(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の生成物：2010514821.tif 000135  （Ｒ１は、Ｈ又はＨａｌであり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは水素であり、残りは水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；飽和された環（Ｎ）は、４から７の連結を含有し；Ｃ１は、−Ｘ１−Ｒ７（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−である。）であり、及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−Ｎ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルクであり、又はＣ１は、−Ｘ２−Ｒ７（Ｘ２は、基本的に、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（Ｎ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−である。）であり、及びＲ６は水素であり；並びにＲ７は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり；ｎ、ｎ１、ｎ２＝０から３であり、ｍ＝１から３であり、前記生成物は、異性体の形態である。）に関する。本発明は、薬物としての、及び基本的にＩＫＫ阻害剤としての塩にも関する。
2010514821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物
【化７７】
2010514821.tif 000120
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲン原子を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異であり得る。）は、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び他の２つ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｚは、ＣＯ又はＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち、
【化７８】
2010514821.tif 000121
は、同一の炭素原子上においてＲ１及びＲ６で置換されており、４から７の環員を含有し、飽和されており、並びに１から３個の炭素からなる炭素をベースとする架橋も含有し得、Ｒ１及びＲ６は以下の６つの選択肢ｉ）からｖｉ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮｒａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、―ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、及びＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）及びＲ６は、水素又はメチル基を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐しており、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し、
ｖｉ）Ｒ１は、−Ｘ３−Ｒ７を表し（Ｘ３は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ及び−ＣＯ２アルクを表し、
の１つを表すことが理解され、
ｎ、ｎ１及びｎ２は、同一又は別異であり得、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基若しくはシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）あるいはＲａ及びＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及び基：オキソ、ヒドロキシル、アルキル（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で、あるいは同一炭素上のメチル基又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。）、ものであり、
全てのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９基；ならびにハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、Ｒ８が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又は基：アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）を表し（Ｒ９によって表されるアルキル基も、フェニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、ものであり、
あるいはＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、ものであり、
上述のように置換されていてもよい、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は全て、４から１０の環員からなり、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す。）、
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）及びＲ１及びＲ６が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲがハロゲン原子を表す、請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）及びＲ１及びＲ６が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲが水素原子を表す請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項４】
Ｒが請求項１から３の何れか一項に示されている意味を有し、
同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４が、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子を表し；
ＺがＣＯ又はＳＯ２を表し；
環（Ｎ）、すなわち、
【化７９】
2010514821.tif 000122
同一の炭素原子上においてＲ１及びＲ６で置換されており、４から７の環員を含有し、飽和されており、並びに１から３個の炭素からなる炭素をベースとする架橋も含有し得、
Ｒ１及びＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−；―ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＲｃ−；−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−；−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）；−Ｃ＝ＮＯＨ−；−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−；−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、及びＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て置換されていてもよい。）を表す。）及びＲ６は、水素を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐し、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
ｉｖ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し、
の１つを表すことが理解され、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一又は別異であり得、０から３の整数を表し；
ｍは、１から３の整数を表し；
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、あるいはＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、ものであり、
全てのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９基；並びにハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、Ｒ８が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、ものであり、及びＲ９が水素原子、又は基：アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）を表し（Ｒ９によって表されるアルキル基も、フェニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、ものであり、
あるいはＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、ものであり、
上述のように置換されていてもよい、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は全て、４から１０の環員からなり、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す、
他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が他の請求項の何れか一項に示される意味を有し、並びにＲ１及びＲ６は、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）を表し、
及びＲ６が、水素又は、基：ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表すものであり、
ｍ、ｎ及びＮＲａＲｂが他の請求項の何れか一項に定義のとおりであり、並びにヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基が、他の請求項の何れか一項に定義されているように１つ又はそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で置換されていてもよい、
他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲ１及びＲ６は、Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表す。）；
並びにＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６が水素を表すものであり、
ｎ、ｎ１、ｎ２、Ｒｃ及びＮＲａＲｂが他の請求項の何れか一項に定義されているとおりであり、並びにヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基が、他の請求項の何れかに定義されているように１つ又はそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で置換されていてもよい、他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項７】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲ１及びＲ６が
Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐しており、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
あるいはＲ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
あるいはＲ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表す、ものであり、
Ｒｃ、Ｒ’ｃ及びＮＲ８Ｒ９は請求項の何れか一項に定義されているとおりである、上記に定義される式（Ｉ）の生成物、
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺが他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びに環（Ｎ）が以下に定義されている環：
−３位において、他の請求項の何れか一項に定義されているＲ１及びＲ６で置換された、アゼチジニル又はピロリジニル環；
−３位又は４位において、他の請求項の何れか一項に定義されているＲ１及びＲ６で置換された、ピペリジニル又はアゼピニル環；
−８−アザピシクロ（３，２，１）オクタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル環
の１つを表す他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項９】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺが他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びに環（Ｎ）が、３位においてＲ１及びＲ６で置換されたピロリジニル環又は３位若しくは４位においてＲ１及びＲ６で置換されたピペリジニル環を表し、Ｒ１及びＲ６は、他の請求項の何れか一項に定義されているとおりである、他の請求項の何れか一項に式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１０】
Ｒが、上記又は下記定義を有し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表すものであり、
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｚが、ＣＯ又はＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち、
【化８０】
2010514821.tif 000123
が、３位においてＲ１及びＲ６で置換されたピロリジニル基又は３位若しくは４位においてＲ１及びＲ６で置換されたピペリジニル環を表し、
Ｒ１及びＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−及び−ＣＯ２Ｅｔを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−；、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−及び−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、
並びにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール環（全て置換されていてもよい。）を表し、並びにＲ６は、水素を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐であり、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、及びＲ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
ｉｖ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及びＳＯ２−アルク基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し；
の１つを表すことが理解され、
ｎ、ｎ１及びｎ２（同一又は別異であり得る。）は、整数０から２を表し；
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１若しくは２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基若しくはＮＨ２、ＮＨアルキル若しくはＮ（アルキル）２基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
あるいはＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子及びアルキル基（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で、置換されていてもよいモルホリニル若しくはピロリジニル基を表す；ものであり、
全てのヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；基：ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９；並びにハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）Ｒ８がＲ水素原子、最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基又は３から６つの環員を含有するシクロアルキル基を表し（アルキル及びシクロアルキル基自体が、１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又はハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一若しくは別異であり得る１つ若しくはそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し；あるいはＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、１つ又はそれ以上のアルキル基（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、
他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１１】
Ｒ、Ｚ、環（Ｎ）、Ｒ１及びＲ６が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４は、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子、ハロゲン原子又はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基を表すものであり、並びにＲ５が水素原子を表す、他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１２】
Ｒ、Ｚ、環（Ｎ）、Ｒ１及びＲ６が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４は、１つがフッ素原子を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子、フッ素原子又はメチル基を表すものであり、
Ｒ５が水素原子を表す、
他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＺがＳＯ２を表す、上記に定義の式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＺがＣＯを表す、上記に定義の式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１５】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲ１及びＲ６が、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は、−ＣＨ２−を表す。）、及びＲ６が、水素原子又は基：ヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＯ２Ｅｔを表し；あるいはＲ１が−Ｘ２−Ｒ７（Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及びＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−）を表し、及びＲ６が水素を表すものであり；
並びにＲ７が、基：ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキソジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルから選択され；
Ｒ７によって表されるこれらの基は全て、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨアルク、−ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、フェニル、モルホリニル及びＣＨ２−モルホリニル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい、他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１６】
以下の名称に対応する、他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物
−  ｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［４−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン
−  ｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［３−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）；
−  １−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド（ラセミ）；
−  Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−スルホニル｝−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−  Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−  ４−ピロリジン−１−イルメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−オール；
−  ｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝［４−（メチルピリジン−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン；
−  ｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルピリジン−４−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
−  ｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  ｛４−［（２−アミノピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  ４−｛［（ｌ−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
−  ｛４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）メチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  （１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）−メタンアミン
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１７】
他の請求項の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の生成物：
【化８１】
2010514821.tif 000124
（Ｒ５’は上記請求項の何れか一項においてＲ５に対して示されている意味を有し、存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい。）
を、式（ＩＩＩ）の生成物：
【化８２】
2010514821.tif 000125
（Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、上記請求項の何れか一項においてそれぞれ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に対して示されている意味を有し、存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい。）
と反応させて、式（ＩＶ）の生成物
【化８３】
2010514821.tif 000126
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、式（ＩＶ）の生成物を、式（Ｖ）のアニリン：
【化８４】
2010514821.tif 000127
と反応させて、式（ＶＩ）の生成物
【化８５】
2010514821.tif 000128
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、
経路ａ）ｚ＝ＳＯ２、式（ＶＩ）の生成物を、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する生成物：
【化８６】
2010514821.tif 000129
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、式（ＶＩＩ）の生成物を式（ＶＩＩＩ）のアミン：
【化８７】
2010514821.tif 000130
（Ｒ１’及びＲ６’は、上記請求項の何れか一項においてＲ１及びＲ６に対して、それぞれ示されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）
と反応させて、式（Ｉａ）の生成物：
【化８８】
2010514821.tif 000131
（Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、
経路ｂ）ｚ＝ＣＯ、上記定義される式（ＩＶ）の生成物を４−アミノ安息香酸メチルエステルと反応させて、式（ＩＸ）の生成物：
【化８９】
2010514821.tif 000132
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、式（ＩＸ）の生成物を、その対応する式（Ｘ）の酸：
【化９０】
2010514821.tif 000133
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記されている意味を有する。）
へ鹸化し、式（Ｘ）の生成物を、上記定義される式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉｂ）の生成物：
【化９１】
2010514821.tif 000134
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’及びＲ６’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の生成物は、それぞれｚがＳＯ２を表し及びｚがＣＯを表し、並びに式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望に応じて及び必要に応じて、任意の順序で、以下の転化反応の１つ又はそれ以上へ供することができる式（Ｉ）の生成物であり得、
ａ）アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化の反応、
ｂ）アルコキシ官能基の、ヒドロキシル官能基への、あるいはヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化の反応、
ｃ）アルコール官能基の、アルデヒド又はケトン官能基への酸化の反応、
ｄ）保護された反応性官能基を保有し得る保護基の除去の反応
ｅ）対応する塩を取得するための、無機酸又は有機酸による鹸化反応、
ｆ）ラセミ形態を分割された産物へ分割する反応、
このようにして得られた式（Ｉ）の前記生成物が、全ての可能な異性体形態、ラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
医薬としての、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物並びに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容される無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項１９】
医薬としての、以下の名称に対応する、請求項１６に定義される式（Ｉ）の生成物
−  ｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン
−  ｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）；
−  １−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド（ラセミ）；
−  Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−スルホニル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−  Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−  ４−ピロリジン−１−イルメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−オール；
−  ｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝［４−（メチルピリジン−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン；
−  ｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルピリジン−４−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
−  ｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  ｛４−［（２−アミノピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  ４−｛［（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
−  ｛４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−  （１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）−メタンアミン、
並びに式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容される無機酸及び有機酸との付加塩。
