(57)【要約】  本発明は、崩壊性の錠剤部分、及びハードキャンディー部分の双方を含む剤形であって、（ｉ）崩壊性錠剤部分が少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含み、（ｉｉ）ハードキャンディー部分が崩壊性錠剤部分の表面の少なくとも２０％を覆い、ハードキャンディー部分の崩壊時間が、崩壊性錠剤部分の崩壊時間よりも少なくとも１０倍長い剤形に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊性錠剤部分、及びハードキャンディー部分の双方を有する剤形であって、
（ｉ）前記崩壊性錠剤部分は少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含み、
（ｉｉ）前記ハードキャンディー部分は前記崩壊性錠剤部分の表面の少なくとも２０％を覆い、
前記ハードキャンディー部分の崩壊時間は前記崩壊性錠剤部分の崩壊時間よりも少なくとも１０倍長い、剤形。
【請求項２】
前記崩壊性錠剤部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２よりも低い硬度を有し、前記ハードキャンディー部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２よりも高い硬度を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記崩壊性錠剤部分に含まれる前記医薬活性薬剤が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、及びメントール、並びにこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記医薬活性薬剤が、嬌味性ポリマーで更にコーティングされた粒子の形態であり、前記粒子の平均粒径が約５０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルである、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分に含まれる前記医薬活性薬剤とは異なる医薬活性薬剤を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記ハードキャンディー部分に含まれる前記医薬活性薬剤が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、及びベンゾカイン、並びにこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記ハードキャンディー部分が、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、及びリカシン、並びにこれらの混合物からなる群から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
前記崩壊性錠剤部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、及びラクトース、並びにこれらの混合物からなる群から選択される圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量％含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
前記圧縮性賦形剤が、約７５〜約４００マイクロメートルの平均粒径を有する粒子の形態である、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
前記崩壊性錠剤部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルギン酸からなる群から選択される水膨潤性賦形剤を更に含む、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
前記圧縮性賦形剤の、前記水膨潤性賦形剤に対する重量比が、約１０：１〜約１００：１である、請求項９に記載の剤形。
【請求項１２】
前記崩壊性錠剤部分が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸ナトリウムからなる群から選択される１要素と、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、及びアルギン酸からなる群から選択される１要素とを含む、発泡性カップルを更に含む、請求項７に記載の剤形。
【請求項１３】
前記崩壊性錠剤部分と前記ハードキャンディー部分との重量比が約１０：９０〜約６０：４０である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分の表面積の少なくとも５０％を覆う、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分の表面領域を露出させる複数の開口部を有する、請求項１４に記載の剤部分。
【請求項１６】
前記ハードキャンディー部分が前記崩壊性錠剤部分の表面積の全体をほぼ覆い、前記ハードキャンディー部分は口腔内の液体と接触する際に溶解して前記崩壊性錠剤部分の表面領域を露出させるように適合された複数の凹部を更に有する、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１７】
前記崩壊性錠剤部分が、少なくとも１種類の異なる成分を含む複数の層を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
前記崩壊性錠剤部分が２つの層を備え、第１の層が前記医薬活性薬剤を含み、第２の層が前記第１の層に含まれる前記医薬活性薬剤とは異なり得る第２の医薬活性薬剤を含む、請求項１７に記載の剤形。
【請求項１９】
前記崩壊性錠剤部分が２つの層を備え、第１の層及び第２の層が両方とも前記医薬活性薬剤を含み、更に、前記第２の層に含まれる医薬活性薬剤が徐放性コーティングでコーティングされている、請求項１７に記載の剤形。
【請求項２０】
前記第１の層及び前記第２の層が両方とも前記剤形の表面に露出している、請求項１７に記載の剤形。
【請求項２１】
前記剤形は、多層構造であって、前記崩壊性錠剤部分が第１の層であり、前記ハードキャンディー部分が第２の層である、多層構造を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項２２】
一方の層の面が凸形状を有し、他方の層の面が凹形状を有する、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記第１の層の面と前記第２の層の面との間に配置される第３の層を更に含み、前記第３の層は食用接着剤状物質を含む、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２４】
前記食用接着剤状物質が、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、オパノール、セラック蝋、及び蜜蝋からなる群から選択される成分を含む、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
病気の治療方法であって、前記治療方法は、請求項１に記載の剤形を経口投与することを含み、前記剤形は、前記病気を治療するうえで有効な、ある量の前記医薬活性薬剤を含む、治療方法。
【請求項２６】
前記崩壊性錠剤部分が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、クロフェジアノール、及び偽エフェドリンの群から選択される少なくとも１つの医薬活性薬剤を含み、前記ハードキャンディー部分が、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、及びベンゾカインの群から選択される少なくとも１つの医薬活性薬剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、崩壊性の錠剤部分、及びハードキャンディー部分の双方を含む剤形、並びにその使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
経口投与を目的とした医薬品は、通常、錠剤、カプセル剤、丸剤、ロゼンジ剤、又は顆粒剤として固形で与えられる。例えば小児患者など、丸ごと嚥下する錠剤を与えることが実際的とは言えない医薬品の投与においては、即時崩壊性の錠剤がしばしば用いられる。この分野における複数の従事者によって即時崩壊性錠剤が検討されている（例、米国特許第６，１０６，８６１号及び同第６，０２４，９８１号、並びに国際特許出願公開第９９／４７１２６号）。
