(57)【要約】直接打錠可能バインダーとしてエチルセルロース（ＥＣ）を含む、迅速に崩壊する経口投与される錠剤又は圧縮剤形であって、前記エチルセルロースは、改良された強度、低摩損度、低吸湿性によって示されるように錠剤の堅牢性を増強し、さらに疎水性であるにもかかわらず、崩壊剤及び糖アルコールのようなその他の水溶性賦形剤と共処方された場合に、崩壊を遅延しないばかりか、崩壊時間を短くする又は崩壊時間を中立にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方であって、
ａ）約１〜２０重量％のエチルセルロースバインダー、
ｂ）約２〜１５重量％の崩壊剤
を含み、前記エチルセルロースバインダーは、４４〜５４．９％の範囲のエトキシル含有量及び８０：２０のトルエン：エタノール溶媒ブレンド中約３〜２００ｃｐｓの範囲の５％溶液粘度を有し、前記崩壊剤は、架橋ポビドン、ナトリウムクロスカルメロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びグアーからなる群から選ばれる、迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２】
エチルセルロースバインダーが錠剤処方の約３〜１８重量％を含む、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項３】
エチルセルロースバインダーが錠剤処方の約５〜１５重量％を含む、請求項２に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項４】
エチルセルロースバインダーが４９．６％のエトキシル含有量下限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項５】
エチルセルロースバインダーが４９．８％のエトキシル含有量下限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項６】
エチルセルロースバインダーが５０．０％のエトキシル含有量下限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項７】
エチルセルロースバインダーが５３．０％のエトキシル含有量上限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項８】
エチルセルロースバインダーが５２．０％のエトキシル含有量上限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項９】
エチルセルロースバインダーが５１．０％のエトキシル含有量上限を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１０】
エチルセルロースバインダーが８０：２０のトルエン：エタノール溶媒ブレンド中５３．０ｃｐｓ未満の５％溶液粘度を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１１】
エチルセルロースバインダーが８０：２０のトルエン：エタノール溶媒ブレンド中２５ｃｐｓ未満の５％溶液粘度を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１２】
エチルセルロースバインダーが８０：２０のトルエン：エタノール溶媒ブレンド中１７ｃｐｓ未満の５％溶液粘度を有する、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１３】
崩壊剤が錠剤処方の約３〜１２重量％を含む、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１４】
崩壊剤が錠剤処方の約５〜１０重量％を含む、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１５】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方がさらにフィラーを含み、前記フィラーは、スクロース、ラクトース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチオール、マルトデキストリン、イソマルト、ポリデキストロース、デンプン及び微結晶性セルロースからなる群から選ばれる、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１６】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方がさらに滑沢剤を含み、前記滑沢剤は錠剤処方の約０．１〜２．５重量％を含む、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１７】
滑沢剤が錠剤処方の約０．２５〜２．０重量％を含む、請求項１６に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１８】
滑沢剤が錠剤処方の約０．５〜１．５重量％を含む、請求項１７に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項１９】
滑沢剤が、ステアリン酸金属、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、アミノ酸及びフマル酸ステアリルからなる群から選ばれる、請求項１６に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２０】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方がさらに流動助剤を含み、前記流動助剤が、タルク及びコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選ばれる、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２１】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方がさらに有効医薬成分を含む、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２２】
