(57)【要約】調節可能な表面を有する内部人工器官（例えばステント）について開示する。
2010503490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１〜５０μｍのほぼ一様な周期性部分を有する表面特徴の形態を有するポリマーを備えた表面または該表面の一部分を有するステント。
【請求項２】
前記表面特徴は結節を備える請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記結節は、直径が約５〜５０μｍおよび高さが約１〜１０μｍであり、前記結節は結節の間に約５０〜２０００ｎｍの幅を有する領域を形成する請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記結節は径方向に配置されたほぼ平行な列に並んでいる請求項２に記載のステント。
【請求項５】
前記表面特徴はリブの形式である請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記リブの形式は深さが約５００〜２５００ｎｍであり、前記リブ形式はリブ形式の間に約５０〜２０００ｎｍの幅を有する領域を形成する請求項５に記載のステント。
【請求項７】
前記表面特徴は長尺の溝を備える請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記ポリマーは多孔性である請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記ポリマーは治療薬を含む請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記ポリマーは生体内侵食性である請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記ポリマーはステント表面上の層である請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
請求項１のステントを形成する方法であって、
ステントに溶液とポリマーとを施すことにより、約１〜５０μｍのほぼ一様な周期性部分を有する表面特徴を有するポリマー形態をステントに提供する工程からなる方法。
【請求項１３】
前記溶液は前記ポリマーを含み、該溶液がステントに施される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧により溶液を施すことからなる請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液は、約５０から約１８０℃までの範囲の沸点を有する複数の溶媒の混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液がさらに界面活性剤を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマーは治療薬を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
約１〜５０ｎｍのほぼ一様な周期性部分を有する表面特徴を有するポリマー形態をステントに提供することは、結節表面特徴、リブ形式の表面特徴、またはそれらの組み合わせを形成することを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記リブ形式の特徴の形成は、溶液中にミセルを形成することを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
形態特徴を形成するためにステントの少なくとも一部分をマスキングすることをさらに含
む請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２００６年９月１５日出願の米国仮特許出願出願番号第６０／８４５，０４７号の米国特許法第１１９（ｅ）条における優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、内部人工器官等の医療装置およびその製造方法ならびに使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
身体は、動脈等の血管や、他の身体管腔を含む種々の通路を備えている。かかる通路は時々閉塞されるか弱くなる場合がある。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、または動脈瘤によって弱められたりする可能性がある。これが生じると、通路は医療用の内部人工器官を用いて、再開または補強されるか、もしくは置換されることさえあり得る。内部人工器官は通常、身体中の通路または管腔内に配置される人工のインプラントである。内部人工器官の多くは管状部材であり、内部人工器官の例にはステント、カバードステント、およびステントグラフトが含まれる。
【０００４】
多くの内部人工器官はカテーテルにより身体の内部に送達させることが可能である。通常カテーテルは、内部人工器官が身体内の所望部位、例えば身体管腔内の弱まった部位または閉塞部位へ輸送されるとき、内部人工器官をコンパクトなすなわちサイズを縮小した形で支持する。所望部位に達すると、内部人工器官は管腔壁に接触するよう設置される。
【０００５】
設置方法の一つは内部人工器官の拡張を含んでいる。内部人工器官を設置するために使用される拡張機構は、内部人工器官を径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張は、身体内におけるその最終形状に比べたサイズが縮小されたバルーンで拡張可能な内部人工器官と共にバルーンを備えたカテーテルにより達成可能である。バルーンは、内部人工器官を変形および／または拡張し、内部人工器官を管腔壁と接触する所定位置に固定する。その後、バルーンはすぼめられ、カテーテルは回収される。
