(57)【要約】  11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（11βHSD1）の活性を調節するためへの構造体（I）の置換されたアミドの使用、及び医薬組成物としてのそれらの化合物の使用が記載される。また、新規種類の置換されたアミド類、治療へのそれらの使用、前記化合物を含んで成る医薬組成物、及び薬剤の製造へのそれらの使用が記載される。本発明の化合物は、11βHSD1の活性のモジュレーター及びより特定にはインヒビターであり、そして活性グルココルチコイドの低められた細胞内濃度が所望される広範囲の医学的障害の処理、防止及び/又は予防において有用であり得る。2010520864.tif 000048
2010520864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2010520864.tif 000042
［式中、Xは、CR5及びNから選択され；
R1は、H及びC1-C6アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜３個のR7により置換され；
R2は、水素、ハロ、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【化２】
2010520864.tif 000043
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、及びC1-C6アルキルカルボニルから選択された０〜３個の基により置換され、ここで個々のアルキル／アルキレン基は０〜３個のR14により置換され；
R5は、水素、C1-C6アルキル、-C(=0)R13及びシアノから選択され；
R6は、シアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
R7は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C8アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで前記C1-C8アルキル及びC1-C6アルキルオキシは０〜３個のR17により置換され；
あるいは、R8及びR9は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
あるいは、R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、２個の前記示される炭素原子、１〜４個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13及び-C(=NR15)NR16から選択され、ここで前記シクロアルキル及びヘトシクロアルキル基は０〜３個のR17により置換され；
R13は、OH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R14は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びシアノから選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C8アルキル、3-10員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜３個のR20により置換され；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、- N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びアリールオキシから選択され；
R18及びR19は独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、及びヘトアリールC1-C6アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜３個のR20により置換され；
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜３個のC1-C8アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘトアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘトアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキル−カルボニル、ヘトアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘトアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル−カルボキシ及びヘトアリールC1-C6アルキルカルボキシにより置換され；
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C8アルキル及びアリールC1-C6アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］
で表される化合物、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形。
【請求項２】
前記化合物が、下記式IA：
【化３】
2010520864.tif 000044
で表されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、下記式IB：
【化４】
2010520864.tif 000045
で表されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下記式IC：
【化５】
2010520864.tif 000046
で表されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、下記式ID：
【化６】
2010520864.tif 000047
で表されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、下記群：
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばセラミ混合物、又はいずれかの互変異形から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益であるいずれかの状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のために有用な剤である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のために有用な剤である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症及び肥満症から成る群から選択される状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のために有用な剤である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
活性成分としての少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益であるいずれかの状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症及び肥満症から成る群から選択される状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
有効量の本発明の化合物を、その必要な対象に投与することを含んで成る、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益であるいずれかの状態、障害及び疾病の処理、防止及び/又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたアミド類、及び11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（11βHSD1）の活性の調節が所望される障害の処理のために前記アミド類を含んで成る医薬組成物の使用に関する。本発明はまた、新規置換されたアミド類、治療へのそれらの使用、前記アミド類を含んで成る医薬組成物、薬物の製造への前記化合物の使用、及び前記化合物の投与を含んで成る治療方法に関する。本発明の化合物は、11β−ヒドロキシシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（11βHSD１）の活性を調節し、そして従って、そのような調節が有益である疫病、例えば代謝性症候群の処理において有用である。
【背景技術】
【０００２】
代謝性症候群は、世界的な主要健康問題である。アメリカ合衆国においては、成人人口における有病率は、現在、約25％であることが推定され、そしてそれはアメリカ合衆国及び世界中において上昇し続けている。代謝症候群は、心血管疾患の高められた病的状態及び死亡率を導く、インスリン耐性、異常脂血症、肥満症及び高血圧の組合せにより特徴づけられる。代謝性症候群を有する人々は、進行性の明白なタイプ２糖尿病の高められた危険性を有し、この有病率は同等に徐々に拡大している。
【０００３】
タイプ２糖尿病においては、肥満症及び異常脂血症がまた非常に有力であり、そしてタイプ２糖尿病を有する人々の約70％が、高血圧を有し、これが再び心血管疾患の高められた死亡率を導く。
臨床セットにおいて、グルココルチコイドは、代謝性症候群及びタイプ２糖尿病の全ての心臓特性を誘導することが出来ることが古くから知られていた。
【０００４】
11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（11βHSD1）は、いくつかの組織及び器官、例えば主に肝臓及び脂肪組織のみならず、また骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼球組織、及び中枢神経系の一定部分において活性グルココルチコイドの局部的生成を触媒する。従って、11βHSD1は、それが発現される組織及び器官におけるグルココルチコイド作用の局部調節体として作用する（Tannin et al., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991 ); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J Clin Endocrinol Metab., 86, 2296 (2001 ); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31 , 459 (1998); Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001 ); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)）。
【０００５】
代謝性症候群及びタイプ２糖尿病における11βHSD1の役割は、いくつかの証拠系により支持される。ヒトにおいては、非特異的11βHSD1インヒビターカルベノキソロンによる処理は、細身の健常ボランティア及びタイプ２糖尿病を有する人々においてインスリン感受性を改良する。同様に、11βHSD1ノックアウトマウスは、肥満症及びストレスにより誘発されるインスリン耐性に対して耐性である。さらに、前記ノックアウトマウスは、高められたVLDLトリグリセリド及び高められたHDL−コレステロールの抗−アテローム発生脂質プロフィールを提供する。
【０００６】
逆に言えば、脂肪細胞において11βHSD1を過剰発現するマウスは、インスリン耐性、高脂血症及び臓器肥満を進行し、この表現型はヒト代謝症候群に類似する（Andrews et al., J. CHn. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. CHn. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001 ); Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001 )）。
【０００７】
11βHSD1調節のより機構的観点及びそれによる活性グルココルチコイドの細胞内レベルの調節が、いくつかの齧歯動物モデル及び異なった細胞系において研究されて来た。11βHSD1は、糖新生における律速酵素、すなわちホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼの肝臓発現を高め、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を促進し、従って肥満を促進し、肝臓VLDL分泌を直接的に及び間接的に刺激し、肝臓LDL摂取を低め、そして血管収縮性を高めることにより、代謝性症候群の特徴を促進する（Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA1 94, 14924(1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001 ); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991 )）。
【０００８】
WO 01/90090号、WO 01/90091号、WO 01/90092号、WO 01/90093号及び WO 01/90094号は、ヒト11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素のインヒビターとしての種々のチアゾール−スルホンアミド類を開示し、そしてさらに、前記化合物が糖尿病、肥満症、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫異常症及び鬱病の処理において有用であることを言及している。
【０００９】
本発明者は、活性グルココルチコイドの変更された細胞内濃度を導く、11BHSD1の活性を調節する置換されたアミドを現在見出した。より特定には、本発明の化合物は、活性グルココルチコイドの高められた細胞内濃度を導く11βHSD1の活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、低められたレベルの活性細胞内グルココルチコイドが所望される障害、例えば代謝性症候群、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、異常脂血症、肥満症、高血圧症、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、アテローム硬化症、ミオパシー、筋肉消耗、骨粗鬆症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用を処理するために使用され得る。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の１つの目的は、11βHSD1の活性を調節する、化合物、医薬組成物及び前記化合物の使用を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義：
次の構造式において及び本明細書を通して、次の用語は、示される意味を有する。本出願に存在する定義に供給される例は、特にことわらない限り、非包括的である。それらは、引用される例を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
用語“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００１２】
用語“トリハロメチル”とは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル及びトリヨードメチルを包含する。
用語“トリハロメトキシ”とは、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ及びトリヨードメトキシを包含する。
【００１３】
用語“アルキル”とは、特定数の炭素原子を有する、C1-C8直鎖の飽和及びメチレン脂肪族炭化水素基及びC3-C8枝分れ鎖の飽和炭化水素基を包含する。例えば、この定義は、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（Pr）、ブチル（Bu）、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル（i-Pr）、イソブチル（i-Bu）、tert-ブチル（t-Bu）、sec-ブチル（ｓ−Bu）、イソペンチル及びネオペンチルを包含する。
【００１４】
用語“アルケニル”とは、特定数の炭素原子を有する、C2-C8直鎖の不飽和脂肪族炭化水素基及び枝分れ鎖のC3-C6不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、この定義は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチルプロペニル及びメチルブテニルを包含する。
【００１５】
用語“アルキニル”とは、特定数の炭素原子を有する、C2-C6直鎖の不飽和脂肪族炭化水素基及びC4-C6枝分れ鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、この定義は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル及びメチルブチニルを包含する。
【００１６】
用語“飽和又は部分的飽和の炭環式、二環式又は三環式環システム”とは、アジリジニル、 アゼパニル、 アゾカニル、 ピロリニル、 ピロリジニル、 2- イミダゾリニル、 イミダゾリジニル、 2-ピラゾリニル、 モルホリニル、 ピペリジニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 フタルイミド、 1 、2、3、4-テトラヒドロ-キノリニル、 1 、2、3、4-テトラヒドロ-イソキノリニル、 1 、2、3、4- テトラヒドロ-キノキサリニル、 インドリニル、 1 、 6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、 2-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタン、2-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、 7-アザ-ビシクロ[4.1.1]オクタニル、 9-アザ-ビシクロ[3.3.2]デカニル、 4-アザ-トリシクロ[4.3.1.13'8]ウンデカニル、 9-アザ-トリシクロ[3.3.2.03,8]デカニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００１７】
用語“飽和又は部分的飽和環”とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを表す。
【００１８】
用語“飽和又は部分的飽和の芳香族環“とは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル及びピリミジニルを表す。
【００１９】
用語“シクロアルキル”とは、特定数の炭素原子を有する、飽和単、ニ、三又はスピロ炭素環式基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリエウ及びアダマンチル）を表す。
【００２０】
