(57)【要約】本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のための、式（Ｉ）：2010500413.tif 000668の化合物、組成物および方法に関する。ＨＣＶ感染の治療にこれらの化合物を使用するための、このような化合物を含む医薬組成物および方法もまた開示される。
2010500413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010500413.tif 000652
（Ｉ）
［式中、
ｍおよびｎは独立して、０、１、または２であり；
ｑおよびｓは独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択されるが；但し、ｎが０である場合に、Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択されるが；但し、ｍが０である場合に、Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲaＲb、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ9−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲaＲbから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されており；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲaＲb）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍおよびｎが各々１である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｕおよびｖが各々独立して、０、１、または２であり；並びに
Ｒ1およびＲ2が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ｕおよびｖが各々独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ1および／またはＲ2がハロである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
該ハロがフルオロである、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＸおよびＹの少なくとも１つがＳである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＸおよびＹが各々Ｓである、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；並びに
Ｙが、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ7およびＲ8が各々水素である、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ｑおよびｓが独立して、０、１、または２であり；並びに
Ｒ5およびＲ6が各々独立して、アルキル、アリール、ハロ、およびヒドロキシから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されている、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｑおよびｓが独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ5および／またはＲ6がハロである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
該ハロがフルオロである、請求項１２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つが水素である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ3およびＲ4が、各々Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ9が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される、請求項１５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化２】
2010500413.tif 000653
（ＩＩ）
［式中、
ｑおよびｓは独立して、０、１、または２であり；
ｕおよびｖは独立して、０、１、または２であり；
Ｘは、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素およびＲ9−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、アルキル、アリール、ハロ、およびヒドロキシから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されており；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010500413.tif 000654
（ＩＩＩ）
［式中、
ｑおよびｓは独立して、０、１、または２であり；
ｕおよびｖは独立して、０または１であり；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
存在する場合に、Ｒ1および／またはＲ2はハロであり、その中で、該ハロはフルオロであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−であり；
存在する場合に、Ｒ5および／またはＲ6はハロであり、その中で、該ハロはフルオロであり；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（４−（３’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−４−（３’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノール）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−３−フェニル−２−プロパノール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−プロピオニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−オキソ−２−プロパノール）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（３−メチル−１−オキソ−２−ブタノール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジモルホリン；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジホルムアミド；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ジシクロプロパノール；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジピペリジン；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（４−メチル−４−ピペリジノール）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１，１−ジメチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−メチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−エチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−シクロペンチル尿素）；
２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−オキソエタンアミン）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタンアミン）；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジ（４−ピペリジノール）；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジピペリジン；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２，１−ピロリジンジイル）））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２，１−ピロリジンジイル）））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジピペリジン；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（３Ｒ，５Ｓ，３’Ｒ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）；
Ｎ，Ｎ’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（３−メチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−エチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−シクロペンチル尿素）；
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジアセトアミド；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド） （２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（１−メチル−２−ピロリジンカルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（２−（３−ピリジニル）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ジ（４−モルホリンカルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（４−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド）；
Ｎ，Ｎ’’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（３−（３−ピリジニル）尿素）；
（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミン）；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）アセトアミド；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ベンジルｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−グリシル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−プロピオニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−アセチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ジメチルカルバモイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（メトキシアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−ピロリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−イソニコチノイル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−Ｌ−プロリル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−Ｌ−アラニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（５−オキソ−Ｄ−プロリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（４Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンゾイルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−フェニル−２−チエニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−（１−ピペリジニル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メトキシフェノキシ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−（１−ピロリジニル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（３Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ベンゾイルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ジフェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−オキソペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ビフェニリルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ベンジルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｅ）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−プロペノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−チエニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（３−チエニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−ベンゾチオフェン−３−イル（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（１−ナフチル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（３−キノリニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（２−ピリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ジメチルアミノ）（３−ピリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−クロロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−クロロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メチルフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチルフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−メチルフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル；
（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−（４−モルホリニルメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−（１−ピペリジニルメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
（５Ｒ）−５−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジノン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−メチル−４−ピペリジノール；
（４Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１，３−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）ベンズアミド；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−フェニル−２−チエニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（４−モルホリニル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−４−メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）フェノール；
３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−１−プロパンアミン；
（４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）メタノール；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−（１−ピペリジニル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）（フェニル）メタノン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メトキシフェノキシ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−（１−ピロリジニル）ベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
（３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）（フェニル）メタノン；
（ｃｉｓ−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｃｉｓ−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ジフェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
５−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−５−オキソ−２−ペンタノン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ビフェニリルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−ベンジルベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
４−（（１Ｅ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン；
２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）エタンアミン；
２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−ナフチルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１−ベンゾチオフェン−３−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）モルホリン；
１−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−ピペリジノール；
１−メチル−４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペラジン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−プロパンアミン；
１−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−フェニルピペリジン；
１−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−フェニルピペリジン；
１−メチル−４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペラジン；
１−メチル−４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペラジン；
４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル；
４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル；
１−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペラジン；
４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−２−ピペラジノン；
１−メチル−３−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）尿素；
１−エチル−３−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）尿素；
１−シクロペンチル−３−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）尿素；
１，１−ジメチル−３−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）尿素；
１−メチル−４−（２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペラジン；
４−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）モルホリン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）酢酸エチル；
４−メチル−１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−ピペリジノール；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）アニリン；
５−オキソ−５−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−ペンタノン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ジフェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（３−オキソ−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）プロピル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メトキシフェノキシ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）フェニル）モルホリン；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（ｃｉｓ−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−メチル−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）酢酸エチル；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）フェニル）メタンアミン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
４−（２−（２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ベンジル）モルホリン；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）ピペリジン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニル酢酸エチル；
（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン；
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（エチルカルバモイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ジベンジル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−Ｌ−プロリンアミド；
４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−４−モルホリンカルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−２−（３−ピリジニル）アセトアミド；
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）グリシンアミド；
１−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−３−（３−ピリジニル）尿素；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（２，２’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２−メチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（２−メチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２−メチル−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタノール）；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２’−メチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２’−メチル−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２’−メチル−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２’−ジメチル−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
５，５’−（２−（トリフルオロメチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピロリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４，３−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４，３−ジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４Ｒ，４’Ｒ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，３−チアゾリジン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル）（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタノール）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（４−メチル−１−オキソ−２−ペンタノール）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（３−メチル−１−オキソ−２−ブタノール）；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（３−ブテン−１−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸３−ブテン−１−イル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−メチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ−メチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）；
（４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（１，３−オキサジナン−２−オン）；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−エチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−イソブチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルグリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−オキセタニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−オキセタニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｒ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−５−フェニル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
ｒｅｌ−（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
ｒｅｌ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（プロピルアミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）−１−プロパンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ブチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−ブタンアミン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸エチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（プロポキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸プロピル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ブチル；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）−３−メチルブタンアミド；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸エチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（イソプロポキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸イソプロピル；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−メチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アロイソロイシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−Ｎ，４−ジメチル−１−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−ペンタンアミン；
（２Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−ペンタンアミン；
（２Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−ブタンアミン；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−ペンタンアミン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバミン酸メチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（メトキシカルボニル）アミノ）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）グリシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−メチル−２−（プロピオニルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）プロパンアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシアセチル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）アセトアミド；
１−メチル−３−（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メチルカルバモイル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）尿素；
１−エチル−３−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（エチルカルバモイル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）尿素；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−メチル−２−（（メチルスルホニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（エチルスルホニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルスルホニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）メタンスルホンアミド；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−２−ピリミジンアミン；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−２−ピリミジンアミン；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−４−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（シアノ（ジメチル）カルバムイミドイル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−３−ピリジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−３−ピリジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−３−ピリジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−３−ピリジンアミン；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−５−ピリミジニル−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−アゼチジンカルボン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−イソプロピル−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−（２−チエニルメチル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−（３−チエニルメチル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−（２−チエニルメチル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−ピリジニル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｔｒａｎｓ−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
ｃｉｓ−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミン；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｏ−（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−チロシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｏ−（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−チロシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ｃｉｓ−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｏ−ベンジル−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−チロシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｏ−ベンジル−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−チロシル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−（アセトアミドメチル）ベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（４−（（（エチルカルバモイル）アミノ）メチル）ベンジル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−４−オキソ−４，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（３Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１，３−ペンタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｒ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（１−（（３Ｒ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（１−（（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−ピリジニル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ジジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；
（４Ｓ，５Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）；
Ｎ−（３−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−アセトアミドプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−３−オキソプロピル）アセトアミド；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（３Ｒ）−１−オキソ−５−フェニル−１，３−ペンタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｒ）−４−オキソ−１−（２−チエニル）−４，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｒ）−４−オキソ−１−（３−チエニル）−４，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−４−オキソ−１−（２−チエニル）−４，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル（１Ｒ，２Ｒ）−２，１−シクロヘキサンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル（１Ｒ，２Ｓ）−２，１−シクロヘキサンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−４−オキソ−１，３−ブタンジアミン）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｒ）−４−オキソ−１−フェニル−４，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル（１Ｒ，３Ｓ）−３，１−シクロペンタンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−３−フェニル−２−プロパンアミン）；
（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル（１Ｒ，３Ｓ）−３，１−シクロペンタンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニルｃｉｓ−４，１−シクロヘキサンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニルｔｒａｎｓ−４，１−シクロヘキサンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（｛ｃｉｓ）−４，４’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミン）；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル（１Ｓ，２Ｓ）−２，１−シクロペンタンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，１−ピロリジンジイル）（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（３Ｓ，５Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジノール）；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２，１−ピロリジンジイル）））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
３−（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）−１，１−ジメチル尿素；
３−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）−１，１−ジメチル尿素；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（（２−フルオロエトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸２−フルオロエチル；
（（１Ｓ）−２−エチル−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−エチル−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）ブチル）カルバミン酸メチル；
１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ジテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−メチルブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，１−ピロリジンジイル）））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２，１−ピロリジンジイル）））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
ｒａｃ−（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル；
２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−４−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−フェニル−２−（１−ピペリジニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）−２−ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（３−フルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，５−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（３，３’−ジフルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジ（１−ピロリジンカルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（３−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（３−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−（５−（３−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル トリアセテート；
（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
５，５’−（４−メトキシ−３，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
５，５’−（３−フルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）テトラアセテート；
５，５’−（２，５−ジフルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール）；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（４−メトキシ−３，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（４−メトキシ−３，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３’−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（３−フルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（３−フルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３−フルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（２’，５’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（２，５−ジフルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２，５−ジフルオロ−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メトキシプロピル）カルバミン酸メチル ビス（トリフルオロ酢酸）；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（３，３’−ジフルオロ−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
７，７’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）；
７，７’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビス（Ｎ−エチルシクロプロパンアミン）；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸エチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸エチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル−１，１−シクロプロパンジイル））ビスカルバミン酸ジメチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミン）；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）メチルカルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｒ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン）；
（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−２−プロパンアミン）；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｒ）−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（４Ｓ）−５−オキソ−１−ペンテン−５，４−ジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（メトキシメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ペンタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）ブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｒ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸エチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸エチル；
（５Ｓ）−５−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジノン；
（１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−オキソ−２−プロパンアミン；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−オキソ−２−プロパンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
（１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロブチル）カルバミン酸メチル；
（１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）シクロペンチル）カルバミン酸メチル；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン；
（４Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミン；
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−１−プロパンアミン；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニル）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−ブテン−１−イル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（メトキシメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）ブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
Ｍ６６ａ：（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（ジエチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（４−（ジエチルアミノ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−（４−モルホリニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（メトキシメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）ブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−ブテン−１−イル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）ブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ2，Ｎ2−ジエチル−Ｄ−アスパラギニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｏ−メチル−Ｄ−セリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−アミノ−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）ブチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル（フェニル）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−（メトキシメチル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｄ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−Ｌ−バリル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−４−オキソブタン酸ベンジル；
（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−４−オキソブタン酸メチル；
（３Ｓ）−３−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−４−オキソブタン酸；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸メチル；
４，４’−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸；
４，４’−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸；
４，４’−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−シクロプロピル−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸；
４，４’−ビス（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−ビフェニルカルボン酸；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２’−カルバモイル−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（ヒドロキシメチル）−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４’−ビフェニルジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２−ジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２−ジイル（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２−ジイル（（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（（メトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；および
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
【化４−１】
2010500413.tif 000655
【化４−２】
2010500413.tif 000656
【化４−３】
2010500413.tif 000657
【化４−４】
2010500413.tif 000658
【化４−５】
2010500413.tif 000659
【化４−６】
2010500413.tif 000660
【化４−７】
2010500413.tif 000661
【化４−８】
2010500413.tif 000662
【化４−９】
2010500413.tif 000663
【化４−１０】
2010500413.tif 000664
【化４−１１】
2010500413.tif 000665
【化４−１２】
2010500413.tif 000666
【化４−１３】
2010500413.tif 000667
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；および
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
該塩が二塩酸塩である、請求項２１の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）である化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミンである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチルである化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３６】
抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物をさらに含む、請求項３５の組成物。
【請求項３７】
少なくとも１つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
該インターフェロンが、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項３７の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１つの追加の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項３６の組成物。
【請求項４０】
ＨＣＶ感染の治療のために、少なくとも１つの追加の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ タンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ タンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項３６の組成物。
【請求項４１】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項４１の方法。
【請求項４３】
少なくとも１つの追加の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである、請求項４２の方法。
【請求項４４】
該インターフェロンが、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
少なくとも１つの追加の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項４２の方法。
【請求項４６】
ＨＣＶ感染の治療のために、少なくとも１つの追加の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ タンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ タンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項４２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年８月１１日に出願された、米国仮出願第６０／８３６，９９６号の利益を主張する。
本開示は、広くは抗ウイルス性化合物に関し、より明確には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害しうる化合物、このような化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａタンパク質の機能の阻害方法に関する。
【０００２】
ＨＣＶは主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７０００万人に感染しており、それはヒト免疫不全ウイルス１型によって感染された数のおおよそ５倍である。個々に感染したこれらのＨＣＶの相当な部分は、深刻な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌に進行する。
【０００３】
現在、最も有効なＨＣＶ治療法には、アルファインターフェロンおよびリバビリンの組合せが用いられ、４０％の患者において持続した効果をもたらす。最近の臨床上の結果によって、単剤療法としてペグ化アルファインターフェロンが無修飾のアルファインターフェロンよりも優れていることが示される。しかしながら、ペグ化アルファインターフェロンおよびリバビリンの組合せに関わる実験治療法でさえ、患者の相当な部分によって、ウイルス量の持続した低下が得られていない。そのため、ＨＣＶ感染の治療に有効な治療剤を開発するという、明確かつ長年にわたって切実な要望が存在する。
【０００４】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推測されたアミノ酸配列の比較および５’非翻訳領域における広範囲の類似性に基づいて、ＨＣＶは、フラビウイルスファミリーにおける別の属として分類されている。フラビウイルスファミリーのすべてのメンバーは、単一の途切れていないオープンリーディングフレームの翻訳を通してすべての公知のウイルス特異的タンパク質をコードする、プラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。
【０００５】
ＨＣＶゲノムの至る所に、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列中でかなりの多様性が見い出されている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが報告されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中のそれらの分布において異なっており、病因および治療における遺伝子型の可能な影響の多数の研究にもかかわらず、ＨＣＶの遺伝的多様性の臨床的意義は分かりにくいままである。
【０００６】
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、おおよそ９５００ヌクレオチド長であり、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする、単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で開裂されて、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、二つのウイルスプロテアーゼによって行われる。一つ目はメタロプロテアーゼであると考えられ、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を開裂し；二つ目は、ＮＳ３のＮ末端領域の中に含まれるセリンプロテアーゼ（本明細書ではセリンプロテアーゼとも呼ばれる）であり、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）とトランス（残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方で、ＮＳ３の下流におけるその後のすべての開裂を介している。ＮＳ４Ａタンパク質は、多機能を果たしているように思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼコンポーネントの膜への局在を助けている。ＮＳ３タンパク質とＮＳ４Ａの複合体形成は、すべての部位でのタンパク質分解を増進させるプロセシングの過程に重要であると思われる。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂは（本明細書ではＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、ＨＣＶの複製に関与する。
【０００７】
ＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害する、ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物が好ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害するのに有効な化合物が好ましい。ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G.  Virology 2001, 284, 1-12；およびPark, K.-J.; Choi, S.-H, J.  Biological Chemistry 2003に記載されている。
【０００８】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2010500413.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
ｍおよびｎは独立して、０、１、または２であり；
ｑおよびｓは独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択されるが；但し、ｎが０である場合に、Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択されるが；但し、ｍが０である場合に、Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲaＲb、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ9−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲaＲbから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されており；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲaＲb）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第１の態様の第１の実施形態において、本開示は、ｍおよびｎが各々１である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第１の態様の第２の実施形態において、本開示は、
ｕおよびｖが各々独立して、０、１、または２であり；並びに
Ｒ1およびＲ2が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第１の態様の第３の実施形態において、本開示は、
ｕおよびｖが各々独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ1および／またはＲ2がハロである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第４の実施形態において、本開示は、
ｕおよびｖが各々独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ1および／またはＲ2がハロであり、その中で、該ハロがフルオロである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第１の態様の第５の実施形態において、本開示は、ＸおよびＹの少なくとも１つがＳである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第６の実施形態において、本開示は、ＸおよびＹが各々Ｓである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【００１３】
第１の態様の第７の実施形態において、本開示は、
Ｘが、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；並びに
Ｙが、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第８の実施形態において、本開示は、Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第１の態様の第９の実施形態において、本開示は、Ｒ7およびＲ8が各々水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１０の実施形態において、本開示は、
ｑおよびｓが独立して、０、１、または２であり；並びに
Ｒ5およびＲ6が各々独立して、アルキル、アリール、ハロ、およびヒドロキシから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されている、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
第１の態様の第１１の実施形態において、本開示は、
ｑおよびｓが独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ5および／またはＲ6が各々ハロである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１２の実施形態において、本開示は、
ｑおよびｓが独立して、０または１であり；並びに
存在する場合に、Ｒ5および／またはＲ6が各々ハロであり、その中で、該ハロはフルオロである、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
第１の態様の第１３の実施形態において、本開示は、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つが水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１４の実施形態において、本開示は、Ｒ3およびＲ4が、各々Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
第１の態様の第１５の実施形態において、本開示は、Ｒ9が各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010500413.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、
ｑおよびｓは独立して、０、１、または２であり；
ｕおよびｖは独立して、０、１、または２であり；
Ｘは、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して、水素およびＲ9−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、アルキル、アリール、ハロ、およびヒドロキシから選択され、その中で、該アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成していてもよく、該３〜６員環は、１つまたは２つのアルキル基で適宜置換されており；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから選択され；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
第３の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010500413.tif 000005
（ＩＩＩ）
［式中、
ｑおよびｓは独立して、０、１、または２であり；
ｕおよびｖは独立して、０または１であり；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ5、およびＣ（Ｒ5）2から選択され；
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、およびＣ（Ｒ6）2から選択され；
存在する場合に、Ｒ1および／またはＲ2はハロであり、その中で、該ハロはフルオロであり；
Ｒ3およびＲ4は、各々Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−であり；
存在する場合に、Ｒ5および／またはＲ6はハロであり、その中で、該ハロはフルオロであり；並びに
Ｒ9は各々独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
第４の態様において、本開示は、
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニルエタンアミン）；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−１−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（４’−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）カルボニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エチル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｓ）−２−メチル−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−２−ピリミジニル−Ｄ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；
（（１Ｒ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸メチル；
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；
（１Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）エタンアミン；
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；および
（（１Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸メチル；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２１】
第５の態様の第１の実施形態において、該医薬的に許容される塩は二塩酸塩である。
第６の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２２】
第６の態様の第１の実施形態において、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物をさらに含む。第２の実施形態において、少なくとも１つの追加の化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施形態において、該インターフェロンは、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。
【００２３】
第６の態様の第４の実施形態において、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物をさらに含み、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００２４】
第６の態様の第５の実施形態において、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１つまたは２つの追加の化合物をさらに含み、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ タンパク質、ＨＣＶエントリー(HCV entry)、ＨＣＶ集合(HCV assembly)、ＨＣＶ放出(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ タンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００２５】
第７の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供する。
【００２６】
第７の態様の第１の実施形態において、該方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とする。第２の実施形態において、少なくとも１つの追加の化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施形態において、該インターフェロンは、インターフェロンα ２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα ２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτから選択される。
【００２７】
第４の実施形態において、該方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とし、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００２８】
第５の実施形態において、該方法は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、またはそれと同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１つもしくは２つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とし、その中で、少なくとも１つの追加の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂ タンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ タンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００２９】
本開示の他の実施形態には、本明細書で開示した２つ以上の実施形態および／または態様の適当な組合せが含まれていてもよい。
本開示のさらに他の実施形態および態様は、以下に与えられる記載によれば明らかである。
【００３０】
本開示の化合物はまた、互変異性体としても存在し；それゆえ、本開示には、すべての互変異性型もまた含まれる。
本明細書の本開示の記載は、化学結合の法則および原理に適合していると解釈されるべきである。いくつかの例において、いずれの所定の位置でも置換基を適応させるために、水素原子を除くことが必要でありうる。例えば、以下：
【化４】
2010500413.tif 000006
に示される構造において、Ｒ8は、イミダゾール環内のいずれの炭素原子に結合していてもよく、あるいは、Ｒ8は、窒素環上の水素原子に取って代わって、Ｎ置換イミダゾールを形成してもよい。
【００３１】
本開示に含まれる化合物が、医薬品として使用するのにふさわしく安定なものであることは理解されるべきである。
分子における特定の位置でのいずれの置換基または可変記号(variable)（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6など）の定義も、該分子における他の位置での定義から独立していることが意図される。例えば、ｕが２である場合、２つのＲ1基の各々は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００３２】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および引用文献は、その全体が本明細書に引用される。矛盾する場合は、本開示（定義を含む）に従う。
【００３３】
本明細書で用いられるように、以下の用語は、以下に示された意味を有する：
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に断りがなければ、複数の引用が含まれる。
特に断りがなければ、本開示のすべてのアリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクリル基は、そのそれぞれの定義の各々に記載されるように置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載されるように置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルケニルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルケニルオキシ基をいう。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルコキシアルキル基をいう。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される基をいう。本開示の化合物において、ｍおよび／またはｎが、１または２であり；Ｘおよび／またはＹが、それぞれＣＨＲ5および／またはＣＨＲ6であり、並びにＲ5および／またはＲ6がアルキルである場合、各アルキルは、隣接炭素原子を有する縮合３〜６員環を適宜形成して、以下：
【化５】
2010500413.tif 000007
［式中、ｚは、１、２、３、または４であり、ｗは、０、１、または２であり、並びにＲ50はアルキルである］
