(57)【要約】上皮ナトリウムチャンネルの阻害により処置可能な疾患、特に粘膜の水和が有益である疾患の処置のための、式（Ｉ）：2010526118.tif 000045〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ５およびＲ５ａは、本明細書に定義される通りである。〕の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
2010526118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010526118.tif 000032
〔式中、Ｍ１およびＭ２は、独立して、
【化２】
2010526118.tif 000033
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素原子と一体となって、Ｒ１４で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素原子と一体となって、Ｒ１４で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、
【化３】
2010526118.tif 000034
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-アルコキシ，Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０-Ｃ８-アルキレンから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、-Ｃ０-Ｃ８-アルキレン-またはＣ１-Ｃ８-アルキルアミノであり；
Ａは、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルケニレン)-ＣＯ-、-(Ｃ＝Ｏ)、-ＣＯ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｚは、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基および各４ないし１４員ヘテロ環式基または５ないし１４員ヘテロ環式基は、特記しない限り、独立して、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１-Ｃ８-アルコキシ、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ７-Ｃ１０-アラルコキシ、Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１(Ｃ３-Ｃ１２-炭素環式基)［式中、炭素環式基は、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい。］、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｏ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１-(Ｃ＝Ｏ)Ｏ-(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１-Ｃ８-アルキルおよびアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１５は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよいＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基であり、
Ｒ１６は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、ＣＯ２Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)-３ないし１４員ヘテロ環式基、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよい４ないし１４員ヘテロ環式基であり、および
各アルキレン基は、特記しない限り、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基、および-ＣＯＯＨまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい４ないし１４員ヘテロ環式基から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一体となって、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、(Ｃ＝Ｏ)-４ないし１４員ヘテロ環式基またはＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されていてもよい５ないし１４員ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１１またはＲ１２がＣ１-Ｃ８-アルキルである場合、それらは、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基、５ないし１４員ヘテロ環式基、ＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルキルアミノまたはＯＨで置換されていてもよいジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノで一置換または二置換されていてもよく；
Ｒ１１ａは、ＨおよびＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；および
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ＯＨ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ７-Ｃ１４-アラルキル、およびＯ-Ｃ７-Ｃ１４-アラルキルから選択される。〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式中、Ｍ１およびＭ２が、
【化４】
2010526118.tif 000035
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５ａが、Ｈであり；
Ｌ１およびＬ２が、独立して、
【化５】
2010526118.tif 000036
から選択され；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｗ１およびＷ２が、独立して、Ｃ０-Ｃ８-アルキレンから選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、-Ｃ０-Ｃ８-アルキレン-またはＣ１-Ｃ８アルキルアミノ-であり；
Ａが、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、-(Ｃ＝Ｏ)、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルケニレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｚが、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
各Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合した窒素原子と一体となって、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、(Ｃ＝Ｏ)-４ないし８員ヘテロ環式基またはＣ６-Ｃ１０員芳香族炭素環式基で置換されていてもよい４ないし８員ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１１またはＲ１２がＣ１-Ｃ８-アルキルである場合、それらは、Ｃ６-Ｃ１０-芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ８員ヘテロ環式基、またはＯＨで置換されていてもよいジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノで一置換または二置換されていてもよく；
Ｔが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基および各４ないし１４員ヘテロ環式基が、特記しない限り、独立して、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１-Ｃ８-アルコキシ、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２）２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ７-Ｃ１０-アラルコキシ、Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１(Ｃ３-Ｃ１２-炭素環式基)［式中、炭素環式基は、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい。］、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｏ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ-(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１-Ｃ８-アルキルおよびアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５が、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよいＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基であり、
Ｒ１６が、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、ＣＯ２Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)-３ないし１４員ヘテロ環式基、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよい３ないし１４員ヘテロ環式基であり；および
Ｒ１１ａが、Ｈである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式中、Ａが、
【化６】
2010526118.tif 000037
【化７】
2010526118.tif 000038
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化８】
2010526118.tif 000039
〔式中、Ａは、
【化９】
2010526118.tif 000040
【化１０】
2010526118.tif 000041
から選択される。〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(シクロヘキサン-1,3-ジイルビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレン)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(3-モルホリノプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(4-(アゼパン-1-カルボニル）ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(3-(ジブチルアミノ)プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(ヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
1-(4,6-ビス(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル）グアニジノ）ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸；
N,N'-(1,1'-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(ジプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(シクロヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(アゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(シクロヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド))；
N,N'-(1,1'-(6-(シクロオクチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(フェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(ジメチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；
N,N'-(1,1'-(6-(シクロドデシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)；および
ベンジル(1,1'-(Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
上皮ナトリウムチャンネルの阻害により処置可能な疾患の処置用医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
