＤ３）である。１７β−ＨＳＤ３は、他の１７−ＨＳＤ類と比較して独特の特徴を有する：該酵素は、ほぼ専ら精巣で発現されるが、他のイソ酵素は、より広範に幾つかの組織で発現されることが判明している。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲン生合成において決定的な役割を有する。該酵素は、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に変換する。１７β−ＨＳＤ３の生物学的意義は、不可避の生理学的重要性である。１７β−ＨＳＤ３のための遺伝子における突然変異は、胎児精巣で低減されたＴの形成がもたらされ、従って男性偽半陰陽と呼ばれるヒトの半陰陽疾患をもたらすことが判明した［Ｇｅｉｓｓｌｅｒ ＷＭ他［１９９４］22］。
【００２４】
前立腺癌という適応症に関して、原発癌細胞は、増殖、分化及びプログラムされた細胞死の調節におけるアンドロゲン類の応答を若干の期間にわたって維持する。現在では、アンドロゲン遮断は、前立腺癌に利用できる唯一の効果的な全身性ホルモン療法である。１７β−ＨＳＤ３に対する選択的なインヒビターの開発は、アンドロゲン依存性の疾病の治療のための新たな治療的アプローチである［Ｌａｂｒｉｅ他（２０００）］1。更に、Ｏｅｆｅｌｅｉｎ他は、デポー型のＧｎＲＨ類似体は、ほぼ２０％の事例において、男性においてＴの去勢レベルに到達しそこねることを報告した［Ｏｅｆｅｌｅｉｎ ＭＧ＆Ｃｏｒｎｕｍ Ｒ（２０００）］23。前立腺癌を伴う男性に関して内分泌療法に対する応答率を改善するために、精巣の１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することが重要となることがある。前立腺癌の他に、多くの他のアンドロゲン感受性疾病、すなわち発病もしくは進行がアンドロゲン活性によって補助される疾病は、１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することによって治療することができる。これらの疾病は、前立腺痛、良性前立腺肥大、乾癬、ニキビ、脂漏症、多毛症、雄性脱毛症、性的早熟、副腎過形成及び多嚢胞性卵巣症候群を含むが、に限定されるものではない。更に、１７β−ＨＳＤ３が主に精巣中で見出されるという事実を考慮して、強力なインヒビターの開発は、精子形成の遮断に関心が持たれ、かつ男性用避妊薬として関心が持たれることとなる。
【００２５】
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ３酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。これらの阻害性分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］6において報告されている。例えば、米国特許第６，５４１，４６３号24は、１７β−ＨＳＤ３のためのアンドロステロン由来のインヒビターを開示している。これらの誘導体は、並行の固相及び液相の化学によって合成され、これらの化合物の幾つかは、それ自身インヒビターとして使用される酵素の天然の基質であるＡ−ｄｉｏｎｅよりも２〜１８倍も高い阻害活性を示した。更に、国際特許出願ＷＯ０１／４２１８１号25は、その化学構造がフィトエストロゲンであるビオカニンの化学構造に関連するベンジルテトラリン類を１７β−ＨＳＤ３インヒビターとして開示している。更に、国際特許出願ＷＯ９９／４６２７９号26、ＷＯ２００３／０２２８３５号27、ＷＯ２００３／０３３４８７号28、ＷＯ２００４／０４６１１１号29、ＷＯ２００４／０６０４８８号30、ＷＯ２００４／１１０４５９号31、ＷＯ２００５／０３２５２７号32及びＷＯ２００５／０８４２９５号33は、ホルモン感受性疾病の治療のために、１７β−ＨＳＤ３阻害活性を有する化合物を開示している。
【００２６】
ヒトの子宮内膜と胎盤のミクロソームの１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２型もしくは１７β−ＨＳＤ２と呼ばれる）は、発現クローニングによってクローニングされ、それが、酸化のための基質としてアンドロゲンとエストロゲンを使用して等しく活性であることが判明した［Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｓ．（１９９５）］34。組み換え１７β−ＨＳＤ２は、エストラジオール（Ｅ２）、テストステロン（Ｔ）及びデヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの高度に活性な１７β−ヒドロキシステロイド類を、その不活性なケト形へと変換する。更に、該１７β−ＨＳＤ２は、より低い程度で、２０β−ヒドロキシプロゲステロン（２０βＰ）をプロゲステロン（Ｐ）へと変換することもできる。その広範な組織分布は、１７β−ＨＳＤ２の主要な酸化的活性と共に、該酵素が、高度に活性な１７β−ヒドロキシステロイドの不活性化をして、標的組織内で性ホルモン活性を低減させるにあたり必須の役割を担うことがあることを示唆している。Ｄｏｎｇとその同僚は、培養されたヒトの骨芽細胞と骨芽細胞様の骨肉腫細胞ＭＧ６３及びＴＥ８５においては大きな１７β−ＨＳＤ２活性を示すが、ＳａＯＳ−２においてはそれを示さないことを実証している［Ｄｏｎｇ Ｙ他（１９９８）］35。Ｅ１からＥ２へ、ＴからＡへ、そしてＤＨＴからＡへの骨細胞による相互変換の能力は、従って、骨芽細胞及び他のステロイド感受性細胞におけるエストロゲン受容体及びアンドロゲン受容体のための細胞内リガンド供給の局所的な調節に重要なメカニズムである。このステロイドレベルの調節は、以下のものを含む広範な様々な適応症に、骨粗鬆症の予防及び治療のために、卵巣癌、乳癌もしくは子宮内膜癌の治療のために、子宮内膜症の治療のために、前立腺癌の治療のために、及び／又はアンドロゲン依存性の脱毛の治療のために使用することができる。
【００２７】
ステロイド起源の及び非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２酵素の幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。これらの阻害性分子の特性は、文献［レビュー：Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］6において報告されている。更に、国際特許出願ＷＯ０２／２６７０６号36は、非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２インヒビターを開示している。
【００２８】
従って、依然として、前記のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患を、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３及び／又は１７β−ＨＳＤ２の酵素の選択的阻害によって治療及び／又は予防するのに適しているが、一方で、望ましくは、他の１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーのメンバー又は性ステロイド分解もしくは活性化の他の触媒を実質的に阻害することのない化合物の開発が必要とされている。特に、本発明の目的は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターであって、更に、エストロゲン受容体（サブタイプα及びβの両方）に純粋な拮抗的結合親和性を有さないかもしくは僅かに有するに過ぎないものを開発することである。更に、該化合物の高められた代謝安定性は、１７β−ＨＳＤ１酵素に殆ど阻害能力を有さない代謝物への該化合物の変換を抑制するために望ましい。
【００２９】
本発明の要旨
従って、本発明の課題は、１７β−ＨＳＤ１酵素及び／又は１７β−ＨＳＤ２酵素の新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつエストロゲン依存性の疾病及び疾患の治療に適しているものを開発することである。従って、本発明の更なる課題は、１７β−ＨＳＤ３酵素の新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつアンドロゲン依存性の疾病及び疾患の治療に適しているものを開発することである。
【００３０】
ここで、本願に記載されるエストラトリエン−トリアゾール誘導体は、療法において、特にステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患、例えば１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防において有用であることが判明した。特に、式Ｉの化合物は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３及び／又は１７β−ＨＳＤ２の酵素の強力なインヒビターを表し、かつ悪性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌腫、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大の治療及び／又は予防のために有用であるが、良性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血、排尿機能障害、前立腺痛、良性前立腺肥大、乾癬、ニキビ、脂漏症、多毛症、雄性脱毛症、性的早熟、副腎過形成、多嚢胞性卵巣症状群及び／又は下部尿路症状群の治療及び／又は予防のために有用である薬理学的特性を有する。本発明の化合物の有効量で治療及び／又は予防できる更なるエストロゲン依存性の疾病は、骨粗鬆症、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、移植片対宿主及び宿主対移植片の疾病（移植後の器官拒絶）、１型糖尿病及び２型糖尿病、喘息、扁平上皮細胞癌、大腸癌、認知機能不全、老人性痴呆、アルツハイマー病、乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、組織創傷、皮膚の皺及び／又は白内障である。更に、式Ｉの化合物は、骨粗鬆症の予防及び治療のために有用であり、かつ精子形成の遮断に有用であり、かつ男性用避妊薬として有用となることがある。
【００３１】
従って、本発明は、構造式Ｉ
【化１】
2010503718.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｎを表し、かつＢは、Ｃを表すか、又はＡは、Ｃを表し、かつＢは、Ｎを表し、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］を有する化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの使用に関する。
【００３２】
本発明の化合物の生理学的に適合性の塩並びに全ての互変異性体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びそれらの混合物は、該化合物を示す式が特定の立体化学を明示的に示さない限りは、それらもまた本発明の範囲内である。係る異性体は、分別結晶化及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分割技術によって単離することができる。更に、本発明の化合物は、また、同位体標識された化合物及び放射線標識された化合物並びにこれらの化合物の通常使用されるプロドラッグ及び活性の代謝物をも含む。
【００３３】
一実施態様においては、本発明は、式中のＸ及びＹが個別にＦを表す化合物、従って以下の式
【化２】
2010503718.tif 000004
を有する化合物に関する。
【００３４】
選択的な一実施態様においては、本発明は、式中のＸ及びＹが一緒になって＝Ｏを表す化合物、従って以下の式
【化３】
2010503718.tif 000005
を有する化合物に関する。
【００３５】
一実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示され、その式中、ＡがＮを表し、かつＢがＣを表す化合物に関し、その化合物は、式（Ｉｘ）
【化４】
2010503718.tif 000006
を有する。
【００３６】
一実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示され、その式中、ＡがＣを表し、かつＢがＮを表す化合物に関し、その化合物は、式（Ｉｙ）
【化５】
2010503718.tif 000007
を有する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式（Ｉａ）
【化６】
2010503718.tif 000008
で示され、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7がここに定義されるものである光学的に純粋な１５βエナンチオマーである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグに関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（Ｉａ）を有し、その式中、ｎが２、３、４、５もしくは６を表す１５βエナンチオマーに関する。
【００３８】
もう一つの実施態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式（Ｉｂ）
【化７】
2010503718.tif 000009
で示され、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7がここに定義されるものである光学的に純粋な１５αエナンチオマーである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグに関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（Ｉｂ）を有し、その式中、ｎが３を表す１５αエナンチオマーに関する。
【００３９】
もう一つの実施態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式（Ｉｃ）
【化８】
2010503718.tif 000010
で示され、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7がここに定義されるものである光学的に純粋な１５βエナンチオマーである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグに関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（Ｉｂ）を有し、その式中、ｎが３を表す１５βエナンチオマーに関する。
【００４０】
もう一つの実施態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式（Ｉｄ）
【化９】
2010503718.tif 000011
で示され、その式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ7がここに定義されるものである光学的に純粋な１５αエナンチオマーである化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグに関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（Ｉｂ）を有し、その式中、ｎが３もしくは４を表す１５αエナンチオマーに関する。
【００４１】
一実施態様においては、本発明は、式Ｉで示され、以下の
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−シクロヘキシルメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−シクロヘキシルメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−｛３−［４−（３−メチル−ブチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５α−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−｛１−［３−（３−メトキシ−１５β−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
１５β−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−オール
からなる群から選択される化合物及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグに関する。
【００４２】
もう一つの態様によれば、本発明は、構造式Ｉ
【化１０】
2010503718.tif 000012
［式中、
Ａは、Ｎを表し、かつＢは、Ｃを表し、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］で示される本発明の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式ＸＩＩ
【化１１】
2010503718.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ7及びｎは、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、式Ａ
【化１２】
2010503718.tif 000014
［式中、Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］の末端アルキンとの銅触媒によるカップリングによって反応させることを特徴とし、その際、酸化状態０、ＩもしくはＩＩを有する銅源からなる群から選択される種々の銅源が使用される製造方法に関する。
【００４３】
もう一つの態様によれば、本発明は、構造式（Ｉｃ）
【化１３】
2010503718.tif 000015
［式中、
ｎは、１、２、３、４、５もしくは６を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］で示される本発明の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式（ＸＸＸＩＩ−Ｉａ）
【化１４】
2010503718.tif 000016
［式中、Ｒ7及びｎは、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、アジド（ＮａＮ3）の存在下で、式Ｂ
【化１５】
2010503718.tif 000017
［式中、Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］のハロゲン化物とＣｕ（Ｉ）触媒によるカップリングによって反応させることを特徴とし、Ｃ17ケト基の修飾によりＸ，ＹがＦである式（Ｉｃ）の化合物が得られ、かつ前記保護基が、カップリング反応後に、前記に定義したのと同じ意味を有するＲ1で置き換えられる製造方法に関する。
【００４４】
もう一つの態様によれば、本発明は、構造式（Ｉｄ）
【化１６】
2010503718.tif 000018
［式中、
ｎは、３もしくは４を表し、
Ｘ、Ｙは、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹは、一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｈ；
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3もしくは−ＣＯＯＲ3によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部及び−ＣＯＯＲ3部の任意の組み合わせについては１もしくは２である、又は
前記アルキルは、場合により、アリールによって置換されており、その際、アリール部は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
（ｃ）−フェニル、
前記フェニルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−ＣＯＯＲ3もしくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルによって置換されており、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、フェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ3部、−ＳＲ3部、−ＣＯＯＲ3部及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
その際、それぞれのＲ3は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択され、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、前記アリールは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、
Ｒ2は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、−ＯＲ4、−Ｒ6、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイル；
その際、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を含み、その際、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択され、その追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつ
Ｒ6は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、
Ｒ7は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ；
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル部］で示される本発明の化合物及び／又は全ての立体異性体及び／又はそれらの生理学的に適合性の塩及び／又は代謝物及び／又は溶媒和物及び／又はプロドラッグの製造方法において、一般式（ＸＸＸＩＩ−Ｉｂ）
【化１７】
2010503718.tif 000019
［式中、Ｒ7は、前記に定義したのと同じ意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］の化合物を、式Ｃ
【化１８】
2010503718.tif 000020
［式中、Ｒ2は、前記に定義したのと同じ意味を有する］のトリアゾールアリル化合物と反応させることを特徴とし、Ｃ17ケト基の修飾によりＸ，ＹがＦである式（Ｉｄ）の化合物が得られ、かつ前記保護基が、カップリング反応後に、前記に定義したのと同じ意味を有するＲ1で置き換えられる製造方法に関する。
【００４５】
更に、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物に関する。
【００４６】
もう一つの態様においては、この中で定義された式（Ｉ）の化合物の薬理学的有効量と、慣用の助剤及び／又は担体を含有する医薬組成物が記載される。
【００４７】
もう一つの態様によれば、本発明は、ここで定義される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物における、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のために用いる使用に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用に関する。好ましくは、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ＨＳＤ１型、１７β−ＨＳＤ２型もしくは１７β−ＨＳＤ３型の阻害を必要とする疾病もしくは疾患である。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である。選択的に、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
【００４８】
更に、本発明は、また、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素活性、好ましくは１７β−ＨＳＤ１活性、１７β−ＨＳＤ２活性もしくは１７β−ＨＳＤ３活性に関連した状態又は前記酵素の１つの阻害によって治療できる状態を有するヒトなどの哺乳動物を治療する方法において、前記哺乳動物に、前記状態を治療するのに有効な量の本発明の化合物又はそれらの塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。本発明の化合物と組み合わせて、列記された状態の治療で使用される他の医薬品を投与することが検討される。
【００４９】
