(57)【要約】  本発明は、抗菌薬として有用な式(I)の複素環化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物、又は水和物、それらを含む医薬組成物、それらの使用方法、及びそれらの化合物の製造方法を提供する。【化１】2010520205.tif 000201【選択図】なし
2010520205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物
【化１】
2010520205.tif 000142
(式中：
R1はCH2NHC(=O)R8、CONHR8、CH2OH、CH2NHC(=S)R8、CH2NHC(=NCN)R8、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2Het1、CH2Het2であり、 
各R8は独立にH、NH2(R1 = CH2OHの実施態様を除く)、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)pC3-6シクロアルキル、(CH2)rC(=O)-アリール、又は(CH2)sC(=O)-Het1であり; XはN又はCHであり; 
YはC、CH、又はNであり; ZはC=O又はNであり; 
R2及びR3は独立にH又はFであり; 
R4、R5、及びR6は独立にH、F、Cl、CN、CH3、又はOHであり; 
R7はアリール、ビアリール、Het1、Het2、4〜7員複素環基であり;
又はR6及びR7は総合して5〜7-員複素環であり;
m、n、p、q、r、及びsは独立に0、1、又は2であり; 構造Iの点線は、一つの二重結合がY基で可能であるような任意の二重結合を示す; 
但し、XがCであり; ZがCOであり; YがNであり; R1がCH2COR'であり,
ここでR'は下記から選択される:
H; 
C1-12アルキル、
1〜3個のClで任意に置換されたC1-12アルキル; 
CH2OH; 
CH2OC1-12アルキル; 
C3-12シクロアルキル; 
フェニル; 
基OH、OMe、OEt、NO2、ハロ、COOH、SO3H、又はNR''R'''のうちの1〜3個で任意に置換されたフェニル、ここでR''及びR'''はH又はC1-12アルキルから選択される; 
フラニル; 
テトラヒドロフラニル ;
2-チオフェン; 
ピロリジニル; 
ピリジニル; 
OC1-12アルキル; 
NH2; 
NHC1-12アルキル; 
NHPh; 
COPh;
R2がHであり、R3がHであり、R4がHである場合; R7は3-ピリジル以外又はH、C1-4アルキル、NO2、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル、CN、COOH、OC1-4アルキル、ハロ、又はそのN-オキシドで置換された3-ピリジル以外である。）。
【請求項２】
下記から選択される、請求項１記載の化合物：
【化２】
2010520205.tif 000143
。
【請求項３】
下記から選択される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2010520205.tif 000144
。
【請求項４】
下記から選択される、請求項１記載の化合物：
【化４】
2010520205.tif 000145
。
【請求項５】
式XIIである、請求項１記載の化合物：
【化５】
2010520205.tif 000146
。
【請求項６】
下記式のうちの１つである、請求項５記載の化合物：
【化６】
2010520205.tif 000147
。
【請求項７】
式XIIIである、請求項１記載の化合物：
【化７】
2010520205.tif 000148
（式中、A及びBは独立にN又はC-R12又はC-R13であり; HetはHet1又はHet2であり; R9、R10、R11、R12、R13は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【請求項８】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化８】
2010520205.tif 000149
。
【請求項９】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化９】
2010520205.tif 000150
。
【請求項１０】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化１０】
2010520205.tif 000151
。
【請求項１１】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化１１】
2010520205.tif 000152
。
【請求項１２】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化１２】
2010520205.tif 000153
。
【請求項１３】
下記式のうちの１つである、請求項７記載の化合物：
【化１３】
2010520205.tif 000154
。
【請求項１４】
式XIVである、請求項１記載の化合物：
【化１４】
2010520205.tif 000155
。
【請求項１５】
下記式のうちの１つである、請求項１４記載の化合物：
【化１５】
2010520205.tif 000156
。
【請求項１６】
下記式のうちの１つである、請求項１４記載の化合物：
【化１６】
2010520205.tif 000157
。
【請求項１７】
下記式のうちの１つである、請求項１４記載の化合物：
【化１７】
2010520205.tif 000158
。
【請求項１８】
式XVである、請求項１記載の化合物：
【化１８】
2010520205.tif 000159
。
【請求項１９】
下記式のうちの１つである、請求項１８記載の化合物：
【化１９】
2010520205.tif 000160
。
【請求項２０】
下記式のうちの１つである、請求項１８記載の化合物：
tert-ブチル 4-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
N-(((1S,9aS)-7-(1-(2-アセトキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド;
N-(((1S,9aS)-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド。
【請求項２１】
下記式のうちの１つである、請求項１８記載の化合物：
【化２０】
2010520205.tif 000161
。
【請求項２２】
下記式のうちの１つである、請求項１８記載の化合物：
【化２１】
2010520205.tif 000162
。
【請求項２３】
式XVIである、請求項１記載の化合物：
【化２２】
2010520205.tif 000163
。
【請求項２４】
下記式のうちの１つである、請求項２３記載の化合物：
【化２３】
2010520205.tif 000164
。
【請求項２５】
式XVIIである、請求項１記載の化合物：
【化２４】
2010520205.tif 000165
。
【請求項２６】
下記式のうちの１つである、請求項２５記載の化合物：
【化２５】
2010520205.tif 000166
。
【請求項２７】
式XVIIIである、請求項１記載の化合物：
【化２６】
2010520205.tif 000167
。
【請求項２８】
下記式のうちの１つである、請求項２７記載の化合物：
【化２７】
2010520205.tif 000168
。
【請求項２９】
式XIXである、請求項１記載の化合物：
【化２８】
2010520205.tif 000169
（式中、WはN-R8、N-Het1、N-Het2、N-C(=O)-R8、O、S(=O)、又はSO2である。）。
【請求項３０】
下記式のうちの１つである、請求項２９記載の化合物：
【化２９】
2010520205.tif 000170
。
【請求項３１】
下記式のうちの１つである、請求項２９記載の化合物：
【化３０】
2010520205.tif 000171
。
【請求項３２】
下記式のうちの１つである、請求項１記載の化合物：
【化３１】
2010520205.tif 000172
。
【請求項３３】
式XXである、請求項１記載の化合物：
【化３２】
2010520205.tif 000173
（式中、A及びBは独立にN、CH、N-R8、C-R8、又はCH-R8であり; WはCH2、CF2、又はOであり; 点線の結合は独立に単結合又は二重結合である。）。
【請求項３４】
下記式のうちの１つである、請求項３３記載の化合物：
【化３３】
2010520205.tif 000174
。
【請求項３５】
下記式のうちの１つである、請求項３３記載の化合物：
【化３４】
2010520205.tif 000175
。
【請求項３６】
式XXIである、請求項１記載の化合物：
【化３５】
2010520205.tif 000176
（式中、WはCH2、CF2、又はOであり; tは1又は0である。）。
【請求項３７】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化３６】
2010520205.tif 000177
。
【請求項３８】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化３７】
2010520205.tif 000178
。
【請求項３９】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化３８】
2010520205.tif 000179
。
【請求項４０】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化３９】
2010520205.tif 000180
。
【請求項４１】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化４０】
2010520205.tif 000181
。
【請求項４２】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化４１】
2010520205.tif 000182
。
【請求項４３】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化４２】
2010520205.tif 000183
。
【請求項４４】
下記式のうちの１つである、請求項３６記載の化合物：
【化４３】
2010520205.tif 000184
。
【請求項４５】
式XXIIである、請求項１記載の化合物：
【化４４】
2010520205.tif 000185
（式中、AはN又はC-R12であり; WはH、O、S(O)n、又はNであり; B、R9、R10、R11、及びR12は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【請求項４６】
下記式のうちの１つである、請求項４５記載の化合物：
【化４５】
2010520205.tif 000186
。
【請求項４７】
下記式のうちの１つである、請求項４５記載の化合物：
【化４６】
2010520205.tif 000187
。
【請求項４８】
下記式のうちの１つである、請求項４５記載の化合物：
【化４７】
2010520205.tif 000188
。
【請求項４９】
式XXIIIである、請求項１記載の化合物：
【化４８】
2010520205.tif 000189
（式中、R13及びR14は独立にH、ハロ、F、CN、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、又はOHであり;又はR13及びR14は総合して=0、=S、=N-OH、=N-OC1-4アルキル、又は=N-CNである。）。
【請求項５０】
下記式のうちの１つである、請求項４９記載の化合物：
【化４９】
2010520205.tif 000190
。
【請求項５１】
下記式のうちの１つである、請求項４９記載の化合物：
【化５０】
2010520205.tif 000191
。
【請求項５２】
式XXIVである、請求項１記載の化合物：
【化５１】
2010520205.tif 000192
（式中、点線は単結合又は二重結合である。）。
【請求項５３】
下記式のうちの１つである、請求項５２記載の化合物：
【化５２】
2010520205.tif 000193
。
【請求項５４】
式XXVである、請求項１記載の化合物：
【化５３】
2010520205.tif 000194
（式中、R9、R10、R11、及びR12は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【請求項５５】
下記式のうちの１つである、請求項５４記載の化合物：
【化５４】
2010520205.tif 000195
。
【請求項５６】
式XXVIである、請求項１記載の化合物：
【化５５】
2010520205.tif 000196
（式中、A、B、及びWは独立にN、C-R16であり、R16はH、ハロ、F、CN、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、又はOHである。）。
【請求項５７】
下記式のうちの１つである、請求項５６記載の化合物：
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド。
【請求項５８】
下記式のうちの１つである、請求項５６記載の化合物：
【化５６】
2010520205.tif 000197
。
【請求項５９】
哺乳動物の微生物感染症の治療方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
前記化合物が、医薬組成物において、前記哺乳動物に経口的、非経口的、経皮的、局所的、直腸的、又は経鼻的に投与される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、一日あたり約0.1〜約100 mg/kg体重で投与される、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、一日あたり約1〜約50 mg/kg体重で投与される、請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
前記感染症が皮膚感染症である、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
前記感染症が軟組織感染症である、請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
前記感染症が眼感染症である、請求項５９記載の方法。
【請求項６６】
治療的有効量の請求項１記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６７】
抗菌性オキサゾリジノン療法の基準リネゾリドに渡って、モノアミンオキシダーゼ阻害を低下する、請求項１記載の化合物。
【請求項６８】
R1がCNである、請求項１記載の化合物。
【請求項６９】
式XXVIIIの化合物の合成方法であって：
式XXVIIの化合物を還元剤と反応させて、式XXVIIIの化合物を得ることを含む、前記方法：
【化５７】
2010520205.tif 000198
（式中、R4、R5、及びR6は請求項１で定義されたものであり; R15はOH、N(Me)OMe、OC1-4アルキル、3〜6-員N-複素環、又はOArであり; AlkはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2Arであり; R16はH、ハロ、NH2、NO2、R7、Het1、又はHet2である。）。
【請求項７０】
式XXVIIの化合物がエナンチオ過剰率＞85％である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記還元剤がLiAlH4、又はジイソブチルアルミニウムヒドリドである、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
式XXVIIIの化合物の収率が少なくとも50％である、請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
式XXIXの化合物の合成方法であって：
式XXVIIIの化合物をトリアルキルシリルシアニドと反応させ、式XXIXの化合物を形成することを含む、前記方法：
【化５８】
2010520205.tif 000199
（式中、R17はH、Alk3Si、tert-Bu(Me)2Si、又はAr2Si(Me)である。）。
【請求項７４】
トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応が、LiFの存在下である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応が、HCNの存在下である、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応が、ルイス酸触媒の存在下である、請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
式XXIXの化合物のケイ素基が、任意に酸又は類似試薬で除去される、請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
式XXIXの化合物の収率が、少なくとも35%である、請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
式XXIXの化合物が、少なくとも80%の光学純度を有する、請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
式XXXの化合物の合成方法であって、式XXIXの化合物をN脱保護し、続いて生成物を環化することを含む、前記方法：
【化５９】
2010520205.tif 000200
。
【請求項８１】
式XXIXの化合物が光学活性である、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記環化がホスゲンを使用する、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
式XXXの化合物の収率が少なくとも50%である、請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
R4 = R5 = R6 = R16 = Hであり; R15がN(Me)OMeであり; AlkがCH2Phである、請求項６９〜８３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項８５】
前記ルイス酸触媒が光学活性マグネシウム(II)、アルミニウム(III)、ホウ素 (III)、ランタニド(III)、スズ (II)、チタン(IV)、バナジウム(IV)、イットリウム(IV)、又はジルコニウム(IV)錯体から選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項８６】
式XXVII〜XXXの化合物が絶対配置を有し、少なくとも80％の光学純度を有する、請求項６９〜８３のいずれか１項記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2007年3月2日出願の米国仮特許出願第60/904,686号の優先権の利益を主張する。その内容は引用により本明細書中に取り込まれている。
【０００２】
(本発明の分野)
本発明は、オキサゾリジノンの新規複素環誘導体、その医薬組成物、それらの使用方法、及びそれらの製造方法を提供する。これらの化合物は、病原菌種に対して強い活性を有する。
【背景技術】
【０００３】
(本発明の背景)
抗生物質耐性を増加させるため、新様式作用を有する抗菌性化合物の新規クラスが、細菌性感染症の治療に強く必要とされている。抗菌性は、特定のヒト、及び多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌などのグラム陽性好気性菌、バクテロイデス及びクロストリジウム種などの選択嫌気性菌、及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)及びマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)などの耐酸性微生物を含む獣医学的病原体に対して有用な活性レベルを有するであろう。
【０００４】
最近の抗菌薬のうち、オキサゾリジノン化合物は、多くの病原性微生物に対する抗菌活性の最新の合成種である。
【発明の開示】
【０００５】
(本発明の要旨)
本発明は、グラム陽性微生物に対する活性を含む、有用な抗菌活性を有する化合物を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、下記式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を提供する：
【化１】
2010520205.tif 000003
（式中、R1はCH2NHC(=O)R8、CONHR8、CHR8OH、CH2NHC(=S)R8、CH2NHC(=NCN)R8、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2Het1、CH2Het2であり、R8はH、NH2(R1 = CHR8OHの実施態様を除く)、NHC1-4アルキル(R1 = CHR8OHの実施態様を除く)、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル(R1 = CHR8OHの実施態様を除く)、SC1-4アルキル(R1 = CHR8OHの実施態様を除く)、(CH2)pC3-6シクロアルキル、(CH2)rC(=O)-アリール、又は(CH2)sC(=O)-Het1であり; 
XはN又はCHであり;
YはC、CH、又はNであり; 
ZはC=O又はNであり;
R2及びR3は独立にH又はFであり;
R4、R5、及びR6は独立にH、F、Cl、CN、CH3、又はOHであり;
R7はアリール、ビアリール、Het1、Het2、4〜7員複素環基、例えば、置換又は非置換のピロール、ピロリン、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、テトラヒドロチオピラン-4-イル、ピペラジン、1,4-ジヒドロピリドン、1,4-ジヒドロチアジン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、1,4-オキサゼピン、1,4-オキサゼピン-2-オン、1,3-オキサゼピン-2-オン、CONHR8、N(C1-5アルキル)CHO、N(C1-5アルキル)CHet1Oから選択されるものであり、又はR6及びR7は総合して5〜7-員複素環であり; 
又はR5及びR7は総合して5〜7-員複素環、例えば、置換又は非置換の1,3-ベンゾオキサジン、l,4-オキサジン-3-オン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-オン、アゼピン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン-2-オン、ペルヒドロ-l,4-オキサゼピン、ペルヒドロ-l,4-オキサゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-3-オン、ペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-2-オンから選択されるものであり; m、n、p、q、r、及びsは独立に0、1、又は2であり; 構造Iの点線は、一つの二重結合がY基で可能であるような任意の二重結合を示す(すなわち、第二の点線は、常に第一の二重結合位置が定義されると除外される)）。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、下記式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を提供する：
【化２】
2010520205.tif 000004
（式中、R1はCH2NHC(=O)R8、CONHR8、CH2OH、CH2NHC(=S)R8、CH2NHC(=NCN)R8、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2S-Het1、CH2Het1、CH2Het2であり、R8はH、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、Het1、Het2、(CH2)mC(=0)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)pC3-6シクロアルキル、(CH2)rC(=O)-アリール、又は(CH2)sC(=O)-Het1であり; 
XはN又はCHであり; 
YはC、CH、又はNであり; 
ZはC=O又はNであり; 
R2及びR3は独立にH又はFであり; 
R4、R5、及びR6は独立にH、F、Cl、CN、CH3、又はOHであり; 
R7はアリール、ビアリール、Het1、Het2、又は4〜7員複素環基、例えば、置換又は非置換のピロール、ピロリン、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、テトラヒドロチオピラン-4-イル、ピペラジン、1,4-ジヒドロピリドン、1,4-ジヒドロチアジン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、1,4-オキサゼピン、1,4-オキサゼピン-2-オン、1,3-オキサゼピン-2-オン、CONHR8、N(C1-5アルキル)CHO、N(C1-5アルキル)CHet1Oから選択されるものであり、又はR6及びR7は総合して5〜7-員複素環であり; 
又はR5及びR7は総合して5〜7-員複素環, 例えば、置換又は非置換の1,3-ベンゾオキサジン、l,4-オキサジン-3-オン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-オン、アゼピン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-3-オン、ペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-2-オンから選択されるものであり; m、n、p、q、r、及びsは独立に0、1、又は2であり; 構造Iの点線は、一つの二重結合がY基で可能であるような任意の二重結合を示す(すなわち、第二の点線は、常に第一の二重結合位置が定義されると除外される))。
【０００８】
