(57)【要約】  本発明は、キノキサリン誘導体を用いるＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法である。本発明はまた、キノキサリン誘導体の投与による、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群から選択される１つ以上の病態の治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010526823.tif 000111
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化２】
2010526823.tif 000112
からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩（ただし、
式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、少なくとも１つのＹは炭素ではなく；
また、式（ＶＩＩＩ）は少なくとも１つのオキソ基で置換されており；
また、Ｒ１はイミダゾリジンジオンではなく、Ｒ１が４−ピリジニルである場合にはＲ２は置換アリール、チエニルまたは置換チエニルではない）。
【請求項２】
Ｒ１が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１つの窒素を含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、式（Ｖ）および（ＶＩ）からなる群から選択され、ここで、ＹがＣまたはＮである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいピリジニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）。
【請求項８】
式（Ｉ）（Ｇ）：
【化３】
2010526823.tif 000113
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択されるか；
または、Ｒ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）。
【請求項９】
化合物が、式（Ｉ）（Ｈ）：
【化４】
2010526823.tif 000114
［式中、Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから独立して選択されるか；またはＲ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される化合物である、請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）。
【請求項１０】
化合物が、式（Ｉ）（Ｊ）：
【化５】
2010526823.tif 000115
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから独立して選択され；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される化合物である、請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
化合物が、式（Ｉ）（Ｍ）：
【化６】
2010526823.tif 000116
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される化合物である、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式（Ｉ）（Ｎ）：
【化７】
2010526823.tif 000117
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される化合物である、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトにおける１つ以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、該ヒトに請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ヒトにおける自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群から選択される１つ以上の病態を治療する方法であって、該治療を必要とするヒトに請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質から選択される抗腫瘍薬のような少なくとも１つの抗腫瘍薬を共投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１７】
疾患が癌である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩が医薬組成物にて投与される、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３'ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼという）、適当には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγ、特に、ＰＩ３Ｋαの調節、特に、活性または機能の阻害のためのキノキサリン誘導体の使用に関する。適当には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される１以上の病態の治療における、キノキサリン類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜には、様々なシグナル変換経路に関与することのできる大量のセカンドメッセンジャーが含まれる。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関し、これらの酵素は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生じ（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα））、二重特異性キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）および基質としてのタンパク質のリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を包含する）が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、例えば、下記のスキームＡに示されるように、種々の細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞間相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質に応答して、そして、他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここに、原シグナルが第２段階で細胞内シグナル事象によってシグナルをＰＩ３Ｋに伝達するいくつかの平行した経路を活性化することができる）、例えば、小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によっても活性化される。細胞内調節は、また、細胞性オンコジーンまたは腫瘍抑制因子の異常発現または発現欠如の結果として起こることもできる。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体型チロシンキナーゼ））および原形質膜中に一体化されたＧ−タンパク質結合膜貫通受容体の関与を包含するＰＩ３Ｋの動員および活性化で開始する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ(４,５)Ｐ2をセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ(３,４,５)Ｐ3に変換する。ＰＩおよびＰＩ(４)Ｐは、また、ＰＩ３Ｋの基質でもあり、それぞれリン酸化されてＰＩ３ＰおよびＰＩ(３,４)Ｐ2に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチドは、５'−特異的および３'−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換され得、かくして、ＰＩ３Ｋ酵素的活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３'−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３および非特許文献４）。触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって類別された複数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）がこの酵素反応を行う（非特許文献５および上記非特許文献３）。
【０００４】
密接に関連のあるアイソフォームｐ１１０αおよびβは遍在的に発現するが、δおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現する（非特許文献１）。それらの発現は、また、細胞型、組織型および刺激ならびに疾患状況に依存して誘導可能な方法で調節されるかもしれない。タンパク質発現の誘導可能性としては、タンパク質の合成、ならびに調節サブユニットとの結合によって一部調節されるタンパク質安定化が挙げられる。
【０００５】
現在までに、８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列ホモロジー、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質選択性に基づいて３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられている。イン・ビトロで、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩ(４,５)Ｐ2）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３,４−ビスホスフェート（ＰＩ(３,４)Ｐ2）およびホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリスホスフェート（ＰＩ(３,４,５)Ｐ3）を生産することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化することができるだけである（上記非特許文献１；上記非特許文献５および上記非特許文献２）。
【０００６】
【化１】
2010526823.tif 000002
【０００７】
上記のスキームＡに示されるように、ホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓを生じるホスホイノシチジドの、３,４,５−トリスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3）、ＰｔｄＩｎｓ(３,４)Ｐ2およびＰｔｄＩｎｓ(３)Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する種々のシグナル変換経路のためのセカンドメッセンジャーを産生する（上記非特許文献３および非特許文献６）。Ｇ−タンパク質結合受容体は、ＧβγおよびＲａｓのような小型ＧＴＰアーゼによるホスホイノシチド３'ＯＨ−キナーゼ活性化を媒介し、結果として、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性の確立および調整ならびに細胞骨格の動的組織化（これらは、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する）において中心的役割を果たす。走化性、すなわち、化学誘引物質（ケモカインともいう）の濃度勾配に対する細胞の定方向移動は、炎症／自己免疫性、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒のような多くの重要な疾患に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９および非特許文献１０）。
【０００８】
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いる最近の進歩は、化学誘引物質によって活性化されたＧ−タンパク質結合受容体に応答して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路についての洞察を提供している。これらのリン酸化したシグナル伝達産物を生じる原因となるＰＩ３−キナーゼは、もともと、ウイルス性癌タンパク質、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびそのイノシトール環の３'−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体と関連した活性として同定された（非特許文献１１）。しかしながら、さらに最近の生化学的研究により、クラスＩ  ＰＩ３  キナーゼ（例えば、クラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異的キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）および基質としての他のタンパク質のリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を含む）が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であることが明らかにされた。
【０００９】
したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを包含する様々な細胞応答に関与すると考えられる（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与するようである。ｐ８５結合ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞が活性化するために重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することが示された（非特許文献１４；非特許文献１５）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を包含する多くの遺伝子の転写の増加と関連する（非特許文献１６）。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用できないようなＣＤ２８の変異の結果としてＩＬ２産生が開始できなくなり、そのことはＴ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの決定的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定されとおり、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（非特許文献１７）。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞プロセスとしては、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦα媒介性好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球移動および接着が挙げられる。
【００１０】
最近では（非特許文献１８）、ＰＩ３Ｋγが種々のＧ(ｉ)結合受容体およびその中心を介して炎症性シグナルをマスト細胞機能（白血球に関しては刺激）へ伝達すること、そして、免疫学が、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを包含することが記載されている（非特許文献１９；上記非特許文献１８、および非特許文献２０）。
【００１１】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は約１５〜２０μＭであり（非特許文献２１）、また、ＣＫ２プロテインキナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対してはある程度の阻害活性を有する。ワートマニンは真菌代謝産物であり、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインと共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激してＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3を合成することによってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。該合成は、侵入微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンでの好中球の処理はｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト反応を防止する（非特許文献２２）。実際、ワートマニンを用いたこれらの実験、および他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球、および他の型の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
【００１２】
【化２】
2010526823.tif 000003
【００１３】
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様にも必要とされるという証拠がある（上記非特許文献２２）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動をよびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。非特許文献２３にはシクロオキシゲナーゼ阻害性ベンゾフラン誘導体が開示されている。
【００１４】
現在、オンコジーンおよび腫瘍抑制因子の調節解除が、例えば細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、現在、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の調節解除が広範囲のヒトの癌および他の疾患の病因因子であることが知られている（非特許文献２４、非特許文献２５）。
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋはｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、該ファミリーは、さらに、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づいて、クラスＩａ酵素およびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質（例えばＩＲＳ−１）の特異的ホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答して活性化される。小型ＧＴＰアーゼ（一例として、ｒａｓ）は、また、受容体チロシンキナーゼ活性化と併せてＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも全ての細胞型において構成的に発現されるが、一方、ｐ１１０δ発現はさらに白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにまた、クラスＩｂ酵素はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１６】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒトの癌における腫瘍形成に直接的または間接的に寄与することを示す相当な証拠がある（非特許文献２６）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣の腫瘍（非特許文献２７）および子宮頚部の腫瘍（非特許文献２８）のようないくつかの腫瘍において増幅する。さらに最近では、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、結腸の腫瘍ならびに乳房および肺の腫瘍のような種々の他の腫瘍に関連していた（非特許文献２９）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、また、卵巣および結腸の癌のような癌において同定された（非特許文献３０）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成事象に寄与すると考えられる（非特許文献３１）。かかる上流シグナル伝達経路の例としては、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（非特許文献３２）およびオンコジーンＲａｓの過剰発現（非特許文献３３）が挙げられる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ(４,５)Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ３Ｋ媒介産生の調節解除を介して、非常に幅広い腫瘍に関連する（非特許文献３４）。さらにまた、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達事象の効果の増大は、例えばＡＫＴの活性化によって、種々の癌に寄与すると考えられる（非特許文献３５）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能を介して腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような血管新生促進因子に応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（非特許文献３６）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、また、運動性および移動に関与するので（非特許文献３７）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介して治療効果があると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Trends Biochem. Sci. 22(7) p.267-72 (1997) by Vanhaesebroeck et al.
【非特許文献２】Chem. Rev. 101(8)  p.2365-80 (2001) by Leslie et al (2001)
【非特許文献３】Annu. Rev. Cell.Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001) by Katso et al.
【非特許文献４】Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002) by Toker et al.
【非特許文献５】Exp. Cell. Res. 25 (1) p. 239-54 (1999) by Vanhaesebroeck
【非特許文献６】Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) by Stein
【非特許文献７】Immunol. Today 21(6) p. 260-4 (2000) by Wyman et al.
【非特許文献８】Science 287(5455) p. 1049-53 (2000) by Hirsch et al.
【非特許文献９】FASEB J. 15(11) p. 2019-21 (2001) by Hirsch et al.
【非特許文献１０】Nat. Immunol. 2(2) p. 108-15 (2001) by Gerard et al.
【非特許文献１１】Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)
【非特許文献１２】Parker et al., Current Biology, 5 p. 577-99 (1995)
【非特許文献１３】Yao et al., Science, 267 p. 2003-05 (1995)
【非特許文献１４】Pages et al., Nature, 369 p. 327-29 (1994)
【非特許文献１５】Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)
【非特許文献１６】Fraser et al., Science 251 p. 313-16 (1991)
【非特許文献１７】Lopez-Ilasaca et al., J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)
【非特許文献１８】Laffargue et al., Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)
【非特許文献１９】J. Cell. Sci. 114(Pt 16) p. 2903-10 (2001) by Lawlor et al.
【非特許文献２０】Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) by Stephens et al.
