(57)【要約】  渦流ノズルおよびノズル出口開口部（２０）上に平坦面または突出面を含む、液体をエアロゾル化するための改良された噴霧システム。このシステムはまた、分岐口金挿入部（５０）を含むことができる。本発明は、低下したエアロゾルプルーム速度および衝撃力と併せて、超微小粒子破片および適度な咽頭付着をもたらすことができる。
2010519963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
出口開口部を囲む隆起同心リングを備える、エアロゾル式噴霧を生成するために使用されるノズルの出口開口部用のノズル面であって、前記リングが内側外周、外側外周および高さによって画成され、前記内側外周が出口開口部外周に等しく、出口開口部が第１の端部、第２の端部および外周を備える、ノズル面。
【請求項２】
前記隆起同心リングが、凸状、ドーム形、長方形および台形形状からなるグループから選択された形状を有し、前記高さが第１の出口開口部端部の平面から第２の出口開口部端部の平面まで測定された正の数である、請求項１に記載のノズル面。
【請求項３】
エアロゾル式噴霧を生成するためのノズルであって、
円錐形渦流チャンバと、
前記渦流チャンバ内へと開く入口であって、前記渦流チャンバの長手方向軸から測定されたある角度で渦流チャンバに入る入口と、
前記渦流チャンバの小さい端部で、前記渦流チャンバの小さい端部と同一線上にある円柱形出口開口部であって、外周および長さによって画成され、前記長さの一方の端部で前記渦流チャンバに近い第１の端部、および前記長さの他方の端部で前記渦流チャンバから遠い第２の端部を有する出口開口部と、
前記出口開口部の外側に取り付けられたノズル面であって、内側外周、外側外周および高さによって画成され、前記内側外周が前記出口開口部外周に位置合わせされ、前記出口開口部外周に等しいノズル面と
を備えるノズル。
【請求項４】
前記ノズル面が凸状、ドーム形、長方形および台形形状からなるグループから選択された隆起同心リング形状であり、前記高さが第１の出口開口部端部の平面から第２の出口開口部端部の平面まで測定された正の数である、請求項３に記載のノズル。
【請求項５】
前記ノズル面外側外周が、前記渦流チャンバの大きい端部の直径に等しい、または前記渦流チャンバの大きい端部の直径よりも大きい直径を含む、請求項３に記載のノズル。
【請求項６】
前記ノズル面外側外周が、前記渦流チャンバの大きい端部の直径よりも小さい直径を含む、請求項３に記載のノズル。
【請求項７】
前記ノズル面高さの寸法が前記出口開口部長さと同じである、請求項３に記載のノズル。
【請求項８】
前記入口軸から前記渦流チャンバ軸まで測定された角度が９０°よりも大きい、請求項３に記載のノズル。
【請求項９】
前記入口軸から前記渦流チャンバ軸まで測定された角度が１０５°である、請求項３に記載のノズル。
【請求項１０】
前記渦流チャンバが６０°から１２０°の円錐角を有する、請求項３に記載のノズル。
【請求項１１】
前記ノズルに接続された口金挿入部をさらに備え、前記口金挿入部が近位端および遠位端を有し、前記近位端が前記ノズル近傍に位置し、前記遠位端の前記断面積が、前記近位端の断面積の約３倍である、請求項３に記載のノズル。
【請求項１２】
前記挿入部が、前記近位端で約０．４から０．６インチの内径、前記遠位端で約０．７５から１．２５インチの内径、および約０．７５から１．５インチの長さを有する、請求項１１に記載のノズル。
【請求項１３】
低プルームエアロゾル式噴霧を生成するための改良型ノズルであって、筺体と、外側外周、直径、およびある直径を有する第１の渦流チャンバ端部を有する渦流チャンバ内に開く入口とを含み、前記入口が前記外側外周に接線方向であり、前記第１の渦流チャンバ端部にある角度で取り付けられ、出口通路がある直径を有する第２の渦流チャンバ端部に配置され、前記第１の渦流チャンバ端部の前記直径が前記第２の渦流チャンバ端部の前記直径よりも大きい直径を有し、前記出口通路はエアロゾルが排出される際に通るノズル面につながる改良型ノズルにおいて、前記出口通路を囲む隆起同心リングであるノズル面を備え、前記リングが内側外周、外側外周および高さによって画成され、前記内側外周が前記出口通路と同一線上にあり、かつ前記出口通路に等しい、改良型ノズル。
【請求項１４】
前記出口通路が、第１の端部および第２の端部を有する長さによってもまた画成され、前記第２の端部が前記渦流チャンバの遠位の端部である、請求項１３に記載のノズル。
【請求項１５】
前記隆起同心リングが、凸状、ドーム形、長方形および台形形状である形状を有し、前記高さが前記出口通路の前記第１の端部の平面から前記出口通路の前記第２の端部の平面まで測定された正の数である、請求項１３に記載のノズル。
