(57)【要約】  本願は、放射性標識環式ポリペプチド、放射性標識環式ポリペプチドを含む医薬組成物及び放射性標識環式ポリペプチドを使用する方法を対象とする。このようなポリペプチドは、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の画像検査において使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのシクロペプチド。
【化１】
2010503685.tif 000055
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；
ｗは、１、２、３、４又は５であり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項２】
Ｙが、５又は６員の複素環であり；Ｘが、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されている４〜６員の炭素環及び少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されている５〜６員の複素環からなる群から選択される糖疑似体を含んでなるか又はグルコース及びガラクトースからなる群から選択される糖部分を含んでなるリンカーである、請求項１に記載のシクロペプチド。
【請求項３】
Ｙが、５又は６員の複素環であり；
Ｘが、
【化２】
2010503685.tif 000056
からなる群から選択され、
ここで、Ｚは、
【化３】
2010503685.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｗは、
【化４】
2010503685.tif 000058
からなる群から選択され、
Ａは、
【化５】
2010503685.tif 000059
からなる群から選択され、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ6は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ及びアリール−アルキレン基は、それぞれ、置換されていてもよく；
各ｖは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１〜１１０の整数であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２又は３であり；
ｒ’は、０又は１であり；
ｓは、１、２、３又は４であり；
放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択され；
ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい、請求項１に記載のシクロペプチド。
【請求項４】
Ｒ1が天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ7が存在せず；
Ｘが、
【化６】
2010503685.tif 000060
であり；
Ｙが１，２，３−トリアゾリルであり；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなる、請求項３に記載のシクロペプチド。
【請求項５】
式ＩＩのシクロペプチド。
【化７】
2010503685.tif 000061
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｗは、
【化８】
2010503685.tif 000062
であり、
ここで、ｐは、０〜１５の整数であり；
ｖは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい。］
【請求項６】
各Ｒ1がベンジルであり；
Ｒ2がＨであり；
Ｒ3が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなる、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｗが、
【化９】
2010503685.tif 000063
であり、
ここで、ｐは、０、１、２、３、４又は５である、請求項５に記載のシクロペプチド。
【請求項７】
式ＩＩＩのシクロペプチド。
【化１０】
2010503685.tif 000064
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘは、ヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーである。］
【請求項８】
Ｒ1が天然アミノ酸の側鎖であり；Ｒ2が水素であり；Ｒ3が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなる、請求項７に記載のシクロペプチド。
【請求項９】
Ｒ1がベンジルであり；Ｒ3が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び75Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる、請求項８に記載のシクロペプチド。
【請求項１０】
Ｒ1が天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｘが、
【化１１】
2010503685.tif 000065
からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ及びアリール−アルキレン基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ｖは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１〜１１０の整数であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２又は３であり；
ｒ’は、０又は１であり；
ｓは、１、２、３又は４であり；
放射性核種が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択され；
ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい、請求項７に記載のシクロペプチド。
【請求項１１】
Ｘが、
【化１２】
2010503685.tif 000066
であり；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｒ5が、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；
ｍが、０、１又は２である、請求項１０に記載のシクロペプチド。
【請求項１２】
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｒ5が水素であり；
ｍが０である、請求項１１に記載のシクロペプチド。
【請求項１３】
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘが、
【化１３】
2010503685.tif 000067
であり；
ここで、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、１〜９０の整数である、請求項１０に記載のシクロペプチド。
【請求項１４】
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｒ5が水素であり；
ｍが０であり；
ｐが１〜１５の整数である、請求項１３に記載のシクロペプチド。
【請求項１５】
Ｘが
【化１４】
2010503685.tif 000068
であり、
ここで、各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキルオキシ基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ｑは、２、３又は４であり；
ｒは、２又は３であり；
ｒ’は、０であり；
ｓは、１又は２である、請求項１０に記載のシクロペプチド。
【請求項１６】
Ｘが
【化１５】
2010503685.tif 000069
であり；
ここで、各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ｖは、１、２、３又は４である、請求項１０に記載のシクロペプチド。
【請求項１７】
式ＩＶの放射性標識シクロペプチド。
【化１６】
2010503685.tif 000070
［式中、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−アリール、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ここで、
【化１７】
2010503685.tif 000071
結合に結合しているキラル中心は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、１、２、３、４又は５である。］
【請求項１８】
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ置換されていてもよく；
ここで、環式ペプチド中のキラル中心は、Ｒ配置であり、Ｒ5残基を有するキラル中心は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であり；
ｍが、０、１又は２であり；
ｎが、１、２、３又は４である、請求項１７に記載のシクロペプチド。
【請求項１９】
Ｒ5が、−Ｈ及び置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、２、３又は４である、請求項１８に記載のシクロペプチド。
【請求項２０】
【化１８】
2010503685.tif 000072
からなる群から選択される放射性標識シクロペプチド。
【請求項２１】
式Ｉの放射性標識されたシクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物。
