(57)【要約】１つ又は複数の生物学的安定性層（例えば生物学的安定性無機層）及び生分解性下地構造を含むエンドプロスシーシス（例えばステント）などの医療器具が開示される。
2010503491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
壁厚を有するステントであって、生物学的安定性層と生浸食性下地構造とを備え、前記生物学的安定性層は前記壁厚の約５％以下であるステント。
【請求項２】
前記生物学的安定性層は、約１０〜２０ｎｍの平均厚さと、ステント表面積の平方ミリメートル当たり約５，０００〜２０，０００立方マイクロメートルの範囲の平均容積とを有する請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記生物学的安定性層は、セラミック材料、１つ又は複数の金属酸化物、或いはその組合せを含む請求項１乃至２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項４】
前記生物学的安定性層は、酸化チタン、酸化ルテニウム、酸化イリジウム又はその組合せを含む請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記生物学的安定性層は、結晶形態の酸化チタンを含む請求項１乃至２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
前記生物学的安定性層は、サイズが約１５〜２０ｎｍの複数の団塊を含む請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記生浸食性下地構造は、生浸食性金属、生浸食性金属合金及び生浸食性非金属からなる群から選択された１つ又は複数の生浸食性材料を含む請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記生物学的安定性層は前記ステントの表面上にあり、前記生物学的安定性層は、内側表面、外側表面、側壁又はその組合せ上にある請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記生物学的安定性層の少なくとも一部分は、生体浸食性層によって被覆される請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記生物学的安定性層がゾルゲル法により形成されたものである請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記生物学的安定性層が単分子層である請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
金属酸化物、有機材料、ポリマー材料、生物学的材料又はその組合せからなる１つ又は複数の単分子層を備える請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
少なくとも１つの治療薬をさらに含む請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記治療薬はパクリタキセルである請求項１３に記載のステント。
【請求項１５】
請求項１のステントを作成する方法であって、
前記下地構造の表面のうち選択された部分をヒドロキシル基で修飾し、
前記ヒドロキシル基を１つ又は複数の金属アルコキシドと反応させて、前記１つ又は複数の金属アルコキシドの共有結合した表面単分子層を形成し、
前記共有結合した表面単分子層を加水分解することを備える方法。
【請求項１６】
前記生物学的安定性層の少なくとも一部分上に生浸食性ポリマー層を塗布することをさらに備える請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
吸収された過剰の金属アルコキシドを除去することをさらに備える請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１のステントを作成する方法であって、
実質的に管状のポリマーの表面に前記生物学的安定性層を形成し、
前記生物学的安定性層が実質的に元のままに維持しながら、前記管状ポリマーを除去するのに十分に高められた温度に前記生物学的安定性層を暴露し、
前記生物学的安定性層に生浸食性ポリマーを塗布することを備える方法。
【請求項１９】
前記生物学的安定性層の少なくとも一部分上に生浸食性ポリマー層を塗布することをさらに備える請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体の内容が本明細書に組込まれる、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１３５号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、エンドプロスシーシスなどの医療器具及び医療器具を作り使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
身体には動脈などの血管及び他の身体管腔を含む種々の通路がある。これらの通路は閉塞したりもろくなることがある。例えば、これらの通路は、腫瘍によって閉塞されたり、プラークにより遮られたり、動脈瘤によってもろくなることがある。このような事態が生じると、医療用エンドプロスシーシスによって、通路を再開通したり、強化したり、交換することさえある。エンドプロスシーシスは、身体の通路又は管腔内に配置される人工インプラントである。多くのエンドプロスシーシスは管状部材であり、例えば、ステント、ステントグラフト、及びカバー付ステントを含む。
【０００４】
多くのエンドプロスシーシスは、カテーテルによって身体内部に送達することができる。通常、カテーテルは身体の所望の部位、例えば、身体管腔内のもろくなった部位又は閉塞した部位に移送されるときに、大きさを縮小した又は圧縮された形態のエンドプロスシーシスを支持する。所望の部位に達すると、エンドプロスシーシスは管腔壁に接触することができるように設置される。
【０００５】
