(57)【要約】本発明は、連続的なトレースに基づく生理パラメータの将来の発展の予測を使って血中グルコース・レベルのような生理パラメータを監視する方法および装置に関する。本発明の方法およびデバイスは、糖尿病患者のための判断サポート・システムとして用いることができる。
2010500078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する方法であって、
・反復測定によって前記生理パラメータをログ記録する段階と、
・前記生理パラメータの発展を予測する段階とを有しており、
前記生理パラメータの、自律的発展期間にわたる発展がパラメータ・モデルによって予測可能であり、前記予測は、
・前記生理パラメータの新しい測定値を前記自律的発展期間の以前の測定値に追加し、
・前記新しい測定値が前記以前の測定値とともにいまだに自律的発展期間をなすかどうかの試験を実施し、この試験に依存して、
・前記自律的発展期間を適応させおよび／または前記パラメータ・モデルを適応させ、
・適応された自律的発展期間について前記パラメータ・モデルを使って前記生理パラメータの発展を予測する段階を含む、
方法。
【請求項２】
前記自律的発展期間が適応されるのが、前記自律的発展期間の複数の測定値のうちの少なくとも一つの測定値を除去することによってである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記新しい測定値が前記の適応された期間の測定値とともに自律的発展期間をなすかどうかの試験が実施される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一つの測定値を除去する前記段階および試験を実施する前記段階が、適応された期間が自律的発展期間になるまで繰り返される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
試験を実施する前記段階が、
・前記新しい測定値の生理パラメータを先行する反復工程の予測された生理パラメータと比較することによって誤差を計算すること、あるいは、
・前記パラメータ・モデルについてのパラメータの新しいセットを、前記新しいセットのパラメータをもつ前記パラメータ・モデルが前記新しい測定値を含む前記自律的発展期間にわたる前記生理パラメータの発展を最適に記述するよう決定し、前記新しいセットのパラメータによって定義される新しいベクトルと先行する反復工程のパラメータのセットによって定義される前のベクトルとの間の距離を計算することを含む、
請求項１または３記載の方法。
【請求項６】
・前記生理パラメータの予測された発展が危険なレベルを下回るまたは上回る場合に警報を発する段階、および／または
・助言を出力する、特に投与されるべき薬剤または薬剤の量、特にインスリンの量を提案する段階をさらに有する、
請求項１記載の方法。
【請求項７】
さらに、前記生理パラメータの予測された発展に確からしさの値を関連付け、前記確からしさの値がある閾値未満であれば前記生理パラメータの発展の予測が破棄される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記生理パラメータの発展を予測する前記段階が、適応された自律的発展期間について多数のパラメータ・モデルを使って、前記多数のパラメータ・モデルの予測の重み付き和として前記予測を得て実施され、前記パラメータ・モデルの重みは適応的に、好ましくは以前の反復工程における各パラメータ・モデルの予測の品質に依存しておよび／または各パラメータ・モデルが使われた反復工程の数に依存して定義される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
各パラメータ・モデルは、その重みがある閾値を下回るときに破棄され、代わりのパラメータ・モデルが前記多数のパラメータ・モデルに追加される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
いくつかの閾値、特に前記パラメータ・モデルの重みについての閾値および／または前記確からしさの値についての閾値が適応される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
前記生理パラメータに影響することが知られている外部パラメータに依存して前記自律的発展期間および／または前記パラメータ・モデルを適応させる段階をさらに有する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記外部パラメータが、患者の、摂取、インスリン投与、身体活動および／または感情的なストレスに関連する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
患者の生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は測定値を記憶するデータ記憶装置および請求項１記載の前記方法に基づいて前記生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有する、監視デバイス。
【請求項１４】
前記生理パラメータに影響すると知られている、患者の、摂取、インスリン投与、身体活動および／または感情的なストレスといった外部パラメータを入力する入力手段をさらに有する、請求項１３記載の監視デバイス。
【請求項１５】
前記入力手段が、各外部パラメータの手動入力のための少なくとも一つのボタンを有する、請求項１４記載の監視デバイス。
【請求項１６】
警告メッセージおよび／または助言メッセージを患者に対して出力する出力手段をさらに有する、請求項１３記載の監視デバイス。
【請求項１７】
患者の生理パラメータについての、特に血中グルコース・レベルを監視するための監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は測定値を記憶するデータ記憶装置および前記生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有し、当該監視デバイスは、患者の身体活動を検出する検出器、好ましくは三軸加速度計に接続されている、監視デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理パラメータ（physiological  parameter）を監視する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
二億人ほどの人が真性糖尿病を患っている。糖尿病は、体がインスリンを適正に調節または利用せず、その結果、血中グルコースの異常な（高すぎるまたは低すぎる）レベルにつながる慢性条件である。こうした患者には緊密な血糖監視〔モニタリング〕が望ましい。現在のところ、グルコース・レベルを観察する方法はたとえば指先穿刺による血液試料を必要とし、これがさらにグルコース計によって処理される。しかしながら、血糖制御のためには観察だけでは十分ではない。どんな糖尿病判断サポート・システムでも、30ないし60分の時間的視野で血中グルコースの将来の値をできるだけ精確に予測できるべきである。そうすれば、予測された時間内に患者は、たとえば食物摂取またはインスリン注射といった適切な行動をとって、そうした行動が効果をもつのに間に合うようにすることができる。
【０００３】
予測法によって解決されるべきいくつかの問題がある。まず第一に、グルコースのダイナミクス――インスリン相互作用はかなり複雑である。血中グルコースの連続的測定でさえ、系の状態についての実際の情報の一部しか提供しない。第二に、血中グルコース・レベルのゆらぎは本来的に非定常的であり、食物およびインスリン注射のような外的因子に依存する。第三に、同じ食物摂取およびインスリン注射を与えられた同じ患者についてでさえ、グルコース・ダイナミクスは、多数のパラメータの変動に起因して、異なることがありうる。たとえば体温または身体活動はグルコース代謝速度に影響することが知られている。
【０００４】
たとえば、US6923763B1では、将来の血中グルコース・レベルを推定し、低血糖症の危険性を推定しようとするための、測定されたグルコース値、心拍数および心拍数変動率を含む複雑な動的モデルに基づく予測法が提案されている。このアプローチは、グルコース調節の動的モデル化に基づいている。グルコース発展についての動的モデルによる予測の一つの欠点は、モデルが非線形で、複雑で、測定できない多数の生理パラメータを含んでいるということである