治療されるべき状態は、これらに制限されないが、悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大を含む。有利には、前記の悪性の疾病もしくは疾患は、癌組織サンプル内での１７β−ＨＳＤ１発現の検出可能なレベルによって特徴付けられる。１７β−ＨＳＤ１発現の検出可能なレベルとは、一定レベルの１７β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡ又は１７β−ＨＳＤ１タンパク質が、慣用の分子生物学的方法、例えばハイブリダイゼーション、ＰＣＲ反応、ノーザンブロットもしくはウェスタンブロットなどによって検出できることを意味する。１７β−ＨＳＤ１発現のための代替的な検出法は、相応の酵素活性の測定である。
【００５０】
本発明の更なる一態様によれば、エストラジオール依存性の疾病は、乳癌であり、かつ哺乳動物は、ヒトの閉経後女性である。
【００５１】
更に、治療されるべき状態は、これらに制限されないが、良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全を含む。
【００５２】
更なる一実施態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を、哺乳動物において、前記の良性の婦人科の疾病もしくは疾患の１つの治療もしくは予防のために用いる使用であって、哺乳動物が、ヒト、有利には女性、最も有利には閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用に関する。
【００５３】
本発明の更なる一態様によれば、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。好ましくは、前記のアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患は、前立腺癌、前立腺痛、良性前立腺肥大、排尿機能障害、下部尿路症状群、ニキビ、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症、性的早熟、副腎過形成、多嚢胞性卵巣症状群及び前立腺炎からなる群から選択される。
【００５４】
本発明の更なる一態様によれば、治療されるべきステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、全身的に又は組織特異的に、内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲンの濃度を低下させる必要があるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
【００５５】
従って、本発明の化合物の有効量で治療できる更なるステロイド依存性の疾病は、扁平上皮細胞癌、大腸癌、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、１型糖尿病及び２型糖尿病、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主及び宿主対移植片の疾病（移植後の器官拒絶）、湿疹、喘息、組織創傷、皮膚の皺及び白内障からなる群から選択される。
【００５６】
付加的に、本発明の化合物は、精子形成の遮断に有用であり、かつ男性用避妊薬として有用となりうる。
【００５７】
更なる一実施態様によれば、本発明の化合物は、認知機能の増強のために、すなわち認知機能不全、例えば老人性痴呆、例えばアルツハイマー病の治療もしくは予防において使用することができる。
【００５８】
開示された化合物は、また、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３の酵素活性の存在もしくは不在のためのスクリーニング用の診断剤（例えば診断キットにおいて又は臨床研究での使用のために）として有用である。
【００５９】
幾つかの利点
本発明の一つの主要な利点は、本発明の化合物が、選択的な１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２もしくは１７β−ＨＳＤ３のインヒビターとして作用しうることである。本発明の化合物のもう一つの利点は、該化合物が、インビボで効力を示すことがあり、かつ哺乳動物、特にヒトにおける治療用途に適しているということである。本発明の化合物の幾つかは、非エストロゲン性の化合物であってよい。ここで、用語"非エストロゲン性"とは、エストロゲン受容体に対してエストロゲン活性を示さない又は実質的にエストロゲン活性を示さないことを意味する。もう一つの利点は、幾つかの化合物が、代謝されることで、ホルモン性の活性を示す又は誘導する化合物になりえないということである。また、本発明の化合物の幾つかは、該化合物が経口的に活性であるという点で好ましい。
【００６０】
発明の詳細な説明
定義
以下の用語は、本発明において有用な化学的組成の種々の成分を記載するために使用される。それらの用語を、以下に定義する：
本願で使用される場合に、用語"含む"及び"包含する"は、ここでは開かれた非限定的な意味で使用される。
【００６１】
語句"化合物"は、ここでは、化合物を示す式が特定の立体化学を明記しない限り、任意の及び全ての異性体（例えばエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、ロートマー及び互変異性体）、ラセミ体又は異性体の任意の混合物、前記の化合物のプロドラッグ及び任意の製剤学的に認容性の塩を意味すると解されるべきである。
【００６２】
複数形が、化合物、塩などに使用される場合に、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【００６３】
用語"１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型"又は短縮して"１７β−ＨＳＤ１"は、酵素ＥＣ１．１．１．６２のために使用され、それはエストロン（Ｅ１）を還元して、生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）にする。
【００６４】
用語"阻害する"及び"阻害"とは、一定の酵素作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する意味を含む。
【００６５】
ここで本発明の化合物に関して使用される用語"１７β−ＨＳＤ１インヒビター"は、１７β−ＨＳＤ１活性を阻害して、例えば１７β−ＨＳＤ１の作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターとして作用しうる。これらの化合物が１７β−ＨＳＤ１活性を阻害する能力は、ヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素を組み換え発現する細胞系統を使用して評価することができる。好適なアッセイプロトコールの詳細は、実施例部に示されている。本発明の化合物は、その１７β−ＨＳＤ１活性の阻害能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有することがある；特に１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、核エストロゲン受容体に対して拮抗活性を有することがあることに留意すべきである。
【００６６】
ここで、本発明の化合物に関して使用される用語"選択的"及び"選択性"は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３の活性を阻害でき、かつこれらの特定のターゲットに対して、他の酵素ターゲットに関するよりも高い阻害値を示す、特に１７β−ＨＳＤ１酵素に関して高い阻害値を示し、かつ核受容体について弱い親和性を有するか又は親和性を有さない、特にＥＲについて弱い親和性を有するか又は親和性を有さない化合物を意味する。有利には、本発明の化合物は、所望のターゲット（例えば１７β−ＨＳＤ１）に対して少なくとも約１００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約１５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【００６７】
用語"置換された"は、特定の基又は部が、１個以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、かつ可能な様々な置換基が提供される場合に、それらの置換基は、無関係に選択され、かつ同じものである必要はない。用語"非置換の"は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語"場合により置換された"は、特定の基が、非置換であるか、又は１個以上の置換基によって置換されていることを意味する。
【００６８】
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、有利には（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置で存在してよく、相応する化合物の式に立体化学が明記されていない限りは、どちらも最も有効である。二重結合での又は環での置換基は、相応の化合物式に立体化学が明記されていない限りは、シス形（＝Ｚ形）又はトランス形（＝Ｅ形）で存在してよい。
【００６９】
式Ｉの化合物は、エストロゲン性ステロイド、例えばエストラジオール：
【化１９】
2010503718.tif 000021
についての天然の立体配置に従って、ステロイドコア構造内に規定の立体化学を有する。
【００７０】
ステロイドコア構造内の立体化学は、常に、相応の化合物式中に示されており、かつ本発明の範囲内では変動しないことが望ましいが、一方で、追加の側鎖を有するステロイドコア中の炭素原子での立体化学と、側鎖自体内の任意の不斉炭素原子の立体化学は、固定されない。従って、用語"式Ｉの化合物"又は"式ＩＩの化合物"などは、また、式内に特定の立体化学が明記されていない限り、示された化合物の立体異性体をも含む。それぞれの式中に示される立体化学は、一般用語"立体異性体"よりも普及している。
【００７１】
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の付加的なキラル炭素原子、すなわちステロイド構造の１５位に側鎖を有する炭素原子を有している。故に、前記化合物は、少なくとも、２つの光学活性な立体異性体の形で又はラセミ化合物として存在していてよい。本発明は、式Ｉのラセミ体混合物と異性体的に純粋な化合物の両方を含む。Ｃ１５位内の置換基の位置は、α又はβで特徴付けられている。本発明によるＣ１５β誘導体は、以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）
【化２０】
2010503718.tif 000022
の化合物によって表現されるが、一方で、本発明によるＣ１５α誘導体は、以下の式（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）
【化２１】
2010503718.tif 000023
の化合物によって表現される。
【００７２】
本発明の化合物は、更に、種々の置換基の性質に依存して、分子上に更なる不斉中心を含んでよい。ある特定の場合には、特定の化合物の２個の芳香族環に隣接する中心結合の周りの回転が制限されているため不斉が存在することもある。全ての異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）は、不斉中心の性質又は前記の回転の制限のいずれかによって、分離された、純粋なもしくは部分的に純化された異性体又はそのラセミ体混合物として、特定の立体化学が、それぞれの化合物を表現する式に明記されていない限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００７３】
用語"ハロゲン"は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子及びヨウ素原子を指す。本発明の内容で好ましいのは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。
【００７４】
用語"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、フッ素原子、臭素原子、塩素及びヨウ素原子からなる群からそれぞれ個別に選択される２個の、３個の及び４個のハロゲン置換基を指す。
【００７５】
本発明の目的のためには、種々の炭化水素含有部の炭素含有量は、その部中の炭素原子の最小数と最大数とを示す接頭語によって示される、すなわち接頭語Ｃi〜Ｃj−は、整数"ｉ"から整数"ｊ"まで炭素原子数が存在することを定義している。従って、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１から４個までの炭素原子を含むアルキル、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体形を指す。
【００７６】
用語"アルキル"は、直鎖状の又は分枝鎖状の、単独のもしくは多重の分枝を有してよい炭化水素基を表し、その際、アルキル基は、接頭部によって示される数の炭素原子を含む。用語Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの基によって例示される。アルキル基又はＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、部分不飽和であってよく、それは、例えばビニル、プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、オクタジエニルなどの基を形成する。
【００７７】
用語"シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル"は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びそれらの異性体形、例えばメチルシクロプロピル、２−もしくは３−メチルシクロブチル、２−もしくは３−メチルシクロペンチルなどを含む。"シクロアルキル"基は、また部分不飽和であってよく、それは、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどの基を形成する。更に、前記のシクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル基で置換された前記の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す用語"シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"は、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル又はシクロヘキセニルエチルなどの基を含む。
【００７８】
用語"Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ"は、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を有する基−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指す。
【００７９】
用語"アミノ"は、基−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、本願で特に定義される残基である。
【００８０】
用語"アミド"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、本願で特に定義される残基である。
【００８１】
用語"アルカノイル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを指す。好ましくは、アルカノイルは、−Ｃ1〜Ｃ8−アルカノイルであり、それは、本願で定義される−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを有する基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを指す。より好ましいアルカノイルは、−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイルであり、それは、本願で定義される−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを有する基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指す。
【００８２】
用語"アシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを指し、それはまた−ＣＯＲとも表記され、その際、Ｒは、本願で特に定義される残基である。
【００８３】
用語"カルボキシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒを指し、それはまた−ＣＯＯＲとも表記され、その際、Ｒは、本願で特に定義される残基である。
【００８４】
用語"アリール"は、６〜１４個の、より有利には６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の炭素環式の基であって、少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である多重縮合環を有する基を指す。有利には、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルあるいはビフェニルである。付加的に、用語"アリール"は、ベンジルを含む。
【００８５】
用語"アリールアルキル"は、無関係に選択された３個までのアリール基で置換されたアルキル基を指す；好ましくは、用語"アリールアルキル"は、"アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"もしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指し、その際、前記アリールは、前記定義のアリール基である。アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、好ましくはベンジル（−ＣＨ2−フェニル）もしくはフェネチル（−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル）である。
【００８６】
用語"シクロヘテロアルキル"は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを有する４員ないし８員の複素環式の環であって、Ｎ原子の数が０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０、１もしくは２であるものを指し、前記系は、飽和、部分不飽和又はヒドロ芳香族であってよく、かつ前記環は、多重縮合環系であって幾つかの環が芳香族であってよいものの一部であってよい。係るシクロヘテロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルなどを含む。係るシクロヘテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はアゼパニルである。シクロヘテロアルキル基は、場合により置換されていてよく、その際、前記置換基は、該シクロヘテロアルキル部の任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合されていてよい。
【００８７】
用語"ヘテロアリール"は、単独の４員ないし８員の環又は６〜１４個の、有利には６〜１０個の環原子を有する多重縮合環であって、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを有する芳香族の炭素環式の基を指し、少なくとも１個の環内において、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、前記基中で、少なくとも１個の複素環式の環は、芳香族である。係る基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンなどを含む。有利には、ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチアゾリルである。
【００８８】
２つの側鎖が単独のＮ上に見られる場合には、それらの側鎖は、そこに結合されるＮを含んで一緒になって、５員、６員、７員もしくは８原子の複素環式の環となってよく、前記環は、飽和であるか、もしくは該環原子間に１個以上の二重結合を有してよく、かつ前記環は、場合によりＮ、ＯもしくはＳからなる群から選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を有してよく、追加のＮ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であるか、又は前記環は、場合により、窒素原子に不加えてスルホキシド部を有し、かつ前記環は、幾つかの環が芳香族であってよい多重縮合された環系の一部であってよいことが述べられる。それぞれの側鎖が結合されるＮを含む係る環系の好ましい例は、
【化２２】
2010503718.tif 000024
を含む。
【００８９】
以下の表は、それらを示す用語と特定の構造基を列記している。
【００９０】
【表１】
2010503718.tif 000025
第１表：  特定の構造基の説明
【００９１】
本願で使用される用語"プロドラッグ"は、本発明の化合物の誘導体、つまり患者へ任意の公知の経路によって投与した後に、化学的過程もしくは生理学的過程を介して薬剤を放出する薬剤前駆物質を表す。本願で使用される場合に、用語"プロドラッグ"は、代謝前駆多物質を含む。プロドラッグは、親薬物分子の利用に対する若干のバリアを克服するために使用される薬物分子の生体可逆性の誘導体である。これらのバリアは、これらに限定されないが、可溶性、透過性、安定性、前全身性代謝及び標的限定を含む（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４37、Ｅｔｔｍａｙｅｒ他［２００４］38、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，［２００４］39を参照のこと）。特に、プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、官能基がインビボで生理学的条件下で開裂しうる付加的な置換基を有し、それにより該化合物の有効成分を放出するもの（例えばプロドラッグは、生理学的ｐＨにするか、酵素の作用によって、所望の薬剤形に変換される）である。前記の化合物のプロドラッグは、また本発明の範囲内である。式（Ｉ）を有する化合物へと代謝されるプロドラッグは、本発明に属している。特に、これは、第一級もしくは第二級のアミノ基又はヒドロキシ基を有する化合物に関連している。係る化合物は有機酸と反応させることで、式（Ｉ）を有する化合物を得ることができ、その際、例えば投与後に容易に除去される付加的な基、例えばこれらに制限されないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドもしくはエナミノンが存在する。
【００９２】
用語"通常の保護基"及び"慣用の保護基"は、ある反応における化学的選択性を得るために、特定の官能基の化学修飾によって分子中に導入される基を指す。保護基の例は、それらに制限されないが、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ジメチルアセタールを含む。
【００９３】
用語"生理学的に適合性の塩"は、生理学的に適合性（すなわち薬理学的に認容性）であり、かつ実質的に本発明の化合物が投与される被験体に対して非毒性である塩形を指す。式Ｉの化合物の生理学的に適合性の塩は、好適な非毒性の有機もしくは無機の酸又は無機塩基から形成される、慣用の化学量論的な酸付加塩もしくは塩基付加塩を含む。例えば塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からの酸付加塩は、有利には、有機酸もしくは無機酸と形成される。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、リン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−もしくは３−グリセロリン酸及び当業者によく知られる他の鉱酸及びカルボン酸である。それらの塩は、有機塩基形と、十分な量の所望の酸とを慣用のように接触させて塩を生成させることで製造される。酸性の置換基を有する化合物は、また、無機塩基もしくは有機塩基と塩を形成することもできる。塩形成のために好適な塩基の例は、これらに制限されないが、無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム）水酸化物並びに水酸化アンモニウム（例えば第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）から誘導されるものを含む。また、検討されるのは、製剤学的に認容性のアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジン及びピロリジンなどと一緒に形成される塩である。ある特定の化合物は、酸性の性質であり、それは例えばカルボキシル基又はフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。フェノールの塩は、酸性化合物と前記の任意の塩基とを、当業者によく知られる手順に従って加熱することによって製造できる。