【請求項１６】
前記ノズル面外側外周が、前記第１の渦流チャンバ端部の直径よりも大きい、または前記第１の渦流チャンバ端部の直径に等しいある直径を有する、請求項１３に記載のノズル。
【請求項１７】
前記ノズル面外側外周が、前記第１の渦流チャンバ端部の直径よりも小さい直径を有する、請求項１３に記載のノズル。
【請求項１８】
前記ノズル面高さが前記出口通路長さと同じである、請求項１４に記載のノズル。
【請求項１９】
前記入口軸から前記渦流チャンバ軸まで測定された角度が９０°よりも大きい、請求項１３に記載のノズル。
【請求項２０】
前記入口軸から前記渦流チャンバ軸まで測定された角度が１０５°である、請求項１３に記載のノズル。
【請求項２１】
前記渦流チャンバが６０°から１２０°の円錐角を有する、請求項１３に記載のノズル。
【請求項２２】
前記ノズルに接続された口金挿入部をさらに備え、前記口金挿入部が近位端および遠位端を有し、前記近位端が前記ノズルに取り付けられ、前記遠位端の前記断面積が、前記近位端の断面積の約３倍である、請求項１３に記載のノズル。
【請求項２３】
前記挿入部が、前記近位端で約０．４から０．６インチの内径、前記遠位端で約０．７５から１．２５インチの内径および約０．７５から１．５インチの長さを有する、請求項２１に記載のノズル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧式定量吸入器を必要とする薬剤の適用を含む様々な用途で使用するための加圧式噴霧用の噴霧システムに関し、このシステムはエアロゾルプルーム（ｐｌｕｍｅ）速度を低下させ、噴霧送達の効率を高める。
【背景技術】
【０００２】
加圧式定量吸入器（「ｐＭＤＩｓ」）は、「２開口吸引型（ｔｗｏ−ｏｒｉｆｉｃｅ−ａｎｄ−ｓｕｍｐ）」設計に基づく従来のＭＤＩ作動装置として当業界では一般的である。不利なことには、それらの共通点は共通の不都合さを伴う：速い噴霧速度、および不十分な粒子サイズの分布制御であり、それは患者への不十分な薬剤送達につながる。速い噴霧速度は、口腔咽頭薬剤付着が高くなる主原因の１つであることが自明であると仮定されている（Ｎｅｗｍａｎ  Ｓ．、（２００５年）「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、Ｖｏｌ．５０、Ｎｏ．９、１１７７−１１９０頁）。この問題を解決しようとする従来の試みは、噴霧速度を減少させるためのスペーサの使用によって証明されている（例えば、米国特許第４９７２８３０号）。しかし、スペーサはかさばり、スペーサ内部の薬剤付着は患者へ送達される実際の薬剤の減少につながる。プルーム力を遅くする他の方法は、複雑な整流装置またはブラフボディを装置のノズルまたは口金内に導入すること、あるいは流れ制御／混合チャンバを口金内に導入することを含む（例えば、米国特許第６６１５８２６号および第６５２７１５１号）。しかしこれらの方法は、整流装置、ブラフボディまたは他の空気流妨害物の位置で、口金内の薬剤付着を増加させる傾向をもまた有する。
【０００３】
渦流チャンバを使用してエアロゾル生成機構自体を修正すると、参照により本明細書に組み込まれているＵＳ６４１８９２５に記載されているように、噴霧のプルーム力が弱くなる。本発明によれば、（当業界で一般的な）「標準的な」凹状円錐形ノズル面とは対照的に、平坦なまたは突出したノズル面と、分岐口金挿入部とを使用することによって作動装置設計を修正すると、ノズル面、装置口金および患者の咽頭部上への薬剤付着がさらに減少する。
【０００４】
平坦または突出ノズル面が、ノズル開口部でのエアロゾル流の動力学に影響を及ぼし、それにより開口部を離れるエアロゾル噴霧内の粒子サイズ分布に影響を及ぼすということを出願人らは発見した。本発明を使用する作動に際して、キャニスタからの薬剤−噴射剤混合物が本発明のノズルの渦流チャンバにある角度で入る。混合物はチャンバの周囲に沿って流れ、それにより、混合物が軸方向の出口開口部を介して減速された速度で装置を出るまで、渦運動を起こす。本出願人らによって発見されたノズル面幾何形状が、ノズル開口部の周りの気化されない薬剤−噴射剤混合物の広がりならびに拡散を制限し、したがって、ノズル面の周りの薬剤付着を制限する。口金挿入物は、噴霧をさらに減速させるように働く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４９７２８３０号明細書
【特許文献２】米国特許第６６１５８２６号明細書
【特許文献３】米国特許第６５２７１５１号明細書
