(57)【要約】  本発明は、医薬活性を有する新規インダゾール誘導体、その調製法、それを含有する組成物およびエストロゲン受容体ベータ介在疾患の治療におけるその化合物の使用に関する。
2010520259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010520259.tif 000067
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−５アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏおよびシアノから選択される：ただし、置換基の１つがインダゾール環のＣ−５に結合する場合、この置換基Ｒａはメトキシ基以外である；
ｍは０または１〜３の整数であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
ただし、ｍ、ｎおよびｐは、合計で５以下である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
６−エテニル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
６−エチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
６−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール
５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
５−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
７−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
７−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルから選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４】
活性治療物質として用いるための請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
心臓保護療法として用いるため、または、痛み、慢性炎症性障害、自己免疫疾患、良性または悪性の異常組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝性障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により介在される障害または症状の治療において用いるための、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
心臓保護療法を必要とするヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、有効量の請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項７】
痛み、慢性炎症性障害、自己免疫疾患、良性または悪性の異常組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝性障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により介在される障害または症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、有効量の請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
痛み、慢性炎症性障害、自己免疫疾患、良性または悪性の異常組織増殖ＣＮＳ障害、代謝性障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により介在される障害または症状の治療用の医薬、または心臓保護としての医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規インダゾール誘導体、その製造法、それを含む組成物およびエストロゲン受容体ベータ介在疾患の治療におけるその化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、生殖器官の発達および維持に関連する細胞プロセスにおいてよく知られている内分泌レギュレーターである。エストロゲンはまた、多くの非生殖組織、例えば骨、肝臓、心臓血管系および中枢神経系において重要な作用を有することが示されている。エストロゲン受容体はリガンド活性化転写因子であり、および核ホルモン受容体サブファミリーに属する。リガンドに結合すると、これらの受容体は二量化し、応答エレメントとして知られているＤＮＡ上の特定の配列と直接結合することにより、あるいはついで特定のＤＮＡ配列に直接結合する転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用することにより、遺伝子転写を活性化することができる。加えて、現在、多くの研究がまだ行われているが、エストロゲンは、キナーゼ介在シグナリングカスケードを介する作用を媒介しうることが明らかになってきている。Ｋｏｕｓｔｅｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，（２００３），１１１，１６５１−１６６４。
【０００３】
歴史的に、エストロゲンは、単一のエストロゲン受容体を介してその生物学的活性が発現すると考えられていた（現在ではエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）と称される）。しかしながら、近年、エストロゲン受容体の第２のサブタイプが発見された（エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβまたはＥＲベータ）と称される）。Ｋｕｉｐｅｒら、ＷＯ９７／０９３４８およびＫｕｉｐｅｒら、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  Ｏｖａｒｙ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９６，ｐｐ．５９２５−５９３０を参照。ＥＲβは、ヒトにおいて発現する。Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら、ＥＲβ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＥＢＲ  Ｓ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，ｐｐ．４９−５３を参照。エストロゲン受容体の第２のサブタイプの発見は、エストロゲンシグナリングの生物学的複雑性を有意に増加させた。
【０００４】
ＥＲβの組織分布は、齧歯類においてかなり解読されており、ＥＲαとは一致しない。組織、例えばマウス子宮および卵巣は、ＥＲαを優先的に発現する一方、非生殖器官、例えばマウス肺は、ＥＲβを優先的に発現する。Ｃｏｕｓｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：４６１３−４６２１（１９９７），Ｋｕｉｐｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：８６３−８７０（１９９７）を参照。同じ臓器内においてさえも、ＥＲαおよびＥＲβの分布は、区分化されうる。例えば、ラット卵巣においては、ＥＲβは、顆粒膜細胞において高度に発現し、ＥＲαは、莢膜細胞および間質細胞に制限される。Ｓａｒ  ａｎｄ  Ｗｅｌｓｃｈ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：９６３−９７１  （１９９９）を参照。しかしながら、受容体が同時発現する場所の例もあり、インビトロ研究において、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロダイマーを形成し得るとする証拠がある。Ｃｏｗｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７２：１９８５８−１９８６２（１９９７）を参照。
【０００５】
最も有力な内因性エストロゲンは、１７β−エストラジオールである。１７β−エストラジオールの活性を模倣するか、またはブロックする多くの化合物が知られている。１７β−エストラジオールと概ね同様の生物学的作用を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールの作用をブロックするものは、それと組み合わせた場合に、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称される。実際には、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性間には連続性があり、同じ化合物が、ある組織中ではエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、他の組織においては、エストロゲン受容体アンタゴニストとして作用する。合わせた活性を有する化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と称され、治療的に有用な薬剤であり得る。同じ化合物が細胞特異的な作用を有し得ることについての正確な理由は解明されていないが、受容体構造および／またはコレギュレートリータンパクの環境の違いが挙げられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、ＥＲβ受容体に結合し、したがって、ＥＲβ介在疾患の治療に有用であり、例えば、本発明の化合物は、痛み、慢性炎症性障害、自己免疫疾患、ＣＮＳ障害、代謝性障害または食欲障害の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、心臓保護作用を有し得る。本発明の化合物はまた、良性または悪性の異常組織増殖の治療または予防にも有用であり得、本発明の化合物はエストロゲン受容体アゴニストであり、これらはまた、エストロゲン欠乏により少なくとも部分的に介在される障害または症状の治療に有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2010520259.tif 000003
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−５アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏおよびシアノから選択される：ただし、置換基の１つがインダゾール環のＣ−５に結合する場合、この置換基Ｒａはメトキシ基以外である；
ｍは０または１〜３の整数であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
ただし、ｍ、ｎおよびｐは、合計で５以下である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一の具体例において、Ｒｃは、ハロ、例えばフルオロである。
一の具体例において、ｍは０である。
一の具体例において、ｍは１であり、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニルまたはシアノである。
【０００９】
一の具体例において、Ｒｃは、フェニル環のヒドロキシ基に対してオルト位にある。
一の具体例において、ｎは０である。
他の具体例において、ｎは１であり、ＲｂはＣ１−４アルキル基である。
一の具体例において、ｐは、０、１または２である。
一の具体例において、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【００１０】
本発明の化合物は下記：
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
６−エテニル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
６−エチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
６−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
５−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
７−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
７−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル；
およびその医薬上許容される塩を含む。
【００１１】
「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、本明細書で一の基としてまたは基の一部として用いられる場合、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１２】
「Ｃ２−４アルケニル」なる用語は、本明細書で一の基としてまたは基の一部として用いられる場合、２〜４個の炭素原子および１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を意味する。かかる基の例としては、エテニル、１−プロプ−２−エニル、２−プロプ−２−エニル等が挙げられる。
【００１３】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基（ここに、Ｃ１−４アルキルは本明細書の定義と同意義である）を意味する。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ等が挙げられる。
【００１４】
「Ｃ１−５アルカノイル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル基（ここに、Ｃ１−４アルキルは本明細書の定義と同意義である）を意味する。
【００１５】
「ハロ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウド原子を意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、実施例１〜２０の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはその塩の溶媒和物もしくは水和物を含む、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を含み、より特別には、実施例１〜２０の化合物およびその医薬上許容される塩を含む。
【００１７】
本発明は、すべての位置異性体、互変異性体および光学異性体ならびにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物またはその塩の溶媒和物もしくは水和物の全ての異性体を包含すると理解されるべきである。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を含むすべての可能性あるジアステレオマーを範囲内に含む。別の異性体形態を、慣用的な方法で他から分離する、または分割することができ、あるいは、所定の異性体を、慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００１８】
また、本発明は、１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換わっていることを除き、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００１９】
上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび／または１４Ｃが組み込まれたものは、薬剤および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、調製の容易さおよび検出能のために有用であると考えられる。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であると考えられ、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型｛たんこうしほうしゃがた｝コンピュータ断層撮影法）において有用であると考えられ、すべてのものはインビボイメージングにおいて有用である。重い同位体、例えば２Ｈでの置換は、高い代謝安定性を生じるある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要求量の減少といった利点を与え、したがって、ある環境においては有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）で示される同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、スキームおよび／または実施例に記載の方法を行うことにより調製することができる。
【００２０】
特記しない限り、本明細書において下記の定義を用いる。
