(57)【要約】  本発明の組成物の組成物は、治療有効量のラモトリジンを含む粒子を、崩壊剤、および糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒と組み合わせて含む。これらの組成物は、てんかんおよび双極性障害を治療する際に、特に嚥下困難を有する患者にとって、かつ双極性患者のコンプライアンスを向上させるのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のラモトリジンを含む口腔内溶解または口腔内崩壊（ODT）組成物であって、投与後に、患者の口腔内で実質的に崩壊し、即時放出ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールをもたらす組成物。
【請求項２】
患者の口腔内への投与後に、約６０秒以内で実質的に崩壊する、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項３】
患者の口腔内への投与後に、約３０秒以内で実質的に崩壊する、請求項２に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項４】
＜米国薬局方７０１＞崩壊試験によって試験される場合、約３０秒以内で崩壊する、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項５】
米国薬局方装置２（０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液９００ｍＬ中７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して溶解を試験する場合、３０分でラモトリジンの約７０％以上を放出する、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項６】
賦形剤、着香剤、甘味剤、着色剤、崩壊剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬学的に許容できる追加の成分をさらに含む、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項７】
苦味マスキング層で被覆されている、ラモトリジンを含む粒子の形態のラモトリジンと、崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖を含む、急速に分散する顆粒とを含む、請求項６に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項８】
苦味マスキング層で被覆されていないラモトリジンと、崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖を含む、急速に分散する顆粒とを含む、請求項６に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項９】
ラモトリジンを含む粒子が、ラモトリジン結晶性物質、顆粒またはラモトリジンを含む薬物層状ビーズの形態であり、ラモトリジンを含む粒子が、苦味マスキング層で被覆されている、請求項７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１０】
ラモトリジンを含む二次粒子が、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、ラモトリジンの一次粒子が、約１〜３００μｍの平均粒径を有する、請求項７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１１】
ラモトリジンを含む二次粒子が、約３００μｍ以下の平均粒径を有し、ラモトリジンの一次粒子が、約１〜１００μｍの平均粒径を有する、請求項１０に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１２】
ラモトリジンを含む二次粒子が、約１００μｍ以下の平均粒径を有し、ラモトリジンの一次粒子が、約１〜５０μｍの平均粒径を有する、請求項１０に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１３】
ラモトリジンを含む二次粒子が、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、ラモトリジンの一次粒子が、約１〜５０μｍの平均粒径を有し、急速に分散する顆粒が、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、糖アルコールおよび／または糖の一次粒子が、約１〜３０μｍの平均粒径を有する、請求項７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１４】
苦味マスキング層が、水不溶性苦味マスキングポリマーを含み、または水不溶性苦味マスキングポリマーを水溶性もしくは胃で溶ける細孔形成剤と組み合わせて含む、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１５】
組成物が口腔内で崩壊した後、崩壊した組成物が、１（非常に苦い）〜５（さらなる苦味マスキングが必要）〜１０（好ましい味）の口あたり／後味尺度に関して、５以上の口あたり評点を有する、請求項１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１６】
ラモトリジン粒子が、不活性コアと苦味マスキング層で被覆されている薬物層とを含む薬物層状ビーズであり、コアが、糖球またはセルロース球である、請求項９に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１７】
苦味マスキング層が、水不溶性苦味マスキングポリマーを含む、請求項９に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１８】
約５重量％〜約３０重量％のラモトリジン粒子を含む、請求項１７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項１９】
水不溶性苦味マスキングポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリルエステルコポリマー、アンモニオ−メタクリレートコポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２０】
ラモトリジンを含む粒子が、水不溶性苦味マスキングポリマーを、水溶性細孔形成剤と組み合わせて含み、水溶性細孔形成剤が、ショ糖、塩化ナトリウム、ポビドンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２１】
ラモトリジンを含む粒子が、水不溶性苦味マスキングポリマーを、胃で溶ける細孔形成剤と組み合わせて含み、胃で溶ける細孔形成剤が、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２２】
水不溶性ポリマー／水溶性細孔形成剤の比率が、約９０／１０から約５０／５０までの範囲である、請求項２０に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２３】
水不溶性苦味マスキングポリマー／胃で溶ける細孔形成剤の比率が、約９０／１０から約５０／５０までの範囲である、請求項２１に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２４】
水不溶性苦味マスキングポリマーが、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計で５重量％８０：２０トルエン／エタノール溶液として２５℃で試験される場合に、約９０〜１１０ｃｐｓの粘度を有するエチルセルロースである、請求項１７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２５】
崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖は、糖アルコールおよび／または糖と崩壊剤が約９０／１０から約９９／１までの比率で存在する、請求項７に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２６】
クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を含む、請求項６に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２７】
マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マルチトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコールを含む、請求項６に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２８】
乳糖、ショ糖および麦芽糖ならびにそれらの混合物からなる群から選択される糖を含む、請求項６に記載のＯＤＴ組成物。
【請求項２９】
ラモトリジン、賦形剤、ポリマー結合剤および／または崩壊剤を含む造粒と、ＯＤＴ組成物を形成する工程とを含む、請求項１に記載のＯＤＴ組成物を調製する方法。
【請求項３０】
組成物が、賦形剤、着香剤、甘味剤、着色剤、崩壊剤およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種の薬学的に許容できる成分を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）ラモトリジンを含む粒子を苦味マスキング層で被覆する工程と、
（ｂ）崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒を調製する工程と、
（ｃ）工程（ａ）の被覆された粒子を工程（ｂ）の顆粒および任意選択により他の薬学的に許容できる成分と混合する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程と
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
ラモトリジンを含む粒子が、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、急速に分散する顆粒が、約４００μｍ以下の平均粒径を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ラモトリジンを含む粒子が、約１〜２００μｍの平均粒径を有するラモトリジン結晶性物質の形態である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ラモトリジン結晶性物質が、約１〜５０μｍの平均粒径を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ラモトリジンを含む粒子が、ポリマー結合剤、崩壊剤および親水性の賦形剤／希釈剤と組み合わせたラモトリジンのマイクロ顆粒である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ラモトリジンを含む粒子が、不活性コア上に層状にされている、ラモトリジンおよびポリマー結合剤を含む薬物層状ビーズである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記被覆工程がコアセルベーションである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記被覆工程を、流動層被覆装置中で行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
