(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2010526793.tif 000098                  （Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。式（Ｉ）のピラゾール誘導体またはその塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される障害／疾患、例えば、疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防における、かかる化合物もしくは塩、またはその医薬組成物の使用に関する。
2010526793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010526793.tif 000095
［式中：
Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、もしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；
あるいは、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化２】
2010526793.tif 000096
｛式中：
ＹはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１１を示し；
ｗは０、１、２または３を示し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２を示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはトリフルオロメチルを示し；
Ｒ２４はＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨまたは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を示すか；
あるいは、Ｒ２４はＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、または４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なってもいてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよい｝
から選択される基を示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、５ないし６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルを示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、５ないし６員の単環式ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルを示すか；または、Ｒ２が水素である場合に、Ｒ３はハロゲンを示し；
Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ＮＯ２またはＮＨ２を示し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニルオキシまたはＮＯ２を示し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ＮＯ２またはシアノを示し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキルＯＨもしくは−Ｃ１−３アルキルＮＲ１１Ｒ１２；またはＣ３−６シクロアルキルもしくは６員のヘテロシクリルを示し、その任意の環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルを示し；
ｋは０または１を示し；
ｍは０または１を示し；
ｎは０、１、２、３または４を示し；
ＸはＣＲ２５Ｒ２６を示し；および
Ｒ２５およびＲ２６は、各場合で独立して、水素、フッ素またはＣ１−６アルキルを示す；
ただし、式（Ｉ）の化合物は２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミドまたは２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］アセタミドである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは、Ｒ１がＣ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系が、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは、Ｒ１がフェニル、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリールまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは
Ｒ１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルから選択される置換されていてもよい基を示し、同一であっても異なっていてもよい所望の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＨ２およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｐおよびｑが０を示す、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）から選択される基を示す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２４が、ＮＨ２、−ＯＨもしくは−ＣＯＮＨ２；または置換されていないフェニル、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルを示し；ｗが１または２を示す、請求項１または５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３の両方がメチルを示す、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６が水素またはハロゲンを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ８が、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ８の一方が塩素を示し、他方が水素を示す、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ８の一方が塩素を示し、他方が水素を示し、Ｒ６がフッ素を示す、請求項１２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ７が水素を示す、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＡ）：
【化３】
2010526793.tif 000097
［式中：
Ｒ１はＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；
あるいは、Ｒ１はＣ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し；
Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示し；
Ｒ５およびＲ７は、水素を示し；
Ｒ６は、ハロゲンを示し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−または−Ｃ１−４アルキルＯＨを示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはメチルを示し；
ｋは、０または１を示し；
ｎは、０、１または２を示し；
ＸはＣＲ２５Ｒ２６を示し；および
Ｒ２５およびＲ２６は、各場合で独立して、水素またはメチルを示す；
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミドまたは２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］アセタミド以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（２−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（４−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（３−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−シクロペンチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛１−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（５−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［６−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
２−［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、もしくは
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド；またはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として用いる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
疼痛、炎症または神経変性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうるピラゾール誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）；その調製法；それらを含有する医薬組成物；および医薬としてのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、小グリア細胞、マスト細胞、およびリンパ球（ＴおよびＢ）中で発現するイオンチャネル内蔵型受容体であり（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照）、細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌシェディング、細胞増殖の調節、および炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１（ＩＬ−１β）（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７６，ｐｐ３８７７−３８８３（２００６））、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の放出に関与している（例えば、Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００））。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞に局在する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および末梢神経系におけるシナプス前終末で発現され、グリア細胞における放出を調節することが知られている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００））。
【０００３】
これらの細胞からの重要な炎症性メディエータの放出能を伴う、免疫系の重要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在は、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの役割の可能性を示唆する。最近の前臨床インビボ研究は、炎症性および神経因性疼痛の両方におけるＰ２Ｘ７受容体に直接関与している（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２。Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５）一方で、インビトロにおいて、Ｐ２Ｘ７受容体が皮膚ニューロンの小グリア細胞を調節するという証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．９３７．７．２００５  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ）。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションは、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるβ−アミロイドプラーク周辺で観測されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３）。
【０００４】
Ｒ．Ｇ．ＪｏｎｅｓおよびＭ．Ｊ．Ｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，４０４８−４０５２は、４−ピラゾール−Ｎ−ベンジルアセトアミドおよびβ−アミノエチルピラゾール誘導体の合成を開示している。
【０００５】
Ｖ．Ａ．Ｚａｇｏｒｅｖｓｋｉｉら，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ，１９８９，２３（８），９６６−９７１（Ｒｕｓｓｉａｎ）は、２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミドを含む、抗アルコール剤としてのピラゾール−４−カルボキサミドおよびアセタミド誘導体を開示している。
【０００６】
２００７年６月５日に出願され、ＷＯ２００７／１４１２６７  Ａ１として２００７年１２月１３日に公開された、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５１８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうるＮ−（フェニルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド誘導体（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）、および疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防のための医薬の製造のためのその使用を開示している。２００７年６月５日に出願され、ＷＯ２００７／１４１２６９  Ａ１として２００７年１２月１３日に公開された、ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５２１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうるＮ−（フェニルメチル）−２−（４イソオキサゾリル）アセタミド誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／１４１２６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１４１２６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）
【非特許文献２】Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７６，ｐｐ３８７７−３８８３（２００６）
【非特許文献３】Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００）
【非特許文献４】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００）
【非特許文献５】Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２
【非特許文献６】Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５
【非特許文献７】Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．９３７．７．２００５  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ
【非特許文献８】Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３
【非特許文献９】Ｒ．Ｇ．ＪｏｎｅｓおよびＭ．Ｊ．Ｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，４０４８−４０５２
【非特許文献１０】Ｖ．Ａ．Ｚａｇｏｒｅｖｓｋｉｉら，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ，１９８９，２３（８），９６６−９７１（Ｒｕｓｓｉａｎ）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2010526793.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；
あるいは、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化２】
2010526793.tif 000004
｛式中：
Ｙは、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ１１を示し；
ｗは、０、１、２または３を示し；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２を示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはトリフルオロメチルを示し；
Ｒ２４は、ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨもしくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を示すか；
あるいは、Ｒ２４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、または４ないし１１員のヘテロシクリルを示し、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい｝
から選択される基を示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、５ないし６員の単環式ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキルを示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、５ないし６員の単環式ヘテロアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルを示すか；または、Ｒ２が水素である場合に、Ｒ３は水素を示し；
Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ＮＯ２またはＮＨ２を示し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニルオキシまたはＮＯ２を示し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ＮＯ２またはシアノを示し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−、−Ｃ１−４アルキルＯＨもしくは−Ｃ１−３アルキルＮＲ１１Ｒ１２；またはＣ３−６シクロアルキルもしくは６員のヘテロシクリルを示し、その環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルを示し；
ｋは、０または１を示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、０、１、２、３または４を示し；
Ｘは、ＣＲ２５Ｒ２６を示し；および
Ｒ２５およびＲ２６は、各場合で独立して、水素、フッ素またはＣ１−６アルキルを示す；
ただし、式（Ｉ）の化合物は２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミドまたは２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］アセタミド以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に用いられる、「アルキル」（基または基の一部として用いられる場合）なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、そして、最大で６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」（基または基の一部として用いられる場合）なる語は、アルキルエーテルラジカルをいい、「アルキル」なる語は上記のとおりである。アルコキシの例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ペントキシおよびｉ−ペントキシが挙げられる。
【００１２】
「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り（例えば、異なった特定数の炭素原子によって）、閉鎖３ないし６員の非芳香族環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００１３】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載する。