嚢胞性線維症、原発性線毛運動障害、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌、口腔乾燥症および角結膜炎から選択される炎症性またはアレルギー性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組合せ剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010526118.tif 000042
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは、上記定義の通りである。〕
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化１２】
2010526118.tif 000043
〔式中、Ｍ＊は、Ｍ１またはＭ２であり；
Ｌ＊は、Ｌ１またはＬ２であり；および
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは、上記定義の通りである。〕
の化合物と、
式（Ｖ）：
【化１３】
2010526118.tif 000044
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは、上記定義の通りである。〕
の化合物を、
必要に応じて、塩基（例えば、有機塩基）の存在下；および有機溶媒（例えば、非プロトン性二極性溶媒）中、
反応させる工程；そして
（ｉｉ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法およびその医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（該当項目なし）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
一局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010526118.tif 000003
〔式中、Ｍ１およびＭ２は、独立して、
【化２】
2010526118.tif 000004
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した窒素原子と一体となって、Ｒ１４で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成するか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素原子と一体となって、Ｒ１４で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１４員ヘテロ環式基を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、
【化３】
2010526118.tif 000005
から選択され；
Ｒ６、Ｒ５およびＲ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-アルコキシ，Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｃ０-Ｃ８-アルキレンから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｙ１およびＹ２は、独立して、-Ｃ０-Ｃ８-アルキレン-またはＣ１-Ｃ８-アルキルアミノであり；
Ａは、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルケニレン)-ＣＯ-、-(Ｃ＝Ｏ)、-ＣＯ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｚは、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｔは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基および各４ないし１４員ヘテロ環式基または５ないし１４員ヘテロ環式基は、特記しない限り、独立して、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１-Ｃ８-アルコキシ、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ７-Ｃ１０-アラルコキシ、Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１(Ｃ３-Ｃ１２-炭素環式基)［式中、炭素環式基は、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい。］、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｏ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１-(Ｃ＝Ｏ)Ｏ-(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１-Ｃ８-アルキルおよびアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよいＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基であり、
Ｒ１６は、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、ＣＯ２Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)-３ないし１４員ヘテロ環式基、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよい４ないし１４員ヘテロ環式基であり、および
ここで、各アルキレン基は、特記しない限り、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６またはＲ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよく；
ここで、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基、および-ＣＯＯＨまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい４ないし１４員ヘテロ環式基から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一体となって、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、(Ｃ＝Ｏ)-４ないし１４員ヘテロ環式基またはＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されていてもよい５ないし１４員ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１１またはＲ１２がＣ１-Ｃ８-アルキルである場合、それらは、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基、５ないし１４員ヘテロ環式基、ＯＨで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルキルアミノまたはＯＨで置換されていてもよいジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノで一置換または二置換されていてもよく；
Ｒ１１ａは、ＨおよびＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；および
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ＯＨ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ７-Ｃ１４-アラルキル、およびＯ-Ｃ７-Ｃ１４-アラルキルから選択される。〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
定義
本明細書で用いる用語は、以下の意味を有する：
“置換されていてもよい”は、引用した基が、その後に列挙されたラジカルの１つまたは任意の組合せによって、１以上の位置で置換され得ることを意味する。
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
本明細書で用いる“Ｃ１-Ｃ８-アルキル”は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを示す。
本明細書で用いる“Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ”は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシを示す。
【０００５】
用語“アルキレン”は、直鎖状または分枝状飽和炭化水素鎖を示す。
用語“アルケニレン”は、１以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状部分不飽和炭化水素鎖を示す。
“アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル”および“アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ”は、窒素原子によって、Ｃ１-Ｃ８-アルキルに結合したアミノ（例えば、ＮＨ2-(Ｃ１-Ｃ８)-）またはＣ１-Ｃ８-アルコキシに結合したアミノ（例えば、ＮＨ2-(Ｃ１-Ｃ８)-Ｏ-）を示す。
“Ｃ１-Ｃ８-アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノ”は、炭素原子によって、アミノ基に結合した上記定義のＣ１-Ｃ８-アルキルを示す。ジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノ中のＣ１-Ｃ８-アルキル基は、同一であるか、または異なり得る。
“アミノ-(ヒドロキシ)-Ｃ１-Ｃ８-アルキル”は、窒素原子によってＣ１-Ｃ８-アルキルに結合したアミノおよび酸素原子によって同一のＣ１-Ｃ８-アルキルに結合したヒドロキシを示す。
【０００６】
本明細書で用いる“Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル”および“Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル”は、それぞれ炭素原子によってカルボニル基に結合した上記定義のＣ１-Ｃ８-アルキルまたはＣ１-Ｃ８-アルコキシを示す。
本明細書で用いる“Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によってカルボニル基に結合した上記定義のＣ３-Ｃ８-シクロアルキルを示す。
本明細書で用いる“Ｃ７-Ｃ１４-アラルキル”は、本明細書で定義されたＣ６-Ｃ１０-芳香族炭素環式基によって置換された上記定義のアルキル（例えば、Ｃ１-Ｃ４-アルキル）を示す。
【０００７】
本明細書で用いる“Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基”は、３ないし１５個の環炭素原子を有する飽和または部分飽和炭素環式基、例えば、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキルを示す。Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、または二環式基、例えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル（インダニルおよびインデニルを含む）およびビシクロデシルが含まれる。
【０００８】
本明細書で用いる“Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基”は、６ないし１５個の環炭素原子を有する芳香族基を示す。Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基の例には、限定されないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンが含まれる。
【０００９】
“４ないし８員ヘテロ環式基”、“３ないし１４員ヘテロ環式基”、“４ないし１４員ヘテロ環式基”および“５ないし１４員ヘテロ環式基”は、それぞれ、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和または不飽和（芳香族）であり得る、４ないし８員、３ないし１４員、４ないし１４員および５ないし１４員ヘテロ環式環を意味する。このようなヘテロ環式基の例には、限定されないが、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,4-オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールが含まれる。
【００１０】
別の本発明の実施態様は、式中、Ｍ１およびＭ２が、
【化４】
2010526118.tif 000006
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６が、Ｈであり；
Ｌ１およびＬ２が、独立して、
【化５】
2010526118.tif 000007
から選択され；
Ｗ１およびＷ２が、独立して、Ｃ０-Ｃ８-アルキレンから選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｙ１およびＹ２が、独立して、-Ｃ０-Ｃ８-アルキレン-またはＣ１-Ｃ８アルキルアミノ-であり；