に示される構造の一つを提供しうる。ｗが２である場合、２つのＲ50アルキル基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアルキルカルボニル基をいう。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルファニル」とは、硫黄原子を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアルキル基をいう。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、フェニル基、または一つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環化合物をいう。二環式縮合環化合物は、４〜６員環芳香族または非芳香族環状炭素に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、該化学基中のいずれの置換可能な炭素原子を通しても親分子の部分に結合しうる。アリール基の代表例には、これらに限らないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲxＲy、（ＮＲxＲy）アルキル、オキソ、および−Ｐ（Ｏ）ＯＲ2から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、各Ｒは独立して、水素およびアルキルから選択され；並びにアリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、第２のアリール基、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、ヘテロサイクリル、並びにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「アリールアルケニル」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルコキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルコキシ基をいう。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリール基で置換されたアルキル基をいう。アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、および−ＮＲcＲdから独立して選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており、その中で、ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲxＲyから独立して選択される１つもしくは２つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのアリールオキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したアリールオキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したアリール基をいう。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「キャップ(Cap)」とは、末端窒素含有環、すなわち、化合物１ｅのピロリジン環の窒素原子上にある基をいう。「キャップ」が、末端窒素含有環または最終生成物中の断片、すなわち、「キャップ−５１」または「ＬＳ−１９に見られるキャップ−５１断片」に該化学基を付加するのに用いられる試薬を指してもよいことは理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」とは、−ＣＯ2Ｈをいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない飽和単環式炭化水素環化合物をいう。シクロアルキル基の代表例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲxＲyから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、アリールおよびヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「（シクロアルキル）アルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキル基で置換されているアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキル基で置換されているアルキル基をいう。（シクロアルキル）アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシおよび−ＮＲcＲdから独立して選択される１つもしくは２つの基でさらに適宜置換されている。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルオキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのシクロアルキルオキシ基で置換されているアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキルスルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合したシクロアルキル基をいう。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「ホルミル」とは、−ＣＨＯをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したハロアルキル基をいう。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合しハロアルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、１つ、２つ、３つ、もしくは４つのハロゲン原子で置換されているアルキル基をいう。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリル」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのヘテロ原子を含む４、５、６、もしくは７員環をいう。４員環は二重結合を有さず、５員環は０〜２個の二重結合を有しており、並びに６および７員環は０〜３個の二重結合を有している。用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロサイクリル環が、別の単環式ヘテロサイクリル基、または４〜６員芳香族もしくは非芳香族環状炭素に縮合した二環式基；並びに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルもまた含まれる。本開示のヘテロサイクリル基は、該化学基中のいずれの炭素原子または窒素原子を通して親分子の部分に結合していてもよい。ヘテロサイクリル基の例には、これらに限らないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルが含まれる。本開示のヘテロサイクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲxＲy、（ＮＲxＲy）アルキル、およびオキシから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基で適宜置換されており、その中で、アリールアルキルおよびヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、アリール、アリールアルキルのアリール部分、アリールカルボニルのアリール部分、第２のヘテロサイクリル基、並びにヘテロサイクリルアルキルおよびヘテロサイクリルカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリル基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシ」とは、アルコキシ基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルアルコキシ基をいう。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基をいう。ヘテロサイクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲcＲdから独立して選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており、その中で、アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲxＲyから独立して選択される１つもしくは２つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリル基をいう。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロサイクリルオキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヘテロサイクリルオキシ基をいう。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合したヒドロキシアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」とは、−ＮＯ2をいう。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「−ＮＲaＲb」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した二つの基であるＲaおよびＲbをいう。ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲaＲb基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲaＲb基をいう。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「−ＮＲcＲd」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した二つの基であるＲcおよびＲdをいう。ＲcおよびＲdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、（ＮＲeＲf）アルキル、（ＮＲeＲf）アルキルカルボニル、（ＮＲeＲf）カルボニル、（ＮＲeＲf）スルホニル、−Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ’、および−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲxＲyから選択され、その中で、Ｒ’は、アルキルおよび無置換フェニルから選択され、並びにアリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルカルボニルのアルキル部分は、１つの−ＮＲeＲf基でさらに適宜置換されており；並びにアリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールスルホニルのアリール部分、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、およびヘテロサイクリルオキシカルボニルのヘテロサイクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）アルケニル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲcＲd基で置換されたアルケニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲcＲd基で置換されたアルキル基をいう。（ＮＲcＲd）アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドロキシ、および（ＮＲeＲf）カルボニルから選択される１つもしくは２つの追加の基でさらに適宜置換されており；その中で、ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびニトロから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの置換基でさらに適宜置換されている。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲcＲd）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲcＲd基をいう。
本明細書で用いられる用語「−ＮＲeＲf」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した２つの基であるＲeおよびＲfをいう。ＲeおよびＲfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換（シクロアルキル）アルキル、無置換ヘテロサイクリル、無置換ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲxＲy）アルキル、および（ＮＲxＲy）カルボニルから選択される。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲeＲf基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した（ＮＲeＲf）アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）カルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲeＲf基をいう。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲeＲf）スルホニル」とは、スルホニル基を通して親分子の部分に結合した−ＮＲeＲf基をいう。
本明細書で用いられる用語「−ＮＲxＲy」とは、窒素原子を通して親分子の部分に結合した２つの基であるＲxおよびＲyをいう。ＲxおよびＲyは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロサイクリル、および（ＮＲx'Ｒy'）カルボニルから選択され、その中で、Ｒx'およびＲy'は独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲxＲy）アルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つの−ＮＲxＲy基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」とは、−ＳＯ2−をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリル」とは、−ＳｉＲ3（Ｒはアルキルである）をいう。Ｒ基は、同一であるかまたは異なっていてもよい。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子の部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、もしくは３つのトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００６６】
本開示の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定され、それはキラル炭素原子の周りの置換基の配置に依存している。本開示によって、ＮＳ５Ａの阻害能を有するすべての立体化学的異性体型、またはその混合物が含まれることは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販品として入手可能な出発物質から合成的に製造され、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の製造に続いて、ジアステレオマーの混合物への変換のような分離をし、続いて分離もしくは再結晶、クロマトグラフ法、またはキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって製造されうる。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能か、または当該技術分野で公知の技術によって製造および分割されうる。
【００６７】
本開示のある化合物はまた、分離可能でありうる異なった安定なコンフォメーション型でも存在しうる。非対称単結合についての制限された回転、例えば立体障害または環ひずみが原因のねじれの非対称(Torsional asymmetry)によって、異なった配座異性体の分離が可能となりうる。本開示には、これらの化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。
【００６８】
用語「本開示の化合物」、および同等の表現によって、式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその塩が含まれることが意図される。同様に、中間体の引用によって、文脈上許されるようなそれの塩が含まれることが意図される。
【００６９】
本開示の化合物は、医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩または双性イオン型を表し、それは水溶もしくは油溶または分散性であり、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な危険／便益比を示し、これらの意図される使用に有効である。該塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、あるいは別途、適当な窒素原子を適当な酸に反応させることによって製造されうる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonates)；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩(pectinates)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を形成させるのに用いられうる酸の例には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が含まれる。
【００７０】
塩基性付加塩は、化合物の最終的な単離および精製の間、カルボキシ基を、適当な塩基（例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）に反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、もしくは三級アミンに反応させることによって製造されうる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、並びに無毒性四級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【００７１】
治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量、並びにその医薬的に許容される塩を、未処理の化学薬品として投与することが可能である場合、医薬組成物として活性成分を提供することは可能である。したがって、本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量、並びに一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」とは、意味のある患者の利益、例えば、ウイルス量の低下を示すのに十分な、各活性成分の総量をいう。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、該用語はその成分のみをいう。組合せに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療上の効果をもたらす活性成分の総量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記に記載されたものである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受け手に有害でないという意味において許容されなければならない。本開示の別の態様に従って、医薬製剤の製造方法、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤に混合する方法もまた提供される。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／危険比を示し、その意図される使用に有効な化合物、物質、組成物、および／または製剤をいう。
【００７２】
医薬製剤は、単位用量あたりの活性成分の所定の量を含む単一製剤で提供されうる。１日につき、体重１キログラムあたり約０．０１から約２５０ミリグラムの間の投与量レベル（「ｍｇ／ｋｇ」）、好ましくは、１日につき、体重あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇの間の本開示の化合物が、ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的に、本開示の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として用いられうる。担体物質に混合して単一製剤を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、症状の重症度、投与時間、投与経路、用いられる化合物の排泄速度、治療時間、並びに年齢、性別、体重、および患者の状態に依存して変化する。好ましい単位製剤は、本明細書で上記に列挙した、活性成分の１日量またはサブ用量、あるいはそれの適当な画分を含むものである。治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない用量で始められてもよい。その後は、この条件下の最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。一般に、該化合物は、いずれの有害な副作用も引き起こさずに、抗ウイルス的に有効な結果を徐々に与える濃度レベルで、最も望ましく投与される。
【００７３】
本開示の組成物が、本開示の化合物および一つまたはそれ以上の別の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、該化合物および別の該薬剤の両方は、単独療法において標準的に投与される約１０から１５０％の間の投与量レベル、より好ましくは約１０から８０％の間の投与量で通常与えられる。
【００７４】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口（例えばバッカルまたは舌下）、直腸、経鼻、局所（例えばバッカル、舌下、または経皮）、腟、または非経口（例えば皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射または皮内注入）経路による投与にも適応されうる。このような製剤は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法によっても製造され、例えば活性成分を担体または賦形剤に会合させることによって製造されうる。経口投与または注入による投与が好ましい。
【００７５】
経口投与に適応した医薬製剤は、分離した単位、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水液体における溶液または懸濁液；食べられる泡またはホイップ；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供されうる。
【００７６】
例えば、錠剤またはカプセルの形で傾向投与するために、活性薬物成分は、経口的な、無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組合せられうる。粉末は、化合物を細かく砕いて適当な微細なサイズにし、同様に細かく砕いた医薬担体、例えば食べられる炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトール）に混合することによって製造される。香料、防腐剤、分散剤、および着色料もまた提供されうる。
【００７７】
カプセルは、上記に記載される粉末混合物を製造し、形成されたゼラチンシース(gelatin sheath)を充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えてもよい。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムもまた、カプセルが摂取される際に、薬剤の有効性を改良するために加えてもよい。
【００７８】
さらに、望まれるなら、または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、該混合物に組み込んでもよい。適当な結合剤には、例えばデンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース）またはベータ−乳糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト(betonite)、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、造粒化またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレスすることによって製剤化される。粉末混合物は、適当に細かく砕かれた化合物を、上記に記載された希釈剤または基剤に混合し、適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶液遅延剤(solution retardant)（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば四級塩）、および／または、吸収剤（例えばベントナイト(betonite)、カオリン）、またはリン酸二カルシウムに混合することによって製造される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンのり、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)、またはセルロース系材料もしくはポリマー材料の溶液でぬらし、ふるいにかけることによって造粒化されうる。もう一つの造粒化として、粉末混合物を錠剤機に通過させてもよく、その結果、顆粒に分解された不完全に形成されたスラグ(slug)となる。顆粒は滑沢されて、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加によって、錠剤成形型への固着を防ぎうる。滑沢された混合物を次いで錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、自由流動性不活性担体とも組合せられ、造粒化またはスラッギング(slugging)段階を経ずに、直接的に錠剤に圧縮されうる。シェラックのシーリングコート(sealing coat)、糖またはポリマー物質のコーティング、並びにワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングが与えられうる。染料がこれらのコーティングに加えられて、異なった単位製剤を区別しうる。
【００７９】
投与量に化合物の所定の量が含まれるように、単位製剤で経口の液体、例えば溶液、シロップ、およびエリキシル剤が製造されうる。シロップは、適当な香りがする水溶液に化合物を溶解することによって製造され、一方、エリキシル剤は、無毒のベヒクルの使用を通して製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、香料添加物、例えばペパーミント油または天然甘味料、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料などもまた加えられうる。
【００８０】
必要に応じて、経口投与のための単位製剤がマイクロカプセル化されうる。製剤はまた、例えばコーティングするか、またはポリマー、ワックスなどに特定の物質を固定することによっても製造されて、該放出を延長または持続しうる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソーム送達システム、例えば小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム、および多層リポソームの形でも投与されうる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成されうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合される個々の担体として、モノクローナル抗体の使用によっても送達されうる。該化合物はまた、ターゲット可能な(targetable)薬物担体として、可溶性ポリマーにも結合されうる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルト(aspart)アミドフェノール、またはパリトイル残基(palitoyl residue)で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれうる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を成し遂げるのに有益な型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。
【００８３】
経皮投与に適応した医薬製剤は、長期間、受け手の表皮に密接に接触したままであることが意図される分離パッチ(discrete patch)として提供されうる。例えば、活性成分はPharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に概略が記載されているイオン泳動によってパッチから送達されうる。
【００８４】
局所投与に適応した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルとして製剤化されうる。
直腸投与に適応した医薬製剤は、坐薬または浣腸として提供されうる。
【００８５】
担体が固体である経鼻投与に適応した医薬製剤には、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有するコースパウダー(course powder)が含まれ、それは鼻から吸う方法、すなわち、粉末を詰めた容器から鼻まで鼻腔を通して急激に吸入することによって投与される。経鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が含まれる。
【００８６】
吸入による投与に適応した医薬製剤には、微細な粒子の塵または霧が含まれ、それは様々な型の定量加圧エアゾール、噴霧器、または吸入器によって生成されうる。
腟投与に適応した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供されうる。
【００８７】
非経口投与に適応した医薬製剤には水性および非水性無菌注射液が含まれ、それには該製剤を対象とする患者の血液に等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質(soute)が含まれうる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供され、例えば使用直前に注射用水のような無菌液体担体の添加だけを必要とする凍結乾燥(lyophilised)条件において保管されうる。即座の注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から製造されうる。
【００８８】
特に上記に言及された成分に加えて、製剤には、問題となっている製剤の型を考慮した当該技術分野で慣行の他の薬剤、例えば経口投与に適したもの（例えば、香料）が含まれうることは理解されるべきである。
用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の両方が含まれる。
【００８９】
用語「治療（処置）」とは：
（ｉ）疾患、障害、および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有しているとは診断されていない患者において、その疾患、障害または症状が発生するのを防止すること；
（ｉｉ）疾患、障害、または症状の阻害、すなわち、その進行の抑止；並びに
（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状の軽減、すなわち、疾患、障害、および／または症状の後退を引き起こすことをいう。
【００９０】
本開示の化合物はまた、サイクロスポリン、例えば、サイクロスポリンＡとともに投与されてもよい。サイクロスポリンＡがＨＣＶに対して活性を有することが臨床試験で示されている（Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2004, 313, 42; J.  Gastroenterol.  2003, 38, 567）。
【００９１】
以下の表１は、本開示の化合物とともに投与されうる化合物のいくつかの実例を記載する。本開示の化合物は、併用療法において、一緒にもしくは別々に、または該化合物を結合して組成物にすることによって、他の抗ＨＣＶ活性化合物とともに投与されうる。
【表１−１】
2010500413.tif 000008
【表１−２】
2010500413.tif 000009
【表１−３】
2010500413.tif 000010
【表１−４】
2010500413.tif 000011
【表１−５】
2010500413.tif 000012
【表１−６】
2010500413.tif 000013
【表１−７】
2010500413.tif 000014
【００９２】
本開示の化合物はまた、実験用試薬として用いられてもよい。化合物は、ＨＣＶ疾患の機構の知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイのデザイン、動物アッセイ系の検証および構造生物学の研究のための研究手段を提供するのに役立ちうる。さらに、本開示の化合物は、例えば、競合的阻害によって、他の抗ウイルス性化合物の結合部位を確立または決定するのに有用である。
【００９３】
本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染の治療または予防に用いられてもよく、それゆえ、例えば、血液、組織、手術用の機器および衣服、実験室用の機器および衣服、並びに採血または輸血の器具および材料のような物質に接触するようになる検査技師もしくは医療従事者または患者のウイルス感染の危険性を低下させる。
【００９４】
本開示は、合成プロセスによって製造される場合に、または代謝プロセス、例えば人体もしくは動物体（インビボ）で生じるプロセスまたはインビトロで生じるプロセスによって製造される場合に、式（Ｉ）を有する化合物を含むものと意図される。
【００９５】
本願に用いられる略語、例えば、特に以下の反応式および実施例中のものは、当業者に周知である。用いられるいくつかの略語は以下の通りである：
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＳＥＭ：−（トリメチルシリル）エトキシメチル；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＲＴ：室温または保持時間（文脈によって決まる）；
ｔR：保持時間；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ｔ−Ｂｕ；
ＤＥＡ：ジエチルアミン；
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシルアジド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
Ｂｚｌ：ベンジル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；
Ｍｅ2Ｓ：ジメチルスルフィド；
Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｐｈ：フェニル；
ＯＡｃ：アセテート；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ｉＰｒ2ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ｈまたはｈｒ：時間；
ｍまたはｍｉｎ：分；
ｓ：秒；
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシルアジ化リチウム；
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
Ｍｅ：メチル；
ｃａ．：約；
ＯＡｃ：アセテート；
ｉＰｒ：イソプロピル；
Ｅｔ：エチル；
Ｂｎ：ベンジル；並びに
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
【００９６】
本願に用いられる略語、例えば、特に以下の反応式および実施例中のものは、当業者に周知である。用いられるいくつかの略語は以下の通りである：
【００９７】
本開示の化合物および工程は、本開示の化合物が製造されうる方法を説明する以下の合成反応式に関連させてよりよく理解される。出発物質は、商業的供給源から得てもよく、または当業者に知られている十分確立された文献の方法によって製造されてもよい。上記で定義した化合物は、以下に示される合成における適当な反応物および薬剤を置換することによって合成されてもよいことは、当業者に容易に理解される。選択的保護および脱保護の工程、並びに該工程自身の順序が、以下の合成をうまく完了させるための可変記号の性質に依存して、様々な順序で実行されうることもまた、当業者に容易に理解される。以下で特に断りがなければ、可変記号は上記に定義されたものである。
【００９８】
反応式１：対称または非対称ビフェニル
標準的な鈴木−宮浦カップリング条件を用いて、ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２をカップリングさせて、ビアリール３を得てもよい（Angew Chem.  Int.  Ed.  Engl 2001, 40, 4544）。化合物２のボロン酸類縁体を該エステルの代わりに用いてもよいことは留意されるべきである。ピロリジン部分のモノ脱保護は、Ｒ12およびＲ13が異なる場合に遂行されうる。Ｒ12＝ベンジルである場合、Ｒ13＝ｔ−ブチルを水素化分解条件(hydrogenolytic condition)で処理することによって、化合物４が得られる。例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を用いてもよい。化合物４のアシル化は、標準的なアシル化条件下で遂行されうる。これに関して、アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）と併用したカップリング試薬（例えばＨＡＴＵ）が用いられうる。あるいは、化合物４を、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、式５（式中、Ｒ9はアミンである）の化合物を得てもよい。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物５のさらなる脱保護が遂行されうる。化合物４を化合物５に変換するのに用いられる条件に類似する標準的な条件を用いて、化合物６から化合物７を製造してもよい。Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕである別の態様において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で化合物３を処理することによって、化合物８への直接変換を遂行してもよい。化合物８の化合物７への変換は、化合物４から化合物５、または化合物６から化合物７を製造するのに用いられる方法に類似する方法で遂行される。しかしながら、この例において、化合物７におけるキャップは同一である。
【化６】
2010500413.tif 000015
【００９９】
反応式２：非対称的にキャップしたビフェニル
化合物６（反応式１より）の化合物１０への変換は、アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）とともに標準的なアミドカップリング条件（例えばＨＡＴＵ）を用いて行ってもよい。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて脱保護を遂行して、化合物１１を得てもよい。次いで、それぞれ酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを用いて、化合物１１を化合物１２、１３、または１４に変換してもよい。
【化７】
2010500413.tif 000016
【０１００】
反応式３：対称的なキャップ合成ビフェニル
化合物１５（化合物１５＝化合物７（反応式１）、式中、各Ｒ9は−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ18である）は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物１６に変換されうる。化合物１７、１８、および１９は、それぞれ適当なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で化合物１６を処理することによって、化合物１６から製造されうる。
【化８】
2010500413.tif 000017
【０１０１】
反応式４：対称的なビフェニル
対称的なビフェニル類縁体（式７の化合物、ここで、分子の半分は双方等しい）は、ブロモケトン２０から出発して合成されうる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤を用いた置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）を行い、続いて脱保護によって、化合物２１を得る。標準的なアミノ化条件、例えば適当に保護したアミノ酸と併用したＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基の下での縮合によって、化合物２２を得る。熱的またはマイクロ波条件下での酢酸アンモニウムによる加熱によって、化合物３の形成がもたらされ、それを、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）、または水素ガスによる水素化分解およびＰｄ／Ｃのような遷移金属触媒により（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）脱保護してもよい。化合物２１の化合物２２への変換に類似する方法で、カルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）を用いてアシル化を行ってもよい。適当なイソシアネート（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25＝Ｈ）、または塩化カルバモイル（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25は水素以外である）で処理することによって、尿素形成を遂行してもよい。
【化９】
2010500413.tif 000018
【０１０２】
反応式５：出発物質２５および２
反応式５によって、反応式１〜４に描かれる合成手順に必要ないくつかの出発物質の製造が記載される。重要な中間体２５（反応式１における化合物１に類似）は、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとともに加熱することで、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から製造される。ケト−アミド２４は、標準的なアミド形成条件下で、適当な環状または非環状アミノ酸を用いた縮合により、化合物２３から製造されうる。臭化物２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドのような求核剤で処理し（Synthesis 1990, 122）、続いて脱保護を行うことによって、化合物２３を生じうる。臭化物２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で、適当な環状または非環状Ｎ保護アミノ酸と反応させることによって、化合物２７にも変換されうる。ブロモニウムイオン源、例えば臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ4で化合物２８を臭素化することによって、化合物２６の形成がもたらされる。臭化物２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508に記載された方法、またはその変形に従って、パラジウム触媒下、ビス−ピナコラトジボロン(bis-pinacalotodiboron)で処理することによって、ボロン酸エステル２に変換されうる。
【化１０】
2010500413.tif 000019
【０１０３】
反応式６：出発物質３１ａ
別の態様において、化合物３１ａのような出発物質（反応式５における化合物２５および反応式１における化合物１に類似）は、鈴木型カップリング条件下で、ブロモイミダゾール誘導体３１を、標準的な方法によって製造されるか（例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびその中の引用文献を参照せよ）または商業的供給者から購入されてもよい様々なクロロ置換アリールボロン酸と反応させることによって製造されうる。ブロモイミダゾール３１は、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモコハク酸イミドでイミダゾール３０を臭素化することによって得てもよい。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール溶液中でグリオキサールと反応させることによって適当に置換されたＮ保護アミノ酸から製造されうる。
【化１１】
2010500413.tif 000020
【０１０４】
反応式７：ヘテロアリール
本開示のさらに別の態様において、ハロゲン化アリール３２は、鈴木−宮浦パラジウム触媒の条件下でカップリングして、ヘテロアリール誘導体３４を形成しうる。化合物３４は、水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒を用いた水素化分解条件で処理することによって、化合物３５に合成されうる（Ｒ13＝ベンジル）。化合物３５のアシル化は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で適当な酸塩化物（Ｒ9ＣＯＣｌ）を用いて、ＨＡＴＵのような標準的なカップリング試薬の存在下で適当に置換したカルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）を用いて、またはイソシアネート（Ｒ27ＮＣＯ、式中、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−；Ｒ28＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ27Ｒ28ＮＣＯＣｌ、式中、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−）を用いて遂行されうる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって、化合物３６（Ｒ12＝ｔ−Ｂｕ）から製造されうる。化合物３７で生じたアミンをアシル化して化合物３８を得ることは、化合物３５の化合物３６への変換と同様に遂行されうる。Ｒ12＝Ｒ13である場合、化合物３４は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することによって（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）、または水素およびパラジウム炭素のような遷移金属触媒による水素化分解の条件を用いることによって（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）、化合物３９に直接変換されうる。化合物３９のアシル化は、化合物３５の化合物３６への変換について記載される方法に類似する方法で遂行されうる。
【化１２】
2010500413.tif 000021
【０１０５】
反応式８
ヘテロアリール塩化物２９は、高温で、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下、パラジウム源、例えばジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムで処理することによって、対称的な類縁体４０に変換されうる。化合物４０に見られるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で処理して化合物４１を得ることによって、１段階で遂行されうる。化合物４２への変換は、反応式７における化合物３８の化合物３９への変換に用いられる条件に類似する方法で遂行されうる。
【化１３】
2010500413.tif 000022
【０１０６】
反応式９：対称的なキャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（化合物４２に類似、式中、Ｒ23＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ24）は、反応式３に記載される方法に類似する方法で、化合物４５、４６、および４７に合成されうる。Ｒ20＝アルコキシメチルである場合（すなわち；ＳＥＭ）、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて、Ｂｏｃカルバメートの除去と同時に遂行されうる（参照；化合物４３から化合物４４）。
【化１４】
2010500413.tif 000023
【０１０７】
反応式１０：出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム源の存在下、トリブチル（１−エトキシビニル）スズのようなビニルスタンナン(vinyl stannane)と反応させて化合物５５を得て、その後、それをＮ−ブロモコハク酸イミド、ＣＢｒ4、または臭素のようなブロモニウムイオン源で処理することによって、ブロモケトン５１に変換してもよい。あるいは、臭化ケト置換ヘテロアリール５３を、臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモコハク酸イミドのようなブロモニウムイオン源で処理することによって、化合物５１に直接変換してもよい。臭化物５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドを加え、続いて脱保護することによって、アミノケトン４８に変換されうる（Synthesis 1990 122）。次いで、アミノケトン４８を、標準的なアミド形成条件下（すなわち；ヒューニッヒ塩基のような穏和な塩基の存在下での、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬）、適当に置換したアミノ酸とカップリングさせて、化合物４９を得てもよい。次いで、化合物４９は、熱的またはマイクロ波条件下、酢酸アンモニウムと反応させることによって、イミダゾール５０にさらに変換されうる。あるいは、化合物５１を、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、適当に置換したアミノ酸と直接反応させて化合物５２を得て、それを同様に、熱的またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応させて、化合物５０を得てもよい。イミダゾール５０を、最初に水素化ナトリウムのような強塩基で脱プロトン化した後、適当なハロゲン化アルコキシメチル、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理することによって、アルコキシルメチル基で保護してもよい。
【化１５】
2010500413.tif 000024
【０１０８】
反応式１１：置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、以下に示す多数の方法で製造されうる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、適当なアルデヒドおよび還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの酸性溶液）で還元的にアルキル化されうる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸で遂行されうる。あるいは、フェニルグリシンは、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化エチル）および塩基（例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム）でアルキル化されうる（経路Ｂ）。経路Ｃによって、経路Ａと同様にフェニルグリシンの還元的アルキル化を行い、続いて還元剤および酸の存在下で代わりのアルデヒド（例えばホルムアルデヒド）で第２の還元的アルキル化を行うことが説明されている。経路Ｄによって、対応のマンデル酸類縁体による置換フェニルグリシンの合成が説明されている。二級アルコールを、有効な(competent)脱離基に変換することは、塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いて遂行されうる。トシレート基を適当なアミンで置換し、続いてベンジルエステルを還元的に除去することによって、置換フェニルグリシン誘導体が提供されうる。経路Ｅにおいて、ラセミ体の置換フェニルグリシン誘導体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助剤、例えば、これらに限らないが、（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、エヴァンス(Evan's)のオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンを用いたエステル化によって分割される。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィ（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）に続いて、キラル補助基を除去して、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体を得ることによって遂行される。経路Ｈによって、経路Ｅと交わる合成手順が説明され、その中で、上記のキラル補助剤はアミン付加の前に導入される。あるいは、アリール酢酸のエステルは、ブロモニウムイオン源、例えば臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、またはＣＢｒ4を用いて臭素化されうる。生じた臭化ベンジルは、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下で、様々なモノもしくはジ置換アミンで置換されうる。低温での水酸化リチウムまたは高温での６Ｎ ＨＣｌで処理することでメチルエステルを加水分解することによって、該置換フェニルグリシン誘導体が提供される。別の方法は、経路Ｇに示される。グリシン類縁体は、パラジウム（０）源（例えばパラジウムビス（トリブチルホスフィン））および塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、様々なハロゲン化アリールを用いて誘導体化されうる。次いで、生じたエステルを塩基または酸で処理することによって加水分解してもよい。フェニルグリシン誘導体を製造する他の周知の方法が当該技術分野で存在しており、それを修正して、本明細書における目的の化合物を得てもよいことは理解されるべきである。最終のフェニルグリシン誘導体が、プレパラティブＨＰＬＣにより、９８％ｅｅを超える鏡像異性的純度に精製されうることもまた理解されるべきである。
【化１６】
2010500413.tif 000025
【０１０９】
反応式１２：アシル化アミノ酸誘導体
本開示の別の態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体が以下に説明されるように製造されうる。容易に除去されるエステルとしてカルボン酸が保護されるフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸塩化物を用いてアシル化されて、対応のアミドを提供しうる（経路Ａ）。経路Ｂによって、出発のフェニルグリシン誘導体の適当なクロロホルメートによるアシル化が説明され、一方、経路Ｃによって、適当なイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの反応が示される。経路Ａ〜Ｃに示される３つの中間体の各々は、当業者に知られている方法（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸のような強酸でｔ−ブチルエステルを処理すること）によって脱保護されうる。
【化１７】
2010500413.tif 000026
【０１１０】
反応式１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰のアミンでクロロメチルフェニル酢酸を処理することによって製造されうる。
【化１８】
2010500413.tif 000027
【０１１１】
（化合物分析条件）
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MS systemを備えた島津LCシステムで実施した。装置間で保持時間がわずかに異なりうることに注意すべきである。保持時間(RT)の決定に用いられたLC条件は以下であった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％H2O 
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％H2O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間  = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H2O
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
溶媒A:          = 95％ H2O: 5％ CH3CN, 10 mm 酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H2O : 95％ CH3CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
【０１１２】
（共通Capの合成）
Cap-1
【化１９】
2010500413.tif 000028
10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)の懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物に添加し、3時間、H2(60 psi)処理した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶体として得た(4.0 g)。旋光度: -117.1° [c = 9.95 mg/mL／H2O; λ = 589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件1): RT = 0.25; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H14NO2 180.10; 実測値: 180.17; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C10H14NO2 180.1025; 実測値: 180.1017.  
【０１１３】
Cap-2
【化２０】
2010500413.tif 000029
NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合物に数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下添加し、同様の冷却した温度で45分、周囲温度で〜6.5時間、撹拌し続けた。該反応混合物を氷水槽で冷却し直し、水(3 mL)で処理した後、混合物のpHが〜1.5−2.0になるまで〜45分かけて、濃HClの滴下添加によりクエンチした。冷却層を除去し、混合物のpHをおよそ1.5−2.0に維持するように濃HClを添加しながら撹拌し続けた。該反応混合物を終夜撹拌し、濾過して白色懸濁液を除去し、該濾過物を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化、Cap-2のHCl塩を、光沢のある白色固形物として、２つの生成物(生成物1: 4.16 g; 生成物2: 2.19 g)で得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).  生成物1: [α]25 -102.21° (c = 0.357, H2O); 生成物2: [α]25 -99.7° (c = 0.357, H2O).  LC (条件1): RT = 0.43分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H18NO2: 208.13; 実測値: 208.26 
【０１１４】
Cap-3
【化２１】
2010500413.tif 000030
アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)および10％Pd/C(720 mg)／メタノール/H2O(4mL/1 mL)の懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15 ℃)混合物に連続的に添加した。冷却層を除去し、該反応混合物をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド (10 mL, 178.2 mmol)を添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌し続けた[備考: H2の供給は、反応を通して必要に応じて補充した]。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩を光沢のある白色固形物として得た(2.846g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J = 7.2, 3H).  LC (条件1): RT = 0.39分; >95 ％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H14NO2: 180.10; 実測値: 180.18.  
【０１１５】
10％ Pd/C(536 mg)／メタノール/H2O(3 mL/1 mL)の懸濁液を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl (1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合物に添加した。該反応混合物をH2のバルーン下で〜72時間撹拌し、ここでH2供給は必要に応じて補充した。該反応混合物を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色固形物として得た(985 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H).  LC (条件1): RT = 0.39分; >95 ％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C11H16NO2: 194.12; 実測値: 194.18; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C11H16NO2: 194.1180; 実測値: 194.1181.  
【０１１６】
Cap-4
【化２２】
2010500413.tif 000031
ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を、(R)-tert-ブチル2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)の冷却した(氷/水)THF(410 mL)半溶液に6分かけて滴下添加し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残留物を水(100 mL)と酢酸エチル(200 mL)の間で分液処理した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、(R)-tert-ブチル2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色固形物として得た(7.7 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J = 8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J = 8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).  LC (条件1): RT = 1.53分; 〜90％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C14H19NNaO4: 288.12; 実測値: 288.15.
【０１１７】
TFA(16 mL)を、冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に7分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を20時間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったため、さらなるTFA(1.0 mL)を添加して、さらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた油状残留物をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、 沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3比率; 30 mL)で洗浄し、真空乾燥させてCap-4を 綿毛状の白色固形物として得た(5.57 g)。旋光度: -176.9° [c = 3.7 mg/mL／H2O; λ = 589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (s, 3H).  LC (条件1): RT = 1.01分; >95 ％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H12NO4 210.08; 実測値: 210.17; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C10H12NO4 210.0766; 実測値: 210.0756.  
【０１１８】
Cap-5
【化２３】
2010500413.tif 000032
(R)- 2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol), 1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)／エタノール(40 mL)の混合物を、100℃で21時間加熱した。 該反応混合物を室温に冷却して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。該残留物をエタノールに溶解し、1N HClでpH 3−4まで酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)で精製して、Cap-5のTFA塩を、半粘稠な白色泡状物質として得た(1.0 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); RT = 0.30分(条件1); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H16NO2: 206.12; 実測値: 206.25. 
【０１１９】
Cap-6
【化２４】
2010500413.tif 000033
Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いることにより、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); RT = 0.32分(条件1); >98％; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H16NO3: 222.11; 実測値: 222.20; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C12H16NO3: 222.1130; 実測値: 222.1121.  
【０１２０】
Cap-7
【化２５】
2010500413.tif 000034
p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、(S)-ベンジル2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)の冷却した(-5 ℃)CH2Cl2(200 mL)溶液に、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴下添加した。該反応物を0℃で9時間撹拌し、次いで、冷凍庫(-25℃)に14時間保管した。周囲温度にまで解凍し、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮して、ベンジル2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテートを粘稠な油状物として得、放置して凝固させた(16.5 g)。生成物のキラル保全は確認せず、さらなる精製は行わずに生成物を次のステップに用いた。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.5, 1H), 5.10 (d, J = 12.5, 1H), 2.39 (s, 3H).  RT = 3.00 (条件3); >90％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C22H20NaO5S: 419.09; 実測値: 419.04. 
【０１２１】
ベンジル2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテート(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を65℃で7時間加熱した。該反応物を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残留物を酢酸エチルと水の間で分液処理し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)で精製して、ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテートを、オレンジがかった茶色の粘稠な油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD-H)により、該試料は38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示唆された。エナンチオマーの分離は以下のようになされた:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解し、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm) に注入(5 mL/注入)し、85:15 ヘプタン/エタノールにより75 mL/分で溶離し、220 nmで測定した。エナンチオマー1 (1.474 g )およびエナンチオマー2 (2.2149 g) を、粘稠な油状物として回収した。1H NMR (CDCl3, δ = 7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.5, 1H), 5.08 (d, J = 12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H).  RT = 2.10 (条件3); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C20H25N2O2: 325.19; 実測値: 325.20.
【０１２２】
ベンジル2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0 g, 3.1 mmol)のどちらかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合物を、注意深い観察の下、<50分間、水素バルーン処理した。反応の完了後すぐに、触媒を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮して、黄褐色の泡状物質として、フェニル酢酸が混じったCap-7を得た(867.6 mg; 質量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app.  bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); RT = 0.31 (条件2); >90％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C13H19N2O2: 235.14; 実測値: 235.15; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C13H19N2O2: 235.1447; 実測値: 235.1440.  
【０１２３】
以下に記載のように、SN2置換ステップに適当なアミン(すなわち、Cap-8に4-ヒドロキシピペリジン、およびCap-9 に(S)-3-フルオロピロリジン)を用いることにより、および各々の立体異性中間体の分離の改良条件を用いることにより、Cap-7の合成に従って、Cap-8およびCap-9の合成を行った。
【０１２４】
Cap-8
【化２６】
2010500413.tif 000035
中間体ベンジル2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル アセテートのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いて行った: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解した。得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、80:20 ヘプタン/エタノールにより10 mL/分で溶離し、220 nmで測定して、186.3 mgのエナンチオマー1および209.1 mgのエナンチオマー2を、淡黄色の粘稠な油状として得た。これらのベンジルエステルを、Cap-7の製造に従って水素化分解してCap-8を得た:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J = 7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).  RT = 0.28 (条件2); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C13H18NO3: 236.13; 実測値: 236.07; HRMS: 計算値 [M+H]+ C13H18NO3: 236.1287; 実測値: 236.1283。
【０１２５】
Cap-9
【化２７】
2010500413.tif 000036
中間体ベンジル2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのジアステレオマー分離を、以下の条件を用いて行った:該エステル(220 mg)をキラルHPLCカラム (Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm) で分離し、10バール圧、70 mL/分流速、および温度35℃において、0.1％TFAを有する95％CO2/5％メタノールにより溶離した。各々の立体異性体のHPLC溶離物を濃縮し、該残留物をCH2Cl2(20 mL)に溶解させ、水媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO3水溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮して、92.5 mgのフラクション1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルを、Cap-7の製造に従って水素化分解して、Caps 9aおよび9bを得た。Cap-9a(ジアステレオマー1;該試料はH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得たTFA塩である):1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J = 53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H).  RT = 0.42 (条件1); >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H15FNO2: 224.11; 実測値: 224.14; Cap-9b (ジアステレオマー2): 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J = 55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H).  RT = 0.44 (条件1); LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H15FNO2: 224.11; 実測値: 224.14。
【０１２６】
Cap-10
【化２８】
2010500413.tif 000037
D-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)／メタノール(15 mL)溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合物を水素バルーン下で23時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮して、Cap-10を、オフホワイトの固形物として得た(2.15 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H).  RT = 0.28 (条件2); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C6H12NO2: 130.09; 実測値: 129.96.  
【０１２７】
Cap-11
【化２９】
2010500413.tif 000038
(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)／メタノール(20 mL)の混合物を水素バルーン下で19時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。該残留物をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色固形物として得た(337.7 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J = 53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J = 25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H).  RT = 0.28 (条件2); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C6H11FNO2: 148.08; 実測値: 148.06.  
【０１２８】
Cap-12
【化３０】
2010500413.tif 000039
L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解し、メチルクロロホルメート(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合物を、周囲条件（ambient condition）下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色固形物を水に溶解し、1N HClでpH〜2−3まで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)で精製して、150 mgのCap-12を無色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J = 7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).
【０１２９】
Cap-13
【化３１】
2010500413.tif 000040
L-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(30 mL)の混合物を、水素雰囲気下 (50 psi) で5時間撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該濾過物を減圧濃縮して、油状物としてCap-13のHCl塩を得て、減圧下に置くことで凝固した(4.4 g; 該質量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J = 7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.3, 3H).  
【０１３０】
Cap-14
【化３２】
2010500413.tif 000041
ステップ1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合物をメタノール中、0℃で撹拌した。この混合物に、グルタルジアルデヒド (2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下添加した。該反応混合物を周囲温度に温めるように撹拌し、同様の温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、残留物を、10％NaOH水と酢酸エチルの間で分液処理した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)て濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)で精製し、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).  LC/MS: 分析計算値 C17H25NO2: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
【０１３１】
ステップ2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮して、淡黄色油状物を得た。該油状物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)で精製した。適当なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残留物を最少量のメタノールに溶解させ、MCX LP エクストラクションカートリッジ(2 x 6 g)にアプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)でリンスした後、目的の化合物を、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて溶離した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残留物を水に添加した。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を、淡黄色固形物として得た。1HNMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H).  LC/MS: 分析計算値 C13H17NO2: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
【０１３２】
Cap-15
【化３３】
2010500413.tif 000042
ステップ1; (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート:α-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)／乾燥ジクロロメタン(100 mL)の混合物に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液を、室温、Ar下で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。この油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)により、表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色固形物として得た。1HNMR  (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H).