【００１４】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいい、少なくとも１つの環は芳香族である。かかる基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられる「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の単環式芳香族または縮合８ないし１０員の二環式芳香族環系を意味する。かかる単環式芳香族環の適当な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合二環式芳香族環系の適当な例として、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。上記ヘテロアリール基は、炭素原子を介してまたは存在する場合は、特に上記するものを除き、窒素原子を介して残りの炭素原子に結合しうる。
【００１６】
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４ないし７員の単環式飽和または部分不飽和環；あるいはベンゼンまたは単環式ヘテロアリール環に縮合した酸素または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４ないし７員の単環式飽和または部分不飽和環系（縮合環と称される）；あるいは１個の窒素原子を含有する７員の二環式飽和環を意味する。かかる単環式環の適当な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。かかる縮合環の適当な例として、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンズアゼピニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。かかる７員の二環式環系の適当な例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。上記ヘテロシクリル基は、炭素原子を介してまたは存在する場合は、特に上記するものを除き、適当な窒素原子を介して残りの炭素原子に結合しうる。
【００１７】
本発明が、置換基または（例えば、限定するものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｘ、Ｙ、ｋ、ｍ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｐ、ｑ、および／またはｗの）特徴の具体的な、好ましい、適当な、または他の実施態様の全ての可能な組合せ、例えば、実施態様が本明細書に記載される、異なる置換基または特徴の実施態様の全ての可能な組合せを包含および開示することを理解すべきである。
【００１８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１９】
具体的な実施態様において、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは、Ｒ１は、フェニル、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリールまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２０】
具体的な実施態様において、Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；あるいは、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリジニルまたはピラゾリルから選択される所望により置換されていてもよい基を示す。同一であっても異なっていてもよい所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯＮＨ２およびトリフルオロメチルからなる群より選択されうる。
【００２１】
本発明の別の具体的な実施態様において、Ｒ１は、変数が上記と同義である、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）から選択される基を示す。
【００２２】
具体的な実施態様において、Ｒ１は、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｐおよびｑが０を示す、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）から選択される基を示す。
【００２３】
１の具体的な実施態様において、Ｒ２４は、ＮＨ２、−ＯＨもしくは−ＣＯＮＨ２；または不飽和フェニル、ピリジニルもしくはテトラヒドロピラニルを示し；ｗは１または２を示す。
【００２４】
１の具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、またはｎ−ブチル）またはトリフルオロメチルを示す。
【００２５】
１の具体的な実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）またはトリフルオロメチルを示すか；あるいは、Ｒ２が水素である場合に、Ｒ３はハロゲン（例えば、臭素）を示す。
【００２６】
１の具体的な実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両方、独立して、Ｃ１−６アルキル、例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルを示す。
【００２７】
最も具体的な実施態様において、Ｒ２およびＲ３は両方、メチルを示す。
【００２８】
１の具体的な実施態様において、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ４およびＲ８の一方は塩素を示し、他方は水素を示す。
【００２９】
１の具体的な実施態様において、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示す。さらなる実施態様において、Ｒ５およびＲ７は水素を示す。
【００３０】
１の具体的な実施態様において、Ｒ６は水素またはハロゲンを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ６はハロゲンを示す。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ６はフッ素を示す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ４およびＲ８の一方は塩素を示し、他方は水素を示し、Ｒ６はフッ素を示す。
【００３２】
１の具体的な実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−または−Ｃ１−４アルキルＯＨを示す。
【００３３】
１の具体的な実施態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはメチルを示す。
【００３４】
１の具体的な実施態様において、ｎは０、１または２を示し、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはメチルを示す。具体的な実施態様において、ｋは０を示す。具体的な実施態様において、ｍは０を示す。
【００３５】
１の具体的な実施態様において、ｎは０、１または２を示し、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、水素またはメチルを示し、ｋおよびｍは両方、０を示す。
【００３６】
本発明の１の具体的な実施態様において、式（ＩＡ）：
【化３】
2010526793.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキルもしくはトリフルオロメチルを示すか；または、ｋが１である場合に、水素を示してもよく；
あるいは、Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員もしくは８ないし１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４ないし１１員のヘテロシクリルを示し；該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の任意の環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル−、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される、同一であっても異なっていてもよい１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し；
Ｒ４およびＲ８は、独立して、水素、ハロゲンまたはメチルを示し；
Ｒ５およびＲ７は、水素を示し；
Ｒ６は、ハロゲンを示し；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−または−Ｃ１−４アルキルＯＨを示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはメチルを示し；
ｋは、０または１を示し；
ｎは、０、１または２を示し；
Ｘは、ＣＲ２５Ｒ２６を示し；および
Ｒ２５およびＲ２６は、各場合で独立して、水素またはメチルを示す；
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）アセタミドまたは２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］アセタミド以外である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明に記載の具体的な化合物には、下記のＥ１−Ｅ１８３の化合物、またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３８】
そのため、本発明のさらに具体的な態様は、
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（２−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（４−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−（３−ビフェニリルメチル）−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセタミド、
Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［４−（エチルオキシ）フェニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（１，１−ジメチルエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−シクロペンチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２，４−ｄｉフルオロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛１−メチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキシ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル、
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（５−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−｛４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンズアミド、
４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［６−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド、
２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド、
２−［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド、もしくは
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド；
またはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３９】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、種々の疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病を予防、治療または改善するのに有用でありうる。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理における有用な治療剤に寄与しうる。
【００４０】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる本発明の化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子でありうる。
【００４１】
式（Ｉ）のある化合物には、その酸または塩基付加塩を形成しうるものがある。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているものが含まれる。
【００４２】
「医薬上許容される塩」なる語には、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩が含まれる。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から得られる塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、１の実施態様において、医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸、例えば、無機酸または有機酸から調製される。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施態様において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００４４】
医薬上許容される塩の例として、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、結晶形または非結晶形で調製されてもよく、結晶形の場合、例えば、水和物として所望により溶媒和化されてもよい。本発明には、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物が包含される。
【００４６】
式（Ｉ）のある化合物またはその塩は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法により相互に分離されてもよく、または、立体特異的合成法または不斉合成法によって任意の所定の異性体を得てもよい。本発明また、任意の互変異性体およびその混合物に及ぶ。
【００４７】
本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれ、それは、１個または複数の原子が最も一般的に自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるということ以外は式（Ｉ）に記載のもの、またはその塩と同一である。本発明の化合物または塩の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００４８】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物または塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、例えば、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。１１Ｃ同位体および８Ｆ同位体は、一般にＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、一般にＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、脳画像診断において有用である。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、選択されることがある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその塩は、１の実施態様およびある場合において、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記のスキームおよび／または実施例に記載されている製法を実施することにより調製される。
【００４９】
本発明のさらなる具体的な態様は、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。具体的な実施態様において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
【００５０】
化合物の調製
【化４】
2010526793.tif 000006
式（Ｉ）の化合物（式中：変数は上記と同義である）、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する、下記の方法によって調製されうる。
【００５１】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法であって、以下を含む方法が提供される：
【００５２】
（ａ）式（２）のカルボン酸（またはその活性化誘導体）と式（３）のアミンのカップリング（スキーム１を参照）、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義である。化合物（２）および（３）は所望により保護されていてもよい。
【化５】
2010526793.tif 000007
【００５３】
式（２）の酸および式（３）のアミンのカップリングは、典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適当な溶媒中、例えば、適当な温度、例えば、０℃〜室温での１種または複数の活性化剤、例えば、水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など）またはポリマー支持カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および／または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ならびに所望により適当な塩基、例えば、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。あるいは、（２）および（３）のカップリングは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、例えば、室温などの適当な温度でのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンでの処理により達成されうる。式（２）の化合物が、活性誘導体（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））である場合、方法（ａ）は、典型的には、該活性誘導体のアミンでの処理を含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）  Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）  Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７０），ｐｐ  ７３  ｆｆ。
【００５４】
（ｂ）式（４）の化合物と式（５）のヒドラジンとの反応（スキーム２を参照）、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｐ１は適当な酸素保護基である。
【化６】
2010526793.tif 000008
【００５５】
反応は、典型的には、電子レンジ中にてエタノールなどの適当な溶媒中、例えば、適当な温度、例えば、１１０℃での式（４）の化合物の式（５）のヒドラジンおよび適当な塩基、例えば、酢酸ナトリウムでの処理を含む。
【００５６】
保護基Ｐ１は、典型的には、ケイ素含有保護基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００５７】
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基およびその除去方法の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第３版．１９９９）にて見出されうる。
【００５８】
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。通常の相互変換法の例として、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリング、エステル加水分解およびハロゲン化（例えば、フッ素化、塩素化、臭素化、またはヨウ素化）が挙げられる。
【００５９】
式（２）の化合物の具体的な調製法は、以下のスキーム３〜８に示される：
【化７】
2010526793.tif 000009
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示し、Ｌ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を示す］
【００６０】
類似の方法は、ヒドラジン（５）の遊離塩基および塩（例えば、ＨＣｌ）の両形態から出発することがすでに記述されている（ＵＳ  ４，１４６，７２１）。
【００６１】
