(57)【要約】  本発明は、置換イミダゾ−、ピラゾロピラジン類およびイミダゾトリアジン類、およびそれらを製造するための方法、および疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010532772.tif 000110
〔式中、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し、
ＷはＣＨを示し、
ＡはＣＲ１５を示すか、
または、
ＵはＣＨを示し、
ＶはＣＲ１２を示し、
ＷはＮを示し、
ＡはＣＲ１５を示すか、
または、
ＵはＣＲ１６を示し、
ＶはＮを示し、
ＷはＣＲ１７を示し、
ＡはＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４を示し
｛ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを示す］、
Ｒ１は、式
【化２】
2010532772.tif 000111
［式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０または１の数を示し、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを示し
（ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを示し
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イルまたは１，２−ピラゾール−５−イルを示し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択され
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イルおよび１，２−ピラゾール−５−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示す］
で示される基を示し、
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５から１０員ヘテロアリールを示す
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、５もしくは６員ヘテロシクリルメチルおよび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）、
または、
アリール上の置換基のうち２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサンを形成する｝〕
で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４を示し
｛ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび５もしくは６員ヘテロシクリルからなる群から選択される
（ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを示す］、
Ｒ１が式
【化３】
2010532772.tif 000112
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０または１の数を示し、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを示し
（ここで、Ｒ１０は水素またはメチルを示す）、
Ｙは、ＮＲ１１またはＳを示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルまたは１，３−チアゾル−４−イルを示し
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，３−オキサジアゾール−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ４は、水素またはメチルを示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素またはメチルを示し、
Ｒ９は、水素またはメチルを示す｝
で示される基を示し、
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを示す
｛ここで、アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、５もしくは６員ヘテロシクリルメチルおよび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）｝
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−ＣＨ２Ｒ１３を示し
｛ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを示し
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は水素を示し、
Ｒ１６は水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は水素またはメチルを示す］、
Ｒ１が式
【化４】
2010532772.tif 000113
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０の数を示し、
ＸはＮＲ１０を示し
（ここで、Ｒ１０は水素を示す）、
ＹはＮＲ１１を示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルまたは１，３−チアゾル−４−イルを示し
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）、
Ｒ４は、水素を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素を示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素を示し、
Ｒ９は、水素またはメチルを示す｝
で示される基を示し、
Ｒ２が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを示す
（ここで、フェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルからなる群から選択される）
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
｛ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝、
Ｒ１５は水素を示し、
Ｒ１６はメチルを示し、
Ｒ１７はメチルを示す］
Ｒ１が
【化５】
2010532772.tif 000114
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０の数を示し、
ＸはＮＲ１０を示し
（ここで、Ｒ１０は水素を示す）
ＹはＮＲ１１を示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）
Ｒ３は式
【化６】
2010532772.tif 000115
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｍは水素またはアミノを示す）
で示される基を示し、
Ｒ４は、水素を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素を示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素を示し、
Ｒ９は、水素を示す｝、
で示される基を示し、
Ｒ２がフェニルを示す
（ここで、フェニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）
ことを特徴とする、請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
［Ａ］式
【化７】
2010532772.tif 000116
〔式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＲ２は請求項１に定義の意味を有し、
そして、Ｘ１はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を示す〕
で示される化合物を、式
【化８】
2010532772.tif 000117
〔式中、Ｒ１は請求項１に定義の意味を有する〕
で示される化合物と反応させるか、または、
［Ｂ］式
【化９】
2010532772.tif 000118
〔式中、Ｒ１は請求項１に定義の意味を有し、
そして、ＡはＣＲ１５を示し
（ここで、Ｒ１５は請求項１に定義の意味を有する）、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し
（ここで、Ｒ１２は請求項１に定義の意味を有する）、
ＷはＣＨを示し、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはヨウ素または臭素を示す〕
で示される化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化１０】
2010532772.tif 000119
〔式中、Ｒ２は請求項１に定義の意味を有し、そして、
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコラート、または−ＢＦ３−Ｋ＋を示す〕
で示される化合物と反応させ、式
【化１１】
2010532772.tif 000120
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義の意味を有し、
そして、ＡはＣＲ１５を示し
（ここで、Ｒ１５は請求項１に定義の意味を有する）、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し
（ここで、Ｒ１２は請求項１に定義の意味を有する）、
ＷはＣＨを示す〕
で示される化合物を得ることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を製造するための方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血液疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
血液疾患の処置および／または予防のための請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項９に記載の医薬または請求項７または請求項８の記載にしたがって得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物の血液疾患を処置するための方法。
【請求項１２】
骨髄、末梢血または臍帯血からの成体造血幹細胞の効率的なエキソビボ増殖のための請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の化合物を加えることを特徴とする、骨髄、末梢血または臍帯血からの成体造血幹細胞のエキソビボ増殖のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換イミダゾ−、ピラゾロピラジン類およびイミダゾトリアジン類、およびそれらを製造するための方法、および疾患、特に血液疾患、好ましくは白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）はセリン／トレオニンキナーゼのファミリーに属する。特異的基質はとりわけ細胞骨格タンパク質および転写因子である。２個のイソ型であるＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βがこれまでに同定されている（Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81）。両方のイソ型は主に静止非増殖細胞において構造的に活性である。
【０００３】
ＧＳＫ３βはＷｎｔ／Ｗｉｎｇｌｅｓｓシグナル伝達経路内で最も重要である。後者は最も重要な、進化的に保存されたシグナル伝達系の１つである。Ｗｎｔシグナルは胚形成中の非常に初期のパターン形成プロセスを調節し、それらは中胚葉形成および多数の臓器を誘導し、そして、それらは幹細胞の増殖および分化を調節する（Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56）。Ｗｎｔシグナル伝達経路の細胞内コンパートメント化があり、したがって種々のプロセスを制御することを可能にしている。Ｗｎｔカスケード内で、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３は、とりわけ構造分子アキシン、腫瘍抑制タンパク質ＡＰＣおよび転写補助因子β−カテニンが属するマルチタンパク質複合体の一部を形成する。この文脈では、β−カテニンはＧＳＫ３βの主な基質である。このＧＳＫ３β介在リン酸化の結果はβ−カテニンのプロテアソーム分解である。ＧＳＫ３活性の阻害は、細胞のβ−カテニンを蓄積させ、次に細胞核へ転移させる。そこで、β−カテニンは転写複合体の補助因子として作用し、したがって、部分的に定義の標的遺伝子の発現に関与する。
【０００４】
放射線療法または化学療法は、癌を調節するための標準アプローチの一部である。治療の両方の型はそれらの標的細胞に関して非特異的であり、すなわち腫瘍細胞だけでなく、非形質転換の増殖する細胞もまた影響される。これらの非形質転換の増殖する細胞は、また、とりわけ好中球顆粒球へ発達する造血前駆細胞を含む。好中球の数の有意な減少を好中球減少症と言う。化学療法または放射線治療により引き起こされる好中球減少症は、臨床的に感染への感受性の増加となる。好中球減少症が存在するとき、罹患率および、状況次第で、また治療の死亡率が増加する（O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636）。
【０００５】
ＧＳＫ３活性の阻害は造血幹細胞の増殖および分化の速度増大を引き起こし、したがって、治療に誘導される好中球減少症に関する治療的介入のために利用することができる。
【０００６】
ＷＯ９９／０６４４０１は、糖尿病の処置のためのソマトスタチン受容体リガンドとしてとりわけイミダゾピラジン類を記載している。ＷＯ２００４／０２６８７７、ＵＳ２００６／０１８３７４６、ＵＳ２００６／０１０６０２３およびＷＯ２００７／０５８８７３は、癌の処置のためのイミダゾピラジニルアミン類の使用を記載している。癌の処置のためのピラゾロ−およびイミダゾピラジン類は、ＷＯ２００６／０４４６８７に記載されている。ＷＯ０３／０００６９３は、神経変性疾患の処置のためのＰＤＥ１０阻害剤としてイミダゾトリアジン類を特許請求している。ＷＯ２００７／１４５９２１は癌の処置のためのタンパク質キナーゼ阻害剤としてイミダゾピラジン類を記載している。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の１つの目的は、血液疾患、好ましくはヒトおよび動物の好中球減少症の処置用のＧＳＫ３β阻害剤としての新規化合物を提供することである。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2010532772.tif 000002
〔式中、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し、
ＷはＣＨを示し、
ＡはＣＲ１５を示すか、
または、
ＵはＣＨを示し、
ＶはＣＲ１２を示し、
ＷはＮを示し、
ＡはＣＲ１５を示すか、
または、
ＵはＣＲ１６を示し、
ＶはＮを示し、
ＷはＣＲ１７を示し、
ＡはＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４を示し
｛ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メチルチオまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを示す］、
【０００９】
Ｒ１は、式
【化２】
2010532772.tif 000003
［式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０または１の数を示し、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを示し
（ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
ＹはＮＲ１１またはＳを示し
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イル、１，３−チアゾル−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イルまたは１，２−ピラゾール−５−イルを示し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択され
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）ピリミド−４−イル、２−（モノ−Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ）ピリミド−４−イル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イルおよび１，２−ピラゾール−５−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される｝、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを示す］
で示される基を示し、
【００１０】
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５から１０員ヘテロアリールを示す
｛ここで、アリールおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、５もしくは６員ヘテロシクリルメチルおよび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択されるか
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）、
または、
アリール上の置換基のうち２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって１，３−ジオキソランまたは１，４−ジオキサンを形成する｝〕
で示される化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１２】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な成分を既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１３】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１６】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。“プロドラッグ”なる用語は、それ自体、生物学的に活性または不活性であるが、体内の滞留時間中に本発明の化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解により）化合物を包含する。
【００１８】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニルの“アルコ（alk）”および“アルキル”は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１９】
アルコキシは、例えば、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２０】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１から４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、または、各アルキル置換基中に１から４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
【００２１】