１つの設置方法はエンドプロスシーシスを拡張することを含む。エンドプロスシーシスを設置するのに使用される拡張メカニズムは、エンドプロスシーシスが径方向に拡張するように強制することを含んでもよい。例えば、径方向の拡張は、身体内での最終形態によりもサイズが減少した、バルーン拡張可能型エンドプロスシーシスと連携するバルーンを担持するカテーテルによって達成することができる。バルーンが膨張してエンドプロスシーシスを変形させたり拡張させて、管腔壁に接触した状態で所定の位置にエンドプロスシーシスを固定する。その後バルーンを収縮させ、カテーテルを引抜くことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
エンドプロスシーシスを身体内で前進させるときには、エンドプロスシーシスが標的部位に適切に送達されるように、その前進を監視（例えば追跡）を行う。エンドプロスシーシスは標的部位に送達された後、適切に配置されたかどうかを判定したり、適切に機能しているかどうかを判定したりするために監視することがある。医療器具を追跡し監視する方法には、Ｘ線透視及び磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、生物学的安定性層及び生浸食性下地構造を有し、生物学的安定性層が壁厚の約５％以下であるエンドプロスシーシス（例えばステント）を特徴としたものである。
【０００８】
別の態様では、本発明は、生物学的安定性層及び下地構造を有するエンドプロスシーシス（例えばステント）を作成する方法を特徴とする。
なお別の態様では、本発明は、身体通路内に、生物学的安定性層及び下地構造を有するエンドプロスシーシス（例えばステント）を埋め込んで、ステントに対する内皮細胞の付着を刺激するか、又は、下地構造の浸食速度を制御することを含む方法を特徴とする。
【０００９】
複数の実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。エンドプロスシーシス（例えばステント）の生物学的安定性層は、以下の特性のうちの１つ又は複数を有しており、その特性とは、約１０〜２０ｎｍの平均厚さ；ステント表面積の平方ミリメートル当たり約５，０００〜２０，０００立方マイクロメートルの範囲の平均容積；セラミック材料を有すること；１つ又は複数の金属酸化物を含むこと；酸化チタン、酸化ルテニウム又は酸化イリジウムの１つ又は複数を含むこと；結晶形態の酸化チタンを含むこと；サイズが約１５〜２０ｎｍの複数の団塊を含むこと；ステントの表面、例えばステントの内側表面、外側表面又は側壁上にあること；生体浸食性層によって完全に又は部分的に被覆されること；単分子層（monolayer）であることである。複数の実施形態では、生浸食性下地構造は、生浸食性金属、生浸食性金属合金又は生浸食性非金属の１つ又は複数から選択された１つ又は複数の生浸食性(bioerodible)材料を含む。
【００１０】
複数の実施形態では、エンドプロスシーシス（例えばステント）は、金属酸化物、有機材料、ポリマー材料又は生物学的材料からなる単分子層を１つ又は複数含むことができ、少なくとも１つの治療薬、例えばパクリタキセルを含むことができる。
【００１１】
さらなる実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。生物学的安定性層はゾルゲル法によって形成される。複数の実施形態では、生物学的安定性層を作成する方法は、下地構造の表面のうち選択された部分をヒドロキシル基で修飾すること、ヒドロキシル基を１つ又は複数の金属アルコキシドと反応させて、それにより、１つ又は複数の金属アルコキシドの共有結合した表面単分子層を形成すること、（任意選択で）吸着した過剰の金属アルコキシドを除去すること、及び、生物学的安定性層の共有結合した表面を加水分解することを含む。複数の実施形態では、生物学的安定性層及び生浸食性構造を有するエンドプロスシーシス（例えばステント）を作成する方法は、実質的に管状のポリマーの表面上に生物学的安定性層を形成すること、生物学的安定性層に実質的に影響を及ぼすことなく、管状ポリマーを除去するのに十分に高められた温度に生物学的安定性層を暴露すること、及び、生物学的安定性層に生浸食性ポリマーを塗布することを含む。複数の実施形態では、方法はさらに、生物学的安定性層の少なくとも一部分上に生浸食性ポリマー層を塗布することを含む。
【００１２】
さらなる実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。ステントの少なくとも一部分はある期間にわたって生体内部で生物分解したり、治療薬を放出したりし、ステントは心臓血管通路内に埋め込まれる。
【００１３】
浸食可能な又は生浸食可能な医療器具（例えばステント）とは、医療器具又はその一部分であって、患者（例えば人）内に導入された後、かなりの質量減少又は密度減少或いは化学的変化を示す医療器具又はその一部分を指す。質量減少は、例えば、器具を形成する材料の溶解や器具の断片化によって生じ得る。化学変化は、酸化／還元、加水分解、置換、電気化学反応、付加反応、或いは、器具又は器具の一部分を形成する材料の他の化学反応を含み得る。浸食は、器具と、器具を埋め込む身体環境、例えば身体自体又は身体流体との化学的相互作用や生物学的相互作用の結果であり得る。浸食は、例えば反応速度を速めるために、化学反応物又はエネルギーなどのトリガ因子を器具に適用することによって誘発され得る。例えば、器具又は器具の一部分は、活性金属、例えばＭｇ又はＣａ或いはその合金から形成されることができ、活性金属としては、水との反応によって浸食されることがあり、対応する金属酸化物及び水素ガスを生成するものがある（酸化還元反応）。例えば、器具又は器具の一部分は、水との加水分解によって浸食され得る浸食可能な又は生浸食可能なポリマーから、或いは、浸食可能な又は生浸食可能なポリマーの合金又は混合物から形成されることができる。浸食は、治療効果をもたらす可能性のある時間枠内で所望の程度まで生じる。例えば、複数の実施形態では、管腔壁の支持又は薬物送達などの器具の機能がもはや必要とされないか、又は、望まれないある期間後に、器具はかなりの質量減少を示す。