苦味マスキング層が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリルエステルコポリマー、アンモニオ−メタクリレートコポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される水不溶性苦味マスキングポリマーを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
苦味マスキング層が、ショ糖、塩化ナトリウム、ポビドンおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される水溶性または胃で溶ける細孔形成剤をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記圧縮を、ダイおよびパンチを予備潤滑させるための外部潤滑システムが装備された打錠機を用いて行う、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ａ）が、ラモトリジンを含む粒子を潤滑剤と混合することをさらに含み、前記圧縮を回転式打錠機を使用して行う、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
気分障害を治療し、または発作を治療もしくは予防する方法であって、請求項１から２８までのいずれか一項に記載のＯＤＴ組成物を、それを必要とする患者に治療有効量投与する工程を含み、ＯＤＴ組成物の前記投与が、患者において、即時放出ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールをもたらす方法。
【請求項４４】
気分障害が双極性障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１から２８までのいずれか一項に記載のＯＤＴ組成物を投与する工程を含む双極性障害を治療する方法を用いて患者のコンプライアンスを増大させる方法であって、患者のコンプライアンスの増大が、非ＯＤＴラモトリジン組成物と比較される方法。
【請求項４６】
患者が組成物を吐き出すことができる前に、ＯＤＴ組成物が患者の口腔内で溶解または崩壊する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＯＤＴ組成物が、患者の口腔内で約６０秒以内に実質的に崩壊する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＯＤＴ組成物が、患者の口腔内で約３０秒以内に実質的に崩壊する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
ＯＤＴ組成物が、患者の口腔内で約３０秒以内に実質的に崩壊する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＯＤＴ組成物が、患者の胃に入った後、ラモトリジンの総投与量の少なくとも約７０％を送達する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＯＤＴ組成物が、患者の胃に入った後、ラモトリジンの総投与量の少なくとも約９０％を送達する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
ＯＤＴ組成物が、患者の胃に入った後、ラモトリジンの総投与量の少なくとも約９５％を送達する、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年７月２日に出願された米国仮特許出願第６０／９２９，５３６号の利益を主張する。この全開示内容は、すべての目的で参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、てんかんおよび双極性障害などの気分障害の治療に有用な、ラモトリジンを含む、味が好ましい口腔内溶解錠または口腔内崩壊錠（ODT）組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
嚥下困難、または気道閉塞の恐れによる嚥下困難は、どの年齢層にも多く見られる。例えば、嚥下困難は、一般人口の約３５％に見られ、さらに加えて、施設に収容されている高齢患者の３０〜４０％および長期医療施設におけるすべての人の１８〜２２％に見られ、それらの多くは、自身の生活の質を維持するために、定期的に医薬品を服用するように義務付けられている。嚥下困難は、経口治療のコンプライアンスが悪くなるかまたはノンコンプライアンスの原因となり、ひいては経口治療の有効性に悪影響を及ぼす。
【０００４】
てんかん患者のための主要な治療目的は、抗てんかん薬の適切な濃度を維持し、後に続く発作を防ぐことである。双極性障害などの気分障害を有する患者では、その目的は、再発を防ぎ、気分を安定させることである。いずれにしても、処方された投与計画のコンプライアンスは、治療血中濃度を維持するために不可欠である。
【０００５】
ラモトリジンは、てんかんおよび双極性障害の治療に使用される抗けいれん薬であり、部分発作、一次性および二次性強直間代発作、レノックス−ガストー症候群に関連している発作を治療するために使用されている。ラモトリジンは、化学的には３，５−ジアミノ−６−（２，３，−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン）である。ラモトリジンは、実験式Ｃ９Ｈ７Ｎ５Ｃ１２、分子量２５６．０９および以下に示されている構造式を有する。
【０００６】
【化１】
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ラモトリジンの調製は、すべての目的で参照により本明細書に完全に組み込まれるＵ．Ｓ．４，６０２，０１７に記載されている。ラモトリジンは、水に非常に溶けにくい（２５℃で約０．１７ｍｇ／ｍｌ；３７℃で約０．５７ｍｇ／ｍｌ）が、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（２５℃で約３ｍｇ／ｍｌ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ（２５℃で約４ｍｇ／ｍｌ）に極めてより溶けやすい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態では、本発明は、治療有効量のラモトリジンを含む口腔内崩壊錠（ODT）組成物であって、投与後に、患者の口腔内で実質的に崩壊し、即時放出ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールをもたらす組成物を対象とする。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、苦味マスキング層で被覆されている治療有効量のラモトリジンを、崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒と組み合わせて含む口腔内崩壊錠（ODT）組成物であって、投与後に、患者の口腔内で実質的に崩壊し、即時放出ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールをもたらす組成物を対象とする。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、ラモトリジンを含む粒子と、崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒とを含む組成物を調製する方法であって、（ａ）ラモトリジンを含む粒子を苦味マスキング層で被覆する工程と、（ｂ）崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒を調製する工程と、（ｃ）工程（ａ）の被覆された粒子を工程（ｂ）の顆粒および任意選択により他の薬学的に許容できる成分と混合する工程と、（ｄ）工程（ｃ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程とを含む方法を対象とする。
【００１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、気分障害を治療し、または発作を治療もしくは予防する方法であって、治療有効量のラモトリジンを含む粒子を、崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒と組み合わせて含む組成物を、それを必要とする患者に治療有効量投与する工程を含む方法を対象とする。
【００１１】
本発明のこれらのおよび他の実施形態、利点および特徴は、後に続く項に提供されている詳細な説明および実施例から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例３のラモトリジンマイクロ顆粒を含む口腔内崩壊錠（ODT）製剤の溶解プロフィールを示す図である。
【図２】実施例３のラモトリジンマイクロカプセルを含む口腔内崩壊錠（ODT）製剤の溶解プロフィールを示す図である。
【図３】口腔内（インビボ）崩壊時間について、実施例３のラモトリジンのマイクロ顆粒を含むＯＤＴ製剤とマイクロカプセルを含むＯＤＴ製剤とを比較する図である。
【図４】味／風味の格付け結果について、実施例３のラモトリジンのマイクロ顆粒を含むＯＤＴ製剤とマイクロカプセルを含むＯＤＴ製剤とを比較する図である。
【図５】後味の格付け結果について、実施例３のラモトリジンのマイクロ顆粒を含むＯＤＴ製剤とマイクロカプセルを含むＯＤＴ製剤とを比較する図である。
【図６】血漿中濃度−時間プロフィールについて、実施例５の苦味がマスクされているマイクロ粒子を含むラモトリジンＯＤＴとＬａｍｉｃｔａｌ（登録商標）ＩＲとを比較する図である。
【図７】平均Ｃｍａｘ結果について、実施例５の苦味がマスクされているマイクロ粒子を含むラモトリジンＯＤＴとＬａｍｉｃｔａｌ（登録商標）ＩＲとを比較する図である。
【図８】平均ＡＵＣ（０−２４）結果について、実施例５の苦味がマスクされているマイクロ粒子を含むラモトリジンＯＤＴとＬａｍｉｃｔａｌ（登録商標）ＩＲとを比較する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において使用される用語「薬物」、「活性」または「活性医薬成分」は、薬学的に許容でき、治療的に有効な化合物（例えば、ラモトリジン）、薬学的に許容できる塩、立体異性体および立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）および／またはそれらの（例えば、ラモトリジンの）エステルを含む。
【００１４】