【０１３３】
ステップ2; (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、最初に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色固形物として得、次いで対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色固形物として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d,  J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).  LCMS: 分析計算値 C22H27NO3: 353; 実測値: 354 (M+H)+.  (S,S)-異性体: 1HNMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d,  J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).  LCMS: 分析計算値 C22H27NO3: 353; 実測値: 354 (M+H)+.  
【０１３４】
ステップ3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート (0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し該混合物を室温で2時間撹拌した。続いて該揮発物を減圧除去し、該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)で精製して、表題の化合物(TFA塩として)を、薄青がかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。LCMS: 分析計算値 C14H19NO3: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
【０１３５】
Cap-16
【化３４】
2010500413.tif 000043
ステップ1; (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート: 2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)／CH2Cl2(100 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残留物をH2O−酢酸エチルで分液処理した。該相を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した(2x)。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、表題の化合物を無色油状物として得た(8.38 g, 92％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０１３６】
ステップ2; (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を、撹拌しながら30分間、室温に温めた。次いで該溶液を−78℃に冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合物を−10℃に温め、この温度で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和NH4Cl水でクエンチし、該層を分離した。該水層を酢酸エチルで逆抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)に添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、該揮発物を減圧濃縮し、該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ ジエチルエーテル-ヘキサン)で精製して、未反応の開始物質とともに(2.53 g, 51％)、ジアステレオマーの純粋な混合物(1HNMRにより、比率2:1)を黄色油状物として得た(2.07 g, 31％)。ジアステレオマー混合物のさらなるクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％ ジエチルエーテル-トルエン)により、表題の化合物を無色油状物として得た(0.737 g, 11％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.52  (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J = 6.6 Hz,  1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C21H24FNO2: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
【０１３７】
ステップ3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.070 g)／エタノール(30 mL) の混合物を室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H).  LCMS: 分析計算値 C13H16FNO2: 237; 実測値: 238 (M+H)+.  
【０１３８】
Cap-17
【化３５】
2010500413.tif 000044
ステップ1; (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)- 2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合物を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)て乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留物をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1HNMRによる判定でおよそ2:1のジアステレオマー混合物を得た。これらの異性体の分離を超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 20％エタノール／CO2  35℃で)で行い、最初に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色油状物として得、次いで対応する(S)-異性体もまた黄色油状物として得た(0.271 g, 14％)。(S,R)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C27H29NO3: 415; 実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C27H29NO3: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
【０１３９】
以下のエステルを、Cap-17の合成のステップ1を用いた同様の方法で調製した。
【表２】
2010500413.tif 000045
中間体17b-17dの保持時間決定のためのキラルSFC条件
条件1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90％ CO2 - 0.1％DEA含有10％メタノール 
温度: 35℃
圧力: 150 bar 
流速: 2.0 mL/分
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/3mLメタノール
条件2
カラム: Chiralcel  OD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 90％ CO2 - 0.1％DEA含有10％メタノール 
温度: 35℃
圧力: 150 bar 
流速: 2.0 mL/分.
UV測定 @ 220 nm
注入: 1.0 mg/mLメタノール
【０１４０】
Cap-17、ステップ2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。続いて該揮発物を減圧除去し、該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色固形物として得た(0.230 g, 88％)。LCMS: 分析計算値 C19H21NO3: 311; 実測値: 312 (M+H)+.
【０１４１】
以下のカルボン酸を同様の方法で調製した。
【表３】
2010500413.tif 000046
Cap 17a-17dの保持時間決定のためのLCMS 条件
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm  S10
開始 ％ B = 0
最終 ％ B  = 100
グラジエント時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H2O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H2O - 0.1％ TFA
条件2
カラム:Waters-Sunfire  4.6 X 50 mm  S5
開始 ％ B = 0
最終 ％ B  = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H2O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H2O - 0.1％ TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10μ  3.0 X 50 mm  
開始 ％ B = 0
最終 ％ B  = 100
グラジエント時間 = 2分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％ H2O - 0.1％ TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％ H2O - 0.1％ TFA
【０１４２】
Cap-18
【化３６】
2010500413.tif 000047
ステップ1; (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート:エチル 4-ピリジルアセテート(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、0℃、アルゴン下で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合物、30分かけて室温に温めた後、−78℃に冷却した。この混合物に、CBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、−78℃で2時間、撹拌を続けた。次いで、該反応混合物を、飽和NH4Cl水でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物を、直ちに
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)で精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)を、やや不安定な黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C9H10BrNO2: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
【０１４３】
ステップ2;  (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了(tlcにより判定)後、 該揮発物を減圧除去し、該残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage,  40+M SiO2カラム; 50％-100％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz).  LCMS: 分析計算値 C11H16N2O2: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
【０１４４】
ステップ3;  (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)／THF-メタノール-H2O(1:1:1, 6 mL)混合物の溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HCl を用いてpH 6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物の二塩酸塩を黄色固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、後続のステップに用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
【０１４５】
以下の実施例を、実施例4に記載の方法を用いた同様の方法で調製した。
【表４−１】
2010500413.tif 000048
【表４−２】
2010500413.tif 000049
【０１４６】
Cap-37
【化３７】
2010500413.tif 000050
ステップ1; (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: エチル N,N-ジメチルアミノアセテート(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4 (1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合物を、Arバブル気流で15分間脱気した。次いで、該反応混合物を100℃で12時間加熱し、その後、室温に冷却してH2Oに注ぎ入れた。該混合物を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、減圧濃縮した。該残留物を、まず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)で精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)で精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).    LCMS: 分析計算値 C15H18N2O2: 258; 実測値: 259 (M+H)+.  
【０１４７】
ステップ2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合物を100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去し、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, >100％)を淡黄色泡状物質として得た。該未精製の物質を、さらなる精製は行わずに後続のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C13H14N2O2: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
【０１４８】
Cap-38
【化３８】
2010500413.tif 000051
ステップ1; (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートおよび(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート: (RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)／CH2Cl2(40 mL)の混合物に、EDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を減圧除去し、該残留物を酢酸エチル-H2Oで分液処理した。層を分離し、該水層を酢酸エチルで逆抽出し(2x)、該有機相を合わせて、洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮した。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)で精製した。次いで、得られた純粋なジアステレオマー混合物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)で分離し、最初に(S)-1-フェネチル (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル (S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g, 18％)を、両方ともそのTFA塩として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C18H20FNO2: 301; 実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C18H20FNO2: 301; 実測値: 302 (M+H)+. 
【０１４９】
ステップ2;  (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: (R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)2/C (0.125 g)／エタノール(30 mL)の混合物を、室温、大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色固形物として得た(0.503 g, 98％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ  7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).  LCMS: 分析計算値 C10H12FNO2: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート TFA塩から得ることができた。
【０１５０】
Cap-39
【化３９】
2010500413.tif 000052
(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合物を、室温、大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。該残留物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を、無色油状物として得た(0.290 g, 55％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).  LCMS: 分析計算値 C10H12ClNO2: 213, 215; 実測値: 214, 216 (M+H)+.
【０１５１】
Cap-40
【化４０】
2010500413.tif 000053
氷冷した(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)／H2O(5.5 mL)溶液に、メチルクロロホルメート(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合物を酢酸エチルで抽出し(2x)、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を、黄オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).  LCMS: 分析計算値 C10H10ClNO4: 243, 245; 実測値: 244, 246 (M+H)+.
【０１５２】
Cap-41
【化４１】
2010500413.tif 000054
2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液に、モルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで抽出した(2x)。該水相を凍結乾燥して、該残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/0-10％メタノール-CH2Cl2)で精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を、無色固形物として得た(2.22 g, 87％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H).  LCMS: 分析計算値 C13H17NO3: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
【０１５３】
以下の実施例を、Cap-41に記載の方法を用いて同様に調製した。
【表５】
2010500413.tif 000055
【０１５４】
Cap-45
【化４２】
2010500413.tif 000056
HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を、(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート (2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に添加し、該混合物を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアネート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応をH2O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: 分析計算値 C10H12N2O3 208.08  実測値: 209.121 (M+H)+; HPLC Phenomenex C-18 3.0×46 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.38分, 90％ 均一性指数.
【０１５５】
Cap-46
【化４３】
2010500413.tif 000057
目的の生成物を、Cap-45に記載の方法に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94 - 3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).  LCMS: 分析計算値 C11H14N2O3 222.10  実測値: 209.121 (M+H)+. 
HPLC XTERRA C-18 3.0×506 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 0.87分, 90％ 均一性指数. 
【０１５６】
Cap-47
【化４４】
2010500413.tif 000058
ステップ1; (R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）(1.79 mL, 10.25 mmol)／DMF(40 mL)溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。該有機層を、H2O、1N HCl水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色固形物として得( 0.86 g; 75％)て、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24 - 7.41 (m, 5H).  LCMS: 分析計算値 C15H22N2O3 278.16  実測値: 279.23 (M+H)+; HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.26分, 97％ 均一性指数.
【０１５７】
ステップ2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した((R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート( 0.86 g, 3.10 mmol)／CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合物で溶液から凝結させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として単離し(0.59g, 86％)、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38 - 7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).  LCMS: 分析計算値 C11H14N2O3: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+.  HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 0.75分, 93％ 均一性指数.
【０１５８】
Cap-48
【化４５】
2010500413.tif 000059
ステップ1; (R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート: 撹拌した(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)／DMF(15 mL)溶液に、シクロペンチルイソシアネート(0.46 mL, 4.10 mmol)を、10分かけて滴下添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに添加した。該有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを、不透明な油状物(1.32 g; 100 ％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 3.89 - 3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H).  LCMS: 分析計算値 C18H26N2O3 318.19  実測値: 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.82分, 96％ 均一性指数.
【０１５９】
ステップ2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸: 撹拌した(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。該揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタンにおいて再結晶化し、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色固形物として得た(0.69 g, 64％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2H) 1.42 - 1.52 (m, 2H) 1.53 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.80 (m, 2H) 3.75 - 3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24 - 7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).  LCMS: 分析計算値 C14H18N2O3: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.24分, 100％ 均一性指数.
【０１６０】
Cap-49
【化４６】
2010500413.tif 000060
撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を添加した。70℃で5時間後、該反応混合物を減圧下で20 mLに濃縮し、白色固形物が沈殿した。濾過に続いて、母液を回収し、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速 35 mL/分, 0 to 35％ B over 8分; A = 90％水, 10 ％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％メタノール, 0.1％ TFA)で精製して、表題の化合物2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸のTFA塩(723 mg, 33％)を、無色のろう状物質として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29 - 7.68 (m, 5H).  LCMS: 分析計算値: C10H13NO2  179.22; 実測値: 180.20 (M+H)+.
【０１６１】
Cap-50
【化４７】
2010500413.tif 000061
撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)酪酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水( 30 mL)溶液に、K2CO3(2.63 g, 19.1 mmol)および塩化ベンジル(1.32 g, 11.4 mmol)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し(30 mL x 2)、該水層を減圧下で濃縮し、該粗生成物を得、逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速 40 mL/分, 6分かけて20〜80％ B; A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％メタノール, 0.1％ TFA)で精製して、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチル酪酸、TFA塩(126 mg, 19％)を無色のろう状物質として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33 - 2.48 (m, 1H) 2.54 - 2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29 - 7.65 (m, 5H).  LCMS: 分析計算値: C13H19NO2  221.30; 実測値: 222.28 (M+H)+.
【０１６２】
Cap-51
【化４８】
2010500413.tif 000062
Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)をL-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に添加し、得られた溶液を氷水槽で冷却した。メチルクロロホルメート(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を室温で3.25時間撹拌した。該反応混合物をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却し、濃HClでpH 1-2の範囲に酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮して、Cap-51を白色固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体の1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6, 1H), 3.84 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).  HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C7H14NO4: 176.0923; 実測値: 176.0922 
【０１６３】
Cap-52
【化４９】
2010500413.tif 000063
Cap-52を、Cap-51の合成に記載の方法に従って、L-アラニンから合成した。特性解析のため、粗物質の一部を逆相HPLC (H2O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-52を無色粘稠な油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).
【０１６４】
Cap-53から-64を、Cap-51の合成に記載の方法、もしあれば備考の変更に従って、適当な開始物質から調製した。
【表６−１】
2010500413.tif 000064
【表６−２】
2010500413.tif 000065
【０１６５】
Cap-65
【化５０】
2010500413.tif 000066
メチルクロロホルメート(0.65 mL, 8.39 mmol)を、冷却した(氷水)Na2CO3(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H2O, 8.2 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチル酪酸(1.04 g, 7.81 mmol)の混合物に、5分かけて滴下添加した。該反応混合物を45分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去してさらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合物をCH2Cl2で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却し、濃HClでpH 1-2の範囲に酸性化した。該揮発性成分を減圧除去し、該残留物をMeOH/CH2Cl2(15 mL)の2:1混合物に添加して濾過し、該濾過物をロータリーエバポレーションし、 Cap-65を白色のやや粘稠な泡状物質として得た(1.236 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
【０１６６】
Cap-66および-67を、Cap-65の合成に記載の方法を用いて、適当な市販の開始物質から調製した。
Cap-66
【化５１】
2010500413.tif 000067
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).  [備考：NHの主要なシグナルだけが目立っていた].
【０１６７】
Cap-67
【化５２】
2010500413.tif 000068
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).  [備考：NHの主要なシグナルだけが目立っていた]
【０１６８】
Cap-68
【化５３】
2010500413.tif 000069
メチルクロロホルメート(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH (aq)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO3(aq)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸β-ベンジルエステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合物に滴下添加した。該反応混合物を、周囲条件で3時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。該水層を12N HClでpH 〜1-2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3 x 50 ml)。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮してCap-68を淡黄色油状物として得た(1.37g; 質量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H).  LC (条件2): RT = 1.90分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C13H16NO6: 282.10; 実測値: 282.12.
【０１６９】
Cap-69aおよび-69b
【化５４】
2010500413.tif 000070
NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の冷(〜15 ℃)水 (17 mL)/MeOH (10 mL)溶液にバッチで添加した。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を添加して、該反応物を2時間撹拌した。該反応混合物に、濃HClをpHが〜1.5に達するまでゆっくりと添加し、得られた混合物を1時間、40℃で加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残留物をDowex（登録商標） 50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水で洗浄し、該化合物を、18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶離した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイトの柔らかい吸湿性の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
Cap-70から-74を、適当な開始物質を用いて、Cap-69の合成に記載の方法に従って調製した。
【表７】
2010500413.tif 000071
【０１７０】
Cap-75
【化５５】
2010500413.tif 000072
Cap-75, ステップa
【化５６】
2010500413.tif 000073
NaBH3CN(1.6 g, 25.5 mmol)を、冷却したH-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の(氷/水槽)水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に添加した。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で2時間撹拌した。該反応物を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残留物を水に溶解し、逆相HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を、無色粘稠な油状物として得た(1.9g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H).  LC/MS (条件2): RT = 1.38分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C14H22NO3: 252.16; 実測値: 252.19.
【０１７１】
Cap-75
NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を、上で調製したTFA塩(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)の冷却した(氷水)THF(3.0 mL)溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を添加し、水浴を周囲条件に緩和しながら18時間撹拌を続けた。該反応を水でクエンチし、MeOH前処理MCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、化合物を2N NH3/メタノールで溶離した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混じったCap-75を、黄色の半固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
【０１７２】
Cap-76
【化５７】
2010500413.tif 000074
NaCNBH3(1.60 g, 24.2 mmol)を、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) 酪酸(2.17 g, 9.94 mmol)の冷(〜15 ℃)水/MeOH(各々12 mL)溶液に、何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴下添加し、冷却槽を除去し、該反応混合物を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を添加し、該反応物を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残留混合物を、そのpHが〜1.0に到達するまで濃HClで処理し、次いで、40℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理し、周囲条件で7.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をDowex（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水で洗浄し、該化合物を、18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶離した)で精製して、中間体(S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)酪酸をオフホワイトの固形物として得た(1.73 g)。
【０１７３】
メチルクロロホルメート(0.36 mL, 4.65 mmol)を、冷却した(氷水)、 Na2CO3(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H2O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の混合物に、11分かけて滴下添加した。該反応混合物を55分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合物を等量の水で希釈し、CH2Cl2(30 mL, 2x)で洗浄し、該水相を氷水槽で冷却して、濃HClによりpH 2まで酸性化した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、粗物質をMCX樹脂で塩基を遊離し(6.0g; カラムを水で洗浄し、試料を2.0 M NH3/MeOHで溶離した)、純粋でないCap-76をオフホワイトの固形物として得た(704 mg)。1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H).  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C10H21N2O4: 233.15; 実測値: 233.24.
【０１７４】
Cap-77aおよび-77b
【化５８】
2010500413.tif 000075
Cap-7に記載の方法に従って、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンをSN2置換ステップに用い、以下の条件により中間体ベンジル2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニルアセテートのエナンチオマー分離をもたらすことで、Cap-77の合成を行った: 中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解し、得られた溶液をキラルHPLCカラム(Chiracel AD-H column, 30 x 250 mm, 5 um)に注入し、90％CO2-10％EtOH、70 mL/分、温度35℃で溶離し、124.5 mgのエナンチオマー1および133.8 mgのエナンチオマー2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の調製に従って水素化分解し、Cap-77: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H).  LC (条件1): RT = 0.67分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C14H18BrNO2: 232.13; 実測値: 232.18.  HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C14H18BrNO2: 232.1338; 実測値: 232.1340. を得た。
【０１７５】
Cap-78
【化５９】
2010500413.tif 000076
NaCNBH3(0.5828 g, 9.27 mmol)を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸(Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)のHCl塩および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)／MeOH(10 mL)の混合物に添加し、半不均質の混合物を、油浴により50 ℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH3(52 mg, 0.827 mmol)を添加し、該反応混合物をさらに3.5時間加熱した。次いで、周囲温度に冷却して濃HCl で〜pH 2まで酸性化し、該混合物を濾過して、該濾過物をロータリエバポレーションした。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に添加し、加熱して溶解し、非溶解部分を濾過して除き、該濾過物を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を、逆相HPLC (H2O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色粘稠な油状物として得た(353 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H).  LC (条件1): RT = 0.64分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C13H18NO2: 220.13; 実測値: 220.21.  HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C13H18NO2: 220.1338; 実測値: 220.1343. 
【０１７６】
Cap-79
【化６０】
2010500413.tif 000077
冷却した(-78 ℃) Cap-55 (369 mg, 2.13 mmol) のCH2Cl2(5.0 mL)溶液を約50分間、該反応混合物が青色っぽくなるまで、オゾンでバブルした。Me2S(ピペット10滴) を添加し、該反応混合物を35分間撹拌した。−78℃浴を−10 ℃浴に取り替え、さらに30分間撹拌を続けた後、揮発性成分を減圧除去して無色粘稠な油状物を得た。
NaBH3CN(149 mg, 2.25 mmol)を、上記粗物質とモルホリン(500μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に添加し、該混合物を周囲条件で4時間撹拌した。氷水温度に冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を、MCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH 溶離)と逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製し、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
モルホリンの混入を消滅させるために、上記の物質をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解し、Et3N(0.27 mL, 1.94 mmol)、次いで無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF (1.0 mL)およびH2O (0.5 mL)を添加して、1.5時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残留物をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶離)を通して、純粋でないCap-79を茶色の粘稠な油状物として得、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
【０１７７】
Cap-80aおよび-80b
【化６１】
2010500413.tif 000078
SOCl2(6.60 mL, 90.5 mmol)を、冷却した(氷水)(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソ酪酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合物に、15分かけて滴下添加し、冷却槽を除去して、該反応混合物を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残留物をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO3水溶液の間で慎重に分液処理した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮して、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-アミノスクシネートを無色油状物として得た(9.706g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H).  LC (条件1): RT = 0.90分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H16NO4: 238.11; 実測値: 238.22.
【０１７８】
Pb(NO3)2(6.06 g, 18.3 mmol)を、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol)、9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt3N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH2Cl2(80 mL)溶液に1分かけて添加し、不均質な混合物を周囲条件で48時間撹拌した。該混合物を濾過し、該濾過物をMgSO4で処理して、再び濾過し、最終濾過物を濃縮した。得られた粗物質を、Biotage精製(350 g シリカゲル, CH2Cl2溶離)処理して、(S)-1-ベンジル4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを、非常に粘稠な無色油状物として得た(7.93 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 部分的に溶媒と重なった).  LC (条件1): RT = 2.16分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C31H28NO4: 478.20; 実測値: 478.19.
【０１７９】
LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を、冷却した(-78 ℃)(S)-1-ベンジル4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、10分かけて滴下添加し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を該混合物に8分かけて滴下添加し、冷却槽を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(100 mL)と水(40 mL)の間で分液処理した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮して、得られた粗物質をBiotage(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製し、〜1.0:0.65の比率(1H NMR)の1-ベンジル4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を3.65 g得た。主要な異性体の立体化学をこの時点では決定せず、該混合物は分離せずに次のステップに用いた。部分1H NMR データ (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): メジャージアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH2の1H), 3.33 (s, 3H, H2Oシグナルと重なった), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H);マイナージアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件1): RT = 2.19分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C32H30NO4: 492.22; 実測値: 492.15.
【０１８０】
水素化イソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を、上記で調製した(2S)-1-ベンジル4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)の冷却した(−78℃)THF(120 mL)溶液に10分かけて滴下添加し、−78℃で20時間撹拌した。該反応混合物を冷却槽から除去して、すぐに〜1M H3PO4/H2O(250 mL)に撹拌しながら注ぎ入れ、該混合物をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濾過し、減圧濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶離)処理して、ベンジルアルコールの混じった(2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色粘稠な油状物として1.1g得て、(2S,3R)立体異性体が混じった(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを不純物として得た。後者の試料を同じカラムクロマトグラフィー精製条件で再度処理し、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[備考: 上記の条件下において、該(2S, 3S)異性体は(2S,3R)異性体の前に溶離する].  (2S, 3S) 異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件1): RT = 2.00分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C31H30NO3: 464.45; 実測値: 464.22.  (2S, 3R) 異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件1): RT = 1.92分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C31H30NO3: 464.45; 実測値: 464.52.
【０１８１】
DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属は、以下の手順を用いて各々の異性体から調製されたラクトン誘導体で行われたNOE調査に基づいて確認された: LiHMDS (50μLの 1.0 M/THF, 0.05 mmol)を、冷却した(氷水) (2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を同様の温度で〜2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(30 mL)、水(20 mL)および飽和NH4Cl水溶液 (1 mL)の間で分液処理した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮し、得られた粗物質を、Biotage精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン) 処理して、(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを、無色の固形の膜状物質として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートは、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 部分的に溶媒シグナルと重なった), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H).  LC (条件1): RT = 1.98分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378.15; 実測値: 378.42.  (3S,4R)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件1): RT = 2.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C24H21NNaO2: 378.15; 実測値: 378.49.
【０１８２】
TBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)に続いてイミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を、(2S,3S)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH2Cl (3 ml)溶液に添加し、該混合物を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合物をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、水(15 mL)で洗浄し、該有機層を乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage(40 g シリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSに基づく不純物が混じった(2S,3S)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色粘稠な油状物として得た(124.4 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートは、(2S,3R)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエステル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H).  LC (条件1, ランタイムを4分に延ばした): RT = 3.26分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C37H44NO3Si: 578.31; 実測値: 578.40.  (2S,3R)-シリルエステル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).  
【０１８３】
(2S,3S)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％ Pd/C(213 mg)／EtOAc(16 mL)の混合物を水素バルーン処理し、該混合物を室温で〜21時間撹拌し、バルーンを必要に応じてH2で再充填した。該反応混合物をCH2Cl2で希釈して、珪藻土パッド(セライト-545（登録商標）)を通して濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1混合物, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製して、フラッシュクロマトグラフィー（8:2:1の混合物 EtOAc/i-PrOH/H2O) 処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸を白色の綿毛状固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートも同様に、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸に合成した。(2S,3S)-アミノ酸 異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C11H26NO3Si: 248.17; 実測値: 248.44.  (2S,3R)-アミノ酸 異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).  分析計算値 [M+H]+ C11H26NO3Si: 248.17; 実測値: 248.44.
【０１８４】
水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H2O, 0.18 mmol)を、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa2CO3(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合物に添加し、約1分間超音波処理して、反応物を溶解させた。その後、該混合物を氷水槽で冷却して、メチルクロロホルメート(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒で添加し、 同様の温度で40分間、次いで周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合物を水(5 mL)で希釈し、氷水槽で冷却し、1.0 N HCl水溶液 (〜0.23 mL)を滴下添加して処理した。該混合物 をさらに水(10 mL)で希釈し、CH2Cl2(15 mL, 2x)抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)て濾過し、減圧濃縮して、Cap-80をオフホワイトの固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸も同様に、Cap-80bに合成した。Cap-80a: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの一重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3つの重なったシグナル, 6H).  LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328.16; 実測値: 328.46.  Cap-80b: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).  LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328.16; 実測値: 328.53.  該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
【０１８５】
Cap-81
【化６２】
2010500413.tif 000079
Falb et al.  Synthetic Communications 1993, 23, 2839.により記載の手順に従って調製した。
【０１８６】
Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51に記載の方法に従って、適当な開始物質から合成した。該試料は、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトルプロファイルを示した。
【化６３】
2010500413.tif 000080
【０１８７】
Cap-86
【化６４】
2010500413.tif 000081
O-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)／H2O(15 mL)の混合物に、ClCO2Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下添加した。該混合物を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH 1に酸性化した。該水相を、EtOAc(2x250 mL)および10％ MeOH／CH2Cl2(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して、後続のステップに用いるのに十分な純度の無色油状物(4.18 g, 97％)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C7H13NO5: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
【０１８８】
Cap-87
【化６５】
2010500413.tif 000082
L-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na2CO3(2.08 g, 19.59 mmol)／H2O(15 mL)の混合物に、ClCO2Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴下添加した。該混合物を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH 1に酸性化した。該水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、後続のステップに用いるのに十分な純度の、無色固形物を得た(0.719 g, 28％)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H).  LCMS: 分析計算値 C7H13NO5: 191; 実測値: 192 (M+H)+.  
【０１８９】
Cap-88
【化６６】
2010500413.tif 000083
L-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K2CO3(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)／DMSO(10 mL)の混合物を、100℃で12時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、H2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH 2に酸性化した。量を約3分の1に減らし、20gの陽イオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間おき、陽イオン交換樹脂(Strata)(約25g)のパッドにロードした。該パッドをH2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(3M／MeOH, 2X200 mL)で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残留物(約1.1 g)をH2Oに溶解し、凍らせて凍結乾燥させた。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C10H14N2O2: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
【０１９０】
Cap-89
【化６７】
2010500413.tif 000084
L-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K2CO3(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)／DMSO(10 mL)の混合物を、100℃で12時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、H2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて6N HClで約pH 2に酸性化した。量を約3分の1に減らし、20gの陽イオン交換樹脂(Strata)を添加した。該スラリーを20分間おき、陽イオン交換樹脂(Strata)(約25g)のパッドにロードした。該パッドをH2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(3M／MeOH, 2x200 mL) で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残留物(約1.1 g)をH2Oに溶解し、凍らせて凍結乾燥させた。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)により、該混合物はバリンを含むことが示され、純度は評価できなかった。該物質をそのままで後続の反応に用いた。LCMS: 分析計算値 C9H13N3O2: 195; 実測値: 196 (M+H)+.  
【０１９１】
Cap-90
【化６８】
2010500413.tif 000085
Cap-90を、Cap-1の調製に関する記載の方法に従って調製した。該粗物質をそのままで後続のステップに用いた。LCMS: 分析計算値 C11H15NO2: 193; 実測値: 192 (M-H)-.  
【０１９２】
以下のCapを、実施例 51の方法に従って調製した。:
【表８−１】
2010500413.tif 000086
【表８−２】
2010500413.tif 000087
【表８−３】
2010500413.tif 000088
【表８−４】
2010500413.tif 000089
【０１９３】
Cap-117からCap-123
Cap、Cap-117からCap-123の調製において、Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH2Cl2での処理により脱保護された。LCMSにより反応の完了が確認された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩を、Cap-51の方法に従って、メチルクロロホルメートでカルバモイル化した。
【表９−１】
2010500413.tif 000090
【表９−２】
2010500413.tif 000091
【０１９４】
Cap-124の調製。(4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボン酸
【化６９】
2010500413.tif 000092
L-トレオニンtert-ブチルエステルの塩酸塩を、Cap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合物を、1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合物をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、放置して凝固した無色物を得た。該水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合物をEtOAc-CH2Cl2-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで、該有機相を合わせて減圧濃縮し、LCMSにより目的の生成物であることが示された無色油状物を得た。両方の生成物を合わせて、0.52 gの固形物を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).  LCMS: 分析計算値 C5H7NO4: 145; 実測値: 146 (M+H)+.  
【０１９５】
Cap-125の調製。(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジメチルアミノ)酪酸
【化７０】
2010500413.tif 000093
Cap-125を、Cap-1の調製方法に従って調製した。該粗生成物をそのままで後続の反応に用いた。LCMS: 分析計算値 C11H22N2O4: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
【０１９６】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(Cap-126)の調製
【化７１】
2010500413.tif 000094
この方法は、Cap-51の調製で用いた方法の改良である。(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸(0.80 g, 4.70 mmol)／THF(10mL)およびH2O (10 mL) の0℃の懸濁液に、NaHCO3(0.88 g, 10.5 mmol)を添加した。得られた混合物をClCO2Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合物を0℃で撹拌した。約2時間の撹拌後、LCMSによって開始物質が残っていないことが示された。該反応物を6 N HClでpH 2に酸性化した。
該溶媒を減圧除去し、残留物を20 mLの20％MeOH／CH2Cl2に懸濁した。該混合物を濾過して濃縮し、淡黄色の泡状物質を得た(1.21 g,)。LCMSおよび1H NMRにより、該物質は、メチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)に添加し、0℃に冷却してLiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を添加した。約1時間の撹拌後、LCMSによってエステルが残っていないことが示された。そこで、該混合物を6N HClで酸性化し、該溶媒を減圧除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルが存在しないことを確認した。表題の化合物を、無機塩の混じった、そのHCl塩として得た(1.91 g, >100％)。該化合物を、さらなる精製は行わずにそのままで後続のステップに用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 一部溶媒と重なった), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H). 
LCMS: 分析計算値 C17H15NO2: 392; 実測値: 393 (M+H)+.  
【０１９７】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-127)の調製
【化７２】
2010500413.tif 000095
Cap-127を、Cap-126の方法に従い、上記(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO3(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO2Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して調製した。表題の化合物を、無機塩の混じった、そのHCl塩(1.79 g, >100％)として得た。LCMSおよび1H NMRによって、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのままで用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H).
LCMS: 分析計算値 C17H15NO2: 392; 実測値: 393 (M+H)+.  