（発明の概要）
１態様では、本発明は、約１〜５０μｍ（例えば約１５〜２５μｍ）のほぼ一様な周期性部分を有する表面特徴の形態を有するポリマーを備えた表面または該表面の一部分を有する内部人工器官（例えばステント）をその特徴とする。
【０００６】
別の態様では、本発明は、ポリマーに溶液を施すことより、約１〜５０μｍ（例えば約１５〜２５μｍ）のほぼ一様な周期性部分を有する表面特徴を有するポリマー形態をステントに提供する工程からなる、ステントを形成する方法をその特徴とする。
【０００７】
実施形態は、１または複数の以下の特徴を有し得る。内部人工器官（例えばステント）は、複数の結節を備えた表面特徴を有し、結節は、例えば以下の１または複数の特徴を有する：約５〜５０μｍ（例えば約１９μｍ）の結節直径；５０μｍ未満（例えば約１〜１０μｍ）の結節高さ；約０．００２５結節／μｍ2の結節密度；または結節間に約５０〜
２０００ｎｍの幅を有する領域を形成する結節。ある実施形態では、結節はほぼ平行な列に配置され、例えば、ほぼ平行な列に径方向に配置される。ある実施形態では、内部人工器官（例えばステント）は、１または複数のリブ形式（例えば深さが約５００〜２５００ｎｍであり、約５０μｍ未満の周期性部分を有し、および／または約５０〜２０００ｎｍの幅を有する領域を形成するリブ形式）有する表面特徴を有する。内部人工器官（例えば
ステント）は、結節とリブ形式とを備えた表面特徴の組み合わせを有してもよい。例えば、表面特徴は多孔性であってもよく（例えば多孔性ポリマー）、および／または１または複数の長尺の溝を含んでもよい。ある実施形態では、ポリマーはさらに治療薬を含み、生体内侵食性であり、および／または内部人工器官上の層（例えば内部人工器官（例えばステント）表面上の金属またはポリマー層）である。別の実施形態では、内部人工器官（例えばステント）はポリマー本体を有している。さらに別の実施形態では、形態がポリマー本体と同じポリマーにより形成される。
【０００８】
さらなる実施形態は、１または複数の以下の特徴を含んでよい。内部人工器官（例えばステント）は、例えば、溶液（例えば約５０℃〜約１８０℃の範囲の沸点を有する溶媒の溶液混合物を使用）の蒸発速度および／または揮発性を制御する工程、ステントに溶液（例えばポリマーを含む溶液）を施す工程、噴霧により溶液を施す工程、スプレー液中の滴のサイズおよび／または速度を制御する工程、溶液の表面エネルギー（例えば約２６〜３４ｍＪ／ｍ2の範囲の表面エネルギー）を制御する工程、のうちの１または複数の工程を
含む方法により形成される。ある実施形態では、溶液はさらに界面活性剤および／または治療薬を含む。ある実施形態では、結節および／またはリブ形式の表面特徴が形成される。実施形態はさらに、以下の１または複数の特徴を含んでもよい：結節サイズの制御（例えば溶液の蒸発速度および／または表面エネルギーの制御による）、スプレー液中の滴のサイズおよび／または速度の制御による噴霧による溶液の施与および結節サイズの制御、溶液でのミセルの形成によるリブ形式特徴の制御、または形態の特徴を形成するための内部人工器官（例えばステント）の少なくとも一部分のマスキング。
【０００９】
本明細書で説明する方法により製造された内部人工器官（例えばステント）もまた、本発明の範囲内にある。
侵食性または生体内侵食性の内部人工器官（例えばステント）とは、患者（例えばヒト患者）へ導入された後で、実質的に質量または密度の減少を示すかもしくは化学的変換を示す装置またはその一部のことを指す。質量の減少は、装置を形成する材料の分解および／または装置の断片化により起こる。化学的変換には酸化／還元、加水分解、置換、電気化学反応、付加反応、または装置または装置の一部を形成する材料の他の化学反応が含まれ得る。侵食は、装置の、装置が埋設される身体環境（例えば身体自体または体液）との化学的および／または生物学的相互作用であり、および／または、侵食は、例えば、反応速度を増加させるべく化学反応物やエネルギー等のトリガ作用を装置に施すことにより起こり得る。例えば、装置またはその一部は、水との反応により侵食され、対応する金属酸化膜および水素ガス（レドックス反応）を生成する、活性金属（例えばＭｇ、Ｃａ、またはそれらの合金）から形成し得る。例えば、装置またはその一部は、侵食性または生体内侵食性ポリマー、もしくは水での加水分解によって腐食可能な合金または侵食性または生体内侵食性ポリマーのブレンドから形成し得る。侵食は、治療効果を提供する時間枠で望ましい範囲で起こる。例えば、ある実施形態では、装置は、管腔壁の支持体としての機能や薬剤送達の機能のような装置の機能がもはや必要でないか望まれなくなった期間の経過後に、実質的な質量の減少を示す。特定の実施形態では、装置は、１日以上、例えば約６０日以上、約１８０日以上、約６００日以上、または１０００日以上の移植器官の経過後に、約１０パーセント以上、例えば約５０パーセント以上の質量減少を示す。ある実施形態では、装置は侵食プロセスによる断片化を示す。断片化は、例えば装置のある部分が他の部分より急速に侵食されたときに起こる。より速く侵食する部分は、内部人工器官の本体におけるより迅速な侵食と、より遅く侵食する部分からの断片化とにより、弱められる。より速い侵食部分とより遅い侵食部分はランダムであってもよいし、予め決定されていてもよい。例えば、より速い侵食部分は、かかる部分の化学反応性を増強すべく該領域を処理することにより、予め決定されてもよい。代わりに、例えばコーティングを用いることにより、領域は侵食速度を減少させるよう処理されてもよい。ある実施形態では、装置の一部分のみが侵食性を示す。例えば外部層または外部コーティングは侵食性であるが、