【非特許文献２１】Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, p. 481-507 (1998)
【非特許文献２２】Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p. 4960-64 (1994)
【非特許文献２３】John M. Janusz et al., in J. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18
【非特許文献２４】Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617
【非特許文献２５】Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040
【非特許文献２６】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501
【非特許文献２７】Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102
【非特許文献２８】Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744
【非特許文献２９】Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554
【非特許文献３０】Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429
【非特許文献３１】Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204
【非特許文献３２】Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114
【非特許文献３３】Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548
【非特許文献３４】Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41
【非特許文献３５】Nicholson and Andeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395
【非特許文献３６】abid et al., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300
【非特許文献３７】Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1-19
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2010526823.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2010526823.tif 000005
からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり;
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ（ただし、
式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、少なくとも１つのＹは炭素ではなく；
また、式（ＶＩＩＩ）は少なくとも１つのオキソ基で置換されており；
また、Ｒ１がイミダゾリジンジオンまたは４−ピリジニルである場合にはＲ２は置換アリール、チエニルまたは置換チエニルではない）
に関する。
【００２０】
好適には、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される１つ以上の病態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明は、本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物をさらなる活性成分と共投与する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記式（Ｉ）で示される新規化合物に関する。
【００２５】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ａ）：
【化５】
2010526823.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2010526823.tif 000007
からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から選択され；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ（ただし、
式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、少なくとも１つのＹは炭素ではなく；
また、式（ＶＩＩＩ）は、少なくとも１つのオキソで置換されており；
また、Ｒ１はイミダゾリジンジオンではなく、Ｒ１が４−ピリジニルである場合にはＲ２はアリール、置換アリール、チエニルまたは置換チエニルではない）
に関する。
【００２６】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）：
【化７】
2010526823.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010526823.tif 000009
からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ（ただし、
式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の各々において、少なくとも１つのＹは炭素ではなく；
また、式（ＶＩＩＩ）は少なくとも１つのオキソ基で置換されており；
また、Ｒ１はイミダゾリジンジオンではなく、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）
に関する。
【００２７】
好適には、本発明は、式（Ｉ）(Ｃ)：
【化９】
2010526823.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、上記で定義した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり；
ＸはＣまたはＮであり；ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ（ただし、Ｒ１はイミダゾリジンジオンではなく、Ｒ１が４−ピリジンである場合にはＲ２はアリール、置換アリール、チエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００２８】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｄ）：
【化１０】
2010526823.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、上記で定義した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシルからなる群から選択され；
ｎは、０〜２であり；
ＸはＣまたはＮであり；ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ（ただし、Ｒ１は、イミダゾリジンジオンではなく、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００２９】
好適には、本発明は、Ｒ１が、少なくとも１個の窒素を含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である式（Ｉ）（Ａ）で示される化合物に関する。
【００３０】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｅ）：
【化１１】
2010526823.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、上記で定義した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、置換アミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０であり；
ＸはＣまたはＮである］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００３１】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｆ）：
【化１２】
2010526823.tif 000013
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいピリジニル環であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
ｎは０である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００３２】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｇ）：
【化１３】
2010526823.tif 000014
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択されるか；
または、Ｒ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００３３】
好適には、本発明は、式（Ｉ）(Ｈ)：
【化１４】
2010526823.tif 000015
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択されるか；またはＲ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はチエニルまたは置換チエニルではない）に関する。
【００３４】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｊ）：
【化１５】
2010526823.tif 000016
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから独立して選択され；
Ｒ６は、−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３５】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｋ）：
【化１６】
2010526823.tif 000017
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｎは０であり、ｍは０〜１であり；
Ｒ６は、−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３６】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｌ）：
【化１７】
2010526823.tif 000018
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は、−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３７】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｍ）：
【化１８】
2010526823.tif 000019
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３８】
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｎ）：
【化１９】
2010526823.tif 000020
［式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３９】
好適には、本発明は、
Ｒ２が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され；
Ｒ８０がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、
式（Ｉ）（Ｍ）および（Ｉ）（Ｎ）で示される化合物に関する。
【００４０】
好適には、本発明は、
Ｒ２が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され；
Ｒ８０がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である、
式（Ｉ）（Ｍ）および（Ｉ）（Ｎ）で示される化合物に関する。
【００４１】
好適には、本発明は、以下の化合物に関する：
５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(３−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−フェニル−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
７−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２−(４−モルホリニル)キノキサリン；
２−(４−モルホリニル)−７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]キノキサリン；
２−(４−モルホリニル)−７−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)キノキサリン；
７−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−(４−モルホリニル)キノキサリン；
２−(４−モルホリニル)−７−(４−ピリジニル)キノキサリン；
２−(４−モルホリニル)−７−(３−ピリジニル)キノキサリン；
７−[２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２−(４−モルホリニル)キノキサリン；
７−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−２(１Ｈ)−キノキサリノン；
１−[７−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−２−キノキサリニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチル；
２−(４−モルホリニル)−７−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノキサリン；
２−(４−ピリジニル)−７−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)キノキサリン；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−(４−モルホリニル)−７−[５−(４−モルホリニルスルホニル)−３−ピリジニル]キノキサリン；
５−[３−(４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(３−｛[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−｛３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(３−｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−｛７−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−｛３−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[３−(エチルアミノ)−６−キノキサリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−｛[２−(２−ピリジニル)エチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(２,６−ジメチル−４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
４−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
【００４２】
５−｛３−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
｛２−[｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝(メチル)アミノ]エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル；
５−[３−(４−アセチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[４−(２−フラニルカルボニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−｛４−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[４−(２−メチルプロパノイル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−(５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[３−(４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−(３−｛３−[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンアミン；
Ｎ−｛２−メチル−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
【００４３】
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(３−フラニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛１−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]酢酸；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセトアミド；
Ｎ−メチル−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アセトアミド；
Ｎ−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド；
【００４４】
５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンアミン；
２−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(メチルオキシ)−３−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]安息香酸メチル；
４−シアノ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１,３−ジメチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
１−シクロヘキシル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミド；
【００４５】
３,５−ジメチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−イソオキサゾールスルホンアミド；
１,３,５−トリメチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１−ブタンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(メチルオキシ)−３−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]安息香酸；
２−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
２−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３,４−ビス(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,５−ジメチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(１−メチルエチル)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
４−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,５−ビス(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
【００４６】
３−フルオロ−４−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,５−ジクロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−３−チオフェンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−１,３−ジメチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
４−[(４−フルオロフェニル)オキシ]−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(４−ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(３−ピリジニルオキシ)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(１,３−オキサゾール−５−イル)ベンゼンスルホンアミド；
【００４７】
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(フェニルオキシ)ベンゼンスルホンアミド；
４'−クロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−ビフェニルスルホンアミド；
４−｛[(２−クロロ−１,３−チアゾール−５−イル)メチル]オキシ｝−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]オキシ｝−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−(エチルオキシ)−５−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝−４−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−(エチルオキシ)−５−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝−１−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−メチル−４−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝−４−モルホリンカルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−(エチルオキシ)−３−[(｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]フェニル｝ベンズアミド；
２,６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２−ブタンスルホンアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
【００４８】
４−メチル−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３,３'−ジ−４−モルホリニル−６,６'−ビキノキサリン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝スルファミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−モルホリンスルホンアミド；
[２−(４−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル；
５−(３−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−｛４−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛３−[４−(４−アセチルフェニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−｛４−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(３−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−｛４−[３−(４−モルホリニル)−４−ニトロフェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[３−(ジメチルアミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[メチル(フェニル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
【００４９】
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[３−(フェニルオキシ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(３−｛４−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(３−ピリジニルメチル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(４−ピリジニルメチル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(フェニルアミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−(３−｛４−[(ジメチルアミノ)メチル]−１−ピペリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピロリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−オキソ−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−(３−｛４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−フェニル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(４−アセチルフェニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−２−クロロ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−(３−｛４−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−アセチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−クロロ−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(３−オキソ−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(７−｛６−クロロ−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
【００５０】
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−モルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−オキソ−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]カルボニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
(３Ｚ)−Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)−１,３−ペンタジエン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ｝−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
【００５１】
Ｎ−｛５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[３−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピロリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(２−メチルプロピル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(２−フラニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(２−チエニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１,３−オキサゾール−２−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジニル]スルホニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジニル]スルホニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(４−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(４−モルホリニルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(４−アセチルフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(４−アミノフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(４−｛[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ｝フェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
４−｛[４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジニル]スルホニル｝安息香酸；
３−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]安息香酸；
【００５２】
Ｎ−[５−(３−｛[３−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−フェニル−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(１,３−チアゾール−５−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛４−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(シクロヘキシルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛７−[５−(｛メチリデン[(２Ｚ)−１−メチリデン−２,４−ペンタジエン−１−イル]オキシド−λ4−スルファニル｝アミノ)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジンスルホンアミド；
(２Ｅ,４Ｚ)−Ｎ−(５−｛３−[４−(４−モルホリニル)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)−２,４−ヘキサジエン−３−スルホンアミド；
(３Ｚ)−Ｎ−[５−(３−｛４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−１−ピペリジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]−１,３−ペンタジエン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[４−(シクロプロピルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−(メチルオキシ)−５−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]安息香酸；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[３−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−[(４−｛７−[(１Ｅ,２Ｅ)−１−エチリデン−３−(｛[(２Ｚ)−１−メチリデン−２,４−ペンタジエン−１−イル]チオ｝アミノ)−２−ブテン−１−イル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジニル)スルホニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル；
４−[７−(５−｛[メチリデン(オキシド)フェニル−λ4−スルファニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−２−キノキサリニル]−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ−｛５−[３−(２−オキソ−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンスルホンアミド；
【００５３】
１−｛７−[５−(｛[(１Ｅ,３Ｚ)−１−エテニル−１,３−ペンタジエン−１−イル]スルホニル｝アミノ)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−４−ピペリジンスルホンアミド；
１−[７−(５−｛[(２Ｚ)−２−ブテン−１−イル(メチリデン)オキシド−λ4−スルファニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−２−キノキサリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド；
