(57)【要約】    【化１】2010526051.tif 000063  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物、その調製方法、その調製に使用する中間体、そのような化合物を含有する組成物、疼痛を治療するためのそのような化合物の使用に関する。
2010526051.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010526051.tif 000059
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、Ａｒは、
【化２】
2010526051.tif 000060
であり、
→は、ピラジン環との結合点を示し、
それぞれのＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから独立して選択され、
ｎは０〜４であり、
Ｒ３は、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ１は、
【化３】
2010526051.tif 000061
から選択される５員のヘテロアリール基であり、
→は、カルボニル部分との結合点を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2010526051.tif 000062
であり、Ｒ４が、請求項１に定義したとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
それぞれのＲ２が、独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ｎが０、１、２または３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が疼痛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含めた哺乳動物において、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の、請求項１から６および７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物をそれぞれ投与することを含む方法。
【請求項１２】
疾患または状態が疼痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターが適応される疾患または状態の治療に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
疼痛の治療に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、別の薬理学的に活性のある薬剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラジン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ヘテロアリールで置換されたＮ−［６−アミノ−５−アリール−ピラジン−２−イル］−カルボキサミド誘導体、ならびにそのような誘導体を調製するための方法、その調製に使用する中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のピラジン誘導体はナトリウムチャネルモジュレーターであり、特に疼痛の治療においていくつかの治療上の応用を有する。より詳細には、本発明のピラジン誘導体はＮａＶ１．８モジュレーターである。本発明の好ましいピラジン誘導体が示すＮａＶ１．８チャネルに対する親和性は、ＮａＶ１．５チャネルおよびテトロドトキシン感受性ナトリウムチャネル（ＴＴＸ−Ｓ）に対するその親和性よりも高い。
【０００３】
ＮａＶ１．８チャネルとは、有痛刺激の伝達を担っている感覚ニューロンである侵害受容器中で発現される、電位作動型のナトリウムチャネルである。ラットチャネルおよびヒトチャネルがそれぞれ１９９６年および１９９８年にクローニングされている（Ｎａｔｕｒｅ、１９９６；３７９：２５７〜２６２；Ｐａｉｎ、１９９８（１１月）；７８（２）：１０７〜１１４）。ＮａＶ１．８チャネルは、以前はＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（３型末梢神経）として知られていた。ＮａＶ１．８チャネルは、フグ毒素テトロドトキシンの遮断効果に対して耐性を示すという点で異型であり、後根神経節ニューロンから記録される遅効性作動型かつテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）のナトリウム流の基礎をなしていると考えられている。ＮａＶ１．８チャネルに最も近い分子的類縁体は、心臓ナトリウムチャネルであるＮａＶ１．５チャネルであり、約６０％の相同性を共有する。ＮａＶ１．８チャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」中で最も高く発現される。これらは、推定上の多様式侵害受容器、または疼痛センサーであるＣ−およびＡ−δ細胞であると考えられている。通常の条件下では、ＮａＶ１．８チャネルはＤＲＧニューロンの部分集団以外の場所では発現されない。ＮａＶ１．８チャネルは、ＤＲＧ感作のプロセス、また神経傷害による過剰興奮性にも寄与すると考えられている。ＮａＶ１．８チャネルの阻害変調は、それらが興奮性プロセスに寄与することを防止することによって、侵害受容器の興奮性を減少することを目的とする。
【０００４】
研究により、ＮａＶ１．８のノックアウトが鈍い疼痛表現型、主に炎症性免疫誘発をもたらし（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎ他、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９；２；５４１〜５４８）、ＮａＶ１．８ノックダウンが疼痛挙動、この場合は神経因性疼痛を減少させる（Ｊ．Ｌａｉ他、Ｐａｉｎ、２００２（１月）；９５（１〜２）：１４３〜１５２）ことが示されている。Ｃｏｗａｒｄ他およびＹｉａｎｇｏｕ他は、ＮａＶ１．８が疼痛状態で発現されると考えられることを示している（Ｐａｉｎ．、２０００（３月）；８５（１〜２）：４１〜５０およびＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２０００（２月１１日）；４６７（２〜３）：２４９〜２５２）。
【０００５】
ＮａＶ１．８チャネルはまた、背中および歯髄に関連する構造中で発現されることも示されており、カウザルギー、炎症性腸状態および多発性硬化症における役割の証拠も存在する（Ｂｕｃｋｎｉｌｌ他、Ｓｐｉｎｅ．、２００２（１月１５日）；２７（２）：１３５〜１４０：Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒ他、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．、２００１；５（３）：３１９〜３２３：Ｌａｉｒｄ他、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２（１０月１日）；２２（１９）：８３５２〜８３５６：Ｂｌａｃｋ他、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．、１９９９（４月６日）；１０（５）：９１３〜９１８およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０００：９７：１１５９８〜１１６０２）。
【０００６】
いくつかのナトリウムチャネルモジュレーター、たとえば、すべて脳テトラドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルを標的とするカルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリギンおよびリルゾールが、抗痙攣剤または抗鬱剤としての使用で知られている。そのようなＴＴＸ−Ｓ剤は、眩暈、運動失調および傾眠を含めた、主に脳内のＴＴＸ−Ｓチャネルでの作用が原因となる用量規制副作用に悩まされている。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−０３／０５１３６６は、癌の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤を記載している。ＷＯ−Ａ−０３／４５９２４は、ＣＮＳ関連障害の治療に有用なＣＲＦ１拮抗剤を記載している。ＷＯ−Ａ−９８／３８１７４は、ナトリウムチャネルブロッカーとして作用すると記述されているピラジン誘導体を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一目的は、良好な薬物候補である新規ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターを提供することである。好ましい化合物は、ＮａＶ１．８チャネルと強力に結合する一方で、他のナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．５チャネルおよびＴＴＸ−Ｓチャネルに対しては低い親和性しか示さず、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターとして機能的活性を示しているべきである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、かつ好ましい薬物動態学的特性を保有しているべきである。これらは、無毒性かつ少ない副作用しか示さないべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性かつ容易に配合される物理形態で存在する。本発明の好ましいピラジン誘導体は、ＮａＶ１．５チャネルおよびテトラドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルよりもＮａＶ１．８チャネルに対して選択的であり、これにより副作用プロフィールの改善がもたらされる。
【０００９】
したがって、本発明のピラジン誘導体は、広範囲の障害、特に疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、手術後疼痛を含めた侵害受容性疼痛、また、内臓、胃腸管、頭蓋組織、筋骨格系、脊髄、泌尿生殖系、心血管系ならびに癌性疼痛、背部痛および口腔顔面痛を含めたＣＮＳに関連する混合疼痛種の治療に、潜在的に有用である。
【００１０】
本発明のピラジン誘導体で治療し得る他の状態には、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、骨関節炎、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、カウザルギー、ならびに下部尿路機能不全の状態が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体：
【００１２】
【化１】
2010526051.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、Ａｒは、
【００１３】
【化２】
2010526051.tif 000004
であり、
→は、ピラジン環との結合点を示し、
それぞれのＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびハロから独立して選択され、
ｎは０〜４であり、
Ｒ３は、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり、
Ｒ１は、
【００１４】
【化３】
2010526051.tif 000005
から選択される５員のヘテロアリール基であり、
→は、カルボニル部分との結合点を示し、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］を提供する。
【００１５】
上記定義中、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。要求された数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、分枝鎖状でないまたは分枝鎖状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ならびにブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）が含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシ）ならびにブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ）が含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれる。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシが含まれる。
【００１６】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、Ｒ１は、
【００１７】
【化４】
2010526051.tif 000006
であり、ＡｒおよびＲ４は、上記定義したとおりである］を提供する。
【００１８】
好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、その最も広い態様または（Ａ）の下の好ましい態様のいずれかにおいて、Ａｒは上記定義したとおりであり、Ｒ１は上記定義したとおりであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルである］を提供する。
【００１９】
好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、その最も広い態様または（Ａ）もしくは（Ｂ）の下の好ましい態様のいずれかにおいて、Ａｒ、Ｒ１およびＲ４は、上記定義したとおりであり、それぞれのＲ２は、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立して選択され、より好ましくは、それぞれのＲ２は、クロロ、フルオロおよびエトキシから独立して選択される］を提供する。
【００２０】
好ましい態様（Ｄ）では、本発明は、式（Ｉ）のピラジン誘導体、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物［式中、その最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｃ）の下の好ましい態様のいずれかにおいて、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義したとおりであり、ｎは、０、１、２または３であり、より好ましくは、ｎは、０、１または２である］を提供する。
【００２１】
本発明による具体的な好ましいピラジン誘導体は、以下の実施例のセクションに記載したものならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターである式（Ｉ）の化合物は、様々な障害の治療に潜在的に有用である。疼痛、特に慢性、炎症性、神経因性、侵害受容性および内蔵の疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００２３】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性のある刺激の危険を警告するように設計されている、重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特異的な組を介して作動し、末梢伝達機構を介した侵害刺激によって活性化される（総説には、Ｍｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、特徴的に伝導速度の遅い、小さな直径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続期間および質をコードしており、また、その組織分布的に組織された脊髄への突出のおかげで、刺激の位置をコードしている。侵害受容器は、主にＡ−δ線維（ミエリン化）およびＣ線維（非ミエリン化）の２種類が存在する、侵害受容性の神経線維上に見つかる。侵害受容器のインプットによって生じる活性は、後角内での複雑な処理の後に、直接、または脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、その後、皮質へと伝達され、ここで疼痛感覚が生成される。
【００２４】
疼痛は、一般に急性または慢性として分類し得る。急性疼痛は突然始まり、長続きしない（通常は１２週間以下）。これは、通常は特定の傷害などの特定の原因に関連しており、多くの場合は鋭くかつ重篤である。これは、手術、歯科的処置、挫傷または捻挫から生じる特定の傷害後に起こる場合がある種類の疼痛である。急性疼痛は、一般に、どのような持続性の心理学的応答ももたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期的な疼痛であり、典型的には３カ月よりも長く持続し、顕著な心理学的および情動的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
【００２５】
疾患または外傷によって相当な傷害が体組織に起こった場合、侵害受容器の活性化の特徴が変更され、末梢的に、傷害周辺に局所的に、および侵害受容器が終結する場所で中心的に感作が存在する。これらの効果は増大した疼痛感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構は、修復プロセスが起こることをより良好に可能にし得る保護挙動の促進に有用な場合がある。通常の予測は、傷害が治癒した後に感度が正常に戻ることである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは、多くの場合神経系傷害によるものである。この傷害は、多くの場合、適応不全および異常活性に関連する感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００２６】
患者の症状のうちで不快および異常な感度が特色となっている場合に、臨床的疼痛が存在する。患者は相当に不均一である傾向にあり、様々な疼痛症状を提示し得る。そのような症状には、１）鈍い、灼けつく、または突き刺すようであり得る自発性疼痛、２）侵害刺激に対する誇張された疼痛応答（痛覚異常過敏）、および３）通常は無害の刺激によって生じる疼痛（アロディニア−Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、疼痛の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、１３〜４４）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛を患っている患者が同様の症状を有し得るが、根底にある機構は異なる場合があり、したがって異なる治療戦略を要し得る。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経因性の疼痛を含めた、異なる病態生理学に従ったいくつかの異なるサブタイプに分類することもできる。
【００２７】
