(57)【要約】ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子である、新規化合物が提供される。ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子治療が必要な疾患の治療、予防、または進行を遅延させるのに有用である。これらの新規化合物は構造式Ｉ：2010526145.tif 000234（式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義されている）を有する化合物、あるいはそれの立体異性体、プロドラッグ、または医薬的に許容される塩である。
2010526145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010526145.tif 000209
［式中、
Ａ、ＢおよびＤは、独立して選択されてＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｅは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであるが、ただしＥがＣＨ２である場合にはＡ、ＢまたはＤの少なくとも一つがＮであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚは、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２およびｎ３は、各々独立して選択されて０〜２であり；
ｎ４は、０〜３であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は各々独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６は各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される］
の化合物、並びにそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記のＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、前記ＢがＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記のＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、前記ＢがＣＨであり、並びに前記ＥがＯまたはＮＨである、請求項２の化合物。
【請求項４】
ａ）前記のＡ、ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４である、請求項１の化合物；
ｂ）前記のＡ、ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに前記ＥがＯまたはＮＨである、請求項１の化合物；
ｃ）前記のＡおよびＤがそれぞれＮであり、並びに前記ＢがＣＲ４ｂである、請求項１の化合物；
ｄ）前記のＡおよびＤがそれぞれＮであり、前記ＢがＣＲ４ｂであり、並びに前記ＥがＯまたはＮＨである、請求項１の化合物；
ｅ）前記ＡがＮであり、並びに前記のＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂである、請求項１の化合物；並びに
ｆ）前記ＡがＮであり、前記のＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに前記ＥがＯまたはＮＨである、請求項１の化合物
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＡおよびＤが独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、ＯまたはＮＨであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ４で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１〜５つのＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＡおよびＤが独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、Ｏであり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ４で置換されてもよく；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５またはヘテロアリール（それは、ピリミジニル、ピリジル、オキサジアゾリルおよびベンゾオキサゾールからなる群より選択される）であり、その中でヘテロアリールは、１〜５つのＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール（それは、６つの原子を有する単環で、その原子がＯ、ＳおよびＮから１〜３つが選択される）、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが、各々水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１２】
前記のＡおよびＤがそれぞれＮである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
【化２】
2010526145.tif 000210
【化３】
2010526145.tif 000211
【化４】
2010526145.tif 000212
【化５】
2010526145.tif 000213
【化６】
2010526145.tif 000214
【化７】
2010526145.tif 000215
【化８】
2010526145.tif 000216
【化９】
2010526145.tif 000217
【化１０】
2010526145.tif 000218
【化１１】
2010526145.tif 000219
【化１２】
2010526145.tif 000220
【化１３】
2010526145.tif 000221
【化１４】
2010526145.tif 000222
【化１５】
2010526145.tif 000223
【化１６】
2010526145.tif 000224
【化１７】
2010526145.tif 000225
【化１８】
2010526145.tif 000226
【化１９】
2010526145.tif 000227
【化２０】
2010526145.tif 000228
【化２１】
2010526145.tif 000229
【化２２】
2010526145.tif 000230
【化２３】
2010526145.tif 000231
【化２４】
2010526145.tif 000232
【化２５】
2010526145.tif 000233
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物の治療上の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの別の治療活性剤をさらに含む、請求項１４の医薬組成物。
【請求項１７】
前記の別の治療活性剤が、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストまたはそれのフラグメントである、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの請求項１の化合物の治療上の有効量、および適宜含まれる少なくとも１つの他の治療薬を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性の調節方法。
【請求項１９】
前記の、予防または治療できる、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性調節に伴う疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障からなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物の治療上の有効量、および適宜含まれる別の治療薬の治療上の有効量を、予防、調節、または治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症，脂質代謝異常、高血圧症および認知障害からなる群より選択される疾患または症状の、進行または発症における予防、調節、または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００７年５月４日に出願された米国仮出願第６０／９１５，９４４号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、世界で１億を超える人を苦しめる深刻な疾患である。米国では、１２００万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年新たに６０万人の症例が診断されている。真性糖尿病は、血糖上昇をもたらす異常なグルコース恒常性を特徴とする一群の疾患に対する診断用語である。多くの型の糖尿病があるが、最も一般的な２つは、１型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）および２型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）である。
【０００３】
型が異なる糖尿病の病因は同じではないが、しかし、糖尿病を有する人は誰でも以下の２つのことを共通に有する：肝臓によるグルコースの過剰産生およびグルコースを血液からそれが身体の主要な燃料になる細胞中へ移動させる能力がほとんどないかまたは全くないこと。
【０００４】
糖尿病を有しない人は、グルコースを血液から身体の細胞中に移動させる、膵臓で作られたホルモンであるインスリンに依存する。しかし、糖尿病を有する人はインスリンを作ることができないか、またはそれらが作るインスリンを有効に使うことができず、したがって、グルコースを細胞中に移動させることができない。グルコースは血液中に蓄積し、高血糖と呼ばれる状態を作り出し、時間経過とともに、深刻な健康問題を引き起こし得る。
【０００５】
糖尿病は、相互に関連のある代謝性、血管性、および神経障害性要素を有する症候群である。一般に高血糖を特徴とするメタボリックシンドロームは、インスリン分泌の欠如もしくは顕著な減少および／または無効なインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝における変化を含むメタボリックシンドロームである。血管症候群は、心血管、網膜、および腎臓の合併症を引き起こす血管の異常からなる。末梢神経系および自律神経系の異常も、糖尿病症候群の一部である。
【０００６】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系障害の発症に関与してきた。腎障害とも呼ばれる腎疾患は、腎臓の「ろ過機構」が損傷され、タンパク質が過剰量で尿中に漏れ、ついには腎臓が機能しなくなる際に起こる。糖尿病はまた、眼の裏側の網膜の損傷の主な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増加させる。最後に、糖尿病は、特に脚部および足部における神経障害に関連し、感覚痛に対する能力に干渉し、重大な感染の一因となる。総合すれば、糖尿病合併症は国の主要な死因の一つである。
【０００７】
ＮＩＤＤＭ患者は、ほとんど体を動かさない生活習慣をもち、肥満であり；その身長および体格に関して推奨される体重を約２０％超えている。さらに、肥満は、高インスリン血症およびインスリン耐性（ＮＩＤＤＭと共有される特徴）、高血圧およびアテローム性動脈硬化症を特徴とする。
【０００８】
カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である肥満は、実験動物およびヒトにおいてインスリン耐性および糖尿病と非常に相関している。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかでない。肥満の初期発症の間、インスリン分泌増加はインスリン耐性と平衡を保ち、患者を高血糖から守る（Le Stunff et al.、Diabetes、43:696〜702頁（1989年））。しかし、時間とともに、β細胞機能は低下し、肥満人口の約２０％でインスリン非依存性糖尿病が発症する（Pederson, P.、Diab. Metab. Rev.、5:505〜509頁（1989年）およびBrancati, F.L. et al.、Arch. Intern. Med.、159:957〜963頁（1999年））。現代社会におけるその高い有病率を考えると、肥満はこのようにＮＩＤＤＭに関してその主な危険因子になる（Hill, J.O. et al.、Science、280:1371〜1374頁（1998年））。しかし、一部の患者が、脂肪蓄積に応じてインスリン分泌を変化させる素因となる因子はいまだに知られていない。肥満とともに最もよく見られる疾患は、心疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖疾患である。研究では、体重の緩やかな減少でさえも冠状動脈性心臓病の発症リスクの有意な減少に対応し得ることが示されている。
【０００９】
肥満は同様に、心血管疾患を発症させるリスクも著しく増加させる。冠不全、アテローム疾患、および心不全は、肥満によって引き起こされる心血管合併症の第一に挙げられるものである。全体の母集団が理想体重を有する場合、冠不全のリスクは２５％、ならびに心不全のリスクおよび脳血管傷害のリスクは３５％減少することが推定される。冠疾患発生率は、３０％太り過ぎている５０歳未満の患者では２倍である。糖尿病患者は３０％減少した寿命に直面している。４５歳を超える糖尿病に罹った人は、糖尿病に罹っていない人より重大な心疾患を約３倍有しやすく、脳卒中を５倍まで有しやすい。これらの所見から、ＮＩＤＤＭに対するリスク因子である肥満と冠状動脈性心臓病との間の相互関係、ならびに肥満と糖尿病の両方の治療を含む統合手法の潜在的価値が強調される（Perry, I.J. et al.、BMJ、310:560〜564頁（1995年））。
【００１０】
２型糖尿病は、インスリン耐性の存在下で膵臓β細胞機能の進行性喪失から生じ、インスリン生産の全体的な減少をもたらす（Prentki, M. et al.、「Islet failure in type 2 diabetes」、J. Clin. Invest.、116:1802〜1812頁（2006年））。β細胞は、血漿グルコースの上昇に応じて、または食物の消化の後の消化管からのホルモン信号に応じてインスリンを貯蔵および放出する細胞型である。証拠によれば、２型糖尿病では、β細胞の細胞死（アポトーシス）の速度が、新たなβ−細胞発生の速度を上回り、β細胞数の全体的な消失を生じることが示唆される（Butler, A.E. et al.、「β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes」、Diabetes、52:102〜110頁（2003年））。β細胞アポトーシスは、血漿グルコース濃度（糖毒性）および／または血漿脂質濃度（脂肪毒性）の持続的上昇から起こり得る。
【００１１】
β細胞上に発現されるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコース濃度の変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている（Ahren, B.、「Automatic regulation of islet hormones secretion-Implications for health and disease」、Diabetologia、43:393〜410頁（2003年））。Ｇタンパク質のＧｓアルファサブユニットを介してｃＡＭＰの上昇に特に共役したそれらのＧＰＣＲが、β細胞からのグルコース刺激インスリン放出を増強することが示されている。β細胞上の環状ＡＭＰ刺激ＧＰＣＲには、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、β２−アドレナリン受容体およびＧＰＲ１１９が含まれる。β細胞中のｃＡＭＰ濃度を増加させると、β細胞の表面上のカリウムチャネルの開口を阻止すると考えられるＰＫＡの活性化につながることが知られている。Ｋ＋流出の減少はβ細胞を脱分極し、インスリンの放出を促進するＣａ＋＋の流入につながる。
【００１２】
ＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ．ＲＴＭ．アクセション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ．ＲＴＭ．アクセション番号ＡＹ２８８４２３およびその対立遺伝子）は、染色体位置Ｘｐ２６．１に位置したＧＰＣＲである（Fredricksson, R. et al.、「Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives」、FEBS Lett.、554:381〜388頁（2003年））。この受容体はＧｓに結合し、刺激されると、β細胞由来インスリノーマを含む種々の細胞型におけるｃＡＭＰの上昇を生じる（Soga, T. et al.、「Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via anorphan G-protein-coupled receptor」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、326:744〜751頁（2005年）、国際出願の国際公開第０４／０６５３８０号、同第０４／０７６４１３号、同第０５／００７６４７号、同第０５／００７６５８号、同第０５／１２１１２１号、同第０６／０８３４９１号、および欧州特許第１３３８６５１号）。この受容体は、胃腸管のいくつかの種、ならびに特定の細胞型において膵臓のβ細胞に局在することが示されている。リソホスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドでＧＰＲ１１９を活性化すると、一次マウス膵島ならびにＮＩＴ−１およびＨＩＴ−Ｔ１５などの種々のインスリノーマ細胞株からのインスリン分泌のグルコース依存性増加を生じる（Soga, T. et al.、「Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、326:744〜751頁（2005年）; Chu, Z.L. et al.、「A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release」、Endocrinology（2007年）doi:10.1210/en.2006-1608）。
【００１３】
ＧＰＲ１１９の活性剤が、経口ブドウ糖負荷試験の前に、正常マウスまたは遺伝変種のために糖尿病になりやすいマウスのいずれかに投与される場合、ブドウ糖負荷の改善が見られる。血漿グルカゴン様ペプチド−Ｉおよび血漿インスリン濃度の一時的な増加も、これらの処置動物に見られる（Chu, Z.L. et al.、「A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release」、Endocrinology（2007年）doi:10.1210/en.2006-1608）。血漿グルコース濃度に対する効果に加えて、ＧＰＲ１１９活性剤は、長期投与後にラットにおける急性の食物摂取低下を生じるとともに、体重を低下させることも実証されている（Overton, H.A. et al.、「Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents」、Cell Metabolism、3:167〜175頁（2006年）、国際公開第０５／００７６４７号、国際公開第０５／００７６５８号）。
【発明の概要】
【００１４】
本発明によれば、式Ｉ：
【化１】
2010526145.tif 000003
（式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、以下に定義される）
の一般構造式を有するアリールおよびヘテロサイクリルならびに関連化合物が提供される。
【００１５】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の活性を調節する。したがって、本発明の化合物は、糖尿病および関連症状、糖尿病関連微小血管合併症、糖尿病関連大血管合併症、心疾患、メタボリックシンドロームおよびその要素症状、肥満症ならびに他の疾病などの、ＧＰＲ１１９関連の多発性疾患または障害の治療に使用され得る。本発明によって予防、調節、または治療され得るＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の調節関連の疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障が含まれるが、これらに限定されない。一般に、本発明の試験化合物は、＜１０μＭのＥＣ５０を有するＧＰＲ１１９機能活性を示す。
【００１６】
本発明では、式Ｉの化合物、このような化合物を用いる医薬組成物、およびこのような化合物を使用する方法が提供される。特に、本発明では、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上の有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
さらに、本発明によれば、例えば、上におよび以下に定義されるようなＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性関連疾患または障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物が治療を必要としている哺乳動物、すなわち、ヒトの患者に投与される方法が提供される。
【００１８】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【００１９】
さらに、本発明では、上におよび以下に定義されるような疾患を予防、調節、または治療する方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物および式Ｉの別の化合物ならびに／または少なくとも１種の他の種類の治療薬の組合せを、治療を必要としている哺乳動物、すなわち、ヒトの患者に投与される方法が提供される。
【００２０】
（発明の詳細）
本発明において、式Ｉ：
【化２】
2010526145.tif 000004
［式中、
Ａ、ＢおよびＤは、独立して選択されてＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｅは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであるが、ただしＥがＣＨ２である場合にはＡ、ＢまたはＤの少なくとも一つがＮであり；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚは、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２およびｎ３は、各々独立して選択されて０〜２であり；
ｎ４は、０〜３であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上（より特定すると、Ｒ４からの１〜５）の置換基で置換されてもよく； 
Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に、１〜５のＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル（特に、その中でヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルは、それぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む）からなる群より選択され；
Ｒ４は各々独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に、１〜５のＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ４ｂは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に、１〜５のＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に、１〜５のＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ６は各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される］
の化合物、並びにそれのエナンチオマー、立体異性体（例えば、ジアステレオマー）、溶媒和物、および塩（特に、医薬的に許容される塩）が提供される。
【００２１】
１番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＢがＣＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２２】
２番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、
ＢがＣＨであり、並びに
ＥがＯまたはＮＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２３】
３番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ａ、ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２４】
４番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ａ、ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに
ＥがＯまたはＮＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２５】
５番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤがそれぞれＮであり、並びに
ＢがＣＲ４ｂである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２６】
６番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤがそれぞれＮであり、
ＢがＣＲ４ｂであり、並びに
ＥがＯまたはＮＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２７】
７番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡがＮであり、並びに
ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２８】
８番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡがＮであり、
ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに
ＥがＯまたはＮＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００２９】
９番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｒ４ｂがＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３０】
１０番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨから選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールから選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３１】
１１番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３２】
１２番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３３】
１３番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３４】
１４番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上（例えば、１〜５）の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され、その中でアリールは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３５】
１５番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、ＯまたはＮＨであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３がそれぞれ、１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上（例えば、１〜５）の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルまたはヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３６】
１６番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、Ｏであり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
Ｚが、存在しないか、または＝Ｏであり；
ｎ１が、１または２であり；
ｎ２およびｎ３が、１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上（例えば、１〜５）の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ピリミジニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが、各々水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである、
式Ｉの化合物が提供される。
【００３７】
１７番目の特定の態様において、式Ｉでｎ４＝Ｏである、式Ｉａ:
【化３】
2010526145.tif 000005
の化合物が提供される。式Ｉａのさらなるサブグループには、本明細書で記載する個々のサブセット（例えば、１〜１６および１８〜２７の態様であるが、ｎ４＝０に限定される場合）が含まれる。
【００３８】
本発明の一般的説明に関して、ならびに、本明細書に記載される態様１〜２７のそれぞれに関して、より特定の意味は以下のとおりである：
【００３９】
「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルという、より特定の意味を有する。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、その１〜４個、さらにより特に１〜３個の原子がそれぞれ、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、その残りが炭素であるように選択される６個の原子を有する単環という、より特定の意味（特にＲ４およびＲ６に対する）を有する。ヘテロアリールに対するさらにより特定の意味は、オキサゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびピラゾールである。
【００４１】
「１またはそれ以上のＲ６」は、その態様に対してＲ６のために列挙された定義から独立して選択される１〜５個のＲ６のという、より特定の意味を有する。
【００４２】
「ヘテロサイクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の原子であって、残りの原子が炭素であるという、より特定の意味；ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個の構成員を有し、その残りの原子が炭素である４から６員の環としてさらにより特定の意味を有する。
【００４３】
「Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基」は、１〜５個のＲ４という、より特定の意味を有する。
【００４４】
１８番目の特定の態様において、本発明の化合物は実施例で例証される化合物から選択される。
【００４５】
１９番目の特定の態様において、本発明は、単独でまたは、適宜含まれる、薬学的に許容される担体および／または１種もしくは複数の他の薬剤、例えば、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストもしくはその断片と組み合わせて、本発明の化合物の治療上の有効量（より特には、本明細書に記載される任意の態様による化合物）を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
２０番目の態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性を調節する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、それを必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００４７】
２１番目の態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性関連疾患または障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００４８】
