(57)【要約】ジカルボキシレート二座配位子（例えば、オキサレート）を含有し、癌などの各種形態の増殖性疾患を治療して有用になり得るニトロ白金（ＩＶ）錯体が提供されている。いくつかの例では、該白金（ＩＶ）錯体は、相対的に安定であり、経口投与に適切となり得る。治療法ならびにキットおよび単位用量も提供されている。別の態様では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の白金錯体または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物が、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の白金錯体：
【化２６】
2010530411.tif 000030
（式中、各Ｌ１は、独立に窒素供与体一座配位子であり、
Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５〜８員キレート環を形成する二座配位子であり、二座配位子の供与体原子は、各々独立にＮまたはＳであり、
Ｙ−Ｙは、末端酸素原子を介して白金原子に連結しているジカルボキシレートであり、
Ｘは、ハロゲン化物、−ＯＮＯ２、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである）、
または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物。
【請求項２】
前記ジカルボキシレートが、Ｃ２〜Ｃ７ジカルボキシレートである、請求項１に記載の白金錯体。
【請求項３】
前記ジカルボキシレートが、オキサレートである、請求項２に記載の白金錯体。
【請求項４】
次式：
【化２７】
2010530411.tif 000031
（Ｘはハロゲン化物である）
の、請求項１に記載の白金錯体。
【請求項５】
各Ｌ１が同一である、請求項４に記載の白金錯体。
【請求項６】
各Ｌ１が異なっている、請求項４に記載の白金錯体。
【請求項７】
少なくとも１つのＬ１がＮＨ３である、請求項４に記載の白金錯体。
【請求項８】
次式：
【化２８】
2010530411.tif 000032
（Ｘはハロゲン化物である）
の、請求項１に記載の白金錯体。
【請求項９】
二座配位子Ｌ２−Ｌ２の供与体原子が、共にＮである、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１０】
二座配位子Ｌ２−Ｌ２の一方の供与体原子がＮであり、他方の供与体原子がＳである、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１１】
少なくとも１つのＮ供与体原子が、芳香族である、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１２】
前記Ｎ供与体原子が、置換または非置換イミダゾールに由来する、請求項１１に記載の白金錯体。
【請求項１３】
前記二座配位子Ｌ２−Ｌ２が、白金原子と共に５員または６員キレート環を形成している、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１４】
前記二座配位子Ｌ２−Ｌ２が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１５】
前記二座配位子Ｌ２−Ｌ２が、アリールまたはヘテロアリールを含む、請求項８に記載の白金錯体。
【請求項１６】
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）；
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ−白金（ＩＶ）；
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１．２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ−白金（ＩＶ）；
（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
（１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
または医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、
請求項１に記載の白金錯体。
【請求項１７】
次の構造：
【化２９】
2010530411.tif 000033
を有する、請求項１に記載の白金錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物。
【請求項１８】
次の構造：
【化３０】
2010530411.tif 000034
を有する、請求項１に記載の白金錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物。
【請求項１９】
次の構造：
【化３１】
2010530411.tif 000035
を有する、請求項１に記載の白金錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物。
【請求項２０】
前記錯体が、ＸおよびＮＯ２を欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体に比し、増加した安定性を有する、請求項１に記載の白金錯体。
【請求項２１】
請求項１に記載の白金錯体および医薬として許容可能な担体を含む製剤。
【請求項２２】
請求項１６に記載の白金錯体および医薬として許容可能な担体を含む製剤。
【請求項２３】
前記白金錯体が、ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記白金錯体が、ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２５】
前記白金錯体が、ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
請求項１に記載の白金錯体の実質的に純粋な形態。
【請求項２７】
請求項１に記載の白金錯体の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記増殖性疾患が癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記錯体が、非経口的に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記錯体が、経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記白金錯体が、
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）；
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）；
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ−白金（ＩＶ）；
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ−白金（ＩＶ）；
（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
（１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
または医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記白金錯体が、
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記白金錯体が、
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記白金錯体が、
ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の白金錯体と細胞を接触させることを含む、細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３９】
個体における増殖性疾患を治療する方法に使用するための請求項１に記載の白金錯体。
【請求項４０】
個体における増殖性疾患を治療する方法に使用する医薬を製造するための、請求項１に記載の白金錯体の使用。
【請求項４１】
陰イオン型のハロゲン化物または陰イオン型のカルボキシレートとＮＯ２とを、適切な溶媒中で白金（ＩＩ）錯体と反応させることを含む、請求項１に記載の白金錯体を調製する方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）の白金錯体：
【化３２】
2010530411.tif 000036
（式中、各Ｌ１は、独立に窒素供与体一座配位子であり、
Ｙ−Ｙは、末端酸素原子を介して白金原子に連結しているジカルボキシレートであり、Ｘは、ハロゲン化物、−ＯＮＯ２、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を調製する方法であって、
式（Ｉ−Ｐ）の白金（ＩＩ）錯体：
【化３３】
2010530411.tif 000037
（式中、各Ｌ１およびＹ−Ｙは、上記に定義したとおりである）
と、ＮＯ２およびハロゲン化物陰イオン、ニトレート陰イオンまたはカルボキシレート陰イオンとを適切な溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ）の錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を形成することを含む
方法。
【請求項４３】
式（ＩＩ）の白金錯体：
【化３４】
2010530411.tif 000038
（式中、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５〜８員キレート環を形成する二座配位子であり、二座配位子の供与体原子は、各々独立にＮまたはＳであり、Ｙ−Ｙは、末端酸素原子を介して白金原子に連結しているジカルボキシレートであり、Ｘは、ハロゲン化物、−ＯＮＯ２、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を調製する方法であって、
式（ＩＩ−Ｐ）の白金（ＩＩ）錯体：
【化３５】
2010530411.tif 000039
（式中、Ｌ２−Ｌ２およびＹ−Ｙは、上記に定義したとおりである）
と、ＮＯ２およびハロゲン化物陰イオン、ニトレート陰イオンまたはカルボキシレート陰イオンとを適切な溶媒中で反応させることにより、式（ＩＩ）の錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を形成することを含む
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００７年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／９２９，２２８号（発明の名称「Ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＶ）  Ｃｏｍｐｌｅｘ」）に対する優先権および利益を主張し、この仮特許出願の内容は、以下に完全に述べられるかのように、その全体を本明細書により参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、潜在的な抗癌活性を示す新規な白金（ＩＶ）錯体に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
シスプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体は、多様な癌の治療に広範に使用されてきた。それらが開発されて以来、有効な抗癌活性ならびに／あるいは毒性および望ましからざる副作用の低下などの所望の性質を有する、次世代白金錯体の発見に多大な努力が注がれてきた。
【０００４】
白金（ＩＶ）のモノニトロ化合物（例えば、ＰｔＣｌ３（ＮＯ２）（ＮＨ３）２）は、例えば、（ａ）非特許文献１、（ｂ）非特許文献２、および（ｃ）非特許文献３に記載されている。より最近では、多くの刊行物が、こうした化合物および類似化合物の特性について記載している（例えば、非特許文献４、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４）。しかし、容易に合成し、抗癌活性を示すことができる、ニトロ白金（ＩＶ）錯体などの新規な白金錯体を開発する必要性が今なお存在する。
【０００５】
本明細書で言及するすべての刊行物、特許、特許出願および他の参考文献の開示内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２８８３６５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００８０１３１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１６１６１３号明細書
【特許文献４】米国特許第５８４９７９０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｙａｅｖ，  Ｉ．Ｌ；  Ｍｕｒａｖｅｉｓｋａｙａ；  Ｇ．Ｓ．；  Ｋｏｒａｂｌｉｎａ，  Ｌ．Ｓ．  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６５年、１０巻、１５８頁
【非特許文献２】Ｃｈｅｒｎｙａｅｖ，  Ｉ．Ｉ．；  Ｍｕｒａｖｅｉｓｋａｙａ；  Ｇ．Ｓ．；  Ｋｏｒａｂｌｉｎａ，  Ｌ．Ｓ．  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６年、１１巻、７２８頁
【非特許文献３】Ｃｅｈｍａｙｅｖ，  ｌ．Ｉ；  Ｌｅｏｎｏｖａ，  Ｔ．Ｎ．  Ｒｕｓｓ．  Ｊ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６９年、１４巻、３０７頁
【非特許文献４】Ｔｕｒｋｏｎ，  Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，  Ｓ．；Ｐａｌｍｅｒ，  Ｊ．、Ｋａｙ，  Ｈ．、Ｓｔａｎｋｏ，  Ｊ．、Ｍｏｒａ，  Ｌ．Ｂ．、Ｓｅｂｔｉ，  Ｓ．、Ｙｕ，  Ｈ．、Ｊｏｖｅ，  Ｒ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４年、３巻、１５３３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
本明細書に記載の一態様は、ニトロ配位子およびジカルボキシレート二座配位子を含む白金（ＩＶ）錯体を提供する。
【０００９】
別の態様では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の白金錯体：
【００１０】
【化１】
2010530411.tif 000002
（式中、各Ｌ１は、独立に窒素供与体一座配位子であり、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５〜８員キレート環を形成する二座配位子であり、二座配位子の供与体原子は、各々独立にＮまたはＳであり、Ｙ−Ｙは、末端酸素原子を介して白金原子に連結しているジカルボキシレートであり、Ｘは、ハロゲン化物、−ＯＮＯ２、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートのいずれかである）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物が、提供される。
【００１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の錯体のいくつかの実施形態では、ジカルボキシレートは、Ｃ２〜Ｃ７ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートはオキサレートである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。
【００１２】
式（Ｉ）の錯体のいくつかの実施形態では、各Ｌ１は同一である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は異なっている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ１はＮＨ３である。
