(57)【要約】  以下の式を有する、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩（本明細書中では化合物Ｉと呼ばれる）を含む、組成物：2010511063.tif 000049ここで、化合物Ｉには、１種類以上の多形形態が存在する。化合物Ｉの多形の新規調製方法、並びに組成物のキット及び製品、並びに様々な疾患を治療するための組成物の使用方法もまた、提供される。【選択図】なし
2010511063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化１】
2010511063.tif 000038
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ａとして存在する：
（ｉ） 約１１．３１、１１．９１、及び２２．３２角度２−シータ（°２θ）に回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；
（ｉｉ）約２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９，及び１６０７ｃｍ−１に、波長の逆数で表される吸収帯を含む、ラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）約３１４１、２９５３、２９３４、２２６６、１６９９、１６５７、１４５０、及び１２０６ｃｍ−１に波長の逆数で表される吸収帯を含む、ＩＲスペクトル；及び
（ｉｖ）約１９３℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル）。
【請求項２】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化２】
2010511063.tif 000039
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ａとして存在する：
（ｉ） 約１１．３１、１１．９１、１９．２６、２１．０４、及び２２．３２°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；
（ｉｉ）約３０６８、２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９、１６０７、１５８６、１２２３、１１８０、９０１、７８０、７５１、６６９、及び５１６ｃｍ−１に、波長の逆数で表される吸収帯を含む、ラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）約３１４１、２９５３、２９３４、２２６６、２２２５、１６９９、１６５７、１４５０、１２０６、８８６、７６０、６８５、５９４、及び５１６ｃｍ−１に波長の逆数で表される吸収帯を含む、ＩＲスペクトル；及び
（ｉｖ）約１９３℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル）。
【請求項３】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａとして組成物中に存在する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される溶媒系から化合物Ｉを結晶化することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の、調製方法：（ｉ）アセトン、（ｉｉ）アセトニトリル、（ｉｉｉ）ジクロロメタン、（ｉｖ）１，４−ジオキサン、（ｖ）ジメチルホルムアミド、（ｖｉ）メタノール、（ｖｉｉ）酢酸エチル、（ｖｉｉｉ）ジエチルエーテル、（ｉｘ）ヘキサン；（ｘ）メタノール、（ｘｉ）イソプロパノール、（ｘｉｉ）テトラヒドロフラン、（ｘｉｉｉ）トルエン、（ｘｉｖ）トリフルオロエタノール、（ｘｖ）水、（ｘｖｉ）アセトニトリル：水（８５：１５）、（ｘｖｉｉ）エタノール：水  （９５：５）、（ｘｖｉｉｉ）イソプロパノール：水（８８：１２）、及び（ｘｉｘ）テトラヒドロフラン：水（９：１）。
【請求項８】
溶媒中に溶解した化合物Ｉに、混和性貧溶媒を添加することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の、調製方法
（ここで溶媒／貧溶媒は、（ｉ）ジメチルホルムアミド／アセトニトリル、（ｉｉ）ジメチルホルムアミド／トルエン、（ｉｉｉ）ジメチルホルムアミド／酢酸エチル、（ｉｖ）ジメチルホルムアミド／イソプロパノール、（ｖ）メタノール／アセトニトリル、（ｖ）メタノール／ジクロロメタン、（ｖｉ）トリフルオロエタノール／イソプロパノール、（ｖｉｉ）トリフルオロエタノール／アセトニトリル、（ｖｉｉｉ）トリフルオロエタノール／酢酸エチル、（ｉｘ）水／アセトニトリル、及び（ｘ）水／テトラヒドロフランからなる群から選択される）。
【請求項９】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化３】
2010511063.tif 000040
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ｂとして存在する：
（ｉ） 約１２．５、１８．８３及び２４．４６°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約１００℃に広い吸熱、並びに約１３８℃及び約１６３℃に２つの他の吸熱を含む、示差走査熱量スペクトル）。
【請求項１０】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｂとして組成物中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｂとして組成物中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｂとして組成物中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｂとして組成物中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
以下からなる群から選択される溶媒から化合物Ｉを結晶化することを含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の、調製方法：（ｉ）イソプロパノール、（ｉｉ）エタノール及び水（９５：５）、（ｉｉ）イソプロパノール及び水（８８：１２）、（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン及び水（９：１）、並びに（ｉｖ）水。
【請求項１５】
水に溶解した化合物Ｉにジオキサンを添加することを含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項１６】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化４】
2010511063.tif 000041
（ここで、化合物Ｉの一部分は、約５．４４及び６．０７°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特徴付けられる多形形態Ｃとして存在する）。
【請求項１７】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｃとして組成物中に存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｃとして組成物中に存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｃとして組成物中に存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｃとして組成物中に存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
化合物Ｉのイソプロパノール溶液から化合物Ｉを結晶化することを含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項２２】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化５】
2010511063.tif 000042
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ｄとして存在する：
（ｉ） 約２４．３３°２θに回折ピークを１つ、並びに約１２．１９、１６．７１、２２．０８、２２．８８、及び２３．２７°２θのピークからなる群から選択される４つの他の回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約８８℃を中心とした広い吸熱、並びに約１０７℃及び１９２℃に２つの他の吸熱を含む、示差走査熱量スペクトル)。
【請求項２３】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化６】
2010511063.tif 000043
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ｄとして存在する：
（ｉ） 約２４．３３°２θに回折ピークを１つ、並びに約１２．１９、１４．０４、１６．７１、１７．７５、１８．８６、１９．９６、２２．０８、２２．８８、２３．２７、２５．０２、２５．４９、２６．０３、及び２７．９９°２θのピークからなる群から選択される４つの他の回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約８８℃を中心とした広い吸熱、並びに約１０７℃及び約１９２℃に２つの他の吸熱を有する、示差走査熱量スペクトル）。
【請求項２４】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｄとして組成物中に存在する、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｄとして組成物中に存在する、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｄとして組成物中に存在する、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｄとして組成物中に存在する、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
水に溶解した化合物Ｉにアセトニトリルを添加することを含む、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項２９】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化７】
2010511063.tif 000044
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ｅとして存在する：
（ｉ） 約１３．１０、１３．９４、１７．１５、及び２１．２７°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約１０７℃、約１１０℃及び約１１４℃にピークを含む分枝した吸熱を含む、示差走査熱量スペクトル）。
【請求項３０】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化８】
2010511063.tif 000045
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられる多形形態Ｅとして存在する：
（ｉ） 約２１．２７及び１７．１５°２θに２つの回折ピーク、並びに、約１１．９０、１２．６６、１３．１０、１３．５９、１３．９４、１７．５４、２２．０３、２２．６１、２４．０６、２４．７０、２６．３１、２７．３４、及び３１．１０°２θのピークからなる群から選択される３つの回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約１０７℃、約１１０℃及び約１１４℃にピークを含む分枝した吸熱を含む、示差走査熱量スペクトル）。
【請求項３１】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｅとして組成物中に存在する、請求項２９又は請求項３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｅとして組成物中に存在する、請求項２９又は請求項３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｅとして組成物中に存在する、請求項２９又は請求項３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｅとして組成物中に存在する、請求項２９又は請求項３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
水に溶解した化合物Ｉにアセトニトリルを添加することを含む、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項３６】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化９】
2010511063.tif 000046
（ここで、化合物Ｉの一部分は、約１２．３９、２０．６３、２６．０３、及び３０．０５°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特徴付けられる多形形態Ｆとして存在する）。
【請求項３７】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｆとして組成物中に存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｆとして組成物中に存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｆとして組成物中に存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｆとして組成物中に存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
化合物Ｉのテトラヒドロフラン及び水溶液から化合物Ｉを結晶化することを含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項４２】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化１０】
2010511063.tif 000047
（ここで、化合物Ｉの一部分は、約１３．２２、１４．２３、１８．６２、１９．７７、２４．３６、２５．０６、及び３０．７１°２θに回折ピークを含む群から選択される５つ以上の回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα）によって特徴付けられる多形形態Ｇとして存在する）。
【請求項４３】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｇとして組成物中に存在する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｇとして組成物中に存在する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｇとして組成物中に存在する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ｇとして組成物中に存在する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
化合物Ｉのテトラヒドロフラン及び水溶液から化合物Ｉを結晶化することを含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項４８】
以下の式を有する化合物Ｉを含む、組成物
【化１１】
2010511063.tif 000048
（ここで、化合物Ｉの一部分は、以下からなる群から選択される１種類以上の物理的特性によって特徴付けられるアモルファス形態として存在する：
（ｉ） 識別可能な回折ピークのない広いハロによって特徴付けられる、ＸＲＰＤ回折パターン（ＣｕＫα）；及び
（ｉｉ）約８２℃にガラス転移温度、及び約１３８℃に吸熱）。
【請求項４９】
０．１％を超える化合物Ｉ（重量）が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
１％を超える化合物Ｉ（重量）が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
５０％を超える化合物Ｉ（重量）が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
９０％を超える化合物Ｉ（重量）が、アモルファス形態として組成物中に存在する、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
化合物Ｉの水溶液を凍結乾燥することを含む、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物の調製方法。
【請求項５４】
請求項１〜６、９〜１３、１６〜２０、２２〜２７、２９〜３４、３６〜４０、４２〜４６、及び４８〜５２のいずれか１項に記載した化合物Ｉの組成物；と、１種類以上の医薬担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５５】
組成物が、経口、非経口、局所、経皮、及び経肺からなる群から選択される経路を介する投与に適合されている、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
組成物が、丸剤、錠剤、カプセル剤、エマルジョン、懸濁剤、マイクロ懸濁剤、ウェハース、細粒、チューイングガム、粉末剤、凍結乾燥粉末剤、顆粒剤、及びトローチからなる群から選択される経口剤形中に存在する、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
化合物Ｉの多形形態が、投与後一定期間にわたって少なくとも部分的に保存される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
以下を含む、キット：
請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物；及び
組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、組成物用の保管情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１種類以上の情報形態を含む使用説明書。
【請求項５９】
キットが、複数回投薬形態の組成物を含む、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
以下を含む、製品：
請求項１〜６、９〜１３、１６〜２０、２２〜２７、２９〜３４、３６〜４０、４２〜４６、及び４８〜５２のいずれか１項に記載の組成物；及び
包装材料。
【請求項６１】
包装材料が、組成物を収納するための容器を含む、請求項６０に記載の製品。
【請求項６２】
容器が、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１種類以上のものを示すラベルを含む、請求項６１に記載の製品。
【請求項６３】
組成物が、複数回投薬形態である、請求項６０に記載の製品。
【請求項６４】
ジペプチジルペプチダーゼの阻害のための医薬の製造における、請求項１〜６、９〜１３、１６〜２０、２２〜２７、２９〜３４、３６〜４０、４２〜４６、及び４８〜５２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６５】
疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが保持する疾患状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜６、９〜１３、１６〜２０、２２〜２７、２９〜３４、３６〜４０、４２〜４６、及び４８〜５２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６６】
疾患状態が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＴ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満；炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、及び関節リウマチのような自己乾癬免疫疾患；ＡＩＤＳ；並びに癌からなる群から選択される、請求項６５に記載の医薬。
【請求項６７】
疾患状態が、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＴ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満からなる群から選択される、請求項６５に記載の医薬。
【請求項６８】
疾患状態が、２型糖尿病である、請求項６５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書中では「化合物Ｉ」と呼ばれる）のコハク酸塩の多形形態及びこれらの調製方法に関する。本発明はまた、医薬組成物、化合物Ｉの多形を含むキット及び製品、並びにこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の記載
以下の式を有する化合物Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010511063.tif 000003
【０００４】