本発明によって予防、調節、または治療され得るＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性関連疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
２２番目の特定の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、異脂肪血症、高血圧および認識機能障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５０】
２３番目の特定の態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５１】
２４番目の特定の態様において、本発明は、高血糖の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５２】
２５番目の態様において、本発明は、肥満の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５３】
２６番目の特定の態様において、本発明は、異脂肪血症の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５４】
２７番目の特定の態様において、本発明は、高血圧の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
【００５５】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。本発明はまた、本明細書で留意される本発明の代替の態様のすべての組合せを包含する。本発明の任意およびすべての態様は、本発明のさらなる態様を記載するために任意の他の態様とともに行ってもよいことが理解される。さらに、態様の任意の要素は、さらなる態様を記載するために任意の態様からの任意およびすべての他の要素と組み合わせてもよい。
【００５６】
（定義）
この定義の項は便宜上記載されるが、本明細書および実施例のいずれかに記載される態様および実施例に与えられる具体的でより狭い定義に従う。
【００５７】
本明細書で記載される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ形態の分割によってまたは光学活性出発物質からの合成によってなどで光学活性形態を調製する仕方は当分野においてよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で記載される化合物中に存在してもよく、このような安定な異性体はすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体の形態として記載され、かつ単離され得る。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態のすべておよび幾何異性体形態のすべてが意図される。
【００５８】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他と比べて優れた活性を示し得る。したがって、その立体化学のすべては本発明の一部であると考えられる。必要に応じて、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、またはYoung, S.D. et al.、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2602〜2605頁（1995年）に記載されたような樟脳酸クロリドなどの分割剤を用いる分割によって達成され得る。
【００５９】
式Ｉの化合物、およびその塩が、それらの互変異性形態で存在し得る程度にまで、このような互変異性形態のすべては本発明の一部として本明細書で企図される。
【００６０】
本明細書で用いられるように、「置換された」という用語は、指定された原子または環原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子または環上の任意の１またはそれ以上の水素が、示された群からの選択で置き換えられていることを意味する。置換がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。
【００６１】
任意の可変要素（例えば、Ｒ４）が、化合物のための任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、それぞれにおけるその定義は、他のすべてにおけるその定義から独立している。したがって、例えば、基が（Ｒ４）ｍで置換されることが示され、ｍが０〜３である場合、該基は最大３個までのＲ４基で適宜置換されてもよく、それぞれにおけるＲ４はＲ４の定義から独立して選択される。また、置換および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００６２】
置換基への結合が環における２個の原子を連結する結合を横切って示される場合、このような置換基はその環上の任意の原子に結合され得る。このような置換基がそれを介して所与の式の化合物の残基に結合しているその原子を示すことなく、置換基が記載されている場合、このような置換基はこのような置換基における任意の原子を介して結合され得る。置換および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００６３】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、その直鎖中に１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素、さらにより好ましくは１〜６個の炭素を含む、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「低級アルキル」は、１〜５個の炭素、特に１〜３個の炭素を有するアルキルを含むことが意図される。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分岐鎖異性体などを含むことが意図される。アルキル基には、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ３）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基が所望により含まれ得る。
【００６４】
特に断らない限り、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルケニル」という用語は、直鎖における２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖のラジカルを指し、これには、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの、直鎖における１から６つの二重結合が含まれ、かつこれらは、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換され得る。
【００６５】
特に断らない限り、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルキニル」という用語は、直鎖における２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖のラジカルを指し、これには、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、直鎖における１つの三重結合が含まれ、かつこれらは、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、ならびに／あるいは本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換され得る。
【００６６】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「シクロアルキル」という用語には、単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む、１から１０環、好ましくは１から３環、さらにより特に１環を含む飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含む）の環式炭化水素基が含まれる。本明細書で定義されるようなシクロアルキルは、環を形成する合計で３から２０個の炭素、環を形成する好ましくは３から１５個の炭素、より好ましくは３から１０個の炭素を含む。本明細書で定義されるようなシクロアルキルおよび、さらにより特に３〜６個の炭素は、アリールに関して記載されたような１または２個の芳香族環に縮合され得る。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化４】
2010526145.tif 000006
が含まれ、これらの任意の基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、ならびに／あるいはアルキルに関して上に定義された任意の置換基などの１から４個の置換基で適宜置換され得る。
【００６７】
上に定義されたとおりのアルキル基が異なる２個の炭素原子において他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、「アルキル」に関して上に定義されたように適宜置換され得る。
【００６８】
上に定義されたとおりのアルケニル基および上に定義されたとおりのアルキニル基が、それぞれ、異なる２個の炭素原子において結合のための単結合を有する場合、それらは、それぞれ、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義されたように適宜置換され得る。
【００６９】
本明細書で用いられるような「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（特にフルオロおよびクロロ）を指し；「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１）））で置換された特定数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ３を含むことが意図される。
【００７０】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、環部分（フェニルまたは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）において６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基を指し、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１から３個のさらなる環、例えば、
【化５】
2010526145.tif 000007
を適宜含んでもよく、１、２、または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノには１または２個の置換基（これらはアルキル、アリール、またはその定義において言及される任意の他のアリール化合物）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホン−アミノカルボニル、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で利用可能な炭素原子によって適宜置換され得る。「アリール」のより特定の定義は、１、２または３個の置換基で利用可能な炭素原子によって適宜置換され得る環（例えば、フェニル）に炭素のみを含む単環式または二環式の基である。
【００７１】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語には、酸素原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
【００７２】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アミノ」という用語は、同じであっても異なっていてもよい１または２個の置換基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換されていてもよいアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および／または任意のＲ１基もしくは上に提示されたようなＲ１に関する置換基でさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基は、これらが結合しているその窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換された、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよい。
【００７３】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語には、硫黄原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
【００７４】
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語には、窒素原子と連結された任意の上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基が含まれる。
【００７５】
本明細書で用いられるように、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環式系」という用語は、飽和、部分的不飽和または不飽和（芳香族）（「ヘテロアリール」とも呼ばれる）である安定な４から１４員の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式環を意味することが意図され、これは、炭素原子ならびに、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなり、任意の上記定義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。得られる化合物が安定であれば、本明細書で記載されるヘテロ環式環は炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に記載される場合、ヘテロ環中の窒素は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書で用いられるように、「芳香族ヘテロ環式系」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子からなり、事実上芳香族である安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式ヘテロ環式芳香族環を意味することが意図される。
【００７６】
ヘテロ環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロ環には、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニ���、およびピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００７７】
上に記載されたように、ヘテロ環の１つの特定の種類は、「ヘテロアリール」として知られている基である。「ヘテロアリール」の１つの特定の例は、１〜４（および、より特には、１〜３）員がＯ、ＳおよびＮであり、残りが炭素である単環を有するものである。ヘテロアリールの具体的な例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル���シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【００７８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロサイクリル」という用語は、アルキル鎖にＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上に定義されたとおりのヘテロサイクリル基を指す。
【００７９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義されたとおりのアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンにＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上に定義されたとおりのヘテロアリール基を指す。
【００８０】
本明細書で用いられるような「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００８１】
本明細書で用いられるような「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００８２】
本明細書で用いられるような「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を指す。
【００８３】
「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有しないでヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切であるそれらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【００８４】
本明細書で用いられるように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることによって変性される開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００８５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で反応させることによって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418頁（1985年）に見出され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８６】
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与え得る任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。
【００８７】
本明細書で用いられるような「プロドラッグ」という用語には、当業者に知られている手順を用いて、１種または複数の式Ｉの化合物のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸塩、ピバリン酸、メチルカーボネート、安息香酸塩などを生成させることによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【００８８】
様々な形態のプロドラッグが当分野でよく知られており、以下に記載されている：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuth et al.、第31章、（Academic Press、1996年）；
ｂ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編（Elsevier、1985年）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、第5章、113〜191頁（Harwood Academic Publishers、1991年）；ならびに
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、（Wiley-VCH、2003年）。
これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
さらに、式Ｉの化合物は、それらの調製の後で、好ましくは単離および精製されて、重量で９９％に等しいかそれを超える量の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得て、次いで、本明細書で記載されるように使用または処方される。このような式Ｉの「実質的に純粋な」化合物も、本発明の一部として本明細書において企図される。
【００９０】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合形態でまたは純粋形態でもしくは実質的に純粋形態でのいずれかで企図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む任意の炭素原子で不斉中心を有しおよび／または多形を示し得る。したがって、式Ｉの化合物はエナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得る。調製のための方法では、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用い得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフまたは分別結晶で分離され得る。
【００９１】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬への処方に耐えるために十分強い化合物を示すことが意味される。本発明では、安定な化合物を具体化することが意図される。
【００９２】
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ１１９を調節するのに有効なまたは種々の疾患を治療もしくは予防するのに有効な、本発明の化合物単独の量もしくは請求の範囲に記載された化合物の組合せの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことが意図される。本発明で用いられるように、化合物の治療上の有効量は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。
【００９３】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、以下が含まれる：（ａ）疾患状態が哺乳動物に起こることから予防すること（特に、このような哺乳動物が疾患状態に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を調節すること、すなわち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００９４】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られているいくつかの方法で調製され得る。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそれに基づく変形とともに、以下に記載される方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、以下に記載されるものが含まれるが、これに限定されない。本明細書で引用されるすべての引用文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
式Ｉの新規な化合物は、この項で記載される反応および技術を用いて調製され得る。反応は、用いられる反応剤および物質に対して適切な溶媒で行い、もたらされる変換に対して適切である。また、以下に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の長さおよび後処理手順を含む、提唱された反応条件すべては、その反応に標準的な条件であるように選択され、これは当業者によって容易に理解されなければならないことが理解されるべきである。有機合成の当業者は、エディクト分子（edict molecule）の種々の部分上に存在する官能性が提唱される反応剤および反応と適合しなければならないことを理解する。所与の分類に入る式Ｉの化合物のすべてが、記載される一部の方法で必要とされる一部の反応条件と適合し得るとは限らない。反応条件と適合している、置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかとなり、代わりの方法が用いられなければならない。
【００９６】
以下のスキームに記載される合成経路は、合成がピペリジンまたはシクロヘキサン環を含む式Ｉのそれらの化合物について記載されるように、式Ｉ（ここで、ＧはＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は１であり、ｎ４は０である）の化合物に対して簡単のために示される。以下のスキームに記載される合成経路が式Ｉ（ここで、ＧはＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は独立して０〜２であり、ｎ４は０〜３である）のそれらの化合物にも容易に適用され得ることは当業者によって理解される。式Ｉ（ここで、ＧはＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は独立して０〜２であり、ｎ４は０〜３である）のそれらの化合物に対する適切な出発物質は市販されているか、または当業者に知られている標準的な手順によって容易に調製され得るかのいずれかであることがさらに理解される。
【００９７】
スキーム１では、式Ｉ（ここで、Ａ、ＢおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。アニリン（１）は市販されているか、または当業者によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、市販アニリン（１、Ｒ４ｂはＨである）を還元アミノ化条件下で、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、環状ケトン（２）で処理すると、置換アニリン（３）が得られる。適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、（３）を反応剤（４）、例えば、１，２−ジブロモエタンもしくは１−ブロモ−２−クロロエタン（それぞれ、ｎ１は１であり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＢｒまたはＣｌである）、または１，３−ジブロモプロパンもしくは１−ブロモ−３−クロロプロパン（それぞれ、ｎ１は２であり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＢｒまたはＣｌである）で処理すると、環化生成物（６）（ここで、Ｚは不存在である）が得られる。同様に、適切な溶媒、例えば、メチレンクロライドもしくはＴＨＦ中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、（３）を反応剤（５）、例えば、クロロアセチルクロライド（ｎ１は１であり、Ｘ３およびＸ４はＣｌである）もしくは３−クロロプロピオニルクロライド（ｎ１は２であり、Ｘ３およびＸ４はＣｌである）で処理すると、環化生成物（６）（ここで、Ｚはカルボニル基である）が得られる。あるいは、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、（３）を反応剤（５）［ここで、Ｘ４はＯＭｅ、例えば、臭化酢酸メチル（ｎ１は１であり、Ｘ３はＢｒである）］で処理すると、Ｏ−アルキル化エステル中間体が得られ、これは、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、種々の条件下で加熱することによって環化生成物（６）（ここで、Ｚがカルボニル基である）を生成し得る。（６）を適切な反応剤Ｒ１−ＹＨ（７）（ここで、Ｙ＝ＮＲ３、ＯまたはＳ）で処理すると、（８）が得られることは、当業者によく知られている広範な種々の条件下で行われ得る。例えば、ＹがＮＲ３である場合、高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＥ中、適切なパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２など、および適切なリガンド、例えば、ＢＩＮＡＰ、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔＢｕ）３、ｏ−（ビフェニル）Ｐ（ｔＢｕ）２など、および塩基、例えば、限定されないが、ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３を用いて、パラジウム触媒カップリング条件下で反応を行って、（８）を得ることができる（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125頁（1999年）およびUrgaonkar, S. et al.、J. Org. Chem.、68:8416頁（2003年）ならびにそれらの中の参考文献を参照のこと）。好ましい手順において、マイクロ波照射を用いてまたは用いずにのいずれかで、１００℃でトルエン中、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、リガンドとしてＢＩＮＡＰ、塩基としてＮａＯｔＢｕを用いて、（６）を適切なアニリン（７）で処理して、化合物（８）を得る。ＹがＯである場合、反応を種々のパラジウム触媒カップリング条件��行い、ジアリールエーテル（８）を得ることができる。例えば、高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＥ中パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など、リガンド、例えば、ＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ｏ−（ビフェニル）Ｐ（ｔＢｕ）２など、および塩基、例えば、限定されないが、Ｋ２ＣＯ３、またはＫ３ＰＯ４の存在下で、（６）をフェノール（７）で処理すると、エーテル（８）が得られる（ジアリールエーテル合成の最近の概説に関しては、Frlan, R. et al.、Synthesis、2271頁（2006年）を参照のこと）。ジアリールエーテル（８）は、ウルマンカップリング反応によって調製することもでき、これには、高温で適切な溶媒、例えば、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮなどの中、リガンド、例えば、１，１０−フェナントロリン、Ｃｈｘｎ−Ｐｙ−Ａｌ、ＰＰｈ３などを添加してまたは添加せずにのいずれかで、銅（Ｉ）塩、例えば、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ６（ＭｅＣＮ）など、適切な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕの存在下で、（６）をフェノール（７）またはそのナトリウムで処理するとエーテル（８）が得られることが含まれる（Frlan, R. et al.、Synthesis、2271頁（2006年）を参照のこと）。ＹがＳである場合、例えば、高温で溶媒としてジオキサンまたはトルエン中触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンド、例えば、ＸａｎｔｐｈｏｓまたはＤＰＥｐｈｏｓ、塩基、例えば、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基または炭酸カリウムを用いることによって、（６）をアリールチオール（７）でパラジウム触媒カップリングすることによって反応を行い、ジアリールチオエーテル（８）を得ることもできる（Itoh, T. et al.、Org. Lett.、6:4587頁（2006年）およびその中にある参考文献を参照のこと）。あるいは、ジアリールチオエーテル（８）は、ジアリールエーテルに関して記載されたものと同様のウルマンカップリング反応によって調製することもできる。例えば、高温で適切な溶媒、例えば、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮなど中、リガンド、例えば、１，１０−フェナントロリン、Ｃｈｘｎ−Ｐｙ−Ａｌ、ＰＰｈ３などを添加してまたは添加せずにのいずれかで、銅（Ｉ）塩、例えば、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ６（ＭｅＣＮ）など、適切な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕの存在下で、（６）をチオフェノール（７）で処理すると、チオエーテル（８）が得られる。したがって、スキーム１では、式Ｉ（ここで、Ａ、ＢおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。
【化６】
2010526145.tif 000008
【００９８】