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、生理パラメータの発展のより信頼できる予測をもつ、生理パラメータを監視する方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的は、生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する方法であって、
・反復測定によって前記生理パラメータをログ記録し、
前記生理パラメータの発展を予測することを含み、
前記生理パラメータの、自律的発展期間にわたる発展がパラメータ・モデルによって予測可能である、
方法によって達成される。
【０００７】
ログ記録は、好ましくは、前記生理パラメータを測定する、たとえばグルコース測定のための非侵襲的で連続的な方法を含む。この意味での連続的とは、必要であれば測定が約5ないし10分ごとに、好ましくは自動的に実行されるということを意味する。
【０００８】
本発明の意味における自律的発展期間（interval  of  autonomous  evolution）とは、生理パラメータ、たとえば血中グルコース・レベルの比較的単純な発展をもつ時間期間であることが意図されている。そのような期間は、主として、食物摂取、インスリン注射、身体的な運動などのような劇的な外的影響がないことによって特徴付けられる。自律的発展期間内には、グルコース濃度のような生理的パラメータについてのパラメータ・モデルを使うことができる。当業者は、パラメータ・モデル（parametric  model）が、限られた時間期間にわたってはよい近似で記述できる生理パラメータの発展の連続的な追跡の統計的解析から導出できることを理解するものである。本発明の方法の利点は、根底にあるプロセスの複雑さにもかかわらず、限られた数のパラメータおよび低下した複雑さのモデルを使えるということである。
【０００９】
自律的期間内では、生理パラメータの発展は次のパラメータ・モデルによって予測できる。
【００１０】
G(t)＝Q(t;p1,…,pk)
ここで、G(t)は時刻tにおける生理パラメータのレベルで、これは、時刻tにおける、パラメータp1,…,pkを用いた値Qによって予測される。このパラメータ・モデルは、生理パラメータ、特に血中グルコース濃度の将来の値を外挿する、すなわち予測するために使用される。
【００１１】
複数の先行する測定（i＝1,…,mとして時刻tk-iでの）を含む自律的発展期間については、このパラメータ・モデルに基づく最適なパラメータのセットまたはパラメータ・ベクトルは、好ましくは
【００１２】
【数１】
2010500078.tif 000003
のように最小二乗法によって決定される。
【００１３】
本発明の方法による予測は、
・自律的発展期間の先行する諸測定に当該生理パラメータの新しい測定を加え、
・前記新しい測定が先行する諸測定とともにいまだ自律的発展期間を形成するかどうかの試験を実施し、この試験に依存して、
・自律的発展期間を適応させるか、および／または前記パラメータ・モデルを適応させ、
・適応された自律的発展期間について前記パラメータ・モデルを使って前記生理パラメータの発展を予測する段階を有する。
【００１４】
新しい測定(tk,G(tk))と、iは1からmまで走るものとして自律的発展期間の多数の先行する測定｛(tk-i,G(tk-i))｝とが一緒になって、前記試験が実施される新しい期間を形成する。当業者は、この試験において、前記新しい測定が、前記生理パラメータの以前に予測された発展と比較されることを理解するものである。自律的発展期間は次いでしかるべく適応される。たとえば、パラメータ・モデルが生理パラメータの発展を予測できるよう、すなわち前記新しい測定を予測できるよう、自律的発展期間が狭められる。当業者は、自律的発展の修正された期間が少なくとも前記新しい測定を含むことをも理解するものである。自律的発展期間が適応されるとき、パラメータ・モデルも好ましくは適応される。適応されたパラメータ・モデルは次いで生理パラメータの将来の発展の予測のために使用される。
【００１５】
最適なパラメータのセットを使って、将来の発展は、パラメータ・モデル
【００１６】
【数２】
2010500078.tif 000004
によって予測される。ここで、Δtは、30ないし60分の所望される時間的視野である。
【００１７】
有利には、本発明のパラメータ・モデルは、原理的には、身体的（physical）ではない。すなわち、前記パラメータ・モデルは主として、グルコース追跡の十分な記述に基づいて選択され、必ずしも完全なグルコース調節系を記述する複雑なモデルは使わない。にもかかわらず、本発明は、身体的モデルの少なくとも一部を取り入れることは排除しない。非身体的モデルのほうが単純で、含まれる未知パラメータもより少ないまたは全くないので、非身体的モデルを使うことは有益である。解析解を許さない複雑な非線形動的システムについては、未知パラメータの適正な推定は、無理ではないまでもずっと難しくなる。これは、２型または３型糖尿病よりもモデル化が簡単な１型糖尿病については可能である。本発明の方法は、有利なことに、グルコース監視および予測一般に適用可能であり、糖尿病の特定の型を前提としない。
【００１８】
自律的発展期間は好ましくは、自律的発展期間の複数の測定のうちの少なくとも一つの測定を除去することによって適応される。当業者は、自律的発展期間のうち最も古い諸測定が最初に除去されることが好ましいことを理解するものである。この方法の利点は、ひとたび前記試験が陰性だったときに自律的発展期間が打ち切られず、修正された、より小さな自律的発展期間を用いて予測が継続されるということである。
【００１９】
本発明のある好ましい実施形態では、前記試験が再び実施され、今度は前記新しい測定が、適応された期間の測定とともに、自律的発展期間を形成するかどうかを試験する。さらに好ましくは、少なくとも一つの測定を除去し、前記試験を実施する段階が、適応された期間が自律的発展期間となるまで繰り返される。
【００２０】
新しい自律的発展期間を得る好ましい方法は、最も古い測定だけを除去して前記試験を実施することを繰り返し、可能な最も長い、新しい自律発展の期間が決定できるようにすることである。しかしながら、前記複数の測定が前記試験に失敗し、最後には前記新しい測定しか残らなくなったら、自律的発展期間は決定できない。本発明の方法によれば、新しい自律的発展期間は、次の測定後最も早く決定できる。
【００２１】
新しい自律的発展期間の品質を評価するために、いくつかの定量的な特性が使用できる。好ましくは、前記試験において、前記新しい測定の生理パラメータを、先行する反復工程の予測された生理パラメータと比較することによって誤差
【００２２】
【数３】
2010500078.tif 000005
が計算される。
【００２３】
この誤差が所定の閾値を超えなければ、自律発展期間は新しい観測値を追加することによって延長される。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、前記パラメータ・モデルについての新しいパラメータのセットが決定される。ここで、前記新しいパラメータのセットをもつパラメータ・モデルが、前記新しい測定を含む自律発展期間にわたって生理パラメータの発展を最適に記述する。
【００２５】
前記新しいパラメータのセットは、好ましくは最小二乗法に倣って
【００２６】
【数４】
2010500078.tif 000006
により決定される。
【００２７】
次いで、前記新しいパラメータのセットによって定義される新しいベクトルと、直前の反復工程のパラメータのセットによって定義される前のベクトルとの間の距離
【００２８】
【数５】
2010500078.tif 000007
が計算される。
【００２９】
ここでもまた、距離が所定の閾値を超えなければ、新しい測定が追加され、現在の自律発展期間が延長される。
【００３０】
前記測定が前記試験ではねられる場合、現在の自律発展期間が適応される。最も有利には、前記新しい測定が、前記自律的発展期間を形成する前記複数の測定に右側において追加されることができ、最も古い測定が左から、より少ない複数の測定が自律発展の基準を満たすようになるまで除去されることができる。
【００３１】
本発明のある好ましい実施形態では、生理パラメータの予測される発展が危険レベルを下回るまたは上回る場合に患者に警報を発する段階がある。有利なことに、糖尿病を患う患者は、低血糖症または高血糖症を防止するのに十分早く警告を受けることができる。
【００３２】
代替的または追加的に、投与されるべき薬剤または薬剤量、特にインスリン量を提案する、患者に対する助言が提供される。本発明のシステムは有利には患者に対する判断支援を提供する。
【００３３】