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物、あるいは、受容者に投与された場合に、式（Ｉ）で示される化合物を提供することができる（直接または間接的に）他のいずれもの化合物（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血中での加水分解により、薬効を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．Ｒａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、遊離酸または塩基としての式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２３】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているものを含む。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から調製される塩、または無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩を含む。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（Ｉ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬上許容される有機塩基由来の塩は、第一、第二および第三級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンを含む。特に、医薬上許容される有機塩基は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）等を含む。また、塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から調製され得る。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。いくつかの状況において、いくつかの塩は、非化学量論化合物であってもよい。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、所望により、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論水和物ならびに可変量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、１以上の多形体で存在し得る。本発明は、純粋な多形体または他の物質、例えば他の多形体と混合した場合も、すべての形態に及ぶ。
【００２６】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を含む。
溶媒和物は、化学量論溶媒和物または非化学量論溶媒和物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載のように調製することができる。下記のプロセスは、本発明の他の態様を形成する。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物製造方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2010520259.tif 000004
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＰＧ１は保護基、例えばメチルまたは置換されていてもよいベンジル基を意味する］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010520259.tif 000005
［式中、Ｒｃおよびｐは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＰＧ２は保護基、例えばメチルまたは置換されていてもよいベンジル基を意味し、Ｘは脱離基、例えばハロ（例えば、ブロモまたはヨウド）または−Ｂ（ＯＨ）２のような基もしくは等価のボロン酸エステルを意味する］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させ、
その後、いずれの保護基ＰＧ１およびＰＧ２を除去すること；
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2010520259.tif 000006
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン（例えば、ブロモ）である］
で示される化合物を上記式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、ついで連続して、求核剤、例えば水酸化物または式ＰＧ１−ＯＨ（ここに、ＰＧ１は上記と同意義である）で示される化合物由来のアニオンと、適当な遷移金属触媒系（例えば、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の混合物）の存在下、適当な溶媒系、例えば水性１，４−ジオキサン中で反応させ、ついで、保護基を除去すること；
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を相互変換すること；
（ｄ）保護されている式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；および／または
（ｅ）適当な場合、式（Ｉ）で示される化合物のジアステレオマーまたはエナンチオマー混合物の分離、および／または医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物の形成；
を含む。
【００２９】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の工程（ａ）による反応は、典型的には、遷移金属塩、例えばハロゲン化銅、適当な塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン、および、所望により、適当な配位リガンド、例えば１，２−ジアミン（例えば、１，２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンまたはアミノ酸の存在下で行われる。Ｘが脱離基、例えばハロを意味する場合、リン酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下、所望により、リガンド、例えば１，２−ジアミン（例えば、１，２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン）またはアミノ酸（例えば、プロリン）の存在下での、銅（Ｉ）源、例えばヨウ化銅（Ｉ）の使用が有利である。この反応に適当な溶媒は、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，４−ジオキサンが挙げられる。Ｘが残基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２または等価のボロン酸エステルを意味する場合、銅（ＩＩ）源、例えば塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、有利には、酸素含有雰囲気、例えば空気中、適当な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、酢酸銅（ＩＩ）を用いることができる。工程（ａ）による反応は、常温で、または高温で、例えば還流温度で、あるいはマイクロ波照射にて行うことができる。
【００３０】
工程（ａ）および（ｄ）において、保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）において見ることができる。例えば、置換されていてもよいベンジル基は、例えば１０％の炭素担持Ｐｄの存在下での水素化分解により除去することができる。
【００３１】
工程（ｅ）による分離法は、確立した方法論を用いて、例えばクロマトグラフィー、ジアステレオ塩の分割または結晶化により行うことができる。
【００３２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は文献公知であるか、あるいは慣用的な供給業者から購入可能であるか、あるいは、慣用的な方法、例えば公知の化合物に保護基を付加すること、または実験例に記載のものと類似の方法により調製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として得てもよいことは明らかだろう。かかる混合物は、所望により、確立した方法を用いて、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３４】
「保護誘導体」なる用語は、保護基を含む化合物、例えば上記したものを示すのに用いられる。
【００３５】
本発明の化合物は、ＥＲβ受容体に結合し、したがって、ＥＲ介在疾患の治療に有用であり得る。
【００３６】
一の具体例において、本発明の化合物は、ＥＲαよりもＥＲβに対して選択的であり、例えば、一の具体例において、本発明の化合物は、ＥＲαと比較してＥＲβに対して５倍高いアフィニティーを有し得る。
【００３７】
これらのＥＲβ受容体への結合能を考慮すると、本発明の化合物は、下記障害の治療に有用であり得る。
【００３８】
式で示される化合物は、痛みの治療に有用であり得る。
本明細書で用いられる場合、痛みなる用語は、急性の痛み、慢性の痛み、慢性関節痛、筋骨格痛、炎症性の痛み、内臓痛、癌に付随する痛み、偏頭痛に付随する痛み、緊張性頭痛および群発頭痛、機能性腸疾患に付随する痛み、腰痛および首痛、捻挫および張りに付随する痛み、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは他のウイルス感染症、例えば普通感冒に付随する痛み、リウマチ熱に付随する痛み、心筋虚血に付随する痛み、術後痛、頭痛、歯痛および月経困難症を含む。
【００３９】
一の具体例において、化合物は、慢性痛み、術後痛、慢性腰痛および首痛、癌痛、捻挫および張りに付随する痛みの治療に有用である。
慢性関節痛の症状は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
機能性腸疾患に付随する痛みは、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を含む。
【００４０】
本発明の化合物はまた、関節炎、（リウマチ様、変形性関節症および脊椎関節症）、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不定形結腸炎）、多発性硬化、糖尿病、虚血／再かん流傷害、乾癬、敗血症、全身性エリテマトーデスおよび子宮内膜症を含む慢性炎症性障害または自己免疫疾患の治療に有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、心臓保護剤であり、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、心臓血管疾患、高脂血症および免疫細胞介在血管損傷の治療に有用である。
【００４２】
本発明の化合物はまた、前立腺肥大症、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む、良性または悪性の異常組織増殖の治療に有用である。
【００４３】
ＥＲβ受容体結合活性を示す化合物は、脳において活性を有することが知られており、したがって、鬱病、不安、不眠症、統合失調症、アルツハイマー病、認識低下、老年性認知症および神経変性障害を含むＣＮＳ障害の予防および治療に有用であり得る。
【００４４】
本発明の化合物はエストロゲン受容体アゴニストでるので、これらは、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏に介在される障害または症状の治療に有用である。特に、これらの化合物は、更年期および更年期後傷害（血管運動症状、尿生殖器または外陰部膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、骨の脱塩の治療および骨粗鬆症の治療に有用であり得る。
さらなる兆候は、代謝性障害、例えばＩＩ型糖尿病および食欲障害（肥満症）を含む。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「治療」なる用語は、上記した障害の予防ならびに確立した症状の治療、例えば、良性または悪性異常組織の阻害、更年期および更年期後障害、骨粗鬆症および変形性関節症の予防または心臓イベントに対する保護（心臓保護）を含む。
【００４６】
かくして、本発明はまた、心臓保護療法または関節痛、慢性炎症性障害、自己免疫疾患、良性または悪性の異常組織増殖、ＣＮＳ障害、代謝性障害、食欲障害、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏により介在される障害または症状の治療において用いるための治療物質としての式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００４７】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、上記障害の治療方法であって、罹患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。
【００４９】
治療において用いられる場合、式（Ｉ）で示される化合物は、一般的に、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は標準的なプロシージャを用いて製造することができる。
【００５０】
かくして、本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物および医薬上許容される担体を含む、上記障害の治療において用いるための医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、適当には、常温常圧で混合することにより調製することができ、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射可能または吸入可能溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が、一般的には好ましい。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含み得る。錠剤は、通常の薬務においてよく知られた方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００５４】
経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、保存剤および、所望により、慣用的なフレーバー剤または着色剤を含有し得る。
【００５５】
非経口投与用の液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物および適当なビヒクルを用いて調製することができる。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁するか、または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールされる。有利には、補助剤、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤をビヒクルに溶解する。安定性の増強のために、組成物は、バイアルに充填後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をバイアルに溶解する代わりに懸濁すること、および滅菌が濾過により行えないことを除いて、実質的に同じ方法で調製することができる。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分散を促がすために組成物に含ませる。
【００５６】
組成物は、投与方法に応じて、０．０１％〜９９重量％、好ましくは１〜６０重量％の活性物質を含みうる。上記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、障害の重症度、罹患者の体重および同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には１．０〜２００ｍｇであり、かかる単位用量は、１日１回以上、例えば１日２または３回で投与してもよい。かかる治療は、数週間または数ヶ月の間に及んでもよい。
【００５７】
本発明のさらなる態様は、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物、および０〜３ｇ、より適当には０〜２ｇの少なくとも１種の医薬上許容される担体、例えば結合剤、充填剤、打錠滑沢剤、崩壊剤および／または湿潤剤を含む医薬組成物である。
【００５８】
ホスト、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の判断によるだろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療する正確な症状およびその重症度および投与経路に依存する。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物は、他の治療剤と組み合わせて用いることもができる。
