(57)【要約】  本発明は、ラセミ型イラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールの結晶形に関する。また、本発明は、胃酸分泌の阻害に有効な量の本発明に係るイラプラゾールの結晶形と、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物にも関する。また、本発明は、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）疾患のための治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５．８°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性ラセミ型イラプラゾール。
【請求項２】
治療に有効な量の請求項１のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項３】
約５ｍｇ〜約８０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項３の医薬組成物。
【請求項５】
治療に有効な量の請求項１のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項６】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項５の方法。
【請求項７】
１３９．１、１２７．４、１２４．１、および１２．６でピークを有する固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項８】
約１６７℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項７のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項９】
８．０°２θ±０．２°２θ、１３．２°２θ±０．２°２θ、および２４．１°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴付けられる、請求項７のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項１０】
治療に有効な量の請求項７のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項１１】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
治療に有効な量の請求項７のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項１４】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項１３の方法。
【請求項１５】
１５６．１、１４３．２、１１０．６および１０．５でピークを有する固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項１６】
約１７０℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項１５のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項１７】
９．４°２θ±０．２°２θ、１７．５°２θ±０．２°２θ、１８．８°２θ±０．２°２θ、および３２．８°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴付けられる、請求項１５のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項１８】
治療に有効な量の請求項１５のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項１９】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
治療に有効な量の請求項１５のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項２２】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項２１の方法。
【請求項２３】
１１．９°２θ±０．２°２θ、１７．１  ２θ±０．２°２θ、２１．５°２θ±０．２°２θ、および２５．１  ２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項２４】
約１１３℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項２３のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項２５】
治療に有効な量の請求項２３のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項２６】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
治療に有効な量の請求項２３のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項２９】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項２８の方法。
【請求項３０】
１５２．２、１３５．７、１１６．２、および１１．５でピークを有する固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項３１】
約１５９℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項３０のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項３２】
６．８  ２θ±０．２°２θ、９．１  ２θ±０．２°２θ、２２．０  ２θ±０．２°２θ、および２５．５  ２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴付けられる、請求項３０のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項３３】
治療に有効な量の請求項３０のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項３４】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項３３の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】
治療に有効な量の請求項３０のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項３７】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項３６の方法。
【請求項３８】
１６５．７、１４１．２、および６２．４でピークを有する固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる、ラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項３９】
約１５１℃の開始温度を有する示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項３８の結晶性ラセミ型イラプラゾールの形。
【請求項４０】
８．１°２θ±０．２°２θ、１０．１°２θ±０．２°２θ、および１２．８°２θ±０．２°２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴付けられる、請求項３８のラセミ型イラプラゾールの結晶形。
【請求項４１】
治療に有効な量の請求項３８のラセミ型イラプラゾールの結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物。
【請求項４２】
約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾールを含有する、請求項４１の医薬組成物。
【請求項４３】
前記医薬組成物は、遅延放出性医薬組成物であることを特徴とする、請求項４２の医薬組成物。
【請求項４４】
治療に有効な量の請求項３８のラセミ型イラプラゾールの結晶形を、必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療するための方法。
【請求項４５】
投与されるイラプラゾールの量は、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であることを特徴とする、請求項４４の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［優先権の主張］
本願は、２００６年１２月２９日に出願された米国仮出願第６０／８７７，６０８号、および２００７年１月３１日に出願された米国仮出願第６０／８８７，４９９号の合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、これらの出願は、参照することによりその全体が本明細書に援用される。
［発明の分野］
本発明は、キラル硫黄原子を有する置換ベンゾイミダゾールであるイラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関する。より具体的には、本発明は、ラセミ型イラプラゾールの固体形に関する。イラプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤であり、様々な酸関連胃腸疾患の治療に有用である。
［本発明の背景］
プロトンポンプ阻害剤は、１９８０年代後半に導入されて以来、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥＳ）、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）起因性胃疾患を含む様々な酸関連胃腸（ＧＩ）疾患の治療を改善してきている。ＧＥＲＤは、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、びらん性食道炎、およびバレット食道の３つの疾患カテゴリーを含んでいる。ＺＥＳは、胃の酸分泌細胞を刺激して最大活性化する膵臓のガストリン産生腫瘍によって引き起こされる。プロトンポンプ阻害剤は、例えば、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、およびＮＳＡＩＤ関連の胃／十二指腸潰瘍等の潰瘍の治療にも用いられてきた。
【０００２】
抗分泌薬として、プロトンポンプ阻害剤は、現在、推奨された第一選択薬であり、他の治療法よりもより効果的であると見なされている。一般的に、プロトンポンプ阻害剤は、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬よりも優れた胃酸分泌抑制をもたらす。胃酸関連疾患を患う患者によるプロトンポンプ阻害剤の使用は、一般的に、患者の生活の質、生産性、および全体的な幸福の向上につながってきたと考えられている。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤は、ＧＥＲＤ（喘息、嗄声、慢性咳、非心臓性胸痛）の食道外症状の治療にも用いられ、ヘリコバクター・ピロリ除菌用の抗生物質と併用される。ＧＥＲＤ管理の目標は、迅速且つ持続的な症状コントロール、損傷食道粘膜の治癒、および（狭窄形成、バレット食道、および／または腺癌を含む）ＧＥＲＤ関連合併症の予防の３つから成る。プロトンポンプ阻害剤を用いた薬物療法は、急性で長期的なＧＥＲＤ管理の基礎を形成する。プロトンポンプ阻害剤は、症状の効果的な緩和、食道炎の治癒、および持続した長期的な寛解をもたらす。
【０００４】
治療薬に関しては治療効果が一番の懸念ではあるが、薬物候補の固体形および塩形、および特定の剤形に特有の特徴も同様にその治療薬の開発に重要である場合が多い。薬物候補の各固体形（結晶性または非結晶質）は、例えば溶解性、安定性、または再生能力等の、異なる物理的特性および化学的特性を有し得る。このような特性は、最終的な薬の剤型、製造工程の最適化、および人体における吸収に影響を与え得る。その上、さらなる薬物開発のために最も適した剤型を見つけることにより、その開発の期間及び費用を低減することができる。
【０００５】
実質的に純粋な結晶、非結晶質、または他の非結晶形を得ることは、薬物開発において非常に有用である。実質的に純粋な結晶、非結晶質、または他の非結晶形を得ることにより、薬物候補の化学的特性および物理的特性のより良好な特性解析を行うことができるの
で、望ましい治療効果の組み合わせを有し、且つ製造が比較的容易な１つ以上の剤型を特定できる。固体結晶形は、非結晶形よりも好ましい薬効薬理を有し得り、または加工が容易となり得る。また、固体結晶形は、より高い貯蔵安定性を有し得る。
【０００６】
薬物候補の固体物理的特性は、原薬としての薬物候補の選択や、薬物候補の医薬組成物の剤型の選択にも影響し得る。１つのこのような物理的特性は、例えば、製粉前後の固体の流動性である。流動性は、医薬組成物への加工中に原料を取り扱う容易さに影響する。粉末化合物の粒子が容易に相互に流動しない場合、処方者は、錠剤またはカプセル剤の処方を開発する際に、粒子が容易に相互に流動しないことを考慮しなければならず、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウム等の流動促進剤を用いる必要があり得る。医薬品の他の重要な固体特性は、房水内における医薬品の溶出速度である。患者の胃腸液中での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達し得る速度に影響するため、治療上の重要性を有し得る。
【０００７】
このような実際上の物理的特性は、化合物の特定の固体形の特性によって、例えば結晶性化合物の単位格子中の分子の立体配座と配向に影響される。結晶形は、非結晶質、非結晶形、または他の多形形とは異なる熱挙動特性を有する場合が多い。熱挙動はキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の技術により実験室で測定され、例えば熱挙動を用いていくつかの多形形を他と区別することができる。特定の固体形は、一般的に、特に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線構造解析、固体ＮＭＲ、および赤外分光法等の技術により検出可能な特徴のある結晶特性および分光特性を有する。
