(57)【要約】  水における溶解性が非常に低い活性材料の水性製剤を調製する方法、その製剤自体が記載されている。同方法は、固体形態の活性材料を、選択的に架橋された水溶性ポリマーと接触する工程を含む。水溶性ポリマーは好ましくはポリビニルポリマーであり、ポリビニルアルコールが好ましい。ポリマーは選択的に架橋されている。同方法及び製剤は、経肺的に抗癌剤又は薬物を送達する上において特に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性材料の水性製剤を調製する方法であって、前記方法は：
（ｉ）固体形態の活性材料を選択する工程と、
（ｉｉ）前記活性材料を選択的に架橋された水溶性ポリマーと接触させる工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記製剤中の活性材料の量（ｇ／Ｌ）を、前記活性材料の２５℃における水に対する溶解度（ｇ／Ｌ）で割った比は、１．２より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性材料は、２５℃において水に対する溶解度が３０００μｇ／ｍＬ未満である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性材料は、２５℃において水中にて０未満のｌｏｇＳを有し、かつ−０．２５より大きいｌｏｇＰを有する、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記活性材料は環状部分を含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記活性材料は少なくとも２００ｇ／ｍｏｌ．の分子量を有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記活性材料は塩の形態ではない、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記活性材料は癌を治療するためのものであるか、又は前記製剤は肺送達のためのものである、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記水溶性ポリマーはアルコール、カルボン酸、カルボン酸誘導体及びアミン基から選択される官能基を含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマーは、同ポリマーのポリマー骨格から懸垂される−Ｏ−部分を含むポリマー材料からなる、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマー骨格は炭素原子から本質的に構成され、かつ前記−Ｏ−部分は前記ポリマー骨格に直接結合される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマー材料は部分：
【化１】
2010519283.tif 000020
を含む、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマー材料の少なくとも６０モル％は部分Ｖを含む繰り返し単位からなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー材料は、０−１００％加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマー材料は、ポリビニルアルコールポリマー又はポリビニルアルコールコポリマーである、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性材料は、前記方法において、極性材料と接触される、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記水溶性ポリマーは架橋され、かつ以下の式の部分を含み：
【化２】
2010519283.tif 000021
式中、Ｌ１は架橋材料の残基である、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記架橋材料は、式：
【化３】
2010519283.tif 000022
の繰り返し単位を含み、
式中、Ａ及びＢは同一であるか若しくは異なっており、選択的に置換された芳香族基及びヘテロ芳香族基から選択され、少なくとも一方は比較的極性の原子又は基を含み、かつＲ１及びＲ２は独立して比較的非極性の原子又は基を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記水性製剤は本質的に水から構成される溶媒相を含む、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記水性製剤は１つ以上の水酸基を含む修飾手段にて修飾された溶媒相を含み、前記溶媒相中における前記水のｗｔ％の前記修飾手段のｗｔ％に対する比は少なくとも０．５である、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
活性材料と、選択的に架橋された水溶性ポリマーとを含む、水性製剤。
【請求項２２】
０．０５ｗｔ％〜１ｗｔ％の前記活性材料と、
１ｗｔ％〜５ｗｔ％の有機ポリマー材料と、
少なくとも４５ｗｔ％の水と５５ｗｔ％までのエタノールとを含む９４ｗｔ％〜９８．９５ｗｔ％の溶媒製剤と、
からなる、請求項２１に記載の水性製剤。
【請求項２３】
請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の水性製剤を含む、例えば組成物のような、製薬的な送達手段。
【請求項２４】
ヒト又は動物の身体を治療するための方法であって、
請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の水性製剤を前記身体に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の水性製剤を医薬品として使用する方法。
【請求項２６】
肺送達及び肺の症状を治療するための少なくとも一方のためである、或いは癌若しくは座瘡の治療のためである、請求項２５に記載の使用方法。
【請求項２７】