特定の実施態様において、XはCであり、ZはCOであり、YはNであり、R2はHであり、R3はHであり、かつR4はHである場合、R7はフェニル又は置換フェニル以外である。この段落の特定の実施態様において、前記置換は、当業者に明らかな任意の置換、例えば、水素以外の任意のラジカルである。この段落の特定の実施態様において、前記置換は、米国特許第5,231,188に記載されている任意のフェニル置換である。この内容は本明細書中に引用によりその全体において取り込まれている。
【０００９】
特定の実施態様において、XはCであり、ZはCOであり、YはNであり、R1はCH2NHCOR'(ここでR'はH、C1-12アルキル(1〜3個のClで任意に置換される)、CH2OH、CH2OC1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、フェニル(OH、OMe、OEt、NO2、ハロ、COOH、SO3H、又はNR''R'''基のうちの1〜3個で任意に置換される(ここでR''及びR'''はH又はC1-12アルキルから選択される))、フラニル、テトラヒドロフラニル、2-チオフェン、ピロリジニル、ピリジニルから選択される); OC1-12アルキル、NH2、NHC1-12アルキル、NHPh、COPhであり; R2はHであり、R3はHであり、R4はHである場合、R7はフェニル以外又はCN、-C≡CH、-C≡CCMe、-C≡CCCH2OH、N3、NO2、OC1-4アルキル、COOH、SO3H、ハロ、NH2、NR''R'''、NR''Phで置換されたフェニル以外であり、かつR7は1-ピロリジル以外であり、又はR7はCOC1-4アルキル以外である。この段落の特定の実施態様において、前記置換は、米国特許第5,231,188号に記載の任意のフェニル置換である。この内容は本明細書中に引用によりその全体において取り込まれている。
【００１０】
特定の実施態様において、XはCであり、ZはCOであり、YはNであり、R2はHであり、R3はHであり、かつR4はHである場合、R7はビアリール、Het1-ヘテロアリール、Het2-ヘテロアリール、Het1、Het2、4〜7員複素環基、及びCH2NHR7で置換されたフェニルから選択され、又はR6及びR7は総合して5〜7-員複素環である。
【００１１】
特定の実施態様において、XはCであり、ZはCOであり、YはNであり、R1はCH2COR'(ここでR'はH、C1-12アルキル(1〜3個のClで任意に置換される)、CH2OH、CH2OC1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、フェニル(OH、OMe、OEt、NO2、ハロ、COOH、SO3H、又はNR''R'''基のうちの1〜3個で任意に置換される(ここでR''及びR'''はH又はC1-12アルキルから選択される))、フラニル、テトラヒドロフラニル、2-チオフェン、ピロリジニル、ピリジニルから選択される); OC1-12アルキル、NH2、NHC1-12アルキル、NHPh、COPhであり; R2はHであり、R3はHであり、R4はHである場合、R7は3-ピリジル以外又はH、C1-4アルキル、NO2、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル、CN、COOH、OC1-4アルキル、ハロ、又はそのN-オキシドで置換された3-ピリジル以外である。
【００１２】
アルキル、アルケニル、又はシクロアルキル基は、上記で出現ごとに、ハロ、アリール、Het1、及びHet2からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換される。Het1は出現ごとに独立に、1〜4個のヘテロ原子を有するC-結合5又は6員複素環である。Het2は出現ごとに独立に、1〜4個の窒素及び任意に該環内に1個の酸素又は硫黄を有するN-結合5又は6員複素環である。
【００１３】
一実施態様において、式I中のR7は、アゼチジン-1-イル、シクロブチル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチピラニルスルホキシイミン、1,2,5-トリアザシクロヘプチル、1,2,5-オキサジアザシクロヘプチル、4-ヒドロキシ-(4-メトキシメチル)ピペリジン-1-イル、[4-(アルキルアミノ)メチル]フェニル、[4-(ヘテロアリール)アルキル)アミノ)メチル]フェニル、[4-((アルキル)ヘテロアリール)アルキル)アミノ)メチル]フェニル、[4-(3-フルオロプロピルアミノ)メチル]フェニル、[4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル]フェニルから選択される。
【００１４】
一実施態様において、式Iの化合物は式II〜Vの構造から選択される。
【化３】
2010520205.tif 000005
【００１５】
別の実施態様において、式II、III、及びVの化合物は式VI〜VIIIの構造から選択される。
【化４】
2010520205.tif 000006
【００１６】
別の実施態様において、式VI〜VIIIの化合物は式IX〜XIの構造から選択される。
【化５】
2010520205.tif 000007
【００１７】
別の実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、式XII〜XXVIからなる群から選択される式の化合物である。
【化６】
2010520205.tif 000008
【００１８】
別の実施態様において、式II〜XIの化合物のR7基は、下記構造から選択される(式中、水平の直線は、一般構造Iの芳香環へのR7の結合を示す。）。
【化７】
2010520205.tif 000009
【００１９】
別の実施態様において、式II〜XIの化合物のR7基は、下記構造から選択される。
【化８】
2010520205.tif 000010
【００２０】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化９】
2010520205.tif 000011
【００２１】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１０】
2010520205.tif 000012
【００２２】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１１】
2010520205.tif 000013
【００２３】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１２】
2010520205.tif 000014
（式中、AはN又はC-R12であり; WはH、O, S(O)n、又はNであり; B、R9、R10、R11、及びR12は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【００２４】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１３】
2010520205.tif 000015
（式中、A及びBは独立にN又はC-R12又はC-R13であり; HetはHet1又はHet2であり; R9、R10、R11、R12、R13は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【００２５】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１４】
2010520205.tif 000016
（式中、R13及びR14は独立にH、ハロ、F、CN、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、又はOHであり;又はR13及びR14は総合して=O、=S、=N-OH、=N-OC1-4アルキル、又は=N-CNである。）。
【００２６】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１５】
2010520205.tif 000017
（式中、点線は単結合又は二重結合のいずれかである。）。
【００２７】
別の実施態様において、式I、II、VI、及びIXの化合物は、下記構造から選択される。
【化１６】
2010520205.tif 000018
（式中、R9、R10、R11、及びR12は独立にH、ハロ、F、CN、CH3、又はOHである。）。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、ヒト又は他の温血動物におけるグラム陽性微生物感染症の治療方法であって、その必要がある対象に、治療的有効量の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を投与することによる、前記方法を提供する。式(I)の化合物は、経口的、非経口的、経皮的、局所的、直腸的、又は経鼻的に投与されることができる。
【００３０】
また別の態様において、本発明は、新規中間体及び式Iの化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
(本発明の詳細な説明)
他に示さない限り、本明細書中及び特許請求の範囲に使用される下記用語は、以下の意味を有する。
【００３２】
様々な炭化水素含有部位の炭素原子数は、その部位において、最小及び最大数の炭素原子を示す接頭語により示される。すなわち、接頭語Ci-jは、整数「i」〜整数「j」個の包括的な炭素原子の部位を示す。従って、例えば、C1-7アルキルは、1〜7個の包括的な炭素原子を意味する。
【００３３】
他に示さない限り、上付き文字及び下付き文字は、どちらを使っても変わりはない。すなわち、R8は、R8と同じであり、Het1はHet1と同じなどである。
【００３４】
用語「アルキル」、「アルケニル」などは双方とも、直鎖及び分枝鎖基を意味する。しかし、「プロピル」などの個々のラジカルの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」などは特に分枝鎖異性体を意味する。アルキル、アルケニルなどの基は、ハロ、アリール、Het1、又はHet2からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で任意に置換されていてもよい。代表例を挙げると、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、-CH=CH-アリール、-CH=CH-Het1、-CH2-フェニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「任意に置換」は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、アルコキシ、又はアシルなどの基が、例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基(一実施態様において各々は1、2、3、又は4つの置換基Q：ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)RbRc、又は-NRaS(O)2RbRc;ここで各Ra、Rb、Rc、及びRdは独立に水素; C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル(一実施態様において各々は1、2、3、又は4つの置換基Qで任意に置換されてもよい。)で任意に置換されてもよく;又はRb及びRcはそれらに結合されるN原子とともにヘテロシクリル又はヘテロアリール(一実施態様において各々は1、2、3、又は4つの置換基Qで任意に置換されてもよい。)を形成する。)で置換されてもよいことを意味することが意図される。本明細書中に使用されるように、一実施態様において置換され得るすべての基は、特に明記しない限り、「任意に置換」される。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。シクロアルキル基は、ハロ、アリール、Het1、又はHet2からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３７】
用語「ヘテロアルキル」は、N、O、又はS(O)n（nは整数0〜2である）から選択されるヘテロ原子を含む置換基、例えばヒドロキシ(OH)、C1-4アルコキシ、アミノ、チオ(-SH)などを有する、上記のアルキル又はシクロアルキル基を意味する。代表的な置換基を挙げると、-NRaRb、-ORa、又は-S(O)nRcがある。ここで、Raは水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、又は-COR(RはC1-4アルキルである)であり; Rbは水素、C1-4アルキル、-SO2R(RはC1-4アルキル又はC1-4ヒドロキシアルキルである)、-SO2NRR'(R及びR'は互いに独立に水素又はC1-4アルキルである)、-CONR'R''(R'及びR''は互いに独立に水素又はC1-4アルキルである)であり; nは整数0〜2であり;かつRcは水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、又はNRaRb(Ra及びRbは上記で定義したものである)である。代表例を挙げると、限定されないが2-メトキシエチル(-CH2CH2OCH3)、2-ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、2-アミノエチル(-CH2CH2NH2)、2-ジメチルアミノエチル(-CH2CH2NHCH3)、ベンジルオキシメチル、チオフェン-2-イルチオメチルなどがある。
【００３８】
用語「ハロ」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、又はヨード(I)を意味する。
【００３９】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、又はナフチルを意味し、ハロ、C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(nは0、1、又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(Rdは水素、又は-C1-4アルキルである)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に選択される
【００４０】
用語「複素環」は、3〜10個の炭素原子、及び酸素、窒素、及びS(O)n (nは上記で定義される)から選択される1〜4個のヘテロ原子の芳香環又は芳香族でない飽和若しくは不飽和環を意味する。複素環は、ハロ、-C1-4アルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-S(O)nC1-4アルキル(nは0、1、又は2である)、-C1-4アルキルNH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又は-C=N-ORd(Rdは水素又はC1-4アルキルである）で任意に置換されもよい。
【００４１】
複素環の例を挙げると、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル(チアモルフォリニルとも呼ばれる)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、1,3-ベンゾオキサジン、l,4-オキサジン-3-オン、1,3-ベンゾオキサジン-4-オン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-オン、アゼピン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-3-オン、ペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-2-オンなどがある。複素環は、置換又は置換された環を含む。
【００４２】
具体的には、Het1(het1と同一)は、C-連結5-(5)又は6-(6)員複素環を意味する。「Het1」の代表例を挙げると、限定されないが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、4-オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾールイル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ-2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1,2,3,-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、及び5-イソチアゾリル、1,3,4,-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、又は5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、又は1,2,4-ジチアゾロンがある。
【００４３】
Het2(het2と同一)は、1〜4個の窒素原子、及び任意に1個の酸素又は硫黄原子を有する、N-連結5-(5)又は6-(6)員複素環を意味する。「Het2」の代表例を挙げると、限定されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、及びイソオキサゾリジノニル基がある。
【００４４】
「任意」又は「任意に」は、続いて記載される事象又は状況が、必要とされないが生じることができること、及びその記載が、その事象又は状況が生じる例及び生じない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に一又は二置換されたアリール基」は、アルキルが必要ではないが存在していてもよいことを意味し、その記載は、アリールがアルキル基で一又は二置換された状況、及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
【００４５】
同一分子式を有するが、これらの原子の結合性質若しくは配列、又はこれらの原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。これらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００４６】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けされ、Cahn及びPrelogのR-及びS-順位付けにより、又は分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性(それぞれ(+)又は(-)異性体)の様式により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として又はそれらの混合物として存在することができる。鏡像異性体を等量比含む混合物は、「ラセミ体」と呼ばれる。
【００４７】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することがある; 従って、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体、又はそれらの混合物として生成される。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲中の特定の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体及び混合物、ラセミ体又はその他のものを含むことを意図する。立体異性体の立体化学及び分離の決定方法は、技術的に周知である(「高度有機化学(Advanced Organic Chemistry)」, 第4版 J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の4章を参照されたい)。
【００４８】
「医薬として許容し得る担体」は、一般に安全であり、無毒であり、生物学的でもなく望ましくないことのない、医薬組成物の調製に有用な担体を意味し、獣医学使用並びにヒト医薬使用に許容され得る担体を含む。本明細書中及び特許請求の範囲に使用される「医薬として許容し得る担体」は、1種及び2種以上の前記担体を含む。
【００４９】
化合物の「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得る塩であり、かつ親化合物の所望の生理活性を有する塩を意味する。そのような塩は以下を含む:
(1) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩; 酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩; 又は
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンで置換された場合に形成される塩; 又は有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどで配位する場合に形成される塩である。
【００５０】
疾患の「治療すること」又は「治療」は以下を含む:
(1)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を該疾患に曝露され得る又は該疾患にかかりやすが、まだ該疾患の症状を経験していない又は示さない、哺乳動物に発症させないこと、
(2)疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発症を阻止又は低減すること、又は
(3)疾患を緩和すること、すなわち、疾患又はその臨床症状を緩解することである。
【００５１】
「治療的有効量」は、疾患治療の哺乳動物に投与する場合に、該疾患の前記治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患、及びその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢、体重などにより変動するであろう。
【００５２】
「脱離基」は、合成有機化学のものに慣習的に関連した意味、すなわち、求核剤で置換することができる原子又は基を意味し、ハロゲン、C1-4アルキルスルホニルオキシ、エステル、又はアミノ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシル-アミノを含む。
【００５３】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、主題発明の化合物の活性親薬剤をインビボにおいて放出する任意の化合物を意味する。主題発明の化合物のプロドラッグは、インビボにおいて開裂し、親化合物を放出し得るような手段で、主題発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル、アミド、又はアミノ基がインビボにおいて開裂し、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミド、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生成することができる任意の基と結合された、主題発明の化合物を含む。プロドラッグの例を挙げると、限定されないが、主題発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステル、リン酸エステル、又はホスホン酸エステル誘導体)、カルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)などがある。
【００５４】
用語「哺乳動物」は、ヒト、家畜、及びコンパニオンアニマルなどの全ての哺乳動物を意味する。
【００５５】
本発明の化合物は、概して、IUPAC又はCAS命名法に従って命名される。当業者に周知の省略形を使用する場合もある(例えば、フェニルについて「Ph」、メチルについて「Me」、エチルについて「Et」、時間について「h」、及び室温について「rt」)。
【００５６】
(例証的実施態様)
本発明の広い定義範囲内において、式Iの化合物の特定の化合物が好ましい。ラジカル、置換基、及び範囲について以下に示す特定の及び好ましい値は、例示のみを目的とする; これらは、ラジカル及び置換基について定義した範囲内の他の定義値又は他の値を除外するものではない。
【００５７】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びそれらの異性体であり得る。
【００５８】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、C1-4アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体(シス及びトランス異性体を含む)であり得る。
【００５９】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、C3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体であり得る。
【００６０】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、C1-4ヘテロアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及び2-メトキシエチルであり得る。
【００６１】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、ハロはフルオロ(F)又はクロロ(Cl)であり得る。
【００６２】
本発明の幾つかの好ましい化合物において、R1はCH2C(=O)C1-4アルキル又はCH2C(=O)OC1-4アルキルであり得る。
【００６３】
幾つかの好ましい実施態様において、R1基はCH2OH、CH(OH)CH=CH2、又はCH(OH)C≡CHから選択される。
【００６４】
幾つかの好ましい実施態様において、R1基は、CONH2又はCONHMeから選択される。
【００６５】
幾つかの好ましい実施態様において、R1基は、CH2NHC(=O)Me、CH2NHC(=O)Et、又はCH2NHC(=O)OMeから選択される。
【００６６】
幾つかの好ましい実施態様において、R1基は、CH2(1,2,3-トリアゾール-1-イル)又はCH2(4-メチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)から選択される。
【００６７】
幾つかの好ましい実施態様において、R1基は、CH2NH(イソオキサゾール-3-イル)、CH2O(イソオキサゾール-3-イル)、CH2NH(ピリジン-2-イル)、又はCH2O(ピリジン-2-イル)、CH2NH(ピリジン-3-イル)、又はCH2O(ピリジン-3-イル)から選択される。
【００６８】
幾つかの好ましい実施態様において、R4及びR6基は独立に、H又はFから選択される。
