(57)【要約】  式Ｉで示される置換ヘテロアリールニトリル誘導体、それらの製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびシステインプロテアーゼ阻害剤としての該化合物の使用が提供される。2010520254.tif 000164
2010520254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010520254.tif 000158
［式中、
Ｂは、
【化２】
2010520254.tif 000159
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲF；−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミド；−Ｃ(Ｏ)−Ｅ；または水素を表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ＯtＢｕ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
Ｅ、ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5またはＢのうち少なくとも１つは、１個またはそれ以上の窒素原子を含有し、この１個またはそれ以上の窒素原子がＲ1にある場合のみ、Ｒ1にはＣ(Ｏ)基と直接結合していない窒素原子が少なくとも１個存在する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｂが
【化３】
2010520254.tif 000160
を表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-4アルキル；Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲFまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｅを表す、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｒ5が水素を表す、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｒ2が−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表す（ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１つの基で置換されていてもよい）、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｅが、１個または２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい単環式６員飽和炭化水素基を表す、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
Ｘが、１個または２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい単環式４員または６員飽和炭化水素基を表す、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
Ｚが、１個または２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい単環式５員または６員飽和炭化水素基を表す、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０または１を表す、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
ＲEおよびＲFが、独立して、各々の場合、Ｃ1-4アルキルを表す、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
以下のリストから選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体：
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−３−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)−ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−５−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−(２−シアノ−９−｛２−[(１,１−ジメチルエチル)(メチル)アミノ]エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−(２−シアノ−９−｛[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；および
２−[２−シアノ−９−(｛[４−(ジメチルアミノ)ブチル]アミノ｝カルボニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル。
【請求項１２】
以下のリストから選択される化合物：
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−３−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)−ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−５−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル] ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・二(トリフルオロ酢酸塩)；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−(２−シアノ−９−｛２−[(１,１−ジメチルエチル)(メチル)アミノ]エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；
２−(２−シアノ−９−｛[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；および
２−[２−シアノ−９−(｛[４−(ジメチルアミノ)ブチル]アミノ｝カルボニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩。
【請求項１３】
医学療法用の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１４】
システインプロテアーゼ阻害剤による媒介の影響を受けやすい疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１５】
マラリアの治療のための薬剤の製造における請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１６】
システインプロテアーゼ阻害剤による媒介の影響を受けやすい疾患の治療において用いるための請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１７】
マラリアの治療において用いるための請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１８】
システインプロテアーゼ阻害剤による媒介の影響を受けやすい疾患に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象体に請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
マラリアに罹患しているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象体に請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体および／または賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒ5が水素である請求項１で定義される式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記スキーム：
【化４】
2010520254.tif 000161
に従って行われる、式ＩＩ（式中、Ｒ1およびＢは式Ｉについて定義されるとおりである）で示される化合物、式ＩＩＩ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）で示される化合物、および式ＩＶ（式中、ＸおよびＲJは式Ｉにおいて定義されるとおりである）で示される化合物の間での反応による方法。
【請求項２２】
Ｒ5が水素である請求項１で定義される式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記スキーム：
【化５】
2010520254.tif 000162
に従って行われる、式Ｖ（式中、Ｒ1およびＢは式Ｉにおいて定義されるとおりであり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）で示される化合物、および式ＩＶ（式中、ＸおよびＲJが式Ｉにおいて定義されるとおりである）で示される化合物の間の反応による方法。
【請求項２３】
Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記スキーム：
【化６】
2010520254.tif 000163
に従って行われる、式ＩＩで示される化合物および式ＶＩ（式中、ＸおよびＲJは式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）で示される化合物の間の反応による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテアーゼ阻害剤である、ある種の置換ヘテロアリールニトリル誘導体を対象とする。さらに詳しくは、当該化合物は、システインプロテアーゼの阻害剤である。特に、当該化合物は、パパイン・スーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、より詳しくは、マラリア寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に見られるシステインプロテアーゼであるファルシパイン・ファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、発展途上国の重大な疾患問題の１つである。ヒトにおいて最も毒性のあるマラリアの原因寄生虫は熱帯熱マラリア原虫であり、年間数百万件のマラリアのケースのうち数百件の原因がこの原虫であり、この原虫は毎年１００万人を超える死者を出していると考えられる（非特許文献１）。マラリアの治療において直面する１つの問題は、利用可能な薬物に対する該寄生虫の耐性の増強である。かくして、新しい抗マラリア薬の開発が必要とされている。
【０００３】
抗マラリア活性を有する新規薬物候補を同定する１つの方法は、特定の標的を同定することができる生物学的経路を探究することによって、熱帯熱マラリア原虫寄生虫に見られる生物学的標的を研究することである。熱帯熱マラリア原虫では、ヘモグロビンが酸性食胞に輸送され、ここで、分解される。食胞システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、および細胞質アミノペプチダーゼを含む複数の酵素がヘモグロビン加水分解に寄与すると思われる（非特許文献２、非特許文献３）。したがって、マラリア原虫のヘモグロビナーゼは治療標的候補である。
【０００４】
システインプロテアーゼ阻害剤は、数年前、赤血球寄生虫によるヘモグロビン分解を遮断し、食胞が未分解ヘモグロビンで満たされて寄生虫の成長が遮断されるという特徴的な形態異常を引き起こすことが示された（非特許文献４、非特許文献５）。ヘモグロビン分解の原因となる酵素を同定しようとする努力によって、「ファルシパイン」がトロホゾイト食胞システインプロテアーゼとして特徴付けられた（非特許文献６、非特許文献７）。ごく最近、「ファルシパイン」は、実際に、ファルシパイン−１、ファルシパイン−２およびファルシパイン−３として知られている、多くの珍しい特徴を共有する３つの関連パパインファミリーシステインプロテアーゼを構成することが見出された（非特許文献８）。ファルシパイン−２は、熱帯熱マラリア原虫トロホゾイトの主要システインプロテアーゼである（非特許文献９）。重要なことには、ファルシパイン−２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤は、一貫して、ヘモグロビン加水分解および寄生虫成長を遮断する。これらのデータはファルシパイン−２が重要な標的酵素であることを示唆しているが、残り２つのファルシパインもまた適当な標的であると考えられ、多くの場合、それらはファルシパイン−２に対して活性な同じ化合物によって阻害されると考えられる。ファルシパイン−２と同様に、ファルシパイン−３は、生理学的系に見られるものと同様の適度な還元条件下で天然のヘモグロビンを容易に加水分解する（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。ファルシパイン−２およびファルシパイン−３は構造が類似しているが、ファルシパイン−１はより遠い同族である；この酵素は熱帯熱マラリア原虫メロゾイトの赤血球への侵入において重要な役割を果たすと考えられるが、赤血球期の間の正常な成長に必須ではないと考えられる（非特許文献１２）。ファルシパイン−１がヘモグロビンプロセシングにおいて役割を果たすか否かは知られていない。ごく最近、４番目のパパインファミリーシステインプロテアーゼが見出され、現在、ファルシパイン−２'として知られている。ファルシパイン−２'は、配列がファルシパイン−２とほぼ同一であり、活性部位に位置していない３個のアミノ酸が異なるだけである。ファルシパイン−２'の構造は知られていないが、ファルシパイン−２の構造と非常に類似すると考えられる。ファルシパイン−２'の生物学的役割もまた、ファルシパイン−２のものとおそらく同一ではないが非常に類似すると予想される。いずれにしても、システインプロテアーゼ阻害、特に、ファルシパイン−２の阻害は寄生虫の成長を遮断する。このように、ファルシパイン−２および関連するマラリア原虫システインプロテアーゼは、抗マラリア化学療法のための論理的な標的であり、したがって、これらの標的の阻害剤である化合物が必要とされている。
【０００５】
三日熱マラリア原虫（P. vivax）は、熱帯熱マラリア原虫に次ぐ最も重要なヒト・マラリア寄生虫である。三日熱マラリア原虫は、毒性は熱帯熱マラリア原虫よりも低いが、最も広範囲に分布しているヒト・マラリア寄生虫であり、大規模な罹患を引き起こす（非特許文献１３）。これら２つの寄生虫は、毎年合計数億件にもなるヒト・マラリアの９０％を超えるエピソードの原因である。しかしながら、三日熱マラリア原虫の広範囲な研究は、技術的な欠点のために制限されている。特に、熱帯熱マラリア原虫の場合と異なり、三日熱マラリア原虫のルーチン的なインビトロ培養は利用できず、動物モデルは霊長類に限られる。ごく最近（非特許文献１４）、三日熱マラリア原虫から得られた２つのシステインプロテアーゼ遺伝子（ビバパイン−２およびビバパイン−３）が同定され、クローン化され、異種性発現遺伝子産物が生化学的に特徴付けられた。これらのシステインプロテアーゼはファルシパイン−２およびファルシパイン−３の見かけ上の相同分子種であることが分かったが、マラリア原虫プロテアーゼの生化学的性質の重要な差異は、抗マラリアプロテアーゼ阻害剤の評価における各酵素の阻害に対する注意に値する。
【０００６】
カテプシンはパパイン・スーパーファミリーのシステインプロテアーゼの一部である酵素のファミリーである。ある種のカテプシン、例えば、カテプシンＳは文献に記載されている。
【０００７】
カテプシンは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的過程において、例えば、結合組織の分解において、作用する。しかしながら、体内でのこれらの酵素のレベルの上昇は、疾患に至らしめる病的状態を引き起こすことができる。このようにして、カテプシンは、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis Carini）、トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypsanoma brucei）およびクリチジア・ファシキュラータ（Crithidia fasciculata）による感染が挙げられるがこれらに限定されるものではない様々な病態、ならびに、住血吸虫病、マラリア、癌、例えば、膵臓癌（非特許文献１５および非特許文献１６を参照）、腫瘍浸潤および腫瘍転移、異染色性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮症、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、冠疾患、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患、免疫学的介在疾患（例えば、移植片拒絶反応）、および他の関連疾患における病原因子として関係づけられた（１９９４年３月３日に公開された特許文献１および該文献に引用されている文献を参照；特許文献２および該文献に引用されている文献もまた参照）。ポルフィロモナス・ジンジバリス（P. gingivallis）から得られた２つの細菌性システインプロテアーゼ、いわゆるジンジパインは、歯肉炎の病因に関与している（非特許文献１７）。
【０００８】
カテプシンＳは、免疫疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、炎症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、アテローム性動脈硬化症、リンパ球増殖疾患、癌、例えば、膵臓癌、転移を含むいくつかの疾患に関与している（非特許文献１８および非特許文献１９）。カテプシンＳはインバリアント鎖分解および抗原提示において役割を果たすと考えられ、カテプシンＳヌルマウスはコラーゲン誘発性関節炎の減少が示されており（非特許文献２０）、関節リウマチにおけるその潜在的な役割を示唆している。
【０００９】
カテプシン、特に、カテプシンＳによって媒介される病理的反応および疾患の数を考慮すると、様々な疾患の治療において使用することができるこれらのカテプシンの阻害剤が必要とされている。
【００１０】
特許文献３には、骨粗鬆症および類似の疾患のような骨疾患の治療において有用な、カテプシン、特にカテプシンＫの阻害剤としてのある種の縮合二環式ピリミジン化合物が開示されている。特許文献４には、骨粗鬆症および類似の疾患のような骨疾患の治療において有用な、カテプシン、特にカテプシンＫの阻害剤としてのある種のヒドラジン−複素環ニトリル化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９４／０４１７２
【特許文献２】欧州特許出願公開ＥＰ０６０３８７３Ａ１
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００５／０８５２１０Ａ１
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００５／１０３０１２Ａ１
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Breman, J.G., et al., (2001) Am. Trop. Med. Hyg. 64, 1-11
【非特許文献２】Francis S.E. et al., (1997) Annu. Rev. Microbiol. 51, 97-123
【非特許文献３】Rosenthal P.J. Protease inhibitors. In: Rosenthal P.J., ed. Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action, Resistance, and New Directions in Drug Discovery, Totowa, N.J.: Humana Press, (2001) 325-345
【非特許文献４】Rosenthal P.J., et al., (1998) J. Clin. Invest. 82, 1560-6
【非特許文献５】Gamboa de Dominguez N.D. and Rosenthal P.J., (1996) Blood 87, 4448-54
【非特許文献６】Rosenthal P.J. and Nelson R.G., (1992) Mol Biochem Parasitol 51, 143-52
【非特許文献７】Salas F. et al., (1995) Infect Immun. 63 2120-5
【非特許文献８】Rosenthal, P.J., et al., (2002) Curr. Pharm. Des. 8, 1659-1672
【非特許文献９】Shenai B.R. et al., (2000) J. Biol. Chem. 275, 29000-10
【非特許文献１０】Sijwali P.S. et al., (2001) Biochem. J. 360, 481-9
【非特許文献１１】Shenai B.R. and Rosenthal P.J., (2002) Mol. Biochem. Parasitol. 122, 99-104
【非特許文献１２】Sijwali, P.S., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101, 8721-8726
【非特許文献１３】Mendis, K., Sina, B.J., Marchesini, P. and Carter, R. (2001) “The neglected burden of Plasmodium vivax malaria” Am. J. Trop. Med. Hyg. 64, 97-106
【非特許文献１４】Na, B.K., Shenai, B.R., Sijwali, P.S., Choe, Y., Pandey, K.C., Singh, A., Craik, C.S., Rosenthal, P.J. (2004) identification and biochemical characterization of vivapains, cysteine proteases of the malaria parasite Plasmodium vivax. Biochem. J. 378, 529-538
【非特許文献１５】Joyce J.A. et al., Cancer Cell (2004) 5, 443-453
【非特許文献１６】Gocheva V., Genes & Development (2006) 20, 543-556
【非特許文献１７】Potempa, J., et al., (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design 2, 445-458
【非特許文献１８】Lecaille, et al., (2002) Chem. Rev. 102, 4459
【非特許文献１９】Liu, et al., (2004), Arterioscler Throm Vasc Biol. 24, 1359
【非特許文献２０】Nakagawa, et al., (1999) Immunity, 10, 207
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、新規なヘテロアリールニトリル誘導体、およびプロテアーゼ阻害剤として、より詳しくは、システインプロテアーゼの阻害剤として、さらに詳しくは、パパイン・スーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の一の態様では、該システインプロテアーゼは、マラリアにおいて示されるシステインプロテアーゼの例である、ファルシパイン・ファミリーのもの、例えば、ファルシパイン−２およびファルシパイン−３である。
【００１４】
本発明は、下記の化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびプロテアーゼ阻害剤としての該化合物の使用を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010520254.tif 000003
［式中、
Ｂは、
【化２】
2010520254.tif 000004
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲF；−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミド；−Ｃ(Ｏ)−Ｅ；または水素を表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ＯtＢｕ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
Ｅ、ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5またはＢのうち少なくとも１つは、１個またはそれ以上の窒素原子を含有し、この１個またはそれ以上の窒素原子がＲ1にある場合のみ、Ｒ1にはＣ(Ｏ)基と直接結合していない窒素原子が少なくとも１個存在する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一の態様では、式ＩＡ：
【化３】
2010520254.tif 000005
［式中、
Ｂは、
【化４】
2010520254.tif 000006
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲF；−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミド；−Ｃ(Ｏ)−Ｅ；または水素を表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
Ｅ、ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１７】
本発明の一の態様では、式ＩＢ：
【化５】
2010520254.tif 000007
［式中、
Ｂは、
【化６】
2010520254.tif 000008
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲFまたは−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミドを表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ−ＲJ、−ＯtＢｕ、−ピリジル−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘまたはピリジル−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5またはＢのうち少なくとも１つは、少なくとも１個の窒素原子を含有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１８】
本発明の一の態様では、式ＩＣ：
【化７】
2010520254.tif 000009
［式中、
Ｂは、
【化８】
2010520254.tif 000010
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲF；−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミド；−Ｃ(Ｏ)Ｅ；または水素を表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ＯtＢｕ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
Ｅ、ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5またはＢのうち少なくとも１つは、少なくとも１個の窒素原子を含有し、この１個またはそれ以上の窒素原子がＲ1にある場合には、それはＣ(Ｏ)基と直接結合していない］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１９】
本発明の一の態様では、式ＩＤ：
【化９】
2010520254.tif 000011
［式中、
Ｂは、
【化１０】
2010520254.tif 000012
を表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；−Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲF；−Ｃ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミド；−Ｃ(Ｏ)Ｅ；または水素を表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表し；
Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し；
ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ＲJは、Ｚ、−Ｃ1-3アルキレン−Ｚまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚを表し；