特定の実施形態では、器具は、１日以上、例えば約６０日以上、約１８０日以上、約６００日以上、又は約１０００日以下の埋め込み期間後に、約１０％以上、例えば約５０％以上の質量減少を示す。複数の実施形態では、器具は、浸食プロセスによる断片化を示す。断片化は、例えば、器具の一部の領域が他の領域より速く浸食するために起こる。速く浸食する領域は、エンドプロスシーシスの本体部を通してより迅速に浸食することによってもろくなり、ゆっくり浸食する領域から断片化する。速く浸食する領域及びゆっくり浸食する領域は、ランダムであっても予め決められていてもよい。例えば、速く浸食する領域は、領域の化学反応性を増大するように領域を処理することによって予め決められてもよい。或いは、領域は、例えば皮膜を使用することによって、浸食速度を減少させるように処理されてもよい。複数の実施形態では、器具の複数の部分だけが浸食性を示す。例えば、外側層すなわち皮膜は浸食性があり、一方、内側層すなわち本体部は非浸食性である。複数の実施形態では、エンドプロスシーシスが非浸食性材料内で分散された浸食性材料から形成されるため、浸食性材料の浸食のために浸食後の器具の多孔度が増した。
【００１４】
浸食速度は、０．２ｍ／秒の速度で流れるリンゲル液流内に懸垂保持された試験器具によって測定することができる。試験期間中、試験器具の全表面を液流に暴露させることができる。本開示のために、リンゲル液は、直前に沸騰蒸留した水１リットル当たり、８．６グラム塩化ナトリウム、０．３グラム塩化カリウム及び０．３３グラム塩化カルシウムを含有させた溶液である。
【００１５】
複数の態様や実施形態は、以下のさらなる利点のうちの１つ又は複数を有してもよい。生浸食性医療器具内における生物学的安定性層の存在は、以下のことの１つ又は複数を含むいくつかの利点を提供する。以下のこととは、普通なら浸食性のある構造に対して強固な基材を提供し、それにより、ステントの送達及び展開を容易にするのに十分な柔軟性を保持しながら、内皮細胞成長や付着を容易にすることや、ステント表面を調整する（テクスチャ、厚さ、官能基付加や有機テンプレートの除去による分子サイズ空洞の形成すなわち「分子インプリンティング(molecular imprinting)」の１つ又は複数を調整する）ために、増大した柔軟性を提供する生物学的安定性層を提供することや、腐食から下地構造を保護することによってエンドプロスシーシスの浸食（例えば生浸食）を制御することである。１つ又は複数の生物学的安定性層を所定の位置に配置することによって、エンドプロスシーシスの異なる部分の浸食速度が制御されることができる。エンドプロスシーシスからの治療薬の放出は、浸食速度が制御されるにつれて制御されることができる。さらに、撮像法、例えばＸ線や磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）に対するエンドプロスシーシス、例えば生分解性エンドプロスシーシスの可視性は、たとえエンドプロスシーシスが部分的に浸食された後でも、例えば生物学的安定性層内にＸ線不透過性材料を組込むことによって高められることができる。
【００１６】
他の態様、特徴、及び利点は、説明、図面及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ａ、Ｂはステントの斜視図と、ステント壁を通る断面図である。
【図２】Ａは圧壊状態で送達中のステントを示す長手方向断面図、Ｂはステントの拡張を示す長手方向断面図、Ｃはステントの展開を示す長手方向断面図、Ｄはステントの分解を示す長手方向断面図である。
【図３】Ａ、Ｂは浸食性層の浸食前後のステント壁の断面図である。
【図４】Ａ、Ｂはテクスチャ処理されたステントの斜視図と断面図である。
【図５】テクスチャ処理された一例のステントの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像の図である。
【図６】表面ゾルゲル法の一般的なスキームである。
【図７】Ａ乃至Ｆは生物学的安定性構造及び生浸食性下地構造を有するステントを作成する方法の斜視図及び断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図面中の同じ参照符号は同じ要素を示す。
図１Ａ〜１Ｂを参照すると、ステント１０は、一般に、ストラット２３によって分離された穿孔２２を含むステント壁２１によって画定された管状器具である。同様に図１Ｂ、ステント壁を通る断面を参照すると、薄い連続する生物学的安定性層１１が、浸食性層２５の外側上に設けられる。この実施形態では、生浸食性層は、ステントの内部からの体液に暴露されて浸食され、一方、生物学的安定性層は、内皮化を増大するとともに生浸食性層の断片の離脱を低減するための強固な構造を提供する。図２Ａ〜２Ｄを参照すると、使用時、ステント１０は、カテーテル１４の遠位端の近くで担持されたバルーン１５上に配置され、管腔１６（図２Ａ）を通して誘導され（図２Ａ）、そして、バルーン及びステントを担持する部分が閉塞領域１８に達する。ステント１０は、その後、バルーン１５を膨張させることによって径方向に拡張し、脈管壁に押付けられ、その結果、閉塞１８が圧迫される（図２Ｂ）。ステント１０を囲む脈管壁は径方向拡張を受ける（図２Ｂ）。その後、バルーン１５から圧力を解放し、カテーテル１４を脈管から引抜く（図２Ｃ）。経時的に、ステント１０の下地構造２５は、身体内で浸食され、断片１９を生成することがある。生物学的安定性層１１は、ステントを包み、かつ、断片の浸食や離脱をある程度低減する、管腔壁からの内皮化のための強固な構造を残したままになる（図２Ｄ）。
【００１９】
図３Ａ及び３Ｂを参照すると、生浸食性下地構造３５の上部に非連続の生物学的安定性層３１を有する別の実施形態のステント３０を外部流体に暴露する前と暴露した後の状態が示される。非連続層３１は窓３２を画定しており、生浸食性構造はその窓を通してステントの外側から身体に暴露される。体液に暴露する前は、生浸食性下地構造３５は、実質的に元のままである（図３Ａ）。経時的に、外部流体に暴露された下地構造３５の部分(複数可)は、生物学的安定性層３１によって被覆された対応するエリアより速い速度で浸食され、そのため、異なって断片化されたステント構造が生成される（図３Ｂ）。