モノアルキルアミノは、１個の直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアルキルアミノ基、例えば、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノを表す。
【００２２】
モノシクロアルキルアミノは、１個のシクロアルキル置換基を有し、アミノ基の他の置換基が水素であるシクロアルキルアミノ基、例えば、好ましくは、シクロプロピルアミノおよびシクロブチルアミノを表す。
【００２３】
アルキルカルボニルは、例えば、好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２４】
アルコキシカルボニルは、例えば、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２５】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１から４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基、または、各アルキル置換基中に１から４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
【００２６】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２７】
アルキルスルホニルは、例えば、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２８】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基、例えば、好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１から４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基、または、各アルキル置換基中に１から４個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニル基を表す。
【００２９】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを表す。
【００３０】
シクロアルキルは、一般に３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基、例えば、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００３１】
シクロアルキルアミノは、シクロアルキル置換基を有し、アミノ基の他の置換基が水素またはアルキル基であるシクロアルキルアミノ基、例えば、好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００３２】
ヘテロシクリルは、５または６個の環原子および３個まで、好ましくは２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２（ここで、窒素原子は、また、Ｎ−オキシドを形成してもよい）の一群からのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環式基を表す。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であり得る。２個までのＯ、ＮおよびＳの一群からのヘテロ原子を有する５または６員単環式飽和ヘテロシクリル基、例えば、好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルを表す。
【００３３】
ヘテロアリールは、５から１０個、好ましくは５または６個の環原子および５個まで、好ましくは４個までの、Ｓ、ＯおよびＮ（ここで、窒素原子は、また、Ｎ−オキシドを形成してもよい）の一群からのヘテロ原子を有する芳香族性単環式もしくは二環式基、例えば、好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルを表す。
【００３４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３５】
Ｒ１を表し得る基の式において、傍に＊が各々存在する線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を意味せず、Ｒ１が結合している原子への結合の一部を形成する。
【００３６】
好ましくは、
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、−ＣＨ２Ｒ１３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１４を示し
｛ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよび５もしくは６員ヘテロシクリルからなる群から選択される
（ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
そして、
ここで、
Ｒ１４は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し
（ここで、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
そして、
ここで、ヘテロシクリルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを示す］、
【００３７】
Ｒ１が、式
【化３】
2010532772.tif 000004
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０または１の数を示し、
Ｘは、ＮＲ１０、ＳまたはＯを示し
（ここで、Ｒ１０は水素またはメチルを示す）、
ＹはＮＲ１１またはＳを示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルまたは１，３−チアゾル−４−イルを示し
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，３−オキサジアゾール−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ４は、水素またはメチルを示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素またはメチルを示し、
Ｒ９は、水素またはメチルを示す｝
で示される基を示し、
【００３８】
Ｒ２が、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルを示す
｛ここで、アリール、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ベンジルオキシ、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロシクリルカルボニル、５もしくは６員ヘテロシクリルメチルおよび５もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロアリールは、１から３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される）｝
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
好ましくは、また、
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたは−ＣＨ２Ｒ１３を示し
｛ここで、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝、
そして、
ここで、
Ｒ１３は、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを示し
（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される）、
Ｒ１５は、水素を示し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを示し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを示す］、
【００４０】
Ｒ１が式
【化４】
2010532772.tif 000005
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０の数を示し、
ＸはＮＲ１０を示し
（ここで、Ｒ１０は水素を示す）、
ＹはＮＲ１１を示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１，３−チアゾル−２−イルまたは１，３−チアゾル−４−イルを示し
（ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、１，３−チアゾル−２−イルおよび１，３−チアゾル−４−イルは、１または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、２−アミノピリミド−４−イルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される）、
Ｒ４は、水素を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素を示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素を示し、
Ｒ９は、水素またはメチルを示す｝
で示される基を示し、
【００４１】
Ｒ２が、フェニル、チエニル、ピラゾリルまたはピリジルを示す
（ここで、フェニル、チエニル、ピラゾリルおよびピリジルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびモルホリニルカルボニルからなる群から選択される）
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
特に好ましくは、
ＵがＮを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＣＨを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＨを示し、
ＶがＣＲ１２を示し、
ＷがＮを示し、
ＡがＣＲ１５を示すか、
または、
ＵがＣＲ１６を示し、
ＶがＮを示し、
ＷがＣＲ１７を示し、
ＡがＮを示す、
のいずれかであり
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
｛ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝、
Ｒ１５は水素を示し、
Ｒ１６はメチルを示し、
Ｒ１７はメチルを示す］
【００４３】
Ｒ１が
【化５】
2010532772.tif 000006
｛式中、
＊はヘテロ環への結合点であり、
ｎは０の数を示し、
ＸはＮＲ１０を示し
（ここで、Ｒ１０は水素を示す）
ＹはＮＲ１１を示し
（ここで、Ｒ１１は水素またはメチルを示す）
Ｒ３は式
【化６】
2010532772.tif 000007
（式中、
＃はＹへの結合点であり、
Ｌは、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｍは、水素またはアミノを示す）
で示される基を示し、
Ｒ４は、水素を示し、
Ｒ５は、水素またはメチルを示し、
Ｒ６は、水素を示し、
Ｒ７は、水素またはメチルを示し、
Ｒ８は、水素を示し、
Ｒ９は、水素を示す｝、
で示される基を示し、
【００４４】
Ｒ２がフェニルを示す
（ここで、フェニルは、１から２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群から選択される）
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が挙げられる。
【００４５】
好ましくは、また、ＵがＮを示し、ＶがＣＲ１２を示し、ＷがＣＨを示し、そして、ＡがＣＨを示すか、または、ＵがＣＨを示し、ＶがＣＲ１２を示し、ＷがＮを示し、そして、ＡがＣＨを示すか、または、ＵがＣＲ１６を示し、ＶがＮを示し、ＷがＣＲ１７を示し、そして、ＡがＮを示す
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示し
｛ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝、
Ｒ１６はメチルを示し、
そして、
Ｒ１７はメチルを示す］、
式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４６】
好ましくは、また、ＵがＮを示し、ＶがＣＲ１２を示し、ＷがＣＨを示し、そして、ＡがＣＨを示す
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示す
｛ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝］、
式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４７】
好ましくは、また、ＵがＣＨを示し、ＶがＣＲ１２を示し、ＷがＮを示し、そして、ＡがＣＨを示す
［ここで、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルを示す
｛ここで、ピペリジニルカルボニルおよびモルホリニルカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
そして、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される
（ここで、ピペラジニルおよびモルホリニルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メチルおよびエチルからなる群から選択される）｝］、
式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４８】
好ましくは、また、ＵがＣＲ１６を示し、ＶがＮを示し、ＷがＣＲ１７を示し、そして、ＡがＮを示す（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はメチルを示す）、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、Ｒ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｒ３を示す（ここで、Ｒ３は５−シアノピリド−２−イルを示す）、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、ｎが０の数を示す、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、ＸがＮＲ１０を示す（ここで、Ｒ１０は水素を示す）、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、ＹがＮＲ１１を示す（ここで、Ｒ１１は水素を示す）、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、Ｒ３が５−シアノピリド−２−イルを示す、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
好ましくは、また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素を示す、式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明はさらに、
［Ａ］式
【化７】
2010532772.tif 000008
〔式中、Ａ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＲ２は上記の意味を有し、
そして、Ｘ１はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を示す〕
で示される化合物を、式
【化８】
2010532772.tif 000009
〔式中、Ｒ１は上記の意味を有する〕
で示される化合物と反応させるか、または、
［Ｂ］式
【化９】
2010532772.tif 000010
〔式中、Ｒ１は上記の意味を有し、
そして、ＡはＣＲ１５を示し
（ここで、Ｒ１５は上記の意味を有する）、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し
（ここで、Ｒ１２は上記の意味を有する）、
ＷはＣＨを示し、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはヨウ素または臭素を示す〕
で示される化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化１０】
2010532772.tif 000011
〔式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコラート、または−ＢＦ３−Ｋ＋を示す〕
で示される化合物と反応させ、式
【化１１】
2010532772.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、
そして、ＡはＣＲ１５を示し
（ここで、Ｒ１５は上記の意味を有する）、
ＵはＮを示し、
ＶはＣＲ１２を示し
（ここで、Ｒ１２は上記の意味を有する）、
ＷはＣＨを示す〕
で示される化合物を得る、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物を製造するための方法を提供する。
【００５０】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の部分集合である。
【００５１】
工程［Ａ］の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、適当なとき塩基の存在下で、適当なときマイクロ波中で、好ましくは５０℃から２００℃の範囲の温度で３ｂａｒまでの大気圧下で実施する。
【００５２】
塩基の例は、アルカリ金属炭素塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または、有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、または他の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムが挙げられる。
【００５３】
不活性溶媒の例は、塩化メチレンもしくはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、または、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒、またはこれらの溶媒の混合物であり；好ましくはイソプロパノールまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００５４】
工程［Ｂ］の反応は、一般的に、不活性溶媒中で、触媒の存在下で、適当なとき添加剤の存在下で、適当なときマイクロ波中で、好ましくは室温から１５０℃の範囲の温度で３ｂａｒまでの大気圧下で実施する。
【００５５】
鈴木反応条件のための触媒の例は、慣用のパラジウム触媒であり；好ましくは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリスシクロヘキシルホスフィン、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウムダイマー、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウムまたはパラジウム（ＩＩ）アセテート／ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの触媒が挙げられる。他の適当なパラジウム源はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【００５６】
添加剤の例は、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり；好ましくは、例えば、酢酸カリウムおよび／または炭酸ナトリウム水溶液などの添加剤が挙げられる。
【００５７】
