(57)【要約】  テストプレート（２）のウェル（３）の中に分注された試薬の量が、特定の形状の上側電極（５）を各ウェルの中のウェル底から上の最適な位置まで移動させ、各ウェルの中の上側電極と、テストプレートの、各ウェルの下方に位置する下側外表面（１１）に隣接して配置された下側電極（６）によって形成されるキャパシタの容量値を測定し、測定された容量値を基準校正値と比較することによって判断される。
2010530978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の電極と、第二の電極と、少なくとも１つのウェルを有するテストプレートとを備えるキャパシタを備える分注量モニタであって、
前記第一の電極は、前記テストプレートの前記少なくとも１つのウェルの中に配置することが可能で、前記第二の電極は、前記テストプレートの、前記少なくとも１つのウェルの下方に位置する外部底面に隣接することを特徴とする分注量モニタ。
【請求項２】
前記第一の電極は円筒で、第一の端部と第二の端部を有し、前記ウェルの内径より小さい外径を有することを特徴とする請求項１に記載の分注量モニタ。
【請求項３】
前記第一の電極の前記第二の端部は、前記少なくとも１つのウェルの全高の５０％またはそれ以下の位置に位置づけられることを特徴とする請求項２に記載の分注量モニタ。
【請求項４】
前記第一の電極の前記第二の端部は、前記少なくとも１つのウェルの全高の３０％またはそれ以下の位置に位置づけられることを特徴とする請求項３に記載の分注量モニタ。
【請求項５】
前記第一の電極の外径が前記ウェルの前記内径の８０％またはそれ以下であることを特徴とする請求項２に記載の分注量モニタ。
【請求項６】
前記第一の電極の外径が前記ウェルの前記内径の６０％またはそれ以下であることを特徴とする請求項５に記載の分注量モニタ。
【請求項７】
前記第一の電極の前記第二の端部は、前記少なくとも１つのウェルの中の、ある量の液体の平均メニスカスの形状を有することを特徴とする請求項２に記載の分注量モニタ。
【請求項８】
前記テストプレートは非導電性材料で作製されることを特徴とする請求項１に記載の分注量モニタ。
【請求項９】
前記キャパシタの静電容量を測定し、
前記測定された静電容量値を基準静電容量値と比較することにより、前記ウェル内の前記分注された液体の量を判断する
ために構成されるプロセッサをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の分注量モニタ。
【請求項１０】
前記キャパシタの前記測定された静電容量は、前記ウェルの中にある材料の誘電率と略無関係であることを特徴とする請求項９に記載の分注量モニタ。
【請求項１１】
第一の電気的絶縁部材により所定の位置に保持される、少なくとも１行と少なくとも１列のアレイ状に配列された複数の上側電極と、
少なくとも１行と少なくとも１列の、上記と合致するアレイ状に配列された複数の下側電極と、
少なくとも１行と少なくとも１列の、上記と合致するアレイ状に配列された複数のウェルを有するテストプレートと、
を備える分注量モニタであって、
前記複数の下側電極は、前記テストプレートの、前記複数のウェルの下方に位置する外側底面に隣接しており、前記複数の上側電極を前記複数のウェルの中に挿入すると、複数のキャパシタが形成されることを特徴とする分注量モニタ。
【請求項１２】
前記複数の上側電極の各々と並列に接続された信号源をさらに備えることを特徴とする請求項１１に記載の分注量モニタ。
【請求項１３】
複数の入力チャネルと１つの出力チャネルを有するマルチプレクサをさらに備え、
前記複数の下側電極は前記マルチプレクサの前記複数の入力チャネルに接続され、前記１つの出力チャネルは電圧計の入力に接続されることを特徴とする請求項１１に記載の分注量モニタ。
【請求項１４】
前記複数の下側電極は相互に分離され、前記マルチプレクサの前記複数の入力の１つに個々に接続されることを特徴とする請求項１３に記載の分注量モニタ。
【請求項１５】
前記複数の下側電極は相互に接続され、前記電圧計の前記入力に接続されることを特徴とする請求項１３に記載の分注量モニタ。
【請求項１６】
１つの入力チャネルと複数の出力チャネルを有するデマルチプレクサをさらに備え、
前記１つの入力チャネルは信号源の出力に接続され、前記複数の上側電極は前記デマルチプレクサの前記複数の出力チャネルに接続されることを特徴とする請求項１１に記載の分注量モニタ。
【請求項１７】
前記上側電極は、前記デマルチプレクサによって逐次モードで電気的に活性化されることを特徴とする請求項１６に記載の分注量モニタ。
【請求項１８】
前記デマルチプレクサは、前記上側電極のアレイにおける上側電極の数と等しい複数の出力チャネルを備えることを特徴とする請求項１６に記載の分注量モニタ。
【請求項１９】
前記デマルチプレクサは、前記上側電極のアレイの１行における上側電極の数と等しい複数の出力チャネルを備えることを特徴とする請求項１６に記載の分注量モニタ。
【請求項２０】
１つの入力と複数の出力を有するデマルチプレクサであって、前記デマルチプレクサの前記入力は信号源の出力に接続され、前記複数の上側電極は、前記デマルチプレクサの前記複数の出力に接続されるデマルチプレクサと、
複数の入力と１つの出力を有するマルチプレクサであって、前記複数の下側電極は前記マルチプレクサの前記複数の入力に接続され、前記マルチプレクサの前記出力は電圧計の入力に接続されるマルチプレクサと、
をさらに備えることを特徴とする請求項１１に記載の分注量モニタ。
【請求項２１】
前記上側電極は、前記デマルチプレクサによって逐次モードで電気的に活性化されることを特徴とする請求項２０に記載の分注量モニタ。
【請求項２２】
前記デマルチプレクサは、前記アレイ状に配列された分注針の１行の分注針の数と等しい複数の出力を備えることを特徴とする請求項２０に記載の分注量モニタ。
【請求項２３】
前記マルチプレクサは、前記アレイ状に配列された分注針の１列の受容シリンダの数と等しい複数の入力を備えることを特徴とする請求項２０記載の分注量モニタ。
【請求項２４】
分注された液体の量を判断する方法であって、
第一の電極を容器の中に挿入するステップであって、前記容器にはある量の分注された液体試料が入っており、第二の電極が前記容器の下側電極に隣接して配置され、これによってキャパシタを形成するステップと、
前記キャパシタの静電容量を測定するステップと、
前記分注されたある量の液体試料の静電容量値を判断するステップと、
