(57)【要約】  本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが見出され、したがってカリウムチャネル調節に反応する疾患又は障害などの多岐にわたる疾患又は障害を治療するための貴重な候補である、式（Ｉ）の新規な芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体に関する。
2010526850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体
【化１】
2010526850.tif 000008
（式中、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシイミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｌは、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−若しくは−ＣＯＮＨ−を表し；
ＨＥＴは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びシアノからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、テトラゾリル、テトラゾリル−アルコキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイル、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノ−カルボキサミド、スルファモイル、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルホン酸フェニルエステル、又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルから選択されるオキサジアゾリルオキソ−若しくはチオ−誘導体を表し；
Ｒ２は、ハロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す）、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項２】
Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシ−イミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている、請求項１に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項３】
Ｌが、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−若しくは−ＣＯＮＨ−を表す、請求項１又は２に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項４】
ＨＥＴが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、その複素環基が、アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項５】
Ｒ１が、テトラゾリル、テトラゾリル−アルコキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイル、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノ−カルボキサミド、スルファモイル、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルホン酸フェニルエステル、又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルから選択されるオキサジアゾリルオキソ−若しくはチオ−誘導体を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロ又はトリフルオロメチルを表す、請求項１から５までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項８】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−フェニルカルバモイル−フェニル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−アミド；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミド；
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルシアナミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−安息香酸；
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸メチルエステル；
５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［４，５−ジクロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−｛５−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルカルバモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−モルホリン−４−イル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；又は
２，４−ジクロロ−６−［（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
である、請求項１に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項９】
治療有効量の、請求項１から８までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体又はその医薬として許容できる付加塩若しくはそのプロドラッグを、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減するための医薬組成物／薬物を製造するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体又はその医薬として許容できる付加塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙縮、冠状動脈痙縮、運動ニューロン疾患、筋波動症、腎疾患、多嚢胞性腎疾患、膀胱過剰興奮、膀胱痙縮、尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出阻害、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動減弱障害、胃腸運動性機能不全、術後性腸閉塞、便秘、胃食道逆流性障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳障害、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神病性障害、認知症、学習欠陥、年令関連性記憶忘失、記憶及び注意力欠損、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、睡眠発作病、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥症、心血管性障害、高血圧症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋異栄養症、痙直、口内乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病性腸炎、免疫抑制、聴力障害、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、視覚障害、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするこのような動物の生体に、治療有効量の、請求項１から８までのいずれか一項に記載の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャネルの強力な調節剤であることが見出され、したがってイオンチャネル調節に反応する疾患又は障害などの多岐にわたる疾患又は障害を治療するための貴重な候補である、新規な芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通るイオンの流れを調節する細胞タンパク質であり、異なったイオン（カリウム、塩化物、ナトリウムなど）に対する選択的透過性によって分類される。最大の、最も多様なイオンチャネルのサブグループであるカリウムチャネルはカリウムイオンを選択的に通過させ、そうしながら主として細胞の静止膜電位を制御し、且つ／又はそれらの興奮レベルを調節する。
【０００３】
カリウムチャネル、並びに他のイオンチャネルの機能障害により、細胞制御の劣化を生じ、生理学的機能の変化及び疾患状態を招く。イオンチャネル遮断剤及び開口剤は、イオンチャネル機能を調節する且つ／又は後天性若しくは遺伝性チャネル異常においてイオンチャネル活性を回復させるそれらの能力によって、広範な病理的疾患の薬理学的処置に使用されつつあり、一層広範な治療適応症に取り組む潜在性を有する。例えば、カリウムチャネル開口剤についての主な適応症は、糖尿病、動脈高血圧、循環器病、尿失禁、心房細動、てんかん、疼痛及び癌など多岐にわたる状態を包含する。
【０００４】
数多くのカリウムチャネルタイプの中で、高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプが、薬理学的介入のための、及び新たなカリウムチャネル調節剤の開発のための明らかな部位である。カリウムチャネルの生理学的役割は、それらが神経興奮性の、神経伝達物質放出の重要な制御体である神経系において、並びにそれらが血管、気管支気管、尿道、子宮若しくは胃腸の筋組織の緊張力を調節するのに非常に重要である平滑筋において特に研究されている。
【０００５】
これらの含意が示される場合、ＢＫ開口特性を有する小さな薬剤は、喘息、尿失禁及び膀胱痙縮、胃腸管自発運動過剰性、精神病、発作後神経保護、痙攣、不安並びに疼痛などの筋肉性及び神経性過剰興奮についての数多くの因果関係を調節及び制御する点で、強力な影響を及ぼす可能性を有し得るであろう。心血管系に関する限り、これらのイオンチャネルの生理学的機能は、基本的な定常状態機作を呈して、血管の脱分極性、血管収縮性及び血管内圧力増加を調節しており、ＢＫチャネルの選択的活性化剤の開発は、高血圧症、勃起不全、冠状動脈疾患、並びに糖尿病又は高コレステロール血症に関連した血管性合併症を含む血管症について可能性のある薬理学的治療法になると見られる。
【０００６】
ＷＯ２００７／０４４７２４は、ＰＩＭ−１及びＰＩＭ−３プロテインキナーゼ阻害剤として有用な、ある種のＮ−テトラゾリルフェニルカルボキサミド誘導体を記載している。しかし、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体については記述されておらず、確かにカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用は示唆されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
イオンチャネル調節剤として有用な、新規な芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉ
【化１】
2010526850.tif 000003
（式中、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシイミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｌは、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−若しくは−ＣＯＮＨ−を表し；
ＨＥＴは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びシアノからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、テトラゾリル、テトラゾリル−アルコキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイル、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノ−カルボキサミド、スルファモイル、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルホン酸フェニルエステル、又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルから選択されるオキサジアゾリルオキソ−若しくはチオ−誘導体を表し；
Ｒ２は、ハロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す）、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩によって特徴付けることができる。
【０００９】
他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、医薬組成物を製造するための本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体の使用に関する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするこのような動物の生体に、治療有効量の、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】化合物２不在の状態における（対照標準）、及び０．０１〜３１．６μＭの化合物２の存在におけるコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示すグラフである。
【図１Ｂ】化合物２により誘発されるＢＫＣａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）、の左方シフトについての、濃度−応答関係を示すグラフである。計算されたＥＣ５０値は２．４μＭであり、ＢＫ−活性化曲線についての最大左方シフトは−９４ｍＶである。
【図２Ａ】化合物１不在の状態における（対照標準）、及び０．０１〜３１．６μＭの化合物１の存在におけるコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示すグラフである。
【図２Ｂ】化合物１により誘発されるＢＫＣａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）、の左方シフトについての、濃度−応答関係を示すグラフである。計算されたＥＣ５０値は４．４μＭであり、ＢＫ−活性化曲線についての最大左方シフトは−８８ｍＶである。
【図３Ａ】化合物９不在の状態における（対照標準）、及び０．０１〜３１．６μＭの化合物９の存在におけるコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示すグラフである。