水及びエタノールを含む溶媒製剤に分散された活性材料を含む水性製剤であって、水：エタノールの質量比は、少なくとも０．４であり、かつ２未満である、水性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水性製剤に関し、より詳細には、それらに限定されるものではないが、例えば、水に対する溶解度が低い、及び／又は水中での溶解速度が低い、製薬的に活性な材料のような、活性材料の水性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬的に活性な材料は水性製剤中にて投与可能であることが望ましいのは当然のことである。しかしながら、多くの材料は水に対する溶解性が低いことが知られており、それらは不都合なことに、水性製剤にて投与することができない。例えば、ドキソルビシンは癌の治療に使用される周知の薬物である。ドキソルビシンは水に対する溶解度が比較的低く、水中での溶解速度も低い。実際に、同ドキソルビシンはジメチルスルホキシド中に０．１又は０．２ｗｔ％の濃度にて製剤化され、患者に注射される。ジメチルスルホキシドを使用することは望ましいことではない。同様に、ドキシサイクリンは局所投与されるか、又は注射により投与される、周知の座瘡用薬物である。同ドキシサイクリンは水に対する溶解性が比較的低く、水性製剤中にて容易に投与することができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、上記した課題に取り組むことである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第一の態様に従って、活性材料の水性製剤を調製する方法が提供され、同方法は：
（ｉ）固体形態の活性材料を選択する工程と；
（ｉｉ）前記活性材料を選択的に架橋された水溶性ポリマーと接触させる工程と、を含む。
【０００５】
本発明の第二の態様に従って、第一の態様に従う方法にて調製された水性製剤が提供される。
本発明の第三の態様に従って、活性材料と、選択的に架橋された水溶性ポリマーとからなる水性製剤が提供される。
【０００６】
第二の態様又は第三の態様の水性製剤は、第一の態様又は第二の態様の水性製剤の任意の特徴を備え得る。
本発明の第四の態様に従って、製薬送達手段、例えば、第二の態様又は第三の態様に従う水性製剤を含む組成物が提供される。
【０００７】
本発明の第五の態様に従って、ヒト又は動物の身体を治療する方法が提供され、同方法は、第二の態様、第三の態様又は第四の態様に従う水性製剤を身体に投与する工程を含む。
【０００８】
本発明の第六の態様に従って、第二の態様、第三の態様又は第四の態様に従う水性製剤を薬剤として使用する方法を提供する。
本発明の第七の態様に従って、第二の態様、第三の態様又は第四の態様に従う水性製剤を、例えば疾病のようなヒト又は動物の症状を治療するための薬剤の製造に使用する方法を提供する。同症状は癌又は座瘡であり得る。
【０００９】
本発明の第八の態様に従って、水及びエタノールからなる溶媒製剤中に活性材料が分散された水性製剤が提供され、同製剤において、水：エタノールの重量比は、少なくとも０．４かつ２未満であり、より好ましくは０．８乃至１．２の範囲にある。
【００１０】
同活性材料は、本明細書の任意の記載に記載されたものであり得る。
本明細書に記載された任意の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴は、本明細書に記載された任意のその他の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴と、変更すべきところは変更して、組み合わせることが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
同活性材料は、２５℃にて水に難溶性又は不溶性である材料であり得る。好都合なことに、同方法は、活性材料の溶解度に近い濃度、又は溶解度を超える濃度にて、同活性材料の水性製剤を調製するために使用され、及び／又は前記選択的に架橋された水溶性ポリマーを含まない場合よりも安定である（例えば、０℃まで低下したような温度範囲を超える）製剤を調製するために使用され得る。
【００１２】
前記製剤の活性材料の量（ｇ／Ｌ）を２５℃における前記活性材料の水に対する溶解度（ｇ／Ｌ）で割った比は、少なくとも０．９であり、適切には少なくとも０．９５であり、好ましくは少なくとも１であり、より好ましくは少なくとも１を超え、特に好ましくは１．２を超えるものであり得る。
【００１３】
同方法は、選択的に架橋された水溶性ポリマーを含まない場合における水性製剤の形成と比較してより迅速に、活性材料の水性製剤を形成するために使用され得る。
同活性材料は、２５℃において、３０００μｇ／ｍＬ未満、２５００μｇ／ｍＬ未満、２０００μｇ／ｍＬ未満、１５００μｇ／ｍＬ未満、１０００μｇ／ｍＬ未満、５００μｇ／ｍＬ未満、３００μｇ／ｍＬ未満、２５０μｇ／ｍＬ未満、２００μｇ／ｍＬ未満、１５０μｇ／ｍＬ未満、１００μｇ／ｍＬ未満である水に対する溶解度を有し得る。上記した溶解度は、０．１μｇ／ｍＬより大きい、０．５μｇ／ｍＬより大きい、１μｇ／ｍＬより大きいものであり得る。
【００１４】
同活性材料は、２５℃の水中にて測定されたｌｏｇＳが１未満、０．５未満、０未満、−１未満、−１．５未満、−２未満、−２．５未満、−３未満或いは、更には−３．５未満であり得る。ｌｏｇＳは−９より大きい、−８より大きい、或いは−７より大きいものであり得る。
【００１５】
同活性材料は、−１より大きい、−０．７５より大きい、−０．５より大きい、−０．２５より大きいｌｏｇＰを有し得る。ｌｏｇＰは１０未満、８未満、６未満、４未満又は２未満であり得る。
【００１６】
方法により調製された同水性製剤は好ましくは、活性材料と、選択的に架橋された水溶性ポリマーとからなる粒子を含む。同粒子は、同選択的に架橋された水溶性ポリマーと複合化された活性材料を含み得る。そのような粒子は、５００ｎｍ未満、２５０ｎｍ未満、２００ｎｍ未満の最大径を有し得る。同粒子径は、レーザ光散乱技術を使用して測定され得る。
【００１７】
水性製剤中の粒子は光の波長未満であるサイズを有し、それにより同製剤はほぼ透明な外観となる。
同方法は、広範囲にわたる異なるタイプの活性材料に適用できる。
【００１８】
同活性材料は環状部分を含み得る。同活性材料は１つ以上の環状部分を含み得る。
環状部分はヘテロ原子を含むこともできるが、好ましくはヘテロ原子を含んでいない。
同活性材料は少なくとも１つの芳香族部分を含み得る。同芳香族部分はヘテロ原子を含むこともできるが、好ましくはヘテロ原子を含んでいない。
【００１９】
同活性材料は１つ以上のカルボニル部分を含み得る。好ましくは、同活性材料は、少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つのカルボニル部分を含み得る。同活性材料は５つ未満のカルボニル部分を含み得る。
【００２０】