【化１９】
2010503685.tif 000073
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；
ｗは、１、２、３、４又は５であり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項２２】
式ＩＩ又は式ＩＩＩの放射性標識シクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物。
【化２０】
2010503685.tif 000074
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【化２１】
2010503685.tif 000075
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ｖは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１〜２５の整数であり；ここで、前記キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい。］
【請求項２３】
【化２２】
2010503685.tif 000076
からなる群から選択される放射性標識シクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２４】
患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαｖβ3発現を可視化する方法であって、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり；ここで、放射性標識シクロペプチドが、式Ｉを有するものである方法。
【化２３】
2010503685.tif 000077
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；
ｗは、１、２、３、４又は５であり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項２５】
患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαｖβ3発現を可視化する方法であって、（ａ）前記患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり；ここで、前記放射性標識シクロペプチドが、式ＩＩ又は式ＩＩＩを有するものである方法。
【化２４】
2010503685.tif 000078
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【化２５】
2010503685.tif 000079
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はそれらの混合物であってよく；
ｖは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１〜２５の整数である。］
【請求項２６】
患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαvβ3発現を可視化する方法であって、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり；ここで、放射性標識シクロペプチドが、
【化２６】
2010503685.tif 000080
からなる群から選択される方法。
【請求項２７】
患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づく固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であって、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドが、式Ｉを有するものである方法。
【化２７】
2010503685.tif 000081
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；
ｗは、１、２、３、４又は５であり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【請求項２８】
患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づく固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であって、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、前記放射性標識シクロペプチドが、式ＩＩ又は式ＩＩＩを有するものである方法。
【化２８】
2010503685.tif 000082
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【化２９】
2010503685.tif 000083
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、前記キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はそれらの混合物であってよく；
ｖは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１〜２５の整数である。］
【請求項２９】
患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づく固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であって、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドは、
【化３０】
2010503685.tif 000084
からなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、放射性標識環式ポリペプチド（シクロペプチド）、放射性標識環式ポリペプチドを含む医薬組成物及び放射性標識環式ポリペプチドを使用する方法を対象とする。本願は更に、放射性標識環式ポリペプチドを調製する方法を対象とする。このようなポリペプチドは、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の画像検査において使用することができる。
【０００２】
特に、この出願は、インテグリン（例えば、インテグリンαvβ3）をｉｎ  ｖｉｖｏでイメージングするための放射性標識シクロペプチド類似体の調製及び使用を開示している。クリック化学を利用して、放射性標識を、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）断片を含有し、更にオリゴ−若しくはポリ−エチレングリコール（「ＰＥＧ」）部分、極性アミノ酸部分、糖又はシクロヘキサンジオール若しくはポリオール等の糖疑似体等の親水性結合を有するシクロペプチドに結合する。本願に開示されている利点の１つは、実行しやすく、迅速で、精製しやすい放射性標識生成物を高い収率でもたらすクリック化学標識ステップである。様々なインテグリンに対する放射性標識シクロペプチド類似体の結合親和性は、細胞結合アッセイ又は表面プラズモン共鳴アッセイ等の生化学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して決定されている。本願のクリック化学由来インテグリンリガンドは意外にも、生物学的ターゲットに対して高い結合親和性を示し、マウスにおいて非常に好ましい薬物動態行動（例えば、高い腫瘍取り込み及び主に腎臓経路を介しての迅速なクリアランス）を論証する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを始めとするいくつかの医学的診断手順は、放射性標識化合物を利用する。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、非常に高感度な技術であり、少量のトレーサーと称される放射性標識化合物を必要とする。標識化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで、対応する非放射性化合物と全く同様に輸送され、蓄積され及び変換される。トレーサー又はプローブは、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉ等のＰＥＴイメージングに有用な放射性核種で、又は99Ｔｃ、75Ｂｒ、61Ｃｕ、153Ｇｄ、125Ｉ、131Ｉ及び32Ｐ等のＳＰＥＣＴイメージングに有用な放射性核種で放射性標識することができる。
【０００４】
ＰＥＴは、陽電子放射同位体を有する分子イメージングトレーサーの患者の組織内での分布に基づきイメージを作成する。ＰＥＴ法は、調べられる組織又は臓器内の細胞レベルで機能不全を検出するための可能性を有する。ＰＥＴは、腫瘍及び転移のイメージング等のために臨床腫瘍学で使用されており、また、ある種の脳疾患を診断し、更に脳及び心臓機能をマッピングするために使用されている。同様に、ＳＰＥＣＴは任意のガンマ線画像検査を補足するために使用することができ、ここでは、真の３Ｄ画像が、例えば、腫瘍、感染（白血球）、甲状腺又は骨のイメージングに役立ち得る。
【０００５】