有効医薬成分が、制酸薬、抗炎症物質、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、興奮剤、抗ヒスタミン、下剤、充血除去剤、栄養補給剤、胃腸鎮痛剤、止瀉薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、降圧薬、血管収縮薬及び片頭痛治療薬、抗凝血剤及び抗血栓薬、鎮痛剤、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、制吐薬、制悪心薬、抗けいれん薬、神経筋薬、血糖上昇及び血糖降下剤、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラル及び栄養添加剤、抗肥満薬、同化薬、赤血球産生薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗尿酸血薬、局所鎮痛薬、局所麻酔薬、ポリペプチド薬、抗ＨＩＶ薬、抗糖尿病薬、化学療法薬及び抗新生物薬からなる群から選ばれる、請求項１に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２３】
有効医薬成分が、水酸化アルミニウム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、硝酸イソソルビド、ニコチン酸、テトラサイクリン、アンピシリン、デクスブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、アルブテロールプソイドエフェドリン、ロラタジン、テオフィリン、アスコルビン酸、トコフェロール、ピリドキシン、メトクロプラミド、水酸化マグネシウム、ベラパミル、塩酸プロカインアミド、プロプラノロール、カプトプリル、エルゴタミン、フラゼパム、ジアゼパム、炭酸リチウム、インスリン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ベンゾカイン、オンダンセトロン、セトリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ビタミンＢ１２、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、シルデナフィル、タダラフィル、アトルバスタチン、シンバスタチン、バルサルタン、ロサルタン、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、カルビドパ、レボドパ、セルトラリン、プラミペキソール及びロピニロールを含む、請求項２２に記載の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方。
【請求項２４】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の製造法であって、
ａ）エチルセルロースバインダー、崩壊剤、及び所望によりフィラー及び流動助剤を入手及びブレンドして混合物を製造し、
ｂ）前記混合物を圧縮して、迅速に崩壊する低摩損性の錠剤を形成する
工程を含む製造法。
【請求項２５】
混合物を圧縮して迅速に崩壊する低摩損性の錠剤を形成する前に混合物を共加工する工程をさらに含み、前記共加工工程は、共粉砕、ローラー圧密又は湿式凝集からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の製造法。
【請求項２６】
共加工混合物に滑沢剤を加える工程をさらに含む、請求項２５に記載の製造法。
【請求項２７】
混合物に滑沢剤を加える工程をさらに含む、請求項２４に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、２００７年５月８日出願の米国仮出願第６０／９２８１２５号の利益を主張し、前記出願特許は引用によってその全体を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方を提供する。該錠剤処方は、エチルセルロースバインダーを含み、これを典型的な崩壊剤及びその他の一般的な錠剤用助剤、例えばフィラー及び錠剤滑沢剤及び流動助剤と共処方するものである。試験したところ、該処方から製造された錠剤は、約５％以下の摩損度を示し、約６０秒未満で崩壊した。
【背景技術】
【０００３】
迅速に崩壊し、有効成分を口腔に送達することを目的とした迅速崩壊又は速溶性の錠剤又は経口剤形は、栄養補助食品及び医薬品の有効成分を投与するためのビヒクルとして、特に小児及び高齢者集団において重要性を増している。一般的にそのような錠剤は口中で非常に短い滞留時間を有することが期待される。従って、それらは標準ＵＳＰ錠剤崩壊試験を用いて試験した場合に６０秒未満、さらに理想的には３０秒未満で崩壊すべきである。さらに、該錠剤は不快な口当たりを提供すべきでなく、噛んだ場合に固すぎてはならず、そしてまた不快な味も持つべきでない。製造の観点から言うと、該錠剤の処方は、低摩損性の機械的に堅牢な錠剤をもたらし、直接打錠可能で、それゆえ顆粒化工程、スプレー乾燥及び凍結乾燥のような時間のかかる共加工を不要にするものが望ましい。望ましい摩損度は、標準摩損度試験機での摩耗で１％未満、理想的には０．５％未満の重量減と定義できる。
【０００４】
有効成分を可溶性の錠剤フィラー、特に糖アルコール（ポリオール）と組み合わせるのは一般的なことである。なぜならば、糖アルコールの多くは可溶性で圧縮可能というだけでなく、良い口当たりも提供し、さらにいくらかのノンカロリーの甘味効果も提供しうるからである。頻繁に使用されるポリオールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びラクチオール(lactiol)などである。その他の可溶性錠剤フィラーは、可溶性糖及びデンプン誘導体、例えばスクロース、ラクトース、デキストロース、マルトデキストリン、イソマルト及びポリデキストロースなどである。