(２Ｅ,４Ｚ)−Ｎ−(５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)−２,４,６−ヘプタトリエン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２−オキソ−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ'−(２,７−キノキサリンジイルジ−５,３−ピリジンジイル)ジベンゼンスルホンアミド；
７−(５−｛[(２Ｚ)−２−ブテン−１−イル(メチリデン)−λ4−スルファニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−Ｎ−フェニル−２−キノキサリンアミン；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[５−｛[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ｝−２−(エチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−｛７−[５−(メチルアミノ)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−４−ピペリジンスルホンアミド−１−プロペン（１：１）；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
７−(５−｛[シクロプロピル(メチリデン)オキシド−λ4−スルファニル]アミノ｝−６−メチル−３−ピリジニル)−２−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)キノキサリン；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝スルファミド；
Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]オキシ｝−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−(メチルオキシ)−４−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]安息香酸メチル；
【００５４】
４−｛[１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジニル]カルボニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−｛３−[(フェニルメチル)オキシ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジニル｝アセトアミド；
５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジンカルボニトリル；
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジニル｝−Ｎ−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−[６−(４−モルホリニル)−３−ピリジニル]キノキサリン；
２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−７−[６−(１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]キノキサリン；
Ｎ−｛５−[３−(１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−チオモルホリニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(３−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[メチル(１−メチル−４−ピペリジニル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−ピペリジニルアミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(メチル｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(メチル｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル｝アミノ)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−｛[１−(メチルスルホニル)−４−ピペリジニル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[３−(４−ピリダジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
【００５５】
Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−４−ピペリジニル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−(５−｛３−[(１−｛[４−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−４−ピペリジニル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[３−(メチルオキシ)フェニル]−７−(３−ピリジニル)−２−キノキサリンアミン；
Ｎ−[２−(メチルオキシ)−５−(３−｛[３−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−[２−クロロ−５−(３−｛[３−(メチルオキシ)フェニル]アミノ｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド。
【００５６】
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩の有効量；ならびに微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもののような少なくとも１つの抗腫瘍薬を共投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、ならびに受容体チロシンキナーゼ阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ阻害物質、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害物質、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ阻害物質、ミオイノシトールシグナル伝達阻害物質およびＲａｓオンコジーン阻害物質からなる群から選択されるシグナル伝達経路阻害物質のような少なくとも１つのシグナル伝達経路阻害物質を共投与することを含む方法に関する。
【００５８】
本明細書で用いる場合、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」なる用語は、このような量を投与されなかった対応する対象体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００６０】
定義
本明細書で用いる場合、「置換アミノ」なる用語は、Ｒ３０およびＲ４０が各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを含む群から独立して選択される（ここで、Ｒ３０およびＲ４０のうち少なくとも１つは水素ではない）−ＮＲ３０Ｒ４０を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる場合、「アシル」なる用語は、特に定義しない限り、−Ｃ(Ｏ)(アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(アリール)または−Ｃ(Ｏ)(ヘテロアリール)（ここで、ヘテロアリールおよびアリールは置換されていてもよい）を意味する。
【００６２】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、特に定義しない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環であっても縮合多環（例えば、二環、三環等）であってもよい。種々の実施態様では、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０またはＣ５〜Ｃ７またはＣ５〜Ｃ６である（ここで、これらの炭素数は、該環系を形成する炭素原子の数をいう）。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、好適なアリール基である。種々の実施態様では、多環式環は、二環式アリール基である（ここで、好適な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２またはＣ９〜Ｃ１０である。炭素原子１０個を有するナフチル環は好適な多環式アリール基である。
【００６３】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特に定義しない限り、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環であっても多環であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を含有することができるが、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有することができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合型、スピロ型または架橋型の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個の環構成原子を含有することができる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の環構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有することができる。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾールおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で用いる場合、「単環式ヘテロアリール」なる用語は、特に定義しない限り、炭素原子１〜５個およびヘテロ原子１〜４個を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる場合、「アルキルカルボキシ」なる用語は、特に定義しない限り、−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ８０（ここで、Ｒ８０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６である）を意味する。
【００６６】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣ(ＣＨ3)3を含む−Ｏ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「アルキルチオ」なる用語は、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3を含む−Ｓ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。
【００６８】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特に定義しない限り、非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式Ｃ３〜Ｃ１２を意味する。
【００６９】
本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、少なくとも１個の炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式複素環を意味する。単環式複素環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例としては、キヌクリジンが挙げられる。
【００７１】
本明細書で用いる場合、「置換されている」なる用語は、特に定義しない限り、対象となる化学基が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、尿素、トリフルオロメチル、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ５０、−ＳＯ2Ｒ７０、−ＮＲ５０ＳＯ2Ｒ７０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ７５および−ＣＯＮＲ５５Ｒ６０からなる群から選択される１〜５個の置換基、好適には１〜３個の置換基を有することを意味しており、ここで、Ｒ５０およびＲ５５は各々、水素、アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ５５およびＲ６０は、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；ｎは、０〜６であり；Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６０およびＲ７０は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７２】
本明細書で用いる場合、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ７５の定義、「アリールアミノ」および「アリールオキシ」において言及する場合の「置換されている」なる用語は、対象となる化学基が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロからなる群から選択される１〜５個置換基、好適には１〜３個の置換基を有することを意味しており、ここで、ｎは０〜６である。
【００７３】
本明細書で用いる場合、「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ(Ｏ)アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
【００７４】
本明細書で用いる場合、「アシルアミノ」なる用語は、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(シクロアルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いる場合、「アミノアシル」なる用語は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)n、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)nを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりであり、ｎは１〜２である。
【００７６】
本明細書で用いる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(置換アリール)、−Ｏ(ヘテロアリール)または−Ｏ(置換ヘテロアリール)を意味する。
【００７７】
本明細書で用いる場合、「アリールアミノ」なる用語は、−ＮＲ８０(アリール)、−ＮＲ８０(置換アリール)、−ＮＲ８０(ヘテロアリール)または−ＮＲ８０(置換ヘテロアリール)を意味し、ここで、Ｒ８０はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００７８】
本明細書で用いる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００７９】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドから選択される置換基を意味する。
【００８０】
本明細書で用いる場合、「−(ＣＨ2)n」、「−(ＣＨ2)m」なる用語および同類の用語によって定義されるアルキル鎖を含む「アルキル」なる用語およびその派生語ならびに全ての炭素鎖は、直鎖または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に定義しない限り、該炭素鎖は、炭素原子１〜１２個を含有する。
【００８１】
本明細書で用いる場合、「置換アルキル」なる用語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、カルバマート、尿素、スルホナマート、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびニトロからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換されているアルキル基を意味する。
【００８２】
本明細書で用いる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3が挙げられる。
【００８３】
本明細書で用いる場合、「治療」なる用語およびその派生語は、予防的治療および治療的治療を意味する。
【００８４】
本明細書で用いる場合、「共投与」なる用語およびその派生語は、本明細書に記載するＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を含む。好適には、投与が同時ではない場合には、該化合物は、お互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
【００８５】
本明細書で用いる場合、「化合物」なる用語は、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例としては、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が挙げられる。
【００８６】
式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）において、２のつ原子の間に点線の結合が書かれている場合、かかる結合は、単結合である場合も二重結合である場合もあり得ることを意味する。かかる結合を含有する環系は芳香族である場合も非芳香族である場合もあり得る。
【００８７】
本明細書中に記載のある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２個のエナンチオマーとして存在することができ、または２以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物、および精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体、またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体、およびそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変異性体および互変異性体混合物は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨの場合にはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類のもの、−ＯＨの場合にはアセテートマレエートおよび同類のもの、そして、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として用いる場合には溶解特性および加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているこれらのエステルを用いることができる。
【００８９】
このたび、本発明の化合物がホスファトイノシチド（phosphatoinositides）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害物質であることが見出された。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に有用である。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物は、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療のための薬剤として有用である。本発明の一の実施態様によると、式（Ｉ）で示される化合物は、１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適には、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）および／またはホスファトイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害物質である。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適している。したがって、本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療に有用である。該治療には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害またはダウンレギュレーションが含まれる。
【００９２】
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮のような心血管疾患から選択される障害の治療のための薬剤の製造のために使用される。
【００９３】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症の治療に有用である。
【００９４】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患を包含する神経変性疾患の治療に有用である。
【００９５】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮のような心血管疾患の治療に有用である。
【００９６】
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
【００９７】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質、特にＰＩ３Ｋαを選択的にまたはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγのうち１つ以上と共に阻害する化合物として活性があるので、それらは、癌の治療において治療的有用性を示す。
【００９８】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される、治療方法に関する。
【００９９】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される、治療方法に関する。
【０１００】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される、治療方法に関する。
【０１０１】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、治療方法に関する。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、「共投与」およびその派生語は、本明細書に記載のようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法を包含する癌の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、該化合物はお互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
【０１０３】
典型的には、本発明の癌の治療において、治療される感受性腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍剤を共投与することができる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤および関係する癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの組合せが有用であるか識別することができる。本発明に有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生物質；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害物質；プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸代謝拮抗化合物のような代謝拮抗薬；カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害物質；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害物質；非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル阻害物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用するためまたは共投与するためのさらなる活性成分の例は化学療法剤である。
【０１０５】
微小管阻害薬または有糸分裂阻害薬は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。微小管阻害薬の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
天然原料由来のジテルペノイドは細胞周期のＧ2／Ｍ期で効果をもたらす期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると思われる。タンパク質の分解は、有糸分裂の停止および細胞死の続行を伴って阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログ、ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
パクリタキセル、５β,２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４,１０−ジ酢酸エステル２−安息香酸エステルの(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイTaxus brevifoliaから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。それは、タキサンファミリーのテルペンの一員である。それは、まず、１９７１年に、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造を特徴付けたWaniらによって単離された（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）。その活性についての一のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関連しており、それにより、癌細胞増殖を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については以下の文献を参照：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。
【０１０８】
パクリタキセルは、米国では難治性卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273, 1989）および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）において臨床用に承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頚部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための有望な候補である。該化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）以上を投与する期間と関連して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制をもたらす（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【０１０９】
ドセタキセル、(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン,Ｎ−tert−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−酢酸エステル２−安息香酸エステルとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製された任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。
【０１１０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、細胞死の続行を伴って分裂中期に停止されると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として入手可能である。それは、様々な固形腫瘍の第二次治療として可能な適応を有するが、主に、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む様々なリンパ腫の治療に適応とされる。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。
【０１１２】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸エステル、は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画における使用を見出した。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【０１１３】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能なビノレルビン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−Ｃ'−ノルビンカロイコブラスチン[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)−２,３−ジヒドロキシブタン二酸エステル（１：２）（塩）]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１１４】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する期非特異的抗癌剤である。該白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとストランド内およびストランド間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的影響を及ぼす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
シスプラチン、シスジアンミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に適応とされる。シスプラチンの主要な用量規制副作用は、水分補給および利尿によって制御することができる腎毒性、ならびに聴器毒性である。
【０１１６】
カルボプラチン、白金、ジアンミン[１,１−シクロブタン−ジカルボキシレート(２−)−Ｏ,Ｏ']は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一次および第二次治療に適応とされる。骨髄抑制がカルボプラチンの用量規制毒性である。
【０１１７】
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤であり、かつ、強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を破壊して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルフォナート；カルムスチンのようなニトロソ尿素；ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
シクロホスファミド、２−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリン２−オキシド・一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適応とされる。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１１９】
メルファラン、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２０】
クロラムブシル、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病のような悪性リンパ腫の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２１】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１,４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２２】
カルムスチン、１,３−[ビス(２−クロロエチル)−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥剤の単剤バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは、単剤としてまたは脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のためには他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応とされる。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２３】
ダカルバジン、５−(３,３−ジメチル−１−トリアゼノ)−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単剤バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応とされ、ホジキン病の第二次治療のためには他の薬剤と組み合わせて適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２４】
抗生物抗腫瘍剤は、ＤＮＡと結合するかまたはインターカレートする期非特異的薬剤である。典型的には、かかる作用により安定なＤＮＡ複合体またはストランド切断が生じ、通常の核酸の機能を破壊して細胞死へと導く。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄとしても知られているダクチノマイシンは、注射液形のＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２６】
