(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の生成物：2010514823.tif 000089［式中、ＲはＨまたはＨａｌを表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２ならびに（Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよい）アルキルおよびアルコキシから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つはＨを表すまたはＲ２、Ｒ３およびＲ４の３つすべてがメトキシを表すと理解され、ｚはＳＯ２またはＣＯを表し、Ｎ（Ｄ）（Ｗ）は、Ｗが環（Ｙ）を表し、ＤがＨまたは（場合によって置換され得る）シクロアルキル、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルを表し、環（Ｙ）は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表す、またはＷおよびＤは、Ｎと共に、Ｒ１およびＲ６で置換された環（Ｎ）を形成し、Ｒ１およびＲ６は、例えば、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ６はＨ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ−、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ａｌｋを表すものであり、Ｒ７は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｍ＝１−３である、のいずれかである］に関し、これらの生成物は、薬剤として、特にＩＫＫ阻害剤として、異性体および塩のいずれかである。
2010514823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物：
【化５５】
2010514823.tif 000061
［式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル基およびアルコキシ基（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨもしくはＯＣＨ３基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つは、水素原子を表し、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４はすべてメトキシを表すと理解され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
ならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）の基は、
ａ）Ｗが、環（Ｙ）基を表し、
ならびにＤが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｄにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の５員複素環基で置換されていてもよく、ならびに１つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環（Ｙ）は、単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
環（Ｙ）は、ＹがＲ１０を表す場合、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｒ１０で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホン酸、アルキルチオ（酸化されてスルホンとされていてもよい。）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
ｂ）または、ＷおよびＤは、それらが結合している窒素原子と共に、環（Ｎ）：
【化５６】
2010514823.tif 000062
｛同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６により置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、ならびにさらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいてもよい。｝、を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の６つの選択肢ｉ）からｖｉ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は、水素原子、またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は水素またはメチル基を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは水素原子または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは水素原子または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す；
ｖｉ）Ｒ１はＸ３−Ｒ７を表し、Ｘ３は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表し；
ならびにＲ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は水素原子またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮｒａＲｂおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
の１つを表すと理解される；
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から３の整数を表し、
ｍは１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子または１個から４個の炭素原子を含むアルキル基（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ８は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ８により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）で、またはアリール基でもしくは飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、（Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個または２個の他のヘテロ原子を、含み得る）環状アミンを形成し、ならびにこのように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、ものあり、
前記アリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに（Ｒ８およびＲ９と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る）環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基および（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基（１個から４個の炭素原子を含む。）を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子およびオキソ基、ヒドロキシル基または（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上でメチル基およびヒドロキシル基により置換されている、ものであり、
前記複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、４個から１０個の環員からなり（明記されている場合を除いて）、Ｏ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲｃから必要に応じて選択された、１個から４個のヘテロ原子を含む。］
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲがハロゲン原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲが水素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項４】
式中、Ｒ、Ｒ５およびＺならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４が同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基およびアルキル基およびアルコキシ基（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａ１ｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つは水素原子を表し、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４はすべてメトキシを表すと理解される、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項５】
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、またはアルキル基もしくはアルコキシ基（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
ならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）の基は、
ａ）Ｗが、環（Ｙ）基を表し、
ならびにＤが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｄにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の５員複素環基で置換されていてもよく、ならびに１つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される、１つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環（Ｙ）は、単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
環（Ｙ）は、ＹがＲ１０を表す場合、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｒ１０で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホン酸、アルキルチオ（スルホンまたはヘテロシクロアルキル基に酸化されていてもよい。）で置換されていてもよく、基、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
ｂ）または、ＷおよびＤは、それらが結合している窒素原子と共に、環（Ｎ）：
【化５７】
2010514823.tif 000063
｛同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６により置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、ならびにさらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいてもよい。）を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は、水素原子、またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮｒａＲｂ、および−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、ならびにＲ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は水素を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表しまたは（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す；
の１つを表すと理解される；
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から３の整数を表し、
ｍは１から３の整数を表し；
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）で、またはアリール基でもしくは飽和もしくは不飽和の置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が、同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択される、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個または２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、のいずれかのものであり、
前記アリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに（Ｒ８およびＲ９と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る）環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基および（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子、または１個から４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、（Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を含み得る）環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子および（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、のいずれかのものであり、
前記複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、４個から１０個の環員からなり（明記されている場合を除いて）、Ｏ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲｃから必要に応じて選択された、１個から４個のヘテロ原子を含む、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項６】
式（ＩＡ）：
【化５８】
2010514823.tif 000064
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ、Ｄおよび環（Ｙ）は、請求項１における意味を有する。］
に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）：
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは上記または下記に示された意味を有し、Ｄは水素原子、またはＮＨ２で置換されていてもよい１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にＣＨ３を表し、ならびに環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい）１個から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が他の請求項のいずれか一項に示されたように置換されていてもよい。］に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項８】
式（ＩＡ）：
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｄは、（ＮＨ２で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にＣＨ３を表し、ならびに環（Ｙ）は、ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８は水素原子またはアルキル基を表し、ならびにＲ９は（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい）１個から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が他の請求項のいずれか一項に示されたように置換されていてもよい。］に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項９】
式（ＩＢ）：
【化５９】
2010514823.tif 000065
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ、Ｄおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項における意味を有する。］に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１０】
式（ＩＢ）：
［式中、
二環式化合物は、（１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基またはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）
【化６０】
2010514823.tif 000066
は、同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６により置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、ならびにさらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいてもよく、Ｒ１およびＲ６は、他の請求項のいずれか一項に定義されたものであり、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表す。］に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１１】
式（ＩＢ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は水素原子、またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表すものであり、
ｍ、ｎおよびＮＲａＲｂは上記または下記に定義された通りであり、ならびにヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、他の請求項のいずれか一項に定義されたように１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１２】
式（ＩＢ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎｌ−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−；を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、ならびにＲ６が水素を表すものであり、
ｎ、ｎ１、ｎ２、ＲｃおよびＮＲａＲｂは、他の請求項のいずれか一項に定義された通りであり、ならびにヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、他の請求項のいずれか一項に定義されたように１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１３】
式（ＩＢ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、
Ｒ１が−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６が水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される、
または、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６が水素を表す、
または、Ｒ１が−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す、のいずれかであり、
Ｒｃ、Ｒ’ｃおよびＮＲ８Ｒ９は他の請求項のいずれか一項に記載のものである。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１４】
式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたはアルキル基もしくはアルコキシ基（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｄは、水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基（ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択された、１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、
環（Ｙ）は単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
Ｒ１０は水素原子、またはアルキル基（ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）を表し、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、５個から７個の環員からなり、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲｃから選択される、１個から３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基（多くても４個の炭素原子を含む）または（３個から６個の環員を含む）シクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択される、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの各基から選択される環状アミンを形成し、ピペラジニル基はアルキル基（それ自体がハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）により任意の第２の窒素原子上で置換されていてもよい、のいずれかである。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１５】
式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持する、インドリニル、インドリノン、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたはメチル基またはメトキシ基（１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ５は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Ｚは、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｄは、水素原子、またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの各基から選択された１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、
環（Ｙ）は、シクロヘキシル基（それ自体がアミノで置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル基、ジオキシドチエニル基ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基｛メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの各基（それら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基ならびにフェニル、キノリル、ピリジル（その窒素原子上で酸化されていてもよい。）、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの各基から選択された１つ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される基によりそれらの窒素原子上で置換されていてもよい。｝から選択され、後者の環状基は、それら自体がハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチルおよびメトキシの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１６】
