(57)【要約】  この発明は、統合失調症の処置における、下記の構造式（Ｉ）を有する化合物：およびその製薬学的に許容される塩、互変異性体またはイン・ビボ加水分解性前駆体、組成物の使用に関する。  【化１】2010530406.tif 000085
2010530406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010530406.tif 000084
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある］であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により１、２または３個のＲ9によって置換されていることもある］であり；
Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもあり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある］であり、
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であり；
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていていることもある］であり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であるか；
またはＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する｝
の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ加水分解性前駆体の統合失調症の処置のための薬剤の製造における使用。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5ヘテロシクロアルキルまたはＣ3-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル（それぞれは、場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、およびＣ2-8ジアルキルアミノから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある）である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルである請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1が、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ1が、ｎ−プロピルである請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、またはＣ1-3アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ2がＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシである請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ6が、フェニルまたはヘテロアリールであり、それぞれは、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよびＣＮから選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよびＣＮから選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることもある請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ6が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているフェニルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、
４−アミノ−７−フルオロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−メトキシ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−アゼチジン−１−イルカルボニル−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（６−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸；
４−アミノ−８−（３−アゼチジン−１−イルカルボニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−ピラジン−２−イル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（４−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド；
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フェニル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｍ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；
４−アミノ−８−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−シアノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、
４−アミノ−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，４，６−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、
４−アミノ−８−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（ｐ−トリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｏ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−チエニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
から選択される化合物および製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドまたはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドのアトロプ異性体またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が、４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドのアトロプ異性体、またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（３−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，３−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
統合失調症に関連する認知障害を処置することを含む統合失調症の処置である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物およびその使用（８４９）
この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとで２００７年６月１９日に出願された米国仮出願６０／９４４，８８３の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。
この発明は、統合失調症を処置する際の、特に統合失調症に伴う認知障害を処置する際の、シンノリン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の4−アミノ−および4−オキソ−シンノリン−3−カルボキサミドを含むある種のシンノリン化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３および特許文献４；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および特許文献５ に開示されている。更に、３−アシル−４−置換シンノリン誘導体を含む特定のシンノリン化合物は、非特許文献４中に開示されている。また更に、シンノリン化合物は、特許文献６および７中に開示されている。しかしながら、上記の中のいずれにも、この発明の新規な化合物を開示していないし、または示唆もしていないし、またはＣＮＳ抑制剤としてのそれらの使用も示唆していない。
【０００３】
ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の脳内の一般的に知られている抑制性の神経伝達物質であり、そしてすべてのシナプスの約３分の１に存在しているものと推定されている。ＧＡＢＡがＧＡＢＡ受容体と結合すると、受容体を発現するニューロンの神経インパルスを伝達する能力に影響を与える。成人哺乳類の神経系において、ＧＡＢＡは、通例、ニューロン発火（脱分極）を抑制する。脳におけるニューロンは、三つの主要なタイプのＧＡＢＡ受容体を発現する：ＧＡＢＡタイプＡ受容体（ＧＡＢＡＡ）、ＧＡＢＡタイプＢ受容体（ＧＡＢＡＢ）、およびＧＡＢＡタイプＣ受容体（ＧＡＢＡＣ）。ＧＡＢＡＡ受容体は、発作閾値、骨格筋緊張、および感情状態のような応答に関与しているニューロン性興奮を調節する、急速抑制性シナプス伝達を介在するリガンドゲートイオンチャネルとして機能する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン、剤および神経ステロイドのような多くの鎮静薬の標的である。
【０００４】
ＧＡＢＡの、内因的抑制性シグナルは、主として、ＧＡＢＡＡ受容体によって変換される。ＧＡＢＡＡ受容体は、五量体の、ニコチン性アセチルコリン受容体を含む、リガンドゲートイオンチャネル型受容体のスーパーファミリーに属するリガンドゲートクロライドイオン（Ｃｌ-）チャネルである。ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも１６の異なるサブユニットが潜在的に何千という異なった受容体タイプを産生し、極めてヘテロジーニアスである。
【０００５】
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットは、集合してクロライドイオン選択性チャネルを形成する複合体になり、そしてＧＡＢＡを、様々な薬理学的に活性な物質と結合させる部位を含んでいる。ＧＡＢＡが、この受容体と結合すると、陰イオンチャネルは活性化され、それを開口させ、そしてクロライドイオン（Ｃｌ-）をニューロンに流入させる。このＣｌ-の流入により、ニューロンが過分極し、興奮性が弱まる。ＧＡＢＡＡ受容体複合体の活性化の後、その結果として生じるニューロン活性の低下は、意識および運動制御が損なわれうる程度まで、急速に脳の機能を変質させることになりうる。
【０００６】
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットのおびただしい数の可能な組合せのおよび神経系におけるこうした受容体の広範囲に及ぶ分布によって、おそらくＧＡＢＡＡ受容体の様々なそして多様な生理学的機能がもたらされ、これは、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、偏頭痛、気分障害、不安、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病を含む神経変性疾患、抑うつ症、双極性障害、躁病、三叉神経および他の神経痛、神経障害痛、高血圧、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネシアおよび他の運動障害、新生児脳出血、および痙性を含む、多くの神経学的および精神科障害、および関連病態に関連してきた。ＧＡＢＡＡ受容体は、また認知、意識、および睡眠において役割を演じていると信じられている。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体活性をモジュレートする現在利用可能な薬剤には、ペントバルビタールおよびセコバルビタールのような剤、およびジアゼパム、クロルジアゼポキシドおよびミダゾラムのようなベンゾジアゼピンが含まれる。剤は、ＧＡＢＡＡ受容体を直接活性化することができ、更なるＧＡＢＡ自体による介在なしでＣｌ-の流れを顕著に増加させ、そしてまたＧＡＢＡ作動性の神経伝達を間接的に増大させることができる。対照的に、ベンゾジアゼピンは、間接的な、アロステリックモジュレーターとしての働きをし、そして、大部分はＧＡＢＡの非存在下ではＣｌ-の流れを増加させることはできないが、ＧＡＢＡによって活性化されたＣｌ-コンダクタンスの増加を促進する。この後者の特性のために、全般性不安障害、パニック障害、発作、運動障害疾患、てんかん、精神病、気分障害、および筋肉痙攣を含む障害の多くを処置するためにベンゾジアゼピンが有用であり、そしてべンゾジアゾピンが剤に比べて比較的安全であることに役立つことが考えられている。
【０００８】
剤もベンゾジアゼピンも両方とも、耽溺しやすく、そして眠気、注意散漫、運動失調(ataxia)、構音障害、運動協調障害(motor incoordination)、複視、筋力低下、目まい、および精神錯乱を引き起こしうる。こうした副作用のため、治療中に、運転、重い機械を操作することまたは他の複雑な運動作業のような日々のルーチンワークを行う個々の能力を妨げる可能性があり、剤およびベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡＡ受容体を含む慢性障害を処置するのに決して最適とはいえない。
【０００９】
ＧＡＢＡＡ受容体およびＧＡＢＡ作動性の神経伝達は、治療的介在の標的として、無数の神経および精神障害に関連付けられている。現在、利用できるＧＡＢＡおよびＧＡＢＡＡ受容体モジュレート薬によって示される、耽溺しやすい特性を含む不都合な副作用のため、こうした薬剤を、多くの治療場面において不適切な薬剤にしている。従って、ヒトを含む哺乳類対象のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ受容体の機能および活性をモジュレート(modulate)し、および／またはＧＡＢＡ作動性神経伝達を標的とする広範囲の臨床的応用において有用でありうる、代替的組成物、方法およびツールに対する、当技術分野における重要な、満たされていないニーズが依然として存在している。この発明のある実施態様は、とりわけ、この目的を対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】東ドイツ特許 123525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aminocinnolinen)
【特許文献２】米国特許番号４，３７９，９２９ (Conrad et al)
【特許文献３】米国特許番号４，８８６，８００
【特許文献４】米国特許番号４，９２５，８４４ (Resch)
【特許文献５】米国特許番号３，６５７，２４１ (Kurihara)
【特許文献６】ＥＰ ２０５２７２
【特許文献７】ＥＰ ３２８２８２
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Daunis et al., “Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4,”Bull. de la Societe Chimique de France, 8:3198-3202 (1972)
【非特許文献２】Lunt et al. “A New Cinnoline Synthesis,”J. Chem. Soc. (C), 687-695 (1968)
【非特許文献３】Gewald, et al., “Synthese von 4-Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono) (cyan)-essigsaurederivaten,”Liebigs Ann. Chem., 1390-1394 (1984)
【非特許文献４】Liebigs Ann. Chem. 1390-1394 (1984) supra and Sandison, et al., “A New Heterocyclisation Reaction Leading to Cinnolin-4(lH)-one Derivatives,” J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
実施態様の説明
本明細書において、構造式Ｉ：
【化１】
2010530406.tif 000003
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある）であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により１、２または３個のＲ9によって置換されていることもある）であり；
Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもあり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある］であり、
【００１３】
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある）であり；
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていていることもある）であり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある）であるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル（上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある）であるか；
またはＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する｝
の新規な化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ加水分解性前駆体が提供される。
【００１４】
ある実施態様では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、Ｈである場合は、Ｒ6は、非置換フェニルまたは非置換シクロアルキル以外である。
【００１５】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、場合により、１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある。
【００１６】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって、場合により置換されていることもある。
【００１７】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル
であり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって、場合により置換されていることもある。
【００１８】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある。
【００１９】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある。
【００２０】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２１】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルである。
【００２２】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。
【００２３】
ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００２４】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。
【００２５】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。
【００２６】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２７】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2またはＣ1-6アルキルである。
【００２８】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、またはＣ1-3アルキルである。
【００２９】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈである。
【００３０】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されて
いることもある］である。
【００３１】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。
【００３２】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。
【００３３】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルである。
【００３４】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルである。
【００３５】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロである。
【００３６】
ある実施態様では、Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。
【００３７】
ある実施態様では、Ｒ6は、アリールであり、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。
【００３８】
ある実施態様では、Ｒ6は、アリールであり、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されている。
【００３９】
ある実施態様では、Ｒ6は、ヘテロアリールであり、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。
【００４０】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。
【００４１】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、２−ナフチル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−キノリル、６−キノリル、またはインドール−５−イルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。
【００４２】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）およびＳ（＝Ｏ���2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換されていることもある］によって場合により置換されていることもあり；
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４３】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキ
ル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４４】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４５】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４６】
ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されているフェニルであり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４７】
ある実施態様では、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４８】
また本明細書において、構造式ＩＩ：
【化２】
2010530406.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する］
の新規な化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ加水分解性前駆体が提供される。
【００４９】
ある実施態様では、Ｒ2およびＲ5が、それぞれ、Ｈである場合は、Ｒ6は、非置換フェニル以外である。
【００５０】
ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。
【００５１】
ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００５２】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）またはＣ1-6アルキルである。
【００５３】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈである。
【００５４】
ある実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシまたはハロである。
【００５５】
ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されているフェニルであり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５６】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルによって置換されている。
【００５７】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、２個のＣ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルによって置換されている。
【００５８】
ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルであり、そしてＲ2は、Ｈである。
【００５９】
この発明は、更に本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体、および少なくともひとつの製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６０】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含む、患者の不安障害を処置または予防する方法を提供する。
【００６１】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含む、患者の認知障害(cognitive disorder)を処置または予防する方法を提供する。
【００６２】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含む、患者の気分障害(mood disorder)を処置または予防する方法を提供する。
【００６３】
この発明は、更に、薬剤としての使用のための本明細書中で述べられている、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【００６４】
この発明は、更に、薬剤の製造のための本明細書中で述べられている、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【００６５】
この発明は、更に、ＧＡＢＡＡ受容体を、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体と接触させることを含むＧＡＢＡＡ受容体をモジュレートする方法を提供する。
【００６６】
この発明は、更に、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を製造する合成方法を提供する。
【００６７】
また本明細書において、構造式Ｉ：
【化３】
2010530406.tif 000005
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある］であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により１、２または３個のＲ9によって置換されていることもある］であり；
【００６８】
Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもあり；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、場合により、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある］であり、
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であり；
【００６９】
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていていることもある］であり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていることもある］であるか；
またはＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する｝
の新規な化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ加水分解性前駆体が提供される。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、Ｈである場合は、Ｒ6は、非置換のフェニルまたは非置換のシクロアルキル以外である。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＲ7、またはその任意のサブグループ(subgroup)によって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２または３個の置換基によって場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルである。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００７２】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはその任意のサブグループ(subgroup)［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＲ8、またはその任意のサブグループ(subgroup)によって置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって場合により置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２または３個の置換基によって場合により置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2またはＣ1-6アルキルである。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、またはＣ1-3アルキルである。ある実施態様では、Ｒ2はＨである。
【００７３】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはその任意のサブグループ(subgroup)である［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により１、２または３個のＲ9、またはその任意のサブグループ(subgroup)によって置換されていることもある］。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝���）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される１、２または３個の置換基によって場合により置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキ
ル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）から独立して選択される、１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］である。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルである。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルである。ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロである。
【００７４】
ある実施態様では、Ｒ6は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループ(subgroup)であり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1、またはその任意のサブグループによって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもあるアリールである。ある実施態様では、Ｒ6は、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されているアリールである。ある実施態様では、Ｒ6は、場合により１、２、３、４または５個のＡ1よって置換されていることもあるヘテロアリールである。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、２−ナフチル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、３−キノリル、６−キノリル、またはインドール−５−イルであり、それぞれは、場合により、１、２、３、４または５個のＡ1よって置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキ��、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）およびＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から、独立して選択される、１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］によって場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアル��ルアルキルによって、場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されている、フェニルである。ある実施態様では、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2
−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により、置換されていることもある。
【００７５】
ある実施態様では、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'、またはその任意のサブグループである。
【００７６】
ある実施態様では、Ａ1は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループである［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa'、ＳＲa'、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｒd'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'、またはその任意のサブグループから、独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって、場合により置換されていることもある］。
【００７７】
ある実施態様では、ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、またはその任意のサブグルー
プである［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループで置換されていることもある］。
【００７８】
ある実施態様では、ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、またはその任意のサブグループである［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループで置換されていることもある］。
【００７９】
ある実施態様では、ＲcおよびＲdは、それぞれ、、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、またはその任意のサブグループである［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループで置換されていることもある］。
【００８０】
ある実施態様では、ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基、またはその任意のサブグループを形成する。
【００８１】
ある実施態様では、Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキル、またはその任意のサブグループである［上記において、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合により、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはその任意のサブグループで置換されていることもある］。
【００８２】
ある実施態様では、Ｒc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基、またはその任意のサブグループを形成する。
【００８３】
ある実施態様では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、Ｈである場合は、Ｒ6は、非置換のフェニルまたは非置換のシクロアルキル以外である。
【００８４】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル［上記において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｒc'Ｒd'、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）Ｒc'Ｒd'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）およびＳ（＝Ｏ���2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される、１、２または３個の置換基によって、場合により置換されていることもある］によって、場合により置換されていることもあり；ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そしてＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８５】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２、３、４または５個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもあり；そしてＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８６】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８７】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもあり；そしてＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８８】
ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されている、フェニルであり；そしてＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８９】
ある実施態様では、Ｒ6は、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（C1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもあり；そしてＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９０】
また本明細書において、構造式ＩＩ：
【化４】
2010530406.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって、場合により置換されていることもあり；そして
ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する］
の新規な化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、またはイン・ビボ加水分解性前駆体が提供される。
【００９１】
ある実施態様では、Ｒ2およびＲ5が、それぞれＨである場合は、Ｒ6は非置換のフェニル以外である。
【００９２】
ある実施態様では、Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキル、またはその任意のサブグループである。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルである。
【００９３】
ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2またはＣ1-6アルキル、またはその任意のサブグループである。ある実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）またはＣ1-6アルキルである。ある実施態様では、Ｒ2はＨである。
【００９４】
ある実施態様ではＲ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6ハロアルキル、またはその任意のサブグループである。ある実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルコキシまたはハロである。
【００９５】
ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリル、またはその任意のサブグループであり、それぞれは、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコ
キシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（アリールアルキル）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＳ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキル、またはその任意のサブグループによって、場合により置換されていることもある。ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されている、フェニルである。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、１、２または３個の、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルによって置換されている。ある実施態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれは、２個の、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルによって置換されている。
【００９６】
ある実施態様では、ＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基、またはその任意のサブグループを形成する。
【００９７】
ある実施態様では、Ｒ6は、１、２または３個の、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−（アリールアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2−（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（アリールアルキル）、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルによって置換されている、フェニルであり；そしてＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９８】
ある実施態様では、Ｒ1は、ｎ−プロピルであり、そしてＲ2はＨである。
【００９９】
ある実施態様では、この発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−７−フルオロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−メトキシ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−アゼチジン−１−イルカルボニル−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
【０１００】
４−アミノ−８−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（６−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸；
４−アミノ−８−（３−アゼチジン−１−イルカルボニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−ピラジン−２−イル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０１】
４−アミノ−８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（４−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０２】
４−アミノ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；および
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
もしくはその製薬学的に許容される塩、またはその任意のサブグループ。
【０１０３】
ある実施態様では、この発明は、つぎの化合物を提供する：
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；および４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；もしくはその製薬的に許容される塩、またはその任意のサブグループ。
【０１０４】
ある実施態様では、この発明は、４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド、もしくはその製薬学的に許容される塩、またはその任意のサブグループを提供する。
【０１０５】
ある実施態様では、この発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−８−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，４，６−トリフルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−フルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−７−クロロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０６】
４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−クロロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
【０１０７】
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−イソブチル−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−イソブチルシンノリン−３−カルボキサミド；および
４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）シンノリン−３−カルボキサミド；
もしくはその製薬学的に許容される塩、またはその任意のサブグループ。
【０１０８】
ある実施態様では、この発明は、次の化合物を提供する：
４−アミノ−８−（２，３−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フェニル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（ｐ−トリル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｏ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（ｍ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−チエニル）シンノリン−３−カルボキサミド；および
４−アミノ−８−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド；
もしくはその製薬学的に許容される塩、またはその任意のサブグループ。
【０１０９】
この発明の化合物は、また本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物の製薬学的に許容される塩、互変異性体、およびイン・ビボ加水分解性前駆体を含む。本発明の化合物は、更に、水和物および溶媒和物を含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。ある実施態様では、この発明は、薬剤として使用のための、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。ある実施態様では、この発明は、不安障害、認知障害、または気分障害を処置または予防する薬剤としての使用のための、本明細書中で述べられている化合物を提供する。
【０１１１】
ある実施態様では、この発明は、不安障害、認知障害、または気分障害を処置または予防する薬剤の製造における、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【０１１２】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、不安障害を処置または予防する方法を提供する。“不安障害”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むが、それらに限定されない：パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴なうパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による全般性不安障害など。
【０１１３】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、認知障害を処置または予防する方法を提供する。“認知障害”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むが、それらに限定されない：アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病による認知症、パーキンソン病による認知症など。
【０１１４】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、気分障害を処置または予防する方法を提供する。“気分障害(mood disorder)”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むうつ病性障害であるが、それらに限定されない：大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病および／または双極性そう病、そう病を伴うか、または伴わない双極Ｉ型障害、抑うつ性または混合性エピソード、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害(mood disorder due to a general medical condition)、双極性障害に伴うそう病エピソード、双極性障害に伴う混合性エピソードなど。
【０１１５】
不安障害、認知障害、および気分障害は、例えば、米国精神医学会(the American Psychiatric Association)で定義されている：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000 。
【０１１６】
ある実施態様では、この発明は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、または製薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体ならびに認知性および／または記憶増強剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、任意の本明細書中で述べられている障害）を処置または予防する方法を提供する。
【０１１７】
ある実施態様では、この発明は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体（ここで、構成成分は、本明細書中で提供されている）ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防する方法を提供する。
【０１１８】
ある実施態様では、この発明は、この発明の化合物および非定型抗精神薬を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防する方法を提供する。非定型抗精神薬には、オランザピン（ジプレキサとして市販されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販されている）、リスペリドン（リスパダール(Risperdal)として市販されている）、クエチアピン（セロクェルとして市販されている）、クロザピン（クロザリルとして市販されている）、ジプラシドン（ゲオドンとして市販されている）およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販されている）が含まれるが、それらには限定されない。
【０１１９】
ある実施態様では、この発明の化合物で処置されている哺乳類またはヒトは、例えば、本明細書中で述べられている特定の疾患または障害と診断されてきている。こうした場合には、処置されている哺乳類またはヒトは、このような処置を必要としている。しかしながら、診断は、前もってなされる必要はない。
【０１２０】
この発明は、また活性成分として、本明細書中の本発明のひとつまたはそれ以上の化合物を、少なくともひとつの製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む薬剤組成物を含む。
【０１２１】
薬剤組成物、薬剤、薬剤の製造、または不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防するために使用される場合は、この発明の化合物は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、ならびにその製薬学的に許容される塩、互変異性体およびイン・ビボ加水分解性前駆体を含む。この発明の化合物は、更に水和物および溶媒和物を含む。
【０１２２】
この出願書に述べられている定義は、この出願書の全体にわたって使用されている用語を明確にする意図である。“本明細書中で(herein)”という用語は、この出願書全体を意味する。
【０１２３】
本明細書中で使用されている“場合により置換されていることもある(optionally substituted)”という用語は、この出願書中で使用されている場合は、置換が随意であり、それ故、指定されている原子またはモイエティが非置換であることが可能であることを意味する。置換が所望される場合は、こうした置換は、指定されている原子またはモイエティ上の任意の数の水素が、指定されている原子またはモイエティの通常の原子価を超えることはなく、そしてこの置換によって安定な化合物がもたらされるという条件で、指示されている基から選択されたものと置き換えられることを意味する。例えば、メチル基（即ち、ＣＨ3）が、場合により置換されていることもある場合は、炭素原子上の３個の水素を置き換えることができる。適切な置換基の例には、次のものが含まれるが、それらには限定されない：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2。
【０１２４】
この発明の様々な化合物は、特に立体異性体の形で存在しうる。この発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、そのラセミ体混合物、およびそのそれ以外の混合物を含む、こうした化合物すべてをこの発明の範囲内に含まれているものとして考慮している。アルキル基のような置換基には、不斉炭素原子が更に存在しうる。こうした異性体のすべて、およびその混合物は、この発明中に含まれるように意図されている。本明細書中に述べられている化合物は、不斉中心を持ちうる。不斉な置換原子を含むこの発明の化合物は、光学的に活性か、またはラセミ体の形で単離することができる。光学的活性な形態をどのように調製するか（例えば、ラセミ形態を分割するか、または光学的に活性な出発物質から合成することによる）は、当技術分野においてよく知られている。必要な場合は、ラセミ物質の分割は、当技術分野で知られている方法によって行うことができる。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ 二重結合などによる多くの立体異性体も、また本明細書中で述べられている化合物に存在することができ、そして、こうした安定した異性体のすべては、この発明中に意図されている。この発明の化合物のシスおよびトランス異性体は、記載されており、そして異性体の混合物として、あるいは異性体形態が分離されたものとして単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体形態のすべておよび構造による立体異性体形態のすべてが意図されている。
【０１２５】
本発明の化合物は、室温で、ある溶媒（例えば、超臨界ＣＯ2含有２５〜３５％メタノール）中では、単離できるアトロプ異性体を形成しうる。この化合物のアトロプ異性体は、キラルＬＣを用いて単離することができる。特定のアトロプ異性体が具体的に示されていない限り、構造によるアトロプ異性体のすべてが意図されている。
【０１２６】
置換基との結合が、環内の二つの原子を連結する結合を横切るように示されている場合は、こうした置換基は、環上の任意の原子と結合できる。置換基が、こうした置換基が所与の式の化合物の残部と結合する原子を指定せずに記載されている場合は、こうした置換基は、そうした置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変部分の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０１２７】
単独もしくは接頭語として用いられている“Ｃm-n”または“Ｃm-n基”という用語は、ｍ〜ｎの炭素原子を有する任意の基を意味する。
【０１２８】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“アルキル”という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含んでいる、飽和している一価の直線または分岐した鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキルを例証する実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルのようなＣ1-6アルキル基、ならびにヘプチル、およびオクチルのようなより長いアルキル基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“アルキレン”という用語は、二つの構造体を結び付ける働きをする、１〜約１２個の炭素原子を含んでいる、二価の直線または分岐した鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
【０１３０】
“アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有しているアルキル基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。“アルケニレニル”という用語は、二価の連結アルケニル基を意味する。
【０１３１】
“アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有しているアルキル基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニルなどが含まれる。“アルキニレニル”という用語は、二価の連結アルキニル基を意味する。
【０１３２】
“芳香族の”は、本明細書中で使用される場合、芳香性の性質を有し（例えば、４ｎ＋２ 非局在化電子）、そして約１４個までの炭素原子を含んでいるひとつまたはそれ以上の多価不飽和炭素環を有する炭化水素を意味する。
【０１３３】
“アリール”という用語は、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の炭素原子から構成される芳香族環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造には、単環芳香族基（例えば、フェニル）がある。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個を含む環構造には、例えば、ナフチルである、少なくともひとつの炭素が、その中の任意の二つの隣接する環の共有である（例えば、この環は“縮合環”である）多環モイエティがある。この芳香族環は、ひとつまたはそれ以上の環の場所で上記に述べられているような置換基で置換することができる。“アリール”という用語は、また二つまたはそれ以上の炭素が二つの隣接する環の共有である（この環は“縮合環”である）、二つまたはそれ以上の環状の環を有する多環状の環系を含み、その中で少なくともひとつの環が芳香族であり、例えば、その他の環状の環は、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルでありうる。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンに該当する。例えば、名前が１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンとは、同義語である。
【０１３４】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“シクロアルキル”という用語は、少なくとも３〜約１２個の炭素原子を含む、飽和している一価の環含有炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、のようなＣ3-7シクロアルキル基ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、非置換でありうるか、またはひとつもしくは二つの適切な置換基によって置換することができる。好ましくは、このシクロアルキルは、単環式環または二環式環である。
【０１３５】
“シクロアルケニル”は、本明細書中で使用される場合、環の中に少なくともひとつの炭素−炭素二重結合を有し、そして３〜１２個の炭素原子を有する環含有炭化水素基を意味する。
【０１３６】
“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０１３７】
“対イオン”は、クロリド（Ｃｌ-）、ブロミド（Ｂｒ-）、ヒドロキシド（ＯＨ-）、アセタート（ＣＨ3ＣＯＯ-）、サルフェート(sulfate)（ＳＯ42-）、トシラート（ＣＨ3−フェニル−ＳＯ3-）、ベンゼンスルホナート（フェニル−ＳＯ3-）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、アンモニウム（ＮＨ4+）などのような小さな負荷電または正荷電種を表すのに使用される。
【０１３８】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ環”という用語は、環構造の部分として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される、ひとつまたはそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３〜約２０個の原子を含んでいる環含有構造または分子を意味する。ヘテロ環は、飽和していてもよいし、またはひとつまたはそれ以上の二重結合を含んでいる不飽和であってもよく、そしてヘテロ環は、ひとつより多い環を含んでいてもよい。ヘテロ環がひとつの環より多い環を含む場合、この環は縮合されていてもよいし、または縮合されていなくてもよい。縮合環は、通例、その間の二つの原子を共有する少なくとも二つの環を意味する。ヘテロ環は、または芳香族の性質を有していてもよいし、芳香族の性質を有していなくてもよい。
【０１３９】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ芳香族の”という用語は、環構造の部分として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される、ひとつまたはそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３〜約２０個の原子を含んでいる環含有構造または分子を意味し、上記において、環含有構造または分子は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２ 非局在化電子）を有している。
【０１４０】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ環基”、“ヘテロ環モイエティ”、“ヘテロ環の”または“ヘテロシクロ” という用語は、ひとつまたはそれ以上の水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導されるラジカルを意味する。
【０１４１】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクリル”という用語は、１個またはそれ以上の水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導される一価のラジカルを意味する。
【０１４２】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクリレン”という用語は、二つの構造体を結び付ける働きをする、二つの水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導される二価のラジカルを意味する。
【０１４３】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロアリール”という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリルを意味する。
【０１４４】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と水素原子、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくともひとつのヘテロ原子、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含み、なお且つ不飽和ではない単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、またはひとつまたは二つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式か、または二環式環であり、更に好ましくは、単環式であり、上記において、この環は、３〜６個の炭素原子、且つ１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書では、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルと言及されている。
【０１４５】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロアリーレン”という用語は、芳香族の性質を有しているヘテロシクリレンを意味する。
【０１４６】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクロアルキレン”という用語は、芳香族の性質を有していないヘテロシクリレンを意味する。
【０１４７】
接頭語として用いられている“６員(six-membered)”という用語は、６個の環原子を含む環を有している基を意味する。
【０１４８】
接頭語として用いられている“５員(five-membered)”という用語は、５個の環原子を含む環を有している基を意味する。
【０１４９】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を持っているヘテロアリールであり、そこでは１、２または３個の環原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。
【０１５０】
代表的な５員環のヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【０１５１】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を持っているヘテロアリールであり、そこでは１、２または３個の環原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。
【０１５２】
代表的な６員環のヘテロアリールには、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルがある。
【０１５３】
ヘテロシクリルの例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニル  ピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン(thiophane)、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェネイル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”は、本明細書中で使用される場合、指定された数の炭素原子が、酸素架橋を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれるが、それらに限定されない。同様に、“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”は、指定された数の炭素原子が、硫黄架橋を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を表す。
【０１５５】
基の接頭語として用いられている“ハロゲン化(halogenated)”は、基のひとつまたはそれ以上の水素が、ひとつまたはそれ以上のハロゲンと置き換えられていることを意味する。
【０１５６】
“カルボニル”は、本明細書中で使用される場合、当分野で認められており、そして、一般式：
【化５】
2010530406.tif 000007
［式中、Ｘは、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ’’または製薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ’’（上記において、ｍは、１０未満か、または１０に等しい整数であり、そしてＲ’’は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）を表す］によって表すことができるようなモイエティの−Ｃ（＝Ｏ）基を含む。Ｘが、酸素であり、そしてＲおよびＲ’が水素でない場合は、この式は“エステル”を表す。Ｘが、酸素であり、そしてＲが上記に定義されている通りである場合は、このモイエティは、本明細書中では、カルボキシル基と呼び、そして特にＲ’が水素である場合は、この式は“カルボン酸”を表す。Ｘが、酸素であり、そしてＲ’が水素である場合は、この式は“ホルマート(formate)”を表す。一般に、上記の式の酸素原子が、硫黄によって置き換えられている場合は、この式は“チオカルボニル”基を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲおよびＲ’が水素でない場合は、この式は“チオールエステル”を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲが水素である場合は、この式は“チオールカルボン酸”を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲ’が水素である場合は、この式は“チオールホルマート”を表す。一方、Ｘが、結合であり、そしてＲが水素でない場合は、上記の式は“ケトン”基を表す。Ｘが、結合であり、そしてＲが水素である場合は、上記の式は“アルデヒド”基を表す。
【０１５７】
“スルホニル”という用語は、本明細書中で使用される場合、一般式：
【化６】
2010530406.tif 000008
（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで表されるが、これらに限定されない）で表すことができる、モイエティの−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味する。
【０１５８】
置換基は、本明細書中で使用される場合、二つまたはそれ以上の基の組合せで述べられているものもある。例えば、“Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd”の表示は、構造：
【化７】
2010530406.tif 000009
（式中、ｐは、１、２、３、４、５、６または７（すなわち、Ｃ3-9シクロアルキル）であり；Ｃ3-9シクロアルキルは、Ｒdによって置換されており；そして“Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd”の結合場所は、表示の左にあるカルボニル基の炭素原子を介する）を意味する意図である。
【０１５９】
“保護基”という語句は、本明細書中で使用される場合、反応する可能性のある官能基を所望しない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は、概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999) 。
【０１６０】
“製薬学的に許容される”は、本明細書中で使用される場合、合理的なベネフィット／リスク比に応じて、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは他の問題または合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに健全な医学的評価の範囲内で適切であるこうした化合物、薬物、組成物、および／または投与形態を意味するために本明細書中で使用されている。
【０１６１】
“製薬学的に許容される塩”は、本明細書中で使用される場合、親化合物を、酸または塩基をその塩にする（すなわち、また対イオンも含む）ことによって変更する、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。この製薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした通常の非毒性塩には、塩酸、リン酸などのような無機酸から誘導されるもの；および、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１６２】
この発明の製薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性または酸性モイエティを含む親化合物から合成することができる。一般的には、このような塩は、遊離の酸または塩基形態のこうした化合物を、水中もしくは有機溶媒、またはこの二つの混合物中で化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶性媒体を使用することができる。
【０１６３】
“イン・ビボ加水分解性先駆体”は、本明細書中で使用される場合、カルボキシまたはヒドロキシ基を含んでいる、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物のイン・ビボで加水分解可能な（または切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルのようなＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシのようなＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；またはホスホルアミド酸環状エステルがある。
【０１６４】
“互変異性体”は、本明細書中で使用される場合、水素原子の移動から生じる平衡状態に存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性では、その結果生じる化合物は、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有している。
【０１６５】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、本明細書中で使用される場合、反応混合物から有益な程度の純度まで単離することに、そして有効な治療薬への製剤化に耐えうるほどに、十分に頑強である化合物を示すことを意図している。
【０１６６】
この発明は、更に本発明の同位体標識化合物を含む。“同位体的”または“放射能標識(radio-labeled)”化合物は、本発明の化合物であり、ひとつまたはそれ以上の原子が、通例天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるか、または置換されている。この発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種は、2Ｈ（また重水素としてＤとも書かれる）、3Ｈ（また三重水素としてＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉを含むが、これらに限定されない。この放射能標識化合物に組み込まれる放射性核種は、この放射能標識化合物の具体的な適用に左右されるであろう。例えば、イン・ビトロ受容体標識および競合的アッセイの場合には、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、または35Ｓを組み込む化合物が、通常最も有用であろう。放射能イメージ適用の場合には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが、通常最も有用であろう。
【０１６７】
“放射能標識化合物”は、少なくともひとつの放射性核種を組み込んだ化合物であると当然理解される。ある実施態様では、この放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓおよび82Ｂｒから成る群から選択される。
【０１６８】
本明細書中で定義されている抗認知症処置は、唯一の治療として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を参画させてもよい。
【０１６９】
こうした共同した処置では、処置する個々の成分が、同時に、順に、あるいは分離して投薬されることによって達成されてもよい。こうした組合せ物には、本発明の化合物が使用される。
【０１７０】
この発明の化合物は、経口、非経口、バッカル、膣内、直腸、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄膜内、側脳室的に、または関節内注射によって投与することができる。
【０１７１】
特定の患者に最も適切である個々の投与計画および投薬レベルを決定する場合、投薬量は、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢および体重ならびに担当医師によって通常考慮される他のファクターによって左右されるであろう。
【０１７２】
認知症治療において使用する、この発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおける認知症の症状を症状的に緩和し、認知症の進行を遅らせ、または認知症の症状を有する患者において、悪化するリスクを軽減させるのに十分な量である。
【０１７３】
この発明の化合物から薬剤組成物を調製する場合、不活性な、製薬学的に許容される担体は、固体または液体でありうる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。
【０１７４】
固体の担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤の崩壊剤としての働きもすることが可能な、ひとつまたはそれ以上の物質でありうる；そうしたものは、またカプセル封入材料(encapsulating material)でもありうる。
【０１７５】
散剤においては、この担体は、微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分と混和する。錠剤では、この活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混和され、そして所望の形および大きさに圧縮される。
【０１７６】
坐剤の組成物を調製する場合は、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを、最初に溶融し、そして活性成分を、例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いでこの溶融した均一な混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、そして冷却し、固体化せしめる。
【０１７７】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、蔗糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。
【０１７８】
この発明の化合物には、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができるものがあり、こうした塩は、またこの発明の範囲内にある。例えば、こうした通常の非毒性塩には、塩酸、リン酸、などのような無機酸から誘導されるもの；および、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロアセタートなどのような有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１７９】
ある実施態様では、この発明は、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のための本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供し、それは、通常、薬剤組成物として標準的な製薬学的プラクティスに従って製剤化される。
【０１８０】