【特許文献４】米国特許第６４１８９２５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎｅｗｍａｎ  Ｓ．、（２００５年）「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ、Ｖｏｌ．５０、Ｎｏ．９、１１７７−１１９０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の噴霧システムは、平坦なまたは突出した出口開口部面および分岐口金挿入部を有する渦流ノズルを組み込み、それにより、低下したエアロゾルプルーム速度および衝撃力と併せて、超微小粒子破片および適度な咽頭付着をもたらす。本発明の様々な実施形態および関連する方法もまた、以下の説明の中で開示される。様々な実施形態は、単独で、または任意の組み合わせで所望のように使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】標準的なノズル面の横断面図である。
【図２】本発明のノズル面の実施形態の横断面図である。
【図３】本発明のノズル面の実施形態の横断面図である。
【図４】本発明のノズル面の実施形態の横断面図である。
【図５】本発明のノズル面の実施形態の横断面図である。
【図６】本発明のノズル面の実施形態の横断面図である。
【図７】台形を除く任意の構成である突出ノズル面の寸法を示す本発明のノズル面の正面図である。
【図８】台形である突出ノズル面の寸法を示す本発明のノズル面の正面図である。
【図９】標準的な定量吸入器内のノズルおよび分岐口金挿入部の横断面図である。
【図１０】標準的な吸入型ＭＤＩ作動装置と共に組み立てられた分岐口金挿入部の横断面図である。
【図１１】分岐口金挿入部の一実施形態の正面横断面図である。
【図１２】キャニスタ有効期間の開始時に、６０単位／作動インスリン製剤を使用する、Ｋｏｓ  ＶＮＡ対Ｖａｌｏｉｓ（７５μｌ定量バルブ）作動装置比較に関するデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
次に本発明は図面に関して説明されることになる。
【００１０】
図１は、ＵＳ６４１８９２５に記載された噴霧システムの横断面を示す。図１の噴霧システムの構成要素は、以降の他の図面の全体を通じて一貫している：ノズル１０は、減圧チャンバ（ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）１６を有するノズル入口１４を通る加圧された液体を受ける。減圧チャンバ１６は、減圧チャンバ入口２６、減圧チャンバ排気口２８、および渦流チャンバ１２に接線方向に取り付けられ、加圧された液体が入口１４を出て渦流チャンバ１２に入る地点にある減圧チャンバ出口１８を備える。減圧チャンバ排気口２８の軸は、渦流チャンバ１２の軸にある角度Ａで取り付けられている。角度Ａは９０°より大きく、好ましくは１０５°である。
【００１１】
渦流チャンバは、第１の渦流チャンバ端部２２が第２の渦流チャンバ端部２４よりも大きい、円錐形であることが好ましい。渦流チャンバ円錐角Ｂは６０°から１２０°であり、好ましくは９０°である。第２の渦流チャンバ端部２４は、ノズル面３０に接続されたノズル出口開口部２０に接続されている。ノズル出口開口部２０は長さ２１を有する。
【００１２】
図１に示されるように、ノズル面３０は外側ノズル面３１を含み、外側ノズル面３１は内側ノズル面リング３２を囲み、内側ノズル面リング３２は、外側面上またはノズルの患者側の出口開口部２０を直接取り囲む同心リングであり、ノズルの「キャニスタ側」の反対側にあり、内側ノズル面リング３２の内側外周が出口開口部２０の外周に等しいようになっている。図１に示された内側ノズル面リング３２は、外側ノズル面壁３１に関して、標準的かつよく知られた「凹状円錐形」幾何学的構成である。「リング」の直径は使用されるノズルに応じて異なることができるが、「凹状円錐形」としてのノズル面の構成はエアロゾルディスペンサに使用されるノズルにとって標準的である。
【００１３】
ノズル後部封止８が、ノズルが製造された後にノズルの後部を閉じるために使用される。後部封止８は、超音波溶接または当業者に知られている締まり嵌めによるなど、他のある方法を用いてノズルに取り付けられることが好ましい。本発明の噴霧システムは、当業者に知られている標準的製造方法を使用して、一体部品に製造されることもでき、ノズル後部封止８の必要性を除去することもできることが理解されるべきである。
【００１４】