【００９４】
用語"代謝物"は、ヒトなどの生物学的環境へと導入した後に、式Ｉの化合物の異化作用から誘導される有効化合物を指す。用語"代謝物"は、式Ｉの化合物の一次代謝物並びに二次代謝物を含む。
【００９５】
用語"溶媒和物"は、好適な有機溶剤分子と、式Ｉの化合物の分子もしくはイオンとの会合物に関する。本願で使用する場合には、用語"溶媒和物"は、式Ｉの化合物１分子当たり定義された数の溶媒分子を含む安定な溶媒和物と、式Ｉの化合物１分子当たり可変数の溶媒分子を含むより安定性が低い包接化合物との両方を指す。
【００９６】
用語"組成物"は、特定の成分を特定量で含有する生成物を含み、並びに特定の成分の特定量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に得られる任意の生成物を含むものとする。
【００９７】
本願で使用される表現"有効量"とは、治療されるべき症候及び／又は状態を大きくかつ前向きに変更する（例えば前向きな臨床的応答）のに十分な化合物もしくは組成物の量を意味する。医薬組成物で使用するための有効成分の有効量は、治療される特定の状態、状態の重度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の有効成分、利用される特定の製剤学的に認容性の賦形剤／担体などの要因で、診療する医師の知識と経験の範囲内で変化する。
【００９８】
実施態様（従属請求項及び更なる実施態様）
本発明の化合物及び方法は、本願に幾つかしか開示されていない様々な実施の形態で具体化されうると認められる。当業者には、他の実施態様が存在し、発明の主旨から逸脱しないことは明らかである。このように、記載される実施態様は説明を目的とするものであり、本発明を制限するものとして構成されるべきではない。
【００９９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｘ）もしくは（Ｉｙ）で示され、それらの式中、ｎが２、３、４、５もしくは６を表し、好ましくはｎは２、３、４もしくは６を表し、より好ましくはｎは３もしくは４を表す化合物に関する。
【０１００】
もう一つの実施態様は、前記定義の化合物であって、その式中、Ｒ1が、−、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−フェニルもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルからなる群から、好ましくは−Ｈ、−メチルもしくは−ベンジルから選択される化合物に関する。
【０１０１】
もう一つの実施態様によれば、本発明は、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｘ）もしくは（Ｉｙ）で示され、その式中、Ｘ及びＹが、個別にＦを表すか、又はＸ及びＹが一緒になって＝Ｏを表し、その際、Ｒ7が、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、プロピルもしくは水素（−Ｈ）であり、好ましくはＲ7が、水素である化合物を開示している。
【０１０２】
一実施態様は、本発明の化合物であって、式中、Ｒ2が、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される化合物に関する：
（ａ）−Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部、−ＮＲ4Ｒ5部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
前記アルキルは、場合により、−ＯＲ4、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5によって置換されており、前記置換基の数は、前記の−ＯＲ4部、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ4部及び−ＮＲ4Ｒ5部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；より好ましくは−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、
前記アルキルは、場合により、ベンゼンスルホニルオキシ、ベンジル−メチルアミノ、シクロヘキシル、ジメチルアミノ、ジオキソチオモルホリン−４−イル、ホルミル、ヒドロキシル、メトキシもしくはフェニルによって置換されている；
（ｂ）アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でアリール部は、単環式もしくは二環式であり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；好ましくは、アリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でアリール部は、フェニル、ベンジルもしくはナフチルであり、かつ前記アリール部は、場合により、ハロゲン、カルボニトリル、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、カルボニトリル部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；より好ましくは、フェニルもしくはナフチル、それらは、場合により、カルボニトリル、ジメチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、ニトロ、トリハロメトキシ、トリハロメチル又は１もしくは２個のハロゲンによって置換されている；
（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０、１もしくは２であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、ハロゲン、ニトロ、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＯＲ4もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２、３もしくは４であり、かつ前記のハロゲン部、ニトロ部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部、−ＣＯＯＲ4部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２であり、かつその中でアルキル部は、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている；好ましくは、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でヘテロアリール部は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群から無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１もしくは２であり、かつＯ原子及びＳ原子の数は、それぞれ、０もしくは１であり、かつその中でヘテロアリール部は、場合により、−Ｒ6によって置換されている；より好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フリ−２−イル、フリ−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルもしくはイミダゾール−４−イル、それらは、場合により、メチルによって置換されている；
（ｄ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｒ6、−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＣＯＲ4によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部、−Ｒ6部、−ＮＲ4Ｒ5部及び−ＣＯＲ4部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；好ましくは、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルもしくはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でシクロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4及び−Ｒ6によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部及び−Ｒ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、それらは、場合により、ヒドロキシルで置換されている；
（ｅ）シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、場合により、ハロゲン、−ＯＲ4もしくは−Ｒ6によって置換されており、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３であり、かつ前記のハロゲン部、−ＯＲ4部及び−Ｒ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２である；及びシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、
その中でシクロヘテロアルキル部は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジル、ピリル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、アゼパニル及びテトラヒドロチエニルからなる群から選択され、かつ前記シクロヘテロアルキル部は、場合により、−ＯＲ4もしくは−Ｒ6によって置換されている；
（ｆ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルカノイル、好ましくはアセチル。
【０１０３】
置換基Ｒ2内で、残基Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合により１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されており、かつ前記のアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、そのアリール部において１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されている、又はＲ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の６員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつＲ6は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ場合により、１、２もしくは３個のヒドロキシル部によって置換されている。好ましくは、それぞれのＲ4及びＲ5は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びフェニルもしくはフェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルからなる群から無関係に選択され、前記の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシルによって置換されている、又はＲ4及びＲ5は、それらに結合される窒素原子と一緒になって、環式の６員の環系を形成し、前記環系は、飽和であるか、もしくは環原子間に１個以上の二重結合を含み、かつ前記環は、場合により、窒素原子に加えてスルホキシド部を含み、かつＲ6は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により、１、２もしくは３個のハロゲンによって置換されており、かつ／又は場合によりヒドロキシルによって置換されている。
【０１０４】
投与形及び治療方法
本発明の方法は、第一に、哺乳動物、有利にはヒト及び他の霊長類における、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患、特にエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療を意図しており、その際、前記のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、好ましくは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、有利には１型の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素［ＥＣ１．１．１．６２］の阻害を必要とする。
【０１０５】
該化合物は、経口で、皮膚に、非経口で、注射により、肺内もしくは鼻内の送達によって、又は舌下で、直腸でもしくは膣内で、投与単位製剤において投与することができる。用語"注射により投与される"は、静脈内、動脈内、筋内（例えばデポー注入によって、その際、有効化合物は、該デポーからゆっくりと血中に放出され、そこから標的器官に運ばれる）、腹腔内、皮内、皮下及びクモ膜下での注射並びに点滴技術の使用を含む。皮膚投与は、局所適用又は経皮投与を含んでよい。１種以上の化合物は、１種以上の非毒性の製剤学的に認容性の助剤、例えば賦形剤、アジュバント（例えば緩衝液）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、増量剤、安定剤、酸化防止剤、食品添加物、生物学的利用能向上剤、被覆剤、造粒剤及び崩壊剤、結合剤などと、所望であれば他の有効成分と一緒に存在してよい。
【０１０６】
医薬組成物は、例えば即時放出性の、持続放出性の、拍動放出性の、２段階以上の放出性のデポー又は他の種類の放出製剤として製剤化することができる。
【０１０７】
本発明による医薬組成物の製造は、当該技術分野で知られる方法に従って実施でき、それは以下に詳細に説明される。通常公知で使用される製剤学的に認容性の助剤並びに更なる好適な希釈剤、フレーバー剤、甘味剤、着色剤などは、意図される投与様式並びに、特に使用されるべき有効化合物の特性、例えば可溶性、生物学的利用能などに応じて使用することができる。好適な助剤及び更なる成分は、薬学、化粧業界と関連分野について推奨され、有利にはＦＤＡ承認の欧州薬局方に列記されるもの又は"ＧＲＡＳ"リスト（"一般に安全と認識される物質"（ＧＲＡＳ）である食品添加物のＦＤＡリスト）に挙げられるものであってよい。
【０１０８】
一般式Ｉの化合物又は前記化合物１種以上を含有する医薬組成物の１つの適用様式は、経口適用であり、例えば錠剤、丸剤、糖剤、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性液、油状溶液もしくは他の溶液、エマルジョン、例えば水中油エマルジョン、リポソーム、水性もしくは油性の懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液もしくは分散性粉末による経口適用である。経口適用のための医薬組成物の製造のために、前記の本発明の目的に適した化合物を、通常公知で使用されるアジュバント及び賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類（例えばマンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性の溶剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、フレーバー剤（例えば精油）、溶解性改善剤（例えば安息香酸ベンジルもしくはベンジルアルコール）又は生物学的利用能向上剤（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と一緒に混合してよい。医薬組成物中に、有効成分は、マイクロ粒子中に、例えばナノ粒子組成物中に分散されていてもよい。
【０１０９】
非経口適用のためには、有効成分は、生理学的に認容性の希釈剤、例えば可溶化剤、表面活性剤、分散剤もしくは乳化剤を含むかもしくは含まない水、緩衝液、オイル中に溶解もしくは懸濁されていてよい。オイルとしては、例えば制限されないが、オリーブ油、落花生油、綿花油、大豆油、ひまし油及びゴマ油を使用することができる。より一般的には、非経口適用のためには、活性剤は、水性、脂質性、油性もしくは他の種類の溶液又は懸濁液の形であってよく、又はリポソームもしくはナノ懸濁液の形で投与することもできる。
【０１１０】
経皮適用は、当該技術分野で一般に知られる、活性剤の経皮送達のために特別に設計された、場合により特定の透過性向上剤が存在する好適なパッチ剤によって達成することができる。更に、またエマルジョン、軟膏、ペースト剤、クリーム剤又はゲル剤を経皮送達のために使用することができる。
【０１１１】
もう一つの好適な投与様式は、膣内装置（例えば膣内リング）又は子宮内システム（ＩＵＳ）及び子宮内装置（ＩＵＤ）のそれぞれを介するものであり、それらは、延長された期間にわたり活性剤を制御放出するためのレザバーを含む。係るＩＵＳもしくはＩＵＤ（例えばＭＩＲＥＮＡ（商標））は、子宮腔中に導入され、そこで、５年までにわたって（又は該システムが取り除かれるまで）規定量のホルモンを連続的に放出する。
【０１１２】
薬剤の直腸内もしくは膣内の投与のためには、該化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、好適な非刺激性の賦形剤との混合によって製造することができるが、前記賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸内又は膣内の温度で液状となるものであり、従って直腸もしくは膣内で溶けて薬剤を放出する。
【０１１３】
更なる医薬製剤は、生殖器に、特に子宮、卵管、腹腔、骨盤盲嚢（ｐｅｌｖｉｃ ｃｕｌ−ｄｅ−ｓａｃ）、卵巣及び輸尿精管からなる群から選択される身体部に、様々な状態を、特に女性の生殖系の局部疾病、例えば骨盤、子宮、子宮頚部及び膣の疾病を治療するのに効果的な量で、局部的、局所的及び／又は局限的に投与することが意図される製剤である。これらは、例えばＥＰ０９７７５５５号Ａ１40、ＵＳ５，９９３，８５６号41、ＵＳ６，６５２，８７４号42もしくはＵＳ６，４１６，７７８号43内に記載される。該製剤は、薬剤の有効量の局限的に投与するために適したマイクロ粒子もしくはナノ粒子の形の薬剤粒子を含み、その際、その有効量は、該薬剤の全身投与と比較して低い血漿内薬剤濃度と低減された副作用をもたらす。特に、該製剤は、該薬剤の血流中への迅速な取り込みを促す担体か、薬剤の放出を操作する担体か、又は薬剤の接着を促す担体を含み、液体懸濁液もしくは分散液、ヒドロゲル懸濁液もしくは分散液、局所用の軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及びフォーム剤からなる群から選択される。
【０１１４】
もう一つの適用様式は、不活性担体材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有するデポーインプラントの移植によるものである。係るインプラントは、活性剤を延長された期間（例えば３〜５年）にわたり制御された様式で放出するように設計される。
【０１１５】
特定の投与法は、全てが治療剤の投与時に日常的に考慮される様々な要因に依存するものと当業者によって認識されている。
【０１１６】
本発明の剤の任意の所定の患者についての事実上必要となる投与量は、様々な要因、例えばこれらに制限されないが、使用される特定の化合物の活性、特定の１７βＨＳＤの１型、２型もしくは３型に関連する治療される状態、製剤化された特定の組成物、投与様式、投与時間及び期間、投与経路及び特定の治療される部位と、更に患者の年齢、患者の体重、患者の身体的健康、患者の性別、患者の飲食物、排泄率、薬剤の組み合わせ、並びに治療を受ける状態の重度に依存する。
【０１１７】
更に、当業者によって、最適な治療コース、すなわち治療様式及び、所定の日数について与えられる式Ｉの化合物又は製剤学的に認容性のその塩の一日の投与回数は、当業者によって慣用の治療テストを用いて確かめることができると認識されている。所定の一組の状態について最適な投与量は、当業者によって、所定の化合物についての実験データについての慣用の投与量決定テストを用いて確かめることができる。経口投与のためには、一般的に使用される例示される日用量は、全体重１ｋｇあたり約０．００１μｇ〜約１０ｍｇであり、その際、治療コースを、好適な時間間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の質量レベルと化学的に等価な質量レベルで投与することができる。非経口投与のための日用量は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．００１μｇ〜約１０ｍｇである。一日の直腸内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．００１μｇ〜約２０ｍｇである。一日の膣内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．００１μｇ〜約１０ｍｇである。一日の局所的な投与計画は、一般に約０．０１μｇ〜約１０ｍｇであり、それは一日あたり１〜４回で投与される。経皮的な濃度は、全体重１ｋｇあたりに約０．００１μｇ〜１０ｍｇの日用量を維持する必要があるものである。薬剤化合物を延長された期間にわたって、すなわち約数週間から数年まで放出する投与形の全投与量は、投与時間、装置の種類（膣内装置、子宮内システム、子宮内装置、インプラントなど）及び特定のデバイスの放出挙動の種類に依存する。一般に、有効化合物の一日に放出される用量は、全体重１ｋｇ当たりに約０．００１μｇ〜約１ｍｇである。前記装置は、しばしば、有効化合物の一定の局所的及び／又は局限的な濃度を達成するためにのみ必要とされるので、その一日に放出される用量は、例えば経口投与と比較してより低くなりうる。
【０１１８】
略語及び頭字語
本願で使用される場合に、以下の用語は示される意味を有する。
【０１１９】
【表２】
2010503718.tif 000026
【０１２０】
【表３】
2010503718.tif 000027
第２表：  指摘された意味を有する用語
【０１２１】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターの合成において読者を補助するためにあり、特定の詳細に関しては、以下の実施例の説明のための実験部で提供する。
【０１２２】
これらの方法の変更可能な基は、以下で特に定義されない限りは、一般的な記載に記載されるものと同じである。
【０１２３】
本発明の化合物であって特許の保護が請求されたそれぞれの場合による官能基を有する化合物は、以下の列記された方法のいずれかによって製造することはできないと認識される。それぞれの方法の範囲内では、場合による置換基は、保護基又は他の関与しない基として作用しうる試薬又は中間体に見受けられる。当業者によく知られる方法を用いて、これらの基は、本発明の化合物をもたらす合成スキームの過程で導入及び／又は除去される。
【０１２４】
Ｃ15位に置換トリアゾールを有し、かつ場合により付加的なステロイドコアの修飾をＣ2位、Ｃ3位及び／又はＣ17位に有する置換エストラトリエン誘導体の合成は、以下の一般的な化学修飾の順序において紹介しうる。
【０１２５】
一般的な合成スキーム
ａ）式（Ｉｘ）の化合物は、最終化合物に存在する場合には、Ｃ2位にＲ7置換基を導入することによって合成できる。それは、当該技術分野でよく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある。並行して、Ｃ17−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とすることができる。Ｒ1の所望の性質に依存して、保護基として機能もする好適な基は、この時点で導入することができる。次いで、該エストロン誘導体を転化させて、主要な中間体である１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）を得て、それを更にＣ15位において塩基性アジド側鎖の導入により誘導体化して、主要な中間体を生成する（工程Ｃ−Ｉ）。所望であれば、Ｃ17官能の修飾は、有利には、アジド側鎖の導入が完了する前に行う（工程Ｃ−ＩＩ）。次いで、本発明の化合物は、以下に示されるように、得られたアジド中間体と末端アルキンＨ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ2とのカップリングを含む方法によって製造することができる（工程Ｄ）。必要であれば、Ｃ17ケト官能は、前記のカップリング工程の間に慣用の保護基で保護されていてよい。最後に、所望であれば、Ｃ1位にある保護基を分離して、Ｃ3−ＯＨ誘導体を得ることができ、又は更に代替的なＲ1側鎖で置換することができる（工程Ｅ）。
【０１２６】
式（Ｉｘ）の化合物の合成：
【化２３】
2010503718.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘ及びＹは、ここに定義される意味を有し、かつＰＧは、ベンジルなどの通常の保護基である］。
