(57)【要約】蛋白質キナーゼに対して活性な化合物，ならびにそのような化合物を使用して蛋白質キナーゼの異常な活性に伴う疾病および状態を治療する方法が記載される。
2010514695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩａ：
【化６３】
2010514695.tif 000078
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ１２は，ＮまたはＣＲ５２であり；
Ｚ１６は，ＮまたはＣＲ５６であり；
Ｌ３は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成してもよく，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり；
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ１０１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０１は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１０１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ５２およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５７は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，Ｒ５７としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；および
ｔは，０，１，２，または３であり，
ただし，化合物は以下：
【化６４】
2010514695.tif 000079
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【請求項２】
Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１は−ＣＨ２−である，請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３は−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１２はＣＲ５２であり；
Ｚ１６はＣＲ５６であり；
Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物は，以下：
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
６−クロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル，
５，６−ジクロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド，
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル，
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−｛２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
５−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル，
２−［５−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩａ：
【化６５】
2010514695.tif 000080
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ１４は，ＮまたはＣＲ５４であり；
Ｚ１５は，ＮまたはＣＲ５５であり；
Ｚ１６は，ＮまたはＣＲ５６であり；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｌ３ａは，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ８０は，Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり，ここで，Ｃ１−３アルキルは，フルオロおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ１０１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０１は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１０１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ５６は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５７は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，Ｒ５７としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；および
ｔは，０，１，２，または３であり，
ただし，化合物は以下：
【化６６】
2010514695.tif 000081
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【請求項１１】
Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ３ａは，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される，請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１は−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ３ａは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１４はＣＲ５４であり；
Ｚ１５はＣＲ５５であり；
Ｚ１６はＣＲ５６であり；
Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
化合物は，以下：
［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
｛２−エトキシ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
［３−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
からなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩｃ：
【化６７】
2010514695.tif 000082
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ２４は，ＮまたはＣＲ６４であり；
Ｚ２５は，ＮまたはＣＲ６５であり；
Ｚ２６は，ＮまたはＣＲ６６であり；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８０は，Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり，ここで，Ｃ１−３アルキルは，フルオロおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ１０１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０１は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１０１としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ５７は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，Ｒ５７としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；
ｒは，０，１または２であり；および
ｔは，０，１，２，または３であり，
ただし，化合物は以下：
【化６８】
2010514695.tif 000083
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【請求項２０】
Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される，請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ２４はＣＲ６４であり；
Ｚ２５はＣＲ６５であり；
Ｚ２６はＣＲ６６であり；
Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
化合物は，以下：
［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
｛２−エトキシ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン，
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン，
［３−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−エトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される，請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶｂ：
【化６９】
2010514695.tif 000084
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ３２は，ＮまたはＣＲ７２であり；
Ｚ３４は，ＮまたはＣＲ７４であり；
Ｚ３５は，ＮまたはＣＲ７５であり；
Ｚ３６は，ＮまたはＣＲ７６であり；
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ１０１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７２，Ｒ７４，Ｒ７５，およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ９０は，Ｃ２−４アルキル，フルオロ置換Ｃ２−４アルキル，または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ９１であり；
ｍは，１，２，または３であり；および
Ｒ９１は，Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり，
ただし化合物は以下
【化７０】
2010514695.tif 000085
【化７１】
2010514695.tif 000086
のものではない］
の化学構造を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
【請求項２６】
Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−である，請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される，請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ３２はＣＲ７２であり；
Ｚ３４はＣＲ７４であり；
Ｚ３５はＣＲ７５であり；
Ｚ３６はＣＲ７６であり；および
Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい，
請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
化合物は以下：
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン，
３−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
５−クロロ−３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン，および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体からなる群より選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容しうる担体；および請求項１−３０のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項３２】
ｃ−ｆｍｓ，ｃ−Ｋｉｔ，ＨＧＫ，ＴｒｋＡ，および／またはＴｒｋＢ媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，被験者に有効量の請求項１−３０のいずれかに記載の化合物，または請求項３１記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
疾病または状態は，マスト細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質性腫瘍，神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸癌腫，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，ウイルムス腫瘍，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，前立腺癌，膵臓癌，イヌマスト細胞腫瘍，骨髄線維症，骨または他の組織への癌の転移，肥大，喘息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，変形性関節症，炎症性腸症候群，移植拒絶，全身性エリテマトーデス，乾癬，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患，気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，アテローム性動脈硬化症，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，肥満，糖尿病性網膜症，黄斑変性，高血糖症，肥満，リポリーシス，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば，骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，子宮内膜症，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性ネフロパシー，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，神経障害性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される，請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
請求項１−３０のいずれかに記載の化合物または請求項３１記載の組成物を含むキット。
【請求項３５】
化合物または組成物は，マスト細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質性腫瘍，神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸癌腫，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，ウイルムス腫瘍，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，前立腺癌，膵臓癌，イヌマスト細胞腫瘍，骨髄線維症，骨または他の組織への癌の転移，肥大，喘息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，変形性関節症，炎症性腸症候群，移植拒絶，全身性エリテマトーデス，乾癬，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患，気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，アテローム性動脈硬化症，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，肥満，糖尿病性網膜症，黄斑変性，高血糖症，肥満，リポリーシス，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば，骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，子宮内膜症，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性ネフロパシー，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，神経障害性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される医学適応症について認可されている，請求項３４記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／８７７，０５２（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００６年１２月２１日出願）に基づく優先権を主張し，米国特許出願１１／４７３，３４７（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００６年６月２１日出願）に関連する。これは，米国特許仮出願６０／７３１，５２８（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００５年１０月２８日出願），および米国特許仮出願６０／６９２，９６０（表題“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ”，２００５年６月２２日出願）に基づく優先権を主張する。これらはすべてその全体をすべての目的のために参照として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は，キナーゼおよびキナーゼを調節する化合物およびその用途に関する。特定の態様は，本発明の化合物を用いてキナーゼ活性を調節することによる治療に適合した疾患を企図する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本明細書に提供される情報は，読者の理解を助けることのみを意図したものである。提供される情報または引用される参考文献のいずれも，本発明に対する従来技術であると認めるものではない。本明細書に引用される参考文献のそれぞれは，その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
レセプター蛋白質キナーゼは，多くの生理学的機能，例えば，細胞の成長および増殖，細胞分化，細胞の発生，細胞分裂，細胞接着，ストレス応答，短距離接触媒介性軸索ガイダンス，転写制御，異常な有糸分裂誘発，血管新生，血管の発生中の異常な内皮細胞−細胞または細胞−マトリクス相互作用，炎症，リンパ造血系幹細胞活性，特定の細菌に対する保護免疫，アレルギー性ぜん息，ＪＮＫシグナル伝達経路の活性化に対する異常な組織特異的応答，細胞トランスフォーメーション，記憶，アポトーシス，神経筋シナプスにおける競合活性依存性シナプス修飾，疾患の免疫学的媒介，およびカルシウム制御を調節するかまたはこれに関与する鍵となるシグナル伝達カスケードを制御する。
【０００５】
蛋白質キナーゼの異常な制御に伴う特定の病的状態としては，例えば，限定されないが，Ｉ型尖頭合指症，急性骨髄性白血病，ＡＩＤＳ誘発性非ホジキンリンパ腫，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症，関節炎，喘息，アテローム性動脈硬化症，アトピー性皮膚炎，自己免疫疾患，細菌感染，膀胱癌，乳癌，中枢神経系の癌，結腸の癌，子宮内膜の癌，ファローピウス管の癌，胃腸管の癌，卵巣の癌，心不全，慢性骨髄性白血病，結腸癌腫，結腸直腸癌，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），クルゾン症候群，糖尿病，糖尿病性ネフロパシー，気腫，子宮内膜症，類表皮癌，線維性疾患，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），糸球体腎炎，グレーヴズ病，頭部損傷，肝細胞癌，ヒルシュスプルング病，ヒト神経膠腫，免疫不全疾患，炎症性疾患，虚血性脳卒中，ジャクソン・ヴァイス症候群，平滑筋肉腫，白血病，ループス腎炎，悪性黒色腫，悪性腎硬化症，肥満細胞症，マスト細胞腫瘍，結腸の黒色腫，ＭＥＮ２症候群，代謝性疾患，片頭痛，多発性硬化症，骨髄性増殖性疾患，腎炎，神経変性性疾病，神経外傷性疾病，非小細胞肺癌，臓器移植拒絶，骨粗鬆症，痛み，パーキンソン病，プファイファー症候群，多発性嚢胞腎症，原発性リンパ浮腫，前立腺癌，乾癬，血管再狭窄，慢性関節リウマチ，皮膚および組織瘢痕症，選択的Ｔ細胞障害（ＳＴＤ），重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ），小細胞肺癌，脊髄損傷，扁平上皮癌，全身性エリテマトーデス，精巣癌，血栓性細小血管症症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，ウイルス感染，糖尿病性網膜症，脱毛症，勃起障害，黄斑変性，慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ），脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ），神経線維腫症，および結節硬化症が挙げられる。
【０００６】
本出願は，以下の公開特許出願に関連する：ＷＯ２００４０２４８９５，ＵＳ２００４０１４２８６４，ＷＯ２００４０７８９２３，ＵＳ２００５０１７０４３１，ＷＯ２００５０２８６２４，ＵＳ２００５０１６４３００，およびＷＯ２００５０６２７９５。これらのそれぞれは，明細書，図面および表を含めて，すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４０２４８９５
【特許文献２】ＵＳ２００４０１４２８６４
【特許文献３】ＷＯ２００４０７８９２３
【特許文献４】ＵＳ２００５０１７０４３１
【特許文献５】ＷＯ２００５０２８６２４
【特許文献６】ＵＳ２００５０１６４３００
【特許文献７】ＷＯ２００５０６２７９５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
蛋白質キナーゼ，一般に，例えば，限定されないが，Ａｂｌ，Ａｋｔ１，Ａｋｔ２，Ａｋｔ３，ＡＬＫ，Ａｌｋ５，Ａ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｄｋ２，ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６，ＣＨＫ１，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｃｓｋ，ＥＧＦＲ，ＥｐｈＡ１，ＥｐｈＡ２，ＥｐｈＢ２，ＥｐｈＢ４，Ｅｒｋ２，Ｆａｋ，ＦＧＦＲ１，ＦＧＦＲ２，ＦＧＦＲ３，ＦＧＦＲ４，Ｆｌｔ１，Ｆｌｔ３，Ｆｌｔ４，Ｆｍｓ，Ｆｒｋ，Ｆｙｎ，Ｇｓｋ３α，Ｇｓｋ３β，ＨＣＫ，Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２，Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４，ＩＧＦ１Ｒ，ＩＫＫｂｅｔａ，Ｉｒａｋ４，Ｉｔｋ，Ｊａｋ１，Ｊａｋ２，Ｊａｋ３，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，Ｋｄｒ，Ｋｉｔ，ＬＣＫ，ＭＡＰ２Ｋ１，ＭＡＰ２Ｋ２，ＭＡＰ４Ｋ４，ＭＡＰＫＡＰＫ２，Ｍｅｔ，Ｍｎｋ１，ＭＬＫ１，ｐ３８，ＰＤＧＦＲＡ，ＰＤＧＦＲＢ，ＰＤＰＫ１，Ｐｉｍ１，Ｐｉｍ２，Ｐｉｍ３，ＰＫＣａｌｐｈａ，ＰＫＣｂｅｔａ，ＰＫＣｔｈｅｔａ，Ｐｌｋ１，Ｐｙｋ２，Ｒｅｔ，ＲＯＣＫ１，ＲＯＣＫ２，Ｒｏｎ，Ｓｒｃ，Ｓｔｋ６，Ｓｙｋ，ＴＥＣ，Ｔｉｅ２，ＴｒｋＡ，ＴｒｋＢ，Ｙｅｓ，および／またはＺａｐ７０，ならびにこれらのキナーゼの任意の変異体に対して活性な化合物が企図される。ある観点においては，化合物は，蛋白質キナーゼ，例えば，Ｆｍｓ，Ｋｉｔ，ＭＡＰ４Ｋ４，ＴｒｋＡ，および／またはＴｒｋＢ，ならびにこれらの任意の変異体に対して活性である。ある観点においては，化合物は，下記に説明される式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂのものである。
【０００９】
また，本発明により企図されるものは，上述の化合物を上述のキナーゼの活性の制御に関連する疾病および状態の治療に使用する方法である。すなわち，蛋白質キナーゼの調節に関連する治療方法における化合物の使用，ならびに蛋白質キナーゼの調節に関連する治療方法に用いることができる化合物が提供される。
【００１０】
ある態様においては，化合物は下記の式ＩＩａ：
【化１】
2010514695.tif 000003
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ１２は，ＮまたはＣＲ５２であり；
Ｚ１６は，ＮまたはＣＲ５６であり；
Ｌ３は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり；
Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ１０１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０１は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１０１としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ５２およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５７は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，およびＲ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり，およびヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシおよびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；および
ｔは，０，１，２，または３であり，
ただし，化合物は以下：
【化２】
2010514695.tif 000004
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００１１】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである。
【００１２】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１３】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＬ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００１４】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。ある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。ある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＬ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００１５】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。
【００１６】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり；およびＲ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００１７】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００１８】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり；およびＬ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００１９】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ｒ１００ｉは，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２０】
式ＩＩａの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ１２はＣＲ５２であり；Ｚ１６はＣＲ５６であり；Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ５２，Ｒ５３，Ｒ５５およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００２１】
式ＩＩａの化合物の上述の態様のいずれかのうちのある態様においては，Ｚ１２およびＺ１６の両方はＮであり，また，Ｚ１２またはＺ１６の一方はＮであり，Ｚ１２またはＺ１６の他方はＣＲ５２またはＣＲ５６であり，好ましくはＺ１２はＣＲ５２であり，Ｚ１６はＣＲ５６である。
【００２２】
式ＩＩａの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２０９９），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１００），
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０１），
２−［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０２），
２−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０３），
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０４），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０５），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０６），
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０７），
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０８），
２−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０９），
２−｛１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１０），
６−クロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１１），
６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１２），
２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１３），
２−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１４），
２−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１５），
２−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１６），
２−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１７），
２−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１６８），
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１６９），
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７０），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１７１），
５，６−ジクロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７２），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド（Ｐ−２１７３），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２１７４），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ−２１７５），
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７６），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７７），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７８），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７９），
２−｛２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８０），
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８１），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８２），
５−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８４），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１８５），
２−［５−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８６），および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００２３】
ある態様においては，式ＩＩａの化合物は，下記の準一般構造式ＩＩｂ：
【化３】
2010514695.tif 000005
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ａ１，Ｒ１００，Ｒ１０１およびｔは，式ＩＩａについて定義したとおりであり；
Ｚ２２はＮまたはＣＲ６２であり；
Ｚ２６はＮまたはＣＲ６６であり；
Ｒ６２，Ｒ６３，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；および
Ｒ７０およびＲ６１は，独立して，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルである］
にしたがう構造を有する。
【００２４】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルである。
【００２５】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２６】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２２はＣＲ６２であり，およびＺ２６はＣＲ６６である。
【００２７】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ｒ６１は，水素，低級アルキル，またはフルオロ置換低級アルキルであり，ｔは，０，１，２，３または４であり，ただし，ｔが０であるとき，Ｒ６１は，低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２２はＣＲ６２であり，Ｚ２６はＣＲ６６である。
【００２８】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり；およびＲ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２９】
式ＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−であり；Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ２２はＣＲ６２であり；およびＺ２６はＣＲ６６である。
【００３０】
式ＩＩｂの化合物の上述の態様のいずれかのうちのある態様においては，Ｚ２２およびＺ２６の両方ともＮであり，また，Ｚ２２またはＺ２６の一方はＮであり，Ｚ２２またはＺ２６の他方はＣＲ６２またはＣＲ６６であり，好ましくはＺ２２はＣＲ６２であり，Ｚ２６はＣＲ６６である。
【００３１】
ある態様においては，化合物は，下記の式ＩＩＩａ：
【化４】
2010514695.tif 000006
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
［式中，
Ｚ１４はＮまたはＣＲ５４であり；
Ｚ１５はＮまたはＣＲ５５であり；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｌ３ａは，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ８０はＣ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり，ここで，Ｃ１−３アルキルは，フルオロおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；および