用語“シクロアルキルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基又は上記に定義されるような置換されたアルキル基を通して結合される、上記に定義されるようなシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル及びアダマンチルメチル）を表す。
【００２１】
用語“シクロアルケニル”とは、特定数の炭素原子を有する、部分的飽和の単、ニ、三又はスピロ炭素環式基（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル及びシクロデセニル）を表す。
【００２２】
用語“シクロアルキルカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される、示される数の炭素原子を有する上記に定義されるようなシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニル）を表す。
【００２３】
用語“シクロアルキルアルキルカルボニル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基、又は上記に定義されるような置換されたアルキル基を通して結合される、上記に定義されるようなシクロアルキル基（例えばシクロヘキシルメチルカルボニル及びシクロヘプチルエチルカルボニル）を表す。
【００２４】
用語“ヘトシクロアルキル”とは、特定数の原子を有し、その特定数の１〜４個はヘテロ原子又は窒素、酸素、硫黄、SO及びSO2から選択された基である、飽和の単、ニ、三又はスピロ炭素環式基（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン及びピリダジン）を表す。
【００２５】
用語“へトシクロアルキルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される、上記に定義されるようなヘトシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル及びテトラヒドロピラニルメチル）を表す。
【００２６】
用語“ヘトシクロアルキルカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される、示される数の炭素原子を有する上記に定義されるようなヘトシクロアルキル（例えば、１−ピペリジン−４−イル−カルボニル及び１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）カルボニル）を表す。
【００２７】
用語“アルキルオキシ”とは、酸素橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ及びシクロヘキシルオキシ）を表す。
【００２８】
用語“アルキルオキシアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアルキルオキシ基（例えば、メチルオキシメチル）を表す。
【００２９】
用語“アリール”とは、単環式、三環式又は多環式である炭素環式芳香族環、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル及びビフェニレニルを包含する。アリールはまた、上記に列挙される炭素環式芳香族の部分的に水素化された誘導体も包含する。部分的に水素化された誘導体の例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び１，４−ジヒドロナフチルを包含する。
【００３０】
用語“アリール１”とは、フェニル、ブフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル及びフルオレニルを包含する。
用語“アリール２”とは、フェニル、ビフェニル及びナフチルを包含する。
【００３１】
用語“ヘトアリール”とは、ピロリル (2-ピロリル)、 ピラゾリル (3-ピラゾリル)、 イミダゾリル (1- イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル、 5-イミダゾリル)、 トリアゾリル (1 、2、3-トリアゾール-1-イル、 1 、2、3-トリアゾール-2- イル、 1 、2、3-トリアゾール-4-イル、 1 、2、4-トリアゾール-3-イル)、 オキサゾリル (2-オキサゾリル、 4-オキサゾリル、 5-オキサゾリル)、 イソキサゾリル (3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル)、 チアゾリル (2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル)、 チオフェニル (2-チオフェニル、 3-チオフェニル、 4-チオフェニル、 5-チオフェニル)、 フラニル (2-フラニル、 3-フラニル、 4-フラニル、 5-フラニル)、 ピリジル (2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリジル)、 5-テトラゾリル、 ピリミジニル (2-ピリミジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジニル、 6-ピリミジニル)、 ピラジニル、 ピリダジニル (3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 5-ピリダジニル)、 キノリル (2-キノリル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル)、 イソキノリル (1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6- イソキノリル、 7-イソキノリル、 8-イソキノリル)、 ベンゾ[b]フラニル (2-ベンゾ[b]フラニル、
【００３２】
3- ベンゾ[b]フラニル、 4-ベンゾ[b]フラニル、 5-ベンゾ[b]フラニル、 6-ベンゾ[b]フラニル、 7-ベンゾ[b]フラニル)、 2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル (2-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、 3-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、 4-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、 5-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ-[b]フラニル)、 6-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ- [b]フラニル)、 7-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、 1 、4-ベンゾジオキシン (2-(1 、4-ベンゾジオキシン)、 3-(1 、4- ベンゾジオキシン)、 5-(1 、4-ベンゾジオキシン)、 6-(1 、4-ベンゾジオキシン))、 ベンゾ[b]チオフェニル (2- ベンゾ[b]チオフェニル、 3-ベンゾ[b]チオフェニル、 4-ベンゾ[b]チオフェニル、 5-ベンゾ[b]チオフェニル、 6- ベンゾ[b]チオフェニル、 7-ベンゾ[b]チオフェニル)、 2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(2、3-ジヒドロ- ベンゾ[b]チオフェニル)、 3-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、 4-(2、3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、 5-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、 6-(2、3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、 7-(2、3-ジヒドロ- ベンゾ[b]チオフェニル))、 4、5、6、7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル (2-(4、5、6、7-テトラヒドロ- ベンゾ[b]チオフェニル)、 3-(4、5、6、7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、 4-(4、5、6、7-テトラヒドロ- ベンゾ[b]チオフェニル)、 5-(4、5、6、7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、
【００３３】
6-(4、5、6、7-テトラヒドロ- ベンゾ[b]チオフェニル)、 7-(4、5、6、7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、 チエノ[2、3-b]チオフェニル、 4、5、6、7-テトラヒドロ-チエノ[2、3-c]ピリジル (4-(4、5、6、7-テトラヒドロ-チエノ[2、3-c]ピリジル)、 5-4、5、6、7- テトラヒドロ-チエノ[2、3-c]ピリジル)、 6-(4、5、6、7-テトラヒドロ-チエノ[2、3-c]ピリジル)、 7-(4、 5、6、7- テトラヒドロ-チエノ[2、3-c]ピリジル))、 インドリル (1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリル、 5-インドリル、 6- インドリル、 7-インドリル)、 イソインドリル (1-イソインドリル、 2-イソインドリル、 3-イソインドリル、 4-イソインドリル、 5-イソインドリル、 6-イソインドリル、 7-イソインドリル)、 1 、3-ジヒドロ-イソインドリル (1-(1 、3-ジヒドロ-イソインドリル)、 2-(1 、3-ジヒドロ- イソインドリル)、 3-(1 、3-ジヒドロ-イソインドリル)、 4-(1 、3-ジヒドロ-イソインドリル)、 5-(1 、3-ジヒドロ-イソインドリル)、 6- (1 、3-ジヒドロ-イソインドリル)、 7-(1 、3-ジヒドロ-イソインドリル))、
【００３４】
インダゾール (1-インダゾリル、 3-インダゾリル、 4- インダゾリル、 5-インダゾリル、 6-インダゾリル、 7-インダゾリル)、 ベンズイミダゾリル (1-ベンズイミダゾリル、 2-ベンズイミダゾリル、 4-ベンズイミダゾリル、 5-ベンズイミダゾリル、 6-ベンズイミダゾリル、 7-ベンズイミダゾリル、 8- ベンズイミダゾリル)、 ベンズオキサゾリル (1-ベンズオキサゾリル、 2-ベンズオキサゾリル)、 ベンゾチアゾリル (1-ベンゾ- チアゾリル、 2-ベンゾチアゾリル、 4-ベンゾチアゾリル、 5-ベンゾチアゾリル、 6-ベンゾチアゾリル、 7-ベンゾ- チアゾリル)、 ベンゾ-[1 、2、5]オキサジアゾリル、 (4-ベンゾ[1 、2、5]オキサジアゾール、 5-ベンゾ[1 、2、5]オキサジアゾール)、 カルバゾリル (1-カルバゾリル、 2-カルバゾリル、 3-カルバゾリル、 4-カルバゾリル)、 ピペリジニル (2-ピペリジニル、 3- ピペリジニル、 4-ピペリジニル)、 及び ピロリジニル (1-ピロリジニル、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル)を包含する。
【００３５】
用語“アリールアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアリール基（例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル及び２−（１−ナフチル）エチル）を表す。
【００３６】
用語“ヘトアリールアルキル”又は“ヘトアラルキル”とは、示される数の炭素元素を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリール基（例えば、（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チェニル）メチル、（３−チェニル）メチル、（２−ピリジル）メチル及び１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル）を表す。
【００３７】
用語“アリールオキシヘトアリール”とは、ヘトアリール基を通して結合される上記に定義されるようなアリールオキシ基（例えば、２−フェノキシ−ピリジル）を表す。
用語“アリールオキシ”とは、酸素橋を通して結合される上記に定義されるようなアリール基（例えば、フェノキシ及びナフチルオキシ）を表す。
【００３８】
用語“ヘトアリールオキシ”とは、酸素橋を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリール基（例えば、２−ピリジルオキシ）を表す。
用語“アリールアルキルオキシ”とは、酸素橋を通して結合される上記に定義されるようなアリールアルキル基（例えば、フェネチルオキシ及びナフチルメチルオキシ）を表す。
【００３９】
用語“ヘトアリールアルキルオキシ”とは、酸素橋を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールアルキル基（例えば、２−ピリジルメチルオキシ）を表す。
用語“アルキルオキシカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される上記に定義されるようなアルキルオキシ基（例えば、メチルホルミエート及びエチルホルミエート）を表す。
【００４０】
用語“アリールアルキルオキシカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される上記に定義されるような“アリールアルキルオキシ”基（例えば、ベンジルホルミエート及びフェニルエチルホルミエート）を表す。
用語“アルキルチオ”とは、硫黄橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチルチオ及びエチルチオ）を表す。
【００４１】
用語“アリールチオ”とは、硫黄橋を通して結合される上記に定義されるようなアリール基（例えば、ベンゼンチオール及びナフチルチオール）と表す。
用語“ヘトアリールチオ”とは、硫黄橋を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリール基（例えば、ピリジン−２−チオール及びチアゾール−２−チオール）を表す。
【００４２】
用語“アリールチオアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアリールチオ基（例えば、メチルスルファニルベンゼン及びエチルスルファニルナフタレン）を表す。
用語“ヘトアリールチオアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールチオ基（例えば、２−メチルスルファニル−ピリジン及び１−エチルスルファニル−イソキノリン）を表す。
【００４３】
用語“ヘトアリールオキシアリール”とは、上記に定義されるようなアリール基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールオキシ基（例えば、１−フェノキシ−イソキノリン及び２−フェノキシピリジル）を表す。
用語“ヘトアリールオキシヘトアリール”とは、上記に定義されるようなヘトアリール基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールオキシ基（例えば、１−（２−ピリジルオキシ−イソキノリン、及び２−（イミダゾール−２−イルオキシ−ピリジン））を表す。
【００４４】
用語“アリールオキシアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアリール基（例えば、フェノキシメチル及びナフチルオキシエチル）を表す。
用語“アリールオキシアリール”とは、上記を定義されるようなアリール基を通して結合される上記に定義されるようなアリールオキシ基（例えば、１−フェノキシ−ナフタレン及びフェニルオキシフェニル）を表す。
【００４５】
用語“アリールアルキルオキシアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアリールアルキル基（例えば、エトキシメチル−ベンゼン及び２−メトキシメチル−ナフタレン）を表す。
用語“ヘトアリールオキシアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールオキシ基（例えば、２−ピリジルオキシメチル及び２−キノリルオキシエチル）を表す。
【００４６】
用語“ヘトアリールアルキルオキシアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールアルキルオキシ基（例えば、４−メトキシメチル−ピリミジン及び２−メトキシメチル−キノリン）を表す。
用語“アルキルカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される、示される数の炭素原子を有する上記に定義されるようなアルキル基（例えば、オクチルカルボニル、ペンチルカルボニル及び３−ヘキセニルカルボニル）を表す。
【００４７】
用語“アリールカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される上記に定義されるようなアリール基（例えば、ベンゾイル）を表す。
用語“ヘトアリールカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリール基（例えば、２−チオフェニルカルボニル、３−メトキシ−アントリルカルボニル及びオキサゾリルカルボニル）を表す。
【００４８】
用語“カルボニルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合されるカルボニル基（例えば、アセチル）を表す。
用語“アルキルカルボニルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアルキルカルボニル基（例えば、プロパン−２−オン及び４，４−ジメチル−ペンタン−２−オン）を表す。
【００４９】
用語“アリールカルボニルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなアリールカルボニル基（例えば１−フェニル−プロパン−１−オン及び１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オン）を表す。
【００５０】
用語“ヘトアリールカルボニルアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される上記に定義されるようなヘトアリールカルボニル基（例えば、１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン及び１−（１−H−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オン）を表す。
【００５１】
用語“アリールアルキルカルボニル”とは、カルボニル基を通して結合される、示される数の炭素原子を有する上記に定義されるヨウナアリールアルキル基（例えば、フェニルプロピルカルボニル、及びフェニルエチルカルボニル）を表す。
用語“ヘトアリールアルキルカルボニル”とは、アルキル基がカルボニルを通して結合される、上記に定義されるようなヘトアリールアルキル基（例えば、イミダゾリルペンチルカルボニル）を表す。
【００５２】
