(57)【要約】式（Ｉ）：2010521414.tif 000214［式中：Ｒ５、Ｒ６およびＱは、特許請求の範囲に記載のとおりである］で示される化合物ならびに塩および溶媒和物が提供される。治療のための、例えば、精神病性障害および認識機能障害の治療における化合物の使用もまた開示される。
2010521414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010521414.tif 000198
［式中：
−Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１，２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキニル、１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
１．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．  ６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．  ６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４．  シス  １−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１５．  トランス  １−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１６．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１７．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１８．  ６−クロロ−５−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１９．  ６−クロロ−１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２０．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１．  ６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２２．  ５−フルオロ−６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２３．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２４．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２５．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２６．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２７．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩
２８．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２９．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３０．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３１．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３２．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３３．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３４．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３５．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３６．  ５，６−ジメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３７．  ５，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３８．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３９．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルから選択される請求項１記載の化合物ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
療法に用いるための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態の治療に用いるための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
精神病性障害または認識機能障害の治療に用いるための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神病性障害または認識機能障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
精神病性障害または認識機能障害を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
方法が、
−還元的アルキル化に適当な条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2010521414.tif 000199
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010521414.tif 000200
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ａ１）； 
−グリニャール反応に適用な条件下で、シアン化物の供給源の存在下において、式（ｌｌ）の化合物を式（ｌｌｌ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、式（ｌ）の化合物を形成しうることを含む方法（Ａ２）：
【化４】
2010521414.tif 000201
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり；Ｑは、Ｃ１−６アルキルであって、Ｘはブロモ、ヨードまたはクロロである］；
−加熱しながら、塩基の存在下において、不活性溶媒中で、式（ＩＶ）：
【化５】
2010521414.tif 000202
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2010521414.tif 000203
で示される化合物とカップリングすることを含む工程（Ｂ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、ＸおよびＹは両方脱離基を表す］
−式（ＶＩ）：
【化７】
2010521414.tif 000204
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（Ｖｌｌ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｃ）；
−不活性溶媒、例えば、キシレン中で加熱し、次いで、ピペリジン二重結合の還元化によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010521414.tif 000205
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2010521414.tif 000206
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ｄ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、ＲａはＣ１−５アルキル基である］
−式（Ｘ）：
【化１０】
2010521414.tif 000207
で示される化合物を試薬／試薬の組み合わせと反応させ、化合物（Ｘ）のクルチウス転位、次いで、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｅ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義である］
および
−アルキル化または光延反応条件下で、式（ＸＩ）：
【化１１】
2010521414.tif 000208
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2010521414.tif 000209
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ｆ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である］
から選択される、請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2010521414.tif 000210
で示される化合物、式（ＩＶ）：
【化１４】
2010521414.tif 000211
で示される化合物、式（ＶＩ）：
【化１５】
2010521414.tif 000212
で示される化合物、または式（Ｘ）：
【化１６】
2010521414.tif 000213
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｚは脱離基である］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物および療法における、特に抗精神病薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の双方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ１〜Ｍ５の５つのムスカリン性受容体サブタイプがクローニングされている。ムスカリン性Ｍ１受容体は主として大脳皮質および海馬で発現するが、末梢、例えば外分泌腺でも発現する。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン性受容体、特にＭ１はより高度な認識処理を媒介する上で重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾病は、基底前脳におけるコリン作動性ニューロンの欠如を伴う。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または傷害は顕著な認知欠陥をもたらす。
【０００４】
コリン作動性補充療法は主として、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づいている。これらの化合物は臨床において症候性の認知機能低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および悪心を含む、末梢ムスカリン性受容体の刺激によって起こる副作用をもたらす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過剰なドーパミン作動性刺激がこの疾病の陽性症状の原因であることから、精神症状の軽減のためのドーパミン受容体拮抗薬の有用性を示唆する。しかしながら、従来のドーパミン受容体拮抗薬は、患者において、振戦および遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こしうる。
【０００６】
Ｍ１受容体アゴニストが認知機能低下の対症処置に求められている。さらに最近では、いくつかのグループが、ムスカリン性受容体アゴニストが前臨床範例の範囲で非定型抗精神病薬様の特性を示すことが示された。ムスカリンアゴニストであるキサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性の歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性の登り運動、一側性６−ＯＨ−ＤＡ傷害ラットにおけるドーパミンアゴニスト誘発性の旋回、およびサルにおけるアンフェタミン誘発性の運動不安を含む、ドーパミン誘発性のいくつかの挙動を逆転させる（ＥＰＳ傾向無し）。それはまた、ラットにおいて、Ａ１０（Ａ９ではない）ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害し、前前頭皮質および側座核におけるｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことが示されている。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様特性を示唆している。
【０００７】
キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における挙動不審、幻覚および妄想などの精神症状を軽減することも示されている。しかしながら、この化合物は比較的非選択性であるために、用量限定的な末梢のコリン作動性副作用が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ある種のＭ１受容体アゴニストは、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５８５において既知である。本発明者らは、この度、Ｍ１受容体アゴニストである新規な化合物群を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010521414.tif 000003
［式中：
−Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル、所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書に用いられるように、「アルキル」は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。Ｃ１−３アルキルは、少なくとも１個、最大３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられるように、「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００１２】
本明細書に用いられるように、「アルキニル」なる語は、１個または複数の炭素−炭素三重結合および所定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素基をいう。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、１個または複数の炭素−炭素三重結合および少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素基を意味する。本明細書に用いられる「アルキニル」の例として、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「シクロアルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環をいう。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、少なくとも３個、最大６個の炭素原子を含有する非芳香族環を意味する。本明細書に用いられる「シクロアルキル」の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」(または省略形「ハロ」)は、元素のフッ素（「フルオロ」または「Ｆ」と略される場合もある）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」と略される場合もある）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」と略される場合もある）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」と略される場合もある）をいう。ハロゲン類の例としては、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」とは、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。用いられる溶媒は水であってもよく、該溶媒和物は水和物と呼ばれることもある。
【００１６】
本明細書に用いられるように、「置換される」なる語は、指定された置換基または複数の置換基での置換をいい、特に明記しない限り、多重置換も可能である。例えば、所定の基上に１個、２個、３個または４個の置換基が存在してもよい。例えば、Ｒ６基上に３個のフルオロ基が存在してもよい。例えば、所定の被置換基上に１個、２個、３個または４個の置換基が存在してもよい。例えば、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ６は３個のフルオロ基で置換されるＣ１−６アルキル基であってもよく；Ｒ６は３個のフルオロ基で置換されるＣ１−６アルコキシ基であってもよい。例えば、Ｒ６はＣＦ３であってよい。同様に、Ｒ５が１個または複数のフルオロ基で置換されるＣ１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；Ｒ５がＣ３−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ５は３個のフルオロ基で置換されるＣ１−６アルキル基であってよく；Ｒ５は３個のフルオロ基で置換されるＣ３−６アルコキシ基であってもよい。例えば、Ｒ５はＣＦ３またはＣＨ２Ｆであってもよい。
【００１７】
一の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択される。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル，１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−２アルコキシから選択される。
【００２０】
本発明の一の実施態様において、Ｒ５は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキルから選択される。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ５は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。一の実施態様において、Ｒ５は、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択される。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシおよび１個、２個または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−２アルコキシから選択される。
【００２５】
本発明の一の態様において、Ｒ６は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。一の実施態様において、Ｒ６は、メチルおよびブロモから選択される。
【００２７】
一の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
【００２８】
一の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキニル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
【００２９】
本発明の一の実施態様において、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキル基から選択される。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒは、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基（例えば、いずれかのアルキル基）から選択される。
【００３１】
さらなる実施態様において、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される。例えば、Ｒは、メチル、エチルおよびプロピルから選択されてもよい。
【００３２】
本発明の一の実施態様において、Ｑは、水素およびＣ１−３アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｑは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。例えば、Ｑは、水素またはメチルを示す。
【００３３】
一の実施態様において、上記式（Ｉ）において、Ｒ５は、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、およびＣ１４アルコキシから選択される。Ｒ６は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択され、Ｑは、水素およびメチルから選択される。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉａ）：
【化２】
2010521414.tif 000004
［式中：
−Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、所望により１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
薬剤に用いるためには、式（Ｉ）の塩は薬学上許容されるべきであると考えられる。好適な塩は当業者には明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸などの無機酸；ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とともに形成される一塩基性または二塩基性の塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩などの、他の薬学上許容されない塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物はそれらの遊離塩基またはその薬学上許容される塩、特に一塩酸塩、一ギ酸塩または一トリフルオロ酢酸塩の形態であり得る。
【００３７】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸と酸付加塩を形成してもよい。本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのその化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物が、シスまたはトランス異性型（ピペリジン置換基に関してシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在しうることは明らかであろう。
【化３】
2010521414.tif 000005
【００３９】
双方とも同一の異性型を示すけれども、トランス型が、以下の異なる方法で描かれうることは明らかであろう。
【化４】
2010521414.tif 000006
【００４０】
個々の異性体（シスおよびトランス）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。異性体は、常法により、または以下の化合物例に関して詳細に示される方法により、一方を他方から分離されうる。いずれの所定の異性体も立体特異的合成または不斉合成により得られうる。本発明はまた、互変異性型およびその混合物にも及ぶ。
【００４１】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トランス異性体である。
【００４２】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体である。
【００４３】
シスおよびトランス化合物の混合物、またはシス／トランスコンフォメーションが決定されていない化合物は本明細書では次に示すように描かれる。
【化５】
2010521414.tif 000007
【００４４】
本発明に記載の化合物には、実施例の節に明示され、以下に示されるものが含まれ、限定されるものではないが、次のものが挙げられる：
１．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４５】
さらなる化合物の例としては、次のものが挙げられる：
１．  シス１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．  トランス１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．  ６−クロロ−５−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．  ６−クロロ−１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．  ６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．  ５−フルオロ−６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩
１５．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１６．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１７．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１８．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１９．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２０．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２２．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
２３．  ５，６−ジメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２４．  ５，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２５．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
２６．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
ならびにその塩および溶媒和物、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４６】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に製造され得るもの）はそれ自体、薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ぶことがある。さらに、本発明のある特定の化合物は本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適な保護基の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（これらの文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。さらに当業者ならば、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄが「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（この文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、適当な官能基（そのような官能基が本発明の化合物に存在する場合）上に置くことができることが分かるであろう。本発明の化合物に適当なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ａ１）であって、
式（ＩＩ）：
【化６】
2010521414.tif 000008
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】
2010521414.tif 000009
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。
【００４８】
反応は、還元的アルキル化に適当な条件下で行われる。還元的アルキル化反応は、典型的には、所望によりトリエチルアミンの存在下、所望によりチタンテトライソプロポキシドの存在下において、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。あるいは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で還元剤として用いることができ、または還元的アルキル化は、パラジウム触媒を用いて触媒水素化条件下で達成されうる。さらなる変化態様において、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、脱水条件下、例えば分子篩または硫酸マグネシウムで縮合され、得られたイミンまたはエナミンは、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、または触媒水素化により還元されうる。
【００４９】
該反応は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生じさせうる。
【００５０】
ＱがＣ１−６アルキルである場合には、一般法（Ａ１）の改変が必要である。したがって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物を、シアン化物の供給源、例えばアセトンシアノヒドリンの存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、これをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて、ＱがＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成しうる。
【化８】
2010521414.tif 000010
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、ＱはＣ１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである］
【００５１】
該反応は、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離されうるシスおよびトランス異性体の混合物を生じさせうる。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｂ）であって、式（ＩＶ）：
【化９】
2010521414.tif 000011
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化１０】
2010521414.tif 000012
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、ＸおよびＹは両方とも脱離基を示す］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。ＸおよびＹは、同一であっても異なっていてもよく、例としてＣｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールがある。ＸおよびＹが両方ともＣｌ、すわなち、ホスゲンである場合、該試薬は、インサイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、例えば、ジホスゲンまたはトリホスゲンから生じさせられうる。
【００５３】
上記の反応は、標準的方法、例えば、所望によりトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、所望により加熱しながら不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中でジアミン（ＩＶ）を試薬（Ｖ）と反応させることを用いて行われる。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、（Ｖ）との反応後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｃ）であって、式（ＶＩ）：
【化１１】
2010521414.tif 000013
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む方法を提供する。
【００５６】
環化反応は、文献に記載されるように種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行われうる（ＪＡＣＳ，２００３，１２５，６６５３，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８５３５，またはＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１）。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｄ）であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2010521414.tif 000014
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１３】
2010521414.tif 000015
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、ＲａはＣ１−５アルキル基である］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。
【００５９】
類似の方法についての文献（ＵＳ  ３１６１６４５）に記載のものと同様の反応条件下で（例えば、キシレンなどの不活性溶媒中で加熱する）縮合および環化反応が、次いで、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルで触媒水素化を用いてピペリジン二重結合の還元が行われうる。
【００６０】
式（ＩＸ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｅ）であって、式（Ｘ）：
【化１４】
2010521414.tif 000016
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である］
で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドまたは他の試薬／試薬の組み合わせと反応させ、化合物（Ｘ）のクルチウス転位、次いで、分子内環化をもたらす方法を提供する。
【００６２】
クルチウス転位は、典型的には、所望により加熱しながら、トルエンなどの不活性溶媒中で２種の試薬を合することによって行われる。
【００６３】
式（Ｘ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは環化によって達成されうる。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般法（Ｆ）であって、式（ＸＩ）：
【化１５】
2010521414.tif 000017
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2010521414.tif 000018
［式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｚは、ヒドロキシまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはスルホン酸アルキル／アリールである］
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法を提供する。
【００６５】
アルキル化反応は、従来のアルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行われうる。従来のアルキル化条件を用いて、ベンズイミダゾロン中間体（ＸＩ）は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、所望により加熱しながら、アルキル化剤（ＸＩＩ）で処理した。
【００６６】
Ｚ＝ＯＨの（ＸＩＩ）との光延反応は、標準的条件、例えば、室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸を用いて行われうる。
【００６７】
式（Ｘ）の化合物が、純粋なシスまたはトランス異性体、あるいは異性体の混合物でありうることは明らかであろう。必要に応じて、分子内環化後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって達成されうる。
【００６８】
Ｒ６’からＲ６への変換またはＲ６の相互変換は、以下に示すように達成されうる。
【００６９】
例えば、Ｒ６’がハロゲンである場合、それはそれぞれアルコール、またはフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルを用いて、銅触媒反応によってアルコキシまたはトリフルオロメチル基に変換されうる。それはまた、有機金属試薬、例えば、アルキルスタンナンでアルキル基に変換されうる。
【００７０】
別の例として、Ｒ６’がヒドロキシである場合、それはハロゲン化またはスルホン酸アルキルとの反応によってアルコキシに、あるいは、キサントゲン酸塩への変換、次いで、フッ化物イオンの存在下での酸化によってトリフルオロメトキシに変換されうる。
【００７１】
さらなる例として、Ｒ６’がメチルである場合、それは塩素化または臭素化、次いで、導入されたハロゲンとフッ化物との置換によってトリフルオロメチルに変換されうる。
【００７２】
同様に、Ｒ５’からＲ５への変換またはＲ５の相互変換は、Ｒ６に関して記載されるように達成されうる。
【００７３】
Ｒ’からＲへの変換またはＲの相互変換は、以下に示すように達成されうる。
【００７４】
例えば、Ｒ’がベンジルである場合、ベンジル基は、標準的方法、例えば、炭素担体パラジウムでの触媒水素化を用いて除去され、アルコール得られうる。強塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびＣ１−６アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルを用いる得られたアルコールのアルキル化は、所望の生成物を得るであろう。分子内に存在するいずれかのＮＨ官能基の保護は必要でありうることは明らかであろう。
【００７５】
別の例として、Ｒがメチルである場合、メチル基は、三臭化ホウ素などの脱アルキル化剤での処理によって除去され、アルコール中間体が得られ、上記のものと同様の方法でアルキル化されうる。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、一般に、文献公知であるかまたは例えば一連の異なる方法によって調製されうる。
【００７７】
（ａ）（ＸＸＩＩＩ）を得るための、オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）との置換（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルを示す）、次いで、ニトロ基の還元、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いる環化、および標準的文献条件を用いるピペリジン窒素の脱保護（スキーム１）。
【化１７】
2010521414.tif 000019
【００７８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は、商業的に入手可能である。
【００７９】