Ａ１，Ｚ１６，Ｒ４８，Ｒ４９，Ｒ１００，Ｒ１０１およびｔは，式ＩＩａについて定義したとおりであり，
ただし，化合物は以下：
【化５】
2010514695.tif 000007
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００３２】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールである。
【００３３】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００ｉは，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３４】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−．ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｌ３は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＬ３は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−であり，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００３５】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。ある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＬ３は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００３６】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３７】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＲ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００３８】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００３９】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＬ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００４０】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４１】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ａ１は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌ３は−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ１４はＣＲ５４であり；Ｚ１５はＣＲ５５であり；Ｚ１６はＣＲ５６であり；Ｒ１０１は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ５４，Ｒ５５およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００４２】
式ＩＩＩａの化合物の上述の態様のいずれかのうちのある態様においてはＺ１４，Ｚ１５，またはＺ１６の２つはＮであり，Ｚ１４，Ｚ１５，またはＺ１６の残りはＣＲ５４，ＣＲ５５またはＣＲ５６であり，Ｚ１４，Ｚ１５，またはＺ１６の１つはＮであり，Ｚ１４，Ｚ１５，またはＺ１６の残りはＣＲ５４，ＣＲ５５またはＣＲ５６であり，好ましくはＺ１４はＣＲ５４であり，Ｚ１５はＣＲ５５であり，Ｚ１６はＣＲ５６である。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１８），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１９），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２０），
［２−エトキシ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２２），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２３），
［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２４），
［３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２５），
［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２７），
［２−エトキシ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２８），
［２−エトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２９），
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３０），
［２−エトキシ−３−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３１），
［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３２），
｛２−エトキシ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３３），
［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３４），
［２−エトキシ−３−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３５），
［２−エトキシ−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３６），
［２−エトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３７），
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３８），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３９），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４０），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４１），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４２），
［３−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４３），
［２−エトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４４），および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００４４】
ある態様においては，化合物は，下記の式ＩＩＩｃ：
【化６】
2010514695.tif 000008
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ａ１，Ｒ１００，Ｒ１０１，Ｃｙおよびｔは，式ＩＩａについて定義したとおりであり；
Ｒ８０は，式ＩＩＩａについて定義したとおりであり；
ｒは０，１または２であり；
Ｚ２４はＮまたはＣＲ６４であり；
Ｚ２５はＮまたはＣＲ６５であり；
Ｚ２６はＮまたはＣＲ６６であり；および
Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり，化合物は以下：
【化７】
2010514695.tif 000009
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００４５】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールである。
【００４６】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４７】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００４８】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ｃｙはヘテロアリールであり，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００４９】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５０】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＲ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５１】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５２】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ２４はＣＲ６４であり；Ｚ２５はＣＲ６５であり；Ｚ２６はＣＲ６６であり；およびＲ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５３】
式ＩＩＩｃの化合物の上述の態様のいずれかのうちのある態様においては，Ｚ２４，Ｚ２５，またはＺ２６の２つはＮであり，およびＺ２４，Ｚ２５，またはＺ２６の残りはＣＲ６４，ＣＲ６５またはＣＲ６６であり，Ｚ２４，Ｚ２５，またはＺ２６の１つはＮであり，Ｚ２４，Ｚ２５，またはＺ２６の残りはＣＲ６４，ＣＲ６５またはＣＲ６６であり，好ましくはＺ２４はＣＲ６４であり，Ｚ２５はＣＲ６５であり，Ｚ２６はＣＲ６６である。
【００５４】
式ＩＩＩｃの化合物の１つの態様においては，化合物は以下：
［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１８），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１９），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２０），
［２−エトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２１），［２−エトキシ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２２），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２３），
［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２４），
［３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２５），
［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２７），
［２−エトキシ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２８），
［２−エトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２９），
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３０），
［２−エトキシ−３−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３１），
［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３２），
｛２−エトキシ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３３），
［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３４），
［２−エトキシ−３−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３５），
［２−エトキシ−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３６），
［２−エトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３７），
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３８），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３９），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４０），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４１），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４２），
［３−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４３），
［２−エトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４４），および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００５５】
ある態様においては，化合物は，下記の式ＩＶｂ：
【化８】
2010514695.tif 000010
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ａ１およびＲ１００は，式ＩＩａについて定義したとおりであり；
Ｚ３２はＮまたはＣＲ７２であり；
Ｚ３４はＮまたはＣＲ７４であり；
Ｚ３５はＮまたはＣＲ７５であり；
Ｚ３６はＮまたはＣＲ７６；および
Ｒ７２，Ｒ７４，Ｒ７５，およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換はフルオロであり；
Ｒ９０は，Ｃ２−４アルキル，フルオロ置換Ｃ２−４アルキル，または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ９１であり；
ｍは，１，２，または３であり；および
Ｒ９１は，Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ置換Ｃ１−３アルキルであり，
ただし，化合物は以下：
【化９】
2010514695.tif 000011
【化１０】
2010514695.tif 000012
のものではない］
にしたがう構造を有する。
【００５６】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５７】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルｈ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５８】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＲ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５９】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，Ｒ１００としてのまたは低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，またはヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＨＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ３２はＣＲ７２であり；Ｚ３４はＣＲ７４であり；Ｚ３５はＣＲ７５であり；Ｚ３６はＣＲ７６であり；およびＲ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６０】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１００は，水素，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＯＲ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，フルオロ，クロロ，ブロモ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＯＲ５８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；Ｚ３２はＣＲ７２であり；Ｚ３４はＣＲ７４であり；Ｚ３５はＣＲ７５であり；Ｚ３６はＣＲ７６であり；およびＲ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６１】
式ＩＶｂの化合物の上述の態様のいずれかのうちのある態様においては，Ｚ３２，Ｚ３４，Ｚ３５，またはＺ３６の２つはＮであり，Ｚ３２，Ｚ３４，Ｚ３５，またはＺ３６の他のものはＣＲ７２，ＣＲ７４，ＣＲ７５またはＣＲ７６であり，また，Ｚ３２，Ｚ３４，Ｚ３５，またはＺ３６の１つはＮであり，Ｚ３２，Ｚ３４，Ｚ３５，またはＺ３６の他のものはＣＲ７２，ＣＲ７４，ＣＲ７５またはＣＲ７６であり，好ましくはＺ２はＣＲ７２であり，Ｚ４はＣＲ７４であり，Ｚ５はＣＲ７５でありおよびＺ６はＣＲ７６である。
【００６２】
式ＩＶｂの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１４８），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４９），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５０），
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−２１５１），
３−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５３），
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５４），
５−クロロ−３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５７），
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５８），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５９），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１６０），および
それらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
からなる群より選択される。
【００６３】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物（ただし炭素が複素原子の１つと二重結合を形成している場合，例えばアミド，カルボン酸等におけるものを除く），またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）がアルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたはアルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００６４】
本明細書に記載される化合物に関して，化合物または化合物群の特定は，そうではないことが明確に示されていない限り，そのような化合物の薬学上許容しうる塩，プロドラッグおよびすべての立体異性体が含まれる。本明細書に記載される式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，またはＩＶｂの化合物の組成物，キット，使用方法等に関して，特に記載しない限り，式ＩＩａ，ＩＩｂ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｃ，またはＩＶｂの化合物はこれらのすべてのサブ態様を含むことが理解される。
【００６５】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を投与することを含む。"治療"，"療法"および同様の用語は，物質，例えば式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を，疾病または状態，すなわち適応症の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効な量で投与することを表す。"蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"との用語は，蛋白質キナーゼの生物学的機能が，疾病または状態の発症および／または経過に影響を与えるか，および／または，蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態には，調節が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，蛋白質キナーゼ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が，疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の治療法と組み合わせて投与することを含む。
【００６６】
１つの観点においては，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法が提供され，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂのいずれか１つまたはそれ以上の化合物を投与することを含む。
【００６７】
１つの観点においては，動物被験者においてＦｍｓ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を投与することを含む。“Ｆｍｓ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態，”“Ｆｍｓ媒介性疾患または状態，”および同様の用語は，Ｆｍｓ蛋白質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症，経過および／または症状に影響を与えるか，および／またはＦｍｓの調節が疾病または状態の発症，経過および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｆｍｓ媒介性疾患または状態には，Ｆｍｓ阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｆｍｓ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物による治療が疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法との組み合わせで投与することを含む。
【００６８】
１つの観点においては，動物被験者においてＫｉｔ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を投与することを含む。“Ｋｉｔ媒介性疾患または状態，”“Ｋｉｔ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態，”および同様の用語は，Ｋｉｔ蛋白質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症，経過および／または症状に影響を与えるか，および／またはＫｉｔの調節が疾病または状態の発症，経過および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｋｉｔ媒介性疾患または状態には，Ｋｉｔ阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｋｉｔ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物による治療が疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法との組み合わせで投与することを含む。
【００６９】
１つの観点においては，動物被験者においてＴｒｋＡ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を投与することを含む。“ＴｒｋＡ媒介性疾患または状態，”“ＴｒｋＡ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態，”および同様の用語は，ＴｒｋＡ蛋白質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症，経過および／または症状に影響を与えるか，および／またはＴｒｋＡの調節が疾病または状態の発症，経過および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。ＴｒｋＡ媒介性疾患または状態には，ＴｒｋＡ阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，ＴｒｋＡ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物による治療が疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法との組み合わせで投与することを含む。
【００７０】
１つの観点においては，動物被験者においてＴｒｋＢ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を投与することを含む。“ＴｒｋＢ媒介性疾患または状態，”“ＴｒｋＢ蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態，”および同様の用語は，ＴｒｋＢ蛋白質キナーゼ（その任意の変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症，経過および／または症状に影響を与えるか，および／または，ＴｒｋＢの調節が疾病または状態の発症，経過および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。ＴｒｋＢ媒介性疾患または状態には，ＴｒｋＢ阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，ＴｒｋＢ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物による治療が疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，この方法は，被験者に有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法との組み合わせで投与することを含む。
【００７１】
ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，Ｆｍｓ，Ｋｉｔ，ＭＡＰ４Ｋ４，ＴｒｋＡ，およびＴｒｋＢ，およびこれらの任意の変異体からなる群より選択される少なくとも１つのキナーゼに対して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満ＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂのいずれかの化合物は，Ｆｍｓ，ＭＡＰ４Ｋ４，ＴｒｋＡ，および／またはＴｒｋＢに対して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００７２】
ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物はＦｍｓキナーゼの阻害剤であり，一般に受け入れられているＦｍｓキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，Ｋｉｔキナーゼと比較して，Ｆｍｓキナーゼを選択的に阻害する。
【００７３】
ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，Ｆｍｓキナーゼ，ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ，ＴｒｋＡキナーゼ，および／またはＴｒｋＢキナーゼの阻害剤であり，一般に受け入れられているＦｍｓキナーゼ活性アッセイ，ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ活性アッセイ，ＴｒｋＡキナーゼ活性アッセイ，および／またはＴｒｋＢキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，Ｋｉｔキナーゼと比較して，Ｆｍｓキナーゼ，ＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ，ＴｒｋＡキナーゼ，および／またはＴｒｋＢキナーゼを選択的に阻害する。
【００７４】
ある態様においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物はＫｉｔキナーゼの阻害剤であり，一般に受け入れられているＫｉｔキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００７５】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，１またはそれ以上の他のキナーゼと比較して，１つのキナーゼを選択的に阻害することができ，ここで，好ましくは，阻害は，他のいずれかのキナーゼ（本明細書に議論されているキナーゼまたは他のキナーゼ）の任意のものに対して選択的である。ある態様においては，化合物は，野生型キナーゼと比較してキナーゼの変異体の効果を，例えば，野生型Ｂ−Ｒａｆと比較してＢ−ＲａｆＶ６００Ｅを選択的に阻害することができる。ある態様においては，化合物は，Ｋｉｔと比較してＦｍｓを選択的に阻害することができる。他のキナーゼと比較して１つのキナーゼを選択的に阻害するとは，一般に認められるキナーゼ活性アッセイにより判定して，１つのキナーゼに対するＩＣ５０が，他のキナーゼのいずれに対するＩＣ５０より少なくとも約２倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または少なくとも約１００倍低いことでありうる。
【００７６】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，１またはそれ以上の他のキナーゼと比較して，１またはそれ以上のキナーゼを選択的に阻害することができ，ここで，好ましくは，阻害は，他のキナーゼ（本明細書に議論されているキナーゼまたは他のキナーゼ）の任意のものに対して選択的である。ある態様においては，化合物は，Ｆｍｓおよび１またはそれ以上のキナーゼをＫｉｔと比較して選択的に，例えば，Ｆｍｓおよび／またはＴｒｋＡをＫｉｔと比較して選択的に阻害することができる。他のキナーゼと比較して１つのキナーゼを選択的に阻害するとは，一般に認められるキナーゼ活性アッセイにより判定して，１つのキナーゼに対するＩＣ５０が，他のキナーゼのいずれに対するＩＣ５０より少なくとも約２倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または少なくとも約１００倍低いことでありうる。
【００７７】
別の観点においては，治療上有効量の１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物（式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物の任意の２またはそれ以上の組み合わせを含む）および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物が提供される。組成物はさらに，異なる複数の薬学的に活性な化合物を含むことができ，これは，１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を含むことができる。別の観点においては，組成物は，１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，同じ適応症に対して治療上有効な１またはそれ以上の化合物とともに含むことができる。１つの観点においては，組成物は，１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を，同じ適応症に対して治療上有効な１またはそれ以上の化合物とともに含み，ここで，これらの化合物はその適応症に対して相乗的な効果を有する。
【００７８】
別の観点においては，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療する方法が提供され，この方法は，被験者に１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を含む有効量の組成物を投与することを含む。
【００７９】
１つの観点においては，本発明は，被験者に１またはそれ以上の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を含む有効量の組成物を投与することにより，Ｆｍｓ，Ｋｉｔ，ＭＡＰＫ４Ｋ，ＴｒｋＡ，およびＴｒｋＢ，およびこれらの任意の変異体からなる群より選択される蛋白質キナーゼにより媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。
【００８０】
１つの観点においては，本発明は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を含む組成物を，癌の治療に有効な１またはそれ以上の他の療法または医療処置と組み合わせて投与することにより癌を治療する方法を提供する。他の療法または医療処置としては，適当な抗癌療法（例えば，薬剤療法，ワクチン療法，遺伝子療法，光療法）または医療処置（例えば，外科手術，放射線治療，温熱療法，骨髄または幹細胞移植）が挙げられる。１つの観点においては，１またはそれ以上の適当な抗癌療法または医療処置は，化学療法剤（例えば，化学療法薬剤），放射線治療（例えば，ｘ線，γ線，または電子，プロトン，中性子，または粒子ビーム），温熱療法（例えば，マイクロ波，超音波，高周波アブレーション），ワクチン療法（例えば，ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン，ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン，ＡＧ−８５８，同種異系ＧＭ−ＣＳＦ−分泌乳癌ワクチン，樹状細胞ペプチドワクチン），遺伝子療法（例えば，Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター，ＭＤＡ７をコードするアデノベクター，アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α），光療法（例えば，アミノレブリン酸，モテキサフィンルテチウム），外科手術，および骨髄および幹細胞移植による治療から選択される。
【００８１】
１つの観点においては,本発明は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を含む組成物を，１またはそれ以上の適当な化学療法剤と組み合わせて投与することにより癌を治療する方法を提供する。１つの観点においては，１またはそれ以上の適当な化学療法剤は，アルキル化剤，例えば，限定されないが，アドゼレシン，アルトレタミン，ビゼレシン，ブスルファン，カルボプラチン，カルボコン，カルムスチン，クロラムブシル，シスプラチン，シクロホスファミド，ダカルバジン，エストラムスチン，ホテムスチン，ヘプスファム，イホスファミド，イムプロスルファン，イソフルベン，ロムスチン，メクロレタミン，メルファラン，オキサリプラチン，ピポスルファン，セムスチン，ストレプトゾシン，テモゾロマイド，チオテパ，およびトレオスルファン；抗生物質，例えば，限定されないが，ブレオマイシン，ダクチノマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，エピルビシン，イダルビシン，メノガリル，マイトマイシン，ミトキサントロン，ネオカルチノスタチン，ペントスタチン，およびプリカマイシン；代謝拮抗物質，例えば，限定されないが，アザシチジン，カペシタビン，クラドリビン，クロファラビン，シタラビン，デシタビン，フロキシウリジン，フルダラビン，５−フルオロウラシル，フトラフール，ゲムシタビン，ヒドロキシウレア，メルカプトプリン，メトトレキサート，ネララビン，ペメトレキセド，ラルチトレキセド，チオグアニン，およびトリメトレキサート；免疫療法，例えば，限定されないが，アレムツズマブ，ベバシツマブ，セツキシマブ，ガリキシマブ，ゲムツズマブ，パニツムマブ，ペルツズマブ，リツキシマブ，トシツモマブ，トラスツズマブ，および９０Ｙイブリツモマブ，チウキセタン；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト，例えば，限定されないが，アナストロゾール，アンドロゲン，ブセレリン，ジエチルスチルベストロール，エクセメスタン，フルタミド，フルベストラント，ゴセレリン，イドキシフェン，レトロゾール，ロイプロリド，マゲストロール，ラロキシフェン，タモキシフェンおよびトレミフェン；タキサン，例えば，限定されないが，ＤＪ−９２７，ドセタキセル，ＴＰＩ２８７，パクリタキセルおよびＤＨＡ−パクリタキセル；レチノイド，例えば，限定されないが，アリトレチノイン，ベキサロテン，フェンレチニド，イソトレチノインおよびトレチノイン；アルカロイド，例えば，限定されないが，エトポシド，ホモハリングトニン，テニポシド，ビンブラスチン，ビンクリスチン，ビンデシンおよびビノレルビン；抗血管新生剤，例えば，限定されないが，ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４，ネオバスタット），ＡＢＴ−５１０，２−メトキシエストラジオール，レナリドマイドおよびサリドマイド。；トポイソメラーゼ阻害剤，例えば，限定されないが，アムサクリン，エドテカリン，エキサテカン，イリノテカン（また活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトセシン）），ルビテカン，トポテカン，および９−アミノカンプトセシン；キナーゼ阻害剤，例えば，限定されないが，エルロチニブ，ゲフェニチブ，フラボピリドール，��シル酸イマチニブ，ラパティニブ，ソラフェニブ，リンゴ酸スニチニブ，ＡＥＥ−７８８，ＡＧ−０１３７３６，ＡＭＧ７０６，ＡＭＮ１０７，ＢＭＳ−３５４８２５，ＢＭＳ−５９９６２６，ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン），およびバタラニブ；標的化シグナル伝達阻害剤，例えば，限定されないが，ボルテゾミブ，ゲルダナマイシンおよびラパマイシン；生物反応修飾物質，例えば，限定されないが，イミキモッド，インターフェロン−α，およびインターロイキン−２；および他の化学療法剤，例えば，限定されないが，３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン），アミノグルテチミド，アスパラギナーゼ，ブリオスタチン−１，シレンギチド，Ｅ７３８９，イクサベピロン，プロカルバジン，スリンダク，テムシロリムス，チピファルニブから選択される。好ましくは，癌を治療する方法は，被験者に有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上を含む組成物を，５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフェニチブ，オキサリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロマイド，ビンブラスチン，ベバシズマブ，セツキシマブまたはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。