は、２００５年３月１５日に出願された米国特許出願第１１／０８０，９９２号に記載されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（化合物３４参照）である。その投薬、投与及び生物活性については、２００６年９月１３日に出願された米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されている。米国特許出願第１１／０８０，９９２号及び第１１／５３１，６７１号は、引用によってその全体が、本明細書中に援用されている。
【０００５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）（本明細書中では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ばれる）は、ＩＩ型の膜タンパク質であり、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ−末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを取り去る非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、様々な異なる組織（例えば、腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤）の上皮細胞及び内皮細胞上に構成的に発現し、体液中にもみられる。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴ−リンパ球上にも発現し、細胞表面抗原であるＣＤ−２６と同意義であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶは、多数のヒト疾患状態にかかわっており、糖尿病、特に、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＴ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満；炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチのような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ；並びに癌が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０００６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶにより介される状態の予防、進行の遅延、及び／又は治療のための、有用な薬剤であると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、化合物Ｉの新規多形形態及びこれら多形形態の調製方法、並びに１種類以上の新規多形を含む組成物を提供する。引用しやすいように、本明細書中に記載された異なる多形は、出願全体にわたって一貫して、形態ＡからＧ、及びアモルファス形態と呼ばれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
形態Ａ
１つの実施態様において、本発明は、本明細書中にて形態Ａと呼ばれる、化合物Ｉの多形に関する。その物理的特性に基づくと、形態Ａは結晶性形態である。
【０００９】
形態Ａは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ａの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）（ｉ）アセトン、（ｉｉ）アセトニトリル、（ｉｉｉ）ジクロロメタン、（ｉｖ）１，４−ジオキサン、（ｖ）ジメチルホルムアミド、（ｖｉ）エタノール、（ｖｉｉ）酢酸エチル、（ｖｉｉｉ）ジエチルエーテル、（ｉｘ）ヘキサン；（ｘ）メタノール、（ｘｉ）イソプロパノール、（ｘｉｉ）テトラヒドロフラン、（ｘｉｉｉ）トルエン、（ｘｉｖ）トリフルオロエタノール、（ｘｖ）水、（ｘｖｉ）アセトニトリル：水（８５：１５）、（ｘｖｉｉ）エタノール：水（９５：５）、（ｘｖｉｉｉ）イソプロパノール：水（８８：１２）、及び（ｘｉｘ）テトラヒドロフラン：水（９：１）からなる群から選択される溶媒から結晶化されてもよく；
（ｂ）溶媒に溶解した化合物Ｉに、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく、ここで溶媒／貧溶媒系は、（ｉ）ジメチルホルムアミド／アセトニトリル、（ｉｉ）ジメチルホルムアミド／トルエン、（ｉｉｉ）ジメチルホルムアミド／酢酸エチル、（ｉｖ）ジメチルホルムアミド／イソプロパノール、（ｖ）メタノール／アセトニトリル、（ｖ）メタノール／ジクロロメタン、（ｖｉ）トリフルオロエタノール／イソプロパノール、（ｖｉｉ）トリフルオロエタノール／アセトニトリル、（ｖｉｉｉ）トリフルオロエタノール／酢酸エチル、（ｉｘ）水／アセトニトリル、及び（ｘ）水／テトラヒドロフランからなる群から選択され；
（ｃ）約１１．３１、１１．９１、及び２２．３２角度２−シータ（°２θ）に回折ピークを含み、さらに特別には、約４．８０、１１．３１、１１．９１、１２．８６、１４．５４、１５．８１、１６．８３、１７．５９、１８．１１、１９．２６、１９．５２、２０．３２、２１．０４、２１．８０、２２．３２、２３．４２、２３．８３、２４．７８、２５．２８、２５．８４、２６．１４、２６．６３、２７．６２、２７．８４、２８．１４、２９．３９、２９．８７、３０．２７、３１．６０、３１．８８、３２．４４、３３．８６、３４．５１、３５．８７、３６．３６、３７．３１、３８．６４，及び３９．４９°２θの回折ピークからなる群から選択される５つ以上の回折ピークを含み、なおさらに特別には、約１１．３１、１１．９１、１９．２６、２１．０４、及び２２．３２°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を有し；
（ｄ）約３１４１、２９５３、２９３４、２２６６、１６９９、１６５７、１４５０、及び１２０６波数（ｃｍ−１）に吸収帯、並びにさらに特別には、約３１４１、２９５３、２９３４、２２６６、２２２５、１６９９、１６５７、１４５０、１２０６、８８６、７６０、６８５、５９４、及び５１６ｃｍ−１に吸収帯を含む、フーリエ変換赤外吸収スペクトルを有し；
（ｅ）約２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９，及び１６０７ｃｍ−１にラマンピークを含み、並びにさらに特別には、約３０６８、２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９、１６０７、１５８６、１２２３、１１８０、９０１、７８０、７５１、６６９、及び５１６ｃｍ−１にラマンピークを含む、ラマンスペクトルを有し；
（ｆ）約１９５℃を中心とした吸熱を有する示差走査熱量スペクトル；及び
（ｇ）２５℃から１６５℃に加熱したときの、わずかな重量減少。
【００１０】
形態Ｂ
形態Ｂは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｂの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）（ｉ）イソプロパノール、（ｉｉ）エタノール：水（９５：５）、（ｉｉ）イソプロパノール：水（８８：１２）、（ｉｉｉ）テトラヒドロフラン：水（９：１）、及び（ｉｖ）水からなる群から選択される溶媒から結晶化されてもよく；
（ｂ）水に溶解した化合物Ｉに、ジオキサンを添加して沈澱されてもよく；
（ｃ）約１２．５１、１８．８３、及び２４．４６°２θに特徴的なピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を有し；
（ｄ）約１００℃に広い吸熱、並びに約１３８℃及び約１６３℃に２つの小さな吸熱、並びに約１９３℃に別の吸熱を含む、示差走査熱量サーモグラムを有し；
（ｅ）約２５℃から１７５℃に加熱したときに、有意な重量減少（＞２．０％）を有し；及び
（ｆ）水に溶解して、溶媒を蒸発して回収すると、形態Ａに変換する。
【００１１】
形態Ｃ
形態Ｃは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｃの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉのイソプロパノール溶液から結晶化されてもよく；及び
（ｂ）約５．４４±０．２及び６．０７±０．２°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を有する。
【００１２】
形態Ｄ
形態Ｄは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｄの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉ溶液に、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく；例えば、化合物Ｉの水溶液にアセトニトリルを添加；
（ｂ）約１２．１９、２２．８８、及び２４．３３°２θに回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）か；あるいはまた、約２４．３３°２θに回折ピークを１つ、並びに、約１２．１９、１４．０４、１６．７１、１７．７５、１８．８６、１９．９６、２２．０８、２２．８８、２３．２７、２５．０２、２５．４９、２６．０３、及び２７．９９°２θの回折ピークからなる群から選択される４つの他のピークを含む回折パターン、並びにさらに特別には約２４．３３°２θに回折ピークを１つ、並びに約１２．１９、１６．７１、２２．０８、２２．８８、及び２３．２７°２θの回折ピークからなる群から選択される４つの他のピークを含む回折パターン、を有し；
（ｃ）約８８℃を中心とした広いノイズのある吸熱、並びに約１０７℃及び１９２℃に２つの他の吸熱を有する示差走査熱量サーモグラムを有し；及び
（ｄ）２０℃から８５℃に加熱したとき、水分減少のために、＞２０％の重量減少を有する。
【００１３】
形態Ｅ
形態Ｅは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｅの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉ溶液に、混和性貧溶媒を添加することによって、沈澱されてもよく；例えば、化合物Ｉの水溶液にアセトニトリルを添加することによる；
（ｂ）約２１．２７及び１７．１５°２θに２つの回折ピーク、並びに、約１１．９０、１２．６６、１３．１０、１３．５９、１３．９４、１７．５４、２２．０３、２２．６１、２４．０６、２４．７０、２６．３１、２７．３４、及び３１．１０°２θのピークからなる群から選択される３つの他の回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）、並びにさらに特別には約１３．１０、１３．９４、１７．１５、及び２１．２７°２θに回折ピークを含む、回折パターンを有し；
（ｃ）約５９℃から約７５℃に２つの小さな吸熱、約１０７℃、１１０℃及び１１４℃にピークを有する分枝した吸熱、並びに約１９２℃に別の吸熱を有する、示差走査熱量サーモグラムを有し；及び
（ｄ）２５℃から８５℃に加熱したとき、＞２％の重量減少を有する。
【００１４】
形態Ｆ
形態Ｆは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｆの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉのテトラヒドロフラン及び水溶液から結晶化されてもよく；及び
（ｂ）約１２．３９、２０．６３、２６．０３、及び３０．０５°２θに回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を有する。
【００１５】
形態Ｇ
形態Ｇは、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（形態Ｇの存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉのテトラヒドロフラン及び水溶液から結晶化によって形成されてもよく；及び
（ｂ）約１３．２２、１４．２３、１８．６２、１９．７７、２４．３６、２５．０６、及び３０．７１°２θのピークからなる群から選択される、３つ以上の回折ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を有する。
【００１６】
アモルファス形態
アモルファス性形態（「アモルファス形態」）は、以下の物理的特性を１種類以上有するとして特徴付けられてもよい（アモルファス形態の存在が示されるために、組成物が、必ずしもこれら全ての特性を呈する必要はないことに留意する）：
（ａ）化合物Ｉ水溶液を凍結乾燥することによって形成されてもよく；
（ｂ）識別可能なピークのない、大きなハロが特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有し；
（ｃ）８２℃にガラス転移温度、約１３８℃に発熱及び約１９９℃に吸熱を示す、示差走査熱量スペクトルを有する。
【００１７】
これらの物理的特性を同定するために上記に引用した分析が行われた方法は、実施例３に記載されている。
【００１８】
化合物Ｉを含む組成物
本発明は、化合物Ｉを含む組成物に関しており、ここで化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する。化合物Ｉの他の結晶性形態及びアモルファス性形態もまた、組成物中に存在してもよいことに留意する。
【００１９】
１つの変形において、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含み、ここで０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。組成物は任意に、医薬組成物であってもよい。医薬組成物は任意に１種類以上の医薬担体をさらに含んでいてもよい。
【００２０】
化合物Ｉを含むキット及び製品
本発明はまた、化合物Ｉを含む組成物を含むキット及び他の製品も提供し、ここで化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する。１つの変形において、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含み、ここで０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。キット及び製品中の組成物は任意に、医薬組成物であってもよい。医薬組成物は任意に１種類以上の医薬担体をさらに含んでいてもよい。
【００２１】
医薬組成物を含む上記の各実施態様に関しては、医薬組成物は、化合物Ｉの少なくとも一部分が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する任意の様式で製剤化されてもよい。任意に、医薬製剤のヒトへの投与後一定期間、化合物Ｉの一部分は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する。
【００２２】
形態Ｇ及びアモルファス形態から形態Ａの作製方法
形態Ｇ及びアモルファス形態から形態Ａを作製する様々な方法がまた提供される。形態Ｇ及びアモルファス形態から１種類以上の形態Ａを含む医薬組成物、キット及び他の製品を製造する様々な方法もまた提供される。
【００２３】
形態Ｇ及びアモルファス形態から形態Ａの使用方法
ＤＰＰ−ＩＶによって介される様々な疾患を治療するための、形態Ｇ、及びアモルファス形態から１種類以上の形態Ａを含む、医薬組成物、キット及び他の製品の使用方法もまた、提供される。
【００２４】
１つの実施態様において、本発明は、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する組成物の投与を含む、ジペプチジルペプチダーゼの阻害方法に関する。任意に、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉで被検体（例えば、ヒト身体）におけるジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法に関しており、ここで化合物が投与されるときに、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。任意に、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、化合物Ｉを投与することによって、化合物Ｉで被検体（例えば、ヒト身体）におけるジペプチジルペプチダーゼを阻害する方法に関しており、ここで、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、化合物が被検体に投与された後一定期間、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。任意に、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００２７】
さらに別の実施態様において、本発明は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが保持する疾患状態の治療方法であって、組成物を被検体（例えば、ヒト身体）に投与することを含む方法を提供し、ここで０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、投与時に、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。任意に、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００２８】
さらに別の実施態様において、本発明は、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をジペプチジルペプチダーゼが保持する疾患状態の治療方法であって、組成物を被検体（例えば、ヒト身体）に投与することを含む方法を提供し、ここで０．１％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、組成物が被検体に投与された後一定期間、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。任意に、組成物は、少なくとも、０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％，又は９９％の化合物Ｉを含む。
【００２９】
別の実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶにより介される状態、特に、糖尿病、さらに特別には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＴ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満；炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチのような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、癌、並びにその他の予防、進行の遅延、及び／又は治療方法が提供される。
【００３０】
化合物Ｉが、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在してもよいと述べた各例において、本発明は、１種類の形態のみ存在する場合、２種類の形態が存在する場合（全ての組み合わせ）並びに３種類、４種類又はそれ以上の形態が存在する場合（全ての組み合わせ）の組成物を包含するように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
図の簡単な記述
【図１】図１は、形態Ａの特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図２】図２は、形態Ａの特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムである。
【図３】図３は、形態Ａの特徴的な示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図４Ａ】図４Ａは、形態Ａの特徴的なフーリエ変換赤外吸収（ＦＴ−ＩＲ）スペクトル（４０００−４００波数（ｃｍ−１））である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルの拡大（４０００−２５００ｃｍ−１）である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、図４ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルの拡大（２５００−１５００ｃｍ−１）である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、図４ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルの拡大（１６００−４００ｃｍ−１）である。
【図５Ａ】図５Ａは、形態Ａの特徴的なＦＴ−ラマンスペクトル（３６００−０ｃｍ−１）である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５ＡのＦＴ−ラマンスペクトルの拡大（３６００−１５００ｃｍ−１）である。．
【図５Ｃ】図５Ｃは、図５ＡのＦＴ−ラマンスペクトルの拡大（１５００−５００ｃｍ−１）である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、図５ＡのＦＴ−ラマンスペクトルの拡大（５００−１００ｃｍ−１）である。
【図６】図６は、形態Ａの溶液プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルである。
