(57)【要約】本発明は、アゼチジノン誘導体、アゼチジノン誘導体を含む組成物、および患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害を治療または予防する方法に関する。したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）のアゼチジノン化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）のアゼチジノン化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。2010503677.tif 000253
2010503677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５３】
2010503677.tif 000229
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５４】
2010503677.tif 000230
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−シクロアルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（Ｉ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項２】
式：
【化１５５】
2010503677.tif 000231
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、アルキル基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５６】
2010503677.tif 000232
または−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（ＩＩ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項３】
式：
【化１５７】
2010503677.tif 000233
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（アリール）２、ヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１５８】
2010503677.tif 000234
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されてもよく；シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、Ｈまたはアルキルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｕおよびｖはそれぞれ２であり；
ｗは１〜３の整数であり、
式（ＩＩＩ）の化合物は、明細書の表１〜４に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ジフェニルメチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルは、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＲ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【化１５９】
2010503677.tif 000235
であり、フェニルが、場合により、独立して、ハロ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６０】
2010503677.tif 000236
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【化１６１】
2010503677.tif 000237
であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｕが２であり、ｖが２であり、それぞれの場合のＲ４が−ＣＨ２−であり、それぞれの場合のＲ５が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基が、場合により、ハロ、−ＯＨ、フェニル、ピリジルまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−（−Ｏ−ベンジル）フェニル、
【化１６２】
2010503677.tif 000238
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルが、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１６３】
2010503677.tif 000239
であり、アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、アリール基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基が、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６４】
2010503677.tif 000240
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化１６５】
2010503677.tif 000241
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（Ｏ−ベンジル）フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
構造：
【化１６６−１】
2010503677.tif 000242
【化１６６−２】
2010503677.tif 000243
【化１６６−３】
2010503677.tif 000244
【化１６６−４】
2010503677.tif 000245
【化１６６−５】
2010503677.tif 000246
【化１６６−６】
2010503677.tif 000247
【化１６６−７】
2010503677.tif 000248
【化１６６−８】
2010503677.tif 000249
【化１６６−９】
2010503677.tif 000250
【化１６６−１０】
2010503677.tif 000251
【化１６６−１１】
2010503677.tif 000252
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２４】
患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、患者の脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害を治療する方法。
【請求項２５】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、他の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アゼチジノン誘導体、アゼチジノン誘導体を含む組成物、および患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
慢性の疼痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛の治療は、医学的な需要が満たされていない分野である。神経因性疼痛は、痛覚に関与するニューロンの過度の興奮状態を生じる神経の損傷である。疼痛の経路にあるニューロンにはＴ型電流が存在する。神経因性疼痛の前臨床モデルには、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬が有効である。一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）は、非特異的なカチオンチャンネルであり、ＴＲＰＶ１が活性化することによって疼痛（特に炎症性疼痛）および痛覚過敏が引き起こされることがあり、咳および膀胱機能にも影響を与える。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病としても知られる）は、不十分な糖代謝によって血中糖濃度が高まることを特徴とする進行性の疾患である。ＩＩ型糖尿病患者は、膵臓のβ細胞の機能不全をきたしており、これにより、高血糖シグナルに応答して適切な量のインスリンを分泌する膵臓のβ細胞も機能不全となり、標的組織でインスリン作用に対する耐性（インスリン耐性）を生じる。
【０００４】
現在のＩＩ型糖尿病治療は、インスリン耐性を元に戻し、腸での糖吸収を制御し、肝臓での糖産生を正常にし、β細胞の糖検知能およびインスリン分泌能を高めることを目的とする。スルホニルウレア系の経口血糖降下薬は、膵臓のβ島細胞からのインスリン分泌を促進するが、作用機序が糖濃度とは無関係なため、低血糖を生じさせる可能性を有する。血糖低下薬としては、糖新生を阻害することによって、肝臓での糖産生量を減らすインスリン感作薬、複雑な炭水化物の分解を阻害し、糖の吸収を遅らせ、食後の糖およびインスリンの上昇を抑えるα−グルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン作用を高め、インスリン耐性を下げるチアゾリジンジオンが挙げられる。長時にわたって、ＩＩ型糖尿病患者の約半数が、これらの薬剤に対して応答しなくなる。現在の治療には上述のような欠点があるため、ＩＩ型糖尿病の新規治療法が強く望まれている。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、構成的に活性なＧタンパク質に接続する受容体であり、膵臓のβ島細胞で主に発現する。アゴニストによってＧＰＲ１１９が活性化すると、糖に依存して、膵臓のβ島細胞からのインスリン放出量が高まる。したがって、ＧＲＰ１１９アゴニストは、食後の血糖値上昇に応答してＩＩ型糖尿病患者の血糖値を正常化する能力を有するが、食前または絶食状態ではインスリン放出を刺激するとは考えにくい。
【０００６】
Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１様（ＮＰＣ１Ｌ１）は、コレステロール吸収の重要なメディエータであることがわかっている。コレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブは、ＮＰＣ１Ｌ１を標的とすることがわかっている。
【０００７】
脂質代謝、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害のアゼチジノン誘導体を用いた治療法が開示されている。アゼチジノン誘導体が小腸でコレステロール吸収を阻害することは当該技術分野で周知であり、例えば、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，６３１，３５６号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第５，６９８，５４８号、米国特許第５，６３３，２４６号、米国特許第５，６５６，６２４号、米国特許第５，６２４，９２０号、米国特許第５，６８８，７８７号、米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許公開番号第２００２／０１３７６８９号、ＷＯ０２／０６６４６４号、ＷＯ９５／０８５２２号およびＷＯ９６／１９４５０号に記載されている。上述の各刊行物は、参考として組み込まれる。この技術は、上述の化合物が、化合物単独またはコレステロール生合成阻害剤などの第２の化合物とともに投与することによって、例えば、アテローム性冠動脈疾患を治療するのに有用であることを示す。
【０００８】
特許文献１には、抗肥満薬剤および抗脂質異常薬剤の組み合わせを投与することを含む、脂質異常症治療のための組み合わせ治療について記載されている。特許文献２には、抗肥満薬剤および抗糖尿病薬剤の組み合わせを投与することを含む、糖尿病を治療するための組み合わせ治療が記載されている。特許文献３には、食欲抑制薬および／または代謝速度向上剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせを投与することを含む、肥満を治療するための組み合わせ治療が記載されている。特許文献４には、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせを投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための組み合わせ治療が記載されている。また、少なくとも１つのコレステロール低下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療組成物を投与することによって、哺乳動物の非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法も知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０００２１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、アゼチジノン誘導体、アゼチジノン誘導体を含む組成物、およびアゼチジノン誘導体の使用方法に関する。
【００１１】
したがって、一態様では、本発明は、式：
【００１２】
【化１】
2010503677.tif 000003
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【００１３】
【化２】
2010503677.tif 000004
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−シクロアルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない：
【００１４】
【化３】
2010503677.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の表１に記載されるように「Ｘ」を用いて示され、以下の表５および表６でそれぞれ定義されている。
【００１５】
表１
【００１６】
【表１−１】
2010503677.tif 000006
表１（続き）
【００１７】
【表１−２】
2010503677.tif 000007
表１（続き）
【００１８】
【表１−３】
2010503677.tif 000008
表１（続き）
【００１９】
【表１−４】
2010503677.tif 000009
表１（続き）
【００２０】
【表１−５】
2010503677.tif 000010
表１（続き）
【００２１】
【表１−６】
2010503677.tif 000011
表１（続き）
【００２２】
【表１−７】
2010503677.tif 000012
表１（続き）
【００２３】
【表１−８】
2010503677.tif 000013
表１（続き）
【００２４】
【表１−９】
2010503677.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の表２に記載されるように「Ｘ」を用いて示され、以下の表５および表６でそれぞれ定義されている。
【００２５】
表２
【００２６】
【表２−１】
2010503677.tif 000015
表２（続き）
【００２７】
【表２−２】
2010503677.tif 000016
表２（続き）
【００２８】
【表２−３】
2010503677.tif 000017
表２（続き）
【００２９】
【表２−４】
2010503677.tif 000018
表２（続き）
【００３０】
【表２−５】
2010503677.tif 000019
表２（続き）
【００３１】
【表２−６】
2010503677.tif 000020
表２（続き）
【００３２】
【表２−７】
2010503677.tif 000021
表２（続き）
【００３３】
【表２−８】
2010503677.tif 000022
表２（続き）
【００３４】
【表２−９】
2010503677.tif 000023
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の表３に記載されるように「Ｘ」を用いて示され、以下の表５および表６でそれぞれ定義されている。
【００３５】
表３
【００３６】
【表３−１】
2010503677.tif 000024
表３（続き）
【００３７】
【表３−２】
2010503677.tif 000025
表３（続き）
【００３８】
【表３−３】
2010503677.tif 000026
表３（続き）
【００３９】
【表３−４】
2010503677.tif 000027
表３（続き）
【００４０】
【表３−５】
2010503677.tif 000028
表３（続き）
【００４１】
【表３−６】
2010503677.tif 000029
表３（続き）
【００４２】
【表３−７】
2010503677.tif 000030
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の表４に記載されるように「Ｘ」を用いて示され、以下の表５および表６でそれぞれ定義されている。
【００４３】
表４
【００４４】
【表４−１】
2010503677.tif 000031
表４（続き）
【００４５】
【表４−２】
2010503677.tif 000032
表４（続き）
【００４６】
【表４−３】
2010503677.tif 000033
表４（続き）
【００４７】
【表４−４】
2010503677.tif 000034
表４（続き）
【００４８】
【表４−５】
2010503677.tif 000035
表４（続き）
【００４９】
【表４−６】
2010503677.tif 000036
表４（続き）
【００５０】
【表４−７】
2010503677.tif 000037
表４（続き）
【００５１】
【表４−８】
2010503677.tif 000038
表４（続き）
【００５２】
【表４−９】
2010503677.tif 000039
表１〜４のＲ１は、以下の表５に定義されている。
【００５３】
表５
【００５４】
【表５】
2010503677.tif 000040
Ｚは、Ｒ１基を窒素原子に接続する点をあらわす。
【００５５】
表１〜４のＲ２は、以下の表６に定義されている。
【００５６】
表６
【００５７】
【表６−１】
2010503677.tif 000041
【００５８】
【表６−２】
2010503677.tif 000042
【００５９】
【表６−３】
2010503677.tif 000043
【００６０】
【表６−４】
2010503677.tif 000044
【００６１】
【表６−５】
2010503677.tif 000045
【００６２】
【表６−６】
2010503677.tif 000046
【００６３】
【表６−７】
2010503677.tif 000047
【００６４】
【表６−８】
2010503677.tif 000048
【００６５】
【表６−９】
2010503677.tif 000049
【００６６】
【表６−１０】
2010503677.tif 000050
【００６７】
【表６−１１】
2010503677.tif 000051
【００６８】
【表６−１２】
2010503677.tif 000052
【００６９】
【表６−１３】
2010503677.tif 000053
【００７０】
【表６−１４】
2010503677.tif 000054
Ｚは、Ｒ２基を窒素原子に接続する点をあらわす。
【００７１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００７２】
【化４】
2010503677.tif 000055
のアゼチジノン化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。
【００７３】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、アルキル基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基で置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【００７４】
【化５】
2010503677.tif 000056
または−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（ＩＩ）の化合物は、上の表１〜４に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない。
【００７５】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化６】
2010503677.tif 000057
のアゼチジノン化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を提供する。
【００７７】
式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（アリール）２、ヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【００７８】
【化７】
2010503677.tif 000058
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で場合により選択されてもよく；シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−ＣＨ（Ｒ７）−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、Ｈまたはアルキルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｕおよびｖはそれぞれ２であり；
ｗは１〜３の整数であり、
式（ＩＩＩ）の化合物は、上の表１〜４に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない。
【００７９】
式（ＩＡ）〜（ＩＤ）によって記載され、表１〜４の「Ｘ」により定義される化合物は、Ｒ２列とＲ１行とが交差することによって形成される四角に「Ｘ」によって示されるようなＲ１およびＲ２の定義を有し、本発明の範囲内ではない。表１〜４の一番上の行の数字は、表５で定義されるＲ１基をあらわす。表１〜４の一番左の列の数字は、表６で定義されるＲ２基をあらわす。式（ＩＡ）〜（ＩＤ）によって記載され、表１〜４で「Ｘ」を用いて示される化合物は、本発明の範囲から特に排除される。表１〜４で空白の四角であらわされる化合物は、本発明の範囲から除外されていない。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物（「アゼチジノン誘導体」）は、脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害（それぞれ「状態」である）を治療または予防するのに有用である。
【００８１】
さらに、本発明は、アゼチジノン誘導体と医薬的に許容される担体とを含む組成物にも関する。この組成物は、患者のある状態を治療または予防するのに有用である。
【００８２】
さらに、本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、患者のある状態を治療または予防する方法にも関する。
【００８３】
本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体と有効量の別の治療薬剤とを投与する工程を含む、患者のある状態を治療または予防する方法にも関する。
【００８４】
さらに、本発明の組み合わせ治療を、１個の包装内の医薬組成物に少なくとも１つのアゼチジノン誘導体を含み、少なくとも１つの追加の治療薬剤を含む少なくとも１つの別の医薬組成物を含むキットとして提供可能であることも想定されている。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
（発明の詳細な説明）
定義および省略語
本明細書で使用される用語は、通常の意味を有し、この用語の意味は、それぞれの場合で独立している。それにもかかわらず、他に言及されていない限り、明細書および特許請求の範囲では、以下の定義を適用する。同じ構造を記述するために、化学名、一般名および化学構造を、互換的に用いてもよい。化学化合物が化学構造および化学名の両方で参照されている場合、および構造とも化学名ともとれる曖昧さをもって参照されている場合、構造を優先する。ある用語がそれ自体で使用されているか、または他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず、他に言及されていない限り、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」にも適用し、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用する。
【００８６】
上で使用されているように、本開示全体で他に言及されない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有するものと理解すべきである。
【００８７】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物であり、非ヒト哺乳動物としては、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、患者はコンパニオンアニマルであり、コンパニオンアニマルとしては、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが挙げられる。一実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
【００８８】
「少なくとも１つ」は、アゼチジノン誘導体を参照している場合、１〜４つの別個のアゼチジノン誘導体を意味する。一実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、１個のアゼチジノン誘導体を指定するために使用される。別の実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、２個のアゼチジノン誘導体を指定するために使用される。同様に、「少なくとも１つ」が、組み合わせで使用されるさらなる薬剤と組み合わせて用いられる場合、１〜４種のさらなる薬剤が想定される。一実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、１個のさらなる薬剤を指定するために使用される。別の実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、２個のさらなる薬剤を指定するために使用される。
【００８９】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、鎖に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルといった１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に接続していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。適切なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖に約２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルといった１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に接続していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖に約２〜約６個の炭素原子を有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。適切なアルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００９１】
「アルキレン」は、上に定義したアルキル基から、水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００９２】
「アルキニレン」は、上に定義したアルケニル基から、水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【００９３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖に約２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルといった１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に接続していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖に約２〜約６個の炭素原子を有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。適切なアルケニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００９４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。アリール基は、場合により、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、置換されていなくてもよく、または場合により、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２から選択される１つ以上の基で独立して置換されていてもよい。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独でも組み合わせてもよい）である芳香族単環系または芳香族多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、場合により、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。基本となる名称ヘテロアリールの前にアザ、オキサまたはチアがつく場合、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」は、上に定義されるアリールに、上に定義されるヘテロアリールが縮合しているものを含んでもよい。適切なヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和なヘテロアリール部分も指し、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどが挙げられる。
【００９６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、アリールおよびアルキルについてはすでに記載したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。アルキル部分で親部分と結合している。
【００９７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の炭素原子を含有する。シクロアルキルは、場合により、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００９８】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上に定義済）で親分子中心に結合する、上に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００９９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環系または非芳香族多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、場合により、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０１００】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上に定義済）で親分子中心に結合する、上に定義されるようなシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０１０１】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」、「ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルケニル環が、非芳香族環の２個の隣接する炭素原子でベンゼン環に縮合したものを意味し、例えば、
【０１０２】
【化８】
2010503677.tif 000059
である。
「ベンゾ縮合シクロアルキル」環、「ベンゾ縮合シクロアルケニル」環、「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」環および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」環は、これらの非芳香族環の炭素原子に対する結合によって、分子の残りの部分と接続している。
【０１０３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１０４】
「環系置換基」は、芳香族環系または非芳香族環系に接続した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わる置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」は、環系の２個の隣接する炭素上にある２個の利用可能な水素（各炭素につき水素１個）を同時に置き換える１個の部分を意味してもよい。このような部分の例は、例えば、
【０１０５】
【化９】
2010503677.tif 000060
などの部分を形成する、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ、−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｏ、−ＮＨ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−などである。
【０１０６】
Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が、アリール環またはヘテロアリール環であるとき、環系置換基はまた、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバメートであってもよい。
【０１０７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上に定義済）で親分子中心に結合する、上に定義されるようなヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独でも組み合わせてもよい）である非芳香族の飽和単環系または飽和多環系を意味する。環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子は隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、５個または６個の環原子を含有する。基本となる名称ヘテロシクリルの前にアザ、オキサまたはチアがつく場合、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、保護された状態（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）で存在してもよく、このような保護はまた、本発明の一部分であるとみなされる。ヘテロシクリルは、場合により、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、環系の同じ炭素上にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える１個の部分によって置換されていてもよい（例えばカルボニル）。このような部分の例は、
【０１０９】
【化１０】
2010503677.tif 000061
である。
【０１１０】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上に定義済）で親分子中心に結合する、上に定義されるようなヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０１１１】
「ヘテロシクレニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄、単独でも組み合わせてもよい）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する非芳香族単環系または非芳香族多環系を意味する。環系に存在する酸素原子および／または硫黄原子は隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、５個または６個の環原子を含有する。基本となる名称ヘテロシクレニルの前にアザ、オキサまたはチアがつく場合、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適切なヘテロシクレニルの非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同じ炭素上にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える１個の部分によって置換されていてもよい（例えばカルボニル）。このような部分の例は、
【０１１２】
【化１１】
2010503677.tif 000062
である。
【０１１３】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上に定義済）で親分子中心に結合する、上に定義されるようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１１４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にＮ基もＳ基も存在しないことは注記しておくべきである。したがって、例えば、以下：
【０１１５】
【化１２】
2010503677.tif 000063
の環において、２番および５番の炭素に直接接続する−ＯＨは存在しない。
【０１１６】
例えば、
【０１１７】
【化１３】
2010503677.tif 000064
などの互変異性体形態は、本発明の特定の実施形態では等価であると考えられることは注記しておくべきである。