用語“アリールカルボニルアミノ”とは、カルボニルがアミノ基の窒素原子を通して結合される、上記に定義されるような“アリールカルボニル”基（例えば、メチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニル−アミノメチル及びメチルカルボニルアミノフェニル）を表す。上記窒素原子は、アルキル又はアリール基によりそれ自体置換され得る。
【００５３】
用語”アルキルカルボニルアミノアルキル“とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される“アルキルカルボニルアミノ”基（例えば、N−プロピル−アセトアミド及びN−ブチル−プロピオンアミド）を表す。
用語“アリールアルキルカルボニルアミノ”とは、アミノ基を通して結合される上記に定義されるような“アリールアルキルカルボニル”基（例えば、フェニルアセトアミド及び３−フェニル−プロピオンアミド）を表す。
【００５４】
用語“アリールアルキルカルボニルアミノアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される“アリールアルキルカルボニルアミノ”基（例えば、N−エチル−フェニルアセトアミド及びN−ブチル−３−フェニル−プロピオンアミド）を表す。
【００５５】
用語“アリールカルボニルアミノ”とは、アミノ基を通して結合される上記に定義されるような“アリールカルボニル”基（例えば、ベンズアミド及びナフタレン−１−カルボン酸アミド）を表す。
用語“アリールカルボニルアミノアルキル”とは、示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される“アリールカルボニルアミノ”基（例えば、N−プロピル−ベンズアミド及びN−ブチル−ナフタレン−１−カルボン酸アミド）を表す。
【００５６】
用語“アルキルカルボキシ”とは、カルボニルが酸素橋を通して結合される、上記に定義されるようなアルキルカルボニル基（例えば、ヘプチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル及び３−ペンテニルカルボキシ）を表す。
用語“アリールカルボキシ”とは、カルボニルが酸素橋を通して結合される、上記に定義されるようなアリールカルボニル基（例えば、安息香酸）を表す。
【００５７】
用語“アルキルカルボキシアルキル”とは、酸素がアルキル橋を通して結合される、上記に定義されるようなアルキルカルボキシ基（例えば、ヘプチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシtert−ブチル及び３−ペンチルカルボキシエチル）を表す。
用語“アリールアルキルカルボキシ”とは、カルボニルが酸素橋を通して結合される、上記に定義されるようなアリールアルキルカルボニル基（例えば、ベンジルカルボキシ及びフェニルプロピルカルボキシ）を表す。
【００５８】
用語“アリールアルキルカルボキシアルキル”とは、カルボキシ基が示される数の炭素原子を有するアルキル基を通して結合される、上記に定義されるようなアリールアルキルカルボキシ基（例えば、ベンジルカルボキシメチル及びフェニルプロピルカルボキシプロピル）を表す。
【００５９】
用語“ヘトアリールカルボキシ”とは、カルボニルが酸素橋を通して結合される、上記に定義されるようなヘトアリールカルボニル基（例えば、ピリジン−２−カルボン酸）を表す。
用語“ヘトアリールアルキルカルボニル”とは、カルボニルが酸素橋を通して結合される、上記に定義されるようなヘトアリールアルキルカルボニル基（例えば、（１−H−イミダゾール−２−イル）−酢酸及び３−ピリミジン−２−イル−プロピオン酸）を表す。
【００６０】
用語“アルキルSOm”とは、アルキル基が、m個の酸素原子により置換される硫黄橋を通して結合される、示される数の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチルスルホニル及びエチルスルフェニル）を表す。
用語“アリールSOm”とは、アリール基が、m個の酸素原始により置換される硫黄橋を通して結合される、上記に定義されるようなアリール基（例えば、フェニルスルフィニル及びナフチル−２−スルホニル）を表す。
【００６１】
用語“ヘトアリールSOm”とは、ヘトアリール基が、m個の酸素原始により置換される硫黄橋を通して結合される、上記に定義されるようなヘトアリール基（例えば、チアゾール−２−スルフィニル及びピリジン−２−スルホニル）を表す。
一定の上記に定義される用語は、構造式において１度以上生じ、そしてそのような発生に基づいて、個々の用語は、他のものとは無関係に定義されるであろう。
【００６２】
用語“任意に置換される”とは、本明細書において使用される場合、問題の基が置換されていないか、又は１又は複数の特定される置換基により置換されることを意味する。問題の基が１つよりも多くの置換基により置換される場合、その置換基は同じであっても又は異なっていても良い。
【００６３】
用語“処理”又は“処理する”とは、疾病、状態又は障害を攻撃するか又は軽減するために患者の管理及び保護として定義され、そしてその用語は、症状又は合併症の開始を妨げるか又は遅延するために活性化合物の投与；症状又は合併症の軽減（一時的又は永久的）；及び/又は疾病、状態又は障害の排除を包含する。従って、“処理”又は“処理する”とは、疾病、状態又は障害の防止及び/又は予防を包含する。
【００６４】
用語“医薬的に許容できる”とは、副作用を伴わないでヒトへの投与のために適切であるものとして定義される。
用語“プロドラッグ”とは、化学的に変性された形の活性薬物として定義され、前記プロドラッグは患者に投与され、そして従って、活性薬物に転換される。プロドラッグの開発のための技法は、当業界において良く知られている。
本発明の特定の記載：
【００６５】
従って、１つの態様においては、本発明は、置換されたアミド、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばセラミ混合物、又はいずれかの互変異形の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式I：
【００６６】
【化１】
2010520864.tif 000003
【００６７】
［式中、Xは、CR5及びNから選択され；
R1は、H及びC1-C6アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜３個のR7により置換され；
R2は、水素、ハロ、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
他方では、R1及びR2は独立して、下記式：
【００６８】
【化２】
2010520864.tif 000004
【００６９】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
【００７０】
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、及びC1-C6アルキルカルボニルから選択された０〜３個の基により置換され、ここで個々のアルキルアルキレン基は０〜３個のR14により置換され；
R5は、水素、C1-C6アルキル、-C(=0)R13及びシアノから選択され；
【００７１】
R6は、シアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【００７２】
R7は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C8アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで前記C1-C8アルキル及びC1-C6アルキルオキシは０〜３個のR17により置換され；
【００７３】
あるいは、R8及びR9は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【００７４】
あるいは、R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【００７５】
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、２個の前記示される炭素原子、１〜４個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【００７６】
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13及び-C(=NR15)NR16から選択され、ここで前記シクロアルキル及びヘトシクロアルキル基は０〜３個のR17により置換され；
R13は、OH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
【００７７】
R14は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びシアノから選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C8アルキル、3-10員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜３個のR20により置換され；
【００７８】
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、- N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びアリールオキシから選択され；
R18及びR19は独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、及びヘトアリールC1-C6アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜３個のR20により置換され；
【００７９】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜３個のC1-C8アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘトアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘトアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘトアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘトアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル−カルボキシ及びヘトアリールC1-C6アルキルカルボキシにより置換され；
【００８０】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C8アルキル及びアリールC1-C6アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］
【００８１】
で表される化合物、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形である。
【００８２】
もう１つの態様においては、本発明は、式I［式中、R1は、H及びC1-C4アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜１個のR7により置換され；
R2は、水素、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【００８３】
【化３】
2010520864.tif 000005
【００８４】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、及び７〜10個の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
R5は、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
【００８５】
R6は、シアノ、C3-C6シクロアルキル、3-６ 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-６ 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16から選択され；
【００８６】
R7は、ハロ及びC1-C4アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、前記2個の示される炭素原子、及び１〜４個の追加の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル及びC1-C6アルキルから選択された０〜１個の基により置換され；
【００８７】
R12は、H、OH、及びNR18R19から選択され；
R13は、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C4アリキル、3-６員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜１個のR20により置換され；
【００８８】
R18及びR19は独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、及びヘトアリールC1-C4アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜１個のR20により置換され；
【００８９】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜５個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜１個のC1-C4アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘトアリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシ、及びC1-C4アルキルオキシにより置換され；
【００９０】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C4アルキル及びアリールC1-C4アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］
で表される化合物の新規使用を提供する。
【００９１】
もう１つの態様においては、本発明は、化合物の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式IA：
【００９２】
【化４】
2010520864.tif 000006
【００９３】
で表されるものである。
もう１つの態様においては、本発明は、化合物の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式IB：
【００９４】
【化５】
2010520864.tif 000007
【００９５】
で表されるものである。
もう１つの態様においては、本発明は、化合物の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式IC：
【００９６】
【化６】
2010520864.tif 000008
【００９７】
で表されるものである。
もう１つの態様においては、本発明は、化合物の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式ID：
【００９８】
【化７】
2010520864.tif 000009
【００９９】
で表されるものである。
もう１つの態様においては、本発明は、式Iの化合物の新規使用を提供し、ここで
環Aは、下記式：
【０１００】
【化８】
2010520864.tif 000010
【０１０１】
から選択され；
環Aは、０〜２個のR24により置換され；そして
R24は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１０２】
もう１つの態様においては、本発明は、一般式Iの化合物の新規使用を提供し、ここで環Aは、下記式：
【０１０３】
【化９】
2010520864.tif 000011
【０１０４】
で表される。
もう１つの態様においては、本発明は、式Iの化合物の新規使用を提供し、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸、
又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形から選択されたものである。
【０１０５】
もう１つの態様においては、本発明は、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害又は疾病の処理のための医薬組成物の新規調節を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、状態、障害及び疾病の処理のための医薬組成物の新規調製を提供する。
【０１０６】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬組成物の新規調製を提供し、ここで前記状態、障害又は疾病は、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される。
【０１０７】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬組成物の新規調製を提供し、ここで前記医薬組成物は、経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口から選択された投与路のために適切である。
もう１つの態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を、その必要な対象に投与することを含んで成る、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害及び疾病の処理のための新規方法を提供する。
【０１０８】
もう１つの態様においては、本発明は、前記態様、障害及び疾病が細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、新規方法を提供する。
【０１０９】
もう１つの態様においては、本発明は、前記状態、障害又は疾病が、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される、新規方法を提供する。
【０１１０】
もう１つの態様においては、本発明は、前記投与が経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口から選択された投与路を通してである、新規方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式I：
【０１１１】
【化１０】
2010520864.tif 000012
【０１１２】
［式中、Xは、CR5及びNから選択され；
R1は、H及びC1-C6アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜３個のR7により置換され；
R2は、水素、ハロ、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０１１３】
【化１１】
2010520864.tif 000013
【０１１４】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、及びC1-C6アルキルカルボニルから選択された０〜３個の基により置換され、ここで個々のアルキル／アルキレン基は０〜３個のR14により置換され；
【０１１５】
R5は、水素、C1-C6アルキル、-C(=0)R13及びシアノから選択され；
R6は、シアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０１１６】
