(57)【要約】  本発明は、黒色腫の処置用医薬組成物の製造のための、HDAC阻害剤、または、より特には、薬学的に許容されるその塩の使用; 黒色腫の処置におけるHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用; 処置を必要とする哺乳動物、特に、ヒトを含む温血動物に、黒色腫に対して有効量のHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することにより、該疾患を患う該動物を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒色腫の処置用医薬の製造のための、HDAC阻害剤の使用。
【請求項２】
HDAC阻害剤が、式(I):
【化１】
2010526830.tif 000016
［式中、
R1は、H; ハロ; または直鎖C1-C6アルキル、特に、メチル、エチルもしくはn-プロピルであり、ここで、メチル、エチルおよびn-プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記した1種もしくはそれ以上の置換基で置換されており;
R2は、H; C1-C10アルキル、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは-CH2CH2-OH; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; アミノアシル; HON-C(O)-CH=C(R1)-アリール-アルキル-; および-(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C6アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C=O、C=SもしくはC=NR8を示すか、または
R2は、それが結合する窒素原子と共に、およびR3は、それが結合する炭素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基を形成することができ;
R5は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アシル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリール; 非芳香族多複素環式基; およびアリールと非アリールとの混合多複素環式基から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同じであるか、または異なっており、独立して、0-6から選択され、n1が1-6であるとき、各炭素原子は、所望によりおよび独立して、R3および/またはR4で置換されていてもよく;
XおよびYは、同じであるか、または異なっており、独立して、H; ハロ; C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; ならびにNR10R11から選択され;
R6は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2-フェニルエテニル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; OR12; およびNR13R14から選択され; 
R7は、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H; OR15; NR13R14; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; C(O)-アルキル、例えば、C(O)CH3; ならびにC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C4アルキルおよび-C(O)-アルキルから選択され;
R12は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; アリール; アリールと非アリールとの混合多環式基; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同じであるか、または異なっており、独立して、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アミノアシルから選択されるか; または
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基であり;
R15は、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環式基、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0-6から選択される整数であり; そして
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
式(I)の化合物が、式(III):
【化２】
2010526830.tif 000017
を有するN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
温血動物がヒトである、請求項1から3のいずれか1項に記載の使用。
【請求項５】
治療上有効量のHDAC阻害剤をそれを必要とする温血動物に投与することを含む、黒色腫を処置する方法。
【請求項６】
治療上有効量の式(I):
【化３】
2010526830.tif 000018
［式中、
R1は、H; ハロ; または直鎖C1-C6アルキル、特に、メチル、エチルもしくはn-プロピルであり、ここで、メチル、エチルおよびn-プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記した1種もしくはそれ以上の置換基で置換されており;
R2は、H; C1-C10アルキル、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは-CH2CH2-OH; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; アミノアシル; HON-C(O)-CH=C(R1)-アリール-アルキル-; および-(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C6アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C=O、C=SもしくはC=NR8を示すか、または
R2は、それが結合する窒素原子と共に、およびR3は、それが結合する炭素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基を形成することができ;
