(57)【要約】  本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの新規の塩形、特に、そのメシル酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、リン酸塩およびヘミフマル酸塩；該塩の結晶形；５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの多形；上記の新規塩形の水和物および多形；Hsp90が介在する障害を処置する医薬の製造における、上記の新規塩形の使用；該新規塩形を用いたHsp90が介在する障害を処置する方法；該塩形を含む製剤、特に静脈内投与に適切な水溶液；および該製剤を充填した琥珀色のガラス容器に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Hsp90が介在する障害を処置する医薬の製造における、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、または、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩の使用。
【請求項２】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩が使用される、請求項１に記載された使用。
【請求項３】
該医薬が静脈内投与されるものである、請求項２に記載された使用。
【請求項４】
Hsp90が介在する障害を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、治療的に活性な量の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、または、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項５】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩。
【請求項６】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩。
【請求項７】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩。
【請求項８】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩。
【請求項９】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩。
【請求項１０】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の結晶形。
【請求項１１】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩 無水和物である、請求項１０に記載された結晶形。
【請求項１２】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩 無水和物の結晶形Ｉ。
【請求項１３】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図７に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図７に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項１３に記載された結晶形。
【請求項１４】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物である、請求項１０に記載された結晶形。
【請求項１５】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物の形態ＨＡ。
【請求項１６】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図８に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図８に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項１５に記載された水和物の形態。
【請求項１７】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物の形態ＨＢ。
【請求項１８】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図９に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図９に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項１７に記載された水和物の形態。
【請求項１９】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩の結晶形。
【請求項２０】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図１０に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図１０に示したＸ線回折図を示す請求項１９に記載された結晶形。
【請求項２１】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩の結晶形。
【請求項２２】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図１１に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図１１に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項２１に記載された結晶形。
【請求項２３】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩の結晶形。