【００８２】
別の観点においては，本発明は，哺乳動物に，治療上有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，哺乳動物において，疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は単独であっても，組成物の一部であってもよい。
【００８３】
関連する観点においては，本発明は，本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，ボトル，フラスコ中にパッケージされ，それらはさらに，例えば，箱，封筒，または袋内にパッケージされてもよく；組成物は，米国食品医薬品局か，または類似の規制機関によって，哺乳動物，例えばヒトへの投与について承認されており；組成物は蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態について哺乳動物，例えばヒトへの投与について承認されており；本発明のキットは，使用について書かれた説明書および／または組成物が蛋白質キナーゼ媒介性疾患または状態についてヒト等の哺乳動物への投与に適しているかまたは承認されていることを示す文書を含み；組成物は，単位容量で，または単回の服用型，例えば単回服用のピル，またはカプセルとしてパッケージされている。
【００８４】
式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を用いる疾病または状態の治療または予防に関連する観点においては，疾病または状態としては，限定されないが，以下のものが挙げられる：神経疾患，例えば，限定されないが，脳血管性虚血，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，痴呆，老年舞踏病，およびハンチントン病；新生物疾病および付随する合併症，例えば，限定されないが，化学療法誘発性低酸素症，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），前立腺腫瘍，マスト細胞腫瘍（例えば，イヌマスト細胞腫瘍），急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，慢性リンパ球性白血病，多発性骨髄腫，黒色腫，肥満細胞症，神経膠腫，神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，肉腫（例えば，神経外胚葉起源の肉腫，平滑筋肉腫），癌腫（例えば，肺，乳，膵臓，結腸，肝細胞，腎臓，女性生殖管，扁平上皮癌，上皮内癌），リンパ腫（例えば，細網肉腫，非ホジキンリンパ腫），ＭＥＮ２症候群，神経線維腫症（例えば，シュワン細胞新形成），脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，甲状腺，肝臓，骨，皮膚，脳，中枢神経系，膵臓，肺（例えば，小細胞肺癌，非小細胞肺癌），乳，結腸，膀胱，前立腺，胃腸管，子宮内膜，ファローピウス管，精巣および卵巣の癌，および他の組織への腫瘍の転移；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，骨痛，癌性頭痛および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害および虚血（例えば，脳血管性虚血，肝臓虚血）；炎症，例えば，限定されないが，加齢性黄斑変性，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，炎症性腸疾患（ＩＢＤ），潰瘍性大腸炎，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症，乾癬，強皮症，慢性甲状腺炎，グレーヴズ病，重症筋無力症，多発性硬化症，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症（例えば，皮膚，組織），血管再狭窄，線維性疾患，過好酸球増加症，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，アトピー性皮膚炎，および肝炎；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ），臓器移植拒絶，および移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，前立腺過形成，慢性腎不全，尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症，および肥大；代謝性疾病，例えば，限定されないが，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満，肝臓脂肪症，インスリン耐性，高血糖症，リポリーシスおよび肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ），喘息，アレルギー，気管支炎，気腫，および肺線維症；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，クルゾン症候群，Ｉ型尖頭合指症，プファイファー症候群，ジャクソン・ヴァイス症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ）および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常；骨構造の疾患，鉱化作用および骨の再形成および再吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，および癌の骨への転移；グレーヴズ病；ヒルシュスプルング病；リンパ浮腫；選択的Ｔ細胞障害（ＳＴＤ）；Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症；糖尿病性網膜症；脱毛症；勃起障害；結節硬化症，および筋肉の再生および変性に伴う疾病，例えば，限定されないが，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）。
【００８５】
さらに別の観点においては，本発明は，動物被験者（例えば，ヒト等の哺乳動物，他の霊長類，スポーツ動物，ウシ等の商業的に重要な動物，ウマ等の家畜，またはイヌおよびネコ等のペット）において，ｃ−ｆｍｓ−媒介性疾患または状態，例えば，異常なｃ−ｆｍｓ活性（例えばキナーゼ活性）により特徴づけられる疾病または状態を治療する方法を提供する。本発明の方法は，ｃ−ｆｍｓ−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に，有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を投与することを含む。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ媒介性疾患は，免疫疾患，例えば，限定されないが，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），および移植拒絶；炎症性疾患例えば，限定されないが，変形性関節症，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，およびアテローム性動脈硬化症；代謝性疾患，例えば，限定されないが，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，高血糖症，肥満，およびリポリーシス；骨構造の疾患，鉱化作用および骨形成および吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば，骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，および癌の骨への転移；腎臓および生殖器疾病，例えば，限定されないが，子宮内膜症，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症（例えば，糖尿病性ネフロパシー），および腎臓肥大；中枢神経系の疾患，例えば，限定されないが，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病；炎症性および慢性痛，例えば，限定されないが，骨痛；および癌，例えば，限定されないが，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），前立腺癌，乳癌，卵巣癌，黒色腫，多形神経膠芽細胞腫，他の組織への腫瘍の転移，および他の慢性骨髄性増殖性疾病，例えば，骨髄線維症からなる群より選択される。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ媒介性疾患は，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，パジェット病，糖尿病性ネフロパシー，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病，炎症性の痛み，慢性痛，骨痛，前立腺癌，および腫瘍の骨以外への組織への転移からなる群より選択される。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ媒介性疾患は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ媒介性疾患は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，およびパーキンソン病からなる群より選択される。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ媒介性疾患は，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される。
【００８６】
関連する観点においては，本発明の方法は，ｃ−ｆｍｓ−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に，有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を投与することを含み，ここで，Ｆｍｓ−媒介性疾患または状態は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される。
【００８７】
関連する観点においては，本発明の方法は，ｃ−ｆｍｓ−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に，有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を投与することを含み，ここで，Ｆｍｓ−媒介性疾患または状態は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，およびパーキンソン病からなる群より選択される。
【００８８】
関連する観点においては，本発明の方法は，ｃ−ｆｍｓ−媒介性疾患または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者に，有効量の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物を投与することを含みここで，Ｆｍｓ−媒介性疾患または状態は，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択される。
【００８９】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，免疫疾患，例えば，限定されないが，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），および移植拒絶；炎症性疾患例えば，限定されないが，変形性関節症，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，およびアテローム性動脈硬化症；代謝性疾患，例えば，限定されないが，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，高血糖症，肥満，およびリポリーシス；骨構造の疾患，鉱化作用および骨形成および吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば，骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，および癌の骨への転移；腎臓および生殖器疾病，例えば，限定されないが，子宮内膜症，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症（例えば，糖尿病性ネフロパシー），および腎臓肥大；中枢神経系の疾患，例えば，限定されないが，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病；炎症性および慢性痛，例えば，限定されないが，骨痛；および癌，例えば，限定されないが，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），前立腺癌，乳癌，卵巣癌，黒色腫，多形神経膠芽細胞腫，他の組織への腫瘍の転移，および他の慢性骨髄性増殖性疾病，例えば，骨髄線維症からなる群より選択されるＦｍｓ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９０】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，パジェット病，糖尿病性ネフロパシー），多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，慢性痛，骨痛，前立腺癌，および他の組織への腫瘍の転移からなる群より選択されるＦｍｓ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９１】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択されるＦｍｓ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９２】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病，およびパーキンソン病からなる群より選択されるＦｍｓ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９３】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，炎症性の痛み，慢性痛，および骨痛からなる群より選択されるＦｍｓ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９４】
関連する観点においては，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物は，悪性腫瘍，例えば，限定されないが，マスト細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸癌腫，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌマスト細胞腫瘍，および炎症性疾患，例えば，限定されないが，喘息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植拒絶，および過好酸球増加症からなる群より選択されるＫｉｔ−媒介性疾患または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９５】
本明細書に記載される標準的なアッセイにおいて判定して，１０μＭ未満のＩＣ５０のキナーゼ活性を有する式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物を用いて，例えば，限定されないが，下記の蛋白質キナーゼに関連する蛋白質キナーゼ媒介性疾患および状態を治療することができる：
Ａｂｌは，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に関連し；
Ａｋｔ１は，胃腸，前立腺，結腸直腸，卵巣，膵臓および乳の癌，神経膠芽細胞腫および白血病，ならびに，精神分裂病および双極性障害に関連し，また他の化学療法剤と組み合わせで用いられ；
Ａｋｔ２は，末梢インスリン耐性に起因する高血糖症および不適当な代償性高インスリン血症を伴う非抑制性肝グルコース産生に関連し，また，膵臓，卵巣および乳の癌にも関連し；
Ａｋｔ３は，黒色腫，前立腺および乳癌に関連し；
ＡＬＫは，非ホジキンリンパ腫，例えば，散在性大Ｂ細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫に関連し；
Ａｌｋ５は，膵臓および胆嚢癌，皮膚Ｔ細胞リンパ腫に関連し；
Ａ−Ｒａｆは，神経疾患，例えば，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫），神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛および片頭痛；および筋肉の再生および変性に伴う疾患，例えば，限定されないが，血管再狭窄，サルコペニア，筋ジストロフィー（例えば，限定されないが，デュシェーヌ，ベッカー型，エメリー・ドライフス，肢帯筋，顔面肩甲上腕筋，筋緊張性，眼咽頭筋，遠位および先天性筋ジストロフィー），運動ニューロン疾病（例えば，限定されないが，筋萎縮性側索硬化症，乳児進行性脊髄性筋萎縮，中間脊髄性筋萎縮，若年性脊髄性筋萎縮，らせん球筋萎縮，および成人脊髄性筋萎縮），炎症性ミオパシー（例えば，限定されないが，皮膚筋炎，多発性筋炎，および封入体筋炎），神経筋接合部の疾病（例えば，限定されないが，重症筋無力症，ランバート・イートン症候群，および先天性筋無力症症候群），分泌異常に起因するミオパシー（例えば，限定されないが，甲状腺機能亢進性ミオパシーおよび甲状腺機能低下性ミオパシー）末梢神経の疾病（例えば，限定されないが，シャルコー・マリー・ツース病，ドゥジュリーヌ・ソッタ病，およびフリートライヒ運動失調），他のミオパシー（例えば，限定されないが，先天性ミオトニー，先天性パラミオトニア，中心コア病，ネマリンミオパシー，筋細管ミオパシー，および周期性麻痺），および筋肉の代謝性疾病（例えば，限定されないが，ホスホリラーゼ欠損症，酸性マルターゼ欠損症，ホスホフルクトキナーゼ欠損症，脱分枝酵素欠損症，ミトコンドリアミオパシー，カルニチン欠損症，カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠損症，ホスホグリセレートキナーゼ欠損症，ホスホグリセレートムターゼ欠損症，乳酸脱水素酵素欠損症，およびミオアデニレートデアミナーゼ欠損症）に関連し；
Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１は，神経疾患，例えば，限定されないが，多発脳梗塞性痴呆，頭部損傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾病，例えば，限定されないが，黒色腫，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば，結腸直腸，肺，乳，膵臓，甲状腺，腎臓，卵巣），リンパ腫（例えば，細網肉腫）神経線維腫症，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，神経内分泌性腫瘍，例えば髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫；神経障害性または炎症性由来の痛み，例えば，限定されないが，急性の痛み，慢性痛，癌性頭痛，および片頭痛；心臓血管疾病，例えば，限定されないが，心不全，虚血性脳卒中，心肥大，血栓症（例えば，血栓性細小血管症症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕症，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全疾患，例えば，限定されないが，臓器移植拒絶，移植片対宿主疾患；腎臓または前立腺の疾患，例えば，限定されないが，糖尿病性ネフロパシー，多発性嚢胞腎症，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，例えば，限定されないが，肥満；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリ，肝炎およびインフルエンザウイルス，発熱，および敗血症；肺疾病，例えば，限定されないが，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，限定されないが，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，毛髪および内分泌疾病を引き起こす異常に関連し；
Ｂｒｋは，乳および結腸癌，および頭頸部扁平上皮癌に関連し；
Ｂｔｋは，Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症，急性リンパ球性白血病，自己免疫疾患，例えば，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，およびグレーヴズ病，臓器移植における免疫抑制，およびＢリニアージ細胞の薬剤感受性に関連し；
Ｃｄｋ２は，前立腺，乳，結腸直腸および卵巣癌に関連し；
Ｃｄｋ４は，神経膠芽細胞腫（例えば，多形神経膠芽細胞腫），未分化神経膠星状細胞腫，および乳癌に関連し；
Ｃｄｋ５は，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症およびレヴィー小体病に関連し；
Ｃｄｋ６は，多形神経膠芽細胞腫，非ホジキンリンパ腫，脾性辺縁帯リンパ腫，Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）およびＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）に関連し；
ＣＨＫ１は，ＤＮＡ損傷修復，細胞の化学療法剤に対する感受性に関連し；
Ｃｓｋは，結腸および膵臓癌腫および自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，慢性関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスに関連し；
ＥＧＦＲは，乳，結腸直腸，膀胱，前立腺および非小細胞肺癌，頭頸部癌，口腔，および食道の扁平上皮癌，および多形神経膠芽細胞腫に関連し；
ＥｐｈＡ１は，頭頸部扁平上皮癌，肝癌および肺癌に関連し；
ＥｐｈＡ２は，異常な近距離接触媒介性軸索誘導，膀胱，乳，前立腺，結腸，皮膚，子宮頸部，卵巣，膵臓および肺の癌，および転移性黒色腫に関連し；
ＥｐｈＢ２は，血管新生疾患（例えば，眼血管新生疾患，例えば，網膜症），および癌（例えば，神経膠芽細胞腫，乳および肝臓癌）に関連し；
ＥｐｈＢ４は，結腸直腸癌（ＣＲＣ），頭頸部扁平上皮癌，および前立腺，乳，子宮内膜，および膀胱の腫瘍に関連し；
Ｅｒｋ２は，異常な増殖，分化，転写制御および発達に関連し，炎症，例えば，ライム神経ボレリア症に伴う炎症の治療において，および癌，例えば胃癌の治療に有用であり；
Ｆａｋは，結腸および乳腫瘍に関連し，また，食道扁平上皮癌，黒色腫，未分化神経膠星状細胞腫，神経膠芽細胞腫，腺管上皮内癌，前立腺および肝細胞癌，および腫瘍転移にも関連し，また，他の化学療法剤とともに用いたときに相乗効果を与え；
ＦＧＦＲ１は，８ｐ１１骨髄性増殖性症候群に関連し；
ＦＧＦＲ２は，クルゾン症候群，ジャクソン・ヴァイス症候群，アペール症候群，頭蓋骨癒合症，プファイファー症候群，Ｖ型尖頭性合指症，およびベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群に関連し；
ＦＧＦＲ３は，血管新生，創傷治癒，軟骨無形成症，ミュンク頭蓋骨癒合症，クルゾン症候群，黒色表皮肥厚症，致死性異形成，膀胱癌腫，および多発性骨髄腫に関連し；
ＦＧＦＲ４は，乳，肺，結腸，髄質甲状腺，膵臓，卵巣，前立腺，子宮内膜，およびファローピウス管の癌，頭頸部扁平上皮癌および平滑筋肉腫に関連し；
Ｆｌｔ１は，非小細胞肺癌，前立腺癌腫，および結腸直腸癌に関連し；
Ｆｌｔ３は，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，急性リンパ芽球性白血病に関連し；
Ｆｌｔ４は，原発性リンパ浮腫に関連し；
Ｆｍｓは，免疫疾患，例えば，限定されないが，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），および移植拒絶；炎症性疾患例えば，限定されないが，変形性関節症，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，およびアテローム性動脈硬化症；代謝性疾患，例えば，限定されないが，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，高血糖症，肥満，およびリポリーシス；骨構造の疾患，鉱化作用および骨形成および吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば，骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，および癌の骨への転移；腎臓および生殖器疾病，例えば，限定されないが，子宮内膜症，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症（例えば，糖尿病性ネフロパシー），および腎臓肥大；中枢神経系の疾患，例えば，限定されないが，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病；炎症性および慢性痛，例えば，限定されないが，骨痛；および癌，例えば，限定されないが，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），前立腺癌，乳癌，卵巣癌，黒色腫，多形神経膠芽細胞腫，他の組織への腫瘍の転移，および他の慢性骨髄性増殖性疾病，例えば，骨髄線維症に関連し；
Ｆｒｋは，急性骨髄性白血病および１型糖尿病に関連し；
Ｆｙｎは，アルツハイマー病，精神分裂病，およ黒色腫および扁平上皮癌における転移の予防に関連し；
ＧＳＫ３（Ｇｓｋ３αおよび／またはＧｓｋ３β）は，ＣＮＳ疾患，例えば，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，ＩＩ型糖尿病，双極性疾患，卒中，癌，慢性炎症性疾患，白血球減少症，精神分裂病，慢性痛，神経障害性の痛み，および外傷性頭部損傷に関連し；
ＨＣＫは，慢性骨髄性白血病および急性リンパ球性白血病に関連し；
Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２は，前立腺および乳癌に関連し；
Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４は，小児髄芽細胞腫に関連し；
ＩＧＦ１Ｒは，前立腺癌，肝細胞癌に関連し；
ＩＫＫベータは，Ｔ細胞の白血病，壊死，インスリン耐性，および悪性新生物に関連し；
Ｉｒａｋ４は，細菌感染，免疫不全症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，喘息，慢性気管支炎，心肥大，および腎臓高血圧症に関連し；
Ｉｔｋは，アレルギー性喘息に関連し；
Ｊａｋ１は，Ｃ型肝炎ウイルス感染に関連し；
Ｊａｋ２は，骨髄性増殖性疾患，例えば，真性赤血球増加症，骨髄線維症，本態性血小板減少症，骨髄様化生および白血病，例えば，限定されないが，急性リンパ芽球性白血病，慢性好中球性白血病，若年性骨髄単球性白血病，ＣＭＭＬ，フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ，巨核球性白血病，および急性赤血球白血病に関連し；
Ｊａｋ３は，Ｘ連鎖重症複合型免疫不全，骨髄性増殖性疾患，移植拒絶および自己免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，潰瘍性大腸炎，乾癬および多発性硬化症に関連し；
Ｊｎｋ（Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３）は，代謝性疾病，例えば，限定されないが，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満，および肝臓脂肪症；心臓血管疾病，例えば，アテローム性動脈硬化症，虚血（例えば，脳血管性虚血，肝臓虚血），再灌流障害，心肥大；腎臓疾病，例えば，慢性腎不全；新生物疾病および関連する合併症，例えば，限定されないが，化学療法誘発性低酸素症，前立腺腫瘍，骨髄性白血病および肝臓，骨，皮膚，脳，膵臓，肺乳，結腸，前立腺および卵巣の癌；移植拒絶；神経障害性または炎症性由来の痛み例えば，限定されないが，急性および慢性痛；炎症性および自己免疫疾患例えば，限定されないが，加齢性黄斑変性，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，乾癬，強皮症，慢性甲状腺炎，グレーヴズ病，重症筋無力症，および多発性硬化症，および他の臓器の炎症，例えば，限定されないが，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，アトピー性皮膚炎，および肝炎；気道炎症性疾患，例えば，喘息，アレルギー，気管支炎，肺線維症，慢性閉塞性肺疾患；神経疾患，例えば，卒中，脳血管性虚血，神経変性性疾病，例えば，パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症，痴呆，老年舞踏病，頭部および脊髄外傷，およびハンチントン病に関連し，特に，Ｊｎｋ１は，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満および肝臓脂肪症に関連し，Ｊｎｋ２は，アテローム性動脈硬化症に関連し，Ｊｎｋ３は，炎症性疾患例えば，限定されないが，自己免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，乾癬および多発性硬化症，気道炎症性疾患，例えば，喘息，アレルギー，肺線維症，および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，および肝炎；神経疾患，例えば，卒中，脳血管性虚血，および神経変性性疾病，例えば，パーキンソン病，アルツハイマー病，およびハンチントン病；および新生物疾病，例えば，前立腺腫瘍および骨髄性白血病に関連し；
Ｋｄｒは，固体腫瘍成長（例えば，卵巣，肺，乳，膵臓，前立腺，結腸，胃腸間質性腫瘍，非小細胞肺癌，および類表皮癌），転移，乾癬，慢性関節リウマチ，糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性の治療にのための抗血管新生作用に関連し；
Ｋｉｔは，悪性腫瘍，例えば，限定されないが，マスト細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸癌腫，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌマスト細胞腫瘍，および炎症性疾患，例えば，限定されないが，喘息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植拒絶，および過好酸球増加症に関連し；
ＬＣＫは，急性リンパ芽球性白血病，Ｔ細胞リンパ腫，リンパ球減少症，腎臓癌腫，結腸癌腫，重症複合型免疫不全，多発性硬化症，炎症性腸疾患およびＩ型糖尿病に関連し；
ＭＡＰ２Ｋ１は，急性骨髄性白血病，乳，卵巣および肝臓癌に関連し；
ＭＡＰ２Ｋ２は，癌および炎症に関連し；
ＭＡＰ４Ｋ４は，代謝性適応症の治療，例えば，限定されないが，脂肪および筋肉のインスリンに対する再感作，脂肪細胞の病変の改善，代謝性症候群，およびＩＩ型糖尿病筋肉細胞の病変の改善；広範な腫瘍適応症，例えば，限定されないが，多くの様々な腫瘍タイプにおける移動，侵襲および転移の阻止；およびＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に関連し；
ＭＡＰＫＡＰＫ２は，癌（例えば，前立腺，乳），卒中，髄膜炎，および炎症性疾患に関連し；
Ｍｅｔは，腎臓，乳，膀胱，非小細胞肺，結腸直腸，および膀胱癌，および肝細胞癌に関連し；
Ｍｎｋ１は，熱ショック，栄養不足，酸化的または浸透性ストレスに伴う状態，および哺乳動物細胞の感染（例えば，アデノウイルス（Ａｄ）またはインフルエンザウイルスなどのウイルスによるもの），および自己免疫疾患に関連し；
ＭＬＫ１は，神経変性性疾病，例えば，アルツハイマー病およびパーキンソン病，および炎症性疾患に関連し；
ｐ３８は，急性冠動脈症候群，卒中，アテローム性動脈硬化症，および炎症性自己免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，およびクローン病に関連し；
ＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲＡ，ＰＤＧＦＲＢ）は，特発性好酸球増多症候群，慢性好酸球性白血病，神経膠腫，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），若年性骨髄単球性白血病，転移性髄芽細胞腫，アテローム発生および再狭窄に関連し，特に，ＰＤＧＦＲＡは，特発性好酸球増多症候群，慢性好酸球性白血病，神経膠腫，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），若年性骨髄単球性白血病，転移性髄芽細胞腫，アテローム発生，および再狭窄に関連し，ＰＤＧＦＲＢは，特発性好酸球増多症候群，慢性好酸球性白血病，若年性骨髄単球性白血病，および転移性髄芽細胞腫に関連し；
ＰＤＰＫ１は癌および糖尿病に関連し；
Ｐｉｍ１は，癌，例えば造血性（例えば，急性骨髄性および急性リンパ性白血病）および前立腺癌，および非ホジキンリンパ腫に関連し；
Ｐｉｍ２はリンパ腫に関連し；
Ｐｉｍ３は肝細胞癌に関連し；
ＰＫＣアルファは，下垂体腫瘍および前前頭皮質機能障害，例えば，転導性，判断障害，衝動性，および思考疾患に関連し，また，乳，結腸，および非小細胞肺癌において化学療法に対して敏感にするために用いることができ；
ＰＫＣベータは，糖尿病性網膜症に関連し；
ＰＫＣシータは，インスリン耐性，Ｔ細胞リンパ腫に関連し；
Ｐｌｋ１は，癌（例えば，甲状腺のリンパ腫，非ホジキンリンパ腫，結腸直腸癌，白血病および黒色腫）に関連し，また化学療法の増感剤として有用であり；
Ｐｙｋ２は，炎症（例えば，骨粗鬆症，多発性嚢胞腎症，慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患），ＣＮＳ疾患（例えば，パーキンソン病およびアルツハイマー病），卒中および癌（例えば，神経膠腫，乳癌，および膵臓癌）に関連し；
Ｒｅｔは，甲状腺の癌，神経芽細胞腫，家族制髄質甲状腺癌腫（ＦＭＴＣ），多発性内分泌新生物ＩＩＡ型およびＩＩＢ型（ＭＥＮ２Ａ，ＭＥＮ２Ｂ），および神経変性性疾患（例えば，ヒルシュスプルング病，パーキンソン病，アルツハイマー病，および筋萎縮性側索硬化症）に関連し；
ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１，ＲＯＣＫ−２）は，癌（例えば，卵巣癌，肝細胞癌，膵臓癌），眼科疾患（例えば，緑内障），心肥大，腎潅流改善，移植拒絶，および急性呼吸窮迫症候群に関連し；
Ｒｏｎは，癌および炎症に関連し；
Ｓｒｃは，癌および骨粗鬆症に関連し；
Ｓｔｋ６は，胃，膀胱，乳，肺，ＣＮＳ，卵巣，腎臓，結腸，前立腺，膵臓，および子宮頸癌，黒色腫，白血病，および神経芽細胞腫に関連し；
Ｓｙｋは，リンパ腫（例えば，外套細胞リンパ腫）に関連し；
ＴＥＣは，敗血症，肺血性ショック，炎症，慢性関節リウマチ，クローン病，過敏性腸疾患（ＩＢＤ），および潰瘍性大腸炎に関連し；
Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）は，癌，関節炎（例えば，慢性関節リウマチ），およびアテローム性動脈硬化症に関連し；
ＴｒｋＡは，痛み（例えば，慢性痛，神経障害性の痛み），癌（例えば，前立腺癌，肺癌，膵臓癌），アレルギー性疾患（例えば，喘息），関節炎，糖尿病性網膜症，黄斑変性および乾癬に関連し；