不活性溶媒の例は、エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、またはカルボキサミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンまたはアセトニトリル、または溶媒とアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールの混合物、および／または水であり；好ましくはジオキサンまたはアセトニトリル、または、これらの溶媒の１つと水との混合物が挙げられる。
【００５８】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は既知であるか、適当な出発物質から既知の方法により合成することができるか、または実施例の部に記載の工程（実施例３Ａから５Ａ、実施例９Ａ、実施例１０Ａから１２Ａおよび実施例１３Ａから１６Ａ）またはJ. Org. Chem. (2005), 70 (18), 7331-7337およびＷＯ０３／０００６９３に準じて製造することができる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、適当な出発物質から既知の方法により合成することができるか、または実施例の部に記載の工程（実施例１Ａから２Ａおよび実施例６Ａから８Ａ）に準じて製造することができる。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物は既知であるか、適当な出発物質から既知の方法により合成することができる。
【００６１】
出発物質および式（Ｉ）の化合物の製造は下記合成スキームにより例示説明できる。
【００６２】
スキーム１：イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの製造
【化１２】
2010532772.tif 000013
【００６３】
スキーム２：ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの製造
【化１３】
2010532772.tif 000014
【００６４】
スキーム３：イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの製造
【化１４】
2010532772.tif 000015
【００６５】
本発明の化合物は予測することができなかった有益な範囲の薬理学的および薬物動態学的効果を示す。
【００６６】
したがって、それらはヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適当である。
【００６７】
本発明はさらに、障害、好ましくは血液疾患、とりわけ白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００６８】
したがって、本発明の化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、変性、認知症、鬱病、攻撃性、脳血管虚血、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、神経外傷性障害、例えば、卒中；２型糖尿病および関連障害、例えば、メタボリック・シンドロームまたは肥満、１型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、高カルシウム血症、高血糖症、高脂血症、グルコース・ガラクトース吸収不全症、一般的内分泌機能障害、例えば、膵炎；血液疾患、例えば、後天性および先天性好中球減少症、医薬誘発好中球減少症、寄生虫誘発好中球減少症、化学療法誘発好中球減少症、顆粒球減少症、後天性および先天性白血球減少症、後天性および先天性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、後天性および先天性血小板減少症、白血球機能障害、血液凝固の機能障害、胚および成体幹細胞のエキソビボ増殖、胚および成体幹細胞のエキソビボ分化、骨髄、移植片対宿主反応；癌、例えば、緑内障、乳房癌腫、大腸腫瘍、消化器腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、骨髄腫瘍、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、前立腺腫瘍、肺癌、腎臓腫瘍；喘息、進行性の完全に可逆性ではない呼吸管の閉塞症、肺炎、肺機能障害；炎症性障害、例えば、自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、グラム陰性およびグラム陽性菌による感染、ウイルス感染、真菌感染症、例えば、カンジダ・アルビカンス、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ関連感染、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎、寄生虫感染；脱毛；精子運動性低下；創傷治癒；骨粗鬆症、骨髄障害、骨および関節障害；心疾患、例えば、心臓の欠陥、心不全、心臓線維症、心不整脈、心筋梗塞、医薬または物質誘発心毒性、アテローム性動脈硬化症、高血圧の予防および／または処置のために適当である。
【００６９】
本発明の化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病および統合失調症、ＩＩ型糖尿病および関連障害、癌、白血球減少症および／または好中球減少症の予防および／または処置のために特に適当である。
【００７０】
本発明の化合物は、さらに、効率的な骨髄、末梢血または臍帯血からの成体造血幹細胞のエキソビボ増殖のために使用することもできる。
【００７１】
次にこの方法で増殖させたこれらの細胞を、骨髄機能廃絶治療により誘発される血球減少症を抑制するために、または、治療的移植方法の枠組み内で、または、血液全身性障害、例えば、白血病のために、または、遺伝子治療のために増殖後に遺伝子的に操作された細胞と共に、使用することができる。
【００７２】
本発明はさらに、障害、とりわけ前記障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はさらに、障害、とりわけ前記障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物の使用による障害、特に前記障害の処置および／または予防のための方法に関する。
【００７５】
本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む医薬に関する。
【００７６】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物を加えることを特徴とする、骨髄、末梢血または臍帯血からの成体造血幹細胞のエキソビボ増殖のための方法に関する。
【００７７】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
【００７８】
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾された様式で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは、遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００７９】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。
【００８０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００８１】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００８２】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００８３】
非経腸投与で２４時間で約５ないし５００ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると一般的に明らかになった。経口投与では、投与量は、２４時間で約５ないし５００ｍｇである。
【００８４】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【００８５】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。記述“ｗ／ｖ”は“重量／容量”を意味する。したがって、例えば、“１０％ｗ／ｖ”は、１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
【実施例】
【００８６】
Ａ. 実施例
略語
【表１】
2010532772.tif 000016
【００８７】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．５  μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １００Ａ  ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→０．１分  ９０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．０分  ５％Ａ→４．１分  ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．
【００８８】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％のギ酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％のギ酸／ｌ；勾配：０．０分  １０％Ｂ→７．０分  ９５％Ｂ→９．０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ／分→７．０分  ２．０ｍｌ／分→９．０分  ２．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８９】
方法３：ＭＳ装置タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流速：０．０分  １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９０】
方法４：装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→５．５分  １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９１】
方法５：ＭＳ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２分  ６５％Ａ→４．５分  ５％Ａ→６分  ５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９２】
方法６：ＭＳ装置タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２．５  μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １００Ａ  ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→０．１分  ９０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．０分  ５％Ａ→４．０１分  ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９３】
方法７：装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２分  ６５％Ａ→４．５分  ５％Ａ→６分  ５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．
【００９４】
方法８：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９  μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．１分  １００％Ａ→１．５分  １０％Ａ→２．２分  １０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９５】
方法９：装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＭＳ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％のギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％のギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→３．０分  １０％  Ａ→４．０分  １０％Ａ→４．０１分  １００％Ａ→５．００分  １００％Ａ；流速：０．０分／３．０分／４．０分／４．０１分  ２．５ｍｌ／分、５．００分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９６】
方法１０：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、２−ｃｏｌｕｍｎ  ｓｅｔｕｐ、オートサンプラー：ＨＴＣ  ＰＡＬ；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０．１％のギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  ９５％Ａ→１．８分  ２５％Ａ→１．９分  １０％Ａ→２．０分  ５％Ａ→３．２分  ５％Ａ→３．２１分  １００％Ａ→３．３５分  １００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９７】
方法１１：ＭＳ装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ（ＬＣＴ）；ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９０、オートサンプラー：Ｗａｔｅｒｓ  ２７００；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ａ：水＋０．１％のギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ−０．２分  ９５％Ａ→１．８分  ２５％Ａ→１．９分  １０％Ａ→２．０分  ５％Ａ→３．２分  ５％Ａ→３．２１分  １００％Ａ→３．３５分  １００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．
【００９８】
出発物質
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１５】
2010532772.tif 000017
５．５ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）の６−クロロニコチノニトリルを７０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１０．２ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび１１ｇ（７９．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。残渣を水および酢酸エチルの混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１から２：１）。これで７．９ｇ（理論値の７７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．４６分。（ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
【００９９】
実施例２Ａ
６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル二塩酸塩
【化１６】
2010532772.tif 000018
７．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例１Ａ）をジオキサン中の１００ｍｌの４Ｎの塩化水素に溶解し、混合物を３０分撹拌した。反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、同量のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分撹拌し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これで７ｇ（理論値の９４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．５１分。（ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H).
【０１００】
実施例３Ａ
エチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化１７】
2010532772.tif 000019
０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のイミダゾール−２−カルボキシレートエチルを３５ｍｌのアセトンに溶解し、０．９６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−２，４−ジクロロアセトフェノンおよび０．４９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水およびジクロロメタンに取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾取した。これで０．９ｇ（理論値の７７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分。（ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０１０１】
実施例４Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン
【化１８】
2010532772.tif 000020
９２０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のエチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例３Ａ）を４５ｍｌの氷酢酸に溶解し、２．１７ｇ（２８ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸ナトリウムで中和した。沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、これで６５０ｍｇ（理論値の８２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７９分。（ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 (s, 1H), 7.83 (s, 1H) 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (s, 1H).
【０１０２】
実施例５Ａ
８−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化１９】
2010532772.tif 000021
６５０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（実施例４Ａ）を７ｍｌの塩化ホスホリルに溶解し、還流下で１２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで加えた。酢酸エチルを加え、混合物を抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。メタノールを残渣に加え、沈殿した固体を濾取し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、これで４００ｍｇ（理論値の５８％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４３分。（ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (dd,1H).