［発明の概要］
本発明は、ラセミ型イラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（ｌＨ−ピロール−ｌ−イル）ｌＨ−ベンゾイミダゾールの固体形に関する。また、本発明は、胃酸分泌の抑制に有効な量の本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形と、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害する医薬組成物にも関する。また、本発明は、前述のような様々な酸関連胃腸（ＧＩ）病の治療方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ラセミ型イラプラゾールの結晶形のＸＲＰＤパターンの比較である。
【図２】ラセミ型イラプラゾールの結晶形Ａ、Ｂ、Ｅ、およびＦの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルの比較である。
【図３】ラセミ型イラプラゾールの結晶形のＩＲスペクトルの比較である。
【図４】ラセミ型イラプラゾールの結晶形Ａ、Ｂ、およびＩのラマンスペクトルの比較である。
【図５】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図６】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＴＧＡサーモグラムである。
【図７】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＤＳＣサーモグラムである。
【図８】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図９】ラセミ型イラプラゾール、形Ａの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルである。
【図１０】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＩＲスペクトルである。
【図１１】ラセミ型イラプラゾール、形Ａのラマンスペクトルである。
【図１２】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＤＶＳ等温線である。
【図１３】ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＯＲＴＥＰ図である。原子は５０％確率の異方性熱楕円体で表されている。
【図１４】結晶ａ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ａの充填図である。
【図１５】結晶ｂ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ａの充填図である。
【図１６】結晶ｃ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ａの充填図である。
【図１７】単結晶Ｘ線データに基いて算出された、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＸ線粉末パターンである。
【図１８】算出された、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＸＲＰＤパターンと実験から得た、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＸＲＰＤとの比較である。
【図１９】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＸＲＰＤパターンである。
【図２０】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＴＧＡサーモグラムである。
【図２１】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＤＳＣサーモグラムである。
【図２２】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２３】ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルである。
【図２４】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＩＲスペクトルである。
【図２５】ラセミ型イラプラゾール、形Ｆのラマンスペクトルである。
【図２６】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＤＶＳ等温線である。
【図２７】ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＯＲＴＥＰ図である。原子は５０％確率の異方性熱楕円体で表されている。
【図２８】結晶ａ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ｆの充填図である。
【図２９】結晶ｂ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ｆの充填図である。
【図３０】結晶ｃ軸方向から見たラセミ型イラプラゾール、形Ｆの充填図である。
【図３１】ラセミ型イラプラゾール形Ｆ（上）および形Ａ（下）の結晶ｂ軸に沿った充填の比較である。形Ｆ結晶構造の層の交互配列を示すため、層は矢印で強調されている。
【図３２】ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの算出されたＸ線粉末パターンである。
【図３３】ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの算出されたＸＲＰＤ（上）と、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの実験から得たＸＲＰＤ（下）との比較である。
【図３４】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３５】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＴＧＡサーモグラムである。
【図３６】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＤＳＣサーモグラムである。
【図３７】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図３８】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＩＲスペクトルである。
【図３９】ラセミ型イラプラゾール、形Ｉのラマンスペクトルである。
【図４０】ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＤＶＳ等温線である。
【図４１】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図４２】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＴＧＡサーモグラムである。
【図４３】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＤＳＣサーモグラムである。
【図４４】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図４５】イラプラゾール、形Ｂの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルである。
【図４６】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＩＲスペクトルである。
【図４７】ラセミ型イラプラゾール、形Ｂのラマンスペクトルである。
【図４８】ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＤＶＳ等温線である。
【図４９】ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＸＲＰＤパターンである。
【図５０】ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＴＧＡサーモグラムである。
【図５１】ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＤＳＣサーモグラムである。
【図５２】ラセミ型イラプラゾール、形ＥのプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図５３】ラセミ型イラプラゾール、形Ｅの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルである。
【図５４】ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＩＲスペクトルである。
【図５５】本発明の遅延放出性医薬組成物を調製するための錠剤化工程を示している。
【図５６】形Ａ、Ｂ、またはＦを含有する遅延放出性錠剤としての１回分４０ｍｇの経口用イラプラゾールを投与後の、ラセミ型イラプラゾールの平均血漿濃度対時間プロフィールを示している。
【図５７】ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦを４０ｍｇ含有する遅延放出性製剤の13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルを示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［発明の詳細な説明］
イラプラゾール、２［［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、プロトンポンプ阻害剤として機能する置換ベンゾイミダゾールである。イラプラゾールは、水素−カリウム−アデノシン・トリホスファターゼ（Ｈ＋Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）（プロトンポンプ）機構の阻害により、選択的且つ不可逆的に胃酸分泌を阻害する。プロトンポンプの阻害は、酵素上の接近可能なシステインとのジスルフィド共有結合の形成により生じる。イラプラゾールは作用時間が長く、血漿からの消失後も存続する。例えば、参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，７０３，０９７号および６，２８０，７７３号を参照のこと。
【００１０】
イラプラゾールの実験式はＣ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ、分子量は３６６．４４ダルトンである。イラプラゾールは、キラル分子であり、以下の構造式（Ｉ）を有する。
【００１１】
【化１】
2010514806.tif 000002
【００１２】
イラプラゾールは、全てのプロトンポンプ阻害剤と同様に、キラル硫黄原子Ｓ*特有の特徴を有する。この特有の特徴は、以下に示すように、各立体異性体に１つの位置を占有するキラル硫黄原子上の孤立電子対で表すことができる。
【００１３】
【化２】
2010514806.tif 000003
【００１４】
（−）−Ｓ−イラプラゾールの絶対構造および絶対確認は、単結晶構造測定により作成され、以下に示されている。参照によって全体が本明細書に援用される、「エナンチオピュア・イラプラゾールの固体形」という名称で２００７年１２月２８日に出願された、Ｂ
ｒａｃｋｅｔｔ等の同時係属米国出願連続番号第１１／９６６，８０８号の実施例７を参照のこと。
【００１５】
【化３】
2010514806.tif 000004
【００１６】
したがって、（−）−Ｓ−イラプラゾールの相補的エナンチオマーは、以下に示すような、（＋）−Ｒ−イラプラゾールである。
【００１７】
【化４】
2010514806.tif 000005
【００１８】
キラル分子は、化学者には周知である。キラル分子は、相互に鏡像である２つのエナンチオマーの形態で存在する。右側と左側とが互いの鏡像であり相互に重ね合わせることができないのと同様に、キラル分子のエナンチオマーは、相互に重ね合わせることができない。これらのキラル分子の唯一の違いは、３次元空間でキラル中心に結合される基の配置である。エナンチオマーの物理的特性は、偏光面の回転以外は互いに同一である。偏光面のこの回転により、当業者は、キラル原料が鏡像異性的に純粋であるか否かを判断することができる。
【００１９】
固体では、（エナンチオピュア原料としても知られている）純粋なエナンチオマー原料は、定義上、単一のエナンチオマーから成り、ラセミ体とは非常に異なる特性を有し得る。ラセミ体とは非常に異なる特性を有し得ることは特に結晶形の場合に当てはまる。ラセミ体は、（２つのエナンチオマーが、純粋なエナンチオマーである同一の鏡像結晶を形成する）コングロマリット、（２つのエナンチオマーが、共存し、結晶の特定の位置に組み込まれている）ラセミ化合物、または（エナンチオマーが結晶内のランダムな部位に位置し得る）固溶体として結晶化し得る。固体は、例えば、溶解度、融点、Ｘ線粉末回折、固体ＮＭＲ、ラマンおよびＩＲ分光等の様々な物理的特性により特徴付けることができる。
【００２０】
本発明のラセミ型イラプラゾールの固体形は、形Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、およびＩとして指定されている。本発明のラセミ型イラプラゾールの各結晶形は、以下の実施例において説明されている。図１〜４は、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの各結晶形のＸＲＰＤパターン、固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、およびラマンスペクトルを示す比較図である。ラセミ型イラプラゾールの異なる結晶形は、各結晶形の各
スペクトルを比較することにより特定または特徴付けることができる。例えば、ＸＲＰＤピークが１５．８°２θ±０．２°２θで共通する等の、類似点も見受けられ得る。各イラプラゾール形が出発原料と化学的に同一であることを示すのにプロトンＮＭＲスペクトルは有用である。各形を特定するために用いられ得る各結晶形に関するデータは、以下の実施例において提示されている。ここで開示される各形は、例えば特定の処方または処理のための、他の形と比べ有利な点を有している。