【０００３】
出願人等による発明は、医薬活性薬剤を含有する即時崩壊性錠剤の使用を、崩壊速度のより遅いハードキャンディー部分（例、ロゼンジ）と組み合わせた、２部分剤形に関するものである。したがって、本剤形は、即時崩壊性の錠剤部分に含有される医薬活性薬剤の速やかな送達の効果と、第２の医薬活性薬剤を含有することが可能な、より分解速度の遅いハードキャンディー部分の効果との双方を提供するものである。
【０００４】
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、崩壊性の錠剤部分、及びハードキャンディー部分の双方を含む剤形であって、（ｉ）崩壊性錠剤部分が少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含み、（ｉｉ）ハードキャンディー部分が崩壊性錠剤部分の表面の少なくとも２０％を覆い、ハードキャンディー部分の崩壊時間が、崩壊性錠剤部分の崩壊時間よりも少なくとも５倍（例えば、少なくとも１０倍）長い剤形に関するものである。
【０００５】
本発明の他の特徴及び利点は、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
当業者であれば、本明細書の記載に基づけば本発明を最大限利用することができるものと考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈されるものであり、いかなる意味においても以下の開示を限定するものとして解釈してはならない。
【０００７】
特に定義しない限り、本明細書で用いられる技術的及び科学的用語はすべて、発明が属する技術分野における当業者によって一般的に解釈されるのと同じ意味を有するものである。更に、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献はすべてこれを援用するものである。本明細書で用いる百分率はすべて、特に断らない限り重量基準である。
【０００８】
崩壊性錠剤部分
本発明の剤形は崩壊性錠剤部分を含む。崩壊性錠剤部分は１つ以上の医薬活性薬剤を含み、所望により、１つ以上の圧縮性賦形剤、水膨潤性賦形剤、発泡性カップル、及び他の成分を含む。
【０００９】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は約１５ｋｐ／ｃｍ２未満、例えば１０ｋｐ／ｃｍ２未満、例えば、５ｋｐ／ｃｍ２未満の硬度を有する。一実施形態では、崩壊性錠剤部分の硬度を低下させるために充分な量のエネルギーを充分な時間にわたって崩壊性錠剤部分に作用させる。一実施形態では、エネルギーは、熱又はマイクロ波のような電磁波の形で崩壊性錠剤部分に作用させる。崩壊性錠剤部分の組成によっては、一実施形態において、一般に室温〜１００℃又はそれよりも高い温度の温度範囲で、軟化効果が得られるだけの充分な時間にわたって加熱を行うことができる。
【００１０】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、プロセスの第２工程として崩壊性錠剤部分にエネルギーを作用させるのに先立って、約２％未満（例えば、約１％未満、例えば、約０．５％未満）の摩損度を有する。崩壊性錠剤部分の摩損度については、米国薬局方（ＵＳＰ）２３（１９９５年）１２１６、１９８１頁で考察されている。
【００１１】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、舌の上に置かれた場合に約６０秒未満、例えば、約４５秒未満、例えば、約３０秒未満、例えば、約１５秒未満で口内で溶解するように設計される。
【００１２】
圧縮性賦形剤
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は１つ以上の圧縮性賦形剤を含む。圧縮性賦形剤とは、他の結合剤を添加することなく錠剤の形状に圧縮することができる成分を意味する。一実施形態では、圧縮性賦形剤は水和物の形であり、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、及びデキストリンなどの有機化合物、並びに、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム十二水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、及びリン酸二水素ナトリウム二水和物などの無機化合物から選択することができる。一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、及びラクトースからなる群から選択される圧縮性賦形剤を含む。
【００１３】
一実施形態では、圧縮性賦形剤は、約５０〜約５００マイクロメートル、例えば、約７５〜約４００マイクロメートルの平均粒径を有する粒子の形態である。
【００１４】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、約５〜約９０重量％、例えば、約１５〜約７５重量％の１つ以上の圧縮性賦形剤を含む。一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、崩壊性錠剤部分の全重量に対して少なくとも４０重量％の１つ以上の圧縮性賦形剤を含む。
【００１５】
水膨潤性賦形剤
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は更に１つ以上の水膨潤性賦形剤を含む。水膨潤性賦形剤とは、液媒と接触すると膨潤又は液体によって浸潤し、圧縮錠剤の崩壊を助けるように設計された物質を意味する。水膨潤性賦形剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの超崩壊剤、微結晶性セルロース、デンプン、アルギン酸などのセルロース化合物、並びに、ベントナイト、アタパルガイト、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機粘土から選択することができる。一実施形態では、水膨潤性賦形剤は少なくとも部分的に水和されており、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルギン酸からなる群から選択される。
【００１６】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分中の水膨潤性賦形剤の量は、崩壊性錠剤部分の全重量の約０．１〜約５重量％、例えば、約０．５〜約３重量％である。
【００１７】
一実施形態では、圧縮性賦形剤の量が水膨潤性賦形剤の量よりも多く含まれる。一実施形態では、崩壊性錠剤部分中における水膨潤性賦形剤に対する圧縮性賦形剤の比は、約１：１〜約１５０：１、例えば、約１０：１〜約１００：１、例えば、約２５：１〜約７５：１である。
【００１８】
発泡性カップル
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は１つ以上の発泡性カップルを更に含む。一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムからなる群から選択される１要素と、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、アルギン酸からなる群から選択される１要素とを含む。
【００１９】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分中の発泡性カップルの合計量は、崩壊性錠剤部分の全重量の約０．１〜約２０重量％、例えば、約２〜約１０重量％である。
【００２０】
他の成分
崩壊性錠剤部分は、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクトース、及びこれらの混合物などの水溶性圧縮性炭水化物を含む他の充填剤、ポリビニルピロリドンなどの他の従来の乾燥結合剤、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、及びサッカリンなどの甘味料、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及びワックスなどの潤滑剤、保存料、香味料、崩壊剤、酸化防止剤、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びフマル酸を含むがこれらに限定されない酸味料、界面活性剤、並びに着色剤などの他の従来の成分を含んでもよい。
