(57)【要約】本発明は、特定の時間をかけた、テモゾロミドを含む静脈内処方物を用いて増殖性障害を治療するための方法および製剤に関連する。これらの方法および製剤は、経口処方物を嚥下できない患者に特にふさわしい。これらの方法および製剤はまた、既に他の治療を受けている患者に、さらなる利便性を提供する。いくつかの実施態様において、本方法を、癌腫、肉腫、グリオーマ、神経膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌または食道癌から選択される、増殖性障害を有する患者を治療するために使用する。
2010526809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、該患者にテモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を投与する工程を含み、該処方物は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入により投与される、方法。
【請求項２】
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者にテモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を投与する工程を含み、ここで該処方物の１５０ｍｇ／ｍ２の単回用量の投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、方法。
【請求項３】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、それを必要とする該患者に投与する工程を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の該処方物の単回用量の投与後の、時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、方法。
【請求項５】
前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、それを必要とする該患者に投与する工程を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の該処方物の単回用量の投与は、
約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成し；そして
時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、方法。
【請求項７】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬであり；そして前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記増殖性障害は、癌腫、肉腫、グリオーマ、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膵臓癌、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌および／または結腸癌、ならびに食道癌からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記増殖性障害がグリオーマである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記増殖性障害が黒色腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記増殖性障害が肺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記増殖性障害が非小細胞肺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記増殖性障害がリンパ腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記増殖性障害が頭頚部癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記増殖性障害が卵巣癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記増殖性障害が結腸直腸癌および／または結腸癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記増殖性障害が食道癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記処方物が、約１．２５時間〜約１．７５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記処方物が、約１．３５時間〜約１．６５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記処方物が、約１．４５時間〜約１．５５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記処方物が、約１．５時間（９０分）の期間の間、静脈内注入によって投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ポンプを用いて静脈内注入される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記処方物が、（ａ）少なくとも１つの水性希釈剤；および（ｂ）前記テモゾロミドを実質的に溶解するために十分な、少なくとも１つの溶解促進剤をさらに含み、ここでその溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、およびＬ−グルタミンからなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記処方物が、マンニトール、Ｌ−スレオニン、ポリソルベート−８０、クエン酸ナトリウム無水物、および塩酸をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記処方物が、凍結乾燥粉末である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記凍結乾燥粉末が、滅菌水中で再構成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記滅菌水中で再構成された処方物は、２．５ｍｇ／ｍＬのテモゾロミドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記凍結乾燥粉末が、１００ｍｇのテモゾロミドを含むバイアルに含まれ、そして該凍結乾燥粉末は、４１ｍＬの滅菌水中で再構成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記処方物が、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の用量で、４２日間連続で投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者は、併用局所放射線治療をさらに受ける、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙからなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記処方物が、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日のサイクルで５日間連続して投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記処方物が、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日のサイクルで７日間連続して投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
１つまたは複数のさらなる治療薬を投与する工程を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記１つまたは複数のさらなる治療薬は、静脈内投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
増殖性障害を治療するための、製造された製剤であって、該製剤は、
（ａ）テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的処方物であって、ここで該処方物は凍結乾燥粉末形態である、薬学的処方物；および
（ｂ）約１．５時間（９０分）の期間の間、静脈内注入によって該薬学的処方物を投与するための説明書を含む製品情報、
を含む、製剤。
【請求項３７】
前記製品情報は、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、４２日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３８】
前記製品情報は、併用局所放射線治療を施行するための説明書をさらに含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
前記併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙからなる、請求項３６に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製品情報は、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日サイクルで５日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４１】
前記製品情報は、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日サイクルで７日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、請求項３４に記載の製剤。
【請求項４２】
前記テモゾロミドを含む処方物の経口投与をさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特定の注入時間でテモゾロミドを含む静脈内処方物を使用して、増殖性障害を治療するための方法および製剤に関連する。これらの方法および製剤は、経口処方物を嚥下できない患者に特に適切である。これらの方法および製剤はまた、既に他の治療的措置を受けている患者にさらなる利便性を与える。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脳腫瘍は、全ての悪性疾患の約２％を構成する。非特許文献１。米国において毎年１７，０００を超える症例が診断され、関連する死亡は約１３，０００例である。悪性グリオーマを治療するための標準的なプロトコールは、外科的切除による細胞切除、もし実行可能なら、続いて術後補助化学療法ありまたは無しの放射線療法（ＲＴ）を含む。Ｓｔｕｐｐら、前出。
【０００３】
脳腫瘍を治療するために認可された化学療法剤は、テモゾロミドまたはＴＭＺである（米国においてはＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）、ヨーロッパにおいてはＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）という商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．によって販売されている）。テモゾロミドの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミドである（米国特許第５，２６０，２９１号を参照のこと）。生物学的な条件下で、テモゾロミドはｐＨ依存性の加水分解によって、その活性な代謝物、ＭＴＩＣ（３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド）に分解する。テモゾロミドまたはＭＴＩＣの細胞毒性は、主にＤＮＡのアルキル化によるものと考えられる。アルキル化（メチル化）は主にグアニンのＯ６およびＮ７位で起こる。
【０００４】
Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルは、現在米国において、新規に診断された多形神経膠芽腫、および治療抵抗性未分化星状細胞腫を有する成人患者、すなわち、ニトロソウレアおよびプロカルバジンを含む薬剤レジメで疾患の進行を経験した、最初の再発の患者の治療に効能を有する。Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標）カプセルは、現在ヨーロッパにおいて、標準的な治療後に再発または進行を示す、多形神経膠芽腫または未分化星状細胞腫のような、悪性グリオーマを有する患者の治療のために認可されている。
【０００５】
疾患の進行または年齢の結果として、ＴＭＺ治療を受けている患者の部分集団は、経口処方物を嚥下するのに困難を有する。嚥下困難は、患者コンプライアンスの低下、およびある場合には、患者が完全に経口処方物を摂取できないことを引き起こし得、それによって薬剤の治療的利点が最適以下になる。従って、ＴＭＺの静脈内（ＩＶ）処方物、およびそのような処方物を投与する方法を開発する即時の必要性が存在する。そのような処方物は、嚥下困難を有する患者に、代替投与経路を提供する。それに加えて、そのような処方物は、既に他の治療薬を投与されている患者に、重要な利便性を提供する。
【０００６】
ＴＭＺのＩＶ処方物の規制上の認可を支持するために、大規模な臨床有効性試験または経口（ＰＯ）およびＩＶ処方物の間の生物学的同等性試験のいずれかを実施する必要がある。生物学的同等性を確立するために、ＩＶ投与後のＴＭＺおよびＭＴＩＣ両方の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルが、ＰＯ投与後のものに匹敵しなければならない。特に、ＩＶ投与後に得られるＴＭＺおよびＭＴＩＣの薬物動態学的パラメーター、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および血漿中濃度−時間曲線下全面積（ＡＵＣ）が、ＰＯ投与後に得られるものと、９０％の信頼区間（すなわち８０−１２５％の割合の中）で匹敵しなければならない。経口投与のＴＭＺおよびＭＴＩＣのＰＫプロファイルは公知であるが（例えば非特許文献２を参照のこと）、ＩＶ投与のものは未知である。
【０００７】
経口およびＩＶ処方物の生物学的同等性を確立することに関連する因子は、ＴＭＺの生物学的利用能である。一般的に、経口で投与された薬剤の生物学的利用能は、静脈内に投与された同じ薬剤の生物学的利用能と異なり得る。これは、初回通過効果および／または不完全な吸収のためである。例えば、薬剤を経口投与した場合、それはまず胃腸管に吸収される。吸収された薬剤は、胃腸管膜を心臓脈管系の静脈へ通過し、それが今度は薬剤を肝臓へ、および次いで心臓へと運ぶ。次いで心臓は薬剤を全身の血液循環へ分配する。薬剤が肝臓を通過するときに、それは代謝され得、そして吸収された薬剤の、より少ない部分が全身の循環に入り、それによって薬剤の生物学的利用能を減少させる。他方、ＩＶ投与は、薬剤を全身の循環に直接注射し、そして従って、初回通過効果を回避する。
【０００８】
ＴＭＺの経口生物学的利用能およびＰＫプロファイルは、生物学的同等性の確立において重要な因子であるが、それらはＩＶのＰＫプロファイルを予測しない。従って、ＴＭＺおよびＭＴＩＣの静脈内ＰＫプロファイルを決定するための重要な必要性が存在する。そのような決定は、生物学的同等性の確立、およびＴＭＺのＩＶ処方物の規制上の認可を支持するために有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２６０，２９１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｔｕｐｐら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．、２０（５）：１３７５−１３８２（２００２）
【非特許文献２】Ｂａｋｅｒ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５：３０９−３１７（１９９９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
現在ＴＭＺはヒトにおいて高い経口生物学的利用能を示すことが見出されている（９６％；範囲：８９−１００％；ｎ＝１３人の患者）。約０．６時間〜約２．９時間の時間をかけた、ＴＭＺを含む処方物の静脈内注入が、ＴＭＺおよびＭＴＩＣの経口ＰＫプロファイルと驚くほど匹敵することも見出された。
【００１２】
よって、本発明は、特定の注入時間をかけた、テモゾロミドを含む静脈内処方物を用いて増殖性障害を治療する方法を提供する。これらの方法を、嚥下困難を有する患者、および／または１つまたは複数のさらなる治療薬による治療を受けている患者を治療するために使用し得る。
【００１３】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約０．６〜約２．９時間の時間をかけて注入する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約０．８時間〜約２．５時間の時間をかけて注入する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約１時間〜約２時間の時間をかけて注入する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約１時間〜約１．７５時間の時間をかけて注入する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約１．２５時間〜約１．７５時間の時間をかけて注入する。他の実施態様において、その静脈内処方物を、約１．３５時間〜約１．６５時間の時間をかけて注入する。他の実施態様において、その静脈内処方物を、約１．４５時間〜約１．５５時間の時間をかけて注入する。他の実施態様において、その静脈内処方物を、約１．５時間の時間をかけて注入する。
【００１４】