ダウノルビシン、(８Ｓ−cis−)−８−アセチル−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン・塩酸塩は、リポソーム注射液形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応とされる。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２７】
ドキソルビシン、(８Ｓ,１０Ｓ)−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−グリコロイル,７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン・塩酸塩は、注射液形としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤF（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２８】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の対症療法として適応とされる。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害物質としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡストランド切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ2期において細胞に影響を及ぼす。このストランド切断は蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
エトポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤である傾向にある。
【０１３２】
テニポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発する可能性がある。
【０１３３】
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによってまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に適応とされる。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１３５】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２(１Ｈ)−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般的にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは成長しているＤＮＡ鎖へシタラビンを末端取り込みすることによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによってＳ期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジンおよび２',２'−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【０１３６】
メルカプトプリン、１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン・一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンの副作用と思われる。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【０１３７】
チオグアニン、２−アミノ−１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかしながら、胃腸管副作用が生じ、用量規制となる可能性がある。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。
【０１３８】
ゲムシタビン、２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジン・一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、そしてＧ１／Ｓ境界を介して細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応とされ、単独で局所進行性膵臓癌の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。
【０１３９】
メトトレキサート、Ｎ−[４[[(２,４−ジアミノ−６−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸エステルの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによってＳにて細胞期特異性を示す。メトトレキサートは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に適応とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の副作用と考えられる。
【０１４０】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害物質として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、ならびに下記７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
イリノテカンＨＣｌ、(４Ｓ)−４,１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−[(４−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン・塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１４２】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として細胞障害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応とされる。イリノテカン・ＨＣｌの用量規制副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１４３】
トポテカン・ＨＣｌ、(Ｓ)−１０−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−エチル−４,９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４−(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン・一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二次治療に適応とされる。トポテカン・ＨＣｌの用量規制副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１４４】
現在開発中の、化学名「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ,Ｓ)−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ)−カンプトテシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｓ)−カンプトテシン」（Ｓエナンチオマー）によって知られている、下記式Ａで示されるカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ,Ｓ）形ならびにＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーを含む）もまた興味深いものである：
【０１４５】
【化２０】
2010526823.tif 000021
かかる化合物および関連化合物（製造方法を含む）は、米国特許第６,０６３,９２３号；第５,３４２,９４７号；第５,５５９,２３５号；第５,４９１,２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された出願係属中の米国特許出願第０８／９７７,２１７号に記載されている。
【０１４６】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖および／または増殖欠如との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのようなアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アミノグルテチミド、およびアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような他のアロマターゼ阻害物質；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロールのようなプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、およびフィナステリドおよびデュタステリドのような５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンのような抗エストロゲン、ならびに米国特許第５,６８１,８３５号、第５,８７７,２１９号および第６,２０７,７１６号に記載されているもののような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための、黄体ホルモン（ＬＨ）および／または濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドのようなＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害物質としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓオンコジーンの阻害物質が挙げられる。
【０１４８】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与している様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは受容体型または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。
【０１４９】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与しており、一般に、増殖因子受容体と称される。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当な活性化または非制御の活性化、すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性が非制御の細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連している。その結果、かかるキナーゼの阻害物質は癌治療方法をもたらすことができる。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、イムノグロブリン様および上皮増殖因子ホモロジードメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体ならびにＲＥＴプロトオンコジーンが挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗生物質、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１５０】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的または標的候補である本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ＢｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非受容体型キナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１５１】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3)125-32に記載されている。
【０１５２】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害物質としては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が挙げられる。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27；Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６,２６８,３９１号；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１５３】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた本発明において有用である。かかるキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１５４】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログのようなミオイノシトールシグナル伝達阻害物質もまた本発明において興味深いものである。かかるシグナル阻害物質は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１５５】
別のグループのシグナル伝達経路阻害物質は、Ｒａｓオンコジーンの阻害物質である。かかる阻害物質としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害物質、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。かかる阻害物質は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断することにより抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4)292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【０１５６】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害物質としての機能を果たすこともできる。このグループのシグナル伝達経路阻害物質は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗生物質の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【０１５７】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害物質もまた本発明における使用を見出すことができる。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質はシグナル伝達阻害物質に関して上記にて記載されている（両者の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質が血管新生、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。かくして、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害物質と血管新生の阻害物質との組み合わせは意味をなす。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質を本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害物質と組み合わせて用いてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗生物質；血管新生を阻害するインテグリン（αvβ3）の小分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた本明細書に記載したｅｒｂファミリー阻害物質と組み合わせて有用である。（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R.(1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al.(2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
【０１５８】
免疫療法計画で用いられる薬剤もまた式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせるための多くの免疫学的ストラテジーがある。これらのストラテジーは一般に腫瘍ワクチン投与の分野におけるものである。免疫学的アプローチの効力は、小分子阻害物質を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の複合阻害により非常に増強することができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見られる。
【０１５９】
アポトーシス促進計画で用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた本発明の組合せにおいて用いることができる。ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法剤耐性と関連している。上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリー（すなわち、ｍｃｌ−１）の抗アポトーシスメンバーを刺激することを示している研究がある。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計されたストラテジーは、臨床的有用性を立証しており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中であり、すなわち、Genta社のＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを使用するかかるアポトーシス促進性ストラテジーは、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al.(1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
【０１６０】
細胞周期シグナル伝達阻害物質は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらとの相互作用は真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質は開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害物質の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１６１】
一の実施態様では、本発明の癌治療方法は、式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ、および少なくとも１種類の抗腫瘍剤（例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもの）の共投与を含む。
【０１６２】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質、特にＰＩ３Ｋαを選択的にまたはＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋδのうち１以上と共に調節／阻害する化合物として活性があるので、それらは、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される病態の治療において治療的有用性を示す。
【０１６３】
式（Ｉ）で示される化合物が自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、癌、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される病態の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、「共投与」なる用語またはその派生語は、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、癌、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および／または肺損傷の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。
【０１６４】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋα  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物は、下記のアッセイに従って試験され、ＰＩ３キナーゼ、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害物質として見出された。例示した化合物を試験し、ＰＩ３Ｋαに対して活性があることを見出した。該ＩＣ50は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲にあった。該化合物の大部分は５００ｎＭ以下であった；ほとんどの活性化合物は１０ｎＭ以下であった。
【０１６５】
実施例１の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して５ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１６６】
実施例２の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して１００ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１６７】
実施例４の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して５０ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１６８】
実施例１９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して８ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１６９】
実施例２０の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して１６ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１７０】
実施例６９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して１３ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１７１】
実施例７０の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して２００ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
【０１７２】
アッセイの原理
ＳＰＡイメージングビーズは、シンチラント（scintillant）を含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはＶｉｅｗｌｕｘのようなＣＣＤ画像装置での使用に適する。この系に用いられるＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質（ＰＩＰ２）および生産物（ＰＩＰ３）の両方を吸収する。吸着したＰ33−ＰＩＰ３は、シグナル増加を引き起こし、ＡＤＵ（アナログ−デジタル変換単位）として測定される。このプロトコールは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５  ＰＩ３Ｋαを用いるアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズの使用を詳述する。
【０１７３】
アッセイプロトコール
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）の全てのウェル（カラム６および１８を除く）中に１００％ＤＭＳＯの０.１μｌと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム１からカラム１２まで、およびカラム１３からカラム２４まで段階希釈し（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）、カラム６および１８はＤＭＳＯのみを含有するままにしておき、１１種類の濃度の各試験化合物を得る。
【０１７４】
アッセイバッファーは、ＭＯＰＳ（ｐＨ６.５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩＰ２（Ｌ−α−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４,５−ビスホスフェート［ＰＩ(４,５)Ｐ２］３−Ｏ−ホスホ結合型Ｄ(＋)−ｓｎ−１,２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ  ＃９０１）を混合し、化合物を含有するプレート中で３０分間インキュベートした後、Ｐ33−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ2を添加して（試薬はＺｏｏｍを用いて加える）反応を開始する。酵素不含ウェル（カラム１８）は、典型的には、低対照を決定するために用いる。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中におけるＰＥＩ−ＰＳ  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズを加えて（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐによる）、反応をクエンチし、プレートを少なくとも１時間（典型的には一夜）インキュベートした後、遠心分離する。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線適合ソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）中にインポートする。高対照（Ｃ１，カラム６中のＤＭＳＯ  ０.１μｌ、列Ａ−Ｐ）および低対照（Ｃ２，カラム１８中のバッファー中４０ｕＭ  ＰＩＰ２  ５μｌ，列Ａ−Ｐ）に相対的な活性阻害パーセントを、１００＊(１−(Ｕ１−Ｃ２)／(Ｃ１−Ｃ２))を用いて算出した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を等式：
ｙ＝((Ｖｍａｘ＊ｘ)／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２
（式中、「Ｋ」はＩＣ５０に等しい）
を用いて決定した。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち、モル濃度における−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
【０１７５】
細胞アッセイ
１日目
●昼前に細胞を蒔く。
・透明平底９６ウェルプレート（ｆ.ｖ.１０５μｌ）中、１０Ｋ細胞／ウェル。
・最後のカラムの最後の４つのウェルに培地だけを入れる。
・３７℃インキュベーター中に一夜置く。
●化合物プレート
・ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中、１プレートにつき８化合物、各１１点滴定（３倍段階希釈）、最後のカラムにＤＭＳＯ（細胞上０.１５％ｆ.ｃ.）を調製する。
・最初のウェル中に１５μｌ、残りにＤＭＳＯ  １０μｌ；最初のウェルから５μｌを取り、次のウェルに混合し、プレート全体にわたって続ける（最後のカラムを除く）；ホイル蓋で閉じ、４℃で置く。
【０１７６】
２日目
●溶解バッファー阻害物質（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチ上で解凍し；１ｘ  Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（ＷＢ）を調製して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電し（ＭｉｌｉＱを用いる）、遠心機の電源を入れて冷やす。
●ＭＳＤプレートをブロックする。
・２０ｍｌの３％ブロッキング溶液／プレート（ＷＢ  ２０ｍｌ中におけるブロッカーＡ  ６００ｍｇ）を作成し、１５０μｌ／ウェルを加え、ＲＴで少なくとも１時間インキュベートする。
●化合物を加える（ブロッキングしながら）。
・各化合物プレートに、１ウェルにつき３００μｌの生育培地（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ，１０％ＦＢＳ）を加える（化合物の６８２倍希釈）。
・化合物希釈液５μｌを二連プレート上の各ウェル（ｆ.ｖ.１１０μｌ）に加える。
・３７℃インキュベーター中、３０分間置く。
●ライゼートを調製する。
・ＭＳＤ溶解バッファーを調製し；１０ｍｌにつき、プロテアーゼ阻害剤溶液２００μｌ、ホスファターゼ阻害物質Ｉ＆ＩＩの各１００μｌを加える（使用するまで氷上で維持する）。
・インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルにつき８０μｌのＭＳＤ溶解バッファーを加え；振盪機上、４℃で３０分間以上インキュベートする。
・冷却下、２５００ｒｐｍで１０分間スピンし；使用するまで、プレートを４℃の遠心機中に放置する。
●ＡＫＴ二連アッセイ
・プレートを洗浄し（プレートウォッシャー中、２００μｌ／ウェルのＷＢで４回）；ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。
・１ウェルにつき６０μｌのライゼートを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートする。
・インキュベーションの間、検出Ａｂ（３ｍｌ／プレート；２ｍｌ  ＷＢおよび１ｍｌブロッキング溶液ｗ／Ａｂ  １０ｎＭにて）を調製し；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき２５μｌのＡｂを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートし；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき１５０μｌの１ｘリードバッファー（貯蔵液をｄｄＨ２Ｏ中で４倍希釈する，２０ｍｌ／プレート）を加え、すぐに読み取る。
●分析
・各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。
・最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
・二連で実施したＩＣ５０は、お互いに２倍以内でなければならない（略式テンプレートにおいて警告が与えられない）。
・Ｙ  ｍｉｎは、ゼロより大きくなければならない。両方のｍｉｎが警告を受けた場合（＞３５）、化合物を不活性と記載する（ＩＣ５０＝＞最大用量）。１つのｍｉｎのみが警告を受けた場合、まだ５０以下であるが、ＩＣ５０と記載する。
・曲線から３０％以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。
【０１７７】
細胞成長／死アッセイ：
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を５％ＣＯ2インキュベーター中３７℃で、１０％胎仔ウシ血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中にて培養した。アッセイの２〜３日前に細胞をＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３１３６）に分け、アッセイのために採取する時に約７０〜８０％のコンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、０.２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃４０４９）を用いて採取した。細胞のカウントは、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除染色を用いて細胞懸濁液で行った。次いで、細胞を３８４ウェル黒色平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０８６）中、１ウェルにつき４８μｌの培養培地中、１,０００細胞／ウェルにて蒔いた。全プレートを５％ＣＯ2にて３７℃で一夜置き、翌日に試験化合物を加えた。０日（ｔ＝０）測定のために、１つのプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中、連続２倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液４μｌを培養培地１０５μｌに加え、溶液を混合した後、これらの希釈液２μｌを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるＤＭＳＯ最終濃度は０.１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベートした。化合物と共に７２時間インキュベートした後、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダーで読み取った。結果は、ｔ＝０のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いる４または６パラメーター曲線適合で用量応答をフィッティングし、ｔ＝０としてＹ  ｍｉｎおよびＤＭＳＯ対照としてＹ  ｍａｘを用いて、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。
【０１７８】
付加的な参考文献：
本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγにおけるそれらの阻害活性を決定するために、下記の参考文献に従って試験することができる：
【０１７９】
全ＰＩ３Ｋイソ型について：
１．  ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け：Meier, T.I.; Cook, J.A.; Thomas, J.E.; Radding, J.A.; Horn, C.; Lingaraj, T.; Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35(2), 218.