【００２１】
製造
崩壊性錠剤部分は様々な錠剤製造法で製造することができる。従来の錠剤製造法としては、直接圧縮法（「乾燥混合法」）、乾式造粒の後に圧縮、並びに、湿式造粒の後に乾燥及び圧縮、などが挙げられる。他の方法としては、チルソネータ若しくはドロップローラーなどの圧密ローラー技術、型成形、鋳造、又は押出し技術などの使用が挙げられる。これらの方法はすべて当該技術分野では周知のものであり、例えば、ラックマン（Lachman）等による「工業的製薬の理論と実践」第１１章（第３編１９８６年）（Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11,（3rd Ed. 1986））に詳しく述べられている。
【００２２】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、上記の医薬活性薬剤、圧縮性賦形剤、水膨潤性賦形剤、及び、場合に応じて用いられる他の任意の適当な成分の混合物を直接圧し固める直接圧縮法によって形成される。混合の後、所定の体積の粒子を回転式錠剤プレスの金型の空洞部に充填する。回転式錠剤プレスは「金型テーブル」の一部として充填位置から圧密位置へと連続的に回転する。粒子は上部パンチと下部パンチとの間で排出位置へと圧密され、得られた崩壊性錠剤部分はここで金型空洞部から下部パンチによって押し出されて、固定式の「移送」棒部材によって排出シュートへと案内される。
【００２３】
多層構造
一実施形態では、崩壊性錠剤部分は少なくとも１種類の異なる成分を含む複数の層を有する。一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、第１の層が医薬活性薬剤を含み、第２の層が第１の層に含まれる医薬活性薬剤とは異なる第２の医薬活性薬剤を含むような２つの層を有する。一実施形態では、崩壊性錠剤部分は、第１の層と第２の層が両方とも同じ医薬活性薬剤を含み、第２の層に含まれる医薬活性薬剤が調節放出性コーティング剤で塗布されるかあるいは調節放出されるように溶解する基質の形態であるような２つの層を有する。一実施形態では、第２の層は、調節放出性コーティング剤でほぼコーティング塗布された活性成分の粒子を含む。ここで用いる「ほぼ覆う」なる用語は、コーティング剤が（例えば活性成分、コア、又は下層の）表面の全体をほぼ覆うことによって活性成分、コア、又は下層がほとんど、あるいはまったく露出していないことを意味する。ここで用いる「ほぼコーティング塗布された」とは、表面積の約２０％未満、例えば、約１５％未満、又は約１．０％未満が露出している（例えば、所望のコーティングによって覆われていない）ことを意味する。
【００２４】
一実施形態では、第１の層及び第２の層が両方とも剤形の表面に露出する。
【００２５】
一実施形態では、２層の崩壊性錠剤部分の一方の層が１種類の香味料を含み、第２の層が異なる第２の香味料を含むことにより連続的に所定の香味のプロファイルが与えられる。
【００２６】
一実施形態では、２層の崩壊性錠剤部分の第１の層が１種類の即時放出性の活性成分を含み、第２の層が、第１の活性成分と同じか又は異なり、調節放出によって送達される活性成分を含む。
【００２７】
一実施形態では、円形の圧縮２層崩壊性錠剤の円周がロゼンジ部分によって包囲され、崩壊性錠剤の第１の層の面が剤形の上部に露出し、崩壊性錠剤の第２の層の面が剤形の底部に露出する。
【００２８】
ハードキャンディー部分
本発明の剤形はハードキャンディー部分を含む。一実施形態では、ハードキャンディー部分は、煮沸させたシュガーキャンディーを冷却することによって形成される飴ガラスハードキャンディーである。別の実施形態では、ハードキャンディー部分は、少なくとも１５キロポンド、例えば、少なくとも２０キロポンドの硬度を有する、圧縮によって製造される圧縮シュガーキャンディーである。
【００２９】
一実施形態では、ハードキャンディー部分は、イソマルト、スクロース、ラクトース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、及びリカシン（lycasin）からなる群から選択される１つ以上の糖を含む。一実施形態では、ハードキャンディー部分は、少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも７５重量％、例えば、少なくとも９０重量％）のこうした糖を含む。一実施形態では、ハードキャンディー部分はスクロースを実質的に含まない（例えば、キャンディー部分はイソマルト又はラクトースを含む）。
【００３０】
一実施形態では、ハードキャンディー部分は約１５ｋｐ／ｃｍ２よりも高い硬度を有する。
【００３１】
一実施形態では、ハードキャンディー部分は医薬活性薬剤を含む。一実施形態では、ハードキャンディー部分は崩壊性錠剤部分に含まれる医薬活性薬剤とは異なる医薬活性薬剤を含む。
【００３２】
飴ガラスハードキャンディー部分は、ユニプラスト圧延（uniplast rolling）、ローピングに続いて切断及び打ち抜き、並びに鋳型内への注入などを含むが、これらに限定されない様々な方法で製造することができる。これらの鋳型は金属、ゴム、樹脂、又はプラスチックで形成することができる。
【００３３】
圧縮シュガーロゼンジは、錠剤製造の分野において知られる打錠及び圧縮法によって製造することができるが、咀嚼可能、崩壊性、又は嚥下可能な錠剤で従来より用いられている硬度よりも高い硬度レベル（すなわち、１５キロポンドよりも高い硬度）で圧縮され、口腔内で徐々に溶解するように設計される。
【００３４】
医薬活性薬剤
本発明の剤形は、少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含む。「医薬活性薬剤」とは、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、又はこれらに代わる任意の機関によって許可あるいは認可されている、状態又は疾患の経口治療のための薬剤（例えば化合物）を意味する。好適な医薬活性薬剤としては、これらに限定されるものではないが、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生剤（例、抗細菌剤、抗ウイルス剤、及び抗真菌剤）、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管治療薬（例、スタチン）、中枢神経治療薬、鎮咳剤、鬱血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸治療薬、麻酔剤、粘膜溶解剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症治療薬、興奮剤、ニコチン、及び鎮静剤が挙げられる。
【００３５】
好適な胃腸治療薬の例としては、これらに限定されるものではないが、アルミニウム含有活性成分（例、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、及びリン酸アルミニウム）、重炭酸塩含有活性成分、ビスマス含有活性成分（例、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、及び次硝酸ビスマス）、カルシウム含有活性成分（例、炭酸カルシウム）、グリシン、マグネシウム含有活性成分（例、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、及び三ケイ酸マグネシウム）、リン酸塩含有活性成分（例、リン酸アルミニウム及びリン酸カルシウム）、カリウム含有活性成分（例、重炭酸カリウム）、ナトリウム含有活性成分（例、重炭酸ナトリウム）、及びケイ酸塩などの制酸剤、便軟化剤（例、ドクセート）及び刺激性下剤（例、ビサコジル）などの緩下剤、ファモチジン、ラニチジン、シメタジン、及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗剤、オメプラゾール及びランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、スクラフレート及びミソプロストールなどの消化管細胞保護剤、プルカロプリドなどの消化管運動促進剤、クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン及びメトロニダゾールなどのピロリ菌（H. pylori）に対する抗生剤、次サリチル酸ビスマス、カオリン、ジフェノキシレート、及びロペラミドなどの止痢剤、グリコピロレート、メサラミンなどの鎮痛剤、オンダンセトロン、サイクリジン、ジフェニルヒドロアミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、及びヒドロキシジンなどの制吐剤、乳酸菌を含むがこれらに限定されないプロバイオティック細菌、ラクターゼ、ラセカドトリル、ポリジメチルシロキサンなどの整腸剤（例、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号、及び同第６，１０３，２６０号に開示されるものを含むジメチコン及びシメチコン）、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグ（例、エステル）が挙げられる。