あるさらなる好ましい実施形態では、生理パラメータの予測される発展に対して確からしさの値（likelihood  value）が関連付けられる。生理パラメータの発展の予測は、確からしさの値がある所定の閾値を下回る場合には破棄される。確からしさの値は有利には、予測の精度に対する信頼を反映する。たとえば、グルコース濃度の予測のために使われる自律的発展期間が小さすぎる（短すぎる）場合、あるいは該期間が適応されたばかりの場合、これは確からしさの値を低下させる。他方、自律的発展期間が比較的長く、最適パラメータのセットが最近の数反復において劇的に変わっていない場合、確からしさの値はより高くなる。この実施形態の一つの利点は、確からしさの値が小さすぎる場合に全く予測を避けることである。本発明の監視およびたとえばグルコース濃度の予測の主たる目標は、低血糖症および高血糖症の事象、すなわちグルコース・レベルが危険なほど低いまたは危険なほど高くなる事象を防止することである。これらの事象は典型的には、長い自律発展期間の終わりに生じる。よって、本発明によれば、そのような予測は高い確からしさの値をもつことになる。有利には、極端に低いまたは高いグルコース予測は患者に対する警報を引き起こし、適切な行動を求め、多数の誤警報が防止される。
【００３４】
予測の重要な側面は、結果の安定性である。予測された発展における、グルコース濃度の典型的な変動よりも速い変動は、避けられるべきである。本発明のある好ましい実施形態によれば、生理パラメータの発展を予測する段階は、適応された自律発展期間について多数のパラメータ・モデルを使い、予測を多数のパラメータ・モデルの予測の重み付きの和として得て実施される：
【００３５】
【数６】
2010500078.tif 000008
ここで、パラメータ・モデルの重みwjは適応的に、好ましくは先行する反復工程における各パラメータ・モデルの予測の品質に依存して、および／または各パラメータ・モデルが使用された反復工程数に依存して選択される。たとえば、j番目のパラメータ・モデルについての重みwjは、これまでに実証されたj番目のモデルの予測の品質および／またはそのモデルが使用された時間期間を反映する。特定のパラメータ・モデルの重みがある所定の閾値を割る場合、そのパラメータ・モデルは好ましくは破棄され（またはその重みが0に設定され）、代わりのパラメータ・モデルが前記多数のパラメータ・モデルに追加される。この実施形態の利点の一つは、予測の安定性を増すことである。機械学習の理論は、いくつかのモデル（「エキスパート」）からの予測を集めて、個々の「エキスパート」より高い能力を発揮できる一つのスーパー・モデル（「スーパー・エキスパート」）にするための諸方法を提供する。
【００３６】
好ましくは、いくつかの閾値、特にパラメータ・モデルの重みについての閾値および／または確からしさの値についての閾値が適応される。有利には、異なる個人間の変動性がこの実施形態によって対応される。ここでもまた、閾値を適応させるために機械学習の諸技法が有利に使用されうる。
【００３７】
あるさらなる好ましい実施形態では、本発明の方法は、自律的発展期間および／またはパラメータ・モデルを、生理パラメータに影響を与えることがわかっている外部パラメータに依存して適応させる段階を有する。外部パラメータは好ましくは、摂取、インスリンの投与、身体活動および／または患者の感情的なストレスに関連したものである。グルコース・ダイナミクスにおける自律的発展期間に影響するこれらの主要な因子は好ましくは検出され、パラメータ・モデルが適切に適応される。これは有利には、たとえば自律発展期間がより早く更新されることができるので、予測される発展の精度を高める。
【００３８】
あるさらに好ましい実施形態では、前記外部パラメータは、患者または補助者によって手動で入力される。たとえば、装置は「食物」「インスリン」「運動」ボタンを具備することができ、これらは有利には、自律発展期間においてやがて来る変化についての情報を提供する。あるいはまた、カロリー入力フォーム、食物リストおよび／またはデータベースを使うこともできる。
【００３９】
もう一つの好ましい実施形態によれば、外部パラメータの少なくとも一つが少なくとも一つのセンサーによって検出される。センサーは心拍数センサー、心拍数変動率センサー、インスリン・ポンプ・センサーまたは食物摂取センサーであることができる。これは、患者の入力の精確さに依存しないので、予測の信頼性は有利に高められる。患者は、食物摂取、運動または注射したインスリン量の入力を忘れたり間違った値を入力したりすることがあるのである。
【００４０】
ある好ましい実施形態では、身体活動が、加速度計によって、より好ましくは、空間中の三方向の加速をまとめる加速度計によって判別される。あるさらなる好ましい実施形態では、身体活動が、心拍数センサーによって患者の心拍数を解析することによって判別される。運動との関係で、これらの実施形態は有利なことに、患者にとって定量化するのが難しいパラメータについての比較的精確な読みを提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面は、患者の生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は測定を記憶するデータ記憶装置および本発明に基づく前記方法を使って生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有する、デバイスである。本監視デバイスは、有利なことに、生理パラメータの発展の信頼できる予測を提供する。
【００４２】
本監視デバイスは、好ましくは、前記生理パラメータに影響すると知られている、摂取、インスリン投与、身体活動および／または患者の感情的なストレスといった外部パラメータを入力する入力手段を有する。この入力手段は好ましくは、各外部パラメータの手動入力のためのボタンを少なくとも有する。この実施形態では、自律発展期間におけるやがて来る変化についての情報が患者によって提供されるので、予測される発展の品質は高められる。
【００４３】
好ましくは、本監視デバイスは、アラーム・メッセージおよび／またはアドバイス・メッセージを患者に対して出力する出力手段を有する。本発明の監視デバイスはこうして、生理パラメータ、特に血中グルコース・レベルの将来の発展を30ないし60分の時間的視野で予測する能力をもつ（糖尿病の）判断支援システムを提供する。
【００４４】
本願のさらにもう一つの側面は、患者の生理パラメータについての、特に血中グルコース・レベルを監視する監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は血中グルコース測定を記憶するデータ記憶装置および生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有し、患者の身体活動を検出する検出器、好ましくは三軸加速度計に接続されたデバイスである。
【００４５】
食物摂取、インスリン取り込みおよび運動が血中グルコース・レベルに最も影響することは知られている。本監視デバイスの予測の信頼性は、通例、ユーザーの入力の精確さに依存する。ユーザーが食物摂取、運動または注射したインスリン量の入力を忘れたり、誤った入力を与えたりする場合、本モデル／デバイスは誤った予測を与えることになる。運動に関してはいずれにせよ入力を定量化するのは難しい。本発明に基づく監視デバイスは、患者の身体活動を検出する検出器を有する監視デバイスを提供することによって前述の不都合な点を克服する。この活動センサーは、体の動きを検知し、それにより糖尿病患者の身体活動に関係する連続的な入力を提供する。このようにして、有利なことに、運動レベルに関係する入力は信頼できるものとなる。
【００４６】
前記検出器は好ましくは、患者が身につけることができる。より好ましくは、前記検出器はベルト、腕時計または携帯電話の中にまたはそこに配置される。これにより、検出器を一日中身につけているのが簡単になる。これは、有利なことに、患者の活動（睡眠、休息、着座、運動など）の継続期間および強さについての客観的かつ詳細な情報を提供する。
【００４７】
好ましくは、前記検出器と組み合わせた前記監視デバイスは、以前の食物およびインスリン摂取とも関係して、患者の活動の血中グルコース・レベルへの個別的な反応を学習するために一度初期化される。好ましくは、最初の使用は前記モデルの個別の初期化を必要とする。たとえば、ユーザーは前記検出器を前記監視デバイスと一緒に身につけ、種々の強さの標準化された活動のセットを実行する。生理パラメータ、特に血中グルコース・レベルの発展の予測は、この初期化フェーズの間に、種々の活動レベルの生理パラメータに対する応答に個々に基づいて適応される。この情報は、パラメータ予測モデルを更新するために使われる。既存の血中グルコース・レベル予測デバイスは、血中グルコース・レベルの発展の予測の信頼性を改善するために、前記検出器を用いて拡張できる。