前記分注されたある量の液体試料の前記静電容量値を校正静電容量値と比較することにより、前記分注された液体試料の量を判断するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記ある量の分注された液体試料の前記静電容量値は、基準静電容量値を前記測定された静電容量値から差し引くことによって算出されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記基準静電容量値は、前記容器内に液体試料が存在しないときの、前記キャパシタの静電容量値であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記測定された静電容量値が前記基準静電容量値と比較して大きいことは、前記ある量の分注された液体が存在することを示すことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ある量の分注された液体試料の前記静電容量値を、プロセッサを用いて計算することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記分注された液体の量を、プロセッサを用いて計算することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記校正静電容量値は、既知の量で分注された液体試料に関する静電容量値であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記キャパシタの静電容量を測定する前記ステップは、
信号源から前記第一の電極に入力信号を印加するステップと、
前記第二の電極からの出力信号を、電圧計を使って測定するステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記入力信号は時間依存電気信号であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記時間依存信号は正弦波信号であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記正弦波信号の周波数は、電気回路の伝達関数が周波数非依存となるように選択されることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記正弦波信号は周波数安定化が不要であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記測定された静電容量値は、前記液体試料の誘電率と略無関係であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記キャパシタは同心円筒キャパシタであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ある量の分注された液体試料の前記静電容量値と校正静電容量値との比較はプロセッサによって行われることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記容器はテストプレートのウェルであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記ウェルは、前記テストプレート内の二次元アレイ状に配列された複数のウェルの中の１つであることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ある量の分注された液体試料の前記静電容量値は、前記測定された静電容量値から基準静電容量値を差し引くことによって算出されることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記基準静電容量値は、液体試料がない状態の複数のテストプレートに関する前記ウェルに関する測定から判断される、液体試料がない状態の前記ウェルの平均静電容量値であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、開放容器の中に所定の少量の液体試薬を正確に分注するための方法と装置に関する。１つの実施形態において、本発明は、二次元アレイ状に配列された開放ウェルの中に分注される液体試薬の量を判断する方法と装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
高い精度で少量の試薬液滴を分注することは、多くの場合、二次元アレイ状に配列された開放ウェル、たとえばマイクロタイタプレート等を用いる医学的診断アッセイの実施における重要な工程段階である。実用されているこのような分注システムの例は、以下の参考文献に記載されている。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４，１０７，６５８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１９６，６１５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，４１７，４７３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８１８，４９２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３０４，３４７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６０１，９８０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，０２９，８９６号明細書
【特許文献８】米国特許第６，１４８，６６６号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２１３，３５４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，５５１，５５８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，８２３，７３０号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，８５１，７７８号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，８７５，４０４号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００１／００１６１７７号明細書
【特許文献１５】国際公開第９８／０９１５１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第００／５１７３６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０１／８９６９４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／２６４９９号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０３／１０６９３６号パンフレット
【特許文献２０】欧州特許第０，１６４，６７９号明細書
【特許文献２１】欧州特許第０，３５５，７９１号明細書
【特許文献２２】欧州特許第０，５０５，００４号明細書
【特許文献２３】欧州特許第０，７２５，２６７号明細書
【特許文献２４】特開２００４−２５１８１８号公報
【特許文献２５】特開２００６−０５８１８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、アレイ状に配列された個別のウェルの各々に実際に分注される量を正確に判断するのは、依然として問題である。
【０００５】