【０１０３】
実施例６Ａ
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化２０】
2010532772.tif 000022
２．７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルを５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１２ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）の５０％濃度３−クロロ過安息香酸を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。６ｍｌのＤＭＳＯを加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これで２．２ｇ（理論値の４６％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１９分。（ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１０４】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化２１】
2010532772.tif 000023
３．２５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６Ａ）を５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、３．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび２．８ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートし、沈殿した結晶を吸引濾取した。これで２．５ｇ（理論値の５５％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．８１分。（ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０１０５】
実施例８Ａ
４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，３−チアゾル−５−カルボニトリル二塩酸塩
【化２２】
2010532772.tif 000024
ジオキサン中の１００ｍｌの４Ｎの塩化水素中の２．１８ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例７Ａ）を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮した。これで２ｇ（理論値の１００％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．１９分。（ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.46 (d, 2H), 3.0 (d, 2H).
【０１０６】
実施例９Ａ
４−アミノ−２−（｛２−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化２３】
2010532772.tif 000025
３００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを１０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、０．６ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３６０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８Ａ）を加えた。混合物を１４０℃で１時間マイクロ波で加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製し、３７６ｍｇ（理論値の８３％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８８分。（ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.46 (t, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.48 (d, 2H).
【０１０７】
実施例１０Ａ
ジエチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
【化２４】
2010532772.tif 000026
５ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）のジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートを１００ｍｌのアセトンに溶解し、６．３ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−２，４−ジクロロアセトフェノンおよび３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾取した。これで９．４８ｇ（理論値の９４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．３４分。（ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
【０１０８】
実施例１１Ａ
エチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化２５】
2010532772.tif 000027
９．５ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のジエチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（実施例１０Ａ）を３００ｍｌの氷酢酸に溶解し、１８．３ｇ（２３７ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を還流温度で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和した。沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、これで６．８６ｇ（理論値の８２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．３１分（ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.85 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) 7.83 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０１０９】
実施例１２Ａ
エチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化２６】
2010532772.tif 000028
６．８６ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のエチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１１Ａ）を５０ｍｌの塩化ホスホリルに溶解し、還流温度で１２時間撹拌した。反応混合物を１．２５ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで加えた。固体を濾取し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）でクロマトグラフィーに付した。これで６．３４ｇ（理論値の８５％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１５分。（ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (s, 1H), 7.84 (d, 1H) 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).
【０１１０】
実施例１３Ａ
エチル３−アセトアミド−２−オキソブタノエート
【化２７】
2010532772.tif 000029
５２ｇ（３９６ｍｍｏｌ）のアセチルアラニンを８００ｍｌのＴＨＦに溶解し、４５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび９６ｍｌ（１１８８ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。混合物を還流温度に加熱し、８８ｍｌ（７９２ｍｍｏｌ）のエチル塩化オキサリルを４５分間にわたって滴下した。混合物を還流温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルを加え、混合物を抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物をさらなる精製なしでさらに反応させた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 10.86 (s, 1H), 4.42 (q, 1H) 4.23 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.29 (t, 3H).
【０１１１】
実施例１４Ａ
Ｎ−［１−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］アセトアミド
【化２８】
2010532772.tif 000030
４８ｇ（３０６ｍｍｏｌ）のベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩を１．２ｌのエタノールに溶解し、１６．４ｍｌ（３３７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加えた。混合物を４５℃で３時間撹拌した。６００ｍｌのエタノールに溶解した８６ｇ（４５９ｍｍｏｌ）のエチル３−アセトアミド−２−オキソブタノエート（実施例１３Ａ）を滴下した。混合物を８０℃でさらに６時間および室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した（移動相  ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）。これで２３．２ｇ（理論値の２６％）の生成物を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.21 (d, 2H), 7.56 (m, 3H) 5.36 (q, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).
【０１１２】
実施例１５Ａ
５，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２９】
2010532772.tif 000031
８．３４ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２．４−トリアジン−６−イル）エチル］アセトアミド］（実施例１４Ａ）を３３０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、４．５ｍｌ（４８．５ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを加えた。混合物を還流下で２４時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を次に高真空下で乾燥させ、これで４．６ｇ（理論値の５９％）の生成物を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.45 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.6 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
【０１１３】
実施例１６Ａ
４−クロロ−５，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化３０】
2010532772.tif 000032
７００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の５，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５Ａ）を８ｍｌの塩化ホスホリルに溶解し、還流温度で１２時間撹拌した。反応混合物を１７０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで加えた。酢酸エチルを加え、混合物を抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これで６５７ｍｇ（理論値の８０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１７分。（ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
【０１１４】
実施例１７Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化３１】
2010532772.tif 000033
５ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）のエチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１１Ａ）を７００ｍｌのＴＨＦに溶解し、９５２ｍｇ（２５．１ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、完全な変換後、メタノールを最初に加え、次にｐＨ６に希塩酸を使用して調節した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を除去し、３．１２ｇ（理論値の８０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６６分。（ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.55 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
【０１１５】
実施例１８Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド
【化３２】
2010532772.tif 000034
１．１５ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１７Ａ）を１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１滴の水を加えた。次に１００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび９．６ｍｌのＤＭＦを加え、混合物を０℃に冷却した。７．１６ｇ（１６．８７ｍｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナンを加え、冷却用氷浴を除去し、混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルおよび次に２００ｍｌの１０％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液を混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、６６０ｍｇ（理論値の５７％）の生成物を固体として得、これをさらなる精製なしで反応させた。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０４分。（ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.89 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H).
【０１１６】
実施例１９Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化３３】
2010532772.tif 000035
１４５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（実施例１８Ａ）を６ｍｌのメタノールに溶解し、６４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン、４Å分子篩および５８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。最後に、４０．２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。粗混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、得られた沈殿を吸引濾取した。これで１２０ｍｇ（理論値の９６％）の生成物を固体として得、これをさらなる精製なしでさらに反応させた。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７６分。（ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.63 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.7-4.0 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H).
【０１１７】
実施例２０Ａ
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４】
2010532772.tif 000036
実施例１６Ａの製造法に準じて、１６０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンを塩化ホスホリルと反応させることにより、１０８ｍｇ（理論値の７０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７６分。（ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 2.25-2.4 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
【０１１８】
実施例２１Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
【化３５】
2010532772.tif 000037
７６０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（実施例１８Ａ）を４６ｍｌのメタノールに溶解し、３７８ｍｇ（４．３４ｍｍｏｌ）のモルホリン、４Å分子篩および０．３７３ｍｌ（６．５１ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。最後に、２７２．８ｍｇ（４．３４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。粗混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、得られた沈殿を吸引濾取した。分取ＨＰＬＣにより沈殿を精製し（移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水  勾配）、６９３ｍｇ（理論値の６５％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７５分。（ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.79 (s, 1H), 10.31 (s, br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 2H).
【０１１９】
実施例２２Ａ
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩
【化３６】
2010532772.tif 000038
実施例１６Ａの製造法に準じて、６９０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテートを塩化ホスホリルと反応させることにより、３９５ｍｇ（理論値の８５％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３２分。（ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 4.65 (s, br, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 2H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H).
【０１２０】
実施例２３Ａ
６−（｛２−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３７】
2010532772.tif 000039
８ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを８０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１６．１ｍｌ（１１５．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５．１５４ｇ（３１．７８ｍｍｏｌ）の６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例２Ａ）を加えた。混合物をマイクロ波で１４０℃で１．５時間加熱した。溶液を水に注ぎ、沈殿を濾取した。水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、１０．３ｇ（理論値の９４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９７分。（ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (s, br, 1H), 3.5-3.65 (m, 4H).
【０１２１】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
【化３８】
2010532772.tif 000040
アルゴン下、１５０ｍｌのＴＨＦを２３．４ｇ（１８１．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−アミノピリジンに加え、混合物を０℃に冷却した。１５０ｍｌのＴＨＦに溶解した７３．３ｇ（４００ｍｍｏｌ）のビス（トリメチルシリル）ナトリウムアミドおよび４３．６５ｇ（２００ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを滴下した。１５分後、冷却浴を除去し、混合物をさらに１５分室温で撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターを使用して除去し、酢酸エチルおよび０．５Ｎの塩酸を加え、混合物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した（移動相  ジクロロメタン／メタノール  １００％→１００：３）。これで３６．５４ｇ（理論値の８８％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４１分。（ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１２２】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート
【化３９】
2010532772.tif 000041
反応装置を加熱により乾燥させ、反応をアルゴン下で撹拌しながら実施した。最初に１５ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２４Ａ）および１９ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタンを２７０ｍｌのＴＨＦに充填し、−７８℃に冷却した。１０２．５ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１．６Ｎ）を滴下した。滴下を終えた後、反応物をゆっくり−１０℃に温め、−１０℃で２時間維持した。次に混合物を再び−７８℃に冷却し、１０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦを加えた。反応物をゆっくり室温に温め、反応混合物を１ｌの酢酸エチルおよび３５０ｍｌの１Ｎの塩酸に加え、１５分撹拌し、有機相を分離した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加え、固体を吸引濾取し、乾燥させた。これで１２．３ｇ（理論値の７３％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．１９分。（ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）−）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０１２３】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化４０】
2010532772.tif 000042
最初に１５．４５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２５Ａ）を７５０ｍｌのエタノールに充填し、２２５ｍｌの水および９．３８ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を５分撹拌した。２２５ｍｌの水および８．３６ｇ（１１４．４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで２０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで２０℃で濃縮した。これで１５．５ｇ（理論値の８０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．０８分。（ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）−）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０１２４】
実施例２７Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム塩酸塩
【化４１】
2010532772.tif 000043
１５．５ｇ（５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（実施例２６Ａ）をジオキサン中の２８５ｍｌの４Ｎの塩化水素に溶解し、混合物を３０分撹拌した。反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、同量のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分撹拌し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これで１１ｇ（理論値の９４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．０９分。（ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d, 1H).