【００３６】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤及び解熱剤の例としては、以下に限定されるものではないが、プロピオン酸誘導体（例、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）及びセレコキシブなどのＣＯＸ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチンなどの酢酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸などのフェナミン酸誘導体、ジフルニサル及びフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカムなどのオキシカム類、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００３７】
抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ブロムフェニラミン、クロルシクラジン（chlorcyclizine）、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン（pripolidine）、エフェドリン、フェニレフリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメアゾリン（xylomeazoline）、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びエステルが挙げられる。
【００３８】
鎮咳剤及び去痰剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール、アンブロキソール、及びグアイフェネシン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００３９】
筋弛緩剤の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロベンザプリン及びクロルゾキサゾン、メタキサロン、及びオルフェナドリン、メトカルバモール、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００４０】
興奮剤の例としては、カフェインが挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
鎮静剤の例としては、以下に限定されるものではないが、抗ヒスタミン剤（例、ジフェンヒドラミン）、エスゾピクロン、及びゾルピデムなどの睡眠導入剤、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００４２】
食欲抑制剤の例としては、以下に限定されるものではないが、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、及びジエチルカチノン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００４３】
麻酔剤（例えば、喉の痛みの治療用の）の例としては、以下に限定されるものではないが、ジクロニン、ベンゾカイン、及びペクチン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００４４】
好適なスタチンの例としては、以下に限定されるものではないが、アトルバスチン（atorvastin）、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられる。
【００４５】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分に含まれる医薬活性薬剤は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、及びメントール、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグから選択される。
【００４６】
一実施形態では、ハードキャンディー部分に含まれる医薬活性薬剤は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、偽エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、及びベンゾカイン、これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグから選択される。
【００４７】
上記で述べたように、本発明の医薬活性薬剤は、酸性／陰イオン塩又は塩基性／陽イオン塩などの医薬的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬的に許容される酸性／陰イオン塩としては、以下に限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）が挙げられる。医薬的に許容される塩基性／陽イオン塩としては、以下に限定されるものではないが、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム及び亜鉛が挙げられる。
【００４８】
上記に述べたように、本発明の医薬活性薬剤は、医薬活性薬剤のプロドラッグの形態で存在してもよい。一般にこうしたプロドラッグは、必要な医薬活性薬剤に生体内で容易に変換される医薬活性薬剤の機能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば「プロドラッグの設計」（Ｈ．ブンドガード編、エルゼビア社、１９８５年）（"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に述べられている。本発明は塩以外にも、記載した化合物のエステル、アミド、及び他の保護又は誘導体化された形態を提供するものである。
【００４９】
本発明による医薬活性薬剤が少なくとも１つの不斉中心を有する場合には、医薬活性薬剤はこれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。医薬活性薬剤が２つ以上の不斉中心を有する場合には、医薬活性薬剤は更にジアステレオマーとして存在し得る。こうした異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に包含されるものである点は理解されるべきである。更に、医薬活性薬剤の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得るものであり、したがって本発明に包含されるものである。更に、医薬活性薬剤の一部のものは、水との溶媒和物（例、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものであり、こうした溶媒和物もまた本発明の範囲に包含されるものである。
【００５０】
一実施形態では、医薬活性薬剤は、経口投与された際に所望の治療効果を生じ、当業者によって容易に決定することが可能な治療上の有効量で剤形中に存在する。こうした量を決定するには、当該技術分野で知られるように、投与される特定の医薬活性薬剤、医薬活性薬剤のバイオアベイラビリティー特性、投与方法、患者の年齢及び体重、並びに他の因子を考慮する必要がある。
【００５１】