（ｂ）中間体（ＸＶ）の金属触媒環化、次いで、ピペリジン窒素の脱保護（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）。金属触媒環化の反応条件は、方法Ｃで要約される。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に示されるように尿素形成のいずれかの従来の方法を用いて調製されうる。該方法の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法を用いて調製されうる。
【化１８】
2010521414.tif 000020
【００８０】
（ｃ）中間体（ＸＶｌ）のクルチウス転位（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒｂは、ＨまたはＣ１−５アルキル基、例えば、メチルまたはエチルを表す）、次いで、分子内環化およびピペリジン窒素の脱保護（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発物質（ＸＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって製造されうる。ピペリドン出発物質（Ｐ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は商業的に入手可能である。クルチウス転位は、方法Ｅ下で記載される条件を用いてもたらされうる。
【化１９】
2010521414.tif 000021
【００８１】
（ｄ）高温で不活性溶媒中にて加熱することによって、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）を３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）と縮合し（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、ＲｂはＣ１−５アルキル基である）（スキーム４）、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得る。二重結合の水素化およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの正確な特性によって別々または同時に達成され、所望の生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。式（ＸＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。
【化２０】
2010521414.tif 000022
【００８２】
（ｅ）例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）をＮ−保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）で還元的アルキル化し（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表す）、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得る。ニトロ基の還元、次いで、前述の環化および脱保護は、所望の生成物（ＩＩ）を提供する（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。
【化２１】
2010521414.tif 000023
【００８３】
（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適当な置換ニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）間の金属触媒反応（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）（スキーム６）。該方法は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を生成し、後続反応は、スキーム５のものと同様である。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は商業的に入手可能である。
【化２２】
2010521414.tif 000024
【００８４】
（ｇ）中間体（ＸＸＶＩ）を得るためのアミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）間の金属触媒反応（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｐは、窒素保護基、例えば、Ｂｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルを表し、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基を表す）（スキーム７）。アニリンの脱保護、次いで、スキーム６と同一の反応順序は、所望の中間体（ＩＩ）を得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の方法、例えば、所望により保護されたアニリン基に対するオルト位のハロゲン化によって調製されうる。Ｐ＝Ｂｏｃの化合物（ＸＩＶ）は商業的に入手可能である。
【化２３】
2010521414.tif 000025
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的文献方法によって調製されうる。
【００８６】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば多数の異なる方法によって調製されうる。
【００８７】
（ｈ）化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）とアミン（ＸＸＶＩＩ）との置換（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であって、Ｑは、前記の同義である）、次いで、標準的条件を用いるニトロ基の還元、例えば、パラジウムまたはラネーニッケルでの水素化（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体の分離が、合成のいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２４】
2010521414.tif 000026
【００８８】
（ｉ）化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、アミン（ＸＸＶＩＩ）とオルト位置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）の金属触媒反応（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である）（スキーム９）、次いで、スキーム８に示されるものと同一の反応。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体の分離は、合成のいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２５】
2010521414.tif 000027
【００８９】
（ｊ）化合物（ＸＸＸＩ）を得るための、アミン（ＸＸＶＩＩ）と保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）との金属触媒反応（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義であり、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドなどの、窒素保護基を表す）（スキーム１０）、次いで、アニリン基の脱保護。式（ＸＶＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準的方法によって調製されうる。シスおよびトランス異性体が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２６】
2010521414.tif 000028
【００９０】
（ｋ）中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得るための、例えば、ジクロロメタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）とピペリドン（ＸＸＸＩＩ）との還元的アルキル化（式中：Ｒ５’は、前記のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は前記のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、前記のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは前記と同義である）（スキーム１１）。例えば、炭素担体パラジウムまたはラネーニッケルを用いる、ニトロ基の還元は、所望の中間体（ＩＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が、合成のいずれかの段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２７】
2010521414.tif 000029
【００９１】
式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能である、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トルエン中ホスゲン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチル。
【００９２】
式（ＶＩ）の化合物は、種々の方法によって調製されうる、例えば、尿素形成は、
・標準的条件を用いて、２種のアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）をホスゲンまたはホスゲン等価物と合すること（ホスゲン等価物には、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）
・アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアネート（ＸＸＸＶ）と反応させること
・アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
によってスキーム１２に示されるように達成されうる。
【００９３】
両イソシアネートは、イソシアネート形成の標準的方法を用いて対応するアミンから調製されうる。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２８】
2010521414.tif 000030
【００９４】
パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は、商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されるように調製されうる（方法Ｃの出典を参照のこと）。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは既知の文献経路、例えば、モノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元によって調製されうる。
【００９６】
式（ＩＸ）の化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンとシクロヘキサノンとの還元的アルキル化によって調製されうる。
【００９７】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム１３に示されるように調製されうる。アントラニル酸およびエステル（ＸＶＩＩ）とケトン（ＸＸＸＩＩ）との還元的アルキル化、次いで、必要に応じて、エステル基の加水分解。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化２９】
2010521414.tif 000031
【００９８】
式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは文献方法によって調製されうる。
【００９９】
Ｑ＝Ｈの式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｚ’がＺまたはＺに変換可能な基を表す、（ＸＸＸＶＩＩ）とケトン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化によって、スキーム１４に示されるように調製されうる。
【０１００】
Ｚ’ヒドロキシ基のＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、標準的方法、例えば、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素での処理を用いて達成されうる。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうるは明らかであろう。
【化３０】
2010521414.tif 000032
【０１０１】
Ｑ＝Ｈの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５で示されるように調製されうる。例えば、ジクロロエタン中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、商業的に入手可能なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）とシクロヘキサノン（ＩＩＩ）との還元的アルキル化は、中間体（ＸＸＸＩＸ）を提供し、エタノール中ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離が、合成におけるいずれかの適当な段階で達成されうることは明らかであろう。
【化３１】
2010521414.tif 000033
【０１０２】
Ｑ＝アルキルの化合物（ＸＸＶＩＩ）は、方法Ａ２、次いで、脱保護で調製されうる。
【０１０３】
本発明の化合物は、Ｍ１受容体アゴニストである。選択的Ｍ１受容体アゴニストは、統合失調症、分裂−情動障害、統合失調症様疾患、心因性鬱病、躁病、急性躁病、偏執症および妄想性障害などの精神病性障害の陽性症状および認知症状、ならびに主としてＭ２およびＭ３受容体により媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病などの記憶障害を含む認知障害の改善に有用であるといわれている。Ｍ１受容体アゴニストはまた、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の定型および非定型抗精神病薬および他の活性薬との組み合わせに適当であり、精神病性障害の治療の改善をもたらしうる。
【０１０４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする病態の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０６】
本明細書で用いる適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１０７】
本発明の範囲内で、精神病性障害なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型サブタイプを含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【０１０８】
その治療にムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする他の病態には、
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、胸腺異常症（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴、大うつ様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有するサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害；
【０１０９】
社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の経歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他のサブタイプを含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害；
【０１１０】
物質依存症、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害；
【０１１１】
一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、２４時間周期のリズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常などの一次性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型サブタイプを含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害；
【０１１２】
制限型および無茶食い／排泄型サブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型サブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；
【０１１３】
小児自閉症（２９９．００）；注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動・衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害；
【０１１４】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害；ならびに
【０１１５】
性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および特定不能の性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害が含まれる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物はまた、認知障害自体の治療も、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害に関連する他の精神医学的障害および精神状態などの他の疾患における認知障害の治療も両方含む認知の強化に有用でありうる。
【０１１７】
本発明の範囲内で、認知障害なる語には、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性障害と関連している認知症などの他の認知症状態の結果としての認知障害；認知機能低下を引き起こす可能性がある、外傷性せん妄またはうつ病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、卒中、神経変性、薬剤性状態、神経毒物、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症による認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック処理後関連認知障害などの他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害が含まれる。
【０１１８】
本発明の療法はまた、認知欠陥および／または記憶欠陥のない健常なヒトにおける記憶増強剤および／または認知増強剤として用いられてもよい。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、認識機能障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする病態の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、認識機能障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする病態を治療する方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、精神病性障害を治療する方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１２６】
本発明はまた、認識機能障害を治療する方法であって、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩およびその溶媒和物は、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の活性薬との組み合わせに適当であり、精神病性障害の治療の改善をもたらしうる。
【０１２８】
本発明の組合せ療法は、例えば、補助的に投与される。補助投与とは、別々の医薬組成物またはデバイスの形態での各成分の同時投与または重複投与を意味する。この２種類以上の治療薬の治療投与計画は、当業者および本明細書では一般に補助的治療投与と言われ、追加治療投与としても知られる。患者が式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の個別であるが、同時投与または重複治療投与を受けるいずれかの、また全ての処置計画は本発明の範囲内にある。本明細書に記載される補助的治療投与の一の実施態様において、患者は一般に、それらの１以上の成分の治療投与に一定期間安定化された後、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の投与を受けている患者に補助的治療処置として投与することができるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の補助的治療投与も含まれる。
【０１２９】
本発明の組合せ療法はまた、同時に投与されうる。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは各々が同時に投与される一方の成分を含む別個の組成物またはデバイスとして一緒に投与される処置計画を意味する。このような同時組合せのための別個の成分の組合せはキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）の形態で提供されうる。
【０１３０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助的治療投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１３３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第一の剤形と各々同時治療投与のための抗精神病薬を含む１種または複数のさらなる剤形を含む、精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者への本発明の化合物の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１３５】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３７】
本発明はさらに、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与に用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３８】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者への、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の補助的治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１３９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の治療を目的とした補助的治療投与のための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４１】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療投与による精神病性障害の治療方法を提供する。
【０１４２】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための医薬の製造における、本発明の化合物と気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１４３】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療投与のための、本発明の化合物と気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の組合せの使用を提供する。
【０１４４】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４５】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４６】
本発明はさらに、精神病性障害の治療において、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分との同時治療投与のために用いるための本発明の化合物を提供する。
【０１４７】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４８】
本発明はさらに、精神病性障害の治療における本発明の化合物との同時治療投与のための、気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分の使用を提供する。
【０１４９】
さらなる態様において、本発明は、同時治療投与のための、本発明の化合物を含む第一の剤形と各々気分安定剤、抗うつ薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群より選択される活性成分を含む１種または複数のさらなる剤形を含む、精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１５０】
一の実施態様において、患者はヒトである。
【０１５１】
本発明において有用でありうる抗精神病薬の例としては、限定するものではないが、ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３拮抗薬；５ＨＴ６拮抗薬；ニコチン性α−７モジュレーター；グリシン輸送体ＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分的アゴニスト／Ｄ３拮抗薬／Ｈ３拮抗薬；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタントなどのＮＫ３拮抗薬；非定型抗精神薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリルピペラジン；ラモトリジンなどのトリアジン；ロキサピンなどのジベンズオキサゼピン；モリンドンなどのジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【０１５２】
本発明の使用に適当でありうる選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（Ｍｙｌａｎ，  Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，  ＵＤＬ，  Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）；オランザピン（Ｌｉｌｌｙから商標名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）で入手可能である；ジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒから商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手可能である）；リスペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎから商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）；フマル酸クエチアピン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手可能である）；セルチンドール（商標名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能である）；アミスルプリド（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから商標名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で入手可能である）；ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；乳酸ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能である）；クロルプロマジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；フルフェナジン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，  Ｃｏｐｌｅｙ，  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，  Ｔｅｖａ，  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，  Ｐａｓａｄｅｎａから商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；エナント酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；チオチキセン（Ｐｆｉｚｅｒから商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｃｋｍａｎから商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；ペルフェナジン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇから商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商標名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である）；チオリダジン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｒｏｘａｎｅ，  ＨｉＴｅｃｈ，  Ｔｅｖａ，  ａｎｄ  Ａｌｐｈａｒｍａから商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である；）；モリンドン（Ｅｎｄｏから商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；ロキサピン（Ｗａｔｓｏｎから商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；塩酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；ならびにコハク酸ロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（���録商標）で入手可能である）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標）））をまた用いてもよい。
【０１５３】
他の適当な抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、トリフルルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能である）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが含まれる。
【０１５４】
商標名で上記に挙げられた抗精神病薬は、他の供給業者から異なる商標名で入手してもよい。
【０１５５】
本発明の一のさらなる態様において、適当な抗精神病薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが含まれる。
【０１５６】
本発明の療法に用いてもよい気分安定剤には、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが含まれる。
【０１５７】
本発明の療法に用いてもよい抗うつ薬には、セロトニン拮抗薬、ＣＲＦ−１拮抗薬、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニントリプル再取り込み阻害剤；ＮＫ１拮抗薬；ＮＫ１およびＮＫ２デュアル拮抗薬；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ＮＫ２拮抗薬；セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミンなど）；５ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロンなど）；ならびに他のもの（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドンなど）が含まれる。
【０１５８】
本発明の療法に用いてもよい抗不安薬には、Ｖ１ｂ拮抗薬、５ＨＴ７拮抗薬およびベンゾジアゼピン例えばアルプラゾラムおよびロラゼパムが含まれる。
【０１５９】
本発明の療法に用いてもよい、錐体外路系副作用に対する薬剤には、抗コリンアゴニスト（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）およびドーパミンアゴニスト（アマンタジンなど）が含まれる。
【０１６０】
本発明の療法に用いてもよい向知性薬には、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミンなど）、Ｈ３拮抗薬およびムスカリン性Ｍ１アゴニスト（セビメリンなど）が含まれる。
【０１６１】
一の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、非定型抗精神薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１６２】
一の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、定型抗精神薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、チフルルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１６３】
別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、気分安定剤、例えば、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１６４】
別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、抗うつ薬、例えば、セロトニンアゴニスト（ラウオルシン、ヨヒンビンまたはメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンまたはセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンまたはミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンまたはトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンまたはトラニルシプラミンなど）；または他の（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドンなど）である。
【０１６５】
別の実施態様において、本発明の化合物と組み合わせて用いられる活性成分は、抗不安薬、例えば、アルプラゾラムまたはロラゼパムなどのベンゾジアゼピンである。
【０１６６】
医薬として用いるために、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は本明細書に記載のいずれかの病態の治療に用いるためのものでありうる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば静脈投与）、口腔投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与または経皮投与および相応に適合された医薬組成物によるなどの常法のいずれかで投与されうる。
【０１６８】
経口投与される場合の前述の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩または溶媒和物は、例えば、シロップ剤、懸濁液またはエマルション、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤などの液体または固体として処方されうる。
【０１６９】
液体製剤は一般に、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒などの液体担体中の、化合物または塩または溶媒和物の懸濁液または溶液からなる。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有しうる。
【０１７０】
錠剤の形態の組成物は、固体製剤を製造するのに慣用される適当ないずれかの医薬担体（複数でも可）を用いて調製されうる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１７１】
カプセル剤の形態の組成物は、慣例のカプセル封入手順を用いて調製されうる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有するペレットを作製した後、ゼラチン硬カプセルに充填するか、あるいは、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などのいずれかの適当な医薬担体（複数でも可）を用いて分散液または懸濁液を調製した後、その分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填することができる。
【０１７２】
典型的な非経口組成物は、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油などの無菌水性担体または非経口的に許容される油中の、化合物または塩または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を凍結乾燥した後、投与前に適当な溶媒で再構成しうる。
【０１７３】
鼻腔投与用組成物は便宜にはエアゾール、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアゾール製剤は一般に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の、有効物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、アトマイズデバイスとともに用いるためのカートリッジまたはレフィルの形態をとりうる密閉容器中の無菌形態で単回量または多回量として提供される。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回量鼻腔吸入器または計量バルブ付きエアゾールディスペンサーなどの単位ディスペンスデバイスであってもよい。剤形はエアゾールディスペンサーを含む場合には噴射剤を含み、この噴射剤は圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤でありうる。エアゾール剤形はまた、ポンプアトマイザーの形態をとってもよい。