Ａが、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、-(Ｃ＝Ｏ)、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルケニレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯＮＲ１１ａ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１ａＣＯ-、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｚが、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基から選択され；
Ｔが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルコキシ、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択され；
ここで、各Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基および各４ないし１４員ヘテロ環式基は、特記しない限り、独立して、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１-Ｃ８-アルコキシ、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-Ｎ＝Ｃ(ＮＲ１１Ｒ１２)２、-Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４-アルキレン)-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ７-Ｃ１０-アラルコキシ、Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル、ＳＨ、Ｓ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ２(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＳＯ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１(Ｃ３-Ｃ１２-炭素環式基)［式中、炭素環式基は、ハロゲンまたはＣ１-Ｃ８-アルキルで置換されていてもよい。］、Ｒ１５、Ｒ１５で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｒ１６、Ｒ１６で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、Ｏ(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＲ１１Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ-(Ｃ０-Ｃ４-アルキレン)-Ｒ１５、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、アミノ-Ｃ１-Ｃ８-アルキル、アミノ(ヒドロキシ)Ｃ１-Ｃ８-アルキルおよびアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１-Ｃ８-アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１５が、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよいＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基であり、
Ｒ１６が、ＯＨ、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、ＣＯ２Ｈ、(Ｃ＝Ｏ)-３ないし１４員ヘテロ環式基、ハロゲンおよびＣ１-Ｃ８-ハロアルキルで置換されていてもよい３ないし１４員ヘテロ環式基であり；
ここで、各Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ６-Ｃ１５-芳香族炭素環式基から選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合した窒素原子と一体となって、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、(Ｃ＝Ｏ)-４ないし８員ヘテロ環式基またはＣ６-Ｃ１０員芳香族炭素環式基で置換されていてもよい４ないし８員ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１１またはＲ１２がＣ１-Ｃ８-アルキルである場合、それらは、Ｃ６-Ｃ１０-芳香族炭素環式基、Ｃ３-Ｃ８員ヘテロ環式基、またはＯＨで置換されていてもよいジ(Ｃ１-Ｃ８-アルキル)アミノで一置換または二置換されていてもよく；および
Ｒ１１ａが、ＨおよびＣ１-Ｃ８-アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物において、独立して、集合的にまたは任意の組合せで、以下の意味を有することが好ましい：
式（Ｉ）によれば、Ｌ１およびＬ２は、適当には、
【化６】
2010526118.tif 000008
である。同様に、適当には、Ｌ１およびＬ２は、
【化７】
2010526118.tif 000009
である。
【００１２】
式（Ｉ）によれば、Ｒ１は、適当にはＨである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ２は、適当にはＨである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ３は、適当にはＨである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ４は、適当にはＨである。
【００１３】
Ｍ１およびＭ２は、適当には、
【化８】
2010526118.tif 000010
である。
【００１４】
式（Ｉ）によれば、Ｗ１およびＷ２は、適当にはＣ０アルキレンである。
式（Ｉ）によれば、Ｘ１およびＸ２は、適当にはピペリジンである。
式（Ｉ）によれば、Ｙ１およびＹ２は、適当にはＣ０アルキレンである。
式（Ｉ）によれば、適当には、Ｒ５およびＲ５ａはＨである。
式（Ｉ）によれば、Ｒ６は、適当にはＨである。
【００１５】
Ａは、適当には、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、-ＣＯＮＨ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＮＨＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯ-(Ｃ１-Ｃ８-アルケニレン)-ＣＯ-、-(Ｃ＝Ｏ)、-ＣＯ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＣＯ-、-ＣＯＮＨ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-Ｚ-(Ｃ０-Ｃ８-アルキレン)-ＮＨＣＯ-、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基および４ないし１４員ヘテロ環式基、例えば、
【化９】
2010526118.tif 000011
【化１０】
2010526118.tif 000012
から選択される。
【００１６】
本発明の別の局面は、式（Ｉａ）：
【化１１】
2010526118.tif 000013
〔式中、Ａは、
【化１２】
2010526118.tif 000014
【化１３】
2010526118.tif 000015
から選択される。〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、炎症性またはアレルギー性疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患または粘膜の水和(mucosal hydration)の処置用医薬の製造のための、上記実施態様のいずれかの、遊離形態または薬学的に許容される形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
好ましい本発明の実施態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛運動障害、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染、肺癌、口腔乾燥症および角結膜炎から選択される炎症性またはアレルギー性疾患の処置用医薬の製造のための、上記実施態様のいずれかの、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
任意のおよび全ての本発明の実施態様は、任意の他の実施態様と共同して、さらなる本発明の実施態様を説明し得る。さらに、実施態様の任意の構成要素は、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の構成要素と組み合わせて、さらなる実施態様を記載することが意図される。置換基のあり得ない組合せは、本発明の局面ではないことが当業者に理解される。
【００２０】
本明細書を通じて、そして以下の請求項において、特記しない限り、用語“含む(comprise)”、またはその変形、例えば、“含む(comprises)”または“含む(comprising)”は、上記の整数または工程または整数または工程の群を包含するが、任意の他の整数または工程、あるいは整数または工程の群を排除しないことを意図することが理解される。
【００２１】
特に好ましい特定の式（Ｉ）の化合物は、後記実施例に記載されている化合物である。
式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸；芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、パラ-ビフェニル安息香酸またはトリフェニル酢酸；芳香族ヒドロキシ酸、例えば、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸または3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸；ケイ皮酸、例えば、3-(2-ナフタレニル)プロペン酸、パラ-メトキシケイ皮酸またはパラ-メチルケイ皮酸；およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００２２】
また、酸性基（例えば、カルボキシル基）を含有し得る式（Ｉ）の化合物は、塩基、特に、薬学的に許容される塩基、例えば、当該分野でよく知られた塩基と共に塩を形成することができる。適当なこのような塩には、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えば、エタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００２３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えば、D2O、d6-アセトンまたはd6-DMSOが含まれる。
【００２４】
遊離形態の式Ｉの化合物は、従来の方法で塩形態に変換され得る（逆もまた可）。遊離形態または塩形態の化合物は、結晶化に使用された溶媒を含有する水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は、従来の方法で、反応混合物から回収することができ、そして精製することができる。エナンチオマーのような異性体は、従来の方法、例えば、分別結晶化または不斉合成によって、対応する非対称的に置換された（例えば、光学活性の）出発物質から得ることができる。
【００２５】
本発明の幾つかの化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を含有するので、個々の光学活性異性体形態で、またはそれらの混合物として、例えば、ラセミ混合物として、存在する。また、さらなる不斉中心が存在する場合、本発明は、個々の光学活性異性体並びにその混合物（例えば、ジアステレオマー混合物）の両方を包含する。
【００２６】
本発明には、全てのこのような形態、特に純粋な異性体形態が含まれる。異なる異性体形態は、従来の方法によって、互いに分離または分割され得るか、または任意の所定の異性体は、従来の合成方法によって、または立体特異的または不斉合成によって、得ることができる。本発明の化合物は、医薬組成物における使用が意図されることから、好ましくは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも８５％純度、特に少なくとも９８％純度（％は重量基準である）で提供されることが容易に理解される。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を製造するために使用することができる。該化合物の余り純粋でないこれらの調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０ないし５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００２７】
本発明には、全ての式Ｉの薬学的に許容される同位体標識化合物が含まれる。その１以上の原子は、同一の原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物に含まれるのに適当な同位体の例には、水素（例えば２Ｈおよび３Ｈ）、炭素（例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素（例えば３６Ｃｌ）、フッ素（例えば１８Ｆ）、ヨウ素（例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素（例えば１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素（例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、および硫黄（例えば３５Ｓ）の同位体が含まれる。
【００２８】
