(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010505783.tif 000047の化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、インスリン抵抗性、肥満症又は高脂血症の対象の治療法を提供する。
2010505783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010505783.tif 000012
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒に、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の対象を治療する方法。
【請求項２】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎の治療のための前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2010505783.tif 000013
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒に、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒に、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１０又は１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１０〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010505783.tif 000014
の化合物又は、それらの医薬として許容される塩である、請求項１０〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化４】
2010505783.tif 000015
の化合物又は、それらの医薬として許容される塩である、請求項１０〜１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
構造式：
【化５】
2010505783.tif 000016
により表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象を治療する方法。
【請求項２２】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、非アルコール性脂肪肝炎である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、脂肪肝（脂肪症）である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、肝硬変である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記作用物質が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン、ウルソデオキシコール酸、セレン、ベタイン、ビタミンＥ、クロフィブラート及びゲンフィブロジルからなる群より選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化６】
2010505783.tif 000017
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされ化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、但しこの対象は、２型糖尿病以外の障害に罹患していることを条件とする、対象においてインスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項２８】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項２７又は２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項２７〜２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項２７〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ1が、フェニルである、請求項２７〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項２９〜３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
インスリン抵抗性の治療のための前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化７】
2010505783.tif 000018
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項３６又は３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項３６〜３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項３６〜３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ1が、フェニルである、請求項３６〜４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項３７〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項３７〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項３７〜４１のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
インスリン抵抗性の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2010505783.tif 000019
の化合物である、請求項３６〜４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
インスリン抵抗性の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化９】
2010505783.tif 000020
の化合物である、請求項３６〜４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
構造式：
【化１０】
2010505783.tif 000021
により表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、インスリン抵抗性に罹患している対象を治療する方法。
【請求項４８】
前記対象が、空腹時ブドウ糖減損に罹患している、請求項２７〜４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記の血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質が、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬からなる群より選択される、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が、妊娠糖尿病に罹患している、請求項２７〜５０のいずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記の血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質が、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬からなる群より選択される、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が、症候群Ｘに罹患している、請求項２７〜４８のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
脂質レベルを制御するために使用される作用物質、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、食欲抑制作用物質、抗−肥満薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナイアシン、フィブレート、シブトラミン、オルリスタット、食欲減退薬、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンからなる群より選択される治療薬の有効量を対象へ投与することを更に含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
式Ｉ：
【化１１】
2010505783.tif 000022
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象において肥満症を治療する方法。
【請求項５８】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項５７又は５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項５７〜５９のいずれか１項記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項５７〜６０のいずれか１項記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ1が、フェニルである、請求項５７〜６１のいずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項５７〜６２のいずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項５７〜６２のいずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項５７〜６２のいずれか１項記載の方法。
【請求項６６】
肥満症の治療のための前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１２】
2010505783.tif 000023
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項５７記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項６６又は６７のいずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項６６〜６８のいずれか１項記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項６６〜６９のいずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ1が、フェニルである、請求項６６〜７０のいずれか１項記載の方法。
【請求項７２】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項６６〜７１のいずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項６６〜７１のいずれか１項記載の方法。
【請求項７４】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項６６〜７１のいずれか１項記載の方法。
【請求項７５】
肥満症の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2010505783.tif 000024
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項６６〜７４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７６】
肥満症の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１４】
2010505783.tif 000025
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項６６〜７４のいずれか１項記載の方法。
【請求項７７】
構造式：
【化１５】
2010505783.tif 000026
で表わされる１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、肥満症に罹患している対象を治療する方法。
【請求項７８】
体重減少又は食欲抑制するために使用される治療薬の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項５７〜７７のいずれか１項記載の方法。
【請求項７９】
前記治療薬が、シブトラミン、オルリスタット、食欲減退薬、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンからなる群より選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
式Ｉ：
【化１６】
2010505783.tif 000027
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象において高脂血症を治療する方法。
【請求項８１】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項８０又は８１記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項８０〜８２のいずれか１項記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項８０〜８３のいずれか１項記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ1が、フェニルである、請求項８０〜８４のいずれか１項記載の方法。
【請求項８６】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項８０〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８７】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項８０〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８８】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項８０〜８５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８９】
高脂血症の治療のための該化合物が、式（ＩＩ）：
【化１７】
2010505783.tif 000028