【００４８】
本発明のこれらおよびその他の特性、特徴および利点は、付属の図面と一緒に参照される以下の詳細な記述から明白となるであろう。図面は、例として、本発明の原理を示すものである。本記述は単に例としてのみ与えられるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下で挙げられる参照符号は付属の図面についてのものである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ある時間期間にわたる血中グルコースの時間発展を例示的に描いた図である。
【図２】本発明に基づく方法を概略的に示す図である。
【図３】本発明に基づく方法および監視デバイスの実施形態を概略的に示す図である。
【図４】ある時間期間にわたる身体活動の図を例示的に描いた図である。
【図５】ある時間期間にわたるインスリン分泌の理想化されたパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、特定の実施形態に関して、ある種の図面を参照して記述されるが、本発明はそれに限定されるものではなく、請求項によってのみ限定される。記載される図面は単に概略的なものであり、限定的なものではない。図面において、図解の目的のために、要素のいくつかの大きさが誇張されていて、縮尺通りに描かれていないことがありうる。
【００５１】
単数形の名詞を指すときに不定冠詞または定冠詞、たとえば「a」「an」「the」が使われる場合、そうでないことが明示的に述べられているのでない限り、これはその名詞の複数を含む。
【００５２】
さらに、本記載および請求項における第一、第二、第三などの用語は同様の要素を区別するために使われているのであって、必ずしも逐次順または時間順を記述するためではない。そのように使われる用語が適切な状況の下では交換可能であり、ここに記載される本発明の諸実施形態がここに記載または図解される以外の序列においても動作できることは理解しておくべきである。
【００５３】
さらに、本記載および請求項における上、下、上方、下方などの用語は、説明の目的のために使われており、必ずしも相対的な位置を記載するためではない。そのように使われる用語が適切な状況の下では交換可能であり、ここに記載される本発明の諸実施形態がここに記載または図解される以外の配向においても動作できることは理解しておくべきである。
【００５４】
本記載および請求項で使われる「有する」の用語は、そのあとに挙げられる手段に制約されると解釈されるべきではないことを注意しておくべきである。この用語は他の要素やステップを排除するものではない。よって、「手段ＡおよびＢを有するデバイス」という表現の範囲は、構成要素ＡおよびＢのみからなるデバイスに限定されるべきではなく、本発明に関して、デバイスの重要な構成要素がＡおよびＢのみであるということを意味するのである。
【００５５】
グルコース調節系についての基本的な研究は、図１に一例が描かれている血中グルコース・レベル１の可能な動的な発展の非常な多様性を疑いの余地なく実証している。横軸１１は分単位での時間期間を示し、縦軸１２はデシリットル当たりのミリグラム単位での血中グルコース濃度を示している。連続的グルコース・トレース１の統計的解析によれば、根底にあるプロセスの複雑さにもかかわらず、時間的に限られているグルコース・トレース１は、限られた数のパラメータおよび複雑さが低下したモデルを使って記述され、よく近似されることができる。グルコース・トレース１を見ることにより、比較的単純なグルコース発展をもつ時間期間２を識別できる。そのような時間期間２は、本稿では自律的発展期間２と称される。そのような期間は主として、食物摂取、インスリン注射、身体的運動のような劇的な外的影響がないことによって特徴付けられる。自律的発展期間２の範囲内では、グルコース濃度について比較的単純なパラメータ・モデルを使うことが可能である。
【００５６】
図２では、本発明に基づく方法が概略的に描かれている。多数の測定を解析することによって、パラメータ・モデル３が作成される。パラメータ・モデル３は、生理パラメータについての予測された発展７を、自律的発展期間２にわたって十分な精度で与えることができる。新しい測定４および記憶されている以前の測定２０のほかには、本発明の方法のためには身体的パラメータ（physical  parameters）は必要でない。予測７を向上させるために、パラメータ・モデルは、前記生理パラメータに影響することが知られている外的パラメータ５を組み込むことができる。たとえば、摂取、インスリン投与、身体活動または精神的ストレスは血中グルコース・レベルに極度に影響する。外部パラメータ５は、手動で、あるいは自動で、たとえば、心拍数センサーまたは加速度計といった身体活動についての検出器のようなセンサーまたは検出器６によって入力されることができる。
【００５７】
図３では、本発明の方法のある実施形態が概略的に描かれており、本発明の監視デバイスの適切な諸部分をさらに示している。測定デバイス４０は新しい測定値４を取るために使われる。新しい測定値４は、データ記憶装置３１に記憶されている複数の前の測定値に追加される。前記複数の前の測定値は、ある以前の測定の時点における前の自律的発展期間２を表す。新しい測定値４および前記複数の前の測定値は、一緒になって、新しい複数の測定値２０を形成する。前記新しい複数の測定値２０が自律的発展期間を形成するかどうか、試験２１が実施される。試験２１のために、パラメータ・モデル３による将来の発展の前の予測が新しい測定値４と比較される。これはフィードバック線２３によって示されている。自律的発展期間の基準が満たされていなければ、前記複数の測定値２０のうち少なくとも一つの、好ましくは最も古い測定値２２が除去され、試験２１が反復される。自律的発展期間の基準が満たされていれば、前記パラメータ・モデル３が必要なら適応され、生理パラメータの将来の発展についての予測７が計算される。予測される発展７の信頼性を表す確からしさの値２３も計算される。確からしさの値２３が所定の閾値より下であれば、予測７は破棄される２４。そうでなければ、予測された発展７が出力手段７０によって出力される。プロセスは、次の新しい測定値について再び始まる。すべての述べられた計算はプロセッサ・ユニット３２によって実行される。プロセッサ・ユニット３２は、データ記憶装置３１と同様に、コンピューティング手段３０の一部である。
【００５８】
本発明のある実施形態によれば、パラメータ・モデルはさらに外部パラメータ５に依存して適応される。外部パラメータ５は、入力手段５０からおよび／または検出器６から導出される。入力手段５０は好ましくはボタン５１、５２、５３を備えられており、患者はある種の活動に際して、自律的発展期間におけるやがて来る変化についての情報を監視デバイスに提供するために、ボタンを押す。たとえば、ボタン５１は摂取のために使われ、ボタン５２はインスリン投与のために、ボタン５３は身体的運動のために使われる。検出器６は好ましくは、たとえば患者が身につける三軸加速度計によって、患者の身体的活動を自動的に検出する。
【００５９】
図４は、検出器６を２４時間身につけた人についての検出された活動パターン８の図を示している。時間は横軸１１に示されている。たとえば、三軸加速度計は、毎分、三方向の加速度の和（sum）を与える。これらの加速は縦軸に示されている。これらはカロリー値に変換できるが、パラメータ・モデルは同じように任意の単位を直接使うことができる。
【００６０】
図５は、標準的な三回の食事、朝食B、昼食Lおよび夕食Dを消費した健康な個人についてのインスリン分泌の理想化されたパターンを示している。縦軸には、インスリン効果が定性的に示されている。HSは就寝時をマークする。糖尿病のある人は、長時間作用型インスリンあるいは基底インスリン９および短時間作用型インスリン１０（単回投与（bolus））の二つのタイプのインスリンを使うことができる。ボーラス・タイプのインスリン９はたいてい食事開始前に注射される。長時間作用型インスリン１０は、本発明の方法および監視装置によってより正確に予測できる。通常より活動の少ないまたは活動の多い日はインスリン・レベルに影響し、それは高血糖症または低血糖症につながりうる。身体活動を検出するための検出器は、加速を検出してまとめ（summarize）、それを通常の活動の日と比べ、監視システムは患者に、活動がより多い／より少なく、インスリン・プロファイルを適応させるべきであることを警告することができる。
【００６１】