侵害受容性疼痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす潜在性を有する激烈な刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、傷害部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終結レベルで脊髄中のニューロンを活性化させる。その後、これが脊髄路を上って脳までリレーされ、ここで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、疼痛の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は２種類の求心性神経線維を活性化させる。ミエリン化Ａ−δ線維は迅速に伝達し、鋭くかつ突き刺すような疼痛感覚を担っている一方で、非ミエリン化Ｃ線維はより遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような疼痛を伝える。中等度から重篤な急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎からの疼痛、手術後疼痛（任意の種類の外科的処置に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特長である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内蔵痛）または癌治療に関連する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、ヘルニア状態もしくは破裂した椎間板または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背部痛は自然に回復し得るが、１２週間を超えて持続する一部の患者では、これは慢性症状となり、著しく衰弱させる場合がある。
【００２８】
神経因性疼痛は、現在、神経系の原発性の病変または機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって、用語「神経因性疼痛」には、多様な病因を有する多くの障害が包含される。これらには、それだけには限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、保護的役割を持たないため、病理的である。多くの場合これは、最初の原因が消えたずいぶん後にも存在し、一般的に何年も持続し、患者の生活の質を顕著に低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者間でさえも多くの場合異なっているため、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ＆Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ補遺６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。それらには、連続的な場合がある自発性疼痛、ならびに痛覚異常過敏（侵害刺激に対する感度の増加）およびアロディニア（通常は無害の刺激に対する感度）などの発作性または異常によって誘発された疼痛が含まれる。
【００２９】
炎症プロセスは、複雑な一連の生化学的事象および細胞事象であり、組織傷害または外来物質の存在に応答して活性化され、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、疼痛の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、４５〜５６）。関節痛が最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患が先進国における最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、関節リウマチが身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は知られていないが、現在の仮説では、遺伝学的および微生物学的因子がどちらも重要であり得ることが示唆されている（Ｇｒｅｎｎａｎ＆Ｊａｙｓｏｎ、１９９４、疼痛の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、３９７〜４０７）。約１６００万人の米国人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患していると推定されている。そのうちのほとんどが６０歳を超えており、これは集団の年齢が増加するにつれて４０００万人まで増加すると予測されており、このことにより、これは非常に重大な公衆衛生の問題となっている（Ｈｏｕｇｅ＆Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４、疼痛の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）、３８７〜３９５）。骨関節炎を患っている患者のほとんどが、それに関連する疼痛のため、医学的治療を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に顕著な影響を与え、その後の生活における身体障害の主な原因として知られている。強直性脊椎炎も、脊髄および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。これは、一生を通じて起こる背部痛の間欠的なエピソードから、脊髄、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重篤な慢性疾患まで多様である。
【００３０】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛が含まれる内蔵痛である。内蔵痛とは、腹腔の器官が包含される内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化内蔵痛および非消化内蔵痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸管系（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関しては胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してはクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含めた、現在では中等度にしか制御されていない広範囲の病状が含まれ、これらはすべて、定期的に内蔵痛を生じる。他の種類の内蔵痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛ならびに骨盤痛が含まれる。
【００３１】
一部の種類の疼痛は複数の病因を持ち、したがって複数の領域に分類することができることに注意されたい。たとえば、背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性および神経因性の要因をどちらも有する。
【００３２】
他の種類の疼痛には、
・筋痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含めた、筋骨格障害から生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、増帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めた、心臓および血管の疼痛、
・片頭痛（前兆ありの片頭痛および前兆なしの片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛ならびに血管障害に関連する頭痛などの頭痛、
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛を含めた口腔顔面痛
が含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）のピラジン誘導体はまた、多発性硬化症の治療にも有用であると予測される。
【００３４】
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または軽減させる薬剤としての、式（Ｉ）のピラジン誘導体の治療的使用にも関する。そのような神経変性障害には、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明はまた、急性脳傷害と呼ばれる神経変性障害の治療も包含する。これらには、それだけには限定されないが、脳卒中、頭部外傷、および仮死が含まれる。脳卒中とは大脳の血管疾患をいい、脳血管発作（ＣＶＡ）とも呼ぶ場合があり、急性血栓塞栓性脳卒中が含まれる。脳卒中には、局所虚血および全虚血がどちらも含まれる。また、一過性大脳虚血性発作および脳虚血を伴う他の大脳の血管問題も含まれる。これらの血管障害は、具体的に頸動脈内膜切除術または一般に他の脳血管もしくは血管の外科的処置、または大脳血管造影法などを含めた診断的血管手順を受けている患者で起こり得る。他の事例は、頭部外傷、脊髄外傷、または全身性無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧からの傷害、ならびに手順中に見られる塞栓除去術、過剰灌流、および低酸素症からの同様の傷害である。本発明は、様々な事例、たとえば心臓バイパス手術中、頭蓋内出血、出生時仮死、心停止、および癲癇重積症の事例で有用であろう。
【００３５】
熟練した医師は、本発明の方法により管理することについて、対象が、たとえば脳卒中を患っているのと同様に、脳卒中への感受性を有するもしくはその危険を有する状況を、適切に決定できるであろう。
【００３６】
本発明の化合物は、それだけには排他的に限定されないが、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および混合性尿失禁、関連する尿失禁を伴う過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、連続性尿失禁、ならびに性交中の失禁などの状況的尿失禁を含めた、過活動膀胱、日中頻度増加、夜間多尿、緊急性、尿失禁（不随意の尿漏れが存在する任意の状態）を含めた、下部尿路機能不全の状態の治療に有用である。下部尿路の機能、ひいては下部尿路機能不全に関与する状態の治療におけるその潜在的な有用性に対する、そのような化合物の活性は、当業者に知られており、文献に頻繁に記載されているいくつかの標準のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを利用して、調査および評価することができる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．他、神経生理学および神経薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、失禁症（Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．、Ｃａｒｄｏｚｏ，Ｃ．、Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．およびＷｅｉｎ，Ａ．編、世界保健機関コンセンサス会議報告書（Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）、フランス、Ｐａｒｉｓ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、２００２：８３〜１６３；Ｂｒｕｎｅ  ＭＥ他、イヌ科動物尿道内圧プロフィロメトリーおよび腹部尿漏出圧モデルにおけるα−１アドレナリン受容体作用剤の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  １−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ）、Ｊ  Ｕｒｏｌ．、２００１、１６６：１５５５〜９）。
【００３７】
本発明はまた、関節リウマチを治療する薬剤としての、式（Ｉ）のピラジン誘導体の治療的使用にも関する。関節リウマチ（ＲＡ）は、最終的に肥大し、有痛性となり、関節の軟骨、骨、および靱帯の分解を経験する炎症関節を生じる、慢性自己免疫および炎症性疾患とみなされている。ＲＡの結果は、関節の変形、不安定性、および硬直ならびに関節内の瘢痕である。関節は、高度に変動する速度で変質する。遺伝的素因を含めた多くの要素が疾患のパターンに影響を与え得る。関節リウマチを患っている人は、長期間の疾患のない寛解を伴った緩和な経過の時折の激発、またはゆっくりもしくは迅速であり得る安定した進行性疾患を有し得る。関節リウマチは突然開始する場合があり、多くの関節が同時に炎症状態となる。しばしば、これは軽微に開始し、徐々に様々な関節に影響を与える。通常、炎症は対称的であり、身体の両側の関節が影響を受ける。典型的には、手指、足指、手、足、手首、肘、および足首中の小さな関節が最初に炎症状態となり、膝および腰が続く。
【００３８】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎および若年性乾癬性関節炎を含めた関節炎の治療に有用である。関節痛（ｊｏｉｎｔ  ｐａｉｎ）（関節痛（ａｒｔｈｒａｌｇｉａ）とも呼ばれる）は、１つまたは複数の関節に影響を与えることができる。関節痛は、関節リウマチ、骨関節炎、および滑液包炎（すなわち滑液包の炎症）を含めた、多くの種類の傷害または状態によって引き起こされる場合がある。
【００３９】
本発明のピラジン誘導体で治療できる他の状態には、強直性脊椎炎、リウマチ、淋菌性関節炎、鎌状赤血球疾患、関節感染症、ライム病、乾癬、リウマチ性多発性筋炎、血友病、癌、ホルモン性障害、神経系障害、梅毒、未分化脊髄関節症（ＵＳｐＡ）、痛風、クローン病、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経因性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、カウザルギー、下部尿路機能不全の状態、重症筋無力症、ギラン−バレー、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、ヘルペス状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型または免疫媒介性の真性糖尿病、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、アレルギー性薬物反応、アレルギー性昆虫刺傷反応、アレルギー性ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、食品アレルギー、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群ならびに潰瘍性大腸炎が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）のピラジン誘導体はまた、以下の治療に有用であると予測される：
・種類、病因、または病原性を問わない喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｓｔｈｍａ）、真性喘息（ｔｒｕｅ  ａｓｔｈｍａ）、病態生理学的撹乱によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、未知または不明確な原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児（ｗｈｅｅｚｙ  ｉｎｆａｎｔ）症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、ならびに
・種類、病因、または病原性を問わない閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤと関連したまたは関連しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難が含まれるＣＯＰＤ、不可逆的な進行性気道閉塞によって特徴づけられたＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として起こる気道過剰反応性の悪化および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００４２】
適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成する。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、炭酸水素／炭酸、硫酸水素／硫酸、ホウ酸、カンシラート、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシレート、ギ酸、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸およびキシノホ酸の塩が含まれる。
【００４３】
適切な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成する。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
【００４４】
酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸およびヘミカルシウム塩も形成し得る。
【００４５】
適切な塩の総説には、製薬塩のハンドブック：特性、選択、および使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製し得る。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）酸または塩基不安定性の保護基を式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から除去することによる方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基と反応させることによって、または適切なイオン交換カラム手段によって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる方法。
【００４７】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。生じた塩が沈殿する場合があり、濾過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収し得る。生じた塩のイオン化の度合は、完全にイオン化状態からほとんど非イオン化状態まで、変動し得る。
【００４８】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の固体状態の連続体で存在し得る。用語「非晶質」とは、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物理特性を示し得る状態をいう。典型的には、そのような物質は特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示す一方で、より正式には液体として記載される。加熱した際、固体から液体への特性の変化が起こり、これは、典型的には二次の状態の変化によって特徴づけられる（「ガラス転移」）。用語「結晶性」とは、物質が分子レベルで規則的な秩序の内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相である。そのような物質も、十分に加熱した際は液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【００４９】