R5は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アシル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリール; 非芳香族多複素環式基; およびアリールと非アリールとの混合多複素環式基から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同じであるか、または異なっており、独立して、0-6から選択され、n1が1-6であるとき、各炭素原子は、所望によりおよび独立して、R3および/またはR4で置換されていてもよく;
XおよびYは、同じであるか、または異なっており、独立して、H; ハロ; C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; ならびにNR10R11から選択され;
R6は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2-フェニルエテニル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; OR12; およびNR13R14から選択され; 
R7は、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H; OR15; NR13R14; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; C(O)-アルキル、例えば、C(O)CH3; ならびにC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C4アルキルおよび-C(O)-アルキルから選択され;
R12は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; アリール; アリールと非アリールとの混合多環式基; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同じであるか、または異なっており、独立して、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アミノアシルから選択されるか; または
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基であり;
R15は、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環式基、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0-6から選択される整数であり; そして
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする温血動物に投与することを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
式(I)の化合物が、式(III):
【化４】
2010526830.tif 000019
を有するN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
温血動物がヒトである、請求項5に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、黒色腫の処置用医薬組成物の製造のための、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用; 黒色腫の処置におけるHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用; 処置を必要とする哺乳動物、特に、ヒトを含む温血動物に、黒色腫に対して有効量のHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することにより、該疾患を患う該動物を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黒色腫は、最も重篤な型の皮膚癌である。それは、メラニン細胞と呼ばれる皮膚細胞で開始される。メラニン細胞は、メラニンを生成し、肌にその色を与える細胞である。メラニンはまた、太陽の有害な紫外線(UV)から、皮膚の深層を保護する。ヒトが太陽の下で時間を過ごすと、メラニン細胞は、より多くのメラニンを生成し、その結果、日焼けする。これはまた、皮膚が他の型の紫外線光、例えば、日焼け室でのそれに曝されたときに生じる。皮膚があまりに多くの紫外線光を浴びると、メラニン細胞は、異常な増殖を開始し、癌化し得る。この状態は、黒色腫と呼ばれる。したがって、新規処置法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本明細書に記載した式(I)の化合物は、HDAC阻害剤である。ヒストンの可逆的なアセチル化は、遺伝子発現の主要な制御要因であり、それは、転写因子のDNAへの接近可能性を変えることにより作用する。通常の細胞では、ヒストン脱アセチル化酵素(HDA)およびヒストンアセチル化酵素は、共同して、ヒストンのアセチル化レベルを制御し、そのバランスを維持している。HDAの阻害は、高アセチル化ヒストンの蓄積を生じ、その結果、さまざまな細胞応答が誘導される。
【０００４】
驚くべきことに、本発明において、HDAC阻害剤、特に、本明細書に記載した式(I)の化合物が、黒色腫を処置することが見出された。したがって、本発明は、黒色腫の処置用医薬の製造のための、HDAC阻害剤の使用に関する。本発明はまた、黒色腫の処置におけるHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明は、処置を必要とする哺乳動物、特に、ヒトを含む温血動物に、黒色腫に対して有効量のHDAC阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することにより、該疾患を患う該動物を処置する方法に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
HDAC阻害剤化合物
本発明の組み合わせでの使用のために特に興味のあるHDAC阻害剤化合物は、式(I):
【化１】
2010526830.tif 000002
［式中、
R1は、H; ハロ; または直鎖C1-C6アルキル、特に、メチル、エチルもしくはn-プロピルであり、ここで、メチル、エチルおよびn-プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記した1種もしくはそれ以上の置換基で置換されており;
R2は、H; C1-C10アルキル、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチルもしくは-CH2CH2-OH; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; アミノアシル; HON-C(O)-CH=C(R1)-アリール-アルキル-; および-(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C6アルキル、アシル、またはアシルアミノであるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C=O、C=SもしくはC=NR8を示すか、または