【００６９】
幾つかの好ましい実施態様において、R4基はHであり、R6基はFである。
【００７０】
幾つかの好ましい実施態様において、R4、R5、及びR6は独立に、H又はFであり得る。
【００７１】
幾つかの好ましい実施態様において、R4及びR5基のうちの１つはHであり、他のものはFである。
【００７２】
幾つかの好ましい実施態様において、XはCHであり、YはNであり、かつZはC=Oであり得る。
【００７３】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR6は総合して、-NR8C(=O)CH2O-(すなわち、芳香環に縮合したペルヒドロ-l,4-オキサジン-3-オン)である。
【００７４】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR5は総合して、-NR8C(=O)CH2O-(すなわち、芳香環に縮合したペルヒドロ-1,4-オキサジン-3-オン)である。
【００７５】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR6は総合して、-NR8C(=O)O-(すなわち、芳香環に縮合したオキサゾール-3-オン)である。
【００７６】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR5は総合して、-NR8C(=O)O-(すなわち、芳香環に縮合したオキサゾール-3-オン)である。
【００７７】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR6は総合して、-NR8C(=O)CF2-である。
【００７８】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR5は総合して、-NR8C(=O)CF2-である。
【００７９】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR6は総合して、-NR8C(=O)CH2-である。
【００８０】
幾つかの好ましい実施態様において、R7及びR5は総合して、-NR8C(=O)CH2-である。
【００８１】
幾つかの好ましい実施態様において、R8は、1、2、又は3個のフルオロ(F)又はクロロ(Cl)で任意に置換された-C1-4アルキルであり得る。
【００８２】
幾つかの好ましい実施態様において、R8はH、CH3、CHF2、CF3、CHCl2、CH2CF3、CH2CH3、CH2CHF2、CH2CH2Fであり得る。
【００８３】
幾つかの好ましい実施態様において、R8はCH2OH、CH2CH2OH、又はNH2であり得る。
【００８４】
幾つかの好ましい実施態様において、R8はCH=CH-アリールであり得る。具体的には、R8はCH=CH-Het1又はCH=CH-Het2であり得る。
【００８５】
幾つかの好ましい実施態様において、Het1は2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾールイル、5-イソオキサゾールイル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、又は1,2,5-チアジアゾール-3-イルであり得る。
【００８６】
幾つかの好ましい実施態様において、Het2は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、及びイソオキサゾリジノニル基であり得る。
【００８７】
本発明の化合物は、さらなるキラル中心を有すること、及び光学活性及びラセミ形態で単離することができることは、当業者に認識されるであろう。
【００８８】
本発明の化合物のある好ましい基を以下に示す(式中、点線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかを表す。)。
【化１７】
2010520205.tif 000019
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド
(1R,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド
(1R,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(4-オキソピリジン-1(2H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-l(4H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1S,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルアミノ)メチル)-7-(4-オキソピリジン-l(4H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1S,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルアミノ)メチル)-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００８９】
本発明の化合物のさらに好ましい基を以下に示す。
【化１８】
2010520205.tif 000020
N-(((1S,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９０】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化１９】
2010520205.tif 000021
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９１】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２０】
2010520205.tif 000022
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９２】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２１】
2010520205.tif 000023
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９３】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２２】
2010520205.tif 000024
N-(((1S,9aS)-7-(3,3-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-7-(3,3-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-7-(3,3-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-7-(3,3-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-(3,3-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９４】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２３】
2010520205.tif 000025
N-(((1S,9aS)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
(1R,9aS)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド 
N-(((1S,9aS)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９５】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２４】
2010520205.tif 000026
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1S,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルアミノ)メチル)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-1-((1,2,5-チアジアゾール-3-イルオキシ)メチル)-6-フルオロ-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９６】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２５】
2010520205.tif 000027
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-7-(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-l-(ヒドロキシメチル)-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-7-(2H-1,1-ジオキソ-1,4-チアジン-4(3H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-7-(1,1-ジオキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-l-(ヒドロキシメチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-(1-(2,3-ジヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-l-(ヒドロキシメチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン
(1R,9aS)-6-フルオロ-1-(ヒドロキシメチル)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-(l,l-ジオキソ-3-チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-l-(ヒドロキシメチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-7-(3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロ-l-(ヒドロキシメチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-l-(ヒドロキシメチル)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-l-(ヒドロキシメチル)-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９７】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２６】
2010520205.tif 000028
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)プロピオンアミド 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルアミノ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン 
(1R,9aS)-1-((1,2,5-チアジアゾール-3-イルオキシ)メチル)-6-フルオロ-7-(6-((S)-5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【００９８】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２７】
2010520205.tif 000029
【００９９】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２８】
2010520205.tif 000030
【０１００】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化２９】
2010520205.tif 000031
【０１０１】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３０】
2010520205.tif 000032
【０１０２】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３１】
2010520205.tif 000033
【０１０３】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３２】
2010520205.tif 000034
【０１０４】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３３】
2010520205.tif 000035
【０１０５】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３４】
2010520205.tif 000036
【０１０６】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３５】
2010520205.tif 000037
【０１０７】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３６】
2010520205.tif 000038
【０１０８】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３７】
2010520205.tif 000039
【０１０９】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３８】
2010520205.tif 000040
【０１１０】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化３９】
2010520205.tif 000041
【０１１１】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４０】
2010520205.tif 000042
【０１１２】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４１】
2010520205.tif 000043
【０１１３】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４２】
2010520205.tif 000044
【０１１４】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４３】
2010520205.tif 000045
【０１１５】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４４】
2010520205.tif 000046
【０１１６】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４５】
2010520205.tif 000047
【０１１７】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４６】
2010520205.tif 000048
【０１１８】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４７】
2010520205.tif 000049
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(1-ホルミル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(1-ホルミル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
4-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルバルデヒド; 
N-(((1S,9aS)-7-(1-シアノ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(1-シアノ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
4-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボニトリル; 
メチル 4-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート; 
メチル 4-((1S,9aS)-6-フルオロ-1-((メトキシカルボニルアミノ)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート; 
メチル 4-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート。
【０１１９】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４８】
2010520205.tif 000050
N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニトリル; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-3,6-ジシアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-3,6-ジシアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボニトリル; 
(1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート; 
(1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-シアノ-6-(5-((1S,9aS)-1-((メトキシカルボニルアミノ)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート; 
(1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート; 
2-((1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル; 
2-((1R,5S,6s)-6-シアノ-6-(5-((1S,9aS)-1-((メトキシカルボニルアミノ)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル; 
2-((1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-オキソ酢酸エチル; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニトリル; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1R,5S,6s)-6-(5-((1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-3-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニトリル。
【０１２０】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
【化４９】
2010520205.tif 000051
N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(モルホリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(5-(モルフォリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(5-(モルフォリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(3-フルオロ-4-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(3-フルオロ-4-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(3-フルオロ-4-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)フェニル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1R,9aS)-3-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボニトリル。
【０１２１】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1R,9aS)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボキサミド; 
(1R,9aS)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルオキシ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-7-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-((イソオキサゾール-3-イルアミノ)メチル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-7-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【０１２２】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-フルオロ-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-7-(5-フルオロ-6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メチル-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
N-(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-6-フルオロ-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-フルオロ-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【０１２３】
本発明の化合物の別の好ましい基を以下に示す。
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1-オキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-7-(1-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
N-(((1S,9aS)-7-(l,l-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド; 
メチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
メチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1-オキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
メチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
メチル(((1S,9aS)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
メチル(((1S,9aS)-7-(1-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
メチル(((1S,9aS)-7-(1,1-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバマート; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(1-オキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(1-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン; 
(1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(1,1-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン。
【０１２４】
さらに、オキサゾリジノン環の4位とN-フェニル置換基のオルト位(前記環に関して)の間の新規CR2R3基(本発明の化合物の特徴である)を欠く幾つかの抗感染薬オキサゾリジノン構造は、以下の特許公報に記載されている：
【数１】
2010520205.tif 000052
これらの構造の新しいCR2R3基ブリッジを特徴とする有用な新規誘導体は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。前記新規オキサゾリジノン誘導体は、上記公報に記載の技術と本発明の一般合成方法（下記の一般合成方法のスキーム1〜13の例を参照）との組み合わせを用いて製造することができる。さらに、本発明の新規化合物は、上記先行技術類似体(新しいCR2R3基を含まないもの)を超えるある利点を提供する。例えば、安全性及び耐容性などのインビボ又はインビトロでの改善した薬理学的特性である。例えば、本発明の化合物において、好ましくないモノアミンオキシダーゼ阻害(MOA-I)に対する低下傾向が実現される(下記表1の選択実施例のMOA-Iデータを参照)。抗菌性治療薬について、薬剤Zyvox(商標)(その活性成分はオキサゾリジノンリネゾリドである。)の指示情報のセロトニン症候群予防措置により説明されるように、MAO阻害のレベル低下が所望される。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式XXVIIIの化合物の製造方法であって、式XXVIIの化合物を還元剤と反応させ、式XXVIIIの化合物を得ることを含む方法を提供する：
【化５０】