式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基で置換されていてもよいメチル基またはエチル基を表し、
Ｙを含む環は、シクロヘキシル基（自身がアミノで置換されていてもよい。）またはピペリジニル基（その窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基（自身が１つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル（自身がハロゲンで置換されていてもよい。）、キノリル、ピリジル（その窒素原子上で酸化されていてもよい。）、フリル、およびイミダゾリル（自身がアルキルで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表す。]
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１７】
式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、水素原子またはメチル基もしくはエチル基（ピロリジニルで置換されていてもよい。）を表し、
環（Ｙ）は、テトラヒドロピラニル基もしくはジオキシドチエニル基ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基（メチル、エチル、プロピルまたはブチル基（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよい。）によりそれらの窒素原子上で（環の２または３位において）置換されていてもよい。）から選択される。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１８】
式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｚは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびに環（Ｎ）は、以下に定義される環：
−３位において上記または下記に定義されるようなＲ１およびＲ６で置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−３位または４位において上記または下記に定義されるようなＲ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環およびアゼピニル環、
−８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルまたは３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルの環
の１つを表す。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１９】
式（ＩＢ）：
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｚは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびに環（Ｎ）は、３位において、上記または下記に定義されるようなＲ１およびＲ６で置換されたピロリジニル環、または３位もしくは４位において、他の請求項のいずれか一項に定義されるＲ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環を表す。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２０】
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたはアルキル基またはアルコキシ基（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち
【化６１】
2010514823.tif 000067
は、３位において、Ｒ１およびＲ６で置換されたピロリジニル環、または３位もしくは４位において、Ｒ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環を表し、
Ｒ１およびＲ６は以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−ＣＨ２を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
ならびにＲ６は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、および−ＣＯ２Ｅｔの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−および−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、
ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、ならびにＲ６は水素を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表し、または−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは、水素原子、または直鎖または３個の炭素原子から始まる分枝の、ＳＯ２−ａｌｋ基で置換されていてもよい１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す；
の１つを表すと理解され、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から２の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または１個から２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子、または（ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表す、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、（ハロゲン原子およびそれら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）モルホリニルまたはピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）基を形成する、のいずれかであり、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基ならびに（それら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が、同一でありまたは異なり、Ｒ８は、水素原子、多くても４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基または３個から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、Ｒ９は、水素原子を表し、または｛それら自体がハロゲン原子および（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい｝アルキル基を表す、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１つ以上のアルキル基で置換されていてもよい）ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、のいずれかである他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２１】
式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｒ７を表し、Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６は、水素原子またはヒドロキシル基、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈの各基を表す、
または、Ｒ１が、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘが、
−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６は水素を表す、のいずれかであり、
ならびにＲ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
Ｒ７を表すこれらすべての基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２２】
式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、
Ｒ１が、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６は、水素原子またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの各基を表す、
または、Ｒ１が、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、
−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６は水素を表す、のいずれかであり、
Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
Ｒ７を表すこれらすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する、他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２３】
上記で定義された式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたはメチル基もしくはメトキシ基（１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ５は、水素原子を表す。］の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２４】
上記で定義された式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なり、１つはフッ素原子を表し、他の２つは同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子またはメチル基すものであり、
Ｒ５は、水素原子を表す。］の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２５】
上記で定義された式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにｚは、ＳＯ２を表す。］の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２６】
上記で定義された式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、ならびにｚは、ＣＯを表す。］の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２７】
以下の名称：
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の生成物、
すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの前記式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２８】
他の請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（ＩＩ）の生成物：
【化６２】
2010514823.tif 000068
（式中、Ｒ５’は、（任意の反応官能基が保護されていてもよい。）Ｒ５に関して上記の請求項のいずれか一項に示された意味を有する。）
が、式（ＩＩＩ）の生成物：
【化６３】
2010514823.tif 000069
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する）
に転換され、
この式（ＩＩＩ）の生成物が、式（ＩＶ）のアニリン：
【化６４】
2010514823.tif 000070
と反応させられて、
式（Ｖ）の生成物：
【化６５】
2010514823.tif 000071
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（Ｖ）の生成物が、式（ＶＩ）の生成物：
【化６６】
2010514823.tif 000072
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
に転換され、
ルートａ）  （ｚ＝ＳＯ２）式（ＶＩ）の生成物が、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させられて、相当する式（ＶＩＩ）の生成物：
【化６７】
2010514823.tif 000073
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
式（ＶＩＩ）の生成物が、
式（ＶＩＩＩ）１のアミン：
【化６８】
2010514823.tif 000074
（式中、Ｄ’はＤに関して上記で示された意味を有し、任意の反応官能基は、保護基によって保護されていてもよく、Ｙは上記で示された意味を有する。）
と反応させられて、
式（ＩＸ）Ａ１の生成物：
【化６９】
2010514823.tif 000075
（式中、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）
が得られる、
または、式（ＶＩＩＩ）２のアミン：
【化７０】
2010514823.tif 000076
（式中、Ｒ１’およびＲ６’は、Ｒ１およびＲ６に関してそれぞれ上記の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基によって場合によって保護されている。）
と反応させられて、
式（ＩＸ）Ａ２の生成物：
【化７１】
2010514823.tif 000077
（式中、Ｒ１’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する）
が得られる、のいずれかであり、
式（ＩＸ）Ａ１または式（ＩＸ）Ａ２のこの生成物が、式（Ｘ）の窒素複素環：
【化７２】
2010514823.tif 000078
と反応させられて、
それぞれ、式（ＩＡ）１の生成物：
【化７３】
2010514823.tif 000079
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）、
または、式（ＩＡ）２の生成物：
【化７４】
2010514823.tif 000080
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する。）
が得られ、
ルートｂ）  上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の生成物が、４−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させられて、式（ＸＩ）の生成物：
【化７５】
2010514823.tif 000081
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＸＩ）の生成物が、上記で定義されたような式（Ｘ）の窒素複素環と反応させられて、式（ＸＩＩ）の生成物：
【化７６】
2010514823.tif 000082
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＸＩＩ）の生成物が、その相当する式（ＸＩＩＩ）の酸：
【化７７】
2010514823.tif 000083
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５’は、上記で示された意味を有する。）
に転換され、
この式（ＸＩＩＩ）の生成物が、
上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）１のアミンと反応させられて、式（ＩＢ）１の生成物：
【化７８】
2010514823.tif 000084
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）
が得られる、
または、上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）２のアミンと反応させられて、式（ＩＢ）２の生成物：
【化７９】
2010514823.tif 000085
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する。）
が得られる、のいずれかであり、
これらの式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、式（Ｉ）の生成物（式中、ｚがＳＯ２またはＣＯをそれぞれ表す。）であり得、これらの生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、以下の転換反応：
ａ）相当するスルホキシドまたはスルホンを得るための、アルキルチオ基の酸化反応、
ｂ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の転換反応、またはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の転換反応、
ｃ）アルデヒド官能基またはケトン官能基を得るための、アルコール官能基の酸化反応、
ｄ）保護された反応官能基により担持され得る保護基の脱離反応、
ｅ）相当する塩を得るための、無機酸または有機酸による塩化反応、
ｆ）分離された生成物を得るための、ラセミ体の分離反応、
の１つ以上を任意の順番で実施でき、このようにして得られた前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであることを特徴とする、方法。
【請求項２９】
上記で定義された式（ＩＡ）［式中、Ｙは、上記の請求項のいずれか一項に定義されるＮＲ１０基を表し、Ｒ１０はＣＨ２−ＲＺを表し、ならびにＲＺはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、すべてがナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニル基およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、これらすべてのナフチル基、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（ＸＩＶ）の化合物
【化８０】
2010514823.tif 000086
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に関して他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、任意の反応官能基は保護基で保護されていてもよく、ならびにｚはＳＯ２またはＣＯを表す。）
が、カルバメート官能基を脱保護するための反応に供され、式（ＸＶ）の生成物：
【化８１】
2010514823.tif 000087
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示された意味を有し、Ｄ’はＤに関して他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基で場合によって保護されている。）
が得られ、
この式（ＸＶ）の生成物が、式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケトン：
ＲＺ’−ＣＲ８’−Ｏ      （ＸＶＩ）
（式中、ＲＺ’およびＲ８’は、それぞれＲＺおよびＲ８に関して他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基で場合によって保護されている。）
の存在下で、還元アミノ化条件に供され、式（ＩＡ）の生成物：
【化８２】
2010514823.tif 000088
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、ｚ、Ｄ’、Ｒ８’およびＲＺ’は、上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＩＡ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得、これらの生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であり、必要であれば、上記で定義されたような転換反応ａ）からｆ）の１つ以上を、任意の順番で実施でき、このようにして得られた、前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであることを特徴とする調製方法。
【請求項３０】
薬剤としての、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物およびさらに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３１】
薬剤としての、以下の名称：
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
を有する、請求項２６に記載の式（Ｉ）の生成物およびさらに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３２】
活性主成分として、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬として許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび医薬として許容し得る媒体の少なくとも１種を含む医薬組成物。
【請求項３３】
活性主成分として、請求項２７に記載の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬として許容し得る塩またはこの生成物のプロドラッグおよび医薬として許容し得る媒体の少なくとも１種を含む医薬組成物。
【請求項３４】
タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することによる、疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
タンパク質キナーゼが、哺乳動物内にある、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３７】
炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３８】
糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３９】
癌の治療を目的とする薬剤の調製における請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４０】
固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
細胞毒性薬に耐性がある癌の治療を目的とする、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
癌化学療法を目的とする薬剤の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４３】
単独または組み合わせての癌化学療法を目的とする薬剤の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４４】
ＩＫＫ阻害剤としての、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体、これらの調製方法、得られた新規な中間体、これらの薬剤としての適用、これらを含む医薬組成物、このような２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許ＷＯ２００１６４６５４−Ａ１は、キナーゼであるＣＤＫ２およびＦＡＫの阻害剤である、５位において置換されている２，４−ジ（ヘテロ）アリールピリミジンについて述べており、同様に、セリンスレオニンキナーゼおよびＣＤＫの阻害剤である、他のアミノピリミジンは、ＷＯ２００３０３０９０９−Ａ１に提示されている。特許ＷＯ２００４０４６１１８−Ａ２は、細胞増殖の阻害剤としての２，４−ジフェニルアミノピリミジン誘導体について記載している。
【０００３】
一連の５−シアノ−２−アミノピリミジンは、キナーゼであるＫＤＲおよびＦＧＦＲの阻害剤として、ＷＯ２０００７８７３１−Ａ１に、他のピリミジンがＦＡＫおよびＩＧＦＲの阻害剤としてＷＯ２００４０８０９８０−Ａ１に、およびさらにＺＡＰ−７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの阻害剤としてＷＯ２００３０７８４０４−Ａ１に、ポロ様キナーゼ、ＰＬＫの細胞増殖抑制剤としてＷＯ２００４０７４２４４−Ａ２に提示されている。
【０００４】