工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度、例えば、０℃〜室温での適当な溶媒、例えば、ジオキサン／水混合液および適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムの使用を含む。
【００６２】
工程（ｉｉ）は、典型的には、エタノールなどの適当な溶媒中でのヒドラジン（５）またはその塩（例えば、ＨＣｌ）の使用を含む。遊離塩基を用いる場合、その場合、酢酸などの酸はまた、混合物に加えられる。あるいは、ヒドラジン（５）の塩を用いる場合、その場合、酢酸ナトリウムなどの塩は代わりに混合物に加えられる。反応混合物は、典型的には、還流温度などの適当な温度で加熱される。
【００６３】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、カルボン酸エステルの酸への変換の標準的製法、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合液などの適当な溶媒中５０℃などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用を含む。
【００６４】
【化８】
2010526793.tif 000010
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を示し、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示す］
【００６５】
類似の方法は、すでに記述されている（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）を参照）。
【００６６】
工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度、例えば、０℃〜室温でのエタノール（１０ａ）またはテトラヒドロフラン（１０ｂ）などの適当な溶媒および水素化ホウ素ナトリウム（１０ａ）または水素化リチウムアルミニウム（１０ｂ）などの適当な還元剤の使用を含む。
【００６７】
工程（ｉｉ）は、典型的には、（クロロ付加物を調製するための、例えば）トルエンなどの適当な溶媒中還流温度などの適当な温度での塩化チオニルなどの適当な試薬を用いるヒドロキシル基の脱離基への変換を含む。
【００６８】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中７０℃などの適当な温度でのシアン化ナトリウムでの処理を含む。
【００６９】
工程（ｉｖ）は、典型的には、ニトリルの酸への変換の標準的方法、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中還流温度などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化カリウム）の使用を含む。
【００７０】
【化９】
2010526793.tif 000011
［式中：Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは上記と同義であり、ｋ＝０、ｍ＝０およびｎ＝０、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示す］
【００７１】
工程（ｉ）は、典型的には、マイクロ波反応器中１２０℃などの適当な温度での適当な所望により置換されていてもよいハロゲン化（例えば、臭化）アリールまたはヘテロアリールならびにヨウ化銅およびリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの適当な触媒ならびにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンならびにＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの適当な溶媒での処理を含む（Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａ，Ｊ．Ｍ．Ｂａｓｋｉｎ，Ｔ．Ｅ．Ｂａｒｄｅｒ，およびＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，５５７８−５５８７を参照）。
【００７２】
工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な温度、例えば、０℃〜室温でのテトラヒドロフランなどの適当な溶媒および水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤の使用を含む。
【００７３】
式（１１）の化合物は、上記スキーム４に記載の方法により式（２）の化合物に変換されうる。
【００７４】
【化１０】
2010526793.tif 000012
［式中：Ｒ１は所望により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは上記と同義であり、ｋ＝０、ｍ＝０およびｎ＝０、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示し、Ｌ３は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を示す］
【００７５】
工程（ｉ）は、典型的には、トルエンなどの適当な溶媒中８０℃などの適当な温度でのベンゾフェノンヒドラゾンならびにキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒ならびにナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基での処理を含む（Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１（４４），１０２５１−１０２６３を参照）。
【００７６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、エタノールなどの適当な溶媒中還流温度などの適当な温度での式（８）の化合物（上記スキーム３に記載のとおりに調製）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物での処理を含む。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、カルボン酸エステルの酸への変換の標準的製法、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合液中５０℃などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用を含む。
【００７８】
【化１１】
2010526793.tif 000013
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示し、Ｌ３は適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）を示す］
【００７９】
工程（ｉ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、０℃〜室温での適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの使用を含む。
【００８０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、カルボン酸エステルの酸への変換の標準的製法、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合液などの適当な溶媒中５０℃などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用を含む。
【００８１】
【化１２】
2010526793.tif 000014
［式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｒ２＝Ｈ、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示す］
【００８２】
類似の方法は、すでに記述されている（ＵＳ  ４，１４６，７２１）。
【００８３】
工程（ｉ）は、典型的には、１２０℃などの適当な温度でのジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸での処理を含む。
【００８４】
工程（ｉｉ）は、典型的には、エタノールなどの適当な溶媒中でのヒドラジン（５）またはその塩（例えば、ＨＣｌ）の使用を含む。遊離塩基を用いる場合、その場合、酢酸ナトリウムなどの塩をまた混合物に加える。あるいは、ヒドラジン（５）の塩を用いる場合、その場合、酢酸などの酸を混合物に加える。反応混合物を、典型的には、還流温度などの適当な温度で加熱する。
【００８５】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、カルボン酸エステルの酸への変換の標準的製法、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム）の使用を含む。
【００８６】
【化１３】
2010526793.tif 000015
［式中：Ｒ１、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎは上記と同義であり、Ｒ３＝ハロゲン、Ｐ２は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルを示す］
【００８７】
工程（ｉ）は、典型的には、エタノールなどの適当な溶媒中でのヒドラジン（５）またはその塩（例えば、ＨＣｌ）の使用を含む。ヒドラジン塩を用いる場合、その場合、酢酸ナトリウムなどの塩をまた混合物に加える。反応混合物を、典型的には、還流温度などの適当な温度で加熱する。
【００８８】
工程（ｉｉ）は、典型的には、ヘテロアリールアミノ基のハロゲンへの変換の標準的製法、例えば、ハロゲン（例えば、臭素）の存在下、クロロホルムなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度での適当なジアゾ化剤（例えば、亜硝酸イソアミル）の使用を含む。
【００８９】
一般式（３）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１４）、（１６）、（１８）、（１９）および（２１）の化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法で（または類似の方法を用いて）当業者により調製されうる。
【００９０】
医薬上許容される塩は、例えば、適当な酸または酸誘導体との反応（混合）により慣習的に調製されうる。
【００９１】
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）ので、それらは、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張型頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に伴う疼痛、腰部頚部疼痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持されている疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む、疼痛の治療に有用でありうると考えられる。
【００９２】
慢性関節痛状態には、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００９３】
機能性腸障害に伴う疼痛には、非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００９４】
神経因性疼痛症候群には、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒または慢性炎症性症状により生じる疼痛が含まれる。さらに、神経因性疼痛状態には、「ピリピリした感覚（pins and needles）」などの通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛い感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物または医薬上許容される塩により処置される可能性のある他の病態には、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行動態的副作用、心血管疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンなどの依存症誘発性薬剤に対する依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および切迫性尿失禁が含まれる。うつ病およびアルコール依存症はまた、本発明の化合物または医薬上許容される塩によって治療される可能性がある。
【００９６】
炎症症状には、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の症状が含まれる。
【００９７】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。
【００９８】
異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患には、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００９９】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が含まれる。
【０１００】
神経変性疾患には、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症、髄膜炎および帯状疱疹を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；および加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が含まれる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、神経保護薬として、および、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療において有用でありうる。
【０１０２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、悪性細胞増殖および／または転移、ならびに筋芽細胞性白血病の治療に有用でありうる。
【０１０３】
１型糖尿病の合併症には、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
【０１０４】
腎機能障害には、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【０１０５】
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
【０１０６】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、医薬としておよび／またはヒトまたは動物薬として用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０７】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明のよりさらなる態様によれば、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、アルツハイマー病に罹患している、対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、ヒトまたは齧歯動物などの哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１３】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１４】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１５】
本発明の１の態様において、本発明者らは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１１６】
ヒトまたは他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的調剤業務にしたがって処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物薬としての使用に適した、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
医薬として式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的調剤業務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１８】
医薬組成物は、本明細書に記載の、治療方法または使用または治療もしくは予防に用いるためのものであってもよい。
【０１１９】
例えば、常温および大気圧で混合することによって調製されてもよい、本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適している。医薬組成物は、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であってもよい。一般的に、経口投与用組成物が好ましい。
【０１２０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および／または許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、例えば、通常の調剤業務にて周知の方法にしたがって被覆されうる。
【０１２１】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および必要に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
【０１２２】
非経口投与について、流動性の単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。１の具体的な実施態様において、該化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解される。液剤を調製する際には、該化合物または塩を、例えば、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。１の実施態様において、アジュバント（複数）、例えば、局所麻酔剤、保存剤および／または緩衝剤がビヒクルに溶解される。安定性を増強するために、該組成物を、例えば、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、典型的には、化合物または塩が、典型的には、ビヒクルに溶解される代わりに懸濁されることおよび滅菌が濾過によっては通常行えないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。該化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌されうる。具体的な実施態様において、本発明の化合物または塩の均一な分布を促進するために該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
【０１２３】
１の実施態様において、組成物は、例えば、投与方法によって、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容される塩）を０．１重量％〜９９重量％、特に、１０重量％〜６０重量％含有する。
【０１２４】
上記障害／疾患／病態の治療または予防（例えば、処置）に使用される化合物または医薬上許容される塩の投与量は、通常通り、障害の重篤度、患者の体重、および／または他の同様のファクターによって異なっていてもよい。しかしながら、一般的指針として、１の実施態様において、本発明の化合物または医薬上許容される塩の、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば、０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇの適当な単位投与量（化合物として測定）を用いてもよい。１の実施態様において、かかる単位投与量は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に１日１回投与されるか；あるいは、かかる単位投与量は、ヒトなどの哺乳動物に１日１回以上（例えば、２回）投与されうる。かかる療法は、数週間または数ヶ月に及んでいてもよい。
【０１２５】
組合せ
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、他の治療剤、例えば、上記障害の治療に有用であるかまたはありうる医薬と組み合わせて用いられてもよい。
【０１２６】
他の治療剤の適当な例として、ＷＯ  ２００７／００８１５５およびＷＯ  ２００７／００８１５７に記載の、呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療のための、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体作動薬としても既知、例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸またはフロ酸エステル）、モメタゾン（例えば、フロ酸塩として）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸または１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、シクレソニド、トライアムシナロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニド、およびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられうる。