【０００５】
典型的には、糖アルコールのような可溶性フィラーはさらに、高レベル（５重量％以上）の親水性、高膨潤性崩壊剤、例えば架橋ポビドン（クロスポビドン）、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わされる。
【０００６】
しかしながら、直接打錠可能な錠剤を製造するのにそのような処方手法を用いた場合、崩壊時間、摩損度及び吸湿性を同時に最小限にするのは難しい。例えば、クラスとしての崩壊剤は、一般的に圧縮しにくく、錠剤結合効率も低く、非常に吸湿性である。崩壊時間を短くするために崩壊剤の量を増加することにより、得られた錠剤は、増大された吸湿性及び低い圧縮性を示し、摩損度も増大する。さらに、直接打錠及びバインダーのような添加剤を使わない場合において、上で名を挙げたような適切な錠剤フィラーの大部分は、辛うじて堅牢という程度の錠剤しかもたらさない。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はポビドン（ＰＶＰ）のような一般的な水溶性の錠剤バインダーの添加は、バインダーが粘度を増大し、ゲル化し、湿潤錠剤の崩壊を遅らせるので、無効になりがち又はより長い崩壊時間を招く。
【０００７】
要約すれば、上記処方の一般的不利益は、使用されている材料の性質のために、これらの処方は湿気やすく圧縮性も比較的不良なので、従来の直接打錠即時放出錠剤と比較した場合に、安定性の問題、高い摩損度及び比較的不良な機械的取扱い特性をもたらすことである。多くの薬物は直接打錠に向かないので、錠剤の性能は、錠剤中の薬物の割合が増加するに従って悪化する。従って、迅速崩壊錠剤の大量取扱い及び包装時には、これらの錠剤を過剰の大気中水分及び過剰の機械力から保護するために特別な予防措置を講じる必要がある。
【０００８】
いくつかの処方戦略が開発されている。国際特許出願ＷＯ２００６０５８２５０  Ａ１には、非繊維状粒子を得るために共加工された二つの糖アルコールの組合せを含む迅速崩壊経口錠剤の処方が開示されている。この混合物は、第三の補助的糖アルコール、崩壊剤及び流動助剤のようなその他の成分と組み合わされる。該処方により、摩損度の低い迅速崩壊錠剤が製造される。
【０００９】
米国特許第６，２８４，２７２号には、唾液と接触すると迅速な錠剤崩壊をもたらす発泡剤の使用が教示されている。しかしながら、発泡剤は一般的に、多くの有効成分を不安定化する酸と塩基の組合せである。
【００１０】
米国特許第５，６３１，０２３号には、有効成分と賦形剤との凍結乾燥混合物から製造された迅速崩壊錠剤が教示されている。錠剤の処方成分を凍結乾燥することによって、製剤は非晶質及び高多孔性になるので、極めて水溶性になる。しかしながら、凍結乾燥は、特殊化された時間のかかるプロセスであり、得られた錠剤は極めて吸湿性なので、水分制御のため製造及び包装に追加の注意が必要となる。
【００１１】
米国特許出願番号２００３０１３８３６９Ａ１には、低い粒子アスペクト比及び高い油又は水吸収特性を有するあるグレードのメタケイ酸カルシウムが開示されている。製造文献によれば、これらのメタケイ酸カルシウム製品は、速溶性製剤に３０％までの量で使用すると、他の公知の崩壊剤と協調して共同剤(co-agent)として機能する。しかしながら、メタケイ酸カルシウムの添加は、錠剤の堅牢性及び圧縮性の喪失をもたらしうる。同様の効果がメタケイ酸カルシウムを第二リン酸カルシウムと組み合わせた場合に見られることが、米国特許出願番号２００５０２４４３４３Ａ１の実施例６に示されている。一般にケイ酸カルシウムはアルカリ性の表面ｐＨを特徴としており、これはアルカリに不安定な薬物の安定性にとって有害でありうることも注意すべきである。崩壊剤及び糖アルコールと組み合わせたその他の無機添加剤、例えば二酸化チタン、シリカ又は炭酸カルシウムの同様の使用も国際特許出願ＷＯ２００５１１０３７６  Ａ３などに開示されている。
【００１２】
米国特許第５７４７０６８号は、容易に溶解可能な錠剤に使用するための材料を教示している。例えば、速溶性錠剤用の特別加工デンプンなどである。さらに、特定薬物のための多数の迅速崩壊処方も文献に見つけることができる。例えば、米国特許第５７４７０６８号には、さらにフルオキセチン及び各種崩壊剤及び可溶性フィラーを含む分散性錠剤も開示されている。
【００１３】
米国特許第６，５９２，９０１号には、４９．６％のエトキシル範囲下限及び５３ｃｐｓ未満の粘度を有するエチルセルロースで構成される医薬剤形組成物が教示されている。この医薬剤形は、高度に圧縮及び圧密可能なので、良好な放出遅延を有する固い錠剤又はペレットの形成が可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ２００６０５８２５０  Ａ１
【特許文献２】米国特許第６，２８４，２７２号
【特許文献３】米国特許第５，６３１，０２３号
【特許文献４】米国特許公開２００３０１３８３６９Ａ１
【特許文献５】米国特許公開２００５０２４４３４３Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２００５１１０３７６  Ａ３
【特許文献７】米国特許第５７４７０６８号
【特許文献８】米国特許第６，５９２，９０１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
口腔内で有効成分を速く効果的に送達するための、迅速に崩壊する機械的に堅牢な低摩損性の錠剤処方が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、迅速に崩壊する錠剤のために、エチルセルロース（ＥＣ）を水不溶性の不活性錠剤バインダーとして約１〜約２０重量％の量で使用することに関する。ＥＣは、その薬物放出遅延特性及び非崩壊性の疎水性マトリックス錠剤における使用がよく知られている。しかしながら、本発明は、一般的に迅速崩壊及び高い水中溶解度を必要とすると理解されている剤形にＥＣを、驚くべきことに、特に比較的高いバインダー使用量（例えば錠剤処方の１５重量％）で使用することに関する。