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項８０〜８８のいずれか１項記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項８９又は９０のいずれか１項記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項８９〜９１のいずれか１項記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項８９〜９２のいずれか１項記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ1が、フェニルである、請求項８９〜９３のいずれか１項記載の方法。
【請求項９５】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項８９〜９４のいずれか１項記載の方法。
【請求項９６】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項８９〜９４のいずれか１項記載の方法。
【請求項９７】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項８９〜９４のいずれか１項記載の方法。
【請求項９８】
高脂血症の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2010505783.tif 000029
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項８０〜９７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９９】
高脂血症の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１９】
2010505783.tif 000030
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項８０〜９８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１００】
構造式：
【化２０】
2010505783.tif 000031
で表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、高脂血症に罹患している対象を治療する方法。
【請求項１０１】
脂質レベルを制御するために使用される作用物質を、対象へ投与することを更に含む、請求項８０〜１００のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０２】
前記の脂質レベルを制御するために使用される作用物質が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナイアシン、及びフィブレートからなる群より選択される、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
前記の脂質レベルを制御するために使用される作用物質が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、バイトリン、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、及びナイアシンからなる群より選択される、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
式Ｉ：
【化２１】
2010505783.tif 000032
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、アルコール性脂肪肝炎の対象を治療する方法。
【請求項１０５】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１０４又は１０５記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１０４〜１０６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１０４〜１０７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１０４〜１０８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１０】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項１０４〜１０９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１１】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項１０４〜１０９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１２】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項１０４〜１０９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１３】
アルコール性脂肪肝炎の治療のための前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２２】
2010505783.tif 000033
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１０４〜１１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１１３又は１１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１１３〜１１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１１３〜１１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１１３〜１１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１９】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項１１４〜１１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２０】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項１１４〜１１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２１】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項１１４〜１１８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２２】
アルコール性脂肪肝炎の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2010505783.tif 000034
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１１３〜１２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２３】
アルコール性脂肪肝炎の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化２４】
2010505783.tif 000035
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１１３〜１２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２４】
構造式：
【化２５】
2010505783.tif 000036
で表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、アルコール性脂肪肝炎に罹患している対象を治療する方法。
【請求項１２５】
血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬の有効量を、対象へ投与することを更に含む、請求項１０４〜１２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２６】
式Ｉ：
【化２６】
2010505783.tif 000037
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、急性肝不全の対象を治療する方法。
【請求項１２７】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１２６又は１２７記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１２６〜１２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１２６〜１２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１２６〜１３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３２】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項１２６〜１３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項１２６〜１３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３４】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項１２６〜１３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３５】
急性肝不全の治療のための前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２７】
2010505783.tif 000038
[式中：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）aＯＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１２６〜１３４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１３５又は１３６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１３５〜１３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１３５〜１３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１３５〜１３９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４１】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニルである、請求項１３５〜１４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４２】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペリジニルである、請求項１３５〜１４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４３】
前記窒素含有ヘテロ環が、モルホリニルである、請求項１３５〜１４０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４４】
急性肝不全の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2010505783.tif 000039
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１２６〜１４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４５】
急性肝不全の治療に有効な前記化合物が、式（ＩＶ）の：
【化２９】
2010505783.tif 000040
化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１２６〜１４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４６】
構造式：
【化３０】
2010505783.tif 000041
で表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、急性肝不全に罹患している対象を治療する方法。
【請求項１４７】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための医薬組成物の調製のための、式Ｉ：
【化３１】
2010505783.tif 000042
[式中、
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；又は、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及びフェニルへ縮合したヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。]
で表わされる化合物又はそれらの生理的に許容される塩の使用。
【請求項１４８】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１４７記載の使用。
【請求項１４９】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１４７又は１４８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５０】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１４７〜１４９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５１】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１４７〜１５０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５２】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１４７〜１５１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５３】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである、請求項１４９〜１５２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５４】
前記化合物（Ｉ）が、式（ＩＩ）：
【化３２】