【０１２７】
工程Ａ：  Ｃ2に可変部を有するエストラトリエンの合成は、一般的に、かつ例示化合物については、詳細に国際特許出願ＷＯ２００６／０３２８８５号44と、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１２８】
工程Ｂ：  １５，１６不飽和エストロン誘導体の製造は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16及びＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１２９】
工程Ｃ−Ｉ：  Ｃ15置換されたアジド誘導体の合成は、既に国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16及びＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載され、かつ本願で以下に示される慣用の合成法によって達成することができる。
【０１３０】
工程Ｃ−ＩＩ：  工程Ｃ−Ｉの反応に加えて、エストロンコアのＣ17原子の二フッ素化を、実施する必要がある。これは、当該技術分野でよく知られた反応であり、既に米国特許ＵＳ３，４１３，３２１号46及びＵＳ３，３４７，８７８号47に開示されている。更に、エストロンコアのＣ17原子の二フッ素化は、ＤＡＳＴ試薬を用いることで達成することができる［Ｌｉｕ他（１９９２）48］。アジド中間体の性質に依存して又はライブラリー合成を可能にするために、Ｃ15アジド側鎖を導入する幾つかの反応工程を、それぞれのフッ素基の導入後に実施する必要がある（ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45の幾つかの実施例を参照）。典型的な筋書きは、Ｒ7残基をＣ2位に場合により導入した後に、１５，１６−不飽和中間体が製造されるということである。これは更にアルコール中間体へと誘導体化される（"中間体"部を参照）。次いで、フルオロ基は、ステロイドコアのＣ17位に導入される。次いで、こうして得られる中間体を、Ｃ15側鎖の更なる修飾並びにＲ2置換基の導入のために使用する。最後に、Ｃ3位の如何なる保護基も開裂させる。
【０１３１】
工程Ｄ：  アジドと末端アルキニルとのカップリングにより所望のトリアゾール誘導体を得ることは、有機合成の当業者によく知られた１，４位二置換されたトリアゾールの形成のための方法を使用することによって実施できる（例えばＷＯ２００６／０６３５８５号49及びＷＯ２００３／１０１９７２号50及びそこに引用される引用文献を参照）。
【０１３２】
工程Ｅ：  Ｒ1が−Ｈ又は場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニルである場合において、その置換基は、既に、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ1＝メチル及びＲ1＝ベンジルについて説明される中間体の合成の間に導入することができ、又はこのＲ1置換基の置換もしくは誘導体化によって導入することができる。
【０１３３】
ｂ）式（Ｉｃ）の化合物は、最終化合物に存在する場合には、Ｃ2位にＲ7置換基を導入することによって合成できる。それは、当該技術分野でよく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある（工程Ａ）。並行して、Ｃ17−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とすることができる。Ｒ1の所望の性質に依存して、保護基として機能もする好適な基は、この時点で導入することができる。次いで、該エストロン誘導体を転化させて、主要な中間物質である１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）を得て、それを更にＣ15位において相応のアルキン化合物のグリニャール反応での導入により誘導体化する（工程Ｆ）。式（Ｉｃ）の化合物は、次いで相応のＲ２ハロゲン化物から、その場で生成されたアジドを介してアジド（例えばＮａＮ3）の存在下で製造される（工程Ｇ）。次いで、所望であれば、Ｃ17官能の修飾が行われる（工程Ｈ）。最後に、所望であれば、Ｃ1位にある保護基を分離して、Ｃ3−ＯＨ誘導体を得ることができ、又は更に代替的なＲ1側鎖で置換することができる（工程Ｊ）。
【０１３４】
式（Ｉｃ）の化合物の合成：
【化２４】
2010503718.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘ及びＹは、ここに定義される意味を有し、かつＰＧは、ベンジルなどの通常の保護基である］。
【０１３５】
工程Ａ：  Ｃ2に可変部を有するエストラトリエンの合成は、一般的に、かつ例示化合物については、詳細に国際特許出願ＷＯ２００６／０３２８８５号51と、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１３６】
工程Ｂ：  １５，１６不飽和エストロン誘導体の製造は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16及びＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１３７】
工程Ｆ：  １５，１６不飽和エストロンは、グリニャール反応に相応のアルキル化合物とカップリングされる。
【０１３８】
工程Ｇ：  トリアゾールは、アルキン置換されたエストロン誘導体及び相応のＲ２ハロゲン化物から、その場で生成されたアジドを介して製造される。特定のアリールトリアゾールのためのワンポット合成は、詳細にＡｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５52に記載されている。
【０１３９】
工程Ｈ：  Ｄｅｏｘｏｆｌｕｒでのフッ素化により、ケトトリアゾールを相応のジフルオロトリアゾールに変換する。
【０１４０】
工程Ｊ：  Ｒ１基の導入による酸素の脱保護
【０１４１】
ｃ）式（Ｉｄ）の化合物は、最終化合物に存在する場合には、Ｃ2位にＲ7置換基を導入することによって合成できる。それは、当該技術分野でよく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある（工程Ａ）。並行して、Ｃ17−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とすることができる。Ｒ1の所望の性質に依存して、保護基として機能もする好適な基は、この時点で導入することができる。次いで、該エストロン誘導体を転化させて、主要な中間物質である１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）を得て、それを更にＣ15位において相応のアルケン化合物の導入により誘導体化する（工程Ｋ）。相応のアリルアルキンから合成（工程Ｎ）されたトリアゾールアリル化合物とのカップリングにより、アリルトリアゾールが得られる（工程Ｍ）。二重結合の還元により、トリアゾール化合物が得られる。次いで、所望であれば、Ｃ17官能の修飾が行われる（工程Ｈ）。最後に、所望であれば、Ｃ1位にある保護基を分離して、Ｃ3−ＯＨ誘導体を得ることができ、又は更に代替的なＲ1側鎖で置換することができる（工程Ｊ）。
【０１４２】
式（Ｉｄ）の化合物の合成：
【化２５】
2010503718.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘ及びＹは、ここに定義される意味を有し、かつＰＧは、通常の保護基である］。
【０１４３】
工程Ａ：  Ｃ2に可変部を有するエストラトリエンの合成は、一般的に、かつ例示化合物については、詳細に国際特許出願ＷＯ２００６／０３２８８５号53と、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。工程Ｂ：  １５，１６不飽和エストロン誘導体の製造は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16及びＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１４４】
工程Ｋ：  １５，１６不飽和アリル誘導体は、詳細にＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１４５】
工程Ｌ：  相応のアリルアルキンから合成（工程Ｎ）されるトリアゾール部の導入及び鎖延長（例えばメタセシスによる）。
【０１４６】
工程Ｍ：  二重結合の還元により、Ｏ−保護されたトリアゾールが得られる。
【０１４７】
工程Ｈ：  Ｄｅｏｘｏｆｌｕｒでのフッ素化により、ケトトリアゾールを相応のジフルオロトリアゾールに変換する。
【０１４８】
工程Ｊ：  Ｒ１基の導入による酸素の脱保護
【０１４９】
実験部
本発明の化合物の製造の実施例を、以下の詳細な合成方法で提供する。以下の化合物の表において、それぞれの化合物の合成は、これらの例示した製造工程に戻り参照される。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、この実験部に記載される反応及び技術を用いて製造することができる。該反応は、使用される試薬及び材料に関して好適であり、かつ行われる変換に適した溶剤中で実施される。また、以下に記載される合成法においては、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者に容易に認識されるべき反応に標準な条件であるように選択されると解されるべきである。有機合成の当業者には、合成における出発化合物もしくは中間体として使用される分子の様々な位置に存在する官能性が、提案される試薬及び反応と適合性でなければならないことは理解されている。所定のクラスに含まれる式Ｉの全ての化合物が、記載される幾つかの方法で必要とされる幾つかの反応条件と適合性となるわけではない。反応条件と適合性の置換基もしくは官能基の係る制限は、当業者には明らかであり、代替法を使用することができる。
【０１５１】
単独の化合物の合成並びにコンビナトリアル合成において、全ての反応物は、特に記載がない限り、磁力を用いて撹拌されるか又はオービタルシェイカーで振盪した。感受性の液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移し、そして反応容器にゴム隔膜を通じて導入し、これらの場合に、反応は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素の陽圧下で実施した。工業等級の試薬及び溶剤は、更に精製をせずに使用した。全ての温度は、逆修正なく摂氏温度（℃）で報告する。特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは、容量に対するものである。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）のプレコート済みのガラス背面シリカゲル（ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）もしくはアルミニウムシート６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレート上で実施した。プレートの可視化は、以下の技術の１つ以上によって実施した：（ａ）紫外線照射（２５４ｎｍ又は２６６ｎｍ）、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）シュリットラー試薬でのプレートの噴霧に引き続いての加熱、（ｄ）プレートのアニスアルデヒド溶液での噴霧に引き続いての加熱、及び／又は（ｅ）プレートのＲａｕｘｚ試薬溶液での噴霧に引き続いての加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、２３０〜６３０メッシュのＩＣＮ，ＳｉｌｉＴｅｃｈ ６０Ａ シリカゲルを使用して実施した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ（４００ＭＨｚ）もしくはＢｒｕｋｅｒ ＡＤＶＡＮＣＥ（５００ＭＨｚ）分光計を用いて指示される溶剤を用いて測定した。ＨＰＬＣ電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、以下の方法と装置を使用して得られた。サンプルを、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）と四重極ＭＳと接続したものによって分離した。ＨＰＬＣは、１０００μｌ／分の流速で、Ｘｔｅｒ−ＭＳ Ｃ１８型カラム（４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒度２．５μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）型の３０*４．６ｍｍカラムを使用して実施した。ほとんどのサンプルについて、０％溶出剤Ｂから９５％溶出剤Ｂまでのグラジエントを、１０分で行い、その際、溶出剤Ａは、水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）＋５％アセトニトリルからなり、溶出剤Ｂは、アセトニトリルからなる。以下の２つの異なる設定を使用した：１．  Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５型とＷａｔｅｒｓ社製のＺＱ ＭＳと、Ｗａｔｅｒｓ社製の２９９６型のダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）と、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ、ＥＬ−ＥＬＳ１０００、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ社）とを接続したもの。イオン化：電子スプレイのポジティブモードとネガティブモードＥＳ＋／−；又は２．  ＬＣ２００型ポンプ（ＰＥ）とＡＰＩ１００ ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｃｉｅｘ）、可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７（２２５ｎｍに設定）と、ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）とを接続したもの、ＥＳ＋。両方の設定型において、スペクトルは、ｍ／ｚ  １００〜８００又は１００〜９００の走査範囲で走査した。ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ社製の���８９０型のガスクロマトグラフにＤＢ−５ＭＳカラム（０．２５内径、長さ３０ｍ）とＡｇｉｌｅｎｔ社製の５９７３ ＭＳＤ型の四重極検出器（７０ｅＶでの電子衝撃（ＥＩ）でのイオン化；ソース温度２３０℃）を取り付けたもので実施した。化合物のＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ、元素分析及びＨＲＭＳは、指定された構造と一致した。
【０１５２】
式Ｉｘのエストロン誘導体の合成
式Ｉｘの化合物の中間体
Ｃ2に可変部を有するエストラトリエン誘導体の合成は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０１５３】
以下の一般式
【化２６】
2010503718.tif 000031
に示されるＣ15位置にアジド基を有するアルキル側鎖を有するエストロン誘導体の合成は、Ｃ2位でＲ7＝Ｈである化合物については、特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16に記載されており、かつＣ2位においてＲ7≠Ｈであるか又はＣ17位において場合によりジフルオロ基を有する化合物については、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている（一般式ＸＬＩＩＩの中間体化合物）。一般に、相応のアルコール誘導体は、アジド合成のための中間体として使用される。係るアルコール中間体を、またＣ15置換基に異なる鎖長を有し、かつＣ15で異なる立体化学を有するものを得るための可能性のある合成経路は、Ｃ2位でＲ7＝Ｈである化合物については、特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16に記載されており、かつＣ2位においてＲ7≠Ｈであるか又はＣ17位において場合によりジフルオロ基を有する化合物については、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている（一般式ＸＸＸＩ及びＸＸＸＩＩの中間体化合物）。
【０１５４】
選択的に、Ｘ及びＹがＯを有する式（Ｉｘ）の化合物の合成のための一定のアジド中間体は、立体選択的に、以下の経路（スキーム１）を介して製造することができる。
【０１５５】
【化２７】
2010503718.tif 000032
スキーム１：  アジド中間体（ＸＩＩ−Ｉ）の製造経路、Ｒ7は式（Ｉ）に定義されるものであり、ＰＧは一般的な保護基である。
【０１５６】
ＰＧがベンジルであり、かつＲ7がＨである出発物質（ＩＶ）の製造は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16に記載されている。
【０１５７】
エノン（ＩＶ）を更にグリニャール反応で転化させて、相応のアリル化合物（Ｖ）とすることができる。後続工程において、アルコールを相応のケトン（ＶＩ）へと酸化させる一方で、アリル基は、エストロンの１５位に導入される。ケトンの保護の後に、アリルをヒドロキシル化（ＶＩＩＩ）し、次いでメシル化（ＩＸ）する。メシル保護されたアルコール（ＩＸ）のアジド化の後に、ケトン（ＸＩＩ−Ｉ）を二段階で脱保護して、所望のアジド（ＸＩＩ−Ｉ）が得られる。
【０１５８】
スキーム１によるＲ1がベンジルであり、かつＲ7がＨであるＸＩＩ−Ｉの選択された例の詳細な合成
１７−アリル−３−ベンジルオキシ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール（Ｖａ）
１００ｇの（ＩＶ）を１ＬのＴＨＦ中に懸濁させ、次いで０℃に冷却する。塩化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中１．７Ｍ、３．１当量）を、−５℃Ｔ＜０℃の速度で慎重に添加する。完全な添加の後に、該混合物を室温で４時間にわたり撹拌し、次いで氷冷された飽和ＮＨ4Ｃｌ（３．５Ｌ）中に注ぐ。水層をＤＣＭで２回抽出する（２×７５０ｍＬ）。合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、そしてＴＨＦ（２５０ｍＬ）でストリッピングすることで、（Ｖａ）が黄色の固体として得られる（１１３．５ｇ定量的）。
【０１５９】
１５−アリル−３−ベンジルオキシ−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＶＩａ）
鉱油中３０％ＫＨ（５．２当量）を、ヘプタンで洗浄し（２×２５０ｍＬ）、そしてＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁する。（Ｖａ）（５７．１ｇ、１４３ミリモル）及び１８−クラウン−６（１９１ｇ、７２２ミリモル）をＴＨＦ（１．１Ｌ）中に入れた溶液を、慎重に添加した。添加後に、Ｈ2が発生し、温度は１８℃から２６℃に高まり、暗色化する。該混合物を室温で４時間にわたり撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（２．５Ｌ）中に注ぐ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、そして合した有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、そしてトルエンでストリッピングする。粗製残留物をトルエン中に取り、濾過して濃縮することで、粗製の（Ｖｉａ）が赤褐色の油状物として得られる。これをＳｉＯ2上で（時間のかかるカラムでもって）精製（ＤＣＭ：ヘプタン  ２：１、後に７：２）することで、（Ｖｉａ）（７２％）が白色の固体として得られる。
【０１６０】
酢酸 １５−アリル−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル エステル（ＶＩＩａ）
ステロイド（ＶＩａ）（２０４ミリモル）をＴＨＦ（１２２５ｍＬ）及び水（３２５ｍＬ）中に入れたものに、ＮａＢＨ4（４当量）を少しずつ水浴で冷却しつつ添加する。０．５時間後に、反応混合物を水浴で２０℃に加温する。該反応混合物を３．５時間撹拌し、その後に飽和ＮＨ4Ｃｌ（８７０ｍＬ）を非常に慎重に、冷えた水浴で冷却しつつ添加する。層を分離がなされ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３×７５０ｍＬ）。合した有機層をブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で一晩乾燥させて濃縮することで、１５−アリル−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール（９７％）が、ピリジン（８４０ｍＬ）中に溶解された濃厚な黄緑色の油状物として得られる。ＤＭＡＰ（０．５ｇ）を添加し、慎重にＡｃ2Ｏ（３７３ｍＬ）を添加する。約４０ｍＬを添加した後に、温度が数度上昇する。温度が安定した後に、添加を継続する。黄色に変色し、反応を室温で一晩撹拌する。ＴＬＣ分析がほぼ完全な転化を表した後に、該混合物を２５００ｍＬの水及び４００ｍＬの氷中に注ぐ。得られた混合物を、ＤＳＭで抽出し（３×８４０ｍＬ）、そして合した有機層を水（８４０ｍＬ）及びブライン（８４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、粗製酢酸エステル（ＶＩＩａ）が得られる。ピリジンを含有する粗製油状物をＤＣＭ中に取り、１Ｍのクエン酸（２×５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、酢酸エステル（ＶＩＩａ）（７８．５ｍＬ、９０％）が橙色の油状物として得られ、それは更なる精製を行うことなく後続工程で使用される。
【０１６１】
酢酸 ３−ベンジルオキシ−１５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル エステル（ＶＩＩＩａ）
アリル（ＶＩＩａ）（４７．２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に入れたものに、０．５Ｍの９−ＢＢＮ（１．５当量）を迅速に１０℃で添加する。室温で２時間撹拌した後に、０．５Ｍの９−ＢＢＮの追加分（０．８当量）を添加し、該混合物を室温で更に２．５時間撹拌する。ジグリム（４３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及びＭｅ3ＮＯ・２Ｈ2Ｏ（６．８当量）を添加し、該混合物を、Ｍｅ3Ｎ、ＴＨＦ及びＥｔＯＨをディーン・スタークトラップで除去しつつ１５０℃に加熱する。該混合物を１５０℃で更に１時間保持し、次いで室温に一晩冷却する。ＮＭＲ分析が完全な転化を表した後に、水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加する。層の分離がなされ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層を１０％のＮａ2Ｓ2Ｏ5（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、粗製の（ＶＩＩＩａ）が得られる。殆どのジグリムを球管蒸留によって除去することで、２３．０ｇの黄橙色の油状物が得られる。該油状物を、１．３ＬのＳｉＯ2（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９７：３）上で精製することで、（ＶＩＩＩａ）（８９％）が黄色の油状物として得られる。
【０１６２】
酢酸 ３−ベンジルオキシ−１５−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル エステル（ＩＸａ）
アルコール（ＶＩＩＩａ）（４２ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に入れたものを、水浴で冷却し、そしてＥｔ3Ｎ（１．２当量）を添加し、引き続きＭｓＣｌ（１．２当量）を滴加する。該混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣでモニタリングする。１時間後に、ＴＬＣによって完全な転化が観察され、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を添加する。層の分離がなされ、有機相を飽和のＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、メシレート（ＩＸａ）（２４．４ｇ（微量の溶剤を含有し、定量的））が淡黄色の油状物として得られる。
【０１６３】
酢酸 １５−（３−アジド−プロピル）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル エステル（Ｘａ）