【００１７】
さらに詳しくは、本発明は、約１〜２０重量％のエチルセルロースバインダー及び約２〜１５重量％の崩壊剤を含む、迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の処方に関する。エチルセルロースバインダーは、４４〜５４．９％の範囲のエトキシル含有量及び８０：２０のトルエン：エタノール溶媒ブレンド中約３〜２００ｃｐｓの範囲の５％溶液粘度を有する。崩壊剤は、架橋ポビドン、ナトリウムクロスカルメロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びグアーからなる群から選ばれる。
【００１８】
本発明はまた、迅速に崩壊する低摩損性の錠剤の製造法にも関する。該方法は、混合物を製造するために、エチルセルロースバインダー、崩壊剤、及び所望によりフィラー及び流動助剤を入手及びブレンドする工程を含む。該混合物を共加工し、共加工した混合物を圧縮して迅速に崩壊する低摩損性の錠剤を形成する。共加工は、混合物の共粉砕、ローラー圧密又は湿式凝集のいずれかによって達成できる。錠剤形に圧縮する前に滑沢剤を混合物に加えてもよい。
【００１９】
本発明の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤は、少なくとも一つの有効医薬成分と組み合わせることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ＥＣは、水不溶性の疎水性セルロースエーテルで、バリアフィルムコーティングにおける薬物放出遅延剤又は疎水性の非崩壊性マトリックス錠剤としてよく使用されているが、迅速に崩壊する錠剤処方のための相乗的錠剤バインダーとしても作用できることが見出された。非吸湿性で非反応性の錠剤バインダーであるＥＣは、他の処方成分と容易に乾燥ブレンド又は共加工されて（例えば共粉砕によって又はこれらに限定されないがローラー圧密及び湿式造粒を含む凝集技術の使用を通じて）、速崩壊（６０秒未満、しばしば２０秒未満）、相対的不活性、ほぼｐＨ中性、従来の直接打錠技術による製造の容易性、及び低い錠剤摩損度（１重量％未満、しばしば０．５重量％未満の摩損）によって定義されるような高い錠剤堅牢性といった複合した特質を提供する。
【００２１】
本発明は、錠剤への圧縮前に低い吸湿性を有する錠剤処方も提供し、錠剤も水に速く分散するにもかかわらず非常に低い吸湿性を有する。典型的な水分取込みは、相対湿度５０％及び２５℃で２％未満（乾燥重量ベースで）である。
【００２２】
エチルセルロース（ＥＣ）は、多くの用途を有する万能のセルロースエーテルである。好適なＥＣは米国特許第６５９２９０１号に記載されており、前記特許は引用によってその全体を本明細書に援用する。下記のグレードタイプのＥＣがＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社から市販されている。
【００２３】
【数１】
2010526811.tif 000002
【００２４】
タイプＫ、Ｎ、及びＴのＥＣは食品及び食品接触用途に使用されている。さらに詳しくは、Ｋ及びＴは食品及び食品と接触する紙又は板紙のような接触物に使用されている。Ｎタイプは医薬用途におけるバインダー又はコーティングとして使用されていた。タイプＸはインク及びその他の工業用途に使用されている。どのグレードのＥＣも本発明には有用であるが、高エトキシル、低粘度のＥＣ（Ｔ１０  ＥＣ  Ｐｈａｒｍグレード、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）のような、最適化された直接打錠グレードの使用が特に好適である。このＥＣタイプは、高い圧縮性と良好な粉末流動特性を兼ね備えている。低エトキシル及び低又は高粘度を有するその他の市販グレードのＥＣ（例えば、Ｎ７、Ｎ１０、Ｎ１４、Ｎ２２、Ｎ５０及びＮ１００  ＰｈａｒｍグレードＥＣ、すべてＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）も、Ｔ１０  ＥＣ  Ｐｈａｒｍグレードよりはおそらく低効果であろうが、本発明の錠剤処方に有用である。
【００２５】
ＥＣの製造法は当該技術分野で周知である。通常、化学グレードの綿くず又は木材パルプのいずれかがＥＣの製造に使用される。化学反応の順序はセルロースのメチル化と同様である。商慣行では５０％以上の水酸化ナトリウム濃度を用いてアルカリセルロースを製造する。反応中、副反応を削減するために固体水酸化ナトリウムの段階的添加を使用することができる。ニッケル被覆反応器中のアルカリセルロースに、９０〜１５０℃及び８２８〜９６５ｋＰａ（１２０〜１４０ｐｓｉ）で６〜１２時間、塩化エチルを加える。ベンゼン又はトルエンのような希釈剤を使用することもできる。反応終了時、塩化エチル、ジエチルエーテル、エタノール、及び希釈剤のような揮発物は回収及びリサイクルされる。溶液中のエチルセルロースを顆粒の形態で沈殿させ、担体溶媒の更なる回収を行う。水洗して加工が完了する。金属不純物の制御は貯蔵中の安定性を達成するために重要である。抗酸化剤を配合して粘性喪失を阻止することもできる。
【００２６】
いずれのグレードのＥＣも本発明には有用であるが、本発明における使用に好適なＥＣは、高エトキシル含有量（４９．６％より高い）及び同時に低粘度（５３ｃｐｓ未満）を有し、平均粒径は５０マイクロメートルより大である。
【００２７】
本発明での使用に好適なＥＣは、エトキシル含有量下限４９．６％、好ましくは４９．８％、さらに好ましくは５０．０％を有する。ＥＣのエトキシル含有量の上限は、５４．８８％、好ましくは５３．０％、さらに好ましくは５２．０％である。ＥＣの粘度は５３．０ｃｐｓ未満、好ましくは２５ｃｐｓ未満、さらに好ましくは約１７ｃｐｓ未満で、下限約３ｃｐｓである。
