(57)【要約】  式（Ｉ）2010511682.tif 000172の化合物とその医薬的に許容される塩について記載する。それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、そして細菌感染症の治療におけるそれらの使用についても記載する。
2010511682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010511682.tif 000164
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい；
又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し；ここで前記複素環式環は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、炭素上の置換基であり、それぞれ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−、又はヘテロシクリル−Ｒ１０−より独立して選択され；ここでＲ３とＲ４は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよく；
ｍは、０、１、又は２であり；ここでＲ３の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、０、１、又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は、＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；そしてここで前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により置換されていてもよく；
環Ｂは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１４より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び窒素連結ヘテロシクリルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、炭素上で１以上のＲ１７により置換されていてもよく；そしてここで前記窒素連結ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１７は、炭素上の置換基であり、それぞれ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１７は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１５とＲ１６は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２２より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２０、及びＲ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２０、及びＲ２２は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ９とＲ１０は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−、又は−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；そして
Ｒ１９、Ｒ２１、及びＲ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し：
ａ）前記化合物は、（ｉ）５−［２−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；（ｉｉ）４−［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−４−チアゾリル］−安息香酸メチルエステル；（ｉｉｉ）４−（（４Ｅ）−４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−チエニル］メチレン｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；又は（ｉｖ）５−（（４Ｅ）−４−｛［５−（ジエチルアミノ）−２−フリル］メチレン｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタル酸ではなく；
ｂ）環Ａがチアゾリルであるとき、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルで置換されているＣ１−６アルキルではなく；そして
ｃ）環Ａがチアゾリルであるとき、Ｒ５は、モルホリノではない］。
【請求項２】
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、及びチアゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（ＸＩＶ）：
【化２】
2010511682.tif 000165
による化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が式（ＸＶ）：
【化３】
2010511682.tif 000166
による化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＸＶＩ）：
【化４】
2010511682.tif 000167
による化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が式（ＸＶＩＩ）：
【化５】
2010511682.tif 000168
による化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩（ここでＲ２５は、水素又はＲ３である）。
【請求項７】
環Ｂが、チアゾリル、ピリジル、１，３−ベンゾチアゾリル、フェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、４−オキソ−１Ｈ−キノリニル、及び２−オキソ−１Ｈ−ピリジルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１〜５及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜５及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ピリジル、フェニル、及びチアゾリルからなる群より選択され、ここで該ピリジル、フェニル、又はチアゾリルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２である、請求項１〜５及び７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、それぞれの出現につき、ピリジル、フェニル、及びチアゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該ピリジル、フェニル、又はチアゾリルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、それぞれの出現につき、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１０又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群より選択され、ここで該Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そしてここで該イミダゾリル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−の水素は、Ｒ１２に置き換わっていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、それぞれの出現につき、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そしてここで該イミダゾリル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−の水素は、Ｒ１２で置き換わっていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１が、それぞれの出現につき、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；そしてＲ１２は、それぞれの出現につき、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される、請求項１６又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化６】
2010511682.tif 000169
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ２９は、６員アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そしてここで該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その水素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよい］による化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
環Ｂが、フェニル、ピリジル、及びチアゾリルからなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり、ここで該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１７に置換されていてもよく；そしてここでＮ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ２１に置換されていてもよい、請求項２０又は２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２９が、ピリジル、チアゾリル、及びフェニルからなる群より選択され、ここで該ピリジル、チアゾリル、又はフェニルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよい、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＸＩＸ）：
【化７】
2010511682.tif 000170
による化合物である、請求項２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
式（ＸＸ）：
【化８】
2010511682.tif 000171
による化合物である、請求項２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１１が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ハロアルキルである、請求項２３、２４、又は２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
細菌ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌トポイソメラーゼＩＶをそのような治療の必要な温血動物において阻害する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
抗菌効果をそのような治療の必要な温血動物において産生する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
細菌感染症をその治療の必要な温血動物において治療する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３１】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される、請求項３０の方法。
【請求項３２】
温血動物がヒトである、請求項２８〜３１のいずれか１項の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用のための医薬品の製造への使用。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用のための医薬品の製造への使用。
【請求項３５】
請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用のための医薬品の製造への使用
【請求項３６】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される、請求項３５の使用。
【請求項３７】
温血動物がヒトである、請求項３３〜３６のいずれか１項の使用。
【請求項３８】
温血動物における抗菌効果の産生に使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
温血動物における細菌感染症の治療に使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４１】
市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌の治療に使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類し得る。グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリアは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマイシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性発現も増加しつつある。
【０００５】
必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかがあるものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目を経由する鎖の通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２四量体の複合体を形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに主に責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。異なる細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）の突然変異により主に産生される耐性は、ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの微生物においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。さらに、ある化学品クラスとしてのキノロン類は、小児でのその使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩みである（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される、心毒性のポテンシャルは、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットとトポイソメラーゼＩＶに標的指向する合成阻害剤が当該技術分野で知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。アストラゼネカ社はまた、抗菌化合物について記載するいくつかの出願を公開している：ＷＯ２００５／０２６１４９、ＷＯ２００６／０８７５４４、ＷＯ２００６／０８７５４８、ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００６／０９２５９９、及びＷＯ２００６／０９２６０８。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
我々は、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。
【００１２】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2010511682.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びアミノより独立して選択される１以上の基により置換されていてもよい；
又はＲ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し；ここで前記複素環式環は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４は、炭素上の置換基であり、それぞれ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ９−、又はヘテロシクリル−Ｒ１０−より独立して選択され；ここでＲ３とＲ４は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよく；
ｍは、０、１、又は２であり；ここでＲ３の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、０、１、又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであっても異なっていてもよく；
環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は、＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；そしてここで前記複素環式基が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により置換されていてもよく；
環Ｂは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１４より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び窒素連結ヘテロシクリルより選択され；ここで前記Ｃ１−６アルコキシは、炭素上で１以上のＲ１７により置換されていてもよく；そしてここで前記窒素連結ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１７は、炭素上の置換基であり、それぞれ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１７は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１５とＲ１６は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２１により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２２より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２０、及びＲ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２０、及びＲ２２は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２３により置換されていてもよく；
Ｒ９とＲ１０は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−、又は−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；そして
Ｒ１９、Ｒ２１、及びＲ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；
但し、前記化合物は、（ｉ）５−［２−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルでも、（ｉｉ）４−［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−４−チアゾリル］−安息香酸メチルエステルでもない。
【００１５】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩には、以下の条件も適用される：
ａ）該化合物には、（ｉｉｉ）４−（（４Ｅ）−４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−チエニル］メチレン｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸も、（ｉｖ）５−（（４Ｅ）−４−｛［５−（ジエチルアミノ）−２−フリル］メチレン｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタル酸も含まれず；及び／又は
ｂ）環Ａがチアゾリルであるとき、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいＮ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルで置換されているＣ１−６アルキルではない；及び／又は
ｃ）環Ａがチアゾリルであるとき、Ｒ５は、モルホリノではない。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用される。
【００１７】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は、炭素原子の１以上がハロ基で置換されている、１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基には、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、等が含まれる。
【００１８】
本明細書に使用されるように、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００１９】
任意選択の置換基が１以上の基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００２０】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、キノリン−４（１Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、及びピリジルである。「窒素連結ヘテロシクリル」の好適な例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、及びイミダゾール−１−イルである。
【００２１】
「Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し」、前記複素環式環は、その１つの原子が式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−へ連結した窒素であり、他の原子が炭素、窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。この「複素環式環」の好適な例は、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、及びイミダゾール−１−イルである。
【００２２】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の炭素環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、５又は６の原子を含有する単環系の環、又は９又は１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
【００２３】
環Ａは、「窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は、＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトである」。前記「複素環式基」は、その少なくとも１つの原子が式（Ｉ）に描かれる窒素であり、他の原子が炭素、窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、部分飽和又は不飽和の単環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。式（Ｉ）に描かれる窒素は、二重結合によってＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基へ連結して、その反対側に単結合を有する。この環の好適な例は、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。さらなる明確化が必要とされるならば、チアゾール又はピリジルとしての環Ａは、以下の配向になろう：
【００２４】
【化２】
2010511682.tif 000004
【００２５】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルである。「Ｃ１−６アルカノイル」の例は、プロピオニル及びアセチルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノ及びエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルである。「Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物は、安定な酸性又は塩基性の塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正であり得て、以下に記載のような慣用の方法によって医薬的に許容される塩を作製してよい。
【００２７】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（より好ましくない）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００２８】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