本発明は、連続的なトレースに基づく生理パラメータの将来の発展の予測を使って血中グルコース・レベルのような生理パラメータを監視する方法および装置に関する。本発明の方法およびデバイスは、糖尿病患者のための判断サポート・システムとして用いることができる。
【図１】
2010500078.tif 000009
【図２】
2010500078.tif 000010
【図３】
2010500078.tif 000011
【図４】
2010500078.tif 000012
【図５】
2010500078.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月10日(2009.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理パラメータ（physiological  parameter）を監視する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
二億人ほどの人が真性糖尿病を患っている。糖尿病は、体がインスリンを適正に調節または利用せず、その結果、血中グルコースの異常な（高すぎるまたは低すぎる）レベルにつながる慢性条件である。こうした患者には緊密な血糖監視〔モニタリング〕が望ましい。現在のところ、グルコース・レベルを観察する方法はたとえば指先穿刺による血液試料を必要とし、これがさらにグルコース計によって処理される。しかしながら、血糖制御のためには観察だけでは十分ではない。どんな糖尿病判断サポート・システムでも、30ないし60分の時間的視野で血中グルコースの将来の値をできるだけ精確に予測できるべきである。そうすれば、予測された時間内に患者は、たとえば食物摂取またはインスリン注射といった適切な行動をとって、そうした行動が効果をもつのに間に合うようにすることができる。
【０００３】
予測法によって解決されるべきいくつかの問題がある。まず第一に、グルコースのダイナミクス――インスリン相互作用はかなり複雑である。血中グルコースの連続的測定でさえ、系の状態についての実際の情報の一部しか提供しない。第二に、血中グルコース・レベルのゆらぎは本来的に非定常的であり、食物およびインスリン注射のような外的因子に依存する。第三に、同じ食物摂取およびインスリン注射を与えられた同じ患者についてでさえ、グルコース・ダイナミクスは、多数のパラメータの変動に起因して、異なることがありうる。たとえば体温または身体活動はグルコース代謝速度に影響することが知られている。
【０００４】
たとえば、US6923763B1では、将来の血中グルコース・レベルを推定し、低血糖症の危険性を推定しようとするための、測定されたグルコース値、心拍数および心拍数変動率を含む複雑な動的モデルに基づく予測法が提案されている。このアプローチは、グルコース調節の動的モデル化に基づいている。グルコース発展についての動的モデルによる予測の一つの欠点は、モデルが非線形で、複雑で、測定できない多数の生理パラメータを含んでいるということである
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、生理パラメータの発展のより信頼できる予測をもつ、生理パラメータを監視する方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の目的は、生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する方法であって、
・反復測定によって前記生理パラメータをログ記録し、
前記生理パラメータの発展を予測することを含み、
前記生理パラメータの、自律的発展期間にわたる発展がパラメータ・モデルによって予測可能である、
方法によって達成される。
【０００７】
ログ記録は、好ましくは、前記生理パラメータを測定する、たとえばグルコース測定のための非侵襲的で連続的な方法を含む。この意味での連続的とは、必要であれば測定が約5ないし10分ごとに、好ましくは自動的に実行されるということを意味する。
【０００８】
本発明の意味における自律的発展期間（interval  of  autonomous  evolution）とは、生理パラメータ、たとえば血中グルコース・レベルの比較的単純な発展をもつ時間期間であることが意図されている。そのような期間は、主として、食物摂取、インスリン注射、身体的な運動などのような劇的な外的影響がないことによって特徴付けられる。自律的発展期間内には、グルコース濃度のような生理的パラメータについてのパラメータ・モデルを使うことができる。当業者は、パラメータ・モデル（parametric  model）が、限られた時間期間にわたってはよい近似で記述できる生理パラメータの発展の連続的な追跡の統計的解析から導出できることを理解するものである。本発明の方法の利点は、根底にあるプロセスの複雑さにもかかわらず、限られた数のパラメータおよび低下した複雑さのモデルを使えるということである。
【０００９】
自律的期間内では、生理パラメータの発展は次のパラメータ・モデルによって予測できる。
【００１０】
G(t)＝Q(t;p1,…,pk)
ここで、G(t)は時刻tにおける生理パラメータのレベルで、これは、時刻tにおける、パラメータp1,…,pkを用いた値Qによって予測される。このパラメータ・モデルは、生理パラメータ、特に血中グルコース濃度の将来の値を外挿する、すなわち予測するために使用される。
【００１１】
複数の先行する測定（i＝1,…,mとして時刻tk-iでの）を含む自律的発展期間については、このパラメータ・モデルに基づく最適なパラメータのセットまたはパラメータ・ベクトルは、好ましくは
【００１２】
【数１】
2010500078.tif 000014
のように最小二乗法によって決定される。
【００１３】
本発明の方法による予測は、
・自律的発展期間の先行する諸測定に当該生理パラメータの新しい測定を加え、
・前記新しい測定が先行する諸測定とともにいまだ自律的発展期間を形成するかどうかの試験を実施し、この試験に依存して、
・自律的発展期間を適応させるか、および／または前記パラメータ・モデルを適応させ、
・適応された自律的発展期間について前記パラメータ・モデルを使って前記生理パラメータの発展を予測し、
・前記生理パラメータの予測された発展に確からしさの値を関連付け、前記生理パラメータの発展の予測は前記確からしさの値がある閾値未満であれば破棄される、
段階を有する。
【００１４】
新しい測定(tk,G(tk))と、iは1からmまで走るものとして自律的発展期間の多数の先行する測定｛(tk-i,G(tk-i))｝とが一緒になって、前記試験が実施される新しい期間を形成する。当業者は、この試験において、前記新しい測定が、前記生理パラメータの以前に予測された発展と比較されることを理解するものである。自律的発展期間は次いでしかるべく適応される。たとえば、パラメータ・モデルが生理パラメータの発展を予測できるよう、すなわち前記新しい測定を予測できるよう、自律的発展期間が狭められる。当業者は、自律的発展の修正された期間が少なくとも前記新しい測定を含むことをも理解するものである。自律的発展期間が適応されるとき、パラメータ・モデルも好ましくは適応される。適応されたパラメータ・モデルは次いで生理パラメータの将来の発展の予測のために使用される。
【００１５】
最適なパラメータのセットを使って、将来の発展は、パラメータ・モデル
【００１６】
【数２】
2010500078.tif 000015
によって予測される。ここで、Δtは、30ないし60分の所望される時間的視野である。
【００１７】
有利には、本発明のパラメータ・モデルは、原理的には、身体的（physical）ではない。すなわち、前記パラメータ・モデルは主として、グルコース追跡の十分な記述に基づいて選択され、必ずしも完全なグルコース調節系を記述する複雑なモデルは使わない。にもかかわらず、本発明は、身体的モデルの少なくとも一部を取り入れることは排除しない。非身体的モデルのほうが単純で、含まれる未知パラメータもより少ないまたは全くないので、非身体的モデルを使うことは有益である。解析解を許さない複雑な非線形動的システムについては、未知パラメータの適正な推定は、無理ではないまでもずっと難しくなる。これは、２型または３型糖尿病よりもモデル化が簡単な１型糖尿病については可能である。本発明の方法は、有利なことに、グルコース監視および予測一般に適用可能であり、糖尿病の特定の型を前提としない。
【００１８】
