(57)【要約】  本発明は、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗癌活性ついて、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、該化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いられる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2010500988.tif 000069
2010500988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010500988.tif 000061
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；または
２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、該炭素環式環または複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−またはヘテロシクリル−Ｒ１０−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１１で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ１２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2010500988.tif 000062
［式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＲ２４およびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、ＯおよびＳより選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；または
２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、該炭素環式環または複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択されてよく；
Ｒ２３は、ＨおよびＣ１−６アルキルより選択され、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルより選択されてよく、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３０で置換されていてもよく；または
Ｒ２５およびＲ２７は、それらが結合している原子と一緒に、複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、該複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ３６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２９は、水素およびアミノより選択されてよく、ここにおいて、アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ３５は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；そして
Ｒ３６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択されてよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2010500988.tif 000063
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−またはヘテロシクリル−Ｒ１０−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１１で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ１２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2010500988.tif 000064
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＲ２４およびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、ＯおよびＳより選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルより選択されてよく、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ２９は、水素およびアミノであって、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキルで置換されていてもよいものより選択されてよく；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロより選択され；そして
Ｒ３４は、ハロより選択される）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式（ＩＤ）：
【化５】
2010500988.tif 000065
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＨおよびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ａは、Ｏ、ＮＲ２５およびＣＨＲ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、メチルおよびエチルより選択され；
Ｒ２５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、１−メトキシ−２−エチル、１−ヒドロキシ−２−エチル、１，１，１−トリフルオロ−２−エチル、２−ヒドロキシ−１−プロピオニルおよびメシルより選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
Ｒ２９は、ジメチルアミノであってよく；
Ｒ３１は、水素およびメチルより選択され；
Ｒ３２は、水素、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびクロロより選択され；そして
Ｒ３４は、フルオロおよびクロロより選択される）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式（ＩＥ）：
【化６】
2010500988.tif 000066
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
Ａは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＨ２より選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＨ２より選択され；
ｐは、０〜１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロより選択され；そして
Ｒ３４は、ハロであり；そして
Ｒ３７は、ＨおよびＯＨより選択される）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド；および
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
より選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
薬剤として用いるための、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含めた血液学的悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置用の薬剤の製造において用いるための、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
癌を処置する方法であって、癌の危険がある、癌と診断された、または癌の症状を示している対象を提供し、そして該対象に、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを阻害する方法であって、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼおよび請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、そしてＣＳＦ−１Ｒキナーゼが阻害されるような条件下で混合することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、式（Ｖ）：
【化７】
2010500988.tif 000067
（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）
を有する化合物と、ホルムアミドおよび塩基とを、式（Ｉ）の化合物が形成されるように反応させること；そして場合により、その後、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【請求項１５】
Ｒが、メチルおよびエチルより選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、式（VI）：
【化８】
2010500988.tif 000068
を有する化合物の、式（Ｉ）の化合物が形成されるような加水分解；そして場合により、その後、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【請求項１７】
前記加水分解を、式（VI）の化合物と、金属水酸化物および第三級アルコールとを反応させることによって行う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属水酸化物が、水酸化カリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第三級アルコールが、tert−ブチルアルコールである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害活性を有し、したがって、それらの抗癌活性ついて、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いられる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナリングにおいて不可欠な役割を果たしているプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞の増殖、生存、血管新生、浸潤および転移を含めたいろいろな癌関連過程に関与している。ＣＳＦ−１Ｒを含めた、少なくとも９６種類の異なったＲＴＫが存在すると考えられる。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒまたはｃ−ｆｍｓは、最初は、ネコ肉腫ウイルスから癌遺伝子ｖ−ｆｍｓとして識別された。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）および血小板由来増殖因子受容体αおよびβ（ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ）と共に、クラスIII  ＲＴＫのメンバーである。これらキナーゼは全て、腫瘍発生過程に関係していた。ＣＳＦ−１Ｒは、通常は、未成熟な１３０ｋＤａ膜貫通タンパク質として発現され、そして最後には、成熟した１４５〜１６０ｋＤａ細胞表面Ｎ連結グリコシル化タンパク質を生じる。ＣＳＦ−１Ｒのリガンドであるマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦまたはＣＳＦ−１）は、受容体に結合して、その受容体の二量体化、自己リン酸化、そして引き続きの下流シグナル伝達カスケードの活性化を引き起こす（C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243）。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは、通常は、単核食細胞系統の骨髄性細胞およびそれらの骨髄前駆細胞において、更には、正常な休止乳房組織を除く乳汁分泌期の管および腺胞の上皮細胞において発現される。ＣＳＦ−１Ｒ活性化は、単球／マクロファージ系統の細胞の増殖、生存、運動性および分化を刺激する。成熟したマクロファージは、正常組織の発育および免疫防御に不可欠な役割を果たしている（F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638）。例えば、骨芽細胞は、ＣＳＦ−１を分泌し、そして破骨前駆細胞上の受容体を活性化して、成熟した破骨細胞への分化を引き起こす（S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508）。ＣＳＦ−１Ｒ軸は、胎盤の発育、胚着床、乳腺の管および腺胞小葉（lobuloalveolar）発育および乳汁分泌に重要な役割を果たしている（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【０００５】
ＣＳＦ−１を伴うまたは伴わないＣＳＦ−１Ｒのトランスフェクションは、ＮＩＨ３Ｔ３（Ｒａｔ２および卵巣顆粒膜細胞のトランスフォーメーションおよび in vivo 腫瘍発生能を誘発する。自己分泌および／またはパラ分泌シグナリング機構は、腫瘍上皮および腫瘍関連マクロファージにおけるＣＳＦ−１Ｒの活性化に関係していた。ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはそのリガンドの異常な発現および活性化は、ヒト骨髄性白血病、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜およびいろいろな他の癌において見出された。多数の研究は、ＣＳＦ−１Ｒの過発現が、これら癌のいくつかにおける不十分な予後に関連しているということを示した。更に、ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒ軸は、腫瘍関連マクロファージの調節に不可欠な役割を果たしているが、それは、腫瘍の血管新生、浸潤および進行に有意の役割を果たしていると考えられた（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【０００６】