【図３Ｂ】化合物９により誘発されるＢＫＣａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）、の左方シフトについての、濃度−応答関係を示すグラフである。計算されたＥＣ５０値は０．９７μＭであり、ＢＫ−活性化曲線についての最大左方シフトは−９９ｍＶである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉの新規な芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体
【化２】
2010526850.tif 000004
（式中、
Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシイミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｌは、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−若しくは−ＣＯＮＨ−を表し；
ＨＥＴは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル及びシアノからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、テトラゾリル、テトラゾリル−アルコキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイル、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノ−カルボキサミド、スルファモイル、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルホン酸フェニルエステル、又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルから選択されるオキサジアゾリルオキソ−若しくはチオ−誘導体を表し；
Ｒ２は、ハロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す）、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩を提供する。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシ−イミノメチル（すなわち、式ＣＨ３Ｏ−Ｎ＝Ｃ−の置換基）、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００１５】
より好ましい実施形態において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシ−イミノメチル（すなわち、式ＣＨ３Ｏ−Ｎ＝Ｃ−の置換基）、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ、アリール−カルボニル−アミノ、フェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００１６】
他のより好ましい実施形態において、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシイミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ又はアリール−カルボニル−アミノを表す。
【００１７】
第３のより好ましい実施形態において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシイミノメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、Ｎ−アリール−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ、アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、アルキル−カルボニル−アミノ又はアリール−カルボニル−アミノを表す。
【００１８】
第４のより好ましい実施形態において、Ｘは、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００１９】
第５のより好ましい実施形態において、Ｘは、シクロアルキル、及び特にシクロペンチルを表す。
【００２０】
第６のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル及びピリジニルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、フェニル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００２１】
第７のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、又はイミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、これらのフェニル及び複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びフェニルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００２２】
第８のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル又はピリジニルを表し、これらのフェニル及び複素環基は、ハロ、トリフルオロメチル又はアルコキシ−カルボニルで場合によって置換されている。
【００２３】
第９のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、ピペリジニル又はピリジニルを表し、これらのフェニル、ピペリジニル及びピリジニル基は、ハロ、トリフルオロメチル又はアルコキシ−カルボニルで場合によって置換されている。
【００２４】
第１０のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル又はピリジニルを表し、これらのフェニル及び複素環基は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル又はイソブトキシ−カルボニルで場合によって置換されている。
【００２５】
第１１のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニル、ピペリジニル、モルホリン−４−イル又はピリジニルを表し、これらのフェニル及び複素環基は、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル又はイソブトキシ−カルボニルで場合によって置換されている。
【００２６】
第１２のより好ましい実施形態において、Ｘはフェニルを表し、このフェニルは、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びフェニルからなる群から選択される置換基で１若しくは２回場合によって置換されている。
【００２７】
第１３のより好ましい実施形態において、Ｘは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ及びフェニルで置換されたフェニルを表す。
【００２８】
第１４のより好ましい実施形態において、Ｘは、ハロ、特にクロロ若しくはブロモ、又はトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表す。
【００２９】
第１５のより好ましい実施形態において、Ｘは、イミダゾリル、２−オキソピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される５員若しくは６員複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はフェニルで場合によって置換されている。
【００３０】
第１６のより好ましい実施形態において、Ｘは、モルホリン−４−イルを表す。
【００３１】
第１７のより好ましい実施形態において、Ｘは、イミダゾリル基を表し、このイミダゾリル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はフェニルで場合によって置換されている。
【００３２】
第１８のより好ましい実施形態において、Ｘは、２−オキソピロリジン−１−イル基を表し、この２−オキソピロリジン−１−イル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はフェニルで場合によって置換されている。
【００３３】
第１９のより好ましい実施形態において、Ｘは、モルホリン−４−イル基を表し、このモルホリン−４−イル基は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ又はフェニルで場合によって置換されている。
【００３４】
他の好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、Ｌは、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−若しくは−ＣＯＮＨ−を表す）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００３５】
より好ましい実施形態において、Ｌは、存在せず（すなわち、共有結合を表し）、又は連結基−ＣＨ２−を表す。
【００３６】
他のより好ましい実施形態において、Ｌは、存在しない（すなわち、共有結合を表す）。
【００３７】
第３のより好ましい実施形態において、Ｌは、連結基−ＣＨ２−を表す。
【００３８】
第４のより好ましい実施形態において、Ｌは、連結基−ＣＯＮＨ−を表す。
【００３９】
第３の好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、ＨＥＴは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、その複素環基が、アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００４０】
より好ましい実施形態において、ＨＥＴは、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルから選択される５員芳香族複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００４１】
他のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されているフラニルを表す。
【００４２】
第３のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されているオキサゾリルを表す。
【００４３】
第４のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されているチアゾリルを表す。
【００４４】
第５のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００４５】
第６のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、トリアゾリル基、及び特に１，２，３−トリアゾリルを表し、この複素環基は、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００４６】
第７のより好ましい実施形態において、ＨＥＴは、フラン−２，４−ジイル、チエン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、ピラゾール−２，４−ジイル及び１，２，３−トリアゾール−１，４−ジイルから選択される５員芳香族複素環基を表し、この複素環基は、アルキル特にメチル、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で１回若しくは複数回場合によって置換されている。
【００４７】
より一層好ましい実施形態において、この５員芳香族複素環基は、アルキル特にメチル、ハロ又はトリフルオロメチルで場合によって置換されている。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態において、この５員芳香族複素環基は、アルキル特にメチル、又はトリフルオロメチルで場合によって置換されている。
【００４９】
まださらにより好ましい実施形態において、この５員芳香族複素環基は、メチル又はトリフルオロメチルで場合によって置換されている。
【００５０】
第４の好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、テトラゾリル、テトラゾリル−アルコキシ、Ｎ−フェニル−カルバモイル、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノ−カルボキサミド、スルファモイル、スルホン酸、スルホン酸アルキルエステル、スルホン酸フェニルエステル、又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルから選択されるオキサジアゾリルオキソ−若しくはチオ−誘導体を表す）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００５１】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、テトラゾリル基、及び特に１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す。
【００５２】
他のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、テトラゾリル−アルコキシ基、及び特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メトキシを表す。
【００５３】
第３のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−フェニル−カルバモイルを表す。
【００５４】
第４のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、アルキル−スルホニル−アミノ−カルボニル基、及び特にメチル−スルホニル−アミノ−カルボニルを表す。
【００５５】
第５のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−アルキル−スルホニル−カルボキサミド基、及び特にＮ−メチル−スルホニル−カルボキサミドを表す。
【００５６】
第６のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−フェニル−スルホニル−カルボキサミドを表す。
【００５７】
第７のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、カルボキシを表す。
【００５８】
第８のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−シアノ−カルボキサミドを表す。
【００５９】
第９のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルファモイルを表す。
【００６０】
第１０のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸を表す。
【００６１】
第１１のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸アルキルエステル、及び特にスルホン酸メチルエステルを表す。