【００１３】
式（ＩＩ）の錯体のいくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の供与体原子は、共にＮである。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の一方の供与体原子はＮであり、他方の供与体原子はＳである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＮ供与体原子は芳香族（例えば、イミダゾール）である。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５員または６員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２は、アリールまたはヘテロアリールを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、白金錯体は、ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）；ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）；（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ−白金（ＩＶ）；（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ−白金（ＩＶ）；（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；（１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；（１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；または医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、何ら理論に拘泥しないが、該錯体は、ＸおよびＮＯ２を欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体に比し安定性を高めることが可能である。
【００１６】
別の態様では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物、および担体を含む製剤が、提供される。いくつかの実施形態では、担体は医薬として許容可能な担体である。いくつかの実施形態では、該製剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物の有効量、および担体（例えば、医薬として許容可能な担体）を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体は、実質的に純粋な形態である。
【００１７】
別の態様では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法が、提供される。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、白金錯体は非経口的に投与される。いくつかの実施形態では、白金錯体は経腸的（例えば、経口的）に投与される。
【００１８】
別の態様では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体と細胞を接触させることを含む、細胞の増殖を阻害および／または遅延する方法が、提供される。
【００１９】
別の態様では、陰イオン型のハロゲン化物または陰イオン型のカルボキシレートとＮＯ２とを、適切な溶媒中で白金（ＩＩ）錯体と反応させることを含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）の白金錯体を調製する方法が、提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】錯体ＩＩ−Ａの（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の結晶構造を示す図である。
【図２】システインの非存在下（上図）および存在下（下図）での錯体ＩＩ−Ａ（Ｍａｒ４．１．４として描出）：（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（水／３７℃／１８ｈ）を比較した陽イオン質量スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
ジカルボキシレート二座配位子（例えば、オキサレート）を含むニトロ白金（ＩＶ）錯体が、本明細書に提供されている。顕著なことには、オキサレートは既知の還元剤であり、ＮＯ２で酸化される傾向があるが、オキサレートおよびＮＯ２を含有するある種の白金（ＩＶ）化合物は、容易に調製でき、相対的に安定である。このような錯体は、癌の治療に有用であり、癌細胞に対する細胞傷害選択性の増加、毒性の低下、および／または相対的水溶性の増加を示し得る。こうした錯体は、経腸的に投与される癌の治療に特に有用となり得る。
【００２２】
一態様では、本明細書に記載するような白金（ＩＶ）錯体が提供される。別の態様では、本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体を用いて癌を治療する方法が提供される。白金（ＩＶ）錯体のキットおよび単位剤形も提供される。
【００２３】
略語および定義
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、それ自体または別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２４】
用語「アルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、別途明記していない限り、完全に飽和した直鎖（線状、非分岐）もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり、指定されている場合、明示された炭素原子数を有する（即ち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０炭素を意味する）ものを意味する。その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの各基が挙げられるが、それだけに限らない。サイズが指定されていない場合、本明細書に記載のアルキル基は、炭素原子１〜２０個、通常は炭素原子１〜１０個、または炭素原子１〜８個、または炭素原子１〜６個、または炭素原子１〜４個を含有する。用語「アルキレン」とは、それ自体または他の用語と組み合わせて、アルキルから誘導される２価の基、それだけに限らないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるような基を表す。いくつかの実施形態では、アルキレン基はメチレンまたはエチレンである。
【００２５】
用語「アルケニル」とは、直鎖（線状、非分岐）、分岐鎖基およびそれらの組合せを含めた不飽和脂肪族基であり、指定されている場合、明示された炭素原子数を有し、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含有するものを指す。すべての二重結合は、独立に（Ｅ）または（Ｚ）いずれかの幾何配置、ならびにそれらの混合物でもよい。アルケニル基の例には、それだけに限らないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられる。サイズが指定されていない場合、本明細書に記載のアルケニル基は、炭素原子２〜２０個、通常は炭素原子２〜１０個、または炭素原子２〜８個、または炭素原子２〜６個、または炭素原子２〜４個を含有する。アルケニルは、別途注記していない限り置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００２６】
用語「アルキニル」とは、直鎖（線状、非分岐）、分岐鎖基およびそれらの組合せを含めた不飽和脂肪族基であり、指定されている場合、明示された炭素原子数を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有するものを指す。アルキニル基の例には、それだけに限らないが、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられる。サイズが指定されていない場合、本明細書に記載のアルキニル基は、炭素原子２〜２０個、通常は炭素原子２〜１０個、または炭素原子２〜８個、または炭素原子２〜６個、または炭素原子２〜４個を含有する。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、それ自体または他の用語と組み合わせて、別途明記していない限り、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはそれらの混合物の環状型を表す。それに加え、シクロアルキルは、縮合環を含有してもよいが、縮合したアリール基およびヘテロアリール基は除外する。シクロアルキルの例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。サイズが指定されていない場合、本明細書に記載のアルキニル基は、炭素原子３〜９個、通常は炭素原子３〜７個を含有する。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、それ自体または他の用語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の環内ヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい、飽和または不飽和の環状炭化水素基を表す。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロシクロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロシクロアルキル基が分子の残部に結合しているその位置に配置されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、それだけに限らないが、チアゾリジノニル、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、それぞれアルキル置換シクロアルキル基およびアルキル置換ヘテロシクロアルキル基であって、アルキル部分が親構造に結合しているものを指示する。非限定的な例には、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルイソプロピル、１−シクロヘキセニルプロピル、３−シクロヘキセニル−ｔ−ブチル、シクロヘプチルヘプチル、ノルボルニルメチル、１−ピペリジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、３−モルホリニル−ｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イルヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イルイソプロピルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルは、少なくとも１個の炭素原子がアルキル基中に存在し、アルキル基の別の炭素原子が、例えば酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられた置換基（例えば、シクロプロポキシメチル、２−ピペリジニルオキシ−ｔ−ブチルなど）も含む。
【００３０】
用語「アリール」とは、別途明記しない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基であって、単一環、または相互に縮合している、もしくは共有結合で連結している多重環（例えば、１〜３個の環）でもよい置換基を意味する。それに加え、アリールは、環の１個または複数が、場合によりシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、縮合環を含有してもよい。アリール基の例には、それだけに限らないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルが挙げられる。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子（複数可）は場合により四級化されている、アリール基（または環）を指す。ヘテロアリール基は、分子の残部に環内炭素または環内ヘテロ原子で結合することができる。それに加え、ヘテロアリールは、環の１個または複数が、場合によりシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、縮合環を含有してもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルである。上記したアリールおよびヘテロアリール環系各々に対する置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。
【００３２】
用語「アラルキル」とは、アルキル部分が親構造に結合しているアルキル置換アリール基を指示する。その例は、ベンジル、フェネチルなどである。「ヘテロアラルキル」とは、アルキル残基を介して親構造に結合しているヘテロアリール部分を指示する。その例には、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。アラルキルおよびヘテロアラルキルは、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子がアルキル基中に存在し、アルキル基の別の炭素原子が、例えば酸素で置き換えられた置換基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も含む。
【００３３】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」）は各々、別途指示しない限り、明示した基の置換体および非置換体の双方を包含することを意図している。
【００３４】
「場合により置換されている」または「置換されている」とは、１価または２価の基による１個または複数の水素原子の置換えを指す。適切な置換基には、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、ハロアルキル（−ＣＣｌ３または−ＣＦ３など）、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、ウレア（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、アリールなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、上記の基（例えば、アルキル基）は、例えばアミノ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンなどのヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、またはピロリジンなどのヘテロアリール基で置換されている。
【００３５】
置換基自体も、置換することができる。置換基上に置換される基は、例えば、カルボキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルでもよく、式中Ｒは、例えば、水素もしくはアルキルである。
【００３６】
置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換基は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかに出現することができる。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子（Ｎ、ＯもしくはＳ）の直鎖、分岐または環状配置でもよい。
【００３７】