【０１７４】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、錠剤、トローチ剤および香錠が含まれ、ここで、活性成分は、糖ならびにアラビアガム、トラガカントガムまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに処方される。
【０１７５】
直腸投与用組成物は便宜には、カカオ脂などの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１７６】
経皮投与に適当な組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位剤形でありうる。
【０１７７】
経口投与用の各投与単位は、例えば、遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合には、例えば、０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
【０１７８】
また、本発明の補助的療法に用いる抗精神病薬成分は適宜それらの塩基性または酸性形態で、あるいは適当であれば、塩または他の誘導体の形態で投与してもよい。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶質形および多型を含む、本明細書に記載の抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物および全ての他の物理的形態が本発明に範囲内にある。抗精神病薬の場合その形態および誘導体は、例えば、上述のものを含め、単剤療法としての治療投与に関して認可されているものであるが、本明細書において抗精神病薬という場合には常に、全ての塩または他のその誘導体、ならびに全ての溶媒和物および別のその物理的形態を含む。
【０１７９】
本発明の補助的治療投与では、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々純粋な形態で投与することができるが、これらの各成分は、例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物として処方される。各成分に対して最も適当な医薬組成物の選択は当該技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。適当処方には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が含まれる。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物と本発明の抗精神病薬との組合せ組成物としての同時投与のためには、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と抗精神病薬およびそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物の組成物を純粋な形態で投与することができるが、この組合せ成分例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、適当な医薬上許容され、かつ、有効な組成物として処方される。これらの組合せ成分に対して最も適当な医薬組成物の選択は当該技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。適当な処方には、限定するものではないが、錠剤、舌下錠、口腔組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が含まれる。
【０１８１】
補助的投与の整合性を得るためには、これらの各成分の組成物、またはこれらの成分の組合せの組成物は例えば単位用量の形態である。
【０１８２】
「治療」なる語は、関連病態（複数でも可）に適当である場合には予防も含む。
【０１８３】
生物学的試験法
アゴニスト／アンタゴニスト効力を決定するためのＭ１受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路の活性化能を測定する機能アッセイで特徴付けた。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含有する３０μＬのローディングバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を製造業者の使用説明書に従って加えた。３７℃で４５〜６０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳｄ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を測定した。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アゴニスト刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ８０で加えた。その後、カルシウム応答を再度モニタリングし、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を測定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、アセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出した（すなわち、対照としてＥＣ１００のアセチルコリンを使用）。
【０１８４】
アッセイＢ
本発明の化合物を、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞における細胞内カルシウム経路の活性化能を測定する機能アッセイで特徴付けた。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、３０μＬのローディングバッファー（２．５ｍＭプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ  ブリリアントブラックを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃で９０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を測定した。次いで、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、アゴニスト刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ８０で加えた。その後、カルシウム応答を再度モニタリングし、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を測定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイート（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉｐを算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１８５】
以下の実施例１−３２は、上記アッセイの一方または双方で試験され、ムスカリン性Ｍ１受容体においてｐＥＣ５０値＞６．０および固有活性＞５０％を有することが見出された。
【０１８６】
アゴニスト固有活性を決定するためのＭ１受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＵ２ＯＳ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。要するに、Ｕ２ＯＳ細胞にＭ１  ＢａｃＭａｍウイルス（Ａｍｅｓ，Ｒ  Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ  Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ  Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ  Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ  Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ  Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ  Ａ．（２００４）  Ｕｓｅ  ｏｆ  ＢａｃＭａｍ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  １０（３−４）：９９−１０９）を、２×１０ｅ５／ｍＬ細胞懸濁液、０．１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で形質導入した。ウイルスと細胞の比を、部分的アゴニストの固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により別々の試験で決定した。ウイルスを懸濁液と合した後、細胞を播種し（１０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１８７】
アッセイＢ
Ｍ１アゴニスト化合物の固有活性を決定するために、本発明の化合物を、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。要するに、ＣＨＯ細胞にＭ１  ＢａｃＭａｍウイルス（Ａｍｅｓ，Ｒ  Ｓ；Ｆｏｒｎｗａｌｄ，Ｊ  Ａ；Ｎｕｔｈｕｌａｇａｎｔｉ，Ｐ；Ｔｒｉｌｌ，Ｊ  Ｊ；Ｆｏｌｅｙ，Ｊ  Ｊ；Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｐ  Ｔ；Ｋｏｓｔ，Ｔ  Ａ；Ｗｕ，ＺおよびＲｏｍａｎｏｓ，Ｍ  Ａ．（２００４）  Ｕｓｅ  ｏｆ  ＢａｃＭａｍ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓｅｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  １０（３−４）：９９−１０９）を、多重感染度６で形質導入した。ウイルスと細胞の比を、部分的アゴニストの固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により別々の試験で決定した。ウイルスを懸濁液と合した後、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。
【０１８８】
あるいは、その後、細胞を１ｍｌバイアル内にて、９０％透析ウシ胎児血清、１０％ジメチルスルホキシド中、４．８×１０ｅ７細胞／ｍｌの濃度で−１４０℃にて凍結した。次いで、細胞をアッセイ前日に解凍し、播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。
【０１８９】
播種の翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０値を算出した。アゴニスト化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１９０】
以下の実施例１−３２は、上記アッセイの一方または双方で試験され、ムスカリン性Ｍ１受容体においてｐＥＣ５０値＞６．０および０．３以上の固有活性を有することが見出された。
【０１９１】
受容体サブタイプ選択性を決定するためのＭ２−５受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
他のムスカリン性受容体サブタイプ対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をActiveBaseデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。
【０１９２】
アッセイＢ
他のムスカリン性受容体サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を決定するために、化合物を、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞におけるＦＬＩＰＲ試験で特徴付けた。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５はまた同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次いで、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をＡｃｔｉｖｅＢａｓｅデータ分析スイートにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を算出した。
【０１９３】
以下の実施例１−３２は、上記アッセイの一方または双方で試験され、＞１０倍、ある場合には＞１００倍の典型的な選択性（ｐＥＣ５０比）で、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりＭ１に対し選択的であることを見出した。
【実施例】
【０１９４】
本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例によって説明される。その後の製法において、各出発物質の後に、数字で記載例への関連を典型的には提供する。これは、ただ単に技術のある化学者に対し力添えをするのみである。出発物質は、必ずしも言及される一群から調製されていなくてもよい。ＳＣＸは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるスルホン酸イオン交換樹脂をいう。ＭＤＡＰは、ＨＰＬＣによる精製をいい、ここで、フラクション回収は、アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶出されるＣ１８固定相上の逆相クロマトグラフィーに付され、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出によって誘発される。全反応は、特に明記しない限り、アルゴン下で行われたかまたはアルゴン下で行われうる（例えば、水素化反応）。全ての１Ｈ  ＮＭＲは、示される構造と一致する。
【０１９５】
記載例１．１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ１）．
【化３２】
2010521414.tif 000034
１−クロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（１０ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）を、アルゴン下、濃硫酸で溶解し、０℃に冷却した。次いで、温度を約０℃に保持しながら、ＫＮＯ３（１０ｍｍｏｌ、１．０１ｇ、１当量）を慎重に加えた。次いで、室温まで加温しながら混合物を２時間攪拌し、次いで、氷上に慎重に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、油を得（９．１ｍｍｏｌ、１．７３ｇ、収率９１％）、クロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル／石油エーテル）に付して透明な油として標記化合物を得た（７ｍｍｏｌ、１．３ｇ、全収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）：８．０９（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），２．４６（３Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
記載例２．１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ２）．
【化３３】
2010521414.tif 000035
０℃で２−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフッ化物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌｅ）の濃硫酸（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ＫＮＯ３（０．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌｅ）で滴下処理し、０．５時間０℃で維持した後２時間かけて室温に加温した。混合物を、十分に攪拌された氷／水（１００ｍｌ）に加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た（１．２ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．７５（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１９７】
記載例３．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ３）
【化３４】
2010521414.tif 000036
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６４ｍｍｏｌ、１０ｇ）を、エタノール（１２５ｍｌ）で溶解し、０℃にてＮａＢＨ４（１．２当量、７６．８ｍｍｏｌ、２．９ｇ）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をＮａＯＨ（２５ｍｌ、２Ｎ水性溶液）でクエンチした。水性溶液をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、無色油として標記化合物を得た（８．３ｇ、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．４４３（４Ｈ，ｍ），１．６４５（４Ｈ，ｍ），３．５４９（１Ｈ，ｄ  ｂｒｏａｄ），３．８２７（４Ｈ，ｍ），４．４８０（１Ｈ，ｄ）。
【０１９８】
記載例４．８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ４）
【化３５】
2010521414.tif 000037
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ３、５２．５ｍｍｏｌ、８．３ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）で溶解し、ＮａＨ（２当量、１０５ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を０℃で滴下した。混合物を、０℃で１０分間攪拌し、ヨードメタン（２当量、６．５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、メタノールでクエンチし、酢酸エチルと水の間に分配し、二層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）に付して、無色油として標記化合物を得た（７．３ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．４６２（２Ｈ，ｍ），１．５５７（２Ｈ，ｍ），１．６４２（２Ｈ，ｍ），１．７３２（２Ｈ，ｍ），３．２１０（３Ｈ，ｓ），３．２４２（１Ｈ，ｍ），３．８３４（４Ｈ，ｍ）
【０１９９】
記載例５．４−（メチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ５）
【化３６】
2010521414.tif 000038
８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ４、６２．２ｍｍｏｌ、１１．９ｇ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランで溶解し、ＨＣｌ（５０ｍｌの５Ｍ水性溶液）を室温で加え；混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、混合物をｐＨ＝１０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し；有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、完全に変換して、標記化合物８．２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．９２０（４Ｈ，ｍ），２．１９９（２Ｈ，ｍ），２．３４８（２Ｈ，ｍ），３．２８７（３Ｈ，ｓ），３．５３１（１Ｈ，ｍ）
【０２００】
記載例６．［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）
【化３７】
2010521414.tif 000039
アルゴン下、０℃で４−メトキシシクロヘキサノン（Ｄ５、４．５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９．０ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｇ）で処理し、次いで、室温で１８時間攪拌し、次いで、ｐＨ９でジクロロメタンと水の間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、シスおよびトランス異性体の混合物として標記化合物７．０ｇを得た。
【０２０１】
記載例７．シス／トランス−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ７）
【化３８】
2010521414.tif 000040
［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６、７．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、室温にてジオキサン中４ＭＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理した。４時間後、蒸発させ、標記化合物６．３ｇを得た。
【０２０２】
記載例８．シスおよびトランス−Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８ａ、Ｄ８ｂ）
【化３９】
2010521414.tif 000041
アルゴン下、室温で２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ）および１−［４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ７、シス：トランス混合物、０．８５ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）（０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらＮＨ−シリカカラム）上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物の個々のシス（Ｄ８ａ、３７０ｍｇ）およびトランス（Ｄ８ｂ、１８０ｍｇ）異性体を得た。
【０２０３】
記載例９．（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９）
【化４０】
2010521414.tif 000042
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８ａ、０．３８ｇ、１．０９ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約５０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（１．５ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を５０℃で７時間加熱し、次いで、冷却し、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．３３ｇ、収率９５％）。
ＭＨ＋＝３３６、３３７および３３８。
【０２０４】
記載例１０．（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１０）
【化４１】
2010521414.tif 000043
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８ｂ、０．２９ｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約５０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（１．１ｍｌ、３６．９６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を一晩保持し、次いで、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．２５ｇ、収率９５％）。
ＭＨ＋＝３３６および３３７。
【０２０５】
記載例１１．シスおよびトランス−Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１ａ、Ｄ１１ｂ）
【化４２】
2010521414.tif 000044
アルゴン下、室温で２−クロロ−５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ１、０．８ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ）および１−［４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ７、シス：トランス混合物、０．８５ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、繰り返して０〜２５％酢酸エチル勾配を用いて酢酸エチルおよびヘキサンで溶出されたＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）カラム上のクロマトグラフィーに付して、個々のシスおよびトランス異性体を得た。
【０２０６】
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１ａ、０．２３６ｇ）を、溶出の早い異性体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６５（ｏｂｓ，ｍ），２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１ｂ、０．１４０ｇ）を、溶出の遅い異性体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１（４Ｈ，ｍ），２．４（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
記載例１２．（２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２）
【化４３】
2010521414.tif 000045
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１ａ、０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）のエタノール（５０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約５０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（１ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を３０分間保持し、次いで、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（０．２２ｇ、収率９５％）。
ＭＨ＋＝３５２および３５４。
【０２０９】
記載例１３．（２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１３）
【化４４】
2010521414.tif 000046
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１ｂ、０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３５ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．８ｍｌ、３６．８８ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を３０分間保持し、次いで、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．１３ｇ、収率９９％）。
ＭＨ＋＝３５２および３５４。
【０２１０】
記載例１４．シスおよびトランス−Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（シス＝Ｄ１４ａ、トランス＝Ｄ１４ｂ）
【化４５】
2010521414.tif 000047
アルゴン下、室温で２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−４−ブロモニトロベンゼン（Ｄ２，１．２ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ）および１−［４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ７、シス：トランス混合物、０．８５ｇ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。冷却反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、繰り返して０〜２５％酢酸エチル勾配を用いて酢酸エチルおよびヘキサンで溶出されたＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）カラム上のクロマトグラフィーに付して、個々のシスおよびトランス異性体を得た。
【０２１１】
Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４ａ、０．５０８ｇ）を、溶出の早い異性体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０（ｏｂｓ，ｍ），２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４ｂ、０．２３６ｇ）を、溶出の遅い異性体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２１３】
記載例１５．［２−アミノ−５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５）
【化４６】
2010521414.tif 000048
アルゴン下、室温でＮ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４ａ、５０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（４０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．７５ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌｅ）で滴下した。混合物を１８時間保持し、次いで、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．４８０ｇ、収率９９％）。
ＭＨ＋＝４５１、４５２、４５３および４５４．
【０２１４】
記載例１６．［２−アミノ−５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１６）
【化４７】
2010521414.tif 000049
アルゴン下、室温でＮ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４ｂ、２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．３５ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を１８時間保持し、次いで、珪藻土パッドに通して濾過し、触媒を除去し、溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（２１２ｍｇ、収率９７％）。
ＭＨ＋＝４５１、４５２、４５３および４５４。
【０２１５】
記載例１７．８−（エチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１７）
【化４８】
2010521414.tif 000050
アルゴン下、１０℃で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ３、４．０ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）のＮ−メチルピロリジノン（３５ｍｌ）中攪拌溶液を、ＮａＨ（１．１ｇの６０％油分散液、０．０２８ｍｏｌｅ）で滴下処理し、１時間保持し、次いで、ヨードエタン（２．６ｍｌ、０．０３２ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を、室温に加温し、１８時間攪拌した。さらに、ＮａＨ（０．５ｇの６０％油分散液）を加え、混合物を０．５時間攪拌し、次いで、追加のヨードエタン（２．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間保持した。混合物をエタノール（１ｍｌ）で慎重に処理し、過剰のＮａＨを廃棄し、次いで、水（３００ｍｌ）を加え、混合物をヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、鉱油残渣が混入した標記化合物を含有する無色油を得た（４．７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
記載例１８．４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１８）
【化４９】
2010521414.tif 000051
アルゴン下、室温で８−（エチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１７、４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラ（１０ｍｌ）中溶液を、５ＭＨＣｌ酸（４０ｍｌ）で処理し、１８時間攪拌し、その段階で、濃ＨＣｌ酸（５ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で３．５時間加熱し、反応を終了した。得られた混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、＜２０℃で部分的減圧下にて慎重に濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（３．８ｇ、純度約９０％）。
１ＨＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２５（３Ｈ，ｔ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｑ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ）。
【０２１７】
記載例１９．｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９ａ）および｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９ｂ）
【化５０】
2010521414.tif 000052
アルゴン下、室温で４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１８、３．５ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中攪拌溶液を、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、５分かけてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、０．０３５ｍｏｌｅ）を滴下し、次いで、得られた混合物を室温で２０時間よく攪拌した。反応混合物をメタノール（８ｍｌ）で処理し、得られた溶液を３日間静置し、次いで、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残存黄色油を、６０−８０石油エーテル（１００ｍｌ）で溶解し、室温で一晩静置するとすぐに、形成された結晶を濾去し、石油で洗浄し、乾燥し、１．７ｇの標記化合物トランス異性体および出発物質４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルの約４５：５５混合物を得た。０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として純粋な標記化合物トランス異性体（Ｄ１９ｂ）を得た（０．９３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１５−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｑ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
母液を真空下で濃縮し、結晶化し、トランス異性体との約４：１混合物として標記化合物シス異性体（Ｄ１９ａ）を含有する６ｇの黄色油を得た。
【０２１８】
記載例２０．１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン（Ｄ２０）
【化５１】
2010521414.tif 000053
方法Ａ
｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１９ｂ、９２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）で溶解し、室温にてＨＣｌ（２１ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗製物をＳＣＸカートリッジに通して、淡褐色粉末として標記化合物の遊離塩基を得た（８６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、８９％）。Ｍ＋＋Ｈ＝２２７。
【０２１９】
方法Ｂ
トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ５０、１３．２ｇ）、２Ｍアンモニアのメタノール（３００ｍｌ）中混合物、および炭素担体１０％パラジウムぺ−スト（４ｇ）を、室温で１８時間５０ｐｓｉにて水素化し、次いで、濾過し、蒸発させ、油として標記化合物を得た（９．５ｇ）。
【０２２０】
記載例２１．１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２１）
【化５２】
2010521414.tif 000054
２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（１６８ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．２１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌｅ）および１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン（Ｄ２０、１８３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中攪拌混合物を、週末の間８０℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、橙色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１７−１．４０（４Ｈを含む７Ｈ，ｍおよび３Ｈ，ｔ），１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（１Ｈを含む３Ｈ，ｍおよび２Ｈ，ｑ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）。
【０２２１】
記載例２２．Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２２）
