(57)【要約】真菌感染症を処置または予防する方法であって、本明細書に上述する式の少なくとも１種のグルカンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が開示される。さらに、本明細書に上述する化合物およびキャリアを含む医薬組成物を調製する方法と、本明細書に上述する式のグルカンシンターゼ阻害剤および他の抗真菌薬を組み合わせて投与することを含む真菌感染症を処置または予防する方法と、本明細書に上述する方法により調製される医薬組成物を投与することを含む真菌感染症を処置または予防する方法と、上述の医薬組成物および他の抗真菌薬を単一のパッケージとするキットを調製する方法とが特許請求される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌感染症の処置を必要とする動物または植物における真菌感染症の処置または予防のための薬物の製造のための以下の式：
【化７８】
2010521463.tif 000081
【化７９】
2010521463.tif 000082
【化８０】
2010521463.tif 000083
【化８１】
2010521463.tif 000084
【化８２】
2010521463.tif 000085
【化８３】
2010521463.tif 000086
【化８４】
2010521463.tif 000087
【化８５】
2010521463.tif 000088
【化８６】
2010521463.tif 000089
【化８７】
2010521463.tif 000090
【化８８】
2010521463.tif 000091
【化８９】
2010521463.tif 000092
【化９０】
2010521463.tif 000093
【化９１】
2010521463.tif 000094
【化９２】
2010521463.tif 000095
【化９３】
2010521463.tif 000096
【化９４】
2010521463.tif 000097
【化９５】
2010521463.tif 000098
【化９６】
2010521463.tif 000099
【化９７】
2010521463.tif 000100
【化９８】
2010521463.tif 000101
の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
前記化合物は：
【化９９】
2010521463.tif 000102
【化１００】
2010521463.tif 000103
【化１０１】
2010521463.tif 000104
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物は：
【化１０２】
2010521463.tif 000105
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１種の化合物は、酵母または糸状菌による感染症を処置または予防するための薬物の製造のために使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
酵母は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓおよびＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎを含む群から選択され、そして糸状菌は、
【化１０３】
2010521463.tif 000106
を含む群から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記動物は哺乳動物、魚類、鳥類、甲殻類または爬虫類である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記動物はヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物が、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍまたはＭａｌａｓｓｅｚｉａによる感染症を処置または予防するために使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物が、
【化１０４】
2010521463.tif 000107
を含む群から選択される真菌病原体の増殖を処置または予防するために使用される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に許容されるキャリアを合わせることを含む、方法。
【請求項１１】
さらなる抗真菌薬を加えることをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記さらなる抗真菌薬はアゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバマート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびモルホリンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記さらなる抗真菌薬はフルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢリポソーム製剤、ニスタチン、テルビナフィン、トルナフタート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびフェンプロピモルフからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物は１種または複数種のさらなる抗真菌薬をさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記さらなる抗真菌薬はアゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバマート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびモルホリンからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記さらなる抗真菌薬はフルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢリポソーム製剤、ニスタチン、テルビナフィン、トルナフタート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびフェンプロピモルフからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
真菌感染症を処置または予防するキットを調製する方法であって、該キットは、薬学的に許容されるキャリア中に請求項１に記載の１種または複数種の化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容されるキャリア中に１種または複数種のさらなる抗真菌薬をそれぞれが含む１つまたは複数の別個の容器とを単一のパッケージに含む、方法。
【請求項１８】
動物または植物の真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記使用は、無生物表面上での真菌病原体の増殖を処置または予防するためである、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬物は１種または複数種のさらなる抗真菌薬をさらに含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
１種または複数種のグルカンシンターゼを阻害する薬物を製造するための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピペラジン置換ビリダジノン誘導体のグルカンシンターゼ阻害剤により真菌感染症を処置または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
真菌細胞壁の生合成に関与する酵素は、抗真菌治療の標的として注目されている。これらの酵素は真菌に特異的であるため、抗真菌薬の選択性の高い標的となる。また、細胞壁合成が遮断されると、正常な細胞壁を欠いた細胞の浸透圧が不安定になることで細胞溶解が起こるため、一般に殺真菌作用が生じる。真菌細胞壁の主要な構造成分は、β（１，３）結合Ｄ−グルカンポリマーである。このポリマーは、真菌細胞の生存に不可欠な膜内在性タンパク質複合体β（１，３）−Ｄ−グルカンシンターゼにより生成される。グルカンシンターゼの阻害剤とされる化合物については以前に記載されている。非特許文献１を参照されたい。これには、以下の式：
【０００３】
【化１】
2010521463.tif 000002
の３−（２Ｈ）−ビリダジノンが開示され、そこに様々な要素が定義されている。その一連の例示的な化合物として以下がある：
【０００４】
【化２】
2010521463.tif 000003
ピペラジンプロパノール誘導体を開示する非特許文献２も参照されたい。その一連の例示的な化合物として以下がある：
【０００５】
【化３】
2010521463.tif 000004
非特許文献３も参照されたい。これには、グルカンシンターゼ阻害剤の抗真菌活性のアッセイを試験するためのグルカンシンターゼ阻害剤として同定された複数の化合物の使用が開示されている。このアッセイでは、エンドポイントとしてＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓの発芽管形成が用いられている。アッセイを試験するための例示的化合物として以下がある：
