(57)【要約】  本発明は、カルシトニンのようなペプチド薬剤と１種以上の経口送達剤を含む医薬組成物をある量の液体と共に投与する方法、およびカルシトニンの経口生物学的利用能を増進するための前記投与方法を用いて、カルシトニンのようなペプチド薬剤の作用に応答性の障害を処置する方法に関する。本発明の方法は、カルシトニンのようなペプチド薬剤の経口吸収および全身的生物学的利用能を増進する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食事前にヒト宿主にペプチドと１種以上の経口送達剤を含む医薬組成物を経口投与する方法であって、該医薬組成物が約５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に投与される、方法。
【請求項２】
医薬組成物が食事の約１０分〜約１２０分前、前回の食事の少なくとも１時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液体が水性液体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
液体の量が約１５〜約１５０ｍＬある、請求項１、２または３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
水の量が約２５〜１００ｍＬである、請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
水の量が約５０ｍＬである、請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物が：
ａ）  Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸である、経口送達剤
ｂ）  ペプチド薬剤約０．１−２．５ｍｇ
を含み；ここで経口送達剤（対応する遊離酸の量として表現する）の量とペプチド薬剤の量の重量比が約１０〜約２５０：１である、請求項１〜６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
経口送達剤がＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ペプチド薬剤がカルシトニンである、請求項１〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
液体の量が約５０ｍＬであり、食事の約６０分前であり、そしてポリペプチド薬剤の量が０．８ｍｇである、請求項１〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
ペプチド薬剤の作用に応答性の障害を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を請求項１〜１０の何れかに記載の方法によって投与することによる、方法。
【請求項１２】
障害が骨粗鬆症および／または骨関節炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
骨関節炎を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を１日２回、請求項１〜１０の何れかに記載の方法によって投与することによる、方法。
【請求項１４】
朝に１回、夕方に１回投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
骨関節炎を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を１日２回、５０ｍＬの液体と共に、朝食と夕食のそれぞれ少なくとも３０分前に投与することによる、方法。
【請求項１６】
ペプチド薬剤がカルシトニンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
骨粗鬆症を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を１日２回、５０ｍＬの液体と共に、朝食と夕食のそれぞれ少なくとも３０分前に投与することによる、方法。
【請求項１８】
ペプチド薬剤がカルシトニンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ペプチド薬剤の作用に応答性の障害の処置用の、経口投与に適した医薬の製造のための医薬組成物の使用であって、該組成物がペプチド薬剤と１種以上の経口送達剤を含み、そして該組成物が約５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に、食事の約１０分〜約１２０分前に投与される、使用。
【請求項２０】
障害が骨粗鬆症または骨関節炎である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
ａ）  カルシトニンと経口送達剤を含む経口医薬組成物（ここで、経口送達剤は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である）および；
ｂ）  前記経口医薬組成物が５〜約２００ｍＬの液体と共に投与されるべきであることを記載した指示書；または
ｃ）  前記経口医薬組成物が食事の約２時間前に投与され得ることを記載した指示書；および
５〜約２００ｍＬの液体
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ペプチド薬剤の経口的に有効な医薬組成物、その投与、およびヒトにおけるペプチド薬剤、特にカルシトニンに応答性の障害の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