２．  ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光偏光アッセイ：Drees, B.E.; Weipert, A.; Hudson, H.; Ferguson, C.G.; Chakravarty, L.; Prestwich, G.D. Comb. Chem. High Throughput. Screen., 2003, 6(4), 321.
【０１８０】
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ ２００５／０１１６８６ Ａ１
【０１８１】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）においてＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１８２】
したがって、本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷、ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を要する他の疾患の治療方法であって、式（Ｉ）で示される有効化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、それらのＰＩ３阻害物質として作用する能力のために上記適応病態の治療方法を提供する。該薬物は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、皮下投与、皮内投与および非経口投与を包含するがこれらに限定されるものではない慣用的な投与経路で患者に投与することができる。
【０１８３】
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル剤、錠剤または注射製剤のような好都合な投与剤形に取り込まれる。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような持続放出材を単独でまたはワックスと共に含むことができる。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、一投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１８４】
該医薬製剤は、所望の経口または非経口製剤を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合には圧縮、または適当な場合には混合、充填および溶解を含む薬剤師の慣用的な技術に従って調製される。
【０１８５】
上記した医薬投与単位での本発明の医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは活性化合物０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な無毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与、および輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物０.０５〜３５００ｍｇを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合である場合には使用することができる。
【０１８６】
投与されるべき最適な用量は、当業者が容易に決定することができ、使用される個々のＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与方法、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食事および投与の時を含む治療される個々の患者に依存するさらなる因子によって用量を調節する必要が生じる。
【０１８７】
本発明のヒトを含む哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼ阻害活性の誘発方法は、かかる活性を必要とする対象体に本発明の医薬上活性な化合物の有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量を投与することを含む。
【０１８８】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１８９】
本発明はまた、治療に用いる薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１９０】
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
【０１９１】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、ＰＩ３阻害物質として用いるための医薬組成物を提供する。
【０１９２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
【０１９３】
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物を含むさらなる活性成分と共投与することができる。
【０１９４】
当業者は、さらに詳述しなくとも上記説明を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
【０１９５】
実験的詳細
以下の実施例の化合物は、スキーム１〜５に従って、または類似の方法によって容易に製造される。
【０１９６】
スキーム：
式Ｉで示される化合物によって表されるようなキノキサリンは、例えば、文献に記載されているブロモキノキサリノール（２）から製造することができる（Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24(1), 93-101）。スキーム１に概略記載されるように、化合物２のようなブロモキノキサリノールを、例えば高温（典型的には、１２０℃）でのオキシ塩化リンによる処理によって、化合物３のようなブロモクロロキノキサリンに変換することができる。得られた塩素化化合物（３）は、工程Ｃ、ＤまたはＥによって記載されているような様々なカップリング反応を受けることができる。カップリング工程が例えば工程ＣまたはＤの場合のように求核置換反応である場合、アミンまたはアルコキシドのような好適な求核試薬は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に製造される。カップリング工程が化合物３におけるクロリドのアミンまたはアルコキシド置換である場合、このような置換は、正味の試薬中またはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドのような好適な極性溶媒中で、室温で行ってもよく、また、７０〜１００℃のような温度に加熱することによって促進させてもよい。別法として、式４で示される化合物を製造するための該カップリング工程は、工程Ｅにおけるような、アリールまたはヘテロアリールスタンナン、ボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物３との遷移金属（例えば、パラジウム）触媒クロスカップリング反応であってよい。工程Ｅに記載したスズキ・クロスカップリングのような典型的なカップリング反応は、高温（典型的には、１００℃）で無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム）および好適な溶媒（例えば、１,４−ジオキサンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド）の存在下にて化合物３を適当なパラジウム触媒（典型的には、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１））で処理することによって行うことができる。得られた式（４）で示される化合物は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸との上記の別のパラジウム触媒カップリング反応を受けることができ、６のような本発明の化合物を得ることができる。同様に、化合物４におけるＲ２がＮまたはＯである場合、ボリル化は、高温（典型的には、１００℃）で溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下でパラジウム触媒（例えば、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１））を用いて行うことができ、化合物５のようなボロン酸エステルを得ることができる。かかるボロン酸エステルは、適当なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物との典型的なススギ・クロスカップリング反応（上記のような）を受けることができ、化合物６のような本発明の化合物を得ることができる。
【０１９７】
【化２１】
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【０１９８】
スキーム２は、カップリング反応（例えば、上記スキーム１の工程Ｃ、ＤまたはＥにおいて）が行われる前にアミンを保護する必要があった場合のアミン保護基の除去を記載する。例えば、化合物７のようなＢｏｃ保護アミンは、室温で好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中にてトリフルオロ酢酸で処理することができ、化合物８のような本発明の化合物を得ることができる。
【０１９９】
【化２２】
2010526823.tif 000023
【０２００】
スキーム３、４、５および６は、使用される非商業的な中間体アミン、ブロミドまたはボロン酸エステルの典型的な製造を記載する。
【０２０１】
【化２３】
2010526823.tif 000024
【０２０２】
【化２４】
2010526823.tif 000025
【０２０３】
【化２５】
2010526823.tif 000026
【０２０４】
【化２６】
2010526823.tif 000027
【実施例】
【０２０５】
実験セクション：
本発明の化合物は、工程Ｃ、ＤおよびＥにおいて種々のカップリング基を用いてスキーム１に従って製造することができる。工程Ｃ、ＤおよびＥについての別のカップリング基は全て、商業的に入手可能であるか、または下記中間体１、２、３、４、５および６の製造方法において記載されている。
【０２０６】
例となる製造方法は実施例１、３７および４３に記載されている。特許請求の範囲に記載されている化合物は全てこのセクションに記載されている製造方法によって製造することができる。
【０２０７】
実施例１
２−(４−モルホリニル)−７−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノキサリンの製造
【化２７】
2010526823.tif 000028
【０２０８】
ａ）  ７−ブロモ−２(１Ｈ)−キノキサリノン：
Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24(1), 93-101に記載の方法に従って製造した。
【０２０９】
ｂ）  ７−ブロモ−２−クロロキノキサリン
７−ブロモ−２(１Ｈ)−キノキサリノン（２２.２ｍｍｏｌ）の生のオキシ塩化リン（５０ｍｌ）中スラリーを１２０℃で２０時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、減圧下にて濃縮して紫色の残留物を得た。該残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、氷冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液（約１００ｍｌ）中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムおよび脱色用木炭で乾燥させた。該スラリーをＣｅｌｉｔｅで濾過し、次いで、減圧下にて濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（３.０ｇ、５５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２４２.９；２４４.８ [Ｍ＋]+。
【０２１０】
ｃ）  ７−ブロモ−２−(４−モルホリニル)キノキサリン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（６.１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液をアミンまたはアルコール、例えば、生のモルホリン（１８.５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃で１時間加熱した。該反応物を周囲温度に冷却し、次いで、減圧下にて濃縮して黄色残留物を得た。該残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で数回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムおよび脱色用木炭で乾燥させ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。該濾液を減圧下にて濃縮して、黄色固体として得た（１.４３ｇ、９５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９３.７；２９５.９ [Ｍ＋]+。
【０２１１】
ｄ）  ２−(４−モルホリニル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン
７−ブロモ−２−(４−モルホリニル)キノキサリン（０.６７ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.３３ｍｍｏｌ）および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０３ｍｍｏｌ）の無水１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中スラリーをwas １１０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、無水硫酸ナトリウム（約５ｇ）を上部に置いたシリカ（約１５ｇ）のショートパッドで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下にて濃縮して茶色の残留物を得、次いで、シリカによるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１５％ヘキサン）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（１８６ｍｇ、８１％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３４２.０ [Ｍ＋]+。
【０２１２】
ｅ）  ２−(４−モルホリニル)−７−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノキサリン
２−(４−モルホリニル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン（０.５６ｍｍｏｌ）、ヘテロアリールブロミド、例えば、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン（０.４７ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１.８８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中スラリーを１１０℃で１８時間加熱した。該反応物を周囲温度に冷却し、次いで、無水硫酸ナトリウム（約５ｇ）を上部に置いたシリカ（約１５ｇ）のショートパッドで濾過し、酢酸エチルで十分にすすいだ。濾液を減圧下にて濃縮して茶色の残留物を得、次いで、シリカによるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％ヘキサン）により精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（４０ｍｇ、２６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３３.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１３】
実施例１の製造に用いた方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２１４】
【表１−１】
2010526823.tif 000029
【０２１５】
【表１−２】
2010526823.tif 000030
【０２１６】
【表１−３】
2010526823.tif 000031
【０２１７】
【表１−４】
2010526823.tif 000032
【０２１８】
【表１−５】
2010526823.tif 000033
【０２１９】
実施例６９
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミドの製造
【化２８】
2010526823.tif 000034
【０２２０】
ａ）  ７−ブロモ−２−(４−ピリジニル)キノキサリン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（２.０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（２.０５ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.１０２５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）および無水１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、密閉した加圧容器中にて１００℃で１６.５時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、そのままシリカゲルで精製し、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を黄色固体として得た（３８２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２８５.９；２８７.８ [Ｍ＋]+。
【０２２１】
ｂ）  ２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[３−(４−ピリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
７−ブロモ−２−(４−ピリジニル)キノキサリン（０.２４５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジンスルホンアミド（０.２４５ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０１９６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ）および無水１,４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、密閉した加圧容器中にて１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、そのままシリカゲルで精製し、酢酸エチル中０〜１０％メタノールで溶離し、次いで、ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡで溶離）によって２回目の精製を行って、標記化合物を鮮烈な黄色の固体として得た（４７ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４０７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２２】
実施例６９の製造に用いた方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２２３】
【表２】
2010526823.tif 000035
【０２２４】
実施例８０
５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンスルホンアミドの製造
【化２９】
2010526823.tif 000036
４−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.２１ｍｍｏｌ）（スキーム１に従って製造した）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を濃トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で２時間処理した。次いで、該反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記生成物を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３７１.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２５】
＊溶媒としてＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドを用いたり用いなかったりして、実施例８０の製造に用いた方法に従って類似の化合物を製造したかまたは製造することができる。
【０２２６】
実施例８１
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化３０】
2010526823.tif 000037
【０２２７】
ａ）  ７−ブロモ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリン：
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１０.０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール（１０.５ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.３ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中スラリーを１００℃で４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および酢酸エチルですすぎながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を分取し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１.７３ｇ、５７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２８９、２９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２８】
ｂ）  Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリン（５.９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（６.７８ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.１８ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を１００℃で２２時間加熱した。さらなるＮ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.８３ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２２時間加熱して、出発物質を完全に消費させた。該反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。有機層を水（１００ｍＬ）が入っている分液漏斗中に注ぎ、層を分取した。水性層を６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨを約７にし、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を脱色用活性炭とともに硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）ですすぎながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、真空濃縮した。濾液を分取し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を熱酢酸エチルから再結晶させて、標記生成物をアイボリー色の固体として得た（８０４ｍｇ、３０％）。該濃縮母液から、シリカゲルクロマトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製に次いで冷酢酸エチルからの沈殿によって、さらなる生成物を得た（５３４ｍｇ、２０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２９】
＊ボロン酸エステルおよびヘテロアリールハロゲン化物のカップリングパートナーの選択を変更することによって、実施例８１における一般的な方法に従って以下に記載するような関連する類似物を製造したかまたは製造することができる。いくつかの類似物は、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、エタノールからの再結晶、または他の溶媒からのトリチュレーションのような別の精製方法による有機層の直接精製によって単離することができた。
【０２３０】
【表３−１】
2010526823.tif 000038
【０２３１】
【表３−２】
2010526823.tif 000039
【０２３２】
【表３−３】
2010526823.tif 000040
【０２３３】
【表３−４】
2010526823.tif 000041
【０２３４】
実施例１１９
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化３１】
2010526823.tif 000042
２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリン（９.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（８.１３ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.４０４ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却すると、反応混合物は２つの層（水性相および有機層）に分離した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配させた。次いで、２つの水性層を合わせ、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを約７に調整した。固体が沈殿し、濾過によりそれを溶液から回収した。固体を真空乾燥させ、次いで、Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、標記生成物を得た（２.５ｇ、６４％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４７９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３５】
実施例１２０
４−シアノ−Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化３２】
2010526823.tif 000043
５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンアミン（５２ｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１.７ｍＬ）中溶液に４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭによるモニターリングによって、３０％の出発物質が示された。反応混合物にさらなる４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した後、全ての出発物質が消費された。反応物中に冷水を注ぐと、沈殿物の形成が生じた。この固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を茶色の固体として得た（５４ｍｇ、６７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４６８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３６】
上記実施例１２０の化合物の製造に用いた一般的な方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２３７】
【表４−１】
2010526823.tif 000044
【０２３８】
【表４−２】
2010526823.tif 000045
【０２３９】
【表４−３】
2010526823.tif 000046
【０２４０】
【表４−４】
2010526823.tif 000047
【０２４１】
【表４−５】
2010526823.tif 000048
【０２４２】
【表４−６】
2010526823.tif 000049
【０２４３】
実施例１８４
Ｎ−｛５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジニル｝アセトアミドの製造
【化３３】
2010526823.tif 000050
