(57)【要約】  本発明は、キノロン、テトラヒドロキノリン、および一酸化窒素シンターゼ(NOS)を阻害する関連する化合物、特に、他のNOSアイソフォームよりもニューロン一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する化合物を特徴とする。本発明のNOS阻害剤は、単独でまたは他の医薬活性剤と組み合わせて、様々な医学的状態を治療または予防するために使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010521527.tif 000099
[式中、
Qは、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々は、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2A、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
r2は、0〜2の整数であり、R2Aは、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル、または任意により置換されているアミノであり、
R4およびR5の各々は、独立に、H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Aであり、
Y1およびY2は、各々Hであるか、またはY1およびY2は一緒になって、=Oであるか、またはY1およびY2は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2、R3、R4、およびR5のうち1つのみが、(CH2)r2NHC(NH)R2Aまたは(CH2)24NHC(S)NHR2Aである]
を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Qが、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6が、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々が、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR5の各々が、独立に、H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Aであり、
Y1およびY2が、各々Hであるか、またはY1およびY2が一緒になって、=Oであり、
R4およびR5の両方ではなく一方が、Hである、
請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Y1およびY2が一緒になって、=Oであり、Qが、(CHR6)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Y1およびY2が、各々Hであり、Qが、(CHR6)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Y1およびY2が一緒になって、=Oであり、Qが、CHR6である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Y1およびY2が、各々Hであり、Qが、CHR6である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Y1およびY2が一緒になって、=Oであり、Qが、(CHR6)3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Y1およびY2が、各々Hであり、Qが、(CHR6)3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
R4またはR5が、式：
【化２】
2010521527.tif 000100
(式中、Zは、R2Aである)
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2Aが、式：
【化３】
2010521527.tif 000101
を有し、
X1、X2、X4、およびX5の各々が、O、S、NR7、N、またはCR8から独立に選択され、
X3が、NまたはCR8から選択され、
R7が、Hまたは任意により置換されているC1〜6アルキルであり、
R8が、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、または任意により置換されているC1〜6チオアルコキシであり、
X1、X2、X4、およびX5のうち少なくとも1つが、CR8ではない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R2Aが、式：
【化４】
2010521527.tif 000102
を有し、
X1およびX2の各々が、O、S、NH、N、またはCHから独立に選択され、
X1およびX2のうち少なくとも一方が、CHではない、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R2またはR3が、式：
【化５】
2010521527.tif 000103
(式中、Zは、R2Aである)
を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R2Aが、式：
【化６】
2010521527.tif 000104
を有し、
X1、X2、X4、およびX5の各々が、O、S、NR7、N、またはCR8から独立に選択され、
X3が、NまたはCR8から選択され、
R7が、Hまたは任意により置換されているC1〜6アルキルであり、
R8が、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、または任意により置換されているC1〜6チオアルコキシであり、
X1、X2、X4、およびX5のうち少なくとも1つが、CR8ではない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R2Aが、式：
【化７】
2010521527.tif 000105
を有し、
X1およびX2の各々が、O、S、NH、N、またはCHから独立に選択され、
X1およびX2のうち少なくとも一方が、CHではない、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
X1が、CHであり、X2が、Sである、請求項１１または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式：
【化８】
2010521527.tif 000106
2010521527.tif 000107
2010521527.tif 000108
2010521527.tif 000109
2010521527.tif 000110
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式(I)の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の請求項1に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用によって引き起こされる状態の治療または予防方法。
【請求項１９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、(前兆を伴うかもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニア、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖、CNS障害、神経変性疾患または神経損傷、心血管関連状態、糖尿病性腎症、炎症性疾患、または消化器障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニアが、オピオイド誘発性痛覚過敏/アロディニアまたはトリプタン(5-HT1D/1Bアゴニスト)誘発性痛覚過敏またはアロディニアである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学療法誘発性神経因性疼痛が、パクリタキソール、シスプラチン、またはドキソルビシンによって誘発される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物依存または嗜癖が、薬物嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、メタンフェタミン誘発性神経毒性、エタノール耐性、依存もしくは離脱、またはモルヒネ/オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記CNS障害が、てんかん、不安、抑うつ、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病、または認知症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経変性疾患または神経損傷が、急性脊髄損傷、AIDS関連認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、神経毒性、または頭部外傷である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記心血管関連状態が、脳卒中、冠動脈バイパス(CABG)関連神経障害、低体温心停止(HCA)、卒中後痛、心原性ショック、再灌流傷害、または血管性認知症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記炎症性疾患が、骨関節炎または神経炎症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記消化器障害が、回腸造瘻術に関連する下痢、ダンピング症候群、または内臓痛である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG、前兆を伴うかもしくは伴わない片頭痛、アロディニアを伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経因性疼痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、モルヒネ/オピオイド誘発性痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記状態が、中枢性卒中後痛(CPSP)である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物にオピオイドを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメタドン、メペリジン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジン、およびトラマドールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記哺乳動物に抗うつ剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗うつ剤が、選択的セロトニン再取込み阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記選択的セロトニン再取込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗うつ剤が、ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、トリミプラミン、アジナゾラム、アミルトリプチルイノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、またはチアネプチンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗うつ剤が、選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、またはトモキセチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗うつ剤が、デュアルセロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記デュアルセロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、またはベンラファキシンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗うつ剤が、モノアミン酸化酵素阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記モノアミン酸化酵素阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、またはバノキセリンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗うつ剤が、可逆的モノアミン酸化酵素A阻害剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
前記可逆的モノアミン酸化酵素A阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトン、またはクロルジリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗うつ剤が、三環系薬物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
前記三環系薬物が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗うつ剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジン、またはオルゾメトラピン(orzometrapine)である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物に抗てんかん剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗てんかん剤が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、フェニトイン(phenyloin)、レチガビン、トピラメート、またはバルプロエートである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物に、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはアセトアミノフェンを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５２】
前記NSAIDが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルム酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、および2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳動物に抗不整脈剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５４】
前記哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物にα-2-アドレナリン受容体アゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５６】
前記哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５７】
前記セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタン、またはゾルミトリプタンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳動物に、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストまたはグルタミン酸受容体アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項５９】
前記N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストまたはグルタミン酸受容体アンタゴニストが、アマンタジン、アプチガネル、ベソンプロジル、ブジピン、コナントキンG、デルセミン、デキサナビノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、フェルバマート、フルオロフェルバメート、ガシクリジン、グリシン、イペノキサゾン、カイトセファリン、ケタミン、ケトベミドン、ラニセミン、リコスチネル、ミダホテル、メマンチン、D-メタドン、D-モルヒネ、ミルナシプラン、ネラメキサン、オルフェナドリン、レマセミド、スルファゾシン、FPL-12,495(ラセミド代謝物)、トピラメート、(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-プロパン酸; 1-アミノシクロペンタン-カルボン酸; [5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸; α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸; α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸; (3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸; 3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸; 8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン 5-オキシドの2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの塩; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン; 6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸; 7-クロロチオキヌレン酸; (3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸; (-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン; 4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸; (2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸; (3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール; 2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド; 1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン; [2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸; (2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-9-オール; 2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸; 1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール; 1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン; 2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン; 3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物に、サブスタンスPアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳動物に、抗炎症性化合物を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記哺乳動物に、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６５】
前記哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物に、アデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニストまたはアデノシン受容体A3アゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物にバニロイドVR1受容体アゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７０】
前記哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７１】
前記哺乳動物にAMPA受容体アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７２】
前記哺乳動物にカイニン酸受容体アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳動物にナトリウムチャネル遮断剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳動物にニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７５】
前記哺乳動物に、KATPカリウムチャネル、Kvl.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開放剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７６】
前記哺乳動物に、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、またはムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７７】
前記哺乳動物に抗酸化剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７８】
前記哺乳動物に抗精神病薬を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗精神病薬が、プロマジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、チオリダジン、アセトフェナジン、メソリダジン、ドロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、プロクロルフェナジン(prochlorphenazine)、チオチキセン、トリフルオペリジン(trifluoperizine)、フルフェナジン、ピモジド、フルペンチキソール、メトトリメプラジン、ピポチアジン、セルチンドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ジプラシドン、またはイロペリドンである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記哺乳動物にドーパミン受容体抗パーキンソン病剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗パーキンソン病剤が、レボドパ、またはプラミペキソールである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物に脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、キノロン、テトラヒドロキノリン、および関連する化合物、ならびにそれらの医療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素(NO)は、血圧の制御を含めた正常な過程と病的過程の両方において、神経伝達において、ならびにマクロファージによる防御系において多様な役割を有する(Snyderら、Scientific American、1992、5月:68)。NOは、一酸化窒素シンターゼの3種のアイソフォーム(内皮細胞中の構成型(eNOS)、神経細胞中の構成型(nNOS)、およびマクロファージ細胞中に見出される誘導型(iNOS))によって合成される。これらの酵素は、L-アルギニンの5電子酸化を触媒し、NOおよびシトルリンを産生するホモ二量体タンパク質である。NOSアイソフォームの各々から産生されるNOの役割は、非常に独特である。個々のNOSアイソフォーム、特にnNOSおよびiNOSの過剰刺激または過剰産生は、敗血症性ショック、関節炎、糖尿病、虚血再灌流傷害、疼痛、および様々な神経変性疾患を含めたいくつかの障害において役割を果たしており(Kerwinら、J.Med.Chem.38:4343、1995)、一方eNOS阻害は、白血球および血小板活性化の増強、高血圧およびアテローム発生の増加などの望ましくない作用をもたらす(ValanceおよびLeiper、Nature Rev.Drug Disc.2002、1、939)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Snyderら、Scientific American、1992、5月:68
【非特許文献２】Kerwinら、J.Med.Chem.38:4343、1995
【非特許文献３】ValanceおよびLeiper、Nature Rev.Drug Disc.2002、1、939
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
NOS阻害剤は、多くの障害において治療剤として使用される可能性を有する。しかし、生理的に重要な一酸化窒素シンターゼ機能の保存は、eNOSよりもnNOSを優先的に阻害するアイソフォーム選択的阻害剤を開発することが好ましいことを示唆する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式：
【化１】
2010521527.tif 000002
【０００６】
[式中、
Qは、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々は、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2A、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
r2は、0〜2の整数であり、R2Aは、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール(thioalkaryl)、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル(thioalkheterocyclyl)、または任意により置換されているアミノであり、
R4およびR5の各々は、独立に、H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Aであり、
Y1およびY2は、各々Hであるか、またはY1およびY2は一緒になって、=Oであるか、またはY1およびY2は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2、R3、R4、およびR5のうち1つのみが、(CH2)r2NHC(NH)R2Aまたは(CH2)24NHC(S)NHR2Aである]
を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを特徴とする。
【０００７】
特定の実施形態では、Qは、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々は、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR5の各々は、独立に、H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Aであり、
Y1およびY2は、各々Hであるか、またはY1およびY2は一緒になって、=Oであり、
R4およびR5の両方ではなく一方は、Hであり、
または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【０００８】
特定の実施形態では、Y1およびY2は一緒になって、=Oであり、Qは、(CHR6)2であり、またはY1およびY2は、各々Hであり、Qは、(CHR6)2であり;またはY1およびY2は一緒になって、=Oであり、Qは、CHR6であり;またはY1およびY2は、各々Hであり、Qは、CHR6であり;またはY1およびY2は一緒になって、=Oであり、Qは、(CHR6)3であり;またはY1およびY2は、各々Hであり、Qは、(CHR6)3である。
【０００９】
特定の実施形態では、R2、R3、R4またはR5は、式：
【化２】
2010521527.tif 000003
【００１０】
を有し、
式中、Zは、R2Aであり、例えば、R2Aは、式：
【化３】
2010521527.tif 000004
【００１１】
を有し、
X1、X2、X4、およびX5の各々は、O、S、NR7、N、またはCR8から独立に選択され、X3は、NまたはCR8から選択され、
R7は、Hまたは任意により置換されているC1〜6アルキルであり、
R8は、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、または任意により置換されているC1〜6チオアルコキシであり、
X1、X2、X4、およびX5の少なくとも1つは、CR8ではない。
【００１２】
R2Aはまた、式
【化４】
2010521527.tif 000005
【００１３】
を有していてもよく、
X1およびX2の各々は、O、S、NH、N、またはCHから独立に選択され、X1およびX2の少なくとも一方は、CHではない。
【００１４】
例示的な化合物において、X1はCHであり、X2はSである。
【００１５】
例示的な化合物を、表2に示す。
【００１６】
本発明はまた、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。
【００１７】
本発明はさらに、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用によってもたらされる哺乳動物における状態の治療または予防方法を特徴とし、前記方法は、有効量の本発明の化合物または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記哺乳動物、例えばヒトに投与するステップを含む。例示的な状態には、(前兆を伴うかもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニア、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖、CNS障害、神経変性疾患または神経損傷、心血管関連状態、糖尿病性腎症、炎症性疾患、または消化器障害が挙げられる。これらの状態の具体例を本明細書に記載する。好ましい状態は、神経因性疼痛、CTTH、内臓痛、およびIBSである。
【００１８】
この方法は、哺乳動物に、オピオイド、抗うつ剤、抗てんかん剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、抗不整脈剤、GABA-Bアンタゴニスト、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト、セロトニン5HT1B/1Dアゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、コレシストキニンBアンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト、抗炎症性化合物、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、P/Q型カルシウムチャネルアンタゴニスト、アデノシンキナーゼアンタゴニスト、アデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニスト、アデノシン受容体A3アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドVR1受容体アゴニスト、カンナビノイドCB1/CB2アゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、カイニン酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、KATPカリウムチャネル、Kvl.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、KCNQ2/3カリウムチャネル開放剤、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニスト、抗酸化剤、抗精神病薬、またはドーパミン受容体抗パーキンソン剤を投与するステップをさらに含んでもよい。これらの化合物の具体例を、本明細書において提供する。
【００１９】
好ましくは、本発明の化合物は、特に内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)または誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)または両方よりも、ニューロン一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する。
【００２０】
好ましくは、この化合物について観察されるIC50またはKi値は、eNOSおよび/またはiNOSについてよりも、nNOSについて2分の1以下である。さらに好ましくは、IC50またはKi値は、5、20、50、または100分の1以下である。一実施形態では、IC50またはKi値は、2分の1〜100分の1である。他の実施形態では、eNOSにおけるIC50またはKiは、10μM超である。さらに好ましくは、eNOSのIC50は、20μM超であり、直接eNOSが媒介するヒト血管組織の収縮を避けるために、閾値レベルのeNOSが必要である場合があるため、最も好ましくは、eNOSのIC50またはKiは、30μM超である。
【００２１】
例示的な化合物を本明細書に記載する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物と製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。
【００２３】
本発明は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、一酸化窒素シンターゼ(NOS)、例えばnNOSの作用によってもたらされる、例えばヒトなどの哺乳動物における状態の治療または予防方法をさらに特徴とする。このような状態の例には、(前兆を伴うかもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏および/またはアロディニア(例えば、オピオイド誘発性痛覚過敏またはトリプタン(5-HT1D/1Bアゴニスト)誘発性痛覚過敏/アロディニア)、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛(例えば、パクリタキソール、シスプラチン、ドキソルビシンなど)、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖(例えば、薬物嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、メタンフェタミン誘発性神経毒性、エタノール耐性、依存もしくは離脱、またはモルヒネ/オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱)、CNS障害(例えば、てんかん、不安、抑うつ(単独もしくは組み合わせた)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病、または認知症)、神経変性疾患または神経損傷(例えば、急性脊髄損傷、AIDS関連認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、神経毒性、または頭部外傷)、心血管関連状態(例えば、脳卒中、冠動脈バイパス(CABG)関連神経障害、低体温心停止(HCA)、卒中後痛、心原性ショック、再灌流傷害、または血管性認知症)、糖尿病性腎症、炎症性疾患(例えば、骨関節炎または神経炎症)、あるいは消化器障害(例えば、回腸造瘻術に関連する下痢、ダンピング症候群、または内臓痛)が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物はまた、上記の状態の1つの予防または治療のために、1種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【００２５】
本発明の化合物と組み合わせて有用な例示的な薬剤には、オピオイド、抗うつ剤、抗てんかん剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、抗不整脈剤、GABA-Bアンタゴニスト、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト、セロトニン5HT1B/1Dアゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、コレシストキニンBアンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト(NK1)、抗炎症性化合物、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、P/Q型カルシウムチャネルアンタゴニスト、アデノシンキナーゼアンタゴニスト、アデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニスト、アデノシン受容体A3アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドVR1受容体アゴニスト、カンナビノイドCB1/CB2アゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、カイニン酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤(例えば、神経因性疼痛のためのNavl.8遮断剤)、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、KATPカリウムチャネル、Kvl.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開放剤、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニスト、および抗酸化剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて有用な治療剤の具体例を表1に一覧表示する。他の分類には、CB1/CB2アゴニスト、例えば、デキサナビノール(HU-211)、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤、P2Xプリン作動性遮断剤、およびNGFアンタゴニストが挙げられる。
【表１】
2010521527.tif 000006
【００２６】
2010521527.tif 000007
【００２７】
2010521527.tif 000008
【００２８】
不斉中心またはキラル中心が、本発明の化合物のいずれかにおいて存在することがある。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を企図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはエナンチオマー化合物の混合物の調製、それに続く当業者には周知の分割によって調製される。これらの分割の方法は、(1)(+/-)と称されるエナンチオマーのラセミ混合物のキラル助剤への結合、光学的に純粋な生成物の助剤からの再結晶またはクロマトグラフィーおよび遊離による、このように得られたジアステレオマーの分離、または(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接の分離によって例示される。代わりに、キラル化合物は、1種のエナチオマーの調製を他のエナチオマーよりも支持する不斉合成によって調製することができる。代わりに、キラル基またはキラル中心が中間体または最終生成物中に保持されているキラルプール合成(鏡像異性的に純粋な構造単位から出発する)を使用することができる。エナンチオマーは、本明細書においてキラル原子の周りの置換基の立体配置によって、記号「R」または「S」で示される。代わりに、エナンチオマーは、エナンチオマーの溶液が各々偏光面を時計回りまたは反時計回りに回転するかによって、(+)または(-)として示される。
【００２９】
幾何異性体もまた、本発明の化合物において存在することがある。本発明は、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置からもたらされる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図し、このような異性体をZまたはE立体配置の幾何異性体と称する(「Z」という用語は、炭素-炭素二重結合の同じ側上の置換基を表し、「E」という用語は、炭素-炭素二重結合の反対側上の置換基を表す)。互変異性型が可能である構造について、1つの互変異性型を説明することは、別段の指定がない限り、両方を説明することと等しいこともまた理解される。例えば、式-C(=NRQ)NHRTおよび-C(NHRQ)=NRT(式中、RTおよびRQは異なる)のアミジン構造は、同等の互変異性構造であり、1種の説明は本質的に他方を含む。
【００３０】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定的で、容易に利用可能な出発物質から当技術分野で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供するために当業者が選択することができることが理解される。置換基自体が、複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定的な構造がもたらされる限りは、同一の炭素上または異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【００３１】
他の特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００３２】
定義
「アシル」または「アルカノイル」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、本明細書に記載されているようなカルボニル基を介して親分子基に結合している本明細書に記載されているようなアルキル基または水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどによって例示される。例示的な非置換アシル基は、2〜7個の炭素を含む。
【００３３】
「Cx〜yアルカリール」または「Cx〜yアルキレンアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、式-RR'(式中、Rは、x〜y個の炭素のアルキレン基であり、R'は、本明細書において他の場所で定義されているアリール基である)の化学置換基を表す。同様に、「Cx〜yアルクヘテロアリール」または「Cx〜yアルキレンヘテロアリール」という用語は、式-RR''(式中、Rは、x〜y個の炭素のアルキレン基であり、R''は、本明細書において他の場所で定義されているヘテロアリール基である)の化学置換基を意味する。接頭辞「アルク-」または「アルキレン-」が前に付く他の基は、同様な方法で定義される。例示的な非置換アルカリール基は、7〜16個の炭素のアルカリール基である。
【００３４】
「アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合しているシクロアルキル基を表す。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含有する2〜6個の炭素の一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどにより例示される。
【００３６】
「アルクヘテロシクリル」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合している複素環基を表す。例示的な非置換アルクヘテロシクリル基は、2〜14個の炭素のアルクヘテロシクリル基である。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、別段の指定がない限り、式-OR(Rは、1〜6個の炭素のアルキル基である)の化学置換基を表す。
【００３８】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシアルキル基は、2〜12個の炭素を含む。
【００３９】
「アルキル」および接頭辞「アルク-」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、1〜6個の炭素の直鎖および分岐鎖両方の飽和基を含む。アルキル基は、メチル、エチル、n-およびiso-プロピル、n-、sec-、iso-およびtert-ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、(1)1〜6個の炭素原子のアルコキシ;(2)1〜6個の炭素原子のアルキルスルフィニル;(3)1〜6個の炭素原子のアルキルスルホニル;(4)アミノ;(5)アリール;(6)アリールアルコキシ;(7)アリーロイル;(8)アジド;(9)カルボキサルデヒド;(10)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;(11)ハロ;(12)ヘテロシクリル;(13)(複素環)オキシ;(14)(複素環)オイル;(15)ヒドロキシル;(16)N-保護アミノ;(17)ニトロ;(18)オキソ;(19)3〜8個の炭素原子のスピロシクリル;(20)1〜6個の炭素原子のチオアルコキシ;(21)チオール;(22)-CO2RA(RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルカリール、および(d)水素(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(23)-C(O)NRBRC(RBおよびRCの各々は、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(24)-SO2RD(RDは、(a)アルキル、(b)アリールおよび(c)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(25)-SO2NRERF(REおよびRFの各々は、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);および(26)-NRGRH(RGおよびRHの各々は、独立に、(a)水素;(b)N-保護基;(c)1〜6個の炭素原子のアルキル;(d)2〜6個の炭素原子のアルケニル;(e)2〜6個の炭素原子のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(h)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;および(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択され、一実施形態では、2個の基は、カルボニル基またはスルホニル基を介して窒素原子に結合していない)からなる群から独立に選択される、1個、2個、3個の、または2個以上の炭素のアルキル基の場合は、4個の置換基で任意により置換されている場合がある。
【００４０】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用する場合、2個の水素原子の除去によって直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から由来する二価の飽和炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。
【００４１】
「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用する場合、-S(O)-基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニル基は、1〜6個の炭素のアルキルスルフィニル基である。
【００４２】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、-SO2-基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニル基は、1〜6個の炭素のアルキルスルホニル基である。
【００４３】
「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキルスルフィニル基で置換されている本明細書に記載されているようなアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニルアルキル基は、2〜12個の炭素のアルキルスルフィニルアルキル基である。
【００４４】
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキルスルホニル基で置換されている本明細書に記載されているようなアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニルアルキル基は、2〜12個の炭素のアルキルスルホニルアルキル基である。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素-炭素三重結合を含有する2〜6個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エチニル、1-プロピニルなどにより例示される。
【００４６】
「アミジン」という用語は、本明細書で使用する場合、-C(=NH)NH2基を表す。
【００４７】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、-NH2基、または-NHRN1(式中、RN1は、OH、NO2、NH2、NRN22、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2である場合があり、RN2は、H、アルキル基、またはアリール基である場合がある)を表す。
【００４８】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基で置換されている本明細書に記載されているようなアルキル基を表す。
【００４９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、1個または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどにより例示され、(1)1〜6個の炭素原子のアルカノイル;(2)1〜6個の炭素原子のアルキル;(3)1〜6個の炭素原子のアルコキシ;(4)アルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(5)1〜6個の炭素原子のアルキルスルフィニル;(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(7)1〜6個の炭素原子のアルキルスルホニル;(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(9)アリール;(10)アミノ;(11)1〜6個の炭素原子のアミノアルキル;(12)ヘテロアリール;(13)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(14)アリーロイル;(15)アジド;(16)1〜6個の炭素原子のアジドアルキル;(17)カルボキシルデヒド(carboxaldehyde);(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(19)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である);(21)ハロ;(22)1〜6個の炭素原子のハロアルキル;(23)ヘテロシクリル;(24)(ヘテロシクリル)オキシ;(25)(ヘテロシクリル)オイル;(26)ヒドロキシ;(27)1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;(28)ニトロ;(29)1〜6個の炭素原子のニトロアルキル;(30)N-保護アミノ;(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(32)オキソ;(33)1〜6個の炭素原子のチオアルコキシ;(34)チオアルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子
のアルキルおよびアルキレン基である);(35)-(CH2)qCO2RA(qは、0〜4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルカリール、および(d)水素(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(36)-(CH2)qCONRBRC(qは、0〜4の整数であり、RBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から独立に選択される);(37)-(CH2)qSO2RD(qは、0〜4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(38)-(CH2)qSO2NRERF(qは、0〜4の整数であり、REおよびRFの各々は、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(39)-(CH2)qNRGRH(qは、0〜4の整数であり、RGおよびRHの各々は、独立に、(a)水素;(b)N-保護基;(c)1〜6個の炭素原子のアルキル;(d)2〜6個の炭素原子のアルケニル;(e)2〜6個の炭素原子のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(h)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;および(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択され、一実施形態では、2つの基は、カルボニル基またはスルホニル基を介して窒素原子に結合していない);(40)チオール;(41)ペルフルオロアルキル;(42)ペルフルオロアルコキシ;(43)アリールオキシ;(44)シクロアルコキシ;(45)シクロアルキルアルコキシ;および(46)アリールアルコキシからなる群から独立に選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基で任意により置換されている場合がある。
【００５０】
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子基に結合しているアルクアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルコキシ基は、7〜16個の炭素のアリールアルコキシ基である。
【００５１】
「アリールオキシ」という用語は、式-OR'(式中、R'は、6〜18個の炭素のアリール基である)の化学置換基を別段の指定がない限り表す。
【００５２】
「アリーロイル」および「アロイル」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、カルボニル基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリーロイル基は、7個または11個の炭素のアリーロイル基である。
【００５３】
「アジド」という用語は、N=N=Nとしてもまた表すことができるN3基を表す。
【００５４】
「アジドアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアジド基を表す。
【００５５】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、C=Oとしてもまた表すことができるC(O)基を表す。
【００５６】
「カルボキシアルデヒド」という用語は、CHO基を表す。
【００５７】
「カルボキシアルデヒドアルキル(carboxaldehydealkyl)」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合しているカルボキシアルデヒド基を表す。
【００５８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、3〜8個の炭素の一価の飽和または不飽和の非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプチルなどにより例示される。本発明のシクロアルキル基は、(1)1〜6個の炭素原子のアルカノイル;(2)1〜6個の炭素原子のアルキル;(3)1〜6個の炭素原子のアルコキシ;(4)アルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(5)1〜6個の炭素原子のアルキルスルフィニル;(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(7)1〜6個の炭素原子のアルキルスルホニル;(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(9)アリール;(10)アミノ;(11)1〜6個の炭素原子のアミノアルキル;(12)ヘテロアリール;(13)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(14)アリーロイル;(15)アジド;(16)1〜6個の炭素原子のアジドアルキル;(17)カルボキシアルデヒド;(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(19)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である);(21)ハロ;(22)1〜6個の炭素原子のハロアルキル;(23)ヘテロシクリル;(24)(ヘテロシクリル)オキシ;(25)(ヘテロシクリル)オイル;(26)ヒドロキシ;(27)1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;(28)ニトロ;(29)1〜6個の炭素原子のニトロアルキル;(30)N-保護アミノ;(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(32)オキソ;(33)1〜6個の炭素原子のチオアルコキシ;(34)チオアルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(35)-(CH2)qCO2RA(qは、0〜4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルカリール、および(d)水素(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(36)-(CH2)qCONRBRC(qは、0〜4の整数であり、RBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から独立に選択される);(37)-(CH2)qSO2RD(qは、0〜4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(38)-(CH2)qSO2NRERF(qは、0〜4の整数であり、REおよびRFの各々は、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(39)-(CH2)qNRGRH(qは、0〜4の整数であり、RGおよびRHの各々は、独立に、(a)水素;(b)N-保護基;(c)1〜6個の炭素原子のアルキル;(d)2〜6個の炭素原子のアルケニル;(e)2〜6個の炭素原子のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(h)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;および(i)���ルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択され、ただし、2つの基は、カルボニル基またはスルホニル基を介して窒素原子に結合していない);(40)チオール;(41)ペルフルオロアルキル;(42)ペルフルオロアルコキシ;(43)アリールオキシ;(44)シクロアルコキシ;(45)シクロアルキルアルコキシ;および(46)アリールアルコキシで任意により置換することができる。
【００５９】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書において互換的に使用されているように、酸素原子を介して親分子基に結合している本明細書に記載されているようなシクロアルキル基を表す。例示的な非置換シクロアルキルオキシ基は、3〜8個の炭素のシクロアルキルオキシ基である。
【００６０】
薬剤の「有効量」または「十分量」という用語は、本明細書で使用する場合、臨床的結果などの有益または所望の結果をもたらすのに十分な量であり、そのようなものとして、「有効量」はそれが適用される状況によって決まる。例えば、NOSの阻害剤である薬剤を投与する状況では、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしで得られる反応と比較してNOS活性の減少を達成するのに十分な量である。
【００６１】
「ハライド」または「ハロゲン」または「Hal」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を表す。
【００６２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、芳香族である本明細書に記載されているような複素環の部分集合を表し、すなわち、それらは、単環式または多環式環系中に4n+2個のπ電子を含有する。
【００６３】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、別段の指定がない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含有する5員環、6員環または7員環を表す。5員環は、0〜2個の二重結合を有し、6員環および7員環は、0〜3個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、1個もしくは複数の炭素および/またはヘテロ原子が単環式環の2個の隣接していないメンバーを架橋している架橋多環状構造を有する複素環化合物、例えば、キヌクリジニル基を表す。「複素環」という用語には、上記の複素環のいずれかが、1個、2個、または3個の環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、およびインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどの他の単環式複素環に縮合している、二環式、三環式および四環式基が挙げられる。縮合複素環の例には、トロパンおよび1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニイル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル(uricyl)、チアジアゾイル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。複素環基にはまた、式：
【化５】
2010521527.tif 000009
【００６４】
の基が含まれ、
式中、
F'は、-CH2-、-CH2O-および-O-からなる群から選択され、G'は、-C(O)-および-(C(R')(R''))V-(式中、R'およびR''の各々は、独立に、水素または1〜4個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、vは、1〜3である)からなる群から選択され、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルなどの基を含む。本明細書において記載される複素環基のいずれかは、(1)1〜6個の炭素原子のアルカノイル;(2)1〜6個の炭素原子のアルキル;(3)1〜6個の炭素原子のアルコキシ;(4)アルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(5)1〜6個の炭素原子のアルキルスルフィニル;(6)アルキルスルフィニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(7)1〜6個の炭素原子のアルキルスルホニル;(8)アルキルスルホニルアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(9)アリール;(10)アミノ;(11)1〜6個の炭素原子のアミノアルキル;(12)ヘテロアリール;(13)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(14)アリーロイル;(15)アジド;(16)1〜6個の炭素原子のアジドアルキル;(17)カルボキシアルデヒド;(18)(カルボキシアルデヒド)アルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(19)3〜8個の炭素原子のシクロアルキル;(20)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である);(21)ハロ;(22)1〜6個の炭素原子のハロアルキル;(23)ヘテロシクリル;(24)(ヘテロシクリル)オキシ;(25)(ヘテロシクリル)オイル;(26)ヒドロキシ;(27)1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;(28)ニトロ;(29)1〜6個の炭素原子のニトロアルキル;(30)N-保護アミノ;(31)N-保護アミノアルキル(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(32)オキソ;(33)1〜6個の炭素原子のチオアルコキシ;(34)チオアルコキシアルキル(アルキルおよびアルキレン基は、独立に、1〜6個の炭素原子のアルキルおよびアルキレン基である);(35)-(CH2)qCO2RA(qは、0〜4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、(c)アルカリール、および(d)水素(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(36)-(CH2)qCONRBRC(qは、0〜4の整数であり、RBおよびRCは、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から独立に選択される);(37)-(CH2)qSO2RD(qは、0〜4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(38)-(CH2)qSO2NRERF(qは、0〜4の整数であり、REおよびRFの各々は、独立に、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択される);(39)-(CH2)qNRGRH(qは、0〜4の整数であり、RGおよびRHの各々は、独立に、(a)水素;(b)N-保護基;(c)1〜6個の炭素原子のアルキル;(d)2〜6個の炭素原子のアルケニル;(e)2〜6個の炭素原子のアルキニル;(f)アリール;(g)アルカリール(アルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキレン基である);(h)3〜8個の炭素原子のシクロ���ルキル;および(i)アルクシクロアルキル(シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル基であり、アルキレン基は、1〜10個の炭素原子のアルキレン基である)からなる群から選択され、一実施形態では、2つの基は、カルボニル基またはスルホニル基を介して窒素原子に結合していない);(40)チオール;(41)ペルフルオロアルキル;(42)ペルフルオロアルコキシ;(43)アリールオキシ;(44)シクロアルコキシ;(45)シクロアルキルアルコキシ;および(46)アリールアルコキシからなる群から独立に選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基で任意選択で置換されている場合がある。
【００６５】
「ヘテロシクリルオキシ」および「(複素環)オキシ」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、酸素原子を介して親分子基に結合している本明細書に記載されているような複素環基を表す。
【００６６】
「ヘテロシクリロイル(heterocyclyloyl)」および「(複素環)オイル」という用語は、本明細書において互換的に使用されるが、カルボニル基を介して親分子基に結合している本明細書に記載されているような複素環基を表す。
【００６７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、-OH基を表す。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、1〜3個のヒドロキシ基で置換されている本明細書に記載されているようなアルキル基を表し、ただし、複数のヒドロキシ基は、アルキル基の単一の炭素原子に結合していないこともあり、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。
【００６９】
「阻害する」または「抑制する」または「減少させる」という用語は、機能またはNOS活性などの活性に関する場合、対象とする条件またはパラメーター以外はその他の点では同一の状態と比較した場合、または代わりに他の条件と比較した場合、機能または活性を減少させることを意味する。
【００７０】
「N-保護アミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されているようなN-保護基または窒素保護基が結合している、本明細書に記載されているようなアミノ基を意味する。
【００７１】
「N-保護基」および「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、合成手順の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを目的としているそれらの基を表す。一般に使用されるN-保護基は、参照により本明細書中に組み込まれているGreene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley & Sons、New York、1999)に開示されている。N-保護基には、アシル、アロイル、またはカルバミル基(ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど);および保護または無保護D、LまたはD、L-アミノ酸(アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど)などのキラル補助基;スルホニル基(ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなど); ベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、アリールアルキル基(ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど)およびシリル基(トリメチルシリルなど)が挙げられる。好ましいN-保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
【００７２】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用する場合、-NO2基を表す。
【００７３】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、=Oを表す。
【００７４】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル基に結合している各水素基が、フッ化物基によって置き換えられている本明細書に記載されているようなアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどにより例示される。
【００７５】
「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルコキシ基に結合している各水素基が、フッ化物基によって置き換えられている本明細書に記載されているようなアルコキシ基を表す。
【００７６】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益/リスク比と釣り合ったそれらの塩を表す。製薬上許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S.M Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences66:1〜19、1977において製薬上許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の間にin situで、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオン(それだけに限らないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる)が挙げられる。
【００７７】
「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益/リスク比と釣り合い、それらの使用目的のために有効な本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を表す。
【００７８】
「Ph」という用語は、本明細書で使用する場合、フェニルを意味する。
【００７９】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、血液中での加水分解によって、in vivoで上記の式の親化合物に急速に変換する化合物を表す。本発明の化合物のプロドラッグは、従来のエステルであってもよい。プロドラッグとして用いられてきたいくつかの一般のエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C7〜C8またはC8〜C24)エステル、コレステロールエステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステル、およびアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態においてこの位置でアシル化されていてもよい。徹底的な議論が、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Series、第14巻、Edward B.Roche(編)、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press、1987、ならびにJudkinsら、Synthetic Communications26(23):4351〜4367、1996(これらの各々は参照により本明細書中に組み込まれている)において提供されている。
【００８０】
「nNOSを選択的に阻害する」または「選択的nNOS阻害剤」という用語の各々は、例えば、本明細書に記載するそれらのアッセイなどのin vitroアッセイによって測定すると、eNOSおよび/またはiNOSアイソフォームよりも効果的にnNOSアイソフォームを阻害する、またはそれに結合する物質を意味する。選択的阻害は、物質をeNOSおよび/またはiNOSアッセイにおいて試験したときよりもnNOSアッセイにおいて試験したときに、より低いIC50値、Ki値、または阻害パーセント値の逆数、または逆により高い阻害％として表すことができる。好ましくは、IC50またはKi値は、2分の1である。さらに好ましくは、IC50またはKi値は、5、10、50分の1、またはさらに100分の1以下である。
【００８１】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、適切な溶媒の分子が結晶格子中に取り込まれている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与する投与量で生理的に忍容できる。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は、「水和物」と称される。
【００８２】
「スピロサイクル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキレンジラジカル(その両端が親基の同じ炭素原子に結合し、スピロ環式基を形成する)、およびまたヘテロアルキレンジラジカル(その両端が同じ炭素原子に結合している)を表す。
【００８３】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用する場合、-S(O)2-基を表す。
【００８４】
「チオアルクヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロシクリル基で置換されているチオアルコキシ基を表す。
【００８５】
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルチオ基は、1〜6個の炭素のアルキルチオ基である。
【００８６】
「チオール」という用語は、-SH基を表す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、また当技術分野で理解されているように、「治療」は、臨床的な結果などの、有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の結果には、それだけに限らないが、1種または複数の症状または状態の軽減または改善;疾患、障害、または状態の程度の減少;疾患、障害、または状態の安定した(すなわち悪化しない)状況;疾患、障害、または状態の拡散の防止;疾患、障害、または状態の進行の遅延または減速;疾患、障害、または状態の改善または緩和;および検出可能または検出不能な(部分的または全体的な)緩解を挙げることができる。「治療」はまた、治療を受けないときに期待される生存時間と比較して生存時間を延長させることを意味することがある。疾患、障害、または状態を「緩和する」は、治療の非存在下での程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または状態の程度および/または望ましくない臨床症状が和らぎ、かつ/または進行の時間経過が遅延もしくは延長することを意味する。この用語はまた、予防的治療、あるいは疾患、障害、または状態の1種もしくは複数の症状または状態を予防する治療を含む。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】温熱性痛覚過敏のChungモデルの模式図である。
【図２】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例11の化合物の用量反応を示すグラフである。
【図３】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例3の化合物の作用を示すグラフである。
【図４】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例23の化合物の作用を示すグラフである。
【図５】触覚過敏のChungモデルの模式図である。
【図６】Chungモデルにおけるアロディニアについての実施例23の化合物の作用を示すグラフである。
【図７】触覚過敏のPorrecaモデルの模式図である。
【図８】Porrecaモデルにおけるアロディニアについての実施例23の化合物の作用を示すグラフである。
【図９】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例37の化合物の作用を示すグラフである。
【図１０】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例47の化合物の作用を示すグラフである。
【図１１】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例54の化合物の作用を示すグラフである。
【図１２】Chungモデルにおける痛覚過敏についての実施例28の化合物の作用を示すグラフである。
【図１３】Porrecaモデルにおけるアロディニアについての化合物28の作用を示すグラフである。
【図１４】坐骨神経カフモデルにおけるアロディニアについての単回投与の化合物11の作用を示すグラフである。
【図１５】坐骨神経カフモデルにおけるアロディニアについての多回投与の化合物11の作用を示すグラフである。
【図１６】坐骨神経カフモデルにおける足の持ち上げの頻度についての化合物11の作用を示すグラフである。
【図１７】坐骨神経カフモデルにおける後脚体重配分についての化合物11の作用を示すグラフである。
【図１８】内臓痛についてのモデルの模式図である。
【図１９】内臓痛のラットモデルにおける化合物11の作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明は、新規なキノロン、テトラヒドロキノリン、および一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害活性を有する関連する化合物、それらを含有する医薬組成物および診断用組成物、ならびに医療におけるそれらの使用を特徴とする。例示的な本発明の化合物を表2に示す。
【表２】
2010521527.tif 000010
【００９０】
2010521527.tif 000011
【００９１】
2010521527.tif 000012
【００９２】
2010521527.tif 000013
【００９３】
2010521527.tif 000014
【００９４】
本発明の化合物の合成のための例示的な方法を、本明細書に記載する。
【００９５】
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、当技術分野で確立された方法と類似した方法、例えば、スキーム1〜8において示される反応シークエンスによって調製することができる。
【００９６】
式3の化合物(R1およびQは、本明細書において他の場所で定義されている通りである)は、標準的アルキル化条件下で、式1の化合物を、式2の化合物、または適切に保護されたその誘導体で処理することによって調製することができる(R1は、R1がHではないこと以外は上記定義の通りであり、「LG」は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート)などの脱離基である)。式1の化合物の式2の化合物によるアルキル化をもたらす条件は、例えば、溶媒を伴うかまたは伴わずに、任意により適切な塩基の存在下で、式1の化合物と式2の化合物とを加熱することを含むことができる(スキーム1を参照されたい)。好ましい条件は、例えば、DMFなどの溶媒および炭酸カリウムの存在下で、式1および2の化合物を加熱することを含む。
【化６】
2010521527.tif 000015
【００９７】
式4の化合物は、スキーム1において示される標準条件下で、式3の化合物のニトロ基または適切に保護された誘導体の還元によって調製することができる。一例では、標準的還元条件には、例えば、還流温度でのメタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中でのラネーニッケルの使用が含まれる。代わりに、式4の化合物は、エタノール中の炭上パラジウムなどの適切な触媒、または他の溶媒、または溶媒の組合せを使用した式3の化合物の水素化によって調製することができる。
【００９８】
スキーム1において示されるように、式6の化合物は、従前の手順(US200610258721Al)によって式5の化合物を式4の化合物と反応させることによって調製することができる。
【化７】
2010521527.tif 000016
【００９９】
あるいは、式3の化合物(R1は、(CH2)nX1(式中、X1は、
【化８】
2010521527.tif 000017
【０１００】
であり、R1A、R1B、R1C、R1D、Y1は、本明細書において実施例によって定義されているようなCH2、O、S、NR1、n1、p1、およびq1である)である)は、スキーム2において示されているような標準的アルキル化条件下での、式7の化合物(LGは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート)などの適切な脱離基である)と、式8の化合物(X1は上記定義の通りである)との反応を伴う。LGがアルデヒドまたはケトン基である場合、エタノールなどのアルコール性溶媒中でNaBH4、NaBH(OAc)3、NaCNBH4などの適切な還元剤を使用して標準的還元的アミノ化条件(Abdel-Majidら、J.Org.Chem.61:3849〜3862、1996)を用いて、式9の化合物を生成することができる。還元的アミノ化は1つの反応において行うことができ、または式7の化合物と式8の化合物との混合から生じるイミンは、in situで、続いて適切な還元剤による連続的な還元によって行うことができる。スキーム1に記載されているのと同様な方法で、ニトロ還元、それに続くアミド化によって、化合物9は化合物11に変換される。
【０１０１】
アルキル化によって式9の化合物(R1AまたはR1BはHである)が生じたら、次いで、ニトロ基の還元の前に、適切な保護基、例えばBoc基が必要とされることがある。次いで保護基を、標準条件下(例えば、Boc基が使用される場合は酸性条件下)で除去し、本発明の化合物を生成することができる。代わりに、R1Aおよび/またはR1Bがメチル基である場合、9の化合物は、クロロホルメート試薬、例えば、クロロギ酸フェニル、クロロメチルクロロホルメートなどの脱メチル化剤で処理することができる。還元およびアミド化の後、標準条件下での切断によって保護基を除去することができる。好ましい保護基は、カルバミン酸フェニルであり、好ましい脱保護条件には、メタノールまたはエタノールなどの共溶媒の存在下で水などの適切な溶媒中での塩基条件下(例えば、水酸化ナトリウム)の反応が含まれる。
【化９】
2010521527.tif 000018
【０１０２】
一般式12の化合物は、THF、エーテルなどの非プロトン性溶媒中での水素化アルミニウムリチウムによるアミド還元によって、式4の化合物から調製することができる。代わりに、式12の化合物は、THFなどの適切な非プロトン性溶媒中でBH3などの適切な還元剤を使用して還元することができる。次いでこれらの化合物を、スキーム1において記載されているように、試薬5によるカップリングによって式13の化合物に変換する。
【化１０】
2010521527.tif 000019
【０１０３】
一般式16の化合物は、標準的還元的アミノ化条件下で化合物14および一般式15の化合物から調製することができる(Abdel-Majidら、J.Org.Chem.61:3849〜3862、1996)。一般式17の化合物は、確立された手順(de la Mare、「Electrophilic Halogenation」Cambridge University Press、Cambridge(1976))によって、一般式16の化合物の芳香族ハロゲン化によって調製することができる。好ましい条件は、一般式16の化合物を中性条件下でN-ブロモスクシンイミドと反応させることである。式18の化合物は、ベンゾフェノンイミン、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2、またはリチウムアミドなどの適切なアンモニア同等物の存在下で(HuangおよびBuchwald、Org.Lett.3(21):3417〜3419、2001)、式17の化合物(Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードである)の金属触媒アミノ化によって調製することができる(Wolfeら、J.Org.Chem.65:1158〜1174、2000)。好ましいハロゲンは、パラジウム(0)またはパラジウム(II)触媒の存在下のブロモである。適切な金属触媒の例には、例えば、適切な配位子に配位したパラジウム触媒が挙げられる。適切なパラジウム触媒には、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム(Pd2dba3)および酢酸パラジウム(PdOAc2)、好ましくはPd2dba3が挙げられる。パラジウムについての適切な配位子は大幅に異なっていてよく、例えば、キサントフォス、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-ビフェニル)-P(t-Bu)2、(o-ビフェニル)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3、およびその他が挙げられる場合がある(HuangおよびBuchwald、Org.Lett.3(21):3417〜3419、2001)。好ましくは、配位子は、P(t-Bu)3である。Pd-触媒アミノ化は、室温および還流温度の間の温度で、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、DMEなどの適切な溶媒中で行われる。化合物18から19への変換は、スキーム1における条件下で行われた。R=Hである化合物は、適切な保護基PGの切断によって調製することができる。適切な保護基には、酸性条件下にて、例えば、任意選択の共溶媒を伴う水性HCl中で切断することができるt-ブトキシカルボニル(Boc)基が含まれる。
【化１１】
2010521527.tif 000020
【０１０４】
一般式21の化合物(Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードであってもよく、Rは、本明細書において定義されている)は、標準的還元的アミノ化条件下で一般式20の化合物を一般式15の化合物と反応させることによって調製することができる(Abdel-Majidら、J.Org.Chem.61:3849〜3862、1996)。一般式23の化合物は、適切なパラジウム触媒を使用してHeck反応条件下でアクリル酸エステル22を一般式21の化合物とクロスカップリングさせることによって調製することができる(BeletskayaおよびCheprakov.Chem.Rev.100:3009〜3066、200)。好ましいハロゲンは、パラジウム(0)またはパラジウム(II)触媒の存在下でのヨードである。適切なパラジウム触媒には、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム(Pd2dba3)および酢酸パラジウム(PdOAc2)、好ましくはPdOAc2が挙げられる。パラジウムについての適切な配位子は大幅に異なっていてよく、例えば、(o-トリル)3P、キサントフォス、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-ビフェニル)-P(t-Bu)2、(o-ビフェニル)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3、およびその他が挙げられる。
【０１０５】
式24の化合物は、エタノール中の炭上パラジウムなどの適切な触媒、または他の溶媒、または溶媒の組合せを使用して、式23の化合物の水素化によって調製することができる。いくつかの異なる水素化条件もまた、23から24への変換において用いることができる(Rylander、「Hydrogenation Methods」、Academic Press、New York(1985)、第2章を参照されたい)。
【０１０６】
一般式25の化合物は、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液などの標準条件下で、エステル24の加水分解によって調製することができる。水性酸性条件下で加熱することによって(Ogawaら、J.Med.Chem.36:2011〜2017、1993)または従前に報告されたような(Griceら、Bioorg.Med.Chem.Lett.16:2209〜2212、2006)EDCIなどの脱水剤とのカップリングによって、それに続く環化を行うことができる。従前に報告された条件(Devitaら、WO03/045313)下での一般構造25の化合物のニトロ化は、一般構造26の化合物を生じさせる。一般構造26の化合物の一般構造28の化合物への変換は、スキーム1において記載したような手順に従って行うことができる。
【化１２】
2010521527.tif 000021
【０１０７】
一般構造30を有する化合物は、J.Med.Chem.2004、47、2973〜2976における公知の手順によって、29などのアニリンから調製することができる。国際公開第WO03/045313号において報告されている手順に従って、化合物30上のニトロ化を行った。従前に報告されている手順(US200610258721A1)に従って、ニトロ基の還元、それに続くアミジン試薬とのカップリングを行った。
