(57)【要約】  本発明は（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの新規な塩及びその結晶型を提供する。該化合物は５−ＬＯ阻害剤であり、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、及びアテローム性動脈硬化症のような症状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ−トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩からなる群より選択される、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの塩。
【請求項２】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項５】
１７．７７、８．９０、及び５．１７オングストロームから選択される少なくとも１つの格子面間隔を含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけられる、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項６】
４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけられる、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項７】
４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけられる、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項８】
−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけられる、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項９】
−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけられる、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
前記塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記塩が、結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記塩が、請求項６に記載の結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記塩が、請求項７に記載の結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記塩が、請求項８に記載の結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記塩が、請求項９に記載の結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム性動脈硬化症から選択される疾患の治療のための方法であって、請求項１０ないし１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を、その治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１８】
喘息、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム性動脈硬化症から選択される疾患の、治療用医薬の製造における、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩の使用。
【請求項１９】
前記塩が、請求項２ないし９のいずれか１項に記載の塩である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記塩が、請求項４ないし９のいずれか１項に記載の塩である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの新規な塩型及びその結晶型、及びそのロイコトリエン生合成阻害剤としての、単独での又は他の活性薬剤と組合せにおける、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム性動脈硬化症のような症状を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は、何年にもわたり、薬学研究の活発な領域となってきた。ロイコトリエンは、生体系においてアラキドン酸から生成される、局所活性型ホルモンの一群を成す。ロイコトリエンは、収縮及び炎症の強力な媒介物質であり、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酵素的酸素化によって誘導される。ロイコトリエン生合成阻害剤の１つのクラスは、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を通して作用することが知られるものである。
【０００３】
主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４と略記）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼの、アラキドン酸に対する作用で始まり、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）として知られるエポキシドを産生し、これが後続の酵素的工程により、別のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成並びに代謝についてのさらなる詳細は、書籍、ロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）編、「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ（ロイコトリエン及びリポキシゲナーゼ）」、１９８９年、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム、に見出される。生体系におけるロイコトリエンの作用、及びその種々の疾患状態に対する寄与もまた、ロカチ（Ｒｏｋａｃｈ）による書籍の中で議論されている。
【０００４】
一般に、５−ＬＯ阻害剤は、アレルギー性鼻炎、喘息、及び、関節炎を含む炎症性症状の治療用に探求されてきた。５−ＬＯ阻害剤の一例は、喘息の治療用に指示されている市販薬ザイリュートン（ＺＹＬＯＦＴ（登録商標））である。より最近では、５−ＬＯがアテローム生成過程の重要な要因の一つである可能性があると報告されている；メラビアン（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ  Ｍ．）ら、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００２年、７月２６日、第９１巻、第２号、ｐ．１２０−１２６参照。
【０００５】
化合物４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンは、その（−）及び（＋）エナンチオマー種、及びその薬学的に許容される塩を含め、公開番号ＷＯ２００６／０９９７３５を有する、ＰＣＴ出願番号ＣＡ２００６／０００４３２において開示されている。本発明は、医薬としての使用に有利な特性をもつ、（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの新規な塩、及びその結晶型を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
遊離塩基化合物（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの構造を、以下に示す：
【０００７】
【化１】
2010540518.tif 000002
【０００８】
（−）４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの絶対配置は、（Ｓ）であり、それ故この化合物はまた、（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンとしても同定される。簡略のため、化合物（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン（遊離塩基）はまた、本明細書では「化合物Ｉ」とも呼ばれる。
【０００９】
本発明の１つの目的は、５−ＬＯ阻害剤である（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンの、新規なベシラート及びトシラート塩を提供することである。別の目的は、新規な無水結晶性（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オントシラート塩、並びにその溶媒和型を提供することである。本発明はまた、これらの塩を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明の別の目的は、ロイコトリエンの合成、作用、及び放出を防止するため、及び炎症性症状を治療するための方法であって、本発明の塩の有効量を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法を提供することである。
【００１１】
本発明はさらに、喘息、アレルギー性鼻炎、又は慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療法であって、本発明の塩の治療有効量を、上記記載の治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００１２】
加えて、本発明の塩は、アテローム発生を遅くするか停止させるための医薬として有用である。それ故本発明は、ひとたび臨床的に顕性化したアテローム性動脈硬化症の進行を停止又は遅くすることを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、本発明の塩の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症事象をもつリスクを防止又は低減するための方法であって、本発明の塩の予防有効量を、アテローム性動脈硬化症を発症するか又はアテローム性動脈硬化症事象を有するリスクのある患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００１３】
本発明はさらに、他の治療上有効な薬剤と組合せた、本発明の塩の使用を提供する。追加の実施態様は、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】無水結晶性化合物Ｉトシラート塩（Ａ型；Ｆｏｒｍ  Ａ）の特徴的なＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】無水結晶性化合物Ｉトシラート塩（Ａ型）の固体炭素−１３交差分極マジック角回転（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｇｉｃ−ａｎｇｌｅ  ｓｐｉｎｎｉｎｇ；ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】無水結晶性化合物Ｉトシラート塩（Ａ型）の固体フッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図４】無水結晶性化合物Ｉトシラート塩（Ａ型）の典型的な示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図５】化合物Ｉトシラート塩の結晶性ｉ−プロピルアセテート（ｉＰＡｃ）溶媒和物（Ｂ型）の特徴的なＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図６】化合物Ｉトシラート塩の結晶性ｉ−プロピルアセテート（ｉＰＡｃ）溶媒和物（Ｂ型）の固体炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図７】化合物Ｉトシラート塩の非晶型の、固体フッ素−１９交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図８】化合物Ｉトシラート塩の非晶型の、典型的な変調型示差走査熱量計（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ；ＭＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図９】結晶性化合物Ｉベシラート塩の、特徴的なＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図１０】結晶性化合物Ｉベシラート塩の、典型的な示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【００１５】
発明の詳細な記載