【化５３】
2010521414.tif 000055
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２１、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約１２ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（０．０７３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌｅ）を滴下し、次いで、１時間保持した。触媒を珪藻土に通して濾去し、濾液を真空下で濃縮し、薄灰色固体として標記化合物を得た（７４ｍｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１６−１．４０（４Ｈを含む７Ｈ，ｍおよび３Ｈ，ｔ），１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１８（５Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２２（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈを含む４Ｈ，ｑ），６．３８−６．４８（２Ｈ，ｍ）。１Ｈは識別できなかった。
【０２２２】
記載例２３．８−（プロピルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２３）
【化５４】
2010521414.tif 000056
アルゴン下、１０℃で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ３，１０ｇ、０．０６３ｍｏｌｅ）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｌ）中攪拌溶液を、１５分かけてＮａＨ（２．７８ｇの６０％油分散液、０．０６９ｍｏｌｅ）で滴下処理し、次いで、１０℃で２０分間保持した後、１時間かけて室温に加温した。混合物を５℃に再度冷却し、１０分かけて１−ブロモプロパン（８．６ｍｌ、０．０９５ｍｏｌｅ）で滴下処理し、次いで、室温に加温し、５−１０℃で１時間保持した後、３日間攪拌した。混合物を、メタノール（５ｍｌ）で慎重に処理し、残存ＮａＨを廃棄し、次いで、水（１２００ｍｌ）を加え、混合物をｎ−ヘキサン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（９．９６ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．４８−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．９０（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
記載例２４．４−（プロピルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ２４）
【化５５】
2010521414.tif 000057
アルゴン下、室温で８−（プロピルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２３、９．９６ｇ、０．０５０ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、５Ｍ  ＨＣｌ酸（１００ｍｌ）で処理し、１８時間保持した。混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、希ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、約１５℃で真空下にて濃縮し、無色油として標記化合物を得た（７．８ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．６７−３．７２（１Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
記載例２５．｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５ａ）および｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５ｂ）
【化５６】
2010521414.tif 000058
アルゴン下、室温で４−（プロピルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ２４、７．８ｇ、０．０５０ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中攪拌溶液を、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１０．０ｇ、０．０５０ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、１０分かけてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８ｇ、０．０７０ｍｏｌｅ）を滴下した。得られた混合物を、さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、室温で１８時間よく攪拌した。反応混合物を、メタノール（１０ｍｌ）で慎重に処理し、得られた溶液を１時間攪拌し、次いで、２％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残存黄色油を６０−８０石油エーテル（１２０ｍｌ）で溶解し、室温で一晩静置するとすぐに、形成した結晶を濾去し、石油で洗浄し、乾燥し、白色固体として０．９５ｇの標記化合物トランス異性体を得た（純度＞９０％）。母液を濃縮し、４時間かけて６０−８０石油（８０ｍｌ）から残渣を二次結晶化し、さらに白色固体として０．６５ｇのトランス異性体を得た（純度約９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．１５−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．４−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
母液を真空下で濃縮し、二次結晶化し、トランス異性体との約３：１混合物として標記化合物シス異性体（Ｄ２５ａ）を含有する１３．９ｇの黄色油を得た。
【０２２５】
記載例２６．１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２６）
【化５７】
2010521414.tif 000059
アルゴン下、室温で｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５ｂ、０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で処理し、１８時間静置すると、白色固体が形成したが、反応は一部のみ完了した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）で溶解し、ＨＣｌのメタノール中濃縮溶液で処理した。３時間後、溶液を真空下で濃縮し、残存ゴムをトルエンで処理し、次いで、真空下で濃縮し、水を除去するが、固体を得られなかった。  したがって、ゴムを酢酸エチルおよび過剰の１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、よく振盪し、酢酸エチル層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、白色半固体として標記化合物を得た（０．５０ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．１５−１．４５（８Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄｔ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ）。
【０２２６】
記載例２７．１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２７）
【化５８】
2010521414.tif 000060
方法Ａ
アルゴン下、室温で｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５ｂ、０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）で処理し、３日間保持した。白色沈渣を含有する混合物を真空下で濃縮し、次いで、５０℃で真空下にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（０．６０ｇ、１００％）。
【０２２７】
方法Ｂ
トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ５３、７．５ｇ）、２Ｍアンモニアのメタノール（１００ｍｌ）中混合物、および炭素担体１０％パラジウムペースト（１００ｍｇ）を、室温で１８時間５０ｐｓｉにて水素化し、次いで、濾過し、蒸発させた。残渣を二塩酸塩に変換し、ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物７．５ｇを得た。
【０２２８】
記載例２８．シス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２８）
【化５９】
2010521414.tif 000061
アルゴン下、室温でシス／トランス−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２５ａ、約３：１シス：トランス、７．０ｇ、０．０２１ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌溶液を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）で処理し、３日間保持した。白色沈渣を含有する混合物を、真空下で濃縮し、次いで、真空下で１時間５０℃にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（シス：トランス異性体の約３：１混合物）（６．７ｇ、１００％）。
【０２２９】
記載例２９．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２９）
【化６０】
2010521414.tif 000062
アルゴン下、室温でシス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２８、約３：１シス：トランス混合物、１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌｅ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ１、１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約５ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を真空下で濃縮し、残渣を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらＮＨ−シリカカラム（１００ｇ）上でクロマトグラフィーに付し、溶出の最も早い異性体として標記化合物を得た。これを橙色固体として得た（０．６８ｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍおよび３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
後のフラクションは、少量の純粋なトランス異性体（１１２ｍｇ）を含有していた。
【０２３０】
記載例３０．４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３０）
【化６１】
2010521414.tif 000063
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２９、６８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（４０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．５０ｍｌ、１６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を３日間保持し、次いで、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、薄紫色油として標記化合物を得た（６３０ｍｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（４Ｈ，ｂｒ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０２３１】
記載例３１．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３１）
【化６２】
2010521414.tif 000064
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２６、２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中攪拌溶液を、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（Ｄ１、２２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を、真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約４ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を、真空下で濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し、結晶性橙色固体として標記化合物を得た（３１０ｍｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．１７−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
記載例３２．４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３２）
【化６３】
2010521414.tif 000065
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３１、４２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．３０ｍｌ、９．６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を、室温で２時間、次いで、４５℃で１時間攪拌し、次いで、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、薄紫色固体として標記化合物を得た（３６０ｍｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．１８−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０２３３】
記載例３３．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３３）
【化６４】
2010521414.tif 000066
アルゴン下、室温で２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（０．９５ｇ、５．５ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌｅ）およびシス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２８、約３：１  シス：トランス混合物、１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で２４時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約５ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を真空下で濃縮し、残渣を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらＮＨ−シリカカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、溶出の最も早い異性体として標記化合物を得た。これを橙色固体として得た（０．６７５ｇ、３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）。
後のフラクションは、いくつかのトランス異性体を得た（１９０ｍｇ、純度＞９０％）。
【０２３４】
記載例３４．４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３４）
【化６５】
2010521414.tif 000067
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３３、３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌｅ）のエタノール（２５ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．２５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を４時間保持し、次いで、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、薄紫色油として標記化合物を得た（２９０ｍｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｖｂｒ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０２３５】
記載例３５．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ−シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３５）
【化６６】
2010521414.tif 000068
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２６、２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中攪拌溶液を、２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（２０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約４ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を、真空下で濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し、濃橙色固体として標記化合物を得た（１９０ｍｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．１８−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）。
【０２３６】
記載例３６．４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３６）
【化６７】
2010521414.tif 000069
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３５、１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約１５ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．１４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、灰色半固体として標記化合物を得た（１５８ｍｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．１７−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．３−３．０（１Ｈ，ｖｂｒ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ）。
【０２３７】
記載例３７．Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３７）
【化６８】
2010521414.tif 000070
アルゴン下、室温でシス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２８、約３：１  シス：トランス混合物、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌｅ）および１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ２、１．１０ｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約５ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を、真空下で濃縮し、残渣を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらＮＨ−シリカカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、溶出の最も早い異性体として標記化合物を得た。これを橙色固体として得た（０．７４４ｇ、３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
後のフラクションは、少量のトランス異性体（１０８ｍｇ；純度＞９５％）を含有していた。
【０２３８】
記載例３８．５−ブロモ−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３８）
【化６９】
2010521414.tif 000071
アルゴン下、室温でＮ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３７、７４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３５ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（約３０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．３９ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温で１８時間保持し、次いで、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡赤色として固体を得た（７００ｍｇ）。一部の該物質（３５０ｍｇ）を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して、薄灰色固体として標記化合物を得た（１９０ｍｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
記載例３９．Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３９）
【化７０】
2010521414.tif 000072
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２７、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ２、４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）で処理し、７０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で約４ｍｌに濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に充填し、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶出し、非塩基性混入物質を除去し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出し、生成物を除去した。生成物溶液を真空下で濃縮し、残渣を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらＮＨ−シリカカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、黄色固体として標記化合物を得た（２３８ｍｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
記載例４０．５−ブロモ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ４０）
【化７１】
2010521414.tif 000073
Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３９、１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を、エタノール（３ｍｌ）で溶解し、ラネーニッケル（１ｍｌ）の水性懸濁液を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（０．１２ｍｌ、１５当量、４．０ｍｍｏｌｅ）を３０分かけて加えた。反応物を一晩静置した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、褐色固体として標記化合物を得た（１７５ｍｇｓ、１００％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４８０。
【０２４１】
記載例４１．８−［（１−メチルエチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ４１）
【化７２】
2010521414.tif 000074
アルゴン下、室温で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ３、５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌｅ）、２−ヨードプロパン（２５ｍｌ）および酸化銀（Ｉ）（１４ｇ、０．０６０ｍｏｌｅ）の混合物を、６日間暗所で攪拌し、次いで、６日静置した。混合物をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテルで十分に洗浄しながら珪藻土に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン（１５０ｍｌ）で溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、ケタール加水分解から４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノンと一緒に約８０％の標記化合物を含有する無色油を得た（４．８９ｇ）。該混合物を精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１３（６Ｈ，ｄ），１．５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８８（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
記載例４２．４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ４２）
【化７３】
2010521414.tif 000075
アルゴン下、室温で８−［（１−メチルエチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンおよび４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（約４：１）（Ｄ４１、４．８９ｇ、約０．０２５ｍｏｌｅ）の混合物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、５Ｍ  ＨＣｌ酸（５０ｍｌ）で処理し、１８時間よく攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（３．９ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１９（６Ｈ，ｄ），１．８８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（２Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
記載例４３．（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４３ａ）および（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４３ｂ）
【化７４】
2010521414.tif 000076
アルゴン下、室温で４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ４２、３．９ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中攪拌溶液を、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、１０分かけてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、０．０３５ｍｏｌｅ）を滴下した。さらに、攪拌を補強するために、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し続けた。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で慎重に処理し、２０分間攪拌し、次いで、２％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残存黄色油（８．６ｇ）を６０−８０石油エーテル（８０ｍｌ）でトリチュレートし、中間体を白色固体として結晶化した。これを濾去し、６０−８０石油エーテルで洗浄し、乾燥し、次いで、９：１  ６０−８０石油エーテル／ジクロロメタンから再結晶化し、白色固体として標記化合物トランス異性体（Ｄ４３ｂ）を得た（０．８５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１２（６Ｈ，ｄ），１．１８−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ）。
母液を真空下で濃縮し、最初の結晶化からトランス異性体との約４：１混合物として標記化合物シス異性体（Ｄ４３ａ）を含有する７．３ｇの黄色油を得た。
【０２４４】
記載例４４．１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ４４）
【化７５】
2010521414.tif 000077
アルゴン下、室温で（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４３ｂ、０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）で処理し、１８時間保持し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理し、５分間攪拌し、次いで、固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（０．７３ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０５（６Ｈ，ｄ），１．０８−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．９８−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），８．４６＆８．６０（３Ｈと一緒に，２ｘｂｒｓ），１０．８４＆１０．９５（１Ｈと一緒に，２ｘｂｒｓ）。
【０２４５】
記載例４５．トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４５）
【化７６】
2010521414.tif 000078
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１００ｇ）を、室温でトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（６９ｇ）、炭酸カリウム（１５８ｇ）および水（１ｌ）の混合物に加えた。３時間後、標記化合物を、水、次いで、酢酸エチルで洗浄しながら、濾過により単離した（９５ｇ）。
【０２４６】
記載例４６．トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４６）
【化７７】
2010521414.tif 000079
塩化Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６０ｇ）を、２０−３０℃（内部、氷冷）でトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４５、９５ｇ）、イミダゾール（５５ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物に少量ずつ加えた。４０℃で３時間以上攪拌した後、混合物を水／ヘキサンに分配した。乾燥し、有機層を蒸発させ、ペンタンから結晶化された標記化合物９２ｇを得た。
【０２４７】
記載例４７．トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４７）
【化７８】
2010521414.tif 000080
アセトニトリル（５０ｍｌ）中アセトアルデヒド（１０ｍｌ）を、３０分かけて氷浴温度で攪拌された２−（トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ４６、５０．０ｇ）、三臭化ビスマス（６．７ｇ）、トリエチルシラン（２７ｍｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中溶液に加え、混合物を一晩室温に加温した。混合物を濾過し、得られた灰色固体および濾液を単独で処理した。濾液を蒸発させ、ヘキサンで処理し、白色固体として標記化合物を得た（１６．３５ｇ）。灰色固体をジクロロメタンで洗浄し、ジクロロメタン抽出液を蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍｌ）で攪拌し、白色固体として第２群の標記化合物を得た（１７．４７ｇ）。
【０２４８】
記載例４８．トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４８）
【化７９】
2010521414.tif 000081
トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（１６．３５ｇ）、ヒドラジン水和物（１２ｍｌ）のエタノール（３００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中溶液を、３時間還流下で攪拌した。溶媒を除去し、スラリーを得、ジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を蒸発させ、エーテルが混入した粘性油として標記化合物を得た（８．１６ｇ）。
【０２４９】
記載例４９．ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４９）
【化８０】
2010521414.tif 000082
ヨードメタン（６５ｍｌ）を、２０−３０℃（内部、氷冷）で１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ）のアセトン（１ｌ）中溶液に少量ずつ加えた。３時間以上攪拌した後、標記化合物を濾過により得た（１８９ｇ）。
【０２５０】
記載例５０．トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ５０）
【化８１】
2010521414.tif 000083
１−エチル−４−ピペリドン  メチオジド（Ｄ４９、２７ｇ）、トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４８、８．１６ｇ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ）、水（１００ｍｌ）、およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで、一晩冷却した。混合物を水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで分配した。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去し、琥珀色油として標記化合物を得た（１３．２ｇ）。
【０２５１】
記載例５１．トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ５１）
【化８２】
2010521414.tif 000084
室温でトランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４６、４５ｇ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中溶液を、２０−３０℃（内部、氷冷）でトリエチルシラン（２４ｍｌ）、三臭化ビスマス（６ｇ）、および（滴下）プロパナール（１１ｍｌ）で順次処理した。３０分以上後、溶液を、水性重炭酸ナトリウム／酢酸エチルの間に分配した。乾燥し、有機層を蒸発させ、ペンタンから結晶化された標記化合物を得た（２０ｇ）。
【０２５２】
記載例５２．トランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ５２）
【化８３】
2010521414.tif 000085
トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ５１、２０ｇ）、ヒドラジン水和物（１５ｍｌ）、およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、ジエチルエーテルで再溶解し、濾過し、再度蒸発させ、標記化合物１１ｇを得た。
【０２５３】
記載例５３．トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ５３）
【化８４】
2010521414.tif 000086
１−エチル−４−ピペリドン  メチオジド（Ｄ４９、２６ｇ）を、３０分かけてトランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ５２、１１ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）、水（７５ｍｌ）、およびエタノール（１５０ｍｌ）の還流混合物に加え、次いで、混合物を８０℃でさらに３０分間加熱し、次いで、冷却し、水性重炭酸ナトリウム／ジクロロメタンの間に分配し、クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノール）に付して精製し、標記化合物８ｇを得た。
【０２５４】
記載例５４．シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５４）
【化８５】
2010521414.tif 000087