【００６２】
第１２のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、スルホン酸フェニルエステルを表す。
【００６３】
第１３のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。
【００６４】
第１４のより好ましい実施形態において、Ｒ１は、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す。
【００６５】
第５の好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は、ハロ又はトリフルオロメチルを表す）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００６６】
より好ましい実施形態において、Ｒ２は、ハロを表す。
【００６７】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ２は、フルオロ又はクロロを表す。
【００６８】
第６の好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す）又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００６９】
より好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００７０】
他のより好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、ピペリジニル又はモルホリニルを表す。
【００７１】
より好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素又はハロを表す。
【００７２】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。
【００７３】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ３は、ハロ、特にフルオロを表す。
【００７４】
他のより好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素又はフルオロを表す。
【００７５】
さらに又より好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ、及び特にＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ；ピペリジニル又はモルホリニルを表す。
【００７６】
最も好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−フェニルカルバモイル−フェニル）−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−アミド；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミド；
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルシアナミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−安息香酸；
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸メチルエステル；
５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［４，５−ジクロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−｛５−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルカルバモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−モルホリン−４−イル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；又は
２，４−ジクロロ−６−［（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
又はそれらの医薬として許容できる付加塩である。
【００７７】
本明細書において記述される２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００７８】
置換基の定義
本発明の文脈において、アルキル基は、一価の飽和、直鎖若しくは分岐炭化水素鎖を指す。この炭化水素鎖は、炭素原子１〜１８個を含有する（Ｃ１〜１８−アルキル）ことが好ましく、炭素原子１〜６個を含有する（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）ことがより好ましく、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルを含む。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、これらは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルとすることができる。
【００７９】
本発明の文脈において、アルケニル基は、１つ又は複数の二重結合を含有する、直鎖若しくは分岐炭素鎖を指し、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含む。好ましい実施形態において、本発明のアルケニル基は、炭素原子２〜８個を含み（Ｃ２〜８−アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個を含み（Ｃ２〜６−アルケニル）、少なくとも１つの二重結合を含む。最も好ましい実施形態において、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル（アリル）；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクタジエニル、又は１，３，５−オクタトリエニル、又は１，３，５，７−オクタテトラエニルである。
【００８０】
本発明の文脈において、アルキニル基は、１つ又は複数の三重結合を含有する、直鎖若しくは分岐炭素鎖を指し、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含む。好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、炭素原子２〜８個を含み（Ｃ２〜８−アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個を含み（Ｃ２〜６−アルキニル）、少なくとも１つの三重結合を含む。その最も好ましい実施形態において、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−若しくは２−プロピニル；１−、２−若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−若しくは６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００８１】
本発明の文脈において、Ｎ−アルキル−アミノ基は、上記において定義したアルキル基で単置換した、（第二級）アミノ基を指す。
【００８２】
本発明の文脈において、Ｎ−アリール−アミノ基は、下記において定義しているアリール基で単置換した、（第二級）アミノ基を指す。
【００８３】
本発明の文脈において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ基は、上記において定義したアルキル基で二置換した、（第三級）アミノ基を指す。
【００８４】
本発明の文脈において、Ｎ，Ｎ−ジアリール−アミノ基は、下記において定義しているアリール基で二置換した、（第三級）アミノ基を指す。
【００８５】
本発明の文脈において、アルキル−スルホニル−アミノ基は、アルキルが上記において定義した通りである「アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−」基を指す。
【００８６】
本発明の文脈において、アリール−スルホニル−アミノ基は、アリールが下記において定義している通りである「アリール−ＳＯ２−ＮＨ−」基を指す。
【００８７】
本発明の文脈において、アルキル−カルボニル−アミノ基は、アルキルが上記において定義した通りである「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を指す。
【００８８】
本発明の文脈において、アリール−カルボニル−アミノ基は、アリールが下記において定義している通りである「アリール−ＣＯ−ＮＨ−」基を指す。
【００８９】
本発明の文脈において、アルコキシ−カルボニルは、アルコキシが上記において定義した通りである「アルコキシ−ＣＯ−」基を指す。
【００９０】
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００９１】
本発明の文脈において、アリール基は、単環若しくは多環芳香族炭化水素基を指す。本発明の好ましいアリール基の例には、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルが含まれる。最も好ましい実施形態において、本発明のアリール基はフェニルである。
【００９２】
医薬として許容できる塩
本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、意図される投与に適した任意の形態で提供できる。適切な形態には、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体の医薬として（すなわち生理学的に）許容できる塩、及びプレ−若しくはプロドラッグ形態のものが含まれる。
【００９３】
医薬として許容できる付加塩の例には、限定されずに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの、無毒性無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野でよく知られ記述されている手順により形成できる。
【００９４】
本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体の医薬として許容できるカチオン塩の例には、限定されずに、アニオン基を含有する本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカオチン塩は、当技術分野でよく知られ記述されている手順により形成できる。
【００９５】
立体異性体
本発明の化合物が、鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シス−トランス異性体）を含む、異なった立体異性体形態で存在できることは、当業者により理解されるであろう。本発明には、全てのこのような異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物が含まれる。
【００９６】
ラセミ体は、知られている方法及び技術によって光学的鏡像異性体に分割することができる。ラセミ化合物を光学的鏡像異性体に分割する一方法は、光学的活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−若しくはＬ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はショウノウスルホン酸塩）の例えば分別晶出によって、それらの光学的鏡像異性体に分割することができる。
【００９７】
光学異性体を分割するさらなる方法が、当技術分野で知られている。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓにより、「鏡像異性体、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において記述されている方法が含まれる。
【００９８】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発材料又は中間体から調製することもできる。
【００９９】
調製の方法
本発明による化合物は、従来の化学合成方法、例えば実施例中に記述されている方法によって、調製できる。
【０１００】
生理活性
本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、標準的な電気生理学的方法により測定したカリウムチャネル調節活性を有することが見出されている。カリウムチャネルにおけるそれらの活性のため、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、広い範囲の疾患及び状態の治療のために有用と考えられる。
【０１０１】
特有の実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙縮、冠状動脈痙縮、運動ニューロン疾患、筋波動症、腎疾患、多嚢胞性腎疾患、膀胱過剰興奮、膀胱痙縮、尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出阻害（ｏｕｔｆｌｏｗ  ｏｂｓｔｒｃｔｉｏｎ）、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動減弱障害、胃腸運動性機能不全、術後性腸閉塞、便秘、胃食道逆流性障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳障害、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神病性障害、認知症、学習欠陥、年令関連性記憶忘失、記憶及び注意力欠損、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、睡眠発作病、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥症、心血管性障害、高血圧症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋異栄養症、痙直、口内乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、クローン病性腸炎、免疫抑制、聴力障害、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、視覚障害、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０２】
より好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０３】
他のより好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０４】
第３のより好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、疼痛、軽い若しくは中位の又は激しい痛み、急性、慢性若しくは回帰性痛、片頭痛に起因する痛み、術後痛、幻影肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害関連の痛み、治療性神経痛関連の痛み、又は末梢神経傷害関連の痛みの治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０５】