化合物１は、薬学的に活性のある遊離塩基化合物である。本発明の塩は、遊離塩基化合物Ｉを、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のいずれかと結合させて、それぞれベシラート塩及びトシラート塩を得ることにより調製することができる。化合物Ｉトシラート塩が好ましい。明瞭にするため、以下の塩の名称は同義的に使用可能であり、かつ同じ意味をもつものとする：化合物Ｉのｐ−トルエンスルホン酸塩はまた、化合物Ｉのｐ−トルエンスルホナート塩、４−メチルフェニルスルホナート塩、又はトシラート塩と呼ぶこともできる；そして化合物Ｉのベンゼンスルホン酸塩はまた、化合物Ｉのベンゼンスルホナート又はベシラート塩と呼ぶこともできる。
【００１６】
化合物Ｉの塩は、化合物Ｉ遊離塩基を、有機溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピル（ｉＰＡｃ）、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、アセトニトリル、アセトン、並びにニトロメタン、シクロヘキサン、ｉ−プロピルアルコール、及びメチルイソブチルケトン）の中で、適当な酸と接触させておくこと、加熱し、必要であれば還流までして、溶液を得て、その後に冷却して沈殿を誘発することにより調製してもよい。固体型の塩は、単一の溶媒から沈殿させてもよく、又は、沈殿を非溶媒（ａｎｔｉ  ｓｏｌｖｅｎｔ）の添加によって開始させてもよく、そして濾過により収集することができる。
【００１７】
化合物Ｉのトシラート塩は、有機溶媒、例えば、制限されることなく、ｉＰＡｃ、ヘプタン、メチルクロロヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びアセトン、並びにニトロメタン、シクロヘキサン、ｉ−プロピルアルコール、及びメチルイソブチルケトン（ＭＢＫ）と、容易に溶媒和物を形成する。かかる溶媒和物は、化合物Ｉのトシラート塩の無水結晶型（以降、Ａ型（Ｆｏｒｍ  Ａ）と呼ぶ）を、有機溶媒と混合させ、そして、攪拌してスラリーを生じさせることにより生成させることができる。無水型から溶媒和型への変換は、様々なタイムフレーム、例えば数時間ないし数日間、で起こすことが可能であり、かつＸＲＰＤのような既知の分析技術によってモニターすることができる。溶媒和物の形成を検出するための分析は、スラリーの試料について行なうことができ、又はスラリーを濾過して、得られたウェットケークについて分析を行うことができる。ウェットケークについて分析を行う場合には、結晶性化合物からの溶媒の蒸発／脱溶媒に先立つ充分な時間の中で行なう必要がある。
【００１８】
溶媒和された化合物Ｉトシラート塩は、容易に無水Ａ型へ脱溶媒和する。脱溶媒和は、当該技術分野における技術上周知の標準的な方法により、例えば、溶媒和化合物を開放容器中で、室温（すなわち、約２５℃）において、溶媒が蒸発するまで放置することによるか、或いは、高温及び／又は真空を使用して溶媒の蒸発を加速することにより、達成することができる。
【００１９】
本明細書に記載の化合物Ｉトシラート塩の結晶性溶媒和物は、溶媒和した結晶型のものであり、これが脱溶媒和すると、無水結晶Ａ型が生成する。かかる結晶性溶媒和物は、結晶無水Ａ型の溶媒和した対応物であることから、固体分析からデータを得る場合、溶媒和した結晶型は、いくつかの物理特性データをＡ型と共有してもよい。例えば、化合物Ｉトシラート塩の結晶性溶媒和物と無水Ａ型とは、１個以上の同じか又は論理的に類似した格子面間隔をそのＸＲＰＤにおいて、或いは、同じか又は論理的に類似した化学シフトを固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにおいて共有してもよい。したがって、かかる溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２０】
化合物Ｉの非晶性トシラート塩は、結晶性トシラート塩を粉砕、噴霧乾燥、又は溶融−冷却することにより生成することができる。非晶性トシラート塩は、有機溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピル酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、メチルクロロヘキサン、アセトニトリル、アセトン、並びにニトロメタン、シクロヘキサン、ｉ−プロピルアルコール、及びメチルイソブチルケトン）の中で、加熱し、必要であれば還流までして、溶液を得て、その後に冷却して沈殿を誘発することにより、再結晶化して、結晶性トシラート塩とすることができる。再結晶化は、高い相対湿度及び／又は高温において、加速することができる。例えば、非晶質を、１００℃より高温に加熱し、そして、再結晶化の完了がＭＤＳＣ又はＸＲＰＤといった分析技術により検出されるまで、それを等温に保持することである。
【００２１】
ベシラート塩
化合物Ｉのベシラート塩は、以下のようなプロトン磁気共鳴スペクトルによって特徴づけることができる：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００．１ＭＨｚ）δ８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（オーバーラップｍ，４Ｈ），７．４４−７．３８（オーバーラップｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（オーバーラップｍ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２２】
ベシラート塩はまた、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって特徴づけることもできる。データは、ＴＡロボティックＤＳＣ（Ｑ１０００）を使用して得た。ＤＳＣ分析（ｎ＝２）は、クリンプしたアルミニウムパン内で行なった（１０℃／分、５０ｍＬ／分、窒素）。ＤＳＣは、温度及び熱流について、インジウム（グッドフェロー（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ）、純度９９．９９９％）、及びスズ（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ２２２０）を用いて測定した。図１０は、結晶性ベシラート塩の示差熱量測定走査を示す。ＤＳＣ曲線は、１５６℃の融解開始温度（ピーク温度１５９℃）を示す。
【００２３】
ＸＲＰＤパターンは、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＸＤＳ−２０００、Ｓｉ（Ｌｉ）ペルチエ（Ｐｅｌｔｉｅｒ）冷却固体検出器、ＣｕＫα線源を使用し、発生器出力４５ｋＶ、及び電流４０ｍＡを用いて測定した。２ｍｍ及び４ｍｍの発散ビームと、０．５ｍｍ及び０．２ｍｍのレシービングビームスリットとを使用した。走査範囲は、ステップモードで２−５０°２θに設定し、０．０２°のステップサイズ、及びステップ当たり２秒のカウントタイムを使用した。試料は、石英ディスク上で測定した。ピーク位置は、標準のコランダムプレート（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  １９７６）を使用して確認した。
【００２４】
図９は、化合物Ｉの結晶性ベシラート塩のＸ線粉末回折パターンを示す。ベシラート塩は、２７．８９、２６．４６、２４．１５、１９．２４、１８．６２、１７．３４、１５．７８、１５．１３、５．３５オングストロームの格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する、特徴的な回折ピークを有する。特に、ベシラート塩は、２７．８９、２６．４６、２４．１５、１９．２４、１８．６２、１７．３４、１５．７８、１５．１３、５．３５オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも１つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、ベシラート塩は、２７．８９、２６．４６、２４．１５、１９．２４、１８．６２、１７．３４、１５．７８、１５．１３、５．３５オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも２つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、ベシラート塩は、２７．８９、２６．４６、２４．１５、１９．２４、１８．６２、１７．３４、１５．７８、１５．１３，５．３５オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも３つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。
【００２５】
化合物Ｉの結晶性ベシラート塩はまた、図９のＸ線回折パターンによっても特徴づけることができる。
【００２６】
トシラート塩
化合物Ｉのトシラート塩のプロトン磁気共鳴スペクトルを、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ−６００核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計を使用し、周波数６００．１３ＭＨｚで操作して得た。試料濃度は、ＣＤ３ＯＤ中約４．４％（ｗ／ｖ）であった。基準化合物は、ＣＤ２ＨＯＤ（３．３１ｐｐｍ）であった。シグナル帰属を、以下に示した化合物Ｉのトシラート塩の、番号を付した構造式に従って作表した。
【００２７】
【化２】
2010540518.tif 000003
【００２８】
Ａ型及び化合物Ｉのトシラート塩の結晶性ｉＰＡｃ（ｉ−プロピルアセテート）溶媒和物の、Ｘ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを具備したフィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）分析用Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムで生成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−アルファ照射を、線源として使用した（波長＝１．５４オングストローム）。
【００２９】
上記のＸ線粉末回折研究に加えて、Ａ型及び化合物Ｉのトシラート塩の結晶性ｉＰＡｃ溶媒和物はまた、固体炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによっても特徴づけした。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、ブルーカーＤＳＸ  ５００ＷＢ  ＮＭＲシステムで、ブルーカー４ｍｍ  Ｈ／Ｘ／Ｙ  ＣＰＭＡＳプローブを使用して得た。炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極、全サイドバンド抑制、及び１００ｋＨｚにおけるＳＰＩＮＡＬデカップリングを用いた、プロトン／炭素−１３交差分極マジック角回転を利用した。試料を、１０．０ｋＨｚで回転し、３秒のリサイクル遅れで全２０４８０スキャンを収集した。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅増大を、スペクトルに対して適用した。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を二次基準として使用するＴＭＳスケールで記録する。
【００３０】
Ａ型はまた、固体フッ素−１９ＮＭＲによっても特徴づけした。固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルは、ブルーカーＤＳＸ  ５００ＷＢ  ＮＭＲシステムで、ブルーカー４ｍｍ  Ｈ／Ｘ／Ｙ  ＣＰＭＡＳプローブを使用して得た。フッ素−１９ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極と、６３ｋＨｚにおけるＴＰＰＭデカップリングとを用いた、プロトン／フッ素−１９交差分極マジック角回転を利用した。試料を、１２．０ｋＨｚで回転し、全１０２４スキャンを５秒のリサイクル遅れで収集した。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅拡大を、スペクトルに対して適用した。化学シフトは、ポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ））を、−１２２ｐｐｍの化学シフトに帰属された外部二次基準として使用して記録する。
【００３１】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）データは、ＴＡインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｌｕｍｅｎｔｓ）ＤＳＣ  ２９１０、又は同等の機器を使用して得た。１ないし６ｍｇの試料を、オープンパン内に秤量した。次いで、このパンをクリンプし、そして熱量計セル内の試料位置に置いた。空のパンを、基準位置に置いた。熱量計セルを閉じ、そして窒素流をセルに通した。加熱プログラムを、１０℃／分の加熱速度で、約２００℃の温度まで試料を加熱するべく設定する。加熱プログラムを開始する。ランの完了時、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを用いてデータを分析する。溶融吸熱は、吸熱が観察される温度範囲の上方と下方の、ベースライン温度点間で積分される。記録されたデータは、開始温度、ピーク温度、及びエンタルピーである。