R7は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C8アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで前記C1-C8アルキル及びC1-C6アルキルオキシは０〜３個のR17により置換され；
【０１１７】
あるいは、R8及びR9は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０１１８】
あるいは、R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０１１９】
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、２個の前記示される炭素原子、１〜４個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０１２０】
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13及び-C(=NR15)NR16から選択され、ここで前記シクロアルキル及びヘトシクロアルキル基は０〜３個のR17により置換され；
R13は、OH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
【０１２１】
R14は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びシアノから選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C8アルキル、3-10員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜３個のR20により置換され；
【０１２２】
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、- N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びアリールオキシから選択され；
R18及びR19は独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、及びヘトアリールC1-C6アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜３個のR20により置換され；
【０１２３】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜３個のC1-C8アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘトアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘトアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘトアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘトアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル−カルボキシ及びヘトアリールC1-C6アルキルカルボキシにより置換され；
【０１２４】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C8アルキル及びアリールC1-C6アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
【０１２５】
Yは、O及びSから選択される］
で表される新規化合物、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形を提供する。
【０１２６】
もう１つの態様におては、本発明は、式I［式中、R1は、H及びC1-C4アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜１個のR7により置換され；
R2は、水素、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０１２７】
【化１２】
2010520864.tif 000014
【０１２８】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、及び７〜10個の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
R5は、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
【０１２９】
R6は、シアノ、C3-C6シクロアルキル、3-６ 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-６ 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０１３０】
R7は、ハロ及びC1-C4アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
他方では、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、前記2個の示される炭素原子、及び１〜４個の追加の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル及びC1-C6アルキルから選択された０〜１個の基により置換され；
【０１３１】
R12は、H、OH、及びNR18R19から選択され；
R13は、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C4アリキル、3-６員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜１個のR20により置換され；
【０１３２】
R18及びR19は独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、及びヘトアリールC1-C4アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜１個のR20により置換され；
【０１３３】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜５個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜１個のC1-C4アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘトアリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシ、及びC1-C4アルキルオキシにより置換され；
【０１３４】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C4アルキル及びアリールC1-C4アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］で表される新規化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式IA：
【０１３５】
【化１３】
2010520864.tif 000015
【０１３６】
で表される新規化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式IB：
【０１３７】
【化１４】
2010520864.tif 000016
【０１３８】
で表される新規化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式IC：
【０１３９】
【化１５】
2010520864.tif 000017
【０１４０】
で表される新規化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式ID：
【０１４１】
【化１６】
2010520864.tif 000018
【０１４２】
で表される新規化合物を供給する。
もう１つの態様においては、式Iで表される新規化合物を供給し、ここで
環Aは、下記式：
【０１４３】
【化１７】
2010520864.tif 000019
【０１４４】
から選択され；
環Aは、０〜２個のR24により置換され；そして
R24は、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C6アルキルオキシから選択される。
【０１４５】
もう１つの態様においては、本発明は、式Iで表される新規化合物を供給し、ここで
環Aは、下記式：
【０１４６】
【化１８】
2010520864.tif 000020
で表される。
【０１４７】
もう１つの態様においては、本発明は、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸、
又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形から選択された、式Iの新規化合物を供給する。
【０１４８】
もう１つの態様においては、本発明は、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害又は疾病の処理のための新規化合物を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、状態、障害及び疾病の処理のための新規方法を提供する。
【０１４９】
もう１つの態様においては、本発明は、前記状態、障害又は疾病が、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される、新規方法を提供する。
【０１５０】
もう１つの態様においては、本発明は、活性成分としての少なくとも１つの本発明の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口投与のために適切である新規医薬組成物を供給する。
【０１５１】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、そしてラセミ体、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして（すべての異性体形が本発明に包含される）、並びに、それらの混合物として存在することができる。
【０１５２】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩も包含する。そのような塩は、医薬的に許容できる酸付加塩、医薬的に許容できる塩基付加塩、医薬的に許容できる金属塩、アンモニウム及びアルキル化されたアンモニウム塩を包含する。酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩を包含する。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭酸、ヨウ酸、リン酸、硫酸及び硝酸を包含する。適切な有機酸の代表的な例は、蟻酸、 酢酸、 トリクロロ酢酸、 トリフルオロ酢酸、 プロピオン酸、 安息香酸、桂皮酸、 クエン酸、フマル酸、 グリコール酸、 乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、 マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、琥珀酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、 パモイック酸（pamoic）、 ビスメチレンサリチル酸、 エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、 ステアリン酸、パルミチン酸、 EDTA、グリコール酸、 p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 スルフェート、硝酸塩、 リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 ヒドロキシナフタレン酸塩、 グリセロリン酸塩、 及びケトグルタミン酸塩を包含する。医薬的に許容できる無機又は有機酸付加塩の追加の例は、引用により本明細書に組み込まれるJ. Pharm. Sci., 66, 2(1977)に列挙される医薬的に許容できる塩を包含する。カチオン性アミノ酸の例は、リシン、アルギニン及びヒスチジンを包含する。
【０１５３】
金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びカルシウム塩を包含する。アミン及び有機アミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチルD-グルカミン、及びグアニジンを包含する。カチオン性アミノ酸の例は、リシン、アルギニン及びヒスチジンを包含する。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、水又は通常の有機溶媒と共に溶媒化合物を形成できる。そのような溶媒化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１５５】
医薬的許容できる塩は、本発明の化合物と、１〜４当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムとを、溶媒、例えばエーテル、THF、メタノール、tert−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール及びエタノールにおいて反応することにより調製される。溶媒の混合物が使用され得る。有機塩基、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン及びそれらの誘導体、等がまた使用され得る。他方では、酸付加塩は、溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF及びジオキサン中、例えば塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、燐酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、及び酒石酸による処理により調製される。溶媒の混合物もまた使用され得る。
【０１５６】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な方法でのそれらの単一の鏡像異性体形での反応体を用いることにより、試薬又は触媒の存在下でそれらの単一の鏡像異性体形での反応を実施することにより、又は従来の方法により立体異性体の混合物を分解することにより調製され得る。好ましい方法のいくつかは、キラル酸、例えばマンデル酸、カンファスルホン酸、酒石酸及び乳酸、又はキラル塩基、例えばブルシン、（R）−又は（S）−フェニルエチルアミン、キナアルカロイド及びそれらの誘導体により形成されるジアステレオマー塩を分解する、微生物分解、酵素分解の使用を包含する。
【０１５７】
通常使用される方法は、Jaques et al. in "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981 )により達成される。より特定には、本発明の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールによる処理により、ジアステレオマーアミド１：１混合物に転換され得；従来の反応条件が、酸をアミドに転換するために使用され得；ジアステレオマーは、分別結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかにより分離され、そして式Ｉの化合物の立体異性体が純粋なジアステレオマーアミドの加水分解により分離され得る。
【０１５８】
本発明の一部を形成する化合物の種々の多形体は、異なった条件下での前記化合物の結晶化により調製され得る。例えば、再結晶化のための通常使用される異なった溶媒又はそれらの混合物；異なった温度での結晶化；結晶化の間、非常に早い冷却〜非常に遅い冷却の範囲の種々のモードの冷却を用いる。多形体はまた、加熱するか又は溶融し、続いて徐々に又は早く冷却することにより得られる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、ir分光法、示差走査熱量計測法、粉末X-線回折法又はそのような他の技法により決定され得る。
【０１５９】
本発明はまた、投与に基づいて、活性薬理学的物質に成る前、代謝工程により化学的転換を受ける本発明のプロドラッグも包含する。一般的に、そのようなプロドラッグは、本発明の必要とされる化合物にインビボで容易に転換できる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【０１６０】
化合物、例えば酵素インヒビターが生化学アッセイにおいて非常に有能且つ選択的であり、インビボでまた不活性であることは、薬物発見において良く知られた問題である。いわゆる生物利用能の欠乏は、多くの異なった要因、例えば腸における吸収の欠失又は不良な吸収、肝臓における最初の通過代謝、及び/又は細胞における不良な摂取に起因する。生物利用能を決定する要因は完全には理解されていないが、生化学的アッセイにおいて有能且つ選択的であるが、しかしインビボで低いか、又はまったくの活性を示さない化合物を、生物学的に活性である薬物に、いかに変性するかについて、当業者に良く知られている化学文献に多くの例が存在する。
【０１６１】
“オリジナル化合物”と称する本発明の化合物を、細胞又は哺乳類における摂取が促進されるような手段で、前記化合物の生物利用能を改良するであろう化学基を結合することにより変性することは、本発明の範囲内である。
本発明の範囲を制限するものではない前記変性の例は、１又は複数のカルボキシ基のエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、tert−ブチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルエステル又は他のアシルオキシメチルエステル）への変更を包含する。化学基の結合により変性される、オリジナル化合物である本発明の化合物は、“変性された化合物”と呼ばれる。
【０１６２】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
本発明の化合物は、活性細胞内グルココルチコイドのレベルを変更し、そしてより特定には、低め、そして従って、そのような調節又は低減が有益である、状態、障害及び疾病の処理のために有用である。
【０１６３】
従って、本発明の化合物は、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、大人における潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、 １型糖尿病、 糖尿病性後期合併症、例えば心血管疾患、 心血管障害、 脂質代謝の障害、神経変性及び精神障害、眼内圧の異常調節、例えば緑内障、 免疫障害、 不適切な免疫応答、筋骨格障害、 胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、 低められた髪成長及び他の疾病、 細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される障害又は状態、活性内因性又は外因性グルココルチコイドの高められた血液レベルの副作用、及びそのいずれかの組合せ、活性内因性又は外因性グルココルチコイドの高められた血漿レベルの副作用、クッシング氏病、
【０１６４】