【００２９】
本発明内では、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、本明細書で図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名に適用される。
【００３０】
当業者には、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）のある化合物が不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離され得ることが理解されよう。多形を明示し得る化合物もある。本発明には、その型がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態、又はこれらの混合物が含まれると理解され、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、バイオ変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により）製造する方法と、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００３２】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で適した意義を以下に続ける。これらの意義は、上記又は下記に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００３３】
式（Ｉ）により表される化合物の１つの態様において、環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、及びチアゾリルからなる群より選択される。
【００３４】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００３５】
【化３】
2010511682.tif 000005
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ｂ、ｍ、及びｐは、式（Ｉ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３７】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＶ）：
【００３８】
【化４】
2010511682.tif 000006
【００３９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ｂ、ｍ、及びｐは、式（Ｉ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４０】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【００４１】
【化５】
2010511682.tif 000007
【００４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ｂ、ｍ、及びｐは、式（Ｉ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【００４４】
【化６】
2010511682.tif 000008
【００４５】
［式中、Ｒ２５は、Ｈ又はＲ３であり；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ｂ、及びｐは、式（Ｉ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の１つの態様において、環Ｂは、チアゾリル、ピリジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、フェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、４−オキソ−１Ｈ−キノリニル、及び２−オキソ−１Ｈ−ピリジニルからなる群より選択される。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）により表される化合物の別の態様において、ｍは、０である。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）により表される化合物の別の態様において、ｍは、１である。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）により表される化合物の別の態様において、ｍは、２である。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ３は、それぞれの出現につき、ピリジニル、フェニル、及びチアゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該ピリジニル、フェニル、又はチアゾリルは、１以上の炭素上で１以上のＲ１１に置換されていてもよい。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ１１は、それぞれの出現につき、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、０である。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、１である。
【００５４】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、２である。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ４は、それぞれの出現につき、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルからなる群より独立して選択され、ここで該Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、イミダゾリル、及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そしてここで該イミダゾリル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルの−ＮＨ−の水素は、Ｒ１２に置き換えられていてもよい。
【００５６】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ１１は、それぞれの出現につき、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；そしてＲ１２は、それぞれの出現につき、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【００５８】
【化７】
2010511682.tif 000009
【００５９】
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ２９は、６員アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そしてここで該ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含むならば、その水素は、Ｒ８より選択される基で置換されていてもよい］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００６０】
式（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の１つの態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群より選択される。
【００６１】
式（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ２９は、ピリジニル、チアゾリル、及びフェニルからなる群より選択され、ここで該ピリジニル、チアゾリル、又はフェニルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよい。
【００６２】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【００６３】
【化８】
2010511682.tif 000010
【００６４】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１１は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｘは、式（ＸＶＩＩＩ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００６５】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＸＸ）：
【００６６】
【化９】
2010511682.tif 000011
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１１は、式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｘは、式（ＸＶＩＩＩ）に定義される通りである］により表されるか、又はその医薬的に許容される塩である。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はフェニルである。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ１は、エチルである。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ２は、水素である。
【００７２】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）により表される化合物の別の態様において、ｍは、０である。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の１つの態様において、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、アセチル、Ｎ−（ブチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択される。
【００７５】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、０又は１である。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、０である。
【００７７】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）により表される化合物の別の態様において、ｐは、１である。
【００７８】
式（Ｉ）により表される化合物の１つの態様において、環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；ピリジル、チアゾリル、及びピリミジニルより選択される。
【００７９】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；ピリジルより選択される。
【００８０】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；チアゾリルより選択される。
【００８１】
式（Ｉ）により表される化合物の別の態様において、環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；ピリミジニルより選択される。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の１つの態様において、環Ｂは、カルボシクリルである。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１４より選択される基により置換されていてもよい。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、ピリジルである。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、チアゾリルである。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、ベンゾチアゾリルである。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、フェニルである。
【００８９】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、キノリン−４（１Ｈ）−オンである。
【００９１】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は（ＸＶＩＩＩ）により表される化合物の別の態様において、環Ｂは、ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の１つの態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び窒素連結ヘテロシクリルより選択され；ここで前記窒素連結ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により置換されていてもよい。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノであり、ここで該Ｃ１−４アルコキシは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１７に置換されていてもよく；そしてここでＮ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ−（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ２１に置換されていてもよい。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；ここで、Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択される。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；ここで、Ｒ１５とＲ１６は、水素、メチル、ブチル、メトキシ、又はシクロプロピルより独立して選択される。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）により表される化合物の別の態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択される。
【００９７】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）[式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；ピリジル、チアゾリル、及びピリミジニルより選択され；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；そして
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９８】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、エチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、アセチル、Ｎ−（ブチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ａは、窒素含有の５若しくは６員複素環式基であり；ここで描かれる窒素は＝Ｎ−であり、式（Ｉ）のＲ１Ｒ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ基に対してオルトであり；ピリジル、チアゾリル、及びピリミジニルより選択され；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；そして
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９９】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；そして
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１００】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、又は（ＸＶＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、エチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、アセチル、Ｎ−（ブチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；そして
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＶＩＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；そして
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＶＩＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、エチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、カルボキシ、カルバモイル、アセチル、Ｎ−（ブチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、エトキシカルボニル、又はイソプロポキシカルボニルより選択され；
ｐは、０又は１であり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；そして
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＶＩＩＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；そして
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ２９は、ピリジニル、チアゾリル、及びフェニルからなる群より選択され、ここで該ピリジニル、チアゾリル、又はフェニルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そして
Ｒ１１は、それぞれの出現につき、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＶＩＩＩ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、エチルであり；
環Ｂは、ピリジル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；そして
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択され；
Ｒ２９は、ピリジニル、チアゾリル、及びフェニルからなる群より選択され、ここで該ピリジニル、チアゾリル、又はフェニルは、１以上の炭素原子上で１以上のＲ１１に置換されていてもよく；そして
Ｒ１１は、それぞれの出現につき、フルオロ、トリフルオロメチル、又はエチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０５】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）より選択され；そして
Ｒ１５とＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はカルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
故に、本発明のさらなる側面において、式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１は、エチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びメトキシアミノより選択され；そして
Ｒ１１は、それぞれの出現につき、フルオロ、トリフルオロメチル、又はエチルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０７】
本発明の特別な化合物は、実施例の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明はまた、実施例のどの２以上の化合物も含む。
【０１０８】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０９】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供する。
【０１１０】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、又はそのあらゆる態様、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【０１１１】
【化１０】
2010511682.tif 000012
【０１１２】
のアミンを式（ＩＩＩ）：
【０１１３】
【化１１】
2010511682.tif 000013
【０１１４】
の酸、又はその活性化誘導体と反応させること；
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【０１１５】
【化１２】
2010511682.tif 000014
【０１１６】
の酸、又はその活性化誘導体を式（Ｖ）：
【０１１７】
【化１３】
2010511682.tif 000015
【０１１８】
のアミンと反応させること；
方法ｃ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【０１１９】
【化１４】
2010511682.tif 000016
【０１２０】
のイソシアネートを式（Ｖ）の化合物と反応させること；
方法ｄ）式（ＶＩＩ）：
【０１２１】
【化１５】
2010511682.tif 000017
【０１２２】
のイソシアネートを式（ＩＩ）の化合物と反応させること；
方法ｅ）環Ａが環Ｂの二重結合へ付いて、環Ｂが環Ａの二重結合へ付く式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【０１２３】
【化１６】
2010511682.tif 000018
【０１２４】
の化合物を式（ＩＸ）：
【０１２５】
【化１７】
2010511682.tif 000019
【０１２６】
［式中、Ｘ１とＸ２の一方は、置換可能基「Ｌ」であり、他方は、有機金属試薬「Ｍ」である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）Ｒ５がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）：
【０１２７】
【化１８】
2010511682.tif 000020
【０１２８】
［式中、Ｒａは、カルボキシ保護基である］の化合物を脱保護すること；
方法ｇ）Ｒ５が−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）又は窒素連結ヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物では；式（ＸＩ）：
【０１２９】
【化１９】
2010511682.tif 000021
【０１３０】
［式中、Ｒｂは、ヒドロキシ又は置換可能基である］の化合物を式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）：
【０１３１】
【化２０】
2010511682.tif 000022
【０１３２】
［式中、環Ｘは、−ＮＨ−含有ヘテロシクリルである］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む。
【０１３３】
Ｒａは、カルボキシ保護基であり、好適なカルボキシ保護基は、本明細書において下記に特定する。
【０１３４】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義には、クロロ、ブロモ、トシル、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシが含まれる。
【０１３５】
Ｍは、有機金属試薬であり、Ｍに適した意義には、有機ホウ素及び有機スズ試薬、特にＢ（ＯＲｚ）２（ここでＲｚは水素又はＣ１−６アルキルであり、例えばＢ（ＯＨ）２）；及びＳｎ（Ｒｙ）３（ここでＲｙはＣ１−６アルキルであり、例えばＳｎ（Ｂｕ）３）が含まれる。
【０１３６】
Ｒｂに適した置換可能基は、エステル基、例えばＣ１−６アルコキシエステル、アリルオキシエステル、ベンジルオキシエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及びカルボニルジイミダゾールとともに生成されるエステルが含まれる活性化エステル；又はハロ基、例えば、クロロ又はブロモであり得る。
【０１３７】
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
【０１３８】
方法ａ）及び方法ｂ）好適なカップリング試薬の存在下に、アミンと酸を一緒にカップリングさせてよい。当該技術分野で知られている標準のペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用し得て、又は、例えば、カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を、任意選択的にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、任意選択的に塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキルピリジン）の存在下に利用し得る。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１３９】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【０１４１】