2010505783.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は、請求項１４７において規定されたものである。）
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１４７〜１５３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５５】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意に置換された窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成する、請求項１５４記載の方法。
【請求項１５６】
前記窒素含有非芳香族ヘテロ環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる群より選択される、請求項１５４又は１５５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５７】
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールのいずれかである、請求項１５４〜１５６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５８】
Ｒ1が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルからなる群より選択される、請求項１５４〜１５７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５９】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１５４〜１５８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６０】
前記窒素含有ヘテロ環が、ピペラジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである、請求項１５５〜１５９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６１】
前記化合物（ＩＩ）が、式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2010505783.tif 000044
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１５４において規定されたものである。）
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１５４〜１６０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６２】
前記化合物（ＩＩＩ）が、式（ＩＶ）：
【化３４】
2010505783.tif 000045
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１５４において規定されたものである。）
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１５４〜１６０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６３】
前記化合物（ＩＶ）が、構造式：
【化３５】
2010505783.tif 000046
で表される１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン又はそれらの医薬として許容される塩である、請求項１６２記載の使用。
【請求項１６４】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、非アルコール性脂肪肝炎である、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６５】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、脂肪肝（脂肪症）である、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６６】
前記ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが、肝硬変である、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６７】
前記医薬組成物が、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬を更に含有する、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６８】
前記作用物質が、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン、ウルソデオキシコール酸、セレン、ベタイン、ビタミンＥ、クロフィブラート及びゲンフィブロジルからなる群より選択される、請求項１６７記載の使用。
【請求項１６９】
インスリン抵抗性を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７０】
医薬組成物が、空腹時ブドウ糖減損に罹患している患者のためである、請求項１６９記載の使用。
【請求項１７１】
前記医薬組成物が、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質を更に含む、請求項１７０記載の使用。
【請求項１７２】
前記の血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質が、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬からなる群より選択される、請求項１７１記載の使用。
【請求項１７３】
前記医薬組成物が、妊娠糖尿病の治療のためである、請求項１６９〜１７２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７４】
前記医薬組成物が、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質を更に含む、請求項１７３記載の使用。
【請求項１７５】
前記の血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質が、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬からなる群より選択される、請求項１７３記載の使用。
【請求項１７６】
前記医薬組成物が、症候群Ｘの治療のためである、請求項１６９〜１７０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７７】
前記医薬組成物が、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、食欲抑制する作用物質、抗肥満薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬を更に含む、請求項１７６記載の使用。
【請求項１７８】
前記医薬組成物が、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナイアシン、フィブレート、シブトラミン、オルリスタット、食欲減退薬、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンからなる群より選択される治療薬を更に含む、請求項１７６記載の使用。
【請求項１７９】
肥満症を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８０】
前記医薬組成物が、体重減少又は食欲抑制するために使用される治療薬を更に含む、請求項１７９記載の使用。
【請求項１８１】
前記治療薬が、シブトラミン、オルリスタット、食欲減退薬、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンからなる群より選択される、請求項１８０記載の方法。
【請求項１８２】
高脂血症を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８３】
前記医薬組成物が、脂質レベルを制御するために使用される作用物質を更に含む、請求項１８２記載の使用。
【請求項１８４】
前記の脂質レベルを制御するために使用される作用物質が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナイアシン、及びフィブレートからなる群より選択される、請求項１８３記載の使用。
【請求項１８５】
前記の脂質レベルを制御するために使用される作用物質が、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、バイトリン、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、及びナイアシンからなる群より選択される、請求項１８４記載の使用。
【請求項１８６】
アルコール性脂肪肝炎を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８７】
前記医薬組成物が、血中ブドウ糖を低下するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、及び抗炎症薬からなる群より選択される治療薬を更に含む、請求項１８６記載の使用。
【請求項１８８】
急性肝不全を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８９】
請求項１４７〜１６３のいずれか１項記載の医薬組成物、及び更に請求項１６７、１６８、１７１、１７２、１７４、１７５、１７７、１７８、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５及び１８７のいずれか１項記載の治療薬を含む医薬組成物、を含むキット部品(kit-of-parts)であって、ここで各医薬組成物は、個別に、順次又は同時に使用される、前記キット部品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年１０月４日に出願された米国特許仮出願第６０／８４９，２５１号、及び２００７年２月２８日に出願された米国特許仮出願第６０／９０４，１１６号の利益を主張するものである。これらの出願の内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単純な脂肪肝（脂肪症）から、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（不可逆性の進行した肝瘢痕化）まで及ぶ、広いスペクトルの肝疾患をいう。ＮＡＦＬＤの病期は全て共通して、肝臓の細胞（肝細胞）内の脂肪の蓄積（脂肪の浸潤）を有する。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、変動する炎症の程度及び肝瘢痕化に関連している。
【０００３】
ＮＡＳＨは女性においてより一般的であり、最も一般的な原因は肥満症である。内臓脂肪分布、インスリン抵抗性、脂質異常症及び高血圧も随伴することが多い。ＮＡＳＨは、線維化、脂肪肝炎へと進行し、かつ肝硬変、最終病期の肝疾患及び肝細胞癌を誘発し得る。ＮＡＳＨは、肝硬変へと進みつつある多くの患者におけるＣ型肝炎にのみ随伴する肝疾患の最も一般的な原因として認められ始めている。
【０００４】
現在、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤに特異的な療法は存在しない。本疾患の患者に与えられる最も重要な推奨法は、減量（肥満又は過体重の場合）であり、それにバランスのとれた健康な食事、身体活動の増加、禁酒、及び不必要な薬物治療の回避が続く。ＮＡＳＨ患者において評価中の実験的アプローチは、ビタミンＥ、セレン、及びベタインなどの抗酸化薬を含む。別のＮＡＳＨを治療するための実験的アプローチは、比較的新しい抗糖尿病薬の薬物治療の−非糖尿病患者であっても−使用である。しかしこれらの薬物の有効性は不明である。従ってＮＡＳＨの新規治療の必要性が存在している。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（進行した肝瘢痕化）を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療法を提供する。
【０００６】
本方法は、式Ｉ： 
【０００７】
【化１】
2010505783.tif 000003
【０００８】
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を、対象へ投与することを含む。この種の化合物は、食餌が誘発したＮＡＳＨの動物モデルにおいて、ＮＡＳＨの進行を有意に低下させることが示されている。具体的には、食餌が誘発したＮＡＳＨのマウスへの式Ｉの化合物の投与は、肥満症（実施例１）、インスリン抵抗性（実施例２）、内臓脂肪蓄積（実施例３）、炎症（実施例４）、脂質蓄積（実施例５）、脂質異化作用（実施例６）、酸化的ストレス（実施例７）並びに肝細胞アポトーシス及び肝線維症（実施例８）の明らかな改善を生じた。
【０００９】
本発明の好ましい実施態様は、化合物Ａ：
【００１０】
【化２】
2010505783.tif 000004
【００１１】
又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の対象の治療法である。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象におけるインスリン抵抗性の治療法であり、ここで該対象は、２型糖尿病以外の障害に罹患している。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象における肥満症の治療法である。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象における高脂血症の治療法である。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象におけるアルコール性脂肪肝炎の治療法である。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの生理的に許容される塩の有効量を対象へ投与することを含む、対象における急性肝不全の治療法である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物１で処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、体重増加の割合、血清ブドウ糖及び血清インスリンを比較する棒グラフを示す。これらのグラフは、（Ａ）体重増加、（Ｂ）血中ブドウ糖の上昇、（Ｃ）血清インスリンレベルの上昇に対する、化合物Ａ活性の作用を示している。値は、１時点及び１処置につき少なくとも４匹の動物の平均である。＊ｐ＜０．０５（ビヒクル、対、対照）、＃ｐ＜０．０５（ビヒクル、対、化合物１）。