内部層または本体は非侵食性である。ある実施形態では、侵食後に侵食性材料の侵食により内部人工器官の孔隙率が増加するように、内部人工器官は非侵食性材料内に分散された侵食性材料から形成される。
【００１０】
侵食速度は、０．２ｍＬ／秒の速度で流れるリンゲル溶液の流れの中に吊り下げられたテスト装置を用いて測定することが可能である。試験中、テスト内部人工器官のすべての表面が流れに露出される。本開示のため、リンゲル溶液は、１リットル当たり８．６グラムの塩化ナトリウム、０．３グラムの塩化カリウム、および０．３３グラムの塩化カリウムを含む最近煮沸した蒸留水の溶液である。
【００１１】
ある態様および／または実施形態は、以下の１または複数の利点を有し得る。細胞（例えば内皮細胞または赤血球）の増殖および／または移動は制御可能であり、例えば細胞の移動は、径方向に、長手方向に、または両方向に、支柱の周囲でおよび／支柱に沿って配向させることが可能である。そのような増殖又は移動の増加によって、内部人工器官（例えばステント）の内皮での封入が促進され得る。内部人工器官はまた、インビボでの再狭窄および／または塞栓形成を低減させてもよい。内部人工器官の孔隙率は制御可能であり、例えば、孔隙率を増大させて、流体（例えば体液）への内部人工器官の曝露を制御してもよい。流体への曝露の増大によりは、内部人工器官の侵食性（例えば生体内侵食性）部分の侵食を増加させることが可能である。内部人工器官の攻撃率の増大は、内部人工器官（例えば薬物溶出ステント）からの治療薬の溶出速度も増加させることが可能である。治療薬の溶出の増大は、内部人工器官に使用される薬剤の量を低減させるというさらなる効果を有し得る。
【００１２】
他の態様、特徴および利点が、発明の実施の形態、図面、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】折り畳まれた状態のステントの送達を示す縦断面図。
【図１Ｂ】ステントの拡張を示す縦断面図。
【図１Ｃ】ステントが配置されたところを示す縦断面図。
【図２Ａ】ステントの斜視図。
【図２Ｂ】図２Ａにおける領域Ａの拡大図。
【図２Ｃ】ステント壁の断面図。
【図２Ｄ】細胞がポリマー層中に散在された図２Ｃのステント壁の断面図。
【図３Ａ】ステントの斜視図。
【図３Ｂ】図３Ａにおける領域Ａの拡大図。
【図３Ｃ】図３Ａ，３Ｂにおけるリブの拡大三次元図。
【図４】ステントに制御可能な形態を施すためのシステムの略図。
【図５Ａ】マスクを備えたステントの斜視図。
【図５Ｂ】マスクへの形態の施与およびマスクの除去後の５Ａのステントの斜視図。
【図６】ステントの斜視図。
【図７】ステントの写真。
【図８】ステントの写真。
【図９】ステントの写真。
【図１０】ステントの写真。
【図１１】ステントの写真。
【図１２】ステントの写真。
【図１３】ステントの写真。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
種々の図面中の参照符号は同様な要素を示す。
図１Ａ−１Ｃを参照すると、使用の際、ステント１０は、カテーテル１４の先端部付近に担持されたバルーン１２上に配置され、バルーンとステントを担持する部分が閉塞部１８の領域に到達するまでバルーン１０は管腔１５の中を通って案内される（図１Ａ）。ステント１０は、その後、バルーン１２を膨張させることにより径方向に拡張し、血管壁に対して押圧され、その結果、閉塞部１８が加圧され、閉塞部１８を包囲する血管壁が放射状に拡張される（図１Ｂ）。その後、かかる圧力がバルーンから解放され、カテーテル１４は管から引き戻される（図１Ｃ）。
【００１５】
図２Ａを参照すると、ステント１０は、支柱によって分離された複数の開窓２２を備え、ステント壁２１により形成された略管状の装置である。図２Ｂ（図２Ａにおける領域Ａの拡大図）を参照すると、ステント壁の表面は、内皮形成を促進するバンプまたは結節２４により特徴付けられた制御された形態を有するポリマーから構成される。ステント壁の断面図である図２Ｃを参照すると、結節２４は、ステントの本体２６の外表面に提供されたポリマー層２５に形成される。層２５は、その厚さ内に、曲がりくねった通路２８により特徴付けられた多孔性構造を形成する。ステント壁の断面図である図２Ｄを参照すると、細胞２９（例えば内皮細胞）は、ポリマー２５の外表面上を、および／またはポリマー内のまがりくねった通路２８の中を、移動する。
【００１６】
特に図２Ｂを参照すると、ある実施形態では、結節２４はほぼ一様な周期性部分Ｐを有し、Ｐは、約５μｍ〜約５０μｍ、例えば通常約１５〜２５μｍ、例えば約２０μｍである。結節の直径（ｄ）は約５〜５０μｍ、例えば通常約１０〜３０μｍ、例えば、約１９μｍ以上（例えば面積が約２８３μｍ2に等しい半径９．５μｍ）である。結節の高さ（
ｈ）は５０μｍ未満、例えば通常２５μｍ未満、例えば約１〜１０μｍ（例えば約６μｍ）である。結節の密度は、約０．００１０〜０．１結節／μｍ2、通常は０．００２〜０
．００５０結節／μｍ2、例えば約０．００２５結節／μｍ2である。かかる形態は、特徴の間に、約５０〜２０００ｎｍの幅および深さ、例えば約１０００ｎｍの幅および深さ、またはほぼ通常の内皮細胞の大きさの幅および深さの空間２８を形成する。ポリマー形態層の厚さは必要に応じて変更することが可能であるが、通常は１００μｍ未満の範囲にあり、一般には５０μｍ未満、より一般には約０．５〜２０μｍの範囲にある。
【００１７】