R2は、それが結合する窒素原子と共に、およびR3は、それが結合する炭素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、または縮合アリールおよび非アリール多複素環式基を形成することができ;
R5は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アシル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリール; 非芳香族多複素環式基; およびアリールと非アリールとの混合多複素環式基から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同じであるか、または異なっており、独立して、0-6から選択され、n1が1-6であるとき、各炭素原子は、所望によりおよび独立して、R3および/またはR4で置換されていてもよく;
XおよびYは、同じであるか、または異なっており、独立して、H; ハロ; C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; ならびにNR10R11から選択され;
R6は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび2-フェニルエテニル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; OR12; およびNR13R14から選択され; 
R7は、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H; OR15; NR13R14; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R9は、C1-C4アルキル、例えば、CH3およびCF3; C(O)-アルキル、例えば、C(O)CH3; ならびにC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C4アルキルおよび-C(O)-アルキルから選択され;
R12は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキルアルキル; アリール; アリールと非アリールとの混合多環式基; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
R13およびR14は、同じであるか、または異なっており、独立して、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アミノアシルから選択されるか; または
R13およびR14は、それらが結合する窒素原子と共に、C4-C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環式基、またはアリールと非アリールとの混合多複素環式基であり;
R15は、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環式基、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは、0-6から選択される整数であり; そして
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される］
で示されたヒドロキサメート化合物である。
【０００６】
所望により“非置換”なる用語は、置換基が存在しないか、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０００７】
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【０００８】
アルキル置換基は、他に記載がなければ、直鎖および分岐鎖C1-C6アルキルを含む。適当な直鎖および分岐鎖C1-C6アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチルなどを含む。他に記載がなければ、アルキル置換基は、非置換アルキル基および不飽和(すなわち、1種もしくはそれ以上の二重もしくは三重C-C結合が存在する); アシル; シクロアルキル; ハロ; オキシアルキル; アルキルアミノ; アミノアルキル; アシルアミノ; およびOR15、例えば、アルコキシを含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で置換されたアルキル基を含む。アルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【０００９】
シクロアルキル置換基は、他に記載がなければ、C3-C9シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。他に記載がなければ、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基およびC1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびOR15、例えば、アルコキシを含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１０】
アルキルおよびシクロアルキル置換基について上記したことは、また、他の置換基、例えば、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基など(これらに限定されない)のアルキル部分に適用される。
【００１１】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される1-3個のヘテロ原子を含む、3から9員脂肪族環、例えば、4から7員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3-ジアザパン、1,4-ジアザパン、1,4-オキサゼパンおよび1,4-オキサチアパンを含む。他に記載がなければ、該環は、非置換であるか、またはC1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; ハロ; アミノ; アルキル-アミノおよびOR15、例えば、アルコキシを含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で、炭素上で置換される。他に記載がなければ、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはH、C1-C4アルキル; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アシル; アミノアシル; アルキルスルホニル; およびアリールスルホニルで置換される。
【００１２】