【図７】図７は、形態Ａの固体炭素−１３核磁気共鳴（１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルである。
【図８】図８は、形態Ａ及び形態Ｂの混合物（形態Ａ＋Ｂ）の、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図９】図９は、形態Ａ＋Ｂの、特徴的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１０】図１０は、形態Ａ＋ＢのＴＧ−ＩＲ分析の、ＴＧＡサーモグラムである。
【図１１】図１１は、形態Ａ＋ＢのＴＧ−ＩＲ分析の、関連した（〜５分遅延）ＩＲスペクトルである。下のスペクトルは、ＴＧ分析（図１０）の開始から〜５分にて発した揮発物のＩＲ分析である。上のスペクトルは、水の参照スペクトルである。
【図１２】図１２は、形態Ａ＋Ｂの、特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図１３】図１３は、形態Ａ＋Ｂの、水分吸着脱着等温線である。
【図１４】図１４は、形態Ｃの、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図１５】図１５は、形態Ｄの、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図１６】図１６は、形態Ｄの、特徴的なＴＧＡサーモグラムである。
【図１７】図１７は、形態ＤのＴＧ−ＩＲ分析の、ＴＧＡサーモグラムである。
【図１８】図１８は、形態ＤのＴＧ−ＩＲ分析の、関連した（〜５分遅延）ＩＲスペクトルである。上のスペクトルは、ＴＧ分析（図１７）の開始から〜５分にて発した揮発物のＩＲスペクトルである。下のスペクトルは、水の参照スペクトルである。
【図１９】図１９は、形態Ｄの、特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２０】図２０は、形態Ｅの、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図２１】図２１は、形態Ｅの、特徴的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２２】図２２は、形態Ｅの、特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２３】図２３は、形態Ｅの、水分吸着脱着等温線である。
【図２４】図２４は、形態Ａ及び形態Ｆの混合物（形態Ａ＋Ｆ）の、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図２５】図２５は、形態Ａ、形態Ｅ及び形態Ｇの混合物（形態Ａ＋Ｅ＋Ｇ）の、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図２６】図２６は、アモルファス形態の、特徴的なＸＲＰＤスペクトルである。
【図２７】図２７は、アモルファス形態の、特徴的なＴＧＡサーモグラムである。
【図２８】図２８は、アモルファス形態の、特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図２９】図２９は、アモルファス形態のガラス転移温度を評価するための、ＤＳＣサーモグラムである。
【図３０】図３０は、アモルファス形態の、水分吸着脱着等温線である。
【図３１】図３１は、水分吸着脱着分析前（上）及び後（中）におけるアモルファス形態のＸＲＰＤスペクトル、並びに形態ＡのＸＲＰＤパターン（下）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な記載
本発明は、以下の式２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１）のコハク酸塩を含む、新規多形、及び組成物について述べている、
【００３３】
【化２】
2010511063.tif 000004
【００３４】
ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分は、結晶性形態である形態ＡからＧ、及びアモルファス性形態であるアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する。
【００３５】
化合物Ｉを含む組成物を有するキット及び他の製品であって、ここで、化合物Ｉの少なくとも一部分が、結晶性形態ＡからＧ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在するキット及び他の製品もまた提供される。
【００３６】
各開示した形態の作成方法；化合物Ｉを含む医薬組成物の製造方法であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が、結晶性形態ＡからＧ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する方法；並びに化合物Ｉを含む組成物の使用方法であって、化合物Ｉの少なくとも一部分が、結晶性形態ＡからＧ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する方法、を含む様々な方法もまた提供される。
【００３７】
理解されるように、所与の化合物を含む組成物の作製方法に依存して、そして一度作製されたら、組成物の保管方法及び操作方法に依存して、組成物の結晶性成分が影響される。従って、組成物が、結晶性成分を全く含まないか、又はより高濃度の結晶性成分を含んでいてもよい可能性がある。
【００３８】
化合物が、所与の組成物中に、１種類以上の異なる多形形態で存在してもよいこと、並びに任意にアモルファス物質としてもまた存在していてもよいことにさらに留意する。これは、（ａ）２種類以上の異なる多形形態を物理的に混合すること；（ｂ）２種類以上の異なる多形形態を、結晶化条件から生成させること；（ｃ）所与の多形形態の全部又は一部分を、別の多形形態に変換させること；（ｄ）アモルファス状態の化合物の全部又は一部分を、２種類以上の多形形態に変換させること；並びに、他の理由の結果であってもよい。
【００３９】
理解されうるように、化合物を含む組成物の調製方法に依存して、所与の多形形態中の化合物の重量パーセントは、０％から１００％まで様々であり得る。本発明によれば、０．１％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％又はそれを超える化合物Ｉ（重量）が、形態ＡからＧ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する組成物が提供される。
【００４０】
定義
「結晶性」は、該用語が本明細書中にて使用される場合、水和及び／又は溶媒和されていてもよく、かつＸＲＰＤ又は他の回折技術により、識別可能な回折パターンを呈する化学部分の十分な秩序を有する物質を指す。たいてい、溶液中に溶解される化合物の直接的な結晶化、又は、異なる結晶化条件で得られる結晶の相互変換によって得られる結晶性物質は、結晶化において使用される溶媒（結晶性溶媒と呼ばれる）を含む結晶を有するであろう。また、結晶化が行われる特定の溶媒系及び物理的実施態様は、まとめて結晶化条件と呼ばれ、結晶化条件に特有な物理的及び化学的性質を有する結晶性物質を生じてもよく、これは一般に、結晶内での化合物の互いの化学部分の配向、及び／又は化合物の特定の多形形態が結晶性物質において優勢であることに起因する。
【００４１】
組成物中に存在する化合物の多形形態（単数又は複数）に依存して、アモルファス固体状態の様々な量の化合物もまた、最初の結晶化の副産物、及び／又は結晶性物質を含む結晶の分解生成物のいずれかとして、存在してもよい。従って、結晶性とは、本明細書中にて使用される場合、組成物がアモルファス成分を含んでいてもよいこと；アモルファス物質中の結晶性物質の存在を、識別可能な回折パターンを有する組成物により、他の方法間で検出可能であることを、意図する。
【００４２】
結晶性物質のアモルファス成分は、物質粉砕又は微粉砕によって増加してもよく、これは、粉砕前の結晶性物質に比較して、回折及び他のスペクトル線が広くなることによって明らかにされる。十分な粉砕及び／又は微粉砕は、粉砕前の結晶性物質に比較して、ＸＲＰＤ又は他の結晶特異的なスペクトルが、識別不可能になる程度にまで、線を広げてもよくて、この物質は実質的にアモルファス又は準アモルファスとなる。
【００４３】
粉砕を継続すると、アモルファス成分が増加して、ＸＲＰＤパターンがさらに広くなる（ＸＲＰＤパターンが、もはやノイズと識別できなくなるほどにまで広がることを限界とする）ことが予期される。ＸＲＰＤパターンが、識別不可能である限界まで広げられた場合には、物質は、もはや結晶性物質とはみなされず、その代わりに完全にアモルファスであるとみなされる。アモルファス成分が増加した物質、及び完全にアモルファスである物質については、粉砕により別の形態が生成することを示すピークは観察されないはずである。
【００４４】
「アモルファス」は、該用語が本明細書中にて使用される場合、ＸＲＰＤ又は他の回折技術によって識別可能なパターンを生み出すのには、含有する化合物の結晶性成分があまりにも少ない化合物を含む組成物を指す。ガラス状物質は、アモルファス物質の一種である。ガラス状物質は、真正の結晶格子を有しておらず、非常に粘性のある非晶質液体と技術的に類似している。真正な固体であるというよりも、ガラスは、準固体アモルファス物質と記載されるほうがよいかもしれない。
【００４５】
「広い（ｂｒｏａｄ）」又は「広げられた（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）」は、該用語が本明細書中で、スペクトル線（ＸＲＰＤ、ＮＭＲ及びＩＲ分光法が挙げられる）、及びラマン分光法の線について記載するために使用される場合、基線スペクトルの線幅に対する相対的な用語である。基線スペクトルは、たいてい、所与の一連の物理的及び化学的条件（溶媒組成、並びに温度及び圧力のような性質）から直接得られる、特定の化合物の未操作の結晶性形態のスペクトルである。例えば、広げられた、は、粉砕又は微粉砕された、結晶性化合物を含む物質のＸＲＰＤスペクトルのスペクトル線を、粉砕前の物質に比較して、記載するのに使用されうる。構成分子、イオン又は原子が、溶媒和又は水和した場合に、すばやく回転しない物質では、線の広幅化は、化合物の化学部分の配向における無秩序性の増加を示し、従って、アモルファス成分の増加を示す。異なる結晶化条件を介して得られた結晶性物質間で比較した場合、より広いスペクトル線は、相対的により広いスペクトル線を作り出す物質が、より高レベルのアモルファス物質を有することを示す。
【００４６】
「約」は、本明細書中にて使用される場合、引用した値の±５％内に、真の値があるという見積もりを指す。
【００４７】
「分枝した」は、該用語がＤＳＣ吸熱及び発熱を記載するために本明細書中にて使用される場合、区別可能なピーク位置を有する重ね合わさった吸熱又は発熱を指す。
【００４８】
多形の調製及び特徴づけ
Ａ．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを合成するために、様々な方法が使用されてもよい。代表的な化合物Ｉの合成方法は、実施例１に提供される。しかし、２００５年３月１５日出願された米国特許出願第１１／０８０，９９２号、にて開示されているもの（引用によってその全体が、本明細書中に援用されている）を含む、他の合成経路もまた、化合物Ｉを合成するために使用されてもよいことに留意する。
【００４９】
Ｂ．化合物Ｉの多形の調製
化合物の沈澱及び結晶化の一般的な方法は、本明細書中に記載した様々な多形を調製するために適用されてもよい。これらの一般的な方法は、有機合成化学及び医薬製剤分野の当業者には公知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されている。
【００５０】
一般に、化合物の所与の多形は、化合物の直接的な結晶化によって、あるいは、化合物の結晶化とそれに引き続く別の多形形態から又はアモルファス性形態からの相互変換によって得られてもよい。化合物が結晶化される方法に依存して、生じる組成物は、アモルファス物質とは対照的に、異なる量の化合物を、結晶性形態にて含んでいてもよい。また、生じる組成物は、化合物の異なる多形形態の、異なる混合物を含んでいてもよい。
【００５１】
より高いパーセントの結晶性成分を含む組成物（例えば、格子欠陥がより少なくて、それに比例してより少ないガラス物質を有する結晶を形成すること）は、一般に、よりゆっくりとした結晶形成を好む条件（低速溶媒蒸発及び動態学に影響するものを含む）を使用した場合に、調製される。結晶化条件は、必要に応じて、より高品質な結晶性物質を得るために、適切に調節されてもよい。したがって、例えば、もし最初の一連の結晶化条件下で、わずかな結晶が形成される場合、結晶化を遅らせるために、最初の一連の結晶化条件下に比較して、溶媒温度を低くして、溶液にかける周囲圧力を増加してもよい。
【００５２】
溶液からの化合物の沈澱（これは、たいていは、溶媒の高速蒸発により影響を受ける）では、アモルファス固体を形成している化合物が、結晶に対して有利であることが公知である。アモルファス状態の化合物は、溶媒和化合物から溶媒を高速蒸発させることによって、あるいは、結晶性状態にある間の化合物を、粉砕、微粉砕、又は他の物理的な負荷もしくは摩擦によって、作製されてもよい。
【００５３】
実施例１に記載される方法によって調製された化合物Ｉは、全ての他の多形形態を調製するための出発物質として使用されてもよい。化合物Ｉの溶解度を試験するための方法は、実施例２に記載されており、様々な溶媒における化合物Ｉの溶解度は、実施例２の表Ａにまとめている。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、水、および水：溶媒混合物を除く、ほとんどの溶媒において、わずかな溶解しか観察されなかった。
【００５４】
様々な多形形態が調製される方法は、実施例３のサブセクションＡに記載されている。形態Ａ〜Ｇ、及びアモルファス形態が調製される特定の方法は、実施例３の表Ｂ及びＣに記載されている。形態Ａ、形態Ａ＋Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ａ＋Ｆ、形態Ａ＋Ｅ＋Ｇ、及びアモルファス形態を形成するための有用な方法は、実施例３〜１０にそれぞれ記載されている。
【００５５】
Ｃ．化合物Ｉの多形
７種類の結晶性形態及び１種類のアモルファス固体が、多形スクリーニングを行うことによって同定された（実施例３）。
【００５６】
本明細書中に記載されているのは、化合物Ｉの形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態である。可能である場合には、各異なる多形についての各試験結果が、提供される。形態Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥは、純粋な形態として調製された。形態Ｂ、Ｆ、及びＧは、形態Ａとの混合物として調製された。
【００５７】
化合物Ｉの多形を物理的に特徴付けるために、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）、フーリエ変換ラマン分光法、熱重量測定−赤外分光法の組み合わせ（ＴＧ−ＩＲ）、溶液プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）、固体１３炭素核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）、及び水分吸着脱着分析（ＭＳ／Ｄｅｓ）を含む様々な試験が行われた。各分析技術についての詳細な実験条件は、実施例３、サブセクションＢに記載される。形態Ａ〜Ｇ及びアモルファス形態の特徴づけは、実施例１１〜１８に記載される。化合物Ｉの様々な形態の安定性の試験方法、及び多形形態が相互変換する条件は、実施例１９〜２５に記載される。
【００５８】
１．形態Ａ
形態Ａは、多形スクリーニング間に使用される様々な溶媒から、様々な結晶化条件下（例えば、急速及び低速蒸発、飽和溶液の冷却、スラリー、並びに溶媒／貧溶媒添加）における結晶化によって調製されてもよい。実施例３の表Ｂ及びＣは、形態Ａが調製される手法をまとめている。例えば、形態Ａは、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、メタノール、イソプロパノール、水、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、又は他の類似の溶媒中の過剰量の化合物Ｉの室温スラリーをおよそ５又は７日回転板で回転させて得られた。固形物を真空ろ過によって回収して、ドラフト内で空気乾燥した。また、化合物Ｉのメタノール溶液から低速蒸発（ＳＥ）によって、形態Ａを沈澱させた。
【００５９】
形態Ａは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ホットステージ顕微鏡法、ＩＲ、ラマン分光法、溶液１Ｈ−ＮＭＲ、及び固体１３Ｃ−ＮＭＲによって特徴付けられた。
【００６０】
図１は、形態Ａの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を示す。ＸＲＰＤパターンにより、形態Ａは結晶性であることが確証された。主要なＸ線回折線は、°２θで表し、これらの相対強度は、表１にまとめている。
【００６１】
【表１】
2010511063.tif 000005
【００６２】
上記のＸＲＰＤピーク位置セット又はそれらのサブセットは、形態Ａを同定するために使用されうる。１つのサブセットには、約１１．３１、１１．９１、１２．８６、１４．５４、１５．８１、１６．８３、１７．５９、１９．２６、１９．５２、２１．０４、２２．３２、２６．６３、及び２９．８７°２θのピークが含まれる。別のサブセットには、約１１．３１、１１．９１、１９．２６、２１．０４、及び２２．３２°２θのピークが含まれ；このサブセットのピークは、ショルダーピーク又は０．２°２θより大きいピーク割れを示さない。別のサブセットには、約１１．３１、１１．９１及び２２．３２°２θのピークが含まれる。
【００６３】
図２は、形態ＡのＴＧＡサーモグラムである。ＴＧＡ分析により、形態Ａは２５℃から１６５℃まで加熱したときに、わずかな重量減少しか呈さないことが示される；この結果は、形態Ａが無水固形物であることを示唆している。
【００６４】
図３は、形態Ａの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。ＤＳＣ分析により、およそ１９５℃（最大ピーク）にて、単一の吸熱事象がおこることが示される。この吸熱事象は、形態Ａの融解（融解は１７７℃付近で始まり、融点はおよそ１８４℃であると見積もられた）を示すホットステージ顕微鏡法によって確証された。
【００６５】
図４（Ａ〜Ｄ）は、形態Ａの特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。波長の逆数で表される（波数ｃｍ−１）主要なバンドは、約３８１５、３７３６、３６７５、３４６０、３４０２、３１４１、３０９８、３０６８、３０４９、２９５３、２９３４、２８５４、２７６０、２６２５、２５３６、２４８１、２２６６、２２２５、２１７６、１９９０、１８９０、１６９９、１６５７、１６３８、１６２６、１６０９、１５８６、１５５３、１５１７、１４９２、１４７８、１４５０、１４１９、１４０９、１３８０、１３５１、１３２７、１２８９、１２７１、１２３６、１２０６、１１８０、１１５８、１１１５、１０８７、１０８５、１０６４、１０３７、１０２７、９７１、９６０、９５１、９２６、９０２、８８６、８７０、８３１、８２０、８０６、７８０、７６０、７４０、７２８、７０１、６８５、６６８、６３７、６０８、５９４、５６７、５５８、及び５１６ｃｍ−１（値は、一番近い整数に四捨五入した）に位置している。この特有のＩＲ吸収帯セット又はそれらのサブセットは、形態Ａを同定するのに使用されうる。このようなサブセットの１つは、約３１４１、３０９８、３０６８、３０４９、２９５３、２９３４、２８５４、２２６６、２２２５、１６９９、１６５７、１６０９、１５８６、１５５３、１５１７、１４９２、１４７８、１４５０、１３８０、１３５１、１３２７、１２３６、１２０６、１１１５、１０６３、９０２、８８６、８７０、８２０、７８０、７６０、６８５、６０８、５９４，及び５１６ｃｍ−１の吸収帯を含む。別のサブセットは、約３１４１、２９５３、２９３４、２８５４、２２６６、２２２５、１６９９、１６５７、１４５０、１２０６、８８６、７６０、６８５、５９４，及び５１６ｃｍ−１の吸収帯を含む。また別のサブセットは、約３１４１、２９５３、２９３４、２２６６、１６９９、１６５７、１４５０，及び１２０６ｃｍ−１の吸収帯を含む。
【００６６】
図５（Ａ〜Ｄ）は、形態Ａの特徴的なラマンスペクトルを示す。波長の逆数で表される（波数ｃｍ−１）主要なラマンバンドは、約３１００、３０６８、３０４９、２９７７、２９５４、２９３５、２８７５、２８５５、２７８７、２２６３、２２２５、２１７４、１６９８、１６５９、１６２６、１６０７、１５８６、１４９２、１４７８、１４５１、１４３９、１４０９、１４００、１３８２、１３５１、１３２８、１２９０、１２８１、１２７１、１２３７、１２２３、１２１３、１１８０、１１５５、１１３４、１１１５、１０８４、１０６３、１０３５、９７１、９５２、９２６９０１、８６８、８０５、７８０、７５９、７４０、７２７、７０１、６８６、６６９、６０９、５９４、５６６、５５８、５１６、４８７、４７９、４３３、４１８、４０９、２９４、２７４、２４１、２１８、１９１及び１３８ｃｍ−１（値は、一番近い整数に四捨五入した）に位置している。この特有のラマンバンドセット又はそれらのサブセットは、形態Ａを同定するのに使用されてもよい。このようなサブセットの１つは、約２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９，及び１６０７ｃｍ−１のラマンバンドを含む。別のサブセットは、約３０６８、２９５４、２９３５、２２２５、１６９８、１６５９、１６０７、１５８６、１２２３、１１８０、９０１、７８０、７５９、６６９，及び５１６ｃｍ−１のラマンバンドを含む。また別のサブセットは、約３１００、３０６８、２２２５、１６９８、１６５９、１６０７、１５８６、１３５１、１２３７、１２２３、１１８０、１１５５、１１３４、１１１５、１０６３、９５２、９２６、９０１、８６８、８０５、７８０、７５９、７４０、６６９、６０９、及び５１６ｃｍ−１のラマンバンドを含む。