ＴｒｋＢは，肥満，過食症，発達遅延，癌（例えば，前立腺癌，肺癌，ウイルムス腫瘍，神経芽細胞腫，膵臓癌），種々の神経障害（例えば，卒中，多発性硬化症，横断脊髄炎，および脳炎），および糖尿病に関連し；
Ｙｅｓは，種々の癌例えば，限定されないが，食道扁平上皮癌に関連し；
Ｚａｐ７０は，ＡＩＤＳ，全身性エリテマトーデス，重症筋無力症，アテローム性動脈硬化症，移植された臓器または組織の拒絶，同種移植片拒絶，例えば，限定されないが，急性および慢性同種移植片拒絶，移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，乾癬，全身性硬化症，アトピー性皮膚炎，湿疹性皮膚炎，脱毛症，およびすべての鼻炎を含む鼻粘膜の炎症に関連する。
【００９６】
別の観点および態様は下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書において用いる場合，特に示さない限り以下の定義が適用される。
【００９８】
"ハロゲン"とは，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【００９９】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，−ＯＨ基を表す。
【０１００】
"チオール"とは，−ＳＨ基を表す。
【０１０１】
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，アルカンから誘導される，１−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含むラジカルを意味し，直鎖アルキルまたは分枝鎖のアルキルが含まれる。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等が挙げられる。"置換低級アルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換された低級アルキルを表す。例えば，"フルオロ置換低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，任意に置換されていてもよいアルキルが−ＯＲ（例えばアルコキシ），−ＳＲ（例えばチオアルキル），−ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ），−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ−等の成分のＲ基である場合，アルキルのＲ基の置換は，その成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキル炭素の置換が，置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）がその成分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−に結合しているアルキル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものであることが理解される。“Ｃ２−６アルキル”とは，２−６個の炭素原子を含む低級アルキルを表す。“置換Ｃ２−６アルキル”とは，２−６個の炭素原子を含む置換低級アルキルを表す。“置換メチル”とは，特に記載しない限り，独立して１，２，または３個の置換基で置換されているメチルである。
【０１０２】
“低級アルケニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り），および少なくとも１つの，好ましくは１−３個の，より好ましくは１−２個の，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖中に含まれていても分枝鎖中に含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，特に記載しない限り，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている低級アルケニルを表す。例えば，“フルオロ置換低級アルケニル”とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルケニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルケニルは１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３フルオロ原子で置換されている。任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルケニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが，別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，成分の置換は，その−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がアルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルケニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）に結合しているアルケニル炭素の置換に，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニル炭素に結合することとなる置換基が含まれないようなものである。“アルケニル炭素”とは，アルケニル基の中の任意の炭素を表し，飽和であっても炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。“アルケン炭素”とは，アルケニル基の中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。
【０１０３】
“低級アルキニル”とは，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１つの，好ましくは１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。低級アルキニル基の例としては，エチニル，プロピル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，特に記載しない限り，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている低級アルキニルを表す。例えば，“フルオロ置換低級アルキニル”とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルキニルは１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３フルオロ原子で置換されている。任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルキニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキニルが，別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，成分の置換は，その−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がアルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルキニルのＲ基の置換は，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）に結合しているアルキニル炭素の置換に，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリールの環原子である場合を除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキニル炭素に結合することとなる置換基が含まれないようなものである。“アルキニル炭素”とは，アルキニル基の中の任意の炭素を表し，飽和であっても炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。“アルキン炭素”とは，アルキニル基の中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。
【０１０４】
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。"置換シクロアルキル"は，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたシクロアルキルである。
【０１０５】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素がオキソ置換されていてもよい化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。"置換ヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０１０６】
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"置換アリール"は，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたアリールである。
【０１０７】
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"置換ヘテロアリール"とは，特に記載しない限り，独立して，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる置換基で置換されたヘテロアリールである。
【０１０８】
"低級アルコキシ"とは，−ＯＲｚ基を表し，ここでＲｚは低級アルキルである。"置換低級アルコキシ"とは，Ｒｚが任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書（例えば，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物の説明，例えば，置換シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明）に記載される１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロ置換低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルコキシの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，アルコキシの酸素は，他の成分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【０１０９】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲａａを表し，ここで，Ｒａａは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒａａが任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書（例えば，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃ，または式ＩＶｂの化合物の説明，例えば，置換シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明）に記載される１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基による。例えば，"フルオロ置換低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルキルチオの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，低級アルキルチオの−Ｓ−に結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルキルチオが別の成分の置換基として記述されている場合，アルキルチオのイオウは，他の成分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合していない。
【０１１０】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｂｂを表し，ここで，Ｒｂｂは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｂｂＲｃｃを表し，ここで，ＲｂｂおよびＲｃｃは，独立して，低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｄｄＲｅｅを表し，ここで，ＲｄｄおよびＲｅｅは，窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。５−７員のヘテロシクロアルキルの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基である場合には，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずることが理解されるが，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮに結合している炭素原子には結合しない。
【０１１１】
本明細書において用いる場合，"組成物"との用語は，意図される動物被験者に治療目的で投与するのに適した，少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む製剤を表す。
【０１１２】
"薬学的に許容しうる"との用語は，示される物質が，合理的に慎重な医師が治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。例えば，そのような物質は例えば注射剤用には本質的に無菌であることが一般に要求される。
【０１１３】
本発明の文脈においては，"治療上有効量"または"有効量"との用語は，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，緩和，または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効な物質または物質の量を示す。
【０１１４】
本発明の文脈においては，“相乗的に有効”または“相乗的効果”との用語は，２種類またはそれ以上の治療上有効な化合物が組み合わせて用いられるときに，それぞれの化合物がそれ自体で用いられた場合の効果に基づいて期待される相加効果より高い改良された治療効果を与えることを示す。
【０１１５】
本明細書において用いる場合，“リガンド”および“調節剤”との用語は，標的生物分子，例えば，キナーゼ等の酵素の活性を変化（すなわち増加または減少）させる化合物を表すために同等に用いられる。一般に，リガンドまたは調節剤は小分子であり，ここで，小分子とは，分子量が１５００ダルトン以下，好ましくは１０００ダルトン以下，８００ダルトン以下，または６００ダルトン以下の化合物を表す。すなわち，“改良されたリガンド”とは，参照化合物より優れた薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するものであり，ここで，“優れた”とは，特定の生物学的システムまたは治療用途について関連する技術分野の当業者が定義することができる。
【０１１６】
標的に結合する化合物の文脈において，“より高い親和性”および"選択的"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件下の同じ化合物より強く，すなわちより低い解離定数で結合することを示す。ある態様においては，より高い親和性は，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高い親和性である。
【０１１７】
本明細書において本発明の化合物に関連して用いる場合，“合成する”との用語および同様の用語は，１またはそれ以上の前駆体物質から化学合成することを意味する。
【０１１８】
“アッセイする”とは，実験条件を構築し，その実験条件の特定の結果についてのデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。化合物またはリガンドは，特定の標的分子（単数または複数）に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
【０１１９】
本明細書において用いる場合，“調節”または“調節する”との用語は，生物学的活性，特に蛋白質キナーゼ等の特定の生物分子に関連する生物学的活性を変化させる効果を表す。例えば，特定の生物分子のアゴニストまたはアンタゴニストは，酵素などの生物分子の活性を増加（例えば，アゴニスト，アクチベータ），または減少（例えば，アンタゴニスト，阻害剤）させることにより，その生物分子，例えば酵素の活性を調節する。このような活性は，典型的には，例えば酵素の阻害剤またはアクチベータに対する化合物の，それぞれ阻害濃度（ＩＣ５０）または効果濃度（ＥＣ５０）として表される。
【０１２０】
キナーゼ標的および本発明の適応症
蛋白質キナーゼは，生化学的シグナルを様々な生物学的経路に伝播する上で鍵となる役割を果たす。５００種を超えるキナーゼが記述されており，特定のキナーゼは広範な疾病または状態（すなわち適応症），例えば，限定されないが，癌，心臓血管疾患，炎症性疾患，神経学的疾患，および他の疾病に関与することが示唆されている。このように，キナーゼは小分子による治療介入のための重要な制御ポイントである。本発明により企図される特定の標的蛋白質キナーゼについては，以下の説明に加えて，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３，その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）に見いだすことができる。
【０１２１】
ｃ−Ｋｉｔに関連する例示的疾病
本明細書に記載される化合物は，ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患，例えば，制御されないキナーゼシグナル伝達に関連する疾病，とりわけ，細胞増殖性疾患，線維性疾患および代謝性疾患の治療に有用である。下記に，およびＬｉｐｓｏｎらの米国特許公開２００４０００２５３４（米国特許出願１０／６００，８６８，２００３年６月２３日出願，その全体は参照として本明細書に組み込まれる）により詳細に説明されるように，本発明により治療することができる細胞増殖性疾患としては，癌およびマスト細胞増殖性疾患が挙げられる。
【０１２２】
ｃ−Ｋｉｔの存在はまた，多くの異なるタイプの癌に関連づけられている。さらに，ｃ−Ｋｉｔの異常と疾患の関連性は癌に限定されない。すなわち，ｃ−Ｋｉｔは，悪性腫瘍，例えば，限定されないが，マスト細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽細胞腫，神経膠星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸癌腫，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨髄性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌマスト細胞腫瘍，および炎症性疾患，例えば，限定されないが，喘息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植拒絶，および過好酸球増加症に関連づけられている。
【０１２３】
ｃ−ｆｍｓに関連する例示的疾病
ｃ−ｆｍｓの存在は，多くの異なるタイプの疾病に関連づけられている。すなわち，ｃ−ｆｍｓは，免疫疾患，例えば，限定されないが，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），および移植拒絶；炎症性疾患例えば，限定されないが，変形性関節症，炎症性腸症候群，潰瘍性大腸炎，クローン病，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，川崎病，血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群），多中心性細網組織球症，およびアテローム性動脈硬化症；代謝性疾患，例えば，限定されないが，Ｉ型糖尿病，ＩＩ型糖尿病，インスリン耐性，高血糖症，肥満，およびリポリーシス；骨構造の疾患，鉱化作用および骨形成および吸収，例えば，限定されないが，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，パジェット病，高カルシウム血症，感染媒介性骨融解（例えば骨髄炎），人工関節周囲または摩耗破片媒介性骨融解，および癌の骨への転移；腎臓および生殖器疾病，例えば，限定されないが，子宮内膜症，腎炎（例えば糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病に伴う腎臓合併症（例えば糖尿病性ネフロパシー），および腎臓肥大；中枢神経系の疾患，例えば，限定されないが，多発性硬化症，卒中，アルツハイマー病およびパーキンソン病；炎症性および慢性痛，例えば，限定されないが，骨痛；および癌，例えば，限定されないが，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ），慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），前立腺癌，乳癌，卵巣癌，黒色腫，多形神経膠芽細胞腫，他の組織への腫瘍の転移，および他の慢性骨髄性増殖性疾病，例えば骨髄線維症に関連づけられている。
【０１２４】
ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢに関連する例示的疾病
ＴｒｋＡ：標的キナーゼＴｒｋＡ（すなわち，神経栄養チロシンキナーゼ，レセプター，タイプ１）は，染色体１ｑ２１−ｑ２２によりコードされる１４０ｋＤａのチロシンキナーゼである（記号：ＮＴＲＫ１）。ＴｒｋＡ阻害剤は，痛み（例えば，限定されないが，慢性痛，神経障害性の痛み），癌（例えば，限定されないが，前立腺癌，肺癌，膵臓癌），関節炎，アレルギー性疾患（例えば，限定されないが，喘息），糖尿病性網膜症，黄斑変性および乾癬の治療に有用でありうる。
【０１２５】
ＴｒｋＢ：標的キナーゼＴｒｋＢ（すなわち，神経栄養チロシンキナーゼ，レセプター，タイプ２）は，染色体９ｑ２２．１によりコードされる１４５ｋＤａのチロシンキナーゼである（記号：ＮＴＲＫ２）。ＴｒｋＢ阻害剤は，種々の癌およびその転移（例えば，限定されないが，前立腺癌，肺癌，ウイルムス腫瘍，神経芽細胞腫，および膵臓癌），および種々の神経障害（例えば，限定されないが，卒中，多発性硬化症，横断脊髄炎，および脳炎）の治療に有用でありうる。
【０１２６】
ＭＡＰＫ４Ｋに関連する例示的疾病
ＭＡＰＫ４Ｋ：標的キナーゼＭＡＰＫ４Ｋ（すなわち，有糸分裂活性化蛋白質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４）は，染色体２ｑ１１．２−ｑ１２（記号：ＭＡＰ４Ｋ４）によりコードされる１３０ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼであり，ＨＧＫとしても知られる。ＭＡＰＫ４Ｋ阻害剤は，代謝性の適応症の治療，例えば，限定されないが，脂肪および筋肉のインスリンに対する再感作，脂肪細胞の病変の改善，筋肉細胞の病変およびＩＩ型糖尿病の改善；広範な腫瘍適応症，例えば，限定されないが，多くの様々な腫瘍タイプにおける移動，侵襲および転移の阻止；およびＴ細胞媒介性自己免疫疾患の治療に有用であろう。
【０１２７】
キナーゼ活性アッセイ
活性な調節剤をアッセイするために，および／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性を判定するために，多くの異なるキナーゼ活性のアッセイを用いることができる。以下の実施例に記載されるアッセイに加えて，当業者は，利用可能な他のアッセイを知っており，かつ，特定の用途に対してアッセイを改変することができる。例えば，キナーゼに関する非常に多くの論文が，使用可能なアッセイを記述している。
【０１２８】
さらに別のアッセイは結合の測定を利用することができる。例えば，この種のアッセイは，蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットで，或いは，アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ）フォーマットを用いて，ストレプトアビジンまたはリン特異抗体へ結合された，ドナーおよびアクセプター試薬を変えることにより，フォーマットすることが可能である。
【０１２９】
有機合成技術
当該技術分野には，潜在的な調節剤の構築を容易にする広範な範囲の有機合成法が存在する。これらの有機合成法の多くは，当業者が用いる標準的な参考書に詳細に記載されている。そのような参考書の一例は，Ｍａｒｃｈ，１９９４，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌである。すなわち，キナーゼ機能の潜在的調節剤を合成するのに有用な手法は，有機化学合成の当業者には容易に利用可能である。
【０１３０】
さらに別の形の化合物または誘導体
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物の両方を参照して記載される。さらに，本発明の化合物は，多くの異なる形または誘導体の形で存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。別の形または誘導体，例えば，（ａ）異性体，プロドラッグ，および活性な代謝産物，（ｂ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和物形，（ｃ）プロドラッグおよび代謝産物，（ｄ）薬学的に許容しうる塩，および（ｅ）多型は，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照）（その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３１】
投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えばイヌおよびネコ等の哺乳動物を表す。可能な方法および投与の経路の説明は，例えば，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照）（その開示の全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【実施例】
【０１３２】
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合，代替手法を用いることができる。実施例は例示を意図したものであり，本発明の範囲を限定ないし制限するものではない。いくつかの実施例においては，化合物の質量分析の結果は，分子，例えば，ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物中の原子の同位体分布のため２以上の値を有しうる。
【０１３３】
そうではないと特に示さないかぎり，下記の実施例で用いられる式の列挙およびＲ基の列挙は，本明細書の別の項におけるそのような列挙とは関連していない。これらの実施例において用いられる試薬および溶媒は，当該技術分野において知られるように，適当な代替物で容易に置き換えることができ，生成物の単離は，当該技術分野において知られる方法，例えば，限定されないが，抽出，結晶化，およびクロマトグラフィー法により容易に行うことができる。下記の実施例に加えて，本発明の化合物を合成する例示的方法は，米国特許出願１１／４７３，３４７（ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３も参照，その開示は参照として本明細書に組み込まれる）に見いだすことができる。実施例に記載される１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンコア化合物は，実施例において７−アザインドールとも称される。
【０１３４】
実施例１．式Ｘの化合物の合成
【化１１】
2010514695.tif 000013
工程１−式ＸｃおよびＸｄの化合物の製造
式Ｘａの化合物（Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は，発明の概要で定義したとおりである）および式Ｘｂの化合物（Ｙは式ＩＩ，式ＩＩＩ，または式ＩＶの化合物と一致し，例えば，Ｙは：
【化１２】
2010514695.tif 000014
式中，Ｚ２，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｒ１５およびＲ１７は発明の概要で定義したとおりであり，Ｌ４，Ｒ６０およびＲ６１は発明の概要で定義したとおりであり，Ｒ８０およびＲ８１は発明の概要で定義したとおりであり，およびＲ９０は発明の概要で定義したとおりであり，ここで，
【化１３】
2010514695.tif 000015
はカルボニル炭素への結合点を示す）
に，適当な溶媒（例えばメタノール）を加え，次に適当な塩基（例えば，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド）を加える。反応液を典型的には室温で一晩撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出，洗浄および濾過）により式ＸｃおよびＸｄの化合物の混合物を単離する。所望の場合にはこれをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１３５】
工程２−式Ｘの化合物の製造
適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中の式ＸｃまたはＸｄの化合物に，還元剤（例えば，トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン）を加える。典型的には，反応液を室温で一晩撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により精製して，式Ｘの化合物を得る。
【０１３６】
実施例２．式ＸＩの化合物の合成
【化１４】
2010514695.tif 000016
工程１−式ＸＩの化合物の製造
適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中の式Ｘｃの化合物（実施例１を参照）に，酸化剤（例えば，デスマーチンペルヨージナン，ＴＥＭＰＯ，ＤＤＱ）を加える。典型的には，反応液を室温で２０分間撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＩの化合物を得る。
【０１３７】
実施例３．：式ＸＩの化合物の合成
【化１５】
2010514695.tif 000017
工程−１−式ＸＩの化合物の合成
式ＸＩの化合物は，式Ｘａの化合物（実施例１を参照）を，式Ｘｅの化合物（Ｙは実施例１で定義したとおりである），例えば塩化ベンゾイルと，ルイス酸（例えば，三塩化アルミニウム）の存在下で，不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で不活性雰囲気下で（例えばアルゴン），室温でまたは還流温度まで加熱して１−１８時間反応させることにより合成する。所望の化合物ＸＩは，抽出およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３８】
実施例４：５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０および関連する化合物の合成
５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０は，スキーム６に記載されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から１工程で合成した。
スキーム６
【化１６】
2010514695.tif 000018
【０１３９】
工程１−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０）の製造：
水（１３．０ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１，１．００ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）に，ピリジン−３−ボロン酸（１９，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１．７９ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（２０，８２０ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９６．１
【０１４０】
さらに別の化合物は，スキーム６のプロトコルにしたがって，５−ブロモ−７−アザインドールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて，適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールと反応させることにより製造した（すなわち，アザインドール上のボロン酸エステルと，アザインドールの５位にカップリングさせるべき基のハロゲン化物とのカップリング）。この方法により以下の化合物を製造した：
５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，および
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【０１４１】
下記の表は，５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン出発物質（カラム１）および適当なハロゲン化ヘテロアリール（カラム２），および得られた化合物（カラム３）を示し，質量の実測値はカラム４に示される。
【０１４２】
【表１】
2010514695.tif 000019
【０１４３】
実施例５：７−アザインドールにカップリングすべきアルデヒド試薬の合成
４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド４６は，スキーム１４に示されるようにして，３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド４４から１工程で合成した。
スキーム１４
【化１７】
2010514695.tif 000020
【０１４４】
工程１−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（４６）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４４，０．８００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）に，水素化ナトリウム（２６０．０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後，臭化４−クロロベンジル（２２，１．２９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物（４６，１．３ｇ，８６．０％）を得た。
【０１４５】
さらに別のアルデヒドは，スキーム１４のプロトコルを用いて，臭化４−クロロベンジル２２の代わりに適当なアルキル化剤を用い，３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド４４の代わりに適当なアルデヒドを用いて製造した。下記の表は，用いたアルキル化剤（カラム１）および出発アルデヒド（カラム２）およびこのプロトコルにしたがって合成したアルデヒド（カラム３）を示す。
【０１４６】
【表２】
2010514695.tif 000021
【０１４７】
実施例６：［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−１８９７および関連する化合物の合成
化合物  Ｐ−１８９７は，スキーム１５に示されるようにして，４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド４６から２工程で合成した。
スキーム１５
【化１８】
2010514695.tif 000022
【０１４８】
工程１−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−１８９５）の合成：
メタノール（５０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６，１００．０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に，４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（４６，２５０．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，実施例５に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（１．００ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物（Ｐ−１８９５，５５ｍｇ，１７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８３．３
【０１４９】
工程２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−１８９７）の合成：
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−１８９５，１７．７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（２３．５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−１８９７，６．４ｍｇ，３６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８１．３