【００３２】
変調型示差走査熱量計（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ；ＭＤＳＣ）データは、ＴＡインスツルメンツＤＳＣ  Ｑ１０００、又は同等の機器を使用して得た。１ないし１０ｍｇの試料を、オープンパン内に秤量し、そして蓋を軽く置いて、試料をカバーした。このカバーされたパンを、次に熱量計セル内の試料位置に置いた。蓋つきの空のパンを、基準位置に置いた。熱量計セルを閉じ、そして窒素流をセルに通した。ＭＤＳＣ用のメソッドパラメータは、１０℃／分の速度で８０℃まで加熱すること、８０℃の等温で１０分間、１０℃／分の速度で−４０℃まで冷却すること、及び３℃／分の速度で１７５℃まで加熱することを、＋／−１℃／分の変調と共に包含する。加熱プログラムを開始する。ランの完了時、システムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを用いてデータを分析した。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、可逆熱流曲線についてベースラインシフトが観察される温度範囲の上方と下方で積分された。ある非晶試料では、再結晶化が観察される。記録されたデータは、ガラス転移の開始温度、中間点温度、及び終了温度である。再結晶化発熱は、発熱が観察される温度範囲の上方と下方の、ベースライン温度点間で積分される。この場合、記録されたデータは、ピーク温度及びエンタルピーである。
【００３３】
図１は、化合物Ｉの無水結晶性トシラート塩（Ａ型；Ｆｏｒｍ  Ａ）のＸ線粉末回折パターンを示す。Ａ型は、１７．７７、８．９０、５．１７、４．４５、４．０９、３．３２、７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームの格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する、特徴的な回折ピークを有する。特に、Ａ型は、１７．７７、８．９０、５．１７、４．４５、４．０９、３．３２、７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも１つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、Ａ型は、１７．７７、８．９０、５．１７、４．４５、４．０９、３．３２、７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも２つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、Ａ型は、１７．７７、８．９０、５．１７、４．４５、４．０９、３．３２、７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームからなる群より選択される格子面間隔に対応する少なくとも３つの回折ピークを含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。
【００３４】
Ａ型はまた、１７．７７、８．９０、及び５．１７オングストロームから選択される少なくとも１個の格子面間隔；又は、１７．７７、８．９０、及び５．１７オングストロームから選択される少なくとも２個の格子面間隔を有することによって特徴づけることもできる。
【００３５】
Ａ型はまた、１７．７７、８．９０、及び５．１７オングストロームの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有することによって特徴づけることもでき；或いは、Ａ型は、４．４５、４．０９、及び３．３２オングストロームの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有することによって特徴づけることができ；或いは、Ａ型は、７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークによって特徴づけることができる。さらに、Ａ型は、（ａ）１７．７７、８．９０、及び５．１７オングストローム、（ｂ）４．４５、４．０９、及び３．３２オングストローム、及び（ｃ）７．２９、４．２０、及び３．８１オングストロームからなる群より選択される、２又は３個の格子面間隔グルーピングの組合せによって特徴づけることができる。
【００３６】
無水結晶Ａ型はまた、図１のＸ線回折パターンによっても特徴づけることができる。
【００３７】
図２は、化合物Ｉの無水結晶性トシラート塩（Ａ型）の、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。Ａ型は、４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５百万分率（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐ．ｐ．ｍ．又はｐｐｍ）の化学シフト値をもつ特徴的なシグナルを示す。特に、Ａ型は、４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、Ａ型は、４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、Ａ型は、４８．５、１２４．１、１５２．４、２８．４、１４１．３、１６２．１、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも３つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。
【００３８】
Ａ型はまた、４８．５及び１２４．１；又は、４８．５及び１５２．４ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られるシグナルによっても特徴づけることができる。
【００３９】
Ａ型は、４８．５、１２４．１及び１５２．４ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られるシグナルによって特徴づけることができ；或いは、Ａ型は、２８．４、１４１．３、及び１６２．１ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができ；或いは、Ａ型は、７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができる。
さらに、Ａ型は、（ａ）４８．５、１２４．１、及び１５２．４ｐ．ｐ．ｍ．、（ｂ）２８．４、１４１．３、及び１６２．１ｐ．ｐ．ｍ．、及び（ｃ）７４．８、１５４．４、及び１６４．５ｐ．ｐ．ｍ．から選択される２ないし３個の化学シフト値のグルーピングの組合せによって特徴づけることができる。
【００４０】
無水結晶Ａ型はまた、図２の固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴づけることができる。
【００４１】
図３は、化合物Ｉの無水結晶トシラート塩（Ａ型）についての、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。Ａ型は、−５０．２、−７５．６、−１０１．３、−２４．６、及び−１１０．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ特徴的なシグナルを示した。特に、Ａ型は、−５０．２、−７５．６、−１０１．３、−２４．６、及び−１１０．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、Ａ型は、−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３、−２４．６、及び−１１０．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、Ａ型は、−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３、−２４．６、及び−１１０．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも３つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。
【００４２】
Ａ型はまた、−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することにより、又は、さらに詳細には、−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３からなる群より選択される少なくとも２つの化学シフト値を有することにより特徴づけることができる。
【００４３】
Ａ型はまた、−５０．２、−７５．６、及び−１０１．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られるシグナルによっても特徴づけることができ；或いは、Ａ型は、−２４．６、及び−１１０．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができる。無水結晶Ａ型はまた、図３の固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴づけることができる。
【００４４】
図４は、結晶性無水トシラート塩Ａ型についての示差熱量測定走査を示す。Ａ型は、１６０．１℃の開始温度をもつ融解による単一の吸熱を示した。Ａ型はまた、１６２．７℃のピーク温度も示した。Ａ型はさらに、６１．７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を示した。
【００４５】
化合物Ｉのトシラート塩の結晶性ｉＰＡｃ溶媒和物を、本明細書ではＢ型（Ｆｏｒｍ  Ｂ）と呼ぶ。図５は、結晶性ｉＰＡｃ溶媒和トシラート塩Ｂ型の、Ｘ線粉末回折パターンを示す。Ｂ型は、１９．００、６．３６、４．７７、５．７４、４．２５、３．１９、５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームの格子面間隔に対応する特徴的な回折ピークを有する。特に、Ｂ型は、１９．００、６．３６、４．７７、５．７４、４．２５、３．１９、５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームからなる群より選択される少なくとも１つの格子面間隔を含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、Ｂ型は、１９．００、６．３６、４．７７、５．７４、４．２５、３．１９、５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームからなる群より選択される少なくとも２つの格子面間隔を含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、Ｂ型は、１９．００、６．３６、４．７７、５．７４、４．２５、３．１９、５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームからなる群より選択される少なくとも３つの格子面間隔を含有する、ＣｕＫα照射を用いて得られるＸＲＰＤパターンを有することによって特徴づけることができる。
【００４６】
Ｂ型はまた、１９．００、６．３６、及び４．７７オングストロームから選択される少なくとも１つの格子面間隔；又は１９．００、６．３６、及び４．７７オングストロームから選択される少なくとも２つの格子面間隔を有することによって特徴づけることもできる。
【００４７】
Ｂ型はまた、１９．００、６．３６、及び４．７７オングストロームの格子面間隔に対応する、特徴的な回折ピークを有することによって特徴づけることができ；或いは、Ｂ型は、５．７４、４．２５、及び３．１９オングストロームの格子面間隔に対応する、特徴的な回折ピークを有することによって特徴づけることができ；或いは、Ｂ型は、５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームの格子面間隔に対応する回折ピークによって特徴づけることができる。さらに、Ｂ型は、（ａ）１９．００、６．３６、及び４．７７オングストローム、（ｂ）５．７４、４．２５、及び３．１９オングストローム、及び（ｃ）５．５０、５．２７、及び３．６０オングストロームからなる群より選択される、２又は３個の格子面間隔グルーピングの組合せによって特徴づけることができる。
【００４８】
Ｂ型はまた、図５のＸ線回折パターンによっても特徴づけることができる。
【００４９】