ＷＯ２００６／１２４９９６号において、Supergen Inc は、Polo-Like Kinase−１のある種の阻害剤を開示し；ＷＯ／２００７０４５８６１号において、Aston et al., and Glaxo Group Limited は、ホスホジエステラーゼIV型のある種の阻害剤を開示し、そしてＷＯ２００６／０６７４４５号において、AstraZeneca は、ＣＳＦ−１Ｒのある種の阻害剤を開示している。本発明者は、新規なクラスのシンノリンが、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤であるということを発見したが、これが、本発明の根拠を成している。
【発明の開示】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2010500988.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；または
２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、この炭素環式環または複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−またはヘテロシクリル−Ｒ１０−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１１で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ１２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
若干の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2010500988.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；または
２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、この炭素環式環または複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−またはヘテロシクリル−Ｒ１０−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１１で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ１２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ８およびＲ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
若干の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【００１４】
【化３】
2010500988.tif 000005
【００１５】
［式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＲ２４およびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、ＯおよびＳより選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；または
２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、この炭素環式環または複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ７で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜５であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択されてよく；
Ｒ２３は、ＨおよびＣ１−６アルキルより選択され、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルより選択されてよく、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３０で置換されていてもよく；または
Ｒ２５およびＲ２７は、それらが結合している原子と一緒に、複素環式環を形成してもよく；ここにおいて、この複素環式環は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ３６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２９は、水素およびアミノより選択されてよく、ここにおいて、アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；そして
Ｒ３５は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ３６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択されてよい］
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１６】
若干の態様において、本発明は、式（ＩＢ）：
【００１７】
【化４】
2010500988.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−またはヘテロシクリル−Ｒ１０−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１１で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１２より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ１２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６およびＲ１２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−またはヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ１６で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１７より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルより選択され、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ１７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１１およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１９】
若干の態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
【００２０】
【化５】
2010500988.tif 000007
【００２１】
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＲ２４およびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ｙは、ＯおよびＳより選択され；
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２５およびＣＲ２８Ｒ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８は、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルより選択されてよく、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルは、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ３０で置換されていてもよく；
Ｒ２９は、水素およびアミノであって、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキルで置換されていてもよいものより選択されてよく；
Ｒ３０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択されてよく；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロより選択され；そして
Ｒ３４は、ハロより選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２２】
若干の態様において、本発明は、式（ＩＤ）：
【００２３】
【化６】
2010500988.tif 000008
【００２４】
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
--- が単結合である場合、Ｘは、ＣＨおよびＮより選択され；
--- が二重結合である場合、Ｘは、Ｃであり；
Ａは、Ｏ、ＮＲ２５およびＣＨＲ２９より選択され；
ｐは、０〜２であり；
Ｒ２３は、メチルおよびエチルより選択され；
Ｒ２５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、１−メトキシ−２−エチル、１−ヒドロキシ−２−エチル、１，１，１−トリフルオロ−２−エチル、２−ヒドロキシ−１−プロピオニルおよびメシルより選択され；
Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、水素およびメチルより選択され；
Ｒ２９は、ジメチルアミノであってよく；
Ｒ３１は、水素およびメチルより選択され；
Ｒ３２は、水素、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびクロロより選択され；そして
Ｒ３４は、フルオロおよびクロロより選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２５】
若干の態様において、本発明は、式（ＩＥ）：
【００２６】
【化７】
2010500988.tif 000009
【００２７】
（式中、--- は、単結合および二重結合より選択され；
Ａは、ＮおよびＣＨより選択され；
Ｄは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＨ２より選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＨ、ＣＨおよびＣＨ２より選択され；
ｐは、０〜１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ３１は、水素およびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３２は、水素、ハロおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３３は、水素およびハロより選択され；そして
Ｒ３４は、ハロであり；そして
Ｒ３７は、ＨおよびＯＨより選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２８】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された一つの基より選択される全ての置換基、または明記された二つまたはそれを超える基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００３０】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の具体的な例は、ピラゾリルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００３１】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００３２】
「２個のＲ４基が、隣接する炭素上にある場合、それらは、炭素環式環または複素環式環を形成してもよい」。したがって、この「炭素環式環」または「複素環式環」は、式（Ｉ）のフェニル環に縮合している。
【００３３】
「炭素環式環」は、３〜８個の炭素原子を含有し、その二つを、式（Ｉ）中のフェニル環と共有している部分飽和または完全不飽和の単環式環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうる。式（Ｉ）中のフェニル環に縮合した「炭素環式環」の適する例には、インダニル（炭素環式環は、部分飽和５員環である）およびナフチル（炭素環式環は、完全不飽和６員環である）が含まれる。
【００３４】
「複素環式環」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択され、そして２個の原子が、式（Ｉ）中のフェニル環と共有される炭素原子である４〜８個の原子を含有する部分飽和または完全不飽和の単環式環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。式（Ｉ）中のフェニル環に縮合した「複素環式環」の適する例には、インドリニル（複素環式環は、１個の窒素原子を含有する部分飽和５員環である）およびキノキサリニル（複素環式環は、２個の窒素窒素原子を含有する完全不飽和６員環である）が含まれる。
【００３５】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００３６】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３７】