スキーム２では、式Ｉ（ここで、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。ピリジン（９）は市販されているか、または当業者によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、市販の３−ヒドロキシピリジン（９、Ｒ４ｂはＨである）は、硝酸および硫酸で４位において選択的にニトロ化し、４−ニトロピリジン（１０、Ｒ４ｂはＨである）を得ることができる（ＵＳ２００６／０１５５１２８Ａ１を参照のこと）。例えば、限定されないが、メチルエーテル（ＰＧ＝メチル）または任意の種々のトリアルキルシリル基（ＰＧ＝Ｒ３Ｓｉ）で（１０）のフェノール官能性を保護すると、（１１）が得られる。メチルエーテルは、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、（１０）をヨウ化メチルで処理することによって調製され得る。トリアルキルシリル保護基は、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で（１０）を適切なトリアルキルシリルクロリドまたはトリフラートで処理することによって導入され得る。フェノール（１０）に対してさらなる保護基を用いることができることは当業者によって理解される。アルコールおよびフェノール保護基の優れた参考文献としては、Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照されたい。（１３）への（１１）の変換は、２通りで行うことができる。ニトロ基の置き換えは、マイクロ波照射を用いてまたは用いずにのいずれかで、高温で溶媒、例えば、ＤＭＦ中塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、（１１）をアミン（１２）で処理することによって行うことができる。あるいは、（１１）のニトロ基は、当業者によく知られている種々の還元剤によって、例えば、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２によって還元し、４アミノピリジンを得ることができ、次いで、これは、ボロヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、ケトン（２）で還元アミノ化され得る。あるいは、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でアミノピリジンをケトン（２）で処理して、ディーンスタークトラップを備えた還流でのトルエンなどの方法で、水を除去後にイミンを形成し得る。次いで、得られたイミンを、溶媒、例えば、メタノールまたはＴＨＦ中適切なボロヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリドで還元し得る。フェノールを遊離させるために（１３）を脱保護すると、（１４）が得られる。ＰＧがメチルである場合、脱保護は、三臭化ホウ素、ＴＭＳＩ、または当業者に知られている他の方法を用いて行い、フェノール（１４）を得ることができる。Ｇが窒素である場合であり、かつＲ２が酸不安定保護基、例えば、ＢＯＣである場合、酸性条件下の脱保護は、窒素保護基の喪失を生じることもあることは当業者によって理解される。このような場合（Ｇ＝Ｎ、Ｒ２＝ＢＯＣ）、窒素をＢＯＣ２Ｏを用いて再保護し、（１４）を得ることができる。ＰＧがトリアルキルシリルである（１３）の場合、脱保護は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド（���ＢＡＦ）を用いて行うことができる（Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照のこと）。（１４）の環化は、スキーム１で記載されたように、高温で反応剤（４）および（５）ならびに適切な塩基を用いて行い、化合物（１５）（ここで、Ｚは不存在であるかまたはカルボニル基である）を得ることができる。（１５）をスキーム１で記載されたとおりの反応剤（７）でカップリングすると化合物（１６）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）を表す。
【化７】
2010526145.tif 000009
【００９９】
これらの化合物への代替手法がスキーム３で記載される。ニトロピリジン（１０）は、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、適切な反応剤、例えば、ブロモアルキルエステル（１７）でＯ−アルキル化して、（１８）を得ることができる。Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２でなどの前述同様のニトロ基還元により（１９）を得る。前述のように、種々の還元アミノ化条件下で（１９）をケトン（２）で処理すると、アミノエステル（２０）が得られ、これは、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、種々の条件下で加熱することによってラクタム（２１）に変換することができる。前述のように（２１）を反応剤（７）でカップリングすると、（２２）（ここで、Ｚはカルボニルである）が得られる。（２２）のラクタムの還元は、種々の反応剤を用いて、例えば、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムを用いて行い、（２４）（ここで、Ｚは不存在である）を得ることができる。あるいは、例えば、ボランで（２２）を還元すると、（２３）が得られ、その後（７）でカップリングすると、（２４）が得られるように、これらの最後の２つの工程の順序を逆にすることができる。
【化８】
2010526145.tif 000010
【０１００】
スキーム４では、式Ｉ（ここで、ＢはＮであり、ＡおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。ピリジン（２５）は市販されているか、または当業者によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジノール（２５、Ｒ４ｂはＨである）は、３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジンから容易に調製される（米国特許第３，８２６，６４３号を参照のこと）。（２５）のフェノール官能性は、例えば、限定されないが、メチルエーテル（ＰＧはメチルである）または任意の種々のトリアルキルシリル基（ＰＧはＲ３Ｓｉである）で保護して、（２６）を得ることができる。メチルエーテルは、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で（２５）をヨウ化メチルで処理することによって調製され得る。トリアルキルシリル保護基は、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、（２５）を適切なトリアルキルシリルクロリドまたはトリフラートで処理することによって導入され得る。フェノール（２５）に対してさらなる保護基を用いることができることは当業者によって理解される。アルコールおよびフェノール保護基の優れた参考文献としては、Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照されたい。（２６）のニトロ基は、当業者によく知られている種々の還元剤によって、例えば、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２によって還元して、３−アミノピリジンを得ることができ、次いで、これはボロヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でケトン（２）を用いて還元アミノ化を行って、（２７）を得ることができる。あるいは、アミノピリジンは、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、ケトン（２）で処理して、ディーンスタークトラップを備えた還流でのトルエンなどの方法によって水を除去後にイミンを形成し得る。次いで、得られたイミンは、溶媒、例えば、メタノールまたはＴＨＦ中適切なボロヒドリド還元剤で、例えば、ナトリウムボロヒドリドで還元して、（２７）を得ることができる。（２７）を脱保護してフェノールを遊離すると、（２８）が得られる。ＰＧがメチルである場合、脱保護は三臭化ホウ素、ＴＭＳＩ、または当業者に知られている他の方法を用いて行い、フェノール（２８）を得ることができる。Ｇが窒素であり、かつＲ２が酸不安定保護基、例えば、ＢＯＣである場合、酸性条件下の脱保護は、窒素保護基の喪失も生じることもあることは当業者によって理解される。このような場合（ＧはＮであり、Ｒ２はＢＯＣである）、窒素をＢＯＣ２Ｏを用いて再保護し、（２８）を得ることができる。（２７）（ここで、ＰＧはトリアルキルシリルである）の場合、脱保護は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を用いて行うことができる（Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照のこと）。（２８）の環化は、スキーム１で記載されたように、高温で反応剤（４）��たは（５）、および適切な塩基を用いて行い、化合物（２９）（ここで、Ｚは不存在であるか、またはカルボニル基である）を得ることができる。スキーム１で記載されたように、種々の条件下で（２９）を反応剤（７）でカップリングすると、化合物（３０）が得られ、これは式Ｉ（ここで、ＢはＮであり、ＡおよびＤはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）を表す。
【化９】
2010526145.tif 000011
【０１０１】
スキーム５では、式Ｉ（ここで、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。ピリミジン（３１）は市販されているか、または当業者によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で市販の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（３１、Ｒ４ｂはＨである）を１当量のアミン（１２）で処理すると、（３２）が得られる。スキーム２で記載されたように、脱メチル化をＢＢｒ３またはＴＭＳＩで行い、ヒドロキシピリミジン（３３）を得ることができる。Ｇが窒素であり、かつＲ２が酸不安定保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、酸性条件下の脱保護は、窒素保護基の喪失を生じることもあることは当業者によって理解される。このような場合（ＧはＮであり、Ｒ２はＢＯＣである）、窒素をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）を用いて再保護し、（３３）を得ることができる。適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（３３）を反応剤（４）、例えば、１，２−ジブロモエタンもしくは１−ブロモ−２−クロロエタン（それぞれ、ｎ１は１であり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＢｒまたはＣｌである）、または１，３−ジブロモプロパンもしくは１−ブロモ−３−クロロプロパン（それぞれ、ｎ１は２であり、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＢｒまたはＣｌである）で処理すると、環化生成物（３４）（ここで、Ｚは不存在である）が得られる。式（Ｉ）においてｎ１が１である好ましい手順では、（３３）をＤＭＦ中１−ブロモ−２−クロロエタンおよび炭酸カリウムで室温において数時間処理し、Ｎ−クロロエチル中間体を得る。次いで、この反応混合物の温度を８０〜１００℃に上昇させ、環化生成物（３４）（ここで、Ｚは不存在である）を得る。あるいは、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（３３）を反応剤（５）［ここで、Ｘ４はＯＭｅ、例えば、メチルブロモアセテート（ｎ１は１であり、Ｘ３はＢｒである）］で処理すると、Ｏ−アルキル化エステル中間体が得られ、これは、種々の条件下で加熱することによって、環化生成物（３４）（ここで、Ｚはカルボニル基である）を生成し得る。式Ｉにおいてｎ１が１である好ましい手順では、（３３）をＤＭＦ中メチルブロモアセテートおよび炭酸セシウムで室温において数時間処理し、Ｎ−アルキル化エステル中間体を得る。次いで、この反応混合物の温度を６０〜８０℃に上昇させ、環化生成物（３４）（ここで、Ｚはカルボニル基である）を得る。スキーム１で記載されたような種々の条件下で（３４）を反応剤（７）でカップリングすると、（３５）が得られ、これは式Ｉ（ここで、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＲ４ｂであり、Ｅは酸素である）を表す。
【化１０】
2010526145.tif 000012
【０１０２】
式Ｉ（ここで、ＥはＮである）の化合物は、スキーム６で記載されるように調製され得る。ジハロニトロ化合物（３６）は市販されているか、または当業者に知られている方法で容易に調製されるかのいずれかである。例えば、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３６、ＸはＣｌであり、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）は市販されているが、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３６、ＸはＣｌであり、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＨである）は２，４−ジヒドロキシピリジンから容易に得られる（Norman, M.H. et al.、J. Med. Chem.、43:4288頁（2000年）を参照のこと）。溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（３６）をアミン（１２）で処理すると、（３７）が得られる。ニトロ基還元は、前述のように、種々の反応剤で、例えば、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２で行い、ジアミン（３８）を得ることができる。反応剤（４）または（５）を用いた環化により化合物（３９）を得て、これを、スキーム１において前述のように反応剤（７）でカップリングして、（４０）を得ることができる。
【化１１】
2010526145.tif 000013
【０１０３】
これらの化合物（ＹはＯまたはＳである）の代替の調製は、スキーム７で示される。（４１）を反応剤（７）（ここで、ＹはＯまたはＳである）でカップリングすると、二環式環の形成を進行させ、（４２）を得ることができる。この反応は、マイクロ波照射を用いてまたは用いずにのいずれかで、室温または高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはＮａＨの存在下で、（４１）を（７）（ＹはＯまたはＳである）で処理することによって行い、（４２）を得ることができる。次いで、ニトロ基還元は、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、ＳｎＣｌ２、触媒水素化、または当業者に知られている他の適切な反応剤を用いて、スキーム６で前述されたように行い、ジアミン（４３）を得ることができる。前述のように、二環式環の形成は、反応剤（４）または（５）を用いて行い、化合物（４０）（ここで、Ｚは不存在であるかまたはカルボニルであり、Ｙは酸素または硫黄である）を得ることができる。
【化１２】
2010526145.tif 000014
【０１０４】
スキーム８では、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、ｎ１は１である）の化合物を調製する一般的経路が与えられる。化合物（４４）は市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（４４、ＸはＣｌであり、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）は市販されているが、２，４−ジクロロ−３−ホルミルピリジン（４４、ＸはＣｌであり、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＨである）は２，４−ジクロロピリジンから容易に調製され得る（Radinov, R. et al.、J. Org. Chem.、56:4793頁（1991年）を参照のこと）。溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンの存在下で、（４４）をアミン（１２）で処理すると、（４５）が得られる。マイクロ波照射を用いてまたは用いずにのいずれかで、高温で溶媒、例えば、ＴＨＦ中塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、（４５）をアシル化剤、例えば、無水酢酸または塩化アセチルで処理すると、Ｎ−アセチル化、続けて分子内アルドール縮合によって（４６）が得られる。スキーム１で記載されたとおりの種々の条件下で（４６）を反応剤（７）でカップリングすると、（４７）が得られる。溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中Ｐｄ／Ｃ触媒上の接触水素化によって、または当業者に知られている他の方法によって、（４７）の二重結合を還元すると、（４８）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、ｎ１は１であり、ＺはＣ＝Ｏである）の化合物を表す。例えば、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはエーテル中ボランまたは水素化アルミニウムリチウムで処理することによってまたは他の知られている手順によって、（４８）をさらに還元すると、（４９）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、ｎ１は１であり、Ｚは不存在である）の化合物を表す。
【化１３】
2010526145.tif 000015
【０１０５】
スキーム９では、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２である）の化合物を調製する代替経路が与えられる。適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下で、かつ溶媒、例えば、ＴＨＦ中アルデヒド（４５）を適切なＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応剤（５０）で処理すると、オレフィン（５２）（ここで、ｍは０である）が得られる。同様に、（４５）は適切なホモログ化Ｗｉｔｔｉｇ反応剤、例えば、ホスホラン（５１）で処理することができ、これは、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはトルエン中対応するトリフェニルホスホニウム塩および塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドからその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成させることができ、オレフィン（５２）（ここで、ｍは１である）が得られる。スキーム１に記載されたとおりの種々の条件下で（５２）を反応剤（７）でカップリングすると、（５３）が得られる。溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中Ｐｄ／Ｃ触媒上の接触水素化によってまたは当業者に知られている他の方法によってオレフィンを還元すると、飽和エステルが得られる。適切な酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、溶媒、例えば、トルエン中このエステルを加熱して閉環を生じさせ、化合物（５４）を生成し、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、Ｚはカルボニルである）を表す。溶媒、例えば、ＴＨＦまたはエーテル中還元剤、例えば、限定されないが、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、またはアランでさらに還元すると、化合物（５４）が得られ、これは式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、Ｚは不存在である）を表す。
【化１４】
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【０１０６】
式ＩにおけるＲ２基の性質は、例えば、スキーム１０で示されるようにＧが窒素である場合、当業者に知られている種々の手順によって容易に変えることができる。Ｇが窒素である場合、前述のスキームにおけるＲ２は、窒素保護基、例えば、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）カルバメートを表し得る。Ｒ２がＢＯＣである場合の（５５）の脱保護は、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いて行い、（５６）得ることができる。Ｒ２がＣＢＺである場合、脱保護は接触水素化によって行い、（５６）を得ることができる。Ｒ２が種々の保護基の形態を取り得ることは当業者に理解される（Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照のこと）。溶媒、例えば、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、（５６）を種々のアルキルまたはアリールクロロホルメートで処理すると、カルバメート（５７）が得られる。あるいは、溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはメチレンクロライド中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、または溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはメチレンクロライド中、適切なペプチドカップリング剤、例えば、限定されないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢＯＰ）の存在下で、（５６）を酸クロリドで処理すると、アミド（５８）が得られる。有機合成の当業者は、（５７）および（５８）への（５６）の変換を行うために、広範な種々の手順が知られていることを理解する。
【化１５】
2010526145.tif 000017
【０１０７】
置換基Ｒ２を変えるためのさらなる方法はスキーム１１で記載され、ここでＧは窒素である。適切なパラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、（５６）を適宜置換されたハロゲン化アリールまたはアリールトリフレート（５９）で処理すると（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125頁（1999年）を参照のこと）、アリール置換化合物（６０）が得られる。還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で（５６）を環状ケトン（６１）で処理すると、シクロアルキル置換類似体（６３）が得られる。あるいは、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンの存在下で（５６）を環状臭化物またはメシラート（６２）で処理すると、類似体（６３）が得られる。アミン（５６）を適切な塩基の存在下または種々のパラジウム触媒カップリング条件下で種々の５および６員のヘテロ環式類似体（６４）または（６５）で処理して（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125頁（1999年）を参照のこと）、ヘテロアリール置換類似体（６６）を得ることもできる。例えば、ＤＭＦ中高温で（５６）を２−クロロピリミジン（６４、ＶおよびＺはＮである）および炭酸カリウムで処理すると、ピリミジン置換類似体（６６、ヘテロアリールは２−ピリミジニルである）が得られた。
【化１６】
2010526145.tif 000018
【０１０８】
（利用性および組合せ）
Ａ．利用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体のアゴニストとしての活性を有し、したがって、ＧＰＲ１１９受容体活性関連疾患の治療に用いることができる。ＧＰＲ１１９受容体の活性化によって、本発明の化合物は、好ましくは、インスリン産生を増加させもしくはＧＬＰ−１分泌を増加させる、またはその両方のために用いることができる。
【０１０９】
したがって、本発明の化合物は、限定されないが、糖尿病および関連症状、糖尿病関連微小血管合併症、糖尿病関連大血管合併症、心疾患、メタボリックシンドロームおよびその要素症状、炎症性疾患ならびに他の疾病を治療し、予防し、または進行を遅延させることを含む、種々の状態および障害の治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質異常、骨障害（骨粗鬆症を含む）、ＰＣＯＳ、ＨＩＶプロテアーゼ関連脂質異栄養症、緑内障および炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチおよび骨関節炎）を予防、抑制、または治療、ならびにコルチコステロイド治療由来の糖尿病、脂肪異栄養症および骨粗鬆症に関連した副作用の治療において使用され得ると考えられる。
【０１１０】
メタボリックシンドロームまたは「症候群Ｘ」は、Ford et al.、J. Am. Med. Assoc.、287:356〜359（2002年）およびArbeeny et al.、Curr. Med. Chem. -Imm.、Endoc. & Metab. Agents、1:1〜24頁（2001年）に記載されている。
【０１１１】
Ｂ．組合せ
本発明には、その範囲内に、活性成分として、単独でまたは薬学的担体もしくは希釈剤と組み合わせて治療上の有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組成物が含まれる。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の治療薬、例えば、抗糖尿病薬もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用され得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、他のＧＰＲ１１９受容体アゴニスト、または以下：抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗異脂肪血症薬、抗脂質代謝異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心不全のための治療薬、末梢動脈疾患のための治療薬および抗炎症薬を含む、前述の障害の治療に有用な１種もしくは複数の他の適切な治療薬と組み合わせて用いられ得る。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤）；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素および類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）；アルファ２−アンタゴニストおよびイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）；他のインスリン分泌促進薬（例えば、リノグリリド、インスリノトロピン、エクセンディン−４、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）フェニル］グアニジン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（ＢＴＳ−６７５８２０）、（−）−Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（Ａ−４１６６））；チアゾリジンジオンおよびＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン）；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール）；ＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン−２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル）−β−ｄ−グルコピラノシド（Ｔ−１０９５  Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）、フロリジン、ＴＳ−０３３（Ｔａｉｓｈｏ）、ダパグリフロジン（ＢＭＳ）、セルグリフロジン（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；１型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ＡＭＧ２２１、ＩＮＣＢ１３７３９）；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害薬（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（ＢｙｅｔｔａＴＭ）、ＭＮ２２１（リラグルチド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＡＶＥ００１０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｒ１５８３（Ｒｏｃｈｅ／Ｉｐｓｅｎ）、ＳＵＮ  Ｅ７００１（Ｄａｉｉｃｈｉ／Ｓａｎｔｏｒｙ）、ＧＳＫ−７１６１５５（ＧＳＫ／Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびエキセンディン−４（ＰＣ−ＤＡＣＴＭ）；アルドースレダクターゼ阻害薬（例えば、国際公開第９９／２６６５９号に開示されたもの）；ＲＸＲアゴニスト（例えば、レグリチザール（ＪＴＴ−５０１）、５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（ＭＣＣ−５５５）、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＭＸ−６０５４）、ＤＲＦ２５９３、ファルグリタザール、（±��−５−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２７９）、６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）シクロプロピル］−３−ピリジンカルボン酸（ＬＧ１００２６８））；脂肪酸酸化阻害薬（例えば、クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害薬；プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、２，６−ジデオキシ−２，６−イミノ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール（ＭＤＬ−２５，６３７）、カミグリボース）；ベータ−アゴニスト（例えば、メチルエステル［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３５１３５）、２−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３７３４４）、４−［（３Ｒ）−３−［ビス［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］ブチル］−ベンズアミド（Ｒｏ１６−８７１４）、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］エトキシ］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド（ＩＣＩ  Ｄ７１１４）、５−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸、二ナトリウム塩（ＣＬ３１６，２４３）、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０）；ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両タイプ（例えば、シルデナフィ、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリン塩酸塩（Ｌ−６８６３９８）、Ｌ−３８６，３９８）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）；リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、マソプロカル）；ソマトスタチン類似体（例えば、ランレオチド、セグリチド、オクトレオチド）；グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ＢＡＹ２７６−９９５５）；インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣体、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬（例えば、２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，６−ジヒドロキシ−５−［７−（３−メチル−２−ブテニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（Ｌ−７８３２８１）、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９）；グルコース新生阻害薬（例えば、ＧＰ３０３４）；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤（例えば、ニコチン酸、アシピモックス、Ｎ−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン（ＷＡＧ９９４））；グルコース輸送刺激剤（例えば、４−クロロ−α−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ベンゼンヘプタン酸（ＢＭ−１３０７９５））；グルコースシンターゼキナーゼ阻害薬（例えば、塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３）；ガラニン受容体アゴニスト；ケモカイン受容体アンタゴニストＣＣＲ２／５（例えば、ＮＣＢ３２８４、ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６、マラビロック（Ｐｆｉｚｅｒ）およびビクリビロック）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、ＫＢ−２１１５（Ｋａｒｏ  