(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の生成物2010514822.tif 000091  （式中、Ｒは、ＨまたはＨａｌであり、  Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、アルキルおよびアルコキシ（Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つは、Ｈを表し、  あるいは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべてメトキシを表し、  ｚは、ＳＯ２またはＣＯであり、  Ｎ（Ｄ）（Ｗ）は、以下のものである：  Ｗが、環（Ｙ）であり、ＤがＨ、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル（置換されていてもよい）であり、環（Ｙ）は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９である、  あるいは、ＷおよびＤがＮと一緒になって、Ｒ１およびＲ６で置換されている環（Ｎ）を形成するので、例えば、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７で、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ａｌｋであり、Ｒ７が、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（置換されていてもよい）であり、ｍ＝１−３である。）に関する。本発明は、基本的にＩＫＫ阻害剤として使用される薬物としての、そのすべての異性体の形態における前記生成物およびその塩に関する。
2010514822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物
【化５４】
2010514822.tif 000063
（式中、
Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキルおよびアルコキシ基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨもしくはＯＣＨ３基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つが、水素原子を表す、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４が、３つともすべてメトキシを表すことが理解されており、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
ならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は：
ａ）Ｗが、−環（Ｙ）の基を表し、
ならびにＤが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｄが表す前記アルキル基はさらに、炭素原子を介して結合しており、１種以上のハロゲン原子およびアルキルまたはアルコキシ基から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の５員の複素環式基で置換されていてもよく、
ならびに前記環（Ｙ）は、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、および飽和または部分飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはこのジオキソラン（カルボニル官能基に対する保護基として）、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
ＹがＲ１０を表す場合、前記環（Ｙ）は、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むことができることが理解されており、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニル基（すべてが、ナフチル基またはハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基から選択される、１種以上の、同一でありもしくは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１０が表す前記アルキル基はさらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、アルキルチオ（場合によって酸化によりスルホンを得る）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、前記すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよい、
ｂ）あるいは、ＷおよびＤが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環（Ｎ）
【化５５】
2010514822.tif 000064
（同じ炭素原子上で、Ｒ１およびＲ６で置換されており、４から７個の環員を含み、飽和しており、ならびに１から３個の炭素で構成される炭素架橋をさらに含むことができる。）を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の６つ選択肢ｉ）からｖｉ）： 
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、ならびにＲ６は、水素原子またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、ならびにＲ６は、水素またはメチル基を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、直鎖状、もしくは３個の炭素原子から分岐しており、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、直鎖状、もしくは３個の炭素原子から分岐しており、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す、
ｖｉ）Ｒ１は、Ｘ３−Ｒ７を表し、Ｘ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６は、水素原子、またはヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
のうちの１つを表すことが理解されている、
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８が表す前記アルキル基はさらに、ホスホネート基で、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）で、置換されていてもよいアリール基で、または飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい複素環式基で、置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は：
Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が置換されていてもよい、
ものであり、
上記すべてのアリール、ナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、ならびにＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成することができる環状アミンは、これ自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノまたはＮＲ８Ｒ９の基、およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、または１から４個の炭素原子を含むアルキル基、またはシクロアルキル基を表し、これらのアルキルおよびシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、
あるいは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が、ハロゲン原子およびオキソ、ヒドロキシルまたはアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で、あるいは同じ炭素上のメチル基およびヒドロキシル基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、ものであり、
上記すべての複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、（特定しない限り）４から１０個の環員で構成され、および適切であれば、Ｏ、Ｓ（酸化されていてもよい。）、ＮおよびＮＲｃから選択される、１から４個のヘテロ原子を含む。）、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲがハロゲン原子を表す、請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲが水素原子を表す、請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基が、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）が、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基ならびにアルキルおよびアルコキシ基から選択され、これらの基自体が、１種以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋもしくはＣＯＮ（ａｌｋ）２基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つが水素原子を表し、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４は、３つともすべてがメトキシを表すことが理解されている、請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項５】
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、および他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、またはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
ならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は：
ａ）Ｗが、−環（Ｙ）の基を表し、
ならびにＤが、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｄが表す前記アルキル基がさらに、炭素原子を介して結合しており、およびハロゲン原子およびアルキルまたはアルコキシ基から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の５員の複素環式基で置換されていてもよく、
ならびに前記環（Ｙ）は、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、および飽和または部分的に飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはこのジオキソラン（カルボニル官能基に対する保護基として）、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
ＹがＲ１０を表す場合、前記環（Ｙ）は、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むことができることが理解されており、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルまたはＣＨ２−アルキニル基（すべてが、ナフチル基でまたはハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１０が表す前記アルキル基はさらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、アルキルチオ（スルホンに酸化されていてもよい。）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、前記すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよい、
ｂ）あるいは、ＷおよびＤが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環（Ｎ）
【化５６】
2010514822.tif 000065
（同じ炭素原子上で、Ｒ１およびＲ６で置換されており、４から７個の環員を含み、飽和しており、１から３個の炭素で構成される炭素架橋をさらに含むことができる。）を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（すべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６は、水素原子またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６は水素を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、もしくは３個の炭素原子から分岐しており、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、もしくは３個の炭素原子から分岐しており、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよいアルキル基を表し、ならびにＲ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す、
のうちの１つを表すことが理解されている、
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、または−ＣＯＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８が表す前記アルキル基はさらに、ホスホネート基で、アルキルチオ基（スルホンに酸化されていてもよい。）で、置換されていてもよいアリール基で、または飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい複素環式基で、置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は：
Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が置換されていてもよい、ものであり、
上記のすべてのアリール、ナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、さらにＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成することができる環状アミンは、これら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノまたはＮＲ８Ｒ９の基、ならびにアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノまたはＮＲ８Ｒ９の基、およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一のまたは異なる基で置換されていてもよい、ものであり、
ＮＲａＲｂは：
ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、または１から４個の炭素原子を含むアルキル基、またはシクロアルキル基を表し、これらのアルキルおよびシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、
あるいは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される、１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が、ハロゲン原子およびアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、ものであり、
上記すべての複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、（特定しない限り）４から１０個の環員で構成され、適切であれば、Ｏ、（酸化されていてもよい。）Ｓ、ＮおよびＮＲｃから選択される、１から４個のヘテロ原子を含む、
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項６】
式（ＩＡ）
【化５７】
2010514822.tif 000066
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ、Ｄおよび環（Ｙ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項７】
式（ＩＡ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、Ｄは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、ＮＨ２、特にＣＨ３で置換されていてもよい、直鎖または分岐のアルキル基を表し、ならびに環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０が、直鎖または分枝のアルキル基（１から６個の炭素原子を含み、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環式の基から選択される基で置換されていてもよく、これらのフェニルおよび複素環式の基は、他の請求項のいずれか一項に指示されているように、これら自体が置換されていてもよい。）を表すものである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項８】
式（ＩＡ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｄは、１から４個の炭素原子を含み、ＮＨ２、特にＣＨ３で置換されていてもよい、直鎖または分岐のアルキル基を表し、ならびに環（Ｙ）は、Ｙが、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は、水素原子またはアルキル基を表し、ならびにＲ９は、直鎖または分岐のアルキル基（１から６個の炭素原子を含み、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環式の基から選択される基で置換されていてもよく、これらのフェニルおよび複素環式の基は、他の請求項のいずれか一項に指示されているように、これら自体が置換されていてもよい。）を表す。）を表すものである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項９】
式（ＩＢ）
【化５８】
2010514822.tif 000067
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１０】
式（ＩＢ）（式中、Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が水素原子、またはハロゲン原子、またはアルキル基、またはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）すなわち、
【化５９】
2010514822.tif 000068
は、同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６で置換されていて、４から７個の環員を有し、飽和しており、１から３個の炭素で構成される炭素架橋をさらに含むことができ、Ｒ１およびＲ６は、請求項１に定義された通りである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１１】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、Ｒ１は−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、ならびにＲ６は水素原子またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表し、
ｍ、ｎおよびＮＲａＲｂは、上記または下記に定義された通りであり、ならびに前記ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、他の請求項のいずれか一項に定義される通りに、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、ものである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１２】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、
ならびにＲ７が、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６が水素を表し、
ｎ、ｎ１、ｎ２、ＲｃおよびＮＲａＲｂは、他の請求項のいずれか一項に定義される通りであり、ならびにヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、他の請求項のいずれか一項に定義される通りに、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１３】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、
Ｒ１が−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗが水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状または３個の炭素原子から分岐しており、ならびに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、ならびにＲ６が水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
あるいは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗが水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状または３個の炭素原子から分岐しており、ならびに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、ならびにＲ６が水素を表す、
あるいは、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６が水素を表す、ものであり、
Ｒｃ、Ｒ’ｃおよびＮＲ８Ｒ９は、他の請求項のいずれか一項に定義された通りである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１４】
式（ＩＡ）（式中、Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｄは、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基（ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
環（Ｙ）は、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、ならびに飽和している、または部分的に飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（場合によって１または２個の酸素原子で酸化されている）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
Ｒ１０は、水素原子、またはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリール基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよいアルキル基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基は、５から７個の環員で構成され、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲｃから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、水素原子、最大で４個の炭素原子を含む直鎖または分岐のアルキル基、または３から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、これら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの基から選択される環状アミンを形成し、前記ピペラジニル基は、第２の窒素原子上で、アルキル基（これ自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい、ものである。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１５】
式（ＩＡ）（式中、Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子または塩素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシの基（１種以上のフッ素原子で置換されていてもよい）を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