「一座配位子」またはその変形体とは、白金金属に１部位で結合する配位子を指す。「二座配位子」またはその変形体とは、白金金属に２部位で結合する配位子を指す。本明細書で使用する場合、一座または二座配位子は、白金金属に結合できる追加の原子を含有し得るが、その配位子は、示した部位数だけで金属に結合すると理解されている。例えば、２個の窒素を含有する配位子は、１個の窒素だけが白金金属に結合する場合は、一座配位子と見なされ、両方の窒素が白金金属に結合する場合は、二座配位子と見なされよう。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療すること」または「治療する」とは、臨床結果を含め、有益または所望の結果を得るための手法である。本明細書での目的のために、有益または所望の結果には、それだけに限らないが、以下の結果：疾患（例えば、癌）が原因の１つまたは複数の症状の減少、疾患の程度の低減、疾患の安定化（例えば、癌などの疾患の悪化の防止または遅延）、疾患の増悪の遅延または減速、疾患状態の改善、疾患の治療に必要な１種または複数の他の医薬の用量減少、罹患していると、これまでまたは現在疑われている個体の生活の質の向上、ならびに／あるいは生存期間の延長（全生存期間および無増悪生存期間）のうち、１つまたは複数が挙げられる。癌の病的予後の減少も、「治療」に包含される。本明細書に記載の方法では、治療のこうした側面の１つまたは複数を想定している。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「遅延」とは、疾患の発現および／またはその１つもしくは複数の症状を先延ばし、抑制、緩慢化、妨害、安定化および／または延期することを意味する。この遅延は、病歴および／または治療されている個体に応じて、期間が異なり得る。当業者には明白なように、十分または相当な遅延は、その個体が疾患（例えば、癌）を発現しないため、事実上は予防を包含し得る。癌の発現を「遅延させる」方法は、その方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で発症の確率を低下させる、および／または所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計的に有意な対象数を用いた臨床試験に通常基づいている。癌の発現は、身体検査またはＸ線などの標準的方法を用いて、検出することができる。発現とは、当初は検出不能なこともある疾患の増悪を指す場合もあり、発生および発症を包含する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「危険性のある」個体とは、疾患（例えば、癌）を発現する危険性のある個体である。「危険性のある」個体は、検出可能な疾患に罹っていることも罹っていないこともあり、本明細書に記載の治療法の前に、検出可能な疾患に伴う症状を示していることも示していないこともある。「危険性のある」とは、個体が、疾患の発現と相関する測定可能なパラメーターである、いわゆる危険因子を１つまたは複数有していることを意味する。こうした危険因子を１つまたは複数有している個体は、こうした危険因子（複数可）をもたない個体より疾患を発現する確率が高い。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容可能な」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないことのない物質を指し、例えば、その物質は、望ましくない生物学的作用を何ら有意に起こさず、またはそれを含有する組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用をせずに、個体に投与される医薬組成物中に組み入れ得る（例えば、製造時もしくは投与時に）。本明細書で使用する場合、「医薬として許容可能な担体」とは、当業者には公知であり、個体（例えば、人間）への投与に適した、例えば溶媒、安定剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、助剤、結合剤、希釈剤などを指す。２種以上の担体の組合せも想定されている。医薬として許容可能な担体（複数可）および本明細書に記載する場合の追加の任意成分は、特定の剤形のために意図する投与経路（例えば、経口、非経口）で使用するのに適合すべきである。このような適性は、特に本明細書に示す教示に鑑みれば、当業者には容易に認識されよう。医薬として許容可能な担体または賦形剤は、毒性および製造試験の所要規格を満足しており、ならびに／あるいは米国食品医薬品局が作成した不活性成分指針（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に掲載されていることが好ましい。
【００４２】
本明細書で使用する場合の「有効量」とは、特定の疾患（例えば、癌）または１つもしくは複数のその症状に対して、ならびに／あるいは疾患またはその症状の発生または再発を完全または部分的に予防するために、所望の薬理的および／または生理的効果を生じる、ならびに／あるいは病状（例えば、癌）および／または病状に起因する有害作用に対する部分的または完全な治癒の観点から、治療性を示し得る量を指す。本明細書に記載の病状（例えば、癌）に関しては、医薬上または治療上有効な量は、とりわけ、癌細胞の数を減らす、腫瘍サイズを減らす、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（即ち、ある程度緩徐化し、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度緩徐化し、好ましくは停止させる）、腫瘍の増殖をある程度阻害する、増殖を防止しおよび／または生存癌細胞を死滅させる、細胞静止性および／または細胞傷害性を示す、血管恒常性を回復もしくは維持し、または血管恒常性の低下もしくは喪失の防止、腫瘍負荷の減少、罹患率および／または致死率の減少、ならびに／あるいは癌に伴う症状の１つまたは複数をある程度緩和する、といったことに十分な量を含み得る。有効量は、無増悪生存期間（例えば、固形腫瘍に対する応答評価規準ＲＥＣＩＳＴ、もしくはＣＡ−１２５変化で測定した場合）を延長し、客観的応答（部分的応答もしくは完全な応答を含む）を生じ、全生存期間を増加させ、および／または癌の症状（例えば、ＦＯＳＩで評価した場合）を１つもしくは複数改善し得る。ある種の実施形態では、医薬有効量は、個体に予防的に投与した場合のように、病状を予防するのに十分である。有効量には、治療している基礎病状の根絶もしくは改善、またはその個体が基礎疾患になお病んでいる恐れがあったとしても、気分もしくは病状の改善（例えば、疼痛の強度および／または期間の減少）を報告するような、基礎病状に伴う１つもしくは複数の症状の根絶もしくは改善が含まれる。有効量には、疾患または病状の改善が実現されているか否かに関わらず、疾患（例えば、癌）の増悪の停止または緩徐化も含まれる。
【００４３】
「有効量」は、投与している組成物、治療／予防している病状（例えば、癌の種類）、治療／予防している病状の重度、個体の年齢、身体サイズ、体重および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医師または獣医（該当する場合）の判断、ならびに本明細書に示す教示に鑑みて当業者が認識する他の要因に応じて変化し得る。有効量は、例えば、１つまたは複数の臨床、生理、生化学、組織、電気生理および／または行動に関する評価データを用いて、算定し得る。
【００４４】
当技術分野で理解されているように、「有効量」は、１回または複数回の用量の場合があり、即ち、所望の治療評価項目を実現するために、単回または多回用量を必要とする場合がある。有効量は、１種または複数の追加の薬剤を投与するに際して考慮することもあり、白金（ＩＶ）錯体は、１種または複数の追加の薬剤と共に、１つまたは複数の所望または有益な結果を実現し得る、または実現するのであれば、有効量で投与されていると見なし得る。
【００４５】
本明細書に記載する治療／予防の方法ならびに白金（ＩＶ）錯体およびその組成物の使用に関して使用する場合、「それを必要とする」個体とは、治療しようとする疾患（例えば、癌などの増殖性疾患）と診断された個体、その治療を以前に受けた個体、および／またはそれに罹っていると疑われた個体でもよい。予防に関しては、ある病状の危険性がある（例えば、その病状の家系、その病状の危険性を示す生活様式要因など）個体でもまたよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、個体は、それだけに限らないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は霊長類である。いくつかの実施形態では、霊長類は人間である。いくつかの実施形態では、個体は、成人、子供、幼児および未熟児を含む人間である。いくつかの実施形態では、個体は非哺乳動物である。いくつかの実施形態では、霊長類は、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非人間霊長類である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などである。いくつかの実施形態では、個体は、それだけに限らないが、鳥類などを含む非哺乳動物である。用語「個体」とは、特定の年齢または性別を意味しない。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「併用療法」とは、白金（ＩＶ）錯体を含む第１の療法と、当該疾患または病状の治療、安定化、予防および／または遅延に有用な第２の療法（例えば、外科術および／または追加の薬剤）との併用を意味する。別の化合物と「併用」する投与には、同じまたは異なる組成物（複数可）中で、逐次、同時または連続的に、同じまたは異なる経路を介した投与が含まれる。いくつかの実施形態では、併用療法は、場合により、１種または複数の医薬として許容可能な担体もしくは賦形剤、非医薬活性化合物、および／または不活性物質を包含する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「追加の薬剤」とは、白金（ＩＶ）錯体以外の活性剤、例えば、治療効果を誘発するために投与する薬物を指す。追加の薬剤（複数可）は、白金（ＩＶ）錯体で治療または予防することを意図した病状（例えば、癌）に関わる治療効果を対象としてもよく、あるいは追加の薬剤は、基礎病状（例えば、腫瘍の増殖、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節の拡大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪疫質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症など）のある症状を治療もしくは予防すること、または白金（ＩＶ）錯体の副作用の出現もしくは重度をさらに減少させることを意図してもよい。
【００４９】
本明細書における値またはパラメーターの「約」との言及には、その値またはパラメーター自体を対象とする変動が含まれる（および表現される）。例えば、「約Ｘ」と言及する表現は「Ｘ」の表現を含む。
【００５０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそのように指示しない限り、複数の指示対象を包含する。本明細書に記載の態様および変形は、態様および変形「からなる」および／または「から本質的になる」ことを包含する。
【００５１】
別途定義されるか、文脈上明示されることがない限り、本明細書で使用するすべての技術的・科学的用語および略語は、本発明が属する分野の技術者が通常理解している意味と同じ意味を有する。
【００５２】
白金（ＩＶ）錯体
本明細書に記載しているものは、疾患（例えば、癌などの増殖性疾患）の治療に有用となり得る白金（ＩＶ）錯体である。該錯体は、ニトロ白金（ＩＶ）およびジカルボキシレート二座共配位子（例えば、オキサレート）を含有する。
【００５３】
一態様では、該白金錯体は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【００５４】
【化２】
2010530411.tif 000003
（式中、各Ｌ１は、独立に窒素供与体一座配位子であり、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５〜８員キレート環を形成する二座配位子であり、二座配位子の供与体原子は、各々独立にＮまたはＳであり、Ｙ−Ｙは、末端酸素原子を介して白金原子に連結しているジカルボキシレートであり、Ｘは、ハロゲン化物、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートのいずれかである）を有し、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートはＣ２〜Ｃ７ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートはＣ２〜Ｃ３ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートはシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートはオキサレートである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、該白金錯体は、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【００５６】
【化３】
2010530411.tif 000004
（式中、各Ｌ１は、独立に窒素供与体一座配位子であり、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５〜８員キレート環を形成する二座配位子であり、二座配位子の供与体原子は、各々独立にＮまたはＳであり、Ｘは、ハロゲン化物、−ＯＮＯ２、または酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである）を有し、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００５７】
式（Ｉ）または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ｌ１は、独立にＮ含有ヘテロアリール、−ＮＨ３または−ＮＨＲ１であり、各Ｒ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される置換または非置換部分である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は同一である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は異なっている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ１は−ＮＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は−ＮＨ３である。
【００５８】
式（ＩＩ）または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の供与体原子は、共にＮである。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の一方の供与体原子はＮであり、他方の供与体原子はＳである。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、少なくとも１つの芳香族または非芳香族環状Ｎ供与体原子（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールなどのＮ含有ヘテロアリール、またはピペリジンもしくはピペラジンなどのＮ含有ヘテロ環）を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、少なくとも１つの脂肪族Ｎ供与体原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、環外アミン（例えば、芳香族または非芳香族５〜８員環由来のもの）である、少なくとも１つの脂肪族Ｎ供与体原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２の両Ｎ供与体原子は、環外アミン（例えば、芳香族または非芳香族５〜８員環由来のもの）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５員または６員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に６員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２はシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５〜８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはシクロヘキサンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、アリールまたはヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール、ピリジン、ピラジンまたはピラジン）を含む。