この発明の化合物に加えて、この発明の薬剤組成物は、また本明細書中に言及されているひとつまたはそれ以上の疾患状態を処置するのに価値のある、ひとつまたはそれ以上の薬理学的薬物を含んでもよく、あるいは、共投与（同時にまたは順に）してもよい。
【０１８１】
組成物という用語は、製薬学的に許容される担体と一緒の、活性成分または製薬学的に許容される塩の製剤を含む意図である。例えば、この発明は、本技術分野で知られている手段によって例えば、錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、微細に分割された散剤もしくはエアゾール剤または吸入のためのネブライザ、および非経口的使用（静脈、筋肉内または点滴を含む）のための、滅菌水性もしくは油性液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【０１８２】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤が、非経口投与に適切な液体製剤の例として言及されうる。液体組成物は、また水性ポリエチレングリコール溶液の液剤に製剤化されうる。経口投与用水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、そして適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および所望により増粘剤を添加することによって調製することができる。経口用水性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘着剤、および製薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。
【０１８３】
この薬剤組成物は、単位投与形態であることができる。こうした形態では、組成物は、活性成分をしかるべき量含んでいる単位投与量に分割される。この単位投与形態は、包装製剤、個別の量の製剤を含んでいる包装、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤になりうる。この単位投与形態は、またカプセル剤、カシェ剤、または錠剤自体でありうるか、またはそれは、しかるべき数の任意のこうした包装形態でありうる。
【０１８４】
組成物は、任意の適切な投与ルートおよび投与手段用に製剤化することができる。製薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口、直腸、鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）用に適切である製剤中で使用されるものを含む。この製剤は、単位投与形態で提供されるのが便利でありえ、そして薬学の分野でよく知られているどんな方法によっても調製しうる。
【０１８５】
固体組成物の場合、通常の非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウムなどが含み、こうしたものを使用することができる。液体の製薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記に定義されている活性化合物および、例えば、水、生理食塩水・水性デキストロース(saline aqueous dextrose)、グリセリン、エタノールなどのような担体中の所望の製薬学的アジュバントを溶解させ、分散させるなどによって調製し、それによって液剤または懸濁剤を形成できる。所望であれば、投与される薬剤組成物は、また少量の、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなど）のような非毒性の補助的物質を含めることもよい。こうした投与形態の実際の調製方法は、この技術分野における当業者にとって公知であるか、または明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975 参照。
【０１８６】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導化されてもよい。本化合物の“誘導体”は、本明細書中で使用される場合、塩（例えば、製薬学的に許容される塩）、任意の複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート化合物、またはＭｎ2+およびＺｎ2+のような金属イオンとの配位複合体）、イン・ビボ加水分解性エステルのようなエステル、遊離酸または塩基、化合物の多形形態、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグまたは脂質、カップリングパートナーおよび保護基を含む。“プロドラッグ”は、例えば、イン・ビボで生物学的に活性な化合物に変換する任意の化合物を意図している。
【０１８７】
本発明の化合物の塩は、生理学的に十分に許容され、且つ非毒性であることが好ましい。本技術分野の当業者に知られている塩の例は多い。こうしたすべての塩は、この発明の範囲内にあり、そして化合物の参照は、化合物の塩形態を含む。
【０１８８】
カルボキシラート、ホスファートまたはサルフェート(sulfate)のような酸基を有する化合物は、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属と塩を形成することができ、そしてトリエチルアミンおよびトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機アミンと塩を形成することができる。塩は、例えば、アミンのような塩基性基を有する化合物と、塩酸、リン酸または硫酸のような無機酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、または酒石酸のような有機酸を有する化合物の間で形成することができる。酸性と塩基性基の両方とも有している化合物は、内部塩を形成することができる。
【０１８９】
酸付加塩は、無機および有機の両方の多種多様の酸と形成することができる。酸付加塩の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸と形成される塩が含まれる。
【０１９０】
化合物が、陰イオン性、または、陰イオン性でありうる官能基を有している場合は（例えば、ＣＯＯＨは、ＣＯＯであってもよい）、塩は適切な陽イオンと形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+またはＫ+のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ2+またはＭｇ2+のようなアルカリ土類陽イオン、およびＡｌ3+のような他の陽イオンが含まれるが、それらに限定されない。適切な有機陽イオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）、および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が含まれるが、それらに限定されない。ある適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導されたものである。通常の第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１９１】
化合物がアミン官能基を含む場合は、これらは、例えば、当業者によく知られている方法によってアルキル化剤と反応させることによって第四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１９２】
アミン官能基を含む化合物は、また、Ｎ−オキシドを形成することができる。本明細書中においてアミン官能基を含む化合物を言及している場合は、またＮ−オキシドを含む。
【０１９３】
化合物が、いくつかのアミン官能基を含む場合は、ひとつまたはひとつより多い窒素原子は、酸化され、Ｎ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの具体的な例は、第三級アミンまたは窒素含有へテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１９４】
Ｎ−オキシドは、相当するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤と処理することによって形成することができる(例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 参照)。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) の手順によって製造することができ、そこでは、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させている。
【０１９５】
エステルは、本技術でよく知られている技法を用いて、化合物中に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基と、しかるべきカルボン酸またはアルコール反応パートナーの間で形成することができる。エステルの例は、基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である）を含んでいる化合物である。エステル基の特定な例には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、それらには限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である）によって表される。アシルオキシ基の特定の例には、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、およびＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９６】
この化合物のプロドラッグである誘導体は、イン・ビボまたはイン・ビトロで親化合物のひとつに変換しうる。通例、化合物の少なくともひとつの生物学的活性には、化合物のプロドラッグ形態では減少されるであろうが、プロドラッグが変換し、本化合物またはその代謝物を放出することによって活性化されうる。あるプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）。代謝の間に、エステル基（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、切断されて活性な薬剤が生じる。こうしたエステルは、例えば、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基はあらかじめ保護し、引き続いて必要により脱保護しながら、エステル化することによって形成することができる。
【０１９７】
こうした代謝的に不安定なエステルの例には、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、次のものである：Ｃ1-7アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、ｔＢｕ）；Ｃ1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；そしてアシルオキシ−Ｃ1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；
イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；
および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］
のものが含まれる。
【０１９８】
また、あるプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物、または更なる化学反応によって活性化合物が生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのように）を生じさせる。例えば、このプロドラッグは、糖誘導体、または他のグリコシド複合体(glycoside conjugate)であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１９９】
他の誘導体には、この化合物が、その化合物内で、カップリングパートナーと結合する本化合物のカップリングパートナーが含まれる（例えば、化学的に化合物と結合するか、または物理的にそれに結合することによる）。カップリングパートナーの例には、標識またはレポーター分子、支持基質、担体または輸送分子、エフェクター、薬剤、抗体または阻害剤などが含まれる。カップリングパートナーは、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアミノ基のような化合物のしかるべき官能基を介して本発明の化合物と共有結合的に結合することができる。他の誘導体には、この化合物をリポソームで製剤化することが含まれる。
【０２００】
化合物がキラル中心を含んでいる場合、エナンチオマー、エピマー、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体のような個々の光学形態のすべて、および化合物のラセミ体混合物は、本発明の範囲内にある。
【０２０１】
化合物によっては、いくつかの互変異性体の形態で存在することができ、そして、化合物の言及は、このような形態のすべてを含む。疑念を避けるために、ある化合物がいくつかの互変異性体の一つの形態で存在でき、そしてひとつだけが具体的に述べられ、あるいは示されている場合には、それにもかかわらずこの発明の範囲によって他のすべてが含まれる。
【０２０２】
投与される化合物の量は、処置される患者にとって異なるであろうが、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）を変動し、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。例えば、投与量は、この開示および当技術分野の知識から当業者によって容易に確定することができる。従って、当業者は、組成物内における、そして本発明方法において投与すべき、化合物ならびに所望の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【０２０３】
ある実施形態では、本明細書中で述べられている化合物は、中枢神経系抑制薬であり、そして不安および緊張状態の軽減のためのトランキライザーまたは精神安定剤として、例えば、マウス、ネコ、ラット、イヌおよびヒトのような他の哺乳動物種においてクロルジアゼポキシドと同様な方法で使用することができる。この目的のために、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物または化合物の混合物、またはその酸付加塩のような非毒性の生理学的に許容される塩は、錠剤、ピル、カプセル剤、注入可能薬剤などのような通常の投薬形態で、経口的または非経口的に投与することができる。哺乳類におけるこの発明の化合物のｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量は、動物の大きさによって、および特に脳重／体重比に関して異なるであろう。一般的に、イヌのような小動物の場合のより高いｍｇ／ｋｇ投与量は、成人のヒトのより低いｍｇ／ｋｇ投与量と同様の効果を有するであろう。式（Ｉ）の化合物の場合の最小有効投与量は、哺乳類の場合、少なくとも１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、イヌのような小さな哺乳類の場合の最大投与量は、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇであるようになる。ヒトの場合は、１日当たり約０．１〜１２ｍｇ／ｋｇの投与量が、有効であり、例えば、平均的な男性の場合は、約５〜６００ｍｇ／日であるようになる。この投与量は、１日に一度、または分割投与、例えば、１日２〜４回の投与で与えられてもよいが、こうした投与量は、期間および特定の化合物の最大活性レベルに依存することになる。この投与は、許容されている製薬プラクティスによって要求されている（例えば、米国特許番号３，７５５，３４０中で述べられている通りに）ように、投与単位あたり約５〜２５０ｍｇの通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、矯味矯臭剤などを混合することによって、通常、経口または非経口投与形態で製剤化することができる。この発明の化合物は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物を含む薬剤組成物中で使用してもよいし、またはひとつまたはそれ以上の公知の薬剤と同一の製剤に含んでいてもよいし、あるいは共投与してもよい。
【０２０４】
この化合物が不安緩解活性を示すのに行うことができるいくつかの代表的試験には、ＧＡＢＡＡ受容体の結合試験が含まれる。ある実施態様では、この結合試験は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（すなわち、α2サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ３受容体（すなわち、α3サブユニットを含むもの）およびＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、α5サブユニットを含むもの）のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプを対象とする。
【０２０５】
現在利用可能なＧＡＢＡＡモジュレーター不安緩解剤は、古典的なベンゾジアゼピン結合サイトでの相互作用を介して作用する。かなりの程度まで、こうした不安緩解剤は、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプ−選択性を欠いている。このサブタイプ−選択的ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、より多くの利点を提供しうる。例えば、あるまとまった数の作業によれば、望ましい不安緩解活性は、α2サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体との相互作用によって、主としてもたらされることを示唆されている。市販されているベンゾジアゼピンのすべてに共通の副作用である鎮静状態は、α1サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体との相互作用によってもたらされるものと信じられている。他のサブユニットとの相互作用による、マイナス材料が最小である不安緩解剤を開発するために、電気生理学的なアッセイが、ゼノプス卵母細胞中で非相同的に発現する異なったＧＡＢＡサブユニットの組合せに対する様々な化合物のモジュレート効果をスクリーニングするために開発される。
【０２０６】
ＧＡＢＡＡ受容体は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のα1、α2、α3、α5、β2、β3およびγ2サブユニットに対応するｃＲＮＡを注入することによって、ゼノプス卵母細胞中で異種発現された。この特定のサブユニットの組合せ（サブタイプ）は次の通りである：α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、およびα5β3γ2。各細胞の場合のＧＡＢＡのＥＣ１０は近似する。ＧＡＢＡ−介在性（ＥＣ１０）電流(current)の安定性は確立されている。試験化合物のモジュレート効果を、サブタイプ類を通して決定し、そして比較する。この開発されたアッセイは、四つのサブタイプすべての場合に、最低限約２５％の増強作用（正常・標準化の前）効果にまで下げ、モジュレート活性の識別を可能にする再現性を有している。従って、このアッセイは、モジュレート効果を特徴付け、そして試験化合物のＧＡＢＡＡ受容体の主要サブタイプに対するサブタイプ選択性を決定することができる。ある実施態様では、化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のひとつのサブタイプに選択的に結合することができる（ＧＡＢＡＡ受容体の別のサブタイプと比較して、約２５％またはそれ以上の結合を示すことによって）。
【０２０７】
不安緩解活性は、ベンゾジアゼピンによって発揮されているようなフルニトラゼパムと置き換えることによるか、またはカルタゾラートおよびトラカゾラートによって示されているような結合の増強によって、ＧＡＢＡＡ結合試験中で示される。
【０２０８】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体と結合することができる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと置き換えることによってＧＡＢＡＡ受容体と結合することができる。それ故、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートするのに使用されうる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（すなわち、α2サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ３受容体（すなわち、α3サブユニットを含むもの）またはＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、α5サブユニットを含むもの）のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプと選択的に結合することができる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと置き換えることによってＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプと結合することができる。それ故、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体、ＧＡＢＡＡ２受容体、ＧＡＢＡＡ３受容体またはＧＡＢＡＡ５受容体のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的にモジュレートするのに使用することができる。
【０２０９】
ある実施態様では、本発明のある化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡＡ２受容体アゴニストである。
【０２１０】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートするのに使用することができるか、またはＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的にモジュレートするのに使用できるので、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体またはＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプによって介在される疾患を処置または予防するのに有用であると予見される。こうした疾患には、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、偏頭痛、気分傷害、不安、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病を含む神経変性疾患、抑うつ症、双極性障害、躁病、三叉神経および他の神経痛、神経障害痛、高血圧、脳虚血、不整脈、筋緊張症、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネシアおよび他の運動障害、新生児脳出血、痙性、認知障害、および睡眠障害が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１１】
メラトニン受容体アゴニストが、抑うつ症を処置するのに有効であることが知られている。我々は、本発明のある化合物は、メラトニン受容体のひとつのサブタイプ、メラトニン受容体１（ＭＴ−１）の活性を選択的にモジュレートすることができることを見出した。ある実施態様では、本発明のある化合物は、ＭＴ１アゴニストである。その結果、こうした本発明の化合物は、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病および／または双極性そう病、そう病を伴うか、または伴わない双極Ｉ型障害、抑うつ性または混合性エピソード、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害(mood disorder due to a general medical condition)、双極性障害に伴うそう病エピソード、または双極性障害に伴う混合性エピソードなどうつ病性障害を処置するのに有効でありうる。うつ病性障害を処置するためには、有効量のひとつまたはそれ以上の本発明の化合物が、こうした必要性を有する患者に投与される。
【０２１２】
もうひとつの実施態様では、本発明のある化合物は、統合失調症（統合失調症）を処置するのに有用でありうる。特定の実施態様では、本発明のある化合物は、統合失調症に伴う認知障害を処置するのに有用でありうる。現存する非選択的ＧＡＢＡ作動性薬剤は、一般的に顕性の鎮静状態および記憶障害のような受け入れがたい、相容れない副作用のため、統合失調症における情報／認知過程欠陥を処置するのに適切ではない。本発明のある化合物は、統合失調症状態によって冒されている特定のＧＡＢＡ作動性シナプスで、機能を選択的に改善できる。それ故、ＧＡＢＡＡα2サブユニットに選択的に作用するこうした本発明のある化合物は、統合失調症における認知性欠陥を処置するために使用されうる。統合失調症に伴う認知障害の処置における本発明のある化合物の治療的効果は、ひとつまたはそれ以上のこうした化合物を、行動しているラットで自発的脳波（ＥＥＧ）を含む周波数のパワースペクトルを変化させることを包含している方法ＪＪを用いて試験することによって実証されうる。
【０２１３】
ＥＥＧプロトコール（方法ＪＪ）によって、選択的α２／α３薬理を有している本発明のある化合物の存在下で、行動している動物からの自発的ＥＥＧが、より低い周波数で顕著な増加を示さない高ベータおよびガンマ範囲の両方における高発振周波数の用量依存的な増加を示すことが証明されうる。対照的に、α１−選択性化合物、ゾルピデムは、ガンマ周波数で顕著な増加を示さず、そして非選択的ＧＡＢＡ化合物、ロラゼパムは、発振周波数の範囲を越えて自発的ＥＥＧのブロードな変化をもたらす。イン・ビボにおける高周波数ＥＥＧのα２／α３の選択的性特質は、こうした化合物が統合失調症患者に見られる高周波数ＥＥＧ欠陥(EEG deficit)を弱めるのに有用でありうることを示唆し、そしてこうしたＥＥＧ欠陥が正常に機能しない認知性機能を反映する程度まで、一定の本発明のＧＡＢＡＡ α２／α３選択的化合物が、統合失調症における認知性欠陥を処置するのに使用できることを実証している。
【０２１４】
もうひとつの実施態様では、この発明のある化合物は、不眠症を処置するのに有効でありうる。
【０２１５】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはイン・ビボ加水分解性エステル、あるいは式Ｉの化合物を含む薬剤組成物または製剤が、次の物から選択されるひとつまたはそれ以上の製薬学的に活性な化合物(compound(s))と同時に、共に、順にまたは分離して投与することができる：
【０２１６】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、
シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプラマインミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物；
【０２１７】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬(atypical antipsychotics)、例えば、クエチアピンならびにその製薬学的に活性な異性体および代謝物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキソジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリゾール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム(lithium)、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンおよびその等価物を含む；
【０２１８】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、ジプラジドン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２１９】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレザパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピラム、テマゼパム、トリアゾパム、ウルダゼパム、ゾラゼパムのようなアルネスピロン、アザピロン，ベンゾジアゼピン，剤、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２０】
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２１】
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬(therapies)，例えば、ドネペジル、メマンチン，タクリン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２２】
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ，レキップ、ミラペクス、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤，ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２３】
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペクソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２４】
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティベース(activase)、ＮＸＹ−０５９，シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２５】
（ｘ）尿失禁を伴う過活動膀胱症治療薬、例えば、ダリフェナシン(darafenacin)、フラボキサート(flavoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２６】
（ｘｉ）神経障害疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン、リドデルム、プレガブリン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２７】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０２２８】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬，例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；そして
【０２２９】
（ｘｉｖ）気分安定剤(mood stabilizers)、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸，ベラパミル，そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む。
【０２３０】
こうした組合せには、本明細書中に述べられている投与量の範囲内のこの発明の化合物と、承認されている投与量範囲内および／または公開記事中に述べられている投与量内の別の製薬学的に活性な化合物もしくは化合物（複数）が使用される。
【０２３１】
本発明化合物の製造の一般的手順は、次の通りである：
この発明は、特段述べない限り、次の非制限的実施例によってここに略述することができる。本発明に開示されている発明が、より効率的に理解されるために、下記に実例を提供する。こうした実例は、説明的な目的のみであって、本発明をどういう形にしても、限定して解釈されるものではないことが理解されるべきである。表１中のいくつかの本発明の実施例化合物が、下記のように本明細書中に述べられている方法に従って製造された。
【０２３２】
【表１】
2010530406.tif 000010
【０２３３】
【表２】
2010530406.tif 000011
【０２３４】
【表３】
2010530406.tif 000012
【０２３５】
【表４】
2010530406.tif 000013
【０２３６】
【表５】
2010530406.tif 000014
【０２３７】
【表６】
2010530406.tif 000015
【０２３８】
【表７】
2010530406.tif 000016
【０２３９】
【表８】
2010530406.tif 000017
【０２４０】
【表９】
2010530406.tif 000018
【０２４１】
【表１０】
2010530406.tif 000019
【０２４２】
【表１１】
2010530406.tif 000020
【０２４３】
【表１２】
2010530406.tif 000021
【０２４４】
【表１３】
2010530406.tif 000022
【０２４５】
【表１４】
2010530406.tif 000023
【０２４６】
【表１５】
2010530406.tif 000024
【０２４７】
【表１６】
2010530406.tif 000025
【０２４８】
【表１７】
2010530406.tif 000026
【０２４９】
【表１８】
2010530406.tif 000027
【０２５０】
【表１９】
2010530406.tif 000028
【０２５１】
表２の化合物も、また、後述するように本明細書中に述べられている方法に従って製造することができた。
【０２５２】
【表２０】
2010530406.tif 000029
【０２５３】
【表２１】
2010530406.tif 000030
【０２５４】
【表２２】
2010530406.tif 000031
【０２５５】
【表２３】
2010530406.tif 000032
【０２５６】
【表２４】
2010530406.tif 000033
【０２５７】
【表２５】
2010530406.tif 000034
【０２５８】
【表２６】
2010530406.tif 000035
【０２５９】
表３の化合物も、また、後述するように本明細書中に述べられている方法に従って製造することができた。
【０２６０】
【表２７】
2010530406.tif 000036
【０２６１】
【表２８】
2010530406.tif 000037
【０２６２】
表４の本発明の更なる実施例化合物も、また後述するように本明細書中に述べられている方法にしたがって製造さらた。
【０２６３】
【表２９】
2010530406.tif 000038
【０２６４】
【表３０】
2010530406.tif 000039
【０２６５】
【表３１】
2010530406.tif 000040
【０２６６】
【表３２】
2010530406.tif 000041
【０２６７】
【表３３】
2010530406.tif 000042
【０２６８】
【表３４】
2010530406.tif 000043
【０２６９】
【表３５】
2010530406.tif 000044
【０２７０】
【表３６】
2010530406.tif 000045
【０２７１】
【表３７】
2010530406.tif 000046
【０２７２】
【表３８】
2010530406.tif 000047
【０２７３】
【表３９】
2010530406.tif 000048
【０２７４】
【表４０】
2010530406.tif 000049
【０２７５】
合成
この発明の化合物は、有機合成の技術における当業者によく知られているいくつかの方法で製造することができる。この発明の化合物は、合成有機化学の技術において知られている合成方法、または本技術分野の当業者によって理解されているそれらに関する変形に加えて、下記に述べられている方法を用いて合成することができる。本明細書中で述べられている方法において使用されている出発物質および前駆体は、商業的入手可能であるか、または確立した有機合成方法によって容易に製造される。分子の様々な部分に存在する官能性は、試薬および提案される反応に適合しなければならないということは有機合成の技術における当業者に理解されている。こうした反応条件に適合する置換基に対する制限は、本技術分野の当業者に容易に明らかであろうし、そしてそのときは、代替方法が使用されるべきである。
【０２７６】
実施例において使用される化学略語は、次のように定義される：“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを示し、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを示し、“ＤＭＦ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。特段述べない限り、反応の進行は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣによってモニタリングされた。特段述べない限り、オーブン乾燥した標準研究室ガラス器が使用され、そして定常的な操作が一面の窒素のもとで、周囲温度で行われた。商業上入手できる試薬および無水溶媒が、通例、入手したままの状態で使用された。通例、蒸発はロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で行った。分取クロマトグラフィーは、ＩＣＮシリカゲル６０、３２−６３μまたは適切な等価物を用いて行った。生成物は、４０℃または適切な温度で減圧下において乾燥した。
【０２７７】
ＨＰＬＣ−質量スペクトルデータは、Agilent Zorbax ５μ ＳＢ−Ｃ８ カラム ２．１ｍｍ×５ｃｍを用い、カラム温度３０℃で収集した。溶媒：Ａ＝９８：２ 水：アセトニトリル（０．１％ギ酸を加えた）、Ｂ＝９８：２ アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸を加えた）。流速 １．４ｍＬ／分、注入量 ２．０μＬ、初期条件５％Ｂ、時間ゼロから３分まで５〜９０％Ｂ直線勾配、４分まで９０％Ｂを維持して溶離した。フォトダイオードアレーＵＶ検出を、２１０〜４００ｎｍのシグナルを平均して使用した。マススペクトルデータは、Full Scan APCI （＋）［プローブ温度４５０℃で、基準ピークインデックス １５０．０〜９００．０ amu., ３０コーン電圧］を用いて収集された。
【０２７８】
1Ｈ ＮＭＲデータ（δ，ｐｐｍ）は、内部標準セットとしてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、３０℃で得た。このＮＭＲスペクトル吸収の多重度は、次のように省略することができる：ｓ，シングレット（一重線）；ｂｒ，ブロードピーク；ｂｓ，ブロードシングレット；ｄ，ダブレット（二重線）；ｔ，トリプレット（三重線）；ｑ，カルテット（四重線）；ｄｄ，ダブルダブレット（二重線の二重線）；ｄｔ，ダブルトリプレット（三重線の二重線）；ｍ，マルチプレット（多重線）。多くの場合、キノリン ４−アミノ基プロトンに関連するプロトン共鳴は、極度のベースラインへの広がりによってクロロホルム−ｄ中、３０℃で記録されるプロトンＮＭＲスペクトル中では容易に観察されなかった。こうしたプロトンは、−２０℃でスペクトルを記録することによって明確に観察することができる。
【０２７９】
スキーム１中で示されているように、化合物１−３は、ハロゲン化シンノリン誘導体１−１（ここで、Ｘ1は、ブロモまたはヨードのようなハロである）をホウ素化合物１−２〈ここで、Ｒ6は、場合により置換されていることもあるアリールまたはヘテロアリール（適切な置換基は、アルキル、ＣＮなどでありうる）でもよく、Ｒ101およびＲ102は、それぞれ、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであるか；またはＲ101およびＲ102は、それらが結合している二つの酸素原子および二つの酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロ環式環｛この環を形成している原子は、Ｂ、ＯおよびＣ原子を含んでなり、そしてこれは場合により１、２、３、または４個のＣ1-6アルキルによってされ置換されていることもある［すなわち、１−２Ｂ−Ｒとして示されている部分（ここで、ｔ１は、０、１、２または３であり；ｔ２は、０、１、２、３または４であり；そしてＲ400は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである）］｝を形成する〉とカップ
リングすることによって製造することができる。ホウ素化合物１−２の二つの例は、１−２Ａ（ボロン酸誘導体）および１−２Ｂ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン誘導体）である。このカップリング反応は、金属触媒のような適切な触媒の存在下で行うことができる。いくつかの代表的な金属触媒の例には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒が含まれる。このカップリング反応は、無機塩基のような適切な塩基の存在下で行うことができる。いくつかの適切な無機塩基には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムも含まれる。このカップリング反応は、有機溶媒のような適切な溶媒中で行うことができる。いくつかの適切な有機溶媒には、エーテルまたはアルコールのような極性の有機溶媒も含まれる。適切なエーテルには、１，２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランが含まれる。適切なアルコールには、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールが含まれる。適切な溶媒は、また、二つまたはそれ以上の個々の溶媒の混合物を含む。適切な溶媒は、更に、水を含みうる。このカップリング反応は、適切な温度で行い、化合物１−３を生じせしめることができる。ある実施態様では、反応混合物は、高温度に加熱する（すなわち、室温より高い）。ある実施態様では、反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度に加熱する。この反応進行は、ＴＬＣまたはＮＭＲのような従来方法によってモニタリングすることができる。