【０１５０】
さらに別の化合物は，スキーム１５のプロトコルを用いて，工程１において，４−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド４６の代わりに適当なアルデヒド（実施例３４に記載されるようにして製造）を用い，任意に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６の代わりに適当な置換７−アザインドールを用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
２−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１６），
２−｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１７），
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７０），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１７１），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２１７４），
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７６），
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８１），
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（Ｐ−２１８５），および
２−［５−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８６）
【０１５１】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は質量の実測値を示す。
【０１５２】
【表３】
2010514695.tif 000023
【０１５３】
【表４】
2010514695.tif 000024
【０１５４】
実施例７：［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−１８９２および３−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−１８９３の合成
化合物Ｐ−１８９２およびＰ−１８９３は，スキーム２０に示されるようにして，化合物６１，２２および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６から５工程で合成した。
スキーム２０
【化１９】
2010514695.tif 000025
【０１５５】
工程１−２，３−ビス−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（６２）の製造：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６１，２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化ナトリウム（０．５２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで暖め，室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に臭化４−クロロベンジル（２２，２．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を反応混合物に加え，室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（６２，２．３ｇｍ，４６％）として得た。
【０１５６】
工程２−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６３）の製造：
無水エーテル（２０ｍＬ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の混合物中のマグネシウム（０．０９８ｇ，削りくず，４．０ｍｍｏｌ）に，０℃で，臭素（０．１０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応が始まったときに撹拌を開始し，完了するまで臭素の添加を続けた。氷浴を除き，反応混合物を溶液がほぼ無色となるまで加熱した。冷却した後，反応混合物を，ベンゼン（６０ｍＬ）中の２，３−ビス−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（６２，０．７８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で激しく撹拌しながらゆっくり加えた。添加が完了した後，反応混合物を室温で一晩撹拌し，次に３６時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後，固体を濾過により回収し，ベンゼンで洗浄し，塩酸（１００ｍＬ，１．０Ｍ）中で３０分間煮沸した。冷却した後，溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，灰白色固体（６３，０．３２ｍｇ，６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６１．２５
【０１５７】
工程３−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−ベンズアルデヒド（６４）の製造：
アセトニトリル（８ｍＬ）中の３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６３，１１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に，室温でヨードエタン（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，淡黄色固体（６４，１１６ｍｇ，９５％）を得た。
【０１５８】
工程４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（６５）および３−｛［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−メトキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６）の製造：
メタノール（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６，２６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−ベンズアルデヒド（６４，５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ），および水酸化カリウム（３０ｍｇ，０．４．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物６５を灰白色固体（２０ｍｇ，２６％，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０９．３２）として，化合物６６を灰白色固体（４４ｍｇ，５６％，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２３．３３）として得た。
【０１５９】
工程５ａ−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−１８９２）の製造：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（６５，２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に，デスマーチンペルヨージナン（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし，酢酸エチルで抽出し，炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をエチルエーテルとヘキサンの混合物（１：１）で洗浄して，化合物を黄色固体（Ｐ−１８９２，１５ｍｇ，７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０７．３８
【０１６０】
工程５ｂ−３−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８９３）の製造：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−｛［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−メトキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６，４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ），およびトリエチルシラン（２ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をエチルエーテルとヘキサンの混合物（１：１）で洗浄して，化合物を黄色固体（Ｐ−１８９３，４０ｍｇ，９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９３．３９
【０１６１】
３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１８）
【化２０】
2010514695.tif 000026
スキーム２０のプロトコルにしたがって，工程３においてヨードエタンの代わりに２−ヨード−１−フルオロエタンを用いて，Ｐ−２１１８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２５．１７
【０１６２】
実施例８：［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２０５８および関連する化合物の合成
化合物Ｐ−２０５８は，スキーム２８に示されるようにして，（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン８９およびピリジン−３−イル−メタノール９０から１工程で合成した。
スキーム２８
【化２１】
2010514695.tif 000027
【０１６３】
工程１−［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２０５８）の製造：
４ｍＬバイアル中で，（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（８９，１０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，）をピリジン−３−イル−メタノール（９０，４．９ｍｇ０．０４４ｍｍｏｌ）と混合した。固体を乾燥テトラヒドロフラン（２００μｌ）に溶解し，トリフェニルホスフィン（１１．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均一になったら，混合物を液体窒素浴で０℃以下に冷却し，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液（５０μｌ，２０ｍｇ／５０μｌＴＨＦ）を加えた。反応混合物を室温まで暖め，反応を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を２００μｌのＤＭＳＯで希釈し，混合物をＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＣ−１８カラム（５０ｍｍｘ１０ｍｍＩＤ）を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製し，０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含む１５％−８０％アセトニトリルの勾配（８分間）で流速６ｍＬ／分で溶出して，Ｐ−２０５８（５．９ｍｇ，４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６５．９
【０１６４】
さらに別の化合物は，スキーム２８のプロトコルにしたがって，ピリジン−３−イル−メタノール９０の代わりに適当なアルコールを用い，任意に（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン８９の代わりに（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノンを用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１６２），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２，６−ジフルオロ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１６３），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１６４），および
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２，６−ジフルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ２１６５）。
【０１６５】
下記の表は，用いたアルコール（カラム２）および得られた化合物（カラム３）を示す。Ｐ−２１６２，Ｐ−２１６３，Ｐ−２１６４およびＰ−２１６５は，（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（表に示さず）から出発して製造した。カラム１は化合物番号を，カラム４は質量の実測値を示す。
【０１６６】
【表５】
2010514695.tif 000028
【０１６７】
実施例９：［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２０８６および３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２０８５の合成
化合物Ｐ−２０８６およびＰ−２０８５は，スキーム３０に示されるようにして，化合物９３および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６から３工程で合成した。
スキーム３０
【化２２】
2010514695.tif 000029
【０１６８】
工程１−３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（９４）の製造：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９３，ｙｙｙｙ１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，スキーム２０の実施例７，工程１および２のプロトコルにより，工程１において臭化４−クロロ−ベンジルの代わりに臭化４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルを用いて製造）の溶液に，テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−フルオロ−エタノール（６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ），およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２０ｍｇ，０．６ｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１０分間，次に４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（９４，８８ｍｇ，５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２７．１２
【０１６９】
工程２−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（９５）および３−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９６）の製造：
メタノール（５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（９４，８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ），１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６，３８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ），および水酸化カリウム（４５ｍｇ，０．８１ｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物９５を白色固体（６７ｍｇ，５６％），ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．１３として，および化合物９６を白色固体（３６ｍｇ，２９％），ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５９．１５として得た。
【０１７０】
工程３ａ−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２０８６）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（９５，６０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に，デスマーチンペルヨージナン（６９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし，酢酸エチルで抽出し，炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−２０８６，１５ｍｇ，２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４１．０６
【０１７１】
工程３ｂ−３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２０８５）の製造：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−メトキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９６，３６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を黄色固体（Ｐ−２０８５，２４ｍｇ，７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２９．１５
【０１７２】
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１１９），［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２０），および［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３９）
【化２３】
2010514695.tif 000030
は，スキーム３０のプロトコルにしたがって，工程１において２−フルオロ−エタノールの代わりに２，２−ジフルオロ−エタノールを用いてＰ−２１１９（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６１．１５）を製造し，または工程１において２−フルオロ−エタノールの代わりにシクロプロピル−メタノールを用いてＰ−２１２０（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．１８）を製造し，または工程１において２−フルオロ−エタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロ−エタノールを用いてＰ２１３９（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７９．１１）を製造した。
【０１７３】
実施例１０：４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド１０２の合成
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド１０２は，スキーム３２に示されるようにして，２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド３９から１工程で合成した。
スキーム３２
【化２４】
2010514695.tif 000031
【０１７４】
工程１−４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０２）の合成：
テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９，１．２０ｇ，７．０５ｍｍｏｌ，実施例５のスキーム１２に記載されるようにして製造）に，トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）および３−（ジエチルアミノ）−プロパン−１−オール（０．９６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却した後，ジエチルアゾジカルボキシレート（１．２８ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を一晩かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，無色油状物（１０２，０．９０ｇ，４５．０％）を得た。
【０１７５】
実施例１１：４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド１０６の合成
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド１０６は，スキーム３３に示されるようにして，２−クロロ−５−フルオロ−フェノール１０３から３工程で合成した。
スキーム３３
【化２５】
2010514695.tif 000032
【０１７６】
工程１−４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１０４）の製造：
クロロホルム（１１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１０３，６．２０ｇ，０．０４２３ｍｏｌ）に，臭素（２．１８ｍＬ，０．０４２３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物を無色油状物（１０４，４．５０ｇ，４７．２％）として得た。
【０１７７】
工程２−５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０５）の製造：
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１０４，２．２５ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，４．２１ｍＬ）および１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１．０８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却した後，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７０Ｍ，１２．４ｍＬ）を加えた。３０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９７ｍＬ，０．０１２５ｍｏｌ）を反応液に加えた。３０分後，反応液を１０分間かけて室温まで暖めた。５ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応液に加えた。３０分後，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％−１００％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物（１０５，０．５０ｇ，２８．７）を得た。１ＨＮＭＲにより構造と一致した。
【０１７８】
工程３−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１０７）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ，０．３８７ｍｏｌ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０５，０．５００ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）に，水素化ナトリウム（１３０．０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，ミネラルオイル中６０％）を加えた。２０分後，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０６，４３６．０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を３０℃で１５時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％−１００％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１０７，０．３５ｇ，４３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０５．１
【０１７９】
実施例１２：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０９の合成
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０９は，スキーム３４に示されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から１工程で合成した。
スキーム３４
【化２６】
2010514695.tif 000033
【０１８０】
工程１−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０９）の製造：
水中１．００Ｍ炭酸カリウム（１５．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１，１．０４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）に，１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０８，１．６５ｇ，７．９２ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．３０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（１０９，６７０ｍｇ，６４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９９．４
【０１８１】
実施例１３：［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン  Ｐ−２１５１の合成
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン  Ｐ−２１５１は，スキーム３５に示されるようにして５工程で合成した。
スキーム３５
【化２７】
2010514695.tif 000034
【０１８２】
工程１−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（１１３）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−フェノール，（１１２，４．８０ｇ，０．０２９４ｍｏｌ）に，１Ｈ−イミダゾール（５．２１ｇ，０．０７６６ｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．３３ｇ，０．０３５３ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しヘキサン中１５％−５０％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１１３，７．１０ｇ，８７．０％）を得た。
【０１８３】
工程２−２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１４）の製造：
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（１１３，４．００ｇ，０．０１４４ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ，ヘキサン中，６．０６ｍＬ）をゆっくり加えた。３０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３４ｍＬ，０．０１７３ｍｏｌ）を反応液に加えた。１時間後，反応液を室温まで暖めた。１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，黄色固体（１１４，２．０ｇ，７２．６％）を得た。
【０１８４】
工程３−２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１１５）の製造：
Ｎ−メチルピロリジノン（２５．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１４，２．０６ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）に，炭酸セシウム（７．０２ｇ，０．０２１５ｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（２．５０ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で９０時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１５％−１００％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１１５，１．００ｇ，３４．０％）を得た。
【０１８５】
工程４−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノール（１１６）の製造：
メタノール（３０ｍＬ）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０９，１００．０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，実施例１２に記載されるようにして製造）に，２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１１５，１５４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５９６．０ｍｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中２％−２５％メタノールで溶出して，所望の化合物（１１６，０．１８ｇ，７５．７％）を得た。
【０１８６】
工程５−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−２１５１）の製造：
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノール（１１６，１００．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（１０８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％−１００％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−２１５１，１９．４ｍｇ，１９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６９．１
【０１８７】
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１１７
【化２８】
2010514695.tif 000035
は，スキーム３５，工程１および２，のプロトコルにしたがって，工程１において２，４−ジクロロ−フェノールの代わりに３，５−ジフルオロ−フェノールを用いて製造した。
【０１８８】
実施例１４：２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド１２１の合成
２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド１２１は，スキーム３６に示されるようにして４工程で合成した。
スキーム３６
【化２９】
2010514695.tif 000036
【０１８９】
工程１−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（１１９）の製造：
メタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−安息香酸（１１８，１４．０ｇ，０．０７２７ｍｏｌ）に，硫酸（濃，９８％，２．００ｍＬ，０．０３７５ｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で４８時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１１９，１３．０ｇ，８６．６％）を得た。
【０１９０】
工程２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（１２０）の製造：
テトラヒドロフラン（１２０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（１１９，５．７０ｇ，０．０２７６ｍｏｌ）に，テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の１．００Ｍリチウムテトラヒドロアルミン酸を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。反応液を室温で４時間撹拌した後，硫酸ナトリウム１０水和物を加えた。３０分後，反応混合物を濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中８％メタノールで溶出して，白色固体（１２０，４．２０ｇ，８５．２％）を得た。
【０１９１】
工程３−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１１０）の製造：
ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（１２０，２．４０ｇ，０．０１３４ｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（６．８４ｇ，０．０１６１ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１１０，１．７ｇ，７１．６％）を得た。
【０１９２】
工程４−２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（１２１）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１１０，０．４０ｇ，０．００２３ｍｏｌ）に，２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（０．３２７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酸性にしてｐＨ約５とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１２１，０．１５ｇ，２４．０％）を得た。
【０１９３】
実施例１５：２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１１１の合成
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１１１は，スキーム３７に示されるようにして，２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド１１０から１工程で合成した。
スキーム３７
【化３０】
2010514695.tif 000037
【０１９４】
工程１−２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１１）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１１０，０．４０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ，実施例１４に記載されるようにして製造）に，２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール，（０．３２７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酸性にしてｐＨ約５とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１１１，０．２４ｇ，６１．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１７３．１
【０１９５】
実施例１６：２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１２３の合成