【００２１】
「ラセミ型」または「ラセミ体」という用語は、物理的状態とは無関係に、イラプラゾールの２つのエナンチオマーの１：１混合物として定義される。イラプラゾールのラセミ型混合物は、バルク・エナンチオマー組成が１：１のままである限り、純粋なエナンチオマーとなり得るか、またはＲとＳのエナンチオマー比が例えば９０／１０、１０／９０、８６／１４、１４／８６、７０／３０、３０／７０、５０／５０、およびこれらの比の間の他の比となり得る個々の結晶からなり得る。
【００２２】
本発明のラセミ型イラプラゾールの形はそれぞれ、実質的に純粋であるか、あるいは、他の結晶形または非結晶質ラセミ型イラプラゾールおよび他の不純物を実質的に含まない。この文脈において、「実質的に純粋」とは、ラセミ型イラプラゾールの特定の形が、他の結晶形または非結晶質形を１５％未満含むことを意味する。純粋とは、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満である。また、「実質的に純粋」という用語は、ラセミ型イラプラゾールの形が他の不純物を３％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、さらにより好ましくは０．５％未満含むことも意味する。
【００２３】
ラセミ型イラプラゾール、形Ａは、上記結晶形の中で最も熱力学的に安定している。また、形Ａは、水溶液中で最も溶けにくく、吸湿性がない。実施例９に記載の形Ａ、Ｂ、およびＦのヒトにおけるバイオアベイラビリティの研究では、形Ａがヒトにおけるバイオアベイラビリティが最も高い形であることも示された。形Ａがヒトにおけるバイオアベイラビリティが最も高い形であることは、意外性のある予測しなかった特性の組み合わせであり、これらの特性の組み合わせによりラセミ型イラプラゾール、形Ａが本発明の固形剤型として好ましい形となる。
【００２４】
ラセミ型イラプラゾール、形Ａは、中心対称ではない（即ち、対称の中心を持たない）単斜晶空間群Ｐ２1と結晶化する。意外にも、同じでない数のＲとＳの異性体がこの構造内に共存し得る。３つの形Ａ単結晶構造を測定した。理論上では結合されることは望ましくなかったが、形Ａの個々の結晶は、ＲおよびＳの異性体の約７０／３０（または３０／７０）の混合物を含むと考えられた。異性体の配置は不規則であると考えられ、１つの酸素の２つの原子位置はスルホキシド基のキラル硫黄に結合することが結晶学的データから明らかである。各酸素の位置が１つの異性体を表し、部分的に占有される（例えば、１つの位置は７０％のＲ（Ｓ）に占有され、他は３０％のＳ（Ｒ）に占有される）と考えられる。
【００２５】
双方のエナンチオマー組成物の構造を測定した。予測した構造のうちの２つが約７０−３０のエナンチオマー比を有する一方、他の１つの構造が約２８−７２の比を有し、このような比率が上記条件下では好ましいことが示唆された。しかしながら、バルク原料は、偏光面の正味０°の回転により示されたようにラセミ型であり、バルク原料が７０％Ｒ／３０％Ｓおよび３０％Ｒ／７０％Ｓの比率を有する結晶をほぼ同数含むことを示している。
【００２６】
構造を測定した形Ａの単結晶に、キラルＨＰＬＣ分析を行った。その結果が１つの異性体のエナンチオマー富化度と一致した一方で、バルク・ラセミ型イラプラゾール、形Ａ原
料の分析が、５０／５０ラセミ混合物と一致した。周囲温度でラセミ型溶液から結晶化される場合、個々の結晶はＲとＳの異性体の混合物を含み得る固溶体として、形Ａを特徴付けることができる。この性質は、コングロマリットが同数の純粋なＳ結晶と純粋なＲ結晶とから成ることを除けば、コングロマリットによって説明される性質と類似する。
【００２７】
ラセミ型イラプラゾール、形Ｆは、動力学的に好ましい結晶形であると考えられる。例えば、温度、水混合溶媒組成、およびｐＨ勾配等の特定の条件下で、形Ｆは、形Ａよりも水溶媒中で溶けやすい。溶解度研究が実施例６に示されている。形Ｂと同様に、形Ｆは、形Ａよりもバイオアベイラビリティが低く、長時間作用型医薬組成物の調製にも使用できる。形Ｆは、実施例９の形Ａ、Ｂ、およびＦのバイオアベイラビリティ研究で評価を行った結晶形Ａ、Ｂ、およびＦの中で半減期が最も長く、わずかに吸湿性がある。
【００２８】
形Ｆは、対称の中心を有する必要がある中心対称の空間群Ｐ２1／ｎと結晶化する。各結晶は、同数のＲおよびＳの異性体を含まねばならない。このように、形Ｆはラセミ型結晶である。この構造内での異性体の配置は不規則である。スルホキシド基のキラル硫黄に結合される酸素には２つの酸素原子位置があり、それぞれが８６／１４の比率で部分的に占有される。一見したところでは、この酸素原子位置は、形Ａの構造と類似しているようだが、形Ｆの空間群に対称の中心が存在することから、ラセミ型であることがわかる。したがって、個々の形Ｆ結晶は同数の双方のエナンチオマーを含まなければならない。不規則な形Ｆ構造では、結晶学的部位の半分が約８６／１４のエナンチオマー比率または占有比率を有し、残りの半分は反対の約１４／８６の比率を有する。キラルＨＰＬＣおよび旋光度分析により、形Ｆおよびバルク原料の双方の単結晶がラセミ型であることが確認されている。
【００２９】
ラセミ型イラプラゾール形Ｂは、例えばアセトンまたはジクロロメタン／酢酸エチル等の非プロトン性溶媒から純粋な形で結晶化する。ラセミ型イラプラゾール形Ｂが非プロトン性溶媒から純粋な形で結晶化することは、製造上の利点につながる。例えば、形Ｂは、イラプラゾールを精製するのに用いてもよい。形Ｂは、良好な長期的安定性または貯蔵寿命を有する安定した結晶形でもある。形Ｂは、形Ａよりも水溶媒に溶けやすい。実施例９で論じられている形Ａ、Ｂ、およびＦのバイオアベイラビリティ研究により、形Ｂが形Ａよりも長い半減期を有し、長時間作用型医薬組成物の調整に有利に使用できることが示された。形Ｂには吸湿性がない。
【００３０】
形Ｂ、Ｅ、およびＩは、個々の結晶構造の測定を行わなかったイラプラゾールのラセミ型結晶形である。個々の結晶構造のエナンチオマー組成物は知られていないものの、キラルＨＰＬＣにより、これらの形のそれぞれのバルク組成物はラセミ型、即ち各エナンチオマーの等モル混合物を含むことが確認されている。上述のように、これらの形について得られた、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、およびラマンスペクトルにより、各形を特定する特有のピークが示されている。各実施例に示されているように、形Ａ、Ｂ、Ｆ、およびＩの、例えば溶融開始温度や水分吸着／脱着プロファイル等の物理的特性も、特定の形によって異なる。
［医薬組成物および方法］
イラプラゾールは、胃酸分泌を阻害し、且つヒトを含む哺乳類において胃腸細胞保護作用をもたらすのに有用である。より一般的な意味では、イラプラゾールは、例えば胃炎、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍等の、哺乳類における胃腸炎症性疾患の予防および治療に用いることができる。上述のように、このようなＧＩ病は、例えば胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥＳ）、潰瘍、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）性胃疾患を含む。また、ガストリノーマ患者、急性上部消化管出血患者、および慢性過剰飲酒歴を持つ患者等、細胞保護作用および／または胃分泌抑制作用が望ましい他の胃腸病の予防および治療にも、イラプラゾールを用いることができる
。
【００３１】
イラプラゾールに関して行われたフェーズ１臨床研究の結果、研究された投与量では、胃酸の抑制が２４時間以上生じることが示唆された。イラプラゾールに関して行われたフェーズ２臨床研究では、研究された投与量のイラプラゾールは胃酸関連疾患患者に症状緩和をもたらし、酸関連の胃潰瘍および十二指腸潰瘍の急速な治癒を促した結果が示された。
【００３２】
したがって、本発明は、胃酸分泌の阻害に効果的な量の本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形と、薬学的に許容可能な担体とを含む、胃酸分泌を阻害するための医薬組成物に関する。医薬組成物について以下に説明する。
【００３３】
また、本発明は、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）炎症性疾患、および、例えば上述の疾患等の疾患の治療に関し、胃腸細胞保護作用をもたらす。本発明は、胃酸分泌の阻害に十分な量の、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形、またはこの結晶形を含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより、胃酸分泌を阻害する方法を提供する。また、本発明は、胃腸炎症疾患の治療に十分な量の、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形、またはこの結晶形を含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより、哺乳類における胃腸炎症性疾患を治療する方法も提供する。本発明は、さらに、胃腸細胞保護作用をもたらすのに十分な量の、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形、またはこの結晶形を含有する医薬組成物を哺乳類に投与することにより、哺乳類において胃腸細胞保護作用をもたらす方法も提供する。
【００３４】
本発明は、治療に効果的な量の、本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形および（薬学的に許容可能な賦形剤としても知られる）薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。また、この医薬組成物は、ラセミ型イラプラゾールの結晶形の混合物を含有してもよい。上述のように、ラセミ型イラプラゾールの結晶形は、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）疾患の治療に有用である。これら疾患の治療のための医薬組成物は、特定の疾患を有する患者の治療に応じて適切に胃酸分泌を阻害するため、治療に効果的な量の本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形を含む。
【００３５】
（ここでは医薬組成物に関して記載されている）「ラセミ型イラプラゾールの結晶形の胃酸分泌を阻害するための治療に効果的な量」とは、胃酸分泌を阻害または抑制することによって様々な酸関連胃腸（ＧＩ）疾患を治療し、即ち、その作用を抑制して、様々な酸関連胃腸（ＧＩ）疾患を阻害または予防し、および／または胃腸細胞保護作用をもたらすために十分な量をいう。任意の特定の患者の治療に必要な実際量は、治療する疾病やその重症度；適用する特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事；投与形態；投与時期；投与経路；本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形の排泄率；治療期間；適用した特定の化合物と併用または同時に使用した薬物；およびその他の医療分野で周知の要因等を含む様々な要因に依存するであろう。これらの要因は、参照によって本明細書に援用される、グッドマンおよびギルマンの「治療薬の薬理学的基礎」第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ、１５５−１７３（２００１）に記載されている。
【００３６】
ラセミ型イラプラゾールの結晶形の吸収は、いつ薬物が投与されたのかに関連して、いつ被験者が食物を摂取したのかに依存して変化し得る。また、特に食事が高濃度の脂質を含む場合、吸収率は摂取した食事の種類にも依存し得る。このため、これらの要因、およびプロトンポンプ阻害剤の吸収に影響し得る、当業者に周知のその他の要因が、胃酸分泌の阻害におけるラセミ型イラプラゾールの結晶形の有効性に影響し得る。絶食状態での投与に比べ、満腹状態または高脂質の食事の約５分前に投与した場合、ラセミ型イラプラゾ
ールの結晶形の吸収が遅れ、バイオアベイラビリティが上昇し得ることがわかっている。高脂質の食事の約１時間前にラセミ型イラプラゾールの結晶形を投与すると、絶食状態での投与中に見られる結果と同様の結果が得られる。これらの結果は、プロトンポンプ阻害剤の他の錠剤処方を用いて行われた同様の研究と一致する。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形を含有及び保持する任意の医薬品形態であってもよい。この医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、局所投与剤、または経皮剤であってもよい。（例えば、遅延放出、持続／延長放出等の放出制御製剤を含む）適切な処方の包括的な開示は、参照によって全体が本明細書に援用される、米国公開出願第２００６／０１３８６８号に見ることができる。注射剤および懸濁液に関しては、処方された組成物に、ラセミ型イラプラゾールの結晶形が存在するように処方されるべきである。
【００３８】
薬学的に許容可能な担体は、医薬組成物の種類によって、当該技術で周知の担体のいずれか１つまたはその組み合わせから選択してもよい。薬学的に許容可能な担体の選択は、医薬品形態および使用される所望の投与方法に依存する。本発明の医薬組成物、即ち本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形を有する医薬組成物に関しては、本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形を維持する担体を選択すべきである。即ち、担体は、実質的に、本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形を変化させるべきではない。さもなければ、担体は、例えば、望ましくない生物学的影響をもたらしたり、あるいは医薬組成物の他のいずれかの成分と有害な相互作用を起こす等して、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形と不適合であってはならない。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために単位投与量形態で処方される。「単位投与量形態」とは、治療を受ける患者にとって適切な治療薬の物理的な個別単位をいう。しかしながら、本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形およびその結晶形の本発明に係る医薬組成物の一日の合計投与量は、良好な医学的判断の範囲内で医者と相談することにより決定されるであろうことは理解されるであろう。