【００２０】
下地ステント構造は、例えば、生浸食性金属、生浸食性金属合金及び生浸食性非金属から選択された１つ又は複数の生浸食性材料を含むことができる。特定の実施形態では、ステント構造は、アンギオプラスティ手技後に管腔の閉塞領域の開存性を維持するのに十分な、全体の厚さ、剛性、及び他の機械的特性を有する。浸食性構造が経時的に分解するにつれて、壁厚が減少し、ステントの柔軟性が増加する。浸食性構造の内皮化は、通常、連続する浸食によって阻害される場合がある。生物学的安定性層は、細胞成長がその上で起こり得る非浸食性表面を提供する。生物学的安定性層は、例えばその薄さのために、十分に柔軟性があるため、送達及び展開に必要とされるステントの機械的特性を実質的に阻害しないか、又は、血管の自然な動きを実質的に阻害しない。生物学的安定性層はまた、内皮化を増大させるためにテクスチャ処理されることができる。生物学的安定性層を設けることができ、テクスチャ処理された形態を、ゾルゲル法などの低温プロセスによって形成することができる。
【００２１】
特定の実施形態では、生物学的安定性材料はセラミックであり、生浸食性材料はポリマーである。生物学的安定性層は、通常、埋め込み時にステントの壁厚の約５０％、２０％、１０％又はそれ以下、例えば、埋め込み時にステントの壁厚の約５％、１％、０．５％又は０．０５％又はそれ以下を構成する。通常、生物学的安定性層の相対的な薄さは、ステントの送達及び展開に必要とされる柔軟性をステントが保持するように調整される。ステントは、通常、生物学的安定性層を持たないがその他の点で同じであるステントの柔軟性の少なくとも約５０％、７５％、９０％又はそれ以上を保持する。ステントの柔軟性は、当技術分野で知られている技法によって測定されることができる。例えば、ステントは、血管と同様の機械的特性を有するシリコンゴム試験管内で拡張されることができる。拡張後、ステント留置された脈管エリアの柔軟性の変化が、３点曲げ試験において脈管を曲げることによって測定されることができる。３点曲げ試験は、ステントの剛性（又は、その逆の柔軟性）を評価する方法として当技術分野で知られている。３点曲げ試験は、通常、ステントが、２つの端点によって所定の距離、例えば２０ｍｍ離れて固定されるときのステントのずれを測定することによって力−変位曲線の傾斜を決定すること、及び、３点曲げ試験の第３点を提供する、２つの固定された端点間の中間に垂直力又は牽引力を加える（例えば、Ｉｎｓｔｒｏｎによって懸垂保持されたフックに力を加える）ことを含む。３点曲げ試験は、Ormiston,  J.等(2000)Catheterization  and  Cardiovascular  Interventions  50:120-124頁にさらに記載されている。或いは、バルーンカテーテル上でのステントの曲げは、例えばトラック試験を実施することによって測定されることができる。トラック試験は、当技術分野で知られており、例えば、米国特許出願公開第２００４−０２１０２１１号明細書の段落４７〜５３に記載されている。
【００２２】
セラミックスの例は、金属酸化物、例えば、酸化チタン、酸化ルテニウム又は酸化イリジウムの１つ又は複数を含む酸化物を含む。例えば、酸化チタンからなる１つ又は複数の層は、その良好な生体適合性及び内皮化の誘導のために使用することができる。酸化チタンは、結晶形態又はアモルファス形態で使用することができる。結晶形態は、内皮細胞の付着や成長を高めることがある。酸化チタンは、Chen,  J.Y.,  Wan,  G.J.(2004)Surface  ＆  Coating  Technology  186:270-276頁においてさらに説明されている。生物学的安定性層の厚さは必要に応じて変更することができるが、内皮化を容易にするために実質的に強固な基材を提供しながら、例えばステントの展開を容易にする柔軟ステント構造を提供するために、通常かなり薄い。一般的に、生物学的安定性層１１の厚さは、１０００ｎｍ以下、一般的に１００ｎｍ以下、及び約１〜５０ｎｍ、より一般的には約１０〜２０ｎｍの範囲である。生物学的安定性層の平均容積は、ステント表面積の１平方ミリメートル当たり、約２，０００〜３０，０００立方マイクロメートル、より一般的には５，０００〜２０，０００立方マイクロメートルの範囲であり得る。容積は、複数のラインに沿う断面を生成する、例えば原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）又は収束イオンビームを使用して、例えば、ステント表面に沿ってライン測定を統計的に行うことによって間接的に測定されることができる。或いは、電界放出走査型電子顕微鏡（ＦＳＥＭ）が使用されて、生物学的安定性層で被覆されるステント表面の表面トポロジやステント表面のパーセンテージを調べることができる。生物学的安定性層１１は、ステント１０の全表面（例えば、内側表面又は外側表面又は側壁又はその任意の組合せ）にわたって延在することができるか、又は、ステントの一部分（例えば、ステント表面の長さの２５％、５０％、７５％）を被覆することができる。
【００２３】
生物学的安定性層は、管外側表面を露出したままにしながら、内部又は外部ステント表面や側壁の１つ又は複数をコーティングすることができる。複数の実施形態では、内側表面がコーティングされる。生物学的安定性層の選択された部分は、浸食の速度や位置を制御するために、例えばレーザを使用して、所望に応じて除去されることができる。ステントは、所望に応じて生物学的安定性材料からなる１層、２層又はそれ以上の層を有することができる。他の実施形態では、生物学的安定性材料からなる１層つ又は複数の層には、１つ又は複数の生浸食性材料（例えば、有機材料、ポリマー材料、生物学的材料又は金属材料）を埋め込まむことができ、これにより、多層ハイブリッド構造が構成される。
【００２４】