２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１２３は，スキーム３８に示されるようにして，２−クロロ−４−フルオロフェノール５２から２工程で合成した。
スキーム３８
【化３１】
2010514695.tif 000038
【０１９６】
工程１−２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（１２２）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（５２，２．４０ｍＬ，０．０２１３ｍｏｌ）に，１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２．００ｍＬ，０．０２１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．００ｇ，０．０２１７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１２２，１．５０ｇ，３４．４％）を得た。
【０１９７】
工程２−２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１２３）の製造：
テトラヒドロフラン（４４．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（１２２，１．５０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ，ヘキサン中，３．０８ｍＬ）をゆっくり加えた。１５分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６８１ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。３０分後，反応液を室温まで暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（１２３，１．２０ｇ，７０．４％）を得た。
【０１９８】
実施例１７：２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１２５の合成
２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１２５は，スキーム３９に示されるようにして，２−クロロ−４−フルオロフェノール５２から２工程で合成した。
スキーム３９
【化３２】
2010514695.tif 000039
【０１９９】
工程１−２−クロロ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（１２４）の製造：
Ｎ−メチルピロリジノン（２５．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（５２，１．５８ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）に，炭酸セシウム（７．０２ｇ，０．０２１５ｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（２．５０ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で９０時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１５％−１００％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１２４，２．１０ｇ，８５．３％）を得た。
【０２００】
工程２−２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１２５）の製造：
２−クロロ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（１２４，２．１０ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ，ヘキサン中，３．８６ｍＬ）をゆっくり加えた。６０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８２ｍＬ，０．０１０１ｍｏｌ）を反応液に加えた。３０分後，反応液を１０分間かけて室温まで暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物（１２５，４５０ｍｇ，１９．０％）を得た。
【０２０１】
実施例１８：５−クロロ−３−２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２１５５の合成
５−クロロ−３−２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２１５５は，スキーム４０に示されるようにして，５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４から２工程で合成した。
スキーム４０
【化３３】
2010514695.tif 000040
【０２０２】
工程１−２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１２６）の製造：
メタノール（３０．０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，７４．１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に，２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（１２１，１５０．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，実施例１４に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（５７４．０ｍｇ，１０．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物（１２６，０．１１ｇ，５２．７％）を得た。
【０２０３】
工程２−５−クロロ−３−２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５５）の製造：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１２６，６５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に，トリエチルシラン（１．００ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間加熱還流した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，ヘキサン中酢酸エチルで洗浄して，白色固体（Ｐ−２１５５，２１．３ｍｇ，３４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．２
【０２０４】
さらに別の化合物は，スキーム４０のプロトコルを用いて，工程１において，２−クロロ−５−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド１２１の代わりに適当なアルデヒド（実施例５，１３，１６，または１７に記載されるようにして製造）を用い，任意に５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４の代わりに適当な置換７−アザインドール（実施例１２における５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−アザインドール）を用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
５−クロロ−３−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５６），
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２０９９），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１００），
２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０１），
２−［３，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０２），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０５），
２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０７），
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０８），
２−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０９），
５−クロロ−３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５７），
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５８），
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１４６），
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１４７），
２−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１１４），
３−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１４８），
３−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５２），および
３−［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１５３）。
【０２０５】
下記の表は，用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３），および目的化合物（カラム４）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は質量の実測値を示す。
【０２０６】
【表６】
2010514695.tif 000041
【０２０７】
【表７】
2010514695.tif 000042
【０２０８】
実施例１９：［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２１５９の合成
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２１５９は，スキーム４１に示されるようにして，５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４から２工程で合成した。
スキーム４１
【化３４】
2010514695.tif 000043
【０２０９】
工程１−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１２７）の製造：
メタノール（１５．０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，２７０．０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）に，２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１２３，４７４．０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，実施例１６に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（１．２０ｇ，０．０２１４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（１２７，０．２６ｇ，３８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８３．１
【０２１０】
工程２−［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５９）の製造：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１２７，２１０．０ｍｇ，０．５．４５ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（２７７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−２１５９，８８．１ｍｇ，４２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８１．１
【０２１１】
さらに別の化合物は，スキーム４１のプロトコルを用いて，工程１において，任意に２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド１２３の代わりに適当なアルデヒド（実施例１３，１６または１７に記載されるようにして製造）を用い，および／または，任意に５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４の代わりに適当な置換７−アザインドール（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−アザインドール，実施例１２にしたがう）を用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１６０），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−２１４５），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４９），
［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５０），
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−２１５１），および
［２，６−ジクロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１５４）。
【０２１２】
下記の表は，用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）および得られた目的化合物（カラム４）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は質量の実測値を示す。
【０２１３】
【表８】
2010514695.tif 000044
【０２１４】
実施例２０：２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノール  Ｐ−２１６１の合成
２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノール  Ｐ−２１６１は，スキーム４２に示されるようにして，２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０７から１工程で合成した。
スキーム４２
【化３５】
2010514695.tif 000045
【０２１５】
工程１−２，５−ジフルオロ−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェノール（Ｐ−２１６１）の製造：
アセトニトリル（４．００ｍＬ）および水中１Ｍ炭酸カリウム（２．００ｍＬ）中の２−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０７，２５．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，実施例１８に記載されるようにして製造）に，１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０．０ｍｇ，８．６５Ｅ−３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１６０℃で２０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％−１００％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−２１６１，５．４ｍｇ，２９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４１．２
【０２１６】
実施例２１：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン  Ｐ−２１４１の合成
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン  Ｐ−２１４１は，スキーム４３に示されるようにして７工程で合成した。
スキーム４３
【化３６】
2010514695.tif 000046
【０２１７】
工程１−２，３−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（１２８）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６１，２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液に，テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ），水素化ナトリウム（７．２４ｇ，０．１８ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで暖め，室温で１０分間撹拌した。次に反応混合物に臭化ベンジル（５４ｍＬ，０．４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した後，０℃に冷却した。水素化ナトリウム（８ｇ，０．２ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温まで暖め，室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（１２８，４６．２ｇｍ，８０％）として得た。
【０２１８】
工程２−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２９）の製造：
無水エーテル（８５ｍＬ）およびベンゼン（８５ｍＬ）の混合物中のマグネシウム（２．９ｇ，削りくず，０．１２ｍｏｌ）に，０℃で臭素（３．４ｍＬ，０．０６６ｍｏｌ）を滴加した。反応が開始したとき，撹拌を開始し，完了まで臭素の添加を続けた。氷浴を除き，反応混合物を溶液がほぼ無色となるまで加熱した。冷却した後，反応混合物をベンゼン（４１５ｍＬ）中の２，３−ビス−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（１２８，２０ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の溶液に，室温で激しく撹拌しながらゆっくり加えた。添加が完了した後，反応混合物を室温で一晩撹拌し，次に３６時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後，固体を濾過により回収し，ベンゼンで洗浄し，次に塩酸（１００ｍＬ，１．０Ｍ）中で３０分間煮沸した。冷却した後，溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後に淡褐色固体を得た（１２９，１２．５ｇ，８７％）。
【０２１９】
工程３−３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンズアルデヒド（１３０）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２９，１．０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１４ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に，臭化シクロプロピルメチル（１．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，粘稠な液体（１３０，１．２１ｇ，９８％）を得た。
【０２２０】
工程４−［３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１３１）の製造：
メタノール（５０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，０．６８ｇ，４．４６ｍｍｏｌ），３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンズアルデヒド（１３０，１．２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ），および水酸化カリウム（０．６８ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（１３１，０．９９ｇ，５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３５．２１
【０２２１】
工程５−［３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１３２）の製造：
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の［３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１３１，０．９９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に，デスマーチンペルヨージナン（２．４ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし，酢酸エチルで抽出し，炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣を真空下で乾燥して，化合物を黄色固体（１３２，０．９２ｇ，９３％）として得た。
【０２２２】
工程６−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（１３３）の製造：
メタノール（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の［３−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１３２，０．９２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１００ｍｇ，１０％，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を，水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾別し，溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（１３３，２３６ｍｇ，３２％）として得た。
【０２２３】
工程７−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４１）の製造：
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（１３３，５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に，テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−メタノール（４７．３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（５３．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３５．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−２１４１，１９．３ｍｇ，２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．２２
【０２２４】
［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４２）および（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−シクロプロピルメトキシ−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン（Ｐ−２１４０）
【化３７】
2010514695.tif 000047
は，スキーム４３のプロトコルにしたがって，工程７において，（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−メタノールの代わりに（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いて，Ｐ−２１４２（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０２．２３）を，または工程７において（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−メタノールの代わりに（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−メタノールを用いて  Ｐ−２１４０（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６８．１９）を得ることにより製造した。
【０２２５】
実施例２２：［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２１２７および関連する化合物の合成
［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン  Ｐ−２１２７は，スキーム４４に示されるようにして，（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン９９から工程で合成した。
スキーム４４
【化３８】
2010514695.tif 000048
【０２２６】
工程１−［２−エトキシ−３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２７）の製造：
４ｍＬのバイアル中で，（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（９９，１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を（２−フルオロ−フェニル）−メタノール（１３４，３．５ｍｇ０．０２７ｍｍｏｌ）と混合した。固体を乾燥テトラヒドロフラン（２００μｌ）に溶解し，トリフェニルホスフィン（７．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均一になったら，混合物を液体窒素浴で０℃以下に冷却し，ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液（２０ｍｇ，１００μｌテトラヒドロフラン中）を加えた。反応混合物を室温まで暖め，反応を２時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を２００μｌのジメチルスルホキシドに溶解し，フッ化カリウム（１０ｍｇ）を加えた。溶液を一晩反応させてＴｉＰＳ基を除去した。上清をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ−１８カラム（５０ｍｍｘ１０ｍｍＩＤ）を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製し，０．１％トリフルオロ酢酸を含む水および０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０％−１００％アセトニトリルの勾配（１６分間），流速６ｍＬ／分で溶出して，Ｐ−２１２７（１．２ｍｇ，１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９１．１
【０２２７】
さらに別の化合物は，スキーム４４のプロトコルにしたがって，（２−フルオロ−フェニル）−メタノール１３４の代わりに適当なアルコールを用いて製造した。この方法により以下の化合物を製造した：
［２−エトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２１），
［２−エトキシ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２２），
［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２３），
［３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２４），
［３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２５），
［２−エトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２６），
［２−エトキシ−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２８），
［２−エトキシ−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１２９），
［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３０），
［２−エトキシ−３−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３１），
［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３２），
｛２−エトキシ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３３），
［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３４），
［２−エトキシ−３−（１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３５），
［２−エトキシ−３−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３６），
［２−エトキシ−３−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３７），
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１３８），
［３−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−エトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４３），および
［２−エトキシ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２１４４）。
【０２２８】
下記の表は，用いたアルコールをカラム２に，得られた化合物の構造をカラム３に示す。カラム１は化合物番号を，カラム４は質量分析結果を示す。
【０２２９】
【表９】
2010514695.tif 000049
【０２３０】
【表１０】
2010514695.tif 000050
【０２３１】
実施例２３：２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０４の合成
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０４は，スキーム４５に示されるようにして，２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１３５から４工程で合成した。
スキーム４５
【化３９】
2010514695.tif 000051
【０２３２】
工程１−２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３６）の製造：
２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１３５，２．００ｇ，０．００９９７ｍｏｌ），ジクロロメタン（７３．４４ｍＬ）および三塩化アルミニウム（２．５０ｇ，０．０１８７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，ヘキサン中５％酢酸エチルで洗浄して，灰白色固体（１３６，７５７ｍｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１８５．０，１８７．０
【０２３３】
工程２−４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３７）の製造：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３６，２．３０ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８９．５ｍＬ，１．１６ｍｏｌ）に溶解し，水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物，５４１ｍｇ，０．０１３５ｍｏｌ）を加えた。２０分後，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０６，２．０５ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を真空下で濃縮して油状物を得た。酢酸エチルを加え，飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０−７０％酢酸エチル（３０分間）で溶出して，白色固体（１３７，１．７９ｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１７．１，３１９．１
【０２３４】
工程３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１３８）の製造：
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，７８３．９ｍｇ，０．００５１３８ｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３７，１．７９ｇ，０．００５６５ｍｏｌ）を，メタノール（１００ｍＬ，２ｍｏｌ）中で混合し，水酸化カリウム（２．８８ｇ，０．０５１４ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をシリカに吸着させ，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，１−１５％メタノール：ジクロロメタンで溶出して，所望の化合物を黄色油状物として取得し，これを２００ｍＬの２５％酢酸エチル：ヘキサンに溶解し，濃縮して，黄色固体（１３８，１．２ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６９．１，４７１．１
【０２３５】
工程４−２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０４）の製造：
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１３８，１．２５ｇ，０．００２６６ｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ，２ｍｏｌ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（５．６５ｍＬ，０．０７３４ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１１．３ｍＬ，０．０７０８ｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２．５時間加熱した。反応液を濃縮し，酢酸エチルおよび１Ｍ水性炭酸カリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。濾液をシリカに吸着させ，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，０−８％メタノール：ジクロロメタンで溶出して，所望の化合物を固体として取得し，これを最少量の酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し，濾過した。回収した固体を乾燥して，Ｐ−２１０４（２３２ｍｇ，１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．１，４５５．１
【０２３６】
２−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０３
【化４０】
2010514695.tif 000052
は，スキーム４５のプロトコルにしたがって，工程３において，５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４の代わりに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．２，４２１．２
【０２３７】
実施例２４：３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２１６６の合成
３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２１６６は，スキーム４６に示されるようにして，２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド１３６から３工程で合成した。