図６は、Ｂ型についての、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。Ｂ型は、７３．６、１２７．５、１５９．７、１２４．２、１４０．９、１５２．５、１１６．４、１３１．９、及び１５４．９の化学シフト値をもつ特徴的なシグナルを示す。特に、Ｂ型は、７３．６、１２７．５、１５９．７、１２４．２、１４０．９、１５２．５、１１６．４、１３１．９、及び１５４．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、Ｂ型は、７３．６、１２７．５、１５９．７、１２４．２、１４０．９、１５２．５、１１６．４、１３１．９、及び１５４．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、Ｂ型は、７３．６、１２７．５、１５９．７、１２４．２、１４０．９、１５２．５、１１６．４、１３１．９、及び１５４．９ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られる少なくとも３つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。
【００５０】
Ｂ型はまた、７３．６、１２７．５、及び１５９．７ｐ．ｐ．ｍ．から選択される少なくとも１つの化学シフト値；又は、７３．６、１２７．５、及び１５９．７ｐ．ｐ．ｍ．から選択される少なくとも２つの化学シフト値をもつ、固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られるシグナルによっても特徴づけることができる。
【００５１】
Ｂ型はまた、７３．６、１２７．５、及び１５９．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲによって得られるシグナルによっても特徴づけることができ；或いは、Ｂ型は、１２４．２、１４０．９、及び１５２．５ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができ；或いは、Ｂ型は、１１６．４、１３１．９、及び１５４．９ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができる。
さらに、Ｂ型は、（ａ）７３．６、１２７．５、及び１５９．７ｐ．ｐ．ｍ．、（ｂ）１２４．２、１４０．９、及び１５２．５ｐ．ｐ．ｍ．、及び（ｃ）１１６．４、１３１．９、及び１５４．９ｐ．ｐ．ｍ．から選択される２又は３個の化学シフト値のグルーピングの組合せによって特徴づけることができる。
【００５２】
Ｂ型はまた、図６の固体炭素−１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴づけることができる。
【００５３】
図７は、化合物Ｉの非晶性トシラート塩ついての、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。化合物Ｉの非晶性トシラート塩は、−５３．２、−７８．７、−１０４．７、−２８．０、及び−１１０．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ特徴的なシグナルを示した。特に、非晶性トシラート塩は、−５３．２、−７８．７、−１０４．７、−２８．０、及び−１１０．６ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも１つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。さらに詳細には、非晶性トシラート塩は、−５３．２、−７８．７、−１０４．７、−２８．０、及び−１１０．６ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも２つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。なおさらに詳細には、非晶性トシラート塩は、−５３．２、−７８．７、−１０４．７、−２８．０、及び−１１０．６ｐ．ｐ．ｍ．からなる群より選択される、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られる少なくとも３つの化学シフト値を有することによって特徴づけることができる。
【００５４】
加えて、化合物Ｉ非晶性トシラート塩は、−５３．２、−７８．７、及び−１０４．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつ、固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより得られるシグナルによって特徴づけることができ；或いは、非晶性トシラート塩は、−２８．０及び−１１０．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値をもつシグナルによって特徴づけることができる。
【００５５】
化合物Ｉの非晶性トシラート塩はまた、図７の固体フッ素−１９  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴づけることができる。
【００５６】
図８は、化合物１の非晶性トシラート塩についての、変調示差熱量測定走査を示す。中点温度８１．９５℃の可逆熱流曲線において観察された熱容量変化は、非晶性トシラート塩のガラス転移に対応する。開始温度１１６．８℃、ピーク温度１２６．９℃、及びエンタルピー変化４１．４Ｊ／ｇをもつ、結晶性トシラート塩Ａ型への再結晶化に起因する、単一の発熱もまた観察される。次いで結晶性トシラート塩を、約１６０℃において溶解する。再結晶化発熱は、いくつかの非晶性トシラート塩では、常に観察されるのでなくてもよい。
【００５７】
化合物Ｉは、５−ＬＯ阻害活性を有する薬学的に活性のある薬剤であり、したがって化合物Ｉの塩も同様に、有効な５−ＬＯ阻害剤である。化合物Ｉ及びその塩は、ロイコトリエン生合成の阻害能をもつことから、ロイコトリエンによりヒト患者において誘発される症状を、防止又は後退させるのに役立つ。したがって、本発明は、ロイコトリエンの合成、作用、又は放出を哺乳類において防止するための方法であって、本発明の医薬組成物中の化合物Ｉの塩の、５−ＬＯ阻害有効量を、前記哺乳類に投与することを含んでなる該方法を提供する。かかる５−ＬＯ阻害活性は、本明細書に記載の、ヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ及び５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイを用いて測定することができる。ロイコトリエンは強力な炎症媒介物質であることから、本発明の化合物の治療有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類へ投与することを含んでなる、哺乳類の炎症性症状を治療するための方法も提供される。
【００５８】
哺乳類のロイコトリエン生合成の阻害はまた、化合物Ｉの塩及びその医薬組成物が、哺乳類、及び特にヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症を、治療、予防、又は改善するために有用であることを示す。それ故本発明化合物は、本発明化合物の治療有効量をかかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症の治療のために使用することができる。
【００５９】
本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症の新たな病変又はプラーク形成を防止又は遅くするため、及び既存の病変又はプラークの進行を防止又は遅くするため、並びに既存の病変又はプラークの退縮を引き起こすために役立つ。したがって、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の１つの態様は、アテローム性プラークの進行を止めるか又は遅くすることを含めた、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるか又は遅くするための方法であって、本発明化合物の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を包含する。この方法は、本治療が開始される時点で存在しているアテローム性プラーク（すなわち、「既存のアテローム性プラーク」）の進行を止めるか遅くすること、並びにアテローム性動脈硬化症の患者における新たなアテローム性プラークの形成を止めるか遅くすることを包含する。
【００６０】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲内に包含される本発明の別の態様は、本治療が開始される時点で存在しているアテローム性プラークの退縮をもたらすことを含めた、アテローム性動脈硬化症の退縮をもたらすための方法であって、本発明化合物の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を包含する。
【００６１】
また、本発明化合物を、アテローム性動脈硬化症の患者に対し、アテローム性プラークの破裂のリスクを防止又は低減する目的で投与することを含んでなる方法も提供する。それ故、本発明は、本発明化合物の予防有効量を、アテローム性プラークを有する患者に投与することを含んでなる、アテローム性プラークの破裂のリスクを防止又は低減するための方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを防止又は低減するための方法であって、本発明化合物の予防有効量を、例えば、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクにある患者を含む、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も包含する。
【００６３】
アテローム性動脈硬化症は、大型及び中型動脈の壁の最内層上の、コレステロール及び脂質を含有するアテローム性プラークの沈着によって特徴づけられる。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野に従事する医師により認識及び理解される、血管の疾患及び症状を包含する。血管再生術後の再狭窄を含むアテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起不全を含む末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」によって包含される。
【００６４】
本発明の化合物は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管疾患事象、及び／又は間欠性跛行の可能性が存在する場合に、発症又は再発のリスクを防止又は低減するべく投与してもよい。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）、及び冠動脈再生術を包含することが意図されている。脳血管疾患事象は、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管アクシデントとしても知られる）、及び一過性脳虚血発作を包含することが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。用語「アテローム性動脈硬化性疾患事象」は、本明細書で用いる場合、冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象、及び間欠性跛行を包含することが意図されている。過去に１回以上の非致命的なアテローム性動脈硬化性疾患事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の可能性が存在する人であることを意味している。
【００６５】
したがって、本発明はまた、アテローム性動脈硬化性疾患事象の最初の発症又は後続の発症のリスクを防止又は低減するための方法であって、本発明化合物の予防有効量を、かかる治療を必要とする患者、例えば、かかる事象のリスクにある患者、に投与することを含んでなる該方法も提供する。かかる治療を必要とする患者は、投与の時点で、既にアテローム性動脈硬化性疾患を有していてもよく、又はその発症のリスクにあってもよい。
【００６６】
本発明はまた、狭心症及び／又は心筋虚血を、治療、予防、又は改善するための方法であって、本発明化合物の治療又は予防有効量を、適宜、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６７】
加えて本化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性があるため、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連する閉塞性気道疾患といった疾患を含めた、肺障害、２）アレルギー及びアレルギー性反応、例えば、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など、３）炎症、例えば関節炎又は炎症性腸疾患、４）疼痛、５）皮膚障害、例えば、アトピー性湿疹など、６）心血管障害、例えば、高血圧、血小板凝集など、７）免疫学的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血から生じる腎不全、８）片頭痛又は群発頭痛、９）眼性症状、例えば、ブドウ膜炎、１０）化学的、免疫学的、又は感染性の刺激に起因する肝炎、１１）外傷又はショック状態、例えば火傷、内毒素血症など、１２）同種移植片拒絶、１３）サイトカイン、例えばインターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子の治療的投与に付随する副作用の予防、１４）慢性肺疾患、例えば嚢胞性線維症、気管支炎、及び他の末梢気道及び中枢気道疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）骨髄芽球性白血病、１８）肺線維症、１９）ＲＳウイルス、２０）ニキビ、及び２１）睡眠時無呼吸症の、治療、予防、又は改善に役立つ。さらに、本発明化合物は、成人及び小児患者を含む、患者に対し、季節性アレルギー性鼻炎を含む、アレルギー性鼻炎の症状緩和のために投与することができる。