【０２８０】
スキーム１
【化８】
2010530406.tif 000050
【０２８１】
スキーム２中に示されているように、化合物２−３は、ハロゲン化シンノリン誘導体２−１（ここで、Ｘ2は、ブロモまたはヨードのようなハロである）を、スズ化合物２−２［ここで、Ｒ6は、場合により置換されていることもあるアリールまたはヘテロアリール（適切な置換基は、アルキル、ＣＮなどでありうる）でありえ、Ｒ201、Ｒ202およびＲ203は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである］とカップリングさせることによって製造することができる。このカップリング反応は、適切な触媒、例えば、金属触媒の存在下で行うことができる。代表的な金属触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒も含まれる。カップリング反応は、適切な有機溶媒中で行うことができる。適切な有機溶媒には、極性有機溶媒も含まれる。適切な有機溶媒には、非プロトン性溶媒も含まれる。適切な有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性有機溶媒も含まれる。このカップリング反応は、適切な温度で、化合物２−３を生じせしめるのに十分な時間で行うことができる。ある実施態様では、この反応混合物は、高温度（すなわち、室温より高い）に加熱される。ある実施態様では、この反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度に加熱される。この反応進行は、ＴＬＣまたはＮＭＲのような従来方法によってモニタリングすることができる。
【０２８２】
スキーム２
【化９】
2010530406.tif 000051
【０２８３】
スキーム３中で示されているように、化合物３−３は、トリアルキルスタンニル−シンノリン誘導体 ３−１（ここで、Ｒ301，Ｒ302およびＲ303は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである）を、ハロゲン化化合物Ｒ6Ｘ3  ３−２［ここで、Ｘ3は、ブロモまたはヨードのようなハロであり、そしてここでＲ6は、場合により置換されていることもあるアリールまたはヘテロアリール（適切な置換基は、アルキル、ＣＮなどでありうる）でありうる］とカップリングさせることにより製造することができる。このカップリング反応は、適切な触媒、例えば、金属触媒の存在下で行うことができる。代表的な金属触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒も含まれる。カップリング反応は、適切な有機溶媒中で行うことができる。適切な有機溶媒には、極性有機溶媒も含まれる。適切な有機溶媒には、非プロトン性有機溶媒も含まれる。適切な有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性有機溶媒も含まれる。このカップリング反応は、適切な温度で、化合物２−３を生じせしめるのに十分な時間で行うことができる。ある実施態様では、この反応混合物は、高温度（すなわち、室温より高い）に加熱される。ある実施態様では、この反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度に加熱される。この反応進行は、ＴＬＣまたはＮＭＲのような従来方法によってモニタリングすることができる。
【０２８４】
また、スキーム３中に示されているように、トリアルキルスタンニル−シンノリン誘導体 ３−１は、ハロゲン化シンノリン−誘導体 ３−０−１（ここで、Ｘ4は、ブロモまたはヨードのようなハロである）を、パラジウム触媒のような適切な触媒の存在下で、ジ−スズ化合物 ３−０−２（ここで、Ｒ301、Ｒ302およびＲ303は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである）とカップリングさせることによって製造することができる。代表的なパラジウム触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）も含まれる。
【０２８５】
スキーム３
【化１０】
2010530406.tif 000052
【０２８６】
本明細書中で述べられているスキームのすべてにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6などのような置換基群に存在する官能（反応性）基がある場合では、必要に応じておよび／または所望により、更なる変更がなされうることに留意が必要である。例えば、ＣＮ基は、加水分解されて、アミド基を生ぜしめることができ；カルボン酸は、アミドに変換することができ；カルボン酸は、エステルに変換することができる（こうしたものは次に還元されてアルコールになることができ、こうしたものは次に更に変更することができる）。別の例では、ＯＨ基は、メシラートのようなより更に好ましい脱離基（これは、次に求核置換するのに適切である（例えば、ＣＮによって））に変換することができる。当技術分野の当業者であれば、更に、こうした変換を認識することができる。従って、官能基を含む置換基を有する式Ｉの化合物（例えば、スキーム１の化合物１−３、スキーム２の化合物２−３およびスキーム３の化合物３−３）は、種々の置換基を有する式Ｉの別の化合物に変換することができる。
【０２８７】
“反応(reacting)”という用語は、本明細書中で使用されている場合、最初にその系に導入されている任意の化合物とは異なった化合物を生み出す化学変化が起こるように、指定された化学変化を受ける物質を結びつけることを意味する。反応は、溶媒の存在または不存在下で行うことができる。
【０２８８】
スキーム３に概説されている、いくつかのより詳細な方法、手順および前駆体ならびに特定の上記に例示されている化合物の付加的な詳細な手順およびキャラクタライゼーションデータは、本明細書中、下記に更に述べられている。
【０２８９】
前駆体１
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下で、無水トルエン（Aldrich，６００ｍＬ）中の（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を充填した、メカニカルスターラーを備え付けた１Ｌの３口フラスコに、２０分にわたって塩化アルミニウム（Aldrich，４６．８ｇ，３５２ｍｍｏｌ）を、何回かに分けて加えた。この混合物を激しく撹拌しながら、２時間６０℃に加熱し、次いで約１５℃に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を、内部温度を２０〜２５℃の間に維持しながら、注意深く加えた。次いで更に、酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、引き続いて、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液，５００ｍＬ）を注意深く添加した。最初の５０ｍＬを添加すると、温度が２０〜３６℃に上昇した。この反応物を撹拌しながら６０℃で３０分間加熱した。この水層は、濃厚な白色析出物を含んでおり、そして有機層は、褐色がかった黄色固形物を徐々に可溶化した。注：非白色（褐色／黄色）固形物が依然として水性／有機接触面に存在する場合は、高温抽出を繰り返した。この混合物を分液ロート内に入れ、そして水層を除去した。有機層をロッシェル塩（５００ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると３８ｇ（８６．５％）の生成物が生じた。更に酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションによる精製を適宜行った。分析的に純粋なサンプルが酢酸エチルから再結晶することによって得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 (br, 1H), 7.84 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J  = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.47 (見かけ上の(apparent)q,  J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H) 。HPLC 2.13 分。
【０２９０】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−フルオロ−２−ヨードアニリン・塩酸塩
１Ｌのメカニカルスターラーを取り付けた３口丸底フラスコに、３−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼン（3B Medical，４７．７ｇ，１７９ｍｍｏｌ）および５００ｍＬの無水エタノールを加えた。この撹拌溶液に、鉄粉（３２５メッシュ，Aldrich，３０ｇ，５３７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。内部温度は、添加の間、２３℃から約６０℃に上昇した。このフラスコに、加熱用マントルを取り付け、激しく撹拌しながら、９０分間加熱した。室温に冷却後、１Ｎ炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を、引き続いて、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトパッドろ過した。このセライトを酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液ロート内に入れ、そして水層を除去した。有機層を減圧下で、約２００ｍＬの容量になるまで濃縮し、分液ロート内に入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。この粗生成物を、エーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２Ｍ 塩酸／エーテル(Aldrich)でｐＨ１に酸性にした。１時間後、この褐色固形物をろ過によって単離した（３９．２ｇ，８０％）。上記の水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最初に収穫のろ液と一緒にし、ｐＨ１に酸性にし、そして上記のように単離すると、更に褐色固形物が生じ（９．０ｇ，１８％）、全体の収率は９８％となった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.73 (bm, 1H)。MS APCI, m/z = 238 (M+H)。HPLC 2.19分。
【０２９１】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例８９ｂ中に概説されている手順を用いて、２−ヨードアニリンの代わりに、３−フルオロ−２−ヨードアニリン・塩酸塩（８．８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物 （２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミドを淡褐色固形物として得た（８．５ｇ，７０％ 収率）。分析的に純粋なサンプルが、酢酸エチルから再結晶することによって黄色結晶性固形物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.39, (s, 1H), 8.67 (bm, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.1 (見かけ上のq, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (見かけ上の六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２９２】
前駆体２
４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドの合成に使用されている手順と同様な手順を用いて、表題化合物 ４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドを、（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４．１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た（２．７５ｇ，６７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (bs, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.47 (見かけ上のq, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 391 (M+H)  HPLC 2.38 分。
【０２９３】
中間体化合物は、次のように製造された：
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例８９ｂに述べられている方法によって、２−ヨードアニリンの代わりに３−クロロ−２−ヨードアニリン（７．１ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−クロロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４．２ｇ，３８％ 収率）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.30, (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 6.28 (bm, 1H), 3.37 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 391 (M+H) HPLC 3.00 分。
【０２９４】
３−クロロ−２−ヨードアニリン
米国特許 ４，８２２，７８１ 方法１に述べられている方法によって、２−フルオロ−６−ニトロフェノールの代わりに、２−クロロ−６−ニトロフェノールを用いて製造し、表題化合物、３−クロロ−２−ヨードアニリンを２−クロロ−６−ニトロフェノールから黄色固形物として得た（７．１ｇ，３工程全体収量、５５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.31 (bs, 2H)。MS APCI, m/z = 254 (M+H) HPLC 2.38分。
【０２９５】
前駆体３
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
２２Ｌの、メカニカルスターラー、温度計、窒素入り口、還流冷却器、および添加ロートを備え付けた３口フラスコに、トルエン（４Ｌ）中のＮ−プロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１９５．４ｇ，０．６３２ｍｏｌ）を充填した。塩化アルミニウム（２９５ｇ，２．２１ｍｏｌ）を３回で加えた。この混合物を、９０℃に、約３０分、マントルを用いて加熱した。２．５時間後、この加熱を除去し、そして反応混合物を室温に終夜冷却せしめた。この反応混合物を、氷浴で≦１０℃に冷却し、そしてセライトを加えた。水（６８０ｍＬ）を１時間にわたって≦１０℃で滴下して加えた。３０分間撹拌後、メチレンクロライドを加えた（８Ｌ）。この反応混合物を≦１０℃に冷却し、そして１０％水酸化ナトリウム（５．８Ｌ）を４５分にわたって≦１０℃で滴下して加えた。３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え、そして相分離させた。水層を除去し、セライトろ過し、そしてフィルターケーキを２：１ メチレンクロライド：テトラヒドロフラン（４Ｌ）を用いて洗浄した。注：メチレンクロライドの新たな添加は、かなり長時間のろ過を迅速に処理するのに役立った。ろ液相を分離し、そして有機相を分液ロートに移した。有機相をできるだけ迅速に水性塩基から分離すると、生成物中のプロピルアミドの過度の加水分解を避けるのに役立った。反応フラスコ中に残っている固形物を、２：１ テトラヒドロフラン：メタノール（４Ｌ）、次いでクロロホルム中の１０％メタノール（４Ｌ）を用いて溶解した。層分離し、有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、暗褐色固形物になった。この固形物を、ジエチルエーテル中にスラリーにし(slurried)、ろ過によって集め、乾燥した。次いでこの粗固形物（１８８ｇ）を、高温メタノール（６Ｌ）に溶解し、活性炭（１９ｇ）で処理し、１５分還流下で撹拌し、高温にしながら、セライトろ過し、約３Ｌまで濃縮し、そして終夜結晶化させた。この固形物を集め、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空オーブン中、５０℃で乾燥すると、白色結晶性固形物が生じた。ろ液を濃縮して約１Ｌとし、そして二回目の収量物を得た。母液を取り去り、そして更なる再結晶から三回目および四回目の収量物を得ると、全体で１６４．６ｇの所望の化合物が白色結晶固形物として生じた（８４％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.57 (bs, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 309/311 (M+H)。HPLC 1.66 分。
【０２９６】
前駆体４
４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例３６ａ中に述べられている方法によって製造された。
【０２９７】
前駆体５
４−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
トルエン（２７５ｍＬ）中のＮ−プロピル−２−シアノ−２−［（２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１１．１ｇ，４４．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アルミニウム（２０．９０ｇ，１５６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いでクロロホルム（１Ｌ）で希釈した。少量の水を加え、０℃で反応をクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ，２０％ｗ／ｖ溶液）を、０℃でこの混合物中にゆっくり注ぎ、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。析出物が徐々に形成された。この混合物を、この析出物がすべて溶解するまで、クロロホルム（２Ｌ）で希釈し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、そして約２００ｍＬの容量に濃縮して、生成物の懸濁液を残した。淡いベージュ色の固形物（１１．０６ｇ）としての表題化合物を、ろ過によって集め、そしてメチレンクロライド（５０ｍＬ×２）、メタノール（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。母液を濃縮し、そしてヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、更に４００ｍｇの表題化合物がベージュ色の固形物として生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.55-7.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 249 (M+H) HPLC 1.30 分。
【０２９８】
中間体化合物は、次のように製造された：
Ｎ−プロピル２−シアノ−２−［（２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド
溶液Ａ：酢酸（５０ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１１．５１ｇ，１００．３４ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に、周囲温度で水（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。濃ＨＣｌを加えるとすぐに析出物が形成され、そしてこの懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液に、内部温度を５℃以下に維持しながら、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．７２ｇ，１１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この結果生じる透明なオレンジ色の溶液を、０℃で更に３０分間撹拌した。
【０２９９】
溶液Ｂ：エタノール（２２０ｍＬ）中のＮ−プロピル−２−シアノアセトアミド（１５．６９ｇ，１２４．３７ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した溶液に、水（６００ｍＬ）中の酢酸ナトリウムの溶液（１３６．００ｇ，１．６６モル）を加え、そして０℃と−５℃の間に冷却した。
【０３００】
内部温度を０℃以下に維持しながら、溶液Ａを溶液Ｂ中に注いだ。１０分後、オレンジ色の析出物が徐々に形成された。この混合物を、０℃以下で更に１時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈した。３０分後、このオレンジ色の析出物をろ過によって集め、水（１００ｍＬ×３）を用いて洗浄し、５０℃、高真空のもとで乾燥し、水を除いた。オレンジ色の固形物（９．５０ｇ）が得られ、これは“Ｅ”異性体であり、更に精製することなく次の工程のために使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.18 (br, 1H), 7.68 (td, 1H, J = 7.94 Hz, J' = 1.47 Hz), 7.00-7.20 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.34 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J
= 7.40 Hz)。
【０３０１】
前駆体６
４−アミノ−８−トリメチルスタンニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
周囲温度で窒素下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジスズ(hexamethylditin)（５．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５０℃で１〜１．５時間加熱した。反応混合物を、セライトろ過し、そして溶液を蒸発させた。この残留物を、メチレンクロライドに溶解し、水を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、次いでこの溶媒を蒸発させた。この残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの次第に極性を増大させるグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物が表題化合物として生じた（２．４ｇ，６８．４％ 収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.99  (dd, J = 6.6 Hz, J'= 1.0 Hz, 1H), 7.83  (dd, J = 8.4 Hz, J'= 1.1 Hz, 1H), 7.61  (dd, J = 8.3 Hz, J'= 6.6 Hz, 1H),  3.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.40 Hz), 0.44 (s, 9H)。MS APCI, m/z = 391/392/395 (M+H)。 HPLC 2.75 分。
【０３０２】
前駆体７
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−エチル−２−シアノアセトアミド（２６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アルミニウム（３７０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を激しく撹拌しながら、９０℃で１．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、そしてロッシェル塩（飽和水溶液）で処理した。３０分間撹拌後、有機層を、分液ロート中にデカントした。（この白色析出物を、酢酸エチルで３回すすいだ。）この有機層を１：１塩水：ロッシェル塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮すると、淡褐色固形物となった。この固形物を、エーテル中にスラリーにし(slurried)、そしてろ過すると、表題化合物が褐色固形物として生じた（１８０ｍｇ，６９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.56 (dq, J = 5.8, 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 395/397 (M+H)。HPLC 1.90 分。
【０３０３】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−エチル−２−シアノアセトアミド
メタノール（１４ｍＬ）中の［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の７０％エチルアミン（１６ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）、引き続いて、トリエチルアミン（４６８μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で終夜撹拌し、高真空のもとで濃縮し、乾燥した。この物質は、通常粗製物で使用した。ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じた。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 14.33 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (tq, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.45 (dq, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC 4.66 分。
【０３０４】
前駆体８
２−（ビフェニル−２−イル−ヒドラゾノ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド
氷酢酸（１６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の２−アミノビフェニル（２．９５ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、冷却しながら濃塩酸（１０ｍＬ）を滴下して加えた。更に、水（１０ｍＬ）を加え、撹拌を維持した。この混合物を０℃に冷却し、そして水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．４４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）溶液を、内部温度を＜５℃に維持しながら、滴下して加えた。添加が完了したら直ちに、この反応物を、０℃で３０分間撹拌し、２：１水：エタノール（１８０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド（２．８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１２．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１２．８ｇ，１２１ｍｍｏｌ）の事前に溶解した溶液を充填した、３口丸底フラスコ中（機械的に撹拌）に何回かに分けて注いだ。激しいＣＯ2（ｇ）の発生が観察された。０℃で１時間後、この反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物を、ろ過し、濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じた（２．０ｇ，３６％）。1H NMR (500.133 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30 (s,  0H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.12 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 0.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 319 (M+H)。HPLC 1.84 分。
【０３０５】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド
シクロプロピルメチルアミン（４．２５ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）を充填した氷冷却フラスコに、シアノ酢酸エチル（３．１７ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１．７５時間撹拌すると、その時点で、析出物が形成していて、そして１：１エーテル：ヘキサン（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ろ過し、そして固形物をヘキサンを用いて洗浄すると、表題化合物が白色固形物として生じた（３．４４ｇ，８４％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 6.17 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.62 - 0.51 (m, 2H), 0.24 (q, J = 5.1 Hz, 2H)。
【０３０６】
前駆体９
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下、無水トルエン（Aldrich，５０ｍＬ）中の２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−ブチル−２−シアノアセトアミド（２．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５分にわたって、塩化アルミニウム(Aldrich，３．１ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。この混合物を激しく撹拌しながら、９０℃に１．５時間加熱し、次いで約０℃に冷却した。水（３ｍＬ）を滴下し、引き続いて、ロッシェル塩（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液，５０ｍＬ）を注意深く添加した。この反応液を２５分間撹拌し、次いで分液ロート中に注いだ。この水層は、濃厚な白色析出物を含んでおり、速やかに取り除いた。この有機層をロッシェル塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、２．６ｇの若干粗製の生成物が生じ、これを、ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルで精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると（それぞれ１０ｍＬ、０℃ 終夜）、表題化合物が白色固形物として生じた（６５０ｍｇ，２６％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.55 (bs, 1H), 8.13 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.65 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 323/325 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０３０７】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−ブチル−２−シアノアセトアミド
［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（３８７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を充填したマイクロウェーブバイアルに、メタノール（３ｍＬ）およびｎ−ブチルアミン（５２０μＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を、約３０℃上昇させると、すべて溶液になった。２５分後、更に、ｎ−ブチルアミン（２６０μＬ，ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８２μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮すると、表題化合物が生じたが、これは更に精製することなく使用された（４２０ｍｇ，９９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 14.33 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dt?ddd, J = 6.1 Hz, , J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H),  6.22 (bs, 1H), 3.40 (dt, J = 5.9, 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.35 (m, 4H), 0.96 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 323/325 (M+H)。HPLC 2.94 分。
【０３０８】
前駆体１０
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−メチル−シンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−メチル−２−シアノアセトアミド（２．００ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（３．４６ｇ，２５．９７ｍｍｏｌ）、および無水トルエン（６８ｍＬ）を充填した。この反応物を、４５分間、穏やかに還流し、室温に冷却し、そして２Ｎ ＨＣｌ（６８ｍＬ）でゆっくり処理した。析出物が形成した。この混合物を、９０℃に１０分間加熱し、室温に冷却し、そしてろ過した。この固形物を、５０℃、高真空のもとで乾燥すると、表題化合物が生じた（２．０２ｇ，９０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 281/283 (M+H)。HPLC 1.61 分。
【０３０９】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−Ｎ−メチル−２−シアノアセトアミド
［（２−ブロモフェニル）−ヒドラゾノ］−シアノ酢酸エチルエステル（１５．２８ｇ，５１．６０ｍｍｏｌ）を、水（６７．５ｍＬ）中の４０％メチルアミンに溶解し、そして室温で終夜撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固し、ジエチルエーテル中に懸濁し、そしてろ過した。４０℃、高真空のもとで乾燥後、表題化合物を、黄色固形物として得た（１１．１６ｇ，７７％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.29 (s,  1H), 2.98 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 281/283 (M+H)。HPLC 4.08 分。
【０３１０】
前駆体１１
４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸（３６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の氷冷却懸濁液に、ＣＤＩ（３７０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、室温で１時間撹拌した。更に、ＤＭＦ（１４ｍＬ）を加え、撹拌を可能にした。更に室温で１時間後、この混合物を、アリルアミン（１２０μＬ，９１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）で、１回で処理した。この反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルで精製することにより、表題化合物が生じた（３００ｍｇ，７３％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 5.33 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (ddt, J = 6.2, 5.8, 1.6 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 307/309 (M+H)。HPLC 1.59 分。
【０３１１】
前駆体１２
２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン
４Åモレキュラーシーブ（約１ｇ）を充填した１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（５．３４ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。ピナコール(pinocol)（２．９８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温で１．５時間撹拌した。更に、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（６６２．２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を終夜撹拌した。モレキュラーシーブおよび２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１．５３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を０．５時間撹拌した。次いでピナコール（０．６１３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、モレキュラーシーブをろ過によって除去し、ろ液を濃縮した。高真空のもとで乾燥後、表題化合物が、微細な黄色固形物として得られた（８．６１ｇ，７９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 4.01 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.34 (s, 12H)。
【０３１２】
前駆体１３
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
メカニカルスターラー、温度計、窒素入り口、還流冷却器、および添加ロートを取り付けた、５００ｍＬの３口フラスコに、無水トルエン（０．２Ｌ）中のＮ−シクロプロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（１．７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を充填した。この反応混合物を、氷浴中で、撹拌しながら冷却した。塩化アルミニウム（１．６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、３回に分けて加えた。氷浴を取り除き、そして７０〜７５℃で６０時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩（１００ｍＬ）を加え、激しく１時間撹拌した（紫色が消失し、オレンジ色／黄色になるまで）。有機層を濃厚な白色水層からデカントし、更にロッシェル塩、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、オレンジ色の残留物になった。この残留物を、エーテル（２０ｍＬ）中にスラリーに(slurried)すると、表題化合物が生じた（９３０ｍｇ，５２％ 収率）。MS APCI, m/z = 307/309 (M+H)。
【０３１３】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
２−ヨードアニリンの代わりに２−ブロモアニリンを、そして２−シアノ−Ｎ−プロピルアセトアミドの代わりに２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドを使用して、米国特許 ４，８８６，８００ 実施例８９ｂに概説されている手順を用いると、１１．１ｇ（８５％ 収率）の表題化合物が黄色固形物として生じた。MS APCI, m/z = 307/309 (M+H)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.39, (s, 1H), 8.67 (bm, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.1 (見かけ上のq, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (見かけ上の六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。
【０３１４】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