同活性材料は１つ以上の−ＯＨ部分を含み得る。適切には、同活性材料は少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つの、より好ましくは少なくとも４つの、−ＯＨ部分を含む。同活性材料は、６つ未満の−ＯＨ部分を含み得る。
【００２１】
同活性材料は、少なくとも２つの、好ましくは少なくとも３つの、より好ましくは少なくとも４つのＣ＝Ｃ部分を含み得る。同材料は、１０未満の、好ましくは８未満の、Ｃ＝Ｃ部分を含み得る。
【００２２】
同活性材料は少なくとも１つの−ＮＨ２部分を含み得る。
同活性材料は式：Ｘ１−Ｌ３−Ｘ２、であり得、式中、Ｘ１及びＸ２は独立して環状部分を示し、かつＬ３は１つ以上の位置にてＸ１と結合され得るとともに１つ以上の位置にてＸ２と結合され得る結合部分を示す。
【００２３】
Ｘ１は選択的に置換されたフェニル部分を示す。
Ｘ２は選択的に置換された、飽和又は不飽和の６員環を示す。例えば、Ｘ２はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はフェニル部分を示す。
【００２４】
同活性材料は、２つの、好ましくは３つの、より好ましくは４つの縮合環を含み得る。
同活性材料は、部分
【００２５】
【化１】
2010519283.tif 000002
を含み、式中、環１乃至４の各々は、選択的に不飽和のもの、及び選択的に置換されたものである。好ましくは、環１は芳香族であり、環２乃至４の少なくとも１つが不飽和のものである。好ましくは、環１乃至４はいずれもヘテロ芳香族ではない。
【００２６】
好ましくは、環１はペンダント−Ｏ−部分、例えば、−ＯＨ部分を含む。
好ましくは、環２は少なくとも１つのＣ＝Ｏ部分を含み、適切には、Ｃ＝Ｏ部分の炭素原子は、環２の環構造の一部である原子である。
【００２７】
好ましくは、環３は少なくとも１つの−ＯＨ部分、好ましくは少なくとも２つの−ＯＨ部分を適切には環の直径方向において正反対の位置に含む。
好ましくは、環４はペンダント−Ｏ−又は
【００２８】
【化２】
2010519283.tif 000003
部分を含む。
【００２９】
同活性材料は、アントラサイクリン又はテトラサイクリンであり得る。
同活性材料は、少なくとも１００ｇ／ｍｏｌ、適切には少なくとも２００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも３００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも４００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し得る。分子量は、８００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは７００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは６００ｇ／ｍｏｌ未満であり得る。
【００３０】
同活性材料は遊離した形態であり得る。同活性材料は、塩の形態ではないことが好ましい。
同活性材料は少なくとも５０℃の融点を有し得る。
【００３１】
同活性材料は癌の治療のためのものであり得る。
同製剤は、噴霧器を使用して送達され得る。同製剤は肺送達のためのものであり得る。
水溶性ポリマーの例としては以下のものが含まれる：例えば、アラビア・ゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ガッティゴム、グアーゴムのような水溶性ゴム；ローカストビーンガム、タマリンドガムのような大豆誘導体；デキストラン、キサンタンガムのような水溶性生体高分子；ゼラチンタイプの材料、カラギーナン、寒天、アルギン酸塩のような水溶性蛋白質；カゼイン、ペクチンのような動物性誘導体；デンプン、加工テンプン、デンプン誘導体のようなデンプン及びテンプン誘導体；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのようなポリビニル類及び無水マレイン酸コポリマー；無水マレイン酸コポリマーのような種々の水溶性ポリビニル類；ポリアクリレート、ポリアクリルアミドのようなポリアクリレート及び関連する系；ポリエチレンオキシド、ポリエチレンイミン、ポリエチレングリコールのようなポリイミン及び関連する系；リグノスルホン酸塩及び関連する材料、褐炭、タンニンのような界面活性水溶性ポリマーである。
【００３２】
好ましくは、同水溶性ポリマーは、アルコール、カルボン酸、例えばエステルのようなカルボン酸誘導体、アミン基から選択される官能基を含む。同ポリマーは好ましくは、炭素原子を含む、好ましくは炭素原子から本質的に構成される骨格を含む。同骨格は好ましくは飽和されている。同骨格からのペンダント基は、適切には上記した１つ以上の官能基である。同ポリマーは、少なくとも１００００、好ましくは少なくとも５００００、特に少なくとも７５０００である数平均分子量（Ｍｎ）を含み得る。Ｍｎは５０００００未満、好ましくは４０００００未満であり得る。同ポリマーは好ましくはポリビニルポリマーである。好ましいポリマーは、選択的に置換された、好ましくは置換されていない、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、例えばポリプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコール及びコラーゲン（及びその任意の成分）を含み、これらのうち、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアセテートベースのポリマーであることが好ましい。置換されたポリマーの例は、炭化水素基で修飾されたポリビニルアルコールポリマーを含む。そのようなポリマーは、それらが架橋されていない方法にて使用され得る。
【００３３】
一実施形態において、好ましい水溶性ポリマーは、同ポリマーの骨格から懸垂した−Ｏ−部分を含むポリマー材料からなる。同ポリマー材料のポリマー骨格は好ましくは炭素原子を含む。同炭素原子は好ましくは、−ＣＨ２−部分の一部である。好ましくは、同ポリマー骨格の繰り返し単位は炭素から炭素への結合、好ましくはＣ−Ｃ一重結合を含む。好ましくは、同ポリマー材料はーＣＨ２−部分を含む繰り返し単位を含む。好ましくは、同ポリマー骨格は、任意の−Ｏ−部分、例えば、ポリエチレングリコールのようなアルキレンオキシポリマーに認められるような−Ｃ−Ｏ−部分を含んでいない。同ポリマー骨格は好ましくは、ポリエーテルスルホンに認められるようなフェニル部分のような芳香族部分によって定義されない。同ポリマー骨格は好ましくは、任意の−Ｓ−部分を含んでいない。同ポリマー骨格は好ましくはいかなる窒素原子も含んでいない。同ポリマー骨格は好ましくは炭素原子から本質的に構成され、好ましくは、Ｃ−Ｃ一重結合の形態にて構成される。同−Ｏ−部分は好ましくはポリマー骨格に直接結合される。同ポリマー材料は好ましくは、平均して、同ポリマー骨格から懸垂される少なくとも１０の、より好ましくは少なくとも５０の−Ｏ−部分を含む。同−Ｏ−部分は好ましくは同ポリマー材料の繰り返し単位の一部である。好ましくは、同−Ｏ−部分は、同ポリマー材料の同ポリマー骨格にある炭素原子に直接結合され、適切には、その結果としてポリマー材料は式：