針を用いた分注システムにおいて、針の内部空間から出る液体の標的量は、多くの場合、たとえば分注ピストンの特定の動き、正確な注入能力を有する特殊ポンプの利用、または規定体積の変位を起こさせる圧電機器の応用等によって非常によくコントロールされる。しかしながら、実際に受容ウェルに到達する液体の量は変化する可能性があり、これは、針の内部空間から出る液体の一部が分注針の外径を伝って漏れ、その分がその特定の分注行為で失われる少量の液体ということになるからである。この働きは１回または複数回の連続する分注行為の中で繰り返されるかもしれず、その結果、実質的な量の液体が針の外径上に蓄積されるかもしれない。蓄積された液体が臨界量に達すると、分注された小滴と結合し、実際に分注される量は標的分注量を有意に超えてしまう。
【０００６】
分注メカニズムが小滴を開裂させるのに十分なせん断力を生成できない、ある分注装置では、分注される小滴は空間中に自由に排出されるのではなく、受容ウェルの底に接触し、その時点でもまだ分注針と接触している。この分注方式は、タッチオフ式と呼ばれ、特に小滴の体積が１０μＬ未満の場合、非常に均一な分布でウェルの底に液体を分注することができる。タッチオフ分注方式ではまた、最適なタッチオフ条件が維持されないと、特定の量の液体が集まり、分注針の外径を上方に伝いやすくなるかもしれない。
【０００７】
試料液体を分注針の中に吸引する際、針は供給タンク内の液体と接触せざるをえない。吸引ステップ後に針をタンクから抜き取ったときに、供給タンクからの残留液体が分注針の外側に残っているかもしれない。この液体が、吸引ステップに続いて行われる分注ステップで分注される液体と合体し、その結果、不正確な体積の小滴が生成される可能性もある。
【０００８】
そこで、二次元アレイ状に配列された開放ウェルの中の個別のウェルの各々に実際に分注された液体試薬の量を正確に判断するための装置と方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の各種の実施形態は、たとえばテストプレート内の個別のウェルの各々に分注される液体試薬の量を正確に判断するための方法と分注量モニタ装置を提供することにより、上述の問題を克服する。本明細書において、テストプレートとは、非導電性トレイ内に開放ウェルを二次元アレイ状に配列したもの、たとえば、マイクロタイタプレート、組織培養プレート、ディスポーザブル等を指すが、これら以外の構成にも応用できる。
【００１０】
本発明の１つの実施形態によれば、分注量モニタは、信号源に接続され、テストプレートのウェルの近辺またはその中に配置される第一の電極と、テストプレートの、ウェルの下方に位置する底部外表面に隣接して配置され、ＲＦ電圧計の入力に接続された第二の電極を有し、それによって少なくとも１つのキャパシタを形成する電極構成を備える。
【００１１】
他の実施形態において、本発明が提案する分注量モニタでは、その静電容量値が主としてウェル内に分注された液体試薬の量から導き出され、メニスカスの形状がその静電容量値に与える影響が考慮される。これは、上側電極について、分注される液体の平均的メニスカス形状に類似する、最適化された下側形状部分を選択することにより実現してもよい。
【００１２】
別の実施形態において、本発明が提案する分注量モニタでは、その静電容量値がより低い程度でのみウェル内に分注された試薬試料の誘電率に依存する。これは、特定の形状を有する上記の上側円筒電極を、各ウェルの中にウェルの底から上の所定の位置まで同軸的に挿入し、全体的な静電容量が主に上側電極とウェル内に分注された液体の表面との間の空間によって決定され、それよりはるかに低い程度でのみ、液部の静電容量によって決定されるようにすることにより実現してもよい。
【００１３】
また別の実施形態においては、第一の電気的絶縁部材によって所定の位置に保持され、少なくとも１行×少なくとも１列のアレイ状に配列された複数の上側電極と、これと合致する少なくとも１行×少なくとも１列のアレイ状に配列された複数の下側電極と、上記と合致する少なくとも１行×少なくとも１列のアレイ状に配列された複数のウェルを有するテストプレートとを備え、複数の上側電極を複数のウェルの中に挿入すると、複数のキャパシタが形成されるような分注量モニタが提案される。
【００１４】
その上に、この実施形態は、マルチプレクサおよび／またはデマルチプレクサをさらに備えていてもよい。マルチプレクサは複数の入力チャネルと１つの出力チャネルを有し、複数の下側電極はマルチプレクサの複数の入力チャネルに接続され、出力チャネルは電圧計の入力に接続される。デマルチプレクサは１つの入力チャネルと複数の出力チャネルを有し、入力チャネルは信号源の出力に接続され、複数の上側電極はデマルチプレクサの出力チャネルに接続される。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、二次元アレイ状のすべてのウェルを短時間で解析(interrogate)することができる、二次元アレイ状に配列された分注量モニタのための電気回路を提案する。これは、アレイ内のすべての上側電極にＲＦ駆動信号を同時に印加し、低入力インピーダンスのマルチプレクサを介して下側電極を解析するか、あるいは低出力インピーダンスのデマルチプレクサを介してアレイ内のすべての上側電極に逐次動作モードでＲＦ駆動信号を印加し、すべての下側電極を並列にＲＦ検出器と接続することにより実現してもよい。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、チャネル数の比較的少ないデマルチプレクサとマルチプレクサで二次元アレイ状に配列されたすべてのウェルの解析を実行できる、二次元アレイ状に配列された分注量モニタのための電気回路を提案する。これは、比較的低い出力インピーダンス値を有し、一度に１行をアドレス指定する（１行の全電極が相互に接続されている）チャネル数の少ないデマルチプレクサを介してアレイ内のすべての上側電極にＲＦ駆動信号を混合動作モードで印加し、比較的低い入力インピーダンス値を有し、一度に１列ずつアドレス指定する（１列の全電極が相互に接続されている）チャネル数の少ないマルチプレクサを介して下側電極への問い合わせ(interrogate)を行うことによって実現してもよい。
【００１７】
また別の実施形態は、テストプレート内の各ウェルの中に実際に分注された液体試薬の量を正確に判断するための方法が提案され、この方法は、第一の電極を容器の中に挿入するステップであって、この容器の中には分注されたある量の液体試料があり、第二の電極が容器の下側外表面に隣接して配置され、これによってキャパシタを形成しているステップと、キャパシタの静電容量を測定するステップとを含む。分注されたある量の液体試料の静電容量値と分注された液体試料の量は、分注されたある量の液体試料の静電容量値を校正静電容量値と比較することによって判断される。校正静電容量値は、既知の量で分注された液体試料に関する静電容量値である。分注されたある量の液体試料の静電容量値は、測定された静電容量値から基準静電容量値を差し引くことによって算出され、この基準静電容量値とは容器内に液体試料が存在しない状態のキャパシタの静電容量値である。プロセッサを用いて、分注されたある量の液体試料の静電容量値を校正静電容量値と比較し、分注されたある量の液体試料の静電容量値を計算し、分注された液体の量を計算することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の１つの実施形態による円筒電極構成の断面図である。