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在し得る。本明細書中で使用する用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いる。
【００５０】
現在受け入れられている有機水和物の分類系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位の水和物を定義するものである。製薬固体における多型性（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ）、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物とは、水分子が、介在有機分子によって互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子状チャネルで、他の水分子の隣に配置されている。金属イオン配合水和物では、水分子が金属イオンと結合している。
【００５１】
溶媒または水が密に結合している場合、複合体は湿度とは無関係に明確に定義された化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合は、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存する。そのような、非化学量論が標準となる。
【００５２】
また、本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１つの他の構成要素が化学量論量または非理論量で存在する、複数構成要素の複合体（塩および溶媒和物以外）も含まれる。この種の複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は、典型的には非共有相互作用によって一緒に結合している中性分子成分の結晶性複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体であることもできる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成要素を一緒に物理的に粉砕することによって、調製し得る。Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。複数構成要素の複合体の一般的な総説には、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５３】
本発明の化合物はまた、適切な条件に供した場合に中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解または溶液）との間の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「サーモトロピック」と記載し、水または別の溶媒などの第２の構成要素を加えることから生じるものは「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、もしくは−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報には、結晶および偏光顕微鏡（Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００５４】
本明細書中以降、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩、溶媒和物、複数構成要素の複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、複数構成要素の複合体および液晶への言及が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物には、すべてのその多型体および晶癖を含めた、本明細書中で上に定義した式（Ｉ）の化合物、本明細書中で以下に定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学的異性体、幾何学的異性体および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００５６】
示したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。したがって、それ自体ではわずかな薬理活性しか有さないまたは薬理活性を有さない場合がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体内または身体上に投与した場合に、たとえば加水分解切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へと変換できる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第１４巻、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに薬物設計における生体可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見つけ得る。
【００５７】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られる特定の部分で置き換えることによって生成することができ、たとえば、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている。
【００５８】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ただし、Ｒ≠Ｈである）、そのアミドを含有するもの、たとえば、場合によっては、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または双方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物が含まれる。
【００５９】
前述の例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグ種の例は、前述の参考文献中に見つけ得る。
【００６０】
さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００６１】
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝物、すなわち、薬物を投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏで形成された化合物も含まれる。本発明による代謝物の一部の例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基、そのヒドロキシメチル誘導体を含有するもの（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体を含有するもの（−ＯＲ→−ＯＨ）；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分、そのフェノール誘導体を含有するもの（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
が含まれる。
【００６２】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。構造異性体が低エネルギー障壁によって相互転換できる場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる場合がある。これは、芳香族部分を含有する化合物中で、いわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果、単一の化合物が複数種類の異性を示し得る。本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めた式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体および互変異性体、ならびにその１つまたは複数の混合物が含まれる。また、対イオンが光学的に活性のある酸付加塩または塩基塩、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００６３】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００６４】
その代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させ得る。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、当業者に周知の手段によってジアステレオアイソマーのうちの一方または双方を対応する純粋な鏡像異性体に変換し得る。
【００６５】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、鏡像異性的に濃縮された形態で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、不斉樹脂上で、０〜５０体積％のイソプロパノール、典型的には２％〜２０％、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、得られ得る。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。
【００６６】
任意のラセミ体が結晶化する際、２つの異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、上述のラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を当モル量で含有する１つの均一な結晶形態が生成される。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの結晶形態が当モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【００６７】
ラセミ混合物中に存在する結晶形はどちらも同じ物理特性を有するが、これらは真のラセミ体と比較して異なる物理特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離し得る。たとえば、有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００６８】
本発明には、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが自然で優勢の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識した化合物が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物中に包接させるために適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の特定の同位体標識した化合物、たとえば放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの容易さおよび素早い検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。
【００７１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の低下によりもたらされる特定の治療上の利点を与える場合があり、したがって、一部の状況では好ましい場合がある。
【００７２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放射分布（ＰＥＴ）研究で有用な場合がある。
【００７３】
式（Ｉ）の同位体標識した化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または添付の実施例および調製に記載のものと類似の方法によって、以前に用いた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。
【００７４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体的に置換し得るもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症の治療に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨを横断して）、透過性などの、その生物薬剤特性について評価すべきである。
【００７６】
学的な使用を意図する本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与し得る。これらは、たとえば、固体プラグ、散剤、またはフィルムとして、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用し得る。
【００７７】
これらは、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与し得る。一般に、これらは、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与し得る。本明細書中で使用する用語「賦形剤」とは、本発明の化合物以外の任意の成分を記載する。賦形剤の選択は、大体において、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素に依存する。
【００７８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見つけ得る。
【００７９】
本発明の化合物は経口投与し得る。経口投与には、化合物が胃腸管内に入るように嚥下、および／または化合物が口から血流に直接入る頬側、経舌、もしくは舌下投与を含み得る。
【００８０】
経口投与に適した配合物には、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液剤、または散剤を含有する軟および硬カプセル、ロゼンジ（液剤を満たしたものを含む）、咀嚼錠、ゲル、急速分散剤形、フィルム、膣坐薬、スプレー、および頬側／粘膜接着パッチなどの、固体、半固体および液体系が含まれる。
【００８１】
液体配合物には、懸濁液、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。そのような配合物は、軟または硬カプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）中で充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油状物、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体配合物はまた、固体の再構成によって、たとえばサシェからも調製し得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、治療特許の専門意見（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）などに記載されているように、速溶性の速崩壊性の剤形中でも使用し得る。
【００８３】
錠剤剤形には、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、結晶セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【００８４】
結合剤は一般に、錠剤配合物に接着性質を与えるために使用する。適切な結合剤には、結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有し得る。
【００８５】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてもよく、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてもよい。
【００８６】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤も含有する。潤滑剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００８７】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料、保存料および味マスキング剤が含まれる。
【００８８】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【００８９】
錠剤混合物は、直接圧縮するか、ローラーによって錠剤を形成し得る。その代わりに、錠剤混合物または混合物の一部は、錠剤化の前に湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出し加工し得る。最終配合物は１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。
【００９０】
錠剤の配合は、製薬剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）に記載されている。
【００９１】
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは、典型的には、速溶性または粘膜接着であり得る柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。配合物の一部の構成要素は複数の機能を果たし得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であり得る。水溶性の化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を占める。可溶性のより低い化合物は、組成物のより高い割合、典型的には溶質の８８重量％までを占め得る。その代わりに、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
【００９３】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成ヒドロコロイドから選択されてもよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００９４】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色料、香味料および香味増強剤、保存料、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が含まれる。
【００９５】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥離可能な裏当ての支持体または紙上にコーティングした薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製する。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空化によって行い得る。
【００９６】
経口投与のための固体配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