【０１９８】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の調製 
【化７３】
2010500413.tif 000096
【０１９９】
ステップ1。(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イノエート(cj-27b)の調製。
【化７４】
2010500413.tif 000097
0℃のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr2NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)／CH2Cl2(100 mL)溶液に、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を添加した。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO4、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 hex:EtOAc)で精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  LCMS: 分析計算値 C17H21NO4: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
【０２００】
ステップ2。(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の調製。
【化７５】
2010500413.tif 000098
室温の(S)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イノエート(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO4-5H2O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN3(0.13 g, 2.1 mmol)／DMF-H2O(5 mL, 4:1)の混合物に、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を添加し、該混合物を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなるNaN3(100 mg)を添加し、12時間加熱を続けた。該反応物をEtOAcおよびH2Oに注ぎ入れ、振とうさせた。層を分離し、水層をEtOAで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O x3、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュ(Biotage, 40+M 0-5％ MeOH／CH2Cl2; TLC 3％ MeOH／CH2Cl2)で精製して、放置して凝固した淡黄色油状物を得た(748.3 mg, 104％)。NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: 分析計算値 C24H28N4O4: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
【０２０１】
ステップ2。(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の調製。
【化７６】
2010500413.tif 000099
(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.52 g, 1.15 mmol)／CH2Cl2溶液に、TFA(4 mL)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、その場で凝固した無色油状物を得た。この物質をTHF-H2Oに溶解し、0℃に冷却した。固体のNaHCO3(0.25 g, 3.00 mmol)を添加し、続いてClCO2Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を添加した。1.5時間撹拌後、該混合物を6N HClでpH〜2に酸性化した後、H2O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、減圧濃縮して、無色油状物(505.8 mg, 111％, NMRにより未確認の不純物の存在が示唆された)を得て、真空中に置いて固形化した。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H).  LCMS: 分析計算値 C21H22N4O4: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
【０２０２】
ステップ3。 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の調製。
【化７７】
2010500413.tif 000100
(S)-ベンジル3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)を、Pd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中、大気圧で12時間、水素化した。該混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混じった無色のゴム状物質(266 mg, 111％)として得た。該物質を、さらなる精製は行わずにそのままで用いた。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 9s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H).  LCMS: 分析計算値 C7H10N4O4: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
【０２０３】
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の調製
【化７８】
2010500413.tif 000101
【０２０４】
ステップ1。 (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の調製。
【化７９】
2010500413.tif 000102
(S)-ベンジル2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol),およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)／CH3CN(12 mL)の懸濁液を、50℃で24時間加熱した。該混合物を終夜、室温に冷却し、該固形物を濾過して、(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾過物を減圧濃縮した後、少量のCH3CN(約4 mL)でトリチュレートして、第二生成物(43.5 mg)を得た。総収量 370.4 mg (44％)。
m.p.  165.5 - 168℃.  文献記載のm.p.  168.5 - 169.5 Vederas et al.  J.  Am.  Chem.  Soc.  1985, 107, 7105.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H).  LCMS: 分析計算値 C14H15N3O4: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
【０２０５】
ステップ2。 (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の調製。
【化８０】
2010500413.tif 000103
(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中、大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶であるように思われたので、反応混合物を5mL H2Oおよび数滴の6N HClで希釈した。均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、MeOHを減圧除去した。残った溶液を、凍らせて凍結乾燥させ、黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H2O(1:1, 10mL)に懸濁した後、0℃に冷却した。該冷混合物に、NaHCO3(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に添加した(CO2の発生)。ガスの発生(約15分)が終わった後、ClCO2Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴下添加した。該混合物を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化し、EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)て濾過し、濃縮して、表題の化合物を無色固形物として得た(117.8 mg, 79％)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).  LCMS: 分析計算値 C8H11N3O4: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
【０２０６】
Cap-130。 N-アセチル-(R)-フェニルグリシン。
【化８１】
2010500413.tif 000104
Cap-130を、Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J.  tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.の方法に加えて、市販の(R)-フェニルグリシンアナログのアシル化により調製した。
【実施例】
【０２０７】
本開示は、範囲を制限することを意図しない、特定の態様に関連して記載する。一方、本開示は、請求項の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改良物、および同等物に及ぶ。従って、以下の実施例は本開示の一実施を説明する特定の態様を含み、本実施例は、特定の態様の説明を目的としており、最も有用で、その方法の説明および概念的態様が容易に理解できると思われるものを提供する。
【０２０８】
他に定めのない限り、溶液のパーセントは重量−量の関係を表し、溶液比は重量−重量関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 300、400あるいは500 MHzスペクトロメーターのいずれかで記録し; 化学シフト(δ)は、100万分の1で報告する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー法(J.  Org.  Chem.  1978, 43, 2923)に従って、シリカゲル(SiO2)で実施した。
【０２０９】
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQ MS systemを備えた島津LCシステムで実施した。装置間で保持時間がわずかに異なりうることに注意すべきである。保持時間(RT)の決定に用いられたLC条件は以下であった:
条件1
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H2O 
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H2O
条件3
カラム = HPLC XTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間  = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H2O
方法A: LCMS - Xterra MS C-18 3.0 x 50mm, 0 to 100％ B over 30.0分 グラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法B: HPLC - X-Terra C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA
方法C: HPLC - YMC C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H3PO4, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H3PO4.
方法D: HPLC - Phenomenex C-18 4.6 x 150mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.2％ H3PO4, B = 90％メタノール 10％水 0.2％ H3PO4
方法E: LCMS - Gemini C-18 4.6 x 50mm, 10.0分かけてのB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
方法F: LCMS-Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0％から100％へのグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム.
【０２１０】
実施例１
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化８２】
2010500413.tif 000105
【０２１１】
実施例 1、ステップa
【化８３】
2010500413.tif 000106
N-Boc-L-プロリン(7.139 g, 33.17 mmol)、HATU(13.324 g, 35.04 mmol)、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンのHCl塩(8.127 g, 32.44 mmol)、およびDMF(105 mL)の不均質な混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18 mL, 103.3 mmol)を15分かけて滴下添加し、周囲条件で55分間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、得られた残留物を酢酸エチル(300 mL)と水(200 mL)の間で分液処理した。該有機層を水(200 mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルメッシュを残留物から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50-60 ％ 酢酸エチル/ヘキサン)処理し、ケトアミド1aを白色固形物として得た(12.8 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0, 2H), 7.75 (br d, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (two app br s, 9H).  LC (条件1): RT = 1.70分; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4: 433.07; 実測値: 433.09.  
【０２１２】
例えば中間体1-1aから1-5aなどのアナログ化合物を、適当に置換されたアミノ酸および臭化アリール異性体を用いることにより調製した。
【化８４】
2010500413.tif 000107
1-1a
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35/1.40 (2つの br s, 9H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 2H), 8.31-8.49 (m, 1H).  HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.59分, 99％ 均一性指数.  LCMS: 分析計算値 C18H21BrF2N2O4: 446.06; 実測値: 445.43 (M-H)-.  
【化８５】
2010500413.tif 000108
1-2a
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm (8.25 1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.24Hz), 7.75 (2H, d, J=8.24 Hz), 4.98 (1H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.37 (1H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.88 (1H, s), 1.38 (3H, s), 1.33 (6H, s).  LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA 移動相, RT = 3.34分, 分析計算値 C18H23BrN2O5 427.30; 実測値: 428.08 (M+H)+.
【化８６】
2010500413.tif 000109
1-3a
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (1H, s) 7.93-7.96 (2H, m) 7.76 (2H d, J=8.24 Hz) 5.13 (1H, s) 4.66-4.71 (1H, m) 4.52-4.55 (1H, m) 4.17 (1H, m) 3.51 (1H, s) 3.16-3.19 (1H, m) 2.36 (1H, m) 1.78 (1H, s) 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).  LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 3.69分, 分析計算値 C18H23BrN2O5  427.30; 実測値: 428.16 (M+H)+.
【化８７】
2010500413.tif 000110
1-4a
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.47 (m, 9H), 1.67-1.90 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.57 (q, 2H), 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15-8.29 (m, 1H).  LC/MS (M+Na)+ = 433.12/435.12.  
【化８８】
2010500413.tif 000111
1-5a
LCMS 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 5μL 注入量.  RT = 1.93分; LRMS: 分析計算値 C19H18BrN2O4 418.05; 実測値: 419.07 (M+H)+.  
【０２１３】
実施例 1, ステップb
【化８９】
2010500413.tif 000112
ケトアミド1a (12.8 g, 31.12 mmol)およびNH4OAc (12.0 g, 155.7 mmol)／キシレン(155 mL)の混合物を、密封チューブ中、140℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で慎重に分液処理し、そこで、二相系を振とうさせた後、 十分な飽和NaHCO3溶液を添加して水相のpHをわずかに塩基性にした。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、イミダゾール1bの２つの生成物を、淡黄色の高密度の固形物として重量5.85 g得た。母液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 30％ 酢酸エチル/ヘキサン)処理して、さらに2.23 gのイミダゾール1bを得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (app br s, 9H).  LC (条件1): RT = 1.71分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C18H23BrN3O2: 392.10; 実測値: 391.96; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C18H23BrN3O2: 392.0974; 実測値: 392.0959
【０２１４】
1bの２つの試料の光学純度を、以下に記載のキラルHPLC条件(ee > 99％ 生成物を合わせて; ee = 96.7％フラッシュクロマトグラフィーからの試料)を用いて評価した。:
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 2％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220あるいは254 nmのいずれか
相対保持時間: 2.83分 (R), 5.34分 (S)
【０２１５】
例えば中間体1-1bから1-4bなどのアナログ化合物は、適当なケトアミド化合物を用いることにより調製できる。
【化９０】
2010500413.tif 000113
1-1b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17/1.40 (2つの br s, 9H), 2.50-2.74 (m, J=25.64 Hz, 1H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.07 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.55 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H).  HPLC XTERRA C-18 4.6×30 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.59分, 99％ 均一性指数; LCMS: 分析計算値 C18H20BrF2N3O2: 428.27; 実測値: 428.02 (M)+.
【化９１】
2010500413.tif 000114
1-2b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89-11.99 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.80 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.51-3.60 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=10.99 Hz), 2.14 (1H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.10 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (RT= 3.23分) 分析計算値 C18H22BrN3O3 408.30; 実測値: 409.12 (M+H)+.
【０２１６】
【化９２】
2010500413.tif 000115
1-3b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.06-12.24 (1H, m), 7.58-7.69 (5H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.34 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 2.52 (1H, s), 1.92-2.20 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.22 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (RT= 3.41分) 分析計算値 C18H22BrN3O3 408.30; 実測値: 409.15 (M+H)+.
【化９３】
2010500413.tif 000116
1-4b
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.51 (m, 9H), 1.82-2.12 (m, 3H), 2.31-2.48 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.88-5.16 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=28.38 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 391.96/393.96.
【０２１７】
さらなるイミダゾールアナログを、上述の方法に類似した方法に従って調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表１０】
2010500413.tif 000117
【０２１８】
実施例 1, ステップc
【化９４】
2010500413.tif 000118
Pd(Ph3P)4(469 mg, 0.406 mmol)を、臭化物1b (4.008 g, 10.22 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.422 g, 21.35 mmol)、酢酸カリウム(2.573g, 26.21 mmol)および1,4-ジオキサン(80 mL)の混合物を含む圧力管に、添加した。該反応フラスコを窒素でパージし、蓋をして、油浴を用いて80℃で16.5時間加熱した。該反応混合物を濾過し、該濾過物を減圧濃縮した。粗物質をCH2Cl2(150 mL)および水媒体(50 mL水 + 10 mL飽和NaHCO3溶液)の間で慎重に分液処理した。該水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(試料は溶離液とともにロードした; 20-35％酢酸エチル/CH2Cl2)で精製して、ピナコールの混じったボロネート1cを、オフホワイトで高密度の固形物として得た;1cのピナコールに対する相対モル比は約10:1(1H NMR)であった。〜2.5日間、高真空で処理した後の試料は3.925 gの重量であった。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H).  LC (条件1): RT = 1.64分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C24H35BN3O4: 440.27; 実測値: 440.23.  
【０２１９】
中間体1-1cから1-4cなどのアナログ化合物は、適当な臭化アリールを用いることにより調製することができる。
【化９５】
2010500413.tif 000119
1-1c
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 8H), 1.29 (s, 13H), 2.51-2.72 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 4.88-5.21 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.93 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.93 Hz, 2H), 12.11/12.40 (2つのbr s, 1H).  HPLC GEMINI C-18 4.6×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 95％水, 5％アセトニトリル, 0.1％ NH4OAc, B = 5％水, 95％アセトニトリル, 0.1％ NH4OAc, RT = 1.62分, 99％ 均一性指数.  LCMS: 分析計算値 C34H32BF2N3O4: 475.34; 実測値: 474.78 (M-H)-.  
【化９６】
2010500413.tif 000120
1-2c
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (1H, m), 7.62-7.75 (5H, m), 5.05 (1H d, J=3.36 Hz), 4.82 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (1H, m), 2.389 (1H, s), 2.17 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 (12H, s), 1.1 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, RT= 3.63分, 分析計算値 C24H34BN3O5 455.30; 実測値: 456.31 (M+H)+.  
【化９７】
2010500413.tif 000121
1-3c
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05-12.24 (1H, m), 7.61-7.73 (5H, m), 4.83-5.01 (1H, m), 4.33 (1H, s), 3.54-3.63 (1H, m), 3.39-3.80 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.34 (12H, s), 1.21 (6H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 3.64分, 分析計算値 C24H34BN3O5 455.30; 実測値: 456.30 (M+H)+.
【化９８】
2010500413.tif 000122
1-4c
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.54 (m, 21H), 1.75-2.07 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 4.69-4.94 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.62-12.07 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 440.32.
【０２２０】
さらなるボロン酸エステル: 1-5cから1-10cの条件
LCMS 条件: 条件1: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表１１】
2010500413.tif 000123
【０２２１】
実施例 1, ステップd
ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
【化９９】
2010500413.tif 000124
Pd(Ph3P)4(59.9 mg, 0.0518 mmol)を、臭化物1b(576.1 mg, 1.469 mmol)、ボロネート1c(621.8 mg, 1.415 mmol)、NaHCO3(400.4 mg, 4.766 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(12 mL)および水(4 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴を用いて80℃で5.75時間加熱し、次いで揮発性成分を減圧除去した。該残留物を20％メタノール/ CHCl3(60 mL)と水(30 mL)の間で分液処理し、水相を20％メタノール/CHCl3(30 mL)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルメッシュを得られた粗物質から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で処理して、Ph3POが混じった二量体1dを、オフホワイトの固形物として得た(563 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (m, 2H), 7.85-7.48/ 7.32-7.25 (m, 10H), 4.90-4.71 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 4H), 2.30-1.79 (m, 8H), 1.46-1.10 (m, 18H).  LC (条件1b): RT = 1.77分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H45BN6O4: 625.35; 実測値: 625.48.  
【０２２２】
さらなる対称アナログが同様の方法で調製できる。
【化１００】
2010500413.tif 000125
1-1d
中間体1-2cおよび1-2bを用いて実施例 1-1dを調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94-12.22 (2H, m) 7.53-7.82 (10H, m) 4.82-4.92 (2 H, m) 4.34-4.43 (2 H, m) 3.55-3.64 (2 H, m) 3.36 (2 H, d, J=11.29 Hz) 2.12-2.22 (2 H, m) 2.02-2.11 (2 H, m) 1.40 (6 H, s) 1.14 (12 H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 3.32分, 分析計算値 656.79; 実測値: 657.40 (M+H)+.  Nominal/LRMS - (M+H)+-657.42, (M-H)--655.28.  
【０２２３】
【化１０１】
2010500413.tif 000126
1-2d
中間体1-3bおよび1-3c用いて実施例1-2dを調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00-12.20 (2H, m) 7.56-7.76 (10H, m) 4.90 (1H, s) 4.82 (1H, s) 4.25-4.34 (2H, m) 3.56 (2H, s) 3.34-3.47 (2H, m) 1.97-2.13 (4H, m) 1.39 (9H, m) 1.20 (9H, s); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA; RT= 3.35分, 分析計算値 656.79; 実測値: 657.30 (M+H)+.
【０２２４】
【化１０２】
2010500413.tif 000127
1-2d-1
tert-ブチル(2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
中間体1-4cおよび1-4bを用いて実施例1-2d-1を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.51 (m, 18H), 1.84-2.15 (m, 6H), 2.34-2.50 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 5.08 (d, J=5.49 Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.78 Hz, 2H), 7.78-7.92 (m, 4H), 8.11-8.30 (m, 4H), 14.81 (s, 2H).  LC/MS (M+H)+ = 625.48.
【０２２５】
【化１０３】
2010500413.tif 000128
1-2d-2
ジオール 1-1d(0.15g, 0.23mmol)を固形物として、の溶液−78℃に冷却したビス(2-メトキシエチル) アミノサルファートリフルオリド(0.1mL, 0.51mmol)／1.0mL CH2Cl2溶液に添加した。該反応物を−78℃で２時間撹拌した後、室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を注ぎ入れ、発泡が終わるまで撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2で1度だけ抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。該油状物をCH2Cl2およびペンタンでトリチュレートして、目的の生成物を黄褐色の固形物として得た (0.092g, 61％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76-11.94 (2H, m), 7.77 - 7.85 (4 H, m), 7.66 - 7.72 (4 H, m), 7.60 - 7.66 (2 H, m, J=11.60 Hz), 5.39 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 5.03 (2 H, s), 3.66 - 3.79 (4 H, m), 2.61 - 2.70 (2 H, m), 2.28 - 2.38 (2 H, m), 1.42 (10 H, s), 1.24 (8 H, s).  LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (tR= 3.58分) 分析計算値  C36H42F2N6O4  660.70; 実測値: 661.68  (M+H)+.
【０２２６】
【化１０４】
2010500413.tif 000129
1-2d-3
1bおよび1cからの1dの調製と同様の方法で、1-1bおよび1-1cから調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18/1.40 (2つの br.  s., 18H), 2.53 - 2.75 (m, J=25.94 Hz, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 2H), 3.78 - 4.02 (m, 4H), 5.04 (br s, 2H), 7.17 - 8.24 (m, 10H), 12.07/12.37 (2つの br.  s., 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.31分, 99％ 均一性指数.  LCMS: 分析計算値 C36H40F4N6O4: 696.73; 実測値: 967.64 (M+H)+.
【０２２７】
中間体1-3dおよび1-4dなどの非対称な化合物を、同様の方法で調製することができる。実施例について、1dの調製に関する上述と同様の方法で、1-1cと1bの反応により1-3dを得た。同様に、1dの調製に関する上述と同様の方法で、1-4cと1bの反応により1-4dを得た。
【化１０５】
2010500413.tif 000130
1-3d
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40/1.18 (2つの br s, 18H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.82-4.10 (m, 2H), 4.92-5.11 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.79-8.00 (m, 8H), 8.03-8.25 (m, 2H), 13.77-15.16 (m, 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.22分, 99％ 均一性指数.  LCMS: 分析計算値 C36H42F2N6O4: 660.75; 実測値: 661.98 (M+H)+.
【化１０６】
2010500413.tif 000131
1-4d
1bおよび1cからの1dの調製と同様の方法で、実施例 1-4dを1-4cおよび1bから調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.60 (m, 18 H) 1.75 - 2.11 (m, J=73.24 Hz, 6 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 4.63 - 5.02 (m, 2 H) 6.98 - 8.28 (m, 10 H) 11.67 - 12.33 (m, 2 H); LC条件: Phenomenex Luna 3.0 X 5.0mm S10, 溶媒A - 0.1％ TFA／10％ MeOH/90％H2O, 溶媒B - 0.1％ TFA／90％ MeOH/10％ H2O, 2分かけてB液0％から100％, 停止時間 = 3分, 流速 = 4ml/分, 波長 = 220nm, LC/MS (M+H)+ = 625.32.  保持時間 = 1.438分
【０２２８】
さらなるビフェニルアナログを同様に調製した。
実施例1-5dから1-7dのLC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.  
【表１２】
2010500413.tif 000132
【０２２９】
実施例 1、ステップe
5,5'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
【化１０７】
2010500413.tif 000133
カルバメート1d(560 mg)および25％ TFA/CH2Cl2(9.0 mL)の混合物を周囲条件で3.2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質を、MCXカラム(メタノール洗浄; 2.0 M NH3/メタノール溶離)を用いて遊離塩基とし、ピロリジン1eをくすんだ黄色固形物として得た(340 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 11.83 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 8.1, 4H), 7.66 (d, J = 8.3, 4H), 7.46 (br s, 2H), 4.16 (app t, J = 7.2, 2H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 6H).  LC (条件1): RT = 1.27分; > 98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C26H29N6: 425.25; 実測値: 425.25; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C26H29N6: 425.2454; 実測値: 425.2448 
【０２３０】
1-1eから1-4eなどのさらなるアナログを、同様の方法で調製できる。
【化１０８】
2010500413.tif 000134
1-1e
1-1d(3R,3'R,5S,5'S)-tert-ブチル5,5'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート)／3mL ジオキサン溶液に、HCl／ジオキサンの4.0M溶液を0.8mL添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色固形物を真空乾燥させ、1-1e (3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-3-オールテトラヒドロクロリド( 0.55g, 100％収率)を得た。さらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 2H), 9.85 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 4H), 7.88 (d, J=8.24 Hz, 4H), 5.14 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.23 (d, J=11.29 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.44 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 2H);  LCMS -Waters-Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 1.35分 分析計算値 456.30; 実測値: 457.25 (M+H)+; Nominal/LRMS - (M+H)+-457.35.
【０２３１】
【化１０９】
2010500413.tif 000135
1-2e
実施例 1-2eを、1-1eの調製に記載の方法と同様の方法で調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (1 H, s) 8.01 (2 H, s) 7.97 (4 H, d, J=8.24 Hz) 7.86 (4 H, d, J=8.24 Hz) 5.01-5.10 (2 H, m) 4.52-4.60 (2 H, m) 3.36-3.45 (2 H, m) 3.25 (2 H, s) 2.60-2.68 (2 H, m) 2.40-2.48 (2 H, m); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, RT= 2.10min., 分析計算値 456.30; 実測値: 457.22 (M+H)+
【０２３２】
【化１１０】
2010500413.tif 000136
1-2e-1
2-((2S)-2-ピロリジニル)-4-(3'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール
実施例 1-2e-1を、1-1eの調製に関する記載と同様の方法で、1-2d-1から調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74-2.44 (m, 12H), 4.83 (s, 2H), 7.37-7.72 (m, 4H), 7.74-8.03 (m, 4H), 8.10 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.81 (s, 2H).  LC/MS (M+H)+ = 425.30.
【０２３３】
【化１１１】
2010500413.tif 000137
1-2e-2
1-2d-2 (0.084g, 0.13mmol)／1mL ジオキサン溶液に、HCl／ジオキサンの4.0M溶液を0.5mL添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色固形物を真空乾燥させて、1-2e-2 ( 0.077g, 100％収率)を得た。該化合物をさらなる精製は行わずに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (2H, s), 7.97 (4H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (4H, d, J=8.24 Hz), 5.63 (1H, s), 5.52 (1H, s), 5.09 - 5.17 (2H, m), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.63 - 3.67 (2H, m), 3.07 - 3.14 (1H, m), 2.89 - 2.96 (1H, m), 2.81 - 2.87 (2H, m); LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, (tR= 2.22分) 分析計算値  C26H26F2N6  460.53; 実測値: 461.37 (M+H)+.  
【０２３４】
【化１１２】
2010500413.tif 000138
1-2e-3
1-1dからの1-1eの調製と同様の方法で、1-2d-3から調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 - 3.13 (m, 4H), 3.64 - 3.91 (m, 4H), 5.16 (d, J=6.41 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.93 Hz, 4H), 7.96 (d, J=7.93 Hz, 4H), 8.00 (s, 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 1.66分, 92％ 均一性指数.  LCMS: 分析計算値 C26H24F4N6: 496.50; 実測値: 495.53 (M-H)-.  
【０２３５】
中間体1-3eおよび1-4eなどの類似の非対称な化合物は、同様の方法で調製できる。 
【化１１３】
2010500413.tif 000139
1-3e
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87-2.09 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.67-3.91 (m, 2H), 4.96-5.05 (m, 1H), 5.14 (t, J=8.70 Hz, 1H), 7.86 (t, J=9.00 Hz, 4H), 7.93-8.03 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 10.26/9.75 (2つの br s., 2H); HPLC XTERRA C-18 3.0×50 mm, 4分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, RT = 0.8622分, 99％ 均一性指数; LCMS: 分析計算値 C26H26F2N6: 460.52; 実測値: 461.45 (M+H)+.
【化１１４】
2010500413.tif 000140
1-4e
1-1dからの1-1eの調製に関する記載と同様の方法で、実施例 1-4eを1-4d から調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.13 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.36 - 2.60 (m, 4 H) 3.29 - 3.55 (m, 4 H) 5.00 (s, 2 H) 7.35 - 8.50 (m, 10 H) 9.76 (s, 2 H) 10.12 - 10.45 (m, 2 H).  LC条件: Phenomenex Luna 3.0 X 5.0mm S10, 溶媒A - 0.1％ TFA／10％ MeOH/90％H2O, 溶媒B - 0.1％ TFA／90％ MeOH/10％ H2O, 2分かけてB液0％から100％, 停止時間 = 3分, 流速 = 4ml/分, 波長 = 220nm, LC/MS (M+H)+ = 425.28.  保持時間 = 0.942分
【０２３６】
さらなるアナログを同様に調製した。:
【表１３】
2010500413.tif 000141
1-5eから1-7e のLC 条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【０２３７】
実施例 1、ステップeの別の合成
5,5'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
【化１１５】
2010500413.tif 000142
【０２３８】
実施例 A-1e-1
【化１１６】
2010500413.tif 000143
窒素ライン、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を装着した、A 1 L、３頸丸底フラスコに、20 gの(83.9 mmol, 1当量) 1,1’-(ビフェニル-4,4’-ジイル)ジエタノン、200 mLのCH2Cl2および8.7 mLの(27.1g, 169.3 mmol, 2.02当量)臭素を入れた。該混合物を窒素下で約20時間、周囲条件で撹拌した。得られたスラリーに、200 mL CH2Cl2を入れ、減圧蒸留により約150 mLに濃縮した。 次いで、該スラリーを、減圧蒸留を介して、目標量の200 mLまでTHFに溶媒交換した。該スラリーを20-25℃まで1時間かけて冷却し、20-25℃でさらに1時間撹拌した。オフホワイトの結晶の固形物を濾過し、150 mLのCH2Cl2で洗浄した。該生成物を60℃で真空乾燥させて、27.4 g(69.2 mmol, 82％)の目的の生成物を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.85 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 4H), 4.26 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.0, 145.1, 133.8, 129.9, 127.9, 30.8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; 分析計算値 C16H12Br2O2: C, 48.52; H, 3.05; Br, 40.34.  実測値: C, 48.53; H, 3.03; Br, 40.53.  HRMS 計算値  C16H13Br2O2 (M + H; DCI+): 394.9282.  実測値: 394.9292.  mp 224-226 ℃.
【０２３９】
実施例 A-1e-2
【化１１７】
2010500413.tif 000144
窒素ライン、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを装着した500 mL ジャケッティドフラスコ（jacketed flask）に、20 g(50.5 mmol, 1 当量)の実施例 A-1e-1、22.8 g(105.9 moles, 2.10 当量)の1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン、および200 mLのアセトニトリルを入れた。該スラリーを20℃に冷却した後、18.2 mL(13.5 g, 104.4 mmol, 2.07 当量)のDIPEAを添加した。該スラリーを25℃に温め、3時間撹拌した。得られた澄明な有機溶液を3 x 100 mLの13 wt％ NaCl水で洗浄した。濃アセトニトリル溶液を、0.5 vol％アセトニトリル未満になるまで、減圧蒸留により、トルエン(目標量 = 215 mL)に溶媒交換した。
【０２４０】
実施例 A-1e-3
【化１１８】
2010500413.tif 000145
上記の実施例 A-1e-2のトルエン溶液に、78 g(1.011 moles, 20 当量)の酢酸アンモニウムを入れ、95-100℃に加熱した。該混合物を95-100℃で15時間撹拌した。反応の完了後、該混合物を70-80℃に冷却し、7 mL酢酸、40 mLのn-ブタノール、および80 mL の5 vol％酢酸水を添加した。得られた二相の溶液を、温度> 50℃に維持しながら分液処理した。リッチな有機相に、温度> 50℃に維持しながら、80 mLの5 vol％酢酸水、30 mLの酢酸および20 mLのn-ブタノールを添加した。得られた二相の溶液を温度> 50℃に維持しながら分液処理し、リッチな有機相をさらなる80 mLの5 vol％ 酢酸水で洗浄した。次いで、リッチな有機相を、減圧蒸留により目標量の215 mLまで、トルエンに溶媒交換した。温度> 60℃に維持しながら、64 mLのMeOHを添加した。得られたスラリーを70-75℃に加熱して、1時間おいた。該スラリーを20-25℃に 1時間かけて冷却し、その温度でさらに1時間おいた。該スラリーを濾過し、該ケークを200 mLの10:3トルエン:MeOHで洗浄した。該生成物を70℃で真空乾燥させ、19.8 g(31.7 mmol, 63％)の目的の生成物を得た。: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00-11.00 (s, 2H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.60-7.30 (s, 2H), 4.92-4.72 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.39-2.1 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 6H), 1.60-1.33 (s, 8H), 1.33-1.07 (s, 10H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.1, 153.8, 137.5, 126.6, 125.0,  78.9, 78.5, 55.6, 55.0, 47.0, 46.7, 33.7, 32.2, 28.5, 28.2, 24.2, 23.5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125;  HRMS 計算値  C36H45N6O4 (M + H; ESI+): 625.3502.  実測値: 625.3502.  mp 190-195 ℃ (分解).