【請求項２４】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図１２に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図１２に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項２３に記載された結晶形。
【請求項２５】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩の結晶形。
【請求項２６】
それぞれのピークの相対ピーク強度が、図１３に示した回折図中の相対ピーク強度から１０％を超えて逸脱しない、図１３に示したタイプのＸ線回折図を示す請求項２５に記載された結晶形。
【請求項２７】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む製剤。
【請求項２８】
他の塩が全くない５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水溶液である、請求項２７に記載された製剤。
【請求項２９】
３.２と５.２の間のｐＨを有する、請求項２８に記載された製剤。
【請求項３０】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、５％(w/w)のブドウ糖の等張性溶液からなる製剤。
【請求項３１】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、５％(w/w)のマンニトールの等張性水溶液からなる製剤。
【請求項３２】
約４.８と５.２mg/mlの間の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールを含む、請求項２８から３０の何れか１項に記載された製剤。
【請求項３３】
請求項２７から３１の何れか１項に記載された製剤を充填した琥珀色のガラス容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの新規の塩形および多形、該塩形の水和物および多形、およびこれらの塩形を含む新規製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シャペロンのHsp90ファミリーは、４個の既知のメンバー：細胞基質中のHsp90αおよびHsp90β、小胞体中のgrp94、およびミトコンドリア中のtrap-1から構成される。Hsp90は、変性または“フォールディングしていない”蛋白質のＡＴＰ依存性リフォールディングおよび細胞外因子に対する細胞の成長応答に関与する種々の重要な酵素のコンホメーションの成熟に必要とされる豊富な細胞シャペロンである。クライアント蛋白質と呼ばれるこれらの蛋白質は、ステロイド受容体および種々の蛋白質キナーゼを含む。Hsp90は、真核細胞生存に必須であり、また、多くの腫瘍で過剰発現される。癌細胞は、Hsp90 ＡＴＰアーゼ活性の一過性の阻害に感受性であると見られ、このことは、Hsp90阻害剤が新規の抗癌剤となる可能性を有し得ることを示唆している。Hsp90ファミリーのメンバーはそれぞれ、Ｎ末端ドメインに保存されたＡＴＰ結合部位を有しており、これは、幾つかの他のＡＴＰ結合蛋白質でも見出される。Hsp90の弱いＡＴＰアーゼ活性は、種々のコ−シャペロン蛋白質との相互作用によって刺激される。幾つかの天然の化合物、例えばゲルダナマイシンまたはラディシコールは、Hsp90のＡＴＰ結合部位に結合し、そのＡＴＰアーゼ活性を阻害する。細胞系およびin vivoにおいて、これらの薬物は、Hsp90への結合によりクライアント蛋白質のフォールディングを妨げ、次いでプロテアソームで分解される。１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、すなわちゲルダナマイシン誘導体は、第Ｉ相臨床試験で治験中である。17-AAGでの初期臨床試験は、前臨床系における活性に関連した薬物の濃度が、ヒトにおいて耐容可能な毒性を伴い達成できるとの予備的な証拠を提供し、そして少なくとも特定の代替および腫瘍区画における標的調節の初期の証拠を提供するものである。17-AAGの用量制限毒性は、肝臓毒性である。17-AAGの溶解度が低いため、製剤化／投与が難しく、また、その合成も難しい(それは、一般的に発酵によって得られる)。従って、より良い物理化学的性質、および、ことによるとより高い特異性を有する代替化合物が必要とされる (17-AAGは、これらの４種のHsp90パラログを全て阻害する。)。WO 2004/072051は、このような代替化合物、より特定的には熱ショック蛋白質を阻害する性質を有するイソオキサゾール誘導体のシリーズを開示している。
【０００３】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドは、WO 2004/072051(実施例78)に記載されたHsp90阻害剤である。本化合物は、例えば、当該文献に開示された通りに製造され得る。５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドは、ほとんど水に溶解しない化合物であり、０.１mg/ml未満の水への溶解度を示す。０.１Ｎ  ＨＣｌにおける遊離塩基の溶解度は、約１〜２.５mg/mlである。さらに、遊離塩基は、わずかに吸湿性であり、相対湿度(ｒ.ｈ.)  ８０％、２５℃で、最大１.８％の水の取り込みを示す。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、塩酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、ヘミフマル酸塩およびメシル酸塩を含む、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの新規の塩形が見出された。これらの塩および遊離塩基は、結晶性であることが見出され、このことは、これらの形態を医薬開発に特に適切なものとする。
【０００５】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、および、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩は、何れも吸湿性でないことが分かった。
【０００６】