【０００６】
【化４】
2010521463.tif 000005
医薬品として注目される化合物１，２−ジアジン−３（２Ｈ）−オンを開示するＧｏｍｅｚ，Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＳ  ５４０８１３  １９８５も参照されたい。この化合物は、抗高血圧薬、βアドレナリン遮断薬、抗潰瘍薬またはこれらの中間体として有用である。その一連の例示的な化合物として以下がある：
【０００７】
【化５】
2010521463.tif 000006
グルカンシンターゼの阻害剤である抗真菌薬を開示するＰａｕｌｉｎｅ  Ｃ．Ｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ  Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ，「Ｎｅｗ  Ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７も参照されたい。こうした抗真菌薬として、抗真菌化学療法剤（カスポファンギン、ミカファンギン  アニデュラファンギン）として認可されていたり、臨床開発中（アミノカンディン）であったりする環状ヘキサペプチドが挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋａｒｏｌｙｈａｚｙ，Ｌａｓｚｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．２００３，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１０，７３８−７４３
【非特許文献２】Ｋｏｎｄｏｈ，Ｏｓａｍｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５，２８，２１３８−２１４１
【非特許文献３】Ｂｒａｙｍａｎ，Ｔｉｍｏｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３  Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１０，３３０５−３３１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、動物の真菌感染症を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする動物、植物または無生物表面に有効量の以下の式の化合物：
【００１０】
【化６】
2010521463.tif 000007
【００１１】
【化７】
2010521463.tif 000008
【００１２】
【化８】
2010521463.tif 000009
【００１３】
【化９】
2010521463.tif 000010
【００１４】
【化１０】
2010521463.tif 000011
【００１５】
【化１１】
2010521463.tif 000012
【００１６】
【化１２】
2010521463.tif 000013
【００１７】
【化１３】
2010521463.tif 000014
【００１８】
【化１４】
2010521463.tif 000015
【００１９】
【化１５】
2010521463.tif 000016
【００２０】
【化１６】
2010521463.tif 000017
【００２１】
【化１７】
2010521463.tif 000018
【００２２】
【化１８】
2010521463.tif 000019
【００２３】
【化１９】
2010521463.tif 000020
【００２４】
【化２０】
2010521463.tif 000021
【００２５】
【化２１】
2010521463.tif 000022
【００２６】
【化２２】
2010521463.tif 000023
【００２７】
【化２３】
2010521463.tif 000024
【００２８】
【化２４】
2010521463.tif 000025
【００２９】
【化２５】
2010521463.tif 000026
【００３０】
【化２６】
2010521463.tif 000027
の１種または複数種を投与することを含む、方法に関する。
【００３１】
本発明はさらに、植物における真菌病原体の増殖を処置または予防する方法、および真菌が無生物表面で増殖するのを低減または抑制する方法であって、上記の１種または複数種の化合物を前記植物または表面に塗布することを含む、方法に関する。
【００３２】
本発明はさらに、真菌病原体が無生物表面で増殖するのを処置または予防する方法であって、上記の１種または複数種の化合物を前記表面に塗布することを含む、方法に関する。
【００３３】
本発明はさらに、上記の１種または複数種の化合物および１種または複数種の他の抗真菌薬を無生物表面に塗布することで、真菌病原体が前記表面で増殖するのを処置または予防する方法に関する。
【００３４】
本発明はさらに、上記の１種または複数種の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含むヒト用または家畜用医薬組成物を投与することにより真菌病原体を処置する方法に関する。
【００３５】
本発明はさらに、真菌感染症を処置または予防する薬物を調製するための、上記のグルカンシンターゼ阻害剤の使用に関する。
【００３６】
本発明はさらに、上記の１種または複数種の化合物と１種または複数種の他の抗真菌薬とを組み合わせて投与することで真菌感染症を処置または予防する方法に関する。
【００３７】
加えて、本発明は、ヒト用または家畜用の医薬組成物を投与することで真菌感染症を処置または予防する方法であって、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の化合物および１種または複数種の他の抗真菌薬を含む、方法に関する。さらに、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の化合物を含む１つの容器、および薬学的に許容されるキャリア中に１種または複数種の他の抗真菌薬を含む別個の容器を単一のパッケージに含み、上記の化合物および他の抗真菌薬はその組み合わせが治療上有効になるような量で存在する、キットの調製方法も意図している。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（発明の詳細な説明）
動物の真菌感染症を処置または予防する好ましい方法は、そのような処置を必要とする動物に、有効量の以下の式の化合物の１種または複数種を投与することを含む：
【００３９】
【化２７】
2010521463.tif 000028
【００４０】
【化２８】
2010521463.tif 000029
上記の化合物はグルカンシンターゼの阻害剤であり、したがって、たとえば、
【００４１】
【化２９】
2010521463.tif 000030
【００４２】
【化３０】
2010521463.tif 000031
【００４３】
【化３１】
2010521463.tif 000032
などの病原体が原因の真菌感染症の処置または予防に有用である。
【００４４】
別の実施形態では、動物の真菌感染症を処置または予防する方法であって、そのような処置を必要とする動物に、有効量の以下の式の化合物の１種または複数種を投与することを含む、方法を開示する：
【００４５】
【化３２】
2010521463.tif 000033
医薬用途では、酵母（たとえば、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓおよびＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）および糸状菌
【化３３】
2010521463.tif 000034
【００４６】
【化３４】
2010521463.tif 000035
を処置することが好ましい。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置している」という語は、真菌感染症を低減するか、真菌負荷を低減するか、または真菌の増殖の進行を停止させることを意味する。
【００４８】
「予防する」または「予防している」という語は、本明細書で使用する場合、真菌病原体に曝露される前に上記の少なくとも１種の化合物を投与することを意味する。たとえば、上記の少なくとも１種の化合物を、真菌感染症を頻繁に引き起こすことが知られている手順である臓器移植手術の前に動物に投与してもよいし、真菌感染症に罹りやすいことが分かっている動物を、真菌に曝露される前に処置してもよい。植物に対する真菌病原体の場合、病原体が植物に何らかの害を与える前に上記の少なくとも１種の化合物を、増殖時期を通じて定期的に植物に塗布してもよい。
【００４９】
上記の少なくとも１種の化合物を植物の病原体の処置に使用する場合、当該技術分野において周知の方法を用いて、たとえば、局所噴霧剤（たとえば、水溶液）または散剤として植物の葉および茎に塗布してもよいし、全身に吸収されるように溶液または散剤として土壌に加えてもよいが、植物に局所塗布する方が好ましい。同様に、真菌の増殖を低減または抑制するために無生物の表面に塗布する場合、上記の少なくとも１種の化合物を溶液、噴霧剤または散剤として塗布してもよい。
【００５０】
前述のとおり、真菌感染症を処置するには上記の複数種の化合物を投与してもよいことを意図している。本明細書で使用する場合、「少なくとも１種」または「１種または複数種」という語は、投与される上記の化合物が好ましくは１種から３種であるが、より好ましくは１種であることを意味する。別の抗真菌薬と組み合わせて投与する場合、好ましくは上記の化合物１種と他の抗真菌薬１種とを投与する。