【化２１】
2010511682.tif 000023
【０１４２】
［ここで、ＬとＭは、本明細書の上記に定義される通りである］に従って製造してよい。
【０１４３】
式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム：
【０１４４】
【化２２】
2010511682.tif 000024
【０１４５】
［ここで、ＬとＭは、本明細書の上記に定義される通りである］に従って製造してよい。
【０１４６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｖａ）及び（ＩＶ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【０１４７】
方法ｃ）及び方法ｄ）クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、又はＮ−メチルピロリジンのような好適な溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、そして熱の追加を伴ってイソシアネートとアミンを一緒にカップリングさせてよい。
【０１４８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【０１４９】
【化２３】
2010511682.tif 000025
【０１５０】
［ここで、ＬとＭは、本明細書の上記に定義される通りである］に従って製造してよい。
【０１５１】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【０１５２】
方法ｅ）適正な触媒を利用するカップリング化学によって、式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を一緒に反応させてよい。そのような反応は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｍが有機ホウ素基である場合、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と炭酸ナトリウムのような好適な塩基を利用することができる。Ｍが有機スズ試薬である場合には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒として利用することができる。この反応は好適な溶媒中で起きて、温熱条件を必要とする場合がある。
【０１５３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム：
【０１５４】
【化２４】
2010511682.tif 000026
【０１５５】
に従って製造してよい。
【０１５６】
式（ＶＩＩＩａ）及び（ＩＸ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【０１５７】
方法ｆ）好適なカルボキシ脱保護条件について、本明細書の下記に概説する。
【０１５８】
式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を作製する本明細書に記載の反応の好適なバリエーションによって製造してよい。
【０１５９】
方法ｇ）この反応に適した条件は、方法ａ）又は方法ｂ）に概説されている。
【０１６０】
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を作製する本明細書に記載の反応の好適なバリエーションによって製造してよい。
【０１６１】
式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準の方法によって製造してよい。
【０１６２】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。
【０１６３】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販されているか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
【０１６４】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換してよい。そのような反応及び修飾法には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１６５】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販されていなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「Advanced Organic Chemistry第４版」Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1992）がさらに参考になる。
【０１６６】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」（1991）を参照のこと）。
【０１６７】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【０１６８】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１６９】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）、又は、例えば、アリル基（例えば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の使用により外してよい）である。
【０１７０】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してよい。
【０１７１】
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオ異性体（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手してよい。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１７２】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
【０１７３】
酵素力価試験法
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液をクエンチした。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２μＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定に基づいた。
【０１７４】
化合物について、１００μｌ反応液が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＣ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＥ、１６０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有すること以外は、ＧｙｒＢについて上記に記載したようにして、トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１７５】
本発明の化合物は、全般に、上記に記載の片方又は両方のアッセイにおいて、２００μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１７６】
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、１．０ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、２ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、４００ｎＭウシ血清アルブミン、５μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、１．２５ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＡ、１．２５ｎＭ  Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＧｙｒＢ、５００μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液をクエンチした。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２μＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定に基づいた。
【０１７７】
表１は、本発明の代表的な化合物についてのＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼＩＣ５０値を示す。
【０１７８】
表１
【０１７９】
【表１】
2010511682.tif 000027
【０１８０】
表２は、他に述べなければ、本発明の化合物についての１２．５μＭの化合物濃度でのＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＳＡＵ）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害百分率を示す。
【０１８１】
表２
【０１８２】
【表２−１】
2010511682.tif 000028
【０１８３】
【表２−２】
2010511682.tif 000029
【０１８４】
【表２−３】
2010511682.tif 000030
【０１８５】
【表２−４】
2010511682.tif 000031
【０１８６】
【表２−５】
2010511682.tif 000032
【０１８７】
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液は０．５マクファーランド（McFarland）であり、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製した。プレートを適正な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度を決定した。
【０１８８】
実施例２６は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して２．０μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【０１８９】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１９０】
１つの態様において、本発明は、細菌感染症をヒトのような動物において治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）のいずれか１つの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を動物又はヒトへ投与することを含んでなる。
【０１９１】
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶをともに阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。このように、本発明の化合物は、細菌感染症を治療又は予防するのに有用である。
【０１９２】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterhaemolyticus（アシネトバクター・ヘモリチカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter junii（アシネトバクター・ジュニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterjohnsonii（アシネトバクター・ジョンソニー）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter lwoffi（アシネトバクター・ルオフィー）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides bivius（バクテロイデス・ビビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Campylobacter jejuni（カンピロバクター・イェユニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia urealyticus（クラミジア・ウレアリチクス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydophila pneumoniae（クラミドフィラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Escherichia coli（大腸菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Gardnerella vaginalis（ガルドネレラ・ヴァギナリス）によって引き起こされる感染症を意味す��。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus magnus（ペプトストレプトコッカス・マグヌス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus micros（ペプトストレプトコッカス・ミクロス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus anaerobius（ペプトストレプトコッカス・アネロビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus asaccharolyticus（ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティクス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus prevotii（ペプトストレプトコッカス・プレボッチ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus tetradius（ペプトストレプトコッカス・テトラジウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１���の側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus vaginalis（ペプトストレプトコッカス・ヴァギナリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhi（チフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella paratyphi（パラチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella enteritidis（腸炎菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Serratia marcescens（セラチア・マルケセンス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pyogenes（化膿連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Stenotrophomonas maltophilia（ステノトロホモナス・マルトフィリア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Ureaplasma urealyticum（ウレアプラズマ・ウレアリチカム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリスによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycobacterium tuberculosis（結核菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium perfringens（クロストリジウム・ペルフリンゲンス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella oxytoca（クレブシエラ・オキシトカ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria miningitidis（髄膜炎菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、フソバクテリウム菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトコッカス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus vulgaris（プロテウス・ブルガリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococcus lugdunensis（スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス）、Staphylococcus capitis（スタフィロコッカス・キャピティス）、Staphylococcus hominis（スタフィロコッカス・オミニス）、及び Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）が含まれる）によって引き起こされる感染症を意味する。
【０１９３】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、アシネトバクター菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バクテロイデス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バークホルデリア菌種菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カンピロバクター菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジア菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミドフィラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クロストリジウム菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロバクター菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、腸球菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、大腸菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ガルドネレラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘモフィルス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘリコバクター菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クレブシエラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、レジオネラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モラクセラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モルガネラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、マイコプラズマ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ナイセリア菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトストレプトコッカス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、プロテウス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シュードモナス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、サルモネラ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、セラチア菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ブドウ球菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、連鎖球菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ステノトロホモナス菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ウレアプラズマ菌種によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、好気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、偏性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、通性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム不定性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、非定型呼吸器病原体によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterics（腸内微生物）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シゲラ菌種.によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Citrobacter（シトロバクター）によって引き起こされる感染症を意味する。
【０１９４】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、婦人科系感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、気道感染症（ＲＴＩ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、性的伝染病を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、尿路感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性中耳炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性副鼻腔炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、軟性下疳を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジアを意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、心内膜炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、有熱性好中球減少症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性子宮頚管炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、院内肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、骨髄炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、梅毒を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、人工呼吸器関連肺炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、腹腔内感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、痳病を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、髄膜炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、破傷風を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、結核を意味する。
【０１９５】
１つの態様において、本発明の化合物は、限定されないが、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症が含まれる細菌感染症を治療するのに有用であることが期待される。
【０１９６】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生するための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９７】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９８】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９９】