【００６８】
特に、本発明の化合物は、成人及び小児患者を含む患者に対し、喘息の予防のため、及び喘息の長期治療のために投与し得る。本発明の化合物は、成人及び小児患者を含む患者に対し、喘息の治療のため：（１）軽症持続性喘息患者用の低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に代わるものとして、（２）軽症持続性喘息患者用の低用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）との併用療法として、又は（３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）について、又は併用ＩＣＳ／長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）療法について、十分に制御されていない持続性喘息患者における併用療法として投与し得る。当該化合物は、制限されることなく、ステロイド抵抗性／ノンレスポンダーの喘息患者、既にロイコトリエンモディファイヤーに失敗している喘息患者、喫煙喘息患者、及びアスピリン感受性喘息患者を含む、喘息患者の治療に使用することができる。
【００６９】
当該化合物は、患者に対し、（１）ＦＥＶ１（１分間の強制呼気容量）を改善するため、（２）朝晩のＰＥＦ（最大呼気流量）を改善するため、（３）ベータアゴニストの使用（パフ／日により測定）を低減するため、（４）吸入／全身性のステロイドの使用を低減するため、（５）日中喘息症状を改善するため、（６）夜間覚醒の回数を低減するため、（７）喘息制御日を改善するため、（８）喘息増悪の回数を低減するため（ここで、喘息増悪は次のように定義される：ステロイドの全身性投与、救急室訪問、入院、臨時の喘息関連医師の訪問の必要、Ａ．Ｍ．ＰＥＦ＞２０％、又はＡ．Ｍ．ＰＥＦ＜１８０  ｌ／分までの低下、ベースライン（最小増加２パフ）から＞７０％のＳＡＢＡ（短時間作用型ベータアゴニスト）の使用増加、又は、＞５０％の症状スコア増加、（９）喘息発作の回数（特定の期間の全日数に対し、少なくとも１回の発作があった日の％として測定）を低減するため（ここで、発作は、全身性ステロイドの使用、救急室訪問、入院、又は臨時の喘息関連医師の訪問を必要とするものである）、（１０）急性の喘息発作の回数を低減するため、（１１）血液及び痰の好酸球を低減するため、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動誘発性気管支収縮）を予防及び治療するために投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、哺乳類（特にヒト）の病的状態、例えば、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難；虚血；肝臓、膵臓、腎臓、又は心筋組織での、有害薬剤誘発性の損傷又は壊死；ＣＣｌ４及びＤ−ガラクトサミンのような肝臓毒性物質によって引き起こされる肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性肝損傷；胆汁酸塩誘発性の膵臓又は胃の損傷；外傷又はストレス誘発性の細胞損傷；及びグリセロール誘発性腎不全を、治療又は予防するべく使用してもよい。ロイコトリエン生合成阻害剤はまた、腫瘍転移阻害剤としても作用し、かつ細胞保護作用を示す。
【００７１】
化合物の細胞保護活性は、動物及びヒトの双方において、強力な刺激物の有害作用、例えば、アスピリン又はインドメタシンの潰瘍発生作用に対する、胃腸粘膜の抵抗性の増大に注目することによって観察してもよい。非ステロイド系抗炎症剤の、消化管に対する作用を和らげることに加えて、動物実験では、細胞保護化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水などの経口投与により誘発される胃損傷を予防できることが示されている。２つのアッセイを、細胞保護能を測定するために使用することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発損傷アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、これらはＥＰ１４０，６８４に記載されている。特に、本発明の化合物は、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））及びセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））のようシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と、低用量アスピリンとの同時投与によって引き起こされる、胃びらんを低減するために有用であろう。
【００７２】
さらに、本発明の化合物はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用にも使用し得る。キルフェザー（Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ）著、「チェスト（Ｃｈｅｓｔ）」、２００２年、第１２１巻、ｐ．１９７に記載されたように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加は、炎症の寄与原因であると考えられており、かつ気道リモデリングに関連づけられる。好中球の存在は、一部はＬＴＢ４によって媒介されており、本発明の化合物による治療を用いて、ＣＯＰＤ患者における好中球性炎症を低減し、かつＣＯＰＤ増悪の速度を低減することも可能である。特に、本発明の化合物を、慢性気管支炎及び肺気腫を含む、ＣＯＰＤに関連した気道閉塞の、毎日の、好ましくは毎日１回の、維持療法に使用することも可能である。
【００７３】
加えて、本発明の５−ＬＯ阻害剤化合物は、例えば抑うつ及び不安といった、精神障害の治療に有用であってもよい；マネフ（Ｍａｎｅｖ，Ｒ．）及びマネフ（Ｍａｎｅｖ，Ｈ．）著、「５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（心血管疾患と精神障害との間の推定上の接点としての５−リポキシゲナーゼ）、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」、２００４年、第１６巻、ｐ．１８１−１８６参照。本発明の５−ＬＯ阻害化合物はまた、骨形成を促進するための治療有効量で、かかる治療を必要とする患者において使用することもできる。例えば、該化合物を使用して骨生成を促進して、骨折治癒を促進又は増強し、骨欠損を治療し、かつ骨形成を促進することも可能である。該化合物は、単独で、或いは、骨吸収を阻害し、骨からのカルシウム吸収を調節し、骨蓄積を促進し、骨形成を促進し、骨形成を誘導し、微生物の増殖を損なわせ、炎症を低減し、及び／又は疼痛を低減する、１種以上の追加の活性薬剤と併用して投与することができる。
【００７４】
用語「患者」は、医学的症状の予防又は治療のため、本活性薬剤を使用する哺乳類、特にヒトを包含する。患者への薬剤の投与は、自己投与及び他者による患者への投与の双方を包含する。患者は、既存の疾患又は医学的症状のための治療を必要としてもよく、或いは、ロイコトリエン生合成の阻害により影響を及ぼされる疾患及び医学的症状のリスクを、防止又は低減するための予防的処置を所望してもよい。
【００７５】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの、生物学的又は医学的応答を誘発することができる薬剤又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防有効量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって、組織、系、動物、又はヒトにおいて予防されることが求められている、生物学的又は医学的事象の発生のリスクを防止又は低減することができる医薬の量を意味することが意図されている。
【００７６】
本明細書に記載された薬用量は、薬学的に活性のある遊離塩基化合物Ｉの重量に基づいている。本発明化合物の予防用又は治療用の用量の大きさは、もちろん、治療されるべき症状の重さの特性、及びその投与経路によって異なるであろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重、及び反応によっても異なるであろう。特定の１日用量が、同時に、例えば既存のアテローム性動脈硬化症の進行を遅くする治療のための治療有効量と、例えばアテローム性動脈硬化性疾患事象又は新たな病変の形成の予防のための予防有効量との双方であり得ることが理解される。一般的に、抗喘息、抗炎症（ＣＯＰＤ治療を含む）、抗アレルギー（アレルギー性鼻炎を含む）、又は抗アテローム性動脈硬化症用途、及び一般的な、細胞保護以外の用途のための１日用量範囲は、単回用量又は分割用量で、好ましくは、単回の１日用量、哺乳類、特にヒトのｋｇ体重当たり、約０．０１ｍｇないし約３ｍｇ、好ましくは、ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約２．５ｍｇの範囲内にある。一方、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要であってもよい。
【００７７】
経口用組成物を用いる場合、ヒトの抗喘息、抗炎症、抗アレルギー、又は抗アテローム性動脈硬化症用途のための適当な１日用量範囲は、好ましくは単回の１日用量で、例えば、約１ｍｇないし約２００ｍｇ、さらに詳細には、約１０ｍｇないし約１５０ｍｇである。例えば、抗喘息用途には、１日用量は約１０ｍｇないし約１００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇを使用してもよい。ＣＯＰＤ治療用には、１日用量は、例えば１００ｍｇでもよく、アテローム性動脈硬化症治療用には、１日用量は、例えば１５０ｍｇでもよい。しかしながら、適当な１日用量は、これらの例に制限されない。錠剤及びカプセル、例えば乾燥充填カプセルは、成人患者における使用のための、好ましい経口用製剤である。咀嚼用又は経口崩壊性製剤もまた、特に小児用を意図した製剤に使用してもよい。
【００７８】
吸入製剤用には、投与当たりの薬用量は、一般に、錠剤又はカプセルといった経口製剤用のものよりも低い。例えば、吸入製剤によって投与される活性化合物の１日用量は、０．０１０ｍｇないし１０ｍｇ、及び特に０．０１０ｍｇないし２．５ｍｇの範囲でよい。一日当たり単回又は複数回の吸入用量を使用してもよいが、単回の吸入用量が好ましい。
【００７９】
活性化合物は、小児における、喘息並びにアレルギー性鼻炎の予防及び／又は治療に使用してもよい。小児使用には、１日用量範囲は、成人使用のためのものよりも低いことが期待される。例えば、適当な小児用の１日用量は、１日当たり１ｍｇないし２００ｍｇ、特に、１日当たり１ｍｇないし５０ｍｇの範囲でよい。小児使用のための、経口製剤及び吸入製剤中に含有される薬用量は、それに応じて調整する必要があるであろう。単回の１日用量が好ましいが、分割用量もまた使用できる。好ましい小児用経口製剤は、経口用顆粒製剤（例えば、スプリンクル）、咀嚼用錠剤、及び経口用崩壊性固形製剤、例えば崩壊性錠剤を包含する。ドリンク用シロップもまた使用してもよい。味覚マスキング技術もまた、これらの、又は本明細書に記載された任意の他の製剤について、必要に応じて使用してもよい。
【００８０】
静脈内投与用の組成物が用いられる使用には、抗喘息、抗炎症、抗アテローム性動脈硬化症、又は抗アレルギー使用のための適当な１日用量範囲は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇないし約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇないし約１ｍｇ）の本発明化合物であり、細胞保護用の使用には、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇ、及びさらに好ましくは約１ｍｇないし約１０ｍｇ）の本発明化合物である。眼疾患の治療用には、許容される眼用製剤中に０．００１ないし１重量％の本発明化合物の溶液又は懸濁液を含んでなる、眼投与用の眼用製剤を使用してもよい。
【００８１】