【０２４１】
実施例 A-1e-4
【化１１９】
2010500413.tif 000146
窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた250 ml 反応器に、25.0 gの実施例 A-1e-3 (40.01 mmol, 1 当量)を入れた後、250 mLメタノールおよび32.85 mL(400.1 mmol, 10 当量)の6M 塩化水素水を入れた。温度を50℃まで上げ、50℃で5時間撹拌した。得られたスラリーを20-25℃に冷却し、約18時間撹拌した。スラリーを濾過して固形物を得て、100 mlの90％メタノール/水(V/V)および2x100 mlのメタノールで連続的に洗浄した。湿ったケークを真空乾燥機により50℃で終夜乾燥させて、18.12 g(31.8 mmol, 79.4％)の目的の生成物を得た。
【０２４２】
実施例 A-1e-4の再結晶化
窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた250 ml 反応器に、17.8gの粗実施例 A-1e-4、次いで72 mLのメタノールを添加した。得られたスラリーを50℃で4時間撹拌し、20-25℃に冷却し、20-25℃で1時間撹拌した。スラリーを濾過して、結晶の固形物を得、60 mlのメタノールで洗浄した。得られた湿ったケークを真空乾燥機により50℃で4日間かけて乾燥させて、14.7 g(25.7 mmol, 82.6％)の目的の生成物を得た。: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5-10.25 (br, 2H), 10.1-9.75 (br, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4, 4H), 7.92 (d, J = 8.5, 4H), 5.06 (m, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.18-1.96 (m, 2H);  13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 156.6, 142.5, 139.3, 128.1, 127.5, 126.1, 116.9, 53.2, 45.8, 29.8, 24.3;  IR (KBr, cm-1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028.  分析計算値 C26H32N6Cl4: C, 54.75; H, 5.65; Cl, 24.86; 1.9％水で調整: C, 53.71; H, 5.76; N, 14.46; Cl, 24.39.  実測値: C, 53.74; H, 5.72; N, 14.50; Cl, 24.49;  KF = 1.9.  mp 240 ℃ (分解) 
【０２４３】
【化１２０】
2010500413.tif 000147
実施例 1
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
HATU(44.6 mg, 0.117 mmol)を、ピロリジン1e(22.9 mg, 0.054 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.259 mmol)およびCap-1(28.1 mg, 0.13 mmol)／DMF(1.5 mL)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をまずMCX(メタノール洗浄; 2.0 M NH3/メタノール溶離)により精製し、次いで逆相HPLC装置(H2O/メタノール/TFA)で精製し、実施例 1のTFA塩をオフホワイトの泡状物質として得た(44.1 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.25 (br s, 2H), 8.20-7.10 (m, 20H), 5.79-5.12 (m, 4H), 4.05-2.98 (m, 4H), 2.98-2.62 (m, 6H), 2.50-1.70 (m, 14H), [備考:イミダゾールNHのシグナルはブロードであったため、アサインできなかった]; LC (条件1): RT = 1.40分; > 98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H51N8O2: 747.41; 実測値: 747.58
【０２４４】
実施例2から24-4d
【化１２１】
2010500413.tif 000148
実施例 1に関する記載と同様の方法を用いて、Cap-1を各々の酸で置き換えることにより、実施例 2から24-4h をTFA塩として調製した。番号のない以下の表中のCapは、市販のものである。
【表１４−１】
2010500413.tif 000149
【表１４−２】
2010500413.tif 000150
【表１４−３】
2010500413.tif 000151
【表１４−４】
2010500413.tif 000152
【表１４−５】
2010500413.tif 000153
【表１４−６】
2010500413.tif 000154
【表１４−７】
2010500413.tif 000155
【表１４−８】
2010500413.tif 000156
【表１４−９】
2010500413.tif 000157
【０２４５】
実施例 24-5から24-18
【表１５−１】
2010500413.tif 000158
【表１５−２】
2010500413.tif 000159
【表１５−３】
2010500413.tif 000160
【表１５−４】
2010500413.tif 000161
【表１５−５】
2010500413.tif 000162
【表１５−６】
2010500413.tif 000163
【表１５−７】
2010500413.tif 000164
24-18-1から24-18-6の1LC条件: Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL。
【０２４６】
実施例 24-19から24-20
【化１２２】
2010500413.tif 000165
実施例 24-19および24-20を、実施例 1の記載と同様の方法を用いて、1-2e-1および各々の酸化合物からTFA塩として調製した。
【表１６】
2010500413.tif 000166
24-19および24-20のLC条件: 
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％ H2O 
【０２４７】
実施例24-21から24-22
【化１２３】
2010500413.tif 000167
実施例 24-21および24-22を、実施例 1の記載と同様の方法を用いて、1-4eおよび各々のカルボン酸からTFA塩として調製した。
【表１７】
2010500413.tif 000168
24-21および24-22のLC条件: 
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％ TFA／90％メタノール/10％H2O 
【０２４８】
実施例 24-23
【化１２４】
2010500413.tif 000169
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
スターバーを備えた50 mLフラスコに、2.5 mLのアセトニトリル、0.344 g(2.25 mmol, 2.5 当量)のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.374 g(2.13 mmol, 2.4 当量)のN-(メトキシカルボニル)-L-バリン、0.400 g(2.09 mmol, 2.4 当量)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を連続的に入れ、さらに2.5 mLのアセトニトリルを入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌し、0.501 g(0.88 mmol, 1 当量)の実施例 A-1e-4を添加した。該スラリーを約0℃に冷却し、温度を10℃以下に維持しながら、0.45 g(3.48 mmol, 4 当量)のジイソプロピルエチルアミンを30分かけて添加した。該溶液を3時間かけてゆっくりと15℃に加熱し、15℃で16時間置いた。温度を20℃に上げ、3.25時間撹拌した。得られた溶液に、3.3 gの13 wt％ NaCl水を入れ、50℃に1時間加熱した。20℃に冷却した後、2.5 mLのイソプロピルアセテートを添加した。リッチな有機相を、2 x 6.9 gの13 wt％ NaCl含有0.5 N NaOH溶液、続いて3.3 gの13 wt％ NaCl水で洗浄した。次いで、該混合物を、目標量の10 mLまで、減圧蒸留によりイソプロピルアセテートに溶媒交換した。得られた濁った溶液を20℃に冷却し、0.45 mmフィルターを通して濾過した。次いで、該澄明な溶液を、減圧蒸留により目標量の3 mLに、エタノールに溶媒交換した。1.67 mL(2.02 mmol, 2.3 当量)の1.21 M HCl／エタノールを添加した。その後、該混合物を25℃で15時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿ったケークを2.5 mLの2:1 アセトン:エタノールで洗浄した。該固形物を真空乾燥機により50℃で乾燥させて、0.550 g(0.68 mmol, 77 ％)の目的の生成物を得た。
【０２４９】
実施例 24-23の再結晶化
上記で調製した実施例 24-23の溶液を、0.520 gの上記生成物を3.65 mLメタノールに溶解することにより調製した。次いで、該溶液に0.078 gのタイプ３Cuno ゼータルーズ炭素（type 3 Cuno Zeta loose carbon）を添加し、0.25時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、6 mlのメタノールで洗浄した。生成物リッチな溶液を、減圧蒸留により2.6 mLまで濃縮した。7.8 mLアセトンを添加し、 25℃で15時間撹拌した。該固形物を濾過し、2.5 mLの2:1 アセトン:エタノールで洗浄し、真空乾燥機により70℃で乾燥させて、0.406 g(57.0％)の目的の生成物を白色の結晶物として得た。: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃): 8.02 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 7.97 (s, 2 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 4 H), 6.75 (s, 2 H), 5.27 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.74 - 3.90 (m, 2 H), 3.57 (s, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.09 - 2.31 (m, 6 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 0.79 (d, J=6.32 Hz, 6 H);  13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): d 170.9, 156.9, 149.3, 139.1, 131.7, 127.1, 126.5, 125.9, 115.0, 57.9, 52.8, 51.5, 47.2, 31.1, 28.9, 24.9, 19.6, 17.7;  IR (無溶媒, cm-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650.  分析計算値 C40H52N8O6Cl2: C, 59.18; H, 6.45; N, 13.80; Cl, 8.73. 実測値: C, 59.98; H, 6.80; N, 13.68; Cl, 8.77.  mp 267 ℃ (分解). 他の適切な標準NISTでキャリブレーションした2θの回転キャピラリー（spinning capillary）を有する回折計(CuKα)で回収した高品質なパターンに基づいた、RTでの特徴的な回折ピークポジション(degrees 2θ ± 0.1)は以下の通りである: 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7。
【０２５０】
実施例 25
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ジアセトアミド
【化１２５】
2010500413.tif 000170
実施例 25 ステップa: 
ジ-tert-ブチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
および
実施例 25 ステップb:
【化１２６】
2010500413.tif 000171
HATU(96.2 mg, 0.253 mmol)を、ピロリジン1e(52.6 mg, 0.124 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(100 μL, 0.57 mmol)およびBoc-D-Phg-OH(69 mg, 0.275 mmol)／DMF(3.0 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を25分間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、逆相HPLC装置(H2O/メタノール/TFA)で精製した。該HPLC溶離物を、過剰な2.0 M/NH3／CH3OHで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残留物を、CH2Cl2と飽和NaHCO3.の間で慎重に分液処理した。水相をさらなるCH2Cl2(2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、25aを半固体の油状物の膜状物質として得た(78.8 mg)。LC (条件1): RT = 1.99分; >98％ 均一性指数.  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C52H59N8O6: 891.46; 実測値: 891.55.  
カルバメート25aを、1eの調製に記載の方法に従って、アミン25bに変換した。LC(条件1): RT = 1.44分; 97％ 均一性指数.  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C42H43N8O2: 691.35; 実測値: 691.32
【０２５１】
実施例 25
N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ジアセトアミド
無水酢酸(20 μL, 0.21 mmol)を、アミン25b(29 mg, 0.042 mmol)およびトリエチルアミン(30 μL, 0.22 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に添加し、2.5時間撹拌した。次いで、該反応混合物をNH3/メタノール(1 mL の2 M)で処理し、さらに1.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC装置(H2O/メタノール/ TFA)で精製して、実施例 25のTFA塩を白色泡状物質として得た(28.1 mg)。LC (条件1): RT = 1.61分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H47N8O4: 775.37; 実測値: 775.40; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C46H47N8O4: 775.3720; 実測値: 775.3723
【０２５２】
実施例 25-1から25-5
【化１２７】
2010500413.tif 000172
1eからの実施例 1の調製に関する記載と同様の条件を形成する標準的なアミドを用いて、実施例 25-1から25-5を、25bおよび適当なカルボン酸から調製した。実施例 25-6から25-8を、25bおよび適当な塩化カルバモイルまたはイソシアネートから調製した。
【表１８−１】
2010500413.tif 000173
【表１８−２】
2010500413.tif 000174
【０２５３】
実施例 26
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化１２８】
2010500413.tif 000175
実施例 26、ステップa
(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(3-メチル-1-オキソ-2-ブタンアミン)
【化１２９】
2010500413.tif 000176
ジアミン26aを、ジアミン25bの合成に記載の方法に従って、ピロリジン1eおよびBOC-D-Val-OHから開始して調製した。
【０２５４】
実施例 26
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
メチルクロロホルメート(18 μL, 0.23 mmol)を、ジアミン26a(30 mg, 0.048 mmol)およびトリエチルアミン(30 μL, 0.22 mmol)のTHF(1.5 mL)溶液に添加し、該反応混合物を周囲条件で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をNH3/メタノール(2 mLの2 M)で処理し、周囲条件で15分間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去し、該粗生成物を逆相プレパラティブHPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、実施例 26 のTFA塩を白色固形物として得た(13.6 mg)。LC (条件2): RT = 2.00分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H51N8O6: 739.39; 実測値: 739.67; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C40H51N8O6: 739.3932; 実測値: 739.3966.  
【０２５５】
実施例 27
N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)アセトアミド
【化１３０】
2010500413.tif 000177
ジアミン26aを、実施例 25の調製に記載の方法に従って、実施例 27(TFA塩)に変換した。LC (条件2): RT = 1.93分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H51N8O4: 707.40; 実測値: 707.59; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C40H51N8O4: 707.4033; 実測値: 707.4054.  
【０２５６】
実施例 28
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
【化１３１】
2010500413.tif 000178
【０２５７】
実施例 28、ステップa
【化１３２】
2010500413.tif 000179
HATU(19.868g, 52.25 mmol)を、N-Cbz-L- プロリン(12.436 g, 49.89 mmol)および2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(12.157 g, 48.53 mmol)のHCl塩／DMF(156 mL)の不均質な混合物に添加した。該混合物を氷水槽で冷却し、その後直ちにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 mL, 155 mmol)を13分かけて滴下添加した。塩基の添加が完了した後、 冷却槽を除去し、該反応混合物をさらに50分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し;得られた粗固形物に水(125 mL)を添加して、約1時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥させてケトアミド28aを白色固形物として得た(20.68 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H); LC (条件1): RT = 1.65分; 98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H22BrN2O4: 445.08; 実測値: 445.31.  
【０２５８】
実施例 28、ステップb
【化１３３】
2010500413.tif 000180
カルバメート 1bの合成に記載の方法（粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(試料を溶離液とともにロードした; 50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することを除いた）に従って、ケトアミド28a(10.723g, 24.08 mmol)を28bに変換した。臭化物28bを、オフホワイトの泡状物質として回収した(7.622 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).  LC (条件1): RT = 1.42分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.08; 実測値: 426.31; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.0817; 実測値: 426.0829. 28bの光学純度を、以下の キラルHPLC方法を用いて測定し、ee 99％が観測された。
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分 (R), 5.23分 (S)
【０２５９】
実施例 28、ステップc
ベンジルtert-ブチル(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
【化１３４】
2010500413.tif 000181
Pd(Ph3P)4(711.4 mg, 0.616 mmol)を、ボロン酸エステル1c (7.582 g, 〜 17 mmol)、臭化物28b(7.62 g, 17.87 mmol)、NaHCO3(4.779 g, 56.89 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(144 mL)および水(48 mL)の混合物に添加した。該反応混合物をN2でパージし、油浴により80℃ で15.5時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードした; 酢酸エチルを溶離剤として用いた)で処理し、ビフェニル28cを、Ph3PO混入物を含むオフホワイトの泡状物質として得た(7.5 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.24-12.19 (m, 0.36H), 12.00-11.82 (m, 1.64H), 7.85-6.98 (15H), 5.12-4.74 (4H), 3.68-3.34(4H), 2.34-1.79 (8H), 1.41/1.17 (2つの br S, 9H); LC (条件1): RT = 1.41分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C39H43N6O4: 659.34; 実測値: 659.52; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C39H43N6O4: 659.3346; 実測値: 659.3374.  
【０２６０】
実施例 28、ステップd
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
【化１３５】
2010500413.tif 000182
K2CO3 (187.8 mg, 1.36 mmol)を、触媒(10％ Pd/C; 205.3 mg)、カルバメート 28c(1.018 g, 〜 1.5 mmol)、メタノール(20 mL)および3ピペット滴の水の混合物に添加した。H2バルーン処理し、該混合物を6時間撹拌した。次いで、さらなる触媒(10％ Pd/C, 100.8 mg)およびK2CO3 (101.8 mg, 0.738 mmol)を添加して、3.5時間撹拌を続けた。水素化プロセスの間、H2バルーンを周期的に3回交換した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標） 521)パッドを通して濾過し、該濾過物を減圧除去した。得られた粗物質を、短いカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードした; 0-20％メタノール/CH2Cl2を溶離剤として用いた)で処理して、28dを淡黄色の泡状物質として得た(605.6 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.18/11.89/11.82 (three br s, 2H), 7.83-7.29 (m, 10H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.19 (app t, J = 7.2, 1H), 3.55 (app br s, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.30-1.69(m, 8H), 1.41/1.16 (2つの br s, 9H).  備考: ピロリジンNHのシグナルは3.6-3.2 ppm領域におけるシグナルと重なったようだった; LC (条件1): RT = 1.21分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C31H37N6O2: 525.30; 実測値: 525.40.
【０２６１】
実施例 28、ステップe-f
実施例 28 ステップe
tert-ブチル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
実施例 28 ステップf
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
【化１３６】
2010500413.tif 000183
ステップe: HATU(316.6 mg, 0.833 mmol)を、ピロリジン28d(427 mg, 0.813 mmol)、Cap-4(177.6 mg, 0.849 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32 mL, 1.84 mmol)のDMF(7.0 mL)溶液に添加し、該反応混合物を45分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、 残留物をCH2Cl2(50 mL)と水媒体(20 mL H2O + 1 mL 飽和NaHCO3 溶液)の間で分液処理した。水相をCH2Cl2で再抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 酢酸エチル)により精製して、28eを黄色の泡状物質として得た(336 mg)。LC (条件1): RT = 1.68分; 91％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H46N7O5: 716.35; 実測値: 716.53.  
ステップf: 1dから1eへの変換に記載の方法を用いて、カルバメート 28eをアミン化合物28fに合成した。LC (条件1): RT = 1.49分; >98％ 均一性指数.  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H38N7O3: 616.30; 実測値: 616.37; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C36H38N7O3: 616.3036; 実測値: 616.3046.  
【０２６２】
実施例 28
メチル ((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
【化１３７】
2010500413.tif 000184
実施例 1の合成の最終ステップを用いて、アミン28fを実施例28のTFA塩に変換した。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.21-7.03 (m, 21H), 5.78-5.14 (3H), 3.98-3.13 (m, 9H; 3.54と3.53でのOCH3のシグナルを含む), 2.45-1.72 (m, 8H).  LC (条件1): RT = 1.66分, >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H44N7O4: 734.35; 実測値: 734.48; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C44H44N7O4: 734.3455; 734.3455.
【０２６３】
実施例28-1から28-4
【化１３８】
2010500413.tif 000185
実施例28-1から28-4(下の表に示されたR基)を、中間体28dの仲介を経て、実施例28と同様の方法で調製した。
【０２６４】
実施例 28-1
(1R)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン
Cap-1を付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、Cap-14を付加した。
【０２６５】
実施例 28-2
1-((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)ピペリジン
テトラヒドロフロ酸を付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、Cap-14を付加した。
【０２６６】
実施例 28-3
メチル ((1R)-1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート
Cap-40を付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、Cap-14を付加した。 
【０２６７】
実施例 28-4
(1R)-1-(2-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン
Cap-39を付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、Cap-14を付加した。 
【０２６８】
実施例 28-5
(1R)-1-(2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン
Cap-38を付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、Cap-14を付加した。
【表１９】
2010500413.tif 000186
【０２６９】
実施例 29
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１３９】
2010500413.tif 000187
4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド/HCl(11.6 mg, 0.58 mmol)を、28f(30 mg, 0.049 mmol)、トリエチルアミン(15 μl, 0.11 mmol)およびTHF(1.0 mL)の混合物に添加し、周囲条件で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)で精製して、実施例29のTFA塩を淡黄色泡状物質として得た(29.3 mg)。LC (条件2): RT = 1.82分, >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C42H48N9O4: 742.38; 実測値: 742.49.  
【０２７０】
実施例 30
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-グリシル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１４０】
2010500413.tif 000188
【０２７１】
実施例 30, ステップa
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１４１】
2010500413.tif 000189
1eから25aの調製に記載の方法を用いて、カルバメート30aをピロリジン28fおよびBoc-グリシンから調製した。LC (条件2): RT = 2.12分, >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C43H49N8O6: 773.38; 実測値: 773.46
【０２７２】
実施例 30
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-グリシル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
1dから1eの調製に記載の方法に従って、カルバメート30aを実施例30に変換した。LC (条件2): RT = 1.81分, >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C38H41N8O4: 673.33; 実測値: 673.43
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C38H41N8O4: 673.3251; 実測値: 673.3262
【０２７３】
実施例 30-1
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
【化１４２】
2010500413.tif 000190
実施例30-1を、実施例28dから３ステップで調製した。ステップ１: 28dから28eの合成について記述した方法を用いて、Cap-2を付加する。ステップ２: 28eから28fの合成について記述した方法を用いて、Bocカルバメートを加水分解する。ステップ３: 28dから28eの合成について記述した方法を用いて、Cap-52を付加する。RT = 1.70分(条件1b); >95％ 均一性指数.  LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C43H51N8O4: 743.40; 実測値:, 743.50.  HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C43H51N8O4: 743.4033; 実測値:, 743.4053
【０２７４】
実施例29または30を適当な酸塩化物またはカルボン酸で置き換えることにより、以下の化合物(実施例31から84-87)をTFA塩として調製した。
実施例31から84-88
【化１４３】
2010500413.tif 000191
【表２０−１】
2010500413.tif 000192
【表２０−２】
2010500413.tif 000193
【表２０−３】
2010500413.tif 000194
【表２０−４】
2010500413.tif 000195
【表２０−５】
2010500413.tif 000196
【表２０−６】
2010500413.tif 000197
【表２０−７】
2010500413.tif 000198
【表２０−８】
2010500413.tif 000199
【表２０−９】
2010500413.tif 000200
【表２０−１０】
2010500413.tif 000201
【表２０−１１】
2010500413.tif 000202
【表２０−１２】
2010500413.tif 000203
【表２０−１３】
2010500413.tif 000204
【表２０−１４】
2010500413.tif 000205
【表２０−１５】
2010500413.tif 000206
【表２０−１６】
2010500413.tif 000207
【表２０−１７】
2010500413.tif 000208
【表２０−１８】
2010500413.tif 000209
【表２０−１９】
2010500413.tif 000210
【表２０−２０】
2010500413.tif 000211
【表２０−２１】
2010500413.tif 000212
【表２０−２２】
2010500413.tif 000213
【表２０−２３】
2010500413.tif 000214
【表２０−２４】
2010500413.tif 000215
【表２０−２５】
2010500413.tif 000216
【表２０−２６】
2010500413.tif 000217
【表２０−２７】
2010500413.tif 000218
【表２０−２８】
2010500413.tif 000219
【表２０−２９】
2010500413.tif 000220
【０２７５】
実施例85-94
【化１４４】
2010500413.tif 000221
【表２１−１】
2010500413.tif 000222
【表２１−２】
2010500413.tif 000223
【表２１−３】
2010500413.tif 000224
【表２１−４】
2010500413.tif 000225
【表２１−５】
2010500413.tif 000226
【表２１−６】
2010500413.tif 000227
【表２１−７】
2010500413.tif 000228
【表２１−８】
2010500413.tif 000229
【表２１−９】
2010500413.tif 000230
【表２１−１０】
2010500413.tif 000231
【表２１−１１】
2010500413.tif 000232
【表２１−１２】
2010500413.tif 000233
【表２１−１３】
2010500413.tif 000234
【表２１−１４】
2010500413.tif 000235
【０２７６】
実施例95-103
【化１４５】
2010500413.tif 000236
【表２２−１】
2010500413.tif 000237
【表２２−２】
2010500413.tif 000238
【表２２−３】
2010500413.tif 000239
【０２７７】
実施例103-1から 103-12
【化１４６】
2010500413.tif 000240
【表２３−１】
2010500413.tif 000241
【表２３−２】
2010500413.tif 000242
【表２３−３】
2010500413.tif 000243
【表２３−４】
2010500413.tif 000244
【表２３−５】
2010500413.tif 000245
【０２７８】
実施例104-107
【化１４７】
2010500413.tif 000246
【表２４】
2010500413.tif 000247
【０２７９】
実施例107-1から107-30
【化１４８】
2010500413.tif 000248
【表２５−１】
2010500413.tif 000249
【表２５−２】
2010500413.tif 000250
【表２５−３】
2010500413.tif 000251
【表２５−４】
2010500413.tif 000252
【表２５−５】
2010500413.tif 000253
【表２５−６】
2010500413.tif 000254
【表２５−７】
2010500413.tif 000255
【表２５−８】
2010500413.tif 000256
【表２５−９】
2010500413.tif 000257
【表２５−１０】
2010500413.tif 000258
【表２５−１１】
2010500413.tif 000259
【０２８０】
実施例107-31から107-34
【化１４９】
2010500413.tif 000260
実施例107-31から107-34を、実施例28と同様の方法で調製した。Cap-38を中間体28dに付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、適当なカルボン酸を結合させた。
【表２６】
2010500413.tif 000261
【０２８１】
実施例107-35から107-38
【化１５０】
2010500413.tif 000262
実施例107-35から107-38を、実施例28と同様の方法で調製した。Cap-39を中間体28dに付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、適当なカルボン酸を結合させた。
【表２７】
2010500413.tif 000263
【０２８２】
実施例107-39から107-43
【化１５１】
2010500413.tif 000264
実施例107-39から107-44を、実施例28と同様の方法で調製した。Cap-40を中間体28dに付加し、BocカルバメートをTFAまたはHClで除去し、適当なカルボン酸を結合させた。
【表２８−１】
2010500413.tif 000265
【表２８−２】
2010500413.tif 000266
【表２８−３】
2010500413.tif 000267
【０２８３】
実施例 108
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(エチルカルバモイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１５２】
2010500413.tif 000268
エチル イソシアネート(5 μL, 0.063 mmol)を28f(30 mg, 0.049 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に添加し、周囲条件で1.8時間撹拌した。残留物を2.0 M NH3/メタノール(2 mL)で処理し、さらに30分撹拌し、全ての揮発性成分を減圧除去した。得られた物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、実施例108のTFA塩を淡黄色泡状物質として得た(16.7 mg)。LC: 1.95分 (条件2); >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C39H43N8O4: 687.34; 実測値: 687.53; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C39H43N8O4: 687.3407; 実測値: 687.3417.
【０２８４】
実施例 109
ジベンジル(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
【化１５３】
2010500413.tif 000269
実施例 109, ステップa
ベンジル(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
【化１５４】
2010500413.tif 000270
カルバメート1dからのピロリジン1eの合成に記載した方法を用いた28cのBoc-脱保護により、109aを得た。RT = 1.92分 (条件2); > 98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 C34H35N6O2: 559.28; 実測値: 559.44
【０２８５】
実施例 109
ジベンジル(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート)
【化１５５】
2010500413.tif 000271
ベンジルクロロホルメート(10.5 μL, 0.0736 mmol)を、109a(37.1 mg, 0.664 mmol)およびトリエチルアミン(15 μl, 0.107 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に添加し、周囲条件下で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を2N NH3/メタノール(2 mL)で処理して、15分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、実施例109 のTFA塩を、オフホワイトの泡状物質として得た(37.9 mg)。LC (条件2): RT = 2.25分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C42H41N6O4: 693.32; 実測値: 693.59; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C42H41N6O4: 693.3189; 実測値: 693.3220.  
【０２８６】
実施例 110
(2R)-N-((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)テトラヒドロ-2-フランカルボキサミド
【化１５６】
2010500413.tif 000272
【０２８７】
実施例 110, ステップa
(1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン
【化１５７】
2010500413.tif 000273
28dおよび(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸から開始して、28f (28dから)および25b (1eから)の調製において記載された方法を連続的に用いることにより、アミン110aを合成した。LC (条件1): RT = 1.13分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C39H42N7O3: 656.34; 実測値: 656.49; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C39H42N7O3: 656.3349; 実測値: 656.3377.
【０２８８】
実施例 110
(2R)-N-((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)テトラヒドロ-2-フランカルボキサミド
【化１５８】
2010500413.tif 000274
アミン1eからの実施例1の合成において記載の条件を用いて、実施例110(TFA塩)を、実施例110aおよび(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸から調製した。LC (条件1): RT = 1.28分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H48N7O5: 754.37; 実測値: 754.60; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C44H48N7O5: 754.3717; 実測値: 754.3690.  
【０２８９】
実施例 111
N-((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)-4-モルホリンカルボキサミド
【化１５９】
2010500413.tif 000275
アミン28fからの実施例29の合成において記載の方法を用いて、実施例111(TFA塩)を、アミン110aおよびモルホリン4-カルボニルクロリドから調製した。LC (条件1): RT = 1.28分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H49N8O5: 769.38; 実測値: 769.60.  
【０２９０】
実施例111の調製に関する記載と同様の方法を用いて、以下の化合物(実施例112-120)をTFA塩として合成した。
実施例 112-117
【化１６０】
2010500413.tif 000276
【表２９−１】
2010500413.tif 000277
【表２９−２】
2010500413.tif 000278
【０２９１】
実施例118から120-9
【化１６１】
2010500413.tif 000279
(R)-テトラヒドロフリルカルボン酸を、適当なカルボン酸、カルボン酸クロリド、塩化カルバモイル、またはイソシアネートで置き換えて、実施例110aの調製に記載の通り、実施例118から120-9を調製した。
【表３０−１】
2010500413.tif 000280
【表３０−２】
2010500413.tif 000281
【表３０−３】
2010500413.tif 000282
【０２９２】
実施例 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化１６２】
2010500413.tif 000283
実施例 121、ステップa-b
【化１６３】
2010500413.tif 000284
PdCl2(Ph3P)2(257 mg, 0.367 mmol)を、1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼン(3.01 g, 10.13 mmol)およびトリ-n-ブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(3.826 g, 10.59 mmol)のジオキサン(45 mL)溶液に添加し、80℃で〜17時間加熱した。該反応混合物を水(15 mL)で処理し、〜0℃(氷/水)に冷却した後、NBS(1.839 g, 10.3 mmol)を、何個かに分けて7分かけて添加した。約25分の撹拌後、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を重力クロマトグラフィー(シリカゲル; 4％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、臭化物121aを茶色がかった黄色の固形物として得た (2.699 g); 試料は純粋でなく、とりわけスタンナン由来の不純物を含む。1H NMR (CDCl3, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０２９３】
121a(2.69 g, < 9.21 mmol)のCH3CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびトリエチルアミン(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH3CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水とCH2Cl2,間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、121bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): δ 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C19H24BrNNaO5 448.07; 実測値: 448.10.  
【０２９４】
さらなる ケトエステル化合物を同様の方法で調製することができる。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.  
【表３１】
2010500413.tif 000285
【０２９５】
実施例 121、ステップc
【化１６４】
2010500413.tif 000286
ケトエステル121b(1.445 g, 3.39 mmol)およびNH4OAc(2.93 g, 38.0 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で80分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物CH2Cl2と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO3溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、イミダゾール121cをオフホワイトの固形物として得た(1.087 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H); LC (条件1): RT = 1.91分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C19H25BrN3O2 405.96; 実測値: 406.11.
【０２９６】
実施例 121, ステップd
【化１６５】
2010500413.tif 000287
PdCl2dppf・CH2Cl2(50.1 mg, 0.061 mmol)を、臭化物121c(538.3 mg, 1.325 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(666.6 mg, 2.625 mmol)、酢酸カリウム(365.8 mg, 3.727 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物が入った圧力管に添加した。該反応混合物をN2でフラッシュし、80℃で24.5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO3溶液を添加して、水媒体のpHを中性にした。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、ボロネート121dを白色の泡状物質として得た(580 mg)。1H NMRによると、該試料は、〜3の生成物/ピナコール比率で、残余ピナコールを含む。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): δ 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H); LC (条件1): RT = 1.62分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H37BN3O4 454.29; 実測値: 454.15
【０２９７】
実施例 121、ステップe
および
実施例 121、ステップf
【化１６６】
2010500413.tif 000288
二量体1dの調製に従って、カルバメート121eを臭化121cおよびボロネート121dから調製した; LC (条件1): RT = 1.43分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C38H49N6O4 653.38; 実測値: 653.65.。
ピロリジン1eの調製に従って、カルバメート121eの脱保護により、121fをオフホワイトの泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8, 2H), 7.41 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8, 2H), 4.15 (app t, J = 7.2, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).  備考:ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。LC (条件1): RT = 1.03分; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C28H33N6 453.28; 実測値: 453.53
【０２９８】
【化１６７】
2010500413.tif 000289
実施例 121
(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
実施例1eからの1の調製に従って、実施例121(TFA塩)を121fから合成した; LC (条件1): RT = 1.14分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C48H55N8O2 775.45; 775.75; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C48H55N8O2 775.4448; 実測値: 775.4473
【０２９９】
実施例 122
ジメチル ((2,2'-ジメチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
【化１６８】
2010500413.tif 000290
ピロリジン1eからの実施例1の調製に記載された方法を用いることにより、実施例122(TFA塩)をピロリジン121fおよびCap-4から調製した。LC (条件1): RT = 1.35分; >98％ 均一性指数; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C48H51N8O6 835.3932; 実測値: 835.3954
【０３００】
実施例 123-125
【化１６９】
2010500413.tif 000291
実施例123-125を、ボロネート1cおよび臭化物121cから開始し、実施例 1、ステップd、実施例 1、ステップe、および実施例1の最終調製を説明したステップに記載の方法を用いて調製した。
【表３２】
2010500413.tif 000292
【０３０１】
実施例 126-128
【化１７０】
2010500413.tif 000293
実施例126-128を、ステップcを始めとした実施例28に記載の方法を用い、臭化物28bおよびボロネート121dから開始して調製した。
【表３３】
2010500413.tif 000294
【０３０２】
実施例 129
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ジメチル-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１７１】
2010500413.tif 000295
【０３０３】
実施例 129、ステップa
【化１７２】
2010500413.tif 000296
HATU(104.3 mg, 0.274 mmol)を、121f、Cap-4(58.8 mg, 0.281 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(110 μL, 0.631 mmol)／DMF(6.0 mL)の混合物に添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、MCXカラム(メタノール洗浄; 2.0 M NH3/メタノール)により遊離塩基とし、129aを得た(89.9 mg)。LC (条件1): RT = 1.22分; 95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C38H42N7O3 644.34; 実測値: 644.55.  