図３Ａ〜３Ｃを参照すると、径方向にリブが付いた形態を備えたステント３０が示される。図３Ａの領域Ａの拡大図である図３Ｂを参照すると、ステント壁の表面は、略平行な列をなしてステントの周囲に径方向に配置されたリブ３２から構成される。図３Ｂのリブの拡大三次元図である図３Ｃを参照すると、波状の形態を有する複数のリブ３２が示されている。リブは図３Ｃに示されているような波状の形態を有してもよいし、またはより直線状の形状を有してもよい。ある実施形態では、リブは細胞（例えば内皮細胞）の移動促進する表面を提供する。通常、径方向リブは深さが約１００〜５０００ｎｍ、５００〜２５００ｎｍ、より一般的には約８００〜１５００ｎｍであり、周期性部分は５０μｍ未満、通常２０μｍ未満、より一般的には１３μｍ未満である。１つの例証的実施形態では、複数のリブが支柱の周囲に径方向に延び、例えばステント壁の上に重なっている。リブは、任意の所望の形状（例えばらせん形状）で径方向に延びることが可能である。
【００１８】
形態のサイズ、周期、およびパターンと同様に、孔隙率も、内皮細胞の増殖および／または移動を促進し、および／または内腔からの治療薬の送達を促進するために制御することが可能である。いくつかの実施形態では、形態は、細胞（例えば内皮細胞）の内部成長および移動（例えば多孔性表面内のランダムな配置）を促進するまがりくねった間隙性の通路を提供する。ある実施形態では、細胞の移動は誘導することが可能であり、例えば、ステントの表面に沿って径方向、長手方向、またはその両方に進むようにすることが可能である。孔隙率と同様に、形態の幅および深さも、細胞に種々のトポロジー的手掛かりを
提供するために適合でき、それにより、細胞の移動に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、形態は、内皮細胞の成長および／または付着を刺激する１または複数の作用物質（例えばＰＩＧＦ−ＩおよびＰＩＧＦ−２等の胎盤増殖因子および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））を含む。
【００１９】
ステントの孔隙率を増加させると、流体（例えば体液）への露出が増大し、従って、薬剤溶出ステントからの薬剤の溶出速度が増大するか、または侵食性ステント（例えば生体内侵食性ステント）の侵食率が増大し得る。侵食性ステントは治療薬を含んでもよく、治療薬の放出は、ステントが侵食されるにつれてさらに増大し得る。１実施形態では、ステントの外部層に形成された複数の結節を、治療薬（例えばヘパリン）を即時放出させるためのウェルとして使用することが可能である。別の実施形態では、治療薬を、形態層内か、形態層の下または上に配置された１または複数の層の内に埋め込んでもよい。治療薬の放出は、放出されている治療薬の溶解度およびステントの外部層の孔隙率等の要因に基づいて決まる。
【００２０】
図４を参照すると、形態は、形態層を形成するために使用されるスプレーシステム４０のパラメータの変更により制御することが可能である。システム４０は、ステント４３の上に溶液をスプレーすなわち噴霧するノズル４７を備えている。ノズル４７は、供給源４５からの気体によって溶液を加圧する。溶液の温度は温度調節器４６を使用して制御される。溶液は貯蔵器４８に保持され、ポリマー材料４１、溶媒４２および添加物４４の選択アリコートを含み得る。
【００２１】
詳細には、形態は、滴の速度およびサイズ、溶液の蒸発速度または揮発性、および／または溶媒の表面エネルギーの修正により制御することが可能である。滴がより大きく、および液滴速度がより遅いと、結節等の形態の特徴のサイズが増加する。蒸発速度がより早いと、形態の結節の性質は増大するが、結節のサイズおよび周期性部分は減少する。ステント表面の表面エネルギーに比べて表面エネルギーが高いと、ステント表面上での溶液のビーズ（玉）形成が促進されることにより、結節形成が促進される。蒸発速度すなわち揮発性、および表面エネルギーは、溶媒の選択および／または添加物の使用により制御することが可能である。
【００２２】
特別の実施形態では、液滴速度は約５〜３５メートル／秒である。例えば、滴サイズを増大させるために、噴霧調製物の速度を約１０〜１５メートル／秒まで減少させることが可能である。噴霧距離も調製物の揮発性に応じて調節することが可能である。溶媒の蒸発速度および／または揮発性は、スプレー液の温度、ステントおよび／または溶液の組成の制御により制御することが可能である。
【００２３】
特定の実施形態では、調製物（本明細書では「溶液」とも称される）は、種々の沸点を有する複数の溶媒の混合物を含む。例えば、混合物は、約５０℃から約１８０℃までの範囲の沸点を有する複数の溶媒を含んでよい。特定の実施形態では、１００〜１５０℃の範囲の沸点を有するより高沸点の溶媒と、５０〜９０℃の融点のより低沸点の溶媒との混合物である。１実施形態では、より高沸点の溶媒は、約４０％以上、例えば約５０〜９０％の量で存在する。ある実施形態では、例えば低沸点および／または高揮発性の溶媒を高い割合で含む調製物でステントをコーティングすることにより、孔隙率を増大させることが可能である。例えば、調製物は、５０〜９０℃の範囲の沸点、通常５５〜８５℃（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン５６℃、イソプロピルアルコール８２．２℃、およびメタノール６４．５℃）の溶媒と、それに混合される１１０〜１４０℃（例えばトルエンまたはキシレン）の範囲のより高い沸点を有する溶媒とを含んでよい。調製物中における、揮発性が低い溶媒（例えばトルエンまたはキシレン）に対する揮発性が高い溶媒（例えばＴＨＦ）の割合は、２０％、３０％、４０％、より一般的には、５０％、６０％
、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％である。ＴＨＦ、トルエンまたはキシレン等の同様な揮発性を有する追加の溶媒を、本明細書で説明した溶媒の代わりに、または本明細書で説明した溶媒に加えて、使用することが可能である。揮発性が低い溶媒（例えばトルエン）は、任意選択で、調製物の湿潤性を増加させ得る。
【００２４】