シクロアルキルアルキル置換基は、式-(CH2)n5-シクロアルキルの化合物を含み、ここで、n5は、1-6である。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。該置換基は、非置換であるか、またはアルキルおよびシクロアルキルについて上記したものを含む適当な置換基で、アルキル部分またはシクロアルキル部分で置換される。
【００１３】
アリール置換基は、非置換フェニルおよびC1-C6アルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; O(CO)アルキル; オキシアルキル; ハロ; ニトロ; アミノ; アルキルアミノ; アミノアルキル; アルキルケトン; ニトリル; カルボキシアルキル; アルキルスルホニル; アミノスルホニル; アリールスルホニルおよびOR15、例えば、アルコキシを含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基は、C1-C6アルキル; シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アルコキシ; オキシアルキル; ハロ; ニトロ; アミノ; アルキルアミノ; アミノアルキル; アルキルケトン; ニトリル; カルボキシアルキル; アルキルスルホニル; アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、C1-C4アルキルフェニル、C1-C4アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００１４】
芳香族多環式置換基は、ナフチルおよびC1-C6アルキル; アルキルシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; オキシアルキル; ハロ; ニトロ; アミノ; アルキルアミノ; アミノアルキル; アルキルケトン; ニトリル; カルボキシアルキル; アルキルスルホニル; アリールスルホニル; アミノスルホニルおよびOR15、例えば、アルコキシを含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００１５】
ヘテロアリール置換基は、N、OおよびSから選択される1種もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、1-4個のヘテロ原子を含む、5から7員芳香族環を有する化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。他に記載がなければ、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはアルキル、上記したアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で、炭素上で置換される。窒素原子は、非置換であるか、または例えば、R13で置換され; 特に有用なN置換基は、H、C1-C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００１６】
アリールアルキル置換基は、式-(CH2)n5-アリール、-(CH2)n5-1-(CH-アリール)-(CH2)n5-アリールまたは-(CH2)n5-1CH(アリール)(アリール)の基を含み、ここで、アリールおよびn5は、上記したとおりである。該アリールアルキル置換基は、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルエチル、トリル-3-プロピル、2-フェニルプロピル、ジフェニルメチル、2-ジフェニルエチル、5,5-ジメチル-3-フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキルおよびアリール置換基について上記したとおり、アルキル部分またはアリール部分またはその両方で置換される。
【００１７】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式-(CH2)n5-ヘテロアリールの基を含み、ここで、ヘテロアリールおよびn5は、上記したとおりであり、架橋基は、ヘテロアリール部分の炭素もしくは窒素に結合し、例えば、2-、3-もしくは4-ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルである。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記したとおり、置換される。
【００１８】
アミノアシル置換基は、式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5の基を含み、ここで、n、R13、R14およびR5は、上記したとおりである。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えば、グリシニル、D-トリプトファニル、L-リジニル、D-もしくはL-ホモセリニル、4-アミノブチルアシルおよび±-3-アミン-4-ヘキセノイルを含む。
【００１９】
非芳香族多環式置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は、4から9員であり得て、各環は、0個、または1個もしくはそれ以上の二重および/または三重結合を含み得る。非芳香族多環式基の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ-[f]-アズレンを含む。該置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記したとおり置換される。
【００２０】
アリールと非アリールとの混合多環式置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は、4から9員であり得て、少なくとも1個の環が芳香族である。アリールと非アリールとの混合多環式基の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス-メチレンジオキシフェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび9H-フルオレンを含む。該置換基は、非置換であるか、またはニトロで、もしくはシクロアルキル基について上記したとおり、置換される。
【００２１】