本発明のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症より選択される細菌感染症を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２００】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
【０２０１】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０２】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０３】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０４】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２０５】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供する。
【０２０６】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０２０７】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２０８】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２０９】
式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０２１０】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２１１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供する。
【０２１２】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０２１３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２１４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、有熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２１５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０２１６】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２１７】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０２１８】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０２１９】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０２２０】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０２２１】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０２２２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、芳香剤、及び保存剤も含有してよい。
【０２２３】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０２２４】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０２２５】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０２２６】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「Comprehensive Medicinal Chemistry」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０２２７】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「Comprehensive Medicinal Chemistry」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０２２８】
本明細書に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。投与が連続又は分離したものである場合、第二成分を投与することにおける遅れは、この組合せの有益な効果を失うようなものであってはならない。好適な群及び物質は、以下の１以上より選択してよい：
ｉ）他の抗菌剤、例えば、マクロライド（例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン）；キノロン（例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン）；β−ラクラム（例、ペニシリン類、例えば、アモキシシリン又はピペラシリン）；セファロスポリン（例、セフトリアキソン又はセフタジジム）；カルバペネム（例、メロペネム又はイミペネム、等）；アミノグリコシド（例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン）；又はオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）抗感染剤、例えば、抗真菌薬のトリアゾール、又はアンホテリシン；及び／又は
ｉｉｉ）生体タンパク治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０２２９】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生体タンパク治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
【０２３０】
別の側面において、本発明は、ヒトのような動物において細菌感染症を治療する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、又は（ＸＸ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生体タンパク治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
【０２３１】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度、及び本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、治療される病気の重症度、及び本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに応じて必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医により決定され得る。
【０２３２】
上記に述べたように、本発明の１つの態様は、細菌感染症により引き起こされる疾患を治療又は予防することへ向けられ、ここで細菌は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ又はトポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ酵素を含む。「細菌感染症により引き起こされる疾患のある患者を治療すること」には、以下の１以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる：感染の進行、重症度、及び／又は期間の抑制又は改善、感染の広がりを阻止すること、感染症に関連した臨床症状又は指標（組織又は血清成分のような）を改善又は向上させること、及び感染の再発を防ぐこと。
【０２３３】
本明細書に使用するように、用語「細菌感染症を予防すること」は、その感染症を獲得するリスクの低下、又はその感染の再発の抑制又は阻害を意味する。好ましい態様では、感染を防ぐために、外科的手技を患者に実施する前に、本発明の化合物を予防手段として患者、好ましくはヒトへ投与する。
【０２３４】
本明細書に使用するように、用語「有効量」は、細菌感染症を治療又は予防するための本発明の化合物の量を意味して、感染症の発現を防ぐ、感染症の重症度、期間、又は進行を抑制又は改善する、感染症の進展を防ぐ、感染症の退縮を引き起こす、感染症に関連した症状の再発、発症、発現、又は進行を防ぐ、又は別の療法の予防又は治療効果を増強又は改善するのに十分な量である。
【０２３５】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、及び（ＸＸ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０２３６】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
【実施例】
【０２３７】
これから本発明を、以下の実施例により例示するが、本発明はそれにより限定されず、ここで、他に述べなければ：
（ｉ）エバポレーションは、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った；
（ｉｉ）各種操作は、通常は１８〜２６℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６において概して決定した。化学シフト（δスケール）を内部標準としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを大気圧化学イオン化モードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した；質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告する；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた；高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用してよい：
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＳＭは、出発材料である；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＣＤＣｌ３は、重水素クロロホルムである；
ＭＳは、質量分析法である；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸である；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）-１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシドである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；そして
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する。
【０２３８】
実施例１
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２３９】
【化２５】
2010511682.tif 000033
【０２４０】
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］尿素（中間体１，０．２０ｇ，０．６９ミリモル）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．１５２ｇ，０．６９ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０８ｇ，０．０６９ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．２４５ｍｇ，０．７５４ミリモル）をマイクロ波バイアルに取って、アルゴンで脱気した。次いで、それへジオキサン：水（４：１，３ｍＬ）を加えて、１１０℃で半時間マイクロ波処理した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分画して、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。C13H14N4O3S の MS (ESP): 307 (M+H+) ; NMR: 1.09 (t, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【０２４１】
実施例２〜１６
以下の化合物は、実施例１に類似した方法によって作製した。
【０２４２】
【表３−１】
2010511682.tif 000034
【０２４３】
【表３−２】
2010511682.tif 000035
【０２４４】
【表３−３】
2010511682.tif 000036
【０２４５】
【表３−４】
2010511682.tif 000037
【０２４６】
実施例１７
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２４７】
【化２６】
2010511682.tif 000038
【０２４８】
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１，０．１８５ｇ，０．６０ミリモル）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に取って、それへ２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。生じる混合物を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水性部分を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿生成物を濾過により採取し、水で洗浄して、乾燥させた（０．１７ｇ）。C12H12N4O3S の MS (ESP): 293 (M+H+); NMR: 1.09 (t, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 13.54 (brs, 1H)。
【０２４９】
実施例１８〜３３
以下の化合物は、実施例１７に類似した方法によって作製した。
【０２５０】
【表４−１】
2010511682.tif 000039
【０２５１】
【表４−２】
2010511682.tif 000040
【０２５２】
【表４−３】
2010511682.tif 000041
【０２５３】
【表４−４】
2010511682.tif 000042
【０２５４】
実施例３４〜３６
以下の実施例は、中間体１８の手順によって作製した。
【０２５５】
【表５】
2010511682.tif 000043
【０２５６】
実施例３７
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０２５７】
【化２７】
2010511682.tif 000044
【０２５８】
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（中間体１８，５３ｍｇ，０．１２９ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かして、この溶液を一晩撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去して、粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画した。層を分離させて、有機層を水と塩水で洗浄した。後処理工程の間に沈殿した生成物を濾過によって採取した。水とＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させた（０．０２０ｇ）。C12H13N5O2S の MS (ESP): 292 (M+H+); NMR: 1.09 (t, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.83 (brs, 1H), 8.15-8.23 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。
【０２５９】
実施例３８〜４０
以下の化合物は、実施例３７に類似した方法によって作製した。
【０２６０】
【表６】
2010511682.tif 000045
【０２６１】
実施例４１
４−（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０２６２】
【化２８】
2010511682.tif 000046
【０２６３】
４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸メチル（中間体１１；１５０ｍｇ，０．６４ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液へイソシアン酸エチル（９０μｌ，１．１４ミリモル）を加えた。この溶液をマイクロ波において１１０℃で１時間加熱した。粗生成物を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水、及び塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（７９ｍｇ）を得た。C14H15N3O3S の MS (ESP): 306 (M+H+); NMR: 1.06 (t, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 10.65 (s, 1H)。
【０２６４】
実施例４２
６−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０２６５】
【化２９】
2010511682.tif 000047
【０２６６】
ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１，８０ｍｇ，０．２７ミリモル）、６−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６０１０７３３，１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、炭酸セシウム（９０ｍｇ，０．２７ミリモル）、及びテトラキスフェニルホスフィンパラジウム（２８．９ｍｇ，０．０２ミリモル）の混合物を窒素で３０分間脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波において１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過してから、高真空下に置いて、残留溶媒を除去した（５９ｍｇ）。C23H26N4O5 の MS (ESP): 439 (M+H+); NMR: 9.34 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 8 Hz, 3H)。
【０２６７】
実施例４３〜４５
以下の実施例は、以下に述べるような出発材料を使用して、実施例４２に記載の手順に従って合成した。
【０２６８】
【表７】
2010511682.tif 000048
【０２６９】
実施例４６
６−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【０２７０】
【化３０】
2010511682.tif 000049
【０２７１】
６−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（実施例４２，５９ｍｇ，０．１３ミリモル）及び水酸化ナトリウム（０．２０２ｍＬ，０．４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液を６０℃まで加熱した。２時間後、この反応はまだ完了していなかった。エタノール（２ｍＬ）を加えて、この反応物をさらに１時間加熱してから、室温へ冷やして、減圧下で濃縮した。生じる固形物を水に溶かして、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。生成した固形物を濾過によって採取し、高真空下に置いて、残留水を除去した。C21H22N4O5 の MS (ESP): 411 (M+H+); NMR: 1.11 (t, J= 6 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 15.20 (s, 1H)。
【０２７２】
実施例４７〜４９
以下の化合物は、指定の出発材料を使用して、実施例４６に記載の手順に従って合成した。
【０２７３】
【表８】
2010511682.tif 000050
【０２７４】
実施例５０
５−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【０２７５】
【化３１】
2010511682.tif 000051
【０２７６】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体１，２００ｍｇ，０．６９ミリモル）、５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１７４ｍｇ，０．６２ミリモル）、テトラキスパラジウム（７２．２ｍｇ，０．０６ミリモル）、及び炭酸セシウム（２２４ｍｇ，０．６９ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）溶液をマイクロ波において１００℃まで１時間加熱した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、メタノールで洗浄した。生じる溶液を減圧下で濃縮して、黄色い固形物を得た。この固形物をアセトンで摩砕してから濾過により採取して、温アセトン／水へ加えた。この溶液を室温へ冷やして、生成した固形物を濾過によって採取し、高真空下に置いて、残留溶媒を除去した（５８ｍｇ）。C15H16N4O4 の MS (ESP): 317 (M+H+)。
【０２７７】
実施例５１
５−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０２７８】
【化３２】
2010511682.tif 000052
【０２７９】
５−（６−（３−エチルウレイド）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例５０，５８ｍｇ，０．１８ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（０．２７５ｍＬ，０．５５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌してから減圧下で濃縮し、水で希釈して、１０％  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化した。生じる懸濁液を０℃へ冷やして、生成した固形物を採取してから、凍結乾燥機上に置いて、残留溶媒を除去した。C14H14N4O4 の MS (ES): 303 (M+H+)。
【０２８０】
実施例５２
４−ジメチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０２８１】
【化３３】
2010511682.tif 000053
【０２８２】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、４ｍＬの４：１  ジオキサン：Ｈ２Ｏ中の２−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体２６，０．１ｇ，０．３７ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素（中間体１，０．１１ｇ，０．３７ミリモル）、炭酸セシウム（０．１２ｇ，０．３７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０４４ｇ，０．０３７ミリモル）を３０分間脱気してから、１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈してから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０４９ｇ（３６．５％）の表題化合物を薄黄色い固形物として得た。C17H21N5O4S の MS (APCI): 357(M+H+); NMR: δ 1.25 (t, 3H), δ 1.38 (t, 3H), δ 2.91 (s, 3H), δ 3.18 (s, 3H), δ 3.42 (q, 2H), δ 4.36 (q, 2H), δ 6.92 (d, 1H), δ 8.14 (d, 1H), δ 8.78 (d, 1H)。
【０２８３】
実施例５３
４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２８４】
【化３４】
2010511682.tif 000054
【０２８５】
４−ジメチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例５２，０．７ｇ，１．７８ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化リチウム（８ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃まで一晩加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固させた。水を加えて、ｐＨを２Ｎ塩酸でｐＨ２へ調整した。沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．２ｇ（３５．４８％）の表題化合物を薄褐色の固形物として得た。C16H18N4O4S の MS (APCI): 364 (M+H+); NMR: δ 1.1 (t, 3H), δ 2.8 (s, 3H), δ 3.07 (s, 3H), δ 7.62 (d, 1H), δ 7.75 (br s, 1H), δ 8.25 (d, 1H), δ 8.82 (s, 1H), δ 9.55 (br s, 1H)。