Ｅ、ＸおよびＺは、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、ＯＨおよびＮＲEＲFから選択される基で置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員、５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表し；
Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０または１を表すか；または、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表し、ｎは１を表し；
ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは、これが結合している環の炭素原子上の任意のメチル置換基を表し、他の場合にはＲXは存在せず；
ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、水素またはＣ1-4アルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００２０】
本発明の一の態様では、Ｂは、
【化１１】
2010520254.tif 000013
を表す。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｂは、
【化１２】
2010520254.tif 000014
を表す。
【００２２】
本発明のさらに別の態様では、Ｂは、
【化１３】
2010520254.tif 000015
を表す。
【００２３】
本発明のさらに別の態様では、Ｂは、
【化１４】
2010520254.tif 000016
を表す。
【００２４】
本発明の一の態様では、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲFまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｅを表す。本発明の別の態様では、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFを表す。
【００２５】
本発明の一の態様では、Ｒ5は水素を表す。
【００２６】
本発明の一の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ＯtＢｕ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ；−ピリジル−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ；または−ピリジル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい。さらに別の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘもしくは−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ（ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい）；または−ＯtＢｕを表す。別の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJ（ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい）；または−ＯtＢｕを表す。本発明のさらなる態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ0-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表し、ここで、フェニルは、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される１個の基で置換されていてよい。本発明の一の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ−ＲJまたは−ＯtＢｕを表す。別の態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ−ＲJまたは−ＯtＢｕを表す。さらなる態様では、Ｒ2は、−フェニル−Ｃ1-3アルキレン−Ｘ−ＲJを表す。一の実施態様では、Ｒ2におけるフェニルは任意の置換基を有していない。
【００２７】
本発明の一の態様では、Ｅは、置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する６員の単環式飽和炭化水素基を表す。別の態様では、Ｅは、置換されていてもよいピペラジンを表す。さらなる態様では、Ｅは、Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）で置換されている。
【００２８】
本発明の一の態様では、Ｘは、置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する４員または６員の単環式飽和炭化水素基を表す。別の態様では、Ｘは、置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する６員の単環式飽和炭化水素基を表す。さらなる態様では、Ｘは、ピペリジンまたはピペラジンを表す。さらなる態様では、Ｘは、非置換である。
【００２９】
別の態様では、Ｚは、置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員の単環式飽和炭化水素基を表す。別の態様では、Ｚは、置換されていてもよい、１個または２個の窒素原子を含有する６員の単環式飽和炭化水素基を表す。さらなる態様では、Ｚは、ピペリジンまたはピペラジンを表す。さらなる態様では、Ｚは非置換である。
【００３０】
本発明の一の態様では、Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは、０または１を表す。本発明の別の態様では、Ａは、ＣＨ2を表し、ｎは０を表す。さらなる態様では、ＡがＣＨ2を表す場合、ｎは１を表す。さらなる態様では、Ａは、−Ｏ−またはＮ(Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル)を表す。
【００３１】
本発明の一の態様では、ＡがＣＨ2を表し、ｎが０を表す場合、ＲXは存在しない。
【００３２】
本発明の一の態様では、ＲEおよびＲFは、独立して、各々の場合、Ｃ1-4アルキルを表す。
【００３３】
式Ｉまたはその下位式におけるいずれか１つの場合の官能基またはその置換基の意味は、他に明記しない限り、他の場合のその意味、他の官能基または置換基の意味から独立している。
【００３４】
当然のことながら、本発明は、上記のような本発明の異なる態様による基の組み合わせの全てを包含する。
【００３５】
用語および定義
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、１つの基としてまたは１つの基の一部として、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基をいう。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、および同類のものが挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、１つの基としてまたは１つの基の一部として、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素連結基をいう。かかる基の例としては、メチレン、エチレンおよび同類のものが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素原子（フルオロ）、塩素原子（クロロ）、臭素原子（ブロモ）またはヨウ素原子（ヨード）をいう。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「プロテアーゼ」なる用語は、最後には加水分解を生じる、アミド結合における求核置換によるペプチドおよびタンパク質のアミド結合の開裂を触媒する酵素である。プロテアーゼとしては、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼが挙げられる。プロテアーゼ「阻害剤」は、基質よりも酵素と強く結合し、一般に、求核試薬による酵素触媒化攻撃の後に開裂されない。したがって、それらは、プロテアーゼが天然基質を認識して加水分解することを競合的に防御し、それによって、阻害剤として作用する。
【００３９】
本発明の一の態様では、以下のリストから選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される：
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル)メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−３−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)−ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
【００４０】
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−５−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
２−(２−シアノ−９−｛２−[(１,１−ジメチルエチル)(メチル)アミノ]エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
【００４１】
Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド；
Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド；
２−(２−シアノ−９−｛[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；および
２−[２−シアノ−９−(｛[４−(ジメチルアミノ)ブチル]アミノ｝カルボニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル。
【００４２】
本発明の一の態様では、以下のリストから選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される：実施例１〜１１、１４、１７、１８、２２、２３、２６〜２８、３０〜３４、３６〜３８、４０〜４２および４４〜４７。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、レシピエントに投与した後に式Ｉで示される化合物またはその活性代謝物または残基を（直接または間接的に）提供することができる式Ｉで示される化合物のエステルを意味する。例えば、式Ｉで示される化合物がヒドロキシル（ＯＨ）基を有する場合、医薬上許容される誘導体は、そのエステル、例えば、アルキルエステル（例えば、酢酸エステル）であり得る。かかる医薬上許容される誘導体は、当業者は過度の実験を行わずに認識できる。それもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を引用する（かかる誘導体を教示する程度に、出典明示により本明細書の一部を構成するものとする）。本発明の一の態様では、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらなる態様では、医薬上許容される誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００４４】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。実際、本発明のある種の実施態様では、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。なぜなら、このような塩は、より大きな安定性や溶解性を分子に与え、これにより投与剤形への形成を容易にするからである。したがって、本発明は、また、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の望ましい生物活性を保持し、かつ、最小の望ましくない毒物学的影響を示す塩をいう。好適な塩についての概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、そのままで化合物の最終単離および精製の間に製造され得るか、または、独立して遊離酸または遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。該塩は、溶液から沈殿させることができて濾過によって回収され得るか、または、溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００４６】
医薬上許容される酸付加塩は、有機溶媒のような好適な溶媒中にて式Ｉで示される化合物を好適な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、ギ酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、酪酸、イソ酪酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マンデル酸、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリン酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、２−ナフタレンスルホン酸）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ヘキサン酸、ヘプタン酸、またはフタル酸）と反応させて、通常例えば結晶化および濾過によって単離される塩を得ることによって形成され得る。式Ｉで示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩またはヘキサン酸塩を含むことができるか、または該塩であり得る。一の実施態様では、本発明の化合物のトリフルオロ酢酸塩が提供される。別の実施態様では、本発明の化合物の塩酸塩が提供される。
【００４７】
医薬上許容される塩基付加塩は、所望により有機溶媒のような好適な溶媒中にて、式Ｉで示される化合物を好適な無機塩基または有機塩基（例えば、アンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させて、通常例えば結晶化および濾過によって単離される塩基付加塩を得ることによって形成され得る。医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ならびに、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）を含む第一、第二および第三アミンの塩を含む有機塩基との塩が挙げられる。他の好適な医薬上許容される塩基塩は、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩；特に、式Ｉで示される化合物に存在し得る１つまたはそれ以上のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩を包含する。
【００４８】
他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば本発明の化合物の単離において、使用され得る。
【００４９】
本発明は、その範囲内に、式Ｉで示される化合物の塩の起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態の全てを包含する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、上記で定義した本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００５１】
本発明の化合物は、固体または液体として存在することができ、ともに本発明に包含される。固体状態では、本発明の化合物は、非晶質としてまたは結晶形で、またはその混合物として存在することができる。当然のことであるが、本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に取り込まれた場合に形成され得る。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルのような非水性溶媒を含むことができるか、または、それらは、結晶格子中に取り込まれた溶媒和物としての水を含むことができる。結晶格子中に取り込まれた溶媒が水である場合の溶媒和物は、典型的に、「水和物」と称される。本発明は、このような溶媒和物を全て包含する。
【００５２】
さらに当然のことであるが、全ての結晶形、多形、幾何異性体、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）および本発明の化合物の互変異性体、またはその混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。特に明記しない限り、立体中心を有しており、したがって、エナンチオマーを形成することができる化合物について、当該化合物は、エナンチオマーの１：１混合物、すなわち、エナンチオマーのラセミ混合物を含有する。
【００５３】
本発明の別の態様によると、ヒトまたは獣医学的治療用の式Ｉで示される化合物または医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５４】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害剤、例えば、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含むファルシパイン・ファミリーのようなパパイン・スーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤である。本発明の化合物はまた、パパイン・スーパーファミリーのシステインプロテアーゼ（例えば、カテプシンＳのようなカテプシン・ファミリーのもの）の阻害剤である。
【００５５】
本発明の化合物は、最も毒性のあるマラリア原因寄生虫である熱帯熱マラリア原虫による感染症、および三日熱マラリア原虫、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルージ、トリパノソーマ・ブルセイおよびクリチジア・ファシキュラータによる感染症を含むシステインプロテアーゼが関与している疾患の治療；ならびにマラリアのような疾患の治療に有用であり得る。したがって、本発明は、このような疾患の治療方法を対象とする。
【００５６】
本発明の一の態様では、システインプロテアーゼの阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含むファルシパインファミリーのもののようなパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害によって媒介される、疾患（例えば、マラリア）の治療において用いるための式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる態様では、システインプロテアーゼの阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含むファルシパインファミリーのもののようなパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害によって媒介される、疾患（例えば、マラリア）の治療のための薬剤の製造における式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５８】
本発明の別の態様では、システインプロテアーゼの阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含むファルシパインファミリーのもののようなパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害によって媒介される、疾患（例えば、マラリア）に罹患しているヒトまたは動物の治療方法であって、式Ｉで示される化合物もしくはその医薬上許容される誘導体、または式Ｉで示される化合物もしくはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害剤であり、システインプロテアーゼの阻害、特に、ファルシパイン−２またはファルシパイン−３を含むファルシパインファミリーのもののようなパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害によって媒介される、疾患の治療（例えば、マラリアの治療）に有用であり得る。したがって、本発明は、また、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６０】
本発明の治療方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉで示される化合物もしくはその医薬上許容される誘導体、または式Ｉで示される化合物もしくはその医薬上許容される誘導体を含有する医薬組成物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
【００６１】
本明細書で用いる場合、「治療」とは、（１）治療される疾患または治療される疾患の１つもしくはそれ以上の生物学的症状の寛解または予防、（２）（ａ）治療される疾患に至るかまたはその原因である生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上のポイント、または（ｂ）治療される疾患の１つまたはそれ以上の生物学的症状、または（３）治療される疾患に伴う１つまたはそれ以上の症状または影響の軽減を意味する。当業者にとって当然のことであるが、「予防」は絶対的な用語ではない。医薬では、「予防」とは、疾患またはその生物学的症状の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる疾患またはその生物学的症状の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうと解される。
【００６２】
本明細書で用いる場合、「安全かつ有効な量」とは、治療される疾患における有利な変更を有意に誘発するのに十分であるが正しい医学的判断の範囲内で重大な副作用を（適切なリスク対効果比で）回避するのに十分に低い化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選ばれた特定の化合物（例えば、該化合物の効力、有効性および半減期に依存）；選ばれた投与経路；治療される疾患；治療される疾患の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；ならびに同様の因子によって異なるが、当業者によってルーチン的に決定され得る。
【００６３】
本明細書で用いる場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【００６４】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸投与、経皮投与または吸入による投与以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下への注射または輸液が挙げられる。吸入は、吸入が口からであるか鼻からであるかにかかわらず患者の肺への投与をいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼球内投与、目への投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、１回投与することができるか、または所定の期間、様々な時間間隔で複数回投与する場合には投与計画に従って投与することができる。例えば、投与は、１日１回、２回、３回または４回行うことができる。投与は、所望の治療効果が得られるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、行うことができる。本発明の化合物に好適な投与計画は、当業者によって決定され得る、吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態学的性質に依存する。さらに、本発明の化合物についての、計画が施される期間を含む好適な投与計画は、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的知識の範囲内の同様の因子に依存する。また、このような当業者にとって当然のことであるが、投与計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に、好適な投与計画は調節を必要とすることがある。
【００６６】
典型的な一日投与量は、選ばれた特定の投与経路に依存して異なってよい。経口投与についての典型的な一日投与量は、約０.０１〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、一の実施態様では、約０.１〜約１４ｍｇ／ｋｇの範囲である。非経口投与についての典型的な一日投与量は、約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり；一の実施態様では、約０.０１〜約６ｍｇ／ｋｇの範囲である。式Ｉで示される化合物はまた、他の治療薬と併用することができる。かくして、本発明は、さらなる態様では、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組合せを提供する。式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一の病態に対して活性のある別の治療薬と併用される場合、各化合物の投与量は、化合物が単独で使用される場合と異なってよい。適当な投与量は、当業者には容易に理解されるであろう。当然のことであるが、治療に用いるのに必要とされる本発明の化合物の治療は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および健康状態によって異なり、最終的には主治医または主治獣医の判断である。
【００６７】
本発明の化合物は、単独で使用できるか、または他のシステインプロテアーゼ阻害剤もしくは抗マラリア薬のような１種類またはそれ以上のさらなる活性薬剤と併用することができる。
【００６８】
このようなさらなる活性薬剤としては、抗マラリア薬、例えば、葉酸塩（例えば、クロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニン、アルテミシニン、ハロファントリン、ドキシサイクリン、アモジアキン、アトバキン［アトバコン］、タフェノキン）および葉酸代謝拮抗剤（例えば、ダプソン、プログアニル、スルファドキシン、ピリメタミン、クロロシクログアニル、シクログアニル）、または抗菌剤、例えば、アジスルマイシン、ドキシサイクリン、シプロフロキサシンおよびクリンダマイシンが挙げられる。
【００６９】
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用いるために提供されてよく、かくして、上記のような組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、好都合な経路によって、医薬製剤を別々にまたは合わせて、連続的にまたは同時に投与され得る。
【００７０】
投与が連続して行われる場合、本発明の化合物または別の治療薬のどちらを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、該組合せは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のどちらで投与されてもよい。同一製剤に配合される場合、当然のことであるが、２つの化合物は安定であり、かつお互いに適合し合わなければならず、そして、該製剤中の他の成分と適合しなければならない。別々に製剤化される場合、それらは、好都合には当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な製剤で提供され得る。
【００７１】
組成物
本発明の化合物は、通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるが、必ずしもそうとは限らない。一の態様では、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。該担体および／または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、患者に例えば散剤またはシロップ剤として投与され得る、バルク形態で調製され包装され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に分離しているユニットが各々本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有している単位投与形態で調製され包装され得る。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、経口投与形態については約０.５ｍｇ〜約１７５０ｍｇ、例えば、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、非経口投与形態については約０.０５ｍｇ〜約７００ｍｇ、約０.５ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物を１種類含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を２種類以上含有する。例えば、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を２種類含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、さらなる医薬的に活性な化合物を１種類またはそれ以上含んでもよい。逆に、本発明の医薬組成物は、典型的には、医薬上許容される賦形剤を２種類以上含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤を１種類含有する。