【００５１】
併用される他の抗真菌薬として、たとえば、アゾール（フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールなど）、エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンなど）、ポリエン（アムホテリシンＢ（アムホテリシンＢリポソーム製剤を含む）およびニスタチンなど）、アリルアミン（テルビナフィンなど）、チオカルバマート（トルナフタートなど）、ニッコマイシン（ｎｉｋｋｏｍｙｃｉｎ）、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびモルホリン（フェンプロピモルフなど）が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「動物」とは哺乳動物種または非哺乳動物種（たとえば、鳥類、魚類、甲殻類、爬虫類）を意味し、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用する場合、「患者」とは動物をいい、より好ましくはヒトをいう。
【００５３】
当該技術分野において周知のように、ある原子の結合において末端に残基が記載されていない場合、他に記載がない限り、その原子にメチル基が結合していることを示す。
たとえば、
【００５４】
【化３５】
2010521463.tif 000036
さらに、本明細書の本文、スキーム、例、構造式および任意の表において不飽和原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を飽和させるために水素原子を有することが想定される点にも留意されたい。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「組成物」という語は、所定の成分を所定量で含む生成物および所定の成分を所定量で組み合わせて直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。
【００５６】
さらに、本明細書は、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図している。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という語は、インビボで変換されて上記の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物になる化合物（たとえば、薬剤前駆体）を意味する。このような変化は、たとえば、血液中の加水分解などの様々な機構（たとえば、代謝プロセスまたは化学プロセス）により起こり得る。
【００５７】
たとえば、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を持つ１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を持つ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を持つアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を持つ１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を持つ１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を持つＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を持つ１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置換して形成されるエステルを含んでもよい。
【００５８】
同様に、上記の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基を取り除いて得られるラジカル）から各々独立に選択される）などの基で置換して形成することができる。
【００５９】
上記の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＲおよびＲ’が各々独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルであるＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルであり、Ｙ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５などの基で置換して形成することができる。
【００６０】
本発明の１種または複数種の化合物は、非溶媒和形、ならびに水、エタノールおよび同種のものなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形として存在し得、本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が含まれる。。溶媒和物は、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合に単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物を共に包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例として、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６１】
本発明の１種または複数種の化合物は任意に溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。例を挙げれば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記述している。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物および同種のものの調製についてはＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。特に限定するものではないが、典型的なプロセスとしては、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混合物）に周囲温度より高温で溶解し、その溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、その後標準的な方法で結晶を単離する工程が挙げられる。たとえば、赤外分光法などの分析技法を用いれば、溶媒和物（または水和物）としての結晶中に溶媒（または水）が存在するかどうかが明らかになる。
【００６２】
「有効量」または「治療有効量」とは、上述の疾患を阻害し、それにより所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を得るのに有効な、本発明の化合物または組成物の量をいうものとする。
【００６３】
上記の化合物はまた、本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書では上記の化合物に言及する場合、他に記載がない限り、その塩を含むものと解釈する。「塩」という語は、本明細書で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、上記の化合物が、以下に限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性残基および以下に限定されるものではないが、カルボン酸などの酸性残基を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本明細書で使用する場合、「塩」という語は双性イオンも含む。薬学的に許容される（すなわち、無毒で生理学的に許容される）塩が好ましいが、それ以外の塩も有用である。上記の化合物の塩については、たとえば、上記の化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中または水性媒体中で一定量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００６４】
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（またトシレートとして公知である）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に好適と考えられている酸は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト）で考察されている。これらの開示内容については、参考として本明細書に援用される。
【００６５】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（たとえば、有機アミン）との塩およびアルギニン、リジンなどアミノ酸との塩および同種のものが挙げられる。窒素含有塩基性基を、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬で四級化してもよい。
【００６６】
こうした酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることを意図しており、酸性塩および塩基性塩は全て本発明の目的に合致する化合物の遊離形と等価と見なされる。