【００６７】
形態Ａはさらに、溶液１Ｈ  ＮＭＲ及び固体１３炭素ＮＭＲによって特徴付けられる。スペクトルは、図６および７にそれぞれ報告する。化学帰属は行っていない；しかし、スペクトルは、化合物Ｉの公知の化学構造と一致する。
【００６８】
相対湿度負荷研究（実施例１９）により、およそ５８％及び９７％の相対湿度にて、２９日間保管後、ＸＲＰＤで明らかなように、形態Ａは形態変化を示さなかったことが示された。さらなる相対湿度負荷研究により、形態Ｂ及びアモルファス形態もまた形態Ａに変換したことが示された。
【００６９】
上記の入手可能な特徴づけデータに基づくと、形態Ａは、周囲条件において、無水かつ安定であった。
【００７０】
２．形態Ｂ  
形態Ｂは、形態Ａとの混合物として調製された（本明細書後半にて「形態Ａ＋Ｂ」と呼ばれる）（実施例５）。形態Ａ＋Ｂは、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ホットステージ顕微鏡法、ＴＧ−ＩＲ、及び水分吸着脱着分析によって特徴付けられた。
【００７１】
図８に示した形態Ａ＋ＢのＸＲＰＤパターンにより、形態Ａ＋Ｂが結晶性であることが確証した。特徴的な回折線は、°２θ（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）で表し、それらの相対強度は、以下の表２にまとめる。
【００７２】
【表２】
2010511063.tif 000006
【００７３】
この特有のＸＲＰＤピークセット又はそれらのサブセットは、化合物Ｉの形態Ａ＋Ｂを同定するのに使用されうる。形態Ｂに特徴的なピークセットのサブセットは、形態Ａ＋ＢのＸＲＰＤピーク位置から形態Ａのそれを差し引いて得られた。形態Ｂの存在を同定するのに使用されてもよいこのサブセットは、約１２．５１、１８．８３及び２４．４６°２θの位置のピークを含む。
【００７４】
ＤＳＣ分析（図１２）により、約１００℃の広い吸熱、それに続く１３８℃及び１６３℃の小さな吸熱、並びに１９３℃の主要な吸熱が示された。これらの事象は、形態Ａ＋Ｂのゆっくりとした脱溶媒和／脱水和を、それから脱溶媒化した形態Ｂ（１６３℃）及び形態Ａ（１９３℃）の融解を示唆した。
【００７５】
これらの融解事象は、ホットステージ顕微鏡法で確証され、粒子の一部分はおよそ１７９℃で融解し、残りの粒子は１８８℃で融解することも示した（顕微鏡写真は挙げていない）。
【００７６】
ＴＧＡ分析（図９）により、形態Ａ＋Ｂを２５℃から９８℃まで加熱したときに、２．０％の重量減少、及び９８℃から１７５℃まで加熱を続けたときに、さらに０．７％の重量減少が示された。
【００７７】
ＴＧ−ＩＲ（図１０及び１１）分析により、ＴＧＡによって示される重量減少（図１０）は、水の揮発に起因するものである（図１１）ことが明らかとなった。２．４％の重量減少は、およそ０．５から１．０モルの水と一致した。形態Ａは無水であることが示されたので、これらの結果は、形態Ｂが水和化した固体形態であることを示唆している。
【００７８】
水分吸着／脱着分析（図１３及び実施例２３）により、５％の相対湿度の平衡にて０．７％の重量減少が示された。１．２重量％の可逆的な重量変化が、吸着／脱着において観察された。水分吸着分析後に残存した物質のＸＲＰＤ分析は、形態Ａと一致した。
【００７９】
形態Ｂは、脱水条件下にて形態Ａに変換されてもよい。形態Ａ＋Ｂが、５８％及び８８％の相対湿度に２３日間負荷されたとき、残存固形物は形態Ａであった（実施例１９）。形態Ａ＋Ｂが、周囲条件にて２日間、そして周囲温度にて真空オーブン中に１日間、曝露されたとき、形態Ａ＋Ｂは形態Ａに変換した（実施例２０）。形態Ａ＋Ｂを水中でスラリーにして、引き続いて蒸発により水を除去したとき、形態Ａ＋Ｂは形態Ａに変換した（実施例２１）。
【００８０】
収集した特徴づけデータに基づくと、形態Ｂは結晶性であり、水和化した固形物であった。
【００８１】
３．形態Ｃ  
形態Ｃは、低速冷却によって化合物ＩのＩＰＡ溶液からの沈澱により調製された（実施例５）。ＸＲＰＤにより、形態Ｃが結晶性であることが確証された。
【００８２】
形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を、図１４に示す。°２θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度は、以下の表３にまとめる。
【００８３】
【表３】
2010511063.tif 000007
【００８４】
この特有のＸＲＰＤピーク位置セット又はそれらのサブセットは、形態Ｃを同定するのに使用されうる。約５．４４及び６．０７°２θのピークは、ショルダー又は０．２°２θより大きいピーク割れを呈さないことから、形態Ｃを同定するのに特に有用なピークである。
【００８５】
４．形態Ｄ  
形態Ｄは、化合物Ｉ水溶液にアセトニトリル（混和性貧溶媒）を添加することによって沈澱した（実施例６）。沈澱物は、溶液１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＴＧ−ＩＲ、及びホットステージ顕微鏡法によって特徴付けられた。
【００８６】
溶液１Ｈ  ＮＭＲデータ（スペクトルは挙げていない）により、形態Ｄが、化合物Ｉと同様の化学構造を有することが示された。
【００８７】
形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα）を、図１５に示す。ＸＲＰＤ回折パターンにより、形態Ｄが結晶性であることが確証された。°２θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度を、表４にまとめる。
【００８８】
【表４】
2010511063.tif 000008
【００８９】
この上記のＸＲＰＤピーク位置のセット又はそれらのサブセットは、化合物Ｉの形態Ｄを同定するのに使用されうる。形態Ｄを同定するのに特に有用なものは、約２４．３３  °２θに位置するピーク、並びに約１２．１９、１４．０４、１６．７１、１７．７５、１８．８６、１９．９６、２２．０８、２２．８８、２３．２７、２５．０２、２５．４９、２６．０３，及び２７．９９°２θのピークからなる群から選択された４つの他のピークを含むピークのサブセットである。さらに特に有用なものは、約２４．３３°２θに位置するピーク、並びに約１２．１９、１６．７１、２２．０８、２２．８８，及び２３．２７°２θのピークからなる群から選択された４つの他のピークを含むピークのサブセットである。形態Ｄを同定するのに有用な他のピークのサブセットは、約１２．１９、２２．８８及び２４．３３°２θ、±０．２°２θのピークを含むものである。
【００９０】
アモルファス形態が蒸気に負荷されたときに、形態Ｄが形成された（実施例２２）。ＴＧＡ分析（図１６）により、形態Ｄは、平衡にておよそ８％の重量減少、続いて２５℃から８５℃で２１．９％の重量減少を呈することが示された。およそ３０％の総重量減少は、およそ１１モルの水と一致した。
【００９１】
さらに、ＴＧ−ＩＲ分析（図１７及び１８）により、２０℃から１００℃の重量減少は、水の揮発に起因するものであることが確証される。
【００９２】
形態ＤのＤＳＣ分析により（図１９）、８８℃にはっきりとした最大ピークを持つ多数の広い吸熱、続いておよそ１０７℃及び１９２℃の吸熱が示された。データは、固体が脱溶媒化／脱水化し、融解し、及び形態Ａに変換する可能性があること（加熱を継続すると続いて形態Ａが融解する）を、示唆した。
【００９３】
ホットステージ分析により、固形物の最終的な融解は１９２℃であることが示され（顕微鏡写真は挙げていない）、これによって、形態Ｄが，約１９２℃の融点を有する形態Ａに変換されたことがさらに実証された。
【００９４】
まとめると、特徴づけデータにより、形態Ｄは結晶性であり、水和化した固形物であることが示された。
【００９５】
５．形態Ｅ  
形態Ｅは、化合物ＩのＨ２Ｏ／ＡＣＮ  溶媒／貧溶媒溶液の蒸発によって沈澱した（実施例７）。沈澱物は、溶液１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＴＧ−ＩＲ、ホットステージ顕微鏡法、及び水分吸着／脱着分析によって特徴付けられた。
【００９６】
溶液１Ｈ  ＮＭＲデータ（スペクトルは挙げていない）により、形態Ｅは、化合物Ｉと同様の化学構造を有することが示された。
【００９７】
形態Ｅの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を、図２０に示す。ＸＲＰＤ回折パターンにより、形態Ｅが結晶性であることが確証された。°２θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度を、以下の表５にまとめる。
【００９８】
【表５】
2010511063.tif 000009
【００９９】
上記のＸＲＰＤピーク位置の特有のセット又はそれらのサブセットは、形態Ｅを同定するのに使用されうる。このようなピークのサブセットは、約１１．９０、１２．６６、１３．１０、１３．５９、１３．９４、１７．１５、１７．５４、２１．２７、２２．０３、２２．６１、２４．０６、２４．７０、２６．３１、２７．３４，及び３１．１０°２θのピークからなる群から選択される任意の５つのピークを含んでいてもよい。形態Ｅを同定するのに使用されてもよい他のピークのサブセットは、約２１．２７及び１７．１５°２θのピーク、並びに、約１１．９０、１２．６６、１３．１０、１３．５９、１３．９４、１７．５４、２２．０３、２２．６１、２４．０６、２４．７０、２６．３１、２７．３４，及び３１．１０°２θのピークからなる群から選択される３つの他のピークが挙げられる。形態Ｅを同定するのに使用されてもよい別のピークのサブセットは、約１３．１０、１３．９４、１７．１５、２１．２７、２６．３１及び２７．３４°２θに位置するピークを含む。
【０１００】
ＴＧＡ分析（図２１）により、形態Ｅは、２５℃から８５℃に加熱すると、２．６％の重量減少を呈することが示された。
【０１０１】
ＤＳＣ分析（図２２）により、５９℃及び７５℃に２個の小さい吸熱（脱水）、１０７℃、１１０℃、及び１１４℃にピークがある分枝した吸熱、それに続いて１９２℃の単一の吸熱が示された。
【０１０２】
形態Ｅのホットステージ分析（顕微鏡写真は挙げていない）により、５９℃及び８１℃にて複屈折に変化が示され、これは固形物の脱水と一致している。ホットステージ顕微鏡法はさらに、融解のおよその終点は、約１８５℃で起こることを示した。
【０１０３】
水分吸着／脱着データ（図２３及び実施例２４）により、脱水条件下にて形態Ｅが形態Ａに変換することが示された。１．３％の重量減少が、５％の相対湿度の平衡にて観察された。サンプルは、５〜９５％の相対湿度変化による吸着で、およそ５重量％増加した。およそ６重量％の減少が、５％の相対湿度の脱着にて観察された。水分吸着／脱着後のサンプルについてのＸＲＰＤ分析により、形態Ａ及び形態Ｅの混合物であることが示された。
【０１０４】
まとめると、特徴づけデータにより、形態Ｅは結晶性であり、水和化した固形物であることが示された。
【０１０５】
６．形態Ｆ
形態Ｆは、低速冷却結晶化条件下にて、化合物ＩのＴＨＦ：水（９：１）溶液からの沈澱によって、形態Ａとの混合物（形態Ａ＋Ｆ）として調製された（実施例８）。形態Ａ＋Ｆの沈澱物は、ＸＲＰＤによって特徴付けられた。
【０１０６】
形態Ａ＋Ｆの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα，λ＝１．５４１８Å）を、図２４に示す。ＸＲＰＤパターンにより、物質が結晶性であることが確証された。°２θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度を表６にまとめる。
【０１０７】
【表６】
2010511063.tif 000010
【０１０８】
上記のＸＲＰＤピークの特有のセット又はそれらのピークのサブセットは、化合物Ｉの形態Ａ＋Ｆを同定するのに使用されうる。形態Ｆを同定するのに使用されてもよい形態Ｆのみに特徴的なピークのサブセットは、形態Ａ＋ＦのＸＲＰＤピークから形態Ａのそれを差し引いて得られ；このサブセットは、約１２．３９、２０．６３、２６．０３，及び３０．０５°２θのピークを含み、形態Ｅの存在を同定するために使用されてもよい。  
【０１０９】
７．形態Ｇ
形態Ｇは、周囲条件においてスラリー化した化合物ＩのＴＨＦ：水（９：１）溶液からの沈澱により、形態Ａ及び形態Ｅの混合物（形態Ａ＋Ｅ＋Ｇ）として調製された（実施例９）。沈澱物は、ＸＲＰＤによって特徴付けられ、結晶性であることが確証された。形態Ａ＋Ｅ＋Ｇの特徴的なＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα）を、図２５に示す。°２θで表される主要な回折ピーク及びそれらの相対強度を、表７にまとめる。
【０１１０】
【表７】
2010511063.tif 000011
【０１１１】
上記のＸＲＰＤピークの特有のセット又はそれらのサブセットは、化合物Ｉの形態Ａ＋Ｅ＋Ｇを同定するのに使用されうる。形態Ｇに特徴的なピークのサブセットは、形態Ａ＋Ｅ＋ＧのＸＲＰＤスペクトルから、形態Ａ及び形態ＥのＸＲＰＤピークを差し引いて得られ；このサブセットは、約１３．２２、１４．２３、１８．６２、１９．７７、２４．３６、２５．０６，及び３０．７１°２θに位置するピークを含む。形態Ｇに特徴的なピークのこのサブセットは、形態Ｇの存在を同定するために使用されてもよい。  
【０１１２】
８．アモルファス形態
化合物Ｉのアモルファス形態は、化合物Ｉの水溶液を凍結乾燥して調製された（実施例１０）。残渣物質は、ＸＲＰＤによって特徴付けられ、生じるＸＲＰＤスペクトルを、図２６に図示する。ＸＲＰＤスペクトルは、特定のピークが存在しない広いハロを示し、これによって物質がアモルファスであることが確証される。物質はさらに、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ホットステージ顕微鏡法、及び水分吸着分析によって特徴付けられた。
【０１１３】
ＴＧＡ分析（図２７）により、２５℃から９５℃にて、１．８％の重量減少が示され、これはおそらく残存溶媒の減少に起因する。
【０１１４】
ＤＳＣ分析（図２８）により、１３０℃の発熱まで、わずかに凹型のベースライン（再結晶化）、続いて１９４℃の吸熱が示され、これは形態Ａの融解の結果である。ホットステージ顕微鏡法により、これらの再結晶化及び融解事象が確証された（顕微鏡写真は挙げていない）。およそのガラス転移が（図２９）、開始温度８２℃にて観察された。
【０１１５】
水分吸着／脱着データ（図３０及び実施例２５）により、５％の相対湿度の平衡にて、１．０％の重量減少が示された。およそ８重量％が、６５％の相対湿度までに増加した。およそ７重量％が、７５％の相対湿度にて減少した。これはおそらく、アモルファス物質から結晶性固形物への再結晶に起因する。４．４重量％の増加が、７５％から９５％までの相対湿度における吸着で観察された。およそ４．７重量％が、９５％から５％までの相対湿度における脱着で減少した。水分吸着分析後に残存した固形物質は、ＸＲＰＤにより、形態Ａであると決定された（図３１）。
【０１１６】
アセトン又はエタノール蒸気中でアモルファス形態に負荷をかけると、形態Ａが生じた（実施例２２）。５８％及び８８％の相対湿度でアモルファス形態に負荷をかけると、形態Ａが生じた（図１９）。水蒸気中でアモルファス形態に負荷をかけると、形態Ａ及びＤの混合物が生じた（実施例２２）。
【０１１７】
化合物Ｉの使用適応症
本発明はまた、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、アモルファス形態、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される形態にて化合物Ｉを投与することによって、被検体内のＤＰＰ−ＩＶ活性を変化させる、好ましくは減少させる方法にも関する。
【０１１８】
ＤＰＰ−ＩＶは、阻害による被検体内のＤＰＰ−ＩＶ活性を減少が、疾患状態の治療に取り組むのに使用されてもよいような、いくつかの異なる疾患の、病理学及び／又は徴候学に寄与すると考えられる。本発明の化合物Ｉを使用して治療されてもよい様々な疾患の例は、本明細書中に記載されている。様々な経路で機能するＤＰＰ−ＩＶの生物学的役割がさらに十分理解されるために、本明細書中に開示したものを超えた更なる疾患が、後に同定されてもよいことに留意する。
【０１１９】
化合物Ｉは、糖尿病及び肥満に関連した状態を治療又は予防するのに使用されてもよい。ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおけるＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることが示されている。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹状態の促進、及び胃内容排出の遅延を含む、インビボでの複数の作用を有する。ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的な肥満の予防並びに治療に有用であると考えられる。ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１（７−３６）をＧＬＰ−１（９−３６）へと効率的に分解して、ＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理学的アンタゴニストとして作用すると推測されている。それゆえ、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性レベルの増強及びそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成の減弱に有用であると考えられる。従って、化合物Ｉは、ＤＰＰ−ＩＶにより媒介される状態、糖尿病、さらに特別には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満の、予防、進行の遅延、及び／又は治療において有用であると考えられる。
【０１２０】
化合物Ｉは、免疫抑制剤（又はサイトカイン遊離抑制薬物）として使用されてもよい。ＤＰＰ−ＩＶ発現は、分裂促進性又は抗原性の刺激時に、Ｔ細胞において増大する（Ｍａｔｔｅｍ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，３３，７３７）。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤及びＤＰＰ−ＩＶに対する抗体は、分裂促進因子刺激されたＴ細胞及び抗原刺激されたＴ細胞の増殖を、用量依存的な様式で抑制することが報告されている（Ｓｃｈｏｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３７２，３０５）。Ｔリンパ球の様々な他の機能、例えば、サイトカイン産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ細胞ヘルパー活性が、ＤＰＰ−ＩＶ活性に依存的であることが示されている（Ｓｃｈｏｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８９，２９，１２７）。ボロプロリン（ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎｅ）（Ｆｌｅｎｔｋｅ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９，８８，１５５６）由来のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不安定ではあるが、マウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞における抗原誘発性リンパ球増殖及びＩＬ−２産生を阻害するのに有効であった。そのようなボロン酸阻害剤は、免疫チャレンジにより誘導される抗体産生の抑制を生じるマウスにおけるインビボ効果を有することが示されている（Ｋｕｂｏｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９２，８９，１９２）。Ｔリンパ球活性化の制御におけるＤＰＰ−ＩＶの役割はまた、部分的には、膜貫通ホスファターゼであるＣＤ４５とのその細胞表面会合にも寄与しうる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又は非活性なサイトリガンドは、ＣＤ４５−ＤＰＰ−ＩＶ会合をおそらく破壊するかもしれない。ＣＤ４５は、Ｔ細胞シグナル装置の不可欠な構成要素であることが公知である。ＤＰＰ−ＩＶは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２ウイルスの侵入及び感染力に必須であることが報告されている（Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｍ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｃ．，Ｍａｚａｌｅｙｒａｔ，Ｊ．−Ｐ．，Ｃａｌｌｅｂａｕｔ，Ｃ．，Ｋｒｕｓｔ，Ｂ．，Ｈｏｖａｎｅｓｓｉａｎ，Ａ．Ｇ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ  ２６＋  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＣＤ  ２６−ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＰＰ−ＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＣＤ  ２６．  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ．４４  ｏｆ  ｔｈｅ  ２４ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  １９９６）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞の表面上で酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）と会合することが示されている（Ｋａｍｅｏｋａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９３，２６  ４６６）。ＡＤＡ欠損は、ヒトにおいて重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を引き起こす。このＡＤＡ−ＣＤ２６相互作用は、ＳＣＩＤの病態生理学の手がかりを提供してもよい。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、とりわけ、臓器移植拒絶反応；自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び関節リウマチ）の治療；並びに、ＡＩＤＳの治療に有用な免疫抑制剤（又は、サイトカイン遊��抑制薬物）であってもよいこととなる。