【００７４】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適していることを意味する。
【００７５】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与形態に製剤化される。例えば、投与形態としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および戻すための散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したものが挙げられる。
【００７６】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた個々の投与形態によって異なる。さらに、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選ばれ得る。例えば、ある医薬上許容される賦形剤は、均一な投与形態の製造を容易にすることができるそれらの能力によって選ばれ得る。ある医薬上許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を容易にすることができるそれらの能力によって選ばれ得る。ある医薬上許容される賦形剤は、一旦患者へ投与すると１つの器官、または体の一部から、別の器官、または体の別部分への本発明の化合物の運搬または輸送を容易にするそれらの能力によって選ばれ得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力によって選ばれ得る。
【００７７】
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤。当業者には当然のことであるが、ある医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことができ、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分の種類に依存して別の機能を果たすことができる。
【００７８】
当業者は、本発明に用いるのに適した量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができるような知識と技術を有している。さらに、医薬上許容される賦形剤について記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が利用可能なリソースが多数ある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００８０】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および担体を含む、液剤、錠剤、ロゼンジ剤またはカプセル剤のような固体または液体経口投与剤形を対象とする。該担体は、希釈剤または充填剤の形態であり得る。好適な希釈剤および充填剤としては、一般に、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、およびリン酸水素カルシウムが挙げられる。液体投与剤形は、一般に、液体担体（例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）または水（例えば、香味剤、懸濁化剤または着色剤の添加を伴う））における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤またはロゼンジ剤の剤形である場合、固体製剤を調製するのにルーチン的に使用される医薬担体を使用することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えば、上記担体、または半固体、例えば、カプリン酸のモノ二糖類、ＧｅｌｕｃｉｒｅTMおよびＬａｂｒａｓｏｌTM、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンを使用するルーチン的なカプセル化が適している。該組成物がソフトシェルカプセル、例えば、ゼラチンの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するのにルーチン的に使用される医薬担体、例えば水性ガムまたは油が考えられ、ソフトカプセルシェル中に取り込むことができる。
【００８１】
固体の経口投与剤形は、また、結合剤の形態の賦形剤を含むことができる。好適な結合としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。固体の経口投与剤形は、また、崩壊剤の形態の賦形剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。固体の経口投与剤形は、また、滑沢剤の形態の賦形剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【００８２】
また、本発明より、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００８３】
経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出および／または持続放出をもたらすように適当に製剤化され得る。
【００８４】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００８５】
略語
本発明を記載するにおいて、化学元素は元素周期表に従って同定される。本明細書で使用される略語および記号は化学の分野の当業者によるかかる略語および記号の一般的な使用に従う。本明細書では以下の略語が使用される：
【００８６】
2010520254.tif 000017
【００８７】
2010520254.tif 000018
【００８８】
2010520254.tif 000019
【００８９】
化合物の製造
式Ｉで示される化合物の合成に使用される一般的な方法を反応スキーム１〜１３に記載し、実施例に例示する。
【００９０】
【化１５】
2010520254.tif 000020
【００９１】
Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物は、スキーム１に従って、Ｒ1およびＢが式Ｉについて定義されるとおりである式ＩＩで示される化合物、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式ＩＩＩで示される化合物、およびＸおよびＲJが式Ｉについて定義されるとおりである式ＩＶで示される化合物の間の反応により製造され得る。ＴＨＦまたはＡＣＮのような好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＫ2ＣＯ3のような好適な塩基の存在下で化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと反応させ、次いで、化合物ＩＶを添加して、化合物Ｉを得る。
【００９２】
【化１６】
2010520254.tif 000021
【００９３】
別法として、Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物は、スキーム２に従って、Ｒ1およびＢが式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式Ｖで示される化合物、およびＸおよびＲJが式Ｉについて定義されるとおりである式ＩＶで示される化合物の間の反応により製造され得る。ＴＨＦまたはＡＣＮのような好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＫ2ＣＯ3のような好適な塩基の存在下で化合物ＶをＩＶと反応させる。
【００９４】
【化１７】
2010520254.tif 000022
【００９５】
別法として、Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物は、スキーム３に従って、式ＩＩで示される化合物、およびＸおよびＲJが式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式ＶＩで示される化合物の間の反応により製造され得る。ＴＨＦまたはＡＣＮのような好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＫ2ＣＯ3のような好適な塩基の存在下で化合物ＩＩを化合物ＶＩと反応させる。
【００９６】
【化１８】
2010520254.tif 000023
【００９７】
式ＩＩＩで示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または（酸塩化物を調製するため）塩化チオニルのような適当な試薬との反応によって対応する安息香酸から合成することができる。
【００９８】
化合物ＶＩは、
ｉ）ＶＩにおけるアルキレン基がＣ1-3である場合には、ＤＭＦのような好適な溶媒中、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下で、または
ｉｉ）ＶＩにおけるアルキレン基がＣ0である場合には、塩基および触媒混合物（例えば、炭酸セシウム、Ｐｄ2(ｄｂａ)3および＋／−ＢＩＮＡＰ）の存在下で、
式ＩＩＩで示される化合物の安息香酸前駆体の対応するメチルエステルおよび化合物Ｉの間の反応から出発し、次いで、ＭｅＯＨのような好適な溶媒中、水酸化リチウムのような好適な試薬を使用してメチルエステル部分を安息香酸部分に変換し、次いで、（酸塩化物を調製するための）塩化チオニルのような適当な試薬を使用して酸ハロゲン化物に変換して化合物ＶＩを得ることにより合成することができる。
【００９９】
式Ｖで示される化合物は、スキーム４に従って、式ＩＩで示される化合物および式ＩＩＩで示される化合物の間の反応により製造することができる。ＴＨＦ、ＡＣＮまたはＤＣＭのような適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはＫ2ＣＯ3のような適当な塩基の存在下で化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと反応させる。
【０１００】
【化１９】
2010520254.tif 000024
【０１０１】
式ＩＩで示される化合物は、スキーム５に従って、ＤＣＭまたはＡＣＮのような好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸またはＴｓＯＨのような好適な酸の存在下で脱保護することにより、Ｒ1およびＢが式Ｉについて定義したとおりである式ＶＩＩで示される化合物から製造することができる。
【０１０２】
【化２０】
2010520254.tif 000025
【０１０３】
Ｒ1がＣ1-4アルキルを表す式ＶＩＩで示される化合物は、スキーム６に従って、様々な条件下で、例えば、高温（例えば、１００〜１６０℃）で、またはマイクロ波の存在下で、ＤＡＢＣＯのような好適な塩基の存在下、またはＤＭＳＯまたはＤＭＡのような好適な溶媒中でＰｄ2(ｄｂａ)3／Ｚｎのような好適な触媒の存在下、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化亜鉛で処理することにより、式ＶＩＩＩで示される化合物のクロロ置換基の置換によってシアン化して、Ｒ1がＣ1-4アルキルであり、Ｂが式Ｉについて上記にて定義したとおりである式ＶＩＩＩで示される化合物から製造することができる。
【０１０４】
【化２１】
2010520254.tif 000026
【０１０５】
式ＶＩＩＩで示される化合物は、スキーム７に従って、Ｂが式Ｉについて上記にて定義したとおりである式ＩＸで示される化合物およびＲ1がＣ1-4アルキルを表す式Ｘで示される化合物の間の反応により製造することができる。例えばLuo G. et al., (2002) Tetrahedron Letters, 43 (33), 5739-5742に記載されている文献の方法に従って、例えば室温にて３〜４日間、ＥｔＯＨのような好適な溶媒中にて化合物ＩＸを化合物Ｘと反応させる。別法として、８０〜１２０℃のような高温で、またはマイクロ波の存在下で、ｉ−ＰｒＯＨまたはトルエンのような好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下、化合物ＩＸを化合物Ｘと反応させる。
【０１０６】
【化２２】
2010520254.tif 000027
【０１０７】
式ＩＸで示される化合物は、スキーム８に従って、Ａ、ｎおよびＲXが式Ｉについて定義したとおりであるカルボニル化合物ＸＩＩとの還元アミノ化反応によって式ＸＩの化合物から製造することができる。式ＸＩＩで示される化合物はまた商業的に入手可能である。化合物ＸＩＩと化合物ＸＩとの還元アミノ化は、水素のような好適な還元剤および白金またはパラジウムまたは酸化白金のような好適な触媒の存在下で行われるか、または別法として、例えばHilpert, H. (2001) Tetrahedron, 57, 7675-7683またはDyker, H. et al., (2001) J. Org. Chem. 66, 3760-3766に記載の文献の方法に従って、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＤＣＥまたはＴＨＦのような好適な溶媒中にてＡｃＯＨのような酸の存在下でＮａＢＨ3ＣＮまたはＮａＢＨ(ＡｃＯ)3を使用して行われる。
【０１０８】
【化２３】
2010520254.tif 000028
【０１０９】
Ｒ1がＣ1-4アルキルであり、Ｒ5が水素である式Ｉで示される化合物は、別法として、スキーム９に従って、様々な条件を使用して、例えば、高温（例えば、１００〜１６０℃）で、またはマイクロ波の存在下で、ＤＡＢＣＯのような好適な塩基の存在下、またはＤＭＳＯまたはＤＭＡのような好適な溶媒中でＰｄ2(ｄｂａ)3／Ｚｎのような好適な触媒の存在下、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化亜鉛での処理によって、式ＸＩＩＩで示される化合物のクロロ置換基の置換によってシアン化して、Ｒ1がＣ1-4アルキルであり、Ｒ5が水素であり、Ｒ2およびＢが式Ｉについて定義したとおりである式ＸＩＩＩで示される化合物から製造することができる。
【０１１０】
【化２４】
2010520254.tif 000029
【０１１１】
式ＸＩＩＩで示される化合物は、スキーム１０に従って、Ｒ1がＣ1-4アルキルであり、Ｒ5が水素であり、Ｂが式Ｉについて定義したとおりであり、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式ＸＩＶで示される化合物および式ＩＶで示される化合物の間の反応により製造することができる。ＴＨＦまたはＡＣＮのような好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡのような好適な塩基の存在下で化合物ＸＩＶを化合物ＩＶと反応させる。
【０１１２】
【化２５】
2010520254.tif 000030
【０１１３】
式ＸＩＶで示される化合物は、式Ｖで示される化合物の製造について上記した方法と類似の方法に従って製造することができる。
【０１１４】
Ｒ1がＣ1-4アルキル、Ｃ1-5アルキレン−ＮＲEＲFまたはＣ1-2アルキレン−Ｎ−フタルイミドを表す式ＶＩＩで示される化合物は、スキーム１１に従って、ＤＭＦのような好適な溶媒中、Ｋ2ＣＯ3のような好適な塩基の存在下、Ｂが式Ｉについて定義したとおりである式ＸＶで示される化合物およびＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素であるアルキル化剤Ｈａｌ−Ｒ1から製造することができる。
【０１１５】
過剰の当量のアルキル化剤Ｈａｌ−Ｒ1を使用する場合、式ＸＶＩで示される化合物は、スキーム１１に従って製造することができる。Ｒ1がＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFであり、ＲEおよびＲFがＣ1-4アルキルである場合、得られた式ＸＶＩで示される化合物を、Ｒ5が水素である化合物に関して上記した方法と類似の方法を使用して、Ｒ1およびＲ5がともにＣ1-5アルキレン−ＮＲEＲFであり、ＲEおよびＲFがＣ1-4アルキルである式Ｉで示される化合物に変換することができる。
【０１１６】
【化２６】
2010520254.tif 000031
【０１１７】
式ＸＶで示される化合物は、スキーム１２に従って、ＰＧが２−ＴＨＰのような好適な保護基であり、Ｂが式Ｉについて定義したとおりである式ＸＶＩＩで示される化合物の脱保護反応によって製造することができる。ＰＧが２−ＴＨＰである場合、脱保護は、高温（例えば、６０〜７９℃）で、ＥｔＯＨのような好適な溶媒中、好適な酸、例えば、Ｄｏｗｅｘ ５０×２ ２００樹脂の存在下で行うことができる。
【０１１８】
【化２７】
2010520254.tif 000032
【０１１９】
式ＸＶＩＩで示される化合物は、例えば化合物ＸＶＩＩＩから出発して、式ＶＩＩで示される化合物について上記した方法と類似の方法を使用して合成することができる（スキーム１３を参照）。例えば、ＡｃＯＥｔのような好適な溶媒中、ｐ−ＴｓＯＨのような好適な酸の存在下で化合物ＸＶＩＩＩをＤＨＰと反応させることによって、化合物ＸＩＩＩを２−ＴＨＰで脱保護することができ、次いで、化合物ＶＩＩについて上記した方法と類似と類似の方法を使用して化合物ＸＶＩＩを製造する（スキーム６を参照）。
【０１２０】
Ｒ1がＣ1-4アルキルである式Ｘで示される化合物は、スキーム１３に従って、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような好適な溶媒中、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素である式Ｃ1-4アルキル−Ｈａｌで示される化合物とのアルキル化反応によって、商業的に入手可能な式ＸＶＩＩＩで示される化合物から製造することができる。
【０１２１】
【化２８】
2010520254.tif 000033
【０１２２】
当業者には当然のことであるが、式Ｉで示される他の化合物は、上記にて概略記載した方法と類似の方法を使用して、または本明細書の実施例に詳述した実験手順を参照することにより製造することができる。
【０１２３】
当業者には当然のことであるが、式Ｉで示される化合物またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を防止するために分子または適当な中間体中の１つまたはそれ以上の感受性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことがある。本発明に従って使用するのに好適な保護基は、当業者に周知であり、慣用方法で使用することができる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；または酢酸エステルのようなエステルを挙げることができる。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造または使用させる手引きを提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、発明の精神および範囲を逸脱せずに様々な変化および変更を行うことができることは当業者にとって当然のことである。
【０１２５】
中間体
中間体１：  ２−(シクロペンチルメチル)−ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２９】
2010520254.tif 000034
ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（Fluka、４.７９ｇ、３６.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液にシクロペンタンカルボアルデヒド（Aldrich、３.５６ｍｇ、３６.３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（Aldrich、４.５５ｇ、７２.４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（８.２ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、氷浴上で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾固させた。残留物をシリカゲルで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 5.96(br s, 1H), 3.35(br s, 1H), 2.77(d, 2H, J=7.3Hz), 2.10-1.88(m, 1H), 1.83-1.69(m, 2H), 1.69-1.46(m,4H), 1.45(s, 9H), 1.28-1.12(m, 2H)ppm。
【０１２６】
中間体２：  ２,６−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン
【化３０】
2010520254.tif 000035
室温にてＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に２,６−ジクロロ−１Ｈ−プリン（５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）を溶解した。乾燥炭酸カリウム（４ｇ、３０.７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３.２９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を一夜撹拌した。該溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜６０：４０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.09(s, 1H), 3.92(s, 3H)。[ES+MS] m/z 203 (MH)+。
【０１２７】
中間体３：  ２−(２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−(シクロペンチル−メチル)−ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３１】
2010520254.tif 000036
ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に中間体２（８６０ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）を溶解した。中間体１（１.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.４５ｍＬ、８.５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解した。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、１Ｎ ＨＮａＣＯ3およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜６０：３０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 7.72(s, 1H), 7.40-6.62(br., 1H), 4.33(br, 1h), 3.89(br, 1H), 3.78(s, 3H), 2.40(m, 1H), 1.82-1.22(m, 18H)。[ES+MS] m/z 381 (MH)+。
【０１２８】
中間体４：  ２−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−(シクロペンチルメチル)−ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３２】
2010520254.tif 000037
丸底フラスコ中、中間体３（１ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（Aldrich、２０ｍｇ）、亜鉛（Aldrich、５８ｍｇ）、シアン化亜鉛（Aldrich、１８５ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)（Aldrich、４７.６ｍｇ）をアルゴン下に置いた。アルゴン下にてＤＭＡＣ（１３０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１５０℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾過後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜６０：３０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 7.87(s, 1H), 7.26-6.57(br, 1H), 4.41(br, 1H), 3.93(br, 1H), 3.84(s, 3H), 2.41(m, 1H), 1.81-1.26(m, 18H)。[ES+MS] m/z 372 (MH)+。
【０１２９】
中間体５：  ６−[１−(シクロペンチルメチル)ヒドラジノ]−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化３３】
2010520254.tif 000038
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に中間体４（８８０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。該混合物を室温にて４時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜７０：３０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 7.86(s, 1H), 4.22(br, 3H), 3.84(s, 1H), 2.50(m, 1H), 1.80-1.22(br, 9H)。[ES+MS] m/z 272 (MH)+。
【０１３０】
中間体６：  ４−(ブロモメチル)−Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)ベンゾヒドラジド
【化３４】
2010520254.tif 000039
室温にてＡＣＮ（６０ｍＬ）に中間体５（４７２ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、乾燥炭酸カリウム（Aldrich、２２８ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、４８３ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨを添加した。該溶液を減圧下にて濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜６０：４０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 1.41-1.11(br. 1H), 8.50-8.27(br. 1H), 7.92(d, 1H), 7.58(d, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(br., 1H), 3.80(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.34(m, 1H), 1.85-1.22(m,9H)。
【０１３１】
中間体７：  ２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン
【化３５】
2010520254.tif 000040
Ｎ2下にて乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に２,６−ジクロロプリンを溶解し、触媒ＴｓＯＨ（Aldrich、６２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で加熱し、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Aldrich、２.８９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１０時間撹拌し、次いで、室温にてさらに２日間撹拌した。ＮＨ4ＯＨ（０.５ｍＬ）を滴下し、減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、該混合物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの６０：４０〜０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO)δppm: 8.94(s, 1H), 5.73(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.58(m, 2H)。