ステント材料または溶液の表面エネルギーは、溶液がステント表面でビーズを形成するよう選択することが可能である。ある実施形態では、溶液の表面エネルギーは、溶液が施されるステント表面の表面エネルギーよりも低い。ある実施形態では、ステント材料の表面エネルギーは、約２６〜３４ｍＪ／ｍ2（例えば約３０ｍＪ／ｍ2）である。調製物は任意選択で、以下に説明するようなポリマー、界面活性剤および／または治療薬を初めとする１または複数の他の成分を含んでよい。溶媒は通常約０．０５〜３０重量％（例えば約０．１〜１重量％）のポリマーを溶解させる。適切なポリマーにはスチレンイソブチレンスチレン（ＳＩＢ）、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡ、ＰＥＢＡＸ（登録商標））、ナイロンおよびポリウレタンが含まれる。治療薬の組み込みに適したポリマーはＳｃｈｗａｒｚらの米国特許第６，３６８，６５８号に説明されている。溶液はポリマーまたはプレポリマー（例えばモノマー）を含み、それはステント上で重合される。
【００２５】
リブの付いた形態は、添加物として１または複数の界面活性剤を含む調製物を使用して形成することが可能である。適切な界面活性剤は、ポリアルコキシレート頭部基とポリエステル尾部基を有するポリマー分散剤（例えばＺｅｐｈｒｙｍ）、脂肪酸頭部基とポリエステル尾部基を有するポリマー分散剤（例えばＨｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤ−３、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤ−４）、ポリアミン頭部基とポリエステル尾部基を有するポリマー分散剤（例えばＡｔｌｏｘ  ＬＰ６）（Ｕｎｉｑｅｍａ、インペリアル化学工業製）を初めとするポリマー脂肪酸等のポリマー分散剤を含む。ある実施形態では、界面活性剤（例えばＺｅｐｈｒｙｍ、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤ−３、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ  ＫＤ−４およびＡｔｌｏｘ  ＬＰ６のうちの１または複数）は、調製物コーティングの少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％または３０％である。理論に束縛されるわけではないが、界面活性剤はポリマー材料の周囲にミセルを形成し、それがポリマーの凝集を阻害すると考えられている。溶媒が乾燥するにつれて、コーティングが収縮して溝を形成する。リブ付き構造と結節ポケット形態構造との間の遷移は、界面活性剤に対する高沸点添加物の量を制御することにより制御可能である。リブはステントの径方向表面全体をカバーする必要はなく、例えばリブは、外径、内径または側壁、もしくはそれらの一部のみに延びていてもよい。
【００２６】
図５Ａおよび５Ｂを同様に参照すると、ある実施形態では、溶液が所望のパターンに施されるように、ステント６０にはマスク６２を設けられてもよい。図５Ａの実施形態では、マスクがステント上に長手方向に配置された複数のワイヤの形で提供され、スプレー後にワイヤが除去されると、ポリマー層は、ステントの長さに沿った内皮の成長を促進する一連の軸方向溝６４により中断される。図６を参照すると、図示したステント７０は、螺旋状の溝すなわち間隙７２によって中断された表面の形態７２を有している。螺旋状の溝７４は、形態層の施与中にステントの周囲に巻かれたワイヤマスクを用いて形成される。レーザアブレーションおよび／または機械的手段により（例えば、ブレードの使用、またはステント内部での切断バルーンの拡張により）１または複数の長手方向に延びる溝を代わりに形成してもよい。通常、長手方向溝は、深さが約１００〜５０００ｎｍ、約５００〜２５００ｎｍ、より一般的には約８００〜１５００ｎｍであり、５０μｍ未満の周期性部分、通常２０μｍ未満の周期性部分、より一般的には１３μｍ未満の周期性部分を有し、約５０μｍ〜３ｍｍの長さ、通常約７５μｍ〜５００μｍの長さ、より一般的には約１００μｍの長さを有している。溝はステントの全表面（例えば外表面または内表面）に延びてもよいし、またはコーティングの一部分（例えばステントの全長の２５％、５０％または７５％）に延びてもよい。
【００２７】
ある実施形態では、上述の形態のうちのいずれの形態を、ステント全体の上に、またはステントの一部分のみの上に（例えば内部部分または外部部分の上に）施してもよい。異なる部分（例えば内表面または外表面）に異なる形態を提供してもよい。形態は、コーティングを形成するためにステントに施される溶液にポリマーを組み込むことにより施され得る。または、既にポリマーを含むステントに溶媒を施し得る。コーティングを、内部の薬剤溶出コーティングと外部の形態コーティングとを含む多層システムを提供すべく、予め施されたコーティング（例えば薬剤溶出コーティング）に施してもよい。薬剤溶出コーティングはまた、先に施された形態コーティング上に施してもよい。ステント本体はそれ自体ポリマーから形成され、それが特定の形態を形成し、かつ／または薬を含むように処理されてもよい。噴霧以外の方法により（例えばステントの溶液への浸漬により）溶液を施してもよい。溶液の成分は、同時ではなく、ステント表面に連続して施すことが可能である。
【００２８】