５−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−２−ピリジンアミン（０.４６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）中溶液を、スルホニルクロリド、塩化アシル、または酸無水物、例えば、無水酢酸（０.５６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をさらなる無水酢酸（０.１０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２日間撹拌した。該反応混合物を水および飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物を熱酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、０℃に冷却した。該反応混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た（９８ｍｇ、５８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４４】
適当なスルホニルクロリド、酸無水物または塩化アシルを用いて、実施例１８４の製造に用いた方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２４５】
【表５】
2010526823.tif 000051
【０２４６】
実施例１８９
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝スルファミドの製造
【化３４】
2010526823.tif 000052
窒素雰囲気下のオーブン乾燥させた高圧容器中にて、無水１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の７−ブロモ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリン（１５０ｍｇ、０.５１９ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１５８ｍｇ、０.６２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５３ｍｇ、１.５５６ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体（１８.９８ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を油浴中にて１００℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物にＮ'−(５−ブロモ−３−ピリジニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド（１４５ｍｇ、０.５１９ｍｍｏｌ）、次いで、水（０.６７ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１.５５６ｍｍｏｌ）を添加し、容器を再度密封した。反応物を１００℃で１６.７５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。二相混合物を分液漏斗で分離させた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、茶色の固体を得た。この茶色の固体をジクロロメタン（３滴）およびエーテル（８ｍＬ）中にてトリチュレートして、標記化合物を淡褐色の固体として得た（１２０ｍｇ、５７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４１０.２  [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４７】
実施例１９０
Ｎ−｛５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝−４−モルホリンスルホンアミドの製造
【化３５】
2010526823.tif 000053
窒素下のオーブン乾燥させたフラスコ中にて、室温での５−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジンアミン（９９ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液をシリンジによりモルホリン−４−スルホニルクロリド（９６ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６.５時間撹拌した。反応が非常に緩慢であったので、反応を５０℃の油浴中に置き、その温度で２３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定したところ反応は所望の生成物に進行していたが、まだ完全ではなかった。該反応混合物を５０℃でさらに４日間撹拌した。反応は完全には進行しなかった。反応物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍＬおよび水５０ｍＬに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離して、残留物として所望生成物を得たが、純粋なものではなかった。ジクロロメタン／エーテルを添加して沈殿を形成させた。濾過により沈殿物を回収した。沈殿物をエタノールから再結晶して、標記化合物をさび色の固体として得た（２６ｍｇ、１８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４５２.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４８】
適当なスルファモイルクロリドを用いて関連するスルファミド類似物を製造することができる。
【０２４９】
実施例１９１
２−フェニル−Ｎ−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アセトアミドの製造
【化３６】
2010526823.tif 000054
【０２５０】
ａ）  Ｎ−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−２−フェニルアセトアミド：
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（０.４９３ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトアミド（０.５１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.７３９ｍｍｏｌ）、(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)（ＸａｎｔＰｈｏｓ、０.０２９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム(ＩＩ)（０.０１８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中スラリーを１００℃で１８時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、５１％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３４２、３４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５１】
ｂ）  ２−フェニル−Ｎ−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アセトアミド
Ｎ−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−２−フェニルアセトアミド（０.２５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.５０８ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.００７ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水（６０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨを約６〜７にし、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（３０〜７５％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ含有水）により精製して、標記生成物を黄褐色の固体として得た（４２ｍｇ、３３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４９６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５２】
適当なアミドまたはスルホンアミドを用いて実施例１９１の化合物と同様の方法で以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２５３】
【表６】
2010526823.tif 000055
【０２５４】
実施例１９４
[２−(４−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの製造
【化３７】
2010526823.tif 000056
【０２５５】
ａ）  ｛２−[４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−１−ピペラジニル]エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液をアミン（またはアルコール）、例えば、[２−(１−ピペラジニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３.６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍｌ）中に注いだ。溶液から生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させた。別法として、反応物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍｌ）中に注いだ後、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（５２０ｍｇ、８０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９７.２ [Ｍ＋]+。
【０２５６】
ｂ）  [２−(４−｛７−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−２−キノキサリニル｝−１−ピペラジニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
｛２−[４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−１−ピペラジニル]エチル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.９６ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３.８４ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中スラリーを１００℃で加熱した。反応物を１時間撹拌した後、５−ブロモ−３−ピリジンスルホンアミド（０.９６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（ａｑ）（４ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカゲルで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２０ｍｇ、７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５１４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５７】
適当なアミン（またはアルコール）を用いて実施例１９５の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２５８】
【表７−１】
2010526823.tif 000057
【０２５９】
【表７−２】
2010526823.tif 000058
【０２６０】
実施例２０４
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミドの製造
【化３８】
2010526823.tif 000059
【０２６１】
ａ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液をアミン（またはアルコール）、例えば、[２−(１−ピペラジニル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３.６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、８０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍｌ）中に注いだ。溶液から生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させた。別法として、反応物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍｌ）中に注いだ後、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、９９％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３６.２ [Ｍ＋]+。
【０２６２】
ｂ）  Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−｛３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド
１−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン（１.２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４.８０ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中スラリーを１００℃で加熱した。反応物を２.５時間撹拌した後、５−ブロモ−３−ピリジンスルホンアミド（０.９６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（５ｍｌ）を添加し、１８時間撹拌し続けた。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（５％、５％水酸化アンモニウム／メタノール：酢酸エチル）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（２０ｍｇ、３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５２５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６３】
適当なアミンまたはフェノールを用いて実施例２０４の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる。いくつかの場合には、アミンの水素化ナトリウム（３当量）による前処理が必要であった：
【０２６４】
【表８】
2010526823.tif 000060
【０２６５】
実施例２１３
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化３９】
2010526823.tif 000061
【０２６６】
ａ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液をアミン（またはアルコール）、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン・二塩酸塩（３.６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.２０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍｌ）中に注いだ。溶液から生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させた。別法として、反応物を周囲温度に冷却し、水（２５ｍｌ）中に注いだ後、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、標記化合物を橙色の固体として得た（４００ｍｇ、９９％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３６.２ [Ｍ＋]+。
【０２６７】
ｂ）  Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[３−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
A slurry of １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン（１.２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１.３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４.８０ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中スラリーを１００℃で加熱した。反応物を２.５時間撹拌した後、Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド（１.２０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（５ｍｌ）を添加し、１８時間撹拌し続けた。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮し、メタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中水）により精製した。所望のフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（５２ｍｇ、１０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５２４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６８】
適当なアミンを用いて実施例２１３の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２６９】
【表９−１】
2010526823.tif 000062
【０２７０】
【表９−２】
2010526823.tif 000063
【０２７１】
実施例２２９
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４０】
2010526823.tif 000064
４−(７−｛６−クロロ−５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中溶液に濃トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮して橙色の油状物を得た。該残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した後、沈殿物が生じた。該生成物を濾過し、乾燥して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２６０ｍｇ、６５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４８１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７２】
実施例２３０
Ｎ−(２−クロロ−５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４１】
2010526823.tif 000065
Ｎ−｛２−クロロ−５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（０.２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液にメタンスルホニルクロリド（０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮し、メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０.１％水酸化アンモニウム／アセトニトリル中水）により精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（７.８ｍｇ、２％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５６０.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７３】
実施例２３１
Ｎ−[５−(３−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４２】
2010526823.tif 000066
【０２７４】
ａ）  ７−ブロモ−２−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝キノキサリン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液をアミン（またはアルコール）、例えば、１−[２−(メチルオキシ)フェニル]ピペラジン（３.６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、水（２５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を酢酸エチル：ヘキサンで結晶化して、標記化合物を黄色結晶として得た（３３１ｍｇ、７０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３９８.２ [Ｍ＋]+。
【０２７５】
ｂ）  Ｎ−[５−(３−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
ボロン酸エステル、例えば、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.５５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−｛４−[２−(メチルオキシ)フェニル]−１−ピペラジニル｝キノキサリン（０.３７ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（ａｑ）（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカゲルで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を得た（９９ｍｇ、４８％）黄色固体として。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５５３.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７６】
適当なアミンを用いて実施例２３１の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２７７】
【表１０−１】
2010526823.tif 000067
【０２７８】
【表１０−２】
2010526823.tif 000068
【０２７９】
【表１０−３】
2010526823.tif 000069
【０２８０】
実施例２７０
Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４３】
2010526823.tif 000070
【０２８１】
ａ）  ７−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−キノキサリンアミン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２.５０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（２.５０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中スラリーをＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波反応容器中にて１００℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２５ｍｌ）中に注ぐと沈殿物が生じ、これを濾過し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、６７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３０３.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８２】
ｂ）  Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−キノキサリンアミン（０.３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.５５ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で２時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、シリカカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を薄緑色の固体として得た（８１ｍｇ、３２％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４５８.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８３】
適当なアミンを用いて実施例２７０の方法に従って以下の化合物を製造した：
【０２８４】
【表１１】
2010526823.tif 000071
【０２８５】
実施例２７２
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルスルホニル)エチル]アミノ｝−１−ピペリジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４４】
2010526823.tif 000072
【０２８６】
ａ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]−４−ピペリジンアミン
１−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−４−ピペリジノン（０.９８）、２−(メチルスルホニル)エタンアミン（２.９０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.９０ｍｍｏｌ）のスラリーをジクロロメタン（４ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）の溶液中にて周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）と一緒にトリフュレートし、濾過し、酸性化して、標記化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、５２％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４１５.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８７】
ｂ）  Ｎ−(５−｛３−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
１−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)エチル]−４−ピペリジンアミン（０.４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.５３ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で３時間撹拌した。該反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１５ｍｇ、６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５６７.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８８】
実施例２７３
Ｎ−｛５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４５】
2010526823.tif 000073
４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液に濃トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、濃縮して橙色の油状物を得た。残留物を１０％炭酸ナトリウム溶液で中和し、カラムクロマトグラフィー（１５％メタノール／酢酸エチル）によりシリカで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（５００ｍｇ、６１％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４４７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８９】
実施例２７４
Ｎ−[５−(３−｛４−[(２−メチルプロピル)スルホニル]−１−ピペラジニル｝−６−キノキサリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４６】
2010526823.tif 000074