いくつかの実施態様において、本方法を、癌腫、肉腫、グリオーマ、神経膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌または食道癌から選択される、増殖性障害を有する患者を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脳腫瘍である。いくつかの局面において、その脳腫瘍はグリオーマである。いくつかの局面において、そのグリオーマは未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫である。他の実施態様において、その増殖性障害は黒色腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は肺癌である。いくつかの局面において、その肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は癌腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は肉腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脳癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は甲状腺濾胞性癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は膵臓癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は膀胱癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脊髄形成異常である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は前立腺癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は精巣癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害はリンパ腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は白血病である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は菌状息肉腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は頭頚部癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は乳癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は卵巣癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は結腸直腸および／または結腸癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は食道癌である。
【００１５】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物は、１つまたは複数の水性希釈剤、溶解促進剤、賦形剤、増量剤、緩衝液またはｐＨ調整剤を含む。
【００１６】
いくつかの実施態様において、本方法はさらに、１つまたは複数のさらなる治療薬を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、その１つまたは複数のさらなる治療薬を静脈内投与する。
【００１７】
いくつかの実施態様において、増殖性障害を治療する方法は、投与レジメに従って静脈内処方物を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、治療する状態に基づく。いくつかの実施態様において、そのレジメは、患者から得られたサンプル中のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のメチル化状態に基づく。他の実施態様において、そのレジメは、患者から得られたサンプル中のＭＧＭＴタンパク質の存在または欠如に基づく。他の実施態様において、そのレジメは、患者から得られたサンプル中で検出されたＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性に基づく。
【００１８】
いくつかの実施態様において、増殖性障害を治療する、１つまたは複数の上記の方法を、テモゾロミドを含む薬学的処方物と共に包装された製品情報において説明し、ここでその処方物は、約１時間〜約２時間の時間をかけた、好ましくは約１．２５〜約１．７５時間の時間をかけた、好ましくは約１．５時間の時間をかけた、静脈内注入による投与のためにデザインされる。その製品情報はまた、上記で記載したテモゾロミド投与レジメのいずれかを説明し得る。
【００１９】
好ましい実施態様において、本発明は、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を患者に投与する工程を含む、増殖性障害を有する患者を治療する方法を含み、ここでその処方物は、約１時間〜約２時間の時間をかけて静脈内注入によって投与され、そしてここで１５０ｍｇ／ｍ２の処方物の単回投与量の投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲でテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を、そして約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲でＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。１つの実施態様において、テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そしてＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである。
【００２０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、約１時間〜約２時間の時間をかけた静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、その必要のある患者に投与する工程を含む、増殖性障害を有する患者を治療する方法を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の処方物の単回投与量の投与後の、時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる。１つの実施態様において、テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そしてＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである。
【００２１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、約１時間〜約２時間の時間をかけた静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、その必要のある患者に投与する工程を含む、増殖性障害を有する患者を治療する方法を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の処方物の単回投与量の投与は、（ａ）約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する；そして（ｂ）時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる。１つの実施態様において、テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そしてＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである；そしてここでテモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そしてＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである。
【００２２】
好ましい実施態様において、その増殖性障害はグリオーマまたは黒色腫であり、そしてその処方物は約１．５時間の時間をかけて静脈内注入によって投与される。
【００２３】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、ポンプを用いて静脈内に注入する。
【００２４】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物は、（ａ）少なくとも１つの水性希釈剤；および（ｂ）テモゾロミドを実質的に溶解するために十分な、少なくとも１つの溶解促進剤をさらに含み、ここでその溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、およびＬ−グルタミンからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、その処方物はさらに、請求項１〜請求項２２のいずれか１つの方法を含み、ここでその処方物はさらに、マンニトール、Ｌ−スレオニン、ポリソルベート−８０、クエン酸ナトリウム無水物、および塩酸を含む。
【００２５】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物はさらに、ポリソルベート８０、Ｌ−スレオニン、およびマンニトールを含む。
【００２６】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施態様において、その凍結乾燥粉末を、滅菌水で再構成する。いくつかの実施態様において、その再構成した処方物は、２．５ｍｇ／ｍＬのテモゾロミドを含む。
【００２７】
いくつかの実施態様において、その処方物を、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、４２日間連続で投与する。他の実施態様において、その処方物を、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日サイクルにおいて５日間連続で投与する。さらに他の実施態様において、その処方物を、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日サイクルにおいて７日間連続で投与する。（挙げた投与量は、体表面積に基づく。）。
【００２８】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を投与されている患者は、さらに併用局所放射線治療を受ける。いくつかの実施態様において、その併用局所放射線治療は、３０に分割して投与される６０Ｇｙから成る。
【００２９】
本発明はまた、増殖性障害を治療するための、製造された製剤を含み、それは（ａ）テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的処方物、ここでその処方物は凍結乾燥粉末形態である；および約１．５時間（９０分）の時間をかけた静脈内注入によって薬学的処方物を投与するための説明書を含む製品情報を含む。１つの実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、４２日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。１つの実施態様において、その製品情報はさらに、併用局所放射線治療を施行するための説明書を含む。１つの実施態様において、その併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙから成る。別の実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日サイクルにおいて５日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。さらに別の実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日サイクルにおいて７日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。
【００３０】
上記の方法のいずれにおいても、本発明はさらに、テモゾロミドを含む処方物の経口投与を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、ＰＯ投与後のＴＭＺおよびＭＴＩＣ両方の性質を特徴付けるために開発された、集団薬物動態学的モデルを示す。
【図２】図２は、予測されたおよびＴＭＺの経口投与後に観察された、ＴＭＺ（図２Ａ）およびＭＴＩＣ（図２Ｂ）の血漿中濃度のプロットを示す。ＩＰＲＥは、個々の予測値である。ＣＯＮＣは濃度である。線は、一致線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で記載された本発明を完全に理解し得るために、以下の詳細な説明を述べる。
【００３３】
他に規定されなければ、本明細書中で使用された全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で記載されたものと同様の、または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用し得るが、適当な方法および材料を下記で記載する。その材料、方法および例は単なる説明であり、そして制限することを意図しない。本明細書中で述べた全ての出版物、特許および他の文書は、その全体として参考文献に組み込まれる。
【００３４】
この明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなバリエーションは、述べた整数または整数のグループを含むことを意味するが、他のあらゆる整数または整数のグループの除外を意味しないと理解される。
【００３５】
本発明をさらに規定するために、以下の用語および定義を本明細書中で提供する。
【００３６】
「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」という用語は、テモゾロミドと共に患者に投与し得、そしてその薬理学的活性を破壊しない、無毒性の担体またはアジュバントを指す。
【００３７】
「治療する」または「治療」という用語は、ヒトのような哺乳類において、細胞増殖性障害の症状を緩和または軽減すること、または細胞増殖性障害に関連する確認可能な測定値の改善を意味することが意図される。
【００３８】
「患者」という用語は、哺乳類（例えばヒト）を含む動物を指す。
【００３９】
「増殖性障害」という用語は、新生物であり得る。そのような新生物は、良性または悪性のいずれかである。
【００４０】
「新生物」という用語は、細胞の新しい、異常な増殖、または正常より速く複製する異常な細胞の増殖を指す。新生物は、良性または悪性のいずれかであり得る、組織化されていない塊（腫瘍）を産生する。
【００４１】
「良性」という用語は、非癌性の腫瘍を指し、例えばその細胞は周囲の組織に浸潤しない、または遠い部位に転移しない。
【００４２】
「悪性」という用語は、癌性、転移性、近接する組織に浸潤する、またはもはや正常な細胞増殖調節下にない腫瘍を指す。
【００４３】
「脳腫瘍」という用語は、グリオーマ、多形神経膠芽腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫および髄膜腫を含む。
【００４４】
「生物学的利用能」という用語は、活性成分または活性部分が、製剤から吸収され、そして作用部位で利用可能になる速度および程度を指す。
【００４５】
「生物学的同等性」という用語は、適当にデザインされた試験において、同様の条件下で、同じモル投与量で投与した場合に、医薬品同等物または医薬品代替物における活性成分または活性部分が、薬剤作用部位において利用可能になる速度および程度に、有意差が存在しないことを指す。
【００４６】
「薬物動態学的」という用語は、薬剤が体によって吸収、分布、代謝、および排泄される過程を指す。薬物動態学的パラメーターは、「最高血漿中濃度」または「Ｃｍａｘ」、および「血漿中濃度時間曲線下面積」または「ＡＵＣ」を含む。
【００４７】
「血液血漿中濃度」という用語は、試験した患者の血液の血漿成分中の活性成分の濃度を指す。
【００４８】
「水性希釈剤」という用語は、患者への注射に適当な水性液体を指す。
【００４９】
本発明の目的のための「重量パーセンテージ」または「重量％」という用語は、処方物の全重量に基づいて計算する。
【００５０】
「サンプル」という用語は、腫瘍組織、脳組織、脳脊髄液、血液、血漿、血清、リンパ液、リンパ節、脾臓、肝臓、骨髄、またはＭＧＭＴタンパク質またはＭＧＭＴ遺伝子の核酸のいずれかを含む、あらゆる他の生物学的標本として得られた、またはそれらから単離された標本を指す。
【００５１】
「ＭＧＭＴ」という用語は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを指す。ＭＧＭＴは、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）としても知られる。
【００５２】
「ＧＭ−ＣＳＦ」という用語は、（ａ）Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８２：４３６０（１９８５）によって記載された、成熟（すなわちシグナルペプチドを欠く）ヒトＧＭ−ＣＳＦの配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する；および（ｂ）天然ＧＭ−ＣＳＦと共通の生物学的活性を有するタンパク質を意味する。
【００５３】
「アミノ酸配列の実質的同一性」という用語は、その配列が同一であるか、または生物学的活性を実質的に損なわない、１つまたは複数のアミノ酸変化（欠失、追加、置換）によって異なることを意味する。
【００５４】
増殖性障害を治療する方法
本発明は、約０．６時間〜約２．９時間の時間をかけて、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の静脈内処方物を患者に投与することによって、増殖性障害を有する患者を治療する方法を提供する。