有利には、生理パラメータの予測される発展に対して確からしさの値（likelihood  value）が関連付けられる。生理パラメータの発展の予測は、確からしさの値がある所定の閾値を下回る場合には破棄される。確からしさの値は有利には、予測の精度に対する信頼を反映する。たとえば、グルコース濃度の予測のために使われる自律的発展期間が小さすぎる（短すぎる）場合、あるいは該期間が適応されたばかりの場合、これは確からしさの値を低下させる。他方、自律的発展期間が比較的長く、最適パラメータのセットが最近の数反復において劇的に変わっていない場合、確からしさの値はより高くなる。この実施形態の一つの利点は、確からしさの値が小さすぎる場合に全く予測を避けることである。本発明の監視およびたとえばグルコース濃度の予測の主たる目標は、低血糖症および高血糖症の事象、すなわちグルコース・レベルが危険なほど低いまたは危険なほど高くなる事象を防止することである。これらの事象は典型的には、長い自律発展期間の終わりに生じる。よって、本発明によれば、そのような予測は高い確からしさの値をもつことになる。有利には、極端に低いまたは高いグルコース予測は患者に対する警報を引き起こし、適切な行動を求め、多数の誤警報が防止される。
【００１９】
自律的発展期間は好ましくは、自律的発展期間の複数の測定のうちの少なくとも一つの測定を除去することによって適応される。当業者は、自律的発展期間のうち最も古い諸測定が最初に除去されることが好ましいことを理解するものである。この方法の利点は、ひとたび前記試験が陰性だったときに自律的発展期間が打ち切られず、修正された、より小さな自律的発展期間を用いて予測が継続されるということである。
【００２０】
本発明のある好ましい実施形態では、前記試験が再び実施され、今度は前記新しい測定が、適応された期間の測定とともに、自律的発展期間を形成するかどうかを試験する。さらに好ましくは、少なくとも一つの測定を除去し、前記試験を実施する段階が、適応された期間が自律的発展期間となるまで繰り返される。
【００２１】
新しい自律的発展期間を得る好ましい方法は、最も古い測定だけを除去して前記試験を実施することを繰り返し、可能な最も長い、新しい自律発展の期間が決定できるようにすることである。しかしながら、前記複数の測定が前記試験に失敗し、最後には前記新しい測定しか残らなくなったら、自律的発展期間は決定できない。本発明の方法によれば、新しい自律的発展期間は、次の測定後最も早く決定できる。
【００２２】
新しい自律的発展期間の品質を評価するために、いくつかの定量的な特性が使用できる。好ましくは、前記試験において、前記新しい測定の生理パラメータを、先行する反復工程の予測された生理パラメータと比較することによって誤差
【００２３】
【数３】
2010500078.tif 000016
が計算される。
【００２４】
この誤差が所定の閾値を超えなければ、自律発展期間は新しい観測値を追加することによって延長される。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、前記パラメータ・モデルについての新しいパラメータのセットが決定される。ここで、前記新しいパラメータのセットをもつパラメータ・モデルが、前記新しい測定を含む自律発展期間にわたって生理パラメータの発展を最適に記述する。
【００２６】
前記新しいパラメータのセットは、好ましくは最小二乗法に倣って
【００２７】
【数４】
2010500078.tif 000017
により決定される。
【００２８】
次いで、前記新しいパラメータのセットによって定義される新しいベクトルと、直前の反復工程のパラメータのセットによって定義される前のベクトルとの間の距離
【００２９】
【数５】
2010500078.tif 000018
が計算される。
【００３０】
ここでもまた、距離が所定の閾値を超えなければ、新しい測定が追加され、現在の自律発展期間が延長される。
【００３１】
前記測定が前記試験ではねられる場合、現在の自律発展期間が適応される。最も有利には、前記新しい測定が、前記自律的発展期間を形成する前記複数の測定に右側において追加されることができ、最も古い測定が左から、より少ない複数の測定が自律発展の基準を満たすようになるまで除去されることができる。
【００３２】
本発明のある好ましい実施形態では、生理パラメータの予測される発展が危険レベルを下回るまたは上回る場合に患者に警報を発する段階がある。有利なことに、糖尿病を患う患者は、低血糖症または高血糖症を防止するのに十分早く警告を受けることができる。
【００３３】
代替的または追加的に、投与されるべき薬剤または薬剤量、特にインスリン量を提案する、患者に対する助言が提供される。本発明のシステムは有利には患者に対する判断支援を提供する。
【００３４】
予測の重要な側面は、結果の安定性である。予測された発展における、グルコース濃度の典型的な変動よりも速い変動は、避けられるべきである。本発明のある好ましい実施形態によれば、生理パラメータの発展を予測する段階は、適応された自律発展期間について多数のパラメータ・モデルを使い、予測を多数のパラメータ・モデルの予測の重み付きの和として得て実施される：
【００３５】
【数６】
2010500078.tif 000019
ここで、パラメータ・モデルの重みwjは適応的に、好ましくは先行する反復工程における各パラメータ・モデルの予測の品質に依存して、および／または各パラメータ・モデルが使用された反復工程数に依存して選択される。たとえば、j番目のパラメータ・モデルについての重みwjは、これまでに実証されたj番目のモデルの予測の品質および／またはそのモデルが使用された時間期間を反映する。特定のパラメータ・モデルの重みがある所定の閾値を割る場合、そのパラメータ・モデルは好ましくは破棄され（またはその重みが0に設定され）、代わりのパラメータ・モデルが前記多数のパラメータ・モデルに追加される。この実施形態の利点の一つは、予測の安定性を増すことである。機械学習の理論は、いくつかのモデル（「エキスパート」）からの予測を集めて、個々の「エキスパート」より高い能力を発揮できる一つのスーパー・モデル（「スーパー・エキスパート」）にするための諸方法を提供する。
【００３６】
好ましくは、いくつかの閾値、特にパラメータ・モデルの重みについての閾値および／または確からしさの値についての閾値が適応される。有利には、異なる個人間の変動性がこの実施形態によって対応される。ここでもまた、閾値を適応させるために機械学習の諸技法が有利に使用されうる。
【００３７】
あるさらなる好ましい実施形態では、本発明の方法は、自律的発展期間および／またはパラメータ・モデルを、生理パラメータに影響を与えることがわかっている外部パラメータに依存して適応させる段階を有する。外部パラメータは好ましくは、摂取、インスリンの投与、身体活動および／または患者の感情的なストレスに関連したものである。グルコース・ダイナミクスにおける自律的発展期間に影響するこれらの主要な因子は好ましくは検出され、パラメータ・モデルが適切に適応される。これは有利には、たとえば自律発展期間がより早く更新されることができるので、予測される発展の精度を高める。
【００３８】
あるさらに好ましい実施形態では、前記外部パラメータは、患者または補助者によって手動で入力される。たとえば、装置は「食物」「インスリン」「運動」ボタンを具備することができ、これらは有利には、自律発展期間においてやがて来る変化についての情報を提供する。あるいはまた、カロリー入力フォーム、食物リストおよび／またはデータベースを使うこともできる。
【００３９】
もう一つの好ましい実施形態によれば、外部パラメータの少なくとも一つが少なくとも一つのセンサーによって検出される。センサーは心拍数センサー、心拍数変動率センサー、インスリン・ポンプ・センサーまたは食物摂取センサーであることができる。これは、患者の入力の精確さに依存しないので、予測の信頼性は有利に高められる。患者は、食物摂取、運動または注射したインスリン量の入力を忘れたり間違った値を入力したりすることがあるのである。
【００４０】
ある好ましい実施形態では、身体活動が、加速度計によって、より好ましくは、空間中の三方向の加速をまとめる加速度計によって判別される。あるさらなる好ましい実施形態では、身体活動が、心拍数センサーによって患者の心拍数を解析することによって判別される。運動との関係で、これらの実施形態は有利なことに、患者にとって定量化するのが難しいパラメータについての比較的精確な読みを提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面は、患者の生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は測定を記憶するデータ記憶装置および本発明に基づく前記方法を使って生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有する、デバイスである。本監視デバイスは、有利なことに、生理パラメータの発展の信頼できる予測を提供する。