式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの組み込み容易性および即時の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えばジュウテリウム（２Ｈ）による置換は、より高まった代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低減を与え得るので、したがって、ある状況下では好適であり得る。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎによる置換は、Positron Emission Topography(PET)研究において、基質受容体占有を調査するために有用であり得る。
【００２９】
式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術によって、または先に使用した非標識反応剤の代わりに、適当な同位体標識反応剤を使用する添付の実施例に記載の方法と同様の方法によって、製造することができる。
【００３０】
互変異性体は、２以上の構造異性体の１つであり、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される。
【００３１】
互変異性体の例には、限定されないが、請求項に記載されるもの、並びに式（ＩＩ）：
【化１４】
2010526118.tif 000016
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは、上記定義の通りであり；および
Ｌ１およびＬ２は、
【化１５】
2010526118.tif 000017
［式中、Ｒｘ、Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-カルボキシ、Ｃ１-Ｃ８-アルキル-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８-ハロアルキル、Ｃ３-Ｃ１５-炭素環式基、Ｃ１-Ｃ８-アルキルカルボニル、Ｃ１-Ｃ８-アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基、４ないし１４員ヘテロ環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキル、およびＣ６-Ｃ１５員芳香族炭素環式基で置換されたＣ１-Ｃ８-アルキルから選択される。］である。〕
の化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態の両方で存在する。本明細書で用いる用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を意味する。用語“水和物”は、当該溶媒が水である場合に用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
合成
本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
【化１６】
2010526118.tif 000018
〔式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２、ＮＲ５、ＮＲ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、およびＡは、上記定義の通りである。〕
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化１７】
2010526118.tif 000019
〔式中、Ｍ＊は、Ｍ１またはＭ２であり；
Ｌ＊は、Ｌ１またはＬ２であり；および
Ｍ１、Ｍ２、Ｌ１、Ｌ２およびＴは、上記定義の通りである。〕
の化合物と、
式（Ｖ）：
【化１８】
2010526118.tif 000020
〔式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＡは、上記定義の通りである。〕
の化合物を、
必要に応じて、塩基（例えば、有機塩基）の存在下；および有機溶媒（例えば、非プロトン性二極性溶媒）中、
反応させる工程；そして
（ｉｉ）得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含む、方法を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記および実施例に記載の反応および技術を使用して、製造することができる。該反応は、用いる反応剤および材料に適当な、および、変換が達成されるのに適当な溶媒中で行うことができる。分子上に存在する官能基は、所望の変換と調和すべきであることが、有機合成の当業者に理解される。これは、時折、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断または１つの特定の方法スキームを他のものから選択する判断を必要とする。
【００３５】
以下の反応スキームに示される合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、当業者に理解されるように、必要であれば適当な保護基と共に、それらの完全に合成された形態で、またはその後にそれらの最終形態に当業者によく知られた方法によって合成され得る前駆体形態で、存在し得る。また、置換基は、合成順序の全体を通じて種々の段階で、または合成順序の完了後に追加され得る。多くの場合、一般に使用される官能基操作が、ある中間体の別の中間体への変換、または式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換に使用され得る。このような操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの内部変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くの他の変換である。また、置換基は、一般的な反応、例えば、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して追加され得る。このような操作は、当該分野でよく知られており、および多くの参考文献がこのような操作の手順および方法をまとめている。例を記載するおよび多くの官能基操作についての有機合成の主要な文献を参照する、並びに有機合成分野で一般的に使用される他の変換を記載する幾つかの参考文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)；Comprehensive Organic Conversion, Larock, Ed., VCH (1989)；Comprehensive Organic Functional Group Conversion, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)；およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming(series editors), Pergamon (1991)である。また、この技術分野における任意の合成経路の計画における別の主要な考慮すべき事柄が、本発明に記載された化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認識され得る。同一分子内の複数の保護基は、これらの保護基の各々が、所望の結果に応じて、同一分子中の他の保護基を除去することなく除去され得るか、または幾つかの保護基が同一反応工程を使用して除去され得るように選択され得る。多くの代替物を記載する当業者に権威の文献は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons(1999)である。
【００３６】
通常、本特許出願の範囲において記載される化合物は、スキーム１およびスキーム２並びに実施例に記載された経路によって合成され得る。
【００３７】
スキーム１において、式（Ｉｂ）の化合物は、Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73 (1967)；および欧州特許EP 0 017 152および米国特許第3,544,571号に記載された方法にしたがって製造することができる。例えば、中間体１（Ｒ＝Ｈ）を、トリエチルアミンの存在下、有機溶媒中、上記定義の中間体２と反応させて、遊離塩基として化合物（Ｉｂ）を得ることができる。次いで、該遊離塩基を、適当な酸で処理することによって、塩形態に変換することができる。あるいは、該カップリング反応を、ＢｏＣまたはＣＢｚ保護基の存在下、行うことができる。中間体は、当業者に既知の方法から製造することができるか、または市販されている。
【００３８】
【化１９】
2010526118.tif 000021
【００３９】
また、式（Ｉｃ）の化合物は、中間体２中のＹ１またはＸ１が、Ｐ基で保護された第１級または第２級アミンを含有する場合、トリエチルアミンの存在下、有機溶媒中、中間体１を一保護ジアミン（中間体２）と反応させて中間体３を得ることによって、スキーム２にしたがって製造することができる。従来の脱保護技術を使用する中間体３のその後の脱保護によって、中間体４を得る。中間体４を、ＡＪ１Ｊ２（Ｊ３）ｎおよび中間体４ａ（中間体４ａ中のＹ２またはＸ２は第１級または第２級アミンを含有する）と反応させて化合物（Ｉｃ）を得ることができる。ｎ＝１である場合、Ａをさらに置換して化合物（Ｉｃ）を得ることができる。Ａ、Ｙ２、Ｘ２、Ｗ２、Ｌ２、Ｒ５、およびＭ２は、上記定義の通りである。Ｐは、標準アミン保護基、例えば、Boc、CBz、アセテートを表し、そして脱保護は、標準手段による。基Ａと連結したＪ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、アミンと反応可能な官能基、例えば、ハロゲン、チオエーテル、カルボン酸、イソシアネート、塩化スルホニル、アルデヒドおよびケトンを与える。また、いずれの場合も、中間体１は、文献中で知られた方法および当業者に既知の方法を使用して、適当なＮ保護基、例えば、Boc、CBzによって保護することができる。
【００４０】
【化２０】
2010526118.tif 000022
【００４１】
遊離形態の式（Ｉ）の化合物は、当業者に理解される従来の方法で、塩形態に変換することができる（逆もまた同様）。遊離または塩形態の化合物は、結晶化に使用された溶媒を含有する水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、従来の方法で、反応混合物から回収し、精製することができる。立体異性体のような異性体は、従来の方法、例えば、分別結晶化または不斉合成によって、相応じて非対称的に置換された（例えば光学活性の）出発物質から得ることができる。
【００４２】
薬理学的活性
上皮ナトリウムチャンネル（ENaC）のそれらの阻害を考慮すると、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物（以下、場合により、“本発明の剤”とも呼ぶ）は、上皮ナトリウムチャンネルの阻害に応答する疾患、特に粘膜の水和が有益である疾患の処置に有用である。
【００４３】
上皮ナトリウムチャンネルの阻害により処置可能な疾患には、上皮性膜を横切る液体の体積の調節に関連した疾患が含まれる。例えば、気道表面の液体の体積は、粘膜毛様体クリアランスおよび肺の健康の維持の主要調節因子である。上皮ナトリウムチャンネルの阻害は、気道上皮の粘膜側上の液体の蓄積を促進し、これにより粘液クリアランスを促進し、そして呼吸器組織（肺気道を含む）中の粘液および唾液の蓄積を防止する。このような疾患には、呼吸器疾患、例えば、嚢胞性線維症、原発性線毛運動障害、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、呼吸器感染（急性および慢性；ウイルスおよび細菌）および肺癌が含まれる。また、上皮ナトリウムチャンネルの阻害により影響される疾患には、恐らくそれらの表面上の表面保護液体の異常な生理学を含む、上皮を横切る異常な液体の調節に関連した呼吸器疾患以外の疾患、例えば、口腔乾燥症（ドライマウス）または乾性角結膜炎（ドライアイ）が含まれる。さらに、腎臓中の上皮ナトリウムチャンネルの阻害は、利尿の促進に使用することができ、これにより降圧効果を誘導し得る。
【００４４】
本発明による処置は、症状改善的または予防的であり得る。
嚢胞性線維症には、典型的でない、軽度の、中程度の、および重篤な肺嚢胞性線維症を含む肺疾患、並びに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の結果として生じる気道過敏性の悪化が含まれる。また、嚢胞性線維症には、嚢胞性線維症によって影響される他の臓器系（例えば、副鼻腔、胃腸管、および生殖器官）の疾患が含まれる。
【００４５】
慢性閉塞性肺疾患には、慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、気腫、並びに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の結果として生じる気道過敏性の悪化が含まれる。また、本発明は、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、あらゆるタイプまたは発生様式の気管支炎の処置に適用可能である。
【００４６】
喘息には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重篤な喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業喘息および細菌感染後に誘導される喘息が含まれる。また、喘息の処置は、例えば、確立された大きな医学的関心の患者分類および初期または早期喘息患者としばしば同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴小児”と診断された、または診断され得る、４または５歳未満の対象の処置を含むと理解される。（便宜上、この特定の喘息性疾患を“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００４７】