アルゴン下、０℃でジイソプロピルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中攪拌溶液を、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．０５当量、１１０ｍｍｏｌ、４４ｍｌ）で処理し、次いで、同温度で１０分間攪拌した。次いで、混合物を４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、５５ｍｍｏｌ、８．７ｇ）の５０ｍｌの乾テトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．０時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（３当量、１２ｍｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。混合物をクエン酸（１０％水性溶液）とＥｔ２Ｏの間に分配し、二層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シス：トランス異性体の混合物として黄色固体を得た（９．８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０７８−２．０１８（１１Ｈ，シス／トランス異性体），３．０７４（１Ｈ，ｍ  単一異性体），３．１９３（３Ｈ，ｓ  単一異性体），３．２１３（３Ｈ，ｓ  単一異性体），３．６０６（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ，単一異性体），＞１２．５（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ，シス／トランス異性体）．
【０２５５】
記載例５５．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５５）
【化８６】
2010521414.tif 000088
シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５４、４１．３ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を、塩化チオニル（１５．３当量、６３１ｍｍｏｌ、４６ｍｌ）で溶解した。混合物を９０℃で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をトルエンで処理し、真空中で濃縮した。残存褐色油を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。水性溶液をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、水層を２Ｍ  ＨＣｌ酸で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（２．８ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８５（３Ｈ，ｓ），１．４１９（２Ｈ，ｍ），１．４８５（４Ｈ，ｍ），１．７０１（２Ｈ，ｍ），３．２２５（４Ｈ，ｍ），３．３４２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５６】
記載例５６．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ５６）
【化８７】
2010521414.tif 000089
トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５５、１５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の乾トルエン（７０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｍｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（１．０当量、１５．０ｍｍｏｌ、３．２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（７０ｍｌ）上に注ぎ；水性溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。次いで、粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）に付して、標記化合物を得た（１．３３ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．３２７（３Ｈ，ｓ），１．６１（８Ｈ，ｍ），３．１９７（３Ｈ，ｓ）  ３．３５５（１Ｈ，ｍ）。
【０２５７】
記載例５７．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン  一塩酸塩（Ｄ５７）
【化８８】
2010521414.tif 000090
トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ５６、７．２７ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、濃ＨＣｌ（数滴）を加えた。反応物を一晩静置し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（０．９ｇ、６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．２６０（３Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６３２（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），３．１５７（１Ｈ，ｍ），３．２１７（３Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
記載例５８．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５８）
【化８９】
2010521414.tif 000091
出発物質をＴＬＣ上で観察しなくなるまで、トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン  一塩酸塩（Ｄ５７、７．６９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウ化物（Ｄ４９、１．７当量、１３．１ｍｍｏｌ）、３．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量、１１．５ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、水（４０ｍｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）を８０℃で還流した。混合物をＮａＨＣＯ３とジクロロメタンの間に分配した。機械的流出により一部の生成物を消失した。後処理を繰り返した。次いで、粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た（６５０ｍｇ、３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  ０．８５（３Ｈ，ｓ），１．５０（８Ｈ，ｍ）１．７６２（２Ｈ，ｔ），２．３０１（４Ｈ，ｔ），２．７２５（４Ｈ，ｔ），３．２０７（３Ｈ，ｓ），３．２７４（１Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
記載例５９．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ５９）
【化９０】
2010521414.tif 000092
１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５８、２．６７ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）のメタノール中２Ｍ  ＮＨ３（１５．０当量、４０．０ｍｍｏｌ、２０ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃペースト（６５ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で２４時間５０ｐｓｉにて水素化した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物で反応を繰り返し、２４時間静置した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（３９０ｍｇ、６８％）、Ｍ＋＋Ｈ＝２２７。
【０２６０】
記載例６０．シス／トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６０）
【化９１】
2010521414.tif 000093
クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ）を、アルゴン雰囲気下で攪拌された４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１８ｇ）、イミダゾール（１０３ｇ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の溶液に１時間かけて少量ずつ加えた。少しの発熱が観察され、反応混合物温度が約４０℃に増大させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、１０％クエン酸溶液（２０００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ８００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１９８．４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．０１（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．２（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８５−２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．３（１Ｈ，ｍ）  ３．５（０．４Ｈ，ｍ）  ３．８６（１Ｈ，ｍ）  ４．１（１Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
記載例６１．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６１）
【化９２】
2010521414.tif 000094
シス／トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６０、３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）で溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．２当量、０．１４６ｍｏｌ、２３ｍｌ）、ＢｉＢｒ３（４％ｍｏｌ、４．９ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を室温で加え、次いで、アセトアルデヒド（１．２当量、８．２ｍｌ）を２５℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液上で注ぎ、混合物を得、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗混合物を得、シリカクロマトグラフィー（６５ｉカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎヘキサン）に付して精製し、標記化合物を得た（２１ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ），１．４９２−３．２１２（想定１０Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．３１２（２Ｈ，ｍ），４．０４１（２Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
記載例６２．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６２）
【化９３】
2010521414.tif 000095
シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６１、２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ−１００ｍｌ）で溶解し、ＮａＯＨ（５当量、０．５ｍｏｌ、４０ｍｌ、１２．５Ｎ水性溶液）を室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し；次いで、テトラヒドロフラン／ＭｅＯＨを蒸発させ、粗製物をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、淡黄色油として標記化合物を得た（１７．３ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｍ），１．３−３．２０１（想定１０Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．４１７（２Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｓ  ｂｒｏａｄ）。
【０２６３】
記載例６３．シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６３）
【化９４】
2010521414.tif 000096
アルゴン下、−２０℃でジイソプロピルアミン（２．３当量、０．２３１ｍｏｌ、３３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液を、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２．３当量、９３ｍｌ）で１０分かけて処理し、次いで、０℃に加温し、１５分間攪拌した。混合物を−１０℃に再度冷却し、シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６２、１７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の５０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液で１０分かけて処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（３当量、０．３ｍｏｌ、１９ｍｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、２０時間攪拌すると、黄色沈殿を形成した。混合物を１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理し、次いで、真空下で濃縮した。残存混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油としてシス：トランス異性体の混合物の標記化合物を得た（１６．２ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８６（想定８Ｈ，ｍ），１．５１０（３Ｈ，ｍ），１．６９８（１Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），２．００５（１Ｈ，ｍ），３．１９１（１／２Ｈ，ｍ），３．３９２（２Ｈ，ｍ），３．６０６（１／２Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）
【０２６４】
記載例６４．トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６４）
【化９５】
2010521414.tif 000097
シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６３、１６．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化チオニル（１５当量、１．３１ｍｏｌ、９５ｍｌ）で溶解し、その後、４時間８５℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、塩化チオニルをトルエンと共沸して蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の５％水性溶液（５００ｍｌ）で処理し、室温で２０分間よく攪拌した。水性残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、次いで、酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（６．５ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０７６（６Ｈ，ｍ），１．５０５（６Ｈ，ｍ），１．６９３（２Ｈ，ｍ），３．３３１（１Ｈ，ｍ），３．３９４（２Ｈ，ｑ），１２．１（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）。
【０２６５】
記載例６５．トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ６５）
【化９６】
2010521414.tif 000098
アルゴン下、室温でトランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６４、５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（１．３当量、３７．７ｍｍｏｌ、５．３ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１当量、２９．５ｍｍｏｌ、６．４ｍｌ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（５ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０９２（３Ｈ，ｔ），１．３３０（３Ｈ，ｓ），１．４８７−１．６９１（８Ｈ，ｍ），３．３９２（２Ｈ，ｑ），３．４７７（１Ｈ，ｍ）。
【０２６６】
記載例６６．［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン  一塩酸塩（Ｄ６６）
【化９７】
2010521414.tif 000099
トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ６５、５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、５Ｍ水性ＨＣｌ酸（５．５当量、１５０ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）で処理し、アルゴン下、室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残存半固体を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として第１群の標記化合物２．８ｇを得た。母液を蒸発させ、再度ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶解し、５Ｍ水性ＨＣｌ酸（１５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で週末の間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、固体を得、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートする前に５０℃でオーブンにて乾燥した。これを最終的にトリチュレートし、さらに６４６ｍｇの標記化合物を得た。第２群を合し、（３．４ｇ、６６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０８４（３Ｈ，ｔ），１．２５６（３Ｈ，ｓ），１．３７８（２Ｈ，ｍ），１．６１９（４Ｈ，ｍ），１．８４７（２Ｈ，ｍ），３．２４３（１Ｈ，ｍ），３．４２４（２Ｈ，ｑ），８．０９０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２６７】
記載例６７．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６７）
【化９８】
2010521414.tif 000100
アルゴン下、室温で［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン  一塩酸塩（Ｄ６６、３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２１６ｍｌ）および水（１０８ｍｌ）の混合物中攪拌溶液を、炭酸カリウム（１．１当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｇ）で、次いで、ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４９、１．５当量、２６．７ｍｍｏｌ、７．１ｇ）で処理し、次いで、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水性残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィー（６５ｉカラム）に付して、標記化合物を得た（２．３ｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８５５（３Ｈ，ｓ），１．０９９（３Ｈ，ｔ），１．４２１（２Ｈ，ｍ），１．５４４（４Ｈ，ｍ），１．７９３（２Ｈ，ｍ），２．２９７（４Ｈ，ｔ），２．７２６（４Ｈ，ｔ），３．３７７−３．４３０（３Ｈ，ｔ＋ｍ）．
【０２６８】
記載例６８．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ６８）
【化９９】
2010521414.tif 000101
１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６７、２．３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５１０ｍｇ）で処理し、室温で一晩５０ｐｓｉ初期圧の水素雰囲気下にて振盪した。混合物を珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、標記化合物の遊離塩基を得た。これをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で溶解し、１０分間１０ｍｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）で処理した。その後、溶媒を蒸発させ、白色固体として完全に変換した標記化合物２．８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ，３５２．２Ｋで）：１．０９１（６Ｈ，ｍ  ｂｒ），１．３３６（２Ｈ，ｍ），１．６９５−１．８６５（７Ｈ，ｍ），２．０６７（２Ｈ，ｄ  ｂｒ），２．５３１（１Ｈ，ｂｒ），３．１８７−３．３１７（想定６Ｈ，ブロードシグナルおよびマルチプレットの集合），３．４３４（２Ｈ，ｑ），８．４９６（２Ｈ，ｓ  ｂｒ）．
【０２６９】
記載例６９．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６９）
【化１００】
2010521414.tif 000102
アセトニトリル（５０ｍｌ）中プロピオンアルデヒド（６．４ｇ）を、３０分かけてシス／トランス−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ６０、２５．２ｇ）、三臭化ビスマス（４．４ｇ）、トリエチルシラン（１７．５ｍｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液に加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、シリコン残渣が混入した標記化合物を得た（３９．１ｇ）。
【０２７０】
記載例７０．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７０）
【化１０１】
2010521414.tif 000103
シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルを含有する記載例６９からの生成物（３９．１ｇ）、４０重量％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を約７２時間攪拌した。溶媒を一部除去し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１５．４２ｇ）。
【０２７１】
記載例７１．シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７１）
【化１０２】
2010521414.tif 000104
アルゴン下、−２０℃でジイソプロピルアミン（２４ｍｌ、０．１７ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中攪拌溶液を、１０分かけてヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（６８ｍｌ、０．１７ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、０℃に加温し、１５分間攪拌した。混合物を、０−１０℃に再度冷却し、１０分かけて４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７０、１３．８ｇ、０．０７４ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン中溶液で処理した。得られた黄色溶液を、５０℃で２．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却し、ヨードメタン（１３．８ｍｌ、０．２２ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を室温に加温し、２０時間攪拌すると、黄色沈殿を形成した。混合物を１０℃に冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理し、次いで、真空下で約２５０ｍｌ容量に濃縮した。残存混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、シス：トランス異性体の約６０：４０混合物である黄色固体を得た（１５．０ｇ）。
【０２７２】
記載例７２．トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７２）
【化１０３】
2010521414.tif 000105
シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７１、１３ｇ、０．０７０ｍｏｌｅ）を、１０℃で攪拌された塩化チオニル（５０ｍｌ）、０．６８ｍｏｌｅ）に加え、次いで、室温に加温し、次いで、８５℃で３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンで２回濃縮し、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解し、希ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍｌ）で処理し、室温で２４時間よく攪拌し、次いで、室温で３日間静置した。２ｇのシス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸における小規模反応の同一段階からの混合物を同時に合した。合した混合物を、真空下で約３００ｍｌに濃縮し、水性残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ１２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た（５．１ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（３Ｈ，ｍ）。１Ｈはスペクトルから識別できなかった。
【０２７３】
記載例７３．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ７３）
【化１０４】
2010521414.tif 000106
アルゴン下、室温でトランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７２、５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌｅ）のトルエン（１２０ｍｌ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（４．９ｍｌ、０．０３５ｍｏｌｅ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．８ｍｌ、０．０２７ｍｏｌｅ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た（５．０ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
記載例７４．［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン  塩酸塩（Ｄ７４）
【化１０５】
2010521414.tif 000107
トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ７３、５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、５Ｍ  ＨＣｌ酸（２５ｍｌ）で処理し、アルゴン下、室温で２０時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させ、微量の水を除去した。残存半固体をＥｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）でトリチュレートし、固体を得、濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で真空下にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（４．５ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１−４５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．００（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），８．３８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２７５】
記載例７５．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ７５）
【化１０６】
2010521414.tif 000108
アルゴン下、室温で［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン  塩酸塩（Ｄ７４、４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌｅ）のエタノール（１００ｍｌ）および水（６０ｍｌ）の混合物中攪拌溶液を、炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌｅ）で、次いで、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨウ化物（Ｄ４９、８．９１ｇ、０．０３３ｍｏｌｅ）で処理し、次いで、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で約６０ｍｌに濃縮し、次いで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、橙色油を得（６．１ｇ）、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄色油として標記化合物を得た（３．４５ｇ、６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ＋３Ｈ，ｔ），１．４８−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｔ），２．８２（４Ｈ，ｔ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｔ＋ｍ）。
【０２７６】
記載例７６．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７６）
【化１０７】
2010521414.tif 000109
１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ７５、２．０ｇ、０．００７９ｍｏｌｅ）の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、室温で３．５日間５５ｐｓｉ初期圧の水素雰囲気下にて振盪した。混合物を、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１．８２ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．０８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５−１−６０（２Ｈ，ｍ），１．６２−２．６０（想定１２Ｈ，ブロードシグナルの集合），２．７０−３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３４．１０−３．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．３０−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．４０（２Ｈ，ｖ  ｂｒ）。
【０２７７】
記載例７７．５，６−ジメチル−１−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ７７）
【化１０８】
2010521414.tif 000110
４，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミン（４０９ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）および４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（７８４ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）を、キシレン（２０ｍｌ）で溶解し、アルゴン下で８時間加熱還流し、次いで、室温で一晩静置した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を微量のメタノールを含有する酢酸エチルから結晶化し、白色結晶として標記化合物を得た（４６３ｍｇ、４６％）。Ｍ＋Ｈ＝３３４．３。
【０２７８】
記載例７８．５，６−ジメチル−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ７８）
【化１０９】
2010521414.tif 000111
５，６−ジメチル−１−［１−（フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ７７）（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）中溶液を、Ｐｄ／炭素（９０ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉの水素圧下で４５時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、濃化油を得、少量のメタノールを用いて結晶化した。物質は標記化合物および５，６−ジメチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを含有する１：１混合物であったので、固体をエタノールおよび酢酸で溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で処理し、５０ｐｓｉの水素圧下で週末の間振盪した。後処理の後、物質は、一部の５，６−ジメチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをまだ含有していた。これをさらに精製することなく用いた。
【０２７９】
記載例７９．１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ７９）
【化１１０】
2010521414.tif 000112
２−ブロモ−５−フルオロトルエン（３．８ｇ）の濃硫酸（４０ｍｌ）中溶液を、０−２０℃（内部）にて硝酸カリウム（２．０ｇ）で滴下処理した。同温度で２時間以上後、混合物を氷上に注ぎ、ヘキサンで抽出した。乾燥し、蒸発させ、標記化合物４．０ｇを得た。
【０２８０】
記載例８０．トランス−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８０）
【化１１１】
2010521414.tif 000113
アルゴン下、室温で１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ７９、０．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）およびトランス−１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２０、０．３ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム）に付して、標記化合物を得た（０．１５ｇ）。
【０２８１】
記載例８１．トランス−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８１）
【化１１２】
2010521414.tif 000114
５０℃で、トランス−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８０，１５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（２．０ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ）を滴下した。混合物を同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物１３０ｍｇを得た。
【０２８２】
記載例８２．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８２）
【化１１３】
2010521414.tif 000115
アルゴン下、室温で１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ１、３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中攪拌混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌｅ）および１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン  二塩酸塩（Ｄ２０、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌｅ）で処理し、８５℃で３時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、橙色固体として標記化合物を得た（４２５ｍｇ、８０％）。メタノール（約１５ｍｌ）から再結晶化し、結晶性橙色固体を得た（３２０ｍｇ）。ＭＨ＋３９６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１７−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
記載例８３．４−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８３）