【０１３２】
中間体８：  ２−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３６】
2010520254.tif 000041
ｉ−ＰｒＯＨ（９０ｍＬ）に中間体７（４.９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を溶解し、中間体１（４.２ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、３.８ｍＬ、２１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに融解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、１Ｎ ＨＮａＣＯ3およびブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜６０：４０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO)δppm: 9.89-9.49(br, 1H), 8.49-8.40(br, 1H), 5.59(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.68(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.26(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.69-1.16(m, 20H)。[ES+MS] m/z 451 (MH)+。
【０１３３】
中間体９：  ２−[２−シアノ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３７】
2010520254.tif 000042
丸底フラスコ中にて中間体８（５ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ビフェニルホスフィノ)フェロセン（Aldrich、２４４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、亜鉛（Aldrich、８７ｍｇ）、シアン化亜鉛（Aldrich、７７５ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)（Aldrich、２０３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置いた。アルゴン下にてＤＭＡＣ（１３０ｍＬ）を添加し、該溶液を１５０℃で２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾過後、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜から７０：３０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 9.42(br, 1H), 8.57(s, 1H), 5.70(d, 1H), 4.28-3.87(m,3H), 3.74(m, 1H), 2.42-2.16(m,2H), 1.98(m,2H), 1.80-1.22(m, 20H)。[ES+MS] m/z 442 (MH)+。
【０１３４】
中間体１０：  ２−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３８】
2010520254.tif 000043
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）に中間体９（４.４ｇ、９.９６ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＯＷＥＸ ５０ｘ２−２００イオン交換樹脂（１.５ｇ）を添加した。溶液を８０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、樹脂をＥｔＯＨで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜７０：３０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO 25℃)δppm: 9.89-9.50(br, 1H), 8.45(s, 1H), 4.30(br, 1H), 3.70(br, 1H), 2.29(m, 1H), 1.73-1.24(m, 17H)。[ES+MS] m/z 358 (MH)+。
【０１３５】
中間体１１：  ２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３９】
2010520254.tif 000044
シクロペンタノン（Aldrich、４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）中溶液をtert−ブチルカルバザート（Fluka、５.９ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（Aldrich、４.２４ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で一夜撹拌し、氷浴上で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下にて溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 8.20(br.s, 1H). 4.09(br.s, 1H), 1.30-1.59(m, 8H), 1.37(s, 9H)。
【０１３６】
中間体１２：  ２−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４０】
2010520254.tif 000045
中間体１１（２.４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、中間体７（３.２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、４.１ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ｉ−ＰｒＯＨ（４３ｍｌ）中混合物を還流下にて１５時間撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと１Ｍ塩化アンモニウムとの間で分配させた。有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９８：２〜５０：５０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 437 (MH)+。
【０１３７】
中間体１３：  ２−[２−シアノ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４１】
2010520254.tif 000046
アルゴンでフラッシュしたマイクロ波フラスコ中に中間体１２（２１０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)2（Aldrich、３４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（Aldrich、９ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（Aldrich、１１ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（Aldrich、４ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の混合物を置いた。ＤＭＡ（Aldrich、４ｍＬ）をシリンジで添加した。得られた混合物を１２バールの圧力下にてマイクロ波中にて１５０℃で１８０秒間加熱した。該混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、真空下にて濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９５：５〜５０：５０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 428 (MH)+。
【０１３８】
中間体１４：  ２−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４２】
2010520254.tif 000047
中間体１３（２.７６ｇ、６.５ｍｍｏｌ）およびＤｏｗｅｘ  Ｄ−５０（Ｈ+）（Aldrich、１.１ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、出発物質が消費されてしまうまで（１時間、次いで、ＨＰＬＣ）還流した。該混合物を冷却し、濾過し、残渣を熱ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機フラクションを真空下にて濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９８：２〜０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 344 (MH)+。
【０１３９】
中間体１５：  ２−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４３】
2010520254.tif 000048
室温での中間体１４（９５５ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に無水炭酸カリウム（Aldrich、４６１ｍｇ、３.３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（Aldrich、０.２６ｍＬ、４.１７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた混合物をＮ2下にて０℃で２時間撹拌し、残留物をＡｃＯＥｔと水との間で分配させ、水性層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９８：２〜５０：５０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 358 (MH)+。
【０１４０】
中間体１６：  ６−(１−シクロペンチルヒドラジノ)−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化４４】
2010520254.tif 000049
中間体１５（７５０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１６ｍＬ）中溶液にＴｓＯＨ（Aldrich、９０４ｍｇ、５.２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を真空下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで処理し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９８：２〜３０：７０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 258 (MH)+。
【０１４１】
中間体１７：  ４−(ブロモメチル)−Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチルベンゾヒドラジド
【化４５】
2010520254.tif 000050
中間体１６（４５８ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、７５５μｌ、４.４５ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、４９５ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2下にて室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで処理し、無水Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９５：５〜３０：７０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 454 (MH)+。
【０１４２】
中間体１８：  メタンスルホン酸１−(ジフェニルメチル)−３−アゼチジニル
【化４６】
2010520254.tif 000051
窒素雰囲気下、予め０℃に冷却しておいた１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール（Maybridge、１.０３ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.９ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、メタンスルホニルクロリド（Aldrich、０.４ｍＬ、５.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、水を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下にて除去して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 7.58-7.10(br., 10H), 5.19-5.03(br., 1H), 4.60-4.42(br., 1H), 3.63-3.42(br., 2H), 3.17(br.s, 3H). 3.15-2.97(br., 2H)。
【０１４３】
中間体１９：  １−[１−(ジフェニルメチル)−３−アゼチジニル]ピロリジン
【化４７】
2010520254.tif 000052
ピロリジン（Aldrich、３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に中間体１８（０.５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を溶解し、得られた反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、７０℃にさらに２時間加熱し、最後に、８時間還流させたのち、室温に一夜冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 7.45-7.36(m,4H), 7.31-7.11(m, 6H), 4.39(s, 1H), 3.55-3.46(m, 1H), 3.13-3.04(m, 1H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.37-2.23(br., 4H), 1.70-1.56(br., 4H)。[ES+MS] m/z 293 (MH)+。
【０１４４】
中間体２０：  １−(３−アゼチジニル)ピロリジン・二塩酸塩
【化４８】
2010520254.tif 000053
中間体１９（１.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５.２ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＨＣｌ（１.４ｍＬ）および水酸化パラジウム−炭素（Aldrich、０.０５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温および３バールにて週末にわたって水素添加した。さらに１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、水素添加をさらに４日間保持した。次いで、該反応混合物を凍結乾燥させ、次いで、ＭｅＯＨを添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ、ヘキサン、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用した。[ES+MS] m/z 127 (MH)+。
【０１４５】
中間体２１：  ２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４９】
2010520254.tif 000054
シクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを用いた以外は中間体１１について記載した方法と類似の方法を使用して、この中間体を製造した。[ES+MS] m/z 215 (MH)+。
【０１４６】
中間体２２：  ２−(２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５０】
2010520254.tif 000055
中間体２１（１.５５ｇ、７.２５ｍｍｏｌ）、中間体２（１.６２ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Fluka、２.５ｍｌ、１４.５ｍｍｏｌ）および乾燥ｉ−ＰｒＯＨ（２６ｍｌ）の混合物を還流下にて４８時間撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと１Ｍ塩化アンモニウムとの間で分配させた。有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９５：５〜３０：７０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 381 (MH)+。
【０１４７】
中間体２３：  ２−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５１】
2010520254.tif 000056
アルゴンでフラッシュしたマイクロ波フラスコ中に中間体２２（４００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ(ＣＮ)2（Aldrich、７４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（Aldrich、１９ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（Aldrich、２３ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および亜鉛末（Aldrich、９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をの混合物を置いた。ＤＭＡ（Aldrich、５ｍＬ）をシリンジにより添加した。得られた混合物をマイクロ波中にて１５０℃で１２バールの圧力下にて３００秒間加熱した。該混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。該溶液を真空下にて濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９８：０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 372 (MH)+。
【０１４８】
中間体２４：  ６−(１−シクロヘキシルヒドラジノ)−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化５２】
2010520254.tif 000057
中間体２３（１.３６ｇ、３.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（Aldrich、１.６ｇ、９.２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて一夜撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで処理し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、標記化合物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９２：８〜２０：８０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 272 (MH)+。
【０１４９】
中間体２５：  ４−(ブロモメチル)−Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシルベンゾヒドラジド
【化５３】
2010520254.tif 000058
中間体２４（８６５ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、１.４ｍＬ、７.９６ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、８８７ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2下にて室温で一夜撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させ、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで処理し、無水Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９５：５〜３０：７０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 468 (MH)+。
【０１５０】
中間体２６：  ２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2010520254.tif 000059
窒素下にて無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に中間体１０（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を溶解した。無水炭酸カリウム（３９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノプロピルクロリド・塩酸塩（Aldrich、３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で一夜撹拌した。該溶液を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 9.34(br 1H), 8.43(s, 1H), 4.29(t, 2H), 3.12(m, 2H), 2.78(s, 6H), 2.35(m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.0-1.15(m, 17H)。[ES+MS] m/z 443 (MH)+。
【０１５１】
中間体２７：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2010520254.tif 000060
Ｎ2下にて無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に中間体１０（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を溶解した。無水炭酸カリウム（Aldrich、３９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩（Aldrich、３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で一夜撹拌した。次いで、該溶液を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ  １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 7.98(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.76-7.61(br, 1H), 4.51(br, 1H), 4.20(s, 2H), 4.01(br, 1H), 3.78(s, 3H), 3.50(br, 2H), 3.36(m, 1H), 3.18(br, 3H), 2.88(br, 3H), 2.77(s, 3H), 2.37(m, 1H), 2.00-1.21(m, 13H)。[ES+MS] m/z 429 (MH)+。
【０１５２】
中間体２８：  ６−[１−(シクロペンチルメチル)ヒドラジノ]−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2010520254.tif 000061
Ｎ2下にてＤＣＭ（３０ｍＬ）に中間体２７（３００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を溶解し、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温にて一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、さらなる精製工程を行わずに、得られた油状物を次工程にて使用した。
【０１５３】
中間体２９：  ６−(１−シクロペンチルヒドラジノ)−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2010520254.tif 000062
Ｎ2下にてＤＣＭ（１０ｍＬ）に実施例１５（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を溶解し、ＴＦＡ（Fluka、１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下にて除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳＵＮＦＩＲＥ、１９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO+D2O)δppm: 8.37(s, 1H), 5.68(br, 1H), 4.24(t, 2H), 3.04(m, 2H), 2.73(s, 6H), 2.16(m, 2H), 1.91-1.43(m, 8H)。
【０１５４】
中間体３０：  ２−(２−メチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５８】
2010520254.tif 000063
ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Aldrich、９．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍｌ）中溶液をｉ−ブチルアルデヒド（６.４ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）で０℃にて１５分間にわたって処理し、０℃て２時間撹拌し、次いで、該混合物を室温で５時間撹拌した。このヒドラゾン中間体含有溶液にＰｔＯ2を添加し、懸濁液を室温で２.６バールにて４８時間水素添加した。該懸濁液を濾過し、減圧下にて溶媒を除去して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 6.02(br.s, 1H), 3.92(br.s, 1H), 2.66(d, 2H), 1.73(m, 1H), 1.46(s, 9H), 0.93(d, 6H)。[ES+MS] m/z 189 (MH+)。
【０１５５】
中間体３１：  ２−(２,２−ジメチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５９】
2010520254.tif 000064
ｉ−ブチルアルデヒドの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを用いた以外は、中間体３０について上記した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm:  8.19(s, 1H), 3.34(br.s, 1H), 2.46(d, 2H), 1.37(s, 9H), 0.85(s, 9H)。[ES+MS] m/z 203 (MH+)。
【０１５６】
中間体３２：  ２−(２−クロロ−４−ピリミジニル)−２−(２−メチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６０】
2010520254.tif 000065
中間体３０（１２.０７ｇ、６４ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロピリミジン（１９.０７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０.７ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）および乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）の混合物を室温にて３日間撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと１Ｍ塩化アンモニウムとの間で分配させた。有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの９７：３〜５０：５０混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 9.77(br.s, 1H), 8.15(d, 1H), 6.52(br.s, 1H), 3.76(br.s, 1H), 3.17(br.s, 1H), 1.92(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.87(m, 6H)。[ES-MS] m/z 299 (MH-)。