【０１１８】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルについてはすでに記載したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。アルキル部分で親部分と結合している。
【０１１９】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、アルキルは、すでに定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２０】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、種々の基については、すでに記載したとおりである。カルボニル部分で親部分と結合している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１２１】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は、すでに記載したとおりである。カルボニル部分で親部分と結合している。適切なアロイル基の非限定例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、すでに記載したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。エーテル酸素で親部分と結合している。
【０１２３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は、すでに記載したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。エーテル酸素で親部分と結合している。
【０１２４】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は、すでに記載したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。エーテル酸素で親部分と結合している。
【０１２５】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は、すでに記載したとおりである。適切なアルキルチオ基の例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。硫黄で親部分と結合している。
【０１２６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は、すでに記載したとおりである。適切なアリールチオ基の非限定例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。硫黄で親部分と結合している。
【０１２７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、アラルキル基は、すでに記載したとおりである。適切なアラルキルチオの非限定例は、ベンジルチオである。硫黄で親部分と結合している。
【０１２８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。カルボニルで親部分と結合している。
【０１２９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。カルボニルで親部分と結合している。
【０１３０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定例は、ベンジルオキシカルボニルである。カルボニルで親部分と結合している。
【０１３１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルであるものが好ましい。スルホニルで親部分と結合している。
【０１３２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。スルホニルで親部分と結合している。
【０１３３】
「ポリオール」は、複数の−ＯＨ基を有する化合物または残基を意味する。特に、ポリオールは、アルキル基の複数のＣ−Ｈ結合がＣ−ＯＨ結合に置き換わったものである。典型的なポリオールとしては、グリセロール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびイノシトールが挙げられる。直鎖ポリオール残基は、一般的に、経験式−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙを有し、環状ポリオール残基は、一般的に、式−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙ−を有する。ｙが３、４、５または６のポリオールが好ましい。環状ポリオールには、グルシトールなどの還元糖も含まれる。
【０１３４】
「糖」は、１つまたは２つのサッカロース基で構成される炭水化物を意味する。単糖類（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｓｕｇａｒｓ）（単糖類（ｓｉｍｐｌｅ  ｓｕｇａｒｓ）としても知られる）は、２〜７個の炭素原子で構成され、炭素の１つにアルデヒド性酸素またはケトン性酸素が結合しており、アセタール形態またはケタール形態が混合していてもよい。残りの炭素は、通常は水素原子およびヒドロキシル基を有しているか、または、ヒドロキシル保護基（例えばアセテート）を有している。本発明で「糖類」であると考える典型的な単糖類は、アラビノース、リボース、キシロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース
およびセドヘプツロース（ｓｅｄｏｈｅｐｕｌｏｓｅ）である。典型的な二糖類は、スクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースが挙げられる。特定的に修飾されていない限り、用語「糖」は、Ｄ糖およびＬ糖の両方を指す。糖は保護されていてもよい。糖は、酸素で接続していてもよいし、炭素で接続していてもよい。
【０１３５】
Ｃで接続する還元糖またはＣ−グルコシル化合物も、本発明に包含される。還元糖（例えばグルシトール）は、ポリオールまたは糖のどちらに分類されてもよく、アルジトールとしても知られている。アルジトールは、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ＸＣＨ２ＯＨを有するポリオールである。
【０１３６】
「グルクロニド」は、グルクロン酸の配糖体である。
【０１３７】
「糖カルバメート」は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖の１つ以上のヒドロキシル基が誘導体化されてカルバメート（特に、フェニルカルバメートまたは置換フェニルカルバメート）になったものを意味する。
【０１３８】
用語「置換される」は、ある原子上の１つ以上の水素が、その原子が存在する環境下で、その原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物が得られるように、指定された基から選択される基と置き換わることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合物が得られる組み合わせのみが許される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離でき、また有効な治療薬剤に配合できるほど十分に強い化合物であることを意味する。
【０１３９】
用語「場合により置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分で場合により置換されることを意味する。
【０１４０】
用語「精製され」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、合成プロセス（例えば反応混合物）もしくは天然源またはこれらの組み合わせから化合物を単離した後の、その化合物の物理的状態を指す。したがって、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、本明細書で記載する標準的な分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定されるのに十分な純度で、本明細書で記載する１つ以上の精製プロセスまたは当業者に周知の１つ以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィ、再結晶など）から化合物を得た後の、その化合物の物理的状態を指す。
【０１４１】
本明細書本文、スキーム、実施例および表で、価数を満たしていない任意の炭素原子またはヘテロ原子には、その価数を満たすのに十分な数の水素原子が結合していると推定されることも、注記しておくべきである。
【０１４２】
化合物の官能基が「保護された」と記載されている場合、保護とは、その化合物が反応に付される際に、保護された部位でその基が望ましくない副反応を受けないように、その基が修飾された形態になっていることを意味する。適切な保護基は、当業者の知識や、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）を参照すれば理解できるであろう。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定量で含む生成物、および特定の成分を特定量で含む組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【０１４４】
アゼチジノン誘導体のプロドラッグまたは溶媒和物も本発明では想定されている。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、アゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。種々の機構（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセス）によって変換されてもよく、例えば、血中での加水分解によって変換されてもよい。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されている。
【０１４５】
例えば、アゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグがカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）−アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどで置き換えることによって形成されるエステルを含んでいてもよい。
【０１４６】
同様に、アゼチジノン誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置き換えることによって形成されてもよく、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグルコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られるラジカル）などから選択される。
【０１４７】
アゼチジノン誘導体がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などで置き換えることによって形成されてもよい。
【０１４８】
アゼチジノン誘導体は、非溶媒和形態で存在してもよいし、医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）の溶媒和物で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、種々のイオン性結合および共有結合（水素結合を含む）が関与している。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、固相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定物としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４９】
１つ以上のアゼチジノン誘導体は、場合により、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製法は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル溶媒和物および水和物の調製法が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの類似する調製法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、項目１２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水または有機溶媒と水との混合物）に溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、標準的な方法で単離する工程を含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）によれば、結晶中に溶媒和物（または水和物）として存在する溶媒（または水）がわかる。
【０１５０】
「有効量」または「治療的に有効量」は、上述の疾患を阻害し、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を発揮するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【０１５１】
アゼチジノン誘導体は、本発明の範囲内で塩を形成してもよい。本明細書でアゼチジノン誘導体を参照する場合、他に指定されていない限り、その塩も参照していると理解する。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸で生成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基で生成される塩基性塩を示す。さらに、アゼチジノン誘導体が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）との両方を含有する場合、対イオン（「内塩」）を生成してもよく、本明細書中で使用される用語「塩」にはこの塩も含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。アゼチジノン誘導体の塩は、例えば、アゼチジノン誘導体と所定量（例えば化学量論量）の酸または塩基とを、塩が析出する媒体で反応させるか、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって合成することができる。
【０１５２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク）、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に記載されている。これらの開示内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１５３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などで四級化されていてもよい。
【０１５４】
このようなあらゆる酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内にあることが意図されており、あらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では、対応する化合物の遊離形態と等価であると考える。
【０１５５】
アゼチジノン誘導体の医薬的に許容されるエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分のカルボニルではない部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル、場合により、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよい）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステルまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０１５６】
アゼチジノン誘導体およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在してもよい。このようなあらゆる互変異性体形態は、本発明の一部分であると考える。
【０１５７】
アゼチジノン誘導体は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。アゼチジノン誘導体のあらゆる立体異性体形態およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０１５８】
ジアステレオマー混合物は、個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法）によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させ、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分割することができる。さらに、アゼチジノン誘導体のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部分であると考える。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分割することができる。
【０１５９】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、およびその化合物の立体異性体、ならびにプロドラックの塩、溶媒和物、エステルの立体異性体を含む  ）、例えば、種々の置換基に存在する不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考える。（例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態およびその混合物は、本発明の範囲に包含される。さらに、例えば、この化合物のあらゆるケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる）。
【０１６０】
アゼチジノン誘導体の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体が存在しなくてもよく、または、例えば、ラセミ体またはあらゆる他の異性体または他の選択された立体異性体との混合物であってもよい。本発明のアゼチジノン誘導体に１つ以上のキラル中心が存在する場合、それぞれのキラル中心は、独立して、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されるようなＳ配置またはＲ配置を有していてもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、アゼチジノン誘導体のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグといったものの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同じように適用されることが意図される。
【０１６１】
アゼチジノン誘導体は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。アゼチジノン誘導体のあらゆる立体異性体形態およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態およびその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０１６２】
ジアステレオマー混合物は、個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法）によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分割することができる。さらに、アゼチジノン誘導体のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部分であると考える。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分割することができる。
【０１６３】
結合の場合の直線
【０１６４】
【化１４−１】
2010503677.tif 000065
は、一般的に、可能な異性体の混合物またはいずれかの異性体を示し、非限定例としては、（Ｒ）立体化学および（Ｓ）立体化学を含有するものが挙げられる。例えば、
【０１６５】
【化１４−２】
2010503677.tif 000066
は、
【０１６６】
【化１４−３】
2010503677.tif 000067
を両方とも含有することを意味する。
【０１６７】
点線（−−−−−）は、任意の結合をあらわす。
【０１６８】
環系の内側へと引かれた線、例えば、
【０１６９】
【化１５】
2010503677.tif 000068
は、指定された線（結合）が、置換可能な環原子のいずれに接続していてもよいことを示し、環原子の非限定例としては、炭素環原子、窒素環原子および硫黄環原子が挙げられる。
【０１７０】
当該技術分野では周知のように、結合の末端に何の部分も示されていない特定の原子から引かれた結合は、他に言及されていない限り、その原子への結合によって結合したメチル基を示す。例えば、
【０１７１】
【化１６−１】
2010503677.tif 000069
は
【０１７２】
【化１６−２】
2010503677.tif 000070
をあらわす。
【０１７３】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その塩、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ、およびそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基に存在する不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考える。例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０１７４】
さらに、本発明は、１つ以上の原子が、天然に通常存在する原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子と置き換えられていること以外は、本明細書に引用された化合物と同じの、同位体標識されたアゼチジノン誘導体も包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１７５】
特定の同位体標識されたアゼチジノン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素（すなわち３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出能から特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ）は、代謝安定性が高い（例えば、インビボでの半減期が長くなるか、または投薬必要量が減る）ことから生じる特定の治療的な利点を有するため、いくつかの環境では好ましいことがある。同位体標識されたアゼチジノン誘導体は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、適切に同位体標識された試薬に換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示された手順と類似する以下の手順によって調製することができる。
【０１７６】
アゼチジノン誘導体およびその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体の多形形態も、本発明に含まれることが意図されている。
【０１７７】
当業者は、いくつかのアゼチジノン誘導体について、ある異性体が、他の異性体よりも優れた薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０１７８】
以下の省略語を本明細書で使用し、以下のように定義する：ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）、ジオキサン（１，４−ジオキサン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、エーテル（ジエチルエーテル）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、Ｍｅ（メチル）、ＳｉＯ２（フラッシュクロマトグラフィ用シリカゲル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１７９】
アゼチジノン誘導体
式（Ｉ）のアゼチジノン誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
【０１８０】
【化１７】
2010503677.tif 000071
のアゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕおよびｖは、式（Ｉ）のアゼチジノン誘導体について上に定義したとおりである。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−置換アリール、−ジフェニルメチル、−ヘテロアリール、−置換ヘテロアリール、−アリールアルキル、−シクロアルキルアルキルまたは−シクロアルキルである。
【０１８２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ジフェニルメチル、−メチル、−イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ベンジル、２−クロロベンジル、−２−ピリジルまたは−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で独立して置換されていてもよい。
【０１８３】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アリールである。
【０１８５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−フェニルである。
【０１８６】
一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の−ハロで置換された、−フェニルである。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮで置換された、−フェニルである。
【０１８８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３で置換された、−フェニルである。
【０１８９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＯ２で置換された、−フェニルである。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨで置換された、−フェニルである。
【０１９１】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０１９２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０１９３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−メチルで置換された、−フェニルである。
【０１９４】
一実施形態では、Ｒ１は−アリールアルキルである。
【０１９５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−ベンジルである。
【０１９６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、ピリジルまたはピリミジルで置換された、−ベンジルである。
【０１９７】
一実施形態では、Ｒ１は、−アルキルである。
【０１９８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−メチルである。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−イソプロピルである。
【０２００】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ｔ−ブチルである。
【０２０１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ（フェニル）２である。
【０２０２】
一実施形態では、Ｒ１は、−ヘテロアリールである。
【０２０３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ピリジルである。
【０２０４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−２−ピリジルである。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０２０６】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【０２０７】
一実施形態では、Ｒ２は、
【０２０８】
【化１８】
2010503677.tif 000072
である。
【０２０９】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１０】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２１１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−である。
【０２１２】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はアリールである。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はシクロアルキルである。
【０２１６】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はフェニルである。
【０２１７】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０２１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はフェニルであり、ここで、フェニル基は、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルのうち１つ以上で置換されている。
【０２１９】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０２２０】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０２２２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−フェニル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【０２２３】
【化１９】
2010503677.tif 000073
であり、フェニルは、場合により、独立して、−ハロ、−アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【０２２４】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−フェニル、−ナフチル、−ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨ、
【０２２５】
【化２０】
2010503677.tif 000074
であり、フェニルまたはベンジルは、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【０２２６】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、
【０２２７】
【化２１】
2010503677.tif 000075
である。
【０２２８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２２９】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０２３０】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【０２３１】
【化２２】
2010503677.tif 000076
であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０２３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−アリールまたは−ヘテロアリールであり、ここで、アリール基は、場合により、−ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０２３３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（−Ｏ−ベンジル）フェニルである。
【０２３４】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。
【０２３６】
別の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。
【０２３７】
別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の−ハロで置換されたフェニルである。
【０２３８】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｆで置換されたフェニルである。
【０２３９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌで置換されたフェニルである。
【０２４０】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｂｒで置換されたフェニルである。
【０２４１】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨで置換されたフェニルである。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。
【０２４３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ピリジルである。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、２−ピリジルである。
【０２４５】
一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−である。
【０２４７】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ−ＣＨ２−である。
【０２４８】
さらに別の実施形態では、ｕは２である。
【０２４９】
さらに別の実施形態では、ｖは２である。
【０２５０】
さらなる実施形態では、ｕおよびｖはそれぞれ２である。
【０２５１】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｕおよびｖはそれぞれ２である。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒ２は、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はアリールである。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−フェニルであり、Ｒ２は、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はフェニルである。
【０２５４】
一実施形態では、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２５５】
【化２３】
2010503677.tif 000077
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、２−ピリジル、４−ブロモフェニルまたは４−ベンジルオキシ−フェニルである。
【０２５６】
別の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２５７】
【化２４】
2010503677.tif 000078
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０２５８】
別の実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２５９】
【化２５】
2010503677.tif 000079
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、２−ピリジル、４−ブロモフェニル、または４−ベンジルオキシ−フェニルである。
【０２６０】
一実施形態では、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２６１】
【化２６】
2010503677.tif 000080
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、２−ピリジル、４−ブロモフェニル、または４−ベンジルオキシ−フェニルである。
【０２６２】
別の実施形態では、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２６３】
【化２７】
2010503677.tif 000081
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、２−ピリジル、４−ブロモフェニル、または４−ベンジルオキシ−フェニルである。
【０２６４】
別の実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は、−Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２６５】
【化２８】
2010503677.tif 000082
、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、２−ピリジル、４−ブロモフェニル、または４−ベンジルオキシ−フェニルである。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２はアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである。