【化１１４】
2010521414.tif 000116
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８２、０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌｅ）のエタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．２５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌｅ）を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。ラネーニッケルを、珪藻土に通して濾去し、濾液を真空下で濃縮し、淡緑色固体として標記化合物を得た（０．２９５ｇ、収率１００％）。ＭＨ＋＝３６６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１５−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ），１．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｑ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０２８４】
記載例８４．１−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（Ｄ８４）
【化１１５】
2010521414.tif 000117
２−クロロ−４−フルオロトルエン（４．０ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）中溶液を、＜２０℃（内部）にて硝酸カリウム（２．８ｇ）で滴下処理した。１時間以上後、氷冷しながら攪拌し、混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。乾燥し、蒸発させ、標記化合物４．５ｇを得た。
【０２８５】
記載例８５．トランス−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８５）
【化１１６】
2010521414.tif 000118
アルゴン下、室温で１−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（Ｄ８４、０．２０ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）およびトランス−１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２０、０．３ｇ）で処理し、５０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物を得た（０．１０ｇ）。
【０２８６】
記載例８６．トランス−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８６）
【化１１７】
2010521414.tif 000119
５０℃でトランス−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８５，１００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（１．０ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）を滴下した。混合物を同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエン、次いで、ジエチルエーテルから再度蒸発させ、標記化合物９５ｍｇを得た。
【０２８７】
記載例８７．Ｎ−［５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８７）
【化１１８】
2010521414.tif 000120
１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０当量、４６０ｍｇ）の乾ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量、３．５４ｍｍｏｌ、０．６０４ｍｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２０、１当量、１．７７ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を室温で加え、混合物を４５℃で２４時間攪拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、粗製物を水／ブライン上に注ぎ；水性溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し；あるいは、有機物をブラインおよび水（１ｘ）で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製物を得た。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジに通し、次いで、シリカカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム上の別のカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ｎｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物を得た（８４ｍｇ、２３％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４５０。
【０２８８】
記載例８８．［２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ８８）
【化１１９】
2010521414.tif 000121
Ｎ−［５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ８７、０．４０９ｍｍｏｌ、１８４ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（０．６ｍｌの５０％懸濁液）を室温で加えた。混合物を４０℃で攪拌した後、２０分かけてヒドラジン一水和物（１５当量、６．１３２ｍｍｏｌ、０．３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（１２８ｍｇ、７５％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４２０。
【０２８９】
記載例８９．トランス−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８９）
【化１２０】
2010521414.tif 000122
アルゴン下、室温で１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ７９、０．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）およびトランス−１−［４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２７、０．３１ｇ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム）に付して標記化合物を得た（０．１４ｇ）。
【０２９０】
記載例９０．トランス−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９０）
【化１２１】
2010521414.tif 000123
５０℃でトランス−Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ８９、１４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ラネーニッケル（１．９ｍｌの１０％水性懸濁液）で処理し、次いで、ヒドラジン水和物（０．１６ｍｌ）を滴下した。混合物を同温度で１時間加熱し、次いで、珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンから再度蒸発させ、標記化合物１４０ｍｇを得た。
【０２９１】
記載例９１．Ｎ−［５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９１）
【化１２２】
2010521414.tif 000124
１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０当量、４３０ｍｇ）の乾ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量、３．３４ｍｍｏｌ、０．６０ｍｌ）および１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ２７、１当量、１．６７ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を室温で加え、混合物を４５℃で２４時間攪拌した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、粗製物を水／ブライン上に注ぎ；水性溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し；あるいは、有機物をブラインおよび水で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）−シリカカラム上のカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−８０％ｎｈｅｘ）に付して精製し、標記化合物を得た（１７４ｍｇ、２３％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４６４。
【０２９２】
記載例９２．２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９２）
【化１２３】
2010521414.tif 000125
Ｎ−［５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９１、０．３７５ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（０．７ｍｌの５０％懸濁液）を室温で加えた。混合物を４０℃で攪拌した後、２０分かけてヒドラジン一水和物（１５当量、５．６２５ｍｍｏｌ、０．１７５ｍｌ）を加えた。反応物を一晩静置した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た；１５８ｍｇ、９８％。Ｍ＋＋Ｈ＝４３４。
【０２９３】
記載例９３．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン（Ｄ９３）
【化１２４】
2010521414.tif 000126
アルゴン下、室温で１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ４４、２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌｅ）、次いで、２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で２０時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、橙色固体として標記化合物を得た（２２０ｍｇ、７０％）。ＭＨ＋３９４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１４（６Ｈ，ｄ），１．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ）。
【０２９４】
記載例９４．４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９４）
【化１２５】
2010521414.tif 000127
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン（Ｄ９３、２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）、次いで、ヒドラジン水和物（０．１８ｍｌ、６．０ｍｍｏｌｅ）で処理し、３時間保持した。混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た（２０５ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１３（６Ｈ，ｄ），１．２０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．５０−３．００（１Ｈ，ｖ  ｂｒ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
記載例９５．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９５）
【化１２６】
2010521414.tif 000128
１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（２．６当量、２．１９ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）の乾ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量、１．６８ｍｍｏｌ、０．２９ｍｌ）および１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ５９、１当量、０．８４１ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）を室温で加え、混合物を８０℃で２４時間還流した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、粗製物を水（５０ｍｌ）上で注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ１０に塩基性化した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジに通し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た（１２５ｍｇ、４０％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３８０。
【０２９６】
記載例９６．（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９６）
【化１２７】
2010521414.tif 000129
Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９５、０．３２９ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）で溶解し、ラネーニッケルの水性懸濁液（１ｍｌの５０％懸濁液）を室温で加えた。混合物を５０℃で３０分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（１５当量、４．９３ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌ）を加えた。反応物を１時間静置し、次いで、混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物を得た（６６ｍｇ、６０％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３５０。
【０２９７】
記載例９７．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７）
【化１２８】
2010521414.tif 000130
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ６８遊離塩基、１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中攪拌懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌｅ）、次いで、２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（１４７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。橙色固体として標記化合物をＭｅＯＨから結晶化した（１０７ｍｇ、４１％）。ＭＨ＋３９４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０２９８】
記載例９８．Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８）
【化１２９】
2010521414.tif 000131
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７、１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）、次いで、ヒドラジン水和物（０．１０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、２時間保持した。混合物を、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（９０ｍｇ、収率９１％）。ＭＨ＋３６４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．９０（１Ｈ，ｖｂｒ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５３（５Ｈ，ｍ），６．４０−６．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
記載例９９．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９９）
【化１３０】
2010521414.tif 000132
アルゴン下、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ６８遊離塩基、１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌｅ）、次いで、１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ８４、１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）で処理し、８０℃で２０時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、橙色固体として標記化合物を得た（２１０ｍｇ、７２％）。ＭＨ＋４１０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０３００】
記載例１００．４−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１００）
【化１３１】
2010521414.tif 000133
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９９、２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）のエタノール（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（約２０ｍｇ）、次いで、ヒドラジン水和物（０．１７ｍｌ、３．５ｍｍｏｌｅ）で処理し、１時間保持した。混合物を、珪藻土に通して濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（１９５ｍｇ、収率１００％）。ＭＨ＋３８０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．４０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｑ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ）。１Ｈはスペクトルから識別できなかった。
【０３０１】
記載例１０１．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０１）
【化１３２】
2010521414.tif 000134
マイクロ波容器を、２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエン（０．２５４ｇ）、１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１９、０．２ｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）で充填し、マイクロ波反応器にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を、０−５％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄橙色固体として標記化合物を得た（０．２７４ｇ）。ＭＨ＋＝４０８、４０９。
【０３０２】
記載例１０２．４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０２）
【化１３３】
2010521414.tif 000135
Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０１、０．２７４ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、１０分かけて塩化スズ（ＩＩ）（０．８ｇ）の濃塩酸（８ｍｌ）中溶液に加え、６０℃で攪拌した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、希水酸化ナトリウム溶液およびジクロロメタンの混合物中に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ヒドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）および溶媒を除去し、ゴムとして標記化合物を得た（０．１５ｇ）。ＭＨ＋＝３７８。
【０３０３】
記載例１０３．Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０３）
【化１３４】
2010521414.tif 000136
１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７６遊離塩基、２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＳＣＸカートリッジに通して溶出し、メタノールで洗浄し、化合物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で抽出することにより回収した。溶媒を真空下で除去し、橙色固体として標記化合物を得た（３１３ｍｇ、７８．５％）。ＭＨ＋＝４０８。
【０３０４】
記載例１０４．４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０４）
【化１３５】
2010521414.tif 000137
アルゴン下、室温でＮ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０３、３１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を滴下し、１時間保持した。溶液を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、無色油として標記化合物を得た（２８０ｍｇ、９６％）。ＭＨ＋＝３７８。
【０３０５】
記載例１０５．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０５）
【化１３６】
2010521414.tif 000138
マイクロ波容器を、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロトルエン（０．２２ｇ）、１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１９、０．２５４ｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）で充填し、マイクロ波反応器にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、溶媒を除去し、残渣を０−５％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、黄色固体として標記化合物を得た（０．１８ｇ）。ＭＨ＋＝４２４、４２６。
【０３０６】
記載例１０６．４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０６）
【化１３７】
2010521414.tif 000139
４０℃で攪拌された、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０５、０．１８ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケル（約１ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、濾過し、濾液をゴムとして標記化合物を得た（０．１６７ｇ）。ＭＨ＋＝３９４。
【０３０７】
記載例１０７．Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０７）
【化１３８】
2010521414.tif 000140
１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７６遊離塩基、２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１．５時間加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＳＣＸカートリッジに通して溶出し、メタノールで洗浄し、混合物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出することにより回収した。溶媒を真空下で除去し、橙色固体として標記化合物を得た（３４０ｍｇ、８２％）。ＭＨ＋＝４２４。
【０３０８】
記載例１０８．４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０８）
【化１３９】
2010521414.tif 000141
アルゴン下、室温でＮ−（４−クロロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０７、３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）のエタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（５０ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を滴下し、１時間保持した。溶液を、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た（３００ｍｇ、９５％）。ＭＨ＋＝３９４。
【０３０９】
記載例１０９．Ｎ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０９）
【化１４０】
2010521414.tif 000142
１−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）、１−［トランス−１−メチル−４−（プロポキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７６遊離塩基、２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で１時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＳＣＸカートリッジに通して溶出し、メタノールで洗浄し、化合物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出することにより回収した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（４５０ｍｇ、８８％）。ＭＨ＋＝５２３、５２４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９０−０．９７（６Ｈ，ｓ＋ｔ），１．４−１．７０（想定１０Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（３Ｈ，ｑ＋ｍ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０３１０】
記載例１１０．５−ブロモ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１１０）
【化１４１】
2010521414.tif 000143
アルゴン下、室温でＮ−［５−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０９、４５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌｅ）のエタノール（５０ｍｌ）中攪拌溶液を、ラネーニッケル（５０ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を滴下し、４５分間保持した。溶液を、珪藻土に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、赤色油として標記化合物を得た（４２０ｍｇ、純度９１％）。ＭＨ＋＝４９３、４９４。
【０３１１】
記載例１１１．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｄ１１１）
【化１４２】
2010521414.tif 000144
シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ７０、１３．３ｇ）、濃硫酸（１０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を、３時間加熱還流し、次いで、一晩冷却した。溶媒を一部除去し、次いで、残渣を氷およびジクロロメタンの混合物上に注いだ。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１３．４２ｇ）。
【０３１２】
記載例１１２．シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｄ１１２）
【化１４３】
2010521414.tif 000145
アルゴン下、−７８℃でジイソプロピルアミン（１１．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中攪拌溶液を、１０分かけてヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３２ｍｌ）で処理し、次いで、さらに３０分間攪拌すると、シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｄ１１１、１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を１０分かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌すると、ヨウ化メチル（４．９ｍｌ）を加え、混合物を２時間攪拌し、次いで、一晩室温に加温した。混合物を１０％クエン酸溶液中に注ぎ、次いで、ヘキサンで抽出した。ヘキサン層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物（１３．７ｇ）、主にシス異性体を得た。
【０３１３】
記載例１１３．シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１３）
【化１４４】
2010521414.tif 000146
シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｄ１１２、１３．７ｇ）、５０重量％水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）を４時間還流し、次いで、一晩室温に冷却した。溶媒を一部除去し、次いで、得られた混合物を、氷上で注ぎ、ヘキサンで抽出した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（１２．１３ｇ）。
【０３１４】
記載例１１４．シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル（Ｄ１１４）
【化１４５】
2010521414.tif 000147
クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（１２．８ｇ）、シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１３、９．２ｇ）およびイミダゾール（６．２５ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を、８０℃で２時間、次いで、室温で週末の間攪拌した。次いで、混合物を１０％クエン酸溶液中に注ぎ、ヘキサンで抽出した。抽出液を、水、ブラインで洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去し、残渣を、０−５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た（８．５９ｇ）。
【０３１５】
記載例１１５．シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１５）
【化１４６】
2010521414.tif 000148
シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル（Ｄ１１４、８．５９ｇ）、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を、室温で２日間攪拌した。次いで、混合物をクエン酸溶液で処理し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出液を合し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で２回抽出した。これらの抽出液をエーテルで洗浄し、エーテルを廃棄した。水層を酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た（３．７６ｇ）。
【０３１６】
記載例１１６．シス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１１６）
【化１４７】
2010521414.tif 000149
アルゴン下、室温でシス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１１５、３．７６ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）中攪拌溶液を、トリエチルアミン（３．８ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．９ｍｌ）で処理し、１００℃２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ヒドロマトリックスで乾燥し、油として標記化合物を得た（３．８２）。
【０３１７】
記載例１１７．シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンアミン  塩酸塩（Ｄ１１７）
【化１４８】
2010521414.tif 000150
シス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１１６、３．８２ｇ）、水（２０ｍｌ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、溶媒を除去し、粘性固体として標記化合物を得た（３．３６ｇ）。
【０３１８】
記載例１１８．１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１１８）
【化１４９】
2010521414.tif 000151
炭酸カリウム（３．８ｇ）およびヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（Ｄ４９、６．７）と一緒の［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン  塩酸塩（Ｄ１１７、３．３６ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を一部除去し、次いで、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出液を、ブラインで洗浄し、ヒドロマトリックスで乾燥し、溶媒を除去し、油として標記化合物を得た（２．９２ｇ）。
【０３１９】
記載例１１９．１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１９）
【化１５０】
2010521414.tif 000152
１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１１８、２．９２ｇ）の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、５０ｐｓｉ初期圧の水素雰囲気下で一晩振盪した。混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、油として標記化合物を得た（２．８１ｇ）。
【０３２０】
記載例１２０．（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２０）
【化１５１】
2010521414.tif 000153
アルゴン下、室温で４，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６７、１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍｌ）で溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を約１分かけて加えた。混合物を、アルゴン下、室温で２時間攪拌した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し続けた。追加の酢酸イソプロピル（２ｍｌ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩アルゴン下にて攪拌した。溶液がｐＨ１０に達するまで水性水酸化ナトリウム（０．５Ｍ）を加え、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、橙色結晶を得た（２００ｍｇ）。これらの結晶を、シリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｓカラム、勾配１０カラム容量以上の０−１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで、１０％で１０カラム容量）に付して精製し、標記化合物を得た（３５ｍｇ）。ＭＨ＋＝３６０。
【０３２１】
記載例１２１．（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２１）
【化１５２】
2010521414.tif 000154