【００５９】
２個のＮ供与体原子を含む中性二座配位子（Ｌ２−Ｌ２）の例には、（ｉ）ジアミノシクロヘキサン、（ｉｉ）１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール、（ｉｉｉ）１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール、（ｉｖ）２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート、および（ｖ）２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸メチルエステルが挙げられる。
【００６０】
Ｎ供与体原子とＮ以外の供与体原子（例えば、チオエーテル基で、１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリールヘテロ環アミン類、特にイミダゾール類などに見出されるチオエーテル基など）とを含む中性二座配位子（Ｌ２−Ｌ２）の例には、（ｖｉ）１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール；（ｖｉｉ）１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール；（ｖｉｉｉ）１−メチル−２−（メチルチオエチル）イミダゾール；（ｉｘ）１−メチル−２−（メチルチオプロピル）イミダゾール；（ｘ）１−ブチル−２−（メチルチオエチル）イミダゾール；（ｘｉ）２−（メチルチオメチル）ピリジン；（ｘｉｉ）２−（メチルチオエチル）ピリジン；（ｘｉｉｉ）２−（メチルチオプロピル）ピリジン；（ｘｉｖ）１−アミノ−２−チオメチル−エタン；（ｘｖ）１−アミノ−２−チオエチル−エタン；（ｘｖｉ）２，５−ジチアヘキサン；および（ｘｖｉｉ）２，５−ジセレノヘキサンが挙げられる。
【００６１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれか１つのいくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは、酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり、式中Ｒ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される置換または非置換部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＮＯ２−である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の錯体は、次の化合物：
【００６３】
【化４】
2010530411.tif 000005
（Ｉ−Ａ）：ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００６４】
【化５】
2010530411.tif 000006
（Ｉ−Ｂ）：ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；
【００６５】
【化６】
2010530411.tif 000007
（Ｉ−Ｃ）：ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００６６】
【化７】
2010530411.tif 000008
（Ｉ−Ｄ）：ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）；
または、医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の錯体は、次の化合物：
【００６８】
【化８】
2010530411.tif 000009
（ＩＩ−Ａ）：（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００６９】
【化９】
2010530411.tif 000010
（ＩＩ−Ｂ）：（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；
【００７０】
【化１０】
2010530411.tif 000011
（ＩＩ−Ｃ）：（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００７１】
【化１１】
2010530411.tif 000012
（ＩＩ−Ｄ）：（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオネート）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００７２】
【化１２】
2010530411.tif 000013
（ＩＩ−Ｅ）：（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００７３】
【化１３】
2010530411.tif 000014
（ＩＩ−Ｆ）：（１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００７４】
【化１４】
2010530411.tif 000015
（ＩＩ−Ｇ）：（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
【００７５】
【化１５】
2010530411.tif 000016
（ＩＩ−Ｈ）：（１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
または、医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、実質的に純粋な形態を取っている。別途明記しない限り、「実質的に純粋な」とは、１５％以下の不純物を含有する白金（ＩＶ）錯体の調製物であって、不純物が、白金（ＩＶ）錯体以外の化合物を意図しているが、その錯体の他の形態（例えば、異なる塩形態、または表現した白金（ＩＶ）錯体の異なる立体異性体、配座異性体、回転異性体もしくは互変異性体）を含んでいない調製物を意図している。一変異形態では、実質的に純粋な白金（ＩＶ）錯体の調製物は、２５％以下の不純物、または２０％以下の不純物、または１０％以下の不純物、または５％以下の不純物、または３％以下の不純物、または１％以下の不純物、または０．５％以下の不純物を含有する調製物が提供される。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、痕跡量の銀を含有していない。銀を使用せずに白金（ＩＩ）錯体を作製する方法は、米国公開第２００７／０１６７６４３号、米国公開第２００８／００６４８９５号、および国際公開第２００７／０８５９５７号（それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、こうした出願に記載の白金（ＩＩ）錯体に対応する白金（ＩＶ）錯体が、想定されている。例えば、米国公開第２００７／０１６７６４３号の錯体（ｉ）から（ｖｉｉｉ）までを、本明細書で教示し、記載しているように、ＮＯ２およびＣｌまたはＢｒ配位子の付加により対応する白金（ＩＶ）錯体に変換し得ることが想定されている。
【００７７】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体およびそれを使用する方法には、すべての溶媒和型および／または水和型が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体は、非溶媒和型ならびに溶媒和型（即ち、溶媒和物）で存在することができる。白金（ＩＶ）錯体は、水和型（即ち、水和物）も含み得る。
【００７８】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）、ならびにそのような錯体の塩を使用する方法には、錯体のすべての塩型が含まれる。白金（ＩＶ）錯体は、本明細書に記載する白金（ＩＶ）錯体の任意の塩の非塩型すべて、ならびに本明細書で指名する白金（ＩＶ）錯体の任意の塩の他種塩も包含する。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の塩は、医薬として許容可能な塩である。「医薬として許容可能な塩」とは、遊離プロドラッグの生物活性を保持し、薬物または薬剤として個体（例えば、人間）に投与できる塩である。ある化合物の塩基性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法により、その化合物を酸で処理することによって調製し得る。ある化合物の酸性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法により、その化合物を塩基で処理することによって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例には、それだけに限らないが、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩およびカルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類塩、アンモニウム塩、ならびにアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例には、それだけに限らないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミンの各塩が挙げられる。塩基性化合物の無機塩の例には、それだけに限らないが、塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられる。塩基性化合物の有機塩の例には、それだけに限らないが、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩およびコハク酸塩が挙げられる。
【００７９】
化学構造または化学名において、立体化学が明確に示されない場合、化学構造または化学名は、表現した白金（ＩＶ）錯体のありとあらゆる立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含することを意図している。例えば、キラル炭素原子を含有する錯体は、（Ｒ）対掌体および（Ｓ）対掌体の両方、ならびにラセミ混合物を含めた対掌体混合物を包含することを意図しており、２個のキラル炭素原子を含有する化合物は、すべての対掌体およびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を含む）を包含することを意図している。
【００８０】
本明細書に開示する各式の錯体のあらゆる使用において、記載しているような錯体の立体化学、対掌体、ジアステレオマー、配座異性体、回転異性体、互変異性体の溶媒和物、水和物、塩および医薬として許容可能な塩のいずれもおよびすべてが含まれる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、何ら理論に拘泥しないが、ある種の白金（ＩＶ）錯体は、明らかに、高度に共有結合しているニトロ基および他の共配位子の安定化効果により調製し得る。いくつかの実施形態では、何ら理論に拘泥しないが、白金（ＩＩ）との５員キレート結合を形成するオキサラト基は、速度論的に相対的に安定な錯体を生じ、そのため、相対的に高い収率の最終生成物を高度の純度で生じる合成過程を促進し得る。アミン配位子およびニトロ配位子は、Ｎ−Ｓキレート配位子のいくつかの場合でさえも、こうした白金（ＩＶ）化合物の安定化を補助し得ることが考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、該白金錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）は、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体に比し、安定性が増加した錯体を生じる配位子Ｌ１またはＬ２−Ｌ２を含む。安定性の増加は、インビボおよび／またはエクスビボの様々な環境条件下における白金（ＩＶ）錯体の構造的一体性の増加を包含し得る。
【００８２】
本明細書に記載のいくつかの白金（ＩＶ）錯体は、ある種の白金（ＩＩ）化合物（例えば、シスプラチンおよびオキサリプラチン）と比較した場合、特定種の疾患（例えば、癌）の治療に有用な改善された反応プロファイルを有し得る。例えば、本明細書に記載のある種の白金（ＩＶ）錯体は、非癌細胞と比較した場合、癌細胞に対して特に高い反応性を有する結果、治療の間に改善された選択性を示し得る。理論に拘泥する訳ではないが、本明細書に記載のいくつかの白金（ＩＶ）錯体は、インビボで生体内求核剤に対して相対的に低い反応性を示し得る。このような錯体は、癌細胞内に見出される還元性環境に曝されると、対応する白金（ＩＩ）錯体（例えば、ＮＯ２およびＸを欠いた錯体）などの反応性のより高い形態に変化し、したがって、選択的な細胞傷害性を潜在的に高め、全毒性プロファイルを低減させ得る。実施例８は、擬似インビボ条件下で白金（ＩＶ）錯体が対応する白金（ＩＩ）錯体に変換され得る状況を実証している。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）は、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体より反応性が低い（例えば、非癌細胞に対して）。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）は、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体に変換される、または変換されることができる（例えば、インビボおよび／または生理的条件下で）。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体に変換された（例えば、インビボおよび／または生理的条件下で）後、細胞傷害性を高める。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体自体が細胞傷害性である。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体にさほど変換されない、またはさほど変換されることができない（例えば、インビボおよび／または生理的条件下で）。
【００８３】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体は、現在の白金錯体に比して改善された水溶性を有し得る。ジカルボキシレート配位子（例えば、オキサレート）は、他の相対的に不溶な白金（ＩＶ）錯体（例えば、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ４）の共有結合性の高いクロロ錯体と比較した場合、こうした錯体を相対的に水溶性にし得る、非配位極性酸素原子を有する。例えば、（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）（錯体ＩＩ−Ｂ）は、２０ｍｇ／ｍＬ超の水溶性を有する。水溶性の増加によって、白金（ＩＶ）錯体は、特定の投与方式（例えば、非経口投与）に対する適合性を高めることとなり、所望であれば、血中濃度の上昇も可能になり、ならびに／あるいは所望の血中濃度を得るために、用量の減少（および／または非経口製剤の場合には投与容量の減少）が可能になり得る。したがって、いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）は、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ４に比して増加した水溶性を有する。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、同じ条件下のＰｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ４に比較して、２倍超、３倍超、５倍超、１０倍超、１５倍超、２５倍超、５０倍超、１００倍超、２００倍超、５００倍超または１０００倍超の水溶性を有する。