【００５５】
増殖性障害は、癌腫、肉腫、グリオーマ、神経膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌、または食道癌を含むがこれに限らない。
【００５６】
いくつかの実施態様において、本方法を用いて、脳腫瘍、グリオーマ、黒色腫、肺癌、リンパ腫、直腸結腸および／または結腸癌、頭部および頚部、乳癌、卵巣癌、または食道癌を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて脳腫瘍を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いてグリオーマを治療する。いくつかの局面において、そのグリオーマは未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫である。他の実施態様において、本方法を用いて黒色腫を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて肺癌を治療する。いくつかの局面において、その肺癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施態様において、本方法を用いてリンパ腫を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて結腸直腸および／または結腸癌を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて頭頚部癌を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて乳癌を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて卵巣癌を治療する。いくつかの実施態様において、本方法を用いて食道癌を治療する。
【００５７】
いくつかの実施態様において、約０．６時間〜約２．９時間の時間をかけて、静脈内処方物を投与することによって、本発明の方法を用いて増殖性障害を有する患者を治療する。他の実施態様において、その静脈内処方物を、約０．８時間〜約２．５時間の時間をかけて注入する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、約０．９時間〜約２時間の時間をかけて投与する。他の実施態様において、その静脈内処方物を、約１．２５時間〜約１．７５時間の時間をかけて注入する。好ましい実施態様において、その静脈内処方物を、約１．３５時間〜約１．６５時間の時間をかけて注入する。より好ましい実施態様において、その静脈内処方物を、約１．４５時間〜約１．５５時間の時間をかけて注入する。さらにより好ましい実施態様において、その静脈内処方物を、約１．５時間の時間をかけて注入する。これらの実施態様のいくつかの局面において、その増殖性障害は、癌腫、肉腫、グリオーマ、神経膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌、または食道癌から選択される。いくつかの局面において、その増殖性障害は脳腫瘍である。いくつかの局面において、その増殖性障害はグリオーマである。いくつかの局面において、その増殖性障害は未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫である。他の局面において、その増殖性障害は黒色腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は肺癌である。さらなる局面において、その肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は癌腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は肉腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は脳癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は甲状腺濾胞性癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は膵臓癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は膀胱癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は脊髄形成異常である。いくつかの局面において、その増殖性障害は前立腺癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は精巣癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害はリンパ腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は白血病である。いくつかの局面において、その増殖性障害は菌状息肉腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は頭頚部癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は乳癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は卵巣癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は結腸直腸および／または結腸癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は食道癌である。
【００５８】
本方法において使用される静脈内処方物
本発明の方法において使用される静脈内処方物は、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。適当な薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸、および酸、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）において列挙された薬学的に許容可能な塩に関連する他の酸を含むがこれに限らない。
【００５９】
いくつかの実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で処方物中に存在する。好ましい実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２重量％〜約３０重量％の範囲の量で処方物中に存在する。より好ましい実施態様において、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４重量％〜約１６重量％の範囲の量で処方物中に存在する。
【００６０】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物はさらに、少なくとも１つの水性希釈剤、およびテモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を実質的に溶解するために十分な、少なくとも１つの溶解促進剤を含む。
【００６１】
本実施態様によって、薬学的処方物に溶解した、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩のパーセンテージは、約５０％〜約１００％の範囲であり得る。好ましい実施態様において、そのパーセンテージは、約７５％〜約１００％の範囲である。より好ましい実施態様において、そのパーセンテージは約１００％である。
【００６２】
適当な水性希釈剤は、水、通常の生理食塩水、５％のデキストロース溶液およびその混合物を含むがこれに限らない。
【００６３】
適当な溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはその混合物を含むがこれに限らない。溶解促進剤は、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩が水性希釈剤に溶解する速度を増加させる。２５ｍｇのバイアル中で、少なくとも１つの水性希釈剤中で溶解剤と共に、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の完全な溶解にかかる時間は、約３０秒〜約９０秒の範囲であり得る。好ましい実施態様において、その溶解時間は、約３０秒〜約６０秒の範囲である。その他の実施態様において、その溶解時間は約３０秒である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、尿素を溶解促進剤として使用する。この実施態様によって、その溶解促進剤は、約４重量％〜約６０重量％の範囲の量で処方物中に存在し得る。好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約８重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在し得る。より好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約１２重量％〜約２２重量％の範囲の量で存在し得る。
【００６５】
いくつかの実施態様において、その溶解促進剤は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン、またはその混合物である。この実施態様によって、その溶解促進剤は、約２重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し得る。好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約４重量％〜約４０重量％の範囲の量で存在し得る。より好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約８重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００６６】
いくつかの実施態様において、その溶解促進剤はＬ−ヒスチジンのみである。この実施態様によって、その溶解促進剤は、約１重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在し得る。好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約２重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し得る。より好ましい実施態様において、その溶解促進剤は、約４重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在し得る。
【００６７】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物はさらに、少なくとも１つの賦形剤を含む。その賦形剤を、テモゾロミドの溶解性を増加させるために使用し得る。適当な賦形剤は、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、またはその適当な混合物を含むがこれに限らない。
【００６８】
いくつかの実施態様において、その賦形剤はポリソルベートである。適当なポリソルベートは、約５００ｇ／モル〜約１９００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有するポリソルベートを含むがこれに限らない。好ましい実施態様において、そのポリソルベートは、約８００ｇ／モル〜約１６００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有する。より好ましい実施態様において、そのポリソルベートは、約１０００ｇ／モル〜約１４００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有する。ポリソルベートの例は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、およびポリソルベート１２０を含むがこれに限らない。好ましい実施態様において、そのポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはその混合物である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、その賦形剤はＰＥＧである。適当なＰＥＧは、約２００ｇ／モル〜約６００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有するＰＥＧを含むがこれに限らない。好ましい実施態様において、そのＰＥＧは、約２００ｇ／モル〜約５００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有する。より好ましい実施態様において、そのＰＥＧは、約２００ｇ／モル〜約４００ｇ／モルの範囲の平均分子量を有する。ＰＥＧの例は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、およびＰＥＧ６００を含むがこれに限らない。
【００７０】
いくつかの実施態様において、その賦形剤は、プロピレングリコールである。プロピレングリコールは、約７６．１ｇ／モルの分子量を有する小分子である。
【００７１】
いくつかの実施態様において、その賦形剤は、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で静脈内処方物中に存在する。好ましい実施態様において、その賦形剤は、約２重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在する。より好ましい実施態様において、その賦形剤は、約４重量％〜約１６重量％の範囲の量で存在する。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物はさらに、少なくとも１つの増量剤を含む。適当な増量剤は、マンニトール、ラクトース、ショ糖、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシン、およびその混合物を含むがこれに限らない。この実施態様のいくつかの局面において、その増量剤はマンニトールである。
【００７３】
いくつかの実施態様において、その増量剤は、約２０重量％〜約８０重量％の範囲の量で静脈内処方物中に存在する。好ましい実施態様において、その増量剤は、約３５重量％〜約６５重量％の範囲の量で存在する。より好ましい実施態様において、その増量剤は、約４０重量％〜約５６重量％の範囲の量で存在する。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物はさらに、少なくとも１つの緩衝液を含む。適当な緩衝液は、クエン酸緩衝液、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、およびその混合物を含むがこれに限らない。
【００７５】
いくつかの実施態様において、その緩衝液はクエン酸緩衝液である。適当なクエン酸緩衝液は、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、およびクエン酸カルシウム七水和物を含むがこれに限らない。
【００７６】
いくつかの実施態様において、その緩衝液は、約５重量％〜約６０重量％の範囲の量で静脈内処方物中に存在する。好ましい実施態様において、その緩衝液は、約１０重量％〜約４０重量％の範囲の量で存在する。より好ましい実施態様において、その緩衝液は、約１５重量％〜約２８重量％の範囲の量で存在する。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物はさらに、ｐＨ調整剤を含む。適当なｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、およびその混合物を含むがこれに限らない。いくつかの実施態様において、そのｐＨ調整剤は塩酸である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、そのｐＨ調整剤は約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で静脈内処方物中に存在する。好ましい実施態様において、そのｐＨ調整剤は、約２重量％〜約１２重量％の範囲の量で存在する。より好ましい実施態様において、そのｐＨ調整剤は、約４重量％〜約８重量％の範囲の量で存在する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物のｐＨは、約２．５〜約６．０の範囲である。好ましい実施態様において、そのｐＨは約３．０〜約４．５の範囲である。より好ましい実施態様において、そのｐＨは約３．８〜約４．２の範囲である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物は、テモゾロミド、水性希釈剤、尿素、塩酸、少なくとも１つのクエン酸緩衝液、およびマンニトールを含む。
【００８１】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物は、テモゾロミド、尿素、塩酸、クエン酸緩衝液、マンニトール、および水、通常の生理食塩水、５％デキストロース溶液、およびその混合物から選択される水性希釈剤を含む。この実施態様のいくつかの局面において、テモゾロミドは、約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、塩酸は約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し、クエン酸緩衝液は約５重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、尿素は約４重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、そしてマンニトールは約１０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物は、テモゾロミド、ポリソルベート、塩酸、少なくとも１つのクエン酸緩衝液、マンニトール、水、およびＬ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、およびＬ−グルタミンからなる群から選択される溶解促進剤を含む。この実施態様のいくつかの局面において、テモゾロミドは約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、塩酸は約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在し、クエン酸緩衝液は約５重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、ポリソルベートは約１重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在し、溶解促進剤は約２重量％〜約６０重量％の範囲の量で存在し、そしてマンニトールは約１５重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在する。