メシレート（ＩＸａ）（４２ミリモル）をＤＭＦ（４３０ｍＬ）中に入れたものに、ＮａＮ3（３当量）を添加し、そして得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌する。ＮＭＲ分析が完全な転化を表した後に、反応混合物を１Ｌの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ、７５０ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出し、そして水（６×３００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（Ｘａ）（１９．８ｇ、定量的）が橙色の油状物として得られる。
【０１６４】
１５−（３−アジド−プロピル）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オール（ＸＩａ）
アジド（Ｘａ）（２９ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中に入れたものに、ＫＯＨ（４と三分の一当量）を水（１４０ｍＬ）中に入れたものを添加する。反応を５５℃で２．５時間撹拌し、その後に、ＮＭＲ分析が完全な転化を表し、該混合物を３０℃に冷却する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、層が分離され、有機層を水（１６０ｍＬ、２４０ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃ（２×２４０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合し、ブライン（３２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、アジド−アルコール（ＸＩａ）（９８％）が黄色の油状物として得られ、それは静置することで白色の固体として結晶化する。
【０１６５】
１５−（３−アジド−プロピル）−３−ベンジルオキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＩＩ−Ｉａ）
アジド−アルコール（ＸＩａ）（２８．３ミリモル）をアセトン（２００ｍＬ）中に入れて水浴で冷却したものに、ＮＭＯ（３当量）を添加し、引き続きＴＰＡＰ（９９４ｍｇ、２．８ミリモル、０．１当量）を添加する。水浴を取り除き、反応を室温で撹拌し、ＴＬＣ分析によってモニタリングする。０．５時間後に、反応を完全な転化にまで実施し、該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。そのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をアセトンで大規模に洗浄し、そして濾液を濃縮することで、１７．７ｇの粗製（ＸＩＩ−Ｉａ）が黒色の油状物として得られる。該油状物をカラムクロマトグラフィーによってＳｉＯ2（１Ｌ、ＤＣＭ）上で精製することで、（ＸＩＩ−Ｉａ）（８６％）が淡黄色の油状物として得られる。
【０１６６】
選択的に、Ｘ及びＹがＯを有する式（Ｉｘ）の化合物の一定の中間体は、立体選択的に、以下の経路（スキーム２）を介して製造することができる。
【０１６７】
【化２８】
2010503718.tif 000033
スキーム２：  アジド中間体（ＸＩＩ−ＩＩ）の製造経路、Ｒ7は前記定義のものであり、ｍは０、１、２、３であり、ＰＧはベンジルのような一般的な保護基である。
【０１６８】
エストロン（ＩＶ）を、単一工程で選択的に、相応のアルケニル（ＸＩＩＩ）へと銅に媒介される付加を介して転化させることができる。ケトンの保護の後に、アルケニルをヒドロキシル化（ＸＶＩ）し、次いでメシル化（ＸＶＩＩ）する。メシル保護されたアルコール（ＸＶＩＩ）のアジド化の後に、ケトン（ＸＶＩＩＩ）を二段階で脱保護して、所望のアジド中間体（ＸＩＩ−ＩＩ）が得られる。
【０１６９】
Ｒ1がベンジルであり、Ｒ7がＨであり、かつｍが０（ａ）、１（ｂ）、２（ｃ）、３（ｄ）であるＸＩＩ−ＩＩの選択された例の合成
３−ベンジル−１５β−ビニルエストロン（ＸＩＩＩａ）
フラスコにＬｉＣｌ（１９７ミリモル）及びＣｕＩ（１９７ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍＬ）中に入れたものを装入し、それを周囲温度で窒素雰囲気下で１時間撹拌する。暗緑色の溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（２００ミリモル）中の１Ｍの臭化ビニルマグネシウム溶液を、−８０〜−７０℃の温度を維持しつつ滴加する。ＴＭＳＣｌ（１６７ミリモル）を温度−７５℃で添加し、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のベンジルデヒドロエストロン（６６．７ミリモル）の溶液を温度−８０及び−７２℃で滴加する。暗褐色の反応混合物を−７４℃で２と二分の一時間にわたり撹拌する。該混合物を温度１５℃に至らしめた後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチングする。形成された懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして残留物を水及びＴＨＦで洗浄する。濾液を１ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、１ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄する。形成された懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、有機層を分離する。有機層を２Ｍのアンモニア（２×３００ｍＬ）で、水層の青色がほぼ消えるまで洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、褐色の固体（２５ｇ）が得られる。その固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ｈｅｐｔ＝７：３）によって精製することで、（ＸＩＩＩａ）（２４％）が黄色の固体として得られる。
【０１７０】
３−ベンジル−１５β−アリルエストロン（ＸＩＩＩｂ）
（ＸＩＩＩａ）の手順に従って合成するが、ＬｉＣｌ（１２５ミリモル）、ＣｕＩ（１２５ミリモル）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、ＥｔＯ2（１２５ミリモル）中の１Ｍの臭化アリルマグネシウム溶液、ＴＭＳＣｌ（１０４ミリモル）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のベンジルデヒドロエストロン（４１．８ミリモル）を使用することで、（ＸＩＩＩｂ）（９０％）が得られる。
【０１７１】
３−ベンジル−１５β−ブテン−３−イルエストロン（ＸＩＩＩｃ）
臭化４−ブテニル−マグネシウムの製造：Ｍｇ削り屑（２２３ミリモル）をＩ2結晶で窒素雰囲気下で活性化する。４−ブロモブテン（１９５ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に入れた混合物を、溶液の還流が保持される速度で滴加する。完全な添加の後に、該混合物を更に３０分間還流させてから、それを周囲温度へと冷却する。更に、３−ベンジル−１５β−ビニルエストロン（ＸＩＩＩａ）について記載されたのと同じ手順を、ＬｉＣｌ（２００ミリモル）、ＣｕＩ（２０１ミリモル）、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）、新たに製造した臭化４−ブテニルマグネシウム溶液、ＴＭＳＣｌ（２０１ミリモル）、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中のベンジルデヒドロエストロン（５５．８ミリモル）を用いて使用することで、（ＸＩＩＩｃ）（７５％）がカラム精製後に得られる。
【０１７２】
３−ベンジル−１５β−ペンテン−４−イルエストロン（ＸＩＩＩｄ）
（ＸＩＩＩｃ）の手順に従ってＬｉＣｌ（１５９ミリモル）、ＣｕＩ（１５９ミリモル）、ＴＨＦ（２２５ｍＬ）、Ｍｇ削り屑（４．３ｇ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ペンテン（１８．４ｍＬ）、ＴＭＳＣｌ（１５９ミリモル）、ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のベンジルデヒドロエストロン（４４ミリモル）を用いて合成することで、（ＸＩＩＩｄ）（１９．６ｇ）が得られ、それは更なる精製を行うことなく使用される。
【０１７３】
３−ベンジル−１５β−ビニルエストラジオール（ＸＩＶａ）
（ＸＩＩＩａ）（１６．４ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶かした溶液に、水（２５ｍＬ）を添加する。引き続きＮａＢＨ4（６４ミリモル）を少しずつ添加する。該混合物を３時間にわたり撹拌し、次いで水性の飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチングする。層を分離がなされ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、（ＸＩＶａ）（７．４５ｇ）が黄色の固体として得られ、それは更なる精製を行うことなく使用される。
【０１７４】
３−ベンジル−１５β−アリルエストラジオール（ＸＩＶｂ）
（ＸＩＶａ）の手順に従って、（ＸＩＩＩｂ）（３７ミリモル）、ＮａＢＨ4（１７７ミリモル）、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＶｂ）（８３％）が淡色のガラスとして得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１７５】
３−ベンジル−１５β−ブテン−３−イルエストラジオール（ＸＩＶｃ）
（ＸＩＶａ）の手順に従って、（ＸＩＩＩｃ）（４２ミリモル）、ＮａＢＨ4（１７４ミリモル）、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＶｃ）（１７．５ｇ）が淡色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１７６】
３−ベンジル−１５β−ペンテン−４−イルエストラジオール（ＸＩＶｄ）
（ＸＩＶａ）の手順に従って、（ＸＩＩＩｄ）（３２ミリモル）、ＮａＢＨ4（１２７ミリモル）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＶｄ）（９８％）が黄色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１７７】
３−ベンジル−１５β−ビニル−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶａ）
無水酢酸（３７３ミリモル）を、（ＸＩＶａ）（７．４５ｇ）をピリジン（８５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加する。該混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして６０℃で更に３時間にわたり加熱する。該混合物を、真空中で濃縮する。残留物を水（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物中に取る。スプーン２杯のＮａＣｌを添加して、層分離を高める。層を分離がなされ、水層をＤＣＭで抽出する（２×１００ｍＬ）。合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、（ＸＶａ）（７．９ｇ）が褐色の油状物（残留ピリジンを含有する）として得られる。イスコ社のｃｏｍｐａｎｉｏｎでの自動化されたカラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタン→１００ＤＣＭ）による精製により、（ＸＶａ）（６７％）が無色の油状物として得られる。
【０１７８】
３−ベンジル−１５β−アリル−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶｂ）
（ＸＶａ）の手順に従って（ＸＩＶｂ）（３１．５ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（６９０ミリモル）、ピリジン（１６０ｍＬ）から合成することで、（ＸＶｂ）（９１％）がカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ｈｅｐｔ＝７／３）後に黄色の油状物として得られる。
【０１７９】
３−ベンジル−１５β−ブテン−３−イル−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶｃ）
（ＸＶａ）の手順に従って（ＸＩＶｃ）（４２ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（１．０８モル）、ピリジン（２１２ｍＬ）から合成することで、（ＸＶｃ）（９１％）がカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ｈｅｐｔ＝７／３）後に黄色の油状物として得られる。
【０１８０】
３−ベンジル−１５β−ペンテン−４−ニル−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶｄ）
（ＸＶａ）の手順に従って（ＸＩＶｄ）（３１ミリモル）、Ａｃ2Ｏ（６９２ミリモル）、ピリジン（２１２ｍＬ）から合成することで、（ＸＶｄ）（８０％）がカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／９）後に白色の固体として得られる。
【０１８１】
３−ベンジル−１５β−（２−ヒドロキシエチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩａ）
（ＸＶａ）（１１ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶かした溶液を１０℃に冷却する。９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１６．３ミリモル）を添加した後に、該混合物を周囲温度で２時間撹拌する。９−ＢＢＮの追加の量（１６ｍＬ）を添加し、そして該混合物を更に２．５時間にわたり周囲温度で撹拌する。ジグリム（１２５ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）及びＴＭＮＯ（７５ミリモル）を添加する。該混合物を、トリメチルアミン、ＴＨＦ及びエタノールをディーン・スタークトラップで留去しつつ１５０℃に加熱する。該混合物を、１５０℃で１時間撹拌する。周囲温度に冷却した後に、水（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加する。層を分離がなされ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×２５０ｍＬ）。合した有機層を、１０％のＮａ2Ｓ2Ｏ5（２５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。該層を真空中で濃縮する。残留物を高真空中で２００℃で加熱して残留揮発物を除去することで、粗製の（ＸＶＩａ）（６．３ｇ）が得られる。
【０１８２】
イスコ社のｃｏｍｐａｎｉｏｎ上での自動化されたカラムクロマトグラフィーによる精製により、（ＸＶＩａ）（４１％）が黄色の油状物として得られる。
【０１８３】
３−ベンジル−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩｂ）
（ＸＶＩａ）の手順に従って（ＸＶｂ）（４７．２ミリモル）、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）、ＴＨＦ（７０ミリモル）中０．５Ｍの９−ＢＢＮ、Ｍｅ3ＮＯ・Ｈ2Ｏ（３２３ミリモル）、ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）、ジグリム（４３０ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩｂ）（８６％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）後に淡色の油状物として得られる。
【０１８４】
３−ベンジル−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩｃ）
（ＸＶＩａ）の手順に従って（ＸＶｃ）（３８ミリモル）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５７．５ミリモル）中０．５Ｍの９−ＢＢＮ、Ｍｅ3ＮＯ・Ｈ2Ｏ（２６７ミリモル）、ＥｔＯＨ（１１８ｍＬ）、ジグリム（４３１ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩｃ）（８３％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）後に淡色の油状物として得られる。
【０１８５】
３−ベンジル−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩｄ）
（ＸＶＩａ）の手順に従って（ＸＶｄ）（３０ミリモル）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ（４５ミリモル）中０．５Ｍの９−ＢＢＮ、Ｍｅ3ＮＯ・Ｈ2Ｏ（２１１ミリモル）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、ジグリム（３００ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩｄ）（８９％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１７／３）後に黄色の油状物として得られる。
【０１８６】
３−ベンジル−１５β−（２−Ｏ−メチルエチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩａ）
アルコール（ＸＶＩａ）（４．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５．５ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（５．５ミリモル）を添加する。得られた懸濁液を一晩撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、（ＸＶＩＩａ）（５８％）が油状物として得られる。
【０１８７】
３−ベンジル−１５β−（３−Ｏ−メチルプロピル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩｂ）
（ＸＩＩＶａ）の手順に従って、（ＸＶＩｂ）（４０．６ミリモル）、ＭｓＣｌ（４８．８ミリモル）、ＮＥｔ3（４８．８ミリモル）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＶＩＩｂ）（９６％）が淡色の固体として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１８８】
３−ベンジル−１５β−（４−Ｏ−メシルブチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩｃ）
（ＸＩＩＶａ）の手順に従って、（ＸＶＩｃ）（３１．７ミリモル）、ＭｓＣｌ（３８ミリモル）、ＮＥｔ3（３８ミリモル）、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＶＩＩｃ）（１８．１ｇ）が淡色の固体として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１８９】
３−ベンジル−１５β−（５−Ｏ−メシルペンチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩｄ）
（ＸＩＩＶａ）の手順に従って、（ＸＶＩｄ）（２４ミリモル）、ＭｓＣｌ（３０ミリモル）、ＮＥｔ3（３０ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＶＩＩｄ）（１４．０ｇ）が黄色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１９０】
３−ベンジル−１５β−（２−アジド−エチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩＩａ）
ナトリウムアジド（８．１ミリモル）を、（ＸＶＩＩａ）（２．６ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加する。該混合物を４時間にわたり７０℃で加熱する。該反応を周囲温度に冷却し、そして氷水（５００ｍＬ）上で注ぎ入れる。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、粗製の（ＸＶＩＩＩａ）（１．３５ｇ）が得られる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）による精製によって、（ＸＶＩＩａ）（７９％）が無色の油状物として得られ、それは静置することで固化する。
【０１９１】
３−ベンジル−１５β−（３−アジド−プロピル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩＩｂ）
（ＸＶＩＩＩａ）の手順に従って（ＸＶＩＩｂ）（３９ミリモル）、ＮａＮ3（１１７ミリモル）、ＤＭＦ（４３０ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩＩＩｂ）（８８％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）の後に淡色の固体として得られる。
【０１９２】
３−ベンジル−１５β−（４−アジド−ブチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩＩｃ）
（ＸＶＩＩＩａ）の手順に従って（ＸＶＩＩｃ）（１８．１ｇ、最大３１．７ミリモル）、ＮａＮ3（９８．６ミリモル）、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩＩＩｃ）（８５％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）の後に黄色の油状物として得られる。
【０１９３】
３−ベンジル−１５β−（５−アジド−ペンチル）−１７−アセチルエストラジオール（ＸＶＩＩＩｄ）
（ＸＶＩＩＩａ）の手順に従って（ＸＶＩＩｄ）（１４ｇ）、ＮａＮ3（５０ミリモル）、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）から合成することで、（ＸＶＩＩＩｄ）（８７％）が得られる。
【０１９４】
３−ベンジル−１５β−（２−アジド−エチル）−エストラジオール（ＸＩＸａ）
（ＸＶＩＩＩａ）（２．１ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＫＯＨ（１０ｍＬ、５％）を添加する。該混合物を、５５℃で３時間撹拌する。該反応をＴＬＣによってモニタリングする。該混合物を周囲温度に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、（ＸＩＸａ）（９５％）が油状物として得られ、それは更なる精製を行うことなく使用される。
【０１９５】
３−ベンジル−１５β−（３−アジド−プロピル）−エストラジオール（ＸＩＸｂ）
（ＸＩＸａ）の手順に従って、（ＸＶＩＩＩｂ）（３２．２ミリモル）、ＫＯＨ（１４３ミリモル）、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）、ＴＨＦ（１７５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１６０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＸｂ）（１４．７ｇ）が黄色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１９６】
３−ベンジル−１５β−（４−アジド−ブチル）−エストラジオール（ＸＩＸｃ）
（ＸＩＸａ）の手順に従って、（ＸＶＩＩＩｃ）（２７ミリモル）、ＫＯＨ（１１７ミリモル）、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１４５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１３０ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＸｃ）（１３．４ｇ）が黄色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１９７】
３−ベンジル−１５β−（５−アジド−ペンチル）−エストラジオール（ＸＩＸｄ）