【請求項２０】
活性成分として少なくとも１つの請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）生成物又はこの生成物の医薬として許容される塩若しくはこの生成物のプロドラッグを、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
活性成分として少なくとも１つの請求項１６に定義される式（Ｉ）の生成物又はこの生成物の医薬として許容される塩若しくはこの生成物のプロドラッグを含有し、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することによって、疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の、又はこれらの生成物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項２３】
タンパク質キナーゼが哺乳動物中にある、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
以下の群：炎症性疾患、糖尿病及び癌から選択される疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２５】
炎症性疾患の治療又は予防が意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２６】
糖尿病の治療又は予防が意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２７】
癌の治療又は予防が意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
固形腫瘍又は液状腫瘍の治療が意図された、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
細胞毒性剤に対して抵抗性の癌を治療することが意図された、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
癌化学療法を意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３１】
癌化学療法単独又は組み合わせが意図された医薬の調製のための、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３２】
ＩＫＫ阻害剤としての、請求項１から１６の何れか一項に定義される式（Ｉ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｎ，Ｎ’−２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製方法、得られた新規中間体、医薬としてのその応用、それらを含有する医薬組成物及びこのような２，４−ジアニリノピリミジン誘導体の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許ＷＯ２００１／６４６５４Ａ１は、５位において置換されており、キナーゼＣＤＫ２及びＦＡＫの阻害剤である２，４−ジ（ヘテロ）アリール−ピリミジンを挙げており、同様に、セリン−スレオニンキナーゼの、及びＣＤＫの阻害剤である他のアミノピリミジンが、ＷＯ２００３／０３０９０９Ａ１に挙げられている。特許ＷＯ２００４／０４６１１８Ａ２は、細胞増殖阻害剤としての、２，４−ジフェニルアミノピリミジン誘導体を記載している。
【０００３】
一連の５−シアノ−２−アミノピリミジンが、キナーゼＫＤＲ及びＦＧＦＲの阻害剤として、ＷＯ２０００／７８７３１Ａ１に挙げられており、細胞抑制剤として、ＦＡＫ及びＩＧＦＲの阻害剤としての他のピリミジンがＷＯ２００４／０８０９８０Ａ１に、並びにＺＡＰ−７０、ＦＡＫ及び／又はＳｙｋチロシンキナーゼの阻害剤としてＷＯ２００３／０７８４０４Ａ１に、並びにポロキナーゼＰＬＫの阻害剤として、ＷＯ２００４／０７４２４４Ａ２に挙げられている。
【０００４】
同様に他の特許は、ＨＩＶ関連感染症の治療のために、逆転写酵素を阻害するピリミジンを記載している（ＷＯ２００１／８５７００−Ａ２；ＷＯ２００１／８５６９９−Ａ２；ＷＯ２０００／２７８２５Ａ１及びＷＯ２００３／０９４９２０Ａ１）。
【０００５】
本発明の目的は、従って、タンパク質キナーゼに対して阻害剤効果を有する新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体である。
【０００６】
従って、本発明の生成物は、タンパク質キナーゼの活性の阻害によって調節可能な症状の予防又は治療のために特に使用され得る。
【０００７】
これらのタンパク質キナーゼとして、より具体的には、タンパク質キナーゼＩＫＫ−アルファ（ＩＫＫα）及びＩＫＫ−ベータ（ＩＫＫβ）を挙げ得る。
【０００８】
本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、特に、ＩＫＫ−α及びＩＫＫ−β阻害剤であり、従って、ＮＦ−κＢ（核因子κＢ）活性を阻害する。従って、これらは、癌及び糖尿病において、予防及び炎症性疾患の治療において使用され得る。
【０００９】
ＮＦ−κＢ（核因子κＢ）は、ポリペプチドＲｅｌ／ＮＦ−κＢの様々な組み合わせからなる転写因子の複合体のファミリーに属する。ＮＦ−κＢに連結されたポリペプチドの本ファミリーのメンバーは、免疫及び炎症性応答に関与する遺伝子の発現を制御する（（Ｂａｍｅｓ  ＰＪ，Ｋａｒｉｎ  Ｍ（１９９７）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３６，１０６６−１０７１）及び（Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡ，Ｂａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６５，１１１−１３７））。基底状態下において、ＮＦ−κＢ二量体は、ＩＫＢファミリーのメンバーである阻害的タンパク質によって細胞質中で、不活性な形態で保持されている（Ｂｅｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，７：２０６４−２０７０，１９９３；Ｇｉｌｍｏｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．９：４２７−４３）３），１９９’）；Ｈａｓｋｉｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６５：１２８１−１２８９，１９９１）。ＩＫＢファミリーのタンパク質は、ＮＦ−κＢの核転移に対するシグナルを遮蔽する。サイトカイン、抗ＣＤ４０リガンド、リポ多糖（ＬＰＳ）、酸化物質、ホルボールエステルなどの分裂促進因子、ウイルス及び多くのその他の刺激物質などのリガンドの様々な種類による細胞の刺激は、ＩＫＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化を引き起こし、これは、続いて、セリン３２及び３４残基のレベルでＩＫＢをリン酸化する。一旦リン酸化されると、ＩＫＢは、ユビキチン化に供せられて、プロテアソーム（２６Ｓ）によるその分解を引き起こして、核内へのＮＦ−κＢの放出及び核移行を可能とし、核内において、ＮＦ−κＢは、標的遺伝子プロモーターのレベルで特異的な配列に結合し、これにより、それらの転写を誘導する。
【００１０】
ＩＫＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体において、主要なキナーゼは、ＩＫＢの様々なクラスを直接的にリン酸化することが可能なＩＫＫ１（ＩＫＫα）及びＩＫＫ２（ＩＫＫβ）である。このＩＫＫ複合体中では、ＩＫＫ２が、主要なキナーゼである（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９：１５２６，１９９９−，Ｚａｎｄｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ；２８１：１３）  ６０，１９９８；Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：９３）１９，１９９８）。
【００１１】
ＮＦ−κＢによって制御される遺伝子のうち、多くは、炎症促進性媒介物質、サイトカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質をコードし、次いで、これらは、自己分泌又は傍分泌機序によって、ＮＦ−κＢの活性化を誘導する。
【００１２】
ＮＦ−κＢの活性化の阻害は、炎症性疾患の治療において極めて重要であると思われる。
【００１３】
さらに、ＮＦ−κＢは、正常な細胞のみならず、悪性の細胞の増殖においても役割を果たしている。
【００１４】
ＮＦ−κＢによって制御される遺伝子の発現によって産生されるタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、細胞増殖の媒介物質及び血管新生の媒介物質を含む。さらに、ＮＦ−κＢが新生物形質転換において不可欠な役割を果たしていることが、様々な研究によって示されている。例えば、ＮＦ−κＢは、過剰発現、増殖、再編成又は移行現象後に、インビトロ及びインビボで、細胞の形質転換を伴い得る（Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｒ，ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：６１６３−６１７１）。幾つかのヒトリンパ球系腫瘍細胞では、様々なＮＦ−ＫＢの一員をコードする遺伝子が再編成され、又は増幅されている。ＮＦ−ＫＢは、Ｒｂの過剰リン酸化が伴った場合に、Ｇ１期をＳ期へ遷移させ、アポトーシスを阻害させるサイクリンＤの転写を誘導することによって、細胞増殖を促進させ得ることが示されている。
【００１５】
腫瘍細胞株の多数において、恒常的なＮＦ−κＢ活性が、ＩＫＫ２の活性化後に存在することが示されている。ＮＦ−κＢは、ホジキン病において恒常的に活性化され、ＮＦ−κＢの阻害は、これらのリンパ腫の増殖を遮断する。さらに、ＩＫＢａ抑制因子の発現によるＮＦ−κＢの阻害は、発癌性対立遺伝子Ｈ−Ｒａｓを発現する細胞のアポトーシスを誘導する（Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７：２４１（２００１），Ｂａｒｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００：２９６１（１９９７），Ｍａｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８：１８１２（１９９７）。
【００１６】
ＮＦ−κＢの恒常的活性は、Ａｌ／Ｂｆｉ−１、ＩＥＸ−１、ＭＡＰなどの幾つかの抗アポトーシス遺伝子の活性化を通じて、発癌に寄与しているようであり、従って、細胞死経路の抑制を引き起こす。サイクリンＤの活性化を通じて、ＮＦ−κＢは、腫瘍細胞の増殖を促進し得る。接着分子の、及び表面プロテアーゼの制御は、転移におけるＮＦ−κＢシグナル伝達に対する役割を示唆する。
【００１７】
ＮＦ−κＢは、化学耐性の誘導に関与している。ＮＦ−κＢは、化学療法治療のある数に応答して活性化される。化学療法治療と平行して、ＩＫＢａの超抑制因子形態の使用によるＮＦ−ｋＢの阻害は、異種移植モデルにおいて、化学療法の有効性を増加させることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００１／６４６５４Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０３０９０９Ａ１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０４６１１８Ａ２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／７８７３１Ａ１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９８０Ａ１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０７８４０４Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０７４２４４Ａ２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／８５７００−Ａ２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００１／８５６９９−Ａ２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０００／２７８２５Ａ１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／０９４９２０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｂａｍｅｓ  ＰＪ，Ｋａｒｉｎ  Ｍ（１９９７）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３６，１０６６−１０７１
【非特許文献２】Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡ，Ｂａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６５，１１１−１３７
【非特許文献３】Ｂｅｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，７：２０６４−２０７０，１９９３
【非特許文献４】Ｇｉｌｍｏｒｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｉｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．９：４２７−４３）３），１９９’
【非特許文献５】Ｈａｓｋｉｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ６５：１２８１−１２８９，１９９１
【非特許文献６】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９：１５２６，１９９９
【非特許文献７】Ｚａｎｄｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ；２８１：１３）  ６０，１９９８
【非特許文献８】Ｌｅｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：９３）１９，１９９８
【非特許文献９】Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｒ，ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．Ｍ．（１９９９）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１８：６１６３−６１７１
【非特許文献１０】Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７：２４１（２００１）
【非特許文献１１】Ｂａｒｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００：２９６１（１９９７）
【非特許文献１２】Ｍａｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７８：１８１２（１９９７）
【発明の概要】
【００２０】
従って、本発明の主題は、特に、式（Ｉ）の生成物
【００２１】
【化１】
2010514821.tif 000003
（式中、
Ｒは、水素又はハロゲン原子を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異であり得る。）は、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び他の２つ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｚは、ＣＯ又はＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち、
【００２２】
【化２】
2010514821.tif 000004
は、同一の炭素原子上においてＲ１及びＲ６で置換されており、４から７の環員を含有し、飽和されており、並びに１から３個の炭素からなる炭素をベースとする架橋も含有し得、Ｒ１及びＲ６は以下の６つの選択肢ｉ）からｖｉ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮｒａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、―ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、及びＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）及びＲ６は、水素又はメチル基を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐しており、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され、
ｉｖ）Ｒ１は、−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し、
ｖｉ）Ｒ１は、−Ｘ３−Ｒ７を表し（Ｘ３は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ及び−ＣＯ２アルクを表し、
の１つを表すことが理解され、
ｎ、ｎ１及びｎ２は、同一又は別異であり得、０から３の整数を表し、
ｍは、１から３の整数を表し、
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基若しくはシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）又はＲａ及びＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及び基：オキソ、ヒドロキシル、アルキル（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で、あるいは同一炭素上のメチル基又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。）、ものであり、
全てのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９基；ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）が、Ｒ８が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又は基：アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）を表し（Ｒ９によって表されるアルキル基も、フェニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、ものであり、
あるいはＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、ものであり、
上述のように置換されていてもよい、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は全て、４から１０の環員からなり、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す。）、
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩である。
【００２３】
本発明の主題は、特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）及びＲ１及びＲ６が上記又は下記の意味を有し、並びにＲがハロゲン原子を表す、上記式（Ｉ）の生成物、
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩である。
【００２４】
本発明の主題は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）及びＲ１及びＲ６が他の請求項の何れか一項に示されている意味を有し、並びにＲが水素原子を表す上記又は下記の式（Ｉ）の生成物、
可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態である式（Ｉ）の前記生成物、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩である。
【００２５】
従って、本発明の主題は、Ｒが上記又は下記の意味を有し、同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４が、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子を表し；
ＺがＣＯ又はＳＯ２を表し；
環（Ｎ）、すなわち、
【００２６】
【化３】
2010514821.tif 000005
同一の炭素原子上においてＲ１及びＲ６で置換されており、４から７の環員を含有し、飽和されており、並びに１から３個の炭素からなる炭素をベースとする架橋も含有し得、
Ｒ１及びＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ−、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−；―ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−；−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＲｃ−；−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−；−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）；−Ｃ＝ＮＯＨ−；−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−；−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、及びＲ７は、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て置換されていてもよい。）を表す。）及びＲ６は、水素を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐し、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は、水素を表し、
Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
ｉｖ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し、
の１つを表すことが理解され、
ｎ、ｎ１およびｎ２は、同一又は別異であり得、０から３の整数を表し；
ｍは、１から３の整数を表し；
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し（ハロゲン原子は窒素原子に関して近接する位置に存在しないことが理解される。）；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が、水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲン原子は、窒素原子に関して近接した位置に存在しないことが理解される。）、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、
全てのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９基；並びにハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）の何れかが、Ｒ８が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基を表し（これらのアルキル及びシクロアルキル基は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又は基：アルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）を表し（Ｒ９によって表されるアルキル基も、フェニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ若しくはＮＲ１０から選択される１つ若しくは２つの他のヘテロ原子を含有し得る環状アミンを形成し（このようにして形成された環状アミン自体が、ハロゲン原子及びそれ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）、
上述のように置換されていてもよい、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は全て、４から１０の環員からなり、並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１０から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１０は、水素原子又はアルキル基を表す、上記式（Ｉ）の生成物であり
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００２７】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＲ１及びＲ６は、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７（Ｘ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）を表し、
及びＲ６が、水素又は、基：ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルクを表し；
ｍ、ｎ及びＮＲａＲｂが上記又は下記定義のとおりであり、並びにヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基が、同一又は別異であり得る、上記又は下記定義の１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００２８】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が上記の意味を有し、並びにＲ１及びＲ６は、Ｒ１が−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−、−ＣＯ−ＮＲｃ−Ｏ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２−を表す。）；
並びにＲ７はヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６が水素を表し；
ｎ、ｎ１、ｎ２、Ｒｃ及びＮＲａＲｂが上記定義のとおりであり、並びにヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基が、同一又は別異であり得る、上記又は下記定義の１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい、上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００２９】
本発明の主題は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＲ１及びＲ６が以下のとおりである上記式（Ｉ）の生成物であり、
（Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐しており、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、及びＲ６は、水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
又はＲ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗ−を表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及び−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−Ｎ（アルク）２及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
又はＲ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し、
Ｒｃ、Ｒ’ｃ及びＮＲ８Ｒ９は上記定義のとおりである。）
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００３０】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、ｚがＳＯ２を表し、並びにＲ１及びＲ６が以下のとおりである、すなわち、Ｒ１が−ＮＲｃ−Ｗ−（Ｒｃは上記定義のとおりである。）を表し、及びＲ６が水素を表す場合には、本発明は、特に、Ｗが、直鎖であり若しくは３つの炭素原子から分岐し、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−Ｏアルク、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換された１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す生成物に関し、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００３１】
環（Ｎ）が１から３個の炭素を含有する炭素をベースとする架橋を含有する場合には、形成される環は、特に、８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル環あるいは以下のもの：アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルあるいは３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルから選択される環であり得る。
【００３２】
従って、本発明の主題は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺが上記又は下記の意味を有し、並びに環（Ｎ）が以下に定義されている環：
−３位において、上記又は下記に定義されているＲ１及びＲ６で置換された、アゼチジニル又はピロリジニル環；
−３位又は４位において、上記又は下記に定義されているＲ１及びＲ６で置換された、ピペリジニル又はアゼピニル環；
−８−アザピシクロ（３，２，１）オクタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン−３−イル又は３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル環
の１つを表す上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００３３】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺが上記又は下記の意味を有し、並びに環（Ｎ）が、３位において上記若しくは下記に定義されているＲ１及びＲ６で置換されたピロリジニル環を表し、又は３位若しくは４位において上記若しくは下記に定義されているＲ１及びＲ６で置換されたピペリジニル環である上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００３４】