シクロプロピルアミン（１２．３ｇ，２１５．３ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、シアノ酢酸エチル（９．８ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４５℃で１．５時間撹拌し、冷却し、そして減圧下で濃縮すると、１０．７ｇの表題化合物が淡黄色固形物として生じた（約１００％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 6.20 (bs, 1H), 3.34
(s, 2H), 2.75 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.59 (m, 2H)。
【０３１５】
前駆体１４
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（前駆体１３）の場合の手順概説を用い、Ｎ−シクロプロピル−２−シアノ−２−［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミドの代わりにＮ−シクロプロピル−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］アセトアミド（５．８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を使用すると、表題化合物が生じた（３．３ｇ，５７％ 収率）。MS APCI, m/z = 373 (M+H)。
【０３１６】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例８９ｂに概説されている手順を用い、２−ヨードアニリンの代わりに３−フルオロ−２−ヨードアニリンを、そして２−シアノ−Ｎ−プロピルアセトアミドの代わりに２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドを使用すると、８．９ｇ（９４％ 収率）の表題化合物が黄色固形物として生じた。MS APCI, m/z = 373 (M+H)。
【０３１７】
詳細な合成方法／手順：
方法Ａ：スキーム２のシンノリン−ハライド、場合により置換されていることもあるアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２Ｂ（通例、２〜３モル当量）、炭酸セシウム（２モル当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２５モル当量）を、マイクロウェーブ反応容器中に入れ、そして７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ） １，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌシンノリン−ハライド）に周囲温度で溶解した。この反応容器に蓋をし、ヘッドスペースを乾燥窒素でパージし、そして撹拌混合物を、Biotage Optimizer（３０
０Ｗ）マイクロウェーブシステムで、１５０℃の反応温度を維持しながら、３０〜９０分間加熱すると、通例、７バールの反応圧が観察された。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３１８】
方法Ｂ：窒素下、周囲温度で１，２−ジメトキシエタン中のシンノリン−ハライドの溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌシンノリン−ハライド）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１５モル当量）を加えた。１０〜２０分間撹拌後、スキーム２のアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物１−２Ｂ（１〜４モル当量）を加え、引き続いて、水中の炭酸ナトリウム（２．５モル当量）の溶液を加えた（３ｍＬ／ｍｍｏｌハライド）。この結果生じる混合物を、２〜２４時間加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３１９】
方法Ｃ：周囲温度で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシンノリン−ハライド撹拌溶液に（２ｍＬ／ｍｍｏｌシンノリン−ハライド）、場合により置換されていることもあるアリール−またはヘテロアリール−スズ試薬（１．２モル当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５モル当量）を加えた。この混合物を、１００℃で８〜４８時間加熱した。次いで反応物を、周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２０】
方法Ｄ：シンノリン−ハライド、場合により置換されていることもあるアリール−またはヘテロアリール−スズ試薬（１．２〜３モル当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１０モル当量）をマイクロウェーブ反応容器中に入れ、そして周囲温度で２〜４ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。反応容器を窒素でパージし、蓋をし、そしてこの撹拌混合物をBiotage Optimizer（３００Ｗ）マイクロウェーブシステムで、１５０℃の反応温度を維持しながら、３０分間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却し、メチレンクロライドで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２１】
方法Ｅ：周囲温度で、窒素下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の８−トリメチルスタンニル−シンノリン誘導体およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１０モル当量）の撹拌溶液に、場合により置換されていることもあるアリール−またはヘテロアリールブロミド（１．２〜３モル当量）を加えた。この反応物を、１５０℃に４〜１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。この残留物を、メチレンクロライドに溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２２】
方法Ｆ：周囲温度で、窒素下、無水テトラヒドロフラン中のシンノリン−ハライドの溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌシンノリン−ハライド）に、（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１０モル当量）を、引き続いて、スキーム２の、場合により置換されていることもあるアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２Ｂ（２〜４モル当量）、引き続いて、新たに粉砕されたリン酸カリウム（２．０モル当量）を加えた。この結果生じる混合物を、２〜４０時間、加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、クロロホルム中の５％エーテルで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２３】
方法Ｇ：スキーム２のシンノリン−ハライド、場合により置換されていることもあるアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２Ｂ（４〜５モル当量）、炭酸セシウム（４〜５モル当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(trisopropylbiphenyl)（０．２４モル当量）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．０６モル当量）を、Ｎ2下、３口フラスコ中に入れ、そして周囲温度で７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ） ＴＨＦ：水：２−プロパノール中に溶解した（５ｍＬ／ｍｍｏｌシンノリン−ハライド）。反応容器は、還流冷却器が取り付けられ、蓋がかぶせられ、真空脱ガスされ（３×）（Ｎ2でバックフィリングする）そして事前に加熱した油浴（７０℃）中に入れ、そして２０時間加熱した（＊反応が完全でない場合は、ボロン酸および炭酸セシウムをより多く、等しい割合で加え加熱時間を追加した）。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、有機層をデカントし、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（あるいは、１％メタノール／ジクロロメタン）の、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２４】
方法Ｈ：Ｎ2下、スキーム２の、シンノリン−ハライド、場合により置換されていることもあるアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２Ｂ（３〜５モル当量）、炭酸ナトリウム（４〜５モル当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン錯体（１：１）（０．０７５モル当量）を、３口フラスコに入れ、そして周囲温度で７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ） ＴＨＦ：水：２−プロパノールに溶解した（５ｍＬ／ｍｍｏｌ シンノリン−ハライド）。この反応容器は、Ｎ2下で還流冷却器が取り付けられ、そして事前に加熱した油浴（８５℃）中に入れ、そして２〜２０時間還流した（＊反応が完全でない場合は、ボロン酸をより多く加えて、加熱時間を追加した）。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で容量を減少させ、酢酸エチルと水の間で分配した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２５】
実施例１：４−アミノ−７−フルオロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２９１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３７９ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を反応させる（還流４時間）と表題化合物が白色固形物として生じた（６５ｍｇ，２６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (bs, 1H), 7.89 (dd, J=9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.42-7.60 (m, 6H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 325 (M+H) HPLC 1.92分。
【０３２６】
実施例２：４−アミノ−７−クロロ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１８４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２２９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を反応させる（還流４０時間）と、表題化合物が白色固形物として生じた（９０ｍｇ，５６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (bs, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 5H), 3.43 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.63 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 341 (M+H) HPLC 2.04 分。
【０３２７】
実施例３：４−アミノ−７−メトキシ−８−フェニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−７−メトキシ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３１１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３９４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を反応させる（還流 終夜）と表題化合物が白色固形物として生じた（１４０ｍｇ，５２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (bm, 1H), 7.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.43 (見かけ上のq, J=6.4 Hz, 2H), 1.63 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 337 (M+H) HPLC 1.76 分。
【０３２８】
実施例４：４−アミノ−７−クロロ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−クロロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（２，５−ジメチルフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（３３ｍｇ，４５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bm, 1H), 7.85 (bm, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.43 (見かけ上のq, J=6.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 369 (M+H) HPLC 2.15 分。
【０３２９】
実施例５：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（３３ｍｇ，２８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (bm, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H),  4.06 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (見かけ上のq, J=6.5 Hz, 2H), 1.67(見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 369 (M+H) HPLC 1.69 分。
【０３３０】
実施例６：４−アミノ−８−（５−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（８４ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.60(m, 2H), 8.39 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.84 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (見かけ上のq, J=6.7 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J=7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 338 (M+H) HPLC 1.52 分。
【０３３１】
実施例７：４−アミノ−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１０４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（８４ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.1-9.3 (m, 1.5H), 8.96 (s, 2H), 8.47 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.1-8.4 (bm, 0.5 H), 7.99 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.32 (見かけ上のq, J=7.4 Hz, 2H), 1.60 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 339 (M+H) HPLC 1.75 分。
【０３３２】
実施例８：４−アミノ−８−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１７ｍｇ，８８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (t,
J=6.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 1 H), 7.12-7.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.56 (見かけ上の六重線, J=7.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H) HPLC 1.86 分。
【０３３３】
実施例９：４−アミノ−８−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）および［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２４ｍｇ，８２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67-7.78 (m, 2 H), 7.26-7.38 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.57 (見かけ上の六重線, J=7.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 405 (M+H) HPLC 2.11
分。
【０３３４】
実施例１０：４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）および（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（９３ｍｇ，６７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15
(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2 H), 7.44 (dd, J= 11.8, 6.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 11.3, 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.59 (見かけ上の六重線, J=7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz,
3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H) HPLC 2.03 分。
【０３３５】
実施例１１：４−アミノ−８−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２６ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）および（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１３８ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（７０ｍｇ，４８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=11.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.95 (見かけ上の d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.80 (見かけ上の t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.60 (見かけ上の六重線, J=7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 356 (M+H) HPLC 1.99 分。
【０３３６】
実施例１２：４−アミノ−８−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１１９ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）および（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１４４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（５９ｍｇ，４２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 2H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (見かけ上の d, J=7.0, Hz, 1 H), 7.80 (見かけ上の t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 1.59 (見かけ上の六重線, J=7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 372(M+H) HPLC 2.17 分。
【０３３７】
実施例１３：４−アミノ−８−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロフェニルボロン酸（２５２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（６５ｍｇ，５２．５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74-7.85 (m, 3H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.31 (m, H2Oとオーバーラップ), 1.60 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 375/377 (M+H)。 HPLC 2.52 分。
【０３３８】
実施例１４：４−アミノ−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（２００ｍｇ，８９．７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, Hz, J’= 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 343 (M+H)。 HPLC 2.14 分。
【０３３９】
実施例１５：４−アミノ−８−（５−アゼチジン−１−イルカルボニル−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｄを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（１８２ｍｇ，８０％，０．４５ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（４８ｍｇ，４４．０％
収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.0  Hz, 1H), 7.72-7.88 (m, 2H), 4.46 (br, 2H), 4.28 (br, 2H), 3.48 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.40 (m, J − 7.8 Hz, 2H), 1.69 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 391 (M+H). HPLC 1.74 分。
【０３４０】
試薬、３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジンは、次の方法によって合成された：
０℃、窒素下、１５ｍＬの無水メチレンクロライド中の５−ブロモニコチン酸（１．０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(oxaylic chloride)（８１７ｍｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（１．２５ｇ，１２．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして引き続いて、０℃で、アゼチジン（５６５ｍｇ，９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度に温め、そして更に１時間撹拌した。この反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水でクエンチし、１０％炭酸カリウム水溶液を用いて２回洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、そして溶媒を蒸発させて乾燥させた。この残留物を、メチレンクロライド中のメタノールのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色液体が３−ブロモ−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジンとして生じた（８４６ｍｇ，７０．９％ 収率）。引き続いて、周囲温度、窒素下で、４０ｍＬのキシレン中の３−ブロモ−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジン（６００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヘキサメチルジスズ（１．５８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５０℃に終夜加熱した。反応混合物を、セライトろ過し、そしてろ液を、真空にして乾燥した。この残留物を、メチレンクロライドに溶解し、水を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。析出物を、ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固形物が３−トリメチルスタンニル−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−ピリジンとして生じた（８４６ｍｇ，８３．０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.70 (m, 2H), 8.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, H2Oとオーバーラップ), 2.27 (m, J = 6.2 Hz, 2H) 。MS APCI, m/z = 323/325/327 (M+H) HPLC 1.61 分。
【０３４１】
実施例１６：４−アミノ−８−（２，３−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０６ｍｇ，８９．５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.89 (d, J = 8.1, Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.1 Hz, J' = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H) HPLC 1.86 分。
【０３４２】
実施例１７：４−アミノ−８−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（１６０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０５ｍｇ，９３．０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br, 1H), 7.58-7.85 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 1.67 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 350 (M+H) HPLC 2.67 分。
【０３４３】
実施例１８：４−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸（１４７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの結晶として生じた（６９ｍｇ，６４．２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3 Hz, J’= 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =7.1 Hz, J'= 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, CHCl3とオーバーラップ), 6.98 (dd, J = 8.1 Hz, J’= 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 337 (M+H) HPLC 1.89 分。
【０３４４】
実施例１９：４−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９１ｍｇ，７７．７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br, 1H), 7.76-7.88 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (m, CHCl3とオーバーラップ), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J ？ 8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  367 (M+H) HPLC 1.78 分。
【０３４５】
実施例２０：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１３．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１５．４ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの針状物として生じた（１３．５１ｇ，８７．７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8 Hz, J' = 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 6.85-7.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35-3.55 (m, H2Oとオーバーラップ), 1.64 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H) HPLC 1.72 分。
【０３４６】
実施例２１：４−アミノ−８−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロラン（２５６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（１１０ｍｇ，９３．９％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2 Hz, J' = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H) HPLC 1.98 分。
【０３４７】
実施例２２：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（８８ｍｇ，７５．１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2 Hz, J' = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.1 Hz, J' = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (m, CHCl3とオーバーラップ), 6.58-6.60 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (q, 6.7 Hz, 2H), 1.65 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H) HPLC 1.94 分。
【０３４８】
実施例２３：４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｅを用いて、４−アミノ−８−トリメチルスタンニル−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ（純度９０％），０．３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジン（１９５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（４５ｍｇ，３７．７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16  (br, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4 Hz, J’= 1.2 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.92 (d, J =6.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, H2Oとオーバーラップ), 1.58 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 326 (M+H) HPLC 1.74 分。
【０３４９】
実施例２４：４−アミノ−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１５３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（６３ｍｇ，５７．６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0 Hz, J' = 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.85 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, CHCl3オーバーラップ), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  343 (M+H) HPLC 2.08 分。
【０３５０】
実施例２５：４−アミノ−８−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１８５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９９．８ｍｇ，８３．１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6 Hz, J'= 2.1 Hz, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.3 Hz, J'= 3.3 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  375/377 (M+H) HPLC 2.19 分。
【０３５１】
実施例２６：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（６−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（２４７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０５ｍｇ，９１．９％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2 Hz, J'= 1.7 Hz, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2 Hz, J'= 4.2 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  358 (M+H) HPLC 1.47 分。
【０３５２】
実施例２７：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−キノリル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３−キノリンボロン酸（１６８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９３ｍｇ，８０．５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.50-8.60 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  358 (M+H) HPLC 1.88 分。
【０３５３】
実施例２８：４−アミノ−８−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−ナフタレンボロン酸（１６７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９９ｍｇ，８６．９％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83-7.99 (m, 6H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, J'= 7.1 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  357 (M+H) HPLC 2.11 分。
【０３５４】
実施例２９：４−アミノ−８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（１５６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０５ｍｇ，９５．１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 346 (M+H)
HPLC 1.88 分。
【０３５５】
実施例３０：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
８５℃、窒素下、１，２−ジメトキシエタン（１８０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中の４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１．００ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４７３ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸の水溶液（２５ｍｇ／ｍＬ）を、内部温度を８０℃と８５℃の間に維持しながら、滴下して加えた。この反応は、完了するまでＨＰＬＣによってモニタリングされた。完了後直ちに、２．４２当量の４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（１．１６ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をメチレンクロライド（３００ｍＬ）で希釈し、水を用いて２回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をメチレンクロライド中のメタノールのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固形物が生じた。この黄色固形物をメチレンクロライド／メタノール（２／１）から結晶化すると、オフホワイトの針状結晶が表題化合物として生じた（５７０ｍｇ，６０．２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.53 (br, 1H), 5.11 (m, 6H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, H2O とオーバーラップ), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 338 (M+H) HPLC 1.28 分。
【０３５６】
実施例３１：４−アミノ−８−（３−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノフェニルボロン酸（１６０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９９ｍｇ，８８．６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3 Hz, J'= 2.3 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.67 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  350 (M+H) HPLC 1.60 分。
【０３５７】