【００２８】
ＥＣバインダーは、典型的な崩壊剤及びその他の一般的な錠剤用助剤、例えばフィラー及び錠剤滑沢剤及び流動助剤と共処方される。典型的な崩壊剤は、架橋ポビドン、ナトリウムクロスカルメロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びグアーを含み、そしてそれらからなる群から選ぶことができる。低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、５．０〜１６．０重量％の範囲のヒドロキシプロポキシル含有量及び３５０〜７００の範囲の見かけ平均重合度を有すると定義できる。低置換ヒドロキシプロピルセルロースは米国特許第６３８０３８１号（引用によって本明細書に援用する）に開示されている。
【００２９】
適切なフィラーは、スクロース、ラクトース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチオール、マルトデキストリン、イソマルト、ポリデキストロース、デンプン及び微結晶性セルロースなどである。滑沢剤及び流動助剤は、ステアリン酸金属、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、アミノ酸、フマル酸ステアリル、タルク及びコロイド状二酸化ケイ素などである。
【００３０】
典型的には少量しか使用されないが、感覚刺激向上に重要なその他の添加剤は、甘味剤、フレーバー、味マスク剤及び着色剤などである。甘味剤の例は、スクラロース、ナトリウムサッカリン、アセスルファムＫ及びアスパルテームなどである。フレーバー及び味マスク剤の例は、ペパーミント、柑橘類及びバニラ抽出物、アミノ酸誘導体、例えばグルタミン酸ベース誘導体などである。上記は、可能性ある感覚刺激向上助剤の完全網羅的リストという意味ではない。
【００３１】
適切なＥＣの使用量は１〜２０％、さらに好ましくは３〜１８％、最も好ましくは５〜１５％である。
適切な崩壊剤の使用量は２〜１５％、さらに好ましくは３〜１２％、最も好ましくは５〜１０％である。
【００３２】
適切な滑沢剤の量範囲は０．１％〜２．５％である。さらに好ましくは０．２５〜２．０％、最も好ましくは０．５％〜１．５％である。
いずれのグレードのＥＣも本発明には有用であるが、高エトキシル、低粘度のＥＣ（Ｔ１０  ＥＣ  Ｐｈａｒｍグレード、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）のような、最適化された直接打錠グレードの使用が特に好適である。このＥＣタイプは、高い圧縮性と良好な粉末流動特性を兼ね備えている。低エトキシル及び低又は高粘度を有するその他の市販グレードのＥＣ（例えば、Ｎ７、Ｎ１０、Ｎ１４、Ｎ２２、Ｎ５０及びＮ１００  ＰｈａｒｍグレードＥＣ、すべてＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）も、Ｔ１０  ＥＣ  Ｐｈａｒｍグレードよりはおそらく低効果であろうが、本発明の錠剤処方に有用である。
【００３３】
本発明の迅速に崩壊する低摩損性の錠剤処方は、有効医薬成分又は薬剤と組み合わせて錠剤化又はペレット化に適切な処方を用意することもできる。一つ又は複数の有効医薬成分を単一剤形に組み合わせることができるが、その場合、組み合わせた有効成分の化学的適合性及び各有効成分の剤形からの所望放出速度を得る能力に応じて組み合わせる。用量単位あたりの薬剤の有効量の決定は、熟練臨床医によって容易に決定される。
【００３４】
有効医薬成分の代表的種類は、制酸薬、抗炎症物質、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、興奮剤、抗ヒスタミン、下剤、充血除去剤、栄養補給剤、胃腸鎮痛剤、止瀉薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、降圧薬、血管収縮薬及び片頭痛治療薬、抗凝血剤及び抗血栓薬、鎮痛剤、解熱剤、睡眠薬、鎮静剤、制吐薬、制悪心薬、抗けいれん薬、神経筋薬、血糖上昇及び血糖降下剤、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙剤、子宮弛緩剤、ミネラル及び栄養添加剤、抗肥満薬、同化薬、赤血球産生薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗尿酸血薬、局所鎮痛薬、局所麻酔薬、ポリペプチド薬、抗ＨＩＶ薬、抗糖尿病薬、化学療法薬及び抗新生物薬などである。
【００３５】
具体的な有効医薬成分の例は、水酸化アルミニウム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、硝酸イソソルビド、ニコチン酸、テトラサイクリン、アンピシリン、デクスブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、アルブテロールプソイドエフェドリン、ロラタジン、テオフィリン、アスコルビン酸、トコフェロール、ピリドキシン、メトクロプラミド、水酸化マグネシウム、ベラパミル、塩酸プロカインアミド、プロプラノロール、カプトプリル、エルゴタミン、フラゼパム、ジアゼパム、炭酸リチウム、インスリン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、グアイフェネシン、デキストロメトルファン、ベンゾカイン、オンダンセトロン、セトリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ビタミンＢ１２、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、シルデナフィル、タダラフィル、アトルバスタチン、シンバスタチン、バルサルタン、ロサルタン、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、カルビドパ、レボドパ、セルトラリン、プラミペキソール及びロピニロールなどである。本発明のＥＣ及びその他の剤形成分と物理的及び化学的に適合性のあるあらゆる有効医薬成分が本発明に使用できると理解されるべきである。