歴史的には、ペプチド薬剤の送達は注射によって行われてきた。これはペプチド薬剤の生物学的利用能が、これらの薬剤を経口的に投与したとき、極めて低いためである。
【発明の概要】
【０００３】
発明の概要
驚くべきことに、本発明において、ペプチド薬剤製剤、例えばカルシトニン製剤、例えばカルシトニンと経口送達剤を含む製剤の、例えば所定量の液体との例えば逐次的、別個または同時的経口投与が、かかるペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を顕著に増進することを見出した。
【０００４】
また驚くべきことに、ペプチド薬剤製剤、例えばカルシトニン製剤、例えばカルシトニンと経口送達剤を含む製剤の、例えば所定量の液体との例えば逐次的、別個または同時的経口投与が、該製剤が食物の非存在下で投与され、そして／または摂取されたとき、かかるペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を顕著に増進することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、例えば水のような液体と共に投与される医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ある量の水のような液体と共に、ある食事前の時間間隔で投与される医薬組成物に関する。
本医薬組成物およびその投与は、カルシトニンのようなペプチド薬剤の送達に好適である。
【０００６】
したがって本発明は特に、カルシトニンのようなペプチド薬剤と１種以上の経口送達剤を含む医薬組成物を、ある量の液体と共に投与する方法、カルシトニンのようなペプチド薬剤の作用に応答性の障害を処置するためのおよびかかる投与方法を用いた方法に関する。さらに、本方法は、組成物を投与する時点に関する。
【０００７】
１つの態様において、ある量の、例えば少量の液体で、摂食とは独立して経口投与は行われる。
他の態様において、カルシトニンの経口生物学的利用能を向上させるため、本発明の経口投与は、食物の非存在下、有利には飲食前の短い時間間隔で、例えば食事前の短い時間間隔で行われる。
【０００８】
本発明の方法は、例えばカルシトニンのようなペプチド薬剤の経口吸収および全身的生物学的利用能を増進する。
特に、液体、例えば少量の液体と共に投与したとき、液体なしでの投与と比較して、ペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が、例えば顕著に増進する。
【０００９】
特に、食事前に液体と共に投与したとき、食事前で液体なしでの投与と比較して、ペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が、例えば顕著に増進する。
特に、食事前に少量の液体と共に投与したとき、食事前に大量の液体での投与と比較して、ペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が、例えば顕著に増進する。
【００１０】
特に本発明は、カルシトニンの作用に応答性の障害の処置であって、カルシトニンと経口送達剤を含む医薬組成物を、ある量の液体と共に、ある食事前の時間間隔でヒト宿主に経口投与することを含む処置に関する。カルシトニンのようなペプチド薬剤に応答性の障害は、例えばパジェット病、高カルシウム血症および骨粗鬆症である。
【００１１】
カルシトニンは商業的に入手可能であるか、または既知の方法によって合成することができる。経口医薬組成物は治療上有効量のカルシトニン、特にサケカルシトニン（ｓＣＴ）、（Ａｓｕ１−７）−ウナギカルシトニンおよびヒトカルシトニン、特に遊離形または塩形のサケカルシトニンから成る群から選択されるカルシトニンを含んでいてもよい。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、ペプチド薬剤を含む医薬組成物をヒト宿主に、飲食前に、１種以上の経口送達剤との組合せにおいて投与する方法であって、該医薬組成物を約５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に投与する方法を提供する。
１つの局面において、本発明は、医薬組成物を食事の約１０分〜約１２０分前、前回の食事の少なくとも１時間後に投与する、上記方法を提供する。
【００１３】
さらなる局面において、本発明は、液体が水性液体である、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約１５〜約１５０ｍＬである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約２５〜約１００ｍＬである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約５０ｍＬである、上記方法を提供する。
【００１４】
さらなる局面において、本発明は：
ａ）  Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸である経口送達剤、および
ｂ）  ペプチド薬剤約０．１−２．５ｍｇ