【０１５７】
中間体３３：  ２−(２−クロロ−４−ピリミジニル)−２−(２,２−ジメチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６１】
2010520254.tif 000066
中間体３０の代わりに中間体３２を用いて、中間体３２について上記したものと類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.12(d, 1H), 6.64(br.s, 1H), 6.58(d, 1H), 1.50(s, 9H), 1.00(s, 9H)。[ES-MS] m/z 313 (MH-)。
【０１５８】
中間体３４：  ２−(２−シアノ−４−ピリミジニル)−２−(２−メチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６２】
2010520254.tif 000067
室温にて中間体３２（１３.６９ｇ、４５.５１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５.１０ｇ、４５.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（８５／１５）混合物（１９５ｍｌ）中懸濁液にシアン化カリウム（３.５ｇ、５４.６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１.７時間撹拌し、氷水（２５０ｍｌ）中に注いだ。白色固体を濾過し、乾燥させた。該化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔの４：１〜３：１混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 9.88(br.s, 1H), 8.37(d, 1H), 6.80(br.s, 1H), 3.60(br.s, 1H), 3.25(br.s, 1H), 1.95(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.88(m, 6H)。[ES-MS] m/z 290 (MH-)。
【０１５９】
中間体３５：  ２−(２−シアノ−４−ピリミジニル)−２−(２,２−ジメチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６３】
2010520254.tif 000068
中間体３２の代わりに中間体３３を用いて、中間体３４について上記した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.89(br.s, 1H), 8.39(d, 1H), 6.79(br.s, 1h), 3.96(d, 1H), 3.10(d, 1H), 1.43(s, 9H), 0.93(s, 9H)。[ES+MS] m/z 306 (MH+)。
【０１６０】
中間体３６：  ４−[１−(２−メチルプロピル)ヒドラジノ]−２−ピリミジンカルボニトリル
【化６４】
2010520254.tif 000069
ＴＦＡ（１２ｍｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）中混合物に中間体３４（８.２ｇ、２８.１５ｍｍｏｌ）を溶解した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらにＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、２時間後、反応が終わった。該混合物を水（２×１００ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.17(d, 1H), 7.23(d, 1H), 4.93(s, 2H), 3.52(d, 1H), 2.17(m, 1H), 0.84(d, 6H)。[ES+MS] m/z 292 (MH+)。
【０１６１】
中間体３７：  ４−[１−(２,２−ジメチルプロピル)ヒドラジノ]−２−ピリミジンカルボニトリル
【化６５】
2010520254.tif 000070
中間体３４の代わりに中間体３５を用いて、中間体３６について上記した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.19(d, 1H), 7.22(d, 1H), 4.99(s, 2H), 3.55(s, 2H), 0.94(s, 9H)。[ES+MS] m/z 206 (MH+)。
【０１６２】
中間体３８：  ４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]安息香酸
【化６６】
2010520254.tif 000071
Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、１.４６ｍｌ、１３.１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次いで、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、１.８１ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、４−(ブロモメチル)安息香酸メチル（Aldrich、３ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温に加温し、１７時間撹拌した。該混合物を減圧下にて濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて溶媒を除去して、対応する４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]安息香酸メチルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3-d6): 7.97(d, 2H), 7.40(d, 2H), 3.90(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.47(br.m, 8H), 2.28(s, 3H)。
該メチルエステル（１.４ｇ、５.６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム（Aldrich、３３７ｍｇ、１４.1ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を還流下にて２時間加熱した。該混合物を減圧下にて濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、２Ｎ塩酸を添加してｐＨ５にした。水性層をｎ−ブタノール（５回）で分配させ、フラクションを合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 12.83(br.m, 1H), 11.05(br.m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.43(d, 2H), 4.36(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.38-2.80(br.m, 8H), 2.68(s, 3H)。[ES+MS] m/z 235 (MH)+。
【０１６３】
中間体３９：  ２−(５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル)−２−(２−メチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６７】
2010520254.tif 000072
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（Aldrich、３.０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および中間体３０（２.５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍｌ）中溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５時間還流させた。該混合物を減圧下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと１Ｍ塩化アンモニウムとの間で分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１））によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.27(br.s, 1H), 6.85-6.40(br.m, 1H), 4.15-3.00(br.m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.55-1.30(br.m, 9H), 0.97(d, 6H)。[ES+MS] m/z 379 (M)+、[ES-MS] m/z 377 (M-2H)-。
【０１６４】
中間体４０：  ２−(５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル)−２−(２−メチルプロピル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６８】
2010520254.tif 000073
室温にて中間体３９（４.１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１.２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏの９：１混合物中懸濁液にシアン化カリウム（０.９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、氷水中に注いだ。沈殿したクリーム色の固体を濾過し、水で十分に洗浄し、風乾させた。該化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９：１））によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.46 (br.s, 1H), 6.85-6.45 (br.m, 1H), 4.15-3.0 (br.m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.52-1.31 (br.m, 9H), 0.97 (d, 6H); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃）δppm: 9.77 (br.s, 1H), 8.59 (s, 1H), 3.59 (br.s, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.41 (br.s, 9H), 0.92 (d, 6H); 13C NMR(90MHz, d6-DMSO)δppm: 160.7, 159.6, 153.6, 140.6, 115.7, 104.7, 80.4, 58.6, 27.7, 25.5, 20.0。[ES+MS] m/z 370 (M)+。
【０１６５】
中間体４１:  ５−ブロモ−４−[１−(２−メチルプロピル)ヒドラジノ]−２−ピリミジンカルボニトリル
【化６９】
2010520254.tif 000074
中間体４０（３.５ｇ、９.４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）中溶液に、４−トルエンスルホン酸（４.０７ｇ、２３.６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、該混合物を真空下にて濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.39 (s, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)。[ES+MS] m/z 270 (M)+。
【０１６６】
中間体４２:  Ｎ'−(５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ'−(２−メチルプロピル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2010520254.tif 000075
４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾイルクロリドの製造
中間体３８（５００ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６時間還流した。真空下にて溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらなる精製を行わずに使用した。
中間体４１（２００ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に先に製造した酸塩化物（５３９ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２６ｍＬ、１.４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール）によって精製した。該固体をＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ, ０.１%TFA:ACN）によって再度精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO)δppm: 11.36 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (s 2H), 3.38 (m, 4H), 3.02 (m 4H), 2.78 (s, 3H) 2.42 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)。[ES+MS] m/z 486 (M)+。
【０１６７】
中間体４３:  ６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化７１】
2010520254.tif 000076
６−メチルピコリン酸（ＴＣＩ、２ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（Aldrich、５ｍＬ）を添加した。混合物を３６時間還流し、減圧下にて溶媒を除去し、次いで、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜２０：８０））によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 25℃)δppm: 7.89-7.83 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。[ES+MS] m/z 152 (MH)+。
【０１６８】
中間体４４：  ６−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化７２】
2010520254.tif 000077
中間体４３（２.２５ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（Aldrich、５.３ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（Aldrich、５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら２００Ｗのハロゲンランプを照射した。触媒量の過酸化ベンゾイルを断続的に添加しながら還流を７時間３０分維持し、次いで、混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液を−７０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−ピペラジン（Aldrich、３.９ｍＬ、２９.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にし、一夜撹拌した。混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜２０：８０））によって精製して、標記化合物を得た。1H ＮMR(300MHz, DMSO, 25℃)δppm: 7.98-7.91 (m, 2H), 7.66-7.65 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.14 (s, 3H)。
【０１６９】
中間体４５：  ６−[(４-メチル-１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボン酸
【化７３】
2010520254.tif 000078
中間体４４（７９０ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏの約５:１混合物（１５ｍＬ）に溶解し；ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの約５:１混合物（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム・一水和物（Aldrich、１５２ｍｇ、６.３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、ＤＣＭおよびメタノールの添加後に沈殿物が生じた。該沈殿物を濾過して、標記化合物を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 8.02-7.95 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.76 (s, 3H)。[ES+MS] m/z 236 (MH)+。
【０１７０】
中間体４６：  ５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−３−ピリジンカルボン酸
【化７４】
2010520254.tif 000079
Ｎ2下にて５−ブロモニコチン酸（Fluka、２.０ｇ、９.９ｍｍｏｌ）を１,２−ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（Aldrich、５７２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（８.４ｇ、１３.８６ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）および４−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸（Lancaster、２.１ｇ、１３.８６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物を９５℃で２１時間還流し、次いで、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、酸性化した（２Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ３に調節）。白色沈殿物を濾過して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 13.53 (br, 1H), 9.08 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.56 (m, 2H)。
【０１７１】
中間体４７：  ６−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ピリジンカルボン酸
【化７５】
2010520254.tif 000080
Ｎ2下にて６−ブロモ−ピコリン酸（Aldrich、２.０ｇ、９.９０ｍｍｏｌ）を１,２−ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（Aldrich、５７２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3（８.４ｇ、７９.２０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）および４−(ヒドロキシ−メチル)−ベンゼンボロン酸（Lancaster、２.１ｇ、１３.８６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物を９５℃で２０時間還流し、次いで、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、酸性化し（２Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ３に調節）、濃縮乾固させた。アセトンを添加し、得られた沈殿物を濾過して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 8.19-8.13 (m, 3H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.56 (m, 2H)。
【０１７２】
中間体４８：  ２−[２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化７６】
2010520254.tif 000081
中間体７の合成においてシクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを用いることによって中間体１２について上記した方法と類似の方法により標記化合物を製造した。[ES+MS] m/z 451 (MH)+。
【０１７３】
中間体４９：  ６−(１−シクロヘキシルヒドラジノ)−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化７７】
2010520254.tif 000082
中間体４８（３.８ g。８.４３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−(ジ−フェニル−ホスフィノ)−フェロセン（Aldrich、１８８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、亜鉛（Aldrich、６６ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Aldrich、５９４ｍｇ、５.０６ｍｍｏｌ）、トリス−(ジ−ベンジリデン−アセトン)−ジ−パラジウム(０)（Aldrich、１５６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１３０ｍＬ）を含有する混合物を１５０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m／z 258 (MH)+。
【０１７４】
中間体５０：  ４−(クロロメチル)−Ｎ'−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシルベンゾヒドラジド
【化７８】
2010520254.tif 000083
Ｎ2下にて中間体４９（１.１５ｇ、４.４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Fluka、７６６ｕＬ、８.９４ｍｍｏｌ）および４−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド（Aldrich、８４５ｍｇ、４.４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m／z 410 (MH)+。
【０１７５】
中間体５１：  ３−(４−メチル−１−ピペラジニル)安息香酸
【化７９】
2010520254.tif 000084
１−(３−カルボメトキシフェニル)−４−メチルピペラジン（Aldrich、３ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（９０：１）混合物に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（Aldrich、６１３ｍｇ、２５.６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加して、ｐＨを約７に調節した。減圧下にて溶媒を除去して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 25℃)δppm: 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
【０１７６】
中間体５２：  ６−(１−シクロペンチルヒドラジノ)−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化８０】
2010520254.tif 000085
実施例２９（１３０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（Aldrich、１４３ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し；粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０〜５０：１００の混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 8.59 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 3.63 (br, 2H), 2.40 (br, 4H) 2.21 (s, 3H), 1.96-1.48 (m, 8H)。[ES+ MS] m/z 370 (MH)+。
【０１７７】
中間体５３：  ２−[２−シアノ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化８１】
2010520254.tif 000086
Ａｒ下にて中間体４８（５ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（Aldrich、２４４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、亜鉛（Aldrich、８７ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Aldrich、７８２ｍｇ、６.６６ｍｍｏｌ）およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)（Aldrich、１５６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中混合物を１５０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜０：１００混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 25℃)δppm: 9.70-9.25 (d, 1H), 8.73-8.62 (d,1H), 5.69 (t, 1H), 5.40-4.64 (d., 1H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.98-1.02 (m, 23H)。
【０１７８】
中間体５４：  ２−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロヘキシル ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化８２】
2010520254.tif 000087
中間体５３およびＤｏｗｅｘ ５０×２−２００樹脂（４００ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を１日間還流し、次いで、室温で２日間撹拌した。粗混合物を室温に冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜０：１００の混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 25℃)δppm: 13.70-13.53 (m, 1H), 9.61-9.17 (d, 1H) 8.46-8.35 (m, 1H), 5.46-4.63 (d, 1H), 1.86-1.01 (m, 19 H)。
【０１７９】
中間体５５：  ６−(１−シクロヘキシルヒドラジノ)−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化８３】
2010520254.tif 000088
実施例３５（２００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（Aldrich、２１４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（Aldrich、２１４ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに７時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し；粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、５０：５０〜５０：１００の混合物）によって精製して、標記化合物を得た。[ES+MS] m/z 384 (MH)+。