【０１２５】
実施例２８Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化４２】
2010532772.tif 000044
最初に１１．１５ｇ（５３．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム塩酸塩（実施例２７Ａ）をジオキサンに充填し、１３ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、混合物を０℃に冷却した。８．３ｍｌ（５８．９５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、反応物を室温に温め、次に６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタン：ジエチルエーテル  ３：１に懸濁し、固体を吸引濾取し、乾燥させた。これで５．５６ｇ（理論値の６６％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．０分。（ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, 1H).
【０１２６】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化４３】
2010532772.tif 000045
最初に２ｇ（１３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例２８Ａ）を１５ｍｌのＤＭＳＯに充填し、２．７１ｇ（１６．９３ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンアミンおよび３．４ｍｌ（１９．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波反応器で１１５℃で１．５時間放射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これで２３．３８ｇ（理論値の８８％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７分。（ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０１２７】
実施例３０Ａ
２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化４４】
2010532772.tif 000046
６．７６ｇ（２４．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例２９Ａ）をジオキサン中の１２２ｍｌの４Ｎの塩化水素の溶液に溶解し、混合物を３０分撹拌した。反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、同量のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分撹拌し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これで５．４３ｇ（理論値の８９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．９２分。（ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
【０１２８】
実施例３１Ａ
４−（トリフルオロアセチル）モルホリン
【化４５】
2010532772.tif 000047
最初に１５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）のモルホリンを７５０ｍｌのジクロロメタンに充填し、２９ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物および１１９ｍｌ（６８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、連続して重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎの塩酸および重炭酸ナトリウム水溶液で１回以上洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これで２８ｇ（理論値の８８％）の生成物を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１．２２分。（ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
【０１２９】
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化４６】
2010532772.tif 000048
最初に８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２４Ａ）を１００ｍｌのＴＨＦに充填し、−５０℃に冷却した。５５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１．６Ｎ）を滴下した。滴下を終えた後、反応物をゆっくり−１０℃に温め、０℃で２時間撹拌した。次に混合物を再び−４０℃に冷却し、４ｍｌのＴＨＦに溶解した１２．８ｇ（７０ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロアセチル）モルホリン（実施例２１Ａ）を加えた。反応溶液を−４０℃で１時間で撹拌し、−４０℃で１ｌの酢酸エチルおよび３５０ｍｌの塩化アンモニウム溶液に注ぎ、抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。これで９ｇ（理論値の７９％）の生成物を油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０１３０】
実施例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化４７】
2010532772.tif 000049
最初に５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例３２Ａ）を３７．５ｍｌのＤＭＳＯに充填し、３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび４ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を９０℃で０．５時間マイクロ波反応器で放射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１→１：１）。これで２．５ｇ（理論値の３４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．４４分。（ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
【０１３１】
実施例３４Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化４８】
2010532772.tif 000050
２．５ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）−ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例３３Ａ）をジオキサン中の１５ｍｌの４Ｎの塩化水素の溶液に溶解し、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をその元の容量の半分に濃縮し、同量のジエチルエーテルを加えた。反応混合物を２０分撹拌し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これで１．４ｇ（理論値の８９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．７３分。（ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１３２】
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2010532772.tif 000051
１．０ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび１．３８３ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボニトリルおよび１．２９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを４０ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波で１４０℃で４５分加熱した。大部分のＤＭＳＯをクーゲルロール蒸留装置により混合物から除去し、水を加え、得られた沈殿を濾取した。高真空下で乾燥させ、２．２４ｇ（理論値の４６％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．２３分。（ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１３３】
実施例３６Ａ
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５０】
2010532772.tif 000052
２．２４ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３５Ａ）を４．３ｍｌのジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を完全に除去した。これで１．７４ｇ（理論値の９０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．２７分。（ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H).
【０１３４】
実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2010532772.tif 000053
２．１５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、１．５０ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例２８Ａ）および１．８９ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを６ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応器で１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮下。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１から１：１）。これで２．０４ｇ（理論値の６０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．６９分。（ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１３５】
実施例３８Ａ
２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５２】
2010532772.tif 000054
２．００ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３７Ａ）を４０ｍｌのジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒をその元の容量の半分に濃縮し、２０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾取し、乾燥させた。これで１．８０ｇ（理論値の１００％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．２５分。（ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br m, 1H), 8.97 (br m, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.16 (br m, 1H), 3.34 (br m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
【０１３６】
実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2010532772.tif 000055
５６１ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、７００ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例３２Ａ）および０．５６ｍｌ（３．２３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１４ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応器で９０℃で４５分加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌで３回）次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１から１：１）。これで６７０ｍｇ（理論値の６３％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．７０分。（ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１３７】
実施例４０Ａ
１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化５４】
2010532772.tif 000056
６７０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３９Ａ）を２５ｍｌのジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）に溶解し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。これで２８６ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．８１分。（ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.8.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 1H).
【０１３８】
実施例４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2010532772.tif 000057
５００ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、７７２ｍｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンおよび１．０５ｍｌ（６．３４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１８ｍｌのＤＭＳＯに懸濁し、マイクロ波反応器で１２０℃で４５分加熱した。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。これで６００ｍｇ（理論値の８１％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．７７分。（ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１３９】
実施例４２Ａ
３−ニトロ−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン塩酸塩
【化５６】
2010532772.tif 000058
６１０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４１Ａ）を４０ｍｌのジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）に溶解し、混合物を室温で３０分撹拌した。反応完了後、溶媒を完全に除去した。これで６６２ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８６分。（ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋）
【０１４０】
実施例４３Ａ
メチル４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
【化５７】
2010532772.tif 000059
５．１２ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）のオキソン（登録商標）を１７０ｍｌの水に溶解し、５℃に冷却した。次に１８ｍｌのメタノール中の１ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のメチル４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの溶液を滴下し、溶液を室温で３時間撹拌した。大部分のメタノールを除去し、残りをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた後、得られた固体（８２４ｍｇ（理論値の４３％））をさらなる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５２分。（ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 7.36 (s, br, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
【０１４１】
実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５８】
2010532772.tif 000060
３３５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩および３１９０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）のメチル４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートから、実施例４９Ａの製造法に準じて、１５８ｍｇ（理論値の２９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０６分。（ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 6.79 (s, br, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (s, 11H).
【０１４２】
実施例４５Ａ
メチル４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート二塩酸塩
【化５９】
2010532772.tif 000061
１５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２０ｍｌのジオキサン中の塩酸（４Ｍ）から、実施例３８Ａの製造法に準じて、１３０ｍｇ（理論値の９９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．２６分。（ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (s, br, 2H), 8.51 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.75-2.94 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.8-1.91 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.43-1.57 (m, 1H).
【０１４３】
実施例４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６０】
2010532772.tif 000062
６４３ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例６Ａ）を１６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、５００ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび３．４９ｍｌ（２１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で４５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに使用した。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０分。（ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１４４】
実施例４７Ａ
４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩
【化６１】
2010532772.tif 000063
２４０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４６Ａ）および２５ｍｌのジオキサン中の塩酸（４Ｍ）を実施例３８Ａの製造法に準じて、２６５ｍｇ（理論値の５７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０．７４分。（ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１４５】
実施例４８Ａ
１−［４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン
【化６２】
2010532772.tif 000064
２．７７５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のオキソン（登録商標）を９ｍｌの水に溶解し、９ｍｌのメタノールに溶解した５００ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の１−［４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノンを５℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、メタノールをロータリーエバポレーターで減少させ、残渣をジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を除去し、３９５ｍｇ（理論値の５２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分。（ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１４６】
実施例４９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アセチル−４−アミノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
2010532772.tif 000065
３９０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の１−［４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン（実施例４８Ａ）を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、２０９．６ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよび０．５８５ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物をマイクロ波で１２０℃で４５分加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、これで１６２ｍｇ（理論値の５２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．８７分。（ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (d, 1H), 7.70 (s, br, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
【０１４７】
実施例５０Ａ
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン二塩酸塩
【化６４】
2010532772.tif 000066
１６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−アセチル−４−アミノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４９Ａ）および２０ｍｌのジオキサン中の塩酸（４Ｍ）から、実施例３８Ａの製造法に準じて、４０ｍｇ（理論値の８７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０．８１分。（ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (s, br, 2H), 8.93 (d, 1H), 7.7 (s, br, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.8-1.93 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.45-1.6 (m, 1H).
