(57)【要約】  化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製法および使用法を開示する。これらの化合物はホノキオール類縁体である。これらの化合物および組成物は、薬物耐性癌を含む多種多様の癌を治療および／または予防するために使用することができる。代表的なホノキオール類縁体としては、ジエポキシドホノキオール類縁体が挙げられる。これらの化合物は、少なくとも血管新生を抑制し、および／またはアポトーシスを誘導することによって機能すると考えられている。したがってこれらの化合物は、種々の癌に対する新規な治療薬である。
2010526080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010526080.tif 000009
（式中
Ｗは、（ＣＨＲ２）ｎ、Ｏ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎであり、Ｗ部分の（ＣＨＲ２）ｎ部分は、任意の位置で１個のフッ素原子から完全な過フッ素化までフッ素化することができ、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、またはＣＲ２であり、
Ｙは、置換基Ｇに結合したＮまたはＣであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキルホスフェート、またはジクロロアセテートであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、および炭素に結合した場合はハロであってもよく、
ｎは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され、式中Ｒ３およびＲ４は、個々に水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ｚは、０から３の整数であるが、いずれの場合も環内の炭素原子数を超えてはならず、
前記アリール環の１つまたは双方とも、チオフェン、ピロール、またはフランで置換することができ、
前記三員環のうちの１つは、二重結合（すなわち、Ｘは、それが結合している２つの炭素間の結合を表す）により置き換えることができる）
の化合物。
【請求項２】
Ｘの双方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘの１つが、Ｏであり、他のＸが、結合している２つの炭素間の結合を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙの全てが、Ｈまたは置換基Ｇに結合しているＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙの１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙの２つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２の各々がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗの各々がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１の１つまたは２つが、アルキルホスフェートエステル、またはジクロロアセテートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
2010526080.tif 000010
（式中
Ｗは、（ＣＨＲ２）ｎ、Ｏ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎであり、Ｗ部分の（ＣＨＲ２）ｎ部分は、任意の位置で１個のフッ素原子から完全な過フッ素化までフッ素化することができ、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、またはＣＲ２であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキルホスフェート、またはジクロロアセテートであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくはアルキルアリール、または炭素に結合した場合はハロであってもよく、
ｎは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され、式中Ｒ３およびＲ４は、個々に水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ｚは、０から３の整数であるが、いずれの場合も環内の炭素原子数を超えてはならず、
前記アリール環の１つまたは双方とも、チオフェン、ピロール、またはフランで置換することができ、
前記三員環のうちの１つは、二重結合（すなわち、Ｘは、それが結合している２つの炭素間の結合を表す）により置き換えることができる）
の化合物。
【請求項１１】
Ｘの双方ともＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘの１つが、Ｏであり、他のＸが、結合している２つの炭素間の結合を表す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙの全てが、Ｈまたは置換基Ｇに結合しているＣである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２の各々がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗの各々がＣＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化３】
2010526080.tif 000011
（式中
Ｗは、（ＣＨＲ２）ｎ、Ｏ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎであり、Ｗ部分の（ＣＨＲ２）ｎ部分は、任意の位置で１個のフッ素原子から完全な過フッ素化までフッ素化することができ、
Ｒ１は、Ｈ、アルキルホスフェート、またはジクロロアセテートであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールであり、
ｎは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｃ１〜６アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され、式中Ｒ３およびＲ４は、個々に水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ｚは、０から３の整数であるが、いずれの場合も環内の炭素原子数を超えてはならず、
前記アリール環の１つまたは双方とも、チオフェン、ピロール、またはフランで置換することができ、
前記三員環のうちの１つは、二重結合（すなわち、Ｘは、それが結合している２つの炭素間の結合を表す）により置き換えることができる）
の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２の各々がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗの各々がＣＨ２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
【化４】
2010526080.tif 000012
からなる群から選択される化合物およびそのフッ素化類縁体であって、前記類縁体が、任意の位置で１個のフッ素原子から完全な過フッ素化までフッ素化することができる化合物およびそのフッ素化類縁体。
【請求項２０】
ホノキオールジエポキシド。
【請求項２１】
ホノキオールのバルプロエートモノエステルおよびジエステル、ホノキオールのジクロロアセテートモノエステルおよびジエステル、ならびにホノキオールのＣ１〜６アルキルホスフェートモノエステルおよびジエステルからなる群から選択される化合物。
【請求項２２】
腫瘍の増殖が、少なくとも部分的に抑止されるようにアポトーシスを誘導し、および／または血管新生を抑止するのに十分な量で、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
【請求項２３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、血管腫、黒色腫、直腸癌、大腸癌、乳癌腫、卵巣癌、小細胞肺癌、大腸癌、慢性リンパ球性癌、毛様細胞性白血病、食道癌、前立腺癌、乳癌、骨髄腫、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が転移癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒトが、前記組成物の投与前に抗癌療法を受けた理由により免疫抑制されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記腫瘍が、上皮組織、リンパ組織、結合組織、骨、または中枢神経系の腫瘍である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物を、非経口的に、経口的に、または腫瘍に直接投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物を、移植されたデバイスを介して投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、徐放性製剤を用いて提供される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、炎症性障害の治療の必要な患者に投与することを含む、炎症性障害を治療する方法。