式（Ｉ）及び以降の生成物において、表記されている用語は、以下の意味を有する。
【００３５】
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素原子を表す。
【００３６】
−「アルキル基」という用語は、最大６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル及びｔｅｒｔ−ヘキシル基並びにそれらの直鎖又は分岐した位置異性体を表す。
【００３７】
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置換された上記アルキル基を表す。
【００３８】
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第２級又は第３級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基並びにこれらの直鎖又は分岐した位置異性体から選択される最大６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００３９】
−「シクロアルキル基」という用語は、３から７の環員を含有する単環又は二環式炭素環基を表し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基を表す。
【００４０】
−「アリール基」という用語は、単環式であり、又は縮合した炭素環からなる不飽和の炭素環基を表す。このようなアリール基の例として、特に、フェニル又はナフチル基を挙げることができる。
【００４１】
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素又は硫黄原子から選択される同一又は別異であり得る１から４個のヘテロ原子によって分断された４から１０の環員から構成された飽和炭素環（ヘテロシクロアルキル）又は部分的に若しくは完全に不飽和の炭素環（ヘテロアリール）基を表す。
【００４２】
５つの環員を有するヘテロアリール基としては、酸化されていてもよいＮ、Ｏ及び酸化されていてもよいＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する基を特に挙げることができ、このような基として、基：２−チエニル、３−チエニル又はジオキシドチエニルなどのチエニル、チアゾリル（Ｎ，Ｓ）、フリル（Ｏ）、２−フリル、ピロリル（ＮＨ、ＮＣＨ３）、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル（Ｎ，Ｎ，Ｓ）、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（Ｎ，Ｎ）、トリアゾリル及びテトラゾリル基、より具体的には、オキサゾリル、イソオキサゾリル（Ｎ，Ｏ）又はピラゾリル基を挙げることができ、これらの環は全て、上記又は下記に定義されている１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく、もちろん、これらの置換基は、これらの各環に対して、化学的に許容される位置に存在する。
【００４３】
６つの環員を有するヘテロアリール基としては、特に、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド基などのピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基及びピラジニル基を挙げることができ、
硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、キノリル、イソキノリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、［１，８］ナフチリジニルなどのナフチリジニル、イミダゾ−（４，５）ピリジニル、インドリジニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；４−［（ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、（２，３−ジヒドロベンゾフラニルを挙げることができ、
縮合複素環基としては、特に、基：ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジヒドロフラニル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、４−キノリル又は５−キノリルなどのキノリル、イソキノリル、４−アザインドリル又は３−アザインドリルなどのアザインドリル、イミダゾ（４，５）ピリジル、インドリジニル、キナゾリニルを挙げることができる。
【００４４】
（飽和）ヘテロシクロアルキルとしては、例えば、基：オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、イミダゾリジニルを挙げることができ、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル又はモルホリニル基を挙げることができる。
【００４５】
全ての環状基は、上記又は下記のように、置換されていてもよい。
【００４６】
−従って、「アルキルアミノ基」又は「ＮＨ（アルク）基」及び「ジアルキルアミノ基」又は「Ｎ（アルク）２基」という用語は、上に定義されており、及び上記又は下記のように置換されていてもよいアルキル基から選択される１つ又は２つの直鎖又は分岐アルキル基（ジアルキルアミノの場合には、同一又は別異であり得る。）で、それぞれ置換されたＮＨ２アミノ基を表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ基又はジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノ基を挙げることができる。
【００４７】
−「シクロアルキルアミノ基」という用語は、従って、特に、上に定義されている基から選択されるシクロアルキル基で置換されたアミノ基を表し、従って、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノあるいはシクロヘキシルアミノ基を挙げることができる。
【００４８】
−「環状アミン」という用語は、少なくとも１つの炭素原子が窒素原子で置換された、３から１０の環員を含有する単環式又は二環式基を表し、この環状基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ１０（Ｒ１０は、上記定義のとおりである。）から選択される１つ又はそれ以上の他のヘテロ原子も含有することが可能であり、このような環状アミンの例として、例えば、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニル基を挙げることができる。特に、オキソ又はヒドロキシル基あるいは同一炭素上のヒドロキシルとメチル基で、上述のように置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルを特に挙げることができる。
【００４９】
「患者」という用語は、ヒトを表すが、他の哺乳動物も表す。  
「プロドラッグ」という用語は、代謝的な機構（加水分解など）によって、インビボで、式（Ｉ）の生成物へと転化されることが可能な生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転化することが可能である。
【００５０】
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルの例として、アセタート、シトラート、ラクタート、タートラート、マロナート、オキサラート、サリチラート、プロピオナート、スクシナート、フマラート、マレアート、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトアート、ゲンチサート、イセチオナート、ジ−ｐ−トルオイルタートラート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、シクロヘキシルサルファマート及びキナートなど、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ぺージ２５０３−２５０７」によって記載されているものなど酸残基から調製することが可能である。これらのエステルには、特に、置換された、（アミノメチル）ベンゾアート、２つのアルキル基が互いに結合することができ、又は酸素によって、若しくは置換されていてもよい窒素原子、すなわち、アルキル化された窒素原子によって分断されることができるジアルキルアミノメチルベンゾアート、あるいは、（モルホリノメチル）ベンゾアート（例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）ベンゾアート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアート、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアートが含まれる。式（Ｉ）の生成物が酸とともに塩を形成可能なアミノ基を含む場合には、これらの酸塩も、本発明の一部を構成することが、明確に理解される。例えば、塩酸又はメタンスルホン酸を用いて得られた塩を挙げることができる。
【００５１】
式（Ｉ）の生成物の、無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸などのアルキルモノスルホン酸、例えば、メタンジスルホン酸又はα，β−エタンジスルホン酸などのアルコイルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸などのアリールモノスルホン酸とともに形成される塩であり得る。
【００５２】
立体異性は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位置に存在し得る１置換されたシクロヘキサンなど、同一の構造式を有するが、様々な基が空間的に異なって配置された化合物の異性として広義に定義され得ることを想起し得る。しかしながら、二重結合又は環上に結合された置換基の異なる空間配置に起因する立体異性の別の種類が存在し、これは、Ｅ／Ｚ幾何異性又はシス−トランス異性またはジアステレオ異性と一般に称される。「立体異性体」という用語は、本願において、その最も広い意味で使用され、従って、上記化合物の全てを含む。
【００５３】
本発明の目的は、特に、
Ｒが、上記又は下記定義を有し、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４（同一又は別異である。）は、１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び他の２つ（同一又は別異である。）が、水素原子又はハロゲン原子又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、アルキル基若しくはアルコキシ基を表し、  
Ｒ５が、水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｚが、ＣＯ又はＳＯ２を表し、
環（Ｎ）、すなわち、
【００５４】
【化４】
2010514821.tif 000006
が、３位においてＲ１及びＲ６で置換されたピロリジニル基又は３位若しくは４位においてＲ１及びＲ６で置換されたピペリジニル環を表し、
Ｒ１及びＲ６が、以下の５つの選択肢ｉ）からｖ）の１つを表し、
ｉ）Ｒ１は、−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は−ＣＨ２−を表し、及びＲ７はヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール環（全て、置換されていてもよい。）を表す。）、
並びにＲ６は、水素原子、又は基：ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ−及び−ＣＯ２Ｅｔを表し、
ｉｉ）Ｒ１は、−Ｘ２−Ｒ７を表し（Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＲａＲｂ）−、−Ｃ＝ＮＯＨ−；、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２−及び−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲｃ−（ＣＨ２）ｎ２を表し、並びにＲ７は、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリール環（全て置換されていてもよい。）を表し、並びにＲ６は、水素を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１は、−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐であり、並びに−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＣＦ３、−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９及びＳＯ２−アルクから選択される基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、及びＲ６は水素を表し、Ｗが水素原子を表す場合には、ｚはＣＯを表すことが理解され；
ｉｖ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＮＲｃ−Ｗを表し（Ｗは、水素原子、又は直鎖であり若しくは３つ炭素原子から分岐し、及びＳＯ２−アルク基で置換されていてもよい１から４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。）、及びＲ６は水素を表し、
ｖ）Ｒ１は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−ＯＲ’ｃを表し、及びＲ６は水素を表し；
ｎ、ｎ１及びｎ２（同一又は別異であり得る。）は、整数０から２を表し；
Ｒｃ及びＲ’ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素原子、又は１若しくは２個の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
ＮＲａＲｂは、Ｒａ及びＲｂ（同一又は別異であり得る。）が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含有し、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基若しくはＮＨ２、ＮＨアルキル若しくはＮ（アルキル）２基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子及びアルキル基（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で、置換されていてもよいモルホリニル若しくはピロリジニル基を表し；
全てのヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子；基：ヒドロキシル、シアノ又はＮＲ８Ｒ９；並びにハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＲａＲｂから選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基でそれ自体置換されていてもよい、基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
ＮＲ８Ｒ９は、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）の何れかが以下のとおりである、すなわち、Ｒ８がＲ水素原子、最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基又は３から６つの環員を含有するシクロアルキル基を表し（アルキル及びシクロアルキル基自体が、１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又はハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一若しくは別異であり得る１つ若しくはそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し；又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、１つ又はそれ以上のアルキル基（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、
上記又は下記の式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００５５】
本発明の主題は、特に、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺが上記又は下記の意味を有し、並びに環（Ｎ）が３位又は４位において、上記又は下記に定義されているＲ１及びＲ６で置換されたピペリジニル環を表す、上記又は下記に定義されている式（Ｉ）の生成物であることが特記され得、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００５６】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｚ、環（Ｎ）、Ｒ１及びＲ６が上記又は下記の意味を有し、同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４の１つがハロゲン原子又はＣＦ３を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子、ハロゲン原子又はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基を表し、並びにＲ５が水素原子を表す、上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００５７】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｚ、環（Ｎ）、Ｒ１及びＲ６が上記又は下記の意味を有し、同一又は別異であり得るＲ２、Ｒ３及びＲ４の１つがフッ素原子を表し、及び同一又は別異であり得る他の２つが水素原子、フッ素原子又はメチル基を表し、Ｒ５が水素原子を表す、上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００５８】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＺがＳＯ２を表す、上記式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００５９】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＺがＣＯを表す、上記式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００６０】
上記式（Ｉ）の生成物において、Ｒ７によって表されるヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリール基は全て、特に、ハロゲン原子：ＮＲ８Ｒ９基、並びに基：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル（これらは、ハロゲン原子及びアルキル基（それ自体１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異の１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換され得る。
【００６１】
上記式（Ｉ）の生成物において、ＮＲ８Ｒ９は、特に、Ｒ８及びＲ９（同一又は別異であり得る。）の何れかが、以下のとおりである、すなわち、Ｒ８が水素原子、最大４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐のアルキル基又は３から６つの環員を含有するシクロアルキル基を表し（アルキル及びシクロアルキル基自体が、１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい。）、及びＲ９が水素原子、又はハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、１つ又はそれ以上の同一又は別異であり得るアルキル基（それ自体、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい、ピロリル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びピペラジニルから選択される環状アミンを形成する、
ＮＲ８Ｒ９基は、同一又は別異であり得るＲ８及びＲ９が以下のとおりである、すなわち、Ｒ８が水素原子、又は最大３個の炭素原子を含有し、１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、並びにＲ９が水素原子、又はハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはピリジン（これらの環は、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される１つ又はそれ以上の基で、それ自体置換されていてもよい。）から選択される、同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、又はＲ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子及びメチル基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニルから選択される環状アミンを形成し；
ＮＲ８Ｒ９基は、ＮＲａＲｂに対して上に定義されている値も表し得る。
【００６２】
従って、本発明の主題は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ及び環（Ｎ）が上記又は下記の意味を有し、並びにＲ１及びＲ６が以下のとおりである、すなわち、Ｒ１が−Ｘ１−Ｒ７を表し（Ｘ１は、−ＣＨ２−を表す。）、及びＲ６が、水素原子又は基：ヒドロキシル、ＣＨ２−ＯＨ；−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＯ２Ｅｔを表し；又はＲ１が−Ｘ２−Ｒ７（Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨＮＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及びＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−）を表し、及びＲ６が水素を表し；
並びにＲ７が、基：ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ジチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾオキソジアゾリル、ベンゾチオジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリルから選択され；
Ｒ７によって表されるこれらの基は全て、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、シアノ、ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨアルク、−ＣＨ２−Ｎ（アルク）２、フェニル、モルホリニル及びＣＨ２−モルホリニル（これら自体、ハロゲン原子及び基：ヒドロキシル、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク又はＮ（アルク）２から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい。）から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい、上記式（Ｉ）の生成物であり、
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００６３】
本発明の主題は、特に、以下の名称に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【００６４】
−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［４−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン
−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［３−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）；
−１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド（ラセミ）；
−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−スルホニル｝−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−４−ピロリジン−１−イルメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−オール；
−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝［４−（メチルピリジン−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン；
−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルピリジン−４−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−｛４−［（２−アミノピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−４−｛［（ｌ−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
−｛４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）メチルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−（１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）−メタンアミン。
【００６５】
式（Ｉ）の前記生成物は、可能な全てのラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との付加塩でもある。
【００６６】
また、本発明の主題は、上記式（Ｉ）の生成物を調製し、又は当業者に公知の方法を使用する方法である。
【００６７】
本発明の主題は、特に、式（ＩＩ）の生成物：
【００６８】
【化５】
2010514821.tif 000007
（Ｒ５’はＲ５に対して上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい。）
を、式（ＩＩＩ）の生成物：
【００６９】
【化６】
2010514821.tif 000008
（Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４に対して上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基が保護されていてもよい。）
と反応させて、式（ＩＶ）の生成物
【００７０】
【化７】
2010514821.tif 000009
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、式（ＩＶ）の生成物を、式（Ｖ）のアニリン：
【００７１】
【化８】
2010514821.tif 000010
と反応させて、式（ＶＩ）の生成物
【００７２】
【化９】
2010514821.tif 000011
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、
経路ａ）ｚ＝ＳＯ２、式（ＶＩ）の生成物を、クロロスルホン酸ＳＯ２（ＯＨ）Ｃｌと反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する生成物：
【００７３】
【化１０】
2010514821.tif 000012
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記意味を有する。）
を取得し、式（ＶＩＩ）の生成物を式（ＶＩＩＩ）のアミン：
【００７４】
【化１１】
2010514821.tif 000013
（Ｒ１’及びＲ６’は、Ｒ１及びＲ６に対して、それぞれ上記されている意味を有し、存在し得る反応性官能基は、保護基で保護されていてもよい。）
と反応させて、式（Ｉａ）の生成物：
【００７５】
【化１２】
2010514821.tif 000014
（Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、
経路ｂ）ｚ＝ＣＯ、上記式（ＩＶ）の生成物を４−アミノ安息香酸メチルエステルと反応させて、式（ＩＸ）の生成物：
【００７６】
【化１３】
2010514821.tif 000015
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、式（ＩＸ）の生成物を、その対応する式（Ｘ）の酸：
【００７７】
【化１４】
2010514821.tif 000016
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、上記されている意味を有する。）
へ鹸化し、式（Ｘ）の生成物を、上記式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉｂ）の生成物：
【００７８】
【化１５】
2010514821.tif 000017
（Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１’及びＲ６’は、上記されている意味を有する。）
を取得し、
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の生成物は、それぞれｚがＳＯ２を表し及びｚがＣＯを表し、並びに式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の他の生成物を得るために、所望に応じて及び必要に応じて、任意の順序で、以下の転化反応の１つ又はそれ以上へ供することができる式（Ｉ）の生成物であり得、
ａ）アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化の反応、
ｂ）アルコキシ官能基の、ヒドロキシル官能基への、あるいはヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化の反応、
ｃ）アルコール官能基の、アルデヒド又はケトン官能基への酸化の反応、
ｄ）保護された反応性官能基を保有し得る保護基の除去の反応
ｅ）対応する塩を取得するための、無機酸又は有機酸による鹸化反応、
ｆ）ラセミ形態を分割された産物へ分割する反応、
このようにして得られた式（Ｉ）の前記生成物が、全ての可能な異性体形態、ラセミ、鏡像異性及びジアステレオ異性体形態であることを特徴とする、上記式（Ｉ）の生成物を調製するための方法である。