生物学的安定性層は、ステント表面の調整（テクスチャ、厚さ、官能基付加や有機テンプレートの除去による分子サイズ空洞の形成による分子インプリンティングの１つ又は複数の調整）を可能にすることなどのさらなる利点を提供する。図４Ａ〜４Ｂは、それぞれ、テクスチャ処理された表面４１を有するステント４０の斜視図および図４Ａの領域Ａの断面図であるが、この図面を参照すると、生物学的安定性層４５は、内皮細胞移動や付着を容易にする複数の団塊４４を特徴とするテクスチャ（本明細書で「ナノテクスチャ」とも呼ばれる）を有することができる。図５を参照すると、テクスチャ処理された表面チタニア層の例示的な高拡大平面図の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像は、サイズが約１５〜２０ｎｍの複数の団塊からなる球状粒子形態を示す（図５のスケールバーは約７０ｎｍに相当する）。セラミック層の表面形態は、Daoud,  W.等(2005)Journal  of  Non-Crystalline  Solids  351:1486-1490頁にさらに記載されている。団塊の径は、一般的に、１００ｎｍ以下、例えば５０ｎｍ以下、一般的には約５〜３０ｎｍ、より一般的には約１０〜２０ｎｍである。テクスチャは、約５０〜５００ｎｍ、例えば約２００ｎｍまたはほぼ通常の内皮細胞のサイズの団塊間空間を画定する。テクスチャ処理された皮膜は、平滑筋細胞と内皮細胞の両方の成長および移動を高める。平滑筋被覆を低減するために、テクスチャ処理された生物学的安定性層は、優先的に、平滑筋細胞成長を阻害する薬物、例えばパクリタキセルを含むことができ、それにより、ステントの内皮細胞被覆を最大にする。
【００２５】
生物学的安定性層は、ゾルゲル法によって形成されることができる。ゾルゲル法、特に低温ゾルゲル法は、ポリマー基材上に結晶金属酸化物皮膜を生成するのに有用である（前述のDaoud,  W.等、Yun,  Y-J等(2005)Material  Letters  58:3703-3706頁、Nishio,  K.等(1999)Thin  Solid  Films  350:96-100頁、Wu,  L.等(2005)Journal  of  Solid  State  Chemistry  178:321-328頁）。複数の実施形態では、金属酸化物がポリマーに塗布される。他の実施形態では、ポリマーが金属酸化物に塗布される。ゾルゲル法は、ポリマー又は他の基材を破壊する可能性がある過度の加熱無しで、薄い皮膜を形成することができる。例えば、結晶性二酸化チタン（ＴｉＯ２）薄膜は、ゾルゲル・ディップコーティング法を使用して低温で浸食性ステント上に堆積されることができる。チタニアゾルは、例えば、酸性水溶液中でチタンテトライソプロポキシド（ＴＴＩＰ）を混合することによって室温で調製された後、アナターゼ結晶の形成のために８時間の間、８０℃で還流してもよい。堆積した酸化チタン膜は、１１５℃で加熱されることができる。サイズが通常約２０〜６０ｎｍの回転楕円体の均質表面が形成されることができる。酸化イリジウムの１つ又は複数の生物学的安定性層は、例えば、塩化イリジウムが開始材として使用されるゾルゲル・ディップコーティング法によって調製されることができる。コーティング溶液は、前記Nishio,  K.等(1999)に記載されているように、塩化イリジウム、エタノール及び酢酸を反応させることによって調製されてもよい。前記Wu等(2005)に記載されているように、ゾル−ソルボサーマル（solvothermal）法を使用して光触媒活性を有するメソポーラスナノ結晶二酸化チタンを形成することができる。複数の実施形態では、生物学的安定性層の堆積は室温で実行される。
【００２６】
レイヤーバイレイヤー手法を含む表面ゾルゲル法が使用されて、金属酸化物、有機材料、ポリマー材料及び/又は生物学的材料（例えば、内皮細胞結合を促進するＲＧＤペプチドなどのペプチド）からなる１つ又は複数の単分子層を付加することができる（例えば、Kunitake,  T.,Lee.  S-W.(2004)Analytica  Chimica  Acta  504:1-6頁を参照されたい）。
【００２７】
図６を参照すると、表面ゾルゲル法の一般的なスキームは、ヒドロキシル基をその表面上に有する固体基材を示し、ヒドロキシル基は、溶液中で金属アルコキシドと反応して、金属アルコキシドの共有結合した表面単分子層を形成することを許容される。過剰に吸収されたアルコキシドは、すすぎによって除去されることができる。化学吸着されたアルコキシド単分子層は、その後、加水分解されて、新しいヒドロキシル化された表面を与える。金属酸化物層の厚さは、約１ｎｍ程度の薄さであってもよい。複数の実施形態では、表面上に吸着されたポリヒドロキシル化合物は、遊離ヒドロキシル基を提供し、金属アルコキシドはその後吸着される。プロセスは、同じ材料又は異なる材料、例えば、他の金属酸化物、有機材料（例えば官能基）、ポリマー材料や生物学的材料（例えばペプチド）の１つ又は複数の多層を形成するために、所望に応じて繰返されることができる。生物学的安定性層は、層の組成を変更することによって所望に応じて誘導体化されることができ、これにより官能化基や選択的分子インプリンティング部位が生成する。例えば、有機ポリヒドロキシル化合物（例えばカルボキシル酸）を金属酸化物層の表面上に容易に組込むことができる。有機テンプレートの除去によって、分子サイズキャビティが形成され、テンプレートの構造的及びエナンチオ選択的フィーチャを反映するキャビティをインプリンティングする。生物学的安定性層は、例えば、内皮細胞機能を高める表面フィーチャを生成するための生分解性ポリマーを含むために、さらに誘導体化されることができる。例えば、ポリ乳酸やポリグリコール酸（例えばポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ））などの生分解性ポリマーは、骨格構造として使用されて内皮細胞付着をサポートすることができる。適した技法は、Miller,  D.C.等(2004)Biomaterials  25:53-61頁に記載されている。平滑筋と内皮細胞の両方の付着は、通常、ＰＬＧＡを使用して増大するため、ポリマーは、任意選択であるが、パクリタキセルなどの平滑筋細胞の阻害剤を含んでもよい。
【００２８】