用語「口腔内崩壊錠」、「口腔内分散錠」または「ＯＤＴ」は、投与後に咀嚼せずに、患者の口腔内で急速に崩壊する、本発明の固体剤形を指す。崩壊速度は変化しうるが、投与後すぐに嚥下されるように意図されている、従来の固体剤形または咀嚼可能な固体剤形（すなわち、錠剤またはカプセル剤）の崩壊速度に比べて速い。本発明のＯＤＴ組成物は、膨張、溶解する薬学的に許容できる成分、またはＯＤＴ組成物の崩壊または溶解を促進する他のものを含むことができる。そのような成分は、製剤学的な、崩壊剤、糖アルコール、糖またはそれらの混合物、水溶性結合剤、融解可能な固体（例えば、ワックス）を含むことができ、胃などに入った後ラモトリジンを放出することができる。
【００１５】
用語「約」は、本明細書において使用される場合、数量を指し、「正確に」を含む。例えば、「約６０秒」は、正確に６０秒、および６０秒に近い値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒など）を含む。用語「約」が値の範囲に関して使用される場合、用語「約」は、その範囲の最小値および最大値の両方に当てはまる（例えば、「約１〜５０μｍ」とは「約１μｍ〜約５０μｍ」を意味する）。
【００１６】
ほとんどの実施形態では、本発明のＯＤＴ組成物は、苦味マスキング層で被覆されている治療有効量のラモトリジンを、例えば、崩壊剤を含む顆粒をさらに含む錠剤の形態で含む。本発明のＯＤＴ錠を患者の口腔内に投与した後、錠剤は患者の口腔内で急速に崩壊して、苦味がマスクされているラモトリジンを含む粒子になると同時に、糖アルコール／糖を含む顆粒が急速に溶解して、容易に嚥下できるなめらかな懸濁液を形成する。
【００１７】
患者の口腔内における本発明のＯＤＴ組成物の崩壊速度は、約６０秒以下、約５０秒以下、約４０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下のオーダーでありうる。
【００１８】
あるいは、本発明のＯＤＴ組成物の崩壊速度は、種々のインビトロ試験方法、例えば米国薬局方＜７０１＞崩壊試験を使用して測定することができる。米国薬局方＜７０１＞崩壊試験を使用する場合、ＯＤＴ組成物の崩壊速度は、従来の経口非ＯＤＴ組成物の崩壊速度に比べて速く、例えば約６０秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下である。
【００１９】
本発明のＯＤＴ組成物におけるラモトリジンの溶解速度は、米国薬局方装置２（０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液９００ｍＬ中７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して評価することができる。米国薬局方装置２試験を使用する場合、薬物（例えば、ラモトリジン）の溶解速度は、従来の非ＯＤＴ組成物の溶解速度に匹敵し、例えば、ラモトリジンの総量の約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上または約１００％が３０分で放出される。
【００２０】
用語「実質的に崩壊する」とは、ＯＤＴ組成物の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の崩壊または約１００％の崩壊に達する崩壊のレベルを意味する。
【００２１】
用語「ラモトリジン放出プロフィール」は、（例えば、図１および２に示されているような）ラモトリジンを含む組成物の溶解プロフィール、および／または（例えば、図６に示されているような）血漿中濃度−時間プロフィール、および／または（例えば、図７および８に示されているような）Ｃｍａｘ値または平均ＡＵＣ（０−２４）値を指す。本発明のＯＤＴ組成物は、ラモトリジン（例えば、Lamictal（登録商標））の同用量を有する非ＯＤＴ即時放出経口ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールをもたらす。したがって、非ＯＤＴ即時放出ラモトリジン組成物と実質的に同一の、溶解プロフィール、血漿中濃度−時間プロフィール、ＣｍａｘもしくはＡＵＣ（０−２４）またはこれらのパラメータの任意の組合せもしくは副次的組合せを有する本発明のＯＤＴ組成物は、非ＯＤＴ即時放出ラモトリジン組成物と実質的に同一のラモトリジン放出プロフィールを有する。
【００２２】
「実質的に同一」とは、本発明者らは、（定義されているような）本発明のＯＤＴ組成物のラモトリジン放出プロフィールが、ラモトリジンの同用量を有する非ＯＤＴ即時放出経口ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールから２５％以下だけ変化することを意味する。あるいは、用語「実質的に同一」とは、ラモトリジンの同用量を有する非ＯＤＴ即時放出経口ラモトリジン組成物のラモトリジン放出プロフィールと統計的に区別がつかないラモトリジン放出プロフィールを意味する。
【００２３】
用語「非ＯＤＴ即時放出ラモトリジン組成物」は、ラモトリジンの放出を遅延させるための長期放出被覆または制御放出被覆を含まない、ラモトリジンを含む非ＯＤＴ組成物を指す。例えば、非ＯＤＴ即時放出組成物には、嚥下され、胃腸管に吸収されるように意図されている従来の錠剤、錠剤構造を粉々に壊すために噛み砕くことが必要な咀嚼可能な錠剤、および当技術分野において知られている種々の型のカプセル剤が含まれる。
【００２４】
本発明において使用されるマイクロ粒子は、４００μｍ以下、より特定すれば３００μｍ以下の平均粒径を有する粒子または顆粒を指す。粒子、マイクロ粒子、顆粒および／またはマイクロ顆粒という用語は、本明細書において、相互に交換可能に使用され、前記粒子がラモトリジンおよび／または糖アルコールであろうとなかろうと関係なく、４００μｍ以下の平均粒径を有する粒子を意味する。用語「ラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ」は、具体的には、苦味がマスクされているラモトリジンを含む、４００μｍ以下の平均粒径を有する粒子を指す。
【００２５】
マイクロ粒子は、一次粒子または二次粒子として記載することができる。一次粒子は凝塊していないが、二次粒子は凝塊した一次粒子である。したがって、一次粒子は一般的に、二次粒子に比べて小さい。ラモトリジンの一次粒子は、約１〜５０μｍ、約１〜１００μｍおよび約１〜１５０μｍを含む、約１〜３００μｍの範囲の平均粒径を有することができる。
【００２６】
他に指示がない限り、百分率および比率はすべて、重量で算出されている。他に指示がない限り、百分率および比率はすべて、組成物の総量に対して算出されている。
【００２７】
上記のように、てんかん患者のための主要な治療目的は、抗てんかん薬の適切な濃度を維持し、後に続く発作を防ぐことである。双極性障害の患者では、その目的は、再発を防ぎ、気分を安定させることである。いずれにしても、処方された投与計画のコンプライアンスは、治療血中濃度を維持するために不可欠である。コンプライアンスを向上させる１つのアプローチは、容易に嚥下することができるように（すなわち、嚥下困難の患者にとって）、口の中で容易に崩壊して、ラモトリジンを含むなめらかで口に合う懸濁液を形成する口腔内崩壊錠（ODT）の形態で、ラモトリジンを投与することである。同様に、ＯＤＴ形態は、急速に崩壊しすぎて捨てることができないならば、「頬に保持すること」を防ぐこともできる。したがって、３０秒以下のインビトロ崩壊時間を有する（例えば、米国薬局方＜７０１＞崩壊試験を使用して）ＯＤＴ製剤は、患者の許容性／コンプライアンスを向上させるためには、および特に施設に収容されている高齢の双極性障害患者において、医薬品が「頬に保持された」後に捨てられないようにするためには理想的である。
【００２８】
しかし、ＯＤＴ製剤が許容できる崩壊時間を有していても、例えば許容できる味および口あたりの特性を有するなど、口に合うことも必要である。ラモトリジンなどの苦味がある薬物に関しては、ＯＤＴ製剤は、製剤の味特性を改良するために、苦味マスキングポリマーを含んでよく、口腔内での急速な崩壊および「クリームのような」口あたりをもたらすために、崩壊剤、糖アルコール、糖またはそれらの混合物を含んでよい。加えて、ＯＤＴ製剤はまた、望ましい治療効果をもたらすために、許容できる薬物動態およびバイオアベイラビリティーを提供しなければならない。ＯＤＴ製剤のこれらの望ましい性質は、許容できる苦味マスキング性をもたらす製剤の構成成分が、ラモトリジンの放出を阻止または遅延させることがあり、それによって許容できない薬物動態性をもたらすという点で、相反するものである可能性がある。逆に言えば、ラモトリジンの放出を促進する製剤の構成成分は、望ましくない味または口あたりの性質を生み出す結果となる。それ故に、許容できるＯＤＴ製剤は、許容できる薬物動態を有する、口に合い（例えば、苦味がマスクされている）、急速に崩壊する組成物を提供するために、これらの相反する特性のバランスが保たれていなければならない。
【００２９】
本発明のＯＤＴ組成物は、良好な崩壊特性および薬物動態を有する、口に合うラモトリジン製剤であり、それを必要とし、従来のラモトリジン錠の嚥下に困難を有する患者のために、または双極性障害を有する患者のために、ラモトリジンを含む非ＯＤＴ組成物と比較して、向上したコンプライアンスを提供する。
【００３０】
本発明の組成物は、治療有効量のラモトリジンおよび本明細書において定義されているようなＯＤＴ組成物を提供する１種または複数種の薬学的に許容できる成分の任意の組合せを含むことができる。例えば、ラモトリジンは、崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖および／または結合剤と組み合わせることができ、それによって糖アルコール、崩壊剤および結合剤が患者の口腔の唾液中で膨張および／または溶解し、それによってラモトリジンを含むなめらかで嚥下しやすい懸濁液を形成する。加えて、スクラロースなどの合成甘味剤、サクランボ風味などの着香剤および／または同一のもしくは異なる崩壊剤が、急速な崩壊を促進するために、およびラモトリジンＯＤＴ製剤の感覚受容性をさらに向上させるために含まれる。
【００３１】
一実施形態では、本発明のＯＤＴ組成物は、（ａ）ラモトリジンを造粒することおよび／またはラモトリジンを含むコアをカプセル化すること、（ｂ）顆粒またはカプセル化されたラモトリジンを含むコアを、崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒と混合すること（以後、急速に分散するマイクロ顆粒と称する）、ならびに（ｃ）混合物を圧縮してＯＤＴにすることを含む工程によって調製される顆粒（例えば、マイクロ顆粒またはマイクロ粒子）を含む。
【００３２】
別の実施形態では、本発明のラモトリジンを含む顆粒は、ラモトリジン結晶およびフィルム形成結合剤を含む顆粒であってよく、例えば、造粒によって調製されうる。ラモトリジン結晶は、約１〜３００μｍの範囲、例えば約１〜５０μｍ、約１〜１００μｍ、約１〜１５０μｍ、約１〜２００μｍ、約１〜２５０μｍ、約５０〜１００μｍ、約５０〜１５０μｍ、約５０〜２００μｍ、約５０〜２５０μｍ、約５０〜３００μｍ、約１００〜１５０μｍ、約１００〜２００μｍ、約１５０〜２００μｍ、約１５０〜２５０μｍ、約１５０〜３００μｍ、約２００〜２５０μｍ、約２００〜３００μｍまたは約２５０〜３００μｍの範囲の平均粒径を有することができる。