【０１８０】
中間体５６：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2010520254.tif 000089
中間体１４（０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（Aldrich、０.０６ｇ、０.４ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に２−ジ−メチル−アミノ−エチルクロリド・塩酸塩（Aldrich、０.０５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.０６ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を添加した。得られた反応混合物をまず室温で撹拌し、次いで、１００℃に加熱した。４０時間後、さらなる２−ジ−メチル−アミノ−エチルクロリド・塩酸塩（Aldrich、０.０３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮＨ4Ｃｌとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下にて溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃)δppm: 9.43-9.07 (br., 1H), 8.45 (s., 1H), 5.86-5.38 (br., 1H), 4.64-4.60 (t, 2H), 3.64-3.60 (t, 2H), 2.86 (s, 6H), 1.97-1.09 (br., 17H)。[ES+ MS] m/z 415 (M)+。
【０１８１】
中間体５７：  ６−(１−シクロペンチルヒドラジノ)−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル。
【化８５】
2010520254.tif 000090
中間体５６（２.５ｇ、６.２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（Aldrich、３.２ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で４０時間撹拌した。次いで、さらなるＴｓＯＨ（１.１ｇ、６.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下にて溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００：０〜１９：１混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δppm: 8.36 (s., 1H), 4.29-4.25 (t, 2H), 4.12-4.07 (dd., 1H), 3.17 (d, 2H), 2.66-2.62 (t, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.0-1.45 (br., 8H)。
【０１８２】
中間体５８：  ６−[４−(クロロメチル)フェニル]−２−ピリジンカルボニルクロリド
【化８６】
2010520254.tif 000091
窒素雰囲気下にて、中間体４７（０.１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（Aldrich、４ｍＬ、５４.８ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた有機反応混合物を加熱還流した。２時間後、減圧下にて溶媒を除去して、標記化合物を得、所望の生成物であることを確認し、次いで、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１８３】
中間体５９：  ６−[４−(クロロメチル)フェニル]−Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−２−ピリジンカルボヒドラジド
【化８７】
2010520254.tif 000092
窒素雰囲気下にて中間体５７（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１ｍＬ ０.６ｍｍｏｌ）を中間体５８（０.１３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、真空下にて溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＤＣＭ／ヘキサン混合物を使用して沈殿させて、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO)δppm: 11.13-10.71 (br., 1H), 8.59-7.55 (br., 8H), 5.81-5.30 (br., 1H), 4.93-4.68 (br., 3H), 4.0-2.62 (br., 8H), 2.11-1.82 (m, 4H), 1.8 -1.5 (br., 4H)。
【０１８４】
中間体６０：  ２−[２−シアノ−９−(２−ヒドロキシエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化８８】
2010520254.tif 000093
中間体１４（０.５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸カリウム（Aldrich、２０３ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−エタノール（Aldrich、１８１ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で加熱した後、混合物を室温に冷却し、５日間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、残留物を飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜２０：８０））によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 25℃)δppm: 9.70-9.29 (m, 1H), 8.44-8.33 (m, 1H), 6.04-5.18 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.73 (dt, 2H), 1.79-1.22 (m, 17H)。[ES+MS] m/z 388 (MH)+。
【０１８５】
中間体６１：  ２−(２−シアノ−９−｛２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化８９】
2010520254.tif 000094
Ｎ2雰囲気下にて０℃で中間体６０（１４５ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、メタン−スルホニルクロリド（Aldrich、７２ｕＬ、０.９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。さらなる精製を行わずに該生成物を次工程で使用した。
【０１８６】
中間体６２：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化９０】
2010520254.tif 000095
中間体５４（４ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.３２ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を窒素下にて１５分間撹拌した。(２−クロロ−エチル)ジ−メチルアミン（１.７７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.１ｍＬ、１２.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を１５分間撹拌した。最初に得た溶液に次に得た溶液を添加し、得られた反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。粗反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２回）およびブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４〜１０％））によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO)δppm: 9.62-9.22 (d; 1H); 8.49-8.37 (d; 1H); 5.44-4.64 (d; 1H); 4.3 (brs, 2H); 2.65 (m; 1H); 2.16(s; 6H); 2-1 (m; 16H)。
【０１８７】
中間体６３：  ６−(１−シクロヘキシルヒドラジノ)−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化９１】
2010520254.tif 000096
中間体６２（３.５ｇ、８.１７ｍｍｏｌ）をＡＣＮに溶解し（８０ｍＬ）、次いで、ＴｓＯＨ（４.６６ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ： ＸＴＥＲＲＡ ４.６×５０ｍｍ；Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）は、反応の完了を示した。それを氷浴中にて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、有機層（ＤＣＭ）をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。黄色粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２〜１０％））によって精製した。1H NMR(DMSO)δppm: 8.38 (s; 1H); 5.4-4.9 (d; 2H); 4.29 (t; 2H); 2.71 (t; 2H); 2-1.5 (m; 8H); 1.5-1 (m; 7H)。[ES+MS] m/z 329 (MH)+。
【０１８８】
中間体６４：  ６−[４−(クロロメチル)フェニル]−Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−２−ピリジンカルボヒドラジド。
【化９２】
2010520254.tif 000097
中間体６３（１９０.５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、中間体５８（２３２ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）に添加し；最後に、ＤＩＰＥＡ（０.１９９ｍｌ、１.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。分析用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：ＸＴＥＲＲＡ ４.６×５０ｍｍ；Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって反応の進行をモニターし、反応が完了したことを示した。粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ヘキサン混合物に溶解し、黄色固体が沈殿し、濾過した。さらなる精製を行わずに該化合物を次工程に用いた。1H NMR(DMSO, 80℃)δppm: 10.9 (s; 1H); 8.34 (d; 2H; 8.3Hz); 8.3-8 (m; 6H); 7.6 (d; 2H; 8.3Hz); 4.83 (m; 3H); 4.76 (m;1H); 4.28 (t; 2H); 3.9 (m; 1H); 2.7(m; 2H); 2.2 (s; 6H); 2(d; 2H); 1.8 (d; 3H); 1.6 (m; 4H); 1.4 (m; 2H); 1.27 (m; 3H)。[ES+MS] m/z 558 (MH)+。
【０１８９】
中間体６５：  ６−(１−シクロヘキシルヒドラジノ)−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【化９３】
2010520254.tif 000098
２−クロロ−エチル−ジ−メチル−アミンの代わりに３−クロロ−プロピル−ジ−メチル−アミンを用い、中間体６３について記載した方法と類似の方法に従って標記化合物を製造した。[ES+MS] m/z 343 (MH)+。
【０１９０】
中間体６６：  ６−[４−(クロロメチル)フェニル]−Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ）プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−２−ピリジンカルボヒドラジド
【化９４】
2010520254.tif 000099
中間体６３の代わりに中間体６５を用い、中間体６４について記載した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。[ES+MS] m/z 572 (MH)+。
【０１９１】
実施例
実施例１：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2010520254.tif 000100
中間体６（１２５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥炭酸カリウム（Aldrich、４５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジン（Fluorochem、４９ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、該溶液を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 7.98 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.76-7.61 (br, 1H); 4.51 (br, 1H); 4.20 (s, 2H); 4.01 (br, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.50 (br, 2H); 3.36 (m, 1H); 3.18 (br, 3H); 2.88 (br, 3H); 2.77 (s, 3H); 2.37 (m, 1H); 2.00 -1.21 (m, 13H)。[ES+MS] m/z 571 (MH)+。
【０１９２】
実施例２：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2010520254.tif 000101
中間体６（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥炭酸カリウム（Aldrich、１８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および１−(Ｎ−メチル−４−ピペリジン−メチル)−ピペラジン（Fluorochem、２２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該溶液を濾過し、減圧下にて濃縮した。残留生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO)δppm: 11.43-11.14 (m, 1H); 9.52 (br., 1H); 8.51-8.25 (m, 1H); 7.97 (m, 2H); 7.56 (m,2H); 4.75 -2.60 (m, 14H); 3.80 (s, 2H); 3.74 2 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.74 (s, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.96-121 (m, 13H)。[ES+MS] m/z 585 (MH)+。
【０１９３】
実施例３：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−(｛４−[(１−メチル−３−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2010520254.tif 000102
中間体６（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。乾燥炭酸カリウム（Aldrich、１８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および１−(Ｎ−メチル−３−ピペリジル−メチル)−ピペラジン（Fluorochem、２１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、粗反応物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO)δppm: 11.45-11.17 (m, 1H); 9.65 (br., 1H); 8.51-8.25 (m, 1H); 8.0 (m, 2H); 7.60 (m,2H); 4.75 -2.56 (m, 14H); 3.81 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.74 (s, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.96-121 (m, 13H)。[ES+MS] m/z 585 (MH)+。
【０１９４】
実施例４：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2010520254.tif 000103
中間体１７（１６５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、９２μl、０.５４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジン（Fluorochem、８０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.86 (br.s, 1H); 8.27 (br.s, 1H); 8.02 (dd, 2H); 7.66 (dd, 2H); 5.54 (m, 1H); 4.36 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.56-3.73 (m, 13H); 2.78 (s, 3H); 1.54-2.04 (m, 12H)。[ES+MS] m/z 557 (MH)+。
【０１９５】
実施例５：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2010520254.tif 000104
中間体１７（１４３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、７９μｌ、０.４７ｍｍｏｌ）および１−(Ｎ−メチル−４−ピペリジン−メチル)−ピペラジン（Fluorochem、７５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配 ２０−１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.80 (br.s, 1H); 8.26 (br.s, 1H); 7.96 (dd, 2H); 7.55 (dd, 2H); 5.58 (m, 1H); 3.67-4.16 (m, 14H); 3.78 (s, 3H); 3.44 (m, 3H); 2.77 (s, 3H); 1.26-2.02 (m, 12H)。[ES+MS] m/z 571 (MH)+。
【０１９６】
実施例６：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2010520254.tif 000105
中間体１７（１３５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、７６μｌ、０.４５ｍｍｏｌ）および(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−４−イル−メタノン・二ＨＣｌ（Fluorochem、７５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配 ２０−１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.86 (br.s, 1H); 8.27 (br.s, 1H); 8.02 (dd, 2H); 7.67 (dd, 2H); 5.52 (m, 1H); 4.35 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.54-3.81 (m, 13H); 2.78 (s, 3H); 1.54-2.03 (m, 12H)。[ES+MS] m/z 585 (MH)+。
【０１９７】
実施例７：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
2010520254.tif 000106
中間体１７（１３２ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、１４７μｌ、０.８７ｍｍｏｌ）および中間体２０（６９ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.79 (br.s, 1H); 8.26 (br.s, 1H); 7.95 (dd, 2H); 7.51 (dd, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.10 (s, 2H); 3.51-4.02 (m, 14H); 3.08 (m, 2H); 1.54-2.03 (m, 8H)。[ES+MS] m/z 500 (MH)+。
【０１９８】
実施例８：  Ｎ' Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−ピペリジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2010520254.tif 000107
中間体２５（１６１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、８７μｌ、０.５１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジン（Fluorochem、７５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配 ２０−１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.77 (br.s, 1H); 8.26 (br.s, 1H); 8.02 (dd, 2H); 7.65 (dd, 2H); 5.07 (m, 1H); 4.31 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.83-3.74 (m, 13H); 2.76 (s, 3H); 1.03-2.02 (m, 14H)。[ES+MS] m/z 571 (MH)+。
【０１９９】
実施例９：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(１−メチル−４−ピペリジニル)メチル]−１−ピペラジニル｝メチル)−ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】
2010520254.tif 000108
中間体２５（１４６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、７９μｌ、０.４７ｍｍｏｌ）および１−(Ｎ−メチル−４−ピペリジン−メチル)−ピペラジン（Fluorochem、７３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.72 (br.s, 1H); 8.27 (br.s, 1H); 7.98 (dd, 2H); 7.55 (dd, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.01 (br.s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.81-3.73 (m, 15H); 2.77 (s, 3H); 0.99-2.03 (m, 14H)。[ES+MS] m/z 585 (MH)+。
【０２００】
実施例１０：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−(｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１−ピペリジニル｝メチル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2010520254.tif 000109
中間体２５（１４９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、８１μｌ、０.４８ｍｍｏｌ）および(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−４−イル−メタノン・二ＨＣｌ（Fluorochem、８１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.80 (br.s, 1H); 8.26 (br.s, 1H); 8.03 (dd, 2H); 7.66 (dd, 2H); 5.01 (m, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.86-3.60 (m, 13H); 2.79 (s, 3H); 0.99-2.03 (m, 14H)。[ES+MS] m/z 599 (MH)+。
【０２０１】
実施例１１：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−｛[３−(１−ピロリジニル)−１−アゼチジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2010520254.tif 000110
中間体２５（１５６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、１６８μｌ、０.９９ｍｍｏｌ）および中間体２０（８０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.72 (br.s, 1H); 8.25 (br.s, 1H); 7.96 (dd, 2H); 7.52 (dd, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.13 (s, 2H); 3.65-4.06 (m, 12H); 3.10 (m, 4H); 1.54-2.03 (m, 10H)。[ES+MS] m/z 514 (MH)+。
【０２０２】
実施例１２：  ２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2010520254.tif 000111
中間体２６と同様に標記化合物を製造した。
【０２０３】
実施例１３：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】
2010520254.tif 000112
中間体２７と同様に標記化合物を製造した。
【０２０４】
実施例１４：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2010520254.tif 000113
中間体２８（crude、０.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（Fluka、０.２４ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、１８５ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、０.１５ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.２４ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 11.06 (br, 1H); 8.37 (br, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.0 -2.56 (m, 14H); 3.70 (s, 3H); 2.86 (s, 6H); 2.79 (s, 4H); 1.85 (m, 1H); 1.65 -1.32 (m, 8H)。[ES+MS] m/z 545 (MH)+。
【０２０５】
実施例１５：  ２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１０９】
2010520254.tif 000114