2010520205.tif 000053
(式中、R4、R5、及びR6は独立にH、F、Cl、CN、CH3、又はOHであり; R15はOH、N(Me)OMe、OC1-4アルキル、3〜6-員N-複素環、又はArであり; AlkはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、CH2Arであり; R16はH、ハロ、NH2、NO2、R7、Het1、又はHet2である。)。特定の態様において、式XXVIIの化合物は、エナンチオ過剰率＞85%である。特定の態様において、還元剤は、当業者に明らかなLiAlH4、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、又は類似還元剤である。特定の態様において、式XXVIIIの化合物の収率は、少なくとも50%である。特定の態様において、R4 = R5 = R6 = R16 = Hであり; R15はN(Me)OMeであり; AlkはCH2Phである。特定の態様において、式XXVII及びXXVIIIの化合物は、絶対配置、及び少なくとも80％の光学純度を有する。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、式XXIXの化合物の合成方法であって、式XXVIIIの化合物をトリアルキルシリルシアニドで反応させ、式XXIXの化合物を形成することを含む方法を提供する：
【化５１】
2010520205.tif 000054
特定の態様において、トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応は、当業者に明らかなLiF又は類似共通フッ化物源の存在下である。特定の態様において、トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応は、当業者に明らかなHCN又は類似共通シアニド源の存在下である。特定の態様において、トリアルキルシリルシアニドにおける式XXVIIIの化合物の反応は、ルイス酸触媒の存在下である。特定の態様において、ルイス酸触媒は、光学活性マグネシウム(II)、アルミニウム(III), ホウ素 (III)、ランタニド(III)、スズ (II)、チタン(IV)、バナジウム(IV)、イットリウム(IV)、又はジルコニウム(IV)複合体から選択される。特定の態様において、式XXIXの化合物上のケイ素基は、当業者に明らかな酸又は類似試薬を用いて除去される。特定の態様において、式XXIXの化合物の収率は、少なくとも35％である。特定の態様において、式XXIXの化合物は、少なくとも80%の光学純度を有する。特定の態様において、R4 = R5 = R6 = R16 = Hであり; R15はN(Me)OMeであり; AlkはCH2Phである。特定の態様において、式XXVIII及びXXIXの化合物は、絶対配置及び少なくとも80%の光学純度を有する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式XXXの化合物の合成方法であって、式XXIXの化合物をN-脱保護すること、続いて生成物を環化することを含む方法を提供する：
【化５２】
2010520205.tif 000055
特定の態様において、式XXIXの化合物は、光学活性である。特定の態様において、環化は、当業者に明らかなホスゲン又は類似試薬を使用する。特定の態様において、式XXXの化合物の収率は、少なくとも50%である。特定の態様において、R4 = R5 = R6 = R16 = Hであり; R15はN(Me)OMeであり; AlkはCH2Phである。特定の態様において、式XXIX及びXXXの化合物は、絶対配置及び少なくとも80％の光学純度を有する。
【０１２８】
(一般合成方法)
本発明の化合物は、下記の1つ以上のスキームに従って調製されることができる。ある特定の中間体の合成は、先行技術の先例である。例えば、鍵中間体1(R4 = R5 = R6 = H)の合成は、Gleave及びBrickner [J. Org. Chem., 1996, v.61, pp. 647-6474]に記載されている。
【化５３】
2010520205.tif 000056
【０１２９】
スキーム１:a) ニトロ化剤: HNO3/H2SO4、又はHNO3/トリフルオロ無水酢酸、又は類似物; b) 還元剤: Fe/aq. NH4Cl又はSnCl2、又は類似物; c) 適切なアミン基修飾試薬: 例えばR7 = チオモルフォリン S,S-ジオキシドに関して、O2S(CH2CH2Cl)2/塩基(例えばK2CO3); R7 = ガンマ-ピリドンに関して、ガンマ-ピロン; R7 = モルフォリンに関して、O(CH2CH2Cl)2/塩基(例えばK2CO3); R7 = NHCOC1-4アルキルに関して、アシル化剤C1-4アルキル-COCl/塩基(例えばTEA); R7 = NHCOHet1に関して、アシル化剤Het1-COCl/塩基(例えばTEA)。
【化５４】
2010520205.tif 000057
【０１３０】
スキーム2. a) アルキル化剤: 例えばAlkCHO/NaBH3CN/AcOH、又はハロゲン化アルキル/塩基(例えばK2CO3); b) ClCH2COCl/塩基 (例えばK2CO3); c) ルイス酸: 例えばTiCl4、又はBF3 エーテル化合物、又はAlCl3、又はYb(OTf)3; 又はPd(II)試薬、例えばホスフィン又はホスフィニル配位子を有するPd(OAc)2(例えば2-[(t-ブチル)ホスフィニル]ビフェニル)、塩基(例えばTEA)。
【化５５】
2010520205.tif 000058
【０１３１】
スキーム3. a) N-ブロモスクシンイミド(NBS); b) Het1-B(OH)2又はHet1-B(OAlk)2、例えばボロン酸エステル ピコリネート又は類似物、Pd触媒(例えばPdCl2(dppf)DCM又は類似物); c) HCl; d)適切なアシル化剤: 例えばW = Oに関して、R8COCl/塩基(例えばK2CO3)又はR8C00H/HATU/DIEA; W = Sに関して、R8C(=S)SMe/塩基(例えばDIEA); e) TsNHN=C(CHCl2)Alk/塩基(例えばK2CO3)。
【化５６】
2010520205.tif 000059
【０１３２】
スキーム5. a) Boc2O, 塩基(NaH又はDMAP); b) [R(nbd)2]SbF6-PhTRAP-Cs2CO3, H2, イソプロパノール; c) DIBAL; d) PGOCH2MgX (PGは保護基であり、例えばTHP、TBS又は類似物であり、Xはハロである); e) 塩基(例えばDMAP); f) TFA, 続いてN,N'-カルボニルジイミダゾール, 塩基(例えばTEA又は類似物); g) ニトロ化剤: HNO3/H2SO4又はHNO3/トリフルオロ無水酢酸、又は類似物; h) 脱保護: 例えばPG = THPに関してTFA、又はPG = TBSに関してTBAF。
【化５７】
2010520205.tif 000060
【０１３３】
スキーム6. a) 還元剤(例えばFe/NH4C1); b) アルキル化剤:例えばAlkCHO/NaBH3CN/AcOH又はハロゲン化アルキル/塩基(例えばK2CO3); c) ClCH2COCl/塩基(例えばK2CO3); d) Pd(II)試薬、例えばホスフィン又はホスフィニル配位子を有するPd(OAc)2(例えば2-[(t-ブチル)ホスフィニル]ビフェニル), 塩基(例えばTEA); e) 脱保護: 例えばPG = THPに関してTFA、又はPG = TBSに関してTBAF; f) Het1OH又はHet2OH, ミツノブ試薬(例えばトリフェニルホスフィン, DIAD, 塩基)。
【化５８】
2010520205.tif 000061
【０１３４】
スキーム7. a) NaNO2, HCl, 続いてSnCl2; 又はArSO2ONH2; b) MeC(=O)CO2Alk, 加熱(Fisherインドール合成)。
【化５９】
2010520205.tif 000062
【０１３５】
スキーム8. a) CH2(CO2Alk)2, KOH; b) H2, PtO2。
【０１３６】
1つの好ましい実施態様において、式Iの化合物の合成は、下記スキーム９に示されるように、光学活性(S)-インドリン-2-カルボン酸誘導体を用いて行われる。インドリン窒素位置の特定のN-Cbz基は、例としてのみ本明細書中に提供され、多数の共通するアルキルカルバマート(例えば、i-Pr、Me、又はEtカルバマート)のために置換され得る。このスキームは、一般に、構造37、39、及び42として本明細書中に例示した、式Iの各化合物に到達する多数の様々に置換された芳香族誘導体26に適用可能である。
【化６０】
2010520205.tif 000063
【０１３７】
スキーム9. a) Cbz-Cl, DIEA; b) カルボニルジイミダゾール(CDI), MeNHOMe, DIEA; c) 還元: 例えばLAH又はDIBAL-H; d) TMSCN, LiF; e) 脱保護: 例えばTFA又はTBAF; f) 還元: 例えばBH3Me2S又はH2, Pt/C又はPd/C; g) アシル化剤: 例えばW=Oに関してR8COCl/塩基(例えばK2CO3)又はR8COOH/HATU/DIEA; W = Sに関してR8C(=S)SMe/塩基(例えばDIEA); h)塩基, 例えばK2CO3; i) HNO3; j) 還元: H2, Pt/C又はPd/C; 又はFe/NH4Cl; k) NBS; 1) R8C(=W) = Bocに関して: TFA; R8C(=W) = Acに関して: HCl水溶液、又は−アルコールHCl水溶液; 続いて塩基(例えばK2CO3); m) TsNHN=C(CHCl2)R/塩基 (例えばK2CO3)。
【０１３８】
別の好ましい実施態様において、式Iの化合物の合成は、スキーム10に示されるように行われる。この合成は、先のスキーム9のキラルシアノヒドリン誘導体31を基礎とする。あるいは、31のラセミ(インドリンCH位置)シアノヒドリン類似体を、37の各ラセミオキサゾリジノン類似体に環化し、続いて、従来法(例えば、カラムクロマトグラフィー又は結晶化)により分離し、所望の化合物32を与えることができる。続いて、後者の中間体を下記スキーム10のように、式Iの所望の化合物に変換することができる。
【化６１】
2010520205.tif 000064
【０１３９】
スキーム10. a) H2, Pd/C; b) COCl2, カルボニルジイミダゾール、又はトリホスゲン, 塩基(例えばTEA); c) 塩基(例えばK2CO3, LiOBu-t, DMAP); d) 還元剤: 例えばPd/C又はPt/Cを用いるH2; 又はBH3Me2S; e) R1 = CH2NHC(=W)R8に関して: アシル化剤: W = Oに関して、例えばR8COCl/塩基(例えばK2CO3)又はR8COOH/2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)/N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA); W = Sに関してR8C(=S)SMe/塩基(例えばDIEA); f) R1 = 4-R-1,2,3-トリアゾール-1-イルに関して: TsNHN=C(CHCl2)R/塩基(例えばK2CO3); g) ニトロ化剤: HNO3/H2SO4、又はHNO3/トリフルオロ無水酢酸、又は類似物; h) N-ブロモスクシンイミド; i) 還元剤: 例えばBH3Me2S又は類似物; j) ニトリル-加水分解剤: たとえば、H2SO4水溶液又はHCl水溶液、又はTMSCl、アルコール水溶液; 又はH2O2、LiOH、又はKOH。
【０１４０】
重要なことには、本明細書中の発明の上記スキーム９及び１０の合成方法は、新しい化学を使用し、非対称出発物質を含む先行技術の合成に対して経済的利点がある。具体的には、本発明の方法は、米国特許5,231,188の方法よりも、要求される合成ステップ数、処理時間、及び分離技術の点から有利である。特に、先行技術は、本明細書中では要求されない、インドリン 2-カルボキシラートのアキラル混合物にインドール 2-カルボキシラート還元を必要とした。さらに、アミン32(スキーム9)のアキラルインドリン類似体の段階で、米国特許第5,231,188号に記載のBricknerらによる方法では、不斉補助剤を用いた結晶化を介する困難な鏡像異性体分離が要求された(その文献中に収率は提供されていない)。対照的に、本発明の方法では、鍵光学的純粋中間体31の単離に簡単なクロマトグラフィー分離のみが必要とされる。
【０１４１】
さらに、スキーム９の方法は、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)及びLiFを用いてケイ素エーテル前駆体30の容易な形成を介する、シアノヒドリン31の先例のない極めて有効な合成を利用する。3日間の処理を特徴とする米国特許第5,231,188号のアセトンシアノヒドリン方法とは対照的に、本発明の新たな方法は、市販の利用可能な試薬TMSCN(又は任意の他の(三置換)シリルシアニド)を利用し、周囲条件下、1〜12時間の反応のみで、所望の中間体を定量的収率で与える。また、この方法は、シアノヒドリン形成段階で使用されるキラル触媒(例えばtaddol-Ti(IV)、酒石酸塩-Ti(IV)、又はトリオール−Ti(IV)複合体、不斉ホウ素触媒、及び類似物)を用いて、立体選択的様式における所望の立体異性体を与えることができる(Brunei及びHolmesによるTMSCNを用いる不斉シアノヒドリン合成の総説(Angew. Chemie, 2004, 2753))。TMSCNシアニド源以外を、シアノヒドリン31の不斉形成のために同様に使用することができる。また、スキーム９及び１０の新規方法は、Gleave及びBrickner(J. Org. Chem., 1996, v.61, pp.647-6474)により記載された関連中間体への異なる(シャープレス酸化)多段階不斉経路に有利に匹敵する。
【０１４２】
式Iの特定の好ましいフッ素化化合物は、スキーム１〜１０につき各フッ素置換出発物質を用いて、又はそのアニリン誘導体(スキーム１及び９の化合物3及び36など)又はアミド(例えばトリフルオロアセトアミド)誘導体の直接形成(例えば、米国特許第4,766,243号のFifoltにより記載されているようにCF3OFを用いて)を介して製造されることができる。あるいは、これらは、それぞれのアルキルカルバマート誘導体のオルトリチオ化を含む2工程(Pintoらにより記載されている(Organic Letters, 2006, p.4929))、続いて、市販の幾つかの求電子フッ素源(SelectfluorR(Chungらの文献 J. Fluorine Chem., 2004, p.543)、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(Aldrichimica Acta, 1995, vol.28, p.36), CF3OF (Middletonらの文献J. Am. Chem. Soc, 1980, p.4845)、N-フルオロピリジニウム塩(Umemotoらの文献J. Am. Chem. Soc, 1990, p.8563)、又はカルボアニオンフッ素化が可能な類似試薬など)の1つを用いるフッ素化(例えば、Umemotoらの文献J. Am. Chem. Soc, 1990, p.8563、及びそこに引用された参考文献)を介して、スキーム１１を通して製造されることができる。
【化６２】
2010520205.tif 000065
【０１４３】
スキーム11. a) Boc2O, DIEA; b) 塩基: 例えばsec-BuLi, sec-BuLi/N,N,N',N'-テトラメチレンジアミン、又はtert-BuLi; c) フッ素化試薬: 例えばSelectfluorR、N-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-フルオロピリジニウムトリフラート、又は類似物; d) TFA; e) NaNO2, HBr又はtert-BuONO, CuBr2。
【０１４４】
スキーム７及び８のタイプ22(アニリン)及び24(ニトロアレーン)の中間体は、オキサゾリジノンの文献において偏在している。多数の適切なR4〜R7置換基を有する様々なものは、例えば、以下の公報に記載されているように調製することができる: WO9323384、WO20028084、WO2003072553、WO2003072576、WO2003072575、WO200142229、WO200264575、WO9615130、WO200216960、WO200027830、WO200146185、WO200281469、WO200281470、WO2001080841、WO2003084534、WO2003093247、WO200202095、WO200230395、WO200272066、WO2003063862、WO2003072141、WO2003072081、WO20031 19817、WO2003008389、WO2003007870、WO200206278、WO200032599、WO9924428、WO2004014392、WO2004002967、WO2004009587、WO2004018439、WO2004074282、米国特許出願第2004/0044052号、米国特許第5547950号、米国特許第5700799号、DE 10034627である。さらに、化合物20のヒドロキシメチル基(R1 = CH2OH)は、例えば、上記公報に記載のように、様々な所望のR1置換基に変換することができる。
【０１４５】
本発明の選択化合物Iを、プロドラッグ形態で製造及び利用し、注射のための水溶解度、又は錠剤、粉末、若しくはゲル形態における投与のための経口的生物学的利用能などの特定の有用な薬理学的特性を最大化することができる。技術的に公知のカルボン酸、及びアミノ酸エステル、カルバマート、又はリン酸エステル誘導体など、様々なプロドラッグ形態を製造及び利用することができる(総説について、例えばEttmayerらの文献 J. Med. Chem., 2004, p. 2393を参照)。前記化合物及びそのリン酸プロドラッグの一般的合成例を、スキーム12に示す。中間体57の特定の好ましいボロン酸エステルを本明細書中に例としてのみ示し、炭素−炭素結合形成化学において公知の様々な類似誘導体、例えば、ボロン酸、スズ誘導体などにより置換することができる(総説について、例えばRossiらの文献Synthesis, 2004, p.2419を参照)。
【化６３】
2010520205.tif 000066
【０１４６】
スキーム12. a) リン酸化試薬: 例えばピロリン酸[(RO)2P(=O)]2O, 塩基(例えばNaH、LDA、又はl,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU); b) 脱保護: R = PhCH2に関して: H2, Pd/C; R = t-Buに関して: トリフルオロ酢酸(TFA); c) 塩基性ナトリウム源: 例えばNaOH、NaOAc, NaHCO3、又はNa2CO3。
【０１４７】
さらなるプロドラッグ誘導体は、WO05/028473に報告されている。同様に、本発明の化合物の特定のプロドラッグを、本明細書中にスキーム13に示すように調製することができる(式中、Alk1及びAlk2はアルキル基であり、最も一般的には、C1-4アルキル及び類似物である。)。
【化６４】
2010520205.tif 000067
【０１４８】
スキーム13. a) (t-BuOC(=O))2O (Boc2O), Boc-ON、又は類似物; 塩基(例えばNaHCO3, DIEA、又は類似物); b) Cl(C=O)OCH(Alk1)Cl, 塩基(例えばNaHCO3, LiOBu-t, DIEA、又はl,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU); c) トリフルオロ酢酸(TFA); d) アシル化剤: 例えばR8C(=O)Cl, R8OC(=O)C1、又はR8C(=O)OH, HATU又はHBTU, DIEA; e) BocNHCH(Alk2)COOH金属塩(例えばNa, K, Cs、又はAg塩), 任意NaI, KI、又はCsI; f) ジオキサン、エーテル、又は類似溶媒中のHCl。
【実施例】
【０１４９】
本発明の実施態様は、下記実施例に記載する。これは、例証すること意味し、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５０】
(実施例1  N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化６５】
2010520205.tif 000068
【０１５１】
(工程1  (S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2-カルボン酸の調製)
MeCN(50 mL)中Cbz-Cl(20 mL, 0.13 mol)を、MeCN(350 mL)中(S)-インドリン-2-カルボン酸(20 g, 0.12 mol)及びDIEA(43 mL, 0.25 mol)に、5〜10℃で20分かけて滴下して加えた。この混合液を室温に暖めた。3時間後、揮発物を減圧下で除去した。オイル状残渣を、EtOAcに溶解し、1％HCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。減圧下で溶媒を除去し、濃厚オイルとして生成物を得、冷蔵庫で茶色固体に結晶化した。収量35g(100％)。
【０１５２】
(工程2  (S)-ベンジル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)インドリン-1-カルボキシラートの調製)
CDI (14.2 g, 0.087 mol)を、DCM(150 mL)中(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2-カルボン酸(20 g, 0.067 mol)に−5℃で加え、溶液を1時間−5℃で保持した。DIEA (15.3 mL, 0.087 mol)を加え、続いて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.5 g, 0.087 mol)を加えた。混合液を室温に暖め、30分間撹拌し、続いて、ろ過し、EtOAcで洗浄して、S)-ベンジル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)インドリン-1-カルボキシラートを白色固体として得た(20 g, 収率: 88%)。[α]21D -73.3°(C=0.5, DCM)。
【０１５３】
(工程3  (S)-ベンジル 2-ホルミルインドリン-1-カルボキシラートの調製)
トルエン中DIBAL-H(353 mL, 0.35 mol)を、乾燥THF(800 mL)中(S)-ベンジル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)インドリン-1-カルボキシラート(40 g, 0.12 mol)に、Ar雰囲気下、撹拌しながら、−78℃で30分かけて滴下して加えた。反応混合液を−78℃で1時間撹拌し、続いて−30℃まで1時間かけて暖めた。冷MeOH(20 mL)を加え、続いて2M HCl(200 mL)を加えた。生成物をEtOAc(1000 mL)で抽出した。有機相を2M HCl(2 x 200 mL)及びブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で留去し、オイルを得た。クロマトグラフィー(シリカゲル, 石油エーテル : EtOAc = 8:1)による精製により、表題化合物を黄色固体として得た(27.2 g, 収率: 82%)。
【０１５４】
(工程4  (2S)-ベンジル 2-(シアノ(トリメチルシリルオキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートの調製)
(S)-ベンジル 2-ホルミルインドリン-1-カルボキシラート(25.9 g, 0.092 mol)及びLiF(3.5 g, 0.183 mol)を、Ar下、THF(200 mL)に溶解し、続いてTMSCN(17 mL, 0.183 mol)を撹拌しながら加えた。得られたものを室温で5時間、Ar下で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生成物をオイルとして得、さらなる精製をすることなく次の工程に直接使用した。
【０１５５】
(工程5  (S)-ベンジル 2-((R)-シアノ(ヒドロキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートの調製)
TFA (38 mL)を、(2S)-ベンジル 2-(シアノ(トリメチルシリルオキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートのTHF溶液に撹拌しながら滴下して加え、混合液を室温で12時間撹拌した。過剰量のEtOHを加え、揮発物を除去し、オイルを得た。クロマトグラフィー(シリカゲル, 石油エーテル:EtOAc 8:1 )による精製により、固体を得て、石油エーテル/EtOAc: 12/1で結晶化し、所望の(S)-ベンジル 2-((R)-シアノ(ヒドロキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラート[10 g, 収率: 35% (2工程)]を得た。[α]21D -46.9°(C=0.5, EtOH)。MS(m/z): 309 [M+H]+。
【０１５６】
(工程6  (S)-ベンジル 2-((S)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)インドリン-1-カルボキシラートの調製)
THF中2Mボラン-ジメチルスルフィド(24 mL, 48 mmol)を、(S)-ベンジル 2-((R)-シアノ(ヒドロキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートの乾燥THF(50 mL)溶液に室温で加えた。反応混合液を還流加熱し、さらに30分間撹拌し、続いて、室温に冷却し、さらなる精製することなしに次の工程に直接使用した。
【０１５７】
(工程7  (S)-ベンジル 2-((S)-2-アセトアミド-l-ヒドロキシエチル)インドリン-1-カルボキシラートの調製)
Ac2O(40 mL)を、(S)-ベンジル 2-((S)-2-アミノ-l-ヒドロキシエチル)インドリン-1-カルボキシラートの溶液に撹拌しながら加えた。2時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)で精製し、生成物を白色固体として得た。収量8.8 g, 77% (2工程)。MS(m/z): 355 [M+H]+。
【０１５８】