【００６０】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えばＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ビスホスフェート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ剤）、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えばラモトリジン；ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター、例えばグリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャンネルのα２δ−サブユニットのリガンド、例えばガバペンチンおよびプレガバリン；三環系抗うつ剤、例えばアミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇剤；モノ−アミン作用性再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；５ＨＴ１アゴニスト、例えばトリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルピトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタメート受容体モジュレーター、例えばＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７でのアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、化合物は、いずれの有利な経路により、別個に、または同時に投与してもよい。
【００６１】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号；米国特許第５，６３３，２７２号；米国特許第５，４６６，８２３号；米国特許第６，３１０，０９９号および米国特許第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に記載されている。
【００６２】
疾患修飾またはアルツハイマー病の対症療法として有用である他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる他の治療剤の適当な例は、コリン作動性トランスミッションを修飾することが知られている薬剤、例えば５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、（例えば、レコゾタン）、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルまたはリバスチグミン）、またはアロステリックモジュレーター、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、対症療法剤、例えば５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ７４２４５７、Ｈ３受容体アンタゴニスト、例えばＧＳＫ１８９２５４およびＧＳＫ２３９５１２、５ＨＴ４受容体アゴニスト、またＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、およびＰＰＡＲγモジュレーター、および疾患修飾剤、例えばβまたはγ−セクレターゼ阻害剤および／またはモジュレーター（例えば、Ｒ−フルルビプロフェン）が挙げられる。かかる他の治療剤の他の適当な例としては、神経痛、神経炎および背痛を含む神経障害に由来する痛み、ならびに変形性関節症、関節リウマチ、急性炎症性の痛み、背痛および偏頭痛を含む炎症性の痛みの治療に有用である医薬が挙げられる。
【００６３】
化合物が、他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は、いずれの有利な経路により、別個に、または同時に投与することができる。
【００６４】
本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物とさらなる治療剤を含む組み合わせを提供する。
【００６５】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いられるように提供することができ、かくして、医薬処方は、上記した組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含み、これは本発明のさらなる態様に含まれる。かかる組み合わせの個々の成分は、別の経路で別個に、または同時に、あるいは組み合わせ医薬処方で投与することができる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または塩の溶媒和物もしくは水和物が、同様の病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で投与する場合とは異なり得る。適当な投与量は、当業者により容易に明らかになるだろう。
【００６７】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６８】
以下の非限定的実施例は、本発明の医薬上活性な化合物の調製法を説明する。
【実施例】
【００６９】
下記プロシージャにおいて、各々の出発物質に続いて、参照が典型的に提供される。これは、単に、当業者を補助するために提供される。出発物質は、必ずしも、明細書に記載のように調製される必要はない。
【００７０】
ＬＣ／Ｍａｓｓスペクトルは、以下のいずれかで取得した：
５分法
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステム。ＬＣ分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラムで行う（５０×４．６ｍｍ、３μｍ、移動相：０．１分間９７％［水＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］／３％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］、ついで、３．９分にわたって３％［水＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］／９７％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ］、ついで、０．８分間この条件で保持）；温度＝３０℃；流速＝３ｍＬ／分）；質量スペクトルは、エレクトロスプレーおよび／またはＡＰＣＩを用いて回収する。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターの１つだけのピークを記録する。ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである；
あるいは、２分法
ハードウェア：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｏｖｅｎ，Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ，Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＥＬＳＤ  ＰＬ１０００、
コンピュータシステム、ＸＰＳＰ２
ソフトウェア：Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖ４．１
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、カラムオーブンセット、４０℃
溶媒：Ａ−水性溶媒＝水０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニア、Ｂ−有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
装置セッティング：注入量：０．５μｌ、ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ、ＭＳスキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ、ＭＳスキャン速度：スキャン間に０．１秒のディレイを入れた０．２秒スキャン、ＭＳスキャン機能：正／負スイッチングを有するエレクトロスプレー。
【００７１】
勾配：
【表１】
2010520259.tif 000007
【００７２】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ装置を用い、２５０または４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（δ）で記録した。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードで示す。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。一以上のコンフォーマーが検出された場合、最も豊富な１つに関する化学シフトを記録する。
クロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４自動クロマトグラフィーシステムのいずれかで、適当な溶出溶媒系を用いて、シリカゲルカートリッジで行った。
マス・ディレクテッド・自動分取（ＭＤＡＰ）ＨＰＬＣ装置は、以下のものからなる：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ、直径は１９ｍｍ×１００ｍｍ（＜１００ｍｇスケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（＞１００ｍｇスケール）であり、粒度は５μｍである。溶媒、Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸。勾配範囲、ＨＰＬＣ保持時間に応じて、５−３０％Ａ中Ｂ〜８０−９９％Ａ中Ｂ、ランタイム＝１３．５分。流速＝２０ｍＬ／分（＜１００ｍｇスケール）、４０ｍＬ／分（＞１００ｍｇスケール）。
Ｈ−ＣｕｂｅＴＭは、ＴＨＡＬＥＳ  Ｉｎｃ（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）により製造された連続流水素化装置である。
【００７３】
本明細書において用いられる略語は以下の通りである
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ−ジクロロメチル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＭＥ−エチレングリコールジメチルエーテル
Ｐｄ２ｄｂａ３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
【００７４】
記載例１
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）
【化５】
2010520259.tif 000008
４−ヒドロキシインダゾール（７０２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下常温で、水素化ナトリウム（２３１ｍｇの鉱油中６０％分散液、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌して、ついで、臭化ベンジル（０．６２２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。２時間常温で撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、橙色溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物（Ｄ１）（０．５３２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２２５（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ＝２２４）
【００７５】
記載例２
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２）
【化６】
2010520259.tif 000009
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）（５３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ホウ酸（８７３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（８６１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（２．５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を、大気圧下常温で強く撹拌した。さらなる量のホウ酸、トリエチルアミンおよび酢酸銅を、１８時間後に（各々０．５当量）および２２時間後（各々１当量）に加えた。さらに２４時間撹拌した後、混合物を、シリカゲルのプラグにより濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に付して、標題化合物（Ｄ２）を白色固体として得た（３０９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２５（Ｃ２７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２＝３４７）
【００７６】
記載例３
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３）
【化７】
2010520259.tif 000010
４−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンホウ酸（４３３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、空気の存在下室温にて３日間撹拌した。セライトを混合物に加え、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、５−８０％ヘキサン中ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（Ｄ３）（１７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７，４２９（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２＝４２６，４２８）
【００７７】
記載例４
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ４）
【化８】
2010520259.tif 000011
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３）（１７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（９２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）で処理した。９０℃で１時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水で希釈した。ＰＨを１Ｍ塩酸を添加して７に調節した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、５−７０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ４）（１１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６５（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３＝３６４）
【００７８】
記載例５
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ５）
【化９】
2010520259.tif 000012
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンホウ酸（２．２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７１ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を加えた。反応混合物を、空気の存在下室温にて６日間撹拌した。セライトを混合物に加え、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、５−１００％ヘキサン中ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（Ｄ５）（７７４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２２，４２４（Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ＝４２１，４２３）