【００３３】
フィルム形成結合剤は、造粒に使用される任意の適した結合剤を含むことができる。適したフィルム形成結合剤の非限定的な例には、水溶性、アルコール可溶性またはアセトン／水に可溶性の結合剤、例えばポリビニルピロリドン（PVP）、コーンスターチ、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（HPC）が含まれる。ラモトリジンを含む顆粒におけるフィルム形成結合剤の量は、約０．５％〜１％、約０．５％〜２％、約０．５％〜５％、約０．５％〜７％、約１％〜２％、約１％〜５％、約１％〜７％、約１％〜１０％、約２％〜５％、約２％〜７％、約２％〜１０％、約５％〜７％、約５％〜１０％および約７％〜１０％を含む、約０．５％から約１０％までの範囲でありうる。
【００３４】
本発明のラモトリジンを含む顆粒はまた、他の薬学的に許容できる成分、例えば、賦形剤または希釈剤を含むことができる。ラモトリジンを含む顆粒のための他の薬学的に許容できる成分の非限定的な例には、例えば、マンニトール、乳糖、微結晶性セルロース、硫酸カリウム、リン酸カルシウム、加工デンプンおよびそれらの混合物が含まれる。ラモトリジンを含む顆粒における他の薬学的に許容できる成分（例えば賦形剤または希釈剤）の量は、約５％〜７０％、約５％〜６０％、約５％〜５０％、約５％〜４０％、約５％〜３０％、約５％〜２０％、約５％〜１５％、約５％〜１０％、約１０％〜７０％、約１０％〜６０％、約１０％〜５０％、約１０％〜４０％、約１０％〜３０％、約１０％〜２０％、約１０％〜１５％、約２０％〜７０％、約２０％〜６０％、約２０％〜５０％、約２０％〜４０％、約２０％〜３０％、約２０％〜２５％、約３０％〜７０％、約３０％〜６０％、約３０％〜５０％、約３０％〜４０％、約３０％〜３５％、約４０％〜７０％、約４０％〜６０％、約４０％〜５０％、約４０％〜４５％、約５０％〜７０％、約５０％〜６０％、約５０％〜５５％、約６０％〜７０％または約６０％〜６５％を含む、約５％〜８０％の範囲でありうる。
【００３５】
本発明のラモトリジンを含む顆粒は、任意の適した方法によって調製することができる。例えば、ラモトリジンを含む顆粒は、ラモトリジン結晶、１種または複数種の崩壊剤および１種または複数種の賦形剤（例えば、糖アルコール、糖および／または微結晶性セルロース）を、高剪断造粒機または流動層造粒機中で、１種または複数種のポリマー結合剤の溶液を使用して造粒することによって調製することができ、流動層装置中または従来のオーブン中のトレイ上で乾燥して、ラモトリジンを含む顆粒を製造することができる。
【００３６】
本発明のＯＤＴ組成物は、崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖を含む、急速に分散する顆粒を含む。崩壊剤を含む顆粒に適した崩壊剤の非限定的な例は、崩壊剤またはいわゆるスーパー崩壊剤、例えばクロスポビドン（架橋PVP）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物を含むことができる。急速に分散する顆粒における崩壊剤の量は、急速に分散する顆粒の総重量の約１％〜１０％または約５％〜１０％の範囲であってよく、それらの間のすべての範囲および副次的範囲を含むことができる。
【００３７】
糖アルコールは、炭水化物の水素化形であり、炭水化物中のカルボニル基（すなわち、アルデヒドまたはケトン）が第１級または第２級のヒドロキシル基へと還元されている。本発明のＯＤＴ組成物の急速に分散する顆粒に適した糖アルコールの非限定的な例は、例えばアラビトール、イソマルト、エリスリトール、グリセロール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールおよびそれらの混合物を含むことができる。用語「糖（saccharide）」は、用語「糖類（sugars）」と同義であり、これには、ブドウ糖、果糖、乳糖およびリボースなどの単糖類；およびショ糖、乳糖、麦芽糖、トレハロースおよびセロビオースなどの二糖類が含まれる。一実施形態では、本発明の組成物に関して、使用に適した糖類の非限定的な例は、例えば乳糖、ショ糖、麦芽糖およびそれらの混合物を含むことができる。別の実施形態では、急速に分散する顆粒は、少なくとも１種の崩壊剤を、糖アルコールと組み合わせて含む。別の実施形態では、急速に分散する顆粒は、少なくとも１種の崩壊剤を、糖と組み合わせて含む。さらに別の実施形態では、崩壊剤を含む顆粒は、少なくとも１種の崩壊剤を、糖アルコールおよび糖と組み合わせて含む。急速に分散する顆粒における糖アルコールおよび／または糖の量は、崩壊剤を含む顆粒の総重量の約９９％〜９０％または約９５％〜９０％の範囲であり、それらの間のすべての範囲および副次的範囲を含む。一実施形態では、糖アルコールおよび／または糖の平均粒径は、３０μｍ以下であり、例えば約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、約１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍまたは約２５〜３０μｍである。
【００３８】
本発明の急速に分散する顆粒は、任意の適した方法によって調製することができる。例えば、急速に分散する顆粒は、１種または複数種の崩壊剤および１種または複数種の糖アルコールおよび／または糖を、高剪断造粒機中で造粒することによって調製することができ、流動層装置中または従来のオーブン中のトレイ上で乾燥して、急速に分散する顆粒を、例えば急速に分散するマイクロ顆粒の形態で製造することができる。急速に分散するマイクロ顆粒はまた、すべての目的で参照により完全に本明細書に組み込まれる、２００４年４月１９日に出願された米国特許出願第１０／８２７，１０６号に記載されている方法によって製造することができる。
【００３９】
本発明の組成物は、患者の口腔内における適した崩壊速度をもたらし、ラモトリジン粒子を含むなめらかで口に合い、嚥下しやすい懸濁液を形成するのに十分な量の、急速に分散する顆粒ならびに／または崩壊剤および糖アルコールおよび／もしくは糖の混合物を含む。本発明の組成物中のラモトリジンに関して、急速に分散する顆粒における崩壊剤の量および／または崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せの量は、適した崩壊速度をもたらすように、およびラモトリジン粒子を含むなめらかで口に合い、嚥下しやすい懸濁液を形成するように調節することができる。例えば、本発明の組成物は、ラモトリジンに関して、約３０秒以下のインビトロ崩壊時間（米国薬局方＜７０１＞崩壊試験）をもたらすのに十分な量の崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せを含む。
【００４０】
ラモトリジンに関して、急速に分散する顆粒の量または崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せの量は、望ましい崩壊速度ならびに苦味マスキング、口あたりおよび後味を含む望ましい感覚受容性に応じて変化することができる。本発明の組成物における崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せの量は、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％および約９５％を含む、約４０％から約９５％までの範囲であってよく、それらの間のすべての値、範囲および副次的範囲を含むことができる。一実施形態では、崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せの量は、組成物の総重量の約６０〜７０％である。別の実施形態では、崩壊剤−糖アルコール／糖の組合せの量は、約６５重量％である。
【００４１】
同様に、本発明の組成物は、ラモトリジンの治療有効投与量を提供するために、十分な量の、ラモトリジンを含む顆粒または苦味がマスクされているラモトリジンを含むコアを含むべきである。ラモトリジンを含む顆粒または苦味がマスクされているラモトリジンを含むコアにおけるラモトリジンの量および／または本発明のＯＤＴ組成物におけるラモトリジンを含む顆粒の量または苦味がマスクされているコアの量は、ラモトリジンの治療有効投与量を提供するために調節することができる。
【００４２】
本発明のＯＤＴ組成物におけるラモトリジンの量は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％および約５０％を含む、約５％から約５０％までの範囲であってよく、それらの間のすべての値、範囲および副次的範囲を含むことができる。一実施形態では、本発明のＯＤＴ組成物におけるラモトリジンを含む顆粒の量は、ＯＤＴ組成物の約３０重量％である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明のラモトリジンを含む顆粒は、ラモトリジン層状ビーズの形態であってよい。ラモトリジン層状ビーズは、ラモトリジン層で被覆されている、コア、例えば薬学的に許容できる糖ビーズを含む。そのようなラモトリジン層状ビーズは、例えば、ラモトリジンをポリマー結合剤溶液中に溶解または懸濁し、次いでこれを不活性粒子（例えば、糖球またはセルロース球（Celphere（登録商標））上に噴霧または被覆することによって調製することができる。適したポリマー結合剤には、本明細書において開示されている任意のもの、例えばデンプン、加工セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸、ポリビニルピロリドン（ポビドン）およびそれらの混合物が含まれる。ラモトリジン層におけるラモトリジンの量、およびラモトリジン層の厚さは、ラモトリジンの治療有効投与量を提供するために変更することができる。ラモトリジンを含む層は、約９０％〜９９％のラモトリジンおよび約１％〜約１０％の結合剤を含む。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の組成物は、苦味マスキング層で被覆されているラモトリジン粒子（例えば、結晶）を含むことができる。（本明細書に記載されているような）苦味マスキング層は、任意の適した方法、例えばコアセルベーションまたは流動層被覆法によって、ラモトリジン粒子に適用することができる。
【００４５】
本発明の組成物は、ラモトリジンを含む顆粒または苦味がマスクされているラモトリジンを含む粒子（例えば、本明細書に記載されているような、苦味がマスクされているラモトリジンを含む顆粒、ラモトリジン結晶またはラモトリジン層状ビーズ）と急速に分散する顆粒との混合物を含んでよい。本発明の組成物は、１種または複数種の薬学的に許容できる着香剤をさらに含んでよい。そのような着香剤の非限定的な例には、例えばサクランボ、スペアミント、オレンジもしくは他の許容できる果実風味、またはサクランボ、スペアミント、オレンジおよび他の許容できる果実風味の混合物が含まれ、そのような着香剤は、錠剤重量に対して約３％までの量で含む。加えて、本発明の組成物はまた、アスパルテーム、スクラロースなどの１種もしくは複数種の甘味剤、または他の薬学的に許容できる甘味剤、またはそのような甘味剤の混合物を、錠剤重量に対して約２重量％までの量で含むことができる。さらに、本発明の組成物は、１種または複数種のＦＤ＆Ｃ着色剤を、錠剤重量に対して０．５重量％までの量で含むことができる。