【００８４】
合成法
本明細書に記載の白金（ＩＶ）オキサラト化合物は、白金（ＩＩ）オキサラト錯体を適切な溶媒中に懸濁および／または溶解した後、ニトロ化することにより、調製し得る。数種の錯体に対する特定の調製手順は、本明細書の実施例の項に例示されている。通常１モル当量のＮａＸ（Ｘは、Ｃｌ−もしくはＢｒ−などのハロゲン化物、通常はＣｌ−、または一座炭酸塩）を添加し、ＮＯ２ガスを、ＮＯ２源を介して導入する。ＮＯ２は、白金（ＩＩ）オキサラト錯体を、普通は青緑色中間体種を経て白金（ＩＶ）クロロニトロ種に、配位オキサラト基は酸化せずに、酸化する。この手順と共にある種の配位子（例えば、配位子ｖｉｉｉ〜ｘｖｉｉ）を使用すると、所望の錯体が高収率で得られなかったことを認めている。
【００８５】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＩ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体であって、ＮＯ２およびＸを欠いた対応する白金（ＩＩ）錯体）をＮＯ２および適切な形態のＸ（例えば、ハロゲン化物陰イオン、ニトレート陰イオンまたはカルボキシレート陰イオン）と反応させることを含む、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）の調製法が提供される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の白金（ＩＶ）錯体：
【００８７】
【化１６】
2010530411.tif 000017
（式中、Ｌ１、Ｙ−ＹおよびＸは、各々上記に定義したとおりである）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を調製する方法であって、
式（Ｉ−Ｐ）の白金（ＩＩ）錯体：
【００８８】
【化１７】
2010530411.tif 000018
（式中、Ｌ１およびＹ−Ｙは、各々上記に定義したとおりである）
と、ＮＯ２およびハロゲン化物陰イオン、ニトレート陰イオンまたはカルボキシレート陰イオンとを適切な溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ）の錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を形成することを含む
方法が提供される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の白金（ＩＶ）錯体：
【００９０】
【化１８】
2010530411.tif 000019
（式中、Ｌ２−Ｌ２、Ｙ−ＹおよびＸは、各々上記に定義したとおりである）、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を調製する方法であって、
式（ＩＩ−Ｐ）の白金（ＩＩ）錯体：
【００９１】
【化１９】
2010530411.tif 000020
（式中、Ｌ２−Ｌ２およびＹ−Ｙは、各々上記に定義したとおりである）
と、ＮＯ２およびハロゲン化物陰イオンまたはカルボキシレート陰イオンとを適切な溶媒中で反応させることにより、式（ＩＩ）の錯体、または医薬として許容可能なその塩もしくは前記いずれかの溶媒和物を形成することを含む
方法が提供される。
【００９２】
上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、その方法はさらに再結晶を含む。いくつかの実施形態では、陰イオン型のハロゲン化物は、金属塩（例えば、塩化ナトリウムなどのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩）からその場で生成される。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、極性溶媒（例えば、アセトン）および／またはプロトン性溶媒（例えば、水）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、混合溶媒（例えば、水：アセトン）である。いくつかの実施形態では、該方法は、ジカルボキシレート（例えば、オキサレート）を酸化しない。
【００９３】
上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９５％、または約９７％、または約９８％、または約９９％を超える収率で生成する。
【００９４】
上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、ジカルボキシレートＹ−Ｙは、Ｃ２〜Ｃ７ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートは、Ｃ２〜Ｃ３ジカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートは、シクロブタン−１，１−ジカルボキシラトである。いくつかの実施形態では、ジカルボキシレートは、オキサレートである。いくつかの実施形態では、Ｘはハロゲン化物である。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＢｒである。いくつかの実施形態では、ＸはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘは、酸素原子を介して連結しているカルボキシレートである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり、式中Ｒ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される置換または非置換部分である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＯＮＯ２−である。
【００９５】
上記した式（Ｉ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、各Ｌ１は、独立にＮ含有ヘテロアリール、−ＮＨ３または−ＮＨＲ１であり、各Ｒ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される置換または非置換部分である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は同一である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は異なっている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬ１は−ＮＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｌ１は−ＮＨ３である。
【００９６】
式（Ｉ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、その錯体は、
（Ｉ−Ａ）：ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
（Ｉ−Ｂ）：ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）；
（Ｉ−Ｃ）：ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（Ｉ−Ｄ）：ｃｉｓ−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）ブロモニトロ白金（ＩＶ）；
または医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００９７】
上記した式（ＩＩ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の供与体原子は、共にＮである。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２の一方の供与体原子はＮであり、他方の供与体原子はＳである。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、少なくとも１つの芳香族または非芳香族環状Ｎ供与体原子（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールなどのＮ含有ヘテロアリール、またはピペリジンもしくはピペラジンなどのＮ含有ヘテロ環）を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、少なくとも１つの脂肪族Ｎ供与体原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、環外アミン（例えば、芳香族または非芳香族５〜８員環由来のもの）である、少なくとも１つのＮ供与体原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２の両Ｎ供与体原子は、環外アミン（例えば、芳香族または非芳香族５〜８員環由来のもの）である。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５員または６員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に５員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、白金原子と共に６員キレート環を形成する。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、二座配位子Ｌ２−Ｌ２はシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５〜８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはシクロヘキサンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、アリールまたはヘテロアリールを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ２−Ｌ２は、ヘテロアリール（例えば、イミダゾール、ピリジン、ピラジンまたはピラジン）を含む。
【００９８】
式（ＩＩ）の錯体を調製する方法に関するいくつかの実施形態では、その錯体は、
（ＩＩ−Ａ）：（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ−白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｂ）：（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ−白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｃ）：（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｄ）：（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）プロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｅ）：（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｆ）：（１−メチル−２−（アミノフェニルメチル）イミダゾール）オキサラト−クロロニトロ白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｇ）：（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
（ＩＩ−Ｈ）：（１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロ−ニトロ白金（ＩＶ）；
または医薬として許容可能なそれらの塩もしくは前記いずれかの溶媒和物である。
【００９９】
製剤
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、医薬として許容可能な担体、賦形剤、安定剤、および／または当技術分野で公知であり、本明細書に記載の治療法、投与法および投与計画で使用するための他の作用剤と共に、白金（ＩＶ）錯体（複数可）を組み合わせることにより、医薬用組成物または製剤などの製剤の調製に使用し得る。該製剤は、治療すべき病状、投与すべき化合物の量、個体の状態、および本明細書に示す教示に鑑みて当業者には容易に明らかと見込まれる他の変数に従って、変化し、または要求どおりに作製し得る。白金（ＩＶ）錯体は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、溶液または懸濁液、坐剤、注射液および注入液、ならびに噴霧剤などの固体、半固体および液体剤形として製剤化し得る。好ましい剤形は、意図する投与方式および治療用途に依存する。以下の製剤、添加剤および方法は、例示に過ぎず、決して限定的なものではない。
【０１００】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）と共に使用する添加剤には、例えば、１種または複数の賦形剤（例えば、１種または複数の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１種または複数の抗酸化剤）、安定剤（例えば、１種または複数の安定剤）、防腐剤（例えば、１種または複数の防腐剤）、ｐＨ調整および緩衝剤（例えば、１種または複数のｐＨ調整および／または緩衝剤）、等張化剤（例えば、１種または複数の等張化剤）、濃厚剤（例えば、１種または複数の濃厚剤）、懸濁剤（例えば、１種または複数の懸濁剤）、結合剤（例えば、１種または複数の結合剤）、増粘剤（例えば、１種または複数の増粘剤）などであって、単独または１種または複数の追加の薬剤と一緒のものが挙げられるが、但し、追加成分は、治療すべき特定の疾患（例えば、癌）に対して、医薬として許容可能であることが前提となる。いくつかの実施形態では、該製剤は、本明細書に記載するような追加成分の２種以上（例えば、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、またはそれより多種の追加成分）の組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、添加剤には、加工剤ならびに薬物送達用改変剤および増強剤が含まれ、それらは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低温ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにそれらの任意の２種以上の組合せなどである。他の適切な医薬として許容可能な賦形剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、１８版（１９９６年）ならびにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０版（２００３年）および２１版（２００５年）に記載されている。
【０１０１】
経口投与に適する製剤は、例えば（ａ）水、食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解した有効量の当該化合物などの溶液、（ｂ）各々が所定量の活性成分を含有する、固体または顆粒としてのカプセル、サシェまたは錠剤、（ｃ）適当な液体中の懸濁物、（ｄ）適切な乳濁液、および（ｅ）散剤を含み得る。錠剤剤形には、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、香味剤、薬理適合性の賦形剤の１種または複数を含むことができる。ロゼンジ剤形は、香味料、普通はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に活性成分を含むことができ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳濁液、ゲルなどの不活性基剤中に活性成分を含み、活性成分以外に当技術分野で公知であるような賦形剤を含有するトローチを含むことができる。
【０１０２】