さらに、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩は、溶解度の点で、遊離塩基ならびに他の塩と比べて優れていることが分かった。水への溶解度が高いという利点に加えて、該メシル酸塩はまた、明確な酸／塩基比で、再現性よく製造するために適切である。この発見により、メシル酸塩は、経口用液体製剤および静脈内製剤に使用するのに特に適切となる。
【０００７】
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの全ての塩は、遊離塩基と比べて、水への溶解度が高い。
【０００８】
塩酸塩の水への溶解度は２.５〜５mg/mlであり、ｐＨ  ５で約１〜２.５mg/mlであり、０.１Ｎ  ＨＣｌにおいて１mg/ml未満である。
【０００９】
酒石酸塩の水への溶解度は、２mg/mlより大きい。
リン酸塩の水への溶解度は、約０.５〜１.０mg/mlである。
ヘミフマル酸塩の水への溶解度は、約０.１〜０.２５mg/mlである。
【００１０】
メシル酸塩のｐＨ  ５での溶解度は、約１〜２.５mg/mlであり、０.１Ｎ  ＨＣｌにおいて１０〜２０mg/mlである。ｐＨ  ４での水への溶解度は、３３.５mg/mlであることが分かった。
【００１１】
上記に加えて、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩は、水和物の形態で得られることが見出された。修飾Ａは、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の無水和物の形態であり、形態ＨＡおよびＨＢは、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の水和物の形態である。
【００１２】
本発明のさらなる態様として、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの遊離塩基およびメシル酸塩の異なる結晶形が得られることが見出された。
【００１３】
最後に、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩の結晶形は、適用条件の範囲内で懸濁液中で平衡化することによって変化しないことが分かった。多形がないことは、医薬として開発されるために設計される固体の形態について有益な性質である。
【００１４】
従って、第１の態様において、本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの新規の塩、より特定的には、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、および、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩に関する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の新規の結晶形および水和物に関する。
【００１６】
第３の態様において、本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの遊離塩基の新規の結晶形に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、Hsp90が介在する状態を処置する医薬の製造のための、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 酒石酸塩、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド リン酸塩、および、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド ヘミフマル酸塩の使用に関する。
【００１８】
前記および下記に用いられる一般的な用語は、好ましくは、特記しない限り、この開示の範囲内で、下記の意味を有する。
【００１９】
本明細書で用いられる表現“Hsp90が介在する障害”は、Hsp90の過剰発現、活性化または脱制御に起因する疾患、例えば腫瘍疾患、または、当該過剰発現、活性化または脱制御が顕著な役割を果たす障害を表す。
【００２０】
本明細書で用いられる表現“他の塩が全くない”は、等張剤としての、無機酸または有機酸から誘導される塩、例えば塩化ナトリウムも緩衝塩も一切存在しないことを意味する。このような他の塩の存在により、遅かれ速かれ結晶を形成することが観察され、これは、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の溶液を不安定にし、特に静脈内投与に使用されるために設計された製剤において、許容されないリスクとなる。
【００２１】
本明細書で用いられる表現“化学的に安定な”は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドが、化学反応、例えば加溶媒分解、特に加水分解、転位または酸化を一切起こさないことを意味する。
【００２２】
図面の短い説明
図１から１３は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの遊離塩基、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、リン酸塩およびヘミフマル酸塩の結晶形のＸ線回折図を示す。Ｘ線図において、回折角度２θを横軸(ｘ軸)に、相対強度(バックグラウンド補正ピーク強度)を縦軸(ｙ軸)にプロットする。Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射源(Ｋα１放射, 波長 λ＝1.54060Å)で測定する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態Ｉ)のＸ線回折図を示す。
【図２】図２は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態II)のＸ線回折図を示す。
【図３】図３は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態III)のＸ線回折図を示す。