Ｂｉｏ））；グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＲＯ−２７−４３７５、ＲＯ−２８−１６７５（Ｒｏｃｈｅ）、６−［［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ベンゾイル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ＧＫＡ−５０  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、１，１−ジメチルエチルエステル４−［［３−（４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（ＰＳＮ−６３２４０８  ＯＳＩ  プロシヂオン））；ＧＤＩＲアゴニスト（例えば、ＡＰＤ６６８（Ａｒｅｎａ））；ＧＰＲ４０モジュレータ（例えば、（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸、６−クロロ−２−（４−クロロベンジルチオ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な脂質低下薬および抗アテローム性動脈硬化症薬の例には、１種または複数の、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬（例えば、ジルロパチド、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル−］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、メタンスルホネート、ＣＰ−７４１９５２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＬｘ−４０９０（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｌｏｇｉｘ））；ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン）；スクアレンシンセターゼ阻害薬、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよびフィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＡＣＡＴ阻害薬；リポキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬（例えば、エゼチミベ）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記のとおり）；回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬（例えば、Drugs of the Future、24、425〜430頁（1990年）に開示されたとおりの化合物）；ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ（例えば、（３Ｒ）−３−［（１３Ｒ）−１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル］−５，７−ジメトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔａｉｓｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ）および（３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）−コレスタン−３−オール（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；胆汁酸封鎖剤（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（登録商標）およびＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）；およびフィブリン酸誘導体、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ（登録商標）、ＬＯＰＩＤ（登録商標）およびＴＲＩＣＯＴ（登録商標））；コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害薬（例えば、トルセトラピブおよび（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）；ニコチン酸およびその誘導体（例えば、ニアシン、アシピモックス）；ＰＣＳＫ９阻害薬；ＬＸＲアゴニスト（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１８１４２０６号、同第２００５／００８０１１１号、および同第２００５／０２４５５１５号に開示されたもの）；リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、国際公開第９７／１２６１５号に開示されたとおりのベンズイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されたとおりの１５−ＬＯ阻害薬、国際公開第９６／３８１４４号に開示されたとおりのイソチアゾロン、およびSendobry et al.、「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology、120:1199〜1206頁（1997年）およびCornicelli et al.、「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」、Current Pharmaceutical Design、5:11〜20頁（1999年）に開示されたとおりの１５−ＬＯ阻害薬）が含まれる。
【０１１５】
好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびルスバスタチンである。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な降圧薬の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、キャプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセタン、アトルセンタン、および米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示された化合物）、神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、硝酸塩、中枢性アルファアゴニスト（例えば、クロニジン）、アルファ１遮断薬（例えば、プラゾシン）、動脈血管拡張薬（例えば、ミノキシジル）、交感神経遮断薬（例えば、レスペリン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えば、リモナバント、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（ＳＬＶ３１９）、ＣＰ−９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、スリナバント（ＳＲ−１４７７７８、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパナミド（Ｍｅｒｃｋ）およびHertzog, D.L.、Expert Opin. Ther. Patents、14:1435〜1452頁（2004年）に開示のもの）；ベータ３アドレナリンアゴニスト（例えば、ラファベグロン（ＡＪ９６７７、Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｌ７５０３５５、Ｍｅｒｃｋ）、もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはラファベグロンとともに、米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号、および同第５，４８８，０６４号に開示されたとおりの他の知られているベータ３アゴニスト、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、ここで、ＣＰ３３１６４８が好ましい）；リパーゼ阻害薬（例えば、オルリスタットまたはセチリスタット、ここでオルリスタットが好ましい）；セロトニンおよびノルエピネフィリン再摂取阻害薬（例えば、シブトラミン、Ａｂｂｏｔｔおよびテソフェンシン、Ｎｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ）（ここで、シブトラミンが好ましい）；ドーパミン再摂取阻害薬（例えば、ブプロプリオン、ＧＳＫ）；または５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン塩酸塩（Ａｒｅｎａ）、ＷＡＹ−１６３９０９［（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ｈｉ］インドール］：、ここでロルカセリン塩酸塩が好ましい）；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＳＵＶＥＮ、ＢＩＯＶＩＴＲＵＭ、ＥＰＩＸ）、抗てんかんトピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびゾニサミド、毛様体神経栄養因子アゴニスト（例えば、アクソキン（ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、オレキシンアンタゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、メラニン−濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ−８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｔ−０９１０７９２（Ａｍｇｅｎ））；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬（例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３（Ｂａｙｅｒ））；アセチル−ＣｏＡアルボキシラー��（ＡＣＣ）阻害薬（例えば、Ｎ−（４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）ブト−３−イン−２−イル）アセトアミド（Ａ−８００４０、Ａｂｂｏｔｔ）、（Ｒ）−アントラセン−９−イル（３−モルホリン−４−カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（ＣＰ−６４０１８６、Ｐｆｉｚｅｒ）、Jiang et al.、Diabetes 2004年、53、（abs653-p）によって記載されたとおりのＳＣＤ−１阻害薬；アミリン受容体アゴニスト（例えば、国際公開第２００５／０２５５０４号に開示された化合物）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記のとおり）；成長ホルモン分泌促進受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ−７７８１９３（Ａｂｂｏｔｔ）、レプチンおよびレプチン模倣体（例えば、ＯＢ−３（Ａｅｇｉｓ／Ａｌｂａｎｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、レプチン類似体Ａ−１００およびＡ−２００（Ａｍｇｅｎ）、ＣＢＴ−００１４５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＬ−２２９５２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ））、ＰＹＹ受容体アゴニスト（例えば、ＡＣ−１６２３５２（Ａｍｙｌｉｎ）、ＰＹＹ−３−３６（Ｅｍｉｓｈｅｒｅ）、ＰＹＹ（３−３６）ＮＨ２（Ｕｎｉｇｅｎｅ））、ＮＰＹ−Ｙ４アゴニスト（７ＴＭ  ＰｈａｒｍａＷＯ２００５／０８９７８６（Ａ２、Ａ３）−１）、ＮＰＹ−５−アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ５ＲＡ−９７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＷ−５９４８８Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｊ−１０４８７０（Ｂａｎｙｕ））；ＭＴＰ／ａｐｏＢ分泌阻害薬（上記のとおり）、および／または食欲抑制薬が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いてもよい食欲抑制薬には、デクスアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれ、デクスアンフェタミンが好ましい。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−グリシンアミド、（ＨＰ−２２８）；ウロコルチン模倣体、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、ウロコルチン）が含まれる。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、限定されないが、ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）およびＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）を含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬と組み合わせて使用され得る。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な記憶促進薬、抗痴呆薬、または認識促進薬の例には、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリフォネート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニルおよびフィソスチグミンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗炎症薬の例には、ＮＳＡＩＤＳ、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スンリンダク、インターフェロンアルファ、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標）、およびＥＮＢＲＥＬ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
前述の特許および特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、上記の他の治療薬は、例えば、上記に示された特許におけるように、またはそうでなければ、当業者によって決定されるように、Physician's Desk Referenceに示されるそれらの量で使用され得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、任意の適切な手段によって、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末；舌下に；頬側に；非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋内、もしくは胸骨内注射、または輸液技術（例えば、滅菌注射用水溶液もしくは非水溶液または水懸濁液もしくは非水懸濁液として）によって；鼻腔内（吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む）；局所的に、クリームまたは軟膏の形態でなどで）；あるいは坐薬の形態などで直腸に；非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む投薬量単位製剤で、本明細書に記載される任意の使用のために投与され得る。
【０１２５】
糖尿病および関連疾患を治療するために本発明の方法を実施する際に、薬学的ビヒクルまたは希釈剤と関連して、他の抗糖尿病薬および／または抗高脂血症薬ならびに／あるいは他の種類の治療薬と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、式Ｉの化合物を含む医薬組成物が用いられる。この医薬組成物は、従来の固形物もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤などの所望の投与の様式に適した種類の薬学的添加剤を用いて処方され得る。この化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒または粉末の形態で、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物の患者に投与され得る。成人に対する用量は、好ましくは１日当たり１から２，０００ｍｇであり、これは、単回投与でまたは１日当たり１〜４回の別々の用量の形態で投与され得る。
【０１２６】
経口投与のための通常のカプセルは、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。この混合物は６０メッシュ篩を通過させ、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル中に詰め込まれる。
【０１２７】
通常の注射用調製物は、２５０ｍｇの構造Ｉの化合物をバイアル中に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥および密封することによって製造される。使用のために、バイアルの中身は、２ｍＬの生理食塩水と一緒に混合して、注射用調製物を製造する。
【０１２８】
（ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体活性のアッセイ）
ＧＰＲ１１９のインビボでの調節は、以下のとおり決定され得る：
【０１２９】
ＨＩＴ−Ｔ１５ ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５ハムスターインスリノーマ細胞系をＡＴＣＣから購入して、ＡＴＣＣにより推奨される培地（すなわち、培養基：Ｆ１２ＫＭｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２１１２７−０２２）；１０％Ｄ−ウマ血清；および２．５％ＦＢＳ）で生育させ得る。
【０１３０】
ｃＡＭＰアッセイを行うために、細胞を培養基中ウェル当たり約４．５×１０４個の細胞の密度で９６ウェルプレート（例えば、ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ：ＲＥＦ３５３９４８、黒色側面、透明底、ＴＣ表面）上にプレーティングし、一晩インキュベートする。インキュベーション後に、生育培地をウェルから取り除き、その後、Ｈｉｔ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキット由来のアッセイバッファーで一回すすぎ洗いする（１００μｌ／ウェル）。すすぎ洗いの後に、２０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに添加し、その後、１０μｌの３×濃度の化合物作業溶液を添加する。次いで、この溶液をよく混合する。化合物の最終濃度範囲は、約１０−５Ｍから約１０−１１Ｍである。この反応物を５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後に、製造業者のプロトコルに従ってＨｉｔ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ濃度を決定する。
【０１３１】
ヒトＴｅｔ−誘導ｃＡＭＰアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ−Ｔ−ＲＥｘ２９３テトラサイクリン誘導遺伝子発現系を用いる細胞系を以下の成分を含む培養培地で培養する：ＤＭＥＭ＃１１９６５、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および１５μｇ／ｍｌのブラスチシジン。
【０１３２】
ｃＡＭＰアッセイのために、１．０μｇ／ｍｌのテトラサイクリン（１．０ｍｇ／ｍｌ原液）を含む生育培地中ウェル当たり約４．５×１０４個の細胞密度で９６ウェルプレート（例えば、ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ：ＲＥＦ３５３９４８、黒色側面、透明底、ＴＣ表面）に細胞をプレーティングする。次いで、この細胞を３７℃で４８時間インキュベートする。
【０１３３】
インキュベーション後に、生育培地をウェルから取り除き、ウェルをＨｉｔ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットに含まれるアッセイバッファーですすぎ洗いする（１回）（１００μｌ／ウェル）。この洗浄の後に、２０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに添加し、その後、１０μｌの３×濃度の化合物作業溶液を添加する。次いで、この溶液を混合する。化合物の最終濃度範囲は、約１０−５Ｍから約１０−１１Ｍである。次いで、この反応剤を５％ＣＯ２において３７℃で１時間インキュベートする。
【０１３４】
ｃＡＭＰ決定のために製造業者のプロトコルに従ってもよい。Ｈｉｔ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットプロトコルは、上記ＨＩＴ−Ｔ１５ｃＡＭＰアッセイ用に概説されている。
【０１３５】
ルシフェラーゼアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、培養基中約３×１０４個の細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リシン処理した９６ウェルＢＤ黒色側面／透明底プレート上にプレーティングし得る。この培養基は、以下を含み得る：高グルコースおよび１０％ウシ胎児血清を有するＤ−ＭＥＭ（カタログ番号１２４３０）。
【０１３６】
市販のベクター（例えば、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびトランスフェクション反応剤を用いて、天然または非天然のＧＰＲ１１９配列を含むベクターで細胞をトランスフェクトし得る。標準の製造業者のプロトコルに従って、細胞をトランスフェクトし得る。トランスフェクション後に、このトランスフェクション培地を取り除き、アッセイプレートのウェルにアッセイ培地を添加し得る。
【０１３７】
アッセイプレートが調製されると、化合物希釈プレートを作製し得る。そうするために、ＤＭＳＯ中約１ｍＭに希釈した１０ｍＭの目的の化合物を用いて第１の化合物希釈プレートを作製する。次いで、自動液体処理器を用いて（ＤＭＳＯ中）化合物の１２点の半対数希釈物を作製する。次に、アッセイ培地を用いて第１のプレート中ウェルを１０倍（１０×）に希釈することによって第２の希釈プレートを作製する。これらのプレートが完了すると、最大用量は約１０μＭであり、最小用量は約０．０３ｎＭである。
【０１３８】
希釈プレートが完了すると、一時的に細胞をトランスフェクトしたアッセイ培地を含むアッセイプレートに約１０μｌの１０×化合物希釈物を添加し得る。プレートの口を開けて反応剤を混合し、このプレートをインキュベータ中９５％Ｏ２、および５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１３９】
インキュベーション後に、製造業者の説明書に従ってルシフェラーゼアッセイ系（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ社製Ｓｔｅａｄ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系）を使用し得る。反応が終了した後、直ちにトップカウント発光測定装置を用いてアッセイの読み出しを測定する。
【０１４０】
一般に、以下の実施例で開示される特定の化合物などの本発明の好ましい化合物を同定して、１０μＭ、好ましくは５μＭ、より好ましくは１μＭ、さらにより好ましくは０．１μＭに等しいか、またはそれを十分に超える濃度でＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の機能的活性を調節して、それにより本発明の化合物をＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の特に有効なモジュレータとして実証した。有効性は、計算して、ＥＣ５０値として表すことができ、上記アッセイ系を用いて測定した活性を指す。
【０１４１】
（略語）
以下の略語は、本明細書の実施例およびその他の箇所で用いられる。
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＨＣｌ＝塩酸
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＢＩＮＡＰ＝ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μＭ＝マイクロモル
ｎＭ＝ナノモル
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
【０１４２】
（実施例）
以下で行われた実施例は、本発明の好ましい態様のいくつかをより明確に説明するために役立つのであり、限定するためではない。特に断りがなければ、これらは本明細書で開示される方法を用いて製造され、単離され、そして分析された。本明細書で用いる略語および用語は、上で定義した。化学記号は、通常および習慣的に用いられる意味を有する。 
【０１４３】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７】
2010526145.tif 000019
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８】
2010526145.tif 000020
２−アミノ−６−ブロモフェノール（４.１８ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（４.４５ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２０ｍＬ）に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.１９ｇ、２４.５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で６０分間攪拌した。その後、反応混合物をセライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッドで濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１Ａを固形物として得た（５.６０ｇ、６８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.7, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H). LRMS (ESI):   315.2./317.2 [M + H]+.
【０１４４】
実施例１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９】
2010526145.tif 000021
実施例１Ａ（０.８９ｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、１，２−ジブロモエタン（０.３１ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１Ｂを固形物として得た（０.６７ｇ、７０％）。LRMS (ESI):  355.0 [M + H]+.
実施例１
実施例１Ｂ（４１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルメチルスルホン（５１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）およびt−ＢｕＯＮａ（３２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（２ｍＬ）を脱気し、マイクロ波反応器内の密封管中、１００℃で１０時間照射した。この反応中の終わりに、反応混合物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１を固形物として得た（８ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.46 (s, 9 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.78 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.79 (s, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 4.22 - 4.31 (m, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.80 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 2 H). LRMS (ESI):  488.0 [M + H]+.
【０１４５】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
2010526145.tif 000022
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−ブロモ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2010526145.tif 000023
実施例１Ａ（０.６５ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４０ｍＬ、２.６３ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン溶液（１８ｍＬ）に、ブロモ塩化アセチル（０.１６ｍＬ、１.９３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２Ａを固形物として得た（３８６ｍｇ、５４％）。LRMS (ESI):  411.0/413.0 [M + H]+.
【０１４６】
実施例２  実施例２Ａ（４１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルメチルスルホン（１７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１.２ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４.３ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（２ｍＬ）を脱気し、１１０℃で約１６時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例２を固形物として得た（４８ｍｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.59 (s, 9H), 1.66-1.80 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.37 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 7.9, 18.4 Hz), 7.15 (m, 4H), 7.80 (m, 2H). LRMS (ESI):  402.0 [M + H - C5H8O2]+. 
【０１４７】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２】
2010526145.tif 000024
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
2010526145.tif 000025
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５.３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（６.３０ｇ、３１.５ｍｍｏｌｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（６.２２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で約１６時間攪拌した。その後、反応混合物をＳｉＯ２ゲルのパッドで濾過し、濃縮して、実施例３Ａをオフホワイトの固形物として得た（９.８３ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.04 (m, 2H), 2.92 (broad s, 2H),  3.86 (s, 3H), 4.12 (m, 3H),  5.33 (d,1H, J = 1.7 Hz), 8.13 (s, 1H). LRMS (ESI):  343.1 [M + H]+.