【請求項３２】
前記炎症性障害が眼障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記眼障害が黄斑変性症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記障害が神経系障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害が、脳卒中、アルツハイマー病、老人性認知症、初老期認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記障害が、関節リウマチ、喘息、乾癬、湿疹、狼瘡、強皮症、アテローム硬化症、および冠動脈疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、原発癌および転移癌の治療のための新規な方法および組成物に関する。これらの方法および組成物は、ホノキオール類縁体を使用する。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、ヒトにおける原発癌および転移癌の治療に特に有用である。本発明はまた、これら治療用の化合物または組成物の種々の投与様式を包含する。本発明は、合衆国国立衛生研究所により認められた助成金番号ＡＲ４７９０１での政府支援により成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
天然物は、低分子量血管新生抑制剤の主要な供給源であり、天然物の抽出物をスクリーンして抗血管新生化合物および抗腫瘍化合物を単離するために、形質転換内皮細胞系ＳＶＲが用いられている（Arbiser et al., J. Biol. Chem., Vol. 278, Issue 37, 35501-35507, September 12, 2003）。
【０００３】
タイサンボク（Magnolia grandiflora）の水溶性抽出物は、これらのＳＶＲ増殖アッセイにおいて強力な活性を示し、低分子量化合物のホノキオールは、マグノリア抽出物の活性成分である。ホノキオールは、以下の式：
【化１】
2010526080.tif 000003
で表される。
【０００４】
ホノキオールは、インビトロでＳＶＲ細胞に対して強力な抗増殖活性を示す。さらに、ホノキオールは、線維芽細胞と比較して一次ヒト内皮細胞の優先的な抑制を示しており、この抑制は、ＴＮＦα−関連アポトーシス誘導リガンドに対する抗体により拮抗されている。インビボでホノキオールは、ヌードマウスの血管肉腫に対して有効性が高い。前臨床データにより、ホノキオールは、血管新生の全身的に利用可能な非毒性の抑制剤であり、またアポトーシスを促進することが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の化学療法剤の、非選択性により一般に引き起こされる有害作用を有さない癌治療が依然として求められている。ホノキオールは活性化合物であるが、さらにより活性であるホノキオール類縁体を開発することは有利となるであろう。本発明は、このような類縁体ならびにこれらの類縁体を含む医薬組成物、およびこれらの類縁体を用いて癌を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製法および使用法を開示する。
【０００７】
一実施形態において、これらの化合物はホノキオール類縁体であり、当該ホノキオール類縁体は、ホノキオールの１つまたは双方の二重結合と適切な反応物質とを反応させてシクロプロパン環、エポキシド環、チイラン環、またはアジリジン環を形成することによって形成させることができる。１つまたは双方のベンゼン環をヘテロアリール環で置き換えた、ホノキオールに類似したコア構造を使用することもできる。アリール環／ヘテロアリール環とシクロプロパン環、エポキシド環、チイラン環、またはアジリジン環との間のリンカーは、ホノキオールのものから修飾されるが、この修飾で１つから３つの長さの炭素を伸長することができ、それらの炭素の１つはＯ、Ｓ、またはアミンにより置き換えることができる。さらに、中心のアリール環／ヘテロアリール環上の１つまたは双方の水酸基を、アルキルホスフェートエステル、またはジクロロアセテートエステルに変換することができる。代表的な化合物としては、ホノキオールジエポキシドおよびホノキオールモノエポキシドが挙げられる。
【０００８】
これらのホノキオール類縁体の合成、特性化および抗腫瘍可能性の評価もまた開示される。ホノキオール類縁体は、血管新生を抑制し、および／またはアポトーシスを誘導するので、増殖癌細胞を死滅させるのに有効である。
【０００９】
これらの化合物のうちの１つまたは複数による治療は、健全な細胞を死滅させることなく癌細胞を選択的に死滅させるので、選択的な抗癌療法を提供する。最も重要なことは、これらの化合物が、転移した癌細胞に対して効力のあることである。
【００１０】
これらの医薬組成物は、薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に、本明細書に記載された化合物の有効量を含む。有効量で使用される場合、これらの化合物は、多種多様の癌、特に転移癌を予防、および／または治療するための治療薬として作用することができ、この役割において安全かつ有効であると考えられる。治療および／または予防できる代表的な癌としては、黒色腫、白血病、非小細胞肺癌、大腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎癌、卵巣癌、乳癌および前立腺癌が挙げられる。
【００１１】
本発明の前述および他の態様を、詳細な記述および下記に示された実施例において詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
図面の簡単な説明
【図１】インビボでの腫瘍細胞に対するホノキオールジエポキシドの効果（平均腫瘍容積）を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
化合物、化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製法および使用法を開示する。
【００１４】
以下の定義は、本明細書に記載された本発明の境界および範囲を理解する上で有用となる。
【００１５】
本明細書に用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、またはイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含む直鎖または分枝状のアルキル基を指し；「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノなどの１つまたは複数の置換基をさらに有するアルキル基を指し；「アルケニル」とは、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ５を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を指し；「置換アルケニル」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するアルケニル基を指し；「シクロアルキル」とは、３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含有する飽和または不飽和で非芳香族の環式環含有基を指し；「置換シクロアルキル」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指し；「アリール」とは、６個から１０個の炭素原子を有する芳香族基を指し；「置換アリール」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するアリール基を指し；「アルキルアリール」とは、アルキル置換されたアリール基を指し；「置換アルキルアリール」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するアルキルアリール基を指し；「アリールアルキル」とは、アリール置換されたアルキル基を指し；「置換アリールアルキル」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するアリールアルキル基を指し；「ヘテロシクリル」とは、環構造の部分として１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有し、環内に２個から７個の炭素原子を有する飽和または不飽和環式基を指し；「置換ヘテロシクリル」とは、上記に定義された１つまたは複数の置換基をさらに有するヘテロシクリル基を指す。
【００１６】
Ｉ．化合物
これらの化合物は、ホノキオール類縁体、これら化合物のプロドラッグまたは代謝物、および薬学的に許容できるそれらの塩であり、ホノキオール中の二重結合のうちの１つまたは双方は、任意選択により他の構造的修飾および任意選択による置換と一緒に、シクロプロパン、エポキシド、チイラン、またはアジリジン部分で置換されている。
【００１７】
一実施形態において、これらの化合物は、以下の式：
【化２】
2010526080.tif 000004
で表され、式中：
Ｗは、（ＣＨＲ２）ｎ、Ｏ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎであり、フッ素など（すなわち、（ＣＦ２）ｎなど）のハロゲンで任意選択により置換されており、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、