【図４】図４は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態IV)のＸ線回折図を示す。
【図５】図５は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態Ｖ)のＸ線回折図を示す。
【図６】図６は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 遊離塩基(形態VII)のＸ線回折図を示す。
【図７】図７は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態ＩのＸ線回折図を示す。
【図８】図８は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の水和物の形態ＨＡのＸ線回折図を示す。
【図９】図９は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の水和物の形態ＨＢのＸ線回折図を示す。
【図１０】図１０は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの塩酸塩のＸ線回折図を示す。
【図１１】図１１は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの酒石酸塩のＸ線回折図を示す。
【図１２】図１２は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのリン酸塩のＸ線回折図を示す。
【図１３】図１３は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのヘミフマル酸塩のＸ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
一つの好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態Ｉは、図７に示したＸ線回折図を示す。
【００２５】
非常に好ましいのは、２θ値：16.7、19.4および22.7±0.2°で強いピーク強度を有する図７に示したタイプのＸ線回折図を示す、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態Ｉである。さらなる物質(他の結晶形、水和物、賦形剤(excepient))が全くないサンプルにおいて、下記の２θ値：8.0、11.9、13.9、14.2、16.7、18.5、19.4、22.7、23.3±0.2°を観察することが可能であるべきである。
【００２６】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態ＨＡが、図８に示したＸ線回折図を示す。
【００２７】
非常に好ましいのは、２θ値：18.1および20.5±0.2°で強いピーク強度を有する図８に示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態ＨＡである。さらなる物質(他の結晶形、無水和物、賦形剤(excepient))が全くないサンプルにおいて、下記の２θ値：11.0、11.6、14.1、18.1、20.1、20.5、21.1、21.7、21.9、25.8±0.2°を観察することが可能であるべきである。
【００２８】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態ＨＢは、図９に示したＸ線回折図を示す。
【００２９】
非常に好ましいのは、２θ値25.4±0.2°で強いピーク強度を有する図９に示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメタンスルホン酸塩の形態ＨＢである。さらなる物質(他の結晶形、無水和物、賦形剤(excepient))が全くないサンプルにおいて、下記の２θ値：6.2、10.1、12.6、14.5、18.0、18.5、19.0、20.4、20.9、21.8、22.2、25.4±0.2°を観察することが可能であるべきである。
【００３０】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの塩酸塩は、図１０に示したＸ線回折図を示す。
【００３１】
非常に好ましいのは、図１０に示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの塩酸塩である。
【００３２】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの酒石酸塩は、図１１に示したＸ線回折図を示す。
【００３３】
非常に好ましいのは、図１１に示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの酒石酸塩である。
【００３４】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのリン酸塩は、図１２で示したＸ線回折図を示す。
【００３５】
非常に好ましいのは、図１２で示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのリン酸塩である。
【００３６】
別の好ましい具体的態様において、本質的に純粋な５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのフマル酸塩は、図１３で示したＸ線回折図を示す。
【００３７】
非常に好ましいのは、図１３で示したタイプのＸ線回折図を示す５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのフマル酸塩である。
【００３８】
用語“本質的に純粋な”は、本発明の内容において、特に、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの酸付加塩の結晶が、本発明による結晶形中に存在することを意味すると理解される。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む新規の製剤を提供する。より特定的には、本発明は、他の塩が全くない５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水溶液を提供する。好ましくは、水溶液は、３.２と５.２の間のｐＨを有する。