【０１２７】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００６／０８３２１４に記載の心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療のための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル  コエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）が含まれうる。
【０１２８】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００５／０２５５７１に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が含まれうる。
【０１２９】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００４／１０５７９８に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害薬（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）が含まれうる。
【０１３０】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００４／１０５７９７に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が含まれうる。
【０１３１】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００４／１０５７９６に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が含まれうる。
【０１３２】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００４／０７３７０４に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、プロＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬が含まれうる。
【０１３３】
さらなる治療剤には、ＷＯ２００６／００３５１７に記載のＩＬ−１媒介疾患（例えば、関節リウマチ）の治療のための、
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンタスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害薬；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３プロテインチロシンキナーゼ阻害薬；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ  ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が含まれうる。
【０１３４】
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、組成物は、任意の便利な経路で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１３５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、例えば、本明細書に記載の、さらなる治療剤（複数）を一緒に含む組合せを提供する。
【０１３６】
上記の組合せは、都合のよいことに、医薬処方の形態での使用を示しうるので、上記組合せと医薬上許容される担体または賦形剤を一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を包含する。かかる組合せの個々の成分は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が、同一の病状に対して活性である第２治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物が単独で用いられる場合と異なっていてもよい。
【０１３８】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物または塩の調製を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３９】
実施例
上記スキーム１〜９に記載の合成法と同様に、本発明の化合物の調製のための一般法（ａ）〜（ｄ）が、以下の実施例にてさらに説明される。
【０１４０】
実施例１  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（Ｅ１）
【化１４】
2010526793.tif 000016
Ｐｏｌ−カルボジイミド（約０．０６ｍｍｏｌ）を、３．８樹脂ローダーを用いてＲｏｂｂｉｎｓブロックに加えた。これに、ＨＯＡｔ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびジクロロメタンの１：１混合液（０．８ｍｌ）中溶液、次いで、ジクロロメタン（０．２５ｍｌ）中（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（０．０３ｍｍｏｌ、ＵＳ  ４，１４６，７２１に記載のとおりに調製または商業的供給源から購入）を加えた。最後に、ジクロロメタン（０．２５ｍｌ）中［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、Ｒｏｂｂｉｎｓブロックを密封し、３６時間振盪した。Ｐｏｌ−イソシアネートおよびトリスアミン樹脂を、混合物に加え、次いで、一晩振盪した。混合物を、ＳＣＸカラム上に充填し、ジクロロメタンで２回洗浄した。メタノール中０．５Ｍアンモニアで溶出し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。次いで、これを、メタノールで予め洗浄しておいた９６−ウェルシリカブロック上に充填し、１：１  ジクロロメタン：メタノール混合液で抽出した。溶媒を蒸発させ、オーブン乾燥して、生成物として標記化合物を得た（３．４５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．００、保持時間＝２．７８分。
【０１４１】
実施例２〜１１
上記実施例１に記載のものと類似の方法において、下表（表１）の化合物を、上記製法で用いられる［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに、その全て、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体を用いて調製した。
【表１−１】
2010526793.tif 000017
【表１−２】
2010526793.tif 000018
【表１−３】
2010526793.tif 000019
【０１４２】
実施例１２  Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（Ｅ１２）
【化１５】
2010526793.tif 000020
（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＵＳ  ４，１４６，７２１に記載のとおりに調製または商業的供給源から購入）を試験管に加え、これに水溶性カルボジイミド（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３３２ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）、［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン（０．１４９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて３〜４時間攪拌し、次いで、２Ｍ水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続して洗浄し、次いで、相分離器により濾過し、次いで、有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、生成物として標記化合物を得た（０．０５２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．７４分。
【０１４３】
実施例１３〜４７
上記実施例１２記載のものと類似の方法において、下表（表２）の化合物を、上記製法にて用いられる［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体を用いることにより調製した。
【表２−１】
2010526793.tif 000021
【表２−２】
2010526793.tif 000022
【表２−３】
2010526793.tif 000023
【表２−４】
2010526793.tif 000024
【表２−５】
2010526793.tif 000025
【表２−６】
2010526793.tif 000026
【表２−７】
2010526793.tif 000027
【表２−８】
2010526793.tif 000028
【０１４４】
実施例４８  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ４８）
【化１６】
2010526793.tif 000029
［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．６００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解し、これに、水溶性カルボジイミド（０．１８７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．２８６ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、相分離器により濾過し、有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、灰白色固体の生成物として標記化合物を得た（０．０６１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、保持時間＝２．８７分。
【０１４５】
［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、対応エステル（［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−］酢酸エチル）の加水分解により得た。［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルを、３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルと（４−フルオロフェニル）ヒドラジンとの反応により調製した。これらのまたは類似の化合物を調製する適当な方法は、すでに記述されている（例えば、ＵＳ  ４，１４６，７２１）。
【０１４６】
実施例４９〜８１
上記実施例４８に記載のものと類似の方法において、下表（表３）の化合物を、上記製法（エステル中間体の合成）にて用いられる（４−フルオロフェニル）ヒドラジンの代わりに、全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なヒドラジン誘導体（またはその塩、例えば、ＨＣｌ塩）を用いることにより調製した。
【表３−１】
2010526793.tif 000030
【表３−２】
2010526793.tif 000031
【表３−３】
2010526793.tif 000032
【表３−４】
2010526793.tif 000033
【表３−５】
2010526793.tif 000034
【表３−６】
2010526793.tif 000035
【表３−７】
2010526793.tif 000036
【表３−８】
2010526793.tif 000037
【表３−９】
2010526793.tif 000038
【０１４７】
実施例８２  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ８２）
【化１７】
2010526793.tif 000039
［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解し、これにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５−２０分間静置し、次いで、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩静置し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。次いで、混合物を、相分離器により濾過し、有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを凍結乾燥して、生成物として標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９、保持時間＝３．１６分。
【０１４８】
［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、対応エステル（すなわち、［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル）の加水分解により得た。［３，５−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルを、３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルと（２−フェニルエチル）ヒドラジンとの反応により調製した。これらのまたは類似の化合物を調製する適当な方法は、すでに記述されている（例えば、ＵＳ  ４，１４６，７２１）。
【０１４９】
実施例８３〜１１１
上記実施例８２記載のものと類似の方法において、下表（表４）の化合物を、上記製法（エステル中間体の合成）にて用いられる（２−フェニルエチル）ヒドラジンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なヒドラジン誘導体（またはその塩、例えば、ＨＣｌ塩）を用いることにより調製した。
【表４−１】
2010526793.tif 000040
【表４−２】
2010526793.tif 000041
【表４−３】
2010526793.tif 000042
【表４−４】
2010526793.tif 000043
【表４−５】
2010526793.tif 000044
【表４−６】
2010526793.tif 000045
【表４−７】
2010526793.tif 000046
【表４−８】
2010526793.tif 000047
【０１５０】
実施例１１２  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１１２）
【化１８】
2010526793.tif 000048
上記（実施例Ｅ７６）に記載のとおりに調製された、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）で溶解し、これに、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．００１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（商標）（０．００６ｇ）および炭酸セシウム（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度にて２時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄し、次いで、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。そのように得られた物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを凍結乾燥して、生成物として標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２、保持時間＝２．６２分。
【０１５１】
実施例１１３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１３）
【化１９】
2010526793.tif 000049
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１３）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８に記載のものと類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１、保持時間＝２．９３分。
【０１５２】
［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものと類似の方法を用いて、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから調製した。１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを以下のとおりに調製した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，５５７８−５５８７を参照）：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）で溶解し、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（０．５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．６１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２０℃にて１時間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱し、次いで、冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの０−３０％勾配で溶出する自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）に付して精製した。該全工程を２回以上繰り返し、３つの実験からの合したフラクションを合し、蒸発させて、白色固体として１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２、保持時間＝２．９８分。
【０１５３】
実施例１１４  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１４）
【化２０】
2010526793.tif 000050
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１４）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８に記載のものと類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０、保持時間＝３．１６分。
【０１５４】
上記にて用いられる［１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものと類似の方法を用いて商業的に入手可能な１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから調製した。
【０１５５】
実施例１１５  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１５）
【化２１】
2010526793.tif 000051
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１５）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、保持時間＝２．８６分。
【０１５６】
上記にて用いられる［［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものに類似の方法を用いて、１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから調製した。１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを以下のとおりに調製した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，５５７８−５５８７を参照）：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、１０ｍｌ）で溶解し、１−ヨード−２−メチルベンゼン（２．７３ｍｌ、２１．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１５２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１８０℃にて３時間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱し、次いで、冷却した。追加の（上記の）量のヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を前記と同一の方法でさらに１時間加熱した。混合物をＣ１８カートリッジ上に充填し、ＮＭＰを除去するために水で洗浄し、次いで、メタノールで洗浄した。メタノールフラクションを真空中で蒸発させ、次いで、石油エーテル（６０／８０）および酢酸エチルの９：１混合液で溶出する、フラッシュクラトマトグラフィーに付して精製し、溶媒を蒸発させて、１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（０．６１９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１、保持時間＝２．８１分。
【０１５７】