【化１３】
2010521527.tif 000022
【０１０８】
一般構造35を有する化合物は、従前に記載されている(US200610258721A1)LiAlH4還元、続いてアミジンカップリング反応を使用して、2つのステップにおいて32から出発して調製することができる。
【化１４】
2010521527.tif 000023
【０１０９】
式40の化合物は、スキーム8によってオキシインドール36から出発して調製することができる。アンモニア、ピロリジンなどの塩基の存在下で、エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中、36を式15の適切に保護したケトンと反応させることによって、式37の化合物が生じる。好ましい条件は、還流メタノール中のアンモニアである。式38の化合物は、標準的水素化条件下、例えば、水素雰囲気下の炭素上Pd、または移動水素化などの他の条件下で、二重結合およびニトロ基の還元によって調製することができる。本明細書において上記したような39への変換、および標準条件下での脱保護によって、式40の化合物が生じる。好ましい保護基は、メタノール性HCl溶液中での還流などの酸性条件下にて切断することができるBoc保護基である。
【０１１０】
ある場合には、上記で概説した化学反応は、置換基として結合する反応性基などの反応性基による副反応を防止するために、例えば保護基の使用によって修飾されなければならないことがある。これは、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie(編)、Plenum Press、1973、ならびにGreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、第3版、1999において記載されているような従来の保護基によって達成することができる。
【０１１１】
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製における中間体は、抽出、クロマトグラフィー、蒸留、および再結晶を含めた従来の技術を使用して、それらの反応混合物からの単離および精製(必要に応じて)をすることができる。
【０１１２】
所望の化合物塩の形成は、標準的な技術を使用して行われる。例えば、中性の化合物を、適切な溶媒中にて酸で処理し、形成された塩を、濾過、抽出、または任意の他の適切な方法によって単離する。
【０１１３】
本発明の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物によって変化するであろう。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または逆溶媒を加えることによって溶媒和物を単離させることによって形成される。溶媒和物は典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。
【０１１４】
本発明の化合物の光学異性体の調製は、ラセミ化をもたらさないであろう反応条件下で、適切な光学活性な出発物質を反応させることによって行うことができる。代わりに、個々のエナンチオマーは、例えば、分別結晶またはキラルHPLCなどの標準的な技術を使用して、ラセミ混合物の分離によって単離することができる。
【０１１５】
放射性標識された本発明の化合物は、当技術分野において公知の標準的な方法を用いて調製することができる。例えば、トリチウムは、例えば、トリチウムガスおよび触媒を使用した、適切な前駆体の本発明の化合物への水素化によるなどの標準的な技術を使用して、本発明の化合物に組み込むことができる。代わりに、放射性ヨウ素を含有する本発明の化合物は、クロラミン-Tの存在下でジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、[125I]ヨウ化ナトリウムなどの標準的ヨウ素化条件を使用して、相当するトリアルキルスズ(適切には、トリメチルスズ)誘導体から調製することができる。トリアルキルスズ化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下でジオキサンなどの不活性溶媒中、高温、適切には50〜100℃で、例えば、ヘキサメチル二スズなどの標準的パラジウムにより触媒されるスタンニル化条件を使用して、相当する非放射性ハロ(適切にはヨード)化合物から調製することができる。
【０１１６】
医薬用途
本発明は、単独または他の治療物質と組み合わせた治療方法における使用、NOS活性、例えば、nNOSを阻害するための組成物におけるそれらの使用、診断アッセイにおけるそれらの使用、および研究道具としてのそれらの使用を含めた、本発明の化合物についての全ての使用を特徴とする。
【０１１７】
本発明の化合物は、有用なNOS阻害活性を有し、したがって、NOS活性の減少によって改善する疾患もしくは状態を治療する、またはそれらの危険性を減少させるのに有用である。このような疾患または状態には、一酸化窒素の合成または過剰合成が一因となる疾患または状態が含まれる。
【０１１８】
したがって、本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている細胞または動物に投与するステップを含む、NOS活性によってもたらされる疾患もしくは状態を治療する、またはそれらの危険性を減少させる方法を特徴とする。このような疾患または状態には、例えば、(前兆を伴うもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏および/またはアロディニア(例えば、オピオイド誘発性痛覚過敏またはトリプタン(5-HT1D/1Bアゴニスト)誘発性痛覚過敏/アロディニア)、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛(例えば、タキソール、シスプラチン、ドキソルビシンなど)、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖(例えば、薬物嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、メタンフェタミン誘発性神経毒性、エタノール耐性、依存もしくは離脱、またはモルヒネ/オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱)、CNS障害(それだけに限らないが、例えば、てんかん、不安、抑うつ(単独もしくは組み合わせた)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病、または認知症が挙げられる)、神経変性疾患または神経損傷(例えば、急性脊髄損傷、AIDS関連認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、神経毒性、または頭部外傷)、心血管関連状態(例えば、脳卒中、CABG関連神経障害、HCA、卒中後痛、心原性ショック、再灌流傷害、または血管性認知症)、糖尿病性腎症、炎症性疾患(例えば、骨関節炎または神経炎症)、あるいは消化器障害(例えば、回腸造瘻術に関連する下痢、ダンピング症候群、または内臓痛)が挙げられる。
【０１１９】
以下の説明は、NOS阻害とこれらの状態のいくつかとの間の関連についての要約および基礎である。
【０１２０】
前兆を伴うかまたは伴わない片頭痛
NO放出剤である少量のニトログリセリンが激しい頭痛をもたらすというAsciano Sobrero(1847)による最初の観察は、片頭痛の一酸化窒素仮説を導く(Olesenら、Cephalagia、15:94〜100、1995)。片頭痛の治療において臨床的に使用されるスマトリプタンなどのセロトニン作動性5HT1D/1Bアゴニストは、片頭痛発作の間の滑沢脳(lissencephalic)および皺脳(gycencephalic)における皮質拡延性抑制(NOの広範囲に及ぶ放出をもたらす過程である)を防止することが知られている。実際に、ラットにおけるニトログリセリンの注入後に、スマトリプタンは人為的に増強した皮質のNOレベルを変更することが示された(Readら、Brain Res.847:1〜8、1999;同書、870(1〜2):44〜53、2000)。片頭痛についてのヒト無作為二重盲検臨床試験において、L-NG塩酸メチルアルギニン(L-NMMA、NOS阻害剤)の単回のi.v.投与後に67％の反応率が観察された。中大脳動脈において経頭蓋ドップラーによって決定する速度について作用が観察されなかったため、作用は単純な血管収縮によるものではなかった(Lassenら、Lancet349:401〜402、1997)。NOスカベンジャーであるヒドロキシコバラミンを使用したオープンパイロット試験において、50％の片頭痛発作頻度の減少が患者の53％において観察され、片頭痛発作の全持続時間の減少もまた観察された(van der Kuyら、Cephalgia22(7):513〜519、2002)。
【０１２１】
アロディニアを伴う片頭痛
臨床試験によって、患者の75％もが片頭痛発作の間に皮膚アロディニア(誇張された皮膚感受性)を発生し、片頭痛の間のその発生は、トリプタン5HT1B/1Dアゴニストの抗片頭痛作用に対して有害であることが示された(Bursteinら、Ann.Neurol.47:614〜624、2000;Bursteinら、Brain、123:1703〜1709、2000)。スマトリプタンなどのトリプタンの早期投与は、片頭痛の痛みを終わらせることができる一方、スマトリプタン後期介入は、すでにアロディニアと関係がある片頭痛患者において片頭痛の痛みを終わらせること、または過度の皮膚感受性を逆転させることができない(Bursteinら、Ann.Neurol.DOI:10.1002/ana.10785、2003;BursteinおよびJakubowski、Ann.Neurol.、55:27〜36、2004)。末梢および中枢感作の発生は、片頭痛の臨床症状と相関する。片頭痛患者において、頭痛の開始後5〜20分で拍動が起こり、一方20〜120分で皮膚アロディニアが始まる(Bursteinら、Brain、123:1703〜1709、2000)。ラットにおいて、髄膜侵害受容器の実験的に誘発された末梢感作は、硬膜に炎症性スープ(inflammatory soup)(I.S.)を施した後5〜20分以内に起こり(LevyおよびStrassman、J.Physiol、538:483〜493、2002)、一方では、三叉神経血管ニューロンの中枢感作は、I.S.投与後20〜120分に発生する(Bursteinら、J.Neurophysiol.79:964〜982、1998)。スマトリプタンなどの抗片頭痛薬トリプタンの早期または後期投与が中枢感作の発生に与える類似する作用は、ラットにおいて示されてきた(BursteinおよびJakubowski、上記を参照されたい)。したがって、後期ではなく早期のスマトリプタンは、中枢三叉神経血管ニューロンにおいて見出されるI.S.が誘発する自発運動の長期に亘る増加を防止する(片頭痛強度の臨床的相関)。さらに、ラットにおけるスマトリプタン後期介入は、眼窩周囲皮膚における機械的刺激に対するI.S.が誘発するニューロン感受性を防止せず、熱に対する閾値を減少させなかった(眼窩周囲領域における機械的および熱アロディニアを有する患者の臨床的相関)。対照的に、早期スマトリプタンは、I.S.が熱および機械的過敏性の両方を誘発することを防止した。中枢感作の発生後、スマトリプタンの後期介入は、硬膜の受容野の拡大を逆行させ、硬膜の陥入に対する感受性が増加し(かがむことによって悪化する痛みの拍動の臨床的相関)、一方、早期介入はその発生を防止する。
【０１２２】
スマトリプタン(Kaubeら、Br.J.Pharmacol.709:788〜792、1993)、ゾルミトリプタン(Goadsbyら、Pain67:355〜359、1996)、ナラトリプタン(Goadsbyら、Br.J.Pharmacol.、328:37〜40、1997)、リザトリプタン(Cumberbatchら、Eur.J.Pharmacol.、362:43〜46、1998)、またはL-471-604(Cumberbatchら、Br.J.Pharmacol.126:1478〜1486、1999)などの片頭痛化合物についての従前の研究は、非感受性中枢三叉神経血管ニューロンに対するそれらの作用(通常の条件下)を検査し、したがって片頭痛の病態生理学的条件下でのそれらの作用を考慮していない。早期または後期に投与されようと、トリプタンは片頭痛の拍動を終わらせるのに有効である一方で、スマトリプタンの末梢作用は、後期介入後に、三叉神経血管ニューロンの中枢感作の作用によってアロディニアを伴う片頭痛の痛みを終わらせることができない。片頭痛の痛みの治療の改善は、本発明の化合物などの進行中の中枢感作を中断させることのできる薬物を用いることによって達成することができることを、トリプタンの限界は示唆する。
【０１２３】
全身性ニトログリセリンは、4時間後にラット三叉神経核尾側においてnNOSレベルおよびc-Fos-免疫反応性ニューロン(ニューロン活性化マーカー)を増加させることが示されてきており、これはNOが三叉神経ニューロンの中枢感作を媒介する可能性があることを示唆する(Pardutzら、Neuroreport11(14):3071〜3075、2000)。さらに、L-NAMEは、上矢状静脈洞の長引く(2時間)電気刺激の後に、三叉神経核尾側におけるFos発現を軽減することができる(Hoskinら、Neurosci.Lett.266(3):173〜6、1999)。急性片頭痛発作を中断させるNOS阻害剤の能力(Lassenら、Cephalalgia、18(1):27〜32、1998)を総合すると、本発明の化合物は、単独でまたは他の抗侵害受容剤と組み合わせて、患者においてアロディニアの発生後片頭痛を中断させるための優れた候補治療用物質を表す。
【０１２４】
慢性頭痛(CTTH)
NOは、末梢神経系(Aleyら、J.Neurosci.1:7008〜7014、1998)および中枢神経系(MellerおよびGebhart、Pain52:127〜136、1993)における感覚伝達の一因となる。実験上の実質的な証拠は、末梢からの長引く侵害受容によって生じた中枢感作が、CNSにおいてニューロンの興奮性を増加させ、NOS活性化およびNO合成の増加に起因する、または関連することを示す(Bendtsen、Cephalagia20:486〜508、2000;WoolfおよびSalter、Science288:1765〜1769、2000)。NO供与体であるグリセリルトリニトレートの実験的注入は、患者において頭痛を誘発することが示された。二重盲検試験において、L-NMMA(NOS阻害剤)を投与されている慢性緊張型頭痛を有する患者では、頭痛強度が有意に減少した(AshinaおよびBendtsen、J.Headache Pain2:21〜24、2001;Ashinaら、Lancet243(9149):287〜9、1999)。したがって、本発明のNOS阻害剤は、慢性緊張型頭痛の治療において有用である可能性がある。
【０１２５】
急性脊髄損傷、慢性または神経因性疼痛
ヒトにおいて、NOは皮内注射で疼痛を惹起し(HolthusenおよびArndt、Neurosci.Lett.165:71〜74、1994)、したがって疼痛におけるNOの直接の関与が示される。さらに、NOS阻害剤は、通常条件下で侵害受容伝達に対しての作用が殆どまたは全くない(MellerおよびGebhart、Pain52:127〜136、1993)。NOは、末梢、脊髄および脊髄上位レベルでの侵害受容情報の伝達および調節に関与している(Duarteら、Eur.J.Pharmacol.217:225〜227、1992;Haleyら、Neuroscience31:251〜258、1992)。CNSにおける病変または機能不全は、中枢痛として知られる慢性疼痛症状の発生をもたらすことがあり、自発痛、痛覚過敏、ならびに機械的および冷感アロディニアが含まれる(Pagni、Textbook of Pain、Churchill Livingstone、Edinburgh、1989、634〜655頁;Tasker In:The Management of Pain、264〜283頁、JJ.Bonica(編)、LeaおよびFebiger、Philadelphia、PA、1990;Casey、Pain and Central Nervous System Disease:The Central Pain Syndromes、1〜11頁、K.L.Casey(編)、Raven Press、New York、1991)。NOS阻害剤である7-NIおよびL-NAMEの全身投与(i.p.)は、脊髄損傷を有するラットにおいて慢性アロディニア様症状を軽減することが示された(HaoおよびXu、Pain66:313〜319、1996)。7-NIの作用は、有意な鎮静作用と関係がなく、L-アルギニン(NO前駆体)によって逆転した。熱痛覚過敏の維持は、腰髄における一酸化窒素によって媒介されると考えられ、L-NAMEなどの一酸化窒素シンターゼ阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤メチレンブルーのくも膜下腔内投与によって遮断することができる(Neuroscience50(l):7〜10、1992)。したがって、本発明のNOS阻害剤は、慢性または神経因性疼痛の治療において有用である可能性がある。
【０１２６】
糖尿病性ニューロパチー
内因性ポリアミン代謝物であるアグマチンは、NOS阻害剤およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)チャネルアンタゴニストの両方である、アルギニンの代謝物である。アグマチンは、神経因性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)モデル、並びに糖尿病性ニューロパチーのストレプトゾトシンモデルの両方において有効である(Karadagら、Neurosci.Lett.339(l):88〜90、2003)。したがって、例えば、式Iの化合物などのNOS阻害活性を有する化合物、NOS阻害剤とNMDAアンタゴニストとの組合せは、糖尿病性ニューロパチーおよび他の神経因性疼痛状態の治療に有効であるはずである。
【０１２７】
炎症性疾患および神経炎症
周知の薬理学的道具であるLPSは、多くの組織において炎症を誘発し、静脈内に投与された場合全ての脳領域におけるNFKBを活性化させる。それはまた、線条体に局所注射された場合、炎症誘発性遺伝子を活性化させる(Sternら、J.Neuroimmunology、109:245〜260、2000)。最近、NMDA受容体アンタゴニストMK801および脳選択的nNOS阻害剤7-NIの両方は、脳におけるNFKB活性化を減少させ、したがって神経炎症におけるグルタミン酸およびNO経路が果たす明らかな役割を明らかにすることが示された(Glezerら、Neuropharmacology45(8):1120〜1129、2003)。したがって、単独またはNMDAアンタゴニストと組み合わせた本発明の化合物の投与は、神経炎症から起こる疾患の治療において有効であるはずである。
【０１２８】
脳卒中および再灌流傷害
脳虚血におけるNOの役割は、虚血過程の進展段階によって、およびNOを産生する細胞コンパートメントによって、保護的または破壊的であることがある(Dalkaraら、Brain Pathology4:49、1994)。eNOSにより産生されたNOは、血管拡張薬として作用し、患部への血流を改善することによって有益である可能性がある(Huangら、J.Cereb.Blood Flow Metab.16:981、1996)一方、nNOSにより産生されたNOは、虚血性ペナンブラの初期の代謝悪化の一因となり、より大きな梗塞をもたらす(Haraら、J.Cereb.Blood Flow Metab.16:605、1996)。虚血の間に起こる代謝異常およびそれに続く再灌流は、中枢神経系のいくつかを含めたいくつかの細胞型においてiNOSを活性化するいくつかのサイトカインの発現および放出をもたらす。NOは、iNOSによって細胞毒性レベルで生じることがあり、iNOSのレベルの増加は、ペナンブラにおける進行性組織損傷の一因となり、より大きな梗塞をもたらす(Parmentierら、Br.J.Pharmacol.127:546、1999)。iNOSの阻害は、ラットにおける脳虚血性損傷を改善することが示された(Am.J.Physiol.268:R286、1995)。
【０１２９】
全脳虚血においてNMDAアンタゴニスト(例えば、MK-801またはLY293558)とnNOS選択的阻害剤(7-NIまたはARL17477)とを合わせた投与に対して、相乗的神経保護効果が観察されることが示された(Hicksら、Eur.J.Pharmacol.381:113〜119、1999)。したがって、単独もしくはNMDAアンタゴニストと組み合わせて投与される本発明の化合物、または混合nNOS/NMDA活性を有する化合物は、脳卒中および他の神経変性障害の状態の治療において有効である可能性がある。
【０１３０】
冠動脈バイパス手術からもたらされる合併症
脳損傷および認知機能障害は、いまだ冠動脈バイパス手術(CABG)を受けた患者の主要な合併症である(Rochら、N.Eng.J.Med.335:1857〜1864、1996;Shawら、Q.J.Med.58:59〜68、1986)。手術後のこの脳障害は、手術前の脳微小塞栓による虚血の結果である。NMDAアンタゴニストであるレマセミドの無作為化試験において、患者は、欠損の減少に加えて学習能力における手術後の有意で全体的な改善を示した(Arrowsmithら、Stroke29:2357〜2362、1998)。グルタミン酸の過剰な放出およびカルシウム流入によって生じる興奮毒性の関与を考慮すると、本発明の化合物などの神経保護剤またはNMDAアンタゴニストは、単独または(上記のように)組み合わせて、CABG後に神経学的結果を改善させる有益な作用を有する可能性があることが期待されている。
【０１３１】
AIDS関連認知症
HIV-I感染症は、認知症を生じさせることがある。HIV-Iコートタンパク質gp-120は、低ピコモルレベルで大脳皮質初代培養においてニューロンを殺し、外部のグルタミン酸およびカルシウムを必要とする(Dawsonら、90(8):3256〜3259、1993)。この毒性は、神経保護剤、例えば、本発明の化合物を、単独でまたは他の治療剤(例えば、(上記のような)NMDAアンタゴニストなど)と組み合わせて投与することによって軽減することができる。
【０１３２】
本発明の組合せのいずれかのために有用な他の化合物、例えば、NMDAアンタゴニストの例には、アプチガネル、ベソンプロジル、ブジピン、コナントキンG、デルセミン、デキサナビノール、フェルバマート、フルオロフェルバメート、ガシクリジン、グリシン、イペノキサゾン、カイトセファリン、ラニセミン、リコスチネル、ミダホテル、ミルナシプラン、ネラメキサン、オルフェナドリン、レマセミド、トピラメート、(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-プロパン酸; 1-アミノシクロペンタン-カルボン酸; [5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸; α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸; α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸; (3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸; 3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸; 8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン 5-オキシドの2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの塩; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン; 6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸; 7-クロロチオキヌレン酸; (3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸; (-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン; 4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸; (2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸; (3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル-]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール; 2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド; 1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン; [2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸; (2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-9-オール; 2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸; 1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール; 1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン; 2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン; 3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;および3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドまたは米国特許第6,071,966号、同第6,034,134号、および同第5,061,703号において記載されているものが挙げられる。
【０１３３】
心原性ショック
心原性ショック(CS)は、NOおよび炎症性サイトカインのレベルの増加と一致する急性心筋梗塞の患者の主要な死因である。高レベルのNOおよびペルオキシナイトライトは、心筋の収縮性に対する直接の阻害、心筋におけるミトコンドリア呼吸の抑制、グルコース代謝の変化、カテコールアミン(catacholamine)反応性の減少、および全身的血管拡張の誘発を含めた多くの作用を有する(Hochman、Circulation107:2998、2003)。持続ショックを有する11人の患者の臨床試験において、NOS阻害剤L-NMMAの投与は、30日間まで尿量および血圧および72％の生存率の増加をもたらした(Cotterら、Circulation101:1258〜1361、2000)。30名の患者の無作為化試験において、L-NAMEが患者の死亡率を67％から27％に減少させたことが報告された(Cotterら、Eur.Heart.J.24(14):1287〜95、2003)。同様に、単独または他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物の投与は、心原性ショックの治療において有用である可能性がある。
【０１３４】
不安および抑うつ
強制水泳試験(FST)におけるラットおよびマウスの最近の研究は、NOS阻害剤がマウスにおいて抗うつ作用を有し(Harkinら、Eur.J.Pharm.372:207〜213、1999)、それらの作用がセロトニン依存性機序によって媒介されることを示す(Harkinら、Neuropharmacology44(5):6l6〜623、1993)。7-NIは、ラット十字迷路試験において抗不安作用を示し(Yildizら、Pharmacology、Biochemistry and Behavior65:199〜202、2000)、一方では選択的nNOS阻害剤TRIMは、抑うつのFSTモデルおよび明暗コンパートメント試験における不安の両方において有効である(Volkeら、Behavioral Brain Research140(1〜2):141〜7、2003)。患っている個人への単独または他の治療剤(例えば、抗うつ剤など)と組み合わせた本発明の化合物の投与は、不安または抑うつの治療において有用である可能性がある。
【０１３５】
注意欠陥多動性障害
自然発症高血圧(SHR)ラットおよびNaples低興奮性(NHE)ラットにおける環境刺激に対する非選択的注意(NSA)は、注意欠陥多動性障害(ADHD)の動物モデルとして使用されてきた(Aspideら、Behav.Brain Res.95(l):23〜33、1998)。これらの遺伝子改変動物は、正常な動物において観察されるよりもより短期間の立ち上がりエピソードの増加を示す。L-NAMEの10mg/kgの単回注射は、立ち上がり期間の増加をもたらした。同様に、ニューロンにより選択的な7-NINAを使用して、急速投与(i.p.)後に立ち上がり期間の増加が観察された一方、単回の持続放出用量または多回の持続放出用量(DMSO中s.c.)は反対の作用を生じた。したがって、本発明の化合物の投与は、ADHDの治療において有用である可能性がある。
【０１３６】
精神病
フェンシクリジン(PCP)は、ヒトおよび哺乳動物において行動の副作用(精神病を有する患者において観察されるものと一致する)を生じさせる非競合的NMDAチャネル遮断剤である。精神病の2種の動物モデルにおいて、nNOS選択的阻害剤AR-R17477は、PCP誘発性の移動運動の亢進および聴覚性驚愕反応(acoustic response startle)の前パルス阻害におけるPCP誘発性の欠損を拮抗させた(Johanssonら、Pharmacol.Toxicol.84(5):226〜33、1999)。これらの結果は、精神病におけるnNOSの関与を示唆している。したがって、患っている個人への本発明の化合物の投与は、これもしくは関連した疾患または障害の治療に有用である可能性がある。
【０１３７】
頭部外傷
頭部外傷を有する患者における神経障害のメカニズムは、脳卒中のメカニズムに匹敵し、過剰なグルタミン酸放出からの興奮毒性カルシウム流入、ミトコンドリア機能不全および炎症からの酸化ストレスおよびフリーラジカル生成に関連する(Drug & Market Development9(3):60〜63、1998)。7-NIおよび3-ブロモ-7-ニトロインダゾールなどの一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害剤で処置した動物は、実験的外傷性脳損傷(TBI)後の神経脱落において改善を示した(Mesengeら、J.Neurotrauma、13:209〜14、1996)。患っている個人への本発明の化合物の投与はまた、頭部外傷における神経障害の治療に有用である可能性がある。
【０１３８】
低体温心停止
低体温心停止(HCA)は、脳が血流妨害の期間中の損傷に対して感受性である場合、心臓手術の間に虚血性損傷から保護するために使用される技術である。HCAの間の補助剤として様々な神経保護剤が使用されてきており、HCAの間に一酸化窒素産生を減少させることは、神経機能の改善をもたらすことが予測される。これは、グルタミン酸興奮毒性がHCA誘発性神経障害において役割を果たし(Redmondら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.107:776〜87、1994;Redmondら、Ann.Thorac.Surg.59:579〜84、1995)、NOがグルタミン酸興奮毒性を媒介する(DawsonおよびSnyder、J.Neurosci.14:5147〜59、1994)ことを示した従前の研究に基づいている。18℃で2時間のHCAを受けた32匹のイヌの研究において、ニューロンNOS阻害剤は、脳のNO産生を減少させ、ニューロン壊死を有意に減少させることが示され、対照と比較して優れた神経機能をもたらした(Tsengら、Ann.Thorac.Surg.67:65〜71、1999)。本発明の化合物の投与は、患者を心臓手術の間の虚血性損傷から保護するために有用である可能性がある。
【０１３９】
神経毒性および神経変性疾患
ミトコンドリア機能不全、グルタミン酸興奮毒性、およびフリーラジカル誘発性酸化損傷は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、およびハンチントン舞踏病(HD)を含めた多くの神経変性疾患の根底にある病因であると思われ(Schulzら、Mol.Cell.Biochem.174(1〜2):193〜197、1997;Beal、Ann.Neurol.38:357〜366、1995)、NOは、これらのメカニズムにおける主要なメディエーターである。例えば、Dawsonらによって、PNAS88(14):6368〜6371、1991において、7-NIおよびL-NAMEなどのNOS阻害剤は、N-メチル-D-アスパラギン酸および関連する興奮性アミノ酸によって誘発される神経毒性を防止することが示された。
【０１４０】
(a)パーキンソン病
研究によって、NOは、パーキンソン病の一般的に使用される動物モデルである1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)神経毒性において重要な役割を果たすことがまた示された(Matthewsら、Neurobiology of Disease4:114〜121、1997)。MPTPは、MAO-BによりMPP+に変換され、ドーパミン輸送体によってドーパミン含有ニューロンのミトコンドリアに急速に取り込まれ、続いてnNOSが活性化され、神経細胞死がもたらされる。nNOS遺伝子欠損変異マウス(eNOS遺伝子欠損ではない)において、線条体へのMPP+注射後、黒質における病変が減少した。非特異的阻害剤L-NAMEがそうであったように(T.S.Smithら、Neuroreport1994、5、2598〜2600)、霊長類研究において、7-NIは、MPTP曝露後に著明な神経保護および抗パーキンソン病作用を及ぼす(Hantrayeら、Nature Med.2:1017〜1021、1996)。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、パーキンソン病の治療において有益である可能性があることを示唆する。
【０１４１】
(b)アルツハイマー病(AD)
ADの病理は、活性化ミクログリアおよびアストロサイトにより浸潤されるβ-アミロイド斑と関連する。培養されたラットミクログリアがβ-アミロイドに曝された場合、特にγ-インターフェロンの存在下で、ミクログリアにおける一酸化窒素の顕著な放出がある(Goodwinら、Brain Research692(1〜2):207〜14、1995)。皮質ニューロン培養物において、一酸化窒素シンターゼ阻害剤による処理は、ヒトβ-アミロイドによって誘発された毒性に対して神経保護を提供する(Resinkら、Neurosci.Abstr.21:1010、1995)。神経変性障害における興奮毒性のグルタミン酸仮説と一致して、弱いNMDAアンタゴニストであるアマンタジンは、PD患者の平均余命を増加させる(Uittiら、Neurology46(6):1551〜6、1996)。脳血管型またはアルツハイマー型認知症を有する患者の予備的なプラセボ対照試験において、NMDAアンタゴニストであるメマンチンは、改良された全般臨床改善度および老人患者についての行動評価尺度スコアと関連があった(WinbladおよびPoritis、Int.J.Geriatr.Psychiatry14:135〜46、1999)。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、ADの治療において有益である可能性があることを示唆する。
【０１４２】
(c)筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、選択的運動神経細胞死によって特徴付けられる致命的な神経変性疾患である。ALSの病因は、グルタミン酸輸送体によるグルタミン酸の不十分な排除であり、脊髄運動ニューロンにおけるCa2+透過性AMPA受容体の特異的分布がグルタミン酸誘発性神経毒性を示すことを、蓄積された証拠は示唆する。nNOS免疫反応性の増加が、ALS患者の脊髄(Sasakiら、Acta Neuropathol.(Berl)101(4):351〜7、2001)およびグリア細胞(Anneserら、Exp.Neurol.171(2):418〜21、2001)において見出され、これはNOをALSの病因における重要な要因として結びつける。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、ALSの治療において有益である可能性があることを示唆する。
【０１４３】
(d)ハンチントン舞踏病
Httタンパク質における突然変異から生じるハンチントン舞踏病(HD)の病因は、興奮毒性、酸化ストレスおよびアポトーシスと関連し、それらの全てにおいて、過剰なNOが明確な役割を有する(Petersonら、Exp.Neurol.157:1〜18、1999)。酸化損傷は、エネルギー代謝における欠陥の主要な結果の1つであり、興奮毒およびミトコンドリア阻害剤の注射後のHDモデルにおいて存在する(A.Petersenら、Exp.Neurol.157:1〜18、1999)。このミトコンドリア機能不全は、HDにおける選択的および進行性神経細胞脱落と関連する(Brownら、Ann.Neurol.41:646〜653、1997)。NOは、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体IVを直接障害することができる(Calabreseら、Neurochem.Res.25:1215〜41、2000)。線条体中型有棘ニューロンは、HDにおける運動機能障害の発生のための第1標的であるように思われる。これらのニューロン上のNMDA受容体の過剰リン酸化および活性化は、運動機能障害の発生に関与しているようである。NMDAアンタゴニストであるアマンタジンは、HDにおいて舞踏病様ジスキネジアを改善することが臨床的に示された(Verhagen Metmanら、Neurology59:694〜699、2002)。NMDA媒介による神経毒性におけるnNOSの役割を鑑みて、nNOS阻害剤、特にnNOS/NMDAの混合とのnNOS阻害剤、またはnNOSおよびNMDA活性を有する薬物の組合せもまた、HDの作用および/または進行の改善において有用であろうことが期待される。例えば、ラットを7-ニトロインダゾールによって前処理することによって、マロネートの定位固定注射によって誘発される線条体病変(ハンチントン舞踏病に似た状態をもたらす傷害である)を軽減する(Hobbsら、Ann.Rev.Pharm.Tox.39:191〜220、1999)。ヒト変異型htt exon1(116のCAG反復)を発現しているHDのR6/1トランスジェニックマウスモデルにおいて、11週、19週および35週においてマウスは脂質過酸化の進行性増加を示し、11週では、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)は野生型(WT)マウスと同様正常レベルであり、19週では最大レベルであり、これはWTマウスにおいて観察されるものを超え、疾患の悪化の初期に相当し、最後に、35週では、WTマウスにおいて観察されるものより低いレベルに低下する(Perez-Sevrianoら、Brain Res.951:36〜42、2002)。SOD活性の増加は、代償性神経保護メカニズムに起因し、35週での低下したレベルは、保護メカニズムの障害に相当する。SODのレベルと同時に、カルシウム依存性NOSのレベルは、WTおよびR6/1マウスの両方において11週のマウスについて同じであったが、WT対照マウスと比較して19週では有意に上昇し、35週では低下した。nNOS発現のレベルはまた、19週で対照と比較して劇的に上昇したが、35週で対照と比較して有意に低下した。eNOS発現のレベルにおいて有意差は観察されず、疾患の進行の間にiNOSタンパク質を検出することはできなかった。体重減少、足を握り締める挙動、ならびに水平および上下移動の増加によって測定される疾患の進行的な形質発現は、NOS活性およびnNOS発現の変化と一致する。最後に、R6/2トランスジェニックHDマウスおよびWTマウスの両方へのL-NAME投与の作用は、対照と同様に10mg/kg用量で握り締める挙動のレベルの改善を示し、これは最も高用量の500mg/kgで悪化した(Deckelら、Brain Res.919(l):70〜81、2001)。HDマウスにおける体重増加の改善はまた、10mg/kgの用量で有意であったが、高用量レベルのL-NAMEでは対照と比較して減少した。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、HDの治療において有益である可能性があることを示す。
【０１４４】
(e)多発性硬化症(MS)
MSは、サイトカインおよび他の炎症メディエーターが関与するCNSの炎症性脱髄性疾患である。多くの研究は、NOおよびその反応性誘導体ペルオキシナイトライトがMSの病因に関与していることを示唆する(Acarら、J.Neurol.250(5):588〜92、2003;Calabreseら、Neurochem.Res.28(9):1321〜8、2003)。MSのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において、nNOSレベルはEAEラットの脊髄において僅かに増加し、7-ニトロインダゾールによる処置は、EAE麻痺の発症の有意な遅延をもたらす(Shin、J.Vet.Sci.2(3):195〜9、2001)。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、MSの治療において有益である可能性があることを示唆する。
【０１４５】
(f)メタンフェタミン誘発性神経毒性
メタンフェタミンは、ドーパミン神経終末をin vivoで破壊することにより神経毒性である。メタンフェタミン誘発性神経毒性は、in vitro(Shengら、Ann.N.Y.Acad.Sci.801:174〜186、1996)およびin vivo動物モデル(Itzhakら、Neuroreport11(13):2943〜6、2000)において、NOS阻害剤による治療によって軽減することができることが示されてきた。同様に、nNOS選択的阻害剤であるAR-17477ARは、マウスにおいて5mg/kg(s.c)で、マウス脳におけるニューロフィラメントタンパク質NF68のメタンフェタミンが誘発する損失を防止することができ、線条体ドーパミンおよびホモバニリン酸(HVA)の損失を防止することができた(Sanchezら、J.Neurochem.85(2):515〜524、2003)。これらの結果は、適切な用量のNOS阻害剤(例えば、本発明の化合物など)の投与が、メタンフェタミン誘発性神経毒性の治療において有益である可能性があることを示唆する。
【０１４６】
単独または他の治療剤(例えば、NMDAアンタゴニストなど)と組み合わせた本発明の化合物の投与は、本明細書に記載する神経変性疾患のいずれかの保護または治療のために有用であることがある。さらに、本発明の化合物は、神経保護を評価するために使用される標準的アッセイにおいて試験することができる(例えば、Am.J.Physiol.268:R286、1995を参照されたい)。
【０１４７】
薬物依存および薬物嗜癖(例えば、薬物、アルコールおよびニコチンへの依存)
薬物誘発性報酬および依存の過程における重要なステップは、中脳辺縁系ドーパミンニューロンからのドーパミン放出の制御である。コカインの慢性服用は、ドーパミンのシナプスレベルを制御する重要なタンパク質であるドーパミン輸送体(DAT)の発現を変化させる。
【０１４８】
(a)コカイン嗜癖
動物は確実に静脈内に刺激薬を自己投与し、ドーパミンはそれらの強化効果において重大な意味を持つことを、研究は示してきた。最近、NO含有ニューロンは、線条体および腹側被蓋野の領域においてドーパミンと共に共存し、NOは刺激薬により惹起されたドーパミン(DA)放出を調節できることが示された。ドーパミンD1受容体アンタゴニストの投与は、NOS活性のマーカーである線条体のNADPH-ジアフォラーゼ染色のレベルを減少させ、一方、D2アンタゴニストは、反対の作用を生じさせる。NOS基質であるL-アルギニンはまた、DA放出の強力なモジュレーターである。また、多数のNO産生剤は、DA流出を増加させ、またはin vitroおよびin vivoの両方で再取込みを阻害する。L-NAMEは、自己投与の量を減らすことによって、および連続的なコカイン注射の間の反応間時間を増加させることによって、コカイン強化を有意に変化させることが示された(PudiakおよびBozarth、Soc.Neurosci.Abs.22:703、1996)。これは、本発明の化合物によるNOS阻害が、コカイン嗜癖の治療において有用である可能性があることを示す。
【０１４９】
(b)モルヒネ/オピオイド誘発性耐性および離脱症状
成体および幼児期の動物のオピオイド依存におけるNMDAおよびNO経路の両方の役割を支持する多くの証拠がある。モルヒネ硫酸塩を注射された成体または幼児期のげっ歯類は、ナルトレキソンによる沈殿後、行動離脱が発生した。ナルトレキソン開始後の離脱症状は、7-NIまたはL-NAMEなどのNOS阻害剤の投与によって減少させることができる(ZhuおよびBarr、Psychopharmacology150(3):325〜336、2000)。関連した研究では、よりnNOS選択的な阻害剤7-NIは、より選択的でない化合物より、咀嚼、唾液分泌および生殖作用を含めたモルヒネ誘発性離脱症状をより軽減することが示された(Vaupelら、Psychopharmacology(Berl.)118(4):361〜8、1995)。これは、本発明の化合物によるNOS阻害が、モルヒネ/オピオイド誘発性耐性および離脱症状の治療において有用である可能性があることを示す。
【０１５０】
(c)エタノール耐性および依存
アルコール依存に影響を与える要因の中で、エタノールの作用に対する耐性は、それがアルコール飲料の過剰な飲用を促進することから、重要な構成要素である(LeおよびKiianmaa、Psychopharmacology(Berl.)94:479〜183、1988)。ラットを用いた研究において、運動失調および低体温に対するエタノール耐性は急速に発生し、脳内エタノール濃度を変化させることなく、7-NIのi.c.v.投与によって阻止することができる(WazlawikおよびMorato、Brain Res.Bull57(2):165〜70、2002)。他の研究では、L-NAMEによるNOS阻害(Rezvaniら、Pharmacol.Biochem.Behav.50:265〜270、1995)またはnNOSアンチセンスのi.c.v.注射によるNOS阻害(Naassilaら、Pharmacol.Biochem.Behav.67:629〜36、2000)は、これらの動物におけるエタノール消費を減少させた。これは、本発明の化合物によるNOS阻害が、エタノール耐性および依存の治療において有用であることがある可能性を示す。
【０１５１】
単独または他の治療剤(例えば、NMDAアンタゴニストなど)と組み合わせた本発明の化合物の投与は、薬物依存および薬物嗜癖の治療において有用である可能性がある。
【０１５２】
てんかん
7-NIとカルバマゼピンなどの特定の抗痙攣剤との同時投与は、回転ロッド(roto-rod)動作を変化させない濃度で、ラットの扁桃体キンドリング発作に対して相乗的保護作用を示す(Borowiczら、Epilepsia41(9:112〜8、2000)。したがって、例えば、本発明の化合物などのNOS阻害剤は、単独でまたは他の治療剤(例えば、抗てんかん剤など)と組み合わせて、てんかんまたは同様の障害の治療において有用である可能性がある。本発明の組合せにおいて有用な抗てんかん剤の例には、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、フェニロイン、トピラメート、およびバルプロエートが挙げられる。
【０１５３】
糖尿病性腎症
NO副産物の尿中排泄は、ストレプトゾトシン処理後に糖尿病ラットにおいて増加し、NO合成の増加が、糖尿病性糸球体過剰濾過に関与していることが示唆されてきた。ニューロンアイソフォームnNOSは、腎臓のヘンレ係蹄および緻密斑において発現し、7-NIを使用したこのアイソフォームの阻害は、腎臓の細動脈圧または腎臓の血流に影響を与えることなく糸球体濾過を減少させる(Sigmonら、Gen.Pharmacol.34(2):95〜100、2000)。非選択的NOS阻害剤であるL-NAMEおよびnNOS選択的7-NIの両方は、糖尿病動物において腎臓の過剰濾過を正常化する(Itoら、J.Lab Clin.Med.138(3):177〜185、2001)。したがって、本発明の化合物の投与は、糖尿病性腎症の治療において有用である可能性がある。
【０１５４】
薬物乱用頭痛
薬物乱用頭痛(MOH)は、複合鎮痛剤、オピオイド、バルビツレート、アスピリン、NSAID、カフェインおよびトリプタンの過剰使用と関連し、これらのタイプの薬物の有用性を限定する一般的な問題である(DienerおよびLimmroth、Medication-overuse headache:a worldwide problem、Lancet Neurol.2004:3、475〜483)。1ヵ月当たり15日間を超えて存在する場合、一般に頭痛と定義される(頭痛分類委員会、The International Classification of Headache Disorders(第2版)。Cephalalgia2004:24(追補1);9〜160)。片頭痛または緊張型頭痛のための患者の急性期治療によって、頭痛悪化、毎日の頭痛の発生の危険性が高まり、または急性薬物が過剰に摂取された場合、治療に対して不応性となる場合があることは十分な資料の裏付けがある(Zeebergら、Cephalalgia2006:26、1192〜1198)。MOH患者は一般に、薬物を乱用している一方、予防的薬物投与に反応しない。現在、MOHに最適な治療法は薬物を中断することであるが、これは悪心、嘔吐および睡眠障害などの離脱症状を伴うことが多い。2ヵ月間薬物を中断したMOHを患っている片頭痛または緊張型頭痛患者では、頭痛頻度が減少する(45％)一方、多くの患者で、離脱後に変化がない(48％)か、または頭痛が悪化した(Zeebergら、Cephalalgia2006:26、1192〜1198)。したがって、MOHを患っている患者について未だ対処されていない大きな必要性が存在する。
【０１５５】
頭痛頻度の増加、頭痛領域の拡大および皮膚アロディニアの発生などのMOHの特定の特徴は、三叉神経の侵害受容経路および中脳水道周辺灰白領域(periacqueductal grey area)の薬物誘発性中枢感作の結果であると考えられている(WaeberおよびMoskowitz、Therapeutic implications of central and peripheral neurologic mechanisms in migraine、Neurology:2003、61(Suppl.4);S9〜20)。覚醒剤に対する行動的増感現象と同様に、頭痛薬(例えば、トリプタン)の反復投与は、頭痛を治療するために使用される様々な薬物の間で交差感作をもたらす。シナプス可塑性の変化は、細胞内のカルシウムおよび一酸化窒素レベルの変化を伴う。慢性頭痛、片頭痛を患っている患者およびMOH患者は、血小板ニトレートレベルの増加を示す。したがって、MOHにおける感作の発生は、CNSにおけるNOおよびカルシウムレベルの変化によって媒介されると考えられる(Sarchielliら、Nitric oxide pathway,Ca2+,and serotonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache、Cephalalgia、1999:19;810〜816)。中枢感作の発生がnNOSによって媒介されることを考慮すると(Cizkovaら、Brain.Res.Bull.2002;58(2):161〜171、Choiら、J.Neurol.Sci.1996;138(1〜2):14〜20)、したがって本発明の化合物などのニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤は、他の頭痛薬と同時に使用した場合、MOHの予防および治療において有用であろうことが期待される。nNOS阻害剤によるCTTHおよび片頭痛治療の両方は、MOHの発生をもたらさないこともまた期待される。
【０１５６】
消化器障害
nNOSは、小腸における総NOSの90％超を構成する。iNOSは恒常的に存在するが、それは総NOS活性の10％未満を占め、eNOSは本質的に腸において検出不可能である(Qu XWら、Type I nitric oxide synthase(NOS)is the predominant NOS in rat small intestine.Regulation by platelet-activating factor.Biochim Biophys Acta、1999;1451:211〜217)。腸におけるnNOSの主要な機能は、神経系のNANC成分におけるニューロンのシグナル伝達を介した消化管の運動性の制御であると考えられている。NOは、下部食道、幽門、オッディ括約筋、および肛門における括約筋の筋緊張を制御する。NOはまた、胃底の調節反射および腸の蠕動反射を制御する。NOS阻害剤は、胃内容物排出および結腸通過を遅らせることが知られている(T.Takahashi J.Gastroenterol、2003;38(5):421〜30)。したがって、nNOS阻害剤は、胃内容物排出の遅延または結腸通過の緩徐化から恩恵を受けるGI障害において治療剤である場合がある。ダンピング症候群は、食物が胃からあまりにも急速に空にされ、小腸において栄養素の効率的な吸収が可能となるように適切に準備されていない未消化の食物が小腸に満ちる障害であり、胃切除術後に観察されることが多い。したがって、本発明の化合物の投与は、ダンピング症候群などの消化器障害の治療において有用である可能性がある。
【０１５７】
組合せ製剤、およびその使用
上記の製剤に加えて、1種または複数の本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、1種または複数の本発明の化合物は、他のNOS阻害剤と合わせることができる。この目的のために有用な例示的阻害剤には、これらだけに限定されないが、米国特許第6,235,747号、米国特許出願第09/127,158号、同第09/325,480号、同第09/403,177号、同第09/802,086号、同第09/826,132号、同第09/740,385号、同第09/381,887号、同第10/476,958号、同第10/483,140号、同第10/484,960号、同第10/678,369号、同第10/819,853号、同第10/938,891号;国際公開第WO97/36871号、同第WO98/24766号、同第WO98/34919号、同第WO99/10339号、同第WO99/11620号、および同第WO99/62883号において記載されたものが挙げられる。
【０１５８】
他の例では、1種または複数の本発明の化合物は、抗不整脈剤と組み合わせることができる。例示的抗不整脈剤には、これらだけに限定されないが、リドカインおよびメキシレチンが挙げられる。
【０１５９】
GABA-Bアゴニスト、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキニンアンタゴニスト、5HT1B/1Dアゴニスト、またはCGRPアンタゴニストはまた、1種または複数の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。α-2-アドレナリン受容体アゴニストの非限定的例には、クロニジン、ロフェキシジン、およびプロパノロールが挙げられる。コレシストキニンアンタゴニストの非限定的例には、L-365、260、CI-988、LY262691、S0509、または米国特許第5,618,811号において記載されているものが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる5HT1B/IDアゴニストの非限定的例には、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタン、またはゾルミトリプタンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるCGRPアンタゴニストの非限定的例には、国際公開第WO9709046号において記載されているようなキニーネ類似体、国際公開第WO0l32648号、同第WO0132649号、同第WO9811128号、同第WO9809630号、同第WO9856779号、同第WO0018764号において記載されているような非ペプチドアンタゴニスト、または他のアンタゴニスト(SB-(+)-273779もしくはBIBN-4096BSなど)が挙げられる。
【０１６０】
NK1受容体アンタゴニストとしても知られているサブスタンスPアンタゴニストはまた、1種または複数の本発明の化合物と組み合わせて有用である。この目的のために有用な例示的阻害剤には、これらだけに限定されないが、米国特許第3,862,114号、同第3,912,711号、同第4,472,305号、同第4,481,139号、同第4,680,283号、同第4,839,465号、同第5,102,667号、同第5,162,339号、同第5,164,372号、同第5,166,136号、同第5,232,929号、同第5,242,944号、同第5,300,648号、同第5,310,743号、同第5,338,845号、同第5,340,822号、同第5,378,803号、同第5,410,019号、同第5,411,971号、同第5,420,297号、同第5,422,354号、同第5,446,052号、同第5,451,586号、同第5,525,712号、同第5,527,811号、同第5,536,737号、同第5,541,195号、同第5,594,022号、同第5,561,113号、同第5,576,317号、同第5,604,247号、同第5,624,950号、および同第5,635,510号;国際公開第WO90/05525号、同第WO91/09844号、同第WO91/12266号、同第WO92/06079号、同第WO92/12151号、同第WO92/15585号、同第WO92/20661号、同第WO92/20676号、同第WO92/21677号、同第WO92/22569号、同第WO93/00330号、同第WO93/00331号、同第WO93/01159号、同第WO93/01160号、同第WO93/01165号、同第WO93/01169号、同第WO93/01170号、同第WO93/06099号、同第WO93/10073号、同第WO93/14084号、同第WO93/19064号、同第WO93/21155号、同第WO94/04496号、同第WO94/08997号、同第WO94/29309号、同第WO95/11895号、同第WO95/14017号、同第WO97/19942号、同第WO97/24356号、同第WO97/38692号、同第WO98/02158号、および同第WO98/07694号;欧州特許出願公開第284942号、同第327009号、同第333174号、同第336230号、同第360390号、同第394989号、同第428434号、同第429366号、同第443132号、同第446706号、同第484719号、同第499313号、同第512901号、同第512902号、同第514273号、同第514275号、同第515240号、同第520555号、同第522808号、同第528495号、同第532456号、および同第591040号において開示されているそれらの化合物が挙げられる。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切なクラスの抗うつ剤には、これらだけに限定されないが、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NARI)、モノアミン酸化酵素阻害剤(MAO)、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤(RIMA)、デュアルセロトニン/ノルアドレナリン再取込み阻害剤(SNRI)、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤(NaSSA)、ならびに非定型抗うつ剤が挙げられる。
【０１６２】
ノルエピネフリン再取込み阻害剤の非限定的例には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系(例えば、アジナゾラム、アミネプチン、アモキサピン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、デスメチルアミトリプチリン、デスメチルクロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、トリミプラミネアミルトリプチルイノキシド(trimipramineamiltriptylinoxide)など)、ならびに製薬上許容されるその塩が挙げられる。
【０１６３】
選択的セロトニン再取込み阻害剤の非限定的例には、例えば、クロミプラミン、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびに製薬上許容されるその塩が挙げられる。
【０１６４】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤の非限定的例には、例えば、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、トモキセチン、およびビロキサジン、ならびに製薬上許容されるその塩が挙げられる。
【０１６５】
選択的モノアミン酸化酵素阻害剤の非限定的例には、例えば、イソカルボキサジド、フェネジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン、ならびに製薬上許容されるその塩が挙げられる。本発明の組合せにおいて有用な他のモノアミン酸化酵素阻害剤には、クロルジリン、シモキサトン、ベフロキサトン、ブロファロミン、バジナプリン、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87(Burroughs Wellcome)、CS-722(RS-722)(三共)、E-2011(エーザイ)、ハルミン、ハルマリン、モクロベミド、PharmaProjects3975(Hoechst)、RO41-1049(Roche)、RS-8359(三共)、T-794(田辺製薬)、トロキサトン、K-Y1349(KalirおよびYoudim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly)、M&B9303(May & Baker)、MDL72394(Marion Merrell)、MDL72392(Marion Merrell)、セルクロレミン、およびMO1671、ならびに製薬上許容されるその塩が挙げられる。本発明において使用することができるモノアミン酸化酵素の適切な可逆的阻害剤には、例えば、モクロベミド、および製薬上許容されるその塩が挙げられる。
【０１６６】
デュアルセロトニン/ノルエピネフリン再取込み遮断剤の非限定的例には、例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびベンラファキシンが挙げられる。
【０１６７】
本発明の方法において使用することができる他の抗うつ剤の非限定的例には、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、レボプロチリン、リトキセチン、メジホキサミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミナプリン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジン、およびゾメトラピン、ならびに製薬上許容されるその塩、およびセイヨウオトギリソウハーブ、またはヒペンクインペルホラツム(Hypencuin perforatum)、またはその抽出物が挙げられる。
【０１６８】
他の例では、オピオイドは、1種または複数の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。この目的のために有用な例示的オピオイドには、これらだけに限定されないが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメタドン、メペリジン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジン、およびトラマドールが挙げられる。
【０１６９】
さらなる他の例では、ステロイド剤または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)などの抗炎症性化合物は、1種または複数の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。ステロイド剤の非限定的例には、プレドニゾロンおよびコルチゾンが挙げられる。NSAIDの非限定的例には、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルム酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、および2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)が挙げられる。本発明の化合物はまた、アセトアミノフェンとの組合せにおいて使用することができる。
【０１７０】
上記の組合せのいずれかを、任意の適切な疾患、障害、または状態を治療するために使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤の組合せについての例示的使用を、下記に記載する。
【０１７１】
慢性神経因性疼痛におけるオピオイド-NOS阻害剤の組合せ
神経損傷は、神経因性疼痛として知られる異常な疼痛状態をもたらすことがある。臨床症状のいくつかには、触覚アロディニア(通常は非侵害性の機械的刺激に対する侵害受容反応)、痛覚過敏(通常の疼痛性刺激に対する疼痛強度の増大)、および自発痛が挙げられる。ラットにおける脊髄神経結紮(SNL)は、ヒト患者において観察される臨床症状と類似した、自発痛、アロディニア、および痛覚過敏を生じさせる神経因性疼痛の動物モデルである(KimおよびChung、Pain50:355〜363、1992;Seltzer、Neurosciences7:211〜219、1995)。
【０１７２】
神経因性疼痛は、オピオイド治療に対して特に非感受性であることがあり(Benedettiら、Pain74:205〜211、1998)、オピオイド鎮痛剤に対して相対的に不応性であるとまだ考えられている(MacFarlaneら、Pharmacol.Ther.75:1〜19、1997;Watson、Clin.J.Pain16:S49〜S55、2000)。用量の増大によって、オピオイドの有効性の低下を克服することができるが、副作用および耐性の増加によって制限される。モルヒネ投与は、NOS系を活性化することが知られており、これはこの薬物の鎮痛作用を限定する(Machelskaら、NeuroReport8:2743〜2747、1997;Wongら、Br.J.Anaesth.85:587、2000;XiangqiおよびClark、Mol.Brain.Res.95:96〜102、2001)。しかし、モルヒネおよびL-NAMEの合わせた全身投与は、(単独で投与された薬物のいずれも有効でなかった)閾値下の用量で機械的および冷感アロディニアを軽減できることが示された(Ulugolら、Neurosci.Res.Com.30(3):143〜153、2002)。L-NAMEは、nNOSヌル変異マウスにおいてモルヒネ鎮痛を増強するその能力を失うため、モルヒネ鎮痛に対してのL-NAME同時投与の作用は、nNOSによって媒介されるように思われる(ClarkおよびXiangqi、Mol.Brain.Res.95:96〜102、2001)。L-NAMEまたは7-NIと、μ-、δ-、またはκ-選択的オピオイドアゴニストとの同時投与を使用したテールフリックまたは足圧力モデルにおいて、増強された鎮痛が示されてきた(Machelskaら、J.Pharmacol.Exp.Ther.282:977〜984、1997)。
【０１７３】
オピオイドは、中等度から重度の疼痛の治療のための重要な療法であるが、それらの有用性を限定する通常の副作用に加えて、オピオイド誘発性痛覚過敏のいくらか逆説的な出現は、実際に患者を疼痛に対してより感受性にし、患者の疼痛を潜在的に悪化させることがある(AngstおよびClark、Anesthesiology、2006、104(3)、570〜587;Chuら、J.Pain2006、7(1)43〜48)。耐性およびオピオイド誘発性痛覚過敏の発生は、脳におけるNO産生のレベルの上昇と一致する。オピオイドに対する鎮痛反応の減少は、NO誘発性のアップレギュレートされた痛覚過敏反応に起因する(HeinzenおよびPollack、Brain Res.2004、1023、175〜184)。
【０１７４】
したがって、nNOS阻害剤のオピオイドとの組合せ(例えば、上記の組合せ)は、神経因性疼痛においてオピオイド鎮痛を増強し、オピオイド耐性およびオピオイド誘発性痛覚過敏の発生を防止することができる。
【０１７５】
慢性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛または片頭痛のための抗うつ剤-NOS阻害剤の組合せ
多くの抗うつ剤が、神経因性疼痛(McQuayら、Pain68:217〜227、1996)および片頭痛(Tomkinsら、Am.J.Med.111:54〜63、2001)の治療のために使用され、セロトニン作動性またはノルアドレナリン作動性系を介して作用する。NOは、これらの系の神経調節物質としての役割を果たす(GarthwaiteおよびBoulton、Annu.Rev.Physiol.57:683、1995)。7-NIは、NA輸送体を介してニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストDMPPによってノルアドレナリン(NA)の放出を増強することが示された(Kissら、Neuroscience Lett.215:115〜118、1996)。パロキセチン、チアネプチン、およびイミプラミンなどの抗うつ剤の局所投与は、海馬NOのレベルを減少させることが示された(Wegenerら、Brain Res.959:128〜134、2003)。抗うつ剤が疼痛および抑うつを治療するのに有効であるメカニズムにNOが重要であり、nNOS阻害剤と抗うつ剤との組合せ、例えば上記の組合せは、より良好な治療をもたらすと思われる。
【０１７６】
片頭痛におけるセロトニン5HT1B/1D/1FアゴニストまたはCGRPアンタゴニストとNOS阻害剤との組合せ
NO供与体であるグリセリルトリニトレート(GTN)の投与は、正常な個人において即時型頭痛を誘発し、片頭痛患者において4〜6時間の潜伏期を伴う遅延型片頭痛発作をもたらす(Iversenら、Pain38:17〜24、1989)。片頭痛発作を有する患者において、頸動脈における強力な血管拡張剤であるCGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)のレベルは、片頭痛発作の開始および消失と相関する(Durham、Curr Opin Investig Drugs5(7):731〜5、2004)。5HT1B、5HT1D、および5HT1F受容体において親和性を有する抗片頭痛薬であるスマトリプタンは、GTN誘発性即時型頭痛を減少させ、同時に大脳動脈および脳以外の動脈を収縮させる(IversenおよびOlesen、Cephalagia、13(Suppl13):186、1993)。抗片頭痛薬リザトリプタンはまた、片頭痛の痛みの減少の後にCGRPの血漿レベルを減少させる(Stepienら、Neurol.Neurochir.Pol.37(5):1013〜23、2003)。したがって、NOおよびCGRPの両方は、片頭痛の原因として意味付けられてきた。セロトニン5HT1B/1Dアゴニストは、脳皮質切片におけるNMDA受容体誘起性NOシグナル伝達を遮断することが示された(Strosznajderら、Cephalalgia、19(10):859、1999)。これらの結果は、上記のそれらの組合せなどの、本発明の化合物と選択的もしくは非選択的5HT1B/1D/1FアゴニストまたはCGRPアンタゴニストとの組合せが、片頭痛の治療に有用であろうことを示唆する。
【０１７７】
医薬組成物
本発明の化合物は好ましくは、in vivo投与に適した生物学的に適合した形態でヒト対象への投与のための医薬組成物に製剤される。したがって、他の態様では、本発明は、適切な希釈剤、担体、または賦形剤と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態、塩、溶媒和物の形態、およびプロドラッグとして使用することができる。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法によると、記載された化合物または塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグは、当業者が理解するであろうように、選択した投与経路によって、種々の形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮的投与、およびしかるべく製剤された医薬組成物によって投与することができる。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、および局所投与方法が挙げられる。非経口投与は、選択した期間に亘る持続注入によってでよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、または吸収可能な食用担体と共に経口投与することができ、あるいはそれはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入することができ、あるいはそれは錠剤に圧縮することができ、あるいはそれは食事の食物に直接組み込まれている場合がある。経口治療剤投与のために、本発明の化合物は、賦形剤と共に組み込まれる場合があり、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態において使用する場合がある。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することができる。本発明の化合物の溶液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSOおよびこれらの混合物中(アルコールと共にまたはアルコールを伴わずに)で、ならびに油中で調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの配合物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する場合がある。適切な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(2003、第20版)および1999年に出版されたThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP24NF19)において記載されている。
【０１８１】
注射用の使用に適した医薬品形態には、滅菌水溶液または分散剤、および無菌注射剤または分散剤の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、無菌でなくてはならず、シリンジによって容易に投与することができる程度まで流動性でなくてはならない。
【０１８２】
経鼻投与のための組成物は、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤、および散剤として好都合に製剤される場合がある。エアゾール製剤には典型的には、生理学的に許容できる水性もしくは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液が含まれ、シール容器(微粒化装置と共に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる)中の無菌形態の単回または多回用量で通常存在する。代わりに、シール容器は、計量バルブを取り付けた単回用量の鼻吸入器またはエアゾール剤ディスペンサーなどの一体の分注装置の場合があり、これは使用後に破棄することを意図している。剤形がエアゾール剤ディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスの場合がある噴射剤またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤を含有する。エアゾール剤形はまた、ポンプアトマイザーの形態をとることができる。
【０１８３】
口腔または舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ、およびパステル剤が挙げられ、活性成分は、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤される。直腸投与のための組成物は、好都合にはカカオバターなどの従来の坐剤基剤を含有する坐薬の形態にある。
【０１８４】
本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは上で述べたような製薬上許容される担体と組み合わせて投与することができ、その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路、ならびに標準的薬務によって決定される。
【０１８５】
本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性;投与方法;レシピエントの年齢、健康、および体重;症状の性質および程度;治療の頻度、(もしあれば)併用療法のタイプ;ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度などの多くの要因によって変化する場合がある。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床反応によって必要に応じて調節される場合がある適切な用量で最初は投与される場合がある。本発明の化合物が0.05mg〜3000mgの1日投与量(固形として測定)でヒトに投与される場合、一般に満足のいく結果を得ることができる。好ましい用量は、0.05〜500mg/kg、さらに好ましくは0.5〜50mg/kgの範囲である。
【０１８６】
本発明の化合物は、単独で、またはNOS阻害活性を有する他の薬剤と組み合わせて、または他のタイプの治療(NOSを阻害する場合があり、または阻害しない場合がある)と組み合わせて使用して、脳卒中、神経因性疼痛もしくは片頭痛の痛み、またはNOS阻害から恩恵を受ける他の障害を治療、予防し、かつ/またはそれらの危険性を減少させることができる。併用療法において、治療化合物の1種または複数の投与量は、単独で投与した場合の標準的投与量から減少させることができる。この場合、化合物の投与量は、合わせた場合に治療効果をもたらすべきである。
【０１８７】
上記の治療用途に加えて、本発明の化合物はまた、診断アッセイ、スクリーニングアッセイにおいて、および研究道具として使用することができる。
【０１８８】
診断アッセイにおいて、本発明の化合物は、NOS活性の同定または検出において有用であることがある。このような使用のために、化合物を、(本明細書において他の場所で記載したように)放射性標識し、生物の細胞集団と接触させることができる。細胞上の放射性標識の存在は、NOS活性を示すことができる。
【０１８９】
スクリーニングアッセイにおいて、本発明の化合物は、例えば、第1世代薬物として、NOSを阻害する他の化合物を同定するために使用することができる。研究道具として、本発明の化合物は、酵素アッセイおよびNOS活性の局在性を研究するためのアッセイにおいて使用することができる。このような情報は、例えば、診断または病態もしくは進行のモニタリングに有用であることがある。このようなアッセイにおいて、本発明の化合物はまた、放射性標識してもよい。
【０１９０】
NOS In vitro阻害アッセイ
本発明の化合物は、NOSのニューロンアイソフォーム(nNOS)の選択的阻害を示すことが見出された。当業者は、例えば、実施例19aおよび19bならびに本明細書において下記に記載されている方法を使用することによって、化合物のiNOSおよび/またはeNOSよりもnNOSを優先的に阻害するそれらの効力について調べることできる。
【０１９１】
下記の非限定的実施例は、本発明の例示である。
【実施例】
【０１９２】
実施例１
【化１５】
2010521527.tif 000024
【０１９３】
6-ニトロ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(400mg、2.08mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(421mg、2.29mmol)および炭酸カリウム(862mg、6.24mmol)のDMF(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで2×50mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、黄褐色の固体を得て、これを5％MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(560mg、88.7％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.14 (dd, J = 2.7,9 Hz, 1H)、8.06〜8.05(m, 1H)、7.24 (d, J = 9.0Hz, 1H)、4.11 (t, J = 7.2Hz, 2H)、3.02〜2.95 (m, 2H)、2.73〜2.67 (m, 2H)、2.57〜2.48(m, 6H)、1.59〜1.44(m, 6H)。MS (ESI): 304.2 (M+1, 100％)。
【０１９４】
6-アミノ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.65mmol)のメタノール(10mL)溶液を、丸底フラスコ中でラネーニッケル(H2O中のスラリー、50mg)に加えた。懸濁液を10分間加熱還流し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトパッドを10mLのメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、濃褐色の残渣を得て、それを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、オフホワイトの固体(350mg、77.7％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.81 (d, J = 8.2Hz, 1H)、6.46〜6.41(m, 2H)、4.84 (br s, 2H)、3.87 (t, J = 7.1Hz, 2H)、2.66 (t, J=6.5 Hz, 2H)、2.40〜2.32 (m, 8H)、1.46〜1.35(m, 6H); 
MS (ESI): 274.2 (M+1, 100％)。
【０１９５】
N-(2-オキソ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(225mg、0.82mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(carbimidothioate hydroiodide)(470mg、1.65mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。TLC分析は、出発アミンがまだ存在することを示した。さらなる235mgのメチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩を加え、撹拌を1日続けた。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれを濃縮し、茶色がかった油を得た。この残渣を、10％MeOHを有するCH2Cl2(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に分配した。水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、茶色の残渣を得て、それを(5％)MeOH/CH2Cl2〜(10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得たが、それは出発アミンおよび所望の生成物の混合物を含有した。次いで、この混合物を10％MeOH:10％Et3N:80％EtOAcを溶離液として使用して分取TLCにかけた。少量の生成物を純粋な形態で得た(HPLCにより分析)。この化合物を、10mLの(10％)MeOH/CH2Cl2溶液に溶解し、0℃に冷却し、Et2O溶液中の1MのHCl(0.5mL)で処理することによって二塩酸塩に変換した。溶液を20分間撹拌し、次いで濃縮し、黄褐色の油を得た。高真空下にて一晩乾燥した後、黄色の固体を得た。収量:12mgの化合物1。HPLC分析は、生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (MeOH-d4)δ: 8.08〜8.05 (m, 2H)、7.40〜7.38 (m, 4H)、4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、3.77〜3.73 (m,2H)、3.41 (t, J=6.7Hz, 2H)、3.32〜3.02 (m, 4H)、2.76〜2.72(m, 2H)、2.00〜1.53 (m, 6H); MS (ESI): 383.2 (M+1)、30％、192.1(M+2)、100％。ESI-HRMS:C21H27N4OS(MH+)の計算値:383.1900、実測値:383.1908。
【０１９６】
実施例２
【化１６】
2010521527.tif 000025
【０１９７】
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(400mg、2.08mmol)、2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩(394mg、2.29mmol)および炭酸カリウム(862mg、6.24mmol)のDMF(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで2×50mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、黄褐色の固体を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(585mg、96.5％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.16 (dd, J = 2.5,9 Hz, 1H)、8.06(d, J=2.5 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H)、4.07 (t, J = 7.0Hz, 2H)、3.00(t, J = 7.0Hz, 2H)、2.73〜2.55 (m, 8H)、1.01(t, J = 7.0Hz, 6H)。MS (ESI): 292.2 (M+1, 100％)。
【０１９８】
6-アミノ-1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.72mmol)のメタノール(10mL)溶液を、丸底フラスコ中でラネーニッケル(H2O中のスラリー、50mg)に加えた。懸濁液をヒドラジン水和物(534μL、17.2mmol)で処理し、10分間加熱還流し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトパッドを10mLのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、濃褐色の残渣を得て、それを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、無色の油(365mg、81.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H)、6.58 (d, J = 2.7Hz, 1H)、6.51(dd, J = 2.7,9 Hz, 1H)、3.98 (t, J = 7.8Hz, 2H)、3.54(br s, 2H)、2.78(t, J = 7.8Hz, 2H)、2.66〜2.55 (m, 8H)、1.04(t, J = 7.2Hz, 6H)。MS (ESI): 262.2 (M+1, 100％)。
【０１９９】
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(275mg、1.05mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(600mg、2.10mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いで混合物をCH2Cl2(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)に分配した。水層をさらなる20mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体(170mg、43.7％)を得た。HPLC分析は、生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.73 (d, J = 3.6Hz, 1H)、7.60(d, J =4.8 Hz, 1H)、7.11〜7.04(m, 2H)、6.76〜6.74 (m, 2H)、6.42 (brs, 2H)、3.92 (t, J = 7Hz, 2H)、2.80(t, J = 7Hz, 2H)、2.56〜2.47 (m, 8H)、0.94(t, J = 7Hz, 6H)。MS (ESI): 371.2 (M+1)。ESI-HRMS:C20H27N4SO (MH+)の計算値:371.1900、実測値:371.1906。
【０２００】
実施例３
【化１７】
2010521527.tif 000026
【０２０１】
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
3,4-ジヒドロ-2-(1H)-キノリン(3.00g、20.38mmol)および磁気撹拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、濃硫酸(60mL)を加えた。アルゴンでパージした反応物を氷-メタノール浴(約-10℃)中に入れ、撹拌して固体を溶解させた。蒸留水(15mL)を加えた。発煙硝酸(2.86mL、20.43mmol)の45％水溶液を、無色の反応物に滴下した。オレンジ色-赤色の溶液を-10〜0℃で25分間撹拌した。反応物を、氷-水スラッシュ(300mL)上に注ぐことによってクエンチした。氷を融解させ、淡黄色の固体を真空濾過によって集めた。固体を水(3.50mL)で洗浄した。吸引下で乾燥させた後、生成物をエーテル(3×30mL)で再び洗浄した。TLC(1:1EtOAc:ヘキサン)によって、出発物質の存在が明らかになった。生成物をフィルター上にてジクロロメタン(2×30mL)で洗浄した。TLCによって、固体が純粋な所望の生成物であり、濾液洗液が出発物質および生成物の両方を含有することを示した。収量:3.20gの黄色の固体(82％)。1H NMR (DMSO)δ: 10.68 (br s, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
【０２０２】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、2.60mmol)、(N,N-ジメチアミノ)エチルクロリド塩酸塩(412mg、2.86mmol)および炭酸カリウム(1.07g、7.74mmol)のDMF(8mL)懸濁液を、室温で48時間撹拌した。さらなる(N,N-ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(187mg、1.30mmol)および炭酸カリウム(359mg、2.60mmol)。反応物をさらに16時間撹拌した。この後、反応物を分液漏斗に移し、冷水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルでさらに2度抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得た。収量:370mg(54％)。1H NMR (CDCl3)δ: 8.15 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.7Hz, 1H)、7.17 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.32 (s, 6H)。MS (ESI): 264.1 (M+1)。
【０２０３】
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(320mg、1.215mmol)の乾燥メタノール(10mL)懸濁液を、Ra-Ni(約0.05g)、続いてヒドラジン水和物(0.38mL、12.2mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を20分間還流させた。無色の反応物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製した。収量:280mgの無色の油(98％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.57 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.31 (s, 6H)。MS (ESI): 234.2 (M+1)。