【図２】本発明の１つの実施形態による、分注量を判断するための基本的な電気構成を示す図である。
【図３】本発明の１つの実施形態による、分注量を判断するための電気回路図である。
【図４】図３の回路図の論理的伝達関数を示す図である。
【図５】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成の４つの容量素子に関する推定静電容量値を示すグラフである。
【図６】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成の総静電容量（曲線Ｅ）を示すグラフである。
【図７】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成の総静電容量を示すグラフである。
【図８】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成の総静電容量を示すグラフである。
【図９】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成で図２に示す電気回路を使用して記録された電圧を表すグラフである。
【図１０】本発明の１つの実施形態による、プラスチック製テストプレート器具の開放ウェルに関して記録された信号を示すグラフである。
【図１１】本発明の１つの実施形態による、図１０に測定結果が示された８行に関する信号の平均大きさのグラフである。
【図１２】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成から記録された信号の大きさのグラフである。
【図１３】本発明の１つの実施形態による、記録された信号と時間の関係を示すグラフである。
【図１４】本発明の１つの実施形態による、図１に示される円筒電極構成の周辺の電界分布の等値線を示す図である。
【図１５】本発明の１つの実施形態による、図１に示されるウェルのいくつかの高さに上側電極を位置づけた場合の、推定静電容量値と分注された液体の量の関係を示すグラフである。
【図１６】本発明の１つの実施形態による、図１５に示される曲線の一次導関数を示すグラフである。
【図１７】本発明の１つの実施形態による、分注液体量が比較的大きい場合の、図１に示される円筒電極構成の周辺に分布する電界の等値線を示す図である。
【図１８】本発明の１つの実施形態による、分注液体量が比較的大きい場合の、上側電極が面取りされている円筒電極構成の周辺に分布する電界の等値線を示す図である。
【図１９】本発明の１つの実施形態による、図１に示される上側電極と対比させた、図１８に示される面取りされた上側電極をウェルのいくつかの高さに位置づけた場合の、推定静電容量値と分注量の関係を示すグラフである。
【図２０】本発明の１つの実施形態による、図１に示される上側電極と対比させた、図１８に示される面取りされた上側電極についての推定静電容量値と分注液体量の関係を示すグラフである。
【図２１】本発明の１つの実施形態による、図１８に示される開放ウェルの中に分注された液体の量についての、液体の高さと２種類のメニスカス形状を表す半径位置の関係を示すグラフである。
【図２２】本発明の１つの実施形態による、図１８に示される面取りされた上側電極に関する推定静電容量値と分注液体量の関係を示すグラフである。
【図２３】本発明の１つの実施形態による、液体分注量が比較的大きい場合の、円筒電極構成周辺の電界分布の等値線を示す図である。
【図２４】本発明の１つの実施形態による。図２３に示される丸型上側電極と対比させた、図１８に示される面取りされた上側電極についての推定静電容量値と分注量の関係を示すグラフである。
【図２５】本発明の１つの実施形態による、二次元アレイ状に配列されたウェルについて解析するための多重電極装置を備える分注量モニタを示す図である。
【図２６】図２５に示される装置と同様であるが、上側電極が逐次的に電気的に活性化され、平坦な下側電極のすべてが並列にＲＦ電圧計に接続されている点が異なる多重分注量モニタの実施形態を示す図である。
【図２７】本発明の１つの実施形態による分注量モニタの動作シーケンスを示す図である。
【図２８】本発明の１つの実施形態による、二次元アレイ状に配列されたウェルについて解析するためのマルチプレックス／デマルチプレックス電極装置を備える分注量モニタを示す図である。
【図２９】本発明の１つの実施形態による、プロセッサと通信する図１の円筒キャパシタ装置を示す機能概略図である。
【図３０】本発明の１つの実施形態による、プロセッサの動作シーケンスを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
針を用いた分注システムでは、針の内部空間から出る液体の標的量は、多くの場合、たとえば分注ピストンの特定の動き、正確な注入能力を有する特殊ポンプの利用、または規定体積の変位を起こさせる圧電機器の応用等によって非常によくコントロールされる。しかしながら、実際に受容ウェルに到達する液体の量は変化する可能性があり、これは、針の内部空間から出る液体の一部が分注針の外径を伝って漏れ、その分がその特定の分注行為で失われる少量の液体ということになるからである。この現象は１回または複数回の連続する分注行為の中で繰り返されるかもしれず、したがって実質的な量の液体が針の外径上に蓄積されるかもしれない。蓄積された液体が臨界量に達すると、分注された小滴と結合し、実際に分注された量は標的分注量を有意に超えてしまう。
【００２０】
分注メカニズムが小滴を開裂させるのに十分なせん断力を生成できない、ある分注装置では、分注される小滴は空間中に自由に排出されるのではなく、受容ウェルの底に接触し、その時点でもまだ分注針と接触している。この分注方式は、タッチオフ式と呼ばれ、特に小滴の体積が１０μＬ未満の場合、非常に均一な分布でウェルの底に液体を分注させることができる。タッチオフ分注方式ではまた、最適なタッチオフ条件が維持されないと、特定の量の液体が集まり、分注針の外径を上方に伝いやすくなるかもしれない。
【００２１】
試料液体を分注針の中に吸引する際、針は供給タンク内の液体と接触せざるをえない。吸引ステップ後に針をタンクから抜き取ったときに、供給タンクからの残留液体が分注針の外側に残っているかもしれない。この液体が、吸引ステップに続いて行われる分注ステップで分注される液体と合体し、不正確な体積の小滴が生成される可能性もある。
【００２２】
上記の挙動はほとんどの種類の液体にあてはまり、たとえば、微生物同定（ＩＤ）や抗菌薬感受性試験（ＡＳＴ）等の医学的診断アッセイの実施に用いられるタイプの液体や試薬も含まれ、これは水ベースの溶液／懸濁液または炭化水素ベースの（たとえば、エタノール）溶液／懸濁液であってもよい。標的分注量の一般的な範囲は０．５μｍから１００μｍである。液体が分注される容器の種類は一般に、マイクロタイタプレートやテストプレート等、開放ウェルを二次元アレイ状に配列したものであるが、どのような少量容器でも用いられる。
【００２３】
二次元アレイ状に配列された開放ウェルの個々のウェルに実際に分注される液体試薬の量を正確に判断する装置と方法を、以下に、本発明の具体的な実施形態に従って説明する。