【００３４】
【化３】
2010519283.tif 000004
の部分（好ましくは繰り返し単位の一部である）を含み、式中、Ｇ１及びＧ２はポリマー骨格のその他の部分であり、かつＧ３はポリマー骨格から懸垂する別の部分である。好ましくは、Ｇ３は水素原子を示す。好ましくは、同ポリマー材料は部分：
【００３５】
【化４】
2010519283.tif 000005
を含む。同部分Ｖは好ましくは繰り返し単位の一部である。同部分Ｖは、部分Ｖと比較して異なるタイプの部分を含む繰り返し単位を含むポリマーの一部であり得る。適切には、同ポリマー材料の、少なくとも６０モル％、好ましくは少なくとも８０モル％、より好ましくは少なくとも９０モル％が、部分Ｖを含む（好ましくは部分Ｖから構成される）繰り返し単位を含む。好ましくは、同ポリマー材料は部分Ｖを含む（好ましくは部分Ｖから構成される）繰り返し単位から本質的に構成される。
【００３６】
適切には、同ポリマー材料の６０モル％が、好ましくは８０モル％が、より好ましくは９０モル％が、特にほぼ全てが、選択的に架橋されたビニル部分を含む。
好ましくは、同ポリマー材料のポリマー骨格から懸垂される−Ｏ−部分における酸素原子へのフリーな結合（そして好ましくはまた部分ＩＶ及びＶにおける）は、Ｒ１０基に結合される（それにより、同ポリマー材料のポリマー骨格から懸垂される部分は式−Ｏ−Ｒ１０である）。好ましくは、Ｒ１０基は１０より少ない、より好ましくは５より少ない、特に３以下である炭素原子を含む。同Ｒ１０基は好ましくは、炭素、水素及び酸素原子から選択される原子のみを含む。Ｒ１０基は好ましくは、水素原子及びアルキルカルボニルから選択され、特にメチルカルボニル基である。好ましくは、同ポリマー材料における−Ｏ−Ｒ１０部分はヒドロキシル基又はアセテート基である。
【００３７】
同ポリマー材料は、複数の、好ましくは多数の官能基を含み、（上記された−Ｏ−部分を組み込む）同官能基はヒドロキシル基及びアセテート基から選択される。同ポリマー材料は、好ましくは、ポリマー骨格から懸垂される多数のヒドロキシル基を含む。同ポリマー材料は好ましくは、ポリマー骨格から懸垂される多数のアセテート基を含む。
【００３８】
好ましくは、同ポリマー材料のポリマー骨格から懸垂される−Ｏ−部分における複数の酸素原子への各々のフリーな結合は、同ポリマー材料の架橋に関与する任意のフリーな結合を除いて、式−Ｏ−Ｒ１０であり、各−ＯＲ１０はヒドロキシル基及びアセテート基から選択される。
【００３９】
好ましくは、同ポリマー材料は、ビニルアルコール部分、特にビニルアルコールの繰り返し単位を含む。同ポリマー材料は好ましくは、ビニルアセテート部分、特に、ビニルアセテートの繰り返し単位を含む。ポリビニルアルコールは通常ポリビニルアセテートの加水分解によって形成される。同ポリマー材料は、０−１００％加水分解された、好ましくは５乃至９５％加水分解された、より好ましくは６０乃至９０％加水分解された、特に７０乃至９０％加水分解されたポリビニルアセテートである。
【００４０】
同ポリマー材料は、少なくとも１００００、好ましくは少なくとも５００００、特に少なくとも７５０００の数平均分子量（Ｍｎ）を有し得る。Ｍｎは５０００００未満、好ましくは４０００００未満であり得る。同ポリマー材料は好ましくはポリビニルポリマーである。同ポリマー材料はコポリマーであり得る。
【００４１】
同ポリマー材料は好ましくは、ポリビニルアルコールポリマー又はポリビニルアルコールコポリマーである。
同ポリマー材料はランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり得る。
【００４２】
同ポリマー材料は、比較的親水性の領域と比較的疎水性の領域とを含み得る。特定のポリマー材料は、特定の活性材料の水性製剤を形成するのに、その他のポリマー材料よりも、一層適している。例えば、比較的疎水性の活性材料は、より多くの疎水性ポリマー材料を用いた方法において接触され得る。ポリマー材料がポリビニルアルコールである場合、より低レベルのヒドロキシ部分及び／又はより高レベルのアセテート部分を備えたそのようなポリマーは比較的疎水性であり、よって、より疎水性の活性材料とともに使用する場合により適している。
【００４３】
同活性材料は、極性材料を用いる方法にて接触され得る。
同極性材料は、同方法において水溶性ポリマーと反応し、適切にはポリマー内に極性が導入される、及び／又は、同ポリマーの領域の極性が増大する。同極性材料は同ポリマーに正の電荷を導入するために配置され得る。
【００４４】
同極性材料はカチオン部分を含み、適切には対イオンを含み得る。
同極性材料は、Ｎ＋部分であり得るＮ−含有部分を含み得る。Ｎ−含有部分は芳香族部分の一部であり得る。Ｎ−含有部分は、選択的に置換されたピリジンベースの部分、例えば、選択的に置換されたピリジンのＮ−配位錯体の一部であり得る。Ｎ−配位錯体は、ピリジンベースの部分のＮ−原子に結合される、選択的に置換された、好ましくは置換されていない、アルキル基を含み得る。
【００４５】
同極性材料は、適切には、例えばフェニル部分である芳香族部分の置換基として、アルデヒド基を含み得る。
同極性材料は、式：Ｘ３−Ｌ２−Ｘ４の部分を含み、式中、Ｘ３及びＸ４は独立して極性の原子又は基を含む部分であり、かつＬ２は結合原子又は結合基を含む。
【００４６】
部分Ｌ２は未置換の炭化水素部分を含み、例えば、ＣＨＲ１０−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１０部分若しくはその未置換の誘導体を含み、ここで、ｎは０又は正の整数、例えば０、１、２、３であり、かつＲ１０及びＲ１１は、水素原子、或いは結合原子又は結合基を示す。Ｒ１０及びＲ１１が結合原子又は結合基を含む場合、そのような結合原子又は結合基はいずれも、好ましくは対応する−ＣＨＲ１０−及び−ＣＨＲ１０−部分のカチオン原子に直接結合される炭素原子を含む。好ましくは、Ｌ２は
【００４７】