【００４２】
本監視デバイスは、好ましくは、前記生理パラメータに影響すると知られている、摂取、インスリン投与、身体活動および／または患者の感情的なストレスといった外部パラメータを入力する入力手段を有する。この入力手段は好ましくは、各外部パラメータの手動入力のためのボタンを少なくとも有する。この実施形態では、自律発展期間におけるやがて来る変化についての情報が患者によって提供されるので、予測される発展の品質は高められる。
【００４３】
好ましくは、本監視デバイスは、アラーム・メッセージおよび／またはアドバイス・メッセージを患者に対して出力する出力手段を有する。本発明の監視デバイスはこうして、生理パラメータ、特に血中グルコース・レベルの将来の発展を30ないし60分の時間的視野で予測する能力をもつ（糖尿病の）判断支援システムを提供する。
【００４４】
好ましくは、本監視デバイスは、患者の身体活動を検出する検出器、好ましくは三軸加速度計に接続されている。
【００４５】
食物摂取、インスリン取り込みおよび運動が血中グルコース・レベルに最も影響することは知られている。本監視デバイスの予測の信頼性は、通例、ユーザーの入力の精確さに依存する。ユーザーが食物摂取、運動または注射したインスリン量の入力を忘れたり、誤った入力を与えたりする場合、本モデル／デバイスは誤った予測を与えることになる。運動に関してはいずれにせよ入力を定量化するのは難しい。本発明に基づく監視デバイスは、患者の身体活動を検出する検出器を有する監視デバイスを提供することによって前述の不都合な点を克服する。この活動センサーは、体の動きを検知し、それにより糖尿病患者の身体活動に関係する連続的な入力を提供する。このようにして、有利なことに、運動レベルに関係する入力は信頼できるものとなる。
【００４６】
前記検出器は好ましくは、患者が身につけることができる。より好ましくは、前記検出器はベルト、腕時計または携帯電話の中にまたはそこに配置される。これにより、検出器を一日中身につけているのが簡単になる。これは、有利なことに、患者の活動（睡眠、休息、着座、運動など）の継続期間および強さについての客観的かつ詳細な情報を提供する。
【００４７】
好ましくは、前記検出器と組み合わせた前記監視デバイスは、以前の食物およびインスリン摂取とも関係して、患者の活動の血中グルコース・レベルへの個別的な反応を学習するために一度初期化される。好ましくは、最初の使用は前記モデルの個別の初期化を必要とする。たとえば、ユーザーは前記検出器を前記監視デバイスと一緒に身につけ、種々の強さの標準化された活動のセットを実行する。生理パラメータ、特に血中グルコース・レベルの発展の予測は、この初期化フェーズの間に、種々の活動レベルの生理パラメータに対する応答に個々に基づいて適応される。この情報は、パラメータ予測モデルを更新するために使われる。既存の血中グルコース・レベル予測デバイスは、血中グルコース・レベルの発展の予測の信頼性を改善するために、前記検出器を用いて拡張できる。
【００４８】
本発明のこれらおよびその他の特性、特徴および利点は、付属の図面と一緒に参照される以下の詳細な記述から明白となるであろう。図面は、例として、本発明の原理を示すものである。本記述は単に例としてのみ与えられるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下で挙げられる参照符号は付属の図面についてのものである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ある時間期間にわたる血中グルコースの時間発展を例示的に描いた図である。
【図２】本発明に基づく方法を概略的に示す図である。
【図３】本発明に基づく方法および監視デバイスの実施形態を概略的に示す図である。
【図４】ある時間期間にわたる身体活動の図を例示的に描いた図である。
【図５】ある時間期間にわたるインスリン分泌の理想化されたパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、特定の実施形態に関して、ある種の図面を参照して記述されるが、本発明はそれに限定されるものではなく、請求項によってのみ限定される。記載される図面は単に概略的なものであり、限定的なものではない。図面において、図解の目的のために、要素のいくつかの大きさが誇張されていて、縮尺通りに描かれていないことがありうる。
【００５１】
単数形の名詞を指すときに不定冠詞または定冠詞、たとえば「a」「an」「the」が使われる場合、そうでないことが明示的に述べられているのでない限り、これはその名詞の複数を含む。
【００５２】
さらに、本記載および請求項における第一、第二、第三などの用語は同様の要素を区別するために使われているのであって、必ずしも逐次順または時間順を記述するためではない。そのように使われる用語が適切な状況の下では交換可能であり、ここに記載される本発明の諸実施形態がここに記載または図解される以外の序列においても動作できることは理解しておくべきである。
【００５３】
さらに、本記載および請求項における上、下、上方、下方などの用語は、説明の目的のために使われており、必ずしも相対的な位置を記載するためではない。そのように使われる用語が適切な状況の下では交換可能であり、ここに記載される本発明の諸実施形態がここに記載または図解される以外の配向においても動作できることは理解しておくべきである。
【００５４】
本記載および請求項で使われる「有する」の用語は、そのあとに挙げられる手段に制約されると解釈されるべきではないことを注意しておくべきである。この用語は他の要素やステップを排除するものではない。よって、「手段ＡおよびＢを有するデバイス」という表現の範囲は、構成要素ＡおよびＢのみからなるデバイスに限定されるべきではなく、本発明に関して、デバイスの重要な構成要素がＡおよびＢのみであるということを意味するのである。
【００５５】
グルコース調節系についての基本的な研究は、図１に一例が描かれている血中グルコース・レベル１の可能な動的な発展の非常な多様性を疑いの余地なく実証している。横軸１１は分単位での時間期間を示し、縦軸１２はデシリットル当たりのミリグラム単位での血中グルコース濃度を示している。連続的グルコース・トレース１の統計的解析によれば、根底にあるプロセスの複雑さにもかかわらず、時間的に限られているグルコース・トレース１は、限られた数のパラメータおよび複雑さが低下したモデルを使って記述され、よく近似されることができる。グルコース・トレース１を見ることにより、比較的単純なグルコース発展をもつ時間期間２を識別できる。そのような時間期間２は、本稿では自律的発展期間２と称される。そのような期間は主として、食物摂取、インスリン注射、身体的運動のような劇的な外的影響がないことによって特徴付けられる。自律的発展期間２の範囲内では、グルコース濃度について比較的単純なパラメータ・モデルを使うことが可能である。
【００５６】
図２では、本発明に基づく方法が概略的に描かれている。多数の測定を解析することによって、パラメータ・モデル３が作成される。パラメータ・モデル３は、生理パラメータについての予測された発展７を、自律的発展期間２にわたって十分な精度で与えることができる。新しい測定４および記憶されている以前の測定２０のほかには、本発明の方法のためには身体的パラメータ（physical  parameters）は必要でない。予測７を向上させるために、パラメータ・モデルは、前記生理パラメータに影響することが知られている外的パラメータ５を組み込むことができる。たとえば、摂取、インスリン投与、身体活動または精神的ストレスは血中グルコース・レベルに極度に影響する。外部パラメータ５は、手動で、あるいは自動で、たとえば、心拍数センサーまたは加速度計といった身体活動についての検出器のようなセンサーまたは検出器６によって入力されることができる。
【００５７】
図３では、本発明の方法のある実施形態が概略的に描かれており、本発明の監視デバイスの適切な諸部分をさらに示している。測定デバイス４０は新しい測定値４を取るために使われる。新しい測定値４は、データ記憶装置３１に記憶されている複数の前の測定値に追加される。前記複数の前の測定値は、ある以前の測定の時点における前の自律的発展期間２を表す。新しい測定値４および前記複数の前の測定値は、一緒になって、新しい複数の測定値２０を形成する。前記新しい複数の測定値２０が自律的発展期間を形成するかどうか、試験２１が実施される。試験２１のために、パラメータ・モデル３による将来の発展の前の予測が新しい測定値４と比較される。これはフィードバック線２３によって示されている。自律的発展期間の基準が満たされていなければ、前記複数の測定値２０のうち少なくとも一つの、好ましくは最も古い測定値２２が除去され、試験２１が反復される。自律的発展期間の基準が満たされていれば、前記パラメータ・モデル３が必要なら適応され、生理パラメータの将来の発展についての予測７が計算される。予測される発展７の信頼性を表す確からしさの値２３も計算される。確からしさの値２３が所定の閾値より下であれば、予測７は破棄される２４。そうでなければ、予測された発展７が出力手段７０によって出力される。プロセスは、次の新しい測定値について再び始まる。すべての述べられた計算はプロセッサ・ユニット３２によって実行される。プロセッサ・ユニット３２は、データ記憶装置３１と同様に、コンピューティング手段３０の一部である。