【００４０】
ラセミ型イラプラゾールの結晶形が前記投与量から第１および第２回分として放出される組成物で前記投与量を投与し、この第１および第２回分はそれぞれ血漿レベルを所望の濃度まで上昇させるのに十分な量のラセミ型イラプラゾールの結晶形を含有することが望ましいことがある。このような投与を達成するために適切な処方は、参照によって全体が本明細書に援用されるＰＣＴ公開出願第ＷＯ２００６／００９６０２号に開示されている。
【００４１】
本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形は、調製中に、より容易に維持されるため、本発明の医薬組成物としては固形剤型が好ましい。カプセル、錠剤、ピル剤、粉末、および顆粒を含む、経口投与用の固形剤型が特に好ましい。このような固形剤型では、活性化合物は、（薬学的に許容可能な賦形剤としても知られる）少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な担体と混合される。固形剤型は、例えば、ａ）デンプン、乳糖、ラクトース一水和物、ショ糖、ブトウ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウム、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア等のバインダー、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカ粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、固体ポ
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、およびｊ）コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を含む、１つ以上の当該技術で周知の医薬担体／賦形剤を含んでもよい。また、固形剤型は緩衝剤も含んでもよい。固形剤型は任意に乳白剤を含んでもよく、さらに場合によっては優先的に、腸管の特定の部分で、および／または任意に遅延させて、固形剤型が有効成分のみを放出するような組成物の種類であってもよい。参照によって全体が本明細書に援用される、レミントンの医薬品科学、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン、１９８０）は、医薬組成物の処方に用いられる様々な担体およびその担体の調製に関する既知の技術を開示している。また、本発明の医薬組成物の固形剤型は、原薬（ＡＰＩ）の延長放出をもたらすように設計された製剤およびコーティングを含む、腸溶コーティングやその他の医薬品処方技術で周知のコーティング等のコーティングやシェルを用いて調製することも可能である。例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第６，６０５，３０３号は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールの経口用延長放出製剤を記載している。したがって、固形剤型は、延長放出性または遅延放出性の製剤であってもよい。遅延放出性錠剤処方例を以下において実施例８で説明する。
【００４２】
本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形は、１つ以上の上述の担体を用いた固体マイクロカプセル形であってもよい。本発明のラセミ型イラプラゾールの結晶形のマイクロカプセル形は、ラクトースもしくは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコール等の担体を用いて軟質および硬質ゼラチンカプセルにおいて使用されてもよい。
【００４３】
また、本発明は、上述のＧＩ疾患の治療方法も提供する。本発明に係るラセミ型イラプラゾールの固体形およびこの固体形を含有する医薬組成物は、任意の量、任意の形態の医薬組成物および治療に効果的な任意の投与経路を用いて投与されてもよい。当業者に知られているような所望の投与量の適切な薬学的に許容可能な担体を用いた処方の後、本発明の医薬組成物は、治療すべき部位および状態の重症度に応じて、経口的に、経直腸的に、非経口的に、経静脈的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、（粉末、軟膏、またはドロップ等により）局所的に、頬側に、口腔用または鼻腔用スプレーとして等、ヒトや他の動物に投与可能である。上述のように、前記経路の１つにより本発明の医薬組成物を投与する場合、医薬組成物は、本発明の結晶形の１つであるラセミ型イラプラゾールを含有する。錠剤またはカプセルを用いた経口投与が一般的に好ましい。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明に係るラセミ型イラプラゾールの結晶形は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上の回数で投与されてもよい。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満または５０ｍｇ／ｋｇを超える（例えば５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）投与量を被験者に投与可能であることも理解されよう。延長放出製剤の場合、投与量は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇのイラプラゾール、より好ましくは約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲となり得る。
［実施例］
実施例１は、イラプラゾールの調製について説明している。実施例２〜４は、ラセミ型イラプラゾールの３つの結晶形、形Ａ、ＦおよびＩの調製および特徴付けについて説明している。これらの固体形は、様々な技術によって特徴付けられた。各技術について以下に記載されている。実施例５は、ラセミ型イラプラゾール形ＡおよびＦの溶解度研究について記載している。実施例６および７は、２つのさらなるラセミ型イラプラゾールの結晶形、形ＢおよびＥの調製および特徴付けについて記載している。実施例８は、ラセミ型イラプラゾール形Ａ、Ｂ、およびＦを含有する遅延放出性錠剤処方について記載している。実施例９は、前記遅延放出性錠剤を用いたヒトのバイオアベイラビリティ研究について記載している。
【００４５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ティー・エイ・インスツルメント社の示差走査熱量計２９２０またはＱｌ０００で分析が行われた。基準物質としてインジウムを用いてこの計器を較正した。試料をアルミニウムのＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。試料セルは２５℃で平衡化され、窒素でパージしながら１０℃／分または４０℃／分の速さで最終温度３５０℃まで加熱した。特定の加熱速度とパン構成とが各サーモグラム上のコメント部に特定される。パン構成は、次のように定義される：ＮＣは非圧着であり、ＨＳＰは密閉されている。
【００４６】
動的蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）：ＶＴＩ社製水分平衡装置ＳＧＡ−１００上でデータを収集した。吸着等温線に関しては、１０％ＲＨ増分で５〜９５％の相対湿度（ＲＨ）の吸着範囲および９５〜５％のＲＨの脱着範囲を分析に用いた。試料は分析前に乾燥されなかった。分析に用いた平衡基準は、重量基準が満たされない場合、最大平衡時間３時間のうちの５分間において０．０１００％未満の重量変化であった。試料の初期水分含量に関するデータは収集されなかった。
【００４７】
ＩＲ分光：Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ光源、広範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）電光分束鏡、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＭａｇｎａ−ＩＲ８６０（登録商標）フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）で、赤外線スペクトルを取得した。データ取得には、ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を用いた減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）が使用された。スペクトルは、４ｃｍ-1のスペクトル分解能で収集された２５６の同時付加走査を表している。汚れのないＧｅ結晶を使ってバックグラウンドデータの組が取得された。互いに対するこれら２つのデータの組の比率を得ることにより、Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルが取得された。ポリスチレンを用いて、波長較正が行われた。
【００４８】
溶液状態1Ｈ  ＮＭＲ分析：1Ｈ  ＮＭＲ分光法のための試料は、重水素化塩化メチレン、ＣＤ2ＣＩ2中〜５〜５０ｍｇ溶液として調製された。ＩＮＯＶＡ−４００分光計でスペクトルが得られた。このスペクトルは表１中の取得パラメータを用いて得られた。
【００４９】
【表１】
2010514806.tif 000006
【００５０】
固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲ分析（ｓｓＮＭＲ）：固体ＮＭＲ分光法のための試料は、４ｍｍのＰＥＮＣＩＬ型ジルコニアローターに当該試料を充填して調製された。1Ｈ交差分極（ＣＰ）およびマジック角回転（ＭＡＳ）を用いたＩＮＯＶＡ−４００分光計でスペクトルが取得された。他の実施例に関して記載された例外とともに、特定の取得パラメータが表２に記載されている。
【００５１】
【表２】
2010514806.tif 000007
【００５２】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ティー・エイ・インスツルメント社製２９５０熱重量分析器上で熱重量分析が行われた。較正標準はニッケルおよびアルメル（商標）であった。各試料はアルミニウム試料皿に入れられ、ＴＧ炉内に挿入された。試料はそのまま周囲温度から開始され、その後、窒素流下で１０℃／分の加熱速度で最終温度３５０℃まで加熱された。
【００５３】
ラマン分光法：ＦＴ−ラマン９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）上でフーリエ変換−ラマンスペクトルが取得された。この分光計は、１０６４ｎｍの励起波長を使用する。約０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザー出力を用いて試料を照射した。インジウム・ガリウム・ヒ素（ＩｎＧａＡｓ）検出器を使ってラマンスペクトルが測定された。分析用試料は、キャピラリーに入れて調製された。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いて、４ｃｍ-1のスペクトル分解能で３６００〜１００ｃｍ-1から合計２５６の試料走査が収集された。硫黄とシクロヘキサンを用いて波長較正が行われた。
【００５４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：以下に説明する２つの回折装置を用いて、ＸＲＰＤパターンが得られた。
島津製ＸＲＤ−６０００回折装置：Ｃｕ  Ｋα放射を用いて島津製ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折装置上で分析が行われた。この機器には、長い微小焦点Ｘ線管が装備されている。管電圧および管電流はそれぞれ、４０ｋＶと４０ｍＡとに設定された。発散および散乱スリットは１°で設定され、受光スリットは０．１５ｍｍで設定された。回折される電
磁波は、ＮａＩシンチレーション検出器により検出された。２．５〜４０°２θ、３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で、θ−２θ連続走査を用いた。機器の調整を確認するため、シリコン標準が分析された。分析用試料は、アルミニウム／シリコン試料ホルダーに当該分析用試料を入れて調製された。
【００５５】
Ｉｎｅｌ社製ＸＲＧ−３０００回折装置：１２０°の２θレンジを有する曲線位置高感度検出器を備えたＩｎｅｌ社製ＸＲＧ−３０００回折装置上でも分析を行った。０．０３°２θの分解能で、約４°２θで開始するＣｕ  Ｋα放射を用いてリアルタイムデータが収集された。管電圧および管電流はそれぞれ、４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定された。試料は５分間または１５分間流された。直接的なパターン比較を容易にするため、パターンは２．５〜４０°２θで表示される。分析用試料は、薄壁ガラスキャピラリー内に当該分析用試料を充填して調製された。各キャピラリーは、データ取得中のキャピラリーの回転の動力化を可能にするゴニオメータの先端上に搭載された。機器の較正は、シリコン参照標準を用いて毎日行われた。
【００５６】
ＸＲＰＤピークピッキング法：Ｉｎｅｌ社製機器から生成された、あらゆるＸＲＰＤファイルは、Ｆｉｌｅ  Ｍｏｎｋｅｙのバージョン３．０．４．を用いて島津の．ｒａｗファイルに変換された。この島津の．ｒａｗファイルは、島津のソフトウェアＸＲＤ−６０００のバージョン４．１により処理され、自動的にピーク位置を見つけ出す。「ピーク位置」とは、ピーク強度プロファイルの最大強度を意味する。ピーク選択で用いられるパラメータは、そのデータの各パラメータの組で示される。島津製ＸＲＤ−６０００「Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ」のバージョン２．６アルゴリズムを使って、次の処理が用いられた。１）全てのパターンに平滑化が行われた。２）ピークの正味相対強度を見つけ出すために、バックグラウンドが除去された。さらに３）全てのパターンに関し、Ｃｕ  Ｋ  ａｌｐｈａ１（１．５４０６Å）ピーク強度の５０％で、Ｃｕ  Ｋ  ａｌｐｈａ２（波長１．５４４４Å）ピークがパターンから除去された。この手法は、形Ｅを除き、全てのピークを選択するときに用いられた。形Ｅに関しては、デフォルトパラメータでＭａｔｃｈ  ｖ  ２．３．６を用いてピークが選択された。