白金（ＩＶ）錯体は、硬もしくは軟カプセル中に封じ込めることができ、錠剤に圧縮成形することができ、または飲料もしくは食物と混合し、そうでなければダイエット中に組み入れることができる。カプセルは、白金（ＩＶ）錯体を不活性な医薬用希釈剤と混合し、その混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に挿入することにより、製剤化することができる。軟カプセルが所望であれば、白金（ＩＶ）錯体の許容できる植物油、軽油または他の不活性油とのスラリーを、ゼラチンカプセル中に機械で封入することができる。
【０１０３】
非経口投与に適する製剤には、水性および非水性の等張滅菌注射液であって、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および受容対象の血液に製剤を適合させる溶質を含有できる注射液、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液であって、懸濁剤、可溶化剤、濃厚剤、安定剤および防腐剤を含め得る懸濁液が含まれる。該製剤は、アンプルおよびバイアルなどの密封した単位用量または多回用量容器中に提供することができ、注射のための本明細書に記載の治療法、投与法および投与計画のために、使用直前に滅菌液体賦形剤（即ち、水）の添加だけで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。間に合わせの注射液および懸濁注射液は、既述した種類の滅菌した散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０４】
液体剤形（経口投与、非経口投与またはそれ以外の投与用）の白金（ＩＶ）錯体（複数可）の製剤は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む、約４．５〜約９．０の範囲のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、その組成物のｐＨは、例えば、約６．５、７または８のいずれか（例えば、約８）以上を含む、約６以上に処方される。該製剤は、グリセロールなどの適切な等張化剤の添加により、血液と等張にすることもできる。
【０１０５】
白金（ＩＶ）錯体は、吸入投与のためにも製剤化し得る。エアロゾル投与に適し、白金（ＩＶ）錯体を含む製剤には、例えば、水性および非水性の等張滅菌液であって、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有できる滅菌液、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液であって、懸濁剤、可溶化剤、濃厚剤、安定剤および防腐剤を単独または他の適切な成分と組み合わせて含むことができ、吸入で投与すべきエアロゾル製剤に作製できる懸濁液が含まれる。こうしたエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容できる加圧噴射剤中に入れることができる。該製剤は、ネブライザーまたはアトマイザー中などの非加圧調製品用の医薬としても、製剤化することができる。
【０１０６】
白金（ＩＶ）錯体は、直腸投与用の坐剤の形態にも製剤化し得る。坐剤は、室温では固体で、直腸温度では液体となる適切な非刺激性賦形剤とその作用剤を混合することにより、調製することができ、したがって、直腸では融解して薬物を放出することになろう。このような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０７】
白金（ＩＶ）錯体は、特に治療対象が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用が容易にできる区域または器官を含んでいる場合に、局所投与に対しても製剤化し得る。適切な局所製剤は、こうした区域または器官の各々のために容易に調製される。
【０１０８】
下部腸管用の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）または適切な浣腸製剤として行うことができる。局所経皮パッチも、使用し得る。
【０１０９】
本明細書に記載の製剤を含む単位剤形も、提供される。こうした単位剤形は、１単位または多単位用量の適切な包装容器中に保存でき、さらに滅菌、密封もし得る。例えば、医薬製剤（例えば、医薬製剤の剤形または単位剤形）は、（ｉ）白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）および（ｉｉ）医薬として許容可能な担体を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、癌の治療に有用な１種または複数の他の化合物（または医薬として許容可能なそれらの塩）も含む。様々な変形形態では、製剤中の白金（ＩＶ）錯体の量は、以下の範囲：約５〜約５０ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜約５００ｍｇのいずれかに含まれる。いくつかの実施形態では、製剤（例えば、剤形または単位剤形）中の白金（ＩＶ）錯体の量は、錯体が約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなどの約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態では、担体は、非経口投与（例えば、静脈内投与）に適している。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、製剤中に含まれる、癌を治療するための唯一の医薬活性剤である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、（ｉ）単位剤形中の錯体量が約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）、および（ｉｉ）医薬として許容可能な担体を含む、癌を治療するための剤形（例えば、単位剤形）が提供される。いくつかの実施形態では、単位剤形中の白金（ＩＶ）錯体の量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇを含む。
【０１１１】
キット
白金（ＩＶ）錯体に反応する疾患（例えば、癌）の治療に有用な材料を含有するキットも、提供される。キットは、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）を含有し得るもので、場合により使用説明書（例えば、白金（ＩＶ）錯体を含む製剤の調製および／または投与の説明書）を含有する。製剤の考え得る副作用を詳述した情報、および他の任意の関連情報も、閉じ込み得る。説明書は、それだけに限らないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光学ディスク、またはインターネットに基づく説明書への指示を含む、適切な任意の形態でもよい。
【０１１２】
一態様では、本明細書に記載の疾患または病状に罹っている、または罹りやすい個体を治療するためのキットであって、本明細書に開示するような製剤の投与量を含んだ第１の容器、および使用説明書を含むキットが提供される。その容器は、当技術分野で公知であり、静注製剤の保存および送達に適当ないずれの容器でもよい。ある種の実施形態では、該キットは、個体へ投与する製剤を調製するために、医薬として許容可能な担体、希釈剤、助剤などを含む第２の容器をさらに含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、該キットは、ラベル付きの容器を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアルおよび試験管が挙げられる。該容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。該容器は、白金（ＩＶ）錯体または白金（ＩＶ）錯体の製剤（例えば、白金（ＩＶ）錯体を含み、１種もしくは複数の追加薬剤をさらに含む製剤）を保持し得る。容器上のラベルは、白金（ＩＶ）錯体または製剤が、白金（ＩＶ）錯体に反応する病状（例えば、癌）の治療または抑制に使用されることを示し得るものであり、本明細書に記載するようなインビボまたはインビトロのいずれかの使用に対する指示も、示し得る。
【０１１４】
該キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書に記載する任意の方法を行うための説明書が付いた包装内折込を含め、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、該キットは、上記の容器および緩衝液を含んだ第２の容器を含む。
【０１１５】
該キットは、本明細書に記載の製剤と共に使用する追加の薬剤を含み得る。いくつかの変形形態では、追加の薬剤（複数可）は、１種または複数の抗癌剤（複数可）でもよい。こうした薬剤は、別の剤形で提供してもよいし、または、本明細書に記載の錯体と混合してもよいが、但し、このような混合が、その薬剤もしくは本明細書に記載の製剤のいずれかの有効性を低下させず、投与経路に適合することが前提となる。同様に、該キットは、補助療法用の追加の作用剤、または本明細書に記載の病状の治療もしくは予防に有効であるような、当業者に公知の他の作用剤を含み得る。
【０１１６】
長期間、１〜３日間、１〜５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、またはそれより長期間など、個体を有効に治療するのに十分な用量の本明細書に記載の化合物（その製剤を含む）を含有するキットも、提供し得る。
【０１１７】
該キットは、単位剤形または多回使用剤形のいずれかで、本明細書に記載するような組成物を含み得る。該キットは、単位剤形の多単位も含み得る。該キットは、例えば、癌罹患個体の治療または癌の遅延を含む、本明細書に記載の方法のいずれにも使用し得る。ある種の実施形態では、該キットは、本明細書に開示するような少なくとも１つの製剤の投与量を含んでもよい。キットは、その製剤を送達する手段も含んでもよい。
【０１１８】
治療の方法
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体は、細胞の増殖または過剰増殖に伴う、癌などの疾患の治療に使用し得る。いくつかの実施形態では、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法であって、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）の有効量、または白金（ＩＶ）錯体の有効量を含んだ組成物を個体へ投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体における増殖性疾患（例えば、癌）を遅延させる方法であって、白金（ＩＶ）錯体の有効量、または白金（ＩＶ）錯体の有効量を含んだ組成物を個体へ投与することを含む方法が提供される。
【０１１９】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体は、細胞増殖の阻害および／または遅延に使用し得る。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）と細胞を接触させることを含む、細胞増殖を阻害および／または遅延させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）の有効量と細胞を接触させることを含む、個体における細胞増殖を阻害および／または遅延させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、その細胞増殖は、望ましくない細胞増殖（例えば、癌細胞増殖）。
【０１２０】
本明細書に記載の方法により治療、阻害または遅延し得る癌の例には、それだけに限らないが、多発性骨髄腫、腎細胞癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、大腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝臓、腎臓、胃および乳房の癌が挙げられる。
【０１２１】
いくつかの変形形態では、増殖性疾患の治療を受けている個体は、本明細書に記載の病状を１つまたは複数有すると確認されている。本明細書に記載するような病状の熟練医による確認は、当技術分野では日常的なことであり（例えば、血液試験、Ｘ線、ＣＴスキャン、内視鏡検査、生検など）、例えば、腫瘍の増殖、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節の拡大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪疫質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症などのために、個体または他者によっても疑い得る。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記載するような病状の１つまたは複数に罹りやすいと確認されている。個体の罹患しやすさは、それだけに限らないが、遺伝的プロファイリング、家系、病歴（例えば、関連病状の出現）、生活様式または習慣を含む、当業者が認識する多くの危険因子および／または診断手法のいずれか１つまたは複数に基づき得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用する方法および／または組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）に伴う１つまたは複数の症状の重度を、治療前の同じ個体における対応する症状と比較して、あるいはその方法および／または組成物を受容れていない他の個体における対応する症状と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の少なくともおよそいずれかだけ低下させる。
【０１２３】
併用療法
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、症状および／またはその臨床所見の発生および／または重度をさらに低下させるための１種または複数の追加薬剤、ならびに基礎病状を治療または予防する追加薬剤を含め、本明細書に記載され、当技術分野で公知であるような１種または複数の追加薬剤と共に、ならびに／あるいは追加の治療モダリティと共に（例えば、その前、それと同時、またはその後）、製剤化および／または投与し得る。本明細書で使用する場合、用語「追加の治療モダリティ」とは、薬剤を使用しない本明細書に記載の病状の治療／予防（例えば、外科術、放射線療法など）を指す。薬剤（複数可）および／または追加の治療モダリティ（複数可）の組合せを使用する場合、それらは、本明細書に記載するような白金（ＩＶ）錯体（またはそれらの製剤（複数可））の１種または複数を投与する前、同時または後に、独立に施し得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、１種または複数の追加薬剤と共に使用し得る。該錯体は、疾患または治療計画のいずれかに伴う症状を緩和するための薬剤と共に（例えば、その前、それと同時、またはその後）、投与することもなし得る。代表的な追加薬剤には、抗癌剤、前投薬（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド）、制吐薬（例えば、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤）、選択的５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、およびＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、シメチジン、ラニチジン）が挙げられる。白金（ＩＶ）錯体との併用が想定される抗癌剤の例には、それだけに限らないが、他の白金系抗癌性化合物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）、ビンブラスチンおよび／またはブレオマイシン（シスプラチンと共にまたはなしで）、ペメトレキセド（ペメトレキセド二ナトリウムとして；シスプラチンと共にまたはなしで）、トポテカン（塩酸塩として；シスプラチンと共にまたはなしで）、パクリタキセル（シスプラチンと共にまたはなしで）、ドセタキセル（シスプラチンと共にまたはなしで）、ドセタキセル（シスプラチンと共にまたはなしで）、５−フルオロウラシル（シスプラチンと共にまたはなしで）、ならびにカペシタビン（シスプラチンなどの別の白金系療法と共にまたはなしで）が挙げられる。
