(57)【要約】  3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの製造方法であって、a)1−フェニルブタン−1,3−ジオンをエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートと反応させる工程、b)次いで、工程(a)の生成物をヒドラジンまたはその水和物と反応させて、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る工程（ここで、工程(b)は、工程(a)から得られる混合物を用いて、そこからエチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(IVa)を単離することなく行われる。）、を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの製造方法であって、
a)1−フェニルブタン−1,3−ジオンをエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートと反応させる工程
b)次いで、工程(a)からの生成物をヒドラジンまたはその水和物と反応させて、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る工程
（当該方法は、工程(b)が、工程(a)から得られる混合物を用いて、そこからエチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートを単離することなく行われることを特徴とする。）
を含む、方法。
【請求項２】
該反応が、溶媒としてC1−C3アルカノールを用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該アルカノールがメタノールであることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程a)が、アルカリアルコラート、次いでエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートの添加により行われることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
該アルカリアルコラートがナトリウムメトキシドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
1−フェニルブタン−1,3−ジオンに対するエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートのモル比が、1.05と1.15との間である、請求項１ないし５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
1−フェニルブタン−1,3−ジオンに対するヒドラジン水和物のモル比が、1.15と1.25との間である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I):
【化１】
2010520158.tif 000002
で示される構造を有する、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式(I)の化合物は、例えば、国際特許出願番号WO 03／097613 A1、WO 2004／058729 A1およびWO 2005／049581に記載されている、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の選択的阻害剤である、数種のピリダジン−3(2H)−オン誘導体の製造において有用な中間体である。
【０００３】
これらの特許出願はまた、イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン環の3位および4位に置換基を有する種々のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン誘導体の、２工程の一般的製造方法を記載する。
【化２】
2010520158.tif 000003
【０００４】
上記の方法の２工程の一般的反応条件はまた、上記の特許出願に記載される。しかしながら、該方法には、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの合成が例示されておらず、従って、収率が記載されていない。
【０００５】
上記の合成経路の工程１はまた、文献 G. Renzi, V. Dal Piaz et al, Gaz. Chim. Ital. 1968, 98, 656−666およびV. Sprio, E.Aiello et al, Ann. Chim. 1967, 57, 836−845(両文献とも、エチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(化合物III、式中、R4＝メチル、R5＝フェニル、およびR8＝エチルである。))の合成を具体的に記載する。）にも記載される。後者の文献は、40％の収率を記載する。
【０００６】
上記の合成経路の工程２はまた、文献 V. Sprio, E.Aiello et al, Ann. Chim. 1967, 57, 836−845(3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(化合物IV、式中、R4＝メチル、およびR5＝フェニル)の合成を具体的に記載する。)にも記載される。収率は記載されていない。
【０００７】
上記の２工程方法は、いくつかの点で満足できるが、本発明者らは、現在、より増加した収率で式(I)の化合物の製造を可能にする改善された方法を発明した。
【発明の概要】
【０００８】
本発明により、式(I):
【化３】
2010520158.tif 000004
で示される化合物の製造方法であって、
a)1−フェニルブタン−1,3−ジオン(IIa)
【化４】
2010520158.tif 000005