【図２】図２は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、脂肪症スコアを比較する、ＨＳＤ誘発した肝脂肪症に対する化合物Ａの作用の棒グラフである。値は、１時点及び１処置につき少なくとも４匹の動物の平均である。＊＊ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、対照）、＃＃ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、化合物Ａ）。
【図３】図３は、ＨＳＤ誘発したＮＦ−κＢ活性化及びプロ炎症サイトカイン発現における、化合物Ａの作用の棒グラフを示す。（Ａ）及び（Ｂ）は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析されたＩＬ−６及びＴＮＦの発現を示す。（Ｃ）及び（Ｄ）は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、ＥＬＩＳＡによる血清及び肝臓のアジポネクチン発現を示す。全てのリアルタイム値は、ＧＡＰＤＨ値により正規化し、時間対対照として表した。値は、１時点及び１処置群につき少なくとも４匹の動物の平均である。＊ｐ＞０．０５；＊＊ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、対照）、＃ｐ＜０．０５；＃＃ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、化合物Ａ）。
【図４】図４は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、脂質異化作用関連遺伝子に対するＨＳＤ／化合物Ａの作用の棒グラフを示す。（Ａ）は、ＰＰＡＲα発現に関するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより測定されたｍＲＮＡレベルを示し；（Ｂ）及び（Ｃ）は、ＣＰＴ−１及びアシル−ＣｏＡオキシダーゼｍＲＮＡ発現を示し；（Ｄ）は、ＰＰＡＲγをそのｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで示し；（Ｅ）は、脂肪酸トランスロカーゼ／ＣＤ３６遺伝子発現を示す。全てのリアルタイム値は、ＧＡＰＤＨ値により内部補正し、時間対対照として表した。値は、１時点及び１処置群につき少なくとも４匹の動物の平均である。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１（化合物Ａ、対、対照）；＃ｐ＜０．０５；＃＃ｐ＜０．０１（化合物Ａ、対、ビヒクル）。
【図５】図５は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、ＨＳＤが引き金を引いたミトコンドリア機能障害及び酸化的ストレスに対する、化合物Ａの作用の棒グラフを示す。（Ａ）は、ＣＹＰ２Ｅ１アップレギュレーションのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲを示し；（Ｂ）は、ＭｎＳＯＤのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲを示し、及び（Ｃ）は、カタラーゼｍＲＮＡレベルを示す。＊ｐ＜０．０５（化合物Ａ、対、対照）；＃ｐ＜０．０５；＃＃ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、化合物Ａ）；＋ｐ＜０．０５（ビヒクル、対、対照）。
【図６】図６は、ａ）ＨＳＤ食餌で飼育した対照マウス、ｂ）ＨＳＤ食餌で飼育し、かつ化合物Ａで処置したマウス、及びｃ）固形飼料食餌で飼育しかつビヒクルのみで処置したマウスにおける、ＨＳＤが誘導した肝細胞アポトーシス及び肝線維症の阻止による、ＮＡＳＨの進行に対する化合物Ａの作用の棒グラフを示す。（Ａ）は、全肝臓抽出物において測定されたカスパーゼ−３活性を示し、（Ｂ）は、組織切片において評価された線維症を示す。＊＊ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、対照）、＃ｐ＜０．０５；＃＃ｐ＜０．０１（ビヒクル、対、化合物Ａ）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は多縮合環（例えばナフチル）を有する、炭素原子６〜１４個の不飽和の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどである。
「アルキルアリール」は、アリール部分で置換された少なくとも１個のアルキル水素原子を有するアルキル、例えばベンジル、−（ＣＨ2）2フェニル、−（ＣＨ2）3フェニル、−ＣＨ（フェニル）2などをいう。
【００１７】
「アルキル」は、炭素原子１〜１０個を有する環式又は非環式炭化水素の、直鎖又は分枝した、飽和又は不飽和のアルキルをいい、一方「低級アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、炭素原子わずか１〜６個を有すること以外は、同じ意味を有する。代表的飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み；一方、飽和分枝したアルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む（各々、「アルケニル」又は「アルキニル」とも称される）。代表的直鎖及び分枝したアルケニルは、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル、２−ブテニルなどを含み；一方、代表的直鎖及び分枝したアルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。代表的飽和「環式アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含み；一方、不飽和環式アルキルは、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを含む。シクロアルキルは、本明細書において、「炭素環式」環システムとも称され、これは炭素原子８〜１４個を有する二−及び三−環式環システム、例えば１個又は複数の芳香族炭素環（例えばフェニル）又は非芳香族炭素環（例えばシクロヘキサン）に縮合されたシクロアルキル（シクロペンタン又はシクロヘキサンなど）などを含む。
【００１８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）又は−Ｏ−（アリール）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、フェノキシなどをいう。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは炭素原子２〜６個を有し、かつアルケニル不飽和を少なくとも１又は２部位に有するアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などである。
【００１９】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは炭素原子２〜６個を有し、かつアルキニル不飽和を少なくとも１〜２部位に有するアルキニル基をいい、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
「ケト」は、カルボニル基（すなわちＣ＝Ｏ）をいう。
【００２０】
「ヘテロアリール」は、単環式及び二環式の両方の環システムを含む、窒素、酸素及びイオウから選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有し、並びに炭素原子を少なくとも１個含む、５−〜１０−員の芳香族ヘテロ環式環をいう。代表的ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。
【００２１】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアリール部分で置換されたアルキル水素原子を少なくとも１個有するアルキル、例えば−ＣＨ2−ピリジニル、−ＣＨ2−ピリミジニルなどをいう。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ環」は、環原子５〜１０個を含むヘテロ環式環をいう。具体的には、５−〜７−員の単環式、又は７−〜１０−員の二環式のヘテロ環式環であり、これは飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかであり、かつこれは窒素、酸素及びイオウから独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個含み、ここでこの窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されてよく、並びに窒素ヘテロ原子は、任意に４級化されてよく、これは前述のヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合されている二環式環を含む。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されてよい。ヘテロ環は、先に定義されたヘテロアリールを含む。従ってヘテロ環は、先に列記されたヘテロアリールに加え、モルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【００２３】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ環で置換されたアルキル水素原子を少なくとも１個有するアルキル、例えば２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどをいう。
【００２４】
本明細書において使用される用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されている、前述の基のいずれか（すなわちアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環式及びヘテロシクロアルキル）をいう。ケト置換基（「Ｃ（＝Ｏ）」）の場合、２個の水素原子が置換されている。置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル（例えばハロアルキル、一−又は全−置換されたアミノアルキル、アルキルオキシアルキルなど）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒb、−ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝０）ＮＲaＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＳ０2Ｒb、又は式Ｙ−Ｚ−Ｒaのラジカル（式中、Ｙは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、又は直接結合であり、Ｚは、−０−、−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒb）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒb）−又は直接結合である。）であり、ここでＲa及びＲbは同じ又は異なり、並びに独立して水素、アミノ、アルキル、置換アルキル（ハロゲン化されたアルキルを含む）、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルもしくは置換アルキルヘテロシクロアルキルであるか、又はＲa及びＲbはそれらが結合した窒素原子と一緒にヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成する。
【００２５】
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された水素原子を１個又は複数有するアルキル、例えば−ＣＦ3をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換された水素原子を１個又は複数有するアルキル、例えば−ＣＨ2ＯＨを意味する。
【００２６】
「スルホニル」は、Ｒが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル、又はＣ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキルから選択されている、「−ＳＯ2−Ｒ」基をいう。
【００２７】
「スルフィニル」は、Ｒが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル、又はＣ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキルから選択されている、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基をいう。
【００２８】
「スルファニル」は、Ｒが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル、又はＣ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキルから選択されている、「−Ｓ−Ｒ」基をいう。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
【００２９】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨをいう。
「アミノ」は、Ｒ、Ｒ’の各々が独立して、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、並びにここでＲ及びＲ’が、それらが結合した窒素原子と一緒に、任意に３〜８−員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる、−ＮＲＲ’基をいう。
【００３０】
「アンモニウム」は、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”の各々が独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、並びにここでＲ及びＲ’が、それらが結合した窒素原子と一緒に、任意に３〜８−員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる、正帯電した−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”基をいう。
【００３１】
「ＨＣｌ」は、それらの化学構造により示された化合物の塩酸塩を意味する。
「窒素含有非芳香族ヘテロ環」は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを意味する。
【００３２】
「医薬として許容される塩又は錯体」は、本明細書において開示された化合物の塩又は錯体をいう。このような塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される塩に加え、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸により形成される塩、更にはリシン又はアルギニンなどの塩基性アミノ酸により形成される塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