血管形成は、腫瘍成長及び転移の拡大において重大な役割を果たす。腫瘍血管形成は、血管形成成長因子に対する内皮細胞の走化性及び分裂誘起応答、細胞外マトリックスのタンパク質分解、並びにインテグリン受容体により仲介される細胞外マトリックスとの内皮細胞相互作用の変調を特徴とする、多段階プロセスである。これらのステップが、それぞれ、腫瘍血管形成及び転移の特徴を明らかにするための可能性のあるターゲットでありうる。インテグリンは、非共有結合的に結合したα及びβサブユニットからなる膜スパニング接着受容体のファミリーであり、これらのサブユニットは、結合して異なるリガンド認識特性を備えた様々なヘテロ二量体を形成する。数種のインテグリンは、様々な細胞外マトリックス会合接着性糖タンパク質中に存在するＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（「ＲＧＤ」）アミノ酸配列を含有するポリペプチドドメインと相互作用することが判明している。細胞外マトリックスとの細胞接着に加えて、インテグリンは、また、細胞移動、増殖及び生存を制御する細胞内事象を仲介する。インテグリンファミリーの一員であるαvβ3インテグリンは、血管形成において重要な役割を果たす。これは、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、トロンビン及びトロンボスポンジン等の数種の細胞外マトリックスタンパク質と相互作用し、メタロプロテアーゼ、成長因子及びその受容体等の分子と協働する。その数多くの機能及び比較的限られた細胞分布により、αvβ3インテグリンは、診断及び治療的介入のための魅力的なターゲットである。加えて、ビトロネクチン、フィブリノーゲン及びトロンボスポンジン等の数種の細胞外マトリックスタンパク質がＲＧＤ配列を介してインテグリンと相互作用することを見出したことが、インテグリンをターゲットとするＲＧＤ配列を含有する合成直鎖及び環式ペプチドの開発に繋がっている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６参照。
【０００６】
また、αvβ3インテグリン発現の非侵襲性検査のためにＲＧＤモチーフを含有する放射性標識ペプチドを使用し得ることが、多数のネズミ腫瘍モデルにおいて、論証されている。ｉｎ  ｖｉｖｏでのインテグリンαvβ3発現を可視化し定量するための非侵襲性方法の開発は、インテグリン拮抗作用に基づく抗血管形成治療の成功に緊密に関連していると思われる。インテグリン受容体レベルの正確な考証により、抗インテグリン治療方策の恩恵を最も受けるであろう患者の適切な選択が可能になる。イメージングも、また、受容体占有検査に基づき、治療に最適な用量及び時間経過を得るために使用することができる。加えて、インテグリン発現のイメージングは、抗インテグリン治療効力の評価並びに好ましい腫瘍標的化及びｉｎ  ｖｉｖｏ反応速度論を備えた新規治療薬物の開発のために使用される。
【０００７】
Ｋｅｓｓｌｅｒ及び協力者［非特許文献１］は、ペンタペプチドシクロ（−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−）（「ｃ（ＲＧＤｆＶ）」）を開発したが、このものは、インテグリンαvβ3に対して高い親和性及び選択性を示した。今日まで、大抵のインテグリンαvβ3ターゲットＰＥＴ検査は、その高い結合親和性（単量体及び多量体ｃ（ＲＧＤｆＶ）で、それぞれ、ナノモルからサブナノモル範囲）により、ｃ（ＲＧＤｆＶ）−ベースのアンタゴニストの放射性標識に焦点を合わせている。１９９０年代後期に、Ｈａｕｂｎｅｒら［非特許文献２］が、単量体ペプチドｃ（ＲＧＤｙＶ）を125Ｉで標識した。このトレーサーにより、ｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体特異的腫瘍取り込みが明らかになった。しかしながら、この標識ペプチドは、その高い親油性から生じる迅速な腫瘍洗出し及び好ましくない肝胆道系排出を示し、このことにより、その更なる適用が制限された。同様のＲＧＤペプチドであるｃ（ＲＧＤｙＫ）のリシン側鎖のグリコシル化は、親油性及び肝臓取り込みを低減させた［非特許文献３］。次いで、ｃ（ＲＧＤｆＫ）をベースとするグリコペプチド、［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤが合成された。
【０００８】
【化１】
2010503685.tif 000002
［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤ
【０００９】
［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤは、インテグリンαvβ3−特異的腫瘍取り込みをインテグリン陽性Ｍ２１黒色腫異種移植モデルにおいて示すことが論証された［非特許文献４〜６、非特許文献１９も参照］。更に、［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤは、Ａ４３１ヒト扁上皮癌モデル（ここでは、腫瘍細胞がインテグリン陰性である。）を使用する腫瘍血管系から専ら生じるインテグリンαvβ3発現を可視化するために十分に高感度であった。健康なボランティア及び限られた数の癌患者での当初臨床実験により、このトレーサーは、患者に安全に投与することができ、インテグリン陽性である一定の病変を妥当な対比で描写しうることが明らかになった。［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤは、現在、血管形成のＰＥＴイメージングのための有望なインテグリンマーカーの一つである。単量体ＲＧＤペプチドトレーサーとして、これは、比較的低い腫瘍ターゲッティング効力を有し、このトレーサーの臨床使用は、その比較的低いインテグリン結合親和性、適度の腫瘍標準取り込み値及び好ましくない薬物動態行動により、厳しく制限される。従って、低いインテグリン発現レベルを有する腫瘍を検出することはできない。加えて、肝臓、腎臓、脾臓及び腸における顕著な放射能蓄積が、前臨床モデル及びヒト研究の両方で観察された。その結果、腹部の病変を可視化するのは困難であった。このトレーサーは、また、合成が非常に難しく、従って、その利用性は限られる。ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））との結合（「ＰＥＧ化」）は、血漿安定性、免疫原性及び薬物動態を始めとするペプチド及びタンパク質の多くの特性を改善することが判明している。Ｃｈｅｎら［非特許文献７〜９］は、ＲＧＤ含有ペプチドを様々なサイズのＰＥＧ部分と結合させ、放射性ヨウ素化した、18Ｆ−及び64Ｃｕ−標識誘導体を合成した。ＰＥＧ化により、薬物動態、腫瘍取り込み及びＲＧＤペプチドの保持に対する効果が論証されたが、これらの効果は、元となる構造の性質及びＰＥＧ部分のサイズに強く依存しているようである。ＲＧＤモチーフを伴う、ペプチドの薬物動態行動並びに腫瘍取り込み及び保持パターンを改善するための追加の戦略には、親水性アミノ酸の導入及びＲＧＤの多量体化が包含される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】独国特許発明第１９７２５３６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５８４９６９２号明細書
【特許文献３】米国特許第６１６９０７２号明細書
【特許文献４】米国特許第６５６６４９１号明細書
【特許文献５】米国特許第６６１０８２６号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／１１１０６４号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ａｕｍａｉｌｌｅｙ，Ｍ．；Ｇｕｒｒａｔｈ，Ｍ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．；Ｃａｌｖｅｔｅ，Ｊ．；Ｔｉｍｐｌ，Ｒ．；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９１年、２９１、５０〜５４
【非特許文献２】Ｈａｕｂｎｅｒ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．；Ｒｅｕｎｉｎｇ，Ｕ．；Ｓｅｎｅｋｏｗｉｓｃｈ−Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ，Ｒ．；Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈ，Ｂ．；Ｋｅｓｓｅｒ，Ｈ．；Ｓｔｏｃｋｌｉｎ，Ｇ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９９９年、４０、１０６１〜１０７１
【非特許文献３】Ｈａｕｂｎｅｒ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．；Ｂｕｒｋｈａｒｔ，Ｆ．；Ｓｅｎｅｋｏｗｉｓｃｈ−Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ，Ｒ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２００１年、４２、３２６〜３３６
【非特許文献４】Ｈａｕｂｎｅｒ，Ｒ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｂｅｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｖａｂｕｌｉｅｎｅ，Ｅ．；Ｒｅｉｍ，Ｄ．；Ｓａｒｂｉａ，Ｍ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．Ｆ．；Ｇｏｅｂｅｌ，Ｍ．ら、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ．、２００５年、２、ｅ７０
【非特許文献５】Ｈａｕｂｎｅｒ，Ｒ．；Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ａ．；Ｍａｎｇ，Ｃ；Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｓ．Ｌ；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｓｅｎｅｋｏｗｉｓｃｈ−Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ，Ｒ．；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、６１、１７８１〜１７８５