【００３６】
以下に記載の実施例において、全製剤の５重量％という架橋ＣＭＣ量が速い崩壊及び低い摩損度をもたらし、非常に有効であることが分かった。しかしながら、製剤の要件、例えば薬物溶解性、負荷及び所望の崩壊時間に応じて、崩壊剤の量は製剤の２〜１５重量％の間で変動しうることが予想される。しかしながら、本発明の際立った利点は、たとえ製剤が２５％の疎水性薬物、ジメンヒドリナートを含有していても、該錠剤は、５重量％の崩壊剤しか必要としないにもかかわらず約１５秒で崩壊するということである。従って、非吸湿性ＥＣと組み合わせた低量の崩壊剤は、製剤全体の吸湿性を低下させる。
【００３７】
同様に、５〜１０重量％というＴ１０  ＥＣの量も、錠剤の摩損度の低減及び低い崩壊時間の維持に非常に有効であることが分かった。しかしながら、当然のことながら、製剤の特徴、特に圧密特性及び機械的性質及び薬物の用量に応じて、ＥＣバインダーの量は全製剤の１〜２０重量％で変動しうる。
【００３８】
以下の実施例は本発明を例示するのに役立つであろう。部及びパーセンテージは、別途記載のない限り、重量による。
【実施例】
【００３９】
性質決定のための標準法
エトキシル含有量
ＡＳＴＭ  Ｄ４７９４に従って、エトキシル含有量をＺｅｉｓｅｌ（密封）管法により、ＥＣをヨウ化水素酸と反応させて、セルロース鎖上のエトキシル置換の各モルにつき１モルのヨウ化エチルを遊離させることによって決定した。次に、そのヨウ化エチルをｏ−キシレンで抽出して、ガスクロマトグラフィーによりトルエンを内部標準として用いて定量した。この試験の典型的な装置セット、試薬及び手順のリストを以下に示す。
装置
１．ガスクロマトグラフ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ９００、又は熱伝導度検出器、チャート記録計、及び積分器を備えた同等品。
２．カラム６フィート×１／８インチのステンレススチール、１００／１２０のＳｕｐｅｌｃｏｐｏｒｔに１０％のＳＰ−２１００を充填（Ｓｕｐｅｌｃｏ，Ｉｎｃ．，ペンシルバニア州ベルフォンテ）、カラムは受け取り次第、一晩２００℃でコンディショニング。
３．ミニナートバルブを備えたＲｅａｃｔｉ−バイアル、５ｍｌ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，１３２２３番及び１０１３５番）。
４．Ｓｉｌｌｉ−Ｔｈｅｒｍ  Ｈｅａｔｉｎｇ  Ｍｏｄｕｌｅ、１１０ｖ、１９７９１，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，イリノイ州ロックフォード。
５  Ｒｅａｃｔｉ−Ｂａｒ  ２１（６）１９７８５，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，イリノイ州ロックフォード。
６  カバー、ステンレススチール、Ｓｉｌｌｉ−Ｔｈｅｒｍ  Ｈｅａｔｉｎｇ  Ｍｏｄｕｌｅ上の六つ（６）のＲｅａｃｔｉ−Ｂａｒ  ２１装置をカバーするように製作されている。
７  ディスペンサー  ０−５ｍｌ、Ｌａｂｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｒｅｐｉｐｅｔ、又は同等品。シリンジ、１００．ｍｕ．ｌ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ７１０  Ｎ  又は同等品。
８  シリンジ、１．０．ｍｕ．ｌ注入送達用のＨａｍｉｌｔｏｎアジャスタブルセット。
９  ２．０ｍｌ送達用に調整されたマイクロ−セットピペット（Ｌａｎｃｅｒ製品番号８８８５−８９０００７）。
１０  天秤：可読０．０００１ｇ；精度０．０００２ｇ。
試薬
１  ヨードメタン、試薬級（ヨウ化エチル）
２  トルエン、試薬級
３  ｏ−キシレン、試薬級
４  ヨウ化水素酸、水中５７％溶液。
【００４０】
【数２】
2010526811.tif 000003
【００４１】
積分器のパラメーターは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３３９０Ａ用に与えられている。
手順
１  約０．５グラムのサンプルを１０５℃のオーブンで１時間乾燥した。
２  加熱ブロックの温度を１５０℃に設定した。
３  風袋秤量された５ｍｌのリアクティ−バイアルに０．０５〜０．０８グラムの冷却サンプルを量り入れた。重量を（四捨五入して）０．０００１グラムの位まで記録し、サンプルは二重又は三重に試験した。
４  ２ｍｌのヨウ化水素酸をトランスファーピペットを用いて加える。サンプルにキャップをした。
５  ２ｍｌの内部標準溶液をリピペット・ディスペンサー(repipet dispenser)又は同等品を用いて加えた。
６  ミニナートバルブトップを用いて直ちにバイアルに再キャップをし、バイアルを振盪した。ブロック温度を温度計で１８０±５℃でモニターした。
７  ブロックにバイアルを入れ、金属カバーを元に戻した。加熱中はサンプルを安全シールドの中に保持した。
８  ブロック温度を１５０±５℃に２時間維持した。
９  バイアルを取り出し、室温まで放冷した。
１０  各サンプルを激しく振盪し、約２０分間放置した。
１１  各サンプルの上部溶媒層１．０．ｍｕ．ｌをガスクロマトグラフでクロマトグラフ分析した。
粘度
粘度は、ＥＣのトルエン：エタノール（８０：２０）溶媒混合物中５％溶液を調製することによって決定した。溶液の粘度をＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを用いて測定した（ＡＳＴＭ  Ｄ９１４−００，３３．１に準拠）。装置、試薬及び手順のリストを以下に記載する。
装置