クッシング氏症候群、 自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、 炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、炎症性成分を有する疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、 癌化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、 手術/後−手術又は他の損傷についてのグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、器官又は組織移植におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の副作用、又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床学的に有益な効果を提供する、他の疾病、障害又は状態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用の処理のための適用できる。また本発明の化合物は、HAART(高活性抗レトロウィルス処理)−処理された患者における内臓脂肪蓄積及びインスリン耐性の処理のために適用できる。
【０１６５】
より特定には、本発明の化合物は、代謝性症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン体制、高血糖症、食事高血糖症、高インシュリン血症、不適切に低いインスリン分泌、欠陥的糖耐性(IGT)、欠陥的絶食グルコース(IFG)、高められた肝臓グルコース生成、１型糖尿病、LADA、小児性糖尿病、異常脂血症、糖尿病性異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、低められた HDL コレステロール、損なわれたLDL/HDL 比、脂質代謝の他の障害、肥満症、臓器肥満、糖尿病の結果としての肥満、高められた食物摂取、高血圧、糖尿病性後期合併症、ミクロ-/マクロアルブミン尿症、ネフロパシー、網膜障害、神経障害、糖尿病性潰瘍、心血管障害、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈病、心肥大、心筋虚血症、心不全、鬱血性心不全、卒中、心筋梗塞、アリスミア、低められた血流、勃起機能不全(男性又は女性)、ミオパシー、筋肉組織の損失、筋肉消耗、筋異化、骨粗鬆症、低められた線形成長、神経変性及び精神医学的疾患、アルツハイマー病、神経性細胞死、欠陥的認識機能、鬱病、心配、摂食障害、食欲調整、片頭痛、癲癇、化学物質への嗜癖、眼内圧の障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、不適切な免疫応答、不適切なT ヘルパー-1/T ヘルパー-2分極、細菌感染、
【０１６６】
ミコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生的感染、免疫化に対する最適以下反応、免疫機能不全、部分的又は完全脱毛症、又は他の疾患、細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される障害又は状態及びそのいずれかの組合せ、アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息及びアトピー性皮膚炎のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、呼吸系の障害、例えば喘息のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、嚢胞性繊維症、肺気腫、気管支炎、薬物アレルギー、肺炎、好酸球性肺浸潤、肺線維症のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用; 免疫系、結合組織、及び関節、例えば反応性関節炎、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、狼蒼腎炎、Henoch-Schonlein紫斑、Wegener肉芽腫、側頭動脈炎、全身性硬化症、脈管炎、類肉腫症、皮膚筋炎多発性筋炎、尋常性天疱瘡のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用; 内分泌疾患、例えば甲状腺機能亢進症、低アルドステロン血症、下垂体機能不全のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用; 血液学的疾患、例えば溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用;
【０１６７】
癌、例えば脊髄病、脊髄の新生組織の与圧、脳腫瘍、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、化学療法誘発嘔気のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、筋肉の及び神経−筋肉の接合での疾患、例えば重症筋無力症及び遺伝性ミオパシー（例えば、Duchenne型筋ジストロフィー）のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、手術及び移植における疾患、例えば損傷、手術後のストレス、手術のストレス、腎臓移植、肝移植、肺移植、ランゲルハンス島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副じん移殖、気管の移殖、小腸移植、角膜移植は移植術、角膜成形術、レンズ皮内移植、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる免疫抑制が有益である他の工程のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用; 脳アブセス（absess）、嘔気／おう吐、感染、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫性肝炎、脊髄病、小嚢性動脈瘤のグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用、又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床学的に有益な効果を提供する、他の疾病、障害及び状態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト処理の副作用の処理のために適用できる。
【０１６８】
従って、さらなる観点においては、本発明は、医薬組成物としての使用のための本発明の化合物に関する。
本発明はまた、活性成分としての少なくとも１つの本発明の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
【０１６９】
医薬組成物は好ましくは、約0.05mg/日〜約2000mg/日、好ましくは約0.1mg/日〜約1000mg/日、及びより好ましくは約0.5mg/日〜約500mg/日の本発明の化合物を含んで成る単位用量形で存在する。
もう１つの態様においては、患者は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２ヶ月間、又は少なくとも約４ヶ月間、本発明の化合物により処理される。
【０１７０】
さらにもう１つの態様においては、医薬組成物は、経口、鼻腔、頬内、経皮、肺又は非経口投与のためである。
さらに、本発明は、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾病の処理のための医薬組成物の調製のためへの本発明のの化合物の使用に関する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、その必要な対象に投与することを含んで成る、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である障害及び疾病の処理のための方法に関する。
【０１７１】
本発明の好ましい態様においては、本発明は、上記に言及されるように細胞内グルココルチコイドレベルにより影響されるいずれかの疾病及び状態の処理のための薬剤の調製のために使用される。
従って、本発明の好ましい態様においては、本発明の化合物は、低められたレベルの活性細胞内グルココルチコイドが所望される状態及び障害、例えば上記に言及される状態及び疾病の処理のための薬剤の調製のために使用される。
【０１７２】
本発明のさらに好ましい態様においては、本発明の化合物は、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症（例えば、心血管疾患、動脈硬化及びアテローム性動脈硬化）、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用の処理のための薬剤の調製のために使用される。
【０１７３】
本発明のもう１つの態様においては、投与路は、本発明の化合物を、適切な又は所望する作用部位に効果的に輸送するいずれかの経路、例えば経口、鼻腔、頬内、経皮、又は非経口路であり得る。
【０１７４】
本発明のさらなる観点においては、本発明の化合物は、１又は複数の追加の活性物質をいずれかの適切な割合で組合して投与される。そのような追加の活性物質は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、脂質代謝を変性する剤、抗高血圧剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病に起因するか又は関連する合併症の処理及び/又は予防のための剤、及び肥満に起因するか又は関連する合併症及び障害の処理及び/又は予防のための剤から選択され得る。
【０１７５】
従って、本発明のさらなる観点においては、本発明の化合物は、１又は複数の抗肥満剤又は食欲調節剤と組合して投与され得る。
【０１７６】
そのような剤は、CART (コカインアンフェタミン調節された転写体)アゴニスト、 NPY (神経ペプチドY) アゴニスト、 MC4 (メラノコルチン4) アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、 TNF (腫瘍壊死因子) アゴニスト、 CRF (コルチコトロピン放出因子) アゴニスト、 CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合因子) アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、 β3 アゴニスト、 MSH (メラニン細胞刺激ホルモン) アゴニスト、 MCH (メラニン細胞濃縮ホルモン) アンタゴニスト、 CCK (コレシストキニン) アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取インヒビター、 混合されたセロトニン及びノルアドレナリン混合物、 5HT (セロトニン) アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、 ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、 TRH (チロトロピン放出ホルモン) アゴニスト、 UCP 2又は3 (脱共役タンパク質2 又は 3) モジュレーター、レプチンアゴニスト、 DA アゴニスト (ブロモクリプチン、 ドプレキシン)、 リパーゼ/アミラーゼ インヒビター、 PPAR (ペルオキシゾーム増殖活性化受容体) モジュレーター、 RXR (レチノイドX 受容体) モジュレーター、 TR β アゴニスト、 AGRP (野生色関連タンパク質) インヒビター、 H3 ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト (例えば、ナルトレキソン)、エキセンジン-4、 GLP-1及び毛様体神経栄養因子から成る群から選択され得る。
【０１７７】
本発明の１つの態様においては、抗肥満剤はレプチン；デキスアンフェスタミン又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミン；ジブトラミン；オルリスタット；マチンドール又はフェンテルミンである。
【０１７８】
適切な抗糖尿病剤は、インスリン、インスリン類似体及び誘導体、例えばEP792290号（Novo Nordisk A/S）に開示されるそれら、例えばNεB29−テトラデカノイル  デス（B30）ヒトインスリン、EP214826号及びEP705275号（Novo Nordisk A/S）に開示されるそれら、例えばAspB28ヒトインスリン、アメリカ特許第5,504,188号（Eli lilly）に開示されるそれら、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン、EP368187号（Aventis）に開示されるそれら、例えばLantus（すべては引用により本明細書に組み込まれる）、GLP-1（グルカゴン様ペプチド−１）及びGlP-1誘導体、例えばWO98/08871号（Novo Nordisk A/S）（引用により本明細書に組み込まれる）に開示されるそれら、及び経口活性血糖剤を包含する。
【０１７９】
前記経口活性低血糖剤は好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423 号（ Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されるそれら、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばWO 97/26265号及びWO 99/03861号（ Novo Nordisk A/S）（引用により本明細書に組み込まれる）開示されるそれら、DPP−IV（ジペプチジルペプチダーゼ−IV）インヒビター、糖新生及び/又は糖原病の刺激に包含される肝臓酵素のインヒビター、グルコース摂取モジュレーター、脂質代謝を変性する化合物、例えば抗高血糖剤及び抗高脂血剤、例えばPPARαモジュレーター、PPARδモジュレーター、コレステロール吸収インヒビター、HSL（ホルモン感受性リパーゼ）インヒビター及びHMG  CoAインヒビター（スタチン類）、ニコチン酸、フィブレート、アニオン交換体、食物摂取を低める化合物、胆汁酸樹脂、RXRアゴニスト及びβ−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する剤を包含する。
【０１８０】
１つの態様においては、本発明の化合物は、インスリン又はインスリン類似体又は誘導体、例えばNεB29−テトラデカノイル デス（B30）ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus（商標）,又は１又は複数のそれらを含んで成る混合−調製物と組合して投与される。
【０１８１】
さらなる態様においては、本発明の化合物は、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンシアミド、グリピジド又はグリカシドと組合して投与される。
もう１つの態様においては、本発明の化合物は、ピグアミド、例えばメトホルミンと組合して投与される。
さらにもう１つの態様においては、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドと組合して投与される。
【０１８２】
さらにもう１つの態様においては、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又はWO97/41097号に開示される化合物、例えば５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、又は医薬的に許容できるその塩、好ましくはカリウム塩と組合して投与される。
【０１８３】
さらにもう１つの態様においては、本発明の化合物は、WO99/19313号に開示されるインスリン感作体、例えば（−）−３−［４−［２−フェノキサジン−10−イル）−エトキシ］フェニル」−２−エトキシプロパン酸又は医薬的に許容できるそれらの塩、好ましくはアルギニン塩と組合して投与され得る。
【０１８４】
さらなる態様においては、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼインヒビター、例えばミグリトール又はアカルボースと組合して投与される。
もう１つの態様におては、本発明の化合物は、β−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド又はレパグリニドと組合して投与される。
【０１８５】
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合して投与され得る。
さらにもう１つの態様においては、本発明の化合物は、抗高脂血症剤又は抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベンザフィブレート、テサグリタザル、EML-4156、LY-818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アシピマックス、プロブコール、エゼチミベ又はデキストロチロキシンと組合して投与される。
【０１８６】
さらなる態様においては、本発明の化合物は、１つよりも多くの上記化合物と組合して、例えばスルホニルウレア及びメトホルミン、スルホニルウレア及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチン、等と組合して投与される。
【０１８７】
さらに、本発明の化合物は、１又は複数の抗高血圧剤と組合して投与され得る。抗高血圧剤は、β−遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロール、 ビソプロロールフメタート、エスモロール、アセブテロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビヴォロール、テルタトロール、オクスプレノロール、 アムソラルル、 カルベジロール、 ラベタロール、 β2-受容体遮断薬、例えば、 S-アテノロール、 OPC-1085、 ACE (アンギオテンシン変換酵素) インヒビター、例えばキナプリル、リジノプリル、エナラプリル、カプトプリル、 ベナゼプリル、 ペリンドプリル、 トランドールプリル、フォシノプリル、 ラミプリル、 シラザプリル、 デラプリル、 イミダプリル、 モエキシプリル、 スピラプリル、 テモカプリル、 ゾフェノプリル、 S-5590、 ファシドトリル、ヘキスト−マリオン−ルセル: 100240 (EP 00481522号)、 オマパトリラット、 ゲモパトリラット 及びGW-66051 1 、
【０１８８】
カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、 イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、 アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、 ラシジピン、 レルカニジピン、 アラニジピン、 シルニジピン、 クレビジピン、 アゼルニジピン、 バルニジピン、 エフォノジピン、 イアシジピン、 イエミルジピン、 イレカニジピン、 マニジピン、 ニルバジピン、 プラニジピン、 フルニジピン、α-遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン及びOPC-28326、利尿剤、例えばチアジド/スルホンアミド (例えば、 ベンドロフルメタジド、 クロロタリドン、ヒドロクロロチアジド、及びクロパミド)、 ループ-利尿剤(e.g.、 ブメタニド、 フロセミド及び トラセミド) 及びカリウム保持性利尿薬(例えば、アミロライド、スピロノラクトン)、