ポリヘテロアリール置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は、独立して、5から6員であり得て、O、NまたはSから選択される1種もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含む(縮合環は芳香族である)。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンゾインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。他に記載がなければ、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または、アルキル、上記したアルキル置換基および式-O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3Hの置換基を含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で、炭素上で置換される。窒素原子は、非置換であるか、または例えば、R13で置換され; 特に有用なN置換基は、H、C1-C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２２】
非芳香族多複素環式基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は、4から9員であり得て、O、NまたはSから選択される1種もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含み、0個または1個もしくはそれ以上のC-C二重もしくは三重結合を含む。非芳香族多複素環式基の適当な例は、ヘキシトール、シス-ペルヒドロ-シクロヘプタ[b]ピリジニル、デカヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピニル、2,8-ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、ヘキサヒドロ-チエノ[3,2-b]チオフェン、ペルヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ-1H-ジシクロペンタ[b,e]ピランを含む。他に記載がなければ、非芳香族ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、またはアルキルおよび上記したアルキル置換基を含む、1種もしくはそれ以上の置換基で、炭素上で置換される。窒素原子は、非置換であるか、または例えば、R13で置換され; 特に有用なN置換基は、H、C1-C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２３】
アリールと非アリールとの混合多複素環式置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで、各環は、4から9員であり得て、O、NまたはSから選択される1種もしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、少なくとも環の1つは、芳香族でなければならない。アリールと非アリールとの混合多複素環式基の適当な実施例は、2,3-ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、1,2-ジヒドロピロロ[3,4-b][1,5]ベンゾジアゼピン、1,5-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-4-オン、1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロ-ベンゾ[b]ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-5-オンを含む。他に記載がなければ、アリールと非アリールとの混合多複素環式置換基は、非置換であるか、または-N-OH、=N-OH、アルキルおよび上記したアルキル置換基を含む、1種もしくはそれ以上の適当な置換基で、炭素上で置換される。窒素原子は、非置換であるか、または例えば、R13で置換され; 特に有用なN置換基は、H、C1-C4アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２４】
アミノ置換基は、第1級、第2級および第3級アミンならびに塩の形態で第4級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリール-アミノ、モノ-およびジ-アリールアルキル-アミノ、アリール-アリールアルキルアミノ、アルキル-アリールアミノ、アルキル-アリールアルキルアミノなどを含む。
【００２５】
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
【００２６】
アシル置換基は、式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-Wまたは-C(O)NR13R14の群を含み、ここで、Wは、R16、Hまたはシクロアルキルアルキルである。
【００２７】
アシルアミノ置換基は、式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-Wおよび-N(R12)C(O)-NHOHの置換基を含み、R12およびWは、上記したとおりである。
【００２８】
R2置換基HON-C(O)-CH=C(R1)-アリール-アルキル-は、式:
【化２】
2010526830.tif 000003
で示される基である。
【００２９】
置換基の各々について好ましいものは、下記を含む(薬学的に許容されるその塩も含む):
R1は、H; ハロ; または直鎖C1-C6アルキルであり;
R2は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル;シクロアルキルアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; ヘテロアリールアルキル; -(CH2)nC(O)R6; アミノアシル; および-(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同じであるか、または異なっており、独立して、HおよびC1-C6アルキルから選択されるか、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に、C=O、C=SもしくはC=NR8を示し;
R5は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; ヘテロアリールアルキル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリール; 非芳香族多複素環式基; およびアリールと非アリールとの混合多複素環式基から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同じであるか、または異なっており、独立して、0-6から選択され、n1が1-6であるとき、各炭素原子は、非置換であるか、または独立して、R3および/またはR4で置換されており;
XおよびYは、同じであるか、または異なっており、独立して、H; ハロ; C1-C4アルキル; CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; ならびにNR10R11から選択され;