（ＸＩＸａ）の手順に従って、（ＸＶＩＩＩｄ）（２１ミリモル）、ＫＯＨ（９４ミリモル）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０５ｍＬ）を用いて合成することで、（ＸＩＸｄ）（９５％）が淡色の油状物として得られ、それは更なる精製なくして使用される。
【０１９８】
３−ベンジル−１５β−（２−アジド−エチル）−エストロン（ＸＩＩ−ＩＩａ）
ＮＭＯ（６ミリモル）及びＴＰＡＰ（０．２ミリモル）を、（ＸＩＸａ）（２．０ミリモル）をアセトン（２５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加する。該混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして濾過ケークをアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空中で濃縮することで、（ＸＩＩ−ＩＩａ）（７３０ｍｇ）が褐色の固体として得られる。ＳｉＯ2上でＤＣＭを用いた濾過による精製によって、（ＸＩＩ−ＩＩａ）（６６％）が白色の固体として得られる。
【０１９９】
３−ベンジル−１５β−（３−アジド−プロピル）−エストロン（ＸＩＩ−ＩＩｂ）
（ＸＩＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＸｂ）（１４．７ｇ）、ＴＰＡＰ（３．３ミリモル）、ＮＭＯ（９９．１ミリモル）、アセトン（３００ｍＬ）から合成することで、（ＸＩＩ−ＩＩｂ）（８６％）が淡色の固体として得られる。
【０２００】
３−ベンジル−１５β−（４−アジド−ブチル）−エストロン（ＸＩＩ−ＩＩｃ）
（ＸＩＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＸｃ）（１３．５ｇ）、ＴＰＡＰ（２．７０ミリモル）、ＮＭＯ（８１ミリモル）、アセトン（２６０ｍＬ）から合成することで、（ＸＩＩ−ＩＩｃ）（８５％）が、ＳｉＯ2上での溶出剤としてＤＣＭを用いた濾過の後にオフホワイト色の固体として得られる。
【０２０１】
３−ベンジル−１５β−（５−アジド−ペンチル）−エストロン（ＸＩＩ−ＩＩｄ）
（ＸＩＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＸｄ）（２０ミリモル）、ＴＰＡＰ（２ミリモル）、ＮＭＯ（６１ミリモル）、アセトン（２００ｍＬ）から合成することで、（ＸＩＩ−ＩＩｄ）（６７％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／９→３／１７）の後に白色の固体として得られる。
【０２０２】
選択的に、Ｘ及びＹがＯを有する式（Ｉ）の化合物の一定の中間体は、立体選択的に、以下の経路（スキーム３）を介して製造することができる。
【０２０３】
【化２９】
2010503718.tif 000034
スキーム３：  アジド中間体（ＸＩＩ−ＩＩＩ）の製造経路、Ｒ7は前記定義のものであり、ｌは３〜５であり、ＰＧはベンジルのような一般的な保護基である。
【０２０４】
エストロン（ＩＶ）を、グリニャール反応において相応のアルコキシ−ＴＨＰ誘導体（ＸＸＩ）へと転化させることができる。ケトンの保護をすることなく、それを更にヒドロキシル化（ＸＸＩＩ）し、次いでメシル化（ＸＶＩＩ）する。メシル保護されたアルコール（ＸＶＩＩ）のアジド化の後に、ケトン（ＸＶＩＩＩ）を二段階で脱保護して、所望のアジド中間体（ＸＩＩ−ＩＩ）が得られる。
【０２０５】
Ｒ1がベンジルであり、Ｒ7がＨであり、かつｌが５であるＸＩＩ−ＩＩＩの選択された例の合成
２−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（ＸＸ）
ブロモヘキサノール（５４．６７ｇ）を、ＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過後に、ＴｓＯＨ（０．６ミリモル）を添加し、そして該溶液を氷浴中で冷却する。３，４−ジヒドロピラン（３９４ミリモル）を、約２〜３℃の温度に維持しつつ滴加する。完全に添加した後に、該反応混合物を、一晩で周囲温度に至らしめる。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２００ｍＬ）で洗浄する。水層をＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4（若干のＫ2ＣＯ3を含有する）上で乾燥させた後に、溶剤を蒸発させることで、（ＸＸ）が無色の油状物（９０％）として得られ、それをＫ2ＣＯ3上で４℃で貯蔵し、そして更なる精製することなく使用する。
【０２０６】
３−ベンジル−１５β−［６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ヘキシル］−エストロン（ＸＸＩａ）
マグネシウム削り屑（５．９当量）をＩ2及び２滴の純粋な（ＸＸ）によって活性化する。次いで（ＸＸ）（４当量）をＴＨＦ（無水、４００ｍＬ）中に入れたものを、還流が維持される速度で滴加する。該反応混合物を、反応停止を避けるために加熱する。完全な添加の後に、該混合物を４５分間還流させ、次いで周囲温度に冷却させる。グリニャール試薬を、ＣｕＩ（０．３５当量）及びＨＭＰＡ（４．３当量）を含有するフラスコ中に移し、次いで−４０℃に冷却する。エノン（ＩＶ）（６７ミリモル）及びＴＭＳＣｌ（２．２当量）をＴＨＦ（無水、４００ｍＬ）中に入れたものを、−４５℃〜−４０℃の温度で滴加する。添加が完了した後に、黒色の反応混合物を周囲温度にまで加温し、一晩撹拌する。次いで該混合物をＮＨ4Ｃｌ（１０％、５００ｍＬ）の氷冷溶液上で注ぎ入れる。層を分離がなされ、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×４００ｍＬ）。合した有機層を１ＭのＨＣｌ溶液（２×２００ｍＬ）、２５％のＮＨ3（水）溶液、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶剤を蒸発させ、得られた褐色の油状物（ＸＸＩａ）（＞１００％）は、後続工程で精製せずに使用される。
【０２０７】
３−ベンジル−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−エストロン（ＸＸＩＩａ）
粗製ステロイド（ＸＸＩａ）（７３．５４ｇ）をＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＴｓＯＨ（（ＩＶ）に対して０．６２当量）を添加する。その橙色の溶液を、周囲温度で一晩撹拌する。水（１５０ｍＬ）を添加し、溶剤を蒸発させる。更なる水（７０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出する。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。残りの褐色の油状物（５０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／７）によって精製することで、（ＸＸＩＩ）が黄色の油状物（２０．６０ｇ、０．０４５モル、２工程で６７％）として得られる。若干の不純物がまだＮＭＲで見られるので、再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／３）を実施し、そして（ＸＸＩＩ）が白色の固体（２６ミリモル）として得られる。
【０２０８】
３−ベンジル−１５β−（６−Ｏ−メシルヘキシル）−エストロン（ＸＸＩＩＩａ）
（ＸＸＩＩａ）（４３ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．５当量）及び塩化メタンスルホニル（１．５当量）を添加する。周囲温度で２時間にわたり撹拌した後に、転化が完全なものとなり、そしてＥｔＯＡｃを添加する（５００ｍＬ）。該混合物を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）で洗浄する。合した水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、２３ｇが黄色の油状物（ＸＸＩＩＩａ）として得られ、それは後続工程で更なる精製を行うことなく使用される。
【０２０９】
３−ベンジル−１５β−（６−Ｏ−アジド−ヘキシル）−エストロン（ＸＩＩ−ＩＩＩａ）
（ＸＸＩＩＩａ）（４３ミリモル）をＤＭＦ（２３０ｍＬ）中に溶解させ、そしてナトリウムアジド（２当量）を添加する。該混合物を７０℃で３時間にわたり撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。該混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、そして水（４００ｍＬ、３００ｍＬ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、かつ濾過した後に、溶剤を減圧下で除去する。残りの微量の溶剤を高真空（７ミリバール）で６５℃で除去し、そして（ＸＩＩ−ＩＩＩａ）が橙色の油状物（９７％）として得られる。
【０２１０】
Ｒ7がＨである式（Ｉ）の一定のアジド中間体（ＸＩＩ）のそれぞれのアルコールから出発する合成経路は、特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号13に記載され、かつＲ7≠Ｈのものについては、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０２１１】
本発明の式（Ｉｘ）の化合物に関する合成スキーム
式Ｉｘの一定の化合物は、以下の経路を介して製造することができる：
【化３０】
2010503718.tif 000035
スキーム４：  Ｃ15での立体配置がαかβのいずれかであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ7及びｎが前記定義のものである式（Ｉｘ）の化合物の製造経路Ｉ、ライブラリー合成
【０２１２】
１，４位で二置換されたトリアゾール（ＸＸＩＶ）は、アジド（ＸＩＩａ−Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）と末端アルキンとの、還元剤としてのアスコルビン酸ナトリウムと少量の水の存在下での銅触媒によるカップリングによって合成することができる（例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓ［２００２］54及びＷＯ２００３／１０１９７２号50を参照）。考えられる代替法は、室温もしくはそれより高い温度（例えば≦８０℃）での銅（Ｉ）触媒による方法である。銅が種々の酸化段階、例えば０、ＩもしくはＩＩにある種々の銅源が同様に使用できる。その限定されない例は、ＣｕＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣｕＯＡｃ及びＣｕである（例えばＷＯ２００６／０６３５８５号49）。一般に、アルキンもしくはアジドの量に対して０．１〜１０モル％の範囲のＣｕ源の量は、低温でＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、１，４−ジオキサン、ＡｃＮ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはＴＨＦなどの溶剤中で使用される。前記のカップリングは、また、熱的に、従ってＣｕとして触媒を用いずに実施することもできる。しかしながら、この方法は、１，５位で二置換されたトリアゾールをももたらすことがある。
【０２１３】
ＸＸＩＶの合成
０．０５ミリモルのアジド（ＸＩＩａ−Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）、０．０５ミリモルのアルキン誘導体、約１ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム及び０．５ｍｇのＣｕＳＯ4を一緒に添加し、そして４ｍｌの水／エタノール（２：１）中に溶解させる。該サンプルをマイクロ波炉（封止された１０ｍｌの管、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で３００秒で１２０℃において照射した後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして４ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に、真空遠心分離器で蒸発乾涸させる。ＬＣ−ＭＳによる品質制御の後に、それらの化合物を生物学的試験のために使用する。
【０２１４】
選択的に、式（Ｉｘ）の化合物は、以下の経路（スキーム５）を介して製造することができる：
【化３１】
2010503718.tif 000036
スキーム５：  Ｃ15での立体配置がαかβのいずれかであり、かつＲ2、Ｒ7及びｎが前記定義のものである式（Ｉｘ）の化合物の製造経路Ｉ、ライブラリー合成
【０２１５】
ＸＸＩＸの合成
化合物ＸＸＶＩ
アジド（ＸＩＩｂ−Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）（２５ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（７．５当量）、エチレングリコール（１１当量）及びＴｓＯＨ（０．０６当量）を４０℃で一晩撹拌する。該反応混合物を、ピリジン（５ｍＬ）を含有する氷水（１Ｌ）中に注ぎ、２時間にわたり撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層を水（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、粗製の（ＸＸＶＩ）が得られ、それをＳｉＯ2（１Ｌ及び７００ｍＬ、ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって２回精製すると（ＸＸＶＩ）が得られる。
【０２１６】
化合物ＸＸＶＩＩ
０．０９ミリモルのアジドＸＸＶＩ、０．０９ミリモルのアルキン誘導体、約２ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム及び１ｍｇのＣｕＳＯ4を一緒に添加し、そして５ｍｌの水／エタノール（２：１）中に溶解させる。該サンプルをマイクロ波炉（封止された１０ｍｌの管、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で３００秒で１２０℃において照射した後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして４ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に、真空遠心分離器で蒸発乾涸させた。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳによる品質制御の後に、それらの化合物（ＸＸＶＩＩ）は更なる合成のために精製することなく使用される。
【０２１８】
化合物ＸＸＶＩＩＩ
トリアゾール誘導体（ＸＸＶＩＩ）に、０．７５ミリモルのギ酸アンモニウム、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）及び５ｍｌのメタノールを添加する。該サンプルをマイクロ波炉（封止された１０ｍｌの管、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で１２０秒で９０℃において照射した後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、そして１ｍｌのメタノールで２回洗浄する。メタノール溶液を真空遠心分離器中で濃縮乾涸させる。
【０２１９】
粗生成物を４ｍｌのＥｔＯＡｃと４ｍｌの水との間で分離する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空遠心分離器で蒸発乾涸させる。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳによる品質制御の後に、それらの化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は更なる合成のために精製することなく使用される。
【０２２１】
化合物ＸＸＩＸ
脱ベンジル化されたトリアゾール誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）に、５０ｍｇのポリマー結合パラトルエンスルホン酸及び５ｍｌのメタノール／水（１：１）を添加する。該サンプルをマイクロ波炉（封止された１０ｍｌの管、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で３００秒で１５０℃において照射した後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そしてメタノールを真空遠心分離器中で蒸発させる。その残留物に、４ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４ｍｌの水を添加する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空遠心分離器で蒸発乾涸させる。ＬＣ−ＭＳによる品質制御の後に、それらの化合物を生物学的試験のために使用する。
【０２２２】
Ｒ7がＨであるＸＸＶＩの製造のための選択された例
ベンジル−５−（３−アジド−プロピル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩ−Ｉａ）
ケトン（ＸＩＩ−Ｉａ）（２５ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（７．５当量）、エチレングリコール（１１当量）及びＴｓＯＨ（０．０６当量）を４０℃で一晩撹拌する。該反応混合物を、ピリジン（５ｍＬ）を含有する氷水（１Ｌ）中に注ぎ、２時間にわたり撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、粗製の（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（１５．２ｇ）が黄色の油状物として得られる。該粗製油状物をＳｉＯ2（１Ｌ及び７００ｍＬ、ＤＣＭ）上でのカラムクロマトグラフィーによって２回精製することで、（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（７３％）が淡黄色の油状物として得られる。低温で、室温で溶ける白色のフォームが形成される。
【０２２３】
１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２′−［１，３］ジオキソラン］−１５−イル］エチル｝トリアザ−１，２−ジエ−２−ニウム（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）
エチレングリコール（３ｍＬ）及びＴｓＯＨ（０．０５ミリモル）を、（ＸＩＩ−ＩＩａ）（１．３ミリモル）をトリエチルオルトホルミエート（１０ｍＬ）中に入れた懸濁液に添加する。該反応混合物を５５℃（外部）で一晩撹拌する。該反応混合物を、氷水（９０ｍＬ）及びピリジン（０．３ｍＬ）の混合物上で注ぎ入れ、そして３時間撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層を大規模に水（９×７５ｍＬ）及びブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて真空中で濃縮することで、（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）（９１０ｍｇ）が油状物として得られる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）による精製によって、（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）（６７％）が無色の油状物として得られる。
【０２２４】
１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２′−［１，３］ジオキソラン］−１５−イル］プロピル｝トリアザ−１，２−ジエ−２−ニウム（ＸＸＶＩ−ＩＩｂ）
（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＩ−ＩＩｂ）（２７．５ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（１６５．２ミリモル）、エチレングリコール（２２０ミリモル）、ＴｓＯＨ（２．７５ミリモル）から合成することで、（ＸＸＶＩ−ＩＩｂ）（７３％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）後に淡色の油状物として得られる。
【０２２５】
１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２′−［１，３］ジオキソラン］−１５−イル］ブチル｝トリアザ−１，２−ジエ−２−ニウム（ＸＸＶＩ−ＩＩｃ）
（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＩ−ＩＩｃ）（２２．９ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（１６９ミリモル）、エチレングリコール（２５０ミリモル）、ＴｓＯＨ（１．３５ミリモル）から合成することで、（ＸＸＶＩ−ＩＩｃ）（９５％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）後に淡色の油状物として得られる。
【０２２６】
１−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２′−［１，３］ジオキソラン］−１５−イル］ペンチル｝トリアザ−１，２−ジエ−２−ニウム（ＸＸＶＩ−ＩＩｄ）
（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＩ−ＩＩｄ）（１４ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（８２ミリモル）、エチレングリコール（１０９ミリモル）、ＴｓＯＨ（１ミリモル）から合成することで、（ＸＸＶＩ−ＩＩｄ）（９９％）が、黄色の油状物として得られる。
【０２２７】
１−｛６−［３−（ベンジルオキシ）−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２′−［１，３］ジオキソラン］−１５−イル］ヘキシル｝トリアザ−１，２−ジエ−２−ニウム（ＸＸＶＩ−ＩＩＩａ）
（ＸＸＶＩ−ＩＩａ）の手順に従って（ＸＩＩ−ＩＩａ）（４１ミリモル）、トリエチルオルトホルミエート（２７３ミリモル）、エチレングリコール（３３２ミリモル）、ＴｓＯＨ（４ミリモル）から合成することで、（ＸＸＶＩ−ＩＩＩａ）（２２ｇ）が、黄色の油状物として得られる。
【０２２８】
Ｒ7がＨであるＸＸＩＸの製造のための選択された例
Ｉ．  Ｒ2がｍ−ＯＨ−フェニルである場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−ｍ−ヒドロキシフェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｉ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（１．４ミリモル）、３−ヒドロキシフェニルアセチレン（２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（８ｍＬ）中で１２０℃で１０分間加熱する。該反応混合物をＭｅＯＨを有するフラスコに移し、アルコールを蒸発により除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、９４８ｍｇの粗製の（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｉ）が橙色の油状物として得られる。前記油状物を自動化されたカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．２７、ＤＣＭと２．５％ＭｅＯＨ）によって精製することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｉ）（４３％）が白色のフォームとして得られる。
【０２２９】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−ｍ−ヒドロキシフェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｉ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｉ）（１．１ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で９０℃で３分間加熱する。冷却した後に、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り、水（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｉ）（８１％）が白色のフォームとして得られる。