喘息の処置における予防有効性は、症状的発作、例えば、急性喘息発作または気管支収縮発作の頻度または重篤度の低減、肺機能の改善または気道過敏性の改善によって明らかにされる。さらに、それは、他の対症療法、すなわち、例えば、抗炎症的（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張的に行われる、症状的発作の制限または阻止を意図する療法の必要性が低減されることによって、明らかにされ得る。喘息における予防的利益は、特に、“モーニングディップ”の傾向がある対象において明らかであり得る。“モーニングディップ”は、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、午前４ないし６時の間の時間頃、すなわち、一般に、任意の喘息対症療法剤の先の投与からかなり経った時間での喘息発作を特徴とする、認識された喘息症候群である。
【００４８】
粘膜の水和が有益である疾患の処置としての上皮ナトリウムチャネルブロッカーの適合性は、適当な細胞系アッセイにおいて、チャネルブロッカーのENaCに対する阻害効果を測定することによって試験することができる。例えば、ENaCを内生的に発現するか、または過発現するように設計された、単一細胞またはコンフルエント上皮を使用し、電気生理学的技術またはイオン束研究を使用して、チャンネル機能を評価することができる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載された方法を参照。
【００４９】
また、式（Ｉ）の化合物を含む、上皮ナトリウムチャネルブロッカーは、特に上記のような嚢胞性線維症、喘息または閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の薬剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗感染剤、クロライド-分泌促進剤、粘液動態改変(alternative mucokinetic)剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と組み合わせて使用するための、例えば、このような薬剤の治療的活性の増強剤としての、またはこのような薬剤の必要とされる投薬量または潜在的副作用を低減する手段としての、共治療剤としても有用である。
【００５０】
上皮ナトリウムチャネルブロッカーは、固定された医薬組成物中で他の薬剤と混合することができるか、または他の薬剤と別個に、他の薬剤の投与前に、他の薬剤と同時に、または他の薬剤の投与後に、投与することができる。
【００５１】
したがって、本発明は、さらなる局面として、上皮ナトリウムチャネルブロッカーと吸入浸透圧剤（例えば、高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）との組合せ剤を含む。さらに、嚢胞性線維性膜貫通調節因子（CFTR）の機能の修飾剤との組合せ剤も本発明に含まれる。CFTRには、通常のまたは“野生型”のCFTR、並びに突然変異のCFTR（例えば、ΔF508CFTR、G551DCFTR）が含まれる。CFTR機能の修飾剤は、例えば、WO 2007/021982、WO 2006/099256、WO 2006/127588、WO 2004/080972、WO 2005/026137、WO 2005/035514、WO 2005/075435、WO 2004/111014、WO 2006/101740、WO 2004/110352、WO 2005/120497およびUS 2005/0176761中に記載された化合物のような、CFTRチャンネル機能の増強剤並びにCFTRのクラス３突然変異で観察されたミスフォールディングおよび移送障害(trafficking defect)を訂正する化合物の両方を指す。
【００５２】
また、プリン作動性Ｐ２-受容体アゴニスト（例えば、INS 37217）、別のクロライドチャンネルのアクティベーター（例えば、Moli-1901［デュラマイシン］、SPI-8811）、HiK1（例えば、EBIO、DCEBIO）のような側底膜カリウムコンダクタンスのアクティベーターのような、異なる作用様式を有する適当な粘液作動剤との組合せ剤も本発明に含まれる。
【００５３】
マクロライド抗生物質（例えば、トブラマイシン、アジスロマイシン)のような適当な抗感染性剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮアーゼ剤との組合せ剤。上記上皮ナトリウムチャネルブロッカーおよび上記薬剤は、同一または異なる医薬組成物中に存在する。適当なＤＮアーゼ剤には、ドルナーゼアルファ（Pulmozyme（商標))、ＤＮＡを選択的に開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（rhDNase）の高純度溶液が含まれる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症を処置するのに使用される。
【００５４】
上皮ナトリウムチャネルブロッカーと抗炎症剤との他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特にCCR-5アンタゴニスト、例えば、Schering-Ploughのアンタゴニスト、SC-351125、SCH-55700およびSCH-D；Takedaのアンタゴニスト、例えば、N-[[4-[[[6,7-ジヒドロ-2-(4-メチル-フェニル)-5H-ベンゾ-シクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]フェニル]-メチル]テトラヒドロ-N,N-ジメチル-2H-ピラン-4-アミニウムクロライド(TAK-770)；および米国特許第6,166,037号（特に請求項１８および１９）、WO 00/66558（特に請求項８）、WO 00/66559（特に請求項９）、WO 04/018425およびWO 04/026873中に記載されたCCR-5アンタゴニストとの組合せ剤である。
【００５５】
適当な抗炎症剤には、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920中に記載されたステロイド；例えば、DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248中に記載された非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト(Ariflo（登録商標） GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(商標) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805中に開示されたもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えば、WO 02/42298中に記載されたもの；およびベータ-２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびWO 0075114（この文献は、引用により本明細書中に包含される。）の式（Ｉ）の化合物（遊離形態、塩形態または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、特にインダカテロールに対応する式：
【化２１】
2010526118.tif 000023
の化合物およびその薬学的に許容される塩、並びにWO 04/16601の式（Ｉ）の化合物（遊離形態、塩形態または溶媒和物形態）、並びにEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765およびWO 04/108676の化合物が含まれる。
【００５６】
適当な気管支拡張剤には、抗コリン作用薬または抗ムスカリン剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレート、EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載されたものが含まれる。
【００５７】
適当な抗炎症性と気管支拡張性とのデュアル薬剤には、ベータ-２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニストのデュアル薬剤、例えば、USP 2004/0167167、WO 04/74246およびWO 04/74812に開示されたものが含まれる。
【００５８】
適当な抗ヒスタミン剤には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、並びにJP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841中に開示されたものが含まれる。
【００５９】
上記にしたがって、本発明はまた、さらなる局面として、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、上皮ナトリウムチャンネルの阻害に応答する疾患、例えば、上皮膜を横切る液体の体積の調節に関連した疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法を提供する。
【００６０】
別の局面において、本発明は、上皮ナトリウムチャンネルの阻害に応答する疾患、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびCOPDの処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６１】
本発明の剤は、任意の適当な経路で、例えば、経口的に、例えばタブレットまたはカプセルの形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；吸入によって、例えば閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に；または直腸内に投与することができる。さらなる局面において、本発明はまた、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を、必要に応じてそのための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療剤、例えば、上記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含有し得る。このような組成物は、従来の希釈剤または賦形剤および製薬分野で既知の技術を使用して、製造することができる。かくして、経口投与形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００６２】
該組成物がエアロゾル製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えば、ヒドロ-フルオロ-アルカン（HFA）噴射剤、例えば、HFA134aまたはHFA227またはこれらの混合物を含有し、および当該分野で既知の１以上の共溶媒、例えば、エタノール（２０重量％まで）、および／または１以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１以上の増量剤、例えばラクトースを含有し得る。該組成物が乾燥粉末製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えば、10ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて所望の粒度分布の希釈剤または担体（例えば、ラクトース）、および水分による生成物の性能低下に対する保護に役立つ化合物（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と共に含有する。該組成物がネブライザー製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えば、エタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（界面活性剤であり得る）を含有するビヒクル中に溶解または懸濁した式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００６３】
本発明のさらなる局面には、以下のものが含まれる：
（ａ）例えば、エアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子（例えば、微粉化形態）の、吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物；
（ｂ）吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含む吸入可能な医薬；
（ｃ）吸入デバイスに関連した吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬品；および
（ｄ）吸入可能な形態の式（Ｉ）の化合物を含有する吸入デバイス。
【００６４】
本発明の実施に用いる式（Ｉ）の化合物の投薬量は、もちろん、例えば、処置される特定の疾患、所望の効果および投与様式に応じて変動する。通常、吸入による投与について適当な１日投薬量は約0.005ないし10mgであり、一方、経口投与についての適当な１日投薬量は約0.05ないし100mgである。
【００６５】
医薬用途およびアッセイ
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩（以下、“本発明の剤”とも呼ぶ）は、医薬として有用である。特に、該化合物は、良好なENaCブロッカー活性を有し、そして以下のアッセイにおいて試験され得る。
【００６６】
細胞培養
ヒト気管支上皮細胞(HBEC)(Cambrex)を、空気-液体界面条件下で培養して、高分化型の粘膜繊毛の表現型を得た。