【００４６】
加えて、本発明の組成物はまた、崩壊剤を含む顆粒（例えば、ラモトリジンを含む顆粒および／または急速に分散する顆粒）における崩壊剤に加えて、追加の崩壊剤を含むことができる。追加の崩壊剤は、崩壊剤を含む顆粒において使用されるものと同一の崩壊剤または異なる崩壊剤でありうる。追加の崩壊剤は、本発明の組成物中に、錠剤重量に対して約１０％までの量で存在してよい。
【００４７】
本発明の組成物はまた、薬学的に許容できる微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−８０２、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ  ５０もしくはＳＭＣＣ９０または他の薬学的に許容できる等級の微結晶性セルロースおよびそれらの混合物を含むことができる。
【００４８】
本発明の組成物の、ラモトリジンを含む粒子（例えば、結晶、顆粒または薬物層状ビーズ）はまた、組成物の嗜好性を向上させるために、苦味マスキング層で被覆することができる。ラモトリジンを含む粒子は、ラモトリジンを含む粒子（例えば、結晶、顆粒または薬物層状ビーズ）を、水不溶性ポリマーで被覆することによって、苦味をマスクすることができる。苦味マスキング層に適した水不溶性ポリマーの非限定的な例には、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（PVA）、酢酸セルロース（CA）、酢酸酪酸セルロース（CAB）、「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」（例えば、RL、RSおよびNE30D型）という商用名で入手できるものなどのメタクリレートコポリマーおよびそれらの組合せが含まれる。
【００４９】
一実施形態では、水不溶性ポリマーは、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計で５重量％８０：２０トルエン／エタノール溶液として２５℃で試験される場合に、約９０〜１１０ｃｐｓの粘度を有するエチルセルロースである。
【００５０】
一実施形態では、本発明のＯＤＴ組成物は、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）を含む苦味マスキング層でマイクロカプセル化された、約２５〜３５％のラモトリジン結晶；約６０〜７０％の急速に分散する顆粒（例えば、クロスポビドンおよびマンニトールを含む）；約５％の追加の崩壊剤（例えば、クロスポビドン）；約１％の１種または複数種の着香剤および約０．５％〜１％の甘味剤（例えば、スクラロース）を含む。
【００５１】
ラモトリジンを含む粒子（例えば、結晶、顆粒または薬物層状ビーズ）を水不溶性ポリマーで被覆することは、ラモトリジンの放出速度を減少させるため、苦味マスキング被覆はまた、水溶性または胃で溶ける細孔形成剤を含むことができる。胃で溶ける細孔形成剤は、水および唾液に溶けないが、胃の中で見られる条件などの酸性条件下では容易に溶ける。水溶性細孔形成剤の非限定的な例には、例えば塩化ナトリウム、ショ糖、ポビドンおよびそれらの混合物が含まれる。胃で溶ける細孔形成剤の非限定的な例には、例えば炭酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウムおよびそれらの混合物が含まれる。苦味がマスクされているラモトリジンを含む粒子を製造するための、水不溶性ポリマーと、水溶性または胃で溶ける細孔形成剤との比率は、通常、約９５／５から約５０／５０まで変化する可能性がある。苦味マスキング被覆の量は、苦味がマスクされているラモトリジンを含む顆粒の重量に対して約５％から約３０％までの範囲、または約５％〜２５％、約５％〜２０％、約５％〜１５％、約５％〜１０％、約１０％〜３０％、約１０％〜２５％、約１０％〜２０％、約１０％〜１５％、約１５％〜３０％、約５０％〜２５％、約１５％〜２０％、約２０％〜３０％、約２０％〜２５％または約２５％〜３０％の範囲である。
【００５２】
約１００〜４００μｍの平均粒径を有するラモトリジンマイクロ粒子を含む、味が好ましい、本発明のラモトリジンＯＤＴ製剤を製造するための方法の一実施形態は、（ｉ）望ましい平均粒径を有するラモトリジン結晶を有する、薬物を含むコアを、例えば、マイクロ顆粒、ラモトリジン粒子（例えば、結晶）として、または薬物層状ビーズとして調製する工程と、（ｉｉ）崩壊剤、糖アルコールおよび／または糖を含む顆粒を調製する工程と、（ｉｉｉ）ラモトリジンマイクロ粒子および崩壊剤顆粒を含み、任意選択により、薬学的に許容できる、十分な量の（１種または複数種の）着香剤、（１種または複数種の）甘味剤、（１種または複数種の）他の崩壊剤、（１種または複数種の）着色剤および／または微結晶性セルロースなどの圧縮助剤を有する混合物を、圧縮前にパンチおよびダイを潤滑させるための外部潤滑システムが装備された回転式打錠機などの打錠機を使用して、圧縮してＯＤＴ形態にする工程とを含む。これらのＯＤＴ錠は、口の中の唾液に曝された後、急速に崩壊し、ざらざらした後味のない、なめらかで嚥下しやすい懸濁液になる。
【００５３】
別の実施形態では、約１００〜４００μｍの平均粒径を有するラモトリジンマイクロ粒子を含む、本発明のＯＤＴ製剤を調製するための方法はまた、混合および圧縮してＯＤＴ錠にする前に、コアセルベーションまたは流動層被覆によって、ラモトリジンを含む粒子（例えば、ラモトリジン結晶、ラモトリジンを含む顆粒または薬物層状ビーズ）の苦味をマスクするための単位加工処理を含むことができる。例えば、約１〜２００μｍ、より特定すれば約５０〜１５０μｍの平均粒径を有するラモトリジン結晶性物質は、本発明の他の態様による流動層被覆または溶媒コアセルベーションによって、苦味マスキング層で被覆することができる。約５〜５０μｍの平均粒径を有するラモトリジン結晶性物質はまた、本明細書に記載されているような溶媒コアセルベーションによって、苦味をマスクすることができる。
【００５４】
本発明の一実施形態では、薬物層状ビーズを製造する方法は、ラモトリジンをポリマー結合剤溶液中に溶解または懸濁する工程と、糖球またはセルロース球（例えば、Celphere（登録商標）CP-203）などの不活性粒子（５０〜１００メッシュまたは直径１５０〜３００μｍ）上に、底部噴霧式Ｗｕｒｓｔｅｒインサートが装備された流動層被覆装置を使用して、層状にする工程とを含む。ラモトリジンを被覆したこれらのビーズは、次いで、本明細書に記載されているような、流動層被覆によってまたは溶媒コアセルベーションによって、苦味をマスクすることができる。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の組成物を調製する方法は、苦味マスキング工程を含む。本発明の組成物の、苦味がマスクされているラモトリジンを含む粒子（例えば、本発明のラモトリジン結晶、ラモトリジンを含むマイクロ顆粒または薬物層状ビーズ）は、エチルセルロースなどの水不溶性ポリマーを用いた溶媒コアセルベーションを含む種々の方法によって調製することができる。水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）、相誘導物質（例えば、ポリエチレン）およびラモトリジンを、シクロヘキサンを含むコアセルベーション槽に入れる。槽中の混合物を約８０℃に加熱して、エチルセルロースを溶解し、次いで、制御された条件下でゆっくり冷却することによって、相が誘導された、ラモトリジン粒子のエチルセルロースによるマイクロカプセル化が起こる。マイクロカプセル化またはコアセルベーションは、苦味マスキング（または持続放出）性を付与するための、相分離による膜を応用する加工処理を指す。周囲温度に到達すると、マイクロカプセル化されたラモトリジン粒子の懸濁液をろ過し、新たなシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、残留溶媒濃度を許容限界内（例えば、４，０００ｐｐｍ未満）に、一実施形態では１，０００ｐｐｍ未満に減じる。マイクロカプセル化されたラモトリジン粒子の被覆重量は、約１０％、１５％、２０％および２５％を含む、約５％から約３０％までの範囲であってよく、それらの間のすべての範囲および副次的範囲を含むことができる。そのようなコアセルベーション加工の例は、米国特許第５，２５２，３３７号、第５，６３９，４７５号、第６，１３９，８６５号および第６，４９５，１６０号に開示されており、それらの各々は、すべての目的で参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【００５６】
あるいは、コアセルベーション溶液は、水不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース）および水不溶性または胃で溶ける細孔形成剤（例えば、炭酸カルシウム）の混合物を含むことができる。水不溶性ポリマーと細孔形成剤との比率は、約５５／４５、約６０／４０、約６５／３５、約７０／３０、約７５／２５、約８０／２０、約８５／１５および約９０／１０を含む、約５０／５０から９５／０５までの範囲であってよく、それらの間のすべての範囲および副次的範囲を含むことができる。マイクロカプセル化されたラモトリジン粒子の被覆重量は、約１０％、１５％、２０％および２５％を含む、約５％から約３０％までの範囲であってよく、それらの間のすべての範囲および副次的範囲を含むことができる。一実施形態では、コアセルベーション工程は、コアセルベーション槽中で８０℃にて、薬物を含む粒子を水不溶性エチルセルロースの溶液中に懸濁させることを含む。冷却サイクル中、形成／硬化相において、微粉化された細孔形成剤を約５８℃の温度で槽中に導入し、その間、懸濁液を絶えず撹拌しながら、マイクロカプセル膜に細孔形成剤を均一に塗る。そのようなコアセルベーション加工の例は、すべての目的で参照により完全に本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／２１３，２６６号に開示されている。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ラモトリジンマイクロ顆粒または苦味がマスクされているラモトリジンマイクロ粒子、１種または複数種の着香剤、甘味剤、急速に分散するマイクロ顆粒、微結晶性セルロースおよび追加の崩壊剤を混合し、この混合物を圧縮して口腔内崩壊錠にすることによって調製される口腔内崩壊錠であってよい。それによって形成される口腔内崩壊錠は、頬腔内の唾液と接触した後、急速に崩壊し、好ましい味（クリームのような良好な口あたり）を有し、胃の中で、投与量の急速な、実質的に完全な放出をもたらす。
【００５８】
さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、ラモトリジンを含む粒子、急速に分散する顆粒、ならびに任意選択により、着香剤、甘味剤および他の薬学的に許容できる添加剤を含む組成物を、ダイおよびパンチを予備潤滑させるための外部潤滑システムが装備され、それによって他に潤滑剤を含まない錠剤製剤をもたらす打錠機で圧縮することによって形成される口腔内崩壊錠である。このようにして製造される口腔内崩壊錠は通常、保存用、運搬用および商品流通用に、従来の装置を使用して、ＨＤＰＥ瓶中におよび裏側が押し出しフィルムのブリスターパックまたは裏側が剥がれる紙のブリスターパック中にパッケージするのに適した十分な硬さおよび十分に低い破砕性を示す。