【００７９】
本発明を実施するための好ましい条件下で、上記方法は、以下のように実施され得る。
【００８０】
式（ＩＩ）の生成物は、特に、例えば、ブタノール、プロパノール又はエタノールなどのアルコール又はジメチルホルムアミド中、８０と１４０℃の間で、上記式（ＩＩＩ）の生成物の作用に供せられて、上記式（ＩＶ）の生成物を与える。
【００８１】
このようにして得られた式（ＩＶ）の生成物は、特に、例えば、ブタノールなどのアルコール又はジメチルホルムアミド中、触媒量の強酸（ＨＣｌ）の存在下又は不存在下で、還流条件下において、上記式（Ｖ）のアニリンの作用に供せられて、上記式（ＶＩ）の生成物を与える。
【００８２】
上記経路ａ）に従って、式（ＶＩ）の生成物は、特に、まず０℃で、次いで、室温で、クロロスルホン酸の作用に供せられて、上記式（ＶＩＩ）の生成物を与える。
【００８３】
このようにして得られた式（ＶＩＩ）の生成物は、特に、ジクロロメタン又はジクロロメタン／ＴＨＦ混合物又はジメチルホルムアミド中において、室温で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下で、上記定義の式（ＶＩＩＩ）のアミンの作用に供せられて、上記定義の式（Ｉａ）の生成物を与える。
【００８４】
上記経路ｂ）によれば、上記式（ＩＶ）の生成物は、特に、ブタノールなどのアルコール中において、１００から１４０℃の温度で、式の４−アミノ安息香酸メチルエステルの作用に供せられて、上記式（ＩＸ）の生成物を与える。
【００８５】
特に、水中での水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの作用によるなど、当業者に公知の通常の方法に従って前記工程を実施することによって、式（ＩＸ）のこの生成物は、その対応する酸式（Ｘ）へ鹸化される。
【００８６】
例えば、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中のＢＯＰ、ＤＣＣ又はＴＢＴＵなどのカップリング剤の存在下でのペプチドカップリングによるなど、当業者に公知のカップリング法に従って、このようにして得られた式（Ｘ）の生成物を、上記式（ＶＩＩＩ）のアミンと反応させて、上記式（Ｉｂ）の生成物が得られる。
【００８７】
従って、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’並びにＲ６’の値に応じて、上記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の生成物は、それぞれｚがＳＯ２を表し、及びｚがＣＯを表す式（Ｉ）の生成物を構成することができ、又は当業者に公知の通常の方法によって、例えば、上記反応ａ）からｆ）の１つ又はそれ以上に供することによって式（Ｉ）の生成物へと転化され得る。
【００８８】
さらに、置換基の、他の置換基へのこのような転化反応ａ）からｆ）は、上記方法に記された反応に従う合成を継続する前に、出発生成物に対して及び上記定義の中間体に対して実施し得ることに注目し得る。
【００８９】
上記反応のある種の化合物が担持し得る様々な反応性官能基は、必要であれば、保護することが可能できる。これらは、例えば、ヒドロキシル、アシル、あるいは、適切な保護基で保護され得るアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
【００９０】
反応性官能基の保護の例の以下の非包括的リストを挙げることができる。
【００９１】
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルなどのアルキル基で保護されることができ、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る。アミン官能基は、特に、Ｂｏｃ又はＣＨ２−フェニルなどの基で保護され得、次いで、当業者に公知の慣用条件下で、放出され得る。
【００９２】
上記式（Ｉ’）の生成物が、所望であれば又は必要であれば、供され得る反応は、例えば、以下に記載されているように実施され得る。
【００９３】
鹸化反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、例えば、メタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中などで、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得る。
【００９４】
還元又は酸化反応は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムの存在下で、例えば、エチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中において、過マンガン酸カリウム又はクロロクロム酸ピリジニウムの存在下で、例えば、アセトン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中において、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得る。
【００９５】
ａ）上記生成物の存在し得るアルキルチオ基は、所望であれば、室温で、例えば、塩化メチレン又はジオキサンなどの溶媒中で、例えば、例えば過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸、あるいは、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過酸を用いるなど、当業者に公知の慣用条件下で、対応するスルホキシド又はスルホン官能基へ転化され得る。
【００９６】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の等モル混合物によって促進され得る。
【００９７】
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの過剰な試薬との混合物によって促進され得る。  
ｂ）上記されている生成物の存在し得るアルコキシ官能基（特に、メトキシなど）は何れも、所望であれば、還流しながら、水又はトリフルオロ酢酸中で、ピリジン臭化水素酸塩又は塩酸塩を用いて、あるいは臭化水素酸又は塩酸を用いて、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中で、例えば、三臭化ホウ素を用いて、当業者に公知の慣用の条件下で、ヒドロキシル官能基へと転化することが可能である。
【００９８】
ｃ）上記生成物の、存在し得るアルコール官能基は、所望であれば、例えば、アルデヒドを取得するための酸化マンガンの作用によって、又は、ケトンを取得するための過マンガン酸カリウム又はクロロクロム酸ピリジニウムの作用によって、当業者に公知の慣用条件下での酸化によって、アルデヒド又はケトン官能基へと転化され得る。
【００９９】
ｄ）保護基（例えば、上記の保護基など）の除去は、例えば、当業者に公知の慣用条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸若しくはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解によって、あるいは、触媒的水素添加によって、実施され得る。
【０１００】
フタルイミド基は、特に、ヒドラジンによって除去され得る。
【０１０１】
使用可能な様々な保護基の一覧は、例えば、特許ＢＦ２４９９９９５号に見出され得る。
【０１０２】
ｅ）上記生成物は、所望であれば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、無機若しくは有機酸との塩形成反応に供され得る。
【０１０３】
ｆ）存在し得る、上記生成物の光学的に活性な形態は、当業者に公知の通常の方法に従って、ラセミ体の分割によって調製され得る。
【０１０４】
上記のこのような反応の例示は、以下に記載されている実施例の調製中に示されている。
【０１０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の出発材料は、公知であり得、商業的に入手可能であり得、又は、特に、市販の生成物から、例えば、ａ）からｆ）中の上記反応など、当業者に公知の１つ又はそれ以上の反応にそれらを供することによって、当業者に公知の通常の方法に従って調製され得る。
【０１０６】
従って、ピリミジン誘導体である式（ＩＩ）の生成物及びアニリン誘導体である式（ＩＩＩ）の生成物は、例えば、ジクロロピリミジン、トリクロロピリミジン、４−フルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリン又はアニリンなどの市販の生成物であり得る。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）のアニリンは、特に、例えば、三ハロゲン化された以下のアニリンなどの市販のアニリンであり得る。
【０１０８】
−３，４，５−トリフルオロアニリン
−２，３，４−トリフルオロアニリン
−２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリン
−２，４，５−トリフルオロアニリン
−３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン
−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリン
−４−トリフルオロメチルフェニルアミン。
【０１０９】
式（Ｖ）のアニリンは、市販されている。
【０１１０】
式（ＶＩＩＩ）のアミンは、特に、例えば、以下のトリハロゲン化されたアニリンなどの市販のアミンであり得る。
【０１１１】
エチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン３−カルボキシラート二塩酸塩
エチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン３−カルボキシラート二塩酸塩
エチル−３−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン３−カルボキシラート二塩酸塩
４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン二塩酸塩
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン二塩酸塩
４−フェノキシピペリジン塩酸塩
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
２−ピペリジン−４−イルメチルピリジン二塩酸塩
４−ピペリジン−４−イルメチルピリジン二塩酸塩
３−ピペリジン−４−イルメチルピリジン二塩酸塩
（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−メタンアミン
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−メタンアミン
（Ｒ）−フェニル−１−ピペリジン−４−メタンアミン
（Ｓ）−フェニル−１−ピペリジン−４−メタンアミン
（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン−４−イルメタノール。
【０１１２】
市販されていない式（ＶＩＩＩ）のアミンの調製物は、当業者に公知の方法に従って実施することができる。
【０１１３】
環（Ｎ）が１から３個の炭素を含む炭素をベースとする架橋を含有する上記式（Ｉ）の生成物を取得するために、以下の参考文献に従って、トロピノン又は偽ペレチエリン（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｅｌｌｅｔｒｉｒｉｎｅ）などの市販の化合物から取得され得る二環式アミンを、出発材料として使用できることが示唆され得る。
【０１１４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，５６６９−５６７４
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９９６，６１，３８４９−３８６２
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９３，３６，３７０３−３７２０
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  １９９１，１３７５−１３８１
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，３７，２８３１−２８４０
環（Ｎ）の例として、以下の化合物を挙げることができる。
【０１１５】
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
【０１１６】
【化１６】
2010514821.tif 000018
【０１１７】
６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０１１８】
【化１７】
2010514821.tif 000019
【０１１９】
３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【０１２０】
【化１８】
2010514821.tif 000020
【０１２１】
３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミン
【０１２２】
【化１９】
2010514821.tif 000021
【０１２３】
環（Ｎ）の例を構成するこれらの二環は、必要であれば、上記Ｒ１及びＲ６で置換されており、及び場合によって保護され、これらの二環は、環内窒素を介して、ｚへ連結されている。
【０１２４】
式（Ｘ）のアルデヒド又はケトンの例は、非限定的な例として、実施例の部に記載されている。
【０１２５】
以下の実験の部は、本発明に係る式（Ｉ）の生成物の調製の非限定的な例を与え、及びこれらの調製において使用される非限定的な出発生成物の例も与える。
【０１２６】
最後に、本発明の主題は、新規産業用生成物、式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物である。
【０１２７】
上記式（Ｉ）の生成物及び、それらの酸との付加塩は、有利な薬理学的特性を有する。
【０１２８】
従って、本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０で、キナーゼ、特にＩＫＫ１及びＩＫＫ２の活性を阻害し得る。
【０１２９】
従って、本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＮＦ−κＢの活性化及びサイトカインの産生を阻害し得る。
【０１３０】
従って、本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値で、腫瘍細胞の多数の群の増殖を阻害し得る。
【０１３１】
従って、式（Ｉ）の化合物は、特に、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２阻害剤として、医薬活性を有し得、ＩＫＫ１又はＩＫＫ２の阻害が有益である疾病の予防又は治療において使用され得る。例えば、炎症性疾患などの疾患、又は、例えば、炎症性関節炎（関節リウマチ、脊椎炎性骨関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、骨吸収疾患など）；多発性硬化症、クローン病などの炎症性腸疾患、喘息、慢性肺閉塞、肺気腫、鼻炎、後天性筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫系疾患、悪液質、重症急性呼吸器症候群、敗血症ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性硬化症、再灌流傷害、ＡＩＤＳ、癌及び糖尿病、高血糖症、高インシュリン血症、異脂肪血症などインシュリン抵抗性によって特徴付けられる疾患、肥満、多嚢胞性卵巣症、高血圧、心血管疾患、シンドロームＸ、特に、全身性狼瘡、紅斑性狼瘡、免疫系の不全によって誘発される糸球体腎炎、インシュリン依存性自己免疫性糖尿病、網膜色素変性症、アスピリン感受性副鼻腔炎などの自己免疫性疾患などの、炎症性成分を伴う疾病の予防又は治療。
【０１３２】
アポトーシスの調節物質としての本発明の式（Ｉ）の生成物は、特に、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を有する癌腫、ホルモン依存性乳癌、前立腺及び卵巣腫瘍、並びに、家族性大腸ポリポーシスなどの前癌性病変、ウイルス感染症（特に、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス及びアデノウイルスによって引き起こされるものなど（但し、これらに限定されない。））、骨髄異形成症候群、心筋梗塞を伴う虚血性疾患、脳うっ血、不整脈、アテローム性硬化症、毒素又はアルコールによって誘発された肝疾患、特に、慢性貧血及無形成性貧血などの（但し、これらに限定されない。）血液疾患、特に、骨粗鬆症、嚢胞性繊維症などの（但し、これらに限定されない。）筋骨格系の変性疾患、腎臓病及び癌など、癌などのアポトーシスにおける異常を含む、様々なヒト疾病の治療において有用であり得る。
【０１３３】
従って、本発明の化合物は、抗癌活性、並びに例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性硬化症、ＡＩＤＳなどの他の増殖性疾患の治療における、並びに血管平滑筋細胞の増殖によって引き起こされる疾病、血管新生における、並びに関節リウマチ、神経線維腫症、アテローム性硬化症、肺線維症、血管形成術又は血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、血管新生及び内毒素ショックにおける活性を有することが明白である。
【０１３４】
これらの医薬は、治療に、特に、細胞、特に、腫瘍細胞の増殖によって引き起こされ、又は悪化される疾病の治療又は予防に用途を見出す。
【０１３５】
腫瘍細胞増殖の阻害剤として、これらの化合物は、白血病、原発性及び転移性固形腫瘍の両方、癌腫及び癌、特に、乳癌、肺癌、小腸の癌、結腸及び直腸の癌、気道、中咽頭及び下咽頭の癌、食道の癌、肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆汁小胞癌（ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｌｅ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、膵臓癌、腎臓、尿路上皮及び膀胱などの尿管の癌、子宮、子宮頸部及び卵巣癌など、雌性生殖路の癌、絨毛癌及び栄養芽細胞腫；前立腺、精嚢及び精巣の癌、生殖細胞の癌など、雄性生殖路の癌；胚細胞の腫瘍；甲状腺、下垂体及び副腎の癌など、内分泌腺の癌；血管腫、悪性黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む。）などの皮膚癌；脳、神経、眼及び髄膜の腫瘍（星細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、網膜芽腫、神経線維腫症、神経細胞芽腫、シュワン細胞腫、髄膜腫など）；造血系の悪性腫瘍；急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ又はＢ細胞白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、様々な悪性血液疾患などの白血病の予防及び治療において有用である。
【０１３６】
本発明の主題は、特に、以下に定義されている組み合わせである。
【０１３７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の抗癌活性成分、特に、アルキルスルホナート（ブサルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロロメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド、イフォスファミドなどのアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ビンクリスチン、ビンブラスチンなどの抗新生物性アルカロイド；パクリタキセル又はタキソテールなどのタキサン；アクチノマイシンなどの抗新生物性抗生物質；インターカレート剤、抗新生物性代謝抑制剤、フォラートのアンタゴニスト、メトトレキサート；プリンの合成の阻害剤；メルカプトプリン、６−チオグアニンなどのプリン類縁体；ピリミジンの合成の阻害剤、アロマターゼ阻害剤、キャペシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン及びシトシンアラビノシドなどのピリミジン類縁体；ブレキナール；キャンプトテシン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼの阻害剤；抗癌性ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト（タモキシフェンなど）；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリサルファート、コルチコステロイド、プレドニソン、デキサメタゾンなどの抗炎症剤；エトポシド、ドキソルビシンを含むアンスラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びメトラマイシンなどの抗トポイソメラーゼ；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；インターフェロン−α、トリフェニルチオホスホルアミド、アルトレタミン；血管新生抑制剤；サリドマイド；免疫療法アジュバント；ワクチンなどの、抗腫瘍化合物と組み合わせて投与され得る。
【０１３８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、上記病変の１つにおいて有用な１つ又はそれ以上の他の活性成分、例えば、制吐剤、鎮痛、抗炎症及び抗悪液質剤と組み合わせて投与することもできる。
【０１３９】
従って、本発明の主題は、医薬としての、上記式（Ｉ）の生成物並びに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬として許容される無機及び有機酸との付加塩である。
【０１４０】
本発明の主題は、医薬としての、特に以下の名称に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【０１４１】
−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン
−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）；
−１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド（ラセミ）；
−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−スルホニル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
−４−ピロリジン−１−イルメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−４−オール；
−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝［４−（メチルピリジン−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン；
−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチルピリジン−４−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン；
−｛４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−｛４−［（２−アミノピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−４−｛［（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］メチル｝−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
−｛４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルメチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン；
−（１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）−メタンアミン、
並びに式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容される無機酸及び有機酸との付加塩である。
【０１４２】
本発明の主題は、上記式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ又はこの生成物の医薬として許容される塩若しくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含有し、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物でもある。
【０１４３】
本発明の主題は、その名称が上記されている式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ又はこの生成物の医薬として許容される塩若しくはこの生成物のプロドラッグを活性成分として含有し、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物でもある。本発明の主題は、具体的には、タンパク質キナーゼＩＫＫの活性を阻害することによって、疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又はこれらの生成物の医薬として許容される塩の使用である。
【０１４４】
本発明の主題は、従って、上記のように、タンパク質キナーゼが哺乳動物中にある使用である。
【０１４５】
従って、本発明の主題は、上記疾病から選択される疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１４６】
特に、本発明の主題は、以下の群：炎症性疾患、糖尿病及び癌から選択される疾病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１４７】
本発明の主題は、特に、炎症性疾患を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１４８】
本発明の主題は、特に、糖尿病を治療又は予防することを意図された医薬の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１４９】
本発明の主題は、特に、癌を治療するための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５０】
本発明の主題は、特に、固形又は液状腫瘍を治療するための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５１】
本発明の主題は、特に、細胞毒性剤に対して抵抗性の癌を治療するための、上記式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５２】
本発明の主題は、特に、癌化学療法を意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５３】
本発明の主題は、特に、癌化学療法単独で、組み合わせで又は上記組み合わせの形態で癌化学療法を意図された医薬の調製のための、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５４】
本発明の主題は、特に、ＩＫＫ阻害剤としての、上記の式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１５５】
本発明は、最も具体的には、本発明の実施例１から２６０を構成する上記式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５７】
実験の部：
手順１：塩化スルホニル塩酸塩の調製
手順１ａ：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−フルオロフェニル）アミン
ｎ−ブタノール２００ｍＬ中にジクロロピリミジン１５ｇを含有する混合物に、４−フルオロアニリン１０ｍＬを添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン１８ｍＬを添加する。撹拌しながら、反応混合物を２時間還流させる。反応溶媒を冷却し、乾燥状態になるまで濃縮する。Ｋ２ＣＯ３の溶液を残留物に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄を実施し、Ｎａ２ＳＯ４上で生成物を乾燥させる。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中の酢酸エチルの３０％）によって、反応未精製物を精製する。濃縮の間、予想された生成物１１ｇが結晶化する（ＭＨ＋＝２２４）、融点＝１７２から１７４℃。
【０１５８】
段階２：Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ブタノール３００ｍＬ中の溶液中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−フルオロフェニル）アミン１０．５ｇを、一晩、アニリン４．３ｍＬの存在下で還流しながら、１４０℃にする。反応溶媒を冷却する。得られた懸濁物をろ過する。結晶を酢酸エチル中に採取し、Ｋ２ＣＯ３の１０％溶液で洗浄し、次いで、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空下で有機相を濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０／５／８５）によって反応未精製物を精製する。予想されたＮ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンが濃縮の間に結晶化し、ろ過によって生成物１０．５ｇを得る。ＭＨ＋＝２８１、融点＝１６１℃。
【０１５９】
段階３：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
温度を約０℃に維持しながら、窒素流下にあるクロロスルホン酸を含有する三ツ叉丸底フラスコへ、Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン７．５ｇを少しずつ添加する。反応溶媒を室温に１８時間放置する。混合物を、氷上へ（慎重に）滴加する。得られた沈殿をろ別し、蒸留水で洗浄する。酢酸エチル１Ｌ中に固体を溶解させた後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白っぽい油を得る。エーテル２００ｍＬ中への分散後、この油は沈殿する。エーテル懸濁液のろ過により、４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩１０．５ｇを得る。ＭＨ＋＝３６０、融点は明確に定義できない。
【０１６０】
手順１ｂ：４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