医薬活性薬剤は様々な形態で存在し得る。例えば、医薬活性薬剤は、剤形中に例えば溶融することなどによって分子レベルで分散してもよく、あるいは粒子の形態としてもよく、これを塗布してもしなくてもよい。医薬活性薬剤が粒子の形態である場合、粒子は（塗布されているかいないかによらず）通常、約１〜約２０００マイクロメートル（例えば、約１〜約１０００マイクロメートル）の平均粒径を有する。一実施形態では、こうした粒子は約１〜約３００マイクロメートルの平均粒径を有する結晶である。別の実施形態では、粒子は約５０〜約２０００マイクロメートル、例えば約５０〜約１０００マイクロメートル、例えば約１００〜約８００マイクロメートルの平均粒径を有する顆粒又はペレットである。
【００５２】
医薬活性薬剤が不快な味を有する場合には、医薬活性薬剤を当該技術分野で知られるように矯味コーティング剤で塗布してもよい。好適な矯味コーティング剤の例は、米国特許第４，８５１，２２６号、米国特許第５，０７５，１１４号、及び米国特許第５，４８９，４３６号に述べられている。市販の矯味された医薬活性薬剤を使用することもできる。例えば、コアセルベーション法によってエチルセルロース又は他のポリマーで封入されたアセトアミノフェン粒子を本発明で使用することもできる。コアセルベーション法で封入したアセトアミノフェンは、ユーランド・アメリカ社（Eurand America, Inc.）（オハイオ州バンダリア所在）又はシルカ社（Circa Inc.）（オハイオ州デイトン所在）から購入することができる。
【００５３】
医薬活性薬剤はコーティング剤（例、調節放出性又は嬌味コーティング剤）の付与に先立って純粋な結晶の形態又は造粒された形態で存在してもよい。造粒法を用いて医薬活性薬剤の流動特性又は粒径を改善することによって医薬活性薬剤を圧縮又は後のコーティングにより適したものとすることができる。造粒に適した結合剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。医薬活性薬剤を含む粒子は、当該技術分野で知られる任意の造粒法によって医薬活性薬剤を適当な基質粒子と共に造粒することによって製造することができる。そのような造粒法の例としては、これらに限定されるものではないが、高せん断力湿式造粒法（high sheer wet granulation）、及びその詳細が「工業的製薬の理論と実践、第３編」第１１章、ラックマン、レオン等、１９８６年（“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition” , Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986）に記載される回転式流動床造粒法のような流動床造粒法が挙げられる。
【００５４】
一実施形態では、医薬活性薬剤は非水溶性膜形成ポリマー（これらに限定されないが例えば酢酸セルロース又はエチルセルロースなど）と、水溶性ポリマー（以下に限定されないが、例えば、ポビドン、ローム・アメリカ社（Rohm America）よりＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００の商品名で販売されるようなポリメタクリル酸コポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）との組み合わせによってコーティングされる。この実施形態では、水溶性ポリマーに対する非水溶性膜形成ポリマーの比は、約５０〜約９５％の非水溶性ポリマー及び約５〜約５０％の水溶性ポリマーであり、コーティングされた嬌味粒子の重量比率は約５重量％〜約４０重量％である。
【００５５】
一実施形態では、医薬活性成分を嬌味したり、活性成分を調節放出により送達したりする目的で、１つ以上の活性成分又は医薬活性成分の一部を崩壊性錠剤部分又はロゼンジ部分中のイオン交換樹脂に結合させることができる。
【００５６】
一実施形態では、医薬活性薬剤は水、胃酸、腸液などの液体との接触時に溶解可能なものである。一実施形態では、崩壊性錠剤部分中の医薬活性薬剤の溶解特性は、医薬活性薬剤を含む即時放出錠剤についての米国薬局方（ＵＳＰ）の規格に適合したものである。例えば、アセトアミノフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が投与後３０分以内に剤形から放出されることを規定しており、イブプロフェン錠剤については米国薬局方２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、ＵＳＰ指定装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用した場合に、剤形中に含有されるイブプロフェンの少なくとも８０％が投与後６０分以内に剤形から放出されることを規定している。（米国薬局方２４、２０００年版、１９〜２０及び８５６（１９９９年）を参照）別の実施形態では、１以上の有効成分の溶解特性は、例えば、制御、持続、延長、遅滞、長期化、遅延させることなどによって調節される。
【００５７】
唾液分泌誘導剤
一実施形態では崩壊性錠剤部分、ロゼンジ部分又はその両方が１以上の唾液分泌誘導剤を含む。好適な唾液分泌誘導剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬（例えばピロカルピン及び、ＩＦＦ社よりＳＮ１２０１１の商品名で市販されている分泌促進剤）、アリールアルキルアミンなどのシグマ結合剤（例、アルキル基が約１〜８個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−二置換フェニルアルキルアミン類）、Ｎ，Ｎ−二置換−２−フェニルシクロプロピルアミン類、スピロオキサチオラン−キヌクリジン、Ｈｅｌｉｏｐｓｉｓ  ｌｏｎｇｉｐｅｓの根、及びコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、崩壊性錠剤部分及び／又はロゼンジ部分は崩壊性錠剤部分の約０．１重量％〜約１０重量％の量の唾液分泌誘導剤を含む。
【００５８】
二重部分剤形
一実施形態では、崩壊性錠剤部分とハードキャンディー部分との間の重量比は、約１０：９０〜約６０：４０である。一実施形態では、ハードキャンディー部分は崩壊性錠剤部分の表面積の少なくとも２０％を覆う（例、少なくとも５０％又は少なくとも７５％又は崩壊性錠剤部分の表面積の全体をほぼ覆う）。一実施形態では、ハードキャンディー部分は崩壊性錠剤部分の表面領域を露出する複数の開口部を有する。一実施形態では、ハードキャンディー部分は崩壊性錠剤部分の表面積の全体をほぼ覆い、その際、ハードキャンディー部分は口腔内の液体と接触する際に溶解して崩壊性錠剤部分の表面領域を露出させるように適合された複数の凹部を更に有する。
【００５９】
一実施形態では、ハードキャンディー部分は崩壊性錠剤部分に含まれる医薬活性薬剤とは異なる医薬活性薬剤を含む。
【００６０】
一実施形態では、剤形は、崩壊性錠剤部分が１つの層であり、ハードキャンディー部分が他の層であるような多層構造を有する。一実施形態では、第１の層の面は凸形状を有し、第２の層の面は凹形状を有する。更なる実施形態では、剤形は、第１の層の面と第２の層の面との間に配置される第３の層を更に含み、第３の層は食用接着剤状物質を含む。一実施形態では、食用接着剤状物質は、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、オパノール、セラック蝋、及び蜜蝋からなる群から選択される成分を含む。
【００６１】
一実施形態では、食用接着剤を約３５℃〜約１００℃で予め溶融し、ロゼンジ部分の１面又は崩壊性錠剤部分の１面に加えて室温（例、約２５℃）で冷却及び固化させる。
【００６２】
別の実施形態では、接着剤を崩壊性錠剤部分とロゼンジ部分との間に粉末として加え、別工程で少なくとも２秒間、約３５℃〜１２０℃で加熱し、室温で冷却及び固化させる。
【００６３】
別の実施形態では、最初に砂糖及び／又はポリマー（これらに限定されないが、例えばポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドンなど）の水溶液を調製し、次いで約０．１ｍＬ〜約５ｍＬのこの溶液（例えば、約１％〜約５０％の固形分で調製）をロゼンジの１面に置き、次いでロゼンジのその面に崩壊性錠剤部分を加え、次いでこの剤形を乾燥させることによって接着剤を塗布する。
【００６４】
食用接着剤は、剤形の全重量の約０．０５重量％〜約４０重量％、例えば約０．５重量％〜約１０重量％で剤形に添加することができる。
【００６５】
一実施形態では、崩壊性錠剤部分に含まれる医薬活性薬剤は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、及びメントール、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグからなる群から選択される。