【非特許文献６】Ｈａｕｂｎｅｒ，Ｒ．；Ｋｕｈｎａｓｔ  Ｂ，；Ｍａｎｇ，Ｃ；Ｗｅｂｅｒ  Ｗ．Ａ．；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．；Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１５、６１〜６９
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｐａｒｋ，Ｒ．；Ｓｈａｈｉｎｉａｎ，Ａ．Ｈ．；Ｂａｄｉｎｇ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｏｎｔｉ，Ｐ．Ｓ．、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ、２００４年、３７、１１〜１９
【非特許文献８】Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｐａｒｋ，Ｒ．；Ｈｏｕ，Ｙ．；Ｋｈａｎｋａｌｄｙｙａｎ，Ｖ．；Ｇｏｎｚａｌｅｓ−Ｇｏｍｅｚ，Ｉ．；Ｔｏｈｍｅ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．ＮｕＩ  Ｍｅｄ．Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、３１、１０８１〜１０８９
【非特許文献９】Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｈｏｕ，Ｙ．；Ｔｏｈｍｅ，Ｍ．；Ｐａｒｋ，Ｒ．；Ｋｈａｎｋａｌｄｙｙａｎ，Ｖ．；Ｇｏｎｚａｌｅｓ−Ｇｏｍｅｚ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｎｕｌ．Ｍｅｄ．、２００４年、４５、１７７６〜１７８３
【非特許文献１０】Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００１、４０、２００４〜２０２１
【非特許文献１１】Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００３、８、１１２８〜１１３７
【非特許文献１２】Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００２、４１、２５９６〜２５９９
【非特許文献１３】Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ；Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、６７、３０５７〜３０６４
【非特許文献１４】Ｗａｎｇ，Ｑ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｉｌｇｒａｆ，Ｒ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００３、１２５、３１９２〜３１９３
【非特許文献１５】Ｌｅｅ，Ｌ．Ｖ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｍ．Ｌ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．−Ｊ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．−Ｈ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００３、１２５、９５８８〜９５８９
【非特許文献１６】Ｌｅｗｉｓ，Ｗ．Ｇ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｇｒｙｎｓｚｐａｎ，Ｆ．；Ｒａｄｉｃ，Ｚ．；Ｃａｒｌｉｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｂａｒｒｙ，Ｋ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ  ２００２、４１、１０５３〜１０５７
【非特許文献１７】Ｍａｎｅｔｓｃｈ，Ｒ．；Ｋｒａｓｉｎｓｋｉ，Ａ．；Ｒａｄｉｃ，Ｚ．；Ｒａｕｓｈｅｌ，Ｊ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００４、１２６、１２８０９〜１２８１８
【非特許文献１８】Ｍｏｃｈａｒｌａ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｏｌａｓｓｏｎ，Ｂ．；Ｌｅｅ，Ｌ．Ｖ．；Ｒｏｅｐｅｒ，Ｓ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．−Ｈ．；Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５年、４４、１１６〜１２０
【非特許文献１９】Ｂｅｅｒ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００６年、４７、７６３〜７６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本出願人は、ＲＧＤ含有トレーサーの多少の良好な例にも拘らず、いくつかの重要な難問が未解決のままであることに気付いた。第一に、トレーサーの薬物動態行動を改良する必要がある。グリコシル化により、多数のトレーサーの薬物動態行動がある程度改善されたが、肝臓、腎臓、脾臓及び腸における顕著な放射能蓄積が、前臨床モデル及びヒト研究の両方で、未だに観察され、このことが、腹部の病変の可視化を困難にしている。第二に、他者によって試験されたこの戦略の主な欠点は、放射性標識工程が非常に実施し難いことであり、このことが、改善された誘導体の探査及びこれらのイメージング剤の標準臨床バイオマーカーとしての使用を制限している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本願は、腫瘍における血管成長（血管形成）をｉｎ  ｖｉｖｏで検出するために開発された有効なイメージング剤を開示する。本願の標識シクロペプチドでは、ＲＧＤ含有環式ペプチドは、懸垂アミノ酸側鎖上に極性残基を有し、これらの極性残基は、「クリック化学」結合を介して放射性核種を含有する部分（即ち、１，４−又は１，５−二置換１，２，３−トリアゾール）と結合している。これらのクリック化学由来化合物は、合成及び放射性標識とも容易である。この化合物は、インテグリンαvβ3に対する驚くべきほど高い結合親和性と、同じクラスに属する環式ポリペプチドと比較して、改善された薬物動態特性と示した。本願に開示されているイメージング剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでインテグリンをイメージングするためのマーカーとして使用される。より具体的には、本願は、ある種の癌における血管成長をｉｎ  ｖｉｖｏで検出する手段及び癌治療の効力を監視するための手段を開示する。イメージング剤により、固形腫瘍における血管成長をｉｎ  ｖｉｖｏでイメージングすることが可能になるので、個々の抗血管形成癌治療が可能になる。
【００１４】
低い信号対雑音比の問題を解決するために、結合モチーフとしてＲＧＤ配列を使用する可能なインテグリンマーカーのライブラリが調製されている。クリック化学を使用して組立てられたライブラリを、インテグリンとの結合に関してスクリーニングした。高い結合親和性を示した化合物を、ｉｎ  ｖｉｖｏＰＥＴイメージングのために、陽電子放射同位体による放射性標識化のために又は適切なリンカー部分及び［l8Ｆ］フッ素等の放射性同位体との結合のために選択した。クリック化学を使用する本出願人のアプローチにより、ＰＥＴトレーサー候補としての可能性のある多くの異なるインテグリンリガンドの迅速な合成及び試験が可能になった。
【００１５】
本発明の実施側面並びにその様々な特徴及び有利な詳細を、添付図面に記載及び／又は図示し、以下の記載で詳述する非限定的実施側面及び実施例を参照しつつ、より十分に説明する。本明細書に明確に述べられていなくても、当業者であれば理解するであろうように、一実施側面の特徴を他の実施側面で使用することができることを特記する。本明細書で使用される例は、本発明を実施する方法の理解を容易にし、更に、当業者が本願の実施側面を実施することができるようにすることを意図しているにすぎない。従って、本明細書の実施例及び実施側面は、本願の範囲を制限するものとして解釈されるべきではなく、本願の範囲は、添付の請求項によってのみ定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおけるマイクロ−ＰＥＴイメージングを使用した化合物７の時間経過イメージングである。
【図２Ａ】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤの取り込みである。
【図２Ｂ】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける化合物７の取り込みである。
【図３】Ａ４２７異種移植マウスモデルにおけるマイクロ−ＰＥＴイメージングを使用した化合物７の時間経過イメージングである。
【図４Ａ】化合物７を静脈内投与した２時間後に集められた、Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、横断イメージである。
【図４Ｂ】化合物７を静脈内投与した２時間後に集められた、Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、コロナルイメージである。
【図５】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおけるマイクロ−ＰＥＴイメージングを使用した化合物１０の時間経過イメージングである。
【図６Ａ】化合物１０を静脈内投与した２時間後に集められた、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける、横断イメージである。
【図６Ｂ】化合物１０を静脈内投与した２時間後に集められた、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける、コロナルイメージである。