図２は、内側ノズル面３２の平坦な構成を有する本発明の噴霧システムを示す。図３から図６は、突出し、ノズル出口開口部２０の周りにリングを形成する内側ノズル面３２のための様々な新規な幾何学的構成を使用する本発明の噴霧システムを示す。突出リングは内側外周３３および外側外周３４を有する。内側外周３３は出口開口部２０と同一面であり、出口開口部２０に直接位置合わせされ、出口開口部２０の外周に等しいことが好ましく、その結果、エアロゾル噴霧が出口開口部を通ってノズルの外へ移動するなめらかな面が存在し、一旦エアロゾル噴霧が出口開口部を出て内側ノズル面３２リングを通れば、サイズの相違によって引き起こされうる妨害物はまったくない。図３から図６に示されたすべての構成に関して、リングはいくつかの寸法によって画成される：出口開口部２０の長さ２１に等しい、または長さ２１よりも小さいことが好ましい高さＹ、および第１の渦流チャンバ端部２２の直径よりも大きいことがありうるが、第１の渦流チャンバ端部２２の直径に等しい、または小さいことが好ましい直径Ｘである。出口開口部は、第１の出口開口部端部２３および第２の出口開口部端部２５（その間の全長は２１である）を有し、第２の渦流チャンバ端部２４に接続された第１の出口開口部端部２３および渦流チャンバ１２の遠位である第２の出口開口部端部２５を有する。高さＹは第１の出口開口部端部２３の平面から第２の出口開口部端部２５の平面まで測定される。図３に示されるように、高さＹは２つの平面間で測定された正の数である。
【００１５】
より具体的には、図３は内側ノズル面３２を形成する突出リング用「凸状円錐形」構成を示す。この構成は、外側ノズル面３１平面と点３６ａおよび３６ｂをつなぐ平面との間の角度Ｃによって画成されることもでき、４５°または４５°未満であることが好ましい。
【００１６】
図４は、内側ノズル面３２を形成する突出リング用「長方形円錐形」構成を示す。図５は、内側ノズル面３２を形成する突出リング用「台形円錐形」構成を示す。この構成は、台形突出部の上面４０の幅Ｔによっても画成される。台形の上面は出口開口部２０の平面に平行、または同一線上にあることが好ましい。図６は、内側ノズル面３２を形成する突出リング用「凸状ドーム形」構成を示す。この構成もまた、渦流チャンバ１２の長さに好ましくは等しい曲率半径Ｒによって画成されうる。
【００１７】
図７および図８は、渦流チャンバ１２の関連するサイズに比較した、内側ノズル面３２を形成する突出リングのサイズを示す。図７は、突出リング（台形を除く上記に記載の任意の構成）を示す、本発明のノズル面の正面図である。外側外周３４は第１の渦流チャンバ端部２２の直径（破線で示された）よりも小さい。図８は台形構成を有するノズル面の正面図を提供する。
【００１８】
図９は、本発明の好ましい実施形態によるノズル１０と併せて使用される本発明の分岐口金挿入部５０を示す。比較の目的のために、図１０は、定量吸入器内の標準的吸引型ノズル７０を有する分岐口金挿入部５０を示し、それにより本発明の分岐口金挿入部が任意の型の吸入器またはエアロゾル送達装置内の任意の型のノズルと共に使用されうることを示す。
【００１９】
図９に戻ると、挿入部５０は口金６０内部に配置される。口金６０は任意の市販の入手可能な標準的吸入器口金であることができ、吸入器本体から分離されている（およびそれに接続されている）、または吸入器本体の部品として製造されるかのどちらかであることができる。挿入部５０は、当業者によって考察される任意の方法により、ノズル１０に作動可能に接続される。挿入部５０は、洗浄または他の目的のために、挿入部をノズルから分離することができるある方法によって、ノズル１０に接続されることが好ましい。別法として、挿入部５０は、ノズル１０と一体に、または口金自体で機械加工されることができる。挿入部５０は、本発明のノズル１０との接続に限定されず、エアロゾル式噴霧用の任意の他のノズル構成と共に使用されうる。
【００２０】
本発明の一態様によれば、挿入部５０の形状は、ノズル１０に近い端部５２で円形であり、ノズル１０から遠い端部５４で長円形状に次第に拡大することが好ましい。遠位端５４での断面積は近位端５２での断面積の３倍を超えることが好ましい。薬剤／吸入用途のために、最適の挿入部５０の長さは約１インチである。補給（ｍａｋｅ−ｕｐ）空気は１つまたは複数の空気入口５６を介して近位端５２で挿入部５０に入り、遠位端５４でエアロゾルと共に装置から排出される。断面積の増加は、対応するエアロゾルプルーム速度の減少の原因となる。体積保存の法則により、エアロゾル速度の減少が、分岐口金挿入部５０の長さに沿った断面積の増加にほぼ反比例することが提供される。好ましい実施形態によれば、分岐口金挿入部５０は長円または楕円形状であり、遠位端５４で小さい方の内径は約０．８インチ、遠位端５４で大きい方の内径は約１．０インチ、および挿入部５０の近位端５２の入口で内径は約０．５インチである。
【００２１】