ｚは、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｄは、水素原子またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル基（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリル基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
環（Ｙ）は、シクロヘキシル基（これ自体がアミノで置換されていてもよい。）、テトラヒドロピラニル基、ジオキシドチエニル基、ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの基（これらの窒素原子上で、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの基（これら自体が、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、フェニル、キノリル、ピリジル（この窒素原子上で酸化されていてもよい。）、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）から選択され、後者の環状基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチルおよびメトキシの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１６】
式（ＩＡ）（式中、Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはピロリジニルの基で置換されていてもよいメチル基またはエチル基を表し、
Ｙを含む環は、シクロヘキシル基（これ自体がアミノで置換されていてもよい。）、またはこの窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル；チアジアゾリル；テトラゾリル；これ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル；キノリル；この窒素原子上で酸化されていてもよい。ピリジル；フリル；およびこれ自体がアルキルで置換されていてもよいイミダゾリルから選択される基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよいピペリジニル基を表す。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１７】
式（ＩＡ）（式中、Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、水素原子またはメチル基またはＮＨ２で置換されていてもよいエチル基を表し、
環（Ｙ）は、テトラヒドロピラニルまたはジオキシドチエニル基、およびピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニル基（これらの窒素原子上（環の２位または３位）で、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルまたはイミダゾリルの基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）から選択される。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１８】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびに環（Ｎ）は、下記に定義された環のうちの１つを表す：
−上記または下記に定義のＲ１およびＲ６で、３位が置換されているアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−上記または下記に定義のＲ１およびＲ６で、３位または４位が置換されているピペリジニル環およびアゼピニル環、
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環、６−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−イル環または３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル環。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項１９】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびに環（Ｎ）は、上記および下記で定義のＲ１およびＲ６で３位が置換されているピロリジニル環、または他の請求項のいずれか一項に定義のＲ１およびＲ６で３位もしくは４位が置換されているピペリジニル環を表す。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２０】
上記または下記に定義の、式（Ｉ）の生成物（式中、
Ｒは、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、またはハロゲン原子、またはアルキル基、またはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すものであり、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち
【化６０】
2010514822.tif 000069
は、Ｒ１およびＲ６で、３位が置換されているピロリジニル基、またはＲ１およびＲ６で、３位もしくは４位が置換されているピペリジニル環を表し、
Ｒ１およびＲ６は、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−ＣＨ２を表し、ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、フェニル環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６は、水素原子またはヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂおよび−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−および−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、
ならびにＲ７は、ヘテロシクロアルキル環、フェニル環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
ならびにＲ６は水素を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子または直鎖もしくは分岐のアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、
ならびにＲ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３つの炭素原子から分岐しており、ならびにＳＯ２−ａｌｋ基で置換されていてもよい）を表し、ならびにＲ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、ならびにＲ６は水素を表す、
のうちの１つを表すことが理解されており、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から２の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子または１から２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表す、あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピロリジニル基（ハロゲン原子およびアルキル基（これら自体が１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を形成する、ものであり、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノまたはＮＲ８Ｒ９基；ならびにアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂから選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）は、Ｒ８が、水素原子、直鎖または分岐のアルキル基（最大で４個の炭素原子を含む）またはシクロアルキル基（３から６個の環員を含む）を表し、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、これら自体が１種以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、ならびにＲ９が、水素原子またはアルキル基（ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表す、あるいは、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニル（１種以上のアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい）から選択される環状アミンを形成するものである。）、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２１】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は、
Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６が水素原子またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、
あるいはＲ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘが、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６が水素を表すものであり、
ならびにＲ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリルまたはイソキノリルの基から選択され、
Ｒ７が表すすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニル基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２２】
式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ１およびＲ６は：
Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６が水素原子またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、あるいはＲ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、ならびにＲ６が水素を表す、ものであり、
ならびにＲ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリルまたはイソキノリルの基から選択され、
Ｒ７が表すすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニル基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、ハロゲン原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基を表すものであり、ならびにＲ５は、水素原子を表す、上記に定義される式（Ｉ）の生成物
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子を表し、ならびに他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子またはメチル基を表すものである、
Ｒ５が、水素原子を表す、上記に定義される式（Ｉ）の生成物
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２５】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにｚは、ＳＯ２を表す、上記に定義される式（Ｉ）の生成物
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２６】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにｚは、ＣＯを表す、上記に定義される式（Ｉ）の生成物
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２７】
以下の名称に相当する、上記に定義される式（Ｉ）の生成物、
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（２−（メチルスルホニル）エチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［メチル（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（キノリン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン、
存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態の式（Ｉ）の前記生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項２８】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（ＩＩ）の生成物
【化６１】
2010514822.tif 000070
（式中、Ｒ５’は、Ｒ５（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護されていてもよい。）に対して上記請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）を、式（ＩＩＩ）の生成物
【化６２】
2010514822.tif 000071
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）に変換し、
式（ＩＩＩ）の生成物を、式（ＩＶ）のアニリン
【化６３】
2010514822.tif 000072
と反応させることによって、式（Ｖ）の生成物
【化６４】
2010514822.tif 000073
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（Ｖ）の生成物を、式（ＶＩ）の生成物
【化６５】
2010514822.tif 000074
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）に変換し、
経路ａ）（ｚ＝ＳＯ２）式（ＶＩ）の生成物を、クロロスルホン酸ＣｌＳＯ２（ＯＨ）と反応させることによって、式（ＶＩＩ）の相当生成物
【化６６】
2010514822.tif 000075
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、式（ＶＩＩ）の生成物を
式（ＶＩＩＩ）１のアミン
【化６７】
2010514822.tif 000076
（式中、Ｄ’は、Ｄ（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して上記に示された意味を有し、ならびにＹは、上記に示された意味を有する。）と反応させることによって、
式（ＩＸ）Ａ１の生成物
【化６８】
2010514822.tif 000077
（式中、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）を得る、
あるいは、式（ＶＩＩＩ）２のアミン
【化６９】
2010514822.tif 000078
（式中、Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれＲ１およびＲ６（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して上記請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）と反応させることによって、式（ＩＸ）Ａ２の生成物
【化７０】
2010514822.tif 000079
（式中、Ｒ１’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得、
式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物を、式（Ｘ）のフェニルボロン酸と反応させることによって、
【化７１】
2010514822.tif 000080
それぞれ式（ＩＡ）１の生成物
【化７２】
2010514822.tif 000081
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）を得る、
または式（ＩＡ）２の生成物
【化７３】
2010514822.tif 000082
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得る、
経路ｂ）上記に定義の式（ＩＩＩ）の生成物を、４−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させることによって、式（ＸＩ）の生成物
【化７４】
2010514822.tif 000083
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（ＸＩ）の生成物を、上記に定義の式（Ｘ）のフェニルボロン酸と反応させることによって、式（ＸＩＩ）の生成物
【化７５】
2010514822.tif 000084
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（ＸＩＩ）の生成物を、式（ＸＩＩＩ）
【化７６】
2010514822.tif 000085
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、上記に示された意味を有する。）のその相当する酸に変換し、
式（ＸＩＩＩ）の生成物は、
上記に定義の式（ＶＩＩＩ）１のアミンと反応させることによって、式（ＩＢ）１の生成物を得る
【化７７】
2010514822.tif 000086
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）、
あるいは、上記に定義の式（ＶＩＩＩ）２のアミンと反応させることによって、式（ＩＢ）２の生成物
【化７８】
2010514822.tif 000087
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得、
式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、式（Ｉ）の生成物（式中、ｚは、それぞれＳＯ２またはＣＯを表す。）であり得、所望する場合および必要に応じて、任意の順序で、以下の変換反応：
ａ）アルキルチオ基に対して酸化反応を行うことによって、相当するスルホキシドまたはスルホンを得る、
ｂ）アルコキシ官能基に対して変換反応を行うことによって、ヒドロキシル官能基を得る、またはヒドロキシル官能基に対して変換反応を行うことによって、アルコキシ官能基を得る、
ｃ）アルコール官能基に対して酸化反応を行うことによって、アルデヒド官能基またはケトン官能基を得る、
ｄ）保護反応性官能基により担持し得る保護基に対して脱離反応を行う、
ｅ）無機酸または有機酸による塩化反応を行うことによって、相当する塩を得る、
ｆ）ラセミの形態に対して分割反応を行うことによって、分解生成物を得る
のうちの１種以上を受けることによって、式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得ることができ
このようにして得た式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態である
ことを特徴とする、方法。
【請求項２９】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（ＩＡ）（式中、Ｙは、上記請求項のいずれか一項に定義、指示されるＮＲ１０基を表し、Ｒ１０は、ＣＨ２−ＲＺを表し、ならびにＲＺは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（すべてが、ナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニルおよびヘテロアリール基から選択される、１種以上の、同一でありもしくは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、すべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありもしくは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、
式（ＸＩＶ）の化合物が、
【化７９】
2010514822.tif 000088
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有し、ならびにｚは、ＳＯ２またはＣＯを表す。）、
カルバミン酸官能基に対する脱保護反応を受けることにより、式（ＸＶ）の生成物
【化８０】
2010514822.tif 000089
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に示された意味を有し、ならびにＤ’は、Ｄ（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）が得られ、
式（ＸＶ）の生成物は、式（ＸＶＩ）
ＲＺ’−ＣＲ８’Ｏ（ＸＶＩ）
（式中、ＲＺ’およびＲ８’は、それぞれＲＺおよびＲ８（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して他の請求項のいずれか一項に指示される意味を有する。）のアルデヒドまたはケトンの存在下において、還元的アミノ化条件にさらすことによって、
式（ＩＡ）の生成物
【化８１】
2010514822.tif 000090
（式中、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、ｚ、Ｄ’、Ｒ８’およびＲＺ’は、上記に示された意味を有する。）が得られ、
式（ＩＡ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得、ならびに、所望する場合および必要に応じて、任意の順序で、上記に定義の変換反応ａ）からｆ）のうちの１種以上を受けることによって、式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得ることができ、
このようにして得た式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態である
ことを特徴とする、方法。
【請求項３０】
薬物としての、請求項１から２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容可能な無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３１】
薬物としての、以下の名称を有する、請求項２３に定義される式（Ｉ）の生成物、
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（２−（メチルスルホニル）エチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［メチル（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（キノリン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン、
ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容可能な無機酸および有機酸との付加塩。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種、またはこの生成物の医薬として許容可能な塩もしくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含み、および医薬として許容可能な媒体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２７に定義される式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種、またはこの生成物の医薬として許容可能な塩もしくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含み、および医薬として許容可能な媒体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することにより、疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬として許容可能な塩の使用。
【請求項３５】
タンパク質キナーゼが哺乳動物内にある、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
以下の群：炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３７】
炎症性疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３８】