【００５７】
各形のＸＲＰＤピークを列挙する各図は、上述のピークピッキング方法により選択されたピークを示している。各形のピークを列挙する表は、回折図で視覚的に提示されたピークを示している。特定の形を特徴的に定義するピークが特定される。Ｉ／Ｉｏは相対強度である。
【００５８】
実施例１：ラセミ型イラプラゾール、形Ａの調製
フラスコに３％ＮＨ4ＯＨ／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（６．００ｋｇ、１５．０重量部）が入れられた。温度を５℃（２〜８℃）に調整した後、イラプラゾール（０．４００ｋｇ）が入れられ、内容物は１時間攪拌された。このスラリーは濾別され、濾過ケーキは３％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＣＮ（２×０．４００ｋｇ、２×１．００重量部）ですすがれた。
【００５９】
濾過ケーキがフラスコに入れられ、続いて０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）が入れられ、蒸留が終わるまで減圧下において２０〜２５℃で濃縮された。０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（１．００ｋｇ、２．５０重量部）がフラスコに入れられ、続いて塩化メチレン（２．４０ｋｇ、６．００重量部）が入れられた。得られた溶液は、約１．０Ｌ（２．５０体積）まで、減圧下において２０〜２５℃で濃縮された。０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（１．２０ｋｇ、３．００重量部）が入れられ、混合物が約１．２Ｌ（３．００体積）まで減圧下において最大２０〜２５℃で濃縮された。０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）が入れられ、この内容物が５℃（２〜８℃）に調整され、４５分間攪拌された。このスラリーは濾別され、
０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）、ＥｔＯＨ（０．２００ｋｇ、０．５００重量部）およびＭＴＢＥ（２×０．２００ｋｇ、２×０．５００重量部）ですすがれた。濾過ケーキは２時間引上乾燥され、さらに９２時間、最大温度５３℃で真空下において乾燥された。ラセミ型イラプラゾール、形Ａの収率：０．３３８ｋｇ（８５％）。粒径：２０６。
【００６０】
実施例２：ラセミ型イラプラゾール形Ａの調製および特徴付け
アセトンおよびトリエチルアミンにイラプラゾールを含む飽和溶液が、ナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この開放された小瓶はその後、密室内でヘキサン蒸気に曝された。試料は周囲温度および周囲湿度で平衡化されてもよかった。デカンテーションにより回収された結晶は、複屈折性を有するクラスター化された針およびプレートの形態を有することが発見され、ラセミ型イラプラゾール形Ａとして特定された。
【００６１】
上述のように、島津製ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折装置を用いて、ラセミ型イラプラゾール形ＡのＸＲＰＤパターンが得られた。測定条件が表３において記録されている。図５は、ラセミ型イラプラゾール形ＡのＸＲＰＤパターンを示している。表４は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを記録している。このＸＲＰＤでは、８．０°２θ±０．２°２θ、１３．２°２θ±０．２°２θ、および２４．１°２θ±０．２°２θでのピークにより、ラセミ型イラプラゾール形Ａを特徴付けることができる。他の特徴的グループは、８．０°２θ±０．２°２θ、３１．６°２θ±０．２°２θ、３２．０°２θ±０．２°２θ、３５．５°２θ±０．２°２θ、３６．１°２θ±０．２°２θ、３６．３°２θ±０．２°２θ、３７．８°２θ±０．２°２θ、および３８．９°２θ±０．２°２θでのピークを含んでいる。
【００６２】
【表３】
2010514806.tif 000008
【００６３】
【表４】
2010514806.tif 000009
【００６４】
図６は、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＴＧＡサーモグラムである。試料は、１６０℃までは０．３％の重量減少を示した。
図７は、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は１６７℃（最大１７０℃）であった。
【００６５】
図８は、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのプロトンＮＭＲスペクトルである。５．３２近辺のピークは、イラプラゾールではなく、溶媒によるものである。１．０および２．５近辺のピークは、溶液中のイラプラゾールを安定化するのに用いられるトリエチルアミン（ＴＥＡ）によるものであり、イラプラゾールによるものではない。
【００６６】
図９は、ラセミ型イラプラゾール、形Ａの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。このスペクトルは、１７６．５ｐｐｍでグリシンに対して外部参照される。固体13Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるピークが表５に記録されている。少量の形Ｆが固体13Ｃ
ＮＭＲスペクトルで観察された。１４８．４ｐｐｍでのピークは形ＡとＦとで一致するものの、表５では形Ｆに関連付けられたピークは記録されていない。
【００６７】
【表５】
2010514806.tif 000010
【００６８】
図１０は、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＩＲスペクトルである。表６は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【００６９】
【表６】
2010514806.tif 000011
【００７０】
図１１は、ラセミ型イラプラゾール、形Ａのラマンスペクトルである。表７は、ラマン
スペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【００７１】
【表７】
2010514806.tif 000012
【００７２】
図１２は、ラセミ型イラプラゾール、形ＡのＤＶＳ等温線である。ＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで０．０６％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで０．１０％の重量増加、および９５％ＲＨから５％ＲＨまで０．１３％の重量減少を示している。
【００７３】
ラセミ型イラプラゾール、形Ａの構造の単結晶Ｘ線回折研究が行われた。ガラス繊維上にランダムな方位に載せられた、約０．４４×０．３５×０．１３ｍｍの寸法を有するラセミ型イラプラゾール、形Ａの無色のプレートを用いて、データが収集された。ノニウス・カッパＣＣＤ回折装置上でＭｏ  Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、予備試験およびデータ収集が行われた。補正は、ＳＨＥＬＸ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７、結晶構造補正のためのプログラム，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９７）を用いて、ＬＩＮＵＸ  ＰＣ上で行われた。結晶図は、ＯＲＴＥＰ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰＩＩＩ，Ｒｅｐｏｒｔ
ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６；  ＯＰＴＥＰ−３  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｖｌ．０５，．  Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５）、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６）、およびＭｅｒｃｕｒｙ（Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．Ｊ．  Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｃ．Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｒ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，２００２  Ｂ５８，３８９）のプログラムを用いて、得られた。
【００７４】
２°＜θ＜２７°の範囲で８０２７の反射の設定角度を用いて、データ収集のセル定数と方位マトリクスとが最小２乗補正から得られた。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）から補正されたモザイク性は０．５４°であり、中程度の結晶品質を示している。空間群は、ＸＰＲＥＰプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ，ＸＰＲＥＰ  ｉｎ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｖ．６．１２．，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＥ，２００２）により決定された。０ｋ０  ｋ＝２ｎという条件の系統的存在から、およびその後の最小２乗補正から、空間群は、Ｐ２l（ｎｏ．４）であることが決定された。データは、１５０±１Ｋの温度で、最大２θ値５４．９°まで収集された。
【００７５】
ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Ｏｔｗｉｎｏｓｋｉ他、上記を参照）でフレームを統合することにより、データ整理が行われた。合計８０２７の反射が収集され、このうち３６７６が特異であった。ローレンツ補正および偏光補正がデータに適用された。Ｍｏ  Ｋα放射の線吸収係数は２．０ｃｍ-1であった。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｓｋｉ他、上記を参照）を用いた経験的吸収補正が適用された。透過係数は０．９４〜０．９８の範囲であった。等価反射の強度は平均化された。平均化の一致係数は強度に基づいて４．３％であった。
【００７６】
構造は、ＳＩＲ２００４（Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．，Ｃａｌｉａｎｄｒｏ，Ｒ．，Ｃａｍａｌｌｉ，Ｍ，．Ｃａｒｒｏｚｚｉｎｉ，Ｂ．，Ｃａｓｃａｒａｎｏ，Ｇ．Ｌ．，Ｄｅ  Ｃａｒｏ，Ｌ．，  Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．，Ｐｏｌｉｄｏｒｉ，Ｇ．，およびＳｐａｇｎａ，Ｒ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００５，３８，３８１）を用いた直接法によって解析された。引き続いて行われる差フーリエ合成により、残りの原子の位置が決定された。水素原子は補正に含まれたが、水素原子が結合する原子上に載せるために制限された。次の関数を最小化することにより、全マトリックス最小２乗で構造が補正された。
【００７７】
【数１】
2010514806.tif 000013
【００７８】
散乱因子は、「結晶学の国際表」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９２，表４．２．６．８および６．１．１．４）から引用した。補正に用いられた３６７６の反射のうち、Ｆ02＞２σ（Ｆo2）を有する反射のみがＲの算出に使用された。この計算には合計２８４４の反射が使用された。補正の最終サイクルは２５２個の変数パラメータを含み、以下の単純一致係数および加重一致係数と収斂された（最大パラメータシフトは当該最大パラメータシフトの推定標準偏差とほぼ等しかった）：
【００７９】
【数２】
2010514806.tif 000014
【００８０】
単位重量の観察の標準偏差は１．０１４であった。最終差フーリエにおける最も高いピークは、０．２２ｅ／Å3の高さがあった。最小負ピークの高さは−０．３０ｅ／Å3であった。絶対構造の決定因子（Ｆｌａｃｋ，Ｈ．Ｄ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．１９８３，Ａ３９，８７６）は−０．０４（８）に補正された。
【００８１】
Ｍｅｒｃｕｒｙ１．３と、単結晶データからの原子座標、空間群、および単位格子の各パラメータとを用いて、Ｃｕ放射の算出ＸＲＰＤパターンが生成された。
表８には、ラセミ型イラプラゾール形Ａの結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータの概要が与えられている。単斜晶セル・パラメータおよび算出量は、ａ＝１０．８００６（９）Å、ｂ＝７．３３３３（３）Å、ｃ＝１１．５２４７（１０）Å、α＝９０．００°、β＝１０７．２６１（４）°、γ＝９０．００°、Ｖ＝８７１．６９（１１）Å3である。イラプラゾール形Ａの式量は３６６．４４ｇ／ｍｏｌで、Ｚ＝２の場合の算出密度は１．３９６ｇ  ｃｍ-3である。空間群はＰ２1と決定された。得られた構造の品質は、Ｒ−値０．０４１（４．１％）が示すように、高い。ほとんどの信頼性をもって決定された構造では、Ｒ−値は、通常、０．０２〜０．０６の範囲が引用される。
【００８２】
【表８】
2010514806.tif 000015
【００８３】