加えて、カルボン酸又は他の酸性官能基（類）を含む化合物の塩を、好適な塩基と反応することにより調製することができる。このような医薬として許容される塩は、医薬として許容される陽イオンを提供する塩基により作製することができ、これはアルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、更には生理的に許容される有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、並びにリシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸などから作製された塩を含む。
【００３４】
本発明は、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（進行した肝瘢痕化）を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の対象を治療する方法に関する。本方法は、式Ｉ：
【００３５】
【化３】
2010505783.tif 000005
【００３６】
の化合物又はそれらの医薬として許容される塩の有効量を、対象へ投与することを含む。
【００３７】
肝臓の機能のひとつは、消化した食品から脂肪及びタンパク質を処理することである。脂肪肝疾患は、肝臓細胞内の脂肪の集積(build-up)が存在する広範な状態を対象としている。肝臓細胞（肝細胞）は通常、若干の脂肪を含み、脂肪化学物質（トリグリセリド、脂肪酸など）に関連している。過剰な脂肪は通常、肝臓細胞の外へ、血流へと送られ、その後全身の脂肪の細胞（脂肪細胞）内に取り込まれ貯蔵される。脂肪性肝疾患において、過剰な脂肪は、肝臓細胞において集積される。これは、肝臓細胞において脂肪及び関連した脂肪化学物質の正常な処理過程に若干の問題又は破壊が存在する場合に生じると考えられる。単純な脂肪肝（「肝性脂肪症」とも称される）は、肝臓細胞内部の脂肪含量が、肝臓の重量の５〜１０％を超える場合に存在する。単純な脂肪肝は、肝臓の重篤な損傷又は危害には関連していない。
【００３８】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、
ｉ）肝臓に脂肪蓄積した、単純脂肪肝（脂肪症）；
ｉｉ）肝臓への脂肪蓄積が、肝臓の炎症及び損傷と共に存在する、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）；並びに、
ｉｉｉ）不可逆的で進行した肝瘢痕化である、肝硬変：の範囲に及ぶ広いスペクトルの肝疾患をいう。
【００３９】
ＮＡＦＬＤの病期は全て共通して、肝臓の細胞（肝細胞）内の脂肪の蓄積（脂肪の浸潤）を有する。脂肪肝（脂肪症）は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）へ進行し得る。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、変動する炎症の程度及び肝瘢痕化に関連しており、多くの場合において、インスリン抵抗性、脂質異常症及び高血圧に関連している。ＮＡＳＨは、線維化、脂肪肝炎へと進行し、肝硬変、最終病期の肝疾患、急性肝不全及び肝細胞癌を誘発し得る。過体重のヒトにおいて、コレステロール及びトリグリセリドなどの血中脂質の上昇、及びインスリン抵抗性が、最も頻繁に起こる。
【００４０】
本発明は、急性肝不全の治療法も提供する。急性肝不全は、肝臓内の細胞が短期間に死滅するか又は損傷し始める場合に生じる。これは、肝臓が正常に働かなくなることを引き起こし、致命的であり得る。肝硬変などの進行性肝疾患は、肝不全を生じ得る。肝不全の徴候は、脳症（変更された脳機能、黄疸、肝性口臭及び凝血障害）を含む。
【００４１】
単純脂肪肝のヒトの多くは、脂肪肝が合併症である他の状態を有する。単純脂肪肝の多くの症例は、推奨される限界量を超えるアルコールを飲むヒトで発生する。大量に飲酒するヒトの半分以上が、単純脂肪肝を発症する。これらの症例において、単純脂肪肝は、アルコール性脂肪肝炎へと進行し得る。この状態において、肝臓細胞内の過剰な脂肪は、肝臓の炎症に付随するか、又はこれを引き起こすことがある。アルコール性脂肪肝炎は、最終的に、肝瘢痕化（肝硬変）を引き起こすことがある。
【００４２】
インスリン抵抗性は、本人の体自身のインスリンに対する代謝反応が損なわれることであり、その結果活性筋細胞は、それらが取り込むべき程容易にブドウ糖を取り込むことができない。その結果、ブドウ糖は、細胞へ侵入することが妨げられ、血流中に残存する。膵臓は、より多くのインスリンを産生することによりその需要を維持しようとする。最終的に膵臓は、体が必要とするインスリンを維持することができず、過剰なブドウ糖が血流中に集積する。多くのインスリン抵抗性の患者は、高レベルの血中ブドウ糖及び高レベルのインスリン循環をそれらの血液中に同時に有する。
【００４３】
正常よりも高い血中ブドウ糖レベルを有するが依然糖尿病範囲ではない患者は、「前糖尿病状態」（空腹時血糖異常（ＩＦＧ）又は耐糖能異常（ＩＧＴ））を有する。前糖尿病状態は、２型糖尿病発症のリスクを増大する。
【００４４】
前糖尿病状態は、糖尿病を診断するために現在使用されている２種の標準試験のいずれかにより検出することができる。空腹時血糖試験（ＦＰＧ）において、正常な空腹時血糖レベルは、約１００ｍｇ／ｄｌ以下であり、約１００〜約１２５ｍｇ／ｄｌの範囲の空腹時血糖値は、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、又は前糖尿病状態を示す。約１２５ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖レベルは、糖尿病を示す。経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）において、正常血糖値は、約１４０ｍｇ／ｄｌ未満であり；約１４０〜約１９９ｍｇ／ｄｌの範囲の上昇した血糖レベルは、耐糖能異常、又は前糖尿病状態を示す。約２００ｍｇ／ｄｌ又はそれよりも高い血糖レベルは、糖尿病を示す。
【００４５】
妊娠糖尿病は、それまでは糖尿病と診断されたことがない女性において、妊娠中にブドウ糖レベルが上昇し、かつ他の糖尿病性症状が明らかになる状態である。糖尿病性症状は典型的には、分娩後に消失する。妊娠糖尿病は、膵臓により生成されるインスリンに対する他のホルモンの作用をブロックすることにより（インスリン抵抗性）引き起こされる。
【００４６】
インスリン抵抗性は、症候群Ｘにも関連している。症候群Ｘは、代謝障害の組み合わせである。具体的には、「メタボリック症候群」、「インスリン抵抗性症候群」又は「メタボリック症候群Ｘ」としても公知である症候群Ｘは、一部のヒトをクラスター化するための心疾患のリスク因子のグループをいう。これは、３種又はそれよりも多い以下の状態の存在として定義される：
ｉ）インスリン抵抗性又は耐糖性
ｉｉ）上昇した血圧
ｉｉｉ）上昇したトリグリセリド
ｉｖ）低レベルのＨＤＬ（高密度コレステロール）コレステロール
ｖ）中心性（腹部）肥満症
症候群Ｘの他の症状は、プロトロンビン性状態(prothrombotic state)（例えば血中の高いフィブリノゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤）及び前炎症性状態（例えば血中の上昇した高感受性Ｃ−反応性タンパク質）を含んでよい。
【００４７】
成人について、過体重及び肥満症の範囲は、「ボディマスインデックス（ＢＭＩ）」と称される数値を計算するために、体重及び身長を使用し、決定される。ボディマスインデックス（ＢＭＩ）は、個人の体重及び身長から、下記式を用い、算出される数値である：体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］2（計算：［体重（ｋｇ）／身長（ｍ）／身長（ｍ）］）。メートル法により、このＢＭＩ式は、キログラム体重を、メートル身長の二乗で除算する。ＢＭＩは、ほとんどのヒトについて、それらの体脂肪量と相関するので、これが使用される。ＢＭＩが２５〜２９．９の成人は、過体重とみなされる。ＢＭＩが３０以上の成人は、肥満とみなされる。
【００４８】
高脂血症は、血流中の脂質（脂肪）の上昇である。これらの脂質は、コレステロール、コレステロールエステル（化合物）、リン脂質及びトリグリセリドを含む。これらは、リポタンパクと称される巨大分子の一部として、血液中を輸送される。高脂血症が、血中の上昇したリポタンパクの１種又は複数のクラスに関して規定される場合、用語高リポタンパク血症が使用される。高コレステロール血症は、血中の高コレステロールレベルに関する用語である。高トリグリセリド血症は、血中の高トリグリセリドレベルをいう。
【００４９】
本発明は、式Ｉの化合物を用い、先に列記された疾患、障害及び症候群の全てを治療する方法を提供する。そのような化合物の有効量が、これらの１種又は複数の状態の対象へ投与される。
【００５０】
本明細書において使用される「治療する」は、以下の結果の１つ又は複数を、部分的又は実質的に達成することを含む：疾患、障害又は症候群の程度の部分的又は全体的低下（例えば、脂肪蓄積の低下、インスリン活性の増大、体重の減少）；臨床症状又はその障害に関連した指標の回復又は改善；疾患、障害又は症候群の進行の遅延、阻害又は予防；もしくは、障害の開始又は発症の部分的又は全体的遅延、阻害又は予防。疾患、障害又は症候群の進行の遅延、阻害又は予防は、例えば、脂肪肝のＮＡＳＨへの進行の遅延、阻害又は予防；ＮＡＳＨの肝硬変、末期肝疾患及び／又は肝細胞癌への進行の遅延、阻害又は予防；並びに、前糖尿病の糖尿病への進行の遅延、阻害又は予防を含む。
【００５１】
「対象」は、哺乳類、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療の必要がある動物、例えばペット（例えばイム、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど）などであることもできる。
【００５２】
式Ｉの化合物は、単独で、又は例えば補助療法のように、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。式Ｉの化合物は、請求される化合物を含有する組成物と、同じ組成物又は異なる組成物の一部であることができる、他の治療薬の投与と同時に投与することができる。あるいは、式Ｉの化合物は、別の治療薬の投与の前又はそれに続けて投与することができる。
【００５３】
本発明の方法をＮＡＳＨの対象を治療するために使用する場合、式Ｉの化合物は、血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばコレステロールを低下するために使用される作用物質、抗酸化薬、食欲抑制する作用物質、抗肥満薬、抗生物質又は抗炎症薬を含むが、これらに限定されるものではない、ＮＡＳＨの１種又は複数の症状を軽減するために使用される治療薬と同時投与することができる。このような作用物質の例は、本明細書に列記されており、これは血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、スルホニル尿素など、例えばクロルプロパミド(商品名Diabinese)、グリピジド(商品名Glucotrol及びGlucotrol XL)、グリブリド(商品名Micronase、Glynase、及びDiabeta)、及びグリメピリド(Amaryl)；メグリチニド、例えばレパグリニド(商品名Prandin)及びナテグリニド(商品名Starlix)；ビグアニド、例えばメトホルミン(商品名Glucophage（登録商標）)及びアカルボース(Precose)；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン(商品名Avandia（登録商標）)、トログリタゾン(商品名Rezulin（登録商標）)、及びピオグリタゾン(商品名Actos（登録商標）)；α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース(商品名Precose（登録商標）)及びメグリトール(商品名Glyset)；並びに、インスリン、例えばプラムリンチド(商品名Symlin)、エクセナチド(商品名Byetta)、ヒューマログ(商品名Lispro)、ノボログ(商品名Aspart)、ヒュームリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス(商品名Glargine)；脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばバイトリン、ＬＸＲアゴニスト(WO 01/03705を参照し、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられる)、クロフィブラート及びゲンフィブロジル；血漿ＨＤＬ−上昇薬、コレステロール低下薬、例えばウルソデオキシコール酸(合成胆汁酸塩Actigall（登録商標）、URSO（登録商標）、又はUrsodiol（登録商標）)、コレステロール生合成阻害薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬(例えば、スタチン、例としてアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Altocor、Mevacor)、プラバスタチン(Pravacol)、ロスバスタチン(Crestor)、シムバスタチン(Zocor)及びロスバスタチンカルシウム)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、又はスクアレンシンテターゼ阻害薬(スクアレン合成酵素阻害薬としても公知)、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えばメリナミド；プロブコール、ナイアシン(ニコチン酸、ビタミン-B-3)、ニコチン酸及びそれらの塩及びナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害薬、例えばβ-シトステロール、及びエゼチミブ(Zatia)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン(Questran)、コレスチポール(Colestid)、及びコレセベラム(WelChol)、又は架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；並びに、ＬＤＬ（低密度リポタンパク）受容体誘導体、フィブラート、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブリゾール、ビタミンＢ6(ピリドキシンとしても公知)並びにそれらの生理的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ12(シアノコバラミンとしても公知)、及びアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト転換酵素阻害薬；並び��、血小板凝集阻害薬、例えばフィブリノゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト）；抗生物質、例えばポリミキシンＢ；並びに、抗酸化薬、例えばセレン、ベタイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びβカロテン；β-遮断薬；減量又は食欲抑制のために使用される作用物質、例えばシブトラミン(Meridia)、オルリスタット(Xenical)、食欲減退薬(Anorexigenics)、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、リパーゼ阻害薬、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン(Adipex-P、Fastin、Ionamin、Oby-trim、Pro-Fast、Zantryl)、フェンジメトラジン(Bontril、Plegine、Prelu-2、X-Trozine、Adipost)、ジエチルプロピオン(Tenuate、Tenuate dospan)、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンも含む。