【００６７】
本化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここでそのエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、（例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはアミノで、必要に応じて置換された）フェニル）から選択される；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのような、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル、が挙げられる。リン酸エステルは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコール、もしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ−（Ｃ６〜Ｃ２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【００６８】
上記の化合物およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性体（たとえば、アミドまたはイミノエーテル）として存在してもよい。本明細書ではそのような互変異性体はすべて本発明の一部として意図している。
【００６９】
上記の化合物は不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、したがって、様々な立体異性体形として存在する。上記化合物の立体異性体および上記化合物の混合物（ラセミ混合物を含む）も本発明の一部を構成することを意図している。さらに、本発明は、幾何異性体および位置異性体をすべて包含する。たとえば、上記の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、そのシス型とトランス型の両方および混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７０】
ジアステレオマー混合物については、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的相違に基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸クロリドなどのキラル補助基）と反応させてエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば、加水分解）することによって、分離され得る。さらに、上記の化合物の一部はアトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部と見なされる。また、エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【００７１】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの化合物だけでなくプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの化合物を含む）の立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）には、エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下でも存在する場合がある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形など、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性がある立体異性体などがある。これらはすべて本発明の範囲内であることを意図している。（たとえば、上記の化合物に二重結合または縮合環が含まれる場合、そのシス型とトランス型の両方および混合物が本発明の範囲に包含される。さらに、たとえば、上記化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型もすべて本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まなくてよいし、たとえば、ラセミ化合物として存在しても、あるいは他のすべての立体異性体または他の特定の立体異性体と共に存在してもよい。本発明のキラル中心の立体配置ＳまたはＲは、ＩＵＰＡＣの１９７４年  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓが規定するとおりでもよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの語を使用する場合、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に使用されること意図している。
【００７２】
また、本発明は、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。このような化合物は、１個または複数個の原子が、自然界に見出される通常の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子により置換されている点を除けば本明細書に記載する化合物と同一である。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体があり、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００７３】
同位体で標識された上記の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）の一部は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は調製および検出の容易さのため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の向上によりいくつかの治療上の利点（たとえば、インビボでの半減期の延長または必要投与量の低減）が得られることがあるため、環境によっては好ましい場合もある。上記のような式の同位体標識化合物は通常、下記のスキームおよび／または例に開示される手順と類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることで調製することができる。
【００７４】
上記の化合物および上記の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形も本発明に含まれるものとする。
【００７５】
また、「医薬組成物」という語は、たとえば、本発明の化合物および本明細書に記載の追加薬のリストから選択される追加薬などの複数種（たとえば、２種）の薬学的活性剤からなるバルク組成物と個々の投薬単位との両方、および任意の薬学的に不活性な賦形剤を包含することも意図している。バルク組成物および個々の投薬単位は、前記の「複数種の薬学的活性剤」を定量で含んでもよい。バルク組成物は、個々の投薬単位として形成される前の物質である。例示的な投薬単位として、錠剤、ピルおよび同種のものなどの経口投薬単位が挙げられる。本発明の医薬組成物の投与により患者を処置する本明細書に記載の方法は、前記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することも同様に意図している。
【００７６】
上記の化合物は、当該技術分野において公知の方法により調製する。たとえば、非限定的な方法では、スキーム１およびそれに続く調製例に示す一般的な反応順序に従う：
【００７７】
【化３６】
2010521463.tif 000037
Ｒ１＝Ｒ１（ｂ）Ｎ、Ｒ１（ｃ）Ｏ、Ｒ１（ａ）Ｓ
スキーム１では、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１を上記の本発明の化合物の対応する位置に付加し、それを以下のステップ６〜１０に例示する。
【００７８】
本明細書では、以下の略語を用いる：ＲＴ＝室温；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｍｅ＝メチル；Ｐｈ＝フェニル；ｔＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’ビナフチル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド。
【００７９】
一般的な手順：
ステップ１：
【００８０】
【化３７】
2010521463.tif 000038
ＮａＯＨ（１１．８ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）およびフェニルヒドラジンヒドロクロリド（４２．８ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでムコクロル酸１（５０．ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１００℃で１６時間加熱し、その後室温まで冷却した。水（１５００ｍｌ）を加えた。このスラリーを撹拌してから次いで濾過した。この褐色の固体を１０分間風乾し、次いでＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）で粉砕し、濾過した。この固体をＣＨ３ＯＨで洗浄し、６０分間風乾し、６４．２ｇ（９０％）の生成物２をベージュの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２４１。