【図７】Ａ４２７異種移植マウスモデルにおけるマイクロ−ＰＥＴイメージングを使用した化合物１０の時間経過イメージングである。
【図８Ａ】化合物１０を静脈内投与した２時間後に集められた、Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、横断イメージである。
【図８Ｂ】化合物１０を静脈内投与した２時間後に集められた、Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、コロナルイメージである。
【図９】化合物７についての、Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける腫瘍蓄積（％注入用量／ｇ）対時間のグラフである。
【図１０】化合物７についての、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける腫瘍蓄積（％注入用量／ｇ）対時間のグラフである。
【図１１】Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、化合物７の経時による腫瘍対組織（筋肉、腎臓又は胆嚢）取り込み比のグラフである。
【図１２】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける、化合物７の経時による腫瘍対筋肉取り込み比のグラフである。
【図１３】Ａ４２７異種移植マウスモデルにおける、化合物１０の経時による腫瘍対組織取り込み比のグラフである。
【図１４】Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおける、化合物１０の経時による腫瘍対筋肉取り込み比のグラフである。
【図１５Ａ】ラジオＨＰＬＣによる、マウスにおける化合物７の代謝安定性研究からのグラフである。
【図１５Ｂ】マウスにおける化合物７の生体内分布研究からのグラフである。
【図１６Ａ】ラジオＨＰＬＣによる、マウスにおける化合物１０の代謝安定性研究からのグラフである。
【図１６Ｂ】マウスにおける化合物１０の生体内分布研究からのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義：
本明細書中、別段で特に述べられていない限り、使用される用語の定義は、有機及びペプチド合成並びに薬学の分野で使用される標準的な定義である。
【００１８】
「アルキル」基は、炭素原子の鎖を有する直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の、脂肪族基であって、酸素、窒素又はイオウ原子が鎖中の炭素原子間に挿入されているか、又は酸素、窒素又はイオウ原子を示されているように有していてもよい。アルキル基は、置換されていてもよい。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルには、例えば、１〜６個の炭素原子の鎖を有するアルキル基が包含され、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１，３−ブタジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル等の基が包含される。基又はリンカーの一部を形成する「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」等のアルキル基は、二価のアルキル基であり、また、「アルキレン」基とも称されうる。同様に、二価基として示される構造中のアルケニル基、アルキニル基、アリール基等は、アルケニレニル、アルキニレニル、アリーレニル基とそれぞれ称されうる。
【００１９】
例えば「アリールアルキル」と表される、アリール基等の他の基と共に述べられるアルキルは、（例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにおけるように）アルキル基中に示されている数の原子及び／又はアリール基を伴う直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の脂肪族二価基であることが意図されているか、原子が示されていない場合には、アリール基及びアルキル基間の結合を意味している。このような基の非排他的例には、ベンジル、フェニルエチル等が包含される。
【００２０】
「アルキレン」基又は「アルキレニル」基は、アルキル基中に示されている数の原子を伴う直鎖、分枝鎖、飽和又は不飽和の脂肪族二価基であり、例えば、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレニル−である。
【００２１】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖及び環式の基を包含する。アルケン基は置換されていてもよい。例示的な基には、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニルが包含される。
【００２２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖及び環式の基を包含する。アルキン基は、置換されていてもよい。例示的な基には、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルが包含される。
【００２３】
本明細書で使用される「炭素環」（又は炭素環状）との用語は、Ｃ3からＣ8の単環式の飽和、部分飽和又は芳香族環を指している。「−−−」と表される炭素環中の結合は、単結合及び二重結合のどちらであってもよい結合を示している。炭素環は、置換されていてもよい。炭素環の非排他的な例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンジル、ナフテン、アントラセン、フェナントラセン、ビフェニル及びピレンが包含される。
【００２４】
「複素環」は、環を形成する１個以上の原子が、Ｎ、Ｏ又はＳであるヘテロ原子である炭素環基である。複素環は、飽和、部分飽和又は芳香族であってよい。「−−−」と表される複素環中の結合は、単結合及び二重結合のどちらであってもよい結合を示している。複素環は、置換されていてもよい。複素環基（又は複素環）の非排他的な例には、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、アセトニジル−４−オン、１，３−ジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル等が包含される。
【００２５】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」との用語には、二価酸素に結合している直鎖又は分枝鎖のアルキル基が包含される。アルキル基は、上記のとおりに定義される。このような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等が包含される。「アルコキシアルキル」との用語は、１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指している。アルコキシ基は、置換されていてもよい。「アリールオキシ」との用語は、フェニル−Ｏ−等の、酸素に結合しているアリール基を指している。
【００２６】
「置換されていてもよい」又は「置換されている」との用語は、基中の１〜４個の水素原子が、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、複素環、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシアルキル及びペルハロアルキルから独立に選択される１〜４個の置換基により、置換されていてもよい特定の基を指している。加えて、Ｒ2又はＲ3に関する「置換されていてもよい」又は「置換されている」との用語には、上記で定義されたとおりの置換基であって、更に陽電子又はガンマ線放出体を含有する１〜４個の置換基により置換されている基が包含される。このようなポジトロン放射体には、これらに限られないが、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐが包含される。
【００２７】
本明細書で使用される場合、天然又は非天然のアミノ酸の「側鎖」との用語は、ＮＨ2ＣＨ（Ｑ）ＣＯ2Ｈで例示されるような、アミノ酸式中の「Ｑ」基を指している。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「極性アミノ酸部分」との用語は、極性の天然又は非天然のアミノ酸の側鎖Ｑを指している。極性天然アミノ酸には、これらに限られないが、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン及びリシンが包含される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸」は、天然由来のアミノ酸：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリシンを指している。
【００３０】