ラセミ型イラプラゾール形ＡのＯＲＴＥＰ図が図１３に示されている。原子は、５０％確率の異方性熱楕円体で表されている。スルフィニル基に添加された第２の酸素の外観は、単位格子中の双方のエナンチオマーの存在が原因である可能性が非常に高い無秩序を表していることに留意すべきである。エナンチオマーの占有は、約７５：２５の比率に補正された。主エナンチオマーは、Ｓ２とＯ２ａとの間の非中空結合で表され、副エナンチオマーはＳ２とＯ２ｂとの間の中空結合でそれぞれ表される。原料は、２つのエナンチオマーの化学量論比が１：１ではない稀な種類のラセミ化合物に属すると考えられる。この種類の化合物は、「特異な」ラセミ体と呼ばれることもある。図１４に示された非対称ユニットは、４つごとに１つの分子が副エナンチオマーである充填配置を表す単一のイラプラゾール分子を含んでいる。
【００８４】
図１４〜１６に、結晶軸ａ、ｂ、およびｃに沿って見た充填図がそれぞれ示されている。形Ａ結晶構造における充填配置は、結晶ｂ軸に垂直に延在するイラプラゾール分子のシートとして説明することができる（図１５）。形Ａ結晶構造の算出密度（１．３９６ｇ  ｃｍ-3）は、形Ｆ結晶構造（１．３９１ｇ  ｃｍ-3）より僅かに高く、形Ａが１５０Ｋでより安定した形態であると推測されることを示唆している。
【００８５】
１つのイラプラゾール分子のベンゾイミダゾール環の第２級アミン（Ｎ３）と、隣接するイラプラゾール分子のピリジン窒素（Ｎ２６）との間に、水素結合が観察される。この水素結合ネットワークが、互いから約９０°回転するイラプラゾール分子の複数のシートを形成し、その結果、一次元水素結合ネットワークとなる。この構造を詳しく検証すると、スルフィニル基の２つの酸素部位間の２つの密接な接触が明らかとなる。主エナンチオマーの酸素原子（Ｏ２ａ）とベンゾイミダゾール基の窒素原子第２級アミン（Ｎ３）との間に約３．４Åの密接な接触がある。水素原子はスルフィニル酸素と相互作用する位置にないことから、この密接な接触は水素結合相互作用ではない。副エナンチオマーの酸素原子（Ｏ２ｂ）とエーテル結合との間の約３．３Åの第２の密接な接触は、孤立したペアであるため、実際には微弱な反発相互作用である可能性がある。この結晶構造では、他の潜在的相互作用は観察されなかった。
【００８６】
図１７は、単結晶データから生成されたイラプラゾールの算出されたＸＲＰＤパターンを示している。図５に、イラプラゾール形Ａの実験から得たＸＲＰＤパターンが示されている。図１８は、ラセミ型イラプラゾール形Ａの算出されたＸＲＰＤパターンと実験から得たパターンとの比較を示している。実験から得たパターンにおける全てのピークは、算出されたＸＲＰＤパターンで表されており、バルク原料が単相である可能性が高いことを示している。ピーク位置の僅かなシフトは、実験粉末パターンが周囲温度で収集され、単結晶データが１５０Ｋで収集されたことに起因する可能性が高い。構造の品質を高めるため、単結晶分析では低温度が用いられる。
【００８７】
原料が１つのエナンチオマーであった場合、この分子の絶対配置は、結晶を用いた特異なＸ線散乱の分析により決定されるであろう。その後、この特異な散乱の強度の違いが、各エナンチオマーの算出された散乱強度と比較される。それから、これらの測定強度と算出強度とをパラメータであるＦｌａｃｋ因子に当てはめることができる。各結晶はエナンチオマーの混合物を含み、そのためエナンチオピュアではないため、図１３におけるモデルの絶対配置は現在のデータの組で特異的に決定することはできない。
【００８８】
実施例３：ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの調製および特徴付け
約１５３．４ｍｇのラセミ型イラプラゾール形Ａが、３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）と１０μＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）とを含む溶液に加えられた。この固体は、超音波処理を用いて溶解された。この溶液は、０．２ミクロンのナイロン製フィルタを介してガラス製の小瓶に濾過され、周囲室温で蒸発するまで放置された。約１日後、わずかに着色した固体が得られ、この固体は、形Ｆとして特定された。
【００８９】
また、以下の手順で、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆが調製された。ラセミ型イラプラゾール（０．５ｇ、形Ａ）がＥｔＯＨ／１０％水（５ｍＬ、１０体積部）中でスラリー化され、２４時間０℃で攪拌された。得られた固体は濾別され、４０℃で真空下で乾燥され、０．４４ｇの形Ｋ、回収率８７．８％が得られた。その後、ラセミ型イラプラゾール（４０ｍｇ、形Ｋ）が無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ、５０ｖｏｌ）中でスラリー化され、５〜２０℃の範囲の温度で２４時間攪拌された。得られた固体は、濾別され、４０℃で真空下で乾燥され、形Ｆが得られた。６℃のスラリー温度が好ましい。
【００９０】
上述のように、Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＸＲＰＤパターンが得られた。表９に測定条件が記録されている。図１９は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＸＲＰＤパターンを示している。表１０は、ＸＲＰＤパターンで特定されたピークを記録している。このＸＲＰＤでは、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆは、９．４°２θ±０．２°２θ、１７．５°２θ±０．２°２θ、１８．８°２θ±０．２°２θおよび３２．８°２θ±０．２°２θでのピークにより特徴付けることができる。他の特徴的なグループは、７．９°２θ±０．２°２θ、２８．８°２θ±０．２°２θ、３０．５°２θ±０．２°２θ、３１．９°２θ±０．２°２θおよび３５．８°２θ±０．２°２θでのピークを含んでいる。
【００９１】
【表９】
2010514806.tif 000016
【００９２】
【表１０】
2010514806.tif 000017
【００９３】
図２０は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＴＧＡサーモグラムである。試料は、１５０℃までは２．４％の重量減少を示した。
図２１は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は、１７０℃（最大１７３℃）であった。
【００９４】
図２２は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのプロトンＮＭＲスペクトルである。５．３２ｐｐｍ近辺のあらゆるピークは、溶媒に起因するものであり、イラプラゾールに起因するものではない。１．０ｐｐｍおよび２．５ｐｐｍ近辺のピークは、イラプラゾールに起因するものではなく、溶液中のイラプラゾールを安定化させるために用いられるＴＥＡに起因するものである。
【００９５】
図２３は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。このスペクトルは、１７６．５ｐｐｍでグリシンに対して外部参照される。表１１に、固体13Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるピークが記録されている。
【００９６】
【表１１】
2010514806.tif 000018
【００９７】
図２４は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＩＲスペクトルである。表１２は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【００９８】
【表１２】
2010514806.tif 000019
【００９９】
図２５は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆのラマンスペクトルである。表１３は、ラマンスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【０１００】
【表１３】
2010514806.tif 000020
【０１０１】
図２６は、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで０．０４％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで１．０５％の重量増加、および９５％ＲＨから５％ＲＨまで１．３３％の重量減少を示している。
【０１０２】
アセトン／塩化メチレン溶液から得られた結晶を用いて、ラセミ型イラプラゾール、形Ｆの単結晶Ｘ線回折研究が行われた。アセトン（２．０ｍＬ）と塩化メチレン（０．５ｍＬ）との溶媒混合物中で、イラプラゾール（〜３５．８ｍｇ）とピペラジン（〜１０．４ｍｇ）との溶液が室温で調製された。ヘキサン（５．０ｍＬ）が加えられ、混濁液が提供された。この小瓶は密封され、溶液は周囲条件で静置された。６日後観察されたラセミ型イラプラゾール、形Ｆの結晶がもとの試料から取り出された。
【０１０３】
ガラス繊維上にランダムな方位に載せられた、約０．４４×０．１３×０．１０ｍｍの寸法を有するラセミ型イラプラゾール、形Ｆの無色の針を用いて、データが収集された。ノニウス・カッパＣＣＤ回折装置上でＭｏ  Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、予備試験およびデータ収集が行われた。補正は、ＳＨＥＬＸ９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７、結晶構造補正のためのプログラム，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９７）を用いて、ＬＩＮＵＸ  ＰＣ上で行われた。
【０１０４】
２°＜θ＜２７°の範囲で２２７２９個の反射の設定角度を用いて、データ収集のセル定数と方位マトリクスとが最小２乗補正から得られた。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７，２７６，３０７）から補正されたモザイク性は、０．８５°で、中〜低程度の結晶品質を示している。ＸＰＲＥＰプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ，ＸＰＲＥＰ  ｉｎ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｖ．  ６．１２．，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＥ，２００２）によって空間群が決定された。ｈ０ｌ  ｈ＋ｌ＝２ｎ、０ｋ０  ｋ＝２ｎという状態の系統的存在から、およびその後の最小２乗補正から、空間群はＰ２l／ｎ（ｎｏ．１４）と決定された。データは、１５０±１Ｋの温度で、最大２θ値５４．９４°まで収集された。
【０１０５】
次のようにデータ整理が行われた。フレームは、ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Ｏｔｗｉｎｏｓｋｉ他、上記を参照）と統合された。合計２２７２９個の反射が収集され、このうち２２７７個が特異であった。ローレンツ補正および偏光補正がデータに適用された。Ｍｏ  Ｋα放射の線吸収係数は２．０ｃｍ-1である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｏｔｗｉｎｏｓｋｉ他、上記を参照）を用いた経験的吸収補正が適用された。透過係数は０．９１２〜０．９８１の範囲であった。等価反射の強度が平均化された。第２減衰補正が適用された。最小２乗で補正された最終係数は、０．００１００００（絶対単位）であった。平均化の一致係数は、強度に基づいて５．４％であった。
【０１０６】
構造は、ＤＩＲＤＩＦ９９のＰＡＴＴＹ（Ｐ．Ｔ．Ｂｅｕｒｓｋｅｎｓ，Ｇ．Ｂｅｕｒｓｋｅｎｓ，Ｒ．ｄｅＧｅｌｄｅｒ，Ｓ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｒａｎｄａ，Ｒ．Ｏ．Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．ＩｓｒａｅｌおよびＪ．Ｍ．Ｍ．Ｓｍｉｔｓ，ＤＩＲＤＩＦ−９９プログラムシステム，Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｉｊｍｅｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９９）を用いて、直接法で解明された。その後の差フーリエ合成により、残りの原子が位置付けられた。水素原子は、補正に含まれたが、水素原子が結合する原子上に載せるために制限された。以下の関数を最小化することにより、全マトリックス最小２乗において構造が補正された。
【０１０７】
【数３】
2010514806.tif 000021
【０１０８】
散乱因子は、「結晶学の国際表」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．Ｃ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９９２，表４．２．６．８および６．１．１．４）から引用された。補正に用いられた２２７７個の反射のうち、Ｆ02＞２σ（Ｆo2）を有する反射のみがＲの算出に用いられた。この計算には合計１７０６個の反射が用られた。補正の最終サイクルは２５２個の変数パラメータを含み、以下の単純一致係数および加重一致係数と収斂された（最大パラメータシフトは当該最大パラメータシフトの推定標準偏差と本質的に等しかった）：
【０１０９】
【数４】
2010514806.tif 000022
【０１１０】
単位重量の観察の標準偏差は、１．０７であった。最終差フーリエの最高ピークは、０．６３ｅ／Å3の高さであった。最小負ピークは、−０．４６ｅ／Å3の高さであった。
Ｃｕ−Ｋα放射に関する、算出されたＸＲＰＤパターンは、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ｖ１．３（Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．Ｊ．Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｃ．Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｍ．Ｋ．Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｊ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｒ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，２００２  Ｂ５８，３８９）と、単結晶データからの原子座標、空間群、および単位格子パラメータとを用いて、生成された。