【０２０４】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.280g、1.20mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.684g、2.40mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応物をエーテル(45mL)で希釈し、沈殿物を真空濾過によって集めた。沈殿物をフィルターからメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、1:19)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:230mgの黄色の油3(56％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (dd, J = 1, 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H)、6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、4.87 (br s, 2H)、4.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.33 (s, 6H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H23N4SO (MH+)の計算値:343.1587、実測値:343.1598。
【０２０５】
実施例４
【化１８】
2010521527.tif 000027
【０２０６】
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.50g、7.81mmol)を、アルゴンでパージした丸底フラスコ中で無水DMF(30mL)に溶解した。反応物を氷水浴中で撹拌し、鉱油中の60％水素化ナトリウム(1.25g、31.25mmol)を一度に加えた。反応物は暗赤色-オレンジ色となった。この溶液を、カニューレ針を使用して、1-クロロ-3-ヨードプロパン(2.52mL、23.47mmol)のDMF(20mL)溶液に移した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物をブライン(25mL)でクエンチし、分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)で分配した。水層を、酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、黄色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た(酢酸エチル:ヘキサン、30:70〜100:0)。収量:1.58g(75％)。1H NMR (DMSOδ: 8.16 (s, 1H)、8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.36(d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.09〜4.04 (m, 2H)、3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.66〜2.61 (m, 2H)、2.04〜1.99 (m, 2H)。MS (ESI): 291.0および293.0 (M+1)。
【０２０７】
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(300mg、1.12mmol)、デメチルアミン塩酸塩(911mg、11.16mmol)、ヨウ化カリウム(1.85g、11.16mmol)および炭酸カリウム(1.54g、11.16mmol)を、磁気撹拌棒を装着しアルゴンでパージしたバイアル中に秤量した。無水アセトニトリルを加え、黄色い懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応物を加熱ブロック中に60℃の温度で2時間置いた。室温に冷却した後に、反応物をセライトで濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、黄色の固体を得た。さらなる精製は行わなかった。収量:520mgの粗生成物。1H NMR (DMSO)δ: 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、8.06 (dd, J = 2.7Hz, 9.3 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.73 (s, 6H)、2.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H)、2.45 (t, J = 1.5 Hz, 2H)、1.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。MS (ESI):278.1 (M+1)。
【０２０８】
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
乾燥メタノール(10mL)中の1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.510g、1.84mmol)を、Ra-Ni(約0.05g)続いてヒドラジン水和物(0.58mL、18.4mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を20分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製した。収量:90mgの黄色の固体(20％)。1H NMR (CDCl3) 1H NMR (CDCl3)δ: 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.56 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.23 (s, 6H)、1.85〜1.75 (m, 2H)。MS (ESI): 248.2 (M+1)。
【０２０９】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.045g、0.182mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.103g、0.361mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応物をエーテル(45mL)で希釈し、沈殿物を真空濾過によって集めた。沈殿物をフィルターからメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、1:19)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:40mgの黄色の油4(58％)1H NMR (CDCl3)δ 7.44 (dd, J = 1, 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H)、6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、4.87 (br s, 2H)、3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.25 (s, 6H)、1.89〜1.79 (m, 2H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H25N4SO(MH+)の計算値:357.1743、実測値:357.1752。
【０２１０】
実施例５
【化１９】
2010521527.tif 000028
【０２１１】
1-(3-モルホリノプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.359mmol)、モルホリン(313μL、3.59mmol)、ヨウ化カリウム(596mg、3.59mmol)および炭酸カリウム(496mg、3.59mmol)を、磁気撹拌棒を装着しアルゴンでパージしたバイアル中に秤量した。無水アセトニトリル(4mL)を加え、黄色い懸濁液を加熱ブロック中で65℃の温度で18時間撹拌した。出発物質が残存していたため、反応物をこの温度でさらに3日間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を水(10mL)およびジクロロメタン(15mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、水層をジクロロメタン(2×10mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、黄色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5〜5:95〜97.5)を使用して精製し、黄色の油を得た。収量:88mgの黄色の油(77％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.13 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H)、3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.46〜2.39 (m, 6H)、1.88〜1.79 (m, 2H)。MS (EI): 319 (M+)。
【０２１２】
6-アミノ-1-(3-モルホリノプロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
乾燥メタノール(5mL)中の1-(3-モルホリノプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(78mg、0.244mmol)を、Ra-Ni(約0.05g)、続いてヒドラジン水和物(76μL、2.44mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、ベッドをメタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製した。収量:64mgの黄色の油(90％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.56 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、3.71 (t, J = 4.5Hz, 4H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.44〜2.36 (m, 6H) 1.83〜1.65 (m, 2H)。MS (ESI): 290.2 (M+1)。
【０２１３】
N-(1-(3-モルホリノプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(3-モルホリノプロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.055g、0.190mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.108g、0.379mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を64時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、0〜1:10〜9)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させ、5を黄色の油として得た。収量:36mgの黄色の油(48％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、4.86 (br s, 2H)、4.02〜3.97 (m, 2H)、3.73〜3.70 (m, 4H)、2.89〜2.84 (m, 2H)、2.66〜2.61 (m, 2H)、2.46〜2.39 (m, 6H)、1.90〜1.80 (m, 2H)。MS (ESI): 399.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H27N4SO2 (MH+)の計算値:399.1849、実測値:399.1836。
【０２１４】
実施例６
【化２０】
2010521527.tif 000029
【０２１５】
6-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(230mg、1.06mmol)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(234mg、1.37mmol)および炭酸カリウム(440mg、3.18mmol)のDMF(5mL)懸濁液を、室温で4日間撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで2×30mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を一緒に合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。生成物を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してbiotage上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得た。収量:218mgの黄色の固体(71％)。1H NMR (CDCl3)δ: 8.14 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.73〜2.68 (m, 4H)、2.63〜2.60 (m, 4H)、1.82〜1.78 (m, 4H)。MS (ESI): 290.2(M+1, 100％)。
【０２１６】
6-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(205mg、0.709mmol)のメタノール(5mL)溶液を、反応バイアル中のラネーニッケル(H2O中のスラリー、50mg)に加えた。懸濁液をヒドラジン水和物(220μL、7.09mmol)で処理し、2時間加熱還流し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトパッドを10mLのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、このように得られた生成物を、(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、黄色の油を得た。収量:180mg(98％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.56 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.71〜2.66 (m, 2H)、2.63〜2.56 (m, 6H)、1.81〜1.77 (m, 4H)。MS (ESI): 260.2 (M+1, 100％)。
【０２１７】
N-(2-オキソ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(165mg、0.636mmol)のエタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(363mg、1.27mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)に分配した。水層をさらなる20mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の残渣を得て、それを(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してBiotageシステム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得た。収量:157mgの黄色の油(68％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、4.86 (br s, 2H)、4.12〜4.06 (m, 2H)、2.88〜2.83 (m, 2H)、2.75〜2.70 (m, 2H)、2.65〜2.60 (m, 6H)、1.82〜1.78 (m, 4H)。MS (ESI): 369.2 (M+1)。ESI-HRMS:C20H25N4SO (MH+)の計算値:369.1743、実測値:369.1731。
【０２１８】
実施例７
【化２１】
2010521527.tif 000030
【０２１９】
1-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.359mmol)、ジエチルアミン(263μL、3.59mmol)、ヨウ化カリウム(596mg、3.59mmol)および炭酸カリウム(496mg、3.59mmol)を、磁気撹拌棒を装着しアルゴンでパージしたバイアル中に秤量した。無水アセトニトリル(4mL)を加え、黄色い懸濁液を加熱ブロック中で65℃の温度で18時間撹拌した。出発物質が残存していたため、反応物をこの温度でさらに3日間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を水(10mL)およびジクロロメタン(15mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、水層をジクロロメタン(2×10mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、黄色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5〜5:95〜97.5)を使用して精製し、黄色の油を得た。収量:102mgの黄色の油(93％)。1H NMR (CDCl3)δ: 8.14 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.57〜2.48 (m, 6H)、1.83〜1.73 (m, 2H)、1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。MS (EI): 305 (M+)。
【０２２０】
6-アミノ-1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
乾燥メタノール(5mL)中の1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(93mg、0.305mmol)を、Ra-Ni(水中のスラリー、約0.05g)、続いてヒドラジン水和物(95μL、3.05mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製した。収量:62mgの黄色の油(74％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.56 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.91 (m, 2H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.54 (m, 2H)、2.52〜2.46 (m, 6H)、1.78〜1.61(m, 2H)、1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。MS (ESI): 276.2 (M+1)。
【０２２１】
N-(1-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(0.058g、0.211mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.120g、0.421mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を64時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、0〜1:10〜9)で精製した。生成物7を高真空下にて乾燥させた。収量:35mgの黄色の固体(44％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、4.90 (br s, 2H)、4.03〜3.99 (m, 2H)、2.90〜2.85 (m, 2H)、2.77〜2.62 (m, 8H)、2.03〜1.93 (m, 2H)、1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。MS (ESI): 385.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H29N4SO2 (MH+)の計算値:385.2056、実測値:385.2040。
【０２２２】
実施例８
【化２２】
2010521527.tif 000031
【０２２３】
6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.359mmol)、ピロリジン(300μL、3.59mmol)、ヨウ化カリウム(596mg、3.59mmol)および炭酸カリウム(496mg、3.59mmol)を、磁気撹拌棒を装着しアルゴンでパージしたバイアル中に秤量した。無水アセトニトリル(4mL)を加え、黄色い懸濁液を加熱ブロック中で65℃の温度で18時間撹拌した。出発物質が残存していたため、反応物をこの温度でさらに3日間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を水(10mL)およびジクロロメタン(15mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、水層をジクロロメタン(2×10mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機物をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーを使用して生成物を精製し、黄色の油を得た(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5〜5:95〜97.5)。収量:99mgの黄色の油(91％)。1H NMR (CDCl3)δ: 8.13 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.56〜2.51 (m, 6H)、1.92〜1.77 (m, 6H)。MS (EI): 303 (M+)。
【０２２４】
6-アミノ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
乾燥メタノール(5mL)中の6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(89mg、0.293mmol)を、Ra-Ni(約0.05g)、続いてヒドラジン水和物(92μL、2.95mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製した。収量:58mgの黄色の油(73％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.55 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.94 (m, 2H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.53〜2.49 (m, 6H)、1.87〜1.82 (m, 2H)、1.79〜1.75 (m, 4H)。MS (ESI): 274.2 (M+1)。
【０２２５】
N-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.053g、0.194mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.110g、0.386mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を64時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、0〜1:10〜9)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:31mgの黄色の固体(42％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、4.91 (br s, 2H)、4.05〜4.00 (m, 2H)、2.89〜2.85 (m, 2H)、2.70〜2.64 (m, 8H)、2.02〜1.97 (m, 2H)、1.90〜1.82 (m, 4H)。MS (ESI): 383.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H27N4SO2 (MH+)の計算値:383.1900、実測値:383.1895。
【０２２６】
実施例９
【化２３】
2010521527.tif 000032
【０２２７】
6-ニトロ-1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.359mmol)、ピペリジン(355μL、3.59mmol)、ヨウ化カリウム(596mg、3.59mmol)および炭酸カリウム(496mg、3.59mmol)を、磁気撹拌棒を装着しアルゴンでパージしたバイアル中に秤量した。無水アセトニトリル(4mL)を加え、黄色い懸濁液を加熱ブロック中で65℃の温度で18時間撹拌した。出発物質が残存していたため、反応物をこの温度でさらに3日間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を水(10mL)およびジクロロメタン(15mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、水層をジクロロメタン(2×10mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機画分をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、黄色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5〜5:95〜97.5)を使用して精製し、黄色の油を得た。収量:102mgの黄色の油(89％)。1H NMR (CDCl3)δ: 8.13 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.39〜2.35 (m, 6H)、1.88〜1.79 (m, 2H)、1.64〜1.45 (m, 6H)。MS (EI): 317 (M+)。
【０２２８】
6-アミノ-1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
乾燥メタノール(5mL)中の6-ニトロ-1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(98mg、0.309mmol)を、Ra-Ni(水中の約0.05gスラリー)、続いてヒドラジン水和物(96μL、3.08mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製した。収量:71mgの黄色の油(80％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.55 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.91 (m, 2H)、2.80〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.38〜2.33 (m, 6H)、1.84〜1.79(m, 2H)、1.60〜1.55 (m, 4H)、1.46〜1.42 (m, 2H)。MS (ESI): 288.2 (M+1)。
【０２２９】
N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.065g、0.226mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.129g、0.452mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を64時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、0〜1:10〜9)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:46mgの黄色の固体(51％)。1H NMR (DMSO)δ: 8.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、7.99 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.17 (s, 1H)、4.32 (br s, 2H)、3.98〜3.93 (m, 2H)、3.45〜3.40 (m, 4H)、3.16〜3.10 (m, 4H)、2.95〜2.90 (m, 4H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.01〜1.90 (m, 2H)。MS (ESI): 397.2 (M+1)。ESI-HRMS:C22H29N4SO (MH+)の計算値:397.2056、実測値:397.2073。
【０２３０】
実施例１０
【化２４】
2010521527.tif 000033
【０２３１】
1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、2.60mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(388μL、2.86mmol)および炭酸カリウム(1.08g、7.80mmol)のDMF(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで2×50mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、黄色の固体を得て、これを(1％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、オフホワイトの固体(605mg、74.5％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.15 (d, J = 2.7Hz, 1H)、8.02 (dd, J = 2.7,9.0Hz, 1H)、7.15 (dd, J = 3.0,9.0Hz, 1H)、6.88〜6.85 (m, 4H)、5.14 (s, 2H)、3.70(s, 3H)、3.11〜3.06 (m, 2H)、2.80〜2.75(m, 2H)。MS (EI): 312.4 (M+, 10％)、121.3(100％)。
【０２３２】
3-(3-クロロプロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(350mg、1.12mmol)のTHF(10mL)溶液を、-78℃に冷却し(アセトン/乾燥氷浴)、次いでリチウムヘキサメチルジシラジン(1.23mL、THF中の1M溶液)で処理した。このように得られた色の濃い溶液を30分間撹拌し、次いで1-ヨード-3-クロロプロパンで1滴ずつ処理した。混合物を室温に温め、この温度で一晩保持した。反応物をブラインでクエンチし、3×50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得て、CH2Cl2を使用してこれをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の粘性油を得た(130mg、29.8％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.08〜8.00 (m, 2H)、7.12〜7.09 (m,2H)、7.00 (d, J =8.7Hz, 1H)、6.86〜6.84 (m, 2H)、5.15 (dd, J=4.2, 20.4 Hz, 2H)、3.76(s, 3H)、3.60 (t, J=6.3 Hz, 2H)、3.17(dd, J=5.4, 15.6 Hz, 1H)、2.93〜2.71(m, 2H)、2.05〜1.67(m,4H)。MS (EI): 388 (M+, 10％)、121.3(100％)。
【０２３３】
3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
3-(3-クロロプロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(120mg、0.31mmol)、ヨウ化ナトリウム(47mg、0.31mmol)および炭酸カリウムのアセトニトリル(3mL)懸濁液を、THF中のジメチルアミン(0.3mLの2M溶液、0.62mmol)で処理した。密封した管中で混合物を80℃で22時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでセライトパッドで濾過した。濾過パッドをメタノールですすぎ、濾液を濃縮し、茶色の残渣を得て、それをさらに精製せずに使用した。収量:115mg(93.5％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、8.00 (dd, J=2.7, 9Hz, 1H)、7.11〜7.08 (m,2H)、6.98 (d, J =9.0Hz, 1H)、6.87〜6.84 (m, 2H)、5.15 (dd, J=4.2, 20.4 Hz, 2H)、3.76(s, 3H)、3.15(dd, J=5.4, 15.6 Hz, 1H)、2.95〜2.87(m, 4H)、2.48(s, 6H)、1.92〜1.61(m,4H)。MS (ESI): 398.2 (MH+, 100％)。
【０２３４】
6-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(115mg、0.29mmol)のメタノール(10mL)溶液を、丸底フラスコ中でラネーニッケル(H2O中のスラリー、50mg)に加えた。懸濁液をヒドラジン水和物(90μL、2.90mmol)で処理し、10分間加熱還流し、次いでセライトパッドで濾過した。セライトパッドを10mLのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、黄色の残渣を得て、それを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、黄色の半固体(77mg、72.3％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.13〜7.10 (m,2H)、6.83〜6.80 (m, 2H)、6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.50 (d, J =2.4Hz,1H)、6.42 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H)、5.05 (dd, J=15.6, 29.1 Hz, 2H)、3.76(s, 3H)、3.48 (br s, 2H)、3.01〜2.91(m,1H)、2.70〜2.58(m, 2H)、2.28(t, J=7.2Hz, 2H)、2.21(s, 6H)、1.88〜1.42(m,4H)。MS (ESI): 368.2 (MH+, 100％)。
【０２３５】
N-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(70mg、0.19mmol)のEtOH(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(109mg、0.38mmol)で処理し、室温で3日間撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)に分配した。水層をさらなる20mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の固体(70mg、77.7％)を得た。HPLC分析は生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.71 (d, J = 3.6Hz, 1H)、7.58 (d, J = 5.1Hz, 1H)、7.16 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.08 (t, J=3.9,1H)、6.89〜6.86 (m, 3H)、6.75 (br s, 1H)、6.64〜6.62 (m,1H)、6.46 (br s, 2H)、5.03 (dd, J= 15.9, 5.1Hz, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.00 (dd, J=5.1,15.2Hz, 1H)、2.73〜2.56(m, 2H)、2.22 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.14 (s, 6H)、1.78〜1.34(m, 4H)。MS (ESI): 477.2 (M+1)。
【０２３６】
N-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
N-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(50mg、0.1mmol)およびアニソール(23μL、0.2mmol)のトリフルオロ酢酸(7.5mL)溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで60℃で22時間加熱した。TLC分析は、出発物質のみが存在することを示した。混合物を濃縮し、3NのHClおよびエタノール(5mL)で処理し、次いで60℃で4時間加熱した。黄色い溶液を飽和NaHCO3で処理し、次いで3×20mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の固体を得た。この化合物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、Et2O中のHCl(1M)溶液1mLで処理すると、沈殿物が形成された。スラリーを濃縮し、黄色の固体(22mg、51.3％)を得た。HPLC分析は生成物が>99％純度であることを示した。HPLC分析は生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (CD3OD)δ: 7.96〜7.95 (d, J = 4.5Hz, 2H)、7.31 (t類似, J = 4.2Hz, 1H)、7.24 (br s, 1H)、7.17 (dd, J=1.5, 8.1 Hz,1H)、7.00 (d, J=5.9Hz,1H)、3.17〜3.10 (m,2H)、2.85 (s, 6H)、2.91〜2.83(m, 2H) 2.67〜2.60 (m, 1H)、1.91〜1.56(m, 4H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H24N4SO(MH+)の計算値:357.1743、実測値:357.1744。
【０２３７】
実施例１１
【化２５】
2010521527.tif 000034
【０２３８】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.5g、7.80mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(2.25g、15.60mmol)および炭酸カリウム(6.47g、46.80mmol)のDMF(25mL)懸濁液を、室温で3日間撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで3×150mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(1.5g、73.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.14 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.15 (d, J = 9.0Hz, 1H)、4.09 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.03〜2.98 (m, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.51(t, J = 7.5Hz, 2H)、2.31(s, 6H)。
【０２３９】
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.48g、5.62mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、300mg、0.28mmol)のエタノール(20mL)懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを50mLのエタノールですすぎ、濾液を濃縮し、粘性油を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した.(1.3g、100％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.85 (d, J = 8.7Hz, 1H)、6.55 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、6.51 (d, J = 2.7Hz, 1H)、4.00 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.56(br s, 2H)、2.80〜2.75 (m, 2H)、2.60〜2.55 (m, 2H)、2.47(t, J = 7.5Hz, 2H)、2.31(s, 6H)。
【０２４０】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.3g、5.57mmol)の無水THF(10mL)溶液を、冷却したLiAlH4(1M)のTHF(22.3mL、22.3mmol)懸濁液に滴下した。懸濁液を室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら1NのNaOH(5mL)で1滴ずつ処理した。30分間撹拌した後、懸濁液をNa2SO4で処理し、濾過した。濾過ケーキを(10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2(総量100mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、色の濃い残渣を、(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、色の濃い粘性油(930mg、76.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.49 (brs, 2H)、6.40 (s, 1H)、3.34〜3.30 (m, 2H)、3.30(br s, 2H)、3.21(t, J=5.7 Hz, 2H)、2.68(t, J=5.7 Hz, 2H)、2.49〜2.44(m, 2H)、2.28(s, 6H)、1.95〜1.87(m, 2H)。MS (ESI): 220.2 (M+1)。
【０２４１】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(900mg、4.10mmol)のEtOH(25mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(2.34g、1.43mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の固体11を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.66 (d, J = 3.6Hz, 1H)、7.55(d, J =4.8 Hz, 1H)、7.08〜7.05(m, 1H)、6.57〜6.48 (m, 3H)、6.25 (brs, 2H)、3.29〜3.21(m, 4H)、2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.39 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.19 (s, 6H)、1.85〜1.82 (m, 2H)。MS (ESI): 329.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H24N4S (MH+)の計算値:329.1794、実測値:329.1804。
【０２４２】
実施例１２
【化２６】
2010521527.tif 000035
【０２４３】
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g、6.79mmol)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.27g、7.47mmol)および炭酸カリウム(2.82g、20.37mmol)のDMF(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌し、次いで95℃で1日間加熱した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで2×100mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下18時間乾燥させ、次いで(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(800mg、48.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.24〜7.08(m, 3H)、7.00 (m, 1H)、4.10 (t, J = 7.8Hz, 2H)、2.89 (t類似, J = 6.7 Hz, 2H)、2.74〜2.60 (m, 8H)、1.82〜1.78 (m, 4H)。MS (ESI): 245.2 (M+1)。
【０２４４】
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(700mg、2.87mmol)の無水THF(12mL)溶液を、LiAlH4(218mg、5.73mmol)で一部分ずつ処理した。懸濁液を室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら1NのNaOH(2mL)で1滴ずつ処理した。30分間撹拌した後、懸濁液をNa2SO4で処理し、濾過した。濾過ケーキをCH2Cl2(総量150mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の油(563mg、85.1％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.06〜7.01(m, 1H)、6.93 (d, J = 7.2Hz, 1H)、6.63〜6.52(m, 2H)、3.44 (t, J = 7.5Hz, 2H)、3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.76〜2.56 (m, 8H)、1.97〜1.90 (m, 2H)、1.83〜1.78(m, 4H)。MS (ESI): 231.2 (M+1, 100％)。
【０２４５】
6-ブロモ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(490mg、2.13mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液を、0℃に冷却し、次いでNBS(378mg、2.13mmol)で一部分ずつ処理した。このように得られた懸濁液を0℃で3.5時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを3×20mLのヘキサンですすいだ。濾液を濃縮し、淡褐色の残渣を得て、これを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡褐色の油(380mg、57.7％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.09(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、7.02(d, J = 2.4Hz, 1H)、6.46 (d, J = 8.7Hz, 1H)、3.42 (t, J = 7.8Hz, 2H)、3.29 (t, J = 5.7Hz, 2H)、2.76〜2.55 (m, 8H)、1.95〜1.89 (m, 2H)、1.82〜1.77(m, 4H)。MS (ESI): 309.1および311.1(M+1, 100％)。
【０２４６】
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
6-ブロモ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(355mg、1.15mmol)およびPd2(dba)3(52mg、0.12mmol)の無水THF(10mL)溶液を、リチウムヘキサメチルジシリザン(2.3mL、THF中の1M溶液、2.3mmol)、続いてPtBu3(700μL、ヘキサン溶液中の10重量％、0.23mmol)で処理した。このように得られた濃褐色の懸濁液を90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのHCl溶液(7ml)で処理し、次いで室温で15分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層を100mLのCH2Cl2でさらに一度抽出した。合わせた有機画分をブラインですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、約500mgの活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性の濃褐色の残渣(180mg、63.8％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.53〜6.49 (m, 2H)、6.40 (br s, 1H)、3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H)、3.21 (br s, 2H)、3.20 (t, J=5.4 Hz, 2H)、2.70〜2.66(m, 4H)、2.63〜2.55(m, 4H)、1.95〜1.86(m, 2H)、1.81〜1.77 (m, 4H)。MS (ESI): 246.2 (M+1)。
【０２４７】
N-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(175mg、0.71mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(407mg、1.43mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に分配した。水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の残渣を得た。この化合物(185mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、Et2O中のHCl(1M)溶液2mLで処理し、沈殿物を形成させた。懸濁液をヘキサン(15mL)で希釈し、固体を濾過した。固体は吸湿性であるので、それをメタノール(10mL)に溶解し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。緑黄色の固体12を得た(230mg、75.9％)。HPLC分析は生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (CD3OD)δ: 8.03〜8.00 (m,2H)、7.36〜7.33(m,1H)、7.10 (dd, J = 2.7, 8.7Hz, 1H)、7.01 (d, J= 2.7 Hz,1H)、6.89(d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.78〜3.71 (m, 4H)、3.4〜3.39 (m, 4H)、3.21〜3.13 (m, 2H)、2.81 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.20〜1.96(m, 6H)。MS (ESI): 355.2 (M+1)。ESI-HRMS:C20H27N4S1 (MH+)の計算値:355.1950、実測値:355.1945。
【０２４８】
実施例１３
【化２７】
2010521527.tif 000036
【０２４９】
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.0g、10.4mmol)、2-(2-クロロエチル)-1-メチルピロリジン塩酸塩(3.83g、20.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(779mg、5.20mmol)および炭酸カリウム(8.63g、62.4mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を水(15mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油を得て、それは減圧下乾燥させると凝固した(2.32g、73.7％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.13(dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.05(d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.11(d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.15〜4.05(m, 1H)、3.97〜3.87 (m, 1H)、3.05〜3.01 (m, 4H)、2.72〜2.70 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.17〜1.60 (m, 7H)。MS (EI): 303 (M+)。
【０２５０】
6-アミノ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.25g、7.42mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、100mg、0.09mmol)のエタノール(50mL)懸濁液を、水素バルーン下で2日間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを50mLのエタノールですすぎ、濾液を濃縮し、粘性油を得た。粗生成物を、(0〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の泡(1.48g、72.9％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.55 (dd, J = 3.0, 8.4Hz, 1H)、6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、4.09〜3.99 (m, 1H)、3.86〜3.76 (m, 1H)、3.54 (br s, 2H)、3.04〜3.01 (m, 1H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.17〜1.60 (m, 8H)。MS (ESI): 274.2 (M+1, 100％)。
【０２５１】
N-(1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.15g、4.21mmol)の無水エタノール(25mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(2.40g、8.42mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、沈殿物を真空濾過によって集めた。沈殿物をエーテル(50mL)で洗浄した。黄色の固体を水(50mL)に溶解し、分液漏斗に移した。反応物を1NのNaOH(10mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を得て、これを(0〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の泡を得た。収量:1.11gの黄色の泡(69％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.73(d, J = 3.0Hz, 1H)、7.60 (d, J = 5.4Hz, 1H)、7.10〜7.02 (m, 2H)、6.72〜6.75 (m,2H)、6.45 (br s, 2H)、3.91〜3.80 (m, 2H)、2.96〜2.90 (m, 1H)、2.82〜2.78 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.08〜1.80 (m, 6H)、1.66〜1.49 (m, 4H)。MS (ESI): 383.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H27N4OS (MH+)の計算値:383.1900、実測値:383.1902。
【０２５２】
実施例１４
【化２８】
2010521527.tif 000037
【０２５３】
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.0g、10.4mmol)、2-(2-クロロエチル)-1-メチルピロリジン塩酸塩(3.83g、20.8mmol)、ヨウ化ナトリウム(779mg、5.20mmol)および炭酸カリウム(8.63g、62.4mmol)のDMF(15mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、次いで2×100mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下18時間乾燥させ、次いで(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油を得て、それは減圧下乾燥させると凝固した(2.32g、73.7％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.13 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H)、8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.15〜4.05 (m, 1H)、3.97〜3.87 (m, 1H)、3.05〜3.01 (m, 4H)、2.72〜2.70 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.17〜1.60 (m, 7H)。MS (EI): 303 (M+)。
【０２５４】
6-アミノ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.25g、7.42mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、100mg、0.09mmol)のエタノール(50mL)懸濁液を、水素バルーン下で2日間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを50mLのエタノールですすぎ、濾液を濃縮し、粘性油を得た。粗生成物を、(0〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のBiotageフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の泡(1.48g、72.9％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.82(d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.55 (dd, J = 3.0, 8.4Hz, 1H)、6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、4.09〜3.99 (m, 1H)、3.86〜3.76 (m, 1H)、3.54 (br s, 2H)、3.04〜3.01 (m, 1H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.17〜1.60 (m, 8H)。MS (ESI): 274.2 (M+1, 100％)。
【０２５５】
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
6-アミノ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1H)-オン(350mg、1.28mmol)の無水THF(5mL)溶液を、冷却したLiAlH4(1M)のTHF(5.1mL、5.1mmol)懸濁液に滴下した。懸濁液を室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら1NのNaOH(1mL)で1滴ずつ処理した。30分間撹拌した後、懸濁液をNa2SO4で処理し、(10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2(20mL)で希釈し、濾過した。濾過ケーキを(10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2(50mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、色の濃い残渣を、(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、色の濃い粘性油(172mg、52.0％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.48 (brs, 2H)、6.41 (brs, 1H)、3.29〜3.03 (m, 8H)、2.68 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.18〜1.42 (m, 9H)。MS (ESI): 260.2 (M+1, 100％)。
【０２５６】
N-(1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(160mg、0.61mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(353mg、1.24mmol)で処理し、室温で2日間撹拌した。アルゴンで混合物を30分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、暗黄色の残渣を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.67(d, J = 3.9Hz, 1H)、7.55 (d, J = 3.9Hz, 1H)、7.07 (dd, J=3.9, 5.4 Hz,1H)、6.57〜6.48 (m, 3H)、6.23 (br s, 2H)、3.30〜3.17 (m, 4H)、2.97〜2.90 (m, 1H)、2.66 (t, J=6.3Hz, 2H)、2.21 (s, 3H)、2.05〜1.37 (m, 10H)。MS (ESI): 369.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H29N4S1(MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2126。
【０２５７】
実施例１５
【化２９】
2010521527.tif 000038
【０２５８】
6-ニトロ-1-(2-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(950mg、4.94mmol)および炭酸カリウム(4.10g、29.64mmol)のDMF(12mL)懸濁液を、クロロアセトン(787μL、9.89mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら50mLのH2Oで処理した。沈殿物が形成され、それを濾過し、次いで50mLのH2Oで洗浄した。固体を集め、減圧下で一晩乾燥させた(1.01g、82.1％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、8.05 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H)、7.05 (d, J = 8.7Hz, 1H)、3.33 (s, 2H)、3.05 (t, J = 7.8Hz, 2H)、2.66 (t, J=7.8Hz, 2H)、2.24 (s, 3H)。MS (EI): 248 (M+)。
【０２５９】
6-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-1-(2-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、2.01mmol)およびピロリジン(333μL、4.03mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(10mL)溶液を、酢酸(228μL、4.03mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.27g、6.03mmol)で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで1NのNaOH(10mL)でクエンチした。混合物を15mLのH2Oで希釈し、次いで2×100mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機画分を50mLのH2Oですすぎ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを5％MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の油を得た(595mg、97.5％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 8.13 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、8.07 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.21 (dd, J=8.7, 14.1Hz, 1H)、4.02 (dd, J=5.4, 14.4 Hz, 1H)、3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.91〜2.62 (m,7H)、1.92〜1.90 (m, 4H)、1.00 (d, J=6.3 Hz, 3H)。MS (ESI): 304.2 (M+1, 100％)。
【０２６０】
6-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(585mg、1.93mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、103mg、0.096mmol)のエタノール(15mL)懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をシリカゲルパッドで濾過した。濾過パッドをメタノール中のNH3(2M)20mLですすぎ、濾液を濃縮し、粘性油を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した(490mg、92.9％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H)、6.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.37(d, J=7.2 Hz, 2H)、3.58(brs, 2H)、2.82〜2.77(m, 2H)、2.63〜2.58(m, 2H)、2.1(br s, 4H)、1.80〜1.62 (br s, 5H)、1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)。MS (ESI): 274.2 (M+1, 100％)。
【０２６１】
N-(2-オキソ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(240mg、0.88mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(501mg、1.76mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、アルゴンで溶液を20分間通気した。溶液をCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の固体を得た(200mg、59.4％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.71(d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.08〜7.06 (m, 2H)、6.72〜6.71(m, 2H)、6.41 (br s, 2H)、4.05 (dd, J=9.0,13.8 Hz, 1H)、3.83 (dd, J=4.8,13.8 Hz, 1H)、2.79〜2.75 (m, 3H)、2.54〜2.47 (m,6H)、1.63 (br, 4H)、0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H)。MS (ESI): 383.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H27N4SO (MH+)の計算値:383.1900、実測値:355.1896。
【０２６２】
実施例１６
【化３０】
2010521527.tif 000039
【０２６３】
1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
6-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(245mg、0.90mmol)の無水THF(10mL)溶液を、0℃に冷却し、THF中のLiAlH4(1M)(2.7mL、2.7mmol)の滴下で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら1NのNaOH(1.5mL)で1滴ずつ処理した。30分間撹拌した後、懸濁液を10mLのCH2Cl2で希釈し、Na2SO4で処理した。懸濁液を濾過し、固体を20mLの(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、色の濃い残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、色の濃い粘性油(136mg、58.4％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.84 (br, 2H)、6.41(br, 1H)、3.48 (dd, J=4.2, 14.4 Hz, 1H)、3.24〜3.19 (m, 4H)、3.91 (dd, J=14.4, 4.2 Hz, 1H)、2.69〜2.67 (m, 6H)、1.95〜1.79 (m,7H)、1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H)。MS (ESI): 260.2 (M+1)。
【０２６４】
N-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(130mg、0.50mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(285mg、1.00mmol)で処理し、室温で3日間撹拌した。アルゴンで溶液を20分間通気した。溶液をCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(15mL)に分配した。有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡オレンジ色の固体を得た(100mg、54.3％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.67(d, J = 3.6Hz, 1H)、7.55 (d, J = 4.2Hz, 1H)、7.08〜7.05(m, 1H)、6.56〜6.48 (m, 3H)、6.25 (br s, 2H)、3.44 (dd, J=4.5,14.4 Hz, 1H)、3.33〜3.25 (m, 2H)、2.95 (dd, J=8.7,13.8 Hz, 1H)、2.72〜2.58 (m, 7H)、1.86〜1.82(m, 2H)、1.67 (br, 4H)、1.03 (d, J=6.3Hz, 3H)。MS (ESI): 369.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2113。
【０２６５】
実施例１７
【化３１】
2010521527.tif 000040
【０２６６】
1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン
アニリン(2.0g、1.95mL、21.475mmol)、N-メチル-4-ピペリドン(2.64mL、21.475mmol)およびAcOH(1.21mL、21.475mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を、NaBH(OAc)3(6.82g、32.213mmol)で0℃にて処理した。反応物を室温にし、一晩(16時間)撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(40mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン(4.0g、98％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.29〜1.42 (m, 2H)、1.82〜1.88 (m, 2H)、1.93〜2.02 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.68〜2.74 (m, 2H)、3.08〜3.18 (m, 1H)、5.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.47 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、6.54 (d, 2H, J = 7.8 Hz)、7.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 191 (MH+, 100)。
【０２６７】
2-ブロモ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド
化合物1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン(1.0g、5.255mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)溶液を、Et3N(2.19mL、15.766mmol)、続いて2-ブロモプロピオニルブロミド(0.61mL、5.780mmol)で0℃にて処理し、同じ温度で1時間撹拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物2-ブロモ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(1.5g、88％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.09〜1.33 (m, 2H)、1.59 (d, 3H, J = 6.3 Hz)、1.66〜1.74 (m, 2H)、1.89〜1.98 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.68〜2.74 (m, 2H)、4.01 (q, 1H)、4.28〜4.36 (m, 1H)、7.26〜7.30 (m, 2H)、7.46〜7.50 (m, 3H); ESI-MS (m/z, ％) 327および325 (MH+, 100％)。
【０２６８】
3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン
2-ブロモ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(0.31g、0.953mmol)を、無水AlCl3(0.5g)で処理し、このように得られた混合物を185℃で2.5時間撹拌した。反応物を室温にし、水(20mL)で希釈し、次いで1NのNaOH溶液(25mL)で塩基性化し、生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、5:95)で精製し、3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン(0.19g、82％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.31 (d, 3H, J = 7.5 Hz)、1.50〜1.58 (m, 2H)、1.99 (t, 2H, J = 11.7 Hz)、2.20 (s, 3H)、2.32〜2.42 (m, 2H)、2.84〜2.90 (m, 2H)、3.44 (q, 1H)、3.99〜4.10 (m, 1H)、7.00 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz)、7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 245 (MH+, 100)。
【０２６９】
3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン
化合物2-ブロモ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルプロパンアミド(0.18g、0.736mmol)の濃H2SO4(2mL)溶液を、発煙HNO3(0.034mL、0.736mmol)で-5〜-10℃(氷+塩)にて処理し、このように得られた溶液をこの同じ温度で30分間撹拌した。反応物を砕氷の添加でクエンチし、次いで1NのNaOHで塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン(0.13g、61％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.39 (d, 3H, J = 7.5 Hz)、1.55〜1.62 (m, 2H)、2.01 (t, 2H, J = 11.4 Hz)、2.20 (s, 3H)、2.31〜2.39 (m, 2H)、2.87 (d, 2H, J = 11.4 Hz)、3.63 (q, 1H)、4.06〜4.16 (m, 1H)、7.39 (d, 1H, J = 9.3 Hz)、8.18〜8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％) 290 (MH+, 100)。
【０２７０】
5-アミノ-3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン
化合物3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン(0.1g、0.345mmol)の乾燥メタノール(3mL)溶液を、Ra-Ni(約0.05gの湿ったスラリー)、続いてヒドラジン水和物(0.1mL、3.456mmol)で室温にて処理した。このように得られた混合物を、予熱した油浴中で2分間還流し、室温にした。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物5-アミノ-3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン(0.085g、96％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.24 (d, 3H, J = 7.8 Hz)、1.42〜1.54 (m, 2H)、1.96 (t, 2H, J = 10.2 Hz)、2.18 (s, 3H)、2.26〜2.34 (m, 2H)、2.85 (d, 2H, J = 11.1 Hz)、3.25〜3.30 (m, 1H)、3.91〜4.02 (m, 1H)、4.75 (s, 2H)、6.43 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz)、6.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz)、6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 260 (MH+, 100)。
【０２７１】
N-(3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-オキソインドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
5-アミノ-3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン(0.075g、0.289mmol)の乾燥エタノール(3mL)溶液を、化合物6(0.16g、0.578mmol)で室温にて処理し、一晩(18時間)撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×15mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物17(0.095g、90％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ; 1.32 (d, 3H, J = 7.8 Hz)、1.50〜1.60 (m, 2H)、2.00 (t, 2H, J = 11.4 Hz)、2.20 (s, 3H)、2.31〜2.42 (m, 2H)、2.88 (d, 2H, J = 11.1 Hz)、3.36 (q, 1H)、4.01〜4.10 (m, 1H)、6.41 (brs, 2H)、6.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.85 (s, 1H)、7.05〜7.10 (m, 2H)、7.59 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 369 (MH+, 40)、272 (67％)、185 (100)、176 (30); ESI-HRMS:C20H25N4OS (MH+)の計算値、計算値:369.1743; 実測値:369.1759。
【０２７２】
実施例１８
【化３２】
2010521527.tif 000041
【０２７３】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.0mL、7.94mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を、1-メチルピペリジン-4-オン(2.76mL、23.8mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(8.4g、39.7mmol)、次に酢酸(2.25mL)で処理した。懸濁液を室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、1NのNaOH(5mL)でクエンチし、20分撹拌した。懸濁液を100mLのCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の明るい残渣を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の油を得た(440mg、24.1％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.07〜7.02 (m,1H)、6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.55 (t類似, J = 7.8Hz, 1H)、3.65〜3.55 (m, 1H)、3.20 (t, J = 5.7Hz, 2H)、2.99〜2.95 (m, 2H)、2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H)、2.31(s, 3H)、2.11〜2.05(m, 2H)、1.93〜1.73(m, 6H)。MS (ESI): 231.2 (M+1, 100％)。
【０２７４】
6-ブロモ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(500mg、2.17mmol)のDMF(7mL)溶液を、0℃に冷却し、次いで7mLのDMF中のNBS(386mg、2.17mmol)で一滴ずつ処理した。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで30mLのH2Oで処理した。懸濁液を100mLのEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得て、これを5％、MeOH中2MのNH3/CH2Cl2(100mL)を使用してシリカゲルの短いプラグで濾過した。濾液を濃縮し、(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡黄色の油を得た(490mg、73.0％)。1H-NMR (CDCl3)δ: 7.10 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz)、7.04〜7.03 (m,1H)、6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.57〜3.47 (m, 1H)、3.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.98〜2.94 (m, 2H)、2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.10〜2.02 (m, 2H)、1.91〜1.69 (m, 6H)。MS (ESI): 309.1および311.1 (M+1, 100％)。
【０２７５】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
6-ブロモ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(425mg、1.37mmol)およびPd2(dba)3(63mg、0.07mmol)の無水THF(10mL)溶液を、リチウムヘキサメチルジシリザン(THF中の1M溶液2.8mL、2.8mmol)、続いてPtBu3(830μL、ヘキサン溶液中10重量％、0.27mmol)で処理した。このように得られた濃褐色の懸濁液を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1NのHCl(7ml)溶液で処理し、次いで室温で15分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層を100mLのCH2Cl2でさらに1度抽出した。合わせた有機画分をブラインですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、約500mgの活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性の濃褐色の残渣(163mg、48.5％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 6.54(d, J = 8.7Hz, 1H)、6.49 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、6.42〜6.41 (m, 1H)、3.54〜3.44 (m, 1H)、3.20 (brs, 2H)、3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、2.97〜2.93 (m, 2H)、2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.08〜2.01 (m, 2H)、1.91〜1.71 (m, 6H)。MS (ESI): 246.2(M+1, 100％)。
【０２７６】
N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(150mg、0.61mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(349mg、1.22mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、18を茶色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H)、7.06 (t類似, J = 4.2Hz, 1H)、6.63〜6.48 (m, 3H)、6.21 (br s, 2H)、3.54〜3.47 (m, 1H)、3.11 (t, J = 5.7Hz, 2H)、2.86〜2.82 (m, 2H)、2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.17 (s, 3H)、2.03〜1.96 (m, 2H)、1.84〜1.57(m, 6H)。MS (ESI): 355.2(M+1, 100％)。ESI-HRMS:C20H26N4S (MH+)の計算値:355.1950、実測値:355.1938。
【０２７７】
実施例１９ａ
nNOS(ヒト)、eNOS(ヒト)およびiNOS(ヒト)酵素アッセイ
組換えヒト誘導型NOS(iNOS)は、バキュロウイルスに感染したSf9細胞(ALEXIS)において産生することができる。放射測定法において、NOシンターゼ活性を、[3H]L-アルギニンから[3H]L-シトルリンへの変換を測定することによって決定する。iNOSを測定するために、10μLの酵素を、1mMのCaCl2、1mMのEDTA、1mMのジチオスレイトール(dithiotheitol)、1μMのFMN、1μMのFAD、10μMのテトラヒドロビオプテリン、120μMのNADPH、および100nMのCaMを含有する100mMのHEPES(100μL)(pH=7.4)に加える。
【０２７８】
酵素阻害を測定するために、被検物質の15μL溶液を酵素アッセイ溶液に加え、RTでの15分のプレインキュベーション時間をとる。0.25μCiの[3H]アルギニン/mLおよび24μMのL-アルギニンを含有する20μLのL-アルギニンを加えることによって反応を開始させる。反応混合物の総容量は、全てのウェルにおいて150μLである。37℃で45分間反応を行う。100mMのHEPES、3mMのEGTA、3mMのEDTA(pH=5.5)を含有する20μLの氷冷の緩衝液を加えることによって反応を停止させる。DOWEX(イオン交換樹脂DOWEX50WX8-400、SIGMA)によって[3H]L-シトルリンを分離し、遠心機中で12,000gにて10分間スピンすることによってDOWEXを除去する。70μLの分量の上清を、100μLのシンチレーション液に加え、試料を液体シンチレーションカウンター(1450Microbeta Jet、Wallac)中でカウントする。特異的NOS活性を、試験溶液から回収される活性と、240mMの阻害剤L-NMMAを含有する対照試料において観察されるものとの間の差異として報告する。全てのアッセイは、少なくとも2連で行う。標準偏差は10％以下である。これらの結果は、nNOS阻害についての本発明の化合物の選択性を示すであろう。例示的な本発明の化合物についての結果をまた、表3および表4に示す。
【０２７９】
ヒトnNOSおよびeNOSのプロトコル
試薬および材料
酵素:一酸化窒素シンターゼ(ニューロン、ヒト組換え) nNOS I、カタログ番号ALX-201-068、Axxora LLC、CA92121、USA
一酸化窒素シンターゼ(内皮、ヒト組換え) eNOS III、カタログ番号ALX-201-070、Axxora LLC
L-NMMA NG-モノメチル-L-アルギニン1/04/05、カタログ番号A17933、バッチ番号04-11-9002、Novabiochem
L-NAME NG-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル、カタログ番号N5751、Aldrich
2X反応緩衝液:50mMのTris-HCl(pH7.4)、カタログ番号93313、Sigma-Aldrich Co.