【００８３】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物は、テモゾロミド、ポリソルベート、塩酸、少なくとも１つのクエン酸緩衝液、マンニトール、水、およびＬ−スレオニンを含む。この実施態様のいくつかの局面において、その静脈内処方物は、テモゾロミド、ポリソルベート８０、塩酸、クエン酸ナトリウム緩衝液、マンニトール、水、およびＬ−スレオニンを含む。
【００８４】
本発明の静脈内処方物を、米国特許第６，９８７，１０８号において記載された方法によって調製し得、その内容全体は参考文献に組み込まれる。
【００８５】
投与レジメ
本発明の静脈内処方物を、投与レジメによって患者に投与する。あらゆる特定の患者に関する特異的投与レジメは、種、年齢、体重、体表面積、身長、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療する特定の疾患、状態の重症度、患者の腎臓および肝臓機能、採用する特定の活性成分またはその塩、および治療する医師の判断を含む、様々な因子に依存する。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明の静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、増殖性障害を治療するために投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００８７】
これらの実施態様のいくつかの局面において、その増殖性障害は、癌腫、肉腫、グリオーマ、神経膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌、または食道癌から選択される。いくつかの局面において、その増殖性障害は脳腫瘍である。いくつかの局面において、その増殖性障害はグリオーマである。いくつかの局面において、その増殖性障害は未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫である。他の局面において、その増殖性障害は黒色腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は肺癌である。さらなる局面において、その肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は癌腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は肉腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は脳癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は甲状腺濾胞性癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は膵臓癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は膀胱癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は脊髄形成異常である。いくつかの局面において、その増殖性障害は前立腺癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は精巣癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害はリンパ腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は白血病である。いくつかの局面において、その増殖性障害は菌状息肉腫である。いくつかの局面において、その増殖性障害は頭頚部癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は乳癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は卵巣癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は結腸直腸および／または結腸癌である。いくつかの局面において、その増殖性障害は食道癌である。
【００８８】
【表１】
2010526809.tif 000003
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、グリオーマを治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、グリオーマを有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、黒色腫を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、黒色腫を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、肺癌を治療するために使用する。この実施態様のいくつかの局面において、その肺癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、肺癌を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、リンパ腫を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、リンパ腫を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９２】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、頭頚部癌を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、頭頚部癌を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、卵巣癌を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、卵巣癌を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、結腸直腸および／または結腸癌を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、結腸直腸および／または結腸癌を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９５】
いくつかの実施態様において、本発明の方法を、食道癌を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、表１に示す投与レジメの１つによって、食道癌を有する患者に投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を、２８日サイクルにおいて５日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を、２１日サイクルにおいて１４日間である。他の実施態様において、その投与レジメは、１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を、１４日サイクルにおいて７日間である。さらに他の実施態様において、その投与レジメは、５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。
【００９６】
１つまたは複数のさらなる治療薬を投与するための方法
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、テモゾロミドの静脈内処方物および１つまたは複数のさらなる治療薬を投与する工程を含む。その１つまたは複数のさらなる治療薬を、あらゆる経路によって投与し得る。いくつかの実施態様において、その１つまたは複数のさらなる治療薬を、静脈内に投与する。この実施態様のいくつかの局面において、その１つまたは複数のさらなる治療薬を、静脈内注射によって投与する。他の局面において、その１つまたは複数のさらなる治療薬を、静脈内注入によって投与する。
【００９７】
適当なさらなる治療薬は、増殖因子、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６ＢＧ）、制吐剤、ステロイド、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、チェックポイントキナーゼ−１（ＣＨＫ−１）阻害剤、他の抗腫瘍性薬または抗癌剤、およびテモゾロミドの性質を変えて有効性および／または安全性に影響を与える薬剤を含むがこれに限らない。
【００９８】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、増殖因子と組み合わせて投与する。適当な増殖因子は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、またはエリスロポエチンを含むがこれに限らない。制限しない増殖因子は、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）（エポエチンアルファ）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチム、ヒトＧ−ＣＳＦ）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（高グリコシル化組換えダルベポエチンアルファ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ｎｅｕｒｏｐｅｇという商標もあり、ペグ化組換えフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、ＡｌｂｕｐｏｉｅｔｉｎＴＭ（長時間作用型エリスロポエチン）、およびＡｌｂｕｇｒａｎｉｎＴＭ（アルブミンＧ−ＣＳＦ、長時間作用型Ｇ−ＣＳＦ）を含む。いくつかの実施態様において、その増殖因子はＧ−ＣＳＦである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤と組み合わせて投与する。そのＰＡＲＰ阻害剤を、本発明の単位剤形の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与し得る。適当なＰＡＲＰ阻害剤は、ＣＥＰ−６８００（Ｃｅｐｈａｌｏｎ；Ｍｉｋｎｙｏｃｚｋｉら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ、２（４）：３７１−３８２（２００３）において記載される）；３−アミノベンズアミド（３−ＡＢとしても知られる；Ｉｎｏｔｅｋ；Ｌｉａｕｄｅｔら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３３（８）：１４２４−１４３０（２００１）において記載される）；ＰＪ３４（Ｉｎｏｔｅｋ；Ａｂｄｅｌｋａｒｉｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、７（３）：２５５−２６０（２００１）において記載される）；５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロン（ＩＮＨ（２）ＢＰとしても知られる；Ｉｎｏｔｅｋ；Ｍａｂｌｅｙら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３３（６）：９０９−９１９（２００１）において記載される）、ＧＰＩ１５４２７（Ｔｅｎｔｏｒｉら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ、２６（２）：４１５−４２２（２００５）において記載される）；１，５−ジヒドロキシイソキノリン（ＤＩＱとしても知られる；ＷａｌｉｓｓｅｒおよびＴｈｉｅｓ、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ、２５１（２）：４０１−４１３（１９９９）において記載される）；５−アミノイソキノリノン（５−ＡＩＱとしても知られる；Ｄｉ  Ｐａｏｌａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４９２（２−３）：２０３−２１０（２００４）において記載される）；ＡＧ１４３６１（ＢｒｙａｎｔおよびＨｅｌｌｅｄａｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ、３２（Ｐｔ６）：９５９−９６１（２００４）；Ｖｅｕｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、６３（１８）：６００８−６０１５（２００３）；およびＶｅｕｇｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３（４４）：７３２２−７３２９（２００４）において記載される））；ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ）；ＡＡＩ−０２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＫＵ−５９４３６（ＫｕＤＯＳ；Ｆａｒｍｅｒら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ＢＲＣＡ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ」、Ｎａｔｕｒｅ、４３４（７０３５）：９１７−９２１（２００５）において記載される）；およびＪａｇｔａｐら、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、３０（５）：１０７１−１０８２（２００２）；Ｌｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１５（９）：２２３５−２２３８（２００５）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４６（１４）：３１３８−３１５１（２００３）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１３（１５）：２５１３−２５１８（２００３）；Ｆｅｒｒａｒｉｓら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１１（１７）：３６９５−３７０７（２００３）；ＬｉおよびＺｈａｎｇ  ＩＤｒｕｇｓ、４（７）：８０４−８１２（２００１）；Ｓｔｅｉｎｈａｇｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１２（２１）：３１８７−３１９０（２００２��；国際公開第０２／０６２８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；および国際公開第０２／０６２４７（Ｂａｙｅｒ）において記載されたものを含む。