図１１は、分岐口金挿入部５０を正面から見た別の視点を提供し、この視点を通じて空気入口５６の非対称の幾何形状を見ることができる。挿入部５０の近位端５２で任意の幾何形状が使用されて、エアロゾル補給空気のための空気入口５６を提供することができる。非対称の幾何形状が使用されうるが、噴霧送達の効率を減少させる可能性があり、挿入部５０の壁上への著しい付着の原因となりうる、挿入部５０の一方の側面にエアロゾル噴霧を偏向させることを防止するために、１つまたは複数の空気入口５６の幾何形状は対称的であることが好ましい。
【００２２】
本発明の噴霧システムの予期されない改良点が、他のノズル構成要素の以下のような注意深い相対的な寸法と併せて、平坦または突出ノズル面の設計によりさらに達成される。図１を参照すると、減圧チャンバ入口２６対減圧チャンバ排気口２８の比率は、１：１から３：１であることができ、好ましくは２：１であり、入口１４の直径対第１の渦流チャンバ端部２２の直径の比率は、２：１から１０：１であることができ、好ましくは５：１より大きく、第１の渦流チャンバ端部２２の直径対第２の渦流チャンバ端部２４の直径の比率は、５：１から２０：１であることができ、好ましくは１０：１であり、出口開口部２０の直径対長さの比率は、０．２５：１から４：１であることができ、好ましくは１：１である。
【００２３】
次に本発明は、ノズル１０に入る加圧された液体への影響に関して説明されることになる。図１に示すように、入口１４は加圧された液体を受ける。加圧された液体は、入口１４内に配置されるバルブ軸（図示せず）を介してノズル１０に送達されることが好ましい。バルブ軸（図示せず）は、バルブ軸と接触し、減圧チャンバ入口２６を囲む平坦で円形の基底部であるバルブ軸基底部２７上に直角に配置される。バルブ軸基底部２７がバルブ軸に完全に接して、接触点で空間または間隙が存在しないようになっており、もしそうでなければ減圧チャンバ入口２６でバルブ軸先端上およびその周囲に液体が付着し、または溜まる可能性がある。バルブ軸（図示せず）を介して放出された加圧された液体は減圧チャンバ入口２６を通り、渦流チャンバ１２に通ずる減圧チャンバ１６内に通る。減圧チャンバ出口１８は、高い角速度を液体に与えて、低圧の中央領域をもたらし、それによって空心渦が生成される。一般に、この渦は渦流チャンバ１２を通って回転し、接線方向および軸方向の構成要素と共に出口開口部２０を介して出る。この空心渦は、ノズルを通る噴霧事象の主な（準定常の）状態位相中に、開口部直径の約８０％であると見積もられる。渦と併せて空心が、出口開口部２０で巨大なせん断力をもたらし、噴出する環状噴霧を索状および飛沫に分散させる原因になる。噴霧事象のこの主な位相は、噴霧事象全体の半分の持続まで続くことが可能であり、微粒子の塊を含む、光を反射する幅広い噴霧をもたらす。出現する噴霧飛沫の速度は、通常、渦運動中の何らかの運動エネルギーの消失のために、渦流チャンバ１２の入口での速度よりも遅い。ノズルを出る噴霧の低速度および低慣性力ならびにより微細な粒子サイズ分布の結果として、装置の口金または患者の咽頭に付着されるのに逆らって、より多くの数の吸引できる粒子が肺に届く。噴霧事象の終了近くに、吸入装置の定量チャンバが空になるにつれて、ノズルの渦流チャンバ内への噴射剤の流れが減少する。その結果、噴霧気化中心体の直径が増加し、一方、噴霧プルームは狭くなる。噴霧は主に、パルス状に出現する微小飛沫からなる。より大きい飛沫が噴霧端部で観察され、時折非常に大きな飛沫が、「凹状円錐形」（当業界では標準的）ノズルにより短い噴出で放出される。
【００２４】
本発明の平坦または突出ノズル面の幾何形状は、気化されない薬剤／噴射剤混合物がノズル面に溜まることを防止するが、この理由は混合物が、標準的「凹状円錐形」ノズル面に起こるように、ノズル面の設計によって遮蔽されないからである。任意の気化されない混合物はノズル面の表面からしばしばはがれされ、エアロゾル噴霧と共に運搬される傾向があり、非常に大きい飛沫の形成を防止する。その結果、本発明のノズル開口部を出るエアロゾル噴霧の粒子サイズ分布はより微小になり、それはまた、患者の肺に薬剤がより正確に送達されることを促進する。
【００２５】
標準的な円錐形ノズル面は、ノズル面上への著しい薬剤付着の原因になるが、それとは対照的に、平坦なノズル面は、ノズル面上への薬剤付着を著しく減少させる。したがって、平坦または突出ノズル面を使用することは、所望の治療上の標的、例えば浸透性薬剤の場合、患者の肺に到達する薬剤の量を著しく増加させる。出口開口部の周りの薬剤残余が減少することは、開口部が懸濁製剤で詰まる危険がより少なくなり、したがって洗浄要求が適度になるということをも示す。
【００２６】