【００７９】
記載例６
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ６）
【化１０】
2010520259.tif 000013
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ５）（５３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２８４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。９０℃で１時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水で希釈した。ＰＨを１Ｍ塩酸を添加して７に調節した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、５−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ６）（３０８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６０（Ｃ２１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２＝３５９）
【００８０】
記載例７
４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７）
【化１１】
2010520259.tif 000014
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンホウ酸（２．２９ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７５ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。反応混合物を、空気の存在下室温にて、４日間撹拌した。セライトを混合物に加え、５分間撹拌し、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、５−１００％ヘキサン中ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ７）（７７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５，４１７（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ＝４１４，４１６）
【００８１】
記載例８
６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ８）
【化１２】
2010520259.tif 000015
４−ブロモ−６−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７）（６７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（３６２ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。９０℃で１時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水で希釈した。ＰＨを１Ｍ塩酸を添加して７に調節した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、５−８０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（Ｄ８）（４７３ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５３（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝３５２）
【００８２】
記載例９
６−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９）
【化１３】
2010520259.tif 000016
６−ブロモ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンホウ酸（２．１６ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７１ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。反応混合物を、空気の存在下室温にて５日間撹拌した。セライトを混合物に加え、１０分間撹拌し、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液をジクロロメタンで洗浄し、ついで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、５−３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ９）（１．２３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４２７，４２９（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２＝４２６，４２８）
【００８３】
記載例１０
４−ブロモ−６−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）
【化１４】
2010520259.tif 000017
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４１３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ホウ酸（８７６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４８３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２９ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、空気中モレキュラーシーブ（４Ａ、７９０ｍｇ）の存在下で撹拌した。４０時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、１．２４ｇの粗物質を得た。これを、ヘキサン中Ｅｔ２Ｏの勾配（０〜３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍシリカカラム）により精製して、少量のＮ２−アリール位置異性体を含有する４１０ｍｇの所望の化合物（Ｄ１０）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３２（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ＝４３１）
【００８４】
記載例１１
６−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１１）
【化１５】
2010520259.tif 000018
４−ブロモ−６−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０）（４１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２１２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴン流雰囲気下で５分間超音波処理し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ｐＨを約７に調節した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合した有機層を、最終的に、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質（４５０ｍｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，２５＋Ｍシリカカラム）により精製して、６０ｍｇの所望の化合物（Ｄ１１）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６９（Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＝３６８）
【００８５】
記載例１２
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１２）
【化１６】
2010520259.tif 000019
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（９５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物を、空気中、モレキュラーシーブ（４Ａ、２ｇ）の存在下で撹拌した。４０時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮して、３．３ｇの粗物質を得た。これを、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０〜３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍシリカカラム）により精製して、１．９８ｇの所望の化合物（Ｄ１２）を得、わずかに純粋でなかったがそのまま用いた。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１２（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ＝４１１）
【００８６】
記載例１３
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１３）
【化１７】
2010520259.tif 000020
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１２）（１．９７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴン流雰囲気下で５分間超音波処理し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ｐＨを１ＭのＨＣｌで約７に調節した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、合した有機層を最後にＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（２．１ｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍシリカカラム）により精製して、７３０ｍｇの所望の化合物（Ｄ１３）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４９（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２＝３４８）
【００８７】
記載例１４：２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｄ１４）
【化１８】
2010520259.tif 000021
ジイソプロピルアミン（１３．２９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３４．２ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液、８５ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を１５分にわたって、温度を−６５℃以下に保持しながら滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒｍアミド（６．６２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を室温にした。生成物をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０−１００％ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（Ｄ１４）を黄色固体として得た（１２．７３ｇ）。
ＮＭＲ（δＨ），（ＣＤＣｌ３）：７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００８８】
記載例１５：４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５）
【化１９】
2010520259.tif 000022
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Ｄ１４）（６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（３０ｍＬ、９５６ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で６日間還流した。溶液を約１０ｍＬまで蒸発させ、混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×）で洗浄し、乾燥して、１．４ｇの粗生成物を得た。水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、さらに０．４ｇの固体を得、これを最初のバッチを合し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）に付して、標題化合物（Ｄ１５）を白色固体として得た（１．０１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２１５／２１７（Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮ２＝２１４／２１６）
【００８９】
記載例１６
４−ブロモ−５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１６）
【化２０】
2010520259.tif 000023
４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５）（１．００８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸１．７３０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２７７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７５８ｍＬ、０．７４２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、空気中、粉末４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）と一緒に室温にて撹拌した。６日後、さらに５８０ｍｇのボロン酸を加え、２４時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、セライトをジクロロメタンで洗浄し、合した濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％イソヘキサン中ジクロロメタン）により精製し、ついで、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（Ｄ１６）（０．９６８ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５／４１７（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ＝４１４／４１６）
【００９０】
記載例１７
５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１７）
【化２１】
2010520259.tif 000024
４−ブロモ−５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１６）（０．９６８ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、水酸化カリウム（０．５２３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４２．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５９．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で還流した。６時間還流した後、同量のＰｄ２ｄｂａ３および２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを加え、さらに３時間還流を続けた。混合物を水／酢酸エチルで希釈し、ｐＨを２ＭのＨＣｌで６に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、標題化合物（Ｄ１７）をベージュ固体として得た（０．６１２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３５３（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝３５２）