【００９７】
本発明の目的のために適切な調節放出配合物は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、オンライン版製薬技術（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ）、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａ他（２００１）中に見つかるであろう。徐放性を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９８】
本発明の化合物はまた、血流内に直接、筋肉内、または内蔵内にも投与し得る。非経口投与の適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内および皮下が含まれる。非経口投与の適切な装置には、針（微小針を含む）注射器、無針注射器およびインフュージョン技術が含まれる。
【００９９】
非経口配合物は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９まで）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の応用には、無菌的な、発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルと併せて使用する無菌的な非水溶液または乾燥形態として、より適切に配合し得る。
【０１００】
無菌的条件下での、たとえば凍結乾燥による非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準の製薬技術を用いて容易に達成し得る。
【０１０１】
非経口液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の取り込みなどの適切な配合技術を使用することによって増加させ得る。
【０１０２】
非経口投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出をもたらす植込み型デポーとして投与するための、懸濁液として、または固体、半固体、もしくはチキソトロピー液体として配合し得る。そのような配合物例には、薬物でコーティングしたステントならびに薬物をロードしたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）のミクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的、真皮（内）、または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉散剤、包帯材、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー、植込錠、スポンジ、線維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用し得る。典型的な担体には、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤を取り込ませてもよい。たとえば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０４】
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン泳動、音波泳動、超音波療法および微小針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１０５】
局所投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入によって、典型的には乾燥散剤の形態で（単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥混合物中で、もしくは混合成分粒子として、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）、ドライパウダー吸入器から、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは霧状ミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤を使用してもしくは使用せずに、または経鼻液滴として、投与することもできる。鼻腔内使用には、散剤は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１０７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、または噴霧器は、たとえば、溶媒としてエタノール、エタノール水溶液、または活性成分を分散、可溶化、もしくは放出延長させるための適切な代替物質、噴霧剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０８】
乾燥散剤または懸濁液の配合物で使用する前に、薬物生成物を、吸入による送達に適した大きさに微粒子化する（典型的には５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などの、任意の適切な粉砕方法によって達成し得る。
【０１０９】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の散剤混合物を含有するように配合し得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１０】
霧状ミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザーで用いるための適切な溶液配合物は、１回の作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌで変動し得る。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１１】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明の配合物に添加し得る。
【０１１２】
吸入／鼻腔内投与のための配合物は、たとえばＰＧＬＡを用いて、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
【０１１３】
ドライパウダー吸入器およびエアロゾルの場合、単位用量は、計量された量を送達する弁によって決定する。本発明による単位は、典型的には、一定量または「パフ」が投与されるように取り計らわれている。合計１日用量は、単一の用量で、またはより一般的には１日にわたって分割された用量で投与し得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、たとえば、坐薬、膣坐薬、または浣腸の形態で、直腸または経膣投与し得る。カカオ脂が伝統的な坐薬基剤であるが、様々な代替物質を必要に応じて使用し得る。
【０１１５】
直腸／経膣投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化およびプログラミング放出が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、典型的には等張のｐＨ調節した無菌的生理食塩水中の微粒子化した懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与し得る。眼および耳の投与に適した他の配合物には、軟膏、ゲル、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）の植込錠、ウエファー、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が含まれる。架橋結合したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存料と一緒に取り込ませ得る。そのような配合物はまた、イオン泳動によっても送達し得る。
【０１１７】
眼／耳投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合し得る。調節放出配合物には、遅延、持続、律動、制御、標的化またはプログラミング放出が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、前述の投与様式のうちの任意のもので使用するためにその溶解度、溶解速度、味マスキング、生体利用度および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の巨大分子の実体と組み合わせ得る。
【０１１９】
たとえば、薬物−シクロデキストリンの複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが判明している。包接および非包接の複合体をどちらも使用し得る。薬物との直接複合体化の代替方法として、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用し得る。これらの目的のために最も一般的に使用されているのはα−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号中に見つけ得る。
【０１２０】
ヒト患者への投与には、本発明の化合物の合計１日用量は、もちろん投与様式に依存するが、典型的には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。合計１日用量は、単一または分割した用量で投与してよく、医師の裁量で、本明細書中で与えた典型的な範囲外であり得る。
【０１２１】
これらの用量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重の平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定できるであろう。
【０１２２】
疑念を回避するために、本明細書中で言及する「治療」には、治癒的、対症的および予防的処置への言及が含まれる。
【０１２３】
ＮａＶ１．８チャネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、別の薬理学的に活性のある化合物、または２つ以上の他の薬理学的に活性のある化合物と有利に組み合わせ得る。たとえば、上記定義した、ＮａＶ１．８チャネルモジュレーター、特に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、以下から選択される１つまたは複数の薬剤ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物と、同時、逐次的または別々に組み合わせて投与し得る：
・オピオイド鎮痛剤、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック、
・バルビツレート鎮痛剤、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールまたはチオペンタール、
・鎮痛性作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム、
・鎮痛性作用を有するＨ１拮抗剤、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニルアミンまたはクロルシクリジン、
・鎮痛剤、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン、
・骨格筋弛緩剤、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン、
・ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ配合物）、トピラメート、ネラメキサン、または、ＮＲ２Ｂ拮抗剤、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジルもしくは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含めたペルジンフォテル、
・α−アドレナリン作動剤、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、もしくは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗鬱剤、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、
・抗痙攣剤、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメートまたはバルプロ酸、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗剤、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗剤、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン性拮抗剤、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・神経遮断剤、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン、
・バニロイド受容体作用剤（たとえばレシンフェラトキシン）または拮抗剤（たとえばカプサゼピン）、
・β−アドレナリン作動剤、たとえばプロプラノロール、
・局所麻酔剤、たとえばメキシレチン、
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾン、
・５−ＨＴ受容体作用剤または拮抗剤、特にエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用剤、
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤、たとえばＲ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
・α−２−δリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
・カンナビノイド、
・代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ１（ｍＧｌｕＲ１）拮抗剤、
・セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、セルトラリン、セルトラリン代謝物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンの脱メチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプリチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、たとえば、ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物のＯ−デスメチルベンラファクシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン、
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３  ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジル、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗剤、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
・ロイコトリエンＢ４拮抗剤、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）、
・ナトリウムチャネルブロッカー、たとえばリドカイン、
・５−ＨＴ３拮抗剤、たとえばオンダンセトロン。
【０１２４】
そのような組合せは、治療において、相乗活性を含めた顕著な利点を提供する。
【０１２５】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるため、その少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物と、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどのパッケージングに使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１２７】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口のものを投与するため、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために、特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与の指示書を含み、いわゆる記憶補助を提供し得る。
【０１２８】
すべての式（Ｉ）のピラジン誘導体は、以下に提示する一般方法に記載の手順によって、またはその日常的な変形によって、調製することができる。本発明にはまた、式（Ｉ）のピラジン誘導体を調製するためのこれらの方法のうちの任意の１つまたは複数、およびそれ中で使用する任意の新規中間体も包含される。
【０１２９】
以下の一般方法では、ＡｒおよびＲ１は、別段に記述しない限りは、式（Ｉ）のピラジン誘導体について以前に定義したとおりである。溶媒の比を与えた場合、比は体積によるものである。
【０１３０】
第１の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１によって例示されているように、式（Ｖ）の化合物から調製し得る。
【０１３１】
【化５】
2010526051.tif 000007
Ｍは、トリアルキルスタナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛であるなどの、クロスカップリング反応に適した、置換されていてもよい金属またはホウ素基である。
Ｘは、クロスカップリング反応に適した基、典型的にはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｙは、適切な脱離基、典型的にはＣｌである。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物は、クロロ誘導体の場合は市販されているか、または文献中で知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６７、１０（１）、６６〜７５）。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉ）である、適切な触媒系（たとえば、パラジウムまたはニッケル）および塩基の存在下の、ＡｒＭとのクロスカップリング反応によって、調製することができる。典型的には、１．２〜３当量のボロン酸、塩基および０．０１〜０．２５当量の有機溶媒中のホスフィン系リガンドを有するパラジウム触媒、５０℃〜１００℃の温度を含む、「鈴木」条件を用いる。好ましい条件は、２当量のボロン酸、１当量のＣｓ２ＣＯ３および０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を、２：１の１，４−ジオキサン／水中、８０℃で含む。