式（Ｉ）を有する若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心を有することがありうるが（Ｅ−およびＺ−異性体）、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。本発明は、更に、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関する。
【００３８】
更に、式（Ｉ）を有するある種の化合物は、溶媒和並びに非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００３９】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様について適所で用いることができる。
【００４０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
【００４２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはピペラジニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００４３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはピペラジニルより選択され；ここにおいて、このピペラジニルは、窒素上に、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
【００４４】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシまたはピペラジン−１−イルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ５は、メトキシであり；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシまたはピペラジニルより選択され；ここにおいて、このピペラジニルは、窒素上に、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ６は、メチル、エチルまたはイソプロピルより選択される。
【００４６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、２−メトキシエトキシ、エトキシ、メトキシ、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−tert−ブチルピペラジン−１−イルより選択される。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、メトキシ、エトキシ、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルより選択される。
【００４８】
Ｒ１およびＲ２は、双方ともメトキシであり、またはＲ１は、エトキシであり、そしてＲ２は、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルより選択される。
【００４９】
Ｒ１およびＲ２は、双方ともメトキシである。
Ｒ１は、エトキシであり、そしてＲ２は、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルより選択される。
【００５０】
Ｒ１は、２−メトキシエトキシ、エトキシまたはメトキシである。
Ｒ２は、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−tert−ブチルピペラジン−１−イルまたはメトキシである。
【００５１】
Ｒ１は、２−メトキシエトキシ、エトキシまたはメトキシであり、そしてＲ２は、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−tert−ブチルピペラジン−１−イルまたはメトキシである。
【００５２】
Ｒ３は、水素である。
ｍは、０である。
ｍは、１である。
【００５３】
Ｒ４は、ハロまたはメチルより選択される。
Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはメチルより選択される。
ｎは、２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであるまたは異なる。
【００５４】
Ｒ４、ｎおよびそれらが結合しているフェニルは、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニルまたは３−クロロ−２−フルオロフェニルを形成する。
【００５５】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素上に、１個またはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
ｍが、０であり；
Ｒ４が、ハロまたはメチルより選択され；
ｎが、２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なり；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである、
式（Ｉ）（上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５６】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ３が、水素であり；
ｍが、０であり；
Ｒ４が、ハロまたはメチルより選択され；そして
ｎが、２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なる、
式（Ｉ）（上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５７】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、２−メトキシエトキシ、エトキシ、メトキシ、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−tert−ブチルピペラジン−１−イルより選択され；
Ｒ３が、水素であり；
ｍが、０であり；
Ｒ４が、フルオロ、クロロまたはメチルより選択され；そして
ｎが、２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なる、
式（Ｉ）（上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５８】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、メトキシ、エトキシ、１−メチルピペラジン−４−イル、１−エチルピペラジン−４−イルまたは１−イソプロピルピペラジン−４−イルより選択され；
Ｒ３が、水素であり；
ｍが、０であり；
Ｒ４が、フルオロ、クロロまたはメチルより選択され；そして
ｎが、２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じでありまたは異なる、
式（Ｉ）（上に示される）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５９】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって（式中、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
方法（ａ）式（II）：
【００６０】
【化８】
2010500988.tif 000010
【００６１】
（式中、Ｌは、置換可能な原子または基である）
を有する化合物と、式（III）：
【００６２】
【化９】
2010500988.tif 000011
【００６３】
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｂ）式（IV）：
【００６４】
【化１０】
2010500988.tif 000012
【００６５】
を有する化合物またはその活性誘導体と、アンモニアとを反応させること；
方法（ｃ）式（Ｖ）：
【００６６】
【化１１】
2010500988.tif 000013
【００６７】
（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、具体的には、メチルおよびエチルである）
を有する化合物と、ホルムアミドおよび塩基とを反応させること、または
方法（ｄ）式（VI）：
【００６８】
【化１２】
2010500988.tif 000014
【００６９】
を有する化合物の加水分解、または
方法（ｅ）Ｒ１およびＲ２の一方が、炭素連結した基である場合の式（Ｉ）の化合物について；式（VIIａ）または式（VIIｂ）：
【００７０】
【化１３】
2010500988.tif 000015
【００７１】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VIIIａ）または式（VIIIｂ）：
【００７２】
【化１４】
2010500988.tif 000016
【００７３】
（式中、−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体またはトリアルキルボランである）
を有する化合物との反応により；または
方法（ｆ）Ｒ１およびＲ２の一方が、窒素連結した基である場合の式（Ｉ）の化合物について；式（IXａ）または式（IXｂ）：
【００７４】
【化１５】
2010500988.tif 000017
【００７５】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）：
【００７６】
【化１６】
2010500988.tif 000018
【００７７】
を有する化合物との反応により、
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る方法を提供する。
【００７８】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌの適する意味には、クロロ、ブロモ、トシルおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシが含まれる。
−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体であり、ボロン酸誘導体の適する例には、ジヒドロキシボリル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニルが含まれ；トリアルキルボランの適する例は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニルである。
【００７９】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）式（II）の化合物は、式（III）の化合物と、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、通常は、しばしば７０℃〜１００℃の範囲内の熱的条件下で反応させることができ、そして若干の場合、酢酸の添加によって触媒することができる。
【００８０】
或いは、式（II）の化合物は、式（III）の化合物と、カップリング化学を用いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰのようなそれぞれ適当な触媒およびリガンド、およびナトリウム tert−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの適する塩基を利用して反応させることができる。その反応は、通常は、しばしば８０℃〜１００℃の範囲内の熱的条件を必要とする。
【００８１】
式（II）の化合物は、スキーム１またはスキーム２（下を参照されたい）の修飾によって製造することができる。
式（III）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献化合物であるし、またはそれらは、当業者に知られている方法によって容易に製造される。
【００８２】
方法（ｂ）式（IV）の酸およびアンモニアは、適するカップリング試薬の存在下において互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬を、適するカップリング試薬として、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００８３】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００８４】
式（IV）の化合物は、スキーム１またはスキーム２（下を参照されたい）の修飾によって製造することができる。
方法（ｃ）式（Ｖ）のエステルは、ホルムアミドおよび塩基と互いに反応させることができる。好ましくは、この反応は、逐次的に、最初にホルムアミド、次に塩基を加えることで行われる。適する塩基は、アルコキシド塩基、例えば、メトキシドおよびエトキシド塩基、例えば、ナトリウムメトキシドである。その反応は、典型的に、ＤＭＦなどの適する溶媒中において１００℃の温度で行われる。
【００８５】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１によって製造することができる。
【００８６】
【化１７】
2010500988.tif 000019
【００８７】
式（Ｖａ）および式（Ｖｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献化合物であるし、またはそれらは、当業者に知られている方法によって容易に製造される。
【００８８】
方法（ｄ）式（VI）の化合物は、標準的な酸性または塩基性条件下で加水分解することができる。
式（VI）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の修飾によって製造することができる。
【００８９】
方法（ｅ）式（VIIａ）および式（VIIｂ）の化合物は、式（VIIIａ）および式（VIIIｂ）のボロン酸誘導体と、パラジウム触媒および塩基を用いて反応させることができる。適する触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であり、そして適する塩基は、炭酸カリウムである。その反応は、典型的に、ジオキサン／水などの適する溶媒系中において、１００℃の温度でまたはマイクロ波条件下で行われる。