【０１１１】
ＯＲＴＥＰ図は、ＯＲＴＥＰＩＩＩ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰＩＩＩ，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６、ＯＰＴＥＰ−３  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｖ１．０５，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，５６５）を用いて作成された。原子は５０％確率の異方性熱楕円体で表されている。充填図は、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６）モデリングソフトウェアを用いて作成された。水素結合は、破線で表されている。さらなる図面が、Ｍｅｒｃｕｒｙ  １．３モデリングソフトウェアを用いて生成された。
【０１１２】
表１４には、ラセミ型イラプラゾール形Ｆの結晶データおよび結晶学的データ収集パラメータの概要が与えられている。単斜晶セルパラメータおよび算出された体積部は、ａ＝１１．８４６９（８）Å、ｂ＝７．２２４２（３）Å、ｃ＝２０．９１０９（１６）Å、α＝９０．００°、β＝１０２．２２４（３）°、γ＝９０．００°、Ｖ＝１７４９．０
７（１９）Å3である。イラプラゾール形Ｆの式量は、３６６．４４ｇ／ｍｏｌであり、Ｚ＝４の場合、算出密度は１．３９１ｇ  ｃｍ-3である。空間群はＰ２l／ｎと決定された。得られた構造の品質は、Ｒ−値０．０６６（６．６％）が示すように、中程度である。ほとんどの信頼性をもって決定された構造では、Ｒ−値は通常０．０２〜０．０６が見積もられる。Ｇｌｕｓｋｅｒ，Ｊｅｎｎｙ  Ｐｉｃｋｗｏｒｔｈ；Ｔｒｕｅｂｌｏｏｄ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｎ．結晶構造分析：Ａ  Ｐｒｉｍｅｒ，２nd  ｅｄ．；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５；ｐ．８７。
【０１１３】
【表１４】
2010514806.tif 000023
【０１１４】
図２７に、ラセミ型イラプラゾール、形ＦのＯＲＴＥＰ図が示されている。原子は５０
％確率の異方性熱楕円体で表されている。単位格子中に双方のエナンチオマーが存在するため、スルフィニル基の酸素原子は不規則である。エナンチオマーの占有は、約８６：１４の比率に補正された。ＯＲＴＥＰ図（図２７）は、Ｓ２とＯ１０ａとの間の固体結合を有する主エナンチオマーと、Ｓ２とＯ１０ｂとの間の中空結合を有する副エナンチオマーとをそれぞれ強調している。原料は、２つのエナンチオマーの化学量論比が１：１ではない「特異な」ラセミ体と呼ばれる稀な種類の化合物の例であると考えられる。
【０１１５】
図２８〜３０に、結晶軸ａ、ｂ、およびｃに沿って見た充填図がそれぞれ示されている。形Ｆ結晶構造におけるイラプラゾール分子の充填配置は、結晶ｂ軸に垂直に延在するイラプラゾール分子のシートとして説明することができる（図２９）。この結晶構造からのイラプラゾール分子（図２７）と形Ａ結晶構造からのイラプラゾール分子（図１３）とを重ね合わせると、この２つの結晶構造におけるイラプラゾール分子は立体配座的に著しく類似していることがわかった。この形Ｆ結晶構造は、交互ＡＢＡＢ配置で充填するイラプラゾール分子の層からなる。
【０１１６】
１つのイラプラゾール分子のベンゾイミダゾール環の第２級アミン（Ｎ３）と、隣接する分子のピリジン窒素（Ｎ１６）との間に水素結合が観察され、その結果、ラセミ型イラプラゾール、形Ａと同様の水素結合パターンが観察された。この構造を詳しく検証すると、スルフィニル基の２つの酸素部位間の２つの密接な接触が明らかとなる。主エナンチオマーの酸素原子（Ｏ１０ａ）とベンゾイミダゾール基の窒素原子第２級アミン（Ｎ３）との間に約３．２Åの密接な接触がある。水素原子はスルフィニル酸素と相互作用する位置にないことから、この密接な接触はポテンシャル水素結合相互作用ではない。副エナンチオマーの酸素原子（Ｏ１０ｂ）とエーテル結合の酸素原子（Ｏ１３ｌ）との間の約３．０Åの第２の密接な接触は、距離の短さ（形Ｆで３．０Å、形Ａで３．４Å）が副エナンチオマーの占有（形Ｆで〜１４％、形Ａで〜２５％）と関係すると考えられるため、おそらく微弱な反発相互作用である。
【０１１７】
この２つの形の分子立体配座は非常に似ているが、充填は異なる。図３１に、ラセミ型イラプラゾール、形Ａおよび形Ｆの結晶ｂ軸に沿った充填が示されている。形Ａ結晶構造では、層は結晶ｃ軸に平行に延在している一方、形Ｆでは層はｃ軸に垂直に延在している。形Ｆ結晶構造の場合、層は交互に増殖しており、ｃ軸パラメータの倍加の原因となっている。形Ａ結晶構造の算出密度（１．３９６ｇ  ｃｍ-3）は、形Ｆ結晶構造の算出密度（１．３９１ｇ  ｃｍ-3）より僅かに高く、形Ａが０Ｋでより安定化するであろうことを示唆している。
【０１１８】
図３１は、単結晶データから生成されたイラプラゾール、形Ｆの算出されたＸＲＰＤパターンを示している。図３２に、イラプラゾール、形Ｆの実験で得たＸＲＰＤパターンが示されており、図３３に、算出された粉末回折パターンと実験で得た粉末回折パターンとの比較が示されている。実験で得たパターンにおける全てのピークは、算出されたＸＲＰＤパターンで表されており、バルク原料が単相である可能性が高いことを示している。ピーク位置における僅かなシフトは、実験で得た粉末パターンが周囲温度で収集され、単結晶データが１５０Ｋで収集されたことに起因する可能性が高い。構造の品質を高めるため、単結晶分析では低温度が用いられる。
【０１１９】
実施例４：ラセミ型イラプラゾール、形Ｉの調製および特徴付け
約３分間余剰固体で超音波分解することにより、３ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）と１０μＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）とを含む溶液は、ラセミ型イラプラゾール、形Ａで飽和された。得られたスラリーは、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷凍庫に入れられた。約２日後、得られた白い固体は、可変溶媒和物と考えられるメタノール溶媒和物、形Ｇとして、真空濾過
により収集された。小さなへら一杯の形Ｇ（例えば、＞３０ｍｇ）が、１ドラムのガラス製の小瓶に入れられた。開放された小瓶は、真空下で周囲温度に曝された。約１日後、白い固体が形Ｉとして得られた。
【０１２０】
上述のように、Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＸＲＰＤパターンが得られた。表１５に、測定条件が記録されている。図３４は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＸＲＰＤパターンを示している。表１６は、ＸＲＰＤパターンで特定されたピークを記録している。このＸＲＰＤでは、１１．９°２θ±０．２°２θ、１７．１°２θ±０．２°２θ、２１．５°２θ±０．２°２θおよび２５．１°２θ±０．２°２θでのピークにより、ラセミ型イラプラゾール、形Ｉを特徴付けることができる。他の特徴的グループは、５．９  ２θ±０．２°２θ、１２．２  ２θ±０．２°２θ、および３５．６  ２θ±０．２°２θでのピークを含んでいる。
【０１２１】
【表１５】
2010514806.tif 000024
【０１２２】
【表１６】
2010514806.tif 000025
【０１２３】
図３５は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＴＧＡサーモグラムである。試料は、３０℃までは０．９％の重量減少、３０〜１２０℃では０．４％の重量減少を示した。
図３６は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は１１３℃（最大１３４℃）で生じた。
【０１２４】
図３７は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのプロトンＮＭＲスペクトルである。５．３２ｐｐｍ近辺のあらゆるピークは、イラプラゾールに起因するものではなく、溶媒に起因するものである。１．０ｐｐｍおよび２．５ｐｐｍ近辺のピークは、溶液中のイラプラゾールを安定化させるために用いられるＴＥＡに起因するものであり、イラプラゾールに起因するものではない。
【０１２５】
図３８は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＩＲスペクトルである。表１７は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【０１２６】
【表１７】
2010514806.tif 000026
【０１２７】
図３９は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｉのラマンスペクトルである。表１８は、ラマ
ンスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【０１２８】
【表１８】
2010514806.tif 000027
【０１２９】
図４０は、ラセミ型イラプラゾール、形ＩのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで０．１％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで４．２％の重量増加、９５％ＲＨから５％ＲＨまで４．２％の重量減少を示している。
【０１３０】
実施例５：ラセミ型イラプラゾール、形Ｂの調製および特徴付け
周囲温度で約５分間余剰固体を用いて超音波分解することにより、１０ｍＬのアセトンを含む溶液は、イラプラゾール、形Ａで飽和された。得られたスラリーは、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶はふたをして、冷蔵庫に入れられた。１１日後、得られた白い固体は、真空濾過により形Ｂとして収集された。
【０１３１】
上述のように、Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＸＲＰＤパターンが得られた。表１９に、測定条件が記録されている。図４１は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＸＲＰＤパターンを示している。表２０は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを記録している。このＸＲＰＤでは、ラセミ型イラプラゾール、形Ｂは、６．８°２θ±０．２°２θ、９．１°２θ±０．２°２θ、２２．０°２θ±０．２°２θおよび２５．５°２θ±０．２°２θでのピークにより特徴付けることができる。他の特徴的グループは、３．７  ２θ±０．２°２θ、６．０°２θ±０．２°２θ、６．８  ２θ±０．２°２θ、９．１  ２θ±０．２°２θ、１２．１
２θ±０．２°２θ、および３１．４  ２θ±０．２°２θでのピークを含んでいる。
【０１３２】
【表１９】
2010514806.tif 000028
【０１３３】
【表２０】
2010514806.tif 000029
【０１３４】
図４２は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＴＧＡサーモグラムである。試料は、１５０℃までは０．２％の重量減少、および１５０〜１７５℃では５．８％の重量減少を示した。
【０１３５】
図４３は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＤＳＣサーモグラムである。吸熱開始は１５９℃（最大１６３℃）で発生した。
図４４は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのプロトンＮＭＲスペクトルである。５．３２ｐｐｍ近辺のあらゆるピークは、イラプラゾールに起因するものではなく、溶媒に起因するものである。１．０ｐｐｍおよび２．５ｐｐｍ近辺のピークは、溶液中のイラプラゾ
ールを安定化させるのに用いられるＴＥＡに起因するものであり、イラプラゾールに起因するものではない。
【０１３６】
図４５は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｂの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。このスペクトルは、１７６．５ｐｐｍでグリシンに対して外部参照される。表２１に、固体13Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるピークが記録されている。
【０１３７】
【表２１】
2010514806.tif 000030
【０１３８】
図４６は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＩＲスペクトルである。表２２は、ＩＲスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【０１３９】
【表２２】
2010514806.tif 000031
【０１４０】
図４７は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｂのラマンスペクトルである。表２３は、ラマ
ンスペクトルにおける吸収ピークを記録している。
【０１４１】
【表２３】
2010514806.tif 000032
【０１４２】
図４８は、ラセミ型イラプラゾール、形ＢのＤＶＳ等温線である。このＤＶＳ等温線は、５％ＲＨで０．０３％の重量減少、５％ＲＨから９５％ＲＨまで０．０４％の重量増加、および９５％ＲＨから５％ＲＨまで０．００％の重量減少を示している。
【０１４３】
実施例６：イラプラゾール溶解度研究
ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦを様々なｐＨを有する様々なエタノール溶液に１時間曝すことにより、ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦの溶解度が分析された。２日目に各試料に対して二重分析が行われた。最初の列に、１００％エタノール（ｐＨ調整なし）の溶解度が示されている。様々な見かけのｐＨ（７、８、９、１０、および１１）を有する様々な他の水溶液（８７．５％、７５％、６２．５％、および５０％エタノール）も評価された。以下の数値は全て、異なる日に分析された２つの二重調製の平均値である。表２４に結果が示されている。