ステント本体は、生体内侵食性または生体内安定性な金属、ポリマーまたはセラミックから形成することが可能である。形態層はポリマーステント本体の隣接する外部部分であってよい。適切な生体内侵食性材料には、金属成分（例えば金属または合金）、非金属成分（例えば生物分解性ポリマー）またはそれらの任意の組み合わせのうちの１または複数が含まれる。生体内侵食性材料は、例えば、Ｂｏｌｚの米国特許第６，２８７，３３２号、Ｈｅｕｂｌｅｉｎの米国特許出願公開公開番号第米国２００２／０００４０６０Ａｌ号、Ｋｏｈｎらの米国特許第５，５８７，５０７号および第６，４７５，４７７号に記載されている。生体内侵食性金属の例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、鉄、亜鉛およびアルミニウムが含まれる。生体内侵食性合金の例には、アルカリ金属合金、アルカリ土類金属合金（例えばマグネシウム合金）、鉄合金（例えば鉄と７パーセント以下の炭素を含む合金）、亜鉛合金およびアルミニウム合金が含まれる。生体内侵食性非金属の例には、生体内侵食性ポリマー、例えばポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリシロキサン、セルロース誘導体、および任意のこれらの混合物または共重合体が含まれる。生体内侵食性ポリマーは、各内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２００３年１０月１０日出願の米国特許出願公開第２００５／００１０２７５号、２００４年１０月５日出願の特許特許出願公開第２００５／０２１６０７４号、および米国特許第６，７２０，４０２号に開示されている。
【００２９】
生体内侵食性材料の他の例には、高分子電解質が含まれる。高分子電解質は荷電した（例えばイオンに分離できる）ポリマーである。高分子電解質中のこれらの基の数は非常に大きくなり得るので、ポリマーが（水を含む）極性溶媒でイオンに分離された形式（ポリイオンと称される）にある場合、ポリマーは可溶である。分離できる基の種類によって、高分子電解質はポリ酸とポリ塩基として分類される。分離された時、プロトンが分離して、ポリ酸はポリアニオンを形成する。ポリ酸は、無機高分子、有機高分子、または生体高分子を含む。高分子電解質の例および高分子電解質含有ステントの製造方法の例は、いずれの内容も参照により組込まれるＷＯ第２００５／１１５４９６号、および２００４年１１月１０日出願のＡｔａｎａｓｏｓｋａ  Ｌ．による発明の名称が「医療装置およびその製造方法（Medical Devices and Methods of Making the Same）」である本願と同一の出願人による米国特許出願出願番号第１０／９８５，２４２号に説明されている。ポリ酸の例には、ポリリン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリビニルホスホン酸およびポリアクリル酸が含まれる。ポリ塩と呼ばれる対応する塩の例には、ポリリン酸塩、ポリビニル硫酸塩、ポリビニルスルホン酸塩、ポリビニルホスホン酸塩、およびポリアクリル酸塩が含まれる。ポリ塩基は、酸との反応により、プロトンを受け取ることが可能であり、塩が形成される基を含んでいる。それらのバックボーン内の分離可能な基および／または側鎖基を有するポリ塩基の例は、ポリアリルアミン、ポリエチルイミン、ポリビニルアミン、およびポリビニルピリジンである。プロトンの受け取りにより、ポリ塩基はポリカチオンを形成する。いくつかの高分子電解質は陰イオン基と陽イオン基の両方の基を
有するが、にもかかわらず正味の陽性または陰性の電荷を有する。
【００３０】
高分子電解質は、生体高分子に基づく高分子電解質を含んでもよい。例には、アルギン酸、アラビアゴム、核酸、ペクチンおよびタンパク質、カルボキシメチルセルロースやスルホン酸リグニンのような化学修飾された生体高分子、およびポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリビニルホスホン酸およびポリエチレンイミンのような合成ポリマーが含まれる。直線状の分子電解質が使用されてもよいし、分岐高分子電解質が使用されてもよい。分岐高分子電解質の使用は、壁の孔隙率がより高く、あまりコンパクトでない高分子電解質多層につながり得る。いくつかの実施形態では、高分子電解質分子は、例えばアミノ基をアルデヒドで架橋することにより、安定を増強するよう、個々の層の中でおよび／または個々の層の間で架橋することが可能である、さらに、両親媒性の高分子電解質、例えば部分的な高分子電解質の性質を有する両親媒性のブロックまたはランダムコポリマーを、極性小分子に対する浸透性に影響を及ぼすよういくつかの実施形態で使用してもよい。高分子電解質の他の例は低分子量高分子電解質（例えば数百ダルトンの分子量を有する高分子電解質）から、巨大分子の高分子電解質（例えば一般に数百万ダルトンの分子量を有する合成または生物起源の高分子電解質）までを含む。高分子電解質陽イオン（ポリカチオン）のさらに別の例には、硫酸プロタミンポリカチオン、ポリ（アリルアミン）ポリカチオン（例えばポリ（塩化アリルアミン）（ＰＡＨ））、ポリ時アリルジメチルアンモニウムポリカチオン、ポリエチレンイミンポリカチオン、キトサンポリカチオン、ゼラチンポリカチオン、スペルミジンポリカチオンおよびアルブミンポリカチオンが含まれる。高分子電解質陰イオン（ポリアニオン）の例には、ポリ（スチレンスルホン酸）ポリアニオン（例えばポリ（ナトリウムスチレンスルホン酸）（ＰＳＳ））、ポリアクリル酸ポリアニオン、アルギン酸ナトリウムポリアニオン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリアニオン、ゼラチンポリアニオン、ヒアルロン酸ポリアニオン、カラギーナンポリアニオン、コンドロイチン硫酸ポリアニオンおよびカルボキシメチルセルロースポリアニオンが含まれる。
【００３１】