３つの異なる作動システムから放出された噴霧の速度および粒子サイズ分布を比較する別の研究は：（ａ）凹状円錐形ノズル面および標準的口金を含む標準的作動装置（入口内径＝０．４４インチ、小さい出口内径＝０．６３インチ、大きい出口内径＝０．９２インチ、最適な長さ＝１．０インチ）、（ｂ）平坦ノズル面および分岐口金挿入部を含む本発明の作動システム（入口内径＝０．５０インチ、小さい出口内径＝０．８インチ、大きい出口内径＝１．０インチ、最適な長さ＝１．０インチ）および（ｃ）市販のＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（Ｒ）作動装置（口金が先細の平坦方形チューブであり、小さい出口内径＝０．５８インチ、大きい出口内径＝０．７７インチ、ノズルからの長さ＝１．３５インチ）であり、それはその低プルーム力のために選択された。エアロゾル速度および飛沫サイズは位相ドップラ流速計を使用して測定された。Ｄａｎｔｅｃ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ａ／Ｓからの２構成、ＬＤＡ／ＰＤＡシステムが使用された。軸方向／水平方向および径方向／垂直方向の速度の成分ならびに飛沫サイズが、３つの構成に関して口金出口平面に沿って測定された。構成（ａ）および（ｂ）に対して、測定は出口開口部から３０ｍｍで取られた。作動装置開口部と測定平面との間の距離は、より長い口金のために、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（Ｒ）構成（ｃ）に対するよりも約２５％大きかった。
【００２７】
より長い口金にもかかわらず、より広いプルーム面積に亘ってより速いＰｒｏｖｅｎｔｉｌのプルームの速度（約１７．５ｍｍ２に亘り最大速度１３．５ｍ／ｓ）に比較して、改良されたシステムについての噴霧速度（約５ｍｍ２に亘り最大速度１２．１ｍ／ｓ）は、より遅く、プルームのより小さい中央面積に制限される。平均飛沫粒子サイズは、標準的ノズル／口金構成についてのプルームの中心で約２．１０μｍ、およびＰｒｏｖｅｎｔｉｌのプルームの中心で約１．７３μｍであるのに比較して、改良されたシステムの平均飛沫粒子サイズはプルームの中心で約１．２９μｍであった。これはより多くの量の噴射剤／薬剤混合物が、本発明の装置を出るより小さな粒子にエアロゾル化されることを示す。
【００２８】
上記で考察されたように、本発明によるノズルは、噴霧速度を減速させるのにも役立つ分岐口金挿入部に接続されることが好ましい。出願人らはまた、吸入器装置上のより大きな口金が使用者に口をより大きく開けさせ、使用者の口腔内で舌から硬口蓋までの開口を増加させることを発見した。これは、より多くのエアロゾル噴霧が肺深部に妨害されずに到達することを可能にすることにより、肺深部への付着を促進する。
【００２９】
ある研究では、分岐口金挿入部（入口内径＝０．５０インチ、小さい出口内径＝０．８インチ、大きい出口内径＝１．０インチ、最適な長さ＝１．０インチ）が、４ｃｍから１２ｃｍの範囲の異なる距離で測定されたプルーム力を減速させた：２８−２０ｍＮ範囲（入口内径＝０．４４インチ、小さい出口内径＝０．６３インチ、大きい出口内径＝０．９２インチ、最適な長さ＝１．０インチの標準的口金を使用）から約１５−８ｍＮ範囲（平坦面構成を有する本発明の噴霧ノズルを使用）までである。本発明の最適化されたノズルを使用するプルーム速度は、口金挿入部開始部で約２０ｍ／ｓから、出口平面で１２ｍ／ｓ未満まで減少した。
【００３０】
本発明の口金挿入部の生体外での試験は、以下に記載するように、より大きい口金が口金内の減少された薬剤付着にもつながることを示した。
【００３１】
以下のデータは、分岐口金挿入部の３つの異なる変形形態についての、懸濁薬剤製剤を使用する生体外での試験の結果であり、それぞれが、挿入部の異なる幾何形状構成だけに基づく結果の相違を区別するために標準的「凹状円錐形」ノズル面を使用する。第１および第２の構成のために使用されるデータポイントの数の相違は、付着を測定するために使用される欠陥のある装置の結果であり、しかし第３の構成の場合は、「球形」挿入部が比較の目的のみのために使用された。好ましくは、本発明は人間工学の目的のために長円分岐口金挿入部を考察する。
【表１】
2010519963.tif 000003
【００３２】
表１のデータは、ホーンおよびノズル内の薬剤付着が、口金挿入部の入口および出口直径が増加するにつれて減少することを示す。
【００３３】
別の研究が、分岐口金挿入部と併せて平坦または突出ノズル面の効果を、標準的凹状円錐形ノズル面およびより小さい口金に比較して、示すために実行された。出願人は、捕集された微小粒子破片を測定するためにアンダーセン型カスケードインパクタ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用し、患者の肺への微小粒子分布の模擬実験をした。