【００５４】
アルコール性脂肪肝炎の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、先に説明されたもののような血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばコレステロールをより低く制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、食欲抑制する作用物質、抗肥満薬、抗生物質又は抗炎症薬を含むが、これらに限定されるものではないアルコール性脂肪肝炎の症状の１つ又は複数を軽減するために使用される治療薬と同時投与することができる。
【００５５】
急性肝不全の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、先に説明されたもののような血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばコレステロールをより低く制御するために使用される作用物質、抗酸化薬、食欲抑制する作用物質、抗肥満薬、抗生物質又は抗炎症薬を含むが、これらに限定されるものではないアルコール性脂肪肝炎の症状の１つ又は複数を軽減するために使用される治療薬と同時投与することができる。
【００５６】
インスリン抵抗性の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される治療薬と同時投与することができる。そのような化合物の例は、スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド(商品名Diabinese)、グリピジド(商品名Glucotrol及びGlucotrol XL)、グリブリド(商品名Micronase、Glynase、及びDiabeta)、並びにグリメピリド(Amaryl)など；メグリチニド、例えばレパグリニド(商品名Prandin)及びナテグリニド(商品名Starlix)など；ビグアニド、例えばメトホルミン(商品名Glucophage（登録商標）)及びアカルボース(Precose)など；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン(商品名Avandia（登録商標）)、トログリタゾン(商品名Rezulin（登録商標）)、及びピオグリタゾン(商品名Actos（登録商標）)など；α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース(商品名Precose（登録商標）)及びメグリトール(商品名Glyset)など；並びに、インスリン、例えばプラムリンチド(商品名Symlin)、エクセチナド(商品名Byetta)、ヒューマログ(商品名Lispro)、ノボログ(商品名Aspart)、ヒュームリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス(商品名Glargine)などを含む。
【００５７】
妊娠糖尿病の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される治療薬と同時投与することができる。例は、前段に列記されたものを含む。
【００５８】
症候群Ｘの対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばコレステロールをより低く制御するために使用される作用物質、食欲抑制する作用物質、抗肥満薬、抗酸化薬、抗生物質又は抗炎症薬を含むが、これらに限定されるものではない症候群Ｘの症状の１つ又は複数を治療するために使用される治療薬と同時投与することができる。そのような作用物質の例は、本明細書に列記されており、血中ブドウ糖レベルを制御するために使用される作用物質、例としてスルホニル尿素、例えばクロルプロパミド(商品名Diabinese)、グリピジド(商品名Glucotrol及びGlucotrol XL)、グリブリド(商品名Micronase、Glynase、及びDiabeta)、並びにグリメピリド(Amaryl)など；メグリチニド、例えばレパグリニド(商品名Prandin)及びナテグリニド(商品名Starlix)など；ビグアニド、例えばメトホルミン(商品名Glucophage（登録商標）)及びアカルボース(Precose)など；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン(商品名Avandia)、トログリタゾン(商品名Rezulin（登録商標）)、及びピオグリタゾン(商品名Actos)など；α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース(商品名Precose（登録商標）)及びメグリトール(商品名Glyset)など；並びに、インスリン、例えばプラムリンチド(商品名Symlin)、エクセチナド(商品名Byetta)、ヒューマログ(商品名Lispro)、ノボログ(商品名Aspart)、ヒュームリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス(商品名Glargine)など；脂質レベルを制御するために使用される作用物質、例えばバイトリン、ＬＸＲアゴニスト(WO 01/03705を参照し、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられる)、クロフィブラート及びゲンフィブロジル、血漿ＨＤＬ−上昇薬、コレステロール低下薬、例えばウルソデオキシコール酸(合成胆汁酸塩Actigall（登録商標）、URSO（登録商標）、又はUrsodiol（登録商標）)、コレステロール生合成阻害薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬(例えば、スタチン、例としてアトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Altocor、Mevacor)、プラバスタチン(Pravacol)、ロスバスタチン(Crestor)、シムバスタチン(Zocor)及びロスバスタチンカルシウム)、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、又はスクアレン合成酵素阻害薬(スクアレンシンターゼ阻害薬としても公知)、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えばメリナミド；プロブコール、ナイアシン(ニコチン酸、ビタミン-B-3)、ニコチン酸及びそれらの塩及びナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害薬、例えばβ-シトステロール、及びエゼチミブ(Zatia)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン(Questran)、コレスチポール(Colestid)、及びコレセベラム(WelChol)、又は架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；並びに、ＬＤＬ（低密度リポタンパク）受容体誘導体、フィブラート、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブリゾール、ビタミンＢ6(ピリドキシンとしても公知)並びにそれらの生理的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ12(シアノコバラミンとしても公知)、及びアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト転換酵素阻害薬；��びに、血小板凝集阻害薬、例えばフィブリノゲン受容体アンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト)；抗酸化薬、例えばセレン、ベタイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びβカロテン；β-遮断薬；減量又は食欲抑制のために使用される作用物質、例えばシブトラミン(Meridia)、オルリスタット、(Xenical)、食欲減退薬(Anorexigenics)、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、リパーゼ阻害薬、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン(Adipex-P、Fastin、Ionamin、Oby-trim、Pro-Fast、Zantryl)、フェンジメトラジン(Bontril、Plegine、Prelu-2、X-Trozine、Adipost)、ジエチルプロピオン(Tenuate、Tenuate dospan)、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミン；並びに、アスピリンも含む。
【００５９】
高脂血症の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、先に説明されたもののような、脂質レベルを制御するために使用される治療薬と同時投与することができる。
肥満症の対象の治療のために本発明の方法が使用される場合、式Ｉの化合物は、減量又は食欲を抑制するために使用される治療薬と共に投与することができる。例は、シブトラミン(Meridia)、オルリスタット(Xenical)、食欲減退薬(Anorexigenics)、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニスト、リモナバン、アンフェタミン、リパーゼ阻害薬、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン(Adipex-P、Fastin、Ionamin、Oby-trim、Pro-Fast、Zantryl)、フェンジメトラジン(Bontril、Plegine、Prelu-2、X-Trozine、Adipost)、ジエチルプロピオン(Tenuate、Tenuate dospan)、フルオキセチン／フェンテルミン、フェンジメトラジン／フェンテルミン、及びオルリスタット／シブトラミンからなる群より選択されるものを含む。
【００６０】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）／非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患している対象の治療法は、式（Ｉ）：
【００６１】
【化４】
2010505783.tif 000006
【００６２】
のアニリノピリミジン誘導体である化合物の有効量を対象へ投与することを含む。
【００６３】
前記化合物は、WO 02/46171(Signal Pharmaceuticals Inc.)に開示されており、これは特に、自己免疫疾患、炎症疾患、心臓血管疾患、感染症、脳卒中又は癌の治療に関して開示されている。
【００６４】
前述のその医薬として許容されるそれらの塩を含む式（Ｉ）の化合物において、置換基は、以下のように定義される：
Ｒ1は、Ｒ7から独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換されたアリール又はヘテロアリールのいずれかであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルのいずれかであり；
Ｒ4は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ5及びＲ6は、同じもしくは異なり、かつ−Ｒ8、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）Ｒ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＯＲ9、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＣ（＝Ｏ）ＮＲ9（ＣＨ2）bＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）aＯＲ9、−（ＣＨ2）aＳＯcＲ9、及び−（ＣＨ2）aＳＯ2ＮＲ9Ｒ10からなる群より独立して選択されるか；並びに、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、各出現において、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8ＯＲ9、−ＳＯcＲ8、−ＳＯcＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯcＲ9、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＯＲ9、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）bＲ9、−Ｏ（ＣＨ2）bＮＲ8Ｒ9、及び置換もしくは非置換のフェニルへ縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、同じ又は異なり、かつ各出現において、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル及び置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合した１個又は複数の原子と一緒に、ヘテロ環又は置換されたヘテロ環を形成し；
ａ及びｂは、同じ又は異なり、かつ各出現において、０、１、２、３及び４からなる群より独立して選択され；並びに
ｃは、各出現において、Ｏ、１又は２である。
【００６５】
本発明の一実施態様において、Ｒ1は、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールのいずれかである。Ｒ1が置換されている場合、これは以下に定義された１個又は複数の置換基により置換されている。好ましくは、置換されている場合、Ｒ1は、ハロゲン、スルホニル又はスルホンアミドにより置換される。
【００６６】
別の本発明の実施態様において、Ｒ1は、置換又は非置換のアリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルからなる群より選択される。