実施例３２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（２０６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１１６ｍｇ，９１．５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2 Hz, J' = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.47 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  397 (M+H) HPLC 1.83 分。
【０３５８】
実施例３３：４−アミノ−８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２０２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０１ｍｇ，９２．３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0 Hz, J' = 1.7 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  343 (M+H) HPLC 1.84 分。
【０３５９】
実施例３４：４−アミノ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２０２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１０８ｍｇ，９８．７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9 Hz, J'= 1.9 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, CHCl3とオーバーラップ), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 。MS APCI, m/z =  343 (M+H) HPLC
2.01 分。
【０３６０】
実施例３５：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１０６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（２０６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１２４ｍｇ，９２．１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2 Hz, J'= 1.5 Hz, 1H), 7.76 d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 (m, J = 7.2Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  397 (M+H) HPLC 1.70 分。
【０３６１】
実施例３６：４−アミノ−８−（２−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−ピリジル−３−ボロン酸（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（９２ｍｇ，８５．３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br, 1H), 8.26 (dd, J = 5.0 Hz, J'= 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1 Hz, J'= 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.1 Hz, J'= 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3 Hz, J'= 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8 Hz, J'= 5.0 Hz, 1H),  3.88 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  338 (M+H) HPLC 1.49 分。
【０３６２】
実施例３７：４−アミノ−８−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジル−３−ボロン酸（１２０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１１０ｍｇ，９２．６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3 Hz, J'= 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  368
(M+H) HPLC 1.77 分。
【０３６３】
実施例３８：４−アミノ−８−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１９５ｍｇ，８３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H),  7.87 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 3H), 3.44 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.64 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 335 HPLC 1.98 分。
【０３６４】
実施例３９：３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩
方法Ｂを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（７７ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１７ｍｇ，７９％ 収率）。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4 ) δ 8.58-8.52 (m,
1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.07-7.92 (m, 2H), 7.86-7.73 (m, 2H), 3.41 (t,  J = 7.0
Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t,  J = 7.0 Hz, 3H)。MS
APCI, m/z = 351 (M+H)。
HPLC 1.65 分。
【０３６５】
実施例４０：４−アミノ−８−（３−アゼチジン−１−イルカルボニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
周囲温度、アルゴン下、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した３−［４−アミノ−３−（プロピルカルバモイル）シンノリン−８−イル］安息香酸（６７ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン（１６．４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２９ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５５ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、周囲温度で、１９時間撹拌し、次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの、次第に増加する極性のグラジエントで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固形物として生じた（６１ｍｇ，８２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 8.03-7.64 (m, 6H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (br, 2H), 4.25 (br, 2H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (見かけ上のペンテット(pentet), J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0Hz, 2H), 1.01 (t,  J = 7.4 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 390 (M+H) HPLC 1.70 分。
【０３６６】
実施例４１：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−ピラジン−２−イル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２１９ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（７０ｍｇ，４５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 3.48 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.69 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 309 (M+H) HPLC 1.49 分。
【０３６７】
実施例４２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（３−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（１６０ｍｇ，１．３０１ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（１５３ｍｇ，７４％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (m, 1H), 8.68
(m, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.44 (m,
1H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 308 (M+H) HPLC 1.46 分。
【０３６８】
実施例４３：４−アミノ−８−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１５５ｍｇ，８３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br, 1H),
8.21 (m, 1H), 8.11-7.67 (m, 6H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 385 (M+H) HPLC 1.75 分。
【０３６９】
実施例４４：４−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸（１４７ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１３８ｍｇ，８６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 8.06-7.89 (m, 3H), 7.85-7.69 (m, 3H), 7.65-7.57 (m, 1H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 332（M+H)。
HPLC 1.93 分。
【０３７０】
実施例４５：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（２−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２０ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が黄色固形物として生じた（６０ｍｇ，３９％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (m, 1H), 8.52 (br, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 308 (M+H)。HPLC 1.53 分。
【０３７１】
実施例４６：４−アミノ−８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５８ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（２００ｍｇ，９４％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br, 1H), 8.13  (s, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 2H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z =  443 (M+H)。HPLC 2.85 分。
【０３７２】
実施例４７：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（３５ｍｇ，２５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br, 1H), 9.20 (broad triplet, 1H), 8.48 (br, 2H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 1.62 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J =
7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 297 (M+H)。HPLC 1.43分。
【０３７３】
実施例４８：４−アミノ−８−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２２４ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（８５ｍｇ，４４％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.81-7.63 (m, 5H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 409 (M+H)。HPLC 2.46 分。
【０３７４】
実施例４９：４−アミノ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸（１６６ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４１ｍｇ，８３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (見かけ上のq, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 351 (M+H)。HPLC 1.96 分。
【０３７５】
実施例５０：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１９０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１５ｍｇ，６４％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br, 1H),
7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1h), 3.43
(見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 2.05 分。
【０３７６】
実施例５１：４−アミノ−８−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−クロロ−フェニルボロン酸（１８６ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１３７ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 371 (M+H)。HPLC 2.00 分。
【０３７７】
実施例５２：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−（４−ピリジル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２２０ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が黄色固形物として生じた（４７ｍｇ，３０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2H), 8.54 (br, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 308 (M+H) HPLC 1.47 分。
【０３７８】
実施例５３：４−アミノ−８−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ−フェニルボロン酸（１９０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（８５ｍｇ，４７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br, 1H), 7.99-7.91
(m, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 2.24 分。
【０３７９】
実施例５４：４−アミノ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸（１６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物が白色固形物として生じた（１１６ｍｇ，７０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.27-7.05 (m, 3H), 3.46 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 343 (M+H)。HPLC 2.01 分。
【０３８０】
実施例５５：４−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１２ｍｇ，１．０２０ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２３ｍｇ，８２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.75- .60 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49 (見かけ上の四重線,  J = 7.0 Hz, 2H), 1.71 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 311 (M+H)。HPLC 1.56 分。
【０３８１】
実施例５６：４−アミノ−８−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（９９ｍｇ，５７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H)。HPLC 1.74 分。
【０３８２】
実施例５７：４−アミノ−８−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８８ｍｇ，１．２９７ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（４５ｍｇ，２１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 325 (M+H)。HPLC 1.55 分。
【０３８３】
１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
この前駆体は、the Journal of Heterocyclic Chemistry (2004) vol.41 p. 931に述べられているA.V. Ivanchatchenkoの方法によって製造された。
【０３８４】
実施例５８：４−アミノ−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０８ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４８ｍｇ，７８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 
δ 8.52 (br, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83-7.67 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 3.46 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 393 (M+H)。HPLC 2.30 分。
【０３８５】
実施例５９：４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２７ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 339 (M+H)。HPLC 1.86 分。
【０３８６】
実施例６０：４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４１ｍｇ，８６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 339 (M+H)。HPLC 1.86 分。
【０３８７】
実施例６１：４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（１５４ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４２ｍｇ，８６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.45 ( 見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 339 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０３８８】
実施例６２：４−アミノ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４３ｍｇ，８３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 3.69
(s, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。MS APCI, m/z = 355 (M+H)。HPLC 1.66 分。
【０３８９】
実施例６３：４−アミノ−８−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物が白色固形物として生じた（１３５ｍｇ，７８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br, 1H), 7.88-7.66 (m, 3H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 355 (M+H). HPLC 1.76 分。
【０３９０】
実施例６４：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（７３ｍｇ，４２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H)。HPLC 1.68 分。
【０３９１】
実施例６４Ａ：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミドの大規模合成
【化１１】
2010530406.tif 000053
周囲温度、アルゴン下で、還流冷却器、メカニカルスターラー、および２５０ｍＬ添加ロートを取り付けた２Ｌの３口フラスコに４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３６．８０ｇ，１１９．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（６０．７０ｇ，３５７．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（７．４０ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）を充填した。穏やかな真空状態にして、そして装置には、アルゴンを２回バックフィリングした。テトラヒドロフラン（５１５ｍＬ，無水）およびイソプロパノール（１４７ｍＬ，無水）を加え、そしてこの結果生じる赤色懸濁液を室温で１５分間撹拌した。水（２２０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５７．０ｇ，５３７．７ｍｍｏｌ）溶液を、添加ロートを通して迅速に加え、そしてこの結果生じる混合物を、あらかじめ加熱した８０℃油浴中に速やかに入れた。還流の９０分後（内部温度は６５℃と観察された）、この反応混合物を室温に冷却し、そしてNorite脱色炭（３０ｇ）で覆われた焼結ガラスロート上に支持されているセライト・ベッドを通してろ過した。この残留塩およびフィルターケーキを、ＴＬＣ（シリカゲル，１：１（ｖ／ｖ） ヘキサン：酢酸エチル，ＵＶ検出，Ｒf＝０．２５）によっていかなるその他の物質も溶離剤中に検出されなくなるまで、４：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：イソプロパノールを用いて洗浄した。この暗赤色溶液を、減圧下で濃縮して少量とし、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。この有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を、溶離剤中にいかなる物質も検出されなくなるまで、酢酸エチルを用いて洗浄した焼結ガラスロート上で少量のシリカゲル・パッドを通過させた。この溶液を蒸発させると、粗生成物が泡状赤褐色固形物として生じた。この物質をヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、そして蒸発させた。残留物を、室温でヘキサンを添加してジクロロメタンから沈殿させた。この物質を高温の１：１（ｖ／ｖ） エタノール：水から再結晶すると、表題化合物がオフホワイトの白色結晶として生じた（３２．７８ｇ，７８％ 収率）。更に、表題化合物を、残留物を酸−塩基抽出後処理によって結晶化液から処理することによって単離した（４．３０ｇ，１０％ 収率）。
【０３９２】
1H NMR (500.3 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.90 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (qd, J = 7, 1Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線,  J = 7Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7Hz, 3H)。４−アミノプロトンは、ベースラインへの極度の広がりのため、３０℃で記録したプロトンＮＭＲスペクトル報告では観察できなかった。こうしたプロトンは、−２０℃でスペクトルを記録することによってはっきり観察することができた。ＨＲＭＳ（Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ2）計算値＝３５５．１５７０、実測値＝３５５．１５３１。ＨＰＬＣ １．６８分。
【０３９３】
表題化合物は、超臨界液体クロマトグラフィーを用いて、二つのアトロプ異性体に分離することができることが見いだされている。通例、メタノール修飾した超臨界ＣＯ2において、こうしたアトロプ異性体は安定であり、従ってキラル支持体上で分離可能である。しかしながら、水性媒体および酸性水性媒体では、特に、このアトロプ異性体の相互変換は、極めて容易である。
【０３９４】
４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例３５ａに述べられている方法によって製造された。
【０３９５】
実施例６５：４−アミノ−８−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４２ｍｇ，８３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (br, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H)。HPLC 1.78 分。
【０３９６】
実施例６６：４−アミノ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４０ｍｇ，８１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 3.67
(s, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H)。HPLC 1.67 分。
【０３９７】
実施例６７：４−アミノ−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（３０３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を反応（還流 １４時間）させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１８ｍｇ，７０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (bm, 1H)
, 7.69-7.83 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3 H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 337 (M+H) HPLC 1.71 分。
【０３９８】
実施例６８：４−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（２８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を反応（還流 ２４時間）させると、表題化合物が白色固形物として生じた（７６ｍｇ，４７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (bm, 1H),
7.86 (dd, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.19 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 325 (M+H) HPLC 1.74分。
【０３９９】
実施例６９：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３４７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を反応（還流 １６時間）させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１９ｍｇ，７３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (bs, 1H), 7.90 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 4H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.8 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 391 (M+H) HPLC 2.21 分。
【０４００】
実施例７０：４−アミノ−Ｎ−プロピル−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｆを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３４７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を反応（還流 １６時間）させると、表題化合物が白色固形物として生じた（９４ｍｇ，５７％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56
(bs, 1H), 7.90 (d, J=8.3, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.9, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 3.47 (見かけ上のq, J=6.7 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J=7.3Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 391 (M+H) HPLC 2.20 分。
【０４０１】
実施例７１：４−アミノ−８−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１５３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１７ｍｇ，７２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (bs, 1H), 8.43 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.46 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.67 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 338 (M+H) HPLC 1.73 分。
【０４０２】
実施例７２：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ボロン酸（１４４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２１ｍｇ，８２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (bs, 1H), 7.66-7.85 (m, 3H), 7.32 (s, 2 H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6 H), 1.67 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 365 (M+H) HPLC 2.08 分。
【０４０３】
実施例７３：４−アミノ−８−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１３３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１０５ｍｇ，７５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (bs, 1H),
7.76-7.82 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.2, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (見かけ上のq, J=6.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.67(見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 351 (M+H) HPLC 1.88 分。
【０４０４】
実施例７４：４−アミノ−８−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物が白色固形物として生じた。（９３ｍｇ，６６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (bs, 1H), 7.88 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.6 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 355 (M+H) HPLC 1.79分。
【０４０５】
実施例７５：４−アミノ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｃを用いて、４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２７０ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が生じた（１２３ｍｇ，７６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (bs, 1H), 8.55 (br, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.910 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.47 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
MS APCI, m/z = 322 (M+H). HPLC  1.41 分。
【０４０６】
２−メチル−５−（トリメチルスタンニル）ピリジン
Li et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1846-1856によって述べられている方法によって製造された。
【０４０７】
実施例７６：４−アミノ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２７４ｍｇ，２．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が生じた（１３４ｍｇ，８６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.45 (m, 3H), 7.98-7.92 (m ,1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.00 (t, J =7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 322 (M+H)。HPLC  1.27 分。
【０４０８】
実施例７７：４−アミノ−８−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−メチル−フェニルボロン酸（１２５ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が生じた（１２５ｍｇ，７３％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.92-6.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (見かけ上の四重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.65 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 351 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０４０９】
実施例７８：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
化合物７８を製造する合成スキーム：
【化１２】
2010530406.tif 000054
【０４１０】
２Ｌの、メカニカルスターラーを備え付けた３口フラスコに４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（４０．５ｇ，１０８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７００ｍＬ，無水）、およびエタノール（２００ｍＬ，無水）を充填した。窒素分散管(nitrogen dispersion tube)を懸濁液の中に取り付け、そしてこの混合物を、溶液が得られるまで撹拌した。水（３００ｍＬ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（７．６ｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。５分後、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３９．４ｇ，２１６．５ｍｍｏｌ）を、引き続いて、炭酸セシウム（７０．３ｇ，２１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素をこの懸濁液を通して５分間泡立てた。この混合物を約８０℃に加熱した。更に、７：３：２ ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）を加えて、還流をスタートした。この反応物を１８時間還流し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、そして水（３×５００ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、４０ｇのＤＡＲＣＯと一緒に１時間撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてセライトを通してろ過した。固形物をクロロホルム中の５％メタノールを用いて洗浄し（３×２００ｍＬ）、そしてろ液を濃縮すると暗色の半固体となった。これをクロロホルム中の２００ｍＬの１％メタノール中に加え、そして温めるとこの物質が溶解した。この溶液を、二つの部分に分割した。それぞれの部分を３３０ｇのシリカゲルカラム上でWhatman fluted ろ紙(filter paper)を通してろ過し、そしてジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶離した。（注：固形物触媒の中には、ろ紙を介して除去されるようなものもあった）。それぞれのカラムから最も純粋なフラクションをジクロロメタン中の５〜１０％酢酸エチル中で合一した。この溶液を濃縮して、約２００ｍＬとし、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、そして室温で終夜放置した。この結果生じる固形物を、ろ過によって単離し、エーテルを用いて洗浄し（３回）、室温、真空下で乾燥すると、所望の生成物が生じた（２６．４ｇ，６３％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bs, 1H), 7.86 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s,  3H), 3.71 (s,  3H), 3.44 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 385 (M+H)。HPLC: 2.61 分。