【０１４８】
実施例５１Ａ
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−カルボキシレート
【化６５】
2010532772.tif 000067
最初に２．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２４Ａ）を５０ｍｌのＴＨＦに充填し、−７８℃に冷却した。１３．７ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（１．６Ｍ）を滴下した。滴下を終えた後、反応物をゆっくり−１０℃に温め、２時間−１０℃で維持した。次に混合物を再び−７８℃に冷却し、８７０ｍｇ（９．２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを加えた。反応溶液を１２時間にわたって室温に温め、次に反応混合物を１５０ｍｌの酢酸エチルおよび８０ｍｌの塩酸溶液（１Ｎ）に注ぎ、１５分撹拌した。有機相を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。これで１０１８ｍｇ（理論値の３３％）の生成物を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２５分。（ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋）
【０１４９】
実施例５２Ａ
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート
【化６６】
2010532772.tif 000068
６５０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（実施例５１Ａ）および３６３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンから、実施例３３Ａの製造法に準じて、５００ｍｇ（理論値の５０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．３２分。（ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１５０】
実施例５３Ａ
メチル２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩
【化６７】
2010532772.tif 000069
４９６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート（実施例５２Ａ）から、実施例３８Ａの製造法に準じて、３６３ｍｇ（理論値の８２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝０．７５分。（ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋）．
【０１５１】
実施例５４Ａ
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化６８】
2010532772.tif 000070
１．２ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例４２）を８０ｍｌのジクロロメタン（事前に水で撹拌した）に懸濁した。次に８０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび４０ｍｌのＤＭＦを加え、混合物を０℃に冷却した。２．４６ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）のデス・マーチン・ペルヨージナンを加え、冷却用氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を最初に１０％濃度チオ硫酸ナトリウム溶液で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、１．２ｇ（理論値の９４％）の生成物を固体として得、これをさらなる精製なしに反応させた。
ＬＣＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２．５０分。（ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.55-3.7 (m, 4H).
【０１５２】
実施例５５Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
【化６９】
2010532772.tif 000071
５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のエチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１１Ａ）を６０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに懸濁し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．７ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ２に２Ｍの水性塩酸を使用して酸性化した。沈殿を濾取し、水で洗浄した。乾燥させ、４３０ｍｇ（理論値の９３％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３１分。（ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (br, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H).
【０１５３】
実施例５６Ａ
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2010532772.tif 000072
最初に３６０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（実施例５５Ａ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）に充填し、３２０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、２２５ｍｇ（１．６７ｍｇ）ＨＯＢｔおよび４０７ｍｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、次に０．５Ｍのジオキサン中のアンモニア（２．４４ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を水（２５ｍｌ）に注ぎ、沈殿を濾取し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。乾燥させ、２６０ｍｇ（理論値の７２％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６９分。（ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.77 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H).
【０１５４】
実施例５７Ａ
４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化７１】
2010532772.tif 000073
実施例１６Ａの製造法に準じて、２６０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド（実施例５６Ａ）を塩化ホスホリルと反応させることにより、２３０ｍｇ（理論値の７７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．８６分。（ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋）．
【０１５５】
実施例
実施例１
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル
【化７２】
2010532772.tif 000074
最初に１０８ｍｇ（０．３６２５ｍｍｏｌ）の８−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（実施例５Ａ）を３ｍｌのＤＭＳＯに充填し、１５０ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例２Ａ）および０．６３ｍｌ（３．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を１２０℃で１２時間加熱した。シリカゲル６０クロマトグラフィーにより精製し（移動相：ジクロロメタン／メタノール  １００：１）、１２ｍｇ（理論値の７％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．９７分。（ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, br, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 6.53 (s, br, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.58 (t, br, 2H).
【０１５６】
実施例２
４−アミノ−２−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化７３】
2010532772.tif 000075
最初にアルゴン下、８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（｛２−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例９Ａ）を４．５ｍｌのジオキサンおよび１．３ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液に充填し、４８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロベンゼンボロン酸および２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物をマイクロ波で１６０℃１時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、これで３５ｍｇ（理論値の３３％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１６分。（ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.9 (s, broad, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.67 (q, 2H), 3.49 (q, 2H).
【０１５７】
実施例３
エチル４−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化７４】
2010532772.tif 000076
最初に１ｇ（５ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに充填し、１．５５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）の６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）および５．８ｍｌ（３３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分加熱した。酢酸エチルおよび１０％濃度クエン酸を加え、反応混合物を抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、これで１．４ｇ（理論値の７０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．３１分。（ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.7-3.55 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).
【０１５８】
実施例４
４−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩
【化７５】
2010532772.tif 000077
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエステル（実施例３）を５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、２．５ｍｌの水および０．４３ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。最初に２０ｍｌの希塩酸（ｐＨ３）を充填し、反応溶液をゆっくり滴下した。混合物をさらに３０分撹拌し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥後、これで７０ｍｇ（理論値の８４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５９分。（ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.77 (s, broad, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.7-3.56 (m, 4H).
【０１５９】
アミドカップリング実験のための一般的な記載：
最初に０．１６ｍｍｏｌの酸（実施例４）を２ｍｌのＤＭＦに充填し、０．１７ｍｍｏｌのＨＡＴＵ、０．４８ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．２１ｍｍｏｌのアミンを連続して加える。混合物を室温で１２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を理論値の６０％−９５％で固体として得る。
下記化合物をアミドカップリング実験のための一般的な記載にしたがって製造した。
【表２】
2010532772.tif 000078
【表３】
2010532772.tif 000079
【０１６０】
実施例９
６−（｛２−［（５，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル
【化７６】
2010532772.tif 000080
最初に１８３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５，７−ジメチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例１６Ａ）を４ｍｌのＤＭＳＯに充填し、２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル（実施例２Ａ）および１．２３ｍｌ（７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を１５０℃で１２時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（移動相：ジクロロメタン／メタノール  １００：１）、１０ｍｇ（理論値の４％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．４０分。（ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.55 (q, 1H), 7.46 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.67 (s, broad, 2H), 2.5 (s, 6H).
【０１６１】
実施例１０
４−アミノ−２−｛［２−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【化７７】
2010532772.tif 000081
最初にアルゴン下、８０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（｛２−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例９Ａ）を４．５ｍｌのジオキサンおよび１．３ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液に充填し、４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および２２ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、これで５ｍｇ（理論値の５％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１６分。（ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.74 (s, broad, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.54 (q, 2H).
【０１６２】
実施例１１
エチル４−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化７８】
2010532772.tif 000082
実施例３に記載の製造法に準じて、３００ｍｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を２３９ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、１１０ｍｇ（理論値の２６％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５８分。（ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.70 (s, br, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 1.34 (t, 3H).
【０１６３】
実施例１２
エチル４−｛３−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化７９】
2010532772.tif 000083
実施例３に記載の製造法に準じて、５２．１ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を１３２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（実施例４７Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、５２ｍｇ（理論値の７０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．４７分。（ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.8 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.3-4.44 (m, 3H), 4.08 (d, 1H), 3.86 (s, br, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (t, 2H), 1.35 (t, 3H).
【０１６４】
実施例１３
エチル４−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化８０】
2010532772.tif 000084
実施例３に記載の製造法に準じて、７０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を８３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン二塩酸塩（実施例４２Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、８３ｍｇ（理論値の６７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．５６分。（ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０１６５】
実施例１４
エチル４−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化８１】
2010532772.tif 000085
実施例３に記載の製造法に準じて、７０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を８３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例３４Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製する（移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水  勾配）ことにより、８３ｍｇ（理論値の６７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．５６分。（ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０１６６】
実施例１５
エチル４−（３−｛［４−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾル−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化８２】
2010532772.tif 000086
実施例３に記載の製造法に準じて、６３ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を８９．９ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）のメチル４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート二塩酸塩（実施例４５Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、６８ｍｇ（理論値の６９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．５８分。（ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.81 (s, br, 2H), 4.37 (m, 3H), 4.13 (dt, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (t, 3H).
【０１６７】
実施例１６
エチル４−｛３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化８３】
2010532772.tif 000087
実施例３に記載の製造法に準じて、７０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を８３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート二塩酸塩（実施例５３Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製する（移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水  勾配）ことにより、８３ｍｇ（理論値の６７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．５６分。（ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, br, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０１６８】
実施例１７
エチル４−｛３−［（５−アセチル−４−アミノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化８４】
2010532772.tif 000088
実施例３に記載の製造法に準じて、６１ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１２Ａ）を７３ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）の１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１，３−チアゾル−５−イル］エタノン二塩酸塩（実施例５０Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製する（移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水  勾配）ことにより、６３ｍｇ（理論値の５９％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．４０分。（ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.31-4.43 (m, 3H), 4.13 (d, 2H), 3.85 (s, br, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.6-1.72 (m, 2H), 1.34 (t, 3H).
【０１６９】
実施例４に記載の製造法に準じて、当該エステルを対応する酸中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの溶液で加水分解することにより変換した。
【表４】
2010532772.tif 000089
【０１７０】
下記アミドをアミドカップリング実験のための一般的な記載（実施例５参照）に準じて対応するカルボン酸から製造した。
【表５】
2010532772.tif 000090
【０１７１】
【表６】
2010532772.tif 000091
【表７】
2010532772.tif 000092
【０１７２】
【表８】
2010532772.tif 000093
【表９】
2010532772.tif 000094
【０１７３】
実施例３４
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノントリフルオロアセテート
【化８５】
2010532772.tif 000095
実施例１に記載の製造法に準じて、６０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（実施例２２Ａ）を５３ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）の１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例３４Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、６２ｍｇ（理論値の５７％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８４分。（ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.41 (s, br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (s, br, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.51-3.75 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).