【化５】
2010519283.tif 000006
部分を含み、各々の
【００４８】
【化６】
2010519283.tif 000007
部分の一方のフリーな結合は、Ｘ３及びＸ４に結合される。
【００４９】
Ｘ３は記載されたＮ−含有部分を含み得る。
Ｘ４は、記載されたように、アルデヒド基により置換される芳香族部分を含む。
同極性材料は、それ自体がポリマー材料であり得る。
【００５０】
以下に記載されるように、架橋手段は、同極性材料を定義し得る。
同活性材料が架橋された水溶性ポリマーと接触する場合、同水溶性ポリマーは同架橋手段を用いて架橋され得る。
【００５１】
好ましい架橋手段は化学的架橋材料を含む。そのような材料は好ましくは、同水溶性ポリマーの官能基と反応することができる少なくとも２つの官能基を有する多官能化合物である。好ましくは、同架橋材料は、親水性ポリマーのポリマー骨格に沿って存在する基、又は親水性ポリマーのポリマー構造に存在する基と反応することができる、１つ以上のカルボニル官能基、カルボキシル官能基、ヒドロキシ官能基、エポキシ官能基、ハロゲン官能基又はアミノ官能基を含む。好ましい架橋材料は、少なくとも２つのアルデヒド基を含む。従って、好ましい実施形態において、同活性材料は、少なくとも２つのアルデヒド基を有する材料を用いて、架橋したポリビニルアルコールによって形成された材料と接触される。
【００５２】
従って、同架橋された水溶性ポリマーは式Ｉ：
【００５３】
【化７】
2010519283.tif 000008
の部分を含み得、式中、Ｌ１は同架橋材料の残基である。
【００５４】
同架橋材料は好ましくは架橋したポリマー材料を含む。同架橋したポリマー材料は好ましくは式：
【００５５】
【化８】
2010519283.tif 000009
の繰り返し単位を含み、式中、Ａ及びＢは同一であるか若しくは異なっており、選択的に置換された芳香族基及びヘテロ芳香族基から選択され、かつ少なくとも１つは比較的極性の原子又は基であり、かつＲ１およびＲ２は独立して比較的非極性の原子又は基からなる。
【００５６】
Ａ及び／又はＢは、多環状の、芳香族基又はヘテロ芳香族基であり得る。好ましくは、Ａ及びＢは独立して、選択的に置換された５員環の、より好ましくは選択的に置換された６員環の、芳香族基又はヘテロ芳香族基から選択される。同ヘテロ芳香族基の好ましいヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子を含み、そのうちの酸素原子、及び特に窒素原子が好ましい。好ましいヘテロ芳香族基は１つのヘテロ原子のみを含む。好ましくは、１つのヘテロ原子又は同ヘテロ原子は、同へテロ芳香族基のポリマー骨格への取り付け位置から更に離れて配置される。例えば、ヘテロ芳香族基が６員環を含む場合、ヘテロ原子は好ましくは、ポリマー骨格を供えた環の結合位置に対して４位に提供される。
【００５７】
好ましくはＡ及びＢは異なる基を示す。好ましくは、Ａ又はＢの一方は、選択的に置換された芳香族基を示し、他方は選択的に置換されたヘテロ芳香族基を示す。好ましくは、Ａは選択的に置換された芳香族基を示し、かつＢは選択的に置換されたヘテロ芳香族基、特に、ピリジニル基のような窒素へテロ原子を含むものを示す。
【００５８】
特に記載されていない限り、本明細書にて記載された選択的に置換された基、例えば置換基Ａ及びＢは、ハロゲン原子、及び選択的に置換されたアルキル、アシル、アセタール、ヘミアセタール、アセタールアルキルオキシ、ヘミアセタールアルキルオキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、スルホネート、アミド、アルキルアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロカルボニル及びハロアルキル基により置換され得る。好ましくは３までの、より好ましくは１までの、選択的な置換基が、選択的に置換された基に提供される。
【００５９】
特に記載されていない限り、アルキル基は、１０までの、好ましくは６までの、より好ましくは４までの炭素原子を有し、メチル基及びエチル基が特に好ましい。
好ましくは、Ａ及びＢの各々は極性の原子又は基を示し、即ち、置換基Ａ及びＢにおいて好ましくはいくらかの電荷の分離があること、及び／又は置換基Ａ及びＢは炭素原子及び水素原子のみを含んでいない。
【００６０】
好ましくは、Ａ又はＢの少なくとも一方は、例えば、同水溶性ポリマーとの反応において縮合反応を受ける官能基を含む。好ましくは、Ａは縮合反応を受ける同官能基を含む。
好ましくは、Ａ及びＢの一方は、カルボニル基又はアセタール基を含む選択的な置換基を含み、ホルミル基が特に好ましい。置換基Ａ及びＢのうちの他方は、アルキル基である選択的な置換基を含み、選択的に置換されているか、好ましくは未置換のＣ１−４アルキル基（例えばメチル基）が特に好ましい。
【００６１】
好ましくは、Ａは、例えば芳香族基、特にフェニル基を示し、ホルミル基又は一般式
【００６２】
【化９】
2010519283.tif 000010
の基によって置換されており（好ましくは、Ａが選択的に置換されたフェニル基である場合にはポリマー骨格に対して４位にて置換されており）、式中、Ｘは１乃至６の整数であり、かつ各Ｒ３は独立してアルキル基又はフェニル基であるか、或いは一緒になってアルキレン基を形成する。
【００６３】
好ましくは、Ｂは選択的に置換されたヘテロ芳香族基、特に、含窒素ヘテロ芳香族基であり、ヘテロ原子において、水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基で置換されている。より好ましくは、Ｂは一般式
【００６４】
【化１０】
2010519283.tif 000011
の基であり、Ｒ４は水素原子、又はアルキル若しくはアラルキル基を示し、Ｒ５は水素原子又はアルキル基を示し、かつＸ−は強酸性のイオンを示す。それは、例えば、メチル硫酸のような有機アルキル硫酸塩であり得る。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、ハロゲン原子から選択される、或いは選択的に置換された、好ましくは未置換のアルキル基から選択される。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同一の原子又は基を示す。好ましくは、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子を示す。
【００６６】
好ましい架橋ポリマー材料は、その内容が本明細書において参照により援用される国際特許出願第ＷＯ９８／１２２３９号パンフレットに記載の方法により以下のモノマーのうちの任意のものから調製され得る：