「非天然アミノ酸」との用語は、例えばＤ及びＬ形並びにα−及びβ−アミノ酸誘導体を始めとする、天然アミノ酸の任意の誘導体を指している。本明細書では非天然アミノ酸に分類される或る種のアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、が、ある種の生物又は特定のタンパク質内では、天然に見出されることがあることを特記する。以下の非天然のアミノ酸及びアミノ酸誘導体の非排他的例を、本願では使用することができる（括弧内は一般的な略語）：β−アラニン（β−ＡＬＡ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オルニチン、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、α，β−デヒドロ−２−アミノ酪酸（８−ＡＵ）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ＡＣＰＣ）、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、γ−カルボキシグルタミン酸、２−アミノ−チアゾリン−４−カルボン酸、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、１１−アミノウンデカン酸（１１−Ａｕｎ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸（スタチン、Ｓｔａ）、アミノオキシ酢酸（Ａｏａ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（ＡＴＣ）、４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）、パラ−アミノフェニルアラニン（４−ＮＨ2−Ｐｈｅ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ−ブロモフェニルアラニン（４−Ｂｒ−Ｐｈｅ）、オルト−クロロフェニルアラニン］（２−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロフェニルアラニン（３−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、パラ−クロロフェニルアラニン（４−Ｃｌ−Ｐｈｅ）、メタ−クロロチロシン（３−Ｃｌ−Ｔｙｒ）、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（ＴＬＧ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｃｌ2−Ｐｈｅ）、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（３，４−Ｆ2−Ｐｈｅ）、３，５−ジヨードチロシン（３，５−Ｉ2−Ｔｙｒ）、オルト−フルオロフェニルアラニン（２−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロフェニルアラニン（３−Ｆ−Ｐｈｅ）、パラ−フルオロフェニルアラニン（４−Ｆ−Ｐｈｅ）、メタ−フルオロチロシン（３−Ｆ−Ｔｙｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、ホモチロシン（Ｈｔｙｒ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＯＨ−Ｔｒｐ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、パラ−ヨードフェニルアラニン（４−Ｉ−Ｐｈｅ）、３−ヨードチロシン（３−Ｉ−Ｔｙｒ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、メタ−メチルチロシン（３−Ｍｅ−Ｔｙｒ）、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、２−ナフチルアラニン（２−Ｎａｌ）、パラ−ニトロフェニルアラニン（４−ＮＯ2−Ｐｈｅ）、３−ニトロチロシン（３−ＮＯ2−Ｔｙｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、オルト−ホスホチロシン（Ｈ2ＰＯ3−Ｔｙｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｆ5−Ｐｈｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（ＰＧＬＵ）、サルコシン（Ｓａｒ）、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、チエニルアラニン及びチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン、Ｔｈ）。加えて、Ｎ−アルキル化アミノ酸並びにアミンがアシル化又はアルキル化されているアミン含有側鎖を有するアミノ酸（Ｌｙｓ及びＯｒｎ等）を使用することができる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「糖部分」は、糖部分の任意の原子を介して共有結合している酸化、還元又は置換されている糖モノラジカル又はジラジカルを指している。代表的な糖には、例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−エピ−バンコサミン、４−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３−エピ−ダウノサミン、リストサミン、Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアリル酸（ｓｉａｌｙｉｃ  ａｃｉｄ）、イズロン酸、Ｌ−フコース等のヘキソース；Ｄ−リボース又はＤ−アラビノース等のペントース；Ｄ−リブロース又はＤ−フルクトース等のケトース；２−Ｏ−（α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、２−Ｏ−（３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル）−β−Ｄ−グルコピラノース、スクロース、ラクトース又はマルトース等の二糖；アセタール、アミン、アシル化糖、硫酸化糖及びホスホリル化糖等の誘導体；並びに２〜１０個の糖単位を有するオリゴ糖が包含される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、例えば、下記で表わされ
【００３３】
【化２】
2010503685.tif 000003
【００３４】
曲線
【００３５】
【化３】
2010503685.tif 000004
【００３６】
を示すヘキソース構造は、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース等を始めとする任意の１種の天然糖の立体化学を有する構造並びにその非天然及び合成のヘキソース類似体及び誘導体を表わすことを意図されており、また、ある種の糖部分を包含する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「糖疑似体」は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている炭素環又は複素環を指している。このような炭素環基には、これらに限られないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン及びシクロブタンが包含され、このような複素環には、これらに限られないが、ピロリジン及びピペリジンが包含される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ部分」は、酸化エチレンのポリマーであるポリ（エチレングリコール）の断片を指している。ＰＥＧは、式：
【００３９】
【化４】
2010503685.tif 000005
【００４０】
を有し、ここで、ｍ’は、１〜２００、別法では１〜１１０又は１０〜９０の整数であり；ｍ’は、また、５０〜７５の整数であってもよい。別法では、ｍ’は、１〜５０又は１〜１５の整数であってもよい。
【００４１】
本明細書で使用される「リンカー」は、１〜２００個の原子を含む鎖を指し、Ｃ、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、ＣＯ、−Ｃ（ＮＲ）−、ＰＥＧ部分等の原子又は基を含むことができ、ここで、Ｒは、Ｈであるか、それぞれ、置換又は非置換の、（Ｃ1〜10）アルキル、（Ｃ3〜8）シクロアルキル、アリール（Ｃ1〜5）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1〜5）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ1〜10）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシからなる群から選択される。リンカー鎖は、また、単環式（例えば、１，５−シクロヘキシレニル基、糖疑似体及び糖部分）、多環式及び複素芳香環（例えば、２，４−ピリジニル基等）を始めとする、飽和、不飽和又は芳香族環の一部を含んでよい。例えば「（Ｃ1〜3）アルキル」の表示は、同じものを意味する「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」と交換可能に使用される。本明細書で使用される場合、「リンカー」との用語は、環式ポリペプチド部とトリアゾール部分との結合を始めとする、−Ｘ−ＹＲ2Ｒ3等の相互結合部分を結合するために使用することができる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、リンカー等の二価基が、下記で示されるような構造：−Ａ−Ｂ−により表される場合、これは、下記の２種の構造で示されるような、可能な配列のいずれでも結合することができる基を表わすことも、また、意図されている。
【００４３】
【化５】
2010503685.tif 000006
【００４４】
は、以下であってもよい。
【００４５】
【化６】
2010503685.tif 000007
【００４６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」との語句は、本願の組成物に包含されていてもよく、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与されても重大な不利な毒性作用を引き起こさない賦形剤を指している。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「患者」との用語は、マウス、イヌ、ヒト等の任意の温血動物を指している。
【００４８】