Ｙは、置換基Ｇに結合したＮまたはＣであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキルホスフェート、ジクロロアセテート、トリフルオロメチルまたはバルプロエートであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリール、および炭素に結合した場合はフルオロなどのハロであり、
ｎは、１から４の整数であり、
代表的な置換基Ｇとしては、Ｃ１〜６アルキル（シクロアルキルを含む）、アルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、−ＯＲ’、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、および−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３が挙げられ、式中Ｒ３およびＲ４は、個々に水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキル（ベンジルなど）であり、
ｚは、０から３の整数であるが、いずれの場合も環内の炭素原子数を超えてはならず、
前記アリール環の１つまたは双方とも、チオフェン、ピロール、またはフランで置換することができ、
前記三員環のうちの１つは、二重結合（すなわち、Ｘは、それが結合している２つの炭素間の結合を表す）により置き換えることができる。
【００１８】
一実施形態において、フルオロ部分は、１つまたは双方のＯＲ１部分に対してオルトに存在する。この実施形態の一態様において、Ｙの各々はＣＦである。
【００１９】
別の実施形態において、これらの化合物は、以下の式：
【化３】
2010526080.tif 000005
で表され、
式中Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇｎおよびｚは、上記に定義されたとおりであり、三員環のうちの１つは、二重結合で置き換えることができる。
【００２０】
さらに別の実施形態において、これらの化合物は、以下の式：
【化４】
2010526080.tif 000006
で表され、
式中Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりであり、エポキシド環のうちの１つは、二重結合で置き換えることができる。
【００２１】
代表的な個々の化合物としては、以下の化合物：
【化５】
2010526080.tif 000007
が挙げられる。
【００２２】
上記に示された化合物は、シス体またはトランス体（Ｅ体またはＺ体）のいずれかで存在し得る二重結合、およびエポキシド環上のＲ配位もしくはＳ配位のいずれか、またはそれらの混合物であり得るキラル炭素を有する。これらの化合物の種々の立体異性体および異性体を表す個々の化合物は、本発明の範囲内に入る。
【００２３】
上記式のいずれかの化合物は、ラセミ混合物もしくは純粋な鏡像異性体の形態で存在することができるか、または鏡像異性体過剰の程度を変えて生じることができ、ラセミ混合物は、公知のキラル分離技法を用いて精製することができる。
【００２４】
これらの化合物は、遊離塩基形態または塩形態（例えば、薬学的に許容できる塩類として）であり得る。薬学的に許容できる好適な塩類の例としては、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩やグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸を有する塩類；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基塩；リシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸を有する塩類が挙げられる。これらの塩類は、場合によっては水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。塩の化学量論組成は、組成物の性質によって変わる。
【００２５】
ＩＩ．化合物の調製法
式Ｉの化合物は、各環が、水酸基および側鎖を含むビ−アリール、アリール−ヘテロアリール、またはビ−ヘテロアリールのコア構造を有する。Ｗの定義に依って、側鎖は、アリール／ヘテロアリール環と三員環との間でエーテル架橋、チオエーテル架橋、またはアミン架橋を含むことができる。Ｘの定義に依って、三員環は、シクロプロパン、エポキシド、チイラン、またはアジリジンであり得る。
【００２６】
一般に、ビ−アリール、アリール−ヘテロアリール、またはビ−ヘテロアリールのコア構造を作る方法は知られており、ハロゲン化アリールと、アリールリチウムまたはアリールハロゲン化亜鉛などのアリール有機金属化合物との間のカップリング化学を含む。アリール環／ヘテロアリール環上の適切な位置に存在する水酸基は、カップリング化学時に公知の保護基を用いて保護することができる。
【００２７】
理想的には、アリール環／ヘテロアリール環は、適切な側鎖もしくは側鎖前駆体のいずれかを含むか、または側鎖を結合させる適切な官能基を含む。下記でより詳細に説明されるが、二重結合は、シクロプロパン環、エポキシド環、チイラン環、またはアジリジン環に関する前駆体として役立ち得る。
【００２８】
したがって、公知の出発物質を用いて、２つの適切に置換されたアリール環、アリール環とヘテロアリール環、または２つのヘテロアリール環を結合させることができ、側鎖または側鎖前駆体がまだ結合していない場合、側鎖または側鎖前駆体を結合させることができ、１つまたは複数の側鎖前駆体（すなわち、二重結合）をシクロプロパン環、エポキシド環、チイラン環、またはアジリジン環へ変換することができる。これらの変換を実施するための代表的な工程は、下記で詳細に説明する。
【００２９】
出発物質としてホノキオールを用いるホノキオール類縁体の合成
主としてホノキオールに対する修飾が、二重結合のうちの１つまたは双方とも、シクロプロパン環、エポキシド環、チイラン環、またはアジリジン環への変換である一定のホノキオール類縁体については、出発物質として、ホノキオールを使用することができる。二重結合をこれらの環に変換するための化学は、下記でより詳細に説明する。
【００３０】
ビ−フェニル環、フェニル−ヘテロアリール環、およびビ−ヘテロアリール環の合成
ビアリール環、アリール−ヘテロアリール環、およびビ−ヘテロアリール環は、例えば、根岸カップリング反応を用いて調製することができる。この反応は、種々のハロゲン化物（ハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリール）と有機亜鉛化合物とのニッケル−またはパラジウム−触媒カップリングを含む。例えば、２−ブロモ−ピリジンを、ｔ−ブチルリチウムと反応させてリチオ塩を生成させ、このリチオ塩を、塩化亜鉛と反応させて２−塩化亜鉛塩を生成させることができる。この塩化亜鉛塩を、例えば、２−クロロピリジンと結合させてビ−ピリジン（すなわち、２，２’−ビピリジン）を生成させることができる。
【００３１】
根岸カップリング反応は、有機金属塩の形成を含み、アリール環／ヘテロアリール環に存在する水酸基はいずれも、それらが適切な保護基で保護されていない限り、脱プロトン化されるであろう。さらに、これら水酸基のジクロロアセテートおよびアルキルホスフェートエステル類縁体はいずれも、有機金属塩類と恐らく反応するので、ジクロロアセテートおよびアルキルホスフェートエステル類縁体はいずれも、根岸カップリングステップ後に調製することが最良である。
【００３２】
ビフェニル環は、典型的にはフルオロアリール環をアリールリチウム化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、ベンザイン中間体により進行すると考えられている。
【００３３】
ＷがＣ１〜４アルキルまたはハロアルキルである化合物
ＷがＣ１〜４アルキルまたはハロアルキルである化合物、例えば、ペルフルオロアルキルまたは１個のフッ素から過フッ素化を有する任意のフッ素化類縁体は、ａ）ビアリール環、アリール−ヘテロアリール環、またはビ−ヘテロアリール環を形成するために、アリール環／ヘテロアリール環のカップリング時に存在する側鎖の末端に結合している二重結合と共に、適切なＣ１〜４アルキル部分を有すること、またはｂ）側鎖の末端に結合している二重結合と共に、Ｃ１〜４アルキル部分に変換することができる官能基をアリール環／ヘテロアリール環上に含むこと、のいずれかを含む多くの方法によって調製することができる。
【００３４】
例えば、ハロゲン化物が、アリール環／ヘテロアリール環のうちの１つに存在する場合、それを、例えば、従来のカップリング化学を用いて、ハロ−アルケン（ハロゲン化アリル（３−ハロ−プロパ−１−エンとしても知られている、例えば、臭化アリル）など、４−ハロ−ブタ−１−エン、５−ハロ−ペンタ−１−エン、または６−ハロ−ヘキサ−１−エン）と反応させて、アリール−アルケンまたはヘテロアリール−アルケン中間体を形成することができる。カップリング反応後、二重結合を、シクロプロパン、エポキシド、チイラン、またはアジリジンなどの適切な三員環に変換することができる。上記に掲げた二重結合含有部分は、（ＣＨ２）部分を有する三員環を生成するであろうが、他の官能化が望まれる場合、ハロアルケンの＝ＣＨ２末端上の水素のうちの１つを、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールアルキル基で置換することができるであろう。このような二重結合含有物質は、当業者に周知であるか、または従来の化学を用いて容易に調製することができる。