【０２８６】
実施例５４
Ｎ５−エチル−２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１，３−チアゾール−４，５−ジカルボキサミド
【０２８７】
【化３５】
2010511682.tif 000055
【０２８８】
４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例５３，０．１２ｇ，３．３ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液へＨＯＢＴ（０．１０１ｇ，６．６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０８ｍＬ，９．９ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０．１２６ｇ，６．６ミリモル）、エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，０．１３ｍＬ，３．３ミリモル）を０℃で加えて、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水（１×２０ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で摩砕した。入手した固形物を濾過し、乾燥させて、０．０１８ｇ（２０％）の表題化合物を白い固形物として得た。C18H23N5O3S の MS (APCI): 391(M+H+); NMR: δ 1.06 (t, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.17 (q, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.72 (br t, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H)。
【０２８９】
実施例５５〜５８
以下の化合物は、指定の出発材料を使用して、実施例５４に記載の手順に従って合成した。
【０２９０】
【表９】
2010511682.tif 000056
【０２９１】
実施例５９
４−エチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０２９２】
【化３６】
2010511682.tif 000057
【０２９３】
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体７，１．０ｇ，４．２ｍＭ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（０．７２９ｍＬ，８．４ｍＭ）と２滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を４５℃まで１．５時間還流させてから、室温へ冷やして、減圧下でエバポレートして乾固させた。生じる残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。上記の反応混合物へ２，６−ルチジン（０．４４ｍＬ，３．７ｍＭ）を加えて、エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、３．５ｍＬ，３．７ｍＭ）の添加を続けた。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に溶かした。有機層を１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−エチルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．０５ｇ（８３％））を粘稠なシロップとして得て、これを次の工程へそのまま導いた。
【０２９４】
１０ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、１５ｍＬの４：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ中の２−クロロ−４−エチルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．４９ｇ，１．８６ｍＭ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素（中間体１，０．５４４ｇ，１．８６ｍＭ）、炭酸セシウム（０．６０７ｇ，１．８６ｍＭ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．２０９ｇ，０．１８ｍＭ）を３０分間脱気して、１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２１０ｇ（１３．５％）の表題化合物を固形物として得た。C17H21N5O4S の MS (APCI): 391(M+H+); NMR: 1.29 (t, 9H), 3.44 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 4.42 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), δ 7.85 (br s, 1H), δ 8.18 (dd, 1H), δ 8.53 (br s, 1H), δ 9.085 (br s, 1H), δ 9.085 (br s, 1H)。
【０２９５】
実施例６０
４−エチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸
【０２９６】
【化３７】
2010511682.tif 000058
【０２９７】
４−エチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例５９，０．２１０ｍｇ，０．５３８ｍＭ）のメタノール（４ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化リチウム（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃まで一晩加熱してから室温へ冷やして、濃縮乾固させた。水を加えて、ｐＨを２Ｎ塩酸でｐＨ２へ調整した。沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．１３ｇ（６６．６％）の表題化合物を固形物として得た。NMR: 1.11 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 3.19 (q, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H)。
【０２９８】
実施例６１
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−４，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド４−エチルアミド
【０２９９】
【化３８】
2010511682.tif 000059
【０３００】
４−エチルカルバモイル−２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸（実施例６０，０．１２ｇ，０．３５８ｍＭ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液へＨＯＢＴ（０．１０９ｇ，０．７１６ｍＭ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１８ｍＬ，１．０７４ｍＭ）、ＥＤＣ塩酸（０．１３７ｇ，０．７１６ｍＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，０．３５８ｍＭ）を０℃で加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生じる残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で摩砕した。入手した固形物を濾過によって採取し、真空オーブンにおいて乾燥させて、０．０１４ｇ（１１．６％）の表題化合物を固形物として得た。C17H22N6O3S の MS (APCI): 389(M+H+); NMR: 1.27 (3, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 7.33 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H)。
【０３０１】
実施例６２
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３０２】
【化３９】
2010511682.tif 000060
【０３０３】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、１５ｍＬの４：１  ジオキサン：Ｈ２Ｏ中の２−クロロ−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２７，１．４ｇ，５．４ｍＭ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素（中間体１，１．５７ｇ，５．４ｍＭ）、炭酸セシウム（１．７５ｇ，５．４ｍＭ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．６２ｇ，０．５４ｍＭ）を３０分間脱気して、１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈しから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇ（１６．１２％）の表題化合物を固形物として得た。C18H23N5O4S の MS (APCI): 404 (M+H-); NMR:  1.01 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.68 (q, 2H), 3.45 (q, 4H), 4.42 (q, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.8 (s,1H), 9.09 (br s, 1H)。
【０３０４】
実施例６３
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸
【０３０５】
【化４０】
2010511682.tif 000061
【０３０６】
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例６２，０．３３ｇ，０．８ｍＭ）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化リチウム（４ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃まで一晩加熱してから、濃縮乾固させた。この濃縮物へ２Ｎ塩酸を加えて、沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．２５９ｇ（７２％）の表題化合物を固形物として得た。NMR:  0.92 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.36 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H)。
【０３０７】
実施例６４
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−４，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド４−プロピルアミド
【０３０８】
【化４１】
2010511682.tif 000062
【０３０９】
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸（実施例６３，０．１２ｇ，０．３１ｍＭ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液へＨＯＢＴ（０．０９７ｇ，０．６３ｍＭ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０４ｍＬ，０．９５ｍＭ）、ＥＤＣ塩酸（０．１２ｇ，０．６３ｍＭ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．１５９ｇ，０．３１ｍＭ）を０℃で加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから、水（１×２０ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取してから乾燥させて、０．０１３ｇ（１５％）の表題化合物を固形物として得た。C18H24N6O3S の MS (APCI): 405 (M+H-); NMR: 0.88 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.54 (q, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.59 (tt, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.51 (bs, 1H)。
【０３１０】
実施例６５
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３１１】
【化４２】
2010511682.tif 000063
【０３１２】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、１５ｍＬの４：１  ジオキサン：Ｈ２Ｏ中の２−クロロ−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２８，１．１ｇ，３．９７ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素（中間体１，１．１５ｇ，３．９７ミリモル）、炭酸セシウム（１．２９ｇ，３．９７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．４５８ｇ，０．３９７ミリモル）を３０分間脱気してから、１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈してから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させてから減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１９５ｇ（１７．７２％）の表題化合物を固形物として得た。MS (APCI): C18H23N5O4S の 406 (M+H-); NMR: 1.13 (t, 3H), δ 1.16 (d, 6H), 1.28 (t, 3H), δ 3.2 (q, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H),  8.27 (dd, 1H), δ 8.45 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【０３１３】
実施例６６
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸
【０３１４】
【化４３】
2010511682.tif 000064
【０３１５】
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例６５，０．１９５ｇ，０．４８ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）撹拌溶液へ２Ｎ水酸化リチウム（２ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃まで一晩加熱してから、濃縮乾固させ、水を加えて、ｐＨを２Ｎ塩酸でｐＨ２へ調整した。沈殿した固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．１５ｇ（７６．２％）の表題化合物を固形物として得た。NMR: 1.11 (t, 3H), 1.28 (d, 6H), 3.22 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.62 (d, 1H),  7.7 (r bs, 1H), δ 8.42 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), δ 9.03 (s, 1H)。
【０３１６】
実施例６７
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−チアゾール−４，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド４−エチルアミド
【０３１７】
【化４４】
2010511682.tif 000065
【０３１８】
２−［６−（３−エチル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸（実施例６６，０．１５ｇ，０．３９ｍＭ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液へＨＯＢＴ（０．１２１ｇ，０．７９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３１ｍＬ，０．７９ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０．１５２ｇ，０．７９ｍＭ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．１９８ｍＬ，０．３９ミリモル）を０℃で加えて、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈してから、水（１×２０ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１×２０ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）で摩砕して、０．０７３ｇ（４５．３％）の表題化合物を固形物として得た。C18H24N6O3S の MS (APCI): 405 (M+H-); NMR:1.1 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.519 (br s, 1H)。
【０３１９】
実施例６８
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５’’−フルオロ−３，３’：４’，３’’−テルピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３２０】
【化４５】
2010511682.tif 000066
【０３２１】
Ｎ−（５’−ブロモ−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ’−エチル尿素（中間体３０，０．３４ｇ，１．００ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（Oakwood Products 社、カタログ番号０２１６０７）（０．３０６ｇ，１．１０ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５８ｇ，０．０５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．３５９ｇ，１．１０ミリモル）をマイクロ波バイアルへ加えて、窒素で脱気した。この溶液へ１，４−ジオキサン：水（４：１，１０ｍＬ）の溶液を加えて、この反応混合物を１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を白い固形物として得た。C21H20FN5O3 の MS (ESP): 410 (MH+);NMR:1.24 (t, 3H) 1.37 (t, 3H) 3.34-3.51 (m, 2H) 4.38 (q, 2H) 7.08 (s, 1H) 7.16-7.23 (m, 1H) 8.06 (t, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.43 (dd, 2H) 9.11 (d, 1H) 9.16 (s, 1H) 9.96 (s, 1H)。
【０３２２】
実施例６９
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５’’−フルオロ−３，３’：４’，３’’−テルピリジン−５−カルボン酸
【０３２３】
【化４６】
2010511682.tif 000067
【０３２４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）入りの２５ｍＬ丸底フラスコへ６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５’’−フルオロ−３，３’：４’，３’’−テルピリジン−５−カルボン酸エチル（実施例６８，０．１９ｇ，０．４６ミリモル）を加えて、白い懸濁液を得た。この混合物へ水酸化リチウム（１．１６０ｍＬ，１．１６ミリモル）を加えて、この溶液を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じる残渣を水で希釈して、２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨを約４へ調整した。形成した沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１５４ｍｇ）を白い固形物として得た。C19H16FN5O3 の MS (ESP): 382 (MH+); NMR:1.08 (t, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 7.63 (s, 1H) 7.64-7.68 (m, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０３２５】
実施例７０
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５’’−フルオロ−Ｎ−メチル−３，３’：４’，３’’−テルピリジン−５−カルボキサミド
【０３２６】
【化４７】
2010511682.tif 000068
【０３２７】
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）に６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−５’’−フルオロ−３，３’：４’，３’’−テルピリジン−５−カルボン酸（実施例６９，０．１ｇ，０．２６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１３０ｇ，０．３４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．７９ミリモル）を入れて、橙色の溶液を得た。１５分後にメチルアミン（０．２６２ｍＬ，０．５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分画して、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生じる残渣をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（２０ｍｇ）を白い固形物として得た。C20H19FN6O2 の MS (ESP): 395 (MH+); NMR:1.09 (t, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.13-3.25 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.01 (t, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０３２８】
実施例７１〜８９
以下の化合物は、収載の出発材料より、実施例１に類似した方法によって作製した。
【０３２９】
【表１０−１】
2010511682.tif 000069
【０３３０】
【表１０−２】
2010511682.tif 000070
【０３３１】
【表１０−３】
2010511682.tif 000071
【０３３２】
【表１０−４】
2010511682.tif 000072
【０３３３】
【表１０−５】
2010511682.tif 000073
【０３３４】
【表１０−６】
2010511682.tif 000074
【０３３５】
実施例８９〜１０６
以下の化合物は、指定の出発材料より、実施例１７に類似した方法によって作製した。
【０３３６】
【表１１−１】
2010511682.tif 000075
【０３３７】
【表１１−２】
2010511682.tif 000076
【０３３８】
【表１１−３】
2010511682.tif 000077
【０３３９】
【表１１−４】
2010511682.tif 000078
【０３４０】
【表１１−５】
2010511682.tif 000079
【０３４１】
【表１１−６】
2010511682.tif 000080
【０３４２】
実施例１０７
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
【０３４３】
【化４８】
2010511682.tif 000081
【０３４４】