を含み；ここで経口送達剤（対応する遊離酸の量として表現する）の量とペプチド薬剤の量の重量比が約１０〜約２５０：１である、上記方法を提供する。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、経口送達剤がＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である、上記方法を提供する。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、ペプチド薬剤がカルシトニンである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約５０ｍＬであり、食事前の時間が約６０分であり、そしてポリペプチド薬剤の量が０．８ｍｇである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約５０ｍＬであり、食事前の時間が約６０分であり、そしてポリペプチド薬剤の量が０．６ｍｇである、上記方法を提供する。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、ペプチド薬剤の作用に応答性の障害を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を上記方法によって投与することによる、方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、障害が骨粗鬆症および／または骨関節炎である、上記方法を提供する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、骨関節炎を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を１日２回、上記方法によって投与することによる、方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、朝に１回、夕方に１回投与する、上記方法を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、ペプチド薬剤の作用に応答性の障害の処置用の、経口投与に適した医薬の製造のための医薬組成物の使用であって、該組成物がペプチド薬剤と１種以上の経口送達剤を含み、そして該組成物が約５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に、食事の約１０分〜約１２０分前に投与される、使用を提供する。
【００２０】
さらなる局面において、本発明は、障害が骨粗鬆症または骨関節炎である、上記使用を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、
ａ）  カルシトニンと経口送達剤を含む経口医薬組成物（ここで、経口送達剤は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である）および；
ｂ）  前記経口医薬組成物が５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に投与されるべきであることを記載した指示書；または
ｃ）  前記経口医薬組成物が食事の約２時間前に投与され得ることを記載した指示書；および
５〜約２００ｍＬの液体
を含むキットを提供する。
【００２２】
用語「約」は、本明細書において使用するとき、実際に記載されている数値、ならびに記載の数値の上下１０％以内に含まれる範囲の両方を意味する。
用語「少量」は、本明細書において使用するとき約５ｍＬ〜約２００ｍＬ、例えば約２５ｍＬ〜約１００ｍＬ、例えば約５０ｍＬを意味する。
用語「カルシトニン」は、本明細書において使用するとき、天然、合成または組換えヒト、サケ、ブタまたはウナギカルシトニンを含む。
【００２３】
適切な経口ヒト用量は、例えば対象の年齢、経口製剤、ならびに処置する状態の性質および重症度に基づいて変化する。ｓＣＴの経口ヒト用量は、例えば約７０ｋｇの平均的なヒトについて、典型的には０．４ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に０．６ｍｇ〜１．２ｍｇ、さらに特に０．６ｍｇ〜０．８ｍｇ、例えば０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、または０．８ｍｇ、特に０．８ｍｇである。
【００２４】
有用な経口送達剤は、５−ＣＮＡＣ、特にそのジナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物である。
典型的には、例えば５−ＣＮＡＣのジナトリウム塩の水和物またはエタノール溶媒和物は、経口送達剤の１分子あたり、約１分子の水またはエタノールを含んでおり、したがってモノ水和物またはモノエタノール溶媒和物である。
【００２５】
本明細書において使用するとき、「５−ＣＮＡＣ」は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を意味する。特に断りの無い限り、５−ＣＮＡＣとの関係で使用される用語「ジナトリウム塩」は、何れかの形態のジナトリウム塩を意味する。
【００２６】
５−ＣＮＡＣは米国特許第5,773,647号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されており、それに記載の方法によって製造することができる。そのナトリウム塩、およびそのアルコール溶媒和物および水和物、ならびにそれらの製造方法は、WO 00/59863（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。WO 00/59863の実施例２と７は、それぞれ５−ＣＮＡＣジナトリウム塩モノ水和物と、５−ＣＮＡＣジナトリウム塩モノエタノール溶媒和物とに関する。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、ペプチド薬剤と１種以上の経口送達剤を含む医薬組成物をヒト宿主に経口投与する方法であって、該投与が食事前であり、該医薬組成物が約５ｍＬ〜約２００ｍＬの液体と共に投与され、そして該医薬組成物が食事の約１０分〜約１２０分前に投与される方法を提供する。
【００２８】