6μMのテトラヒドロビオプテリン(BH4)、カタログ番号T4425、Sigma
2μMのフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、カタログ番号F6625、Sigma
2μMのフラビンアデニンモノヌクレオチド(FMN)、カタログ番号F8399、Sigma
停止緩衝液:50mMのN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
(HEPES)(pH5.5)、H7523、Sigmaおよび5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、カタログ番号EDS、Sigma
NADPH:10mM、アッセイの日に新たに調製、カタログ番号N7505、Sigma
塩化カルシウム:6mM、カタログ番号21107、Sigma
カルモジュリン:1mM、カタログ番号P2277、Sigma
[3H]-L-アルギニン:1μCi/反応、40〜70Ci/mmol、カタログ番号TRK-698、Amersham Biosciences
L-アルギニン:2.5μM(最終アッセイ濃度)、カタログ番号A5131、Sigma
平衡化樹脂:HEPES緩衝液(pH5.5)中のAG-50WX8樹脂、カタログ番号1421441、Bio-Rad Laboratories Ltd.
スピンカップおよびホルダー:カタログ番号C8163、Fisher Scientific
液体シンチレーションカウンター:Tri-Carb2000CA/LL、Canberra Packard Canada
液体シンチレーション液:カタログ番号6012239、Ultima Gold、Perkin-Elmer Life and Analytical Sciences、MA
CO2インキュベーター:Lab-Line Enviro Shaker
微量遠心機:Mikro20
ボルテックスミキサー:Mini Vortexミキサー、IKA。
【０２８０】
ヒトnNOSおよびeNOSのための手順
6mMの濃度の試験化合物の一次ストック溶液を、2〜5mgの粉末から調製する。各試験化合物の一次ストック溶液を、試験の日に蒸留水中で新たに調製し、6mMの最終濃度を得る。IC50値を決定するために、3倍段階希釈物として12種の試験化合物濃度を調製する。nNOSのために用いる試験化合物の濃度範囲は、0.001〜300μMであり、eNOSについては、0.003〜1000μMである。試験化合物または阻害剤のビヒクルをブランク対照として使用する。非比活性のために、100μMのL-NMMAを使用する。L-NAMEのIC50濃度は、対照として並行して操作する。
【０２８１】
手順
全てのインキュベーションは、二連で行う。 
下記の成分をマイクロピペットでポリプロピレンの微量遠心分離管に加えることによって、反応混合物を氷上で調製する。 
試験化合物、阻害剤または対照(ビヒクルまたはL-NMMA)溶液、10μL
反応緩衝液(25mMのTris-HCl、0.6μMのBH4、0.2μMのFMN、0.2μMのFAD)、25μL
10mMのNADPH溶液(1mM)(10mMのTris-HCl(pH7.4)中で新たに調製)、5μL
6mMのCaCl2(600μM)、5μL
1mMのカルモジュリン(100μM)、5μL
0.02μg/μLのnNOSまたは0.12μg/μLのeNOS、5μL
上記の反応混合物を室温で15分間プレインキュベートする。 
基質(1μCiの[3H]-L-アルギニン+2.5μMの非標識L-アルギニンを含有する5μL中)を反応混合物に加えることによって反応を開始させる。総反応容量は、60μLである。 
ボルテックスミキサーを使用して混合し、上記の反応混合物を、インキュベーター中で37℃にて30分間インキュベートする。 
インキュベーション時間の終わりに400μLの氷冷の停止緩衝液を加え、反応を停止させる。(停止緩衝液中のEDTAは、利用可能なカルシウムの全てをキレート化する。)
ボルテックスミキサーを使用して混合し、反応試料をスピンカップに移し、微量遠心機を使用して、室温で13,000rpmにて30秒間遠心分離する。 
スピンカップをホルダーから取り出し、450μLの溶出液(未結合L-シトルリンを含有する)をシンチレーションバイアルに移す。3mLのシンチレーション液を加え、液体シンチレーションカウンター中で放射能を定量化する。 
IC50値の計算:
シグモイド用量反応(可変勾配)曲線を使用してデータを分析し、試験化合物のIC50値を決定する。 
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
Xは、試験化合物または阻害剤濃度の対数である。 
Yは、L-シトルリン形成(pmol)の量である。 
Bottomは、最も低いY値を意味し、Topは、最も高いY値を意味する。 
これは、「4パラメーターロジスティック式」と同一である。 
勾配因子(Hill slopeとも称する)は、曲線の斜度を説明する。質量作用の法則に従う標準的な競合的結合曲線は、-1.0の勾配を有する。勾配がより浅い場合、勾配因子は、負の少数、例えば、-0.85または-0.60であろう。
【０２８２】
実施例１９ｂ
nNOS(ラット)、eNOS(ラット)およびiNOS(マウス)酵素アッセイ
組換えラットまたはマウスNOシンターゼ(iNOS、eNOS、nNOS)を、Sf9細胞(Sigma)に発現させた(36mg prot/ml)(Bradford)。10％グリセロールを有する50mMのHEPES(pH7.4)中の溶液。
【０２８３】
L-[3H]アルギニンからのL-[3H]シトルリンの形成を測定することによってNOSの阻害を決定した。0.25μCiの[3H]アルギニン/ml、120μMのNADPH、1μMのFADおよびFMN、10μMのBH4、100nMのCaM、100mMのHEPES、2,4mMのCaCl2、24μMのL-アルギニン、1mMのEDTA、1mMのDTTの存在下で酵素アッセイを行った。停止緩衝液:100mMのHEPES(pH5.5)、3mMのEDTA、3mMのEGTA。
【０２８４】
酵素および阻害剤をNADPHの存在下で35分間プレインキュベートした後、アルギニンを加え、反応を開始させた。インキュベーションを45分間続け、その後、反応混合物をクエンチし、96ウェルフォーマット中でDOWEX50WX8-400イオン交換樹脂上にて、[3H]シトルリンを未反応の基質から分離した。例示的な本発明の化合物についての結果をまた、表3および表4に示す。
【表３】
2010521527.tif 000042
【０２８５】
実施例２０
神経因性様疼痛状態を予測するモデルにおける効力
神経因性疼痛の治療のための本発明の化合物の効力を、種々の方法(各々は下記で詳細を説明する)によって誘発される抗痛覚過敏作用および抗アロディニア作用を予測する標準的な動物モデルを使用して評価した。
【０２８６】
(a)傷害により引き起こされる神経因性様疼痛のChungモデル:神経因性疼痛のためのChung脊髄神経結紮SNLモデルアッセイのための実験計画を、図1および5に示す。神経結紮損傷を、KimおよびChung(KimおよびChung、Pain50:355〜363、1992)によって記載されている方法に従って行った。この技術は、触覚アロディニア、温熱性痛覚過敏、および冒された足の保護をはじめとする神経因性知覚異常の徴候を生じさせる。ラットをハロタンによって麻酔し、L4からS2領域に亘る脊椎を露出させた。L5およびL6脊髄神経を露出させ、注意深く単離し、DRGに対して末梢側を4-0絹縫合糸でしっかりと結紮した。恒常性の安定を確認した後、傷を縫合し、動物を個々のケージ内で回復させた。偽手術ラットを、L5/L6脊髄神経を結紮していないことを除けば同様の方法で作製した。運動障害の徴候を示したラットは安楽死させた。外科的介入に続く回復期後、ラットは、痛み刺激、および通常では痛くない刺激に対して増強された感受性を示す。
【０２８７】
刊行物に記載された手順に従って標準的用量(3、10、および30mg/kg)をIP注射した後、nNOS選択的化合物11(図2)、23(図4)、37(図9)、47(図10)、54(図11)、28(図12)は明らかな抗痛覚過敏作用があり、または化合物23(図6)は抗アロディニア作用がある。化合物3は、抗痛覚過敏作用を示さなかった(図3)。
【０２８８】
実施例２１
他の実施形態では、本発明の化合物は、CNS疾患の治療に有用である。好ましくは、本発明の化合物は、CNS浸透剤のはずである。本発明の化合物の好ましい例は、実施例3などのよりCNS浸透性でない化合物よりも実施例11であろう。
【０２８９】
nNOS値は同様でも神経因性疼痛(CNS障害)のChung動物モデルにおいて同じ用量で送達された2種の化合物は異なる。他の要因が関連する可能性があるが、活性は親油性と相関する。 
実施例11、nNOS=0.253μM、eNOS=37.7μM
実施例3、nNOS=0.58μM、eNOS=41.1μM。
【０２９０】
実施例２２
【化３３】
2010521527.tif 000043
【０２９１】
N-(2-ヨードフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン
2-ヨードアニリン(1.0g、4.57mmol)の1,2-ジクロロエタン(15mL)溶液を、1-メチルピペリジン-4-オン(530μL、4.57mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.55g、7.31mmol)、次いで酢酸(259μL)で処理した。懸濁液を室温で21時間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、1NのNaOH(20mL)でクエンチし、2×100mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡黄色の油を得た(579mg、40.2％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.64 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H)、7.21〜7.15 (m, 1H)、6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、6.44〜6.39 (m, 1H)、4.12〜4.10 (m, 1H)、3.37〜3.35 (m, 1H)、3.79〜2.75 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.22〜2.03 (m, 4H)、1.65〜1.53 (m, 2H)。MS (ESI): 317.1 (M+1, 100％)。
【０２９２】
(E)-メチル3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリレート
N-(2-ヨードフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(550mg、1.74mmol)、アクリル酸メチル(157μL、1.74mmol)、酢酸パラジウム(39mg、0.17mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(106mg、0.35)およびジイソプロピルエチルアミン(608μL、3.48mmol)のDMF(7mL)溶液を、アルゴンで脱酸素化し、次いで100℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(150mL)およびH2O(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、ブラインですすいだ。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。粘性の黄色の油を得た(350mg、73.4％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H)、7.37〜7.35 (m, 1H)、7.24〜7.21 (m, 1H)、6.72〜6.67 (m, 2H)、6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H)、3.88〜3.85 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.36 (brs, 1H)、2.84〜2.81 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.18〜2.05 (m, 4H)、1.63〜1.51 (m, 2H)。MS (ESI): 275.2 (M+1, 100％)。
【０２９３】
メチル3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)プロパノエート
(E)-メチル3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリレート(330mg、1.20mmol)およびパラジウム炭素(10重量％、128mg、0.12mmol)のEtOAc(20mL)懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をMeOH(50mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドを10mLのMeOHですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡黄色の油を得た(300mg、90.4％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.14〜7.08 (m, 1H)、7.04〜7.01 (m, 1H)、6.67〜6.63 (m, 2H)、3.76〜3.74 (m, 1H)、3.69 (s, 3H)、3.35 (brs, 1H)、2.82〜2.77 (m, 4H)、2.65〜2.60 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.19〜2.06 (m, 4H)、1.61〜1.49 (m, 2H)。MS (ESI): 277.2 (M+1, 100％)。
【０２９４】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
メチル3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)プロパノエート(1.1g、3.98mmol)のMeOH(20mL)/H2O(5mL)溶液を、1NのNaOH(8.8mL、8.76mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、6NのHClで酸性にした。この混合物の約半分を1NのHCl(15mL)で希釈し、110℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を回転エバポレーター上で濃縮し、次いで飽和Na2CO3で塩基性にした。この溶液を2×100mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡褐色の残渣を得て、これを5％、MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡黄色の固体を得た(320mg、78.2％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.24〜7.16 (m, 3H)、7.02〜6.97 (m, 1H)、4.47〜4.34 (m, 1H)、2.99〜2.95 (m, 2H)、2.83〜2.70 (m, 2H)、2.68〜2.55 (m, 4H)、2.33 (s, 3H)、2.13〜2.06 (m, 2H)、1.72〜1.69 (m, 2H)。MS (ESI): 245.2 (M+1, 100％)。
【０２９５】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(305mg、1.25mmol)の濃H2SO4(4mL)溶液を、発煙HNO3(53μL、1.25mmol)で-5〜-10℃(氷/MeOH)にて処理し、このように得られた溶液を同じ温度で30分間撹拌した。砕氷を添加して反応物をクエンチし、次いで1NのNaOHで塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物をヘキサンで粉砕し、表題化合物(320mg、88.4％)を固体として得た。1H-NMR (CDCl3)δ 8.10〜8.05 (m, 2H)、7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.50〜4.39 (m, 1H)、3.01〜2.90 (m, 4H)、2.67〜2.54 (m, 4H)、2.33 (s, 3H)、2.15〜2.08 (m, 2H)、1.74〜1.70 (m, 2H)。MS (ESI): 290.2 (M+1, 100％)。
【０２９６】
6-アミノ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(300mg、1.04mmol)および活性炭担持パラジウム(10重量％、55mg、0.05mmol)のエタノール(20mL)/THF(4mL)懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを50mLのメタノールですすぎ、濾液を濃縮し、粘性油を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した.(250mg、92.6％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.06 (d, J = 9.3Hz, 1H)、6.54〜6.49 (m, 2H)、4.46〜4.36 (m, 1H)、3.42 (brs, 2H)、2.97〜2.94 (m, 2H)、2.73〜2.49 (m, 6H)、2.31 (s, 3H)、2.27〜2.05 (m, 2H)、1.27〜1.21 (m, 2H)。MS (ESI): 260.2 (M+1, 100％)。
【０２９７】
N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(240mg、0.93mmol)のEtOH(15mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(528mg、1.85mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。TLC分析は、出発物質(アミン)がまだ存在することを示した。さらなる当量のメチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(265mg、0.93mmol)を加え、室温で一晩撹拌を続けた。TLC分析は、出発物質(アミン)がまだ存在することを示した。アルゴンを混合物に20分間通気することによって、反応物を後処理した。次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の半固体を得た。1H-NMR分析によって決定すると、この混合物は出発アミンおよび所望の生成物を含有した。混合物をメタノール(10mL)に溶解し、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(528mg、1.85mmol)で処理し、室温で2日間撹拌した。反応物を上記のように後処理および精製し、表題化合物を黄色の固体(100mg、29.3％)として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.16〜7.15 (m, 1H)、7.09 (dd, J = 5.1, 6.3 Hz, 1H)、6.74〜6.70 (m, 2H)、6.44 (brs, 2H)、4.05〜3.97 (m, 1H)、2.86〜2.50 (m, 8H)、2.18 (s, 3H)、2.00〜1.93 (m, 2H)、1.59〜1.55 (m, 2H)。MS (ESI): 369.2 (M+1, 100％)。ESI-HRMS:C20H25N4SO (MH+)の計算値:369.1739、実測値:369.1743。
【０２９８】
実施例２３および２４
【化３４】
2010521527.tif 000044
【０２９９】
N-(1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(実施例14)
表題化合物を、実施例14に記載されているように調製した。 
(+)-異性体および(-)-異性体の分離:エナンチオマーの分離は、キラルHPLCによって行った。カラム:Chiracel AD-H20×250mm
(-)-異性体(23):第1の溶出異性体。遊離塩基を、標準的方法によって二塩酸塩に変換した。旋光度:25[α]589=-0.18°、c=MeOH中0.5。1H-NMR (CD3OD)δ 8.02〜7.99 (m, 2H)、7.34 (t類似, J = 4.5 Hz, 1H)、7.11〜7.03 (m, 2H)、6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H)、3.70〜3.65 (m, 1H)、3.51〜3.37 (m, 4H)、3.20〜3.11 (m, 2H)、2.93 (s, 3H)、2.84〜2.80 (m, 2H)、2.50〜1.75 (m, 8H)。MS (ESI): 369.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2118。 
(+)-異性体(24):第2の溶出異性体。遊離塩基を、標準的方法によって二塩酸塩に変換した。旋光度:25[α]589=+0.17°、c=MeOH中0.48。1H-NMR (CD3OD)δ 8.03〜7.99 (m, 2H)、7.34 (t類似, J = 4.5 Hz, 1H)、7.12〜7.03 (m, 2H)、6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.73〜3.65 (m, 1H)、3.51〜3.39 (m, 4H)、3.20〜3.11 (m, 2H)、2.93 (s, 3H)、2.84〜2.80 (m, 2H)、2.50〜1.75 (m, 8H)。MS (ESI): 369.2 (M+1)。ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2113。
【０３００】
実施例２５
【化３５】
2010521527.tif 000045
【０３０１】
4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン
14mLのCHCl3および3mLのH2Oの混合物中の3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(2.0g、13.68mmol)およびアジ化ナトリウム(1.11g、17.10mmol)の懸濁液を40℃で加熱し、次いでH2SO4で20分間に亘り1滴ずつ処理した。混合物を50mLのH2Oで希釈し、濾過した。固体を熱いH2O中でスラリーにし、冷却し、濾過し、灰色の固体(1.45g、65.6％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 9.49 (s, 1H)、7.25〜7.22 (m, 2H)、7.19〜7.21 (m, 1H)、6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、2.70〜2.65 (m, 2H)、2.15〜2.07 (m, 4H)。MS (EI): 161 (M+)。
【０３０２】
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン
4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1.42g、8.81mmol)の濃H2SO4(25mL)溶液を、発煙HNO3(414μL、8.81mmol)で-5〜-10℃(氷/MeOH)にて処理した。このように得られた溶液を、同じ温度で30分間撹拌した。反応物を、砕氷を添加してクエンチした。このように得られた懸濁液をH2O(50mL)で希釈し、濾過した。固体を4×50mLのH2Oで洗浄し、集め、減圧下で一晩乾燥させた。収量:1.0g、55.1％。1H-NMR (DMSO-d6)δ 10.08 (s, 1H)、8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、8.11 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、2.83〜2.79 (m, 2H)、2.26〜2.13 (m, 4H)。MS (EI): 206 (M+)。
【０３０３】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(490mg、2.38mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(685mg、4.75mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.28mmol)のDMF(15mL)懸濁液を、室温で1日間撹拌した。TLC分析は、出発物質がまだ存在することを示した。混合物を2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(685mg、4.75mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.28mmol)、続いて5mLのDMFで処理し、撹拌を室温で18時間続けた。この後、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、次いで2×100mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得た。残渣を、(2〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(412mg、62.4％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.21〜8.15 (m, 2H)、7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.92〜3.90 (m, 2H)、2.87〜2.83 (m, 2H)、2.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.21〜2.11 (m, 4H)、2.03 (s, 6H)。MS (EI): 278.1 (M+1)。
【０３０４】
7-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(400mg、1.44mmol)および活性炭担持パラジウム(10重量％、153mg、0.14mmol)のエタノール(20mL)懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを50mLのメタノールですすぎ、濾液を濃縮し、オフホワイトの固体(350mg、98.3％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.58 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)、6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、3.73〜3.65 (m, 2H)、3.69 (brs, 2H)、2.72〜2.55 (m, 2H)、2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.21〜2.11 (m, 4H)、2.19 (s, 6H)。MS (EI): 248.2 (M+1)。
【０３０５】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
7-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(100mg、0.40mmol)のEtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(231mg、0.81mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。CH2Cl2(20mL)で希釈し、混合物を20分間アルゴンで通気することによって、反応物を後処理した。混合物をCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(15mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の半固体(100mg、69.9％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.12〜7.09 (m, 1H)、6.79〜6.74 (m, 2H)、6.46 (brs, 2H)、3.30〜3.28 (m, 2H)、2.65〜2.60 (m, 2H)、2.32〜2.27 (m, 2H)、2.15〜1.98 (m, 4H)、2.09 (s, 6H)。MS (EI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H25N4SO (MH+)の計算値:357.1743、実測値:357.1753。
【０３０６】
実施例２６
【化３６】
2010521527.tif 000046
【０３０７】
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては、実施例25を参照されたい。
【０３０８】
7-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2)
化合物1(0.49g、2.38mmol)、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(0.80g、4.75mmol)およびK2CO3(1.97g、14.28mmol)の乾燥DMF(15mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この時点で出発物質が観察され、次いで1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(0.80g、4.75mmol)およびK2CO3(1.97g、14.28mmol)を加え、さらに24時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×100mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2:98〜5:95)で精製し、化合物2(0.35g、49％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.50〜1.56 (m, 4H)、2.02〜2.18 (m, 4H)、2.26〜2.34 (m, 4H)、2.45〜2.48 (m, 2H, DMSOピークと合体)、2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz)、3.96 (brs, 2H)、7.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz)、8.14〜8.20 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 304 (MH+, 100)、233 (26)。
【０３０９】
7-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(3)
化合物2(0.33g、1.087mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、Pd-C(約0.05g)で処理し、水素ガスでパージした。フラスコを排気し、水素ガスでパージし(2度)、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で3.5時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗化合物3(0.283g、95％)を泡として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.56〜1.60 (m, 4H)、1.90〜2.08 (m, 4H)、2.30〜2.56 (m, 10H)、5.04 (s, 2H)、6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、6.46 (dd, 1H, J = 2.4, 9.1 Hz)、6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 274 (MH+, 100)、203 (36)。
【０３１０】
N-(2-オキソ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(26)
化合物3(0.1g、0.365mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、化合物4(0.2g、0.731mmol)で処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物5(0.11g、79％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.56〜1.68 (m, 4H)、1.88〜2.06 (m, 2H)、2.10〜2.18 (m, 2H)、2.32〜2.68 (m, 10H)、6.45 (brs, 2H)、6.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz)、7.10 (d, 1H, J = 4.2 Hz)、7.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、7.61 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.74 (d, 1H, J = 3.3 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 383 (MH+, 100)、312 (52)、156 (90)、148 (76); ESI-HRMS:C21H27N4OS (MH+)の計算値、計算値:383.1900、実測値:383.1894; HPLC純度91.2％(面積)。
【０３１１】
実施例２７
【化３７】
2010521527.tif 000047
【０３１２】
7-アミノ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては、実施例26を参照されたい。
【０３１３】
1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(2)
LiAlH4の懸濁液(2.48mL、2.487mmol、乾燥THF中の1.0M懸濁液)を、乾燥THF(5mL)中の化合物1(0.17g、0.621mmol)で0℃にて2分間に亘り処理した。反応物を室温にし、18時間撹拌した。反応物を、水(0.1mL)、2NのNaOH溶液(0.1mL)および水(0.1mL)でクエンチした。室温で30分間撹拌した後、反応物を濾過し、CH2Cl2(3×15mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物2(0.15g、94％)を濃厚なシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.40〜1.50 (m, 2H)、1.56〜1.70 (m, 6H)、2.40〜2.60 (m, 8H)、2.74 (t, 2H, J = 5.1 Hz)、3.07 (t, 2H, J = 7.5 Hz)、4.53 (s, 2H)、6.30〜6.34 (m, 2H)、6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 260 (MH+, 100)、189 (85)。
【０３１４】
N-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(27)
化合物2(0.13g、0.501mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、化合物3(0.28g、1.002mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物27(0.15g、83％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.48〜1.56 (m, 2H)、1.60〜1.68 (m, 6H)、2.40〜2.55 (m, 4H)、2.58 (t, 2H, J = 6.6 Hz)、2.62〜2.70 (m, 2H)、2.82〜2.90 (m, 2H)、3.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz)、6.29 (s, 2H)、6.60〜6.66 (m, 2H)、6.89 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、7.07 (dd, 1H, J = 3.9, 4.8 Hz)、7.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz)、7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 369 (MH+, 77)、272 (100); ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値、計算値:369.2107、実測値:369.2121; HPLC純度98.8％(面積)。
【０３１５】
実施例２８
【化３８】
2010521527.tif 000048
【０３１６】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン
LiAlH4(1M)のTHF(1.82mL、1.82mmol)懸濁液を、0℃に冷却し、次いでTHF(10mL)中の7-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(225mg、0.91mmol)(実施例25の合成について実験手順を参照されたい)で一滴ずつ処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、急速に撹拌しながら1NのNaOH(1mL)で1滴ずつ処理した。20分間撹拌した後、懸濁液をNa2SO4で処理した。懸濁液を濾過し、固体を50mLの(10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、色の濃い残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、色の濃い粘性油(75mg、35.4％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.80〜6.78 (m, 1H)、6.52〜6.48 (m, 2H)、3.40 (brs, 2H)、3.21〜3.17 (m, 2H)、2.87〜2.83 (m, 2H)、2.70〜2.66 (m, 2H)、2.47〜2.43 (m, 2H)、2.27 (s, 6H)、1.72〜1.64 (m, 2H)、1.59〜1.55 (m, 2H)。MS (EI): 234.2 (M+1)。
【０３１７】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(65mg、0.28mmol)のEtOH(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(159mg、0.56mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。CH2Cl2(20mL)で希釈し、混合物を20分間アルゴンで通気することによって、反応物を後処理した。混合物をCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(15mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の半固体を得た。この残渣を、CH2Cl2中で溶解し、エーテル性HClで処理することによって二塩酸塩に変換した。茶色の固体を得た(35mg、36.5％)。1H-NMR (CD3OD)δ 8.05〜8.02 (m, 2H)、7.37〜7.21 (m, 4H)、3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.08〜3.05 (m, 2H)、2.95〜2.85 (m, 2H)、2.94 (s, 6H)、1.90〜1.80 (m, 2H)、1.70〜1.60 (m, 2H)。MS (EI): 343.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H27N4S (MH+)の計算値:343.1950、実測値:343.1949。
【０３１８】
実施例２９
【化３９】
2010521527.tif 000049
【０３１９】
tert-ブチル3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.0mL、7.94mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)溶液を、tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(2.94g、15.87mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(8.4g、39.68mmol)、次いで酢酸(2.25mL)で処理した。懸濁液を室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、1NのNaOH(20mL)でクエンチし、20分間撹拌した。懸濁液を2×100mLのCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインですすぎ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(15％)EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性油(1.89g、78.8％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.07 (t類似, J = 7.2 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、6.62 (t類似, J = 7.5 Hz, 1H)、4.44〜4.40 (m, 1H)、3.63〜3.20 (m, 6H)、2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.13〜2.08 (m, 2H)、1.94〜1.90 (m, 2H)、1.48 (s, 9H)。MS (ESI): 303.2 (M+1)。
【０３２０】
tert-ブチル3-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.86g、6.15mmol)のDMF(15mL)溶液を、0℃に冷却し、次いで15mLのDMF中のNBS(1.09g、6.15mmol)で一滴ずつ処理した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで100mLのH2Oで処理した。懸濁液を2×150mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)ですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘性油を得た。この残渣を、(15％)EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性油(1.50g、63.8％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.07 (brs, 1H)、6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.35〜4.33 (m, 1H)、3.58〜3.18 (m, 6H)、2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.11〜2.04 (m, 2H)、1.91〜1.87 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)。MS (ESI): 325.1および327.1 (M+1, 100％)。
【０３２１】
tert-ブチル3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)の無水THF(2mL)懸濁液を、PtBu3(600μL、ヘキサン溶液中の10重量％、0.2mmol)で処理し、室温で5分間撹拌した。tert-ブチル3-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(381mg、1.00mmol)の溶液、続いてリチウムヘキサメチルジシリザン(2.0mL、THF中の1M溶液、2.0mmol)。このように得られた濃褐色の懸濁液を95℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(8ml)で処理し、次いで室温で20分間撹拌した。混合物をEt2O(100mL)およびH2O(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層を、Et2O(50mL)でさらに1度抽出した。合わせた有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性の濃褐色の残渣(295mg、93.1％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.59〜6.44 (m, 3H)、4.35〜4.23 (m, 1H)、3.59〜3.11 (m, 8H)、2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.09〜2.04 (m, 2H)、1.93〜1.87 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)。MS (ESI): 318.2 (M+1, 100％)。
【０３２２】
tert-ブチル-3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.66mmol)のEtOH(12mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(377mg、1.32mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗い黄色の油を得て、これを(2％)MeOH/CH2Cl2、次いで(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体(168mg、59.6％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.9, 5.1 Hz, 1H)、6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、6.59〜6.52 (m, 2H)、6.34 (brs, 2H)、4.46〜4.34 (m, 1H)、3.51〜3.10 (m, 6H)、2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.08〜1.99 (m, 2H)、1.85〜1.78 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)。MS (ESI): 427.2 (M+1, 100％)。
【０３２３】
N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
tert-ブチル-3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.35mmol)のメタノール(5mL)溶液を、1NのHCl(10mL)で処理し、次いで70℃で30分間加熱した。溶液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、黄色の固体を得た。この固体を、5％MeOH/95％Et2Oで粉砕した。黄色の固体を集め、減圧下で乾燥させた。収量:125mg(89.3％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ 11.23 (s, 1H)、9.78 (brs, 1H)、9.65 (brs, 1H, 9.59 (brs, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.15〜8.14 (m, 2H)、7.36 (t類似, J = 4.5 Hz, 1H)、7.09〜6.88 (m, 3H)、4.76〜4.66 (m, 1H)、3.39〜3.06 (m, 6H)、2.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、2.16〜2.01 (m, 2H)、1.87〜1.83 (m, 2H)。MS (EI): 327.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H23N4S (MH+)の計算値:327.1637、実測値:327.1649。
【０３２４】
実施例３０
【化４０】
2010521527.tif 000050
【０３２５】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン1(1.5g、7.80mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(2.25g、15.60mmol)および炭酸カリウム(6.47g、46.80mmol)のDMF(25mL)懸濁液を、室温で3日間撹拌した。この後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、次いで3×150mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(1.5g、73.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 8.14 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H)、8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.03〜2.98 (m, 2H)、2.73〜2.68 (m, 2H)、2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.31 (s, 6H)。MS (ESI): 364.1 (M+1)。 
1. Devitaら、WO03/045313。
【０３２６】
N,N-ジメチル-2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g、3.80mmol)のTHF(10mL)溶液を、0℃に冷却し、ボラン(1M)のTHF(21.5mL、21.50mmol)溶液で処理した。溶液を6時間加熱還流し、次いで室温で1日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、メタノール(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、メタノール(20mL)に溶解し、室温で3日間撹拌し、次いで6時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を、(1〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2グラジエントを使用してBiotageシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、粘性油(598mg、63.1％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.96 (dd, J = 2.7, 9 Hz, 1H)、7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.48 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.50〜3.43 (m, 4H)、2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.29 (t, 6H)、1.99〜1.94 (m, 2H)。MS (ESI): 250.2 (M+1)。
【０３２７】
フェニルメチル(2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート
N,N-ジメチル-2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン(500mg、2.01mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を、クロロギ酸フェニル(378μL、3.01mmol)で一滴ずつ処理した。反応物を室温で17時間撹拌し、次いでCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣を、(20％)EtOAc/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の残渣(610mg、85.4％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.99〜7.92 (m, 1H)、7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、7.39〜7.33 (m, 2H)、7.23〜7.19 (m, 1H)、7.06〜7.01 (m, 2H)、6.69 (m, 1H)、3.67〜3.52 (m, 4H)、3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、3.14および3.07 (2 x s, 3H)、2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.99〜1.96 (m, 2H)。MS (ESI): 356.2 (M+1)。
【０３２８】
フェニル2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート
THF/EtOH(20mL)の1:1混合物中のフェニルメチル(2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(500mg、1.41mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、75mg、0.07mmol)の懸濁液を、水素バルーン下で4.5時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを25mLのメタノールですすぎ、濾液を濃縮し、色の濃い粘性油を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した(460mg、定量的)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.39〜7.34 (m, 2H)、7.22〜7.17 (m, 1H)、7.12〜7.08 (m, 2H)、6.61〜6.42 (m, 3H)、3.61〜3.45 (m, 4H)、3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.20 (brs, 2H)、3.13および3.06 (2 x s, 3H)、2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.96〜1.87 (m, 2H)。MS (ESI): 326.2 (M+1)。
【０３２９】
フェニルメチル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート
フェニル2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(445mg、1.37mmol)のEtOH(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(780mg、2.73mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をさらなる100mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(2.5〜7.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の固体(400mg、67.2％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.42〜7.34 (m, 2H)、7.24〜7.18 (m, 1H)、7.11〜7.03 (m, 3H)、6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、6.57〜6.51 (m, 2H)、6.29 (brs, 2H)、3.58〜3.44 (m, 4H)、3.32〜3.27 (m, 2H)、3.09および2.97 (2 x s, 3H)、2.73〜2.65 (m, 2H)、1.90〜1.83 (m, 2H)。MS (ESI): 435.2 (M+1, 100％)。
【０３３０】
N-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
フェニルメチル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(380mg、0.87mmol)のエタノール(15mL)溶液を、NaOH(350mg、8.70mmol)、続いてH2O(8mL)で処理した。次いで混合物を6時間加熱還流した。溶液を濃縮し、CH2Cl2(100mL)およびブライン(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層を、CH2Cl2(100mL)でさらに1度抽出した。合わせた有機層をブラインですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体30(155mg、56.8％)を得た。遊離塩基を、MeOHに溶解し、Et2O中のHCl(1M)を加えることによって二塩酸塩に変換した。1H-NMR (CD3OD)δ 7.98〜7.95 (m, 2H)、7.31〜7.28 (m, 1H)、7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.72 (s, 3H)、1.99〜1.92 (m, 2H)。MS (EI): 315.2 (M+1)。ESI-HRMS:C17H23N4S (MH+)の計算値:315.1637、実測値:315.1629。
【０３３１】
実施例３１
【化４１】
2010521527.tif 000051
【０３３２】
3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン(2)
化合物1(0.5g、2.806mmol)、N-メチル-4-ピペリドン(0.69mL、5.613mmol)およびピロリジン(0.7mL、8.420mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、4時間還流した。反応物を室温にし、水(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物2(0.2g、26％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.05 (s, 1H)、8.17 (dd, 1H, J = 2.1, 8.5 Hz)、8.09 (s, 1H)、6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz)、3.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz)、2.77〜2.70 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.05〜1.96 (m, 1H)、1.84〜1.74 (m, 2H)、1.54〜1.36 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 276 (MH+, 100)。
【０３３３】
5-アミノ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン(3)
化合物2(0.18g、0.654mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、Pd-C(約0.02g)で処理し、水素ガスでパージした。反応物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で一晩(16時間)撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、1:9)で精製し、化合物3(0.08g、50％)を泡として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.89 (s, 1H)、6.57 (s, 1H)、6.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、4.64 (s, 2H)、2.78〜2.67 (m, 2H)、2.09〜2.04 (m, 4H)、1.87〜1.70 (m, 3H)、1.61〜1.52 (m, 2H)、1.37〜1.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 246 (MH+, 100)。
【０３３４】
N-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-オキソインドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(31)
化合物3(0.07g、0.285mmol)の乾燥エタノール(3mL)溶液を、化合物4(0.16g、0.570mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を2日間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×15mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、1:9)で精製し、化合物31(0.075g、75％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.19 (s, 1H)、7.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz)、7.59 (d, 1H, J = 4.5 Hz)、7.09 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、6.75〜6.65 (m, 3H)、6.34 (brs, 2H)、2.74 (t, 2H, J = 10.5 Hz)、2.56〜2.46 (m, 1H, DMSOピークと合体)、2.10 (s, 3H)、1.90〜1.75 (m, 3H)、1.58〜1.32 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 355 (MH+, 51)、178 (100); ESI-HRMS:C19H23N4OS (MH+)の計算値、計算値:355.1587; 実測値:355.1580; HPLC純度98.34％(面積)。
【０３３５】
実施例３２
【化４２】
2010521527.tif 000052
【０３３６】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2)
化合物1(4g、27.179mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液を、K2CO3(11.26g、81.538mmol)、続いて2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(4.30g、29.897mmol)で室温にて処理した。このように得られた混合物を、85℃で2.5日間撹拌した。反応物を室温にし、水(250mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物2(2.2g、37％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.27〜7.19 (m, 2H)、7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.98 (t, 1H, J = 6.3 Hz)、3.96 (t, 2H, J = 7.5 Hz)、2.82 (t, 2H, J = 7.8 Hz)、2.51 (t, 2H, J = 7.8 Hz)、2.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz)、2.18 (s, 6H); EI-MS (m/z, ％): 218 (MH+, 2)、71 (36)、58 (100)。
【０３３７】
2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(3)
LiAlH4の溶液(39.39mL、39.397mmol、THF中の1M溶液)を、乾燥THF(25mL)中の化合物2(2.15g、9.849mmol)で0℃にて処理した。反応物を室温にし、一晩(18時間)撹拌した。反応物を水(1.5mL)、2NのNaOH溶液(1.5mL)および水(1.5mL)でクエンチした。室温で30分間撹拌した後、反応物を濾過し、CH2Cl2(4×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2:98〜5:95)で精製し、化合物3(0.95g、47％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.93 (t, 1H, J = 8.1 Hz)、6.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz)、6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.43 (t, 1H, J = 7.8 Hz)、3.33〜3.24 (m, 4H)、2.64 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、2.36 (t, 2H, J = 7.5 Hz)、2.17 (s, 6H)、1.85〜1.77 (m, 2H); ES-MS (m/z, ％) 205 (MH+, 22)、160 (100)、132 (65)。
【０３３８】
N,N-ジメチル-2-(7-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン(4)
化合物3(0.87g、4.285mmol)の濃H2SO4(10mL)溶液を、発煙HNO3(0.2mL、4.285mmol、90％)で0℃にて10分の期間に亘り1滴ずつ処理し、同じ温度でさらに20分間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、2NのNaOH溶液を使用してpH約10に塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、いくらかのジニトロ誘導体(後の段階で分離した)を含んだ化合物4(0.85g、80％)を得た。
【０３３９】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-アミン(5)
化合物4(0.8g、3.208mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、Pd-C(約0.08g)で処理し、水素ガスでパージした。反応物を、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物5(0.6g、86％)を得た。
【０３４０】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(36)
化合物5(0.55g、2.507mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物6(1.43g、5.015mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩(16時間)撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物32(0.5g、61％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.69 (dd, 1H, J = 0.9, 3.6 Hz)、7.57 (dd, 1H, J = 0.9, 5.1 Hz)、7.07 (dd, 1H, J = 3.9, 5.1 Hz)、6.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、6.25 (brs, 2H)、6.01〜5.98 (m, 2H)、3.32〜3.25 (m, 4H)、2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz)、2.16 (s, 6H)、1.86〜1.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 329 (MH+, 100)、258 (40); ESI-HRMS:C18H25N4S (MH+)の計算値、計算値:329.1794; 実測値:329.2808; HPLC純度96.37％(面積)。
【０３４１】
実施例３３
【化４３】
2010521527.tif 000053
【０３４２】
9-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-9-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(100mg、0.361mmol)を撹拌し、エタノール(4mL)およびTHF(3mL)の混合物中で溶解した。この溶液に、パラジウム炭素(10重量％)(40mg)を固体として加えた。黒色の懸濁液を、水素ガス下3時間撹拌した。出発物質が消費されたことをTLC分析が示した場合、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでジクロロメタン中の(10％)2NのNH3/MeOH中でシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量90mg(定量的)。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.53 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、6.38 (dd, 1H, J = 8.1, 3.0 Hz)、5.02 (brs, 2H)、2.50 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、1.8〜2.2 (m, 10H); ESI-MS (m/z, ％): 248 (MH+, 58)、203 (100)。
【０３４３】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-9-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(33)
撹拌した9-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(85mg、0.344mmol)のEtOH(6mL)溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(196mg、0.687mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をNa2CO3(水性飽和)で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の(2〜5％)2MのNH3/MeOH中でクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。収量:87mg、71％。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.75 (d, 1H, J = 3.3 Hz, 7.61 (d, 1H, J = 4.5 Hz)、7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、7.10 (m, 1H)、6.82 (s, 1H)、6.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.46 (brs, 2H)、2.65 (m, 3H)、2.28 (m, 3H)、2.17 (m, 2H)、1.9〜2.15 (m, 8H)。ESI-MS (m/z, ％): 357 (MH+, 100)、312 (48)、156 (38)、148 (31)。
【０３４４】
実施例３４
【化４４】
2010521527.tif 000054
【０３４５】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(3)
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5g、25.61mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(7.38g、51.23mmol)を、丸底フラスコ中に秤量し、DMF(50mL)中で撹拌した。この溶液/懸濁液に、炭酸カリウム(21.59g、156.2mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機物を水(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた残渣を、1:1ジクロロメタンおよび酢酸エチル中の0〜20％(MeOH中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、黄色の固体を得た。収量:5.8g、84％。1H NMR (CDCl3)δ 8.14 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz) 8.06 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、4.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz)、3.00 (t, 1H, J = 7.5 Hz)、2.70 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 2.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz)、2.31 (s, 6H)。
【０３４６】
フェニルメチル(2-(6-ニトロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(5)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.16g、4.40mmol)を、丸底フラスコ中で室温にてジクロロメタン(20mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(0.829mL、6.61mmol)をゆっくりと加え、過剰な発熱を避けた。次いで反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希NaOH(約0.5M)でクエンチした。水相をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでこのように得られた残渣を、ヘキサン中の50〜100％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけた。収量:1.29g、78％。1H NMR (CDCl3)δ 8.13 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz)、8.05 (t, 1H, J = 3.3 Hz)、7.41 (m, 3H); 7.23 (m, 1H); 7.06 (m, 2H)、4.23 (m, 2H)、3.70および3.58 (2t, 2H, J = 7.2 Hz)、3.19および3.09 (2s, 3H)、3.00 (t, 2H, J = 7.4 Hz)、2.72 (t, 2H, J = 7.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 392 (MNa+, 100)、370 (MH+, 28)。
【０３４７】
フェニル2-(6-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(6)
フェニルメチル(2-(6-ニトロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(1.29g、3.49mmol)を、丸底フラスコ中のエタノール(40mL)およびTHF(30mL)中で撹拌することによって溶解した。溶液を、水素雰囲気下にて室温で6時間撹拌した。TLCによって反応が完了したことを確認した場合、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。このように得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、白色/ピンク色の泡を得た。収量:990mg、84％。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.36 (m, 2H)、7.20 (m, 1H)、7.01 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、6.43 (m, 2H)、4.87 (s, 2H)、4.11および4.03 (2m, 2H)、3.56および3.44 (2t, 2H, J = 6.0 Hz)、2.99および2.87 (2s, 3H)、2.66 (m, 2H)、2.43 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 362 (MNa+, 35)、340 (MH+, 100)、202 (44)。
【０３４８】
フェニルメチル(2-(2-オキソ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(8)
メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.62g、5.71mmol)を、撹拌棒を有する丸底フラスコ中に秤量した。フェニル2-(6-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(0.969g、2.85mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、フラスコに加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、アルゴンを反応混合物に1時間通気し、次いで混合物を炭酸ナトリウム(飽和水性溶液)で中和した。生成物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(1:1)酢酸エチル:CH2Cl2、次いでジクロロメタン中の10％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけた。収量:700mg、55％。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.91 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.26 (m, 3H)、7.04 (m, 4H)、4.23および4.14 (2m, 2H)、3.63および3.51 (2m, 2H)、3.06および2.92 (2s, 3H)、2.84 (t, 2H, J = 6.9 Hz)、2.56 (t, 2H, J = 6.9 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 449 (MH+, 100)。
【０３４９】
N-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(34)
フェニルメチル(2-(2-オキソ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(700mg、1.56mmol)を、EtOH(20mL)中で撹拌した。この懸濁液に、固体NaOH(624mg、15.6mmol)、続いて水(10mL)を加えた。次いでフラスコに凝縮器を取り付け、2時間加熱還流した。TLC分析が反応の完了を示したら、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生成物をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでEtOAc、続いてジクロロメタン中の(10％)2MのNH3/MeOH中でクロマトグラフにかけた。次いで単離したスポットをメタノールおよびエーテルで粉砕した。収量(223mg、43％)。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.73 (d, 1H, J = 3.6 Hz)、7.59 (d, 1H, J = 5.4 Hz)、7.10 (m, 2H)、6.73 (m, 2H)、6.45 (brs, 2H)、3.91 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、2.81 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、2.65 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、2.50 (t, 1H, J = 7.2 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 329 (MH+, 70)、149 (100)、141 (80)、127 (96)。
【０３５０】
実施例３５
【化４５】
2010521527.tif 000055
【０３５１】
6-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
tert-ブチル3-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(実施例29を参照されたい;700mg、1.83mmol)のメタノール(10mL)溶液を、1Nの水性HCl(12mL)で処理した。HCl溶液を加えると沈殿物が形成された。さらなるメタノール(10mL)を加え、混合物を可溶化した。次いで、溶液を30分間加熱還流した。溶液を濃縮し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。水層を飽和Na2CO3で塩基性化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を油として得た。収量:404mg(78.4％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.11 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.36〜4.27 (m, 1H)、3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、3.16〜2.90 (m, 4H)、2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.11〜2.00 (m, 1H)、1.93〜1.78 (m, 4H)。MS (EI): 281.1および283.1 (M+1)。
【０３５２】
6-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
6-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(200mg、0.71mmol)の無水メタノール(7mL)溶液を、ホルムアルデヒド(37％水溶液、79μL、1.07mmol)、続いて酢酸(100μL、1.78mmol)で処理した。溶液をシアノホウ水素化ナトリウム(67mg、1.07mmol)で処理した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、1NのNaOH(20mL)およびCH2Cl2(100mL)に分配した。抽出後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油性残渣を得て、これを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の油を得た(153mg、72.9％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.10 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.47〜4.38 (m, 1H)、3.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.81〜2.68 (m, 4H)、2.60〜2.55(m, 1H)、2.40〜2.24 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.24〜2.13 (m, 1H)、1.92〜1.79 (m, 3H)。MS (EI): 295.1および297.1 (M+1)。
【０３５３】
1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)の無水THF(2mL)懸濁液を、PtBu3(285μL、ヘキサン溶液中の10重量％、0.094mmol)で処理した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでリチウムヘキサメチルジシリラジド(THF中のLiHMDS溶液(1M)、0.95mL、0.95mmol)を加えた。このように得られた色の濃い混合物を、THF(8mL)中の6-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(140mg、0.47mmol)で処理した。密封した管中で濃褐色の懸濁液を95℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、1NのHCl溶液(5ml)で処理し、次いで室温で10分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の残渣(95mg、87.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.47 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.45〜4.38 (m, 1H)、3.28 (brs, 2H)、3.23〜3.12 (m, 2H)、2.75〜2.60 (m, 5H)、2.45〜2.39 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.19〜2.09 (m, 1H)、1.92〜1.82 (m, 3H)。MS (EI): 232.2 (M+1)。
【０３５４】
N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(80mg、0.35mmol)のエタノール(8mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(197mg、0.69mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、アルゴンで溶液を20分間通気した。溶液をCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得て、これを(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。淡褐色の固体を得た。この化合物を、二塩酸塩(95mg、65.6％)に変換した。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.08〜7.06 (m, 1H)、6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、6.55〜6.50 (m, 2H)、6.29 (brs, 2H)、4.46〜4.37 (m, 1H)、3.21〜3.15 (m, 2H)、2.74〜2.69 (m, 4H)、2.50〜2.43 (m, 2H)、2.25 (s, 3H)、2.15〜2.04 (m, 1H)、1.86〜1.67 (m, 3H)。MS (ESI): 341.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H25N4S (MH+)の計算値:341.1794、実測値:341.1788。
【０３５５】
実施例３６
【化４６】
2010521527.tif 000056
【０３５６】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(実施例25を参照されたい)
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(490mg、2.38mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(685mg、4.75mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.28mmol)のDMF(15mL)懸濁液を、室温で1日間撹拌した。TLC分析は、出発物質がまだ存在することを示した。混合物を、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(685mg、4.75mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.28mmol)、続いて5mLのDMFで処理し、撹拌を室温で18時間続けた。この後、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、次いで2×100mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得た。残渣を、(2〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の粘性油(412mg、62.4％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.21〜8.15 (m, 2H)、7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.92〜3.90 (m, 2H)、2.87〜2.83 (m, 2H)、2.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.21〜2.11 (m, 4H)、2.03 (s, 6H)。MS (EI): 278.1 (M+1)。
【０３５７】
N,N-ジメチル-2-(7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エタンアミン
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(0.8g、2.88mmol)の溶液を、1MのボランのTHF(28.8mL、28.80mmol)溶液で処理した。溶液を6時間加熱還流し、次いで室温で一晩撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、メタノール(20mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、メタノール(20mL)に溶解し、4時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を、(1.5〜5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2のグラジエントを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、黄色の油(565mg、74.6％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.96 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.44〜3.39 (m, 2H)、3.37〜3.33 (m, 2H)、2.88〜2.85 (m, 2H)、2.55〜2.51 (m, 2H)、2.29 (s, 6H)、1.85〜1.78 (m, 4H)。MS (ESI): 264.2 (M+1)。
【０３５８】
フェニルメチル(2-(7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル)カルバメート