【０１４８】
実施例３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
2010526145.tif 000026
実施例３Ａ（１６.４０ｇ、４７.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４８０ｍＬ）に、三臭化ホウ素（２２.６ｍＬ、２３９.２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で滴下して加えた。生じた懸濁液を２時間還流した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、大部分の溶媒を除去した。生じた残渣にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をゆっくり加え、生じた混合物を３時間還流した。この反応中の終わりに、反応混合物を徹底的に蒸発させ、減圧下で残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミンを加えることによって、生じた溶液のｐＨを１１〜１２に調節した。所定のｐＨになった後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（９.４０ｇ、４３.０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水に分離した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、実施例３Ｂを蒼白色の固形物として得た（１１.４１ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.24 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.75 (broad s, 2H),  3.88 (m, 3H),  4.18 (broad s, 1H), 7.71 (s, 1H). LRMS (ESI):  329.1 [M + H]+.
【０１４９】
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2010526145.tif 000027
実施例３Ｂ（２.３５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.９０ｇ、２１.０ｍｍｏｌｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）に、１−ブロモ−２−クロロエタン（０.８７ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で約１６時間攪拌し、次いで１００℃で３時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例３Ｃをオフホワイトの固形物として得た（１.７８ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (broad s, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.28 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 8.03 (s, 1H). LRMS (ESI):  355.1 [M + H]+.
【０１５０】
実施例３
実施例３Ｃ（６０５ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（３２３ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１６４ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（２０ｍＬ）を脱気し、１００℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例３を蒼白色の固形物として得た（７１１ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (broad s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.47 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.28 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 4.84 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.2,10.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H, J = 7.9, 8.6 Hz). LRMS (ESI):  508.1 [M + H]+.
【０１５１】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2010526145.tif 000028
実施例４を、実施例３で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−フルオロ−４−メチルアニリンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.47 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.88 (broad s, 2H), 3.44 (dd, 2H, J = 4.1, 4.7 Hz), 4.24 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 4.83 (m, 1H), 6.83-6.94 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (t, 1H, J = 8.2 Hz). LRMS (ESI):  444.1 [M + H]+.
【０１５２】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2010526145.tif 000029
実施例５を、実施例３で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−フルオロ−４−メトキシルアニリンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.42 - 1.49 (m, 9 H) 1.60 (d, J=14.30 Hz, 2 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.14 - 4.31 (m, 4 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.64 - 6.71 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.12 (t, J=9.35 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  460.1 [M + H]+.
【０１５３】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８】
2010526145.tif 000030
実施例６を、実施例３で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (broad s, 2H), 3.47 (dd, 2H, J = 8.2, 9.3 Hz), 4.26 (dd, 4H, J = 4.4, 4.7 Hz), 4.84 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 1.7, 11.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.84 (dd, 1H, J = 8.0. 8.5 Hz). LRMS (ESI):  455.1 [M + H]+.
【０１５４】
実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2010526145.tif 000031
実施例７を、実施例３で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (broad s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.30 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 2.2, 9.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 9.3 Hz). LRMS (ESI):  524.0 [M + H]+.
【０１５５】
実施例８
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2010526145.tif 000032
実施例８Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン、ＨＣｌ塩
【化３１】
2010526145.tif 000033
実施例３（９５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の混合物のＨＣｌ溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン溶液中、周囲温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、実施例８Ａを得て、それをさらなる精製もせずに用いた。408.1 [M + H]+.
【０１５６】
実施例８
実施例８Ａ（９５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.６５ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）に、クロロギ酸イソプロピル（０.１９ｍＬの１Ｍトルエン溶液、０.１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で０.５時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を減圧下で蒸発させ、生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例８をオフホワイトの固形物として得た（６８ｍｇ、２段階で７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.63-1.76 (m, 4H), 2.91 (broad s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.49 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 4.29 (s, 4H), 4.93 (m, 2H), 7.65 (broad s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.83 (broad s, 1H). LRMS (ESI):  494.1 [M + H]+.
【０１５７】
実施例９
ｐ−トリル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2010526145.tif 000034
実施例９を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりにｐ−トリクロロホルメート（p-tolychloroformate）を用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.51 (dd, 2H, J = 4.4, 4.8 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 4.1 Hz), 4.45 (broad s, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7.65 (d, 1H, J =10.5 Hz), 7.71 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 8.2 Hz). LRMS (ESI):  542.1 [M + H]+.
【０１５８】
実施例１０
４−クロロフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2010526145.tif 000035
実施例１０を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりに４−クロロフェニルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.80 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.33 (dd, 2H, J = 3.2, 6.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 1.6, 10.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 8.2 Hz). LRMS (ESI):  562.0 [M + H]+.
【０１５９】
実施例１１
４−フルオロフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2010526145.tif 000036
実施例１１を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりに４−フルオロフェニルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.80 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.32 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 1.6, 10.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 7.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H, J = 7.3, 8.2 Hz). LRMS (ESI):  546.0 [M + H]+.
【０１６０】
実施例１２
４−メトキシフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2010526145.tif 000037
実施例１２を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりに４−メトキシフェニルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.30 (dd, 2H, J = 3.8, 4.4 Hz), 4.44 (broad s, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.2, 10.4 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H, J = 7.7, 8.2 Hz). LRMS (ESI):  558.1 [M + H]+.
【０１６１】
実施例１３
２−クロロフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2010526145.tif 000038
実施例１３を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりに２−クロロフェニルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (broad s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.50 (dd, 2H, J = 4.4, 4.9 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H, J = 1.6, 10.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H, J = 8.0, 8.5 Hz). LRMS (ESI):  562.0 [M + H]+.
【０１６２】
実施例１４
シクロペンチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
2010526145.tif 000039
実施例１４を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただしクロロギ酸イソプロピルの代わりにシクロペンチルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56-1.73 (m, 10 H), 1.85 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.46 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.27 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.2, 10.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 1.7, 8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H, J = 8.0, 8.5 Hz). LRMS (ESI):  520.1 [M + H]+.
【０１６３】
実施例１５
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
2010526145.tif 000040
実施例１５を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例５から製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.78 (s, 3H),  4.25 (m, 4H), 4.80-4,94 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (m, 1H). LRMS (ESI):  446.1 [M + H]+.
【０１６４】
実施例１６
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2010526145.tif 000041
実施例１６を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例７から製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (m, 6H), 1.60-1.74 (m, 4H), 2.91 (d, 2H, J = 3.3Hz), 3.05 (s, 3H),  3.30 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 4.84-4,96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 9.4 Hz). LRMS (ESI):  510.0 [M + H]+.
【０１６５】
実施例１７
８−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化４０】
2010526145.tif 000042
実施例８Ａ（３０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾオキサゾール（１３ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の反応混合物のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、電子レンジ内の密封バイアル中、１６０℃で６０分間加熱した。この反応中の終わりに、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１７を蒼白色の固形物として得た（１０ｍｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.28 (dd, 2H, J = 3.9, 4.9 Hz), 4.49 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 6.6, 7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.2, 10.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H, J = 8.2, 8.8 Hz). LRMS (ESI):  525.0 [M + H]+.
【０１６６】
実施例１８
８−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化４１】
2010526145.tif 000043
実施例１８を、実施例１７で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに２−クロロベンゾチアゾールを用いた。LRMS (ESI):  541.1 [M + H]+. 
【０１６７】
実施例１９
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化４２】
2010526145.tif 000044
実施例１９を、実施例１７で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに２−クロロピリミジンを用いた。LRMS (ESI):  485.1 [M + H]+.
【０１６８】
実施例２０
イソ−プロピル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2010526145.tif 000045
実施例２０Ａ
イソ−プロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2010526145.tif 000046
実施例３Ｃ（１.９０ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）の混合物のＨＣｌ溶液（５０ｍＬ、４Ｍ）を、１，４−ジオキサン溶液中、周囲温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に取り込み、次いでトリエチルアミンを加えて、ｐＨを１０〜１１に調節した。所定のｐＨになった後、クロロギ酸イソプロピル（５.３５ｍＬ、１Ｍトルエン溶液中）を滴下して加え、次いで反応液を周囲温度で０.５時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を減圧下で蒸発させ、生じた残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２０Ａを白色の固形物として得た（１.７１ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.63 (d, 2H, J = 9.4 Hz ), 1.72 (d, 2H, J = 10.5 Hz ), 2.90 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.48 (dd, 2H, J = 4.1, 4.7 Hz), 4.28 (m, 4H),  4.92 (m, 2H), 8.03 (s, 1H). LRMS (ESI):  255.1 [M + H]+.
【０１６９】
実施例２０
実施例２０Ａ（６２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５.３ｍｇ、０.００７３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６.７ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１７.５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（１.５ｍＬ）を脱気し、電子レンジ内の密封バイアル中、１１０℃で３０分間加熱した。その後、反応混合物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２０をオフホワイトの固形物として得た（４７ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.88 (broad s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.47 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.28 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 4.84 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.2,10.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H, J = 7.9, 8.6 Hz). LRMS (ESI):  441.1 [M + H]+.
【０１７０】
実施例２１
イソ−プロピル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2010526145.tif 000047
実施例２１を、実施例２０で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.27 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.90 (d, 2H, J = 59.9 Hz), 3.03 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.26 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.09(d, 1H, J = 2.7 Hz). LRMS (ESI): 476.1 [M + H]+.
【０１７１】
実施例２２
イソ−プロピル ４−（４−（４−シアノ−２−クロロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2010526145.tif 000048
実施例２２を、実施例２０で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.27 (m, 6H), 1.60-1.73 (m, 4H), 2.91 (broad s, 2H), 3.46 (dd, 2H, J = 4.1, 4.7 Hz), 4.26 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86(dd, 1H, J = 4.4, 17.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.65(d, 1H, J = 8.6Hz). LRMS (ESI): 457.1 [M + H]+.
【０１７２】
実施例２３
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2010526145.tif 000049
実施例２３を、実施例２０で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−２−メチルピリジンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.60-1.73 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (broad s, 2H), 3.46 (dd, 2H, J = 4.1, 4.7 Hz), 4.27 (m, 4H), 4.84 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.15 (dd, 2H, J = 8.8, 16.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.18 (dd, 2H, J = 1.7, 5.0 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 1.7, 8.3 Hz). LRMS (ESI): 413.1 [M + H]+.
【０１７３】
実施例２４
イソ−プロピル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８】
2010526145.tif 000050
実施例２０Ａ（３４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェノール（１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（１ｍＬ）を、電子レンジ内の密封バイアル中、１５０℃で７時間加熱した。この反応中の終わりに、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２４を蒼白色の固形物として得た（１９ｍｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.26 (m, 6H), 1.60-1.76 (m, 4H), 2.90 (broad s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.51 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.28 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.95 (m, 3H). LRMS (ESI):  477.0 [M + H]+.
【０１７４】
実施例２５
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2010526145.tif 000051
実施例２０Ａ（５２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシル−２−メチルピリジン（２５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ粉末（１７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ溶液（１.５ｍＬ）を、電子レンジ内の密封バイアル中、１５０℃で１.５時間加熱した。その後、反応混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２５を蒼白色の固形物として得た（１９ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.26 (m, 6H), 1.60-1.76 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.90 (broad s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.30 (m, 4H), 4.85-4.95 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J = 4.4, 7.7Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H). LRMS (ESI):  414.1 [M + H]+.
【０１７５】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2010526145.tif 000052
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2010526145.tif 000053
実施例３Ｂ（１.４８ｇ、４.５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１.７６ｇ、５.４０ｍｍｏｌｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ブロモ酢酸メチル（０.５０ｍＬ、５.４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次いで６５℃で約１６時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例２６Ａを蒼白色の固形物として得た（０.４４ｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.49 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (broad s, 2H), 4.25 (broad s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 8.39 (s, 1H). LRMS (ESI): 369.1/313.1 [M + H]+.
【０１７６】
実施例２６
実施例２６を、実施例３で上述したのと同様の方法を用いて、実施例２６Ａから製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.50 (s, 9H), 1.65 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.66-2.90 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.70 (dd,1H, J = 2.2, 10.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H, J = 8.3, 8.8 Hz). LRMS (ESI): 522.1 [M + H]+.
【０１７７】
実施例２７
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2010526145.tif 000054
実施例２７を、実施例８Ａおよび実施例８で記載した方法を用いて、実施例２６から製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.27 (m, 6H), 1.69 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.70 (m, 2H), 2.85 (broad s, 2H), 3.07 (s, 3H),  4.33 (broad s, 2H), 4.76 (s, 2H),  4.94 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.40 (d,1H, J = 3.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.2, 10.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J = 7.9, 8.6 Hz). LRMS (ESI): 508.0 [M + H]+.
【０１７８】
実施例２８
２−メトキシフェニル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2010526145.tif 000055
実施例２８Ａ
３−フルオロ−４−（８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩
【化５４】
2010526145.tif 000056
実施例６（５４０ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）の混合物のＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン中、周囲温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、実施例２８Ａを得て、それをさらなる精製もせずに用いた。355.1 [M + H]+.
【０１７９】
実施例２８
実施例２８Ａ（３０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に、２−メトキシフェニルクロロホルメート（１２μＬ、０.０７７ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、実施例２８をオフホワイトの固形物として得た（２３ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80 (broad s, 4H), 3.03 (broad s, 1H), 3.18 (broad s, 1H), 3.51 (dd, 2H, J = 3.8, 5.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 4.30 (dd, 2H, J = 3.9, 4.4 Hz), 4.40 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.09 (dd, 2H, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.20 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H, J = 1.7, 11.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H, J = 8.2, 8.6 Hz). LRMS (ESI):  505.1 [M + H]+.
【０１８０】
実施例２９
ｐ−トリル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2010526145.tif 000057
実施例２９を、実施例２８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−メトキシフェニルクロロホルメートの代わりにｐ−トリルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.78 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.00 (broad s, 1H), 3.15 (broad s, 1H), 3.51 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.30 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.45 (broad s, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 1.7, 11.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H, J = 8.3, 8.8 Hz). LRMS (ESI):  489.1 [M + H]+.
【０１８１】
実施例３０
シクロペンチル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５６】
2010526145.tif 000058
実施例３０を、実施例２８で上述したのと同様の方法を用いて製造したが、ただし２−メトキシフェニルクロロホルメートの代わりにシクロペンチルクロロホルメートを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.80 (m, 10 H), 1.90 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.46 (n, 2H), 4.27 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 1.6, 11.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.85 (t, 1H, J = 8.2 Hz). LRMS (ESI):  467.1 [M + H]+.
【０１８２】
実施例３１
４−メトキシフェニル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５７】
2010526145.tif 000059
実施例３１を、実施例２８で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−メトキシフェニルクロロホルメートの代わりに４−メトキシフェニルクロロホルメートを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.70 - 1.83 (m, 4 H) 3.00 (s, 1 H) 3.14 (s, 1 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.76 - 3.81 (m, 3 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 4.86 - 4.95 (m, 1 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, 2 H) 7.21 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.85 (t, J=8.52 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  505.5 [M + H]+.
【０１８３】
実施例３２
３−フルオロ−４−（８−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化５８】
2010526145.tif 000060
実施例２９Ａで得た３−フルオロ−４−（８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩（６５ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の反応混合物のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、電子レンジ内の密封バイアル中、１６０℃で３０分間加熱した。反応液をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例３２を蒼白色の固形物として得た（２６ｍｇ、３６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (dd, J=12.65, 4.40 Hz, 2 H) 1.80 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 4.20 - 4.28 (m, 2 H) 4.88 - 5.05 (m, 3 H) 6.48 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 8.85 (t, J=8.52 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  433.1 [M + H]+.
【０１８４】
実施例３３
３−フルオロ−４−（８−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化５９】
2010526145.tif 000061
実施例３３を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (dd, J=12.10, 4.40 Hz, 2 H) 1.79 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 4.97 (dd, J=12.65, 3.30 Hz, 3 H) 6.37 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=11.00, 2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.16 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.85 (t, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  447.5 [M + H]+.
【０１８５】
実施例３４
４−（８−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル
【化６０】
2010526145.tif 000062
実施例３４を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロベンゾオキサゾールを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H) 4.47 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 4.91 - 5.03 (m, 1 H) 7.03 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.06 - 8.12 (m, 1 H) 8.85 (t, J=8.52 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  472.5 [M + H]+.
【０１８６】
実施例３５
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2010526145.tif 000063
実施例３５を、実施例２０で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 6 H) 1.58 - 1.73 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.20 - 4.35 (m, 4 H) 4.83 (s, 1 H) 4.89 - 4.96 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.03 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.64 (t, J=8.52 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  496.2 [M + H]+.
【０１８７】
実施例３６
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化６２】
2010526145.tif 000064
実施例３６を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし３−フルオロ−４−（８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩の代わりにＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン、ＨＣｌ塩を用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.65 - 1.72 (m, 2 H) 1.81 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 5 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.91 - 5.01 (m, 3 H) 6.48 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.30 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 8.96 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  502.1 [M + H]+.
【０１８８】
実施例３７
イソ−プロピル ４−（４−（４−シアノフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
2010526145.tif 000065
実施例３７を、実施例２０で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノベンゾニトリルを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.23 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.60 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.65 - 1.72 (m, 2 H) 2.87 (s, 2 H) 3.39 - 3.47 (m, 2 H) 4.15 - 4.35 (m, 4 H) 4.81 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 4.87 - 4.95 (m, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.03 (s, 1 H). LRMS (ESI):  423.2 [M + H]+.
【０１８９】
実施例３８
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６４】
2010526145.tif 000066
実施例３８を、実施例２０で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.61 (s, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.19 - 4.40 (m, 4 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 4.89 - 4.96 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  490.2 [M + H]+.