本医薬組成物は、送達剤、例えば５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤおよびＳＮＡＣ、およびそのジナトリウム塩、およびその水和物および溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物をさらに含んでいてもよい。好適な経口送達剤は、米国特許第5,773,647号および第5,866,536号、ならびに国際出願WO 00/59863（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているものである。それらの製造を含め、その具体的な態様であるジナトリウム塩、モノ水和物およびエタノール溶媒和物は、国際出願WO 00/59863に記載されている。
【００２９】
液体は非毒性の液体でなければならず、さらにペプチド薬剤の活性に悪影響を与えることがないように、ペプチド薬剤に適合しなければならない。したがって、液体が水である上記方法が提供される。好適な液体は水性液体または水溶液、例えば水である。液体は医薬組成物に適合性である何れかの非毒性液体であってよい。液体は風味付けされていてよく、何れかの一般的な飲料であってよい。
【００３０】
液体、例えば水の量は、約５ｍＬ〜約２００ｍＬ、例えば約１５ｍＬ〜約１５０ｍＬ、例えば約４０ｍＬ〜約１２０ｍＬ、または約２５ｍＬ〜１００ｍＬ、例えば約５０ｍＬであってよい。
【００３１】
食事の直前に投与が行われるとき、食事前の投与のための短い間隔は、少なくとも１０分であり、食事の前約５時間まで、例えば約２時間前または約２０分〜約９０分前、または約３０〜７０分前、または約６０分前であってよい。
投与はまた、好ましくは、前回の食事の少なくとも３０分、好ましくは少なくとも１時間、例えば少なくとも４時間後に行われる。
【００３２】
食事は何れかの標準的な食事、例えば１日のある時点、例えば朝（例えばおよそ７：００〜およそ８：００）、昼（例えばおよそ１２：００〜およそ１３：００）および夕方（例えばおよそ１８：００〜およそ２０：００）での食事、例えば朝食、昼食および夕食であってよい。好ましくは、夕食前に上記時間範囲内で本組成物は投与される。骨関節炎または関連疾患の処置のために、１日２回、好ましくは朝食前と夕食前、上記時間範囲内で本組成物は好ましく投与される。
【００３３】
夕方前の投与の約１時間前に、軽食がとられてもよい。１つの態様において、本発明の投与前に軽食がとられない。
他の態様において、投与前、例えば夕食前投与の約１時間前に軽食がとられる。
【００３４】
１つの態様において、本発明は、骨関節炎を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を１日２回、５０ｍＬの液体と共に、朝食と夕食のそれぞれ少なくとも３０分前に投与することによる方法を提供する。好ましいペプチド薬剤はカルシトニンである。
【００３５】
１つの態様において、本発明は、骨粗鬆症を処置する方法であって、治療量のペプチド薬剤を５０ｍＬの液体と共に、夕食の少なくとも３０分前に投与することによる方法を提供する。好ましいペプチド薬剤はカルシトニンである。
【００３６】
したがって、本発明の具体的な局面は、カルシトニンのようなペプチド薬剤と経口送達剤を含む製剤から、それを必要とするヒト宿主に、該製剤をある量の液体と共に投与することによる、ヒトにおけるカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を増進し、最大化する方法である。液体の量は極力少なくするべきであるが、同時に患者が錠剤を嚥下することができる程度に十分であるべきである。この量は例えば約５〜約２００ｍＬと変化し得る。好ましい量は、約４０〜約１５０ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約１００ｍＬである。より好ましい量は、約５０ｍＬである。
【００３７】
本発明の１つの局面において、液体の量は１００ｍＬ〜２００ｍＬであり、食事前の時間は１５〜４５分、例えば食事の３０分前である。
本発明の他の局面において、液体の量は５ｍＬ〜１００ｍＬであり、食事前の時間は４０〜１２０分、例えば食事の６０分前である。
【００３８】
本発明の方法の有利な効果は、経口生物学的利用能が向上することである。向上した生物学的利用能の点で、本発明の他の局面は、カルシトニンと経口送達剤を含む、それを必要とするヒト宿主に経口投与するための製剤において、治療効果に必要なカルシトニンの量を低減する方法であって、食事前の短い間隔で、好ましくは食事の約３０分〜約１時間前に、好ましくは本明細書にさらに記載のとおりに、該製剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
製剤中のカルシトニンの量に対する経口送達剤の量は、送達剤の性質に依存し、一般に約１０〜約１０００：１、好ましくは約１０〜約５００：１、最も好ましくは約１０〜約２５０：１の範囲である。例えば５−ＣＮＡＣジナトリウム塩を経口送達剤として使用するとき、５−ＣＮＡＣジナトリウム塩（５−ＣＮＡＣ遊離酸の対応する量として表す）とｓＣＴの量の重量比は、約１０〜約２５０：１、好ましくは約２５〜約１００：１の範囲である。
【００４０】
本発明に使用するための具体的な組成物は：
ａ）  ５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤまたはＳＮＡＣのジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である経口送達剤；および
ｂ）  約０．１−２．５ｍｇのカルシトニン；ここで、経口送達剤（対応する遊離酸の量として表す）とカルシトニンの量の重量比は約１０〜約２５０：１の範囲である；
を含む経口医薬組成物であってよい。
【００４１】
本医薬組成物は、５−ＣＮＡＣジナトリウム塩またはその水和物と約０．１−２．５ｍｇのｓＣＴを含んでいてよく、ここで上記定義の経口送達剤とカルシトニンの量の重量比は約１０〜約２００：１、または約２５〜約１００：１の範囲である。