α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、γ−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、α−（ｍ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−β−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−α−（ｍ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−α−（ｏ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−エチル−α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−γ−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−アリル−α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−γ−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−メチル−γ−（ｍ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−ベンジル−α−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム、Ｎ−ベンジル−γ−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム及びＮ−カルバモイルメチル−γ−（ｐ−ホルミルスチリル）−ピリジニウム。これらの４級塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、メトスルフェート（ｍｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅｓ）、リン酸塩、硫酸塩、メタン−スルホン酸塩およびｐ−トルエン−スルホン酸塩の形態において使用され得る。
【００６７】
また、モノマー化合物はアセタール基を含有するスチリルピリジニウム塩であり得、以下のもの：
【００６８】
【化１１】
2010519283.tif 000012
2010519283.tif 000013
を含む。
【００６９】
従って、同架橋ポリマー材料は、好ましくは、一般式
【００７０】
【化１２】
2010519283.tif 000014
の化合物を提供することによって調製され得るか、又は調製可能であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、水性溶媒（適切には同モノマーの分子が凝集するように）において上述のとおりであり、同化合物中のＣ＝Ｃ基が（例えばＵＶ放射を使用して）互いに反応して、架橋ポリマー材料を形成する。
【００７１】
同架橋ポリマー材料は式
【００７２】
【化１３】
2010519283.tif 000015
であり得、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は上述のとおりであり、かつｎは整数である。整数ｎは適切には５０未満であり、好ましくは２０未満であり、より好ましくは１０未満であり、特に５未満である。整数ｎは適切には少なくとも１であり、好ましくは少なくとも２であり、より好ましくは少なくとも３である。
【００７３】
第一の態様の方法が架橋水溶性ポリマーを使用する場合、同方法は上述の水溶性ポリマーを選択する工程と、上述の架橋材料を選択する工程と、架橋材料が水溶性ポリマーと架橋する条件下にて２つの選択された材料を接触させる工程と、を含み得る。選択された水溶性ポリマーのｗｔ％の選択された架橋材料のｗｔ％に対する比は１０未満であり得る。同方法は、同水溶性ポリマー及び同架橋材料の製剤のｐＨを低減することを含む。引き続いて、同製剤は中和され得る。
【００７４】
第一の態様に従って調製された水性製剤は、同活性材料の、１ｗｔ％未満、又は０．５ｗｔ％未満を含み得る。同製剤は適切には、同活性材料を、少なくとも０．０５ｗｔ％、好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．１５ｗｔ％、含む。同製剤は、６０ｗｔ％を超える、適切には７５ｗｔ％を超える、好ましくは９５ｗｔ％を超える、より好ましくは９６ｗｔ％を超える、特に９７ｗｔ％を超える、水を含み得る。水の量は、９９ｗｔ％未満、好ましくは９８ｗｔ％未満であり得る。
【００７５】
同水性製剤は適切には、５ｗｔ％未満の、好ましくは４ｗｔ％未満の、より好ましくは３ｗｔ％未満の、有機ポリマー材料（例えば、水溶性ポリマー及び／又は架橋ポリマー材料及び／又はその反応性生物）を含む。水性製剤は、少なくとも１ｗｔ％、好ましくは少なくとも１．５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２ｗｔ％の有機ポリマー材料を含み得る。少なくともいくらかの、適切には少なくとも５０ｗｔ％の、好ましくは少なくとも７５ｗｔ％の、より好ましくは少なくとも９０ｗｔ％の、有機ポリマー材料は、ポリビニルアルコール及び架橋ポリビニルアルコールからなる群より選択される。同水性製剤において、有機ポリマー材料のｗｔ％の合計の、同活性材料のｗｔ％に対する比は、適切には少なくとも３であり、好ましくは少なくとも６であり、より好ましくは少なくとも９である。同比は５０未満であり、好ましくは３０未満である。
【００７６】
同水性製剤は、本質的に水から構成される溶媒相を含み得る。しかしながら、いくらかの実施形態において、溶媒相は、改質手段によって改質され得る。同改質手段は、溶媒相の選択された活性材料の溶解性を増大するために、選択され得る。同改質手段は溶媒であり得る。同改質手段は１つ以上のヒドロキシ基を含み得る。同改質手段は好ましくは薬理学的に許容可能なものである。同改質手段は好ましくはエタノールである。
【００７７】
溶媒相における水のｗｔ％の改質手段（特にエタノール）のｗｔ％に対する比は、適切には少なくとも０．５であり、好ましくは少なくとも０．７５であり、特に少なくとも０．９である。
【００７８】
溶媒相が改質手段（特にエタノール）を含む場合、水：改質手段の重量比は、少なくとも０．４、好ましくは少なくとも０．７５、より好ましくは少なくとも０．９であり得る。同比は、適切には２未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．２未満であり得る。好ましくは、同比は０．８乃至１．２の範囲にある。