４’−（４−エチルチアゾール−２−イル）−６’−（３−エチルウレイド）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（実施例９９，６０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（３０．６ｍｇ，０．３０ミリモル）とメタンアミン（０．０７５ｍＬ，０．１５ミリモル）（メタノール中２Ｍ溶液）を加えた。この溶液を１０分間撹拌してから、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５７．４ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。生じる淡黄色溶液を室温で１時間撹拌した。少量のアリコートを吸引して、ＬＣＭＳにより分析した。反応が完了していなかったので、さらに１当量のメチルアミン溶液及びＨＡＴＵを加えた。この分析とメチルアミン及びＨＡＴＵの添加を３〜４回繰り返したが、反応は完了へ達しなかった。次いで、これを水で希釈して、酢酸エチルで２〜３回抽出した。この抽出物を水（３回）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得て、これをアセトニトリルで摩砕して凍結乾燥させて、過剰の溶媒を除去した（１５ｍｇ）。C20H22N6O2S の MS (ES) MH+: 411; NMR: 1.08 (t, 3H); 1.11 (t , 3H);  2.64 (q, 2H); 2.79 (d, 3H); 3.17-3.22 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.99 (d, 1H); 9.02 (s, 1H); 9.44 (s, 1H)。
【０３４５】
実施例１０８〜１３０
以下の化合物は、指定の出発材料より、実施例１０７に類似した方法によって作製した。
【０３４６】
【表１２−１】
2010511682.tif 000082
【０３４７】
【表１２−２】
2010511682.tif 000083
【０３４８】
【表１２−３】
2010511682.tif 000084
【０３４９】
【表１２−４】
2010511682.tif 000085
【０３５０】
【表１２−５】
2010511682.tif 000086
【０３５１】
【表１２−６】
2010511682.tif 000087
【０３５２】
【表１２−７】
2010511682.tif 000088
【０３５３】
【表１２−８】
2010511682.tif 000089
【０３５４】
実施例１３１
６’−（３−エチル−ウレイド）−［２，３’］ビピリジニル−４，５−ジカルボン酸５−ジメチルアミド４−イソプロピルアミド
【０３５５】
【化４９】
2010511682.tif 000090
【０３５６】
８０ｍＬマイクロ波容器において、Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−尿素（中間体１，０．６ｇ，２．２３モル）、６−クロロ−ピリジン−３，４−ジカルボン酸３−ジメチルアミド４−イソプロピルアミド（中間体６４，０．６５ｇ，２．２３モル）、及び炭酸セシウム（０．７２４ｇ，２．２３ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５７ｇ，０．２２３モル）をジオキサン：水（４：１）（１５ｍＬ）に取り、３０分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波加熱により１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈して、有機層と水層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出して、抽出物を有機層へ加えてから、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）による精製は、固体の残渣を提供した。この残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）において２０分間撹拌してから濾過して、０．０９８ｇ（１１．０４％）の表題化合物を白い固形物として得た。C20H26N6O3 の MS (ESP): 398 (MH+); NMR:1.11 (t, 3H), 1.17 (d, 6H), 2.8 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 4.02 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.069 (s, 1H), 8.410 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.54 (s,1H), 8.97 (s,1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３５７】
実施例１３１
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル
【０３５８】
【化５０】
2010511682.tif 000091
【０３５９】
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素（中間体６９，０．１７ｇ，０．４２ミリモル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸エチル（０．１４ｇ，０．５１ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２４ｇ，０．０２ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１６５ｇ，０．５１ミリモル）をマイクロ波バイアルにおいて合わせて、窒素で脱気した。この混合物へ１，４−ジオキサン：水（４：１，２．５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を１００℃まで６０分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画して、層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濃縮すると沈殿を形成し、生じる固形物を濾過してから、アセトニトリルに続いてクロロホルムで洗浄して、２００ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。C25H23N5O3S の LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 474. 1H NMR (300 MHz, CHCl3): 1.28 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.44-3.49 (m, 2H), 4.41 (q, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.27 (s, 1H)。
【０３６０】
実施例１３２
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸
【０３６１】
【化５１】
2010511682.tif 000092
【０３６２】
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸エチル（実施例１３１，０．２０ｇ，０．４２ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．２０ｍＬ，１．２１ミリモル）を加えて、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、生じる残渣を水で希釈した。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで４（ｐＨ試験紙）へ調整した。白い固形物が生成した。それらをアセトニトリルで３０分間摩砕してから濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５８ｍｇの表題化合物を得た。C23H19N5O3S の LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 446。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０３６３】
実施例１３３
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
【０３６４】
【化５２】
2010511682.tif 000093
【０３６５】
６’−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４’−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボン酸（実施例１３２，６６．４ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（７３．７ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＤＩＥＡ（７８．６ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１５ｍＬ，０．３０ミリモル）を加えた。生じる淡黄色溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画して、層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生じる残渣をアセトニトリルで洗浄して濾過して、３３ｍｇの表題化合物を得た。C24H22N6O2S の LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 459。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 2.80 (d, 3H), 3.22 (m, 2H), 7.34- 7.43 (m, 3H), 7.70 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.52 (s, 1H)。
【０３６６】
実施例１３４〜１４１
以下の化合物は、実施例１に類似した方法によって作製した。
【０３６７】
【表１３−１】
2010511682.tif 000094
【０３６８】
【表１３−２】
2010511682.tif 000095
【０３６９】
実施例１４２〜１５０
以下の化合物は、実施例１７に類似した方法によって作製した。
【０３７０】
【表１４−１】
2010511682.tif 000096
【０３７１】
【表１４−２】
2010511682.tif 000097
【０３７２】
実施例１５１〜１６５
以下の化合物は、実施例３７に類似した方法によって作製した。
【０３７３】
【表１５−１】
2010511682.tif 000098
【０３７４】
【表１５−２】
2010511682.tif 000099
【０３７５】
【表１５−３】
2010511682.tif 000100
【０３７６】
出発材料の製造
中間体１
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］尿素
【０３７７】
【化５３】
2010511682.tif 000101
【０３７８】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１ｇ，４．５ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液へイソシアン酸エチル（０．３３ｍＬ，４．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を１１０℃で１時間マイクロ波処理し、濃縮して、１ｇの生成物（白い固形物）を得た。C14H22BN3O3 の MS (ESP): 292 (M+H+); NMR (CDCl3): 1.22 (t, 3H), 1.32 (s, 12H), 3.41 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３７９】
中間体２
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］尿素
【０３８０】
【化５４】
2010511682.tif 000102
【０３８１】
表題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンとイソシアン酸エチルより始めて、中間体１の合成に類似した方法によって合成した。NMR (CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.32 (s, 12H), 3.41 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.10 (s, 1H)。
【０３８２】
中間体３
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
【０３８３】
【化５５】
2010511682.tif 000103
【０３８４】
表題化合物は、６−ブロモピリジン−２−アミンとイソシアン酸エチルより始めて、中間体１の合成に類似した方法によって合成した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液とする）により精製した。C8H10BrN3O の MS (ESP): 245 (M+H+); NMR: 1.08 (t, 3H), 3.16 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.29 (s, 1H)。
【０３８５】
中間体４
２−クロロ−４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３８６】
【化５６】
2010511682.tif 000104
【０３８７】
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２５４ｍｇ，１ミリモル、中間体６）のＤＣＭ（１ｍＬ）０℃溶液へ２，６−ルチジン（１１６μＬ，１ミリモル）を加えて、シクロプロピルアミン（６９．５μＬ，１ミリモル）の添加を続けた。この溶液をゆっくり室温へ温めてから、１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。層を分離させて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して生成物（２６６ｍｇ，オフホワイトの固形物）とした。C10H11N2O3S の MS (ESP): 275 (M+H+); NMR (CDCl3): 0.60-0.65 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 2.91-2.94 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 7.84 (s, 1H)。
【０３８８】
中間体５
４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３８９】
【化５７】
2010511682.tif 000105
【０３９０】
表題化合物は、中間体６とｎ−ブチルアミンより始めて、中間体４の合成に類似した方法によって合成した。C11H15N2O3S の MS (ESP): 291 (M+H+); NMR (CDCl3): 0.93 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 4.39 (q, 2H), 7.75 (s, 1H)。
【０３９１】
中間体６
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９２】
【化５８】
2010511682.tif 000106
【０３９３】
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体７，１ｇ，４．２４ミリモル）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶かして、２時間還流させた。次いで、これを濃縮して、所望の生成物（淡褐色のオイル、１ｇ）を得た。NMR (CDCl3): 1.37 (t, 3H), 4.39 (q, 2H)。
【０３９４】
中間体７
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０３９５】
【化５９】
2010511682.tif 000107
【０３９６】
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体８，２．５ｇ，１１ミリモル）のアセトン溶液へ０℃で三酸化クロム（２．２６ｇ，２２ミリモル）の２０％濃硫酸水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、イソプロパノール（１ｍＬ）を加えて、未反応の三酸化クロムをクエンチした。この反応物を水で希釈して、アセトンを除去した。塩化メチレン（×３）での分画化、ＭｇＳＯ４での乾燥、及び濃縮によって、白い固形物（２．３ｇ，９０％）を得た。C7H6ClNO4S の MS (ES): 236 (M+H+); NMR: 1.26 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 13.99-14.15 (m, 1H)。
【０３９７】
中間体８
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９８】
【化６０】
2010511682.tif 000108
【０３９９】
ＣＨ３ＣＮ中の２．９ｇ（９．２ミリモル）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体９）と１．９５ｇ（１４ミリモル）のＣｕＣｌ２の混合物へ亜硝酸ｔ−ブチル（１．８ｍｌ，１４ミリモル）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃに取り、これを１Ｎ  ＨＣｌで２回、そして塩水で１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、２．９５ｇの生成物をオイルとして得た。NMR (CDCl3): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 5.0 (s, 2H)。
【０４００】
中間体９
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４０１】
【化６１】
2010511682.tif 000109
【０４０２】
５．０ｇ（３７ミリモル）の３−クロロフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンと３．３ｇ（４３ミリモル）のチオ尿素の５０ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液を還流で４時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を、１Ｎ  ＨＣｌを加えた水に溶かした。この水溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。生成した高粘度の固形物を濾過し、水で濯ぎ、真空下で乾燥させた。NMR: 1.2 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.9 (br s, 1H), 7.8 (s, 2H)。
【０４０３】
中間体１０
２−クロロ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル
【０４０４】
【化６２】
2010511682.tif 000110
【０４０５】
表題化合物は、中間体４の合成に類似した方法によって合成した。２−クロロ−５−（イソプロポキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体１２）を塩化チオニルで処理して２−クロロ−４−（クロロカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルを得て、これをさらにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）と合わせて、中間体１０を得た。C9H11ClN2O3 S の MS (ES): 285 (M+H+); NMR: 1.25 (d, 6H), 2.75 (d, 3H), 5.1 (七重項, 1H), 8.6 (m, 1H)。
【０４０６】
中間体１１
４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸メチル
【０４０７】
【化６３】
2010511682.tif 000111
【０４０８】
４−（ブロモアセチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ，１．１７ミリモル）とチオ尿素（１１０ｍｇ，１．４０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に取って、２時間還流させた。沈殿生成物を濾過により採取し、ＭｅＯＨで洗浄して、乾燥させた（２６０ｍｇ）。C11H10N2O2S の MS (ESP): 235 (M+H+); NMR: 3.87 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 2H)。
【０４０９】
中間体１２
２−クロロ−５−（イソプロポキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０４１０】
【化６４】
2010511682.tif 000112
【０４１１】
３ｍＬ  Ｈ２ＳＯ４と１２ｍＬ  水の溶液を氷水浴に冷やして、２．３ｇ（２３ミリモル）のＣｒＯ３を少量ずつ加えた。この溶液を２．７４ｇ（１１．６ミリモル）の２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル（中間体１３）の冷却（氷水浴）アセトン（５０ｍＬ）溶液へ滴下した。生じる混合物を、室温へ温めながら４時間撹拌した。イソプロパノール（２ｍＬ）を加えて、撹拌を１５分間続けた。この溶液を、ＮａＣｌで飽和した水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。このＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、２．８６ｇのオイルを得た。NMR: 1.3 (d, 6H), 5.1 (m, 1H), 14.1 (s, 1H)。
【０４１２】
中間体１３
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル
【０４１３】
【化６５】
2010511682.tif 000113
【０４１４】
５０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中の３．４ｇ（１６ミリモル）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル（中間体１４）と３．２ｇ（２４ミリモル）のＣｕＣｌ２の混合物へ亜硝酸ｔ−ブチル（３．１ｍＬ，２３．５ミリモル）を室温でゆっくり加えた。２時間撹拌後、この反応物をＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、溶媒を除去してオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）により精製して、所望の生成物（２．７５ｇ，オイル）を得た。NMR: 1.3 (d, 6H), 4.75 (d, 2H), 5.1 (七重項, 1H), 5.4 (t, 1H)。
【０４１５】
中間体１４
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル
【０４１６】
【化６６】
2010511682.tif 000114
【０４１７】
５ｇ（３７ミリモル）の３−クロロフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンと３．７ｇ（４９ミリモル）のチオ尿素の３０ｍＬイソプロパノール溶液を還流で一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣を水に溶かした。この溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理すると、固形物を沈殿した。この固形物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させた。NMR: 1.2 (d, 6H), 4.55 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.7 (s, 2H)。
【０４１８】
中間体１５
４−アセチル−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０４１９】
【化６７】
2010511682.tif 000115
【０４２０】
ＣＨ３ＣＮ中の４−アセチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１．６５ｇ，６．６９ミリモル）（中間体１６）及びＣｕＣｌ２（１．２８ｇ，９．４５ミリモル）の混合物へ亜硝酸ｔ−ブチル（１．１２ｍＬ，９．４５ミリモル）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに取り、これを１Ｎ  ＨＣｌで２回、そして塩水で１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、２．９５ｇの生成物をオイルとして得た（１．２１ｇ）。NMR (CDCl3): 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)。
【０４２１】
中間体１６
４−アセチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０４２２】
【化６８】
2010511682.tif 000116
【０４２３】