【００４２】
本発明の具体的な局面は、
ａ）  カルシトニンと経口送達剤を含む経口医薬組成物（ここで、経口送達剤は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である）および；
ｂ）  前記経口医薬組成物が５〜約２００ｍＬ、好ましくは約４０〜約１５０ｍＬ、より好ましくは約５０ｍＬの液体と共に投与されるべきであることを記載した指示書；または
ｃ）  前記経口医薬組成物が食事の約２時間前、有利には約２０分〜約７０分前、好ましくは約３０〜７０分前、最も好ましくは約６０分前に投与され得ることを記載した指示書；および
５ｍＬ〜約２００ｍＬ、好ましくは約４０〜約１５０ｍＬ、２５ｍＬ〜１００ｍＬ、より好ましくは約５０ｍＬの液体を含むキットに関する。
【００４３】
該キットは、上記指示書の次に約０．１〜２．５ｍｇのカルシトニンを含んでいてよく；ここで、経口送達剤（対応する遊離酸の量として表す）とカルシトニンの量の重量比は約１０〜約２５０：１の範囲である。より好ましいものは、５−ＣＮＡＣジナトリウム塩またはその水和物と約０．１〜２．５ｍｇのカルシトニンを含むキットであって、上記経口送達剤の量とカルシトニンの量の重量比が約１０〜約２００：１の範囲である、キットである。
【００４４】
経口投与用固体医薬組成物は、カプセル剤（軟ゲルカプセル剤を含む）、錠剤、カプレットまたは他の固体経口投与形態であってよく、これらは全て、当該技術分野において周知の方法で製造することができる。
好ましくは、固体医薬組成物はまた、クロスポビドンおよび／またはポビドン、有利にはクロスポビドンを含む。
【００４５】
クロスポビドンは何れかのクロスポビドンであってよい。クロスポビドンは、分子量１，０００，０００以上を有する、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（１−エテニル−２−ピロリジノンとも称する）の合成架橋ホモポリマーである。商業的に入手可能なクロスポビドンは、ISPから入手可能なPolyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10、BASF Corporationから入手可能なKollidon CLを含む。好ましいクロスポビドンは、Polyplasdone XLである。
【００４６】
ポビドンは、一般に分子量２，５００〜３，０００，０００を有する、直鎖１−ビニル−２−ピロリジノン基から成る合成ポリマーである。商業的に入手可能なポビドンは、BASF Corporationから入手可能なKollidon K-30、Kollidon K-90FおよびISPから入手可能なPlasdone K-30およびPlasdone K-29/32を含む。
【００４７】
クロスポビドンとポビドンは商業的に入手可能である。あるいは、これらは既知の方法で合成することができる。
クロスポビドン、ポビドンまたはそれらの組合せは、一般に、医薬組成物全体の総重量に対して０．５〜５０重量％、好ましくは２〜２５重量％、より好ましくは５〜２０重量％の量で組成物中に存在する。
【００４８】
本発明の具体的な局面は、ｓＣＴをヒトに経口投与するための医薬組成物であって、５−ＣＮＡＣジナトリウム塩、カルシトニン、クロスポビドンを含み、遊離酸としての５−ＣＮＡＣとｓＣＴの重量比が約１０〜約２００：１である医薬組成物である。
あるいは、固体医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））および／またはコロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））を含んでいてよい。
また、カルシトニンと経口送達剤は、例えばｓＣＴと５−ＣＮＡＣのジナトリウム塩の共凍結乾燥混合物で使用してもよい。
【００４９】
組成物はさらに、通常使用される量の添加剤、例えばｐＨ調節剤、保存剤、風味剤、味矯正剤、芳香剤、保湿剤、等張化剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、流動性調節剤、圧縮剤、可溶化剤、賦形剤、希釈剤、例えば微結晶セルロール、例えばFMC Corporation から供給されるAvicel PH 102、またはそれらの何れかの組合せを含んでいてもよいが、これらに限定されない。他の添加剤は、リン酸緩衝化塩、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤を含んでいてもよい。
【００５０】
組成物が骨粗鬆症の処置を意図しているとき、治療上有効量のカルシトニンを全身的に送達するため、該組成物は経口的に、典型的には１日１回、例えば夕食の前に投与される。
【００５１】
組成物が骨関節炎の処置を意図しているとき、治療上有効量のカルシトニンを全身的に送達するため、該組成物は経口的に、典型的には１日２回、例えば朝食と夕食の前にそれぞれ投与される。
【００５２】
医薬組成物が骨粗鬆症の処置のために使用されることを意図しているとき、該組成物は好ましくは、約５０〜約１００ｍＬの水と共に、夕食の約３０分〜約６０分前に投与される。
【００５３】
医薬組成物が骨関節炎の処置のために使用されることを意図しているとき、該組成物は好ましくは１日２回、約５０〜約１００ｍＬの水と共に、それぞれ朝食と夕食の約３０分〜約６０分前に投与される。
【００５４】
本発明の固体医薬組成物は、常套の方法で、例えば活性剤または複数の活性剤、送達剤そして他の成分の混合物を混合し、カプセルに充填するか、またはカプセルに充填せずに、圧縮成型して錠剤を得ることによって製造することができる。さらに、固体分散剤は、既知の方法によって形成され得て、次いでさらに処理して、錠剤またはカプセル剤を形成することができる。
【００５５】