【０１００】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、造血性の毒性を強調するために、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６ＢＧ）と組み合わせて投与する。Ｏ６ＢＧを、本発明の静脈内処方物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与し得る。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、制吐剤と組み合わせて投与する。適当な制吐剤は、パロノセトロン、トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、ベメセトロンまたはその混合物を含むがこれに限らない。いくつかの実施態様において、１つの投与単位中の活性な制吐物質の量は２から１０ｍｇであり、１つの投与単位中５から８ｍｇの活性物質の量が特に好ましい。１日投与量は、一般的に２から２０ｍｇの活性物質の量を含み、特に好ましいのは５から１６ｍｇの活性物質の量である。いくつかの実施態様において、アプレピタントのような、ニューロキニン−１アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）を、制吐剤と組み合わせて、単独で、またはデキサメタゾンのようなステロイドと組み合わせて投与し得る。他の実施態様において、その静脈内処方物を、ＮＫ−１アンタゴニスト単独と、またはステロイドと共に組み合わせて投与する。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、Ｐ−ｇｐ阻害剤と組み合わせて投与する。適当なＰ−ｇｐ阻害剤は、アクチノマイシンＤ、アミオダロン、アトルバスタチン、ブロモクリプチン、カルベジロール、クラリスロマイシン、デスメチルセルトラリン、ジピリダモール、ドキソルビシン、エメチン、エリスロマイシン、エソメプラゾール、フェノフィブラート、フルペンチキソール、フルオキセチン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、メフロキン、酢酸メゲストロール、メサドン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、ネルフィナビル、ニカルジピン、オメプラゾール、パントプラゾール、パロキセチン、ペンタゾシン、フェノチアジン、プロゲステロン、プロパフェノン、キニジン、レセルピン、リトナビル、サキナビル、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、シロリムス、スピロノラクトン、タクロリムス、タモキシフェン、バルスポダール、ベラパミル、ビンブラスチン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、ＧＦ１２０９１８のようなアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８および他のステロイド、および米国特許第６，７０３，４００号において開示されたＰ−ｇｐ阻害剤を含み、その内容はその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせて投与する。適当なＣＤＫ阻害剤は、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、米国特許第７，１１９，２００号、米国特許第７，１６１，００３号、米国特許第７，１６６，６０２号、米国特許第７，１９６，０７８号、米国特許第６，１０７，３０５号、Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５  ３９２７、国際公開第０２／１０１６２号、国際公開第０１６４６５３号、および国際公開第０１６４６５６号において開示されたＣＤＫ阻害剤を含み、それらはすべてその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、ＣＨＫ−１阻害剤と組み合わせて投与する。適当なＣＨＫ−１阻害剤は、ＸＬ−８４４、Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｙら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：１４９７  １５０１およびＦｌａｇｇｓ，Ｇ．ら（１９９７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７：９７７  ９８６；米国特許第６，４１３，７５５号、同第６，３８３，７４４号、および同第６，２１１，１６４号；および国際公開第０１／１６３０６号、国際公開第０１／２１７７１号、国際公開第００／１６７８１号、および国際公開第０２／０７０４９４号において開示されるＣＤＫ−１阻害剤を含み、それらは全てその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１０６】
本発明において有用な、他のＣＤＫおよびＣＨＫ阻害剤は、国際公開第２００７／０４４４４９号；国際公開第２００７／０４４４４１号；国際公開第２００７／０４４４２６号；国際公開第２００７／０４４４２０号；国際公開第２００７／０４４４１０号；国際公開第２００７／０４４４０７号；国際公開第２００７／０４４４０１号；および国際公開第２００７／０４１７１２号において記載され、それらは全てその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１０７】
他の実施態様において、その静脈内処方物を、別の抗腫瘍性薬と組み合わせて投与する。適当な抗腫瘍性薬は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎｅ（登録商標））、イレッサ（ゲフィニチブ、Ｚｄ１８３９）、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）、アザシチジン（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、およびその混合物を含むがこれに限らない。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、米国特許第５，８２４，３４６、５号，同第９３９，０９８号、同第５，９４２，２４７号、同第６，０９６，７５７号、同第６，２５１，８８６号、同第６，３１６，４６２号、同第６，３３３，３３３号、同第６，３４６，５２４号、および同第６，７０３，４００号において開示されたもののような、他の抗癌剤と共に投与し得、その全てはその全体として参考文献に組み込まれる。
【０１０９】
ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態を評価するための方法
テモゾロミドは、アルキル化剤として、ＤＮＡらせん構造を構造的にゆがめてＤＮＡ転写および翻訳を阻害する、ＤＮＡへの結合によって細胞死を引き起こす。正常細胞において、アルキル化剤の損傷作用は、細胞ＤＮＡ修復酵素、特にＭＧＭＴによって修復され得る。ＭＧＭＴのレベルは、腫瘍細胞において、同じ型の腫瘍細胞の間でさえ異なる。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、普通変異または欠失していない。むしろ、腫瘍細胞における低レベルのＭＧＭＴは、後成的な修飾による；ＭＧＭＴプロモーター領域はメチル化され、従ってＭＧＭＴ遺伝子の転写を阻害し、そしてＭＧＭＴの発現を阻止する。
【０１１０】
米国特許公開第２００６０１００１８８号は、患者のＭＧＭＴレベルに基づいて、改善した投与レジメおよび／またはスケジュールに従ってテモゾロミドを投与する工程を含む、患者において癌を治療するための方法を開示し、その内容全体は参考文献に組み込まれる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、その投与レジメは、患者から得られたサンプル中のＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づく。いくつかの実施態様において、そのメチル化状態を、ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されているかどうかを決定することによって評価する。他の実施態様において、そのメチル化状態を、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルを定量的に決定することによって評価する。他の実施態様において、そのメチル化状態を、ＭＧＭＴタンパク質が発現するかどうかを決定することによって評価する。さらに他の実施態様において、そのメチル化状態を、発現したＭＧＭＴタンパク質のレベルを決定すること、または患者サンプル中のＭＧＭＴの酵素活性を測定することによって評価する。
【０１１２】
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されているかどうかの評価を、当業者に公知のあらゆる方法を用いて行い得る。遺伝子または核酸のメチル化を検出するために有用な技術は、Ａｈｒｅｎｄｔら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：３３２−３３９（１９９９）；Ｂｅｌｓｉｎｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：１１８９１−１１８９６（１９９８）；Ｃｌａｒｋら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２：２９９０−２９９７（１９９４）；Ｈｅｒｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：９８２１−９８２６（１９９６）；ＸｉｏｎｇおよびＬａｉｒｄ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：２５３２−２５３４（１９９７）；Ｅａｄｓら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２８：ｅ３２（２００２）；Ｃｏｔｔｒｅｌｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３２：１−８（２００４）によって記載されるものを含むがこれに限らない。
【０１１３】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）は、メチル化感受性制限酵素の使用とは独立に、ＣｐＧ島内の実質的にあらゆるグループのＣｐＧ部位のメチル化状態を迅速に評価し得る。ＭＳＰ；Ｈｅｒｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１８）：９８２１−９８２６（１９９６）；Ｅｓｔｅｌｌｅｒら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５９：７９３−７９７（１９９９）を参照のこと。１９９８年７月２８日に発行された米国特許第５，７８６，１４６号；２０００年１月２５日に発行された米国特許第６，０１７，７０４号；２００１年３月１３日に発行された米国特許第６，２００，７５６号；および２００１年７月２４日に発行された米国特許第６，２６５，１７１号；２００４年８月１０日に発行された米国特許第６，７７３，８９７号も参照のこと；これらそれぞれの内容全体は、本明細書中で参考文献に組み込まれる。ＭＳＰアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの最初の修飾、メチル化されているものではなく全てのメチル化されていないシトシンをウラシルに変換すること、および続いて非メチル化ＤＮＡに対してメチル化されたＤＮＡに特異的なプライマーによる増幅を含む。ＭＳＰは少量のＤＮＡしか必要とせず、所定のＣｐＧ島遺伝子座の０．１％のメチル化アレルに感受性であり、そしてパラフィン包埋サンプルから抽出されたＤＮＡに対して実施し得る。ＭＳＰは、メチル化されたＤＮＡを非メチル化ＤＮＡと区別するために、差次的制限酵素切断に依存する以前のＰＣＲに基づくアプローチに固有の偽陽性の結果を排除する。この方法は非常に単純であり、そして少量の組織または少数の細胞に対して使用し得る。当業者によって理解されるように、もしＭＧＭＴをコードする遺伝子がメチル化されていないなら、ＭＧＭＴタンパク質は発現し、そして本明細書中で下記に詳述するように検出し得る（例えばウェスタンブロット、免疫組織化学的技術またはＭＧＭＴ活性に関する酵素的アッセイ等によって）。
【０１１４】
患者サンプルにおいてＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するために、本発明のこの実施態様に有用なウェスタンブロットアッセイの説明的な例は、Ｌｉらによる米国特許第５，８１７，５１４号において提示され、その開示全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。Ｌｉらは、天然ヒトＭＧＭＴタンパク質またはアルキル化された活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質のいずれかに特異的に結合し得るモノクローナル抗体を記載した。
【０１１５】
患者サンプルにおいてＭＧＭＴタンパク質のレベルを測定するために、本発明のこの実施態様に有用な免疫組織化学的技術の説明的な例は、米国特許第５，４０７，８０４号において提示され、その開示全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。単一の細胞調製物（免疫組織化学的染色アッセイ）において、および細胞抽出物（イムノアッセイ）において、ＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合し得るモノクローナル抗体が開示される。細胞イメージのデジタル化と組み合わせた蛍光読み取りの使用が記載され、そして腫瘍生検サンプルを含むがこれに限らない、患者またはコントロールサンプルにおけるＭＧＭＴレベルの定量的測定を可能にする。
【０１１６】
ＭＧＭＴタンパク質の酵素活性を測定するために有用な技術は、Ｍｙｒｎｅｓら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、５：１０６１−１０６４（１９８４）；Ｆｕｔｓｃｈｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍ．１：６５−７３（１９８９）；Ｋｒｅｋｌａｗら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９７（２）：５２４−５３０（２００１）；およびＮａｇｅｌら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２１（１）：３８−４３（２００３）によって記載された方法を含むがこれに限らず、これらの開示全体はその全体として本明細書中に組み込まれる。
【０１１７】
患者から得られたサンプルにおいて発現するＭＧＭＴタンパク質のレベルを、例えばＭＧＭＴに特異的な抗体を用いたウェスタンブロットによって、ＭＧＭＴタンパク質を測定することによって評価し得る。例えば米国特許第５，８１７，５１４号を参照のこと。サンプルにおいて発現するＭＧＭＴのレベルをまた、例えばＭＧＭＴに特異的な標識抗体を採用して、および同じ規定した数のＭＧＭＴを発現することが公知の正常リンパ球によって発現されるものとそのレベルを比較して、規定した数の患者細胞において免疫組織化学的技術を用いて、ＭＧＭＴタンパク質を測定することによって評価し得る（例えば、有用な定量的免疫組織化学的アッセイの説明に関して、Ｙａｒｏｓｈによる米国特許第５，４０７，８０４号を参照のこと）。あるいは、ＭＧＭＴのレベルを、酵素的アッセイ、すなわちＤＮＡのＯ６またはＮ７グアニンの位置をメチル化する能力によって評価し得る。これらの方法それぞれにおいて、発現したＭＧＭＴタンパク質の測定レベルを、ＭＧＭＴを発現することが公知の正常リンパ球によって発現されるものと比較する。患者ＭＧＭＴタンパク質レベルを、以下のように分類する：低＝正常リンパ球によって発現されるＭＧＭＴの０−３０％；中程度＝正常リンパ球によって発現されるＭＧＭＴの３１−７０％；そして高＝正常リンパ球によって発現されるＭＧＭＴの７１−３００％またはそれより高い。患者ＭＧＭＴレベルを、以下のように分類する：低＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の０−３０％；中程度＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の３１−７０％；そして高＝正常リンパ球のＭＧＭＴ酵素活性の７１−３００％またはそれより高い。
【０１１８】
ＭＧＭＴの特異的活性を評価し得、そしてＭＧＭＴを発現することが公知の細胞系統との比較に基づいて以下のように分類する：低＝２０ｆｍｏｌ／ｍｇより低い；中程度＝２０−６０ｆｍｏｌ／ｍｇ、または高＝６０ｆｍｏｌ／ｍｇより高い；ここでＬＯＸ細胞におけるＭＧＭＴの特異的活性は、６−９ｆｍｏｌ／ｍｇであり、ＤＡＯＹ細胞においては６０−１００ｆｍｏｌ／ｍｇであり、そしてＡ３７５細胞においては８０−１５０ｆｍｏｌ／ｍｇである。
【０１１９】
ＭＧＭＴのメチル化のレベルを、ＭＧＭＴをコードする遺伝子のメチル化の定量的決定によって評価し得る。ＣＯＢＲＡ（Ｘｉｏｎｇら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：２５３２−２５３４（１９９７））と呼ばれる定量的技術を、この決定において使用し得る。Ｅａｄｓら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２８（８）：ｅ３２（２０００）；米国特許第６，３３１，３９３号の「ｍｅｔｈｙｌ  ｌｉｇｈｔ」技術も使用し得る。患者の細胞におけるＭＧＭＴをコードする遺伝子のメチル化のレベルを、ＭＧＭＴを発現することが公知の、同じ数の正常リンパ球細胞のものと比較する。当業者によって理解されるように、ＭＧＭＴを発現する正常リンパ球は、ＭＧＭＴ遺伝子の低レベルのメチル化を有する；反対に、ＭＧＭＴ遺伝子の高レベルのメチル化を有する細胞は、低レベルのＭＧＭＴタンパク質を発現する（例えばＣｏｓｔｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２５）：１７２２８−１７２３７（１９９４）；Ｑｉａｎら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ、１６（６）：１３８５−１３９０（１９９５）を参照のこと）。患者のメチル化ＭＧＭＴ遺伝子レベルを、以下のように分類する：低＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域において０−２０％のＣｐＧがメチル化されている；中程度＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域において２１−５０％のＣｐＧがメチル化されている；そして高＝ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーター領域において５１−１００％のＣｐＧがメチル化されている。
【０１２０】
ＣＯＢＲＡを、少量のゲノムＤＮＡにおいて特異的な遺伝子座におけるＤＮＡメチル化レベルを定量的に決定するために使用し得る。制限酵素消化を使用して、亜硫酸水素ナトリウム処理ＤＮＡのＰＣＲ産物におけるメチル化依存性の配列差異を明らかにする。（Ｔａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７：６８６−６９０（１９９０）はヒトＭＧＭＴ遺伝子の単離および配列を記載する）。もとのＤＮＡサンプル中のメチル化レベルを、広い範囲のＤＮＡメチル化レベルにわたって、直線的に定量的な様式で、消化および未消化ＰＣＲ産物の相対的な量によって示す。この技術を、顕微切開したパラフィン包埋組織サンプルから得られたＤＮＡに信頼性高く適用し得る。従ってＣＯＢＲＡは使用の容易さ、定量的精度、およびパラフィン切片との類似性という強力な特徴を併せ持つ。
【０１２１】