N,N-ジメチル-2-(7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エタンアミン(400mg、1.52mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を、クロロギ酸フェニル(286μL、2.28mmol)で一滴ずつ処理した。反応物を室温で21時間撹拌し、次いでCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をさらなるCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣を、CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の残渣(460mg、82.0％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.99 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.40〜7.34 (m, 2H)、7.23〜7.18 (m, 1H)、7.10〜7.04 (m, 2H)、6.87 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H)、3.65〜3.55 (m, 4H)、3.39〜3.31 (m, 2H)、3.11および3.05 (2 x s, 3H)、2.88〜2.85 (m, 2H)、1.85〜1.65 (m, 4H)。MS (ESI): 370.2 (M+1)。
【０３５９】
フェニル2-(7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル(メチル)カルバメート
THF/EtOH(20mL)の1:1混合物中のフェニルメチル(2-(7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル)カルバメート(450mg、1.22mmol)および活性炭担持パラジウム(10％、65mg、0.06mmol)の懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過した。濾過パッドを20mLのメタノールですすぎ、濾液を濃縮し、色の濃い残渣を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した(325mg、78.5％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.38〜7.33 (m, 2H)、7.21〜7.08 (m, 3H)、6.87〜6.81 (m, 1H)、6.53〜6.48 (m, 2H)、3.57〜3.47 (m, 2H)、3.42 (brs, 2H)、3.37〜3.28 (m, 2H)、3.07および3.00 (2 x s, 3H)、2.89〜2.86 (m, 2H)、2.71〜2.68 (m, 2H)、1.75〜1.60 (m, 2H)、1.63〜1.50 (m, 2H)。MS (ESI): 340.2 (M+1)。
【０３６０】
フェニル-メチル(2-(7-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル)カルバメート
フェニル2-(7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル(メチル)カルバメート(300mg、0.88mmol)のEtOH(12mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(504mg、1.77mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸ナトリウム(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得て、これを(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、乾燥後黄色の固体を得た(210mg、53.2％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.71 (dd, J = 4.5, 9.3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.41〜7.35 (m, 2H)、7.23〜7.19 (m, 1H)、7.14〜7.05 (m, 3H)、7.00〜6.97 (m, 1H)、6.64 (m, 2H)、6.33 (brs, 2H)、3.59〜3.44 (m, 2H)、3.33〜3.26 (m, 2H)、3.06および2.94 (2 x s, 3H)、2.93〜2.88 (m, 2H)、2.72〜2.63 (m, 2H)、1.75〜1.60 (m, 2H)、1.63〜1.50 (m, 2H)。MS (ESI): 449.2 (M+1, 100％)。
【０３６１】
N-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド36
フェニル-メチル(2-(7-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)エチル)カルバメート(200mg、0.45mmol)のエタノール(12mL)溶液を、NaOH(178mg、4.46mmol)、続いてH2O(5mL)で処理した。次いで混合物を6時間加熱還流した。TLC分析は、出発物質が存在することを示した。この時点で、NaOH(90mg)を加え、加熱を1時間続けた。溶液を約5mLに濃縮し、CH2Cl2(100mL)およびブライン(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)でさらに1度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を得た。この残渣を、(2.5〜10％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体(60mg、40.5％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.09〜7.06 (m, 1H)、6.91〜6.88 (m, 1H)、6.64〜6.62 (m, 2H)、6.33〜6.31 (m, 2H)、3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.85〜2.70 (m, 2H)、2.77〜2.61 (m, 4H)、2.31 (s, 3H)、1.67〜1.62 (m, 2H)、1.50〜1.46 (m, 2H)。MS (EI): 329.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H25N4S (MH+)の計算値:329.1794、実測値:329.1802。
【０３６２】
実施例３７
【化４７】
2010521527.tif 000057
【０３６３】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン(2)
化合物1(1.0g、8.391mmol)、N-メチル-4-ピペリドン(1.23mL、10.069mmol)および氷酢酸(1.18mL、20.978mmol)の乾燥メタノール(10mL)溶液を、NaCNBH3(0.63g、10.069mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を2NのNaOH溶液(100mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物2(1.15g、63.5％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.06〜7.01 (m, 2H)、6.59 (t, 1H, J = 6.6 Hz)、6.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、3.40〜3.34 (m, 3H)、2.97〜2.91 (m, 4H)、2.30 (s, 3H)、2.09〜2.00 (m, 2H)、1.80〜1.72 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 217 (MH+, 42)。98 (100)。
【０３６４】
5-ブロモ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン(3)
化合物2(1.12g、5.176mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液を、乾燥DMF(5mL)中のNBS(0.92g、5.176mmol)で0℃にて5分間に亘り処理し、撹拌を同じ温度で3時間続けた。反応物を水(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×25mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物3(1.15g、76％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.14〜7.06 (m, 2H)、6.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、3.35〜3.24 (m, 3H, 水ピークと合体)、2.93〜2.80 (m, 4H)、2.16 (s, 3H)、2.00〜1.88 (m, 2H)、1.64〜1.55 (m, 4H); EI-MS (m/z, ％): 293, 295 (M+, 臭素同位体, 47)、98 (59)、97 (100)、71 (47)。
【０３６５】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-5-アミン(4)
乾燥THF(3mL)中のPd2(dba)3(0.077g、0.084mmol)を、PtBu3(1.04mL、0.338mmol、ヘキサン中の10重量％)で室温にて処理した。混合物を、乾燥THF(7mL)中の化合物3(0.5g、1.693mmol)、続いてLiHMDS(3.4mL、3.387mmol、THF中の1M溶液)で処理し、このように得られた混合物を100℃(密封した管)で2時間撹拌した。反応物を室温にし、1NのHCl溶液(10mL)でクエンチし、10分間撹拌した。溶液を1NのNaOH溶液(50mL)で塩基性にし、生成物を酢酸エチル(2×25mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2:98〜5:95)で精製し、化合物4(0.14g、36％)を泡として得て、それを次のステップで直接使用した。
【０３６６】
N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(37)
化合物4(0.12g、0.518mmol)の乾燥エタノール(3mL)溶液を、化合物5(0.29g、1.037mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を室温で一晩(18時間)撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×15mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物37(0.1g、57％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, 1H, J = 3.6 Hz)、7.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.06 (t, 1H, J = 3.9 Hz)、6.61 (s, 1H)、6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.24 (brs, 2H)、3.30〜3.24 (m, 3H)、2.86〜2.80 (m, 4H)、2.16 (s, 3H)、2.00〜1.92 (m, 2H)、1.66〜1.56 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 341 (MH+, 100)、244 (87); ESI-HRMS:C19H25N4S (MH+)の計算値、計算値:341.1794; 実測値:4341.1805; HPLC純度93.24％(面積)。
【０３６７】
実施例３８
【化４８】
2010521527.tif 000058
【０３６８】
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例25を参照されたい。
【０３６９】
7-ニトロ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2)
化合物1(1.0g、4.85mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジンモノヒドロクロレート(1.785g、9.70mmol)およびK2CO3(4.02g、29.10mmol)のDMF(10mL)懸濁液を、100℃に加熱し、一晩(22.5時間)加熱した。反応混合物を室温にし、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、茶色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、3:97)によって、生成物を9-ニトロ位置異性体と共に単離し、化合物2(1.44g、93.5％)を濃厚な茶色のシロップとして得た。ESI-MS(m/z、％):318.2(MH+、100)、233.1(38)。
【０３７０】
7-アミノ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(3)
化合物2(500mg、1.56mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、Pd-C(約0.05g)で処理し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で一晩(18時間)撹拌した。混合物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×25mL)で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で乾燥させ、粗化合物3(0.5g、定量的)を無色の泡として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.34 (m, 6H)、1.87〜2.22 (m, 10H)、5.00〜5.03 (m, 2H)、6.34〜6.52 (m, 2H)、6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 288.2 (MH+, 100)、203.1 (37)。
【０３７１】
N-(2-オキソ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(38)
化合物3(449mg、1.64mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物4(0.936g、3.28mmol)で処理し、室温で一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、2:98、続いて4:96)で精製し、化合物38(410.3mg、66.2％)を黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.35 (m, 6H)、2.01〜2.30 (m, 10H)、2.72 (brs, 2H)、6.44 (brs, 2H)、6.75 (m, 2H)、7.10 (m, 1H)、7.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz)、7.62 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.74 (d, 1H, J = 3.4 Hz)。ESI-MS (m/z, ％): 397.2 (MH+, 78)、312 (28)、156 (100)、148 (53); ESI-HRMS:C22H29N4OS (MH+)の計算値、計算値:397.2070; 実測値:397.2056; HPLC純度93.90％(面積)。
【０３７２】
実施例３９
【化４９】
2010521527.tif 000059
【０３７３】
4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例25を参照されたい。
【０３７４】
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(2)
LiAlH4(49.63mL、49.63mmol)のTHF(1.0M)懸濁液を、0℃で撹拌しながら、化合物1(2.0g、12.41mmol)のTHF(60mL)溶液で一滴ずつ処理した。このように得られた反応混合物を室温にし、23時間撹拌した。反応物をH2O(1.9mL)、1NのNaOH溶液(1.9mL)、およびH2O(1.9mL)でクエンチし、それによって白色の沈殿物が形成された。懸濁液を濾過し、沈殿物をCH2Cl2(3×50mL)で洗浄した。濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、減圧下で乾燥させ、化合物2(1.55g、84.7％)を茶色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.53 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、2.63 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、5.15 (brs, 1H)、6.66 (td, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz)、6.78 (dd, 1H, J = 7.4, 1.0 Hz)、6.93 (t, 1H, J = 7.4 Hz)、7.00 (d, 1H, J = 7.0 Hz); EI-MS (m/z, ％): 147 (M+, 100)、146 (44)、132 (42)、119 (40)、118 (89)。
【０３７５】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(3)
化合物2(1.0g、6.79mmol)、N-メチル-4-ピペリドン(1.00mL、8.15mmol)および酢酸(0.96mL、16.98mmol)の乾燥メタノール(10mL)溶液を、NaCNBH3(0.51g、8.15mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を室温にし、一晩(15時間)撹拌した。反応物を2NのNaOH(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2.0NのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物3(0.82g、49.4％)を黄色の油として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.55 (m, 4H)、1.74 (m, 4H)、1.96 (td, 2H, J = 11.3, 2.6 Hz)、2.15 (s, 3H)、2.66 (m, 2H)、2.78 (m, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.17 (m, 1H)、6.74 (t, 1H, J = 7.3 Hz)、6.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz)、7.01 (m, 2H); EI-MS (m/z, ％): 244 (M+, 24)、97 (100)、71 (37)。
【０３７６】
7-ブロモ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(4)
化合物3(0.73g、2.99mmol)のDMF(5mL)溶液を、NBS(0.53g、2.99mmol)のDMF(5mL)溶液で0℃にて処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、0℃で一晩保存した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生成物をシリカゲルの短いプラグ(MeOH中2.0NのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で濾過し、化合物4(0.915g、95.3％)を黄色の油として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.56 (m, 4H)、1.72 (m, 4H)、1.96 (td, 2H, J = 10.9, 2.2 Hz)、2.15 (s, 3H)、2.65 (m, 2H)、2.76 (m, 2H)、2.93 (m, 2H)、3.14 (m, 1H)、6.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz)、7.19 (td, 2H, J = 8.6, 2.4 Hz); EI-MS (m/z, ％) 324 (M+, 14) 322 (M+, 14)、98 (25)、97 (100)、96 (25)、71 (38)。
【０３７７】
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(5)
Pd2(dba)3(70mg、0.077mmol)およびPtBu3(ヘキサン中10重量％)(0.94mL、0.31mmol)のTHF(5.0mL)懸濁液を、化合物4(500.0mg、1.55mmol)のTHF(5.0mL)溶液、続いてTHF(3.1mL、3.1mmol)中のLiHMDS(1M)で室温にて処理した。このように得られた茶色の混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1NのHCl(10mL)で処理し、15分間撹拌した。混合物を1NのNaOH(25mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(MeOH:CH2Cl2、5:95、続いてMeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)、化合物5(339.6mg、84.7％)を色の濃い粘性油として得た。
【０３７８】
N-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(39)
化合物8(321.6mg、1.24mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物6(707mg、2.48mmol)で室温にて処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、茶色の残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、2:98、続いてMeOH中2NのNH3:CH2Cl2、4:96〜5:95)で精製し、化合物39(374.6mg、81.9％)を黄色の残渣として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.56〜1.79 (m, 9H)、1.97 (t, 2H, J = 10.5 Hz)、2.16 (s, 3H)、2.65 (brs, 2H)、2.80 (d, 2H, J = 10.2 Hz)、2.91 (brs, 2H)、3.12 (m, 1H)、6.30 (brs, 2H)、6.59 (m, 2H)、6.89 (d, 1H, J = 8.9 Hz)、7.07 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、7.57 (d, 1H, J = 5.1)、7.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz); ESI-MS (m/z, ％) 369 (MH+, 35)、272 (100)。ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値、計算値:369.2101; 実測値:369.2107; HPLC純度97.31％(面積)。
【０３７９】
実施例４０
【化５０】
2010521527.tif 000060
【０３８０】
7-アミノ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例38を参照されたい。
【０３８１】
1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(2)
LiAlH4の懸濁液(THF中1.0M、3.2mL、3.20mmol)を、化合物1(230.7mg、0.803mmol)の乾燥THF(6mL)溶液で0℃にて一滴ずつ処理した。反応物を室温にし、一晩(16時間)撹拌し、次いでH2O(0.1mL)、1NのNaOH(0.1mL)、次いでさらなるH2O(0.1mL)でクエンチし、それによって白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、CH2Cl2(3×25mL)で洗浄した。合わせた有機画分を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)によって精製し、化合物2(197.7mg、90.0％)を茶色の残渣として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.36 (m, 2H)、1.45 (m, 6H)、1.60 (m, 2H)、2.36 (m, 6H)、2.73 (m, 2H)、3.06 (t, 2H, J = 7.3 Hz)、3.33 (s, 3H)、4.55 (brs, 2H)、6.31 (m, 2H)、6.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 274 (MH+, 100)。
【０３８２】
N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(40)
化合物2(180mg、0.659mmol)のエタノール(10mL)溶液を、室温にて3(0.376g、1.32mmol)で処理した。反応混合物を一晩(16時間)室温で撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物40(209mg、83.3％)をオレンジ色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.37 (m, 2H)、1.48 (m, 6H)、1.65 (m, 2H)、2.42 (m, 6H)、2.65 (m, 2H)、2.85 (m, 2H)、3.18 (m, 2H)、6.31 (brs, 2H)、6.62 (m, 2H)、6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、7.08 (t, 1H, J = 4.3 Hz)、7.57 (d, 1H, J = 5.05 Hz)、7.70 (d, 1H, J = 3.5 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 383 (MH+, 100)、272 (85)、252 (51)、192 (91); ESI-HRMS:C22H31N4S (MH+)の計算値、計算値:383.2279; 実測値:383.2263; HPLC純度97.02 ％(面積)。
【０３８３】
実施例４１
【化５１】
2010521527.tif 000061
【０３８４】
3-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)プロパンアミド(3)
2-フルオロアニリン(2g、17.99mmol)を、アセトン(30mL)およびピリジン(2.91mL、35.99mmol)中で撹拌し、溶解した。この溶液に、3-クロロプロパノイルクロリド(3.42g、26.99mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物の還流を始め、混合物を室温に冷却した時(約30分)、TLC分析は、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を水およびHCl(水性)(1N)で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の30％EtOAc中でシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:3.5g、97％。1H NMR (CDCl3)δ 2.87 (t, 2H, J = 6.7 Hz)、3.89 (t, 2H, J = 6.7 Hz)、7.10 (m, 3H)、7.52 (brs, 1H)、8.30 (t, 1H, J = 7.5 Hz)。EI-MS (m/z, ％): 201.1 (M+, 22)、111.1 (100)。
【０３８５】
8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(4)
3-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)プロパンアミド(3.3g、16.4mmol)および三塩化アルミニウム(10.9g、81.8mmol)を、撹拌棒を有するRBフラスコ中で合わせ、アルゴンでパージした。2種の固体の混合物を160℃に加熱し、溶解物を形成させ、それを1.5時間撹拌した。次いで混合物を加熱浴から取り出し、100℃未満に冷却した時、水を注意深く加えることによってクエンチした。このように得られた混合物を室温に冷却し、NaOHで中和し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いでヘキサン中の20％EtOAcを使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。1H NMRは、いくらかの不純物を示した。収量:2.35g、88％。1H NMR (CDCl3)δ 2.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz)、3.01 (t, 2H, J = 7.6 Hz)、6.96 (m, 3H)、8.11 (brs, 1H)。
【０３８６】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(6)
8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.31g、13.98mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(4.03g、27.9mmol)および炭酸カリウム(11.78g、85.3mmol)を、撹拌棒を含有する丸底フラスコ中で合わせた。フラスコをアルゴンでパージし、DMFを加えた。白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水(5×)で洗浄し、次いでブライン(2×)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでEtOAc溶離液を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:2.86g、86％。1H NMR (CDCl3)δ 2.24, (s, 6H)、2.51 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、2.59 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、2.87 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、4.09 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、6.98 (m, 3H)。ESI-MS: 237 (MH+, 29)、192 (100)。
【０３８７】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(7)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.86g、12.11mmol)を、撹拌棒を備えた丸底フラスコ中に秤量した。これに、濃硫酸(30mL)を加え、フラスコを氷/塩浴中で-5℃に冷却した。この撹拌した溶液に、硝酸(90％、615.5μL、13.2mmol)を加え、このように得られた混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を氷およびNaOH(水性)でクエンチした。生成物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用してシリカ上のクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。収量:1.1g、32％(生成物はまだいくらかの不純物を含有する)。1H NMR (CDCl3)δ 2.20 (s, 6H)、2.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、2.98 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、4.16 (t, 2H, J = 7.0 Hz)、7.89 (m, 2H)。ESI-MS: 282 (MH+, 100)、237 (50)、192 (27)。
【０３８８】
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(8)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.77mmol)を、撹拌棒を備えた丸底フラスコ中に秤量した。エタノール(10mL)およびTHF(2mL)、続いて活性炭上のPd(10重量％)を加えた。フラスコに水素バルーンを取り付け、空気を排気し、水素で充填した。黒色の懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いで固体パラジウムをセライトのプラグで濾過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチル中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、生成物を得た。収量:325mg、72％。EI-MS:251(M+、3)、58(100)。
【０３８９】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(41)
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(312mg、1.24mmol)を撹拌し、エタノール(15mL)に溶解させた。この溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(708mg、2.48mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。TLC分析によって反応が完了したことを示した時、混合物を水および水性炭酸ナトリウムで希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用して、次いで2度目にpH10.6に調節した炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの水性緩衝液中の20〜80％MeCNを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:27mg)。1H NMR (DMSO-d6)δ 2.14 (s, 6H)、2.44 (t, 2H, J = 6.7 Hz)、2.49 (m, 2H, DMSOピークでマスク)、2.80 (t, 2H, J = 6.6 Hz)、3.95 (t, 2H, J = 6.5 Hz)、6.61 (m, 4H)、7.09 (m, 1H)、7.62 (m, 1H)、7.75 (m, 1H)。ESI-MS: 361 (MH+, 100)、316 (40)、158.6 (57)、136 (37)。
【０３９０】
実施例４２
【化５２】
2010521527.tif 000062
【０３９１】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては、実施例41を参照されたい。
【０３９２】
2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(2)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(600mg、2.13mmol)を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、アルゴンでパージした。ボラン-THF(THF中の1M溶液、21.3mL、21.3mmol)を出発物質に加え、撹拌して溶解した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を0℃に冷却し、次いでメタノール(20mL)でクエンチした。次いで、混合物を真空中で濃縮し、メタノールに再溶解し、4時間還流させた。次いで混合物をシリカゲル上で濃縮し、ジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用してクロマトグラフにかけた。収量:364mg、64％。1H NMR (CDCl3)δ 1.95 (m, 2H)、2.27 (s, 6H)、2.56 (m, 2H)、2.77 (m, 2H)、3.41 (m, 4H)、7.69 (m, 1H)、7.77 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2.7 Hz)。EI-MS: 58 (100)。
【０３９３】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(3)
2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(340mg、1.27mmol)を、撹拌棒を備えた丸底フラスコ中に秤量した。エタノール(8mL)、続いてPd(活性炭上の10重量％)を加えた。フラスコに水素バルーンを取り付け、空気を排気し、水素で充填した。反応混合物を、バルーン圧力下室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:270mg、89％。ESI-MS:238(MH+、100)、193(37)、147(31)。
【０３９４】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(42)
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(222mg、0.935mmol)を、丸底フラスコ中で撹拌し、エタノールで溶解させた。この溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(533mg、1.87mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。TLC分析によって反応が完了したことを示した時、混合物を水および水性炭酸ナトリウムで希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで粗生成物を、酢酸エチル中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用して、次いで2度目にpH10.6に調節した炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの水性緩衝液中の20〜80％MeCNを使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:46mg、15％。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.75 (m, 2H)、2.16 (s, 6H)、2.46 (m, 2H)、2.66 (m, 2H)、3.12 (m, 4H)、6.40 (m, 4H)、7.07 (m, 1H)、7.57 (m, 1H)、7.71 (m, 1H)。ESI-MS: 347 (MH+, 33)、276 (100)、143 (12)。
【０３９５】
実施例４３
【化５３】
2010521527.tif 000063
【０３９６】
tert-ブチル3-(5-ニトロ-2-オキソインドリン-3-イリデン)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
メタノール(10mL)中の7NのNH3中の化合物1(1.0g、5.613mmol)、N-Boc-3-ピロリジノン(1.039mL、5.613mmol)の溶液を、2時間還流した。反応物を室温にし、濾過し、メタノール(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物2を固体(1.88g、97％)として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.29 (s, 1H)、8.19 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz)、8.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz)、7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、4.56 (s, 2H)、3.61 (t, 2H, J = 7.2 Hz)、3.36〜3.30 (m, 2H, DMSOピークと合体)、1.44 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 368 (M+Na, 23)、272 (48)、246 (MH+-Boc, 100)。
【０３９７】
tert-ブチル3-(5-アミノ-2-オキソインドリン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)
メタノール(10mL)中の7NのNH3中の化合物2(0.3g、0.868mmol)の溶液を、Pd-C(約0.03g)で処理し、水素ガスでパージした。反応物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で3時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物3(0.25g、91％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.99 (s, 1H)、6.57〜6.50 (m, 2H)、6.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz)、4.69 (d, 2H, J = 4.2 Hz)、3.56〜3.35 (m, 3H)、3.15〜3.04 (m, 2H)、2.50〜2.49 (m, 1H)、1.98〜1.66 (m, 2H)、1.37 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 340 (M+Na, 5)、244 (100)、218 (MH+-Boc, 84)。
【０３９８】
tert-ブチル3-(2-オキソ-5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5)
化合物3(0.24g、0.756mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、化合物4(0.43g、1.512mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物5(0.225g、70％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.29 (s, 1H)、7.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、7.58 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.08 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、6.78〜6.76 (m, 2H)、6.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、6.39 (s, 2H)、3.59〜3.25 (m, 3H)、3.21〜3.05 (m, 2H)、2.56〜2.50 (m, 1H)、2.03〜1.68 (m, 2H)、1.37 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 427 (MH+, 100)。
【０３９９】
N-(2-オキソ-3-(ピロリジン-3-イル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(43)
化合物5(0.21g、0.492mmol)のメタノール(10mL)溶液を、1NのHCl溶液(10mL)で処理し、このように得られた溶液を30分間還流した。反応物を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗製物を水(10mL)に溶解し、濾過し、水(2×5mL)で洗浄した。合わせた水層を蒸発させ、化合物43(0.173g、88％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.50 (brs, 1H)、10.87 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、9.79 (s, 1H)、9.69〜9.46 (m, 2H)、8.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz)、8.19〜8.16 (m, 2H)、7.43 (s, 1H)、7.37 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、3.50〜3.32 (m, 1H)、3.30〜3.02 (m, 3H)、2.75〜2.50 (m, 2H)、2.18〜2.08 (m, 1H)、1.96〜1.40 (m, 1H); HPLC純度95.52％(面積)。
【０４００】
実施例４４
【化５４】
2010521527.tif 000064
【０４０１】
N,N-ジメチル-2-(7-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例32を参照されたい。
【０４０２】
フェニルメチル(2-(7-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(2)
化合物1(1.5g、6.016mmol)の乾燥CH2Cl2(25mL)溶液を、クロロギ酸フェニル(1.13mL、9.024mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を24時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製し、化合物2(1.89g、89％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.49〜7.31 (m, 4H)、7.18 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、7.04〜6.90 (m, 3H)、3.68〜3.55 (m, 4H)、3.41 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、3.16〜3.07 (m, 3H)、2.79 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、1.99〜1.91 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 378 (M+Na, 29)、356 (MH+, 100)。
【０４０３】
フェニル2-(7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(3)
化合物2(1.85g、5.205mmol)の乾燥エタノール(30mL)溶液を、Pd-C(約0.2g)で処理し、水素ガスでパージした。反応物を、水素(バルーン圧力)下室温で3時間撹拌した。反応物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、粗化合物3(1.67g、99％)をシロップとして得た。ESI-MS(m/z、％):326(MH+、100)。
【０４０４】
フェニルメチル(2-(7-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(5)
化合物3(1.65g、5.070mmol)の乾燥エタノール(50mL)溶液を、化合物4(2.89g、10.141mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を24時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物5(1.8g、82％)を泡として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.53〜7.51 (m, 1H)、7.42〜7.37 (m, 1H)、7.31〜7.27 (m, 1H)、7.23〜7.16 (m, 1H)、7.13〜7.02 (m, 3H)、6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz)、6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、6.29 (d, 1H, J = 4.5 Hz)、6.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、5.71 (brs, 1H)、4.78 (brs, 1H)、3.65〜3.52 (m, 4H)、3.35 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、3.11, 3.03 (2s, 3H)、2.74〜2.69 (m, 2H)、1.97〜1.89 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 435 (MH+, 100)。
【０４０５】
N-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(44)
化合物5(1.30g、2.991mmol)のエタノール:H2O(30mL、3:1)溶液を、NaOH(1.19g、29.916mmol)で室温にて処理し、このように得られた溶液を6時間還流した。反応物を室温にし、CH2Cl2(25mL)で希釈し、ブライン(15mL)で洗浄した。水層をさらなるCH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせたCH2Cl2層を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95〜1:9)で精製し、化合物44(0.6g、64％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.69 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.57 (dd, 1H, J = 0.9, 5.1 Hz)、7.07 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)、6.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz)、6.22 (brs, 2H)、6.08 (d, 1H, J = 1.2 Hz)、5.99 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6 Hz)、3.27〜3.23 (m, 4H)、2.68〜2.61 (m, 4H)、2.31 (s, 3H)、1.87〜1.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 315 (MH+, 100); ESI-HRMS:C17H23N4S (MH+)の計算値、計算値:315.1637; 実測値:315.1652; HPLC純度98.67％(面積)。
【０４０６】
実施例４５
【化５５】
2010521527.tif 000065
【０４０７】
7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては上記の実施例を参照されたい。
【０４０８】
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-7-ニトロ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2)
化合物1(1.50g、7.27mmol)、クロロエチル-1-メチルピロリジン塩酸塩(2.68g、14.55mmol)、NaI(0.545g、3.64mmol)およびK2CO3(6.03g、43.65mmol)の乾燥DMF(30mL)懸濁液を室温で一晩(18時間)撹拌した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、生成物をEtOAc(2×75mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH中2.0NのNH3:CH2Cl2、3:97)によって生成物を9-ニトロ位置異性体と共に単離し、2(1.54g、66％)を濃厚な茶色のシロップとして得た。ESI-MS(m/z、％):318(MH+、100)。
【０４０９】
7-アミノ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(3)
2(600mg、1.89mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、Pd-C(約0.06g)で処理し、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で一晩(18時間)撹拌した。混合物をセライトベッドで濾過し、メタノール(3×25mL)で洗浄した。合わせた有機画分を濃縮し、茶色の残渣を得た。生成物を乾燥カラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)によって精製し、化合物3(435mg、80％)を無色の泡として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ: 1.29〜1.38 (m, 2H)、1.54〜1.60 (m, 2H)、1.66〜1.82 (m, 2H)、1.89〜2.10 (m, 10H)、2.38〜2.45 (m, 2H)、2.84〜2.91 (m, 1H)、5.07 (brs, 2H)、6.36〜6.52 (m, 2H)、6.85〜6.98 (m, 1H)。
【０４１０】
1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(4)
化合物3(825mg、2.87mmol)の無水THF(15mL)溶液を、0℃に冷却し、LiAlH4(THF中1.0M、11.5mL、11.5mmol)で1滴ずつ処理した。反応混合物を室温に温め、一晩(23時間)撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.4mL)、2NのNaOH(0.4mL)、およびさらなるH2O(0.4mL)でクエンチし、30分間撹拌し、それによって白色沈殿物が形成された。固体を濾過し、CH2Cl2(2×50mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物4(590mg、75％)を濃厚な茶色のシロップとして得た。
【０４１１】
N-(1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(45)
4(170mg、0.62mmol)の乾燥エタノール(15mL)溶液を、5(0.355g、1.24mmol)で処理し、室温で一晩(17時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、乾燥カラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、2:98、続いてMeOH中2NのNH3:CH2Cl2、3:97)によって精製し、化合物45(177mg、74％)を黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.38〜1.69 (m, 8H)、1.83〜1.89 (m, 2H)、2.02〜2.12 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.65〜2.68 (m, 2H)、2.80〜3.12 (m, 5H)、6.32 (brs, 2H)、6.62〜6.64 (m, 2H)、6.85〜6.88 (d, 1H, J= 8.9 Hz)、7.06〜7.09 (t, 1H, J= 3.8 Hz)、7.56〜7.58 (d, 1H, J=5.0 Hz)、7.69〜7.71 (d, 1H, J=3.6 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 383 (MH+,33)、192 (100)、142 (51)。ESI-HRMS:C22H30N4S (MH+)の計算値、計算値:383.2253; 実測値:383.2263; HPLC純度93.49％(面積)。
【０４１２】
実施例４６
【化５６】
2010521527.tif 000066
【０４１３】
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例25を参照されたい。
【０４１４】
tert-ブチル3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
化合物1(1.74g、11.82mmol)、N-Boc-3-ピロリジノン(3.28g、17.73mmol)および酢酸(1.35mL、20.68mmol)の無水メタノール(25mL)溶液を、0℃に冷却し、NaCNBH3(1.67g、26.59mmol)のメタノール(5mL)溶液で処理した。反応物を室温にし、一晩(16時間)撹拌した。反応物を2NのNaOH(180mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物2(3.24g、87％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.35〜1.39 (m, 9H)、1.44〜1.64 (m, 4H)、1.81〜1.88 (m, 1H)、2.13〜2.18 (m, 1H)、2.67〜2.75 (m ,4H)、3.04〜3.07 (m, 1H)、3.16〜3.22 (m, 1H)、3.38〜3.44 (m, 1H)、3.53〜3.60 (m, 1H)、4.01〜4.04 (m, 1H)、6.83〜6.87 (m, 1H)、6.98〜7.00 (m, 1H)、7.08〜7.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 317 (MH+, 7)、261 (100)。
【０４１５】
tert-ブチル3-(7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)
化合物2(3.15g、9.97mmol)のDMF(15mL)溶液を、0℃に冷却し、N-ブロモスクシンアミド(1.77g、9.97mmol)のDMF(15mL)溶液で1滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いでH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:9)で精製し、化合物3(3.26g、83％)を泡として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.38 (s, 9H)、1.41〜1.52 (m, 5H)、1.80〜1.87 (m, 1H)、2.12〜2.17 (m, 1H)、2.65〜2.69 (m, 2H)、2.79〜2.92 (m, 2H)、3.00〜3.08 (m, 1H)、3.15〜3.25 (m, 1H)、3.53〜3.59 (m, 1H)、3.96〜4.04 (m, 1H)、6.93〜6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、7.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz)、7.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 395 (MH+, 7)、341 (92)、339 (100)。
【０４１６】
7-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(4)
化合物3(2.2g、5.56mmol)のメタノール(溶媒グレード、25mL)溶液を、1NのHCl(40mL)で処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、メタノールを蒸発させ、溶液を6NのNaOH(pH約14)で塩基性化した。生成物をCH2Cl2(3×50mL)中に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物4(1.49g、91％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.47〜1.62 (m, 6H)、1.97〜2.08 (m, 1H)、2.59〜2.68 (m, 3H)、2.73〜2.79 (m, 2H)、2.84〜2.88 (m, 2H)、3.08〜3.09 (m, 1H)、3.78〜3.87 (m, 1H)、6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、7.22 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz)、7.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 297, 295 (M+, 100)。
【０４１７】
7-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(5)
化合物4(0.79g、2.68mmol)の無水メタノール(10mL)溶液を、ホルムアルデヒド(H2O中37％、0.26g、3.22mmol)、続いて酢酸(0.38mL、6.707mmol)およびNaCNBH3(0.20g、3.22mmol)で室温にて処理した。反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌した。反応物を2NのNaOH(50mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、続いてMeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物5(0.74g、90％)を茶色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.48〜1.49 (m, 2H)、1.59〜1.72 (m, 3H)、2.22 (s, 3H)、2.54〜2.66 (m, 5H)、2.89〜2.90 (m, 2H)、3.33 (brs, 2H)、3.90〜3.94 (m, 1H)、6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz)、7.20 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz)、7.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz); ESI-MS (m/z, ％): 311 (MH+, 97)、309 (100)。
【０４１８】
1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-アミン(6)
Pd2(dba)3(105mg、0.11mmol)およびPtBu3(ヘキサン中の10重量％、1.40mL、0.46mmol)の無水THF(5mL)懸濁液を、化合物5(713mg、2.30mmol)のTHF(10mL)溶液、続いてLiHMDS(THF中の1M、4.6mL、4.60mmol)で室温にて処理した。このように得られた濃褐色の混合物を100℃に加熱し、密封した管中で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1NのHCl(20mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで1NのNaOH(50mL)で塩基性化した。生成物をCH2Cl2(2×50mL)中に抽出し、合わせた有機画分をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物6(531mg、94％)をシロップとして得た。
【０４１９】
N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(46)
化合物6(494mg、2.01mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物7(1.15g、4.03mmol)で処理し、室温で一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2、2:98、続いてMeOH中2NのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5、次いで5:95)で精製し、化合物46(559mg、78％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 1.50〜1.51 (m, 2H)、1.65〜1.72 (m, 3H)、2.13〜2.17 (m, 1H)、2.24 (s, 2H)、2.32〜2.35 (m, 1H)、2.63〜2.70 (m, 5H)、2.83〜2.90 (m, 2H)、3.21 (s, 1H)、3.92〜3.96 (m, 1H)、6.31 (brs, 2H)、6.60〜6.68 (m, 2H)、6.78〜6.92 (m, 1H)、7.06〜7.11 (m, 1H)、7.56〜7.60 (m, 1H)、7.69〜7.72 (m, 1H); ESI-MS (m/z, ％): 355 (MH+, 83)、272 (100)、178 (82); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値、計算値:355.1960; 実測値:355.1950; HPLC純度92.12％(面積)。
【０４２０】
実施例４７
【化５７】
2010521527.tif 000067
【０４２１】
tert-ブチル4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.06g、7.51mmol)およびtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.24g、11.26mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.77g、22.53mmol)、次いで酢酸(1.28mL、22.53mmol)で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。この時点で、TLC分析は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンがより極性のスポットと共に存在することを示した。反応混合物に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.12g、5.63mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.39g、11.28mmol)を加えた。懸濁液を室温で4日間撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、1NのNaOH(20mL)でクエンチし、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層を50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣を、シリカゲル40Mカラムを使用してBiotage精製システムで精製した。10カラム容量について5％酢酸エチル:ヘキサンから30％酢酸エチル:ヘキサンのグラジエントを使用して、表題化合物(0.89g、37.4％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.09〜7.03 (m, 1H)、6.97〜6.94 (m, 1H)、6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.60〜6.55 (m, 1H)、4.30〜4.19 (m, 2H)、3.80〜3.70 (m, 1H)、3.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.84〜2.71 (m, 2H)、2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.93〜1.85 (m, 2H)、1.78〜1.63 (m, 4H)、1.48 (s, 9H)。MS (ESI): 317.2 (M+1)。
【０４２２】
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.85g、2.69mmol)のDMF(15mL)溶液を、0℃に冷却し、次いで12mLのDMF中のNBS(478mg、2.69mmol)で一滴ずつ処理した。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで100mLのH2Oで処理した。懸濁液を2×75mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)ですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡褐色の油を得た。この残渣を、Biotage精製システム(25+Mカラム、10カラム容量に亘って0〜20％酢酸エチル/ヘキサン)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、粘性油を得て、それを凝固させて、白色固体(852mg、80.4％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.10 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H)、7.05〜7.04 (m, 1H)、6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.33〜4.19 (m, 2H)、3.71〜3.64 (m, 1H)、3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.82〜2.74 (m, 2H)、2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.91〜1.77 (m, 2H)、1.61〜1.57 (m, 4H)、1.47 (s, 9H)。MS (ESI): 395.1および377.1 (M+1)。
【０４２３】
tert-ブチル4-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Pd2(dba)3(29mg、0.032mmol)の無水THF(2mL)懸濁液を、PtBu3(400μL、ヘキサン溶液中の10重量％、0.13mmol)で処理し、室温で5分間撹拌した。この混合物に、tert-ブチル4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.63mmol)、続いてリチウムヘキサメチルジシリザン(1.3mL、THF中の1M溶液、1.3mmol)を加えた。このように得られた濃褐色の懸濁液を95℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(5ml)で処理し、次いで室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)およびH2O(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粘性の濃褐色の残渣(160mg、76.6％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.48 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、6.43〜6.42 (m, 1H)、4.25〜4.21 (m, 2H)、3.69〜3.59 (m, 1H)、3.24 (br s, 2H)、3.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、2.78〜2.72 (m, 2H)、2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、1.93〜1.83 (m, 2H)、1.76〜1.55 (m, 4H)、1.47 (s, 9H)。MS (ESI): 332.2 (M+1, 100％)。
【０４２４】
実施例４８
【化５８】
2010521527.tif 000068
【０４２５】
tert-ブチル3-(7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例46を参照されたい。
【０４２６】
tert-ブチル3-(7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
Pd2(dba)3(0.13g、0.145mmol)およびPtBu3(1.76mL、0.581mmol、ヘキサン中の10重量％)の無水THF(5mL)懸濁液を、化合物1(1.15g、2.908mmol)のTHF(15mL)溶液、続いてLiHMDS(5.81mL、5.817mmol、THF中の1M溶液)で室温にて処理した。このように得られた濃褐色の混合物を100℃に加熱し、密封した管中で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、TBAF(5mL、THF中の1M溶液)で処理し、20分間撹拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、生成物をエーテル(3×50mL)中に抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(メタノール中2NのNH3:CH2Cl2、2:98)で精製し、化合物2(0.96g、定量的)を泡として得た。1H NMR (CDCl3)δ 6.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.52〜6.44 (m, 2H)、3.97〜3.86 (m, 1H)、3.70〜3.40 (m, 2H)、3.32〜3.09 (m, 2H)、2.85〜2.77 (m, 2H)、2.70〜2.62 (m, 2H)、2.14〜2.04 (m, 1H)、1.90〜1.72 (m, 1H)、1.68〜1.50 (m, 4H)、1.44 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 332 (MH+, 49)、276 (100)。
【０４２７】
tert-ブチル3-(7-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)
化合物2(0.94g、2.836mmol)の乾燥エタノール(25mL)溶液を、化合物3(1.61g、5.672mmol)で処理し、室温で一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物4(1.05g、85％)を泡として得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.44〜7.36 (m, 2H)、7.07 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz)、6.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.80〜6.72 (m, 2H)、4.85 (brs, 2H)、4.03〜3.97 (m, 1H)、3.75〜3.48 (m, 2H)、3.31〜3.18 (m, 2H)、2.90〜2.84 (m, 2H)、2.76〜2.72 (m, 2H)、2.21〜2.11 (m, 1H)、1.98〜1.87 (m, 1H)、1.70〜1.52 (m, 4H)、1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 441 (MH+, 100)。
【０４２８】
N-(1-(ピロリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(48)
化合物4(0.8g、1.815mmol)のメタノール(10mL)溶液を、1NのHCl(10mL)で処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水(10mL)に溶解し、濾過し、洗浄した。水を蒸発させ、化合物48(0.7g、93％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.44 (s, 1H)、9.78〜9.65 (m, 3H)、8.78 (s, 1H)、8.17〜8.15 (m, 2H)、7.37 (t, 1H, J = 4.2 Hz)、7.20〜7.08 (m, 3H)、3.50〜3.40 (m, 1H)、3.38〜3.26 (m, 1H)、3.17〜2.90 (m, 4H)、2.76 (brt, 2H)、2.30〜2.20 (m, 1H)、2.00〜1.90 (m, 1H)、1.70〜1.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 341 (MH+, 38)、272 (100); ESI-HRMS:C19H25N4S (MH+, 遊離塩基)の計算値、計算値:341.1794; 実測値:341.1801; HPLC純度98.20 ％(面積)。
【０４２９】
実施例４９
【化５９】
2010521527.tif 000069
【０４３０】
tert-ブチル3-(インドリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2)
化合物1(1.88mL、16.782mmol)、N-Boc-3-ピロリジノン(3.73g、20.139mmol)の乾燥メタノール(20mL)溶液を、酢酸(2.37mL、41.956mmol)、続いてNaCNBH3(1.26g、20.139mmol)で0℃にて処理した。反応物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(100mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:9)で精製し、化合物2(4.2g、87％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.08〜7.02 (m, 2H)、6.66 (t, 1H, J = 7.5 Hz)、6.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz)、4.17〜4.05 (m, 1H)、3.70〜3.51 (m, 2H)、3.47〜3.37 (m, 4H)、2.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.18〜1.99 (m, 2H)、1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 289 (MH+, 16)、233 (100)。
【０４３１】
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3)
化合物2(4.15g、14.390mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液を、乾燥DMF(20mL)中のNBS(2.56g、14.390mmol)で0℃にて処理し、このように得られた溶液を同じ温度で3時間撹拌した。反応物を水(150mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×30mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物3(5.12g、97％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.18〜7.07 (m, 2H)、6.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz)、4.13〜3.99 (m, 1H)、3.68〜3.26 (m, 6H)、2.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.17〜1.99 (m, 2H)、1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 390 (MNa+, 6)、368 (MH+, 3)、313, 311(100)。
【０４３２】
tert-ブチル3-(5-アミノインドリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4)
Pd2(dba)3(0.124g、0.136mmol)およびPtBu3(1.65mL、0.544mmol、ヘキサン中10重量％)の無水THF(5mL)懸濁液を、化合物3(1.0g、2.722mmol)のTHF(15mL)溶液、続いてLiHMDS(5.44mL、5.445mmol、THF中の1M溶液)で室温にて処理した。このように得られた濃褐色の混合物を100℃に加熱し、密封した管中で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、TBAF(5mL、THF中の1M溶液)で処理し、20分間撹拌した。反応物を水(25mL)で希釈し、生成物をエーテル(3×30mL)中に抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2NのNH3:CH2Cl2、3:97)で精製し、化合物4(0.68g、82％)を泡として得た。ESI-MS(m/z、％):304(MH+、16)、248(100)、134(25)。
【０４３３】
tert-ブチル3-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6)
化合物4(0.65g、2.142mmol)の乾燥エタノール(15mL)溶液を、化合物5(1.22g、4.284mmol)で処理し、室温で一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物6(0.68g、77％)を泡として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.42〜7.36 (m, 2H)、7.06 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz)、6.79 (brs, 1H)、6.71 (t, 1H, J = 5.1 Hz)、6.48 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、4.89 (brs, 2H)、4.12〜4.02 (m, 1H)、3.68〜3.35 (m, 6H)、2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.14〜2.04 (m, 2H)、1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％): 413 (MH+, 100)。
【０４３４】
N-(1-(ピロリジン-3-イル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(49)
化合物6(0.35g、0.848mmol)のメタノール(10mL)溶液を、1NのHCl(10mL)で処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、水(10mL)に溶解し、濾過し、洗浄した。水を蒸発させ、化合物49(0.3g、92％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.25 (s, 1H)、9.82〜9.60 (m, 3H)、8.63 (s, 1H)、8.15〜8.13 (m, 2H)、7.36 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、7.12〜7.06 (m, 2H)、6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、4.39〜4.35 (m, 1H)、3.56〜3.06 (m, 6H)、2.96 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.18〜2.00 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 313 (MH+, 遊離塩基, 100)、244 (61); ESI-HRMS:C17H21N4S (MH+, 遊離塩基)の計算値、計算値:313.1481; 実測値:313.1473; HPLC純度94.05％(面積)。
【０４３５】
実施例５０
【化６０】
2010521527.tif 000070
【０４３６】
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例49を参照されたい。
【０４３７】
5-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)インドリン(2)
化合物1(3.0g、8.168mmol)のメタノール(25mL)溶液を、1NのHCl(25mL)で処理し、このように得られた混合物を1時間還流した。反応物を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を1NのNaOH溶液(pH約14)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、化合物2(1.75g、80％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.12〜7.06 (m, 2H)、6.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、4.00〜3.92 (m, 1H)、3.34 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.96〜2.66 (m, 7H)、1.92〜1.80 (m, 1H)、1.69〜1.60 (m, 1H); ESI-MS (m/z, ％): 267, 269 (MH+, 100)。
【０４３８】
5-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)インドリン(3)
化合物2(1.0g、3.743mmol)の乾燥メタノール(10mL)溶液を、HCHO(0.36g、4.491mmol、水中37％)、続いて酢酸(0.53mL、9.357mmol)およびNaCNBH3(0.28g、4.491mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩(14時間)撹拌した。反応物を2NのNaOH溶液(50mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物3(0.7g、66.6％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.12〜7.08 (m, 2H)、6.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、4.19〜4.10 (m, 1H)、3.45〜3.39 (m, 2H)、2.91 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.70〜2.63 (m, 3H)、2.51〜2.43 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.19〜2.07 (m, 1H)、1.93〜1.81 (m, 1H); ESI-MS (m/z, ％): 281, 283 (MH+, 100)。
【０４３９】
1-(1-メチルピロリジン-3-イル)インドリン-5-アミン(4)
Pd2(dba)3(0.1g、0.113mmol)およびPtBu3(1.38mL、0.455mmol、ヘキサン中の10重量％)の無水THF(3mL)懸濁液を、化合物3(0.64g、2.276mmol)のTHF(7mL)溶液、続いてLiHMDS(4.55mL、4.552mmol、THF中の1M溶液)で室温にて処理した。このように得られた濃褐色の混合物を100℃に加熱し、密封した管中で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1NのHCl溶液(5mL)で処理し、20分間撹拌した。反応物を2NのNaOH溶液(25mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)中に抽出し、合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物4(0.44g、89％)をシロップとして得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.38 (s, 1H)、6.30〜6.23 (m, 2H)、4.31 (brs, 2H)、4.01〜3.92 (m, 1H)、3.14 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.56〜2.50 (m, 3H)、2.37〜2.29 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.02〜1.90 (m, 1H)、1.76〜1.66 (m, 1H); ESI-MS (m/z, ％): 218 (MH+, 100)。
【０４４０】
N-(1-1-メチルピロリジン-3-イル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(50)
化合物4(0.4g、1.840mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物5(1.04g、3.681mmol)で処理し、室温で一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2NのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物50(0.43g、72％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.58 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz)、7.07 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz)、6.62 (s, 1H)、6.52〜6.48 (m, 2H)、6.32 (brs, 2H)、4.16〜4.08 (m, 1H)、3.32〜3.24 (m, 2H)、2.81 (t, 2H, J = 8.1 Hz)、2.63〜2.55 (m, 3H)、2.38〜2.31 (m, 1H)、2.24 (s, 3H)、2.09〜1.97 (m, 1H)、1.82〜1.71 (m, 1H); ESI-MS (m/z, ％): 327 (MH+, 100)、244 (83); ESI-HRMS:C18H23N4S (MH+)の計算値、計算値:327.1637; 実測値:327.1650; HPLC純度95.54％(面積)。
【０４４１】
実施例５１
【化６１】
2010521527.tif 000071
【０４４２】
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-クロロエタノン
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2.09g、9.85mmol)のトルエン(55mL)溶液を、2-クロロアセチルクロリド(0.863mL、10.84mmol)で10分に亘り1滴ずつ処理した。このように得られた懸濁液を室温で1.5時間撹拌し、次いで95℃で30分間加熱した。室温に冷却した後に、黄色い溶液を20mLの酢酸エチルで希釈し、25mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を分液漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、30％酢酸エチル:70％ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で乾燥後、白色固体を得た(収量:2.4g;84％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.35〜7.33 (m, 3H)、4.19 (s, 2H)、3.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.04〜1.98 (m, 2H)。
【０４４３】
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-(エチル(メチル)アミノ)エタノン