４．３７ｇ（１９ミリモル）の２−クロロ−４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチル（中間体１７）と１．８ｇ（２４ミリモル）のチオ尿素の５０ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を１：１  アセトン−５Ｎ  ＨＣｌに溶かして、この溶液を還流で４時間加熱した。アセトンを除去して、水性の残渣を５０％  ＮａＯＨで中和してから、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させた。NMR: 2.4 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 8.0 (s, 2H)。
【０４２４】
中間体１７
２−クロロ−４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチル
【０４２５】
【化６９】
2010511682.tif 000117
【０４２６】
氷水浴に冷やした５．０ｇ（２６ミリモル）の４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチルの３０ｍｌ  ＤＣＭ溶液へＳＯ２Ｃｌ２（２．２ｍｌ，２７ミリモル）をゆっくり加えた。この溶液を室温へ温めて、１時間撹拌した。溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃに取り、これを水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、６．１ｇのオイルを得た。NMR (CDCl3): 1.5 (s, 3H), 3.25 (2s, 6H), 4.8 (s, 3H), 5.3 (s, 1H)。
【０４２７】
中間体１８
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０４２８】
【化７０】
2010511682.tif 000118
【０４２９】
２−（６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例１７，６０ｍｇ，０．２０５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ，０．４１ミリモル）、及びクミルアミン（２８ｍｇ，０．２０５ミリモル）の３ｍＬ  ＤＭＦ溶液へＨＡＴＵ（０．０７８ｍｇ，０．２２５ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この後処理の間に生成物が沈殿して、これを濾過によって採取し、水とＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させた（２０ｍｇ）。C21H23N5O2S の MS (ESP): 410 (M+H+)。
【０４３０】
中間体１９〜２１
以下の化合物は、中間体１８に類似した方法によって作製した。
【０４３１】
【表１６】
2010511682.tif 000119
【０４３２】
中間体２２
１−ブチル−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４３３】
【化７１】
2010511682.tif 000120
【０４３４】
（Ｚ）−エチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリレート（ＷＯ２００６／０１０７３３，４１５ｍｇ，１．０６ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液を室温で、Ｎ−ブチルアミン（０．１１５ｍＬ，１．１７ミリモル）で処理した。この反応混合物を、黄色い溶液が生じるまで撹拌してから、１時間後に減圧下で濃縮した。この濃縮物へ炭酸カリウム（２２０ｍｇ，１．５９ミリモル）とＤＭＦ（４ｍＬ）を加えて、この反応混合物を７０℃まで３時間加熱し、室温へ冷やして、そのまま一晩静置させた。翌日、この反応混合物を水へ注ぎ、生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶かし、減圧下で濃縮して表題化合物を得て、これを高真空下に置いて、残留溶媒を除去した。C16H18INO3 の MS (ESP): 400 (M+H+); NMR: 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.35 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)。
【０４３５】
中間体２３
２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−（２−モルホリノエチルアミノ）アクリル酸エチル
【０４３６】
【化７２】
2010511682.tif 000121
【０４３７】
３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリル酸エチル（ＷＯ２００６／０１０７３３，２９４ｍｇ，０．７５ミリモル）のエタノール（２．５００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）懸濁液を０℃へへ冷やして、４−（２−アミノエチル）モルホリン（１０３ｍｇ，０．７９ミリモル）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌してから減圧下で濃縮して、所望の生成物（３５８ｍｇ）を得た。C18H22FIN2O4 の MS (ESP): 477 (M+H+)。
【０４３８】
中間体２４
６−ヨード−１−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４３９】
【化７３】
2010511682.tif 000122
【０４４０】
２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−３−（２−モルホリノエチルアミノ）アクリル酸エチル（中間体２３，３５８ｍｇ，０．７５ミリモル）及び炭酸カリウム（２０８ｍｇ，１．５０ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を１００℃まで４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過して、減圧下で濃縮した。生成した固形物を高真空下に一晩置いて、所望の生成物（３２８ｍｇ）を得た。C18H21IN2O4 の MS (ESP): 457 (M+H+); NMR: 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.43 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)。
【０４４１】
中間体２５
１−（２，２−ジフルオロエチル）−６−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【０４４２】
【化７４】
2010511682.tif 000123
【０４４３】
３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）アクリル酸エチル（３３５ｍｇ，０．８６ミリモル）及び２，２−ジフルオロエチルアミン（７６ｍｇ，０．９４ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へ炭酸カリウム（１７８ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃まで３時間加熱してから、室温へ冷やして、水へ注いだ。表題化合物が沈殿を生成し、これを濾過によって採取し、凍結乾燥機上に一晩置いて、残留水分を除去した。C14H12F2INO3 の MS (ESP): 408 (M+H+); NMR: 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.50 (t, J = 20 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)。
【０４４４】
中間体２６
２−クロロ−４−ジメチルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４４５】
【化７５】
2010511682.tif 000124
【０４４６】
２−クロロ−５（エトキシカルボニル）−１，３-チアゾール−４−カルボン酸（中間体７，２ｇ，８．０１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（１．３７ｍＬ，１６．０２ミリモル）と２滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を４５℃まで９０分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして０℃へへ冷やしてから、２，６−ルチジン（０．９７ｍＬ，８．４ミリモル）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、４．１９ｍＬ，８．４ミリモル）の添加を続けた。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固させて、残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでの乾燥後に濃縮して、１．６ｇ（７２．７％）の表題化合物を粘稠なシロップとして得た。C9H11ClN2O3S の MS (APCI): 263 (M+H+); NMR: δ1.34 (t, 3H), δ 2.89 (s, 3H), δ 3.13 (s, 3H), δ 4.33 (q, 2H)。
【０４４７】
中間体２７
２−クロロ−４−プロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４４８】
【化７６】
2010511682.tif 000125
【０４４９】
２−クロロ−５（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体７，１．０ｇ，４．２３ｍＭ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（０．７２９ｍＬ，８．４ｍＭ）と２滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を４５℃まで１．５時間還流させた。反応（少量の試料をメタノールと接触させることによりメチルエステルへ変換することによってモニタリングした）の完了後、反応混合物を減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やしてから、２，６−ルチジン（０．４８５ｍＬ，４．２３ｍＭ）を加えて、プロピルアミン（０．３４８ｍＬ，４．２３ｍＭ）の添加を続けた。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固させて、残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．１０ｇ（９４％）の表題化合物を粘稠なシロップとして得た。C10H13ClN2O3S の MS (APCI): 271 (M+H+); NMR: 0.92 (t, 3H), δ 1.38 (t, 3H), δ 1.63 (m, 2H), δ 3.40 (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.9 (br s, 1H)。
【０４５０】
中間体２８
２−クロロ−４−イソプロピルカルバモイル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４５１】
【化７７】
2010511682.tif 000126
【０４５２】
２−クロロ−５（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体７，１．０ｇ，４．２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ塩化オキサリル（０．７３ｍＬ，８．４ミリモル）と２滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を４５℃まで１．５時間還流させた。反応混合物を室温へ冷やしてから、減圧下でエバポレートして乾固させた。残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やしてから、２，６−ルチジン（０．４９３ｍＬ，４．２３７ミリモル）を加えて、イソプロピルアミン（０．３６０ｍＬ，４．２３７ミリモル）の添加を続けた。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固させて、残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１．１３ｇ（９６％）の表題化合物を粘稠なシロップとして得た。NMR: 1.26 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 7.51 (br s, 1H)。
【０４５３】
中間体２９
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）尿素
【０４５４】
【化７８】
2010511682.tif 000127
【０４５５】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（中間体３３，０．５０ｇ，２．０５ミリモル）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３１８ｇ，２．２５ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１１８ｇ，０．１０ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．６６７ｇ，２．０５ミリモル）をマイクロ波バイアルに取って、窒素で脱気した。このバイアルへジオキサン：水（４：１，５ｍＬ）を加えて、反応混合物をマイクロ波により１００℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画して、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（３８６ｍｇ）を白い固形物として得た。C13H13FN4O の MS (ESP): 261 (M+H+); NMR:1.09 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.02-8.11 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d,  1H), 8.76 (t, 1H), 9.26 (s, 1H)。
【０４５６】
中間体３０
Ｎ−（５’−ブロモ−５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ’−エチル尿素
【０４５７】
【化７９】
2010511682.tif 000128
【０４５８】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）尿素（中間体２９，３８６ｍｇ，１．４８ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンアミド（３９６ｍｇ，２．２２ミリモル）を加えた。生じる溶液を８０℃まで加熱して、その温度で８時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画した。層を分離させて、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固形物をアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３４０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。C13H12BrFN4O の MS (ESP): 340 (M+H+); NMR:1.06 (t, 3H), 3.14 (q, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)。
【０４５９】
中間体３１
Ｎ−（５’−ブロモ−６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ’−エチル尿素
【０４６０】
【化８０】
2010511682.tif 000129
【０４６１】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）尿素（中間体３２，３６０ｍｇ，１．３８ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンアミド（２４６ｍｇ，１．３８ミリモル）を加えた。生じる溶液を８０℃まで加熱して、その温度で２時間撹拌した。次いで、この反応物を水と酢酸エチルの間で分画した。層を分離させて、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。入手した固形物をアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３９０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。C13H12FN4O の MS (ESP): 340 (M+1); NMR: 1.07 (t, 3H); 3.12-3.18 (m, 2H); 7.36-7.40 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 8.15 (t, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.36 (s, 1H)。
【０４６２】
中間体３２
Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）尿素
【０４６３】
【化８１】
2010511682.tif 000130
【０４６４】
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素（中間体３３，０．４０ｇ，１．６４ミリモル）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．０５７ｇ，４．９２ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１８９ｇ，０．１６ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．１６ｇ，４．９２ミリモル）をマイクロ波バイアルに取って、窒素で脱気した。このバイアルへジオキサン：水（４：１，１０ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を１１０℃で半時間マイクロ波処理した。パラジウムを濾過して除き、この反応物を水と酢酸エチルの間で分画した。層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。入手した残渣をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（３６０ｍｇ）を白い固形物として得た。C13H13N4O の MS (ESP): 261 (M+1)。
【０４６５】
中間体３３
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
【０４６６】
【化８２】
2010511682.tif 000131
【０４６７】
クロロホルム（１０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２ｇ，１１．５６ミリモル）の混合物へイソシアナートエタン（０．９１３ｍＬ，１１．５６ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで摩砕してから、濾過により採取して、表題化合物（２．１５ｇ）を白い固形物として得た。C8H10BrN3O の MS (ESP): 243 (M+1)。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (t, 3H); 3.12-3.18 (m, 2H); 7.16 (dd, 1H); 7.65 (br s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 9.29 (s, 1H)。
【０４６８】
中間体３４〜３６
中間体３４〜３６は、指定の出発材料より、中間体３１に記載のように合成した。
【０４６９】
【表１７】
2010511682.tif 000132
【０４７０】
中間体３７〜３８
中間体３７〜３８は、指定の出発材料を使用して、中間体３２に記載のように合成した。
【０４７１】
【表１８】
2010511682.tif 000133
【０４７２】
中間体３９
Ｎ−｛５−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−エチル尿素
【０４７３】
【化８３】
2010511682.tif 000134
【０４７４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（中間体４１，２．２ｇ，５．３２ミリモル）の混合物へＴＦＡＡ（１．１２８ｍＬ，７．９９ミリモル）に続いてＴＥＡ（１．１１３ｍＬ，７．９９ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌してから、さらに１５０μＬのＴＥＡ及びＴＦＡＡを加えて、この反応混合物をさらに３時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルの間で分画した。層を分離させて、有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。入手した淡黄色の固形物を順相（ジクロロメタン中１％  ＭｅＯＨ〜ジクロロメタン中３％  ＭｅＯＨ）により精製して、５２０ｍｇの生成物を得た。C12H10BrN3O の MS (ESP): 396 (M+1); NMR: 1.07 (t, 3H); 3.11-3.17 (m, 2H); 7.24 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 9.34 (s, 1H)。
【０４７５】
中間体４０
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル尿素
【０４７６】
【化８４】
2010511682.tif 000135
【０４７７】
中間体４０は、中間体４５より始めて、アセトニトリル中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンでそれを処理する、中間体３９の合成に類似した方法によって合成した。C13H12BrF3N4OS の MS (ESP): 410 (M+1)。
【０４７８】
中間体４１
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０４７９】
【化８５】
2010511682.tif 000136
【０４８０】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体４２，１．１ｇ，３．６３ミリモル）の混合物へ３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２．２６０ｍＬ，２１．７７ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。澄明な溶液が１時間以内に生じた後で、この溶液を減圧下で濃縮して、生じる残渣を水と酢酸エチルの間で分画した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、減圧下で濃縮して淡黄色の固形物を得て、これを順相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２％  ＭｅＯＨ〜  ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ）を白い固形物として得た。C12H12BrF3N4O2S の MS (ESP): 414 (M+1);NMR: 1.06 (t, 3H); 3.12-3.18 (m, 2H); 3.60 (dd, 1H); 3.90 (dd, 1H); 7.13 (brs, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.41 (s, 1H)。
【０４８１】
中間体４２
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０４８２】
【化８６】
2010511682.tif 000137
【０４８３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド（中間体４３，１．２５ｇ，４．３５ミリモル）の混合物へ Lawessons 試薬（１．７６１ｇ，４．３５ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を７０℃まで一晩加熱した。生成した固形物を濾過によって採取し、ＴＨＦで洗浄して、１ｇの所望の生成物を得た。C19H11BrN4OS の MS (ESP): 304 (M+1)。
【０４８４】
中間体４３
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド
【０４８５】
【化８７】
2010511682.tif 000138
【０４８６】
マイクロ波バイアル中の２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（３ｇ，１２．９８ミリモル）及びクロロホルム（１２ｍＬ）の混合物へイソシアナートエタン（１．１２２ｍＬ，１４．２８ミリモル）を加えて、生じる混合物を１１０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、５０ｍＬのＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアを加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。入手した残渣をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（３．５ｇ）を白い固形物として得た。C19H11BrN4O2 の MS (ESP): 287 (M+1)。