(工程8  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
(S)-ベンジル 2-((S)-2-アセトアミド-1-ヒドロキシエチル)インドリン-1-カルボキシラート(10 g, 28.2 mmol)のMeCN(100 mL)溶液に、K2CO3(3.9 g, 28.2 mmol)を加え、反応混合液を45℃で一晩撹拌した。ろ過、濃縮、及びクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)による精製により、表題化合物を白色固体として得た。収量6,6 g, 96%。 [α]21D -62.4° (C=0.44, DCM)。MS(m/z): 247 [M+H]+。
【０１５９】
(工程9   N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(9.5 g, 0.039 mol)のMeCN(100 mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(8.9 g, 0.05 mol)及び(PhCOO)2(0.9 g, 3.9 mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後に、溶液を減圧下で留去した。クロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)による精製により、表題化合物を得た(9.5 g, 収率: 76%)。[α]22D -22.9°(C=0.5, DCM)。
【０１６０】
(工程10  5-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジンの調製)
5-ブロモピコリノニトリル(2.33 g, 12.7 mmol)のDMF(26 mL)溶液に、NH4Cl(2.18 g, 40.7 mmol)及びNaN3(1.24 g, 19.1 mmol)を室温で加え、混合液を4時間120℃に加熱した。反応混合液を氷水(100 mL)に注ぎ、6N HClでpH=2に酸性化し、1時間撹拌し、混合液をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、粗5-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン3.15gを得た。これを、さらなる精製をすることなしに次の工程に使用した。
【０１６１】
(工程11  5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジンの調製)
粗5-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(3.15 g,.13.9 mmol)のDMF(32 mL)溶液に、MeI (7.92 g, 55.8 mmol)及びKOH(1.95 g, 34.8 mmol)を室温で加えた。混合液を23時間室温で撹拌した。反応混合液を氷水(100 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 50:1〜10:1)により精製し、5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジンを黄色固体として(1.32 g, 2工程にわたる収率43％)、及び5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジンを白色固体として(0.97 g, 収率32%, 2工程)を得た。
【０１６２】
(工程12  2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製)
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(480 mg, 2 mmol)のDMSO(5 mL)溶液に、ピナコールジボラン(1.02 g, 4 mmol)、KOAc(588 mg, 6 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(160 mg, 0.2 mmol)を加え、N2で脱気した。混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合液をDCM(100 mL)で希釈し、ブライン(2 x 100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、続いて、分取TLC(ヘキサン-EtOAc)により精製し、2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを白色固体として得た(380 mg, 収率66%)。
【０１６３】
(工程13  N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(128 mg, 0.45 mmol)のジオキサン/H2O(5:1, 5 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(100 mg, 0.31 mmol)、K2CO3(128 mg, 0.93 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(25 mg, 0.03 mmol)を加え、N2で脱気し、保護した。混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合液をDCM/MeOH(2:l, 20 mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で留去し、続いて分取TLC(DCM中2-10% MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(110 mg, 収率87%)。
【化６６】
2010520205.tif 000069
【０１６４】
(実施例2  N-(((1S,9aS)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-l-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化６７】
2010520205.tif 000070
【０１６５】
(工程1  2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの調製)
5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(200 mg, 0.83 mmol, 実施例１の工程11に記載するように調製した)のジオキサン(2 mL)溶液に、ピナコールジボラン(270 mg,1.06 mmol)、KOAc(270 mg, 2.75 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(60 mg, 0.07 mmol)を加え、N2で脱気及び保護した。混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合液をDCM(100 mL)で希釈し、ブライン(2x100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、続いて分取TLCにより精製して、2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを白色固体として得た(170 mg, 収率71%)。
【０１６６】
(工程2  N-(((1S,9aS)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)
2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(99 mg, 0.34 mmol)のジオキサン/H2O(5:1, 5 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(86 mg, 0.26 mmol)、K2CO3(110 mg, 0.79 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(22 mg, 0.03 mmol)を加え、N2で脱気及び保護した。混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合液をDCM-MeOH 2:1 (20 mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で留去し、続いて残渣を分取TLC(ヘキサン-EtOAc)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(83 mg, 収率78%)。
【化６８】
2010520205.tif 000071
【０１６７】
(実施例3  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)
【化６９】
2010520205.tif 000072
【０１６８】
(工程1  2-クロロエチル 5-ブロモピリジン-2-イルカルバマートの調製)
5-ブロモピリジン-2-アミン(2.6 g, 15 mmol)及びCaCO3(3.75 g, 37.5 mmol)のジオキサン(30 mL)混合液を70℃に加熱し、2-クロロエチル カルボノクロリダート(5 mL)を30分かけてゆっくりと加え、70℃で一晩撹拌した。続いて、反応物を熱いままろ過し、減圧下で留去し、黄色固体を得た。MeOH/DCM(l:3)での再結晶により、2-クロロエチル 5-ブロモピリジン-2-イルカルバマートを白色固体として得た(1.98 g, 収率47%)。
【０１６９】
(工程2  3-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オンの調製)
200 mLオートクレーブ中において、NH3/MeOH(40 mL)の溶液に2-クロロエチル 5-ブロモピリジン-2-イルカルバマート(1.98 g, 7 mmol)を加え、混合液を120℃に3時間加熱した。室温に冷却後、ろ過し、減圧下で留去し、黄色固体を得て、200mLのDCMに溶解し、活性炭素で処理し、シリカゲルパッドに通し、減圧下で留去し、3-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オンを白色固体として得た(468 mg, 収率60%)。
【０１７０】
(工程3  3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル )ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オンの調製)
3-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(486 mg, 2 mmol)のDMSO(10 mL)溶液に、ピナコールジボラン(1.02 g, 4.0 mmol)、KOAc(588 mg, 6 mmol)、及びPdCl2dppfDCM(160 mg, 0.2 mmol)を加え、N2で脱気及び保護した。混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合液をDCM(100 mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(100 mL x2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。残渣を分取TLC(ヘキサン-EtOAc)により精製し、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オンを白色固体として得た(187 mg, 収率32%)。
【０１７１】
(工程4  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)
3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(133 mg, 0.46 mmol)のジオキサン/H2O(5:1, 5 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(125 mg, 0.38 mmol)、K2CO3(158 mg,1.14 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(30 mg, 0.04 mmol)を加え、N2で脱気し、保護した。混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合液をDCM/MeOH 2:1 (20 mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で留去し、続いて分取TLCにより精製し、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(82 mg, 収率53%)。
【化７０】
2010520205.tif 000073
【０１７２】
(実施例4   N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化７１】
2010520205.tif 000074
【０１７３】
(工程1  5-ブロモ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジンの調製)
5-ブロモピリジン-2-アミン(3.3 g, 19 mmol)のAcOH(14 mL)溶液に、NaN3 (1.43 g, 22 mmol)及びHC(OMe)3 (3.5 mL)を加え、混合液を80℃に5時間暖めた。室温に冷却し、反応混合液を減圧下で留去し、水に溶解し、EtOAc(100 mL x 3)で抽出し、1N HCl(100 mL x 2) 、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を留去し、白色固体を得た。これをEtOAc/ヘキサン(1:1)で洗浄し、5-ブロモ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジンを白色固体として得た(3.69 g, 収率87%)。
【０１７４】
(工程2  5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-l-イル)ピリジンの調製)
5-ブロモ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン(80 mg, 0.36 mmol)のジオキサン(3 mL)溶液に、ピナコールジボラン(100 mg, 0.39 mmol)、KOAc(100 mg,1.08 mmol)、及びPdC12(dppf)DCM(10 mg, 0.01 mmol)を加え、N2で脱気し、保護した。混合液を80℃で4時間撹拌し、反応混合液をDCM(100 mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で留去し、黄色固体を得て、分取TLC(ここで溶媒系)により精製し、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジンを白色固体として得た(48 mg, 収率49%)。
【０１７５】
(工程3   N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン(69 mg, 0.25 mmol)のジオキサン/H2O(5:1, 4 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(128 mg, 0.25 mmol)、K2CO3(105 mg, 0.75 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(25 mg, 0.03 mmol)を加え、N2で脱気し、保護した。混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合液をDCM/MeOH 2:1 (20 mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で留去し、続いて分取TLC(ここで溶媒系)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(82 mg, 収率57%)。
【化７２】
2010520205.tif 000075
【０１７６】
(実施例5  N-(((1S,9aS)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化７３】
2010520205.tif 000076
【０１７７】
(工程1  ジメチル 1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラートの調製)
ジアゾメタン(〜218 mmol)のEt2O(600 mL)溶液に、ジメチル ブタ-2-インジオネート(31 g, 218 mmol)を0℃で1時間かけて滴下して加えた。続いて、混合液をろ過し、Et2Oで洗浄し、ジメチル 1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラートを白色結晶として得た(17.4 g, 収率44%)。
【０１７８】
(工程2  ジメチル 1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラートの調製)
ジメチル 1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラート(14.72 g,.80 mmol)のTHF(500 mL)溶液に、NaH(60%, 3.84 g, 96 mmol)及びMeI (7.92 g, 55.8 mmol)を室温で加えた。混合液を3時間室温で撹拌した。EtOAcを加え、続いて水を加え、混合液を抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去し、残渣をヘキサンから再結晶し、ジメチル 1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラートを白色固体として得た(11.35 g, 収率72%)。
【０１７９】
(工程3  (1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジイル)ジメタノールの調製)
ジメチル 1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボキシラート(4.0 g, 20 mmol)の無水エーテル(10 mL)及び無水DCM(60 mL)溶液を、無水エーテル(60 mL)中のLiAlH4(1.4 g, 37 mmol)の撹拌懸濁液にゆっくりと加え、混合液を24時間還流した。溶液を、MeOHを慎重に添加することをによりクエンチし、溶媒をロータバップで除去した。DCM及びMeOHを混合液に加えた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で留去した。粗(1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジイル)ジメタノールをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH = 20:1)により精製した。収量2.5 g, 87%。
【０１８０】
(工程4  3,4-ビス(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾールの調製)
三口フラスコ(50mL)に、1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジイル)ジメタノール(284 mg, 2 mmol)、PPh3(1.05 g, 4mmol)、CBr4(1.32g, 4 mmol)を充填した。無水DCMを、N2雰囲気下で該フラスコに加えた。30分間撹拌後に、別分量のPPh3(0.524 mg, 2 mmol)及びCBr4(662mg, 2 mmol)を加え、混合液をさらに30分間撹拌した。続いて、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油: EtOAc = 5:1)により、3,4-ビス(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾールを得た。収量270 mg, 50%。
【０１８１】
(工程5  N-(((1S,9aS)-7-アミノ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)
EtOH(5 mL)中のN-(((1S,9aS)-7-ニトロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(220 mg, 0.75 mmol)及び10% Pd/C(22 mg)を、室温で4時間、H2(1atm)下で撹拌した。混合液を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で留去し、生成物を分取TLC(ここで溶媒系)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-アミノ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た。収量169 mg, 85%。[α]25D -74.0° [C = 0.25, THF/MeOH(1:1)]。MS(m/z): 262 [M+H]+。
【０１８２】
(工程6  N-(((1S,9aS)-7-ニトロ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
発煙硝酸(18 mL, 0.36 mol)を、AcOH(100 mL)中のN-(((1S,9aS)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(9 g, 0.036 mol; 実施例1の工程8に記載されているように調製した)に、0℃で、撹拌しながら滴下添加した。反応混合液を室温で2時間撹拌し、氷に注いだ。混合液をEtOAc(3 x 100 mL)により抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)した。クロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc)により精製することにより、表題化合物を得た。収量6.5 g, 61%。
【０１８３】
(工程7  N-(((1S,9aS)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)の調製)
50 mlフラスコに、3,4-ビス(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール(230 mg, 0.86 mmol)、N-(((1S,9aS)-7-アミノ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(224 mg, 0.86 mmol)、K2CO3(608 mg, 4.29 mmol)、及び無水DMF(40 mL)を加えた。混合液を60℃に加熱し、1.5時間撹拌した。水及びDCMを加え、有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を水で5回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、N-(((1S,9aS)-7-(2-メチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 20:1)により精製した。収量105 mg, 33%。
【化７４】
2010520205.tif 000077
【０１８４】
(実施例6  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化７５】
2010520205.tif 000078
【０１８５】
(工程1  ジメチル ピリジン-2,3-ジカルボキシラートの調製)
ピリジン-2,3-ジカルボン酸(50 g, 300 mmol)のMeOH(300 mL)溶液に、SOCl2(44 mL, 600 mmol)を加え、混合液を一晩還流した。揮発物を減圧下で除去し、飽和Na2CO3を加え、混合液をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、ジメチル ピリジン-2,3-ジカルボキシラートを無色オイルとして得た。収量32 g, 54%。
【０１８６】
(工程2  ピリジン-2,3-ジイルジメタノールの調製)
ジメチル ピリジン-2,3-ジカルボキシラート(32 g, 164 mmol)のEtOH/H2O(10:1, 440 mL)溶液に、NaBH4(32 g, 842 mmol)を部分的位置(portionwise)に30分かけて加え、混合液を室温で一晩撹拌した。アセトン及びEtOAcを加え、混合液をシリカゲルパッドを通してろ過し、減圧下で留去し、黄色固体を得た。これをEtOAc/MeOH(5:1)に溶解し、シリカゲルパッドに通し、留去し、ピリジン-2,3-ジイルジメタノールを黄色固体として得た。収量3.2 g, 14%。
【０１８７】
(工程3  2,3-ビス(クロロメチル)ピリジンの調製)
ピリジン-2,3-ジイルジメタノール(6 g, 43 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、SOCl2(32 mL, 430 mmol)を加え、混合液を一晩還流した。混合液を減圧下で留去し、黄色半固体を得て、DCMに溶解し、シリカゲルパッドに通し、減圧下で留去し、シリカゲルカラムにより精製し、2,3-ビス(クロロメチル)ピリジンを橙色オイルとして得た。収量1.8 g, 24%。
【０１８８】
(工程4  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
2,3-ビス(クロロメチル)ピリジン(149 mg, 0.85 mmol)、N-(((1S,9aS)-7-アミノ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(200 mg, 0.76 mmol)、K2CO3(266 mg,1.9 mmol)、KI(27 mg, 0.16 mmol)、無水DMF(10 mL)の混合液を、80〜90℃で一晩、N2下で撹拌した。続いて、水及びDCMを加え、溶液を希釈した。有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせたDCM溶液を水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、生成物を分取TLC(DCM中2-10%MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(145 mg, 収率80%)。