【００７９】
適切には、水性製剤は：
−０．０５ｗｔ％乃至１ｗｔ％の活性材料と；
−１ｗｔ％乃至５ｗｔ％の有機ポリマー材料と；
−９４ｗｔ％乃至９８．９５ｗｔ％の溶媒製剤と、からなり、同溶媒製剤は少なくとも４５ｗｔ％の水と５５ｗｔ％までのエタノールとを含む。
【００８０】
適切には、同水性製剤は：
−０．０５ｗｔ％乃至１ｗｔ％の活性材料と；
−１ｗｔ％乃至５ｗｔ％の有機ポリマー材料と；
−９４ｗｔ％乃至９８．９５ｗｔ％の水と、からなる。
【００８１】
同方法において、好ましくは同水溶性ポリマーが選択され、同架橋材料と、水、適切には９５ｗｔ％を超える水の存在下にて適切に混合することによって接触される。接触及び／又は混合工程は、１５乃至４０℃の範囲の温度、適切には周囲温度にて、実施され得る。混合物のｐＨは２乃至４の範囲となるように設定され得る。引き続いて、適切には固体形態である同活性成分が混合物中に加えられ、適切には撹拌される。活性成分は、ｐＨが７未満、５未満、或いは２乃至４の範囲にある場合に加えられ得る。
【００８２】
同水性製剤は適切には液体である。
好ましい実施形態において、水性製剤は０．０５ｗｔ％乃至１ｗｔ％の活性材料と、１ｗｔ％乃至５ｗｔ％の選択的に架橋された水溶性ポリマー（例えば、選択的に架橋されたポリビニルアルコールであって、特に７０乃至９０％加水分解されたポリビニル酢酸）と、少なくとも４５ｗｔ％の水と５５ｗｔ％までのエタノールとを含む９４ｗｔ％乃至９８．９５ｗｔ％の溶媒製剤と、を含む。
【００８３】
好ましい実施形態において、同水溶性ポリマーは架橋され、適切には、式ＩＩの繰り返し単位を含む架橋材料によって架橋される。
同製剤は好ましくは肺送達のためのものである、及び／又は肺疾患の症状を治療するためのものである。同製剤は好ましくは噴霧器にて使用するためのものである。同活性剤は好ましくは抗ぜんそく薬である。
【００８４】
本発明の特定の実施形態は、実施例の目的にて以下に記載される。
以下の材料は、以下の記載において参照される。
ポバール（Ｐｏｖａｌ）（登録商標）２２０−クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ）社から入手されるポリビニルアルコールであり、２０℃にて４％水溶液にて測定した場合、３０．ｍＰａ．ｓの粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ同期メータ回転型粘度計にて測定）を有するとともに約８８％（モル％）の加水分解度（鹸化）を有する。分子量は約１３００００である。
【００８５】
ＫＨ−２０は丸紅スペシャリティケミカルズ社（Ｍａｒｕｂｅｎｉ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）から入手されるポリビニルアルコールを参照し、４４−５２ｍＰａ．ｓの粘度及び７８．５−８１．５モルの加水分解度を有する。
【実施例１】
【００８６】
ポリ（１，４−ジ（４−（Ｎ−メチルピリジニル）−２，３−ジ（４−（１−ホルミルフェニル）ブチリデンの調製
本化合物は、その内容が本明細書において参照により援用されている、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０２５２９号の実施例１に記載されているように調製した。同方法において、４−（４−ホルミルフェニルエテニル）−１−メチルピリジニウム  メトスルホネート（ＳｂＱ）の１ｗｔ％より大きな水溶液を、周囲温度にて、ＳｂＱと水とを混合することにより調製した。同条件下において、ＳｂＱ分子は凝集体を形成する。次に溶液を紫外線にさらした。これにより凝集体において隣接する４−（４−ホルミルフェニルエテニル）−１−メチルピリジニウム  メトスルホネート分子（Ｉ）の炭素−炭素二重結合間に光化学反応が生じ、以下の反応スキームに示されているように、ポリマー、即ち、ポリ（１，４−ジ（４−（Ｎ−メチルピリジニル）−２，３−ジ（４−（１−ホルミルフェニル）ブチリデン  メトスルホネート（ＩＩ）を生成した。化合物Ｉ及びＩＩのアニオンは記載を明瞭にする理由にて省略されていることは理解されるべきである。
【００８７】
【化１４】
2010519283.tif 000016
【実施例２】
【００８８】
水に対する溶解性が非常に低い薬物の製剤を調製するための一般的な手順
２．５ｗｔ％までのポリビニルアルコールを含有する水と、実施例１のブチリデンポリマーとを、混合物中にて１０ｗｔ％までの量のポリビニルアルコールにて含有する水性混合物を調製した。同混合物は、周囲温度にて記載された材料を混合することにより調製され得る。水性混合物は少なくとも２．５のｐＨ値まで酸性化され、当該ｐＨ値によって、酸性触媒反応にてポリビニルアルコールとブチリデンポリマーとを反応させた。同反応に引き続いて、アルカリを加えることにより、混合物のｐＨを約７．４まで上昇させ得る。
【００８９】
固体形態の（例えば、粉体の状態）、水に対する溶解性の低い薬物を、ｐＨが少なくとも２．５に低下した後に、ポリビニルアルコール及びブチリデンポリマーの混合物に加える。一実施形態では、混合物のｐＨがその最低レベルにおいて、或いはその最低レベル付近にある間に加えられる；その他の実施形態では、ｐＨが約７．４に上昇した後に加えられる。
【００９０】
同方法において、ポリビニルアルコール及びブチリデンポリマーは酸性触媒条件下にて反応し、ハイドロゲル層を形成し、同ハイドロゲル層は固体薬物分子を安定化させることが可能であると考えられており、よって、同分子が水中に溶解された状態に見える（とはいえ、厳密に述べれば、薬物分子は真溶液を形成してはいないであろう）。調製された製剤の粒子径の評価から、ポリビニルアルコール／ブチリデンポリマーの反応生成物により安定化された薬物分子を含む粒子が形成されていることが示唆される。ハイドロゲルの形成については、以下のスキームに要約されている。
【００９１】
【化１５】
2010519283.tif 000017
【実施例３】
【００９２】
ドキソルビシンの水性製剤の調製
ポバール（登録商標）２２０ポリビニルアルコールと実施例１のブチリデンポリマーとを１０：１の重量比にて含む０．５ｗｔ％のハイドロゲル製剤を調製した。混合物のｐＨは塩酸を加えることにより約２．５まで低下し、その最低レベルのｐＨにて、固体の赤色粉末であるドキソルビシンを周囲温度にて加え、混合物中のドキソルビシンが０．２ｗｔ％のレベルとなるまで撹拌した。ドキソルビシンは水中にほぼ瞬時に溶解して、溶液からなる外観を示す透明な赤色混合物が得られているように見えたが、それはむしろ、ポリビニルアルコール及びブチリデンポリマーから形成されたハイドロゲル粒子によって複合体化されたドキソルビシンを含むものであろう。製剤が調製された後に、アルカリを加えてｐＨを約７に上昇させ、中和することができる。