【００５９】
本発明の医薬組成物（例えば、本明細書に記載されているような、ラモトリジンマイクロ顆粒または苦味がマスクされているマイクロ粒子を含むＯＤＴ組成物）は、口の中に入れると嚥下されるまで、許容できる苦味マスキングをもたらす（例えば、ｐＨ約７．０の模擬唾液における溶解を試験したところ、ラモトリジン投与量の約１０％以下が、約３分で放出された）。米国薬局方＜７０１＞崩壊試験を使用して評価される場合、ＯＤＴは約３０秒で崩壊する。ＯＤＴは通常、頬腔内の唾液と接触した後約６０秒で崩壊し、許容できる後味を有する、苦味がマスクされているマイクロ粒子の、なめらかで嚥下しやすい懸濁液を形成する。これらの苦味がマスクされているマイクロ粒子は通常、胃に入った後、ラモトリジン投与量の実質的に完全な放出をもたらす（例えば、模擬胃液または０．０１Ｎ  ＨＣｌにおける溶解を試験したところ、投与量の約６０％以上、より特定すれば７０％以上が、約３０分で放出された）。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の口腔内崩壊錠を製造する方法は、
（ａ）約５〜５０μｍの平均粒径を有する結晶性ラモトリジン物質ならびに乳糖、マンニトール、微結晶性セルロースおよびそれらの混合物などの１種または複数種の希釈剤／賦形剤を、ポリマー結合剤とともに、高剪断造粒機中または流動層被覆装置中で造粒することによって、ラモトリジンを含むマイクロ顆粒を調製する工程と、
（ｂ）２００４年４月１９日に出願された米国特許出願第１０／８２７，１０６号に記載されているように、約３０μｍ以下の平均粒径をそれぞれが有する１種または複数種の糖アルコールおよび／または糖を、クロスポビドンなどの崩壊剤とともに、水またはアルコール−水の混合物を使用して、従来の造粒機中で造粒し、造粒物を流動層装置中または従来のオーブン中で乾燥して、約４００μｍ以下の平均粒径を有する、急速に分散するマイクロ顆粒を製造する工程と、
（ｃ）工程（ａ）のラモトリジンマイクロ顆粒を、１種または複数種の着香剤、甘味剤、微結晶性セルロース、追加の崩壊剤および工程（ｂ）の急速に分散するマイクロ顆粒と混合する工程と、
（ｄ）例えば、ダイおよびパンチを予備潤滑させるための外部潤滑システムが装備された従来の回転式打錠機を使用して、工程（ｃ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程と
を含む。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の口腔内崩壊錠を製造する方法は、
ａ）薬物ならびに任意選択により、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロースおよびそれらの混合物などの１種もしくは複数種の希釈剤／賦形剤を、ポリマー結合剤とともに、高剪断造粒機中もしくは流動層被覆装置中で造粒することによって、または不活性粒子（６０〜１００メッシュの糖球もしくはセルロース球、例えば、Celphere（登録商標）CP-203）上に、ポリマー結合剤および薬物を含む溶液／懸濁液から、流動層被覆装置を使用して、任意選択によりシールコート（例えば、Opadry（登録商標）Clear）を適用して、薬物を層状にすることによって、薬物を含むコア粒子（例えば、ラモトリジン結晶、薬物層状ビーズまたはラモトリジンを含むマイクロ顆粒）を調製する工程と、
ｂ）マイクロカプセル化によって、例えばエチルセルロースなどの水不溶性ポリマーを用いるか、または水不溶性機能性ポリマーと水溶性／胃で溶ける細孔形成剤（例えば、約５０／５０から９５／５までの範囲の比率での、エチルセルロースおよび塩化ナトリウムもしくは炭酸カルシウム）との混合物を用いる、溶媒コアセルベーションまたは流動層被覆によって、コア粒子の苦味をマスクして、望ましい粒径分布（例えば、約４００μｍ以下の平均粒径または約３００μｍ以下の平均粒径）を有する、味が好ましいマイクロ粒子を製造する工程と、
ｃ）本明細書に開示されているように、約３０μｍ以下の平均粒径をそれぞれが有する１種または複数種の糖アルコールおよび／または糖を、クロスポビドンなどの崩壊剤とともに造粒する工程と、
ｄ）工程（ｂ）の苦味がマスクされているマイクロ粒子を、１種または複数種の着香剤、甘味剤、微結晶性セルロース、追加の崩壊剤および工程（ｃ）の急速に分散するマイクロ顆粒と混合する工程と、
ｅ）例えば、ダイおよびパンチを予備潤滑させるための外部潤滑システムが装備された従来の回転式打錠機を使用して、工程（ｄ）の混合物を圧縮して錠剤にする工程と
を含む。
【００６２】
インビトロ崩壊時間／溶解試験
崩壊時間は、米国薬局方＜７０１＞崩壊試験法を使用して測定された。苦味がマスクされているマイクロ粒子および口腔内崩壊錠の、口の中での苦味マスキング性は、米国薬局方装置２（７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して、唾液を模したｐＨ約６．８〜７．０の流体９００ｍＬにおける溶解を試験する場合、薬物放出の百分率を決定することによって評価することができる（約３分で投与量の約１０％以下の放出が許容できると考えられる）。加えて、苦味がマスクされているマイクロ粒子および口腔内崩壊錠の、胃の中での急速放出性は、米国薬局方装置２（７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して、０．０１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍＬ中、３７．０±０．５℃において溶解を試験する場合、薬物放出の百分率を決定することによって評価することができる（約３０分で投与量の約７０％以上の放出が許容できると考えられる）。錠剤の力価および異なる時点で溶解される薬物の百分率は、３μｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８で充填された１５０×４．６ｍｍステンレス製カラムを使用する、バリデートされたＨＰＬＣ方法論を使用して、または適切にバリデートされた代替の方法論を使用して決定される。
【００６３】
一実施形態によるラモトリジンマイクロ顆粒を含む、本発明の組成物（例えばＯＤＴ組成物）は、以下の性質を示す。
（１）瓶でのパッケージおよびブリスターパッケージ、保存、運搬ならびに商品流通に適した、許容できる硬さおよび破砕性；
（２）口腔内の唾液と接触した後約６０秒で崩壊し、好ましい味を有する（ざらつきまたは後味がない）、なめらかで嚥下しやすい懸濁液を形成し、＜米国薬局方７０１＞崩壊試験において３０秒以下の規格を満たすこと；ならびに
（３）ラモトリジンマイクロ顆粒が、胃の中に入った後、投与量の急速な、実質的に完全な放出をもたらし、このことは、米国薬局方装置２（７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して溶解を試験する場合、ｐＨ６．８の模擬唾液緩衝液において約３分で投与量の約１０％を超える溶解規格および０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液９００ｍＬにおいて約３０分で投与量の約７５％以上の溶解規格を満たすことによって明らかである。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の医薬ＯＤＴ組成物は、エチルセルロースを用いた溶媒コアセルベーションよって苦味をマスクされているラモトリジン結晶性物質を含み、以下の性質を示す。
１）保存用、運搬用および商品流通用の瓶およびブリスターパック中にパッケージするのに適するために、許容できる硬さおよび破砕性を示す；
２）口腔内の唾液と接触した後約６０秒で崩壊し、好ましい味を有する（ざらつきまたは後味がない）、なめらかで嚥下しやすい懸濁液を形成し、米国薬局方＜７０１＞崩壊試験において３０秒以下の規格を満たす；ならびに
３）胃の中に入った後、投与量が急速に、実質的に完全に放出し、米国薬局方装置２（緩衝液９００ｍＬ中７５ｒｐｍにてパドルで撹拌する）を使用して溶解を試験する場合、ｐＨ６．８の模擬唾液緩衝液において約３分で投与量の約１０％を超える溶解規格および０．０１Ｎ  ＨＣｌ緩衝液において約３０分で投与量の約７５％以上の溶解規格を満たす。
【００６５】
本発明の組成物は、てんかんおよび／または双極性障害の治療に有用であり、治療有効量のラモトリジンを含む。本発明の組成物は、２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇのラモトリジンを含む、約１〜２５０ｍｇのラモトリジンを含むことができる。本発明の組成物は、主治医によって容易に決定されうるような任意の適した投与計画に従って、投与することができる。例えば、本発明の組成物は、状態の重症度および患者の健康状態に応じて、１日単回投与または１日反復投与することができる。
【００６６】
以下の非限定的な実施例は、マイクロ顆粒、苦味がマスクされているマイクロ粒子または口腔内崩壊錠剤形を含む本発明の組成物であって、苦味がマスクされているラモトリジンまたはそうでないラモトリジンを含む組成物を例証している。本発明の組成物は、本明細書に記載されているように調製され、口の中に入れると、許容できる感覚受容性を示し、胃の中に入った後、投与量の実質的に完全な、急速な放出を示す。
【実施例１】
【００６７】
ラモトリジンマイクロ顆粒Ａ：マンニトール２５（６９．４％ｗ／ｗ）およびクロスポビドンＸＬ−１０（３．７％ｗ／ｗ）を９５／５の比率で混合し、その混合物を、０．２２５インチスペーサーが装備されたＣｏｍｉｌ（登録商標）粉砕装置に、約１４００〜１５００ｒｐｍの速度で通すことによって個々に共粉砕した。マンニトール、クロスポビドンおよびＴｅｖａ由来のラモトリジン結晶性物質（２６．９％ｗ／ｗ）を、約３〜５分間混合して成分を混合した。上部噴霧式造粒チャンバーおよび造粒ボウルが装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３流動層装置に、マンニトール、クロスポビドンおよびラモトリジン（バッチサイズ：１５００ｇ）の予備混合物を投入し、精製水（ノズル：先端１．２ｍｍ）を、約１．２５ｂａｒの噴霧化圧および３０〜５０ｍＬ／分の噴霧速度および７０℃を超える出口温度および３３℃を超える生成物温度で噴霧することによって造粒した。湿塊の乾燥は、含水量（乾燥時の損失百分率）が約１％未満になるまで行った。
【００６８】
ラモトリジンマイクロ顆粒Ｂ：マンニトール２５（５９．８％ｗ／ｗ）およびクロスポビドンＸＬ−１０（３．１％ｗ／ｗ）を９５／５の比率で混合し、その混合物を、０．２２５インチスペーサーが装備されたＣｏｍｉｌ（登録商標）粉砕装置に、約１４００〜１５００ｒｐｍの速度で通すことによって個々に共粉砕した。マンニトール、クロスポビドンおよび予備段階の炭酸カルシウム（１０％ｗ／ｗ）およびＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ由来のラモトリジン結晶性物質（２６．９％ｗ／ｗ）を、約３〜５分間混合して成分を混合し、上記と同一のＧｌａｔｔ中で、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；０．２％ｗ／ｗ）の水溶液を噴霧することによって造粒した。