【００９０】
式（VIIａ）および式（VIIｂ）の化合物は、式（VIIIａ）および式（VIIIｂ）のトリアルキルボランと、標準的な Suzuki 条件下で、例えば、Ｐｄ触媒を用いて、適する溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩基の存在下、典型的には、５０℃で反応させることができる。
【００９１】
式（VIIａ）および式（VIIｂ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の修飾によって製造することができる。
式（VIIIａ）および式（VIIIｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献化合物であるし、またはそれらは、当業者に知られている方法によって容易に製造される。
【００９２】
方法（ｆ）式（IXａ）および式（IXｂ）の化合物は、式（Ｘａ）および式（Ｘｂ）のアミンと、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基を用いて反応させることができる。適する触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３であり、適するリガンドは、ＢＩＮＡＰであり、そして適する塩基は、炭酸セシウムである。その反応は、典型的には、トルエンまたはジメチルアセトアミドなどの適する溶媒系中において、１００℃の温度でまたはマイクロ波条件下で行われる。
【００９３】
式（IXａ）および式（IXｂ）の化合物は、スキーム１またはスキーム２の修飾によって製造することができる。
式（Ｘａ）および式（Ｘｂ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、参考文献化合物であるし、またはそれらは、当業者に知られている方法によって容易に製造される。
【００９４】
本明細書中の上に記載のある種の中間体を製造するように修飾することができる、式（Ｉ）の化合物を製造するための別のスキームを、スキーム２に示す。
【００９５】
【化１８】
2010500988.tif 000020
【００９６】
若干の態様において、本発明は、本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）：
【００９７】
【化１９】
2010500988.tif 000021
【００９８】
（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである）
を有する化合物と、ホルムアミドおよび塩基とを、式（Ｉ）の化合物が形成されるように反応させること；そして場合により、その後、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法に関する。
【００９９】
もう一つの態様において、Ｒは、メチルおよびエチルより選択される。
若干の態様において、本発明は、本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（VI）：
【０１００】
【化２０】
2010500988.tif 000022
【０１０１】
を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物が形成されるように加水分解すること；そして場合により、その後、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法に関する。
【０１０２】
もう一つの態様において、加水分解は、式（VI）の化合物と、金属水酸化物および分岐状アルキルアルコールとを混合することによって行われる。
もう一つの態様において、この金属水酸化物は、水酸化カリウムである。
【０１０３】
もう一つの態様において、この分岐状アルキルアルコールは、tert−ブチルアルコールなどの第三級アルコールである。
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができるし、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０４】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられている若干の反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【０１０５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１０６】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１０７】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１０８】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる。
本明細書中に記載のある種の中間体は、新規であり、そしてこれらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。
【０１０９】
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義の化合物は、それら化合物のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性に由来すると考えられる抗癌活性を有する。これら性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【０１１０】
若干の態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、癌の危険がある、癌と診断された、または癌の症状を示している対象を提供し、そしてこの対象に、本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【０１１１】
若干の態様において、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼを阻害する方法であって、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼおよび本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物を提供し、そしてＣＳＦ−１Ｒキナーゼが阻害されるような条件下で混合することを含む方法に関する。
【０１１２】
生物学的活性
検定１：ＣＳＦ−１Ｒ in vitro AlphaScreen 検定
精製されたＣＳＦ−１Ｒの活性を、Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）（Perkin Elmer）を用いて in vitro で決定したが、それは、下記のように、ビオチニル化されたポリグルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ CisBio ６１ＧＴ０ＢＬＤ）であるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を測定する。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓ標識付きキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８−９１２，GeneBank ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１；（配列リストについては、ＷＯ２００６／０６７４４５号の２５頁１３〜１９行を参照されたい））を、バキュロウイルスに感染したＳＦ＋Express 昆虫細胞（１．４ｘ１０６個細胞／ｍｌ）から精製し、フレンチプレスし、そして引き続きの Qiagen Ｎｉ−ＮＴＡ、Superflow Mono Ｑ  ＨＲ  １０／１０および Superdex ２００  ＳＥＣカラムを介してクロマトグラフィー分離した。典型的な収量は、＞９５％純度で２４５μｇ／ｌ（細胞ペレット）であった。
【０１１３】
目的の化合物の存在下または不存在下におけるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を決定した。簡単にいうと、０．５７ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、５ｎＭ  ｐＥＹ基質および化合物を、１ｘ緩衝液中において２５℃で３０分間プレインキュベートした。反応を、１ｘ緩衝液中の９０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の添加で開始させ、２５℃で６０分間インキュベートし、そして１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、４０ｕｇ／ｍｌの Streptavidin ドナービーズ（Perkin Elmer ６７６０００２）、４０ｕｇ／ｍｌのｐＴｙｒ１００アクセプタービーズ（Perkin Elmer ６７６０６２０）から成る５μｌの検出配合物の添加によって反応を止めた。プレートを、暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。リン酸化された基質は、EnVision プレートリーダー（Perkin Elmer）により６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフで示し、そしてＩＣ５０を、Excel Fit（Microsoft）を用いて計算した。
【０１１４】
検定２：ＣＳＦ１Ｒ in-vitro AlphaScreen 検定
精製されたＣＳＦ−１Ｒの活性を、Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）（Perkin Elmer, MA）を用いて in-vitro で決定したが、それは、下記のように、ビオチニル化されたポリグルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ CisBio ６１ＧＴ０ＢＬＤ）であるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を測定する。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓ標識付きキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８−９１２，GeneBank ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１）を、バキュロウイルスに感染したＳＦ＋Express 昆虫細胞（１．４ｘ１０６個細胞／ｍｌ）から精製し、フレンチプレスし、そして引き続きのＱＩＡｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ、Superflow Mono Ｑ  ＨＲ  １０／１０および Superdex ２００  ＳＥＣカラムを介してクロマトグラフィー分離した。典型的な収量は、＞９５％純度で３２２μｇ／ｌ（細胞ペレット）であった。
【０１１５】
目的の化合物の存在下または不存在下におけるＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を決定した。簡単にいうと、１．２ｘ緩衝液中の０．４６ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、１２ｎＭ  ｐＥＹ基質および１２ｍＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から成る５ｕｌの酵素／基質／ＡＴＰ配合物を、２ｕｌの化合物と一緒に２５℃で２０分間プレインキュベートした。反応を、１．２ｘ緩衝液中の２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成る５ｕｌの金属配合物で開始させ、２５℃で９０分間インキュベートし、そして２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、４０ｕｇ／ｍｌの Streptavidin ドナービーズ（Perkin Elmer, MA, Catalog ＃６７６０００２）および４０ｕｇ／ｍｌのホスホチロシン特異的抗体で被覆されたアクセプタービーズ（Perkin Elmer, MA, Catalog ＃６７６０６２０）から成る５ｕｌの検出配合物の添加によって反応を止めた。プレートを、暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。リン酸化された基質は、EnVision プレートリーダー（Perkin Elmer）により６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフで示し、そしてＩＣ５０を、Excel Fit（Microsoft）を用いて計算した。
【０１１６】
上のin vitro 検定の一方または他方で調べた場合、本発明の化合物は、概して、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、本明細書中の上に記載の検定の一方または他方と実質的に類似の検定において、次の結果を得た。
【０１１７】
【表１】
2010500988.tif 000023
【０１１８】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
その組成物は、経口投与に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）非経口注射用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
【０１２０】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療実務者が決定することができる。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２２】