R6は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アルキルシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; ヘテロアリールアルキル; OR12; およびNR13R14から選択され; 
R7は、OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H; OR15; NR13R14; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9は、C1-C4アルキルおよびC(O)-アルキルから選択され;
R10およびR11は、同じであるか、または異なっており、独立して、H、C1-C4アルキルおよび-C(O)-アルキルから選択され;
R12は、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同じであるか、または異なっており、独立して、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル; ヘテロアリールアルキル; およびアミノアシルから選択され; 
R15は、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mは、0-6から選択される整数であり; そして
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される。
【００３０】
有用な式(I)の化合物は、R1、X、Y、R3およびR4の各々がHであるものを含み、n2およびn3のうちの一方が0であり、他方が1であるもの、特に、R2がHまたは-CH2-CH2-OHであるものを含む。
【００３１】
1つの適当な種類のヒドロキサメート化合物は、式(Ia):
【化３】
2010526830.tif 000004
［式中、
n4が、0-3であり;
R2が、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび-(CH2)nR7から選択され; そして
R5'が、ヘテロアリール; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; 芳香族多複素環式基; 非芳香族多複素環式基; アリールと非アリールとの混合多環式基; ポリヘテロアリールまたは混合アリール; ならびに非アリール多複素環式基である］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３２】
他の適当な種類のヒドロキサメート化合物は、式(Ia):
【化４】
2010526830.tif 000005
［式中、
n4が、0-3であり;
R2が、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび-(CH2)nR7から選択され;
R5'が、アリール; アリールアルキル; 芳香族多環式基; 非芳香族多環式基および混合アリール; ならびに非アリール多環式基、特に、アリール、例えば、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-O-C1-C4アルキルフェニル、例えば、p-メトキシフェニル、およびp-C1-C4アルキルフェニル; ならびにアリールアルキル、例えば、ベンジル、オルト-、メタ-もしくはパラ-フルオロベンジル、オルト-、メタ-もしくはパラ-クロロベンジル、オルト-、メタ-もしくはパラ-モノ、ジ-もしくはトリ-O-C1-C4アルキルベンジル、例えば、オルト-、メタ-もしくはパラ-メトキシベンジル、m,p-ジエトキシベンジル、o,m,p-トリメトキシベンジルおよびオルト-、メタ-もしくはパラ-モノ、ジ-もしくはトリ-C1-C4アルキルフェニル、例えば、p-メチル、m,m-ジエチルフェニルである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３３】
他の興味のある種類は、式(Ib):
【化５】
2010526830.tif 000006
［式中、
R2'が、H; C1-C6アルキル; C4-C6シクロアルキル; シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; (CH2)2-4OR21(式中、R21は、H、メチル、エチル、プロピルおよびi-プロピルである)であり; そして
R5''が、非置換1H-インドール-3-イル、ベンゾフラン-3-イルもしくはキノリン-3-イル、または置換1H-インドール-3-イル、例えば、5-フルオロ-1H-インドール-3-イルもしくは5-メトキシ-1H-インドール-3-イル、ベンゾフラン-3-イルまたはキノリン-3-イルである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
他の興味のあるヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ic):
【化６】
2010526830.tif 000007
［式中、
Z1を含む環は、芳香族または非芳香族であり、非芳香族環は、飽和または不飽和であり、
Z1が、O、SまたはN-R20であり;
R18が、H; ハロ; C1-C6アルキル(メチル、エチル、t-ブチル); C3-C7シクロアルキル; アリール、例えば、非置換フェニルもしくは4-OCH3もしくは4-CF3で置換されたフェニル; またはヘテロアリール、例えば、2-フラニル、2-チオフェニルまたは2-、3-もしくは4-ピリジルであり;
R20が、H; C1-C6アルキル; C1-C6アルキル-C3-C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル; またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり;
A1が、独立して、H; C1-C6アルキル; -OR19; ハロ; アルキルアミノ; アミノアルキル; ハロ; またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである、1、2もしくは3個の置換基であり; 
R19が、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3Hから選択され;
R2が、H、C1-C6アルキル、C4-C9シクロアルキル、C4-C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび-(CH2)nR7から選択され;
vが、0、1または2であり;
pが、0-3であり; そして
qが、1-5であり、かつ、rが、0であるか; または
qが、0であり、かつ、rが、1-5である］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。他の可変置換基は、上記したとおりである。