【０１３４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉ）である、適切な薬剤によって活性化した酸塩化物またはカルボン酸を用いた、任意選択で触媒の存在下、適切な溶媒中のアミドカップリングに従って、調製することができる。典型的な条件は、酸塩化物および式（ＩＩＩ）のアミン、過剰量のＥｔ３Ｎ、ルチジンまたはピリジンなどの適切な有機塩基を、適切な溶媒中、室温〜８０℃の温度を含む。好ましい条件は、ピリジン中の１．５当量の酸塩化物、６０℃、またはアセトニトリル中の１．５当量のルチジン、室温を含む。
【０１３５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉｉ）である、塩基性または酸性条件下でのエステル加水分解反応に従って、調製することができる。典型的な条件は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＫ２ＣＯ３などのアルカリ金属塩基を用いて塩基媒介性、水および適切な溶媒の存在下、室温〜１００℃の温度である。好ましい条件は、３：１のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ中の３当量のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、７５℃を含む。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、５０℃〜１５０℃の温度を要する塩基性または酸性条件下での脱炭酸（方法ステップ（ｉｖ））によって、調製することができる。典型的な条件は、適切な有機溶媒中の過剰量の酸水溶液、５０℃〜１００℃の温度を含む。好ましくは、脱炭酸ステップは、２：１の１ＮのＨＣｌ水溶液／１，４−ジオキサン中の還流下で実施する。
【０１３７】
第２の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２によって例示されているように、式（ＶＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１３８】
【化６】
2010526051.tif 000008
式中、Ｍ、ＸおよびＹは、スキーム１で定義したとおりである。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉ）に従って、調製することができる。
【０１４０】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＩＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉｉ）に従ったエステル加水分解によって、調製することができる。
【０１４１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＶＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｖ）に従った脱炭酸によって、調製することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉ）に従ったアミドカップリング反応によって、調製することができる。
【０１４３】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、ＷＯ−Ａ−９８／３８１７（スキーム３）に記載の第３の方法に従っても調製し得る。
【０１４４】
【化７】
2010526051.tif 000009
式（ＩＸ）の化合物は、方法ステップ（ｖ）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩、たとえばアミノアセトアミジンを、式ＡｒＣＨＯの化合物と、シアニド源、たとえばシアン化カリウムの存在下で反応させることによって、調製し得る。
【０１４５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、メタノールなどの適切なアルコール性溶媒中の水酸化リチウムの存在下、酸化のために反応を空気にさらした、式（ＩＸ）の化合物の環化および酸化によって、調製し得る。
【０１４６】
第４の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４によって例示されているように、式（ＸＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１４７】
【化８】
2010526051.tif 000010
Ｍ、ＸおよびＹは、スキーム１で定義したとおりである。
【０１４８】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉｉ）に従ったエステル加水分解によって、調製することができる。
【０１４９】
式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（Ｘ）の化合物から、方法ステップ（ｉｖ）に従った脱炭酸によって、調製することができる。
【０１５０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＸＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉ）に従ったアミドカップリング反応によって、調製することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１について上述したように、式（ＸＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉ）に従ったクロスカップリング反応によって、調製することができる。
【０１５２】
その代わりに、式（ＸＩ）の化合物は、スキーム５によって例示されているように、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製し得る。
【０１５３】
【化９】
2010526051.tif 000011
式中、Ｘはハロゲン原子である。
【０１５４】
２，６−ジアミノピラジンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１：有機および生物有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９７２〜１９９９）１９７３、６、６０６に記載のように調製し得る。
【０１５５】
式（ＸＩ）の化合物は、反応ステップ（ｖｉｉ）に従った求電子性ハロゲン化反応によって、調製し得る。典型的な条件は、２，６−ジアミノピラジンとハロゲンとの、任意選択で触媒、たとえばヨウ素および酢酸銀または臭化銀の存在下、適切な溶媒中での反応を含む。好ましい条件は、酢酸中の臭素、室温を含む。
【０１５６】
その代わりに、式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム６によって例示されているように、式（ＸＩＶ）の化合物から調製し得る。
【０１５７】
【化１０】
2010526051.tif 000012
式中、Ｙは、スキーム１で定義したとおりであり、
Ｘは、ハロゲン原子である。
【０１５８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、スキーム１に記載のように、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、方法ステップ（ｉｉ）に従ったアミドカップリング反応によって、調製し得る。
【０１５９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム５に記載のように、式（ＸＩＶ）の化合物から、方法ステップ（ｖｉｉ）に従った求電子性ハロゲン化反応によって、調製し得る。
【０１６０】
上記一般方法を参照して、当業者には、保護基が存在する場合、これらは一般に同様の性質の他の保護基と相互交換可能である、たとえば、アミンがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、任意の適切なアミン保護基と容易に相互交換し得ることが、容易に理解されよう。適切な保護基は、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ（第３版、１９９９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【０１６１】
本発明はまた、上記定義した新規中間体化合物、式（Ｉ）のピラジン誘導体について本明細書中に上記定義したそのすべての塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体にも関する。本発明には、前述の種のすべての多型体およびその晶癖が含まれる。
【０１６２】
本発明による式（Ｉ）のピラジン誘導体を調製する際、中間体を合成するために用いるステップの最良の順序を日常的に選択し、この目的のために最良の特長の組合せをもたらす中間体化合物の形態を選択することは、当業者の自由である。そのような特長には、融点、溶解度、加工性および中間体の収率、ならびに、それによりもたらされる、単離の際に生成物を精製し得る容易性が含まれる。
【０１６３】
当業者は、上述の合成ステップを、式（Ｉ）の化合物に到達する任意の適切な順序で行い得る。
【０１６４】
本発明は、以下の代表的な実施例によって例示される。
【０１６５】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と矛盾がなかった。特徴的な化学シフト（δ）は、主ピークを指定するための従来の略記を用いて、テトラメチルシランから低磁場側に向かう百万分率で与え、たとえばｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロードである。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のどちらかを用いて記録した。共通溶媒には、以下の略記を用いた：ＣＤＣｌ３、重水素クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ、重水素メタノール、ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を示す（Ｒｔ＝保持時間）。溶媒の比を与えた場合、比は体積によるものである。
【０１６６】
実施例および調製の特定の化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムであった。試料は１ｍＬのＤＭＳＯに溶かして供した。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、精製は、酸性条件または塩基性条件下のどちらかで、周囲温度で行った。酸性の実行はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、塩基性の実行はＸｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、これらはどちらもＷａｔｅｒｓのものである。１８ｍＬ／分の流速を用い、移動相Ａ：水＋０．１％の調整剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％の調整剤（ｖ／ｖ）であった。酸性の実行では、調整剤はギ酸であり、塩基性の実行では、調整剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ２５２５の２重ＬＣポンプにより、５％のＢを１分間、その後、６分間にわたって５％〜９８％のＢを流し、続いて９８％のＢを２分間保持する組成の移動相を供給した。
【０１６７】
検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ２４８７の２波長吸光度検出器、続いて直列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ２１００検出器および並列のＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００の４方向ＭＵＸ質量分析装置を用いて達成した。ＰＬ２１００ＥＬＳＤは、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは以下のパラメータで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  キャピラリー：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時
ソース温度：１２０℃。
走査範囲  １５０〜９００Ｄａ
【０１６８】
画分の収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によって始動した。
【０１６９】
品質管理分析は、調製方法と直交するＬＣＭＳ方法を用いて行った。酸性の実行はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、塩基性の実行はＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で実施し、これらはどちらもＷａｔｅｒｓのものである。１．５ｍＬ／分の流速を用い、移動相Ａ：水＋０．１％の調整剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％の調整剤（ｖ／ｖ）であった。酸性の実行では、調整剤はギ酸であり、塩基性の実行では、調整剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ１５２５の２重ＬＣポンプにより、３分間にわたる５％〜９５％のＢ、続いて９５％のＢで１分間保持する勾配溶出を流した。検出は、２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ２４８８検出器、続いて直列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ２１００検出器および並列のＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００の４方向ＭＵＸ質量分析装置を用いて達成した。ＰＬ２１００ＥＬＳＤは、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは以下のパラメータで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  キャピラリー：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時
ソース温度：１５０℃。
走査範囲  １６０〜９００Ｄａ
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１７１】
【化１１】
2010526051.tif 000013
塩化オキサリル（０．１０７ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で３時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、０．２５Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に３．６５ｍｌの０．２５Ｍの酸塩化物溶液（０．９１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．２３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．１４６ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、２０：８０〜４５：６５の酢酸エチル：ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が得られた（０．２０３ｇ、６２％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４４（ｓ，３Ｈ）、５．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
（実施例２）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１７３】
【化１２】
2010526051.tif 000014
塩化オキサリル（０．１０７ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．１０４ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で４時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、０．１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に２．０２ｍｌの０．１Ｍの酸塩化物溶液（０．２０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製４、０．０４９ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０２８ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、２４時間攪拌した。さらに０．０２１６ｍｌのルチジン（０．１９３ｍｍｏｌ）および０．９６５ｍｌの０．１Ｍの酸塩化物溶液（０．０９６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、４０：６０〜６６：３３の酢酸エチル：ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０１７４】
（実施例３）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１７５】
【化１３】
2010526051.tif 000015
塩化オキサリル（１．００ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で１８時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．１７５ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．１７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中の３−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製３、０．０３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０２４ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、７２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配し、相分離カートリッジを用いて分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［ＭＨ］＋
【０１７６】
（実施例４）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１７７】
【化１４】
2010526051.tif 000016