【０１８９】
エンドセリンET-A アンタゴニスト、例えばABT-546、 アンブリセタン、 アトラセンタン、 SB- 234551 、 CI-1034、 S-0139及びYM-598、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、 ボセンタン及びJ-104133、レニンインヒビター、例えばアリスキレン、バソプレシンV1 アンタゴニスト、 例えば、 OPC-21268、 バソプレシンV2 アンタゴニスト、 例えば、トルバプタン、 SR-121463 及びOPC-31260、 B-型ナトリウム利尿性ペプチドアゴニスト、例えば、 ネシリチド、アンギオテンシンIl アンアｔゴニスト、例えばイルベサルタン、 カンデサルタンシレキセチル、 ロサルタン、バルサルタン、 テルミサルタン、 エプロサルタン、 カンデサルタン、 CL-329167、 エプロサルタン、イオサルタン 、 オルメサルタン、 プラトサルタン、 TA-606、及びYM-358、 5-HT2アゴニスト、例えば、フェノルドパム及びケタンセリン、
【０１９０】
アデノシン A1 アンタゴニスト、例えばナフトピジル、 N-0861 及び FK-352、トロンボキサンA2アンタゴニスト、例えば KT2-962、エンドペプチダーゼインヒビター 、例えば、 エカドトリル、一酸化窒素アゴニスト、例えばLP-805、ドーパミンD1アンタゴニスト、例えば、 MYD-37、 ドーパミン D2 アゴニスト、例えばノロミロール、 n-3脂肪酸、例えばオマコル、プロスタサイクリンアゴニスト、例えば トレプロスチニル、 ベラプロスト、 PGE1アゴニスト、例えば、エクラプロスト、 Na+/K+ ATPアーゼ モジュレーター、例えばPST-2238、カリウムチャンネル活性化因子、例えばKR-30450、ワクチン、例えばPMD-3117、インダパミド、 CGRP-ウニゲン、グアニル酸シクラーゼ刺激物質、ヒドララジン、メチルドパ、 ドカルパミン、モキソニジン、 CoAprovel、 MondoBiotech-811である。
【０１９１】
さらに、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
さらに、本発明の化合物は、１又は複数のグルココルチコイド受容体アゴニストと組合して投与され得る。そのようなグルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン、プレドニソン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト、クロベタソール、フルニソリド、 フルカチゾン(及び類似体)、モメタゾン、トリアムシノロナセトニド、 トリアムシノロナセトニドGW-685698、 NXC-1015、 NXC-1020、 NXC-1021 、 NS-126、 P-41 12、 P-41 14、 RU-24858及び T-25シリーズである。
【０１９２】
本発明の化合物と、１又は複数の上記化合物、及び任意には、１又は複数の追加の薬理学的活性物質とのいずれかの適切な組合せが、本発明の範囲内であると見なされることは理解されるべきである。
【０１９３】
医薬組成物：
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と組合して、単一又は複数の用量として投与され得る。本発明の医薬組成物は、従来の技法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるそれらの技法に従って、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤、及びいずれかの他の知られているアジュバント及び賦形剤と共に配合され得る。
【０１９４】
医薬組成物は特に、いずれかの適切な経路、例えば経口、直腸、鼻腔、肺、局部（頬内及び舌下）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内及び非経口（例えば、皮膚、筋肉内、鞘内及び経皮）路による投与のために配合され得、経口路が好ましい。好ましい経路は、処理される患者の一般的状態及び年齢、処理される状態の性質、及び選択される活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１９５】
経口投与のための医薬組成物は、固体投与形、例えば硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、ピル、ロゼンジ、粉末及びを顆粒を包含する。適切な場合、それらは被膜、例えば腸用被膜により調製され得るか、又はそれらは活性成分の調節された開放、例えば持効性又は延長された開放性を、当業界において良く知られている方法に従って提供するために配合され得る。
【０１９６】
経口投与のための液体投与形は、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシールを包含する。
非経口投与のための医薬組成物は、無菌の水性及び非水性注射溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び使用の前、無菌注射溶液又は分散液において再構成されるべき無菌粉末を包含する。デポー注射製剤もまた、本発明の範囲内にあるものとして企画される。
【０１９７】
他の適切な投与形は、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚用パッチ、移植、等を包含する。
典型的な経口用量は、約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約0.01〜約50mg/体重/日、及びより好ましくは約0.05〜約10mg/kg/日の範囲であり、１又は複数の用量、例えば１〜３回の用量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及びモード、処理される患者の性別、年齢、体重及び一般的状態、処理される状態の性質及び重症度、及び処理されるべきいずれかの付随する疾病、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
【０１９８】
製剤は便利には、当業者に知られている方法により、単位投与形で提供される。１日当たり１又は複数回、例えば１日当たり１〜３回の経口投与のための典型的な単位投与形は、約0.05〜約2000mg、例えば約0.1〜約1000mg、約0.5mg〜約500mg、約1mg〜約200mg、例えば約100mgを含むことができる。
非経口路、例えば静脈、鞘内、筋肉内及び類似する投与に関しては、典型的には、用量は、経口投与のために使用される用量の約半分の程度である。
【０１９９】
本発明の化合物は一般的に、遊離物質として、又は医薬的に許容できるその塩として使用される。例としては、遊離塩基の効用を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の効用を有する化合物の塩基付加を列挙できる。用語“医薬的に許容できる塩”とは、遊離塩基と適切な有機又は無機酸との反応により、又は酸と適切な有機又は無機塩基との反応により一般的に調製される、本発明の使用のための化合物の非毒性塩を言及する。
【０２００】
本発明の使用のための化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化学当量の医薬的に許容できる酸により前記化合物の溶液又は懸濁液を処理することにより、従来の態様で調製される。本発明の使用のための化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、化学当量の医薬的に許容できる塩基により前記化合物の溶液又は懸濁液を処理することにより、従来の態様で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容できる塩は、適切なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウムイオンと組合して前記化合物のアニオンを含む。医薬的に許容できない塩は、本発明の使用のための化合物の調製において有用であり、そしてそれらは、本発明の追加の観点を形成する。
【０２０１】
非経口投与に関しては、無菌水溶液、水性プロピレングリコール、又はゴマ又はピーナツ油中、本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水溶液は、必要なら、適切に緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤がまず、十分な塩溶液又はグルコースにより等張にされる。水溶液は特に、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与のために適切である。使用される無菌水性媒体は、当業者に知られている標準技法により容易に利用できる。
【０２０２】
適切な医薬キャリヤーは、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び種々の有機溶媒を包含する。適切なキャリヤーの例は、水、 塩溶液、 アルコール、ポリエチレングリコール、 ポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油、落花生油、オリブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、 スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、キャリヤー又は希釈剤は、当業界において知られいるいずれかの持効性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを包含し、単独で又はワックスと混合して使用される。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、保存剤、甘味剤又は風味剤を包含する。
【０２０３】
次に、本発明の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを組合すことにより形成される医薬組成物は、開示される投与路のために適切な種々の投与形で容易に投与される。製剤は便利には、薬局業界において知られている方法により、単離投与形で提供され得る。
【０２０４】
経口投与のために適切な本発明の製剤は、別々の単位、例えば予定された量の活性成分をそれぞれ含み、そして適切な賦形剤を含むことができる、カプセル又は錠剤として提供され得る。それらの製剤は、粉末又は顆粒の形で、水性又は非水性液体中、溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水の液体エマルジョンとして存在することができる。
【０２０５】
経口使用のために意図された組成物はいずれかの既知方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され且つ味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択された１又は複数の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切である非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含むことができる。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び砕解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は被覆されないか、又はそれらは、胃腸管において崩壊及び吸収を遅延するために既知技法により被覆され、そしてそれにより、長期間にわたっての持効性作用を提供する。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用され得る。それらはまた、調節された開放のための浸透圧治療錠剤を形成するために、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第4,356,108号; 第4,166,452号; 及び第4,265,874号に記載される技法により被覆され得る。
【０２０６】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油状媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０２０７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性化合物を含むことができる。そのような賦形剤は、懸濁防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、又は酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は複数の着色剤、１又は複数の風味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロール又はサッカリンを含むことができる。
【０２０８】
油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油又はココナツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤は、味の良い経口製剤を供給するために添加され得る。それらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【０２０９】
水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤と混合して活性化合物を供給する。適切な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、すでに上記に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤がまた存在することができる。
【０２１０】
本発明の使用のための化合物を含んで成る医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形で存在することができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアガム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【０２１１】
シロップ及びエリキシールは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、保護剤、保存剤、及び風味剤及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、無菌の注射できる水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に記載される適切な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて、既知方法に従って配合され得る。無菌の注射できる製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射できる溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液であり得る。中でも、使用され得る許容できるビークル及び溶媒は、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が便利には、溶媒又は沈殿防止媒体として使用される。このためには、いずれかのブランドの固定油が、合成モノ−又はジグリセリドを用いて使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能物質の調製に使用される。
【０２１２】
組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のために坐薬の形で存在することができる。それらの組成物は、薬物を、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬物を開放するために直腸において溶融する適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製され得る。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。
【０２１３】
局部使用に関しては、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液が企画される。この適用のためには、局部適用は、マウスウォッシュ及びうがい薬を包含するであろう。
本発明に従って使用するための化合物はまた、リボソーム供給システム、例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞、及び多層小胞の形で投与さえ得る。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成され得る。
【０２１４】
さらに、本発明に従って使用するための化合物のいくつかは、水又は通常の有機溶媒と共に溶媒化合物を形成することができる。そのような溶媒化合物はまた、本発明の範囲内に包含される。
従って、さらなる態様においては、本発明に従って使用するための化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又はプロドラッグ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含んで成る医薬組成物が供給される。
【０２１５】
固体キャリヤーが経口投与のために使用される場合、製剤は、錠剤化され、粉末又はペレット形で硬質ゼラチンカプセルに配置され、又はそれはトローチ又はロゼンジの形で存在することができる。固体キャリヤーの量は広く異なるが、しかし通常、薬25mg〜約1ｇであろう。液体キャリヤーが使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、又は無菌の注射できる液体、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形で存在することができる。
【０２１６】
コアー：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）          5.0mg
Lactasum PH. Eur.                                67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel）                     31.4mg
Amberlite（商標）  IRP88*                         1.0mg
Magnesii Stearas PH. Eur.                         十分な量
【０２１７】
被膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース               約9mg
Mywacett 9-40T**                                約0.9mg
Polacrillin Potassium NF, 錠剤砕解剤、Rohm and Haas.