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な抗癌剤であり、その性質は、それらのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害性にその性質が由来すると考えられるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると期待される、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じるのに用いることができる。
【０１２３】
したがって、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害を特徴とする癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【０１２４】
本発明のこのような化合物は、ＣＳＦ１Ｒおよび／またはＣＳＦ１の異常な発現が、乳房、卵巣、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍が含まれるがこれに制限されるわけではない多数のヒト癌または誘導細胞系、更には、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病が含まれるがこれに制限されるわけではない血液学的悪性疾患において認められたので、広範囲の抗癌性を有すると期待される。活性化突然変異は、造血性およびリンパ球性組織および肺癌でも報告された。更に、腫瘍関連マクロファージは、乳房、子宮内膜、腎、肺、膀胱および子宮頸部の癌が含まれるがこれに制限されるわけではない多数の腫瘍タイプ、グリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫における不十分な予後に関連していた。本発明の化合物は、腫瘍への直接作用によっておよび／または間接的に腫瘍関連マクロファージへの作用によって、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと期待される。
【０１２５】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、ある種の追加の適応症の処置にも価値があることがありうる。これら適応症には、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球増殖症が含まれるが、これに制限されるわけではない。したがって、本発明のもう一つの側面は、一つまたはそれを超えるこれら疾患、具体的には、関節リウマチを含めた関節炎および変形性関節症の処置を包含する。これら適応症には、更に、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１２６】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２７】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２８】
本発明のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液学的悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの特徴により、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害、およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗癌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液学的悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害、およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液学的悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害、およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３９】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎および膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含めた血液学的悪性疾患；およびグリオーマ、食道の扁平上皮癌、悪性ブドウ膜黒色腫および濾胞性リンパ腫の処置における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの特徴により、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘発性骨減少を含めた骨粗鬆症、整形外科インプラント失敗、全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫障害、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節症、腎炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎および骨髄同種移植片および皮膚異種移植片を含めた移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満症、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含めた慢性皮膚障害、およびランゲルハンス細胞組織球増殖症の処置における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４１】
本明細書中の前に定義のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１４２】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol）および他の細胞周期チェックポイント阻害剤（例えば、チェックポイントキナーゼ）；有糸分裂および細胞質分裂の調節に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤（例えば、有糸分裂キネシン）；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含めたもの；および
（xi）エンドセリンアンタゴニストであって、エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、およびエンドセリンＡおよびＢアンタゴニストを含めたもの；例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１号）、アトラセンタン（atrasentan）およびＹＭ５９８。
【０１４３】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性物質を用いる。
【０１４４】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１４５】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好ましい態様も当てはまる。
【実施例】
【０１４６】
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、特に断らない限り、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行われた；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；より多くの物質が必要とされた場合、製造を繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）様式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；示された場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用されている質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、前の実施例に記載されたのと同様であると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例に用いられた量へのミリモル比相当量である；
（xi）「Ｈ−Cube」は、Thales Nanotechnology 製のＨ−Cube 連続水素化装置を意味する、そして
（xii）次の略語を用いた：
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；および
ＤＣＭ  ジクロロメタン。
【０１４７】
実施例１
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボキサミド
マグネチックスターバーを入れた２５ｍＬ丸底フラスコに、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル（０．１９５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（方法２７）、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）、ホルムアミド（０．１３５ｇ，３ｍｍｏｌ）および３ｍＬのＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液を加えた。その反応を、１００℃に２時間加温後、室温に冷却させた。反応を、水（約５０ｍＬ）上に注ぎ、粗生成物を溶液から沈殿させた。固体を、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって集め、そして４０ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤として用いて精製して、０．１７４ｇ（９６％）の標題化合物を白色固体として与えた。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.35 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ  ３６１。
【０１４９】
実施例２〜１２
次の実施例を、実施例１の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーかまたは半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５０】
【表２】
2010500988.tif 000024
【０１５１】
【表３】
2010500988.tif 000025
【０１５２】
【表４】
2010500988.tif 000026
【０１５３】
実施例６〜１２は、更に、若干の場合、適当な中間体から、実施例１３および方法４７、方法２７および方法２４について記載されたのに類似の手順にしたがって製造した。
実施例１３
４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法６０）（３６０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．９ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）を入れた。無水 tert−ブチルアルコール（３０ｍｌ）を加え、その反応を、激しく還流しながら１時間加熱後、室温に冷却させた。次に、反応混合物を、水（約１００ｍＬ）が入っている分液漏斗中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（約１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を黄色固体として生じた。次に、その固体を、５ｍＬのＭｅＯＨから再結晶させたところ、純粋な標題化合物（１８４ｍｇ，４８．９％）を淡黄色固体として与えた。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.60 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.46 (s, br, 4 H), 2.70-2.60 (m, 7 H), 2.35 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ  ４２５。
【０１５５】
実施例１４〜４６
次の実施例を、実施例１３の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーまたは半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。必要な場合、得られた物質を、引き続き再結晶させた。
【０１５６】
【表５】
2010500988.tif 000027
【０１５７】
【表６】
2010500988.tif 000028
【０１５８】
【表７】
2010500988.tif 000029
【０１５９】
【表８】
2010500988.tif 000030
【０１６０】
【表９】
2010500988.tif 000031
【０１６１】
【表１０】
2010500988.tif 000032
【０１６２】
【表１１】
2010500988.tif 000033
【０１６３】
【表１２】
2010500988.tif 000034
【０１６４】
【表１３】
2010500988.tif 000035
【０１６５】
【表１４】
2010500988.tif 000036
【０１６６】
【表１５】
2010500988.tif 000037
【０１６７】
実施例４７
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