塩化チオニル（３ｍｌ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で４時間加熱した。その後、反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．２５９ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．２５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３１ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、相分離カートリッジを用いて分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［ＭＨ］＋
【０１７８】
（実施例５）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１７９】
【化１５】
2010526051.tif 000017
塩化チオニル（３ｍｌ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。その後、反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、０．１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に１．８５ｍｌの０．１Ｍの酸塩化物溶液（０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０２１ｍｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した。さらに１．３５ｍｌの０．１Ｍの酸塩化物溶液（０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに７２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、相分離カートリッジを用いて分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．９０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［ＭＨ］＋
【０１８０】
（実施例６）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８１】
【化１６】
2010526051.tif 000018
塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（調製７、０．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で２時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．３２ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の３−［（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．１ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した。さらに０．０７ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに７２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶かし、水（３０ｍｌ）を加えた。水層を、２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、６５：３５〜５０：５０のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が得られた（０．０１１ｇ、９％の収率）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９５分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０［ＭＨ］＋
【０１８２】
（実施例７）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８３】
【化１７】
2010526051.tif 000019
塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（調製７、０．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で２時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．２ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の３−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製３、０．０５４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、３時間攪拌した。さらに０．１ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かし、水（３０ｍｌ）を加えた。水層を、２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、６５：３５〜６０：４０のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が得られた（０．００５ｇ、６％の収率）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４［ＭＨ］＋
【０１８４】
（実施例８）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８５】
【化１８】
2010526051.tif 000020
塩化オキサリル（０．５ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（調製７、０．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で２時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．１２ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０２１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製５、０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した。さらに０．０１５ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに９０時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）を加えた。水層を、２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、６５：３５〜５０：５０のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が得られた（０．００３ｇ、７％の収率）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０３分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［ＭＨ］＋
【０１８６】
（実施例９）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８７】
【化１９】
2010526051.tif 000021
塩化オキサリル（０．９５１ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（調製１１、０．５７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で３．５時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液を作製した。ＣＨ３ＣＮ中に０．２２４ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０３９３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．０５５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０２８４ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した。さらに０．１５ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３１分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０［ＭＨ］＋
【０１８８】
（実施例１０）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８９】
【化２０】
2010526051.tif 000022
塩化オキサリル（０．０７７ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で４時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶かした。ＣＨ３ＣＮ中に０．５５ｍｌの酸塩化物溶液（０．０２４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製５、０．０３０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０１９ｍｌ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、２４時間攪拌した。さらに０．３６５ｍｌの酸塩化物溶液（０．０１６ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、相分離カートリッジを用いて分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋
【０１９０】
（実施例１１）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１９１】
【化２１】
2010526051.tif 000023
塩化オキサリル（０．２０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で１６時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍの溶液が得られた。ＣＨ３ＣＮ中に０．１３７ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０２ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）中の３−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製３、０．０３２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を室温まで温め、１８時間攪拌した後、さらに０．０５ｍｌの酸塩化物溶液（０．０５ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０１ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３時間の後、反応を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［ＭＨ］＋
【０１９２】
（実施例１２）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１９３】
【化２２】
2010526051.tif 000024
塩化オキサリル（０．２１３ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（調製２２、０．１５０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で３時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をアセトニトリルに溶かして、１Ｍの溶液が得られた。アセトニトリル中に０．２２４ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０４５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の３−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製２、０．０５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。その後、生じた溶液を１８時間攪拌した後、さらに０．０５ｍｌの酸塩化物溶液（０．２２４ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時間の後、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に取り、塩酸（希水溶液、３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を、ブラインの飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４［ＭＨ］＋
【０１９４】
（実施例１３）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１９５】
【化２３】
2010526051.tif 000025
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド（調製１６、０．０３５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］ボロン酸（調製１８、０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応を密封し、８０℃まで６時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、水（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を真空下で蒸発させた。その後、残渣を、１：１のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が白色固形物として得られた（６ｍｇ、１１％）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［ＭＨ］＋
【０１９６】
（実施例１４）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−トリフルオロメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１９７】
【化２４】
2010526051.tif 000026
塩化オキサリル（０．２１３ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（調製２２、０．１５０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で３時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣をアセトニトリルに溶かして、１Ｍの溶液が得られた。アセトニトリル中に０．２２２ｍｌの１Ｍの酸塩化物溶液（０．０４４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン（調製５、０．０５５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。その後、生じた溶液を１８時間攪拌した後、さらに０．０５ｍｌの酸塩化物溶液（０．２２２ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに２時間の後、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）に取り、塩酸（希水溶液、３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を、ブラインの飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［ＭＨ］＋
【０１９８】
（実施例１５）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１９９】
【化２５】
2010526051.tif 000027
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド（調製１５、０．０３５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］ボロン酸（調製１８、０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応を密封し、８０℃まで６時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、水（３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を真空下で蒸発させた。その後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７［ＭＨ］＋
【０２００】
（実施例１６）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２０１】
【化２６】
2010526051.tif 000028
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド（調製１５、０．０３０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、［２−（トリフルオロメトキシ）−５−エトキシ−フェニル］ボロン酸（調製２４、０．０４５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０５８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応を密封し、マイクロ波条件下で１００℃まで２０分間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３ｍｌ）を加えた。生じた溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。その後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１５〜３．２０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［ＭＨ］＋
【０２０２】
（実施例１７）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２０３】
【化２７】
2010526051.tif 000029