【００９１】
記載例１８：３−ブロモ−６−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ１８）
【化２２】
2010520259.tif 000025
ジイソプロピルアミン（６．８９ｇ、９．６ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３３．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、５３．６ｍｍｏｌ）を３時間にわたって加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−５−フルオロアニソール（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を１５分にわたって加えた。添加が完了した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（３．９１ｇ、４．１２ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を３分にわたって加え、−７８℃で４５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物を室温にした。ジエチルエーテルおよび２ＭＨＣｌを加え、生成物をジエチルエーテルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ついで、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（Ｄ１８）を黄色固体として得た（６．８４ｇ）。
ＮＭＲ（δＨ），（ＣＤＣｌ３）：３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．０Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）
【００９２】
記載例１９：５−ブロモ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９）
【化２３】
2010520259.tif 000026
３−ブロモ−６−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ１８）（４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間１００℃に加熱した。冷却した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（Ｄ１９）を橙色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２２７／２２９（Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ＝２２６／２２８）
【００９３】
記載例２０
５−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０）
【化２４】
2010520259.tif 000027
５−ブロモ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９）（０．６７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（１．４５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．８０４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４４７ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物を、大気圧下室温にて撹拌した。４日後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０−３０％ヘキサン中酢酸エチルおよびヘキサン中ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物（Ｄ２０）（０．６５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ａｔ４２７／４２９（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２＝４２６／４２８）
【００９４】
記載例２１：２−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（Ｄ２１）
【化２５】
2010520259.tif 000028
ジイソプロピルアミン（５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１６．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液、２６．４ｍｍｏｌ）を２０分にわたってゆっくりと加えた。混合物を−７５℃に冷却し、２−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を１５分にわたって温度を−７０℃未満に保持しながら滴下した。溶液を−７５℃で４５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（２．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ついで、室温にした。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（Ｄ２１）を黄色固体として得た（３．３４４ｇ）。
ＮＭＲ（δＨ），（ＣＤＣｌ３）：７．１４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．０Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【００９５】
記載例２２：４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２２）
【化２６】
2010520259.tif 000029
２−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（Ｄ２１）（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（０．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＭＥ（５ｍＬ）中４０℃で５時間加熱した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を１〜２ｍＬに濃縮した。ヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に２１時間加熱した。冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（Ｄ２２）を灰白色固体として得た（０．３６１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２３１／２３３／２３５（Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２＝２３０／２３２／２３４）
【００９６】
記載例２３
４−ブロモ−５−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２３）
【化２７】
2010520259.tif 000030
４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２２）（０．３６１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（０．５７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．４２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を、空気中、粉末４Ａモレキュラーシーブ（１．５ｇ）と一緒に激しく撹拌した。５日後、混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。濃縮液をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／ヘキサン）に付して、標題化合物（Ｄ２３）を灰白色固体として得た（０．３２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１／４３３（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ＝４３０／４３２）
【００９７】
記載例２４
５−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ２４）
【化２８】
2010520259.tif 000031
４−ブロモ−５−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２３）（０．３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中懸濁液を撹拌し、水酸化カリウム（０．１７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、アルゴン雰囲気下９０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却し、水／酢酸エチル、ついで、２ＮのＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（Ｄ２４）（０．１９５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６９／３７１（Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２＝３６８／３７０）
【００９８】
記載例２５：２，３−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ２５）
【化２９】
2010520259.tif 000032
−７５℃に冷却した、ジイソプロピルアミン（１４．６ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４７ｍＬ、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、温度を−６０℃以下に保持しながら滴下した。この温度で１５分間撹拌し、ついで、１，２−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。混合物を、−７８℃で４５分間撹拌し、ついで、ＤＭＦ（６．３７ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を−６０℃に保持しんがらゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で約３．５時間撹拌し、ついで、水（１００ｍＬ）を加え、冷却し、室温に加温した。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で再び抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（１０．２６ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ２５）（９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝１７３（Ｃ８Ｈ６Ｆ２Ｏ２＝１７２）
【００９９】
記載例２６：７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２６）
【化３０】
2010520259.tif 000033
２，３−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ２５）（５ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で５分間超音波処理して脱気した。これにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４３ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４２ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、容量を減圧下で約２０ｍＬにした。これに、ヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下で２．５日間還流した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で再び抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（４．８ｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ，１２０ｇシリカカラム）により精製して、３．３３ｇの標題化合物（Ｄ２６）を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝１６７（Ｃ８Ｈ７ＦＮ２Ｏ＝１６６）
【０１００】
記載例２７
７−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７）
【化３１】
2010520259.tif 000034
７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２６）（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．４８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８２０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブ（５５０ｍｇ）およびピリジン（０．４９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、空気の存在下室温にて撹拌した。４時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、水で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×）で再び抽出し、合した有機層ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（１．７１ｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製して、２８６ｍｇの標題化合物（Ｄ２７）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６７（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝３６６）
【０１０１】
記載例２８：７−クロロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８）
【化３２】
2010520259.tif 000035
３−クロロ−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（８．０６ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、４時間４５℃で加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、約４０ｍＬに濃縮して、ヒドラジン一水和物（５８．３ｍＬ、１８５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、アルゴン雰囲気下で週末の間還流した。混合物を、ロータリーエバポレーターで１０〜１５ｍＬに濃縮して、ついで、水に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿固体を濾過により回収し、水（３×）で洗浄し、吸引乾燥し、ついで、減圧下６０℃で１時間乾燥して、標題化合物（Ｄ２８）を灰白色固体として得た（８．８３ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝１８３／１８５（Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ＝１８２／１８４）
【０１０２】
記載例２９
７−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２９）
【化３３】
2010520259.tif 000036