実施例１１６  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１６）
【化２２】
2010526793.tif 000052
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１６）を、［１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例１１５に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５、保持時間＝３．０１分。
【０１５８】
実施例１１７  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１１７）
【化２３】
2010526793.tif 000053
粗（３Ｚ）−３−アセチル−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ペンテンアミド（約０．２９ｇ、約０．５ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をエタノール（１．５ｍｌ）で溶解し、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（０．０８８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０２９ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃にて４５分間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、生成物として標記化合物を得た（０．０８８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０、保持時間＝３．２１分。
【０１５９】
上記製法にて用いられる（３Ｚ）−３−アセチル−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ペンテンアミドを、以下の反応手順を用いて調製した：
（ｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸フェニルメチル（１．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）（その調製法はＵＳ  ４，１４６，７２１にて見出されうる）をジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下氷浴中で０℃に冷却した。混合物を、トリフルオロメタンスルホン酸（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル（１．８ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．８３ｍｌ、１５．７２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、相分離器により濾過した。水層を、さらなるアリコート量のジクロロメタンで抽出し、合した有機層を濃縮して、淡黄色油を得（２．７ｇ）、精製することなく次の工程にて用いた。
【０１６０】
（ｉｉ）工程（ｉ）にて得られた粗物質をエタノール（３０ｍｌ）で溶解し、アルゴン流下炭素担体１０％パラジウムで処理した。次いで、混合物を、室温にて約４８時間水素化した。混合物をアルゴンでフラッシュし、濾過し、蒸発させて、淡黄色油を得た（２．０ｇ）。該物質を、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１６１】
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）にて得られた粗物質をジクロロメタン（１５ｍｌ）で溶解し、水溶性カルボジイミド（１．３１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（２．０ｍｌ、１５．７２ｍｍｏｌ）および［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン（１．０９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いで、一晩静置した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを混合物に加え、１０分間攪拌し、次いで、相分離器により濾過し、次いで、有機相を蒸発させて、橙色油として粗生成物（（３Ｚ）−３−アセチル−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ペンテンアミド）を得た。該物質を、精製することなく用いた。
【０１６２】
実施例１１８  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１１８）
【化２４】
2010526793.tif 000054
粗（３Ｚ）−３−アセチル−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）−（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ペンテンアミド（約０．２９ｇ、約０．５ｍｍｏｌ、上記のとおりに調製）をエタノール（１．５ｍｌ）で懸濁し、３−（ヒドラジノメチル）ピリジン二塩酸塩（０．０９８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１１０℃にて４５分間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、水およびクロロホルム／イソプロパノール混合液の間に分配し、次いで、有機層を分離し、蒸発させて、橙色油を得た。これを、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、生成物として標記化合物を得た（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７、保持時間＝１．９０分。
【０１６３】
実施例１１９  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１１９）
【化２５】
2010526793.tif 000055
３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸および（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（約０．３０ｇ、約１．４ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）の１：１混合物を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）で溶解し、水溶性カルボジイミド（０．５２６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３７４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．４４７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５℃にて２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび２Ｍ水性塩化水素の間に分配した。次いで、有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、逆相に付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、生成物として標記化合物を得た（０．０４３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．０９、保持時間＝２．７３分。
【０１６４】
生成物として標記化合物を得るために粗生成物の逆相精製を以下のとおりに行った：
カラム：    Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）
（２５０ｍｍｘ内径２１．２ｍｍ；粒径１０ミクロン）
溶出液：    Ａ＝アセトニトリル＋０．１ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸
Ｂ＝水＋０．１ｖ／ｖ％トリフルオロ酢酸
Ａ：Ｂ＝３５：６５  ｖ／ｖ；アイソクラチック製法
流速：      ２０ｍＬ分−１
温度：      常温
検出：      ２１５ｎｍのＵＶ吸光度（バンド幅＝１０ｎｍ）
注入量：    可変量（充填検査を行った）
処理濃度：  ジメチルホルムアミド中１００ｍｇｍＬ−１
【０１６５】
上記製法にて用いられる（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を、以下の反応手順を用いて調製した（類似の製法についてＵＳ  ４，１４６，７２１を参照）：
（ｉ）４−オキソペンタン酸メチル（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（３．７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２５ｍｌ）で処理し、１２０℃にて１８時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、赤色油として３−アセチル−４−（ジメチルアミノ）−３−ブテン酸メチルおよび６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−５−ヘキセン酸メチルの約４０：６０混合物を得た（５．４５ｇ）。該混合物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１６６】
（ｉｉ）工程（ｉ）にて得られた３−アセチル−４−（ジメチルアミノ）−３−ブテン酸メチルおよび６−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−５−ヘキセン酸メチルの混合物（５．４５ｇ、約２９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で溶解し、フェニルヒドラジン（２．９ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．７ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、還流温度にて２時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させて、赤色油を得、これを、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）に付して一部精製し、赤色油としてＮＭＲによる主成分（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルおよび３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸メチルの混合物を得た（１．０５ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１６７】
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）にて得られた（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルおよび３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸メチルの粗混合物（１．０５ｇ、約３．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）で溶解し、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を水中で処理し、２Ｍ水性塩化水素の添加によりｐＨ１に酸性化した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発させて、３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸および（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の１：１混合物を含む橙色固体を得た（０．５９５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．２０、保持時間＝１．９１分および［Ｍ−Ｈ］−＝２１５．１０、保持時間＝２１５．１０。
【０１６８】
実施例１２０  ２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１２０）
【化２６】
2010526793.tif 000056
（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で溶解し、水溶性カルボジイミド（０．１３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて約４８時間攪拌した。混合物を２Ｍ水性塩化水素で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、合した有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物として標記化合物を得た（０．０８７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４、保持時間＝３．２１分。
【０１６９】
上記製法にて用いられる（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を、以下の反応手順を用いて調製した：
（ｉ）２，４−オクタンジオン（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）で溶解し、油中６０％水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中懸濁液に滴下し、アルゴン雰囲気下室温にて３０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（４．８ｍｌ、３８．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに４．５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残りの液体を、（固体をアセトンで洗浄しながら）濾過により任意の固体から分離した。濾液を蒸発させて、油を得、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）に付してさらに精製し、淡黄色油として３−アセチル−４−オキソオクタン酸エチルを得た（５．９５ｇ）。
【０１７０】
（ｉｉ）工程（ｉ）にて得られた３−アセチル−４−オキオクタン酸エチル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、フェニルヒドラジン（０．８６ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃にて２時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）に付して一部精製し、油として出発物質（３−アセチル−４−オキオクタン酸エチル）および（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチルの約４５：５５混合物を得た（０．４０７ｇ）。該物質をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１７１】
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）にて得られた（３−アセチル−４−オキオクタン酸エチル）および（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチルの粗混合物（０．４０７ｇ、約１．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）で溶解し、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理した。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を水中で処理し、２Ｍ水性塩化水素の添加によりｐＨ５に酸性化した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発させて、黄色ゴムとして（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を得た（０．２６０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３、保持時間＝２．６９分。
【０１７２】
実施例１２１  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１２１）
【化２７】
2010526793.tif 000057
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の代わりに［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１２０）の調製に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２５、保持時間＝３．０８分。
【０１７３】
［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、２，４−オクタンジオンの代わりに５−メチル−２，４−ヘキサンジオンを用いること以外は、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の合成について上記されるものに類似の方法で調製した。
【０１７４】
実施例１２２  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１２２）
【化２８】
2010526793.tif 000058
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の代わりに［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１２０）の調製について記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．２５、保持時間＝３．０６分。
【０１７５】
［５−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、２，４−オクタンジオンの代わりに５−メチル−２，４−ヘキサンジオンを用いること以外は、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の合成について上記されるものに類似の方法で調製した。
【０１７６】
実施例１２３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（Ｅ１２３）
【化２９】
2010526793.tif 000059
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１，５−ｄｉフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミドを、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の代わりに（３−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を用いること以外は、２−（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１２０）の調製について記載のものに類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１、保持時間＝３．１２分。
【０１７７】
（３−メチル−１，５−ｄｉフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を、４−オクタンジオンの代わりに１−フェニル−１，３−ブタンジオンを用いること以外は、（３−ブチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸の合成について上記されるものに類似の方法で調製した。
【０１７８】
実施例１２４  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１２４）
【化３０】
2010526793.tif 000060
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１２４）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１８、保持時間＝２．７９分。
【０１７９】
上記にて用いられる［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものに類似の方法を用いて、［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールから調製した。
【０１８０】
実施例１２５  ［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｅ１２５）
【化３１】
2010526793.tif 000061