数滴の濃ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−６−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（実施例２９，０．２５０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Cube 装置を介して、２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２／Carbon カートリッジを用いて１０ｂａｒにおいて１ｍＬ／分で通過させた。ＬＣＭＳによって還元を終えたと判断された時点で、その溶液を減圧下で濃縮して、０．２３４ｇ（８６％）の生成物を生じた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ： 12.51 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.05 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.26 (d, 6 H)；
ｍ／ｚ  ４５２。
【０１６９】
実施例４８
次の実施例を、実施例４７の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造し、逆相ＨＰＬＣによって更に精製を行った。
【０１７０】
【表１６】
2010500988.tif 000038
【０１７１】
実施例４９
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例４６，０．３９５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５５１ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０７９ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８１ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加部分のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮで研和し、濾過して、１７３ｍｇ（３７％）の黄色固体を生じた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.33 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.54 (m, 4 H), 2.72 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H)；
ｍ／ｚ  ４８４。
【０１７３】
実施例５０
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］シンノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例５１，０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２７ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物を、逆相クロマトグラフィーにより、水およびメタノール（５０〜７０％）中の０．１％ギ酸を用いて精製して、２８ｍｇ（２４％）のオフホワイト固体を生じた。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.56 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.63 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H)；
ｍ／ｚ  ４８８。
【０１７５】
実施例５１
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペリジン−４−イルシンノリン−３−カルボキサミド
数滴の濃ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（４４．２ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド（実施例５２，０．９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ Cube 装置を介して、２０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２／Carbon カートリッジを用いて１０ｂａｒで通過させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、６９２ｍｇ（７７％）の淡黄色固体を生じた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ： MeOD 7.61 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H)；
ｍ／ｚ  ４１０。
【０１７７】
実施例５２
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１１．８４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１１．８４ｍＬ，１５３．６８ｍｍｏｌ）中の４−（３−カルバモイル−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（実施例５３，１．５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、９６０ｍｇ（８０％）の生成物を生じた。
【０１７８】
ｍ／ｚ  ４０８。
実施例５３
４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−６−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル
ｎ−ブタノール（４．５３ｍｌ）および水（１．８１ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例５４，１．４０ｇ，３．１６９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（１．４７ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．０１８ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２６０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）下において１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、１．５４ｇ（９６％）の淡褐色固体を生じた。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.54 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.41 (s, 6 H), 1.06 (s, 9 H)；
ｍ／ｚ  ５０８。
【０１８０】
実施例５４
６−ブロモ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
エタノール（７０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法２１，８．８９ｇ，２８．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−フルオロ−４−メチルアニリン（３．４９ｍｌ，３０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌し、冷却し、濾過した。固体物質を、エタノールで洗浄し、乾燥させて、９．１６ｇ（７４％）のＨＣｌ塩であると考えられる褐色固体を生じた。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ： 12.15 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ  ４０６。
【０１８２】
出発物質の製造
方法１
１−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝エタノン
マグネチックスターバーおよび１−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）エタノン（１．２３ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、水（４ｍＬ）を加えた。その混合物を、氷浴で０℃に冷却し、そして濃水性ＨＣｌ（１．９５ｍＬ）を反応混合物に加えた。十分に撹拌しながら、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４３４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Pasteur ピペットによって反応混合物に加えた。その反応を、この温度で５分間撹拌させた後、５０ｍＬの０．４Ｎ水性水酸化カリウム中のピロリジン（０．４４７ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。反応を、この温度で０．５時間撹拌させた後、分液漏斗中に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、８０ｇのシリカ上でヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離剤として用いて精製して、１．４９ｇ（８５％）の標題化合物を褐色固体として生じた。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ： 7.12 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.00 (M, 4 H)；
ｍ／ｚ：２７８。
【０１８４】
方法２
次の中間体を、方法１の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１８５】
【表１７】
2010500988.tif 000039
【０１８６】
方法３
３−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルナトリウム塩
マグネチックスターバーおよび無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）を入れた２５０ｍＬ三口フラスコに、水素化ナトリウム（１．７３ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）および新たに蒸留された炭酸ジエチル（１．２８ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させ、そして無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝エタノン（３．０ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）（方法１）の溶液を、添加漏斗によって滴加した。その混合物を、更に８時間還流後、室温に冷却させた。淡黄色沈殿を、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって単離し、ジエチルエーテル（約２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、集め、真空中で乾燥させて、４．０３ｇ（９９％）の標題化合物をそのナトリウム塩として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ： 7.10 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 1.96 (M, 4 H), 1.05 (m, 3 H)；
ｍ／ｚ：３５０。
【０１８８】
方法４
次の中間体を、方法３の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１８９】
【表１８】
2010500988.tif 000040
【０１９０】
方法５
６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル
マグネチックスターバーを入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。そのフラスコを、氷浴中で０℃に冷却し、そして３−｛４，５−ジメトキシ−２−［（Ｅ）−ピロリジン−１−イルジアゼニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルナトリウム塩（４．０３ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）（方法３）を、少量ずつ１０分間にわたって反応混合物に加えた。その混合物を、この温度で更に２時間撹拌後、０℃氷水（約３００ｍＬ）上に注いだ。所望の生成物を、その混合物から沈殿させ、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって集めた。その固体を、水（１ｘ１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１ｘ１００ｍＬ）ですすぎ洗浄して、１．５５ｇ（５１％）の標題化合物をオフホワイト固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ： 13.70 (s, NH, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1.30 (t, 3 H)；
ｍ／ｚ  ２７９。
【０１９２】
方法６
次の中間体を、方法５の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９３】
【表１９】
2010500988.tif 000041
【０１９４】