７−クロロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８）（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１０．１１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７．４６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．４３ｍＬ、４．３３ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物を、空気中、粉末４Ａモレキュラーシーブ（約２５ｇ）と一緒に激しく撹拌した。４日後、混合物をセライトにより濾過し、フィルターをジクロロメタンで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン中５−１００％ジクロロメタン）により精製して、２の生成物を得、より極性の高い成分は、Ｎ−１アリール生成物（灰白色固体  ２．４１ｇ）（Ｄ２９）であった。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８３／３８５（Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ２＝３８２／３８４）
【０１０３】
記載例３０：３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３０）
【化３４】
2010520259.tif 000037
水素化ナトリウム（０．４５２ｇの鉱油中６０％分散液、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、４−ヒドロキシ−３−メチルインダゾール（１．５２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０００，２６７２に記載の方法と類似の方法で調製した）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、カニューレで加えた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、ついで、臭化ベンジル（１．２２３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＭＦを蒸発させた。酢酸エチルおよび水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（Ｄ３０）を橙色固体として得た（１．７７４ｇ、約１０％ジベンジル化物質を含有する）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２３９（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ＝２３８）
【０１０４】
記載例３１
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３１）
【化３５】
2010520259.tif 000038
３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３０）（０．９５２ｇ、４ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（１．９７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６４７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（４ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物を、空気雰囲気下室温にて撹拌した。４８時間後、混合物をセライトにより濾過し、濃縮し、酢酸エチル中に再び溶解し、再び濾過し、濃縮し、ついで、クロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチルおよびヘキサン中０−４０％ジエチルエーテル）により精製した。白色固体がフラクションから結晶化し、これを濾過により回収して、標題化合物（Ｄ３１）（０．４５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９（Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２＝４３８）
【０１０５】
記載例３２
１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３２）
【化３６】
2010520259.tif 000039
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）（５４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４４８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびピリジン（０．２７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液を、空気の存在下室温にて撹拌した。４時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで再び抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（８８０ｍｇ）を、ヘキサン中Ｅｔ２Ｏの溶媒（０〜３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製して、１１５ｍｇの標題化合物（Ｄ３２）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３３１（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＝３３０）
【０１０６】
記載例３３
１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）
【化３７】
2010520259.tif 000040
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（８３１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６０８ｍｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびピリジン（０．３６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液を、空気の存在下室温にて撹拌した。５日後、混合物をセライトのパッドで濾過し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで再び洗浄し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（１．０６ｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４，４０＋Ｍシリカカラム）により精製して、不純物を含有する４７０ｍｇの標題化合物（Ｄ３３）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３６５（Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２＝３６４）
【０１０７】
記載例３４
１−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）
【化３８】
2010520259.tif 000041
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（７４０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６０８ｍｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブ（４００ｍｇ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中混合物を、空気中室温にて撹拌した。４１時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで再び抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質（１．１７ｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０〜３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製して、不純物を含有する５６２ｍｇの標題化合物（Ｄ３４）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３４５（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２＝３４４）
【０１０８】
記載例３５
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３５）
【化３９】
2010520259.tif 000042
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸｛ＤＥ特許出願４２３６１０５｝（６６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２０２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３４０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、空気中、室温にて６日間撹拌した。セライトを混合物に加え、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液を水で洗浄した。層を分離した後、水相をジクロロメタンで再び抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中５−１００％酢酸エチルで溶出するで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３５（２５７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３（Ｃ２７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝４４２）
【０１０９】
記載例３６
４−ブロモ−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ３６）
【化４０】
2010520259.tif 000043
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸｛ＤＥ４２３６１０５｝（１．８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７３ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．２２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）を加えた。反応混合物を、空気の存在下室温にて６日間撹拌した。セライトを混合物に加え、５分間撹拌し、ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ついで、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３６）（９４４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝４４０，４４２（Ｃ２１Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ＝４３９，４４１）
【０１１０】
記載例３７
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ３７）
【化４１】
2010520259.tif 000044
４−ブロモ−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ３６）（９４０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（４７９ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンで脱気し、ついで、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ｄｉパラジウム（０）（３９．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３７）（６１７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３７８（Ｃ２１Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２＝３７７）
【０１１１】
記載例３８
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３８）
【化４２】
2010520259.tif 000045
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４．３２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（１０．８ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）を加えた。反応混合物を、空気中、室温にて５日間撹拌した。セライトを反応混合物に加え、混合物を５分間撹拌した。ついで、混合物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離した後、水相をジクロロメタン（×４）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０−８０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３８）（５．２５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３９７，３９９（Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ＝３９６，３９８）
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．０，２．５Ｈｚ），７．５６−７．３５（９Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ）
【０１１２】
記載例３９：１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ３９）
【化４３】
2010520259.tif 000046
４−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３８）（５．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２．９５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン（３３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン雰囲気下９０℃で１時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよび水で希釈した。ｐＨを、１Ｍ塩酸を添加して約７に調節した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中５−７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｄ３９）（３．８０ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３３５（Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２＝３３４）
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．４１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．２，２．５Ｈｚ），７．５２−７．１７（９Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄＪ７．５Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ）
【０１１３】
実施例１：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１）
【化４４】
2010520259.tif 000047