【０３０４】
実施例 129
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2,2'-ジメチル-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１７３】
2010500413.tif 000297
実施例1eから実施例1への変換に用いられた方法により、実施例129(TFA塩)を129aから調製した。LC (条件1): RT = 1.27分; 97％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C48H53N8O4 805.42; 実測値: 805.61.
【０３０５】
実施例 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化１７４】
2010500413.tif 000298
【０３０６】
実施例 130、ステップa
【化１７５】
2010500413.tif 000299
グリオキサル(2.0 mLの40％／水)を、NH4OH(32 mL)および(S)-Boc-プロリナール(8.564 g, 42.98 mmol)のメタノール溶液に11分かけて滴下添加し、室温で19時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製し、続いて再結晶化(酢酸エチル, 室温)により精製して、イミダゾール130aを白色で綿毛状の固形物として得た(4.43g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H).  LC (条件1): RT = 0.87分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H20N3O2 238.16; 実測値: 238.22.  
イミダゾール130aは、以下に記したキラルHPLC条件下において分析した場合、ee 98.9％を有した。 
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220または256 nmのいずれか
相対保持時間: 3.25分(R), 5.78分 (S)
【０３０７】
実施例 130, ステップb
【化１７６】
2010500413.tif 000300
N-ブロモコハク酸イミド(838.4 mg, 4.71 mmol)を、冷却した(氷/水)イミダゾール130a(1.0689 g, 4.504 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液に、何回かに分けて（in batches）15分かけて添加し、同様の温度で75分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去した。粗物質を逆相HPLC装置(H2O/メタノール/TFA)で精製して、臭化物130bをそのジブロモ-アナログおよび未消費の開始物質から単離した。HPLC溶離物を過剰なNH3/メタノールで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、水層を水で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、130bを白色固形物として得た(374 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.12 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H;水のシグナルと重なった), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H).  LC (条件1): RT = 1.10分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C12H19BrN3O2 316.07; 実測値: 316.10.
【０３０８】
実施例 130、ステップc
【化１７７】
2010500413.tif 000301
Pd(Ph3P)4(78.5 mg, 0.0679 mmol)を、臭化物130b(545 mg, 1.724 mmol)、2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(542.8 mg, 1.771 mmol)(市販)、NaHCO3(477 mg, 5.678 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(12.5 mL)および水(4.2 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でパージして、油浴により80℃で27時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、続いて逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製した。HPLC溶離物を過剰なNH3/メタノールで処理し、濃縮した。残留物を水とCH2Cl2の間で分液処理し、有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、130cを白色の泡状物質として得た(317.4 mg)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.36/12.09/12.03 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8, 0.93H), 8.09 (br s, 0.07H), 8.01 (dd, J = 8.3/1.3, 0.93H), 7.93 (m, 0.07H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 0.93H), 7.46 (m, 0.07H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.77 (m, 4h), 1.40/1.15 (s, 3.8H+5.2H).  LC (条件1): RT = 1.52分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C19H22ClF3N3O2 416.14; 実測値: 416.17.
【０３０９】
実施例 130, ステップd-e
【化１７８】
2010500413.tif 000302
Pd[P(t-Bu)3]2(48 mg, 0.094 mmol)を、塩化物130c(245 mg, 0.589 mmol)、ボロネート1c(277.1 mg, 0.631 mmol)、KF(106.7 mg, 1.836 mmol)／DMF(6 mL)の混合物に添加し、110℃で〜30時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(50 mL)、水(20 mL)と飽和NaHCO3(1 mL)の間で分液処理した。水層をCH2Cl2(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 酢酸エチル) により精製して、カルバメート130dをオフホワイトの泡状物質として得た(297 mg)。LC (条件1): RT = 1.44分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C37H44F3N6O4 693.34; 実測値: 693.34.   
ピロリジン1eの調製に従って実施された130dの脱保護により、130eを淡黄色の泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (d, J = 7.8, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 1H), 7.28 (d, J = 8.3, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H). 備考: ピロリジンNHに対応するシグナルは2.8-3.2 ppmの領域にブロードに出現したが、その化学シフトの実際の範囲は決定できなかった。 LC (条件1): RT = 1.12分; >95％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H28F3N6 493.23; 実測値: 493.14.
【０３１０】
実施例 130
(1R,1'R)-2,2'-((2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化１７９】
2010500413.tif 000303
ピロリジン1eからの実施例1の調製に従って、実施例130(TFA塩)を130eおよびCap-1から調製した。LC (条件1): RT = 1.17分; >98％ 均一性指数; LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C47H50F3N8O2 815.40; 実測値: 815.44; HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C47H50F3N8O2 815.4009; 実測値: 815.4013
【０３１１】
実施例 131
5,5'-(2-(トリフルオロメチル)-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピロリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
【化１８０】
2010500413.tif 000304
実施例130の調製に従って、実施例131(TFA塩)を130eおよびCap-5から合成した。
LC (条件1): RT = 1.19分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C51H54F3N8O2 867.43; 実測値: 867.51
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C51H54F3N8O2 867.4322; 実測値: 867.4315 
【０３１２】
実施例131.1-1から131.1-2
【化１８１】
2010500413.tif 000305
Cap-4の付加後の中間体1-6eを経て、実施例28と同様の方法で、実施例131.1-1から131.1-2を調製した。
【０３１３】
実施例 131.1-1
メチル ((1R)-2-(((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１８２】
2010500413.tif 000306
CBzカルバメートをPd/C/H2で1-6eから除去した後、Cap-1を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.  tR = 1.42分
LRMS: 分析計算値 C45H49N8O4 765.39; 実測値: 765.38 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C45H49N8O4 765.3877 実測値: 765.3905 (M+H)+.  
【０３１４】
実施例 131.1-2
メチル ((1R)-2-(メチル((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１８３】
2010500413.tif 000307
CBzカルバメートをPd/C/H2で1-6eから除去した後、Cap-14を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.    tR = 1.45分(>95 ％)
LRMS: 分析計算値 C48H52N8O4 805.42; 実測値: 805.41 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C48H52N8O4 805.4190 実測値: 805.4214 (M+H)+.
【０３１５】
実施例 131.2
(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチル-2-フェニル-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)アセトアミド
【化１８４】
2010500413.tif 000308
実施例131.2を、Cap-1付加後の中間体1-6eの仲介を経て、実施例131.1-1および実施例131.1-2 と同様の方法で調製した。CBzカルバメートをPd/C/H2で除去した後、Cap-14を付加した。
LCMS 条件: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.  tR = 1.28分 
LRMS: 分析計算値 C48H54N8O2 775.44; 実測値: 775.45 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C48H54N8O2 775.4448  実測値: 775.4460 (M+H)+.
【０３１６】
実施例 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化１８５】
2010500413.tif 000309
【０３１７】
実施例 132, ステップa-b
【化１８６】
2010500413.tif 000310
Br2(7.63 g, 47.74 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液を、冷却した(氷/水) 1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン(9.496 g, 47.47 mmol)および48％ HBr(0.4 mL)のCH2Cl2(105 mL)溶液に、5分かけて滴下添加した。40分後に冷却槽を除去し、室温で約66時間撹拌を続けた。形成された固形物のケークを濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空乾燥させて、オフホワイトの固形物として純粋でない132aを得た(15.94 g)。
Boc-L-プロリン(9.70 g, 45.06 mmol)を、クルード132a (15.4 g)およびCH3CN (150 mL)の不均質な混合物に１バッチあたり(in one batch)添加し、その後直ちにEt3N(13.0 mL, 93.2 mmol)を6分かけて滴下添加した。該反応混合物を50分間撹拌し、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理した。該CH2Cl2層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して得られた物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;試料は溶離液とともにロードした; 25％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、132bを非常に粘稠な黄色油状物として得た(11.44g)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3, 1H), 5.65-5.46 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40 & 1.36 (2つのs, 9H).
LC (条件1): RT = 2.01分; >90％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H21NaBrN2O5: 435.05; 実測値: 435.15  
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN2O5: 413.0712; 実測値: 413.0717
【０３１８】
実施例 132, ステップc
【化１８７】
2010500413.tif 000311
ケトエステル132b(1.318 g, 3.19 mmol)およびNH4OAc(2.729 g, 35.4 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で90分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO3溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し減圧濃縮した。得られた粗物質をBiotage system(シリカゲル; 50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、イミダゾール132cをオフホワイトの泡状物質として得た(1.025 g)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.33/12.09/12.02 (br m, 1H), 8.74 (d, J = 2.3, 0.93H), 8.70 (app br s, 0.07H), 8.03/7.98 (第一ピークのdd, J = 8.3, 1H), 7.69/7.67 (br m, 1H), 7.58/7.43 (第一ピークのd, J = 8.3, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.39/1.15 (app br s, 3.9H+5.1H).
LC (条件1): RT = 1.52分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN4O2: 393.09; 実測値: 393.19
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C17H22BrN4O2: 393.0926; 実測値: 393.0909
【０３１９】
実施例 132, ステップd-e
【化１８８】
2010500413.tif 000312
Pd(Ph3P)4(115.1 mg, 0.10 mmol) を、臭化物132c(992mg, 2.52 mmol)、ボロネート1c(1.207 g, 2.747 mmol)、NaHCO3(698.8 mg, 8.318 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(18 mL)および水(4 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴により90℃で37時間加熱し、室温に冷却した。形成された懸濁液を濾過し、水、続いて1,2-ジメトキシエタンで洗浄し、真空乾燥させた。シリカゲルメッシュを粗固形物から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc)で処理して、カルバメート132dを白色固形物として得、周囲条件におくとわずかに黄色になった(1.124g)。1H NMRにより、該試料は、モル比率1.3の生成物/MeOHで、残余MeOHを含むことが示された。
LC (条件1): RT = 1.71分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C35H44N7O4: 626.35; 実測値: 626.64
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C35H44N7O4: 626.3455; 626.3479
カルバメート132d(217 mg)を25％ TFA/CH2Cl2(3.6 mL)で処理し、周囲条件で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラム(MeOH洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)により遊離塩基とし、132eをくすんだ黄色の泡状物質を得、そのままにしておくと徐々に凝固した(150.5 mg; 質量は上記の理論的収量である)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 11.89 (非常にブロード, 2H), 9.01 (d, J = 1.8, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.6, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).  [備考:ピロリジンの水素の交換は観察されなかった]
LC (条件1): RT = 1.21分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.24; 実測値: 426.40
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.2406; 実測値: 426.2425
【０３２０】
実施例 132
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化１８９】
2010500413.tif 000313
HATU(41.4 mg, 0.109 mmol)を、ピロリジン132e(23.1 mg, 0.054 mmol)、(i-Pr)2EtN(40 μL, 0.23 mmol)およびCap-1(25.3 mg, 0.117 mmol)／DMF(1.5 mL)の混合物に添加し、該混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を、まずMCX( MeOH 洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)、次いで逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製して、実施例132の TFA塩を黄色の泡状物質として得た(39.2 mg)。
LC (条件1): RT = 1.37分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.41; 実測値: 748.53
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.4087; 実測値: 748.4090
【０３２１】
実施例132の方法と同様の方法および適当な試薬を用いて、実施例133-135を132eからTFA塩として調製した。
実施例 133-135
【化１９０】
2010500413.tif 000314
【表３４】
2010500413.tif 000315
【０３２２】
実施例 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化１９１】
2010500413.tif 000316
【０３２３】
実施例 136, ステップaおよびb
【化１９２】
2010500413.tif 000317
PdCl2(Ph3P)2(257 mg, 0.367 mmol)を、1-ブロモ-4-ヨード-2-メチルベンゼン(3.01 g, 10.13 mmol)およびトリ-n-ブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(3.826 g, 10.59 mmol)のジオキサン(45 mL)溶液に添加し、80℃で〜17時間加熱した。該反応混合物を水(15 mL)で処理し、〜0℃(氷/水)に冷却した後、NBS(1.839 g, 10.3 mmol)を何個かに分けて7分かけて添加した。25分撹拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2 と水の間で分液処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を重力クロマトグラフィー(シリカゲル; 4％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、臭化物136aを茶色がかった黄色固形物として得た(2.699 g);該試料は純粋でなく、とりわけスタンナン由来の混入物を含む。1H NMR (CDCl3, δ = 7.24, 400 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
136a (2.69 g, < 9.21 mmol)のCH3CN(15 mL)溶液を、(S)-Boc-プロリン(2.215 g, 10.3 mmol)およびEt3N(1.40 mL, 10.04 mmol)のCH3CN( 30 mL)溶液に3分かけて滴下添加し、90分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水およびCH2Cl2の間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、136bを無色粘稠な油状物として得た(2.74g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.61-5.41 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.40/1.36 (s, 9H).  
LC (条件1): RT = 1.91分; >95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C19H24BrNNaO5 448.07; 実測値: 448.10
【０３２４】
実施例 136, ステップc
【化１９３】
2010500413.tif 000318
ケトエステル136b(1.445 g, 3.39 mmol)およびNH4OAc(2.93 g, 38.0 mmol)／キシレン(18 mL)の混合物を、マイクロ波により140℃で80分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO3溶液を添加して水媒体を中和した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。該クルードをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、イミダゾール136cをオフホワイトの固形物として得た(1.087 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.15/11.91/11.84 (br s, 1H), 7.72-7.24 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28-1.77 (m, 4H), 1.40/1.14 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 1.91分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C19H25BrN3O2 405.96; 実測値: 406.11
【０３２５】
実施例 136, ステップd
【化１９４】
2010500413.tif 000319
PdCl2dppf.CH2Cl2(50.1 mg, 0.061 mmol)を、臭化物136c(538.3 mg, 1.325 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(666.6 mg, 2.625 mmol)、KOAc(365.8 mg, 3.727 mmol)およびDMF(10 mL)の混合物が入っている圧力管に添加した。該反応混合物をN2でフラッシュし、80℃で24.5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2 と水の間で分液処理し、ここで十分な 飽和NaHCO3溶液を添加して水媒体のpHを中性にした。水相をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をBiotage system(シリカゲル, 40-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、ボロネート 136dを白色の泡状物質として得た(580 mg)。1H NMRによると、該試料は比率〜3の生成物/ピナコールで残余ピナコールを含む。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 12.16/11.91/11.83 (br s, 1H), 7.63-7.25 (m, 4H), 4.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.48/2.47 (s, 3H), 2.28-1.78 (m, 4H), 1.40/1.14/1.12 (br s, 9H), 1.30 (s, 12H).  
LC (条件1): RT = 1.62分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H37BN3O4 454.29; 実測値: 454.15
【０３２６】
実施例 136、ステップe-f
【化１９５】
2010500413.tif 000320
ビアリール132dの調製に記載のカップリング条件に従って、ビアリール136eを臭化物132cおよびボロネート136dから調製した。
LC (条件1a): RT = 1.32分; >90％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H45N7O4 640.36; 実測値: 640.66
ビアリール136eの脱保護を、ピロリジン132eの調製に従って行い、136fを淡黄色の泡状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50, 400 MHz): 11.88 (br s, 2H), 9.02 (d, J = 2, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H).  [備考:ピロリジンNHのシグナルは3.22-2.80の領域に現れるが、ブロード過ぎて化学アサインできなかった。]
LC (条件1): RT = 0.84分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C26H30N7 440.26; 実測値: 440.50
【０３２７】
実施例 136
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化１９６】
2010500413.tif 000321
132eからの実施例132の調製に従って、実施例136(TFA塩)を136fから合成した。
1.05分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H52N9O2: 762.42, 実測値: 762.77
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C46H52N9O2: 762.4244; 実測値: 762.4243
【０３２８】
実施例 138
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化１９７】
2010500413.tif 000322
実施例138をピロリジン136fおよびCap-4から、同様に調製した。
1.60分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C46H48N9O6: 822.37; 実測値: 822.74
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C46H48N9O6: 822.3728; 実測値: 822.3760
【０３２９】
実施例 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)アセトアミド
【化１９８】
2010500413.tif 000323
【０３３０】
実施例 139, ステップa
【化１９９】
2010500413.tif 000324
HATU(99.8 mg, 0.262 mmol)を、132e(54.1 mg, 0.127 mmol)、(R)-2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(98.5 mg, 0.392 mmol)およびi-Pr2EtN(100 μL, 0.574 mol) の混合物に添加し、該反応混合物を70分撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製し、ここでHPLC溶離物を過剰な2.0 N NH3/MeOHで処理した後、揮発性成分を減圧除去した。得られた物質をCH2Cl2と水の間で分液処理し、水相をCH2Cl2(2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。カルバメート139aを白色の泡の膜状物質として得た(82.3 mg)。
LC (条件1): RT = 1.97分; >95％ 均一性指数.
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C51H58N9O6: 892.45; 実測値: 892.72  
【０３３１】
実施例 139b, ステップb
【化２００】
2010500413.tif 000325
132d からのピロリジン132eの調製に記載の方法を用いて、カルバメート139aをアミン139bに脱保護した。
LC (条件1): RT = 1.37分; >95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H42N9O2: 692.35; 実測値: 692.32 
【０３３２】
実施例 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-アセトアミド-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)アセトアミド
【化２０１】
2010500413.tif 000326
無水酢酸(20 μL, 0.212 mmol)を、139b(31.2 mg, 0.045 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液に添加し、該反応混合物を1時間撹拌した。NH3/MeOH(1.0 mLの2N)を該反応混合物に添加し、100分間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製して、実施例139のTFA塩を淡黄色固形物として得た(24.1 mg)。
LC (条件1): RT = 1.53分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O4: 776.37; 実測値: 776.38
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O4: 776.3673; 実測値: 776.3680
【０３３３】
実施例 140
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化２０２】
2010500413.tif 000327
【０３３４】
実施例 140, ステップa
【化２０３】
2010500413.tif 000328
HATU(19.868g, 52.25 mmol)を、N-Cbz-L-プロリン(12.436 g, 49.89 mmol)および2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノンのHCl塩(12.157 g, 48.53 mmol)／DMF(156 mL)の不均質な混合物に添加した。該混合物を氷水槽で冷却し、その後直ちにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27 mL, 155 mmol)を、13分かけてそれに滴下添加した。塩基の添加が完了した後、冷却槽を除去し、該反応混合物をさらに50分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し; 得られた粗固形物に水(125 mL)を添加し、約1時間撹拌した。オフホワイトの固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥させて、ケトアミド140aを白色固形物として得た(20.68 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H).
LC (条件1): RT = 1.65分; 98％ 均一性指数 
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H22BrN2O4: 445.08; 実測値: 445.31
【０３３５】
実施例 140, ステップb
【化２０４】
2010500413.tif 000329
カルバメート132cの合成に記載の方法（粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50％ EtOAc/ヘキサン)により精製することは除いて）に従って、ケトアミド化合物140a(10.723g, 24.08 mmol)を140bに変換した。臭化物140bを、オフホワイトの泡状物質として回収した(7.622 g)。1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.23/12.04/11.97 (m, 1H), 7.73-6.96 (m, 10H), 5.11-4.85 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.33-184(m, 4H).  
LC (条件1): RT = 1.42分; >95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.08; 実測値: 426.31
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C21H21BrN3O2: 426.0817; 実測値: 426.0829 
140bの光学純度を以下のキラルHPLC方法を用いて測定し、ee 99％が観測された。 
カラム: Chiralpak AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 20％エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 ml/min
波長: 254 nm
相対保持時間: 1.82分(R), 5.23分(S)
【０３３６】
実施例 140, ステップc
【化２０５】
2010500413.tif 000330
Pd(Ph3P)4(208 mg, 0.180 mmol)を、臭化物140b(1.80 g, 4.22 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.146 g, 8.45 mmol)、KOAc(1.8 g, 11.0 mmol)および1,4-ジオキサン(34 mL)の混合物が入っている圧力管に添加した。該反応フラスコを窒素でパージして蓋をし、油浴により80℃で23時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2(70 mL)と水媒体(22 mL水 + 5 mL 飽和NaHCO3溶液)の間で慎重に分液処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。油状の残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させて、ボロネート140cの２つの生成物を黄色固形物として得た(1.52 g)。母液を減圧で蒸発させて、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20-35％ EtOAc/CH2Cl2)により精製して、さらなる140cを、残余ピナコールを含むオフホワイトの固形物として得た(772 mg)。
LC (条件1): RT = 1.95分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H33BN3O4: 474.26; 実測値: 474.31
【０３３７】
実施例 140, ステップd-e
【化２０６】
2010500413.tif 000331
ビアリール132dの合成に関する記載と同様の方法を用い、アリールブロミド132cをボロネート140cと結合させて140dを得た。該試料は、混入物として132cのデスブロモ異形体を含む。さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LC (条件1): RT = 1.72分; 〜85％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C38H42N7O4: 660.33; 実測値: 660.30 
10％ Pd/C(226 mg)、ビアリール140d(1.25 g)およびMeOH(15 mL)の混合物を水素バルーン下で〜160時間撹拌した（ここで、必要に応じて、定期的に水素を供給して満たした）。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドを通して濾過し、該濾過物を減圧で蒸発させて、クルード140eを、黄色がかった茶色の泡状物質として得た(911 mg)。さらなる精製は行わずに次のステップに用いた。
LC (条件1): RT = 1.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C30H36N7O2: 526.29; 実測値: 526.23
【０３３８】
実施例 140, ステップf-g
【化２０７】
2010500413.tif 000332
実施例132の合成に用いたアミド形成およびBoc-脱保護手順を連続的に用い、カルバメート140fを経て、ピロリジン140gを140eおよびCap-4から調製した。
LC (条件1): RT = 1.09分; 〜94％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C35H37N8O3: 617.30; 実測値: 617.38
【０３３９】
実施例 140
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化２０８】
2010500413.tif 000333
中間体132eからの実施例132の調製に記載の方法を用いて、実施例140のTFA塩をピロリジン140gおよびCap-1から合成した。
1.15分(条件1); >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H40N7O4: 778.38; 実測値: 778.48
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H40N7O4: 778.3829; 実測値: 778.3849
【０３４０】
実施例141-143のTFA塩を、同様の方法で、中間体140gおよび適当な試薬から調製した。
実施例 141-143
【化２０９】
2010500413.tif 000334
【表３５】
2010500413.tif 000335
【０３４１】
実施例 144
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-モルホリニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ピリジニル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化２１０】
2010500413.tif 000336
モルホリン-4-カルボニルクロリド(8.5 mg, 0.057 mmol)のDMF(1.5 mL)溶液を、i-Pr2EtN(20 μL, 0.115 mmol)および140g(27.3 mg, 0.044 mmol)の混合物に添加し、100分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製して、実施例144のTFA塩を黄色の泡状物質として得た(34.6 mg)。
1.17分(条件1); >98％
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H44N9O5: 730.35; 実測値: 730.42
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C40H44N9O5: 730.3465; 実測値: 730.3477
【０３４２】
実施例 145
ジメチル (2,2'-ビピリジン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
【化２１１】
2010500413.tif 000337
【０３４３】
実施例 145, ステップa-b
【化２１２】
2010500413.tif 000338
Pd(Ph3P)4(9.6 mg, 0.008 mmol)およびLiCl(28 mg, 0.67 mmol)を、アリールブロミド132c (98.7 mg, 0.251 mmol)およびヘキサメチル二すず(51.6 mg, 0.158 mmol)の混合物に添加し、80℃で〜3日間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 0-10％ MeOH/EtOAc)、続いて逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製した。HPLC溶離物を、過剰な2.0 N NH3/MeOHで中和し、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、水相をCH2Cl2(2x)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、カルバメート145aを油の膜状物質として得た(8.7 mg)。
LC (条件1): RT = 1.68分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C34H43N8O4: 627.34; 実測値: 627.47 
132dからの132eの調製に従って、カルバメート145aをピロリジン145bに合成した。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.02 (br signal, 2H), 9.04 (d, J = 1.6, 2H), 8.34 (d, J = 8.3, 2H), 8.20 (dd, J = 8.3, 2.3, 2H), 7.67 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 6H).  [備考:ピロリジン-NHのシグナルは観察されなかった].  
LC (条件1): RT = 1.17分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C24H27N8: 427.24; 実測値: 427.13
【０３４４】
実施例 145
ジメチル (2,2'-ビピリジン-5,5'-ジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスルバメート
【化２１３】
2010500413.tif 000339
132eからの実施例 132の調製に従って、実施例145(TFA塩)を145bから合成した。
LC (条件1): RT = 1.63分; 98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H45N10O6: 809.35; 実測値: 809.40
【０３４５】
実施例 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化２１４】
2010500413.tif 000340
【０３４６】
実施例 146, ステップa
【化２１５】
2010500413.tif 000341
n-BuLi(12.0 mL の2.5M/ヘキサン, 30 mmol)を、 冷却した(−78℃) 2,5-ジブロモピリジン(6.040 g, 25.5 mmol)のトルエン(300 mL)半溶液に15分かけて滴下添加し、2.5時間撹拌した。t-ブチル 2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチルカルバメート(2.809 g, 12.87 mmol)を何個かに分けて7分かけて添加し、−78℃で1.5時間撹拌を続けた。−78℃浴を−60℃浴に置き換え、2.5時間かけて−15℃まで温めた。該反応を飽和NH4Cl溶液(20 mL)でクエンチし、該混合物を室温まで緩和し、有機層を分離して減圧で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 15 ％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、赤褐色の半固体物を得、ヘキサンで洗浄して有色残留物を除去した。ピリジン146aを灰色固形物として回収した(842 mg)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.89 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.03(br t, J = 5.7; 0.88H), 6.63 (app br s, 0.12H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H), 1.40/1.28 (２つのapp s, 7.83H + 1.17H).
LC (条件1): RT = 2.00分; >95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C12H15BrNaN2O3: 337.02; 実測値: 337.13
【０３４７】
実施例 146, ステップb
【化２１６】
2010500413.tif 000342
48％ HBr(1.0 mL)をカルバメート 146a (840 mg, 2.66 mmol)のジオキサン(5.0 mL)溶液に、3分かけて滴下添加し、該反応混合物を室温で17.5時間撹拌した。該沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥させてアミン 146bのHBr塩をオフホワイトの固形物として得た(672.4 mg; HBr塩の正確な分子当量は決定しなかった)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.95 (d, J = 2.3, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 8.2 (br s, 3H), 8.00 (d, J = 8.3, 1H), 4.61 (s, 2H).
LC (条件1): RT = 0.53分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C7H8BrN2O: 214.98; 実測値: 215.00
【０３４８】
実施例 146, ステップc
【化２１７】
2010500413.tif 000343
i-Pr2EtN(2.3 mL, 13.2 mmol)を、アミン 146b(1.365g)、(S)-BOC-プロリン(0.957 g, 4.44 mmol)およびHATU(1.70 g, 4.47 mmol)／DMF(13.5 mL)の不均質な混合物に15分かけて滴下添加し、室温で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をEtOAc(40 mL)と水媒体(20 mL水 + 1 ml飽和NaHCO3溶液)の間で分液処理した。水層をEtOAc(20 mL)で洗浄し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、ケトアミド146cを淡い黄色の泡状物質として得た(1.465g)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 8.90 (d, J = 2.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 19.1, 5.5, 1H); 4.19 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H),1.40/1.35 (２つのapp s, 9H).  
LC (条件1): RT = 1.91分
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H22BrN3NaO4: 434.07; 実測値: 433.96.
【０３４９】
実施例 146, ステップd
【化２１８】
2010500413.tif 000344
ケトアミド146c(782.2 mg, 1.897 mmol)およびNH4OAc(800 mg, 10.4 mmol)／キシレンの混合物を、マイクロ波により(140 ℃)90分間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をCH2Cl2と水の間で慎重に分液処理し、ここで十分な飽和NaHCO3溶液を添加してそれを中和した。水相をCH2Cl2(2x)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50％ CH2Cl2/EtOAc)により精製して、イミダゾール146dをオフホワイトの固形物として得た(552.8 mg)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 12.49/12.39/12.15/12.06 (br s, 1H), 8.62 (app br s, 0.2H), 8.56 (d, J = 2, 0.8H), 8.02 (br d, J = 8.5, 0.2H), 7.97 (br d, J = 7.8, 0.8H), 7.77 (d, J = 8.6, 0.8H), 7.72 (d, J = 8.6, 0.2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.33-1.77 (m, 4H), 1.39/1.14 (app br s, 3.7H+5.3H).
LC (条件1): RT = 1.67分; >95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+Na]+ C17H21BrN4NaO2: 415.08; 実測値: 415.12 
【０３５０】
実施例 146, ステップe
【化２１９】
2010500413.tif 000345
NaH(60％; 11.6 mg, 0.29 mmol)を、イミダゾール146d(80 mg, 0.203 mmol)およびDMF (1.5 mL)の不均質な混合物に1バッチあたり添加し、周囲条件で30分間撹拌した。SEM-Cl(40 μL, 0.226 mmol)を上記反応混合物に2分かけて滴下添加し、14時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、残留物を水およびCH2Cl2の間で分液処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、146eを無色粘稠な油状物として得た(87.5 mg)。146eの正確な位置化学は決定されなかった。1H NMR (CDCl3, δ = 7.4 ppm; 400 MHz): 8.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.87 (m, 0.46H), 5.41 (m, 0.54H), 5.16 (d, J = 10.8, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 3.76-3.42 (m, 4H), 2.54-1.84 (m, 4H), 1.38/1.19 (br s, 4.3H + 4.7H), 0.97-0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C23H36BrN4O3Si: 523.17; 実測値: 523.24
【０３５１】
実施例 146, ステップf
【化２２０】
2010500413.tif 000346
Pd(Ph3P)4(24.4 mg, 0.021 mmol)を、イミダゾール146e(280 mg, 0.535 mmol)、1c(241.5 mg, 0.55 mmol)およびNaHCO3(148.6 mg, 1.769 mmol)／1,2-ジメトキシエタン(4.8 mL)および水(1.6 mL)の混合物に添加した。該反応混合物を窒素でフラッシュし、油浴により80℃で〜24時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残留物をCH2Cl2と水の間で分液処理し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。該粗物質をBiotage system(シリカゲル; 75-100％ EtOAc/ヘキサン)、続いて逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製した。該HPLC溶離物を2M NH3/MeOHで中和し、減圧で蒸発させ、 残留物を水とCH2Cl2の間で分液処理した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮したて、146fを白色の泡状物質として得た(162 mg)。
LC (条件1): RT = 2.1分
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H58N7O5Si: 756.43; 実測値: 756.55
【０３５２】
実施例 146, ステップg
【化２２１】
2010500413.tif 000347
カルバメート146f(208 mg, 0.275 mmol)を25％ TFA/CH2Cl2(4.0 mL)で処理し、室温で10時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残留物をまず、MCX(MeOH 洗浄; 2.0 M NH3/MeOH 溶離)により遊離塩基にし、次いで逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製し、得られた物質を再び遊離塩基にして(MCX)、ピロリジン146gを油の膜状物質として得た(53.7 mg)。1H NMR (DMSO, δ = 2.5 ppm; 400 MHz): 1.88 (app br s, 2H), 8.83 (d, J = 2.1, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3/2.3, 1H0, 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.71 (d, J = 8.3, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H).