典型的な医薬製剤は、本実施例に記載されている。実施例中、５−ＣＮＡＣはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を意味する。そのジナトリウム塩が実施例中の成分であるとき、対応するジナトリウム塩モノ水和物の量を実際に使用する。実施例に記載の量は、無水ジナトリウム塩の量である。
【００５６】
カルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能の増加は、多様な量の水および多様な食事前の感覚または食事時に薬剤を投与した後、得られたカルシトニンの血漿濃度を測定することによって決定する。典型的に、血漿濃度は薬剤の投与後所定の期間で測定して、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定される合計吸収量を測定する。
【実施例】
【００５７】
実施例：
本発明の組成物を下記実施例に準じて製造することができる。
【００５８】
実施例１、錠剤
４０メッシュスクリーンで予め篩過した０．５２ｇのｓＣＴ、３５メッシュスクリーンで予め篩過した１２０ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム塩、および２０ｇのPolyplasdone XL（クロスポビドン、ＮＦ）を５００ｍＬ容器中で混合し、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭで２分間撹拌する。さらに３５メッシュスクリーンで予め篩過した１２５．４ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム塩と、３２．５ｇのAvicel PH 102を容器に加え、４６ＲＰＭで８分間撹拌する。さらに３２．５ｇのAvicelを容器に加え、４６ＲＰＭで５分間撹拌する。４．０ｇのステアリン酸マグネシウムを３５メッシュスクリーンで篩過しながら容器に加えて、４６ＲＰＭで１分間撹拌する。Manesty B3B打錠機を用いて、最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は約４００ｍｇである。
【００５９】
実施例２、錠剤
１４ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム塩と０．５６ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬとの混合物を４０メッシュスクリーンで篩過する。０．３ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物、４０メッシュスクリーンで予め篩過した０．０２８ｇのｓＣＴ、および３０メッシュスクリーンで予め篩過した０．５６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを１クオートのＶ−ブレンダーシェル中で混合する。混合物を２分間混合する。約１４．３ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物をＶ−ブレンダーシェルに幾何学的比率（geometrically）で加え（約０．８、１．７、３．２、８．６ｇを順次加える）、それぞれの添加後、２分間混合する。１２．４３ｇのAvicel PH 102および４０メッシュスクリーンで予め篩過した０．４２ｇのステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダーシェルに加え、５分間混合する。最終混合物を４０メッシュスクリーンで篩過し、例えばManesty F3打錠機を用いて錠剤に打錠する。錠剤重量は約４００ｍｇである。
【００６０】
実施例３、錠剤
４０メッシュスクリーンで予め篩過した０．１２２４のｓＣＴ、３５メッシュスクリーンで予め篩過した３０ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム塩、および４ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを５００ｍＬ  Pyrex（登録商標）容器に加え、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭで２分間混合する。さらに３５メッシュスクリーンで予め篩過した３１．３５ｇの５−ＣＮＡＣジナトリウム塩と１５ｇのAvicel PH 102を該容器に加え、４６ＲＰＭで８分間混合する。２ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬと１６．１５ｇのAvicelを混合し、１８メッシュスクリーンで篩過する。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ／Ａｖｉｃｅｌ混合物を該容器に加え、４６ＲＰＭで５分間混合する。１．５ｇのステアリン酸マグネシウムを３５メッシュスクリーンで篩過して該容器に加え、４６ＲＰＭで２分間混合する。Manesty B3B打錠機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は約４００ｍｇである。
【００６１】
実施例４、カプセル剤