【化７６】
2010520205.tif 000079
【０１８９】
(実施例7  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化７７】
2010520205.tif 000080
【０１９０】
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(68 mg, 0.19 mmol)のDCM/トルエン(1:1, 20 mL)溶液に、DDQ/トルエン(3 mL トルエン中43 mg, 0.20 mmol)を、撹拌しながら0℃で滴下添加した。混合液を室温に約1〜2時間かけて暖めた。EtOAc(100 mL)を加え、有機混合液を5%Na2CO3水溶液(100 mL x 2)、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を分取TLC(DCM中2-10% MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(47 mg, 収率68%)。
【化７８】
2010520205.tif 000081
【０１９１】
(実施例8  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化７９】
2010520205.tif 000082
【０１９２】
(工程1  5-ブロモピコリンアルデヒドオキシムの調製)
5-ブロモピコリンアルデヒド(7g, 38 mmol)のメタノール(100mL)及び水(90mL)溶液に、NH2OH-HCl(3.4g, 49mmol)を加えた。続いて、水10mL中のNa2CO3(2.7 g, 25 mmol)を加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。水(30 mL)を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、5-ブロモピコリンアルデヒドオキシム(7 g, 収率93%)を得て、さらなる精製をすることなしに次の工程に使用した。
【０１９３】
(工程2  (3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノールの調製)
5-ブロモピコリンアルデヒドオキシム(1g, 5 mmol)の無水DMF30 mL溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.8 g, 6 mmol; NCS)を60℃、N2雰囲気下で加えた。反応混合液を60℃で30分間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、プロパ-2-エン-1-オール(1.5 g, 25 mmol)を加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。Et3N(0.7g, 7 mmol)の無水DMF5mL混合液を滴下添加した。反応混合液を0℃で30分間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。EtOAcを反応混合液に加えた。溶液を水で数分間洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノールを得た(1.1 g, 収率85%)。
【０１９４】
(工程3  (3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール)の調製)
(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(1.5 g, 5.86 mmol)、ピナコールジボラン(4.5 g, 18 mmol)、及びKOAc(1.7 g, 18 mmol)を、30 mLの無水ジオキサンに加えた。スラリーをN2で3分間脱気した。その後、200 mgのPdCl2(dppf)DCMを加えた。反応混合液を2時間還流し、室温に冷却し、濾過した。ろ液を減圧下で留去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノールを得た(880 mg,: 収率34%)。
【０１９５】
(工程4  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(350mg,1.15 mmol)、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(90 mg, 0.28 mmol)、及びK2CO3(130 mg, 0.94 mmol)を、ジオキサン/水(5:1, 6mL)に加えた。スラリーをN2で3分間脱気した。続いて20 mgのPdCl2(dppf)DCMを加えた。反応混合液を90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラム(ここで溶媒系)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを白色固体として得た(75mg, 収率64%)。
【化８０】
2010520205.tif 000083
【０１９６】
(実施例9  N-(((1S,9aS)-7-(5-フルオロ-6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化８１】
2010520205.tif 000084
【０１９７】
(工程1  5-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒドオキシムの調製)
5-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒド(6.0 g, 29.4 mmol)を60 mL H2Oを含む120 mL MeOHに加えた。NH2OH.HCl(3.0 g, 43.2 mmol)及びNa2CO3(3.0 g, 28.3 mmol)を加え、混合液を室温で1.5時間撹拌した。MeOHを減圧下で留去し、混合液をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、粗5-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒドオキシム(6.0 g, 収率94%)を得た。
【０１９８】
(工程2  (3-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノールの調製)
5-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒドオキシム(2.9 g, 13.4 mmol)の無水DMF(50 mL)溶液に、N2雰囲気下60℃に加熱して、NCS(1.97 g, 14.74 mmol)を加えた。混合液を60℃で0.5時間撹拌した。続いて、反応混合液を2℃に冷却し、アリルアルコール(3.89 g, 67.0 mmol)を加えた。Et3N(1.49 g, 14.74 mmol)の10 mL DMF混合液を、30分かけて反応混合液に滴下して加え、2℃で30分間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水溶液、及びブラインで洗浄した。EtOAc相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 4/1)により精製し、(3-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(3.24 g, 収率86%)により精製した。
【０１９９】
(工程3  (3-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノールの調製)
(3-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(500 mg,1.82 mmol)の無水ジオキサン(20 mL)溶液に、ピナコールジボラン(927 mg, 3.65 mmol)、KOAc(536 mg, 5.47 mmol)、及びPdCl2dppfDCM(100 mg, 0.12 mmol)を加え、N2で脱気し、保護した。混合液を80℃で2時間撹拌した。反応混合液を留去し、乾燥し、生成物を分取TLC(DCM中1% MeOH)により単離し、(3-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(517 mg, 収率88%)を得た。
【０２００】
(工程4  N-(((1S,9aS)-7-(5-フルオロ-6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
(3-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(138 mg, 0.43 mmol)のジオキサン/H2O(5/1, 12 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(100 mg, 0.31 mmol; 実施例1の工程9に記載されているように調製した)、K2CO3(128 mg, 0.92 mmol)、及びPdCl2dppfDCM(26 mg, 0.031 mmol)を加えた。混合液を脱気し、N2下、90℃で3時間撹拌した。続いて、混合液をEtOAc(150 mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取TLC(DCM中1% MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(5-フルオロ-6-(5-(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを得た(74 mg, 収率55%)。
【化８２】
2010520205.tif 000085
【０２０１】
(実施例10  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(モルフォリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化８３】
2010520205.tif 000086
【０２０２】
(工程1  (3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネートの調製)
TsCl(1.1 g, 5.8 mmol)を(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メタノール(1.0 g, 2.9 mmol)の無水Py溶液に、N2下で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、続いて0℃に冷却した。飽和NaHCO3を滴下添加し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)により精製し、化合物(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネートを得た(1.14 g, 収率96 %)。
【０２０３】
(工程2  4-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリンの調製)
(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(1.14 g, 2.8 mmol)を、K2CO3(0.8 g, 5.7 mmol)のDMSO 20mＬ溶液に加えた。続いて、モルフォリン(2.5 g, 28 mmol)を滴下添加した。反応混合液を90℃で2時間撹拌した。EtOAcを加え、溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ここで溶媒系)により精製し、4-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリンを得た(0.55 g, 収率61 %)。
【０２０４】
(工程3  4-((3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリンの調製)
4-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリン(500 mg,1.53 mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(470 mg,1.84)、及びKOAc(300 mg, 3.1 mmol)を、20mLの無水ジオキサンに加えた。スラリーを3分間N2で脱気した。続いて、50mgのPdCl2(dppf)DCMを加えた。反応混合液を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で留去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製し、4-((3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリンを得た(200 mg, 収率35%)。
【０２０５】
(工程4  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(モルフォリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)の調製)
4-((3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)メチル)モルフォリン(200 mg)、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(60 mg, 0.18 mmol)、及びK2CO3(83 mg, 0.6 mmol)を、ジオキサン5 mL及び水1 mLに加えた。スラリーをN2で脱気し、10mgのPdCl2(dppf)DCMを加えた。反応混合液を90℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ここで溶媒系)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(5-(モルフォリノメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを得た(60 mg, 収率68%)。
【化８４】
2010520205.tif 000087
【０２０６】
(実施例11  N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化８５】
2010520205.tif 000088
【０２０７】
(工程1  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン)の調製
5-ブロモピコリノニトリル(5.4 g, 29.7 mmol)を、無水THF(120 mL)に溶解し、−20℃に冷却した。MeMgBr(35 mL, Et2O中1M)を滴下して加え、反応混合液を−20℃で3時間撹拌した。反応混合液を−40℃に冷却し、濃HClで中性化した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製し、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノンを得た(1.9 g, 収率30%)。
【０２０８】
(工程2  2-ブロモ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノンの調製)
Br2(1.2 g, 7.6 mmol)を1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(1.5 g, 7.6 mmol)の60mL CCl4溶液に加えた。反応混合液を密封し、70℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製し、化合物2-ブロモ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノンを得た(1.2 g, 収率57%)。
【０２０９】
(工程3  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタノンの調製)
2-ブロモ-1-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタノン(1.2 g, 4.3 mmol)を、イミダゾール(2.9 g, 43 mmol)の30mL THF溶液に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン)により精製し、化合物1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタノンを得た(540 mg, 収率47%)。
【０２１０】
(工程4  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(470 mg,1.85 mmol)を、N2下、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(500 mg,1.54 mmol,1.00当量)の1,4-ジオキサン(9 mL)溶液に加え、続いて、PdCl2(dppf)DCM(77 mg, 0.14 mmol)及びKOAc(302 mg, 3.08 mmol)を加えた。混合液を80℃で48時間撹拌し、その後、室温に冷却した。EtOAc(300 mL)を加え、混合液をろ過した。ろ液を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出: EtOAc-ヘキサン 3:1)により精製した。これにより、472 mg (83%)のN-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを淡黄色個体として得た。
【化８６】
2010520205.tif 000089
【０２１１】
(工程5  N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(200mg, 0.54 mmol)、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エタノン(200 mg, 0.76 mmol)、及びK2CO3(150mg, 1.12 mmol)を、5 mLのジオキサン及び1 mLの水に加えた。スラリーをN2で脱気し、続いて30 mgのPdCl2(dppf)DCMを加えた。反応混合液を80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2-10% MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセチル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを得た(66 mg, 収率20.1%)。
【化８７】
2010520205.tif 000090
【０２１２】
(実施例12  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化８８】
2010520205.tif 000091
【０２１３】
(工程1  (3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4,4-ジイル)ジメタノールの調製)
5-ブロモピコリンアルデヒドオキシム(1.02 g, 5.1 mmol, 実施例8に関して調製した)の無水DMF(25 mL)溶液に、N2雰囲気下、NCS(812 mg, 6.1 mmol)を加えた。混合液を60℃で1時間撹拌し、その後、0℃に冷却し、2-メチレンプロパン-1,3-ジオール(2.23 g, 25 mmol)を加えた。5 mL DMF中のEt3N(717 mg, 7 mmol)を30分かけて滴下添加し、混合液を30分間0℃で撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 2/1)により精製し、(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4,4-ジイル)ジメタノールを得た(1.02 g, 収率70%)。
【０２１４】
(工程2  N-(((1S,9aS)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4,4-ジイル)ジメタノール(208 mg, 0.73 mmol)のジオキサン/H2O(5/1, 12 mL)溶液に、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(180 mg, 0.48 mmol)、K2CO3(200 mg,1.45 mmol)、及びPdCl2dppfDCM(81 mg, 0.097 mmol)を加えた。混合液をN2で脱気し、90℃で5時間撹拌した。続いて、混合液をEAで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。残渣を、分取TLC(DCM/MeOH=10/l)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(6-(5,5-ビス(ヒドロキシメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを得た(70 mg, 収率32%)。
【化８９】
2010520205.tif 000092
【０２１５】
(実施例13  N-(((1S,9aS)-7-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化９０】
2010520205.tif 000093
【０２１６】
(工程1  1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オールの調製)
2-(クロロメチル)オキシラン(10 mL, 128 mmol)及びPh2CHNH2(11 mL, 64 mmol)のDMF(80 mL)溶液を、N2下で3時間、90〜100℃で加熱した。混合液を室温に冷却し、減圧下で留去し、黄色オイルを得た。それをDCM(200 mL)に溶解し、水(200 mL x 2)で洗浄し、1N HCl(200 mL x 2)で抽出した。水相を10%NaOH水溶液で塩基性にし、混合液をEt2O(200 mL x 3)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去し、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オールを得た(5.74 g, 収率38%)。
【０２１７】
(工程2  1-ベンズヒドリル-3-メトキシアゼチジンの調製)
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(5.74 g, 24 mmol)のDMF(120 mL)溶液に、NaH(60%,1.92 g, 48 mmol)を、撹拌しながら20分かけて0℃でN2下、部分的位置(portionwise)に加え、その後、MeI (6.8 g, 48 mmol)を加え、溶液を室温に暖め、1時間撹拌した。混合液をブラインに注ぎ、Et2O(200 mL x 3)で抽出し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で留去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)により精製し、1-ベンズヒドリル-3-メトキシアゼチジンを無色オイルとして得た(5.37 g, 収率80%)。
【０２１８】
(工程3  3-メトキシアゼチジンの調製)
1-ベンズヒドリル-3-メトキシアゼチジン(2.53 mg, 10 mmol)のEtOH(100 mL)溶液に、TFA (1.25 g, 11 mmol)及び10% Pd/C (1.6 g)を加え、混合液を室温で2時間、1atm H2下で撹拌し、その後、セライトを通してろ過し、減圧下で留去し、3-メトキシアゼチジンを白色個体として得た(2 g, 定量)。
【０２１９】
(工程4  N-(((1S,9aS)-7-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(190 mg, 0.5 mmol)、Cu(OAc)2-H2O(100 mg, 0.5 mmol)、KF(35 mg,0.6 mmol)、4Aモレキュラーシーブ(1.0 g)、及びMeCN(12 mL)を、マイクロウェーブ反応チューブに入れ、混合液を撹拌し、O2で10分間パージした。3-メトキシアゼチジン(500 mg, 2.5 mmol)、Et3N(350 mg, 3.5 mmol)のMeCN(3 mL)混合液を滴下添加し、混合液を撹拌し、さらに10分間O2で飽和させた。チューブを密封し、マイクロウェーブリアクターに配置し、その後、後者を100℃で5時間作動させた。混合液をろ過し、ろ液を減圧下で留去し、茶色半個体を得た。それを分取TLC(DCM中5% MeOH)により精製し、N-(((1S,9aS)-7-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを黄色固体として得た(67 mg, 収率40%)。
【化９１】
2010520205.tif 000094
【０２２０】
(実施例14  tert-ブチル 4-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートの調製)
【化９２】
2010520205.tif 000095
【０２２１】
1,2-ジメトキシエタン(5 mL)を、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(210 mg, 0.69 mmol; Wustrowらの文献 Synthesis, 1991, p.993のように調製した)、N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(150 mg, 0.46 mmol; 実施例1の工程9に関して調製)、PdCl2(dppf)DCM(34 mg, 0.046 mmol)を加え、続いて、2M Na2CO3水溶液(1 mL)を加えた。反応混合液を80℃で一晩加熱し、室温に冷却し、短シリカゲルパッドを通してろ過した。EtOAcでの数回洗浄後、ろ液を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。生成物をオフホワイト固体として得た(80 mg, 26%)。