１．天秤、精度０．１ｇ。
２．１１１．８ｍｌを送達可能なビュレット（所望による）。
３．２５℃に維持された恒温槽。
４．８オンス、広口、キャップ付きねじ蓋ボトル。
５．セロハン又はその他の適切なボトルキャップライナー。
６．粘度計、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ−−粘度の読みがセンチポイズで与えられるように較正されている。
７．温度計、０．１℃の細分目盛付き。
８．シェーカー。
試薬
１．エチルアルコール、ＳＤＡ  ２Ｂ−３グレード。
２．トルエン、ＡＳＴＭ  Ｄ３６２の規格に適合。
３．トルエン：アルコール溶媒、重量比８０：２０。
手順
１．使用される８０：２０溶媒の温度を決定した。この決定に１１１．８ｍｌのビュレットを使用するならば、溶媒の温度は２０〜３０℃でなければならない。
２．５．０ｇのサンプルを（四捨五入して）０．１ｇの位まで秤量した。
３．１１１．８ｍｌの８０：２０溶媒をビュレットから８オンスのボトルに量り入れた（９５．０グラムの溶媒に相当）。サンプルを溶媒に加え、サンプルが分散し、塊状にならないようにした。ボトルの首を１枚のセロハンでカバーし、ねじ蓋を嵌めた。
４．サンプルをシェーカーに入れ、溶解が完了するまで振盪した。
５．ボトルを２５℃の槽に３０分間入れ、溶液から気泡を除去した。
６．粘度計を上げた位置に置き（液溜め、垂直）、刻まれたマークまで液溜めを満たした。サンプル中にトラップされたままの空気がないことを確認した。キャピラリー端を指で塞いだ。留め具を解除し、粘度計を注意深く水平まで下げた。（指でキャピラリー端を塞ぎ、それを水平にまで下げる前に、液体を平衡レベルにさせることが必須であった。）
７．指を放し、液体がキャピラリー管の第一から第二のマークに流れる時間を測定した。時間ｔとして報告した。
８．粘度を次のように計算した。Ｎ＝ｔｄ／Ｄ  式中、Ｎ＝粘度、ｃｐｓ．ｔ＝サンプルのフロー時間  ｄ＝２５℃におけるサンプル溶液の密度（０．８６）  Ｄ＝粘度計の較正に使用したオイルの密度。
【００４２】
摩損度は、正確に秤量した２０個の錠剤サンプルを標準Ｒｏｃｈｅタイプ摩損度試験機のドラムに入れ、ドラムを２５０回回転させることによって測定する。次に％摩損度を、回転後ダストを払った錠剤の、摩損度試験機で回転前の同じ錠剤サンプルと比較した％重量減として計算する。
【００４３】
崩壊時間は、６個の錠剤を標準ＵＳＰ崩壊装置（円板挿入なし）に入れることによって測定する。次に、錠剤をｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液に浸漬して往復運動させ（ＵＳＰの規定通り）、注意深く観察し、時間を計る。崩壊時間は、目に見える錠剤の核が無くなり、崩壊した錠剤の全破片が崩壊セルのメッシュスクリーンを通って下に落ちた時間として記録される。試験溶液の温度は３７±１℃である。
錠剤の処方及び製造
全実施例とも、様々な処方成分は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を除いて、最初にＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ  Ｖ型ブレンダーで１５分間乾燥ブレンドされた。次に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を２０メッシュスクリーンを通して混合物に加え、全体をさらに３分間ブレンドした。次に、機器を備えたＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａプレス｛１／４インチの標準凹型工具を備えている（より大きい工具が指示されている場合以外）｝上で３７ｒｐｍで錠剤を直接打錠した。標的重量１００ｍｇをセットした（異なる重量が指示されている場合以外）。錠剤を、例えば１／４インチの標準凹型工具を用いて、５ｋＮ及びおよそ８ｋＮの圧縮力で圧縮した。より大きい工具の場合、１５、２０及び２５ｋＮの圧縮力を使用した。錠剤の破砕強度は、Ｋｅｙ  Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ  ＨＴ５００Ｓ硬度試験機を用い、錠剤を直径方向に圧縮することによって決定した。
比較例１．
ＥＣを含まない乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製し、対照製剤として１００ｍｇの錠剤に錠剤化した。
【００４４】
【数３】
2010526811.tif 000004
【００４５】
表１．比較例１の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５ｋＮ及び８ｋＮの圧縮力で製造した。
【００４６】
【表１】
2010526811.tif 000005
【００４７】
マンニトールとクロスカルメロースの組合せは、２５％の低溶性薬物、ジメンヒドリナートを含む錠剤の比較的速い崩壊を提供することができた。しかしながら、錠剤の摩損度は９％の重量減で、容認し難いほど高かった。
比較例２．
乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを上記のようにして調製したが、低粘度の水溶性バインダーＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ  Ｐｈａｒｍヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）を加え、１００ｍｇの錠剤に錠剤化した。
【００４８】
【数４】
2010526811.tif 000006
【００４９】
表２．比較例２の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５ｋＮ及び８ｋＮの圧縮力で製造した。
【００５０】
【表２】
2010526811.tif 000007
【００５１】