【０２６７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリミジル、イソブチル、ビフェニルイル、２−ピリジルまたは２−クロロベンジルであり、Ｒ２は、４−ＣＦ３−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ナフチル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フェノキシ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−エチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または２、５−ジ−クロロフェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、ピリジル、またはフェニル、４−クロロフェニルである。
【０２６８】
一実施形態では、Ｒ２はＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨ、
【０２６９】
【化２９】
2010503677.tif 000083
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０２７０】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０２７１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ジフェニルメチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２７２】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルは、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０２７３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０２７４】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【０２７５】
【化３０】
2010503677.tif 000084
であり、フェニルは、場合により、独立して、ハロ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【０２７６】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【０２７７】
【化３１】
2010503677.tif 000085
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０２７８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０２７９】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【０２８０】
【化３２】
2010503677.tif 000086
であり、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０２８１】
一実施形態では、ｕは２であり、ｖは２であり、それぞれの場合のＲ４は−ＣＨ２−であり、それぞれの場合のＲ５は−ＣＨ２−である。
【０２８２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、ハロ、−ＯＨ、フェニル、ピリジルまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０２８３】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−（−Ｏ−ベンジル）フェニル、
【０２８４】
【化３３】
2010503677.tif 000087
である。
【０２８５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物の非限定例としては、以下の実施例の章に記載されているものが挙げられ、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を含む。
【０２８７】
式（ＩＩ）のアゼチジノン誘導体
さらに、本発明は、式（ＩＩ）：
【０２８８】
【化３４】
2010503677.tif 000088
のアゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕおよびｖは、式（ＩＩ）のアゼチジノン誘導体について上に定義したとおりである。
【０２８９】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−アルキル、−アリール、−置換アリール、−ジフェニルメチル、−ヘテロアリール、−置換ヘテロアリール、−アリールアルキル、−シクロアルキルアルキルまたは−シクロアルキルである。
【０２９０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ジフェニルメチル、−メチル、−イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ベンジル、２−クロロベンジル、−２−ピリジルまたは−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０２９１】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【０２９２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アリールである。
【０２９３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−フェニルである。
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の−ハロで置換された、−フェニルである。
【０２９５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮで置換された、−フェニルである。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３で置換された、−フェニルである。
【０２９７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＯ２で置換された、−フェニルである。
【０２９８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨで置換された、−フェニルである。
【０２９９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０３００】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０３０１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−メチルで置換された、−フェニルである。
【０３０２】
一実施形態では、Ｒ１は、−アリールアルキルである。
【０３０３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−ベンジルである。
【０３０４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、ピリジルまたはピリミジルで置換された、−ベンジルである。
【０３０５】
一実施形態では、Ｒ１は、−アルキルである。
【０３０６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−メチルである。
【０３０７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−イソプロピルである。
【０３０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ｔ−ブチルである。
【０３０９】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ（フェニル）２である。
【０３１０】
一実施形態では、Ｒ１は、−ヘテロアリールである。
【０３１１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ピリジルである。
【０３１２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−２−ピリジルである。
【０３１３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０３１４】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３１５】
一実施形態では、Ｒ２は、
【０３１６】
【化３５】
2010503677.tif 000089
である。
【０３１７】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０３１８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３１９】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−である。
【０３２０】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０３２１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はアリールである。
【０３２２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はヘテロアリールである。
【０３２３】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はシクロアルキルである。
【０３２４】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はフェニルである。
【０３２５】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０３２６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ａ−であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６はフェニルであり、ここで、フェニル基は、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｏ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルのうち１つ以上で置換されている。
【０３２７】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０３２８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０３２９】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルケニル、−ヘテロシクロアルケニル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたは−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである。
【０３３０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−フェニル、−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【０３３１】
【化３６】
2010503677.tif 000090
であり、フェニルは、場合により、独立して、−ハロ、−アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【０３３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−フェニル、−ナフチル、−ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨ、
【０３３３】
【化３７】
2010503677.tif 000091
であり、フェニルまたはベンジルは、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０３３４】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、
【０３３５】
【化３８】
2010503677.tif 000092
である。
【０３３６】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３３７】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０３３８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−アルキル、−シクロアルキル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【０３３９】
【化３９】
2010503677.tif 000093
であり、アルキルまたはアリールは、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０３４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−アリールまたは−ヘテロアリールであり、ここで、アリール基は、場合により、−ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０３４１】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（−Ｏ−ベンジル）フェニルである。
【０３４２】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
【０３４３】
別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。
【０３４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。
【０３４５】
別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の−ハロで置換されたフェニルである。
【０３４６】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｆで置換されたフェニルである。
【０３４７】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌで置換されたフェニルである。
【０３４８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｂｒで置換されたフェニルである。
【０３４９】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨで置換されたフェニルである。
【０３５０】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。
【０３５１】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ピリジルである。
【０３５２】
別の実施形態では、Ｒ３は、２−ピリジルである。
【０３５３】
一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０３５４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−である。
【０３５５】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ−ＣＨ２−である。
【０３５６】
さらに別の実施形態では、ｕは２である。
【０３５７】
さらに別の実施形態では、ｖは２である。
【０３５８】
さらなる実施形態では、ｕおよびｖはそれぞれ２である。
【０３５９】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ−ＣＨ２−であり、ｕおよびｖはそれぞれ２である。
【０３６０】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨ、
【０３６１】
【化４０】
2010503677.tif 000094
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０３６２】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０３６３】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、精製された形態である。
【０３６４】
式（ＩＩ）の化合物の非限定例としては、以下の実施例の章に記載されているものが挙げられ、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を含む。
【０３６５】
式（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０３６６】
【化４１】
2010503677.tif 000095
のアゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステルおよび立体異性体を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体について上に定義したとおりである。
【０３６７】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ジフェニルメチル、−メチル、−イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ベンジル、２−クロロベンジル、−２−ピリジルまたは−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０３６８】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【０３６９】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アリールである。
【０３７０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−フェニルである。
【０３７１】
一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の−ハロで置換された、−フェニルである。
【０３７２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮで置換された、−フェニルである。
【０３７３】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３で置換された、−フェニルである。
【０３７４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＯ２で置換された、−フェニルである。
【０３７５】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨで置換された、−フェニルである。
【０３７６】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０３７７】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−アルキルで置換された、−フェニルである。
【０３７８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｏ−メチルで置換された、−フェニルである。
【０３７９】
一実施形態では、Ｒ１は−アリールアルキルである。
【０３８０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−ベンジルである。
【０３８１】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ハロ、ピリジルまたはピリミジルで置換された、−ベンジルである。
【０３８２】
一実施形態では、Ｒ１は、−アルキルである。
【０３８３】
別の実施形態では、Ｒ１は、−メチルである。
【０３８４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−イソプロピルである。
【０３８５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ｔ−ブチルである。
【０３８６】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ（フェニル）２である。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ１は、−ヘテロアリールである。
【０３８８】
別の実施形態では、Ｒ１は、−ピリジルである。
【０３８９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−２−ピリジルである。
【０３９０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０３９１】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、−置換アリール、−アルキルアリール、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールである。
【０３９２】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３−フェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル、２−シアノフェニル、４−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル、２−ピリジル、−メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−クロロベンジル、−ＣＨ（フェニル）２、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−シクロペンチル、−シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０３９３】
一実施形態では、Ｒ１は、−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３−フェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−フェニル、２−シアノフェニル、４−ＳＯ２ＣＨ３−フェニルまたは２−ピリジルである。
【０３９４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【０３９５】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−クロロベンジル、−ＣＨ（フェニル）２である。
【０３９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−シクロペンチル、−シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０３９７】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３９８】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【０３９９】
【化４２】
2010503677.tif 000096
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で選択されてもよく；シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０４００】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０４０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０４０２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【０４０３】
【化４３】
2010503677.tif 000097
である。
【０４０４】
一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルである。
【０４０５】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【０４０６】
【化４４】
2010503677.tif 000098
である。
【０４０７】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（−Ｏ−ベンジル）フェニルである。
【０４０８】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
【０４０９】
別の実施形態では、Ｒ３は、アリールである。
【０４１０】
別の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。
【０４１１】
別の実施形態では、Ｒ３は、１つ以上の−ハロで置換されたフェニルである。
【０４１２】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｆで置換されたフェニルである。
【０４１３】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃｌで置換されたフェニルである。
【０４１４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｂｒで置換されたフェニルである。
【０４１５】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨで置換されたフェニルである。
【０４１６】
一実施形態では、Ｒ３は、−フェニル、−４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ピリジルである。
【０４１７】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールである。
【０４１８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ピリジルである。
【０４１９】
別の実施形態では、Ｒ３は、２−ピリジルである。
【０４２０】
一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−である。
【０４２１】
別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−である。
【０４２２】
別の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ−ＣＨ２−である。
【０４２３】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨ、
【０４２４】
【化４５】
2010503677.tif 000099
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０４２５】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は
【０４２６】
【化４６】
2010503677.tif 000100
である。
【０４２７】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０４２８】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルは、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０４２９】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【０４３０】
【化４７】
2010503677.tif 000101
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で場合により選択されてもよく；シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０４３１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい。
【０４３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい。
【０４３３】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【０４３４】
【化４８】
2010503677.tif 000102
である。
【０４３５】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【０４３６】
【化４９】
2010503677.tif 000103
である。
【０４３７】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（−Ｏ−ベンジル）フェニルである。
【０４３８】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、精製された形態である。
【０４３９】
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定例としては、以下の実施例の章に記載されているものが挙げられ、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を含む。
【０４４０】
アゼチジノン誘導体のさらなる非限定例としては、以下の化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が挙げられる：
【０４４１】
【化５０】
2010503677.tif 000104
【０４４２】
【化５１】
2010503677.tif 000105
【０４４３】
【化５２】
2010503677.tif 000106
【０４４４】
【化５３】
2010503677.tif 000107
【０４４５】
【化５４】
2010503677.tif 000108
【０４４６】
【化５５】
2010503677.tif 000109
【０４４７】
【化５６】
2010503677.tif 000110
【０４４８】
【化５７】
2010503677.tif 000111
【０４４９】
【化５８】
2010503677.tif 000112
【０４５０】
【化５９】
2010503677.tif 000113
。
【０４５１】
アゼチジノン誘導体の製造方法
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体の製造に有用な方法を以下のスキーム１〜５に示す。
【０４５２】
スキーム１は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕおよびｖは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物について上に定義したとおりである）を製造する方法を示す。
【０４５３】
スキーム１
【０４５４】
【化６０】
2010503677.tif 000114
式１のアルデヒド化合物を、トルエンまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、式２のアミン化合物と反応させ、式３のイミン化合物を得ることができる。式４の化合物（式中、Ｘ１は、ハロゲンまたはアルコキシ基（例えばＯＥｔ）である）を、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基によって−７８℃で処理し、得られたエノレートを式３の化合物と反応させ、式５のスピロ環化合物を得る。次いで、式５の化合物のＮ保護基を除去し、式６のピペリジン化合物を得ることができる。次いで、式６の化合物を、適切な塩基またはカップリング剤の存在下、式７の化合物（カルボン酸、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールまたはイソシアネートであってもよい）と反応させ、式８で示される本発明のアゼチジノン誘導体を得ることができる。
【０４５５】
スキーム２は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物について上に定義したとおりである）を製造する代替法を示す。
【０４５６】
スキーム２
【０４５７】
【化６１】
2010503677.tif 000115
式１のアルデヒド化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドと反応させ、式９のＴＭＳ保護されたイミンを得る。次いで、式１０の化合物（式中、Ｘ１は、ハロゲンまたはアルコキシ基（例えばＯＥｔ）である）を、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基によって−７８℃で処理し、得られたエノレートを式９の化合物と反応させ、式１１のスピロ環化合物を得ることができる。次いで、式１１の化合物を、塩基（例えばＮａＨ）の存在下、式１２の化合物（式中、Ｘ３は良好な脱離基であり、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トリフリル、Ｏ−トシルまたはＯ−メシルである）と反応させ、式５の中間体化合物を得ることができ、次いで、これを、スキーム１に記載した方法を用いて、本発明のアゼチジノン誘導体（８）に変換することができる。
【０４５８】
スキーム３は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、接続している窒素原子とともに第三級尿素を形成する）を製造する一般的な方法を示す。
【０４５９】
スキーム３
【０４６０】
【化６２】
2010503677.tif 000116
式６のスピロ環中間体を、式１３のイソシアネートと反応させ、式１４のアゼチジノン誘導体を得る。式中、Ｒ２基は、接続している窒素原子とともに第三級尿素を形成し、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物について上に定義したとおりである。
【０４６１】
式１４の尿素を調製する一般的な方法
式６の中間体化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ（２５：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）溶液に、式１３のイソシアネート化合物（０．０７５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＤＣＥ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０４９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１６時間攪拌した。反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、式１４のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、接続している窒素原子とともに第三級尿素を形成する）を得た。
【０４６２】
スキーム４は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、接続している窒素原子とともにアミドを形成する）を製造する一般的な方法を示す。
【０４６３】
スキーム４
【０４６４】
【化６３】
2010503677.tif 000117
式６のスピロ環中間体を、式１５のカルボン酸と反応させ、式１６のアゼチジノン誘導体を得る。式中、Ｒ２基は、接続している窒素原子とともにアミドを形成し、Ｒｂは、表５に列挙したアミド置換基をあらわし、Ｒ１およびＲ３は、本明細書ですでに定義したとおりである。
【０４６５】
式１６のアミドを調製する一般的な方法
ポリスチレンＥＤＣ樹脂（０．１０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および式６の化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）中で混合し、これに式１５のカルボン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物に、ＨＯＢＴ（０．５Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１（ｖ／ｖ）、０．２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６４時間攪拌し、反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、式１６のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、接続している窒素原子とともにアミドを形成する）を得た。
【０４６６】
スキーム５は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、−ＣＨ２−リンカーを介して、窒素原子に接続する）を製造する一般的な方法を示す。
【０４６７】
スキーム５
【０４６８】
【化６４】
2010503677.tif 000118
式６のスピロ環中間体を式１７のアルデヒドと反応させ、式１８のアゼチジノン誘導体（式中、Ｒ２基は、表６に示される基１７７〜２３６から選択される）を得る。式１７の化合物の変数Ｒｃは、表６に記載のＲ２基１７７〜２３６から末端のメチレン基を引いたものに対応しており、Ｒ１およびＲ３は、本明細書ですでに定義したとおりである。
【０４６９】
式１８のＮ−メチレン化合物を調製する一般的な方法
化合物６（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）溶液に、アルデヒド１７（０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液を加え、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を室温で約２０時間攪拌した。各反応容器にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分間振り混ぜるか、またはガスの発生がおさまるまで降り混ぜた。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を反応容器に加え、得られた混合物を約２時間攪拌した。次いで、濾過によって溶媒を除去し、樹脂をＤＣＥ（３回）、次いでメタノール（３回）で洗浄し、２Ｎ  アンモニアメタノール溶液で攪拌（１．５〜２ｍＬ、１時間）し、濾過することによって、樹脂から所望の生成物を溶出させた。有機溶媒を減圧下で除去し、式１８のアゼチジノン誘導体（式中、Ｒ２基は、−ＣＨ２−リンカーを介して、窒素原子に接続する）を得た。