１８ｋｇの注射用水と０．１６ｋｇの水酸化ナトリウムＮＦを容器に加え、溶解するまで撹拌する。０．８００ｋｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸を該容器に加え、４００〜６００ＲＰＭで最低１０分間撹拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて容器内容物のｐＨを約８．５に調節する。１０Ｎ水酸化ナトリウムを各々加えた後、容器内容物を最低１０分間撹拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムは、１００ｍＬの注射用水に４０の水酸化ナトリウムＮＦを加えて製造する。注射用水を加えて混合液の最終重量を２０．３２０ｋｇに調節する（密度１．０１６）。容器内容物を４００〜６００ＲＰＭで最低３０分間撹拌する。蠕動ポンプ、シリコンチューブおよびDuraPore ０．４５μｍＭＰＨＬ膜カプセルフィルターを用いて混合溶液を濾過して濾液を別の容器に受ける。１３．８ｇのモノリン酸ナトリウムモノ水和物ＵＳＰを９００ｇの注射用水に加え、１．０Ｎリン酸溶液を用いてｐＨを４．０に調節してリン酸緩衝液を製造する。０．９６ｇのリン酸ＮＦを２５ｍＬの注射用水に加えて、リン酸溶液を製造する。注射用水を用いてリン酸緩衝液の最終重量を１００７ｇに調節し（密度１．００７）、５分間撹拌する。
【００６２】
１．６ｇのｓＣＴを６６０ｇリン酸緩衝液に加えて、緩衝化ｓＣＴ溶液を製造する。リン酸緩衝液を用いて溶液の最終重量を８０６．４ｇに調節し（密度１．００８）、２５０ＲＰＭ未満で５分間混合する。
【００６３】
０．８００ｋｇの緩衝化ｓＣＴ溶液を２０ｋｇの５−ＣＮＡｃ溶液に、２５０ＲＰＭ未満で最低５分間混合しながら滴下する。約０．７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液をステンレス凍結乾燥トレー（３０．５×３０．５ｃｍ）に加えると、最終的な溶液の深さは０．８〜０．９ｃｍである。約２９個のトレーが２１．７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液で満たされる。トレーをEdwards凍結乾燥機に入れ、以下の方法に従って凍結乾燥する：
１．  トレーを乗せ、凍結乾燥機を密封して、棚を１℃／分で冷却する。
２．  棚温度が−４５℃に達した後、棚温度を１２０分間−４５℃に保つ。
３．  コンデンサーを−５０℃以下に冷却する。
４．  チャンバーを脱気し、３００ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を１℃／分で−３０℃まで上昇させる。
５．  棚温度を１８０分間−３０℃に保つ。
６．  チャンバー内の圧力を２００ミクロンに減少させ、２００ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を１℃／分で−２０℃まで上昇させる。
７．  棚温度を２００分間−２０℃に保つ。
８．  棚温度を１℃／分で−１０℃まで上昇させる。
９．  棚温度を３６０分間−１０℃に保つ。
１０．  棚温度を１℃／分で０℃まで上昇させる。
１１．  棚温度を７２０分間０℃に保つ。
１２．  チャンバー内の圧力を１００ミクロンに減少させ、１００ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を１℃／分で＋１０℃まで上昇させる。
１３．  棚温度を５４０分間＋１０℃に保つ。
１４．  棚温度を１℃／分で＋２５℃まで上昇させる。
１５．  棚温度を４４０分間＋２５℃に保つ。
１６．  真空を解放し、トレーを取り出す。
共凍結乾燥ｓＣＴ／５−ＣＮＡＣをトレーから回収し、ポリエチレンとフォイルバッグ内で冷蔵下で保存する。約４００ｍｇの共凍結乾燥物を投与用カプセル（Ｍサイズ）に充填する。
【００６４】
実施例５、錠剤
下記錠剤を実施例１と同様に製造する。
【表１】
2010520221.tif 000002
＊使用する物質は無水５−ＣＮＡＣジナトリウム塩２２８ｍｇに対応する量の５−ＣＮＡＣジナトリウム塩モノ水和物であり、この量は５−ＣＮＡＣ遊離酸２００ｍｇと等しい。
【００６５】
さらなる製剤は、次のとおりに製造する：
【表２】
2010520221.tif 000003
【００６６】
実施例６、錠剤
実施例１と同様に、０．５または１ｍｇのｓＣＴと、５−ＣＮＡＣ遊離酸２５、５０、１００、２００および４００ｍｇに対応する量の５−ＣＮＡＣジナトリウム塩を含む錠剤を製造する。
【００６７】
実施例７、臨床データ、実験設定
ｓＣＴと５−ＣＮＡＣの錠剤を多様な量の水と共に、食事に対し多様な間隔で投与した効果を、ヒト対象で測定する。
【００６８】
カルシトニン０．８ｍｇのＰＫおよびＰＤプロファイルに対する食物および水摂取の影響を調べるために、０．８ｍｇカルシトニンを５０ｍＬまたは２００ｍＬ水と共に、食事の１０分前、３０分前または６０分前に投与するクロスオーバー試験を行った。マッチングプラセボは、２００ｍＬ水と共に、食事の１０分前、３０分前または６０分前に投与する。試験に用いた集団は、健常閉経後女性（４０〜７０歳）５６人であった。
【００６９】
一部盲検、ランダム化、一投与量、プラセボ対照クロスオーバー試験を実施した。各対象を５６の所定のシーケンスの１つにランダムに割り当てた。ここで、各シーケンスは下記表の５つの処置を含む。各投与期間の間で、最低３日間のウォッシュアウトを実施した。結果を表ＩＶとＶに示す。
表ＩＩＩ：
処置スケジュール
【表３】
2010520221.tif 000004
【００７０】
対象の統計的要約：
【表４】
2010520221.tif 000005
【００７１】
実施例８、生物学的データ、結果
６種のカルシトニン−水体積−食事前投与時間の組合せの、１日目のｓＣＴのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４幾何平均値を、９５％信頼区間を含めて計算した。幾何平均比（試験／参照）と９５％信頼区間も、カルシトニン錠の０．８ｍｇ経口投与について計算した。
表ＩＶ：カルシトニン吸収
【表５】
2010520221.tif 000006
【００７２】
これらの結果は、カルシトニン錠を５０ｍＬの水と共に経口投与したとき、２００ｍＬのときより２〜３倍高いＣｍａｘが得られることを示している。
【００７３】
実施例９、薬物動態