ヒドロキシプロピルセルロースの添加は摩損度の低下及び錠剤強度の増強に非常に効果的であったが、崩壊時間は１８０秒を超える結果となった。
実施例１．
上記比較例２のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに水不溶性のＴ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の事業単位であるＡｑｕａｌｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）を組成物に使用して、１００ｍｇの錠剤に錠剤化した。
【００５２】
【数５】
2010526811.tif 000008
【００５３】
表３．実施例１の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５ｋＮ及び８ｋＮの圧縮力で製造した。
【００５４】
【表３】
2010526811.tif 000009
【００５５】
ヒドロキシプロピルセルロースをＴ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣで置換すると、対照と比べて低摩損度の維持及び改良された錠剤強度に有効であり、また３０秒未満という迅速崩壊時間の維持にも有効であった。
実施例２．
上記実施例１のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、１５％の水不溶性Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣの代わりにわずか１０％のＴ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣを入れて、１００ｍｇの錠剤に錠剤化した。
【００５６】
【数６】
2010526811.tif 000010
【００５７】
表４．実施例２の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５及び８ｋＮの圧縮力で製造した。
【００５８】
【表４】
2010526811.tif 000011
【００５９】
ＥＣ成分を１５％から１０％に削減しても低い錠剤の摩損度は損なわれなかった一方、対照のそれと類似した迅速崩壊時間を提供した。
実施例３．
上記実施例２のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、１０％の水不溶性Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣの代わりにわずか５％のＴ１０  Ｐｈａｒｍ  ＥＣを入れて、１００ｍｇの錠剤に錠剤化した。
【００６０】
【数７】
2010526811.tif 000012
【００６１】
表５．実施例３の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５ｋＮ及び８ｋＮの圧縮力で製造した。
【００６２】
【表５】
2010526811.tif 000013
【００６３】
ＥＣ成分を１０％から５％に再度削減しても、比較例１の対照と比較して錠剤摩損度に著しい改良が可能であった一方、３０秒未満という迅速崩壊時間も維持した。
実施例４．
上記実施例２のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、ジメンヒドリナートの代わりに２５％の直接打錠可能（予備顆粒化）アセトアミノフェン顆粒を入れた。錠剤の重量は、比較例１〜２及び実施例１〜３で使用された１００ｍｇから１２０ｍｇに増やした。
【００６４】
【数８】
2010526811.tif 000014
【００６５】
表６．実施例２の対照製剤の破砕強度、摩損度及び崩壊時間の結果。錠剤は、回転錠剤プレスを用いて５ｋＮ、８ｋＮ及び１５ｋＮの圧縮力で製造した。
【００６６】
【表６】
2010526811.tif 000015
【００６７】
アセトアミノフェンは圧縮しにくい薬物として一般に知られている。データは、この製剤系が、低摩損度及び迅速崩壊を維持しつつ、一連の異なる物理化学的薬物特性にも対応可能であることを示している。
実施例５．
上記実施例４のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、粒状マンニトールに加えて１０％の液体ソルビトールも、最初の薬物、エチルセルロース、マンニトール、クロスカルメロースの乾燥ブレンド後に追加した。液体ソルビトール（３０％水中７０％ソルビトール）は、混合しながら徐々に加え、均一な「乾燥した手触り」の自由流動性粉末を形成させた。エチルセルロース及びクロスカルメロースの量も増やした。滑沢剤の添加後、１２０ｍｇの錠剤を実施例４のように圧縮した。
【００６８】
【数９】
2010526811.tif 000016
【００６９】
【表７】
2010526811.tif 000017
【００７０】
実施例６．
上記実施例５のようにして乾燥ブレンド粉末の５００ｇバッチを調製したが、液体ソルビトールの代わりに１０％のスプレー乾燥ソルビトールを使用した。錠剤は、５／８インチの円形トローチ工具を用いて圧縮した。該工具は、錠剤の中心部が錠剤の周囲部より薄くなるようにパンチ面の中心部が円形に隆起している。錠剤の標的重量は９００ｍｇで、錠剤は１５、２０及び２５ｋＮで圧縮された。
【００７１】
【数１０】
2010526811.tif 000018
【００７２】
【表８】
2010526811.tif 000019
【００７３】
実施例５及び６は、異なる錠剤のサイズ及び形状のほか、様々な範囲及び物理的形態の糖アルコール及び成分の包含に関して、この系の汎用性を示している。
ここに提示した実施例は発明を制限すると解釈されるべきものではない。むしろ本発明のいくつかの具体的態様を例示するために提示されたものである。
【国際調査報告】
2010526811.tif 000020
2010526811.tif 000021
2010526811.tif 000022
2010526811.tif 000023