４，５−ジフルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（３８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６７、５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にて酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）で溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、室温で３０分間、次いで、同一条件でさらに３時間攪拌した。水（約１０ｍｌ）を加え、次いで、混合物がｐＨ約１０に達するまで水酸化ナトリウムを滴下した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、褐色／黄色固体として標記化合物を得た（１．３ｇ）。ＭＨ＋＝３６８。
【０３２２】
記載例１２２．Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２２）
【化１５３】
2010521414.tif 000155
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌｅ）および５−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３５９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌｅ）を、室温で１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ５９の二塩酸塩、３０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を、マイクロ波反応器にて１１０℃で３０分間加熱し、次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を、ブライン、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、ＳＣＸ（５ｇ）、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、橙色固体として標記化合物を得た（１９０ｍｇ、４９％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３８２。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３８４。
【０３２３】
記載例１２３．（２−アミノ−４−クロロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２３）
【化１５４】
2010521414.tif 000156
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２２、１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で懸濁した。反応物を勢いよく攪拌し、ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を、次いで、ヒドラジン水和物（１５０μＬ、４．８２ｍｍｏｌｅ）を加えた。第２群のラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を加え、反応物を３分間勢いよく攪拌した。混合物を、ＥｔＯＨ、次いで、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃを用いて珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＨで溶解し、２回濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、２回濃縮し、褐色固体として標記化合物を得た（８４ｍｇ、４８％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３５２。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３５４。
【０３２４】
記載例１２４．Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２４）
【化１５５】
2010521414.tif 000157
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌｅ）および５−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３６５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌｅ）を、室温で１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン  二塩酸塩（Ｄ６８、３１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を、マイクロ波反応器にて１１０℃で３０分間加熱し、次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層を、ブライン、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣を、ＳＣＸ（５ｇ）、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、橙色固体として標記化合物を得た（１１７ｍｇ、２９％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３９６。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３９８。
【０３２５】
記載例１２５．（２−アミノ−４−クロロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２５）
【化１５６】
2010521414.tif 000158
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２４、１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で懸濁した。反応物を勢いよく攪拌し、ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を、次いで、ヒドラジン水和物（９０μＬ、２．８９ｍｍｏｌｅ）を加えた。第２群のラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を加え、反応物を３０分間勢いよく攪拌した。混合物を、ＥｔＯＨを用いて珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をトルエン（２ｘ）と共沸し、淡褐色固体として標記化合物を得た（１０２ｍｇ、９６％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３６６。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３６８。
【０３２６】
記載例１２６．Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−２−ヨードフェニル）−Ｎ’−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝尿素（Ｄ１２６）
【化１５７】
2010521414.tif 000159
アルゴン下、室温で４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（２３），３８６６）（４４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で１５分間保持し、次いで、９５℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン（Ｄ２０、３６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌すると、沈殿を形成した。これを濾去し、乾燥し、白色固体を得た（５６０ｍｇ）。該物質はＭｅＯＨに非常に不溶性であることが分かったので、それをＤＭＳＯで溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上に充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、一部の比較的不溶性物質を除去した。アンモニア溶液を真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（３００ｍｇ）。ＭＨ＋５３１。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．０４−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．１８−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（３Ｈ，ｍ＋ｑ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｓ）。
【０３２７】
実施例１．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１）
【化１５８】
2010521414.tif 000160
アルゴン下、０℃で（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９、０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で２時間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（３３７ｍｇ、収率９５％）。一部の該物質（２６０ｍｇ）を、メタノール／ジエチルエーテル（１：３混合物、１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た（３００ｍｇ）。ＭＨ＋＝３６２および３６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（４Ｈ，ｍ），２．１−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
実施例２．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２）
【化１５９】
2010521414.tif 000161
アルゴン下、０℃で（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１０、０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で２時間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１７３ｍｇ、収率６２％）。該物質を、メタノール／ジエチルエーテル（１：３混合物、１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た（１９０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（６Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（７Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｄ）。
ＭＨ＋＝３６２および３６３。
【０３２９】
実施例３．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３）
【化１６０】
2010521414.tif 000162
アルゴン下、０℃で（２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２、０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で３０分間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（２２７ｍｇ、収率９６％）。該物質を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、淡黄色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．５（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．２（４Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝３７８、３７９、３８０および３８１。
【０３３０】
実施例４．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ４）
【化１６１】
2010521414.tif 000163
アルゴン下、０℃で（２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１３、０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で３０分間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、白色固体として得た。残渣は、ベンズイミダゾロン（８０％）および出発物質（２０％）の混合物であって：残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（１５０ｍｇの粗製物に対し５ｇのシリカ：０％〜５％メタノール中０．４Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン  ８ＣＶ）に付して、８０ｍｇの標記化合物を得た（収率５９％）。該物質を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（４Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（７Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝３７８、３７９、３８０および３８１。
【０３３１】
実施例５．６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ５）
【化１６２】
2010521414.tif 000164
アルゴン下、０℃で２−アミノ−５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５、４８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（１２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、ベージュ色固体を得た（混合物：４０％の化合物＋不純物）。残渣を、シリカカラム上のクロマトグラフィー（２ｘ４０ｇのシリカに対し５５０ｍｇの粗製物：３ＣＶ  ５％〜５％、１０ＣＶ  ５％〜１５％、３ＣＶ  １５％〜１５％メタノール中０．４Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン）に付して、白色固体として標記化合物を得た（１３０ｍｇ）。該物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た（１５０ｍｇ、収率２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（４Ｈ，ｍ），２．１−２．２（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝４７７、４７８および４７９。
【０３３２】
実施例６．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ６）
【化１６３】
2010521414.tif 000165
アルゴン下、０℃で［２−アミノ−５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１６、２１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、水、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色固体を得た（２２０ｍｇ：化合物（５５％）および副化合物の混合物）。残渣を、ＭＤＡＰで精製し、白色固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、収率２７％）。該物質を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸得を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２−８５（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（４Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝４７７、４７８および４７９。
【０３３３】
実施例７．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ７）
【化１６４】
2010521414.tif 000166
アルゴン下、０℃でＮ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ２２、７４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．３３７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、水（１０ｍｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテル（５ｍｌ）でトリチュレートし、２０分間静置し、次いで、固体を濾去し、冷却１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（５７ｍｇ、７２％）。これを、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０．４ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．１２−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
実施例８．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ８）
【化１６５】
2010521414.tif 000167
アルゴン下、０℃で４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３０、６３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（１９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で４０分間保持した。混合物を、水（２０ｍｌ）、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、黄色油を得、酢酸エチル（１５ｍｌ）から結晶化し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（３４７ｍｇ、５２％）。一部の該物質（３００ｍｇ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３８−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
実施例９．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ９）
【化１６６】
2010521414.tif 000168
アルゴン下、０℃で４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３２、３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で４５分間保持した。混合物を、水（１５ｍｌ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を生成し、濾去し、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（２６０ｍｇ、６８％）。一部の該物質（２１０ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．７ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．１５−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
実施例１０．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１０）
【化１６７】
2010521414.tif 000169
アルゴン下、０℃で４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３４、２９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、水（１０ｍｌ）、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として標記化合物を得た（１５７ｍｇ、５１％）。一部の該物質（１１７ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．４５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３８−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
実施例１１．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１１）
【化１６８】
2010521414.tif 000170
アルゴン下、０℃で４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３６、１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で４０分間保持した。混合物を、水（１０ｍｌ）、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテル（８ｍｌ）でトリチュレートし、白色固体を生成し、濾去し、冷却１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（８９ｍｇ、５３％）。該物質を、ジクロロメタン（１ｍｌ）およびメタノール（０．３ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．３４ｍｌ）で処理し、溶媒を気流下で蒸発除去し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．１４−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３８】
実施例１２．６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１２）
【化１６９】
2010521414.tif 000171
アルゴン下、０℃で５−ブロモ−Ｎ−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ３８、１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、固形トリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）で処理し、０℃で１時間保持した。混合物を、水（１０ｍｌ）、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。残存固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌し、残りの固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１２４ｍｇ、６２％）。該物質を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．３７ｍｌ）で処理し、次いで、真空下で濃縮し、白色固体として塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．４０−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．６８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
実施例１３．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１３）
【化１７０】
2010521414.tif 000172
５−ブロモ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ４０、１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ、１．５当量、０．５ｍｍｏｌｅ）を室温で加えた。混合物を、０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（４０ｍｇ、０．４当量、０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。３０分後、混合物を水／ブライン上に注ぎ；水性溶液をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、あるいは、有機物をブラインおよび水（２ｘ）で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をＨＣｌ（３ｍｌのジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理し、標記生成物を得た（４０ｍｇ、２２％）。Ｍ＋−Ｈ＝５０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）０．８５（３Ｈ，ｔ），１．１３（２Ｈ，ｑ），１．２８（２Ｈ，ｑ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｄ），２．００（２Ｈ，ｄ），２．２９（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３３（ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０３４０】
実施例１４および１５．シスおよびトランス  １−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（シス＝Ｅ１４；トランス＝Ｅ１５）
【化１７１】
2010521414.tif 000173
アルゴン下、室温で５，６−ジメチル−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび５，６−ジメチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ７８、２２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌｅ）の混合物含有のＤＣＭ（８ｍｌ）中攪拌溶液を、４−エトキシシクロヘキサノン（Ｄ１８、１５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）で処理し、１８時間保持した。さらに、４−エトキシシクロヘキサノン（１００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、４日間攪拌し続けた。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、黄色油を得、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）で溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉの水素圧下で２０時間振盪した。触媒を、珪藻土に通して濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、シスおよびトランス異性体の混合物を含有するベージュ色固体を得た。これを、１０−１３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、一部分離した。高ｒｆ物質を含有するフラクションを合し、真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから結晶化し、白色固体として標記化合物トランス異性体（Ｅ１５）（７．７ｍｇ）を得た。ＭＨ＋３７２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．００−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０３４１】
低ｒｆ物質を含有するフラクションを合し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物シス異性体（Ｅ１４）（２７ｍｇ）を得た。ＭＨ＋３７２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｔ），１．３６−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４６（２Ｈ，ｑ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
実施例１６．５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１６）
【化１７２】
2010521414.tif 000174
０℃でトランス−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８１、１３０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液を、トリホスゲン（４０ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルからの塩酸塩として単離された標記化合物７０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（１１Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ）。ＭＨ＋４３６および４３８。
【０３４３】
実施例１７．５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１７）
【化１７３】
2010521414.tif 000175
アルゴン下、０℃で４−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８３、１９５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌｅ）で処理し、次いで、固形トリホスゲン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）を加え、０℃で４５分間保持した。混合物を、水（１０ｍｌ）、次いで、希ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、１５分間よく攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、ベージュ色固体を得、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物から再結晶し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（２２０ｍｇ、７０％）。これを、ジクロロメタン（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．８ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）でトリチュレートし、白色固体を得、濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た。Ｍ＋＋Ｈ＝３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．１３−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。
【０３４４】
実施例１８．６−クロロ−５−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ１８）
【化１７４】
2010521414.tif 000176
０℃でトランス−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−［１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８６、９５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、トリホスゲン（３０ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で３０分間保持した。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化し、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物７５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（１３Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ）。ＭＨ＋３９２および３９４。
【０３４５】
実施例１９．６−クロロ−１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  一塩酸塩（Ｅ１９）
【化１７５】
2010521414.tif 000177
［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ８８、０．３０ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．４５ｍｍｏｌ、０．０８ｍｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（０．４当量、０．１０ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）を加えた。６０分後、水を加え、混合物を疎水性フィルターに通し、次いで、シリカカラム上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）に付して精製した。溶媒を蒸発させ、標記化合物の遊離塩基を得た（４８ｍｇ、３６％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４４６。その後、これを、２ｍｌ  ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を用いて標記化合物に変換し、６５ｍｇを得た。Ｍ＋＋Ｈ＝４４６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，一塩酸塩）  １．１７９（３Ｈ，ｔ），１．３９２（２Ｈ，ｍ），１．６５５（２Ｈ，ｑ），２．１８７（６Ｈ，ｑ），２．８７（２Ｈ，ｑ），３．２９０（５Ｈ，ｏｂｓ），３．５６３（２Ｈ，ｑ），３．６７（２Ｈ，ｄ），４．５８３（１Ｈ，ｍ），７．４０５（１Ｈ，ｓ），７．６１４（１Ｈ，ｓ）。
【０３４６】
実施例２０．５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２０）
【化１７６】
2010521414.tif 000178
０℃でトランス−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９０、１４０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液を、トリホスゲン（３５ｍｇ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間保持した。混合物を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に付して、ジエチルエーテルから塩酸塩として単離された標記化合物５５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ）：０．８５（３Ｈ，ｔ），１．２（２Ｈ，ｍ），１．５（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（１３Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）。ＭＨ＋４５０および４５２。
【０３４７】
実施例２１．６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  一塩酸塩（Ｅ２１）
【化１７７】
2010521414.tif 000179
２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９２、０．４０ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．５０ｍｍｏｌ、０．０９ｍｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（０．４当量、０．１０ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）を加えた。３０分後、混合物を、水／ブライン上に注ぎ；水性溶液をジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、標記化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ、３６％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４６０。その後、これを、２ｍｌ  ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を用いて標記化合物に変換し、４８ｍｇを得た。Ｍ＋＋Ｈ＝４６０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，一塩酸塩）：０．９３７（３Ｈ，ｑ），１．１７６（２Ｈ，ｔ），１．３３９（４Ｈ，ｑ），１．５９５（４Ｈ，ｍ）  ２．１８６（６Ｈ，ｍ），２．８１９（２Ｈ，ｑ），３．４８（３Ｈ，ｍ），３．６６５（２Ｈ，ｄ），４．５８０  （１Ｈ，ｔ），７．４０５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０３４８】
実施例２２．５−フルオロ−６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２２）
【化１７８】
2010521414.tif 000180
アルゴン下、０℃で４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９４、２０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌｅ）で処理し、次いで、固形トリホスゲン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌｅ）を加え、１時間保持した。混合物を、希ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、５分間よく攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、ベージュ色固体を得、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物から再結晶し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（１５０ｍｇ、６８％）。これを、ジクロロメタン（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．５５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）でトリチュレートし、白色固体を得、濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た。ＭＨ＋＝３９０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０７（６Ｈ，ｄ），１．１３−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．００（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．６３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）。