＊＊：フィルム被膜のための可塑剤として使用されるアシル化されたモノグリセリド。
【０２１８】
本発明の化合物は、その必要な哺乳類、特にヒトである患者に投与され得る。そのような哺乳類はまた、動物、家畜、例えば家庭用ペット、及び非家畜、例えば野生動物を包含する。
いずれかの新規特徴又は本明細書に記載される特徴の組合せは、本発明に必要であると思われる。
【０２１９】
本発明はまた、本発明の化合物の下記調製方法にも関する。
本発明は次の代表的な例によりさらに例示されるが、しかしそれらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０２２０】
次の例及び一般方法は、上記に同定される一般式（I）のための中間体化合物及び最終生成物に関する。本発明の一般式（I）の化合物の調製が、次の例を用いて詳細に記載される。時折、反応は、本発明の開示される範囲内に包含される個々の化合物に対して記載されるようには適用できない。このための化合物は、当業者に容易に理解されるであろう。それらの場合、反応は、当業者に知られている従来の変法により、すなわち干渉性基の適切な保護により、他の従来の試薬に変えることにより、又は反応条件の通常の変更により、都合良く実施され得る。他方では、本明細書に開示される、又は他方では、従来の他の反応が、本発明のその対応する化合物の調製に適用できるであろう。
【０２２１】
すべての予備方法においては、すべての出発材料は、知られているか、又は既知出発材料から容易に調製され得る。化合物の構造は、元素分析、又は核磁気共鳴（NMR）のいずれかにより確かめられ、ここで標記化合物における特徴的プロトンに割り当てられるピークが、適切な場合、提供される。1H NMRシフト（δH）は、内部参照標準としてテトラメチルシランから下のフィールドにppmで与えられる。m.p.は、溶融点であり、そして℃で与えられ、そして補正されていない。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（Art. 9385）上に、W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43: 2923 (1978)により記載される技法を用いて実施された。HPLC分析は、実験セクションに記載されるように、水及びアセトニトリルの種々の混合物により1ml/分の流速で溶出される5μmのC184×250mmカラムを用いて行われる。
【０２２２】
電子レンジ合成：反応を、PersonalChemistry（商標）からの単一モードEmrys Optimizer EXP下で、密封されたマイクロ波容器においてマイクロ波照射により加熱した。
分離用HPLC：カラム：1.9×15cmのWaters XTerra RP-18。緩衝液：15分、MeCN、0.1％TFA、15ml/分の流速における線状グラジエント5-95％。プールされた画分を真空下で蒸発乾燥するか、又はMeCNが除かれるまで、真空下で蒸発し、そして次に、凍結し、そして凍結乾燥する。
【０２２３】
略語：
d=日
g=グラム
h=時
Hz=ヘルツ
L=リッター
M=モル濃度
mbar=ミリバール
mg=ミリグラム
min=分 
ml=ミリリッター
【０２２４】
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
mol=モル
N=標準
ppm=百万分率
ESI=エレクトロスプレーイオン化
i.v.=静脈
m/z=電荷比に対する質量
MS=質量分光分析
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
RP=逆相
【０２２５】
HPLC-MS=高圧液体クロマトグラフィー−質量分光分析
NMR=核磁気共鳴分光分析
p.o.=経口当たり 
rt=室温 
s.c.= 皮下
tr=保持時間
DCM=ジクロロメタン, CH2Cl2, 塩化メチレン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン 
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDAC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
【０２２６】
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
NMP=N-メチルピロリジン-2-オン
THF=テトラヒドロフラン 
CDCl3=ジュウテリオクロロホルム
CD3OD=テトラジュウテリオメタノール
DMSO-ｄ6 = ヘキサジュウテリオ ジメチルスルホキシド
【０２２７】
分析：
NMR：
NMRスペクトルを、それぞれ、5mmの選択的逆変換（SEI, 1H及び13C）、5mmの広バンド逆変換（BBI, 1H, 広バンド）及び5mmのクアドロ核（QNP, 1H, 13C）プローブヘッドを備えた、Bruker DRX300、DRX400又はAV400測定器上で300及び400MHzで記録した。シフト（δ）は、内部参照標準としてテトラメチルシランから下のフィールドにppmで与えられる。
【０２２８】
分離技法：
HPLC方法：
RP−精製を、グラジエント溶出、15分以内での溶媒A（水中、0.05％TFA）中、5〜95％の溶媒B（アセトニトリル中、0.05％TFA）、15ml/分、210nmでの検出、温度rt下で、Waters X-terra RP（10μm、10mm×150mm）を用いて、Gilson システム(3 Gilson 306 pumps, Gilson 170 DAD 検出器及びa Gilson 215 液体ハンドラー)上で実施した。
プールされた画分を、真空下で蒸発乾燥するか、又はアセトニトリルが除去されるまで、真空下で蒸発し、そして凍結し、そして凍結乾燥する。
【０２２９】
一般：
次の例及び一般方法は、明細書及び合成スキームに同定される一般式（I）についての中間体化合物及び最終生成物を言及する。本発明の一般式（I）の化合物の調製が、次の例を用いて詳細に記載される。時折、反応は、本発明の開示される範囲内に包含される個々の化合物に対して記載されるようには適用できない。このための化合物は、当業者に容易に理解されるであろう。それらの場合、反応は、当業者に知られている従来の変法により、すなわち干渉性基の適切な保護により、他の従来の試薬に変えることにより、又は反応条件の通常の変更により、都合良く実施され得る。
【０２３０】
他方では、本明細書に開示される、又は他方では、従来の他の反応が、本発明のその対応する化合物の調製に適用できるであろう。すべての予備方法においては、すべての出発材料は、知られているか、又は類似する既知化合物の調製に類似して当業者により、又は本明細書に記載される一般方法Aによるり調製され得る。化合物の構造は、元素分析、又は核磁気共鳴（NMR）のいずれかにより確かめられ、ここで標記化合物における特徴的プロトンに割り当てられるピークが、適切な場合、提供される。
【０２３１】
一般方法：
一般方法（A）：
本発明の式（Ia）（式中、R1, R3及びR4は、式（I）について定義された通りであり、そしてNR3R4は環Aに対応する）の化合物は、下記に概略されるようにして調製され得る：
【０２３２】
【化１９】
2010520864.tif 000021
【０２３３】
式（II）（式中、NR3R4は上記に定義されるように環Aである）のインドールを、式（III ）（式中、R1は上記に定義される通りである）のアルキル/ベンジルハロゲン化物と反応することができる。この反応は、還流までの温度で、適切な溶媒（例えば、DMF）下で実施され得る。
NNC 0###-0000-####-例１：
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル：
【化２０】
2010520864.tif 000022
【０２３４】
無水DMF（2ml）中、（1H−インドール−４−イル）−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メタノン（82mg、0.27mモル）の溶液に、窒素の不活性雰囲気下で室温で、水素化ナトリウム（17mg、0.69mモル、油中、60％分散液）を添加し、そして30分の撹拌の後、エチルブロモプロピオネート（100mg、0.55mモル）を添加し、そしてその反応混合物を60℃で72時間、撹拌した。反応を、水（20ml）の添加により急冷し、続いてDCM（３×50ml）により抽出した。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られる固形物を、分離用HPLCにより精製し、50℃で真空下で乾燥し、29mg（27％）の標記化合物を固形物として得た。
【０２３５】
MS-ESI m/z 397; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88-1.08 (m, 6H), 1.14-1.22 (m, 7H), 1.28-1.29 (m)及び1.58-1.67 (m, 1 H), 1.37-1.43 (m, 3H), 1.77-1.81 (m, 1 H), 2.32-2.36 (m) and 3.10-3.20 (m, 1 H), 2.81 (t, 2H), 3.35 (dd) and 3.75 (dd, 1 H), 4.02-4.04 (m) 及び 4.68-4.70 (m, 1 H), 4.1 1 (q, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.44-6.50 (m, 1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, 1 H)。
【０２３６】
NNC 0###-0000-####-例２：
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸：
【０２３７】
【化２１】
2010520864.tif 000023
【０２３８】
エタノール（1ml）中、３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（25mg、0.063mモル）の溶液に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液（1ml）を添加し、そして得られる溶液を２時間、撹拌した。その溶液を、1Nの塩酸溶液により酸性化し、その後、有機揮発物を真空下で除去し、そして水性残留物をDCM（３×5ml）により抽出した。組合された有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られる固形物を、分離用HPLCにより精製し、50℃で真空下で乾燥し、10mg（43％）の標記化合物を固形物として得た。
【０２３９】
MS-ESI m/z 369; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.81-0.99 (m, 6H), 1.08- 1.10 (m, 4H), 1.18-1.22 (m) 及び1.50-1.54 (m, 1 H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.71-1.73 (m, 1 H), 2.24-2.28 (m) 及び3.02-3.12 (m, 1 H), 2.65 (t, 2H), 3.29 (dd) 及び 3.68 (dd, 1 H), 3.93-3.95 (m) 及び4.60-4.62 (m, 1 H), 4.29 (t, 2H), 6.24-6.29 (m, 1 H), 6.94-6.96 (m, 1 H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.27 (d, 1 H)。
【０２４０】
薬理学的方法：
11βHSD1酵素アッセイ：
材料：
3H−コーチゾン及び抗−ウサギIg被覆されたシンチレーション近接分析（SPA）ビーズを、Amersham Pharmacia Biotechから購入し、βNADPHをSigmaから購入し、そしてウサギ抗−コーチゾン抗体をFitzgeraldから購入した。ｈ−11βHSD1（Hult et al., FEBS Lett., 441 , 25 (1998)）により形質転換された酵母抽出物を、酵素源として使用した。試験化合物を、DMSO（10mM）に溶解した。すべての希釈を、50 mMの TRIS-HCI (Sigma Chemical Co)、 4 mMの EDTA (Sigma Chemical Co)、 0.1 % BSA (Sigma Chemical Co)、 0.01 % Tween-20 (Sigma Chemical Co)及び0.005%バシトラシン(Novo Nordisk A/S)、pH=7.4を含む緩衝液において実施した。光学プレート96ウェルはPackardから供給された。SPAビーズに結合される3H−コーチゾンの量を、TopCount NXT, Packard上で測定した。
【０２４１】
方法：
ｈ−11βHSD1、120nMの3H−コーチゾン、4mMのβ−NADPH、抗体（1:200）、試験化合物の一連の希釈溶液及びSPA粒子（2mg/ウェル）を、ウェルに添加した。反応を、異なった成分を混合することにより開始し、そして30℃で60分間、振盪下で進行せしめた。反応を、10倍過剰の停止緩衝液（500μMのカルベノキソロン及び1μMのコーチゾンを含む）の添加により停止した。データを、GraphPad Prismソフトウェアを用いて分析した。
【０２４２】
本発明は一定の好ましいその態様により記載され、そして例示されてきたが、当業者は、種々の変更、修飾及び置換が本発明の本質から逸脱することなく行われ得ることを理解しているであろう。例えば、本明細書に示されるような好ましい投与量以外の有効投与量は、疾病のために処理される哺乳類の応答性における変動の結果として適用できる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物に従って又はそれに依存して、又は存在する医薬キャリヤー、及び使用される製剤のタイプ及び投与モードが存在するかどうかに依存して、変化することができ、そしてそのような予測される変動又は結果における差異は、本発明の目的及び実施に従って予測される。従って、本発明は付随する請求項により制限されるものではない。
【０２４３】
上記の記載及び/又は請求項において開示される特徴は、別々に及びそのいずれかの組合せにおいて、その種々の形での本発明を実現するための材料であり得る。
【０２４４】
本発明の好ましい特徴：
１．置換されたアミド、そのプロドラッグ、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばセラミ混合物、又はいずれかの互変異形の使用、ここで前記置換されたアミド又はそのプロドラッグは、下記式I：
【０２４５】
【化２２】
2010520864.tif 000024
【０２４６】
［式中、Xは、CR5及びNから選択され；
R1は、H及びC1-C6アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜３個のR7により置換され；
R2は、水素、ハロ、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０２４７】
【化２３】
2010520864.tif 000025
【０２４８】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、及びC1-C6アルキルカルボニルから選択された０〜３個の基により置換され、ここで個々のアルキル／アルキレン基は０〜３個のR14により置換され；
【０２４９】
R5は、水素、C1-C6アルキル、-C(=0)R13及びシアノから選択され；
R6は、シアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０２５０】
R7は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C8アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで前記C1-C8アルキル及びC1-C6アルキルオキシは０〜３個のR17により置換され；
【０２５１】
あるいは、R8及びR9は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２５２】
あるいは、R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２５３】
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、２個の前記示される炭素原子、１〜４個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２５４】
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13及び-C(=NR15)NR16から選択され、ここで前記シクロアルキル及びヘトシクロアルキル基は０〜３個のR17により置換され；
R13は、OH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
【０２５５】
R14は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びシアノから選択され；
R15及びR16は独立して、H、C1-C8アルキル、3-10員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜３個のR20により置換され；
【０２５６】
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、- N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びアリールオキシから選択され；
R18及びR19は独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、及びヘトアリールC1-C6アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜３個のR20により置換され；
【０２５７】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜３個のC1-C8アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘトアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘトアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘトアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘトアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル−カルボキシ及びヘトアリールC1-C6アルキルカルボキシにより置換され；
【０２５８】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C8アルキル及びアリールC1-C6アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］
で表される化合物、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形のものである。
【０２５９】
２． R1が、H及びC1-C4アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜１個のR7により置換され；
R2が、水素、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０２６０】
【化２４】
2010520864.tif 000026
【０２６１】
で表される基であり；
環Aが、示される窒素、及び７〜10個の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aが、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
R5が、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
【０２６２】
R6が、シアノ、C3-C6シクロアルキル、3-６ 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-６ 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０２６３】
R7が、ハロ及びC1-C4アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11が、お互い独立して、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
あるいは、R8及びR10が、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、前記2個の示される炭素原子、及び１〜４個の追加の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル及びC1-C6アルキルから選択された０〜１個の基により置換され；
【０２６４】
R12が、H、OH、及びNR18R19から選択され；
R13が、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R15及びR16が独立して、H、C1-C4アリキル、3-６員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜１個のR20により置換され；
【０２６５】
R18及びR19が独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、及びヘトアリールC1-C4アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜１個のR20により置換され；
【０２６６】
あるいは、R18及びR19が、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜５個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜１個のC1-C4アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘトアリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシ、及びC1-C4アルキルオキシにより置換され；
【０２６７】
R20が、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22が独立して、H、C1-C4アルキル及びアリールC1-C4アルキルから選択され；
R23が、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎが、０、１及び２から選択され；
Yが、O及びSから選択される、前記節１に記載の使用。
3.前記置換されたアミド又はそのプロドラッグが、下記式IA：
【０２６８】
【化２５】
2010520864.tif 000027
【０２６９】
で表されるものである、前記節１に記載の使用。
４.前記置換されたアミド又はそのプロドラッグが、下記式IB：
【０２７０】
【化２６】
2010520864.tif 000028
【０２７１】
で表されるものである、前記節１に記載の使用。
５.前記置換されたアミド又はそのプロドラッグが、下記式IC：
【０２７２】
【化２７】
2010520864.tif 000029
【０２７３】
で表されるものである、前記節１に記載の使用。
６.前記置換されたアミド又はそのプロドラッグが、下記式ID：
【０２７４】
【化２８】
2010520864.tif 000030
【０２７５】
で表されるものである、前記節１に記載の使用。
７. 