Grayおよびその共同研究者（Grayら、1996）に記載された方法の変法を使用して、HBECを培養した。細胞をプラスチックＴ−１６２フラスコに播種し、そしてウシ下垂体抽出物（52 μg/ml）、ヒドロコルチゾン（0.5 μg/ml）、ヒト組み換え上皮増殖因子（0.5 ng/ml）、エピネフリン（0.5 μg/ml）、トランスフェリン（10 μg/ml）、インスリン（5 μg/ml）、レチノイン酸（0.1 μg/ml）、トリヨードチロニン（6.5 μg/ml）、ゲンタマイシン（50 μg/ml）およびアムホテリシンＢ（50 ng/ml）を補充した気管支上皮細胞成長培地（BEGM；Cambrex）中で成長させた。細胞が90％のコンフルエントになるまで、培地を48時間毎に交換した。次いで、細胞を継代培養し、そして上記と同じ補充物質（ただし、トリヨードチロニンおよび50 nM（全てトランスのレチノイン酸）の最終レチノイン酸濃度を含まない）を補充したBEGM中の50％DMEMを含有する分化培地中のポリカーボネートSnapwellインサート(Costar)上に播種した（8.25 x 104細胞／インサート）。培養の最初の７日間、細胞を水面下に維持し、その後、残りの培養期間、アピカルエア界面(apical air interface)に暴露した。この時点で、残りの培養期間のために、培地を２％v/vのUltroser Gを含有するDMEM:F12培地に変更した。Ussing Chamber中で使用する３フィード前に、アムホテリシンＢを全ての培地から除去した。細胞を、アピカルエア界面の確立後、７日および２１日の間で使用した。培養の全ての段階で、細胞を、エアインキュベーター中、５％CO2中、37℃に維持した。
【００６７】
短絡回路電流（ISC）測定
SnapwellインサートをVertical Diffusion Chamber(Costar)に取り付け、そして120 NaCl、25 NaHCO3、3.3 KH2PO4、0.8 K2HPO4、1.2 CaCl2、1.2 MgCl2、および10 グルコース（単位mM）を含有し、連続的に脱気し、37℃に維持したリンガー溶液（O2中５％CO2；pH 7.4）中に浸漬させた。溶液オスモル濃度は、使用した全ての生理学的塩溶液について、280ないし300 mOsmol/kg H2Oの間であった。細胞を0 mV(model EVC4000；WPI）に電圧固定した。30秒間隔で1-または2-mVパルスに付与し、そしてOhmの法則によってＲＴを計算することによってＲＴを測定した。データを、PowerLabワークステーション(ADInstruments)を使用して記録した。
【００６８】
試験化合物を、DMSO（95％）中の10 mM保存溶液として製造した。連続３倍希釈物を適当なビヒクル（蒸留H2Oまたはリンガー溶液）中に新たに製造した。最初の濃縮物を、アピカルチャンバーに1000x濃縮物として5 μlで加え、Ussingチャンバーの5 ml体積の最終１ｘ濃縮物を得た。その後、化合物を、3.3 μl体積の1000x連続希釈保存溶液中に添加した。濃度応答実験の完了時点で、アミロライド（10 μM）をアピカルチャンバー中に添加し、総アミロライド感受性電流の測定を可能にした。アミロライド制御IC50を、各実験の開始時に決定した。
【００６９】
結果を、アミロライド感受性ISCの平均％阻害として表す。濃度応答曲線をプロットし、そしてGraphPad Prism 3.02を使用してIC50値を算出した。細胞インサートを典型的に二重で行い、そしてIC50を平均％阻害データで算出した。
【００７０】
以下の実施例の化合物は、通常、上記データ測定において10 μM未満のIC50値を有する。例えば、実施例２、４、７、１３および２３の化合物は、それぞれ0.0015、0.010、0.006、0.001および0.0016 μMのIC50値を有する。
【実施例】
【００７１】
本発明を、以下の実施例により説明する。
式（Ｘ）：
【化２２】
2010526118.tif 000024
の化合物でもある式（Ｉ）の化合物を下表に示す。その製造法を以下に示す。
【００７２】
【表１】
2010526118.tif 000025
【表２】
2010526118.tif 000026
【表３】
2010526118.tif 000027
【表４】
2010526118.tif 000028
【表５】
2010526118.tif 000029
【００７３】
一般条件
質量スペクトルは、オープンアクセスのWaters 600/ZQ HPLC／質量分光計系を用いて、エレクトロスプレーイオン化を使用して実施する。[M+H]+および[M+2H]2+は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【００７４】
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
HATU: ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート
IPA: イソ-プロパノール
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
NMP: N-メチルピロリドン
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
【００７５】
化合物の塩形態が特定される場合、対イオンの化学量論は省略される。該化合物が単塩形態に限定されず、二塩、三塩または他の化合物：対イオン化学量論として存在し得ることを当業者はよく理解する。
【００７６】
実施例１  N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)臭化水素酸塩
【００７７】
工程１：ベンジル(1,1'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート
乾燥DCM（10 mL）中の(4-カルボキシメチル-フェニル)-酢酸（0.5 g、2.57 mmol）の懸濁液に、窒素の不活性雰囲気下、TEA（0.7 ml、5.14 mmol）を添加し、続いてジフェニルホスホリルアジド（1.1 ml、5.14 mmol）を添加する。還流下で２時間撹拌後、混合物を、DCM/DMF（10 mL）中のベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(ピペリジン-4-イルアミノ)メチレンカルバメート（中間体Ｃ）（1.72 g、3.9 mmol）およびTEA（0.7 ml、5.14 mmol）の溶液で処理する。得られた混合物を38℃で一夜加熱し、次いで、室温まで冷却する。溶媒を、真空中除去し、そして粗生成物を、９：１のDCM/MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る。
【００７８】
工程２：N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)臭化水素酸塩
酢酸（5 mL）中の33％HBr中のベンジル(1,1'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート（工程１）（0.2 g、0.18 mmol）の懸濁液を、45℃で５時間加熱する。室温まで冷却後、溶媒を、真空中除去し、そして粗生成物を、固体が沈殿するまで水（約20 mL）でゆっくりと処理する。固体を濾過によって集め、そして水、MeOHおよびエーテルで洗浄して標題化合物を得る。[M+H]+ 813
【００７９】
実施例２  N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレンビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)臭化水素酸塩
この化合物を、実施例１と同様にして、1,4-ビス-イソシアナトメチル-ベンゼン（インサイチュで製造）を1,4-フェニレンジイソシアネートに置き換えて製造する。[M+H]+ 785
【００８０】
実施例３  N,N'-(1,1'-(シクロヘキサン-1,3-ジイルビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート
この化合物を、実施例１と同様にして、1,4-ビス-イソシアナトメチル-ベンゼン（インサイチュで製造）を1,3-ビス-イソシアナトメチル-シクロヘキサンに置き換えて製造する。[M+H]+ 819
【００８１】
実施例４  N,N'-(1,1'-(1,4-フェニレン)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)塩酸塩
【００８２】
工程１：tert-ブチル(1,1'-(1,4-フェニレン)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート
DMF（27.5 mL）中の[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン二塩酸塩（中間体Ｄ）（1.1 g、3.32 mmol）の撹拌した懸濁液を、TEA（8.5 mL）で処理し、次いで、室温で撹拌する。中間体Ａ（2.5 g、6.99 mmol）を添加し、そして得られた混合物を60℃で２日間加熱する。次いで、反応混合物を、加温しながら真空中濾過し、そして得られた固体を、真空中乾燥して生成物を白色固体として得る。[M+H]+ 955
【００８３】
工程２
工程１からの生成物を、1,4-ジオキサン中の4.0 HCl（2.15 ml、8.6 mmol）および1,4-ジオキサン（1 mL）中に、室温で２日間懸濁する。溶媒を、真空中除去し、そして固体を凍結乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 755
【００８４】
実施例５  N,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)
DMF（80 mL）中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-ピペリジン-4-イルカルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｅ）（8.0 g、20.7 mmol）および乾燥DIPEA（25 mL）の溶液を、０℃まで冷却し、そしてDMF（20 mL）中のトリクロロトリアジン（1.9 g、10.4 mmol）の溶液で処理する。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温まで一夜加温する。次いで、混合物を、激しく撹拌しながら、MeCN（500 mL）を滴下して１時間にわたって処理する。得られた微細懸濁液を、真空下で濾過により集め、そしてMeCN（2 x 250 mL）で洗浄する。次いで、固体を、MeCN中、０℃で超音波処理し、濾過し、そして、真空中乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 739
【００８５】
実施例６  N,N'-(1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)塩酸塩
【００８６】
工程１：tert-ブチル(1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート塩酸塩
DMF（1.5 mL）中のビス(4-アミノピペリジン-1-イル)メタノン（中間体Ｆ）（43 mg、0.11 mmol）および中間体Ａ（90 mg、0.25 mmol）の懸濁液を、TEA（100 mg、1.0 mmol）で処理し、そして70℃で48時間加熱する。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標） C18、水-0.1％HCl中の0-100％のアセトニトリル）によって反応混合物を精製し、30 mlの溶離剤（水-0.1％HCl中のアセトニトリル）の溶液中、標題化合物を得る。[M+H]+ 850
【００８７】
工程２：N,N'-(1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)塩酸塩
30 mLの溶離剤（水-0.1％ＨＣｌ中のアセトニトリル）中のtert-ブチル(1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ビス(アザンジイル))ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート塩酸塩（0.25 mmol）を、TFA（4 mL）で処理し、そして混合物を室温で３日間撹拌する。溶媒を、真空中除去し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標） C18、水-0.1％HCl中の0-100％アセトニトリル）によって精製して標題化合物を得る。[M+H]+ 651
【００８８】
実施例７  N,N'-(1,1'-(1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)塩酸塩
この化合物を、実施例６と同様にして、ビス(4-アミノピペリジン-1-イル)メタノン・4HCl（中間体Ｆ）を1,1'-(1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ジピペリジン-4-アミン・4HClに置き換えて製造する。[M+H]+ 701
【００８９】
実施例８  N,N'-(1,1'-(6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)アセテート
DMF（2 mL）中のN,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例５）（0.25 g、0.34 mmol）の溶液をN-フェニルピペラジン（0.275 g、1.70 mmol）で処理し、そして30℃で一夜撹拌する。MeCN（3 mL）を撹拌した混合物に滴下し、そして得られた黄色沈殿を濾過によって集める。沈殿をMeOH中に溶解させ、そしてシリカ上で乾燥させる。１：MeOH/DCM-4％NH3で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体を得、該固体を、酢酸／EtOHからの再結晶化によりさらに精製して標題化合物を得る。[M+2H]2+ 432