【００２４】
本発明の１つの実施形態による分注量モニタの一部を図１に示す。センサは、この場合、円筒電極構成である。円筒電極構成１は、非導電性トレイ、つまりテストプレート２内に二次元アレイ状に配列されたウェル３の中に配置された第一の上側電極５を含む。ウェル３の中には分注されたある量の液体４があり、これは、本発明の内容において、ウェル３の全容量の比較的小さなパーセンテージのみを占めていてもよい。円筒電極構成１は、テストプレート２の、ウェル３の下方に位置する外部底面１１に隣接して配置される第二の平坦な下側電極６を備える。第二の電極６は、たとえば接着剤の使用などによって、テストプレート２と永久的に接合される必要はないが、テストプレート２の、ウェル３の下方に位置する外部底面１１に近接して配置されなければならない点に注意すべきである。言い換えれば、分注量モニタは、本発明の１つの実施形態によれば、テストプレート２の外部底面１１と第二の下側電極６の間の数十μｍの範囲の小さな、予測不能の空隙を許容できることを意味する。このような許容性により、アレイ状の下側電極６を備える感知ステーションの中に多数のテストプレートを逐次的に設置し、アレイ状に配列された上側電極５を格子状に配列された開放ウェル３の中に挿入して、テストプレート２のすべてのウェル３の中の分注量を測定することができる。
【００２５】
本発明の１つの実施形態によれば、図１の分注された液体４の量は、円筒電極構成１の静電容量値を測定し、測定された静電容量値を、既知の量で分注された液体試薬について過去に判断された基準静電容量値と比較することによって測定される。静電容量値の比較は、たとえば、プロセッサや比較器２００によって行ってもよい。図２９は、本発明の１つの実施形態により、プロセッサ２００と通信する図１の円筒キャパシタ装置を示す機能概略図である。
【００２６】
本発明の実施形態により提案される電極構成１では、その静電容量値が主としてウェル内にある、分注されたある量の液体４の大きさから導き出され、分注された液体の誘電率と分注されたある量の液体の上表面形状による電極構成１の静電容量値への影響が軽減される。
【００２７】
液体試薬の溶液は、水やエタノール（ＥＴＯＨ）等の溶剤をベースとしていることが多い。これらの溶剤の誘電率は大きく異なるかもしれない。しかしながら、本発明の実施形態が提案する電極構成１では、その静電容量値は、より低い程度でのみ、ウェルの中に分注されたある量の液体４の誘電率に依存する。これは、特定の形状を有する前述の円筒上側電極５を各ウェルの中にウェルの底から上の所定の位置まで同軸的に挿入し、全体の静電容量値が主として上側電極５とウェル内に分注された液体４の表面との間の空間によって決定され、それよりはるかに低い程度でのみ液部４の誘電率によって決定されるようにすることにより達成してもよい。
【００２８】
図１の分注されたある量の液体４は、湾曲した上表面領域を有すると予想され、これはメニスカスと呼ばれる。メニスカスの正確な形状は、分注されたある量の液体４の特徴的材料パラメータ（たとえば、粘性）とテストプレート２の特徴的材料パラメータ（たとえば、表面エネルギー）の両方に依存する。当業界では、ウェル３の内壁と底にコロナ処理を施すことは周知であり、この処理により、液体４とウェルの壁と底との密着が促進され、ウェル３内の液体試料４の分布が対称となる。
【００２９】
ウェル内の、分注されたある量の液体４のメニスカス形状が静電容量値に与える影響は、ウェル３の直径より小さい直径の上側電極５を選択し、上側電極５について、分注される液体の平均的なメニスカスの形状に似た最適化された下側形状部分を選択することによって軽減できる。上側電極５の直径は、ウェルの直径の８０％以下に対応するものが有利である。一般的には、６０％またはそれよりずっと小さい直径の電極が適当であり、その場合の静電容量値は短時間に適切な精度で測定できる。
【００３０】
図１に示されるウェルは、たとえば、直径３．６６ｍｍ、高さ２．８ｍｍで、ウェルの総容量は２９．４μＬであってもよい。分注されるべき標的量は５μＬであってもよく、これはウェルの総容量のわずか１７％である。分注された液体試料のメニスカス形状全体が平坦であるとすると、この場合、ウェルを０．４７６ｍｍの高さまで満たすことになる。本発明の１つの実施形態によれば、上側電極５の下端３０は、ウェルの底からウェルの高さの５０％から３０％、つまりそれぞれ１．４ｍｍと０．８４ｍｍの高さの範囲に位置づけることができる。５０％の高さでは、空隙が好都合に大きく、液体試料４が上側電極５と接触するリスクがまったくない。３０％の高さの場合、このリスクは若干高くなるかもしれないが、分注量モニタの感度が高まる。上側電極５の下側形状部分を平均的なメニスカスの形状と同様に形成すると、静電容量値のメニスカスの具体的な形状への依存度が低くなるだけでなく、上側電極５と液体４との接触を防止するうえでも有利である。本発明の各種の実施形態のこれらの点について、以下に詳細に説明する。
【００３１】
図２は、本発明の１つの実施形態による、分注量モニタのための電気構成を示す。正弦波発生器等の信号源７が図１に示した上側電極５に接続され、この電極はテストプレート２のウェル３の中に位置づけられる。平坦な下側電極６は、円筒キャパシタ構成１の第二の電極を形成するものであり、ＲＦ電圧器８の入力に接続されている。本発明の１つの実施形態によるセンサは正弦波励起を使用するものに限定されないことに注意すべきである。しかしながら、他の時間依存周期信号も使用できるものの、本発明の以下の詳細な説明は正弦波信号を用いることを前提とする。
【００３２】
図３は、図２に示される構成を有する本発明の１つの実施形態による分注量モニタのための回路図である。この分注量モニタは、それぞれノードＡとＧ１の間で信号源７から電圧Ｖｉの入力信号を受け取っている。Ｒｉは信号源７の出力インピーダンスを表し、通常、５０Ωから５００Ωの範囲の比較的低い数値である。Ｃｓは円筒キャパシタ構成１の静電容量であり、感知キャパシタを表す。以下に示すように、Ｃｓの数値は一般に１ｐＦよりずっと低い。ＣｐとＲｅはＲＦ電圧計８の入力静電容量と入力インピーダンスを表し、円筒キャパシタ構成１をＲＦ電圧計８に接続するケーブルの静電容量を含む。この分注量モニタの構成は、それぞれノードＢとＧ２の間で電圧Ｖｏの出力信号を発生している。
【００３３】
図４は、Ｃｓの静電容量値がそれぞれ０．２０７ｐＦと０．２１７ｐＦの場合の、図３による回路図の理論的伝達関数Ｔ（ｆ）＝Ｖｏ／Ｖｉを示し、前提として、ＲＦ電圧計の入力インピーダンスを１ＭΩ、ＲＦ電圧計と接続ケーブルのＣｐの数値を５０ｐＦとする。図４の伝達関数グラフからわかるように、Ｔ（ｆ）と、したがって、分注量センサの出力信号の電圧Ｖｏは、周波数が１０ｋＨｚを超えると、周波数ｆに依存せず、数値Ｃｓに依存するようになる。これは、十分に高い周波数で作動しているときには、周波数安定化が不要であることを意味する。
【００３４】
図１に示す本発明の１つの実施形態による円筒電極構成は、電気的な意味において、直列接続された４つの容量素子として説明することができる。第一の容量素子は上側電極５と液体試料４の表面との間の空隙である。第二の容量素子は、その量の判断が必要な液体試料４によって形成される。第三の容量素子は、テストプレート２の非導電性トレイの、ウェル３の底と外部底面１１の間の断面によって形成される。考慮すべき第四、つまり最後の容量素子は、おそらくはテストプレート２の底と平坦な下側電極６の間の微小な空隙によって形成される。