【００６６】
一実施形態では、ハードキャンディー部分に含まれる医薬活性薬剤は、フェニレフリン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、偽エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、及びベンゾカイン、並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグからなる群から選択される。
【００６７】
崩壊試験
剤形のハードキャンディー部分の崩壊時間は、崩壊性錠剤部分の崩壊時間の少なくとも１０倍、例えば、少なくとも５０倍又は少なくとも１００倍長い。ハードキャンディー部分及び崩壊性錠剤部分の崩壊を求めるためには、米国薬局方（ＵＳＰ）３０−ＮＦ２５に従う「非コーティング錠剤」の崩壊試験（浸漬液として水を用いる）を用いる。簡単に述べると、１投与単位をバスケットの６本の試験管のそれぞれに入れ、水（３７±２℃に維持）を浸漬液として用いる。各錠剤部分が完全に崩壊するのに要する時間を１０回測定した測定値の平均を取ることによって崩壊時間を求める。一実施形態では、崩壊性錠剤部分の崩壊時間は約３０秒よりも短く、例えば、約１５秒よりも短い。
【００６８】
硬度試験
硬度とは、当該技術分野においては、ライバーマン（Leiberman）等による「医薬品剤形−錠剤編」第２巻、第２編、マルセル・デッカー社１９９０年、２１３〜２１７頁、３２７〜３２９頁（Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329）に述べられるような、シュロニガー（Schleuniger）硬度計によって測定される直径方向の破断強度を述べるのに用いられる用語である。硬度試験を行うには、１個の錠剤を硬度計内のスチールチャンバ内に置き、スチール製のピストンで剤形が破壊するまで剤形を押し、加えられた力を硬度の測定値として測定する。一般に任意の一試料について５個の錠剤を試験して、平均の硬度の値をキロポンドで得る。
【００６９】
甘さ
ここで用いる「甘さ指数」とは、スクロースに対する崩壊性錠剤部分、ロゼンジ部分、又は剤形全体の甘さの度合いを述べるのに用いられる用語である。基準値として定義されるスクロースの甘さ指数は１である。例として、複数の公知の甘味料化合物の甘さ指数を下記に示す。
【００７０】
【表１】
2010532367.tif 000002
【００７１】
一実施形態では、本発明の剤形の崩壊性錠剤部分及び／又はロゼンジは約０．６よりも小さい甘さ指数を有する。より高い甘さの値が望ましい場合、甘味剤の添加によって剤形の甘さを少なくとも約０．９、例えば、少なくとも約１．０、少なくとも約１．５、又は少なくとも約２．０に高めることができる。
【００７２】
剤形の用途
一実施形態では、本発明は、病気を治療するうえで有効な、ある量の医薬活性薬剤を含む上記の剤形を経口投与することを含む、病気の治療方法に関する。こうした病気の例としては、以下に限定されるものではないが、疼痛（頭痛、偏頭痛、喉の痛み、腹痛、腰痛、及び筋肉痛など）、熱、炎症、上部呼吸器疾患（咳及び鼻詰まりなど）、感染症（細菌及びウイルス感染など）、うつ病、糖尿病、肥満、心血管疾患（高コレステロール、高トリグリセリド、及び高血圧など）、消化器疾患（吐き気、下痢、過敏性腸症候群、及びガスなど）、睡眠障害、骨粗鬆症、及びニコチン依存症が挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、本方法は上部呼吸器疾患の治療方法であり、医薬活性薬剤は、フェニルフリン、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、クロフェジアノール、及び偽エフェドリンの群から選択され、ハードキャンディー部分は、メントール、ジクロニン、ペクチン、及びベンゾカインの群から選択される医薬活性薬剤を含む。
【実施例】
【００７４】
本発明の特定の実施形態を以下の実施例によって説明する。本発明はこれらの実施例に述べられる特定の限定条件に制限されるものではない。
【００７５】
実施例１：デキストロメトルファンを含有する崩壊性錠剤部分の調製
パートＡ：層状デキストロメトルファンの調製
最初に以下の３成分、すなわち臭化水素酸デキストロメトルファン（２０重量％）、ポリビニルピロリドン（１重量％）、及び脱イオン水（７９重量％）を含む水溶液を調製した。
【００７６】
次いで、１．９６ｋｇの微結晶性セルロース（ＦＭＣ社（FMC Corporation）（ペンシルベニア州フィラデルフィア所在）より市販されるＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００グレード）を、ローター（接線スプレー方式）アタッチメントを備えた流動床コーティング装置（グラット・エア・テクニクス社（Glatt Air Techniques）（ドイツ、ビンツェン所在）より市販されるＧｌａｔｔ  Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ  ５／９）に装填した。微結晶性セルロースを３６℃の空気流で流動化し、上記の臭化水素酸デキストロメトルファン溶液を微結晶性セルロースに８０ｇ／分の速度で噴霧し、微結晶性セルロースに層状粒子の重量にして約４０重量％の臭化水素酸デキストロメトルファンを含ませた。
【００７７】
パートＢ：コーティングされた層状デキストロメトルファンの調製
酢酸セルロース３９８−１０（イーストマン・ケミカル社（Eastman Chemical）（テネシー州、キングスポート所在）より市販）及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００（ローム・アメリカ社（Rohm America）（ニュージャージー州、ピスキャタウェイ（Piscataway）所在）より市販）を含むコーティング溶液を調製した。酢酸セルロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（８０：２０）の固形分を約１２％の濃度となるようにアセトンに溶解した（溶液の全重量は１０．７ｋｇであった）。
【００７８】
次いで、上記パートＡで調製した粒子を３ｋｇ、ローター式流動床コーティング装置（Ｇｌａｔｔ  Ｍｏｄｅｌ  ＧＰＣＧ  ５／９）に装填した。次いで粒子を３６℃の空気流で流動化した後、コーティング溶液を４０ｇ／分の速度で粒子に噴霧して、薬剤粒子に約２０重量％のコーティングを含ませた。
【００７９】
実施例２：デキストロメトルファンを含有する崩壊性錠剤部分の調製
パートＡ：崩壊性錠剤部分の混合物の調製
下記表１に示す材料をすべて（コーティングされたデキストロメトルファンを除く）３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。次いで得られた混合物１．５ｋｇと、実施例１のコーティングされたデキストロメトルファンを３．７８Ｌ（４クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【００８０】
【表２】
2010532367.tif 000003
＊  臭化水素酸デキストロメトルファンの用量３０ｍｇに相当。実施例１に従って調製され塗布されたデキストロメトルファン粒子。
【００８１】
パートＢ：凹形状の崩壊性錠剤部分の調製
上記パートＡで得られた混合物４００ｇをブレンダーから取り出し、回転式錠剤プレスで１１．１ｍｍ（７／１６インチ）の非常に深い凹形状の錠剤金型を用い、６０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ６６０ｍｇ、硬度範囲が約３〜約７ｋｐ／ｃｍ２、及び厚さ約７．６２〜約７．８７ｍｍ（約０．３〜約０．３１インチ）の凹形状の錠剤を得た。
【００８２】
パートＣ：平板な崩壊性錠剤部分の調製
上記パートＡで得られた混合物４００ｇをブレンダーから取り出し、回転式錠剤プレスで１１．１ｍｍ（７／１６インチ）の平面状の錠剤金型を用い、６０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ６６０ｍｇ、硬度範囲が約３〜約７ｋｐ／ｃｍ２、及び厚さ約６．３５〜約６．６ｍｍ（約０．２５〜約０．２６インチ）の錠剤を得た。
【００８３】
パートＤ：凸形状の崩壊性錠剤部分の調製
上記パートＡで得られた混合物４００ｇをブレンダーから取り出し、回転式錠剤プレスで１１．１ｍｍ（７／１６インチ）の非常に深い凹形状の錠剤金型を用い、６０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ６６０ｍｇ、硬度範囲が約３〜約７ｋｐ／ｃｍ２、及び厚さ約７．６２〜約７．８７ｍｍ（約０．３〜約０．３１インチ）の凸形状の錠剤を得た。