第４のより好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、心性虚血、虚血性心疾患、心臓肥大、心筋症又は心不全の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０６】
第５のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、循環器病の治療、予防又は軽減に有用と考えられる。より好ましい一実施形態において、この循環器病は、アテローム性動脈硬化症、虚血／再灌流、高血圧症、再狭窄、動脈性炎症、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【０１０７】
第６のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るのに有用と考えられる。プレコンディショニングは、虚血プレコンディショニング及び心筋プリコンディショニングを含み、長く続く虚血が始まる前の、短期間の虚血事象を見出すものである。本発明の化合物は、このような虚血事象により得られるプレコンディショニングと同様の効果を有すると考えられる。プレコンディショニングにより、長く続く虚血事象が招来するその後の組織の損傷に対して保護される。
【０１０８】
第７のより好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１０９】
第８のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、閉塞性若しくは炎症性気道疾患の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。より好ましい一実施形態において、この閉塞性若しくは炎症性気道疾患は、気道過敏性；アルミニウム沈着症、炭症、石綿沈着症、石粉肺症、羽毛吸入性肺じん症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症及び綿繊維吸入性肺炎などのじん肺症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎；気道過敏性の憎悪又は嚢胞性線維症である。
【０１１０】
その最も好ましい実施形態において、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１１１】
第９のより好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、男性性機能不全及び女性性機能不全を含む、男性勃起不全を含む、性機能不全の治療、予防又は軽減のために有用と考えられる。
【０１１２】
より一層好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＥＤ５）阻害剤例えばスリデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと同時投与でき、又は内皮由来過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤、特にドベシル酸カルシウム若しくは同様な２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩類似体と同時投与できる。
【０１１３】
最も好ましい実施形態において、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はドベシル酸カルシウムと一緒に、併用療法において使用される。
【０１１４】
目下、活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当り約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩの、より好ましくは１日当り約１０〜約５００ｍｇＡＰＩの、最も好ましくは１日当り約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内にあるものとするが、それは正確な投与方法、それが投与される形態、考慮される適応症、関係する被験者及び特に被験者の体重、さらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存しているものであるように企図されている。
【０１１５】
本発明の好ましい芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲において、すなわち１未満〜約１００μＭについて生理活性を示す。
【０１１６】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１１７】
治療において使用する本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体は、未加工の化学的化合物の形態で投与できるが、この活性成分を、場合によって生理学的に許容できる塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣例的医薬補助物質と一緒に医薬組成物中に配合することが好ましい。
【０１１８】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体を、そのための１種又は複数の医薬として許容できる担体と、場合によって、当技術分野において知られ且つ使用されている他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。この１種又は複数の担体は、製剤の他の成分と適合でき、且つその受容者に有害でないという意味で「許容可能（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならない。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、所望される治療に相応しい任意の適当な経路によって投与できる。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末における又は液体形態における経口投与、並びに特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射における非経口投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、いずれの当業者によっても、所望される製剤に適した、標準的方法及び従来の技術の使用によって製造することができる。所望される場合、持続される本活性成分の放出をもたらすよう適応された組成物を使用できる。
【０１２０】
製剤及び投与技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版中に見出すことができる。
【０１２１】
実際の投与量は、治療される疾患の特性及び重症度によって決まり、医師の裁量範囲内にあり、所望の治療効果をもたらすための、本発明の特定の状況に従った投薬物の増減によって変動し得る。しかし、目下、個々の１用量当り約０．１〜約５００ｍｇの、好ましくは約１〜約１００ｍｇの、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療処置に適するものであるように企図されている。
【０１２２】
活性成分は、１日当り１回若しくは数回の用量で投与できる。ある例では、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．（静脈内）及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．（経口）という低い投与量で満足される結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、目下の所、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【０１２３】
医薬用パーツキット
本発明により、それを必要とする患者への少なくとも２種の別々の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）を備えたパーツキット（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）：
（Ａ）本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体；及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤；又は
（Ｂ２）内皮由来の過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤；並びに場合によって
（Ｃ）本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体Ａ、及びホスホジエステラーゼ阻害剤Ｂ１、又は内皮由来の過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤Ｂ２の同時、順次若しくは別個投与向けの指示書
をも提供する。
【０１２４】
より好ましい実施形態において、本発明により使用するためのホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、より一層好ましい実施形態において、本発明により使用するためのホスホジエステラーゼ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【０１２５】
他のより好ましい実施形態において、本発明により使用する内皮由来の過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤（Ｂ２）は、ドベシル酸カルシウムである。
【０１２６】
本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、及び本発明により使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来の過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤は、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供できることが好ましい。このことは、他方の成分を投与する前に、投与した後に、且つ／又は投与すると同時に、２つの製剤の一方若しくは他方を投与できる（場合によって反復して）例を含むことを意図している。
【０１２７】
又、本発明の芳香族複素環式カルボン酸アミド誘導体、及び本発明により使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来の過分極因子に媒介される応答を増強する薬剤は、組み合わせた形態で、或いは別々に又は別々且つ順次に投与することもでき、この場合、順次の投与は時間的に接近し、又は時間的に離れているものである。このことは、特に、時間的に十分接近して２種の製剤が投与される（場合によって反復して）ことを含むことができ、それは関連した病状の治療過程にわたって他方の製剤が存在しない状態で２種の製剤のいずれかが単独で投与される（場合によって反復して）場合よりも、その同じ治療過程にわたって患者に大きい、有利な効果があるからである。併用が、特定の病状に関して又その治療の過程にわたって、より大きい有利な効果を提供するかどうかを決定するのは、治療又は予防される病状にかかっているであろうが、当業者によれば日常的に達成できることである。
【０１２８】
この文脈で使用する場合、用語「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」及び「と同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｔｉｍｅ  ａｓ」」には、個々の用量の正アロステリックニコチン受容体調節剤及び向知性薬（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）が、互いに４８時間以内に、例えば２４時間で、投与されることが含まれる。
【０１２９】
２つの成分を互いに関連させることは、別々の製剤として（すなわち互いに独立に）成分（Ａ）及び（Ｂ）を提供でき、これらを、併用療法として互いに一緒に使用するため、その後一緒にすること；又は併用療法として互いに一緒に使用するため、「併用パック（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐａｃｋ）」の別々の成分として包装し、一緒に提供することを含む。
【０１３０】
治療の方法
他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネルの活性化に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とするこのような動物の生体に、カリウムチャネルを活性化することが可能な化合物又はその医薬として許容できる付加塩を、治療有効量だけ投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３１】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上記において列挙したものである。
【０１３２】
目下、活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当り約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩの、より好ましくは１日当り約１〜約５００ｍｇＡＰＩの、最も好ましくは１日当り約１〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内にあるものとするが、それは正確な投与方法、それが投与される形態、考慮される適応症、関係する被験者及び特に被験者の体重、さらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存しているものであるように企図されている。
【０１３３】
本発明は、添付図面を参照することによりさらに例示される。図面において、アフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｏｏｃｙｔｅｓ）において発現されるＢＫＣａチャネルの電圧依存性について、図１Ａ及び１Ｂは化合物２（すなわち、１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド）の効果を示し、図２Ａ及び２Ｂは、化合物１（すなわち、５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド）の効果を示し、図３Ａ及び３Ｂは、化合物９（すなわち、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド）の効果を示している。
【実施例】
【０１３４】
本発明は、特許請求される本発明の範囲を決して限定しようとするものではない下記の実施例を参照してさらに例示される。
【０１３５】
（実施例１）
調製例
本明細書において使用している略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、
ＣＦＭ：クロロホルム、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、
ＥｔＯＨ：エタノール、