【０４７０】
アゼチジノン誘導体の使用
アゼチジノン誘導体は、患者の状態を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、患者の状態を治療する方法を提供する。別の実施形態では、患者の状態を治療する本方法は、別の治療薬剤を投与する工程をさらに含む。
【０４７１】
一実施形態では、他の治療薬剤は、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択される。
【０４７２】
疼痛
アゼチジノン誘導体は、疼痛の治療に有用である。現在の慢性疼痛治療は、治療に反応する患者の痛みを部分的に緩和することしかできず、その他の患者には効果が低いか、まったく効果がない。慢性疼痛は、組織の炎症、ウイルス感染（ＨＩＶ、Ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）による直接的な組織損傷または外傷の結果として、化学療法（例えば、タキソール、ビンクリスチン）、中枢神経系の病変（例えば、卒中、ＭＳ）の結果として、または糖尿病の結果として生じる場合がある。慢性疼痛が、肉体的または精神的な組織損傷に関連している場合、症状としては、通常は、自然発生的な疼痛（突き刺すような痛み、焼けるような痛み、電気ショックを受けたような痛みまたはズキズキする痛みと述べられることが多い）、痛覚過敏（疼痛性刺激に対する過剰な応答）および異痛（痛みを伴う非侵害刺激の知覚）を特徴とする重篤な感覚障害が挙げられる。ヒト患者の一般的な症状としては、冷刺激に対する痛覚過敏、接触性異痛が挙げられ、あまり一般的ではないが、温刺激に対する痛覚過敏が挙げられる。症状は単独でみられるか、またはいくつか組み合わさって起こり、異なる疾患状態に関連する症候にはかなりの変動があり、典型的には、同じ状態を示す患者間でもかなりの変動がある。肉体的または精神的な組織損傷／疾患の場合、これらの知覚のゆがみは、罹患領域に分布する末梢神経の不適切な活性化（病的な過度の興奮状態）と関係がある。神経の過度な興奮状態は、イオンチャンネルの機能または活性が変えられてしまった結果、生じる場合がある。
【０４７３】
慢性疼痛は、実際の疾患である。慢性疼痛は、少なくとも一部分には、侵害受容過程の中心で起こるシナプスでの可塑性の結果であり、脊髄後角ニューロンの興奮が増すことからなる「中枢性感作」と呼ばれる現象であると考えられている。中枢性感作の持続には、感覚性求心神経での末梢ニューロンの活性化（過度な興奮状態）の持続が必要であると考えられており、このような活性化は、異所性病巣の結果生じることがある。後根神経節（ＤＲＧ）の感覚性求心ニューロンで大きなＴ型カルシウム電流がみられることがある。Ｔ型カルシウムチャンネルは、ニューロンペースメーカーとしての機能があることが知られているため、このような異常な過度な興奮状態を確立する原因であることが暗示されている。薬理学的事象およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの事象は、慢性疼痛の前臨床モデルでのＤＲＧ  Ｔ型カルシウムチャンネルの重要な役割を支持している。
【０４７４】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、興奮細胞の静止電位からの脱分極が比較的小さくても開くことが可能な電位依存性チャンネルである。Ｔ型カルシウム電流には、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３をコードする３種類の異なる遺伝子が存在する。個々のサブタイプは固有の分布パターンを有し、疼痛経路の抹消部分および中枢部分で発現する。Ｔ型カルシウムチャンネルは、小型および中型のＤＲＧニューロン（Ｃａｖ３．２）および疼痛過程に関与するＣＮＳ領域（視床の脊髄後角を含む）にみられる（Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９９，１９：１８９５−１９１１）。Ｔ型カルシウム電流は、ニューロンの活動電位に迅速にバースト可能な低閾値のカルシウムスパイクによって、ニューロンのバースト発火に影響を与えることが示されている（ＳｕｚｕｋｉおよびＲｏｇｗｏｓｋｉ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｉ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９８９、８６：７２２８−７２３２；Ｗｈｉｔｅら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９８９、８６：６８０２−６８０６）。
【０４７５】
薬理学的遮断薬またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって媒介されるノックダウンのいずれかを用いることによるＴ型カルシウムチャンネル機能のインビボでの阻害は、通常および病的な疼痛過程におけるＴ型チャンネルの関与を強く暗示する。ミベフラジルおよび／またはエトスクシミドは、Ｔ型カルシウムチャンネルに対し選択的であり、急性の熱痛および機械的疼痛、Ｉ型およびＩＩ型のホルマリンモデル、ラット脊髄神経結紮モデル、カプサイシン誘発性の機械的な痛覚過敏、ラットテイルフリック、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｉｌ）およびビンクリスチンによって誘発される化学物質によるニューロパチーを含む多くの前臨床疼痛モデルに有効であることが示されている。（Ｂａｒｔｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００５、５２１：７９−８；Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ、２００３、１０５：１５９：１６８；ＦｌａｔｔｅｒｓおよびＢｅｎｎｅｔｔ、Ｐａｉｎ、２００４、１０９：１５０−１６１；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２００２、９５１：３３６−３４０）。
【０４７６】
エトスクシミドに応答する疼痛の緩和は、おそらく中枢作用または末梢作用のいずれかによるものであろう。しかし、ミベフラジルに応答する効力は、２つの理由で末梢的な効果によるものであり得る。第１に、ミベフラジルを全身投与しても脳には取り込まれない。さらに、ミベフラジルをくも膜下投与しても効果はない（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ、２００３、１０５：１５９：１６８）。末梢Ｔ型チャンネルを遮断することによって効力を発揮していることのさらなる証拠は、ある種のＴ型チャンネル指向性のアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｃａｖ３．２）を用いた研究から得られている。ｈＣａＶ３．２に特異的なオリゴヌクレオチドをくも膜下注射すると、ＤＲＧニューロンでのＴ型カルシウム電流が減少し、抗侵害受容効果、抗痛覚過敏効果および抗異痛効果を発揮した。これらの研究では、オリゴヌクレオチドの取り込みおよびアンチセンスによって媒介されるＴ型電流のノックダウンは、注射部位付近のＤＲＧニューロンで起こるが、脊髄では起こらなかった（Ｂｏｕｒｉｎｅｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ、２００５  ２４：３１５−３２４）。
【０４７７】
本発明のアゼチジノン誘導体は、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬である。したがって、本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬を投与することによって治療可能または予防可能な状態を治療または予防するのに有用である。このような状態としては、限定されないが、神経因性疼痛の治療または予防が挙げられる。
【０４７８】
本発明のアゼチジノン誘導体は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであり、したがってＴＲＰＶ１アンタゴニストを投与することによって治療可能または予防可能な状態を治療または予防するのに有用である。
【０４７９】
ＴＲＰＶ１アンタゴニストによって治療される状態としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、手術後の疼痛、関節リウマチ後の疼痛、骨関節炎の疼痛、背中の疼痛、内臓の疼痛、癌の疼痛、痛覚、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、群発頭痛、血管性および非血管性合併症、緊張性頭痛、ニューロパチー、手根管症候群、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、神経の損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後の疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、気管支収縮、炎症性疾患（例えば、一般的な炎症、炎症性の目の障害、炎症性の膀胱の障害、炎症性の皮膚障害、慢性の炎症性状態）、炎症性の疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、食道炎、胸焼け、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流障害、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病、骨盤過敏症、骨盤の疼痛、月経時疼痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、火傷、痒み、乾癬、そう痒症、嘔吐、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、上皮組織の損傷または機能不全、呼吸器官、泌尿生殖器官、胃腸管または血管領域での内臓運動のかく乱、創傷、白斑、下痢、壊死剤による胃の病変および毛の成長が挙げられる。
【０４８０】
一実施形態では、本発明のアゼチジノン誘導体は、炎症性疼痛または神経因性疼痛を治療するために使用される。
【０４８１】
炎症性疼痛を治療する本方法で有用なさらなる薬剤としては、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤および関節リウマチの治療に有用な薬剤が挙げられる。一実施形態では、炎症性疼痛を治療するさらなる薬剤は、ステロイドおよび非オピオイド系鎮痛薬である。
【０４８２】
本明細書で用いられる神経因性疼痛は、疼痛感覚が異常な状態を指し、神経、網状組織または神経周囲の軟組織の損傷または変性を伴う機能異常によって、疼痛閾値の低下などが続く。神経因性疼痛は、創傷（例えば、裂傷、打撲傷、神経捻除による損傷、肢部の切断）、圧迫（手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍の活性化）、感染、癌、虚血など、または糖尿病などの代謝性障害によって引き起こされる。神経因性疼痛としては、中枢神経または末梢神経の障害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。さらに、単発神経炎または多発神経炎によって引き起こされる疼痛も挙げられる。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病によって引き起こされる。
【０４８３】
アゼチジノン誘導体を用いて治療可能または予防可能な神経因性疼痛の他の例としては、限定されないが、異痛（通常では疼痛を引き起こさない機械的刺激または熱刺激によって誘発される痛覚）、痛覚過敏（通常は疼痛性である刺激に対する過剰な応答）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰な応答）、糖尿病性多発性神経炎、エントラップメントニューロパチー、癌の疼痛、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞の疼痛、卒中後の疼痛、膵臓の疼痛、結腸の疼痛、筋肉の疼痛、手術後の疼痛、卒中後の疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、集中治療に関連する疼痛、歯周疾患（歯肉炎および歯周炎を含む）に関連する疼痛、月経時疼痛、偏頭痛による疼痛、持続性頭痛（例えば、群発性頭痛または慢性の緊張性頭痛）、持続的な疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜痛）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、滑液包炎、ＡＩＤＳに関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄の外傷および／または変性による疼痛、火傷痛、関連痛、疼痛の記憶増大および疼痛の複製に関与するニューロンによる機構が挙げられる。炎症性疼痛は、筋肉組織が関与する軟組織の損傷（筋炎）および内臓が関与する軟組織の損傷（大腸炎および炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、Ｃｒｏｈｎ病）、神経が関与する軟組織の損傷（神経炎、神経根障害、放射線による神経節炎）、関節炎の状態（例えば、リウマチ疾患および強直性脊椎炎などの関連状態）、関節の疾患（変形性関節症を含む）の結果として生じることがある。特定の実施形態では、本発明のアゼチジノン誘導体は、異痛または痛覚過敏の治療または予防に有用である。
【０４８４】
神経因性疼痛を治療する本方法で有用な他のさらなる薬剤としては、非オピオイド系鎮痛薬（非ステロイド系抗炎症薬としても知られる）、例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）およびナプロキセン；オピオイド系鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホン；ステロイド、例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコルチゾン；ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、例えば、アスピリンおよびピロキシカム；ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ；炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤、例えば、ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジン；関節リウマチの治療に有用な薬剤、例えば、メトトレキサート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｒｏｐｒｉｎｅ）、シクロフォスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；抗偏頭痛剤、制吐剤、βアドレナリン遮断薬、抗痙攣薬；抗鬱薬；他のＣａ２＋−チャンネル遮断薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；抗癌剤；ＵＩを治療または予防するための薬剤；高血圧の治療薬剤；狭心症を治療または予防するための薬剤；心房細動の治療薬剤；不眠症の治療薬剤；腎不全の治療薬剤；アルツハイマー病の治療薬剤；ＩＢＳを治療または予防するための薬剤；パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療薬剤；不安神経症の治療薬剤；てんかんの治療薬剤；卒中の治療薬剤；精神病の治療薬剤；ハンチントン舞踏病の治療薬剤；ＡＬＳの治療薬剤；嘔吐の治療薬剤；ジスキネジーの治療薬剤および鬱病の治療薬剤が挙げられる。
【０４８５】
一実施形態では、神経因性疼痛を治療する他の薬剤は、オピオイド系鎮痛薬および非オピオイド系鎮痛薬である。別の実施形態では、神経因性疼痛を治療する他の薬剤は、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０４８６】
脂質代謝障害
アゼチジノン誘導体は、脂質代謝障害の治療に有用である。本発明のアゼチジノン誘導体は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストである。したがって、一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、脂質代謝障害の治療に有用であり、特に、コレステロール吸収の阻害に有用である。アゼチジノン誘導体が、患者のコレステロール吸収を阻害するために投与される場合、その阻害は部分的であっても完全であってもよいことは理解されるべきである。したがって、一実施形態では、患者におけるコレステロールの吸収は部分的に阻害される。別の実施形態では、患者におけるコレステロールの吸収は完全に阻害される。
【０４８７】
脂質代謝を治療する方法としては、脂質異状症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症および動脈硬化性の症状を治療する方法、腸からのコレステロールの吸収を阻害する方法、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、コレステロールおよびコレステロールエステルの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）の血漿濃度または血清濃度を下げる方法、トリグリセリドの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、アポリポタンパク質Ｂの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの血漿濃度または血清濃度を上げる方法、コレステロールの糞便中排泄を増やす方法、コレステロール吸収阻害剤が指標となる臨床状態を治療する方法、心血管疾患に関連する事象の発症を抑える方法、少なくとも１つのコレステロール以外のステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度または組織濃度を下げる方法、血管の炎症を治療または予防する方法、アルツハイマー病の症状を予防、治療または軽減する方法、患者の血流および／または脳内での少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生または濃度を調整する方法、患者の血流および／または脳内でのＡｐｏＥ  アイソフォーム４の量を調整する方法、肥満を予防および／または治療する方法、および黄色腫の発症を予防または減らす方法が挙げられる。
【０４８８】
脂質代謝障害を治療する既存の方法で有用なさらなる薬剤としては、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えばエゼチミブ）；コレステロール生合成阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；胆汁酸抑制剤；ニコチン酸またはニコチン酸誘導体；ニコチン酸受容体アゴニスト、例えば、ナイアシンまたはナイアスパン；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストまたは活性剤；アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤；肥満調整用医薬品；血糖降下剤；酸化防止剤；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはプロブコール誘導体；低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）受容体活性剤；ω３−脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然の水溶性繊維；植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル；および血圧降下剤が挙げられる。
【０４８９】
本方法で有用で適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの競合阻害剤、スクアランシンターゼ阻害剤、スクアランエポキシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物が挙げられる。本方法で有用で適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定例としては、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン、ロスバスタチン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアラン合成阻害剤、例えば、スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプタン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤、例えばＤＭＰ−５６５が挙げられる。一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。別の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はシンバスタチンである。
【０４９０】
胆汁酸抑制剤は、腸で胆汁酸に結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨げ、ステロイドを糞便として排出させる。
【０４９１】
本方法で有用で適切な胆汁酸抑制剤の非限定例としては、コレスチラミン（胆汁酸と結合可能な四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ製ＣＯＬＥＳＴＩ  Ｄ（Ｒ）錠）、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏ製の、エピクロロヒドリンで架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化したＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（ポリ（塩酸アリルアミン）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性の四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機コレステロール抑制剤としては、サリチル酸ビスマスとモンモリロナイトクレーとの組み合わせ、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０４９２】
ＰＰＡＲ活性剤またはアゴニストは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体のアゴニストとして作用する。３種類のＰＰＡＲサブタイプが特定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδは、文献中でＰＰＡＲβともＮＵＣ１とも呼ばれることがあるが、これらの名称が同じ受容体を示すことは注記しておくべきである。用語「ＰＰＡＲ活性剤」は、本明細書で使用される場合、任意のＰＰＡＲサブタイプの活性剤を指す。
【０４９３】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調整する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多くの中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化プログラムの活性化に関与し、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度の増加に有用であると特定されている。例えば、ＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０４９４】
中でも、ＰＰＡＲα活性剤化合物は、トリグリセリドを減らすこと、ＬＤＬ濃度を中程度に下げること、およびＨＤＬ濃度を上げることに有用である。有用なＰＰＡＲα活性剤の例としては、フィブラートが挙げられる。
【０４９５】
本方法で有用な適切なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の他の例としては、クロフィブラート；ゲムフィブロジル；シクロフィブラート；ベザフィブラート；クリノフィブラート；ビニフィブラート；ルフィブロール；フェノフィブラートおよびこれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、限定されないが、酸形態、塩形態、ラセミ体、エナンチオマー、双性イオンおよび互変異性体などの種々の形態で使用することができる。
【０４９６】
本方法で有用なＰＰＡＲα活性剤のさらなる非限定例としては、米国特許第６，０２８，１０９号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、適切なフルオロフェニル化合物、ＷＯ００／７５１０３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、特定の置換フェニルプロピオン化合物、ＷＯ９８／４３０８１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲα活性剤化合物が挙げられる。
【０４９７】
本方法で有用で適切なＰＰＡＲγ活性剤の他の例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、ＷＯ９８／０５３３１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、シグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲγ活性剤化合物；米国特許第５，９９４，５５４号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲγ活性剤化合物；米国特許第５，８５９，０５１号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、アセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、キノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、アリール化合物；ＷＯ００／６３１６１に開示されるような１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０４９８】
中でも、ＰＰＡＲδ化合物は、トリグリセリド濃度を下げること、またはＨＤＬ濃度を上げることに有用である。本方法で有用なＰＰＡＲδ活性剤の非限定例としては、適切なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体、例えば、ＷＯ０１／００６０３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、Ｃ．Ａ．Ｓ．レジストリ番号３１７３１８−３２−４の化合物；ＷＯ９７／２８１４９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、フルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、非β酸化性脂肪酸類似体；およびＷＯ９９／０４８１５（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０４９９】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化する複数の機能を有する化合物も、本方法で有用である。非限定例としては、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（すべて本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換アリール化合物は、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性剤化合物であると記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性剤化合物の他の非限定例としては、ＷＯ９７／２５０４２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ００／６３１９０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ０１／２１１８１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ０１／１６１２０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような化合物；米国特許第６，００８，２３７号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなジチオラン化合物が挙げられる。
【０５００】
本方法で有用な他の有用なＰＰＡＲ活性剤化合物としては、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような化合物；ＷＯ９９／１５５２０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなｏ−アニスアミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。
【０５０１】
本方法で有用なプロブコール誘導体としては、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されている他の物質が挙げられ、これらは、コレステロール低下剤として、ＬＤＬ濃度およびＨＤＬ濃度を下げることが可能である。
【０５０２】
ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻害し、ＬＤＬコレステロール濃度を下げることが可能である。本方法で有用で適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定例としては、ベンゾチエピン、例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物、例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２７（本明細書に参考として組み込まれる）で開示されるような構造を含む化合物が挙げられる。
【０５０３】
本明細書で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体のアゴニストとして作用する任意の化合物を意味する。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストとしては、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有する化合物が挙げられる（利用可能であれば、その酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび相変異性体を含む）。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスが挙げられる。ニコチン酸アゴニストおよびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬが肝臓で産生するのを阻害し、ＨＤＬ濃度およびアポＡ−１濃度を上げる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州クランブリー）製のＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出性錠剤）である。
【０５０４】
脂質代謝障害を治療する本方法は、脂質低下剤として１つ以上のＡＣＡＴ阻害剤を投与する工程をさらに含んでもよい。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬ濃度およびＶＬＤＬ濃度を下げる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールをエステル化する役割をもつ酵素であり、これにより、コレステロールエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成量を減らし、アポＢ−１００を含有するリポタンパク質を過剰産生させることがある。
【０５０５】
本方法で有用なＡＣＡＴ阻害剤の非限定例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＨＬ−００４、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（本明細書に参考として組み込まれる）を参照。
【０５０６】
脂質代謝障害を治療する本方法は、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を、１つ以上のアゼチジノン誘導体と一緒に、または組み合わせて投与する工程をさらに含んでもよい。ＣＥＴＰは、ＨＤＬに含まれるコレステリルエステルと、ＶＬＤＬ中のトリグリセリドとの交換または輸送に関与している。
【０５０７】
本方法で有用で適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定例は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されている。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）は、上述のフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と一緒に、または組み合わせて投与されてもよい。
【０５０８】
別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、１つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性剤を脂質低下剤として投与する工程をさらに含んでもよい。本方法で有用で適切なＬＤＬ−受容体活性剤の非限定例としては、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照。
【０５０９】
一実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、ω３−脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油を脂質低下剤として投与し、ＶＬＤＬ濃度およびトリグリセリド濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０５１０】
別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、オーツおよびペクチン）を投与し、コレステロール濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０５１１】
さらに別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステル）を投与し、コレステロール濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０５１２】
脱髄
アゼチジノン誘導体は、脱髄の治療に有用である。中枢神経系（脳および脊髄）の脱髄は、いくつかの原発性脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、レーバー遺伝性視神経萎縮およびＨＴＬＶに関連する脊髄症）で生じる。
【０５１３】
糖尿病
アゼチジノン誘導体は、糖尿病の治療に有用である。真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、一般的に糖尿病と呼ばれ、複数の原因によって発症する疾患プロセスを指し、血漿内の糖濃度の上昇（高血糖と称する）を特徴とする。アテローム性動脈硬化症の早期発症ならびに心血管および末梢血管の疾患率の増加は、糖尿病患者に特徴的である。糖尿病は、主にＩ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）の２種類に分けられる。一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。
【０５１４】
Ｉ型糖尿病は、糖の利用を調節するホルモンであるインスリンが絶対的に不足することによるものである。このインスリン不足は、通常は、膵臓のβ細胞が破壊されることを特徴としており、通常は、絶対的にインスリンが不足する。Ｉ型糖尿病は、免疫依存性糖尿病（膵臓のβ細胞が、細胞による自己免疫によって破壊されて生じる）と、特発性糖尿病（病因が明らかになっていない疾患形態を指す）との２つの種類に分けられる。
【０５１５】
ＩＩ型糖尿病は、絶対的にではなく、相対的にインスリンが不足することによるインスリン抵抗性を特徴とする疾患である。ＩＩ型糖尿病は、相対的なインスリン不足を伴う顕著なインスリン抵抗性から、多少のインスリン抵抗性を伴う顕著なインスリン抵抗性まで幅がある。インスリン抵抗性により、インスリンが広範囲の濃度にわたって生体作用を行う能力が低下する。インスリン抵抗性の個体では、この不足を補うために、体内で異常に大量のインスリンを分泌する。インスリン抵抗性を補うのには不十分な量のインスリンしか存在せず、糖を十分に制御できない場合、耐糖能が不十分な状態となる。インスリン分泌は、長期間にわたって低下していくこともある。
【０５１６】
ＩＩ型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織（例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織）で、糖代謝および脂質代謝に対するインスリン刺激制御因子に対する抵抗が原因である場合もある。このインスリン応答性に対する抵抗により、筋肉での糖の取り込み、酸化および貯蔵というインスリンの活性が不十分となり、脂肪組織での脂肪分解のインスリンによる抑制が不十分となり、肝臓での糖の産生および分泌のインスリンによる抑制が不十分となる。ＩＩ型糖尿病では、肥満患者および非肥満患者の一部では遊離脂肪酸濃度が高く、脂質の酸化が高まっていることが多い。