【００９３】
上述の方法を用いることにより、１１５ｍｇ／ｍｌ（１１．５％ｗ／ｖ）の飽和溶解度を有する水性製剤が調製できることが明らかとなった。
同製剤は経口投与／静脈内投与、或いは肺様式にて投与することができ、その医学的効果を維持していることが明らかにされた。
【実施例４】
【００９４】
ドキシサイクリン水性製剤の調製
ＰＨ−２０ポリビニルアルコールと実施例１のブチリデンポリマーとを１０：１の重量比にて含む２ｗｔ％のハイドロゲル製剤を調製した。混合物のｐＨは塩酸を加えることにより約２．５まで低下させた。次に、固体形態のドキシサイクリンを周囲温度にて加え、混合物中のドキシサイクリンが０．５ｗｔ％のレベルとなるまで撹拌した。ドキシサイクリンは水中にて約１５分で溶解して、溶液からなる外観を示す透明な淡黄色混合物が得られているように見えたが、それはむしろ、複合体化されたドキシサイクリンを含むものである。
【００９５】
同製剤は経口投与／静脈内投与、或いは肺様式にて投与することができ、その医学的効果を維持していることが明らかにされた。
【実施例５】
【００９６】
ブデソニドの水性製剤の調製
抗ぜんそく薬ブデソニドは非常に低い溶解性を有する。上記した方法と類似する方法によって、２５０μｇ／ｍｌを超える濃度である薬物の溶液が調製され得る。それは、水に単に溶解することによって得られる濃度をかなり超える濃度である。
【００９７】
記載された手順を使用して、一定の範囲の固体形態の薬物又はその他の活性成分を適切に分散し、０．１乃至１．５ｗｔ％の活性成分を含む製剤を生成した。いくらかの場合において、異なるタイプのポリビニルアルコールを選択することによって活性成分を分散させる能力に影響を与えることもある。例えば、活性成分が特に疎水性の場合、疎水性の酢酸塩部分の濃度がより大きなポリビニルアルコール（即ち、加水分解レベルのより低いポリビニルアルコール）が使用され得る。
【００９８】
同手順は、水に難溶性である活性成分及び／又は水に対する溶解性が低いか或いは溶解速度が不都合なほどに遅い活性成分に対して使用され得る。
同手順を使用して、噴霧器中にて使用するための薬物製剤を調製した。これは、実施例６に例示されている。
【実施例６】
【００９９】
濃縮されたブデソニド溶液のエアロゾル化
ブデソニドを含有するエアロゾル化のための溶液は通常、その物理化学的特性から懸濁剤に限られている。実施例５に記載の方法を使用して、平均粒子径が４００．２ｎｍｓ（ブルックヘブン・インスツルメンツ（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社の「Ｚｅｔａｐａｌｓ」機器を使用して測定した場合）である８ｍｇ／ｍｌのブデソニド溶液を調製した。この溶液の噴霧化は、ＣＥＮ法（ＥＮ−１３５４４−１）を使用して、２５０μｇ／ｍｌのブデソニドを含有する市販のブデソニド懸濁剤（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）社のＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）と比較した。各溶液の４ｍｌをパリボーイ（Ｐａｒｉｂｏｙ）コンプレッサ（パリ（Ｐａｒｉ）ＧｍｂＨ）に取り付けられたＰＡＲＩ−ＬＣ−Ｐｌｕｓ  噴霧器セットを使用して噴霧した。フッ化ナトリウムトレーサの放出量（ｏｕｔｐｕｔ）よりはむしろブデソニドの放出量を測定した。結果は以下の表１に提供されている。
【０１００】
【表１】
2010519283.tif 000018
最初の３分間において、実施例５にて調製された溶液及びＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ懸濁剤の放出された全用量（％）は、それぞれ６８．８％及び３８．６％（名目量）であった。結果は、本明細書に記載されている製剤の、難溶性薬物の濃縮された溶液を噴霧し、かつより少ない体積の治療用量を適切な吸入器にて送達する可能性を強調するものである。
【実施例７】
【０１０１】
水に対する溶解性の低い薬物の代替的な製剤
実施例２に記載された一般的な手順およびその他の実施例に記載された手順の代替手段として、溶媒は５０：５０ｗｔ％の水／エタノール溶液を含むこともできる。ポリビニルアルコール及びブチリデンポリマーをそのような溶媒に含ませ、次に混合物を少なくとも２．５であるｐＨに酸性化し、当該ｐＨにて、ポリビニルアルコールとブチリデンポリマーとを酸性触媒反応にて反応させる。次に低溶解性の薬物を、その他の実施例に記載されているように混合物に加えた。
【０１０２】
以下の表２は、選択された薬物の記載された製剤（表中の「実施例７製剤」）における溶解度を詳述し、薬物の固有溶解度に対する溶解性及びティ．ロフトソン（Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ）他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  ３０２（２００５），１８−２８及びエス．アイ．エフ．バダウェイ（Ｓ．Ｉ．Ｆ．Ｂａｄａｗａｙ）他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ．１２８（１９９６），４５−５４に記載されている手順に従う、１０％ｗ／ｖヒドロキシプロピルシクロデキストリン溶液中の溶解性と比較した。
【０１０３】
表は、実施例７の製剤を使用して、比較的濃縮された溶液が得られることを示す。
【０１０４】
【表２】
2010519283.tif 000019
本発明は、上述の実施形態の詳細な説明に制限されることはない。本発明は、本明細書（任意の添付した特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示されている特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組み合わせに拡張できる、若しくは、開示された任意の方法及びプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組み合わせに拡張できる。
【国際調査報告】
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