同様に、他の特許が、ＨＩＶ関連感染症の治療における逆転写酵素の阻害剤であるピリミジンについて記載している（ＷＯ２００１８５７００−Ａ２、ＷＯ２００１８５６９９−Ａ２、ＷＯ２０００２７８２５Ａ１およびＷＯ２００３０９４９２０Ａ１）。
【０００５】
したがって、本発明の対象は、タンパク質キナーゼに対する阻害作用を保有する、新規な２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体である。
【０００６】
したがって、本発明の生成物は、具体的には、タンパク質キナーゼ活性を阻害することによって、調節され得る病態の予防または治療に使用され得る。
【０００７】
これらのタンパク質キナーゼの中で、より具体的にはタンパク質キナーゼのＩＫＫ−アルファ（ＩＫＫα）およびＩＫＫ−ベータ（ＩＫＫβ）が挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、具体的には、ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−βの阻害剤であり、その結果として、それらはＮＦ−ＫＢ（核因子κＢ）活性を阻害し、したがって、それらは炎症性疾患、癌および糖尿病の治療または予防に使用できる。
【０００９】
ＮＦ−ｋＢ（核因子κＢ）は、Ｒｅｌ／ＮＦ−ＫＢポリペプチドのさまざまな組合せからなる転写因子の複合体のファミリーに属する。ＮＦ−ＫＢ関連ポリペプチドのこのファミリ−のメンバーは、免疫応答および炎症応答に関連する遺伝子の発現を調節する（Ｂａｍｅｓ  ＰＪ  およびＫａｒｉｎ  Ｍ  （１９９７）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６、１０６６−１０７１、およびＢａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７）。基本条件下で、ＮＦ−ＫＢ二量体は、ＩＫＢファミリーのメンバーである阻害タンパク質によって、細胞質において、不活性形に維持される（Ｂｅｇ他、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７：２０６４−２０７０、１９９３；ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、９：４２７−４３）３）、１９９’）；Ｈａｓｋｉｌ他、Ｃｅｌｌ、６５、１２８１−１２８９、１９９１）。ＩＫＢファミリーのタンパク質は、ＮＦ−ＫＢ核転座シグナルをマスクする。サイトカイン、抗ＣＤ４０リガンドなどのさまざまな型のリガンド、リポ多糖類（ＬＰＳ）、酸化剤、ホルボールエステルなどのマイトジェン、ウィルスおよび多くの他の刺激剤による細胞の刺激は、ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化をもたらし、ＩＫＢキナーゼの活性化は、今度はＩＫＢをセリン残基の３２および３４において、リン酸化する。リン酸化されると、ＩＫＢは、プロテアソーム（２６Ｓ）によるその分解をもたらすユビキチン化を受け、したがって、ＮＦ−ＫＢの核への放出および転座を可能にし、その場所で標的遺伝子のプロモーター中の特異的配列に結合するようになり、したがって、それらの転写をもたらす。ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体において、主要なキナーゼは、ＩＫＫ１（ＩＫＫα）およびＩＫＫ２（ＩＫＫβ）であり、これらはさまざまな種類のＩＫＢを直接リン酸化できる。このＩＫＫ複合体において、ＩＫＫ２は優性キナーゼである（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ他、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９：、１５２６、１９９９−、Ｚａｎｄｉ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１  ３）６０、１９９８；Ｌｅｅ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：９３）１９、１９９８）。
【００１０】
ＮＦ−ＫＢにより調節される遺伝子の中で、多くは炎症性メディエーター、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、をコードし、これらが、今度は自己分泌または傍分泌の機序によりＮＦ−ＫＢの活性化をもたらす。
【００１１】
ＮＦ−ＫＢの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療において、非常に重要であると思われる。さらに、ＮＦ−ＫＢは、正常細胞の成長のみならず、悪性細胞の成長においても役割を果たす。
【００１２】
ＮＦ−ＫＢにより調節される遺伝子の発現により産生されるタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、細胞成長のメディエーター、血管形成のメディエーターを含む。さらに、さまざまな研究により、ＮＦ−ＫＢが腫瘍性形質転換において必須の役割を果たすことが示されている。例えば、ＮＦ−ＫＢは、過剰発現、増幅、再構成または転座の事象に続いて、インビトロおよびインビボで細胞の形質転換を伴い得る（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｒ．およびＭａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：６１６３−６１７１）。いくつかのヒトリンパ系腫瘍細胞において、さまざまなＮＦ−ＫＢメンバーをコードする遺伝子が、再構成または増幅される。ＮＦ−ＫＢが、サイクリンＤの転写が引き起こされることによる細胞成長を促進でき、これはＲｂの過剰リン酸化を伴い、Ｇ１からＳ期への移行およびアポトーシスの阻害をもたらすことが示されている。
【００１３】
多くの腫瘍細胞系において、構成的ＮＦ−ＫＢ活性はＩＫＫ２の活性化に続いて発見されたことが示されている。ＮＦ−ＫＢは、ホジキン病において構成的に活性化され、ＮＦ−ＫＢの阻害により、これらのリンパ腫の成長が遮断される。さらに、リプレッサーＩＫＢａの発現によるＮＦ−ＫＢの阻害は、Ｈ−Ｒａｓの発癌性対立遺伝子を発現する細胞のアポトーシスをもたらす（Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７：２４１（２００１）、Ｂａｒｇｏｕ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００：２９６１（１９９７）、Ｍａｙｏ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８：１８１２（１９９７））。
【００１４】
構成的ＮＦ−ＫＢ活性は、Ａｌ／Ｂｆｉ−１、ＩＥＸ−１、ＭＡＰなどのいくつかの抗アポトーシス遺伝子の活性化を介した腫瘍形成に寄与し、したがって、これらは細胞死経路の抑制をもたらすと思われる。サイクリンＤの活性化を介して、ＮＦ−ＫＢは、腫瘍細胞の成長を促進できる。接着分子および表面プロテアーゼの調節は、転移におけるＮＦ−ＫＢシグナル伝達の役割を示唆する。
【００１５】
ＮＦ−ＫＢは、化学耐性の誘導に関与する。ＮＦ−ＫＢは、多くの特定の化学療法治療に応えて活性化される。化学療法治療と並行した、ＩＫＢａのスーパーリプレッサー形態の使用によるＮＦ−ＫＢの阻害が、異種移植モデルにおいて化学療法の有効性を増加することが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００１／６４６５４−Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３０９０９−Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０４６１１８−Ａ２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／７８７３１−Ａ１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９８０−Ａ１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０７８４０４−Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０７４２４４−Ａ２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／８５７００−Ａ２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００１／８５６９９−Ａ２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０００／２７８２５Ａ１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／０９４９２０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｂａｍｅｓ  ＰＪ  およびＫａｒｉｎ  Ｍ  （１９９７）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６、１０６６−１０７１、
【非特許文献２】Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７
【非特許文献３】Ｂｅｇ他、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７：２０６４−２０７０、１９９３
【非特許文献４】ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、９：４２７−４３）３）、１９９’）
【非特許文献５】Ｈａｓｋｉｌ他、Ｃｅｌｌ、６５、１２８１−１２８９、１９９１）
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ他、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９：、１５２６、１９９９
【非特許文献７】Ｚａｎｄｉ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１  ３）６０、１９９８
【非特許文献８】Ｌｅｅ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：９３）１９、１９９８
【非特許文献９】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｒ．およびＭａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：６１６３−６１７１
【非特許文献１０】Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７：２４１（２００１）
【非特許文献１１】Ｂａｒｇｏｕ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００：２９６１（１９９７）
【非特許文献１２】Ｍａｙｏ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８：１８１２（１９９７）
【発明の概要】
【００１８】
したがって、本発明は特に、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2010514823.tif 000003
［式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基ならびにアルキル基およびアルコキシ基（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨもしくはＯＣＨ３基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つは、水素原子を表し、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４はすべてメトキシを表すと理解され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）の基は、
ａ）Ｗが、環（Ｙ）基を表し、
Ｄが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｄにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子を介して結合される飽和または不飽和の５員複素環基で置換されていてもよく、ならびに１つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
ならびに環（Ｙ）は、単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
環（Ｙ）は、ＹがＲ１０を表す場合、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｒ１０で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホン酸、アルキルチオ（酸化されてスルホンとされていてもよい。）、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
ｂ）または、ＷおよびＤは、それらが結合している窒素原子と共に、環（Ｎ）：
【００２０】
【化２】
2010514823.tif 000004
｛同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６により置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、さらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいてもよい。｝、を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の６つの選択肢ｉ）からｖｉ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、Ｒ６は水素またはメチル基を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは水素原子を表しまたは（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい。）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは水素原子を表しまたは（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい。）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表し；
ｖｉ）Ｒ１はＸ３−Ｒ７を表し、Ｘ３は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表す；
Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は水素原子を表しまたはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮｒａＲｂおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
の１つを表すと理解される；
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から３の整数を表し、
ｍは１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子、または１個から４個の炭素原子を含むアルキル基（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ８は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）で、または飽和もしくは不飽和の置換されていてもよいアリールもしくは複素環基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択される、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個または２個の他のヘテロ原子を、含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、ものであり、
上記のアリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらにＲ８およびＲ９と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基およびそれら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基（１個から４個の炭素原子を含む。）を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１個または２個の他のヘテロ原子を含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子およびオキソ基、ヒドロキシル基またはそれら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよいか、あるいは同じ炭素上でメチル基およびヒドロキシル基により置換されている、ものであり、
上記の複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、４個から１０個の環員からなり（明記されている場合を除いて）、Ｏ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲｃから必要に応じて選択された、１個から４個のヘテロ原子を含む。］の生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２１】
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）の基が、上記または下記に示された意味を有し、Ｒがハロゲン原子を表す。）に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２２】
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、Ｒが水素原子を表す。）に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２３】
したがって、特に本発明は上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ５およびＺならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一でありまたは異なり得、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基および（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａ１ｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基で置換されていてもよい）アルキル基およびアルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つは水素を表し、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４はすべてメトキシを表すと理解される。）に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２４】
特に本発明は上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ５およびＺならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがＣＮまたはＣＨ２−ＣＮ基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他の２つが、これらの基｛すなわち水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２基ならびに（それ自体が１つ以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨまたはＯＣＨ３の基で置換されていてもよい）アルキル基およびアルコキシ基｝に関して定義された他の値から選択されるものであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは２つが水素原子を表すと理解される。）に関し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。後者の場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のすべてがメトキシを表し得ないことは明らかである。
【００２５】
本発明の１つの目的は、上および以下に定義されたような式（Ｉ）の生成物
［式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、上記または下記に示されたような意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたはアルキル基もしくはアルコキシ基（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）の基は、
ａ）Ｗが、環（Ｙ）基を表し、
Ｄが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｄにより表されるアルキル基は、さらに、炭素原子または窒素原子を介して結合されている飽和または不飽和の５員複素環基で置換されていてもよく、１つ以上のハロゲン原子およびアルキル基またはアルコキシ基から選択される、１つ以上の基で置換されていてもよく、
環（Ｙ）が、単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはカルボニル官能基の保護基としてのそのジオキソラン、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
環（Ｙ）は、ＹがＲ１０を表す場合、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含み得ると理解され、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニルの各基を表し、すべてがナフチル基でまたはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、Ｒ１０で表されるアルキル基は、さらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホン酸、アルキルチオ（酸化されてスルホンとされていてもよい。）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各基は、置換されていてもよい、
ｂ）または、ＷおよびＤが、それらが結合している窒素原子と共に、環（Ｎ）：
【００２６】
【化３】
2010514823.tif 000005
｛同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６により置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、さらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいてもよい。｝、を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、Ｒ７はヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は水素を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表しまたは（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表し、
Ａが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表しまたは（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す；
の１つを表すと理解される、ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から３の整数を表し、
ｍは１から３の整数を表し；
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの各基（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ８により表されるアルキル基は、さらに、ホスホン酸基、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環もしくはアリール基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が、同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択される、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個または２個の他のヘテロ原子を、含み得る環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体が置換されていてもよい、のいずれかであり、