【００５８】
本発明のある実施形態によれば、パラメータ・モデルはさらに外部パラメータ５に依存して適応される。外部パラメータ５は、入力手段５０からおよび／または検出器６から導出される。入力手段５０は好ましくはボタン５１、５２、５３を備えられており、患者はある種の活動に際して、自律的発展期間におけるやがて来る変化についての情報を監視デバイスに提供するために、ボタンを押す。たとえば、ボタン５１は摂取のために使われ、ボタン５２はインスリン投与のために、ボタン５３は身体的運動のために使われる。検出器６は好ましくは、たとえば患者が身につける三軸加速度計によって、患者の身体的活動を自動的に検出する。
【００５９】
図４は、検出器６を２４時間身につけた人についての検出された活動パターン８の図を示している。時間は横軸１１に示されている。たとえば、三軸加速度計は、毎分、三方向の加速度の和（sum）を与える。これらの加速は縦軸に示されている。これらはカロリー値に変換できるが、パラメータ・モデルは同じように任意の単位を直接使うことができる。
【００６０】
図５は、標準的な三回の食事、朝食B、昼食Lおよび夕食Dを消費した健康な個人についてのインスリン分泌の理想化されたパターンを示している。縦軸には、インスリン効果が定性的に示されている。HSは就寝時をマークする。糖尿病のある人は、長時間作用型インスリンあるいは基底インスリン９および短時間作用型インスリン１０（単回投与（bolus））の二つのタイプのインスリンを使うことができる。ボーラス・タイプのインスリン９はたいてい食事開始前に注射される。長時間作用型インスリン１０は、本発明の方法および監視装置によってより正確に予測できる。通常より活動の少ないまたは活動の多い日はインスリン・レベルに影響し、それは高血糖症または低血糖症につながりうる。身体活動を検出するための検出器は、加速を検出してまとめ（summarize）、それを通常の活動の日と比べ、監視システムは患者に、活動がより多い／より少なく、インスリン・プロファイルを適応させるべきであることを警告することができる。
【００６１】
本発明は、連続的なトレースに基づく生理パラメータの将来の発展の予測を使って血中グルコース・レベルのような生理パラメータを監視する方法および装置に関する。本発明の方法およびデバイスは、糖尿病患者のための判断サポート・システムとして用いることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する方法であって、
・反復測定によって前記生理パラメータをログ記録する段階と、
・前記生理パラメータの発展を予測する段階とを有しており、
前記生理パラメータの、自律的発展期間にわたる発展がパラメータ・モデルによって予測可能であり、前記予測は、
・前記生理パラメータの新しい測定値を前記自律的発展期間の以前の測定値に追加し、
・前記新しい測定値が前記以前の測定値とともにいまだに自律的発展期間をなすかどうかの試験を実施し、この試験に依存して、
・前記自律的発展期間を適応させおよび／または前記パラメータ・モデルを適応させ、
・適応された自律的発展期間について前記パラメータ・モデルを使って前記生理パラメータの発展を予測し、
・前記生理パラメータの予測された発展に確からしさの値を関連付け、前記生理パラメータの発展の予測は前記確からしさの値がある閾値未満であれば破棄される、段階を含む、
方法。
【請求項２】
前記自律的発展期間が適応されるのが、前記自律的発展期間の複数の測定値のうちの少なくとも一つの測定値を除去することによってである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記新しい測定値が前記の適応された期間の測定値とともに自律的発展期間をなすかどうかの試験が実施される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一つの測定値を除去する前記段階および試験を実施する前記段階が、適応された期間が自律的発展期間になるまで繰り返される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
試験を実施する前記段階が、
・前記新しい測定値の生理パラメータを先行する反復工程の予測された生理パラメータと比較することによって誤差を計算すること、あるいは、
・前記パラメータ・モデルについてのパラメータの新しいセットを、前記新しいセットのパラメータをもつ前記パラメータ・モデルが前記新しい測定値を含む前記自律的発展期間にわたる前記生理パラメータの発展を最適に記述するよう決定し、前記新しいセットのパラメータによって定義される新しいベクトルと先行する反復工程のパラメータのセットによって定義される前のベクトルとの間の距離を計算することを含む、
請求項１または３記載の方法。
【請求項６】
・前記生理パラメータの予測された発展が危険なレベルを下回るまたは上回る場合に警報を発する段階、および／または
・助言を出力する、特に投与されるべき薬剤または薬剤の量、特にインスリンの量を提案する段階をさらに有する、
請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記生理パラメータの発展を予測する前記段階が、適応された自律的発展期間について多数のパラメータ・モデルを使って、前記多数のパラメータ・モデルの予測の重み付き和として前記予測を得て実施され、前記パラメータ・モデルの重みは適応的に、好ましくは以前の反復工程における各パラメータ・モデルの予測の品質に依存しておよび／または各パラメータ・モデルが使われた反復工程の数に依存して定義される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
各パラメータ・モデルは、その重みがある閾値を下回るときに破棄され、代わりのパラメータ・モデルが前記多数のパラメータ・モデルに追加される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
いくつかの閾値、特に前記パラメータ・モデルの重みについての閾値および／または前記確からしさの値についての閾値が適応される、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
前記生理パラメータに影響することが知られている外部パラメータに依存して前記自律的発展期間および／または前記パラメータ・モデルを適応させる段階をさらに有する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記外部パラメータが、患者の、摂取、インスリン投与、身体活動および／または感情的なストレスに関連する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
患者の生理パラメータを監視する、特に血中グルコース・レベルを監視する監視デバイスであって、生理パラメータ測定手段およびコンピューティング手段を有しており、前記コンピューティング手段は測定値を記憶するデータ記憶装置および請求項１記載の前記方法に基づいて前記生理パラメータの発展の予測を計算するプロセッサ・ユニットを有する、監視デバイス。
【請求項１３】
前記生理パラメータに影響すると知られている、患者の、摂取、インスリン投与、身体活動および／または感情的なストレスといった外部パラメータを入力する入力手段をさらに有する、請求項１２記載の監視デバイス。
【請求項１４】
前記入力手段が、各外部パラメータの手動入力のための少なくとも一つのボタンを有する、請求項１３記載の監視デバイス。
【請求項１５】
警告メッセージおよび／または助言メッセージを患者に対して出力する出力手段をさらに有する、請求項１４記載の監視デバイス。
【請求項１６】
患者の身体活動を検出する検出器、好ましくは三軸加速度計に接続されている、請求項１２記載の監視デバイス。
【国際調査報告】
2010500078.tif 000020
2010500078.tif 000021
2010500078.tif 000022