【００９０】
実施例９  N,N'-(1,1'-(6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)
この化合物を、実施例８と同様にして、N-フェニルピペラジンをモルホリンに置き換えて製造する。[M+H]+ 787
【００９１】
実施例１０  N,N'-(1,1'-(6-(3-モルホリノプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート
NMP（0.5 mL）中のN,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例５）（0.15 mg、20 μmol）の溶液を、3-(N-モルホリノ)プロピルアミン（29 mg、0.2 mmol）で処理し、次いで、50℃で一夜撹拌する。質量指示の半分取HPLCによる精製によって、標題化合物を得る。[M+H]+ 846
【００９２】
実施例１１ないし２２
これらの化合物、すなわち、以下の化合物を、実施例１０と同様にして、3-(N-モルホリノ)プロピルアミンを適当なアミンに置き換えて製造する：
・N,N'-(1,1'-(6-(2-(ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノ)エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１１）；
・N,N'-(1,1'-(6-(4-(アゼパン-1-カルボニル）ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１２）；
・N,N'-(1,1'-(6-(3-(ジブチルアミノ)プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１３）；
・N,N'-(1,1'-(6-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１４）；
・N,N'-(1,1'-(6-(ヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１５）；
・1-(4,6-ビス(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル）グアニジノ）ピペリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート（実施例１６）；
・N,N'-(1,1'-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１７）；
・N,N'-(1,1'-(6-(ジプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１８）；
・N,N'-(1,1'-(6-(シクロヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例１９）；
・N,N'-(1,1'-(6-(アゼパン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート（実施例２０）；
・N,N'-(1,1'-(6-(シクロヘキシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド))トリフルオロアセテート（実施例２１）；および
・N,N'-(1,1'-(6-(シクロオクチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例２２）。
【００９３】
実施例２３  N,N'-(1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)臭化水素酸塩
【００９４】
工程１：N,N'-(1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)
DMF（420 mL）中のベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメート（中間体Ｂ）（18.6 g、45.0 mmol）およびN,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(4-アミノピペリジン-1-カルボキサミド)（中間体Ｆ）（6.3 g、15.4 mmol）を含む混合物を、窒素の不活性雰囲気下、50℃で３日間にわたって撹拌する。該反応混合物を熱濾過し、アミノメチルポリスチレン（スカベンジャー樹脂）を添加し、そして混合物を50℃で一夜撹拌する。該樹脂を濾過し、そしてDMFで洗浄し、次いで、濾液を、真空中濃縮して固体残渣を得る。この残渣を最小量のDMF中に再溶解させ、そして撹拌したMeCN溶液に室温で滴下し、固体を得る。この固体を濾過し、MeCNで洗浄して、固体として標題化合物を得る。[M+H]+ 1033
【００９５】
工程２：N,N'-(1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)臭化水素酸塩
水（1.5 mL）中のN,N'-(1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（646 mg）および酢酸（6 mL）中の33％HBrを、50℃で一夜撹拌する。溶媒を、真空中除去し、および得られた粗残渣を、MeOH/IPAから再結晶化して精製する。残渣を、MeOH/EtOHで粉砕し、続いてMeOH/IPAで粉砕することによりさらに精製して、標題化合物を得る。[M+H]+ 765
【００９６】
実施例２４  N,N'-(1,1'-(6-(フェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)トリフルオロアセテート
NMP（4 mL）中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-ピペリジン-4-イルカルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｅ）（200 mg、0.52 mmol）、(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-フェニル-アミン（60 mg、0.25 mmol）およびDIPEA（205 mg、1.6 mmol）の溶液を、35℃で一夜撹拌する。次いで、反応混合物をMeCNに滴下し、そして得られた白色固体を濾過により集める。該固体を１：１のMeCN：水（0.1％TFA）（60 mL）中に溶解させ、冷却し、そして４日間放置する。得られた懸濁液を濾過して標題化合物を固体として得る。
【００９７】
実施例２５  N,N'-(1,1'-(6-(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)
N,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例５）（250 mg、0.34 mmol）および5,6-ジエチルインダン-2-イルアミン塩酸塩（225 mg、1.00 mmol；Prashad et al., Org Process Res Dev, Vol. 10, No. 1, pp. 135-141 (2006)参照）を、0.5-2.0 mlのBiotageマイクロ波バイアル中で、DIPEA（350 μl、260 mg、2.00 mmol）を含有するDMF（1 mL）中に懸濁させる。該バイアルを密閉し、そして反応体を、マイクロ波放射を使用して、60℃で24時間、次いで70℃で22.5時間加熱する。反応混合物のアセトニトリル（50 mL）への添加による沈殿によって、標題化合物およびN,N'-(1,1'-(6-(ジメチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)の混合物を灰色固体として得る。質量指示の半分取HPLCによる精製に続いてジエチルエーテルで粉砕することによって、標題化合物を淡黄色粉末として得る。[M+H]+ 890
【００９８】
実施例２６  N,N'-(1,1'-(6-(ジメチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)
この化合物は、実施例２５の合成における副産物として製造される。[M+H]+ 745
【００９９】
実施例２７ないし２９
これらの化合物、すなわち、以下の化合物を、N,N'-(1,1'-(6-クロロ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(イミノメチレン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例５）から、実施例２５と同様にして、5,6-ジエチルインダン-2-イルアミン塩酸塩を適当なアミンに置き換えて製造する：
・N,N'-(1,1'-(6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例２７）；
・N,N'-(1,1'-(6-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例２８）；および
・N,N'-(1,1'-(6-(シクロドデシルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(アミノメタン-1-イル-1-イリデン)ビス(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（実施例２９）。
【０１００】
実施例３０  ベンジル(1,1'-(Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル))ビス(アザンジイル)ビス((3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)メタン-1-イル-1-イリデン)ジカルバメート
DMF（4 mL）中の((Z)-4-フェノキシカルボニルアミノ-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸フェニルエステル（中間体Ｊ）（325 mg、1.0 mmol）、ベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(ピペリジン-4-イルアミノ)メチレンカルバメート（中間体Ｃ）（1.25 g、2.2 mmol）およびTEA（0.6 ml、4.4 mmol）の溶液を、60℃で一夜加熱する。混合物を水で処理し、そして室温で10分間放置する。IPA（20 mL）を得られた固体に添加し、そして混合物を濾過して、標題化合物を固体として得る。[M+H]+ 1031
【０１０１】
中間体の製造
中間体Ａ  tert-ブチル（3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（メチルチオ）メチレンカルバメート
工程１：リチウム3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸
5-10℃（氷浴）のMeOH（500 mL）中の3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル（110 g、542.9 mmol）の撹拌した懸濁液を、水（500 mL）中の水酸化リチウム（46.6 g、1111 mmol）の懸濁液を滴下することによって処理する。反応混合物を50℃まで５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして一夜撹拌する。得られた沈殿を濾過により集め、そして真空オーブン中で乾燥して、標題化合物をリチウム塩（二水和物）として得る。[M-Li]- 187
【０１０２】
工程２：tert-ブチルアミノ（メチルチオ）メチレンカルバメート
トルエン（75 mL）中のS-メチル-イソ-チオウレアスルフェート（10 g、35.9 mmol）の撹拌した懸濁液を、室温で4M NaOH（15 mL）で処理する。二相混合物に、ジ-tert.-ブチルジカーボネート（3.27 g、15 mmol）を一度に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、60℃で一夜加熱する。有機部分を分離し、ブライン溶液で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮して粘性オイルを得る。該オイルを、高真空下で結晶化させて、標題化合物を無色固体として得る。
【０１０３】
工程３：tert-ブチル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメート
DMF（400 mL）中のリチウム3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸（22.6 g、98.03 mmol）の撹拌した懸濁液を、窒素の不活性雰囲気下、少しずつHATU（41 g、107.83 mmol）で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、tert-ブチルアミノ(メチルチオ)メチレンカルバメート（20.5 g、107.83 mmol）を、10分間にわたって少しずつ添加する。反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌し、次いで、50℃に加熱し、そして一夜撹拌する。得られた沈殿を熱濾過し、水で洗浄し、および真空オーブン中（40℃）で一夜乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 361
【０１０４】
中間体Ｂ  ベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメート
乾燥THF（1 L）中の1-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオウレアヒドロアイオダイド（中間体Ｉ）（50 g、0.129 mol）の撹拌した溶液に、TEA（18 ml、0.129 mol）を添加し、続いてN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシンイミド（32.1 g、0.129 mol）を添加する。次いで、反応混合物を、還流下（６６℃）、６時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、次いで、真空中、黄色固体まで濃縮する。粗生成物をEtOAc（500 mL）および水（500 mL）中に懸濁させ、そして30分間激しく粉砕する。得られた懸濁液を濾過し、そして真空オーブン（40℃）中でP2O5によって乾燥して、生成物を淡黄色固体として得る。[M+H]+ 395
【０１０５】
中間体Ｃ  ベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(ピペリジン-4-イルアミノ)メチレンカルバメート
工程１：tert-ブチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
乾燥THF（150 mL）中のベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(メチルチオ)メチレンカルバメート（中間体Ｂ）（6.7 g、17 mmol）および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン（4.1 g、20.4 mmol）の懸濁液を、還流下、一夜加熱する。溶媒を、真空中除去し、濃縮して固体を形成させる。固体を分離し、保持し、そして残りの母液を濃縮して固体を形成させる。固体をEtOAcと水との間に分配し、有機部分を乾燥し（MgSO4）、そして、真空中、部分的に濃縮し、次いで、結晶化させる。結晶を濾過し、そして保持した固体と合わせて標題生成物を得る。[M+H]+ 547
【０１０６】
工程２：ベンジル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)(ピペリジン-4-イルアミノ)メチレンカルバメート
ジオキサン（250 mL）およびMeOH（少しの体積）中のtert-ブチル4-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（工程１）（6.3 g、11.5 mmol）の懸濁液を、ジオキサン（40 mL）中の4M HClで処理し、そして40℃で一夜撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、そして固体を水（800 mL）とEtOAc（800 mL）との間に分配する。1M NaOHを添加してpHをpH 8に調整し、そして有機部分を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして、真空中濃縮して標題化合物を得る。[M+H]+ 447
【０１０７】
中間体Ｄ  [4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン
工程１：
【化２３】
2010526118.tif 000030
窒素の不活性雰囲気下、DMF（200 mL）中の塩化テレフタロイル（50.7 g、0.249 mol）の溶液を、DMF（800 mL）中の4-(N-Boc-アミノ)ピペリジン（100 g、0.499 mol）およびトリエチルアミン（104 ml、0.749 mol）の混合物にゆっくりと添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。白色懸濁液が形成される。次いで、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液（500 mL）および水（500 mL）でゆっくりとクエンチする。得られた懸濁液を30分間攪拌し、そして、真空中濾過して白色固体を得る。該固体を、真空中、４５℃で乾燥して、所望の生成物を得る。[M+H]+ 531
【０１０８】
工程２：[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン二塩酸塩
1,4-ジオキサン（236 ml）中に工程１（50 g、0.09 mol）からの生成物を含む混合物を、ジオキサン（236 mL）中の4M HClで処理する。得られた懸濁液を室温で一夜撹拌する。得られた懸濁液を、真空中濾過し、そしてジエチルエーテル（3 x 200 mL）で洗浄して所望の生成物を得る。回収した固体を、真空中、２日間乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 331
あるいは、工程２を、DCM中のTMSIの存在下、室温で行って、[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノンを得ることができる。
【０１０９】
中間体Ｄ-別の合成経路
[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン
工程１：
【化２４】
2010526118.tif 000031
アルゴンの不活性雰囲気下、DMF（10 mL）中の塩化テレフタロイル（1.02 g、5.0 mmol）の溶液を、4-(N-Boc-アミノ)ピペリジン（2.00 g、10.0 mmol）の溶液を２０分間にわたって滴下することにより処理する。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、ＴＥＡ（2.09 ml、15.0 mmol）を滴下する。白色懸濁液が形成される。次いで、撹拌を２時間続ける。得られた混合物を、飽和NaHCO3溶液（50 mL）および水（100 mL）で洗浄する。得られた混合物を、相分離紙を使用して、真空中濾過して白色固体を得る。該固体を、真空中、４５℃で乾燥して所望の生成物を得る。[M+H]+ 531
【０１１０】
工程２：[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン二臭化水素酸塩
酢酸中の33％HBr（13.4 ml、25.3 mmol）中に工程１からの生成物（1.34 g、2.53 mmol）を含む混合物を、室温で一夜撹拌する。得られた懸濁液をDCM（10-20 mL）で希釈し、そして、真空中濾過する。回収した固体を、真空中、２日間乾燥して標題化合物を得る。[MH+ 331.16]
あるいは、工程２をジオキサン中の4M HClの存在下で行って、[4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル]-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン二塩酸塩を得ることができる。
【０１１１】
中間体Ｅ  3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-(N-ピペリジン-4-イルカルバムイミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド塩酸塩
DMF（40 mL）中の1-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオウレアヒドロアイオダイド（7.2 g、18.4 mmol）および4-アミノ-1-Boc-ピペリジン（5.5 g、27.5 mmol）の溶液を撹拌し、そして50℃で４時間加熱する。混合物を水（150 mL）で希釈し、そして２時間超音波処理する。得られた懸濁液を濾過により集め、そしてジオキサン（40 mL）中の4M HCl中に懸濁させる。MeOH（20 mL）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過する。固体をEtOH（2 x 10 mL）で洗浄し、そして乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 313
【０１１２】
中間体Ｆ  ビス(4-アミノピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
工程１：tert-ブチル1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ジカルバメート
冷却（０℃）したDCM（8 mL）中の4-N-Boc-アミノ-ピペリジン（2.0 g、10.2 mmol）の撹拌した溶液を、DCM（8 mL）中のトリホスゲン（0.503 g、1.7 mmol）の溶液を滴下することによって処理する。混合物を室温まで加温し、次いで、撹拌をさらに２時間続ける。その時間後、混合物をDCMと1M NaOHとの間に分配する。有機部分を分離し、1M HCl、水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、そして、真空中濃縮して、標題化合物を得る。MH+ 427
【０１１３】
工程２：ビス(4-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
ジオキサン（3 mL）およびMeOH（5 mL）中の4M HCl中のtert-ブチル1,1'-カルボニルビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ジカルバメート（1.0 g、2.3 mmol）の溶液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を、真空中除去して、標題化合物を白色固体として得る。[M+H]+ 227
【０１１４】
中間体Ｇ  1,1'-(1,3,5-トリアジン-2,4-ジイル)ジピペリジン-4-アミン塩酸塩
この化合物を、中間体Ｆと同様にして、トリホスゲンを2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンに置き換えて製造する。工程１をTHF中で行う。
【０１１５】
中間体Ｈ  N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(4-アミノピペリジン-1-カルボキサミド)
工程１：  tert-ブチル1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ジカルバメート
乾燥DCM（20 mL）中の4-N-Boc-アミノピペリジン（1.0 g、4.99 mmol）の溶液を、1,4-ジイソシアナトブタン（317 μL、2.49 mmol）で処理し、そして室温で一夜撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、そしてDCMで洗浄して標題化合物を得る。[M+H]+ 541
【０１１６】
工程２：N,N'-(ブタン-1,4-ジイル)ビス(4-アミノピペリジン-1-カルボキサミド)
MeOH（10 mL）中のtert-ブチル1,1'-(ブタン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(オキソメチレン)ビス(ピペリジン-4,1-ジイル)ジカルバメート（1.26 g、2.33 mmol）の懸濁液を、TFA（25 mL）で処理し、続いて水（触媒量）で処理し、そして得られた溶液を室温で５日間撹拌する。DCM、MeOHおよびTFAを、真空中除去し、残渣を少量の水で希釈し、そして4M NaOHを添加して中和する。混合物を低温環境（冷蔵庫）中で一夜結晶化させ、そして得られた結晶を濾過し、真空中乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 341
【０１１７】
中間体Ｉ  1-(3,5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2-カルボニル)-2-メチル-イソチオウレア
DCM（10 mL）中のtert-ブチル（3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド)（メチルチオ）メチレンカルバメート（中間体Ａ）（200 mg、0.554 mmol）の撹拌懸濁液を、DCM（5 mL）中に溶解したＴＦＡ（0.412 ml、5.543 mmol）を滴下することによって処理して黄色溶液を得る。反応混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を、真空中除去して黄色オイルを得る。これは、少量の固体を含有する。該オイルを水中に溶解させ、そして未溶解固体を濾過により除去する。水性濾液をNaHCO3でpH 9に塩基性化し、得られた沈殿を濾過により集め、そして真空オーブン（40℃）中で一夜乾燥して標題化合物を得る。[M+H]+ 261
【０１１８】
中間体Ｊ  ((Z)-4-フェノキシカルボニルアミノ-ブタ-2-エニル)-カルバミン酸フェニルエステル
DCM（70 mL）中のクロロギ酸フェニル（3.4 g、22 mmol）の撹拌した溶液を、DCM（10 mL）中のピリジン（1.9 g、24 mmol）の溶液を滴下することによって処理する。この混合物に、DCM（20 ml）中の(Z)-ブタ-2-エン-1,4-ジアミン（Fabiano et al., Synthesis, (2), 190(2)；1987の手順にしたがって製造）を１５分間にわたって滴下する。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そしてDCMと水との間に分配する。有機部分を分離し、次いで、水、0.5M HCl(2x)、NaHCO3(aq)(2x)で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして、真空中濃縮する。DCM中の0-1％MeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、標題化合物を得る。[M+H]+ 327
【国際調査報告】
2010526118.tif 000046
2010526118.tif 000047