上記のアリール、ナフチル、フェニル、複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールのすべての基ならびにさらに（Ｒ８およびＲ９と、それらが結合している窒素原子とで形成され得る）環状アミンは、それら自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基および（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または１個から４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはシクロアルキル基を表し、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、（Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を含み得る）環状アミンを形成し、このように形成された環状アミンは、それ自体がハロゲン原子および（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい、のいずれかであり、
上記の複素環、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基のすべてが、４個から１０個の環員からなり（明記されている場合を除いて）、Ｏ、酸化されていてもよいＳ、ＮおよびＮＲｃから必要に応じて選択された、１個から４個のヘテロ原子を含む形成するかのいずれかである。］生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２７】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＡ）：
【００２８】
【化４】
2010514823.tif 000006
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ、Ｄおよび環（Ｙ）は、上記または下記に示された意味を有する。］
に相当する、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２９】
したがって、特に本発明は、式（ＩＡ）に相当する、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物に関し、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＤが上記または下記に示された意味から選択され、環（Ｙ）が以下の値のいずれか１つから選択され得る：
−環（Ｙ）が、ＹがＣ−ＯＨ、ＣＦ２、ＣＨＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表すものである場合、形成された環は、具体的に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロヘキシルであり得、これらの基はしたがって、それぞれ、ＯＨ、２Ｆ、ＯＲ８基またはＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８およびＲ９は上記で定義された意味から選択される）で、特にパラの位置で置換されている。
【００３０】
−環（Ｙ）が、ＹがＮＲ１０を表すものである場合、形成された環は、具体的に、窒素原子Ｎを、パラまたはメタの位置で有する、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基であり得、これは上記で定義したような置換基Ｒ１０を担持し、したがって、環（Ｙ）は、（ヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、ホスホン酸基またはスルホンに酸化されていてもよいアルキルチオ基で置換されていてもよい）アルキル基を表し得るＲ１０で、窒素原子上で置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニル基を表し得る。
【００３１】
−環（Ｙ）が、Ｙが、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含むＮＲ１０を表すものである場合、形成された環は、具体的に８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環、またはさらに以下の環：Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたはさらにＮ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルから選択される環であり得る。
【００３２】
−環（Ｙ）が、Ｙが、ＮＲ１０を表すものである場合、形成された環は具体的に二環式の基、例えば、キノリジニルまたはインドリジニルなどであり得る。
【００３３】
−環（Ｙ）が、ＹがＳを表すような場合、形成された環は、具体的に、テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロチオフェンであり得、環（Ｙ）が、ＹがＳＯ２を表すものである場合、形成された環は、具体的にジオキシドテトラヒドロ−３−チオフェンであり得る。
【００３４】
−環（Ｙ）が、ＹがＯを表すものである場合、形成された環は、具体的に、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり得る。環（Ｙ）が、ＹがＣ＝Ｏであるジオキソランを表すものである場合、形成された環は、具体的に、ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルであり得る。
【００３５】
同様に、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０がＨを表すものである環（Ｙ）、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０がＣＨ３を表すものである環（Ｙ）、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０がシクロアルキル、特にシクロプロピルなどを表すものである環（Ｙ）、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０が、ホスホン酸で置換されたアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表すものである環（Ｙ）、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０が、（Ｓがスルホンに酸化され、例えばＳＯ２−ＣＨ３またはＳＯ２−Ｃ２Ｈ５を形成する）Ｓ−ＣＨ３またはＳ−Ｃ２Ｈ５などのアルキルチオで置換されたアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７を表すものである環（Ｙ）、
−ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０が、ハロゲン原子（特にＦなど）およびフェニルならびに単環式または二環式の複素環基から選択される１つ以上の基で置換された、アルキル、特にＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、フェニル基および複素環基は、それら自体がハロゲン原子ならびに、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２の各基から選択された、１つ以上の基で置換されていてもよいものである環（Ｙ）が挙げられ、Ｒ１０を担持できるこれらの複素環の中から、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５個の環員を有する不飽和の複素環を特に挙げることができ、したがって、Ｒ１０は、具体的に−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−チアゾリル（Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−チアジアゾリル（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−フラニル（Ｏ）、−ＣＨ２−ピラゾリル（Ｎ，Ｎ）、−ＣＨ２−イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）、−ＣＨ２−ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）の各基を表し、これらの基、特にピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルは、それら自体が、特に、具体的にＣＨ３またはＣ２Ｈ５などの１個から３個の炭素原子を含むアルキルで置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ１０は、さらに上記で定義したような複素環、例えば、ピリジニル（３つの異なる位置に、ピリジンのＮを有する）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、［１，８］ナフチリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、４−ベンゾ−［１，２，５］オキサジアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルの各基を担持できる。
【００３７】
−ＹがＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表し、ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８が水素原子または特にＣＨ３などのアルキル基を表し、Ｒ９が（飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環で置換されるか、またはフェニル基で置換されていてもよいかのいずれかである）直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５もしくは−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表すものである環（Ｙ）、Ｒ９を担持する複素環の中で、以下の基を特に挙げることができる：ピリジン（３つの異なる位置にピリジンのＮを有する）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、［１，８］ナフチリジン、４−ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ−［２，１，３］チアジアゾリル。
【００３８】
このような複素環は、上記または下記に定義されたような、１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３９】
したがって、特に本発明は式（ＩＡ）［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺならびに環（Ｙ）が上記または下記に示された意味から選択され、Ｄは以下の値：
−Ｄが水素原子を表し、または（ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２基で置換されていてもよい、または飽和もしくは不飽和の複素環、好ましくは、上記で定義されたような５個または６個の環員を有し、上記または下記に示されたように、置換されていてもよい単環式化合物で置換されている）１個から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す、
−Ｄが水素原子を表し、またはＮＨ２で置換されていてもよい、１個から５個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、あるいはＤは、（それ自体が上記または下記に示されたように置換されていてもよい）飽和または不飽和の複素環、好ましくは５個の環員を有する単環式化合物で置換されたこのアルキル基を表す、
−Ｄが上記で定義されたような値から選択され、環（Ｙ）は上記で定義されたようなＮＲ８Ｒ９基で置換されたシクロヘキシル基を表す、
−Ｄが、（上記で定義されたような、飽和または不飽和の複素環で置換されていてもよいＣＨ３基を表し、Ｒ１０はＣＨ３基を表す、
−Ｄが水素原子またはＣＨ３基を表し、環（Ｙ）はピペリジンを表し、またはそれらの窒素原子上で、Ｒ１０で置換された（Ｒ１０は上記で定義された通りである）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環を表す、
より正確には、
−ＤはＨを表す、
−ＤはＣＨ３を表す、
−Ｄはアリルなどのアルケニル（３Ｃ）基またはプロパルギルなどのアルキニル（３Ｃ）  基を表す、
−Ｄは、（ハロゲン原子およびＮＨ２、ＮＨ（ａｌｋ）、Ｎ（ａｌｋ）２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ７−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＦ３）、アルコキシもしくはＯＨ基または飽和複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフラニルまたは不飽和複素環、例えば特にＲ１０に関して上記で定義された不飽和複素環から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換された）アルキル、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７を表す、
のいずれか１つから選択され得る］に相当する、上記で定義されたような、式（Ｉ）の生成物に関する。
【００４０】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＡ）に相当する、上記または下記に定義されたような生成物であり、式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは上記または下記に示された意味を有し、Ｄは水素原子を表し、または（ＮＨ２で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にＣＨ３を表し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい）１個から６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４１】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＡ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚが上記または下記に示された意味を有し、
Ｄは、（ＮＨ２で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、特にＣＨ３を表し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ９は（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホン酸、スルホン、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環、単環式または二環式の各基から選択される基で置換されていてもよい）１個から６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、これらのフェニル基および複素環基は、それら自体が上記または下記に示されたように、置換されていてもよい。］に相当する、上記または下記に定義されたような、式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４２】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＢ）：
【００４３】
【化５】
2010514823.tif 000007
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚおよび環（Ｎ）が上記または下記に示された意味を有する。］に相当する上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４４】
したがって、本発明の１つの目的は、上記または下記に定義されたような、式（Ｉ）の生成物であり、式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個または１０個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基またはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち、
【００４５】
【化６】
2010514823.tif 000008
は、同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６で置換され、４個から７個の環員を含み、飽和しており、さらに１個から３個の炭素からなる炭素架橋を組み込んでいることがあり、Ｒ１およびＲ６は、上記または下記に定義されたものなどであり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４６】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＢ）［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は水素原子を表し、またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋの各基を表すものであり、
ｍ、ｎおよびＮＲａＲｂは上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４７】
したがって、本発明の１つの目的は、式（ＩＢ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎｌ−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−；を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、Ｒ６が水素を表すものであり、
ｎ、ｎ１、ｎ２、ＲｃおよびＮＲａＲｂは、上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各基は、上記または下記に定義された１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４８】
したがって、本発明の１つの目的は、上記または下記に定義されたような式（ＩＢ）［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、
Ｒ１が−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表し、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す、
または、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表し、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖または（３個の炭素原子から始まる）分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す、
または、Ｒ１が−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す、のいずれかであり、
Ｒｃ、Ｒ’ｃおよびＮＲ８Ｒ９は上記または下記に定義されたものである。］
に相当する、式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４９】
式（ＩＢ）に相当する式（Ｉ）の生成物の環（Ｎ）が、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含む場合、形成された環は、特に、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル環であり得、あるいは、以下の環：９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル，６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８イルまたは３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルから選択される環である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、および以下のものにおいて、示された用語は、以下の意味を有する：
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を表し、
−「アルキル基」という用語は、多くても６個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルまたはｔｅｒｔ−ヘキシルの各基、さらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体を表し、
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で置換された、上に示されたアルキル基を表し、
−「アルケニル基」という用語は、例えば以下の値：エチニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、またはヘキセニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルケニル値の中で、より具体的には、アリルまたはブテニルの値が挙げられ、
−「アルキニル基」という用語は、例えば以下の値：エチニル、プロピニルまたはプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、３−メチルブト−２−イニル、ペンチニルまたはヘキシニルおよびさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体から選択される、多くても６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の基を表し、アルキニルの値の中で、より具体的にはプロパルギルの値が挙げられ、
−「アルキレン基」という用語は、上記のアルキル基からもたらされる、多くても６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の二価の基を表し、したがって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレンまたはペンチレンの各基から選択され、
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、直鎖、２級または３級のペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシならびにさらにそれらの直鎖もしくは分枝の位置異性体の中から選択される、多くても６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝の基を表し、
−「シクロアルキル基」という用語は、３個から７個の環員を含む、単環式または二環式の炭素環基を表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの各基を表し、
−「アリール基」という用語は、単環式の環であるまたは縮合環からなる不飽和の炭素環基を表す。
【００５１】
このようなアリール基の例として、具体的にフェニル基またはナフチル基が挙げられ、
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素またはイオウの各原子から選択される、１個または３個の、同一であるまたは異なるヘテロ原子が割り込んでいる４個から１０個の環員からなる、飽和炭素環（ヘテロシクロアルキル）基または部分的もしくは完全に不飽和な（ヘテロアリール）炭素環基を表し、
５員環ヘテロアリール基の中では、（酸化されていてもよい）Ｎ、Ｏおよび（酸化されていてもよい）Ｓから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む基が、具体的に挙げられ、例えば、（２−チエニル、３−チエニル、ジオキシドチエニルなどの）チエニル基、−チアゾリル（Ｎ，Ｓ）、−フリル（Ｏ）、２−フリル、ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル（Ｎ，Ｎ）、トリアゾリルまたはテトラゾリルの各基などが挙げられ、より具体的にはオキサゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）またはピラゾリルの各基が挙げられ、これらの環はすべて、上記または下記に定義されたような、１つ以上の基で置換されていてもよく、これらの置換基は、当然ながら、これらの環それぞれに関して化学的に許容し得る位置に配置されており、
６員環ヘテロアリール基の中では、（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなどの）ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルの各基を、具体的に挙げることができ、