Ｎ−｛５−[３−(１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド（０.２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、スルホニルクロリド、例えば、２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２２ｍｇ、２０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５６７.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９０】
適当なスルホニルクロリドを用いて実施例２７４の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２９１】
【表１２】
2010526823.tif 000075
【０２９２】
実施例２７９
３−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]安息香酸の製造
【化４７】
2010526823.tif 000076
【０２９３】
ａ）  ３−[(７−ブロモ−２−キノキサリニル)アミノ]−５−(メチルオキシ)安息香酸
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１.２０ｍｍｏｌ）および、アニリン、例えば、３−アミノ安息香酸（３.７０ｍｍｏｌ）の極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中スラリーを１２０℃で２時間撹拌した。反応物を氷水中に注いだ後、沈殿物が生じた。該沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、９４％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３４５.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９４】
ｂ）  ３−[(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)アミノ]安息香酸
３−[(７−ブロモ−２−キノキサリニル)アミノ]−５−(メチルオキシ)安息香酸（０.７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.８０ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、１６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４９７.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９５】
適当なアニリンを用いて実施例２７９の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる。別法として、いくつかの場合、工程ａにおけるアニリンを、７−ブロモ−２−クロロキノキサリンとの反応前に、溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて３当量の水素化ナトリウムで前処理したかまたは前処理することができる：
【０２９６】
【表１３】
2010526823.tif 000077
【０２９７】
実施例２８６
Ｎ−｛５−[３−(２−フラニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４８】
2010526823.tif 000078
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（０.８２ｍｍｏｌ）、ボロン酸、例えば、２−フランボロン酸（０.８２ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で３時間撹拌した。次いで、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（５０ｍｇ、１４％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４２９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９８】
適当なボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン試薬を用いて実施例２８６の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０２９９】
【表１４】
2010526823.tif 000079
【０３００】
実施例２９３
３−オキソ−４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルの製造
【化４９】
2010526823.tif 000080
【０３０１】
ａ）  ４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（６.２０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（７.４ｍｍｏｌ）、(０.０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０.２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９.２０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）中スラリーを１００℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（１.３ｇ、５０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４０９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０２】
ｂ）  ３−オキソ−４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（１.３５ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.１０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で１時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１５０ｍｇ、２２％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５６１.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０３】
実施例２９４
Ｎ−｛５−[３−(２−オキソ−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５０】
2010526823.tif 000081
３−オキソ−４−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液に濃トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮した橙色の油状物を得た。該残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和すると沈殿物が生じた。該沈殿物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを用いて溶液から析出させ、濾過し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６６ｍｇ、６７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４６１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０４】
実施例２９５
Ｎ−(５−｛３−[４−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−ピペラジニル]−６−キノキサリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５１】
2010526823.tif 000082
【０３０５】
ａ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−２−ピペラジノン
４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−３−オキソ−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に濃トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、濃縮して橙色の油状物を得た。該残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／酢酸エチル）によってシリカで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ、６０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３０９.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０６】
ｂ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−４−(メチルスルホニル)−２−ピペラジノン
１−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−２−ピペラジノン（０.４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、スルホニルクロリド、例えば、メチルスルホニルクロリド（１.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、９６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３８４.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０７】
適当なスルホニルクロリドを用いて実施例２９５の方法に従って以下の化合物とを製造した：
【０３０８】
【表１５】
2010526823.tif 000083
【０３０９】
実施例２９７
Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化５２】
2010526823.tif 000084
【０３１０】
ａ）  ７−ブロモ−２−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)キノキサリン
７−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)キノキサリン（３.４１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）中溶液に２−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド（１０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、黄色の沈殿物を濾過し、メタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１.１６ｇ、収率７３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４６３.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１１】
ｂ）  Ｎ−｛５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド
７−ブロモ−２−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)キノキサリン（０.９６ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.１６ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）中スラリーを１００℃で加熱した反応物を１時間撹拌した後、臭化物、例えば、Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)シクロプロパンスルホンアミド（０.５４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（４ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（４４ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５８１.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１２】
実施例２９８
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化５３】
2010526823.tif 000085
【０３１３】
ａ）  ７−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)キノキサリン
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（２０.５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（６１.６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該生成物をトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た（３.５ｇ、５８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９２.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１４】
ｂ）  ７−ブロモ−２−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)キノキサリン
７−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)キノキサリン（３.４１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）中溶液に２−(メチルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド（１０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却すると黄色の沈殿物が生じ、これを濾過し、該固体をメタノールと一緒にトリチュレートした。該屯田物を回収して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１.１６ｇ、７３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４６３.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１５】
ｃ）  Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[３−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)−６−キノキサリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド
７−ブロモ−２−(４−｛[２−(メチルオキシ)フェニル]スルホニル｝−１−ピペラジニル)キノキサリン（０.５４ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.１５ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）中スラリーを１００℃で加熱した。反応物を１時間撹拌した後、Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]シクロプロパンスルホンアミド（０.８１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を薄い褐色の固体として得た（１２５ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ６１１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１６】
工程ｃにおいて適当なヘテロアリールブロミド・カップリングパートナーを用いて実施例２９８の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０３１７】
【表１６】
2010526823.tif 000086
【０３１８】
実施例３０１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンスルホンアミドの製造
【化５４】
2010526823.tif 000087
【０３１９】
ａ）  ４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
アミン、例えば、ジメチルアミン（４.７２ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（４.７２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、該反応混合物に４−(クロロスルホニル)−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.６０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。該反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４１０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２０】
ｂ）  Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド
４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.１９ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム／炭素（０.０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を真空ポンプ処理し、窒素を３回充填した。次いで、バルーンによって窒素雰囲気を水素に置き換え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮して、標記化合物を得（２００ｍｇ、収率８７％）、これを、それ以上の精製を行わずにそのまま次反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm ３.３３（ｂｓ，１Ｈ）３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）２.９６（ｄ，Ｊ＝１２.１３，２Ｈ）２.８４（ｓ，６Ｈ）２.４６（ｔｄ，Ｊ＝２.５３，１２.３８，２Ｈ）１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.１３，２Ｈ）１.４６（ｑｔ，Ｊ＝４.１７，１２.３４，２Ｈ）
【０３２１】
ｃ）  １−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド（１.０３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１.０３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、該反応混合物に７−ブロモ−４−クロロキノキサリン（０.８６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってシリカで精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３９９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２２】
ｄ）  Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−(７−｛５−[(フェニルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル｝−２−キノキサリニル)−４−ピペリジンスルホンアミド
１−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド（０.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド（０.４７ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.０３ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム溶液（２ｍｌ）中スラリーを１００℃で１８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、有機層を分取し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）によってシリカで直接精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た（１０２ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５３９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２３】
適当なアミンを用いて実施例３０１の方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
【０３２４】
【表１７】
2010526823.tif 000088
【０３２５】
中間体：
中間体１
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジンの製造
【化５５】
2010526823.tif 000089
【０３２６】
ａ）  ５−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従って、そして、シクロヘキサンからの結晶化に代えてヘキサン中での粗生成物のトリチュレーションにより、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２０３.８、２０５.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２７】
ｂ）  ５−ブロモ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−２(１Ｈ)−ピリジノンヒドロラゾン
塩化水素の添加を行わずに、ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従って、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３１７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。この粗物質をそのまま次工程に用いた。
【０３２８】
ｃ）  ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従って、標記化合物を黄色固体として得た（９４％、２工程）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ １９７.７、１９９.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２９】
中間体２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミドの製造
【化５６】
2010526823.tif 000090
【０３３０】
ａ）  ２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニルクロリド
強い撹拌下でのクロロスルホン酸の冷（０℃）溶液（５８ｍＬ）に５−ブロモ−２−ピリジンアミン（８６.７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、該反応混合物を還流させながら３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を強く撹拌しながら氷（約１００  ｇ）上に注いだ。得られた黄色沈殿物を吸引濾過により回収し、冷水および石油エーテルで洗浄して、標記化合物を橙−黄色固体として得た（１８.１ｇ、収率７７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７２.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３１】
＊置換アリールまたはヘテロアリールの選択を変更することによってこの方法を用いて他のスルホニルクロリドを製造することができる。
【０３３２】
ｂ）  ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニルクロリド（９２.１ｍｍｏｌ）の乾燥１,４−ジオキサン（９２ｍＬ）中氷冷（０℃）懸濁液にピリジン（１０１.３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（１０１.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に２時間加温し、５０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。２時間放置した後、沈殿物を濾過により回収し、最少量の冷水ですすいだ。高真空下にて沈殿物を重量が一定になるまで乾燥させて、標記化合物１４.１ｇ（５５％）を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７９.８、２８２.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３３】
＊出発スルホニルクロリドおよびアミンの選択を変更することによってこの方法を用いて他のスルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。
【０３３４】
中間体３
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジンスルホンアミドの製造
【化５７】
2010526823.tif 000091
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド（７.１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３５ｍＬ）中溶液に４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（７.８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８.５６ｍｍｏｌ）および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.５７１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm ８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５２）、７.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７７）、２.６８（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３５】
＊出発アリールまたはヘテロアリールブロミドの選択を変更することによってこの方法を用いて他のホロン酸エステルまたはホロン酸を製造することができる。
【０３３６】
中間体４
Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５８】
2010526823.tif 000092
ピリジンアミン、例えば、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液にピリジン（３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（３５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空下にて蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１５％ヘキサン、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中１５％ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。溶媒を蒸発させている間に生成物が析出した。得られたスラリーをヘキサンで希釈し、濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２.８９ｇ、３４％）。ＭＳ(ＥＳ) ｍ／ｅ ３４６.７ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０３３７】
＊出発ピリジンアミンおよびスルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて他のピリジンスルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。
【０３３８】
中間体５
Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【化５９】
2010526823.tif 000093