ＭＧＭＴｍＲＮＡのレベルを評価するために有用なＲＴ−ＰＣＲアッセイの説明的な例は、Ｗａｔｔｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７（９）：５６１２−５６１９（１９９７）において記載される。簡単には、全細胞ＲＮＡを、グアニジンイソチオシアネート細胞溶解、続いて５．７ＭのＣｓＣｌ勾配で、２０５，０００×ｇで２．５時間遠心することによって単離する。ＲＮＡを、２６０ｎｍにおける吸光度を測定することによって、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＴＬ−１００分光光度計で定量する。２００ｎｇのＲＮＡ；１×ＰＣＲ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ［ｐＨ８．３］、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２）；１ｍＭの各ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、およびｄＴＴＰ；２００ｐｍｏｌのランダムヘキサマー、４０ＵのＲＮａｓｉｎ、および２４Ｕのトリ骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ）から成る、４０μｌの反応混合物を、４２℃で６０分間インキュベートすることによって、全細胞ＲＮＡを逆転写する。次いで９９℃で１０分間インキュベートすることによって反応を停止させる。２０μｌの逆転写反応混合物に、８０μｌの増幅反応緩衝液（１×ＰＣＲ緩衝液、２５ｐｍｏｌのＭＧＭＴ特異的プライマーおよび／またはコントロール配列、および２ＵのＴａｑＤＮＡポリメラーゼ）を加え、続いて９４℃で５分間インキュベーション；９４℃で１分間、６０℃で１５秒間、および７２℃で１分間を３０サイクル；７２℃で５分間の最終伸長；および４℃への急速冷却によって、ＭＧＭＴ特異的ＰＣＲを行う。例えば、ＭＧＭＴ遺伝子のエキソン４（ｎｔ６６５−６８４）からの上流プライマー配列を使用し得る。ヌクレオチド位置を、ｃＤＮＡ配列から得ることができる（Ｔａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７：６８６−６９０（１９９０））。コントロールプライマー配列を、同じｃＤＮＡ反応において採用し得る（例えばヒストン３．３遺伝子のプライマー）。分析に関して、それぞれのＰＣＲ産物の１０％を、３％アガロースゲルで分離し、そしてエチジウムブロミド染色によって可視化する。
【０１２２】
ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づいて、増殖性障害を有する患者を治療する方法
本発明は、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の静脈内処方物を用いて、増殖性障害を有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、その静脈内処方物を、癌腫、肉腫、グリオーマ、脳癌、脳腫瘍、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸および／または結腸癌、または食道癌から選択される増殖性障害を有する患者を治療するために使用する。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脳腫瘍である。いくつかの局面において、その脳腫瘍はグリオーマである。いくつかの局面において、そのグリオーマは未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫である。他の実施態様において、その増殖性障害は黒色腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は肺癌である。いくつかの局面において、その肺癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は癌腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は肉腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脳癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は甲状腺濾胞性癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は膵臓癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は膀胱癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は脊髄形成異常である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は前立腺癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は精巣癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害はリンパ腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は白血病である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は菌状息肉腫である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は頭頚部癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は乳癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は卵巣癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は結腸直腸および／または結腸癌である。いくつかの実施態様において、その増殖性障害は食道癌である。
【０１２３】
その静脈内処方物を、投与レジメによって投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、サンプル中のメチル化ＭＧＭＴ遺伝子の検出に基づく。増殖性障害を有する患者から得られたサンプルにおいて、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が検出された場合、投与レジメは１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。メチル化が検出されない場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、その投与レジメはサンプル中で検出されるＭＧＭＴ遺伝子のメチル化の程度またはレベルに基づく。メチル化の程度またはレベルが低い場合、その投与レジメは、（ｉ）２８日サイクルで２１日あたり８５ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｖ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｖ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；（ｖｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；（ｖｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｖｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｉｘ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｘ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｘｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｘｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｘｉｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。いくつかの局面において、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。メチル化の程度またはレベルが中程度の場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間：（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。メチル化の程度またはレベルが高度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０―２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１２５】
他の実施態様において、その投与レジメは、ＭＧＭＴタンパク質の存在または欠如に基づく。増殖性障害を有する患者から得られたサンプル中で、ＭＧＭＴタンパク質が検出されない場合、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質が検出される場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴタンパク質を、ウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、またはＭＧＭＴタンパク質に関する酵素的アッセイを用いて検出する。
【０１２６】
さらに他の実施態様において、その投与レジメは、サンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは活性に基づく。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のものと比較して低い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が中程度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が高い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。
【０１２７】
ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づいて、グリオーマを有する患者を治療する方法
本発明はまた、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の静脈内処方物を用いて、グリオーマを有する患者を治療する方法を提供する。その静脈内処方物を、投与レジメによって投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、サンプル中のメチル化ＭＧＭＴ遺伝子の検出に基づく。グリオーマを有する患者から得られたサンプルにおいて、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が検出された場合、その投与レジメは１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。メチル化が検出されない場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、その投与レジメはサンプル中で検出されるＭＧＭＴ遺伝子のメチル化の程度またはレベルに基づく。メチル化の程度またはレベルが低い場合、その投与レジメは、（ｉ）２８日サイクルで、２１日間あたり８５ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｖ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｖ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；（ｖｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；（ｖｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｖｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｉｘ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｘ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｘｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｘｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｘｉｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。いくつかの局面において、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。メチル化の程度またはレベルが中程度の場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。メチル化の程度またはレベルが高度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０―２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１２９】
他の実施態様において、その投与レジメは、ＭＧＭＴタンパク質の存在または欠如に基づく。グリオーマを有する患者から得られたサンプル中で、ＭＧＭＴタンパク質が検出されない場合、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質が検出される場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴタンパク質を、ウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、またはＭＧＭＴタンパク質に関する酵素的アッセイを用いて検出する。
【０１３０】
さらに他の実施態様において、その投与レジメは、サンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは活性に基づく。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のものと比較して低い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が中程度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が高い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。
【０１３１】
ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化状態に基づいて、黒色腫を有する患者を治療する方法
本発明はまた、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の静脈内処方物を用いて、黒色腫を有する患者を治療する方法を提供する。その静脈内処方物を、投与レジメによって投与する。いくつかの実施態様において、その投与レジメは、サンプル中のメチル化ＭＧＭＴ遺伝子の検出に基づく。黒色腫を有する患者から得られたサンプルにおいて、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化が検出された場合、その投与レジメは１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。メチル化が検出されない場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、その投与レジメはサンプル中で検出されるＭＧＭＴ遺伝子のメチル化の程度またはレベルに基づく。メチル化の程度またはレベルが低い場合、その投与レジメは、（ｉ）２８日サイクルで２１日間あたり８５ｍｇ／ｍ２；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｖ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｖ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；（ｖｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；（ｖｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｖｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｉｘ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｘ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｘｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｘｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｘｉｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。いくつかの局面において、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間である。メチル化の程度またはレベルが中程度の場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。メチル化の程度またはレベルが高度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０―２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴ遺伝子を、ＭＳＰを用いて検出する。
【０１３３】
他の実施態様において、その投与レジメは、ＭＧＭＴタンパク質の存在または欠如に基づく。黒色腫を有する患者から得られたサンプル中で、ＭＧＭＴタンパク質が検出されない場合、その投与レジメは、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質が検出される場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。いくつかの実施態様において、そのＭＧＭＴタンパク質を、ウェスタンブロットイムノアッセイ、免疫組織化学的技術、またはＭＧＭＴタンパク質に関する酵素的アッセイを用いて検出する。