【０１２１】
化合物Ｉは、様々な癌の治療に使用されてもよい。肺内皮細胞ＤＰＰ−ＩＶは、肺転移性のラット乳癌細胞及び前立腺癌細胞の接着分子であることが示されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９３，１２１，１４２３）。ＤＰＰ−ＩＶは、フィブロネクチンに結合することが公知であり、いくつかの転移性腫瘍細胞は、その表面に多量のフィブロネクチンを持つことが公知である。強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば、乳房及び前立腺腫瘍の肺への転移を防ぐための薬物として有用であってもよい。
【０１２２】
化合物Ｉは、乾癬及び扁平苔癬のような皮膚科的疾患を治療する薬剤として有用であってもよい。高レベルのＤＰＰ−ＩＶ発現はまた、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）及び扁平苔癬を持つ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞においても見出されている（Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９２，１５１，３７８）。それゆえ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、これらの状態を治療するための薬剤として有用であってもよい。
【０１２３】
化合物Ｉは、男性避妊薬として、並びに女性の不妊症及び無月経を治療用に有用であってもよい。高ＤＰＰ−ＩＶ活性は、良性前立腺肥大を持つ患者由来の組織ホモジネートにおいて及びプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）において、見出されている。これらは、精子の前方への運動性の増強に重要な前立腺由来の細胞小器官である（Ｖａｎｈｏｏｆ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，３０，３３３）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた、精子の運動性を抑制するように作用してもよく、それゆえ、男性避妊薬として作用してもよい。逆に言えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、不妊症、特に、卵巣嚢（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｐｓｕｌｅ）の肥厚及び多発性毛包嚢腫の形成によって特徴付けられる状態である多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ、Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ症候群）に起因するヒト女性の不妊症の治療については新規であるとの含意がある。それは、不妊症及び無月経を招く。
【０１２４】
化合物Ｉは、（造血細胞を刺激する）様々なサイトカイン、成長因子及び神経ペプチドの切断を調節するのに使用されてもよい。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は、外来的に添加されたサイトカイン又は他の成長因子あるいは間質細胞の非存在下で、造血細胞の増殖及び分化を刺激するのに有用であることが発見された。刺激された造血細胞は、インビボでの造血細胞又はその前駆体の数の減少によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。それらの状態は、例えば、癌に対する化学療法及び／又は放射線療法の結果、免疫抑制された患者においてしばしば生じる。
【０１２５】
化合物Ｉは、成長ホルモン不足に起因する低身長（小人症）の治療において、有用であってよい。ヒト血漿中のＤＰＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出因子からＮ末端のＴｙｒ−Ａｌａを切断し、このホルモンの不活性化をもたらすことが示されている。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、その効果を調節して、ＧＨ依存性の組織増殖又は再増殖（ｒｅ−ｇｒｏｗｔｈ）を促進するだろう。
【０１２６】
化合物Ｉは、神経疾患の制御又は正常化に有用であってよい。ＤＰＰ−ＩＶは、神経ペプチドを切断することができ、神経刺激性ペプチドサブスタンスＰ、神経ペプチドＹ及びＣＬＩＰの活性を調節することが示されている（Ｍｅｎｔｌｅｉｎ，Ｒ．，Ｄａｈｍｓ，Ｐ．，Ｇｒａｎｄｔ，Ｄ．，Ｋｒｕｇｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ＹＹ  ｂｙ  ＤＰＰ−ＩＶ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．，４９，１３３，１９９３；Ｗｅｔｚｅｌ，Ｗ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｔ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｄ．，Ｄｅｍｕｔｈ，Ｈ．−Ｕ．，Ｂａｌｓｃｈｕｎ，Ｄ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＬＩＰ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ＡＣＴＨ  ２０−２４  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，３１，４１，１９９７）。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、神経ペプチドの打撃効果が軽減されるであろう。
【０１２７】
本発明の組成物は、他の活性な薬剤と投与又は同時投与されてもよい。これらのさらなる活性な薬剤としては、例えば、１種以上の他の医薬上活性な薬剤が挙げられてもよい。本発明の文脈において、同時投与とは、１種類以上の治療用薬剤（そのうち１種は、化合物Ｉを含む）の投与を意味するように意図される。そのような同時投与はまた、同一の範囲を有する（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）（すなわち、重複した期間の間に生じる）ものであってもよいし、あるいは連続的（すなわち、重複していない期間の間に生じる）ものであってもよい。組み合わせ療法における、他の活性な成分と化合物Ｉの同時投与の例は、２００６年９月１３日に出願された、米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されており、この開示により、引用によってその全体が、本明細書中に明白に援用されている。
【０１２８】
腫瘍学的適応症については、化合物Ｉは、所望でない及び制御されていない細胞増殖を阻害するための他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。化合物Ｉと組み合わせて使用されてもよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝調節剤（例えば、プロリンアナログ（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、β−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）を含む）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−アンチコラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリック酸二ナトリウム（ｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制性（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。使用されてもよい他の抗血管新生剤には、これらの血管新生性の成長因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【０１２９】
別の実施態様において、化合物Ｉの投与を含む治療方法が提供される。別の実施態様において、効果的な量の化合物Ｉを細胞に接触させることを含む、細胞増殖の阻害方法が提供される。別の実施態様において、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む、患者における細胞増殖の阻害方法が提供される。
【０１３０】
別の実施態様において、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む、患者の糖尿病及び関連した状態（糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲制御及び肥満が挙げられるが、これらに限定されない）の治療方法が提供される。
【０１３１】
別の実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶに介されることが公知であるか、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により治療されることが公知である患者の状態を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ｉを患者に投与することを含む方法。別の実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶに介されることが公知であるか、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤により治療されることが公知である疾患状態の治療に使用するための医薬を製造するための、化合物Ｉの使用方法が提供される。
【０１３２】
別の実施態様において、疾患状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性をＤＰＰ−ＩＶが有する疾患状態を治療する方法であって、以下を含む方法が提供される：化合物Ｉの遊離塩基形態が疾患状態への治療有効量にて、被検体中に存在するような、被検体への化合物Ｉの投与。
【０１３３】
本発明は一般に、患者に、化合物Ｉを１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間で、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから２００ｍｇの間で、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから１５０ｍｇの間で、及び任意に化合物Ｉを５ｍｇから１００ｍｇの間で（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）、投与することを含む方法に関する。使用されてもよい特定の投薬量としては、１日あたり、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。投薬は、１日毎の投薬又は１週間毎の投薬、１日につき１回又は１日につき複数回として投与されてもよいことに留意する。化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて投与されてもよいことに留意する。しかし、本明細書中に提供した投与量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている。
【０１３４】
化合物Ｉは、任意の投与経路にて投与されてよい。しかし、特定の実施態様においては、本発明の方法は、化合物Ｉの経口投与によって実行される。
【０１３５】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態の少なくとも１種類が存在する化合物Ｉを含む医薬組成物
化合物Ｉは、少なくとも化合物Ｉの一部分が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する様々な医薬組成物中にて使用されてもよい。医薬組成物は、所望された治療効果を提供するのに十分な程度まで、インビボにおけるジペプチジルペプチダーゼ活性を軽減させるのに十分な量の化合物Ｉを含むべきである。このような医薬組成物は、化合物Ｉを０．００５％から１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、及び任意に１〜９５％の範囲で組成物中に存在するように含んでいてもよい。
【０１３６】
特定の実施態様においては、医薬組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、アモルファス形態、及びそれらの混合物からなる群から選択される形態にて、化合物Ｉを少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％含む。別の実施態様において、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、アモルファス形態からなる群から選択される特定の多形形態は、医薬組成物中に、化合物Ｉ全量（重量／重量）のうち少なくとも０．１％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％含んでいてもよい。
【０１３７】
化合物Ｉに加えて、医薬組成物は、化合物Ｉの使用に有害に影響しない、１種以上のさらなる成分を含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、化合物Ｉに加えて、従来の医薬担体；賦形剤；希釈剤；潤沢剤；結合剤；湿潤剤；崩壊剤；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；甘味剤；香料；乳化剤；可溶化剤；ｐＨ緩衝化剤；芳香剤；表面安定化剤；懸濁剤；及び他の従来の医薬上不活性な薬剤を含んでいてもよい。特に、医薬組成物は、乳糖、マンニトール、グルコース、ショ糖、リン酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、タルク、デンプン、天然ゴム（例えば、アラビアゴムゼラチン（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａｇｅｌａｔｉｎ））、糖蜜、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロース及びそれらの誘導体、ポビドン、酢酸クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及び他のこのような薬剤）を含んでいてもよい。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、任意の様々な経路により、投与に適合されてもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、局所、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻内、リポソーム、経吸入、膣内、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内によって、任意に徐放剤形で、投与されうる。特別な実施態様において、医薬組成物は、経口、吸入により、又は皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射もしくは脳脊髄液への直接的な注射により、投与される。
【０１３９】
一般に、本発明の医薬組成物は、気体、液体、準液体（ｓｅｍｉ−ｌｉｑｕｉｄ）、ゲル又は固体の形態で調製されてもよくて、使用されるべき投与経路に適した様式で製剤化されてもよい。
【０１４０】
本発明の組成物は、任意に、ヒト及び動物への投与のために、適切な量の化合物Ｉを含む、単位剤形又は複数回剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、吸入器用の乾燥粉末剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、経口溶液又は懸濁液、油−水エマルジョン、持続性除放製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システムであるが、これらに限定しない））で、提供される。このような剤形の調製方法は、当該分野で公知であり、当業者には明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照。
【０１４１】
本明細書中で使用する場合、単位投薬形態は、ヒト及び動物被検体にとって適切な、当分野において公知であるようにして個別に包装された物理的に分離された単位を指す。各単位投薬量は医薬担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の化合物Ｉを含む。単位投薬形態の例としては、アンプル及び注射器、並びに個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投薬形態は、その一部又は複数で投与されてもよい。複数回投薬形態は、単一容器に包装された分離された単位投薬形態で投与されるべき複数の同一の単位投薬形態である。複数回投薬形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル、又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投薬形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投薬とみなされてもよい。
【０１４２】
一般的に、本発明の医薬組成物中の化合物Ｉの総量は、所望される治療効果に十分足るものであるべきである。この量は、１日につき１回の投薬、１日につきある時間間隔で投与される複数回投薬、又は持続性放出製剤として送達されてもよい。化合物Ｉは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、アモルファス形態及びそれらの混合物からなる群から選択される形態にて投与されてもよいことに留意する。化合物Ｉを１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから２００ｍｇの間、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから１５０ｍｇの間、及び任意に化合物Ｉを５ｍｇから１００ｍｇの間（各例において、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づく）の１日量を患者に投与するとき、化合物Ｉは有利に使用されてもよい。使用してもよい特定の投薬量としては、１日あたり、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。化合物Ｉは、１日あたり１回投与されるのが望ましいかもしれない。従って、本発明の医薬組成物は、化合物Ｉを１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間で、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから２００ｍｇの間で、任意に化合物Ｉを２．５ｍｇから１５０ｍｇの間で、及び任意に化合物Ｉを５ｍｇから１００ｍｇの間で含む、単回投薬形態の形態であってもよい。特定の実施形態においては、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４３】
Ａ．経口投与用の製剤
経口医薬剤形は、少なくとも化合物Ｉの一部分が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在するような、固形剤、ゲル剤又は液剤であってもよい。
【０１４４】
特定の実施形態においては、化合物Ｉは固体剤形として提供される。固体剤形の例としては、丸剤、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。経口錠剤のさらに特別な例としては、圧縮された、チュアブルのロゼンジ、トローチ剤及び錠剤（これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコートされてもよい）が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び粉末剤は、非発泡性又は発泡性の形態で提供されてもよい。粉末剤は、凍結乾燥又は他の適切な方法によって調製されてもよい。