【０１７４】
実施例１に記載の製造法に準じて、下記生成物を、対応するクロライドから適当なアミンと反応させることにより合成した。
【表１０】
2010532772.tif 000096
【表１１】
2010532772.tif 000097
【０１７５】
実施例４１
４−アミノ−２−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化８６】
2010532772.tif 000098
１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）のエチル４−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例１１）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．２７６ｍｌ（０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１ｍｏｌ／ｌ）の溶液を室温で滴下した。混合物を２時間撹拌し、変換完了後、最初にメタノールを加え、次にｐＨを希塩酸を使用してｐＨ＝５に調節した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製し、６１ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１０分。（ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.69 (s, br, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.51 (m, 2H).
【０１７６】
実施例４２
４−アミノ−２−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化８７】
2010532772.tif 000099
１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）のエチル４−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（実施例３）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．２７６ｍｌ（０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１ｍｏｌ／ｌ）の溶液を室温で滴下した。混合物を２時間撹拌し、変換完了後、最初にメタノールを加え、次にｐＨを希塩酸を使用してｐＨ＝５に調節した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣにより精製し、６１ｍｇ（理論値の６４％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１０分。（ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.69 (s, br, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.51 (m, 2H).
【０１７７】
実施例２に記載の製造法に準じて、下記生成物を対応するボロン酸とパラジウム触媒反応により６−（｛２−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（実施例２３Ａ）から得た。
【表１２】
2010532772.tif 000100
【表１３】
2010532772.tif 000101
【０１７８】
【表１４】
2010532772.tif 000102
【０１７９】
実施例５３
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル塩酸塩
【化８８】
2010532772.tif 000103
３０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例５４Ａ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、１１．６ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のモルホリン、４Åの分子篩および１１．９ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。最後に、８．３ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥させ、２５ｍｇ（理論値の５８％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７４分。（ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.0 (br, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H).
【０１８０】
実施例５３に記載の製造法に準じて、下記生成物を、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例５４Ａ）または対応するアミンで出発して還元アミノ化により得た。
【表１５】
2010532772.tif 000104
【表１６】
2010532772.tif 000105
【０１８１】
【表１７】
2010532772.tif 000106
【０１８２】
実施例６３
４−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化８９】
2010532772.tif 000107
実施例３に記載の製造法に準じて、６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（実施例５７Ａ）を６１．１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、２４ｍｇ（理論値の２８％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．６３分。（ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 6.69 (br, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.53 (m, 2H).
【０１８３】
実施例６４
４−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル
【化９０】
2010532772.tif 000108
実施例３に記載の製造法に準じて、６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（実施例５７Ａ）を６１．１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）と反応させ、分取ＨＰＬＣにより精製することにより、４２ｍｇ（理論値の５０％）の生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．８２分。（ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋）．
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 4H).
【０１８４】
Ｂ）生理活性の評価
本発明の化合物の血液疾患の処置に対する適合性は、以下のアッセイ系で示すことができる：
インビトロアッセイ
活性物質の阻害活性を生化学的アッセイで決定する。この目的のために必要な成分を透明底の黒色３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒから、カタログ番号７８１０９２）で混合する。この文脈では、３８４ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルのために必要なものは、５ｎＭのＧＳＫ３β（Ｕｐｓｔａｔｅから、カタログ番号ｘｙ）、４０μＭのＧＳＫ３β基質ＧＳＭ（配列Ｈ−ＲＲＲＰＡＳＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳ−（ｐＳ）−ＨＱＲＲ、Ｕｐｓｔａｔｅから、カタログ番号２−５３３）、３０μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド  ＮＡＤＨ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号１０１０７７３５）、５０μＭのアデノシン三リン酸  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ａ７９６６）および２ｍＭのホスホエノールピルビン酸塩（Ｒｏｃｈｅから、カタログ番号１２８１１２）である。生化学的反応が起こる必要な反応バッファーは、５０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩酸塩  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ：７．５（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｔ３２５３）、５ｍＭの塩化マグネシウム  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｍ８２６６）、０．２ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｄ９７７９）、２ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｅ６７５８）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｔ８７８７）および０．０５％のウシ血清アルブミン  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｂ４２８７）からなる。
【０１８５】
活性物質を濃度１０ｍＭのジメチルスルホキシド  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａから、カタログ番号Ｄ８４１８）に溶解する。活性物質を連続濃度１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭ、０．０００００１μＭで生化学的反応の混合物に加える。対照として、ジメチルスルホキシドを物質の代わりに最終濃度０．１％で加える。
【０１８６】
反応物を３０℃で２時間インキュベートし、次に、得られた蛍光を、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ−ＸＦＬＵＯＲ４装置、バージョンＶ４．５０（シリアルナンバー１２９０１３００２８３）で、仕様：測定モード−下方から測定される蛍光、吸光波長３４０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍ、スリット幅吸光５ｎｍ、スリット幅発光５ｎｍ、獲得モード１２０、遅延時間０μｓ、測定あたりの光フラッシュの数３および積分時間４０μｓで、測定する。
【０１８７】
ＧＳＫ３β活性を、阻害されていないキナーゼの値を１００％と設定し、完全に阻害されているキナーゼの値を０％と設定して、蛍光単位で測定する。活性物質の活性をこれらの０％および１００％との関連で計算する。
【０１８８】
表Ａは本発明の化合物のインビトロ活性データの代表例を示す：
表Ａ
【表１８】
2010532772.tif 000109
【０１８９】
ＧＳＫ３β阻害剤を試験するためのＣＤ３４＋増殖アッセイ
成体造血幹細胞は膜関連タンパク質の特異的発現により特徴付けられる。これらの表面マーカーをこれらの分子量に対して適切である適当な数で提供する。このクラスは、また、ＣＤ３４と呼ばれ、成体造血幹細胞の同定、特徴解析および単離のために役立つ分子を含む。これらの幹細胞はさらに、骨髄、末梢血または臍帯血から単離することができる。これらの細胞はインビトロ培養で生存が限定されるが、培養培地への種々の添加により増殖および分化を刺激することができる。ＣＤ３４−陽性細胞をここでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性に対する物質の影響を試験するために使用する。この目的のために、第１の段階において、単核細胞を分画遠心法段階により臍帯血から単離する。
【０１９０】
この目的のために、臍帯血をリン酸緩衝食塩水で１：４に希釈する。５０ミリリットル遠心分離管を１７ミリリットルのＦｉｃｏｌｌ（密度１．０７７、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ、カタログ番号１７−１４４０−０２）で充填する。３０ミリリットルの１：４希釈臍帯血をそこで層状にし、次に４００×ｇで室温で３０分遠心する。遠心機のブレーキをこの間はずす。遠心分離により、単核細胞は相間に集まる。これを３０ミリリットルピペットを使用して取り出し、新しい５０ミリリットル遠心分離管に移し、次に容量をリン酸衝食塩水で３０ｍｌにする。これらの細胞を３００×ｇで、ブレーキをかけて、室温で１０分遠心する。上清を捨て、得られた細胞ペレットを３０ミリリットルのリン酸緩衝食塩水に再懸濁する。これらの細胞を再び２００×ｇで、ブレーキをかけて、２０℃で１５分遠心する。
【０１９１】
ＣＤ３４−陽性細胞を単離するために、濃縮された単核細胞を３００マイクロリットルのＭＡＣＳバッファー（リン酸緩衝食塩水中で０．５％のエンドトキシン非含有ウシ血清アルブミン）あたり１×１０８細胞の濃度に再懸濁する。１００マイクロリットルのＦＣＲ遮断試薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０−０４６−７０２）および１００マイクロリットルのＣＤ３４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０−０４６−７０２）を加える。この懸濁液を４℃で３０分インキュベートする。次に細胞を多量のＭＡＣＳバッファーで２０回希釈し、３００×ｇで１０分遠心する。上清を捨て、細胞を５００マイクロリットルのＭＡＣＳバッファーに再懸濁する。この方法で処理した細胞をＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０−０４２−４０１）に負荷し、Ｍｉｄｉ  ＭＡＣＳマグネット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、カタログ番号１３０−０４２−３０３）を使用して精製する。
【０１９２】
ＣＤ３４−陽性細胞の数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバーを使用して細胞をカウントすることにより決定する。細胞の純度を蛍光活性化細胞選別法（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＢＤ  ＦＡＣＳ登録商標  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐ  Ａｓｓｉｓｔａｎｔ  ＳＰＡＩＩ  Ｕｐｇｒａｄｅ  Ｋｉｔ、カタログ番号３３７６４２）を使用して標準プロトコールにより決定する。