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド（調製１６、０．０４０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、［２−（トリフルオロメトキシ）−５−エトキシ−フェニル］ボロン酸（調製２４、０．０５９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０７７ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応を密封し、５０℃まで５時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３ｍｌ）を加えた。生じた溶液を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。その後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１３〜３．２０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［ＭＨ］＋
【０２０４】
（実施例１８）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２０５】
【化２８】
2010526051.tif 000030
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミドは、上述のものと類似の方法によって、調製し得る。
【０２０６】
以下の調製は、上記実施例を調製するために使用した特定の中間体の調製を例示する。
【０２０７】
（調製１）
メチル３，５−ジアミノ−６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート
【０２０８】
【化２９】
2010526051.tif 000031
方法Ａ
メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．２９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応を密封し、７５℃まで４時間加熱した後、室温まで冷却した。水（１５０ｍｌ）を加え、１，４−ジオキサンを真空下で除去した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させた。茶色固形物をジクロロメタン：メタノールで粉砕し、その後、９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が黄色固形物として得られた（１．６６ｇ、６３％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４１〜７．６４（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝８．６４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［ＭＨ］＋
【０２０９】
（調製２）
３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２，６−ジアミン
【０２１０】
【化３０】
2010526051.tif 000032
方法Ｂ
メタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のメチル３，５−ジアミノ−６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート（調製１、０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム（０．１３４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９０℃で１時間攪拌した後、真空下で濃縮して、茶色ガムが得られた。残渣（０．３３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中でスラリー化し、これに２ＮのＨＣｌ（１２ｍｌ）を加えた。反応を１００℃まで１．５時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物がオレンジ色ガムとして得られた（０．１６０ｇ、５５％の収率）
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．６４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１［ＭＨ］＋
【０２１１】
以下の一般式：
【０２１２】
【化３１】
2010526051.tif 000033
の調製物を、方法Ａ、続いて方法Ｂの方法に類似の、２ステップの方法によって調製した。別段に言及しない限りは、調製の詳細は、言及した方法に記載したとおりである。
【０２１３】
【表１】
2010526051.tif 000034
【０２１４】
（調製６）
［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０２１５】
【化３２】
2010526051.tif 000035
三フッ化ホウ素エーテラート（０．４１５ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（０．７９４ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で１０分間攪拌して、ジメトキシフルオロボランをｉｎ  ｓｉｔｕで形成した。
【０２１６】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０ｍｌ）中の４−クロロ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１．２４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロヘキサン中の１．３Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（７．６３ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下で２時間攪拌した。その後、この反応混合物に、−７８℃で、事前に形成したジメトキシフルオロボラン混合物を滴下した。反応を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで３０分間温め、その後、水（１０ｍｌ）で反応停止させた。反応混合物をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、１０％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物およびその対応する位置異性体の混合物が、白色固形物として得られた（０．８６２ｇ）。位置異性体は分離しなかった。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ］−
【０２１７】
（調製７）
３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
【０２１８】
【化３３】
2010526051.tif 000036
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のイソオキサゾール位置異性体の混合物（調製８、２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）として調製した、３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｇ、５ｍｌの水中に１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間、激しく攪拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化した後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１：５の位置異性体の混合物が得られた。固形物を温かいｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、ヘプタン（１０ｍｌ）を加えた。再結晶化溶液を真空下で濃縮して、１：３の比として３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸に富んだ、イソオキサゾールの位置異性体の混合物が得られた（０．３ｇ、１６％の収率）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３６（ｓ，２．２５Ｈ）、３．４５（ｓ，０．７５Ｈ）、４．５５（ｓ，１．５Ｈ）、４．７５（ｓ，０．５Ｈ）、７．０４（ｓ，０．７５Ｈ）、８．９６（ｓ，０．２５Ｈ）
【０２１９】
（調製８）
３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【０２２０】
【化３４】
2010526051.tif 000037
トルエン（２０ｍｌ）中の塩化Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドイル（調製９、２．０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオレート（３ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１時間攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物に加え、水層のｐＨを２Ｍの塩酸でｐＨ１〜２に調節した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物がイソオキサゾール位置異性体の分離不能な混合物として得られた（２．０ｇ、７２％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４１（ｓ，２．５５Ｈ）、３．４８（ｓ，０．４５Ｈ）、３．８９（ｓ，２．５５Ｈ）、３．９８（ｓ，０．４５Ｈ）、４．５９（ｓ，１．７Ｈ）、４．７９（ｓ，０．３Ｈ）、７．０６（ｓ，０．８４Ｈ）、８．９０（ｓ，０．１５Ｈ）
【０２２１】
（調製９）
塩化Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドイル
【０２２２】
【化３５】
2010526051.tif 000038
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中のメトキシアセトアルデヒドオキシム（調製１０、１．５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間攪拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物が無色の油状物として得られた（２．０ｇ、９６％の収率）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２２３】
（調製１０）
メトキシアセトアルデヒドオキシム
【０２２４】
【化３６】
2010526051.tif 000039
メタノール（２０ｍｌ）中のメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．９ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を室温で１８時間攪拌した。その後、反応に水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｇ、１０ｍｌの水中に４１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、混合物を濃塩酸でｐＨ５〜６まで酸性化した後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物が１．５：１のＥ／Ｚ異性体の混合物として得られた（２．６４ｇ、７１％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，１．２Ｈ）、４．３（ｄ，０．８Ｈ）、６．９（ｔ，０．４Ｈ）、７．５（ｔ，０．６Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）、８．８５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）
【０２２５】
（調製１１）
５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０２２６】
【化３７】
2010526051.tif 000040
メチル５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（調製１２、１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１：１：１の濃塩酸（２ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中で、還流下で６時間攪拌した。アセトン（６ｍｌ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。固形残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（１．４ｇ、８５％の収率）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
（調製１２）
メチル５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
【０２２８】
【化３８】
2010526051.tif 000041
メタノール（５５ｍｌ）中のメチル２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（調製１３、５．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で７時間攪拌した。反応を真空下で濃縮した。固形残渣を、酢酸エチルを用いた粉砕によって精製して、表題化合物が固形物として得られた（３．６ｇ、１８％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２［ＭＨ］＋
【０２２９】
（調製１３）
メチル２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−メトキシ−３−オキソブタノエート
【０２３０】
【化３９】
2010526051.tif 000042
メチル−４−メトキシアセトアセテート（９ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）に加え、反応を９０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却し、１８時間攪拌した。反応を真空下で濃縮し、７０：３０〜１００：０の酢酸エチル：ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が油状物として得られた（７．６８ｇ、５０％の収率）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）
【０２３１】
（調製１４）
３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン
【０２３２】
【化４０】
2010526051.tif 000043
水酸化リチウム（１２．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加え、反応を９０℃で１．５時間加熱した後、室温まで冷却させた。反応を真空下で濃縮して、黄色スラリーが得られ、これを１，４−ジオキサン（３５０ｍｌ）に懸濁させ、２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、その後、冷却させた後、１，４−ジオキサンを真空下で除去した。生じた水溶液を、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いてｐＨ８にし、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、黄色固形物が得られた（１１．７ｇ、８２％）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
（調製１５）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド
【０２３４】
【化４１】
2010526051.tif 000044
塩化オキサリル（０．２８８ｍｌ、３．３１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２７９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で４時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣を無水ピリジン（２ｍｌ）に溶かし、無水ピリジン（３ｍｌ）中の３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１４、１６０ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を６０℃まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、１：１のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が黄色固形物として得られた（１００ｍｇ、３６％）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０５（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２１分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３［ＭＨ］＋
【０２３５】
（調製１６）
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸−（６−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−イル）−アミド
【０２３６】
【化４２】
2010526051.tif 000045
塩化オキサリル（０．０６０ｍｌ、０．６９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応を室温で４時間攪拌させた。反応を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸した。残渣を無水ピリジン（１ｍｌ）に溶かし、無水ピリジン（２ｍｌ）中の３−クロロ−ピラジン−２，６−ジアミン（調製１４、３５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を５０℃まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、１：１のヘプタン：酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物が白色固形物として得られた（３０ｍｇ、５０％）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３４〜２．３７分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０２３７】