【０１４５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等は、１種類以上の以下の成分、又は同様の性質の化合物を任意に含んでいてもよい；結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；着色剤；甘味剤；香料；及び湿潤剤。
【０１４６】
使用されてもよい結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
使用されてもよい希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
使用されてもよい崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
使用されてもよい滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
使用されてもよい流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５１】
使用されてもよい着色剤の例としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、それらの混合物；及び水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎａ  ｈｙｄｒａｔｅ）に懸濁された水不溶性のＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
使用されてもよい甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール並びにサイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味剤、並びに任意の数のスプレー乾燥香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
使用されてもよい香料の例としては、果物等の植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
使用されてもよい湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
使用されてもよい制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
使用されてもよいフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
剤形が丸剤、錠剤、トローチ剤などであるとき、化合物Ｉは、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に、任意に提供されてもよい。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、そして腸内で活性な化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化されうる。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化されてもよい。
【０１５８】
投薬単位形態がカプセル剤であるとき、それは、任意に、脂肪油などの液体担体をさらに含んでもよい。さらに、投薬単位形態は、任意に、投薬単位の物理形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含んでもよい。
【０１５９】
化合物Ｉはまた、エリキシル、エマルジョン、懸濁剤、マイクロ懸濁剤、シロップ、ウェハース、細粒、チューイングガムなどの成分として投与されてもよい。シロップは、任意に、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、並びに特定の保存剤、色素及び着色剤及び香料を含んでもよい。
【０１６０】
あるいは、液体又は準固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体中に溶解又は分散させて、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製されてもよい。他の有用な製剤としては、米国再発行特許第２８，８１９号及び米国特許第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。
【０１６１】
化合物Ｉを投与するのに使用されてもよい経口製剤の例は、２００６年９月１３日に出願された、米国特許出願第１１／５３１，６７１号に記載されており、その開示は、引用によってその全体が、本明細書中に明白に援用されている。
【０１６２】
例示的な錠剤製剤が、以下に提供される。例は、例示の目的であって、限定するものではないことに留意する。化合物Ｉは、１種類以上の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて製剤中に存在することにもまた、留意する。本明細書中にて提供される製剤は、当該分野で公知であるように、変化してもよいことにもまた、留意する。
【０１６３】
１錠当たり１２．５ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）化合物Ｉ                                               １７．０ｍｇ
（２）乳酸一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                 ２２４．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ          １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ   ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計   （１錠当たり）                                          ４００．０ｍｇ
フィルムコート  （全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１６４】
１錠当たり２５ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）化合物Ｉ                                               ３４．０ｍｇ
（２）乳酸一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                 ２０７．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ           １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ   ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計   （１錠当たり）                                          ４００．０ｍｇ
フィルムコート  （全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１６５】
１錠当たり５０ｍｇ（遊離塩基形態の重量）の化合物Ｉ
コア錠剤製剤
（１）化合物Ｉ                                               ６８．０ｍｇ
（２）乳酸一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                 １７３．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ           １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ   ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，非ウシＨｙｑｕａｌ）
総計   （１錠当たり）                                          ４００．０ｍｇ
フィルムコート  （全体で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２、白色−部分３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１６６】
Ｂ．注射剤、溶液及びエマルジョン
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物にて存在する化合物Ｉは、非経口投与のために製剤化されてもよい。非経口投与は、注射（皮下、筋肉内又は静脈内のいずれか）によって一般に特徴付けられる。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放系（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）の埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、投与経路及び治療されるべき疾患の適応症に大きく依存する。
【０１６７】
注射剤は、任意の従来の形態で、調製されてもよい。これらの製剤としては、注射用に準備された滅菌溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、及びエマルジョン、並びに使用直前に担体と組み合わせられるように準備された固体形態（例えば、皮下注射用の錠剤を含む、凍結乾燥又は他の粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、生じる製剤は、溶液、マイクロ懸濁液、懸濁液及びエマルジョンであってよい。担体は水性、非水性液体、又は液体に懸濁できる固形ビヒクルであってもよい。
【０１６８】
本発明の注射剤と組み合わせて使用されてもよい担体の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射剤の組成物はまた、任意に、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定剤、溶解性増強剤、並びに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤）も含んでもよい。
【０１６９】
静脈内投与されるとき、適切な担体の例には、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにこれらの混合物）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
非経口製剤で任意に使用されてもよい医薬上許容される担体の例には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤、及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
任意に使用されてもよい水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
【０１７２】
任意に使用されてもよい非水性非経口ビヒクルの例には、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナツ油が挙げられる。
【０１７３】
静菌性又は静真菌性の濃縮物中の抗菌剤は、特に、製剤が、複数回投与容器に詰められ、従って、保存され複数の一定分量を取り出すように設計されているときに、非経口製剤に添加されてもよい。使用されうる抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀化合物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０１７４】
使用されてもよい等張化剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用されてもよい緩衝化剤の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用されてもよい抗酸化剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用されてもよい局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用されてもよい懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用されてもよい乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０１７５】
医薬上の担体はまた、任意に、水混和性ビヒクルのための、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、及びｐＨ調整のための、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含んでいてもよい。
【０１７６】
非経口製剤中の化合物Ｉの濃度は、所望の薬理学的効果を作り出すのに十分な医薬上有効な量を注射剤が投与するように、調節されてもよい。化合物Ｉの正確な濃度及び／又は使用される投薬量は、当該分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存するであろう。
【０１７７】
単位投薬非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針が付いた注射器中に詰められてもよい。非経口投与用のすべての製剤は、当該分野において公知であり実践されているように、滅菌されたものであるべきである。
【０１７８】
注射剤は、局所及び全身投与用に設計されてもよい。代表的には、治療される組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１重量／重量％から約９０重量／重量％かそれ以上、好ましくは１重量／重量％を超える濃度の化合物Ｉを含むように、治療上有効な投薬量が製剤化される。化合物Ｉは、一度に投与されてもよいし、ある時間間隔で投与されるいくつかのより少ない用量に分割されてもよい。正確な投薬量及び治療期間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて、あるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって、経験的に決定されてもよい他の変数の関数であろうことが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、治療される個体の年齢によって変化してもよいことが留意されるべきである。任意の特定の被検体については、個々の必要性及び製剤の投与を投与又は監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性があってもよいことがさらに理解されるべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、代表的なものであることが意図され、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限しないことが意図される。
【０１７９】
化合物Ｉは、任意に、微粉末化された又は他の適切な形態で懸濁されるか、あるいは、より溶解性の活性生成物を作製するために又はプロドラッグを作製するために、誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、投与の意図した態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を回復するのに十分であり、経験的に決定されてもよい。
【０１８０】
Ｃ．粉末
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物である化合物Ｉは、溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与のために再構築されうる粉末として調製されてもよい。粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化されてもよい。
【０１８１】
化合物Ｉの粉末は、粉砕、スプレー乾燥、凍結乾燥及び当該分野で周知の他の技術によって調製されてもよい。無菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、化合物Ｉを溶解することによって、調製されてもよい。その後の溶液の滅菌ろ過、それに続く当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤をもたらす。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、任意に、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖又は他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、適切な緩衝液（例えば、クエン酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩あるいは当業者に公知の他のそのような緩衝液（代表的には、およそ中性のｐＨ）に、溶解することによって調製されてもよい。それから、化合物Ｉを、得られる混合物に、好ましくは室温超、より好ましくは約３０〜３５℃で、添加し、それが溶解するまで撹拌する。さらに緩衝液を添加することによって、得られる混合物を、所望の濃度まで希釈する。得られる混合物を、滅菌濾過するか、又は、微粒子を取り除くため及び滅菌性を保証するために処理し、凍結乾燥用のバイアル中に分ける。各バイアルは、単回投薬量又は複数回投薬量の化合物Ｉを含んでいてよい。
【０１８２】
Ｄ．局所投与
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する化合物Ｉはまた、局所混合物として投与されてもよい。局所混合物は、局所及び全身投与のために使用されてもよい。得られる混合物は、溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、エマルジョンなどであってよくて、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化されてもよい。
【０１８３】
化合物Ｉは、気道への局所適用のために製剤化されてもよい。これらの肺性製剤は、エアゾール、溶液、エマルジョン、懸濁液、噴霧器用のマイクロ懸濁液の形態、または吸入用の微細粉末として、単独でありうるか、又は乳糖などの不活性担体と組み合わせうる。そのような場合、製剤の粒子は、代表的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有する。局所適用（例えば、吸入による）用のエアゾールの例は、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号に開示されていて、これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾールについて記載している。
【０１８４】
化合物Ｉはまた、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局所適用（ｌｏｃａｌ  ｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）のために、例えば、皮膚及び粘膜（例えば、眼の）への局所適用のために、そして、眼への適用のため又は大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）若しくは髄腔内適用のために、製剤化されてもよい。局所投与は、経皮送達について、また、眼又は粘膜への投与についてあるいは吸入療法について、意図される。単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた化合物Ｉの点鼻液又は懸濁液もまた、投与されうる。
【０１８５】
Ｅ．他の投与経路のための製剤
治療される疾患状態に応じて、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態又は形態の混合物にて存在する化合物Ｉは、他の投与経路（例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与）も使用されてもよいように、製剤化されてもよい。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書中で使用される直腸坐剤は、１種類以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する体温で融解又は軟化する直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが使用されてもよい。坐剤の融点を上昇させるための薬剤には、鯨ロウ及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によって、調製されてもよい。直腸坐剤の代表的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与のための製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同じ方法によって、製造されてもよい。
【０１８６】
化合物Ｉの多形を含むキット及び製品
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼに関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品についても述べる。疾患は、ジペプチジルペプチダーゼが状態の病理学及び／又は徴候学に寄与する活性を有する全ての状態を網羅することが意図されることに留意する。