窒素雰囲気下のオーブン乾燥させた丸底フラスコ中にて、５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジンアミン（２６８ｍｇ、１.３２０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍＬ）中溶液を１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（３０８ｍｇ、１.５８４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温で９０分間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（ａｑ）で中和し、生成物を有機層中に抽出した。水性層を酢酸エチル４０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄−茶色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（３６８ｍｇ、７７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３６１.０、３６３.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３９】
＊出発ピリジンアミンおよびスルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアリール−アミノスルホニルピリジニルブロミドを製造したかまたは製造することができる。
【０３４０】
中間体６
Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化６０】
2010526823.tif 000094
５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジンアミン（１.６５ｇ、８.１３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍｌ）中溶液を生のシクロプロパンスルホニルクロリド（１.３７１ｇ、９.７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で２０時間撹拌した。得られたスラリーを減圧下にて濃縮して残留物を得、これをシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３０％ヘキサンで溶離した。合わせた所望のフラクションを減圧下にて濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.６１ｇ、６０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３０６.９、３０９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４１】
＊出発ピリジンアミンおよびスルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアルキル−アミノスルホニルピリジニルブロミドを製造したかまたは製造することができる。
【０３４２】
中間体７
Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル)シクロプロパンスルホンアミドの製造
ａ）  ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン
【化６１】
2010526823.tif 000095
水素化ナトリウム（１.３１ｇ、５４.８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の２.１９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液に固体の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンを添加した。循環水浴を該反応下に置き、滴下漏斗によってマロン酸ジエチルの乾燥ＴＨＦ中溶液（１５ｍＬ）を注意深く添加した。強いガス発生が観察された。２時間後、さらなる水素化ナトリウム（０.２０２ｇ、８.４２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の０.３３７ｇ）を添加し、反応物を１.５時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で希釈し、一夜還流した。反応物を真空濃縮し、飽和炭酸ナトリウムで希釈してｐＨ９にした。塩基性水性混合物をジクロロメタンで希釈し、濾紙で濾過して、不溶性の緑色の固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分取した。該ジクロロメタンを飽和塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を橙色の油状物として得た（５.７９ｇ、６３.３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２１７ [Ｍ+Ｈ]。
【０３４３】
ｂ）  ５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミン
【化６２】
2010526823.tif 000096
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５.６８ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）および塩化スズ(ＩＩ)・二水和物の酢酸エチル（２００ｍＬ）中混合物を２時間還流し、真空濃縮した。残留物を６Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。該混合物を濾紙で濾過して、少量の未溶解固体を除去し、二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離させ、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色のガム状固体を得た。該固体を熱ヘキサンと一緒にトリチュレートし、濾過し、ブフナー漏斗中にて乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た（３.０３ｇ、６２％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３７５ [２Ｍ+Ｈ]。
【０３４４】
ｃ）  Ｎ−(５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル)シクロプロパンスルホンアミド
【化６３】
2010526823.tif 000097
窒素下のオーブン乾燥させた丸底フラスコ中にて、５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミン（１５０ｍｇ、０.８０２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍＬ）中溶液をシクロプロパンスルホニルクロリド（０.０９８ｍＬ、０.９６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温で１８.７５時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（ａｑ）で中和し、生成物を有機層中に抽出した。水性層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄−茶色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２１８ｍｇ、９３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９０.９、２９２.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４５】
＊スルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアルキル、アリール、またはヘテロアリール−アミノスルホニルピリジニルブロミドを製造することができる。
【０３４６】
中間体８
Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化６４】
2010526823.tif 000098
２０ｍｌのバイアル中で５−ブロモ−３−ピリジンアミン（７.５ｇ、４３.３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（９.１４ｇ、６５.０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）を合わせて、茶色の懸濁液を得た。該反応混合物を密閉し、５０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物および５％の出発物質を示した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、水を用いて残留物を沈殿させた。濾過し、該固体を水で洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を茶色の固体として得た（９.６ｇ、収率８０％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ： ２７６.８、２７８.８ [Ｍ]+。
【０３４７】
＊スルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアルキル−アミノスルホニルピリジニルブロミドを製造したかまたは製造することができる。
【０３４８】
中間体９
Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造
【化６５】
2010526823.tif 000099
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ブロモ−３−ピリジンアミン（３０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３.２ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を合わせた。該反応混合物を０℃に冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド（４８.９ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、茶色の溶液を得た。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、７７％のビススルホニル化生成物（ＭＷ＝４５４.８）および１７％の所望のモノスルホニル化生成物（ＭＷ＝３１２.９）を得た。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノールと一緒にトリチュレートし、固体を濾過して白色固体を得た。
この固体をメタノール：６Ｎ水酸化ナトリウム（ａｑ）の１：１溶液に懸濁し、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８４％の所望のモノスルホニル化生成物を示した。該反応混合物を真空濃縮し、６Ｎ ＨＣｌ(ａｑ）で中和した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させてオフホワイト色の固体を得た。該固体をＭｅＯＨと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、クリーンな所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（収率９９％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３１５.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４９】
＊スルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアリール−またはヘテロアリール−アミノスルホニルピリジニルブロミドを製造することができる。
【０３５０】
中間体１０
Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの製造
【化６６】
2010526823.tif 000100
５−ブロモ−３−ピリジンアミン（１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（２３０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に約６０分間にわたって滴下した。１.５時間後、さらなる２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５３.４ｍｍｏｌ）を添加し、２日後、さらなる２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４７.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られたモノスルホニル化生成物およびビススルホニル化生成物の混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、濾過して、Ｎ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)−Ｎ−[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（５４.４ｍｍｏｌ、５２％）。
ビススルホニル化中間体（５４.４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液を８０℃に加熱した。水酸化カリウム（３２２ｍｍｏｌ）の水（１３３ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を還流させながら０.５時間加熱した。該ジオキサンを真空除去し、得られたオフホワイト色の懸濁液を濃ＨＣｌで酸性化して固体を溶解し、次いで、新たなオフホワイト色の固体が生じた。該懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、濾過し、水ですすいだ。固体を真空乾燥させ、次いで、Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、標記生成物をオフホワイト色の固体として得た（定量的収率）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ３４７、３４９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５１】
中間体１１
Ｎ−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
【化６７】
2010526823.tif 000101
窒素雰囲気下のオーブン乾燥させた撹拌棒および還流冷却器を装着した５００ｍＬの丸底フラスコにＮ−(５−ブロモ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド（２５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（２４.３３ｇ、９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)・ＣＨ2Ｃｌ2（２.６１ｇ、３.１９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３１.３ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を添加した。１,４−ジオキサン（４００ｍｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した（ＬＣＭＳによって８９％ボロン酸、Ｍ＋Ｈ＝２７８.９）。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して黒色残留物を得た。該残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた黒色の有機層を硫酸ナトリウムおよび脱色用炭素で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮して、橙色の固体を得た。該固体をジクロロメタンと一緒にトリチュレートし、吸引濾過によって回収し、真空乾燥させて、白色固体を得た（収率６１％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：２７８.９（ボロン酸）[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５２】
＊出発アリール−またはヘテロアリール−アミノスルホニルピリジニルブロミドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアリール−またはヘテロアリール−アミノスルホニルピリジニルボロン酸エステルを製造することができる。
【０３５３】
中間体１２
Ｎ'−(５−ブロモ−３−ピリジニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミドの製造
【化６８】
2010526823.tif 000102
窒素下のオーブン乾燥させたフラスコ中にて、室温での３−アミノ−５−ブロモピリジン（５００ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４６７ｍＬ、５.７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にジメチルスルファモイルクロリド（０.３１０ｍＬ、２.８９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで、該反応物にさらなるジメチルスルファモイルクロリド（０.３１０ｍＬ、２.８９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜（２０時間）撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を茶色の固体として得た（８３９ｍｇ、９３％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７９.９、２８２.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５４】
＊出発ピリジンアミンブロミドおよびスルファモイルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するスルファミドを製造することができる
【０３５５】
中間体１３
７−ブロモ−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリンの製造
【化６９】
2010526823.tif 000103
１００ｍＬの高圧容器に４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.２０８ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)・ＣＨ2Ｃｌ2（０.１６８ｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（２０.５３ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１０.２７ｍｌ、２０.５３ｍｍｏｌ）を添加した。該容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一夜（２１.５時間）加熱した。ＬＣＭＳは、Ｂｏｃ基を有していない６０％の所望生成物（Ｍ＋Ｈ＝２７６.９）を示した。有機層を分取し、シリカゲルカラムで直接精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを真空濃縮して、黄褐色固体を得、これを酢酸エチルと一緒にトリチュレートし、吸引濾過により不溶物を回収し、真空乾燥させて、標記化合物を黄褐色の粉末として得た（５０８ｍｇ、４５％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ ２７６.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５６】
中間体１４
２−[４−(７−ブロモ−２−キノキサリニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミンの製造
【化７０】
2010526823.tif 000104
窒素雰囲気下の７−ブロモ−２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリン（０.２２５ｇ、０.８０８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に６０重量％水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を滴下した。パージしながら５分間撹拌した後、２−ジメチルアミノエチルブロミド（０.３７ｇ、０.９０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中０〜５％メタノールで溶離して、標記化合物を得た（０.１８３ｇ、収率６６％）。ＥＳＭＳ ｍ／ｅ：３４５.９；３４７.８ [Ｍ]+。
【０３５７】
＊アルキルブロミド、塩化アシルまたはスルホニルクロリドの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアルキル化、アシル化およびスルホニル化ピラゾールを製造したかまたは製造することができる。
【０３５８】
中間体１５
７−ブロモ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリンの製造
【化７１】
2010526823.tif 000105
７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１０.０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール（１０.５ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.３ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）および１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中スラリーを１００℃で４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および酢酸エチルですすぎながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を分取し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１.７３ｇ、５７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２８９、２９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５９】
＊アリール−またはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するアリールまたはヘテロアリール置換キノキサリンを製造することができる。
【０３６０】
中間体１６
２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノキサリンの製造
【化７２】
2010526823.tif 000106
１００ｍＬの丸底フラスコ中にて、７−ブロモ−２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノキサリン（１０.０３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１２.２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２.６ｍｍｏｌ）、および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１）（０.４６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６８ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌した。
該反応混合物を濾過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。濾液を真空濃縮し、茶色の残留物を熱酢酸エチル（約２０ｍＬ）に溶解した。黒ずんだ溶液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配させ、有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、約１０ｍＬに濃縮し、次いで、ヘキサン（約２容量ずつ）で数回処理した。微細な黒ずんだ固体沈殿物が生じ、これを濾過により除去し、濾液を蒸発させてオリーブ色の残留物を得た。該残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）（４０ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、得られた薄い黄緑色の固体を回収し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（２.２ｇ、５９％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３７.２、３３９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６１】
中間体１７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミドの製造
【化７３】
2010526823.tif 000107
【０３６２】
ａ）  ４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
アミン、例えば、ジメチルアミン（４.７２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（４.７２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、反応混合物に４−(クロロスルホニル)−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.６０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。該反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４１０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６３】
ｂ）  Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミド
４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１.１９ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム／炭素（０.０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を真空ポンプ処理し、窒素を３回充填した。次いで、バルーンによって窒素雰囲気を水素に置き換え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮して、標記化合物を得（２００ｍｇ、収率８７％）、これを、それ以上の精製を行わずにそのまま次反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ppm ３.３３（ｂｓ，１Ｈ）３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）２.９６（ｄ，Ｊ＝１２.１３，２Ｈ）２.８４（ｓ，６Ｈ）２.４６（ｔｄ，Ｊ＝２.５３，１２.３８，２Ｈ）１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.１３，２Ｈ）１.４６（ｑｔ，Ｊ＝４.１７，１２.３４，２Ｈ）。
【０３６４】
＊アミンの選択を変更することによってこの方法を用いて関連するピペリジニルスルホンアミドを製造することができる。
【０３６５】
一般的な下記スキームに従って他の中間体を製造することができる：
【化７４】
2010526823.tif 000108
【０３６６】
例示的なカプセル組成物
本発明を投与するための経口投与剤形は、標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに下記の表ＩＩに示される割合の成分を充填することによって製造される。
【０３６７】
【表１８】
2010526823.tif 000109
【０３６８】
例示的な注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射用剤形は、１.５重量％の実施例１の化合物を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって製造される。
【０３６９】
例示的な錠剤組成物
下記の表ＩＩＩに示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム・二水和物およびＰＩ３Ｋ阻害物質を示される割合で、１０％ゼラチン溶液と共に、混合および造粒する。湿顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【０３７０】
【表１９】
2010526823.tif 000110
【０３７１】
本発明の好ましい具体例が上記に例示されているが、本発明は、本明細書中に開示される正確な指示に限定されることなく、特許請求の範囲の範囲内となる全ての変更に対する権利が保障されると理解されるべきである。
【国際調査報告】
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