【００８１】
ステップ２：
【００８２】
【化３８】
2010521463.tif 000039
化合物２（１５．００ｇ、０．０６２２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（１３．９１ｇ、０．０７４７ｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇｓ塩基（１１．２６ｇ、１４．４ｍｌ、０．０８７１ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間加熱還流させ、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、水（３００ｍｌ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２３．９６ｇ（９９％）の生成物３を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３９１。
【００８３】
ステップ３（方法１）：
【００８４】
【化３９】
2010521463.tif 000040
化合物３（４６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、モルホリン（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を封管中で１４０℃にて４８時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、１１５ｍｇ（２２％）の生成物４Ａを油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４４２。
【００８５】
上記の手順を用いて類似の中間体を合成することもできる。
【００８６】
ステップ３（方法２）：
【００８７】
【化４０】
2010521463.tif 000041
化合物３（５．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶かした溶液に、３−エトキシプロピルアミン（１．５９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．６４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびラセミＢＩＮＡＰ（２３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この反応混合物を１２０℃で３０時間加熱し、その後室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その有機溶液を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１．７１ｇ（４５％）の生成物４Ｂを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４５８。
【００８８】
上記の手順を用いて類似の中間体を合成することもできる。
【００８９】
ステップ４：
【００９０】
【化４１】
2010521463.tif 000042
２−メトキシエタノール（０．２０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液、２．３ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に化合物３（０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（３０ｍｌ）を加え、この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して０．６５ｇ（７８％）の生成物５Ａを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４３１。
【００９１】
上記の手順を用いて類似の中間体を合成することもできる。
【００９２】
ステップ５：
【００９３】
【化４２】
2010521463.tif 000043
化合物３（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシチオフェノール（１１４ｍｇ、０．１０ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６時間加熱還流させ、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え、この有機溶液を水、１ＮのＮａＯＨ、次いで飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して２３０ｍｇ（９３％）の生成物６Ａを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４９５。
【００９４】
上記の手順を用いて類似の中間体を合成することもできる。
【００９５】
ステップ６：
【００９６】
【化４３】
2010521463.tif 000044
化合物４Ａ（６４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、３．７ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させ４９８ｍｇ（１００％）の生成物７ＡのＨＣｌ塩を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３４２。
【００９７】
上記の手順を用いて類似の中間体を合成することもできる。
【００９８】
ステップ７：
【００９９】
【化４４】
2010521463.tif 000045
化合物７Ａ（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６４ｍｇ、０．０９ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェニル酢酸（６４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して生成物８Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５２８。
【０１００】
上記の手順を用いて類似の化合物を合成することもできる。
【０１０１】
ステップ８：
【０１０２】
【化４５】
2010521463.tif 000046
化合物７ＡのＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４２ｍｇ、０．０６ｍｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニル−イソシアナート（７２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間加熱還流させ、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、水を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して生成物９Ａを得た。（ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５１３。
【０１０３】
上記の手順を用いて類似の化合物を合成することもできる。
【０１０４】
ステップ９：
【０１０５】
【化４６】
2010521463.tif 000047
化合物７ＡのＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（８１ｍｇ、０．１０ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびα−トルエンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して生成物１０Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４９６。
【０１０６】
上記の手順を用いて類似の化合物を合成することもできる。
【０１０７】
ステップ１０：
【０１０８】
【化４７】
2010521463.tif 000048
化合物７ＡのＨＣｌ塩を、ＣＨ３ＯＨに加えたジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂で中和して遊離塩基に変換した。化合物７Ａ（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍｌ）に加えた溶液に、２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（５９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。０．５ＮのＮａＯＨを加え、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して生成物１１Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ５００。
【０１０９】
上記の手順を用いて類似の化合物を合成することもできる。
【０１１０】
上述の手順に類似した手順を用いて、以下の化合物を作製した：
【０１１１】
【化４８】
2010521463.tif 000049
【０１１２】
【化４９】
2010521463.tif 000050
【０１１３】
【化５０】