【０１８７】
１つの実施態様においては、０．１％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて存在する、化合物Ｉを含む医薬組成物と；キットを用いるための使用説明書と、を含むキットが提供される。任意に、組成物は、少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。使用説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示してもよい。キットはまた、包装材料を含んでもよい。包装材料は、組成物を収容するための容器を含んでもよい。キットはまた、任意に、組成物投与のための注射器のような追加の要素を含んでもよい。キットは、単回又は複数回投薬形態で、組成物を含んでもよい。
【０１８８】
別の実施態様においては、０．１％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える化合物Ｉ（重量）が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及びアモルファス形態からなる群から選択される形態にて組成物中に存在する、化合物Ｉを含む医薬組成物と；包装材料と、を含む製品が提供される。任意に、組成物は少なくとも０．１％、０．２５％、０．５％、１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％の化合物Ｉを含む。包装材料は、組成物を収容するための容器を含んでもよい。容器は、任意に、組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含んでもよい。キットはまた、任意に、組成物投与のための注射器のような追加の要素を含んでもよい。キットは、単回又は複数回投薬形態で、組成物を含んでもよい。
【０１８９】
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の仕切られた容器（例えば、仕切られたボトル又は仕切られたホイル袋）を形成してもよいことに留意する。容器は、医薬上許容される材料で作られた当該分野で公知のような任意の従来の形状又は形態（例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投薬を有するブリスターパック）でありうる。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存するだろう（例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには通常使用されないだろう）。１種類を超える容器が、単一剤形を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用されうることは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容されてもよい。代表的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。キット形態は、別個の成分が異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で好ましくは投与されるとき、異なる投薬間隔で投与されるか、又は、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれるとき、特に有利である。
【０１９０】
本発明のキットの１つの特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。凹部は、詰められる個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、あるいは、複数の詰められる錠剤及び／又はカプセル剤に合うようなサイズ及び形状を有してもよい。次に、錠剤又はカプセル剤が凹部にそれ相応に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるホイルの面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じて、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与し、それによって、凹部の場所のシートに開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出されうるようなものである。それから、錠剤又はカプセル剤は、前記開口部を介して取り出されうる。
【０１９１】
キットの別の特別な実施態様は、その意図される用途の順序で１日量を１つずつ分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助が備えられる。そのような記憶補助の例は、分注した１日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、又は、例えば、最後の１日量を摂取した日付を読み上げ及び／又は次の用量を摂取する日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
【実施例１】
【０１９２】
実施例
実施例１：２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル  コハク酸  （化合物Ｉ）の調製
【０１９３】
【化３】
2010511063.tif 000012
Ｉ
【０１９４】
化合物Ｉは、以下の合成経路で調製されてもよい（スキーム１）。
【０１９５】
【化４】
2010511063.tif 000013
【０１９６】
Ａ．４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル  （化合物Ｂ）の調製
【０１９７】
【化５】
2010511063.tif 000014
【０１９８】
化合物Ｂは、２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（化合物Ａ）（３．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２ｇ，２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合液を、２４時間還流して調製した。反応物を水で希釈して、ヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、溶媒を除去すると、生成物Ｂが生じた（収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
Ｂ．２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（化合物Ｃ）の調製
【０２００】
【化６】
2010511063.tif 000015
【０２０１】
化合物Ｃは、４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（化合物Ｂ）（２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（２．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１００ｍｇ）のＣＣｌ４混合液を、窒素下にて２時間還流して調製した。反応物を、室温まで冷却した。固形物をろ過により除去した。有機溶液を濃縮して、油状形態の粗生成物が生じ、これはさらに精製しないで、次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）．
【０２０２】
Ｃ．２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物Ｄ）の調製
【０２０３】
【化７】
2010511063.tif 000016
【０２０４】
化合物Ｅは、粗３−メチル−６−クロロウラシルＤ（０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液を、６０℃にて２時間攪拌して調製した。反応物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．６６ｇの生成物を得た（収率：６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値，２９３．６８；実測値２９３．６８．
【０２０５】
Ｄ．２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物Ｆ）の調製
【０２０６】
【化８】
2010511063.tif 000017
【０２０７】
化合物Ｆは、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物Ｅ）  （３００  ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６  ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、密閉したチューブ内にてＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で、１００  ℃にて２時間、混合し攪拌することによって調製した。最終化合物を、ＨＰＬＣ精製後にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４  （ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３５．２，１５．６Ｈｚ），３．３３−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値，３５７．３８；実測値，３５７．３８．
【０２０８】
Ｅ．化合物Ｉの調製：２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩
【０２０９】
【化９】
2010511063.tif 000018
【０２１０】
上記のステップにて調製したＴＦＡ塩（実施例１，ステップＤ）をＤＣＭに懸濁し、それから飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を真空中で乾燥して除去した。ベンゾニトリル生成物（およそ１０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解して、そこにコハク酸のＴＨＦ（１．０５当量）液を添加した。溶液は、３日間大気に曝して、静止させた。沈澱物が生じたときには、固形物をろ過により回収した。沈澱物が形成しなかったときには、混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去した後に、コハク酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ．７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３２．０，１６．０Ｈｚ），３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）［ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値，３５７．３８；実測値，３５７．３８．
【０２１１】
このように調製した化合物Ｉは、粉末Ｘ線回折分析（図１）により、結晶性であることを見出した。結晶物質は、形態Ａと命名した。
【実施例２】
【０２１２】
実施例２：異なる溶媒における化合物Ｉのおよその溶解度
【０２１３】
実施例１に記載した方法により調製した化合物Ｉを、溶解度研究に使用した。溶媒及び他の試薬は、ＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードであり、受け取ったままで使用した。
【０２１４】
化合物Ｉの秤量されたサンプル（代表的には約２０〜２５ｍｇ）を、添加の間に超音波処理しながら周囲温度にて、試験溶媒の一定分量（代表的には
2010511063.tif 000019
５０μｌ）で処理した。溶媒は、試薬又はＨＰＬＣグレードのいずれかであった。透明な溶液（目視検査によって決定した）を得るために使用する溶媒の総量から、溶解度を見積もった。溶解度は、溶解が観察されなかったとき、「未満」と表されている。最後の一定分量を添加した結果、溶解が起きたとき、溶解度は、「を超える又は等しい」
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と表されている。溶媒の過剰添加（多い一定分量）又はゆっくりとした溶解速度に起因して、実際の溶解度は、算出された溶解度を超えるかもしれない。化合物Ｉのおよその溶解度を、表Ａにまとめる。溶解度値は、一番近い整数に四捨五入して、一番近いｍｇ／ｍＬで報告する。
【０２１５】
【表８】
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【実施例３】
【０２１６】
実施例３：多形スクリーニング
実施例１に記載した方法にて調製した化合物Ｉは、多形スクリーニングのための出発物質として使用した。溶媒及び他の試薬は、ＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードであり、受け取ったままで使用した。
【０２１７】
Ａ．サンプルの調製
形態を同定するための固形物は、化合物Ｉから以下の方法によって調製した。
【０２１８】
１．高速蒸発（ＦＥ）
化合物Ｉ溶液を、試験溶媒中にて調製した。サンプルはドラフト内に置き、覆いをせずに周囲条件下で蒸発させた。固形物を、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２１９】
２．低速蒸発（ＳＥ）
化合物Ｉ溶液を、試験溶媒中にて調製した。サンプルは、ドラフト内に置き、小さな穴を開けたホイルで覆い、周囲条件下で蒸発させた。固形物を、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２０】
３．室温（ＲＴ）スラリー
過剰量の化合物Ｉを、試験溶媒中で、およそ５又は７日間回転板で回転させてスラリーとした。固形物は、代表的には真空ろ過によって回収し、ドラフト内で空気乾燥させて、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２１】
４．昇温スラリー
過剰量の化合物Ｉを、試験溶媒中で、およそ５日間振盪器のブロック上で４７℃にて、スラリーとした。固形物は、真空ろ過によって回収し、ドラフト内で乾燥させて、それから形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２２】
５．低速冷却結晶化（ＳＣ）
化合物Ｉの飽和又は飽和に近い溶液を、上昇した温度にて調製した。サンプルを温めた０．２μｍのフィルターに通して温めたバイアルへとろ過した。熱源のスイッチを切り、サンプルを周囲温度までゆっくりと冷却させた。１日以内に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷蔵庫に置いた。数日以内に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷凍庫中に移した。固形物を溶媒のデカンテーション又は真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥し、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２３】
６．急激冷却結晶化（ＣＣ）
化合物Ｉの飽和又は飽和に近い溶液を、上昇した温度にて調製した。サンプルを温めた０．２μｍのフィルターに通して温めたバイアルへとろ過し、それからアセトン／ドライアイス又は氷浴中にて急速に冷却させた。数分後に沈澱物が生じなかったときは、サンプルを冷蔵庫又は冷凍庫に置いた。固形物を溶媒のデカンテーション又は真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥し、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。数日後に準周囲温度下で沈澱しなかったサンプルは、ドラフト内で蒸発させて、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２４】
７．溶媒／貧溶媒結晶化（Ｓ／ＡＳ）
化合物Ｉ溶液を、試験溶媒中にて調製した。混和性貧溶媒を、使い捨てピペットで添加した。沈澱物を真空ろ過又は溶媒デカンテーションにより回収した。沈澱物が生じなかったときは、サンプルを準周囲温度下に保管した。数日後に固形物が観察されないときは、サンプルをドラフト内で蒸発させた。回収した固形物を、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２５】
８．相対湿度（ＲＨ）負荷実験
化合物Ｉのサンプルを、およそ５８％、８８％、及び９７％の相対湿度ジャー内に覆わずに置いた。サンプルは、ジャーの中におよそ８日間保管した。固形物を回収して、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２６】
９．凍結乾燥
化合物Ｉをガラスバイアル内の水に溶解した。アセトン／ドライアイス浴中でバイアルを回旋させることにより、溶液を凍結した。凍結した溶媒が全て除去されるまで、凍結したサンプルを凍結乾燥器内に置いた。固形物を回収して、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２７】
１０．粉砕実験
一定分量の化合物Ｉを乳鉢及び乳棒により手動で粉砕して、乾燥固形物及び水で湿ったペーストとした。サンプルは、およそ３分間粉砕した。固形物を回収して、形態同定のために、ＸＲＰＤで分析した。
【０２２８】
１１．脱水実験
化合物Ｉの水和化したサンプルを、周囲条件にて（２日）、及び周囲温度下における真空オーブン（１日）にて脱水化した。固形物を回収して、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２２９】
１２．蒸気負荷実験
化合物Ｉのアモルファスを、８日までのあいだ、アセトン、エタノール、及び水蒸気チャンバー中に置いた。固形物を回収して、形態同定のためにＸＲＰＤで分析した。
【０２３０】
Ｂ．サンプルの特徴づけ
以下の分析技術及びそれらの組み合わせは、調製した固体相の物理的特性を決定するのに使用した。
【０２３１】
１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を、ＣＰＳ（（曲線位置高感度（Ｃｕｒｖｅｄ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ））検出器を備えているＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して、２θ（２θ）の範囲が１２０°にて行った。０．０３°の２θの分解能でおよそ４°の２θから開始するＣｕ−Ｋα線を使用してリアルタイムデータを収集した。管電圧及びアンペア数はそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。２．５〜４０°の２θでパターンを表示する。分析用のサンプルを、それらを薄壁のガラスキャピラリーに詰めることによって調製した。各キャピラリーを、データ取得中にキャピラリーの回転を可能にするためにモーターを取り付けたゴニオメータのヘッドに取り付けた。サンプルをおよそ５分間分析した。機器の校正は、シリコン参照標準を使用して行った。ピークの検出は、Ｓｈｉｍａｚｕ  ＸＲＤ−６０００ベーシックプロセスバージョン２．６の、自動ピーク検出を使用して行った。ピーク検出分析を行う前に、ファイルをＳｈｉｍａｚｕフォーマットに変換した。デフォルトのパラメーターは、ピークを選択するのに使用した。
【０２３２】
２．熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析計を用いて熱重量（ＴＧ）分析を行った。各サンプルをアルミニウムのサンプル皿に置き、ＴＧ加熱炉へと挿入した。最初に加熱炉を２５℃にて平衡化し、それから窒素下で、１０℃／分の速度で、最終温度３５０℃にまで加熱した。ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（登録商標）を校正標準品として使用した。
【０２３３】
３．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０を使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。サンプルをアルミニウムのＤＳＣ皿に置き、重量を正確に記録した。皿を蓋で覆い、それから圧着した。サンプルのセルを２５℃にて平衡化し、それから窒素パージ下にて１０℃／分の速度で、最終温度３５０℃にまで加熱した。インジウム金属を校正標準品として使用した。記録した温度は、相転移の最大値である。
【０２３４】
アモルファス物質のガラス相転移温度（Ｔｇ）研究のため、サンプルのセルを周囲温度にて平衡化し、それから窒素下で、２０℃／分の速度で、１００℃にまで加熱した。それからサンプルのセルを冷却して−２０℃にて平衡化した。再び２０℃／分の速度で１００℃まで加熱して、それから冷却して−２０℃にて平衡化した。それからサンプルのセルを２０℃／分の速度で、最終温度３５０℃にまで加熱した。Ｔｇは相転移の開始点から記録する。
【０２３５】
４．ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）
Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に取り付けたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ６００モデル）を使用してホットステージ顕微鏡法を行った。サンプルを２枚のカバーグラス間に挟み、交差した偏光板及び一次補償器で、２０倍の対物レンズを用いてサンプルを観察した。各サンプルは、ステージを加熱しながら、視覚的に観察した。ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（登録商標）カラーデジタルカメラとＳＰＯＴソフトウェアｖ．３．５．８を使用してイメージを捕捉した。ＵＳＰ融点標準品を使用して、ホットステージを校正した。