血清ＣＴＸ−ＩまたはCrossLaps（登録商標）（Nordic Bioscience Diagnostics A/S、カタログ番号4CRL4000）は、骨吸収の定量的評価のための酵素イムノアッセイであり、ＦＤＡに認められている。これはタイプＩコラーゲンのＣテロペプチドに由来するアミノ酸配列ＥＫＡＨＤ−β−ＧＧＲに対する２種の高度に特異的なモノクローナル抗体を利用する。アスパラギン酸残基（Ｄ）はβ異性化されている。ストレプトアビジンでコーティングした適切なマイクロタイターウェルに標準、対照または未知血清サンプルをピペットで添加し、次いでビオチニル化抗体とペルオキシダーゼ複合抗体の混合物を適用する。ＣＴＸ抗原、ビオチニル化抗体およびペルオキシダーゼ複合抗体間の複合体が生じ、この複合体がビオチニル化抗体を介してストレプトアビジン表面に結合する。室温で１工程インキュベーションした後、該ウェルを空にして、洗浄する。発色基質を加え、呈色反応を硫酸で停止させる。最後に、吸光度を測定する。
【００７４】
血清バイオマーカー  ＣＴＸ−Ｉ（底値（nadir）とＡＯＣ０−６で評価した）における０．８ｍｇ  ＳＭＣ０２１と摂取した水の体積（５０または２００ｍＬ）および食事前の投与時間（１０、３０または６０分）の組合せの薬物動態（ＰＤ）プロファイルを、マッチした食事前の投与時間と摂取水体積２００ｍＬでのプラセボと比較した。血清ＣＴＸ−Ｉはコラーゲンテロペプチドエピトープであり、骨吸収のマーカーである。血中ＣＴｘ濃度は、ＥＬＩＳＡ（Serum Cross-Laps One Step ELISA； Osteometer Biotech, Herlev, Denmark）によって評価した。
【００７５】
表Ｖ
ベースラインからの底値の変化％（９０％ＣＩ）
50 mL水、ＳＭＣ０２１（ＳＭＣ）
食事の１０分前： -79.9 (-81.9, -78.0) 
食事の３０分前： -82.6 (-84.6, -80.7) 
食事の６０分前： -83.4 (-85.3, -81.4) 
200 mL水、ＳＭＣ０２１（ＳＭＣ）
食事の１０分前： -75.3 (-77.2, -73.3) 
食事の３０分前： -77.1 (-79.1, -75.2) 
食事の６０分前： -77.2 (-79.1, -75.3)
200 mL水、プラセボ（ＰＢＯ）
食事の１０分前： -57.6 (-61.2, -54.0) 
食事の３０分前： -59.4 (-63.1, -55.8) 
食事の６０分前： -56.9 (-60.6, -53.3)
【００７６】
これらの結果は、ＳＭＣ０２１の経口錠剤を水５０ｍＬと共に投与したとき、２００ｍＬのときよりＣＴＸ−Ｉの底値がより低くなることが示される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症および／または骨関節炎を処置するための医薬組成物であって、カルシトニンと、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸（ＳＮＡＤ）およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、ならびにそのジナトリウム塩、およびその水和物および溶媒和物から選択される１種以上の経口送達剤を含み、該医薬組成物が２５ｍＬ〜１００ｍＬの液体と共に経口投与され、そして該医薬組成物が食事の１０分〜１２０分前に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が食事の１０分〜１２０分前、前回の食事の少なくとも１時間後に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
液体が水性液体である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
液体の量が５０ｍＬである、請求項１〜３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が：
ａ）  Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、またはそのジナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、経口送達剤
ｂ）  カルシトニン０．４〜２．５ｍｇ
を含み；ここで経口送達剤（対応する遊離酸の量として表現する）の量とカルシトニンの量の重量比が１０〜２５０：１である、請求項１〜４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口送達剤がＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノデカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カルシトニンの量が０．６〜１．２ｍｇである、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が食事の少なくとも３０分前に投与される、請求項２〜７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が１日２回投与される、請求項１〜８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が朝に１回、夕方に１回投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が食事の約６０分前に投与される、請求項２〜１０の何れかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010520221.tif 000007
2010520221.tif 000008
2010520221.tif 000009