【００３５】
図５は図１による円筒電極構成の推定静電容量値を示し、曲線Ａは液体試料の静電容量を表し、曲線Ｂは下側電極とテストプレート基底部の下側外面の間に発生しうる５０μｍの空隙の静電容量を表し、曲線Ｃはテストプレート基底部の静電容量であり、曲線Ｄは上側電極と分注された液体の表面の間の空隙の静電容量である。静電容量値はすべて、分注された液体の量が４μＬから６μＬの場合について示されている。図６は図１による円筒電極構成に関する全体の総静電容量（曲線Ｅ）を表し、ここでも分注された液体の量が４μＬから６μＬの場合について示されている。
【００３６】
直列に並ぶキャパシタ、つまり容量素子の総静電容量は常に、その直列接続内の最も小さいキャパシタの容量より小さい。（１／ＣT＝１／Ｃ1＋１／Ｃ2＋１／Ｃ3＋１／Ｃ4）。直列構成では、より大きな容量素子は総静電容量ＣTに与える影響がより小さい。これはまた、それぞれ図５，６からも明らかであり、分注された試料液体の静電容量（曲線Ａ）が最大の容量素子である。図からわかるように、静電容量曲線Ａが試料の分注／充填量の増加とともに減少するにもかかわらず、総静電容量ＣT（曲線Ｅ）は試料の分注／充填量の増加とともに増加する。この増加は、空隙の平均高さＨが試料の分注量の増加とともに小さくなり、空隙の静電容量Ｃairが式Ｃair＝εoＡ／Ｈによって平均高さＨに反比例することで説明でき、式中のＡは図１の円筒キャパシタ構成の形成に関わる有効面積である。
【００３７】
図７は、分注された液体量が５μＬの場合の図１による円筒電極構成に関する総静電容量を示し、この液体の誘電率は１から１００の数値の間で変化している。図７に示すグラフは、本発明の１つの実施形態による分注量モニタを使えば、分注される液体の誘電率が大きく異なる場合でも、再校正を行わずに測定できることを示している。この機能は、図５に示される各種容量素子の数値の間の関係に直接起因するものである。
【００３８】
図８は、図１による円筒電極構成の全体的静電容量を示し、再び分注／充填液体量は４μＬから６μＬの範囲であり、上側電極の下端３０をウェルの全高２．８ｍｍの２５％、３０％、４０％、５０％の位置に位置づけている。前述のように、上側電極をウェルの中のより深い位置に位置づけると、測定感度がより高くなる。
【００３９】
図９は、図１による円筒電極構成を使った場合の図２の電気回路からの電圧を、ウェルの底からの上側電極の高さの関数として記録したものであり、ウェルの中には液体が存在していない。図９の右上の挿入図は、信号対ノイズ比が優良であることを示している。また、電圧信号のスロープも示されており、これによって分注量モニタの感度の初期予測が可能となる。予測感度は、上側電極が高さ２．８ｍｍのウェルの５０％の位置にあるとき、０．２８ｍＶ／μＬである。図に示される曲線にノイズがないことから、本発明の実施形態による分注量モニタでは液体量の分解能を１μＬ以下にできるとの結論を出すことができる。
【００４０】
図１０は、８行×１７列に配列された開放ウェルからなるプラスチック製テストプレートの１３６個のウェルの各々について、上側電極をウェルの底から０．６ｍｍの高さ、つまり２．８ｍｍの高さのウェルの２５％の高さに位置づけた場合の電圧信号を記録したものを示す。この場合、ウェルの直径は３．６６ｍｍで、ウェルの中に液体試薬はなかった。図１０のデータにより、二次元アレイ全体を通じた分注量の推定量定最大誤差を計算できる。図１０に示される１３６個のウェル全部の測定電圧の平均大きさは１７．１４０５ｍＶである。平均値からの最大偏差は、それぞれ＋０．１８ｍＶと−０．１４ｍＶである。次に、高さ０．６ｍｍでの感度、５．８８ｍＶ／ｍｍまたは０．５４ｍＶ／μＬの感度が、図９の曲線のスロープから得られる感度値を使って算出され、その結果、平均分注液体量からの最大誤差はそれぞれ、＋０．３３μＬと−０．２６μＬとなる。
【００４１】
成形されたプラスチック製テストプレートは通常、中心付近にある行とより端に近い位置にある行の間に系統的な幾何学的差異が見られる。図１１は、図１０に測定値が示されているものと同じ８行の各々に関して記録された電圧信号の平均大きさを示す。各行の最大偏差はそれぞれ＋０．０８ｍＶと−０．０８ｍＶであり、これは各行の最大測定誤差がわずか±０．１５μＬであることを示す。したがって、本発明の１つの実施形態による分注量モニタを用いれば、既製のテストプレート部分について、平均大きさを求めて二次元アレイ状に配列することによって精度を改善できる。この平均大きさのアレイは一般に、テストプレートの大標本を測定した後に個々のウェルについて記録された電圧信号の平均値である。したがって、たとえば、１００枚のテストプレートについて１３６個のウェルの電圧信号を測定した場合、平均大きさの二次元アレイは、１３６個のウェルの各々につき１００回の測定から算出される平均値となる。動作の際には、各ウェルについて新たに記録された大きさを、過去に記録された平均大きさアレイの中の対応する要素と比較することになる。前述のように最大誤差が±０．１５μＬであることを考慮すると、本発明のこの実施形態による分注量モニタでは、この例において、標的分注量０．５μＬに対して３％の精度を実現できるであろう。
【００４２】
図１２は、分注液体量、０から８μＬの範囲について、図１の円筒電極構成に関する当初測定信号の大きさを示す。この実験では、プラスチック製テストプレートのウェルにコロナ処理を施さなかったため、ウェル内に分注された液体の分布は非常に不規則であった。液体の分布は、特に円形ウェルの軸周辺で非対称性が強かった。
【００４３】
液体試薬が製造条件下で二次元アレイ状の開放ウェルの中に分注される場合、１つのウェルの中に分注される量をモニタするのに利用できる時間は短い。図１に示す円筒キャパシタ構成の有効静電容量値は比較的小さく、一般には１ｐＦ未満である。本発明の１つの実施形態による分注量モニタのための図２に示される電気的装置を用いれば、約１ｍｓでこのような小さな静電容量値を測定することが可能となるため、１３６ウェルのテストプレート全体を、たとえば１秒以内でモニタできる。図１３は、３００μｓから３００ｍｓの間の検出時定数についての、記録された信号の大きさと時間の関係を示す。
【００４４】
図１４は、図１による円筒電極構成の周辺の電界分布の等値線を示す。図１４の曲線１０は、一定の電位の線を表す。図１４のウェル３は、高さ２．８ｍｍ、直径３．６６ｍｍである。上側電極５はウェルの高さの５０％の位置にあり、直径は３．２ｍｍである。平坦な下側電極６は直径４ｍｍ、テストプレート２の基底部の厚さは１．３３ｍｍである。分注された液体試薬４は大きく湾曲したメニスカスを特徴とし、これは上側電極５と液体試料４の間の空隙の内外における電界分布に大きな影響を与える。対称軸９周辺の電界分布を、マサチューセッツ州バーリントンのＣＯＭＳＯＬ社が販売するＣＯＭＳＯＬのＭｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（登録商標）Ｖ３．３モデリングプログラムを使って計算した。図１４に示されるモデルが、この場合、１つの円筒電極構成であるという事実にかかわらず、算出された静電容量値は、（アレイ状に配列された複数の電極を使って）実験的に測定された静電容量値とわずか１２％しか違わない。