中間体１４（２００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ。１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、３−ジメチルアミノプロピルクロリド・塩酸塩（Aldrich、８７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 9.29 (br. 1H); 8.42 (s, 1H); 5.68 (br. 1H); 4.30 (t, 2H); 3.12 (m, 2H); 2.78 (s, 6H); 2.23 (m, 2H); 1.86-1.25 (m, 17H)。[ES+MS] m/z 429 (MH)+。
【０２０６】
実施例１６：  ２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)−１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】
2010520254.tif 000115
中間体１０（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を窒素下にて乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。無水炭酸カリウム（３９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）および３−ジ−メチル−アミノ−プロピル−クロリド・ＨＣｌ（Aldrich、３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一夜撹拌した。該溶液を濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 9.57 (br, 1H); 8.50 (s, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.72 (br. 1H); 3.16 (m, 4H); 2.78 (s, 12H); 2.38 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 1.83-1.10 (m, 17H)。[ES+MS] m/z 528 (MH)+。
【０２０７】
実施例１７：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2010520254.tif 000116
中間体２９（２８ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）をＮ2下にて無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、２１ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、２７.４ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（Aldrich、１.１ｍＬ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 10.75 (br. 1H); 9.36 (br. 1H); 8.35 (s, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 5.65 (br, 1H); 4.29 (t, 2H); 3.70 (s,2H); 2.81-2.78 (m, 11H); 2.23 (m, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.61 (m, 4H)。[ES+MS] m/z 545 (MH)+。
【０２０８】
以下の化合物を同様に製造した：
【０２０９】
実施例１８：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−｛[４−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１−ピペラジニル]メチル｝ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；[ES+MS] m/z 571 (MH)+
【化１１２】
2010520254.tif 000117
【０２１０】
実施例１９：  ２−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩；[ES+MS] m/z 445 (MH)+
【化１１３】
2010520254.tif 000118
【０２１１】
実施例２０：  ２−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−２−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；[ES+MS] m/z 415 (MH)+
【化１１４】
2010520254.tif 000119
【０２１２】
実施例２１：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−(シクロペンチルメチル)ヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル；[ES+MS] m/z 531 (MH)+
【化１１５】
2010520254.tif 000120
【０２１３】
実施例２２：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−Ｎ'−(２−メチルプロピル)ベンゾヒドラジド；[ES+MS] m/z 462 (MH)+
【化１１６】
2010520254.tif 000121
【０２１４】
実施例２３：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−(シクロペンチルメチル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩；[ES+MS] m/z 488 (MH)+
【化１１７】
2010520254.tif 000122
【０２１５】
比較例２４：  Ｎ'−(２−シアノ−４−ピリミジニル)−Ｎ'−(２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2010520254.tif 000123
中間体３８（５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にＤＣＣ（Aldrich、１６３ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この溶液に中間体３７（４５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌した。次いで、ＤＣＣ（Aldrich、４１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Aldrich、０.３１μｌ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（Aldrich、０.３１ μｌ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加して塩基性のｐＨとなり、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１００：０〜０：１００混合物）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ２１×２５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２５〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δppm: 11.16 (m, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 6.88 (br., 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 2.90-3.35 (br.m, 7H), 2.77 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 2H), 0.99 (s, 9H)。[ES+ MS] m/z 422 (MH)+。
【０２１６】
比較例２５：  Ｎ'−(５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル)−Ｎ'−イソブチルベンゾヒドラジド
【化１１９】
2010520254.tif 000124
中間体３８の酸塩化物の代わりにベンゾイルクロリドを用い、中間体４２について記載した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δppm: 8.47 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.85-7.80 (m, 2H); 7.67-7.42 (m, 3H); 3.90-3-70 (m, 2H); 2.20-2.00 (m, 1H); 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H)。[ES+MS] m/z 374 (M)+。
【０２１７】
実施例２６：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
2010520254.tif 000125
Ａｒ下での中間体４５（４３８ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（Aldrich、３ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去して固体を得、中間体１６（２４０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（Aldrich、１４７ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、４８１ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、触媒量の４−ジメチルアミノピリド（Aldrich）およびさらなる酸塩化物（１.８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに８時間撹拌し、減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜２０：８０））によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ、１９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜３０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 10.74 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.71-7.69 (d, 1H), 5.61 (br, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.04 -1.52 (m, 8H)。[ES+MS] m/z 475 (MH)+。
【０２１８】
実施例２７：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−５−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−３−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2010520254.tif 000126
Ｎ2下での中間体４６（１０７ ｍｇ。０.４７ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（Aldrich、５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して対応する酸塩化物を得、中間体１６（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、１３４ｕＬ、０.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＩＰＥＡ（Fluka、６７ｕＬ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（Aldrich、１５５ｕＬ、１.１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 25℃)δppm: 9.05 (br. s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.63-8.55 (d, 1H), 8.36-8.30 (d, 1H), 7.88-7.39 (m, 5-H), 5.02-4.77 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1.90 -1.60 (m,8H)。[ES+MS] m/z 551 (MH)+。
【０２１９】
実施例２８：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2010520254.tif 000127
Ｎ2下での中間体４７（１７９ ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（Aldrich、５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して対応する酸塩化物を得、さらなる精製を行わずに、中間体１６（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、１３４ｕＬ、０.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を２日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、１２２ｕＬ、１.１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Fluka、１３４ｕＬ、０.７８ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 11.01 (s, 1H), 8.32(d, 2H), 8.21 (m, 2H), 8.09 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 5.61(br.s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.77(s, 3H), 1.97(m, 4H), 1.64(m, 4H)。[ES+MS] m/z 551 (MH)+。
【０２２０】
実施例２９：  ２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化１２３】
2010520254.tif 000128
Ｎ2下にて無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に中間体１４（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド・塩酸塩（Aldrich、１１６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を、必要な場合には４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド・塩酸塩（Aldrich、１３８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)（Fluka、０.１２ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加しながら、さらに４日間還流した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、粗生成物をシリカゲルカートリッジクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜２０：８０の混合物）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 9.38 (br.s, 1H), 8.59 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.48 (s, 4H), 2.44 (t, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.92-1.23 (m, 17H)。[ES+ MS] m/z 470 (MH)+。
【０２２１】
実施例３０：  Ｎ'−(２−シアノ−１Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル] ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
2010520254.tif 000129
中間体５０（７２０ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し；ＤＩＰＥＡ（Fluka、０.６ｍＬ、３.５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（Aldrich、０.３９ｍＬ、３.５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配：１００：０〜２０：８０）によって精製し、次いで、ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 5.03 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.44-2.41(m, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H),1.97-1.03 (m, 10H)。[ES+MS] m/z 474 (MH)+。
【０２２２】
実施例３１：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
2010520254.tif 000130
実施例３０（４０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）をＮ2下にて無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し；乾燥Ｋ2ＣＯ3（Aldrich、２２ ｍｇ。０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で数分間撹拌した。次いで、３−ジメチルアミノプロピルクロリド（Aldrich １３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌し、次いで、７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、１９×１５０、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.12 (m,  2H), 2.78 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 1.97-1.09 (m, 10H)。[ES+ MS] m/z 559 (MH)+。
【０２２３】
実施例３２：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2010520254.tif 000131
Ｎ2下にて４−(４−メチルピペラジノ)安息香酸（MAYBRIDGE、１ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（Aldrich、１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去して対応する酸塩化物を得た。さらなる精製を行わずに、この固体の一部（３７２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を中間体１６（１００ ｍｇ。０.３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、２６７ｕＬ、１.５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、１１２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌し；カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、２２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間撹拌し；４−(４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイルクロリド（５４２ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.55 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.52 (br, 1H) 3.77 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.00-1.48 (m, 8H)。[ES+ MS] m/z 460 (MH)+。
【０２２４】
実施例３３：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2010520254.tif 000132
中間体５１（２ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、該残留物の一部（１.１ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）を中間体１６（３００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.７９４ｍＬ、４.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、２６０ｍｇ、２.３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０％〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.54 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (br., 4H), 2.84 (s, 3H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.74-1.52 (m, 4H)。[ES+MS] m/z 460 (MH)+。
【０２２５】
実施例３４：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2010520254.tif 000133
Ｎ2下にて０℃での中間体５２（８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、５４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、５６ｕＬ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、次いで、Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、２７ｕＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、減圧下にて溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ、１９×１５０、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ０.１％ＴＦＡ、勾配：０％〜８０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 10.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.37 (br. 1H), 3.77 (br, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (m, 5H), 2.04-1.79 (m, 4H), 1.76-1.53 (m, 4H)。[ES+MS] m/z 586 (MH)+。
【０２２６】
実施例３５：  ２−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2010520254.tif 000134
Ｎ2下での中間体５４（４００ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（Aldrich、１５５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド・塩酸塩（Aldrich、２２３ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.３８２ｍＬ、２.２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、４０℃で３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ、３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０％〜１００％）によって精製した。精製した生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 9.28 (br., 1H), 8.59 (s, 1H), 5.06 (br. 1H), 3.48 (br., 4H), 2.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.82-1.10 (m, 19H)。[ES+MS] m/z 484 (MH)+。
【０２２７】
実施例３６：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロヘキシル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2010520254.tif 000135
中間体５１（８００ｍｇ、３.６３ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた固体の一部（１３２ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を中間体２４（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.２５ｍＬ、１.４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、６０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１日間撹拌した。カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、２１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）および３−(４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイルクロリド（１７７ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０％〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 3.77(s, 3H), 3.36 (br, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.95 (d, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.70-1.00 (m, 6H)。[ES+MS] m/z 474 (MH)+。
【０２２８】
実施例３７：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2010520254.tif 000136
中間体５１（２７３ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得られた固体（２９７ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を中間体２９（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.２１２ｍＬ、１.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０％〜１００％、およびＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、均一濃度２０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 10.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.23 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 4H)。[ES+MS] m/z 531 (MH)+。