【００３５】
１つまたは複数の二重結合含有部分が、アリール環／ヘテロアリール環のカップリング時に存在する場合、それらは、カップリング化学の際に妨害することも破壊されることもないであろう。同様に、カップリング化学の際にシクロプロパン環含有側鎖が、アリール環／ヘテロアリール環上に存在する場合、この環は、カップリング化学の際に悪影響を受けないであろう。しかしながら、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＲ２である側鎖が、カップリング化学の際に存在する場合、これらの基は悪影響を受け得るので、二重結合部分を最初に提供してから所望のシクロプロパン、チイラン、またはアジリジン部分に変換することが好ましい。
【００３６】
ＷがＯ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎである化合物
Ｗが、Ｏ−（ＣＨＲ２）ｎ、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎである化合物は、ビアリール環、アリール−ヘテロアリール環、またはビ−ヘテロアリール環を形成するために、アリール環／ヘテロアリール環のカップリング時に存在する側鎖の末端に結合している二重結合と共に、適切なＯ−（ＣＨＲ２）ｎ部分、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ部分、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎ部分を有すること、またはｂ）側鎖の末端に結合している二重結合と共に、脱保護に続いてＯ−（ＣＨＲ２）ｎ部分、Ｓ−（ＣＨＲ２）ｎ部分、またはＮＲ２−（ＣＨＲ２）ｎ部分に変換できる保護された水酸基、チオール基、またはアミン基をアリール環／ヘテロアリール環上に含むこと、のいずれかを含む多くの方法によって調製することができる。後者は、例えば、水酸基、チオール基、またはアミン基を臭化アルケニル（上記のような）と反応させてエーテル結合、チオエーテル結合、またはアミン結合を形成することにより達成することができる。
【００３７】
幾つかの実施形態において、フッ素などのハロゲンをアルキル基に組み込むこと（すなわち、（ＣＦ２）ｎ）が望ましい。このようなフッ素化部分は、当業者に知られている技法を用いて容易に組み込むことができる。
【００３８】
二重結合のシクロプロパン環への変換
二重結合含有側鎖の結合後、二重結合のうちの１つまたは双方を、シクロプロパン環に変換することができる。これらのシクロプロパン環は、ＣＨ２部分を含むことができるか、または１つまたは２つのメチル基で置換させることができる。
【００３９】
本明細書に記載された誘導体は、二重結合のうちの１つまたは双方を、シクロプロピル基（非置換、アルキルが置換または非置換であり得るモノアルキルまたはジアルキルであり、好ましくはメチルである）で置換された誘導体を含む。
【００４０】
メチルなどのアルキル、ジメチルなどのジアルキルおよび非置換のシクロプロパン誘導体の合成は、当業者によく知られており、例えば、ジブロモシクロプロパン誘導体を形成するブロモホルム反応と、それに引き続くヒドリドまたはアルキル−リチウムとの化学量論的反応を含む。アリール−リチウムは、シクロプロパン環上にアリール置換を提供する。シクロプロパン環上にフルオロ置換が望まれる場合、フルオロ置換は、例えば、公知の化学を用いて臭素をフッ素で置換することによって提供することができる。
【００４１】
二重結合のエポキシド環への変換
二重結合含有側鎖の結合後、二重結合のうちの１つまたは双方を、エポキシド環に変換することができる。これらのエポキシド環は、例えば、二重結合とｍ−クロロ過安息香酸との反応によって形成することができる。あるいは、これらのエポキシド環は、二重結合のハロ水素化によりハロヒドリン類を形成し、次いで塩基の添加により形成することができる。一般にハロヒドリン類は、しばしばハロゲンの水溶液を用いることにより、水性次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）または次亜臭素酸（ＨＯＢｒ）のアルケン類への添加によって調製され、この反応は、中間体ハロニウムイオンの形成により進行する。塩基は、水酸基を脱プロトン化し、次いでそれがハロゲン化物を求核的に置換してエポキシド環を形成する。このような反応条件に対する中間体上の他の置換基の感受性に依って、反応条件を選択することができる。
【００４２】
二重結合のチイラン環への変換
二重結合含有側鎖の結合後、二重結合のうちの１つまたは双方を、チイラン環に変換することができる。これらのチイラン環は、例えば、二重結合の臭素化、次いで硫化ナトリウムにおけるＳ’−置換によって形成することができる（例えば、Choi J et al(1995) Bull. Korean. Chem. Soc., 16, 189-190, Convenient Synthesis of Symmetrical Sulfides from Alkyl Halides and Epoxidesを参照されたい）。
【００４３】
二重結合のアジリジン環への変換
二重結合含有側鎖の結合後、二重結合のうちの１つまたは双方を、アジリジン環に変換することができる。これらのアジリジン環は、例えば、ジロジウム（ＩＩ）カプロラクタメートにより触媒されたオレフィン類とｐ−トルエンスルホンアミドとの選択的アジリジン化によって形成することができる。アジリジン形成は、アミノ臭素化および引き続く塩基に誘導された閉環により生じる。例えば、A. J. Catino, J. M. Nichols, R. E. Forslund, M. P. Doyle, Org. Lett., 2005, 7, 2787-2790を参照されたい。
【００４４】
水酸基の保護と脱保護
本明細書で説明するように、アリール環／ヘテロアリール環上に存在する水酸基は、合成期間中に保護され、その後、脱保護される必要があると考えられる。保護基およびそれらの除去方法は、当業者によく知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York(1999)に記載されている。
【００４５】
水酸基のホスフェートエステルへの変換
アリール環／ヘテロアリール環、ホノキオール自体またはホノキオール類縁体上に存在する水酸基のうちの１つまたは双方を、水酸基と、無水リン酸、ポリリン酸、オキシ塩化リン、および五酸化リンなどのリン酸化剤とを反応させることによって、アルキルホスフェートなどのホスフェートエステル（すなわち、Ｒ１がホスフェートエステル部分である）に変換することができる。
【００４６】
水酸基のジクロロアセテートまたはバルプロ酸エステルへの変換
アリール環／ヘテロアリール環、ホノキオール自体またはホノキオール類縁体上に存在する水酸基のうちの１つまたは双方を、水酸基と、ジクロロ酢酸、バルプロ酸、それらの活性化体とを反応させることによって、ジクロロアセテートおよび／またはバルプロ酸エステル（Ｒ１が、ジクロロアセテート部分、Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−またはバルプロエート部分である）に変換することができる。ジクロロ酢酸またはバルプロ酸を、酸触媒および引き続く水の形成（一般に共沸蒸留により除去）により、または一般にトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、ジクロロ酢酸またはバルプロ酸の酸ハロゲン化物または無水体と反応によって、水酸基に直接結合させることができる。
【００４７】
水酸基のトリフルオロメチルエーテルへの変換
当業者に知られている技法を用いて、ホノキオールまたはその類縁体から出発して、水酸基のうちの１つまたは双方をトリフルオロメチルエーテルに容易に変換することができる。例えば、ホノキオールまたはその類縁体のアルコキシド塩をトリフルオロヨードメタンと反応させてトリフルオロメチルエーテルを形成することができる。
【００４８】
本明細書に記載されたホノキオール類縁体を作製するために使用された出発物質を、市販品として入手できるか、または市販品として入手できる物質から調製することができる。市販品として入手できないものは、所望される特定の部分および特定の置換に関して、種々の合成的方法論によって作製することができる。合成的方法論における変型は、有機合成の当業者にとって容易に明白となろう。
【００４９】
ホノキオール類縁体を調製するために、出発物質として用いられる芳香族環またはヘテロ芳香族環上への、ホノキオールフレーム構造における他の位置への他の置換基の組込みが容易に実現できることが、当業者には容易に理解されよう。このような置換基は、それら自体の、およびそれらにおける有用な性質を提供できるか、またはさらなる合成加工のきっかけとして役立ち得る。
【００５０】
側鎖を付加する前に、一般に置換基をフェニル環、ヘテロアリール環、ビ−フェニル部分、フェニル−ヘテロアリール部分および／またはビ−ヘテロアリール部分に付加することができる。
【００５１】
アリール環／ヘテロアリール環のジアゾ化位置に置換基を有する他の多くの類縁体は、対応するアミノ化合物からジアゾニウム塩中間体を経て合成することができる。これらのジアゾニウム塩中間体は、例えば、上記のとおり公知の化学を用いて調製することができる。
【００５２】