2010521463.tif 000051
【０１１４】
【化５１】
2010521463.tif 000052
【０１１５】
【化５２】
2010521463.tif 000053
【０１１６】
【化５３】
2010521463.tif 000054
【０１１７】
【化５４】
2010521463.tif 000055
【０１１８】
【化５５】
2010521463.tif 000056
【０１１９】
【化５６】
2010521463.tif 000057
【０１２０】
【化５７】
2010521463.tif 000058
【０１２１】
【化５８】
2010521463.tif 000059
【０１２２】
【化５９】
2010521463.tif 000060
【０１２３】
【化６０】
2010521463.tif 000061
【０１２４】
【化６１】
2010521463.tif 000062
【０１２５】
【化６２】
2010521463.tif 000063
【０１２６】
【化６３】
2010521463.tif 000064
【０１２７】
【化６４】
2010521463.tif 000065
【０１２８】
【化６５】
2010521463.tif 000066
【０１２９】
【化６６】
2010521463.tif 000067
【０１３０】
【化６７】
2010521463.tif 000068
【０１３１】
【化６８】
2010521463.tif 000069
【０１３２】
【化６９】
2010521463.tif 000070
【０１３３】
【化７０】
2010521463.tif 000071
【０１３４】
【化７１】
2010521463.tif 000072
【０１３５】
【化７２】
2010521463.tif 000073
【０１３６】
【化７３】
2010521463.tif 000074
【０１３７】
【化７４】
2010521463.tif 000075
【０１３８】
【化７５】
2010521463.tif 000076
【０１３９】
【化７６】
2010521463.tif 000077
【０１４０】
【化７７】
2010521463.tif 000078
以下のアッセイにおいて、本発明の方法に有用な化合物を、抗真菌薬としての有用性について調べた。
【０１４１】
β（１，３）グルカンシンターゼアッセイ：
１．透過性Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ細胞の調製。
【０１４２】
Ｃｒｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９２，８−１６，２００１）に若干の変更を加えて、酵母細胞の透過処理を行った。ＯＤ６００＝３〜４の、ＹＰＤ培地（１％酵母抽出物、２％バクトペプトン、２％デキストロース）中のＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ株の開始培養液１０ｍｌを用いて１リットルのＹＰＤに接種した。この培養液をＯＤ６００＝０．８まで３０℃で増殖させた。遠心分離（５，３００ｇ、４℃で１５分間）により細胞を収集し、緩衝液（４０ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのβ−メルカプトエタノール）に細胞ペレット１ｇ／緩衝液３．５ｍｌで再懸濁した。この細胞懸濁液を３０℃で３０分間振盪し、続いて１２，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。細胞ペレットを０．８Ｍのソルビトール５ｍｌで洗浄し、２．９ｍＭのクエン酸６．８ｍｌ、１１．３ｍＭの第二リン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．８Ｍのソルビトールに再懸濁し、３０℃で３０分間常時振盪した。１２，０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した後、このペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ３１．３ｍｌ、ｐＨ７．０に再懸濁し、氷上で５分間インキュベートした。次いでこの混合物を１２，０００ｇ、４℃で１０分間遠心し、ペレットを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ１ｍｌおよび３３％グリセロール、ｐＨ７．５に再懸濁した。この透過性細胞調製物をアリコートとして−８０℃で保存した。
【０１４３】
２．酵母細胞の膜画分の調製
このプロトコルは、Ｄｏｕｇｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，１７６，５６８６−５６９６，１９９４）を改変した。Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの膜画分の調製のため、０．０２ｍｇ／ｍＬのアデニンおよび０．０８ｍｇ／ｍＬのウラシルを補充したＹＰＤ１リットルに、同一培地中のＰＭ５０３のスターター培養液１０ｍＬ（ＯＤ６００＝４）またはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ株ＢＷＰ１７（ＯＤ６００＝１２）を接種し、ＯＤ６００が約１になるまで３０℃で増殖させた。Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（株ＮＤ１５８）膜を、最初に、各傾斜培地に６ｍＬの滅菌生理食塩水、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０溶液を添加することにより寒天傾斜培地からスポア懸濁液を調製すること、そしてピペッティングと剥離によって再懸濁させることによって調製した。この胞子懸濁液を用いてＳａｂｏｕｒａｕｄデキストロースブロス培地を含む２００ｍＬフラスコ２個に接種した。培養液を２５０ｒｐｍ、３７℃で、約８時間インキュベートした。Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓのすべての細胞を、５，３００ｇ、４℃で４０分間遠心分離して回収した。１００ｍＬの破砕緩衝液（ｐＨ７．０の０．１ＭのＫｐｉ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄した後、細胞ペレットを５０ｍｌの氷冷破砕緩衝液に再懸濁した。この混合物を、氷に浸したｂｅａｄ−ｂｅａｔｅｒチャンバー（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）に移した。各サンプル５０ｍＬに、５０ｇの酸洗浄ガラスビーズ（０．４５μＭ、Ｓｉｇｍａ）を加えた。冷却時間を２分間隔として１２×２０秒パルスで細胞を破壊した。細胞片を３，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離により除去し、上清を集めて１００，０００ｇ、４℃で１時間遠心し、膜画分をペレット状にした。このペレットを、２５％グリセロールを含む５ｍＬの氷冷破砕緩衝液に再懸濁し、Ｄｏｕｎｃｅ組織ホモジナイザーでホモジナイズし、少量のアリコートとして−８０℃で保存した。
【０１４４】
３．グルカン合成アッセイおよび化合物のスクリーニング
このアッセイは、９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＭｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６９，３１２６７−３１２７４，１９９４）および  Ｔａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，１００１−１００９，１９９４）に従い行った。各ウェルに、１０×化合物ストック（１００％ＤＭＳＯ溶液）３μＬまたは（ポジティブ対照として）３０μｇ／ｍＬのカスポファンギン３μＬ（１００％ＤＭＳＯ溶液）または（ネガティブ対照として）１００％ＤＭＳＯ３μＬを加え、続いて適量のグルカンシンターゼ供給源（２μＬの透過性ＰＭ５０３細胞あるいはＰＭ５０３、ＢＷＰ１７またはＮＤ１５８由来の３μＬの膜調製物）を加えた。この反応を、２５μＬの反応緩衝液（０．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース、０．６ｎＣｉ［Ｕ−１４Ｃ］ＤＵＰ−グルコース（３２７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、２５ｍＭのＮａＦ、７．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、７５ｍＭのトリス−ＨＣｌに加えた８％グリセロール、ｐＨ７．５）を加えて開始した。プレートを振盪機上で室温にて１．５時間インキュベートしてから、２５０μＬの１％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）でクエンチした。クエンチした反応物をピペッティングにより混合し、洗浄用緩衝液（５％ＴＣＡ、６０ｍＭのＮａＰＰｉ）で予め湿らせた９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍの親水性ｄｕｒａｐｏｒｅ膜上のガラス繊維Ｂ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に直ちに移した。グルカン生成物を、ＭｕｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてプレートに真空塗布してフィルター膜上で保持した。このフィルタープレートを２００μＬの洗浄用緩衝液でさらに４回洗浄した。プレートを５０℃で３０分間乾燥させた。１００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を各ウェルに加え、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。