【表２】
2010519963.tif 000004
【００３４】
構成Ａは、以下の寸法の長円口金ホーンを有する平坦な内側ノズル面を使用した：０．４４インチの口金ホーン入口内径、０．８インチの口金ホーン出口の小さい軸、および１．０インチの口金ホーン出口の大きい軸内径である。
【００３５】
構成Ｂは、分岐口金挿入部の好ましい寸法を有する平坦な内側ノズル面を使用した：０．５インチの口金ホーン入口の内径、０．８インチの口金ホーン出口の小さい軸、および１．０インチの口金ホーン出口の大きい軸内径である。
【００３６】
構成Ｃは、以下の寸法の長円口金ホーンを有する標準的な凹状円錐形ノズル面を使用した：０．４４インチの口金ホーン入口の内径、０．６３インチの口金ホーン出口の小さい軸、および０．９２インチの口金ホーン出口の大きい軸内径である。
【００３７】
構成Ｄは、突出凸状円錐形面（図３参照）および好ましい分岐口金挿入部を使用した（０．５インチの口金ホーン入口の内径、０．８インチの口金ホーン出口の小さい軸、および１．０インチ口金ホーン出口の大きい軸内径）。
【００３８】
表２のデータは、捕集されたｒｈインスリンの３５単位／作動の噴霧当たりの粒子の平均パーセンテージを示す。ノズル、ホーンおよび患者の咽頭（カスケードインパクタの最上のプレート０、１および２を使用して模擬実験された）内の大きい粒子の付着は、標準的内側ノズル面およびより小さい口金挿入部（構成Ｃ）に比較して、平坦および突出内側ノズル面ならびに長円口金挿入部を利用する、構成Ａ、ＢおよびＤで減少する。さらにカスケードインパクタ試験を使用する低い方のプレートで捕集された微小粒子破片は、標準的内側ノズル面および標準的口金（構成Ｃ）を使用するよりも、平坦および突出内側ノズル面ならびに口金挿入部（構成Ａ、ＢおよびＤ）を使用する方がより大きい。このデータは、最適化された構成Ａ、ＢまたはＤの１つを使用する、各ひと吹きまたは各噴霧で患者に投与されるより多くの量の薬剤が肺深部に到達することを示す。
【００３９】
別の研究が、以降「ＶＮＡ」と呼ばれる、本発明の作動システムからの薬剤付着および捕集された微小粒子破片を、アンダーセン型カスケードインパクタを使用して、別の市販の作動装置に比較した。以下のシステムが比較された：
（１）本発明のＶＮＡ（０．０１０インチ／０．２５４ｍｍノズル開口部、突出凸状円錐形ノズル面、および口金挿入部入口内径＝０．５０インチ：小さい出口内径＝０．８インチ、大きい出口内径＝１．０インチ、最適の長さ＝１．０インチ）、および
（２）Ｖａｌｏｉｓの作動装置（標準的口金を使用する０．０１２インチすなわち０．３ｍｍノズル開口部、吸引型ノズル：小さい出口内径＝０．７０インチ、大きい出口内径＝０．８６７インチ、ノズルからの長さ＝０．７５インチの寸法を有するまっすぐな長円チューブ）。
【００４０】
６０単位／作動インスリンおよび２０単位／作動インスリンを使用するこれらの２つのシステムでの試験結果が観察された。３つの「噴霧」または試料が、３回の準備噴霧後のキャニスタ有効期間の「開始」時点と合計１１４回の噴霧（３回の準備噴霧、３回の試料噴霧および１０８回の「消費」噴霧）後のキャニスタ有効期間の「終了」時点の両方で各キャニスタから取り出された。
【００４１】
キャニスタ２２１、２２２および２２３は「急速噴射」ｒｈインスリンおよびＨＦＡ１３４ａ製剤を含み、Ｋｏｓ  ＶＮＡを試験するために使用された。表３は、キャニスタ有効期間の開始時にＫｏｓ  ＶＮＡ内で試験された６０単位／作動を含む試験キャニスタ２２１、２２２および２２３の３回準備噴霧後の試験結果を提供する。３つの試料が各キャニスタから取り出され、平均化された。
【表３】
2010519963.tif 000005
【００４２】
キャニスタ２２４、２２５および２２６は、キャニスタ２２１から２２３内で試験されたのと同じｒｈインスリンおよびＨＦＡ１３４ａ製剤を含み、Ｖａｌｏｉｓ装置を試験するために使用された。表４は、Ｖａｌｏｉｓ装置内で３回の準備噴霧後、キャニスタ有効期間の開始時で６０単位／作動を含むキャニスタ２２４、２２５および２２６の試験結果を提供する。３つの試料が各キャニスタから取り出され、平均化された。
【表４】
2010519963.tif 000006
【００４３】
キャニスタ有効期間の開始時でのこれらの６０単位／作動試験から、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する回収総量の６７％が、微小粒子＜４．７μｍであった。Ｖａｌｏｉｓ装置からの回収総量のわずか４４％が、微小粒子＜４．７μｍであった。回収総計（装置からの測定を含む）の７％未満が、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する装置自体内に付着した。１４％超がＶａｌｏｉｓ装置内に付着した。