【０４１１】
４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
Ｎ2下、無水トルエン（Aldrich，６００ｍＬ）中の（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド（４３．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのメカニカルスターラーを備え付けた３口フラスコに、塩化アルミニウム（Aldrich，４６．８ｇ，３５２ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって何回かに分けて加えた。この混合物を６０℃に激しく撹拌して２時間加熱し、次いで約１５℃に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を、内部温度を２０〜２５℃の間に維持しながら、注意深く加えた。次いで更に、酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、引き続いて、ロッシェル塩（飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液，５００ｍＬ）を注意深く添加した。最初の５０ｍＬを添加すると即座に、温度が２０℃から３６℃に上昇した。この反応物を、撹拌しながら６０℃で３０分間加熱した。水層は、濃厚な白色析出物を含んでおり、そして有機層は、褐色がかった黄色固形物を徐々に可溶化した。（注：非白色（褐色／黄色）固形物が依然として水性／有機接触面に存在する場合は、高温抽出を繰り返した）。この混合物を分液ロート内に入れ、そして水層を除去した。有機層をロッシェル塩（５００ｍＬ）で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると３８ｇの若干粗製の生成物が生じた（８６．５％）。更に酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションによる精製を適切な場合行った。分析的に純粋なサンプルが酢酸エチルから再結晶することによって得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.84 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J  = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.47 (見かけ上のq,  J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 (見かけ上の六重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t,  J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 2.13 分。
【０４１２】
（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミド
米国特許 ４，８８６，８００ 実施例８９ｂに概説されている手順を使用して、２−ヨードアニリンの代わりに３−フルオロ−２−ヨードアニリン・塩酸塩（８．８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物（２Ｅ）−２−シアノ−２−［（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）ヒドラゾノ］−Ｎ−プロピルアセトアミドが淡褐色固形物として得られた（８．５ｇ，７０％ 収率）。分析的に純粋なサンプルは、酢酸エチルから再結晶することにより、黄色結晶固形物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.39, (s, 1H), 8.67 (bm, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.1 (見かけ上のq, J = 6.6 Hz, 2H), 1.53 (見かけ上の六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０４１３】
３−フルオロ−２−ヨードアニリン・塩酸塩
メカニカルスターラーを取り付けた１Ｌの３口丸底フラスコに、３−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼン（3B Medical，４７．７ｇ，１７９ｍｍｏｌ）および５００ｍＬの無水エタノールを加えた。この撹拌溶液に、鉄粉（３２５メッシュ，Aldrich，３０ｇ，５３７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。内部温度は、添加の間、２３℃から６０℃に上昇した。このフラスコに加熱用マントルを取り付け、激しく撹拌しながら、９０分間加熱した。室温に冷却後、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（３００ｍＬ）を、引き続いて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いでセライトパッドろ過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液ロート内に入れ、そして水層を取り出した。有機層を減圧下で、約２００ｍＬの容量に減少するまで濃縮し、分液ロート内に入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、有機層を塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。この粗生成物を、エーテル（３００ｍＬ）に溶解し、そして２Ｍ ＨＣｌ／エーテル(Aldrich)でｐＨ１に酸性にした。１時間後、この褐色固形物をろ過によって単離した（３９．２ｇ，８０％）。先の水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最初に収穫したろ液と一緒にし、ｐＨ１に酸性にし、そして上記のように単離すると、更に褐色固形物が生じ（９．０ｇ，１８％）、全体の収率は９８％となった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.73 (bm, 1H)。MS APCI, m/z = 238 (M+H)。HPLC 2.19分。
【０４１４】
この表題化合物は、室温で、一定の有機溶媒中（例えば、２５−３５％  メタノール）で単離できるアトロプ異性体を形成する場合があることが見出されている。この表題化合物の二つのアトロプ異性体は、キラルＬＣをを用いて単離することができる。しかしながら、こうした異性体は、中性または酸性の水溶液のもとでは急速にラセミ化(racimize)することになる。
【０４１５】
実施例７９：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ａによって４−アミノ７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１９４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）から製造された。クロマトグラフィーからのオフホワイトの固形物を、エーテル中にスラリーにし(slurried)、ろ過し、室温、真空下で乾燥すると、所望の生成物が生じた（１４７ｍｇ，７１％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 385 (M+H)。HPLC 2.62 分。
【０４１６】
実施例８０：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ｂによって、４−アミノ−７−フルオロ(flouro)−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ，５８．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（３１２ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）から製造され、白色固形物が生じた（１２３ｍｇ，５４％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 387 (M+H)。HPLC 1.87 分。
【０４１７】
実施例８１：４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（７０．０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１５３．０ｍｇ，０．３４３９ｍｍｏｌ）から製造された。但し、抽出は、酢酸エチルではなく、メチレンクロライドで行われ、そしてフラッシュカラムは、ジクロロメタン中の１０〜６０％メタノールのグラジエントで溶離した。次いで濃縮生成物を、クロロホルム（数滴のメタノールを加えた）およびヘキサンから再結晶すると、表題化合物が黄色固形物として生じた（１９．６ｍｇ，２６％ 収率）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52-8.43 (bm, 1H), 8.46 (s, 1 H), 7.92 (見かけ上の(app)五重線, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (dq, J = 5.8, 7.3, Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 324 (M+H)。HPLC 1.42 分。
【０４１８】
実施例８２：４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１１２．６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から製造され、白色固形物が生じた（９６．３ｍｇ，８２％）。1H NMR 300.132 MHz, CDCl3) δ 8.54 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.61 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 381.2 (M+H)。HPLC 2.83 分。
【０４１９】
実施例８３：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００．０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１２３．３ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）から製造された。クロマトグラフィー後、得られた固形物を、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で終夜乾燥すると、表題化合物がふわふわした白色固形物として生じた（６４．４ｍｇ，５４％ 収率）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bt, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (dq, J = 5.7, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 353 (M+H)。HPLC 2.41 分。
【０４２０】
実施例８４：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ｂによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−メチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２２．３ｇ，１２２．４ｍｍｏｌ）から製造された。但し、炭酸カリウムが塩基として使用され、そしてテトラヒドロフラン：エタノール：水（１：１：１）が、溶媒系として使用された。この反応混合物をろ過し、そしてこの黄色固形物をクロロホルム中の１０％メタノール中にスラリーにし、そしてろ過した。合せたろ液を、濃縮すると、固形物となり、これを熱酢酸エチル中にスラリーにし、そしてろ過した。合せた固形物を、更に、溶離剤としてクロロホルム中の５％メタノールを用いるシリカゲル上で精製した。最終的に還流する酢酸エチルから結晶化し、引き続いて、４５℃、高真空のもとで乾燥すると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１２．６５ｇ，５９％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = xx (M+H)。HPLC 2.23 分. MP=279.1-279.8。
【０４２１】
実施例８５：４−アミノ−Ｎ−ブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ｂによって４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−ブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００．０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（９８７．９ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）から製造され、白色固形物が生じた（１６２．１ｍｇ，６９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 4.07 (s,
3H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 383.1 (M+H)。HPLC 2.52 分。
【０４２２】
実施例８６：４−アミノ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルシンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ｂにより４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミド（２００．０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ，１．３６２ｍｍｏｌ）から製造された。但し、この反応物は、９０℃で加熱し、出発物質を十分に溶解した。４時間後、更に、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ，１．３６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を終夜還流した。３回目の２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６３．１ｍｇ，１．３６２ｍｍｏｌ）の添加と共に、更に、５ｍｏｌ％テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加することが、この反応を完了させるために必要であった。次いでこの反応物を、抽出の場合は、酢酸エチルではなく、ジクロロメタンを用い、そしてクロロホルム／ヘキサンからのフラッシュカラムから得られる物質を結晶化する、方法Ｂ中に述べられている後処理をすると、表題化合物が白色固形物として生じた（８９．５ｍｇ，３７％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (dq, J = 5.7, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 354 (M+H)。HPLC 2.07 分。
【０４２３】
実施例８７：４−アミノ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−シンノリン−３−カルボン酸アリルアミド（２７３ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２０１．１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から製造して、オフホワイトの固形物が生じた（１０５ｍｇ，３２％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.64 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 6.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.29 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (dq, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (tt, J = 5.7, 1.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 365 (M+H)。HPLC 1.76 分。
【０４２４】
実施例８８：４−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フェニル−シンノリン−３−カルボキサミド
無水トルエン（３０ｍＬ）中の２−（ビフェニル−２−イル−ヒドラゾノ）−２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミド（１．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アルミニウム（１．７２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水を、更に沈殿物が形成されなくなるまで滴下して加えた。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えると、層分離した。有機層を、１０％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、半固体となった。この物質を、クロロホルム中に溶解し、そしてシリカゲル上で精製すると、５００ｍｇの物質が生じ、次いでこれを酢酸エチル／ヘキサン次いで熱トルエン（２回）から再結晶すると、純粋な生成物が固形物として生じた（１１７ｍｇ，６．２％）。1H NMR (500.133 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.45 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 0.29 (d, J = 4.4 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 319 (M+H)。HPLC 1.83 分。
【０４２５】
実施例８９：４−アミノ−８−（ｍ−トリル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（４５０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルボロン酸（４０８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）から製造され、オフホワイトの固形物が生じた（３２１ｍｇ，６９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s,  1H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 321 (M+H)。HPLC 1.90 分。
【０４２６】
実施例９０：４−アミノ−８−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３００．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（４２６．７ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）から製造され、白色固形物が生じた（１２４．２ｍｇ，３８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.53 (bs, 1H), 7.94 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.66 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 340 (M+H)。HPLC 2.28 分。
【０４２７】
実施例９１：４−アミノ−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２００．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１８１．７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）から製造され、黄色結晶性固形物が生じた（１１１．０ｍｇ，５６％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H)。HPLC 2.66 分。
【０４２８】
実施例９２：４−アミノ−８−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
この表題化合物は、方法Ａによって、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピルシンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２７９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から製造され、固形物が生じた（１８１ｍｇ，７２％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 389/391 (M+H)。HPLC 2.13 分。
【０４２９】
実施例９３：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（１７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１３２ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.0
Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 366。
【０４３０】
実施例９４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（１５５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１２０ｍｇ，７４％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 349。
【０４３１】
実施例９５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１３６ｍｇ，８０％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00
(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (ad, J=
7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (ad, J= 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 365。
【０４３２】
実施例９６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１７１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１３３ｍｇ，７８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bm, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (a dd, J= 2.3, 7.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 367, HPLC 2.07 分。
【０４３３】
実施例９７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１１８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１０１ｍｇ，８５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (bm, 1H), 7.85 (a dd, J= 2.2, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H),  2.96 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 365, HPLC 2.42 分。
【０４３４】
実施例９８：４−アミノ−Ｎ−エチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−エチル−シンノリン−３−カルボキサミドおよび２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 341 (M+H)。
【０４３５】
実施例９９：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドおよび２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.76(m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.94(m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H)。
【０４３６】
実施例１００：４−アミノ−７−シアノ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−シアノ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミドおよび２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br, 1H), 7.87 (m,
2H), 7.27 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 1.64
(見かけ上の六重線, 2H), 0.99 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 392 (M+H)。
【０４３７】
実施例１０１：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）および２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（１９１ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（３２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H)。
【０４３８】
実施例１０２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｈを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（２５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を反応させた（還流２時間）。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（８２ｍｇ，６０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (bm, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.63 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 353 (M+H) HPLC 1.74 分。
【０４３９】
実施例１０３：４−アミノ−８−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ）および２−クロロ−６−メトキシ−フェニルボロン酸（１０５１ｍｇ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（２６３ｍｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55(br, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (見かけ上の四重線, J= 7.0 Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線, J= 7.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 371 (M+H) HPLC 1.86 分。
【０４４０】
実施例１０４：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１９３．４ｍｇ，１．１３６ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（７２．０ｍｇ，２９％ 収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (bs, 1H), 7.94 (dxd, J=4.9 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.7 Hz,
J=13.4 Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線, J=7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H) HPLC 2.72 分。
【０４４１】
実施例１０７：４−アミノ−７−フルオロ−８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２２７．１ｍｇ，１．３３６ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（１３１．７ｍｇ，５３％ 収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (bs, 1H), 7.89 (dxd, J=5.5 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.52 (見かけ上の triplet, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.82 (dxd, J=2.4 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (dxd, J=2.4 Hz, J=12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.7 Hz, J=13.4 Hz, 2H), 1.64 (見かけ上の六重線, J=7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H) HPLC 2.70 分。
【０４４２】
実施例１０８：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（２５０．０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（２２７．１ｍｇ，１．３３６ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１６５．４ｍｇ，６７％ 収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bs, 1H), 7.90 (dxd, J=5.5 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 (見かけ上の triplet, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (dxd, J=2.4 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (dxd, J=2.4 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.7 Hz, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 373 (M+H) HPLC 2.78 分。
【０４４３】
実施例１１０：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２−メチル−５−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および（２−メチル−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２４６．８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１６４．７ｍｇ，５８％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H), 7.93 (dxd, J=5.3 Hz, J=9.4 Hz, 1H), 7.54 (見かけ上の t, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (dxd, J=5.6 Hz, J=8.3 Hz, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 3.44 (見かけ上のq, J=7.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (見かけ上の六重線, J=7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 357 (M+H) HPLC 2.78 分。
【０４４４】
実施例１１３：４−アミノ−７−フルオロ−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｂを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５１９．０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物がオフホワイトの固形物として生じた（５０．５ｍｇ，３５％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H), 7.96 (dxd, J=5.3 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J=9.1 Hz,1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 3.45 (見かけ上のq, J=6.9 Hz, J=13.1 Hz, 2H), 1.65 (見かけ上の六重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 361 (M+H) HPLC 2.98 分。
【０４４５】
実施例１２４：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）および２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸（１８７ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２８ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 381 (M+H)。
【０４４６】
実施例１２５：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）および５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（１９１ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１４１ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 385 (M+H)。
【０４４７】
実施例１２８：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）および２，４−ジメトキシ−フェニルボロン酸（２０５ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１３３ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 397 (M+H)。
【０４４８】
実施例１３０：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（２０７ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（８８ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 399 (M+H)。
【０４４９】
実施例１３１：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−フルオロ−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ）および２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（２０６ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１２２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 398 (M+H)。
【０４５０】
実施例１３９：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）および２−メトキシ−５−メチル−フェニルボロン酸（１８６ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（９４ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 363 (M+H)。
【０４５１】
実施例１４２：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）および４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１７２ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（３１ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 350 (M+H)。
【０４５２】
実施例１４７：４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−８−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）および３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１６９ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（５９ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 347 (M+H)。
【０４５３】
実施例１５４：４−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４５ｍｇ）および４−クロロフェニルボロン酸（１７６ｍｇ）を反応させると、表題化合物が白色固形物として生じた（１１２ｍｇ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 353 (M+H)。
【０４５４】
実施例１５６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（６２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（４１ｍｇ，６０％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (bm, 1H), 7.92 (a t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (a t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (a d, J= 7.5 Hz, 1H),  2.96 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 338, HPLC 2.17 分。
【０４５５】