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２）（３０７ｍｇ）のエタノール／酢酸エチル（約５０ｍＬ、１：１）中混合物を、１０％の炭素担持Ｐｄ（１５０ｍｇ）の存在下、大気圧下室温で３時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチルで溶出）により精製して、灰白色固体を得た。これを酢酸エチル中に溶解し、チャコール（Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ＋，１０ｍｇ）と３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（Ｅ１）（１４４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２４５（Ｃ１３Ｈ９ＦＮ２Ｏ２＝２４３）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６，８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ブロードｓ），１０．２９（１Ｈ，ブロードｓ）ｐｐｍ
【０１１４】
実施例１ａ
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１），別法
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ３９）（３．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）中溶液を、一晩室温にて水素化し、１０％炭素担持パラジウム（７００ｍｇ）と加圧した。混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中５−８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ヘキサンでトリチュレートし、生成物を濾過により回収し、減圧オーブン中で乾燥して、標題化合物（ＥＩａ）（２．３５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲデータは、実施例１の所望のものに一致した。
【０１１５】
実施例２：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ２）
【化４５】
2010520259.tif 000048
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ４）（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ中、１０％炭素担持パラジウム触媒で水素化した。得られた溶液を濃縮し、生成物を、ヘキサン中５−８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ２）（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７５（Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３＝２７４）
【０１１６】
実施例３：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｅ３）
【化４６】
2010520259.tif 000049
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ６）（３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ中、１０％炭素担持パラジウム触媒で水素化した。得られた溶液を濃縮し、エタノール中に溶解し、ついで、生成物を、ヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ３）（９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７０（Ｃ１４Ｈ８ＦＮ３Ｏ２＝２６９）
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．８，２．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．４，８．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１Ｈｚ）
【０１１７】
実施例４：６−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ４）
【化４７】
2010520259.tif 000050
−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ８）（４７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ中、１０％炭素担持パラジウム触媒で水素化した。得られた溶液を濃縮して、標題化合物（Ｅ４）（３２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３（Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝２６２）
１Ｈ ＮＭＲ δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．９６（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．８，２．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，８．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．２，２．０Ｈｚ）
【０１１８】
実施例５：６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ５）
【化４８】
2010520259.tif 000051
４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を６−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９）（１．１６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３時間１３０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。ｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して７に調節した。有機層を分離した後、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物をさらに、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（Ｅ５）（１７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３２３／３２５（Ｃ１３Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２＝３２２／３２４）
【０１１９】
実施例６：６−Ｅテニル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ６）
【化４９】
2010520259.tif 000052
６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）（Ｅ５）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジクロロビス（トリス−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（０．６５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、５−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物をさらにＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（Ｅ６）（１０１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７１（Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２＝２７０）
【０１２０】
実施例７：６−エチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ７）
【化５０】
2010520259.tif 000053
６−エテニル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ６）（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）中溶液を、室温、５０ｐｓｉ下、１０％炭素担持パラジウム触媒（２０ｍｇ）を用いて週末の間水素化した。濾過により触媒を除去した後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰを用いて精製して、標題化合物（Ｅ７）（３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７３（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＝２７２）
【０１２１】
実施例８：６−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ８）
【化５１】
2010520259.tif 000054
６−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１１）（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中−７８℃に冷却した懸濁液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３２６ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、ついで、室温に加温し、水で処理し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ついで、粗物質（４９ｍｇ）を、５−１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ８）を無色固体として得た（３５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７９（Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２＝２７８）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８，８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）
【０１２２】
実施例９：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ９）
【化５２】
2010520259.tif 000055
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１３）（７２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から出発して実施例８の方法と類似の方法で標題化合物を調製した。最終精製により、１４２ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２５９（Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２＝２５８）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１０．２（２Ｈ，ｂｓ）
【０１２３】
実施例１０：５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１０）
【化５３】
2010520259.tif 000056
５−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ１７）（６１０ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２５ｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）を用いて室温にて２時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（Ｅ１０）を灰白色固体として得た（２９０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３（Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝２６２）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３３｜（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ブロードｓ），１０．６６（１Ｈ，ブロードｓ）
【０１２４】
実施例１１：５−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１１）
【化５４】
2010520259.tif 000057
５−ブロモ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０）（７１ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（０．７５ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温にし、一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、水層のｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物（Ｅ１１）をベージュの固体として得た（４０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３２３／３２５（Ｃ１３Ｈ８Ｎ２Ｏ２ＢｒＦ＝３２２／３２４）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
【０１２５】
実施例１２：５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１２）
【化５５】
2010520259.tif 000058
５−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｄ２４）（０．０７２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．４ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。アルゴン雰囲気下−７８℃で３時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。ｐＨをＮａＨＣＯ３溶液で７に調節し、水層を分離し、酢酸エチル（３５ｍＬ×２）で抽出した。合した抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。生成物をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（Ｅ１２）を白色固体として得た（０．０２２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７９／２８１（Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２＝２７８／２８０）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）
【０１２６】
実施例１３：７−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１３）
【化５６】
2010520259.tif 000059
７−フルオロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７）（２８０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（４８％水溶液、１５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下１２０℃で還流した。２時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）間で分配し、ｐＨをＮａＯＨの２Ｍ溶液を添加して７に調節し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（１９８ｍｇ）を、０−１００％ヘキサン中Ｅｔ２Ｏで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製して、単離した物質（７５ｍｇ）をさらにＭＤＡＰにより精製して、４６ｍｇの標題化合物（Ｅ１３）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３（Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝２６２）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），８．３（１Ｈ，ｓ），１０．３（２Ｈ，ｂｓ）