３，４−ジフルオロアニリン８ｇとジクロロピリミジン９．２１ｇの反応を基礎として、手順１ａに対するのと同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。これにより、予想された生成物１０．３ｇを得る。
【０１６１】
段階２：Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
アニリン２．７２ｇと、上記段階１で得られた（２−クロロピリミジン−４−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）アミン７ｇの反応を基礎として、実施例１と同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。これにより、予想された生成物８ｇを得る。
【０１６２】
段階３：４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
クロロスルホン酸と、上記段階で得られたＮ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン８ｇの反応を基礎として、実施例１と同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。これにより、予想された生成物９ｇを得る。
【０１６３】
手順１ｃ：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミン
２，４−ジクロロピリミジン６．３ｇと、４−フルオロ−３−メチルフェニルアミン５．３ｇの反応を基礎として、実施例１と同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。予想された生成物３．８ｇを得る（融点＝１３０から１３１℃）（イソプロピルエーテル中での倍散）。
【０１６４】
段階２：Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
上で得られた（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミン２．８ｇとアニリン１．２ｍＬの反応を基礎として、実施例１と同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。予想された生成物２．２ｇを得る（融点＝１３４から１３５℃）（イソプロピルエーテル中での倍散）。
【０１６５】
段階３：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
クロロスルホン酸と、上で得られたＮ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン２ｇの反応を基礎として、実施例１と同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。予想された生成物１．５ｇを得る。
【０１６６】
手順１ｄ：［４−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル塩酸塩
段階１：（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）アミン
ｎ−ブタノール７５ｍＬの溶液中の、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン４ｇ、４−フルオロアニリン２．６７ｇ及びＤＩＰＥＡ４ｍＬ。１時間３０分間、反応溶媒を８０℃にする。乾燥状態になるまで反応溶媒を濃縮し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３溶液を用いて採取し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌでの洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＳｉＯ２カラム上で反応未精製物を精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ、９９／１）で溶出した。予想された生成物５ｇが得られる。
【０１６７】
段階２：（５−フルオロ）−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
工程１で得られた生成物３ｇを、アニリン１ｇを含有するｎ−ブタノール３０ｍＬ中に溶解する。反応混合物を１５０℃で３時間加熱する。塩酸塩が、熱い条件下で結晶化する。生成物を冷却させ、ろ過後に、得られた固体をエーテルで洗浄する。予想された生成物３．４ｇが得られる。
【０１６８】
段階３：［４−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル塩酸塩
温度を約０℃に維持しながら、Ｎ２下にある０℃のクロロスルホン酸を含有する三ツ叉フラスコへ、（５−フルオロ）−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン３．４ｇを少しずつ添加する。反応溶媒を室温に１８時間放置する。混合物を、氷上へ数滴ずつ注ぐ。得られた沈殿をろ別し、蒸留水で洗浄する。酢酸エチル１Ｌ中に固体を溶解させた後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、白っぽい油を得る（収量＝３．４ｇ）。
【０１６９】
手順１ｅ：４−［５−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩
４−フルオロフェニルアミンを４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミンと置き換えて、手順１ｂと同じ工程に従って、この化合物の調製を実施する。これにより、４−フルオロ−３−メチルフェニルアミン４．６ｇ及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン６ｇから、予想された塩酸塩１１ｇを得る。
【０１７０】
手順２：ピリミジン−２−（４−アミノ安息香酸）誘導体の調製
手順２ａ：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
段階１：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
手順１ａの段階１で得られたクロロピリミジン１６ｇとメチル４−アミノベンゾアート１０．８ｇをｎ−ブタノール中に含有する混合物を、１４０℃で一晩加熱する。冷却後、沈殿をろ別する。この沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ混合物から再結晶させる。これにより、予想された生成物２３．５ｇが得られる。
【０１７１】
段階２：４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びジオキサン（４００ｍＬ）の混合物中の水酸化ナトリウム４．５ｇの存在下にある、段階１で得られた生成物１５ｇを、一晩、４０℃の温度にする。反応溶媒を乾燥状態まで濃縮し、水１００ｍＬ中に採取する。Ｅｔ２Ｏの２容量で不純物を抽出し、次いで、１ＮＨＣｌを用いて、水相をｐＨ６まで酸性化する。形成された沈殿をろ別し、蒸留水ですすぎ、ＤＣＭ中に懸濁し、溶媒を蒸発させる。予想された酸１５ｇが得られる。
【０１７２】
手順２ｂ：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
段階１：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
手順１ｃの段階１で得られたクロロピリミジン８ｇとメチル４−アミノベンゾアート５．１ｇを含有する混合物を、１４０℃で一晩加熱する。冷却後、沈殿をろ別する。この沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ混合物から再結晶させる。これにより、予想された生成物１０．５ｇが得られる。
【０１７３】
段階２：４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物中の水酸化ナトリウム４１０ｍｇの存在下にある、段階１で得られた生成物２．０８ｇを、一晩、４０℃の温度にする。反応溶媒を乾燥状態まで濃縮し、水１００ｍＬ中に採取する。Ｅｔ２Ｏの２容量で不純物を抽出し、次いで、１ＮＨＣｌを用いて、水相をｐＨ６まで酸性化する。形成された沈殿をろ別し、蒸留水ですすぎ、ＤＣＭ中に懸濁し、溶媒を蒸発させる。予想された生成物１．３ｇが得られる。
【０１７４】
段階２ｃ：４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸  
段階１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
撹拌しながら、ｎ−ブタノール２００ｍＬ中のジクロロピリミジン１５ｇを用いて、手順２ｂの実施例１と同じ様式で、４−トリフルオロメチルフェニルアミン１６ｇを添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン１８ｍＬを添加する。反応混合物を撹拌しながら一晩還流させる。反応溶媒を冷却し、乾燥状態になるまで濃縮する。Ｋ２ＣＯ３の溶液を残留物に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄を実施し、Ｎａ２ＳＯ４上で生成物を乾燥させる。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの２％）によって、反応未精製物を精製する。予想された生成物５ｇが得られる。
【０１７５】
段階２：４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
手順１の段階２と同様にして、段階１で得られたクロロピリミジン８ｇとメチル４−アミノベンゾアート２．６ｇを含有する混合物４．６ｇを使用し、これにより、予想された生成物６．４ｇが得られる。
【０１７６】
段階３：４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
手順１の段階３と同様にして、段階２で得られたエステル８ｇと水酸化ナトリウム２．２６ｇを含有する混合物６．４ｇを使用し、これにより、予想された生成物４．２ｇが得られる。
【０１７７】
手順３：スルホンアミン型の反応中間体の調製
段階３ａ：Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（４−メチルアミノピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順１ｃで得られた塩化スルホニル塩酸塩３ｇを、室温で一晩、ＤＩＰＥＡ２．３ｍＬの存在下で、ＤＣＭ５０ｍＬ中の４−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルピペリジン１．７ｇで処理する。通常の処理後、ＳｉＯ２カラム上でクロマトグラフィーを実施し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出を実施する。予想された生成物２．７５ｇが得られる。
【０１７８】
段階２：Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（４−メチルアミノピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
段階１で得られた化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ／２ＮＨＣｌ３５ｍＬで一晩処理した。塩酸塩をろ別し、水の中に再溶解し、溶液を固体Ｋ２ＣＯで塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることによって、粉末２．２５ｇを得る。
ＭＨ＋＝４７１．３
融点＝１４８から１５０℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．２１−１．３６（分解されていないピーク，２）；１．６１（ｍ，１）；１．７１−１．８５（分解されていないピーク，２）；２．１６（ｓ，３）；２．２４（ｄ，３）；２．２７（ｍ，１）；２．４５（ｍ，２）；３．３６（ｍ，２）；６．２９（ｄ，１）；７．１２（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５８（ｄ，２）；７．５９（ｍ，１）；７．９７（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４３（ｓ，１）；９．７２（ｓ，１）。
【０１７９】
手順３ｂ：Ｎ−２−［４−（３−アミノメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ）
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ａで得られた塩化スルホニル塩酸塩４ｇ及び市販のラセミアミンであるピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４３ｇを用いて、予想された生成物２．７ｇが得られる。
ＭＨ＋＝５５７．１
融点＝１１０℃
段階２：Ｎ−２−［４−（３−アミノメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
手順３ａの段階２に記載されている脱炭酸反応に従い、段階１で得られた生成物２．７ｇを用いて、予想された生成物２．３ｇを得る。
ＭＨ＋＝４５７．１
融点＝２０７℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．６９（ｍ，１）；１．１３−１．９２（分解されていないピーク，７）；２．１０（ｔ，１）；２．１９−２．４３（２ｍ，２）；３．３８−３．６８（２ｄ，２）；６．２５（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．５４（ｄ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．９３（ｄ，２）；８．１０（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
【０１８０】
手順３ｃ：Ｎ−２−［４−（３−Ｓ−アミノピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−３−Ｓ−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ａで得られた塩化スルホニル塩酸塩４００ｍｇ及び市販のアミンであるピロリジン−３−Ｓ−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９８ｍｇを用いて、予想された生成物３４１ｍｇが得られる。
ＭＨ＋＝５２９．２
融点＝１７８．２℃
【０１８１】
段階２：Ｎ−２−［４−（３−Ｓ−アミノピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ−ＴＦＡ混合物２．４ｍＬ（ｖ／ｖ、１／１）中の段階１で得られた化合物２００ｍｇを用いて、脱炭酸反応に従い、ＴＦＡ塩の形態で予想された生成物１６３ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４２９．０
融点＝２５０℃
【０１８２】
手順３ｄ：Ｎ−２−［４−（３−Ｒ−アミノピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−３−Ｒ−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ａで得られた塩化スルホニル塩酸塩４００ｍｇ及び市販のアミンであるピロリジン−３−Ｓ−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９８ｍｇを用いて、予想された生成物３７９ｍｇが得られる。
ＭＨ＋＝５２９．２
【０１８３】
段階２：Ｎ−２−［４−（３−Ｒ−アミノピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
手順３ｃの段階２に記載されている脱炭酸反応に従い、段階１で得られた生成物３００ｍｇを用いて、予想された生成物４１０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４２９．０
融点＝２５０℃
【０１８４】
手順３ｅ：４−アミノメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペラジン−４−オール
段階１：６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン
トルエン１００ｍＬ中の、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン１０ｇ、ジメチルオキソスルホニウムメチリド１２．８ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロミド０．３４ｇを含有する溶液に、水３２ｍＬ中の水酸化ナトリウム３．２ｇの溶液を滴加し、８０℃で３時間、反応溶媒を撹拌する。冷却後、混合物を水で洗浄し、生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮し、これにより、エポキシド１１．７ｇを得る。
【０１８５】
段階２：４−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン−４−オール
段階１で得られたエポキシド６ｇを、アンモニアで飽和されたＭｅＯＨ中に可溶化し、密封されたチューブ中で７２時間加熱する。得られた生成物を真空下で濃縮し、アルミナカラム（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配；ｖ／ｖ；９／１）上で精製する。アミノアルコール５．３ｇが得られる。
【０１８６】
段階３：（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ中の溶液中の段階２で得られたアミノアルコール５．３ｇを、ＤＣＭ中に溶解されたＢＯＣ２Ｏ５．２ｇで処理し、混合物を室温で１５分間撹拌する。得られた生成物を真空下で濃縮し、アルミナクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配；ｖ／ｖ；９８／２）によって精製する。これにより、予想された、置換されたアミノアルコール５．２ｇが得られる。
【０１８７】
段階４：（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化分解反応に従って、段階２で得られたアミノアルコール５．１ｇを使用して、メタノール２００ｍＬ中の１０％Ｐｄ／Ｃ５１０ｍｇの存在下で、通常の処理後に、予想されたピペリジン２．８ｇを得る。
【０１８８】
段階５：４−アミノメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペラジン−４−オール
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ｃで得られた塩化スルホニル塩酸塩７００ｍｇ及び段階４で得られたピペリジン４２０ｍｇを使用して、化合物５４０ｍｇを得、この化合物を脱炭酸反応に供して、予想されたスルホンアミド１５０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８７．１
融点＝１９９℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４７−１．７７（分解されていないピーク，４）；２．２５（ｓ，３）；２．５０（ｍ，２）；２．７５（ｍ，２）；３．４２（ｍ，２）；４．９９（ｍ，１）；６．５７（ｄ，１）；７．２０（ｔ，１）；７．４０（ｍ，１）；７．６０（ｍ，１）；７．６９（ｄ，２）；７．８３（ｄ，２）；７．９４（１ｓ，３）；８．０９（ｄ，１）；１０．９２−１１．２３（２１ｓ，２）
【０１８９】
手順３ｆ：Ｎ−２−［４−（３−アミノメチルピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ｃで得られた塩化スルホニル塩酸塩２ｇ及び段階４で得られたラセミのピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ベンジルアミン１．３８ｇを使用して、化合物１．８ｇを得、この化合物を水素化分解反応に供して、予想されたスルホンアミド１．３ｇを得る。
【０１９０】
手順３ｇ：Ｎ−２−［４−（３−アミノメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ａで得られた塩化スルホニル塩酸塩３．５ｇ及び３−Ｎ−ｂｏｃ−３−メチルアミノピペリジン２ｇを用いて、化合物２．６５ｇを得、この化合物を脱炭酸反応に供して、予想されたスルホンアミド１．９ｇを得る。
ＭＨ＋＝４５７．２
融点＝２１７から２１８℃
【０１９１】
手順３ｈ：Ｎ−２−［４−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ｂで得られた塩化スルホニル塩酸塩５ｇ及び４−Ｎ−ｂｏｃ−４−アミノピペリジン２．４１を用いて、化合物２．９ｇを得、この化合物を脱炭酸反応に供して、予想されたスルホンアミド２．９ｇを得る。
ＭＨ＋＝４４３．２
【０１９２】
手順３ｉ：Ｎ−２−［４−（３−アミノメチルピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ｃで得られた塩化スルホニル塩酸塩５．８ｇ及び３−ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン２．９９６ｇを使用して、化合物４．１ｇを得、この化合物を脱炭酸反応に供して、予想されたスルホンアミド２．２ｇを得る。
【０１９３】
手順４：カルボキサミド型の反応中間体の調製
手順４ａ：｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順２ｂで得られた酸３ｇ、ＢＯＰ３．９ｇの存在下の４−Ｎ−ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジン１．９ｇ及びＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中のＤＩＰＥＡ４．５ｍＬを含有する混合物を、室温で一晩反応させる。得られた生成物を乾燥状態になるまで蒸発させ、炭酸カリウムの１０％溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、ろ過を行った後、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１；ｖ／ｖ）を用いるシリカカラム上でのクロマトグラフィーを行う。予想された生成物３．８５ｇが得られる。
【０１９４】
段階２：｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン
段階１で得られた生成物を、ＭｅＯＨ４０ｍＬ中に溶解する。室温で、２ＮＥｔ２Ｏの４０ｍＬを添加し、混合物を６時間撹拌する。乾燥状態になるまで蒸発させた後、Ｅｔ２Ｏ中に残留物を倍散し、懸濁液のろ過により、予想された生成物の塩酸塩３．３ｇが得られる。水の中に塩酸塩を溶解し、固体炭酸カリウムで塩基性にする。ＴＨＦの少量を含有する酢酸エチルを用いて、この水相の抽出を実施する。有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、乾燥状態になるまで生成物を蒸発させ、ＤＣＭ−ｉＰｒ２Ｏ混合物から再結晶して、予想された生成物２．２５ｇを得る。
ＭＨ＋＝４３５．２
融点＝１９５から１９９℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．１８（ｍ，２）；１．８０（ｄ１，２）；２．２３（ｄ，３）；２．２７（ｓ，３）；２．５４（ｍ，１）；３．０２（ｔ，２）；３．６６−４．３４（ｓ１，２）；６．２２（ｄ，１）；７．０９（ｔ，１）；７．２７（ｄ，２）；７．４７（ｍ，１）；７．６０（ｄｄ，１）；７．７９（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．３５（ｓ，１）；９．４０（ｓ，１）。
【０１９５】
手順４ｂ：｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（３−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン（ラセミ）
段階１：｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（３−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン（ラセミ）
手順４ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ａで得られた酸３．３５ｇ及び３−Ｎ−ｂｏｃ−３−メチルアミノピペリジン２ｇを使用して、予想された化合物３．７ｇを得る。
【０１９６】
段階２：｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（３−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン（ラセミ）
手順４ａの段階２に記載されている脱炭酸反応に従い、段階１で得られた化合物３．７ｇを用いて、予想されたカルボキサミド２．８ｇを得ることが可能となる。
ＭＨ＋＝４２１．１
融点＝１１０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．１８−２．１８（分解されていないピーク，５）；２．２８（ｓ，３）；２．４１（ｍ，１）；２．８３（ｍ，１）；３．０８（ｍ，１）；３．６８−４．１７（２ｍ，２）；６．２４（ｄ，１）；７．１４（ｔ，２）；７．２７（ｄ，２）；７．６８（ｍ，２）；７．７７（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．１７（ｓ，１）；９．２４（ｓ，１）。
【０１９７】
手順４ｃ：｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン
段階１：（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順４ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ａで得られた酸３．９５ｇ及び３−Ｎ−ｂｏｃ−３−メチルアミノピペリジン２．３５ｇを使用して、予想された化合物４．３ｇを得る。ＭＨ＋＝５２１．３
【０１９８】
段階２：｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）メタノン
手順４ａの段階２に記載されている脱炭酸反応に従い、段階１で得られた化合物４．３ｇを用いて、予想されたカルボキサミド２．１ｇを得ることが可能となる。
【０１９９】
手順４ｄ：（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル）メタノン
段階１：メチル−（１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
手順４ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃで得られた酸１．５ｇ及び４−Ｎ−ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジン１．７ｇを使用して、予想された化合物１．７５ｇを得る。
【０２００】
段階２：（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル）メタノン
手順４ａの段階２に記載されている脱炭酸反応に従い、段階１で得られた化合物１．７５ｇを用いて、予想されたカルボキサミド２４８ｍｇを得ることが可能となる。
ＭＨ＋＝４７０．９
融点＝２２５から２２６℃
手順５：
手順５ａ：４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
段階１：１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０１】
【化２０】
2010514821.tif 000022
【０２０２】
トルエン１５０ｍＬ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｇの懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムイオダイド１８．２２ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロミド４８５ｍｇを添加する。水２０ｍＬ中の水酸化ナトリウム４．５ｇの溶液を滴加する。混合物を８０℃で３時間撹拌する。トルエンを用いて混合物を採取し、沈降させることによって、混合物を分離し、水で洗浄を行い、生成物を乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０）後に、予想された生成物１３ｇを得る。
【０２０３】
段階２：４−ヒドロキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０４】
【化２１】
2010514821.tif 000023
【０２０５】
前工程で得られた生成物２．２ｇを、密閉されたチューブ中のピロリジン１．４６ｇ及びＥｔＯＨ２５ｍＬを用いて可溶化する。反応溶媒を７５℃で１８時間加熱する。乾燥状態になるまで濃縮し、水で採取し、ＤＣＭで抽出し、乾燥及び濃縮した後、所望の生成物２．９ｇを得る。
【０２０６】
段階３：４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−４−オールの二塩酸塩
【０２０７】
【化２２】
2010514821.tif 000024
【０２０８】
ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液の存在下で、上記生成物２．９ｇを、ジオキサン−ＭｅＯＨ混合物（５０ｍＬ）中において、室温で４時間撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物をイソプロピルエーテル中で倍散し、固体をろ別し、塩化スルホニルとのカップリング反応においてそのまま使用する。
【０２０９】
手順５ｂ：４−（２−メチルピロリジン）−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
工程２においてピロリジンを２−メチルピロリジンと置き換えて、手順５ａに記載されているスキームに従って、この化合物を合成する。
【０２１０】
手順５ｃ：４−（３−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
工程２においてピロリジンを３−メチルピロリジンと置き換えて、手順５ａに記載されているスキームに従って、この化合物を合成する。
【０２１１】
手順５ｄ：４−（２−Ｒ−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
工程２においてピロリジンを２−Ｒ−メチルピロリジンと置き換えて、手順５ａに記載されているスキームに従って、この化合物を合成する。
【０２１２】
手順５ｅ：４−（２−Ｓ−メチルピロリジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
工程２においてピロリジンを２−Ｓ−メチルピロリジンと置き換えて、手順５ａに記載されているスキームに従って、この化合物を合成する。
【０２１３】
手順５ｆ：４−（アゼチジン）−１−イルメチルピペリジン−４−オール
工程２においてピロリジンをアゼチジンと置き換えて、手順５ａに記載されているスキームに従って、この化合物を合成する。
【０２１４】
（実施例１）
｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［４−（メチル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２１５】
【化２３】
2010514821.tif 000025
【０２１６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、手順４ａの酸３７０ｍｇ及び１，２，３−チアジアゾール−４−カルボキサルデヒド９５ｍｇを混合し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の３１０ｍｇを添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱する。溶媒の蒸発後、水を添加し、水酸化ナトリウムの数滴で生成物を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、通常の処理及びシリカゲルクロマトグラフィーを行う。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）を用いて、溶出を行う。ＣＨ２Ｃｌ２−ｉ（Ｐｒ）２Ｏからの再結晶を実施して、２２５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３３．２
融点＝１８３から１８４℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４９（ｑｄ，２）；１．８５（ｄ１，２）；２．２４（ｓ，３）；２．２４（ｓ，３）；２．６７（ｔ，１）；２．７７−３．０９（分解されていないピーク，２）；３．６７−４．７７（分解されていないピーク，２）；４．１６（ｓ，２）；６．２２（ｄ，１）；７．０９（ｔ，１）；７．３０（ｄ，２）；７．４６（ｍ，１）；７．５９（ｄｄ，１）；７．７８（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．０２（ｓ，１）；９．３４（ｓ，１）；９．３８（ｓ，１）。
【０２１７】
（実施例２）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−｛４−［メチル−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メタノン
【０２１８】
【化２４】
2010514821.tif 000026
【０２１９】
実施例１と同様に、手順４ｃの酸４００ｍｇ及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（１００ｍｇ）を用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５０１．５
融点＝１４０から１４５℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４４（ｍ，２）；１．７８（ｍ，２）；２．１４（ｓ，３）；２．５９（ｍ，１）；２．８６（１ｍ，２）；３．５２（１ｓ，２）；３．６５−４．７１（分解されていないピーク，２）；６．２３（ｄ，１）；７．１６（ｔ，２）；７．２８（ｄ，２）；７．３３−７．６３（分解されていないピーク，２）；７．７（ｍ，２）；７．８１（ｄ，２）；８．０４（ｍ，１）；９．３９（２ｓ，２）；１２．６４（１ｓ，１）。
【０２２０】
（実施例３）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−｛４−［メチル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メタノン
【０２２１】
【化２５】
2010514821.tif 000027
【０２２２】
実施例１と同様に、手順４ｃの酸４００ｍｇ及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５０１．３
融点＝１６５から１７０℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４４（ｍ，２）；１．７８（ｍ，２）；２．１４（ｓ，３）；２．５９（ｍ，１）；２．８６（１ｍ，２）；３．９１（１ｓ，２）；３．６５−４．７１（分解されていないピーク，２）；６．１２（ｓ，ｌ）；６．２３（ｄ，１）；７．１６（ｔ，２）；７．２８（ｄ，２）；７．３３−７．６３（分解されていないピーク，１）；７．７（ｍ，２）；７．８１（ｄ，２）；８．０４（ｍ，１）；９．３９（２ｓ，２）；１２．６４（１ｓ，１）
【０２２３】
（実施例４）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−｛４−［メチル−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メタノン
【０２２４】
【化２６】
2010514821.tif 000028
【０２２５】
実施例１と同様に、手順４ｃの酸４００ｍｇ及び３−メチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５１５．４
融点＝２１４から２１５℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４７（ｍ，２）；１．８２（ｍ，２）；２．１９（ｓ，６）；２．６３（ｍ，１）；２．９１（ｔ，２）；３．５６（１ｓ，２）；４．１１（１ｍ，２）；５．９（ｓ，ｌ）；６．２４（ｄ，１）；７．１４（ｔ，２）；７．２８（ｄ，２）；７．６７（ｍ，２）；７．７（ｍ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．１２（ｓ，１）；９．２０（２ｓ，１）；１１．９７（１ｓ，１）
【０２２６】
（実施例５）
［４−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル−メチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン
【０２２７】
【化２７】
2010514821.tif 000029
【０２２８】
実施例１と同様に、手順４ｃの酸４２０ｍｇ及び２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒド１６４ｍｇを用いて、予想された生成物２４２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６９．１
融点＝１９１から１９２℃
【０２２９】
（実施例６）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［４−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン
【０２３０】
【化２８】
2010514821.tif 000030
【０２３１】
実施例１と同様に、手順４ｃの酸４２０ｍｇ及びオキサゾール−２−カルバルデヒド１１０ｍｇを用いて、予想された生成物３８０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０１．９
融点＝１７５から１７６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３９（ｍ，２）；１．７９（ｄ１，２）；２．２３（ｓ，３）；２．６２（ｍ，１）；２．８８（ｓ１，２）；３．７７（ｓ，２）；４．０２（ｓ１，２）；６．２２（ｄ，１）；７．０５−７．２３（分解されていないピーク，３）；７．２３（ｄ，２）；７．７１（ｍ，２）；７．７８（ｄ，２）；８．００−８．１１（分解されていないピーク，２）；９．４０（ｓ，１）；９．４３（ｓ，１）。
【０２３２】
（実施例７）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（メチルオキサゾール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−メタノン（ラセミ）
【０２３３】
【化２９】
2010514821.tif 000031
【０２３４】
実施例１と同様に、手順４ｂの酸４００ｍｇ及びオキサゾール−２−カルバルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物２７９ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０１．９
融点＝１５５から１５７℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４１（ｍ，１）；１．５４（ｍ，１）；１．７２（ｍ，１）；１．９３（ｍ，１）；２．２５（１ｓ，３）：２．５１（ｍ，１）；２．９２（１ｓ，２）；３．４９−４．７５（分解されていないピーク，４）；６．２４（ｄ，１）；７．１６（分解されていないピーク，２）；７．２７（ｄ，２）；７．７１（ｍ，２）；７．７９（ｄ，２）；８．０４（分解されていないピーク，３）；９．３８（ｓ，１）；９．４２（ｓ，１）
【０２３５】
（実施例８）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）；
【０２３６】
【化３０】
2010514821.tif 000032
【０２３７】
実施例１と同様に、手順４ｂの酸４００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物１０２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５１３．９
融点＝１４８から１５１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４０（ｍ，１）；１．６０（ｍ，１）；１．７４（ｍ，１）；１．９１（ｍ，１）；２．１０（１ｓ，３）；２．５４（ｍ，１）；２．５９−３．１４（分解されていないピーク，２）；３．２３（ｓ，３）；３．３８−４．７６（分解されていないピーク，４）；５．８６（１ｓ，２）；６．２３（ｄ，１）；６．６３（ｓ，１）；７．１６（ｔ，２）；７．２３（ｍ，２）；７．７２（ｍ，２）；７．７８（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；９．３７（ｓ，１）；９．４２（ｓ，１）
【０２３８】
（実施例９）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（アミノチアゾール−２−イルメチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（ラセミ）
【０２３９】
【化３１】
2010514821.tif 000033
【０２４０】
実施例１と同様に、手順４ｂの酸３４０ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物２８９ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５１８．０
融点＝１６０から１６５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．１８−１．９９（分解されていないピーク，４）；２．１８（ｓ１，３）；２．５４（ｍ，１）；２．９４（ｓ１，２）；３．８６（ｓ１，２）；４．１７（ｓ１，２）；６．２３（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．２７（ｄ，２）；７．６１−７．８９（分解されていないピーク，５）；８．０６（ｄ，１）；９．００（ｓ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．４５（ｓ，１）。
【０２４１】
（実施例１０）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−｛３−［メチル−１（Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メタノン（ラセミ）
【０２４２】
【化３２】
2010514821.tif 000034
【０２４３】
実施例１と同様に、手順４ｂの酸３４０ｍｇ及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１２０ｍｇを用いて、予想された生成物２６７ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５０１．０
融点＝１２０から１４０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３９（ｍ，１）；１．５３（ｍ，１）；１．７３（ｓ１，１）；１．９５（ｄｉ，１）；２．１６（ｓ１，３）；２．４８（ｍ，１）；２．９０（ｓ１，２）；３．６１（ｓ１，２）；４．３２（ｓ１，２）；６．０９（ｓ１，１）；６．２３（ｄ，１）；７．１６（ｔ，２）；７．２６（ｄ，２）；７．５１（ｓ１，１）；７．７１（ｍ，２）；７．７９（ｄ，２）；８．０５（ｄ，１）；９．３８（ｓ，１）；９．４１（ｓ，１）。
【０２４４】
（実施例１１）
Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛４−［（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−スルホニル｝フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２４５】
【化３３】
2010514821.tif 000035
【０２４６】
ＭｅＯＨ／ＤＭＦ混合物（ｖ／ｖ；５／１）１８ｍＬ中の手順３ａで得られた化合物３００ｍｇの懸濁液に、ＴＥＡ２５０ｍｇ、次いでメチルビニルスルホン１００ｍｇを添加する。室温で１８時間の撹拌後、乾燥状態になるまで濃縮し、ＤＣＭ中に採取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、得られた生成物を再び乾燥状態になるまで濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を行い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ；９４／６）を用いて溶出を行い、得られた生成物をｉＰＲ２Ｏから再結晶させ、予想された生成物２２０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７７．１
融点＝１１５  ０Ｃ
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４７（ｍ，２）；１．６９（ｍ，２）；２．１２（ｓ，３）；２．２４（分解されていないピーク，５）；２．３３（ｍ，１）；２．７６（ｔ，２）；２．９３（ｓ，３）；３．１７（ｔ，２）；３．６０（１ｄ，２）；６．２７（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５７（ｍ，３）；７．９７（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６９（ｓ，１）。
【０２４７】
（実施例１２）
２−［（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２４８】
【化３４】
2010514821.tif 000036
【０２４９】
手順３ａで得られた化合物４００ｍｇ、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２０ｍｇ、ＫＩ１６０ｍｇ及びＫ２ＣＯ３２６０ｍｇの混合物を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中において、室温で撹拌する。通常の様式で抽出した後、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９４／６；ｖ／ｖ）を用いて、溶出を行う。ＣＨ２Ｃｌ２−ｉ（Ｐｒ）２Ｏからの再結晶を実施して、１２６ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５６．２
融点＝２１５−２１８℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４５（ｑｄ，２）；１．７１（ｄｄ，２）；２．１２（ｓ，３）；２．１８（ｍ，２）；２．２４（ｓ，３）；２．３８（ｍ，１）；２．７４（ｓ，３）；２．９２（ｓ，３）；３．１５（ｓ，２）；３．５９（ｄ，２）；６．２９（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５８（ｄ，２）；７．５８（ｍ，１）；７．９８（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４３（ｓ，１）；９．７２（ｓ，１）。
【０２５０】
（実施例１３）
３−［（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
【０２５１】
【化３５】
2010514821.tif 000037
【０２５２】
エタノール２０ｍＬ中の手順３ａで得られた化合物４００ｍｇの懸濁液に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（０．１ｍＬ）を添加する。９０℃で１２時間、混合物を加熱し、次いで、室温で４８時間撹拌する。乾燥状態になるまで混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加する。処理後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を行い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ；９３／７）を用いて溶出を行い、ＤＣＭ／ｉＰＲ２Ｏからの再結晶を実施し、予想された生成物８５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７０．３
融点＝２０１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４２（ｑｄ，２）；１．６９（ｄｄ，２）；２．１０（ｓ，３）；２．２４（ｓ，３）；２．２４（ｄ，２）；２．２９（ｍ，１）；２．３３（ｔ，２）；２．５８（ｔ，２）；２．７５（ｓ，３）；２．９１（ｓ，３）；３．５９（ｄ，２）；６．２９（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５８（ｄ，２）；７．５８（ｄ，１）；７．９８（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４２（ｓ１，１）；９．７０（ｓ１，１）。
【０２５３】
（実施例１４）
１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ）
【０２５４】
【化３６】
2010514821.tif 000038
【０２５５】
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ａで得られた安息香酸３ｇ及び市販のアミン２．２５ｇを使用して、予想された生成物２．５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６０５．２
融点＝１１９℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．１２（ｔ，３）；１．２６−１．８５（分解されていないピーク，４）；２．２５（ｄ１，３）；２．４５（ｍ，２）；２．６６−２．９８（ｄｄ，２）；３．１７（ｄ１，１）；３．６０（ｄ，１）；４．０３（ｍ，２）；６．２９（ｄ，１）；７．１２（ｔ，１）；７．３１（ｍ，１）；７．３９−７．６５（分解されていないピーク，５）；８．００（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；８．２８（ｍ，１）；８．４３（ｍ，１）；９．４３（ｓ，１）；９．７３（ｓ，１）。
【０２５６】
（実施例１５）
１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド（ラセミ）
【０２５７】
【化３７】
2010514821.tif 000039
【０２５８】
段階１：ＫＯＨ６６０ｍｇを水５ｍＬ中に溶解する。実施例１４で得られたエステル３．５ｇ及びＭｅＯＨ５０ｍＬをこの溶液に添加する。３時間の還流後、乾燥状態になるまで反応溶媒を濃縮し、７のｐＨになるように酸性化された水を用いて採取する。形成された沈殿をろ別する。
【０２５９】
段階２：段階１で得られた酸（５００ｍｇ）を、ＥＤＣ１８７ｍｇ、ＨＯＢＴ１３８ｍｇ、ジメチルアミン塩酸塩１５０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ２３０ｍｇと反応させる。１８時間の反応後、真空下で反応溶媒を濃縮し、ＤＣＭを用いて、得られた生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーによって未精製の生成物を精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（ｖ／ｖ、９８／２）を用いて溶出を実施する。予想されたカルボキサミド２９０ｍｇが得られる。
ＭＨ＋＝５９０．２
融点＝１４６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．５３−１．８５（分解されていないピーク，４）；２．５６−３．２８（分解されていないピーク，１２）；６．３０（ｄ，１）；７．１９（ｔ，２）；７．２９（ｍ，１）；７．５０（ｍ，１）；７．６０（ｄ，２）；７．７１（ｍ，２）；８．０１（ｄ，２）；８．１０（ｄ，１）；８．３２（ｄ１，１）；８．４３（ｄｄｌ，１）；９．５１（ｓ，１）；９．７４（ｓ，１）。
【０２６０】
（実施例１６）
１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド（ラセミ）
【０２６１】
【化３８】
2010514821.tif 000040
【０２６２】
実施例１５の段階２に記載されているプロトコールに従って、実施例１５の段階１で得られた酸５００ｍｇ及びモノメチルアミン塩酸塩１２０ｍｇを用いて、予想されたカルボキサミド２２５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７６．２
融点＝１５０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．３−１．８２（分解されていないピーク，４）；２．５（ｓ，３）；２．５８−３．１３（分解されていないピーク，６）；６．２５（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．２６（ｍ，１）；７．４０（ｍ，１）；７．５４（ｄ＊，３）；７．６６（ｍ，２）；７．９６（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；８．２２（ｄ，１）；８．３８（ｍ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６８（ｓ，１）。
【０２６３】
（実施例１７）
１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−３−ピリジン−３−イルメチルピペリジン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド（ラセミ）
【０２６４】
【化３９】
2010514821.tif 000041
【０２６５】
実施例１６に記載されているプロトコールに従って、実施例１５の段階１で得られた酸５００ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン１１８ｍｇを用いて、予想されたカルボキサミド２２０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６３３．４
融点＝１２２℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２２−１．８２（分解されていないピーク，４）；２．０８（ｓ，６）；２．１８（ｔ，２）；２．５８−３．１８（分解されていないピーク，８）；６．２５（ｄ，１）；７．１５（ｔ，２）；７．２５（ｍ，１）７．５２（２ｍ，４）；７．６６（ｍ，２）；７．９５（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；８．２９（ｄ，１）；８．３７（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）；９．６９（ｓ，１）。
【０２６６】
（実施例１８）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
【０２６７】
【化４０】
2010514821.tif 000042
【０２６８】
実施例１と同様に、手順３ｂの化合物４００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１０２ｍｇを用いて、予想された生成物２０２ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５０．１．１
融点＝１８４．２℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
０．８０（ｍ，１）；１．１８−１．９７（分解されていないピーク，６；１．９８−２．４１；（分解されていないピーク，３）；３．３５−３．７１（分解されていないピーク，７）；５．８０（ｄ，２）；６．２５（ｄ，１）；６．５７（ｔ，１）；７．１４（ｔ，２），７．５２（ｄ，２）；７．６７（ｍ，２）；７．９５（ｄ，２）；８．０５（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
【０２６９】
（実施例１９）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
【０２７０】
【化４１】
2010514821.tif 000043
【０２７１】
実施例１と同様に、手順３ｂの化合物５００ｍｇ及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド１４０ｍｇを用いて、予想された生成物４４３ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５２．２
融点＝９５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．７９（ｍ，１）；１．２２−１．７１（分解されていないピーク，４）；１．８３（ｔ，１）；１．９９−２．３９（分解されていないピーク，７）；３．４１（ｄ，１）；３．５８（分解されていないピーク，３）；６．１３（ｓ，１）；６．２４（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．５３（ｄ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０５（ｄ，１）；９．４６（ｓ，１）；９．６５（ｓ，１）。
【０２７２】
（実施例２０）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
【０２７３】
【化４２】
2010514821.tif 000044
【０２７４】
実施例１と同様に、手順３ｂの化合物５００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１３８ｍｇを用いて、予想された生成物２００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５３．２
融点＝９８．８℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．７７（ｍ，１）；１．１０−１．９４（分解されていないピーク，５）；１．９５−２．４１（分解されていないピーク，４）；３．４１（ｄ，１）；３．６３（ｄ，１）；３．７９（ｓ，２）；６．２５（ｄ，１）；６．８９（分解されていないピーク，２）；７．１３（ｔ，２）；７．３１（ｍ，１）；７．５３（ｄ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．９４（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．４７（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）
【０２７５】
（実施例２１）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−スルホニル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
【０２７６】
【化４３】
2010514821.tif 000045
【０２７７】
実施例１１に記載されている付加反応に従って、手順３ｂの化合物３００ｍｇ及びビニルメチルスルホン６２ｍｇを用いて、予想された生成物２９４ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６３．１
融点＝１８４．２℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．８６（ｍ，１）；１．３０−１．７８（分解されていないピーク，４）；１．９４（２ｍ，２）；２．０９−２．４５（分解されていないピーク，３）；１．９１（ｍ，２）；３（ｓ，３）；３．１９（ｔ，２）；３．４７（ｄ，１）；３．６（ｄ，１）；６．３０（ｄ，１）；７．２１（ｔ，２）；７．５８（ｄ，２）；７．７２（ｍ，２）；７．９９（ｄ，２）；８．１０（ｄ，１）；９．５１（ｓ，１）；９．７１（ｓ，１）。
【０２７８】
（実施例２２）
４−ジメチルアミノメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−オール
【０２７９】
【化４４】
2010514821.tif 000046
【０２８０】
実施例１１に記載されている付加反応に従って、手順３ｅの化合物２９０ｍｇ及びビニルメチルスルホン８２ｍｇを用いて、予想された生成物１３０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５９３．１
融点＝２３３℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
０．６５（ｍ，４）；２．２４（ｄ，３）；２．５５（ｍ，２）；２．９３（ｓ１，２）；３．０４（ｓ，３）；３．２１−３．６７（分解されていないピーク，６）；５．１１（ｓ１，１）；６．３１（ｄ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５３−７．６６（分解されていないピーク，３）；８．０１（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；８．７５（ｓ１，２）；９．５１（ｓ，１）；９．７６（ｓ，１）。
【０２８１】
（実施例２３）
１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール
【０２８２】
【化４５】
2010514821.tif 000047
【０２８３】
段階１：ＤＭＳＯ５ｍＬ中にイミダゾール２９０ｍｇを含有する溶液に、水素化ナトリウム１．２当量を添加する。室温で２０分間の撹拌後、手順３ｅの段階１で得られたエポキシド７００ｍｇを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。得られた生成物を水で取り出し、混合物をＤＣＭで抽出し、得られた生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。予想されたアルコール５４０ｍｇを倍散によって得る。
【０２８４】
段階２：手順３ｅの段階４で記載されている水素化分解反応に従い、段階１で得られたアルコール５４０ｍｇを用いて、予想されたピペリジン２８０ｍｇを得る。
【０２８５】