（調製１７）
［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロ−１−ブロモ］ベンゼン
【０２３８】
【化４３】
2010526051.tif 000046
塩酸（６Ｎの水溶液）（３００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリン（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（３０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。生じた混合物を、０〜５℃で１時間、反応系が透明になるまで攪拌した。その後、テトラフルオロボロン酸（４０％の水溶液）（９０ｍｌ）を、１５分間かけて滴下した。生じた混合物を、０〜５℃で１時間、再度攪拌し、その後、濾過した。濾過ケークを冷水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、ヒドラジニウムテトラフルオロホウ酸塩が白色固形物として得られた（３５ｇ、８４％）。その後、この固形物（８．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、１４０℃までゆっくりと加熱し、この温度で１時間、窒素雰囲気下で維持した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸留して、表題化合物が無色の油状物として得られた（４．８６ｇ、７８％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（３０分）Ｒｔ＝６．９分；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ］＋
【０２３９】
（調製１８）
［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］ボロン酸
【０２４０】
【化４４】
2010526051.tif 000047
臭化イソプロピルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中に２Ｍの溶液）（８３ｍｌ、０．１６６ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中の２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロ−１−ブロモベンゼン（調製１７、２７．６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、−１０℃、窒素雰囲気下で滴下した。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（２６．１ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。塩酸（１Ｎの水溶液）（１００ｍｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を水酸化カリウム（１０％の水溶液）（５０ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。分離した水層を、塩酸（１Ｎの水溶液）（１００ｍｌ）を加えることによって約ｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、オフホワイト色固形物が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物がオフホワイト色固形物として得られた（５．８２ｇ、２４％）。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［ＭＨ］−
【０２４１】
（調製１９）
トリフルオロ−アセトアルデヒドオキシム
【０２４２】
【化４５】
2010526051.tif 000048
メタノール（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中のトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．５０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（５０％の水溶液）（１８ｍｌ）をゆっくりと加えた。その後、反応混合物を室温まで、攪拌しながら１６時間かけて温まらせた。ヘプタン（５０ｍｌ）を加え、層を分離した。その後、塩酸（６Ｍの水溶液）（３０ｍｌ）を加えることによって水層を酸性化し、その後、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、大気圧で蒸発させて、粗表題化合物が１：２のエーテラートとして、無色の油状物として得られた（１６．７７ｇ、７．５ｇのオキシムを含有、８６．３％）が得られた。物質はさらに精製せずに使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
（調製２０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルエタンイミドイルブロマイド
【０２４４】
【化４６】
2010526051.tif 000049
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のトリフルオロ−アセトアルデヒドオキシム（調製１９、１６．７７ｇの２：１のエーテラート、７．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌのオキシムを含有）の氷冷した溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間の期間にわたって滴下した。その後、反応混合物を室温まで、攪拌しながら４時間にわたって温めた。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、大気圧で蒸発させて、粗表題化合物が１：１．５のエーテラートとして、黄色油状物として得られた（１７．４ｇ、１２．０ｇのオキシムを含有、９４％）。物質はさらに精製せずに使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
（調製２１）
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０２４６】
【化４７】
2010526051.tif 000050
トルエン（５０ｍｌ）中のジメチルアミノアクリレート（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモオキシム（調製２０、６．０ｇ＋エーテル、３１ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた溶液を３時間、室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、その後、ｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を希塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、水（２０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。その後、有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物がオレンジ色／茶色の油状物として得られた（４．６５ｇ、７２％）。物質はさらに精製せずに使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
（調製２２）
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０２４８】
【化４８】
2010526051.tif 000051
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製２１、１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４ｍｌ）、濃塩酸（２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら７０℃で２時間、一緒に加熱した。溶媒を蒸発によって真空下で除去し、残渣を室温で１６時間静置した。水（４０ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を希塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物が茶色ガムとして得られた（７０ｍｇ、８％）。物質はさらに精製せずに使用した。
【０２４９】
（調製２３）
２−ブロモ−４−エトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０２５０】
【化４９】
2010526051.tif 000052
アセトン（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェノール（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化エチル（０．７９５ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、その後、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、溶液を、相分離カートリッジを通して濾過した。有機層を収集し、真空下で蒸発させて、粗表題化合物が無色の油状物として得られた（８８４ｍｇ、８０％）。物質はさらに精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１Ｈ：１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（２分）Ｒｔ＝１．８２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６［ＭＨ］＋
【０２５１】
（調製２４）
［２−（トリフルオロメトキシ）−５−エトキシ−フェニル］ボロン酸
【０２５２】
【化５０】
2010526051.tif 000053
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（調製２３、８８４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎブチルリチウム（シクロヘキサン中に２Ｍの溶液、２．３３ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃未満に維持しながら、窒素雰囲気下で加えた。溶液をこの温度で１時間攪拌し、その後、ホウ酸イソプロピル（８７５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を−７０℃でさらに２時間維持した。その後、反応混合物を、塩化アンモニウム（水溶液）（５ｍｌ）を加えることによって反応停止させ、続いて塩酸（２Ｎの水溶液）（１０ｍｌ）で酸性化した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗表題化合物が白色固形物として得られた（５５２ｍｇ、７１％）。物質はさらに精製せずに使用した。
【０２５３】
式（Ｉ）のピラジン誘導体がＮａＶ１．８チャネルを阻害する能力は、以下に記載するアッセイを用いて測定し得る。
【０２５４】
Ｎａｖ１．８化合物のＶＩＰＲアッセイ
本スクリーニングは、Ａｕｒｏｒａの蛍光電位／イオンプローブ読み取り器（ＶＩＰＲ）の技術を利用して、ヒトＮａｖ１．８（ＨＥＫ２９３）を発現する細胞系における、テトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャネルに対する化合物の効果を決定するために使用する。本実験はＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づいており、２つの蛍光分子を使用する。第１の分子、オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））は、膜電位差を「感知する」、蛍光性の高い負荷電の疎水性イオンである。これは、膜電位の変化に応答して、形質膜の両側の２つの結合部位間で迅速に再分布することができる。この電位依存性の再分布は、形質膜の一方の面と特異的に結合して可動性の電位感知イオンに対するＦＲＥＴパートナーとして機能する第２の蛍光分子（クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ））を介して、ラシオメトリックな蛍光読取値へと変換される。アッセイを作動させるためには、チャネルは薬理学的に開口した状態に保たれる必要がある。これは、細胞を、デルタメトリン（ＮａＶ１．８用）またはベラトリジン（ＴＴＸ−ＳチャネルのＳＨＳＹ−５Ｙアッセイ用）のどちらかで処理することによって達成される。
【０２５５】
細胞維持：
ヒトＮａｖ１．８細胞を、Ｔ２２５フラスコ、５％のＣＯ２加湿インキュベーター内で、約７０％のコンフルエンスまで増殖させる。培地組成は、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、１０％のＦＣＳおよび３００μｇ／ｍｌのジェネティシンからなる。これらを、スケジュールの要件に応じて細胞解離液を用いて１：５〜１：２０に分割し、次の分割の前に３〜４日間増殖させる。
【０２５６】
プロトコル：
第１日目：
実験の前に、以下のようにＨＥＫ−Ｎａｖ１．８細胞（１００μｌ／ウェル）を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングしたプレート中にプレートアウトする：３．５×１０４個の細胞／ウェル（３．５×１０５個の細胞／ｍｌ）で２４時間または選択（Ｓｅｌｅｃｔ）の技術を使用。
【０２５７】
第２日目：ＶＩＰＲアッセイ：
１．実験の前に、緩衝液を室温で２時間または３７℃で３０分間平衡化する。
２．クマリン色素を調製し（以下参照）、暗所で保管する。プレート洗浄機をＮａ＋を含まない緩衝液で準備し、細胞を２回洗浄する。注意：プレート洗浄機は１個のウェルあたり約３０μｌまでの残留緩衝液を入れる。１００μＬのクマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）溶液（以下参照）を細胞に加え、４５分間、室温で、明るい光を回避してインキュベーションする。
３．オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））色素を調製する（以下参照）。
４．Ｎａ＋を含まない緩衝液で洗浄することによって、クマリン溶液を細胞から吸引して除去する。
５．３０μｌの化合物を加え、その後、３０μｌのオキソノール溶液を細胞に加え、４５分間、室温で、暗所でインキュベーションする（合計ウェル体積約９０μｌまで）。
６．インキュベーションか完了した後、細胞は、ＶＩＰＲを用いてナトリウム加減膜電位についてアッセイする準備ができている。
【０２５８】
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルで測定された強度の正規化した比として報告した。これらの比を計算する方法は、以下のように行った。追加のプレートは、細胞プレートで使用したものと同じＤｉｓＢＡＣ２（３）濃度を有する対照溶液を含有していたが、バックグラウンドプレートには細胞を含めなかった。それぞれの波長における強度値を、試料点５〜７（初期）および４４〜４９（最終）について平均した。すべてのアッセイウェルにおいて、これらの平均を同期間にわたって平均した強度値から減算した。試料３〜８（Ｒｉ）から得られた初期比および試料４５〜５０（Ｒｆ）から得られた最終比は、以下のように定義する：
Ｒｉ＝（強度４６０ｎｍ、試料３〜５−バックグラウンド４６０ｎｍ、試料３〜５）
（強度５８０ｎｍ、試料３〜５−バックグラウンド５８０ｎｍ、試料３〜５）
Ｒｆ＝（強度４６０ｎｍ、試料２５〜３０−バックグラウンド４６０ｎｍ、試料２５〜３０）
（強度５８０ｎｍ、試料２５〜３０−バックグラウンド５８０ｎｍ、試料２５〜３０）
【０２５９】
最終データをそれぞれのウェルの開始比に対して正規化し、Ｒｆ／Ｒｉとして報告する。この分析は、ＶＩＰＲで生成されたデータ用に設計されたコンピュータ特定プログラムを用いて行う。
【０２６０】
Ｒｆ／Ｒｉ比値は、Ｅｘｃｅｌ  Ｌａｂｓｔａｔｓ（曲線の当てはめ）を用いてプロットするか、またはＥＣＡＤＡによって分析して、それぞれの化合物のＩＣ５０値を決定する。
【０２６１】
Ｎａ＋加減緩衝液、ｐＨ７．４（５ＭのＮａＯＨで調節）−１０×ストック
【０２６２】
【表２】
2010526051.tif 000054
【０２６３】
Ｎａ＋を含まない緩衝液、ｐＨ７．４（５ＭのＫＯＨで調節）−１０×ストック
【０２６４】
【表３】
2010526051.tif 000055
【０２６５】
１×Ｎａ＋を含まない緩衝液：４００ｍｌの１０×＋３６００ｍｌのｄＨ２Ｏ
２×Ｎａ＋を含まない緩衝液：１００ｍｌの１０×＋４００ｍｌのｄＨ２Ｏ
１×Ｎａ＋加減緩衝液：５０ｍｌの１０×Ｎａ＋加減＋４５０ｍｌのｄＨ２Ｏ
【０２６６】
クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）：２つのプレート用：
最初に、２２０μｌのクマリン（１ｍＭ）＋２２μｌのプルロニック（２０％）を、チューブ＋２２ｍｌの１×Ｎａ＋を含まない緩衝液中で混合し、穏やかに渦攪拌する。
【０２６７】
【表４】
2010526051.tif 000056
【０２６８】
オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））：２つのプレート用：
４８μｌのオキソノール（５ｍＭ）＋１２０ｕｌのタルトラジン（２００ｍＭ）  渦攪拌
８．０ｍｌの２×Ｎａ＋を含まない緩衝液  渦攪拌
１．６μｌのデルタメトリン（５ｍＭ）  渦攪拌
【０２６９】
【表５】
2010526051.tif 000057
【０２７０】
ＴＴＸ−Ｓアッセイ
ＴＴＸ−Ｓアッセイは、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３およびＮａＶ１．７を含めたいくつかのテトロドトキシン感受性の電位作動型ナトリウムチャネルを構成的に発現するＳＨＳＹ−５Ｙ細胞系で行う。アッセイにおいてナトリウムチャネルの開口剤として最終アッセイ濃度５０μＭのベラトリジンでデルタメトリンを置き換えたことを例外とした以外は、ＮａＶ１．８アッセイについて上に詳述した手順に従った。
【０２７１】
Ｎａｖ１．５アッセイ
Ｎａｖ１．５アッセイは、ヒトＮａｖ１．５を発現するＨＥＫ２９３細胞中で、上述のＮａｖ１．８アッセイと同様に行う。
【０２７２】
実施例の化合物を上述のアッセイで試験した。
【０２７３】
【表６】
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【０２７４】
再現実験を実施して１つの試験化合物について複数組のデータが生じた場合は、提示したデータは、すべての再現実験からの平均値を表す。
【国際調査報告】
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