【化９３】
2010520205.tif 000096
【０２２２】
(実施例15  N-(((1S,9aS)-7-(1-(2-アセトキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化９４】
2010520205.tif 000097
【０２２３】
(工程1  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩の調製)
tert-ブチル 4-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(18 mg, 0.04 mmol)のDCE 0.5 mL溶液を、0℃に冷却した。この混合液に20% TFAの1,2-ジクロロエタン(DCE) 0.5 mLを加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌し、続いて、減圧下で凝縮した。さらにDCEを加え、溶媒を再び減圧下で除去した。この工程を数回繰り返し、生成物を薄茶系固体として得た。MS(m/z) =-328 [M+H]+。
【０２２４】
(工程2  N-(((1S,9aS)-7-(1-(2-アセトキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
上記Boc脱保護生成物を、1 mLのアセトン及びNaHCO3水溶液(0.2 M)に溶解した。反応混合液に、アセトキシアセチルクロリド(7 uL, 0.06 mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌し、その後MeOHでクエンチした。混合液をEtOAc(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。ろ液を減圧下で留去し、残渣を分取TLC(DCM中10% MeOH)により精製した。生成物を固体として得た(16mg, 92%)。
【化９５】
2010520205.tif 000098
【０２２５】
(実施例16  N-(((1S,9aS)-7-(1-(2-ヒドロキシアセチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化９６】
2010520205.tif 000099
【０２２６】
MeOH(1 ml)及びTHF(0.5 ml)中の実施例15の化合物(17.5 mg, 0.041mmol)、及びK2CO3(10 mg, 0.072 mmol)を、2時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。DCM中に再溶解後、溶液を分取TLCにより5% MeOH/DCMで溶出して精製し、表題化合物を得た。MS: (m/z) 386.0 [M+H]+。
【０２２７】
(実施例17  (1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの調製)
【化９７】
2010520205.tif 000100
【０２２８】
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(472 mg, 1.27 mmol, 1.00当量; 実施例11の工程4に記載されているように調製した)を、(1S,5R)-tert-ブチル 6-(5-ブロモピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(446 mg,1.22 mmol; WO 2005/005398に記載されているように調製した)のN2脱気済ジオキサン(13 mL)溶液に加え、続いて、Pd(PPh3)4(147 mg, 0.13 mmol, 0.10当量)を加え、続いて、Na2CO3(673 mg, 8.11 mmol, 6.39当量)の水溶液(3.7 mL)を加えた。得られた溶液を3時間80℃で撹拌した。得られた溶液を300 mLのEtOAcで希釈し、混合液をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより20:1 DCM /MeOH溶媒系を用いて精製した。これにより、白色固体として単離した生成物450 mg (67%)を得た。
【化９８】
2010520205.tif 000101
【０２２９】
(実施例18  N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化９９】
2010520205.tif 000102
【０２３０】
トリフルオロ酢酸(1 mL)を4℃で撹拌しながら、(1S,5R)-t-ブチル 6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(400 mg, 0.76 mmol,1.00当量)のDCM(2 mL)溶液に加えた。混合液を4℃で2時間維持した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を5 mLのDCM及び1 mLのMeOHに溶解した。その後、乾燥減圧下で留去し、飽和NaHCO水溶液を用いて、pH値を7に調節した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより20:1 DCM /MeOH溶媒系を用いて精製した。その結果、181 mg (56%)の白色固体として単離した生成物を得た。
【化１００】
2010520205.tif 000103
【０２３１】
(実施例19  N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S)-3,6-ジシアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)の調製)
【化１０１】
2010520205.tif 000104
【０２３２】
DCM(1ml)中の臭化シアン(15 mg, 0.14mmol)を、撹拌しながら、N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 20 mg (0.046mmol; 実施例18)のMeOH(1 ml)溶液に、約0℃で加えた。反応物を室温に暖め、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生成物を分取TLCにより5% MeOH/DCMで溶出して精製し、表題化合物(17.0 mg)を得た。
【化１０２】
2010520205.tif 000105
【０２３３】
(実施例20  (1R,5S)-メチル 6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートの調製)
【化１０３】
2010520205.tif 000106
【０２３４】
クロロギ酸メチル(4μl, 0.051 mmol)のDCM(0.5 ml)溶液を撹拌しながら約0℃で、N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6s)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(20 mg, 0.046mmol; 実施例18)のDCM(0.8 ml)及びEt3N(20μl, 0.14 mmol)懸濁液に加え、混合液を室温で3時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生成物を分取TLCにより5% MeOH/DCMで溶出して精製し、(1R,5S)-メチル 6-(5-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(19.6 mg)を得た。
【化１０４】
2010520205.tif 000107
【０２３５】
(実施例21  N-(((1S,9aS)-7-(6-(1R,5S)-6-シアノ-3-(2-アセトキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１０５】
2010520205.tif 000108
【０２３６】
実施例21は、アセトキシアセチルクロリドをクロロギ酸メチルの代わりに使用したこと以外、実施例20と同じように調製した。
【０２３７】
【化１０６】
2010520205.tif 000109
【０２３８】
(実施例22  N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S)-6-シアノ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１０７】
2010520205.tif 000110
【０２３９】
実施例21の化合物(20 mg, 0.038 mmol)のMeOH(3 ml)及びTHF(1 ml)溶液に、K2CO3(10 mg, 0.072 mmol)を加えた。混合液を室温で2時間放置し、減圧下で濃縮した。DCMに再溶解後に、溶液を分取TLCにより5% MeOH/DCMで溶出して、表題化合物を得た。
【化１０８】
2010520205.tif 000111
【０２４０】
(実施例23  N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S)-6-シアノ-3-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１０９】
2010520205.tif 000112
【０２４１】
実施例18の化合物(20 mg, 0.047 mmol)のTHF(1 ml)溶液に、p-ニトロフェニル ホルメート(9.3 mg, 0.055 mmol)を加えた、混合液を60℃に4時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLCにより5% MeOH/DCMで溶出して、表題化合物を得た。
【化１１０】
2010520205.tif 000113
【０２４２】
(実施例24  3-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)ピリジン 1-オキシドの調製)
【化１１１】
2010520205.tif 000114
【０２４３】
N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(17 mg, 0.18μmol)のDCM(1.2 ml)溶液を氷水浴で冷却し、続いてm-クロロ過安息香酸を加えた(17 mg, 約4.9μmol)。反応混合液を室温で一晩放置し、生成物を分取TLCにより10% MeOH/DCMで精製した。
【化１１２】
2010520205.tif 000115
【０２４４】
(実施例25  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１１３】
2010520205.tif 000116
【０２４５】
N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(80 mg, 0.25μmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(48μl, 0.37μmol)、L-プロリン(35 mg)、K2CO3(220 mg)、CuI(99 mg)のDMSO(3 ml)混合液を、N2で脱気し、室温で1時間撹拌し、続いて70℃に一晩加熱した。その後、水でクエンチし、混合液をEtOAcで抽出した。乾燥(MgSO4)及び溶媒除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより5% MeOH/DCMを用いて精製し、表題化合物を得た。
【化１１４】
2010520205.tif 000117
【０２４６】
(実施例26及び27)
【化１１５】
2010520205.tif 000118
【０２４７】
(工程1  N-(((1S,9aS)-7-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-7-アミノ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド360 mg (1.38 mmol, 実施例5に関して調製した)、及び(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メタノール230 mg (1.54 mmol)のEtOH(5 ml)懸濁液を加熱溶解し、簡潔に還流させた(約5秒)。混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿生成物をろ過し、白色固体として単離し、次の工程に直接使用した。
【０２４８】
(工程2  N-(((1S,9aS)-7-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-7-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 250 mg (0.65 mmol)のTHF-N-メチルピロリジノン 10:1 (11 mL)溶液に、NaBH4(99 mg)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、その後、水でクエンチした。抽出後処理(EtOAc)し、シリカゲルクロマトグラフィー精製により、N-(((1S,9aS)-7-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを得た。これを次の工程に直接使用した。
【０２４９】
(工程3  N-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-2-クロロ-N-メチルアセトアミドの調製)
N-(((1S,9aS)-7-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド 90 mg (0.32 mmol)を1,4-ジオキサン(5 ml)に溶解し、過剰のNaHCO3水溶液及びクロロ塩化アセチル26μl (d1.42, 0.32 mmol)を加えた。得られた懸濁液を1分間還流し、室温で2時間放置した。続いて、反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて80% EtOAc/ヘキサンで溶出し、N-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-2-クロロ-N-メチルアセトアミドを得た。MS(m/z): 352.0 [M+H]+。
【０２５０】
(工程4  実施例26及び27の化合物の調製)
N-((1S,9aS)-1-(アセトアミドメチル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-7-イル)-2-クロロ-N-メチルアセトアミド 110 mg (0.31 mmol)のトルエン(2 ml)懸濁液をN2でフラッシュし、続いて、Pd(OAc)2(14 mg, 0.06 mmol)、及びビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン(38 mg, 0.13 mmol)を添加した。反応混合液を80℃に18時間加熱し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc-ヘキサン1:1で溶出して直接精製した。2つの位置異性体を、実施例27の化合物を主生成物として得た。
【０２５１】
実施例26の化合物：
【化１１６】
2010520205.tif 000119
【０２５２】
実施例27の化合物：
【化１１７】
2010520205.tif 000120
【０２５３】
(実施例28  (1S)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オンの調製)
【化１１８】
2010520205.tif 000121
【０２５４】
(工程1  (1S)-2-アミノ-1-(5-ブロモインドリン-2-イル)エタノール 塩酸塩の調製)
N-(((1S,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(1.0 g, 3.08 mmol)を濃HCl(1.5 ml)に懸濁化した。混合液を90℃で4時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を次の工程に直接取り入れた。MS(m/z): 257.0 [M+H]+。
【０２５５】
(工程2  (1S)-1-(5-ブロモインドリン-2-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタノールの調製)
(1S)-2-アミノ-1-(5-ブロモインドリン-2-イル)エタノール HCl塩のMeOH(30 ml)溶液に、N'-(2,2-ジクロロエチリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.0 g, 3.55 mmol)、及び過剰Et3N(4.3 ml)を、約0℃で加えた。混合液を室温に暖め、一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより2〜10% MeOH/DCMで溶出して、(1S)-1-(5-ブロモインドリン-2-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタノールを得た。MS(m/z): 308.9 [M+H]+。
【０２５６】
(工程3  (1S)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-ブロモ-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オンの調製)
(1S)-1-(5-ブロモインドリン-2-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタノール(0.5 g, 0.13 mmol)及びEt3N(2.1 ml, 15.1mmol)のDCM(30 ml)溶液を、約0℃に冷却し、トルエン中のホスゲン(1.70ml, 20%)を加えた。混合液を室温に暖め、一晩撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。2つのジアステレオマーを、分取TLCによりEtOAc-ヘキサン 5:1で溶出して分離した。
【０２５７】
ジアステレオマーAに関して (Rf 0.41): 
【化１１９】
2010520205.tif 000122
【０２５８】
ジアステレオマーBに関して: (Rf 0.44) 
【化１２０】
2010520205.tif 000123
【０２５９】
(工程4  (1S,9aS)-1-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-7-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-9,9a-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-3(1H)-オン)の調製)
工程3のジアステレオマーA又はBの各々を、実施例1(工程13)記載の2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンと反応させ、実施例28の2つの異性体を製造した。
【０２６０】
実施例28の化合物, ジアステレオマーA: MS(m/z): 416 [M+H]+。
【０２６１】
実施例28の化合物, ジアステレオマーB: MS(m/z): 416 [M+H]+。
【０２６２】
(実施例29  N-(((1S,9aS)-7-(6-(1,2,3-トリアゾール-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)の調製)
【化１２１】
2010520205.tif 000124
【０２６３】
実施例29の化合物を、実施例16(工程13)の手順に従って、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ブロモピリジン(実施例16で使用したテトラゾール誘導体の代わりに)と反応させることにより調製した。
【０２６４】
(実施例30  N-(((1S,9aS)-7-(6-(4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１２２】
2010520205.tif 000125
実施例30の化合物を、実施例16(工程13)の手順に従って、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを、2-(4-ヒドロキシメチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ブロモピリジン(実施例16で使用したテトラゾール誘導体の代わりに)を反応させることにより調製した。
【０２６５】
(実施例31  N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド)の調製)
【化１２３】
2010520205.tif 000126
【０２６６】
ダニシェフスキージエン(22μl, 0.104 mmol)を、N-(((1S,9aS)-7-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチルアミノ)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(20 mg, 0.052mmol; 実施例26の工程1に関して調製した)のTHF(100μL)溶液に約0℃で加え、続いて、トリイソプロピルシリル トリフラート(約20μL)を加えた。混合液を0.5時間、0℃を維持し、その後、室温に暖め、室温で2時間維持した。反応混合液を、飽和NaHCO3水溶液に慎重に注ぎ、EtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。
【０２６７】
(実施例32  N-(((1S,9aS)-7-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１２４】
2010520205.tif 000127
【０２６８】
実施例32の化合物を、実施例16(工程13)の手順に従って、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを、2-(4-(1-ヒドロキシ-1-メチル)エチル-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-ブロモピリジン(実施例16で使用したテトラゾール誘導体の代わりに)と反応させることにより調製した。
【０２６９】
(実施例33  (1R,9aS)-3-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボニトリルの調製)
【化１２５】
2010520205.tif 000128
【０２７０】
(工程1  (R)-2-ヒドロキシ-2-((S)-インドリン-2-イル)アセトニトリルの調製)
(S)-ベンジル 2-((R)-シアノ(ヒドロキシ)メチル)インドリン-1-カルボキシラート(462 mg,1.5 mmol)をEtOH(25 mL)に溶解し、5% Pd/C (139 mg)を加え、フラスコを水素源(1 atm)に接続した。混合液を室温で3時間撹拌した。さらなる5% Pd/C (220 mg)を加え、水素化を7時間続けた。混合液をセライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: EtOAc-ヘキサン 1:3)により淡黄色結晶として単離した。MS(m/z): 175 [M+H]+。
【０２７１】
(工程2  (1R,9aS)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボニトリルの調製)
トルエン中の20%ホスゲン(0.347 mL, 0.66 mmol)を、先の工程1のアミノアルコール(77 mg, 0.44 mmol)溶液に加え、DCM(8.0 mL)中のEt3N(0.184 mL)を、撹拌しながら約5〜10℃で滴下添加した。混合液を約4時間かけて室温に暖めた。EtOAc(30 mL)を加え、水/ブライン(1:1; 3 x 15 mL)、10% クエン酸(2 x 10 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去し、オキサゾリジノン生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液: EtOAc-ヘキサン 1:3)で単離した。白色結晶、収量57 mg (65%)。MS(m/z): 201 [M+H]+。
【０２７２】
(工程3  (1R,9aS)-7-ブロモ-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボニトリルの調製)
N-ブロモスクシンイミド(45 mg, 0.25 mmol)を、MeCN(2.0 mL)中の先の工程2のオキサゾリジノン中間体(43 mg, 0.21 mmol)に撹拌しながら加え、フラスコを窒素でフラッシュし、溶液を室温で約24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン-EtOAc 4:1)により精製した。白色結晶、収量53 mg (90%)。MS(m/z): 279 [M+H]+。
【０２７３】
(工程4  (1R,9aS)-3-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-カルボニトリルの調製)
先の工程3のブロモアリールオキサゾリジノン試薬(28 mg, 0.1 mmol)、2-(3-ピリジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(31 mg, 0.15 mmol)、Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol)、及びPdCl2(dppf)DCM(16 mg, 0.02 mmol)の混合液を、N2で脱気した。無水DMF(1.0 mL)を加え、混合液を一時的に超音波処理し、続いて、室温で26時間撹拌した。反応混合液をEtOAc(約3 mL)で希釈し、セライトを通してろ過した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: DCM 中1〜2% MeOH、0.5% TEA)により精製した。収量15 mg (54%)。MS(m/z): 278 [M+H]+。
【０２７４】