【０２３６】
５．熱重量−赤外法（ＴＧ−ＩＲ）
Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ線源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ５６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続した、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量（ＴＧ）分析モデル２０５０にて、熱重量赤外（ＴＧ−ＩＲ）分析を取得した。ＴＧ装置は、パージとバランスのヘリウム流速をそれぞれ９０及び１０ｃｃ／分にて操作した。各サンプルをプラチナのサンプル皿に置き、ＴＧ加熱炉へと挿入し、装置で正確に重量を測定し、加熱炉を周囲温度から、２０℃／分の速度で、２５０℃にまで加熱した。最初ＴＧ装置を開始して、すぐにＦＴ−ＩＲ装置に続けた。各ＩＲスペクトルは４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された３２の共付加スキャンを表す。バックグラウンドスキャンは、実験を開始する前に収集した。波長校正はポリスチレンを使用して行った。ＴＧ校正標準品は、ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（登録商標）であった。揮発物は、Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＴＧＡ  Ｖａｐｏｒ  Ｐｈａｓｅスペクトルライブラリーを検索して同定した。
【０２３７】
６．フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）
Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ線源、広範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ５６０（登録商標）又は８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）で赤外スペクトルを取得した。拡散反射アクセサリ（Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）をサンプリングに使用した。各スペクトルは４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された２５６の共付加スキャンを表す。サンプルの調製は、サンプルをＫＢｒと物理的に混合すること、並びに、直径１３ｍｍのカップ内にサンプルを置くことからなる。バックグラウンドデータセットを、ＫＢｒのサンプルにて取得した。これら２組のデータセットの互いの比をとることによってＬｏｇ  １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを取得した。波長校正はポリスチレンを使用して行った。自動ピーク検出は、Ｏｍｎｉｃバージョン７．２を使用して行った。
【０２３８】
７．フーリエ変換ラマン分光法（ＦＴ−ラマン法）
Ｍａｇｎａ  ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続した、ラマンアクセサリモジュールでＦＴ−ラマンスペクトルを取得した。このモジュールは、１０６４ｎｍの励起波長、及びヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を使用する。サンプルの照射には、およそ０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザー出力を使用した。物質をガラス管に入れて、アクセサリー内の金コーティングしたチューブホルダーに設置することによって、分析用サンプルを調製した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して、４ｃｍ−１のスペクトル分解能にて、全部で２５６のサンプルのスキャンを収集した。波長校正は硫黄及びシクロヘキサンを使用して行った。自動ピーク検出は、Ｏｍｎｉｃバージョン７．２を使用して行った。
【０２３９】
８．固体核磁気共鳴分光法（１３Ｃ−ＮＭＲ）
固体１３Ｃ交差分極マジックアングルスピンニング（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲスペクトルを、周囲温度にて、ＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計（ラーモア周波数：１３Ｃ＝１００．５４２ＭＨｚ，１Ｈ＝３９９．７９９ＭＨｚ）にて取得した。サンプルは、４ｍｍ  ＰＥＮＣＩＬ型のジルコニアローターに詰めて、マジックアングルにて１２ｋＨｚで回転させた。２．２μｓ（９０°）の１Ｈパルス幅、５ｍｓのランプ振幅交差分極接触時間、３０ｍｓの取得時間、１０秒のスキャン間の遅延、２７００データポイントでの４５ｋＨｚのスペクトル幅、及び１００の共付加スキャンを使用して、取得時間の間に、位相変調（ＳＰＩＮＡＬ−６４）ハイパワー１Ｈデカップリングでスペクトルを取得した。自由誘導減衰（ＦＩＤ）は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６．１Ｃソフトウェアを使用して、３２７６８ポイント数と、シグナル対ノイズ比を改善するための１０Ｈｚの指数関数型線幅拡大因子で処理した。ＦＩＤの最初の３個のデータポイントは、平らなベースラインを作るためのＶＮＭＲ線形予想アルゴリズムを使用してさかのぼって予測された。スペクトルピークの化学シフトは、１７６．５ｐｐｍにおけるグリシンのカルボニル炭素の共鳴を外部基準とした。
【０２４０】
９．溶液核磁気共鳴分光法（１Ｈ−ＮＭＲ）
ＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計で、１Ｈラーモア周波数が３９９．８０３ＭＨｚにて、周囲温度で、溶液１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを取得した。サンプルはメタノールに溶解した。８．４μｓの１Ｈパルス幅、２．５０秒の取得時間、５秒のスキャン間の遅延、３２０００データポイントでの６４００Ｈｚのスペクトル幅、及び４０の共付加スキャンでスペクトルを取得した。自由誘導減衰（ＦＩＤ）は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６．１Ｃソフトウェアを使用して、６５５３６ポイント数及び、シグナル対ノイズ比を改善するための０．２Ｈｚの指数関数型線幅拡大因子で処理した。スペクトルは、０．０ｐｐｍの内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とした。
【０２４１】
１０．水分吸着／脱着分析
ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸着分析装置で水分吸着／脱着データを収集した。５％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）範囲にわたって、１０％のＲＨ間隔で窒素でパージしながら吸着及び脱着データを収集した。分析前にはサンプルを乾燥しなかった。分析のために使用した平衡基準は、５分間での重量変化が０．０１００％未満であり、重量基準が満たされなかった場合の最大平衡時間は３時間であった。サンプルの初期水分含量については、データを修正しなかった。ＮａＣｌ及びＰＶＰを、校正標準品として使用した。
【０２４２】
多形スクリーニングについて行った結晶化実験を、表Ｂ及びＣにまとめる。表Ｂは、様々な溶媒における結晶化実験をまとめている。表Ｃは、様々な溶媒／貧溶媒における結晶化実験をまとめている。
【０２４３】
【表９−１】
2010511063.tif 000022
【０２４４】
【表９−２】
2010511063.tif 000023
【０２４５】
【表９−３】
2010511063.tif 000024
【０２４６】
【表９−４】
2010511063.tif 000025
【０２４７】
【表１０】
2010511063.tif 000026
【実施例４】
【０２４８】
実施例４：形態Ａ＋Ｂの調製
およそ４０ｍｇの化合物Ｉ出発物質を、４ｍＬのイソプロパノール：水（８８：１２）に溶解した。バイアルを、低速蒸発のために小さな穴を５個開けたアルミホイル片で覆った。形態Ａ＋Ｂを生じる固形物は、１４日後に回収した。
【実施例５】
【０２４９】
実施例５：形態Ｃの調製
化合物Ｉ出発物質（４０ｍｇ）のＩＰＡ（８ｍＬ）スラリーを、６０℃に設定したホットプレート上で、およそ５時間、３００ｒｐｍで攪拌した。スラリーを、温めた０．２μｍナイロンフィルターで、温めたバイアル中へとろ過して、ホットプレートのスイッチを切って溶液を低速冷却した。サンプルは、周囲温度にておよそ１日間保管して、それから冷蔵庫におよそ３日間移した。透明な溶液が観察された。冷蔵庫にて３日後、サンプルを冷凍庫におよそ５日間移した。固形物を、真空ろ過によって回収して、ドラフト内で乾燥した。
【実施例６】
【０２５０】
実施例６：形態Ｄの調製
化合物Ｉ出発物質のサンプル（４０ｍｇ）を、水（４００μｌ）に溶解した。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過した。アセトニトリルで満たされた使い捨てピペットのおよそ半量を、水溶液に添加した。沈澱物は観察されなかった。サンプルを冷蔵庫の中におよそ１２日間置いた。沈澱物は観察されなかった。溶液を蒸発させるために、覆いをかけずにドラフト内においた。形態Ｄを生じる固形物は、２日後に回収した。
【実施例７】
【０２５１】
実施例７：形態Ｅの調製
化合物Ｉのサンプル（４０ｍｇ）を、水（４００μｌ）に溶解した。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過した。アセトニトリルで満たされた使い捨てピペットのおよそ３／４を、水溶液に添加した。サンプルを手でゆすった。沈澱物は観察されなかった。溶液を蒸発させるために、覆いをかけずにドラフト内においた。固形物は、１０日後に回収した。
【実施例８】
【０２５２】
実施例８：形態Ａ＋Ｆの調製
化合物Ｉのサンプル（５１ｍｇ）を、８００μｌのＴＨＦ：水（９：１）溶液に溶解した。サンプルを、６０℃に設定したホットプレート上で、およそ１時間、３００ｒｐｍで攪拌した。ホットプレートのスイッチを切って透明な溶液を低速冷却させた。サンプルが室温に到達したら、沈澱物を誘導するために冷蔵庫に置いた。沈澱物は、およそ２日後に観察された。溶媒をデカンテーションして、固形物を空気乾燥した。
【実施例９】
【０２５３】
実施例９：形態Ａ＋Ｅ＋Ｇの調製
化合物Ｉのスラリー（７９ｍｇ）を、１ｍＬのＴＨＦ：水（９：１）に溶解した。サンプルを、周囲条件にて１３日間懸濁した。固形物をろ過で回収して、空気乾燥した。生じた固形物から、形態Ａ＋Ｅ＋Ｇの混合物を得た。
【実施例１０】
【０２５４】
実施例１０：アモルファス形態の調製
化合物Ｉのサンプル（４０ｍｇ）を、１０００μｌの水に溶解した。溶液を０．２μｍのナイロンフィルターで、無菌バイアル中へとろ過して、それからドライアイス／アセトン浴中で凍結した。バイアルをキムワイプで覆い、それから凍結乾燥器に一晩置いた。生じた固形物から、アモルファス形態を得た。
【実施例１１】
【０２５５】
実施例１１：形態Ａの特徴づけ
実施例１の手法により調製した物質は、形態Ａと命名した。物質は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ホットステージ顕微鏡法、ＦＴ−ＩＲ、ＦＴ−ラマン、１Ｈ  ＮＭＲ、及び１３Ｃ  ＮＭＲにより特徴づけをした。分析は、実施例３のセクションＢに概要した手法に従って、行った。
【０２５６】
形態Ａの特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図１〜７に報告する。特徴的なデータは、表Ｄにまとめる。
【０２５７】
【表１１】
2010511063.tif 000027
【実施例１２】
【０２５８】
実施例１２：形態Ａ＋Ｂの特徴づけ
形態Ａ＋Ｂ物質を、実施例４に従って調製した。
【０２５９】
物質は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ホットステージ顕微鏡法、ＴＧ−ＩＲ及び水分吸着／脱着分析により、特徴づけをした。分析は、実施例３のセクションＢに概要した手法に従って行った。
【０２６０】
形態Ａ＋Ｂの特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図８〜１３に報告する。形態Ａ＋Ｂの特徴的なデータは、表Ｅにまとめる。
【０２６１】
【表５】
2010511063.tif 000028
【実施例１３】
【０２６２】
実施例１３：形態Ｃの特徴づけ
形態Ｃの物質は、実施例５に従って調製した。物質は、ＸＲＰＤにより特徴付けをした。形態ＣのＸＲＰＤスペクトルは、図１４に報告する。
【実施例１４】
【０２６３】
実施例１４：形態Ｄの特徴づけ
形態Ｄの物質は、実施例６に従って調製した。物質は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＴＧ−ＩＲ、及びホットステージ顕微鏡法により特徴づけをした。特徴づけ分析は、実施例３のセクションＢに概要した手法に従って行った。形態Ｄの特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図１５〜１９に報告する。形態Ｄの特徴的なデータは、表Ｆにまとめる。
【０２６４】
【表１２】
2010511063.tif 000029
【実施例１５】
【０２６５】
実施例１５：形態Ｅの特徴づけ  
形態Ｅの物質を、実施例７に従って調製した。物質は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＴＧ−ＩＲ、及びホットステージ顕微鏡法、水分吸着／脱着分析（ｍ  ｓ／ｄｅｓ）により特徴づけをした。特徴づけ分析は、実施例３のセクションＢに概要した手法に従って行った。
【０２６６】
形態Ｄの特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図２０〜２３に報告する。形態Ｅの水分吸着脱着等温線は、図２３に報告する。形態Ｅの特徴的なデータは、表Ｇにまとめる。
【０２６７】
【表１３】
2010511063.tif 000030
【実施例１６】
【０２６８】
実施例１６：形態Ａ＋Ｆの特徴づけ  
形態Ａ＋Ｆの物質を、実施例８に従って調製した。物質は、ＸＲＰＤにより特徴づけをした。形態Ａ＋Ｆの生じたＸＲＰＤスペクトルは、図２４にまとめる。
【実施例１７】
【０２６９】
実施例１７：形態Ｇの特徴づけ  
形態Ａ＋Ｅ＋Ｇの物質を、実施例９に従って調製した。物質は、ＸＲＰＤにより特徴づけをした。形態Ａ＋Ｅ＋Ｇの生じたＸＲＰＤスペクトルは、図２５にまとめる。
【実施例１８】
【０２７０】
実施例１８：アモルファス形態の特徴づけ  
化合物Ｉのアモルファス形態を、実施例１０に従って調製した。
【０２７１】
アモルファス形態の物質は、ＸＲＰＤ  ＴＧＡ、ＤＳＣ、ホットステージ顕微鏡法、及び水分吸着／脱着分析により特徴づけをした。形態Ａのガラス転移温度は、実施例３、セクションＢ−３に概要した手法を用いて評価した。水分吸着／脱着分析後に生じた物質を、ＸＲＰＤにて特徴づけをした。
【０２７２】
アモルファス形態の特徴的なスペクトル及びサーモグラムは、図２６〜２９に報告する。アモルファス形態の水分吸着脱着等温線は、図３０に報告する。アモルファス形態のガラス転移温度を決定するためのＤＳＣサーモグラムは、図３１に報告する。アモルファス形態の特徴的なデータは、以下の表Ｈにまとめる。
【０２７３】
【表１４】
2010511063.tif 000031
【実施例１９】
【０２７４】
実施例１９：相対湿度負荷実験
一定分量の化合物Ｉの形態Ａを、およそ５０％及び９７％の相対湿度にて２９日間保管した。一定分量の形態Ａ＋Ｂ混合物を、８８％の相対湿度にて２３日間負荷を与えた。アモルファス形態は、５８％及び８８％の相対湿度にて２３日間負荷を与えた。残存している固形物をＸＲＰＤにより特徴づけをして、形態Ａであることを決定した。結果は、表Ｉにまとめる。
【０２７５】
【表１５】
2010511063.tif 000032
【実施例２０】
【０２７６】
実施例２０：脱水実験
一定分量の化合物Ｉの形態Ａ＋Ｂを、周囲条件にて２日間、及び周囲温度における真空下で１日以上保管した。固形物を回収して、ＸＲＰＤで分析して、形態Ａであることが確証した。
【実施例２１】
【０２７７】
実施例２１：スラリー相互変換研究
化合物Ｉの形態Ａ及び形態Ｂの混合サンプルを、水及びＴＨＦ：水（９：１）にて、１３日までの間、懸濁した。結果として単離された固形物質は、粉末Ｘ線回折で特徴づけをして、形態Ａ又は形態Ａ＋Ｂのいずれかであることが決定した。結果を表Ｊにまとめる。
【０２７８】
【表１６】
2010511063.tif 000033
【実施例２２】
【０２７９】
実施例２２：化合物Ｉのアモルファス固体の蒸気負荷
化合物Ｉのアモルファス形態の固形物を、アセトン及びエタノール蒸気負荷チャンバーにて、４日間負荷を与えた。固形物の別の一定分量を、水蒸気チャンバーにて、４日間及び８日間負荷を与えた。残存している固形物を、ＸＲＰＤにより分析した。アモルファス固体は、アセトン及びエタノールへの曝露後に、形態Ａに変換し、水蒸気への曝露後には、形態Ａ及び形態Ｄの混合物に変換された。これらの実験結果を、表Ｋにまとめる。
【０２８０】
【表１７】
2010511063.tif 000034
【実施例２３】
【０２８１】
実施例２３：形態Ａ＋Ｂの水分吸着／脱着研究
水分吸着脱着研究を、形態Ａ＋Ｂのサンプルについて行った。化合物１のエタノール：水（９５：５）溶液から、多形形態を急激冷却結晶化（実施例３，セクションＡ．６）することによってサンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例３、セクションＢ．１０に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図１３にプロットし、表Ｌにまとめる。
【０２８２】
【表１８】
2010511063.tif 000035
【実施例２４】
【０２８３】
実施例２４：形態Ｅの水分吸着／脱着研究
水分吸着脱着研究を、形態Ｅのサンプルについて行った。化合物Ｉ水溶液にアセトニトリルを添加して、溶媒／貧溶媒結晶化（実施例３、セクションＡ．７）によって、サンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例３、セクションＢ．１０に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図２３にプロットし、表Ｍにまとめる。
【０２８４】
【表１９】
2010511063.tif 000036
【実施例２５】
【０２８５】
実施例２５：アモルファス形態の水分吸着／脱着研究
水分吸着脱着研究を、アモルファス形態のサンプルについて行った。化合物Ｉ水溶液の凍結乾燥（実施例３、セクションＡ．９）によって、サンプルを調製した。水分吸着脱着研究を、実施例３、セクションＢ．１０に概要した手法に従って行った。収集したデータは、図２９にプロットし、表Ｎにまとめる。
【０２８６】
【表２０】
2010511063.tif 000037
【図１】
2010511063.tif 000050
【図２】
2010511063.tif 000051
【図３】
2010511063.tif 000052
【図４Ａ】
2010511063.tif 000053
【図４Ｂ】
2010511063.tif 000054
【図４Ｃ】
2010511063.tif 000055
【図４Ｄ】
2010511063.tif 000056
【図５Ａ】
2010511063.tif 000057
【図５Ｂ】
2010511063.tif 000058
【図５Ｃ】
2010511063.tif 000059
【図５Ｄ】
2010511063.tif 000060
【図６】
2010511063.tif 000061
【図７】
2010511063.tif 000062
【図８】
2010511063.tif 000063
【図９】
2010511063.tif 000064
【図１０】
2010511063.tif 000065
【図１１】
2010511063.tif 000066
【図１２】
2010511063.tif 000067
【図１３】
2010511063.tif 000068
【図１４】
2010511063.tif 000069
【図１５】
2010511063.tif 000070
【図１６】
2010511063.tif 000071
【図１７】
2010511063.tif 000072
【図１８】
2010511063.tif 000073
【図１９】
2010511063.tif 000074
【図２０】
2010511063.tif 000075
【図２１】
2010511063.tif 000076
【図２２】
2010511063.tif 000077
【図２３】
2010511063.tif 000078
【図２４】
2010511063.tif 000079
【図２５】
2010511063.tif 000080
【図２６】
2010511063.tif 000081
【図２７】
2010511063.tif 000082
【図２８】
2010511063.tif 000083
【図２９】
2010511063.tif 000084
【図３０】
2010511063.tif 000085
【図３１】
2010511063.tif 000086
【国際調査報告】
2010511063.tif 000087
2010511063.tif 000088