【０１９０】
実施例３９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６５】
2010526145.tif 000067
実施例３９を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.61 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 4.26 (d, J=3.30 Hz, 4 H) 4.81 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.68 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  517.3 [M + H]+.
【０１９１】
実施例４０
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2010526145.tif 000068
実施例４０を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例３９から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 2.89 (s, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 4.19 - 4.37 (m, 4 H) 4.83 (s, 1 H) 4.87 - 4.96 (m, 1 H) 7.32 (d, J=10.45 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  503.2 [M + H]+.
【０１９２】
実施例４１
イソ−プロピル ４−（４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2010526145.tif 000069
実施例４１を、実施例２０で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，６−ジフルオロ−４−メトキシアニリンを用いた。NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=6.32 Hz, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.17 - 4.35 (m, 4 H) 4.79 (s, 1 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H). LRMS (ESI):  464.2 [M + H]+.
【０１９３】
実施例４２
イソ−プロピル ４−（４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６８】
2010526145.tif 000070
実施例４２を、実施例２０で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−フルオロ−４−メトキシアニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=6.05 Hz, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 1.69 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.17 - 4.36 (m, 4 H) 4.80 (s, 1 H) 4.87 - 4.96 (m, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.89 (t, J=9.07 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=13.20, 2.75 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H). LRMS (ESI):  446.2 [M + H]+.
【０１９４】
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2010526145.tif 000071
実施例４３を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.57 - 1.65 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 4.17 - 4.31 (m, 4 H) 4.74 - 4.86 (m, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 3 H). LRMS (ESI):  558.2 [M + H]+.
【０１９５】
実施例４４
イソ−プロピル ４−（４−（２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2010526145.tif 000072
実施例４４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例４３から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.21 - 1.29 (m, 6 H) 1.64 (s, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 2.89 (s, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 4.23 - 4.37 (m, 4 H) 4.79 - 4.86 (m, 1 H) 4.89 - 4.96 (m, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 3 H). LRMS (ESI):  544.2 [M + H]+.
【０１９６】
実施例４５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
2010526145.tif 000073
実施例４５を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.53 - 1.61 (m, 2 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 2.82 (s, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.14 - 4.26 (m, 4 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  504.3 [M + H]+.
【０１９７】
実施例４６
４−（８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）−３−クロロ安息香酸
【化７２】
2010526145.tif 000074
実施例４５で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０.６２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）および水溶液（５ｍｌ）に、ＬｉＯＨ（２９.９ｍｇ、１.２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＯＨ水（１Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液でｐＨ＝５〜６に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を蒸発させ、減圧下で終夜乾燥して、粗製の実施例４６をオフホワイトの固形物として得た（３０２ｍｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.66 (dd, J=12.37, 8.52 Hz, 2 H) 2.91 (s, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.00 - 4.16 (m, 2 H) 4.18 - 4.42 (m, 4 H) 4.71 - 4.90 (m, 1 H) 7.90 - 8.00 (m, 1 H) 8.02 - 8.23 (m, 2 H) 8.67 - 8.87 (m, 1 H). LRMS (ESI):  490.3 [M + H]+.
【０１９８】
実施例４７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−カルバモイル−２−クロロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2010526145.tif 000075
実施例４６で得た４−（８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）−３−クロロ安息香酸（３４ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０２９ｍｌ、０.２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液、０.１５ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、ＮＨ３（２Ｍ）のメタノール溶液（０.２２ｍｌ、０.４４ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、反応液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例４７を白色の固形物として得た（１３ｍｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.15 - 4.32 (m, 4 H) 4.77 - 4.89 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.64 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  489.2 [M + H]+.
【０１９９】
実施例４８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７４】
2010526145.tif 000076
実施例４６で得た４−（８−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）−３−クロロ安息香酸（３３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０２８ｍｌ、０.２０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液、０.１５ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、４０％メタンアミン水溶液（１５.６９ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で３０分間攪拌し、反応液をフラッシュカラムに充填し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、実施例４８をオフホワイトの固形物として得た（１２ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.59 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 2 H) 2.81 - 2.93 (m, 2 H) 2.99 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 4 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 6.08 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.74 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  503.3 [M + H]+.
【０２００】
実施例４９
イソ−プロピル ４−（４−（４−カルバモイル−２−クロロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2010526145.tif 000077
実施例４９を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例４７から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.62 (s, 2 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 2.90 (t, J=12.10 Hz, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 2 H) 4.22 - 4.36 (m, 4 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 4.89 - 4.97 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  475.3 [M + H]+.
【０２０１】
実施例５０
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
2010526145.tif 000078
実施例５０を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例４８から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 6 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 2.89 (t, J=11.27 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 2 H) 4.23 - 4.36 (m, 4 H) 4.80 - 4.85 (m, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 6.09 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.74 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  489.3 [M + H]+.
【０２０２】
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（２−モルホリノエチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７７】
2010526145.tif 000079
実施例５１を、実施例４８で上述したのと同じ方法で製造したが、ただしメタンアミンの代わりに２−モルホリノエタンアミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 2.50 (s, 4 H) 2.59 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (q, J=5.50 Hz, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 4 H) 4.18 - 4.32 (m, 4 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 6.71 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  602.4 [M + H]+.
【０２０３】
実施例５２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７８】
2010526145.tif 000080
実施例５２を、実施例４８で上述したのと同じ方法で製造したが、ただしメタンアミンの代わりに３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 9 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.68 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.11 - 2.19 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 8 H) 3.15 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.32 (q, J=6.23 Hz, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.62 (q, J=6.05 Hz, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 1 H) 8.31 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  600.4 [M + H]+.
【０２０４】
実施例５３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
2010526145.tif 000081
実施例５３を、実施例４８で上述したのと同じ方法で製造したが、ただしメタンアミンの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.55 - 1.63 (m, 2 H) 1.65 - 1.72 (m, 2 H) 2.07 - 2.19 (m, 4 H) 3.09 (q, J=7.33 Hz, 8 H) 3.35 (s, 2 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.61 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 3.87 (s, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.77 - 4.91 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.79 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  586.4 [M + H]+.
【０２０５】
実施例５４
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（２−モルホリノエチルカルバモイル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８０】
2010526145.tif 000082
実施例５４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例５１から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 6 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 1.79 (s, 2 H) 2.51 (s, 4 H) 2.60 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.53 (q, J=5.50 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=4.40 Hz, 4 H) 4.20 - 4.39 (m, 4 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 4.88 - 4.98 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  588.3 [M + H]+.
【０２０６】
実施例５５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2010526145.tif 000083
実施例５５を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 4.15 - 4.29 (m, 4 H) 4.75 - 4.88 (m, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.46 (s, 2 H). LRMS (ESI):  481.2 [M + H]+.
【０２０７】
実施例５６
イソ−プロピル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８２】
2010526145.tif 000084
実施例５６を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例５５から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 6 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H) 1.69 - 1.75 (m, 2 H) 2.89 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 4.19 - 4.38 (m, 4 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 4.89 - 4.95 (m, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.46 (s, 2 H). LRMS (ESI):  467.2 [M + H]+.
【０２０８】
実施例５７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2010526145.tif 000085
実施例５７を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−（メチルチオ）アニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.40 - 1.48 (m, 9 H) 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.65 - 1.71 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 4.14 - 4.30 (m, 4 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H). LRMS (ESI):  458.3 [M + H]+.
【０２０９】
実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルフィニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８４】
2010526145.tif 000086
実施例５７で得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、室温でＮＣＳ（３９.２ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例５８をオフホワイトの固形物として得た（３３ｍｇ、２６.５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.54 - 1.65 (m, 2 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.86 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 4.17 - 4.33 (m, 4 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H) 8.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  508.3 [M + H]+.
【０２１０】
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８５】
2010526145.tif 000087
実施例５９を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.86 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 3.43 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 4.14 - 4.29 (m, 4 H) 4.72 - 4.86 (m, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.16 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  427.2 [M + H]+.
【０２１１】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2010526145.tif 000088
実施例６０を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.55 - 1.73 (m, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 2.85 (s, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 4 H) 4.73 - 4.86 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.10 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.21 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H). LRMS (ESI):  427.3 [M + H]+.
【０２１２】
実施例６１
（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2010526145.tif 000089
（Ｓ）−ブタン−２−オール（９.０２ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）およびホスゲン（６０.２ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.５ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.０３４ｍＬ、０.２４３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応液を１５分間攪拌し、次いで実施例８Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン、ＨＣｌ（４５ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例６１を蒼白色の固形物として得た（４４ｍｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  0.90 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 4.22 - 4.35 (m, 4 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 7.20 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.88 (t, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  508.2 [M + H]+.
【０２１３】
実施例６２
（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８８】
2010526145.tif 000090
実施例６２を、実施例６１で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし（Ｓ）−ブタン−２−オールの代わりに（Ｒ）−ブタン−２−オールを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  0.90 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.17 - 1.26 (m, 3 H) 1.49 - 1.64 (m, 4 H) 1.70 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 2.86 - 2.91 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 4.20 - 4.37 (m, 4 H) 4.69 - 4.77 (m, 1 H) 4.83 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=10.45 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.88 (t, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  508.2 [M + H]+.
【０２１４】
実施例６３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2010526145.tif 000091
実施例６３を、実施例２６で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.42 - 1.53 (m, 9 H) 1.59 - 1.70 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.64 - 2.86 (m, 4 H) 4.25 (d, J=3.85 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.27 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.1 [M + H]+.
【０２１５】
実施例６４
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９０】
2010526145.tif 000092
実施例６４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例６３から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 6 H) 1.65 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.82 (s, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.27 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  427.2 [M + H]+.
【０２１６】
実施例６５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2010526145.tif 000093
実施例２６Ａ（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシル−２−メチルピリミジン（２６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の反応混合物のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を、電子レンジ内の密封バイアル中、１４０℃で１０分間加熱した。反応液をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例６５を蒼白色の泡として得た（２５ｍｇ、２８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.42 - 1.52 (m, 9 H) 1.65 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 2.64 - 2.88 (m, 4 H) 4.22 (s, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.40 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.42 (d, J=3.30 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  442.1 [M + H]+.
【０２１７】
実施例６６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2010526145.tif 000094
実施例６６を、実施例２６で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.38 - 1.45 (m, 9 H) 1.60 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.75 (s, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 3 H) 3.22 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 4.68 - 4.78 (m, 2 H) 4.90 - 5.01 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.92 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  538.1 [M + H]+.
【０２１８】
実施例６７
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2010526145.tif 000095
実施例６７を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例６６から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.26 (d, J=5.50 Hz, 6 H) 1.66 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.83 (s, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 4.89 - 4.97 (m, 1 H) 4.98 - 5.09 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H) 7.98 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.99 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  524.1 [M + H]+.
【０２１９】
実施例６８
４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−８−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
【化９４】
2010526145.tif 000096
実施例６８を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし３−フルオロ−４−（８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩の代わりに４−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−８−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン、ＨＣｌ塩を用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.81 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 3.00 - 3.07 (m, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.24 - 4.33 (m, 2 H) 4.89 - 5.04 (m, 3 H) 6.48 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) 7.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.30 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 8.96 (d, J=9.35 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  516.1 [M + H]+.
【０２２０】
実施例６９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2010526145.tif 000097
実施例６９を、実施例２６で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに６−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.62 - 2.71 (m, 2 H) 2.72 - 2.90 (m, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 4.91 - 5.04 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (d, J=2.75 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.3 [M + H]+.
【０２２１】
実施例７０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（５−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９６】
2010526145.tif 000098
実施例７０を、実施例２６で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに５−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.82 (d, 2 H) 4.27 (d, J=17.05 Hz, 2 H) 4.69 (s, 2 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.49 (d, J=2.75 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.3 [M + H]+.
【０２２２】
実施例７１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2010526145.tif 000099
実施例７１を、実施例２６で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２，６−ジメチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.43 - 1.50 (m, 9 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H) 2.50 (s, 6 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 4.29 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H). LRMS (ESI):  455.3 [M + H]+.
【０２２３】
実施例７２
イソ−プロピル ４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2010526145.tif 000100
実施例７２を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例６９から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 1.66 (s, 2 H) 2.72 (d, J=20.89 Hz, 3 H) 2.82 (s, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 4.61 - 4.89 (m, 2 H) 4.88 - 5.07 (m, 4 H) 7.29 - 7.57 (m, 2 H) 8.23 (s, 2 H) 8.78 (s, 1 H). LRMS (ESI):  427.2 [M + H]+.
【０２２４】
実施例７３
イソ−プロピル ４−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2010526145.tif 000101
実施例７３を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例７１から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 6 H) 1.66 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 6 H) 2.63 - 2.77 (m, 2 H) 2.83 (s, 2 H) 4.27 (dd, J=12.10, 4.40 Hz, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 4.87 - 4.96 (m, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H). LRMS (ESI):  441.2 [M + H]+.
【０２２５】
実施例７４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2010526145.tif 000102
実施例７４を、実施例１で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし４−アミノフェニルメチルスルホンの代わりに２−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.45 - 1.52 (m, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 1.80 (d, J=12.65 Hz, 2 H) 2.81 (s, 2 H) 2.99 - 3.07 (m, 3 H) 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 6.59 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.66 - 6.75 (m, 2 H) 6.84 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.89 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  538.1 [M + H]+.
【０２２６】
実施例７５
イソ−プロピル ４−（８−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2010526145.tif 000103
実施例７５を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例７４から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.20 - 1.28 (m, 6 H) 1.61 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 1.79 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.83 (t, J=12.37 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 4.19 - 4.40 (m, 4 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 6.57 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.65 - 6.72 (m, 2 H) 6.82 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.20 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  524.1 [M + H]+.
【０２２７】
実施例７６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2010526145.tif 000104
実施例７６を、実施例１で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし４−アミノフェニルメチルスルホンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 1.80 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.80 (s, 2 H) 3.25 - 3.34 (m, 2 H) 3.76 (t, J=3.30 Hz, 1 H) 4.18 - 4.34 (m, 4 H) 5.75 (s, 1 H) 6.40 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.75 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.25, 4.40 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.30 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  425.2 [M + H]+.
【０２２８】
実施例７７
イソ−プロピル ４−（８−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０３】
2010526145.tif 000105
実施例７７を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例７６から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.82 (t, J=12.37 Hz, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 1 H) 4.22 - 4.39 (m, 4 H) 4.86 - 4.97 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.39 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=3.30 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  411.3 [M + H]+.
【０２２９】
実施例７８
Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−アミン
【化１０４】
2010526145.tif 000106
実施例７８を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし３−フルオロ−４−（８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル、ＨＣｌ塩の代わりにＮ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−アミン、ＨＣｌ塩を用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.91 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.90 - 3.01 (m, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.93 (t, J=3.57 Hz, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 2 H) 4.97 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.43 - 6.54 (m, 3 H) 6.77 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=4.95 Hz, 2 H). LRMS (ESI):  403.3 [M + H]+.
【０２３０】
実施例７９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2010526145.tif 000107
実施例７９を、実施例１で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし４−アミノフェニルメチルスルホンの代わりに３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  1.46 (s, 9 H) 1.55 - 1.64 (m, 2 H) 1.78 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.79 (s, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.17 - 4.35 (m, 4 H) 6.15 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.52 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 8.32 (s, 2 H). LRMS (ESI):  479.2 [M + H]+.
【０２３１】
実施例８０
イソ−プロピル ４−（８−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2010526145.tif 000108
実施例８０を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例７９から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  1.25 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.61 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.79 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.20 - 3.32 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 1 H) 4.21 - 4.39 (m, 4 H) 4.86 - 4.97 (m, 1 H) 6.15 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 8.32 (s, 2 H). LRMS (ESI):  465.2 [M + H]+.
【０２３２】
実施例８１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（８−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2010526145.tif 000109
実施例８１を、実施例２で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし４−アミノフェニルメチルスルホンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.76 (d, J=11.42 Hz, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.78 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 3.46 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 4.20 - 4.42 (m, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 6.69 (t, J=9.45 Hz, 2 H) 6.89 (t, J=8.35 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.91, 4.83 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=4.39 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  439.3 [M + H]+.
【０２３３】
実施例８２
イソ−プロピル ４−（８−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2010526145.tif 000110
実施例８２を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例８１から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 6 H) 1.78 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.56 (dd, J=12.65, 4.40 Hz, 2 H) 2.82 (s, 2 H) 4.21 - 4.44 (m, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 4.86 - 4.99 (m, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 6.69 (dd, J=14.30, 8.25 Hz, 2 H) 6.89 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=4.95 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  425.3 [M + H]+.
【０２３４】
実施例８３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０９】
2010526145.tif 000111
実施例８３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１０】
2010526145.tif 000112
実施例３Ｂ（４４０ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、４.０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１３ｍｌ）に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４２１ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、次いで５０℃で終夜攪拌し、さらに１００℃で完了するまで攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例８３Ａを蒼白色の固形物として得た（２０８ｍｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 1.46 (s, 9 H) 1.58 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 1.72 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 2.82 (s, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 4.31 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LRMS (ESI):  369.2 [M + H]+. 
【０２３５】
実施例８３Ｂ
イソ−プロピル ４−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2010526145.tif 000113
実施例８３Ｂを、実施例２０Ａで上述したのと同じ方法で製造したが、ただし実施例３Ｃの代わりに実施例８３Ａを用いた。ES+: 実測値  355.2
【０２３６】
実施例８３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2010526145.tif 000114
実施例８３を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、ただし実施例３Ｃの代わりに実施例８３Ｂを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.58 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 2.77 - 2.93 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, J=12.03, 12.03, 3.99, 3.85 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=10.45, 2.20 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.90 (t, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  522.2 [M + H]+.
【０２３７】
実施例８４
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2010526145.tif 000115
実施例８４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例８３から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=6.32 Hz, 6 H) 1.59 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 2 H) 2.80 - 2.94 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 3 H) 3.53 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 4.86 - 4.96 (m, 1 H) 7.52 (t, J=4.40 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=10.45, 2.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.90 (t, J=8.52 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  508.2 [M + H]+.