【００３５】
特に有用な式(Ic)の化合物は、R2がHまたは-(CH2)pCH2OHであり、pが1-3であるもの、特に、R1が、Hであるもの; 例えば、R1がHであり、XおよびYが各々Hであり、qが1-3であり、かつ、rが0であるか、またはqが0であり、かつ、rが1-3であるもの、特に、Z1がN-R20であるものである。これらの化合物の中で、R2は、好ましくは、Hまたは-CH2-CH2-OHであり、qとrの合計は、好ましくは、1である。
【００３６】
他の興味のあるヒドロキサメート化合物の種類は、式(Id):
【化７】
2010526830.tif 000008
［式中、
Z1が、O、SまたはN-R20であり; 
R18が、H; ハロ; C1-C6アルキル(メチル、エチル、t-ブチル); C3-C7シクロアルキル; アリール、例えば、非置換フェニルまたは4-OCH3もしくは4-CF3で置換されたフェニル; またはヘテロアリールであり;
R20が、H; C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-C3-C9シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル; アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル; またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1が、独立して、H; C1-C6アルキル; -OR19; またはハロである、1、2もしくは3個の置換基であり;
R19が、H; C1-C6アルキル; C4-C9シクロアルキル; C4-C9ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリールアルキル、例えば、ベンジル; およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され;
pが、0-3であり; そして
qが、1-5であり、かつ、rが、0であるか; または
qが、0であり、かつ、rが、1-5である］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。他の可変置換基は、上記したとおりである。
【００３７】
特に有用な式(Id)の化合物は、R2がHまたは-(CH2)pCH2OHであり、pが1-3であるもの、特に、R1が、Hであるもの; 例えば、R1がHであり、XおよびYが各々Hであり、qが1-3であり、かつ、rが0であるか、またはqが0であり、かつ、rが1-3であるものである。これらの化合物の中で、R2は、好ましくは、Hまたは-CH2-CH2-OHであり、qとrの合計は、好ましくは、1である。
【００３８】
本発明はさらに、式(Ie):
【化８】
2010526830.tif 000009
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。他の可変置換基は、上記したとおりである。
【００３９】
特に有用な式(Ie)の化合物は、R18がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-C4アルキル基、置換C1-C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル環である化合物である。
【００４０】
式(Ie)の有用な化合物の他の群は、R2がHまたは-(CH2)pCH2OHであり、pが1-3であるもの、特に、R1がHであるもの; 例えば、R1がHであり、XおよびYが各々Hであり、qが1-3であり、かつ、rが0であるか、またはqが0であり、かつ、rが1-3であるものである。これらの化合物の中で、R2は、好ましくは、Hまたは-CH2-CH2-OHであり、qとrの合計は、好ましくは、1である。これらの化合物の中で、pは、好ましくは、1であり、R3およびR4は、好ましくは、Hである。
【００４１】
式(Ie)の有用な化合物の他の群は、R18がH、メチル、エチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-フラニル、2-チオフェニルまたは2-、3-もしくは4-ピリジルであり、ここで、2-フラニル、2-チオフェニルおよび2-、3-もしくは4-ピリジル置換基が非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記したとおり置換されており; R2がHまたは-(CH2)pCH2OHであり、ここで、pが1-3であるものであり; 特に、R1がHであり、XおよびYが各々Hであり、qが1-3であり、かつ、rが0であるか、またはqが0であり、かつ、rが1-3であるものである。これらの化合物の中で、R2は、好ましくは、Hまたは-CH2-CH2-OHであり、qとrの合計は、好ましくは、1である。
【００４２】
R20がHまたはC1-C6アルキル、特に、Hである、式(Ie)の化合物は、上記した式(Ie)の化合物の各々の下位集団の重要なメンバーである。
【００４３】
N-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩は、式(Ie)の重要な化合物である。
【００４４】
本発明はさらに、式(If):
【化９】
2010526830.tif 000010
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。可変置換基は、上記したとおりである。
【００４５】
有用な式(If)の化合物は、R2がHまたは-(CH2)pCH2OHであり、pが1-3であるもの、特に、R1が、Hであるもの; 例えば、R1がHであり、XおよびYが各々Hであり、qが1-3であり、かつ、rが0であるか、またはqが0であり、かつ、rが1-3であるものである。これらの化合物の中で、R2は、好ましくは、Hまたは-CH2-CH2-OHであり、qとrの合計は、好ましくは、1である。
【００４６】
N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(ベンゾフル-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩は、式(If)の重要な化合物である。
【００４７】
上記化合物は、しばしば、薬学的に許容される塩の形態で使用される。薬学的に許容される塩は、所望により、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩ならびにスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸塩; ならびに有機酸付加塩、例えば、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩; アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンを含む塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンを含む塩である。スルホン酸塩は、メシラート、トシラートおよびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００４８】