糖尿病を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３９】
癌を治療することを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４０】
固形腫瘍または非固形腫瘍を治療することを目的とする、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
細胞毒性薬に抵抗性のある癌を治療することを目的とする、請求項４０または４１に記載の使用。
【請求項４２】
癌化学療法を目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４３】
単独でまたは組み合わせて癌化学療法を行うことを目的とする薬物の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４４】
ＩＫＫ阻害剤としての、請求項１から２７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニル（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミン誘導体、これらの調製方法、得られた新規な中間体、薬物としてのこれらの応用、これらを含む医薬組成物およびこのようなピリミジン誘導体の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許ＷＯ２００１６４６５４−Ａ１は、５位が置換されている２，４−ジ（ヘテロ）アリールピリミジンについて述べており、これらは、キナーゼＣＤＫ２およびＦＡＫの阻害剤であり、同様に、セリン−スレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤である他のアミノピリミジンが、特許ＷＯ２００３０３０９０９−Ａ１において提示されている。特許ＷＯ２００４０４６１１８−Ａ２は、細胞増殖の阻害剤としての２，４−ジフェニルアミノピリミジン誘導体を記載している。
【０００３】
一連の５−シアノ−２−アミノピリミジンは、ＷＯ２０００７８７３１−Ａ１において、キナーゼＫＤＲおよびＦＧＦＲの阻害剤として提示され、他のピリミジンは、ＷＯ２００４０８０９８０Ａ−１において、ＦＡＫおよびＩＧＦＲの阻害剤として提示され、ＷＯ２００３０７８４０４−Ａ１において、ＺＡＰ７０、ＦＡＫおよび／またはＳｙｋチロシンキナーゼの阻害剤として提示され、ＷＯ２００４０７４２４４−Ａ２において、ポロキナーゼＰＬＫの細胞分裂阻害剤として提示されている。
【０００４】
同様に、他の特許は、ＨＩＶ関連の感染症の治療における逆転写酵素の阻害剤であるピリミジンを記載している（ＷＯ２００１８５７００−Ａ２号、ＷＯ２００１８５６９９−Ａ２、ＷＯ２０００２７８２５Ａ１およびＷＯ２００３０９４９２０Ａ１）。
【０００５】
したがって、本発明の対象は、タンパク質キナーゼに対する阻害性効果を有する新規なフェニル（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミン誘導体である。
【０００６】
したがって、本発明の生成物は、タンパク質キナーゼの活性の阻害により制御可能な状態の予防または治療において特に使用することができる。
【０００７】
このようなタンパク質キナーゼの中でも、より具体的には、タンパク質キナーゼＩＫＫアルファ（ＩＫＫα）およびＩＫＫベータ（ＩＫＫβ）が挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＩＫＫαおよびＩＫＫβの阻害剤であり、したがって、これらは、ＮＦ−ＫＢ（核因子カッパーＢ）活性を抑制し、よって炎症性疾患、癌および糖尿病の治療または予防に使用することができる。
【０００９】
ＮＦ−ｋＢ（核因子カッパーＢ）は、ｒｅｌ／ＮＦ−ＫＢポリペプチドの異なる組合せから構成される転写因子の複合体のファミリーに属する。ＮＦ−ＫＢに結合したポリペプチドのこのファミリーのメンバーは、免疫反応および炎症反応に関与している遺伝子の発現を制御する（Ｂａｍｅｓ  ＰＪおよびＫａｒｉｎ  Ｍ（１９９７年）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６、１０６６−１０７１頁、ならびにＢａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７年）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７頁）。基本条件下で、ＮＦ−ＫＢダイマーは、ＩＫＢファミリーのメンバーである抑制性タンパク質により、細胞質内に不活性化状態で保持される（Ｂｅｇら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７、２０６４−２０７０頁、１９９３年、ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、９：４２７−４３３頁、１９９３年、Ｈａｓｋｉｌら、Ｃｅｌｌ：６５、１２８１−１２８９頁、１９９１年）。ＩＫＢファミリーのタンパク質は、ＮＦ−ＫＢ核の転座シグナルを遮蔽する。サイトカイン、抗ＣＤ４０リガンド、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）、酸化剤、マイトジェン、例えばホルボールエステル、ウイルスおよび他の多くの刺激物質など、様々な種類のリガンドによる細胞への刺激が、ＩＫＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化を引き起こし、これによりセリン３２および３４の残基でＩＫＢをリン酸化することになる。一度リン酸化すると、ＩＫＢは、ユビキチン化の対象となり、プロテアソーム（２６Ｓ）による分解が生じ、これにより核内へのＮＦ−ＫＢの放出および転座が可能となり、核内で、ターゲット遺伝子のプロモーターの特定の配列に結合し、こうして転写を引き起こすことになる。
【００１０】
ＩＫＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体において、主要なキナーゼは、ＩＫＫ１（ＩＫＫα）およびＩＫＫ２（ＩＫＫβ）であり、これらは様々な種類のＩＫＢを直接リン酸化することができる。このＩＫＫ複合体において、ＩＫＫ２は優性なキナーゼである（Ｍｅｒｃｕｒｉｏら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９、１５２６、１９９９年、Ｚａｎｄｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３）６０、１９９８年、Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５，９３）１９、１９９８年）。
【００１１】
ＮＦ−ＫＢにより制御される遺伝子のうちの多くが、炎症促進媒介物質、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質をコードし、このコーディングが、次に自己分泌またはパラ分泌の機序によるＮＦ−ＫＢの活性化も引き起こすことになる。
【００１２】
ＮＦ−ＫＢの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療に非常に重要であるように思われる。加えて、ＮＦ−ＫＢは、正常細胞ばかりでなく、悪性の細胞の増殖においても役割を果たしている。
【００１３】
ＮＦ−ＫＢによって制御された遺伝子の発現によって産生されたタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、および細胞増殖の媒介物質、血管形成の媒介物質を含む。さらに様々な研究により、ＮＦ−ＫＢは、腫瘍性転化において本質的な役割を果たしていることが示された。例えばＮＦ−ＫＢは、過剰発現、増幅、再編成または転座の事象の後に続いて起こるインビトロおよびインビボでの細胞の形質変換を伴う可能性がある（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ  Ａ  Ｍ（１９９９年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８、６１６３−６１７１頁）。ヒトのあるリンパ腫瘍細胞において、様々なＮＦ−ＫＢメンバーをコードする遺伝子が再編成または増幅される。ＮＦ−ＫＢは、サイクリンＤの転写を起こすことで細胞増殖を促進でき、この転写がＲｂのリン酸化過剰を伴うことで、Ｇ１からＳ期への移行およびアポトーシスの阻害が起きる結果となることが示された。
【００１４】
多数の腫瘍細胞株において、恒常的なＮＦ−ＫＢ活性が、ＩＫＫ２の活性化の後で見出されたことが示された。ＮＦ−ＫＢは、ホジキン病において恒常的に活性化されており、ＮＦ−ＫＢの阻害が、このようなリンパ腫の増殖を遮断する。さらにリプレッサーＩＫＢａの発現によるＮＦ−ＫＢの阻害は、Ｈ−Ｒａｓの癌化の対立遺伝子を発現する細胞のアポトーシスを引き起こす（Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７、２４１（２００１年）、Ｂａｒｇｏｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２９６１（１９９７年）、Ｍａｙｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８、１８１２（１９９７年））。
【００１５】
恒常的なＮＦ−ＫＢ活性は、いくつかの抗アポトーシス性の遺伝子、例えばＡｌ／Ｂｆｉ−１、ＩＥＸ−１、ＭＡＰなどの活性化を介して発癌に寄与するようであり、したがって細胞死経路の抑制を生じる。サイクリンＤの活性化を介して、ＮＦ−ＫＢは、腫瘍細胞の増殖を促進できる。接着分子および表面プロテアーゼの制御は、転移におけるＮＦ−ＫＢシグナル伝達の役割を示唆している。
【００１６】
ＮＦ−ＫＢは、化学療法抵抗性の誘導に関与している。ＮＦ−ＫＢは、一定数の化学療法治療に反応して活性化する。化学療法治療と平行して、超抑制因子形態のＩＫＢａを使用してＮＦ−ＫＢを阻害することにより、異種移植モデルにおいて化学療法の有効性が上昇することが示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００１／６４６５４−Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３０９０９−Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０４６１１８−Ａ２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／７８７３１−Ａ１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９８０−Ａ１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０７８４０４−Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０７４２４４−Ａ２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／８５７００−Ａ２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００１／８５６９９−Ａ２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０００／２７８２５−Ａ１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／０９４９２０−Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂａｍｅｓ  ＰＪおよびＫａｒｉｎ  Ｍ（１９９７年）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６、１０６６−１０７１頁
【非特許文献２】Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡおよびＢａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７年）、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６５、１１１−１３７頁
【非特許文献３】Ｂｅｇら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、７、２０６４−２０７０頁、１９９３年
【非特許文献４】ＧｉｌｍｏｒｅおよびＭｏｒｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．、９：４２７−４３３頁、１９９３年
【非特許文献５】Ｈａｓｋｉｌら、Ｃｅｌｌ：６５、１２８１−１２８９頁、１９９１年
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｕｒｉｏら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１９、１５２６、１９９９年
【非特許文献７】Ｚａｎｄｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８１：１３）６０、１９９８年
【非特許文献８】Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５，９３）１９、１９９８年
【非特許文献９】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ＲおよびＭａｎｎｉｎｇ  Ａ  Ｍ（１９９９年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８、６１６３−６１７１頁
【非特許文献１０】Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０７、２４１（２００１年）
【非特許文献１１】Ｂａｒｇｏｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２９６１（１９９７年）
【非特許文献１２】Ｍａｙｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１７８、１８１２（１９９７年）
【発明の概要】
【００１９】
本発明の対象は、式（Ｉ）の生成物
【００２０】
【化１】
2010514822.tif 000003
（式中、
Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋおよびＣＯＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキルおよびアルコキシ基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨまたはＯＣＨ３基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つが、水素原子を表す、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４が、３つともすべてメトキシを表すことが理解されており、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳ２を表し、
ならびに−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は：
ａ）Ｗが、環（Ｙ）の基を表し、
Ｄは、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（すべてが、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｄが表すこのアルキル基はさらに、炭素原子を介して結合されていて、１種以上のハロゲン原子およびアルキルまたはアルコキシ基から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の５員の複素環式基で置換されていてもよく、
この環（Ｙ）は、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、飽和または部分飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１もしくは２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはこのジオキソラン（カルボニル官能基に対する保護基として）、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
ＹがＲ１０を表す場合、この環（Ｙ）は、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むことができることが理解されていてもよく、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル、またはアルキル、ＣＨ２−アルケニルもしくはＣＨ２−アルキニル基、（すべてが、ナフチル基、またはハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基から選択される１種以上の、同一でありもしくは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１０で表されるこのアルキル基はさらに、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、アルキルチオ（スルホンに酸化されていてもよい。）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよい、
ｂ）あるいは、ＷおよびＤが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環（Ｎ）
【００２１】
【化２】
2010514822.tif 000004
（同じ炭素原子上で、Ｒ１およびＲ６で置換されており、４から７個の環員を含み、飽和しており、さらに１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むことができる。）を形成し、
Ｒ１およびＲ６が、以下の６つの選択肢ｉ）からｖｉ）： 
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６は、水素原子またヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、水素またはメチル基を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３個の炭素原子から分岐している、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、直鎖状、もしくは３個の炭素原子から分岐している、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す、
ｖｉ）Ｒ１は、Ｘ３−Ｒ７を表し、Ｘ３は、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、水素原子、またはヒドロキシ、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
のうちの１つを表すことが理解されている、
ものであり、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルもしくは−ＣＯＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ８が表すこのアルキル基はさらに、ホスホネート基で、アルキルチオ基（場合によって酸化によりスルホンを得る）で、置換されていてもよいアリール基で、または飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい複素環式基で、置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は：
Ｒ８またはＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が置換されていてもよい、
ものであり、
上記すべてのアリール、ナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、さらに、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成することができる環状アミンは、これら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ８Ｒ９の基、ならびにアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、または１から４個の炭素原子含むアルキル基、またはシクロアルキル基を表し、これらのアルキルおよびシクロアルキル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、
あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が、ハロゲン原子、およびオキソ、ヒドロキシルまたはアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で、あるいは同じ炭素上のメチル基およびヒドロキシル基で置換されていてもよい。）から選択される１種以上の、同一でありまたは異なる基で、置換されていてもよい、ものであり、
上記すべての複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、（特定しない限り）４から１０個の環員で構成され、適切であれば、Ｏ、Ｓ（場合によって酸化している）、ＮおよびＮＲｃから選択される、１から４個のヘテロ原子を含む。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２２】
本発明の対象は、上記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒはハロゲン原子を表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２３】
本発明の対象は、上記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒは水素原子を表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２４】
本発明の対象は、上記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ基、ならびにアルキルおよびアルコキシ基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋもしくはＣＯＮ（ａｌｋ）２基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つが水素原子を表す、あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４が３つともすべてメトキシを表すことが理解されている。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２５】
本発明は、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ５、Ｚおよび−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがＣＮまたはＣＨ２−ＣＮの基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの他の２つがこれらの基に対して定義された他の意味から選択されるように定義され、すなわち、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋまたはＣＯＮ（ａｌｋ）２基、ならびにアルキルおよびアルコキシ基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨａｌｋ、ＣＯＮ（ａｌｋ）２、ＯＨまたはＯＣＨ３基で置換されていてもよい。）から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つまたは２つが水素原子を表すことが理解されている。）に特に関し、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。後者の場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、３つともすべてがメトキシを表すことができないことは明らかである。
【００２６】
したがって本発明の対象は、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物
（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、またはハロゲン原子、または１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルもしくはアルコキシ基を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
−Ｎ（Ｄ）（Ｗ）基は、以下になるように定義され：
ａ）Ｗが−環（Ｙ）の基を表し、
Ｄが水素原子、シクロアルキル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基（これらはすべて、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｄが表すこのアルキル基はさらに、炭素原子を介して結合した、飽和または不飽和の５員の複素環式基で置換されていてもよく、ハロゲン原子およびアルキルまたはアルコキシ基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよく、