【００４５】
図１５は、図１４に示される構成において、上側電極をウェルの高さ２．８ｍｍの３０％と５０％の位置に位置づけた場合の、計算された静電容量値と分注された液体の量の関係を示す。推定は、図１４に示される電界分布に基づいている。図１６は図１５の曲線の一次導関数を示し、これは感度をｐＦ／μＬの単位で表す。図１５，１６のグラフは、前述のように、上側電極５がより低い位置にあると、感度が増すことを示している。しかしながら、これらのグラフはまた、５．７５μＬ付近の数値からわかるように、分注量が大きくなるとシステムが非線形状態に近づくことも示している。図１７は、分注される液体の量が５．７５μＬと比較的大きい場合について、図１４による円筒電極構成の周辺に見られる電界分布の等値線を示す。図からわかるように、一定の電位を表す線は上側電極の端部付近で極端に密度が高くなり、分注された液体試薬試料４が上側電極５と直接接触する可能性がある。
【００４６】
図１８は、上記と同様に分注される液体の量が５．７５μＬと比較的大きい場合について、上側電極１１がその下側部分で面取りされた本発明の１つの実施形態の円筒電極構成の周辺に見られる電界分布の等値線を示す。図のように、一定電位の線は上側電極の下側部分の付近で幾分密度が低く、液体試料４と上側電極１１の間の最小距離は図１７の場合と比較して有意に大きい。その結果、液体と上側電極が直接接触する可能性が低減する。上側電極１１の下側部分を面取りした場合の効果は、図１９，２０に見られる。図１９は図１５と同じ曲線を示すほか、図１８に示すような面取りされた上側電極に関する推定静電容量値と分注された液体の量の関係を示しており、上側電極は図１に示されるウェルの２．８ｍｍの高さの３０％の位置にある。面取り部分の存在により、静電容量値は幾分低くなるだけでなく、静電容量と量の関係を示す曲線の非線形の挙動も小さくなる。面取り部のある上側電極については、感度も幾分低い。
【００４７】
図２１は、高さ２．８ｍｍ、内径３．６６ｍｍの図１８によるウェルの中に一定の量５μＬを分注した場合の２つの異なるメニスカスの形状を示す。図２２は、面取り部分を有する上側電極を図１８に示されるウェルの高さ２．８ｍｍの３０％に位置づけた場合の推定静電値と分注された液体の量の関係を示す。推定は、図１８に示される電界分布に基づいて行う。図２２の上側の曲線は図２１のメニスカス形状Ｈ１（ｒ）に対応し、図２２の下側の曲線は図２１のメニスカス形状Ｈ２（ｒ）に対応する。分注される液体の量が変化すると、形状Ｈ１（ｒ）とＨ２（ｒ）は上下に推移するが、形は変わらない。図２２の２つの曲線は、メニスカス形状の変化が分注量モニタの精度に不利な影響を与える可能性があることを示している。たとえば、静電容量値が０．２５４５ｐＦと判断された場合、この数値は、図２１の実線の曲線Ｈ１（ｒ）に適合するメニスカス形状では分注液体量４．５μＬのときに得られる。しかしながら、まさに同じ静電容量値が、図２１の点線の曲線Ｈ２（ｒ）に適合するメニスカス形状で分注液体量５．５μＬときに得られる。発明者らは、この問題は、より小さな直径の上側電極を用い、上側電極を、その下側形状が分注される液体の平均的なメニスカス形状に似るように設計することによって大幅に改善できることを発見した。図２３は、分注量が５．７５μＬと比較的大きい場合について、上側電極の直径がより小さく、上側電極の下側形状部分が平均的メニスカスの形状に似ている、本発明の１つの実施形態による円筒電極構成の周辺に分布される電界の等値線を示す。
【００４８】
図２４は図２２に対応するもので、さらに、直径がより小さく、下側形状部分が分注されるべき液体の平均的なメニスカス形状に似ている図２３の上側電極１２に関する推定静電容量値と分注された量の関係も示す。この図では、それぞれメニスカス形状Ｈ１（ｒ）とＨ２（ｒ）についての静電容量と量の関係を示す２本の曲線の間の距離ははるかに狭く、図２２のグラフに関して述べた問題は大幅に縮小する。
【００４９】
図２５は、二次元アレイ状に配列されたウェルについての解析を行うための多重配置を有する、本発明の１つの実施形態による分注量モニタを示す図である。マルチプレクサまたはマックス(mux)（マルチプレクサとデマルチプレクサの組み合わせについては、マルデックス(muldex)という用語も使われることがある）は、多重化を実行する装置であり、信号線に信号を送信するために、多くのアナログまたはデジタル入力信号と出力から１つを選択する。信号源７は、そのアレイのすべての上側電極１２ａ(x)（ｘはそのアレイのウェルの総数に等しい）に並列に接続される。上側電極１２ａ(x)は電気的絶縁部材１３によって機械的に支持され、所定の位置に保持される。平坦な下側電極６ａ(x)（ｘはそのアレイ内のウェルの総数に等しい）は、ウェルの二次元アレイ１５を備える電気的絶縁テストプレート１４の下に、その二次元アレイと一致するアレイ状に設けられている。平坦な下側電極６ａ(x)はすべてマルチプレクサ１６の入力に接続され、その入力インピーダンスは比較的低いため、測定チャネル間の高速での切り替えが可能である。マルチプレクサ１６の出力はＲＦ電圧計８の入力に接続される。したがって、マルチプレクサは多入力単出力スイッチと考えることができ、デマルチプレクサは単入力多出力スイッチと考えることができる。アレイ１５内のすべてのウェルについての測定を行うためには、部材１３を、上側電極１２ａ(x)がウェルのアレイ１５の内の所望の高さに位置づけられるまで下げる。一般的なコンピュータ（図示せず）を用いて、下側電極６ａ(x)が逐次的に走査されるようにマルチプレクサ１６を制御する。記録された信号の大きさを、アレイの各ウェルの中に分注された液体の量を計算するのに使用する。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、分注量モニタの精度は、液体が分注されていない状態の製造されたテストプレートのタイプに関する平均大きさの二次元アレイを作製することによってさらに改善することができる。動作に際しては、ウェルの中に液体が分注され後に記録された大きさが、そのタイプのテストプレートについて過去に記録された平均大きさのアレイの中の対応する要素と比較されることになる。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、分注量モニタの精度は、液体試薬の分注の前後に（そのテストプレートに関する１つの平均信号大きさの代わりに）テストプレートの各ウェルに関する信号の大きさを使い、記録された両方の数値を使って各ウェルの中に分注された液体の量を計算することによって、さらに大きく改善できる。この例では、分注された液体の量を計算する際に、成形されたテストプレート製品における不均一性の影響を受けないようにすることができる。