細胞保護用の使用には、適当な１日用量範囲は、１日当たり体重ｋｇ当たり０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約１００ｍｇ、及びさらに好ましくは約１０ｍｇないし約１００ｍｇの本発明化合物である。細胞保護剤として使用されるべき本発明化合物の正確な量は、とりわけ、それが損傷細胞を治癒するためか又は将来の損傷を避けるために投与されるのかということ、損傷細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍対腎壊死）、及び原因物質の性質に依存するであろう。将来の損傷の回避における本発明化合物の使用の一例は、本発明化合物と、別の方法ではかかる損傷を引き起こすかもしれないＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）との同時投与であろう。かかる用途には、本発明化合物を、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前ないし３０分後に投与する。好ましくは、これを、ＮＳＡＩＤに先行するか、又は同時に投与する（例えば、併用剤形において）。経口製剤が好適である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物Ｉの塩及び薬学的に許容される担体、及び任意で他の治療用成分を含んでなる。医薬組成物中の化合物Ｉの塩は、非晶型であってよく、又は結晶型、例えば上記において特徴づけられた結晶型であってもよい。任意の適当な投与経路を、本発明化合物の有効用量を、哺乳類、特にヒトに与えるために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、経眼（点眼）、経肺（経鼻又はバッカル吸入）などを使用してもよいが、いかなる所与の場合にも、最適な経路は、治療される症状の性質及び重さに依存するであろう。それらは、単位剤形として便利に提供してもよく、また、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製してもよい。剤形は、例えば、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、乾燥充填カプセルを含むカプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。経口製剤は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、及びアテローム性疾患事象の予防に関連した使用に好適である。加えて、吸入製剤は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎の治療用に望ましい。治療される症状の性質に合わせて、別の製剤を使用してもよい。
【００８３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の活性成分を含有する個別の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、又は錠剤として、粉末又は顆粒として、或いは、水性液、非水性液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中の、溶液又は懸濁液として提供してもよい。かかる組成物は、任意の薬学の方法によって調製してよいが、全ての方法は、活性成分を、１種以上の必須成分を構成する担体と、集合させていく工程を包含する。一般に組成物は、活性成分を、液体担体若しくは超微粒子状の固形担体、又はその双方と、均一及び均質に混合すること、及び次に、必要であれば、生成物を所望のプレゼンテーションの形態にすることにより調製する。例えば、錠剤は、任意で１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形することにより調製してもよい。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒といった流動性の形態にある活性成分を、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより調製してもよい。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で加湿された粉末化した化合物の混合物を、適当な機器において成型することにより製してもよい。望ましくは、各固体剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、約１ｍｇないし約２００ｍｇの活性成分を、遊離塩基重量ベースで、例えば、これに制限されないが、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇを含有する。
【００８４】
吸入による投与用には、本発明の化合物Ｉの塩は、肺への薬物送達に適したエアロゾルの形態で、便利に送達される。これらのエアロゾル剤形は、制限されることなく、ネブライズされた溶液及び懸濁液、定用量吸入剤、又は乾燥粉末吸入剤を包含する。噴霧療法用には、活性成分は、典型的には、水性ビヒクル中で製剤し、そして微細なエアロゾルクラウドを発生し得る、噴射又は電子装置によって投与する。定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）は、ハイドロフルオロカーボンのような噴射剤を使用して、散布用エアロゾルを生成し得る加圧容器中で、活性成分を可溶化又は懸濁化する。乾燥粉末吸入用には、化合物Ｉの塩を、単独で又は賦形剤と共に、活性物質の肺への送達が可能な送達装置と一緒に使用する。
【００８５】
本発明化合物の適当な局所製剤は、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などを包含する。
【００８６】
実用には、本発明の化合物Ｉの塩は、均質混和物中の活性成分として、通常の医薬調合技術に従い、薬学的に許容される担体と混ぜ合せることができる。担体は、投与のために所望される剤形、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）、に依存して、広く多様な形態をとってよい。経口投与剤形用の組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を使用してもよく、例えば懸濁液、エリキシル、及び溶液のような経口用液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤など；或いは、例えば粉末、カプセル、及び錠剤のような経口用固形製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などといった担体であり、固形の経口用製剤が液体製剤よりも好適である。固形の薬学的担体が明らかに使用される場合には、その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口用の単位剤形である。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性の技術によりコートしてもよい。
【００８７】
上記に述べた一般的な剤形に加えて、本発明の化合物Ｉの塩はまた、制御放出手段及び／又は送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００；４，００８，７１９；及び５，３６６，７３８号（これらの開示は参考として本明細書に含まれる）に記載のものにより、投与してもよい。
【００８８】
以下は、本発明の化合物Ｉの塩（活性化合物と呼ぶ）のための、代表的な医薬剤形の例である：
【００８９】
【化３】
2010540518.tif 000004
【００９０】
本発明はまた、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混ぜ合せることを含んでなる、医薬組成物を調製するためのプロセスも包含する。また、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混ぜ合せることにより調製される、医薬組成物も包含する。
【００９１】
治療有効量の本発明の化合物は、本明細書に記載の投薬用量において、本明細書に記載された医学的症状のいずれかを治療又は予防するために有用な、医薬調製のために使用することができる。例えば、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化性疾患の発症のリスクを防止又は低減するため、アテローム性動脈硬化性疾患の進行を、ひとたびそれが臨床的症状となった後に停止又は遅くするため、及び、アテローム性動脈硬化性疾患事象の最初の又は後続の発症のリスクを防止又は低減するために有用な、医薬調製のために使用することができる。さらに、本発明化合物は、喘息、アレルギー及びアレルギー性症状、炎症、ＣＯＰＤ、又はびらん性胃炎の治療のために有用な医薬の調製に使用することができる。本発明化合物を含んでなる医薬はまた、１種以上の追加の活性薬剤、例えば、以下に記載のものと共に調製してもよい。
【００９２】
１種以上の追加の活性薬剤を、単一剤形において、本発明の化合物と組合せて使用してもよく、或いは、その組合せの活性薬剤を、別個の剤形で患者に投与してもよく、これによって活性薬剤の同時又は逐次的な投与が可能となる。他に特定しない限り、本明細書おいて、他の活性薬剤と併用して使用されるか、又は併用療法などの一部として使用されている、本発明の化合物に対する言及は、本発明の化合物と１種以上の追加の活性薬剤とを含んでなる単一の医薬組成物、並びに１種以上の他の別個に製剤された活性薬剤との併用療法の一部として投与される本発明化合物を含んでなる医薬組成物、の双方を包含する。
【００９３】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、他の活性薬剤（すなわち成分）も含有することができ、また本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、１種以上の他の別個に製剤された活性薬剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、末梢系鎮痛剤、例えばゾメピラクジフルニサルなどとの併用療法に使用してもよい。本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変化し、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的には、それぞれの有効用量を使用することができる。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、前記化合物対ＮＳＡＩＤの、化合物重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せもまた、一般的に、上記の範囲内であるが、各々の場合に、各活性成分の有効用量を使用するべきである。
【００９４】
ＮＳＡＩＤは、５つの群：（１）プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、これは好適なＮＳＡＩＤである、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク；（３）フェナミン酸誘導体、例えば、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、及びトルフェナミン酸；（４）オキシカム、例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム；及び（５）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサル、及びフルフェニサル；又はその薬学的に許容される塩、に特徴づけることができる。
【００９５】
インドメタシンに加えて、他の好適なＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、及びトルメチンである。本発明の化合物を含んでなる医薬組成物及び組合せはまた、ＥＰ１３８，４８１（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６，８９３（１９８５年４月１０日）、及びＥＰ１４０，７０９（１９８５年５月８日）（これらはここに参考として本明細書に含まれる）に開示されたような、ロイコトリエンの生合成の阻害剤を含有してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、ＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１０４，８８５（１９８４年４月４日）（これらはここに参考として本明細書に含まれる）に開示されたもの、及び当該技術分野において知られる他のもの、例えば、ＥＰ出願番号５６，１７２（１９８２年７月２１日）及び６１，８００（１９８２年６月１０日）；及び英国特許明細書第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）（これらはここに参考として本明細書に含まれる）に開示されたものと組合せて使用してもよい。