【０２３０】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−ｍ−ヒドロキシフェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＸＩＸ−Ｉａ−Ｉ）（更に化合物２２として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｉ）（０．８９ミリモル）及び数ｍｇのＴｓＯＨを、数滴のアセトンを含むＭｅＯＨ：水１：１（２０ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で１５０℃で５分間加熱する。該混合物をフラスコに移し、ＭｅＯＨを蒸発させる。その残留物に水（３０ｍＬ）及び数滴のＮａＨＣＯ3を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＩＸ−Ｉａ−Ｉ）（８８％）がオフホワイト色の固体として得られる。
【０２３１】
2010503718.tif 000037
【０２３２】
ＩＩ．  Ｒ2がｐ−Ｍｅ−フェニルである場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（２．９ミリモル）、ｐ−トリルアセチレン（２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（１６ｍＬ）中で１２０℃で１０分間加熱する。該反応混合物を、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを有するフラスコに移す。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃを蒸発によって除去し、そして水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、それをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、１．６８ｇの（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）が淡黄色の固体として得られる。前記固体を自動化されたカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３２、ＤＣＭと２．５％ＩＰＡ）によって精製することで、純粋な（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）（８３％）が白色のフォームとして得られる。
【０２３３】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）（２．４ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１．４ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁し、該混合物を、マイクロ波中で９０℃で３分間加熱する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した後に、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を３００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を濃縮する。残留物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り、そして水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、約３００ｍｇの前記生成物が得られる。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、２００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、そして濾液を濃縮する。残留物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り、そして水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ＥｔＯＡｃフラクションと合し、そして濃縮することで、９５６ｍｇの生成物と出発材料との混合物が得られる。それを自動化されたカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）によって精製することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）（３０％）が白色の固体として得られる。
【０２３４】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＩＩ）（更に化合物２５として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩ）（０．７１ミリモル）及び数ｍｇのＴｓＯＨを、１５ｍＬのＭｅＯＨ：水１：１（２０ｍＬ）と数滴のアセトンでマイクロ波中で１５０℃で５分間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを除去する。水（３０ｍＬ）及び数滴の飽和ＮａＨＣＯ3を添加する。該混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出する。
【０２３５】
合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＩＩ）（７３％）が得られる。
【０２３６】
2010503718.tif 000038
【０２３７】
ＩＩＩ．  Ｒ2がｐ−ＭｅＯ−フェニルである場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−Ｏ−アニソイル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（３．０６ミリモル）、エチニル−ｐ−アニソイル（２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（１６ｍＬ）中で１２０℃で１０分間加熱する。該反応混合物をＥｔＯＡｃを有するフラスコに移し、ＥｔＯＨとＥｔＯＨを蒸発により除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、２ｇの粗製の（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）が得られる。これを自動化されたカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４４、ＤＣＭと２．５％ＩＰＡ）によって精製することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（４７％）が白色の固体として得られた。
【０２３８】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−Ｏ−アニソイル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（１．４５ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で９０℃で５分間加熱する。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして残留物を１００ｍＬのＭｅＯＨ及び１００ｍＬのＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（９１％）が無色の油状物として得られる。
【０２３９】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−Ｏ−アニソイル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＸＩＸＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（更に化合物２０として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（１．４５ミリモル）及びＴｓＯＨ（数ｍｇ）を、数滴のアセトンを含む１：１の水：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で１５０℃で３００秒間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを蒸発によって除去する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3及び水（３０ｍＬ）を前記の残留物に添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）と（ＸＸＩＸＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）（４９２ｍｇ）との混合物が白色のフォームとして得られる。前記フォームを、数滴のアセトンを含む１：１の水：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、そして数ｍｇのＴｓＯＨを添加する。該混合物をマイクロ波中で１５０℃で３００秒間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを蒸発によって除去する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3及び水（３０ｍＬ）を前記の残留物に添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＩＸＩ−Ｉａ−ＩＩＩ）が得られる。
【０２４０】
2010503718.tif 000039
【０２４１】
ＩＶ．  Ｒ2がｉ−ブチルである場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（１．８８ミリモル）、４−メチル−１−ペンチン（１当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（８ｍＬ）中で１２０℃で３００秒間加熱する。該反応混合物をＭｅＯＨを有するフラスコに移し、ＭｅＯＨとＥｔＯＨを蒸発により除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）（７６％）が白色のフォームとして得られる。
【０２４２】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）（１．４ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で９０℃で３分間加熱する。該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上でまだ温かい間に（それは圧力の形成のため若干の材料の損失をもたらす）濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でフラッシングする。濾液を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）（７６％）が淡黄色の油状物として得られる。
【０２４３】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＩＶ）（更に化合物３１として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＩＶ）（０．３６ミリモル）及びＴｓＯＨ（数ｍｇ）を、数滴のアセトンを含む１：１の水：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で１５０℃で３００秒間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを蒸発によって除去する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3及び水（２０ｍＬ）を前記の残留物に添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＩＶ）（９９％）が無色の油状物として得られる。
【０２４４】
2010503718.tif 000040
【０２４５】
Ｖ．  Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2−フェニルである場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−（２−フェニルエタン）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｖ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（２．９ミリモル）、４−フェニル−１−ブチン（２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（１６ｍＬ）中で１２０℃で１０分間加熱する。該反応混合物をＥｔＯＡｃを有するフラスコに移し、ＥｔＯＨとＥｔＯＨを蒸発により除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｖ）（１．８５ｇ）が赤色の油状物として得られる。該油状物を自動化されたカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４３、ＤＣＭ：ＩＰＡ  ９７．５：２．５）で精製することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｖ）（６１％）が粘着性のピンク色のフォームとして得られる。
【０２４６】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−（２−フェニルエタン）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｖ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−Ｖ）（１．７６ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で９０℃で５分間加熱する。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして残留物を２５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｖ）（７５％）が淡黄色の油状物として得られ、それは白色の固体として固化する。
【０２４７】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−（２−フェニルエタン）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン（ＸＸＩＸ−Ｉａ−Ｖ）（更に化合物１６として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−Ｖ）（１．３ミリモル）及び数ｍｇのＴｓＯＨを、数滴のアセトンを含む３０ｍＬのＭｅＯＨ：水１：１中に入れたものを、マイクロ波中で１５０℃で５分間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを蒸発によって除去する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3及び水（３０ｍＬ）を前記の残留物に添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、（ＸＸＩＸ−Ｉａ−Ｖ）（５０４ｍｇでＨＰＬＣによれば９４％より高い純度を有する）が得られる。
【０２４８】
2010503718.tif 000041
【０２４９】
ＶＩ．  Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2である場合
３−ベンジルオキシ−１５−［３−（４−イソペンチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）
アジド（ＸＸＶＩ−Ｉａ）（２．９９ミリモル）、５−メチル−１−ヘキシン（２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１当量）及びＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（０．０１当量）を、マイクロ波中で水：ＥｔＯＨの２：１混合物（１６ｍＬ）中で１２０℃で１０分間加熱する。該反応混合物をＥｔＯＡｃを有するフラスコに移し、ＥｔＯＨとＥｔＯＨを蒸発により除去する。水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）（７８％）が橙色の油状物として得られる。
【０２５０】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−イソペンチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン エチレングリコールアセタール（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）
（ＸＸＶＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）（２．３５ミリモル）、ＮＨ4ＯＯＣＨ（７．２当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１．２５ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に入れたものを、マイクロ波中で９０℃で５分間加熱する。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして残留物を２５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮することで、（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）（５６％）が橙色の油状物として得られる。
【０２５１】
３−ヒドロキシ−１５−［３−（４−イソペンチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−１３−メチル−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−オン ＷＨ０５０７−０７（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＶＩ）（更に化合物３０として呼称される）
（ＸＸＶＩＩＩ−Ｉａ−ＶＩ）（１．３ミリモル）及び数ｍｇのＴｓＯＨを、数滴のアセトンを含む３０ｍＬのＭｅＯＨ：水１：１中に入れたものを、マイクロ波中で１５０℃で５分間加熱する。該反応混合物を、フラスコに移し、そしてＭｅＯＨを蒸発によって除去する。数滴の飽和ＮａＨＣＯ3及び水（３０ｍＬ）を前記の残留物に添加し、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、（ＸＸＩＸ−Ｉａ−ＶＩ）（２９５ｍｇでＨＰＬＣによれば９４％より高い純度を有する）が得られる。
【０２５２】
2010503718.tif 000042
【０２５３】
式Ｉの化合物の選択された例
３−ヒドロキシ−１５β−［２−（４−フェネチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１）
化合物番号１は、スキーム５に従って合成される。
【０２５４】
2010503718.tif 000043
【０２５５】
３−ヒドロキシ−１５β−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−エチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（５）
化合物番号５は、スキーム５に従って合成される。
【０２５６】
2010503718.tif 000044
【０２５７】
３−ヒドロキシ−１５β−｛３−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−プロピル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１８）
化合物番号１８は、スキーム５に従って合成される。
【０２５８】
2010503718.tif 000045
【０２５９】
４−｛１−［３−（３−メトキシ−１５β−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−安息香酸メチルエステル（８９）
化合物８９は、スキーム５に従って合成される。
【０２６０】
2010503718.tif 000046
【０２６１】
式（Ｉｘ）で示され、式中Ｘ及びＹがＯであり、ライブラリー合成によって製造される更なる例示化合物を、第３表に列記する。
【０２６２】
【表４】
2010503718.tif 000047
【０２６３】
【表５】
2010503718.tif 000048
【０２６４】
【表６】
2010503718.tif 000049
【０２６５】
【表７】
2010503718.tif 000050
【０２６６】
【表８】
2010503718.tif 000051
第３表：  式Ｉｘの化合物の選択された例
【０２６７】
全ての本発明による化合物は、スキーム１〜５でより詳細に前記したように製造することができる。特許請求の範囲の式（Ｉｘ）によって定義される他の置換されたもしくは修飾された化合物は、同様に、例えばスキーム４もしくは５に記載される出発アルキン化合物の置換されたもしくは修飾された類似体を使用することによって製造することができる。表された選択された例は、限定として解釈されるべきではない。
【０２６８】
式（Ｉｙ）のエストロン誘導体の合成
式（Ｉｙ）の化合物の中間体
Ｃ2に可変部を有するエストラトリエン誘導体の合成は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２５８００号45に記載されている。
【０２６９】
Ｘ及びＹがＯを有する式（Ｉｙ）の化合物の合成のための一定のエストロンアルキン中間体は、以下の経路（スキーム６）を介して製造することができる。
【０２７０】
【化３２】
2010503718.tif 000052
スキーム６：  アルキン中間体（ＸＸＸＩＩ）の製造経路
【０２７１】
Ｒ1がベンジルであり、かつＲ7がＨである出発物質（ＩＶ）の製造は、詳細にＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０４７３０３号16に記載されている。
【０２７２】
新たに製造されたグリニャール試薬（ＸＸＸ）を、まずエノン（ＩＶ）でのＣ１５に立体選択性を向けるために銅酸塩に変換する。ＴＭＳ基の開裂による脱保護の後に、それぞれのアルキン（ＸＸＸＩＩ）が得られる。
【０２７３】
Ｒ7がＨであり、かつｎが３であるＸＸＸＩＩの選択された例のスキーム６による詳細な合成
塩化５−トリメチルシリルペンチ−４−イニルマグネシウム（ＸＸＸ）
マグネシウム（６０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に入れた混合物に、少量の（５−クロロペンチ−１−イニル）トリメチルシラン及びヨウ化物を添加する。徐々に、（５−クロロペンチ−１−イニル）トリメチルシラン（６０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中に入れたより多くの溶液を添加し、そして反応の進行を保つために追加の加熱を行う。添加が完了した後に、該混合物を還流温度で２．５時間にわたり撹拌する。（ＸＸＸ）を含有する得られた帯緑色の溶液を、更なる精製することなく後続工程で直接使用する。
【０２７４】
３−Ｏ−ベンジル−１５−（５−トリメチルシリルペンチ−４−イニル）エストロンＸＸＸＩａ
ヨウ化銅（Ｉ）（６０ミリモル）及び塩化リチウム（６３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶かした溶液を調製する。該混合物を−７８℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ中の新たに調製されたグリニャール試薬（ＸＸＸ）（６０ミリモル）の溶液を、温度が−７７℃未満に保持されるように添加する。添加が完了した後に、ＴＭＳＣｌ（６０ミリモル）及び無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３−ベンジルデヒドロエストロン（１７ミリモル）の溶液をゆっくりと添加する。該反応混合物を、室温に加温し、そして１８時間撹拌する。該反応混合物を次いで濾過し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぐ。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合した有機層を１ＮのＨＣｌ、３０％の水性アンモニア（３×）及びブラインで洗浄する。該溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエント１０％→１５％）によって精製した後に、化合物（ＸＸＸＩａ）（９０％）が帯黄色のシロップとして得られる。
【０２７５】
2010503718.tif 000053
【０２７６】