アリールまたはヘテロアリールのニトロ化は、一般に酸の存在下、亜硝酸塩との反応後に生じ、アリール環／ヘテロアリール環上にアミン官能基を生成させる。他の置換類縁体は、当業者に知られた一般的な技法を用いて、限定はしないが、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ヨード、シアノ、およびメルカプトなどのジアゾニウム塩中間体から生成させることができる。例えば、ヒドロキシ−アリール／ヘテロアリール類縁体は、ジアゾニウム塩中間体を水と反応させることによって調製することができる。同様に、アルコキシホノキオール類縁体は、ジアゾニウム塩をアルコールと反応させることによって作製することができる。ジアゾニウム塩中間体はまた、当業者に知られているようにシアノ化合物またはハロ化合物を合成するために使用することができる。メルカプト置換は、Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953(1993)に記載されている技法を用いて得ることができる。このようにして作製したメルカプタンを、次に水素化ナトリウムと適切な臭化アルキルとの反応によってアルキルチオ置換基に変換することができる。次に、引き続く酸化によりスルホンを提供するであろう。前述の化合物のアシルアミド類縁体は、有機合成の当業者に知られている技法を用いて、対応するアミノ化合物を適切な酸無水物または酸塩化物と反応させることによって調製することができる。
【００５３】
ヒドロキシ置換された類縁体を使用して、適切な酸、酸塩化物または酸無水物との反応により、対応するアルカノイルオキシ置換された化合物を調製することができる。同様に、ヒドロキシ化合物は、電子不足の芳香族環における求核芳香族置換を介するアリールオキシおよびヘテロアリールオキシ双方の前駆体である。このような化学は、有機合成の当業者によく知られている。エーテル誘導体は、ハロゲン化アルキルと好適な塩基とのアルキル化、またはトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートとを一般に使用するミツノブ化学によって、ヒドロキシ化合物から調製することもできる。典型的なミツノブ条件に関しては、Hughes, Org. React. (N. Y.) 42: 335(1992)およびHughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127(1996)を参照されたい。
【００５４】
シアノ置換された類縁体を加水分解して対応するカルボキサミド置換された化合物を得ることができる。さらなる加水分解により、対応するカルボン酸置換された類縁体が形成される。水素化アルミニウムリチウムによるシアノ置換された類縁体の還元により、対応するアミノメチル類縁体が得られる。アシル置換された類縁体は、有機合成の当業者に知られた技法を用いて、適切なアルキルリチウムとの反応により対応するカルボン酸置換された類縁体から調製することができる。
【００５５】
カルボン酸置換された類縁体は、適切なアルコールと酸触媒との反応により対応するエステルに変換することができる。エステル基を有する化合物を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応するヒドロキシメチル置換された類縁体を生成させることができる。次にこれらの類縁体を、従来の技法を用いて、水素化ナトリウムと適切なハロゲン化アルキルとの反応によりエーテル部分を有する化合物に変換することができる。あるいは、ヒドロキシメチル置換された類縁体を塩化トシルと反応させて、対応するトシルオキシメチル類縁体を提供することができ、これを、塩化チオニルと適切なアルキルアミンとの連続処理により対応するアルキルアミノアシル類縁体に変換することができる。これらのアミドの一部は、求核アシル置換を容易に受けてケトンを生成することが知られている。
【００５６】
ヒドロキシ置換された類縁体を使用して、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネート類との反応によりＮ−アルキル−またはＮ−アリールカルバモイルオキシ置換された化合物を調製することができる。有機合成の当業者に知られた技法を用い、アミノ置換された類縁体を使用して、それぞれアルキルクロロホルメートエステル類およびＮ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネート類との反応によりアルコキシカルボキサミド置換された化合物および尿素誘導体を調製することができる。
【００５７】
同様に、ベンゼン環（およびピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、および他のヘテロアリール環）を、上述した反応など、公知の化学を用いて置換することができる。例えば、ニトロベンゼン上のニトロ基を亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム塩を形成することができ、このジアゾニウム塩を上述したとおりに操作して、ベンゼン環上に種々の置換基を形成することができる。
【００５８】
ＩＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載された化合物は、医薬組成物中に組み込むことができ、ある病態または障害に罹り易い被験体におけるこのような病態または障害を予防するために、および／またはこの病態または障害に罹っている被験体を治療するために使用することができる。本明細書に記載された医薬組成物は、本明細書に記載された１つまたは複数のホノキオール類縁体、および／または薬学的に許容できるその塩を含む。光学活性の化合物は、ラセミ混合物として、純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性の純度を変えた化合物として使用することができる。
【００５９】
これらの化合物を投与する様式は変わり得る。この組成物は経口投与することが好ましい（例えば、水性または非水性液体など、溶媒中の液体において、または固体担体中に）。経口投与用の好ましい組成物としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット、シロップ剤および液剤が挙げられ、硬ゼラチンカプセル剤および徐放性カプセル剤が含まれる。組成物は、単位剤形において、または複数回用量またはサブ単位用量において製剤化できる。好ましい組成物は、液体形態または半固体形態におけるものである。水または他の薬学的に適合性の液体または半固体など、液体の薬学的に許容できる不活性担体を含む組成物が使用できる。このような液体および半固体の使用は、当業者によく知られている。
【００６０】
これらの組成物は注射、すなわち、静脈内、筋内、皮下、腹腔内、動脈内、髄腔内；および脳室内の注射により投与することができる。静脈内投与は好ましい注射法である。注射用の好適な担体は当業者によく知られており、５％のデキストロース溶液、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。またこれらの化合物を、注入剤または注射剤として（例えば、薬学的に許容できる液体または液体の混合物中の懸濁剤または乳剤として）投与することもできる。
【００６１】
これらの製剤は、他の手段、例えば、経直腸投与を用いて投与することもできる。座薬など、経直腸投与に有用な製剤は当業者によく知られている。またこれらの化合物は、吸入により（例えば、経鼻的に、またはその開示の全体が本明細書に援用されている、Brooksらに付与された米国特許第４，９２２，９０１号に示されているタイプの送達品を用いて、エーロゾルの形態で）；局所的に（例えば、ローションの形態で）；または経皮的に（例えば、NovartisおよびAlza Companyから市販品として入手できる技法を用いた経皮パッチを用いて）投与することもできる。これらの化合物をバルクの活性化学薬品の形態で投与することは可能であるが、効率的および有効な投与のために、各化合物を医薬組成物または製剤の形態で提供することが好ましい。
【００６２】
これらの化合物を、ナノ粒子、ミクロ粒子、マイクロカプセルなどの薬物送達デバイス内に組み込むことができる。代表的なミクロ粒子／ナノ粒子としては、ペグ化シクロデキストリンなどのシクロデキストリンによって調製されたもの、小型単層小胞などのリポソーム、および増殖腫瘍周囲の毛細管床に留まるように設計されたサイズのリポソームが挙げられる。好適な薬物送達デバイスは、例えば、Heidel JD et al, Administration in non-human primates of escalating intravenous doses of targeted nanoparticles containing ribonucleotide reductase subunit M2 siRNA, Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Apr 3;104(14): 5715-21; Wongmekiat et al., Preparation of drug nanoparticles by co-grinding with cyclodextrin: formation mechanism and factors affecting nanoparticle formation, Chem Pharm Bull (Tokyo). 2007 Mar; 55(3): 359-63; Bartlett and Davis, Physicochemical and biological characterization of targeted, nucleic acid-containing nanoparticles, Bioconjug Chem. 2007 Mar-Apr; 18(2): 456-68; Villalonga et al., Amperometric biosensor for xanthine with supramolecular architecture, Chem Commun (Camb). 2007 Mar 7; (9): 942-4; Defaye et al., Pharmaceutical use of cyclodextrines: perspectives for drug targeting and control