【００６９】
ラモトリジンマイクロ顆粒Ｃ：乳糖一水和物（３５．０％ｗ／ｗ）およびＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ由来のラモトリジン結晶性物質（２６．９％ｗ／ｗ）を、約３〜５分間混合して成分を混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；５．０％ｗ／ｗ）をステンレス製容器中の水にゆっくり加えて溶解させ、撹拌して目に見えるほどの渦を完成した。乳糖−ラモトリジン混合物の造粒は、上記のように、Ｇｌａｔｔ  ３中で、結合剤水溶液を２５〜５０ｍＬ／分の噴霧速度で噴霧することによって行った。
【００７０】
ラモトリジンマイクロ顆粒Ｄ：マンニトール２５（５８．５％ｗ／ｗ）およびクロスポビドンＸＬ−１０（３．１％ｗ／ｗ）を９５／５の比率で混合し、その混合物を、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕機に通すことによって個々に共粉砕した。マンニトール、クロスポビドンおよび予備段階の微結晶性セルロース（Avicel PH 101を１０．０％ｗ／ｗにて）およびＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ由来のラモトリジン結晶性物質（２６．９％ｗ／ｗ）を、約３〜５分間混合して成分を混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；１．５％ｗ／ｗ）をステンレス製容器中の水にゆっくり加えて溶解させ、撹拌して目に見えるほどの渦を完成した。上記混合物の造粒は、上記のように、Ｇｌａｔｔ  ３中で、結合剤水溶液を２５〜５０ｍＬ／分の噴霧速度で噴霧することによって行った。造粒物はまた、結合剤含量を０．２％ｗ／ｗに減らすことによって調製した。
【００７１】
ラモトリジンＯＤＴ、２００ｍｇ：スクラロース、サクランボまたはペパーミント風味、クロスポビドンＸＬ−１０および微結晶性セルロースを予備混合し、ラモトリジンマイクロ顆粒Ａ、Ｂ、ＣまたはＤと混合し、錠剤成形パラメータ、すなわち、重量（目標：８００ｍｇ）、硬さ、破砕性（目標：０．６％未満）、崩壊時間（目標：３０秒未満）、溶解、味、口あたり、後味（ざらつき）、風味または甘味剤の含量を最適化するために、異なる圧縮力で圧縮して、直径１４または１５ｍｍおよび重さ８００〜１，０００ｍｇの２００ｍｇ口腔内崩壊錠（ODT）にした。組成物および／または圧縮条件は、製剤の堅牢性を評価するために変化させた。圧縮時はいつでも、ラモトリジンＯＤＴ錠２５−ｍｇ、５０−ｍｇおよび１００−ｍｇを同一の圧縮混合物を使用して圧縮し、２００−ｍｇＯＤＴ錠に比例した投与量であった。
【００７２】
錠剤成形：真空供給システム、錠剤脱塵装置、金属探知器およびＭａｔｓｕｉ  Ｅｘ−ｌｕｂｅシステムが装備されたＨａｔａ製打錠機を、標準作業手順に従ってセットアップした。ステアリン酸マグネシウムを加工助剤として、すなわち、パンチおよびダイの表面を外面的に潤滑させるために使用し、そのため、錠剤上に僅かな量だけ存在した。錠剤についての重量範囲は、通常、目標錠剤重量の±５％であった。打錠機が作動している時に潤滑剤が適切に噴霧されていることを保証するために、Ｅｘ−ｌｕｂｅシステムを起動した。下記に掲載されている例示的な規格を満たす２５ｍｇ錠剤を製造するために、充填深さ（ｍｍ）、予備圧縮位置（ｍｍまたはｋＮ）および本圧縮位置（ｍｍまたはｋＮ）などの錠剤成形パラメータを、加圧時に調節した。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
セットアップが成功した後、圧縮まで「自動モード」で加圧を作動させた。作動中、製造された錠剤が上記に掲載されている規格を満たしていることを保証するために、定期的に錠剤の試料を採取して調べた。
【実施例２】
【００７５】
１０％被覆のラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ：撹拌羽根６インチ＋４インチ高剪断３枚刃インサートが装備された５ガロンのコアセルベーション槽に、シクロヘキサン１０ｋｇを投入し、ラモトリジン結晶性物質１３５０ｇ、エチルセルロース（Ethocel Standard 100 Premium）１５０ｇ、ポリエチレン（Epoline C-10）１００ｇを槽に投入した。約２００ｒｐｍで撹拌しながら、槽を約８０℃に加熱し、エチルセルロースを溶解させた。その後、槽を制御冷却し、相分離を誘導した。周囲温度に冷却すると、マイクロカプセルをろ過し、新たなシクロヘキサンで洗浄し、ろ過された物質をドラフトチャンバーに移動させ、残留シクロヘキサンを蒸発させることによって、苦味がマスクされている１０重量％の被覆を有するラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓを生成した。
【００７６】
１５または２０％被覆のラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ：１５重量％または２０重量％のエチルセルロースで被覆されているラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓを、上記と同様の方法を使用して調製した。
【００７７】
１０％（エチルセルロース＋細孔形成剤）被覆のラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ：マイクロカプセルはまた、５ガロンの槽に、ラモトリジン１０８０ｇ、微粉化された炭酸カルシウム（胃で溶ける細孔形成剤）２７０ｇ、エチルセルロース１５０ｇおよびＥｐｏｌｉｎｅ  Ｃ−１０  １００ｇを投入することによって、上記と同様の方法を使用して調製した。
【００７８】
急速に分散するマイクロ顆粒：急速に分散するマイクロ顆粒は、マンニトールなどの糖アルコールおよび／または乳糖などの糖およびクロスポビドンＸＬ−１０などのスーパー崩壊剤を含むことができる。糖アルコールおよび／または糖および崩壊剤は、急速に分散するマイクロ顆粒において、通常約９９：１から約９０：１０（糖アルコールおよび／または糖：崩壊剤）の比率で存在する。例えば、約１５μｍの平均粒径を有する糖アルコールであるＤ−マンニトールおよびスーパー崩壊剤であるクロスポビドンＸＬ−１０は、約９５／５の比率で、造粒流体として精製水を使用する高剪断造粒機中で使用され、造粒された混合物を熱対流オーブン中のトレイ上に広げることによって乾燥することができる。
【００７９】
ラモトリジンＯＤＴ、２５および２００ｍｇ：スクラロース、サクランボまたはペパーミント風味、クロスポビドンＸＬ−１０および微結晶性セルロースを予備混合し、急速に分散するマイクロ顆粒および１０重量％、１５重量％、２０重量％または１０重量％（エチルセルロース＋細孔形成剤）被覆のラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓと混合し、錠剤成形パラメータ：重量（目標：８００ｍｇ）、硬さ、破砕性（目標：０．６％未満）、崩壊時間（目標：３０秒未満）、溶解、味、口あたり、後味（ざらつき）、風味または甘味剤の含量を最適化するために、異なる圧縮力で圧縮して、直径１４または１５ｍｍおよび重さ８００〜１，０００ｍｇの２００ｍｇ口腔内崩壊錠（ODT）にした。組成物および／または圧縮条件は、製剤の堅牢性を評価するために変化させた。
【実施例３】
【００８０】
ラモトリジンマイクロ顆粒：マンニトール２５（５８．７５％ｗ／ｗ）およびクロスポビドンＸＬ−１０（３．１０％ｗ／ｗ）を９５／５の比率で混合し、その混合物を、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）粉砕機に通すことによって個々に共粉砕した。マンニトール、クロスポビドンおよび予備段階の微結晶性セルロース（Avicel PH 101を１０．００％ｗ／ｗにて）およびＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ由来のラモトリジン結晶性物質（２６．９０％ｗ／ｗ）を、約３〜５分間混合して成分を混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；１．２５％ｗ／ｗ）をステンレス製容器中の水にゆっくり加えて溶解させ、撹拌して目に見えるほどの渦を達成した。上記混合物の造粒は、上記のように、Ｇｌａｔｔ  ３中で、結合剤水溶液を５０ｍＬ／分の噴霧速度で噴霧することによって行った。追加の２バッチ分の顆粒も、上記のように調製した。
【００８１】
官能試験用の試作品１〜３：試作品１〜３の組成物の詳細については、下表１を参照されたい。スクラロース、サクランボまたはスペアミント風味、クロスポビドンＸＬ−１０からなる予備混合物は、これらの成分を０．２５ｃｕ−ｆｔ  Ｖ−ブレンダー中で混合することによって最初に調製した。次いで、上記由来のラモトリジンマイクロ顆粒を混合して混合物にした。次いで、得られた組成物を圧縮して、直径１１ｍｍおよび重さ４００ｍｇの１００ｍｇ口腔内崩壊錠（試作品１；1220-NHV-056）に、または直径１４ｍｍおよび重さ８００ｍｇの２００ｍｇ口腔内崩壊錠（試作品２；1220-NHV-088および試作品３（1220-NHV-072）にした。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
１５％被覆のラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）：撹拌羽根６インチ＋４インチ高剪断３枚刃インサートが装備された５ガロンのコアセルベーション槽に、シクロヘキサン１０ｋｇを投入し、ラモトリジン結晶性物質８５０ｇ、エチルセルロース（Ethocel Standard 100 Premium）１５０ｇ、ポリエチレン（Epoline C-10）１００ｇを槽に投入した。約２００ｒｐｍで撹拌しながら、槽を約８０℃に加熱し、エチルセルロースを溶解させた。その後、槽を制御冷却し、相分離を誘導した。周囲温度に冷却すると、マイクロカプセルをろ過し、新たなシクロヘキサンで洗浄し、ろ過された物質をドラフトチャンバーに移動させ、残留シクロヘキサンを蒸発させて、苦味がマスクされている１５重量％の被覆を有するラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）を生成した。追加バッチ分のＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）を、同一の手順を使用して調製した。
【００８４】
官能試験用の試作品４および５：スクラロース０．４％、サクランボ（３６４４５０）風味１．０％およびクロスポビドンＸＬ−１０  ５％からなる予備混合物は、これらの成分を０．２５ｃｕ−ｆｔ  Ｖ−ブレンダー中で混合することによって最初に調製した。次いで、急速に分散するマイクロ顆粒（６４．１９％ｗ／ｗ）および実施例２由来のラモトリジンマイクロカプセル（２９．４１％ｗ／ｗ）を混合して混合物にした。次いで、得られた組成物を圧縮して、直径１１ｍｍおよび重さ４００ｍｇの１００ｍｇ口腔内崩壊錠（試作品４；1220-NHV-104）に、または直径１４ｍｍおよび重さ８００ｍｇの２００ｍｇ口腔内崩壊錠（試作品５；1220-NHV-120）にした。