【０４８７】
中間体４４
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【０４８８】
【化８８】
2010511682.tif 000139
【０４８９】
エタノール（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体４２，１ｇ，３．３０ミリモル）の混合物へ１−ブロモブタン−２−オン（０．３３７ｍＬ，３．３０ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃まで４時間加熱してから室温へ冷やし、減圧下で濃縮し、生じる固形物をアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（４３１ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。C13H15BrN4OS の MS (ESP): 356(M+1); NMR: 1.09 (t, 3H); 1.29 (t, 3H); 2.84 (q, 2H); 3.15-3.20 (m, 2H); 7.34 (br s, 1H); 7.66 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.36 (s, 1H)。
【０４９０】
中間体４５
５−ブロモ−２−（３−イソプロピルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０４９１】
【化８９】
2010511682.tif 000140
【０４９２】
表題化合物は、ＴＨＦ中の中間体４６と Lawesson's 試薬より始めて、中間体４２の合成に類似した方法によって合成した。C10H13BrN4OS の MS (ESP): 318 (M+1)。
【０４９３】
中間体４６
５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）イソニコチンアミド
【０４９４】
【化９０】
2010511682.tif 000141
【０４９５】
本化合物は、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチルと２−イソシアナートプロパンとアンモニア溶液（７Ｎ，ＭｅＯＨ）より始めて、中間体４３の合成に類似した方法によって合成した。
【０４９６】
C10H13BrN4O2 の MS (ESP): 303 (M+1)。
【０４９７】
中間体４７
Ｎ−｛５−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−（ｓｅｃ−ブチル）尿素
【０４９８】
【化９１】
2010511682.tif 000142
【０４９９】
上記の化合物は、中間体４８より始めて、それをＴＦＡＡとＴＥＡで処理する、中間体３１の合成に類似した方法によって合成した。C14H14BrF3N4OS の MS (ESP): 424 (M+1)。
【０５００】
中間体４８
１−（５−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−ｓｅｃ−ブチル尿素
【０５０１】
【化９２】
2010511682.tif 000143
【０５０２】
表題化合物は、アセトニトリル中の中間体４９及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンより始めて、中間体３９の合成に類似した方法によって合成した。C14H16BrN4O2S の MS (ESP): 442 (M+1)。
【０５０３】
中間体４９
５−ブロモ−２−（３−ｓｅｃ−ブチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド
【０５０４】
【化９３】
2010511682.tif 000144
【０５０５】
表題化合物は、ＴＨＦ中の中間体５０及び Lawessons 試薬より始めて、中間体４２の合成に類似した方法によって合成した。C11H15BrN4OS の MS (ESP): 332 (M+1)。
【０５０６】
中間体５０
５−ブロモ−２−（３−ｓｅｃ−ブチルウレイド）イソニコチンアミド
【０５０７】
【化９４】
2010511682.tif 000145
【０５０８】
本化合物は、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル、２−イソシアナートブタン、及びアンモニア溶液（７Ｎ，ＭｅＯＨ）より始めて、中間体４３の合成に類似した方法によって合成した。C10H13BrN4O2 の MS (ESP): 303 (M+1)。
【０５０９】
中間体５１
１−エチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０５１０】
【化９５】
2010511682.tif 000146
【０５１１】
１−（５−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（２００ｍｇ，０．５１ミリモル），４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８６ｍｇ，１．５２ミリモル）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ，１．５２ミリモル）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム二塩化物（２０．７２ｍｇ，０．０３ミリモル）をマイクロ波バイアルにおいて混合して、アルゴンで脱気した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加えて、この溶液を９０℃（油浴）で５時間加熱した。この反応物を水と酢酸エチルの間で分画した。層を分離させ、有機層を酢酸エチルで３回戻し抽出した。有機層を抽出物と合わせてから、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３５％）、｛６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２５％）、及びＮ−エチル−Ｎ’−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝尿素（２５％）の混合物である淡褐色の固形物を得て、これをさらに精製せずに使用した。C18H22BF3N4O3S の MS (ESP): 443 (M+1)。
【０５１２】
中間体５２
Ｎ−エチル−Ｎ’−［４−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］尿素
【０５１３】
【化９６】
2010511682.tif 000147
【０５１４】
本化合物は、中間体３５より出発して、中間体５１の合成に類似した方法によって合成した。入手した生成物は混合物であり、これをさらに精製せずに使用した。C20H26BN3O3 の MS (ESP): 368 (M+1)。
【０５１５】
中間体５４
２−クロロ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０５１６】
【化９７】
2010511682.tif 000148
【０５１７】
２−アミノ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体５５；０．５５ｇ，２．２ミリモル）を氷酢酸（２０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）に懸濁させた。この溶液を０℃へ冷やして、亜硝酸ナトリウムの水（１５ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌後、この反応物を室温へゆっくり温めて、１時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより追跡して、完了したならば、尿素（０．２５ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃで分画した。ＥｔＯＡｃ（×３）での抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥、及び濃縮により橙色のオイル（０．２０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。C11H12ClN3O3S の MS (ES) (M+H)+: 302; NMR: 3.34 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.24 (s, 2H)。
【０５１８】
中間体５５
２−アミノ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０５１９】
【化９８】
2010511682.tif 000149
【０５２０】
４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃ中の７．５２ｇ（４１ミリモル）の３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−オキソプロパン酸メチル（中間体５６）と７．５ｇの Amberlyst−15 樹脂の混合物へＮ−ヨードスクシンイミド（９．３ｇ，４１ミリモル）を加えて、室温で１時間の撹拌を続けた。樹脂を濾過して除き、ＥｔＯＡｃで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣をジエチルエーテルに取った。不溶性材料を濾過して除いて、追加のエーテルで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣を２００ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かしてから、４．７ｇ（６２ミリモル）のチオ尿素を加えた。この混合物を還流で１時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液に取った。不溶性の材料を濾過によって採取して、水でよく濯いだ。この固形物を真空下で乾燥させて、４．５１ｇの表題化合物を得た：C11H14N4O3S の MS (ES) (M+H)+: 283; NMR: 3.22 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 8.41 (s, 2H)。
【０５２１】
中間体５６
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−オキソプロパン酸メチル
【０５２２】
【化９９】
2010511682.tif 000150
【０５２３】
６．１８ｇ（中間体５７，３４．５ミリモル）の１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタノンの１００ｍｌ炭酸ジメチル溶液へＮａＨ（オイル中６０％分散液の７．８４ｇ，１９６ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を９０℃まで２時間加熱すると、粘稠なスラリーを生成した。室温へ冷却後、この混合物を氷上で１Ｎ  ＨＣｌへゆっくり移した。この混合物をＮａＨＣＯ３で約ｐＨ７としてから、ＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。このＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥させてから濃縮してオイルを得て、これをシリカゲル（１００％  ＤＣＭにＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出を続ける）でクロマトグラフ処理して、表題化合物を得た。C10H14N2O4 の MS (ES) (M+H)+: 227; NMR: 3.18 (s, 3H), 3.61 (m, 5H), 4.07 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H)。
【０５２４】
中間体５７
１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタノン
【０５２５】
【化１００】
2010511682.tif 000151
【０５２６】
ドライアイス−アセトン浴に冷やした８．４８ｇ（６１．３ミリモル）の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００３０５５８７６Ａ１）の２００ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、ヘキサン中の３０ｍｌ（７５ミリモル）の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液をゆっくり加えた。１時間撹拌後、８ｍｌ（７５ミリモル）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを速やかに加えて、この溶液をそのまま室温へ３０分にわたり温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチ後、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してオイルを得て、これをシリカゲル（１００％  ＤＣＭにＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出を続ける）でクロマトグラフ処理した。表題化合物（８．５ｇ）は、流動性のオイルとして入手した。C8H12CN2O2 の MS (ES) (M+H)+: 169; NMR: 2.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。
【０５２７】
中間体５８
以下の化合物は、中間体５４について記載の手順に従って合成した。
【０５２８】
【表１９】
2010511682.tif 000152
【０５２９】
中間体５９
以下の中間体は、中間体５５の記載のように合成した。
【０５３０】
【表２０】
2010511682.tif 000153
【０５３１】
中間体６０
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０５３２】
【化１０１】
2010511682.tif 000154
【０５３３】
６．１８ｇ（３４．５ミリモル）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull.(1993), 41(7), 1226-31）の１００ｍｌ炭酸ジメチル溶液へＮａＨ（オイル中６０％分散液の７．８４ｇ，１９６ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を９０℃まで２時間加熱すると、粘稠なスラリーを生成した。室温へ冷却後、この混合物を氷上で１Ｎ  ＨＣｌへゆっくり移した。この混合物をＮａＨＣＯ３で約ｐＨ７としてから、ＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。この合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させてから濃縮してオイルを得て、これをシリカゲル（１００％  ＤＣＭにＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出を続ける）でクロマトグラフ処理した。表題化合物（５．３ｇ）は、オイルとして入手した。NMR: 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)。
【０５３４】
中間体６１
以下の化合物は、中間体５４について記載の手順に従って合成した。
【０５３５】
【表２１】
2010511682.tif 000155
【０５３６】
中間体６２
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０５３７】
【化１０２】
2010511682.tif 000156
【０５３８】
４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃ中の７．５２ｇ（４１ミリモル）の３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（中間体６３）と７．５ｇの Amberlyst−15 樹脂の混合物へＮ−ヨードスクシンイミド（９．３ｇ，４１ミリモル）を加えて、室温で１時間の撹拌を続けた。樹脂を濾過して除き、ＥｔＯＡｃで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣をジエチルエーテルに取った。不溶性材料を濾過して除いて、追加のエーテルで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣を２００ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かしてから、４．７ｇ（６２ミリモル）のチオ尿素を加えた。この混合物を還流で１時間加熱してから溶媒を除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液に取った。不溶性の材料を濾過によって採取して、水でよく濯いだ。この固形物を真空下で乾燥させて、４．５１ｇの表題化合物を得た：C9H10N4O2S の MS (ES) (M+H)+: 239; NMR: 3.48 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.98 (s, 2H)。
【０５３９】
中間体６３
以下の化合物は、中間体５４について記載の手順に従って合成した。
【０５４０】
【表２２】
2010511682.tif 000157
【０５４１】
中間体６４
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０５４２】
【化１０３】
2010511682.tif 000158
【０５４３】
表題化合物は、中間体６とｎ−ブチルアミンより始めて、中間体４の合成に類似した方法によって合成した。C11H15ClN2O3S の MS (ESP): 291 (M+1); NMR (CDCl3): 1.36 (t, 3H); 4.38 (q, 2H); 7.48 (s, 1H)。
【０５４４】
中間体６５
６−クロロ−ピリジン−３，４−ジカルボン酸３−ジメチルアミド４−イソプロピルアミド
【０５４５】
【化１０４】
2010511682.tif 000159
【０５４６】
２−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−イソニコチン酸（中間体６６，０．１５ｇ，０．６５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液へＨＯＢＴ（０．２ｇ，１．３１ｍＭ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２１６ｍＬ，１．９７ミリモル）、イソプロピルアミン（０．０５５６ｍＬ，０．６５ミリモル）、及びＥＤＣ（０．２５ｇ，１．３１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、層を分離させた。有機層を２Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）、及び塩水（１×１０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させてから濃縮して、０．１５ｇ（８２．２％）の表題化合物を得た。C12H16ClN3O2 の MS (APCI): 270 (M+H+); NMR:  1.22 (d, 6H), δ 2.8 (s, 3H), δ 3.1 (s, 3H), δ 4.19 (m, 1H), δ 7.66 (s, 1H), δ 8.3 (s, 1H)。
【０５４７】
中間体６６
２−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−イソニコチン酸
【０５４８】
【化１０５】
2010511682.tif 000160
【０５４９】
６−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（中間体６７，０．７ｇ，３．３ミリモル）へギ酸（０．６２８ｍＬ，１６．５ミリモル）と３０％過酸化水素（１．８７ｍＬ，１６．５ミリモル）を加えて、この溶液を４℃に４日間保った。沈殿を濾過して、冷水で洗浄した。この固形物を加熱してトルエン中で還流させてから濾過（２×２５ｍＬ）により採取して、０．２８ｇ（３５．８９％）の表題化合物を薄黄色の固形物として得た。C9H9ClN2O3 の MS (APCI): 229 (M+H+); NMR:  2.76 (s, 3H), δ 2.97 (s, 3H), δ 7.84 (s, 1H), δ 8.47 (s, 1H)。
【０５５０】
中間体６７
６−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【０５５１】
【化１０６】
2010511682.tif 000161
【０５５２】
６−クロロ−４−ホルミル−ニコチン酸（中間体６８，４．０ｇ，２１．５ｍＭ）へ塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えて、この溶液を８０℃で１．５時間還流させた。この反応混合物を濃縮乾固させた。クロロホルム（５０ｍＬ）を加えてから、重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮した。残渣へ乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて、これへ２，６−ルチジン（２．６７ｍＬ，２１．５ｍＭ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液をを加えて、２時間還流させた。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。有機層を２Ｎ塩酸（１×５０ｍＬ）、重炭酸塩溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ、濃縮して、４．１ｇ（８９．７％）の表題化合物を濃褐色のシロップとして得た。NMR (CDCl3): δ 2.92 (s, 3H), δ 3.19 (s, 3H) δ 7.78 (s, 1H), δ 8.51 (s, 1H), δ 10.07 (s, 1H)。
【０５５３】
中間体６８
６−クロロ−４−ホルミル−ニコチン酸
【０５５４】
【化１０７】
2010511682.tif 000162
【０５５５】
テトラメチルピペリジン（６．８９ｍＬ，４０．８ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌溶液へｎ−ブチルリチウム（３６．５ｍＬ，１．１２ｍＬ，４０．８ｍＭ）を−７８℃で１５分間滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間、そして−５０℃で３０分間撹拌した。上記の反応混合物へ乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした６−クロロニコチン酸（１．６ｇ，１０．２ｍＭ）を−７８℃で１５分間滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間、そして−５０℃で３０分間撹拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を−７８℃で５分間滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間、そして−５０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、濃縮した。この濃縮物をカラムクロマトグラフィーへ処し、生成物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出させて、１．０１ｇ（５３．１９％）の表題化合物を得た。C7H4ClNO3 の MS (APCI): 186 (M+H+); NMR CD3OD): δ 6.18 (s, 1H), δ 7.75 (s, 1H), δ 8.74 (s, 1H)。
【０５５６】
中間体６９
Ｎ−［５−ブロモ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
【０５５７】
【化１０８】
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【０５５８】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−カルボチオアミド（中間体４２，０．１４６ｇ，０．４８ミリモル）の混合物へ２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．１０５ｇ，０．５３ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧下で濃縮した。生じる固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、１６４ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。C17H15BrN4OS の LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 403, 405。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.04-3.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (t, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【国際調査報告】
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