(実施例34  N-(((1S,9aS)-7-(6-((1R,5S,6r)-6-シアノ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドの調製)
【化１２６】
2010520205.tif 000129
【０２７５】
実施例34の化合物を、実施例17の手順に従って、N-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを、(1R,5S,6r)-6-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボニトリル(実施例17で使用したアザビシクロピリジルブロミドの代わりに)と反応させることにより調製した。
【０２７６】
(実施例35  ((2R,3S)-((((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)(アセチル)カルバモイルオキシ)メチル) 2-アミノ-3-メチルペンタノアート 二塩酸塩の調製)
【化１２７】
2010520205.tif 000130
【０２７７】
(工程1  クロロメチル (((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)(アセチル)カルバマートの調製)
ヘキサン中の1M LiOBu-t(0.55 mL, 0.55 mmol)を、撹拌しながら、MeCN(4 mL)及びN-メチルピロリジン-2-オン(NMP, 2 mL)中のN-(((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミド(182 mg, 0.5 mmol; 実施例4)に、約−10〜0℃で、N2下で滴下添加した。混合液をこの温度で30分間撹拌し、その後、5〜10℃で約10分間撹拌し、−10〜0℃に再冷却した。クロロギ酸クロロメチル(60 uL, 0.6 mmol)を滴下添加した。混合液を約1時間かけて室温に暖め、一晩撹拌した。揮発物のほとんどを減圧下で除去し、EtOAc(60 mL)と水(15 mL)とを加えた。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中1〜5% MeOH)により単離した。
【０２７８】
(工程2  ((2R,3S)-((((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)(アセチル)カルバモイルオキシ)メチル) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルペンタノアートの調製)
先の工程1の化合物(0.5 mmol, 244 mg)、N-Boc-イソロイシンセシウム塩(0.75 mmol)、及びNaI(0.5 mmol, 75 mg)のMeCN(12 mL)混合液を、還流下で一晩撹拌した。室温に冷却し、混合液をろ過し、沈殿塩をDCMで洗浄した。ろ液を減圧下で留去し、EtOAc(50 mL)と水(15 mL)とを加えた。有機相を水、10%Na2S2O3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中1〜5% MeOH)により単離した。
【０２７９】
(工程3  ((2R,3S)-((((1S,9aS)-7-(6-(1H-テトラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-オキソ-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)（アセチル)カルバモイルオキシ)メチル) 2-アミノ-3-メチルペンタノアート 二塩酸塩の調製)
ジオキサンの4M HCl(2.5 mL, 10 mmol)を、撹拌しながら、アニソール(25 mg)を含むTHF(2 mL)中の先の工程2の化合物(0.25 mmol, 170 mg)に、0℃で滴下添加した。混合液を一晩室温に暖めた。エーテル(10 mL)を、撹拌しながら滴下添加し、沈殿生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０２８０】
(実施例36  ((R)-(アセチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバモイルオキシ)メチル) 2-アミノ-3-メチルブタノアート 二塩酸塩の調製)
【化１２８】
2010520205.tif 000131
【０２８１】
((R)-(アセチル(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)カルバモイルオキシ)メチル) 2-アミノ-3-メチルブタノアート 二塩酸塩を、実施例4の化合物の代わりにN-(((1S,9aS)-3-オキソ-7-(6-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,9,9a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]インドール-1-イル)メチル)アセトアミドを使用すること、及び実施例35で使用したBoc-イソロイシンセシウム塩の代わりにBoc-バリンセシウム塩を使用すること以外、実施例35の化合物に関する手順に続いて調製した。
【０２８２】
(有効性及び試験)
本発明の化合物は、グラム陽性微生物を含む様々な微生物に対して、強力な活性を示すことができる。従って、本発明の化合物広域な抗菌活性を有することができる。従って、本発明の化合物は、有用な抗菌薬となることができ、抗菌性は、多くのヒト、及び多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌などのグラム陽性好気性菌、インフルエンザ菌（H. influenzae)及びM. カタラーリス(M. catarrahlis)などの選択グラム陰性微生物、並びに、バクテロイデス及びクロストリジウム種などの嫌気性菌、及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)及びマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)などの耐酸性微生物を含む獣医学的病原体に対して効果的であり得る。
【０２８３】
本発明の化合物のインビトロ活性は、米国臨床検査標準協議会(National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pennsylvania, USA.)の「承認標準．好気的に成長するバクテリアに対する希釈抗菌感受性試験のための方法(Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」 第3版, 1993年出版に記載されている寒天希釈による最小阻止濃度(MIC)の測定など、標準試験手順により評価され得る。
【０２８４】
試験化合物のインビトロMICは、標準的寒天希釈法により測定され得る。各類似体のストック薬剤溶液を好ましい溶媒、通常はDMSO:H2O(1:3)で調製する。各サンプルの連続する2倍希釈を、滅菌蒸留水の1.0 mlアリコートを用いて行う。薬剤の各1.0 mlアリコートに、溶解したMueller Hinton寒天培地9 mlを加える。薬剤補充寒天を混合し、15 X 100 mmペトリ皿に注ぎ、凝固し、播種前に乾燥する。
【０２８５】
それぞれの試験微生物のバイアルを、液体窒素フリーザーの気相中で凍結を維持する。試験培養液を、微生物に適切な培地上で一晩、35℃で成長させる。コロニーを滅菌スワブで収集し、細胞懸濁液をTrypticase Soyブロス(TSB)に調製し、0.5 McFarland標準の濁度と等しくする。TSB中、各懸濁液の1:20希釈を作る。薬剤補充寒天を含むプレートを、Steersレプリケーターを用いて細胞懸濁液の0.001 ml滴下で播種し、1スポットあたり約104〜105細胞を得る。プレートを35℃で一晩インキュベートする。
【０２８６】
インキュベート後に、最小阻止濃度(MIC μg/ml)、微生物の可視成長を阻害する薬剤の最小濃度を読み取り、記録する。
【０２８７】
(投与及び医薬製剤)
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を供給する薬剤にとって許容される任意の投与様式により、治療的有効量で投与されることができる。例として、本発明の化合物は、経口的、非経口的、経皮的、局所的、直腸的、又は経鼻的に投与されることができる。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際量は、治療されるべき疾患、すなわち感染の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、並びに他の要因など、様々な要因に依存するであろう。これらの全ては、主治臨床医の範囲内である。
【０２８８】
前記化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養液又は実験動物において、標準的な医薬手順により測定することができる。例えば、LD50(集団の50％致死投与量)、及びED50(集団の50%治療有効投与量)の測定である。毒性と治療有効性との投与量比は治療係数であり、LD50/ED50として表現され得る。大きな治療係数を示す化合物が好ましい。
【０２８９】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒト使用についての用量範囲を明確に示すのに使用されることができる。前記化合物の用量は、毒性のほとんどない又は全くないED50を含む循環濃度の範囲内が好ましい。用量は、この範囲内で、使用される剤形、及び利用される投与経路に応じて変わることができる。本発明の方法に使用される任意化合物について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから評価することができる。投与量は、動物モデルにおいて定式化され、細胞培養液で測定されるIC50(すなわち、症状の最大阻害の1/2を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を得ることができる。そのような情報を用いて、ヒトの有用投与量をより正確に測定することができる。血漿中濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
【０２９０】
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、非経口、経皮、局所、直腸、及び経鼻を含む様々な経路により投与されることができる。
【０２９１】
これらの化合物は、注射可能及び経口組成物として有効である。そのような組成物は、医薬技術分野に周知の方法で調製され、少なくとも1種の活性化合物を含む。
【０２９２】
また、本発明は、活性成分として1種以上の上記の本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体と合わせて含む、医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、又はカプセル、サシェ剤、紙、若しくは他の容器の形態にすることができるような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として供給される場合、それは、活性成分にビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質とすることができる。従って、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として又は液体媒体中)、最大10重量％の活性化合物を含む軟膏、軟及び硬カプセル、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形態とすることができる。
【０２９３】
製剤の調製において、活性化合物を他の成分と混合する前に適切な粒径を提供するために製粉する必要がある場合がある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、200メッシュ未満の粒径に製粉される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、通常、粒径は、製剤中に実質的に均一な分布を提供するように製粉(例えば約40メッシュ)することにより調節される。
【０２９４】
適切な賦形剤の幾つかの例を挙げると、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースがある。製剤はさらに以下を含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油; 湿潤剤; 乳化剤及び懸濁化剤; メチル-及びプロピルヒドロキシ-安息香酸塩などの保存剤; 甘味剤; 及び香料である。本発明の組成物は、技術的に公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するために製剤化することができる。
【０２９５】
本発明の化合物である活性成分の、医薬組成物及びその単位剤形中の量は、特定の用途、特定の化合物の効力、および所望濃度に応じて広く変更又は調節することができる。
【０２９６】
好ましくは、組成物は、単位剤形で製剤化され、各剤形は約5〜約100mg、通常約10〜約30mgの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位用量として適切な、物理的に個々の単位を意味する。各単位は、所望の治療効果を実現するために計算された所定量の活性物質を適切な医薬賦形剤と合わせて含む。好ましくは、上記本発明の化合物は、医薬組成物の約20重量パーセント以下、好ましくは約15重量パーセント以下で、医薬として不活性な担体である均衡をもって使用される。
【０２９７】
活性化合物は、広い用量範囲に渡って効果的であり、一般に、医薬として又は治療的有効量で投与される。しかし、投与される実際の化合物量は、治療される状態、治療される細菌性感染症の重症度、選択投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度など、関連する状況の観点から医師により決定されるであろう。
【０２９８】
温血動物の細菌性感染症を治療又は対抗のための治療的用途において、該化合物又はその医薬組成物は、濃度、すなわち、治療を受ける動物における抗菌的効果がある活性成分の量又は血液濃度を得る及び維持する用量で、経口的、局所的、経皮的、及び/又は非経口的に投与されるであろう。一般に、活性成分のそのような抗菌的又は治療的有効量(すなわち、効果的な用量)は、1日あたり約0.1〜約100、好ましくは約1.0〜約50 mg/kg(体重)の範囲内であろう。
【０２９９】
錠剤などの固体組成物の調製のため、主活性成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一混合物を含む、固体前製剤化組成物を形成する。均一なこれらの前製剤化組成物を言及する場合、組成物が等しく効率的に錠剤、ピル及びカプセルなどの単位剤形に容易に細分され得るように、活性成分が組成物全体に渡って一様に分散されることを意味する。この固体前製剤は、その後、例えば、0.1〜約500 mgの本発明の活性成分を含む上記の種類の単位剤形に細分される。
【０３００】
本発明の錠剤又はピルは、持続性作用の利益を与える剤形を提供するように被覆又は配合されることができる。例えば、錠剤又はピルは、内部用量成分と外部用量成分とを含むことができ、後者は前者を覆う外装の形態である。2つの成分は、腸溶性層により分離されることができ、これは、胃内での分解に耐性があり、内部成分を無傷で十二指腸に移行させること及び放出の遅延を可能にする。そのような腸溶性層又は被覆のために様々な物質を使用することができる。そのような物質には、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの、多くのポリマー酸、及びポリマー酸と前記物質との混合物がある。
【０３０１】
本発明の新規組成物が経口投与のために又は注射により組み込まれ得る液体剤形は、水溶液、適切には香料シロップ、水又は油懸濁液、及びコーン油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む香料エマルジョン、並びに、エリキシル、及び類似の医薬ビヒクルを含むことができる。
【０３０２】
吸入又は吹送用組成物は、医薬として許容し得る水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合液中の溶液及び懸濁液、及び粉末を含む。液体又は固体組成物は、上記の適切な医薬として許容し得る賦形剤を含むことができる。好ましくは、該組成物は、局所又は全身効果のために、経口又は鼻呼吸器経路により投与される。好ましい医薬として許容し得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧されることができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接吸入され得る。あるいは、噴霧装置は、フェースマスクテント又は間欠的陽圧呼吸機械に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好ましくは、適切な方法で製剤を運ぶ装置から経口的に又は経鼻的に投与されることができる。
【０３０３】
下記製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【表１】
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【０３０４】
上記成分を混合し、340 mgの量で硬カプセルに充填する。
【表２】
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【０３０５】
該成分をブレンドし、圧縮し、錠剤を形成する。各重量は240 mgである。
【表３】
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【０３０６】
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。
【表４】
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【０３０７】
活性成分、デンプン、及びセルロースを、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、その後、16メッシュU.S.ふるいに通す。そのように製造された顆粒を、50℃〜60℃で乾燥し、16メッシュU.S.ふるいに通す。その後、前もってNo.30メッシュU.S.ふるいに通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを、該顆粒に加え、混合後に、錠剤機械で圧縮し、錠剤を得る。各重量は120mgである。
【表５】
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【０３０８】
活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、150 mgの量で硬カプセルに充填する。
【表６】
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【０３０９】
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、前もって最小必要熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁化する。続いて、混合物を、名目上2.0 g容量の坐薬の流し込み型に注ぎ、冷却する。
【表７】
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【０３１０】
活性成分、スクロース、及びキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.ふるいに通し、続いて、前もって作った微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、及び着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。その後、十分な水を加え、所要体積を製造する。
【表８】
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【０３１１】
活性成分、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No. 20メッシュU.S.ふるいに通し、425.0 mgの量で硬カプセルに充填する。
【表９】
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【０３１２】
白色軟パラフィンを融解するまで加熱する。その液体パラフィン及び乳化ろうを組み合わせ、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。その後、混合物を固体になるまで冷却する。
【０３１３】
本発明の方法に使用される別の好ましい製剤は、経皮輸送装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用し、本発明の化合物の、制御された量での持続的又は非持続的浸出を提供することができる。医薬輸送のための経皮パッチの作成及び使用は、技術的に周知である。例えば、1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照されたい。これは引用により本明細書中に取り込まれている。そのようなパッチは、医薬の持続性、拍動性、又は要求に応じて輸送のために作成することができる。
【０３１４】
多くの場合、医薬組成物を直接又は間接的に脳に導入することが所望又は必要とされる。通常、直接的技術は、薬剤送達カテーテルをホストの脳室系に配置し、血液脳関門を迂回することを伴う。生物学的因子を身体の特定の解剖学的部位に輸送するために使用される、1つのそのような移植可能な送達系は、米国特許第5,011,472号に記載されている。それは、引用により本明細書中に取り込まれている。
【０３１５】
一般に好ましい間接的技術は、通常、親水性薬剤を脂溶性薬剤に変換することにより、薬剤の潜伏化(latentiation)を提供する組成物を製剤化することを伴う。潜伏化は、一般に、薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩、及び1級アミン基をブロックし、血液脳関門を越える輸送に、より脂溶性及び従順な薬剤を提供することを通して達成される。あるいは、親水性薬剤の送達を、血液脳関門を一時的に開口することができる高張液の動脈内注入により向上させることができる。
【０３１６】
本発明に使用される他の適切な製剤は、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版 (1985)に見出すことができる。
【０３１７】
上述のように、本明細書中に記載した化合物は、上記の様々な薬剤送達系の使用に適する。さらに、投与された化合物のインビボ血清半減期を向上させるため、化合物をカプセル封入し、リポソームの内腔に導入し、コロイドとして調製することができ、又は化合物の血清半減期延長を提供する他の技術を使用することができる。例えば、Szokaらの文献, 米国特許第4,235,871号、第4,501,728号、及び第4,837,028号(それぞれは、引用により本明細書中に取り込まれている。)に記載されているように、様々な方法がリポソームの調製に利用することができる。
【０３１８】
上述のように、患者に投与される化合物は、上記の医薬組成物の形態である。これらの組成物を、従来の滅菌技術により無菌化することができる。またはろ過滅菌してもよい。得られた水溶液をそのまま、又は凍結乾燥し、投与前に凍結乾燥調製物を滅菌水性担体と混合して使用するために包装することができる。化合物調製物のpHは、通常3〜11、好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。前述の特定の賦形剤、担体、又は安定化剤の使用により、医薬塩の形成を生じることは理解されるであろう。
【０３１９】
本発明の化合物は、様々な病原微生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のインビトロ活性は、米国臨床検査標準協議会(National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pennsylvania, USA.)の「承認標準．好気的に成長するバクテリアに対する希釈抗菌感受性試験のための方法(Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」 第3版, 1993年出版に記載されている寒天希釈による最小阻止濃度(MIC)の測定など、標準試験手順により評価され得る。最小阻止濃度(MIC)は、生物体の可視成長を阻害する薬剤の最小濃度(μg/mL)を意味する。低いMIC値は、高い抗菌活性を示す。通常、本発明の化合物は、少なくとも16 μg/mL以下のMIC値で、グラム陽性又はグラム陰性病原体に対して有用な効力を有する。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA; Massachusetts General Hospital, USAから)の臨床分離株に対する本発明の化合物の活性は、表1のMICデータにより示される。
【表１０】
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【０３２０】
選択化合物のヒトモノアミンオキシダーゼ(MOA)A型酵素阻害活性を、Promega社(USA)から市販のMAOアッセイキットMAO-Glo(商標)を用いて測定した。Promega社の技術告示「MAO-Glo(商標)アッセイ」に記載されているようにアッセイを行った。プロトコルは、MAO A酵素を発光性MAO基質とともにインキュベートし、酵素的生成物を生成させ、共役反応によりルシフェリンに変換することを伴う。放出されたルシフェリンは、さらに変換し、光を発生し、これを検出及び測定する。光の量は、MAO活性に直接に比例する。様々な濃度でのパーセント阻害を、非阻害コントロール割合と比較して確立し、IC50値を計算する。低いIC50値は、試験阻害剤が、MAO酵素に強い親和性又は結合を有し、従って、より高いIC50値を有する化合物と比べて強い阻害剤であることを示す。本発明の選択化合物のMAO阻害データは、表１に示す。
【国際調査報告】
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