【００８５】
試作品１〜３および４〜５の溶解プロフィールを、図１および図２にそれぞれ示す。年齢１８〜５５歳の健常な男性ボランティア９例を対象とした無作為化盲検交叉デザインを使用した、ＯＤＴ試作品（造粒によるアプローチに基づいた１および３ならびにＭｉｃｒｏｃａｐ（登録商標）によるアプローチに基づいた４〜５）の感覚受容評価を使用し、味、インビボ崩壊時間（錠剤が口の中で崩壊する秒単位の実時間）、口あたりおよび後味［苦さ尺度：１（非常に苦い）〜５（さらなる苦味マスキングが必要）〜１０（好ましい味）］ならびに風味／甘味剤［バランス尺度：１（低い、増量が必要）〜８（最適）〜１０（強すぎる、減量が必要）］を評価した。ＤＴ、味／風味および後味の結果を、図３〜５に示し、また下記に要約する。
【００８６】
官能試験からの結果：
−  Ｍｉｃｒｏｃａｐ（登録商標）製剤と造粒製剤との違いが証明された統計分析は、統計的に有意であり、Ｍｉｃｒｏｃａｐ（登録商標）製剤は、造粒製剤と比較して、優れた溶解時間、味／風味および後味の性質を有していた。
−  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）製剤は、造粒製剤と比較して、大幅に改良された崩壊時間を示した。
−  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）製剤は、造粒製剤と比較して、味および後味の両方に関して有意に高い得点を示した。
−  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）製剤と造粒製剤との間の、口あたりにおける有意差は全くなく、両方が許容できた。
−  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）製剤間の、２つの異なる強度における有意差は全くなく、両方が許容できた。
【実施例４】
【００８７】
ラモトリジンマイクロ顆粒：Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０に、ラモトリジン４８．８ｋｇ、マンニトールＵＳＰ（マンニトール２５共粉砕物）１０３．７ｋｇおよびクロスポビドン、ＮＦ  ＸＬ−１０（共粉砕物）５．５ｋｇを投入した。粉末混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；１．２５％ｗ／ｗ）の水溶液を用いて、４．０ｂａｒにて９００〜１２００ｇ／分の噴霧速度で噴霧することによって造粒し、１．０％未満のＬＯＤを得るために乾燥した。
【００８８】
ラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）：上記のように調製されたラモトリジンマイクロ顆粒（７８．３ｋｇ）、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １００  ｃｐｓ（１３．８ｋｇ）およびＥｐｏｌｅｎｅ（９．２ｋｇ）を、シクロヘキサン３１２．５ガロンを含む５００ガロンのコアセルベーション槽のホッパー上に輸送した。撹拌機を約４０ｒｐｍに設定し、上記の物質を、不活性窒素雰囲気下でコアセルベーション槽に投入した。カプセル化加工を、「自動モード」で行った。定常状態で、撹拌速度は約６８（６６〜７０）ｒｐｍ、槽温度は約８１℃（７８〜８５℃）であった。制御冷却後、周囲温度に到達すると、組成物を真空ろ過／新たなシクロヘキサンで洗浄し、得られたマイクロカプセル化された物質を、流動層乾燥装置中で、乾燥装置に関する乾燥サブルーチン（すなわち、入口温度２５℃〜９９℃、入口気流２５００ｃｕ−ｆｔ／分および乾燥時間３〜５時間）によって乾燥した。乾燥したＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）をＫａｓｏｎふるいを通してふるい分けし、２枚の４ｍｉｌポリエチレン袋が並んだ清潔な３０ガロンの繊維ドラム中に入れた。２００ガロンのコアセルベーション槽／流動層乾燥装置システムにおいて、同様の手順を使用した。
【００８９】
ラモトリジンＯＤＴ、２５および２００ｍｇ：スクラロース（０．４０％ｗ／ｗ）およびクロスポビドン（５．０％ｗ／ｗ）の混合物をＣｏｍｉｌ（登録商標）に通すことによって予備混合し、均質性を達成した。同様に、サクランボ風味（１．０％ｗ／ｗ）を、少量の急速に分散するマイクロ顆粒（６４．１９％ｗ／ｗ）と予備混合し、２種の予備混合された混合物を均質になるまで混合した。苦味がマスクされているマイクロ粒子を上記のように調製し（２９．４１％ｗ／ｗ）、残りの急速に分散するマイクロ顆粒を一緒に混合し、クロスポビドン、風味および甘味剤を含む上記の混合物とさらに混合し、７５．０Ｋｇから５０１〜６２６ｋｇまでのバッチサイズを有する混合物を製造した。
【実施例５】
【００９０】
ヒトを対象としたパイロットＰＫ試験：４群の無作為パイロットＰＫ（薬物動態）試験を、健常成人被験者１６例を対象として行い、本発明によるラモトリジン製剤を、従来のラモトリジン即時放出（IR）製剤、例えば、Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）と比較した。即時放出（IR）製剤であるＬａｍｉｃｔａｌ（登録商標）は、剤形の経口投与後、急速におよびほとんど完全に吸収され（９８％絶対的バイオアベイラビリティー）、１．３〜４．７時間の最高血清中濃度を生み出す。単回投与後の消失半減期は、約３３時間である。カルバマゼピンのような酵素誘導を起こす抗てんかん薬の存在下で、経口クリアランスは約２倍になり、ｔ１／２は約１５時間に減少する。
【００９１】
４つの剤形を比較した：Ａ：２５ｍｇラモトリジン即時放出（IR）、Ｂ：２５ｍｇラモトリジンＯＤＴ、Ｃ：２００ｍｇラモトリジンＩＲおよびＤ：２００ｍｇラモトリジンＯＤＴ。ＯＤＴ剤形を、本発明の方法（例えば、２００ガロンのシステムで製造されたラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）を使用する実施例４）に従って調製した。血液試料の採取を、被験者から０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、１６および２４時間の時点で行い、血漿中濃度を生物分析的に決定した。血漿中濃度プロフィールを図６〜８に示し、ＰＫパラメータを下表２および３に示す。投与されたＯＤＴ製剤は、それぞれのラモトリジン（Lamictal（登録商標））ＩＲ錠と生物学的に同等であると判断された。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
【表４】
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【実施例６】
【００９４】
ラモトリジンＩＲビーズ：ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel LF；２０ｇ）を９５／５のアセトン／水混合物にゆっくり加え、絶えず撹拌しながら溶解させる。ラモトリジン（１８０ｇ）を結合剤溶液に、溶解するまでゆっくり加える。底部噴霧式Ｗｕｒｓｔｅｒインサートが装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧに、６０〜８０メッシュの糖球９００ｇを投入する。薬物を層状にする溶液を、１．５ｂａｒの噴霧化圧でおよび１０〜３０ｍｇ／分の噴霧速度で、生成物温度を約３０〜３３℃に維持しながら噴霧する。これらの薬物層状ビーズに、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの２％シールコートを施し、約２０重量％の薬物を担持するＩＲビーズを製造する。
【００９５】
苦味がマスクされているラモトリジンビーズ：エチルセルロースおよび胃で溶ける微粉化された炭酸カルシウムの溶液を、７０／３０の比率で噴霧被覆することによって、ＩＲビーズを膜被覆し、被覆されたビーズの総重量に対して約１０％の重量増加を行う。
【００９６】
ラモトリジンＯＤＴ、２５ｍｇ、５０ｍｇ：本明細書に記載されているような方法を使用して、スクラロース（０．５％）、サクランボ風味１．０％）およびＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２（０．２％）およびクロスポビドン（５％）を０．２５ｃｕ−ｆｔ  Ｖ−ブレンダー中で予備混合し、上記で調製された、苦味がマスクされているラモトリジンビーズ（４３％）および本明細書に記載されているように調製された（実施例２を参照のこと）急速に分散するマイクロ顆粒（５０．３％）とさらに混合し、圧縮して、それぞれ重さ約４００および８００ｍｇの２５−ｍｇＯＤＴ錠および５０−ｍｇＯＤＴ錠にする。
【００９７】
本発明は、その特定の実施形態と併せて記載されているが、上記の説明およびその後に続く実施例は、例証するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の任意の改変は、この発明が関係する当業者には明らかである。
【００９８】
本明細書に引用されているすべての文献は、すべての目的で参照により完全に組み込まれる。任意の文献の引用は、それが本発明に関する先行技術であるということを認めることとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010532384.tif 000014
【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年3月23日(2010.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
ラモトリジンＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）：上記のように実施例２で調製されたラモトリジン結晶性物質（７８．３ｋｇ）、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １００  ｃｐｓ（１３．８ｋｇ）およびＥｐｏｌｅｎｅ（９．２ｋｇ）を、シクロヘキサン３１２．５ガロンを含む５００ガロンのコアセルベーション槽のホッパー上に輸送した。撹拌機を約４０ｒｐｍに設定し、上記の物質を、不活性窒素雰囲気下でコアセルベーション槽に投入した。カプセル化加工を、「自動モード」で行った。定常状態で、撹拌速度は約６８（６６〜７０）ｒｐｍ、槽温度は約８１℃（７８〜８５℃）であった。制御冷却後、周囲温度に到達すると、組成物を真空ろ過／新たなシクロヘキサンで洗浄し、得られたマイクロカプセル化された物質を、流動層乾燥装置中で、乾燥装置に関する乾燥サブルーチン（すなわち、入口温度２５℃〜９９℃、入口気流２５００ｃｕ−ｆｔ／分および乾燥時間３〜５時間）によって乾燥した。乾燥したＭｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）をＫａｓｏｎふるいを通してふるい分けし、２枚の４ｍｉｌポリエチレン袋が並んだ清潔な３０ガロンの繊維ドラム中に入れた。２００ガロンのコアセルベーション槽／流動層乾燥装置システムにおいて、同様の手順を使用した。
【国際調査報告】
2010532384.tif 000016