【００８４】
実施例３：煮沸シュガーハードキャンディー部分及び崩壊性錠剤部分のコアを含む剤形の調製
下記に示す材料を用いてメントールを含有するシュガーハードキャンディー部分溶液を調製した。
【００８５】
【表３】
2010532367.tif 000004
【００８６】
５００ｇのイソマルト糖と７５ｇの脱イオン水をステンレススチール製のポット内で混合し、水が蒸発するまで１７０℃にまで加熱した。次いで、この混合物を１４０℃にまで冷却した後、赤色着色料、クエン酸、スクラロース、メントール、及びサクランボ香味料を加えて混合した。
【００８７】
次いで、実施例２のパートＢで得られた圧縮錠剤を、錠剤の凹面を覆うステンレススチール製の金型に入れた。金型は、上記の流動性のハードキャンディー部分の混合物が錠剤の腹帯部において錠剤の外周を包囲するが、錠剤の凹面は包囲しないようにする注入口を更に有する。依然、１４０℃に加熱されているハードキャンディー部分の混合物をプラスチック製のシリンジに充填して金型に手動で注入した後、室温で１５分間冷却した。次いで、この圧縮コアで充填されたハードキャンディー剤形を金型から取り出した。得られた剤形は、デキストロメトルファン（鎮咳剤）を嬌味しつつ全身に送達し、別の鎮咳剤（メントール）を局所に送達するものである。
【００８８】
実施例４：煮沸シュガーハードキャンディー部分層及び崩壊性錠剤部分層を有する２層剤形の調製
実施例３のハードキャンディー部分の混合物を当該例で述べたようにして調製した。このハードキャンディー部分の混合物が流動状態にある間に、１０ｃｃのプラスチック製シリンジを用いて２重の平坦面を有する円形のステンレススチール製の金型に混合物を注入した。得られたハードキャンディー部分を約１５分間で室温で冷却し、固化させた。次いで、ハードキャンディー部分をゴム型に入れた。約３０ｍｇの粉末ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０をハードキャンディー部分の一表面に沿って均一に分散させた。
【００８９】
次いで、実施例２のパートＣで得られた平坦面圧縮錠剤をハードキャンディー部分の上に置き、得られた剤形を８０℃に設定したオーブンに３０分間置くことによって、ＰＥＧ３３５０を溶解させて圧縮錠剤とハードキャンディー部分の層間の接着部を形成させた。次いで得られた２層剤形を室温で３０分間冷却してゴム型から取り出した。
【００９０】
実施例５：凹／凸境界面を有する、煮沸シュガーハードキャンディー部分層及び崩壊性錠剤部分層を有する２層剤形の調製
実施例３のハードキャンディー部分の混合物を当該例で述べたようにして調製した。このハードキャンディー部分が流動状態にある間に、凸面を有する円形のステンレススチール製の金型にハードキャンディー部分を注入した（これにより凹面を有するハードキャンディー部分が形成される）。このハードキャンディー部分を約１５分間室温で冷却し、固化させた。次いで、ハードキャンディー部分を凹面を上側に向けてゴム型に入れた。約３０ｍｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０（８０℃の５０ｍＬステンレススチール製容器内で予め溶融したもの）をハードキャンディー部分面の表面上に置いた。次いで実施例２のパートＤで得られた凸形圧縮錠剤をハードキャンディー部分の上に置くことによって、境界面全体にわたってＰＥＧが押し出され、圧縮錠剤とハードキャンディー部分の層間の接着部が形成された。この２層剤形を１０分間室温で冷却し、ゴム型から取り出した。
【００９１】
実施例６：圧縮シュガーハードキャンディー部分層の調製
下記表３に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物１．５ｋｇを３．７８Ｌ（４クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【００９２】
【表４】
2010532367.tif 000005
＊  ドミノ・スペシャルティー・イングリーディエンツ社（Domino Specialty Ingredients）（メリーランド州、ボルチモア所在）より市販されるもの
【００９３】
次いで、得られた混合物４００ｇをブレンダーから取り出し、回転式錠剤プレスで１５．９ｍｍ（５／８インチ）の平坦面斜縁形成（ＦＦＢＥ，flat faced beveled edge）錠剤金型を用い、６０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ１０００ｍｇ、硬度範囲が１５ｋｐ／ｃｍ２以上、及び厚さ約５．０８ｍｍ（約０．２０インチ）の平坦面を有する錠剤を得た。
【００９４】
実施例７：圧縮シュガーハードキャンディー部分層及び崩壊性錠剤部分層を有する２層剤形の調製
実施例６で得られた圧縮ハードキャンディー部分を平坦面を上側にしてゴム型に入れた。８０℃の５０ｍＬステンレススチール製容器内で予め溶融した約３０ｍｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０をハードキャンディー部分面の表面上に置いた。次いで、実施例２のパートＣで得られた平坦面を有する錠剤をハードキャンディー部分の上に置くことによって、境界面に沿ってＰＥＧが押し出されて圧縮錠剤とハードキャンディー部分の層間の接着部が形成された。この２層剤形を１０分間室温で冷却し、ゴム型から取り出した。この剤形は、デキストロメトルファン（鎮咳剤）を嬌味しつつ全身に送達し、別の鎮咳剤（メントール）を局所に送達するものである。
【００９５】
実施例７：圧縮崩壊性錠剤部分及び圧縮シュガーハードキャンディーを有する２層剤形の調製
下記表４に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物１．０ｋｇを３．７８Ｌ（４クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【００９６】
【表５】
2010532367.tif 000006
＊  パラチニット社（Palatinit）（ドイツ、マンハイム所在）より市販されるもの
【００９７】
下記表５に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物０．３２ｋｇを１．１４Ｌ（１クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【００９８】
【表６】
2010532367.tif 000007
【００９９】
次いで、得られた混合物をブレンダーから取り出し、２層回転式錠剤プレスで直径１２．７ｍｍ（１／２インチ）のトローチ錠剤金型を用い、４０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ約９２７．３ｍｇ、硬度範囲が約１５ｋｐ／ｃｍ２以上、及び厚さ約７．６ｍｍ（約０．３インチ）の２層錠剤を得た。
【０１００】
実施例８：圧縮崩壊性錠剤部分及び圧縮シュガーハードキャンディー部分を有する２層剤形の調製
下記表６に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物１．０ｋｇを３．７８Ｌ（４クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【０１０１】
【表７】
2010532367.tif 000008
＊  パラチニット社（Palatinit）（ドイツ、マンハイム所在）より市販されるもの
＊＊  パーティクルダイナミクス社（Particle Dynamics Inc.）（ミズーリ州、セントルイス所在）より市販されるもの
【０１０２】
下記表７に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物０．１０ｋｇを１．１４Ｌ（１クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【０１０３】
【表８】
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＊  マクニールＣＨＣ社（McNeil CHC）（ペンシルベニア州、フォートワシントン所在）より市販されるもの
【０１０４】