を、エチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(IIIa)
【化５】
2010520158.tif 000006
と反応させる工程、
【０００９】
b)次いで、工程(a)の生成物を、ヒドラジンまたはその水和物と反応させて、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(I)を得る工程、
（該方法は、工程(b)が、工程(a)から得られる混合物を用いて、そこからエチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレート(IVa)を単離することなく行われることを特徴とする。）
を含む方法が提供される。
【化６】
2010520158.tif 000007
【００１０】
故に、既報の方法とは異なり、本発明の方法は、工程(a)で得られる反応混合物を、そこから反応生成物を単離することなく、ヒドラジン(または、その水和物)で直接処理することにより行われる。
【００１１】
上記の反応方法を図１に記載する。
【００１２】
本発明者らは、驚くべきことに、式(I)の化合物が、上記の方法で行うことにより(化合物(IVa)を単離することなく)、より増加した収率で得られることを発見した。
【００１３】
本発明の一態様において、該反応は、溶媒としてC1−C3アルカノール、好ましくはメタノールを用いて行われる。
【００１４】
本発明の別の態様において、工程a)は、アルカリアルコラート、好ましくはナトリウムメトキシド、次いでエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートの添加により行われる。
【００１５】
本発明のさらに別の態様において、1−フェニルブタン−1,3−ジオンに対するエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートのモル比は、1.05と1.15との間である。
本発明のさらに別の態様において、1−フェニルブタン−1,3−ジオンに対するヒドラジン水和物のモル比は、1.15と1.25との間である。
【００１６】
本発明で用いる反応物質、1−フェニルブタン−1,3−ジオン(IIa)、エチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(IIIa)およびヒドラジン水和物は、例えば、ABCR GmbH ＆ CO. KG (P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, GERMANY)、Aldrich Chemical Company, Inc (1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA)、またはFluka Chemie GmbH (Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH−9471 Buchs, SWITZERLAND)から市販されている。
【００１７】
工程(a)の方法の好ましい条件は、以下の通りである:
不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下、1molの1−フェニルブタン−1,3−ジオンを、300−350mlのC1−C3アルカノール、好ましくはメタノール中に懸濁する;そして、該懸濁液を10−15℃まで冷却する。1molの1−フェニルブタン−1,3−ジオンあたり、190−200gの30％ MeONa(メタノール溶液)を、10−15℃にて、20−40分かけて滴下し、該滴下漏斗を10−20mLのメタノールで洗浄する。反応混合物を、10−15℃にて約20−40分間撹拌し、次いで0−5℃まで冷却する。166.7g(1.1mol)のエチル 2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートを含む300−350mLのメタノール溶液を、0−5℃にて、該反応混合物に50−70分かけて滴下し、該滴下漏斗を10−20mLのメタノールで洗浄する。
【００１８】
工程(b)の方法の好ましい条件は、以下の通りである:
工程a)からの反応混合物を20−25℃まで温めて、100−150分間撹拌する。次いで、1.2molのNH2NH2.H2Oを、35−45℃にて、10−20分かけて滴下し、該滴下漏斗を10−20mLのMeOHで洗浄し、そして反応混合物を、35−45℃にて、220−260分間撹拌し、次いで20−25℃まで冷却する。最後に、480−500mLの水を添加し、反応混合物を20−25℃にて50−70分間撹拌し、次いで、0−5℃にて20−40分間撹拌する。生成物を濾過により単離し、次いで2×320 mLの冷MeOH／H2O 1:1で洗浄し、そして40−45℃にて一晩、真空乾燥させる。
【００１９】
本発明に記載の合成方法は、以下の実施例によりさらに説明され得る。該実施例は、説明のみを目的として提供され、限定するものと解釈されてはならない。
【００２０】
製造した化合物の構造を、1H−NMRおよびMSにより確認した。NMRは、200または300MHzの周波数で操作するVarian Gemini−200 NMR 分光計を用いて記録された。テトラメチルシランを、参照物質として用いて、サンプルを、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)または重水素化クロロホルム(CDCl3)中に溶解した。
【００２１】
それらの純度を、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびZMDまたはZQ質量検出器(エレクトロスプレーイオン化)を備えるAlliance 2795 Waters装置にて、HPLCにより決定した。Symmetry C18 カラム(3.5μm、21×100mm)および移動相を用いるHPLC法には、相A:緩衝(ギ酸／アンモニア)水溶液、pH3；相B:アセトニトリル／メタノールとギ酸アンモニアの50：50混合物、の２相が含まれた。勾配は、0％ないし95％の相Bで10分間であった。