縮合複素環基の中では、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、２−オキソインドリニル、（４−キノリル、５−キノリル，イソキノリルなどの）キノリル、（４−アザインドリル，３−アザインドリルなどの）アザインドリル、イミダゾ［４，５］ピリジル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、（［１，８］ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）などの）ナフチリジニル、イミダゾ［４，５］ピリジル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、の各基が、より具体的に挙げられ、
ヘテロシクロアルキル（飽和）として、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニルまたはイミダゾリジニルの各基が挙げられ、より具体的にピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、ピペラジニルまたはモルホリニルの各基が挙げられ、
すべての環状基は、上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
−「アルキルアミノ基またはＮＨ（ａｌｋ）基」および「ジアルキルアミノ基またはＮ（ａｌｋ）２基」という用語は、したがって、同一であるまたは異なる、１個または２個の、直鎖もしくは分枝のアルキル基で置換されたアミノ基（ＮＨ２基）をそれぞれ表し、ジアルキルアミノの場合、上記で定義されたようなアルキル基から選択され、上記または下記に示されたように置換されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノの各基またはジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノの各基が挙げられ、
−「シクロアルキルアミノ基」という用語は、したがって、具体的に上記で定義された基から選択されたシクロアルキル基で置換されたアミノ基を表し、したがって、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはさらにシクロヘキシルアミノの各基が挙げられ、
−「環状アミン」という用語は、３個から１０個の環員を含む、単環式または二環式の基を表し、少なくとも１個の炭素原子が窒素原子で置き換えられており、この環状基はさらにＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲｃ（Ｒｃは上記で定義された通り）から選択される、１個以上の他のヘテロ原子を含むことがあり、このような環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル基の各基が挙げられる。より具体的には、（上記で示されたように、特にオキソまたはヒドロキシルあるいは同じ炭素上でヒドロキシルおよびメチル基で、置換されていてもよい）ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルの各基が挙げられる。
【００５２】
「患者」という用語は、人間だけでなく、他の哺乳動物も表す。
【００５３】
「プロドラッグ」という用語は、代謝機構（加水分解など）によって、インビボで式（Ｉ）の生成物に転換され得る生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解によって、インビボでその親分子に転換され得る。
【００５４】
ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルの例として、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンｂｉｓ（β−ヒドロキシナフトアート）、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルが挙げられる。
【００５５】
特に有用な、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他によって、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７に記載されたような、酸の残基から調製され得、これらのエステルは、具体的に、置換された（アミノメチル）ベンゾエート、（式中２個のアルキル基が一緒に結合され得るまたは酸素原子によって、または置換されていてもよい窒素原子、またはアルキル化された窒素原子に割り込まれ得る）ジアルキルアミノメチルベンゾエート、またはさらに（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば、３−または４−（モルホリノメチル）ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば、３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを含む。
【００５６】
式（Ｉ）の生成物が、酸により塩化され得るアミノ基を含む場合、これらの酸性塩が本発明の一部を形成することも、明らかに理解される。
【００５７】
式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グルオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸などの）アルキルモノスルホン酸、（例えば、メタンジスルホン酸またはα、β−エタンジスルホン酸などの）アルキルジスルホン酸、（ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｏｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの）アリールモノスルホン酸およびアリールジスルホン酸と共に形成された塩であり得る。
【００５８】
立体異性は、同じ展開された式を有するが、それらのさまざまな基が空間において異なって配置されている化合物の異性として、例えば鏡像異性などに、広い意味で定義され得ることを思い出すことができる。しかし、二重結合上または環上のどちらかに固定された置換基の異なる空間的配置のため、別の型の立体異性が存在し、これらは多くの場合Ｅ／Ｚ幾何異性またはシス−トランス異性またはジアステレオマーと称される。「立体異性」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味において使用され、したがって、上に示された化合物すべてに関する。
【００５９】
本発明は、具体的に対象として、式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、１個または２個の窒素原子を含み、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持し、さらにオキソ官能基を担持していてもよい、９個の環員からなる、不飽和または部分的不飽和の二環式の基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたは（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基もしくはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｄは、水素原子を表し、または（ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択された、１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、
環（Ｙ）は単環式もしくは二環式であり、４から１０個の環員を有しおよび飽和もしくは部分飽和であり、Ｙは酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ（１つもしくは２つの酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
Ｒ１０は水素原子を表し、または（ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、５個から７個の環員からなり、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲｃから選択される、１個から３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、水素原子、（多くても４個の炭素原子を含む）直鎖もしくは分枝のアルキル基または（３個から６個の環員を含む）シクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が同一でありまたは異なり、Ｒ８の値から選択される、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、｛（それ自体がハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル基で、（第２の窒素原子上で、置換されていてもよい）ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの各基から選択される｝環状アミンを形成する、のいずれかである］
に相当する上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物を有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６０】
具体的に、Ｙを含む環は、４個から７個の環員からなり得、酸素原子Ｏ、１個または２個の酸素原子で酸化されていてもよいイオウ原子ＳまたはＮ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮＨａｌｋもしくはＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）２から選択される基を表すＹで飽和され得、Ｒ７は上記または下記に定義された通りである。
【００６１】
本発明は、具体的に対象として、式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持する、インドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾール基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたは（１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）アルキル基またはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Ｚは、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｄは、水素原子を表し、または（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの各基から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）シクロプロピル、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、
環（Ｙ）は、（それ自体がアミノで置換されていてもよい）シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン基、ジオキシドチエニル基ならびに［｛それら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基ならびにフェニル、キノリル、（その窒素原子上で酸化されていてもよい）ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの各基から選択された１つ以上の基で置換されていてもよい｝メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの各基から選択される基で、それらの窒素原子上で、置換されていてもよい］ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択され、後者の環状基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、メチルおよびメトキシの各基から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物を有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６２】
本発明は、具体的に対象として、式（ＩＡ）：
［式中
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはピロリジニル基で置換されていてもよい）メチル基またはエチル基を表し、
Ｙを含む環は、シクロヘキシル基（自身がアミノで置換されていてもよい。）またはピペリジニル基（その窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基（自身が１つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フェニル（自身がハロゲンで置換されていてもよい。）、キノリル、ピリジル（その窒素原子上で酸化されていてもよい。）、フリル、およびイミダゾリル（自身がアルキルで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を表し、
に相当する上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物を有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６３】
したがって、Ｒ５が水素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物の他の置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環（Ｙ）が上に示された値から選択される式（Ｉ）の生成物が、具体的に挙げられる。
【００６４】
ＮＲ８Ｒ９が環状アミンを形成しない場合、その場合は、ＮＲ８Ｒ９は、具体的にＲ８が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ９は、Ｒ８に関して定義されたすべての値から選択されるものである。
【００６５】
ＮＲ８Ｒ９基は、さらにＮＲａＲｂに関して上記で定義された値を表し得る。
【００６６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つがアルコキシを表す場合、メトキシが好ましい。
【００６７】
本発明の１つの目的は、特に式（ＩＡ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチルもしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、水素原子または（ＮＨ２で置換されていてもよい）メチル基もしくはエチル基を表し、
環（Ｙ）は、テトラヒドロピラニル基もしくはジオキシドチエニル基ならびに（それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよい）メチル、エチル、プロピルまたはブチル基によりそれらの窒素原子上で（環の２または３位において）置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの各基から選択される。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６８】
本発明の目的は、具体的に、式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺは、上記または下記に示された意味を有し、環（Ｎ）は、以下に定義された環：
−３位において、上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で置換されたアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−３位または４位において、上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環およびアゼピニル環、
−８−アザビシクロ［３，２，ｌ］オクタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルまたは３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルの環の１つを表す。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６９】
本発明の目的は、具体的に、式（ＩＢ）：
［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、上記または下記に示された意味を有し、環（Ｎ）は、３位において、上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で置換されたピロリジニル環、または３位もしくは４位において、上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環を表す。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７０】
本発明の目的は、具体的に式（ＩＢ）：
［式中、
二環式化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各基を担持するインドリニル、２−オキソインドリニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリル基を表し、
Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮまたは（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基またはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち
【００７１】
【化７】
2010514823.tif 000009
は、３位において、Ｒ１およびＲ６で置換されたピロリジニル環、または３位もしくは４位において、Ｒ１およびＲ６で置換されたピペリジニル環を表し、
Ｒ１およびＲ６は以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−ＣＨ２を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、および−ＣＯ２Ｅｔの各基を表す；
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、
−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−および−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール環を表し、すべてが置換されていてもよく、Ｒ６は水素を表す；
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは水素原子を表し、または（−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表し、
Ａが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すと理解される；
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ａを表し、Ａは、水素原子を表し、または（直鎖または３個の炭素原子から始まる分枝の、１個から４個の炭素原子を含み、ＳＯ２−ａｌｋ基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す；
ｖ）Ｒ１は−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す；
の１つを表すと理解され、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、０から２の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃは、同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または１個から２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂが同一でありまたは異なり、水素原子を表し、または（ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の各基から選択される、１つ以上の、同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表す、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と共に、（ハロゲン原子およびそれら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）モルホリニルまたはピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）基を形成する、のいずれかであり、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ８Ｒ９の各基ならびに（それら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９が、同一でありまたは異なり、Ｒ８は、水素原子、多くても４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝のアルキル基または３個から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、アルキル基およびシクロアルキル基は、それら自体が１つ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、Ｒ９は、水素原子を表し、または｛それら自体がハロゲン原子および（ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい｝アルキル基を表す、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と共に、（それら自体が１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１つ以上のアルキル基で置換されていてもよい）ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、のいずれかである。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７２】
上記で定義されたような式（ＩＢ）に相当する式（Ｉ）の生成物において、Ｒ７が表すすべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの各基は、特に、ハロゲン原子、ＮＲ８Ｒ９基および［それら自体が、ハロゲン原子および｛ハロゲン原子および（それら自体が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）アルキル基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい｝ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい］アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で場合によって置換され得る。
【００７３】
本発明の目的は、具体的に、式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、
Ｒ１が、−Ｘ−Ｒ７を表し、Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、Ｒ６は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの各基を表す、
または、Ｒ１が、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘが、
−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、Ｒ６は水素を表す、のいずれかであり、
Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
Ｒ７が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子ならびに（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７４】
本発明の目的は、具体的に、式（ＩＢ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、Ｒ１が、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、Ｒ６は、水素原子を表し、またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの各基を表す、またはＲ１が、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、