本願の化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容できるその酸付加塩の形態であってよい。「薬学的に許容できる塩」との用語は、アルカリ金属塩を形成するため、及び、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩である。塩の性質は、薬学的に許容できるならば、変動してよい。本方法で使用するための化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本方法で使用される化合物の適切な薬学的に許容できる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩又はＮ，ＮＴ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン−（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造される有機塩が包含される。
【００４９】
本発明の実施側面、側面及び変法
本願は、次の実施側面、側面及び変法を提供する。
本願の一側面は、式Ｉのシクロペプチドである。
【００５０】
【化７】
2010503685.tif 000008
【００５１】
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；
ｗは、１、２、３、４又は５であり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうちのいずれか１個が、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【００５２】
本願の各実施態様及び側面の或る変法では、５員複素環は、本明細書に開示されている置換１，２，３−トリアゾリル基である。
【００５３】
本明細書に開示されている任意の側面の一実施態様では、Ｙは、５又は６員の複素環であり；Ｘは、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されている４〜６員の炭素環及び少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されている５〜６員の複素環からなる群から選択される糖疑似体を含むか又はグルコース及びガラクトースからなる群から選択される糖部分を含んでなるリンカーである。もう一つの実施態様では、Ｘは、ヒドロキシル化シクロヘキサニル基、ヒドロキシル化シクロペンタニル基、ヒドロキシル化ピロリジニル基及びヒドロキシル化ピペリジニル基からなる群から選択される糖疑似体を含んでなるリンカーである。更に他の実施態様では、Ｙは、５又は６員の複素環であり；Ｘは、
【００５４】
【化８】
2010503685.tif 000009
【００５５】
からなる群から選択され、ここで、Ｚは、
【００５６】
【化９】
2010503685.tif 000010
【００５７】
からなる群から選択され、
Ｗは、
【００５８】
【化１０】
2010503685.tif 000011
【００５９】
からなる群から選択され、
Ａは、
【００６０】
【化１１】
2010503685.tif 000012
【００６１】
からなる群から選択され、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ及びアリール−アルキレン基は、それぞれ、置換されていてもよく；
各ｖは、それぞれ、０、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１〜１１０の整数であり；ｑは、１、２、３又は４であり；ｒは、１、２又は３であり；ｒ’は、０又は１であり；ｓは、１、２、３又は４であり；放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択され；ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい。
【００６２】
更に他の実施態様では、Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖であり；Ｒ7は存在せず；Ｘは、
【００６３】
【化１２】
2010503685.tif 000013
【００６４】
であり；Ｙは、１，２，３−トリアゾリルであり；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか、又はＲ2及びＲ3の両方が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。一変法では、Ｚは、
【００６５】
【化１３】
2010503685.tif 000014
【００６６】
であり、Ａは、
【００６７】
【化１４】
2010503685.tif 000015
【００６８】
である。他の変法では、Ｚは、
【００６９】
【化１５】
2010503685.tif 000016
【００７０】
であり、Ａは、
【００７１】
【化１６】
2010503685.tif 000017
【００７２】
である。更に他の変法では、Ｚは、
【００７３】
【化１７】
2010503685.tif 000018
【００７４】
であり、Ａは、
【００７５】
【化１８】
2010503685.tif 000019
【００７６】
である。
【００７７】
本願の一側面は、式ＩＩのシクロペプチドである。
【００７８】
【化１９】
2010503685.tif 000020
【００７９】
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｗは、
【００８０】
【化２０】
2010503685.tif 000021
【００８１】
であり、
ここで、ｐは、０〜１５の整数であり；ｖは、０、１、２又は３であり；ｍは、０、１又は２であり；各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく；Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はそれらの混合物であってよい］。
【００８２】
更に他の実施態様では、Ｗは、
【００８３】
【化２１】
2010503685.tif 000022
【００８４】
である。
【００８５】
任意の開示されている側面の一実施態様では、各Ｒ1は、ベンジルであり；Ｒ2は、Ｈであり；Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含有する、置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｗは、
【００８６】
【化２２】
2010503685.tif 000023
【００８７】
であり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【００８８】
本願の他の側面は、式ＩＩＩのシクロペプチドである。
【００８９】
【化２３】
2010503685.tif 000024
【００９０】
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含有し；
Ｘは、ヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーである。］
【００９１】
本明細書に開示されている任意の側面の一実施態様では、Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖であり；Ｒ2は、水素であり；Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含有する。他の実施態様では、Ｒ1は、ベンジルであり；Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び75Ｂｒからなる群から選択される放射性核種を含んでなる。更に他の実施態様では、Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖であり；Ｘは、
【００９２】
【化２４】
2010503685.tif 000025
【００９３】
からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ及びアリール−アルキレン基は、それぞれ、置換されていてもよく；
ｖは、０、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１〜１１０の整数であり；ｑは、１、２、３又は４であり；ｒは、１、２又は３であり；ｒ’は、０又は１であり；ｓは、１、２、３又は４であり；放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択され；ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよい。
【００９４】
他の実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；Ｘは、
【００９５】
【化２５】
2010503685.tif 000026
【００９６】
であり、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；ｍは、０、１又は２である。
【００９７】
更に他の実施態様では、Ｒ2は、水素であり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆからなる群から選択される放射性核種を含有し；Ｒ5は、水素であり；ｍは、０である。
【００９８】
更なる実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方が、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、75Ｂｒ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉからなる群から選択される放射性核種を含有し；Ｘは、
【００９９】
【化２６】
2010503685.tif 000027
【０１００】