【０１４５】
ＩＣ５０の判定：
作成した阻害データから用量反応曲線をプロットした。以下の式（４−パラメーターロジスティックモデル、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＸＬｆｉｔ４．２）を用いて、被検化合物プロットの濃度に対してＣＰＭをフィッティングさせてＩＣ５０を判定した。
【０１４６】
マイクロブロスによる感受性試験方法
酵母感受性試験の手順は、ＮＣＣＬＳ文書Ｍ２７−Ａ２（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４６９−４）．ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００  Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００２）に従った。ただし、以下の変更を加えた：
１．最終試験の量を記載されている２００μｌではなく、１００μｌとした。
２．Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ株ＰＭ５０３の試験では、ＲＰＭＩ１６４０ブロスの代わりにＹＰＤを用いた。
【０１４７】
糸状菌感受性試験の手順は、ＮＣＣＬＳ文書Ｍ３８−Ａ（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｆｕｎｇｉ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４７０−８）．ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００  Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００２）に従う。ただし、以下の変更を加える：
１．最終試験の量を記載されている２００μｌではなく、１００μｌとした。
２．グルカンシンターゼ阻害剤のインビトロ活性の評価に使用するエンドポイントには、検査用ウェルにおける細胞形態の顕微鏡的評価が必要になる場合がある（Ｋｕｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８，１４８０−１４８９，１９９４；Ａｒｉｋａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４５，３２７−３３０，２００１）。このエンドポイントは最小有効濃度（ＭＥＣ）といい、菌糸が切断され高度の分枝が起きて真菌増殖が変化するのが特徴である。
【０１４８】
代表的な本発明の化合物のβ（１，３）グルカンシンターゼ阻害活性およびインビトロでの真菌細胞活性を以下の表に示す（マイクログラム／ミリリットルのＩＣ５０値の範囲＊）：
＊カテゴリーＡ：≦０．５μｇ／ｍＬ；
カテゴリーＢ：＞０．５μｇ／ｍＬおよび≦１．０μｇ／ｍＬ；
カテゴリーＣ：＞１．０μｇ／ｍＬおよび≦５．０μｇ／ｍＬ；
カテゴリーＤ：＞５．０μｇ／ｍＬおよび≦５０μｇ／ｍＬ；
カテゴリーＥ：＞５０μｇ／ｍＬ（不活性）。
【０１４９】
表１に、本発明で使用した上記の化合物のグルカンシンターゼアッセイの結果を示す：
【０１５０】
【表１】
2010521463.tif 000079
表２に本発明で使用した上記の代表的な化合物のインビトロでの真菌細胞活性アッセイの結果を示す：
【０１５１】
【表２】
2010521463.tif 000080
上記の化合物については、動物に経口投与、静脈内投与、吸入投与（たとえば、肺の真菌感染症の処置）または局所投与（たとえば、皮膚または粘膜の真菌感染症の処置）することができる。好ましくは、上記の本発明の化合物（単数または複数）を経口投与または静脈内投与し、一層好ましくは経口投与する。
【０１５２】
本発明の方法に有用な化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に許容される不活性なキャリアは固体でも液体でもよい。固形の調製物として、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約０．１〜約９９パーセントの活性成分で構成されていてもよい。好適な固体キャリアは、当該技術分野において公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースが挙げられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。
【０１５３】
坐剤の調製の場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶かし、撹拌して混合物に活性成分を均一に分散させる。次いでこの均一な溶融混合物を都合のよい大きさの型に流し、冷却して凝固させる。
【０１５４】
液体調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。例として、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【０１５５】
液体調製物としては鼻腔内投与用の溶液を挙げてもよい。
【０１５６】
吸入に好適なエアロゾル調製物には溶液および粉状の固体が挙げられ、こうした調製物は不活性な圧縮ガスのような薬学的に許容されるキャリアと組み合わせてもよい。
【０１５７】
さらに、使用の直前に経口あるいは非経口投与用の液体調製物に変換されること想定した固形調製物もある。そのような液体は、溶液、懸濁液およびエマルジョンなどである。
【０１５８】
本発明の方法に有用な化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形をとることができ、このため、当該技術分野において一般的に使用されるマトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含ませても構わない。
【０１５９】
好ましくは、本医薬調製物は単位剤形である。そのような形態では、活性な成分を適量で、たとえば、所望の目的を達成する有効量で含む単位用量に調製物を細分する。
【０１６０】
単位用量の調製物における上記の化合物の量は個々の用途に応じて異なってもよいし、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、一層好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに調節してもよい。
【０１６１】
実際に使用する投与量は、患者の要件および処置対象の症候の重症度によって異なっても構わない。個々の状況ごとの適切な投与量については、当該技術分野の技術の範囲内で判定する。通常、化合物の最適用量未満の比較的少ない投与量で処置を始める。その後、その環境下で最適の効果が達せられるまで投薬量を少しずつ増加する。必要に応じて１日総投与量を分割し、その日のうちに数回に分けて投与すると都合がよい場合もある。
【０１６２】
本発明の方法に有用な上記の化合物の投与量および投与頻度は、患者の年齢、症候および体格と共に処置対象の症状の重症度を考慮して担当臨床医の判断に従い調節される。上記の化合物の標準的な推奨投与計画では、約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日を２〜４回に分割して経口投与し、真菌感染症を軽減する。
【０１６３】
本発明が上記の１種または複数種の化合物と１種または複数種の他の抗真菌薬とを組み合わせて含む場合、活性な成分を同時投与しても連続的に同時投与してもよいし、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の化合物および１種または複数種の他の抗真菌薬を含む単一の医薬組成物を投与してもよい。その組み合わせの成分については、別々に投与しても、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、点鼻薬などの通常の任意の剤形として一緒に投与してもよい。他の抗真菌薬の投与量に関しては刊行物から判定することでき、１用量当たり１〜１０００ｍｇの範囲であってもよい。組み合わせて使用する場合の個々の成分の投与量レベルは、組み合わせによる効果を踏まえて個別の推奨投与量より低い方が好ましい。
【０１６４】
上記の化合物の医薬組成物と他の抗真菌薬とを別々に投与するときは、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の本発明の化合物を含む１つの容器および薬学的に許容されるキャリア中に１種または複数種の他の抗真菌薬を含む別個の容器を単一のパッケージに含み、上記の化合物および他の抗真菌薬はその組み合わせが治療上有効になるような量で存在する、キットとして提供することができる。キットは、たとえば、各成分を異なる時間間隔で投与する必要があるとき、あるいは、異なる剤形で投与するときに組み合わせて投与するのに有利である。
【０１６５】
本発明を上記の具体的な実施形態と共に記載してきたが、その多くの代替形態、変更形態および変形形態が当業者には明らかであろう。そのような代替形態、変更形態および変形形態はすべて本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