【０１２５】
本明細書に記載の１種または複数の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）と共に投与される上記の追加薬剤（例えば、抗癌剤）は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  （ＰＤＲ）、５３版（１９９９年）に示される用量などの臨床的な推奨最大用量もしくはそれより低用量で、または当業者に公知であると思われるような治療的に有用な量で投与することができる。製剤中の追加薬剤の用量レベルは、投与経路、疾患の重度、ならびに患者の特性および応答に応じて、所望の治療応答を得るように変化し得る。組合せとして投与する場合、白金（ＩＶ）錯体は、同時もしくは異なるときに投与される別の製剤として製剤化することができ、または白金（ＩＶ）錯体は、追加薬剤と共に単一製剤として投与することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ａ）本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体を含む第１の療法、およびｂ）癌の治療に有用な第２の療法の組合せの有効量を個体に施すことにより、個体における癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、第２の療法には、外科術、放射線、遺伝子治療、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、ターゲティング療法、凍結療法、超音波療法、および／または光線力学療法が挙げられる。本明細書における癌を治療する方法の言及および説明は、例示的なものであり、この説明は、併用療法を使用して癌を治療する方法に等しく該当し、その方法を包含することが理解されている。
【０１２７】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体と併用する、１種もしくは複数の追加薬剤および／または１種もしくは複数の追加治療モダリティの最適な組合せは、担当の医師または獣医によって、個体に基づき、本明細書に記載の要因を含め、特定の個体に影響する様々な要因を考慮して決定することができる。
【０１２８】
投与量設定および投与法
個体（人間など）に投与する白金（ＩＶ）錯体の量は、特定の製剤、投与法、および治療している再発癌の特定種と共に変化し得るものであり、所望の有益な効果を生むのに十分にすべきである。有効量を実現するために投与する量は、例えば、治療している特定の病状、投与の頻度、投与している特定の製剤、治療している病状の重度、ならびに個体の年齢、体重および全般的健康状態、治療されている個体が経験した有害作用などを含む、様々な要因に依存することになろう。選定する医薬単位用量は、血液、組織、器官、または他の体内対象領域において、所定の最終薬物濃度を示すように作製し、投与し得る。所与の状況に対する有効量の決定は、常套的な実験によって（例えば、インビボの動物モデルを用いて）容易に行うことができ、特に本明細書に示す教示に鑑みれば、一般臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の量は、客観的応答（部分的応答または完全な応答など）を生じるのに有効である。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の量は、個体において完全な応答を生じるのに十分である。いくつかの実施形態では、錯体の量は、個体において部分的応答を生じるのに十分である。いくつかの実施形態では、単独で投与される錯体の量は、錯体で治療される個体集団において、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のいずれかを超える全応答率を生むのに十分である。本明細書に記載する方法の治療に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴまたはＣＡ−１２５レベルに基づいて決定することができる。例えば、ＣＡ−１２５を用いた場合、完全な応答は、治療前の値から正常な範囲値へ少なくとも２８日間復帰することと定義することができる。部分的応答は、治療前の値から５０％超の持続的低下と定義することができる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の量は、個体の無増悪生存期間を延ばすのに十分である（例えば、ＲＥＣＩＳＴまたはＣＡ−１２５変化で測定した場合）。いくつかの実施形態では、錯体の量は、個体の全生存期間を延ばすのに十分である。いくつかの実施形態では、組成物の量は、錯体で治療される個体集団において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のいずれかをおよそ超える臨床的有益性を生むのに十分である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の量は、錯体を個体に投与した際に、毒性効果（即ち、臨床的に許容可能な毒性レベルを超える効果）を誘発するレベルより低く、または潜在的な副作用を制御もしくは耐容できるレベルにある。いくつかの実施形態では、錯体の量は、同じ投与計画の後で錯体の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。いくつかの実施形態では、錯体の量は、ＭＴＤの８０％、９０％、９５％または９８％のいずれかをおよそ超えている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の量は、治療前の同じ対象における対応する腫瘍サイズ、癌細胞数もしくは腫瘍増殖速度と比較して、またはその治療を受けていない他の対象における対応する活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％の少なくともいずれかのおよそで、腫瘍サイズを減少させ、癌細胞数を減少させ、または腫瘍増殖速度を減少させるのに十分な量である。精製酵素によるインビトロアッセイ、細胞準拠アッセイ、動物モデルまたは人体試験などの標準的方法を用いて、この効果の大きさを測定することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体（例えば、製剤中の白金（ＩＶ）錯体）の量は、以下の範囲：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜約５００ｍｇのいずれかに含まれる。いくつかの実施形態では、有効量の製剤（例えば、単位剤形）中の白金（ＩＶ）錯体の量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなどの約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。いくつかの実施形態では、製剤中の白金（ＩＶ）錯体の濃度は、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃厚（約１００ｍｇ／ｍｌ）であり、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌのおよそ少なくともいずれかである。
【０１３４】
白金（ＩＶ）錯体の例示的な有効量には、それだけに限らないが、白金（ＩＶ）錯体として２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２または１０８０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれかが挙げられる。様々な変形形態では、組成物は、白金（ＩＶ）錯体を３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満を含む。いくつかの実施形態では、投与１回当たり白金（ＩＶ）錯体の量は、２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ／ｍ２のおよそいずれか未満である。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の有効量は、以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。
【０１３５】
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇのおよそ少なくともいずれかを含む。様々な変形形態では、白金（ＩＶ）錯体の有効量は、白金（ＩＶ）錯体を３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのおよそいずれか未満を含む。
【０１３６】
例示的な投与頻度には、それだけに限らないが、連続的に毎週、４週間のうち３週間を毎週、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間のうち２週間を毎週が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、およそ２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、６週間ごとに１回、または８週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、１週当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回（即ち、毎日）のおよそ少なくともいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、６カ月、３カ月、１カ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日のおよそいずれか未満である。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月または１２カ月のおよそいずれかを超える。いくつかの実施形態では、投与スケジュールに中断はない。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は１週以下である。
【０１３７】
白金（ＩＶ）錯体の投与は、約１カ月から約７年までなどの長期間にわたり延長することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、月数２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４のおよそ少なくともいずれかの期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、少なくとも１カ月の期間にわたり投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与における白金（ＩＶ）錯体の用量は、約２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２または約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２などの約０．５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１３８】
白金（ＩＶ）錯体を投与する他の例示的な投与スケジュールには、それだけに限らないが、連続的に毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間を毎週７５ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間を毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間を毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間を毎週１２５ｍｇ／ｍ２、連続的に毎週１３０ｍｇ／ｍ２、２週間ごとに１回１７５ｍｇ／ｍ２、２週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間ごとに１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、連続的に毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、毎週２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、および毎週２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が挙げられる。錯体の投与頻度は、投与担当医の判断に基づいて治療期間にわたり調整し得る。
【０１３９】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体によって、いくつかの実施形態では、約２４時間より短い注入期間にわたる個体への錯体の注入が可能になる。例えば、いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体は、２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間または１０分間のおよそいずれか未満の注入期間にわたり、投与される。いくつかの実施形態では、該錯体は、約３０分間の注入期間にわたり投与される。
【０１４０】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体はいずれも、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下、経粘膜および経皮を含む多様な経路を介して、個体（人間など）に投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物の連続的持続放出製剤を使用し得る。一変形形態では、白金（ＩＶ）錯体は、それだけに限らないが、経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器または他の空気（ａｉｒ  ｂｏｒｎｅ）送達システムの使用などを含む任意の許容可能な経路により、投与することができる。付加的な投与法は、当技術分野で公知である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの任意の錯体）は、非経口的（例えば、静脈内）に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体を非経口的（例えば、静脈内）に投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。注射用調製物（例えば、水性または油性の滅菌懸濁注射液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化し得る。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌した注射液または懸濁注射液、例えばプロピレングリコール中の溶液でもよい。注射用滅菌調製物は、投与前に許容可能な媒体を用いて液戻しする滅菌粉末でもまたよい。使用し得る許容可能な媒体および溶媒には、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液が含まれる。それに加え、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。このために、モノまたはジグリセリド合成品を含む、刺激のない任意の不揮発性油を使用し得る。それに加え、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製に使用してもよい。
【０１４２】
本明細書に記載の白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）の物理化学的性質（インビボでの安定性など）によって、錯体を経口摂取することが可能になり得る。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体またはその錯体を含む製剤は、経口投与に適している。本明細書に使用のために記載されている錯体は、固体形態、液体形態、エアロゾル形態、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル、顆粒、注射液、クリーム、溶液、坐剤、浣腸、結腸の洗浄浣腸、乳濁液、分散液、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与することができる。