環（Ｙ）が、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、飽和または部分飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１または２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）を表し、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏもしくはこのジオキソラン（カルボニル官能基に対する保護基として）、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
ＹがＲ１０を表す場合、環（Ｙ）は、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むことができることが理解されており、
Ｒ１０は、水素原子、シクロアルキル基、またはアルキル基、ＣＨ２−アルケニル基もしくはＣＨ２−アルキニル基、（これらはすべてナフチル基により、またはハロゲン原子およびヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１０により表されたアルキル基は、加えて、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ホスホネート、アルキルチオ（場合によって酸化によりスルホンを得る）、またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、すべてのアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基は、場合によって置換される、
ｂ）あるいは、ＷおよびＤが、これらが結合している水素原子と一緒になって、環（Ｎ）を形成し、
【００２７】
【化３】
2010514822.tif 000005
環（Ｎ）は、同じ炭素原子上でＲ１およびＲ６で置換されており、４から７個の環員を含み、飽和しており、１から３個の炭素で構成される炭素架橋をさらに含むことができ、
Ｒ１およびＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）のうちの１つを表すことが理解されており、
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６は、水素原子またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２ａｌｋ基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は水素を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３個の炭素原子から分岐している、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ＡＬＫから選択される基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３個の炭素原子から分岐している、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ８は、水素原子またはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基（これらの基自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２の基から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。）、Ｒ８が表すこれらのアルキル基はさらに、ホスホネート基で、アルキルチオ基（場合によって酸化によりスルホンを得る）で、置換されていてもよいアリール基で、または飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい複素環式基で、置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、以下になるように定義され：
Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンはこれ自体が置換されていてもよい、
上記すべてのアリール、ナフチル、フェニル、複素環式、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基、さらに、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成することができる環状アミンは、これら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノもしくはＮＲ８Ｒ９の基、およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これらの基自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲａＲｂは、以下になるように定義される：
ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、または１から４個の炭素原子を含むアルキル基、またはシクロアルキル基を表し、これらのアルキルおよびシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、
あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲｃから選択される１または２個の他のヘテロ原子を含むことができる環状アミンを形成し、こうして形成された環状アミンは、これ自体が、ハロゲン原子およびアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい、
上記すべての複素環式基、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、（特定しない限り）４から１０個の環員から構成され、適切であれば、Ｏ、場合によって酸化したＳ、ＮおよびＮＲｃから選択される、１から４個のヘテロ原子を含む。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００２８】
本発明の対象は、したがって、式（ＩＡ）
【００２９】
【化４】
2010514822.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚ、Ｄおよび環（Ｙ）は、上記または下記に示された意味を有する。）に相当する、上記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態であり、さらに本発明の対象は、式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩でもある。
【００３０】
したがって本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよびＤは、上記または下記に示された意味から選択され、環（Ｙ）は、以下の意味のうちのいずれか１つから選択することができる：
−Ｙが、Ｃ−ＯＨ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８またはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロヘキシルであり得るので、したがってこれらの基は、特にパラ位において、それぞれＯＨ、２Ｆ、ＯＲ８基またはＮＲ８Ｒ９基（この中でＲ８およびＲ９は、上記に定義された意味から選択される。）で置換される、
−ＹがＮＲ１０を表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は特に、パラ位またはメタ位に窒素原子Ｎを有する、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルの基であり得るので、したがって上記に定義の置換基Ｒ１０を担持し、したがって、環（Ｙ）は、窒素原子上でＲ１０（ヒドロキシル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、ホスホネートまたはアルキルチオの基（場合によって酸化によりスルホンを得る）で置換されていてもよいアルキル基を表すことができる）で置換されていてもよいピロリジニル基またはピペリジニル基を表すことができる、
−ＹがＮＲ１０を表すように定義される環（Ｙ）が、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含む場合、形成された環は特に、に８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環、またはＮ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたはＮ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルの環から選択される環であり得る、
−ＹがＮＲ１０を表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環（Ｙ）は特に、二環式の基、例えば、キノリジニルまたはインドリジニルなどであり得る、
−ＹがＳを表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は特に、テトラヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロチオフェンであり得、ＹがＳＯ２を表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は特に、ジオキシドテトラヒドロ−３−チオフェンであり得る、
−ＹがＯを表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は特に、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり得る。ＹがＣ＝Ｏのジオキソランを表すように環（Ｙ）が定義される場合、形成された環は特に、ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルであり得る。）に相当する、上記に定義の式（Ｉ）の生成物に特に関する。
【００３１】
同様に以下が挙げられる：
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０がＨを表すような環（Ｙ）、
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０がＣＨ３を表すような環（Ｙ）、
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０がシクロアルキル、例えば特にシクロプロピルを表すような環（Ｙ）、
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０がアルキル基、特に、ホスホネートで置換されているＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７の基を表すような環（Ｙ）、
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０がアルキル基、特に、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ３Ｈ７の基などのアルキルチオで置換されている、例えばＳ−ＣＨ３またはＳ−Ｃ２Ｈ５（Ｓは、場合によって酸化されていて、例えば、ＳＯ２−ＣＨ３またはＳＯ２−Ｃ２Ｈ５などのスルホンを形成する。）を表すような環（Ｙ）、
−Ｙが−Ｎ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０が、例えば、特にＣＨ３またはＣ２Ｈ５などのアルキル（ハロゲン原子、特にＦ、およびフェニルから選択される１種以上の基で置換されている）および単環式または二環式のヘテロ環の基を表し、前記フェニルおよびヘテロ環はこれら自体が、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１種以上の基で置換されていてもよいような環（Ｙ）であり、Ｒ１０が担持していてもよいこれらのヘテロ環の中でも、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含む不飽和の５員のヘテロ環が特に挙げられ、したがって、Ｒ１０は特に、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−チアゾリル（Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−チアジアゾリル（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、−ＣＨ２−フラニル（Ｏ）、−ＣＨ２−ピラゾリル（Ｎ，Ｎ）、−ＣＨ２−イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）または−ＣＨ２−ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）の基を表すことができ、このような基、特にピラゾリル、イソオキサゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルは、これら自体が、特に、１から３個の炭素原子を含むアルキル、例えば特にＣＨ３またはＣ２Ｈ５などにより、置換されていてもよく、
Ｒ１０はまた、上記に定義のヘテロ環、例えばピリジニル（別の３つの位置にピリジンのＮを有する）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，８−ナフチリジニル、ピリジニルＮ−オキシドまたは４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルの基などを担持できる、
−ＹがＣＨ−ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８が水素原子、またはアルキル基、例えば特にＣＨ３などを表し、Ｒ９が直鎖または分岐のアルキル基、例えば特に、置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式のヘテロ環、または置換されていてもよいフェニル基のいずれかで置換されているＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表すようにＮＲ８Ｒ９が定義されるような環（Ｙ）。Ｒ９が担持するヘテロ環として挙げられるのは、特に以下の基：ピリジニル（ピリジンのＮは３つの異なる位置に存在する。）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，８−ナフチリジニル、４−ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリルまたはベンゾ［２，１，３］チアジアゾリルであり、このようなヘテロ環は、上記または下記に定義の１種以上の基で置換されていてもよい。
【００３２】
したがって本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚならびに環（Ｙ）は、上記または下記に示された意味から選択され、Ｄは、以下の意味のうちのいずれか１つから選択できる：
−Ｄは、ＮＨ２、ＮＨａｌｋもしくはＮ（ａｌｋ）２基、または飽和もしくは不飽和のヘテロ環、好ましくは、上記で定義の、５または６個の環員（上記または下記に示したように置換されていてもよい）を含む、単環で置換されていてもよい、１から６個の炭素原子を含み、水素原子、または直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、
−Ｄは、水素原子、または１から５個の炭素原子を含み、ＮＨ２で置換されていてもよい、直鎖または分岐のアルキル基を表す、あるいはＤは、飽和または不飽和のヘテロ環、好ましくは５員の単環式ヘテロ環（上記または下記に示されたように、これ自体が置換されていてもよい）で置換されているこのアルキル基を表し、
−Ｄは、上記に定義された意味から選択され、環（Ｙ）が、上記に定義のＮＲ８Ｒ９基で置換されたシクロヘキシル基を表し、
−Ｄは、上記に定義の、飽和または不飽和のヘテロ環で置換されていてもよいＣＨ３基を表し、Ｒ１０は、ＣＨ３基を表し、
−Ｄは、水素原子またはＣＨ３基を表し、環（Ｙ）は、ピペリジニルまたはＲ１０（上記に定義された通り）により窒素原子上で置換されている８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環を表す。）に相当する、上記に定義の式（Ｉ）の生成物に特に関する。
【００３３】
さらに正確には、
−Ｄは、Ｈを表し、
−Ｄは、ＣＨ３を表し、
−Ｄは、アリルなどのアルケニル（３Ｃ）基、またはプロパルギルなどのアルキニル（３Ｃ）基を表し、
−Ｄは、ハロゲン原子、およびＮＨ２、ＮＨ（ａｌｋ）、Ｎ（ａｌｋ）２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ７−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２−ＣＦ３）、アルコキシもしくはＯＨの基、または飽和したヘテロ環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはテトラヒドロフランイル、または不飽和ヘテロ環、例えば特に、Ｒ１０に対して上記に定義されたものから選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されているアルキル、特にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７を表す。
【００３４】
したがって本発明の対象は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、上記または下記に示された意味を有し、Ｄは、水素原子、または１から４個の炭素原子を含み、ＮＨ２、特にＣＨ３で置換されていてもよい、直鎖または分岐のアルキル基を表し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、Ｒ１０が、直鎖または分岐のアルキル基（１から６個の炭素原子を含み、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環式の基から選択される基で置換されていてもよく、このようなフェニルおよび複素環式の基は、上記または下記に示されているように、これら自体が置換されていてもよい。）を表すように定義される。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００３５】
したがって本発明の対象は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、上記または下記に示された意味を有し、Ｄは、直鎖または分岐のアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、ＮＨ２、特にＣＨ３で置換されていてもよい）を表し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ８Ｒ９（この中で、Ｒ８は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ９は、直鎖または分岐のアルキル基（１から６個の炭素原子を含み、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ホスホネート、スルホン、フェニルおよび飽和または不飽和の、単環式または二環式の複素環式の基から選択される基で置換されていてもよく、このようなフェニルおよび複素環式の基は、上記または下記に示されるようにこれら自体が置換されていてもよい。）を表すように定義される。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００３６】
したがって本発明対象は、式（ＩＢ）
【００３７】
【化５】
2010514822.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有する。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００３８】
したがって本発明の対象は、上記または下記に定義の式（ＩＢ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、またはハロゲン原子またはアルキル基、またはアルコキシ基（これらは１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）は、
【００３９】
【化６】
2010514822.tif 000008
同じ炭素原子上で、Ｒ１およびＲ６で置換されており、４から７個の環員を有し、飽和されており、１から３個の炭素で構成される炭素架橋をさらに含むことができ、Ｒ１およびＲ６は、上記または下記に定義された通りである。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４０】
したがって本発明の対象は、式（ＩＢ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ１およびＲ６は、以下になるように定義される：
Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ｒ７がヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６が水素原子またはヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ａｌｋ基を表し、
ｍ、ｎおよびＮＲａＲｂは、上記または下記に定義された通りであり、これらのヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、上記または下記に定義された通り、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４１】
したがって本発明の対象は、式（ＩＢ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ１およびＲ６は、以下になるように定義される：
Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−または−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、
Ｒ７がヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリールの環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６が水素を表し、
ｎ、ｎ１、ｎ２、ＲｃおよびＮＲａＲｂは、上記または下記に定義された通りであり、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、上記または下記に定義の、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４２】
したがって本発明の対象は、式（ＩＢ）
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ１およびＲ６は、以下になるように定義される：
Ｒ１が−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗが水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３個の炭素原子から分岐しており、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏａｌｋ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
あるいは、Ｒ１が−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗが水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３個の炭素原子から分岐している、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（ａｌｋ）２およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６が水素を表す、
あるいは、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６が水素を表し、
Ｒｃ、Ｒ’ｃおよびＮＲ８Ｒ９は、上記または下記に定義された通りである。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００４３】
式（ＩＢ）に相当する、式（Ｉ）の生成物の環（Ｎ）が、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含む場合、形成された環は、特に８−アザビシクロ［３．２．１）オクタン−３−イル環、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルまたは３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、の環から選択することもできる。
【００４４】
式（Ｉ）の生成物および以下のものにおいて、示された用語は、以下の意味を有する：
−「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味し、
−「アルキル基」という用語は、最大で６個の炭素原子、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルまたはｔｅｒｔ−ヘキシルの基およびこれらの直鎖または分岐の位置異性体を含めた、直鎖または分岐の基を意味し、
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１種以上のヒドロキシル基で置換されている、上記に示されたアルキル基を意味し、