スキーム４６
【化４１】
2010514695.tif 000053
【０２３８】
工程１−２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４０）の製造：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１３６，０．５４８ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，実施例２３，スキーム４５，工程１に記載されるようにして製造）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し，水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物，０．２００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後，１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（１３９，６８５μＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下で５．５時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮乾固した。反応液を水／飽和炭酸水素ナトリウムに再懸濁し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５−３５％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１４０，０．９４２ｇ，９７％）を取得し，これは１Ｈ−ＮＭＲにより所望の化合物と一致した。
【０２３９】
工程２−［２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−フェニル］−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１４１）の製造：
３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８，５８２．０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を，−２０℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ，０．７９ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を１時間撹拌し，その間に温度は０℃に上昇した。反応液を−２０℃に冷却し，テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４０，２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間撹拌し，その間に温度は０℃に上昇した。反応をメタノールでクエンチし，シリカに吸着させた後，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，０−２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して，所望の化合物（１４１，３１８ｍｇ，８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０３．３，６０５．３
【０２４０】
工程３−３−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２１６６）の製造：
［２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−フェニル］−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（１４１，０．１６０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１５０ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２５０ｍＬ）を加え，反応液を８０℃で１．５時間加熱した。反応液をシリカに吸着させ，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，２０−６５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して，所望の化合物（Ｐ−２１６６，８３．４ｍｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３１．２，４３３．２
【０２４１】
５−クロロ−３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｐ−２１６７
【化４２】
2010514695.tif 000054
は，スキーム４６のプロトコルにしたがって，工程２において３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６８の代わりに５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例２６に記載されるようにして製造）を用い，工程３においてヘキサン中３０−９５％酢酸エチルで抽出することにより製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．１，４６７．１
【０２４２】
実施例２５：２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１０６の合成
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１０６は，スキーム４７に示されるようにして，２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから４工程で合成した。
スキーム４７
【化４３】
2010514695.tif 000055
【０２４３】
工程１−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４２）の製造：
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９，０．２９０ｇ，１．７ｍｍｏｌ，実施例５のスキーム１２に記載されるようにして製造）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物，０．８５２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を溶液に加え，混合物を室温で２０分間撹拌した後，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０６，０．２８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し，一晩撹拌した。室温に冷却した後，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（４０−１００％）の勾配で溶出して，所望の化合物（１４２，０．２３３ｇ，４５％）を得た。
【０２４４】
工程２−２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（１４３）の製造：
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４２）（０．６００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％分散物，０．０７２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後，反応液を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１４０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応液を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチルを加え，有機部分を水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン中酢酸エチルの勾配により精製して，所望の化合物を白色粉体（１４３，０．３４５ｇ，５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１５．２
【０２４５】
工程３−（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（１４５）の製造：
５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４４，０．２３５ｇ，０．５４１ｍｍｏｌ，実施例２６に記載されるようにして製造）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を−２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（４００μＬ）中の２Ｍイソプロピル塩化マグネシウムを加えた後，反応液を撹拌しながら−１０℃に暖めた。反応液を−３０℃に冷却し，４ｍＬテトラヒドロフラン中の２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（１４３，０．１７０ｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加えた。反応液を−１０℃に暖めた後，蒸発乾固させた。酢酸エチルを加え，有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（５ｔｏ８０％）の勾配で溶出して，所望の化合物１４５を得た。
【０２４６】
工程４−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１０６）の製造：
（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（１４５）（０．１４０ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）に懸濁した。トリエチルシラン（１．０ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加え，次にトリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０−８０℃で１．５時間撹拌した後，溶媒を蒸発乾固させた。酢酸エチルを加え，有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（２０−１００％）の勾配で溶出して，所望の化合物を白色粉体として得た（Ｐ−２１０６，０．０３４ｇ，３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．２
【０２４７】
２−（１−クロロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４７は，スキーム４８に示されるようにして１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノール１４６から１工程で製造した。
スキーム４８
【化４４】
2010514695.tif 000056
【０２４８】
工程Ｉ−２−（１−クロロ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４７）の製造：
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エタノール（１４６）（１．００ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ，８００ｍｍｏｌ）に懸濁した。塩化チオニル（４．００ｍＬ，５４．８ｍｍｏｌ）を滴加し，反応液を室温で撹拌した後，６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後，反応液を減圧下で蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。粉体を酢酸エチルに懸濁し，飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。得られた灰白色固体をさらに精製することなく用いた（１４７，０．８６４ｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１８１．２
【０２４９】
２−１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１１０
【化４５】
2010514695.tif 000057
は，スキーム４７のプロトコルにしたがって，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０６の代わりに２−（１−クロロ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール１４７を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．２，４５３．２
【０２５０】
５−クロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４８および２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４９
【化４６】
2010514695.tif 000058
は，スキーム４８のプロトコルにしたがって，１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エタノール１４６の代わりに，それぞれ（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールおよび（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールを用いて製造した。
【０２５１】
実施例２６：５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１４４の合成
５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１４４は，スキーム４９に示されるようにして，５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５０から１工程で合成した。
スキーム４９
【化４７】
2010514695.tif 000059
【０２５２】
工程１−５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４４）の製造：
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０，３１．２ｇ，０．１１２ｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（８００ｍＬ）に溶解し，ＮａＨ（６０％分散物，４．９３ｇ，０．１２３ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に，この混合物に塩化トリイソプロピルシリル（２４．０ｍＬ，０．１１２ｍｏｌ）を加え，得られた混合物を２時間撹拌した。反応を水でクエンチし，酢酸エチルで３回抽出し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濾過し，真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し，ヘプタンから５％酢酸エチル／ヘプタンにより溶出して，所望の化合物（４３ｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
【０２５３】
実施例２７：６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１１２の合成
６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１１２は，スキーム５０に示されるようにして，２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド３９から４工程で合成した。
スキーム５０
【化４８】
2010514695.tif 000060
【０２５４】
工程１−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５１）の製造：
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５１）は，スキーム４７に記載されるものと同じプロトコルを用いて，工程１において２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０６の代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−Ｈ−ベンゾイミダゾール１４８（実施例２５に記載されるようにして製造）を用いて製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（１０−１００％）の勾配で溶出して，所望の化合物１５１を得た。
【０２５５】
工程２−６−クロロ−２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５１）（０．３３０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に，室温で，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え，次にポリマー結合４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物に，テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後，溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し，有機部分を水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，蒸発乾固させた。所望の化合物１５２はさらに精製することなく用いた。
【０２５６】
工程３−（５−クロロ−２−｛５−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５３）の製造：
３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８，０．２００ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応が−２０℃の温度に達した後，テトラヒドロフラン（３００μＬ）中の２Ｍイソプロピル塩化マグネシウムの溶液を滴加した。得られた混合物を−５℃となるまで撹拌した。反応液を−２０℃に冷却した後，テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２，０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に混合物に加えた。反応液を−５℃に暖めた後，減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチルを加えた。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（５−８０％）の勾配で溶出して，所望の化合物（１５３，０．１４２ｇ，４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝７０９．４
【０２５７】
工程４−６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１１２）の製造：
６−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１１２）は，スキーム４７，工程４に記載されるものと同じプロトコルを用いて，（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール１４５の代わりに（５−クロロ−２−｛５−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５３を用いて製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中メタノール（２ｔｏ２５％）の勾配で溶出して，所望の化合物（Ｐ−２１１２，０．０５２ｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３７．１，４３９．１
【０２５８】
さらに別の化合物は，スキーム５０のプロトコルにしたがって，工程１において５−クロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４８の代わりに適当なベンゾイミダゾールを用い，工程３において３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６８の代わりに適当な置換７−アザインドールを用いて製造した。化合物Ｐ−１９７６は，この方法により製造し，シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより，ヘキサン中酢酸エチル（６０−１００％）の勾配で溶出することにより単離し，次に最終の固体をさらにアセトニトリルで洗浄した。化合物Ｐ−２１１３は，シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し，ヘキサン中酢酸エチル（２０−１００％）の勾配で溶出した。また，この方法により以下の化合物を製造した：
５−クロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１１１），
２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１１３），
２−［５−フルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１１５）。
【０２５９】
下記の表は，用いたベンゾイミダゾールをカラム２に，用いた７−アザインドールをカラム３に，得られた化合物の構造をカラム４に示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は質量分析結果を示す。
【０２６０】
【表１１】
2010514695.tif 000061
【０２６１】
実施例２８：５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０７の合成
５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２０７は，スキーム５２に示されるようにして，５−ブロモ−７−アザインドール１から１工程で合成した。
スキーム５２
【化４９】
2010514695.tif 000062
【０２６２】
ジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１，１．００ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）に，メタンスルフィン酸ナトリウム（０．６２２ｇ，６．０９ｍｍｏｌ），Ｌ−プロリン（０．１１７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（０．２００ｇ，１．０５ｍｍｏｌ），および水酸化ナトリウム（０．０４０６ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で一晩撹拌した。反応液を水性アンモニアに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％−１００％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物を白色固体（２０７，０．５０ｇ，５０．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１９５．１
【０２６３】
実施例２９：３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  Ｐ−２１７５の合成
３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸  Ｐ−２１７５は，スキーム５３に示されるようにして，３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル  Ｐ−２１７４から１工程で合成した。
スキーム５３
【化５０】
2010514695.tif 000063
【０２６４】
テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）中の３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２１７４，０．０３０ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるようにして製造）に，水（３．０ｍＬ）および水酸化リチウム（２０．０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄した。水性層を５ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約３とした後，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して，白色固体（Ｐ−２１７５，２１．３ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．０
【０２６５】
実施例３０：５，６−ジクロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１７２の合成
５，６−ジクロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１７２は，スキーム５４に示されるようにして，２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド３８から３工程で合成した。
スキーム５４
【化５１】
2010514695.tif 000064
【０２６６】
工程１−４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０９）の製造：
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３８，０．３６４ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し，水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物，１００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後，５，６−ジクロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２０８，０．４２０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮した後，酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濾液をシリカに吸着させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メタノール／ジクロロメタンで溶出して，１Ｈ−ＮＭＲにより一致する所望の化合物を得た（２０９，１４０ｍｇ，２１％）。
【０２６７】
工程２−５，６−ジクロロ−２−４−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１０）の製造：
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，５２．６ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）および４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２０９，０．１４０ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し，水酸化カリウム（０．１９３ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７２時間撹拌した。反応液をシリカに吸着させ，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メタノール／ジクロロメタンで溶出して，１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５．１により一致する所望の化合物を得た（２１０，６０ｍｇ，３３％）。
【０２６８】
工程３−５，６−ジクロロ−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１７２）の製造：
５，６−ジクロロ−２−４−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１０，０．０４１ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間加熱還流した。混合物をシリカゲルに吸着させ，シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，メタノール／ジクロロメタンで溶出して，１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０５．０，５０７．０により一致する所望の化合物を得た（Ｐ−２１７２，８．１ｍｇ，２１％）。
【０２６９】
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１７８および２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１７９
【化５２】
2010514695.tif 000065
は，スキーム５４のプロトコルにしたがって，工程１において５，６−ジクロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２０８の代わりに，それぞれ２−クロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたは２−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０５．１，５０７．１（Ｐ−２１７８）および４５５．０，４５６．５（Ｐ−２１７９）
【０２７０】
実施例３１：２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０６の合成
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１０６は，スキーム５５に示されるようにして，Ｎ−メチル−フェニレンジアミン２１１から４工程で合成した。
スキーム５５
【化５３】
2010514695.tif 000066
【０２７１】
工程１−２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１２）の製造：
Ｎ−メチル−フェニレンジアミン（１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（０．９ｇ，９．４ｍｏｌ）を５Ｎ水性塩酸（１０ｍＬ）に溶解し，５５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し，固体炭酸水素ナトリウムで塩基性にして，沈殿物を生じさせ，これを濾過し，水で洗浄し，乾燥して，所望の化合物（１．３ｇ，８７％）を得た。
【０２７２】
工程２−２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（２１３）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９，３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物，０．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後，反応液を３０分間撹拌し，２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１２，２．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え，８０℃で一晩加熱した。反応混合物を撹拌しながら水（１Ｌ）に注加し，沈殿した固体を濾過し，水で洗浄し，乾燥して，所望の化合物（２１３，４．２ｇ，８４％収率）を得た。
【０２７３】
工程３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−メタノール（２１４ａ）および２−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１４ｂ）の製造：
メタノール（１４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（２１３，４ｇ，１３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，２ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に，水酸化カリウム（５ｇ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５日間撹拌した。溶液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。層を分離し，水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，真空下で蒸発させて，粗化合物を黄色半固体として取得し，これを直接次の工程で用いた。
【０２７４】
工程４−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１０６）の製造：
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の上記のアルドール化合物２１４ａおよび２１４ｂの粗混合物（１３ｍｍｏｌ，理論収率）の溶液に，トリフルオロ酢酸（５．７ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５４ｍＬ，３３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をで２時間還流撹拌した。溶媒を真空下で除去し，残渣を酢酸エチル（１Ｌ）中に加え，飽和水性炭酸カリウムで洗浄した。層を分離し，水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，真空下で蒸発させて，粗油状固体を取得し，これをＢｏｃ保護（２０倍容量のテトラヒドロフラン，２．０当量のＢｏｃ−無水物，０．１０当量のＤＭＡＰ）処理した後，シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供した。次に単離した物質をジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸（１０倍容量）を用いて脱保護し，飽和水性炭酸カリウムを用いて中和して遊離塩基とした。ジクロロメタンを真空下で除去し，得られた生成物を濾過し，水で洗浄し，固体を酢酸エチルでスラリー化し，濾過し，乾燥して，Ｐ−２１０６（１．３ｇ，２工程で２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．２，４５３．０
【０２７５】
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１７７
【化５４】
2010514695.tif 000067
は，スキーム５５，工程３および４のプロトコルにしたがって，工程３において，２−フルオロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド２１３の代わりに４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド２１６（実施例３２を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．３，４６７．１
【０２７６】
実施例３２：４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド２１６の合成
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド２１６は，スキーム５６に示されるようにして，４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド２１５から１工程で合成した。
スキーム５６
【化５５】
2010514695.tif 000068
【０２７７】
工程１−４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２２）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２１５，４．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化ナトリウム（６０％分散物，ミネラルオイル中，０．６５ｇ，１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後，反応液を３０分間撹拌し，次にブロモエタン（１．２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加え，数時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に撹拌しながら注加し，沈殿した固体を濾過し，水で洗浄し，乾燥して，所望の化合物（２１６，３．８ｇ，８７％収率）を得た。
【０２７８】