【０２２９】
実施例３８：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2010520254.tif 000137
Ｎ2下にて０℃での中間体５５（４５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、３１ｕＬ、０.１８ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾイルブロミド（Aldrich、３３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、次いで、Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、１４ｕＬ、０.１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、４１ｕＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ。ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、均一濃度２０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO, 80℃)δppm: 10.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.82 (br, 1H), 3.76 (br., 4H), 3.71 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.69-1.03 (m, 6H)。[ES+MS] m/z 600 (MH)+。
【０２３０】
実施例３９：  ２−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１３３】
2010520254.tif 000138
中間体５６と同様に標記化合物を製造した。
【０２３１】
実施例４０：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
2010520254.tif 000139
中間体５７（０.１ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に４−ブロモ−メチル−ベンゾイルブロミド（Aldrich、０.０９ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−メチル−ピペラジン（Aldrich、０.０４ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し 撹拌を室温でさらに２時間続けた。次いで、真空下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと１Ｎ ＮＨ4Ｃｌとの間で分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１５〜８０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃)δppm: 10.96-10.73 (br., 1H), 8.55-8.16 (br., 1H), 7.9 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.10-5.23 (br., 1H) 4.63-4.59 (m, 2H), 4.28-2.50 (br., 21H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.78-1.48 (m, 4H)。[ES+ MS] m/z 531 (M)+。
【０２３２】
実施例４１：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゾヒドラジド・二(トリフルオロ酢酸塩)
【化１３５】
2010520254.tif 000140
中間体５１（０.３ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（Aldrich、１ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、さらに８時間後、さらなる塩化オキサリル（Aldrich、２ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまでこれらの添加を続けた。次いで、真空下にて溶媒を除去して、対応する酸塩化物を得た。次いで、中間体５７（０.１１ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド（Aldrich、０.１４ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.０８ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に添加した。 反応混合物を室温で撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のさらなる中間体５１（０.０９ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了させた。２日後、減圧下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮＨ4Ｃｌとの間で分配させた。水性相を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、均一濃度２０％、次いで、勾配：２０〜６０％を使用して再精製し、次いで、ＳｕｎＦｉｒｅ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配 ２０−４０％）によって精製した。得られた生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを滴下して対応する塩酸塩を得た。次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ、３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、均一濃度２０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃)δppm: 10.86-10.53 (br., 1H), 8.48-8.25 (br., 1H), 7.56-7.36 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 1H), 6.01-5.22 (br., 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.07-2.91 (br., 10H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.07-1.76 (m, 4H), 1.76-1.50 (m, 4H)。[ES+ MS] m/z 517 (M)+。
【０２３３】
実施例４２：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロペンチル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2010520254.tif 000141
中間体５９（０.０３３９ｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（Aldrich、０.０２８ｍＬ、０.２４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、加熱還流させた。７時間還流させた後、反応が完了した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃)δppm: 11.13-10.98 (br., 1H), 8.55-8.27 (br.m, 3H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.99-7.71 (br.m, 1H), 7.5 (d, 2H), 5.88-5.38 (br., 1H) 4.64-4.54 (m, 2H), 4.10-2.56 (br., 21H), 2.09-1.87 (m, 4H), 1.82-1.5 (m, 4H)。[ES+ MS] m/z 608 (M)+。
【０２３４】
実施例４３：  ２−(２−シアノ−９−｛２−[(１,１−ジメチルエチル)(メチル)アミノ]エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
2010520254.tif 000142
中間体６１（１７２ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を純粋なＮ−メチル−tert−ブチル−アミン（Aldrich、４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6 + D2O, 25℃)δppm: 9.73-9.31 (m, 1H), 8.53-8.43 (m, 1H), 6.01-5.16 (m, 1H), 4.61 (br, 1H), 3.86 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.79-1.53 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。[ES+MS] m/z 457 (MH)+。
【０２３５】
実施例４４：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2010520254.tif 000143
中間体２８の代わりに中間体６３を用い、実施例１４について記載した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(DMSO, 80℃)δppm: 10.7 (s; 1H); 8.4 (s; 1H); 7.93 (d; 2H; 8.2Hz); 7.48 (d; 2H; 8.2Hz); 4.58 (t; 2H); 3.6 (m; 3H); 2.83-2.79 (d; 6H); 1.96 (d; 2H); 1.81(d; 2H); 1.73-1.3 (m; 5H)。[ES+MS] m/z 545 (MH)+。
【０２３６】
実施例４５：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2010520254.tif 000144
中間体６４（１００ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。１−メチル−ピペラジン（０.０８ｍｌ、０.７１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で撹拌した。１６時間後、ＬＣ−ＭＳは、ＳＭが残っていて反応物が完了していないことを示した。反応混合物を加熱還流させ、３時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応物が完了したことを示した。反応混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した（抽出溶媒：ＤＣＭ）。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ １９×１５０ｍｍ、勾配：１０〜１００％ＡＣＮ；０.１％ＴＦＡ）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(DMSO, 80℃)δppm：10.9 (s; 1H); 8.31 (d; 2H; 8.2Hz); 8.21 (dd; 1H); 8.1(t; 1H); 7.97 (dd; 1H); 7.5 (d; 2H); 4.6 (m; 2H); 3.7 (s; 3H); 3.2 (m; 5H); 2.9(s; 6H); 2.8(s; 3H); 2 (m; 2H);1.8 (m; 2H); 1.6 (m; 3H); 1.4 (m; 2H)。[ES+MS] m/z 622 (MH)+。
【０２３７】
実施例４６：  Ｎ'−｛２−シアノ−９−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ'−シクロヘキシル−６−｛４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル｝−２−ピリジンカルボヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
2010520254.tif 000145
中間体６４の代わりに中間体６６を用い、実施例４５について記載した方法と類似の方法によって標記化合物を製造した。1H NMR(DMSO, 80℃)δppm: 10.9(s; 1H); 10.2-8.7 (brs; 1H); 8.3(d; 2H); 8.2(dd; 1H); 8.1(t; 1H); 7.97(dd; 1H); 7.5(d; 2H); 4.3(t; 2H); 3.7 (s; 2H); 2.8(s; 2H); 2.2 (m; 2H); 2 (m; 2H); 1.8 (m; 2H); 1.6 (m; 3H); 1.4 (m; 2H)。[ES+MS] m/z 636 (MH)+。
【０２３８】
実施例４７：  Ｎ'−(２−シアノ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル)−Ｎ'−シクロペンチル−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2010520254.tif 000146
中間体１６（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（Fluka、０.０７３ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−メチル−ベンゾイルブロミド（Aldrich、９７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−メチル−ピペラジン（Aldrich、０.０５２ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、ＨＮａＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ、０.１％ ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, d6-DMSO, 80℃)δppm: 10.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.52 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.32-3.14 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 4H). [ES+MS] m/z 474 (MH)+。
【０２３９】
実施例４８：  ２−(２−シアノ−９−｛[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]カルボニル｝−９Ｈ−プリン−６−イル)−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2010520254.tif 000147
アルゴン流下にて、トリホスゲン（Aldrich、０.０８６ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。中間体１４（０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１１ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をカニューレにより３０分間にわたってゆっくりとトリホスゲン溶液に加えた。得られた混合物を室温にて１５分間撹拌した後、該混合物に４−ジ−メチル−アミノ−ピペリジン（Lancaster、０.０３７ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１１ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をカニューレにより加えた。反応が完了するまで反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％ＫＨＳＯ4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ １９×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０〜８０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δppm: 9.87-9.15 (br., 2H); 8.59 (s, 1H); 5.93-5.20 (br., 1H); 4.20-3.85 (br., 2H); 3.64-3.04 (br., 2H); 2.81 (s, 6H); 2.20-2.01 (m, 2H); 1.99-1.10 (m, 20H)。[ES+MS] m/z 498 (MH)+。
【０２４０】
実施例４９：  ２−[２−シアノ−９−(｛[４−(ジメチルアミノ)ブチル]アミノ｝カルボニル)−９Ｈ−プリン−６−イル]−２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル・トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
2010520254.tif 000148
アルゴン流下にて、トリホスゲン（Aldrich、０.１０４ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。中間体１４（０.１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１１ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をカニューレにより２０分間にわたってゆっくりとトリホスゲン溶液に加えた。得られた混合物を室温にて１５分間撹拌した後、該混合物に４−(ジ−メチル−アミノ)−ブチル−アミン（FRINTON、０.０３４ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（Fluka、０.１１ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をカニューレにより加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、真空下にて溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ ３０×１５０ｍｍ、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、勾配：２０〜８０％）によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm: 9.40-9.18 (br., 1H); 8.94-8.73 (br., 1H); 8.58-8.38 (br., 1H); 6.03-5.09 (br., 1H); 3.52-3.98 (br., 4H); 2.8-2.7 (d, 6H); 1.92-1.09 (m, 21H). [ES+MS] m/z 486 (MH)+。
【０２４１】
生物学的アッセイ
所定の薬理効果を有することが必要とされる化合物の濃度を決定するためにいくつかの生物学的アッセイのうちの１つで本発明の化合物を試験することができる。
【０２４２】
１）ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２およびカテプシンＳタンパク質分解性触媒活性の決定
ファルシパイン−２、ファルシパイン−３およびビバパイン−２についてのアッセイは、寄生虫の組換え酵素を用いて行われる。カテプシンＳは、ヒトの組換え酵素を用いて行われる。速度定数の決定のための標準アッセイ条件は蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ｈ−Ｄ−ＶＬＲ−ＡＦＣ（ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２）またはＫＱＫＬＲ−ＡＭＣ（カテプシンＳ）を使用し、１０ｍＭ ＤＴＴおよび０.５ｍＭ ＣＨＡＰＳを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）（ファルシパイン−２、ファルシパイン−３、ビバパイン−２）、または０.５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ Ｌ−ＣＹＳ、５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６.５）（カテプシンＳ）中にて決定される。貯蔵基質溶液をＤＭＳＯ中２０ｍＭで調製する。活性アッセイは、３０ｕＭ基質（ファルシパイン−２、ファルシパイン-３、ビバパイン−２）、および３０ｕＭ基質（カテプシンＳ）を含有していた。全てアッセイは、１％ＤＭＳＯを含有した。独立した試験により、このレベルのＤＭＳＯが酵素活性または速度定数に影響を及ぼさないことが分かった。全てアッセイは周囲温度で行われ、エンドポイントアッセイとして、カテプシンＳの場合に９０分目であることを除いて６０分後に１％ＤＭＳＯ中１６.６ｕＭ Ｅ−６４でクエンチする。ＬＪＬ  Ａｑｕｅｓｔ（Molecular Devices）蛍光プレートリーダーを用いてモニターした蛍光（４０５ｎＭで励起；５３０ｎＭで発光、ＡＦＣ、または３６０ｎＭで励起；４６０ｎＭで発光、ＡＭＣ）によって生成物の形成（ＡＦＣまたはＡＭＣ）を決定する。速度読み取りの場合（作用機序の研究で使用）、反応をクエンチせずに、３分間ごとに約９０分間プレートリーダーで読み取る。加えて、ファルシパイン−２についての作用機序の研究は、基質としてＺ−ＬＲ−ＡＭＣを使用する。生成物形成は、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ（Molecular Devices）蛍光プレートリーダーで測定したＡＭＣの蛍光（３６０ｎＭで励起；４６０ｎＭで発光）によって決定する。
【０２４３】
阻害研究
クエンチした読み取り（エンドポイント）法を使用して潜在的な阻害剤を評価した。アッセイは、様々な濃度の試験化合物の存在下にて行われる。１００％ＤＭＳＯ中でスタンプされた阻害剤を含有するウェルに酵素および基質を添加することによって反応が開始される。エンドポイントアッセイについては、該反応は、Ｅ６４の添加によってクエンチされる。用量反応データは、下記式１に従って、プリセットフィッティングツールを用いてＩＣ50曲線に当て嵌める：
ｙ＝ａ＋(ｂ−ａ)／(１＋(１０x／１０c)d)    （１）
式中、ｙは特定の阻害剤濃度ｘでの反応であり、ａは最小反応値であり、ｂは最大反応値であり、ｃはＩＣ50であり、ｄはＩＣ50曲線の傾きである。化合物が競合的阻害剤であると仮定すると、見かけのＫIは、下記式２に示されるように、ＩＣ50から算出することができる：
ＩＣ50＝appＫI(１＋[Ｓ]／ＫM)    （２）
式中、appＫIは見かけのＫIであり、Ｓは基質の濃度であり、ＫMは基質のミカエリス結合定数であり、ＫIは遊離型酵素についての競合的阻害剤の結合定数である。ＫIおよび結合メカニズムのさらなる直接測定について、本発明者らは、速度読み取りを用いて基質および阻害剤の滴定を含んだ作用機序の研究を行った。これらの速度アッセイの各々についてのプログレス曲線が直線的である場合には、測定した速度（ｖ）を下記式に当て嵌めた：
ｖ＝ＶmＳ／[(ＫM(１＋[Ｉ]／ＫI)＋[Ｓ](１＋[Ｉ]／[αＫI)]    （３)
式中、Ｖmは最大速度であり、Ｓはミカエリス定数ＫMを有する基質の濃度であり、[Ｉ]は阻害剤の濃度であり、ＫIは遊離型酵素についての阻害剤の結合定数であり、αＫIは潜在的酵素−基質錯体についての阻害剤の結合定数である。
【０２４４】
酵素活性の経時的減少が時間依存的阻害の特徴である、プログレス曲線が非線形である化合物について、該プログレス曲線を下記式４に当て嵌めて、ｋobsを得た：
[ＡＭＣ]＝ｖsｔ＋(ｖ0−ｖss)[１−ｅｘｐ(−ｋobsｔ)]／ｋobs    （４）
式中、[ＡＭＣ]は時間ｔにわたって形成された生成物の濃度であり、ｖ0は初期反応速度であり、ｖsは最終定常状態速度である。ｋobs値を、それぞれ一工程および二工程時間依存的結合メカニズムを示す下記式５および６に当て嵌めた：
ｋobs＝ｋoff(１＋[Ｉ]／appＫI）    （５）
ｋobs＝ｋoff＋Ｋon([Ｉ]／(appＫI＋[Ｉ])    （６）
appＫI＝ＫI(１＋[Ｓ]／ＫM)    （７）
式７は競合的化合物についての見かけのＫIを示し、これを式５および６に代入して、フィッティングルーチンから関連結合定数を得た。加えて、初期速度および最終速度を式３に当て嵌めて、さらに結合メカニズムおよび効力を確定した。この速度処理の完全な考察は、Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201に十分に記載されている。
【０２４５】
２）熱帯熱マラリア原虫寄生虫に対する全細胞活性の決定
Sijwali S. and Rosenthal P. J., (2004) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 101(13), 4384-4389（特に、4385頁の“Measurement of Parasite Growth rates and Inhibitor Sensitivity”を参照）に記載される方法に従って熱帯熱マラリア原虫寄生虫に対する全細胞活性について化合物を評価することができる；ＩＣ50値は、Singh A. and Rosenthal P. J., (2001) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45(3), 949-951（特に、950頁の第１カラムを参照）に記載されているように算出することができる；同調寄生虫は、Divo A. A. et al., (1985) Protozool. 32, 59-64に記載のように調製することができる。
【０２４６】
３）比較化合物
２つの化合物を比較化合物として用いた。上記のようにトリフルオロ酢酸塩である比較例２４および遊離塩基である比較例２５を製造した。
これらの化合物の各々遊離塩基はＷＯ ２００５／１０３０１２ Ａ１（それぞれ、１２２〜１２３頁、実施例１５；および１３０頁、実施例１７(４））に記載されている。
比較例２４：  Ｎ'−(２−シアノ−４−ピリミジニル)−Ｎ'−(２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]ベンゾヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩
比較例２５：  Ｎ'−(５−ブロモ−２−シアノ−４−ピリミジニル)−Ｎ'−イソブチルベンゾヒドラジド
【０２４７】
当業者にとって当然のことであるが、上記の酵素アッセイ条件下で、所定の化合物の遊離塩基について得られたアッセイ結果は、その化合物の塩を試験した場合に得られたアッセイ結果と同じであると考えられる。なぜなら、アッセイに使用した緩衝液が、化合物を試験するｐＨを決定するからであり；該ｐＨが、試験される化合物の塩に対する遊離塩基の相対量を決定するからである。このことは、本明細書に例示されたタイプのある種の化合物の遊離塩、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を酵素アッセイで試験することによって確認されている。
【０２４８】
ファルシパイン−２およびファルシパイン−３酵素アッセイならびに全細胞アッセイの結果
上記した方法に従ってファルシパイン−２についての酵素アッセイで全て例示化合物（実施例１〜２３、２６〜４９および比較例２４および２５）を試験した。
上記した方法に従ってファルシパイン−３についての酵素アッセイで実施例１、２、４〜２３、２６〜４９、および比較例２４および２５を試験した。
上記した方法に従って全細胞アッセイで全ての例示化合物（実施例１〜２３、２６〜４９および比較例２４および２５）を試験した。
化合物についてのファルシパイン−２およびファルシパイン−３酵素アッセイならびに全細胞アッセイの結果を下記表に示す。
【０２４９】
【表１−１】
2010520254.tif 000149
【表１−２】
2010520254.tif 000150
【表１−３】
2010520254.tif 000151
【表１−４】
2010520254.tif 000152
【表１−５】
2010520254.tif 000153
【表１−６】
2010520254.tif 000154
【表１−７】
2010520254.tif 000155
【表１−８】
2010520254.tif 000156
【０２５０】
表の略語一覧
Ｘ＝ＩＣ50（ｎＭ）
2010520254.tif 000157
ＮＴ＝測定していない
【０２５１】
実施例１〜２３および２６〜４８は、従来技術の比較例２４および２５と比べて、全細胞アッセイにおいて活性の向上を示す。実施例４９は式Ｉで示される他の化合物の製造のための中間体としての有用性を有する。
【国際調査報告】
2010520254.tif 000165
2010520254.tif 000166
2010520254.tif 000167
2010520254.tif 000168