｛１−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸（０．９４５ｇ、下記のとおりに調製）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）で溶解し、水溶性カルボジイミド（１．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．７５５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、合した有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、淡褐色固体として粗生成物を得た。これを、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの１：１混合液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、生成物として標記化合物を得た（０．４４４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２、保持時間＝２．５１分。
【０１８１】
上記製法にて用いられる｛１−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸を、以下の反応手順を用いて調製した：
（ｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸１，１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５（１８），２０００，５８０６−５８１６を参照）（２．０１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．４５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．７７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）で溶解し、還流温度にて３時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットにより濾過した。溶媒を蒸発させて、粗生成物（２．７４ｇ）、２，２’−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイル）二酢酸１，１−ジメチルエチル  エチルを得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１８２】
（ｉｉ）２，２’−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジイル）二酢酸１，１−ジメチルエチル  エチル（２．７４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（２５ｍｌ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を１８時間静置し、次いで、蒸発させて、淡褐色ゴムを得た。ｐＨが３に調節されるまで、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、｛１−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸を得た（１．９２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１、保持時間＝１．６１分。
【０１８３】
実施例１２６  ［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（Ｅ１２６）
【化３２】
2010526793.tif 000062
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｅ１２５）（０．４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を工業用変性アルコール（５ｍｌ）で懸濁し、１Ｎ水性水酸化ナトリウムで処理した。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を水（５ｍｌ）で溶解した。水性溶液を、濃塩化水素を用いてｐＨ＝２に酸性化し、次いで、沈殿した固体を、水で洗浄しながら濾過により回収し、次いで、乾燥して、白色固体として［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸を得た（０．３９３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．６、保持時間＝２．０２分。
【０１８４】
実施例１２７  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１２７）
【化３３】
2010526793.tif 000063
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（Ｅ１２６）（０．０５３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、上記のとおりに調製）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解し、水溶性カルボジイミド（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．０２６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、合した有機層を、水で洗浄し、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミドを得た（０．０３０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．５、保持時間＝２．１５分。
【０１８５】
実施例１２８〜１３１
上記実施例１２７に記載のものに類似の方法において、下表（表５）の化合物を、上記製法にて用いられるモルホリンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体を用いることにより調製した。
【表５】
2010526793.tif 000064
【０１８６】
実施例１３２  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１３２）
【化３４】
2010526793.tif 000065
［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（Ｅ１２６）（０．９８２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、還流温度にて３０分間加熱することにより乾テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）で溶解した。次いで、混合物を、勢いよく攪拌しながら、約２０℃に急速に冷却して、微粒子懸濁液を得た。これを、２分かけてクロロギ酸イソブチル（０．３９６ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３６ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。約２０℃にて３０分間攪拌し続け、次いで、混合物を濾過し、少量の残存固体を除去した。濾液を０℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）中溶液を５分かけて加えた。混合物を０℃〜５℃にて３０分間攪拌し、次いで、２Ｍ水性塩化水素を加え、０℃にてさらに３０分間攪拌し続けた。次いで、混合物を３０分かけて１５℃に加温し、溶媒を真空中で蒸発除去した。水（１５ｍｌ）を混合物に加え、次いで、これをエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。次いで、２Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えて、水層のｐＨを約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、白色固体としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを得た（０．８９２ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２、保持時間＝２．０２分。
【０１８７】
実施例１３３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１３３）
【化３５】
2010526793.tif 000066
粗２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、氷浴中で０℃に冷却したモルホリン（０．０３０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に２分かけて滴下した。混合物を室温に加温し、一晩静置した。次いで、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍｌ、飽和水性塩化ナトリウムを最初の２種の洗浄物に加え、分離を改善した）、次いで、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、油を得た。該残渣をマスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミドを得た（０．０１３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１、保持時間＝１．６６分。
【０１８８】
上記製法にて用いられる２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  トリフルオロメタンスルホン酸塩を、以下の方法により調製した：
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１３２）（０．２２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を（加温しながら）乾ジクロロメタン（１５ｍｌ）で溶解し、アセトン／ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却した。該混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１分かけてトリフリン酸無水物（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃にて４５分間攪拌し、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、追加量の水（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、淡褐色固体として粗２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  トリフルオロメタンスルホン酸塩を得（０．３０８ｇ）、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４、保持時間＝２．９０分。
【０１８９】
実施例１３４〜１４３
上記実施例１３３に記載のものに類似の方法において、下表（表６）の化合物を、上記製法にて用いられるモルホリンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体またはアルコキシド誘導体を用いることにより調製した。
【表６−１】
2010526793.tif 000067
【表６−２】
2010526793.tif 000068
【表６−３】
2010526793.tif 000069
【０１９０】
実施例１４４  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１４４）
【化３６】
2010526793.tif 000070
粗２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（０．１２５ｇ、上記Ｅ１３３のとおりに調製）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）で溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ナトリウムメトキシドのメタノール中２５％溶液（１ｍｌ）を混合物に加えた。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で連続して洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムを得た。該残渣をマスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、淡褐色固体としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミドを得た（０．０１３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．２５分。
【０１９１】
実施例１４５  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（Ｅ１４５）
【化３７】
2010526793.tif 000071
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（Ｅ１４５）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を用いること以外は、上記実施例４８記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２、保持時間＝２．８４分。
【０１９２】
上記にて用いられる（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものに類似の方法を用いて、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドから調製した。
【０１９３】
実施例１４６  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１４６）
【化３８】
2010526793.tif 000072
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１４６）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７、保持時間＝１．８９分。
【０１９４】
上記にて用いられる［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（商標）（０．０６４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）で懸濁し、混合物をアルゴンで脱気した。次いで、ベンゾフェノンヒドラゾン（０．３９３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２６９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−メチルピリジン（０．３４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物をアルゴンを用いて再度脱気した。混合物を、アルゴン雰囲気下８０℃にて一晩加熱し、次いで、冷却し、５ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に充填した。酢酸エチルの石油エーテル（６０／８０）中０〜１００％混合液で溶出し、次いで、合した生成物含有フラクションから溶媒を蒸発させて、ジフェニルメタノン  （２−メチル−４−ピリジニル）ヒドラゾンを得（０．５０５ｇ）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１９５】
（ｉｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸１，１−ジメチルエチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５（１８），２０００，５８０６−５８１６を参照）（０．３１３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタノン  （２−メチル−４−ピリジニル）ヒドラゾン（０．３９８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５２９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をエタノールで溶解し、混合物を還流温度で約４６時間加熱した。混合物を冷却し、室温にて約４８時間静置した。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈した。混合物を５分間攪拌し、次いで、少量の追加のジクロロメタン（約２ｍｌ）で水層を洗浄しながら疎水性フリットにより濾過した。次いで、溶媒を蒸発させて、黄色／褐色油として粗生成物を得た。これを、最小量のジクロロメタンを用いて１０ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に充填し、酢酸エチルの石油エーテル（６０／８０）中０〜１００％混合液で溶出した。次いで、生成物含有フラクションを蒸発させて、黄色油として［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルを得た（０．２４３ｇ）。
【０１９６】
（ｉｉｉ）［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（０．２４３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で溶解し、水酸化リチウム（０．０６４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を５０℃にて２．５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、２Ｎ水性塩化水素（１．４ｍｌ）を加えて、混合物をｐＨ１に酸性化し、次いで、蒸発させて、黄色油として粗［３，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を得（０．３９０ｇ）、さらに精製することなく用いた。
【０１９７】
実施例１４７〜１５１
上記実施例１４６に記載のものに類似の方法において、下表（表７）の化合物を、上記製法（工程（ｉ））にて用いられる４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当な臭化物を用いることにより調製した。
【表７】
2010526793.tif 000073
【０１９８】
実施例１５２  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１５２）
【化３９】
2010526793.tif 000074
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１５２）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７、保持時間＝２．１８分。
【０１９９】
上記にて用いられる［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸１，１−ジメチルエチル（０．８０２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）で溶解し、ヒドラジン水和物（０．２１８ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間に分配した。次いで、混合物を疎水性フリットにより濾過し、次いで、有機相を真空中で蒸発させて、白色ワックス状固体（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．７３４ｇ）。これを、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０２００】
（ｉｉ）（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１，１−ジメチルエチル（０．１００ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で溶解し、炭酸セシウム（０．３４１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．１３３ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２７時間攪拌し、次いで、さらなる量の炭酸セシウム（０．１７０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にてさらに６時間攪拌し続け、次いで、混合物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、次いで、合した有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色ゴムを得た。該ゴムを、最小量のジクロロメタンで１０ｇのＳＰＥカートリッジ上に充填し、次いで、酢酸エチルの石油エーテル（４０／６０）中５０〜９０％混合液で抽出した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、黄色ゴムとして一部精製した［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．０７０ｇ）。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２０１】
（ｉｉｉ）［３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）で処理した。混合物を室温にて４．５時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させて、黄色ゴムとして３，５−ジメチル−１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６、保持時間＝１．３６分。
【０２０２】
実施例１５３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１５３）