【０３４９】
実施例２３．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  一塩酸塩（Ｅ２３）
【化１７９】
2010521414.tif 000181
（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ９６、０．１８９ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．２８４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（０．４当量、０．０８ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を加えた。６０分後、混合物をブラインでクエンチし、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。水性溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した；有機物を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物の遊離塩基を得た（３１ｍｇ、４０％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３７６。その後、これを１ｍｌのＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を用いて標記化合物に変換し、１６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．２８３（５Ｈ，ｍ），１．９３９（８Ｈ，ｍ），２．２４２（３Ｈ，ｄ），２．８８６（２Ｈ，ｑ），３．０９７（１Ｈ，ｍ），３．１６３（３Ｈ，ｍ）  ３．２５９（３Ｈ，ｓ），３．６４５（２Ｈ，ｄ），４．０７８（１Ｈ，ｍ），４．５８５（１Ｈ，ｍ），６．７９５（１Ｈ，ｄ），７．６８２（１Ｈ，ｄ），１０．２（１Ｈ，ｓ  ｂｒ），１０．９（１Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
実施例２４．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２４）
【化１８０】
2010521414.tif 000182
アルゴン下、０℃でＮ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８、９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌｅ）で処理し、次いで、固形トリホスゲン（２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌｅ）を加え、２時間保持した。混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（７７ｍｇ、８０％）。これを、ＤＣＭ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３０ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を得、濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（５９ｍｇ）。ＭＨ＋＝３９０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．２４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９０−２．０５（想定５Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．５４−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），１０．４５（１Ｈ，ｍ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例２５．５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２５）
【化１８１】
2010521414.tif 000183
アルゴン下、０℃で４−クロロ−Ｎ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１００、１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中攪拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌｅ）で処理し、次いで、固形トリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌｅ）を加え、４０分間保持した。混合物を、希ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、固体を得、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンから再結晶し、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ、２９％）。これを、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．２５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を得、濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（６５ｍｇ）。ＭＨ＋＝４０６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．２２−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．８２−２．０５（想定７Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（想定１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．５２−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０３５２】
実施例２６．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２６）
【化１８２】
2010521414.tif 000184
トリホスゲン（０．０４７ｇ）を、４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０２、０．１５ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）の溶液に加え、氷浴温度で攪拌した。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール性０−５％アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、白色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。これを、ジクロロメタンで溶解し、エーテル中塩化水素で処理し、溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．１２ｇ）。ＭＨ＋＝４０４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０（７Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２５（ｏｂｓ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｍ）  ９．６３（１Ｈ，ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ）−１２５．６７ｐｐｍ。
【０３５３】
実施例２７．５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２７）
【化１８３】
2010521414.tif 000185
４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０４、２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン下、０℃で１５分間、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、トリホスゲン（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温に加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、次いで、ペンタンから結晶化し、濾過により回収し、標記化合物の遊離塩基を得た（１２０ｍｇ、４０％）。これを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１２３ｍｇ）。ＭＨ＋＝４０４
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９０−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（想定３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．５３−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０３５４】
実施例２８．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ２８）
【化１８４】
2010521414.tif 000186
トリホスゲン（０．０５ｇ）を、４−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０６，０．１６７ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）の溶液に加え、氷浴温度で攪拌した。溶液を一晩室温で攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール性０−５％アンモニアで溶出されたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物をジクロロメタンで溶解し、エーテル中塩化水素で処理し、溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た（０．１０２ｇ）。ＭＨ＋＝４２０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．２（７Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９（２Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｍ），３．３５（ｏｂｓ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）  １０．０（１Ｈ，ｍ），１１．０（１Ｈ，ｓ）。
【０３５５】
実施例２９．５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ２９）
【化１８５】
2010521414.tif 000187
４−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０８、３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン下、０℃で１５分間、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）で処理し、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温に加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、次いで、ペンタンから結晶化し、濾過により回収し、標記化合物の遊離塩基を得た（１７５ｍｇ、５５％）。これを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１８１ｍｇ）。ＭＨ＋＝４２０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．２２−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．８５−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（想定３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
実施例３０．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３０）
【化１８６】
2010521414.tif 000188
５−ブロモ−Ｎ−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１１０、４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中攪拌混合物を、アルゴン下、０℃で１０分間、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌｅ）で処理し、トリホスゲン（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。混合物を室温に加温し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮し、次いで、ペンタンから結晶化し、濾過により回収し、標記化合物の遊離塩基を得た（２９０ｍｇ、６６％）。これを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（１８０ｍｇ）。ＭＨ＋＝５２０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｓ＋ｍ），１．４２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（想定２Ｈ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），４．６１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
実施例３１．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３１）
【化１８７】
2010521414.tif 000189
アルゴン下、氷浴温度にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で攪拌された（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２０、３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（８９μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリホスゲン（１２．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで、アルゴン下、該温度で週末の間攪拌した。固体は溶液中で形成した。最小量のメタノールを加え、固体を溶解し、溶液を２ｇのＳＣＸカートリッジ上に充填した。生成物をメタノール中ＮＨ３（２Ｍ）で溶出し、次いで、溶媒を除去した。得られた固体を、少量のエタノールで溶解し、次いで、真空下で濃縮し、橙色結晶を得た（２５ｍｇ）。結晶をジクロロメタン（約２ｍｌ）で溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。次いで、溶媒を除去し、得られた固体を真空オーブンで乾燥し、褐色固体として標記化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＨ＋＝３８６。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．１（３Ｈ，ｔ），１．２−１．４（ｏｂｓ），１．８２７（２Ｈ，ｄ），１．９１−２．０５（ｏｂｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２３（３ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｑ），３．１５−３．３（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．６３（２Ｈ，ｄ），４．５４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．６１２（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｍ），１０．７（１Ｈ，ｓ）。
【０３５８】
実施例３２．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３２）
【化１８８】
2010521414.tif 000190
アルゴン下、氷浴温度にてジクロロメタン中で攪拌されたＮ−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４，５−ジフルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１２１、６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリホスゲン（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで、アルゴン下で該温度にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、暗褐色結晶を得た（６００ｍｇ）。これらの結晶を、移動相としてアンモニアおよびアセトニトリルを有するｐＨ１０に調整した水性重炭酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌａｒ）を用いて勾配で溶出しながらＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを用いて精製し、純生成物を得た。獲得するとすぐに、これをジクロロメタンで溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素を加えた。次いで、溶媒を噴出し、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートした。溶媒を除去し、得られた固体を乾燥し、淡黄褐色固体として標記化合物を得た（４８ｍｇ）。ＭＨ＋＝３９４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１．０９（想定３Ｈ，ｍ），１．２３−１．３６（ｏｂｓ），１．８６−２．０（ｏｂｓ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．１７（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｄ），４．６２（１Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），１０．３５（１Ｈ，ｍ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３５９】
実施例３３．５−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３３）
【化１８９】
2010521414.tif 000191
ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．７１ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、室温で（２−アミノ−４−クロロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２３、８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応物を一晩攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により容量を減少した後、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、黄色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で懸濁し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、沈渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄しながら、濾過し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（５１ｍｇ、５２％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３７８。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３８０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２４−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），１０．２４（１Ｈ，ｍ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６０】
実施例３４．５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３４）
【化１９０】
2010521414.tif 000192
アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中（２−アミノ−４−クロロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１２５、１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌｅ）を反応した。反応物を０℃に冷却し、トリホスゲン  （３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応物を一晩攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、回転蒸発により容量を減少させた後、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、黄色固体として標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で懸濁し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで、沈渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄しながら濾過し、クリーム色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、６４％）。Ｍ（Ｃｌ−３５）＋３９２。Ｍ（Ｃｌ−３７）Ｈ＋３９４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．２６−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），９．５４（１Ｈ，ｍ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６１】
実施例３５．６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（Ｅ３５）
【化１９１】
2010521414.tif 000193
アルゴン下、室温で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．４ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−２−ヨードフェニル）−Ｎ’−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝尿素（Ｄ１２６、１０３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌｅ）で処理し、１０分間攪拌し、次いで、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を、９５℃で合計２０時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮した。最初に、残渣をＳＣＸカートリッジに通して精製し、次いで、さらにＭＤＡＰに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＨ＋４０３。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．２６−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．１５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｑ），４．２２−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０３６２】
実施例３６．５，６−ジメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３６）
【化１９２】
2010521414.tif 000194
標記化合物を、記載例１２０および実施例３１に記載のものと同様の製法を用いて、４，５−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミンおよび１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５８）から調製されうる。
【０３６３】
実施例３７．５，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩（Ｅ３７）
【化１９３】
2010521414.tif 000195
標記化合物を、記載例１２１および実施例３２に記載のものと同様の製法を用いて、４，５−ジフルオロ−１，２−ベンゼンジアミンおよび１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５８）から調製されうる。
【０３６４】
実施例３８．６−クロロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（Ｅ３８）
【化１９４】
2010521414.tif 000196
標記化合物を、記載例１２６および実施例３５に記載のものと同様の製法を用いて、４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（２３），３８６６）および１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ５９）から調製されうる。
【０３６５】
実施例３９．６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（Ｅ３９）
【化１９５】
2010521414.tif 000197
標記化合物を、記載例１２６および実施例３５に記載のものと同様の製法を用いて、４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（２３），３８６６）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ６８）から調製されうる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月19日(2010.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010521414.tif 000215
［式中：
−Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル，１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ１−６アルコキシから選択され；
−Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択され；および
Ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１，２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１個または複数のフッ素原子で置換されるＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび１、２または３個のフッ素原子で置換されるＣ１−４アルコキシから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキニル、１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよいいずれかのアルキルまたはシクロアルキル基から選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される、請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
１．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．  ６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．  ６−ブロモ−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４．  シス  １−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１５．  トランス  １−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１６．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１７．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１８．  ６−クロロ−５−メチル−１−［１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１９．  ６−クロロ−１−｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２０．  ５−ブロモ−６−メチル−１−［１−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１．  ６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２２．  ５−フルオロ−６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２３．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２４．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−フルオロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２５．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２６．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２７．  ５−フルオロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン  塩酸塩
２８．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２９．  ５−クロロ−６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３０．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３１．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３２．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３３．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３４．  ５−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３５．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３６．  ５，６−ジメチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３７．  ５，６−ジフルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３８．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３９．  ６−クロロ−３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルから選択される請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬として用いる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態の治療に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
精神病性障害または認識機能障害の治療に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
精神病性障害または認識機能障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ムスカリン性Ｍ１受容体の作動性を必要とする病態を治療する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
精神病性障害または認識機能障害を治療する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
方法が、
−還元的アルキル化に適当な条件下で、式（ＩＩ）：
【化２】
2010521414.tif 000216
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010521414.tif 000217
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基である］
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ａ１）； 
−グリニャール反応に適用な条件下で、シアン化物の供給源の存在下において、式（ｌｌ）の化合物を式（ｌｌｌ）の化合物と反応させ、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、アルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させ、式（ｌ）の化合物を形成しうることを含む方法（Ａ２）：
【化４】
2010521414.tif 000218
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり；Ｑは、Ｃ１−６アルキルであって、Ｘはブロモ、ヨードまたはクロロである］；
−加熱しながら、塩基の存在下において、不活性溶媒中で、式（ＩＶ）：
【化５】
2010521414.tif 000219
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2010521414.tif 000220
で示される化合物とカップリングすることを含む工程（Ｂ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、ＸおよびＹは両方脱離基を表す］
−式（ＶＩ）：
【化７】
2010521414.tif 000221
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートなどの脱離基である］
で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（Ｖｌｌ）で処理し、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｃ）；
−不活性溶媒、例えば、キシレン中で加熱し、次いで、ピペリジン二重結合の還元化によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010521414.tif 000222
で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化９】
2010521414.tif 000223
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ｄ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、ＲａはＣ１−５アルキル基である］
−式（Ｘ）：
【化１０】
2010521414.tif 000224
で示される化合物を試薬／試薬の組み合わせと反応させ、化合物（Ｘ）のクルチウス転位、次いで、分子内環化をもたらすことを含む方法（Ｅ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義である］
および
−アルキル化または光延反応条件下で、式（ＸＩ）：
【化１１】
2010521414.tif 000225
で示される化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2010521414.tif 000226
で示される化合物とカップリングすることを含む方法（Ｆ）；
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｑは請求項１と同義であり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である］
から選択される、請求項１記載の化合物の調製方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2010521414.tif 000227
で示される化合物、式（ＩＶ）：
【化１４】
2010521414.tif 000228
で示される化合物、式（ＶＩ）：
【化１５】
2010521414.tif 000229
で示される化合物、または式（Ｘ）：
【化１６】
2010521414.tif 000230
［式中：Ｒ５’は、請求項１に定義のＲ５基、またはＲ５に変換可能な基であって、Ｒ６’は、請求項１に定義のＲ６基、またはＲ６に変換可能な基であって、Ｒ’は、請求項１に定義のＲ基、またはＲに変換可能な基であり、Ｚは脱離基である］
で示される化合物。
【国際調査報告】
2010521414.tif 000231
2010521414.tif 000232
2010521414.tif 000233
2010521414.tif 000234
2010521414.tif 000235
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