−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、Ｒ６は水素を表す、のいずれかであり、
Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルの各基から選択され、
Ｒ７が表すこれらすべての基は、ハロゲン原子および（それら自体がハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい）ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７５】
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なり、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表す。］
の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７６】
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一でありまたは異なり、水素原子、フッ素原子、ＣＦ３、ＣＮまたはメチル基もしくはメトキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表す。］
の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７７】
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｚは、ＳＯ２を表す。］
の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７８】
本発明の目的は、具体的に、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）：［式中、二環式化合物、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｚは、ＣＯを表す。］
の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７９】
本発明の目的は、具体的に、以下の名称：
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
に相当する、上記または下記に定義されたような式（Ｉ）の生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーであり、さらに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００８０】
本発明の目的は、さらに当業者に公知の方法を使用することによる、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００８１】
本発明の目的は、具体的に
式（ＩＩ）の生成物：
【００８２】
【化８】
2010514823.tif 000010
（式中、Ｒ５’は、（任意の反応官能基が保護されていてもよい。）Ｒ５に関して上記で示された意味を有する。）
が、式（ＩＩＩ）の生成物：
【００８３】
【化９】
2010514823.tif 000011
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
に転換され、
この式（ＩＩＩ）の生成物が、式（ＩＶ）のアニリン：
【００８４】
【化１０】
2010514823.tif 000012
と反応させられて、
式（Ｖ）の生成物：
【００８５】
【化１１】
2010514823.tif 000013
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（Ｖ）の生成物が、式（ＶＩ）の生成物：
【００８６】
【化１２】
2010514823.tif 000014
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
に転換され、
ルートａ）  （ｚ＝ＳＯ２）式（ＶＩ）の生成物が、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させられて、相当する式（ＶＩＩ）の生成物：
【００８７】
【化１３】
2010514823.tif 000015
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
式（ＶＩＩ）の生成物が、
式（ＶＩＩＩ）１のアミン：
【００８８】
【化１４】
2010514823.tif 000016
（式中、Ｄ’はＤに関して上記で示された意味を有し、任意の反応官能基は、保護基によって保護されていてもよく、Ｙは上記で示された意味を有する。）
と反応させられて、
式（ＩＸ）Ａ１の生成物：
【００８９】
【化１５】
2010514823.tif 000017
（式中、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）
が得られる、
または、式（ＶＩＩＩ）２のアミン：
【００９０】
【化１６】
2010514823.tif 000018
（式中、Ｒ１’およびＲ６’は、Ｒ１およびＲ６に関してそれぞれ上記で示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基によって場合によって保護されている。）
と反応させられて、
式（ＩＸ）Ａ２の生成物：
【００９１】
【化１７】
2010514823.tif 000019
（式中、Ｒ１’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する。）
が得られる、のいずれかであり、
式（ＩＸ）Ａ１または式（ＩＸ）Ａ２のこの生成物が、式（Ｘ）の窒素複素環：
【００９２】
【化１８】
2010514823.tif 000020
と反応させられて、
それぞれ、式（ＩＡ）１の生成物：
【００９３】
【化１９】
2010514823.tif 000021
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）、
または、式（ＩＡ）２の生成物：
【００９４】
【化２０】
2010514823.tif 000022
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する。）
が得られ、
ルートｂ）  上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の生成物が、４−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させられて、式（ＸＩ）の生成物：
【００９５】
【化２１】
2010514823.tif 000023
（式中、Ｒ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＸＩ）の生成物が、上記で定義されたような式（Ｘ）の窒素複素環と反応させられて、式（ＸＩＩ）の生成物：
【００９６】
【化２２】
2010514823.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５’は上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＸＩＩ）の生成物が、その相当する式（ＸＩＩＩ）の酸：
【００９７】
【化２３】
2010514823.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５’は、上記で示された意味を有する。）
に転換され、
この式（ＸＩＩＩ）の生成物が、
上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）１のアミンと反応させられて、式（ＩＢ）１の生成物：
【００９８】
【化２４】
2010514823.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記で示された意味を有する。）
が得られる、
または、上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）２のアミンと反応させられて、式（ＩＢ）２の生成物：
【００９９】
【化２５】
2010514823.tif 000027
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’およびＲ６’は、上記で示された意味を有する。）
が得られる、のいずれかであり、
これらの式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、式（Ｉ）の生成物（式中、ｚがＳＯ２またはＣＯをそれぞれ表す。）であり得、これらの生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、以下の転換反応：
ａ）相当するスルホキシドまたはスルホンを得るための、アルキルチオ基の酸化反応、
ｂ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の転換反応、またはさらにアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の転換反応、
ｃ）アルデヒド官能基またはケトン官能基を得るための、アルコール官能基の酸化反応、
ｄ）保護された反応官能基により担持され得る保護基の脱離反応、
ｅ）相当する塩を得るための、無機酸または有機酸による塩化反応、
ｆ）分離された生成物を得るための、ラセミ体の分離反応、
の１つ以上を任意の順番で実施できることを特徴とする、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物の調製方法であり、
このようにして得られた、前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【０１００】
本発明の目的はまた、上記で定義された式（ＩＡ）［式中、Ｙは、上記で定義されたようなＮＲ１０基を表し、Ｒ１０はＣＨ２−ＲＺを表し、ＲＺはアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、すべてがナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニル基およびヘテロアリール基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよく、これらすべてのナフチル基、フェニル基およびヘテロアリール基は、それら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２の各基から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる基で置換されていてもよい。］に相当する、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物の調製方法でもあり、
この方法は、
式（ＸＩＶ）の化合物
【０１０１】
【化２６】
2010514823.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５’は、上記で示された意味を有し、ｚはＳＯ２またはＣＯを表す。）
が、カルバメート官能基を脱保護するための反応に供され、式（ＸＶ）の生成物：
【０１０２】
【化２７】
2010514823.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で示された意味を有し、Ｄ’はＤに関して上記で示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基で場合によって保護されている。）
が得られ、
この式（ＸＶ）の生成物が、式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケトン：
ＲＺ’  −ＣＲ８’−Ｏ      （ＸＶＩ）
（式中、ＲＺ’およびＲ８’は、それぞれＲＺおよびＲ８に関して上記で示された意味を有し、場合による反応官能基は、保護基によって場合によって保護されている。）
の存在下で、還元アミノ化条件に供され、式（ＩＡ）の生成物：
【０１０３】
【化２８】
2010514823.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、ｚ、Ｄ’、Ｒ８’およびＲＺ’は、上記で示された意味を有する。）
が得られ、
この式（ＩＡ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得、これらの生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望であり必要であれば、上記で定義されたような転換反応ａ）からｆ）の１つ以上を、任意の順番で実施できることを特徴とし、
このようにして得られた、前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【０１０４】
本発明の実施のための好ましい条件において、上記の方法は、以下のやり方で実施され得る。
【０１０５】
式（ＩＩ）の生成物は、具体的に、水中で、水酸化ナトリウムおよびヨウ化メチルの存在下で、周囲温度において、上記で定義された式（ＩＩＩ）の生成物に転換される。
【０１０６】
このようにして得られた式（ＩＩＩ）の生成物は、具体的には、アルコール、例えばブタノールまたはジメチルホルムアミドなどの中で、触媒量の強酸（ＨＣｌ）の存在下または不在下で、還流条件下で、上記で定義されたような式（ＩＶ）のアニリンの作用に供され、上記で定義されたような式（Ｖ）の生成物を得る。
【０１０７】
上記で定義されたような式（Ｖ）の生成物は、９０から１１０℃の間で１時間から２時間、オキシ塩化リンＰＯＣｌ３の作用により、式（ＶＩ）の生成物に転換される。
【０１０８】
上記で定義されたルートａ）に従って、式（ＶＩ）の生成物は、具体的に、初めは０℃で、その後周囲温度でクロロスルホン酸の作用に供され、上記で定義されたような式（ＶＩＩ）の生成物が得られる。
【０１０９】
このようにして得られた式（ＶＩＩ）の生成物は、具体的にジクロロメタンまたはジクロロメタン／ＴＨＦ混合物またはジメチルホルムアミド中で、周囲温度においてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩の存在下で、上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンの作用に供され、それぞれ、上記で定義されたような式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物を得る。
【０１１０】
式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物は、上記で定義されたような式（Ｘ）の窒素複素環と、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、温度１００℃から１５０℃の間において、場合によって、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、フッ化セシウムＣｓＦなどのアルカリ剤と共に、反応し、それぞれ上記で定義されたような式（ＩＡ）１または（ＩＡ）２の生成物を得る。
【０１１１】
上記で定義されたルートｂ）に従って、上記で定義されたような式（ＩＩＩ）の生成物は、具体的には、ブタノールなどのアルコール中で、温度１００℃から１４０℃において、４アミノ安息香酸のメチルエステルの作用に供され、上記で定義されたような式（ＸＩ）の生成物を得る。
【０１１２】
式（ＸＩ）の生成物は、上記で定義されたような式（Ｘ）の窒素複素環と、上記で定義されたような条件下で、式（ＸＩＩ）の生成物を得るために反応する。
【０１１３】
この、式（ＸＩＩ）の生成物は、当業者に公知の通常の方法に従ったやり方、具体的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの作用により、水中でけん化され、式（ＸＩＩＩ）のその相当する酸を得る。
【０１１４】
このようにして得られた式（ＸＩＩＩ）の生成物は、上記で定義されたような式（ＶＩＩＩ）１または式（ＶＩＩＩ）２のアミンと、当業者に公知のカップリング法に従って、例えば、ＢＯＰ、ＤＣＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤の存在下でのアミドのカップリングにより、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応し、それぞれ上記で定義されたような式（ＩＢ）１または（ＩＢ）２の生成物を得る。
【０１１５】
式（ＸＩＶ）の化合物のカルバメート官能基に対する、式（ＸＶ）の生成物を得るための、脱保護反応は、例えば純粋トリフルオロ酢酸などの酸性剤を使用して、温度およそ０℃において、またはこの酸と、塩化メチレンなどの適切な溶媒との混合物を使用して、およそ０℃において、またはさらに塩酸のエーテル中溶液またはジオキサンを使用して、温度０℃から周囲温度の間において実施され得る。
【０１１６】
式（ＸＶ）の生成物は、式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケトンの存在下で、上記で定義されたような式（ＩＡ）の生成物を得るために、例えばシアン化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、ｐＨ４から７の間の媒体として、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物などの溶媒中で、還元的アミノ化条件に供される。
【０１１７】
したがって、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ８’、Ｄ’およびＲＺ’の値に依存して、上記で定義されたような式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物を構成でき、または当業者に公知の普通の方法によって、例えば、上に示されたａ）からｆ）の反応の１つ以上に供することによって、式（Ｉ）の生成物に転換され得る。
【０１１８】
さらに、置換基から他の置換基への転換のための、ａ）からｆ）のような反応は、上記の方法において示された反応に従って合成を続ける前に、上記で定義されたような出発材料について、および中間体についてもさらに実施され得ることに留意できる。
【０１１９】
上記で定義された反応のいくつかの化合物により担持され得る、さまざまな反応官能基は、必要であれば保護され得、これは例えば、ヒドロキシル、アミノおよびモノアルキルアミノの各基に関係があり、これらは適切な保護基により保護され得る。
【０１２０】
反応官能基の保護の例の限定的なリストが以下に挙げられ得る：
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなどのアルキル基で保護され得る。
【０１２１】
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミドの各基またはペプチドの化学において公知の他の基で保護され得、その後当業者に公知の普通の条件下で放出され得る。
【０１２２】
上記で定義されたような式（Ｉ’）の生成物が供され得る反応は、所望であれば、または必要であれば、例えば以下に示されるように実施され得る。
【０１２３】
けん化反応は、当業者に公知の普通の方法に従って、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で実施され得る。
【０１２４】
還元反応または酸化反応は、当業者に公知の普通の方法に従って、例えば、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムの存在下で、または例えば、アセトンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの存在下で実施され得る。
【０１２５】
ａ）上記の生成物のアルキルチオ基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下で、例えば、過酸（例えば過酢酸またはメタクロロ過安息香酸など）などを用いて、またはさらにオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば、塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中で、周囲温度において、相当するスルホキシド官能基またはスルホン官能基に転換され得る。
【０１２６】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および（具体的には過酸などの）反応物質の等モル混合物により促進され得る。
【０１２７】
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および過剰な（具体的には過酸などの）反応物質の混合物により促進され得る。
【０１２８】
ｂ）具体的には、メトキシ官能基などの上記の生成物のアルコキシ官能基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下で、例えば三臭化ホウ素を用いて、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で、ピリジン臭化水素酸塩または塩酸塩を用いて、さらに（水またはトリフルオロ酢酸中の）臭化水素酸または塩酸を用いて、還流下でヒドロキシル官能基に転換され得る。
【０１２９】
ｃ）上記の生成物のアルコール官能基候補は、所望であれば、当業者に公知の普通の条件下での酸化によって、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により、またはケトンにアクセスするために、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの作用により、アルデヒドまたはケトンの官能基に転換され得る。
【０１３０】
ｄ）例えば、上に示されたような保護基の脱離は、当業者に公知の普通の条件下で実施され得、具体的には塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いた酸加水分解によってまたはさらに触媒水素化によって、実施され得る。
【０１３１】
フタルイミド基は、具体的にはヒドラジンを用いて脱離され得る。
【０１３２】
使用され得るさまざまな保護基のリストは、例えば、特許ＢＦ２４９９９９５に見出される。
【０１３３】
ｅ）上記の生成物は、所望であれば、例えば、無機酸または有機酸を用いて、当業者に公知の普通の方法に従って、塩化反応の目的物を形成できる。
【０１３４】
ｆ）上記の生成物の可能な光学活性型は、当業者に公知の普通の方法に従ってラセミ体を分離することによって調製され得る。
【０１３５】
上記で定義されたような反応の例示は以下に記載された実施例の調製において示される。
【０１３６】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）ならびに（ＶＩＩＩ）１および（ＶＩＩＩ）２の出発材料は公知であり得、市販で入手でき、または当業者に公知の普通の方法に従って、具体的には、市販の製品から、例えば、それらを、例えば、上記のａ）からｆ）の反応などの当業者に公知の１つ以上の反応に供することによって調製され得る。
【０１３７】
ピリミジン誘導体である、式（ＩＩ）の生成物は、市販の製品であり得、例えば、ジクロロピリミジンおよびトリクロロピリミジンなどであり得る。
【０１３８】
式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンもまた、市販されており、例えば、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンであり得る。
【０１３９】
市販されていない式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンは、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０１４０】
上記で定義されたような式（ＩＡ）［式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよびＤは、上に示された意味を有し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含むものである］に相当する式（Ｉ）の生成物を得るために、以下の文献：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２、５８、５６６９−５６７４
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９−３８６２
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、３７０３−３７２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９１、１３７５−１３８１
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２８３１−２８４０
に従って、出発材料として、トロピノンまたはプソイドパラチエリンなどの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが示され得る。