−「アルケニル基」という用語は、例えば、以下の意味：エテニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニルまたはヘキセニル、さらにまたこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される、最大で６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の基を意味し、アルケニルの意味の中でもより具体的には、アリルまたはブテニルの意味が挙げられ、
−「アルキニル基」という用語は、例えば、以下の意味：エチニル、プロピニルまたはプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、ペンチニルまたはヘキシニル、さらにまたこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される、最大で６個の炭素原子、好ましくは４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の基を意味し、アルキニルの意味の中でも、より具体的には、プロパルギルの意味が挙げられ、
−「アルキレン基」という用語は、上記アルキル基から生成され、したがって例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレンまたはペンチレンの基から選択される、最大で６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の二価の基を意味し、
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、直鎖状の、第２級または第三級のペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ、さらにまたこれらの直鎖または分岐の位置異性体の中から選択される、最大で６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の基を意味し、
−「シクロアルキル基」という用語は、３から７個の環員を含む、単環式または二環式の炭素環基、さらに特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの基を意味し、
−「アリール基」という用語は、単環式である、または融合環で構成される、不飽和の炭素環基を意味する。そのようなアリール基の例として、特にフェニル基またはナフチル基を挙げることができ、
−「複素環式基」という用語は、４から１０個の環員で構成され、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子から選択される、１または３個の、同一でありまたは異なるヘテロ原子により遮断された、飽和した炭素環（ヘテロシクロアルキル）基または部分的もしくは完全に不飽和の（ヘテロアリール）炭素環基を意味し、
５員のヘテロアリール基の中でも特に挙げることができるのは、Ｎ（酸化されていてもよい。）から、Ｏから、およびＳ（酸化されていてもよい。）から選択される、１から４個のヘテロ原子を含む基であり、例として挙げられる基は、チエニル基、例えば２−チエニル、３−チエニル、ジオキシドチエニル、−チアゾリル（Ｎ，Ｓ）、−フリル（Ｏ）、２−フリル、ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル（Ｎ，Ｎ）、トリアゾリルまたはテトラゾリルの基、より具体的には、オキサゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）またはピラゾリルの基であり、このような環はすべて、上記または下記に定義の１種以上の基で置換されていてもよく、置換基は、もちろんこのような各環に対し化学的に許容可能な場所に位置しており、
６員のヘテロアリール基として特に挙げることができるのは、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルの基などであり、
イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合ヘテロアリール基の中でも、挙げることができるのは、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、キノリル、イソキノリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニル、イミダゾ［４．５］ピリジニル、インドリジニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルの基であり、
縮合ヘテロシクリル基の中でも特に具体的に挙げることができるのは、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、キノリル、例えば４−キノリルまたは５−キノリル、イソキノリル、アザインドリル、例えば４−アザインドリルまたは３−アザインドリル、イミダゾ［４．５］ピリジル、インドリジニルまたはキナゾリニルであり、
ヘテロシクロアルキル（飽和した）の中で挙げることができるのは、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニルまたはイミダゾリジニルの基であり、より具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの基を挙げることができ、
すべての環状基は、上記または下記に示されたように、置換されていてもよく、
−したがって、「アルキルアミノ基またはＮＨ（ａｌｋ）基」および「ジアルキルアミノまたはＮ（ａｌｋ）２基」という用語は、１つまたは２つ（ジアルキルアミノの場合、同一でありまたは異なる）の直鎖または分岐のアルキル基（上記に定義されたアルキル基から選択され、上記または下記に示されたように置換されていてもよい）でそれぞれ置換されているアミノＮＨ２基を意味し、例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノ、またはジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノの基を挙げることができ、
−したがって、「シクロアルキルアミノ基」という用語は、上記に定義の基から選択されるシクロアルキル基で特に置換されているアミノ基を意味し、したがって例として、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノの基も挙げることができ、
−「環状アミン」という用語は、３から１０個の環員を含む単環式または二環式の基を意味し、この中で少なくとも１個の炭素原子は、窒素原子により代替され、この環状基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮまたはＮＲｃ（Ｒｃは上記に定義された通り）から選択される１つ以上の他のヘテロ原子も含むことが可能であり、このような環状アミンの例として挙げることができるのは、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルの基である。より具体的には、特にオキソもしくはヒドロキシルの基、またはヒドロキシルおよび同じ炭素上のメチルで、上記に示されたように置換されていてもよいピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルの基を挙げることができる。
【００４５】
「患者」という用語は、ヒトばかりでなく他の哺乳動物も意味する。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、代謝機序（加水分解など）によりインビボで式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によりこの親分子に変換することができる。
【００４７】
ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルの例として挙げることができるのは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエート）、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミド酸エステルおよびキナ酸エステルである。ヒドロキシル基を含む、特に有用な、式（Ｉ）の生成物のエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２、２５０３−２５０７頁に記載されたもののように、酸残基から調製することができ、このようなエステルは特に、置換されている（アミノメチル）ベンゾエート、ジアルキルアミノメチルベンゾエート（この中で２つのアルキル基は、共に結合することができる、または酸素原子、もしくは置換されていてもよい窒素原子、またはアルキル化した窒素原子によって分断することができる。）、または（モルフォリノメチル）ベンゾエート、例えば３−もしくは４−（モルフォリノメチル）ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを含む。
【００４８】
式（Ｉ）の生成物が酸で塩化できるアミノ基を含む場合、このような酸塩もまた、本発明の一部分を形成することが明らかに理解されている。例として挙げることができるのは、塩酸またはメタンスルホン酸をから得られる塩である。
【００４９】
式（Ｉ）の生成物の、無機酸または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゾスルホン酸およびアリールジスルホン酸と共に形成される塩であってよい。
【００５０】
立方異性体は、例えば特に置換基がアキシアルまたはエクアトリアルの位置で存在することができる一置換のシクロヘキサンなど、同じ拡張した構造式を有するが、様々な基が空間に異なって配置された化合物の異性体として広義な意味で定義され得ることを想起し得る。しかし固定された置換基の空間的配列が異なる（二重結合上でも環上でも）ため、立体異性体の別の種類が存在し、これらはＥ／Ｚ幾何異性体またはシス−トランス異性体またはジアステレオ異性体と呼ばれることが多い。「立体異性体」という用語は、本特許出願においてその最も広い意味で使用されているので、上記に示された化合物すべてに関する。
【００５１】
本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｄは、水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基（ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
環（Ｙ）は、単環式または二環式であり、４から１０個の環員を有し、飽和している、または部分的に飽和しており、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１または２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮＲ１０、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ２、ＣＨ−ＯＲ８もしくはＣＨ−ＮＲ８Ｒ９から選択される基を表し、
Ｒ１０は、水素原子、またはハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびヘテロアリール基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよいアルキル基を表し、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
このヘテロアリール基は、５から７個の環員で構成され、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲｃから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、水素原子、最大で４個の炭素原子を含む直鎖または分岐のアルキル基、または３から６個の環員を含むシクロアルキル基を表し、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、これら自体が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、以下になるように定義される：
Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）が、Ｒ８の意味から選択される、
あるいはＲ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルの基から選択される環状アミンを形成し、前記ピペラジニル基は、第２の窒素原子上で、アルキル基（これ自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物の対象を特に有する、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００５２】
特に、Ｙを含む環は、４から７個の環員で構成することができ、飽和されていてもよく、Ｙは、酸素原子Ｏ、イオウ原子Ｓ（１または２個の酸素原子で酸化されていてもよい。）、またはＮ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＮＨａｌｋもしくはＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）２から選択される基を表し、Ｒ７は、上記または下記に定義通りである。
【００５３】
本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、
１つがフッ素原子または塩素原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチルもしくはメトキシの基（１種以上のフッ素原子で置換されていてもよい）を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子またはフッ素原子もしくは塩素原子を表し、
Ｚは、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｄは、水素原子またはシクロプロピル、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルの基（フッ素原子およびヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびピロリルの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表し、
環（Ｙ）は、シクロヘキシル基（これ自体がアミノで置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル基、ジオキシドチエニル基、ならびにピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの基（これらは、これらの窒素原子上で、メチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの基（これら自体が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、およびフェニル、キノリル、ピリジル（この窒素原子上で酸化されていてもよい。）、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、フリルおよびイミダゾリルの基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい）から選択され、後者の環状基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチルおよびメトキシの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物を対象として特に有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００５４】
本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ｄは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはピロリジニルの基で置換されていてもよいメチル基またはエチル基と表し、
Ｙを含めた環は、シクロヘキシル基（これ自体がアミノで置換されていてもよい。）、またはこの窒素原子上でメチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルまたはエチルの基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子、ヒドロキシル；チアジアゾリル；テトラゾリル；これ自体がハロゲンで置換されていてもよいフェニル；キノリル；この窒素原子上で酸化されていてもよい。ピリジル；フリル；およびこれ自体がアルキルで置換されていてもよいイミダゾリルから選択される基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよいピペリジニル基を表す。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物を対象として特に有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００５５】
したがって特に挙げられるのは、Ｒ５が水素原子を表す式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および環（Ｙ）は、上記に示された意味から選択される。
【００５６】
ＮＲ８Ｒ９が環状のアミンを形成しない場合、Ｒ８が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ９が、Ｒ８に対して定義されたすべての意味から選択されるように、特に、ＮＲ８Ｒ９が定義される。
【００５７】
ＮＲ８Ｒ９基はまた、ＮＲａＲｂに対して上記に定義された意味を表すことができる。
【００５８】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つがアルコキシを表す場合、メトキシが好ましい。
【００５９】
本発明は、式（ＩＡ）
（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、またはメチル基を表すように定義され、Ｒ５は水素原子を表し、
Ｄは、水素原子またはメチル基またはＮＨ２で置換されていてもよいエチル基を表し、
環（Ｙ）は、テトラヒドロピラニルまたはジオキシドチエニルの基、およびピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルの基（これらの窒素原子上（環の２位または３位）で、メチル、エチル、プロピルまたはブチルの基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子またはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フリルまたはイミダゾリルの基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい）から選択される。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物を対象として特に有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６０】
本発明の対象は特に、式（ＩＢ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、上記または下記に示された意味を有し、環（Ｎ）は、下記に定義された環のうちの１つを表す：
−上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で、３位が置換されているアゼチジニル環またはピロリジニル環、
−上記または下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で、３位または４位が置換されているピペリジニル環およびアゼピニル環、
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル環、６−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−イル環または３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル環。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
本発明の対象は特に、式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｚは、上記または下記に示された意味を有し、環（Ｎ）は、上記もしくは下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で３位が置換されているピロリジニル環、または上記もしくは下記に定義されたようなＲ１およびＲ６で３位もしくは４位が置換されているピペリジニル環である。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６１】
本発明の対象は特に、式（ＩＢ）（式中、Ｒは、上記または下記に示された意味を有し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子またはＣＦ３を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、またはハロゲン原子、またはアルキル基、またはアルコキシ基（１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すように定義され、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
ｚは、ＣＯまたはＳＯ２を表し、
環（Ｎ）は、
【００６２】
【化７】
2010514822.tif 000009
Ｒ１およびＲ６で、３位が置換されているピロリジニル基、またはＲ１およびＲ６で、３位もしくは４位が置換されているピペリジニル環を表し、
Ｒ１およびＲ６は、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）のうちの１つを表すことが理解されている：
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１は、−ＣＨ２を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、フェニル環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は、水素原子またはヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂおよび−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−および−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル環、フェニル環またはヘテロアリール環（これらはすべて、置換されていてもよい。）を表し、Ｒ６は水素を表す、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子または直鎖もしくは分岐のアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９およびＳＯ２−ａｌｋから選択される基で置換されていてもよい）、Ｒ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合、ｚはＣＯを表すことが理解されている、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し、Ｗは、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、直鎖状である、または３つの炭素原子から分岐しており、ＳＯ２−ａｌｋ基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素を表す、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、Ｒ６は水素を表す、
ｎ、ｎ１およびｎ２（同一でありまたは異なる）は、０から２の整数を表し、
ＲｃおよびＲ’ｃ（同一でありまたは異なる）は、水素原子または１から２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
ＮＲａＲｂは、以下になるように定義される：
ＲａおよびＲｂ（同一でありまたは異なる）が、水素原子またはアルキル基（１から４個の炭素原子を含み、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）２の基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を表す、
あるいはＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピロリジニルの基（ハロゲン原子およびアルキル基（これら自体が１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい）を形成する、
すべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノまたはＮＲ８Ｒ９の基；ならびにアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＲａＲｂの基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよく、
ＮＲ８Ｒ９は、以下になるように定義される：
Ｒ８およびＲ９（同一でありまたは異なる）は、