段階３：手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、塩化スルホニル塩酸塩６００ｍｇ及び段階２で得られたピペリジン２８０ｍｇを用いて、予想されたスルホンアミド３３０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３８．２
融点＝２２０℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３５（ｄ，２）；１．５６（ｍ，２）；２．２４（ｓ，３）；２．４１（ｔ，２）；３．４（ｄ，２）；３．８８（ｓ，２）；４．６６（ｓ，１）；６．２８（ｄ，１）；６．８４（ｓ，１）；７．０６（ｓ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．４９（ｓ，１）；７．５２−７．６１（分解されていないピーク，３）；７．９７（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４２（ｓ，１）；９．１７（ｓ，１）
【０２８６】
（実施例２４）
−Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−スルホニル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）；
【０２８７】
【化４６】
2010514821.tif 000048
【０２８８】
実施例１１に記載されている付加反応に従って、手順３ｆの化合物４００ｍｇ及びビニルメチルスルホン１４０ｍｇを用いて、予想された生成物２６０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６３．２
融点＝１５４℃
【０２８９】
（実施例２５）
Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−［４−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピリミジン−２．４−ジアミン（ラセミ）
【０２９０】
【化４７】
2010514821.tif 000049
【０２９１】
実施例１と同様に、手順３ｆの化合物３００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド８３ｍｇを用いて、予想された生成物１００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５０．０
融点＝９３℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．３９（ｍ，１）；１．８０（ｍ，１）；２．１０（ｍ，１）；２．１６−２．３８（分解されていないピーク，５）；２．７６−３．３４（分解されていないピーク，４）；３．４９（ｓ，２）；３．５１（ｓ，３）；５．７９（分解されていないピーク，２）；６．２８（ｄ，１）；６，５７（ｓ，１）；７．１１（ｔ，１）；７．４６（ｍ，１）；７．５８（ｄ，１）；７．６３（ｄ，２）；７．９８（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；９．４１（ｓ，１）；９．６９（ｓ，１）。
【０２９２】
（実施例２６）
｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メタノン（ラセミ）
【０２９３】
【化４８】
2010514821.tif 000050
【０２９４】
実施例１と同様に、手順４ｇの酸３４０ｍｇ及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド１００ｍｇを用いて、予想された生成物３６０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５１６．０
融点＝１９０−１９１℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．４３（ｍ，１）；１．５６（ｍ，１）；１．７５｛ｍ，１）；１．９５（ｄ１，ｌ）；２．２３（ｓ，３）；２．３７（ｓ，３）；２．５４（ｍ，１）；２．９４（ｍ，２）；３．６３（ｓ１，２）；３．９４（ｓ１，１）；４．１３（ｓ１，１）；６．０６（ｓ，１）；６．２４（ｄ，１）；７．１２（ｔ，２）；７．２６（ｄ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．７７（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．０６（ｓ，１）；９．１６（ｓ，１）．
【０２９５】
（実施例２７）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（４−｛３−［（２−メタンスルホニルエチル）メチルアミノ］ピペリジン−１−スルホニル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２９６】
【化４９】
2010514821.tif 000051
【０２９７】
実施例１１に記載されている付加反応に従って、手順３ｇの化合物４００ｍｇ及びビニルメチルスルホン１４０ｍｇを用いて、予想された化合物３６０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６３．１
融点＝１０３℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．２５（ｔ，６）；１．６５（ｍ，２）；２．０９（ｍ，２）；２．１４−２．３７（分解されていないピーク，４）；２．８６−３．２４（２ｍ，３）；３．７４（ｄ，２）；４．０２（ｍ，４）６．５４（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６３（ｍ，２）；７．６８（ｄ，２）；７．８１（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．３３（１ｓ，２）；１０．７４−１１．１３（２１ｓ，２）
【０２９８】
（実施例２８）
Ｎ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−｛４−［４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２９９】
【化５０】
2010514821.tif 000052
【０３００】
実施例１１に記載されている付加反応に従って、手順３ｈの化合物８００ｍｇ及びビニルメチルスルホン１９０ｍｇを用いて、予想された生成物３４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５４９．２
融点＝１５７℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．２４（ｍ，２）；１．７６（ｍ，２）；２．３８（分解されていないピーク，３）；２．７９（ｔ，２）；２．８５（ｓ，３）；３．０８（ｍ，２）；３．３３（ｍ，２）；６．２５（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．５３（ｄ，２）；７．６６（ｍ，２）；７．９２（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．４５（ｓ，１）；９．６６（ｓ，１）。
【０３０１】
（実施例２９）
［３−（１−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノメチル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０３０２】
【化５１】
2010514821.tif 000053
【０３０３】
段階１：［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５ｇ）及び（２−ブロモエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（７ｇ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で還流する。室温で１８時間撹拌した後、固体をろ別し、濃縮後、クロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３）を実施し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ；８５／１５）を用いて溶出を行い、予想された生成物６２ｇを得る。
【０３０４】
段階２：｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルアミノ］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の、段階で得られた化合物（２ｇ）及びホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、３７％水溶液）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６ｇ）を添加する。１時間の撹拌、Ｎａ２ＣＯ３の溶液での処理、ＤＣＭでの抽出、乾燥及び濃縮後、予想された生成物１．９ｇを得る。
【０３０５】
段階３：［２−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
段階２で得られた化合物１．９ｇに対して水素化分解反応を用いて、１−Ｈ−ピペリジン誘導体１．２ｇを得る。
【０３０６】
段階４：［３−（１−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノメチル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
実施例３０の段階１に記載されているプロトコールに従って、手順２ｂのジフルオロ誘導体５００ｍｇ及び段階３で得られた化合物４２０ｍｇによって、予想された化合物３８０ｍｇを得ることが可能である。
ＭＨ＋＝６３９
融点＝１６４℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．０７−１．３２（分解されていないピーク，８）；１．５２（ｑ，２）；１．７１−２．０２（分解されていないピーク，４）；２．４１（ｍ，２）；２．６４（ｓ，３）；２．８０（ｄ，２）；３．６０（ｍ，１）；３．９５（ｑ，４）；６．２８（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．５５−７．７９（分解されていないピーク，４）；７．９５（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；９．４８（ｓ，１）９．６７（ｓ，１）。
【０３０７】
（実施例３０）
［２−（１−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０３０８】
【化５２】
2010514821.tif 000054
【０３０９】
段階１：｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の実施例２９の段階１で得られたピペリジン３．４ｇの溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中に溶解されたＢＯＣ２Ｏの２ｇを滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。乾燥状態になるまで混合物を濃縮し、得られた生成物をクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３）にかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ；１／１）を用いて溶出を行い、予想された生成物３ｇを得る。
【０３１０】
段階２：［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
段階１で得られた化合物（３ｇ）及び活性炭上の水酸化パラジウムの混合物を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で還流する。２時間３０分間の還流後、ろ過及び濃縮を行って、予想された化合物２．２ｇを得る。
【０３１１】
段階３：［２−（１−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
実施例２の段階１に記載されているプロトコールに従って、手順２ｂのジフルオロ誘導体８００ｍｇ及び段階２で得られた化合物８８０ｍｇによって、中間体化合物１．３ｇを得ることができ、中間体化合物を脱炭酸反応に供して、予想された化合物１ｇを得る。
ＭＨ＋＝６２５．０
融点＝１４９℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）１．２５（ｔ，６）；１．６５（ｍ，２）；２．０９（ｍ，２）；２．１４−２．３９（分解されていないピーク，４）；２．９１−３．２１（２ｍ，３）；３．７４（ｍ，２）；４．０５（ｍ，４）；６．５３（ｄ，１）；７．３５（ｍ，１）；７．４４（ｍ，１）；７．７１（ｄ，２）；７．８７（ｄ，２）；７．９９（ｍ１）；８．１３（ｄ，１）；９．２６（１ｓ，２）；１０．７５（１ｓ，２）。
【０３１２】
（実施例３１）
［２−（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノ）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【０３１３】
【化５３】
2010514821.tif 000055
【０３１４】
実施例３２の段階３及び４に記載されているプロトコールにしたがって、手順２ａのフルオロ誘導体８００ｍｇ及び対応するアミン９２０ｍｇを用いて、予想された最終化合物１ｇを得る。
ＭＨ＋＝６０７．１
融点＝１９５℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．２５（ｔ，６）；１．６５（ｍ，２）；２．０９（ｍ，２）；２．１４−２．３７（分解されていないピーク，４）；２．８６−３．２４（２ｍ，３）；３．７４（ｄ，２）；４．０２（ｍ，４）；６．５４（ｄ，１）；７．２６（ｔ，２）；７．６３（ｍ，２）；７．６８（ｄ，２）；７．８１（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；９．３３（１ｓ，２）；１０．７４−１１．１３（２１ｓ，２）
【０３１５】
（実施例３２）
（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【０３１６】
【化５４】
2010514821.tif 000056
【０３１７】
段階１：（３−フルオロピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメタノール
特許（ＷＯ／２００５／０５９１０７号）に従って、ＬＤＡ１２ｍＬ（１．８Ｍ）を、ＴＨＦ５０ｍＬ中の３−フルオロピリジン１．８２ｇの冷（−９０℃）溶液に添加する。同じ温度を維持しながら、窒素下で３０分間、溶液を撹拌する。ＴＨＦ２２ｍＬ中の４−カルボキサルデヒド−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇの溶液を、−７０℃以下の温度を維持しながらゆっくり添加する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌する。１時間で、温度を−２０℃まで上昇させる。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液４０ｍＬをゆっくり添加する。沈降させることによって分離した後、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液で、次いで、ＮａＣｌの飽和溶液で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー後に、中間体１．８２ｇを得、この中間体を脱炭酸反応に供して、１−Ｈ−ピペリジン誘導体５１０ｍｇを得る。
【０３１８】
段階２：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃのフルオロ誘導体６００ｍｇ及び段階１で得られた化合物４０７ｍｇを用いて、通常の処理後、シリカクロマトグラフィー、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）を用いて溶出を行い、ＤＣＭ−ｉＰｒ２Ｏからの再結晶により、２つの異性体の混合物の形態で、予想された生成物５００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７０．２
融点＝１４２℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．２６（ｍ，１）；１．２８−１．４３（分解されていないピーク，２）；１．５０（分解されていないピーク，１）；１．７０（ｄ，１）；２．１０（ｔｄ，２）；２．２３（ｓ，３）；３．６２（ｔ，２）；４．６２（ｔ，１）；５．６３（ｄ，１）；６．２８（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．３９−７．４９（ｍ，２）；７．５３（ｄ，２）；７．５７（ｄｄ，１）；７．９５（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；８．３４（ｄ，１）；８．４５（ｓ，１）；９．４２（ｓ，１）；９．６９（ｓ，１）。
【０３１９】
（実施例３３）
（鏡像異性体１）：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【０３２０】
【化５５】
2010514821.tif 000057
【０３２１】
キラルクロマトグラフィー（検出：ＵＶ２５４ｎｍ；固定相：ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−１０μｍ２５０×４．６ｍｍ；移動相：６０％ＥｔＯＨ−４０％ヘプタン；流速：１ｍＬ／分）によって、実施例３２の２つの鏡像異性体の分離を行う。この分離の間に、第一の鏡像異性体９９．８ｍｇが得られる。
【０３２２】
保持時間＝８．４７分
ＭＨ＋＝５７０．２
【０３２３】
（実施例３４）
（鏡像異性体２）：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【０３２４】
【化５６】
2010514821.tif 000058
【０３２５】
実施例３３に記載されているキラルクロマトグラフィー工程の間に、第二の鏡像異性体８９２．２ｍｇが得られる。
【０３２６】
保持時間＝１２．２６分。
ＭＨ＋＝５７０．２
【０３２７】
（実施例３５）
（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）エタノール（ラセミ）
【０３２８】
【化５７】
2010514821.tif 000059
【０３２９】
段階１：２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペリジン−４−イル−エタノール
実施例３２の段階１に記載されているプロトコールに従い、２，３−ジメチルピリジン２ｇ及び４−カルボキサルデヒドピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇを用いて、予想された１−Ｈ−ピペリジン誘導体６５０ｍｇを得る。
【０３３０】
段階２：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）エタノール（ラセミ）
実施例３２の段階２に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃのフルオロ誘導体３５０ｍｇ及び段階１で得られたピペリジン２００ｍｇを用いて、２つの異性体の混合物の形態で、予想された生成物２００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５７７．２
融点＝２０５から２０７℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２５（ｍ，１）；１．３０（分解されていないピーク，２）；１．５６（ｍ，１）；１．６７（ｄ，１）；２．１６（ｍ，１）；２．２３（ｓ，３）；２．７０（ｓ，３）；３．６１（ｔ，２）；４．３２（ｔ，１）；５．４５（ｄ，１）；６．２７（ｄ，２）；７．０８（ｔ，１）；７．２７（ｄ，２）；７．４５（ｍ，１）；７．５２（ｄ，２）；７．５８（ｍ，１）；７．９６（ｄ，２）；８．０２（ｄ，１）；８．４４（ｄ，２）；９．４７（ｓ，１）；９．６２（ｓ，１）。
【０３３１】
（実施例３６）
（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−ピリジン−４−イルメタノール（ラセミ）
【０３３２】
【化５８】
2010514821.tif 000060
【０３３３】
段階１：ピペリジン−４−イルピリジン−４−イルメタノール
実施例３２の段階１に記載されているプロトコールに従い、３−ブロモピリジン２ｇ及び４−カルボキサルデヒドピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇを用いて、生成物６５０ｍｇを取得し、臭素を除去するために、この生成物を３バールでの水素化分解に供し（ＷＯ／２００５／０５９１０７）、脱炭酸により、予想された１−Ｈ−ピペリジン誘導体２２０ｍｇを得る。
【０３３４】
段階２：（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−ピリジン−４−イルメタノール（ラセミ）
実施例３２の段階２に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃのフルオロ誘導体３５５ｍｇ及び段階１で得られたピペリジン１７４ｍｇを用いて、２つの異性体の混合物の形態で、予想された生成物２００ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５４９．４
融点＝１６２℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２７（ｍ，１）；１．３５（分解されていないピーク，２）；１．４６（ｍ，１）；１．６５（ｄ，１）；２．０６（ｍ，１）；２．２３（ｓ，３）；３．６１（ｔ，２）；４．３２（ｔ，１）；５．４５（ｄ，１）；６．２７（ｄ，２）；７．０９（ｔ，１）；−７．２５（ｄ，２）；７．４５（ｍ，１）；７．５２（ｄ，２）；７．５７（ｍ，１）；７．９４（ｄ，２）；８．０６（ｄ，１）；８．４６（ｄ，２）；９．４１（ｓ，１）；９．６８（ｓ，１）。
【０３３５】
（実施例３７）
（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（ラセミ）
【０３３６】
【化５９】
2010514821.tif 000061
【０３３７】
実施例３２の段階２に記載されているプロトコールに従い、手順２ａのフルオロ誘導体４００ｍｇ及び実施例３２の段階１で得られたピペリジン２７０ｍｇを用いて、２つの異性体の混合物の形態で、予想された生成物１１５ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５５３．２
融点＝１４０℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．１８−１．４３（分解されていないピーク，３）；１．４９（ｍ，１）；１．７０（ｄ，１）；２．１０（ｔ，２）；３．６２（ｔ，２）；４．６２（ｔ，１）；５．６３（ｄ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１７（ｔ，２）；７．４４（ｔ，１）；７．５５（ｄ，２）；７．７０（ｄｄ，２）；．７．９６（ｄ，２）；８．０９（ｄ，１）；８．４０（ｄ，１）；８．４６（ｄ，１）；９．５０（ｓ，１）；９．７１（ｓ，１）。
【０３３８】
（実施例３８）
１−（１−｛４−［４−（４−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノール（ラセミ）
【０３３９】
【化６０】
2010514821.tif 000062
【０３４０】
段階１：２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペリジン−４−イル−エタノール
実施例３２の段階１に記載されているプロトコールに従い、２，４−ジメチルピリジン２ｇ及び４−カルボキサルデヒドピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇを用いて、予想された１−Ｈ−ピペリジン誘導体６８０ｍｇを得る。
【０３４１】
段階２：１−（１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）エタノール（ラセミ）
実施例３２の段階２に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃのフルオロ誘導体５００ｍｇ及び段階１で得られたピペリジン３００ｍｇを用いて、２つの異性体の混合物の形態で、予想された生成物２７０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５６３．１
融点＝１０３．２から１０４．５℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．２３（ｍ，１）；１．２８（分解されていないピーク，２）；１．５０（ｍ，１）；１．７０（ｄ，１）；２．１２（ｍ，１）；２．２９（ｓ，３）；２．６８（ｓ，３）；３．６３（ｔ，２）；４．３０（ｔ，１）；５．３９（ｄ，１）；６．２０（ｄ，２）；７．１３（ｔ，１）；７．２４（ｄ，２）；７．４０（ｍ，１）；７．５８（ｄ，２）；７．６３（ｍ，１）；７．９８（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；８．４０（ｄ，２）；９．４９（ｓ，１）；９．６７（ｓ，１）。
【０３４２】
（実施例３９）
｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イル）−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール）メタノン（ラセミ）
【０３４３】
【化６１】
2010514821.tif 000063
【０３４４】
手順４ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順２ｃで得られた酸３２０ｍｇ及び実施例３２の段階１で得られたピペリジンを用いて、２つの異性体の形態で、予想された生成物２９０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５３１．２
融点＝１１５℃（泡の形成）
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．０８−１．９８（分解されていないピーク，５）；２．２３（ｄ，３）；２．８０（ｓ１，２）；４．７０（ｔ，１）；５．６５（ｄ，１）；６．２２（ｄ，１）；７．０９（ｓ，１）；７．２６（ｄ，２）；７．３７７．６６（分解されていないピーク，３）；７．８１（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；８．４４（ｄ，１）；８．５０（ｄ，１）；９．３３（ｓ，１）；９．３８（ｓ，１）。
【０３４５】
（実施例４０）
［４−Ｒ−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン
【０３４６】
【化６２】
2010514821.tif 000064
【０３４７】
ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（ｖ／ｖ；１／１）２０ｍＬ中の市販のアミン、フェニルピペリジン−４−Ｒ−イルメチルアミン２２０ｍｇを含有する溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）、ＢＯＰ（３６０ｍｇ）、次いで、３０分で少量ずつ、手順２ａで得られた酸３００ｍｇを、この順序で、室温にて添加する。混合物を一晩撹拌する。乾燥状態になるまで混合物を蒸発させ、炭酸化し（Ｋ２ＣＯ３）、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。処理後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を行い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ；９４／６）を用いて溶出を行い、ＤＣＭ／ｉＰｒ２Ｏからの再結晶を実施する。
ＭＨ＋＝４９７．２
融点＝１３０から１８５℃
［α］Ｄ＝＋４０（ｃ＝０．１５，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．０７−１．４１（分解されていないピーク，３）；１．７４（ｍ，１）；１．８８（ｄ，２）；２．４１（ｓ１，１）；２．８２（ｍ，２）；３．６８（ｄ，１）；４．０９（ｄ１，２）；６．２３（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．１７−７．３８（分解されていないピーク，７）；７．６６（ｍ，２）；７．７６（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．１１（ｓ，１）；９．２０（ｓ，１）。
【０３４８】
（実施例４１）
［４−Ｓ−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン
【０３４９】
【化６３】
2010514821.tif 000065
【０３５０】
実施例４０に記載されているプロトコールに従い、Ｓ立体配置のアミン及び手順２ａで得られた酸を用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝４９７．２
融点＝１３０から１８５℃
［α］Ｄ＝−３４（ｃ＝０．１１７，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．０７−１．４１（分解されていないピーク，３）；１．７５（ｍ，１）；１．８８（ｄ，１）；２．８２（ｍ，２）；３．６８（ｄ，１）；４．０９（ｄ１，２）；６．２３（ｄ，１）；７．１３（ｔ，２）；７．１７−７．３８（分解されていないピーク，７）；７．６６（ｍ，２）；７．７６（ｄ，２）；８．０３（ｄ，１）；９．１１（ｓ，１）；９．２０（ｓ，１）。
【０３５１】
（実施例４２）
Ｎ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−２−｛４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（ラセミ）
【０３５２】
【化６４】
2010514821.tif 000066
【０３５３】
ＤＣＭ２０ｍＬ中の（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１１，２０００，２２１７−２２２６に記載されている合成に従って得られた）ラセミの３−ピリジルオキシピペリジン二塩酸塩８００ｍｇの懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、次いで、手順１ｃで得られた塩化スルホニル（１．４ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。乾燥状態になるまで混合物を蒸発させ、炭酸化し（Ｋ２ＣＯ３）、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。処理後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を行い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ；９４／３）を用いて溶出を行い、ＤＣＭ／ｉＰｒ２Ｏからの再結晶を実施して、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５３５．１