LC (条件1): RT = 0.95分; >98％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C25H28N7: 426.24; 実測値: 426.27
【０３５３】
実施例 146
(1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
【化２２２】
2010500413.tif 000348
中間体132eからの実施例132の調製に従って、実施例146(TFA塩)をピロリジン146gから合成した。
LC (条件1): RT = 1.42分; 96.5％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.41; 実測値: 748.57
HRMS: 分析計算値 [M+H]+ C45H50N9O2: 748.4087; 実測値: 748.4100
【０３５４】
実施例 147
メチル ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
【化２２３】
2010500413.tif 000349
実施例147のTFA塩を、Cap-4を用いて、中間体146gから同様に調製した。
LC (条件1): RT = 1.66分; 95％ 均一性指数
LC/MS: 分析計算値 [M+H]+ C45H46N9O6: 808.36; 実測値: 808.55
【０３５５】
実施例 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(4R)-1,3-チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化２２４】
2010500413.tif 000350
【０３５６】
実施例 148, ステップa
【化２２５】
2010500413.tif 000351
臭素(1.3mL, 25.0mmol)／15mL氷酢酸溶液を、4-4’-ジアセチルビフェニル(3.0g, 12.5mmol)／40mL 酢酸溶液に、50℃で滴下添加した。該混合物の添加完了後、室温で終夜撹拌した。該沈殿生成物を濾過して除き、クロロホルムから再結晶化して、1,1’-(ビフェニル-4,4’-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(3.84g, 77.5％)を白色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.09 (4 H, d, J=7.93 Hz) 7.75 (4 H, d, J=8.24 Hz) 4.47 (4 H, s)
Nominal/LRMS - 分析計算値 369.07 実測値:; (M+H)+ - 397.33, (M-H)- - 395.14
【０３５７】
実施例 148, ステップb
【化２２６】
2010500413.tif 000352
ジホルミルアミドナトリウム(3.66g, 38.5mmol)を、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(6.1g, 15.4mmol)／85mLアセトニトリルの懸濁液に添加した。該混合物を4時間還流加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を300mLの5％ HCl／エタノールに懸濁し、3.5時間還流加熱した。反応を室温に冷まし、冷凍庫に1時間置いた。沈殿した固形物を回収し、200mLの1:1エタノール/エーテル、続いて200mLのペンタンで洗浄し、真空乾燥させて、1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-アミノエタノン)二塩酸塩を得た(4.85g, 92％)。さらなる精製は行わずに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.47-8.55 (4H, m) 8.11 - 8.17 (4 H, m) 8.00 (4 H, d, J=8.42 Hz) 4.59 - 4.67 (4 H, m).
LCMS - Phenomenex C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, tR = 0.44分, 分析計算値 C16H16N2O2 268.31 実測値:;  269.09  (M+H)+ .
【０３５８】
実施例 148, ステップc
【化２２７】
2010500413.tif 000353
撹拌した1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-アミノエタノン)二塩酸塩(0.7g, 2.1mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル) -L-チオプロリン(0.96g, 4.2mmol)、およびHATU(1.68g, 4.4mmol)／14mL DMFの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL, 8.4mmol)を5分かけて滴下添加した。得られた澄明な黄色の溶液を室温で終夜(14時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を20％メタノール/クロロホルムと水の間で分液処理した。水相を20％メタノール/クロロホルムで一回洗浄した。 有機相を合わせて、食塩水で洗浄し,乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルで、10-50％ 酢酸エチル/CH2Cl2のグラジエント溶離により、クロマトグラフィー処理して、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(2,2'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-オキソエタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.39g, 27％)をオレンジ色の泡状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (2 H, s) 8.12 (4 H, d, J=8.56 Hz) 7.94 (4 H, d, J=8.56 Hz) 4.60 - 4.68 (4 H, m) 4.33 - 4.38 (2 H, m) 3.58 - 3.68 (2 H, m) 3.38 (2 H, s) 3.08 - 3.18 (2 H, m) 1.40 (18 H, s)
LCMS - Water -Sunfire C-18 4.6 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 10％メタノール 90％水 0.1％ TFA, B = 90％メタノール 10％水 0.1％ TFA, tR = 3.69分., 分析計算値 C34H42N4O8S2 698.85 実測値:;  699.12  (M+H)+ .
【０３５９】
実施例 148, ステップd
【化２２８】
2010500413.tif 000354
マイクロ波反応容器中で、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.39g, 0.56mmol)および酢酸アンモニウム(0.43g, 5.6mmol)を8mL o-キシレンに懸濁させた。該混合物を、標準のマイクロ波条件下において140℃で70分間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、30mLの20％メタノール/クロロホルムに溶解し、10％ NaHCO3(aq)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルで、1-6％メタノール/CH2Cl2 のグラジエント溶離により、クロマトグラフィー処理して、(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート(0.15g, 41％)を黄色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (2 H, s) 7.70 - 7.88 (10 H, m) 5.28 - 5.37 (2 H, m) 4.68 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.47 - 4.55 (2 H, m) 3.46 (2 H, s) 3.23 (2 H, s) 1.26 - 1.43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 3.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, tR = 1.96分., 分析計算値 C34H40N6O4S2 660.85 実測値:; 661.30  (M+H)+ , 659.34 (M-H)-
【０３６０】
実施例 148, ステップe
【化２２９】
2010500413.tif 000355
(4S,4'S)-tert-ブチル4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジチアゾリジン-3-カルボキシレート／1mL ジオキサン溶液に、HCl／ジオキサンの4.0M 溶液を0.3mL添加した。該反応物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色固形物を真空乾燥させて、4,4'-ビス(2-((S)-チアゾリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル テトラヒドロ塩化物(0.12g, 100％)を黄色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (2 H, s) 8.01 (4 H, d, J=8.55 Hz) 7.90 (4 H, d, J=8.55 Hz) 5.08 (2 H, t, J=6.10 Hz) 4.38 (2 H, d, J=9.16 Hz) 4.23 (2 H, d, J=9.46 Hz) 3.48 - 3.54 (2 H, m,) 3.35 - 3.41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 4.0分かけてB液0％から100％のグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム, tR = 1.70分., 分析計算値 C24H24N6S2 460.62 実測値:; 461.16  (M+H)+ , 459.31 (M-H)-
【０３６１】
実施例 148
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(4R)-1,3-チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化２３０】
2010500413.tif 000356
撹拌した(4,4'-ビス(2-((S)-チアゾリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル テトラヒドロ塩化物(0.028g, 0.046mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(Cap-1, 0.017g, 0.0.10mmol)、およびHATU(0.039g, 0.10mmol)／2mL DMF溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL, 0.28mmol)を添加した。該反応物を室温で終夜(16時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、(2R,2'R)-1,1'-((4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(チアゾリジン-4,3-ジイル))ビス(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエタノン)、TFA塩を得た(0.012g,  21％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.91 (20 H, m) 5.62 (2 H, dd, J=6.56, 2.59 Hz) 4.99 (2 H, d, J=8.85 Hz) 4.82/4.35 (2 H, s) 4.22 (2 H, s) 3.42 (2 H, s) 3.25 (2 H, s)  2.35-2.61 (12H, m)
LCMS - Luna C-18 3.0 x 50mm, 7.0分かけてB液0％から100％へのグラジエント, １分のホールド時間, A = 5％アセトニトリル, 95％水, 10mm 酢酸アンモニウム, B = 95％アセトニトリル, 5％水, 10mm 酢酸アンモニウム 移動相 tR = 3.128分.
Nominal/LRMS - 計算値 C44H46N8O2S2 783.03; 実測値: 783.28 (M+H)+ 
Accurate/HRMS - 計算値 C44H47N8O2S2 783.3263; 783.3246 (M+H)+
【０３６２】
実施例149および150を、実施例148の調製における記載と同様の方法で調製した。
【表３６】
2010500413.tif 000357
【０３６３】
実施例 151
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
【化２３１】
2010500413.tif 000358
【０３６４】
実施例 151, ステップa
【化２３２】
2010500413.tif 000359
撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.16 mmole)およびヨードメタン(40 μL, 0.16 mmole)／CH2Cl2( 2 mL)溶液に、水素化ナトリウム( 40％)(21.2 mg, 0.352 mmole)を添加した。室温で5時間後、それを減圧下で濃縮した。該粗反応生成物151a、(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(〜 90 mg)を、ステップさらなる精製は行わずに(純度〜85％)に次のステップに用いた。LCMS: 分析計算値: C38H48N6O4  652.83; 実測値: 653.51 (M+H)+.  多様なメチル化異性体がこの反応で可能であると考えられるが、帰属は試みなかった。
【０３６５】
実施例 151, ステップb
【化２３３】
2010500413.tif 000360
151a、(2S,2'S)-tert-ブチル2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.153 mmole)を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理した。室温で3時間後、減圧下で濃縮した。該粗反応生成物、4,4'-ビス(1-メチル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル( 〜110 mg, HCl塩)を、さらなる精製は行わずに次のステップに用いた(純度〜85％)。LCMS: 分析計算値: C28H32N6  452.59; 実測値: 453.38 (M+H)+.  多様なイミダゾール異性体が存在するが、以降に持ち越した。
【０３６６】
実施例 151
HATU( 58.9 mg, 0.150 mmol)を、151b、4,4'-ビス(1-メチル-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル(45.0 mg, 0.075 mmol)、(i-Pr)2EtN(78 μL, 0.451 mmol)およびCap-1、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(0.026 mg 0.150mmol)／DMF(1.0 mL)の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で、LC/MS分析によりカップリングの完了が確認されるまで撹拌した。逆相プレパラティブHPLC(Waters-Sunfire 30 X 100mm S5, 220 nmで検出, 流速 30 mL/分, 14分かけて0から90％ B; A = 90％水, 10 ％ ACN, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90 ％ ACN, 0.1％ TFA)により精製し、２つの151の異性体、(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエタノン)、TFA塩を得た。
異性体 1: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン)
(8 mg, 8.6％) 無色のろう状物質として.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.25 (m, 8 H) 2.32 - 2.90 (m, 12 H) 3.67 - 3.92 (m, 8 H) 4.07 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 7.51 - 7.91 (m, 20 H)
HPLC  Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ リン酸, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ リン酸, RT = 2.74分, 98％.  
LCMS: 分析計算値: C48H54N8O2  775.02; 実測値: 775.50 (M+H)+.
異性体 2: (1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((1-メチル-1H-イミダゾール-4,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン) 
(10.2 mg, 11％)無色のろう状物質として.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.26 (m, 8 H) 2.30 - 2.92 (m, 12 H) 3.68 - 3.94 (m, 8 H) 4.06 (s, 2 H) 5.25 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 7.52 - 7.91 (m, 20 H).
HPLC  Xterra 4.6 X 50 mm, 10分かけてB液0％から100％, 1分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.2％ リン酸, B = 10％水, 90％メタノール, 0.2％ リン酸, RT = 2.75分, 90％.  
LCMS: 分析計算値: C48H54N8O2  775.02; 実測値: 775.52 (M+H)+.
【０３６７】
実施例 152
【化２３４】
2010500413.tif 000361
実施例 152a-1 ステップa.
2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン
【化２３５】
2010500413.tif 000362
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(12.5 g, 64.62 mmol)／乾燥DMF(175 mL)溶液に、N2下において、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(21.8 mL, 64.62 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.27 g, 3.23 mmol)を添加した。該混合物を100℃で 3時間加熱した後、室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物をエーテル(200 mL)で希釈し、KF水溶液(55 gのフッ化カリウム／33 mLの水)で処理した。2つの相の混合物を、室温で1時間激しく撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過した。該濾過物を飽和NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄し、その後乾燥させた(Na2SO4)。水相をエーテル(2x)で抽出し、有機相を上記のように処理した。13.5 gの5-ブロモ-2-クロロピリミジンで再度行い、合わせて、シリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(3.0 Lの3％ 酢酸エチル／ヘキサンから25％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いた、65Mカラムにおけるグラジエント溶離)により精製し、表題の化合物を白色で結晶の固形物として得た(18.2 g, 73％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H).  
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.53分, 98.8％ 均一性指数.
LCMS: 分析計算値 C8H10ClN2O 185.05; 実測値: 185.04 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C8H10ClN2O 185.0482;  実測値: 185.0490 (M+H)+.
【０３６８】
実施例152a-2および152a-3の調製に、同様の方法を用いた:
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL。
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表３７】
2010500413.tif 000363
【０３６９】
実施例152d-1から152d-6
実施例 152b-1, ステップb.
(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートまたは(S)-2-[5-(2-クロロ-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２３６】
2010500413.tif 000364
NBS(16.1 g, 90.7 mmol)を、撹拌した2-クロロ-5-(1-エトキシビニル)ピリミジン(152a-1, 18.2 g, 98.6 mmol)／THF(267 mL)およびH2O(88 mL)溶液に、0℃、N2下において、一度に添加した。該混合物を0℃で1時間撹拌した後、多くのH2Oで希釈し、酢酸エチル(2x)で抽出した。抽出物を合わせて、 飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.52分(非対称のピーク).  LCMS: 分析計算値 C6H14BrClN2O 235.92; 実測値: 236.85 (M+H)+.   
【０３７０】
実施例 152c-1, ステップc.
粗残留物(2-ブロモ-1-(2-クロロピリミジン-5-イル)エタノン, 〜14.5g)の半分を、無水アセトニトリル(150 mL)に溶解し、N-BOC-L-プロリン(9.76 g, 45.35 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.9 mL, 45.35 mmol)で直接処理した。3時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水に分液処理した。有機相を、0.1N 塩酸、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.66分.
【０３７１】
同様の方法を用いて、実施例152cから152c-6を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表３８】
2010500413.tif 000365
【０３７２】
実施例 152d-1, ステップd.
この残留物((S)-1-tert-ブチル2-(2-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2-オキソエチル) ピロリジン-1,2-diカルボキシレート)をキシレン(200 mL)に添加し、NH4OAc(17.5 g, 0.23 mol)で処理した。該混合物を、壁の厚いねじ蓋付きフラスコにおいて、140℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、溶液を濾過した。次いで、該濾過物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液に分液処理し、食塩水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。沈殿物をNaHCO3水溶液および酢酸エチルに分液処理し、2分間超音波処理した後、吸引濾過した。該濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。残留物を合わせてシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(65M カラム，900mLの2％Bで前平衡化した後、450 ml の2％Bから2％B に続いて3000mL の2％Bから40％Bでグラジエント溶離、ここでB=メタノールおよびA=ジクロロメタン) により精製して、表題の化合物(7.0 g, 44％収率, 2ステップ, 純粋なフラクション)を黄色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。該混合フラクションを、2回目のシリカゲルでのBiotage（商標）クロマトグラフィー(40M カラム，600mL の1％B で前平衡化した後、150 mlの1％Bから1％Bに続いて1500mLの1％Bから10％Bでグラジエント溶離、ここでB=MeOHおよびA=CH2Cl2)で処理して、さらなる表題の化合物(2.8 g, 18％)を茶色がかったオレンジ色の泡状物質として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24-12.16 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.39および1.15 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.92分, 94.7％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C16H21ClN5O2  350.14; 実測値: 350.23 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C16H21ClN5O2  350.1384;  実測値: 350.1398 (M+H)+.
【０３７３】
同様の方法を用いて、実施例152d-2から152d-6を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表３９】
2010500413.tif 000366
【０３７４】
実施例 152e-1, ステップe.
実施例 152e-1: (S)-tert-ブチル  2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチル-シリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【化２３７】
2010500413.tif 000367
水素化ナトリウム(60％ 鉱油に分散, 0.23 g, 5.72 mmol)を、撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152d-1, 2.0 g, 5.72  mmol)／乾燥DMF(45 mL)溶液に、室温、N2下で、一度に添加した。該混合物を5分間撹拌した後、SEM塩化物(1.01 mL, 5.72 mmol)を、およそ0.1 mL増量で添加した。該混合物を3時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。水相をさらに2回抽出し、残留物を合わせてBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(40M カラム、50 mL/分、750mLの5％Bで前平衡化、続いて150 mL の5％Bから5％B、1500 mLの5％Bから75％B、次いで750 mL の75％Bから100％Bでステップグラジエント溶離、ここで溶媒Bは酢酸エチルであり、溶媒Aはヘキサンである)により精製した。溶離物の濃縮により、表題の化合物を淡黄色の泡状物質として得た(2.35 g, 85％)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 1H), 5.70-5.31 (3m, 2H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.36および1.12 (2s, 9H), 0.93-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, 2分 ホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.38分, 95％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C22H35ClN5O3Si  480.22;  実測値: 480.23 (M+H)+.
HRMS: 分析計算値 C22H35ClN5O3Si   480.2198;  実測値: 480.2194 (M+H)+.
【０３７５】
同様の方法を用いて152e-2から152e-4を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４０】
2010500413.tif 000368
【０３７６】
実施例152f-1から152f-2
実施例 152f-1
(S)-1-(2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)エタノン
【化２３８】
2010500413.tif 000369
冷(0℃)4 N HCl／ジオキサン(5 mL)を、100 mLナシ型フラスコ中の(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152d-1, 0.50 g, 1.43 mmol)にシリンジで添加し、続いてMeOH (1.0 mL)を添加した。該懸濁液を室温で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮し、高真空下に1時間おいた。中間体(S)-2-クロロ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン三塩酸塩を淡黄色の固形物(薄いオレンジ色を伴う)として単離し、さらなる精製は行わずに用いた。
HATU(0.60 g, 1.57 mmol)を、撹拌した中間体(S)-2-クロロ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン三塩酸塩(0.46 g, 1.43 mmol, 理論量)、2-(ピリジン-3-イル)酢酸(0.25 g, 1.43 mmol)およびDIEA(1.0 mL, 5.72 mmol)／無水DMF(10 mL)溶液に、室温で一度に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、該DMFを減圧除去した。残留物をCH2Cl2に添加し、シリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(40M カラム、600mLの0％Bでの前平衡化に続いて、150 mLの0％Bから0％B、次いで1500mLの0％Bから15％B、その後999 mLの15％Bから25％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB= MeOHおよびA= CH2Cl2)で処理した。表題の化合物(0.131 g, 25％, 2ステップ)を黄色固形物として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10-9.08 (2s, 2H), 8.72-8.55 (一連のm, 2H), 8.21-8.20および8.11-8.10 (2m, 1H), 8.00および7.93 (2s, 1H), 7.84-7.77 (一連のm, 1H), 5.43-5.41および5.17-5.15 (2m, 1H), 4.02-3.94 (3m, 2H), 3.90-3.58 (3m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.16-1.85 (2m, 3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 0.92分, 95.1 ％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C18H18ClN6O 369.12; 実測値: 369.11 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C18H18ClN6O 369.1231;  実測値: 369.1246 (M+H)+.
【０３７７】
実施例 152f-2 LCMS 条件: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４１】
2010500413.tif 000370
【０３７８】
実施例152g-1から152g-16
1cおよび152e-1からの実施例 152g-1。(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２３９】
2010500413.tif 000371
Pd(Ph3)4 (0.12 g, 0.103 mmol)を、撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1c, 1.00 g, 2.27 mmol)、(S)-tert-ブチル  2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(152c-1, 0.99 g, 2.06 mmol)およびNaHCO3(0.87 g, 10.3 mmol)／DME(20 mL)およびH2O(6 mL)の溶液の懸濁液に、室温、N2下で一度に添加した。該容器の封をし、該混合物をあらかじめ熱した(80℃)油浴に入れ、80℃で16時間撹拌した後、さらに触媒(0.12 g)を添加した。該混合物を80℃でさらに12時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮した。残留物を、40M カラム(40％ Bでの前平衡化に続いて150mLの40％Bから40％B、1500mLの40％Bから100％B、1000mLの100％Bから100％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB=酢酸エチルおよびA=ヘキサン)を用いたシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色の泡状物質として得た(1.533 g, 98％)。少量の黄色の泡状物質を、特性解析のため、pHPLC(Phenomenex GEMINI, 30×100 mm, S10, 13分かけてB液を10％から100％, 3分 ホールド時間, 40 mL/分, A = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM NH4OAc, B = 10％水, 90％アセトニトリル, 10mM NH4OAc)によりさらに精製し、純度95％の表題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30-11.88 (3m, 1H), 9.17-9.16 (m, 2H), 8.43-8.31 (m, 2H), 7.99-7.35 (一連のm, 4H), 5.72-5.30 (3m, 2H), 5.03-4.76 (2m, 2H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.46-1.08 (2m, 18H), 0.95-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 2.91分, 95％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C40H57N8O5Si 757.42; 実測値: 757.42 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C40H57N8O5Si 757.4221;  実測値: 757.4191 (M+H)+.
【０３７９】
同様の方法を用いて、実施例152g-2 から152g-17を調製した。:
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４２−１】
2010500413.tif 000372
【表４２−２】
2010500413.tif 000373
【表４２−３】
2010500413.tif 000374
【０３８０】
実施例 152h-1-152h-7
実施例152g-1からの152h-1。5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
【化２４０】
2010500413.tif 000375
TFA(8 mL)を、撹拌した(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.50 g, 1.98 mmol)／乾燥CH2Cl2(30 mL)溶液に、室温で一度に添加した。該フラスコの封をし、該混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残留物をメタノールに添加し、PVDFシリンジフィルター(13mm x 0.45μm)で濾過し、8つのpHPLCバイアルに分注し、HPLC(Phenomenex C18 columnで13分かけて10％Bから100％Bへのグラジエント溶離, 30 x 100mm, 10μm, ここでA = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA)によりクロマトグラフィー処理した。高速エバポレーター（speed vacuum evaporation）により選択した試験管の濃縮後、該生成物をメタノールに溶解し、溶液をUCT CHQAX 110M75陽イオン交換カートリッジに通すことにより中和した。溶離物を濃縮し、表題の化合物をからし色の固形物として単離した(306.7 mg, 36％ 収率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)μ12.50-11.80 (br m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.33分, >95％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C24H27N8  427.24; 実測値: 427.01 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C24H27N8  427.2359; 実測値: 427.2363 (M+H)+.
【０３８１】
同様の条件を用いて、実施例152h-2から152h-14を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４３−１】
2010500413.tif 000376
【表４３−２】
2010500413.tif 000377
【０３８２】
実施例152i-1から152i-3
実施例152g-8からの152i-1。(S)-2-(5-{2-[4-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸    tert-ブチルエステル
【化２４１】
2010500413.tif 000378
(S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-ベンジルオキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(317.1 mg, 0.48 mmol)／MeOH(1 mL)溶液を、撹拌した10％ パラジウム炭素(60 mg)およびK2CO3(70 mg)／MeOH (5 mL)およびH2O(0.1 mL)溶液の懸濁液に、室温、N2下で添加した。該フラスコを、H2で3回、充填および排気を行い、大気圧で3時間撹拌した。次いで、さらに触媒(20 mg)を添加し、該反応混合物をさらに3時間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して吸引濾過し、濃縮した。 残留物をMeOHで希釈し、PVDFシリンジフィルター(13mm x 0.45μm)により濾過し、4つのpHPLCバイアルに分注して、クロマトグラフィー処理した(Phenomenex-Gemini C18 カラム(30 x 100mm, 10μm)で10分かけて20％Bから100％Bのグラジエント溶離、ここでA = 95％水, 5％アセトニトリル, 10mM NH4OAc, B = 10％水, 90％アセトニトリル, 10mM NH4OAc)。高速エバポレーターにより選択した試験管の濃縮後、表題の化合物を黄色固形物として単離した(142.5 mg, 56％収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35-12.09 (br m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.61-3.05 (2m, 4H), 3.02-2.80 (2m, 2H), 2.37-1.67 (一連のm, 6H), 1.41および1.17 (2s, 9H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.77分, >95 ％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C29H35N8O2 527.29; 実測値: 527.34 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C29H35N8O2 527.2883;  実測値: 527.2874 (M+H)+.
【０３８３】
同様の方法を用いて、実施例152i-2から152i-3を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４４】
2010500413.tif 000379
【０３８４】
実施例152j-1から152j-28
実施例152jを、実施例148eから148への変換の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４５−１】
2010500413.tif 000380
【表４５−２】
2010500413.tif 000381
【表４５−３】
2010500413.tif 000382
【表４５−４】
2010500413.tif 000383
【表４５−５】
2010500413.tif 000384
【表４５−６】
2010500413.tif 000385
【表４５−７】
2010500413.tif 000386
【０３８５】
実施例152k-1から152k-
実施例152j-27からの152k-1.  {(R)-2-オキソ-1-フェニル-2-[(S)-2-(5-{4-[5-((S)-2-ピロリジン-2-イル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-ピロリジン-1-イル]-エチル}-カルバミン酸  メチルエステル
【化２４２】
2010500413.tif 000387
冷(0℃)4 N HCl／ジオキサン(4 mL)を、100 mLナシ型フラスコ中の (S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチル)-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-ピリミジン-5-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(104.6 mg, 0.146 mmol)に、シリンジにより添加し、続いてMeOH(0.5 mL)を添加した。均質な混合物を、室温で15分間撹拌した後、沈殿物が認められた。さらに1.75時間撹拌した後、該懸濁液をエーテルおよびヘキサンで希釈した。該懸濁液のごく一部を吸引濾過して表題の化合物を黄色固形物として得、特性解析のために用いた。該懸濁液の残りを乾固するまで濃縮し、高真空下で16時間おいた。残りの表題の化合物も黄色固形物として単離し (137.7 mg, 123％)、さらなる精製は行わずに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.20および14.66 (2m, 1H), 10,29 (br s, 0.7H), 9.38-9.36 (m, 2H), 8.55-8.00 (一連のm, 4H), 7.42-7.28 (2m, 3H), 5.53-4.00 (一連のm, 7H), 3.99-3.13 (一連のm, 4H), 3.57および3.52 (2s, 3H), 2.50-1.84 (一連のm, 8H) .
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 1.79分, >95 ％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C34H36N9O3 618.29; 実測値: 618.42 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C34H36N9O3 618.2921;  実測値: 618.2958 (M+H)+.
【０３８６】
同様の方法を用いて、実施例152k-2から152k-3を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４６】
2010500413.tif 000388
【０３８７】
実施例152l-1から152l-
実施例152l-1から152l-3を、実施例148eから148への変換と同様の方法を用いて調製し、TFAまたはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４７】
2010500413.tif 000389
【０３８８】
実施例153a-4からの153a-1.
実施例152e-1から153a-1を調製した。(S)-2-[5-{5'-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-[2,2']ビピリミジニル-5-イル}-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２４３】
2010500413.tif 000390
撹拌した(S)-tert-ブチル2-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.08 mmol)およびジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(40 mg, 0.104 mmol)／乾燥DMF(10 mL)溶液に、室温、アルゴン下で、無溶媒のテトラキス(ジメチルアミノ)エチレン(1.0 mL, 4.16 mmol)を添加した。該混合物を60℃に15時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して吸引濾過した。該濾過物を飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのBiotage（商標）フラッシュクロマトグラフィー(150 mLの15％Bから15％B、1500 mLの15％Bから75％B、1000 mLの75％Bから100％B、1000 mLの100％Bから100％Bでのステップグラジエント溶離、ここでB=酢酸エチルおよびA=ヘキサン、その後、700 mLの10％Bから100％Bでの2回目のグラジエント溶離、ここでB=メタノールおよびA=酢酸エチル)により精製して、表題の化合物をカラメル色の粘稠な油状物として得た(487.8 mg, 26％収率)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 4H), 8.09-8.06 (m, 2H), 5.73-5.66および5.50-5.44 (2m, 2H), 5.06-4.93 (m, 2H), 3.60-3.39 (2m, 8H), 2.32-2.08 (3m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.37および1.14 (2s, 18H), 0.95-0.84 (m, 4H), -0.01 (s, 18H).
LCMS Phenomenex LUNA C-18 4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, RT = 3.37分, >95％ 均一性指数.
LRMS: 分析計算値 C44H69N10O6Si2  889.49; 実測値: 889.57 (M+H)+.  
HRMS: 分析計算値 C44H69N10O6Si2   889.4940;  実測値: 889.4920 (M+H)+.
【０３８９】
同様の方法を用いて、実施例153a-2から153a-4を調製した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表４８】
2010500413.tif 000391
【０３９０】
実施例 153b-1-153b-3
加水分解反応を、上記の実施例152hのとおり行った。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.  
【表４９】
2010500413.tif 000392
【０３９１】
実施例153c-1から153c-7
実施例153c-1から153c-7を、実施例148eから148への変換に用いた方法により、TFA塩またはAcOH塩として単離した。
LC条件: 条件1: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 3分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
条件2: Phenomenex LUNA  C-18  4.6×50 mm, 2分かけてB液を0％から100％, １分のホールド時間, A = 90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B = 10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 220nm, 注入量5μL.
【表５０−１】
2010500413.tif 000393
【表５０−２】
2010500413.tif 000394
【０３９２】
セクションLS LC条件: 
条件1: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 5.0mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件2: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex 10u C18 4.6 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件4: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Luna 4.6 x 50mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分;3分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件5: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分;3分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件6: 溶媒A: 5％アセトニトリル/95％水/10mmol 酢酸アンモニウム; 溶媒B: 95％アセトニトリル/5％水/10mmol 酢酸アンモニウム; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 50mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分;8分かけて0％Bから100％ Bおよび2分ホールド時間
条件7: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 3.0 x 5.0mm S10; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分;3分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件8: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H3PO4; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H3PO4; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 4分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件9: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H3PO4; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H3PO4; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 2.5mL/分; 8分かけて0％Bから50％ Bおよび3分ホールド時間
条件10: Xbridge C18, 150 x4.6 mm I.D.  S-3.5um; 移動相 A: 10 mM 酢酸アンモニウムを有する95％水-5％アセトニトリル(pH=5); 移動相 B: 10 mM 酢酸アンモニウムを有する95％アセトニトリル-5％水 (pH=5); イソクラティック 30％ B、20 分間; 流速: 1 mL/分; UV検出: 220 nm
条件11: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 34分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件12: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0mm; 波長: 220nM; 流速: 4mL/分; 24分かけて0％Bから100％ Bおよび1分ホールド時間
条件13: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.2％ H3PO4; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.2％ H3PO4; カラム: YMC ODS-A 4.6 x 50mm S5; 波長: 220nM; 流速: 2.5mL/分; 8分かけて0％Bから100％ Bおよび3分ホールド時間
【０３９３】
セクションLS プレパラティブHPLC条件:
条件1: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 30 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 10分かけて0％Bから100％ Bおよび2分ホールド時間
条件2:  溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra Prep MS C18 30 x 50mm 5u; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 8分かけて0％Bから100％ Bおよび3分ホールド時間
条件3: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra Prep MS C18 30 x 50mm 5u; 波長: 220nM; 流速: 25mL/分; 8分かけて10％Bから100％ Bおよび2分ホールド時間
条件4: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Xterra 19 x 100mm S5; 波長: 220nM; 流速: 20mL/分; 5分かけて30％Bから100％ Bおよび3分ホールド時間
条件5: 溶媒A: 10％メタノール/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％メタノール/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 30 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 30mL/分; 8分かけて10％Bから100％ Bおよび2分ホールド時間
条件6: 溶媒A: 10％アセトニトリル/90％水/0.1％ TFA; 溶媒B: 90％アセトニトリル/10％水/0.1％ TFA; カラム: Phenomenex-Luna 21 x 100mm S10; 波長: 220nM; 流速: 25mL/分; 10分かけて0％Bから60％ Bおよび5分ホールド時間
【０３９４】
実験例:
化合物 LS2
(1S,1'S)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(1-シクロヘキシル-2-オキソエタノール)
【化２４４】
2010500413.tif 000395
ステップa:1d(1.4g; 2.24mmol)に、30mLの4N HCl／ジオキサンを添加した。3時間後、60mLのエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、1.02g (80％)の中間体LS1を淡黄色の粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 10.41 (s, 2H), 9.98 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.54Hz, 4H), 7.92 (d, J = 8.55Hz, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H).  LC (条件1): RT = 1.28分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C26H28N6: 425.24; 実測値: 425.56.