実施例３３：２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド  Ｐ−２１７３の合成
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド  Ｐ−２１７３は，スキーム５７に示されるようにして，２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド３９から４工程で合成した。
スキーム５７
【化５６】
2010514695.tif 000069
【０２７９】
工程１−２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド（２１８）の製造：
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３９，０．３８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し，ミネラルオイル中水素化ナトリウムの６０％分散物（１２０ｍｇ）を加えた。２０分後，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩（２１７，０．５５９ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え，有機層を水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（２０−１００％）の勾配で溶出して所望の化合物（２１８，０．１２２ｇ，１７％）を得た。
【０２８０】
工程２−５−ジメチルスルファモイル−２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９）の製造：
２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド（２１８，０．１２２ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）およびポリマー結合４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ，０．０６ｍｏｌ）を加え，次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．０７２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え，水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。得られた化合物はさらに精製することなく用いた（２１９，０．１３３ｇ，８７％）。
【０２８１】
工程３−２−４−［（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル−５−ジメチルスルファモイル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０）の製造：
５−クロロ−３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４４，０．１７ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。反応液を−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の２Ｍイソプロピル塩化マグネシウムを混合物に滴加した。反応液を−５℃となるまで撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−ジメチルスルファモイル−２−（５−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９，０．１３３ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を−２０℃で混合物に一度に加えた。反応液を−５℃となるまで撹拌し，濃縮した。酢酸エチルを加え，炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（５−８０％）の勾配で溶出して，所望の化合物（２２０，０．０８３ｇ，３９％）を単離した。
【０２８２】
工程４−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド（Ｐ−２１７３）の製造
２−４−［（５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル−５−ジメチルスルファモイル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０，０．０８３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）と混合した。トリエチルシラン（０．６ｍＬ）を加え，次にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え，炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を蒸発乾固させた。ヘキサン中酢酸エチルの混合物中で破砕して精製して，所望の化合物を得た。残留物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中メタノール（５−３５％）の勾配で溶出して，所望の化合物（Ｐ−２１７３，０．０２２ｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５４４．１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４２．１
【０２８３】
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１８２
【化５７】
2010514695.tif 000070
は，スキーム５７のプロトコルにしたがって，工程１において，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩２１７の代わりに２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２２２（実施例３４を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．２
【０２８４】
実施例３４：２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２２２の合成
２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２２２は，スキーム５８に示されるようにして，（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール２２１から１工程で合成した。
スキーム５８
【化５８】
2010514695.tif 000071
【０２８５】
工程１−２−クロロメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２２）の製造：
（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（２２１，０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンと混合した。塩化チオニル（０．５１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加え，反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮した。酢酸エチルを加え，炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，セライトを通して濾過し，蒸発乾固させた。得られた所望の化合物はさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９７．２
【０２８６】
実施例３５：２−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１８０の合成
２−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  Ｐ−２１８０は，スキーム５９に示されるようにして，４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド８３から４工程で合成した。
スキーム５９
【化５９】
2010514695.tif 000072
【０２８７】
工程１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（２２３ａ）および３−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メトキシ−メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２３ｂ）の製造
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（８３，１２．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を，５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４，７．３ｇ，４８ｍｍｏｌ），メタノール（５００ｍＬ）および水酸化カリウム（２２ｇ，３３５ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を一晩室温で撹拌した。溶液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させて，所望の化合物２２３ａおよび２２３ｂを取得し，これをさらに精製することなく用いた。
【０２８８】
工程２−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２４）の製造
（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール２２３ａおよび３−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メトキシ−メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２２３ｂ（４８ｍｍｏｌ）を，アセトニトリル（１．４Ｌ），トリフルオロ酢酸（２１ｍＬ，２８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３１ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を還流しながら２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（６Ｌ）を加え，有機層を水性炭酸カリウム飽和溶液で洗浄した。層を分離し，水性層を酢酸エチル（２Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させて，所望の化合物２２４を取得し，これをさらに精製することなく用いた。
【０２８９】
工程３−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノール（２２５）の製造
３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２４，４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し，２０％パラジウム担持炭素（５０％水，湿重量２．３ｇ）ｗを加えた。混合物を水素雰囲気下で５０ｐｓｉで酢酸（１００ｍＬ）の存在下で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し，蒸発乾固されて所望の化合物２２５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０７．１
【０２９０】
工程４−２−２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｐ−２１８０）の製造
４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノール（２２５，０．２００ｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．１９０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エタノール（２２６，０．１１０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え，次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１４０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。混合物を水に加え，酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（２０−１００％）の勾配で溶出して，所望の化合物（Ｐ−２１８０，０．０１８９ｇ，６％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４４９．１
【０２９１】
実施例３６：５−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベン
【０２９２】
５−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール  Ｐ−２１８４は，スキーム６０に示されるようにして，４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド２２７から２工程で合成した。
スキーム６０
【化６０】
2010514695.tif 000073
【０２９３】
工程１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（２２８ａ）および５−クロロ−２−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［メトキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２８ｂ）の製造：
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３）を，メタノールおよび水酸化カリウムと混合した。混合物を４５分間撹拌した後，４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（２２７，実施例３３の工程１にしたがい，２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド２１７の代わりに５−クロロ−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて製造）を加え，反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え，炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中酢酸エチル（１０−１００％）の勾配で溶出して，所望の化合物２２８ａおよび２２８ｂを混合物として得た。
【０２９４】
工程２−５−クロロ−２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−２１８４）の製造：
［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（２２８ａ）および５−クロロ−２−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［メトキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェノキシメチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２２８ｂ）をアセトニトリルに溶解した。トリエチルシランを加え，次にトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え，有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中メタノール（２−２５％）の勾配で溶出して，所望の化合物Ｐ−２１８４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４４９．１
【０２９５】
実施例３７：式ＸＸＸのベンゾイミダゾール化合物の合成
【化６１】
2010514695.tif 000074
工程１−式ＸＸＸｂの化合物の製造
式ＸＸＸａのフェニルジアミン化合物（Ｒはベンゾイミダゾールの任意の置換基ｋである）およびクロロ酢酸を，典型的には４Ｎ塩酸中で１から数時間還流した後，冷却し，中和した。慣用の手段（例えば，抽出，洗浄および濾過）により単離して，式ＸＸＸｂの化合物を含む混合物を取得し，これは，所望ならばシリカゲルクロマトグラフィーにより単離することができる。Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄａｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３９，１４，１７
【０２９６】
実施例３８．式ＸＸＸの化合物の合成
【化６２】
2010514695.tif 000075
工程１−２−クロロ−アセトイミド酸エチルエステルの製造
２−クロロ−アセトイミド酸エチルエステルは，クロロアセトニトリルをエタノールとともに適当な溶媒（例えば，エーテル，ＴＨＦ）に溶解し，冷却しながら塩化水素ガスをバブリングすることにより製造することができる。塩化水素溶液を閉鎖系で１から数時間撹拌し，室温まで暖める。慣用の方法（例えば，抽出，蒸留，洗浄および濾過）により単離して，式ＸＸＸｃの化合物を含む混合物を取得し，これは所望ならばシリカゲルクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０２９７】
工程２−式ＸＸＸの化合物の製造
式ＸＸＸａのフェニルジアミン化合物（実施例３７を参照）および２−クロロ−アセトイミド酸エチルエステルＸＸＸｃを，典型的には適当な溶媒（例えば，エタノール）中で室温で１から数時間一緒に撹拌する。慣用の方法（例えば，抽出，洗浄および濾過）により精製して，式Ｘの化合物を含む混合物を取得し，これは所望ならばシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる（Ｋｏｍｏｙｉｒａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，２０９９）。
【０２９８】
実施例３９：キナーゼ活性アッセイ
ｃ−Ｋｉｔまたはｃ−Ｆｍｓの活性のアッセイは当該技術分野において知られており，例えば，米国特許公開２００７／００３２５１９（その開示の全体は本明細書に参照として組み込まれる）に記載されている。同様のアッセイを用いて，ＴｒｋＡ，ＴｒｋＢ，およびＨＧＫの活性を測定することができる。
【０２９９】
さらに別の細胞に基づくアッセイを本発明の化合物のＦｍｓ活性に相関させることができる。例えば，破骨細胞前駆体細胞（Ｌｏｎｚａから市販）が，化合物の存在下でＭ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫＬによる刺激により分化して成熟破骨細胞となる能力を，先に報告されている方法（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９４７，５８：８９−９２）と同様の方法を用いて測定することができる。この方法では，上清中の酸ホスファターゼ（すなわち，成熟破骨細胞により分泌されるＴＲＡＰ５ｂ）の量は，存在する成熟破骨細胞の数に比例する。別の例においてはＭ−ＣＳＦ依存性ネズミマクロファージ細胞（ＢＡＣ１．２Ｆ５）が化合物の存在下で増殖する能力を，先に記載されているようにして細胞を培養し（Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９８７，１３０：４２０−４２７），そして細胞培養物中のＡＴＰレベルを分析して細胞の生存を判定する（Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９３，１６０：８１−８）ことにより測定することができる。
【０３００】
化合物Ｐ−２１００，Ｐ−２１０１，Ｐ−２１０５，Ｐ−２１０６，Ｐ−２１０７，Ｐ−２１０８，Ｐ−２１０９，Ｐ−２１１０，Ｐ−２１１１，Ｐ−２１１２，Ｐ−２１１４，Ｐ−２１１７，Ｐ−２１２０，Ｐ−２１３０，Ｐ−２１３７，Ｐ−２１３９，Ｐ−２１４０，Ｐ−２１４５，Ｐ−２１４６，Ｐ−２１４８，Ｐ−２１４９，Ｐ−２１５１，Ｐ−２１５６，Ｐ−２１５７，Ｐ−２１５８，Ｐ−２１５９，Ｐ−２１６０，Ｐ−２１６１，Ｐ−２１６２，Ｐ−２１６３，Ｐ−２１６４，Ｐ−２１６５，Ｐ−２１６７，Ｐ−２１７２，Ｐ−２１７３，Ｐ−２１７４，Ｐ−２１７６，Ｐ−２１７８，Ｐ−２１８０，Ｐ−２１８４，Ｐ−２１８５は，米国特許公開ＵＳ２００７／００３２５１９（その開示の全体は本明細書に参照として組み込まれる）に記載されるｃ−Ｋｉｔアッセイの少なくとも１つにおいて，または類似のアッセイを用いて，１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３０１】
化合物Ｐ−２０９９，Ｐ−２１００，Ｐ−２１０１，Ｐ−２１０２，Ｐ−２１０３，Ｐ−２１０４，Ｐ−２１０５，Ｐ−２１０６，Ｐ−２１０７，Ｐ−２１０８，Ｐ−２１０９，Ｐ−２１１０，Ｐ−２１１１，Ｐ−２１１２，Ｐ−２１１３，Ｐ−２１１４，Ｐ−２１１５，Ｐ−２１１６，Ｐ−２１１７，Ｐ−２１１８，Ｐ−２１１９，Ｐ−２１２０，Ｐ−２１２２，Ｐ−２１２３，Ｐ−２１２４，Ｐ−２１２５，Ｐ−２１２６，Ｐ−２１２７，Ｐ−２１２８，Ｐ−２１２９，Ｐ−２１３０，Ｐ−２１３１，Ｐ−２１３２，Ｐ−２１３３，Ｐ−２１３４，Ｐ−２１３５，Ｐ−２１３７，Ｐ−２１３８，Ｐ−２１３９，Ｐ−２１４０，Ｐ−２１４１，Ｐ−２１４３，Ｐ−２１４４，Ｐ−２１４５，Ｐ−２１４６，Ｐ−２１４７，Ｐ−２１４８，Ｐ−２１４９，Ｐ−２１５０，Ｐ−２１５１，Ｐ−２１５２，Ｐ−２１５３，Ｐ−２１５４，Ｐ−２１５５，Ｐ−２１５６，Ｐ−２１５７，Ｐ−２１５８，Ｐ−２１５９，Ｐ−２１６０，Ｐ−２１６１，Ｐ−２１６２，Ｐ−２１６３，Ｐ−２１６４，Ｐ−２１６５，Ｐ−２１６６，Ｐ−２１６７，Ｐ−２１７０，Ｐ−２１７１，Ｐ−２１７２，Ｐ−２１７３，Ｐ−２１７４，Ｐ−２１７５，Ｐ−２１７６，Ｐ−２１７８，Ｐ−２１７９，Ｐ−２１８０，Ｐ−２１８１，Ｐ−２１８２，Ｐ−２１８４，Ｐ−２１８５，Ｐ−２１８６は，米国特許公開ＵＳ２００７／００３２５１９（その開示の全体は本明細書に参照として組み込まれる）に記載されるＦｍｓアッセイの少なくとも１つにおいて，または類似のアッセイを用いて，１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３０２】
化合物は，同様にアッセイして，ＴｒｋＡキナーゼ活性の阻害についてのＩＣ５０を測定した。このうち，化合物Ｐ−２０９９，Ｐ−２１００，Ｐ−２１０１，Ｐ−２１０３，Ｐ−２１０４，Ｐ−２１０６，Ｐ−２１０７，Ｐ−２１０８，Ｐ−２１０９，Ｐ−２１１０，Ｐ−２１１１，Ｐ−２１１２，Ｐ−２１１４，Ｐ−２１１５，Ｐ−２１１６，Ｐ−２１１７，Ｐ−２１４５，Ｐ−２１４６，Ｐ−２１７０，Ｐ−２１７１，Ｐ−２１７２，Ｐ−２１７３，Ｐ−２１７４，Ｐ−２１７５，Ｐ−２１７６，Ｐ−２１７８，Ｐ−２１７９，Ｐ−２１８０，Ｐ−２１８１，Ｐ−２１８２，Ｐ−２１８５，Ｐ−２１８６は，このＴｒｋＡアッセイにおいて，１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。化合物は，同様にアッセイして，ＨＧＫキナーゼ活性の阻害についてのＩＣ５０を測定した。このうち，化合物Ｐ−２０９９，Ｐ−２１００，Ｐ−２１０１，Ｐ−２１０２，Ｐ−２１０３，Ｐ−２１０４，Ｐ−２１０５，Ｐ−２１０６，Ｐ−２１０７，Ｐ−２１０９，Ｐ−２１１０，Ｐ−２１１１，Ｐ−２１１２，Ｐ−２１１３，Ｐ−２１１４，Ｐ−２１１５，Ｐ−２１１６，Ｐ−２１４６，Ｐ−２１４９，Ｐ−２１７０，Ｐ−２１７１，Ｐ−２１７２，Ｐ−２１７３，Ｐ−２１７４，Ｐ−２１７５，Ｐ−２１７６，Ｐ−２１７８，Ｐ−２１８０，Ｐ−２１８１，Ｐ−２１８２，Ｐ−２１８４，Ｐ−２１８５，Ｐ−２１８６は，１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０３０３】
実施例４０：４つのヒト癌細胞株における標準治療化学療法剤との組み合わせでの化合物の有効性
本発明の化合物，例えば，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物を，標準的化学療法剤，例えば，５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミド，またはビンブラスチンと組み合わせて，ヒト腫瘍細胞を殺す有効性について調べることができる。ヒト腫瘍細胞株，例えば，Ａ−３７５（悪性黒色腫），ＳＫ−ＭＥＬ−２（悪性黒色腫，皮膚転移），ＣＯＬＯ２０５（結腸直腸腺癌，腹水転移）またはＳＷ−６２０（結腸直腸腺癌，リンパ節転移）を式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの１またはそれ以上の化合物単独で，または上述の化学療法剤の１つとの組み合わせで処理することができる。
【０３０４】
腫瘍細胞は，湿潤雰囲気（５％ＣＯ２，９５％空気）下で３７℃で単層に成長させた。細胞は適切な培地，例えば，２ｍＭＬ−グルタミンを含み１０％ウシ胎児血清（ＲｅｆＤＥ１４−８０１Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＲｅｆＢＥ１２−７０２Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｖｅｒｖｉｅｒｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で成長させた。実験に用いるために，カルシウムまたはマグネシウムを含まないハンクス培地（ＲｅｆＢＥ１０−５４３Ｆ，Ｃａｍｂｒｅｘ）に希釈したトリプシン−ベルセン（Ｒｅｆ０２−００７Ｅ，Ｃａｍｂｒｅｘ）で５分間処理することにより腫瘍細胞を培養フラスコからはがした。培養液を加えることによりトリプシン処理を中和した。細胞は血球計算盤で計数し，生存率は０．２５％トリパンブルー排除により評価した。
【０３０５】
細胞株は，Ｍｙｃｏｔｅｃｔアッセイキット（Ｒｅｆ  １５６７２−０１７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃｅｒｇｙ−Ｐｏｎｔｏｉｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて，製造元の指針にしたがってマイコプラズマ汚染について調べた。マイコプラズマ試験は，細胞株の培養上清からアッセイして，陰性対照および陽性対照と比較した。
【０３０６】
腫瘍細胞（１０，０００／ウエル）を９６ウエル平底マイクロタイタープレート（Ｒｅｆ０５５２６０，Ｎｕｎｃ，Ｄｕｔｓｃｈｅｒ，Ｂｒｕｍａｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）に播種し，３７℃で２４時間インキュベーションした後，１０％ＦＢＳを補充した１００μｌの薬剤非含有培地で処理した。各細胞株について用いるべき各化合物のＩＣ５０を評価するためには，腫瘍細胞を，１０％ＦＢＳを補充し，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物，または５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミドまたはビンブラスチンのいずれか１つを含む最終容量２００μｌのＲＰＭＩ１６４０中でインキュベーションした。化合物は，適当な濃度範囲で，例えば，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物，５−フルオロウラシル，ダカルバジンまたはゲフィチニブについては１０−８〜１０−３Ｍで，カルボプラチン，オキザリプラチン，またはテモゾロミドについては１０−９〜１０−４Ｍで，パクリタキセルまたはＳＮ−３８については１０−１１〜１０−６Ｍで，ビンブラスチンについては１０−１５〜１０−１０Ｍで試験した。式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物をＤＭＳＯに溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。５−フルオロウラシル（５０ｍｇ／ｍｌ，Ｄａｋｏｔａ  Ｐｈａｒｍ，Ｌｅ  Ｐｌｅｓｓｉｓ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ），カルボプラチン（１０ｍｇ／ｍｌ，Ａｇｕｅｔｔａｎｔ，Ｌｙｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）およびパクリタキセル（６ｍｇ／ｍｌ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＳｐＡ，Ｒｕｅｉｌ  Ｍａｌｍａｉｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）は培養液で所望の濃度に希釈した。ダカルバジン（Ｓｉｇｍａ，Ｓａｉｎｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）およびビンブラスチン（Ｌｉｌｌｙ  Ｆｒａｎｃｅ  Ｓ．Ａ．，Ｓａｉｎｔ  Ｃｌｏｕｄ，Ｆｒａｎｃｅ）はＮａＣｌ０．９％に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。ゲフィチニブはＲＰＭＩ１６４０とＤＭＳＯの混合溶液に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した（最大最終ＤＭＳＯ濃度０．１％ｖ／ｖ）。ＳＮ−３８（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）はＤＭＳＯに溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した（最大最終ＤＭＳＯ濃度０．１％ｖ／ｖ）。テモゾロミド（ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）は注射用水に溶解し，培養液で所望の濃度に希釈した。細胞を試験物質の存在下で，３７℃で５％ＣＯ２で９６時間インキュベーションした。処理の終わりに，ＭＴＴアッセイにより細胞障害活性を測定した。
【０３０７】
ＭＴＴアッセイのためには，細胞処理の最後に，０．２２μｍ濾過済みテトラゾリウム試薬（ＭＴＴ，ＲｅｆＭ２１２８，Ｓｉｇｍａ）のリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ，ＲｅｆＢＥ１７−５１７Ｑ，Ｃａｍｂｒｅｘ）中５ｍｇ／ｍｌ溶液を各ウエルに２０μｌ加えた。培養プレートを３７℃で２時間インキュベーションした。得られた上清を除去し，各ウエルに２００μｌのＤＭＳＯに溶解したホルマザン結晶を加えた。ＶＩＣＴＯＲ３（登録商標）１４２０マルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて各ウエルの吸光度（ＯＤ）を５７０ｎｍで測定した。
【０３０８】
それぞれの細胞株に対する各化合物のＩＣ５０は，各サンプルのＯＤ測定値から決定した。細胞増殖の用量応答阻害は下記のように表される。
ＩＣ＝（薬剤に暴露した細胞のＯＤ細胞／薬剤なしのウエルのＯＤ）ｘ１００
各濃度について複数回の測定の平均を薬剤濃度に対してプロットした。用量応答曲線は，ＸＬＦｉｔ３（ＩＤＢＳ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いてプロットした。ＩＣ５０（細胞増殖の５０％阻害を与える薬剤濃度）の測定値は，半対数曲線からＸＬＦｉｔ３を用いて計算した。各細胞株において各化合物について決定されたＩＣ５０値を用いて，式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物の濃度および組み合わせで用いるべき標準的化学療法剤の濃度を求めた。
【０３０９】
ＩＣ５０の結果に基づいて，細胞を５種の濃度の式ＩＩａ，式ＩＩｂ，式ＩＩＩａ，式ＩＩＩｃまたは式ＩＶｂの化合物と，５種の濃度の５−フルオロウラシル，カルボプラチン，ダカルバジン，ゲフィチニブ，オキザリプラチン，パクリタキセル，ＳＮ−３８，テモゾロミド，またはビンブラスチンの１つとの組み合わせで処理した。化合物および細胞は上述したＩＣ５０の判定ごとに処理し，ＭＴＴアッセイによりアッセイした。
【０３１０】
結果を評価して，組み合わせが相乗的であるかまたは拮抗的であるかを判定した。化合物の相互作用は，複数薬剤有効分析により計算し，ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５）に記載される方法論にしたがう半等式原理によって行った。
【０３１１】
組み合わせ指数（ＣＩ）は，効力（ＤｍまたはＩＣ５０）と用量効果曲線の形状（ｍ値）との両方を考慮したＣｈｏｕらの式（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５；Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，２：３７１−９；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１，６１−１０２）により計算することができる。２つの化合物のＣＩの一般等式は次のとおりである：
【数１】
2010514695.tif 000076
式中，分母の（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は，ｘ％の阻害を示す化合物１および化合物２単独の用量（または濃度）であり，分子の（Ｄ）１および（Ｄ）２はｘ％を阻害する（同じ効力の）両方の化合物（１および２）の組み合わせの用量である。ＣＩ＜１，＝１，および＞１は，それぞれ相乗的効果，相加的効果および拮抗作用を示す。
【０３１２】
（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は，Ｃｈｏｕらの半有効等式（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９４，８６：１５１７−２４）から計算することができる： 
【数２】
2010514695.tif 000077
式中，Ｄｍは半有効プロットのｘ切片の逆対数から得られる半有効用量であり（ｘ＝ｌｏｇ（Ｄ）対ｙ＝ｌｏｇ｛ｆａ／（１−ｆａ）｝，またはＤｍ＝１０−（ｙ−ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）／ｍ），ｍは半有効プロットの傾きであり，ｆａは処理により影響を受けた細胞の割合である。各ＣＩは，各薬剤比濃度における平均影響割合からＣａｌｃｕＳｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ，ＵＫ）により計算することができる。
【０３１３】
本発明により企図されるある種の方法の追加の例は，以下の出願に見いだすことができる：米国特許公開２００６／０５８３３９，出願番号１１／１５４，２８７；米国特許公開２００６／０５８３４０，出願番号１１／１５４，９８８；米国特許仮出願６０／６８２，０７６，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０５８，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０６３，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０５１，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６８２，０４２，２００５年５月１７日出願；米国特許仮出願６０／６９２，７５０，２００５年６月２２日出願；および米国特許仮出願６０／６９２，９６０，２００５年６月２２日出願；米国特許仮出願６０／７３１，５２８，２００５年１０月２８日出願，米国特許出願１１／４３５，３８１，２００６年５月１６日出願および米国特許出願１１／４７３，３４７，２００６年６月２１日出願（これらのそれぞれは，すべての目的のために，すべての明細書，図面および表を含めその全体が本明細書に参照により組み込まれる）。
【０３１４】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書の一部としてここに引用されることと同じ程度に，本明細書の一部として引用される。
【０３１５】
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
【０３１６】
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。
【０３１７】
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。すなわち，これらの用語の１つを用いる本発明のある態様について，本発明にはまた，これらの用語の１つが別の用語で置き換えられている別の態様も含まれる。それぞれの態様において，用語はその確立された意味を有する。すなわち，例えば，１つの態様は一連の工程を含む方法を包含してもよく，別の態様は本質的に同じ工程からなる方法を包含し，第３の態様は同じ工程からなる方法を包含する。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【０３１８】
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
【０３１９】
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
【０３２０】
すなわち，追加の態様は本発明の範囲内であり，特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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