【０５１７】
本発明のアゼチジノン誘導体は、ＧＰＲ１１９アゴニストである。したがって、一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、糖尿病を治療するのに有用である。特に、ＩＩ型糖尿病は、アゼチジノン誘導体を単独で、または１つ以上のさらなる糖尿病治療薬と組み合わせて投与することによって治療することができる。
【０５１８】
ＩＩ型糖尿病を治療する本方法で有用な他の薬剤の例としては、スルホニルウレア、インスリン感作薬（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、肝臓での糖産生量を減らす化合物、およびインスリンが挙げられる。
【０５１９】
スルホニルウレア薬物の非限定例としては、グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン感作薬としては、上に詳細に記載したＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性剤が挙げられる。ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボースおよびボグリボースが挙げられる。肝臓での糖産生量を減らす薬物としては、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニルウレア系薬物および非スルホニルウレア系薬物、例えば、ＧＬＰ−１、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンには、長期間作用形態および短期間作用形態を含む、すべてのインスリン処方物が含まれる。
【０５２０】
本発明のアゼチジノン誘導体は、糖尿病治療のために、抗肥満薬剤と組み合わせて投与されてもよい。本方法で有用な抗肥満薬剤の例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えばリモナバン）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、レプチン、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）およびリパーゼ阻害剤（例えばゼニカル）が挙げられる。
【０５２１】
糖尿病治療の場合、本発明の化合物は、血圧降下剤、例えば、β遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）と組み合わせて投与されてもよい。
【０５２２】
特定のメグリチニド薬物は、膵臓からのインスリン放出を刺激することによって、血中糖濃度を下げる。この作用は、膵島のβ細胞の機能に依存している。インスリン放出は、糖依存性であり、糖の濃度が低いと低下する。メグリチニド薬物は、β細胞膜で特徴的な部位に結合することによって、ＡＴＰ依存性カリウムチャンネルを閉じる。このカリウムチャンネルの遮断は、β細胞を脱分極させ、カルシウムチャンネルが開く。これによりカルシウムの流入量が増加し、インスリンを分泌させる。本方法で有用で適切なメグリチニド薬物の非限定例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０５２３】
体内でインスリンに対する感度を上げる、適切な既存の抗糖尿病剤の非限定例としては、特定のビグアニドおよび特定のグリタゾンまたはチアゾリジンジオンが挙げられる。特定の適切なビグアニドは、肝臓での糖の産生量を減らし、腸での糖吸収量を減らし、インスリンの感度を上げる（末梢での糖取り込みおよび利用を増やす）ことによって血糖値を下げる。適切なビグアニドの非限定例は、メトホルミンである。メトホルミンの非限定例としては、塩酸メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボイミド酸ジアミド塩酸塩、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠）；塩酸メトホルミンとグリブリド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥＴＭ錠）；ブホルミンが挙げられる。
【０５２４】
デンプンおよび特定の糖類の分解を遅らせるかまたは遮断する、本発明の組成物で使用するのに適した抗糖尿病剤の非限定例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生量を増やす特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、取り込んだ炭水化物の消化を遅らせることによって体内での血糖値を下げ、食後の血糖値をそれほど上げないようにするのに役立つ。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボーズ（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；ＷＯ０１／４７５２８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリン産生量を増やすのに適したペプチドの非限定例としては、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７、Ａｍｙｌｉｎから；プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンジン、ＷＯ００／０７６１７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０５２５】
さらなる抗糖尿病剤の非限定例としては、経口投与可能なインスリンが挙げられる。適切な経口投与可能なインスリンまたはインスリン含有組成物の非限定例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号、第４，８４９，４０５号、第４，９６３，５２６号、第５，６４２，８６８号、第５，７６３，３９６号、第５，８２４，６３８号、第５，８４３，８６６号、第６，１５３，６３２号、第６，１９１，１０５号および国際公開番号ＷＯ８５／０５０２９（それぞれ本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているような特定の組成物が挙げられる。
【０５２６】
血管の状態
アゼチジノン誘導体は、血管の状態を治療するのに有用である。血管の状態としては、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症（限定されないが、シトステロール血症が挙げられる）、高血圧、血管の炎症、狭心症、心不整脈および卒中、ならびに閉経後女性およびホルモン交換治療が必要な女性などの被検体の血管の状態が挙げられる。血管の状態を治療するのに、「血液改変剤」として知られる薬剤をアゼチジノン誘導体と組み合わせることが有用である。「血液改変剤」は、本明細書で使用する場合、所与の容積の血液あたりの血小板の数を変え、血小板の機能（限定されないが、血小板の接着性、凝固性または因子の放出が挙げられる）を阻害するか、または特定の血液悪性腫瘍で血小板濃度が異常に高い患者の血小板数を、血栓の形成に悪影響を与えないほぼ正常なレベルまで下げ、血液粘度を下げることのできる薬剤を指す。本発明で有用な血液改変剤としては、限定されないが、抗凝血剤、抗血栓剤、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝固阻害剤、リポタンパク質に関連する凝固阻害剤、血液流動剤、ＶＩＩａ因子阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびこれらの組み合わせが挙げられ、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は排除されることを意味している。閉経後女性およびホルモン交換治療が必要な女性などの被検体の血管の状態を治療する場合、アゼチジノン誘導体は、ホルモン交換治療（アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチンまたはその医薬的に許容される塩および誘導体の投与を含む）と組み合わせて投与されてもよい。
【０５２７】
「抗凝血剤」は、血栓の形成に必須な因子の産生、堆積、破壊および／または活性化に悪影響を与えることによって、凝固経路を阻害する薬剤である。有用な抗凝血剤としては、限定されないが、アルガトロバン；ビバリルジン；ダルテパリンナトリウム（ヘパリン）；デシルジン；ジクマロール；リアポレートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；メシル酸ナファモスタット；ジメタンスルホネート；チンザパリンナトリウム；ワルファリンナトリウムが挙げられる。
【０５２８】
「抗血栓」剤は、血栓の形成を予防する薬剤である。血栓は、血液因子（主に血小板およびフィブリン）が細胞の要素を取り込んで凝固したものであり、血栓形成部位では血管の閉塞が起こることが多い。抗血栓剤の適切な例としては、限定されないが、塩酸アナグレリド；上述のチンザパリンナトリウム；シロスタゾール；ダルテパリンナトリウム（上述）；ダナパロイドナトリウム；アブシキシマブ（ヒト血小板の受容体であり（ヒト−マウスモノクローナルキメラ抗体７Ｅ３のＦａｂフラグメントが、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３に結合している）、血小板凝固を阻害する。さらに、アブシキシマブは、血小板および血管壁内皮および平滑筋細胞に存在するビトロネクチン（（α）ｖ（β）３）受容体に結合する）；上述のビバリルジン；上述のシロスタゾール；硫酸エフェガトラン；塩酸ダゾキシベン；ダナパロイドナトリウム（低分子量ヘパリノイド、硫酸ヘパリンナトリウム塩（約８４％）と硫酸ダルマチン（約１２％）と硫酸コンドロイチン（約４％）との混合物）、腸粘膜から誘導される）；塩酸ロトラフィバン；イフェトロバンナトリウム；ラミフィバン；フルレトフェン；エノキサパリンナトリウム；ナプサガトラン；酢酸ロフィシキバン；シブラフィバン；ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）；トリフェナグレルが挙げられる。
【０５２９】
「フィブリノゲン受容体アンタゴニスト」は、共通の血小板凝固経路を阻害する薬剤である。適切なフィブリノゲン受容体アンタゴニストとしては、限定されないが、上述の酢酸トロキシフィバン（ｔｏｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）；上述の塩酸ロトラフィバン、上述のシブラフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３（ヒト−マウスモノクローナルキメラモノクローナル抗体７Ｅ３のＦａｂフラグメントが、ヒト血小板の糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３）受容体に結合しており、血小板凝固を阻害する）；オルボフィバン；ゼミロフィバン；フラダフィバン；チロフィバンが挙げられる。
【０５３０】
「血小板阻害剤」は、成熟した血小板が、正常な生理学的役割（すなわち、正常な機能）を果たす能力を弱める薬剤である。血小板は、通常は、多くの生理プロセス、例えば、細胞物質および非細胞物質への接着、例えば、血栓を形成するための凝固、および成長因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））などの因子および血小板顆粒成分の放出に関与する。適切な血小板阻害剤としては、限定されないが、硫酸クロピドグレル；インドメタシン；メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）；塩酸チクロピジン；エポプロステノールナトリウム；アスピリン、安息香酸；エポプロステノール；ナプロキセン；ブプロフェン（ｂｕｐｒｏｆｅｎ）；ドロキシカム；ジクロフェナク；スルフィンピラゾン；ピロキシカム；ジピリダモール；レキシパファント（ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ）；アパファントモルホリン（ａｐａｆａｎｔ  Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）が挙げられる。
【０５３１】
用語「血小板凝固阻害剤」は、本明細書で使用される場合、血小板自体が物理的に会合する能力、または他の細胞成分および非細胞成分と物理的に会合する能力を下げるか、または完全に失わせ、血小板が血栓を形成する能力を失わせる化合物を指す。適切な血小板凝固阻害剤としては、限定されないが、ベラプロスト；アカデシン；ベラプロストナトリウム；シプロステンカルシウム（ｃｉｐｒｏｓｔｅｎｅ  ｃａｌｃｉｕｍ）；イタジグレル；リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）；オキサグレラートが挙げられる。
【０５３２】
用語「血液流動剤」は、本明細書で使用される場合、血液の粘度を下げることによって血液の流動性を改良する化合物を記述するものである。本発明の適切な血液流動剤は、ペントキシフィリンである。
【０５３３】
ペントキシフィリンおよびその代謝物（本発明で有用であり得る）は、血液の粘度を下げることによって、血液の流動性を改良する。慢性抹消動脈疾患の患者の場合、罹患した微小循環への血流が増え、組織への酸素供給が向上する。ペントキシフィリンの正確な作用様式および臨床的改善をもたらす一連の事象は、まだ特定されていない。ペントキシフィリンの投与により、用量に関連した血液流動効果が得られ、血液の粘度が低下し、赤血球の柔軟性が高まることが示された。血液流動に重要な意味をもつ白血球の性質も、動物試験およびインビトロヒト試験で改変された。ペントキシフィリンは、白血球の変形性を高め、好中球の接着および活性化を阻害することが示された。抹消動脈疾患の患者に治療的な用量のペントキシフィリンを投薬することによって、組織の酸素濃度が顕著に増加することが示された。
【０５３４】
リポタンパク質に関連する凝固阻害剤（ＬＡＣＩ）は、本発明の血液改変剤として有用な分子量３８，０００Ｋｄの血清糖タンパク質である。この物質は、トロンボプラスチン（組織因子）によって誘発される天然の凝固阻害剤であるため、組織因子阻害剤としても知られている（米国特許第５，１１０，７３０号および同第５，１０６，８３３号には、組織因子が記載されており、その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）。ＬＡＣＩは、プロテアーゼ阻害剤であり、３つのＫユニットドメインを有しており、そのうち２つは、それぞれＶＩＩ因子およびＸａ因子と相互作用することが知られているが、３つめのドメインの機能は知られていない。ＬＡＣＩは、他の十分に研究されたプロテアーゼと相同性を有するため、ＬＡＣＩの多くの構造的特徴を推定することができる。ＬＡＣＩは酵素ではなく、おそらく、化学量論量でプロテアーゼ標的を阻害する。つまり、ＬＡＣＩのドメインの１つは、あるプロテアーゼ分子を阻害する（米国特許第６，０６３，７４号を参照、本明細書に参考として組み込まれる）。
【０５３５】
用語「ＶＩＩａ因子阻害剤」は、本明細書で使用する場合、活性化したＶＩＩａ因子がフィブリン血栓の形成に関与するように作用することを阻害する薬剤である。適切なＶＩＩａ因子阻害剤としては、限定されないが、４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−チオン、米国特許第６，１８０，６２５号に記載されるベンゾチアジン−４−オン、米国特許第５，６３９，７３９号に記載されるイミダゾリル−ボロン酸から誘導されるペプチド類似体、米国特許第６，１８０，６２５号に記載されるＴＦＰＩから誘導されるペプチドが挙げられる。
【０５３６】
さらなる適切なＶＩＩａ因子阻害剤としては、限定されないが、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリブルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸（１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリブルオロアセテートまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５３７】
用語「Ｘａ因子阻害剤」は、本明細書で使用する場合、活性化したＸ因子がフィブリン血栓の形成に関与するように作用することを阻害する薬剤である。本発明でＸａ因子阻害剤として用いるのに適した薬剤としては、限定されないが、米国特許第６，１９１，１５９号に記載される二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、リポタンパク質に関連する凝固阻害剤（ＬＡＣＩ）（上述）、以下に記載する低分子量ヘパリン、以下に記載するヘパリノイド、米国特許第６，２０７，６９７号に記載されるベンズイミダゾリン、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２００−１２０７（１９９４）に記載される二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体；米国特許第５，６１２，３７８に記載されるビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体；米国特許第６，０５７，３４２号に記載されるアミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン；米国特許第６，０４３，２５７号に記載されるアミジノインドール、アミジノアゾール；以下に記載するペプチド性Ｘａ因子阻害剤；米国特許第６，０８０，７６７号に記載される置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド；またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５３８】
ペプチド性Ｘａ因子阻害剤（例えば、ヒルから誘導された１１９アミノ酸タンパク質であるアンチスタチン（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）および軟ダニから誘導されたタンパク質ＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）は、血栓の溶解を促進し、血栓に対する付加物として与えられると、再閉塞を抑える（Ｍｅｌｌｏｔｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０：１１５２−１１６０（１９９２）；Ｓｉｔｋｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８５：８０５−８１５（１９９２））。米国特許第５，３８５，８８５号（１９９５年１月３１日登録）には、ダニ抗凝固ペプチドもアンチスタチンも、両方とも平滑筋細胞の増殖阻害活性を有することが開示されている。エコチンペプチドは、別の選択的で可逆的なＸａ因子の結合阻害剤であり、タンパク質の抗凝固活性を示す（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：３９４９−３９５９（１９９４）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／２０５３５、０９／１４／１９９４）。Ｉｘｏｄｉｄａｅ（マダニ科）のアルガシン（ａｒｇａｓｉｎ）およびアンシクロストマチン（ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｔｉｎ）は、血液を食物とする動物から単離した、他の代表的なペプチド性Ｘａ因子阻害剤である（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ７２：４７７−４７９（１９９４）。
【０５３９】
本発明で使用可能なペプチド性Ｘａ因子阻害剤の非限定例を、以下にＣＡＳ登録番号とともに列挙する。これらの例には、プロテイナーゼ阻害剤、アンチスタチン（ＣＡＳ登録番号１１０１１９−３８−５）；ダニ抗凝固ペプチド（プロテイナーゼ阻害剤、ＴＡＰ）ＣＡＳ登録番号１２９７３７−１７−３；エコチン（プロテイナーゼ阻害剤、エコチン）ＣＡＳ登録番号８７９２８−０５；アルガシン、ＣＡＳ登録番号５３０９２−８９−０；アンシクロストマチン、ＣＡＳ登録番号１１０１１−０９−９；Ｉｘｏｄｉｄａｅ（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ、１９９４に記載）が含まれる。
【０５４０】
用語「低分子量ヘパリン」は、本明細書で使用する場合、ヘパリンから誘導され、標準的なヘパリンと比較して、出血の発生を抑える薬剤を指す。ヘパリンは、ＭＷ範囲が２０００〜１００００のグリコサミノグリカンである。ヘパリンは、ナドロパラン（ｎａｄｒｏｐａｒａｎ）を除き、ブタの腸粘膜から作られ、すべてナトリウム塩である。本発明に適したヘパリノイドとしては、限定されないが、エノキサパリン、ナドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン（ｃｅｒｔｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０５４１】
用語「ヘパリノイド」は、本明細書で使用する場合、標準的なヘパリンと比較して、出血の発生を抑えるようにヘパリンを改変した形態を指す。本発明に適したヘパリノイドとしては、限定されないが、ダナパロイド（ＣＡＳ登録番号３０８０６８−５５−５（例えば、Ｏｒｇａｒａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｏｒｇａｎｏｎ））が挙げられる。
【０５４２】
有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる。
【０５４３】
（ａ）以下の合成エストロゲン物質を含む混合物：エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム；
（ｂ）エチニルエストラジオール；
（ｃ）エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウムなどの、エステル化エストロゲンの組み合わせ
（ｄ）エストロピペート；および
（ｅ）結合型エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から、商品名ＰＲＥＭＡＲＩＮで入手可能。
【０５４４】
プロゲスチンおよびエストロゲンは、種々の投薬量で投与されてもよく、一般的には、プロゲスチンの投薬量は約０．０５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、エストロゲンの投薬量は約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇである。一実施形態では、プロゲスチンの投薬量は約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、エストロゲンの投薬量は約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。種々の投薬量および投薬方法が可能なプロゲスチンとエストロゲンとの組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）エストラジオールとノルエチンドロンとの組み合わせ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ（ニュージャージー州ピーパック）から、商品名ＡＣＴＩＶＥＬＬＡで入手可能；
（ｂ）レボノルゲストレルとエチニルエストラジアールとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＡＬＥＳＳＥで入手可能；
（ｃ）エチノチオールジアセテートとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．（イリノイ州シカゴ）から、商品名ＤＥＭＵＬＥＮで入手可能；
（ｄ）デソゲストレルとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｏｒｇａｎｏｎから、商品名ＤＥＳＯＧＥＮおよびＭＩＲＣＥＴＴＥで入手可能；
（ｅ）ノレシンドロンとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）から、商品名ＥＳＴＲＯＳＴＥＰおよびＦｅｍｈｒｔで入手可能；
（ｆ）ノルゲストレルとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＯＶＲＡＬおよびＬＯ／ＯＶＲＡＬで入手可能；
（ｇ）ノレシンドロンとエチニルエストラジオールとメストラノールとの組み合わせ、Ｗａｔｓｏｎから、商品名ＢＲＥＶＩＣＯＮおよびＮＯＲＩＮＹＬで入手可能；
（ｈ）１７β−エストラジオールと微粉化ノルゲスチメートとの組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名ＯＲＴＨＯ−ＰＲＥＦＥＳＴで入手可能；
（ｉ）ノルゲスチメートとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名ＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮおよびＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮで入手可能；および
（ｊ）結合型エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）と酢酸メドロキシプロゲステロンとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＰＲＥＭＰＨＡＳＥおよびＰＲＥＭＰＲＯで入手可能。
【０５４５】
一般的に、プロゲスチンの投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で変動してもよく、または微粉化プロゲステロンを投与する場合には、約２００ｍｇまでの範囲で変動してもよい。プロゲスチンの例としては、ノレシンドロン；ノルゲストレル；微粉化プロゲステロン；および酢酸メドロキシプロゲステロンが挙げられる。
【０５４６】
適切なエストロゲン受容体調整剤および抗エストロゲン剤の非限定例としては、塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェンおよびクエン酸トレミフェンが挙げられる。
【０５４７】
非アルコール性脂肪肝疾患
アゼチジノン誘導体は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用である。ＮＡＦＬＤは、単純な脂肪肝（脂肪症）から、進行性線維症および肝不全を伴う非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）までの多様な肝疾患を記述するものである。脂質異状症であるという証拠の有無にかかわらず、高血糖は、ＮＡＦＬＤと関連があるのが普通である。この疾患は、それほど多くの量のアルコールを摂取していない患者において、アルコールによって誘発された肝疾患と同じ組織的特徴を示す。ＮＡＦＬＤのすべての段階で、一般的に、肝細胞に脂肪が蓄積している。Ｆａｒｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｌａｒｔｅｒは、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２４３：Ｓ９９−Ｓ１１２（２００６）で、ＮＡＳＨは、広範囲にわたるＮＡＦＬＤのうち、肝臓脂肪症と肝硬変との間の「根幹」をなすものであると記載している。さらに、Ｐａｌｅｋａｒら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．、２６（２）：１５１−６（２００６）も参照。ＮＡＳＨでは、脂肪の蓄積は、種々の炎症および線維症の程度と関連がある。ＮＡＦＬＤと最も一般的に関連のある状態は、肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群である。
【０５４８】
米国特許出願第２００４／２９８０５号には、糖依存性インスリン分泌促進ポリペプチドの受容体に拮抗する薬剤を投与することによって、ＮＡＦＬＤを予防または治療する方法が記載されている。ＮＡＳＨの治療としては、食事および運動、および／またはプロブコール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ベタイン、ビタミンＥおよび／またはビタミンＣ、メトホルミン、トログリタゾン（ｔｏｇｌｉｔａｘｏｎｅ）、ロシグリタゾンまたはプログリタゾン（ｐｌｏｇｉｔａｚｏｎｅ）およびビタミンＥを投与することが挙げられる。Ｍ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２（１２）、１０４８−５６（２００４）；Ｐ．Ｐｏｒｔｉｎｃａｓｏら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８、２０３−１７（２００５）。米国特許出願第２００４／１０５８７０Ａ１号には、レシチン食品補助剤、ビタミンＢ複合体または酸化防止剤を含む処方物を投与する工程を含む、ＮＡＳＨの治療について記載されている。米国特許出願第２００５／００３２８２３Ａ１号および第２００４／０１０２４６６Ａ１号には、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であり、ＮＡＳＨ治療に有用なピリミジン誘導体が記載されている。脂肪肝疾患を治療するための他の化合物は、米国特許出願第２００５／０００４１１５Ａ１号に記載されている。哺乳動物の肝硬変および肝細胞癌の予防または改善は、少なくとも１つのアゼチジノン誘導体またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療組成物を哺乳動物に投与することによる。
【０５４９】
米国仮出願第６０／７５２７１０号（２００５年１２月２０日出願）および米国仮出願第６０／７７０４８号（２００６年３月２９日出願）には、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療するために、コレステロール吸収阻害剤を、単独またはＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストと組み合わせて使用することが開示されている。
【０５５０】
ＮＡＦＬＤを治療する本方法としては、アゼチジノン誘導体および少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを投与する工程を含む、組み合わせ治療が挙げられる。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、当該技術分野で周知である。Ｈ３受容体部位は、交感神経に存在し、交感神経の伝達を調節し、交感神経系制御下で、種々の末端臓器の応答を弱める。特に、Ｈ３受容体がヒスタミンによって活性化すると、抵抗および容量血管に対するノルエピネフリン流出量が減り、血管が拡張する。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、哺乳動物などの患者の、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道（例えば、上気道）の応答、詰まり（例えば鼻詰まり）、低血圧、心血管の疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下、胃腸管の酸分泌、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠症およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の活動抑制および活動高進（例えば、興奮状態および鬱病）および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症および偏頭痛）を治療することが知られている。これらの化合物は、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道の応答および／または詰まりを治療するのに特に有用である。
【０５５１】
本発明の組み合わせ治療で有用なＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、限定されないが、イミダゾール系（例えば、国際公開番号ＷＯ９５／１４００７およびＷＯ９９／２４４０５に記載されるもの）；米国特許第６，７２０，３２８号に記載される非イミダゾール系Ｈ３受容体アンタゴニスト；米国特許出願第ＵＳ２００４／００１９０９９号に記載されるインドール誘導体；米国特許出願第ＵＳ２００４／００４８８４３Ａ１号および米国特許出願第ＵＳ２００４／００９７４８３Ａ１号に記載されるベンズイミダゾール誘導体；および米国特許第６，８４９，６２１号に記載されるピペリジン化合物が挙げられる。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストに関する上に列挙した特許文献および刊行物は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０５５２】
組成物および投与
本発明は、有効量のアゼチジノン誘導体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の方法で使用するために、記載の化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性の医薬的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げられる。粉末および錠剤には、約５〜約７０％の活性成分が含まれていてもよい。適切な固体担体は当該技術分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースが挙げられる。錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用することができる。
【０５５３】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が最初に融解し、攪拌によって活性成分が均一に分散する。融解した均一混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０５５４】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。一例として、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【０５５５】
液体形態の製剤は、経鼻投与用の溶液を含んでいてもよい。
【０５５６】
吸入に適したエアロゾル製剤は、粉末形態で溶液および固体を含んでいてもよく、この液体および固体を、医薬的に許容される担体（例えば不活性圧縮ガス）と組み合わせてもよい。
【０５５７】
さらに、使用直前に、経口投与用または非経口投与用の液体形態に変換することを目的とした固体形態の製剤が含まれていてもよい。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。
【０５５８】
本発明のアゼチジノン誘導体は、経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態であってもよく、この目的のために当該技術分野で従来から存在するマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてもよい。
【０５５９】
一実施形態では、アゼチジノン誘導体は経口投与される。
【０５６０】
別の実施形態では、アゼチジノン誘導体は静脈内投与される。
【０５６１】
一実施形態では、１つ以上のアゼチジノン誘導体を含む医薬製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。
【０５６２】
製剤の単位投薬量に含まれるアゼチジノン誘導体の量は変動してよく、または約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で調整することができる。一実施形態では、その量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０５６３】
使用される実際の投薬量は、患者の必要性および治療される状態の重篤度に応じて変動してもよい。特定の状況ごとに適切な投薬量の決定は、当業者の常識の範囲内である。一般的に、その化合物の最適投薬量よりも少ない投薬量で、治療が開始される。その後、その環境下で最適な効果が得られるまで、少しずつ投薬量を増やす。簡便にするなら、１日の合計投薬量を何回かに分け、所望な場合には一日に何回か投与してもよい。
【０５６４】
アゼチジノン誘導体の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および身長体重、および治療される症状の重篤度を考慮し、主治医の判断によって調整されてもよい。アゼチジノン誘導体の典型的な推奨投薬量は、経口投与の場合、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。一実施形態では、投薬量は、約１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であり、上に列挙した疾患または状態を緩和させるのに、２〜４回に分けて投与する。
【０５６５】
状態を治療または予防するために、本発明の治療と組み合わせて使用する他の薬剤の投薬量および投薬方法は、添付文書で指定されている投薬量および投薬方法の観点から、患者の年齢、性別および状態、および疾患の重篤度を考慮して、主治医が決定することができる。組み合わせて投与する場合、アゼチジノン誘導体および上に列挙した疾患または状態を治療するための他の薬剤は、同時または連続して投与することができる。組み合わせの成分が、異なる投薬計画で投与されるのが好ましい場合（例えば、ある成分は１日に１回投与し、別の成分は６時間ごとに投与するのが好ましい場合）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤が好ましく、もう１つの成分はカプセルが好ましい場合）には特に有用である。したがって、別個の投薬形態を含むキットも有益である。
【０５６６】
本方法で有用な他の治療薬剤の非限定的な投薬範囲を以下に記載する。しかし、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの因子に依存する。
【０５６７】
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約０．２ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜３回に分けて投与する。
【０５６８】