【００４０】
好ましくは、約４.８と５.２mg/mlの間の、より好ましくは５.０mg/mlの５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の溶液を含む。該溶液のｐＨは、４.２付近であり、すなわちメシル酸塩の安定性が最大であるｐＨである。この驚くべき発見により、本溶液は、薬学的使用に特に適切となる。特に、それにより薬物を安定化するための他の何らかの賦形剤、例えば緩衝液が無くとも溶液が使用可能となる。さらに、高い安定性を考慮して、約４.８と５.２mg/mlの間の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の溶液を含む溶液は、変色または分解が起こることなく、オートクレーブ(例えば約１２０℃で２０から４０分間、例えば３０分間、２bar付近の圧力下で加熱することによって)にかけることができる。
【００４１】
一つの具体的態様において、該製剤は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、５％(w/w)のブドウ糖またはマンニトールの等張性水溶液からなる。後者の具体的態様は、さらに、長期間保存後、例えば数ヶ月後でさえ結晶形成が避けられるという利点を有する。さらに、メシル酸塩は、この製剤において化学的に安定である。さらに、該溶液のｐＨは、中性ｐＨで変色を起こす５％ブドウ糖溶液をオートクレーブする際に、Maillard反応を防ぐ。
【００４２】
上記の驚くべき発見を考慮すると、本発明は、
・好ましくは３.２と５.２の間のｐＨを有する、他の塩が全くない５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水溶液である、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む製剤；
・特に、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドのメシル酸塩、および、５％(w/w)のブドウ糖またはマンニトールの等張性水溶液からなる製剤；および
・特に、約４.８と５.２mg/mlの間の濃度の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩を含む水性製剤；
を提供する。
【００４３】
本明細書に記載した水溶液は、特に、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の静脈内投与に有用である。
【００４４】
さらに、驚くべき事に、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩は、固体ならびに溶液において、光に感受性であることが見出された。従って、さらなる具体的態様において、本発明は、上記の薬物または水性製剤を充填した琥珀色のガラス容器を提供する。
【００４５】
さらに、本発明は、Hsp90が介在する障害を処置する方法であって、該処置が必要な温血動物に、治療的に活性な量の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、または、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【００４６】
下記の実施例は、本発明を説明する。
温度は、摂氏(℃)で測定されている。特記しない限り、反応は室温で行う。
【００４７】
略号
【表１】
2010520176.tif 000002
【００４８】
実施例１：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩
【化１】
2010520176.tif 000003
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド(４.１９ｇ, ９mmol)を、穏やかに加温しながら、無水アルコール(１９.７ml)に溶解する。５分間撹拌した後、６Ｎ  水性塩酸(１.５ml, ９mmol)を、室温(約２５℃)で加える。澄明な溶液に、非常に少量の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩を種晶として加え、酢酸エチル(２ml)を加えると、その後、該混合物は、ゆっくりと濁り始める。１時間後、ＥｔＯＡｃ(５ml)を少しずつ加え、該懸濁液を室温で一夜撹拌する。さらにＥｔＯＡｃ(２ml)を加える。該懸濁液を約５時間撹拌し、濾過する。フィルター・ケーキを、無水アルコール／ＥｔＯＡｃ  １：１(v/v)で洗浄し、減圧下、４５℃で１６時間乾燥し、表題化合物が白色の粉末として得られる。
融点(DSC)：237℃
【００４９】
実施例２：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩−条件(Ａ)
【化２】
2010520176.tif 000004
アセトン(１５ml)中の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド(７.７６ｇ, １５mmol, 約９wt％  ＴＢＭＥ含有)の懸濁液を、撹拌しながら、３５℃に加温する。該混合物に、水(３.３３ｇ)中のメタンスルホン酸(１.４３ｇ, １４.８５mmol)の溶液を２０分かけて加える。１５分後、該溶液を４５℃に加温し、温めたフラスコ(約４５℃)に濾過して浄化する。フィルターをアセトン／水  ９：１(v/v, １２ml)で濯ぐ。４５℃に温めた濾液をアセトン(５３ml)で３０分かけて希釈し、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メタンスルホン酸塩(４mg)を種晶として加え、その後、結晶化が始まる。４５℃で１時間後、アセトン(３０ml)を加える。該懸濁液を４５℃で１時間撹拌した後、それを９０分かけて２４℃に冷却する。ＴＢＭＥ(２０ml)を加え、該懸濁液を約２４℃で１５時間撹拌する。さらに２回ＴＢＭＥ(それぞれ２０ml)を加えて、その度に２時間撹拌する。その後、該懸濁液を０〜５℃に冷却し、３時間撹拌した後、それを濾過する。フィルター・ケーキを、アセトン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル  ３：１  (v/v)で洗浄し、減圧下、５０℃で約１７時間乾燥し、７.１８ｇ(８５％)の表題化合物を白色の結晶性粉末として得る。