この実施形態は、二次元アレイ状に配列された開放ウェルを有する、電気的に絶縁性のテストプレートを用意するステップと、ウェルの直径より小さな直径を有し、その下側形状が最適化されている円筒上側電極を各ウェルの中に同軸的に挿入するステップと、上側電極をウェルの底から上の所定の位置に位置づけるステップと、各ウェルの中の上側電極と、テストプレートの、各ウェルの下方に位置する下側外面に隣接して配置された平坦な下側電極によって形成されるキャパシタの基準静電容量値を判断するステップと、各ウェルの中の上側電極を取り除くステップと、標的量の液体試薬を各ウェルの中に分注するステップと、ウェルの直径より小さな直径を有し、下側形状が最適化されている円筒上側電極を各ウェルの中に同軸的に挿入するステップと、基準静電容量の読取に用いたときと同じ、ウェルの底から上の所定の位置に上側電極を位置づけるステップと、各ウェルの中の上側電極と、テストプレートの、各ウェルの下方に位置する下側外面に隣接して配置された平坦な下側電極により形成されるキャパシタの第二の静電容量値を判断するステップと、上記基準静電容量値を各ウェルの上記第二の静電容量値から差し引くことにより、各ウェルについての液体量に応じた静電容量値を判断するステップと、各個別ウェルの液体量に応じた静電容量値を既知の量で分注された液体試薬について過去に判断された液体量に応じた校正静電容量値と比較することにより、個々のウェルの中に実際に分注された液体試薬の量を判断するステップを含む。
【００５２】
上記のような追加的実施形態の手順の第一の部分は、二次元アレイ状に配列された開放ウェルを含むプラスチック製テストプレートの生産に関わる品質管理のための測定を行う際にも有利に利用することができる。アレイ状のウェルの基準静電容量値がすべて同じであれば、成形工程は完全であるとみなすことができる。基準静電容量値にばらつきがある場合は、成形工程は不完全であるとみなさなければならないか、あるいはそのウェルのアレイにデバイスの所期の用途に適していない不純物が含まれる可能性がある。このような本発明の追加的実施形態のこの用途に関しては、好ましくは、上側電極をウェルの高さの約３０％から５０％の位置に配置するべきである。
【００５３】
図２６は、本発明のまた別の実施形態による分注量モニタを示し、これは図２５の装置と類似しているが、上側電極１２はコンピュータ制御（コンピュータは図示せず）のデマルチプレクサ１７によって逐次的に電気的に活性化され、デマルチプレクサ１７の出力インピーダンス値は比較的低いため、チャネル間の切り替えを高速で行うことができる。平坦な下側電極６はすべて並列に構成され、ＲＦ電圧計８の入力に接続される。図２５の装置と比較したこの構成のその他の利点は、デマルチプレクサ１７の出力インピーダンス値を５０Ωまたはそれ以下と、非常に低くすることができ、その結果、きわめて小さな伝達関数を用いることなく、きわめて高速の動作が可能となる点である。図２６の構成の１つの面によれば、ある時点で電気的に活性状態である上側電極１２は１つだけで、ＲＦ電界を受ける下側電極６が１つだけである。それ以外の下側電極はすべて、一定の地電位の不活性の上側電極に対面している。したがって、他のすべての下側電極は、図３の回路図の中のキャパシタＣｐと並列の１つのキャパシタＣｐ’として機能する。たとえば、アレイの中に１３６個のウェルまたは素子が１個のウェルにつき０．２０ｐＦの（図２４参照）円筒キャパシタ構成の形態で存在する場合、他の１３５個の円筒キャパシタ構成は、キャパシタＣｐ’＝１３５*０．２０ｐＦ＝２７ｐＦとなる。図２５の装置と比較すると、図２６による装置の水平域の伝達関数は、最初の数値Ｃｐ＝５０ｐＦを考慮すると、３５％減少する。
【００５４】
図２５，２６に示される多重センサ装置は、上側または下側電極の数と同じチャネル数を有するマルチプレクサを利用する。これよりチャネル数が少ないマルチプレクサでも、図２７に象徴的に示されているセンサ装置で使用できる。図中、複数ウェルプレートには、１７列×８行の格子状に配列されている１３６個のウェルまたは素子があると仮定される。出力チャネルが８つのみのデマルチプレクサを使い、図２７において入る矢印１９と帯１８により示されるように、１回に上側電極の１行全体を励起する。１行の上側電極のすべてを同時に励起するのは、これらを電気的に並列に接続することによって実現される。１７の入力チャネルを有するマルチプレクサを使い、図２７において出る矢印２１と帯２０で示されるように、検出側で１列の平坦な下側電極のすべてをＲＦ電圧計の入力に接続する。１列のすべての下側電極をマルチプレクサの入力に利用できるようにするには、これらを電気的に並列に接続すればよい。ある時点で、１列の中の１つの下側電極だけがＲＦ電界を受け取り、残りの７個の電極は、Ｃｐ’’＝７*０．２０ｐＦ＝１．４ｐＦの数値の並列静電容量を示す。動作においては、行１８は、左から右にすべての列について走査される。この動作によってその行の読み出しが行われる。その後、次の行が同様に左から右にすべての列について走査され、これによって次の行の読み出しが行われ、アレイ全体が読み出されるまでこの工程が続けられる。
【００５５】
図２８は、図２７の実施形態に対応する多重センサ装置の図であり、デマルチプレクサ２２とマルチプレクサ２３が示されている。下側電極６は、相互に絶縁され、マルチプレクサ２３の入力に接続されている。デマルチプレクサ２２とマルチプレクサ２３は、図示されていない一般的なコンピュータにより制御され、同期される。図２８の装置は、図２５，２６の構造と比較して、たとえば、非常にチャネル数の少ないデマルチプレクサとマルチプレクサを使用できる点で有利である。
【００５６】
図３０は、本発明の１つの実施形態によるプロセッサ２００の動作のシーケンスを示す。プロセッサ２００が基準静電容量値を受け取る（ステップ１０２）。プロセッサ２００は、メモリまたは記憶装置（図示せず）からこの所定の数値にアクセスする。次に、液体が分注された後、プロセッサ２００が円筒キャパシタ装置１から分注後の静電容量値を受け取る（ステップ１０４）。次に、プロセッサ２００は、分注後の静電容量値が基準静電容量値より大きいか否か判断する（ステップ１０６）。分注後の静電容量値が基準静電容量値と等しい場合、プロセッサ２００は実際に分注された液体の量がゼロであると判断する（ステップ１０８）。しかしながら、分注後の静電容量値が基準静電容量値より大きい場合、プロセッサ２００は、たとえば、基準静電容量値を分注後の静電容量値から差し引くことにより、分注されたある量の液体の静電容量値を計算する（ステップ１１０）。次に、プロセッサ２００は、分注されたある量に関わる静電容量値を、既知の量で分注された液体に関する校正静電容量値と比較することによって、分注された液体の量を判断する（ステップ１１２）。
【００５７】
本発明が関係する技術の熟練者は、本明細書に記載された本発明に関して、上記の説明と付属の図面に示される教示の利点を有する改変や他の実施形態を考案するであろう。したがって、本発明は、開示された具体的な実施形態に限定されず、このような改変や他の実施形態も、付属の特許請求範囲の中に含まれると理解されるべきである。本明細書では具体的な用語が使用されているが、これらは包括的かつ説明的な意味でのみ用いられ、限定を目的とするものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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