【０２３８】
実施例８５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2010526145.tif 000116
実施例８５を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.42 - 1.49 (m, 9 H) 1.58 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.83 (s, 2 H) 3.53 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.2 [M + H]+.
【０２３９】
実施例８６
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2010526145.tif 000117
実施例８６を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例８５から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (t, J=6.87 Hz, 6 H) 1.59 (s, 2 H) 1.76 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.87 (s, 2 H) 3.53 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 4.27 (d, J=18.15 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.16 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  427.3 [M + H]+.
【０２４０】
実施例８７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2010526145.tif 000118
実施例８７を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２，６−ジメチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.58 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 1.68 (s, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.48 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.84 (s, 2 H) 3.53 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.21 (t, 2 H) 4.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.52 - 4.69 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.17 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  455.3 [M + H]+.
【０２４１】
実施例８８
イソ−プロピル ４−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１７】
2010526145.tif 000119
実施例８８を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例８７から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.59 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.53 (d, J=8.25 Hz, 6 H) 2.87 (s, 2 H) 3.53 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.15 - 4.41 (m, 4 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.27 (d, J=7.70 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.3 [M + H]+.
【０２４２】
実施例８９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１８】
2010526145.tif 000120
実施例８９を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 (s, 4 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.83 (s, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.48 (s, 2 H). LRMS (ESI):  495.2 [M + H]+.
【０２４３】
実施例９０
イソ−プロピル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2010526145.tif 000121
実施例９０Ａ
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４−アミン、ＨＣｌ塩
【化１２０】
2010526145.tif 000122
実施例９０Ａを、実施例８Ａで上述したのと同じ方法を用いて、実施例８９から製造した。LRMS (ESI):  395.1 [M + H]+.
【０２４４】
実施例９０
イソ−プロピル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2010526145.tif 000123
実施例９０を、実施例８で上述したのと同じ方法を用いて、実施例９０Ａから製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.63 (s, 2 H) 1.76 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.87 (s, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 4.86 - 4.99 (m, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.48 (s, 2 H). LRMS (ESI):  481.2 [M + H]+.
【０２４５】
実施例９１
４−メトキシフェニル ４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2010526145.tif 000124
実施例９１を、実施例３１で上述したのと同じ方法を用いて、実施例９０Ａから製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.73 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 1.85 (s, 2 H) 2.11 (s, 2 H) 2.97 (d, 1 H) 3.12 (d, 2 H) 3.62 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.30 - 4.51 (m, 4 H) 4.73 (s, 1 H) 6.87 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.49 (s, 2 H). LRMS (ESI):  545.2 [M + H]+.
【０２４６】
実施例９２
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化１２３】
2010526145.tif 000125
トリホスゲン（２０.７８ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０３９ｍＬ、０.２８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０.５ｍＬ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（２１.０２ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで実施例９０Ａ（２１ｍｇ、純度７２％、０.０３５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣで精製した。フラクションをＫ２ＣＯ３で中和し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、実施例９２を白色の固形物として得た（１４ｍｇ、８１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.12 (t, J=6.87 Hz, 6 H) 1.60 - 1.79 (m, 4 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 3.20 (q, J=7.15 Hz, 4 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 3.73 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.61 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.47 (s, 2 H). LRMS (ESI):  494.2 [M + H]+.
【０２４７】
実施例９３
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−９−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４−アミン
【化１２４】
2010526145.tif 000126
実施例９３を、実施例３２で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし実施例２９Ａの代わりに実施例９０Ａを用い、また２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−プロピルピリミジンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  0.93 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 2 H) 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 1.85 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.39 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 2.99 (t, J=11.82 Hz, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 4.36 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 4.86 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 8.48 (s, 2 H). LRMS (ESI):  515.2 [M + H]+.
【０２４８】
実施例９４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２５】
2010526145.tif 000127
実施例９４を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.68 (s, 2 H) 1.76 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.53 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.24 (s, 2 H) 4.38 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 6.30 - 6.42 (m, 1 H) 6.98 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  443.3 [M + H]+.
【０２４９】
実施例９５
イソ−プロピル ４−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2010526145.tif 000128
実施例９５を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例９４から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 6 H) 1.61 (s, 2 H) 1.76 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 3.52 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.25 (t, 2 H) 4.36 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 4.86 - 4.96 (m, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 6.94 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  429.3 [M + H]+.
【０２５０】
実施例９６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−シアノ−２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2010526145.tif 000129
実施例９６を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに５−アミノ−６−メチルピコリノニトリルを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.42 - 1.51 (m, 9 H) 1.60 (s, 2 H) 1.75 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.04 - 2.20 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.55 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 4.38 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.97 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  466.4 [M + H]+.
【０２５１】
実施例９７
イソ−プロピル ４−（４−（６−シアノ−２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2010526145.tif 000130
実施例９７を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例９６から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.21 - 1.30 (m, 6 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.87 (s, 2 H) 3.55 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.26 (t, 2 H) 4.38 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.96 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  452.3 [M + H]+.
【０２５２】
実施例９８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２９】
2010526145.tif 000131
実施例９８を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに４−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.44 - 1.52 (m, 9 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.77 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.86 (s, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 4.23 (t, 2 H) 4.36 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.71 (m, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.13 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.24 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LRMS (ESI):  441.4 [M + H]+.
【０２５３】
実施例９９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３０】
2010526145.tif 000132
実施例９９を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メトキシピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.58 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 2.84 (s, 2 H) 3.52 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 4.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 6.88 (dd, J=7.70, 4.95 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.72 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.78 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  457.4 [M + H]+.
【０２５４】
実施例１００
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３１】
2010526145.tif 000133
実施例１００を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりにピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.57 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.98 - 2.14 (m, 2 H) 2.84 (s, 2 H) 3.52 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 4.33 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.59 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.40 (d, J=6.60 Hz, 2 H). LRMS (ESI):  427.3 [M + H]+.
【０２５５】
実施例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2010526145.tif 000134
実施例１０１を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−フルオロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.58 (d, J=9.90 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.84 (s, 2 H) 3.53 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 7.47 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.26 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H). LRMS (ESI):  445.3 [M + H]+.
【０２５６】
実施例１０２
イソ−プロピル ４−（４−（３−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３３】
2010526145.tif 000135
実施例１０２を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１０１から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=6.05 Hz, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 1.76 (dd, J=11.55 Hz, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 7.48 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.26 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.62 - 8.74 (m, 1 H). LRMS (ESI):  431.3 [M + H]+.
【０２５７】
実施例１０３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３−クロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３４】
2010526145.tif 000136
実施例１０３を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−クロロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.43 - 1.50 (m, 9 H) 1.58 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.85 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 3.55 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.23 (t, 2 H) 4.37 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.70 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  461.3 [M + H]+.
【０２５８】
実施例１０４
イソ−プロピル ４−（４−（３−クロロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2010526145.tif 000137
実施例１０４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１０３から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.24 (t, J=6.05 Hz, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.87 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 4.37 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.58 - 4.72 (m, 1 H) 4.84 - 5.02 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.70 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  447.2 [M + H]+.
【０２５９】
実施例１０５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３６】
2010526145.tif 000138
実施例１０５を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３，５−ジフルオロピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.58 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.83 (s, 2 H) 3.54 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.35 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.32 (s, 2 H). LRMS (ESI):  463.3 [M + H]+.
【０２６０】
実施例１０６
Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−９−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４−アミン
【化１３７】
2010526145.tif 000139
実施例１０６を、実施例８Ａおよび３２で記載した方法を用いて、実施例１０５から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  0.93 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 4 H) 1.84 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.34 - 2.45 (m, 2 H) 2.90 - 3.08 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.76 (s, 1 H) 4.86 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 8.32 (s, 2 H). LRMS (ESI):  483.3 [M + H]+.
【０２６１】
実施例１０７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2010526145.tif 000140
実施例１０７を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−メチルピリジン−４−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.59 (s, 2 H) 1.75 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.54 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=6.05 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  441.3 [M + H]+.
【０２６２】
実施例１０８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３９】
2010526145.tif 000141
実施例１０８を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.74 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.55 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.10 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.23 (t, 2 H) 4.38 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.01 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  519.3 [M + H]+.
【０２６３】
実施例１０９
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2010526145.tif 000142
実施例１０９を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１０８から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 1.76 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.79 - 2.94 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 3 H) 3.55 (t, J=5.71 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=6.37 Hz, 4 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 4.85 - 5.00 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.02 (d, J=8.79 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  505.3 [M + H]+.
【０２６４】
実施例１１０
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2010526145.tif 000143
実施例１１０を、実施例８３および実施例８で上述したのと同じ方法を用いて、実施例８３Ａから製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−クロロピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.63 (s, 2 H) 1.76 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.80 - 2.95 (m, 2 H) 3.54 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.25 (t, 2 H) 4.37 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.96 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.00 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  447.1 [M + H]+.
【０２６５】
実施例１１１
イソ−プロピル ４−（４−（２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４２】
2010526145.tif 000144
実施例１１１を、実施例８３および実施例８で上述したのと同じ方法を用いて、実施例８３Ａから製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.59 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 1.76 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.86 (s, 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 4.36 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.57 - 4.68 (m, 1 H) 4.87 - 4.98 (m, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.15 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.12 (d, J=4.95 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  461.1 [M + H]+.
【０２６６】
実施例１１２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４３】
2010526145.tif 000145
実施例１１２を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.58 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 4.37 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H). LRMS (ESI):  508.3 [M + H]+.
【０２６７】
実施例１１３
イソ−プロピル ４−（４−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４４】
2010526145.tif 000146
実施例１１３を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１１２から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.25 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.61 (s, 2 H) 1.77 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.26 (t, 2 H) 4.37 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 4.86 - 4.97 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H). LRMS (ESI):  494.2 [M + H]+.
【０２６８】
実施例１１４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４５】
2010526145.tif 000147
実施例１１４を、実施例８３で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm  1.47 (s, 9 H) 1.58 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 1.75 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.13 - 4.29 (m, 2 H) 4.37 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  509.1 [M + H]+.
【０２６９】
実施例１１５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−９（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４６】
2010526145.tif 000148
実施例１１５を、実施例６５で上述したのと同じ方法で製造したが、ただし実施例２６Ａの代わりに実施例８３Ａを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 (d, J=10.45 Hz, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 2 H) 4.23 (t, 2 H) 4.37 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 7.18 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.36 (d, J=3.30 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  442.3 [M + H]+.
【０２７０】
実施例１１６
イソプロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４７】
2010526145.tif 000149
実施例１１６Ａ
（Ｚ）−メチル ３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アクリレート
【化１４８】
2010526145.tif 000150
２−（ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）酢酸メチル（２.４６０ｍＬ、１１.６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）に、−７８℃で１８−クラウン−６（９.１４ｇ、３４.６ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＨＭＤＳ（２３.０５ｍＬ、１１.５３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加え、生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１.７ｇ、９.６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）中で加え、生じた混合物を−７８℃で１.５時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約２５ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温し、次いで大部分のＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。生じた混合物をヘキサン／酢酸エチル（１:１）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た（２.８g）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、実施例１１６Ａを油状物として得た（１.５５ｇ、６９％）。それには、（Ｅ）−オレフィン異性体が〜１０％混入した。その物質はさらなる精製をせずに用いた。LRMS (ESI):  233.1 [M + H]+.
【０２７１】
実施例１１６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４９】
2010526145.tif 000151
実施例１１６Ａで得た（Ｚ）−メチル ３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アクリレート（１.２ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１.０８ｇ、５.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０８ｍＬ、７.７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６５℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却し、ヘキサン／酢酸エチル（１:１）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た（１.５g）。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に取り込み、次いでそれに炭酸カリウム（１.４２ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１.５時間攪拌した。反応液を冷却し、ヘキサン／酢酸エチル（１:２）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、実施例１１６Ｂ（０.３０ｇ、１６％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.57 (m, 2 H) 2.78 - 2.96 (m, 4 H) 4.12 - 4.39 (m, 2 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 6.77 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H). LRMS (ESI):  309.2 [M + H-C4H8]+, 265.2 [M + H-BOC]+. 
【０２７２】
実施例１１６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５０】
2010526145.tif 000152
実施例１１６Ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−メチルピリジン−３−オール（２３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０.４２ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、密封バイアル中、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過して、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、実施例１１６Ｃを淡黄色の固形物として得た（２０ｍｇ、２１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H) 1.57 - 1.64 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.74 - 2.99 (m, 4 H) 4.10 - 4.38 (m, 2 H) 5.54 - 5.67 (m, 1 H) 6.74 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.25, 4.95 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H). LRMS (ESI):  438.3 [M + H]+.
【０２７３】
実施例１１６
イソプロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５１】
2010526145.tif 000153
実施例１１６Ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に取り込み、次いでそれにトリエチルアミン（０.０５４ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（０.１３ｍＬの１Ｍトルエン溶液、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、実施例１１６をオフホワイトの固形物として得た（２８ｍｇ、４９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.55 - 1.61 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.80 - 2.93 (m, 4 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 4.85 - 4.92 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 6.70 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=7.97, 4.67 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H). LRMS (ESI):  424.3 [M + H]+.
【０２７４】
実施例１１７
イソプロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５２】
2010526145.tif 000154
実施例３および実施例１１６で記載した手順を用いて、実施例１１６Ｂで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１１７に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J=5.50 Hz, 6 H) 1.53 - 1.59 (m, 2 H) 2.79 - 2.95 (m, 4 H) 3.02 (s, 3 H) 4.20 - 4.36 (m, 2 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 5.54 - 5.69 (m, 1 H) 6.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.71 - 8.76 (m, 1 H). LRMS (ESI):  504.2 [M + H]+.
【０２７５】
実施例１１８
イソプロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５３】
2010526145.tif 000155
実施例１１７で得たイソプロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を加えた。三方活栓を用いて、反応混合物を交互に除去し、数回のバルーンにより水素でパージした。次いで、反応混合物をＨ２（１気圧）下、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッドで濾過し、濃縮して、油状物を得た。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製し、実施例１１８をオフホワイトの固形物として得た（５ｍｇ、９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.25 (d, J=5.50 Hz, 6 H) 1.54 - 1.61 (m, 4 H) 2.65 - 2.81 (m, 6 H) 3.05 (s, 3 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1H) 5.02 - 5.09 (m, 1 H) 6.83 (s, 1H) 7.69 (d, J=10.45 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.76 - 8.81 (m, 1 H). LRMS (ESI):  506.2 [M + H]+.
【０２７６】
実施例１１９
イソプロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５４】
2010526145.tif 000156
実施例１１９Ａ
２−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）アニリン
【化１５５】
2010526145.tif 000157
４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（１.２ｇ、７.４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１.２５ｇ、９.３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を還流で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、実施例１１９Ａを黄色の固形物として得た（０.５３ｇ、３６％）。LRMS (ESI):  195.1/197.1 [M + H]+.
【０２７７】
実施例１１９
イソプロピル ４−（４−（２−クロロ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５６】
2010526145.tif 000158
実施例３で記載した手順と同じだが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに実施例１１９Ａを用いて、実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１１９に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.27 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 1.59 - 1.76 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.46 - 3.49 (m, 2 H) 4.28 - 4.31 (m, 4 H) 4.83 - 4.90 (m, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  499.2/501.2 [M + H]+.
【０２７８】
実施例１２０
イソプロピル ４−（４−（３−クロロピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
2010526145.tif 000159
実施例３で記載した手順と同じだが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−クロロ−４−アミノピリジンを用いて、実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１２０に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.24 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.59 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 2.85-2.93 (m, 2 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 4.25 - 4.29 (m, 4 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 4.87 - 4.94 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.31 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.75 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  433.3/435.2 [M + H]+.
【０２７９】
実施例１２１
イソプロピル ４−（４−（３−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
2010526145.tif 000160
実施例３で記載した手順と同じだが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−フルオロ−４−アミノピリジンを用いて、実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１２１に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.23 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.62 (s, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 3.43 - 3.46 (m, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 4 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 4.87 - 4.94 (m, 1 H) 7.19 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.25 (d, J=6.05 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.65 - 8.70 (m, 1 H). LRMS (ESI):  417.2 [M + H]+.
【０２８０】
実施例１２２
イソプロピル ４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2010526145.tif 000161
実施例３で記載した手順と同じだが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに３−トリフルオロメチル−４−アミノピリジンを用いて、実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１２２に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.19 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.53 - 1.61 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 2.79 - 2.89 (m, 2 H) 3.40 - 3.43 (m, 2 H) 4.21 - 4.25 (m, 4 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 7.57 (broad s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.47 - 8.51 (m, 1 H) 8.62 (broad s, 1 H) 8.86 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  467.3 [M + H]+.
【０２８１】
実施例１２３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
2010526145.tif 000162
実施例３で記載した手順と同じだが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−アニリンの代わりに２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを用いて、実施例３Ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例１２３に変換した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.82 - 2.90 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.45 - 3.48 (m, 2 H) 4.25 - 4.28 (m, 4 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 6.86 - 7.00 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.91 (m, 1 H). LRMS (ESI):  505.3 [M + H]+.
実施例１２４
イソプロピル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
2010526145.tif 000163
実施例１２４を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１２３から製造した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 1.69 - 1.76 (m, 4 H) 2.59 (s, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.54 - 3.57 (m, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 4 H) 4.84 - 4.87 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 2 H) 8.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  491.2 [M + H]+.
【０２８２】
実施例１２５
イソプロピル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６２】
2010526145.tif 000164
実施例１２５Ａ
イソプロピル ４−（４−クロロ−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６３】
2010526145.tif 000165
実施例１２５Ａを、実施例１１６で記載した手順に従って、実施例２６Ａから製造した。LRMS (ESI):  355.1 [M + H]+.