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-クロロエタノン(1g、3.47mmol)およびヨウ化カリウム(0.115g、0.693mmol)のTHF(10mL)懸濁液を、N-メチルエタンアミン(1.786mL、20.79mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで65℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、淡褐色の残渣を得た。この残渣を、(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡褐色の残渣(1.06g、98％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.52〜7.40 (br s, 1H)、7.30〜7.27 (m, 2H)、3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、3.28 (s, 2H)、2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.50 (四重線, J = 7.2 Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、1.96 (五重線, J = 6.6 Hz, 2H)、1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): 311.1および313.1 (M+1, 100％)。
【０４４４】
2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-エチル-N-メチルエタンアミン
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-(エチル(メチル)アミノ)エタノン(1.05g、3.37mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却し、次いでTHF中のBH3(1M)(33.7mL、33.7mmol)で処理した。透明な溶液を室温に温め、この温度で3日間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(5mL)で注意深く一滴ずつ処理した。15分間撹拌した後、混合物を濃縮乾固し、次いでメタノール(25mL)に溶解し、再び濃縮した。残渣を25mLのメタノールに溶解し、5時間加熱還流し、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、淡黄色の残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色の残渣(0.89g、89％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.09 (dd, J = 1.8, 6.6 Hz, 1H)、7.02〜7.01 (m, 1H)、6.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H)、3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、3.29 (t, J = 4.2 Hz, 2H)、2.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H)、2.53〜2.43 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.94〜1.88 (m, 2H)、1.06 (t, J = 5.4 Hz, 3H)。MS (ESI): 397.1および399.1 (M+1, 100％)。
【０４４５】
1-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-エチル-N-メチルエタンアミン(500mg、1.682mmol)のTHF(15mL)溶液を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(77mg、0.084mmol)、続いてヘキサン中のトリ-t-ブチルホスフィン(10重量％)(0.612mL、0.202mmol)で処理した。このように得られた紫色の混合物を、LiHMDS(リチウムヘキサメチルジシリザン)(THF中1M)(5.05mL、5.05mmol)で処理した。反応バイアルを密封し、色の濃い混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を125mLのフラスコに移し、0℃に冷却し、2NのHCl溶液(10mL)で処理した。10分間撹拌した後、混合物を1NのNaOHで塩基性化し、2×75mLのCH2Cl2で抽出した。抽出後、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い残渣を得た。この残渣を、(2.5％)メタノール/(97.5％)CH2Cl2、次いで(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の残渣(351mg、89％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.49〜6.48 (2H)、6.41 (br s, 1H)、3.36〜3.31 (m, 2H)、3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、3.20 (br s, 2H)、2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.56〜2.43 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.95〜1.87 (m, 2H)、1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): 234.2 (M+1)。
【０４４６】
N-(1-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(51)
1-(2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(335mg、1.436mmol)のエタノール(15mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(819mg、2.87mmol)で一度に処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を100mLのCH2Cl2および20mLの飽和Na2CO3溶液に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、黄褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)メタノール/(97.5％)CH2Cl2、次いで(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、暗黄色の残渣(360mg、73.2％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 0.9, 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H)、6.58〜6.48 (3H)、6.30 (br s, 2H)、3.30〜3.22 (m, 4H)、2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.46〜2.36 (m, 4H)、2.20 (s, 3H)、1.87〜1.80 (m, 2H)、0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): 343.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H27N4S(MH+)の計算値:343.1950、実測値:343.1946。
【０４４７】
実施例５２
【化６２】
2010521527.tif 000072
【０４４８】
8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
-5℃に冷却した撹拌した8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(詳細について実施例41を参照されたい)(2g、12.11mmol)の硫酸(12ml)溶液に、水中の1:1溶液として硝酸、90％(0.565ml、12.11mmol)を加えた。反応混合物を-5℃で20分間撹拌し、次いで氷を加えることによってクエンチし、生成物を沈殿させ、それを濾過によって集めた。次いで淡い色の固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望の8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.33g、11.09mmol、92％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.73 (brs, 1H)、8.03 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。
【０４４９】
8-フルオロ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
撹拌した8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(950mg、4.52mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(45.2ml、45.2mmol)をTHF中の溶液として加えた。次いで反応混合物を還流温度に一晩加熱した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタノールでクエンチした。次いでクエンチした混合物を真空中で濃縮し、メタノールに再溶解し、再濃縮し、次いでメタノール中で2時間還流した。次いで混合物をシリカゲル上で濃縮し、ヘキサン中の0〜20％酢酸エチルを使用してクロマトグラフにかけた。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.77〜7.71 (m, 1H)、7.73 (m, 1H)、7.31 (brs, 1H)、3.35〜3.28 (m, 2H)、2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、1.85〜1.77 (m, 2H)。
【０４５０】
2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン
0℃に冷却した撹拌した8-フルオロ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(670mg、3.42mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、激しく撹拌しながら水素化ナトリウム、60％(437mg、10.93mmol)を加えた。泡立ちが収まった時、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(984mg、6.83mmol)を加え、反応混合物(暗赤色)を室温で撹拌した。2時間後、生成物は観察されなかった。そのため反応物を90℃に加熱し、撹拌した。1時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次いで合わせた有機物を1:1の水:ブライン(2×)、次いでブライン(1×)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで1:1酢酸エチル:ジクロロメタン中の0〜10％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望の2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(514mg、1.923mmol、56.3％収率)を得た。NMR (DMSO-d6)δ 7.77 (dd, J = 15 Hz, 2.7 Hz, 1H); 7.72 (m, 1H); 3.55〜3.48 (m, 2H); 3.43〜3.39 (m, 2H); 2.78〜2.74 (m, 2H)、2.49〜2.44 (m, 2H); 2.16 (s, 6H); 1.88〜1.79 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 268 (MH+, 100); 223 (5)。
【０４５１】
フェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート
撹拌した2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(500mg、1.871mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液に、室温でクロロギ酸フェニル(0.352ml、2.81mmol)をシリンジによってゆっくり滴下した。このように得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸カリウム(希薄)で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の0〜50％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(576mg、1.543mmol、82％収率)を得た。NMR (DMSO-d6)δ 7.85〜7.76 (m, 1H); 7.75〜7.70 (m, 1H); 7.34 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.22〜7.16 (m, 1H); 6.99〜6.95 (m, 2H); 3.77〜3.65 (m, 3H); 3.60〜3.54 (m, 1H); 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.02, 2.93 (2s, 3H); 2.75 (t, J = 5.8, 2H); 1.90〜1.81 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 374 (MH+, 100)。
【０４５２】
フェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート
撹拌したフェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(560mg、1.500mmol)の溶液に、活性炭担持パラジウム、10重量％(160mg、0.150mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を、水素のバルーン圧力雰囲気中で室温にて撹拌した。3時間後、出発物質の大部分は消費され、微量の不純物の存在によって反応が停止した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで濃縮し、茶色の油を得た。残渣を乾燥させ、次の反応において直接使用した。得られた粗生成物は、フェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(449mg、1.308mmol、87％収率)であった。NMR (DMSO-d6)δ 7.40〜7.35 (m, 2H); 7.23〜7.17 (m, 1H); 7.10〜7.05 (m, 2H); 6.19 (d, J = 14 Hz, 1H); 6.06 (s, 1H); 4.85〜4.72 (m, 2H); 3.57〜3.53 (m, 1H); 3.46〜3.42 (m, 1H); 3.13〜2.93 (m, 4H); 3.07, 2.95 (2s, 3H); 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H); 1.74〜1.65 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 344 (MH+)。
【０４５３】
フェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(52)
撹拌したフェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(426mg、1.241mmol)のエタノール(12ml)溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(708mg、2.481mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸ナトリウムで希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の40〜100％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート52(422mg、0.933mmol、75％収率)を得た。NMR (DMSO-d6)δ 7.74〜7.71 (m, 1H); 7.59〜7.57 (m, 1H); 7.41〜7.36 (m, 2H); 7.23〜7.18 (m, 1H); 7.14〜7.07 (m, 3H); 6.50〜6.42 (m, 3H); 6.37 (s, 1H); 3.62 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.30 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.23 (t, J = 6Hz, 1H); 3.15〜3.09 (m, 2H); 3.09, 2.97 (2s, 3H); 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.83〜1.75 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 452 (M+, 8); 288 (60); 179 (100)。
【０４５４】
N-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌したフェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(400mg、0.884mmol)のエタノール(11ml)溶液に、水酸化ナトリウム(354mg、8.84mmol)を水溶液(5.5ml)として加えた。このように得られた混合物を還流させながら撹拌し、TLCによってモニターした。3時間後、反応混合物は、生成物のいくらかの形成と、いくらかの出発物質とを示した。いくらかの副生成物の形成によって、反応は止まり、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(67mg、0.202mmol、22.80％収率)を得た。NMR (DMSO-d6)δ 7.71 (d, J = 3, 1H); 7.58 (d, J = 5 Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 5 Hz, 3 Hz, 1H); 6.48〜6.43 (m, 2H); 6.41 (brd, J = 15 Hz, 1H); 6.34 (s, 1H); 3.09 (m, 4H); 2.73〜2.64 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 1.77〜1.72 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 332 (M+, 9)、288 (100)。
【０４５５】
N-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
撹拌したN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(57mg、0.171mmol)のメタノール(3ml)溶液に、塩化水素(ジエチルエーテル中の1M)(0.514ml、0.514mmol)を加えた。次いでこのように得られた溶液を濃縮し、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩(69mg、0.170mmol、99％収率)を得た。NMR (DMSO-d6)δ 9.79 (s, 1H); 9.13 (brs, 2H); 8.84 (s, 1H); 8.16 (d, J = 4.8 Hz); 7.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 14 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 3.47〜3.40 (m, 2H); 3.24〜3.18 (m, 2H); 3.18〜3.10 (m, 2H); 2.76 (t, J = 6 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 3H); 1.85〜1.78 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 332 (M+, 9); 288 (100)。HRMS:C17H21FN4S (M+)の計算値、計算値:332.1477、実測値:332.1471。HPLC純度95％。
【０４５６】
実施例５３
【化６３】
2010521527.tif 000073
【０４５７】
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン1(2g、10.41mmol)、2-(ジエチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(2.69g、15.61mmol)、および炭酸カリウム(6.47g、46.8mmol)のDMF(25mL)懸濁液を、室温で3日間撹拌した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(2×75mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)ですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘性の黄色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、減圧下乾燥させた後、黄色の固体を得た(2.35g、78％)。1H-NMR (CDCl3)δ 8.15 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、8.06〜8.05 (m, 1H)、7.30〜7.25 (m, 1H)、4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.73〜2.60 (m, 8H)、1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。 
1.Devitaら、WO03/045313。
【０４５８】
N,N-ジエチル-2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1g、3.43mmol)およびBH3(1M)のTHF(17.16ml、17.16mmol)溶液を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を0℃に冷却し、次いでメタノール(25mL)で注意深く一滴ずつ処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーター上で乾燥させ、黄色の固体を得た。この化合物を40mLのメタノールに溶解し、3時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、このように得られた黄褐色の残渣を、(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、鮮黄色の残渣(0.87g、91％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.96 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、7.85〜7.84 (m, 1H)、6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.47 (t, J = 5.4 Hz, 4H)、2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.68〜2.59 (m, 6H)、1.99〜1.91 (m, 2H)、1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。MS (ESI): 278.2 (M+1)。
【０４５９】
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
N,N-ジエチル-2-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エタンアミン(0.85g、3.06mmol)および炭上パラジウム、10重量％(0.163g、0.153mmol)のエタノール(30mL)懸濁液を、水素バルーン下室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。セライトパッドを20mLのメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の残渣(685mg、90％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.63〜6.32 (m, 3H)、3.37〜3.23 (m, 4H)、2.74〜2.56 (m, 8H)、1.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。MS (ESI): 248.2 (M+1)。
【０４６０】
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(53)
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(670mg、2.71mmol)のエタノール(25mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1545mg、5.42mmol)で一度に処理した。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで150mLのCH2Cl2および40mLの飽和Na2CO3溶液に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、黄褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5〜5％)メタノール/(97.5〜95％)CH2Cl2、次いで(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、暗黄色の残渣を得て、減圧下で乾燥させると、凝固した(670mgの53、69.4％)。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.6, 4.5 Hz, 1H)、6.57〜6.48 (m, 3H)、5.76 (br s, 2H)、3.32〜3.25 (m, 4H)、2.67〜2.63 (m, 2H)、2.52〜2.48 (m, 6H)、1.86〜1.82 (m, 2H)、0.97 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C20H29N4S(MH+)の計算値:357.2107、実測値:357.2110。
【０４６１】
実施例５４
【化６４】
2010521527.tif 000074
【０４６２】
tert-ブチル4-(インドリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2)
インドリン1(2.0g、16.78mmol)、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.68g、18.46mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(30mL)溶液を、酢酸(2.4mL、42.00mmol)、続いてNaBH(OAc)3(5.34g、25.2mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(50mL)で塩基性化し、生成物を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物2(5.0g、99％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.05 (t, 2H, J = 7.8 Hz)、6.62 (t, 1H, J = 7.2 Hz)、6.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz)、4.25〜4.20 (m, 2H)、3.55〜3.46 (m, 2H)、3.35 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.77 (t, 2H, J = 12.3 Hz)、1.81〜1.77 (m, 2H)、1.63〜1.51 (m, 2H)、1.47 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％) 303 (MH+, 5)、247 (100)。
【０４６３】
tert-ブチル4-(5-ブロモインドリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3)
化合物2(2.0g、6.61mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液を、DMF(10mL)中のN-ブロモスクシンイミド(1.17g、6.61mmol)で0℃にて30分の期間に亘り処理した。反応物を同じ温度で3.5時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物3(2.5g、99％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.13〜7.10 (m, 2H)、6.27 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、4.28〜4.20 (m, 2H)、3.50〜3.40 (m, 1H)、3.35 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.93 (t, 2H, J = 8.4 Hz)、2.75 (t, 2H, J = 12.9 Hz)、1.78〜1.72 (m, 2H)、1.60〜1.49 (m, 2H)、1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, ％) 381, 383 (MH+, 3)、325, 327 (100)。
【０４６４】
tert-ブチル4-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6)
Pd2(dba)3(0.08g、0.087mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を、PtBu3(1.06mL、0.351mmol、ヘキサン中10％)、続いて乾燥THF(5mL)中の化合物3(0.67g、1.757mmol)およびLiHMDS(3.51mL、3.514mmol)で室温にて処理した。このように得られた混合物を100℃で密封した管中3時間撹拌した。反応物を室温にし、TBAF(5mL、THF中1M溶液)でクエンチした。15分間撹拌した後、溶液を1NのNaOH溶液(50mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物4(0.4g、72％)を泡として得た。
【０４６５】
化合物4(0.38g、0.683mmol)の乾燥エタノール(10mL)溶液を、化合物5(0.68g、2.394mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、5:95)で精製し、化合物6(0.43g、85％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.72 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz)、7.10 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz)、6.68 (s, 1H)、6.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、6.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、4.05 (d, 2H, J = 12.3 Hz)、3.58〜3.50 (m, 1H)、3.28〜3.24 (m, 2H)、2.90〜2.78 (m, 4H)、1.68 (d, 2H, J = 11.1 Hz)、1.50〜1.36 (m, 11H); ESI-MS (m/z, ％) 427 (MH+, 100)。
【０４６６】
N-(1-(ピペリジン-4-イル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩(54)
化合物6(0.23g、0.539mmol)のメタノール(10mL)溶液を1NのHCl溶液(10mL)で処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、溶媒を蒸発させた。粗製物を水(10mL)に溶解し、濾過し、水(2×5mL)で洗浄した。合わせた水層を蒸発させ、化合物54(0.18g、84％)を二塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.21 (s, 1H)、9.64 (s, 1H)、9.20〜9.04 (m, 2H)、8.60 (s, 1H)、8.15〜8.12 (m, 2H)、7.36 (t, 1H, J = 4.5 Hz)、7.11〜7.03 (m, 2H)、6.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz)、3.86〜3.74 (m, 1H)、3.44〜3.32 (m, 4H)、3.06〜2.92 (m, 4H)、1.98〜1.78 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％) 327 (MH+, 100)、244 (81); ESI-HRMS:C18H23N4S (MH+)の計算値、計算値:327.1637; 実測値:327.1636; HPLC純度98.86％(面積)。
【０４６７】
実施例５５
【化６５】
2010521527.tif 000075
【０４６８】
8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
-5℃に冷却した撹拌した8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(詳細について、実施例41を参照されたい)(5g、30.3mmol)の硫酸溶液に、発煙硝酸(1.413ml、30.3mmol)を水中の1:1混合物として加えた。このように得られた混合物を-5℃で20分間撹拌した。20分後、氷を加えることによって反応物をクエンチし、生成物が沈殿し、それを濾過によって集めた。濾過ケーキをジクロロメタンおよび最小限のメタノールに溶解し、乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％酢酸エチルを使用してクロマトグラフにかけ、所望の8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.9g、28.1mmol、93％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.73 (brs, 1H)、8.03 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。
【０４６９】
8-フルオロ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.9g、28.1mmol)を、ボラン-THF錯体(THF中1M)(140ml、140mmol)中で撹拌した。溶液を60℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで混合物を氷浴中で冷却し、メタノール(30mL)を加えることによってクエンチした。クエンチした溶液を濃縮し、次いでメタノールに溶解し、1時間還流させた。次いで溶液をシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン中の5〜30％酢酸エチルを使用してクロマトグラフにかけ、所望の8-フルオロ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4.34g、22.12mmol、79％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.77〜7.71 (m, 1H)、7.73 (m, 1H)、7.31 (brs, 1H)、3.35〜3.28 (m, 2H)、2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、1.85〜1.77 (m, 2H)。
【０４７０】
8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
0℃に冷却した撹拌した8-フルオロ-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(500mg、2.55mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(11ml)溶液に、水素化ナトリウム、60％(326mg、8.16mmol)を激しく撹拌しながら加えた。泡立ちが収まった時、2-(2-クロロエチル)-1-メチルピロリジン塩酸塩(938mg、5.10mmol)を加え、反応混合物(暗赤色)を90℃で1時間撹拌した。TLC分析は、反応混合物が完了したことを示した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次いで合わせた有機物を、ブラインおよび水の1:1混合物(3×)、次いでブライン(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いで1:1酢酸エチル:ジクロロメタン中の10％メタノール中でクロマトグラフにかけ、所望の8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(665mg、2.164mmol、85％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.77 (dd, J = 15, 2.7 Hz, 1H)、7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、3.43〜3.32 (m, 4H)、2.94〜2.88 (m, 1H)、2.78〜2.73 (m, 2H)、2.19 (s, 3H)、2.06〜1.97 (m, 2H)、1.91〜1.83 (m, 4H); 1.64〜1.56 (m, 4H)。
【０４７１】
8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
撹拌した8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(660mg、2.147mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)およびエタノール(6.00ml)溶液に、パラジウム炭素、10重量％(229mg、0.215mmol)を加えた。懸濁液を水素のバルーン圧力下で撹拌し、TLCによってモニターした。4時間後、反応が完了した。次いで混合物をセライトパッドで濾過し、それをメタノールで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、高真空ポンプ上で乾燥させた。残渣(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(590mg、2.127mmol、99％収率))を、続く反応において直接使用した。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.16 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H); 6.04 (m, 1H)、4.70 (brs, 1H)、2.99〜2.93 (m, 3H)、2.88〜2.82 (m, 2H)、2.57〜2.53 (m, 2H)、2.24 (s, 3H)、2.15〜2.05 (m, 2H); 1.93〜1.87 (m, 2H)、1.69〜1.60 (m, 4H)、1.44〜1.35 (m, 2H)。
【０４７２】
N-(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌した8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(580mg、2.091mmol)のエタノール(15ml)溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1193mg、4.18mmol)を固体として加えた。このように得られた懸濁液を、アルゴン下室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸ナトリウム(飽和)でクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣を、酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の0〜10％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(485mg、1.255mmol、60.0％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.71 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H)、6.44 (brs, 2H)、6.39〜6.34 (m, 2H)、3.07〜3.02 (m, 4H)、2.95〜2.89 (m, 1H)、2.69〜2.65 (m, 2H)、2.21 (s, 3H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.94〜1.87 (m, 2H)、1.76〜1.74 (m, 2H)、1.63〜1.59 (m, 2H)、1.46〜1.40 (m, 2H)。
【０４７３】
N-(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
N-(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(485mg、1.255mmol)を、メタノール(2.5ml)および塩化水素(ジエチルエーテル中の1.0M)(2.510ml、2.510mmol)の混合物に溶解した。次いで溶液を濃縮し、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩55(575mg、1.251mmol、100％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 11.44 (brs, 1H)、11.07 (m, 1H)、9.79 (brs, 1H)、8.82 (brs, 1H)、8.16 m, 2H)、7.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、7.10 (d, J = 13 Hz, 1H)、6.91 (brs, 1H)、4.19 (brs, 2H)、3.54〜3.47 (m, 1H)、3.25〜3.16 (m, 5H)、3.02〜2.96 (m, 1H)、2.77〜2.73 (m, 5H)、2.29〜2.22 (m, 2H)、1.97〜1.91 (m, 3H)、1.85〜1.81 (m, 2H)、1.72〜1.64 (m, 1H)。MS-EI+ (m/z, ％) 386 (100, M+)、288 (55)、275 (82)、111 (68)、84 (64)。EI+-HRMS:C21H27FN4S+ (M+)の計算値 計算値:386.1938、実測値:386.1940。
【０４７４】
実施例５６および実施例５７
【化６６】
2010521527.tif 000076
【０４７５】
N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(56および57)
分取キラルHPLCカラムクロマトグラフィーを使用することによって、35のエナンチオマー混合物を分離し、56および57を得た。 
カラム:Chiralpak AS-H(0.46×25cm)S/N07-8314
溶媒:40％イソプロパノール(0.1％DEA)/CO2100バール
波長:220nm
流量:3mL/分
3.36分で第1の溶出異性体(56):ESI-MS(m/z、％)341.2(MH+、100);C19H25N4S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:341.1794;観測値:341.1798;キラル純度:100％;化学的純度:97.0％。 
4.17分で第2の溶出異性体(57):ESI-MS(m/z、％)341.2(MH+、100);C19H24N4S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:341.1794;観測値:341.1790;キラル純度:99.86％;化学的純度:97.1％。
【０４７６】
実施例５８
【化６７】
2010521527.tif 000077
【０４７７】
tert-ブチル-4(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン(2)
25mLの1,2-ジクロロエタン中の化合物1(1g、6.793mmol)、N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(1.35g、6.793mmol)および酢酸(0.44mL、6.793mmol)の混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3(2.16g、10.19mmol)で処理した。反応物を室温にし、2日間撹拌した。溶液を3NのNaOH溶液(125mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、5％酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。試料を濃縮し、乾燥させ、無色の粘稠液体である化合物2(2.12g、94％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.12〜7.08 (m, 2H)、6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、6.83 (t, J = 14.7 Hz, 1H)、4.16〜4.13 (m, 2H)、3.42 (tt, J = 7.2, 22.2 Hz, 1H)、2.98 (brs, 2H)、2.85〜2.75 (m, 4H)、1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H)、1.73〜1.60 (m, 6H)、1.47 (s, 9H); MS-ESI (m/z, ％): 331 (MH+, 17)、275 (100)。
【０４７８】
tert-ブチル4-(7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3)
化合物2(1.004g、3.026mmol)のDMF(15mL)溶液を、0℃に冷却し、DMF(15mL)中のNBS(0.5408g、3.026mmol)で一滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(200mL)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。粗生成物を、(5％)EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それによって白色固体である化合物3(1.26、101％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.21〜7.15 (m, 2H)、6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、4.15〜4.12 (m, 2H)、3.35 (tt, J = 7.2, 18.3 Hz, 1H)、2.95 (brs, 2H)、2.90〜2.69 (m, 4H)、1.84 (d, J = 12.3, 2H)、1.71〜1.62 (m, 6H)、1.46 (s, 9H); MS-ESI (m/z, ％): 411 (MH+, 15)、409 (M+, 15)、355 (96)、353 (100)。
【０４７９】
tert-ブチル-4-(7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4)
Pd2(dba)3(0.107g、0.1172mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を、PtBu3(ヘキサン中10％、1.42mL、0.4688mmol)で処理した。次いで混合物を、乾燥THF(15mL)中の化合物3(0.9594g、2.344mmol)およびLiHMDS(4.69mL、4.688mmol)で室温にて処理した。溶液を100℃で3時間撹拌した。室温で、溶液をTHF溶液(5mL)中の1MのTBAFでクエンチし、20分撹拌した。反応物を3NのNaOH溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、(2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、それによって濃褐色の泡である化合物4(0.691g、85％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、6.51〜6.44 (m, 2H)、4.06〜4.03 (m, 2H)、3.56〜3.51 (m, 1H)、3.28 (tt, J = 7.2, 21.3 Hz, 1H)、2.92〜2.77 (m, 4H)、2.68〜2.64 (m, 2H)、1.82 (d, J = 11.1 Hz, 2H)、1.66〜1.40 (m, 7H)、1.36 (s, 9H)。
【０４８０】
tert-ブチル4-(7-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5)
化合物4(0.6586g、1.906mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.087g、3.812mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(2.5〜5％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物5(0.42g、48％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.42〜7.40 (m, 2H)、7.08〜7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、6.77〜6.73 (m, 2H)、4.13〜4.09 (m, 2H)、3.37 (tt, J = 7.2, 21.9 Hz, 1H)、2.95〜2.71 (m, 6H)、1.87 (d, J = 12.9 Hz, 2H)、1.77〜1.53 (m, 7H)、1.47 (s, 9H); MS-ESI (m/z, ％): 457 (MH+, 14)、455 (M+, 100)、219 (18)。
【０４８１】
N-(1-(ピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(58)
メタノール(12mL)中に化合物5(0.4199g、0.9236mmol)を含有する溶液を、1NのHCl溶液(12mL)で処理し、混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、濃縮し、減圧下で乾燥させた。生成物を濾過し、再結晶させ、ベージュ色の二塩酸塩である化合物58(0.323g、79％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 8.7, 1H)、6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、6.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H)、6.36〜6.20 (m, 2H)、3.42〜3.20 (m, 4H)、3.03〜2.91 (m, 4H)、2.64〜2.57 (m, 4H)、1.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H)、1.57〜1.54 (m, 6H); MS-ESI (m/z, ％): 355 (MH+, 72)、272 (100)、219 (48); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値:計算値:355.1950、実測値:355.1968。
【０４８２】
実施例５９
【化６８】
2010521527.tif 000078
【０４８３】
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
0℃に冷却した撹拌した6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5g、26.0mmol)のDMF(100ml)溶液に、水素化ナトリウム(3.12g、78mmol)を加えた。泡立ちが止まるまで混合物を撹拌し、次いで1-クロロ-3-ヨードプロパン(8.23ml、78mmol)を加えた。反応物を氷浴中で保持し、ゆっくりと室温に温め、次いで一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次いで合わせた有機物をブラインおよび水の1:1混合物(3×)、次いでブライン(1×)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の10〜50％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望の1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.22g、19.43mmol、74.7％収率)を得た。
【０４８４】
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
撹拌した1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.22g、19.43mmol)、ヨウ化カリウム(3.22g、19.43mmol)および炭酸カリウム(16.11g、117mmol)のアセトニトリル(100ml)懸濁液に、ジメチルアミン塩酸塩(6.34g、78mmol)を加えた。このように得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を溶離液として使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.14〜8.10 (m, 2H)、7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H)、3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、2.27 (t, J = 7 Hz, 2H)、2.13 (s, 6H)、1.66 (五重線, J = 7.5 Hz, 1H)。ESI-MS (m/z, ％) 278 (MH+, 100)。
【０４８５】
N,N-ジメチル-3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパン-1-アミン
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(4.23g、15.25mmol)を、ボランテトラヒドロフラン錯体(1M)(76ml、76mmol)中で60℃にて一晩撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタノールを加えることによってクエンチした。このように得られた懸濁液を濃縮し、次いで還流メタノール(50mL)中で撹拌した。この溶液に、水酸化ナトリウム(6.10g、153mmol)を最小限の水中の溶液として加えた。このように得られた混合物を90℃で還流した。1時間後、遊離生成物は観察されず、唯一の生成物はボラン錯体であった。次いで溶液を水で希釈し、濃HClで酸性化し、90℃で還流させた。1時間後、TLC分析は遊離生成物を示し、ボラン錯体は示さなかった。次いでNaOH(3N)を加えることによって混合物を中和し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.87 (dd, J = 9.3, 3 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 3 Hz, 1H)、6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H)、3.43〜3.38 (m, 4H)、2.74 (t, J = 6 Hz, 2H)、2.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.13 (s, 6H)、1.85 (五重線, J = 6 Hz, 2H)、1.68 (五重線, J = 7 Hz, 2H)。ESI-MS (m/z, ％) 264 (MH+, 100)。
【０４８６】
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
撹拌したN,N-ジメチル-3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパン-1-アミン(600mg、2.278mmol)のメタノール(12ml)溶液に、ラネーニッケル(60mg、2.278mmol)、続いてヒドラジン水和物(1.108ml、22.78mmol)を加えた。次いでこのように得られた混合物を60℃で撹拌し、出発物質の消費についてTLCによってモニターした。次いで反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。次いで残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ、濾過、濃縮し、色の濃い油を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.37〜6.34 (m, 1H)、6.30〜6.26 (m, 1H)、6.22〜6.20 (m, 1H)、4.17 (brs, 2H)、3.12〜3.03 (m, 4H)、2.55 (t, J = 6.45 Hz, 2H)、2.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.11 (s, 6H)、1.79 (五重線, J = 6 Hz, 2H)、1.56 (五重線, J = 7.12 Hz, 2H)。ESI-MS (m/z, ％) 234 (MH+, 100)、161 (60)。
【０４８７】
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌した1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(490mg、2.100mmol)のエタノール(30ml)溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1198mg、4.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水および水性炭酸ナトリウム(飽和)で希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを溶媒として、続いてジクロロメタン中の5〜10％(メタノール中2MのNH3)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、1MのHClエーテル溶液(613mg、1.790mmol、85％収率)による処理の後、所望のN-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド59を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 5.1, 3 Hz, 1H)、6.55 (m, 2H)、6.48 (m, 1H)、6.31 (brs, 2H)、3.24〜3.17 (m, 4H)、2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、1.88〜1.82 (m, 2H)、1.67〜1.60 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％) 343 (MH+, 89)、258 (100)、135 (48)、127 (60)。ESI-HRMS:C19H27N4S (MH+)の計算値、計算値:343.1963、実測値:343.195。HPLC純度97％。
【０４８８】
実施例６０
【化６９】
2010521527.tif 000079
【０４８９】
1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1-(2H)-イル)-2-クロロエタノン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例51を参照されたい。
【０４９０】
6-ブロモ-1-(2-クロロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2)
丸底フラスコに、1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-クロロエタノン(化合物1、0.546g、1.892mmol)を充填し、ボラン-THF錯体(THF中の1M、18.9mL、18.9mmol、10当量)で処理し、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。0℃に冷却した後、反応をメタノール(5mL)の滴下によってクエンチし、0℃で10分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、10％酢酸エチル/90％ヘキサンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、粘性の残渣2(0.519g、100％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.11 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz)、7.08〜7.04 (m, 1H)、6.42 (d, 1H, J = 8.7)、3.64〜3.56 (m, 4H)、3.35 (t, 2H, J = 5.6 Hz)、2.73 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、1.97〜1.89 (m, 2H)。MS (ESI+): 274/276 (MH+, 100)。
【０４９１】
6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(3)
6-ブロモ-1-(2-クロロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物2、1.80g、6.56mmol)およびヨウ化ナトリウム(9.83g、65.6mmol)のアセトン(50mL)懸濁液を、2日間加熱還流し、この時点でTLC分析は、残留出発物質2を示した。この時点でさらなる部分のヨウ化ナトリウム(19.66g、132.0mmol)を加え、懸濁液を5日間還流させた。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合物(150mL)に溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、パッドをEtOAc/ヘキサンでさらにすすいだ。濾液を濃縮し、黄色の油3(2.19g、91％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.12 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz)、7.09〜7.04 (m, 1H)、6.42 (d, 1H, J = 8.7)、3.65〜3.60 (m, 2H)、3.33 (t, 2H, J = 5.6 Hz)、3.25〜3.19 (m, 2H)、2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、1.98〜1.90 (m, 2H)。MS (ESI+): 366/368 (MH+, 100)。
【０４９２】
2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-エチルエタンアミン(4)
撹拌棒を備えた20mLの圧力容器中で6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物3、100mg、0.273mmol)のアセトニトリル(4.75mL)および水(0.25mL)溶液を、炭酸カリウム(0.378g、2.73mmol)およびエチルアミン塩酸塩(0.223g、2.73mmol)で処理し、密封した容器を70℃で一晩撹拌した。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)および水(10mL)に分配し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。残渣を、(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製し、黄色の油/残渣4(55mg、71.1％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.09 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz)、7.06〜7.01 (m, 1H)、6.51 (d, 1H, J = 8.7)、3.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz)、3.29 (t, 2H, J = 5.5 Hz)、2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz)、2.80〜2.65 (2 x m, 4H)、1.96〜1.88 (m, 2H)、1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【０４９３】
tert-ブチル2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(エチル)カルバメート(5)
2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-エチルエタンアミン(化合物4、0.250g、0.883mmol)の無水ジオキサン(15mL)溶液を、トリエチルアミン(0.248mL、1.765mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.202g、0.927mmol)で処理し、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を残渣に濃縮し、10％酢酸エチル/90％ヘキサンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、無色の油5(0.280g、83％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.09 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz)、7.03 (br s, 1H)、6.50 (d, 1H, J = 8.7)、3.48〜3.11 (m, 8H)、2.70 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、2.05〜1.87 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)、1.10 (br s, 3H)。MS (ESI+): 383/385 (MH+, 38)、327/329 (100)。
【０４９４】
tert-ブチル2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(エチル)カルバメート(6)
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(66mg、0.072mmol)の無水THF(3mL)懸濁液を、ヘキサン中のトリ-t-ブチルホスフィン(10重量％)(0.435mL、0.143mmol)で処理し、混合物を室温で5分間撹拌した。tert-ブチル2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(エチル)カルバメート(化合物5、0.275g、0.717mmol)のTHF(7mL)溶液を、続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、1.435mL、1.435mmol)を加え、混合物を密封した反応バイアル中で90℃にて3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、TBAF(THF中の1M、4mL、4mmol)で30分間処理した。混合物を水(10mL)および酢酸エチル(100mL)に分配し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層(pH=10)を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。(2.5％)メタノール中2MのNH3/(97.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、茶色の残渣6(171mg、74.6％)を得た。1H-NMR ((DMSO-d6)δ 6.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz)、6.31〜6.26 (m, 1H)、6.22 (br s, 1H)、4.20 (br s, 2H)、3.26〜3.08 (m, 8H)、2.55 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、1.82〜1.74 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)、1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。MS (ESI+): 320 (MH+, 90)、264 (100)。
【０４９５】
tert-ブチルエチル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(8)
tert-ブチル2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(エチル)カルバメート(化合物6、165mg、0.517mmol)の無水EtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(化合物7、295mg、1.033mmol)で一度に処理し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および飽和Na2CO3(20mL)に分配し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層(pH=9)をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。(1％)メタノール/(99％)ジクロロメタン、次いで(2.5％)メタノール中2MのNH3/(97.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、黄色-オレンジ色の固体8(120mg、54.2％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.69 (d, 1H, J = 3.2 Hz)、7.58 (d, 1H, J = 5.0 Hz)、7.08 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz)、6.68〜6.59 (m, 1H)、6.59〜6.47 (m, 2H)、6.50〜6.20 (br s, 2H)、3.33〜3.16 (m, 8H)、2.66 (t, 2H, J = 6.2 Hz)、1.91〜1.79 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)、1.04 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。MS (ESI+): 429 (MH+, 100)。
【０４９６】
N-(1-(2-(エチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(9)
tert-ブチルエチル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(化合物8、115mg、0.268mmol)のHPLCグレードのメタノール(10mL)溶液を、2Nの水性HCl(1.35mL、2.7mmol)で処理し、混合物を90分間加熱還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、高真空ポンプ上で短時間乾燥させた。残渣を、(10％)メタノール中2MのNH3/(90％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、黄色の固体9(78mg、88％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.66 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.54 (dd, 1H, J = 5.0, 0.9 Hz)、7.06 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz)、6.59〜6.52 (m, 2H)、6.47 (br s, 1H)、6.21 (br s, 2H)、3.32〜3.20 (m, 4H)、2.70〜2.64 (m, 4H)、2.56 (q, 2H, J = 7.1 Hz)、1.88〜1.80 (m, 2H)、1.04 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。MS (ESI+): 329 (MH+, 100)、258 (100); ESI-HRMS:C18H25N4S (MH+)の計算値:329.1794; 実測値:329.1798。
【０４９７】
実施例６１
【化７０】
2010521527.tif 000080
【０４９８】
6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例60を参照されたい。
【０４９９】
N-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)プロパン-2-アミン(2)
撹拌棒を備えた50mLの圧力容器中で6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物1、0.400g、1.093mmol)のアセトニトリル(19mL)および水(1mL)溶液を、炭酸カリウム(0.755g、5.46mmol)およびイソプロピルアミン(0.646g、10.93mmol)で処理し、密封した容器を75℃で一晩撹拌した。24時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)および水(10mL)に分配し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層(pH=12)をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮した。(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、淡黄色の油2(270mg、83％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.06 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz)、6.99 (d, 1H, J = 2.5 Hz)、6.52 (d, 1H, J = 8.8)、3.31〜3.20 (m, 4H)、2.78〜2.67 (m, 1H)、2.67〜2.59 (m, 4H)、1.84〜1.76 (m, 2H)、0.96 (d, 6H, J = 6.2 Hz)。MS (ESI+): 297/299 (MH+, 10)、238/240 (20)、159 (100)。
【０５００】
tert-ブチル-2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(イソプロピル)-カルバメート(3)
N-(2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)プロパン-2-アミン(化合物2、0.140g、0.471mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液を、トリエチルアミン(0.132mL、0.942mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.108g、0.495mmol)で処理し、このように得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を残渣に濃縮し、10％酢酸エチル/90％ヘキサンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、無色の油3(0.150g、80％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 7.09 (dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz)、7.05〜7.00 (m, 1H)、6.55 (d, 1H, J = 8.7)、4.50〜4.00 (br m, 1H)、3.42〜3.27 (m, 4H)、3.24〜3.11 (m, 2H)、2.70 (t, 2H, J = 6.2 Hz)、1.97〜1.86 (m, 2H)、1.53〜1.51 (2 x s, 9H)、1.13 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。MS (ESI+): 397/399 (MH+, 80)、341/343 (100)。
【０５０１】
tert-ブチル-2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(イソプロピル)-カルバメート(4)
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.038mmolの無水THF(3mL)懸濁液を、ヘキサン中のトリ-t-ブチルホスフィン(10重量％)(0.229mL、0.076mmol)で処理し、混合物を室温で5分間撹拌した。tert-ブチル-2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(イソプロピル)カルバメート(化合物3、0.150g、0.378mmol)のTHF(7mL)溶液、続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、0.755mL、0.755mmol)を加え、混合物を密封した反応バイアル中で90℃にて3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、TBAF(THF中の1M、3mL、3mmol)で30分間処理した。混合物を水(10mL)および酢酸エチル(100mL)に分配し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層(pH=10)を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色-赤色の残渣を得た。(2.5％)メタノール中2MのNH3/(97.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、濃褐色の残渣4(85mg、67.5％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 6.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz)、6.28 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz)、6.24〜6.18 (m, 1H)、4.33〜3.91 (br m + br s, 3H)、3.24〜3.04 (m, 6H)、2.60〜2.50 (m, 2H)、1.85〜1.74 (m, 2H)、1.44 (s, 9H)、1.07 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。MS (ESI+): 334 (MH+, 100)。
【０５０２】
tert-ブチル-イソプロピル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロ-キノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(6)
tert-ブチル-2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(イソプロピル)カルバメート(化合物4、85mg、0.255mmol)の無水エタノール(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(化合物5、127mg、0.446mmol)で一度に処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。TLC分析によって出発物質の約80％が消費されたことを示され、したがってメチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(化合物5、18.1mg、0.063mmol)のさらなる部分を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および飽和Na2CO3(20mL)に分配し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層(pH=9)を、CH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。(1％)メタノール/(99％)ジクロロメタン、次いで(2.5％)メタノール中2MのNH3/(97.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、黄色の固体6(54mg、47.9％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.70 (d, 1H, J = 3.4 Hz)、7.59 (d, 1H, J = 5.0 Hz)、7.09 (dd, 1H, J = 5.0, 3.6 Hz)、6.71〜6.51 (2 x m, 3H)、6.51〜6.28 (br s, 2H)、4.29〜3.94 (br m, 1H)、3.43〜3.18 (2 x m, 6H)、2.66 (t, 2H, J = 5.8 Hz)、1.91〜1.80 (m, 2H)、1.46 (s, 9H)、1.11 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。MS (ESI+): 443 (MH+, 100)。
【０５０３】
N-(1-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(61)
tert-ブチル-イソプロピル(2-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロ-キノリン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(化合物6、50mg、0.113mmol)のHPLCグレードのメタノール(10mL)溶液を、2Nの水性HCl(0.565mL、1.13mmol)で処理し、混合物を2時間加熱還流し、次いで室温に一晩冷却した。溶液を濃縮し、高真空ポンプ上で短時間乾燥させた。残渣を(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタン(5mL)に溶解し、再濃縮し、次いで(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、黄色の固体である61(40mg、定量的)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.66 (d, 1H, J = 3.1 Hz)、7.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz)、7.06 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz)、6.61〜6.50 (m, 2H)、6.47 (br s, 1H)、6.21 (br s, 2H)、3.30〜3.18 (m, 4H)、2.79〜2.70 (m, 1H)、2.70〜2.61 (m, 4H)、1.88〜1.80 (m, 2H)、0.97 (d, 6H, J = 6.2 Hz)。MS (ESI+): 343 (MH+, 100); ESI-HRMS:C19H27N4S (MH+)の計算値:343.1950; 実測値:343.1953。
【０５０４】
実施例６２
【化７１】
2010521527.tif 000081
【０５０５】
6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例60を参照されたい。
【０５０６】
2-((2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エタノール(2)
撹拌棒を備えた50mLの圧力容器中で6-ブロモ-1-(2-ヨードエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(化合物1、0.475g、1.298mmol)のアセトニトリル(19mL)および水(1mL)溶液を、炭酸カリウム(1.793g、12.98mmol)および2-(メチルアミノ)エタノール(0.975g、12.98mmol)で処理し、密封した容器を80℃で一晩撹拌した。18時間後、混合物をCH2Cl2(100mL)および水(20mL)に分配し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層(pH=12)をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、茶色の残渣に濃縮した。(5％)メタノール中2MのNH3/(95％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、淡黄色の油2(341mg、84％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.06 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz)、6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、6.48 (d, 1H, J = 8.8)、4.34 (t, 1H, J = 5.3 Hz)、3.44 (q, 2H, J = 6.2 Hz)、3.32〜3.25 (m, 4H)、2.64 (t, 2H, J = 6.2 Hz)、2.47〜2.41 (m, 4H)、2.23 (s, 3H)、1.83〜1.76 (m, 2H)。MS (ESI+): 313/315 (MH+, 100)。
【０５０７】
2-((2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エタノール(3)
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg、0.053mmol)の無水THF(3mL)懸濁液を、ヘキサン中のトリ-t-ブチルホスフィン(10重量％)(0.320mL、0.105mmol)で処理し、混合物を室温で5分間撹拌した。2-((2-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エタノール(化合物2、0.165g、0.527mmol)のTHF(7mL)溶液、続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、1.58mL、1.58mmol)を加え、混合物を密封した反応バイアル中で90℃にて3時間加熱した。混合物を室温に、次いで0℃に冷却し、3Nの水性HCl(1.5mL)でクエンチし、室温に温めながら30分間ゆっくりと撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1Nの水性NaOHを加えることによってpH約10に塩基性化し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(×3)でさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上の精製によって、オレンジ色-赤色の残渣である3(57mg、43.4％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 6.36〜6.27 (m, 2H)、6.21 (br s, 1H)、4.31 (t, 1H, J = 5.4 Hz, 交換性. D2O)、4.18 (br s, 2H, 交換性. D2O)、3.44 (q, 2H, J = 6.3 Hz)、3.18 (t, 2H, J = 7.3 Hz)、3.10 (t, 2H, J = 5.3 Hz)、2.56〜2.40 (2 x m, 6H)、2.22 (s, 3H)、1.84〜1.72 (m, 2H)。MS (ESI+): 250 (MH+, 100)。
【０５０８】
N-(1-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(62)
2-((2-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル)(メチル)アミノ)エタノール(化合物3、52mg、0.209mmol)の無水EtOH(10mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(化合物4、119mg、0.417mmol)で一度に処理し、混合物を室温で20時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタン(5mL)に溶解し、再濃縮し、次いで(7.5％)メタノール中2MのNH3/(92.5％)ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で直接精製し、黄色の固体62(44mg、58.9％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, 1H, J = 3.0 Hz)、7.55 (dd, 1H, J = 5.0, 0.9 Hz)、7.07 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz)、6.60〜6.51 (m, 2H)、6.48 (br s, 1H)、6.29 (br s, 2H, 交換性. D2O)、4.34 (t, 1H, J = 5.3 Hz, 交換性. D2O)、3.46 (q, 2H, J = 6.2 Hz)、3.32〜3.22 (m, 4H)、2.65 (t, 2H, J = 6.2 Hz)、2.50〜2.44 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、1.88〜1.80 (m, 2H)。MS (ESI+): 359 (MH+, 100)。ESI-HRMS:C19H27N4OS (MH+)の計算値:359.1900; 実測値:359.1908。
【０５０９】
実施例６３
【化７２】
2010521527.tif 000082
【０５１０】
N,N-ジメチル-3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパン-1-アミン
詳細については、実施例59を参照されたい。
【０５１１】
フェニルメチル(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート
撹拌したN,N-ジメチル-3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパン-1-アミン(1g、3.80mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、フェニルカルボノクロリデート(0.715ml、5.70mmol)を加えた。このように得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の50〜100％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニルメチル(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(1.02g、2.76mmol、72.7％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.88 (t, J = 7 Hz, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.37 (t, J = 7 Hz, 2H)、7.20 (t, J = 7 Hz, 1H)、7.12〜7.06 (m, 2H)、6.70 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.50〜3.33 (m, 6H)、3.06, 2.93 (2s, 3H)、2.76〜2.71 (m, 2H)、1.92〜1.81 (m, 4H)。ESI-MS (m/z, ％) 370 (MH+, 100)。
【０５１２】
フェニル3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル(メチル)カルバメート
撹拌したフェニルメチル(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(1.02g、2.76mmol)のTHF(15.00ml)およびエタノール(15ml)溶液に、活性炭上のパラジウム(10重量％)(0.294g、0.276mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(バルーン圧力)下で3時間撹拌した。次いで混合物をセライトで濾過し、濃縮し、色の濃い油を得た。粗生成物(フェニル3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル(メチル)カルバメート(830mg、2.445mmol、89％収率))を、続く反応において直接使用した。ESI-MS(m/z、％)340(MH+、100)。
【０５１３】
フェニルメチル(3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート
撹拌したフェニル3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル(メチル)カルバメート(830mg、2.445mmol)のエタノール(35ml)溶液に、アルゴン下メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1395mg、4.89mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸ナトリウム(飽和)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の1:1酢酸エチル、次いで酢酸エチル、続いて1:1酢酸エチル:ジクロロメタン中の5％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニルメチル(3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(630mg、1.404mmol、57.4％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.41〜7.35 (m, 2H)、7.23〜7.21 (m, 1H)、7.13〜7.05 (m, 3H)、6.56 (m, 2H)、6.49 (brs, 1H)、6.25 (brs, 2H)、3.50〜3.45 (m, 2H)、3.38〜3.32 (m, 2H)、3.23〜3.19 (m, 2H)、3.06, 2.93 (2s, 3H)、2.69〜2.64 (m, 2H)、1.89〜1.81 (m, 4H)。
【０５１４】
N-(1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌したフェニルメチル(3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(630mg、1.404mmol)のエタノール(20ml)溶液に、水酸化ナトリウム(562mg、14.04mmol)を水(10ml)溶液として加えた。このように得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタンの1:1混合物、次いで1:1酢酸エチル:ジクロロメタン中の5％(メタノール中2MのNH3)、次いでジクロロメタン中の5〜15％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけた。収量130mg(28.2％)。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H)、6.54 (brs, 2H)、6.47 (s, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.26〜3.16 (m, 4H)、2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、2.53〜2.48 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.85 (五重線, J = 5.5 Hz, 2H)、1.64 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０５１５】
塩の形成
N-(1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(120.5mg、0.367mmol)のメタノール(3mL)溶液に、ジエチルエーテル中のHCl(1M)(0.734mL、0.734mmol)を加えた。このように得られた溶液を濃縮し、黄色-オレンジ色の固体63を二塩酸塩として得た。収量163mg。
【０５１６】
実施例６４
【化７３】
2010521527.tif 000083
【０５１７】
1-(2-モルホリノエチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2)
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.00g、5.20mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.94g、10.40mmol)、ヨウ化ナトリウム(390mg、2.61mmol)および炭酸カリウム(4.32g、31.3mmol)のDMF(5mL)懸濁液を、室温で60時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水(45mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、(2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体である化合物2(0.9211g、58％)を得た。1H NMR (DMSO)δ 8.15 (brs, 1H)、8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.06 (t, J = 14.1 Hz, 2H)、3.52 (t, J = 9.0 Hz, 4H)、2.99 (t, J = 14.7 Hz, 2H)、2.64〜2.59 (m, 2H)、2.45〜2.40 (m, 6H); MS-ESI (m/z, ％): 306 (MH+, 100)、219 (16)。
【０５１８】
6-アミノ-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(3)
化合物2(0.9211g、3.017mmol)およびパラジウム炭素(10重量％、0.092g)のエタノール(10mL)懸濁液を、撹拌し、水素バルーンを一晩取り付けた。懸濁液をセライトパッドで濾過し、メタノール(100mL)ですすいだ。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー((2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2)にかけ、淡褐色の固体である化合物3(0.802g、96％)を得た。1H NMR (DMSO)δ 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.41 (brs, 1H)、4.85 (s, 2H)、3.89 (t, J = 14.7 Hz, 2H)、3.54 (t, J = 9.0 Hz, 4H)、2.66 (t, J = 14.4 Hz, 2H)、2.43〜2.37 (m, 8H); MS-ESI (m/z, ％): 277 (11)、276 (MH+, 100)、189 (37)。
【０５１９】
1-(2-モルホリノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(4)
THF(25mL)中の化合物3(0.800g、2.905mmol)の混合物を0℃で撹拌し、固体水素化アルミニウムリチウム(0.4352g、11.62mmol)で処理した。混合物を室温にし、その時点で1時間加熱還流した。反応物を、H2O(1mL)、3NのNaOH溶液(1mL)およびさらなる一定分量のH2O(1mL)でクエンチした。溶液をセライト上で濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。濃縮した粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー((5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2)にかけ、濃褐色の粘稠液体である化合物4(0.27g、36％)を得た。1H NMR (DMSO)δ 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.28 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.21 (brs, 1H)、4.18 (s, 2H)、3.55 (t, J = 9.3 Hz, 4H)、3.22 (t, J = 14.4 Hz, 2H)、3.11 (t, J = 11.1 Hz, 2H)、2.55 (m, 2H)、2.41〜2.37 (m, 6H)、1.81〜1.73 (m, 2H); MS-ESI (m/z, ％): 262 (MH+, 96)、147 (30)、114 (100)。
【０５２０】
N-(1-(2-モルホリノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(64)
化合物4(0.23g、0.88mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.502g、1.76mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(5％)メタノール/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物64(0.194g、59％)を得た。1H NMR (CDCl3)δ7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H)、6.53 (s, 2H)、6.46 (s, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.57 (t, J = 9.3 Hz, 4H)、3.24 (t, J = 11.4 Hz, 2H)、3.65 (t, J = 12.6 Hz, 2H)、2.45〜2.41 (m, 6H)、1.88〜1.80 (m, 2H); MS-ESI (m/z, ％): 372 (11)、371 (MH+, 100)、258 (9); ESI-HRMS:C20H27N4OS (MH+)の計算値:計算値:371.1914、実測値:371.1900。
【０５２１】
実施例６５および６６
実施例29の分離したエナンチオマー
【化７４】
2010521527.tif 000084
【０５２２】
tert-ブチル3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(実施例29)のエナンチオマー混合物を、分取キラルHPLCカラムクロマトグラフィーを使用することによって分離し、異性体1および異性体2を得た。 
カラム:Chiralcel OJ-H(0.46×25cm)S/N06-6079
溶媒:40％イソプロパノール(0.1％DEA)/CO2100バール
波長:220nm
流量:3mL/分
4.44分で第1の溶出異性体(異性体1):ESI-MS(m/z、％)427.2(MH+、100％);C23H31N4O2S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:427.2162;観測値:427.2206;キラル純度:99.42％;化学的純度:98.2％。 
5.08分で第2の溶出異性体(異性体2):ESI-MS(m/z、％)427.2(MH+、100％);C23H31N4O2S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:427.2162;観測値:427.2177;キラル純度:99.57％;化学的純度:97.6％。
【０５２３】
(-)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩(65)
tert-ブチル3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(異性体1)(520mg、1.219mmol)のMeOH(26ml)溶液を、3NのHCl(4.06ml、12.19mmol)で処理し、次いで90℃で30分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。固体を5％イソプロパノール/95％ヘキサン(50mL)で粉砕し、集め、減圧下で乾燥させた(450mg、92％)。ESI-MS(m/z、％)327.2(MH+、65％)、258.1(100％);C18H23N4S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:327.1637;観測値:326.1650;化学的純度:97.7％;旋光度:25[α]589=-0.19°、c=MeOH中1.05。
【０５２４】
(+)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩(66)
tert-ブチル3-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(異性体2)(520mg、1.219mmol)のMeOH(26ml)溶液を、3NのHCl(4.06ml、12.19mmol)で処理し、次いで90℃で30分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。固体を5％イソプロパノール/95％ヘキサン(50mL)で粉砕し、集め、減圧下で乾燥させた(391mg、80％)。ESI-MS(m/z、％)327.2(MH+、90％)、258.1(100％);C18H23N4S(MH+)について計算したESI-HRMS、計算値:327.1637;観測値:326.1635;化学的純度:97.3％;旋光度:25[α]589=+0.19°、c=メタノール中0.95。
【０５２５】
実施例６７
【化７５】
2010521527.tif 000085
【０５２６】
5-ニトロ-インドリン(2)
化合物1(5g、28.1mmol)のTHF(10mL)懸濁液を、BH3-THF錯体(84mL、84mmol、THF中1.0M)で処理し、このように得られた赤茶色の懸濁液を一晩還流させた。反応物を氷浴中で冷却し、メタノール(125mL)を加え、オレンジ色/赤色の溶液を得て、それを半時間撹拌し、次いで濃縮した。メタノール(200mL)を再び加え、溶液を2時間還流し、次いで濃縮した。残渣を、メタノールを溶離液として大きなシリカゲルフィルターにかけ、茶色の固体(2.5g、54％収率)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.26 (s, 1H)、6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.66 (t, J = 9.0 Hz, 2H)、3.04 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。
【０５２７】
5-ニトロ-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)インドリン(3)
化合物2(500mg、3.05mmol)のDMF(10mL)溶液を、NaH(390mg、9.75mmol、鉱油中60重量％)で0℃にて処理し、鮮やかなオレンジ色の懸濁液を得た。混合物を10分間撹拌し、次いで2-クロロエチル-ピロリジン塩酸塩(566mg、3.33mmol)を加え、反応物は明赤色の懸濁液となった。反応物を90℃に1時間加熱した。1時間後、反応物を室温に冷却した。次いで、それを水(20mL)で希釈し、分液漏斗に移した、酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。合わせた有機層をブライン(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、(2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の固体(400mg、50％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.96 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.73 (t, J = 9.0 Hz, 2H)、3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、3.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H)、2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.58〜2.48 (m, 4H)、1.70〜1.64 (m, 4H)。
【０５２８】
N-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(6)
化合物3(0.40g、1.531mmol)およびPd-C(0.162g、0.153mmol、10重量％)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、水素ガスでパージした。反応物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノール(35mL)で洗浄した。濾液(化合物4)を、イミデート5(0.873g、3.06mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2％)メタノール:(98％)CH2Cl2、続いて(5％)メタノール中2MのNH3:(95％)CH2Cl2)、緑色様/黄色の固体(230mg、44％)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (dd, J = 0.9, 3.6 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 0.9, 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H)、6.62 (s, 1H)、6.50〜6.45 (m, 2H)、6.23 (s, 2H)、3.33〜3.27 (m, 2H)、3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.84 (t, J = 8.1 Hz, 2H)、2.62 (t, J = 7.5, 2H)、2.55〜2.45 (m, 4H)、1.70〜1.65 (m, 4H); ESI-MS (m/z, ％): 341 (MH+, 100)、244 (45)、127 (57)、98 (38); ESI-HRMS:C19H25N4S (MH+)の計算値:計算値:341.1794、実測値:341.1788; HPLC純度95.3％。
【０５２９】
実施例６８
【化７６】
2010521527.tif 000086
【０５３０】
5-ニトロ-インドリン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては、実施例67を参照されたい。
【０５３１】
N,N-ジメチル-2-(5-ニトロインドリン-1-イル)エタンアミン(2)
化合物1(500mg、3.05mmol)のDMF(10mL)溶液を、NaH(390mg、9.75mmol、鉱油中60重量％)で0℃にて処理し、オレンジ色の混合物を得た。次いでそれを2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(877mg、6.09mmol)で処理し、暗赤色の混合物を得た。反応物を90℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水(80mL)を加え、反応物を酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(2×15mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2、次いで(2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2)、茶色様/赤色の固体(400mg、56％収率)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.96 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H)、7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.72 (t, J = 8.7 Hz, 2H)、3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、3.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H)、2.44 (t, J = 6.3, 2H)、2.18 (s, 6H)。
【０５３２】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(68)
化合物2(183mg、0.778mmol)およびPd-C(82mg、0.078mmol、10重量％)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、水素ガスでパージした。反応物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、エタノール(35mL)で洗浄した。濾液(化合物3)を、イミデート4(444mg、1.559mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2％)メタノール:(98％)CH2Cl2、続いて(2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2、続いて(5％)メタノール中2MのNH3:(95％)CH2Cl2)、緑色様/黄色の固体(90mg、収量)を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.56 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H)、6.62 (s, 1H)、6.55〜6.46 (m, 2H)、6.28 (s, 2H)、3.32〜3.27 (m, 2H)、3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.84 (t, J = 8.1 Hz, 2H)、2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.20 (s, 6H)。ESI-MS (m/z, ％): 315 (MH+, 100)、244 (29)、127 (38); ESI-HRMS:C17H23N4S (MH+)の計算値: calculated 315.1637、実測値:315.1645: HPLC純度95.3％。
【０５３３】
実施例６９
【化７７】
2010521527.tif 000087
【０５３４】
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
撹拌した6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2g、10.41mmol)の溶液に、0℃にてアルゴン下水素化ナトリウム、60％(0.624g、15.61mmol)を加えた。混合物を泡立ちが止まるまで0℃で約30分間撹拌した。次いでこの混合物に、1-クロロ-3-ヨードプロパン(3.29ml、31.2mmol)を加えた。次いで混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×)。次いで合わせた有機物を、水およびブラインの1:1混合物(3×)、次いでブライン(1×)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、次いでヘキサン中の10〜50％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望の1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.05g、7.63mmol、73.3％収率)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.15 (m, 1H)、8.13 (dd, J = 9, 2.7 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、3.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、1.99 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H)。
【０５３５】
1-(3-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アセトニトリル(5ml)中の撹拌した1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.861mmol)および炭酸カリウム(1286mg、9.30mmol)の混合物に、2-(メチルアミノ)エタノール(0.447ml、5.58mmol)を加えた。このように得られた混合物を、アルゴン下室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルを溶離液として、続いてジクロロメタン中の10％(メタノール中2MのNH3)を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。多量の出発物質を回収し、ヨウ化カリウムを使用して反応条件に再びかけ、80℃で一晩加熱し、次いで後処理および再精製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.15〜8.10 (m, 2H)、7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、3.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、3.49〜3.43 (m, 2H)、3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.39〜2.35 (m, 4H)、2.15 (s, 3H)、1.66 (五重線, J = 7.4 Hz, 2H)。
【０５３６】
2-(メチル(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)アミノ)エタノール
材料が溶解するまで、1-(3-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(200mg、0.651mmol)を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中の1M溶液)(6.507mL、6.51mmol)中で撹拌した。次いでこのように得られた溶液を60℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を氷浴中冷却し、メタノールで(ゆっくり)クエンチした。次いで溶液を濃縮し、メタノール(5mL)で再溶解し、1MのHCl(5mL)と共に1時間還流させながら撹拌した。次いで混合物を、1MのNaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5％(2MのNH3/メタノール)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.88 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、4.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、3.51〜3.32 (m, 6H)、2.74 (t, J = 6 Hz, 2H)、2.41〜2.33 (m, 4H)、1.89〜1.81 (m, 2H)、1.72〜1.64 (m, 2H)。
【０５３７】
2-((3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エタノール
撹拌した2-(メチル(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)アミノ)エタノール(76mg、0.259mmol)のエタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、活性炭上のパラジウム(10重量％)(27.6mg、0.026mmol)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気(バルーン圧力)下2時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し(メタノールで洗浄)、濃縮し、色の濃い油を得た。粗生成物を続く反応において直接使用した。
【０５３８】
N-(1-(3-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(69)
撹拌した2-((3-(6-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)(メチル)アミノ)エタノール(67mg、0.254mmol)のエタノール(4ml)溶液に、アルゴン下、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(145mg、0.509mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および水性炭酸ナトリウム(飽和)で希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いて酢酸エチルおよびジクロロメタンの1:1混合物中の5〜10％(メタノール中2MのNH3)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 5.1 Hz, 7.07 (t, J = 4.4 Hz, 1H)、6.55 (m, 2H)、6.48 (s, 1H)、6.23 (brs, 2H)、4.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、3.51〜3.44 (m, 2H)、3.24〜3.17 (m, 4H)、2.66 (t, J = 6.45, 2H)、2.41〜2.33 (m, 4H)、2.17 (s, 3H)、1.89〜1.81 (m, 2H)、1.63 (五重線, J = 7 Hz, 2H)。ESI-MS (m/z, ％) 373 (MH+, 100)、258 (31)、187 (49)、127 (42)。ESI-HRMS:C20H29N4OS (MH+)の計算値、計算値:373.2056、実測値:373.2052。
【０５３９】
実施例７０および７１
【化７８】
2010521527.tif 000088
【０５４０】
1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)インドリン(3)
化合物1(2.0g、16.78mmol)および化合物2(3.15g、20.139mmol)の乾燥メタノール(20mL)溶液を、酢酸(2.4mL、42.00mmol)、続いてNaCNBH3(1.26g、20.14mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(50mL)で塩基性化し、生成物を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物3(3.52g、81％)を固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.06〜7.02 (m, 2H)、6.59 (t, J = 14.7 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、3.46 (s, 4H)、3.46〜3.35 (m, 3H)、2.93 (t, J = 16.5 Hz, 2H)、1.87〜1.60 (m, 8H)。MS-ESI (m/z, ％): 262 (8)、260 (MH+, 100)、120 (28)。
【０５４１】
5-ブロモ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)インドリン(4)
化合物3(3.45g、13.30mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液を、DMF(20mL)中のN-ブロモスクシンイミド(2.36g、13.30mmol)で0℃にて30分間に亘り処理した。反応物を同じ温度で3.5時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物4(4.05g、90％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.12〜7.10 (m, 2H)、6.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.95 (s, 4H)、3.38 (t, J = 16.8 Hz, 3H)、2.91 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、1.86〜1.57(m, 8H)。MS-ESI (m/z, ％): 340 (98)、338 (M+, 100)、198 (18)。
【０５４２】
4-(5-ブロモインドリン-1-イル)シクロヘキサノン(5)
化合物4(4.0g、11.83mmol)のアセトン(50mL)溶液を、10％HCl溶液(50mL)で処理し、このように得られた混合物を一晩(16時間)撹拌した。アセトンを蒸発させ、粗製物を2NのNaOH溶液で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物5(2.9g、83％)を固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H)、6.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.81 (tt, J = 7.2, 23.4 Hz, 1H)、3.37 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.95 (t, J = 16.5 Hz, 2H)、2.51〜2.41 (m, 4H)、2.18〜2.11 (m, 2H)、1.92〜1.78 (m, 2H)。MS-ESI (m/z, ％): 296 (96)、294 (M+, 100)、200 (30)。
【０５４３】
4-(5-ブロモインドリン-1-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(6aおよびb)
化合物5(0.5g、1.70mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.11g、1.70mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10mL)溶液を、酢酸(0.097mL、1.70mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.54g、2.55mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(50mL)で塩基性化し、生成物を酢酸エチル(2×50mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2:98)で精製し、化合物6a(0.35g、94％)および6b(0.43g、92％)をジアステレオマーの部分的に分離可能な混合物として得た。化合物6a(非極性異性体、より高いrf): 1H NMR (DMSO-d6)δ 7.09〜7.04 (m, 2H)、6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、3.36〜3.26 (m, 2H)、2.85 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.59 (t, 1H)、2.23 (s, 3H)、1.80〜1.63 (m, 5H)、1.51〜1.33 (m, 5H)。MS-ESI (m/z, ％): 311 (MH+, 94)、309 (M+, 100)、112 (8)。化合物6b(極性異性体、より低いrf): 1H NMR (DMSO-d6)δ 7.09〜7.05 (m, 2H)、6.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、3.34〜3.29 (m, 3H)、2.85 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.30〜2.16 (m, 5H)、1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H)、1.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H)、1.45〜1.32 (m, 2H)、1.32〜1.02 (m, 2H)。MS-ESI (m/z, ％): 311 (13)、309 (M+, 8)、280 (93)、278 (100)。
【０５４４】
tert-ブチル4-(5-ブロモインドリン-1-イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(7a、非極性異性体)
化合物6a(0.28g、0.905mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.25mL、1.811mmol)、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(0.20g、0.951mmol)で室温にて処理し、一晩撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(メタノール中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物7a(0.35g、94％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.14〜7.10 (m, 2H)、6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、4.02〜3.98 (m, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.56 (t, J = 16.2 Hz, 2H)、3.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 2.94 (t, J = 16.2 Hz, 2H)、2.79〜2.74 (m, 3H)、2.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H)、1.81〜1.67 (m, 4H)、1.46 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 411 (61)、409 (M+, 58)、331 (100)、275 (37)。
【０５４５】
tert-ブチル4-(5-ブロモインドリン-1-イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(7b、極性異性体)
化合物6b(0.355g、1.148mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(5mL)溶液を、トリエチルアミン(0.32mL、2.296mmol)、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(0.26g、1.205mmol)で室温にて処理し、一晩撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物7b(0.43g、92％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.12 (brs, 2H)、6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、3.96〜3.92 (m, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.37 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、3.32〜3.23(m, 1H)、2.93 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.80〜2.74 (m, 4H)、1.91〜1.73 (m, 5H)、1.52 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 411 (MH+, 14)、409 (M+, 14)、331 (100)、275 (37)、156 (85)。
【０５４６】
tert-ブチル4-(5-アミノインドリン-1-イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(8a、非極性異性体)
Pd2(dba)3(0.040g、0.04397mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を、PtBu3(ヘキサン中10％、0.534mL、0.1759mmol)で処理した。次いで混合物を、乾燥THF(15mL)中の化合物7a(0.36g、0.8794mmol)およびLiHMDS(1.76mL、1.759mmol)で室温にて処理した。溶液を100℃で3時間撹拌した。溶液をTHF溶液(2mL)中のTBAF(1M)で室温にてクエンチし、20分間撹拌した。反応物を3NのNaOH溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の泡である化合物8a(0.283g、93％)を得た。
【０５４７】
tert-ブチル4-(5-アミノインドリン-1-イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(8b、極性異性体)
Pd2(dba)3(0.047g、0.0513mmol)の乾燥THF(5mL)溶液を、PtBu3(ヘキサン中10％、0.622mL、0.2052mmol)で処理した。次いで混合物を、乾燥THF(15mL)中の化合物7b(0.42g、1.026mmol)およびLiHMDS(2.05mL、2.052mmol)で室温にて処理した。溶液を100℃で3時間撹拌した。溶液をTHF溶液(2mL)中のTBAF(1M)で室温にてクエンチし、20分間撹拌した。反応物を3NのNaOH溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、(2.5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の泡である化合物8b(0.3495g、98％)を得た。
【０５４８】
tert-ブチルメチル(4-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)シクロヘキシル)カルバメート(9a、非極性異性体)
化合物8a(0.283g、0.8192mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.6345g、5.7344mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(2.5％)メタノール/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物9a(0.2507g、67％)を得た。1H NMR (DMSO)δ 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H)、6.63 (brs, 1H)、6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.28 (brs, 2H)、3.88〜3.81 (m, 1H)、3.45 (t, J = 15.9 Hz, 2H)、3.26〜3.24 (m, 1H)、2.84 (t, J = 15.6 Hz, 2H)、2.72 (s, 3H)、2.10〜2.06 (m, 2H)、1.81〜1.74 (m, 2H)、1.66〜1.57 (m, 2H)、1.51〜1.46 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 455 (MH+, 100)。
【０５４９】
tert-ブチルメチル(4-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)シクロヘキシル)カルバメート(9b、極性異性体)
化合物8b(0.3316g、0.9598mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.642g、5.760mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(2.5％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物9b(0.3768g、86％)を得た。1H NMR (DMSO)δ 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H)、6.62 (brs, 1H)、6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.30 (brs, 2H)、3.81〜3.77 (m, 1H)、3.28〜3.25 (m, 2H)、2.83 (t, J = 16.2 Hz, 2H)、2.68 (s, 3H)、1.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H)、1.64〜1.62 (m, 4H)、1.50〜1.46 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 455 (MH+, 100)。
【０５５０】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(70、非極性異性体)
メタノール(12mL)中化合物9a(0.2314g、0.5090mmol)を含有する溶液を、1NのHCl溶液(12mL)で処理し、混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、濃縮し、減圧下で乾燥させた。生成物である化合物70は、二塩酸塩として遊離塩基となり、(10％)メタノール/CH2Cl2(0.1451g、81％)を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。1H NMR (DMSO)δ 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H)、6.60 (brs, 1H)、6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、6.38 (d, J = 8.1, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.32〜3.25 (m, 4H)、2.82 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.62 (brs, 1H)、2.25 (s, 3H)、1.81〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.39 (m, 4H)。MS-ESI (m/z, ％): 355(MH+, 82)、324 (100)、244 (17)、133 (21); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値:計算値:355.1949、実測値:355.1950。
【０５５１】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(71、極性異性体)
メタノール(12mL)中に化合物9b(0.3768g、0.8288mmol)を含有する溶液を、1NのHCl溶液(12mL)で処理し、混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、濃縮し、減圧下で乾燥させた。生成物である化合物71は、二塩酸塩として遊離塩基となり、(10％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた(0.1933g、66％)。1H NMR (DMSO)δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H)、6.60 (brs, 1H)、6.52 (d, J = 8.1, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.31〜3.24 (m, 4H)、3.16 (s, 1H)、2.82 (t, J = 16.5 Hz, 2H)、2.31〜2.19 (m, 4H)、1.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H)、1.73 (d, J = 11.4 Hz, 2H)、1.47〜1.35 (m, 2H)、1.16〜1.04 (m, 2H)。MS-ESI (m/z, ％): 355 (MH+, 100)、324 (81)、141 (26)、133 (35); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値:計算値:355.1935、実測値:355.1950。
【０５５２】
実施例７２
【化７９】
2010521527.tif 000089
【０５５３】
1-(3-モルホリノプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
撹拌した1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.861mmol)および炭酸カリウム(1286mg、9.30mmol)のアセトニトリル(10ml)懸濁液に、シリンジを介してモルホリン(0.814ml、9.30mmol)を加えた。次いで、このように得られた懸濁液を、密封した管中で75℃にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望の1-(3-モルホリノプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(560mg、1.754mmol、94％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.14〜8.10 (m, 2H)、7.40 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、3.58〜3.54 (m, 4H)、3.03〜2.97 (m, 2H)、2.64〜2.59 (m, 2H)、2.33〜2.28 (m, 6H)、1.74〜1.64 (m, 2H)。
【０５５４】
4-(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)モルホリン
1-(3-モルホリノプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(550mg、1.722mmol)を、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中の1M)(17.200mL、17.20mmol)中で還流温度にて一晩撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)を加えることによってクエンチした。次いで溶液を濃縮し、残渣を少量のメタノールに再溶解し、2NのHClと共に2時間還流させながら撹拌した。次いで混合物を中和し、3NのNaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5〜10％(メタノール中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望の4-(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)モルホリン(260mg、0.851mmol、49.4％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.87 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、3.60〜3.56 (m, 4H)、3.45〜3.39 (m, 4H)、2.74 (t, J = 6 Hz, 2H)、2.35〜2.26 (m, 6H)、1.88〜1.80 (m, 2H)、1.76〜1.66 (m, 2H)。
【０５５５】
1-(3-モルホリノプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
撹拌した4-(3-(6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロピル)モルホリン(250mg、0.819mmol)のエタノール(4ml)およびテトラヒドロフラン(4.00ml)溶液に、活性炭担持パラジウム(10重量％)(87mg、0.082mmol)を加えた。次いで反応物を水素雰囲気(バルーン圧力)下2時間撹拌した。TLC分析によって出発物質が消費されたことを示したら、混合物をセライトパッドで濾過し、次いでこれをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、所望の1-(3-モルホリノプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(190mg、0.690mmol、84％収率)を色の濃い油として得た。
【０５５６】
N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌した1-(3-モルホリノプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(190mg、0.690mmol)のエタノール(10ml)溶液に、アルゴン下、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(393mg、1.380mmol)を加えた。次いで、このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水および炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5〜10％(MeOH中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望のN-(1-(3-モルホリノプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド72(132mg、0.343mmol、49.8％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.09〜7.06 (m, 1H)、6.56 (brs, 2H)、6.49 (s, 1H)、6.33 (brs, 2H)、3.60〜3.56 (m, 4H)、3.26〜3.17 (m, 4H)、2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.34〜2.28 (m, 6H)、1.89〜1.81 (m, 2H)、1.69〜1.63 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％) 384 (100, MH+)、270 (52)。HPLC純度99％。
【０５５７】
実施例７３(異性体1)
【化８０】
2010521527.tif 000090
2010521527.tif 000091
【０５５８】
1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(3)
化合物1(0.2g、1.502mmol)および化合物2(0.28g、1.802mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(5mL)溶液を、酢酸(0.085mL、1.502mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.38g、1.802mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、3時間撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(20mL)で塩基性化し、生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物3(0.22g、53.6％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.06 (t, 1H, J = 7.8 Hz)、6.95 (d, 1H, J = 7.2 Hz)、6.67〜6.55 (m, 2H)、3.96 (s, 4H)、3.72〜3.63 (m, 1H)、3.21 (t, 2H, J = 5.4 Hz)、2.72 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、1.92〜1.63 (m, 10H); ESI-MS (m/z, ％) 274 (MH+, 100)。
【０５５９】
6-ブロモ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4)
化合物3(0.19g、0.695mmol)の乾燥DMF(3mL)溶液を、DMF(2mL)中のN-ブロモスクシンイミド(0.124g、0.695mmol)で0℃にて10分間に亘り処理した。反応物を同じ温度で3.5時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水(2×20mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:9)で精製し、化合物4(0.225g、92％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.16〜7.05 (m, 2H)、6.60〜6.52 (m, 1H)、3.96 (s, 4H)、3.64〜3.55 (m, 1H)、3.20 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、2.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz)、1.91〜1.54 (m, 10H); ESI-MS (m/z, ％): 352, 354 (MH+, 100)。
【０５６０】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)シクロヘキサノン(5)
化合物4(0.21g、0.596mmol)のアセトン(5mL)溶液を、10％HCl溶液(5mL)で処理し、このように得られた混合物を一晩(16時間)撹拌した。アセトンを蒸発させ、粗製物を2NのNaOH溶液で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×15mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、化合物5(0.18g、98％)をシロップとして得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.16 (dd, 1H, J = 2.4, 4.3 Hz)、7.08 (s, 1H)、6.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、4.11〜4.01 (m, 1H)、3.17 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、2.71 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、2.52〜2.48 (m, 4H)、2.14〜1.85 (m, 6H); ESI-MS (m/z, ％): 308, 310 (MH+, 100)。
【０５６１】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(6および7)
化合物5(0.16g、0.519mmol)およびメチルアミン塩酸塩(0.035g、0.519mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(3mL)溶液を、酢酸(0.03mL、0.519mmol)、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.165g、0.779mmol)で0℃にて処理した。このように得られた混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応物を1NのNaOH溶液(25mL)で塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:4)で精製し、化合物6および7(0.14g、83％)を、ジアステレオマーの部分的に分離可能な混合物として得た。化合物6:シロップ、1H NMR (DMSO-d6)δ 7.04 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz)、6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、6.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、3.54〜3.48 (m, 1H)、3.14 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、2.67〜2.60 (m, 3H)、2.26 (s, 3H)、1.88〜1.71 (m, 7H)、1.57〜1.47 (m, 2H)、1.38〜1.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 323, 325 (MH+, 100)。化合物7:シロップ、1H NMR (DMSO-d6)δ 7.05 (dd, 1H, J = 2.7, 8.8 Hz)、6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz)、6.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、3.54〜3.47 (m, 1H)、3.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz)、2.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz)、2.27 (s, 3H)、2.24〜2.18 (m, 1H)、1.93 (d, 2H, J = 12.0 Hz)、1.79〜1.45 (m, 7H)、1.23〜1.06 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％): 325, 323 (MH+, 30)、292, 294 (100)。
【０５６２】
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(8)
化合物6(0.408g、1.262mmol)のジオキサン(10mL)溶液を、トリエチルアミン(0.532mL、3.79mmol)、およびBoc2O(0.303g、1.388mmol)で処理し、オレンジ色-黄色の懸濁液を得て、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2)、固体(435mg、81％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H)、7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.93〜3.85 (m, 1H)、3.72〜3.66 (m, 1H)、3.32〜3.24 (m, 2H)、2.80 (s, 3H)、2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.95〜1.73 (m, 6H)、1.67〜1.54 (m, 4H)、1.40 (s, 9H)。
【０５６３】
tert-ブチルメチル(4-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド-)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)カルバメート(11)
マイクロ波バイアル中で、Pd2dba3(0.047g、0.051mmol)およびトリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中の10重量％、0.868ml、0.203mmol)のTHF(3mL)懸濁液を、THF(7mL)中の化合物8(0.430g、1.016mmol)で充填し、黒色-赤色の懸濁液を得た。次いで混合物をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、2.031ml、2.031mmol)で処理し、黒色-茶色の懸濁液を得た。マイクロ波バイアルを蓋で密封し、90℃に3時間加熱した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1M、4mL)を加え、溶液を半時間撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2、続いて(2.5％)MeOH中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2)、固体(化合物9)を得た。化合物9および化合物10(0.678g、2.377mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(50％酢酸エチル:50％ヘキサン、続いて(2.5％)メタノール:(97.5％)CH2Cl2)、固体(250mg、52.5％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H)、6.61〜6.50 (m, 3H)、6.24 (s, 2H)、3.92〜3.89 (m, 1H)、3.67〜3.65 (m, 1H)、3.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.80 (s, 3H)、2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.99〜1.70 (m, 6H)、1.65〜1.54 (m, 4H)、1.40 (s, 9H)。
【０５６４】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(73)
化合物11(250mg、0.533mmol)のメタノール(10mL)および1MのHCl(10mL)溶液を、30分間還流し、次いで濃縮した。残渣を3NのNaOH(50mL)およびCH2Cl2(25mL)に分配し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2％)MeOH:(98％)CH2Cl2、続いて(2.5％)メタノール中2Mのアンモニア;(97.5％)CH2Cl2)、黄褐色の固体(156mg、79％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.54 (dd, J = 0.9, 5.1 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H)、6.63〜6.41 (m, 3H)、6.21 (s, 2H)、3.55〜3.46 (m, 1H)、3.35〜3.30 (m, 1H) 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、2.26 (s, 3H)、2.10〜1.75 (m, 6H)、1.60〜1.45 (m, 2H)、1.39〜1.32 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 369 (MH+, 96)、338 (48)、258 (100)、185 (20)、148 (24)、140 (20); ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2112; HPLC純度95.3％。
【０５６５】
実施例７４(異性体2)
【化８１】
2010521527.tif 000092
【０５６６】
4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N-メチルシクロヘキサンアミン(1)
実施例73(化合物7)を参照されたい。
【０５６７】
tert-ブチル4-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)シクロヘキシル(メチル)カルバメート(2)
化合物1(0.38g、1.175mmol)のジオキサン(10mL)溶液を、トリエチルアミン(0.495mL、3.53mmol)およびBoc2O(0.282g、1.293mmol)で処理し、オレンジ色-黄色の懸濁液を得て、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1NのNaOH(20mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2)、固体(456mg、92％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.07 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、3.62〜3.53 (m, 2H)、3.134 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.69 (s, 3H)、2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.80〜1.53 (m, 10H)、1.40 (s, 9H)。
【０５６８】
tert-ブチルメチル(4-(6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド-)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)カルバメート(5)
マイクロ波バイアル中で、Pd2dba3(0.049g、0.053mmol)およびトリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中10重量％、0.91mL、0.203mmol)のTHF(3mL)懸濁液を、THF(7mL)中の化合物2(0.430g、1.016mmol)で充填し、黒色-赤色の懸濁液を得た。次いで混合物をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M、2.031ml、2.031mmol)で処理し、黒色-茶色の懸濁液を得た。マイクロ波バイアルを蓋で密封し、90℃に3時間加熱した。TBAF(THF中の1M、4mL)を加え、溶液を半時間撹拌した。次いで、反応混合物を1NのNaOH(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2、続いて(2.5％)メタノール中2MのNH3:(97.5％)CH2Cl2)、固体(化合物3)を得た。化合物3および化合物4(0.606g、2.125mmol)のエタノール(10mL)懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、生成物をCH2Cl2(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(50％酢酸エチル:50％ヘキサン、続いて(2.5％)メタノール:(97.5％)CH2Cl2)、固体(250mg、50.0％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 0.6, 4.8 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.9, 5.1 Hz, 1H)、4.03〜4.01 (m, 1H)、3.60〜3.57 (m, 1H)、3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、2.70 (s, 3H)、2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、1.84〜1.60 (m, 10H)、1.40 (s, 9H)。
【０５６９】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(74)
化合物5(250mg、0.533mmol)のMeOH(10mL)および1MのHCl(10mL)溶液を、半時間還流し、次いで濃縮した。残渣を3NのNaOH(50mL)およびCH2Cl2(25mL)に分配し、生成物をCH2Cl2(2×25mL)中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ((2％)メタノール:(98％)CH2Cl2、続いて(2.5％)メタノール中2Mのアンモニア;(97.5％)CH2Cl2)、黄褐色の固体(108mg、55％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.9, 5.1 Hz)、6.62〜6.47 (m, 3H)、6.21 (s, 2H)、3.57〜3.50 (m, 1H)、3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.24〜2.20 (m, 1H)、1.98〜1.92 (m, 2H)、1.82〜1.77 (m, 2H)、1.70〜1.65 (m, 2H)、1.59〜1.47 (m, 2H)、1.24〜1.11 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 369 (MH+, 82)、338 (100)、258 (21)、185 (50)、148 (64)、140 (46); ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値:369.2107、実測値:369.2104; HPLC純度95.3％。
【０５７０】
実施例７５
【化８２】
2010521527.tif 000093
【０５７１】
6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
撹拌した6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(516mg、1.701mmol、91％収率)および炭酸カリウム(1286mg、9.30mmol)のアセトニトリル(10ml)懸濁液に、シリンジを介してピロリジン(0.777ml、9.30mmol)を加えた。反応容器を密封し、80℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5％(MeOH中2MのNH3)を溶離液として使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望の6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(516mg、1.701mmol、91％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.15〜8.10 (m, 2H)、7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、3.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、2.64〜2.59 (m, 2H)、2.44〜2.39 (m, 6H)、1.72〜1.65 (m, 6H)。
【０５７２】
6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg、1.648mmol)のボランテトラヒドロフラン錯体(THF中の1M)(16.500mL、16.50mmol)溶液を、60℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、メタノールでクエンチした。このように得られた溶液を濃縮し、残渣を、還流メタノールおよび1NのHCl中で1時間撹拌した。次いで混合物を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5〜10％(MeOH中2MのNH3)を溶離液として使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望の6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(270mg、0.933mmol、56.6％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.87 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、3.46〜3.38 (m, 4H)、2.74 (t, J = 6 Hz, 2H)、2.43〜2.38 (m, 6H)、1.86〜1.82 (m, 2H)、1.74〜1.67 (m, 6H)。
【０５７３】
1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
撹拌した6-ニトロ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(270mg、0.933mmol)のエタノール(5ml)およびテトラヒドロフラン(5.00ml)溶液に、活性炭担持パラジウム(10重量％)(99mg、0.093mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を水素雰囲気(バルーン圧力)下撹拌し、TLCによってモニターした。2時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いでそれをメタノールで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、所望の1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(238mg、0.918mmol、98％収率)を色の濃い油として得た。
【０５７４】
N-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌した1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(115mg、0.443mmol)のエタノール(6ml)溶液に、アルゴン下、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(253mg、0.887mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水および炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5〜10％(メタノール中2MのNH3)を溶離液として使用してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望のN-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(119mg、0.323mmol、72.8％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 5, 3.6 Hz, 1H)、6.58 (brs, 2H)、6.48 (s, 1H)、6.27 (brs, 2H)、3.26〜3.17 (m, 4H)、2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.45〜2.40 (m, 6H)、1.89〜1.81 (m, 2H)、1.70〜1.62 (m, 6H)。ESI-MS (m/z, ％) 369 (MH+, 47)、185 (100)。ESI-HRMS:C21H29N4S (MH+)の計算値、計算値:369.2122、実測値:369.2107。HPLC純度>95％。
【０５７５】
実施例７６
【化８３】
2010521527.tif 000094
【０５７６】
1-(3-ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
実施例75を参照されたい。
【０５７７】
5-メチル-N-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌した1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(115mg、0.443mmol)のエタノール(6ml)溶液に、メチル5-メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(265mg、0.887mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水および炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで溶離液として酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の5〜10％(MeOH中2MのNH3)によってシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、所望の5-メチル-N-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(98mg、0.256mmol、57.8％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.53 (m, 2H)、6.45 (s, 1H)、6.13 (brs, 2H)、3.26〜3.16 (m, 4H)、2.68〜2.63 (m, 2H)、2.43〜2.39 (m, 6H)、2.41 (s, 3H)、1.86〜1.82 (m, 2H)、1.68〜1.64 (m, 6H)。ESI-MS (m/z, ％) 383 (MH+, 39)、272 (49)、192 (100)。ESI-HRMS:C22H31N4S (MH+)の計算値、計算値:383.2264、実測値:
実施例７７
実施例19a〜bの方法を使用して、データを得た。
【表４】
2010521527.tif 000095
【０５７８】
2010521527.tif 000096
【０５７９】
2010521527.tif 000097
【０５８０】
2010521527.tif 000098
【０５８１】
実施例７８
神経因性疼痛の坐骨神経カフモデル
ヒト(または他の動物種)においてヘルペス後神経痛、糖尿病、癌または外傷などからの神経損傷からもたらされる末梢性ニューロパチーは、自発痛およびアロディニア(通常無害の機械的刺激によって誘発される疼痛または侵害受容反応)の症状によって特徴付けられる持続性疼痛を生じる場合がある。シグナル伝達メカニズムの変化、中枢感作、および阻害メカニズムの減弱をはじめとする、中枢神経系、特に脊髄後角における変化を含めた、末梢神経因性疼痛の基礎の根底にあるメカニズムを説明するいくつかの理論が提示されてきた(G.M.PitcherおよびJ.L.Henry、Exp.Neurol.2004、186、173〜197およびその中の参考文献)。末梢性ニューロパチーにおける中枢メカニズムと対照的に、末梢受容野の拡大および脊髄ニューロンにおける持続的なゆっくりと減衰する後脱分極(afterdischarge)をもたらす末梢感覚経路における変化(例えば、大径非侵害受容感覚ニューロンにおける遺伝子発現の変化)もまた、神経因性疼痛の一因となる場合がある。
【０５８２】
ラットにおける坐骨神経カフモデル(MosconiおよびKruger、1996、Pain64、37〜57)は、坐骨神経の周りにプラスチックカフを埋め込むことを伴い、手術数日後に有痛性ニューロパチーと末梢の非侵害性機械的刺激後の脊髄ニューロンにおける侵害受容後脱分極(nociceptive afterdischarge)の誘発とをもたらす(G.M.PitcherおよびJ.L.Henry)。機械的アロディニアは、較正したvon Freyヘア試験を使用して同側の足において測定される。薬物を単回で急性使用(i.p.投与)することによって、機械的刺激に対するカフ後疼痛閾値は正常な閾値レベルに逆転する。
【０５８３】
この研究は、カフモデル(Mosconi T、Kruger L、Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy:ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations、Pain64:37〜57、1996)を用いて、ラットにおける一連の行動のエンドポイントについての試験化合物11の治療有効性を調べた。
【０５８４】
機械的アロディニア-von Freyヘア
試験チャンバーは、透明なPlexiglas床を備えた30×30×30cmのPlexiglasボックスから成る。この床は1.5cmの間隔を開けた0.5cm直径の穴を具備し、鏡の上に置かれ、これによってラットの足を遮るものがなく眺めることが可能となる。動物を試験チャンバー内に入れ、試験前に30分間順応させる。von Freyフィラメント(Stoelting Co.、Illinois、USA)を後肢の足底面の軟部組織に当て、引っ込め閾値を決定する。当てた最初のフィラメントは、4.31グラムの力に相当する。陰性反応(動かない)が観察される場合、より強い力を及ぼすフィラメントを当て、陽性反応(プラットフォームからの足引っ込め)が観察される場合、より弱い力のフィラメントを使用する。各フィラメントを3秒の間隔を開けて3回当てる。観察される反応パターンによって50％反応閾値を計算する(Chaplanら(1994)によって記載されている)。可能な最大スコアは15グラムであり、最小スコアは0.25グラムである。
【０５８５】
von Freyヘアによるベースライン読取りを、モデル誘発の前に行う。このようにして、ラットを試験チャンバーに順応させ、いかなる手術の前にも、ベースラインについて読取りを少なくとも3日間行う。手術後、機械的感受性の発生についてvon Freyヘア試験を評価する。
【０５８６】
開放-閉鎖式高架プラットフォーム
試験装置は、地面よりも高くした(1.1mまたは43インチ)細長い四角形のプラットフォーム(79cm×17.5cmまたは31インチ×7インチ)から成る。プラットフォームの半分は、3つの壁および天井で囲まれており、他の半分は開放されている。2つのコンパートメントの間には障壁はなく、したがって、ラットはそれらの間を自由に動くことができる。典型的な試験は、ラットをオープンプラットフォーム上に置き、10分の観察時間中に各コンパートメント内でどのくらいの時間を過ごしたかを観察することから成る。順応の目的のために、試験は通常、両方のコンパートメントを室温にして一度行う。正常なラットは、閉じたチャンバー内に留まることを好む。閉じたコンパートメントのプラットフォームを1℃〜10℃にして再び試験を行って、様々な疼痛モデルで誘発されたラットにおける温度および環境の優先傾向を研究する。閉じたコンパートメントのプラットフォームを0℃にして試験を再び行う。そうすると、好まれるチャンバーは、嫌悪状況となる。正常なラットはまだ、オープンスペースより閉じられた寒いチャンバーを好む。寒冷感受性が発生したラットにおいては、これは異なる。このように、各チャンバー内で過ごした時間を記録し、手術前および手術後の差異は、痛覚感受性の発生を示す。この試験は、足の寒冷過敏性を決定および測定するために設計されている。神経因性疼痛を有するヒトは、典型的には冷たさを痛いと感じる。
【０５８７】
動物を約12×12×12インチの箱に入れる。底を氷-食塩水の混合物で満たし、金属プレートをこの混合物のすぐ上に置く。足を持ち上げるまたはなめるのにかける時間を、寒冷感受性の逆の尺度として考える。
【０５８８】
この試験を行うのに、約2分かかる。試験後の処置-足を柔らかい布またはペーパータオルでふき取り、動物を5分間そのホームケージに戻す。次の試験装置への移動ならびに適応に必要な時間のために余裕をもたせる。
【０５８９】
モデル誘発
末梢性ニューロパチーを誘発する方法は、MosconiおよびKruger(1996)によって記載された方法(2個〜4個のカフを使用する)を修正して、坐骨神経の周りに単一のカフを埋め込むことによる。ケタミン(5mg/100g)およびキシラジン(0.5mg/100g)の組合せ(i.p.)でラットに麻酔する。覆っている筋肉の鈍的切開後に左坐骨神経を露出し、周辺組織から離す。長手方向に切られた2mm切片のポリエチレン(PE-90)管(Intramedic PE-90、Clay Adams、Becton Dickinsonの部門、Parsippany、NJ)でできたカフを、神経の周りに装着する。引き続いて、筋肉を縫合し、縫合クリップを使用して皮膚を閉じる。抗生物質軟膏(ニトロフラゾン0.2％)を創傷上に塗布し、0.03mlの抗生物質Tribrissen24％(トリメトプリム-スルファジアジン)を皮下に注射する。動物を、麻酔剤から回復するまで加熱灯下に置き、次いでそれらのホームケージに戻す。
【０５９０】
化合物11の試験の結果を図14〜17に示す。したがって、本発明のnNOS阻害剤は、末梢性ニューロパチーと関連する神経因性疼痛の治療に有用である。
【０５９１】
埋め込んだカフによる坐骨神経損傷の後、動物は、誘発後少なくとも4週間の期間に亘り安定的な触覚過敏性を示した。実施例11の投与(i.p、30mg/kg)は、最初の注射の2時間および4時間後に触覚過敏性を逆転させた。第2の薬物投与日の注入前の読取りによって、触覚過敏性の持続した逆転が示された。すなわち、最初の投与について、完全に潜在的な作用があった。触覚感受性に対する実施例11の投与のさらなる顕在的な作用は連日なかった。
【０５９２】
冷感アロディニアの発生は、末梢性ニューロパチーおよび神経因性疼痛と関連する(Seung Keun Backら、Neuroscience Lett.2004、368、341〜344)。未処置の対照ラットは、コールドプレート試験(4±2℃)において足の持ち上げを示さず、一方、坐骨神経カフを埋め込んだラットは、4日の試験日で平均して10分の試験時間の間に平均約18回の足の持ち上げを示す。実施例11(i.p.30mg/kg)の毎日の投与により、10分間の試験時間の間に、足の持ち上げが平均約9回の持ち上げに減少する(図16)。
【０５９３】
後脚の坐骨カフ埋込後に、差示的な後肢体重の配分(各日の薬物投与の前)は、反対側の後肢に優先的に配置されることが明らかになった。すなわち、ニューロパチーの足で立つことを避けた。第1日目の実施例11の投与によって、体重配置が2本の後肢の間の均一な配分となった。実施例11のこの作用は、薬物投与の2時間後および4時間後に観察され、一方、最初の投与24時間後に、後肢体重の配分は、反対側の後肢に優先的に配置されること示した。連日の薬物投与によって、毎日、後肢の体重配置が均一な配分となった(図17)。
【０５９４】
実施例７９
腹痛および膨満感によって特徴付けられる過敏性腸症候群(IBS)は、十分に治療されない場合が多い。ブチレートの直腸点滴注入は、ラットにおける非炎症性結腸過敏症の臨床的に対応するモデルを提供する(Bourduら、2005)(図18)。結腸過敏症モデルにおける関連する腰椎の過敏症を、ラットの腰椎皮膚分節にvon Freyヘアを当てることによって定量化した(Bourdu S、Gastroenterology.2005、6月;128(7))。したがって、ブチレートの結腸投与は、本発明の化合物の投与によって逆転させることができる触覚過敏性を腹部にもたらす。図19は、内臓痛への化合物11の投与の作用を示す。
【０５９５】
実施例８０
図7は、アロディニアについてのPorrecaモデルの概略図を示す(US2008/0031822)。
【０５９６】
動物
雄性Sprague-Dawleyラット(275〜300g)をHarlan Sprague-Dawley(Indianapolis、IN)から購入した。動物には食物および水を自由摂取させた。12時間の明サイクル(午前7時から午後7時)および12時間の暗サイクル(午後7時から午前7時)で動物を維持した。全ての手順は、国際疼痛学会の方針および勧告、ならびに米国国立衛生研究所の実験動物使用ガイドラインに従い、またアリゾナ大学の動物実験委員会によって承認された。