融点：233℃
【００５０】
種晶を除いたとき、形成した結晶は同じ形態であるが、１.５wt％までのアセトンを含み得る。
【００５１】
実施例３：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩−条件(Ｂ)
１８６.２mg(０.４mmol)の５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メタンスルホン酸塩を、０.７５mlのアセトンに溶解する。１５４mgの水溶液(２５％(w/w))のメタンスルホン酸(０.４mmol)を室温で加え、青色の溶液を得る。２時間撹拌した後、３.５mlのアセトンおよび０.５mlのＴＢＭＥを加える。溶液をさらに１２時間撹拌した後、さらに３.５mlのＴＢＭＥをゆっくりと加え、１２時間撹拌を続ける。得られたエマルジョンを濾過し、得られた固体を０.５mlのＴＢＭＥで洗浄する。固体を５０℃で１６時間２０mbarで乾燥し、１８０mgの表題化合物を得る。
【００５２】
実施例４：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミドの遊離塩基、メタンスルホン酸塩および塩酸塩の吸湿性
Dynamic Water Sorption (DVS)装置を用いて、吸湿性を測定する。約８〜１０mgの物質を用いて２５℃で測定を行う。ｒ.ｈ.を、１０％  ｒ.ｈ.の段階で、次の通りに変更させる：４０−０−９５−０−４０％  ｒ.ｈ.。最小維持時間は６０分であり、最大は１８０分であり、１０分間の質量の変化が０.００２％／分未満であるならば、ｒ.ｈ.を次の段階に変更する。
５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩、および、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド 塩酸塩は何れも吸湿性でないことが分かった。遊離塩基は僅かに吸湿性であり、８０％相対湿度(ｒ.ｈ.)で、２５℃で、最大１.８％の水の取り込みを示す。
【００５３】
実施例５：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の５０mg／１０mlの液体のアンプルの製造
３９１.９５ｇのAUY922 メシル酸塩(３２５ｇの遊離塩基に相当)および３.２５kgのブドウ糖を６５Ｌの注射用水に溶解する。２０℃で１.０１８±０.００５g/mLの密度、３１５±１５mOsm/kgの浸透圧、および４.２±１.０のｐＨを有する、無色〜僅かに黄色がかった溶液が得られる。該溶液を０.２２μｍで濾過する。１０.５±０.４mlの溶液を琥珀色のガラスアンプルに充填する。アンプルを窒素雰囲気下で密封し、１２１℃で３０分間オートクレーブする。
【００５４】
実施例６：  実施例５の５０mg／１０ml濃縮物の希釈
１０mlの実施例５の５０mg／１０mlアンプルを、２５０mlの市販の５％ブドウ糖溶液で希釈し、重量式(gravimetric)点滴管を介して、患者に、静脈内投与する。
【００５５】
実施例７：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の溶解度
異なる水性媒体における、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド (AUY922) メシル酸塩の溶解度を測定し、次の通りであることが判明した：
水(飽和溶液のｐＨ＝３.６)  ３７.５mg/ml；
０.９％ＮａＣｌ溶液  １２.８mg/ml；
５％ブドウ糖溶液  ３９mg/ml；
５％マンニトール溶液  ３９mg/ml；
５％ブドウ糖溶液(ｐＨ ４)  ３５.６mg/ml；
５％ブドウ糖溶液(ｐＨ ７)  ３７.５mg/ml：
緩衝溶液
ｐＨ ４.０(酢酸緩衝液)  １４.６mg/ml；
ｐＨ ５.０(酢酸緩衝液)  ３.２mg/ml；
ｐＨ ６.０(リン酸緩衝液)  ０.６mg/ml；
ｐＨ ７.０(リン酸緩衝液)  ０.７mg/ml；
ｐＨ ８.０(ホウ酸緩衝液)  １.８mg/ml。
ブドウ糖溶液およびマンニトール溶液で高い溶解度であることが分かった。緩衝溶液においては、ｐＨ  ４のものが最も高い溶解度であった。
【００５６】
実施例８：  ５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル)−４−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルボン酸 エチルアミド メシル酸塩の溶液または懸濁液のストレス試験
異なる水性媒体中のAUY922 メシル酸塩の安定性を、ストレス条件(４週, ５０℃)下で測定し、次に示す様子／内容物回収率／副生成物および分解物の総計が分かった：
水：無色の溶液／９７.０％／０.３２％；
０.９％ＮａＣｌ溶液：無色の溶液／９８.５％／０.３４％；
５％ブドウ糖溶液：無色の溶液／９９.６％／０.３４％。
緩衝溶液
ｐＨ １.０(ＨＣｌ)：無色の溶液／９６.７％／２.８３％；
ｐＨ ２.０(クエン酸緩衝液)：無色の溶液／９７.８％／０.５８％；
ｐＨ ３.０(クエン酸緩衝液)：無色の溶液／９９.２％／０.４７％；
ｐＨ ４.０(酢酸緩衝液)：無色の溶液／１００.５％／０.３６％；
ｐＨ ５.０(酢酸緩衝液)：無色の溶液／９９.１％／０.５０％；
ｐＨ ６.０(リン酸緩衝液)：無色の懸濁液／９６.２％／０.４９％；
ｐＨ ６.８(リン酸緩衝液)：無色の懸濁液／９６.３％／０.７９％；
ｐＨ ８.０(ホウ酸緩衝液)：無色の懸濁液／８８.５％／０.２６％。
このデータは、AUY922 メシル酸塩の安定性の最大値はｐＨ  ４であることを証明している。さらに、５％ブドウ糖溶液が他の水性媒体と比較して最大の安定性をもたらすことが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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