ステップb:中間体LS1(200mg; 0.35mmol)／2mL DMFに、DIPEA(0.30mL; 1.75mmol)、(S)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ酢酸(61mg; 0.39mmol)、続いてHATU(147mg; 0.38mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、該反応混合物を２つに分け、プレパラティブHPLC (条件1)により精製した。目的の生成物を有するフラクションをプールし、MCXカートリッジ(Oasis; 6g; 2倍の（two column lengths of）メタノールで前処理した)を通した。該カートリッジを2倍のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア/メタノールで溶離した。濃縮して、65mgのLS2(26％)を無色の粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.30 (m, 12H) 1.38-1.53 (m, J=24.72, 11.90 Hz, 4H) 1.54-1.75 (m, 8H) 1.95-2.21 (m, 6H) 3.72-3.86 (m, 6H) 5.13 (t, J=6.56 Hz, 2H) 7.87 (d, J=7.93 Hz, 4H) 7.96 (d, J=6.41 Hz, 4H) 8.13 (s, 2H) (イミダゾール NHおよびヒドロキシルプロトンはカウントせず).  LC (条件2): RT = 3.07分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C42H52N6O4: 705.9; 実測値: 705.6.
【０３９５】
以下のアナログを、適当なカルボン酸を用いて、中間体LS1からのLS2の調製と同様の方法で調製した。:
【表５１】
2010500413.tif 000396
【０３９６】
実施例 LS6
(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N-メチル-1-オキソ-2-プロパンアミン)
【化２４５】
2010500413.tif 000397
ステップa: 中間体LS1(64mg; 0.11mmol)／1 mL DMFに、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)プロパン酸(48mg; 0.24mmol)、ヒューニッヒ塩基（0.12mL; 0.67mmol)およびHATU(90mg; 0.24mmol)を添加した。3時間後、該反応物をプレパラティブHPLC(条件2)で精製した。中間体LS5を含むフラクションをプールし、濃縮して、高真空下で乾燥させて中間体LS5を無色粉末として得た(43mg; 48％)。
LC (条件4): RT = 2.12分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C44H58N8O: 795.4; 実測値: 795.5.
ステップb: 中間体LS5を2mL HCl/ジオキサン(4N)中で18時間撹拌し、そこで、10mLのエーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過して高真空下で乾燥させ、LS6(45mg; 155％)を無色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00-2.11 (m, 2H) 2.12-2.27 (m, 4H) 2.38-2.47 (m, 2H) 2.39-2.48 (m, 2H) 2.58 (t, J=5.19 Hz, 2H) 3.78-3.85 (m, 2H) 3.91-4.02 (m, 2H) 4.21-4.32 (m, 2H) 5.26 (t, J=7.17 Hz, 2H) 7.93 (d, J=7.32 Hz, 4H) 8.02 (d, J=7.94 Hz, 4H) 8.12-8.21 (m, 2H) 8.69-8.81 (m, 2H) 9.09-9.17 (m, 2H); 他の２つのプロトンでDMSOピークに妨害を受けたN-Meプロトンはカウントせず.  LC (条件5): RT = 1.71分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C34H42N8O2: 595.3; 実測値: 595.6.
【０３９７】
実施例 LS11
(4S,4'S)-4,4'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイルカルボニル))ビス(1,3-オキサジナン-2-オン)
【化２４６】
2010500413.tif 000398
ステップa: 中間体LS1(65mg; 0.11mmol)／1mL DMFに、HATU(91mg; 0.24mmol)、(S)-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-カルボン酸(中間体LS10; 35mg; 0.24mmol)、続いてDIPEA(0.12mL; 0.68mmol)を添加した。3時間後、該反応混合物をプレパラティブHPLC(条件3)により2回精製した。適当なフラクションをプールし、高真空下で濃縮して、8mg(10％)のビスTFA LS11を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm  1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm 1.99-2.43 (m, 10H) 2.48-2.66 (m, 1.98 Hz, 2H) 3.82-3.95 (m, 4H) 4.17-4.40 (m, 4H) 4.57 (t, J=5.80 Hz, 2H) 5.23-5.41 (m, 2H) 7.73-7.97 (m, 10H); イミダゾールおよびカルバメート NHプロトンはカウントせず.  LC (条件6): RT = 2.28分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C34H42N8O2: 679.3; 実測値: 679.4.
ステップb: Baldwin et al, tetrahedron 1988, 44, 637のとおりに行った。
ステップc: Sakaitani and Ohfune, J.  Am.  Chem.  Soc.  1990, 112, 1150 の化合物1から5の変換のとおりに行った。Biotage(40M カートリッジ; 1:1 エーテル/酢酸エチル)、次いでプレパラティブHPLC(条件4)により精製して、77mg(8％)の中間体LS9を粘稠な油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.02-2.21 (m, 1H) 2.23-2.41 (m, 1H) 4.11-4.38 (m, 3H) 5.11-5.31 (m, 2H) 6.15 (s, 1H) 7.27-7.46 (m, 5H).  LC (条件7): RT = 1.24分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C34H42N8O2: 236.1; 実測値: 236.4.
ステップd: 1気圧のH2下、10mg Pd/C (10％)／3mLのメタノール中で18時間、中間体LS9を水素化した。該反応混合物を珪藻土(セライト（登録商標）)パッドを通して濾過し、濃縮して、中間体LS10(40mg; 83％)を無色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm 2.08-2.18 (m, 1H) 2.26-2.38 (m, 1H) 4.19 (t, J=5.95 Hz, 1H) 4.25-4.40 (m, 2H).
【０３９８】
実施例 LS14
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
【化２４７】
2010500413.tif 000399
ステップa: 28(1.5g; 2.86mmol)／25mL DMFに、Cap-2(697mg; 2.86mmol)、HATU(1.2g; 3.14mmol)、およびヒューニッヒ塩基(1.5mL; 8.57mmol)を連続的に添加した。3時間後、該溶液を10mLに濃縮して、クロロホルムと水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、琥珀油状物に減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage;ジクロロメタンで40 サンプレット（samplet）にロード; 1200mL以上の0から12％ ジクロロメタン/メタノールを用いて40M カートリッジで溶離)で処理した。中間体LS12を含むフラクションをプールし、濃縮して残余DMFを含んだ物質を得た。この物質をジクロロメタンに再溶解させ、水(3 x 50mL)、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して761mgの粉末を得、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage; ジクロロメタンで40 サンプレットにロード; 1500mL 以上の0から80％ 4:1 クロロホルム :メタノール/酢酸エチルを用いて40Mカートリッジで溶離)により再精製して、中間体LS12(501mg; 25％)を無色粉末として得た。LC (条件8): RT = 1.24分.
ステップb: 中間体LS12(490mg; 0.69mmol)に、6mLのHCl/ジオキサン、次いで25mLのジクロロメタンを添加した。24時間後、75mLのエーテルを添加し、該反応混合物を濾過して、沈殿物を真空乾燥させて中間体LS13を得た。黄褐色固形物として4HCl(434mg; 定量的)。1H NMR (300 MHz, CH3OD) δ ppm 1.16-1.29 (m, 3H) 1.37 (t, J=6.95 Hz, 3H) 1.89-2.06 (m, 6.95 Hz, 1H) 2.12-2.51 (m, 5H) 2.52-2.85 (m, 4H) 3.02-3.24 (m, 2H) 3.42-3.55 (m, 7.32 Hz, 1H) 3.58-3.71 (m, 2H) 4.26-4.41 (m, 1H) 5.18-5.37 (m, 2H) 5.65 (s, 1H) 7.57-7.66 (m, 3H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.86-8.04 (m, 10H) 8.14 (s, 1H).  LC (条件8): RT = 1.92分.
ステップc:中間体LS13 4HCl(75mg; 0.099mmol)／0.7mL DMF に、中間体LS16(26mg; 0.118mmol)、HATU(45mg; 0.118mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.10mL; 0.591mmol)を連続的に添加した。2時間後、該反応混合物を珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、該パッドを0.3mLのメタノールで洗浄し、得られた濾過物をプレパラティブHPLC (条件5) を用い、2回に分けて注入して精製した。目的の生成物を有するフラクションを、MCXカートリッジ(Oasis; 1g; 2倍のメタノールで前処理した)に通した。該カートリッジを2倍のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア/メタノールで溶離した。濃縮して、36mgの LS14を無色粉末として得、ジアステレオマーの純度が82％であると分析された(中間体16における立体性を有する炭素（stereogenic carbon）でのエピマーである可能性が高い)。プレパラティブHPLC(2x)で再度精製し、LS14(13mg; 16％)を無色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm 0.99 (q, J=6.92 Hz, 6H) 1.25-1.72 (m, 5H) 1.80-2.42 (m, 10H) 2.47-2.61 (m, 3H) 2.66-2.78 (m, 2H) 3.35-3.43 (m, 2H) 3.65-3.71 (m, 3H) 3.89-4.01 (m, 4H) 4.01-4.10 (m, 1H) 4.32 (d, J=8.24 Hz, 1H) 5.11-5.22 (m, 1H) 6.95-7.17 (m, 3H) 7.30-7.44 (m, 3H) 7.53 (d, J=7.02 Hz, 1H) 7.62-7.89 (m, 8H).  LC (条件9): RT = 5.31分.
ステップd: 中間体LS16を、Cap-51の合成方法と類似した方法において、L-バリンを(S)-2-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(Astatechから入手可能)を置き換えて、調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.63 (m, 5H) 1.75-2.03 (m, 1H) 3.54 (s, 3H) 3.76-3.98 (m, 4H) 7.45 (d, J=8.42 Hz, 1H); １つのプロトンは水ピークにより隠された。
【０３９９】
実施例 LS20
メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-メチルグリシル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
【化２４８】
2010500413.tif 000400
ステップaおよびb: 中間体LS18を、中間体LS13の合成方法と類似した方法で、Cap-2をCap-51で置き換えて、調製した。
ステップc: 中間体LS18 (100mg; 0.14mmol)／1.4mL DMFに、N-BOCサルコシン(30mg; 0.16mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.13mL; 0.72mmol)およびHATU(60mg; 0.16mmol)を連続的に添加した。2時間後、該反応混合物をジクロロメタンに分液処理し、NaHCO3(aq)、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 粗中間体LS19まで濃縮し、そのまま次のステップに用いた。LC (条件5): RT = 2.42分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H52N8O6: 753.4; 実測値: 753.9.
ステップd: 粗中間体LS19を0.5mLメタノールおよび5mL 4N HCl/ジオキサンに溶解した。1時間撹拌した後、該反応物を濃縮し、プレパラティブHPLC(条件6)で精製し、目的の生成物を含むフラクションをMCXカートリッジ(Oasis; 1g; 2倍のメタノールで前処理した)を通した。該カートリッジを2倍のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア/メタノールで溶離した。濃縮して、LS20(32mg; 34％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74-0.98 (m, 6H) 1.79-2.24 (m, 9H) 2.29-2.38 (m, 2H) 3.19-3.51 (m, 8H) 3.50-3.56 (m, 3H) 3.59-3.71 (m, 1H) 3.81 (s, 1H) 3.97-4.17 (m, 1H) 5.01-5.16 (m, 2H) 7.30 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.59-7.74 (m, 4H) 7.79 (d, J=7.63 Hz, 4H) 11.78 (s, 1H).  LC (条件5): RT = 2.00分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C36H44N8O4: 653.4; 実測値: 653.7.
【０４００】
以下のアナログを、LS18からのLS20の調製と同様の方法で、N-BOCサルコシンを適当なカルボン酸で置き換えて、調製した。
【表５２−１】
2010500413.tif 000401
【表５２−２】
2010500413.tif 000402
【０４０１】
実施例 LS26
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-ジイソプロピルグリシル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化２４９】
2010500413.tif 000403
ステップa: 化合物LS26を、中間体LS19の調製と同様の方法で、カルボン酸のカップリングパートナーとして2-(ジイソプロピルアミノ)酢酸を用いて、調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74-1.04 (m, 18H) 1.74-2.21 (m, 13H) 2.86-3.09 (m, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.71-3.89 (m, 3H) 4.06 (t, J=8.55 Hz, 1H) 4.98-5.13 (m, 2H) 5.56 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.21-7.34 (m, 1H) 7.42-7.54 (m, 1H) 7.61-7.87 (m, 8H).  LC (条件5): RT = 1.98分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H54N8O4: 723.4; 実測値: 723.4.
【０４０２】
実施例 LS27 ジアステレオマー1
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-oxetanyl)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
実施例 LS27 ジアステレオマー2
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-オキセタニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化２５０】
2010500413.tif 000404
ステップa: 化合物LS27を、中間体LS19の調製と同様の方法で、2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)酢酸(中間体LS29)をカルボン酸カップリングパートナーとして用いて、調製した。LS27の２つのジアステレオマーを、プレパラティブHPLC (Xbridge C18, 100 x 19 mm I.D.  S-5μm; 移動相 A: 10 mM 酢酸アンモニウムを有する95％水-5％アセトニトリル(pH=5); 移動相 B: 10 mM 酢酸アンモニウムを有する95％アセトニトリル-5％水(pH=5); イソクラティック 30％ B、7分間; 流速: 25 mL/分; UV検出: 220 nm; サンプル量: 〜5 mg/各注入, 300 μlサンプル溶液／メタノール(〜17 mg/mL))で単離した。ジアステレオマー1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.96 (m, 6H) 1.91-2.06 (m, 6H) 2.09-2.21 (m, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 3.77-3.83 (m, 2H) 3.87 (t, J=7.63 Hz, 1H) 4.06 (t, J=8.24 Hz, 1H) 4.31 (t, J=6.41 Hz, 1H) 4.43 (t, J=6.10 Hz, 1H) 4.49 (t, J=7.17 Hz, 1H) 4.51-4.57 (m, 1H) 4.80 (t, J=8.55 Hz, 1H) 5.00-5.05 (m, 1H) 5.06-5.11 (m, 1H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.58-7.89 (m, 8H) 11.77 (s, 2H).  LC (条件10): RT = 7.14分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H48N8O7: 753.4; 実測値: 753.9.  ジアステレオマー2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-0.98 (m, 6H) 1.91-2.06 (m, 4H) 2.07-2.23 (m, 4H) 3.51-3.69 (m, 8H) 3.74-3.90 (m, 2H) 4.06 (t, J=7.48 Hz, 1H) 4.20-4.33 (m, 1H) 4.36-4.49 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 4.71 (s, 1H) 4.97-5.05 (m, 1H) 5.08 (s, 1H) 5.53 (s, 1H) 7.30 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.58-7.91 (m, 8H) 11.53 (s, 1H) 11.78 (s, 1H).  LC (条件10): RT = 8.79分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C40H48N8O7: 753.4; 実測値: 753.9.
ステップb: メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イリデン)アセテート(中間体LS28; 供給源: Moldes et al, Il Farmaco, 2001, 56, 609およびWuitschik et al, Ang.  Chem.  Int.  Ed.  Engl, 2006, 45, 7736; 200 mg, 0.721 mmol)／酢酸エチル(7 mL)およびCH2Cl2(4.00 mL)溶液を、窒素で10分間バブルすることにより脱気した。次いで、二炭酸ジメチル(0.116 mL, 1.082 mmol)およびPd/C(20 mg, 0.019 mmol)を添加し、該反応混合物を水素バルーンで処理し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物を、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、濃縮した。残留物を、Biotage(ジクロロメタンで25 サンプレットにロード; 25Sカラムで3CVのジクロロメタンにより溶離、次いで、250mL以上の0から5％メタノール/ジクロロメタン、その後、250mLの5％メタノール/ジクロロメタンでホールド; 9mLのフラクション)で精製した。目的の生成物を含むフラクションを濃縮して、167mgのメチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテートを無色油状物として得て、放置して固形化した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29-3.40 (m, 1H) 3.70 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1H) 4.58-4.68 (m, 2H) 4.67-4.78 (m, 2H) 5.31 (br s, 1H).  MS: 分析計算値 [M+H]+ C8H13NO5: 204.1; 実測値: 204.0. メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテート (50 mg, 0.246 mmol)／THF(2mL)および水(0.5mL)に、水酸化リチウム一水和物(10.33 mg, 0.246 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまで濃縮し、中間体LS29を無色粉末として得た。 1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ ppm 3.38-3.50 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 4.28 (d, J=7.63 Hz, 1H) 4.57-4.79 (m, 4H).
【０４０３】
実施例 LS36
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化２５１】
2010500413.tif 000405
ステップa: (S)-1-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸(中間体LS30; 1.5g; 4.3mmol)／50mL DMFに、2-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン塩酸塩(1.2g; 4.7mmol)、HOAT(290mg; 2.1mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.7mL; 4.3mmol)およびEDCI(1.2g; 6.4mmol)を連続的に添加した。1時間後、該反応混合物を150mLの水に注ぎ入れ、15分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該ジクロロメタン混合物を濾過し、Biotage 40 サンプレットにアプライした。40Mカラムでのクロマトグラフィー(1200mL 以上の25から60％酢酸エチル/ヘキサン)により、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体LS31; 2.4g; 定量的)を黄色の泡状物質として得た。LC (条件11): RT = 3.75分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C29H27BrN2O4: 547.1; 実測値: 547.0.
ステップb: Aの混合物 酢酸アンモニウム(844mg; 10.97mmol)および(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチルカルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体LS31; 1.00g; 1.83mmol)の混合物を、25mLキシレン中で2.5時間、140℃に加熱し、そこで、該反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンでBiotage 40 サンプレットにロードした。Biotage(1000mL以上の5から60％ 酢酸エチル/ヘキサン、および400mLのホールド時間)で精製して、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体LS32; 469mg; 49％)を、琥珀色の液状物質として得た。LC (条件12): RT = 3.09分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C29H26BrN3O2: 528.1; 実測値: 528.5.
ステップc: (S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体LS32; 329mg; 0.62mmol)／3mLのDMFに、1.5mLのピペリジンを添加した。該反応混合物を、終夜、窒素気流により濃縮した。得られた残留物をヘキサンで洗浄し、MCXカートリッジ(Oasis; 6g;2倍のメタノールで前処理した)を通した。該カートリッジを2倍のメタノールで洗浄し、生成物をアンモニア/メタノールで溶離した。濃縮させて、193mgの(S)-5-(4-ブロモフェニル)-2-(2-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾールを得て、6mLのジクロロメタンに溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(413mg; 1.89mmol)、DMAP(15mg; 0.13mmol)およびTEA(0.17mL; 1.30mmol)と混合した。48時間後、該反応混合物を濃縮し、Biotage systemでのクロマトグラフィーにより精製して、(S)-tert-ブチル5-(4-ブロモフェニル)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(中間体LS33; 150mg; 48％)をオフホワイトの固形物として得た。LC (条件5): RT = 3.75分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C24H32BrN3O4: 506.2; 実測値: 506.4
ステップd: (S)-tert-ブチル2-(5-(4'-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体LS34)を、1dの調製と同様の方法で、1bの代わりに中間体LS33を用いて、調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6; 100℃) δ ppm 1.18-1.29 (m, 9H) 1.29-1.40 (m, 9H) 1.75-1.82 (m, 3H) 1.81-2.39 (m, 8H) 3.35-3.75 (m, 4H) 4.81-4.92 (m, 1H) 7.36-7.45 (m, 1H) 7.57-7.74 (m, 5H) 7.76-7.89 (m, 4H) 11.29-11.63 (m, 2H).  LC (条件5): RT = 2.49分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C37H46N6O4: 639.4; 実測値: 639.9.
ステップe: 2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)-5-(4'-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール(中間体LS35)を、1eの調製と同様の方法で、1dの代わりに中間体LS34を用いて、調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.83 (m, 3H) 1.92-2.23 (m, 6H) 3.31-3.49 (m, 4H) 4.88-4.97 (m, 1H) 7.76-7.88 (m, 5H) 7.90-8.04 (m, 5H) 9.72-9.82 (m, 1H) 10.04-10.16 (m, 1H); イミダゾールおよびピロリジンNHのプロトンはカウントせず.  LC (条件5): RT = 1.79分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C27H30N6: 439.2; 実測値: 439.5.
ステップf: 化合物LS36を、実施例1の調製と同様の方法で、1eの代わりに中間体LS35、およびCap-1の代わりにCap-51を用いて、調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.97 (m, 12H) 1.77 (s, 3H) 1.86-2.08 (m, 8H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.25-2.39 (m, 2H) 3.49-3.59 (m, 6H) 3.81 (d, J=6.71 Hz, 4H) 4.06 (q, J=7.83 Hz, 2H) 5.08 (dd, J=7.02, 3.05 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.46-7.55 (m, 1H) 7.59-7.73 (m, 4H) 7.75-7.86 (m, 3H) 11.66 (s, 1H) 11.77 (s, 1H).  LC (条件5): RT = 2.25分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H52N8O6: 753.4; 実測値: 754.0.  
【０４０４】
実施例 LS37
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-スレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
【化２５２】
2010500413.tif 000406
化合物LS37を、中間体LS30からのLS36の調製と同様の方法で、Cap-51の代わりにCap-86を用いて、調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.17 (m, 6H) 1.76 (s, 3H) 1.87-2.09 (m, 4H) 2.10-2.23 (m, 2H) 2.34-2.38 (m, 2H) 2.56-2.60 (m, 1H) 2.63 (d, J=1.83 Hz, 1H) 3.17 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.37-3.51 (m, 2H) 3.54 (s, 6H) 3.75-3.96 (m, 4H) 4.13-4.36 (m, 2H) 5.07 (dd, J=7.48, 3.20 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.24-7.34 (m, 1H) 7.50 (dd, J=7.17, 1.98 Hz, 1H) 7.59-7.73 (m, 4H) 7.76-7.86 (m, 3H) 11.65 (s, 1H) 11.77 (s, 1H).  LC (条件13): RT = 4.30分; MS: 分析計算値 [M+H]+ C41H52㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢›㠷⸵㬴龮룦ꒀ›㠷⸵⸴†㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮂苣랂菣뎃⁆鶿賦芙雩몱껥꺁臣膂臣䲮ꆝ믤₶戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦뚻㰱甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⵸界慮㐠㘮堠㔠‰浭†ㅓ㰰牢ਾ雩讧薼䈠㴠〠戼㹲肜뗧₂볯₅⁂‽〱㰰牢ਾ苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖㴠㐠裥㲆牢ਾ뗦龀㴠㐠洠⽌裥㲆牢ਾ돦랕㴠㈠〲戼㹲뚺ꫥ䆒㴠ㄠ薼菣뾂菣벃菣₫‭〹볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ뫦銪⁂‽〹볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠㄠ薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦뚻㰲甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠慗整獲匭湵楦敲†⸴‶⁘〵洠⁭匠㰵牢ਾ雩讧薼䈠㴠〠戼㹲肜뗧₂볯₅⁂‽〱㰰牢ਾ苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖㴠㈠裥㲆牢ਾ뗦龀㴠㐠洠⽌裥㲆牢ਾ돦랕㴠㈠〲戼㹲뚺ꫥ䆒㴠ㄠ薼菣뾂菣벃菣₫‭〹볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ뫦銪⁂‽〹볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠㄠ薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦뚻㰳甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⁸〱⁵㌠〮堠㔠‰浭†戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽〱볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠ㤠薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲뚺ꫥ䊒㴠㤠薼菣뾂菣벃菣₫‭〱볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤㒶⼼㹵戼㹲ꮂ菣ꂃ›桐湥浯湥硥䰭湵⁡⸳‰⁘〵洠⁭匠〱戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽〱볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠ㤠薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲뚺ꫥ䊒㴠㤠薼菣뾂菣벃菣₫‭〱볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤㖶⼼㹵戼㹲ꮂ菣ꂃ›桐湥浯湥硥䰭湵⁡⸴‶⁘〵洠⁭匠〱戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽〱볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠ㤠薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲뚺ꫥ䊒㴠㤠薼菣뾂菣벃菣₫‭〱볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ���₅䙔㱁牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤㚶⼼㹵戼㹲ꮂ菣ꂃ›托楲杤⁥ㅃ‸㐠㘮堠㔠‰浭†㕓戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†㔹볯₅›薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㲠牢ਾ뫦銪⁂‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†薼㨠㤠薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣₠戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦뚻㰷甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⁸ㅃ‸ㄠ田†⸴‶⁘〳洠⁭戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽〱볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠ㤠薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲뚺ꫥ䊒㴠㤠薼菣뾂菣벃菣₫‭〱볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤㢶⼼㹵戼㹲ꮂ菣ꂃ›桐湥浯湥硥䰠湵䍡㠱†〱⁵㐠㘮堠㌠‰浭㰠牢ਾ雩讧薼䈠㴠〠戼㹲肜뗧₂볯₅⁂‽〱㰰牢ਾ苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖㴠㈠裥㲆牢ਾ뗦龀㴠㔠洠⽌裥㲆牢ਾ돦랕㴠㈠〲戼㹲뚺ꫥ䆒㴠ㄠ薼菣뾂菣벃菣₫‭〹볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ뫦銪⁂‽〹볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠㄠ薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦뚻㰹甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⁸ㅃ‸ㄠ田†⸴‶⁘〳洠㱭牢ਾ雩讧薼䈠㴠〠戼㹲肜뗧₂볯₅⁂‽〱㰰牢ਾ苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖㴠ㄠ蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†㔹볯₅›薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㲠牢ਾ뫦銪⁂‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†薼㨠㤠薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㲠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤ㆶ㰰甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠倠敨潮敭敮⁸〱⁵㌠〮堠㔠‰浭†戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‴䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽〱볯ꆃ苣躃菣ꮃⴠ㤠薼䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏‭⸰薼吠䅆戼㹲뚺ꫥ䊒㴠㤠薼菣뾂菣벃菣₫‭〱볯₅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ⴠ〠ㄮ볯₅䙔㱁牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆝ믤ㆶ㰱甯㰾牢ਾ苣ꦃ菣㪠堠整牲⁡⸴‶⁘〳洠⁭㕓戼㹲讖꟥₋볯₅⁂‽㰰牢ਾ鳦芵薼䈠㴠ㄠ〰戼㹲낂菣뢂苣뎃菣芙雩ₓ‽蚈戼㹲膵胩₟‽‵䱭蚈戼㹲ꊳ闩₷‽㈲㰰牢ਾ뫦銪⁁‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†㔹볯₅›薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣㲠牢ਾ뫦銪⁂‽㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㨠䄠乃†薼㨠㤠薼ㄠ‰浭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ઠ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀���銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䚩銂胣袐裦㆐ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣膀믤许苣覤鯦鞁臣뾪ꏨ鞁臣㪟⠠匲㔬⥒ㄭ⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴵ菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩銂胣亁䈭䍏䰭鞃菣ꪃ菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁臣芀戼㹲隌郥ꦉ㉆苣膀戱臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ㍆銂胣ㆁ꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧䚩銂胣ㆁ꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧䚩膀㙆苣膀賥袐觧䚩讁苣꺁껥붖뻤ㆋ臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ㝆胣䚁銂胣䚁꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁ胣ꖻ룤銂ꓥ뒛臣ꚁꫨ붣臣龁›㈨⥓ㄭ⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꪂ苣뾂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅苣膀㈨ⱓ刵⴩ⴱ琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫㔭閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰〰ㄴ⸳楴≦㈾㄰㔰〰ㄴ⸳楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰〰ㄴ⸳楴≦㈾㄰㔰〰ㄴ⸳楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ †賥袐觧䚩膀ㅆ誁苣뎁ㅆ銂胣䎁灡㌭臣袐裦꺁觥認臣릖돦ꮁꇩ벼臣龁雦閳臣膀郥薀胣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣膀菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣螃菣覃臣袂臣隃菣ꮃ苣ꮃ菣銃菣銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䚩㠱臣袂臣䚳㌲苣膀껥붖뻤ㆋ臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣膀믤许苣覤鯦鞁臣뾪ꏨ鞁臣㪟丠䈭䍏䰭ꊂ菣讃菣誁苣뎁ⵎ佂ⵃⵌ菣ꪃ菣銂胣蒐胣膀ⵎ佂ⵃⵌ菣궃菣뎃臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧䚩㈲苣膀賥袐觧䚩㤱臣覂臣龮雦设꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧䚩㤱胣䚁㐲苣膀㌱攲臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㉆㰵牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢂ菣ꮃ⠠ㄨ⥓ㄭ⠭⠨匲⴩ⴲ㐨⠭✴⠭ⴲ⠨匲⴩ⴱ⠨匲⴩ⴲ⠨苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫㈭钃菣ꪃ苣讃菣⦫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭鎃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴱ菣궃菣뢂菣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣鞃菣钃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃⼼㹵戼㹲 䘠㐲〨〮‶Ⱨ〠〮㐷洠潭⥬볯䒏䙍ㄨ洠⥌뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨ㄮ㔰洠ⱌ〠㔮㌹洠潭⥬臣袂臣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣���苣膃菣₫〨〮㘱洠ⱌ〠ㄮ㌶洠潭⥬苣뮷諥鞁臣貾胣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣㊂駦鎖뻥膀䍌卍臣袂苣몢ꫨ鞁臣芀ꒁ臣뮸ꛨꪁ菣벃苣貁ꫨ膂苣貂胣鶁苣覂臣꺛髧꺁賥袐觧膀룤趇뗧袐臣袂臣鮛蟩邵郥꺁賥袐觧ꞁ臣讂臣몤铥閁苣龁胣趏뿥銂臥ꊭ臣膀룦Ꞝ臣袂苣莿룧鞁臣蒖賨늉臣릲諧ꦉ苣鞾臣膀〱洠꺁′⁍䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꆃ苣躃菣ꮃ臣㊧蚈雩ꚇ郧鞁臣貾胣趆뫥莿룧鞁臣蒻觨몛뷥ꦉ苣鞾胣鞃菣醃菣蚃苣隃䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䚩㔲苣붙觨꺁䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣⢟㜵㘮洠⥧胣㲂牢ਾ䍌⠠鷦뚻⤶›呒㴠ㄠ㤮㈳裥Ⲇ䰠⽃卍›裥邞꣨鞮胥₤䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐵⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢›㘷⸶㈴※껥겸胥㪤㜠㜶㔮⸵戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸰㤶〭㤮‴洨‬㈱⥈ㄠㄮ‶琨‬㵊⸷㈰䠠ⱺ㘠⥈ㄠ㤮ⴰ⸲㘲⠠Ɑ㠠⥈㈠㐮‰搨‬㵊⸴㠸䠠ⱺ㈠⥈㌠㜮ⴳ⸳㈹⠠Ɑ㐠⥈㌠㤮ⴴ⸴㠰⠠Ɑ㐠⥈㐠ㄮ′琨‬㵊⸷㠷䠠ⱺ㈠⥈㔠ㄮ‵琨‬㵊⸷㈰䠠ⱺ㈠⥈㜠㈮‶搨‬㵊⸸㐵䠠ⱺ㈠⥈㜠㠮ⴵ⸷㌹⠠Ɑ㐠⥈㜠㤮ⴳ⸸㄰⠠Ɑ㐠⥈㠠ㄮ″猨‬䠲 㐱㘮‸猨‬䠲㰩牢ਾ†賥袐觧䚩〲胣䚁ㄲ臣袂臣䚳㘲苣膀껥붖뻤ㆋ臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰〰ㄴ⸳楴≦㈾㄰㔰〰ㄴ⸳楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ㉆讁苣䚉ㄳ苣膀껥붖뻤₋꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧䚩㈳臣覂㍆銂胣ㆁ꺁郥邈臣ꢔ臣龁雦閳臣麡볤鞁臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱〵㐰㌱琮晩㸢〲〱〵㐰㌱琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䚩㘳苣膀慃⵰㈵臣袐裦ꮁ铧蒁臣릖돦ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ㍆膀㍆誁苣뎁㍆銂胣蒐胣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䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