【０５９７】
外科的準備
片頭痛カニューレ挿入:ケタミン/キシラジン(80mg/kg、i.p.)を使用して雄性Sprague-Dawleyラットを麻酔した。げっ歯類クリッパー(Oster Golden A5w/サイズ50刃)を使用して頭頂部を剪毛し、剪毛した領域をベタジンおよび70％エタノールで浄化した。動物を定位固定装置(Stoeltingモデル51600)中に入れ、動物の下に引いた加温パッドを使用して37℃の深部温度を維持した。頭部の剪毛し浄化した領域内に、#10の刃を有するメスを使用して2cmの切開を行い、無菌消毒綿を使用して出血を取り除いた。ブレグマおよび正中線骨縫合の場所を、基準として特定し、硬膜を割らずに、しかし硬膜を露出させるのに十分深く、ハンドドリルを使用して直径1mmの小さい穴を開けた。カニューレ(そこを通って炎症性スープを送達して実験的片頭痛を誘発することができる)を固定するステンレス鋼スクリュー(Small Parts#A-MPX-080-3F)を取り付けるために、前の場所から4〜5mmに2つのさらなる穴(直径1mm)を開けた。改良した側脳室内(ICV)カニューレ(Plastics One#C313G)を、硬膜を貫通または突き通さずに穴の中に入れた。Dremel mototoolおよびスチールのバリを除去するためのやすりを使用して、プラスチックのねじの底から1mmの長さで切断することによって、ICVカニューレを改良した。改良した片頭痛カニューレが所定の位置となると、カニューレを確実に装着するために、歯科用アクリル樹脂を片頭痛カニューレおよびステンレス鋼スクリューの周りに配置した。歯科用アクリル樹脂が乾燥すると(すなわち、10〜15分後)、汚染物質がカニューレに入るのを回避するためにカニューレのキャップを上に縫合し、3-0絹縫合糸を使用して皮膚を縫合した。動物に抗生物質注射(アミカシンC、5mg/kg、i.m.)を与え、定位固定フレームから取り出し、加熱したパッド上で麻酔から回復させた。動物を、清潔な別々のラットケージ中に5日間の回復期間入れた。
【０５９８】
注射
皮下注射:動物を手で保持し、使い捨て1ccシリンジの使い捨て25ゲージ針を動物の腹部に挿入し、針が動物の筋肉と皮膚との間に留まるのを確実にして、皮下(s.c.)注射を行った。化合物の注射を5秒間に亘って行い、注射の部位での皮膚の膨出の発生によって確実であることを確認した。1ccシリンジに取り付けた18ゲージ胃管栄養法針(gavage needle)を使用することによって経口送達を行った。
【０５９９】
片頭痛カニューレ注入:25:1ハミルトンシリンジ(1702SN)にtygon管(Cole-Palmer、95601-14)によって連結した注入カニューレ(Plastics One、C313I、改良したICVカニューレに適合するように切断)を使用して、10:1の炎症メディエーター溶液を硬膜に注射した。
【０６００】
行動試験
片頭痛手術の日の前に、未処置の動物を、ワイヤーメッシュの底(1cm2)を有する吊るされたplexiglassチャンバー(30cm(L)×15cm(W)×20cm(H))内に入れ、試験チャンバーに30分間順応させる。
【０６０１】
ラットにおける非侵害性触覚刺激に対する後肢感覚閾値
較正したvon Freyフィラメント(Stoelting、58011)による調査に対応して、触覚刺激に対する足引っ込め閾値を決定した。von Freyフィラメントを、僅かに曲がるまで動物の後肢の足底面に垂直に当て、3〜6秒間保持する。陽性反応は、足のすばやい引っ込めによって示された。Dixonのノンパラメトリック法(1980)によって、50％足引っ込め閾値を決定した。2.00gに相当する最初のプローブを当て、反応が陰性である場合、刺激を1単位増加させ、そうでなければ陽性反応によって、1単位減少させた。陽性反応が得られるまで刺激を徐々に増加し、次いで、陰性結果が得られるまで減少させた。この「上げ-下げ」方法を、3回の行動の変化が測定されるまで繰り返した。陽性および陰性の反応のパターンを表にした。50％足引っ込め閾値を、(10[Xf+kM])/10,000(式中、Xf=用いた最後のvon Freyフィラメントの値、k=陽性/陰性パターンについてのDixon値、およびM=刺激間の平均(ログ)差異である)として決定する。11〜15gのベースラインを有する未処置の動物のみを、実験に使用した。15グラムを最大カットオフとして使用した。片頭痛手術の5日後、上記と同じ慣化およびvon Frey手順を使用して動物足引っ込め閾値を再試験した。式:％活性=100×(片頭痛後の値-ベースライン値)/(15g-ベースライン値)によって、データを％「抗アロディニア」に変換した。片頭痛手術前の値と比較して触覚過敏性に差異を示さなかった動物のみを全ての研究において使用した。
【０６０２】
ベースライン足引っ込め閾値を確立した後、個々の動物を試験チャンバーから取り出し、片頭痛カニューレのキャップを取り除き、動物に、片頭痛カニューレを介して5〜10秒間に亘り、10μL容量の炎症メディエーターの混合物(1mMのヒスタミン、1mMの5-HT[セロトニン]、1mMのブラジキニン、1mMのPGE2)またはビヒクルを注入した。炎症メディエーター(IM)カクテルは、各々の実験の日に新しく作製した。片頭痛カニューレのキャップを元に戻し、個々の動物をそれらの対応する試験チャンバーに戻し、足引っ込め閾値を6時間に亘り1時間間隔で測定した。式:％活性=100×(IM後の値-IM前のベースライン値)/(15g-IM前のベースライン値)によって、データを％「抗アロディニア」に変換した。
【０６０３】
このモデルを使用して得た本発明の選択した化合物についてのデータを、図8(化合物23)および図13(化合物28)に示す。硬膜への炎症性スープ(IS)の投与は、von Freyフィラメントによる刺激による後肢引っ込め閾値の減少をもたらす。スープ添加の5分前のコハク酸スマトリプタン(1mg/kg、s.c.)の投与は、IS投与の2時間後に測定すると後肢アロディニアの発生の防止をもたらす。同様に、ISの15分前の非選択的NOS阻害剤L-NMMA(10mg/kg、i.v)または化合物23および28(30mg/kg、p.o.)は、後肢アロディニアの発生を逆転させる。したがって、L-NMMAなどの非選択的NOS阻害剤、またはより選択的なnNOS阻害剤(例えば、化合物23および28)は、片頭痛の治療に有効であるはずである。
【０６０４】
他の実施形態
現在好ましい実施例であると考えられているものを参照して本発明を説明してきたが、本発明は開示した実施例に限定されないことを理解すべきである。それとは反対に、本発明は、添付の特許請求の精神および範囲内に含まれる様々な修正形態および同様の組合せを包含することを意図する。
【０６０５】
全ての公開資料、特許および特許出願は、各個別の公開資料、特許または特許出願が参照によりその全体が組み込まれることを明確に個々に示されるのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書中に組み込まれる文献において異なって定義されているのが見出された場合、本明細書において提供する定義を、その用語の定義とする。
【０６０６】
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
【図１】
2010521527.tif 000111
【図２】
2010521527.tif 000112
【図３】
2010521527.tif 000113
【図４】
2010521527.tif 000114
【図５】
2010521527.tif 000115
【図６】
2010521527.tif 000116
【図７】
2010521527.tif 000117
【図８】
2010521527.tif 000118
【図９】
2010521527.tif 000119
【図１０】
2010521527.tif 000120
【図１１】
2010521527.tif 000121
【図１２】
2010521527.tif 000122
【図１３】
2010521527.tif 000123
【図１４】
2010521527.tif 000124
【図１５】
2010521527.tif 000125
【図１６】
2010521527.tif 000126
【図１７】
2010521527.tif 000127
【図１８】
2010521527.tif 000128
【図１９】
2010521527.tif 000129
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月25日(2009.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
式3の化合物(R1およびQは、本明細書において他の場所で定義されている通りである)は、標準的アルキル化条件下で、式1の化合物を、式2の化合物、または適切に保護されたその誘導体で処理することによって調製することができる(R1は、R1がHではないこと以外は上記定義の通りであり、「LG」は、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホネート(例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート)などの脱離基である)。式1の化合物の式2の化合物によるアルキル化をもたらす条件は、例えば、溶媒を伴うかまたは伴わずに、任意により適切な塩基の存在下で、式1の化合物と式2の化合物とを加熱することを含むことができる(スキーム1を参照されたい)。好ましい条件は、例えば、DMFなどの溶媒および炭酸カリウムの存在下で、式1および2の化合物を加熱することを含む。
【化６】
2010521527.tif 000130
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
アルキル化によって式9の化合物(R1AまたはR1BはHである)が生じたら、次いで、ニトロ基の還元の前に、適切な保護基、例えばBoc基が必要とされることがある。次いで保護基を、標準条件下(例えば、Boc基が使用される場合は酸性条件下)で除去し、本発明の化合物を生成することができる。代わりに、R1Aおよび/またはR1Bがメチル基である場合、9の化合物は、クロロホルメート試薬、例えば、クロロギ酸フェニル、クロロメチルクロロホルメートなどの脱メチル化剤で処理することができる。還元およびアミド化の後、標準条件下での切断によって保護基を除去することができる。好ましい保護基は、カルバミン酸フェニルであり、好ましい脱保護条件には、メタノールまたはエタノールなどの共溶媒の存在下で水などの適切な溶媒中での塩基条件下(例えば、水酸化ナトリウム)の反応が含まれる。
【化９】
2010521527.tif 000131
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
一般式16の化合物は、標準的還元的アミノ化条件下で化合物14および一般式15の化合物から調製することができる(Abdel-Majidら、J.Org.Chem.61:3849〜3862、1996)。一般式17の化合物は、確立された手順(de la Mare、「Electrophilic Halogenation」Cambridge University Press、Cambridge(1976))によって、一般式16の化合物の芳香族ハロゲン化によって調製することができる。好ましい条件は、一般式16の化合物を中性条件下でN-ブロモスクシンイミドと反応させることである。式18の化合物は、ベンゾフェノンイミン、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2、またはリチウムアミドなどの適切なアンモニア同等物の存在下で(HuangおよびBuchwald、Org.Lett.3(21):3417〜3419、2001)、式17の化合物(Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードである)の金属触媒アミノ化によって調製することができる(Wolfeら、J.Org.Chem.65:1158〜1174、2000)。好ましいハロゲンは、パラジウム(0)またはパラジウム(II)触媒の存在下のブロモである。適切な金属触媒の例には、例えば、適切な配位子に配位したパラジウム触媒が挙げられる。適切なパラジウム触媒には、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム(Pd2dba3)および酢酸パラジウム(PdOAc2)、好ましくはPd2dba3が挙げられる。パラジウムについての適切な配位子は大幅に異なっていてよく、例えば、キサントフォス、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-ビフェニル)-P(t-Bu)2、(o-ビフェニル)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3、およびその他が挙げられる場合がある(HuangおよびBuchwald、Org.Lett.3(21):3417〜3419、2001)。好ましくは、配位子は、P(t-Bu)3である。Pd-触媒アミノ化は、室温および還流温度の間の温度で、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、DMEなどの適切な溶媒中で行われる。化合物18から19への変換は、スキーム1における条件下で行われた。R=Hである化合物は、適切な保護基PGの切断によって調製することができる。適切な保護基には、酸性条件下にて、例えば、任意選択の共溶媒を伴う水性HCl中で切断することができるt-ブトキシカルボニル(Boc)基が含まれる。
【化１１】
2010521527.tif 000132
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
一般式25の化合物は、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液などの標準条件下で、エステル24の加水分解によって調製することができる。水性酸性条件下で加熱することによって(Ogawaら、J.Med.Chem.36:2011〜2017、1993)または従前に報告されたような(Griceら、Bioorg.Med.Chem.Lett.16:2209〜2212、2006)EDCIなどの脱水剤とのカップリングによって、それに続く環化を行うことができる。従前に報告された条件(Devitaら、WO03/045313)下での一般構造25の化合物のニトロ化は、一般構造26の化合物を生じさせる。一般構造26の化合物の一般構造28の化合物への変換は、スキーム1において記載したような手順に従って行うことができる。
【化１２】
2010521527.tif 000133
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
一般構造30を有する化合物は、J.Med.Chem.2004、47、2973〜2976における公知の手順によって、29などのアニリンから調製することができる。国際公開第WO03/045313号において報告されている手順に従って、化合物30上のニトロ化を行った。従前に報告されている手順(US200610258721A1)に従って、ニトロ基の還元、それに続くアミジン試薬とのカップリングを行った。
【化１３】
2010521527.tif 000134
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
一般構造35を有する化合物は、従前に記載されている(US200610258721A1)LiAlH4還元、続いてアミジンカップリング反応を使用して、2つのステップにおいて32から出発して調製することができる。
【化１４】
2010521527.tif 000135
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
AIDS関連認知症
HIV-I感染症は、認知症を生じさせることがある。HIV-Iコートタンパク質gp-120は、低ピコモルレベルで大脳皮質初代培養においてニューロンを殺し、外部のグルタミン酸およびカルシウムを必要とする(Dawsonら、Proc. Natl. Acad. Sci. 90(8):3256〜3259、1993)。この毒性は、神経保護剤、例えば、本発明の化合物を、単独でまたは他の治療剤(例えば、(上記のような)NMDAアンタゴニストなど)と組み合わせて投与することによって軽減することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
実施例３
【化１７】
2010521527.tif 000136
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
3,4-ジヒドロ-2-(1H)-キノリン(3.00g、20.38mmol)および磁気撹拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、濃硫酸(60mL)を加えた。アルゴンでパージした反応物を氷-メタノール浴(約-10℃)中に入れ、撹拌して固体を溶解させた。蒸留水(15mL)を加えた。発煙硝酸(2.86mL、20.43mmol)の45％水溶液を、無色の反応物に滴下した。オレンジ色-赤色の溶液を-10〜0℃で25分間撹拌した。反応物を、氷-水スラッシュ(300mL)上に注ぐことによってクエンチした。氷を融解させ、淡黄色の固体を真空濾過によって集めた。固体を水(3.50mL)で洗浄した。吸引下で乾燥させた後、生成物をエーテル(3×30mL)で再び洗浄した。TLC(1:1EtOAc:ヘキサン)によって、出発物質の存在が明らかになった。生成物をフィルター上にてジクロロメタン(2×30mL)で洗浄した。TLCによって、固体が純粋な所望の生成物であり、濾液洗液が出発物質および生成物の両方を含有することを示した。収量:3.20gの黄色の固体(82％)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 10.68 (br s, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.280g、1.20mmol)の無水エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.684g、2.40mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応物をエーテル(45mL)で希釈し、沈殿物を真空濾過によって集めた。沈殿物をフィルターからメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、1:19)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:230mgの黄色の油3(56％)。1H NMR (CDCl3)δ: 7.44 (dd, J = 1, 5.4 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H)、6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、4.87 (br s, 2H)、4.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.33 (s, 6H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H23N4SO (MH+)の計算値:343.1587、実測値:343.1598。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
1-(3-クロロプロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.50g、7.81mmol)を、アルゴンでパージした丸底フラスコ中で無水DMF(30mL)に溶解した。反応物を氷水浴中で撹拌し、鉱油中の60％水素化ナトリウム(1.25g、31.25mmol)を一度に加えた。反応物は暗赤色-オレンジ色となった。この溶液を、カニューレ針を使用して、1-クロロ-3-ヨードプロパン(2.52mL、23.47mmol)のDMF(20mL)溶液に移した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物をブライン(25mL)でクエンチし、分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)で分配した。水層を、酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、黄色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た(酢酸エチル:ヘキサン、30:70〜100:0)。収量:1.58g(75％)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.16 (s, 1H)、8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.36(d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.09〜4.04 (m, 2H)、3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.66〜2.61 (m, 2H)、2.04〜1.99 (m, 2H)。MS (ESI): 291.0および293.0 (M+1)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
6-アミノ-1-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
乾燥メタノール(5mL)中の1-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(93mg、0.305mmol)を、Ra-Ni(水中のスラリー、約0.05g)、続いてヒドラジン水和物(95μL、3.05mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を30分間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、メタノール(2×10mL)で洗浄した。合わせたメタノール層を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製した。収量:62mgの黄色の油(74％)。1H NMR (CDCl3)δ: 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.56 (dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、3.91 (m, 2H)、2.81〜2.76 (m, 2H)、2.61〜2.54 (m, 2H)、2.52〜2.46 (m, 6H)、1.78〜1.61(m, 2H)、1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。MS (ESI): 276.2 (M+1)。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
6-アミノ-1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.065g、0.226mmol)の乾燥エタノール(5mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.129g、0.452mmol)で室温にて処理し、このように得られた混合物を64時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×20mL)でさらに2度分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中2Mのアンモニア:ジクロロメタン、0〜1:10〜9)で精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。収量:46mgの黄色の固体(51％)。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H)、7.99 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.17 (s, 1H)、4.32 (br s, 2H)、3.98〜3.93 (m, 2H)、3.45〜3.40 (m, 4H)、3.16〜3.10 (m, 4H)、2.95〜2.90 (m, 4H)、2.61〜2.56 (m, 2H)、2.01〜1.90 (m, 2H)。MS (ESI): 397.2 (M+1)。ESI-HRMS:C22H29N4SO (MH+)の計算値:397.2056、実測値:397.2073。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
N-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
N-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(50mg、0.1mmol)およびアニソール(23μL、0.2mmol)のトリフルオロ酢酸(7.5mL)溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで60℃で22時間加熱した。TLC分析は、出発物質のみが存在することを示した。混合物を濃縮し、3NのHClおよびエタノール(5mL)で処理し、次いで60℃で4時間加熱した。黄色い溶液を飽和NaHCO3で処理し、次いで3×20mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣を、(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の固体を得た。この化合物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、Et2O中のHCl(1M)溶液1mLで処理すると、沈殿物が形成された。スラリーを濃縮し、黄色の固体(22mg、51.3％)を得た。HPLC分析は生成物が>99％純度であることを示した。1H-NMR (CD3OD)δ: 7.96〜7.95 (d, J = 4.5Hz, 2H)、7.31 (t類似, J = 4.2Hz, 1H)、7.24 (br s, 1H)、7.17 (dd, J=1.5, 8.1 Hz,1H)、7.00 (d, J=5.9Hz,1H)、3.17〜3.10 (m,2H)、2.85 (s, 6H)、2.91〜2.83(m, 2H) 2.67〜2.60 (m, 1H)、1.91〜1.56(m, 4H)。MS (ESI): 357.2 (M+1)。ESI-HRMS:C19H24N4SO(MH+)の計算値:357.1743、実測値:357.1744。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(900mg、4.10mmol)のEtOH(25mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(2.34g、1.43mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。アルゴンを混合物に20分間通気し、次いでそれをCH2Cl2(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層をさらなる50mLのCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水ですすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、色の濃い油を得て、これを(5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.66 (d, J = 3.6Hz, 1H)、7.55(d, J =4.8 Hz, 1H)、7.08〜7.05(m, 1H)、6.57〜6.48 (m, 3H)、6.25 (brs, 2H)、3.29〜3.21(m, 4H)、2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.39 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.19 (s, 6H)、1.85〜1.82 (m, 2H)。MS (ESI): 329.2 (M+1)。ESI-HRMS:C18H24N4S (MH+)の計算値:329.1794、実測値:329.1804。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
実施例１７
【化３１】
2010521527.tif 000137
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン
3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インドリン-2-オン(0.18g、0.736mmol)の濃H2SO4(2mL)溶液を、発煙HNO3(0.034mL、0.736mmol)で-5〜-10℃(氷+塩)にて処理し、このように得られた溶液をこの同じ温度で30分間撹拌した。反応物を砕氷の添加でクエンチし、次いで1NのNaOHで塩基性化し、生成物をCH2Cl2(2×20mL)中に抽出した。合わせたCH2Cl2層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(MeOH中2MのNH3:CH2Cl2、2.5:97.5)で精製し、化合物3-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロインドリン-2-オン(0.13g、61％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.39 (d, 3H, J = 7.5 Hz)、1.55〜1.62 (m, 2H)、2.01 (t, 2H, J = 11.4 Hz)、2.20 (s, 3H)、2.31〜2.39 (m, 2H)、2.87 (d, 2H, J = 11.4 Hz)、3.63 (q, 1H)、4.06〜4.16 (m, 1H)、7.39 (d, 1H, J = 9.3 Hz)、8.18〜8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z, ％) 290 (MH+, 100)。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
L-[3H]アルギニンからのL-[3H]シトルリンの形成を測定することによってNOSの阻害を決定した。0.25μCiの[3H]アルギニン/ml、120μMのNADPH、1μMのFADおよびFMN、10μMのBH4、100nMのCaM、100mMのHEPES、2.4mMのCaCl2、24μMのL-アルギニン、1mMのEDTA、1mMのDTTの存在下で酵素アッセイを行った。停止緩衝液:100mMのHEPES(pH5.5)、3mMのEDTA、3mMのEGTA。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
酵素および阻害剤をNADPHの存在下で35分間プレインキュベートした後、アルギニンを加え、反応を開始させた。インキュベーションを45分間続け、その後、反応混合物をクエンチし、96ウェルフォーマット中でDOWEX50WX8-400イオン交換樹脂上にて、[3H]シトルリンを未反応の基質から分離した。例示的な本発明の化合物についての結果をまた、表3および表4に示す。
【表３】
2010521527.tif 000138
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
6-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
tert-ブチル3-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(実施例29を参照されたい;700mg、1.83mmol)のメタノール(10mL)溶液を、1Nの水性HCl(12mL)で処理した。HCl溶液を加えると沈殿物が形成された。さらなるメタノール(10mL)を加え、混合物を可溶化した。次いで、溶液を30分間加熱還流した。溶液を濃縮し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。水層を飽和Na2CO3で塩基性化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインですすぎ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を油として得た。収量:404mg(78.4％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.11 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.36〜4.27 (m, 1H)、3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H)、3.16〜2.90 (m, 4H)、2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.11〜2.00 (m, 1H)、1.93〜1.78 (m, 4H)。MS (ESI): 281.1および283.1 (M+1)。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５２】
6-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
6-ブロモ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(200mg、0.71mmol)の無水メタノール(7mL)溶液を、ホルムアルデヒド(37％水溶液、79μL、1.07mmol)、続いて酢酸(100μL、1.78mmol)で処理した。溶液をシアノホウ水素化ナトリウム(67mg、1.07mmol)で処理した。懸濁液を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、1NのNaOH(20mL)およびCH2Cl2(100mL)に分配した。抽出後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油性残渣を得て、これを(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。黄色の油を得た(153mg、72.9％)。1H-NMR (CDCl3)δ 7.10 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)、7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.47〜4.38 (m, 1H)、3.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H)、2.81〜2.68 (m, 4H)、2.60〜2.55(m, 1H)、2.40〜2.24 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.24〜2.13 (m, 1H)、1.92〜1.79 (m, 3H)。MS (ESI): 295.1および297.1 (M+1)。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５３】
1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン
Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)の無水THF(2mL)懸濁液を、PtBu3(285μL、ヘキサン溶液中の10重量％、0.094mmol)で処理した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでリチウムヘキサメチルジシリラジド(THF中の1M溶液、0.95mL、0.95mmol)を加えた。このように得られた色の濃い混合物を、THF(8mL)中の6-ブロモ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(140mg、0.47mmol)で処理した。密封した管中で濃褐色の懸濁液を95℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、1NのHCl溶液(5ml)で処理し、次いで室温で10分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)および1NのNaOH(20mL)に分配した。抽出後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃褐色の残渣を得た。この残渣を、(2.5％)MeOH/CH2Cl2、次いで(5％)MeOH中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、濃褐色の残渣(95mg、87.2％)を得た。1H-NMR (CDCl3)δ 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.47 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.45〜4.38 (m, 1H)、3.28 (brs, 2H)、3.23〜3.12 (m, 2H)、2.75〜2.60 (m, 5H)、2.45〜2.39 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.19〜2.09 (m, 1H)、1.92〜1.82 (m, 3H)。MS (EI): 232.2 (M+1)。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８９】
N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(41)
6-アミノ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(312mg、1.24mmol)を撹拌し、エタノール(15mL)に溶解させた。この溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(708mg、2.48mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を室温で2日間撹拌した。TLC分析によって反応が完了したことを示した時、混合物を水および水性炭酸ナトリウムで希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)を使用して、次いで2度目にpH10.6に調節した炭酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの水性緩衝液中の20〜80％MeCNを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。収量:27mg。1H NMR (DMSO-d6)δ 2.14 (s, 6H)、2.44 (t, 2H, J = 6.7 Hz)、2.49 (m, 2H, DMSOピークでマスク)、2.80 (t, 2H, J = 6.6 Hz)、3.95 (t, 2H, J = 6.5 Hz)、6.61 (m, 4H)、7.09 (m, 1H)、7.62 (m, 1H)、7.75 (m, 1H)。ESI-MS: 361 (MH+, 100)、316 (40)、158.6 (57)、136 (37)。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１３】
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン(1)
完全な実験の詳細およびスペクトルデータについては実施例39を参照されたい。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５１】
フェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート
撹拌した2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(500mg、1.871mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液に、室温でクロロギ酸フェニル(0.352ml、2.81mmol)をシリンジによってゆっくり滴下した。このように得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸カリウム(希薄)で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の0〜50％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(576mg、1.543mmol、82％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.85〜7.76 (m, 1H); 7.75〜7.70 (m, 1H); 7.34 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.22〜7.16 (m, 1H); 6.99〜6.95 (m, 2H); 3.77〜3.65 (m, 3H); 3.60〜3.54 (m, 1H); 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.02, 2.93 (2s, 3H); 2.75 (t, J = 5.8, 2H); 1.90〜1.81 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 374 (MH+, 100)。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
フェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート
撹拌したフェニル2-(8-フルオロ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(560mg、1.500mmol)の溶液に、活性炭担持パラジウム、10重量％(160mg、0.150mmol)を加えた。このように得られた懸濁液を、水素のバルーン圧力雰囲気中で室温にて撹拌した。3時間後、出発物質の大部分は消費され、微量の不純物の存在によって反応が停止した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで濃縮し、茶色の油を得た。残渣を乾燥させ、次の反応において直接使用した。得られた粗生成物は、フェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(449mg、1.308mmol、87％収率)であった。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.40〜7.35 (m, 2H); 7.23〜7.17 (m, 1H); 7.10〜7.05 (m, 2H); 6.19 (d, J = 14 Hz, 1H); 6.06 (s, 1H); 4.85〜4.72 (m, 2H); 3.57〜3.53 (m, 1H); 3.46〜3.42 (m, 1H); 3.13〜2.93 (m, 4H); 3.07, 2.95 (2s, 3H); 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H); 1.74〜1.65 (m, 2H)。ESI-MS (m/z, ％): 344 (MH+)。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５３】
フェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(52)
撹拌したフェニル2-(6-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(426mg、1.241mmol)のエタノール(12ml)溶液に、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(708mg、2.481mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水および炭酸ナトリウムで希釈し、次いでジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでヘキサン中の40〜100％酢酸エチル中でクロマトグラフにかけ、所望のフェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート52(422mg、0.933mmol、75％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.74〜7.71 (m, 1H); 7.59〜7.57 (m, 1H); 7.41〜7.36 (m, 2H); 7.23〜7.18 (m, 1H); 7.14〜7.07 (m, 3H); 6.50〜6.42 (m, 3H); 6.37 (s, 1H); 3.62 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.30 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.23 (t, J = 6Hz, 1H); 3.15〜3.09 (m, 2H); 3.09, 2.97 (2s, 3H); 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.83〜1.75 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 452 (M+, 8); 288 (60); 179 (100)。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５４】
N-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド
撹拌したフェニル2-(8-フルオロ-6-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル(メチル)カルバメート(400mg、0.884mmol)のエタノール(11ml)溶液に、水酸化ナトリウム(354mg、8.84mmol)を水溶液(5.5ml)として加えた。このように得られた混合物を還流させながら撹拌し、TLCによってモニターした。3時間後、反応混合物は、生成物のいくらかの形成と、いくらかの出発物質とを示した。いくらかの副生成物の形成によって、反応は止まり、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタン中の0〜10％(MeOH中2MのNH3)中でクロマトグラフにかけ、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(67mg、0.202mmol、22.80％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.71 (d, J = 3, 1H); 7.58 (d, J = 5 Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 5 Hz, 3 Hz, 1H); 6.48〜6.43 (m, 2H); 6.41 (brd, J = 15 Hz, 1H); 6.34 (s, 1H); 3.09 (m, 4H); 2.73〜2.64 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 1.77〜1.72 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 332 (M+, 9)、288 (100)。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５５】
N-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩
撹拌したN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(57mg、0.171mmol)のメタノール(3ml)溶液に、塩化水素(ジエチルエーテル中の1M)(0.514ml、0.514mmol)を加えた。次いでこのように得られた溶液を濃縮し、所望のN-(8-フルオロ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド二塩酸塩(69mg、0.170mmol、99％収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.79 (s, 1H); 9.13 (brs, 2H); 8.84 (s, 1H); 8.16 (d, J = 4.8 Hz); 7.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 14 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 3.47〜3.40 (m, 2H); 3.24〜3.18 (m, 2H); 3.18〜3.10 (m, 2H); 2.76 (t, J = 6 Hz, 2H); 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 3H); 1.85〜1.78 (m, 2H)。EI-MS (m/z, ％): 332 (M+, 9); 288 (100)。HRMS:C17H21FN4S (M+)の計算値、計算値:332.1477、実測値:332.1471。HPLC純度95％。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１７】
1-(2-モルホリノエチル)-6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2)
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.00g、5.20mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.94g、10.40mmol)、ヨウ化ナトリウム(390mg、2.61mmol)および炭酸カリウム(4.32g、31.3mmol)のDMF(5mL)懸濁液を、室温で60時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水(45mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、(2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体である化合物2(0.9211g、58％)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.15 (brs, 1H)、8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.06 (t, J = 14.1 Hz, 2H)、3.52 (t, J = 9.0 Hz, 4H)、2.99 (t, J = 14.7 Hz, 2H)、2.64〜2.59 (m, 2H)、2.45〜2.40 (m, 6H); MS-ESI (m/z, ％): 306 (MH+, 100)、219 (16)。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１８】
6-アミノ-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(3)
化合物2(0.9211g、3.017mmol)およびパラジウム炭素(10重量％、0.092g)のエタノール(10mL)懸濁液を、撹拌し、水素バルーンを一晩取り付けた。懸濁液をセライトパッドで濾過し、メタノール(100mL)ですすいだ。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー((2.5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2)にかけ、淡褐色の固体である化合物3(0.802g、96％)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.41 (brs, 1H)、4.85 (s, 2H)、3.89 (t, J = 14.7 Hz, 2H)、3.54 (t, J = 9.0 Hz, 4H)、2.66 (t, J = 14.4 Hz, 2H)、2.43〜2.37 (m, 8H); MS-ESI (m/z, ％): 277 (11)、276 (MH+, 100)、189 (37)。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１９】
1-(2-モルホリノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-アミン(4)
THF(25mL)中の化合物3(0.800g、2.905mmol)の混合物を0℃で撹拌し、固体水素化アルミニウムリチウム(0.4352g、11.62mmol)で処理した。混合物を室温にし、その時点で1時間加熱還流した。反応物を、H2O(1mL)、3NのNaOH溶液(1mL)およびさらなる一定分量のH2O(1mL)でクエンチした。溶液をセライト上で濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。濃縮した粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー((5％)メタノール中2MのNH3/CH2Cl2)にかけ、濃褐色の粘稠液体である化合物4(0.27g、36％)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.28 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H)、6.21 (brs, 1H)、4.18 (s, 2H)、3.55 (t, J = 9.3 Hz, 4H)、3.22 (t, J = 14.4 Hz, 2H)、3.11 (t, J = 11.1 Hz, 2H)、2.55 (m, 2H)、2.41〜2.37 (m, 6H)、1.81〜1.73 (m, 2H); MS-ESI (m/z, ％): 262 (MH+, 96)、147 (30)、114 (100)。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３３】
実施例６９
【化７７】
2010521527.tif 000139
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３９】
実施例７０および７１
【化７８】
2010521527.tif 000140
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４８】
tert-ブチルメチル(4-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)シクロヘキシル)カルバメート(9a、非極性異性体)
化合物8a(0.283g、0.8192mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.6345g、5.7344mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(2.5％)メタノール/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物9a(0.2507g、67％)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (dd, J = 3.9, 8.7 Hz, 1H)、6.63 (brs, 1H)、6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.28 (brs, 2H)、3.88〜3.81 (m, 1H)、3.45 (t, J = 15.9 Hz, 2H)、3.26〜3.24 (m, 1H)、2.84 (t, J = 15.6 Hz, 2H)、2.72 (s, 3H)、2.10〜2.06 (m, 2H)、1.81〜1.74 (m, 2H)、1.66〜1.57 (m, 2H)、1.51〜1.46 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 455 (MH+, 100)。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４９】
tert-ブチルメチル(4-(5-(チオフェン-2-カルボキシミドアミド)インドリン-1-イル)シクロヘキシル)カルバメート(9b、極性異性体)
化合物8b(0.3316g、0.9598mmol)の乾燥エタノール(20mL)溶液を、メチルチオフェン-2-カルビミドチオエートヨウ化水素酸塩(1.642g、5.760mmol)で室温にて処理し、3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮した粗生成物を、(2.5％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、茶色の泡である化合物9b(0.3768g、86％)を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H)、6.62 (brs, 1H)、6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.30 (brs, 2H)、3.81〜3.77 (m, 1H)、3.28〜3.25 (m, 2H)、2.83 (t, J = 16.2 Hz, 2H)、2.68 (s, 3H)、1.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H)、1.64〜1.62 (m, 4H)、1.50〜1.46 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。MS-ESI (m/z, ％): 455 (MH+, 100)。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５０】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(70、非極性異性体)
メタノール(12mL)中化合物9a(0.2314g、0.5090mmol)を含有する溶液を、1NのHCl溶液(12mL)で処理し、混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、濃縮し、減圧下で乾燥させた。生成物である化合物70は、二塩酸塩として遊離塩基となり、(10％)メタノール/CH2Cl2(0.1451g、81％)を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H)、6.60 (brs, 1H)、6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、6.38 (d, J = 8.1, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.32〜3.25 (m, 4H)、2.82 (t, J = 16.8 Hz, 2H)、2.62 (brs, 1H)、2.25 (s, 3H)、1.81〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.39 (m, 4H)。MS-ESI (m/z, ％): 355(MH+, 82)、324 (100)、244 (17)、133 (21); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値:計算値:355.1949、実測値:355.1950。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５１】
N-(1-(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)インドリン-5-イル)チオフェン-2-カルボキシミドアミド(71、極性異性体)
メタノール(12mL)中に化合物9b(0.3768g、0.8288mmol)を含有する溶液を、1NのHCl溶液(12mL)で処理し、混合物を30分間還流した。反応物を室温にし、濃縮し、減圧下で乾燥させた。生成物である化合物71は、二塩酸塩として遊離塩基となり、(10％)MeOH/CH2Cl2を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた(0.1933g、66％)。1H NMR (DMSO-d6)δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H)、6.60 (brs, 1H)、6.52 (d, J = 8.1, 1H)、6.21 (brs, 2H)、3.31〜3.24 (m, 4H)、3.16 (s, 1H)、2.82 (t, J = 16.5 Hz, 2H)、2.31〜2.19 (m, 4H)、1.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H)、1.73 (d, J = 11.4 Hz, 2H)、1.47〜1.35 (m, 2H)、1.16〜1.04 (m, 2H)。MS-ESI (m/z, ％): 355 (MH+, 100)、324 (81)、141 (26)、133 (35); ESI-HRMS:C20H27N4S (MH+)の計算値:計算値:355.1935、実測値:355.1950。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５７】
実施例７３(異性体1)
【化８０】
2010521527.tif 000141
2010521527.tif 000142
【手続補正４０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010521527.tif 000143
[式中、
Qは、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々は、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2B、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
r2は、0〜2の整数であり、R2Aは、C1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル、または任意により置換されているアミノであり、R2Bは、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC2〜9ヘテロアリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル、または任意により置換されているアミノであり、
R4およびR5の各々は、独立に、H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Bであり、
Y1およびY2は、各々Hであるか、またはY1およびY2は一緒になって、=Oであるか、またはY1およびY2は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2、R3、R4、およびR5のうち1つおよび1つのみが、(CH2)r2NHC(NH)R2Aまたは(CH2)r2NHC(S)NHR2Bである]
を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Qが、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6が、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、または任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリルであり、
R2およびR3の各々が、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR5の各々が、独立に、H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Bであり、
Y1およびY2が、各々Hであるか、またはY1およびY2が一緒になって、=Oであり、
R4およびR5の両方ではなく一方が、Hである、
請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Y1およびY2が、各々Hであるか、または一緒になって、=Oであり、Qが、CHR6または(CHR6)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Y1およびY2が、各々Hであるか、または一緒になって、=Oであり、Qが、(CHR6)3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
R2、R3、R4またはR5が、式：
【化２】
2010521527.tif 000144
(式中、Zは、R2Aである)
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R2Aが、式：
【化３】
2010521527.tif 000145
を有し、
X1、X2、X4、およびX5の各々が、O、S、NR7、N、またはCR8から独立に選択され、
X3が、NまたはCから選択され、
R7が、Hまたは任意により置換されているC1〜6アルキルであり、
R8が、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、または任意により置換されているC1〜6チオアルコキシであり、
X1、X2、X4、およびX5のうち少なくとも1つが、CR8ではない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2Aが、式：
【化４】
2010521527.tif 000146
を有し、
X1およびX2の各々が、O、S、NH、N、またはCHから独立に選択され、
X1およびX2のうち少なくとも一方が、CHではない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
X1が、CHであり、X2が、Sである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化５】
2010521527.tif 000147
2010521527.tif 000148
2010521527.tif 000149
2010521527.tif 000150
2010521527.tif 000151
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式(I)の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項1に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与するステップを含む、好ましくはヒトである哺乳動物における一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用によって引き起こされる状態の治療または予防方法。
【請求項１２】
前記状態が、(前兆を伴うかもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニア、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖、CNS障害、神経変性疾患または神経損傷、心血管関連状態、糖尿病性腎症、炎症性疾患、または消化器障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニアが、オピオイド誘発性痛覚過敏/アロディニアまたはトリプタン(5-HT1D/1Bアゴニスト)誘発性痛覚過敏またはアロディニアであり、前記化学療法誘発性神経因性疼痛が、パクリタキソール、シスプラチン、またはドキソルビシンによって誘発されるものであり、前記薬物依存または嗜癖が、薬物嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、メタンフェタミン誘発性神経毒性、エタノール耐性、依存もしくは離脱、またはモルヒネ/オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱であり、前記CNS障害が、てんかん、不安、抑うつ、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病、または認知症であり、前記神経変性疾患または神経損傷が、急性脊髄損傷、AIDS関連認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、神経毒性、または頭部外傷であり、前記心血管関連状態が、脳卒中、冠動脈バイパス(CABG)関連神経障害、低体温心停止(HCA)、卒中後痛、心原性ショック、再灌流傷害、または血管性認知症であり、前記炎症性疾患が、骨関節炎または神経炎症であり、前記消化器障害が、回腸造瘻術に関連する下痢、ダンピング症候群、または内臓痛であり、あるいは前記状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG、前兆を伴うかもしくは伴わない片頭痛、アロディニアを伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経因性疼痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、モルヒネ/オピオイド誘発性痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物に、オピオイド、抗うつ剤、抗てんかん剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、抗不整脈剤、GABA-Bアンタゴニスト、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト、セロトニン5HT1B/1Dアゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、コレシストキニンBアンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト、抗炎症性化合物、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニスト、アデノシンキナーゼアンタゴニスト、アデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニスト、アデノシン受容体A3アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドVR1受容体アゴニスト、カンナビノイドCB1/CB2アゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、カイニン酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、KATPカリウムチャネル開放剤、Kvl.4カリウムチャネル開放剤、Ca2+活性化カリウムチャネル開放剤、SKカリウムチャネル開放剤、BKカリウムチャネル開放剤、IKカリウムチャネル開放剤、KCNQ2/3カリウムチャネル開放剤、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、またはムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニスト、抗酸化剤、抗精神病薬、ドーパミン受容体抗パーキンソン病剤、または脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメタドン、メペリジン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジン、もしくはトラマドールであるか、あるいは前記抗うつ剤が、好ましくはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンもしくはセルトラリンである選択的セロトニン再取込み阻害剤、好ましくはアミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、トリミプラミン、アジナゾラム、アミルトリプチルイノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンもしくはチアネプチンであるノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはアトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンもしくはトモキセチンであるノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはデュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンもしくはベンラファキシンであるデュアルセロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはアミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミンもしくはバノキセリンであるモノアミン酸化酵素阻害剤、好ましくはバジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンもしくはクロルジリンである可逆的モノアミン酸化酵素A阻害剤、または好ましくはアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンもしくはトリミプラミンである三環系薬物であるか、あるいは前記抗うつ剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン��メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはゾメタピンから選択される、請求項１４に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010521527.tif 000152
[式中、
Qは、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC3〜8シクロアルキルであり、
R2およびR3の各々は、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2B、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
r2は、0〜2の整数であり、R2Aは、C1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル、または任意により置換されているアミノであり、R2Bは、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、任意により置換されているC1〜4アルカリール、置換されているC2〜9ヘテロシクリル、任意により置換されているC2〜9ヘテロアリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、任意により置換されているC1〜4チオアルカリール、任意により置換されているアリーロイル、任意により置換されているC1〜4チオアルクヘテロシクリル、または任意により置換されているアミノであり、
R4およびR5の各々は、独立に、H、Hal、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Bであり、
Y1およびY2は、各々Hであるか、またはY1およびY2は一緒になって、=Oであるか、またはY1およびY2は、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、任意により置換されているC1〜6チオアルコキシ、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2、R3、R4、およびR5のうち1つおよび1つのみが、(CH2)r2NHC(NH)R2Aまたは(CH2)r2NHC(S)NHR2Bである]
を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Qが、(CHR6)1〜3であり、
R1および各R6が、独立に、H、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC1〜4アルカリール、任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリル、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC3〜8シクロアルキルであり、好ましくは前記任意により置換されているC1〜6アルキルは-NRGRHを含み、RGおよびRHの各々が、独立に、(a)水素、(b)任意により置換されているC1〜6アルキル、好ましくはヒドロキシアルキルもしくは置換されていないC1〜6アルキル、または(c)任意により置換されているC3〜8シクロアルキルであり、
R2およびR3の各々が、独立に、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、任意により置換されているC6〜10アリール、任意により置換されているC1〜6アルカリール、任意により置換されているC2〜9ヘテロシクリル、または任意により置換されているC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR5の各々が、独立に、H、(CH2)r2NHC(NH)R2A、または(CH2)r2NHC(S)NHR2Bであり、
Y1およびY2が、各々Hであるか、またはY1およびY2が一緒になって、=Oであり、
R4およびR5の両方ではなく一方が、Hである、
請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Y1およびY2が、各々Hであるか、または一緒になって、=Oであり、Qが、CHR6または(CHR6)2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Y1およびY2が、各々Hであるか、または一緒になって、=Oであり、Qが、(CHR6)3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
R2、R3、R4またはR5が、式：
【化２】
2010521527.tif 000153
(式中、Zは、R2Aである)
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R2Aが、式：
【化３】
2010521527.tif 000154
を有し、
X1、X2、X4、およびX5の各々が、O、S、NR7、N、またはCR8から独立に選択され、
X3が、NまたはCから選択され、
R7が、Hまたは任意により置換されているC1〜6アルキルであり、
R8が、H、Hal、任意により置換されているC1〜6アルキル、ヒドロキシ、任意により置換されているC1〜6アルコキシ、または任意により置換されているC1〜6チオアルコキシであり、
X1、X2、X4、およびX5のうち少なくとも1つが、CR8ではない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2Aが、式：
【化４】
2010521527.tif 000155
を有し、
X1およびX2の各々が、O、S、NH、N、またはCHから独立に選択され、
X1およびX2のうち少なくとも一方が、CHではない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
X1が、CHであり、X2が、Sである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化５】
2010521527.tif 000156
2010521527.tif 000157
2010521527.tif 000158
2010521527.tif 000159
2010521527.tif 000160
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグと、製薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与するステップを含む、好ましくはヒトである哺乳動物における一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用によって引き起こされる状態の治療または予防方法。
【請求項１２】
前記状態が、(前兆を伴うかもしくは伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、アロディニアを伴う片頭痛、薬物乱用頭痛、神経因性疼痛、AIDS関連有痛性ニューロパチー、慢性頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニア、急性疼痛、慢性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、骨癌疼痛、薬物依存または嗜癖、CNS障害、神経変性疾患または神経損傷、心血管関連状態、糖尿病性腎症、炎症性疾患、または消化器障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤誘発性痛覚過敏またはアロディニアが、オピオイド誘発性痛覚過敏/アロディニアまたはトリプタン(5-HT1D/1Bアゴニスト)誘発性痛覚過敏またはアロディニアであり、前記化学療法誘発性神経因性疼痛が、パクリタキセル、シスプラチン、またはドキソルビシンによって誘発されるものであり、前記薬物依存または嗜癖が、薬物嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、メタンフェタミン誘発性神経毒性、エタノール耐性、依存もしくは離脱、またはモルヒネ/オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱であり、前記CNS障害が、てんかん、不安、抑うつ、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病、または認知症であり、前記神経変性疾患または神経損傷が、急性脊髄損傷、AIDS関連認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、神経毒性、または頭部外傷であり、前記心血管関連状態が、脳卒中、冠動脈バイパス(CABG)関連神経障害、低体温心停止(HCA)、卒中後痛、心原性ショック、再灌流傷害、または血管性認知症であり、前記炎症性疾患が、骨関節炎または神経炎症であり、前記消化器障害が、回腸造瘻術に関連する下痢、ダンピング症候群、または内臓痛であり、あるいは前記状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG、前兆を伴うかもしくは伴わない片頭痛、アロディニアを伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経因性疼痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、モルヒネ/オピオイド誘発性痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物に、オピオイド、抗うつ剤、抗てんかん剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、抗不整脈剤、GABA-Bアンタゴニスト、α-2-アドレナリン受容体アゴニスト、セロトニン5HT1B/1Dアゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、コレシストキニンBアンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト、抗炎症性化合物、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニスト、アデノシンキナーゼアンタゴニスト、アデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニスト、アデノシン受容体A3アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドVR1受容体アゴニスト、カンナビノイドCB1/CB2アゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、カイニン酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、KATPカリウムチャネル開放剤、Kvl.4カリウムチャネル開放剤、Ca2+活性化カリウムチャネル開放剤、SKカリウムチャネル開放剤、BKカリウムチャネル開放剤、IKカリウムチャネル開放剤、KCNQ2/3カリウムチャネル開放剤、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、ムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニスト、抗酸化剤、抗精神病薬、ドーパミン受容体抗パーキンソン病剤、または脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメタドン、メペリジン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジン、もしくはトラマドールであるか、あるいは前記抗うつ剤が、好ましくはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンもしくはセルトラリンである選択的セロトニン再取込み阻害剤、好ましくはアミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、トリミプラミン、アジナゾラム、アミルトリプチルイノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンもしくはチアネプチンであるノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはアトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンもしくはトモキセチンであるノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはデュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンもしくはベンラファキシンであるデュアルセロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤、好ましくはアミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミンもしくはバノキセリンであるモノアミン酸化酵素阻害剤、好ましくはバジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンもしくはクロルジリンである可逆的モノアミン酸化酵素A阻害剤、または好ましくはアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンもしくはトリミプラミンである三環系薬物であるか、あるいは前記抗うつ剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン��メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはゾメタピンから選択されるか、あるいは前記抗てんかん剤が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オクスカルバゼピン、フェニトイン(phenyloin)、レチガビン、トピラメート、またはバルプロエートであるか、前記NSAIDが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルム酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)であるか、前記セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタン、またはゾルミトリプタンであるか、前記N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストまたはグルタミン酸受容体アンタゴニストが、アマンタジン、アプチガネル、ベソンプロジル、ブジピン、コナントキンG、デルセミン、デキサナビノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、フェルバマート、フルオロフェルバメート、ガシクリジン、グリシン、イペノキサゾン、カイトセファリン、ケタミン、ケトベミドン、ラニセミン、リコスチネル、ミダホテル、メマンチン、D-メタドン、D-モルヒネ、ミルナシプラン、ネラメキサン、オルフェナドリン、レマセミド、スルファゾシン、FPL-12,495(ラセミド代謝物)、トピラメート、(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸; 1-アミノシクロペンタン-カルボン酸; [5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸; α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸; α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸; (3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸; 3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸; 8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン 5-オキシドの2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの塩; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン; N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン; 6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸; 7-クロロチオキヌレン酸; (3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸; (-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン; 4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸; (2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸; (3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール; 2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド; 1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン; [2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸; (2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-9-オール; 2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸; 1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール; 1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン; 2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン; 3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドであるか、前記抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンであるか、前記抗精神病薬が、プロマジン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、チオリダジン、アセトフェナジン、メソリダジン、ドロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、プロクロルフェナジン(prochlorphenazine)、チオチキセン、トリフルオペリジン(trifluoperizine)、フルフェナジン、ピモジド、フルペンチキソール、メトトリメプラジン、ピポチアジン、セルチンドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチ��ピン、ハロペリドール、ジプラシドン、またはイロペリドンであるか、あるいは前記抗パーキンソン病剤が、レボドパ、またはプラミペキソールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の化合物：
【化６】
2010521527.tif 000161
である、請求項９に記載の化合物。
【国際調査報告】
2010521527.tif 000162
2010521527.tif 000163
2010521527.tif 000164
2010521527.tif 000165
2010521527.tif 000166
2010521527.tif 000167
2010521527.tif 000168
2010521527.tif 000169