Ｒ８が、水素原子、直鎖または分岐のアルキル基（最大で４個の炭素原子を含む）またはシクロアルキル基（３から６個の環員を含む）を表し、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、これら自体が１種以上のハロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、Ｒ９が、水素原子またはアルキル基（ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）を表す、
あるいは、Ｒ８およびＲ９が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニル（１種以上のアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）から選択される環状アミンを形成する。））に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６３】
上記に定義の式（ＩＢ）に相当する式（Ｉ）の生成物において、Ｒ７で表されることのできるすべてのヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は特に、ハロゲン原子；ＮＲ８Ｒ９基；ならびにアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルの基（ハロゲン原子およびアルキル基（これら自体が、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一のまたは異なる基で場合によって置換されることができる。
【００６４】
本発明の対象は特に、式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は、
Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、Ｒ６が水素原子またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、
あるいはＲ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、Ｒ６が水素を表すように定義され、
Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリルまたはイソキノリルの基から選択され、
Ｒ７が表すすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６５】
本発明の対象は特に、式（ＩＢ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよび環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ１およびＲ６は以下になるように定義され：
Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し、Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、Ｒ６が水素原子またはヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯ２Ｅｔの基を表す、
あるいはＲ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し、Ｘ２が、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を表し、Ｒ６が水素を表す、
Ｒ７は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリルまたはイソキノリルの基から選択され、
Ｒ７が表すすべての基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨａｌｋ、−ＣＨ２−Ｎ（ａｌｋ）２、フェニル、モルホリニルおよびＣＨ２−モルホリニルの基（これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６６】
本発明の対象は特に、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがハロゲン原子を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、ハロゲン原子またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシの基を表すように定義され、Ｒ５は、水素原子を表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６７】
本発明の対象は特に、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、ｚ、Ｄ、Ｗ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（同一でありまたは異なる）は、１つがフッ素原子を表し、他の２つ（同一でありまたは異なる）が、水素原子、フッ素原子またはメチル基を表すように定義され、
Ｒ５が、水素原子を表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６８】
本発明の対象は特に、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、ｚは、ＳＯ２を表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００６９】
本発明の対象は特に、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｄ、環（Ｙ）および環（Ｎ）は、上記または下記に示された意味を有し、ｚはＣＯを表す。）であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７０】
本発明の対象は特に、以下の名称
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（２−（メチルスルホニル）エチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［メチル（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（キノリン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
に相当する、上記または下記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸との付加塩である。
【００７１】
本発明の別の対象は、上記に定義の式（Ｉ）の生成物を、当業者に既知の方法を用いて調製するための方法である。
【００７２】
本発明の対象は特に、式（ＩＩ）の生成物
【００７３】
【化８】
2010514822.tif 000010
（式中、Ｒ５’は、Ｒ５（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護されていてもよい。）に対して上記に示された意味を有する。）を、式（ＩＩＩ）の生成物
【００７４】
【化９】
2010514822.tif 000011
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）に変換し、
この式（ＩＩＩ）の生成物を、式（ＩＶ）のアニリン
【００７５】
【化１０】
2010514822.tif 000012
と反応させることによって、式（Ｖ）の生成物を得て
【００７６】
【化１１】
2010514822.tif 000013
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）、
式（Ｖ）の生成物を、式（ＶＩ）の生成物に変換し
【００７７】
【化１２】
2010514822.tif 000014
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）、
経路ａ）式（ＶＩ）の生成物（ｚ＝ＳＯ２）を、クロロスルホン酸ＣｌＳＯ２（ＯＨ）と反応させることによって、式（ＶＩＩ）の相当生成物
【００７８】
【化１３】
2010514822.tif 000015
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、式（ＶＩＩ）の生成物を
式（ＶＩＩＩ）１のアミン
【００７９】
【化１４】
2010514822.tif 000016
（式中、Ｄ’は、Ｄ（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）に対して上記に示された意味を有し、Ｙは、上記に示された意味を有する。）と反応させることによって、
式（ＩＸ）Ａ１の生成物
【００８０】
【化１５】
2010514822.tif 000017
（式中、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）を得る、
あるいは、式（ＶＩＩＩ）２のアミン
【００８１】
【化１６】
2010514822.tif 000018
（式中、Ｒ１’およびＲ６’は、それぞれＲ１およびＲ６（この中で、存在可能な反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい）に対して上記に示された意味を有する。）と反応させることによって、
式（ＩＸ）Ａ２の生成物
【００８２】
【化１７】
2010514822.tif 000019
（式中、Ｒ１’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物を、式（Ｘ）のフェニルボロン酸と反応させることによって、
【００８３】
【化１８】
2010514822.tif 000020
それぞれ、式（ＩＡ）１の生成物
【００８４】
【化１９】
2010514822.tif 000021
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）を得る、
または式（ＩＡ）２の生成物
【００８５】
【化２０】
2010514822.tif 000022
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得る、
経路ｂ）ここで、上記に定義の式（ＩＩＩ）の生成物を、４−アミノ安息香酸のメチルエステルと反応させることによって、式（ＸＩ）の生成物
【００８６】
【化２１】
2010514822.tif 000023
（式中、Ｒ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（ＸＩ）の生成物を、上記に定義の式（Ｘ）のフェニルボロン酸と反応させることによって、式（ＸＩＩ）の生成物
【００８７】
【化２２】
2010514822.tif 000024
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、上記に示された意味を有する。）を得て、
式（ＸＩＩ）の生成物を、式（ＸＩＩＩ）
【００８８】
【化２３】
2010514822.tif 000025
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、上記に示された意味を有する。）のその相当する酸に変換し、
式（ＸＩＩＩ）の生成物は、
上記に定義の式（ＶＩＩＩ）１のアミンと反応させることによって、式（ＩＢ）１の生成物
【００８９】
【化２４】
2010514822.tif 000026
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＹは、上記に示された意味を有する。）を得る、
あるいは、上記に定義の式（ＶＩＩＩ）２のアミンと反応させることによって、式（ＩＢ）２の生成物
【００９０】
【化２５】
2010514822.tif 000027
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、上記に示された意味を有する。）を得る、
式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、式（Ｉ）の生成物（式中、ｚは、それぞれＳＯ２またはＣＯを表す。）であってよく、所望する場合および必要に応じて、任意の順序で、以下の変換反応のうちの１種以上を受けることによって、式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得ることができる：
ａ）アルキルチオ基に対して酸化反応を行うことによって、相当するスルホキシドまたはスルホンを得る、
ｂ）アルコキシ官能基に対して変換反応を行うことによって、ヒドロキシル官能基を得る、またはヒドロキシル官能基に対して変換反応を行うことによって、アルコキシ官能基を得る、
ｃ）アルコール官能基に対して酸化反応を行うことによって、アルデヒド官能基またはケトン官能基を得る、
ｄ）保護反応性官能基により担持し得る保護基に対して脱離反応を行う、
ｅ）無機酸または有機酸による塩化反応を行うことによって、相当する塩を得る、
ｆ）ラセミ体の形態に対して、分割反応を行うことによって、分解生成物を得る、
ことを特徴とする、上記に定義の式（Ｉ）の生成物を調製するための方法であり、
このようにして得た式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態である。
【００９１】
本発明はまた、対象として、上記に定義の式（ＩＡ）（式中、Ｙは、上記に定義のＮＲ１０基を表し、Ｒ１０は、ＣＨ２−ＲＺを表し、ＲＺは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（すべてが、ナフチル基で、またはハロゲン原子ならびにフェニルおよびヘテロアリール基から選択される、１種以上の、同一でありもしくは異なる基で置換されていてもよい。）を表し、すべてのナフチル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体が、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨａｌｋまたはＮ（ａｌｋ）２基から選択される、１種以上の、同一でありまたは異なる基で置換されていてもよい。）に相当する、上記に定義の式（Ｉ）の生成物を調製するための方法を有し、
この方法は、式（ＸＩＶ）の化合物が
【００９２】
【化２６】
2010514822.tif 000028
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、それぞれＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５（この中で、存在可能な反応性官能基は、場合によって保護基で保護されている。）に対する上記または下記に示された意味を有し、ｚは、ＳＯ２またはＣＯを表す。）、
カルバミン酸官能基に対する脱保護反応を受けることによって、式（ＸＶ）の生成物
【００９３】
【化２７】
2010514822.tif 000029
（式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に示された意味を有し、Ｄ’は、Ｄ（この中で、存在可能な反応性官能基は、場合によって保護基で保護されている。）に対して上記に示された意味を有する。）が得られ、
式（ＸＶ）の生成物は、式（ＸＶＩ）
ＲＺ’−ＣＲ８’Ｏ（ＸＶＩ）
（式中、ＲＺ’およびＲ８’は、それぞれＲＺおよびＲ８（この中で、存在可能な反応性官能基は、場合によって保護基で保護されている。）に対して上記に示された意味を有する。）のアルデヒドまたはケトンの存在下において、還元的アミノ化条件下にさらすことによって、
式（ＩＡ）の生成物
【００９４】
【化２８】
2010514822.tif 000030
（式中、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、ｚ、Ｄ’、Ｒ８’およびＲＺ’は、上記に示された意味を有する。）が得られ、
式（ＩＡ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であることができ、所望する場合および必要に応じて、任意の順序で、上記に定義の変換反応ａ）からｆ）のうちの１種以上を受けることによって、式（Ｉ）の生成物または式（Ｉ）の他の生成物を得ることができることができることを特徴とし、
このようにして得た式（Ｉ）の前記生成物は、存在可能なすべての異性体、すなわちラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形態である。
【００９５】
上述した方法は、本発明を実施するための好ましい条件下で、以下のやり方で行うことができる：
式（ＩＩ）の生成物は、特に水中で、水酸化ナトリウムおよびヨウ化メチルの存在下で、常温で、上記で定義の式（ＩＩＩ）の生成物に変換される。
【００９６】
このようにして得た式（ＩＩＩ）の生成物は、特に、例えば、ブタノールなどのアルコールまたはジメチルホルムアミド中で、触媒量の強酸（ＨＣｌ）の存在下または存在なしで、還流条件下で、上記に定義の式（ＩＶ）のアニリンの作用を受けることにより、上記に定義の式（Ｖ）の生成物が得られる。
【００９７】
上記に定義の式（Ｖ）の生成物は、９０から１１０℃の間での、１から２時間の間のオキシ塩化リンＰＯＣｌ３の作用により、式（ＶＩ）の生成物に変換される。
【００９８】
上記に定義された経路ａ）によると、式（ＶＩ）の生成物は、特に最初に０℃、次いで周辺温度で、クロロスルホン酸の作用を受けることによって、上記に定義の式（ＶＩＩ）の生成物を得る。
【００９９】
このようにして得た式（ＶＩＩ）の生成物は、特にジクロロメタンもしくはジクロロメタンとＴＨＦの混合物またはジメチルホルムアミド中で、周辺温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、上記に定義の式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンの作用を受けることによって、上記に定義の式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物をそれぞれ得る。
【０１００】
式（ＩＸ）Ａ１または（ＩＸ）Ａ２の生成物は、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物との鈴木カップリングの方法に従って、ホスフィントリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）またはトリシクロヘキシルホスフィンと共に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｂａ）３またはＰＤ（ｄｂａ）２などのパラジウム触媒の存在下で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、１００と１５０℃の間の温度で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またセシウムフッ化物のＣｓＦタイプのアルカリ化剤と共に、上記に定義のフェニルボロン酸（Ｘ）と反応させ、上記に定義の式（ＩＡ）１または（ＩＡ）２の生成物をこのようにしてそれぞれ得る。
【０１０１】
上記に定義された経路ｂ）によると、上記に定義の式（ＩＩＩ）の生成物は、特にブタノールなどのアルコール中で、１００から１４０℃の温度で、４−アミノ安息香酸のメチルエステルの作用を受けることによって、上記に定義の式（ＸＩ）の生成物が得られる。
【０１０２】
式（ＸＩ）の生成物は、上記に定義された条件下で、上記に定義の式（Ｘ）のフェニルボロン酸と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の生成物が得られる。
【０１０３】
式（ＸＩＩ）のこの生成物は、例えば特に、水中での水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの作用により、当業者に既知の通常の方法に従いながら、けん化を行うことにより、式（ＸＩＩＩ）の相当する酸が得られる。
【０１０４】
こうして得た式（ＸＩＩＩ）の生成物は、ＢＯＰ、ＤＣＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中での当業者に既知のカップリング方法、例えばアミドカップリングに従い、上記に定義の式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンと反応させることにより、上記に定義の式（ＩＢ）１または（ＩＢ）２の生成物がそれぞれ得られる。
【０１０５】
式（ＸＶ）の生成物を得るための、式（ＸＩＶ）の化合物のカルバミン酸官能基に対する脱保護反応は、例えば、約０℃の温度で純粋なトリフルオロ酢酸などの酸性物質を用いて、または約０℃でこの酸と塩化メチレンなどの適切な溶媒の混合物を用いて、または０℃と周辺温度との間の温度で、エーテルまたはジオキサン中の溶液中の塩酸を用いて実施することができる。
【０１０６】
式（ＸＶ）の生成物は、式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケトンの存在下で還元的アミノ化条件下にさらされることにより、４と７の間のｐＨの媒体として、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの溶媒中の、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと共に、上記に定義の式（ＩＡ）の生成物が得られる。
【０１０７】
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ８’、Ｄ’およびＲＺ’の意味に応じて、式（ＩＡ）１、（ＩＡ）２、（ＩＢ）１および（ＩＢ）２の生成物は、上記に定義されたように、上記に定義の式（Ｉ）の生成物をこのように構成することができる、または当業者に既知の普通の方法、例えば上記に示したａ）からｆ）の反応のうちの１種以上を受けることにより、式（Ｉ）の生成物に変換することができる。
【０１０８】
さらに、置換基を他の構成物に変換するための、ａ）からｆ）のこのような反応は、上記方法に示された反応に従い合成を継続する前に、上記に定義の出発物質および中間体に対して実施することもできることに注目することができる。
【０１０９】
上記に定義された反応のいくつかの化合物が担持することのできる様々な反応性官能基は、必要に応じて、保護することができる。これは、例えば、ヒドロキシル、アシル、または適切な保護基によって保護することができるアミノおよびモノアルキルアミノの基にも関係している。
【０１１０】
反応性官能基の保護の例の以下の非包括的リストを挙げることができる：
−ヒドロキシル基は、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなどのアルキル基で、保護することができ、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミドの基またはペプチド化学において既知の他の基で保護することができ、当業者に既知の普通の条件下で次に放出することができる。上記に定義の式（Ｉ’）の生成物が受けることのできる反応は、所望する場合または必要に応じて、以下に示すように実施することができる。
【０１１１】
けん化反応は、当業者に既知の普通の方法に従い、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で実施することができる。
【０１１２】
還元反応または酸化反応は、当業者に既知の普通の方法に従い、例えば、エチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、ナトリウム水素化ホウ素もしくは水素化リチウムアルミニウムの存在下で、または、例えば、アセトンもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、過マンガン酸カリウムもしくはピリジニウムクロロクロム酸の存在下で実施することができる。
ａ）上述した生成物の存在可能なアルキルチオ基は、所望により、周辺温度で、例えば、塩化メチレンまたはジオキサンなどの溶媒中の、例えば、過酢酸もしくはメタクロロ過安息香酸など、またはオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過酸などを用いるなど、当業者に既知の普通の条件下で相当するスルホキシドまたはスルホン官能基に変換することができる。
【０１１３】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と、特に過酸などの反応物質との等モル混合物により促進することができる。
【０１１４】
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と、特に過酸などの過剰な反応物質との混合物により促進することができる。
ｂ）上述した生成物の存在可能なアルコキシ官能基、例えば特にメトキシ官能基などは、所望する場合、当業者に既知の普通の条件下で、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中の例えば三臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸もしくは塩酸塩を用いて、または、還流下で、水もしくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸もしくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
ｃ）上述した生成物の存在可能なアルコール官能基は、所望する場合、当業者に既知の普通の条件下で、酸化によりアルデヒド官能基またはケトン官能基に変換することができ、この場合例えばマンガン酸化物の作用によりアルデヒドを得ることができ、または過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムの作用により、ケトンを得ることができる。