【００２２】
分取HPLC−MS実験を、バイナリポンプ(Gilson piston pump 321);真空脱ガス装置(Gilson 864);インジェクター−フラクションコレクター(Gilson liquid handler 215);２個のインジェクションモジュール、分析および分取装置(Gilson 819);バルブ(Gilson Valvemate 7000); 1／1000スプリッター(Acurate by LC Packings);メークアップポンプ(Gilson 307);ダイオードアレイ検出器(Gilson 170)およびMS検出器(Thermoquest Finnigan aQa、ESおよびAPCIイオン化モードを有する四重極質量分光計)を備えるGilson装置で行った。該HPLC−MS装置をIBM PCにより制御した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明の反応を記載する。
【実施例】
【００２４】
実施例
実施例１
20g(0.123mol)の1−フェニルブタン−1,3−ジオンおよび40mLのメタノールを、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび滴下漏斗を付した四口フラスコ中に入れ、該懸濁液を10−15℃まで冷却する。24.4gの30％ナトリウムメトキシド含有メタノール溶液を、10−15℃にて、30分かけて滴下する。滴下漏斗を2mLのメタノールで洗浄する。
【００２５】
反応混合物を、10−15℃にて約30分間撹拌し、次いで、0−5℃まで冷却する。20.5g(0.135mol)のエチル−2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートを含む40mLのMeOH溶液を、0−5℃にて、該反応混合物に１時間かけて滴下し、滴下漏斗を2mLのメタノールで洗浄する。
【００２６】
次いで、反応混合物を20−25℃まで温め、2時間撹拌する。次いで、単離または精製工程を行うことなく、40℃にて、7.4g(0.148mol)のNH2NH2.H2Oを15分かけて滴下し、滴下漏斗を2mLのメタノールで洗浄し、反応混合物を40℃にて4時間撹拌し、次いで20−25℃まで冷却する。
【００２７】
最後に、60mLの水を添加し、反応混合物を、20−25℃にて１時間、次いで、0−5℃にて、30分間、撹拌する。
【００２８】
得られる混合物を濾過し、得られる固体を、2×40mLの冷MeOH／H2O 1:1で洗浄し、そして40℃にて一晩、真空乾燥させる。22.5g(0.099mol)の3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る(収率＝80.5％)。
【００２９】
比較実施例２
162.19gの1−フェニルブタン−1,3−ジオン(1mol)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび滴下漏斗を付した四口フラスコ中に入れ、該懸濁液を10−15℃まで冷却する。198gの30％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を、10−15℃にて、30分かけて滴下する。滴下漏斗を2mLのメタノールで洗浄する。
【００３０】
反応混合物を、10−15℃にて約30分間撹拌し、次いで、0−5℃まで冷却する。166.25g(1.10mol)のエチル−2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートを含む400mLのMeOH溶液を、0−5℃にて、該反応混合物に１時間かけて滴下し、滴下漏斗を20mLのメタノールで洗浄する。
【００３１】
最終混合物を、室温にて一晩撹拌した。粗物質を後処理し、262.86gの油状物を単離した。油中エチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートの含有量は、CG−EIによって86％と決定された。このことは、87.1％の収率を表す(純粋生成物として表される)。
【００３２】
比較実施例３
比較実施例２からの262.86gの不純油状物を、550mlのメタノール中に溶解し、20−25℃まで温め、2時間撹拌した。次いで、78.12g(1.56mol)のNH2NH2.H2Oを、40℃にて、15分かけて滴下し、滴下漏斗を20mLのメタノールで洗浄し、そして反応混合物を40℃にて、４時間撹拌し、次いで20−25℃まで冷却する。
【００３３】
最後に、480mLの水を添加し、反応混合物を、20−25℃にて１時間、次いで、0−5℃にて30分間撹拌する。
【００３４】
得られる混合物を濾過し、得られる固体を、2×40mLの冷MeOH／H2O 1:1で洗浄し、40℃にて一晩、真空乾燥させる。168.2g(0.740mol)の3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る(収率＝84.9％)。
HPLC−MS(＋／−)＝228
MS−FIA＝228。
【００３５】
氷浴中で冷却後、沈殿が形成され、濾過により集め、予め冷却したアルコール溶媒で洗浄した。
【００３６】
中間体 エチル 4−ベンゾイル−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキシレートの単離を含む２工程反応での、3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの製造の収率を示す比較実施例２および３の合わせた収率は、74.0％である(87.1％×84.9％)。
【００３７】
この収率は、該製造方法が、特許請求の範囲および実施例１に記載されるワンポット反応の方法で行われるときに得られる収率より顕著に低い。
【図１】
2010520158.tif 000008
【国際調査報告】
2010520158.tif 000009