生物学的安定性層は、生浸食性構造を付加する前か又は後で、ステントに塗布されることができる。例えば、生物学的安定性層は、生浸食性構造を形成する前にステントに塗布されることができる。これらの実施形態では、生物学的安定性層（複数でも可）（例えばセラミック層）は、生浸食性構造に連結される前に、高温に暴露されてもよい。
【００２９】
図７Ａ〜図７Ｆ、コーティングステップ７Ａ〜７Ｅを受けるステントの斜視図及び断面図（それぞれ、上側及び下側パネル）を参照すると、ステップ７Ａから始まって、実質的に平滑な表面を有する固体ポリマーの管５０（例えば、ナイロン、ポリ（酸化エチレン）、ポリイミド（ＰＩ）で作られた管）が示される。図７Ｂを参照すると、ステントパターン５４は、例えば、濃厚なゾルゲル容積を含有するインクペンを使用してポリマー管５０上にステント形状を書込むことによって、ポリマー管５０上に形成することができる。他の実施形態では、金属溶液が使用されて、ポリマー管上に金属層を書込むことができる。インクペンは、登録商標ＭｉｃｒｏＰｅｎ（登録商標）の名称でOhm  Craft社（ニューヨーク州ホネオイェフォールス所在(Honeoye  Falls,  NY)）から市販されている。再び図７Ｂ及び図７Ｃを参照すると、セラミック仕様に従って加熱条件を適用することによって、酸化チタン皮膜は、（例えば、ポリマーを、約６時間の間、約５００℃に加熱することによって）アナターゼ状態に変換され、ポリマー管がなくされ、それにより、非常に薄い生物学的安定性（例えばセラミック）膜５６がステントの形状で得られる。生物学的安定性膜５６は、その後、内径が最終的なステントの所望の内径のサイズで、かつ、外径が生物学的安定性（例えばセラミック）膜５６より少し大きい円柱管（図示せず）内に嵌められることができる。図７Ｄを参照すると、生浸食性ポリマーは、円柱管内に堆積され、生物学的安定性（例えばセラミック）層５６がステント形状を内部に埋め込んだ状態の生浸食性管５８をもたらす。生浸食性管５８の複数の部分が、例えば、ポリマーを除去するためのエキシマレーザを使用して選択的に除去され、それにより、コーティングされたセラミック膜６０（すなわち、生分解性層５８でコーティングされたセラミック膜５６）が形成されることができる。再び図７Ｄを参照すると、除去は、例えば、生浸食性管５８に対して径方向にレーザを照準し(aim)、ポリマーを除去するのに十分に高いが、生物学的安定性の、例えばセラミックの膜５６の除去閾値より低いフルエンスレベルで、全円柱に対して複数のステップでレーザを焦点合わせすることによって行われることができる。生物学的安定性の、例えばセラミックの膜５６に隣接する生分解性ポリマー５８は、生物学的安定性の、例えばセラミックの膜の影にあるため、実質的に元のままであることになる。図７Ｅを参照すると、中間のポリマーは、除去されることができ、そのため、生物学的安定性の、例えばセラミックの外側膜５６を有する生分解性ポリマー５８でできたステント６０がもたらされる。図７Ｆを参照すると、さらなる実施形態は、（任意選択で）生物学的安定性（例えばセラミック）膜５６が（完全に又はその一部分が）薄い生浸食性膜５８内に埋め込まれるように、生浸食性ポリマー（例えば、生浸食性管５８を形成するのに使用されるものと同じか又は異なる生浸食性ポリマー）の１つ又は複数の層を、図７Ｅのステント６０に塗布する（例えば噴霧する）ことを含む。図７Ｆに示す実施形態では、図７Ｄ〜７Ｅにおいて使用されるものと同じ生浸食性ポリマーがステント６０に塗布される。生浸食性ポリマーは、身体内で速い速度で分解すると予想される。しかし、拡張後に破断する生物学的安定性セラミック層の性質を軽減すると予想される。
【００３０】
再び図７Ａ〜７Ｆを参照すると、生物学的安定性の、例えばセラミックの層は、さらに改変されて、生浸食性層と生物学的安定性層との結合を高めることができる。複数の実施形態では、複数の窪み又はマーキングは、例えばエキシマレーザを使用してステントパターン５４上に形成されることができる。こうした窪み又はマーキングは、焼成が起こると、セラミック形状の内部にピットを生成することになり、そのため、生分解性ポリマーと生物学的安定性層（例えばセラミックの層）との結合が高まる。
【００３１】
複数の実施形態では、生物学的安定性層は、ステントの生浸食性下地構造が、マグネシウム、鉄及びニッケルなどの生浸食性金属であるときに、腐食保護のために使用されることができる（Cheng,  F.T.等(2004)Scripta  Materilia  51:1041-1045頁；Atik,  M.等(1995)Ceramics  International  21:403-406頁）。腐食保護のためにゾルゲルによって薄層を形成するのに使用されることができる他の皮膜は、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、二酸化チタン及び二酸化シリコンの２元組成物（ＴｉＯ２−Ｓｉ０２）並びに酸化アルミニウム及び二酸化シリコンの２元組成物（Ａｌ２Ｏ３−Ｓｉ０２）を含む（前記Atik,  M.等(1995)）。
【００３２】
ステントは、さらに、上述した１つ又は複数の生物学的安定性層に加えて、１つ又は複数の生物学的安定性層を含む。生物学的安定性材料の例は、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル−クロム、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）及びＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルト−クロム合金、ニチノール（例えば、５５％ニッケル、４５％チタン）、並びに、ニッケルチタン合金、熱形状記憶合金材料を含むチタンに基づく他の合金を含む。生物学的安定性領域及び生浸食性領域を含むステントは、例えば、「Medical  Devices  and  Methods  of  Making  the  Same」という名称の米国特許出願公開第２００６−０１２２６９４号明細書に記載されている。材料は、例えば、バルーン拡張可能型ステント、自己拡張型ステント、又は両方の組合せにおいて使用するのに適するものであってもよい（例えば、米国特許第５，３６６，５０４号を参照されたい）。医療器具のコンポーネントは、製造されることができ、又は、商業的に入手することができる。ステントなどの医療器具を作成する方法は、例えば、共に参照により本願明細書に組込まれる米国特許第５，７８０，８０７号及び米国特許出願公開第２００４−０００００４６号明細書に記載されている。ステントはまた、例えば、Boston  Scientific  Corporation社（米国マサチューセッツ州ナティック（Natick,  MA,  USA）及びミネソタ州メープルグルーブ（Maple  Groove,  MN,  USA）所在）から入手できる。