式(I)の範囲内にあるさらなるHDAI化合物およびそれらの合成法は、WO 02/22577に開示されている。WO 02/22577の範囲内にある2つの好ましい化合物は、
【化１０】
2010526830.tif 000011
で示される、N-ヒドロキシ-3-[4-[(2-ヒドロキシエチル){2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩; および
【化１１】
2010526830.tif 000012
で示される、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
本発明で使用されるHDAC阻害剤は、上記のアッセイで、好ましくは、50〜2500 nM、より好ましくは、250〜2000 nM、最も好ましくは、500〜1250 nMのIC50値を示す。
【００５０】
本明細書で使用する“処置”なる用語は、黒色腫を患うか、もしくは該癌の前段階にある患者の処置を含み、該患者における疾患の進行の遅延に影響を与えることを含む。
【００５１】
本発明は、処置を必要とする黒色腫を患う温血動物に、黒色腫に対して治療上有効量のN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、該疾患を患う該動物を処置する方法に関する。
【００５２】
本発明は、黒色腫を患うヒト対象にN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドの酸付加塩、好ましくは、乳酸付加塩を投与する方法に関する。
【００５３】
関連技術分野の当業者は、十分に、関連する試験モデルを選択することが可能であり、それにより、黒色腫に関して本明細書に記載した有益な効果を証明することができる。該化合物の薬理学的活性は、例えば、インビトロ試験およびインビボ試験または適当な臨床試験で、下記の実施例の方法により証明し得る。適当な臨床試験は、例えば、黒色腫を患う患者での非盲検非無作為化用量増加試験である。処置の効果は、これらの試験で、例えば、4週間毎に、プラセボで達成されたコントロールと腫瘍サイズを評価することにより決定される。
【００５４】
HDAC阻害剤の有効量は、使用される特定の化合物もしくは医薬組成物、投与形態、処置される黒色腫の型またはその重篤度に依存して変わり得る。投与レジメンは、患者の腎臓および肝臓機能を含む、さらなるさまざまな要因にしたがって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医もしくは獣医は、状態の進行を予防、対抗もしくは停止させるために必要とされる有効量の化合物を、容易に決定し、処方することができる。
【実施例】
【００５５】
実施例1 黒色腫細胞株での単層成長阻害アッセイ
MTTは、細胞増殖率を決定するための比色分析アッセイである。黄色のテトラゾリウムMTT (3-(4, 5-ジメチルチアゾリル-2)-2, 5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)は、代謝的に活性な細胞により、部分的には、デヒドロゲナーゼ酵素の作用により還元され、還元等価体(reducing equivalents)、例えば、NADHおよびNADPHを産生する。生じた細胞内紫色フォルマザンを可溶化させ、分光光度法により定量し得る。産生されたシグナルは、直接、細胞数に比例する。MTTアッセイを詳述すると、実験は、外側の列が空のマルチウェル組織培養皿で、6点もしくは9点の薬剤力価測定(six-point or nine-point drug titrations)を用いて行った。細胞を、各々103および104 細胞/mLの密度で完全培地に再懸濁し、ウェルに加えた。次いで、適当な培地(200 μL)を加えた。24時間後、10 μLのMTS溶液を、1つのプレートに加え、化合物添加時(T0)の活性を決定した。このプレートを、37℃で4時間、インキュベートし、光学密度を、Softmaxプログラムを用いて、490 nmで、Molecular Devices Thermomaxで測定した。T0プレートは、実験の開始時における最初の活性のための参照として用いた。
【００５６】
化合物添加は、播種後、24時間で開始し、それは、T0決定と同じ時間である。以前に決定した各化合物のIC50値の4倍、2倍、1倍、0.5倍、0.25倍および0.125倍での連続希釈を、プレートの端が最も高濃度となるように、96ウェルディーププレートで行った。6つの希釈物の各々を、トリプリケートで加え、完全培地を、細胞を含まない外側の空の列に添加した。化合物を、単独で、またはN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド(LBH589)と組み合わせて、プレートに加えた。プレートを、播種後72時間、37℃でインキュベートした。MTS溶液を加え(T0プレートについて)、4時間後に読み取った。データを解析するために、培地単独(バックグラウンド)の平均値を、各実験ウェルから抽出し、トリプリケート値を、各化合物希釈について平均化した。下記の式を、%成長を計算するために使用した。
【００５７】
【数１】
2010526830.tif 000013
【数２】
2010526830.tif 000014
T0 = T0−バックグラウンドの平均値
GC = 未処理細胞(トリプリケートで)−バックグラウンドの平均値
X = 化合物処理細胞(トリプリケートで)−バックグラウンドの平均値
【００５８】
IC50(50%まで細胞成長を阻害するのに必要とされるLBH589の濃度)およびLD50(元の播種細胞(original innoculum)の50%まで細胞数を減少させる(細胞を死滅させる)のに必要とされる濃度)を決定した。“%成長”を、化合物濃度に対してプロットし、Microsoft Excelのユーザー定義の(user-defined)スプライン機能を用いて、IC50およびLD50を計算するために使用した。下記の表は、LBH589の黒色腫細胞株における抗増殖および細胞毒性効果を示す。
【００５９】
【表１】
2010526830.tif 000015
【００６０】
黒色腫細胞株を、DMSOビヒクルコントロールまたは種々の濃度のLBH589で、3日間、処理した。細胞増殖を、細胞播種の日および処理後3日目に測定した。IC50およびLD50値を、上記のとおり計算した。LBH589は、低ナノモル濃度のIC50値で証明されたとおり、試験された8種すべての黒色腫細胞株で、強力な抗増殖効果を示す。LBH589はまた、LD50<160 nMの、試験された細胞株での強い細胞毒性効果を示す。
【国際調査報告】
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