【０１２７】
実施例１４：７−クロロ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１４）
【化５７】
2010520259.tif 000060
７−クロロ−１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２９）（２．４１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（１２０ｍＬ）中混合物を、加熱還流し、反応物をＬＣ−ＭＳで追跡した。２時間後、混合物を、ロータリーエバポレーターで約３０ｍＬに濃縮して、ついで、固体ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ６にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（２．３８１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。−７８℃で１０分後、混合物を室温にし、２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３／水で希釈し、ｐＨを６に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、１０％ジクロロメタン中メタノールで粗生成物を得、これを、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで再びカラムに通した）により精製して、標題化合物を灰白色粉末として得た（４０５ｍｇ）（Ｅ１４）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２７９／２８１（Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２＝２７８／２８０）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．３３（１Ｈ，ブロードｓ），１０．５９（１Ｈ，ブロードｓ）
【０１２８】
実施例１５：１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１５）
【化５８】
2010520259.tif 000061
１−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３１）（０．４５ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中混合物を、約１８時間大気圧下で水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ）（Ｅ１５）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２５９（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｆ＝２５８）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．６２（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ），１０．１５（２Ｈ，ブロードｓ）
【０１２９】
実施例１６：１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１６）
【化５９】
2010520259.tif 000062
１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３２）（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、−７８℃にドライアイス−アセトン浴で冷却した。５分後、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．２４２ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了すると、浴を除去し、室温にした。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。４時間後、さらにＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．２４２ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２１時間後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）間で分配し、ｐＨをＮａＨＣＯ３溶液を添加して７に調節し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４、で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（２８ｍｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配３０〜６０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製した。単離した物質（２８ｍｇ）をさらにＭＤＡＰにより精製して、１６ｍｇの標題化合物（Ｅ１６）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２２７（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２＝２２６）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｂｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｓ）
【０１３０】
実施例１７：１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１７）
【化６０】
2010520259.tif 000063
１−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）（４６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で超音波処理して脱気した。溶液を−７８℃に冷却し、１０分後、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２．５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了すると、浴を除去し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら室温にした。１７時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）間で分配し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３の溶液を添加することにより７に調節し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回調節し、合した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗物質をＭＤＡＰにより精製して、３４ｍｇの標題化合物（Ｅ１７）を得た。
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５３（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１０．４５（２Ｈ，ｂｓ）
【０１３１】
実施例１８：１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１８）
【化６１】
2010520259.tif 000064
１−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３４）（５５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン流下で超音波処理して脱気した。溶液を−７８℃に冷却し、１０分後、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了すると、浴を除去し、室温にした。反応をＬＣ−ＭＳで追跡した。４５分後、さらにＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１７時間後、ＤＣＭ（７５ｍＬ）／水（７５ｍＬ）間で分配し、ｐＨをＮａＨＣＯ３の溶液を添加して７に調節し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、合した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質（４５６ｍｇ）を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０〜４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）により精製した。単離した物質をさらにＭＤＡＰにより精製して、３６ｍｇの標題化合物（Ｅ１８）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２４１（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＝２４０）
ＮＭＲ（δＨ），（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｓ），１０．３（１Ｈ，ｂｓ）
【０１３２】
実施例１９：１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（Ｅ１９）
【化６２】
2010520259.tif 000065
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３５）（２５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ中、１０％炭素担持パラジウム触媒で水素化した。得られた溶液を濃縮し、ついで、粗生成物を、５−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｅ１９）（１２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２６３（Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２＝２６２）
【０１３３】
実施例２０
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｅ２０）
【化６３】
2010520259.tif 000066
１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（Ｄ３７）（６１０ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ中、１０％炭素担持パラジウム触媒を用い、室温にて大気圧で水素化した。濾液を濃縮し、ついで、ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過により回収して、所望の生成物を得た（Ｅ２０）（２３５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝２８８（Ｃ１４Ｈ７Ｆ２Ｎ３Ｏ２＝２８７）
【０１３４】
本発明は、上記した特定かつ好ましいサブグループの全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
【０１３５】
生物学的活性測定アッセイ
脱イオン水中アッセイバッファー（ＡＢ）（５０ｍＭ  ＭＯＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＦ、２．５ｍＭ  ＣＨＡＰｓ）に、５ｍＭ  １，４ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を実験日に加えた。適当な量のＡＢをプラスチックチューブに入れ、固体ＤＴＴを添加し、アッセイを行った。ＤＴＴを補足したＡＢを、プラスチックチューブに分配した。ガラスに対してプラスチックの使用が重要であることを見出した。最終濃度６ｎＭ  ＥＲベータ蛋白質をチューブに加え、ついで、ゆっくりと反転させた。最終濃度１．５ｎＭ  ＥＲ  ＦＰリガンド（ＦｌｕｏｒｍｏｎｅＴＭ  ＥＬ  Ｒｅｄ  ２００ｎＭ  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ中、９０％メタノール、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログナンバーＰ３０３０）を同じチューブに加え、ついで、ゆっくりと反転させた。これを５〜１０分間静置し、ついで、これを３８４アッセイプレートに移した。同様のプロトコールを、ＥＲアルファ（最終濃度４ｎＭ  ＥＲアルファおよび１．５ｎＭ  ＥＲ  ＦＰリガンド）に用いた。
【０１３６】
１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭで溶解した試験化合物を含有する３８４プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＦＸにより連続希釈（１：３）した。連続希釈した試験化合物０．１ｎＬを、最大最終濃度１０ｕＭのアッセイプレートに加えた。アッセイプレートの用意ができると、１０ｕＬの上記試薬を、適当なセットのプレートにＴｈｅｒｍｏ  ｃｏｍｂｉで加えた。これらのプレートをシールし、室温に３時間置いた。
【０１３７】
ついで、プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔに置き、計数した（５６１Ｄｉｃｈｒｏｉｃ  ｍｉｒｒｏｒで励起５３５ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。データを対照に対して標準化し、ついで、非線形最小二乗法によりフィッティングし、ｐＩＣ５０として記録した。
【０１３８】
結果
実施例１、３〜１１、１３〜１４および１７の化合物は、ＥＲベータＦＰ結合アッセイでｐＩＣ５０＞７を有していた。実施例１の化合物はまた、ＥＲアルファと比較して１０倍を超える選択性を有していた。
実施例の化合物は、ＥＲベータＦＰ結合アッセイにおいてｐＩＣ５０＞６を有してした。
【０１３９】
本アッセイにおいて用いたヒトＥＲベータのアミノ酸配列：
（配列番号：１）
MKKHHHHHHG ELLLDALSPE QLVLTLLEAE PPHVLISRPS APFTEASMMM SLTKLADKEL VHMISWAKKI 
PGFVELSLFD QVRLLESCWM EVLMMGLMWR SIDHPGKLIF APDLVLDRDE GKCVEGILEI FDMLLATTSR 
FRELKLQHKE YLCVKAMILL NSSMYPLVTA TQDADSSRKL AHLLNAVTDA LVWVIAKSGI SSQQQSMRLA 
NLLMLLSHVR HASNKGMEHL LNMKCKNVVP VYDLLLEMLN AHVLRGCKSS ITGSECSPAE DSKSKEGSQN 
PQSQ
【０１４０】
本アッセイにおいて用いたヒトＥＲアルファのアミノ酸配列：
（配列番号：２）
MKKGHHHHHH GLVPRGSMIK RSKKNSLALS LTADQMVSAL LDAEPPILYS EYDPTRPFSE ASMMGLLTNL 
ADRELVHMIN WAKRVPGFVD LTLHDQVHLL ECAWLEILMI GLVWRSMEHP GKLLFAPNLL LDRNQGKCVE 
GMVEIFDMLL ATSSRFRMMN LQGEEFVCLK SIILLNSGVY TFLSSTLKSL EEKDHIHRVL DKITDTLIHL
MAKAGLTLQQ QHQRLAQLLL ILSHIRHMSN KGMEHLYSMK CKNVVPLYDL LLEMLDAHRL HAPTS
【０１４１】
本明細書および請求の範囲が形成する本願は、後願に対して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の請求の範囲は、本願に記載のいずれの特徴または特徴の組み合わせに関連し得る。これらは、物、組成物、方法または使用クレームのいずれの形態であってもよく、一例として限定するものではないが、別紙の請求の範囲を含む。
【配列表】
2010520259000001.xml
【国際調査報告】
2010520259.tif 000070
2010520259.tif 000071
2010520259.tif 000072
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