方法７
４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル
マグネチックスターバーおよび６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ，３．６ｍｍｏｌ）（方法５）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）を加えた。その反応フラスコに還流冷却器を装着し、加熱して２時間還流後、室温に冷却させた。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、水性ＮａＨＣＯ３（約２５ｍＬ）で処理した。粗生成物を溶液から沈殿させ、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって集めた。その固体を、水（１ｘ１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、０．９４１ｇ（８８％）の標題化合物を淡褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ： 7.98 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.55 (q, 2 H), 4.13 (s, 6 H), 1.45 (t, 3 H)；
ｍ／ｚ  ２９８。
【０１９６】
方法８
次の中間体を、方法７の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９７】
【表２０】
2010500988.tif 000042
【０１９８】
方法９
２−ブロモ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（１１．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬ丸底フラスコに、１００ｍＬの無水ＤＣＭを加えた。次に、塩化アルミニウム（２５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を、窒素下において５０℃で一晩加熱した。その反応を、室温に冷却させ、氷上に注ぎ、そして水性１０％ＨＣｌの添加でｐＨ４へと酸性にした。得られた混合物を、Celite 床を介して濾過し、濾液を分液漏斗に移した。水性相を、塩化メチレン（約２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製標題化合物を生じ、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ）によってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（８．０ｇ，７８％）を与えた。
【０１９９】
ｍ／ｚ：２１７。
方法１０
１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−ニトロフェノール（７．２４ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）（方法９）の溶液に、２−メトキシ−１−ブロモエタン（６．９２ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウム（約１００ｍｇ）を加えた。その反応を、７０℃で４時間加熱後、室温に冷却させた。次に、反応を分液漏斗中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）と水（約２５０ｍＬ）とに分配した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製標題化合物を生じ、それを、最小容量の温ＥｔＯＡｃ中に入れた。得られた溶液を、氷浴中で冷却し、そしてヘキサンを徐々に加えて結晶化させた。得られた沈殿を、ガラス濾過器を介する真空濾過によって単離し、自然乾燥させて、純粋な標題化合物（８．３ｇ，９１％）を生じた。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ： (300 MHz) 7.87-7.92 (m, 2 H), 7.76 (dd, 1 H), 4.35 (t, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H)。
方法１１
４−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリン
空の２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（方法１０）（５ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ）、ＳｉＯ２上の５ｗｔ％ＦｅＣｌ３（１７．６ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、活性炭（１０ｇ）および１００ｍＬのＭｅＯＨを入れた。この得られた混合物を、撹拌しながら８０℃に加熱した。次に、ヒドラジン一水和物（１０．６ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を、注意深く反応混合物に加えた。ヒドラジン一水和物の添加終了後、反応混合物を、８０℃で更に４０分間撹拌した。次に、反応を室温に冷却させ、Celite 床を介して濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（約１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた（３．１６ｇ，７１％）。
【０２０１】
ｍ／ｚ：２４７。
方法１２
２−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ジアゼニル］−２−シアノアセトアミド
水（１００ｍｌ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（８．５４ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（４６ｍｌ，１５１４ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に加えた。１０分間撹拌後、水（１．８Ｌ）中の２−シアノアセトアミド（１０．４０ｇ，１２３．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（８４ｇ，６１７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を一晩撹拌させた。得られた固体を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、橙色固体を生じ、それを、１．４Ｌのエタノール中で３０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって集め、エタノール（１００ｍｌｘ３）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体（３４．４ｇ，９４％）として生じた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ： 11.70 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 3.90 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：２９６。
【０２０３】
方法１３〜１４
次の中間体を、方法１２の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２０４】
【表２１】
2010500988.tif 000043
【０２０５】
方法１５
４−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド：
トルエン（２５０ｍｌ）中の２−（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ジアゼニル）−２−シアノアセトアミド（方法１２）（３４．４ｇ，１１５．８ｍｍｏｌ）のＮ２下混合物に、ＴｉＣｌ４（５１．１ｍｌ，４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら４時間撹拌後、室温に冷却させた。反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌの氷冷溶液（約６００ｍｌ）上に注意深く注いだ後、混合物を室温に暖め、そして次に、９０℃で１０分間撹拌した。形成された沈殿を、真空濾過によって集め、水（約２００ｍＬ）、エタノール（約２００ｍＬ）、エーテル（約２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた（３０．０ｇ，８７％）。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ： 10.30 (s, br, 1 H), 9.95 (s, br, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 4.15 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ  ２９８。
【０２０７】
方法１６〜１７
次の中間体を、方法１５の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２０８】
【表２２】
2010500988.tif 000044
【０２０９】
方法１８
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシシンノリン−３−カルボン酸
１Ｌフラスコに、４−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法１５）（３０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびエタノール（６５０ｍｌ）を入れた。水（３５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１００ｇ，１７８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、反応に加え、そして混合物を、還流しながら９日間撹拌した。次に、反応を冷却し、Celite パッドを介して濾過し、それを水（約２５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を、真空中で濃縮して、エタノールを除去し、得られた水溶液を、濃ＨＣｌで約３のｐＨへと酸性にした。形成された沈殿を、真空濾過によって集めた。得られた固体を、１．４Ｌのエタノール中に懸濁させ、７５℃に１５分間加熱し、室温に冷却したところ、粗製沈殿を得、それを、真空濾過によって集めた。濾過ケーキを、エタノール（約２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（約２００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた（２６．０ｇ，８６％）。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ： 14.60 (m, br, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：３１０。
【０２１１】
方法１９〜２０
次の中間体を、方法１８の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２１２】
【表２３】
2010500988.tif 000045
【０２１３】
方法２１
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシシンノリン−３−カルボン酸（方法１８）（１４ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を入れた１Ｌ丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２（３４２ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、加熱して４時間還流後、室温に冷却した。反応混合物を、真空中で濃縮して、残留物を生じ、それを、アセトン（約４００ｍｌ）中に懸濁させた。その懸濁液を、氷浴中で０℃に冷却し、そして濃アンモニア水（５０ｍｌ，１２８４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって滴加し、得られた混合物を、０℃で更に１５分間撹拌させた。形成された沈殿を、真空濾過によって集めた。濾過ケーキを、水（３ｘ１００ｍＬ）、アセトン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、集め、真空中で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（１４．００ｇ，９４％）として生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ： 8.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 4.10 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：３１７。
方法２２〜２３
次の中間体を、方法２１の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２１５】
【表２４】
2010500988.tif 000046
【０２１６】
方法２４