【００６７】
別の本発明の実施態様において、Ｒ1は、置換又は非置換のアリール、好ましくは置換又は非置換のフェニルである。Ｒ1が置換アリールである場合、このアリールは、以下に定義された１個又は複数の置換基により置換される。
好ましくは、Ｒ1が置換アリールである場合、これは、ハロゲン、スルホニル又はスルホンアミドにより置換される。
【００６８】
別の本発明の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、置換又は非置換の窒素含有非芳香族ヘテロ環を形成し、好ましくは置換又は非置換のモルホリニル、置換又は非置換のチオモルホリニル、置換又は非置換のピロジノニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のホモピペリジニル、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換のホモピペラジニル、置換又は非置換のヒダントイニル、置換又は非置換のテトラヒドロピリジニル、置換又は非置換のテトラヒドロピリミジニル、置換又は非置換のオキサゾリジニル、置換又は非置換のチアゾリジニル、置換又は非置換のインドリニル、置換又は非置換のイソインドリニル、置換又は非置換のテトラヒドロキノリニル、もしくは置換又は非置換のテトラヒドロイソキノリニルを形成する。
【００６９】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合した窒素原子と一緒に、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換のピペリジニル(piperadinyl)もしくは置換又は非置換のモルホリニルを形成する場合、置換されたピペラジニル、置換されたピペリジニル(piperadinyl)又は置換されたモルホリニルは、以下に定義された1個又は複数の置換基により置換される。
好ましくは、置換された場合、この置換基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルエーテル、アシル、ピロリジニル又はピペリジニルである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素であり、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００７１】
【化５】
2010505783.tif 000007
【００７２】
を有する。
【００７３】
本発明のより具体的な実施態様において、Ｒ1は、Ｒ7で任意に置換されたフェニルであり、下記式（ＩＩＩ）： 
【００７４】
【化６】
2010505783.tif 000008
【００７５】
を有する。
【００７６】
本発明のより更なる実施態様において、Ｒ7は、下記式（ＩＶ）： 
【００７７】
【化７】
2010505783.tif 000009
【００７８】
により表されるように、フェニル環のパラ位である。
【００７９】
本発明のより更なる実施態様において、本アニリノピリミジン誘導体において、化合物Ａは、１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンである：
【００８０】
【化８】
2010505783.tif 000010
【００８１】
式Ｉ−ＩＶの化合物及び化合物Ａは、WO 02/46171 A2(Signal Pharmaceuticals Inc.)に開示された方法により調製することができ、この特許の内容全体は引用により本明細書中に組み込まれている。
【００８２】
更に本発明は、活性成分として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、もしくは化合物Ａ、又はそれらの医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
別の本発明の実施態様は、化合物Ａ又はそれらの医薬として許容される塩は含まないことを条件として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩である。
【００８３】
「医薬組成物」は、１種又は複数の活性成分、及び担体を作製する１種又は複数の不活性成分に加え、更には任意の２種又はそれよりも多い成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集から、もしくは１種又は複数の成分の解離から、もしくは１種又は複数の成分のその他の種類の反応又は相互作用から、直接又は間接に生じる任意の生成物を意味する。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び医薬として許容される担体の混合により作製された任意の組成物を包含している。
【００８４】
これらの組成物は、経口、経直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼内（眼科用）、経肺（鼻又は口腔内吸入）、又は経鼻投与に適した組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療される状態の性質及び重症度、並びにその活性成分の性質により決まるであろう。これらは好都合なことに、単位剤形で提供され、かつ調剤の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されてよい。
【００８５】
実際の使用において、式Ｉの化合物は、通常の医薬配合技術に従い医薬担体と混合される活性成分として組み合わせることができる。この担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のような投与に望ましい調製物の形に応じて、多種多様な形をとってよい。経口剤形のための組成物の調製において、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；又は、例えば散剤、硬及び軟カプセル剤並びに錠剤などの経口固形調製物の場合は、デンプン、糖質、微晶質セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、固形経口調製物が、液体調製物よりも好ましい。
【００８６】
錠剤及びカプセル剤の投与は容易であるので、それらが、固形医薬担体が明らかに使用されるような最も有利な経口単位剤形である。望ましいならば、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によりコーティングされてよい。このような組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも０．１％含有しなければならない。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然、変動してよく、かつ好都合なことにその単位剤形(unit)の重量の約２％〜約６０％の間であってよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるものである。式Ｉの活性化合物は、例えば液体点鼻薬又はスプレーとして、鼻腔内投与することもできる。
【００８７】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシアガム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及び、ショ糖、乳糖又はサッカリンなどの甘味剤も含有してよい。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、前述の種類の物質、脂肪油などの液体担体を含有してよい。
【００８８】
様々な他の物質が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を修飾するために存在してよい。例えば錠剤は、セラック、糖質又は両方でコーティングされてよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ香料などの香料を含有してよい。
【００８９】
式Ｉの化合物は、非経口的に投与されてもよい。本活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合され水中で調製することができる。同じく分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中に調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために、保存剤を含有する。
【００９０】
注射用途に適した医薬剤形は、無菌水性溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液のその場での調製のための無菌散剤を含む。全ての場合において、この剤形は、無菌でなければならず、かつ容易に注射することができる程度に流動しなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定していなければならず、かつ細菌及び真菌などの微生物の夾雑作用に対し保存されなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含む、溶媒又は分散媒であることができる。
【００９１】
本発明の化合物の有効量を哺乳類、特にヒトへ提供するために、いずれか好適な投与経路を使用してよい。例えば、経口、経直腸、局所的、非経口、眼内、経肺、経鼻などを使用してよい。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾルなどを含む。式Ｉの化合物は、経口投与されることが、好ましい。
【００９２】
用語「有効量」は、化合物が対象へ投与された場合に、恩恵のある臨床転帰が達成される化合物の量である。「恩恵のある臨床転帰」とは、疾患、障害もしくは症候群の臨床症状の回復もしくは改善、疾患の症状のもしくは疾患それ自身の再発の予防、阻害もしくは遅延、並びに／又は治療しない対象と比べた対象の寿命の延長、又は例えばＮＡＳＨから肝硬変への進行のような、疾患の症状のもしくは疾患それ自身の進行の予防、阻害もしくは遅延を含む。対象へ投与される化合物（又は他の治療薬）の正確な量は、疾患又は状態の種類及び重症度、並びに全身の健康状態、年齢、性別、体重及び薬物耐性のような、対象の特徴に応じて決まるであろう。これは、障害の程度、重症度及び種類によっても決まるであろう。当業者は、これら及び他の要因に応じ、適量を決定することができるであろう。他の治療薬と同時投与される場合、第二の作用物質の「有効量」は、使用される薬物の種類に応じて決まるであろう。有効量は、投与様式に応じて変動してよい。
【００９３】
式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日量で投与することができ、単回１日量又は１日２〜６回の分割量として、又は徐放型で投与されることが好ましい。最も大型の哺乳類について、総１日量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日量は一般に、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。本投薬計画は、最適な治療反応を提供するように、調節されてよい。
【００９４】
本発明は、いかなる意味においても限定を意図するものではない、以下の実施例により例示される。
【実施例】
【００９５】
実験
実施例及び図面において使用される化合物Ａは、１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンである。
【化９】
2010505783.tif 000011
【００９６】
動物、飼育及び処置。８週齢の雄のＣ５６ＢＬ／６マウス２群を、高ショ糖含有食餌下で、１％オロチン酸（ＨＳＤ）と共に４週間飼育した(TD 02366, Tekland Mills) (Feldsteinら, J Hepatol, 39:978-983(2003))。全ての動物は、Jackson Laboratoriesから購入し、米国科学アカデミー（ＮＡＳ）判定基準(NIH publication 86-23 改訂1985)に従い処置しかつ取り扱った。第一群の動物は、化合物Ａの皮下注射を濃度３０ｍｇ／ｋｇで毎日受け取り（化合物Ａ）、第二群は、同じ頻度でビヒクルを受け取った（ビヒクル）。加えて、第三群のマウスを、通常の固形飼料食餌下で飼育した（対照）。
【００９７】
血清分析。絶食後、マウスから血液を採取し、Ascensia Eliteセンサー(Bayer)により、ブドウ糖レベルを測定した。血清インスリンレベル(Linco Research)及びアジポネクチンレベル(R&D systems)は、ＥＬＩＳＡにより定量した。
【００９８】
組織学的評価。マウスから肝臓を摘出し、ホルムアルデヒドで固定した後、更なる組織学的評価のために、パラフィン内に包埋した。肝臓切片において、ヘマトキシリン・エオシン染色を行い、半定量的なスコア化システムに従い、脂肪症を評価した。オイルレッドＯ染色を行い、細胞内脂肪の存在を証明した。肝線維症は、コラーゲン繊維を染色するシリウスレッドにより決定した。線維症のスコア化は、Bruntシステムに従い行った。加えて免疫組織化学（ＩＨＣ）を、１／５０希釈のポリクローナル抗−Ｐ６５（Ａ）抗体及び１／２０希釈の抗−ＴＮＦα抗体に関して、凍結切片について行った(両方共Santa Cruz Biotechnology Inc.から)。IＨＣは、１：５０希釈のニトロチロシン（Ｃ−３ＮＴ）抗体(Upstate)に関して、パラフィン−包埋された材料で行った。ｉＮＯＳに関して、パラフィン切片を、９８．５℃の温水浴中で、クエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で３０分間前処理した。
【００９９】
引き続き、これらのスライドを、抗-ウサギペルオキシダーゼ-複合EnVision抗体(Dako Corp.)と共に、室温で３０分間インキュベーションした。この反応生成物を、クリオスタット切片については３−アミノ−９−エチルカルバゾール及びＨ2Ｏ2、０．０１％を用い、並びにパラフィン包埋切片については３，３−ジアミノベンジジン四塩酸塩及びＨ2Ｏ2、０．０１％を用いて、発色した。陰性対照は、一次抗体を省いたものからなった。
【０１００】
ウェスタンブロット解析。全肝タンパク質抽出物を、氷冷した緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％トリトンＸ−１００、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム及びプロテアーゼインヒビターカクテル）を用い入手した。イムノブロット解析のために、１０％ＳＤＳポリアクリルアミド−ゲル電気泳動を行った。メンブレンを、以下の抗体でプロービングした：Cell Signaling Technologyから入手した１−κＢα(#9162s)、AbCamから入手したＰＰＡＲα(ab8934)及びＰＰＡＲγ(ab19481)、並びにSigmaから入手したチューブリン(10806)。二次抗体として、本発明者らは、Cell Signaling Technologyから入手した抗−ウサギ−ＩｇＧ−ＨＲＰ−連結した(#7074)、及びSanta Cruz Biotechnologyから入手した抗−マウス−ＩｇＧ−ＨＲＰ−連結した(sc-2005)を使用した。