【０１３４】
さらに他の実施態様において、その投与レジメは、サンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは活性に基づく。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が、正常リンパ球のものと比較して低い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；または（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間である。ＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が中程度である場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｉｉ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉｉｉ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；または（ｉｖ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である。患者から得られたサンプル中で検出されるＭＧＭＴタンパク質のレベルまたは酵素活性が高い場合、その投与レジメは、（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｉｉ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；または（ｉｉｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間から選択される。いくつかの実施態様において、そのサンプルは腫瘍生検サンプルである。
【０１３５】
さらに他の実施態様において、本明細書中の発明で記載されたテモゾロミド静脈内処方物のいずれも、増殖性障害を治療するための製造された製剤を含み得る。その製剤はまた、製品情報も含み、それは約０．６時間〜約２．９時間の時間をかけて静脈内注入によって、または（ａ）１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｂ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｃ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｄ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｅ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；（ｆ）５６日サイクルにおいて、４２日間あたり７５ｍｇ／ｍ２である；（ｇ）２８日サイクルで２１日間あたり８５ｍｇ／ｍ２；（ｈ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｉ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｊ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｋ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；（ｌ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで２１日間；（ｍ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで１４日間；（ｎ）１日あたり７５ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｏ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり４５０ｍｇ／ｍ２を２８日サイクルで５日間；（ｐ）１日あたり１５０ｍｇ／ｍ２を２１日サイクルで１４日間；（ｑ）１日あたり１００ｍｇ／ｍ２を毎日；（ｒ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり２５０ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間；および（ｓ）増殖因子と組み合わせて、１日あたり３００ｍｇ／ｍ２を１４日サイクルで７日間を含むがこれに限らない、本明細書中で記載された投与レジメのいずれかによって処方物を投与するための指示を含む。
【０１３６】
本発明の製剤を、パッケージに望ましいテモゾロミド静脈内処方物、および約０．６〜約２．９時間の時間をかけて、または本明細書中で記載された投与レジメのいずれかによって、静脈内注入によって処方物を投与するための指示を含む、製品情報を合わせることによって製造し得る。
【０１３７】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を述べる。これらの実施例は、説明のためだけの目的であり、そしていかなる方法においても本発明の範囲を制限すると解釈されない。
【実施例】
【０１３８】
実施例１
ＰＯ投与後のＴＭＺおよびＭＴＩＣ両方の性質を特徴付けるために、集団薬物動態学的モデルを開発した。試験から得られた経口データ（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１５（１）：１５８−１６６（２０００）を参照のこと）を、ＴＭＺおよびＭＴＩＣの吸収、分布、代謝、および排泄を説明する薬物動態学的パラメーターを推定するために使用した。１次吸収、ＴＭＺの１コンパートメント分布、ＴＭＺの１次排泄、ＭＴＩＣの１コンパートメント分布、およびＭＴＩＣの１次排泄によるＰＫモデルを使用した。Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５巻：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＧｉｂａｌｄｉおよびＰｅｒｒｉｅｒ、第２版、１９８２。モデルを説明する数学的式を図１に示す。
【０１３９】
上記で示した式において、ｋａは吸収速度定数、Ｆは経口薬剤投与後のＴＭＺの生物学的利用能、ｋｔはＴＭＺからＭＴＩＣへの変換を説明する速度定数、Ｖ１はヒト体内におけるＴＭＺの分布容積、Ｖ２はヒト体内におけるＭＴＩＣの分布容積、ｋｍはＭＴＩＣの排泄速度定数、ＭＷｔｒａｔｉｏはＴＭＺのＭＴＩＣに対する分子量の比、Ａ１は胃腸管（ＧＩＴ）中のＴＭＺの量、Ｃ２は血漿である。
【０１４０】
経口ＰＫモデルを、後のチェック技術によって確認した。この技術を、２番目の研究を用いてデータをシミュレートし［Ｂｅａｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｈｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４：３８９−３９４（１９９９）を参照のこと］、そしてシミュレートした結果を実際の結果と比較することによって行った。表２は、この比較の結果を示す。
【０１４１】
【表２】
2010526809.tif 000004
図２は、予測された、およびＴＭＺの経口投与後に観察された、ＴＭＺ（図２Ａ）およびＭＩＴＣ（図２Ｂ）の血漿中濃度のプロットを示す。
【０１４２】
この比較は、使用した経口ＰＫモデルは、２番目の試験から得られた実際の経口ＰＫデータをよく説明することを示した。
【０１４３】
一旦経口ＰＫモデルが立証されたら、それを修飾してＩＶ  ＰＫモデルを作成した。特に、ＴＭＺの吸収要素を説明する経口ＰＫモデルからの式を、ＴＭＺの注入速度を説明する式と置換した。具体的には、図１で説明した最初の式を除き、そして２番目の式を以下の式で置換した：
【０１４４】
【化１】
2010526809.tif 000005
ここでＫ０はＩＶ注入速度である。ＩＶ  ＰＫモデルの作成において、２つの仮定を行った。最初に、そのモデルは、初回通過効果が存在しないと仮定する。すなわち、一旦ＴＭＺが吸収されたら、それは全身循環で利用可能となる。２番目に、そのモデルは、ＴＭＺが全身循環に直接注入されるので、生物が利用可能な割合Ｆは１と等しいと仮定する。しかし、ＴＭＺに対する経口生物学的利用能（Ｆ）は未知である。
【０１４５】
ＩＶ  ＰＫモデルを検証するために、初回通過効果および経口生物学的利用能を、二方向クロスオーバーパイロット生物学的利用能試験において決定した。これは、組織学的に確認された原発性ＣＮＳ悪性疾患を有する成人患者における、ＩＶおよびＰＯテモゾロミドの相対的生物学的利用能を比較するためにデザインされた、第１相、無作為化、非盲検パイロット試験であった。その試験を、Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅに適合して行った。１８人までの患者（１２人の評価可能な患者を得るため）を、１つまたは２つのセンターで登録するように計画した。１３人の患者が２つのセンターで登録された（センター１で７人、センター２で６人）。１３人の患者全てを、薬物動態学的分析および安全性分析に含めた。安全性評価のために治療が終了した後２３日間患者をフォローした。
【０１４６】
試験適格性の必要条件全てを満たした後、患者は４週間の治療サイクルの間に、テモゾロミドを５日間（１日目から５日目）投与された。１、２、および５日目に、患者はＰＯ投与としてテモゾロミド（２００ｍｇ／ｍ２／日）を投与された。３および４日目には、患者は、１日はＰＯ投与として、そして他の日はＩＶ投与として、テモゾロミド（１５０ｍｇ／ｍ２／日）を投与された。ＩＶ投与を、無作為なコードによって、３日目または４日目のいずれかに、１時間の注入（注入ポンプを用いた）によって投与した。血漿中のテモゾロミドおよびＭＴＩＣの濃度を決定するために、薬物動態学的評価を、３日目および４日目に行った。薬物動態学的データおよび対数変換したＣｍａｘおよびＡＵＣの統計的解析を、表３にまとめる。
【０１４７】
【表３】
2010526809.tif 000006
ａ：ＰＫサンプリング日に投与されたＴＭＺの投与量は（ＰＯおよびＩＶ両方とも）１５０ｍｇ／ｍ２／日であった。
ｂ：モデルに基づく（最小二乗）平均
ｃ：ＰＯ投与に対するＩＶの平均値の比
ｄ：試験場所における不適切なサンプル獲得のために、経口およびＩＶ治療に関する被検者００７番のＭＴＩＣのＰＫデータは解析から除外した
ｅ：ＡＵＣ＝ｒ２≧０．９を有する被検者プロファイルに関してはＡＵＣ（Ｉ）、およびｒ２＜０．９を有する被検者プロファイルに関してはＡＵＣ（ｔｆ）に等しい。
【０１４８】
このパイロット試験は、ＴＭＺの経口生物学的利用能は、ヒトにおいて９６％（範囲：８９−１００％、ｎ＝１３）であることを示した。
【０１４９】
実施例２
ＩＶ  ＰＫモデルおよびＰｈａｒｓｉｇｈｔ’ｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒを用いて、臨床試験シミュレーションを行った。異なる経口生物学的利用能および経口投与後に得られるＣｍａｘおよびＡＵＣに匹敵するようにＴＭＺが全身血液循環に注入される必要のある全時間を評価するために、複数のシミュレーションシナリオを行った。各シミュレーションを１００回繰り返し、そして成功の確率を、試験が４つの生物学的同等性基準、Ｃｍａｘ  ＴＭＺ、Ｃｍａｘ  ＭＴＩＣ、ＡＵＣ  ＴＭＺ、およびＡＵＣ  ＭＴＩＣに合格した回数として規定した。ＩＶ投与のＣｍａｘおよびＡＵＣの信頼区間は、経口投与のものの８０−１２５％以内であった。表４はこれらのシミュレーションの結果を示す。
【０１５０】
【表４】
2010526809.tif 000007
＊４つの基準は、Ｃｍａｘ  ＴＭＺ、Ｃｍａｘ  ＭＴＩＣ、ＡＵＣ  ＴＭＺ、およびＡＵＣ  ＭＴＩＣである。
【０１５１】
ＩＶ  ＰＫモデルを用いたシミュレーション結果は、もし全経口ＴＭＺ生物学的利用能（Ｆ）が９０％より高い、または９０％と等しいなら（すなわちＦ＝０．９−１．０）、ＩＶ投与量を調整する必要はないことを示した。そのシミュレーションはまた、ＴＭＺおよびＭＴＩＣの経口ＰＫプロファイルに匹敵する、最適なＩＶ注入時間は１．５時間であることも示す。
【０１５２】
実施例３
本発明による静脈内処方物を、表５において提供する。その処方物を、米国特許第６，９８７，１０８号の方法によって調製し、そして約４のｐＨを有していた。
【０１５３】
【表５】
2010526809.tif 000008
実施例４
原発性ＣＮＳ悪性疾患を有する２２人の患者を、臨床生物学的同等性試験に登録し、そして本発明の方法によって治療した。１９人の患者が、薬物動態学的に評価可能である（ｅｖａｌｕａｂｌｅｅ）と判断された。この試験は、経口およびＩＶ  ＴＭＺのＰＫの、無作為化、非盲検、２方向クロスオーバー試験であった。実施例３のＩＶ処方物を、約１．５時間の時間をかけて、静脈内注入によって１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与した。
【０１５４】
患者を２つの群、治療Ａを受ける患者および治療Ｂを受ける患者に分ける。治療Ａの患者は、２８日サイクルの、１、２、および５日目に経口ＴＭＺ（２００ｍｇ／ｍ２）、３日目にＩＶ  ＴＭＺ１５０ｍｇ／ｍ２、および４日目に経口ＴＭＺ（１５０ｍｇ／ｍ２）を投与される。治療Ｂの患者は、２８日サイクルの、１、２、および５日目に経口ＴＭＺ（２００ｍｇ／ｍ２）、３日目に経口ＴＭＺ（１５０ｍｇ／ｍ２）、および４日目にＩＶ  ＴＭＺ（１５０ｍｇ／ｍ２）を投与される。ＴＭＺおよびＭＴＩＣのＣｍａｘおよびＡＵＣを、３および４日目に、当業者に公知の方法によって決定する。
【０１５５】
テモゾロミドおよびその代謝物ＭＴＩＣのＩＶおよび経口投与後の、平均血漿中濃度−時間データを、表６および７にそれぞれ示す。
【０１５６】
【表６】
2010526809.tif 000009
【０１５７】
【表７】
2010526809.tif 000010
テモゾロミドのＩＶおよび経口投与後の、テモゾロミドおよびＭＴＩＣの平均血漿薬物動態学的パラメーターを、表８にまとめる。
【０１５８】
【表８】
2010526809.tif 000011
テモゾロミドおよびその代謝物ＭＴＩＣの、治療推定比（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒａｔｉｏｎ  ｅｓｔｉｍａｔｅ）（ＩＶ／ＰＯ）およびＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｔｆ）およびＡＵＣ（Ｉ）パラメーターの９０％ＣＩを、表９に示す。薬物動態学的に評価可能な被検者（ｎ＝１９）に関する、テモゾロミドのＩＶ（１．５時間注入）および経口投与後の、テモゾロミドおよびＭＴＩＣのＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｔｆ）およびＡＵＣ（Ｉ）の値の統計的比較に基づいて、２つの処方物は生物学的に同等である。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（ｔｆ）およびＡＵＣ（Ｉ）に関するテモゾロミドおよびＭＴＩＣの９０％ＣＩは、８０−１２５％の許容された生物学的同等性ガイドライン内である。
【０１５９】
【表９】
2010526809.tif 000012
ＴＭＺ＝テモゾロミド；ＭＴＩＣ＝モノエチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド；ＡＵＣ（Ｉ）＝０時間から無限大までの濃度−時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝観察された最高の血漿中濃度；ＰＯ＝経口投与；ＩＶ＝静脈内投与
ＰＥ：薬物動態学的に評価可能な被検者。被検者１０７、１２１、および１２２は除外した。
ａ：薬物動態学的サンプリング日に投与されたＴＭＺの投与量は（ＰＯおよびＩＶ両方とも）１５０ｍｇ／ｍ２／日であった。
ｂ：モデルに基づく（最小二乗）平均
ｃ：ＰＯ投与に対するＩＶの平均値の比
【図１】
2010526809.tif 000013
【図２Ａ】
2010526809.tif 000014
【図２Ｂ】
2010526809.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月25日(2009.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明はまた、増殖性障害を治療するための、製造された製剤を含み、それは（ａ）テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的処方物、ここでその処方物は凍結乾燥粉末形態である；および約１．５時間（９０分）の時間をかけた静脈内注入によって薬学的処方物を投与するための説明書を含む製品情報を含む。１つの実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、４２日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。１つの実施態様において、その製品情報はさらに、併用局所放射線治療を施行するための説明書を含む。１つの実施態様において、その併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙから成る。別の実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日サイクルにおいて５日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。さらに別の実施態様において、その製品情報はさらに、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日サイクルにおいて７日間連続で静脈内注入によって処方物を投与するための説明書を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、該患者にテモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を投与する工程を含み、該処方物は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入により投与される、方法。