of membrane interactions, Ann Pharm Fr. Jan; 65(1): 33-49; Wang et al., Synthesis of Oligo(ethylenediamino)-beta-Cyclodextrin Modified Gold Nanoparticle as a DNA Concentrator; Mol Pharm. 2007 Mar-Apr; 4(2): 189-98; Xia et al., Controlled synthesis of Y-junction polyaniline nanorods and nanotubes using in situ self-assembly of magnetic nanoparticles, J Nanosci Nanotechnol., 2006 Dec; 6(12): 3950-4;およびNijhuis et al., Room-temperature single-electron tunneling in dendrimer-stabilized gold nanoparticles anchored at a molecular printboard, Small. 2006 Dec; 2(12): 1422-6に記載されている。
【００６３】
このような化合物を投与するための例示的な方法は、当業者に明らかであろう。これらの製剤の有用性は、用いられる具体的な組成物および治療を受けている具体的な被験体に依存し得る。これらの製剤は、油性でも、水性でも、乳化されたものでもよく、または投与の様式に好適な特定の溶媒を含有してもよい。
【００６４】
この組成物は、断続的な、または段階的な、連続的な、一定のまたは制御された速度で温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、またはサルなどの哺乳動物）に投与することができるが、ヒトに投与することが有利である。また、医薬製剤を投与する一日の時間および一日当たりの回数は変わり得る。
【００６５】
これらの組成物は、活性成分が、癌細胞が位置している領域と相互作用するように投与されることが好ましい。本明細書に記載された化合物は、これらの癌の治療にきわめて効力がある。
【００６６】
状況によっては、本明細書に記載された化合物は、特定の癌の予防または治療を意図した他の化合物との医薬組成物の一部として、すなわち、併用療法として用いることができる。本明細書に記載された化合物の有効量に加えて、これらの医薬組成物は、添加剤またはアジュバントとして他の種々の成分を含むこともできる。
【００６７】
併用療法
併用療法は、（ａ）本明細書に記載されたホノキオール類縁体を含む単一の医薬組成物、本明細書に記載された少なくとも１種の追加医薬製剤、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体；または（ｂ）（ｉ）本明細書に記載されたホノキオール類縁体および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第１の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載された少なくとも１種の追加医薬製剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第２の組成物を含む２つの別個の医薬組成物として投与できる。医薬組成物は、同時に、または任意の順序で連続的に投与することができる。
【００６８】
癌の治療または予防での使用において、本明細書に記載されたホノキオール類縁体は、単位医薬組成物の一部としての少なくとも１種の他の化学療法剤と一緒に投与することができる。あるいは、これらのホノキオール類縁体を、他の抗癌化学療法剤とは別に投与することができる。この実施形態では、ホノキオール類縁体および少なくとも１種の他の抗癌化学療法剤は実質的に同時に投与される。すなわち、これらの化合物は同時に、または化合物がある時間で血中治療濃度に達する限り、相次いで投与される。
【００６９】
併用療法は、少なくとも１種の抗癌化学療法剤、理想的には、異なる機序によって機能するもの（すなわち、ＶＥＧＦ阻害剤、アルキル化剤など）と併用させて、本明細書に記載されたホノキオール類縁体、または本発明の明細書に記載された化合物の薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【００７０】
併用療法に使用できる公知の抗癌剤の例としては、限定はしないが、ブスルファン、シス−プラチン、マイトマイシンＣ、およびカルボプラチンなどのアルキル化剤；コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤；カンプトセシンおよびトポテカンなどのトポＩ型阻害剤；ドキソルビシンおよびエトポシドなどのトポＩＩ型阻害剤；５−アザシチジン、５−フルオロウラシルおよびメトトレキサートなどのＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤；５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、アラ−Ｃ、ヒドロキシ尿素およびチオグアニンなどのＤＮＡ代謝拮抗剤；およびHerceptin（登録商標）ならびにRituxan（登録商標）などの抗体が挙げられる。併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤としては、三酸化ヒ素、ガムシタビン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、およびアラノシンが挙げられる。ホノキオール類縁体と併用できる抗癌化合物の他のクラスは下記に記載されている。
【００７１】
ホノキオール類縁体は、アポトーシスの誘導を介して前立腺癌細胞の増殖を抑制し得るドキサゾシン、テラゾシン、およびタムスロシンなどのアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニストと併用することができる（Kyprianou, N., et al., Cancer Res 60: 4550-4555(2000)）。
【００７２】
シグマ−２−受容体は、種々の腫瘍細胞型に高密度に発現し（Vilner, B. J.ら、Cencer Res. 55: 408-413頁(1995））、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ−１８４およびハロペリドールなどのシグマ−２−受容体アゴニストは、新規アポトーシス経路を活性化し、乳癌細胞系において抗腫瘍性薬剤を増強する（Kyprianou, N., et al., Cancer Res. 62: 313-322(2002)）。したがってホノキオール類縁体は、少なくとも１種の公知のシグマ−２−受容体アゴニスト、または前記薬剤の薬学的に許容できる塩と併用することができる。
【００７３】
ホノキオール類縁体は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるロバスタチン、およびマウスにおけるルイスラットの肺癌モデルのアポトーシス誘導剤であるブチレートと併用して、抗腫瘍効果を増強させることができる（Giermasz, A., et al., Int. J. Cancer 97: 746-750(2002)）。併用療法に使用できる公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
【００７４】
インジナビルまたはサキナビルなどの一定のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、抗血管形成活性を増強し、カポジ肉腫の退縮を促進する（Sgadari, C., et al., Nat. Med. 8: 225-232(2002)）。したがって、（これらの化合物のホノキオール類縁体形成に加えて）ホノキオール類縁体を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または前記薬剤の薬学的に許容できる塩と併用することができる。代表的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定はしないが、アムプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ナルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＢＭＳ−２３２，６３２が挙げられる。
【００７５】
フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、４ＨＰＲ）などの合成レチノイド類は、小細胞肺癌細胞系において、シスプラチン、エトポシドまたはパクリタキセルなどの他の化学療法剤と併用して良好な活性を有し得る（Kalemkerian, G. P., et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 43: 145-150(1999)）。４ＨＰＲもまた、膀胱癌細胞系におけるガンマ線照射と併用して、良好な活性を有することが報告されている（Zou, C., et al., Int. J. Oncol.13: 1037-1041(1998)）。代表的なレチノイド類および合成レチノイド類としては、限定はしないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、フェンレチニド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００７６】