【化４０】
2010526793.tif 000075
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１５３）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸を用いること以外は、上記実施例４８に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３、保持時間＝２．７６分。
【０２０３】
上記にて用いられる｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）で溶解し、４−ヒドラジノ安息香酸  塩酸塩（１．０１ｇｍ、５．３７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．８８２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度にて約１．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、蒸発させた。残渣を、２Ｎ水性塩化水素（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、橙色油として粗４−｛４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝安息香酸を得（１．８４ｇ）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２、保持時間＝２．４２分。
【０２０４】
（ｉｉ）粗４−｛４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝安息香酸（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合液で溶解し、これに、水溶性カルボジイミド（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルモルホリン（０．１２６ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いで、Ｎ−エチルモルホリン（０．１２６ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を混合物に加え、１時間攪拌し続けた。その後、さらに１０ｍｌのジクロロメタンを混合物に加え、次いで、混合物を相分離器により濾過し、有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、（酢酸および石油エーテル（６０／８０）の７：３混合液で溶出する）フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として生成物、｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸エチルを得た（０．０９７ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０、保持時間＝２．６８分。
【０２０５】
（ｉｉｉ）｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸エチル（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で溶解し、水酸化リチウムの水中０．２Ｍ溶液（３．９ｍｌ）で処理した。混合物を５０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、２Ｍ水性塩化水素を用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの３：１混合液で希釈し、次いで、疎水性フリットにより濾過した。有機相を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過および乾燥して、白色固体として｛３，５−ジメチル−１−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝酢酸を得た（０．０３３ｇ）。これを、さらに精製することなく用いた。
【０２０６】
実施例１５４〜１６２
上記実施例１５３に記載のものに類似の方法において、下表（表８）の化合物を、上記製法（工程（ｉｉ））にて用いられるピペリジンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体を用いることにより調製した。
【表８−１】
2010526793.tif 000076
【表８−２】
2010526793.tif 000077
【表８−３】
2010526793.tif 000078
【０２０７】
実施例１６３  Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６３）
【化４１】
2010526793.tif 000079
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６３）を、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、上記実施例４８記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６、保持時間＝２．１１分。
【０２０８】
上記にて用いられる［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、ヒドラジン水和物の代わりに２−ヒドラジノエタノールを用いること以外は、Ｅ１５２に記載のものに類似の方法により調製した。
【０２０９】
実施例１６４  Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１６４）
【化４２】
2010526793.tif 000080
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６３）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、少し加温しながら乾ジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、次いで、トリフリン酸無水物（０．０３４ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。混合物を−７８℃にてさらに１５分間攪拌し、次いで、モルホリン（０．０３５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃にてさらに０．５時間攪拌した後、混合物を室温に加温し、一晩静置した。混合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で連続して洗浄した。疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、ゴムを得、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣ  ＬＣ／ＭＳに付して精製した。回収した生成物フラクションを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体としてＮ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−｛３，５−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミドを得た（０．０３１ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５、保持時間＝１．７５分。
【０２１０】
実施例１６５  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６５）
【化４３】
2010526793.tif 000081
粗［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、これに水溶性カルボジイミド（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０６８ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０２９ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪条件中にて１８時間振盪し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、混合物を疎水性フリットにより濾過し、有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として生成物として標記化合物を得た（０．０２１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、保持時間＝２．２２分。
【０２１１】
上記製法にて用いられる［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）アセチルアセトン（５．０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液で溶解し、氷水浴中で冷却した。次いで、混合物を、１０分かけて水酸化カリウム（２．８０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中溶液で滴下処理し、黄色溶液を得た。次いで、これに、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのジオキサン中溶液（５ｍｌ）を２０分かけて滴下した。混合物を室温に加温し、次いで、アルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。有機層を分離し、水相を酸性化し、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色モービル油を得た（８．５ｇ）。油を、石油中１０−２０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムシリカクロマトグラフィーに付して精製し、５．０ｇの３−アセチル−４−オキソペンタン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
【０２１２】
（ｉｉ）３−アセチル−４−オキソペンタン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）で溶解し、ヒドラジン水和物（０．２７３ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を、疎水性フリットによる濾過により回収し、次いで、蒸発乾固して、白色結晶性固体として（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．９６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１、保持時間＝１．９３分。
【０２１３】
（ｉｉｉ）イソブチレンオキシド（０．１９ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１，１−ジメチルエチル（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％、０．０６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン下５０℃にて２時間加熱し、次いで、室温にて一晩攪拌した。混合物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固して、無色油として粗［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸１，１−ジメチルエチルを得（０．２１４ｇ）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３、保持時間＝２．３５分。
【０２１４】
（ｉｖ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、粗［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸１，１−ジメチルエチル（０．２１４ｇ、約０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を、アルゴン下室温にて１８時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固して、黄色油／固体として粗［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を得（０．３８３ｇ）、さらに精製することなく用いた。
【０２１５】
実施例１６６〜１６８
上記実施例１６５に記載のものに類似の方法に置いて、下表（表９）の化合物を、上記製法にて用いられる［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミン誘導体を用いることにより調製した。
【表９】
2010526793.tif 000082
【０２１６】
実施例１６９  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［６−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アセタミド（Ｅ１６９）
【化４４】
2010526793.tif 000083
粗Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミド（０．０３５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）で溶解し、これに、炭酸カリウム（０．０３８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．００３ｍｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（エチルオキシ）ピリジン（０．０７９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および最後にヨウ化銅（０．００１２ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８０℃にて１時間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱した。混合物を、１０ｇのＣ１８カートリッジ上に充填し、Ｎ−メチルピロリジノンを水で洗浄することにより除去した。次いで、カートリッジをメタノールで溶出し、次いで、メタノールを蒸発させて、暗褐色ゴムを得た。該粗物質を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、ベージュ色固体の生成物として標記化合物を得た（０．００６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９、保持時間＝３．１２分。
【０２１７】
上記製法にて用いられるＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミドを、以下の方法により調製した：
（ｉ）［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．４６０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＷＯ９５／０７２８３に記載のとおりに調製されうる）をジクロロメタン（３０ｍｌ）で溶解し、これに水溶性カルボジイミド（０．３１２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．４７７ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．２０９ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下室温にて１８時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、混合物を、疎水性フリットにより濾過し、有機相を蒸発させて、黄色油として粗生成物を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルで溶出する、自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、白色固体としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを得た（０．３３０ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ｎ．ｄ．、保持時間＝３．６４分。
【０２１８】
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（０．３３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン下室温にて１８時間攪拌した。次いで、水を混合物に加え、混合物を、固体炭酸カリウムを用いて塩基性化した。ジクロロメタン層を分離し、疎水性フリットにより濾過した。溶媒を蒸発させて、白色固体としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセタミドを得（０．２６５ｇ）、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８、保持時間＝１．９９分。
【０２１９】
実施例１７０〜１７２
上記実施例１４６に記載のものに類似の方法において、下表（表１０）の化合物を、上記製法（実施例１４６、工程（ｉ））にて用いられる４−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当な臭化物を用いることにより調製した。
【表１０】
2010526793.tif 000084
【０２２０】
実施例１７３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７３）
【化４５】
2010526793.tif 000085
粗［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（６．０ｇ、約６．５２ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）で懸濁し、これに、水溶性カルボジイミド（１．５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（２．４９ｍｌ、１９．５６ｍｍｏｌ）、および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（１．２５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、追加量の水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。該物質を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出する、自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、粘着性白色固体としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを得た（約１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１、保持時間＝２．４７分。
【０２２１】
上記製法にて用いられる［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）３−（エチルオキシ）−２−（トリフルオロアセチル）−２−プロペン酸エチル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノエタノール（０．５９３ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）で溶解し、９５℃にて２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩静置した。エタノールを蒸発し、得られた橙色／赤色油を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出する、自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（０．６８５ｇ）および［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（０．８４５ｇ）を得た。
【０２２２】
（ｉｉ）上記にて用いられる［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム５に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のもにのに類似の方法を用いて［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸塩から調製した。
【０２２３】
実施例１７４  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７４）
【化４６】
2010526793.tif 000086
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７３）の調製に記載のものに類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０  保持時間＝２．３５分。
【０２２４】
同様に、［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸塩の代わりに［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（実施例１７４、工程（ｉ）に記載の合成）を用いること以外は、上記１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の合成に記載のものに類似の方法で調製した。