【００９７】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物及び組合せはまた、プロスタグランジンアンタゴニスト、例えばＥＰ１１，０６７（１９８０年５月２８日）に開示されたもの、又はトロンボキサンアンタゴニスト、例えば米国特許第４，２３７，１６０号に開示されたものを、第２の活性成分として含んでなるか、又は併用療法において一緒に使用してもよい。それらはまた、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、米国特許第４，３２５，９６１号に記載された、α−フルオロメチルヒスチジン、を含有するか、又は一緒に使用してもよい。本発明化合物はまた、Ｈ１又はＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ＥＰ４０，６９６（１９８１年、１２月２日）に開示された、アセトアマゾール（ａｃｅｔａｍａｚｏｌｅ）、アミノチアジアゾール；ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン（ｆｒａｍａｍｉｎｅ）、ヒスタジル（ｈｉｓｔａｄｙｌ）、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、及び同様の化合物、例えば米国特許第４，２８３，４０８；４，３６２，７３６；及び４，３９４，５０８号に開示されたものと有利に組合せてもよい。医薬組成物はまた、Ｋ＋／Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、例えば、米国特許第４，２５５，４３１号に開示された、オメプラゾールなどを含有するか、又は一緒に使用してもよい。本発明化合物はまた、肥満細胞安定化剤、例えば、英国特許明細書１，１４４，９０５及び１，１４４，９０６に記載された、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び関連化合物と便利に組合せてもよい。別の有用な医薬組成物は、本発明化合物を、セロトニンアンタゴニスト、例えば、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８５年、第３１６巻、ｐ．１２６−１３１に記載されたセロトニンアンタゴニスト、メチセルジドなどと組合せて含んでなる。この段落において引用された参考文献の各々は、ここに参考として本明細書に含まれる。
【００９８】
他の有利な薬剤の組合せは、本発明の化合物を、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム及びチオトロピウム、気管支拡張剤、例えば、ベータアゴニスト、サルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロールなど、及び抗喘息剤、テオフィリン、コリンテオフィリナート、及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニスト、二フェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン、その他、及びコルチコステロイド、ハイドロコーチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどと組合せて含んでなる。
【００９９】
特に、喘息の予防及び治療用には、本発明化合物は、経口吸入コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン（例えば、ＱＶＡＲ（登録商標）インハレーション・エアロゾル（Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ））、ブデソニド（例えば、パルミコート・レスパルス（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例えば、ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）−Ｍインヘイラー・システム（Ｉｎｈａｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ））、フルチカソン（例えば、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入粉末、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡインハレーション・エアロゾル）、モメタゾン（例えば、ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））、及びトリアムシノロン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）インハレーション・エアロゾル）、及びトリアムシノロン（例えば、ＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）インハレーション・エアロゾル）との、そしてまた、吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品、例えば、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（例えば、ＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））との併用において使用することができる。本化合物はまた、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト（例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１８５７９に開示された化合物；及び、超遅延型抗原４（ＶＬＡ４）阻害剤、例えば、米国特許第６，２２９，０１１号に開示された化合物、特に、Ｒ４１１（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル（これは、活性成分、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンの、エステルプロドラッグである）、及びＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０２３３９６に開示された化合物と併用して使用することもできる。
【０１００】
さらに、追加の活性薬剤、例えば、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、及びメタボリックシンドロームの治療に使用される薬剤を、本発明の化合物と併用して使用してもよい。追加の活性薬剤又は複数の薬剤は、脂質改善化合物、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又は他の薬学的活性をもつ薬剤、又は脂質改善作用と他の薬学的活性との双方をもつ薬剤であってよい。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、ラクトン型又はジヒドロキシオープン酸型のスタチン、及びその薬学的に許容される塩及びエステルを包含し、制限されることなく、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）；シヒドロキシーオープン酸であるシンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）；ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）；及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５、２６０、４４０参照）を含む。本発明の化合物と併用して用いてもよい追加の活性薬剤は、制限されることなく、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標）（これは、米国特許Ｎｏ．Ｒｅ．３７７２１及び５，８４６，９６６に記載された、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンである）、並びにエゼチミブとシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））との固定用量での併用；コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤のような、ＨＤＬ−上昇剤、例えばＪＴＴ−７０５（日本たばこ産業（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤とも呼ばれる）；アシルコエンザイムＡ；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾン、を包含し、かつ、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に包含される化合物、並びにチアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニストを包含する、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザール；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）、及びその薬学的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸及びその薬学的に許容される塩又はエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、及びベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン及び、ロサルタン・ヒドロクロロチアジド合剤；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、二フェジピン及びジルチアザム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤及びアゴニストを含む、ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネート・ナトリウム；及び、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びセレコキシブを包含する。本発明化合物と組合せて使用し得る抗肥満剤は、制限されることなく、シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプロピオン、フェンテルミン、及びフェンテルミン／トピラマート合剤（ＱＮＥＸＡ（登録商標））；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；及びＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばＷＯ０３／０７７８４７及びＷＯ０５／０００８０９に記載されたものを包含する。本発明化合物と組合せて使用し得る追加の抗糖尿病剤は、制限されることなく、ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ４）阻害剤、例えばシタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））及びビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））；スルホニル尿素、例えば、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド、及びグリメピリド；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボーズ及びミグリトール；メグリチニド、例えば、ラパグリニド；グルカゴン受容体アンタゴニスト；及びグルコキナーゼ活性化剤を包含する。
【０１０１】
実施例１
工程Ａ：化合物Ｉを作成するためのプロセスは、ＷＯ２００６／０９９７３５の実施例７に記載されている。５０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉストック溶液は、化合物Ｉ遊離塩基１２５０ｍｇを、メタノール２５ｍｌ中に溶解することにより調製した。化合物Ｉストック溶液２００ｕＬを、９６ウェルプレートの各ウェルに分注し、ウェル当たり１０ｍｇ（０．０２１５８ｍｍｏｌ）の化合物Ｉを得た。次に、種々の酸を、マスタープレートの行１−５、７−９、及び１１の各々に分注した。塩を形成するためには、この酸を０．１Ｍ酸ストック溶液として、手動により、以下に示したように列内の各ウェルに移した（行６、１０、及び１２の、それぞれＨＢｒ、ＨＣｌ、及び酢酸を除外し、これらには、以下に記載のＧｅｎｅＶａｃ工程の後に添加した）。０．１Ｍ酸ストック溶液２１６ｕＬを、９６ウェルマスタープレートのウェル当たり添加し、酸対化合物Ｉの、１：１モル比を得た。次に、９６ウェルプレートを、ＧｅｎｅＶａｃ（遠心蒸発器）に入れて、溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ、ＨＢｒ、及び酢酸は、遠心蒸発器内で酸が除去されるのを防ぐため、Ｇｅｎｅ  Ｖａｃ工程の後に、１Ｍ溶液（各々、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＨＢｒ、及びＭｅＯＨ中１Ｍ酢酸）として、それぞれ行１０、６、及び１２に添加した。プレートを、１８００ｒｐｍで、３５℃、２−６ｍｂａｒ真空下で、２．５時間蒸発乾燥させた。９６ウェルプレートを、行（酸）及び列（溶媒−以下の工程Ｂ参照）によってマッピングした。９６ウェルプレートの酸及び溶媒のマッピングは、以下の通りであった：
【０１０２】
【化４】
2010540518.tif 000005
【０１０３】