【００３３】
生浸食性材料は、例えば、それぞれの全体の内容が参照により組込まれる、Bolzに対する米国特許第６，２８７，３３２号、Heunleinに対する米国特許出願公開第２００２／０００４０６０号明細書、Kohn他に対する米国特許第５，５８７，５０７号及び第６，４７５，４７７号に記載されている。生浸食性金属の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属（例えマグネシウム）、鉄、亜鉛及びアルミニウムを含む。生浸食性金属合金の例は、アルカリ金属合金、アルカリ土類金属合金（例えマグネシウム合金）、鉄合金（例えば、鉄及び最大７％炭素を含む合金）、亜鉛合金及びアルミニウム合金を含む。生浸食性非金属の例は、例えば、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリシロキサン、セルロース誘導体並びにこれらの任意の混合物及び共重合体などの生浸食性ポリマーを含む。生浸食性ポリマーは、それぞれの全体の内容が参照により本明細書に組込まれる、２００３年１０月１０日に出願された米国特許出願公開第２００５／００１０２７５号明細書、２００４年１０月５日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号及び米国特許第６，７２０，４０２号に開示される。
【００３４】
ステントは、製造されることができ、又は、開始ステントは、商業的に入手することができる。ステントを作成する方法は、例えば、米国特許第５，７８０，８０７号及び米国出願公開第ＵＳ−２００４−０００００４６号に記載されている。ステントはまた、例えば、Boston  Scientific  Corporation社（米国マサチューセッツ州ナティック及びミネソタ州メープルグルーブ所在）から入手できる。ステントは、本明細書で述べられる、任意の生体適合性材料、例えば、金属又は合金で形成されることができる。生体適合性材料は、自己拡張型ステント、バルーン拡張可能型ステント、又は両方において使用するのに適するものであってもよい。バルーン拡張可能型ステントに使用されることができる他の材料の例は、貴金属、Ｘ線不透過性材料、ステンレス鋼並びにステンレス鋼及び１つ又は複数のＸ線不透過性材料を含む合金を含む。
【００３５】
エンドプロスシーシス、例えばステントは、さらに、ステントの生物学的安定性部分や生浸食性部分内に存在する少なくとも１つの治療薬を含む。治療薬が、ステントの生浸食性部分内に見出される（例えば、所定の部位全体にわたって散在するか、又は、所定の部位に局在化する）場合、治療薬の放出は、ステントの生浸食性部分が浸食するにつれて制御されることができる。「治療薬」、「医薬的活性薬」、「医薬的活性材料」、「医薬的活性成分」、「薬物」という用語及び他の関連する用語は、本明細書において交換可能に使用されてもよく、また、小有機分子、ペプチド、オリゴペプチド、蛋白質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬を送達するためのベクター、細胞、及び、血管処置レジメン用の候補として、例えば再狭窄を低減するか又は阻害する薬剤として特定される治療薬を含むが、それに限定されない。小有機分子が意味するのは、５０以下の炭素原子と全部で１００以下の非水素原子を有する有機分子である。
【００３６】
治療薬は、例えば、抗血栓薬、抗増殖薬／抗有糸分裂薬、平滑筋細胞増殖阻害剤、抗酸化薬、抗炎症薬、麻酔薬、抗凝固薬、抗生物質或いは内皮細胞成長や付着を刺激する薬剤の１つ又は複数から選択されることができる。例示的な治療薬は、例えば、抗血栓薬（例えばヘパリン）；抗増殖薬／抗有糸分裂薬（例えばパクリタキセル、５-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖阻害剤（例えばモノクロナール抗体）及びチミジンキナーゼ阻害剤）；抗酸化薬；抗炎症薬（例えばデキサメサゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン）；麻酔薬（例えばリドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン）；抗凝固薬；抗生物質（例えば、エリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリン及びアミノグリコサイド）；内皮細胞成長や付着を刺激する薬剤を含む。治療薬は、非イオン系であることができ、又は、性質がアニオン系やカチオン系であることができる。治療薬は、単独で、又は、組合せて使用されることができる。好ましい治療薬は、再狭窄阻害剤（例えばパクリタキセル）、抗増殖薬（例えばシスプラチン）及び抗生物質（例えばエリスロマイシン）を含む。治療薬のさらなる例は、その全体の開示が参照により本願明細書に組込まれる米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書に記載されている。
【００３７】