別の実施形態では、ステントは、１または複数の生体内侵食性材料に加えて、１または複数の非侵食性すなわち生体内安定性材料を含み得る。例えば、生体内侵食性材料は、生体内安定性のステント本体のコーティングとして提供され得る。生体内安定性材料の例には、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム、Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）やＰｈｙｎｏｘ（登録商標）等のコバルトクロム合金、ニチノール（例えば５５％ニッケルと４５％チタン）、およびニッケルチタン合金等のチタンを主成分とする他の合金、ならびに熱記憶合金材料が含まれる。生体内安定性領域と生体内侵食性領域を備えたステントは、２００４年１２月３日に出願された発明の名称が「医療装置およびその製造方法（Medical Devices and Methods of Making the Same）」である米国特許出願出願番号第１１／００４，００９号に、例えば説明されている。かかる材料は、例えばバルーン拡張型ステント、自己拡張型ステントまたはその両方の組み合わせに使用するのに適し得る（例えば米国特許第５，３６６，５０４号を参照されたい）。
【００３２】
ステントは製造してもよいし、開始ステントを市販のものから入手してもよい。ステントを製造する方法は、例えば、米国特許第５，７８０，８０７号および米国特許出願出願公開第２００４−０００００４６−Ａ１号に説明されている。ステントは、例えばアメリカ合衆国マサチューセッツ州Ｎａｔｉｃｋおよびアメリカ合衆国ミネソタ州ＭａｐｌｅＧｒｏｖｅ所在のボストンサイエンティフィック社からも入手可能である。本明細書に説明したような任意の生体適合性材料（例えば金属、合金）からステントを作ることが可能である。生体適合性材料は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステントまたはその両方に使用するのに適し得る。バルーン拡張型ステントに使用可能な別の材料の例には、貴金属、Ｘ線不透過性材料、ステンレス鋼、およびステンレス鋼ならびに１または複数のＸ線不透過性材料を含む合金が含まれる。
【００３３】
用語「治療薬」、「医薬活性薬剤」、「医薬活性材料」、「医薬活性成分」、「薬剤」および他の関連する用語は、本明細書では互換的に使用され、有機小分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬送達用ベクター、細胞および血管治療法の候補物質として（例えば再狭窄を低減または阻害する薬剤として）識別される治療薬が含まれるが、これらに限定されるわけではない。有機小分子とは、５０以下の炭素原子と、合計で１００未満の非水素原子とを有する有機分子を意味する。適切な治療薬は、その内容が参照により組込まれる発明の名称が「埋設式医療装置（Implantable Medical Devices）」であるサハジャン（Ｓａ
ｈａｔｊｉａｎ）らによる米国特許出願出願公開第２００５／０２１６０７４号に説明されている。
【００３４】
医療装置、または内部人工器官には、上述したように、埋設可能なまたは挿入可能な医療カテーテル、例えば、カテーテル（例えば尿道カテーテルまたはバルーンカテーテル等の血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、任意の所望の形状およびサイズをしたステント（冠状動脈血管ステント、大動脈ステント、大脳ステント、尿道ステントや尿管ステント等の泌尿器科ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸管ステント、末梢血管ステント、神経病学ステントおよび食道ステント）、ステントグラフトや血管グラフト等のグラフト、脳動脈瘤充填コイル（例、ＧＤＣ−Ｇｕｇｌｉｌｍｉ分離式コイルおよび金属コイル）、フィルタ、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカーおよびペースメーカーリード、心臓弁および生検装置が含まれる。１実施形態では、医療装置は、その先端に拡張可能な部材（例えば膨張可能なバルーン）を有するカテーテルと、ステントまたは他の内部人工器官（例えば本明細書で説明した内部人工器官またはステント）とを有する。ステントは、通常、バルーンの周囲に組み立て可能な孔の開いた管状部材（例えばほぼ円筒形の一様な構造すなわちメッシュ）である。ステントは、バルーンを膨張させることにより大きな直径に拡張可能な、身体内への配達用の初期直径を有している。医療装置は、全身治療用の、または任意の哺乳類組織または器官の治療用の、薬剤送達医療装置をさらに含んでもよい。
【００３５】
医療装置（例えば内部人工器官）は、略管状の形状をしていてもよいし、ステントの一部であってもよい。一つのチューブを有する簡単な管状構造や、分岐管状構造等の複雑な構造を使用することが可能である。特定の用途に応じて、ステントは例えば１ｍｍから４６ｍｍの間の直径を有し得る。ある実施形態では、冠状動脈ステントは約２ｍｍから約６ｍｍまでの拡張される直径を有し得る。いくつかの実施形態では、末梢ステントは約４ｍｍから約２４ｍｍまでの拡張される直径を有し得る。ある実施形態では、胃腸管または泌尿器科ステントは約６ｍｍから約３０ｍｍまでの拡張される直径を有し得る。いくつかの実施形態では、神経病学ステントは約１ｍｍから約１２ｍｍまでの拡張される直径を有し得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍから約４６ｍｍまでの直径を有し得る。さらに、ステントは、生体内侵食性腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントまたは生体内侵食性血管グラフトのように、好ましくは生体内侵食性である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、医療装置（例えば内部人工器官）は、患者の身体に永久に残さず、患者を一時的に治療するために使用される。例えば、いくつかの実施形態では、医療装置は（例えば患者の管腔を支持するための）一定の期間の間使用することができ、その後、その期間の後には崩壊し得る。患者は、ヒト患者（例えば成人または子供）等の哺乳類の患者であってよい。治療される組織および気管の非限定的な例には、心臓、冠状血管系もしくは末梢血管系、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道、目、小腸、胃、大腸、膵臓、卵巣、前立腺、胃腸管、胆管、尿管、骨格筋、平滑筋、胸部、軟骨および骨が含まれる。