【０１４１】
例示の目的で、以下の化合物：
Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【０１４２】
【化２９】
2010514823.tif 000031
Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０１４３】
【化３０】
2010514823.tif 000032
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【０１４４】
【化３１】
2010514823.tif 000033
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【０１４５】
【化３２】
2010514823.tif 000034
が挙げられ得る。
【０１４６】
上記で定義されたような式（ＩＢ）［式中、環（Ｎ）は１個から３個の炭素からなる炭素架橋を含む］に相当する式（Ｉ）の生成物を得るために、以下の文献：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２、５８、５６６９−５６７４
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９−３８６２
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、３７０３−３７２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９１、１３７５−１３８１
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２８３１−２８４０
に従って、出発材料として、トロピノン、プソイドペレトリビン（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｅｌｌｅｔｒｉｖｉｎｅ）などの市販の化合物から得ることができる、二環式アミンの使用が可能であることが指摘され得る。
【０１４７】
環（Ｎ）の例として、以下の化合物：
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【０１４８】
【化３３】
2010514823.tif 000035
６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０１４９】
【化３４】
2010514823.tif 000036
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【０１５０】
【化３５】
2010514823.tif 000037
３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【０１５１】
【化３６】
2010514823.tif 000038
が挙げられ得る。
【０１５２】
これらの二環式化合物は、当業者に公知である非反応性窒素の適切な保護のために、それらの環内窒素によってまたはそれらの環外窒素によってｚに結合され得る。
【０１５３】
式（Ｘ）の複素環は、市販されており、あるいはそれらの合成は、化学文献に記載されている。
【０１５４】
本発明はさらに、上記で定義されたような式（ＩＢ）に相当する式（Ｉ）の生成物の調製のための、以下のスキーム１：
【０１５５】
【化３７】
2010514823.tif 000039
に従った方法に関する。
【０１５６】
このようなスキーム１において、ＮＲ８−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）基は、上記で定義されたようなＮＲ８Ｒ９の特定の値を表し、Ｒ８は上記で定義された通りであり、Ｒ９が−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）を表す、すなわち、Ｒ９に関して定義されたように、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、アルキルチオ、フェニルならびに飽和または不飽和の複素環基から選択される、１つ以上の基で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基、（それら自体が、上に示されたように置換されていてもよい。）フェニル基および複素環基を表す。
【０１５７】
具体的には、ＲＡは水素原子またはＣＨ３を表し得、ＲＢは（ＣＨ２）Ｐ−Ｇを表し得、Ｇは、置換されていてもよい上記で定義されたような複素環基またはフェニル基を表し、ｐは、０から５の整数を表す。
【０１５８】
式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケトンの例は、非限定的実施例の目的で、実験の項において示される。
【０１５９】
上のスキーム１の合成過程のステージは、当業者に公知の普通の方法に従って実施され得る。
【０１６０】
本発明はまた、上記で定義されたような式（Ｉ）の生成物［式中、ｚはＣＯを表す。］の調製のための、以下のスキーム２：
【０１６１】
【化３８】
2010514823.tif 000040
に従った方法に関する。
【０１６２】
このようなスキーム２において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、Ｄ’およびＷは、上記で示された意味を有する。
【０１６３】
上のスキーム２の合成過程のステージは、ステージ２において、アニリンのメチルエステル、ステージ６においてＲ２、Ｒ３またはＲ４で置換された二環式化合物を使用し、当業者に公知の普通の方法または本発明に記載された普通の方法を使用することによって実施できる。
【０１６４】
以下の実験部分は、本発明に従った式（Ｉ）の生成物の調製の非限定的実施例、さらにこれらの調製において使用される出発材料の非限定的例を示す。
【０１６５】
最終的に、本発明は、新規な工業製品としての式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＩＸ）Ａｌ、（ＩＸ）Ａ２、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）のいくつかの化合物を、目的として有する。
【０１６６】
上記で定義された式（Ｉ）の生成物および酸を有するそれらの付加塩は、有利な薬理学的特性を示す。
【０１６７】
したがって、本発明の化合物は、キナーゼ、具体的にはＩＫＫ１およびＩＫＫ２の活性を阻害でき、ＩＣ５０は１０μＭ未満である。
【０１６８】
したがって、本発明の化合物は、ＮＦ−ＫＢの活性化およびサイトカインの産生を阻害でき、ＩＣ５０値は１０μＭ未満である。
【０１６９】
したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞の多くの試料群の増殖を阻害でき、ＩＣ５０値は１０μＭ未満である。
【０１７０】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、具体的には、ＩＫＫ１およびＩＫＫ２の阻害剤としての薬剤活性を有することができ、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２の阻害が有利である疾患の予防または治療、例えば炎症性疾患または炎症性要素を伴う疾患例えば、（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収病を含む）炎症性関節炎、多発性硬化症、（クローン病を含む）腸の炎症性疾患、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、鼻炎、後天性重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系の疾患、悪液質、重症急性呼吸器症候群、敗血症性ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、再かん流障害、ＡＩＤＳ、癌および｛糖尿病、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、肥満、多嚢胞卵巣疾患、高血圧、心臓血管障害、Ｘ症候群、（具体的に全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫系の欠如によって誘導される糸球体腎炎、自己免疫性インスリン依存性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性副鼻腔炎などの）自己免疫疾患などの｝インスリンに対する耐性を特徴とする障害などの疾患の予防または治療に使用できる。
【０１７１】
アポトーシスのモジュレータとしての、本発明に従った式（Ｉ）の生成物は、癌などのアポトーシスにおける異常を含むさまざまなヒトの疾患（具体的には、濾胞性リンパ腫、ｐ５３突然変異を伴う癌、乳房、前立腺、および卵巣のホルモン依存性腫瘍ならびに（家族性腺種性ポリポーシスなどの）前癌病変などであるが、限定する意味は含まない）、ウィルス感染症（具体的には、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタインバーウィルス、シンドビスウィルスおよびアデノウィルスにより起こる感染症などであるが、限定する意味は含まない）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞に伴われる虚血性障害、脳血栓、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒またはアルコールにより誘発される肝臓障害、血液疾患（具体的には、慢性貧血および無形成性貧血などであるが、限定する意味は含まない）、筋骨格系の変性疾患（具体的には、骨粗鬆症、嚢胞性線維症、腎臓疾患および癌などであるが、限定する意味は含まない）の治療に有用であり得る。
【０１７２】
したがって、本発明に従った化合物は、抗癌活性ならびにび他の増殖性疾患（例えば乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化、ＡＩＤＳなど）の治療において、およびさらに血管形成の血管平滑筋細胞の増殖により起こる疾患およびその後の関節リウマチ、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、血管形成術または血管の外科手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管形成および内毒素性ショックの治療において活性を有すると思われる。
【０１７３】
これらの薬剤は、治療的に、具体的には、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖により起こるまたは悪化する疾患の治療または予防において用いられる。
【０１７４】
腫瘍細胞の増殖の阻害剤として、これらの化合物は、白血病、固形腫瘍、原発性および転移性両方の癌腫および癌、具体的には、乳癌、肺癌、小腸癌、結腸および直腸癌、呼吸器の癌、中咽頭および下咽頭、食道の癌、肝癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、前立腺癌、（腎臓、尿路上皮および膀胱を含む）尿路癌、（子宮、頸部もしくは卵巣の癌、絨毛および絨毛性の癌を含む）女性の生殖管の癌、（前立腺、精嚢または精巣の癌および胚細胞腫瘍を含む）男性の生殖管の癌、（甲状腺、下垂体または副腎の癌を含む）内分泌腺の癌、（血管腫、黒色腫またはカポジ肉腫を含む肉腫を含む）皮膚の癌、（星状細胞腫、神経膠腫、グリア芽腫、網膜芽腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経鞘腫または髄膜腫を含む）脳、神経、眼球または髄膜の腫瘍、造血器悪性腫瘍、（急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ細胞白血病またはＢ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫、骨髄腫、さまざまな悪性血液疾患などの）白血病の予防および治療に有用である。
【０１７５】
本発明は、具体的に、対象として以下に定義された組合せを有する。
【０１７６】
本発明によれば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）は、１種（以上種）の抗癌活性主成分、具体的には、｛スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミドまたはイフォスファミドなどの｝アルキル化剤、（カルムスチン、ロムスチン、セムスチンまたはストレプトゾシンなどの）ニトロソウレア、（ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの）抗腫瘍性アルカロイド、（パクリタキセルまたはタキソテールなどの）タキサン、（アクチノマイシンなどの）抗腫瘍性抗生物質、インターカレート剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、葉酸拮抗剤またはメトトレキサート、プリン合成阻害剤、（メルカプトプリンまたは６−チオグアニンなどの）プリン類似体、ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビンまたは（フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどの）ピリミジン類似体、ブレキナール、（カンプトセシンまたはエトポシドなどの）トポイソメラーゼ阻害剤、（タモキシフェンを含む）抗癌性ホルモン作動薬および拮抗薬、キナーゼ阻害剤のイマチニブ、成長因子阻害剤、（ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどの）抗炎症剤、（エトポシド、ドキソルビシンを含むアントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンなどの）抗トポイソメラーゼ、抗癌性金属複合体であるプラチナ複合体（シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）、インターフェロン−α、トリフェニルチオホフホルアミドまたはアルトレタミン、血管新生阻害剤、サリドマイド、免疫療法アジュバントまたはワクチンなどの抗腫瘍性化合物と組み合わせて投与され得る。
【０１７７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物はまた、上記の病状の１つにおいて有用な、１種以上種の他の活性主成分、例えば、吐き気、痛み、炎症または悪液質に効く薬剤と組み合わせて投与され得る。
【０１７８】
したがって、本発明の対象は、薬剤としての、上記で定義された式（Ｉ）の生成物およびさらに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬として許容し得る無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１７９】
本発明の対象は、具体的には、薬剤としての、以下の名称：
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
−４−｛［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド；および
−４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
を有する、上記で定義された式（Ｉ）の生成物および前記式（Ｉ）の医薬として許容し得る生成物無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１８０】
本発明の別の対象は、活性主成分として、上記で定義された式（Ｉ）の生成物またはこの生成物もしくはこの生成物のプロドラッグの医薬とし許容し得る塩および医薬として許容し得る媒体の少なくとも１種を含む医薬組成物である。
【０１８１】
本発明の対象は、具体的には、タンパク質キナーゼであるＩＫＫの活性を阻害することによる、疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における上記で定義された式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬として許容し得る塩の使用である。
【０１８２】
したがって、本発明の対象は、タンパク質キナーゼが哺乳動物内にある、上記で定義された使用である。
【０１８３】
したがって、本発明の対象は、上記の疾患から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８４】
本発明の対象は、具体的には、炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８５】
本発明の対象は、具体的には、炎症性疾患の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８６】
本発明の対象は、具体的には、糖尿病の治療または予防を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８７】
本発明の対象は、具体的には、癌の治療を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８８】
本発明の対象は、具体的には、固形腫瘍または非固形腫瘍の治療を目的とする、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１８９】
本発明の対象は、具体的には、細胞毒性薬に耐性である癌の治療を目的とする、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９０】
本発明の対象は、具体的には、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９１】
本発明の対象は、具体的には、単独もしくは組み合わせて、または上記で定義された関連の形態での、癌の化学療法を目的とする薬剤の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９２】
本発明の対象は、具体的には、ＩＫＫ阻害剤としての、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９３】
本発明は、本発明の実施例１から３３を構成する、上記で定義された式（Ｉ）の生成物に非常に特別に関する。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１９４】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
実験の部
本発明の式（Ｉ）の生成物は、以下のスキームＩに従って調製される。
【０１９５】
【化３９】
2010514823.tif 000041
【０１９６】
手順１ａ：２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩の調製
ステージ１：２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール
１００ｇの市販の２−チオピリミジン−４−オール、６０ｇの水酸化ナトリウムを８００ｍｌの水の中に含む混合物に、３８ｍｌのヨウ化メチルを滴下して加えた。反応混合物を、周囲温度において攪拌しながら、２４時間放置した。溶液を１３５ｍｌの酢酸を用いて酸性化し、２４時間冷蔵庫で放置した。白い沈殿をろ過し、冷水で数回洗浄した。乾燥後、６０ｇの標的化合物が得られた。
【０１９７】
ステージ２：２−アニリノピリミジン−４−オール：
３９ｇの２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オールを、３０ｍｌのアニリンを含有する５００ｍｌのＤＭＦに溶解した。反応混合物を、還流下で２４時間、攪拌しながら放置した。普通の処理後、３５．８１ｇの標的化合物が得られた。
【０１９８】
ステージ３：４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
１５ｇの２−アニリノピリミジン−４−オールを７５ｍｌのＰＯＣｌ３中に含む溶液を、２時間１１０℃にした。ＰＯＣｌ３を蒸発させた後で、粗反応生成物を、氷で冷やしたＮａ２ＣＯ３溶液中にデカントした。１６．３ｇの標的生成物が、沈殿のろ過によって得られた。
【０１９９】
ステージ４：２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−アミノ］ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩：
窒素気流下で、０℃において、クロロスルホン酸を含む三つ首丸底フラスコに、１６．２ｇの４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンを少量ずつ加え、温度をおよそ０℃に維持した。反応混合物を、周囲温度において１８時間放置した。混合物を氷上に（慎重に）滴下した。得られた沈殿をろ過し、蒸留水で洗浄した。固体を、１ｌの酢酸エチルに溶解後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白っぽい油が得られた。この油を、２００ｍｌのエーテル中に分散後、沈殿させた。７．６ｇの２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリドの塩酸塩を、エーテル懸濁液をろ過することによって得た。
ＭＨ＋＝３０４．２．
【０２００】
手順１ｂ：２−［（５−フルオロ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルの塩酸塩：
【０２０１】
【化４０】
2010514823.tif 000042
の調製：
この化合物を調製するために、この手順１ａのステージ１において、２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オールを２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−オールに置き換えて、手順１ａと同じステップを使用した。
【０２０２】
手順２：アミンの調製
手順２ａ：４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−４−オール
ステップ１：１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０３】
【化４１】
2010514823.tif 000043
【０２０４】
１５ｇの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、１５０ｍｌのトルエン中懸濁液に、１８．２２ｇのトリメチルスルホキシドヨージドおよび４８５ｍｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを加えた。４．５ｇの水酸化ナトリウムおよび２０ｍｌの水の溶液を滴下して加えた。混合物を、攪拌しながら８０℃で３時間放置した。トルエンに溶解し、デカントし、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。シリカカラム（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）上でのクロマトグラフィーの後で、１３ｇの標的生成物が得られた。
【０２０５】
ステップ２：４−ヒドロキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０６】
【化４２】
2010514823.tif 000044
【０２０７】
前記ステップにおいて得られた、２．２ｇの生成物を、密閉管の中の１．４６ｇのピロリジンおよび２５ｍｌのＥｔＯＨを含む溶液に加えた。反応媒体を７５℃で１８時間加熱した。濃縮乾固後、水に溶解し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、２．９ｇの所望の生成物が得られた。
【０２０８】
ステップ３：４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−４−オール  ジヒドロクロリド
【０２０９】
【化４３】
2010514823.tif 000045
【０２１０】
ジオキサン／ＭｅＯＨ混合物（５０ｍｌ）において、２．９ｇの上記の生成物を、ジオキサン中に４Ｍ  ＨＣｌ溶液の存在下で、ＲＴで４時間攪拌した。それを真空下で濃縮し、イソプロピルエーテル中で磨砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）し、固体をろ過し、これを「そのまま」スルホニルクロリドとのカップリング反応に使用した。
【０２１１】
手順２ｂ：４−（２−（Ｒａｃ）−メチルピロリジン）−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
手順２ａのステージ２および３に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順２ａのステップ１のエポキシドおよび２−（Ｒａｃ）−メチルピロリジンから調製した。
【０２１２】
手順２ｃ：４−（２−Ｒ−メチルピロリジン）−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
手順２ａのステージ２および３に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順２ａのステップ１のエポキシドおよび２−Ｒ−メチルピロリジンから調製した。