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシシンノリン−３−カルボキサミド（方法２１）（１２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２００ｍｌ）を加えた。次に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）を、注意深く混合物に加え、それを、還流しながら７時間撹拌した。次に、その反応を室温に冷却させ、真空中で濃縮した。次に、粗製残留物を、０℃において飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深く処理した。形成された沈殿を、真空濾過によって集めた。濾過ケーキを、水（約１００ｍＬ）で洗浄し、集め、真空中で乾燥させて、標題化合物を灰色固体（９．８０ｇ，８７％）として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ： 8.71 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 4.30 (s, 3 H)；
ｍ／ｚ：２９９。
方法２５〜２６
次の中間体を、方法２４の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２１８】
【表２５】
2010500988.tif 000047
【０２１９】
方法２７
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル
マグネチックスターバーおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシシンノリン−３−カルボン酸エチル（０．２００ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）（方法７）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、無水エタノール（１０ｍＬ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．０８７ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（約１００μＬ）を加えた。次に、反応混合物を、７５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、そして濃アンモニア水（約５ｍＬ）で希釈した。粗生成物を、この反応混合物から沈殿させ、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって集めた。その固体を、水（１ｘ１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、粗生成物を生じ、それを、４０ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製して、０．２３１ｇ（８８％）の標題化合物を黄色固体として与えた。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ： 9.25 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H)；
ｍ／ｚ  ３９０。
【０２２１】
方法２８〜４５
次の中間体を、方法２７の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２２２】
【表２６】
2010500988.tif 000048
【０２２３】
【表２７】
2010500988.tif 000049
【０２２４】
【表２８】
2010500988.tif 000050
【０２２５】
【表２９】
2010500988.tif 000051
【０２２６】
【表３０】
2010500988.tif 000052
【０２２７】
方法３７〜４５に記載の中間体は、方法２１〜２３の中間体から２段階で、実施例５４について記載のアニリン添加手順後、方法２４に記載のアミドのニトリルへの変換を用いて製造することもできる。
【０２２８】
方法４６
１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−エトキシフェニル）エタノン
還流冷却器および添加漏斗を装着した１Ｌ三口フラスコに、マグネチックスターバー、４−ブロモ−３−エトキシアニリン塩酸塩（２５ｇ，１００ｍｍｏｌ）および無水トルエン（３００ｍＬ）を入れた。反応混合物を、０℃に冷却し、そして１００ｍＬのＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液を、添加漏斗によって反応に滴加した。三塩化ホウ素の添加を終了後、アセトニトリル（６．５６ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０ｍＬのＤＣＭ中の１Ｍ  ＴｉＣｌ４溶液を滴加した。得られた不均一反応混合物を、加熱して１６時間還流後、室温に冷却させた。粗製反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（約２５０ｍＬ）上に注意深く注ぎ、反応混合物を８０℃に１時間加温した。室温に冷却後、反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）の注意深い添加によって６に調整した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を暗色油状物として生じた。ＭｅＯＨ（約 １００ｍＬ）を、その粗製油状物に加え、所望の生成物を沈殿させ、Buchner 漏斗を用いた真空濾過によって集めて、１０．９ｇ（４２％）の標題化合物を褐色固体として生じた。
【０２２９】
ｍ／ｚ  ２５９。
方法４７
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）シンノリン−３−カルボン酸エチル
マグネチックスターバーおよび６−ブロモ−７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］シンノリン−３−カルボン酸エチル（０．１００ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）（方法２８）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、２．５ｍＬの無水ジメチルアセトアミドを加えた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．３３４ｍｍｏｌ）を、反応に加えた。その混合物を、９０℃に４時間加熱後、室温に冷却し、珪藻土パッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、１２ｇのシリカ上でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤として用いて精製して、０．０３３ｇ（３２％）の標題化合物を黄色固体として生じた。
【０２３０】
ｍ／ｚ  ４６８。
方法４８〜８３
次の中間体を、方法４７の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。若干の中間体は、炭酸セシウムの代わりにナトリウム tert−ブトキシド、またはＢＩＮＡＰの代わりに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰＨＯＳ）を用いて製造した。
【０２３１】
【表３１】
2010500988.tif 000053
【０２３２】
【表３２】
2010500988.tif 000054
【０２３３】
【表３３】
2010500988.tif 000055
【０２３４】
【表３４】
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【０２３５】
【表３５】
2010500988.tif 000057
【０２３６】
【表３６】
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【０２３７】
方法８４
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピリジン−４−イルシンノリン−３−カルボニトリル
ＤＭＡ（３．０ｍｌ）および水（０．３０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル（方法３８，０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．１５９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５７ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、アルゴン下において９０℃で１２時間撹拌し、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．１７５ｇ（６４％）の生成物を生じた。
【０２３８】
ｍ／ｚ  ３８６。
方法８５
次の中間体を、方法８４の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２３９】
【表３７】
2010500988.tif 000059
【０２４０】
方法８６
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−メトキシシンノリン−３−カルボニトリル
ジクロロエタン（５ｍＬ）、アセトン（０．５６６ｍＬ，７．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１４７ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボニトリル（方法８８，２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５４４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応を５５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１））で精製して、１２０ｍｇ（５０％）の生成物を生じた。
【０２４１】
ｍ／ｚ  ４３２。
方法８７
次の中間体を、方法８６の手順にしたがって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２４２】
【表３８】
2010500988.tif 000060
【０２４３】
方法８８
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）シンノリン−３−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（４．９ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４．９ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）中の４−（３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシシンノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（方法８５，６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、クロロホルムと共沸させて、トリフルオロ酢酸を除去し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）で精製して、３０２ｍｇ（６３％）の生成物を生じた。
【０２４４】
ｍ／ｚ  ３９０。
方法８９
１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン
メタノール（３０ｍＬ）中の４−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（方法９０，２．１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（ｇ）下で２４時間撹拌した。反応混合物を、Celite パッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して、１．２０ｇ（８８％）の黄色油状物を生じた。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ： CD3Cl 3.74 (t, 2 H), 2.90 (m, 4 H), 2.51 (m, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。
方法９０
４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジクロロエタン（５ｍＬ）中の１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（１．７５１ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）および２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．２０９ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、４Åモレキュラーシーブと一緒に２０分間撹拌した。その混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．８１ｇ，２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一晩撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、２．１０ｇ（６１％）の透明油状物を生じた。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ： 7.34 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 2.40 (m, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)。
【国際調査報告】
2010500988.tif 000070
2010500988.tif 000071
2010500988.tif 000072