ステントのＸ線不透過性を高めるために、金ナノ粒子などのＸ線不透過性材料が、エンドプロスシーシス、例えば、生物学的安定性層又はステント本体内に組込まれることができる。例えば、金ナノ粒子は、例えば、Murali  Sastrya及びAshavani  Kumar「DNA  Mediated  Electrostatic  Assembly  of  Gold  Nanoparticles  into  Linear  Arrays  by  a  Simple  Dropcoating  Procedure」Applied  Physics  Letters,  Vol.78,No.19,7  May2001に記載されているように、ナノ粒子にリシンの外側層を塗布することによって正に帯電されることができる。他のＸ線不透過性材料は、例えば、タンタル、プラチナ、パラジウム、タングステン、イリジウム及びその合金を含む。
【００３８】
上述した医療器具、特にエンドプロスシーシスは、埋め込み可能な又は挿入可能な医療器具を含み、埋め込み可能な又は挿入可能な医療器具は、カテーテル（例えばバルーンカテーテルなどの尿路カテーテル又は血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルター (例えば大静脈フィルター)、任意所望の形状及びサイズのステント（冠動脈血管ステント、大動脈ステント、脳ステント、尿道ステント及び尿管ステントなどの泌尿器ステント、胆道ステント、気管ステント、胃腸ステント、末梢血管ステント、神経系ステント及び食道ステントを含む）、ステントグラフト及び血管グラフトなどのグラフト、脳動脈瘤フィラーコイル（ＧＤＣ−Ｇｕｇｌｉｌｍｉ着脱可能コイル及び金属コイルを含む）、フィルター、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカ及びペースメーカリード線、心臓弁並びに生検器具を含む。一実施形態では、医療器具は、その遠位端の拡張可能部材、例えば膨張可能バルーン及びステント及び他のエンドプロスシーシス（例えば、本明細書で述べたエンドプロスシーシス及びステント）を有するカテーテルを含む。ステントは、通常、バルーンの周りに組立てられることができるアパーチャ付き管状部材（例えば、実質的に円柱の均一構造又はメッシュ）である。ステントは、通常、身体内に送達するための初期直径を有し、初期直径は、バルーンを膨張させることによって大きな直径に拡張することができる。医療器具は、さらに、全身処置又は任意の哺乳動物の組織又は器官の処置のための薬物送達医療器具を含んでもよい。
【００３９】
医療器具、例えばエンドプロスシーシスは、一般に、形状が管状であり、ステントの一部であることができる。単一管を有する単純な管状構造又は分岐した管状構造などの複雑な構造が使用されてもよい。特定の用途に応じて、ステントは、例えば、約１ｍｍと約４６ｍｍとの間の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、冠動脈ステントは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張した直径を有することができる。一部の実施形態では、末梢血管ステントは、約４ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張した直径を有することができる。いくつかの実施形態では、胃腸や泌尿器ステントは、約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張した直径を有することができる。一部の実施形態では、神経ステントは、約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張した直径を有することができる。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステント及び胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有することができる。生浸食性腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステント又は生浸食性脈管グラフトなどのステントもまた、好ましくは、生浸食性であってもよい。
【００４０】
一部の実施形態では、医療器具、例えばエンドプロスシーシスは、被検体の身体内に永久的に留められることなく、被検体を一時的に処置するために使用される。例えば、一部の実施形態では、医療器具は、（例えば、被検体の管腔を支持するために）一定期間の間使用されることができ、その後、その期間後に、はずされることができる。被検体は、人被検体（例えば、成人又は子供）などの哺乳動物被検体であることができる。処置するための組織及び器官の非制限的な例は、心臓、冠動脈血管系又は末梢血管系、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、胆嚢、尿道及び尿管、目、腸、胃、結腸、膵臓、卵巣、前立腺、胃腸管、胆管、尿管、骨格筋、平滑筋、乳房、軟骨及び骨を含む。
【００４１】
本明細書で述べられる全ての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により本願明細書に組込まれる。
他の実施形態は添付特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
2010503491.tif 000003
【図１Ｂ】
2010503491.tif 000004
【図２Ａ】
2010503491.tif 000005
【図２Ｂ】
2010503491.tif 000006
【図２Ｃ】
2010503491.tif 000007
【図２Ｄ】
2010503491.tif 000008
【図３Ａ】
2010503491.tif 000009
【図３Ｂ】
2010503491.tif 000010
【図４Ａ】
2010503491.tif 000011
【図４Ｂ】
2010503491.tif 000012
【図５】
2010503491.tif 000013
【図６】
2010503491.tif 000014
【図７】
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【国際調査報告】
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