【００４４】
表５は、キャニスタ有効期間の終了時に３回の準備噴霧、３つの試料および１０８回消費噴霧後のＫｏｓ  ＶＮＡを使用する２２１から２２３までのキャニスタおよびＶａｌｏｉｓ装置を使用する２２４から２２６までのキャニスタの６つのすべてのキャニスタから収集されたデータの要約である。
【表５】
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【００４５】
キャニスタ有効期間の終了時のこれらの６０単位／作動試験から、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する回収総量の５４％が、微小粒子＜４．７μｍであった。Ｖａｌｏｉｓ装置からの回収総量のわずか４２％が、微小粒子＜４．７μｍであった。粒子量の６％未満が、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する装置自体内に付着し、それとは対照的に、１４％がＶａｌｏｉｓ装置内に付着した。
【００４６】
この試験の第２の反復が、ｒｈインスリン／ＨＦＡ１３４ａ製剤の２０単位／噴霧を含むキャニスタを使用して完了した。キャニスタ２２１、２２２および２２３が、Ｋｏｓ  ＶＮＡを試験するために使用された。キャニスタ２２４、２２５および２２６が、Ｖａｌｏｉｓ装置を試験するために使用された。表６は、キャニスタ有効期間の開始時にキャニスタ２２１から２２６までのテスト結果を以下に提供する。３つの試料が各装置から取り出され、３回の準備噴霧後に平均化された。
【表６】
2010519963.tif 000008
【００４７】
キャニスタ有効期間の開始時のこれらの２０単位／作動試験から、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する回収総量の６７％が、４．７μｍの微小粒子であった。Ｖａｌｏｉｓ装置からの回収総量のわずか５４％が、微小粒子＜４．７μｍであった。回収総計の８％がＫｏｓ  ＶＮＡの中で測定され、Ｖａｌｏｉｓ装置内で測定された１４％と比較された。
【００４８】
表７は、キャニスタ有効期間の終了時に２０単位／作動を含むキャニスタ２２１から２２６までのテスト結果を以下に提供する。３つの試料が、３回の準備噴霧、３回の試料噴霧および１０８回の消費噴霧後に各装置から取り出された。
【表７】
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【００４９】
キャニスタ有効期間の開始時のこれらの２０単位／作動試験から、Ｋｏｓ  ＶＮＡを使用する回収総量の６２％が、微小粒子＜４．７μｍであった。Ｖａｌｏｉｓ装置からの回収総量のわずか５２％が、微小粒子＜４．７μｍであった。回収総計の９％がＫｏｓ  ＶＮＡ装置中で測定され、Ｖａｌｏｉｓ装置内で測定された２２％と比較された。
【００５０】
これらの結果は、キャニスタ有効期間の開始および終了時の両方で、本発明の噴霧システムがＶａｌｏｉｓシステムより性能が優れていることを示す。Ｖａｌｏｉｓ装置内に付着した著しく多量の量の薬剤があり、１４−２２％であるのに対して、Ｋｏｓ  ＶＮＡではキャニスタ有効期間の開始または終了時のどちらでも９％未満である。ＶＮＡから捕集された微小粒子破片は、３．３μｍ未満および４．７μｍ未満の両方に関して著しく大きい。この薬剤付着測定は、プルーム速度の間接的測定であり、ＶＮＡプルームの速度がＶａｌｏｉｓプルームの速度よりも低速であることを示し、インパクタの上部プレートあるいは装置または患者の咽頭内に捕集されるのに逆らって、より多くの数の微小粒子が低い方のカスケードインパクションプレートフィルタに到達することができることを示す。
【００５１】
Ｋｏｓ  ＶＮＡとＶａｌｏｉｓ装置との作動装置比較が図１２に示されている。
【００５２】
本発明は、本発明の範囲および本質的特徴から離れずに、本明細書で説明された方法とは別の特定の方法で実行されることができる。さらに、開示された装置および方法の様々な態様が、所望されるように単独でまたは任意の組み合わせで使用されることができる。したがって、開示された実施形態は、制限的ではなく説明としてのすべての観点から考察されるものであり、添付の特許請求の範囲の意味および等価の範囲内で生じるすべての変形形態が、本明細書に包含されるように意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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