【００３７】
実施例
ステントは、同心のノズル型気体加圧ネブライザを使用して、ＳＩＢによりスプレーコーティングされる。ノズルは約３４．４７３８ＫＰａ（約５ｐｓｉ）のＮ2ガスで加圧さ
れる。溶媒溶液の流れは、約２０ｍｌ／時である（ただし１０〜４０ｍｌ／時の範囲の溶媒流量を使用することが可能）。ノズル中のガスの流量は約１５リットル／分である（ただし５〜２０リットル／分の範囲のガス流量を使用することが可能である）。ノズル孔の直径は約１ｍｍである。適切なノズル設計はアメリカ合衆国ロードアイランド州イーストプロビデンス所在のＮｏｒｄｓｏｎ社のＥＦＤ社によるＭｉｃｒｏｃｏａｔ  ８００シリーズのようなものが市販されている。スプレーコーティングのための溶液およびステントの温度は約２０℃である。スプレーする距離は約５０ｍｍである。ステントの拡大画像が、以下に示すように走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）および光学顕微鏡法により得られる。
【００３８】
図７を参照すると、約９４％  トルエン、約５％  ＴＨＦおよびポリマー（ＳＩＢ）から成る溶液でスプレーした後のステンレス鋼本体のＳＥＭ画像を示す。ＳＩＢは約１重量％で存在する。コーティングは、図７に示されるような滑らかな形態を示し、スケールバーは約１００μｍに相当する。
【００３９】
表を参照すると、様々な孔隙率および形態を有する外部層を形成するために、トルエンと、種々の量の低沸点溶媒ＴＨＦと、種々の量の界面活性剤Ｚｅｐｈｒｙｍ（Ｕｎｉｑｅｍａ社製）とを含み、薬剤（パクリタクセル）を含むか含まないコーティング溶液が使用される。
【００４０】
【表１】
2010503490.tif 000003
図８を参照すると、ともに詰められた小さな球体に似た多孔性表面を有するステントが、ステンレス鋼本体上にスプレーされる溶媒中のＴＨＦの割合を増加させることにより製造される（倍率は約６８倍ＳＥＭ像、図８のスケールバーは約１００μｍに相当する）。スプレーされた調製物は９９％  ＴＨＦ、０．０５％  パクリタクセル、および低量のＺｅｐｈｒｙｍ（０．３％）を含んでいた。多孔性構造を露出させている図８に示されたコーティングの断面が、図９に示されている（光学顕微鏡像、スケールバーは約１００μｍに相当する）。図１０を参照すると、光学顕微鏡像は、パクリタクセルがない状態でＴＨＦ調製物を施与した後に形成された図８と同様の多孔性構造を示す。図１０に示されるスケールバーは約１００μｍに相当する。
【００４１】
図１１を参照すると、径方向リブが付いた形態は、界面活性剤の濃度をコーティング調
製物中約３０％Ｚｅｐｈｒｙｍ（トルエン溶媒）および５％ＴＨＦに増加させることにより形成される（倍率は３３倍ＳＥＭ像。図１１に示されるスケールバーは約１００μｍに相当する。径方向に延びる約１２．５μｍの周期性部分を有する深さ約１．５μｍの多数の溝を有するステント表面が形成されている。
【００４２】
多孔性のリブ状の形態は、コーティング調製物中の界面活性剤とＴＨＦの濃度を増加させることにより形成される（図１２−１３）。図１２を参照すると、Ｚｅｐｈｒｙｍの濃度を約３０％に、ＴＨＦの濃度を約５０％に（トルエン溶媒）増大させることにより、示された多孔性のリブ付きステント表面が形成され、これは約０．００３５孔／μｍ2の孔
隙率を有し、深さが約２μｍで周期性部分が約１１．５μｍの径方向に延びる多数の溝をさらに備えている（倍率は約３２倍ＳＥＭ、図１２には約２００μｍに相当するスケールバーが示されている）。
【００４３】
図１３を参照すると、約１０％のＺｅｐｈｒｙｍでコーティング調製物中のＴＨＦ濃度を９０％以上に増加させることにより、径方向のリブ付き形態を保持しつつ、より高い孔隙率が得られる（倍率は約３４倍ＳＥＭ、約１００μｍに相当するスケールバーが図１３に示されている）。径方向に延び、深さ約１μｍで約１２μｍの周期性部分を有する多数の溝をさらに有する高い孔隙率（約０．００３５孔／μｍ2）を有するステント表面が、
図１３に示されている。
【００４４】
本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
他の実施形態が特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１Ａ】
2010503490.tif 000004
【図１Ｂ】
2010503490.tif 000005
【図１Ｃ】
2010503490.tif 000006
【図２Ａ】
2010503490.tif 000007
【図２Ｂ】
2010503490.tif 000008
【図２Ｃ】
2010503490.tif 000009
【図２Ｄ】
2010503490.tif 000010
【図３Ａ】
2010503490.tif 000011
【図３Ｂ】
2010503490.tif 000012
【図３Ｃ】
2010503490.tif 000013
【図４】
2010503490.tif 000014
【図５Ａ】
2010503490.tif 000015
【図５Ｂ】
2010503490.tif 000016
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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