【０１９３】
ＧＳＫ３活性を調節する影響を決定するために、ＣＤ３４−陽性細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートで３７℃で５％の二酸化炭素下で７日間インキュベートし、次に増殖速度を細胞数に基づいて決定する。
【０１９４】
この目的のために、５０００個のＣＤ３４−陽性細胞を、９６Ｕ底ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、カタログ番号６５０１８０）のそれぞれのウェル中の１００マイクロリットルのＩＭＤＭ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１２４４０−０４６）、１０％のウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１００８２−１３９）および２０ナノグラム／ミリリットルの幹細胞因子（Ｒ＆Ｄ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）に取る。加えて、細胞を、また、ジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ５８７９−１Ｌ）に溶解した種々の濃度の物質と混合する。これは、上述の細胞数の５０００個のＣＤ３４−陽性細胞を各場合で含む４個のウェルが１０マイクロモルを提供され、４個のウェルが５マイクロモルを、４個のウェルが２．５マイクロモルを、４個のウェルが１．２５マイクロモルを、４個のウェルが０．６２５マイクロモルを、４個のウェルが０．３１２５マイクロモルを、４個のウェルが０．１５６マイクロモルを、４個のウェルが０．０７８マイクロモルを、そして、対照として４個のウェルが最終濃度０．１％のジメチルスルホキシドを提供されることを伴う。
【０１９５】
この方法で処理したこれらの細胞を細胞培養インキュベーター中で３７℃で５％の二酸化炭素下で７日間インキュベートする。増殖速度を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ血球計算盤を使用して細胞を新たに計数し、幹細胞因子のみを提供された細胞を値１００％と設定し、そして、すべての他の値をこの値と関連させることにより、決定する。
【０１９６】
インビボアッセイ
本発明の化合物のインビボ効果試験を体重１８−２２ｇの６週齢オスＣ５７ＢＬ／６マウス（Charles River, Sulzfeld, Germany）を使用して実施する。これらの動物を、１２時間の明暗サイクルで、一定気候条件下で、水およびマウス食餌の不断給餌で、これらの種に適切に維持する。使用される化学療法剤の濃縮物を、製造業者の指示にしたがって腹部の尾側３分の１（caudal third of the abdomen）に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により動物に投与する。同じ方法を本発明に関する物質に適用する。血液サンプルをパスツールピペットを使用して後眼窩静脈叢から取る。好中球顆粒球の数をフローサイトメトリーシステムを使用して完全自動で測定する。
【０１９７】
ＣＹＰ阻害試験
ヒトのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する物質の能力をＣＹＰイソ型特異的代謝産物を形成する標準基質（下記参照）の存在下で、プールしたヒト肝臓ミクロソームを酵素源として使用して試験する。阻害効果を６つの異なる濃度の試験化合物（１．５、３．１、６．３、１２．５、２５および５０μＭ）で試験し、試験化合物の非存在下で標準基質のＣＹＰイソ型特異的代謝産物形成の程度と比較し、対応するＩＣ５０値を計算する。単一のＣＹＰイソ型を特異的に阻害する標準阻害剤を、得られる結果の対照として使用する。
【０１９８】
手順：
それぞれの場合に６つの異なる濃度の試験化合物（可能性のある阻害剤）の存在下でのフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンまたはミダゾラムとヒト肝臓ミクロソームのインキュベーションをワークステーション（Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany）で実施する。標準インキュベーション混合物は全量２００μｌで１．３ｍＭのＮＡＤＰ、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、３．３ｍＭグルコース６リン酸、グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を含む。試験化合物を好ましくはアセトニトリルに溶解する。９６ウェルプレートを規定の時間、３７℃で、プールしたヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。反応は適当な内部標準を含む１００μｌのアセトニトリルの添加により停止する。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０１９９】
溶解度の決定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファー  ｐＨ６．５：６１．８６ｇの塩化ナトリウム（市販）（例えば、Ｍｅｒｃｋから、Ａｒｔ．  Ｎｏ．  １．０６４０４．１０００）、３９．５４ｇのリン酸二水素ナトリウム（市販）（例えば、Ｍｅｒｃｋから、Ａｒｔ．  Ｎｏ．  １．０６３４６．１０００）および８３．３５ｇの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（例えば、Ｂｅｒｎｄ  Ｋｒａｆｔ  ＧｍｂＨ、Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ０１０３０．４０００から）を１リットルメスフラスコ中に量り入れ、水で調節し、混合物を約１時間撹拌する。５００ｍｌのこの溶液を５リットルメスフラスコに移し、水で調節する。ｐＨ６．５に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Ｂａｋｅｒから、Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ７１５７．２５００）
・蒸留水
・アセトニトリル  Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ（例えば、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ３４８５１）
・５０％濃度ギ酸（市販）（例えば、Ｆｌｕｋａ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ０９６７６）
【０２００】
出発溶液の製造：
少なくとも１．５ｍｇの試験物質を、付属のスクリューキャップおよび隔壁を備えたＷｉｄｅ  Ｍｏｕｔｈ  １０ｍｍ  Ｓｃｒｅｗ  Ｖ−Ｖｉａｌ（Ｇｌａｓｔｅｃｈｎｉｋ  Ｇｒａｅｆｅｎｒｏｄａ  ＧｍｂＨ、Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８００４−ＷＭ−Ｈ／Ｖ  １５μから）に正確に量り入れ、ジメチルスルホキシドを５０ｍｇ／ｍｌの濃度に加え、混合物を３０分ボルテックスする。
【０２０１】
キャリブレーション溶液の製造：
必要なピペッティング工程を、液体処理ロボットを使用して９６ウェルの１．２ｍｌのディープウェルプレート（ＤＷＰ）（例えば、ＨＪ−Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ  ＧｍｂＨ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８５０２８９）で実施する。使用する溶媒はアセトニトリル  Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ／蒸留水  ８：２の混合物である。
【０２０２】
キャリブレーション溶液（貯蔵溶液）のための出発溶液の製造：８３３μｌの溶媒混合物を１０μｌの最初の溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）に加え、混合物をホモジナイズする。それぞれの試験物質に対して、１：１００希釈物を別々のＤＷＰで製造し、それぞれの希釈物をホモジナイズする。１：１００希釈物の１つをキャリブレーション溶液を製造するために使用し、第２の希釈物をＭＳ／ＭＳパラメーターを最適化するために使用する。
【０２０３】
キャリブレーション溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの貯蔵溶液に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液５に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：４００μｌの溶媒混合物を１００μｌのキャリブレーション溶液４に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液２（１．２ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌのキャリブレーション溶液３に加え、混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液１（０．６ｎｇ／ｍｌ）：１５０μｌの溶媒混合物を１５０μｌのキャリブレーション溶液２に加え、混合物をホモジナイズする。
【０２０４】
サンプル溶液の製造：
必要なピペッティング工程を液体処理ロボットを使用して９６ウェルの１．２ｍｌのＤＷＰ（例えば、ＨＪ−Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ  ＧｍｂＨ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８５０２８９）で実施する。
１０００μｌのＰＢＳバッファー  ｐＨ６．５を１０．１μｌの貯蔵溶液に加える。
【０２０５】
手順：
必要なピペッティング工程を液体処理ロボットを使用して９６ウェルの１．２ｍｌのＤＷＰ（例えば、ＨＪ−Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｋ  ＧｍｂＨ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ８５０２８９）で実施する。
【０２０６】
温度調節可能な撹拌機（例えば、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ｃｏｍｆｏｒｔ  Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ５３５５  ０００．０１１から）を使用して、この方法で製造されたサンプル溶液を２０℃で１４００ｒｐｍで２４時間撹拌する。これらの溶液から、それぞれの場合に１８０μｌを取り出し、Ｂｅｃｋｍａｎポリアロマー遠心管（Ａｒｔ．  Ｎｏ．  ３４３６２１）に移す。これらの溶液を約２２３０００×ｇで１時間遠心する（例えば、Ｂｅｃｋｍａｎから、タイプ４２．２  Ｔｉ  ローターを備えたＯｐｔｉｍａ  Ｌ−９０Ｋ  Ｕｌｔｒａ遠心機、４２０００ｒｐｍで）。それぞれのサンプル溶液から、１００μｌの上清を取り出し、ＰＢＳバッファー  ６．５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０２０７】
分析：
サンプルをＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析する。定量化を試験化合物の５点検量線を使用して実施する。溶解度をｍｇ／ｌで示す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）；２）キャリブレーション溶液  ０．６ｎｇ／ｍｌ；３）キャリブレーション溶液  １．２ｎｇ／ｍｌ；４）キャリブレーション溶液  １２ｎｇ／ｍｌ；５）キャリブレーション溶液  ６０ｎｇ／ｍｌ；６）キャリブレーション溶液  ６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液  １：１０００；７）サンプル溶液  １：１０。
【０２０８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ｑｕａｔ．  ｐｕｍｐ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー  ＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ、デガッサー（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ  ２０ｍｍ×２．１ｍｍ、２５μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．５ｍｌのギ酸／ｌ；流速：２．５ｍｌ／分；停止時間１．５分；勾配：０分  ９５％  Ａ、５％  Ｂ；勾配：０−０．５分  ５％  Ａ、９５％  Ｂ；０．５−０．８４分  ５％  Ａ、９５％  Ｂ；勾配：０．８４−０．８５分  ９５％  Ａ、５％  Ｂ；  ０．８５−１．５分  ９５％  Ａ、５％  Ｂ。
【０２０９】
ＭＳ／ＭＳ：ＷＡＴＥＲＳ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔａｎｄｅｍ  ＭＳ／ＭＳ；Ｚ−Ｓｐｒａｙ  ＡＰＩインターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳ  最初のスプリッター  １：２０；ＥＳＩモードで測定。
それぞれの試験物質に対して、装置パラメーターは、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＱｕａｎＯｐｔｉｍｉｚｅソフトウェアを使用して、上記貯蔵溶液（第２の１：１００希釈物）の注入により自動的に最適化する。
【０２１０】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の物質は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は上記参照）。
【０２１１】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (キサンタンゴム)(FMC, USA）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで撹拌する。
【０２１２】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と共に撹拌により水に溶解する。この溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
2010532772.tif 000121
2010532772.tif 000122
2010532772.tif 000123
2010532772.tif 000124