Ｈｅｘ：ヘキサン、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、
ＰＥ：石油エーテル（４０〜６０℃で沸騰する留分）、
Ｐｙ：ピリジン、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＯＬ：トルエン。
【０１３６】
中間体の調製
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−１）（スキーム１）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９．５ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（９ｇ、３当量）を添加する。得られた褐色溶液を１０分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド（２．３５ｇ、１当量）を添加する。帯赤色溶液を室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発乾固して、帯黄色固体（４．６ｇ、収率６７％）を与える。この粗製材料をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させ、１５分間撹拌し、濾過及び乾燥して、白色固体として主題の化合物をもたらし（２ｇ、２９％、純度９８％）、これをそのまま次のステップ向けに使用している。
【０１３７】
Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−２）（スキーム１）
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の中間体Ｈ（１ｇ、１当量）の溶液に、ラネー−ニッケル（０．２ｇ）を注意深く添加する。反応混合物を７時間水素化し、次いでセライトを通して濾過する。このセライトをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、その濾液を蒸発させて、オフホワイト固体として主題の化合物を与えている（０．８ｇ、収率９０％；純度８４％）。この化合物を、さらに精製せずにそのまま次のステップ向けに使用している。
【０１３８】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−３）（スキーム２）
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の市販２−アミノ−４−クロロフェノール（１０ｇ、１当量）の氷冷溶液に、１，４−ジオキサン中のｂｏｃ−無水物（１５．９６ｇ、１．０５当量）の氷冷溶液を添加し、得られた混合物を室温で１晩撹拌する。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、帯褐色ゴム状物質（１７．２ｇ）を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、Ｈｅｘ中の４％ＡｃＯＥｔで溶離させる（１２．１ｇ、収率７１％）。
【０１３９】
（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−４）（スキーム２）
２−ブタノン（２０ｍｌ）中のＩＮＴ−３（５ｇ、１当量）の懸濁液に、ヨウ化ナトリウム（３．６９ｇ、１．２当量）及び炭酸カリウム（３．４０ｇ、１．２当量）及びクロロアセトニトリル（１．８６ｇ、１．２当量）を添加する。この反応混合物を８５℃で２４時間加熱し、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×７５ｍｌ）で抽出する。集めて一緒にした有機相を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、帯褐色半固体を与えている（５．０８ｇ、収率１００％）。
【０１４０】
［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−５）（スキーム２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＩＮＴ−４（０．２ｇ、１当量）、アジ化ナトリウム（０．０９２ｇ、２当量）及び塩化アンモニウム（０．００７、２当量）の懸濁液を６時間加熱する（１２０℃）。この反応混合物を蒸発乾固して、帯褐色ゴム状残渣を与え、これを水（５０ｍｌ）及び１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌する。生成された白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、主題の化合物を与えている（０．２００ｍｇ、収率８６％）。
【０１４１】
５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミン（ＩＮＴ−６）（スキーム２）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＩＮＴ−５（０．５ｇ、１当量）の撹拌及び氷冷した懸濁液に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１．１９ｍｌ、１０当量）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。有機溶液を、水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、主題の化合物をもたらしている（０．３５ｇ、収率１００％）。
【０１４２】
ＩＮＴ−７、ＩＮＴ−８、ＩＮＴ−９は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５  ２８（１０）１３８７〜１３９３においてＩｓｈｉｋａｗａらにより記述される通りに合成した。
【０１４３】
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミジン（ＩＮＴ−１０）（スキーム３）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＩＮＴ−７（０．２００ｇ、１当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、水（５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１９ｇ、２当量）及び重炭酸ナトリウム（０．２１２ｇ、３当量）の溶液を添加し、還流を８時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（２０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する（０．１４０ｇ、収率６３％）。この化合物をそのまま、次のステップ向けに使用している。
【０１４４】
２−アミノ−４−クロロ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（ＩＮＴ−１１）（スキーム３）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＩＮＴ−８（０．２００ｇ、１当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、水（５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４５ｇ、２当量）及び重炭酸ナトリウム（０．２５７ｇ、３当量）の溶液を添加し、還流を８時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（２０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する（０．１５０ｇ、収率６７％）。この化合物をそのまま、次のステップ向けに使用している。
【０１４５】
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ベンズアミジン（ＩＮＴ−１２）（スキーム３）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＩＮＴ−９（０．２００ｇ、１当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、水（５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２０ｇ、２当量）及び重炭酸ナトリウム（０．２１４ｇ、３当量）の溶液を添加し、還流を８時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（２０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する（０．１９０ｇ、収率８６％）。この化合物をそのまま、次のステップ向けに使用している。
【０１４６】
３−（２−アミノ−４−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（ＩＮＴ−１３）（スキーム３）
無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のナトリウム（０．０２５６ｇ、２当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、ＩＮＴ−１０（０．１５０ｇ、１当量）を添加し、還流を１時間継続する。次いで、０．２７ｍｌ（４当量）の炭酸ジエチルを添加し、還流を２４時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中に懸濁させる。懸濁液を１晩撹拌し、濾過して、白色粉末として主題の化合物をもたらし（０．１２０ｇ、収率７３％）、これをそのまま次のステップ向けに使用している。
【０１４７】
３−（２−アミノ−４−クロロ−５−ジメチルアミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（ＩＮＴ−１４）（スキーム３）
無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のナトリウム（０．０２０２ｇ、２当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、ＩＮＴ−１１（０．１００ｇ、１当量）を添加し、還流を１時間継続する。次いで、０．２１４ｍｌ（４当量）の炭酸ジエチルを添加し、還流を２４時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中に懸濁させる。懸濁液を１晩撹拌し、濾過して、白色粉末として主題の化合物をもたらし（０．０７２ｇ、収率６３％）、これをそのまま次のステップ向けに使用している。
【０１４８】
３−（２−アミノ−４−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（ＩＮＴ−１５）（スキーム３）
無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のナトリウム（０．５０７ｇ、２当量）の撹拌及び沸騰している溶液に、ＩＮＴ−１１（２．９５ｇ、１当量）を添加し、還流を１時間継続する。次いで、５．３７ｍｌ（４当量）の炭酸ジエチルを添加し、還流を２４時間継続する。この反応混合物を蒸発乾固し、残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）中に懸濁させる。懸濁液を１晩撹拌し、濾過して、白色粉末として主題の化合物をもたらし（０．０７２ｇ、収率６３％）、これをそのまま次のステップ向けに使用している。融点１８６．３〜１８９．４℃。
スキーム１
【化３】
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スキーム２
【化４】
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スキーム３
【化５】
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【０１４９】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１）
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．２ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．４５ｍｌ、５当量）及び５−クロロ−２（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１５０ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで水（２０ｍｌ）に注入する。得られた懸濁液から、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）により抽出を行い、集めて一緒にした有機相を、１．５Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．３２ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の８％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらす（０．１０５ｇ、収率３２％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４６６．００７８Ｄａを示している。計算値４６６．００８５４Ｄａ、偏差−１．６ｐｐｍ。
【０１５０】
１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販２−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２３５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３１ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３０ｇ、３当量）を添加する。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１４４ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加し、室温で１晩撹拌を継続する。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．２５５ｇ）を与えている。この粗製材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＦＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０９０ｇ、収率２４％）。融点１７６．３〜１８０．４℃［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４６６．０１９３Ｄａを示している。計算値４６６．０１９７７３Ｄａ、偏差−１ｐｐｍ。
【０１５１】