ｄ）例えば上記に示すものなどの保護基の除去は、当業者に既知の普通の条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解により、または触媒の水素添加によっても実施することができる。
【０１１５】
フタルイミド基は、特にヒドラジンで除去することができる。
【０１１６】
使用することができる様々な保護基のリストは、例えば、特許ＢＦ２４９９９９５号に記載されている。
ｅ）上述した生成物は、所望する場合、当業者に既知の普通の方法に従い、例えば無機酸もしくは有機酸との塩化反応の対象になることが可能である。
ｆ）上述した生成物の存在可能な光学活性の形態は、当業者に既知の普通の方法に従い、ラセミ体を分割することによって調製することができる。
【０１１７】
上述したこのような反応の例示は、以下に記載される実施例の調製において示されている。
【０１１８】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）１および（ＶＩＩＩ）２の出発物質は、既知のもの、商業的に入手可能なもの、または当業者に既知の普通の方法に従い調製されたものでよく、特に市販のものを、例えば当業者に既知である１種以上の反応、例えば上述したａ）からｆ）の反応を受けることにより調製することもできる。
【０１１９】
したがって式（ＩＩ）の物質、例えばジクロロピリミジンまたはトリクロロピリミジンなどのピリミジン誘導体は、市販の製品であり、以下のホウ素酸も同様である。
−  ３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸
−  ２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸
−  ２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニルボロン酸
−  ２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸
−  ４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸
−  ３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルボロン酸
−  ２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニルボロン酸
−  ４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸
式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンはまた、例えばメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンなど市販のものであってよい。
【０１２０】
市販されていない式（ＶＩＩＩ）１または（ＶＩＩＩ）２のアミンは、当業者に既知の方法に従い、調製することができる。
【０１２１】
上記に定義の式（ＩＡ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｚおよびＤは、上記に示された意味を有し、環（Ｙ）は、ＹがＮＲ１０を表し、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含むように定義される。）に相当する、式（Ｉ）の生成物を得るために、以下の参考文献に従い、トロピノンまたはシュードペレチエリンなどの市販の化合物から得ることができる二環式アミンを出発物質として使用してもよいことが指摘し得る。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８、５６６９−５６７４頁
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１、３８４９−３８６２頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、３７０３−３７２０頁
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９１年、１３７５−１３８１頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７、２８３１−２８４０頁
例として、以下の化合物を挙げることができる。
Ｎ，９−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【０１２２】
【化２９】
2010514822.tif 000031
Ｎ，６−ジメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０１２３】
【化３０】
2010514822.tif 000032
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【０１２４】
【化３１】
2010514822.tif 000033
Ｎ，３−ジメチル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【０１２５】
【化３２】
2010514822.tif 000034
【０１２６】
上記に定義の式（ＩＢ）（式中、環（Ｎ）は、１から３個の炭素で構成される炭素架橋を含む。）に相当する式（Ｉ）の生成物を得るために、以下の参考文献に従い、トロピノンまたはシュードペレチエリンなどの市販の化合物から得ることができる二環式アミンを出発物質として使用してもよいことが指摘し得る。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２年、５８、５６６９−５６７４頁
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１、３８４９−３８６２頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６、３７０３−３７２０頁
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９１年、１３７５−１３８１頁
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７、２８３１−２８４０頁
環（Ｎ）の例として、以下の化合物を挙げることができる。
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【０１２７】
【化３３】
2010514822.tif 000035
６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０１２８】
【化３４】
2010514822.tif 000036
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【０１２９】
【化３５】
2010514822.tif 000037
３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【０１３０】
【化３６】
2010514822.tif 000038
【０１３１】
環（Ｎ）の例を構成するこのようなビシクロは、上記に定義のＲ１およびＲ６で置換されていて、必要に応じて、場合によって保護されており、このようなビシクロは、環内の窒素を介してｚに結合している。
【０１３２】
式（ＸＶＩ）のアルデヒドおよびケトンの例は、非制限的な例として実験の部分に記載されている。
【０１３３】
本発明はまた、上記に定義の式（ＩＢ）に相当する、式（Ｉ）の生成物の調製のための、以下のスキーム１による方法に関する。
【０１３４】
【化３７】
2010514822.tif 000039
【０１３５】
このようなスキーム１において、ＮＲ８−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）基は、上記に定義のＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は上記に定義された通りであり、Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＡ）（ＲＢ）を表し、すなわち、例えば、Ｒ９に対して定義された通り、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、アルキルチオ、フェニルおよび飽和または不飽和のヘテロ環式の基（このフェニルヘテロ環基は、上記に示されているように、これ自体が置換されていてもよい。）から選択される、１種以上の基で場合によって置換された、直鎖または分岐のアルキル基を表す。）のある意味を表す。
【０１３６】
特に、ＲＡは、水素原子またはＣＨ３を表すことができ、ＲＢは、（ＣＨ２）ｐ−Ｇ（Ｇは、上記に定義されたように、置換されていてもよいヘテロ環またはフェニル基を表し、ｐは、０から５の整数を表す。）を表すことができる。
【０１３７】
上記のスキーム１の合成方法の段階は、当業者に既知の普通の方法に従い実施することができる。
【０１３８】
本発明はまた、上記に定義の式（Ｉ）（ｚがＣＯを表す。）の生成物の調製のための、以下のスキーム２による方法に関する。
【０１３９】
【化３８】
2010514822.tif 000040
【０１４０】
このようなスキーム２において、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｄ’およびＷは、上記に示す意味を有する。
【０１４１】
上記スキーム２の合成方法の段階は、段階２におけるアニリンのメチルエステルを用いて、段階６においてＲ２’、Ｒ３’またはＲ４’で置換されているホウ素酸を用いて、さらに当業者に既知の普通の方法または本発明に記載の方法を利用して、実施することができる。
【０１４２】
以下の実験の部分は、本発明による式（Ｉ）の生成物の調製の非制限的な例、さらにまたこのような調製において使用される出発物質の非制限的な例を提供する。
【０１４３】
最後に本発明は、この対象として、新規な国際的な生成物としての式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＩＸ）Ａ１、（ＩＸ）Ａ２、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）のいくつかの化合物を有する。
【０１４４】
上記に定義の式（Ｉ）の生成物およびこれらの酸付加塩は、有利な薬理学的特性を示す。
【０１４５】
したがって本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０で、キナーゼ、特にＩＫＫ１およびＩＫＫ２の活性を阻害することができる。
【０１４６】
したがって本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＮＦ−ＫＢの活性化およびサイトカインの産生を阻害することができる。
【０１４７】
したがって本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、腫瘍細胞の大きな検体グループの増殖を阻害することができる。
【０１４８】
したがって式（Ｉ）の化合物は、特にＩＫＫ１およびＩＫＫ２阻害剤としての薬物活性を有することができ、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２の阻害が有利な疾患の予防または治療に使用することができ、例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、椎骨炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収疾患などを含めた炎症性関節炎；多発性硬化症；クローン病などを含めた炎症性腸疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、鼻炎、後天性筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系疾患、カヘキシー、重症急性呼吸器症候群、敗血症ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、再灌流傷害、ＡＩＤＳ、癌および糖尿病、高血糖、高インスリン血症、異脂肪血症、肥満などインスリン抵抗性を特徴とする疾患、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧、循環器系障害、シンドロームＸ、例えば特に全身性狼瘡、紅斑性狼瘡、免疫不全に誘導された糸球体腎炎、自己免疫性のインスリン依存性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性副鼻腔炎などの自己免疫疾患など、炎症性疾患または炎症性の成分を有する疾患などの疾患の予防または治療に使用することができる。
【０１４９】
アポトーシスの調整物質としての本発明による式（Ｉ）の生成物は、例えば癌などアポトーシスにおける異常を含めた様々なヒトの疾患の治療に有用であってよく、この場合の疾患には、例えば特に、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌、ホルモン依存性の乳癌、前立腺および卵巣の腫瘍、および家族性大腸ポリポーシスなどの前癌病変、ウイルス感染症（これには、特に、暗示による制限なしで、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスによって引き起こされるものが含まれる）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞に伴う虚血性障害、大脳うっ滞、不整脈、アテローム動脈硬化症、トキシンまたはアルコールにより誘発された肝臓障害、暗示による制限なしで、慢性貧血および再生不良性貧血などが含まれる血液疾患、特に暗示による制限なしで、骨粗鬆症、嚢胞性線維症などが含まれる筋骨格系変性疾患、腎疾患および癌などが暗示による制限なしで含まれる。
【０１５０】
したがって、本発明による化合物は、抗癌活性および例えば乾癬、再狭窄、アテローム動脈硬化、ＡＩＤＳなど他の増殖性疾患の治療において、さらにまた血管形成している血管平滑筋細胞の増殖により生じる疾患において、さらに関節リウマチ、神経線維腫症、アテローム動脈硬化、肺線維症、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管形成および内毒素性ショックにおける活性を有しているように見える。
【０１５１】
このような薬物は、特に細胞、特に腫瘍細胞の増殖により生じた、または悪化した疾患の治療または予防に治療的に使用される。
【０１５２】
腫瘍細胞の増殖の阻害剤として、このような化合物は、白血病、原発性および転移性の固体腫瘍の両方、癌腫および癌、特に乳癌、肺癌、小腸癌、大腸癌および直腸癌、呼吸器癌、中咽頭および下咽頭の癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆汁小胞癌、膵臓癌、腎臓、尿路上皮および膀胱を含めた尿路の癌、子宮、子宮頸部または卵巣の癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍を含めた雌性生殖器官の癌；前立腺、精嚢または精巣の癌、および生殖細胞の腫瘍を含めた雄性生殖器官の癌；甲状腺、下垂体または副腎の癌を含めた内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫または肉腫（カポジ肉腫を含む）を含めた皮膚癌；脳、神経、眼または髄膜の腫瘍（星状腫、グリア細胞腫、グリア芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、ニューロブラストーマ、シュワン細胞腫または髄膜腫を含む）；造血性の悪性腫瘍；急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、緑色腫、プラズマ細胞腫、Ｔ細胞またはＢ細胞の白血病、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫、骨髄腫、様々な悪性血液疾患などの白血病の予防および治療に有用である。
【０１５３】
本発明は特に、以下に定義された組合せを対象として有する。
【０１５４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物（複数可）は、１種（以上）の抗癌性活性のある成分（複数可）、特に、例えば、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロルメチン、メルファラン、クロランブシル）、シクロホスファミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチンまたはストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ビンクリスチンまたはビンブラスチンなどの抗腫瘍性アルカロイド；パクリタキセルまたはタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、葉酸拮抗剤またはメトトレキサート；プリン合成阻害剤、メルカプトプリンまたは６−チオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドなどのキャペシタビン類似体またはピリミジン類似体；ブレキナール；カンプトセシンまたはエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；タモキシフェンを含めた、抗癌性ホルモン作用剤および抗癌性ホルモン拮抗剤；キナーゼ阻害剤；イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリサルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどの抗炎症剤；エトポシド、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンを含む）などの抗トポイソメラーゼ；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；インターフェロンα、トリフェニルチオホスホルアミドまたはアルトレタミン；血管新生抑制剤；サリドマイド；免疫療法補助剤；またはワクチンなどの抗腫瘍性化合物と組み合わせて投与することができる。
【０１５５】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物はまた、上記に示された病理のうちの１種に有用な１種以上の他の活性成分、例えば抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗カヘキシー剤と組み合わせて投与することができる。
【０１５６】
したがって本発明の対象は、薬物としての、上記に定義の式（Ｉ）の生成物ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容可能な無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１５７】
本発明の対象は特に、以下の名称を有する、薬物としての、上記に定義の式（Ｉ）の生成物であり、
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（２−（メチルスルホニル）エチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］（４−｛４−［メチル（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
−  ［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛４−［４−（メチル（キノリン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル］フェニル｝アミン
さらにまた、式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容可能な無機酸および有機酸との付加塩である。
【０１５８】
本発明の別の対象は、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の少なくとも１種またはこの生成物の医薬として許容可能な塩もしくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含み、および医薬として許容可能な媒体を含む医薬組成物である。
【０１５９】
本発明の対象は特に、タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することにより、疾患の治療または予防することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬として許容可能な塩の使用である。
【０１６０】
したがって本発明の対象は、タンパク質キナーゼが哺乳動物内にある、上記に定義の使用である。
【０１６１】
したがって本発明の対象は、上記に示された疾患から選択される疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６２】
本発明の対象は特に、以下の群：炎症性疾患、糖尿病および癌から選択される疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６３】
本発明の対象は特に、炎症性疾患を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６４】
本発明の対象は特に、糖尿病を治療または予防することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６５】
本発明の対象は特に、癌を治療することを目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６６】
本発明の対象は特に、固形癌または非固形癌を治療することを目的とする、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６７】
本発明の対象は特に、細胞毒性剤に抵抗性のある癌を治療することを目的とする、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６８】
本発明の対象は特に、癌化学療法を目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１６９】
本発明の対象は特に、単独で、または組み合わせて、または上記に定義の組合せの形態での、癌化学療法を目的とする薬物の調製における、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１７０】
本発明の対象は特に、ＩＫＫ阻害剤としての、上記に定義の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１７１】
本発明は、極めて具体的には、本発明の実施例１から６９を構成する、上記に定義の式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１７２】
以下の例は、本発明を例示するが、限定するものではない。
【実施例】
【０１７３】
上記に定義の式（Ｉ）の生成物は、以下のスキーム３に従い調製される。
【０１７４】
【化３９】
2010514822.tif 000041
【０１７５】
手順１ａ：４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロライドハイドロクロライドの調製
段階１：２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール：
ヨウ化メチル３８ｍｌを、水８００ｍｌ中に市販の２−チオピリミジン−４−オール１００ｇと水酸化ナトリウム６０ｇとを含む混合物に滴下で加える。この反応混合物を、ＡＴで２４時間の間、撹拌したまま置く。溶液を酢酸１３５ｍｌで酸性化し、２４時間の間冷蔵庫内に放置する。白色沈殿物を濾別し、冷水で数回洗浄する。乾燥後、所期の化合物６０ｇを得る。
【０１７６】
段階２：２−アニリノピリミジン−４−オール
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール３９ｇを、アニリン３０ｍｌを含むＤＭＦ５００ｍｌ中に溶解する。この反応媒体を２４時間の間、還流下で撹拌したまま置く。普通の処置を行った後で、所期の化合物３５．８１ｇを得る。
【０１７７】
段階３：４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
ＰＯＣｌ３、７５ｍｌ中の２−アニリノピリミジン−４−オール１５ｇを含む溶液を、１１０℃の下で２時間置く。ＰＯＣｌ３を蒸発させた後、この粗反応生成物を、氷冷したＮａ２ＣＯ３溶液に静かに注ぐ。この沈殿物を濾別することによって、所期の化合物１６．３ｇを得る。
【０１７８】
段階４：４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼン−スルホニルクロライドハイドロクロライド
４−クロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン１６．２ｇを、０℃で窒素流下で、クロロスルホン酸を含む３口丸底フラスコへ少量ずつ分けて加える一方で、温度は、０℃近くで維持する。この反応媒体を、ＡＴで１８時間放置する。この混合物を、液滴で（慎重に）氷上へ流す。得た沈殿物を濾別し、蒸留水で洗浄する。この固体を、酢酸エチル１ｌ中に溶解した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、オフホワイト色のオイルを得る。このオイル沈殿物を、ｉＰｒ２Ｏ、２００ｍｌ中に分散させた後、エーテルの懸濁液を濾別することによって４−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼン−スルホニルクロライドハイドロクロライド７．６ｇを得る。ＭＨ＋＝３０４．２
【０１７９】
手順１ｂ：４−［（５−フルオロ−４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロライドハイドロクロライドの調製