環Aが、下記式：
【０２７６】
【化２９】
2010520864.tif 000031
【０２７７】
から選択され；
環Aが、０〜２個のR24により置換され；そして
R24が、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C6アルキルオキシから選択される、前記節１に記載の使用。
８.環Aが、下記式：
【０２７８】
【化３０】
2010520864.tif 000032
【０２７９】
で表される、前記節７に記載の使用。
９.前記置換されたアミド又はそのプロドラッグが、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸、
又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形から選択されたものである、前記節１に記載の使用。
【０２８０】
10. 11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害又は疾病の処理のための医薬組成物の調製のための、前記節１〜９のいずれかに記載の使用。
11．細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、状態、障害及び疾病の処理のための医薬組成物の調製である、前記節10に記載の使用。
【０２８１】
12．前記状態、障害又は疾病が、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される、前記節10に記載の使用。
【０２８２】
13．前記医薬組成物が、経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口から選択された投与路のために適切である、前記節10〜12のいずれかに記載の使用。
14．有効量の前記節１〜９のいずれかに記載の化合物を、その必要な対象に投与することを含んで成る、11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害及び疾病の処理のための方法。
15．前記態様、障害及び疾病が細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、前記節14に記載の方法。
【０２８３】
16．前記状態、障害又は疾病が、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される、前記節14に記載の方法。
【０２８４】
17．前記投与が経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口から選択された投与路を通してである、前記節14〜16のいずれかに記載の方法。
18．下記式I：
【０２８５】
【化３１】
2010520864.tif 000033
【０２８６】
［式中、Xは、CR5及びNから選択され；
R1は、H及びC1-C6アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜３個のR7により置換され；
R2は、水素、ハロ、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０２８７】
【化３２】
2010520864.tif 000034
【０２８８】
で表される基であり；
環Aは、示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aは、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキレン、及びC1-C6アルキルカルボニルから選択された０〜３個の基により置換され、ここで個々のアルキル／アルキレン基は０〜３個のR14により置換され；
【０２８９】
R5は、水素、C1-C6アルキル、-C(=0)R13及びシアノから選択され；
R6は、シアノ、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C10シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-10 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０２９０】
R7は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C8アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11は、お互い独立して、水素、C1-C8アルキル、F、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルオキシから選択され、ここで前記C1-C8アルキル及びC1-C6アルキルオキシは０〜３個のR17により置換され；
【０２９１】
あるいは、R8及びR9は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２９２】
あるいは、R10及びR11は、それらが結合される炭素原子と一緒に、前記示される炭素原子、２〜５個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２９３】
あるいは、R8及びR10は、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、２個の前記示される炭素原子、１〜４個の追加の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、C1-C6アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、又はヘトアリールC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
【０２９４】
R12は、H、OH、NR18R19、C3-C10シクロアルキル、3-10 員のヘトシクロアルキル、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13及び-C(=NR15)NR16から選択され、ここで前記シクロアルキル及びヘトシクロアルキル基は０〜３個のR17により置換され；
R13は、OH、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、C1-C8アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R14は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びシアノから選択され；
【０２９５】
R15及びR16は独立して、H、C1-C8アルキル、3-10員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜３個のR20により置換され；
R17は、ハロ、OH、オキソ、ニトロ、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、- N(R18)S(=O)nR13、NR18R19、C1-C8アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びアリールオキシから選択され；
【０２９６】
R18及びR19は独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、及びヘトアリールC1-C6アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜３個のR20により置換され；
【０２９７】
あるいは、R18及びR19は、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜10個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜２個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜３個のC1-C8アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C6アルキレン、ヘトアリールC1-C6アルキレン、ヒドロキシ、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘトアリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘトアリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘトアリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘトアリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキル−カルボキシ及びヘトアリールC1-C6アルキルカルボキシにより置換され；
【０２９８】
R20は、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、NR21R22、メチレンジオキソ、ジハロメチレンジオキソ、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22は独立して、H、C1-C8アルキル及びアリールC1-C6アルキルから選択され；
R23は、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
Yは、O及びSから選択される］
で表される化合物、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形。
【０２９９】
19． R1が、H及びC1-C4アルキル−R6から選択され、ここで前記アルキル基は０〜１個のR7により置換され；
R2が、水素、C1-C6アルキル及び-C(=0)R13から選択され；
あるいは、R1及びR2は独立して、下記式：
【０３００】
【化３３】
2010520864.tif 000035
【０３０１】
で表される基であり；
環Aが、示される窒素、及び７〜10個の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の二環式又は三環式環であり；
環Aが、C1-C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-C6アルキルオキシから選択された０〜３個の基により置換され；
R5が、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
【０３０２】
R6が、シアノ、C3-C6シクロアルキル、3-６ 員のヘトシクロアルキル、アリール、ヘトアリール、 -C(=O)R13、-S(=O)nR13、-S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、-N(R23)C(=Y)NR18R19、-C(=NR15)NR15、-N(R18)C(=O)R13、-N(R18)C(=O)-C3-C6シクロアルキル、-N(R18)C(=O)-3-６ 員のヘトシクロアルキル、-N(R18)C(=O)-アリール、-N(R18)C(=O)-ヘトアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、ヘトシクロアルキル、アリール及びヘトアリール基は０〜３個のR16により置換され；
【０３０３】
R7が、ハロ及びC1-C4アルキルから選択され；
R8、R9、R10及びR11が、お互い独立して、水素、及びC1-C4アルキルから選択され；
あるいは、R8及びR10が、それらが結合される２個の炭素原子と一緒に、前記2個の示される炭素原子、及び１〜４個の追加の炭素原子から成る、飽和又は部分的飽和の環を形成し、ここでこの環は、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシル及びC1-C6アルキルから選択された０〜１個の基により置換され；
【０３０４】
R12が、H、OH、及びNR18R19から選択され；
R13が、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、C1-C4アルキルオキシC1-C4アルキレン、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、ヘトアリールオキシ及びNR18R19から選択され；
R15及びR16が独立して、H、C1-C4アリキル、3-６員のシクロアルキル、ハロ、OH、シアノ、-C(=O)R13、-S(=O)nR13、S(=O)nNR18R19、-N(R18)S(=O)nR13、アリール及びヘトアリールから選択され、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は０〜１個のR20により置換され；
【０３０５】
R18及びR19が独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、及びヘトアリールC1-C4アルキレンから選択され、ここで前記アルキル/アルキレン、アリール及びヘトアリール基は独立して、０〜１個のR20により置換され；
【０３０６】
あるいは、R18及びR19が、それらが結合される窒素原子と一緒に、前記示される窒素、４〜５個の炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜１個の追加のヘテロ原子から成る、飽和又は部分的飽和の単環式、二環式又は三環式環を形成し、ここでこの環は、０〜１個のC1-C4アルキル、アリール、ヘトアリール、アリールC1-C4アルキレン、ヘトアリールC1-C4アルキレン、ヒドロキシ、及びC1-C4アルキルオキシにより置換され；
R20が、H、OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、NR21R22、トリハロメチル及びトリハロメチルオキシから選択され；
R21及びR22が独立して、H、C1-C4アルキル及びアリールC1-C4アルキルから選択され；
R23が、H及びC1-C6アルキルから選択され；
ｎが、０、１及び２から選択され；
Yが、O及びSから選択される、前記節18に記載の化合物。
20.前記化合物が、下記式IA：
【０３０７】
【化３４】
2010520864.tif 000036
【０３０８】
で表されるものである、前記節18に記載の化合物。
21．前記化合物が、下記式IB：
【０３０９】
【化３５】
2010520864.tif 000037
【０３１０】
で表されるものである、前記節18に記載の化合物。
22．前記化合物が、下記式IC：
【０３１１】
【化３６】
2010520864.tif 000038
【０３１２】
で表されるものである、前記節18に記載の化合物。
23．前記化合物が、下記式ID：
【０３１３】
【化３７】
2010520864.tif 000039
【０３１４】
で表されるものである、前記節18に記載の化合物。
24． 環Aが、下記式：
【０３１５】
【化３８】
2010520864.tif 000040
【０３１６】
から選択され；
環Aが、０〜２個のR24により置換され；そして
R24が、C1-C8アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ及びC1-C6アルキルオキシから選択される、前記節18に記載の化合物。
25．環Aが、下記式：
【０３１７】
【化３９】
2010520864.tif 000041
【０３１８】
で表される、前記節24に記載の化合物。
26．前記化合物が、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
３−［４−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロピオン酸、
又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学異性体又は光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形から選択される、前記節18に記載の化合物。
【０３１９】
27． 11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である、状態、障害又は疾病の処理のために有用な剤である、前記節18〜26のいずれかに記載の化合物。
28．細胞内グルココルチコイドレベルにより影響される、状態、障害及び疾病である、前記節27に記載の化合物。
【０３２０】
29．前記状態、障害又は疾病が、代謝性症候群、インスリン耐性、異常脂質症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、欠陥グルコース耐性（IGT）、欠陥快速グルコース（IFG）、IGTからの２型糖尿病への進行、代謝性症候群の２型糖尿病への進行、糖尿病性後期合併症、神経変性及び精神医学疾患、及びグルココルチコイド受容体アゴニストによる処理又は治療の副作用から選択される、前記節27に記載の化合物。
【０３２１】
30．活性成分としての少なくとも１つの前記節18〜27のいずれかに記載の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
31．経口、鼻腔、頬内、経皮、肺及び非経口投与のために適切である、前記節30に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010520864.tif 000049
2010520864.tif 000050
2010520864.tif 000051
2010520864.tif 000052