一般的に、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性剤の１日の合計投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５６９】
一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７０】
一般的に、ニコチン酸の１日の合計投薬量は、約５００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約１０００ｍｇ／日〜約８０００ｍｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、約３０００ｍｇ／日〜約６０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、何回かに分けて投与する。一般的に、ＮＡＲアゴニストの１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。
【０５７１】
一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７２】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、好ましくは約０．０５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２回以上に分けて投与する。
【０５７３】
一般的に、プロブコールまたはプロブコール誘導体の１日の合計投薬量は、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７４】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性剤の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７５】
一般的に、魚油またはω３−脂肪酸の１日の合計投薬量は、約１ｇ／日〜約３０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７６】
一般的に、天然水溶性繊維の１日の合計投薬量は、約０．１ｇ／日〜約１０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７７】
一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの１日の合計投薬量は、約０．５ｇ／日〜約２０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７８】
一般的に、抗糖尿病剤の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０５７９】
一般的に、血液改変剤または血液改変医薬の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、望ましくは、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。治療的に有効量の血液改変剤を投与し、特定の状態を治療することができる。例えば、１日の投薬量は、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であり、さらに好ましくは約５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。しかし、実際の投薬量は、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの因子に依存する。
【０５８０】
アゼチジノン誘導体と組み合わせて使用するアンドロゲンおよびエストロゲンの投薬量はさまざまであり、典型的には、アンドロゲンは約１ｍｇ〜約４ｍｇ、エストロゲンは約１ｍｇ〜約３ｍｇである。例としては、限定されないが、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）とメチルテストステロンとの組み合わせなどの、アンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせが挙げられる。
【０５８１】
エストロゲンとエストロゲンの組み合わせは、投薬量が約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇの範囲で変動してもよい。一実施形態では、投薬量は、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇである。
【実施例】
【０５８２】
一般的な方法
すべての溶媒および試薬は受領したままで使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）装置を使用して得て、Ｍｅ４Ｓｉからパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）低磁場側として報告した。ＬＣＭＳ分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計にＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ｕｍ、内径３３ｍｍ×７ｍｍ）を取り付け、流量勾配：０分、ＣＨ３ＣＮ  １０％；５分、ＣＨ３ＣＮ  ９５％；７分、ＣＨ３ＣＮ  ９５％；７．５分、ＣＨ３ＣＮ  １０％；９分、停止で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃフラッシュシリカゲル（３２〜６３メッシュ）を用いて行った。分析ＴＬＣおよび分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＳｉｌｉｃａゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステムにＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を取り付けて行った。
【０５８３】
（実施例１）
化合物Ａの調製
【０５８４】
【化６５】
2010503677.tif 000119
工程１：化合物Ａ−１の合成
【０５８５】
【化６６】
2010503677.tif 000120
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（９．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、得られた溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４４ｍＬ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下−７８℃で１時間攪拌し、溶液Ａを得た。
【０５８６】
４−クロロベンズアルデヒド（６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、得られた溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下−７８℃で１時間攪拌し、溶液Ｂを得た。
【０５８７】
溶液Ｂ（−７８℃）を溶液Ａ（−７８℃）に加え、得られた反応物を−７８℃で１時間攪拌し、室温まで加温し、室温で約１５時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮してコハク色泡状物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、化合物Ａ−１をオフホワイト色固体として得た（７．５ｇ）。
【０５８８】
工程２：化合物Ａ−２の合成
【０５８９】
【化６７】
2010503677.tif 000121
化合物Ａ−１（０．６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を密閉管に入れ、これに、４−ヨード安息香酸メチル（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を順に加えた。管を密閉し、反応物を６０℃まで加熱し、６０℃で２４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、真空濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を分取ＴＬＣ（溶出液−２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、化合物Ａ−２を白色固体として得た（０．８２ｇ）。
【０５９０】
工程３：化合物Ａ−３の合成
【０５９１】
【化６８】
2010503677.tif 000122
化合物Ａ−２（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で３時間攪拌し、真空濃縮し、化合物Ａ−３をＴＦＡ塩として得た（０．１０ｇ）。
【０５９２】
工程４：化合物Ａの合成
化合物Ａ−３（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．０５５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボニルクロリド（０．６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（溶出液−５％ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、化合物Ａを白色固体として得た（０．１３ｇ）。
【０５９３】
実施例１の工程１〜４に記載の方法を用い、工程２で適切なヨウ化アリールまたは臭化アリールを使用し、工程４で適切な酸塩化物を用い、以下に示す本発明の化合物を製造した。
【０５９４】
【化６９】
2010503677.tif 000123
。
【０５９５】
（実施例２）
化合物Ｂの調製
【０５９６】
【化７０】
2010503677.tif 000124
工程２：化合物Ｂ−１の合成
【０５９７】
【化７１】
2010503677.tif 000125
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンエチルエステル（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−１０℃でＬＤＡ（１．５Ｍ  ＴＨＦ／シクロヘキサン、３８．９ｍＬ、５８．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（１１．３ｍＬ、９７．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、一晩かけて室温まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液−５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｂ−１を得た（１１．２ｇ、８０％）。
【０５９８】
工程２：化合物Ｂ−２の合成
【０５９９】
【化７２】
2010503677.tif 000126
化合物Ｂ−１（３．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加え、得られた溶液から、真空下でＥｔＯＨを除去した。濃縮混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。酢酸エチル抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液−１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｂ−２を得た（２．８９ｇ、７９％）。
【０６００】
工程３：化合物Ｂ−３の合成
【０６０１】
【化７３】
2010503677.tif 000127
２−アミノピリジン（３．３５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に（ＣＨ３）３Ａｌ（２．０Ｍ  トルエン中、１７．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間攪拌した。（ＣＨ３）３Ａｌ溶液に、化合物Ｂ−２（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃まで加熱し、６０℃で４８時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×４回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムで精製し、化合物Ｂ−３を得た（２．４ｇ、６６％）。
【０６０２】
工程４：化合物Ｂ−４の合成
【０６０３】
【化７４】
2010503677.tif 000128
化合物Ｂ−３（４３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＢｎＥｔ３ＮＣｌ（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５０％  ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）およびＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２（１６８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を順に加え、得られた反応物を室温で１６時間攪拌した。５０％  ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）およびＣｌＰＯ（ＯＥｔ）２（１６８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらに２０時間攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液−１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｂ−４を得た（２２０ｍｇ、５３％）。
【０６０４】
工程５：化合物Ｂの合成
【０６０５】
【化７５】
2010503677.tif 000129
化合物Ｂ−４（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、粗残渣を得た。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加え、次いで１−イソシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼン（１５０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液−０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｂを得た（２５５ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：（（Ｍ＋１））４８１．２。
【０６０６】
（実施例３）
化合物Ｃの調製
【０６０７】
【化７６】
2010503677.tif 000130
工程１：中間体化合物Ｂ−４のキラル分割
化合物Ｂ−４（３００ｍｇ、上述の実施例２の工程４に記載したように調製）を、ＩＰＡ（２ｍＬ）とＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）との混合物に溶解し、得られた溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムに注入した。移動相はヘキサン／ＩＰＡ  ３：１を用い、流速４０ｍＬ／分で分離を行った。エナンチオマーＡを３５〜５２分に集めた。溶出ピークは３６．５分であった。エナンチオマーＢを６８〜９０分に集めた。溶出ピークは７２分であった。エナンチオマーＡを次の工程で使用した。
【０６０８】
工程２：化合物Ｃの合成
実施例２の工程５に記載した方法を用い、ラセミ体化合物Ｂ−４を化合物Ｂ−４のエナンチオマーＡに換え、化合物Ｃを調製した。ＬＣＭＳ：（（Ｍ＋１））４８１．２。
【０６０９】
（実施例４）
化合物Ｄの調製
【０６１０】
【化７７】
2010503677.tif 000131
工程１：化合物Ｄ−１の合成
【０６１１】
【化７８】
2010503677.tif 000132
ＴＨＦ中のＢｏｃ−ピペリジンエステル（５．１４ｇ、０．０２ｍｏｌ）に、−２０℃でＬＤＡ（１６．７ｍ、０．０２５ｍｏｌ、１．５Ｍ  ＴＨＦ／シクロヘキサン）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＰｈＮＨＣＨ２ＣＮ（１．３２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液を２３℃まで加温し、一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、抽出によって粗生成物を得て、これを２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカで精製した（１．０４ｇ、３４％）。
【０６１２】
工程２：化合物Ｄの合成
実施例２の工程５に記載した方法を用い、化合物Ｂ−４を化合物Ｄ−１に換え、化合物Ｄを調製した。ＬＣＭＳ：（（Ｍ＋１））３９２．１。
【０６１３】
実施例２、３および４に記載した方法を用い、以下に示す本発明の化合物を調製した：
【０６１４】
【化７９】
2010503677.tif 000133
【０６１５】
【化８０】
2010503677.tif 000134
。
【０６１６】
（実施例５）
化合物Ｅの調製
【０６１７】
【化８１】
2010503677.tif 000135
工程１：化合物Ｅ−１の合成
【０６１８】
【化８２】
2010503677.tif 000136
４−クロロベンズアルデヒド（１４．０ｇ）およびシクロプロピルアミン（５．７ｇ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブを加えた。得られた反応物を室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を６０℃で真空濃縮し、化合物Ｅ−１を結晶性固体として得た（１５．９８ｇ）。
【０６１９】
工程２：化合物Ｅ−２の合成
【０６２０】
【化８３】
2010503677.tif 000137
ジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．６ｍＬ）を滴下した。得られた反応物を−１０℃で１時間攪拌し、反応混合物を−７８℃までさらに冷却した。得られた溶液に、エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキレート（１０ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、化合物Ｅ−１（６．６９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、室温で約１５時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ  ＨＣｌを用いて分配し、次いで食塩水を用いて分配した。次いで、ＥｔＯＡｃを集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、コハク色油状物を得た（１３．８３ｇ）。コハク色油状物をＰｕｒａｓｉｌ  ６０Ａ  ２３０〜４００メッシュに吸収させ（約３０ｍＬ）、Ｐｕｒａｓｉｌをシリンジカートリッジに入れ、Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｈａｓｅ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｃｏｌｕｍｎ（３３０ｇ、ＩＳＣＯ）で溶出させた。次いで、流速６５ｍＬ／分でカラムをヘキサン（１カラム容積部）で溶出させ、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（ＥｔＯＡｃ  ０％から５５％まで）で溶出させた。所望のフラクションを合わせ、真空濃縮し、化合物Ｅ−２を得た（３．４９ｇ）。
【０６２１】
工程３：化合物Ｅの合成
【０６２２】
【化８４】
2010503677.tif 000138
化合物Ｅ−２（０．５８ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を真空濃縮した。この溶液の作製／濃縮プロセスを、ジクロロメタンを用いて２回以上繰り返し、白色残渣を得た。この白色残渣をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３溶液（２．５Ｎ）とに分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、化合物Ｅを白色泡状物として得た（０．４８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）２７７、１．５２分。
【０６２３】
実施例５に記載した方法を用い、適切な出発物質および試薬を利用し、以下に示す本発明の化合物を製造した：
【０６２４】
【化８５】
2010503677.tif 000139
【０６２５】
【化８６】
2010503677.tif 000140
。
【０６２６】
実施例５に記載した方法を用い、適切な出発物質および試薬を利用し、以下に示す本発明の化合物を製造した：
【０６２７】
【化８７】
2010503677.tif 000141
【０６２８】
【化８８】
2010503677.tif 000142
。
【０６２９】
（実施例６）
化合物Ｆの調製
【０６３０】
【化８９】
2010503677.tif 000143
工程１：化合物Ｆ−１の合成
【０６３１】
【化９０−１】
2010503677.tif 000144
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．３５ｇ）のイソプロパノール（７５ｍＬ）溶液に３−クロロアニリン（６．３７ｇ）を加え、得られた溶液を３０℃まで加熱し、３０℃で４４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、化合物Ｆ−１を黄色油状物として得た（１０．７３ｇ）。
【０６３２】
【化９０−２】
2010503677.tif 000145
工程２：化合物Ｆ−２の合成
【０６３３】
【化９１−１】
2010503677.tif 000146
ジイソプロピルアミン（６ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．６ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシレート（１０．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応物を−７８℃で１．５時間攪拌し、化合物Ｆ−１（８．０１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、室温で２０時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて、反応混合物の反応を停止させ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で逆抽出し、ＥｔＯＡｃを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮してコハク色油状物を得た（１０．８７ｇ）。このコハク色油状物をＰｕｒａｓｉｌ  ６０Ａ  ２３０〜４００メッシュに吸収させ（３０ｍＬ）、シリンジカートリッジに入れた。カートリッジを、Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｈａｓｅ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ（ＩＳＣＯ、３３０ｇ）で、ヘキサン、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６０：４０で溶出させ、化合物Ｆ−２をオフホワイト色泡状物として得た（９．４３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４２８。
【０６３４】
【化９１−２】
2010503677.tif 000147
工程３：化合物Ｆ−３の合成
【０６３５】
【化９２−１】
2010503677.tif 000148
化合物Ｆ−３（０．５０ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、得られた反応物を窒素雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。反応物を真空濃縮して粗残渣を得て、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。このＣＨ２Ｃｌ２希釈手順／濃縮手順を２回以上繰り返し、粘性油状物を得た（５．７６ｇ）。粘性油状物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとに分配し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、化合物Ｆ−３を粘性油状物として得た（０．４１ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２８。
【０６３６】
【化９２−２】
2010503677.tif 000149
工程４：化合物Ｆの合成
化合物Ｆ−３（０．０４３ｇ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチル吉草酸メチルエステル（６５μｌ）を加え、得られた溶液を室温で６６時間攪拌した。次いで、ＰＳ−トリスアミン（３．１１ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）（２５０ｍｇ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を反応物に加え、得られた混合物を３時間振り混ぜた。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。合わせた濾液を真空濃縮し、得られた粗残渣を分取ＴＬＣ（溶出液−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｃＯＨ（９５：５））で精製し、化合物Ｆを白色残渣として得た（０．０６２１ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４９９。
【０６３７】
【化９２−３】
2010503677.tif 000150
実施例６に記載の方法を用い、適切な出発物質及び試薬を使用し、以下に示す本発明の化合物を製造した：
【０６３８】
【化９３】
2010503677.tif 000151
。
【０６３９】
実施例６に記載の方法を用い、適切な出発物質及び試薬を使用し、以下に示す本発明の化合物を製造した：
【０６４０】
【化９４】
2010503677.tif 000152
【０６４１】
【化９５】
2010503677.tif 000153
【０６４２】
【化９６】
2010503677.tif 000154
【０６４３】
【化９７】
2010503677.tif 000155
【０６４４】
【化９８】
2010503677.tif 000156
【０６４５】
【化９９】
2010503677.tif 000157
【０６４６】
【化１００】
2010503677.tif 000158
。
【０６４７】
（実施例７）
化合物Ｇの調製
【０６４８】
【化１０１】
2010503677.tif 000159
工程１：化合物Ｇ−２の合成
【０６４９】
【化１０２】
2010503677.tif 000160
それぞれ８個のマイクロ波管に、化合物Ｇ−１（それぞれの管に１１０ｍｇ、実施例６の工程１および２に記載の方法と類似の様式で調製）、フェニルボロン酸（６０ｍｇ）、無水エタノール（４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）および１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（０．９ｍＬ）を入れ、管を密閉した。管を密閉し、反応物にそれぞれ１２分間マイクロ波を照射すると、その間に反応温度は１５０℃まで到達した。それぞれの得られた反応混合物を、１６個の炭酸ケイ素カラム（２ｇ）で別個に精製し、各カラムをジクロロメタン（１２ｍＬ）で溶出させた。カラムから得られたものを集め、合わせ、真空濃縮して黄色残渣を得て、これを２０個の別個のシリカゲルプレート（２０００μｍ、各プレートをジクロロメタン１００％で２回溶出させた）による分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｇ−２を淡黄色固体として得た（０．５６ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）５２２、５．４０分。
【０６５０】
工程２：化合物Ｇ−３の合成
【０６５１】
【化１０３】
2010503677.tif 000161
化合物Ｇ−２（０．２５ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｎ）とに分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、淡褐色泡状物を得た。この淡褐色泡状物を４個のシリカゲルプレート（１０００μｍプレート、ジクロロメタン／メタノール  ４：１で溶出）による分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｇ−３を白色泡状物として得た（０．１０５ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２２、３．４９分。
【０６５２】
工程３：化合物Ｇの合成
【０６５３】
【化１０４】
2010503677.tif 000162
Ｇ−３（４３ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチル吉草酸メチルエステル（３０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ジクロロメタン／メタノール  １９：１で溶出）による分取ＴＬＣで精製し、白色泡状残渣を得た（５１ｍｇ）。残渣をＣ１８カラムおよび以下の勾配の溶媒を用いた分取ＬＣ（溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸および溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸（０〜１分  Ｂ１０％；１〜１１分  Ｂ１０％から１００％まで；１１〜１７分  Ｂ１００％；および１７〜２３分  Ｂ１０％）で３０ｍＬ／分で精製し、化合物Ｇを白色泡状物として得た（２７ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）５９３、４．９７分。
【０６５４】
実施例７に記載の方法を用い、適切な出発物質および試薬を使用し、以下に示す本発明のさらなる化合物を製造した：
【０６５５】
【化１０５】
2010503677.tif 000163
。
【０６５６】
（実施例８）
化合物Ｈの調製
【０６５７】
【化１０６】
2010503677.tif 000164
工程１：化合物Ｈ−２の合成
【０６５８】
【化１０７】
2010503677.tif 000165
それぞれ６個のマイクロ波管に、化合物Ｇ−１（１１５ｍｇ、実施例６の工程１および２に記載の方法と類似の様式で調製）（１１５ｍｇ）、亜鉛シアニド（３０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を含む溶液を入れた。管を密閉し、反応物にそれぞれ１２分間マイクロ波を照射すると、その間に反応温度は１５０℃まで到達した。次いで、反応混合物を合わせ、水で希釈し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色油状物を得た。粗褐色油状物を１０個の分取ＴＬＣプレート（１０００μｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４で溶出）で精製し、化合物Ｈ−２をオフホワイト色泡状物として得た（０．５４ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４１７、４．８６分。
【０６５９】
工程２：化合物Ｈ−３の合成
【０６６０】
【化１０８】
2010503677.tif 000166
Ｈ−２（０．５３ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を入れ、得られた反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｎ）とに分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、オフホワイト色固体残渣を得て、これを４個のプレート（１０００μｍ、ジクロロメタン／メタノール  ４：１で溶出）による分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｈ−３を白色泡状物として得た（０．４４ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）５４２、４．４５分。
【０６６１】
工程３：化合物Ｈの合成
【０６６２】
【化１０９】
2010503677.tif 000167
化合物Ｈ−３（５４ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチル吉草酸メチルエステル（３３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ジクロロメタン：メタノール  ９７：３で溶出）による分取ＴＬＣで直接精製し、白色泡状残渣を得た（５８．８ｍｇ）。残渣を分取ＬＣ（Ａ：水／０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配（０〜１分  Ｂ１０％；１〜１１分  Ｂ１０％から１００％まで；１１〜１７分  Ｂ１００％；および１７〜２３分  Ｂ１０％））で精製し、化合物Ｈを白色泡状物として得た（４０．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）５９３、４．９７分。
【０６６３】
（実施例９）
化合物Ｊの調製
【０６６４】
【化１１０】
2010503677.tif 000168
工程１：化合物Ｊ−１の合成
【０６６５】
【化１１１】
2010503677.tif 000169
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．４２ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に乾燥モレキュラーシーブ（５Å）を加えた。得られた溶液を−３０℃まで冷却し、反応温度を１４〜−２５℃に維持しながら、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｎ、４７ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物の温度を０℃にし、０℃で３０分間攪拌した。化合物Ｊ−１を含有する反応混合物を−３０℃まで加温し、工程２で直接使用した。
【０６６６】
工程２：化合物Ｊ−２の合成
【０６６７】
【化１１２】
2010503677.tif 000170
ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下に置き、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７．４ｍＬ）を加え、得られた反応物をさらに−６５℃まで冷却し、−６５℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−カルボキシレート（９．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を−７０℃まで冷却し、−７０℃で９０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、化合物Ｊ−１を含有する反応混合物（約４６ｍＬ、工程１で調製）を加え、得られた反応物を室温まで加温し、室温で１７時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２回）。有機層を合わせ、これを食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルプラグで濾過し、真空濃縮し、粗コハク色膜状物を得た。粗膜状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（１０ｍＬ）で粉末化し、結晶化させて化合物Ｊ−２を黄色固体として得た（９．０８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３１８、２．２８分。
【０６６８】
工程３：化合物Ｊ−３の合成
【０６６９】
【化１１３】
2010503677.tif 000171
窒素雰囲気下、マイクロ波バイアルに、化合物Ｊ−２（１６３ｍｇ）、３−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８８μＬ）、ヨウ化銅（３６ｍｇ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（２６０ｍｇ）を入れた。バイアルを密閉し、マイクロ波を８時間照射すると、この間に反応温度は１２０℃に到達した。次いで、反応混合物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ジクロロメタン：メタノール  １９：１で溶出）を用いた分取ＴＬＣで直接精製し、化合物Ｊ−３を得た（１２８ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２９、４．１２分。
【０６７０】
工程４：化合物Ｊ−４の合成
【０６７１】
【化１１４】
2010503677.tif 000172
化合物Ｊ−３（０．１２３ｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた反応物を１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｎ）とに分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｊ−４（０．０７６ｇ）を白色泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３２９、２．０５分、０．７６分。
【０６７２】
工程５：化合物Ｊの合成
【０６７３】
【化１１５】
2010503677.tif 000173