ラクタシスチンなどのプロテアソーム阻害剤は、インビボで、および従来の化学療法剤に耐性のものを含むインビトロでの腫瘍細胞で抗腫瘍活性を発揮する。ＮＦ−カッパＢ転写活性の阻害により、プロテアソーム阻害剤は、インビボで血管形成および転移も防止することができ、さらに、アポトーシスに対する癌細胞の感受性を増加させることができる（Almond, J. B., et al., Leukemia 16: 433-443(2002)）。代表的なプロテアソーム阻害剤としては、限定はしないが、ラクタシスチン、ＭＧ−１３２、およびＰＳ−３４１が挙げられる。
【００７７】
ＳＴＩ５７１（メシル酸イマニチブ、Gleevec（登録商標））などのチロシンキナーゼ阻害剤は、エトポシドなどの他の抗白血病薬と併用して、強力な相乗作用を有する（Liu, W. M., et al., Br. J. Cancer 86:1472-1478(2002)）。代表的なチロシンキナーゼ阻害剤としては、限定はしないが、Gleevec（登録商標）、ＺＤ１８３９（Iressa（登録商標））、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＣＥＰ２５６３、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【００７８】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤Ｒ１１５７７７などのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、ヒト乳癌に対して抗腫瘍活性を有する（Kelland, L.  R., et al., Clin. Cancer Res. 7: 3544-3550(2001)）。ヒト癌細胞系における、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ＳＣＨ６６３３６とシスプラチンとの相乗効果も報告されている（Adjei, A. A., et al., Clin. Cancer. Res. 7: 1438-1445(2001)）。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型の阻害剤、または前記薬剤の薬学的に許容できる塩を、本明細書に記載されたホノキオール類縁体と併用することができる。公知のプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６、Ｌ−７７８，１２３、ＢＡＬ９６１１およびＴＡＮ−１８１３が挙げられる。
【００７９】
フラボピリドールなどのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤であるＣＰＴ−１１などの他の抗癌剤と併用して、ヒト結腸癌細胞において、しばしば強力な相乗効果を有する（Motwani,M., et al., Clin. Cancer Res.7: 4209-4219(2001)）。代表的なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としては、限定はしないが、フラボピリドール、ＵＣＮ−０１、ロスコビチンおよびオロモウシンが挙げられる。
【００８０】
一定のＣＯＸ−２阻害剤は、血管形成を妨げ、固形腫瘍転移を抑制し、移植された胃腸癌細胞の増殖を遅速化することが知られている（Blanke, C. D.、Oncology (Hunting)16 (No. 4 Suppl. 3):17-21(2002)）。代表的なＣＯＸ−２阻害剤としては、限定はしないが、セレコキシブ、バレコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。
【００８１】
上記の化合物はいずれも、ホノキオール類縁体との併用療法で使用できる。また、これらの化合物の多くは、本明細書に記載された化学を用いて、化合物上のケトン、アルデヒド、ヒドロキシル、チオール、および／またはアミン官能基の反応により、ホノキオール類縁体に変換することができる。これらの化合物のホノキオール類縁体は本発明の範囲内にある。
【００８２】
さらに、ホノキオール類縁体は、Herceptin（登録商標）またはRituxan（登録商標）などの治療的に有用な抗体、ＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子；ＩＬ−２、ＩＬ−４などのサイトカイン類、または細胞表面に結合する任意の分子と関連させて、腫瘍部位に標的化することができる。抗体および他の分子は、本明細書に記載された化合物をその標的に送達し、それを効果的な抗癌剤にする。バイオコンジュゲートもまた、Herceptin（登録商標）またはRituxan（登録商標）などの治療的に有用な抗体の抗癌効果を増強することができる。
【００８３】
また、これらの化合物は、手術の前および／または後に化合物を投与することにより外科的腫瘍除去と関連させて、ならびに放射線療法前、放射線療法時、および／または放射線療法後に、これらの化合物を投与することにより放射線療法と関連させて使用することもできる。
【００８４】
これらの化合物の適切な用量は、患者が患っている障害のいくつかの症状の発生を予防するために、または患者が患っている障害のいくつかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」、「治療的量」または「有効用量」とは、所望の薬理学的効果または治療的効果を引き出す上で十分であって、その結果、これらの障害の効果的な予防または治療をもたらす量を意味する。
【００８５】
癌の治療の場合、ホノキオール類縁体の有効量は、腫瘍の増殖抑制に十分な量、理想的には、腫瘍の縮小に十分な量、より理想的には、腫瘍の消失に十分な量である。癌は、本明細書に記載された化合物を予防的様式で投与することにより、初発、または再発を予防することができる。有効量は、所望の結果を得るには十分であるが、感知できる副作用を引き起こすには不十分であることが好ましい。
【００８６】
有効用量は、患者の病態、癌の重症度、および医薬組成物が投与される様式などの要因に依って変わり得る。化合物の有効用量は当然ながら、患者ごとに異なるが、一般に、所望の治療的効果が生じる出発量を含むが、有意な副作用が見られる量未満である。
【００８７】
本明細書に記載された方法により有効量で用いられた場合、これらの化合物は、一定の癌細胞に対して選択的であるが、正常細胞には有意な影響を及ぼさない。
【００８８】
ヒト患者に対して、典型的化合物の有効量には一般に、少なくとも約１μｇ／２４時間／患者、しばしば少なくとも約１０μｇ／２４時間／患者、多くの場合少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で化合物を投与することが必要である。これらの有効量は一般に、約５００μｇ／２４時間／患者を超えず、しばしば約４００μｇ／２４時間／患者を超えず、多くの場合約３００μｇ／２４時間／患者を超えない。また、有効用量の投与は、患者の血漿中化合物濃度が、通常５００ｎｇ／ｍＬを超えず、多くの場合１００ｎｇ／ｍＬを超えないようにされる。
【００８９】
ＩＶ．化合物および／または医薬組成物の使用方法
本明細書に記載された化合物、および化合物を含む医薬組成物は、癌を治療するために使用できる。治療できる代表的な障害としては、血管腫などの新生物、および悪性腫瘍、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）およびその主要な分裂促進的な受容体である血管内皮成長因子受容体２を含むオートクラインループの設定において生じるものが挙げられる。代表的な悪性腫瘍としては、黒色腫などの悪性内皮腫瘍が挙げられる。治療できるその他の癌としては、限定はしないが、ヒト肉腫および癌、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫；白血病、例えば、急性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄性単球性、単球性および赤血白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；および真性多血球血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖疾患、ならびにこれら癌の悪性形態が挙げられる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、患者はすでに癌に罹っていて、その癌に対する治療を受けており、腫瘍の転移（すなわち、続発性癌）があってもなくてもよい。
【００９１】
癌は上皮組織、リンパ組織、結合組織、骨、または中枢神経系の腫瘍などの腫瘍の形態で発現し得る。
【００９２】
化合物は、前述のタイプの癌の管理における既存療法と併用した補助療法としても使用することができる。このような状況では、薬剤耐性癌細胞を含めた癌細胞に対する効果を最適化する一方、正常な細胞型に対する効果を最小限に抑えるように活性成分を投与することが好ましい。これは主に、化合物自体の挙動が理由で達成されるが、標的化した薬物送達により、および／または有意な副作用に達するのに必要な閾値用量に合致することなく所望の効果が得られるように用量を調整することにより、達成することもできる。