次いで、得られた混合物をブレンダーから取り出し、２層回転式錠剤プレスで直径１５．９ｍｍ（５／８インチ）のトローチ錠剤金型を用い、４０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ約１８１８．５５ｍｇ、硬度範囲が約１５ｋｐ／ｃｍ２以上、及び厚さ約８．９ｍｍ（約０．３５インチ）の２層錠剤を得た。
【０１０５】
実施例９：圧縮崩壊性錠剤部分及び圧縮シュガーハードキャンディー部分を有する２層剤形の調製
下記表８に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物１．０ｋｇを３．７８Ｌ（４クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【０１０６】
【表９】
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＊  パラチニット社（Palatinit）（ドイツ、マンハイム所在）より市販されるもの
【０１０７】
下記表９に示す材料をすべて、３０メッシュのスクリーンに手で通過させた。得られた混合物０．１０ｋｇを１．１４Ｌ（１クォート）のＶブレンダーに入れて５分間混合した。
【０１０８】
【表１０】
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【０１０９】
次いで、得られた混合物をブレンダーから取り出し、２層回転式錠剤プレスで直径１５．９ｍｍ（５／８インチ）のトローチ錠剤金型を用い、４０ｒｐｍにて圧縮することによって、重さ約１７４４．５ｍｇ、硬度範囲が約１５ｋｐ／ｃｍ２以上、及び厚さ約７．６ｍｍ（約０．３０インチ）の２層錠剤を得た。
【０１１０】
〔実施態様〕
（１）  崩壊性錠剤部分、及びハードキャンディー部分の双方を有する剤形であって、
（ｉ）前記崩壊性錠剤部分は少なくとも１種類の医薬活性薬剤を含み、
（ｉｉ）前記ハードキャンディー部分は前記崩壊性錠剤部分の表面の少なくとも２０％を覆い、
前記ハードキャンディー部分の崩壊時間は前記崩壊性錠剤部分の崩壊時間よりも少なくとも１０倍長い、剤形。
（２）  前記崩壊性錠剤部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２よりも低い硬度を有し、前記ハードキャンディー部分が、約１５ｋｐ／ｃｍ２よりも高い硬度を有する、実施態様１に記載の剤形。
（３）  前記崩壊性錠剤部分に含まれる前記医薬活性薬剤が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、及びメントール、並びにこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、実施態様１に記載の剤形。
（４）  前記医薬活性薬剤が、嬌味性ポリマーで更にコーティングされた粒子の形態であり、前記粒子の平均粒径が約５０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルである、実施態様１に記載の剤形。
（５）  前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分に含まれる前記医薬活性薬剤とは異なる医薬活性薬剤を含む、実施態様１に記載の剤形。
（６）  前記ハードキャンディー部分に含まれる前記医薬活性薬剤が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、偽エフェドリン、クロルフェニラミン、メトカルバモール、クロフェジアノール、アスコルビン酸、メントール、ペクチン、ジクロニン、及びベンゾカイン、並びにこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、実施態様５に記載の剤形。
（７）  前記ハードキャンディー部分が、イソマルト、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ラクチトール、及びリカシン、並びにこれらの混合物からなる群から選択される糖を少なくとも５０重量％含む、実施態様１に記載の剤形。
（８）  前記崩壊性錠剤部分が、イソマルト、デキストロース一水和物、マルトデキストリン、ラクトース一水和物、デキストリン、マンニトール、ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、スクロース、及びラクトース、並びにこれらの混合物からなる群から選択される圧縮性賦形剤を少なくとも４０重量％含む、実施態様１に記載の剤形。
（９）  前記圧縮性賦形剤が、約７５〜約４００マイクロメートルの平均粒径を有する粒子の形態である、実施態様８に記載の剤形。
（１０）  前記崩壊性錠剤部分が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアルギン酸からなる群から選択される水膨潤性賦形剤を更に含む、実施態様９に記載の剤形。
（１１）  前記圧縮性賦形剤の、前記水膨潤性賦形剤に対する重量比が、約１０：１〜約１００：１である、実施態様９に記載の剤形。
（１２）  前記崩壊性錠剤部分が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸ナトリウムからなる群から選択される１要素と、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、及びアルギン酸からなる群から選択される１要素とを含む、発泡性カップルを更に含む、実施態様７に記載の剤形。
（１３）  前記崩壊性錠剤部分と前記ハードキャンディー部分との重量比が約１０：９０〜約６０：４０である、実施態様１に記載の剤形。
（１４）  前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分の表面積の少なくとも５０％を覆う、実施態様１に記載の剤形。
（１５）  前記ハードキャンディー部分が、前記崩壊性錠剤部分の表面領域を露出させる複数の開口部を有する、実施態様１４に記載の剤部分。
（１６）  前記ハードキャンディー部分が前記崩壊性錠剤部分の表面積の全体をほぼ覆い、前記ハードキャンディー部分は口腔内の液体と接触する際に溶解して前記崩壊性錠剤部分の表面領域を露出させるように適合された複数の凹部を更に有する、実施態様１４に記載の剤形。
（１７）  前記崩壊性錠剤部分が、少なくとも１種類の異なる成分を含む複数の層を有する、実施態様１に記載の剤形。
（１８）  前記崩壊性錠剤部分が２つの層を備え、第１の層が前記医薬活性薬剤を含み、第２の層が前記第１の層に含まれる前記医薬活性薬剤とは異なり得る第２の医薬活性薬剤を含む、実施態様１７に記載の剤形。
（１９）  前記崩壊性錠剤部分が２つの層を備え、第１の層及び第２の層が両方とも前記医薬活性薬剤を含み、更に、前記第２の層に含まれる医薬活性薬剤が徐放性コーティングでコーティングされている、実施態様１７に記載の剤形。
（２０）  前記第１の層及び前記第２の層が両方とも前記剤形の表面に露出している、実施態様１７に記載の剤形。
（２１）  前記剤形は、多層構造であって、前記崩壊性錠剤部分が第１の層であり、前記ハードキャンディー部分が第２の層である、多層構造を有する、実施態様１に記載の剤形。
（２２）  一方の層の面が凸形状を有し、他方の層の面が凹形状を有する、実施態様２１に記載の剤形。
（２３）  前記第１の層の面と前記第２の層の面との間に配置される第３の層を更に含み、前記第３の層は食用接着剤状物質を含む、実施態様２１に記載の剤形。
（２４）  前記食用接着剤状物質が、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリカプロラクトン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、オパノール、セラック蝋、及び蜜蝋からなる群から選択される成分を含む、実施態様２３に記載の剤形。
（２５）  病気の治療方法であって、前記治療方法は、実施態様１に記載の剤形を経口投与することを含み、前記剤形は、前記病気を治療するうえで有効な、ある量の前記医薬活性薬剤を含む、治療方法。
（２６）  前記崩壊性錠剤部分が、フェニレフリン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、クロフェジアノール、及び偽エフェドリンの群から選択される少なくとも１つの医薬活性薬剤を含み、前記ハードキャンディー部分が、メントール、ニコチン、ジクロニン、ペクチン、及びベンゾカインの群から選択される少なくとも１つの医薬活性薬剤を含む、実施態様２５に記載の方法。
【国際調査報告】
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