【０１４４】
【表２４】
2010514806.tif 000033
【０１４５】
イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦを様々なｐＨの９０％エタノール溶液に１時間曝すことにより、イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦの溶解度が分析された。これらの結果の再現性を検証するために、分析は２回繰り返された。表２５に結果が示されている。
【０１４６】
【表２５】
2010514806.tif 000034
【０１４７】
実施例７：ラセミ型イラプラゾール、形Ｅの調製および特徴付け
約８２．０ｍｇのラセミ型イラプラゾール形Ａが、６ｍＬのＭｅＯＨと６μＬのトリエチルアミンとを含む溶液に加えられた。この固体は、超音波処理を用いて溶解された。この溶液は、０．２ミクロンのナイロン製フィルターを介してガラス製の小瓶に濾過された。この小瓶の開口部は、５つのピンホールを含むアルミ箔で覆われ、周囲室温で蒸発するまで放置された。約６日後、濃緑色の固体が得られ、形Ｅとして特定された。
【０１４８】
Ｉｎｅｌ製ＸＲＧ−３０００回折装置を用いて、ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＸＲＰＤパターンが得られた。表２６に、測定条件が記録されている。図４９は、ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＸＲＰＤパターンを示している。表２７は、ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークを記録している。このＸＲＰＤでは、ラセミ型イラプラゾール、形Ｅは、８．１°２θ±０．２°２θ、１０．１°２θ±０．２°２θ、および１２．８°２θ±０．２°２θでのピークにより特徴付けることができる。他の特徴的グループは、３１．１°２θ±０．２°２θでのピークを含んでいる。
【０１４９】
【表２６】
2010514806.tif 000035
【０１５０】
【表２７】
2010514806.tif 000036
【０１５１】
図５０は、イラプラゾール、形ＥのＴＧＡサーモグラムである。このＴＧ曲線は、１００℃まではごくわずかな重量減少（＜０．０２％）を示しており、原料が非溶媒和物であることを示している。おそらく分解の影響により、１００〜１７０℃までは５．３％の重
量減少が観察される。
【０１５２】
図５１は、ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＤＳＣサーモグラムである。形Ｅは、９９℃付辺で軽微な吸熱、および１６３℃（開始：１５７℃）付近で吸熱を示し、その直後に顕著な発熱を示している。軽微な吸熱の特性は調査されなかった。残りのＤＳＣイベントは、溶解および分解の同時発生に起因する可能性が最も高い。
【０１５３】
図５２は、ＣＤ2Ｃｌ2中におけるラセミ型イラプラゾール、形Ｅの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。５．３２ｐｐｍ付辺のあらゆるピークは、イラプラゾールに起因するのではなく、溶媒に起因するものである。
【０１５４】
図５３は、ラセミ型イラプラゾール、形Ｅの固体13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。このスペクトルは、１７６．５ｐｐｍでグリシンに対して外部参照される。表２８に、固体13Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるピーク位置が記録されており、０．１ｐｐｍ未満は切り捨てられている。６２．４で生じているピークは、賦形剤ピークと重なり得る。
【０１５５】
【表２８】
2010514806.tif 000037
【０１５６】
図５４は、ラセミ型イラプラゾール、形ＥのＩＲスペクトルを示している。表２９に、ＩＲピークが記載されている。
【０１５７】
【表２９】
2010514806.tif 000038
【０１５８】
実施例８：遅延放出性錠剤の処方
４０ｍｇのラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、またはＦを含有する遅延放出性錠剤が
調製され、その錠剤の溶出速度が調べられた。これらの錠剤は、イラプラゾールの結晶形を除き、同一であった。表３０に、ラセミ型イラプラゾール遅延放出性錠剤（形Ａ、Ｂ、およびＦを用いて作成された組成物を含む）４０ｍｇの定性的、且つ定量的な組成が示されている。遅延放出性錠剤４０ｍｇが、図５５に示された製造工程に従って調製された。
【０１５９】
【表３０】
2010514806.tif 000039
【０１６０】
ＵＳＰ＜７１１＞、遅延放出法Ａと一致させ、且つ試験の酸段階におけるＵＶ検出波長を変化させるため、溶出速度手順が変更された。酸段階では３４０ｎｍの波長が用いられ、緩衝剤段階では３０６ｎｍの波長が用いられた。望ましい溶解プロファイルは、６０分でＱ＝７０％であった。表３１に、ラセミ型イラプラゾール形Ａ、Ｂ、およびＦを含有する錠剤の溶解プロファイルが示されている。
【０１６１】
【表３１】
2010514806.tif 000040
【０１６２】
イラプラゾール形Ａ、Ｆ、およびＢの相対溶解度データ（Ａ＜Ｆ＜Ｂ）に基づくと、形Ｂ錠剤の比較的ゆっくりとした溶解プロファイルは想定外であった。形Ｂ薬物を含有する錠剤は、形Ａおよび形Ｆに比べると粒径分布が比較的小さかった。形Ｂは、形Ａおよび形Ｆよりも、溶解緩衝剤中での湿潤および溶解が遅かった。
【０１６３】
実施例９：ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、またはＦを含有する遅延放出性錠剤からのイラプラゾールのバイオアベイラビリティ研究
ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦを含有する遅延放出性錠剤からのイラプラゾールのバイオアベイラビリティ研究は、実施例８に記載されたように製造されたイラプラゾール４０ｍｇ遅延放出性錠剤からのイラプラゾールのバイオアベイラビリティを評価するものであった。
【０１６４】
研究デザインおよび投与：被験者は、３つの順序グループの一つに、人数が均等になるように無作為に割り当てられた（表３２）。
【０１６５】
【表３２】
2010514806.tif 000041
【０１６６】
被験者は、無作為に割り当てられた順序グループに従って、交差する様式で全ての投薬計画を受け取った。１つの期間ごとに、拘束は１日目に開始され、全手順の完了後２日目に終了した。各期間の投薬間に少なくとも５日間の洗い出し間隔があった。各被験者は、３回の投与分のラセミ型イラプラゾール４０ｍｇを受け取り、各回では２４０ｍＬの水とともに投与された。各期間の１日目に、被験者は約０８００時間で割り当てられた投薬計画を受け取った。被験者は、投与前１０時間絶食し、標準的な昼食が提供される投薬後４時間まで絶食が続けられた。
【０１６７】
試料収集および生物分析：１つの期間につき、１日目の０時間（投与前）で開始され、投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４、２８および３２時間で収集された３ｍＬの血液試料から、イラプラゾール、硫化イラプラゾールおよびイラプラゾールスルホンの血漿濃度が決定された。ＰＰＤ（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）で立証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、イラプラゾールの血漿濃度が決定された。イラプラゾールおよび該イラプラゾールの代謝産物の定量下限（ＬＬＯＱ）は、０．１００ｍＬの血漿アリコートで５．００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１６８】
薬物動態および統計解析：ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用し、標準的な非区画法を用いて、イラプラゾールの薬物動態パラメータが推定された。
【０１６９】
薬物動態終点は、最初の定量化可能な濃度に達するまでの時間（ｔlag）、ピーク濃度に達するまでの時間（ｔmax）、ピーク血漿濃度（Ｃmax）、０時間から最後の定量可能な濃度（ＡＵＣt）および無限（ＡＵＣ∞）までの血漿濃度対時間曲線（ＡＵＣ）下の面積、終末消失半減期（ｔ1/2z）、見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）および見かけの分布容積（Ｖz／Ｆ）を含んでいた。
【０１７０】
ＣmaxとＡＵＣｓのイラプラゾールｔlag、ｔmax、および自然対数に関し、順序、期間、および結晶形の固定効果、および順序内にネストされた被験者の変量効果を含む分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルが準備された。ラセミ型イラプラゾール、形ＢまたはＦと形Ａとのペア比較が行われた。各投薬計画間の相対バイオアベイラビリティに関する９０％信頼区間が算出された。
【０１７１】
薬物動態結果：図５６に、ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、ＢまたはＦとしてのイラプラゾールの１回分の４０ｍｇ経口投与後の、イラプラゾールの平均濃度対時間プロファイル（線形および対数線形）が示されている。
【０１７２】
表３３に、ラセミ型イラプラゾール、形Ａ、ＢまたはＦの１回分の４０ｍｇ経口投与後の血漿イラプラゾール濃度の平均薬物動態パラメータ推定値が示されている。
【０１７３】
【表３３】
2010514806.tif 000042
【０１７４】
投与されたラセミ型イラプラゾールの形に拘わらず、イラプラゾールｔlagおよびｔmaxは同様であった。イラプラゾール平均ｔlagは平均約１．２時間、および平均ｔmaxは３．５〜４．１時間の範囲であった。イラプラゾール平均ＣmaxおよびＡＵＣ値は、形Ａが最高で、形Ｂが最低であった。形Ｂからのイラプラゾールの平均ＣmaxおよびＡＵＣ∞値は、形Ａで観察された値に比べ、それぞれ約２０％および２５％低かった。形Ｆからのイラプラゾールの平均ＣmaxおよびＡＵＣ∞値は、形Ａで観察された値に比べ、それぞれ約１５％および１４％低かった。調和平均ｔ1/2z値は、形Ａ、Ｂ、およびＦで同様であり、約７．０〜７．８時間の範囲であった。見かけの経口クリアランスおよび分布容積の平均値は、形Ｂで最高、形Ａで最低であった。表３４に、ＡＮＯＶＡ統計分析の結果がまとめられている。
【０１７５】
【表３４】
2010514806.tif 000043
【０１７６】
形Ｂとしての１回分の経口投与４０ｍｇの錠剤（投薬計画Ｂ）としてラセミ型イラプラゾールが投与されたときの中央値の、形Ａとしての１回分の経口投与４０ｍｇの錠剤（投薬計画Ａ）に対する比率に関する９０％信頼区間の中央値の下限は、Ｃmax、ＡＵＣ、およびＡＵＣ∞の生物学的同等性下限の０．８０以下であり、信頼区間は１を含まなかった。ＣmaxおよびＡＵＣについては、形Ｂの値は形Ａで観察された値よりもそれぞれ約１７％および２４％低いことを推定値は示した。
【０１７７】
形Ｆとしての１回分の経口投与４０ｍｇの錠剤（投薬計画Ｃ）としてイラプラゾールが投与されたときの中央値の、形Ａとしての１回分の経口投与４０ｍｇの錠剤（投薬計画Ａ）に対する比率に関する９０％信頼区間の下限は、Ｃmax、ＡＵＣ、およびＡＵＣ∞の生物学的同等性下限の０．８０以下であり、信頼区間は１を含まなかった。形Ｆを投与後のイラプラゾールＣmaxおよびＡＵＣの値は、形Ａで観察された値よりもそれぞれ約１５％および１５〜１７％低いことを推定値は示した。
【０１７８】
薬物動態概要：形Ｂを含有する遅延放出性錠剤としてのイラプラゾールの１回分の４０ｍｇ経口投与後、イラプラゾールＣmaxおよびＡＵＣで測定された合計全身暴露は、形Ａを含有する遅延放出性錠剤としてのイラプラゾールの１回分の４０ｍｇ経口投与に比べ、それぞれ約１７％および２４％低かった。
【０１７９】
形Ｆを含有する遅延放出性錠剤としてのイラプラゾールの１回分の４０ｍｇ経口投与した後、イラプラゾールＣmaxおよびＡＵＣで測定された合計全身暴露は、形Ａを含有する遅延放出性錠剤としてのイラプラゾールの１回分の４０ｍｇ経口投与に比べ、それぞれ約１５％および１５〜１７％低かった。
【０１８０】
実施例１０：４０ｍｇ延長放出製剤におけるラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、Ｆの固体13Ｃ  ＮＭＲ研究
13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲを用いて、４０ｍｇのラセミ型イラプラゾール、形Ａ、Ｂ、およびＦを含有する遅延放出性錠剤が研究された。主形態中の少量の不純物としての各形の推測検出レベルは、３つの形全てで約１５％であった。３つの形全てでほぼ同じ反応が確実に得られるようにするために、且つ観察される各形が高反応性または低反応性を確実に有さないようにするために、緩和遅延および交差分極接触時間は、イラプラゾールの結晶形ごとに個別に最適化された。３つの形全てで、最適緩和遅延は１０秒、および最適交差分極接触時間は４ミリ秒で、これらの条件がこの研究に用いられた。図５７に示すように、13Ｃ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲは、各形の優れた特異性を示している。図５７は、３つの形の最良の特異性を有する領域が４０ｍｇの賦形剤のみのプラセボ混合物のピークと重ならないことを表している。表３５に、各形およびプラセボ混合物のピーク位置がまとめられている。純粋なＡＰＩで錠剤形の形特定に適した４つの特徴的ピークが、各形ごとに選択され、表３６に記載されている。
【０１８１】
【表３５】
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【０１８２】
【表３６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【国際調査報告】
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