【０２２５】
実施例１７５  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７５）
【化４７】
2010526793.tif 000087
粗２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩（０．０７０ｇ、約０．１３ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）で溶解し、２−アミノエタノール（０．０１２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００℃にて３０分間マイクロ波反応器で密封したチューブ中にて加熱した。さらなるアリコート量の２−アミノエタノール（０．０３６ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて３０分間加熱し続けた。Ｎ−メチルピロリジノン（０．５ｍｌ）を混合物に加え、１６０℃にてさらに３０分間加熱し続けた。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、粗残渣をマスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、合した生成物フラクションを濃縮して、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを得た（０．０２９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３、保持時間＝１．７４分。
【０２２６】
上記製法にて用いられる２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩を、以下の方法により調製した：
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７４）（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（９ｍｌ）で溶解し、氷浴を用いて０℃に冷却した。該混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メシル（０．０３０ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を、０℃にて１０分間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（約５ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温し、２０分間勢いよく攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、追加量の水（約５ｍｌ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、黄色油として粗２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩を得（０．１４２ｇ）、さらに精製することなく用いた。
【０２２７】
実施例１７６  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７６）
【化４８】
2010526793.tif 000088
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを、２−アミノエタノールの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミンを用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７５）の調製に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３  保持時間＝１．８４分。
【０２２８】
実施例１７７  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド塩酸塩（Ｅ１７７）
【化４９】
2010526793.tif 000089
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド塩酸塩を、２−アミノエタノールの代わりにジメチルアミン（エタノール中３３％）および２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩の代わりに２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩を用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７５）の調製に記載のものに類似の方法（エタノール中１Ｍ塩化水素でアミン生成物を処理し、次いで、溶媒を蒸発させることに関する付加的な塩酸塩を形成する工程を有する）で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７  保持時間＝１．８０分。
【０２２９】
同様に、２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩を、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７４）の代わりにＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１７３）を用いること以外は、上記２−［４−（２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル  メタンスルホン酸塩の合成に記載のものに類似の方法で調製した。
【０２３０】
実施例１７８〜１８０
上記実施例１７７に記載のものに類似の方法において、下表（表１１）の化合物を、上記製法にて用いられるジメチルアミンの代わりに、その全てが、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路を用いて調製されうる、適当なアミンを用いることにより調製した。
【表１１】
2010526793.tif 000090
【０２３１】
実施例１８１  ２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１８１）
【化５０】
2010526793.tif 000091
２−［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アセタミドを、［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸および［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミンを用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ４８）の調製に記載のものに類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６  保持時間＝２．２９分。
【０２３２】
［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、対応エステル［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルの加水分解により得た。［３，５−ジメチル−１−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルを、３−アセチル−４−オキソペンタン酸エチルと２（１Ｈ）−ピリミジノン  ヒドラジノンとの反応により調製した。これらのまたは類似の化合物を調製する適当な方法は、すでに記述されている（例えば、ＵＳ  ４，１４６，７２１）。
【０２３３】
実施例１８２  ２−［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミド（Ｅ１８２）
【化５１】
2010526793.tif 000092
２−［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アセタミドを、［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６５）の調製に記載のものに類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２  保持時間＝３．０２分。
【０２３４】
上記製法にて用いられる［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）２−シアノ−３−（エチルオキシ）−２−プロペン酸エチル（５．０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．８１ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．４３ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）で溶解し、９５℃にて３．５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（約１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、橙色固体として５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（６．８３ｇ）。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２３５】
（ｉｉ）５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．８３ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１８０ｍｌ）で溶解し、臭素（３．２３ｍｌ、６３．０３ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色／褐色溶液を得た。これに、亜硝酸イソアミル（５．５２ｍｌ、４１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、混合物を室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、橙色／褐色油として５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得（１５．５６ｇ）、静置すると固化した。これを、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０２３６】
（ｉｉｉ）次いで、上記にて用いられる［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、スキーム４に記載の製法によりおよびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，９９７（１９９３）に記載のものに類似の方法を用いて、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから調製した。
【０２３７】
実施例１８３  Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１８３）
【化５２】
2010526793.tif 000093
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミドを、［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸の代わりに［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を用いること以外は、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセタミド（Ｅ１６５）の調製に記載のものに類似に方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０  保持時間＝２．９３分。
【０２３８】
上記製法にて用いられる［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を、以下の方法により調製した：
（ｉ）［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．４００ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、実施例１８２に記載のとおりに調製）をエタノール（２５ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（１．９５ｍｌ、２６．７５ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に加えた。混合物を室温に加温し、次いで、６０℃にて約２時間加熱した。溶媒および塩化チオニルを蒸発させて、赤色／橙色モービル油を得た。粗製油を、ヘキサン中酢酸エチルの０−２５％勾配で溶出する、自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、淡黄色油として［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチルを得た（０．２９２ｇ）。これを、さらに精製することなく用いた。
【０２３９】
（ｉｉ）［５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（０．２９０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍｌ）で溶解し、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、ビニルボロン酸無水物  ピリジン複合体（０．３２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液を混合物に加えて、暗赤色溶液を得た。炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、アルゴン下１００℃にて一晩攪拌した（溶液は淡黄色に変わった）。混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を回収し、２Ｎ水性塩化水素を用いてｐＨを約１に調節した。次いで、水層を、クロロホルムおよびイソプロパノールの混合液（３：１混合液、３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、疎水性フリットにより濾過し、蒸発させて、無色油として粗［５−エテニル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸を得（０．１９２ｇ）、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０２４０】
（ｉｉｉ）粗［５−エテニル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．１９０ｇ、約０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）で溶解し、炭素担体１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、Ｈ−キューブ、１ｍｌ／分）で水素化した。溶媒を蒸発させて、淡黄色油として粗［５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（０．１７０ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０２４１】
マイクロ波反応器
上記の実施例に示される場合、用いられるマイクロ波反応器は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）であった。特に明記しない限り、通常の出力を用いて反応を行った。
【０２４２】
マスディレクティッド自動ＨＰＬＣ
以下の装置および条件を用いて、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣによる精製を行った：
【０２４３】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
【０２４４】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
【０２４５】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）である。固定相粒径は５μｍである。
【０２４６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０２４７】
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して用いられる５つの方法がある。それらは、１３．５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小  スケール  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小  スケール  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小  スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小  スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小  スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分間、次いで、７．５分間のフラッシュおよび再平衡化）
【０２４８】
流速
上記方法は全て、２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）の流速を有する。
【０２４９】
液体クロマトグラフィー／質量分析法
以下の装置および条件を用いて、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例の分析を行った：
【０２５０】
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５
【０２５１】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０  ＳＰ２
【０２５２】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒径は３μｍである。
【０２５３】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０２５４】
方法
用いられる一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
【表１２】
2010526793.tif 000094
【０２５５】
上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
一般的方法についての注入量は５ｕｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
【０２５６】
薬理データ
本発明の化合物を、以下の研究にしたがって、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験してもよい：
【０２５７】
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ  １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン  ５、ＫＣｌ  ５．６、Ｄ−グルコース  １０、ＣａＣｌ２  ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック(reactive black)５（アルドリッチ(Aldrich)）を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード(Canberra Packard)のフルオロカウント(Fluorocount)（パンボーン(Pangbourne)，ＵＫ）またはフレックステーション(Flexstation)．ＩＩ（モレキュラーデバイス(Molecular Devices)）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０２５８】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＣｌ；２０  ＨＥＰＥＳ；５．３７  ＫＣｌ；４．１７  ＮａＨＣＯ３；１  ＣａＣｌ２；０．５  ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
【０２５９】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ(Fluo)４（テフラブズ(Teflabs)）を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮した試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０２６０】
実施例１〜１８３の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて試験され、ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値をおよび／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【国際調査報告】
2010526793.tif 000099
2010526793.tif 000100
2010526793.tif 000101
2010526793.tif 000102