【０１４３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒を含み得る。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、その剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを付けて調製することができる。
【０１４４】
経口投与用の液体剤形は、水などの当技術分野で汎用される不活性希釈剤を含有する、医薬として許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含し得る。このような製剤は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、サイクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤などの助剤も含み得る。
【０１４５】
直腸投与のために坐剤の形態で投与される、白金（ＩＶ）錯体（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１式の錯体）の製剤も提供される。こうした製剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体となる適切な非刺激性賦形剤とその作用剤を混合することにより、調製することができ、したがって、直腸では融解して薬物を放出することになろう。このような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４６】
本明細書に記載するように、白金（ＩＶ）錯体は、追加の治療剤および／または追加の治療モダリティと共に投与してもよい。白金（ＩＶ）錯体および追加の治療剤の投与頻度は、投与担当医の判断に基づいて治療期間にわたって調整し得る。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体および追加の治療剤は、同時、逐次または一斉に投与される。別々に投与する場合、白金（ＩＶ）錯体および追加の治療剤は、異なる投与頻度または間隔で投与することができる。例えば、白金（ＩＶ）錯体は毎週投与できるが、追加の治療剤は、頻度を減らして、または増やして投与することができる。いくつかの実施形態では、白金（ＩＶ）錯体および／または追加の治療剤の連続的な持続放出製剤を使用し得る。持続放出を実現するための様々な製剤および用具が、当技術分野で知られている。本明細書に記載の投与構成の組合せを使用することができる。
【０１４７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されようが、こうした実施例は、例示のために提示されているのであり、本発明を限定することを意図してはいない。
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１４９】
【化２０】
2010530411.tif 000021
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）は、出発物質として（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）（オキサリプラチン）から合成し得るが、その出発物質は、銀の方法（米国特許第４１６９８４６号、第５２９０９６１号、第５３３８８７４号および第５４２０３１９号に記載の方法など）、または米国公開第２００７／０１６７６４３号、米国公開第２００８／００６４８９５号および国際公開第２００７／０８５９５７号に記載されている、銀を利用しない方法のいずれかにより調製し得る。
【０１５０】
オキサリプラチン（３．２４ｇ）を、１モル当量の塩化ナトリウム（０．４７ｇ）を含有する水（６０ｍＬ）およびアセトン（１４０ｍＬ）（水：アセトンが３０：７０）の混合物中に懸濁した。二酸化窒素ガスを、ＮＯ２源を用いて室温で混合物中に中速度でバブリングした。オキサリプラチンの溶解が、ＮＯ２添加の開始時から起こり、それに伴って生成溶液が青緑色に着色した。ＮＯ２の導入を７５分後に中断し、溶液を室温で１０時間攪拌したままにした後、明黄色に着色した。溶媒の７５％の蒸発後、黄色固体が析出した。これを三等分した少量の冷水で洗浄し、６０℃で乾燥した。純度９５％（ｈｐｌｃで確認）の生成物を収率７５％で得た。その水溶解度は、２０ｍｇ／ｍＬ水を超えており、それから再結晶することにより、純度を上げることができる。その固体錯体は、２１０℃まで安定である。ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋、４７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、４７７．９［Ｍ−Ｈ］−。生成物純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｃｕｒｏｓｉｌ  ＰＦＰカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上、１．０ｍｌ／分、２．５％アセトニトリル、ＵＶ２１０でのｈｐｌｃにより確認される。（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の二水和物の結晶構造は、図１に示されている。
【０１５１】
（実施例２）
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１５２】
【化２１】
2010530411.tif 000022
オキサリプラチン（ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンオキサラト白金（ＩＩ））０．８１５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を、蒸留水１５ｍＬおよびアセトン３６ｍＬ（３０：７０の水：アセトン混合物）中に懸濁した。１モル当量（０．２１１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の臭化ナトリウムを、前記蒸留水１５ｍＬの一部に溶解し、前記混合物に添加した。ミルク状白色懸濁液が形成され、それをＮＯ２ガスと室温で直ちに反応させた。反応を３７分間継続すると、明緑色の溶液が得られ、ＮＯ２ガスの供給を停止し、反応容器をホイルで覆い、室温で終夜攪拌させておいた。１８時間後には、黄緑色の懸濁液が存在していた。元の体積が２５％に減少するまで、この反応混合物中に空気をバブリングした。生成した緑黄色沈殿をろ過し、三等分した少量の蒸留水で洗浄し、最後に５０℃で終夜乾燥した。収率７４％、純度９３％。最終生成物のさらなる精製は、熱アセトンからの再結晶により実現できる。ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｃｕｒｏｓｉｌ  ＰＦＰカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上、１．０ｍｌ／分、２．５％アセトニトリル、ＵＶ２１０でのｈｐｌｃにより確認される。
【０１５３】
（実施例３）
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１５４】
【化２２】
2010530411.tif 000023
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラト白金（ＩＩ）（０．５４ｇ；米国特許第４１６９８４６号、第５２９０９６１号、第５３３８８７４号および第５４２０３１９号に記載される類似の方法を用いて、銀および蓚酸イオンで調製可能）を、１モル当量の塩化ナトリウム（０．１１ｇ）を含有する水（１８ｍＬ）およびアセトン（４２ｍＬ）（水：アセトンが３０：７０）の混合物中に懸濁した。二酸化窒素ガスを、ＮＯ２源を用いて室温で混合物中に中速度でバブリングした。ｃｉｓ−ジアンミンオキサラト白金（ＩＩ）の溶解が、ＮＯ２添加の開始時から起こり、それに伴って生成溶液が青緑色に着色した。ＮＯ２の導入を８０分後に中断し、溶液を室温で終夜攪拌したままにした後、黄色懸濁液が生じた。残存溶媒を真空下で蒸発させた後、生成した固体を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水（３×１０ｍＬ）で最終洗浄することにより、生成物０．３３９ｇが生じ、再結晶後９４％の純度であった。ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋、４４２．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３９６．９［Ｍ−Ｈ］−。生成物純度は、ＹＭＣ  Ｃ１８−ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、１．０ｍｌ／分、２０％アセトニトリル、ＵＶ２１０を用いたｈｐｌｃにより確認された。水溶解度２．４ｍｇ／ｍＬ。
【０１５５】
（実施例４）
（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１５６】
【化２３】
2010530411.tif 000024
（１−ブチル−２−（アミノメチル）イミダゾール）オキサラト白金（ＩＩ）（０．２５ｇ；上記のように銀および蓚酸イオンを用いて調製可能）を、１モル当量の塩化ナトリウム（０．０３４ｇ）を含有する水（１０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）（水：アセトンが１７：８３）の混合物中に懸濁した。窒素流で運ばれたＮＯ２ガスを、懸濁液中にバブリングした。懸濁固体の溶解が、１時間で起こり、黄色溶液を産生した。ＮＯ２流を停止し、溶液を室温で終夜、開放容器中で攪拌した。翌朝、終夜での溶媒の蒸発中に析出した明黄色固体をろ過し、水で洗浄し、６０℃で乾燥した（０．２１ｇ）。その後、固体を純アセトン中に溶解し、ろ過し、真空下で濃縮した。結晶化が、蒸発中に起こった。結晶性生成物をろ過し、水で洗浄し、６０℃で乾燥した（０．１２ｇ、収率４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．７［Ｍ＋ＮＨ４］＋、５１６．９［Ｍ＋］＋。
【０１５７】
（実施例５）
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１５８】
【化２４】
2010530411.tif 000025
（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）オキサラト白金（ＩＩ）（０．４４ｇ；米国特許第４１６９８４６号、第５２９０９６１号、第５３３８８７４号および第５４２０３１９号に記載される類似の方法を用いて、ジアミンキレートとしてヒスチジンのメチルエステル（２−アミノ−３−（４−イミダゾリル）メチルプロピオネート）と共に、銀および蓚酸イオンで調製可能）を、１モル当量の塩化ナトリウム（０．０５６ｇ）を含有する水（１７ｍＬ）およびアセトン（４１ｍＬ）（水：アセトンが３０：７０）の混合物中に懸濁した。窒素流で運ばれたＮＯ２ガスを、懸濁液中にバブリングした。反応混合物は、緑色の中間相を経て微細な黄色懸濁液となった。ＮＯ２流を１１０分後に停止し、混合物を室温で終夜、開放容器中で攪拌した。終夜でのアセトンの蒸発中に形成された析出黄色固体を、その後、少分量の水で洗浄し、乾燥して、純度９０％の目標化合物を０．２０ｇ（収率３７％）産生した。生成物純度は、ＹＭＣ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ（Ｃ１８）カラム（２５０×４．６、５μｍ）、１．０ｍｌ／分、２０％アセトニトリル、ＵＶ２１０を用いたｈｐｌｃにより確認された。
【０１５９】
（実施例６）
（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）の合成
【０１６０】
【化２５】
2010530411.tif 000026
前駆錯体（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラト白金（ＩＩ）は、米国特許第４１６９８４６号、第５２９０９６１号、第５３３８８７４号および第５４２０３１９号に記載の手順と類似の手順で、銀および蓚酸イオンを用いて合成した。Ｎ−Ｓキレート配位子１−メチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾールの合成は、国際公開第２００６／０２４８９７号に記載されている。
【０１６１】
（１−ブチル−２−（メチルチオメチル）イミダゾール）オキサラト白金（ＩＩ）（０．３０ｇ）を、１モル当量の塩化ナトリウム（０．０３７ｇ）を含有する水（１２ｍＬ）およびアセトン（２８ｍＬ）（水：アセトンが３０：７０）の混合物中に懸濁した。窒素流で運ばれた二酸化窒素ガスを、室温で混合物中に中速度でバブリングした。均一な緑色溶液が得られたら、ＮＯ２流を中断し、それを室温で終夜攪拌しておいた後、明黄色に着色した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成した固体残渣をエーテルで洗浄し、乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４７．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６２】
（実施例７）
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（錯体ＩＩ−Ａ）の抗癌活性
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（ＩＩ−Ａ）の抗癌活性を、既知の抗腫瘍剤と比較した。表１には、Ｈｅｌａ、ＨＴ２９およびＭＣＦ７に対して得られたＩＣ５０値が表現されている。ＩＣ５０値を得るために、選定した錯体の各々ならびに陽性対照について、すべての用量応答曲線を作成した。使用した濃度は、１００、５０、２５、１０、５および１μＭであった。ＩＣ５０値は、対数用量応答曲線からＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を用いて計算した。
【０１６３】
【表１】
2010530411.tif 000027
（実施例８）
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）（錯体Ｉ−Ｂ）の抗癌活性
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトブロモニトロ白金（ＩＶ）（錯体ＩＩ−Ｂ）の抗癌活性を、２つの細胞系に対して、５０μＭで４８時間シスプラチンと比較した。結果を表２に示す。
【０１６４】
【表２】
2010530411.tif 000028
（実施例９）
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（錯体Ｉ−Ａ）の抗癌活性
ｃｉｓ−ジアンミンオキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（錯体Ｉ−Ａ）の抗癌活性を、２つの細胞系に対して、７７μＭで４８時間シスプラチンと比較した。結果を表３に示す。
【０１６５】
【表３】
2010530411.tif 000029
（実施例１０）
（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）（錯体ＩＩ−Ａ）の安定性データ
錯体ＩＩ−Ａの（ｔｒａｎｓ−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラトクロロニトロ白金（ＩＶ）にシステインを添加すると、還元パターンが観察されたが、そこにはオキサリプラチンが形成されている（図２を参照）。陽イオンは、化合物ＩＩ−Ａに起因し得るものであり（ｍ／ｚ４７８および４９５）、処理後にオキサリプラチンの陽イオン（ｍ／ｚ３９７）で完全に置き換えられている。この知見は、本明細書に記載するある種の白金（ＩＶ）錯体が、対応する白金（ＩＩ）錯体に変換できることを示唆している。
【図１】
2010530411.tif 000040
【図２】
2010530411.tif 000041
【国際調査報告】
2010530411.tif 000042
2010530411.tif 000043