【００９３】
骨粗鬆症の治療
またホノキオール類縁体は、骨粗鬆症の治療に使用することもできる。サイトカインＲＡＮＫＬ（ＮＦ−κＢリガンドの受容体活性化因子）は、破骨細胞を活性化することによって骨粗鬆症を引き起こす。ホノキオールは、アポトーシスを増強することによってＲＡＮＫＬ活性を抑止することが知られており、破骨細胞形成を抑制し、核因子−カッパＢ活性化経路の調節を介して浸潤を阻止する（例えば、Mol Cancer Res. 2006 Sep; 4(9): 621-33を参照）。ホノキオール類縁体は、同じ機序によって骨粗鬆症を治療する。
【００９４】
炎症性障害の治療
本明細書に記載されたホノキオール類縁体は、炎症性障害の治療または予防に有用である。関節リューマチ、喘息、乾癬、湿疹、狼瘡、強皮症、アテローム硬化症および冠動脈疾患などの一定の心疾患などの炎症性障害では、反応性酸素が、ＮＦｋＢを駆動する。ホノキオール類縁体は反応性酸素種の生成抑止に効果的であるため、それらは炎症性障害に対して活性である。
【００９５】
ホノキオール類縁体はまた、一定の炎症性シグナルを抑止し、これらのシグナルを抑止することによって、炎症性関節炎などの炎症性障害を軽減する。例えば、ＣＤ４０およびそのエプスタインバールウィルス模倣物のＬＭＰ１は、慢性自己免疫疾患の増悪に関係しているが、ホノキオール類縁体は、ＣＤ４０およびＬＭＰ１炎症性シグナル伝達機序を抑止する。炎症性障害の治療における類縁体の有効性は、ＣＤ４０−ＬＭＰ１遺伝子導入マウスとそれらの類似遺伝子Ｃ５７Ｂ１／６対応物との双方における症候性コラーゲン誘導関節炎の重症度を安定化する能力によって示すことができる。これらの化合物の抗炎症効果はまた、例えば、ｈＣＤ４０−ＬＭＰ１キメラ受容体を発現するマウスのＢ細胞系において、ＣＤ４０およびＬＭＰ１に媒介されたＮＦｋＢおよびＡＰ−１活性化、ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の同時減少を測定することにより、測定することができる。これらのホノキオール類縁体の抗炎症性は、自己免疫応答を阻止するために用いることができる。
【００９６】
関節リウマチ（ＲＡ）が最も一般的な全身性自己免疫疾患であると考えられるが、甲状腺機能低下症、全身性エリテマドーデス（ＳＬＥ）などの他の障害もまた、ホノキオール類縁体を用いて治療することができる。関節リウマチ、心疾患、および癌などの多数の病態が、慢性炎症ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−６のレベル上昇と関連している。限定はしないが、クローン病、過敏性腸症候群、および炎症性腸症候群などの多数の胃腸障害は炎症に起因し、これらの障害もまた、本明細書に記載された化合物を用いて治療および／または予防することができる。
【００９７】
世界人口の９０％超においてある割合の記憶Ｂ細胞に潜伏感染しているエプスタインバールウィルス（ＥＢＶ）の再活性化による慢性炎症と関節リウマチとの間の関連が示唆されている。ウィルス病原性に関係するＥＢＶコード化タンパク質の中でも、潜伏性膜タンパク質１（ＬＭＰ１）にかなりの注意が向けられている。ＥＢＶ形質転換細胞においてタンパク質として発現した９つのＥＢＶ遺伝子の中で、ＬＭＰ１は最もよく特性化されており、インビトロおよびインビボで細胞を形質転換でき、リンパ増殖変化および悪性疾患の可能性を生じさせる唯一のＥＢＶコード化遺伝子産物である。また、Ｂ細胞リンパ腫および他の悪性疾患の病因におけるその確立された役割に加えて、ＥＢＶ感染は、ＲＡやＳＬＥなどの種々のヒト免疫疾患の増悪に関連し得る。
【００９８】
マウスコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデル（Myers et al., Life Science 61: 1861-1878(1997)）は、関節リウマチに類似した多くの病態および免疫疾患を有し、慢性の炎症性病態を治療する化合物の治療可能性を評価するための安定した予測可能なモデルとなっている。このモデルを、例えば、これらの障害を治療および／または予防するためのホノキオール類縁体の能力を評価するために用いることができる。
【００９９】
ホノキオール類縁体によるマウスＢ細胞系のインビトロでの治療では、マウスの初期Ｂ細胞に見られるサイトカインプロファイルの再利用と同時に、ＣＤ４０およびＬＭＰ１媒介ＮＦｋＢならびにＡＰ−１活性化の用量依存的減少を示すことができる。ＣＤ４０およびＬＭＰ１媒介ＮＦｋＢならびにＡＰ−１活性化を用量依存的様式で減少させる化合物は、可能性として、免疫応答の認識段階ならびにエフェクター段階の双方において、慢性炎症およびさらなる病態へ導くサイトカインを阻害することによって、抗炎症性を有することが期待される。
【０１００】
眼障害の治療
これらの化合物は、黄斑変性、毛脈血管炎、ブドウ膜炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後神経炎、眼手術後の眼炎症、および物理的眼外傷に起因する眼炎症などの炎症成分による眼障害の治療における使用にも好適である。この実施形態において、これらの化合物は点眼剤、または眼に直接投与するための他の好適な局所用製剤によって送達することができる。
【０１０１】
神経変性障害の治療および／または神経保護の提供
反応性酸素種はまた、炎症および神経変性も誘導する。これらの種の抑止によって、脳卒中などの虚血性脳傷害後の、または、鈍端外傷に起因するさらなる損傷からの保護などの神経保護、ならびにアルツハイマー病、老人性認知症、初老期認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症などの神経変性障害の治療および予防をもたらすことができる。
【０１０２】
反応性酸素種はまた、てんかん発作を生じさせるが、ホノキオール類縁体は、てんかん発作を寛解させることもできるＧＡＢＡ作動性活性を有する。
【０１０３】
以下の実施例は本発明を例示するために提供されており、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例において、すべての部およびパーセンテージは、別に記述されない限り重量によるものである。反応収率はモルパーセンテージで報告されている。
【実施例】
【０１０４】
実施例
以下の実施例は本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例において、すべての部およびパーセンテージは、別に記述されない限り重量によるものである。反応収率はモルパーセンテージで報告されている。
【０１０５】
実施例１：ＮＡＤＨオキシダーゼの分光学的アッセイ
ＮＡＤＨオキシダーゼ活性は、３７℃で、２５ｍＭのＴｒｉｓ−Ｍｅｓ緩衝液（ｐＨ７．２）、１ｍＭのＫＣＮ、および１５０μＭのＮＡＤＨを含有する反応混合物中、３４０ｎｍにおいて測定したＮＡＤＨの消失として判定することができる。活性は、例えば、攪拌しながらHitachi U3210分光器を用い、５分毎の２回の間隔を通して連続的に記録して測定することができる。比活性を測定するために、６．２２のミリモル吸光係数を用いることができる。
【０１０６】
実施例２：細胞増殖の測定
ＢＡＬＢ／ｃｆＣ３Ｈマウスから生じたマウス乳癌亜集団系４Ｔ１を、５％ウシ胎仔血清、５％ウシ新生仔血清、１ｍＭの混合非必須アミノ酸、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００．ｍｕ．ｇ／ｍｌ）を添加したＤＭＥ−１０、ダルベッコー修飾イーグル培地中で増殖させることができる（Miller et al., 1987年、Brit.J.Can.56:561-569およびMiller et al., 1990, Invation Metastasis 10:101-112）。
【０１０７】
実施例３：種々の被験化合物のインビトロ試験
ヌードマウスに、およそ１００万個の腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍が肉視できるようになったら、それらを、１日４０ｍｇ／ｋｇのホノキオールジエポキシドで処置した。この化合物は１００マイクロリットルのエタノール中で再構成し、９００マイクロリットルの２０％のIntralipidで希釈し、この混合物の０．３ｍｌを毎日腹腔内注射した。腫瘍をバーニアキャリパーで測定し、腫瘍容積を式（幅２×長さ）０．５２を用いて算出した。式中、幅は最少寸法、２は平方、ｌは長さを表す。
【０１０８】
結果を下表１および図１に示している。
【０１０９】
【表１】
2010526080.tif 000008
【０１１０】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲を限定されない。実際、前述の説明および添付の図から、記載されたものに加えて本発明の種々の改変が当業者には明らかであろう。このような改変は添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【０１１１】
種々の刊行物が本明細書に引用されているが、それらの開示全体が参照として援用されている。
【図１】
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【国際調査報告】
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2010526080.tif 000015
2010526080.tif 000016