加えて、本発明は、ヒト用または家畜用の医薬組成物を投与することで真菌感染症を処置または予防する方法であって、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の化合物および１種または複数種の他の抗真菌薬を含む、方法に関する。さらに、薬学的に許容されるキャリア中に上記の１種または複数種の化合物を含む１つの容器、および薬学的に許容されるキャリア中に１種または複数種の他の抗真菌薬を含む別個の容器を単一のパッケージに含み、上記の化合物および他の抗真菌薬はその組み合わせが治療上有効になるような量で存在する、キットの調製方法も意図している。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
真菌感染症の処置を必要とする動物または植物における真菌感染症の処置または予防のための薬物の製造のための以下の式：
【化７８】
2010521463.tif 000108
【化７９】
2010521463.tif 000109
【化８０】
2010521463.tif 000110
【化８１】
2010521463.tif 000111
【化８２】
2010521463.tif 000112
【化８３】
2010521463.tif 000113
【化８４】
2010521463.tif 000114
【化８５】
2010521463.tif 000115
【化８６】
2010521463.tif 000116
【化８７】
2010521463.tif 000117
【化８８】
2010521463.tif 000118
【化８９】
2010521463.tif 000119
【化９０】
2010521463.tif 000120
【化９１】
2010521463.tif 000121
【化９２】
2010521463.tif 000122
【化９３】
2010521463.tif 000123
【化９４】
2010521463.tif 000124
【化９５】
2010521463.tif 000125
【化９６】
2010521463.tif 000126
【化９７】
2010521463.tif 000127
【化９８】
2010521463.tif 000128
の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
（項目２）
前記化合物は：
【化９９】
2010521463.tif 000129
【化１００】
2010521463.tif 000130
【化１０１】
2010521463.tif 000131
からなる群から選択される、項目１に記載の使用。
（項目３）
前記化合物は：
【化１０２】
2010521463.tif 000132
からなる群から選択される、項目１に記載の使用。
（項目４）
前記少なくとも１種の化合物は、酵母または糸状菌による感染症を処置または予防するための薬物の製造のために使用される、項目１に記載の使用。
（項目５）
酵母は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓおよびＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎを含む群から選択され、そして糸状菌は、
【化１０３】
2010521463.tif 000133
を含む群から選択される、項目４に記載の使用。
（項目６）
前記動物は哺乳動物、魚類、鳥類、甲殻類または爬虫類である、項目１に記載の使用。
（項目７）
前記動物はヒトである、項目１に記載の使用。
（項目８）
項目１に記載の少なくとも１種の化合物が、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍまたはＭａｌａｓｓｅｚｉａによる感染症を処置または予防するために使用される、項目１に記載の使用。
（項目９）
項目１に記載の少なくとも１種の化合物が、
【化１０４】
2010521463.tif 000134
を含む群から選択される真菌病原体の増殖を処置または予防するために使用される、項目８に記載の使用。
（項目１０）
医薬組成物を調製する方法であって、項目１に記載の少なくとも１種の化合物および薬学的に許容されるキャリアを合わせることを含む、方法。
（項目１１）
さらなる抗真菌薬を加えることをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記さらなる抗真菌薬はアゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバマート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびモルホリンからなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記さらなる抗真菌薬はフルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢリポソーム製剤、ニスタチン、テルビナフィン、トルナフタート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびフェンプロピモルフからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記薬物は１種または複数種のさらなる抗真菌薬をさらに含む、項目１に記載の使用。
（項目１５）
前記さらなる抗真菌薬はアゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバマート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびモルホリンからなる群から選択される、項目１４に記載の使用。
（項目１６）
前記さらなる抗真菌薬はフルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢリポソーム製剤、ニスタチン、テルビナフィン、トルナフタート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロクスオラミン、グリセオフルビンおよびフェンプロピモルフからなる群から選択される、項目１４に記載の使用。
（項目１７）
真菌感染症を処置または予防するキットを調製する方法であって、該キットは、薬学的に許容されるキャリア中に項目１に記載の１種または複数種の化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容されるキャリア中に１種または複数種のさらなる抗真菌薬をそれぞれが含む１つまたは複数の別個の容器とを単一のパッケージに含む、方法。
（項目１８）
動物または植物の真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、項目１０に記載の医薬組成物の使用。
（項目１９）
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、項目１１に記載の医薬組成物の使用。
（項目２０）
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、項目１２に記載の医薬組成物の使用。
（項目２１）
真菌感染症を処置または予防する薬物を製造するための、項目１３に記載の医薬組成物の使用。
（項目２２）
前記使用は、無生物表面上での真菌病原体の増殖を処置または予防するためである、項目１に記載の使用。
（項目２３）
前記薬物は１種または複数種のさらなる抗真菌薬をさらに含む、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
１種または複数種のグルカンシンターゼを阻害する薬物を製造するための、項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌感染症の処置を必要とする動物または植物における真菌感染症の処置または予防のための組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化７８】
2010521463.tif 000135
【化７９】
2010521463.tif 000136
【化８０】
2010521463.tif 000137
【化８１】
2010521463.tif 000138
【化８２】
2010521463.tif 000139
【化８３】
2010521463.tif 000140
【化８４】
2010521463.tif 000141
【化８５】
2010521463.tif 000142
【化８６】
2010521463.tif 000143
【化８７】
2010521463.tif 000144
【化８８】
2010521463.tif 000145
【化８９】
2010521463.tif 000146
【化９０】
2010521463.tif 000147
【化９１】
2010521463.tif 000148
【化９２】
2010521463.tif 000149
【化９３】
2010521463.tif 000150
【化９４】
2010521463.tif 000151
【化９５】
2010521463.tif 000152
【化９６】
2010521463.tif 000153
【化９７】
2010521463.tif 000154
【化９８】
2010521463.tif 000155
の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグのを含む、組成物。
【国際調査報告】
2010521463.tif 000156
2010521463.tif 000157
2010521463.tif 000158