３−Ｏ−ベンジル−１５−（ペンチ−４−イニル）エストロン（ＸＸＸＩＩａ）
化合物（ＸＸＸＩａ）（１５ミリモル）をＴＨＦ（４６ｍＬ）中に溶かした溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦ（２３ミリモル）中に溶かした１Ｍの溶液を添加する。該反応混合物を室温で撹拌し、引き続きＴＬＣを行う。１時間後に、反応が完了し、水でクエンチングした。該混合物をＭＴＢＥ（３×）で抽出し、そして合した有機層を水とブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶剤を蒸発させることで、化合物（ＸＸＸＩＩａ）（９９％）が黄色のシロップとして得られた。
【０２７７】
2010503718.tif 000054
【０２７８】
式（Ｉｙ）の一定の化合物は、アルキン中間体から以下の経路を介して製造することができる：
【化３３】
2010503718.tif 000055
スキーム７：  トリアゾール化合物（Ｉｙ−Ｉ）の製造経路
【０２７９】
アルキン化合物（ＸＸＸＩＩ）を、その場で生成されたアジドを介してトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンをＣｕ（Ｉ）のための配位子として用いて相応のトリアゾール化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に変換する。脱保護後に、相応のトリアゾール（Ｉｙ−Ｉ）が得られる。
【０２８０】
Ｒ1、Ｒ7がＨであり、かつｎが３である（Ｉｙ−Ｉ）の選択された例のスキーム７による詳細な合成
３−Ｏ−ベンジル−１５−（３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）エストロン（ＸＸＸＩＩＩａ）
化合物（ＸＸＸＩＩ）（１．２ミリモル）、１−ヨードブタン（１．２ミリモル）、ナトリウムアジド（２．３ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１ミリモル）をＨ2Ｏ／ＤＭＳＯ５：１（３．５ｍＬ）中に入れた混合物を、マイクロ波中で１００℃で１．５時間にわたり加熱する。水を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。
【０２８１】
合した有機層を水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶剤の蒸発とカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエント３０％→５０％）による精製によって、（ＸＸＸＩＩＩａ）（５６％）が乳状のシロップとして得られる。
【０２８２】
2010503718.tif 000056
【０２８３】
１５−［３−（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン（３００）
（ＸＸＸＩＩＩａ）（０．６５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に入れた混合物を、大気Ｈ2で充填する。該反応に引き続き、ＴＬＣを行い、低い転化の１日後に追加の触媒を添加する。反応が完了した後に、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾別し、それをＭｅＯＨで洗浄する。溶剤を蒸発させることで灰色のシロップが得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエント５０％→７０％）によって精製する。溶剤の蒸発により、化合物（３００）（７２％）がオフホワイト色のフォームとして得られる。
【０２８４】
2010503718.tif 000057
【０２８５】
選択的に、Ｒ2が例えば２，４−ジフルオロである場合に、式（Ｉｙ）の一定の化合物は、アルキン中間体から以下の経路（スキーム８）を介して製造することができる：
【化３４】
2010503718.tif 000058
スキーム８：  Ｒ2がジフルオロフェニルであるトリアゾールの代替的な製造経路
【０２８６】
２，４−ジフルオロアニリンのジアゾ化と引き続いてのナトリウムアジドでの置換により、アジド（ＸＸＸＩＶ）が得られる（Ｓｕｇｉｎｏｍｅ他，１９８９55を参照）。Ｃｕ（Ｉ）により触媒されるアルキン化合物（ＸＸＸＩＩ）とのカップリングによって、保護されたトリアゾール（ＸＸＸＶ）が得られる。脱保護後に、相応のトリアゾール（Ｉｙ−ＩＩ）が得られる。
【０２８７】
Ｒ1、Ｒ7がＨであり、かつｎが３である（Ｉｙ−ＩＩ）の選択された例のスキーム８による詳細な合成
２，４−ジフルオロフェニルアジド（ＸＸＸＩＶａ）
２，４−ジフルオロアニリン（９９ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（８６ｍＬ）及び硫酸（１７ｍＬ）の混合物中に溶解させる。該混合物を、氷浴中で冷却させ、ナトリウムニトリル（１２９ミリモル）を水（８６ｍＬ）中に溶かした溶液を、温度１０℃未満に維持しつつ、ゆっくりと添加する。該混合物を更に８０分間０℃で撹拌してから、ナトリウムアジド（１１．３ｇ、１７４ミリモル）を水（６３ｍＬ）中に溶かした溶液を滴加する［注意：激しくガスが逃げる］。添加の間に温度を１２℃未満に保持する。該混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＭＴＢＥ（３×）で抽出する。合した有機層を２．５ＮのＮａＯＨ水溶液で、全ての微量のトリフルオロ酢酸が除去されるまで洗浄する。水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶剤を蒸発させ、短いカラム（ＳｉＯ2、ペンタン）上で精製することによって、（ＸＸＸＩＶ）（８５％）が黄色の流体として得られる。
【０２８８】
2010503718.tif 000059
【０２８９】
３−Ｏ−ベンジル−１５−（３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）エストロン（ＸＸＸＶａ）
（ＸＸＸＩＩ）（５．０ミリモル）及び（ＸＸＸＩＶ）（５．５ミリモル）をｔ−ブタノール（４×１０ｍＬ）中に入れたものに、アスコルビン酸ナトリウム（１．０ミリモル）を水（４×０．５ｍＬ）中に入れた溶液と、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１ミリモル）を水（４×０．５ｍＬ）中に溶かした溶液を添加する。該バッチを、次いでマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ，１００℃で３０分間）中で加熱し、水中に注ぐ。該混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、そして水（２×）及びブラインで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させることで、黄色のシロップが得られる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエント２０％→３５％）による精製によって、化合物（ＸＸＸＶａ）（８２％）がオフホワイト色の固体として得られる。
【０２９０】
2010503718.tif 000060
【０２９１】
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−３−ヒドロキシエストラ−１（１０），２，４−トリエン−１７−オン（３０１）
（ＸＸＸＶａ）（０．７０ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に入れた混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れたスラリーを添加する。該混合物を、Ｈ2ガス（１アトム）で充填し、そして室温で１８時間撹拌する。ＴＬＣ分析の後に、反応を完了させ、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶剤を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物３０１（７９％）が白色のフォームとして得られる。
【０２９２】
2010503718.tif 000061
【０２９３】
選択的に、Ｘ，ＹがＦである場合に、式（Ｉｙ）の一定の化合物は、ケトントリアゾール（ＸＸＸＩＩＩ）から以下の経路（スキーム９）を介して製造することができる：
【化３５】
2010503718.tif 000062
スキーム９：  一定のジフルオロトリアゾール（Ｉｙ−ＩＩＩ）の製造経路
【０２９４】
ケトントリアゾール（ＸＸＸＩＩＩ）をＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒでフッ素化する。保護基の開裂による酸素の脱保護により、トリアゾール（Ｉｙ−ＩＩＩ）が得られる。
【０２９５】
Ｒ1、Ｒ7がＨであり、かつｎが３である（Ｉｙ−ＩＩＩ）の選択された例のスキーム９による詳細な合成
３−Ｏ−ベンジル−１５−（３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１７，１７−ジフルオロエストロン（ＸＸＸＶＩａ）
（ＸＸＸＩＩＩ）（１２．４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中に０℃で溶かした溶液に、５０％のＤｅｘｏｆｌｕｏｒをトルエン（１１３ミリモル）中に溶かした溶液を添加する。数滴のＥｔＯＨを添加した後に、該混合物を室温に加温し、そして１８時間撹拌する。追加のＣＨ2Ｃｌ2を添加して、澄明な溶液を保持し、少量の追加のＥｔＯＨを滴加する。該混合物を還流温度に加熱し、そして２．５日間撹拌する。ＴＬＣが十分な転化を示した後に、該反応混合物を慎重に、冷えた飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）中に注ぐ。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１３０ｍＬ）で抽出し、そして合した有機層を水及びブラインで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた後に、褐色の固体が得られた（８．０ｇ）。その固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃグラジエント５：４：１→４：５：１）によって精製した。得られた固体（５．６ｇ）を更に、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐカラム１２０ｇ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント２５％→１００％、流速５５ｍｌ／分）によって精製し、それによって（ＸＸＸＶＩａ）（１２％）が白色の結晶性固体として得られる。
【０２９６】
2010503718.tif 000063
【０２９７】
１５β−｛３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−１７，１７−ジフルオロエストラ−１（１０），２，４−トリエン−３−オール（３０２）
（ＸＸＸＶＩａ）（１．４４ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れた混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に入れたスラリーを添加する。該フラスコを、Ｈ2ガス（１アトム）で充填し、そして室温で１８時間撹拌する。
【０２９８】
ＴＬＣ分析が出発材料の完全な転化を示した後に、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、次いでそれをＭｅＯＨで洗浄する。溶剤を蒸発させた後に、無色のシロップ（７７８ｍｇ）が得られる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエント２０％→３０％）による精製により、化合物（３０２）（８７％）が白色のフォームとして得られる。
【０２９９】
2010503718.tif 000064
【０３００】
生物学的試験用の材料及び方法
スクリーニング戦略
スクリーニングは、５つの主要な工程で実施する：
・  組み換えＨＰＬＣアッセイ１７βＨＳＤ１及び１７βＨＳＤ２
・  １７βＨＳＤ１−ＭＣＦ−７細胞アッセイ
・  エストロゲン受容体結合及び機能性アッセイ
・  インビボアッセイ、例えばＵＷＴアッセイ、腫瘍モデル、及び
・  疾患指向型モデル
その際、まず、組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の酵素活性に対する効果に焦点を絞り、そしてＥ２からＥ１への転化によって１７β−ＨＳＤ１とは逆反応を触媒する組み換えヒト１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの２型（１７β−ＨＳＤ２）に対する選択性に焦点を絞る（ＷＯ２００５０３２５２７号32に記載される方法）。これらのタンパク質を基礎とする試験に引き続き、相応の細胞を基礎とするアッセイが行われる（ＷＯ２００５０３２５２７号32）。他の重要な要素は、市販の結合アッセイ（ＰａｎＶｅｒａ ＬＣＣ，マジソン，ＷＩ）並びにＢｕｒｏｗ他（２００１）56によって記載される機能的ＥＲＥ−ＬＵＣ受容体遺伝子アッセイにおいて研究されるエストロゲン受容体に対する選択性である。化合物の代謝安定性及び生理化学的安定性を測定した後に、インビボ実験の最初の組を開始する。インビボでのエストロゲン活性の欠損は、未熟なラットにおける古典的な子宮増殖試験（Ｌａｕｓｏｎ他（１９３９）57）を使用して検証される。１７β−ＨＳＤ１阻害の効力は、Ｈｕｓｅｎ他（２００６）58によって記載される免疫不全マウスにおける腫瘍異種移植物の１７βＨＳＤ１依存性の増殖の低下によって裏付けられる。最後に、Ｇｒｕｍｍｅｒ他（２００１）59及びＥｉｎｓｐａｎｉｅｒ他（２００５）60によって開示される疾患指向型モデルは、これらの化合物の概念の立証を決定する。
【０３０１】
上述のアッセイ並びに選択的なアッセイの幾つかは、より詳細に以下に記載する：
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの１型酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１精製：組み換えバキュウロウイルスを、"Ｂａｃ ｔｏ Ｂａｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"（インビトロジェン）によって作製した。組み換えバクミドを、"Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ"（インビトロジェン）を使用してＳｆ９昆虫細胞にトランスフェクションさせた。６０時間後に、細胞を回収し、ミクロソームのフラクションをＰｕｒａｎｅｎ他（１９９４）によって記載されるようにして単離した。複数のアリコートを、酵素活性の測定まで凍結貯蔵した。
【０３０２】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：組み換えタンパク質（０．１μｇ／ｍｌ）を、２０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４）と３０ｎＭの３Ｈ−エストロン及び１ｍＭのＮＡＤＰＨの中で、１μＭ又は０．１μＭの濃度の潜在的なインヒビターの存在下で室温で３０分間インキュベートした。インヒビター原液は、ＤＭＳＯ中で調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全てのサンプルにおいて１％に調整した。酵素反応を、１０％のトリクロロ酢酸（最終濃度）の添加によって停止させた。サンプルを、マイクロタイタープレート中で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、Ｗａｔｅｒｓ社製のＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８型カラムであってＷａｔｅｒｓ社製のＳｅｎｔｒｙ Ｇｕａｒｄ型カラムを備えたもので逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ運転を、室温で１ｍｌ／分の運転溶剤としてのアセトニトリル：水（４８：５２）の流速で実施した。放射活性を、溶出物中でＰａｃｋａｒｄ社製のフローシンチレーションアナライザによってモニタリングした。エストロン及びエストラジオールについての全放射活性を、それぞれのサンプルにおいて測定し、そしてエストロンからエストラジオールへの変換割合を、以下の式に従って計算した。
【０３０３】
【数１】
2010503718.tif 000065
【０３０４】
百分率の阻害率を以下のように計算する：％阻害＝１００−％転化率
値"％阻害"は、例示された化合物について測定され、そして結果を第４表（１７β−ＨＳＤ１に関して）にまとめる。
【０３０５】
【表９】
2010503718.tif 000066
【０３０６】
【表１０】
2010503718.tif 000067
【０３０７】
【表１１】
2010503718.tif 000068
【０３０８】
【表１２】
2010503718.tif 000069
【０３０９】
【表１３】
2010503718.tif 000070
【０３１０】
【表１４】
2010503718.tif 000071
【０３１１】
【表１５】
2010503718.tif 000072
【０３１２】
【表１６】
2010503718.tif 000073
第４表：  式Ｉの選択された化合物の％でのＨＳＤ１阻害値
【０３１３】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの３型酵素の阻害
化合物を、それぞれ安定に１７β−ＨＳＤ３酵素を発現する樹立ＭＣＦ−７細胞系統においてインビトロで１７β−ＨＳＤ３酵素活性についてスクリーニングした。これらの細胞系統における１７β−ＨＳＤ３による基質の相互変換と化学化合物の１７β−ＨＳＤ３阻害活性を、ＨＰＬＣシステムによって検出した。
【０３１４】
種々の量の試験化合物を、ＨＳＤ３を発現する細胞の増殖培地中でトリチウム標識されたアンドロステンジオン（２ｎＭ）と一緒にインキュベートした。該培地サンプルを厳密なインキュベート時間後に取り出し、そして反応をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって止める。サンプルをＨＰＬＣに接続されたフローシンチレーション分析によって分析した。
【０３１５】
転化率：個々の試験化合物の１７β−ＨＳＤ３阻害活性を、如何なる試験化合物も含まない対照サンプル（"ネガティブコントロール"とも呼ぶ）の転化率と、試験されるべき特定の化合物を含有する試験サンプルの（減少した）転化率との比較によって計算した。
【０３１６】
【数２】
2010503718.tif 000074
【０３１７】
得られた結果を以下の第３表に示す。それぞれの化合物を２つの濃度で使用した。化合物の番号は、実験部で示した番号を指している。
【０３１８】
値"％阻害"は、例示された化合物について測定され、そして結果を第５表（ＨＳＤ３）にまとめる。
【０３１９】
【表１７】
2010503718.tif 000075
第５表：  式Ｉの選択された化合物の％での１７β−ＨＳＤ３の阻害値
【０３２０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
本発明の化合物のエストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βに対する結合親和性を、Ｋｏｆｆｍａｎ他［１９９１］61によって記載されたインビトロＥＲ結合アッセイに従って測定することができる。選択的に、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９号（ＷＯ００／０７９９６号62として公開されている）に従って実施することができる。
【０３２１】
エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に対して結合親和性を示す本発明の化合物を、更に、それらの個別のエストロゲン性能力又は抗エストロゲン性能力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト結合又はアンタゴニスト結合）に関して試験することができる。エストロゲン受容体アゴニスト活性の測定は、インビトロアッセイシステムによって、例えば米国特許出願第１０／２８９０７９号（ＵＳ２００３／０１７０２９２号63として公開されている）に記載されるＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣリポーターシステムを用いて実施することができる。
【０３２２】
エストロゲン受容体アゴニスト活性のアッセイのために、Ｈｅｌａ細胞を、２４ウェルのマイクロタイタープレート中で増殖させ、そして次いで２種のプラスミドでリポフェクタミンを用いて一過的に同時トランスフェクションさせた。第一のプラスミドは、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲα又はＥＲβのいずれか）をコードするＤＮＡを含み、かつ第二のプラスミドは、エストロゲン駆動型のリポーターシステムを含み、そのリポーターシステムは、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター中にクローニングされたビテロゲニン・エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）の４コピーを含む上流調節エレメントの制御下で転写されるルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）を含む（リポーターシステムの総称は、"ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ"である）。細胞を、１０％の活性炭処理された仔ウシ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピバル酸ナトリウムを供給したＲＰＭＩ１６４０培地中で、４２〜４８時間にわたり３７℃で５％二酸化炭素のインキュベーター中で本発明の化合物に晒した。同時に、エストラジオール（１ｎＭ）に晒した細胞をポジティブコントロールとして提供する。本発明の化合物が溶解される溶剤（すなわちエタノール又はメタノール）に晒した反復試験ウェルを、ネガティブコントロールとして使用する。４２〜４８時間のインキュベート期間の後に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、そして細胞溶解物を回収し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。本発明の化合物のエストロゲン活性は、ネガティブコントロール細胞で観察されるものと比較したルシフェラーゼ活性の何倍の増加として表現する。
【０３２３】
選択的に、エストロゲン受容体トランス活性化活性の測定（エストロゲン性アッセイ又はアゴニストアッセイ）並びにトランス活性化活性の阻害能の測定（抗エストロゲン性アッセイ又はアンタゴニストアッセイ）は、国際特許出願ＷＯ００／０７９９６号62に従って実施することができる。
【０３２４】
結論
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２及び／又は１７β−ＨＳＤ３の酵素の良好な阻害能力を示している。より詳細に前記に説明したように、本発明の化合物は、従って、それぞれ幾つかのエストロゲン及びアンドロゲンに依存する疾病及び疾患の治療に適していると見なされる。特に、幾つかの悪性及び良性の病理、例えば乳癌、子宮内膜症及び子宮筋腫は全て１７β−エストラジオール依存性なので、それぞれの組織における内因性の１７β−エストラジオール濃度の低下は、インビボアッセイで前記したことによって実証できるように、前記組織中の１７β−エストラジオール依存性細胞の増殖の減退もしくは減少をもたらす。従って、本願に記載される１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、筋腫、子宮内膜組織、腺筋腫組織及び子宮内膜組織におけるエストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生の減退のために非常に適している。還元性反応を優勢的に触媒する１７β−ＨＳＤ１酵素に選択的インヒビターとして作用する化合物の適用は、細胞内のエストラジオール濃度の低下を引き起こす。それというのも、エストロンを活性型のエストラジオールへと還元的に転化させることが低減されもしくは抑制され、従って悪性もしくは良性の組織における１７β−エストラジオール依存性細胞の増殖は減退されもしくは減少されさえもするからである。
【０３２５】
引用した文献
2010503718.tif 000076
【０３２６】
2010503718.tif 000077
【０３２７】
2010503718.tif 000078
【０３２８】
2010503718.tif 000079
【国際調査報告】
2010503718.tif 000096
2010503718.tif 000097
2010503718.tif 000098