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（３）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の市販１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２００ｇ、１当量）の撹拌している懸濁液に、過剰の塩化オキサリル（１ｍｌ）を０℃で１滴ずつ添加し、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを添加する。得られた黄色溶液を自然に室温に到達させ、次いで室温でＴＬＣ上において、出発材料が完全に消失するまで撹拌する（〜１時間）。次いでこの混合物を真空下で蒸発乾固させ、その残渣をＤＣＭ中に溶解し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した有機相は、０．２１２ｇ（〜１００％収率）の１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニルクロリドを与え、これを窒素下でＴＯＬ（１０ｍｌ）及びＰｙ（０．５ｍｌ）中に溶解する。新たな溶液を氷冷し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１１９ｇ、０．９当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加し、窒素下で室温において１晩撹拌を継続する。反応混合物を、蒸発乾固し、粗製固体残渣を、ＭｅＯＨからの晶出によって精製する（０．１０５ｇ、収率２２％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４７１．００７Ｄａを示している。計算値４７１．００８４２３Ｄａ、偏差−３ｐｐｍ。
【０１５２】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−フェニル−カルバモイル−フェニル）−アミド（４）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３３ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３１５ｇ、３当量）を添加する。得られた褐色溶液を１０分間撹拌し、次いで市販２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（０．２１ｇ、１当量）を添加する。反応混合物を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、帯黄色固体（０．３１５ｇ）を与えている。この粗製材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈｅｘ中の０〜１０％ＡｃＯＥｔで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１２０ｇ、収率２７％）。融点１７６．３〜１８０．４℃。
【０１５３】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メタンスルホニルアミノカルボニル−フェニル）−アミド（５）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．２００ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、Ｐｙ（０．１ｍｌ、２当量）及びＩＮＴ−２（０．１６１ｇ、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで水（２０ｍｌ）に注入する。得られた懸濁液から、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）により抽出を行い、集めて一緒にした有機相を、１．５Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．２００ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０５５ｇ、収率１６％）。融点：２５９〜２６２℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５２０．９９３５Ｄａを示している。計算値５２０．９９５２５９Ｄａ、偏差−３．４ｐｐｍ。
【０１５４】
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸（６）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボン酸（０．２７ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２１４ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．２２７ｇ、２当量）を添加する。得られた褐色溶液を１０分間撹拌し、次いで  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した市販２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンスルホン酸（０．２０２ｇ、１当量）を添加する。反応混合物を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、帯黄色固体（０．３００ｇ）を与えている。この粗製材料を、分取ＨＰＬＣにより精製して（０．０７０ｇ、収率１６％）、白色粉末として主題の化合物をもたらしている。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４７９．９６８５Ｄａを示している。計算値４７９．９６８７１Ｄａ、偏差−０．４ｐｐｍ。
【０１５５】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（７）
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．５００ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．６４ｍｌ、３当量）及びＩＮＴ−６（０．３４６ｇ、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで蒸発乾固して、オフホワイト固体（〜０．７００ｇ）を得ている。この粗製残渣を中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＦＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．４２３ｇ、収率５５％）。融点：２２６．９〜２３６，１℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４９８．０３３１Ｄａを示している。計算値４９８．０３４７５５Ｄａ、偏差−３．３ｐｐｍ。
【０１５６】
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸（８）
乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．２５０ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、Ｐｙ（０．２ｍｌ、３当量）及び２−アミノ−４，５−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸（０．１２５ｇ、１当量）（ＤＥ４１１２６９２中に記載された通りに調製した）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いでＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈する。新たな溶液を、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、水（２×２５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．３７２ｇ）を得ている。この粗製材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の３％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１４５ｇ、収率３８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５１３．９２９９Ｄａを示している。計算値５１３．９２９７３８Ｄａ、偏差０．３ｐｐｍ。
【０１５７】
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（９）
乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の市販４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボニルクロリド（０．３００ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．２７ｍｌ、２当量）及び５−クロロ−２（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１９４ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで水（４０ｍｌ）に注入する。得られた懸濁液から、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）により抽出を行い、集めて一緒にした有機相を、１．５Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、褐色固体（０．３２５ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の２％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１２４ｇ、収率２７％）。融点３２５〜３３７．２℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４６５．０５０３Ｄａを示している。計算値４６５．０５１２１７Ｄａ、偏差−２ｐｐｍ。
【０１５８】
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（１０）
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．２００ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、Ｐｙ（０．１３ｍｌ、３当量）及び市販２−アミノ−４−クロロ安息香酸（０．１１１、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続ける。得られた混合物は、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）により反応を止め、次いでＤＣＭ（３×２５ｍｌ）により抽出を行う。集めて一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．２７９ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の３％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１９１ｇ、収率６６％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４１．９８４４Ｄａを示している。計算値４４１．９８６０７４Ｄａ、偏差−３．８ｐｐｍ。
【０１５９】
４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルシアナミド（１１）
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０２７ｇ、２当量）の氷冷及び撹拌している懸濁液に、シアナミド（０．０１４ｇ、１当量）を添加し、室温で３０分間撹拌を継続する。その間に、化合物１０は、塩化オキサリルで処理すると、対応する酸塩化物（４−クロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゾイルクロリド）に変換される。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のこの後者（１当量）の溶液を、ＴＨＦ中のナトリウムシアナミドの氷冷混合物に１滴ずつ添加し、室温で１時間撹拌を継続する。次いでこの反応混合物について、１０ｍｌの水で反応を止め、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）により抽出を行う。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、帯褐色固体（０．０２ｇ）を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の８％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０４５ｇ、収率２５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４６８．０１１５Ｄａを示している。計算値４６８．０１２９５７Ｄａ、偏差−３．１ｐｐｍ。
【０１６０】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１２）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．０８ｍｌ、１．５当量）及び５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．０７８ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続ける。得られた混合物は、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）により反応を止め、次いでＡｃＯＥｔ（３×２５ｍｌ）により抽出を行う。集めて一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、白色固体（０．１３５ｇ）を得ている。この粗製材料をＡｃＯＥｔ／ＰＥからの晶出によって精製して、オフホワイト固体として主題の化合物をもたらしている（０．０４２ｇ、収率２６％）。融点２４６．７〜２５５．４℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１４．０５３７Ｄａを示している。計算値４１４．０５２４５６Ｄａ、偏差３ｐｐｍ。
【０１６１】
２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−安息香酸（１３）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、４当量）及び市販２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．０５６、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続ける。得られた混合物は、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）により反応を止め、次いでＡｃＯＥｔ（３×２５ｍｌ）により抽出を行う。集めて一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、白色固体（０．１２２ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の３％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０６０ｇ、収率４２％）。融点３３７．２〜３４０．２℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４４．００５８Ｄａを示している。計算値４４４．００６２０２Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１６２】