化合物Ｊ−４（２３ｍｇ）および３，５−ジフルオロフェニルイソシアネート（１２μＬ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を室温で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ジクロロメタン：メタノール  ９：１で溶出）による分取ＴＬＣで直接精製し、化合物Ｊを白色泡状物として得た（２７ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４８４、３．８２分。
【０６７４】
実施例９に記載の方法を用い、適切な出発物質および試薬を使用し、以下に示す本発明のさらなる化合物を製造した：
【０６７５】
【化１１６−１】
2010503677.tif 000174
【０６７６】
【化１１６−２】
2010503677.tif 000175
。
【０６７７】
（実施例１０）
化合物Ｋの調製
【０６７８】
【化１１７】
2010503677.tif 000176
工程１：化合物Ｋ−１の合成
【０６７９】
【化１１８】
2010503677.tif 000177
化合物Ｊ−２（５００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、得られた反応物を２．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｎ）とに分配した。乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）溶液を真空濃縮し、化合物Ｋ−１をコハク色膜状物（０．０６５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）２１８、０．７３分。
【０６８０】
工程２：化合物Ｋの合成
【０６８１】
【化１１９】
2010503677.tif 000178
化合物Ｋ−１（２５０ｍｇ）および３，５−ジフルオロフェニルイソシアネート（６３μＬ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ＥｔＯＡｃ：メタノール  ９：１で溶出）による分取ＴＬＣで直接精製し、化合物Ｋを白色固体として得た（４５．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４０５、２．７３分。
【０６８２】
実施例１０に記載の方法を用い、適切な出発物質および試薬を使用し、以下に示す本発明のさらなる化合物を製造した：
【０６８３】
【化１２０】
2010503677.tif 000179
。
【０６８４】
（実施例１１）
化合物Ｌの調製
【０６８５】
【化１２１】
2010503677.tif 000180
工程１：化合物Ｌの合成
【０６８６】
【化１２２】
2010503677.tif 000181
Ｌ−１（５５ｍｇ）（実施例５に記載した工程で調製）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３５ｍｇ）を加えた。１時間後、ｍ−クロロ過安息香酸（２０ｍｇ）をさらに加えた。さらに２時間後、反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｎ）とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗コハク色泡状物を得た（４６．６ｍｇ）。このコハク色泡状物を２個のシリカゲルプレート（１０００μｍ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １９：１で溶出）による分取ＴＬＣで精製し、化合物Ｌを褐色泡状物として得た（２４．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４９９、４．０９分。
【０６８７】
（実施例１２）
化合物Ｍの調製
【０６８８】
【化１２３】
2010503677.tif 000182
工程１：化合物Ｍの合成
【０６８９】
【化１２４】
2010503677.tif 000183
水酸化ナトリウム（３７ｍｇ）をバイアルに入れ、このバイアルを０℃の氷浴に入れた。水（５０μＬ）をバイアルに加え、１５分後に、ＥｔＯＡｃ（５００μＬ）をバイアルに加えた。ＥｔＯＡｃを加えて５分後に、化合物Ｍ−１（２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５００μＬ）溶液を加え、得られた反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物にクロロギ酸イソプロペニル（９３．６ｍＬ）を加え、得られた反応物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物にクロロギ酸イソプロペニル（２０μＬ）をさらに加え、さらに２時間攪拌し、冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物に食塩水を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｍを膜状物として得た（２４１ｍｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４１２、４．３４分。
【０６９０】
（実施例１３）
化合物Ｎの調製
【０６９１】
【化１２５】
2010503677.tif 000184
化合物Ｎ−１（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液、３０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。すべての有機層を合わせ、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＨ（５：９５：１）の混合物を溶出液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｎを白色泡状物として得た（０．７３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）は５０２である。
【０６９２】
【化１２６】
2010503677.tif 000185
。
【０６９３】
（実施例１４）
化合物Ｏの調製
【０６９４】
【化１２７】
2010503677.tif 000186
化合物Ｎ（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（触媒量）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で４５分間攪拌した。次いで、反応混合物を水酸化アンモニウム（約１４．８Ｎ、０．２３ｍＬ）によって０℃で処理した。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ×２回）、半分量の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０：９０）の混合物を溶出液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｏを白色固体として得た（０．１３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は５０１である。
【０６９５】
【化１２９】
2010503677.tif 000187
。
【０６９６】
（実施例１５）
化合物Ｐの調製
【０６９７】
【化１３０】
2010503677.tif 000188
化合物Ｏ（０．０６３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後ＲＴで攪拌した。２３時間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応を停止させた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｐを白色泡状物として得た（０．０３０ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４８３である。
【０６９８】
【化１３１】
2010503677.tif 000189
。
【０６９９】
（実施例１６）
化合物Ｑの調製
【０７００】
【化１３２】
2010503677.tif 000190
化合物Ｎ（０．０５４ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（触媒量）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物をｉ−ＰｒＯＨ（０．０８３ｍＬ）で処理した。ＲＴで１９時間攪拌した後、反応混合物にｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）をさらに加えて処理し、ＲＴでさらに１８時間攪拌を維持した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（５０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３５：６５）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｑを白色泡状物として得た（０．０１６ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は５４４である。
【０７０１】
【化１３３】
2010503677.tif 000191
。
【０７０２】
（実施例１７）
化合物Ｒの調製
【０７０３】
【化１３４】
2010503677.tif 000192
化合物Ｎ（０．０５４ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル｝−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（触媒量）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物をメチルアミン塩酸塩（０．０１５ｇ）で処理した。ＲＴで１９時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（５０ｍＬ×２回）、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：９７）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｒを白色固体として得た（０．０３３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は５１５である。
【０７０４】
【化１３５】
2010503677.tif 000193
。
【０７０５】
（実施例１８）
化合物Ｓの調製
【０７０６】
【化１３６】
2010503677.tif 000194
化合物Ｓ−１（０．０５１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。ＲＴで２２時間攪拌した後、反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。さらに２２時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（３０：７０）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｓを白色固体として得た（０．０３３ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４９０である。
【０７０７】
【化１３７】
2010503677.tif 000195
。
【０７０８】
（実施例１９）
化合物Ｔの調製
【０７０９】
【化１３８】
2010503677.tif 000196
カルボジイミダゾール（０．０９２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、化合物Ｔ−１（０．１７８ｇ、実施例５の工程１〜３にしたがって、メタフルオロアニリンおよびｐ−クロロベンズアルデヒドを用いて調製）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をＮ２下、ＲＴで３時間攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬ×１回）。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×１回）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴにてヨードメタン（０．１２８ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮ２下、ＲＴで１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、等量に３部に分けた。そのうち１つの溶液に、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）および２−アミノメチルピリジン（０．０２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下、ＲＴで９時間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノメチルピリジン（０．０４０ｍＬ）でさらに処理し、反応混合物をＮ２下、ＲＴで６時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。ｉ−ＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９０）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｔを白色泡状物として得た（０．０１７ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４７９である。
【０７１０】
【化１３９】
2010503677.tif 000197
。
【０７１１】
（実施例２０）
化合物Ｕの調製
【０７１２】
【化１４０】
2010503677.tif 000198
工程１
【０７１３】
【化１４１】
2010503677.tif 000199
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．９６５ｍＬ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下、０℃で２５分間攪拌した。反応混合物を臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、７．３ｍＬ）によって０℃で処理した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後に、ＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えることによって反応を停止させた。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×６回）。すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物Ｕ−１を褐色油状物として得た（０．９７０ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）は１２３である。
【０７１４】
工程２
【０７１５】
【化１４２】
2010503677.tif 000200
化合物Ｕ−１（０．９７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸フェニル（１．１３ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＮ２下、ＲＴで１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。すべての有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し（１００ｍＬ×１回）、食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）の混合物を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｕ−２（０．６６ｇ）をわずかに黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）は２４３である。
【０７１６】
工程３
【０７１７】
【化１４３】
2010503677.tif 000201
化合物Ｔ−１（０．０３５ｇ、本明細書で上に記載した実施例の方法を用い、適切な反応剤に換えることによって調製可能）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、化合物８−２（０．０２９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．１ｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波によって１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、化合物Ｕ（０．０３４ｇ）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４９３である。
【０７１８】
【化１４４】
2010503677.tif 000202
。
【０７１９】
（実施例２１）
化合物Ｖの調製
【０７２０】
【化１４５】
2010503677.tif 000203
工程１
【０７２１】
【化１４６】
2010503677.tif 000204
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４７９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．２ｍＬ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．６８ｇ）を加えた。反応混合物をＮ２下、ＲＴで攪拌した。２時間攪拌した後、激しく攪拌しながら反応混合物を食塩水（１０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁物を、多量のＥｔＯＡｃを用いてセライトパッドで濾過した。濾液を食塩水（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０）の混合物を溶出液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、生成物として透明油状物を得た（０．７１ｇ）。この透明油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）に溶解し、−４８℃に冷却した。次いで、反応混合物を臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２．３ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮ２下、−４８℃で３時間攪拌し、その後に、ＲＴで１５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：９７）の混合物を溶出液として用いて分取薄層クロマトグラフィで粗生成物を精製し、透明油状物を生成物として得た（５５０ｍｇ）。得られた油状物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、溶液をＨＣｌ（４．０Ｍ  ジオキサン溶液、３ｍＬ）で処理した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、得られた粗生成物を最小量のＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏから再結晶化させ、化合物Ｖ−１の塩酸塩を白色固体として得た（０．４１５ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）は１２３である。
【０７２２】
実施例２０の工程２および３に記載の方法を用い、工程２の化合物Ｕ−１を化合物Ｖ−１に換え、化合物Ｖを製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４９３である。
【０７２３】
（実施例２２）
化合物Ｗの調製
【０７２４】
【化１４７】
2010503677.tif 000205
実施例２０の工程１〜３に記載の方法を用い、工程１で２−ピリジンカルボキシアルデヒドを４−ピリジンカルボキシアルデヒドに換え、化合物Ｗを製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ）は４９３である。
【０７２５】
（実施例２３）
イオンチャンネルに対するアゼチジノン誘導体の機能的効果の評価
電位依存性イオンチャンネルの機能的評価を用い、本発明のアゼチジノン誘導体の効力および／または単一濃度での有効性を決定することができる。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーベール））を用い、９６ウェル化合物プレートを使用する中程度のスループット電位固定法によるスクリーニングプラットフォームによる方法、および、これよりも低いスループットで、高精度の決定が行える従来の全細胞パッチクランプによる方法の２種の異なる方法論を用い、イオン電流を測定することができる。
【０７２６】
細胞株
ＨＥＫ細胞を一過性にトランスフェクトし、異なる目的のチャンネルタンパク質を安定に異種発現するように選択する。カルシウムチャンネル細胞株は、カリウム静止電流（ヒトＫｉｒ２．１）を発生し、電位依存性カルシウムチャンネルのαサブユニットを形成する孔があった。Ｃａｖ２．１細胞の場合、補助サブユニットβ２ａも存在している。データ作成に使用するカルシウムチャンネル株は、ヒトＣａｖ３．２、ラットＣａｖ３．２またはヒトＣａｖ２．１のどれかを発現する。ヒト心臓のナトリウムチャンネルｈＮａｖ１．５は、ＣＨＯ細胞で安定に発現する。
【０７２７】
細胞株は、９５％空気／５％ＣＯ２で平衡状態にした加湿インキュベータ内で、３７℃で増殖させることができる。ＣＨＯ細胞は、ＨａｍのＦ−１２培地中で増殖させることができる。ＨＥＫ細胞は、ＤＭＥＭ中で増殖させることができる。すべての培地に、熱で不活化した１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび適切な選択抗生物質（ゼオシン、ジェネティシンおよび／またはハイグロマイシン）を補充する。密集度が８０％以下の場合、細胞を継代する。
【０７２８】
ｈＣａＶ３．２のＩｏｎＷｏｒｋスクリーニング
この装置を用いた実験の細胞外緩衝液は、以下の成分を含有していた（ｍＭ）（ＮａＣｌ  １２５、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＣｌ  ５．４、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １．８、０．２  ＢａＣｌ２（ｐＨ７．３５）。ＩｏｎＷｏｒｋｓは、細胞内部に電気的にアクセスするためにアンホテリシンを使用する。内部溶液は、以下の成分を含有していた（ｍＭ濃度）：１３０  グルコン酸Ｋ、２０  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２。存在する場合、アンホテリシンを６５ｍＬに５ｍｇ加えた（ＤＭＳＯ  ６５０μＬ中）。この実験のすべての内部溶液および外部溶液は、ＤＭＳＯを１％含有している。細胞をＴ−７５フラスコから迅速にトリプシン処理し、細胞外緩衝液に密度２×１０５細胞／ｍＬで再懸濁させた。
【０７２９】
室温で実験を行った。膜電位を−１００ｍＶに５秒間維持した後、電位プロトコルを始めた。この間に、−１１０ｍＶまでの工程中（２００ミリ秒）、リーク電流を測定した。Ｔ型カルシウム電流は、−２０ｍＶまでの２５０ミリ秒の工程で活性化した。この脱分極工程を、パルス間隔１秒で、合計で１０パルス繰り返した。以下の許容基準を満たさなかった場合、データを除外した。化合物を加える前のスキャン抵抗＞６５ＭΩ、化合物を加える前の電流＞２５０ｐＡ、化合物を加えた後の合計抵抗＞５０ＭΩ。
【０７３０】
ピークの内向き電流から、−２０ｍＶまでの２５０ミリ秒の工程終了時の電流を引き、Ｔ型電流を測定した。再コード化した構造が確立された後、化合物を加える前の電流振幅の測定値が得られた。化合物を、ＤＭＳＯ  １％を含有する３倍濃度の溶液として加えた。化合物とともに１０分間インキュベーションした後、電流を再び測定した。化合物を加えた後の電流振幅を、化合物を加える前のパルス１０回分の電流で割り、化合物を加えた後に残った電流のフラクションを決定した。それぞれの化合物について、濃度点８点と効果との関係を、１／２  ｌｏｇ段階希釈で測定した。これらのデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に移し、非線形回帰分析を用い、各試験化合物のＩＣ５０を概算した。
【０７３１】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０７３２】
【化１４８−１】
2010503677.tif 000206
【０７３３】
【化１４８−２】
2010503677.tif 000207
【０７３４】
【化１４８−３】
2010503677.tif 000208
【０７３５】
【化１４８−４】
2010503677.tif 000209
【０７３６】
【化１４８−５】
2010503677.tif 000210
【０７３７】
【化１４８−６】
2010503677.tif 000211
【０７３８】
【化１４８−７】
2010503677.tif 000212
【０７３９】
【化１４８−８】
2010503677.tif 000213
【０７４０】
【化１４８−９】
2010503677.tif 000214
【０７４１】
【化１４８−１０】
2010503677.tif 000215
【０７４２】
【化１４８−１１】
2010503677.tif 000216
【０７４３】
【化１４８−１２】
2010503677.tif 000217
【０７４４】
【化１４８−１３】
2010503677.tif 000218
【０７４５】
【化１４８−１４】
2010503677.tif 000219
。
【０７４６】
従来の全細胞パッチクランプ
適切な増殖培地中、直径９ｍｍの円形カバーガラスに細胞を置き、使用するまで３７℃のインキュベータで保管する。全細胞パッチクランプ試験は、従来の方法を用いて室温で行う。ＰＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ８または９）を、適合するＡ／Ｄ  Ｄ／Ａボード、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）  ＩＩＩパーソナルコンピュータと接続して使用し、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００またはＡｘｏＰａｔｃｈの１Ｄ増幅器のいずれかを使用して電位クランププロトコルを作成し、データおよび測定電流を得る。
【０７４７】
試験時に、細胞が付着したカバーガラス片を倒立顕微鏡のステージ上の記録チャンバに移し、パッチクランプの全細胞の構造を確立する。記録チャンバには、重力によって細胞外溶液が約３ｍＬ／分の速度で流れている。パッチ電極は、ピペット溶液で満たされると、２〜３ＭΩの抵抗を有する。使用した細胞外溶液は、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（ＮａＣｌ（１４９ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）、グルコース（１０ｍＭ）、ＣｓＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＣａＣｌ２（５ｍＭ）である。ピペット溶液は、以下の成分を含有していた。ＣｓＣｌ（１１５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−ＣｓＯＨ（１０ｍＭ、ｐＨ７．３）、ＭｇＡＴＰ（４ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１０ｍＭ）。浸透圧は、ショ糖により３１０ｍＭにする。すべての溶液にはＤＭＳＯが０．１％含まれている。
【０７４８】
全プロトコルについて、保持電位は−１００ｍＶである。パルス間隔は１５秒である。ｈＣａｖ３．２電流またはｒＣａｖ３．２電流の経時変化を、−３５ｍＶまでの２００ミリ秒の試験パルスで試験する。Ｃａｖ３．２電流は、電位が−３５ｍＶになった１０〜３０ミリ秒後にピークとして測定する。Ｐ／Ｎ  ４のリーク減算を使用する。増幅器の低域通過濾波器を１０ｋＨｚに設定し、データを１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｇａｕｓｓｉａｎ濾波器を用い、２８０Ｈｚのカットオフ値−３ｄＢで、データをオフラインで濾波する。ｈＣａＶ２．１電流の電位プロトコルは、試験電位を脱分極させる電位という観点でのみ異なっている。ｈＣａｖ２．１の場合、０ｍＶまでの２００ミリ秒の工程で電流を活性化する。０ｍＶまでの工程の後、リーク減算したトレースから、１９０〜２００ミリ秒の間の平均電流としてｈＣａｖ２．１電流を測定する。ナトリウム電流の電位プロトコルは、チャンネルアベイラビリティを最適化するための−１４０ｍＶまでの１５０ミリ秒の過分極パルスを含み、その後、−２０ｍＶまでの２０ミリ秒の試験パルスを含む。リーク減算したトレースから、ピークの一時的な内向き電流としてナトリウム電流を測定する。
【０７４９】
定常状態の効果を達成した後に、すべての薬物の効果を測定する。濃度と効果との関係は、それぞれの細胞を、単一濃度の試験物品にさらすことによって誘導する。非線形回帰分析の場合、化合物を加えた後の電流振幅を、化合物を加える前の各細胞の電流振幅によって正規化する。所与の電流が１０μＭ以下の濃度で５０％より大きく阻害されている場合、複数の濃度の化合物および対応するビヒクルおよびタイムコントロール細胞に関するデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に入れて非線形回帰分析を行い、ＩＣ５０を決定する。
【０７５０】
（実施例２４）
ＴＲＰＶ１スクリーニングアッセイ
材料：
（１）細胞株：ＨＥＫ２９３−ＴｅｔＯＦＦ−ＴＲＰＶ１
（２）培地：ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
（３）１０％  Ｔｅｔ−ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８６３０−１）
（４）ファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５２９０−０１８（１００倍））
（５）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２（１００倍））
（６）ジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１０１３１−０２７（１００倍））
（７）ハイグロマイシン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８０５７−１）
（８）ドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８６３４−１）
（９）トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＃２５２００−０５６）
（１０）１００ｍｍ細胞培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３００３）
（１１）９６ウェルポリ−Ｄ−リジンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃０８−７７４−２５６）
（１２）Ｈａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ＧＩＢＣＯ  ＃１４０２５−０９２）
（１３）ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＧＩＢＣＯ  ＃１５６３０−０８０）
（１４）３０％ＢＳＡ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＃１３３４Ａ）
（１５）プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）
（１６）Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ（５０μｇ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−２３９１７）
（１７）プルロニックＦ−１２７  ２０％（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｐ−３０００）
（１８）カプサゼピン（Ｓｉｇｍａ  Ｃ−１９１）
（１９）カプサイシン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２０２８）
（２０）化合物プレート（ＮＵＮＣ  ＃４４２５８７）
（２１）黒色ピペットチップ９６ウェルＦＬＩＰＲ（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １０４３−２４−０）
（２２）Ｆｉｓｈｅｒ製のさらなる試薬：メタノール、ＤＭＳＯ、ＮａＯＨ
試薬の調製：
（１）細胞：ＨＥＫ２９３−ＴｅｔＯＦＦ−ＴＲＰＶ１１
増殖培地：ＭＥＭ
１０％  Ｔｅｔ−ＦＢＳ
ファンギゾン
ペニシリン／ストレプトマイシン
ジェネティシン
ハイグロマイシンの最終濃度が２５μｇ／ｍＬ、ドキシサイクリンの最終濃度が２．５μｇ／ｍＬになるように、新たに培地に加える（ＰＢＳ１０００倍ストックを用いる）
−細胞は、２〜３日ごとに、供給（ｆｅｅｄ）および／またはスプリットする必要がある（ドキシサイクリンによる転写抑制を維持するため）
−増殖および生存能力を維持するために、１：５以下（密集度５０〜７５％）でスプリットする必要がある
−標準の組織培養プレート（例えば、Ｆａｌｃｏｎ  ３００３−１００ｍｍ）で増殖させる
−トリプシン／ＥＤＴＡで細胞をスプリットする：室温で、トリプシンとともにインキュベートするが、５分を超えてインキュベートしない（ＨＥＫ２９３細胞は、過剰にトリプシン処理すると丸まってしまう傾向がある）
−アッセイ２日前に、ドキシサイクリン不在下、９６ウェルプレートに、体積２００μＬの細胞培地中に濃度４０，０００細胞／ウェルでスプリットする。
【０７５１】
（２）ＦＬＩＰＲ緩衝液を新しく調製する。
【０７５２】
Ｈａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）  ５００ｍＬ
１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）  １０ｍＬ
３０％ＢＳＡ  １６．６ｍＬ
以下のように調製したプロベネシド溶液５ｍＬを加える：プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）７１０ｍｇを１Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬに溶解し、上述の緩衝液５ｍＬを最終容積が１０ｍＬになるように加える（そのうち５ｍＬは、ＦＬＩＰＲ緩衝液に戻す）。
【０７５３】
（３）染料の調製
Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ（５０μｇ）をＤＭＳＯ  ２２μＬで再構築する
プルロニックＦ−１２７  ２０％  ２２μＬを加える
９６ウェルプレートにつき、染料混合物４２μＬをＦＬＩＰＲ緩衝液１１ｍＬと混合する。
【０７５４】
（４）競合アンタゴニストの調製：
カプサゼピン（５ｍｇ）のＭｅＯＨ  １．３ｍＬ溶液＝１０ｍＭ溶液（ＩＣ５０  約５００ｎＭ）。
【０７５５】
（５）アゴニストの調製：
０．１Ｍカプサイシンストック溶液をＭｅＯＨ中に調製する（５０ｍｇ＋ＭｅＯＨ  １．６ｍＬ）。アリコート５０μＬを−８０℃で保存。
【０７５６】
アッセイのために：
（ａ）ＭｅＯＨ  １ｍＬに０．８μＬを加えることによって、ストックを希釈する（最終濃度＝８０ｕＭ）
（ｂ）希釈したストック５０μＬをＦＬＩＰＲ緩衝液２０ｍＬに加える（最終濃度＝０．２ｕＭ）
（ｃ）アゴニスト溶液を９６ウェルプレートに１５０μＬ／ウェル加える
（ｄ）細胞に対する最終的なアゴニスト濃度は５０ｎＭである（約ＥＣ８０）。
【０７５７】
（６）化合物プレートの調製：
（ａ）化合物プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液１５０μｌで満たす
（ｂ）化合物混合物（１ｍｇ／ｍＬ）３μＬを各ウェルに加える（３倍溶液であり、最終的なＤＭＳＯ濃度＝０．６７％）
アッセイ手順：
（１）９６ウェルディッシュで増殖させた細胞から培地を除く
（２）Ｆｌｕｏ−４を含有するＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬを各ウェルにピペットで加える
（３）５％  ＣＯ２インキュベータにて３７℃で３０〜６０分間、プレートをインキュベートする
（４）次いで、プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬで３回洗浄する
（５）ＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬを各ウェルに残し、プレートを３７℃で少なくとも２０分間インキュベートする
（６）染料で標識されたプレートのシグナルを、最初に０．４秒間の照射時間で０．３００Ｗのレーザを用いて決定する。平均シグナルが１０，０００／ウェル以上、生存率が１０％未満になるまでレーザを上方調節する。
【０７５８】
（７）化合物添加条件は以下のとおりである
ＦＬＩＰＲの設定（デュアルシーケンスパラメータ）：
シーケンス１：
第１の間隔  １秒／６０カウント
第２の間隔  ６秒／５０カウント
液体の添加＝５０μＬ
ピペッタの高さ＝１１０μＬ
分注速度＝３０μＬ／秒
シーケンス２：
第２の間隔  １秒／６０カウント
第２の間隔  ６秒／４０カウント
液体の添加＝５０μＬ
ピペッタの高さ＝１４０μＬ
分注速度＝５０μＬ／秒
データ分析
（１）両条件の添加から得たデータを、ウェルごとに最大値−最小値として報告する。
【０７５９】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０７６０】
【化１４９−１】
2010503677.tif 000220
【０７６１】
【化１４９−２】
2010503677.tif 000221
本発明の選択された化合物について、このアッセイを用いて得たさらなるデータを以下の表に示す。
【０７６２】
【化１５０−１】