【０１０１】
ＲＮＡ単離及び定量的リアルタイムＰＣＲ。凍結した肝組織由来のＲＮＡを、ＰｅｑＧＯＬＤ−ＲＮＡＰｕｒｅキット(Peqlab)により抽出した。第一鎖合成は、Oligo dTプライマーで行い、M-MLV逆転写酵素(Invitrogen Corp.)により逆転写した。定量的リアルタイムＰＣＲは、Applied Biosystemsから入手したAbbyPrism 7300 Real-Time PCRシステムにおいて、SYBR Green Reagent(Applied biosystems)を用い行った。リアルタイム反応は、３つ組で２回行った。全ての値は、ＧＡＰＤＨレベルに対し正規化した。プライマー配列は、表１に詳述している。
【０１０２】
アポトーシスの検出。アポトーシス的細胞死は、２つの異なる戦略を用い、肝臓組織において決定した。カスパーゼ３活性は、全肝臓抽出物について分析した。タンパク質は、１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、１０％ＣＨＡＰＳ、０．５  ＥＤＴＡ、１ｍ  ＤＴＴ及び０．１Ｍ  Ｐｅｆａｂｌｏｃｋを含有する細胞溶解緩衝液により抽出し、更に蛍光基質Ac-DEVD-AMC(Biomol)と共にインキュベーションした。その後酵素活性を、λ励起３９０ｎｍ及びλ発光５１０ｎｍで測定し、その結果をタンパク質濃度で補正した。加えて本発明者らは、凍結肝臓切片について、「インサイチュ細胞死検出キット、POD」(Roche Diagnostics Corp.)を製造業者の指示に従い用い、ＴＵＮＥＬアッセイを行った。
【０１０３】
統計解析。データは、平均±平均の標準偏差（ｓｄｍ）として表した。統計学的有意性を決定するために、二元配置分散分析、引き続きスチューデントＴ検定を使用した。
【０１０４】
実施例１  化合物Ａを使用する高ショ糖食で誘導された肥満症の阻害
４週間のＨＳＤ飼育の後のビヒクル処置マウスにおいて、化合物Ａ処置マウス及び固形飼料対照動物と比べ、有意な体重増加が認められた（図１Ａ）。ビヒクル処置マウスは、腹腔内により高い脂肪蓄積を示したのに対し、化合物Ａを受け取った動物は、より少ない量の脂肪が証明され、これは肉眼で見える脂肪蓄積を示さなかった対照固形飼料マウスと比べ、有意差はなかった。
【０１０５】
実施例２  化合物Ａを使用する高ショ糖食で誘導されたインスリン抵抗性の阻害
血中ブドウ糖レベルが、ＨＳＤ／ビヒクルマウスの群において、ＨＳＤ／化合物Ａで処置した動物又は固形飼料食餌のいずれかのマウスと比べ、有意に高かった（図１Ｂ）ので、インスリン抵抗性の証拠が、ＨＳＤ／ビヒクルマウスにおいて認められた。従って、血清インスリンレベルは、対照動物と比べた場合、ＨＳＤ／ビヒクル処置動物において有意に高かったのに対し、ＨＳＤ／化合物Ａマウスは、ＨＳＤ／ビヒクル処置動物のそれに対しほぼ有意に低い血液インスリンを示した（ｐ＝０．０６）（図１Ｃ）。
【０１０６】
実施例３  化合物Ａを使用する高ショ糖食で誘導されたＮＡＳＨの阻害
肝臓切片のヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色は、ＨＳＤ／ビヒクル処置した動物において、脂肪小滴に加え、核崩壊(caryorexis)及びアポトーシス小体の豊富な存在を明らかにした。脂肪症は、半定量的な病理基準に従い数値によりスコア化し、かつ微小−から中間−小胞脂肪症として定義した（図２）。ＨＳＤ／化合物Ａ処置したマウスは、脂肪蓄積の明確な証拠を伴わず、固形飼料対照動物に類似した肝臓組織学を示した（図２）。オイルレッドＯ染色は、Ｈ＆Ｅ分析の結果を確認し、巨大−から中間−小胞脂肪症の形で、ＨＳＤ／ビヒクル処置したマウス由来の肝臓内での脂肪沈着の高い存在を示したのに対し、分析したＨＳＤ／化合物Ａマウスの一部では、少量の微小−小胞脂肪小滴のみが認められた。固形飼料食餌で飼育したマウスは、オイルレッドＯ染色の完全な陰性を示した。
【０１０７】
実施例４  化合物Ａは肝臓におけるＨＳＤ誘導した炎症反応を減弱する
ＮＦ−κＢは、Ｉ−κＢαを介し細胞質内にとどまり(draped in)、Ｉ−κＢαのリン酸化及び更なる分解は、ＮＦ−αＢの核移行及び標的遺伝子転写を生じる。Ｉ−κＢα蛍光体−状態を、ＨＳＤ（処置）及び固形飼料食餌（対照）飼育動物において調べた。全肝臓抽出物のウェスタンブロット解析は、ＨＳＤ／ビヒクル処置した動物におけるより低いレベルのＩ−κＢαを明らかにしたのに対し、ＨＳＤ／化合物Ａ及び固形飼料飼育対照動物において、Ｉ−κＢαが明らかに存在した。従ってｐ６５抗体を使用する肝切片の免疫組織化学は、ＨＳＤ／ビヒクルマウスの非−実質細胞において強力なＮＦ−κＢ活性化を示したのに対し、ＨＳＤ／化合物Ａ及び対照動物において、染色は実質上陰性であった。従ってＨＳＤは、ビヒクル処置した動物においてＮＦ−κＢ活性化の引き金を引くのに対し、その誘導は、化合物Ａで処置したマウスにおいて低下される。
【０１０８】
脂肪症は、肝臓を、壊死性炎症及び線維症の引き金を引く様々な「第二の一撃(second hit)」に対して感受性にする。炎症及び酸化的ストレスは、単純脂肪症の肝細胞損傷及びＮＡＳＨへの進行に関与した必須の要因である(Farrellら, Hepatology, 43:S99-S112 (2006))。ＩＬ−６及びＴＮＦの発現を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより調べた。ＨＳＤ／ビヒクル処置した動物において、ＨＳＤ／化合物Ａ及び固形飼料対照群と比べ、ＩＬ−６及びＴＮＦ  ｍＲＮＡ発現のアップレギュレーションが認められた（図３Ａ及び３Ｂ）。ＴＮＦ抗体を使用する免疫組織化学は、非実質細胞におけるＴＮＦ陽性により証明されるように、ＨＳＤ／ビヒクル処置した動物におけるこの前−炎症性サイトカインのより高度な存在を確認した。これらの結果は、ＨＳＤは、肝臓炎症を誘発し、かつこの反応は、化合物Ａを使用することにより戻すことができることを明らかにしている。
【０１０９】
実施例５  化合物Ａは肝臓におけるＨＳＤ誘導した脂質蓄積を減弱する
ＮＡＳＨは、アジポネクチンレベルのダウンレギュレーションに随伴した高度のＴＮＦ発現に関係している(Mussoら, Hepatology, 42:1175-1183(2005))。アジポネクチンは、抗炎症性及び抗-線維形成性作用と共に、強力な抗−脂質生成活性を持つアジポキンであり、これはＴＮＦを負に調節しかつ脂質蓄積から肝臓を保護する(Huiら, Hepatology 40:46-54 (2004))(Kamadaら, Gastroenterology 125: 1796-1807(2003))(Maedaら, Nat. Med, 8:731-737 (2002))。４週間ＨＳＤ飼育した後の、ＨＳＤ／化合物Ａ処置動物では、固形飼料対照と比べ、血清及び肝臓におけるアジポネクチン発現において、有意な変化は認められなかった。しかしアジポネクチンの血清及び肝臓レベルの有意な減少が、ＨＳＤ／ビヒクル群において認められた。従ってアジポネクチンレベルは、これらの肝臓において認められるより高度なＴＮＦ発現と負に相関している（図３Ｃ及び３Ｄ）。
【０１１０】
実施例６  化合物Ａは脂質異化作用を改善する
空腹時、又は食餌が誘導した肥満症及びインスリン抵抗性のような病態生理学的状態において、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が、脂肪組織から放出される。次に肝臓は、循環ＦＦＡを取り込み、これはβ−酸化のためにＣＰＴ−１によりミトコンドリアへ輸送される。アセチル−ＣｏＡから誘導されたマロニル−ＣｏＡは、ミトコンドリアへのＣＰＴ−１媒介したＦＦＡ輸送を阻害し、肝臓におけるその蓄積及びトリグリセリドの更なる転換を促進する(Pessayreら, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol , 282:G193-199(2002))。核受容体ＰＰＡＲαは、抗−炎症性及び抗−線維形成性作用を有し、脂質代謝の主要なレギュレーターのひとつである。ＰＰＡＲαは、ミトコンドリア及びペルオキシソームにおけるβ−酸化を増強するＣＰＴ−１及びアシル−ＣｏＡオキシダーゼ（ＡＣＯＸ）の転写を調節し、その結果肝臓におけるＦＦＡ蓄積を制限する(Aoyamaら, J Biol Chem, 273:5678-5684 (1998))(Farrellら, Hepatology, 38:123-132 (2003))(Tugwoodら, Embo J, 11 :433-439 (1992))(Fanら, J Biol. Chem., 273:15639-15645 (1998))。
【０１１１】
ＰＰＡＲαリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析は、化合物Ａで処置したＨＳＤ飼育マウス由来の肝臓において有意に高い発現を明らかにしたが、ＨＳＤ／ビヒクル群と固形飼料対照動物の間で有意差は認められなかった（図４Ａ）。従ってｍＲＮＡ発現による、ウェスタンブロット分析は、ＨＳＤ／化合物Ａマウス由来の肝臓における、ＨＳＤ／ビヒクル動物よりもより高いＰＰＡＲαの存在を示した。付随して、ＣＰＴ−１及びＡＣＯＸは、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより示されたように、化合物Ａを受け取ったマウス由来の肝臓において、ビヒクル処置した動物と比べ、アップレギュレーションされた（図４Ｂ及び４Ｃ）。従ってこれらの結果は、ＰＰＡＲα発現及び脂質代謝に関連したそれらの標的遺伝子は、ＨＳＤ下で化合物Ａ−処置した動物において明確にアップギュレーションされることを示している。加えて、ＰＰＡＲγは、これらの動物由来の肝臓においてアップレギュレーションされるが、これはビヒクル注射された動物においては有意にダウンレギュレーションされた（図４Ｄ）。ウェスタンブロット分析は、ＨＳＤ／ビヒクル動物におけるより低いＰＰＡＲγタンパク質発現、並びに化合物Ａマウスにおけるより顕著な存在を明確に示した。加えて、ＦＦＡの取り込み及び肝臓インスリン抵抗性に関連した脂肪酸トランスロカーゼであるＣＤ３６(Aitmanら, Nat Genet, 21 :76-83 (1999)) (Goudriannら, J Lipid Res, 44:2270-2277 (2003))も、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより示されたように、ＨＳＤ／化合物Ａマウスにおいてアップレギュレーションされた（図４Ｅ）。これらのデータは、化合物ＡマウスにおけるＮＦ−κＢの阻害は、ＰＰＡＲの両方の発現を促進し、結果的に炎症及び脂質代謝を改善することを示唆している。
【０１１２】
実施例７  化合物ＡはＨＳＤ飼育マウスにおいて酸化的ストレス及びＲＯＳ形成を改善する
炎症に加え、酸化的ストレス及びＲＯＳ形成は、脂肪症からＮＡＳＨへの進行を媒介する。シトクロムＰ４５０  ２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）は、ＮＡＳＨのヒト疾患及び動物モデルの両方において上昇し、かつこれは損なわれた肝臓インスリンシグナル伝達に密接に関連している(Schattenbergら, J Biol Chem, 280:9887-9894 (2005))(Weltmanら, Gastroenterology, 111:1645-1654 (1996))。ＨＳＤ／ビヒクル動物において、固形飼料対照マウスと比べ、ＣＹＰ２Ｅ１  ｍＲＮＡ発現の有意な増加が認められた。化合物Ａ処置は、ＨＳＤで誘導されたＣＹＰ２Ｅ１アップレギュレーションを減少し、かつその発現は、固形飼料対照群とは有意差はなかった（図５Ａ）。
【０１１３】
ＣＹＰ２Ｅ１は、増強されたＮＡＰＤＨオキシダーゼ活性を有し、これは超酸化物陰イオン（Ｏ2）及びＨ2Ｏ2形成を誘導する(Ekstromら, Biocehm Pharmacol, 38:131301319 (1989))。ＲＯＳ生成は更に、過酸化脂質により増強され、及び両方の機序は共に、ＮＡＳＨの増悪に寄与する。ＳＯＤなどの抗酸化酵素は、遺伝的肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおいてダウンレギュレーションされ、かつ抗酸化薬療法は、有益な作用があることが証明されている(Laurentら, Hepatology, 39:1277-1285 (2004))。従って本発明者らは、抗酸化酵素ＭｎＳＯＤ及びカタラーゼのｍＲＮＡ発現を試験した。両方の酵素は、化合物Ａ処置した動物において、ビヒクル処置したマウス及び固形飼料対照よりも有意に高かった（図５Ｂ）。酸化的ストレス及び炎症は、ｉＮＯＳなどの遺伝子を誘導し、その結果ＮＯ生成を誘導する。ｉＮＯＳ及びＮＯは、ペルオキシ亜硝酸などの代謝産物の生成を誘発する(Jaeschkeら, Am J Physiol Gastroenterol Liver Physiol, 284:G15-26 (2003))。３−ニトロチロシン(3-NytroTirosine)抗体による免疫組織化学は、小葉中心領域に局在化された、ＨＳＤ／ビヒクル処置動物の肝臓におけるペルオキシ亜硝酸の高い発生を示した（図５Ｃ）。
【０１１４】
実施例８  化合物Ａは肝細胞アポトーシス及び肝臓線維症を減弱することによりＮＡＳＨ進行を防止する
アポトーシスは、ＮＡＳＨ患者において増大され、かつ肝線維症の疾患活動性及び程度に直接影響を有する(Canbayら, Heptaology 39:273-278 (2004))。前述の３群における細胞死の割合を決定するために、カスパーゼ−３活性を測定した。ＨＳＤは、固形飼料対照マウスと比べ、カスパーゼ３活性の２．５倍の増強を生じた。化合物Ａ処置は、カスパーゼ３活性を、固形飼料対照マウスにおいて認められるレベルにまで、強力に低下した（図６Ａ）。これらの結果は更に、ＴＵＮＥＬアッセイにより確認した。ＨＳＤ／ビヒクル飼育は、ＴＵＮＥＬ−陽性細胞の増加を誘導し、このことは化合物Ａを使用し、ブロックすることができる。
【０１１５】
肝臓切片のシリウスレッド染色を行い、肝臓コラーゲン発現を可視化した。ＨＳＤ／ビヒクル動物は、小葉中心領域の周囲の細網線維の蓄積及び細かい肥厚化(fine thickening)を証明した。対照的に、ＨＳＤ／化合物Ａ処置動物及び対照マウスにおいては、有意な程度のコラーゲン発現は検出されなかった（図６Ｂ）。線維症は、定量され、かつBruntスコアに従いスコア化した(Bruntら, Semin Liver Dis, 21 :3-16 (2001))。スコア１．６が、ＨＳＤ／ビヒクル処置動物において認められるのに対し、このレベルは、ＨＳＤ／化合物Ａ及び固形飼料飼育動物においては事実上０であった。従って本発明者らの結果は、化合物Ａは、肝細胞アポトーシスの程度を阻害することにより、ＮＡＳＨ進行を低下し、結果的にコラーゲン蓄積の量を減少することを明らかにしている。
【０１１６】
本発明は、それらの実施例の実施態様を参照し特に示され説明されているが、添付された「特許請求の範囲」に包含された本発明の精神から逸脱することなく、形式及び詳細の様々な変化を行うことができることは当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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