４，５−ジクロロ−２−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸メチルエステル（１４）
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の８（０．０７０ｇ）の氷冷懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０２５ｇ、１．１当量）及びＴＥＡ（０．０２１ｍｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を、室温で１晩撹拌する。蒸発乾固により、〜７０ｍｇの粗製固体材料がもたらされ、それを中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、且つＰＥ中の４％ＡｃＯＥｔで溶離することにより精製する（０．０１８ｇ、収率２５％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５２５．９２９９Ｄａを示している。計算値５２５．９２９７３８Ｄａ、偏差０．３ｐｐｍ。
【０１６３】
５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１５）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４７２ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．４５１ｇ、３当量）を添加する。得られた褐色溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．２４１ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、帯黄色固体（０．３６９ｇ）を与えている。この粗製材料を、ＤＣＭから晶出させることにより精製する（０．２５０、収率５３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８１．０９９Ｄａを示している。計算値３８１．０９７９１Ｄａ、偏差２．９ｐｐｍ。
【０１６４】
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（１６）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９５ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．２８２ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１６６ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、純白色固体を与えている（０．１７６ｇ、収率４５％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５１７．０１３５Ｄａを示している。計算値５１７．０１３８２７Ｄａ、偏差−０．６ｐｐｍ。
【０１６５】
５−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１７）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９５ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．２８２ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．１５０ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（０．３４０ｇ）を与え、これをＥｔＯＨから晶出させることにより精製している（０．１４２ｇ、３７％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５０１．０２９７Ｄａを示している。計算値５０１．０３０１４５Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１６６】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（１８）
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．２ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．４５ｍｌ、５当量）及び３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１６０ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで水（２０ｍｌ）に注入する。得られた懸濁液から、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）により抽出を行い、集めて一緒にした有機相を、１．５Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．３０１ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、Ｈｅｘ中の２０％ＡｃＯＥｔで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１４５ｇ、収率３６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８４．００６３Ｄａを示している。計算値４８４．００７８７２Ｄａ、偏差−３．２ｐｐｍ。
【０１６７】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［４，５−ジクロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（１９）
乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．１ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．２２５ｍｌ、５当量）及び、例えばＵＳ３８３８１２６中に記載されている４，５−ジクロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．０７４、１当量）を添加する。得られた混合物は、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）により反応を止め、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）により抽出する。集めて一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．１６０ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０３０ｇ、収率１８％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４９９．９６９８Ｄａを示している。計算値４９９．９６９５６８Ｄａ、偏差０．５ｐｐｍ。
【０１６８】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２０）
乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド（０．１００ｇ、１当量）の溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（〜０．３ｍｌ、５当量）及び３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１１６７、１．２当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。得られた混合物は、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）により反応を止め、次いでＤＣＭ（３×２０ｍｌ）により抽出する。集めて一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、黄色固体（０．１５０ｇ）を得ている。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲルを使用）により精製し、ＣＦＭ中の２％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０５５ｇ、収率２５％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２８．０２１１Ｄａを示している。計算値４２８．０２０４８８Ｄａ、偏差１．４ｐｐｍ。融点２４８．１〜２５０．９℃。
【０１６９】
２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２１）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３７７８ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３６１２ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．２０８５ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（０．４００ｇ）を与え、これを、分取ＬＣＭＳにより精製し、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．０８８ｇ、収率２０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４４７．００８Ｄａを示している。計算値４４７．００８５４３Ｄａ、偏差−１．２ｐｐｍ。
【０１７０】
１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２２）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販１−（４−ブロモ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３２３７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３０９４ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１７８６ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．３００ｇ）を与え、これを、ＤＭＳＯ／水からの晶出により精製し、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（〜０．０８０ｇ、収率〜２０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８９．００９１Ｄａを示している。計算値４８９．００７７５５Ｄａ、偏差２．８ｐｐｍ。
【０１７１】
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２３）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４５３８ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．４３３８ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．２５０ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．３７０ｇ）を与え、これを、ＤＭＳＯ／水からの晶出により精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１２６ｇ、収率〜２０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２２．０６８６Ｄａを示している。計算値４２２．０６８９７９Ｄａ、偏差−０．９ｐｐｍ。
【０１７２】
４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（２４）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４５３８ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．４３３８ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．２３１５ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．３９０ｇ）を与え、これを、ＤＭＳＯ／水からの晶出により精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．２４０ｇ、収率〜５０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０６．０８４３Ｄａを示している。計算値４０６．０８５２９７Ｄａ、偏差−２．５ｐｐｍ。
【０１７３】
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２５）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４０３３ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３８５６ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．２２２６ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．４００ｇ）を与え、これを、メタノールからの晶出により精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．３０２ｇ、収率〜６７％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２９．０２７８Ｄａを示している。計算値４２９．０２６９７Ｄａ、偏差１．９ｐｐｍ。
【０１７４】
４−｛５−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルカルバモイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販４−（５−カルボキシ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９３７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．２８０７ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．１６２１ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．３７０ｇ）を与え、これを、分取ＬＣＭＳにより精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１０１ｇ、収率〜２５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５２０．１４１１Ｄａを示している。計算値５２０．１４２１４４Ｄａ、偏差−２ｐｐｍ。