工程Ｂ：結晶化溶媒の添加：結晶化溶媒（列Ａ−Ｈについて上記に記載）を、工程Ａからのマスタープレートに分注した（８００ｕＬ／ウェル）。９６ウェルプレートにキャップをし、Ｃａｖｒｏロボットのデッキ上に置き、３０℃で攪拌しながら３時間平衡化した。温かいうちに、マスタープレートを２つの結晶化プレートに、手動によりサンプリングした（冷却２８５ｕＬ、蒸発３００ｕＬ）。冷却プレートは、６５−１０℃の立体冷却温度プロフィールで１０時間冷却した。冷却プレートを、１０℃で２時間平衡化し、そして次に、分析のため２０℃に温めた。蒸発プレートは、キャップなしでフード内に一晩放置して、溶媒を蒸発させた。翌日、各実験を吸い取って残留溶媒を除去し、そしてプレートを分析に移した。２つの研究（蒸発及び冷却）からの可能なリードを、ＸＲＰＤ及び交差偏光顕微鏡によって同定した。４つの可能な異なる結晶性リードを、最初の酸塩スクリーンにおいて、結晶性物質を含有するものとして、ＸＲＰＤにより、出発遊離塩基とバルクの酸に対するディフラクトグラムにおける顕著な差異によって同定した。これら４つの結晶性リードを、実施例２に記載のスケールアップ実験用に選択した。
【０１０４】
実施例２
化合物Ｉのｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び酢酸塩のスケールアップ調製
化合物Ｉ遊離塩基の５０ｍｇ／ｍｌストック溶液１０００ｕＬ（０．１０７９ｍｍｏｌ）を、１０本の４ｍＬスケールアップ反応バイアルの各々に添加した。化合物Ｉ遊離塩基ストック溶液の分注に続き、１モル当量（０．１０７９ｍｍｏｌ）の酸を、各スケールアップ実験に添加した。次いでスケールアップ実験を、ＧｅｎｅＶａｃ内に置き、余分な溶媒を蒸発させた。結晶化溶媒を、手動により、各スケールアップ実験に分注した（バイアル当たり２ｍＬの全溶媒体積）。スケールアップ実験の完全な組成については、表１を参照のこと。冷却スケールアップ実験は、キャップを閉じ、そして６５℃のトーリーパインズ（Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ）オーブンで３時間平衡化した。
【０１０５】
冷却スケールアップ実験（バイアルＡ１及びＡ２）は、６５−１０℃の立体冷却温度プロフィールで、１０時間冷却した。冷却スケールアップ実験を、１０℃で２時間平衡化し、そして次に、２０℃に温めた。冷却スケールアップ実験（Ａ２）を、オーブンから移したが、固体は何ら観察されなかった。次に、このスケールアップ実験のキャップをはずし、結晶化の誘導を試みて、室温で濃縮させた。蒸発スケールアップ実験（バイアルＡ３及びＡ４）は、キャップなしで、室温で濃縮した。スケールアップ実験から単離された固体を、交差偏光顕微鏡下で、かつ熱重量分析（ＴＧＡ）により、ＤＳＣ、及びＸＲＰＤによって分析した。
【０１０６】
【表１】
2010540518.tif 000006
【０１０７】
実験Ａ４は、化合物Ｉの酢酸塩を、非晶性のゲルとして生成した。実験Ａ１及びＡ３は、化合物Ｉの結晶性トシラート塩を生成した。実験Ａ１から単離された固体は、２３．４℃ないし１７９．７℃で生じる０．６１重量％の段階的な重量減少（おそらくは残留する溶媒の損失による）及び、１８０．０℃以降の分解をＴＧＡによって示した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、単一のシャープな吸熱（融解）を示し、これは、１６２．９℃に開始を、そして１６６．０℃にピーク最大値を有する。プロトンＮＭＲにより、単離された固体は、ｐ−トルエンスルホン酸：化合物Ｉの１：１混合物を含有すると思われる。
【０１０８】
実験Ａ２は、化合物Ｉの結晶性のベシラート塩を生成した。実験Ａ２から単離された固体のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を、図９に示す。この物質は、１９．８℃ないし１９９．４℃で生じる４．３重量％の段階的な重量減少（おそらくは残留する溶媒の損失による）及び、２００．０℃以降の分解をＴＧＡによって示した。ＤＳＣ曲線は、単一の小さな吸熱を示し、これは、６２．５℃に開始を、そして６４．９℃にピーク最大値を有する。１４４．８℃で起こる熱的事象又は段階はまた、ＤＳＣ上でも観察された。プロトンＮＭＲにより、単離された固体は、ベンゼンスルホン酸：化合物Ｉの１：１混合物を含有すると考えられる。
【０１０９】
実施例３
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩の調製
ベンゼンスルホン酸塩：固体化合物Ｉ（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中に溶解した。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の、ベンゼンスルホン酸水和物（１３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ヘキサン（１ｍＬ）を添加すると、沈殿が形成し始めた。スラリーを１５分間攪拌し、濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過した。固体をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてフリット（ｆｒｉｔ）上で乾燥して、化合物Ｉベシラート塩を灰色がかった白色の固体４５４ｍｇとして得た。固体を、２−プロパノール／ヘキサンから再結晶化して、オフホワイトの固体を得た。
ｐ−トルエンスルホン酸塩：固体化合物Ｉ（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解した。固体のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６４ｍｇ）を添加し、そして混合物を、完全に溶解するため７０℃で５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてヘキサン（２ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてフリット上で乾燥させて、化合物Ｉトシラートを白色固体４５０ｍｇとして得た。
【０１１０】
実施例４
（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−［（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩の調製
【０１１１】
【化５】
2010540518.tif 000007
【０１１２】
約１５．５ｍＬのｉＰＡｃ中に化合物Ｉ（５．４ｇ）の粗溶液を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ｉＰＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。攪拌を停止し、そして沈殿した固体をデカンテーションにより除去した。上清のアッセイは、５．２ｇの化合物Ｉを示した。
【０１１３】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１７２ｇ、１１．４１８ｍｍｏｌ）を、ｉＰＡｃ（１３．２ｍＬ）にチャージし、この懸濁液を６０℃に温め、そしてＴｓＯＨが完全に溶解するまで攪拌した（約５分間）。ｉＰＡｃ中の熱いＴｓＯＨ溶液（約６０℃）に、化合物Ｉの溶液を２時間にわたり添加した。約２０％の遊離塩基溶液を添加した後、添加を停止した。シード（１ｍｇの化合物Ｉトシラート塩）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。次いで、追加の遊離塩基の添加を継続した。添加の終了後、バッチを２時間にわたって徐々に室温に冷却し、そして室温で１６時間攪拌した。攪拌を停止し、そしてバッチを濾過した。フィルターケークをｉＰＡｃ（４０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、ｉＰＡｃ（４０ｍＬ）中に再懸濁し、そして濾過した。次に固体を３０℃の真空オーブンに移し、そして１８時間乾燥させて、標題化合物を得た。
【０１１４】
実施例５
化合物Ｉトシラート塩の結晶化
（１０−１１．５体積（４６３４−５３２９ｍＬ）の酢酸イソプロピルの溶液中の１．００ｍｏｌｅ（４６３．３８ｇ）の化合物Ｉベース）
【０１１５】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴＳＡ、１．００ｍｏｌｅ、１９０．２２ｇ）を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）１１５８ｍＬ中に溶解する。スラリーを５７−６０℃に加熱して、ｐＴＳＡを溶解し、そして３０分間熟成させる。溶解を、混合物の試料を目視検査することにより確認する。混合物を高温で（５７−６０℃）で濾過し、続いて５７−６０℃の酢酸イソプロピル４６３ｍＬでフラッシュする。
【０１１６】
バッチを過飽和させるため、ＩＰＡｃ中の化合物Ｉの溶液（典型的には約１０．７重量％）の２５％を、５７−６０℃において、ｐＴＳＡ／ＩＰＡｃ混合物と混ぜ合わせる。希釈なしのＩＰＡｃを容器にチャージして、９−１０重量％の化合物Ｉトシラート塩の目標を達成する。バッチに、４．６グラム（化合物Ｉをベースにして１重量％）のトシラート塩をシーディングし、そしてシードベッドを、５７−６０℃で３０分間熟成させる。残り７５％の、ＩＰＡｃ中の化合物Ｉの溶液を、バッチ温度を５７−６０℃に維持しながら、２−３時間にわたってバッチにチャージする。３時間にわたる、２０−２５℃までのバッチの調節冷却を行ない、続いて１５−２５℃で２時間熟成させる。次にスラリーを、１５−２０℃で、安定した粒子サイズが達成されるまでウェットミルする。微粉を溶解するため、オプションの加熱／冷却サイクルを行なうことができる。加熱／冷却サイクルは、バッチを５７−６０℃で加熱すること、１５分間熟成させること、そして次に、３時間にわたり２０℃に冷却することからなる。１５−２０℃で少なくとも２時間バッチを熟成させた後、バッチを濾過する。酢酸イソプロピル１８５４ｍＬによる、２回のケークの置換洗浄を行なう。酢酸イソプロピル１３９０ｍＬによる３回目の置換洗浄を、フィルターに直接チャージする。ケークを真空で乾燥させ、そして５５−６０℃において＜０．５重量％のＩＰＡｃまで、窒素スウィープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｗｅａｐ）する。次に、バッチをコミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）及び混合する。
【０１１７】
実施例６
化合物Ｉトシラート塩の結晶化（代替え法）
（１３．５−１５．４体積（２１６−２４６ｍＬ）の酢酸イソプロピルの溶液中の０．０３４４ｍｏｌｅ（１５．９６アッセイｇ）の化合物Ｉベース）
【０１１８】
シード容器に、５７．８ｍＬのＩＰＡｃを、続いて０．２８９ｇのウェットミルした化合物Ｉトシラート塩をチャージして溶液を飽和する。混合物を５７−６０℃に加熱し、そして次に１．５９ｇのウェットミルした化合物Ｉトシラート塩（化合物Ｉをベースにして１０重量％）を容器に添加する。別の容器で、０．０３４４ｍｏｌｅのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．５５ｇ）を、酢酸イソプロピル８４ｍＬ中に溶解する。スラリーを５７−６０℃に加熱して、ｐＴＳＡを溶解し、そして３０分間熟成させる。溶解を、混合物の試料を目視検査することにより確認する。次に、ｐＴＳＡ溶液を１５−２５℃に冷却する。次に、結晶化容器を５７−６０℃に維持しながら、ｐＴＳＡ溶液と、ＩＰＡｃ中の化合物Ｉの溶液（．０３４４ｍｏｌｅ、２１６−２４６ｍＬのＩＰＡｃ中１５．９６アッセイｇ）とを同時に、１０時間にわたってシード容器に添加する。３時間にわたる、１５−２５℃までのバッチの調節冷却を行ない、続いて１５−２５℃で２時間熟成させる。次いで、バッチを濾過する。酢酸イソプロピル６３．８ｍＬにより、ケークの２回の置換洗浄を行なう。ケークを真空で乾燥させ、そして５５−６０℃において＜０．５重量％のＩＰＡｃまで、窒素スウィープする。次に、バッチをコミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）及び混合する。
【０１１９】
本発明を、いくつかの特定の実施態様について記載及び例示してきたが、当業者は、種々の変更、修正、及び置換を、本発明の精神及び範囲から離れることなく行ない得ることを理解するであろう。例えば、上記の本明細書に示した特定の投与量以外の有効投与量を、上記に示した本発明において使用される活性薬剤の任意の適応症に関する、治療される哺乳類の反応性の変動の結果として適用してもよい。それ故、本発明が以下のクレームの範囲によって定義されること、及びかかるクレームが妥当である限り広く解釈されることが意図されている。
【図１】
2010540518.tif 000008
【図２】
2010540518.tif 000009
【図３】
2010540518.tif 000010
【図４】
2010540518.tif 000011
【図５】
2010540518.tif 000012
【図６】
2010540518.tif 000013
【図７】
2010540518.tif 000014
【図８】
2010540518.tif 000015
【図９】
2010540518.tif 000016
【図１０】
2010540518.tif 000017
【国際調査報告】
2010540518.tif 000018
2010540518.tif 000019