実施例１５７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１６２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１０６ｍｇ，６１％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bm, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (a dd, J= 5.2, 9.0 Hz, 1H), 7.65 (a d, J=10.7 Hz, 1H), 7.56 (a t, J=9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H),  2.96 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 372, HPLC 2.59 分。
【０４５６】
実施例１５８：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１８８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１５５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１１０ｍｇ，６２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bm, 1H), 8.29 (ad, J= 5.0 Hz, 1H), 7.91 (a dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.67 (a d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56 (a t, J=8.9 Hz, 1H), 7.05 (a dd, J= 5.0, 7.3 Hz, 1H),  3.88 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 354, HPLC 2.23 分。
【０４５７】
実施例１５９：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１２８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（９６ｍｇ，６４％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.50 (bm, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (a d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (見かけ上の d, J=7.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 320, HPLC 1.55 分。
【０４５８】
実施例１６０：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１００ｍｇ，６２％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.46 (bm, 1H), 7.99 (a dd, J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 338, HPLC 1.68 分。
【０４５９】
実施例１６１：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（１７６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１２４ｍｇ，６７％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.73 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 384。
【０４６０】
実施例１６２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（６−ジメチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１８ｍｇ，１１％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (dd, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 7.86 (a d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 338。
【０４６１】
実施例１６３：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１７６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（７３ｍｇ，３９％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), , 8.57 (dd, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H) 7.77 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 0.70(m, 4H)。MS APCI, m/z = 385。
【０４６２】
実施例１６４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，５−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１７４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１４２ｍｇ，７７％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.51 (a dd, J= 5.5, 9.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.06 (a d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (a d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 0.68 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 383。
【０４６３】
実施例１６５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１５０ｍｇ，８４％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (a dd, J= 5.5, 9.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.27 (a t, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 371。
【０４６４】
実施例１６６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ｇを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（３７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１．４０ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１１７ｍｇ，３３％ 収率）。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 8.50 (bm, 1H), 7.94 (dd, J=5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.53 (a t, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (見かけ上のq, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 371。
【０４６５】
実施例１６７：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（１６０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１３４ｍｇ，７６％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.50 (a dd, J= 5.5, 9.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.23 (m,1H), 7.106(s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 367。
【０４６６】
実施例１６８：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２，４−ジメトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１７５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１１０ｍｇ，６０％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.47 (a dd, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.63 (a d, J=8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),  2.95 (m, 1H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 383。
【０４６７】
実施例１７４：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１５８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１２５ｍｇ，７６％ 収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (bm, 1H), 7.87 (a dd, J= 3.1, 6.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 353。
【０４６８】
実施例１７５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（４−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および４−メトキシピリジン−３−ボロン酸（６４０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（５２ｍｇ，３３％ 収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d,
J=5.8 Hz, 1H), 8.57 (bm, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.94 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 336。
【０４６９】
実施例１７６：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１４２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１１８ｍｇ，７６％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (a d, J=7.2Hz, 1H), 7.71 (a  dd, J=5.1, 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 336。
【０４７０】
実施例１８０：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１５９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１４６ｍｇ，８８％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (a d, J=13.8 Hz, 1H), 7.95(a d, J=7.2Hz, 1H), 7.81 (a t, J=7.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 354。
【０４７１】
実施例１８１：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１５８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１２８ｍｇ，７８％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 9.04(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=2.6, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m,1H), 3.90 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 0.67 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 353。
【０４７２】
実施例１８２：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−８−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１４３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１２８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１１９ｍｇ，８０％ 収率）。MS APCI, m/z = 320。
【０４７３】
実施例１８５：４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）シンノリン−３−カルボキサミド
方法Ａを用いて、４−アミノ−７−フルオロ−８−ヨード−Ｎ−シクロプロピル−シンノリン−３−カルボキサミド（１７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を反応させた。精製後、この表題化合物が白色固形物として得られた（１００ｍｇ，５６％ 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 0.69 (m, 4H)。
MS APCI, m/z = 371。
【０４７４】
方法ＡＡ
ゼノプス卵母細胞(Xenopus oocytes)の調製
アフリカツメガエル(Xenopus I, Kalamazoo, MI)を、０．１５％トリカイン(tricaine)を用いて麻酔した。外科的に摘出した卵巣葉を、ＯＲ２溶液（８２ ＮａＣｌ，２．５ ＫＣｌ，５ ＨＥＰＥＳ，１．５ ＮａＨ2ＰＯ4，１ ＭｇＣｌ2，０．１ ＥＤＴＡ（ｍＭ単位），ｐＨ７．４）中でときほぐした。この卵母細胞を、プラットフォームシェーカーで約６０分間、２回、０．２％コラゲナーゼ１Ａ（SIGMA)を含む２５ｍＬ ＯＲ２中でイン
キュベーションすることによってろ胞除去し、Leibovitz'sL-15培地に保存した。次の日に卵母細胞を、５０ｍｇ／ｍｌ ゲンタマイシン、１０単位／ｍｌ ペニシリン、および１０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含む０．５Ｘ Leibovitz's L-15培地中に注入した。
【０４７５】
方法ＢＢ
ｃＲＮＡの調製と注入
ヒトＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のα1、β2およびγ2サブユニットを含む線形のベクターからキャッピングされたｃＲＮＡを、１：１：３０の比率で混合した。卵母細胞に、２５−５０ｎＬの、α1、β2およびγ2に対するおおよそのモル比(appx molar ratio)が１：１：１０である混合ＲＮＡが注入された。卵母細胞記録は、注入の２−１０日後になされた。同様の方法を、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2から由来するサブタイプに適用した。但し、α、β、およびγサブユニットとして１：１：１の比率が使用された。
【０４７６】
方法ＣＣ
二電極式ボルテージクランプ測定(Two-Electrode Voltage-Clamping Measurements)
測定は、すべて、ＮＤ−９６（９６ ＮａＣｌ，２ ＫＣｌ，１．８ ＣａＣｌ2．２Ｈ2Ｏ，１ ＭｇＣｌ2．６Ｈ2Ｏ，５ ＨＥＰＥＳ，（ｍＭ単位），ｐＨ７．５）を含む培地で行われた。二電極式ボルテージクランプ記録は、８個の卵母細胞から同時記録が可能であるOpusXpress amplifier(Axon Instruments, Foster City, CA)を用いて行われた。卵母細胞に、３Ｍ ＫＣｌを充填した時に、１−２ＭΩ先端抵抗の二つの電極を刺入した。記録は、膜電位が−５０から−６０ｍＶまでの負の電位で安定になった時点で始めた。膜電位は、−６０ｍＶに固定した。通例漏洩電流は、０−４０ｎＡの間であり、そしてまれに少数の細胞に、比較的高い漏洩（＞１００ｎＡ）があった場合には、それらは使用しなかった。ＧＡＢＡ ＥＣ１０を決定する場合、ＧＡＢＡ濃度増加を伴う３０回のパルスを連続的に、５分毎に細胞に適用した。各卵母細胞に対するＧＡＢＡのＥＣ１０を計算した後に、モジュレーターの投与量を増加させながら、３０回のＧＡＢＡパルスを連続的に、５分毎の間隔で適用した。ＧＡＢＡ濃度は、各卵母細胞のために計算されたＥＣ１０値に対応する。このモジュレーターパルスは、モジュレーターでプレインキュベーションを可能にするように、ＧＡＢＡパルスの前に３０回スタートさせた。モジュレーターなしのＧＡＢＡだけを有している一セット３回のパルスが、モジュレーターを含んでいるパルスの前に与えられ、ベースラインのＧＡＢＡ応答を明確にした。それぞれの実験あたり、ＧＡＢＡ応答に対するジアゼパムの効果を観察するために、二つの卵母細胞を付与し、複合体にジアゼパム感受性を与えるＧＡＢＡＡの５つの部分からなる複合体中のγ2サブユニットの存在を確実にした。
【０４７７】
方法ＤＤ
電流振幅およびカーブフィッティングの計算
電流振幅（ｉ）を、ベースラインからピークまで、Clampfit (Axon Inst., Foster City, CA)を用いて計算した。増強作用は、ベースラインのＧＡＢＡ電流(current flux)からのパーセント変化［１００×（ｉmod／ｉcontrol）−１）（ここで、ｉmodはモジュレーター＋ＧＡＢＡによって仲介された電流であり、ｉcontrolはＧＡＢＡだけによって仲介された電流である）］として計算された。１００％増強作用の意義は、モジュレーターがコントロールの電流を２倍まで生じさせることを意味する。同様に、−５０％増強作用の意義は、コントロール電流の５０％減少を生じさせるモジュレーターが存在することを意味する。ここに示されている様々な他のデータは、GraphPad Prism (GraphPad Software,
Inc. San Diego, CA)を用いて、フィットさせ、そしてプロットした。増強パーゼントは、それをコントロールとしてジアゼパムを用いる同一のアッセイから得られた増強パーセント値で割ることによって、相対的増強作用(relative potentiation)に変換させた。
【０４７８】
方法ＥＥ
ＧＡＢＡＡ１結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α１，β２，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝１００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：７１に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝３０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約３ｎＭ
【０４７９】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３段階希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０４８０】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０４８１】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数１】
2010530406.tif 000055
【０４８２】
方法ＦＦ
ＧＡＢＡＡ２結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α２，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収した；パラゴン(Paragon)によって調製し、−８０℃で保存する）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝２５０μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：５０に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝２０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約２ｎＭ
【０４８３】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注した（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１
時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０４８４】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０４８５】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数２】
2010530406.tif 000056
【０４８６】
方法ＧＧ
ＧＡＢＡＡ３結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れる。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α３，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝２００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：１２５に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝３０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約３ｎＭ
【０４８７】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注した（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０４８８】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘ
ッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０４８９】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数３】
2010530406.tif 000057
【０４９０】
方法ＨＨ
ＧＡＢＡＡ５結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α５，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝５００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：３１に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝２０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約２ｎＭ
【０４９１】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０４９２】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０４９３】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析する。次の式をテンプレートで用いた：
【数４】
2010530406.tif 000058
【０４９４】
【表４１】
2010530406.tif 000059
【０４９５】
【表４２】
2010530406.tif 000060
【０４９６】
【表４３】
2010530406.tif 000061
【０４９７】
【表４４】
2010530406.tif 000062
【０４９８】
【表４５】
2010530406.tif 000063
【０４９９】
【表４６】
2010530406.tif 000064
【０５００】
【表４７】
2010530406.tif 000065
【０５０１】
【表４８】
2010530406.tif 000066
【０５０２】
【表４９】
2010530406.tif 000067
【０５０３】
【表５０】
2010530406.tif 000068
【０５０４】
【表５１】
2010530406.tif 000069
【０５０５】
【表５２】
2010530406.tif 000070
【０５０６】
【表５３】
2010530406.tif 000071
【０５０７】
【表５４】
2010530406.tif 000072
【０５０８】
【表５５】
2010530406.tif 000073
【０５０９】
【表５６】
2010530406.tif 000074
【０５１０】
【表５７】
2010530406.tif 000075
【０５１１】
【表５８】
2010530406.tif 000076
【０５１２】
【表５９】
2010530406.tif 000077
【０５１３】
【表６０】
2010530406.tif 000078
【０５１４】
【表６１】
2010530406.tif 000079
【０５１５】
【表６２】
2010530406.tif 000080
【０５１６】
【表６３】
2010530406.tif 000081
【０５１７】
【表６４】
2010530406.tif 000082
【０５１８】
【表６５】
2010530406.tif 000083
【０５１９】
方法ＪＪ：ＥＥＧプロトコル
対象：手術時３００−４００ｇ体重のスプラーグ・ドウレイラット(Sprague Dawley rats)を対象として使用した。ラットは、手術手順の前に、アストラゼネカ動物施設で１週間以上、扶養した。ラットは、単独で収容し、１２：１２の明暗サイクルで扶養し、そして手術の後、１４日以上の期間、随意に餌を与え、水を与えた。回復後、ラットに下記に詳細に述べられているように検討の間、制限された規定食を投与した。
【０５２０】
手術手順：ラットは、最初に、小さなプレキシガラス室(plexglass chamber)中で４−５％ イソフルラン／Ｏ2混合物を用いる麻酔を取り入れることによって手術の準備をした。手術部位を覆う毛をそり落とし、そしてその部位をベタジンとアルコールの適用を交互に行い、消毒した。ラットを頭部固定フレーム(Koph Instruments, Tujnuga, CA)にのせ、そして麻酔円錐体(anesthesia cone)(Koph Instruments)を、門歯かん子(incisor clamp)と連結させ、そしてそれをラットの鼻先の周りに置き、イソフルラン／Ｏ2混合物を連続的に送り込んだ。眼科用潤滑剤を眼に塗り、そして眼科用パッチを滅菌した、不透明な薄葉紙から切り取り、そして眼を覆って置き、眼を、手術野を照明している光から保護した。手術の間中、イソフルランレベルを調整し（２−４％）、４０−５５呼吸／分の呼吸割合を維持し、そして動物の中心部の体温を、サーモスタットで制御された温血動物用覆いによって約３７℃に維持した。
【０５２１】
手術野は、無菌技法を用いて整えられており、中矢状切開術がなされ、そして頭皮は引っ込み、頭蓋骨は、ブレグマ(bregma)とラムダ(lambda)双方の標識点を含み、正中線から約５ｍｍ両側性に延びている領域がむき出しになっている。開口部を、頭骸骨中、冠状のこでくりぬき(trephined)、５−６個のステンレスの頭骸骨用ねじを配置することを可能にした。このねじは、移植組織片を絶えず動物の頭骸骨に固定し、そしてあるねじは、ＥＥＧ捕捉のための表面電極として役立つ。ブレグマに関連して、電極ねじ同等物(electrode screw coordinate)には次のものがある：１）前頭部記録ねじ(frontal recording screw)：Ａ−Ｐ：＋２．５ｍｍ，Ｌ（左）：１．０ｍｍ；２）側頭部記録ねじ(temporal recording screw)：Ａ−Ｐ：−４．５ｍｍ，Ｌ（左）：５．５ｍｍ；３）後頭部参照ねじ(occipital reference screw)：Ａ−Ｐ：−１０ｍｍ；Ｌ：０ｍｍ；４）頭頂部参照ねじ(parietal reference screw)：Ａ−Ｐ：−２ｍｍ，Ｌ（右）：２．５ｍｍ。個々のステンレススチールワイアリード線（５０μｍ（直径））は、頭骸骨接触部位においてテフロン(R)絶縁を取り去られ、そして各記録または参照頭骸骨電極の周りにしっかりと包み込まれる。ワイアの最末端は、４０または２５の雄ピン(pin male)で作製されているナノ−ストリップコネクタ(nano-strip connector; Omnetics Corp., Minneapolis, MN) （０．０２５”の中心間分離を有する２列のピン）上の、指定されたピンに事前にはんだ付けされている。このワイアとオムネティクス・コネクタは、手術野にわたってぎっしり詰められており、そしてアクリル系歯科セメント中の頭骸骨ねじと一緒に注封されている。手術の最後に、傷部位を局所抗感染薬（ネオスポリン）で処置し、このラットを、麻酔のためのBuprenex HCl(０．０５ｍｇ／ｋｇ，皮下）、および予防用抗生物質としてのバイシリン０．２ｍｌ（筋肉内）を含んでいる１０ｍｌの滅菌０．９％ ＮａＣｌ溶液で補水し、その後、そのホーム・ケージに戻した。
【０５２２】
手術後訓練：約１４日の回復期間の後（この間、ラットは、食物も水も両方とも自由に与えられる）、ラットを十分な餌ペレットから成る食餌制限を加え（約３ペレット／日）、手術後最初の回復日に達していた体重を維持する。食事制限の３〜５日後、ラットを、単音声可聴検知課題(single tone auditory detection task)で行動を形成し、訓練した。行動訓練が、より大きい防音声ボックス(opaque acoustic chamber)内に密閉されたプレキシガラスのオペラント(operant)条件付け箱（１１”Ｌ×８．２５”Ｗ×１３”Ｈ，金属床グリッド； Med Associates, St. Albans Vt.)の中で行われた。赤外光電池ビームおよび検知器を含んでいる、鼻挿入反応レセプタクル(receptacle)が、プレキシガラス箱のひとつの側壁面の床グリッドの１．１２”の上部に取り付けられており、反対の壁面には、埋め込み形ペレットレセプタクルが配置されている。小さな餌ペレット（４５ｍｇ）が、ラットによる消費のために貯蔵所(magazine)からこのレセプタクルに供給される。スピーカーおよび室内灯がオペラント箱の最上部の近くの壁面に取り付けられ、そして小さな送風機が、両方の箱を換気するために使用されている。防音声ボックス内のビデオカメラによって、行動訓練およびそれに引き続く記録作業期間の両方の間、ラットの活動状態を目視モニタリングすることが可能となった。
【０５２３】
オペラント条件付けプロトコルを制御し、そしてMED-SYST-8 interface (Med Associates)を介して出力された、コンピュータ作成プロトコルによって自動的にモニタリングした。可聴検知課題の場合、１ｋＨｚの音声（５００ミリ秒間）が、プログラム化可能なオーディオ出力器(Med Associates)経由で箱スピーカーを通して、ランダムに（２種の異なる刺激間隔 ２８−３８秒）出力された。反応（反応レセプタクル中で光電池を切断する鼻挿入）が、音声の開始５秒以内に行われた場合のみ餌ペレットがすぐに与られることによって報酬が与えられた。動物は、正の行動の安定したクライテリアレベル（＞９０％）に達した；一旦、最初に音声と反応の間の褒美を条件としての関連があると、約１０日以内で、毎日１時間の訓練作業期間で、＜３の反応総計／褒美が与えられる反応が確立する。すべての動物は、記録を開始する前に、クライテリアで行動することが要求される。
【０５２４】
記録プロトコル：各記録作業期間のために、動物は、インプラントコネクターからのリード線が、しかるべきチャネルに送られるように調節されている、unity gain HS-27 micro
headstage pre-amplifier (Neuralynx Corp., Tuscon, AZ)か、または２０×gin HST/16V-G20 headstage(Plexon Corp., Dallas, TX)のどちらかに連結され（記録および参照は、両方のＦＥＴ緩衝増幅器のＯＰ−ＡＭＰに繋がっており、動物は、緩衝されていないコネクタに詰め込まれている）、そしてマルチワイヤ綱に連結されている。この綱の反対側の末端は、行動箱の最上部に連結されている、自由に回転する整流器につながっている。整流器からのリード線は、プログラム可能な増幅器／フィルターの第二ステージ、そしてNeuralynxの２４チャンエルチーターデータ収集システム(24 channel Cheetah data acquisition system (Neuralynx))のＡ／Ｄインターフェイスに送られている。連続したＥＥＧデータは、１Ｈｚローパス(low-pass)、３２５Ｈｚハイパス(high-pass)でフィルターされ、３２ｋＨｚでデジタル化され、そしてデスクトップコンピュータに保存された。同時に、チーターシステム(cheetah system)によって、コンピューターにデータを入れ、引き続く神経活動および行動の調節のための、オペラント条件付け箱によって作成された該当するイベントフラッグ（即ち、音声、鼻挿入）に対応するデジタルＴＴＬパルスが保存される。各記録作業期間の後、データを分析のため、サーバーにアップロードした。
【０５２５】
化合物試験作業期間の間、動物は、行動とＥＥＧを連続的にモニタリングする３０分ベースライン作業期間の前、初めに１０−２０’分間、オペラント箱に再順応させた。このベースライン作業期間の後、動物を、手短に整流器の電源を切り、箱から取り除き、試験用量のしかるべき化合物（または等価量のビヒクル）を投薬し、そして箱に再び入れた。この投薬手順は、全体にわたって、２分以内に動物をほとんど引き裂くことなく完全に行った。箱に再度入れた後、電気生理学的記録を再確立し、そして更に３０分間維持した。通例の実験では、動物は、化合物またはビヒクルのどちらかを３〜４回漸増用量を受け、全体で２〜２．５時間の記録時間になる。記録作業期間の後、動物を取り去り、ホーム・ケージに戻した。動物は、それに引き続く記録の前に、一週間より多い期間(＞one week)洗浄処理されるが、この間隔の間、２日ごとに少なくとも１時間オペラント・パラダイム中で訓練され、クライテリア行動を受ける。薬物およびビヒクル処置は、すべての動物でランダムに行われ、そして、各動物によって、通例、１−２回の反復(replicates) が役立ち、所与の処置および／またはビヒクル条件のために決められる全データがもたらされる。しかしながら、しばしば、技術的困難性によって、分析から記録作業期間をとり除く必要性がある。
【０５２６】
データ分析
行動分析：Med Associates software、およびNeuralynx（反応潜在性(response latency)）によって取得された行動遂行データ（正反応％（correct response)、正／報酬が得られない反応の比率）が、実験作業活動内のそれぞれの処置条件のためにまとめられ、そして作業期間毎を基準にして投薬前（ベースライン）の値に正規化される。主要な効果を、有意性レベルｐ＜０．０５を用いて、一元配置分散分析法(1-way ANOVA)および個体の一対比較法(individual paired comparisons)の両方で決定した。行動データを、分析し、そしてOrigin Ver. 7.5 graphical software (Micorcal Corp., Northhampton, MA) を用いて表示した。
【０５２７】
自発的ＥＥＧ：Neuralynxによって取得された連続的ＥＥＧデータは、分析のためにNeuroExplorer Ver. 3.183 software suite(Plexon Corp.)に移入される。それぞれのチャネルからの連続的１０秒エポック(epoch)ＥＥＧデータを、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）処理し、そこで、次いでＥＥＧパワー密度が０．０６８Ｈｚの解像度(resolution)で１−５０Ｈｚから計算した。連続的パワー密度スペクトラムを、所与の実験内で、それぞれ３０分処置（コントロールおよび薬物／化合物処置）にわたる時間周波数系列としてスペクトルフォーマット中にプロットした。
【０５２８】
薬物／化合物効果の分析のために、ビヒクルまたは化合物投与の前、ちょうど２０分ブロックした場合（すなわち、−２０から０分）の、およびまた投与後＋１０から＋３０分間隔を含む２０分間の場合のパワースペクトラム密度データを評価した。投与後、１０分の遅れは、他のＡＺ検討でなされた薬物動態学的手段に基づいて、薬力学的効果のための十分な作用を受けることを可能にするのに十分であると考えられた。それぞれの２０分のブロックの場合、連続的ＦＦＴからのパワースペクトラム密度データは、次のような国際薬理学ＥＧ団体（ＩＰＥＧ）ガイドライン(the International Pharmacological EG Group (IPEG) Guidelines)に従ってコンポーネントＥＥＧ帯：デルタ（１−５Ｈｚ）、シータ（６−８Ｈｚ）、アルファ（９−１２Ｈｚ）、ベータ（１３−３０Ｈｚ）、およびガンマ（３１−５０Ｈｚ）に分析される。処置および用量レベル内およびその全体にわたって比較するために、それぞれの投与後２０分間ブロック内のそれぞれの帯の平均ＥＥＧパワースペクトラム密度が投与前のコントロールブロックの割合として示す。
【０５２９】
課題関連ＥＥＧ(Task-associated EEG)：ＥＥＧの課題関連変化が、時間および周波数領域の両方で分析され、音声の事象関連電位（ＥＲＰＳ）および誘発／喚起振動の両方で薬効をそれぞれ見た。両方の種類の分析のために、未処理の電圧データは、NeuroExplorer ソフトウエア環境(software environment)から、MATLAB v. R2006a (MathWorks, Natick, MA)に搬送され、そしてそれぞれの条件からのデータは、最初に、エポック(epoch)内のそれぞれの音声提供(tone presentation)の近くの電圧±１０秒を区分しているトライアル(trials)に分離された。ＥＲＰ分析の場合、未処理電圧トレース(raw voltage traces)を、それぞれの条件内の最初と最後の音声の提供を排除してトライアルのすべてを通して平均した。平均波型を均等化して、高周波数電圧変動を取り除き、そして音声提供の後に、種々の時点でのピークおよび谷の振幅および潜時（通例：０−２０ｍｓ；２５−５５ｍｓ；５５−１５０ｍｓ；１５０−５００ｍｓ）を抜粋し、そして薬物およびベースライン条件にわたって比較した。比較は、異なった時間帯内の曲線の平均ピーク値および平均面積を用いて行った。音声によって誘発されるＥＲＰの種々の構成要素が、統合失調症の患者中および種々の動物モデル中で破壊されるのが示される程度まで、こうした測定は、大脳皮質内で処理されている早期の情報の感受性の鋭いマーカーとして役立つ見込みがあり、そして様々なＧＡＢＡ作動性化合物の治療的価値の可能性を評価するのに使用することができる。
【０５３０】
時間領域における課題関連ＥＥＧ評価に加えて、我々は、周波数範囲にわたって、誘発および喚起振動の両方における薬物依存性変化を評価するプロトコルを開発した。誘発振動の場合、音声によってロックされている電圧変動は、注文およびChronux toolbox(Partha Mitra, Cold Spring Harbor Laboratory)を含む商業上入手可能なMATLAB softwareの両方を用いて時間−周波数スペクトログラムに変換された。スペクトログラムは、ウインドウ・サイズ １２５ｍｓおよびステップ・サイズ １０ｍｓを有するmtspecgramc command(Chronux)を用いて、１５−８０（または１６０）Ｈｚの周波数用に作製された。トライアル特異的スペクトログラム(Trial-specific spectrograms)は、一緒に平均化し、興味のある特定の範囲の周波数を決定し（すなわち、２５−５５Ｈｚ）、異なる周波数範囲内の平均パワーを、時間の関数として決定し、そして音声期間前の間のパワー変動の平均および標準偏差を用いてｚ−スコアに変換した。音声提供に関連して異なった時間ポイントでの関連曲線のもとでの面積は、注入前のベースラインに関連して薬物の効果の輪郭を描くのに使用された。喚起振動の場合は、同様な分析技法が使用されるが、但し、音声提供の近くでの未処理電圧変動は、単一のスペクトログラムの作成前に平均化された。統計的分析は、一対比較、ノンパラメトリック検定、多変量分散分析(multivariate ANOVAs)を用いてなされた（行われている比較に左右される）。すべての統計比較の場合、ｐ＜０．０５のＰ−値が、母集団の間での統計学的有意差のための証拠として使用された。
【０５３１】
本明細書に加えて、本発明の様々な変更は、上述の説明から本技術分野の当業者にとって明らかなであることである。こうした変更が、添付するクレームの範囲に属していることもまた意図している。この出願中で引用されている参照のいずれも（雑誌記事、米国および米国以外の特許、特許出願公開、国際出願公開など）、参照によって全体として本明細書中に組み込まれている。
【国際調査報告】
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