【０２８３】
実施例１２５
イソプロピル ４−（４−（２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６４】
2010526145.tif 000166
実施例１２５Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（２ｍＬ）に、２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン（１７.３２ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２.４ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（８.０７ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８.５２ｍｇ、９.３０μｍｏｌ）を加えた。アルゴン気流で２分間パージし、密封バイアル中、１１０℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、実施例１２５を淡黄色の固形物として得た（８ｍｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.00 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.29 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=8.35 Hz), 6.97 (1 H, s), 4.96 - 5.06 (1 H, m), 4.93 (1 H, quin, J=6.15 Hz), 4.76 (2 H, s), 4.19 - 4.41 (2 H, m), 3.18 (3 H, s), 2.75 - 2.89 (2 H, m), 2.65 - 2.75 (2 H, m), 2.64 (3 H, s), 1.61 - 1.69 (2 H, m), 1.25 (6 H, d, J=5.71 Hz). LRMS (ESI):  505.1 [M + H]+.
【０２８４】
実施例１２６
イソプロピル ４−（４−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６５】
2010526145.tif 000167
実施例１２６を、実施例１２５で記載した手順に従って実施例１２５Ａから製造したが、ただし２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンの代わりに２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.10 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=8.80 Hz), 6.71 (1 H, s), 4.96 - 5.04 (1 H, m), 4.89 - 4.96 (1 H, m), 4.73 (2 H, s), 4.20 - 4.40 (2 H, m), 2.76 - 2.88 (2 H, m), 2.69 (2 H, qd, J=12.28, 4.40 Hz), 2.57 (3 H, s), 1.62 - 1.69 (2 H, m), 1.25 (6 H, d, J=6.05 Hz). LRMS (ESI):  494.1 [M + H]+.
【０２８５】
実施例１２７
イソプロピル ４−（４−（２−クロロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６６】
2010526145.tif 000168
実施例１２６を、実施例１２５で記載した手順に従って実施例１２５Ａから製造したが、ただし２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンの変わりに２−クロロピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.00 (1 H, dd, J=8.13, 1.54 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.05 (1 H, dd, J=4.61, 1.54 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.27 (1 H, dd, J=8.13, 4.61 Hz), 4.95 - 5.04 (1 H, m), 4.89 - 4.95 (1 H, m), 4.75 (2 H, s), 4.21 - 4.40 (2 H, m), 2.75 - 2.88 (2 H, m), 2.62 - 2.75 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 1.25 (6 H, d, J=6.15 Hz). LRMS (ESI):  447.2/449.2 [M + H]+.
【０２８６】
実施例１２８〜１３８
実施例１２８〜１３８を、実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、以下の手順に従ってライブラリ形式（library format）で製造した。必要なアニリン試薬（１.０等量）を量り、直接０.５〜２ｍＬのＢＩＯＴＡＧＥマイクロ波バイアルに入れた。実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８８ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ、１等量）をトルエン溶液（２０.２ｍＬ）に溶解し、攪拌した。このコア（core）溶液に、ＢＩＮＡＰ（５９ｍｇ、０.０６等量）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１９２ｍｇ、１.０等量）を加えた。それぞれの試薬バイアルにコア溶液（１.０ｍＬ）を加えた。Ｐｄ２（ｄｂａ）２（約４ｍｇ、０.０４等量）を、それぞれのバイアルに加えた。反応液を、電子レンジ内、１３０℃で１５分間加熱した。反応液を濃縮し、残渣をＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に再び溶解し、０.４５マイクロ・シリンジ・フィルターで濾過した。それらは、プレパラティブＬＣＭＳを用いて精製した。
【０２８７】
実施例１２８
イソプロピル  ４−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６７】
2010526145.tif 000169
LRMS (ESI):  428.1 [M + H]+.
【０２８８】
実施例１２９
イソプロピル ４−（４−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６８】
2010526145.tif 000170
LRMS (ESI):  465.1 [M + H]+.
【０２８９】
実施例１３０
イソプロピル ４−（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６９】
2010526145.tif 000171
LRMS (ESI):  495.3 [M + H]+.
【０２９０】
実施例１３１
イソプロピル ４−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７０】
2010526145.tif 000172
LRMS (ESI):  464.2 [M + H]+.
【０２９１】
実施例１３２
イソプロピル ４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７１】
2010526145.tif 000173
LRMS (ESI):  442.2 [M + H]+.
【０２９２】
実施例１３３
イソプロピル ４−（４−（４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７２】
2010526145.tif 000174
LRMS (ESI):  470.2 [M + H]+.
【０２９３】
実施例１３４
イソプロピル ４−（４−（４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７３】
2010526145.tif 000175
LRMS (ESI):  437.2 [M + H]+.
【０２９４】
実施例１３５
イソプロピル ４−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７４】
2010526145.tif 000176
LRMS (ESI):  442.2 [M + H]+.
【０２９５】
実施例１３６
イソプロピル ４−（４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
2010526145.tif 000177
LRMS (ESI):  434.1 [M + H]+.
実施例１３７
イソプロピル ４−（４−（２−クロロ−５−シアノフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７６】
2010526145.tif 000178
LRMS (ESI):  457/459 [M + H]+.
【０２９６】
実施例１３８
イソプロピル ４−（４−（３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７７】
2010526145.tif 000179
LRMS (ESI):  470.2 [M + H]+.
【０２９７】
実施例１３９
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（１−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化１７８】
2010526145.tif 000180
実施例１３９を、実施例１７で記載した手順に従って実施例８Ａから製造したが、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 4.91 - 5.03 (m, 1 H) 4.51 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 4.22 - 4.31 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.23 - 3.36 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 1.83 - 1.93 (m, 3 H) 
【０２９８】
実施例１４０
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化１７９】
2010526145.tif 000181
実施例１４０を、実施例１７で記載したのと同様の手順に従って実施例８Ａから製造したが、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.24 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.93 - 5.13 (m, 3 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 3.42 - 3.48 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 3 H) 1.86 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H). 
【０２９９】
実施例１４１
８−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン
【化１８０】
2010526145.tif 000182
実施例１４１を、実施例１７で記載したのと同様の手順に従って実施例８Ａから製造したが、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.22 (s, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=10.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.86 - 5.02 (m, 3 H) 4.21 - 4.27 (m, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 3.03 - 3.15 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.49 (q, J=7.8 Hz, 2 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 1.62 - 1.77 (m, 2 H) 1.20 (t, J=7.8 Hz, 3 H).
【０３００】
実施例１４２
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８１】
2010526145.tif 000183
実施例１４２Ａ
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル クロロホルメート
１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１１４.１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、マトリックス・サイエンティフィック）およびトリホスゲン（９８ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の混合物のエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に、−４０℃でピリジン（８０μＬ、１.０ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）のエチルエーテル溶液（１.０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃まで加温し、６時間攪拌した。上記の反応混合物を含むフラスコを冷蔵庫に終夜入れて、次いで濾過した。濾液を氷浴中、減圧下で濃縮して、無色の油状物を得て、それを次のステップで直接用いた。
【０３０１】
実施例１４２
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例８Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン塩酸（３５.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（１.５ｍＬ）に、ＤＩＥＰ（７０μＬ、０.４０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加え、続いて１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル クロロホルメート（ステップＡで得た物質の１／３、０.３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０.５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。それをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；１０〜１００％アセトニトリル水で、０.０５％トリフルオロ酢酸が含まれる）で精製して、凍結乾燥により目的生成物を得た（３３.９ｍｇ、オフホワイトの固形物、５１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 50 ℃). δ  8.42 (t, J=8.25 Hz, 1 H), 8.31 (brs, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 2 H), 5.18 - 5.34 (m, 1 H), 4.78 - 4.93 (m, 1 H), 4.22 - 4.41 (m, 4 H), 3.47 - 3.55 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.60 -1.75 (m, 2 H), 1.42 (d, J=6.60 Hz, 3 H). ). LRMS (ESI) 548 (M+H)+.
【０３０２】
実施例１４３
１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
2010526145.tif 000184
実施例１４３を、実施例１４２で記載した手順に従って製造したが、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを用いた。表題化合物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.87 - 8.94 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=10.45, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 4.79 - 4.94 (m, 1 H), 4.22 - 4.37 (m, 3 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.83 - 3.04 (m, 2 H), 1.61 - 1.81 (m, 10 H). LRMS (ESI) 562 (M+H)+.
【０３０３】
実施例１４４
１，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８３】
2010526145.tif 000185
実施例１４４を、実施例１４２で記載した手順に従って製造したが、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに１，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オールを用いた。表題化合物を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 8.90 (t, J=8.52 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=10.45, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 4.78 - 4.92 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 4.63 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 4.14 - 4.33 (m, 4 H), 2.83 - 3.08 (m, 2 H), 1.60 - 1.80 (m, 4 H), 1.55 (d, J=15.40 Hz, 3 H). LRMS (ESI) 544 (M+H)+.
【０３０４】
実施例１４５
２，２，２−トリフルオロエチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８４】
2010526145.tif 000186
実施例１４５を、実施例１４２で記載した手順に従って製造したが、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタノールを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (brs, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 4.81 - 4.96 (m, 1 H), 4.51- 4.62 (m, 1 H), 4.41- 4.51 (m, 1 H), 4.33- 4.41 (m, 1 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 4.21 (t, J=4.40 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=4.40 Hz, 2 H), 3.07 (s, 1 H),  2.82 - 3.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 1.70 (s, 2 H). LRMS (ESI) 534 (M+H)+.
【０３０５】
実施例１４６
（±）−ｓｅｃ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８５】
2010526145.tif 000187
実施例１４６を、実施例１４２で記載した手順に従って製造したが、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに（±）−２−ブタノールを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ 9.05 (brs, 1 H), 8.19 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 4.33 (app brs, 2 H), 4.19 (t, J=4.40 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=4.40 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 1.72 - 1.83 (m, 2 H), 1.50 - 1.72 (m, 4 H), 1.24 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.42 Hz, 3 H). LRMS (ESI) 508 (M+H)+.
【０３０６】
実施例１４７
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８６】
2010526145.tif 000188
実施例１４７を、実施例１４２で記載した手順に従って製造したが、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ  9.13 (brs, 1 H), 8.11 - 8.22 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=15.40, 9.35 Hz, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 4.84 - 4.98 (m, 1 H), 4.37 - 4.52 (m, 2 H), 4.21 (t, J=4.40 Hz, 2 H), -3.92 (s, 3 H), 3.55 (t, J=4.40 Hz, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 4 H). ). LRMS (ESI) 600 (M+H)+.
【０３０７】
実施例１４８
イソプロピル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８７】
2010526145.tif 000189
実施例２０Ａで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０.０ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２.０７ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.４ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１２.１７ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封バイアル中、１２０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、実施例１４８のイソプロピル ４−（４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオフホワイトの固形物として得た（１.０ｍｇ、２.２６５μｍｏｌ、収率７.７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (d, J=6.05 Hz,6 H) 1.55 - 1.79 (m, 4 H) 2.85-2.95 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.24 - 4.35 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2H) 7.88 (s, 1 H). LRMS (ESI):  442.5 [M + H]+.
【０３０８】
実施例１４９
３−メトキシフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８８】
2010526145.tif 000190
実施例１４９Ａ
３−メトキシフェニル ４−ニトロフェニルカルボナート
３−メトキシフェノール（０.１１ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４.０ｍＬ）にＤＩＥＡ（０.２１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４１.８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、目的生成物を黄色の固形物として得た（０.２９４g）。それを次のステップで直接用いた。MS (ESI) 290 (M+H)+. 
【０３０９】
実施例１４９
３−メトキシフェニル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ＴＦＡ塩
【化１８９】
2010526145.tif 000191
実施例８Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン塩酸（３５.５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（２.０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（４２μＬ、０.２４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加え、続いて実施例１４９Ａで得た３−メトキシフェニル ４−ニトロフェニルカルボナートを添加した（２７.８ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）。反応混合物を２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０.５Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。それをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；０〜１００％アセトニトリル水で、０.０５％トリフルオロ酢酸が含まれる）で精製して、凍結乾燥により実施例１４９を得た（２２.６ｍｇ、オフホワイトの固形物、５０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3). δ ppm 8.75 (brs, 1 H), 8.27 - 8.41 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 - 7.80 (m, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 1 H), 6.77 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.87 - 4.98 (m, 1 H), 4.46 (app brs, 2 H), 4.24 (t, J=4.12 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.56 (t, J=4.12 Hz, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.97 - 3.12 (m, 1 H), 1.71 - 1.92 (m, 4 H). LRMS (ESI) 558 (M+H)+.
【０３１０】
実施例１５０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２，４−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９０】
2010526145.tif 000192
２，４−ジクロロピリジン−３−アミン（１９.２０ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に、ＮａＨ（４.２８ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌し、次いで実施例３Ｃで得たｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で６０分間加熱した。反応は無かった。さらなるＮａＨ（２等量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１４０℃で６０分間加熱した。反応液をシリカゲルのパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲル・フラッシュ・カラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、実施例１５０を蒼白色の固形物として得た（６ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、収率１１.０６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.62 (d, J=15.95 Hz, 2 H) 1.69 (s, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 4.14 - 4.31 (m, 4 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.36 (d, J=4.95 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.16 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI) 481.1 (M+H)+.
【０３１１】
実施例１５１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９１】
2010526145.tif 000193
実施例１５１を、実施例１５０で記載した手順によって、実施例３Ｃから製造したが、２，４−ジクロロピリジン−３−アミンの代わりに２，６−ジクロロピリジン−３−アミンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.68 (s, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 4.16 - 4.33 (m, 4 H) 4.75 - 4.87 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 9.05 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI) 481.1 (M+H)+.
【０３１２】
実施例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９２】
2010526145.tif 000194
実施例１５２Ａ
５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４，６−ジオール
【化１９３】
2010526145.tif 000195
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を、氷浴で冷却しながら、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２.２２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２０℃未満まで冷却して、２−メトキシマロン酸ジメチル（８.２５ｇ、５０.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで固体のアセトアミドアミド、ＨＣｌ（４.８１ｇ、５０.９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で３０分間攪拌し、次いで１時間還流した。混合物を冷水浴中で冷却し、次いで混合物がｐＨ試験紙に基づき強酸性となるまで、濃ＨＣｌ（約３５ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、冷水（約５０ｍｌ）中で懸濁し、次いで再び濾過した。白い粉末を減圧下で乾燥し、さらなる精製もせずに得た（７.２２ｇ、４６.２ｍｍｏｌ、収率９１％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD):  δ 2.33 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LRMS (ESI):  157.1 [M + H]+.
【０３１３】
実施例１５２Ｂ
４，６−ジクロロ−５−メトキシ−２−メチルピリミジン
【化１９４】
2010526145.tif 000196
実施例１５２Ａ（３.８０ｇ、２４.３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１.５ｍＬ、２４.３４ｍｍｏｌ）の混合物のＰＯＣｌ３溶液（２０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下、１００℃で６０分間加熱した。反応液を濾過し、その液体を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１５２Ｂを針状晶として得た（２.２４ｇ、１１.６０ｍｍｏｌ、収率４７.７％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD):  δ 2.63 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). LRMS (ESI):  193/195 [M + H]+.
【０３１４】
実施例１５２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９５】
2010526145.tif 000197
実施例１５２Ｃを、実施例３Ａで上述したのと同じ方法を用いて製造したが、４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンの代わりに実施例１５２Ｂを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 1.43 (s, 9 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.89 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.98 - 4.16 (m, 4 H) 5.15 (d, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  357.1 [M + H]+.
【０３１５】
実施例１５２Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９６】
2010526145.tif 000198
実施例１５２Ｄを、実施例３Ｂで上述したのと同じ方法を用いて製造したが、実施例３Ａの代わりに実施例１５２Ｃを用いた。LRMS (ESI):  343.1 [M + H]+.
【０３１６】
実施例１５２Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−２−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９７】
2010526145.tif 000199
実施例１５２Ｅを、実施例３Ｃで上述したのと同じ方法を用いて製造したが、実施例３Ｂの代わりに実施例１５２Ｄを用いた。LRMS (ESI):  369.1 [M + H]+.
【０３１７】
実施例１５２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９８】
2010526145.tif 000200
実施例１５２を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて製造したが、実施例３Ｃの代わりに実施例１５２Ｅを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 1.46 (s, 9 H) 1.53 - 1.74 (m, 4 H) 2.43 (s, 3 H) 2.87 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 4.12 - 4.31 (m, 4 H) 4.85 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.94 (t, J=8.25 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  522.2 [M + H]+.
【０３１８】
実施例１５３
イソ−プロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−メチル−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９９】
2010526145.tif 000201
実施例１５３を、実施例８Ａおよび８で記載した方法を用いて、実施例１５２から製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 1.17 - 1.30 (m, 6 H) 1.50 - 1.75 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.89 (s, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 4.12 - 4.38 (m, 4 H) 4.82 - 4.97 (m, 2 H) 7.16 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=10.55, 2.20 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 8.93 (t, J=8.35 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  508.2 [M + H]+.
【０３１９】
実施例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２００】
2010526145.tif 000202
実施例１５４Ａ
２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
【化２０１】
2010526145.tif 000203
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（８００ｍｇ、５.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ＮＣＳ（６７１ｍｇ、５.０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５０℃で終夜攪拌し、次いで１００℃で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・カラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘアン（Heane）で溶離）で精製して、実施例１５４Ａを淡黄色の固形物として得た（１２１ｍｇ、０.６２５ｍｍｏｌ、収率１２.４３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3):  δ 4.31 (s, 2 H) 6.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.52, 2.47 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.85 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H). LRMS (ESI):  194.1 [M + H]+.
【０３２０】
実施例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０２】
2010526145.tif 000204
実施例１５４を、実施例３で上述したのと同じ方法を用いて実施例３Ｃから製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに実施例１５４Ａで得た２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.39 (s, 9 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 2.80 (s, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4.08 - 4.25 (m, 4 H) 4.68 - 4.82 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.68 (d, J=8.79 Hz, 1 H). LRMS (ESI):  512.3 [M + H]+.
【０３２１】
（データの例）
本発明の化合物の活性の範囲に関するデータには、以下の表１が含まれる。
【表１】
2010526145.tif 000205
【表２】
2010526145.tif 000206
【表３】
2010526145.tif 000207
【表４】
2010526145.tif 000208
【国際調査報告】
2010526145.tif 000235
2010526145.tif 000236