【０１７５】
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２７）
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の市販４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８００８ｇ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２５１０４ｇ、１．２当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（０．７３６６ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜１．５ｇ）を与え、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．３２６ｇ、収率〜２０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８１．０３３８Ｄａを示している。計算値４８１．０３４８９９Ｄａ、偏差−２．３ｐｐｍ。
【０１７６】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−モルホリン−４−イル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２８）
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロ−フェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．５００ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．６７ｍｌ、３当量）及びＩＮＴ−１３（０．４８ｇ、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで蒸発乾固して、オフホワイト固体（〜０．８００ｇ）を得ている。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈｅｘ中の１０％ＡｃＯＥｔで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１３１ｇ、収率１４％）。融点２２６．９〜２３６．１℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５６９．０６２７Ｄａを示している。計算値５６９．０６０６３６Ｄａ、偏差３．６ｐｐｍ。融点２２９〜２３４℃。
【０１７７】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−４−ジメチル−アミノ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（２９）
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロ−フェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．５００ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．６７ｍｌ、３当量）及びＩＮＴ−１４（０．４１２ｇ、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで蒸発乾固して、オフホワイト固体（〜０．６００ｇ）を得ている。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈｅｘ中の１０％ＡｃＯＥｔで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．３２ｇ、収率３７％）。融点２５６．２〜２５８．４℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５２７．０５２９Ｄａを示している。計算値５２７．０５００７１Ｄａ、偏差５．４ｐｐｍ。
【０１７８】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（３０）
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（０．４００ｇ、１当量）の氷冷溶液に、窒素下において、ＴＥＡ（０．５４ｍｌ、３当量）及びＩＮＴ−１５（０．３８１ｇ、１当量）を添加する。この混合物を、窒素下及び室温で１晩撹拌し続け、次いで蒸発乾固して、オフホワイト固体（〜０．５５０ｇ）を得ている。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｈｅｘ中の１０％ＡｃＯＥｔで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．３１２ｇ、収率４３％）。融点２４７．８〜２４９．６℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５６７．０８２２Ｄａを示している。計算値５６７．０８１３７１Ｄａ、偏差１．５ｐｐｍ。
【０１７９】
２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル］−アミド（３１）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４０３３ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３８５６ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．２０５８ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．４００ｇ）を与え、これを、メタノールからの晶出により精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．１９０ｇ、収率〜４３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１５．０５９３Ｄａを示している。計算値４１５．０５８９３８Ｄａ、偏差０．９ｐｐｍ。
【０１８０】
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（３２）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の市販４−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４３５２ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．４１６ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．２０５８ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（〜０．４１０ｇ）を与え、これを、メタノールからの晶出により精製して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．２１４ｇ、収率〜４７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９８．０６１２Ｄａを示している。計算値３９８．０５９０８２Ｄａ、偏差５．３ｐｐｍ。
【０１８１】
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（３３）
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（０．５００ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６６７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．６３８ｇ、３当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、ＩＮＴ−１５（０．５１３ｇ、１当量）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（０．７２０ｇ）を与え、これを、ＤＭＦ／水からの晶出により精製する（０．４６４ｇ、収率４７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５６４．１０７８Ｄａを示している。計算値５６４．１０８３９８Ｄａ、偏差−１．１ｐｐｍ。
【０１８２】
５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド（３４）
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の市販５−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、１当量）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４５４ｇ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２８９４ｇ、１．２当量）を添加する。得られた溶液を１０分間撹拌し、５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（０．３８６ｇ、１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４  ４７（２７）６９４８〜６９５７においてＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらにより記述される通りに調製した）を添加する。この溶液を、室温で１晩撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、固体残渣（０．７５０ｇ）を与え、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離して、白色粉末として主題の化合物をもたらしている（０．２２８ｇ、収率２６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３１．１０６Ｄａを示している。計算値４３１．１０５６９８Ｄａ、偏差０．７ｐｐｍ。
【０１８３】
２，４−ジクロロ−６−［（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（３５）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の市販４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（０．４０８６ｇ、１当量）の撹拌している懸濁液に、過剰の塩化オキサリル（１．５ｍｌ）を０℃で１滴ずつ添加し、続いて１〜２滴の乾燥ＤＭＦを添加する。得られた黄色溶液を自然に室温に到達させ、次いで室温でＴＬＣ上において、出発材料が完全に消失するまで撹拌する（〜３時間）。次いでこの混合物を真空下で蒸発乾固させ、その残渣をＤＣＭ中に溶解し、冷ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、０．４４０ｇ（収率〜１００％）の４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニルクロリドを与え、これを窒素下でＴＯＬ（２０ｍｌ）及びＰｙ（１．５ｍｌ）中に溶解する。新たな溶液を氷冷し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸（０．２９５ｇ、０．８当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９５６  ２１（１７１〜１７３）においてＳｈｅｉｂｌｅｙらにより記述される通りに調製した）を添加し、窒素下で室温において１晩撹拌を継続する。反応混合物を、蒸発乾固し、粗製固体残渣を、ＤＭＳＯ／水からの晶出によって精製する（０．２５６ｇ、収率３４％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＭＳ：４１４。
【０１８４】
（実施例２）
生理活性
この実施例では、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞において不均質に発現されるＢＫチャネルを使用して、化合物２（図１Ａ及び１Ｂ）、化合物１（図２Ａ及び２Ｂ）及び化合物９（図３Ａ及び３Ｂ）のＢＫチャネル開口活性を測定している。
【０１８５】
従来の二電極電圧クランプを用い、ＢＫチャネルを通る電流を測定している。ＢＫ電流は、ランププロトコルを繰り返すことにより活性化される。簡単に言うと、２秒以内に膜電位を−１２０ｍＶ〜＋１２０ｍＶに連続的に変化させる。ＢＫ活性化のための閾値は、制御状態下でおよそ＋３０ｍＶである。化合物を１００秒間適用し、その間ランププロトコルは１０秒間隔で１０回繰り返される。このランププロトコルの中間では、膜電位は−８０ｍＶでクランプされる。最初の化合物の適用３回は、電流レベルを安定化する対照ブランクである。その後の８回の適用では、濃度を増加させた（０．０１〜３１．６μＭ）化合物が適用され、脱分極電位における電流レベルの著しい上昇が観察されている。
【０１８６】
これらの化合物がＢＫ活性化曲線をより低い膜電位側にシフトさせる能力を評価するために、オームの法則ｇ＝Ｉ／（Ｅｍｅｍｂ−Ｅｒｅｖ）（式中、ｇはコンダクタンスであり、Ｉは電流であり、Ｅｍｅｍｂは膜電位であり、Ｅｒｅｖは反転電位である）を使用することにより、ＢＫ電流をコンダクタンスに変換した。これらの実験用の細胞外溶液はＫ＋２．５ｍＭを含有し、卵母細胞の細胞内Ｋ＋濃度は１００ｍＭと推定される。これらの条件下で、ネルンストの式により、反転電位Ｅｒｅｖ＝−９３．２ｍＶと予測される。膜電位＋１００ｍＶにおける対照標準コンダクタンスレベルが計算され、化合物の効果は、化合物が存在する状態において同一のコンダクタンスレベルが得られる膜電位に対する電位差ΔＶとして評価された。
【０１８７】
この電位差についての濃度応答曲線は、Ｓ字形算定式：ΔＶ＝ΔＶｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）（式中、ΔＶｍａｘは、ＢＫ活性化曲線の最大左方シフトを表し、ＥＣ５０は最大半減応答をもたらす濃度であり、ｎは勾配係数である）に適合していた。
【０１８８】
化合物１、２及び９についてのＥＣ５０計算値は、それぞれ４．４μＭ、２．４μＭ及び０．９７μＭである。この３種の化合物についての対応するΔＶｍａｘ値は、それぞれ−８８ｍＶ、−９４ｍＶ及び−９９ｍＶである。
【図１Ａ】
2010526850.tif 000009
【図１Ｂ】
2010526850.tif 000010
【図２Ａ】
2010526850.tif 000011
【図２Ｂ】
2010526850.tif 000012
【図３Ａ】
2010526850.tif 000013
【図３Ｂ】
2010526850.tif 000014
【国際調査報告】
2010526850.tif 000015
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