【０１８０】
【化４０】
2010514822.tif 000042
【０１８１】
本化合物の調製において、手順１ａのものと同じ段階を使用し、この場合、この手順１ａの段階２において２−（メチルチオ）−ピリミジン−４−オールは、２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−オールで代替する。
【０１８２】
手順２：アミンの調製
手順２ａ：４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５ｇと、２−ピロリジン−１−イルエチルアミン１７．２ｇと、ＤＣＥ、２５０ｍｌ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、３７．２４ｇとを含む混合物を、ＡＴで２時間３０の間、撹拌したまま置く。反応媒体を分液ロートに静かに注ぎ、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で２度洗浄する。この有機相を濃縮乾固し、追加の精製なしで純粋な所期の生成物３７ｇをこのようにして得る。
【０１８３】
手順２ｂ：４−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）テトラヒドロピラン
手順２ａの操作に従うことにより、テトラヒドロピラン−４−オン２．１５ｇおよび２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン３ｇから始まり、所期の４−アミノテトラヒドロピラン３．７ｇを得る。
【０１８４】
手順２ｃ：４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール
段階１：１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８５】
【化４１】
2010514822.tif 000043
【０１８６】
トリメチルスルホキソニウムヨーダイド１８．２２ｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４８５ｍｇを、トルエン１５０ｍｌ中４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｇの懸濁液に加える。水酸化ナトリウム４．５ｇの水２０ｍｌ中溶液を液滴で加える。この混合物を、８０℃で３時間、撹拌したまま置く。これをトルエン中に取り、沈殿による分離を行い、有機相を水で洗浄し、乾燥するまで濃縮乾固する。シリカカラム（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）上でクロマトグラフィーにかけ、所期の生成物１３ｇを得る。
【０１８７】
段階２：４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８８】
【化４２】
2010514822.tif 000044
【０１８９】
前の段階で得た生成物２．２ｇを、ピロリジン１．４６ｇおよびＥｔＯＨ２５ｍｌと共に、封管内で溶解する。この反応媒体を７５℃で１８時間加熱する。濃縮乾固した後、水中に溶解し、ＤＣＭで抽出し、このＤＣＭ抽出物を濃縮乾固し、所望の生成物２．９ｇを得る。
【０１９０】
段階３：４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オールジヒドロクロライド
【０１９１】
【化４３】
2010514822.tif 000045
【０１９２】
上記生成物２．９ｇを、ジオキサン／ＭｅＯＨの混合物（５０ｍｌ）中、４ＭのＨＣｌのジオキサン中溶液の存在下で、ＡＴで４時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルから微粉化し、この固体を濾別し、スルホン酸クロライドとのカップリング反応にそのまま使用する。
【０１９３】
実施例１：［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］［４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミン
【０１９４】
【化４４】
2010514822.tif 000046
【０１９５】
段階１：｛１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
手順２ａからのアミン２．１１４ｇ、次いでＤＩＰＥＡ１３．７４ｍｌを、手順１からの化合物３ｇのＤＣＭ９０ｍｌ中溶液に加える。この反応混合物を、ＡＴで１８時間撹拌したまま置く。この反応媒体を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、次いで飽和したＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過および濃縮後、所期の生成物３．５ｇを得る。
【０１９６】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（メチル）アミノ］エタノール：
パラジウムトリス（トリシクロヘキシルホスフィン）２６８ｍｇおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３のジオキサン７０ｍｌ中溶液３５ｍｌの存在下で、段階１で得た生成物３．５５ｇと、４−フルオロフェニルボロン酸１．５２４ｇを反応させる。一晩反応させた後、鈴木反応の普通の処置に従い、反応媒体を処理する。シリカカラム（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／１）上でクロマトグラフにかけた後、所期の生成物１．７７ｇを得る。
【０１９７】
段階３：［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］［４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］アミン
段階２で得た生成物（１．７７ｇ）を、ＭｅＯｈ上に置き、次いで大量のＨＣｌのジオキサン中２Ｎ溶液を加える。一晩反応させた後、粗反応生成物を濃縮乾固し、次いでＡｃＯＥｔ／ＮａＯＨ（１Ｎ）混合物中に溶解する。水相をＡｃＯＥｔで抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した後で、所期の生成物１．３ｇを得る。
ＭＨ＋＝４４２．２
融点＝２０２．９℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２９（ｍ，２）、１．８０（ｄｄ，２）、２．１７（ｓ，３）、２．２７（ｍ，１）、２．４７（ｔ，２）、３．３６（ｄ，２）、７．４２（ｔ，２）、７．５５（ｄ，１）、７．６９（ｄ，２）、８．１０（ｄ，２）、８．２９（ｄｄ，２）、８．６５（ｄ，１）、１０．２６（ｓ，１）。
２．５ｐｐｍでのピークは、ｄ６−ＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒）に起因する。
３．３３ｐｐｍでのピークは、ＤＯＨに起因する。
【０１９８】
実施例２：［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−（４−｛４−［（２−（メチルスルホニル）エチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−イルスルホニル｝フェニル）アミン
【０１９９】
【化４５】
2010514822.tif 000047
【０２００】
例１からの生成物の４００ｍｇを、ＴＥＡ０．３８ｍｌを含むメタノール１８ｍｌ中に溶解する。メチルスルホニルエテン１４４ｍｇを加え、反応媒体を一晩撹拌したまま置く。反応媒体を濃縮乾固する。粗生成物をイソプロパノールから微粉化し、濾別する。所期の生成物４２０ｍｇをこのようにして得る。
ＭＨ＋＝５４８．１
融点＝１６６．５℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４７（ｑｄ，２）、１．７０（ｄｄ，２）、２．１２（ｓ，３）、２．２６（ｔ，２）、２．３４（ｍ，１）、２．７６（ｔ，２）、２．９３（ｓ，３）、３．１７（ｔ，２）、３．６２（ｄ，２）、７．４２（ｔ，２）、７．５６（ｄ，１）、７．７０（ｄ，２）、８．１１（ｄ，２）、８．２９（ｄｄ，２）、８．６６（ｄ，１）、１０．３０（ｓ，１）。
２．５ｐｐｍでのピークは、ｄ６ＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒）に起因する。
３．３３ｐｐｍでのピークは、ＤＯＨに起因する。
【０２０１】
実施例３：［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−（４−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）アミン
【０２０２】
【化４６】
2010514822.tif 000048
【０２０３】
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド１０５ｍｇおよび２０ｍｌのメタノール中のＮａＢＨ（Ｏａｃ）３３８４ｍｇの存在下で、例１において得た生成物４００ｍｇを反応させる。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌する。通常の処置を行い、ＳｉＯ２カラム上でクロマトグラフにかけた後［勾配ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％）］、所期の生成物を得る。
ＭＨ＋＝５２２．１
融点＝１４０℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４９（ｑｄ，２）、１．８０（ｄ，２）、２．０８（ｓ，３）、２．２０（ｔ，２）、２．２７（ｍ，１）、３．５４（ｓ，２）、３．６４（ｍ，２）、６．７３（ｓ，１）、６．９５（ｓ，１）、７．４１（ｔ，２）、７．５５（ｄ，１）、７．６８（ｄ，２）、８．０９（ｄ，２）、８．２８（ｄｄ，２）、８．６４（ｄ，１）、１０．２（ｓ，１）、１１．７（ｂｓ，１）。
２．５ｐｐｍでのピークは、ｄ６−ＤＭＳＯ（ＮＭＲ溶媒）に起因する。
３．３３ｐｐｍでのピークは、ＤＯＨに起因する。
【０２０４】
実施例４：４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２０５】
【化４７】
2010514822.tif 000049
【０２０６】
段階１：４−｛［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼン−スルホニル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順２の段階１に記載の方法に従い、手順１ａの化合物７ｇおよび４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．９３２ｇから始まり、所期の生成物８．８ｇを得る。
【０２０７】
段階２：４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順２の段階２の手順に従い、段階１で得た化合物２ｇおよび４−フルオロフェニルボロン酸８７２ｍｇから始まり、所期の生成物１．８ｇを得る。
【０２０８】
段階３：４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
手順２の段階３に記載した反応と同一の脱炭酸反応により、段階２からの化合物１．８ｇから始まり、所期の生成物７４４ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４４２．２
融点＝１１５．６℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
【０２０９】
実施例５：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０２１０】
【化４８】
2010514822.tif 000050
【０２１１】
段階１：（２−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−［４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順２の段階１に記載の方法に従い、手順１ａからの化合物５．９８ｇおよび［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．５５ｇから始まり、所期の生成物２．７６ｇを得る。
【０２１２】
段階２：［２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）｛４−［４−（４−フルオロ−フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順２の段階２の手順に従い、段階１で得た化合物７１０ｍｇおよび４−フルオロフェニルボロン酸２４８ｍｇから始まり、所期の生成物６６８ｍｇを得る。
【０２１３】
段階３：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼン−スルホンアミド
手順２の段階３に記載した反応と同一の脱炭酸反応により、段階２からの化合物２５０ｍｇから始まり、所期の生成物１７２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６１．２
融点＝１９４．４℃（イソプロピルエーテル／ジクロロメタン）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３４から１．７６（非分割ピーク，２）、２から２．４（非分割ピーク，２）、３．０３（ｍ，４）、３．３１（ｍ，４）、３．６５から４．１６（非分割ピーク，１）、４．１０から４．８８（ｓ，２）、６．６０（ｄ，１）、７．２７（ｔ，２）、７．４３（ｍ，２）、７．５６から７．７０（ｄｄ，３）、７．８２（ｍ，４）、８．１８（ｄ，１）、８．２０から８．５０（非分割ピーク，３）、１１．００（ｂｓ，３）。
【０２１４】
実施例６：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１５】
【化４９】
2010514822.tif 000051
【０２１６】
段階１：［２−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝（ピペリジン−４−イル）アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５の段階１で得た化合物２５０ｍｇから始めて、水素化分解反応を実施し、ギ酸アンモニウム５０ｍｇおよびＰｄ／Ｃ２０ｍｇの存在下で、この化合物をＭｅＯＨ３ｍｌとマイクロ波反応器（２５０Ｗ、８０℃、５分間）内で反応させる。所期の生成物９０ｍｇをこのようにして得る。
【０２１７】
段階２：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
手順２の段階３で記載した反応と同一の脱炭酸反応により、段階１からの化合物９０ｍｇから始まり、所期の生成物２２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４７１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．５６（ｍ，２）、１．８２（ｍ，２）、２．６８−４．２１（非分割ピーク，９）、６．５０（ｄ，１）、７．１６（ｔ，１）、７．４０（ｍ，１）、７．５５（ｍ，１）、７．９０（ｓ，４）、８．０３−８．２（ｂｄ，４）、８．９（ｂｓ，２）、１０．６０−１１．２５（ｂｓ，２）。
【０２１８】
実施例７から３１
【０２１９】
【化５０】
2010514822.tif 000052
【０２２０】
実施例２と同じ方法で［実施例１のスルホンアミドと市販のアルデヒド（またはケトン）の反応］、下記の手順を適応することによって、以下の生成物（本発明の実施例７から３１を構成する以下の表の中の２５の化合物）を得る。
【０２２１】
アルデヒド０．１２ｍｍｏｌのＴＨＦ１．０ｍｌおよびＡｃＯＨ０．３ｍｌ中溶液を、ＴＨＦ２．０ｍｌ中の、手順２からの生成物０．１０ｍｍｏｌに加える。最後に、ＢＨ３ＣＮを担持するポリマー１２８ｍｇを加え、この混合物をＡＴで一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌したまま置く。この反応混合物を濾過し、この濾液をＴＨＦ５ｍｌで洗浄し、真空下で濃縮する。この粗反応生成物を、ＤＭＦ２ｍｌ中に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、トリフルオロ酢酸塩の形態で記載された、所期の生成物を得る。
【０２２２】
【表１】
2010514822.tif 000053
2010514822.tif 000054
2010514822.tif 000055
【０２２３】
手順３ａの（本明細書中の以下に示す）化合物および対応するボロン酸から始まって、実施例１の段階２に記載された手順に従って、実施例３２から４７を合成する。
【０２２４】
手順３ａ：１−［４−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−４−オール
【０２２５】
【化５１】
2010514822.tif 000056
【０２２６】
例１の段階１で記載された手順に従い、手順１ａの段階４で得た化合物３．８ｇおよび手順２ｃで得たアミン３．２１３４ｇから始まり、所期の生成物５．１５ｇを得る（純度９１％）。
ＭＨ＋＝４５２．１
【０２２７】
【表２】
2010514822.tif 000057
2010514822.tif 000058
【０２２８】
手順３ｂまたは手順３ｃ（本明細書中の以下に示す）の化合物および対応するボロン酸から始まり、例１の段階２で記載された手順に従い、実施例４８から６９が合成される。
【０２２９】
手順３ｂ：（４−｛４−［Ｒ−アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）（４−クロロピリミジン−２−イル）アミン
【０２３０】
【化５２】
2010514822.tif 000059
【０２３１】
手順１ａの段階４で得た化合物２．５ｇおよびＲ−（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタンアミン２．１５ｇから始まり、例１の段階１に記載された手順に従い、所期の生成物１．８ｇを得る。
ＭＨ＋＝４７６．０
【０２３２】
手順３ｃ：（４−｛４−［Ｓ−アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペリジン−１−イルスルホニル｝フェニル）（４−クロロピリミジン−２−イル）アミン
【０２３３】
【化５３】
2010514822.tif 000060
【０２３４】
手順１ａの段階４で得た化合物２．５ｇおよびＳ−（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタンアミン２．１５ｇから始まり、実施例１の段階１に記載された手順に従い、所期の生成物２ｇを得る。
ＭＨ＋＝４７６．０
【０２３５】
【表３】
2010514822.tif 000061
2010514822.tif 000062
【０２３６】
実施例７０：医薬組成物
以下の配合に相当するように錠剤を調製した。
実施例２の生成物  ０．２ｇ
錠剤中に占める賦形剤  １ｇ（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２３７】
上記実施例３２を構成する医薬品の例として実施例２を取ると、この医薬品は、上記で示すように異なる方法で生成することが可能であり、所望する場合、本特許出願における実施例の他の生成物を用いて生成することが可能である。
【０２３８】
薬理学的部分：
ＩＫＫについての生化学実験のプロトコル
Ｉ）ＩＫＫ１およびＩＫＫ２に関しての化合物の評価：
フラッシュプレート支持体上でＡキナーゼ試験を用いて、化合物のＩＫＫ１およびＩＫＫ２の阻害をテストする。この試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、次いでキナーゼ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび０．１％ｐ−メルカプトエタノールを含有）で希釈する。
【０２３９】
この溶液から始めて、３倍階段希釈を行う。２つの９６ウェルプレートのウェルへ、各希釈液１０μｌを加える。０％阻害として機能することになる対照ウェルへキナーゼ緩衝液１０μｌを加え、対照ウェル（１００％阻害）に０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ１０μｌをそれぞれ加える。ＩＫＫ１またはＩＫＫ２の（０．１μｇ／ウェル）、ビオチン化した２５から５５のＩＫＢ基質ペプチドと、ＢＳＡ（５μｇ）との混合物１０μｌを各ウェルに加える。キナーゼ反応を開始するため、１０ｍＭの酢酸マグネシウムと、１μＭの冷ＡＴＰと、０．１Ｃμ３３Ｐ−ＡＴＰの混合物１０μｌを、最終容量が３０μｌとなるように各ウェルに加える。次いで反応物を３０℃で９０分インキュベートし、次いで０．５ｍＭのＥＤＴＡ４０μｌを添加することによって反応を停止する。撹拌後、ストレプトアビジンで被覆したフラッシュプレートへ５０μｌを移す。
【０２４０】
３０分後、このウェルを５０ｍＭトリス−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５の溶液で２度洗浄し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで放射能を求める。
【０２４１】
この実験でテストした本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、治療活性のために使用できることを示している。
【０２４２】
ＩＩ）腫瘍細胞の生存度および増殖に関しての化合物の評価：
本発明による化合物は、これによりこれら化合物の抗癌活性を求めることが可能となる薬理学試験の対象となった。
【０２４３】
以下を起源とするヒト由来の腫瘍株の試料グループに対しての本発明による式（Ｉ）の化合物の試験をインビトロで行った。
−乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１またはＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性ＭＤＲ株と呼ばれ、Ｅ．ＣｏｌｌｏｍｂらによってＣｙｔｏｍｅｔｒｙ、１２（１）、１５−２５頁、１９９１年に記載されている）およびＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
−前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）およびＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
−大腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）およびＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
−肺癌：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４７（４）、９３６−９４２頁、１９８７年に記載され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡより提供）、
−グリア芽細胞腫：ＳＦ２６８（Ｗｅｓｔｐｈａｌ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３２（１）、２８４−２８９頁、１９８５年に記載され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈおよび  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡより提供）、
−白血病：ＣＭＬＴ１（Ｋｕｒｉｙａｍａら、Ｂｌｏｏｄ、７４、１９８９年、１３８１−１３８７頁、Ｓｏｄａら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、５９、１９８５年、６７１−６７９頁およびＤｒｅｘｌｅｒ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８：１９９４年、９１９−９２７頁に記載され、ＤＳＭＺ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  ｌｂ、３８１２４、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙより提供）。Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３年、６４（４）、３９９−４０６頁に従い、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシ−メトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いたテストにおいて、細胞増殖および生存度を求めた。この試験において、本発明による式（Ｉ）の化合物を７２時間インキュベートした後で、ＭＴＳを着色化合物に変換する生体細胞のミトコンドリアの能力を測定する。細胞増殖および生存度（ＩＣ５０）の５０％の損失をもたらす本発明による化合物の濃度は１０μＭ未満であり、これは、腫瘍株およびテストする化合物に依存する。
【０２４４】
したがって、本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、ＩＣ５０が１０μＭ未満である、腫瘍株の増殖および生存度の損失をもたらすようである。
【国際調査報告】
2010514822.tif 000092
2010514822.tif 000093
2010514822.tif 000094
2010514822.tif 000095
2010514822.tif 000096
2010514822.tif 000097