【０２１３】
手順２ｄ：４−（２−Ｓ−メチルピロリジン）−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
手順２ａのステージ２および３に記載した操作方法に従って、標的アミンを、手順２ａのステップ１のエポキシドおよび２−Ｓ−メチルピロリジンから調製した。
【０２１４】
実施例１：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
ステージ１：４−［［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼン−スルホニル］−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４ｇの手順１ａのクロリドの、３００ｍｌのジクロロメタン中溶液に、３．９２ｇの４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、その後、７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を、周囲温度で１８時間攪拌しながら放置した。反応混合物を、濃縮乾固し、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液に溶解した。酢酸エチルを用いて抽出後、有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液を用いて洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗反応生成物を、シリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）のクロマトグラフィーによって精製し、６．６７ｇの標的化合物が得られた。
【０２１５】
ステージ２：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
手順１ａのステージ２に記載した手順に従って、ステージ１で得られた９．２ｇの化合物および２．６８ｇの５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドールから出発し、４．６７ｇの標的生成物が得られた。（この反応ステップの過程において、２つの連続する反応：芳香族求核置換反応およびさらに脱カルボキシ化反応を実施した）。
ＭＨ＋＝５６６．３
融点＝２６９．５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．１５−１．５５（ｍ，４）；１．６６（ｍ，４）；２．４−２．８（非分割ピーク，８）；３．１４（ｍ，４）；３．７４（ｍ，２）；３．８５（ｄｌ，２）；４．０４（ｔ，２）；６．３６（ｔ，１）；６．９３（ｔｄ，１）；７．０９（ｄｄ，１）；７．７１（ｄ，２）；７．９５（ｄ，２）；８．１９（ｄ，１）；８．４７（ｍ，１）；９．７２（ｓｌ，１）。
【０２１６】
実施例２：Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２１７】
【化４４】
2010514823.tif 000046
【０２１８】
実施例１で得られた６００ｍｇの化合物を、５５５ｍｇの（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランと、１０ｍｌのメタノール中の２００ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、反応させた。反応媒体を、６０℃で３８時間放置した。反応の終わりに、１０ｍｌのＮａ２ＣＯ３１０％溶液を加えた。ベージュの沈殿が形成された。ろ過後、４６９ｍｇの標的生成物がこのようにして得られた。
ＭＨ＋＝６０６．２
融点＝２１５．４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．２２（ｍ，２）；０．３６（ｍ，５）；１．２９−１．５９（非分割ピーク，５）；１．６５（ｍ，４）；２．１３（ｔ，２）；２．４５（ｍ，４）；２．５７（ｔ，２）；２．５７（ｔ，２）；２．８９（ｄ，２）；３．１６（ｔ，２）；３．２３（ｔ，２）；３．５５（ｔ，１）；４．０９（ｔ，２）；６．３８（ｄ，１）；７．１３（ｄ，１）；７．７３（ｄ，１）；７．９７（ｄ，２）；８．２３（ｄ，１）；８．５０（ｓｌ，１）；９．７２（ｓｌ，１）。
【０２１９】
実施例３：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化４５】
2010514823.tif 000047
【０２２１】
還元アミノ化反応を実施し、６００ｍｇの実施例１で得られた化合物から出発し、それを１６１ｍｇの４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒドと反応させた。このようにして、３００ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝６７６．２
融点＝１９８℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３８（ｄ，２）；１．５１から１．６３（非分割ピーク，４）；１．６７（ｍ，４）；１．８９（ｔ，２）；２．１４から２．２５（非分割ピーク，２）；２．２８（ｔ，２）；２．４７（ｍ，４）；２．５９（ｔ，２）；２．８０（ｄ，２）；３．１４から３．２７（非分割ピーク，４）；３．５４（ｍ，１）；４．０９（ｔ，２）；６．３９（ｄ，１）；６．９４（ｔｄ，１）；７．１４（ｄ，１）；７．７３（ｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．２４（ｄ，１）；８．５０（ｄｄ，１）；９．７２（ｓｌ，１）。
【０２２２】
実施例４：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（１−チオフェン−３−イルメチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２３】
【化４６】
2010514823.tif 000048
【０２２４】
還元アミノ化反応を実施し、６００ｍｇの実施例１で得られた化合物から出発し、それを１１０ｍｌのチオフェン−３−カルバルデヒドと反応させた。このようにして、３３０ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝６６２．１
融点＝１４０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３７（ｄ，２）；１．５８（ｍ，２）；１．６６（ｍ，４）；１．９０（ｔ，２）；２．４６（ｍ，４）；２．５８（ｔ，２）；２．７９（ｄ，２）；３．１０−３．２７（非分割ピーク，４）；３．４２（ｓ，２）；３．５２（ｍ，１）；４．０８（ｔ，２）；６．３９（ｄ，１）；６．９４（ｔ，１）；７．００（ｄ，１）；７．１４（ｄ，１）；７．２６（ｓ，１）；７．４５（ｍ，１）；７．７２（ｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．２３（ｄ，１）；８．５１（ｍ，１）；９．７３（ｓｌ，１）。
【０２２５】
実施例５：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２６】
【化４７】
2010514823.tif 000049
【０２２７】
還元アミノ化反応を実施し、４００ｍｇの実施例１で得られた化合物から出発し、それを９２ｍｇの１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドと反応させた。このようにして、５０ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝６５９．２
融点＝９４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３８（ｄ，２）；１．５４（ｍ，２）；１．６６（ｓｌ，２）；１．８７（ｔ，２）；２．４５（ｓｌ，２）；２．５７（ｔ，２）；２．８０（ｄ，２）；３．１８（ｔ，２）；３．２３（ｔ，２）；３．２９（ｓ，２）；３．５６（ｓｌ，２）；４．０９（ｔ，２）；５．８３（非分割ピーク，２）；６．３９（ｄ，２）；６．６２（ｓ，２）；６．９５（ｔ，２）；７．１４（ｄ，２）；７．７３（ｄ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．２４（ｄ，２）；８．５０（ｍ，２）；９．７３（ｓｌ  ２）。
【０２２８】
実施例６：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２２９】
【化４８】
2010514823.tif 000050
【０２３０】
還元アミノ化反応を実施し、１ｇの実施例１からの化合物から出発し、それを２３８ｍｇの３，３，３−トリフルオロプロパルデヒドと反応させた。このようにして、９７ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝６６２．１
融点＝１４７℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３６（ｄ，２）；１．５７（ｍ，２）；１．７０（ｓｌ，４）；１．９５（ｔ，２）；２．２７−２．７９（非分割ピーク，１０）；２．８５（ｄ，２）；３．１２−３．２７（非分割ピーク，４）；３．５５（ｍ，１）；４．０９（ｔ，２）；６．３９（ｄ，１）；６．９５（ｔ，１）；７．１４（ｄ，１）；７．７４（ｄ，２）；７．９７（ｄ，２）；８．２４（ｄ，１）；８．５１（ｍ，１）；９．７４（ｓ，１）。
【０２３１】
実施例７：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−
ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化４９】
2010514823.tif 000051
【０２３３】
求核置換反応を、１ｇの実施例１からの化合物、０．４ｇの２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホンアミドおよび５０ｍｌのＥｔＯＨ中の０．３ｇのＮａＨＣＯ３から出発し、還流下で４８時間実施した。普通の処理後、ＳｉＯ２相（ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨの勾配）のクロマトグラフィーにかけ、１５３ｍｇの標的生成物がこのようにして得られた。
ＭＨ＋＝６４８．２
融点＝１３９．３℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２１−１．７６（非分割ピーク，４）；１．７６−２．０４（非分割ピーク，４）；２．３５（ｔ，２）；２．８９−３．４６（非分割ピーク，１４）；３．６（ｍ，１）；４．０９（ｔ，２）；６．４（ｄ，１）；６．９５（ｔ，１）；７．１５（ｄ，１）；７．７８（ｄ，２）；８．０１（ｄ，２）；８．２３（ｄ，１）；８．５２（ｍ，１）；９．７８（ｓ，１）
【０２３４】
実施例８：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３５】
【化５０】
2010514823.tif 000052
【０２３６】
ステージ１：４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例１のステージ１に記載された操作方法に従って、３ｇの手順１ａからの化合物および１．９５６ｇの手順２の実施例２からのアミンから出発して、３ｇの標的生成物が得られた。
【０２３７】
ステージ２：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例１のステージ２に記載された操作方法に従って、１ｇのステージ１で得られた化合物および３５４ｍｇの５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから出発して、１３８ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝５６７．３
融点＝１００℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３０（ｄ，２）；１．５２（ｍ，２）；１．８６（ｍ，４）；１．９２（ｔ，２）；２．４９（ｍ，４）；２．６１（ｔ，２）；２．８２（ｄ，２）；３．１５−３．２８（非分割ピーク，４）；３．４９（ｓ，２）；３．５８（ｍ，１）；４．１０（ｔ，２）；６．３５（ｄ，１）；６．８４（ｔ，１）；７．０９（ｄ，１）；７．２９（ｓ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．７２（ｄ，２）；７．９８（ｄ，２）；８．２９（ｄ，１）。
【０２３８】
実施例９：４−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化５１】
2010514823.tif 000053
【０２４０】
ステージ１：４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例１のステージ１に記載された操作方法に従って、２ｇの４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩および０．９６ｍｌのメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンから出発して、１．８８ｇの標的生成物が得られた。
【０２４１】
ステージ２：実施例１のステージ２に記載された手順に従って、８００ｇの上記のステージ１において得られた化合物および０．４２８ｇの５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから出発して、３２ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝４９７．１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２１（ｍ，２）；１．５７（ｍ，２）；１．８６（ｔ，２）；２．０６（ｓ，３）；２．６５（ｍ，５）；３．２１（ｍ，２）；３．５９（ｍ，１）；４．０６（ｔ，２）；６．３７（ｄ，１）；６．９４（ｔ，１）；７．１３（ｄ，１）；７．６８（ｄ，１）；７．９８（ｄ，２）；８．２２（ｄ，２）；８．５０（ｍ，１）。
【０２４２】
実施例１０：４−［４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４３】
【化５２】
2010514823.tif 000054
【０２４４】
実施例１のステージ２に記載された手順に従って、８００ｇの実施例９のステージ１からの化合物および０．４２８ｇの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−−インドールから出発して、１０５ｍｇの標的生成物が得られた。
ＭＨ＋＝５１４．３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．３１（ｍ，２）；１．５９（ｍ，２）；１．８３（ｔ，２）；２．０４（ｓ，３）；２．７１（ｍ，５）；３．１８（ｍ，２）；３．６３（ｍ，１）；４．０６（ｔ，２）；６．３２（ｄ，１）；６．９８（ｔ，１）；７．５３（ｄ，１）；７．６８（ｄ，１）；７．８８（ｄ，２）；８．３９（ｄ，２）；８．８８（ｍ，１）。
【０２４５】
実施例１１から２１
ステージ１
実施例１のステージ１からの化合物（１００ｍｇ）を、３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１１５ｍｇの炭酸セシウム、その次に２５．６ｍｇの４−フルオロインドールを、すべてマイクロ波管に加えた。反応液を、マイクロ波を使用して６０分間、１１０℃にした。冷却後、酸性媒体中において、ＨＰＬＣにより媒体を直接精製し、凍結乾燥後、２５．６ｍｇの標的生成物が得られた。
【０２４６】
ステージ２
上記のステージ１において得られた生成物を、塩化メチレンの、２０％トリフルオロ酢酸中溶液１０ｍｌに加えた。周囲温度で６時間後、媒体を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯに溶解された粗反応生成物を、酸性媒体中において、ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、３０ｍｇの実施例１４からの生成物が得られた。
【０２４７】
【化５３】
2010514823.tif 000055
【０２４８】
同じ方法で、以下の表に記載された、実施例１１から１３および１５から２１由来の生成物が、ギ酸塩の形態でまたは中性形態でのいずれかで得られた。
【０２４９】
【表１】
2010514823.tif 000056
2010514823.tif 000057
【０２５０】
実施例１のステージ２に記載された手順に従って、以下に記載の４−クロロピリミジンの誘導体（手順３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ）および相当するボロン酸から出発して、実施例２２から３３を合成した。
【０２５１】
手順３ａ：１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−４−オール
【０２５２】
【化５４】
2010514823.tif 000058
【０２５３】
実施例１のステージ１に記載の手順に従って、３．８ｇの、手順ｌａのステージ４に由来するクロリドおよび３．２１３４ｇの手順２ａで得られたアミンから出発して、５．１５ｇの標的生成物（純度９１％）が得られた。
ＭＨ＋＝４５２．１
同様に、以下の手順３ｂ、３ｃ、３ｄに関して、手順２ｂ、２ｃおよび２ｄにおいて調製されたアミンを使用した。
【０２５４】
手順  ３ｂ：１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（２−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
手順  ３ｃ：１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（２−Ｒ−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
手順  ３ｄ：１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（２−Ｓ−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
【０２５５】
【表２】
2010514823.tif 000059
2010514823.tif 000060
【０２５６】
実施例３４：医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した。
【０２５７】
実施例５の生成物・・・・・・・・・・０．２ｇ
錠剤作製のための賦形剤最大・・・・・１ｇ
（賦形剤の概要：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
実施例５を、上記の実施例２２により構成される医薬製剤における例として取り上げ、この医薬製剤に関して、所望であれば、本特許出願における実施例の他の生成物を用いて上とは異なるように作製できる。
【０２５８】
薬理学の部：
ＩＫＫについての生化学的試験のためのプロトコル
Ｉ）ＩＫＫ１およびＩＫＫ２に関する化合物の評価：
この化合物を、フラッシュプレート支持体の上でのキナーゼ試験を使用して、ＩＫＫ１およびＩＫＫ２の阻害に関して試験する。試験化合物を、ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解し、その後キナーゼバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび０．１％のｐ−メルカプトエタノール含有）で希釈する。
【０２５９】
この溶液から出発して、一連の３倍希釈を実施する。それぞれの希釈液の１０μｌを、９６ウェルプレートのウェルに、２連に加える。０％阻害の役目を果たすキナーゼバッファーの１０μｌを対照ウェルに加え、１０μｌの０．５ｍＭＥＤＴＡを対照ウェルに加える（１００％阻害）。１０μｌの、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２（０．１μｇ／ウェル）、ビオチン化２５−５５ＩＫＢ基質ペプチドおよびＢＳＡ（５μｇ）の混合物を各ウェルに加える。キナーゼ反応を開始するために、１０μｌの、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１μＭの冷たいＡＴＰおよび０．１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰの混合物を、最終容量が３０μｌになるように、各ウェルに加える。反応液を、その後３０℃において９０分間インキュベートし、その後４０μｌの０．５ｍＭのＥＤＴＡを加えることによって停止させる。攪拌後、５０μｌを、ストレプトアビジンで覆ったフラッシュプレートに移す。
【０２６０】
３０分後、ウェルを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５溶液で２回洗浄し、放射能をＭｉｃｒｏ  Ｂｅｔａカウンターで測定する。
【０２６１】
この試験で試験される本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、これは、それらが、それらの治療活性のために使用できることを示す。
ＩＩ）腫瘍細胞の生存能力および増殖に関する、本化合物の評価：
本発明に従った化合物は、それらの抗癌活性の測定を可能にする薬理学的試験の目的を形成した。
【０２６２】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物を、
−乳癌由来：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ系とも称され、Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂ他、によりＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、１２（１）、１５−２５、１９９１に記載された）およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
−前立腺癌由来：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
−結腸癌由来：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
−肺癌由来：Ｈ４６０（ＣａｒｍｉｃｈａｅｌによりＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４７（４）、９３６−９４２、１９８７に記載され、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡより提供された）、
−グリア芽腫由来：ＳＦ２６８（ＷｅｓｔｐｈａｌによりＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３２（１）、２８４−２８９、１９８５に記載され、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡより提供された）、
−白血病由来：ＣＭＬＴ１（Ｋｕｒｉｙａｍａ他により、Ｂｌｏｏｄ、７４、１９８９、１３８１−１３８７に、Ｓｏｄａ他により、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５９、１９８５、６７１−６７９に、Ｄｒｅｘｌｅｒにより、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８：１９９４、９１９−９２７に記載され、ＤＳＭＺ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、３８１２４、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙより提供された）
を起源とする、ヒト起源の腫瘍系統の試料群についてインビトロで試験した。細胞の増殖および生存能力を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシ−メトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用して、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ．他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３、６４（４）、３９９−４０６に従って測定した。この試験において、ＭＴＳを着色された化合物に転換する、生細胞のミトコンドリア能力を、本発明に従った式（Ｉ）の化合物を７２時間インキュベートした後に測定する細胞増殖および生存能力を５０％減少させる本発明に従った化合物の濃度（ＩＣ５０）は、１０μＭ未満であり、腫瘍系および被検化合物に依存する。
【０２６３】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存能力を減少させ、ＩＣ５０は１０μＭ未満であると思われる。
【国際調査報告】
2010514823.tif 000090
2010514823.tif 000091
2010514823.tif 000092
2010514823.tif 000093
2010514823.tif 000094
2010514823.tif 000095