融点＝１１３℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４２−１．９６（分解されていないピーク，４）；２．２４（ｓ，３）；２．７６−３．０１（分解されていないピーク，３）；３．２４（ｄ，２）；４．６１（ｍ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１０（ｔ，１）；７．２９−７．６５（分解されていないピーク，６）；７．９８（ｄ，２）；８．０７（ｄ，１）；８．１９（ｄ，１）；８．３０（ｄ，１）；９．４２（ｓ１，１）；９．７１（ｓ１，１）。
【０３５４】
（実施例４３）
｛４−Ｒ−［アミノ−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル］−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン
【０３５５】
【化６５】
2010514821.tif 000067
【０３５６】
実施例４０に記載されているプロトコールに従い、アミンＲ及び手順２ａで得られた酸を用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５１５．２
融点＝１８４から１８５℃
［α］Ｄ＝＋４９（ｃ＝０．１０３，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
０．９８−１．３８（分解されていないピーク，３）；１．６４（ｍ，１）；１．８７（ｓ１，３）；２．７７（ｓ１，２）；３．６０（ｄ，１）；３．６３−４．８１（分解されていないピーク，２）；６．２２（ｄ，１）；７．０３−７．２０（分解されていないピーク，４）；７．２４（ｄ，２）；７．３４（ｍ，２）；７．７０（ｍ，２）；７．７７（ｄ，２）；８．０４（ｄ，１）；９．３８（ｓ，１）；９．４２（ｓ，１）。
【０３５７】
（実施例４４）
｛４−Ｓ−［アミノ−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル］−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝メタノン
【０３５８】
【化６６】
2010514821.tif 000068
【０３５９】
実施例４０に記載されているプロトコールに従い、アミンＳ及び手順２ａで得られた酸を用いて、予想された生成物を得る。
ＭＨ＋＝５１５
融点＝１８２から１８４℃
［α］Ｄ＝−４７（ｃ＝０．１２７，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
０．９９−２．１５（分解されていないピーク，７）；２．７２（ブロードな多重線，２）；３．５４（多重線，１）；３．６１−４．９７（巨大なシグナル，２）；６．１８（ｄ，１）；６．９７−７．４１（分解されていないピーク，８）；７．５７−７．８２（分解されていないピーク，４）；７．９９（ｄ，１）；９．２８−９．４３（２ｓ，２）
【０３６０】
（実施例４５）
（１−｛４−［４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝−３−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イル）メタノール（ラセミ）
【０３６１】
【化６７】
2010514821.tif 000069
【０３６２】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の実施例１４で得られた化合物５００ｍｇの溶液を、ＴＨＦ２０ｍＬ中のＬｉＡｌＨ４３０ｍｇの懸濁液に滴加し、反応溶媒を１８時間撹拌する。水２ｍＬを添加した後、濃水酸化ナトリウムの数滴を添加することによって、過剰のＬｉＡＬＨ４を破壊する。ろ過後、真空下でろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５／５）によって、反応未精製物を精製する。所望のアルコール２１０ｍｇが得られる。
ＭＨ＋＝５６３．２
融点＝２１８℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．１２（ｓ１，２）；１．４５−１．９０（２ｓ１，２）；２．２３（ｄ１，３）；２．４６−３．１５（分解されていないピーク，８）；４．８１（ｔ，１）；６．２９（ｄ，１）；７．１２（ｔ，１）；７．３１（ｍ，１）；７．４７（ｍ，１）；７．５３−７．７０（分解されていないピーク，４）；８．００（ｄ，２）；８．０８（ｄ，１）；８．３８−８．４８（分解されていないピーク，２）；９．４３（ｓ，１）；９．７３（ｓ，１）。
【０３６３】
（実施例４６）
｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（３−ピリジルオキシピペリジン−１−イル）メタノン（ラセミ）
【０３６４】
【化６８】
2010514821.tif 000070
【０３６５】
実施例４０に記載されているプロトコールに従い、実施例４２で使用した３−ピリジルオキシピペリジン−１−イル３５０ｍｇ及び手順２ａで得られた酸５８０ｍｇを使用して、予想された生成物２２８ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝４８５．０
融点＝１２０℃
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）
１．４２−２．１４（分解されていないピーク，４）；３．３７−４．２３（分解されていないピーク，４）；４．５７（ｍ，１）；６．２３（ｄ，１）；７．１５（ｔ，２）；７．２０−８．４３（分解されていないピーク，１１）；９．３８（ｓ，１）；９．４３（ｓ，１）。
【０３６６】
（実施例４７）
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−オール
【０３６７】
【化６９】
2010514821.tif 000071
【０３６８】
段階１：メチリド中のジメチルオキソスルホニウム１８．２３ｇ及びトルエン１５０ｍＬ中のテトラブチルアンモニウム０．４８５ｇを含有する溶液に、水４８ｍＬ中の水酸化ナトリウム４．５ｇの溶液を滴加し、８０℃で３時間、反応溶媒を撹拌する。冷却後、混合物を水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥状態になるまで濃縮する。これにより、エポキシド１３ｇが得られる。
【０３６９】
段階２：エタノール２５ｍＬ中のピロリジン１ｇの存在下で、４時間８０℃で、密封されたチューブ中において、段階１で得られたエポキシド１．５ｇを加熱する。通常の処理後、アミノアルコール１．５ｇを取得し、これを脱炭酸反応に供して、予想されたピペリジン−４−メチルピロリジンを得る。
【０３７０】
段階３：手順３ａの段階１に記載されているプロトコールに従い、手順１ａの塩化スルホニル塩酸塩５００ｍｇ及び段階２で得られたピペリジン３７０ｍｇを用いて、予想されたスルホンアミド１４０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝５２６．９
融点＝１４８℃
【０３７１】
（実施例４８）
｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−４−オール）メタノン
実施例４０に記載されているプロトコールに従い、実施例４７の段階２で得られたピペリジン−４−メチルピロリジン４２８ｍｇ及び手順２ａで得られた酸５００ｍｇを使用して、予想された生成物２８０ｍｇを得る。
【０３７２】
【化７０】
2010514821.tif 000072
ＭＨ＋＝４９１．１
融点＝２０４℃
【０３７３】
（実施例４９）
Ｎ２−４−［（３−｛［ビス（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ４−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３７４】
【化７１】
2010514821.tif 000073
【０３７５】
実施例１と同様に、手順３ｂの化合物５００ｍｇ及び１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１３８ｍｇを用いて、予想された生成物１５０ｍｇを得る。
ＭＨ＋＝６１７．１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
１．１８（ｍ，１）；１．２４−２．８８（分解されていないピーク，６）；２．７２（ｍ，２）；３．２７−３．５４（２ｄ，２）；４．１１（ｔ，２）；４．２５（ｄ，２）；６．４５（ｄ，１）；２．０８（ｔ，２）；７．４６−７．７６（分解されていないピーク，６）；７．８３（ｓ，４）；８．０５（ｄ，１）。
【０３７６】
（実施例５０から７８）
【０３７７】
【化７２】
2010514821.tif 000074
【０３７８】
実施例１と同様にして、市販のアルデヒド（又はケトン）と手順４ａの酸を反応させて、以下のプロトコールに従った手順を採用することにより、以下の生成物（本発明の実施例５０から７８を構成する下表中の３０の実施例）を得る。
【０３７９】
ＴＨＦ２．０ｍＬ中の手順４ａの精製物０．１０ｍｍｏｌへ、ＴＨＦ１．０ｍＬ及びＡｃＯＨ０．３ｍＬ中のアルデヒド０．１２ｍｍｏｌの溶液を添加する。最後に、ＣＮＢＨ３を有するポリマー１２８ｍｇを添加し、室温で一晩、アルゴン雰囲気下で混合物を撹拌する。反応混合物をろ過し、ＴＨＦ５ｍＬでろ液を洗浄し、得られた精製物を真空下で濃縮する。反応未精製物をＤＭＦ２ｍＬ中に溶解し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩の形態で記載されている予想された生成物を得る。
【０３８０】
【表１】
2010514821.tif 000075
2010514821.tif 000076
2010514821.tif 000077
2010514821.tif 000078
2010514821.tif 000079
【０３８１】
精製方法
調製用ＨＰＬＣの記述
使用されるＧＬＩＳＯＮ装置の記述
１００ＳＣポンプヘッドを有する２つの３０６ポンプ
１つの８０６パルス吸収材
２５ｍＬの混合チャンバーを備えた１つの８１１Ｃミキサー
１つの２３１ＸＬ注入装置＋ラック２１及びＲｈｅｏｄｙｎｅ７０００Ｌ注入バルブ（５ｍＬステンレス鋼ループ）
１０ｍＬの注射器を有する１つのモジュール４０１
カラムセレクタ中で使用されるＲｈｅｏｄｙｎｅ７０００Ｌバルブを有する１つの注射バルブアクチュエータ８１９
５つの２０７ラック及び収集のための三ツ叉バルブが搭載された１つの２１５フラクションコレクタ
１つのＵＶ／可視検出装置１１８
１つの５０６Ｃインターフェース
ＧＩＬＳＯＮ２．０ソフトウェアによって調節される装置；収集は、ＵＶ検出装置の吸収の関数として実施される。
【０３８２】
ＶＰ  ＮＵＣＬＥＯＤＵＲ  ＧＲＡＶＩＴＹ１００タイプのＬＣカラム−ＭＡＣＨＥＲＥＹ−ＮＡＧＥＬ社によって供給される１０Ｃ１８
塩基性ＨＣＯＯＮＨ４（０．０１Ｍ）水性ＮＨ３ｐＨ９から１０
使用した溶媒：
−「ｍｉｌｌｉ−Ｑ」水０．０１ＭＨＣＯＯＮＨ４  ＮＨ４ＯＨｐＨ９から１０。
【０３８３】
−ＨＰＬＣ勾配用のアセトニトリルタイプＣＨＲＯＭＡＮＯＲＭＰｒｏｌａｂｏ酸（０．０７％ＴＦＡ）
使用した溶媒：
−ＴＦＡ０．０７％を含有する「ｍｉｌｌｉ−Ｑ」水
−ＳＤ社によって供給された０．０７％ＴＦＡを含有するアセトニトリル
【０３８４】
【化７３】
2010514821.tif 000080
【０３８５】
（実施例７９）
手順１ａの塩化スルホニル３３０ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中に懸濁する。市販のアミノアルコール１８６ｍｇ（ｉｎｔｅｒｃｈｉｍＢＧ２０６）を添加した後、ＴＥＡ０．５５ｍＬを添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌する。
【０３８６】
回転式蒸発装置中で反応溶媒を蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ：１００ｃｍ３を用いて残留物を取り出し、ＥｔＯＡｃの３×１００ｃｍ３を用いて、得られた生成物を抽出する。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、回転式蒸発装置中で蒸発させる。調製用Ｃ１８ＨＰＬＣによって、得られた生成物を精製し、ＭｅＣＮを蒸発させ、得られた生成物を凍結乾燥する。白い凍結乾燥された物質１５２ｍｇが得られる。
【０３８７】
ＮＭＲ：組成＞９５％  質量：組成＞９５％
手順１ａ、１ｂ叉は１ｃの様々な塩化スルホニルを用いて、対応するアミンの存在下で、以下の化合物が得られる。
【０３８８】
【表２】
2010514821.tif 000081
2010514821.tif 000082
【０３８９】
実施例３２におけるように、キラルクロマトグラフィーによって、実施例７９、９０及び９１で得られた化合物を分離して、それぞれ、（確定されていない絶対構造の）以下の鏡像異性体を得る。実施例９２及び９３；実施例９４及び９５；実施例９６及び９７。溶媒としてＤＭＳＯを用いて、光学的回転を測定する。濃度は、ｍｇ／ｍＬで表されている。
【０３９０】
【表３】
2010514821.tif 000083
【０３９１】
実施例８８の化合物（５０ｍｇ）をメタノール５ｍＬ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇを添加する。１時間後、ＮａＢＨ４３ｍｇをさらに添加し、反応を室温で２時間放置する。水を添加し、次いで、混合物を乾燥状態まで蒸発させ、塩基性条件下でのＨＰＬＣによって、残留物を精製する。白い粉末３８ｍｇが得られ、これは予想された生成物である（実施例９８）。
【０３９２】
同じ様式で、対応するケトンの還元によって、実施例９９、１００、１０１を調製する。
【０３９３】
【表４】
2010514821.tif 000084
【０３９４】
以下の合成スキームに従って、ケトンを得ることができる。
【０３９５】
【化７４】
2010514821.tif 000085
【０３９６】
段階ｄ：
ＴＨＦ５ｍＬ中に、段階ｃで得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド２０ｍｇを可溶化し、次いで、フェニルマグネシウムブロミドの市販溶液４当量を添加する。室温で一晩の期間後、塩化アンモニウムの溶液で溶媒を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで、蒸発させる。塩基性条件下でのＨＰＬＣによる精製後、ケトン１０．７ｍｇが得られる。
【０３９７】
（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝５５０
【０３９８】
段階ｃ：
塩化メチレン４６ｍＬ及びトリエチルアミン３．３ｍＬ中の段階ｂのアミド化合物２．０６ｇに、手順１ｂの塩化スルホニル１．２１ｇを数段階で添加する。室温で２時間後、乾燥状態になるまで反応溶媒を蒸発させ、得られた白い固体を、塩化メチレン３０ｍＬで２回濯ぎ、乾燥後に、予想された白い固体２．０８ｇを得る。
【０３９９】
ＮＭＲ：１，５３（ｍ，２Ｈ）；１，７３（ｍ，２Ｈ）；２，３１（ｍ，２Ｈ）；２，６２（ｍ，１Ｈ）；３，０４（ｓ，３Ｈ）；３，５９（ｓ，３Ｈ）；３，６１（ｍ，２Ｈ）；６，３２（ｄ，Ｊ＝６，０Ｈｚ，１Ｈ）；７，２９（ｍ，１Ｈ）；７，３９（ｍ，１Ｈ）；７，６１（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ）；７，９９（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ）；８，１０（ｍ，１Ｈ）；８，１３（ｄ，Ｊ＝６，０Ｈｚ，１Ｈ）；９，６８（ｓ，１Ｈ）；９，７９（ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
（Ｍ＋Ｈ）（＋）＝５３３
この中間化合物は、本発明の実施例の１つを単独で構成する（実施例１０４）。
【０４０１】
段階ｂ：
不活性雰囲気下で、塩化メチレン２５ｍＬ中の段階ａのアミド２．６ｇに、トリフルオロ酢酸２５ｍＬを添加する。室温で３時間後、乾燥状態になるまで溶媒を蒸発させ、次いで、メタノール中の溶液中において、ＶａｒｉａｎＭｅｇａＢｏｎｄＥｌｕｔＳＣＸカートリッジ上に搭載する。純粋なメタノールでの溶出後、続いて、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液での溶出により、予想された生成物を放出させる。乾燥状態になるまで蒸発させた後、これにより、黄色の油１．６４ｇを得る。
【０４０２】
段階ｅ：
塩化メチレン４０ｍＬ中の市販のＮ−ＢＯＣイソニペコチン酸２．２９ｇに、カルボニルジイミダゾール１．７８ｇを数段階で添加し、全混合物を室温で２．５時間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメトキシヒドロキシルアミン塩酸塩１．０７２ｇを添加し、室温で一晩、反応を撹拌する。水、次いで、０．０１ＮＨＣｌ、次いで、ＮａＨＣＯ３、次いで、再度水で、溶媒を洗浄する。乾燥及び蒸発後、シリカカートリッジ上で未精製生成物を精製する（溶出は、塩化メチレン／酢酸エチルの９／１、次いで、８／２混合物で実施する。）。
予想された生成物２．６７ｇが得られる。
【０４０３】
例えば、以下の化合物が調製される。
【０４０４】
【表５】
2010514821.tif 000086
【０４０５】
（実施例１０５）
（１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシイミノ）（ピリジン−３−イル）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ケトン２９０．１ｍｇをエタノール２０ｍＬ中に可溶化する。市販のヒドロキシルアミン塩酸塩２０８．３ｍｇを、ＮａＯＡｃ４０９．７ｍｇとともに添加する。得られた微細な懸濁液を室温で一晩攪拌する。減圧下において、回転式蒸発装置中で、反応混合物を蒸発させ、次いで、Ｈ２Ｏ３０ｍＬを用いて、残留物を取り出し、ＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出する。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、回転式蒸発装置中で混合物を蒸発させる。次いで、２８分でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８−２）、次いで、６０分で（９７−３）の勾配、２０ｍＬ／分の流速及び２５４ｎｍでの検出を用いて、９０ｇＭｅｒｃｋシリカカートリッジ（１５から４０μＭ）上で精製物を溶出して、フラッシュクロマトグラフィーによって、精製を行う。集められた均一な画分を、減圧下において、回転式蒸発中で一緒に蒸発させる。予想されたＺ異性体に対応する白い粉末１１６ｍｇ及びＥ異性体に対応する第二の化合物１６９ｍｇが得られる。
【０４０６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（ピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ２ｍＬ中の段階１で得られたオキシム誘導体（Ｅ異性体）１６０ｍｇの溶液に、氷酢酸２ｍＬ及び水２ｍＬを添加する。得られた溶液に、粉末化された亜鉛１７１．３ｍｇを添加する。超音波により、懸濁液を一晩撹拌する。減圧下において、回転式蒸発装置中で反応混合物を蒸発させ、次いで、メタノールを用いて残留物を取り出し、ＭｅＯＨで予め条件を調整された１０ｇＶａｒｉａｎＢｏｎｄＥｌｕｔＳＣＸカートリッジ上にメタノール性溶液を搭載する。生成物の結合、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（２Ｎ）の溶液での溶出、次いで、減圧下における回転式蒸発装置中での蒸発後に、予想された生成物に対応する白色粉末１２３ｍｇを得る。
【０４０７】
段階３：１−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメタンアミン
段階２で得られた化合物２３４ｍｇをＤＣＭ５ｍＬ中に可溶化し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ３ｍＬを添加する。得られた透明な黄色溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で、回転式蒸発装置中において蒸発させる。ＭｅＯＨを用いて残留物を取り出し、ＭｅＯＨで予め条件調整された５ｇＶａｒｉａｎＢｏｎｄｅｌｕｔＳＣＸカートリッジ上に、メタノール性溶液を搭載する。生成物の結合後、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（２Ｎ）の溶液を用いて溶出を行い、次いで、減圧下で、回転式蒸発装置中において、得られた生成物を蒸発させる。予想された生成物に対応する黄色の油１３３ｍｇ（８７％）が得られる。
【０４０８】
段階４：（１−｛［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン
手順１ｃの塩化スルホニル２７３ｍｇ及び段階で得られたアミン１３３ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中に懸濁する。トリエチルアミン４４７．０μＬを流し込み、混合物を室温で１週間撹拌し、次いで、減圧下で、回転式蒸発装置中において、溶媒を蒸発させる。残留した生成物を、２５ｇＭｅｒｃｋシリカゲルカートリッジ（１５から４０μＭ）上のクロマトグラフィーにかける（溶出は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０−１０）勾配、３０ｍＬ／分の流速、２５４ｎｍでの検出を用いて行う。）。予想された生成物に対応する白色粉末１１３ｍｇが得られる。
【０４０９】
（実施例１０６及び１０７）
実施例１０５の段階４に記載されているプロトコールに従い、手順１ａの化合物ならびに、それぞれ、市販のアミンである（Ｒ）−フェニル−１−ピペリジン−４−メタンアミン及び（Ｓ）−フェニル−１−ピペリジン−４−メタンアミンを用いて、実施例１０６及び１０７の生成物が得られる。
【０４１０】
【表６】
2010514821.tif 000087
【０４１１】
（実施例１０８から１２７）
【０４１２】
【化７５】
2010514821.tif 000088
【０４１３】
実施例５０から７８を調製するための手順に従い、手順４ｉのスルホンアミドを適切な市販のアルデヒドと反応させると、以下の生成物（本発明の実施例１０８から１２７を構成する以下の表中の２０の実施例）が得られる。トリフルオロ酢酸塩の形態で、予想された生成物が記載されている。
【０４１４】
【表７】
2010514821.tif 000089
2010514821.tif 000090
2010514821.tif 000091
2010514821.tif 000092
【０４１５】
（実施例１２８から１８０）
【０４１６】
【化７６】
2010514821.tif 000093
【０４１７】
実施例１２８から１８０を調製するための手順に従って、手順４ｈのスルホンアミドを適切な市販のアルデヒドと反応させることによって、以下の生成物（本発明の実施例１２８から１８０を構成する以下の表中の２０の実施例）が得られる。トリフルオロ酢酸塩の形態で、予想された生成物が記載されている。
【０４１８】
【表８】
2010514821.tif 000094
2010514821.tif 000095
2010514821.tif 000096
2010514821.tif 000097
2010514821.tif 000098
2010514821.tif 000099
2010514821.tif 000100
2010514821.tif 000101
【０４１９】
（実施例１８１から２６０）
実施例１８１から２６０の生成物は、対応する塩化スルホニル塩酸塩１ａ−ｄから、手順５ａからｆに記載されているアミンを用いて合成される。
【０４２０】
【表９】
2010514821.tif 000102
2010514821.tif 000103
2010514821.tif 000104
2010514821.tif 000105
2010514821.tif 000106
2010514821.tif 000107
2010514821.tif 000108
2010514821.tif 000109
2010514821.tif 000110
2010514821.tif 000111
2010514821.tif 000112
2010514821.tif 000113
2010514821.tif 000114
2010514821.tif 000115
2010514821.tif 000116
2010514821.tif 000117
2010514821.tif 000118
2010514821.tif 000119
【０４２１】
（実施例２６１）
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した。
【０４２２】
実施例６の生成物・・・・・・・・・・０．２ｇ
右記の質量を有する錠剤のための賦形剤（詳しい賦形剤：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）・・・・・・・・・１ｇ
上記実施例１０８及び１０９を構成する医薬調製物中の例として、実施例６及び１０５を採用し、この医薬組成物は、所望であれば、本願の実施例中の別の生成物を用いて、上記と異なって調製することが可能である。
【０４２３】
薬理学の項：
ＩＫＫに対する生化学的アッセイのためのプロトコール
Ｉ）ＩＫＫ１及びＩＫＫ２に対する化合物の評価：
フラッシュプレート支持体上でのキナーゼアッセイを用いて、ＩＫＫ１及びＩＫＫ２の阻害に関して、化合物を検査する。ＤＭＳＯ中に、１０ｍＭで試験化合物を溶解し、次いで、キナーゼ緩衝液（０．１ｍＭＥＧＴＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム及び０．１％ｐ−メルカプトエタノールを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）中に希釈する。この溶液を用いて、３倍の系列希釈を調製する。９６ウェルプレートのウェルに、２つ組みで、各希釈１０μＬを添加する。０％阻害としての役割を果たす対照ウェルに、キナーゼ緩衝液１０μＬを添加し、（１００％阻害）対照ウェルに、０．５ｍＭＥＤＴＡ１０μＬを添加する。混合物ＩＫＫ１又はＩＫＫ２（０．１μｇ／ウェル）１０μＬ、ビオチン化されたＩＫＢペプチド２５−５５基質及びＢＳＡ（５μｇ）を各ウェルに添加する。キナーゼ反応を開始させるために、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１μＭ非放射性ＡＴＰ及び０．１μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰの混合物１０μＬを、３０μＬの最終容量に対して、各ウェルへ添加する。反応を３０℃で９０分間温置し、次いで、０．５ｍＭＥＤＴＡ４０μＬを添加することによって停止する。撹拌後、ストレプトアビジンによって被覆されたフラッシュプレートへ５０μＬを移す。３０分後に、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５ｎｏ溶液でウェルを２回洗浄し、ミクロベータカウンター上で、放射能を測定する。
【０４２４】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、このことは、その治療活性のために、本発明の化合物を使用できることを示している。
【０４２５】
ＩＩ）腫瘍細胞の生存性及び増殖に対する化合物の評価
抗癌活性を測定するために、本発明の化合物を薬理学的アッセイに供した。以下に由来する、ヒト起源の腫瘍株の群に対して、本発明の式（Ｉ）の化合物をインビトロで検査した。
【０４２６】
−乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ，ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１又はＭＤＡ−ＡＤＲ（多剤耐性株ＭＤＲと称され、「Ｅ．Ｃｏｌｌｏｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１２（１）：１５−２５，１９９１）」に記載されている）及びＭＣＦ７（（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
−前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）及びＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
−大腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）及びＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
−肺癌：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌにより、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ４７（４）：９３６−９４２，１９８７中に記載され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡによって提供された。）、
−神経膠芽腫（Ｗｅｓｔｐｈａｌによって、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １３２  （１）  ：２８４−２８９１９８５中に記載され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡによって提供されたＳＦ２６８。）、
−白血病（Ｋｕｒｉｙａｍａ他によって、Ｂｌｏｏｄ，７４：１９８９，１３８１−１３８７中に、Ｓｏｄａ他によって、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５９：１９８５，６７１−６７９中に、及びＤｒｅｘｌｅｒによって、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８：１９９４，９１９−９２７中に記載され、ＤＳＭＺ社、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  Ｉｂ，３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙによって提供されたＣＭＬＴ１））。
【０４２７】
「Ｔ．Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００３，６４（４），３９９−４０６」に従い、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を用いる試験において、細胞の増殖及び生存性を測定した。この試験では、本発明の式（Ｉ）の化合物を７２時間温置した後に、ＭＴＳを着色された化合物へ転化させる生きた細胞のミトコンドリアの能力が検査される。細胞増殖及び生存性の５０％の喪失をもたらす本発明の化合物の濃度は、腫瘍系統及び検査された化合物に応じて、１０μＭ未満である。
【０４２８】
従って、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０で、腫瘍細胞の増殖及び生存性の低下をもたらすように見受けられる。
【国際調査報告】
2010514821.tif 000136
2010514821.tif 000137
2010514821.tif 000138
2010514821.tif 000139