2010503677.tif 000222
【０７６３】
【化１５０−２】
2010503677.tif 000223
。
【０７６４】
（実施例２５）
疼痛に対するアゼチジノン誘導体の効果
本発明のアゼチジノン誘導体が疼痛を治療または予防するという作用を、種々の動物モデル（限定されないが、以下に記載するものが挙げられる）を用いて評価することができる。
【０７６５】
ホルマリン試験：マウスを穏やかに拘束し、ホルマリン溶液（１．５％生理食塩水溶液）３０μｌを、マウスの右後肢の足底面に２７ゲージ針のマイクロシリンジを用いて皮下注射する。ホルマリン注射の後、マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察チャンバ（３０×２０×２０ｃｍ）にすぐに移し、ホルマリン注射に対する動物の侵害刺激反応を６０分間観察する。注射した肢を繰り返しなめる動作および尻込みする動作の持続時間を記録し、観察時間中、５分ごとに数値化する。すぐに初期段階（第１段階）の記録を開始し、５分間続ける。後期段階（第２段階）は、ホルマリン注射から約１０〜約１５分後に開始する。
【０７６６】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経の結紮（神経因性疼痛モデル）：末梢ニューロパチーは、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２）がすでに記載した方法に基づいて、右側坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって作り出す。簡単に説明すると、ラットをクロラール水和物（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、腹臥位にし、右側の傍脊柱筋群をＬ４−Ｓ２レベルの棘突起から分離する。Ｌ５横突起を小さな骨鉗子で注意深く除去し、Ｌ４−Ｌ５脊髄神経を特定する。右側のＬ５およびＬ６脊髄神経を隔離し、７／０番の絹糸できつく結紮する。完全に止血したのを確認し、傷を縫い合わせる。
【０７６７】
坐骨神経の慢性狭窄による損傷（ＣＣＩ）（神経因性疼痛モデル）：ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（１９８７）が記載した方法に基づいて手術を行う。ラットをクロラール水和物（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、総坐骨神経を大腿部中央付近で露出させる。その付近の、神経が３つに分岐している場所から約１ｃｍのところで、神経を１ｍｍ間隔で４箇所ゆるく結紮する（４／０絹）。結紮によって、表在性の脊髄神経弓上の血管の循環が遅くなるが、完全には停止しない。第２の動物群について、結紮以外は同じ手順を行う（偽手術）。
【０７６８】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後肢の足底面にカラゲナン０．１ｍＬを注射する（２５ゲージ針）。カラゲナンまたは薬物を投与する前に、前試験をしておく。後処置プロトコルでは、カラゲナン処置してから３時間後にラットを試験し、痛覚過敏の存在を確かめ、次いで、薬物を投与した後、異なる時間点でも確かめた。前処置プロトコルでは、薬物を投与してから１時間後に、ラットをカラゲナンで処置し、３時間後に試験を開始する。
【０７６９】
Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントによって誘発される関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物に、パラフィン油および乳化剤マンニドモノオレエート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）の混合物中５００ｍｇ用量の熱殺菌し、乾燥したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ミシガン州デトロイト））を、動物の片足底面に１００ｍＬ注射する。コントロール動物には、０．１ｍＬの鉱物油（不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）を注射する。
【０７７０】
接触性異痛の測定（行動試験）：概日リズムの変動を避けるための光サイクル中の処置が観察者にはわからないようにして、行動試験を行う。一連の較正したＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、０．２５〜１５ｇの範囲の曲げ力で触覚感度を評価する。金属メッシュの床を取り付けた透明なプラスチック箱にラットを入れ、実験開始前にこの環境に慣れさせる。同側後肢の足底中央表面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを周期的に適用し、刺激強度を段階的に上下させる（フィラメント提示の「アップダウン」パラダイム）ことによって、機械的異痛を決定する。Ｄｉｘｏｎ非パラメータ試験（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）によってデータを分析する。刺激後の、肢を繰り返しなめる動作または激しく震える動作は、疼痛様応答であると考える。
【０７７１】
熱痛覚過敏（行動試験）：温痛覚の指標として、退避反応潜伏期間を測定することによって、放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８）。痛覚過敏に対し感度が高いため、足底部の試験（ｐｌａｎｔａｒ  ｔｅｓｔ）（Ｂａｓｉｌｅ、イタリアコメーリオ）を選択する。簡単に説明すると、試験は、移動可能な赤外線光源を、ガラス平面の下に配置し、ガラス平面の上にラットを置くことからなる。３個の別個のパースペクス製の箱で、３匹のラットを同時に試験することができる。後肢の足底平面の直下に赤外線光源を配置し、足の退避反応潜伏期間（ＰＷＬ）を、ラットが熱源から後肢を引っ込めるのにかかった時間として定義する。それぞれのラットの両方の後肢について３回ずつＰＷＬを測定し、それぞれの肢の平均値は、ラットの熱疼痛の閾値をあらわす。ベースラインの時間が１０〜１２秒になるように、放射熱源を調節する。組織の損傷を防ぐために、装置のカットオフ値を２１秒に固定しておく。
【０７７２】
荷重負荷（行動試験）：後肢の荷重分布を決定するために、インキャパシタンステスタを使用する。別個のフォースプレートにそれぞれの後肢が乗るように、角度のついたプレキシガラスチャンバにラットを入れる。荷重負荷試験は、ストレスまたは刺激を与えることなく、関節炎のラットの病状を直接測定するものであり、したがって、この試験は、動物の自発的な疼痛挙動を測定するものである。
【０７７３】
（実施例２６）
ＮＰＣ１Ｌ１結合アッセイ
結合実験の前日に、ヒトＮＰＣ１Ｌ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３８４ウェル黒色／透明プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセッツ州ベッドフォード））に播種した。細胞増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、ジェネティシン１ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００単位／ｍＬ）を吸引した。２５０ｎＭのＢＯＤＩＰＹ標識されたグルクロン酸化エゼチミブを含有する細胞増殖培地（２０ｍＬ）を各ウェルに加えた。所定濃度の化合物を含有する細胞増殖培地（２０ｍＬ）をウェルに加えた。標識されていないグルクロン酸化エゼチミブ（１００ｍＭ）を用い、非特異的な結合を決定した。結合反応を３７℃で４時間行った。次いで、細胞増殖培地を吸引し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。細胞に結合した、蛍光標識されたグルクロン酸化エゼチミブが残り、これをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーベール））を用いて定量化し、蛍光強度を測定した。Ｐｒｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを用い、競合結合曲線（それぞれの点につき、ｎ＝４）から、Ｋｉ値を決定した。
【０７７４】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０７７５】
【化１５１−１】
2010503677.tif 000224
【０７７６】
【化１５１−２】
2010503677.tif 000225
【０７７７】
【化１５１−３】
2010503677.tif 000226
。
【０７７８】
（実施例２７）
ＧＰＲ１１９スクリーニングアッセイ
試薬の調製
刺激緩衝液：１００ｍＬ  ＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ＃  １４０２５−０９２）
＋１００ｍｇ  ＢＳＡ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ｆａｃｔｉｏｎ  Ｖ、＃１０３７０３）＝０．１％
＋５００μＬ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ＃２５−０６０−ＣＩ）＝５ｍＭ
＋７５μＬ  ＲＯ−２０（Ｓｉｇｍａ  Ｂ８２７９；２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック、アリコートを−２０℃で保存）＝１５μＭ
（毎日新しく作製）
Ｂ８４（Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジンアミン、ＷＯ２００４／０６５３８０を参照）：試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を調製し、アリコートに分け、−２０℃で保存した。全体で、ＤＭＳＯで１：３３．３に希釈し、次いで、刺激緩衝液で１：５０に希釈＝６μＭ（ＤＭＳＯ  ２％）（＝最終的に、Ｂ８４  ３μＭ、ＤＭＳＯ  １％）。用量応答曲線の場合、ストック  ３μＬ＋ＤＭＳＯ  ７μＬ＋刺激緩衝液  ４９０μＬ＝６０μＭ（ＤＭＳＯ  ２％）（＝最終的に、Ｂ８４  ３０μＭ、ＤＭＳＯ  １％）（毎日新しく作製）。
【０７７９】
細胞株
ヒトクローン３：ヒト−ＳＰ９２１５（ＧＰＲ１１９）／ｐｃＤＮＡ３．１で安定にトランスフェクトし、ｐＣＲＥＬｕｃ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅもまた安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞。１０％  ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃０２−４００６Ｄｋ、ロット番号１２７２３０２、熱不活化）、１×ＭＥＭ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、０．１ｍｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンＢおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ中で細胞を維持する。１週間に２回、細胞を１：８にスプリットした。ｃＡＭＰ  Ｋｉｔ：ＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰ  ３８４キット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０２６３。
【０７８０】
化合物の希釈
１．化合物を含有するバイアルにＤＭＳＯを加え、１ｍｇ／ｍＬ溶液を得る
２．刺激緩衝液で６０ｎＭになるまで化合物を希釈する。ｅｐＭｏｔｉｏｎロボットを用い、２％  ＤＭＳＯを含有する刺激緩衝液で１／２  ｌｏｇ段階希釈する。１ｎＭ〜３０μＭまで、１０点の用量応答曲線を作成する
３．化合物について、それぞれの２個の別個の希釈液セット１およびセット１ａについて、４個一組で実験を行う。
【０７８１】
アッセイ手順
１．アッセイを行う前日の午後に、ヒトクローン３細胞のフラスコの培地をＯｐｔｉｍｅｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１０５８−０２１）に交換する。注意：細胞は、培養６〜８日目であること
２．翌朝、ＨＢＳＳを用いて、フラスコから細胞を丁寧にピペットで取り出す（室温で）
３．細胞をペレット状にし（１３００ｒｐｍ、７分間、室温）、刺激緩衝液で２．５×１０６／ｍＬ（＝５〜８，０００細胞／６μＬ）になるように再縣濁させる。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体の１：１００希釈物（キットで提供される）を細胞縣濁物に直接加える
４．白色３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に、ｎｓｂのために、２×Ｂ８４、化合物または刺激緩衝液を６μｌ加える。これらにはすべてＤＭＳＯが２％含まれている（＝最終ＤＭＳＯ濃度１％）。
細胞縣濁物６μＬをウェルに加える。室温で３０分間インキュベートする。
標準曲線のために、キットの指示にしたがって、刺激緩衝液＋ＤＭＳＯ  ２％で希釈したｃＡＭＰ標準溶液（１０００〜３ｎＭ）６μＬを加える。刺激緩衝液中１：１００の抗ｃＡＭＰ希釈物６μＬを標準溶液のウェルに加える。
キットの指示にしたがって、検出混合物を作製し、室温で１５分間インキュベートする。
検出混合物１２μＬをすべてのウェルに加える。タッピングによって穏やかに混合し、室温で２〜３時間インキュベートする。
プロトコル「Ｌａｎｃｅ／Ｄｅｌｐｈｉａ  ｃＡＭＰ」によって、予想値を読み取る。
標準曲線の外挿によって、それぞれのサンプルの値（ｎＭ）を決定する。
コントロール％、フォールド（Ｆｏｌｄ）およびＥＣ５０（コントロール＝Ｂ８４  ３μＭ）をそれぞれの化合物について決定し、セット１および１ａの平均をとる。
【０７８２】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０７８３】
【化１５２−１】
2010503677.tif 000227
【０７８４】
【化１５２−２】
2010503677.tif 000228
。
【０７８５】
（実施例２８）
アゼチジノン誘導体のインビボでのコレステロール吸収阻害効果
雄ラットに、トウモロコシ油０．２５ｍＬまたはトウモロコシ油に試験化合物を混ぜたもの０．２５ｍＬを経口で強制投与し、投与３０分後に、各ラットに、２μＣｉ  １４Ｃ−コレステロール、１．０ｍｇ  冷コレステロールを含むトウモロコシ油０．２５ｍＬを経口投与する。２時間後、ラットにイナクチン（ｉｎａｃｔｉｎ）１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、腹部大動脈から血液サンプル１０ｍＬを集める。次いで、小腸を取り出し、３つの部分に分け、それぞれの部分を冷生理食塩水１５ｍＬで洗浄し、洗浄液をプールする。次いで、肝臓を取り出し、秤量し、３つの約３５０ｍｇのアリコートを取り出す。それぞれの腸片に１Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬを加え、各肝臓のアリコートに１ｍＬを加え、４０℃で一晩溶解させる。小腸消化物および肝臓消化物のアリコート２×１ｍＬを４Ｎ  ＨＣｌ  ０．２５ｍＬで中和し、計測する。血漿および腸の洗浄液のアリコート２×１ｍＬも計測する。
【０７８６】
（実施例２９）
脱髄のインビボでの仮想評価
本発明のアゼチジノン誘導体を、ヒト多発性硬化症モデルおよび脱髄疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）を発症するように誘発させた齧歯類に投与することができる。有用な齧歯類としては、ミエリン乏突起膠細胞タンパク質（ＭＯＧ）３５−５５ペプチドで免疫化したＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドで免疫化したＳＪＬ／Ｊ（これもＪａｃｋｓｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）マウス、またはモルモット脊髄ホモジネートもしくはミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）で免疫化したＬｅｗｉｓのＢＮラットまたはＤＡラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）が挙げられる。すべての免疫化を、不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントまたは完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントのいずれかに誘発ペプチドを乳化させることによって行う。百日咳毒素は投与しても投与しなくてもよい（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ１５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹまたはＴｒａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１４１０，２００２またはＨ．Ｂｕｔｚｋｅｕｖｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：６１３，２００２に記載）。
【０７８７】
この試験で有用な他の齧歯類としては、自然にＥＡＥ疾患を発症する抗ＭＢＰ  Ｔ細胞受容体トランスジェニックマウス（Ｇｒｅｗａｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：２９１、２００１に記載）；ＭＢＰ特異的なＴ細胞株、ＰＬＰ特異的なＴ細胞株またはＭＯＧ特異的なＴ細胞株で養子免疫移植した（ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ）齧歯類（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ  １５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹに記載）；またはＴｈｅｉｌｅｒマウス脳脊髄炎ウイルスを脳内接種することによって顕著な脱髄疾患を発症するように誘発させることができるＳＪＬ／ＪマウスまたはＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｐｏｐｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４０５０，１９９４に記載）またはＳｉｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔウイルスを腹腔内注射することによって顕著な脱髄疾患を発症するように誘発させることができるＳＪＬ／ＪマウスまたはＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｓｏｉｌｕ−Ｈａｎｎｉｎｅｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：６２９１、１９９４に記載）が挙げられる。
【０７８８】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示することを意図した実施例に開示した特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価な任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に図示および記載した例に加え、本発明の種々の改変が当業者には明らかであり、そのような改変は添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。
【０７８９】
多くの参考文献を引用したが、その開示内容全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月12日(2009.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５３】
2010503677.tif 000254
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５４】
2010503677.tif 000255
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−シクロアルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（Ｉ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項２】
式：
【化１５５】
2010503677.tif 000256
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、アルキル基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５６】
2010503677.tif 000257
または−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（ＩＩ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項３】
式：
【化１５７】
2010503677.tif 000258
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（アリール）２、ヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１５８】
2010503677.tif 000259
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されてもよく；シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、Ｈまたはアルキルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｕおよびｖはそれぞれ２であり；
ｗは１〜３の整数であり、
式（ＩＩＩ）の化合物は、明細書の表１〜４に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ジフェニルメチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルは、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＲ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【化１５９】
2010503677.tif 000260
であり、フェニルが、場合により、独立して、ハロ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６０】
2010503677.tif 000261
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【化１６１】
2010503677.tif 000262
であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｕが２であり、ｖが２であり、それぞれの場合のＲ４が−ＣＨ２−であり、それぞれの場合のＲ５が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基が、場合により、ハロ、−ＯＨ、フェニル、ピリジルまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−（−Ｏ−ベンジル）フェニル、
【化１６２】
2010503677.tif 000263
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルが、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１６３】
2010503677.tif 000264
であり、アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、アリール基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基が、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６４】
2010503677.tif 000265
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化１６５】
2010503677.tif 000266
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（Ｏ−ベンジル）フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
構造：
【化１６６−１】
2010503677.tif 000267
【化１６６−２】
2010503677.tif 000268
【化１６６−３】
2010503677.tif 000269
【化１６６−４】
2010503677.tif 000270
【化１６６−５】
2010503677.tif 000271
【化１６６−６】
2010503677.tif 000272
【化１６６−７】
2010503677.tif 000273
【化１６６−８】
2010503677.tif 000274
【化１６６−９】
2010503677.tif 000275
【化１６６−１０】
2010503677.tif 000276
【化１６６−１１】
2010503677.tif 000277
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、患者の脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害を治療するための組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、別の治療薬剤と組み合わせて投与され、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択されることにより特徴付けられる、請求項２４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
さらに、本発明の組み合わせ治療を、１個の包装内の医薬組成物に少なくとも１つのアゼチジノン誘導体を含み、少なくとも１つの追加の治療薬剤を含む少なくとも１つの別の医薬組成物を含むキットとして提供可能であることも想定されている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する：
（項目１）
式：
【化１５３】
2010503677.tif 000278
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたは−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、−アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５４】
2010503677.tif 000279
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−シクロアルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン（アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（Ｉ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
（項目２）
式：
【化１５５】
2010503677.tif 000280
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、または−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、アルキル基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＨ−アリールアルキル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリールアルキニルであり、ここで、アルキル基またはアリール基は、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよく、アリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアルキル基でさらに置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、場合により、独立して、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、−Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５６】
2010503677.tif 000281
または−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ａ基は、末端Ｃ（Ｏ）基を介して窒素原子に接続しており；
ｕは０〜３の整数であり；
ｖは０〜３の整数であり；ｕとｖとの合計は３〜５であり、式（ＩＩ）の化合物は、明細書に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
（項目３）
式：
【化１５７】
2010503677.tif 000282
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体（式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（アリール）２、ヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１５８】
2010503677.tif 000283
であり、アルキル基は、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；アリール基は、場合により、アルキル、−Ｏ−アルキル、−ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されてもよく；シクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基は、場合により、アルキル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく；
それぞれの場合のＲ４およびＲ５は、独立して−Ｃ（Ｒ７）２−であり、１個のＲ４基の環炭素原子と、１個のＲ５基の環炭素原子とは、場合により、−ＣＨ２−ＣＨ２−基によって接続されていてもよく；
それぞれの場合のＲ６は、Ｈまたはアルキルであり；
それぞれの場合のＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｕおよびｖはそれぞれ２であり；
ｗは１〜３の整数であり、
式（ＩＩＩ）の化合物は、明細書の表１〜４に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物ではない）。
（項目４）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ジフェニルメチル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルは、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２がアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２がＲ６−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、インドリン−１−イル、
【化１５９】
2010503677.tif 000284
であり、フェニルが、場合により、独立して、ハロ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２がＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ベンジル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６０】
2010503677.tif 000285
であり、フェニル基またはベンジル基のフェニル部分は、場合により、独立して、−ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルコキシまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ベンジル基のメチレン部分は、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、シクロヘキシルは、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ−アルキレン−、（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）２−またはアルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは
【化１６１】
2010503677.tif 000286
であり、アルキルまたはアリールが、場合により、独立して、−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２のうち１つ以上の基で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ｕが２であり、ｖが２であり、それぞれの場合のＲ４が−ＣＨ２−であり、それぞれの場合のＲ５が−ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり、アリール基が、場合により、ハロ、−ＯＨ、フェニル、ピリジルまたは−Ｏ−ベンジルから独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−（−Ｏ−ベンジル）フェニル、
【化１６２】
2010503677.tif 000287
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、Ｈ、ジフェニルメチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ベンジル、２−クロロベンジル、２−ピリジルまたはフェニルであり、フェニルが、場合により、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは
【化１６３】
2010503677.tif 000288
であり、アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、アリール基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく；シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基が、場合により、−Ｏ−アルキル、ハロ、置換されていないアルキル、−ＣＮまたは−ＣＦ３から独立して選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アダマンチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される２つまでの置換基で置換されていてもよく、シクロアルキル基が、場合により、独立して、３つまでの置換されていないアルキル基で置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ｓｅｃ−ブチル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソブチル）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（イソプロピル）−ＣＨ２ＯＨまたは
【化１６４】
2010503677.tif 000289
である、項目３に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が、
【化１６５】
2010503677.tif 000290
である、項目３に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ピリジル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−（Ｏ−ベンジル）フェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目２２）
構造：
【化１６６−１】
2010503677.tif 000291
【化１６６−２】
2010503677.tif 000292
【化１６６−３】
2010503677.tif 000293
【化１６６−４】
2010503677.tif 000294
【化１６６−５】
2010503677.tif 000295
【化１６６−６】
2010503677.tif 000296
【化１６６−７】
2010503677.tif 000297
【化１６６−８】
2010503677.tif 000298
【化１６６−９】
2010503677.tif 000299
【化１６６−１０】
2010503677.tif 000300
【化１６６−１１】
2010503677.tif 000301
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体。
（項目２３）
項目１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
（項目２４）
患者に有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を含む、患者の脂質代謝、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害を治療する方法。
（項目２５）
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、他の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択される、項目２４に記載の方法。
【国際調査報告】
2010503677.tif 000302
2010503677.tif 000303
2010503677.tif 000304
2010503677.tif 000305
2010503677.tif 000306