（項目２）
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者にテモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を投与する工程を含み、ここで該処方物の１５０ｍｇ／ｍ２の単回用量の投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、方法。
（項目３）
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである、項目２に記載の方法。
（項目４）
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、それを必要とする該患者に投与する工程を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の該処方物の単回用量の投与後の、時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、方法。
（項目５）
前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、項目４に記載の方法。
（項目６）
増殖性障害を有する患者を治療する方法であって、該方法は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む処方物を、それを必要とする該患者に投与する工程を含み、ここで１５０ｍｇ／ｍ２の該処方物の単回用量の投与は、
約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成し；そして
時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、方法。
（項目７）
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬであり；そして前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記増殖性障害は、癌腫、肉腫、グリオーマ、黒色腫、肺癌、甲状腺濾胞性癌、膵臓癌、未分化星状細胞腫、膵臓癌、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、頭頚部癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌および／または結腸癌、ならびに食道癌からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記増殖性障害がグリオーマである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記増殖性障害が黒色腫である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記増殖性障害が肺癌である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記増殖性障害が非小細胞肺癌である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記増殖性障害がリンパ腫である、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記増殖性障害が頭頚部癌である、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記増殖性障害が卵巣癌である、項目８に記載の方法。
（項目１６）
前記増殖性障害が結腸直腸癌および／または結腸癌である、項目８に記載の方法。
（項目１７）
前記増殖性障害が食道癌である、項目８に記載の方法。
（項目１８）
前記処方物が、約１．２５時間〜約１．７５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記処方物が、約１．３５時間〜約１．６５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記処方物が、約１．４５時間〜約１．５５時間の期間の間、静脈内注入によって投与される、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記処方物が、約１．５時間（９０分）の期間の間、静脈内注入によって投与される、項目１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ポンプを用いて静脈内注入される、項目１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記処方物が、（ａ）少なくとも１つの水性希釈剤；および（ｂ）前記テモゾロミドを実質的に溶解するために十分な、少なくとも１つの溶解促進剤をさらに含み、ここでその溶解促進剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、およびＬ−グルタミンからなる群から選択される、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記処方物が、マンニトール、Ｌ−スレオニン、ポリソルベート−８０、クエン酸ナトリウム無水物、および塩酸をさらに含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記処方物が、凍結乾燥粉末である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記凍結乾燥粉末が、滅菌水中で再構成される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記滅菌水中で再構成された処方物は、２．５ｍｇ／ｍＬのテモゾロミドを含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記凍結乾燥粉末が、１００ｍｇのテモゾロミドを含むバイアルに含まれ、そして該凍結乾燥粉末は、４１ｍＬの滅菌水中で再構成される、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記処方物が、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の用量で、４２日間連続で投与される、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記患者は、併用局所放射線治療をさらに受ける、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙからなる、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記処方物が、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日のサイクルで５日間連続して投与される、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記処方物が、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日のサイクルで７日間連続して投与される、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
１つまたは複数のさらなる治療薬を投与する工程を含む、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記１つまたは複数のさらなる治療薬は、静脈内投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
増殖性障害を治療するための、製造された製剤であって、該製剤は、
（ａ）テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的処方物であって、ここで該処方物は凍結乾燥粉末形態である、薬学的処方物；および
（ｂ）約１．５時間（９０分）の期間の間、静脈内注入によって該薬学的処方物を投与するための説明書を含む製品情報、
を含む、製剤。
（項目３７）
前記製品情報は、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、４２日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、項目３４に記載の製剤。
（項目３８）
前記製品情報は、併用局所放射線治療を施行するための説明書をさらに含む、項目３５に記載の製剤。
（項目３９）
前記併用局所放射線治療は、３０に分割して施行される６０Ｇｙからなる、項目３６に記載の製剤。
（項目４０）
前記製品情報は、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、２８日サイクルで５日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４１）
前記製品情報は、１日あたり１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、１４日サイクルで７日間連続して静脈内注入によって前記処方物を投与するための説明書をさらに含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４２）
前記テモゾロミドを含む処方物の経口投与をさらに含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における増殖性障害の治療のための処方物の製造のための、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、ここで該投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲の３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）の算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、使用。
【請求項２】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者における増殖性障害の治療のための処方物の製造のための、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、ここで該投与の結果としての時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして該投与の結果としての時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、使用。
【請求項４】
前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
患者における増殖性障害の治療のための処方物の製造のための、テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、
ここで該投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成し；そして
該投与の結果としての時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして該投与の結果としての時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、使用。
【請求項６】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬであり；そして前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記増殖性障害がグリオーマである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記静脈内注入期間が、約１．５時間（９０分）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記処方物が、マンニトール、Ｌ−スレオニン、ポリソルベート−８０、クエン酸ナトリウム無水物、および塩酸をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記処方物が、前記患者への投与の前に再構成される凍結乾燥粉末である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記凍結乾燥粉末が、滅菌水中で再構成される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記再構成された処方物は、２．５ｍｇ／ｍＬのテモゾロミドを含む、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、患者における増殖性障害の治療のための組成物であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、ここで該投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲の３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）の算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、組成物。
【請求項１４】
テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、患者における増殖性障害の治療のための組成物であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、ここで該投与の結果としての時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして該投与の結果としての時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、組成物。
【請求項１５】
テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、患者における増殖性障害の治療のための組成物であって、該治療は、約１時間〜約２時間の期間の間、静脈内注入によって、該患者に１５０ｍｇ／ｍ２の用量のテモゾロミドを投与する工程を含み、
ここで該投与は、約５．５〜約１０．６μｇ／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および約１３７〜約９１６ｎｇ／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成し；そして
該投与の結果としての時間に対するテモゾロミドの血漿中濃度のプロットは、約１７．６〜約３７．０（μｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のテモゾロミドの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じ、そして該投与の結果としての時間に対するＭＴＩＣの血漿中濃度のプロットは、約４８１〜約２６３９（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬの範囲のＭＴＩＣの算術的ＡＵＣ（０時間から無限大まで）を生じる、組成物。
【請求項１６】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、そして前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記テモゾロミドの算術的平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約７．４μｇ／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は約３２０ｎｇ／ｍＬであり；そして前記テモゾロミドの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約２５（μｇ．ｈｒ）／ｍＬであり、かつ前記ＭＴＩＣの算術的平均ＡＵＣ（０時間から無限大まで）は約１００４（ｎｇ．ｈｒ）／ｍＬである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記増殖性障害がグリオーマである、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記静脈内注入期間が、約１．５時間（９０分）である、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記処方物が、マンニトール、Ｌ−スレオニン、ポリソルベート−８０、クエン酸ナトリウム無水物、および塩酸をさらに含む、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記処方物が、前記患者への投与の前に再構成される凍結乾燥粉末である、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記凍結乾燥粉末が、滅菌水中で再構成される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記再構成された処方物は、２．５ｍｇ／ｍＬのテモゾロミドを含む、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
増殖性障害を治療するための、製造された製剤であって、該製剤は、
（ａ）テモゾロミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的処方物であって、ここで該処方物は凍結乾燥粉末形態である、薬学的処方物；および
（ｂ）約１時間〜約２時間の期間の間、好ましくは約１．５時間（９０分）の期間の間、静脈内注入によって該薬学的処方物を投与するための説明書を含む製品情報、
を含む、製剤。
【国際調査報告】
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