であり、ここで、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ5置換基を有するキラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；ｍは、０、１又は２であり；ｐは、１〜９０の整数である。
【０１０１】
更に他の実施態様では、Ｒ2は、水素であり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ3は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ及び18Ｆからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；Ｒ5は、水素であり；ｍは、０であり；ｐは、１〜１５の整数である。
【０１０２】
本明細書に開示されている任意の側面の他の実施態様では、Ｘは、
【０１０３】
【化２７】
2010503685.tif 000028
【０１０４】
であり、ここで、各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキルオキシ基は、それぞれ、置換されていてもよく；ｑは、２、３又は４であり；ｒは、２又は３であり；ｒ’は、０であり；ｓは、１又は２である。
【０１０５】
本願の更に他の実施態様では、Ｘは、
【０１０６】
【化２８】
2010503685.tif 000029
【０１０７】
であり、ここで、各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ｖは、１、２、３又は４である。一変法では、各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよい。
【０１０８】
本願の一側面は、式ＩＶの放射性標識シクロペプチドである。
【０１０９】
【化２９】
2010503685.tif 000030
【０１１０】
［式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−アリール、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、
【０１１１】
【化３０】
2010503685.tif 000031
【０１１２】
結合に結合しているキラル中心は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｎは、１、２、３、４又は５である。］
【０１１３】
一実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、環式ペプチド中のキラル中心は、Ｒ配置であり、Ｒ5残基を有するキラル中心は、Ｒ若しくはＳ又はそれらの混合物であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２、３又は４である。他の実施態様では、Ｒ5は、−Ｈ及び置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群から選択され；ｍは、０又は１であり；ｎは、２、３又は４である。
【０１１４】
本願の他の側面は、
【０１１５】
【化３１】
2010503685.tif 000032
【０１１６】
からなる群から選択される放射性標識シクロペプチドである。
【０１１７】
本願の更に他の側面は、式Ｉの放射性標識シクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物である。
【０１１８】
【化３２】
2010503685.tif 000033
【０１１９】
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；ｗは、１、２、３、４又は５であり；ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個が、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【０１２０】
本願の更に他の側面は、式ＩＩ又は式ＩＩＩの放射性標識シクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物である。
【０１２１】
【化３３】
2010503685.tif 000034
【０１２２】
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【０１２３】
【化３４】
2010503685.tif 000035
【０１２４】
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；ｖは、０、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１〜２５の整数である。］
【０１２５】
本願の更に他の側面は、
【０１２６】
【化３５】
2010503685.tif 000036
【０１２７】
からなる群から選択される放射性標識シクロペプチド及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物である。
【０１２８】
本願の一側面は、患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαｖβ3発現を可視化する方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部における放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドは、式Ｉを有する。
【０１２９】
【化３６】
2010503685.tif 000037
【０１３０】
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；ｗは、１、２、３、４又は５であり；ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個が、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【０１３１】
本願の他の側面は、患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαvβ3発現を可視化する方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部における放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドは、式ＩＩ又は式ＩＩＩを有する。
【０１３２】
【化３７】
2010503685.tif 000038
【０１３３】
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【０１３４】
【化３８】
2010503685.tif 000039
【０１３５】
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；ｖは、０、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１〜２５の整数である。］
【０１３６】
本願の更に他の側面は、患者体内のインテグリンαvβ3のレベルを監視し又はインテグリンαvβ3発現を可視化する方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布を監視又は可視化するために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドは、
【０１３７】
【化３９】
2010503685.tif 000040
【０１３８】
からなる群から選択される。
【０１３９】
本願の更に他の側面は、患者体内におけるインテグリンαvβ3の発現に基づき、固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を、固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、前記放射性標識シクロペプチドは、式Ｉを有する。
【０１４０】
【化４０】
2010503685.tif 000041
【０１４１】
［式中、
Ｒ1は、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ7は、存在しないか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキレン、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は、全部がＨであることはなく；
Ｘは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
Ｙは、５若しくは６員の複素環、又はヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される親水性部分を含んでなるリンカーであり；
ここで、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個（但し、Ｘ及びＹの両方ではない）は、５又は６員の複素環であり；ｗは、１、２、３、４又は５であり；ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7のうち、任意の１個が、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなる。］
【０１４２】
本願の更に他の側面は、患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づき、固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、前記放射性標識シクロペプチドは、式ＩＩ又は式ＩＩＩを有する。
【０１４３】
【化４１】
2010503685.tif 000042
【０１４４】
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択される放射性核種を含んでなり；
Ｘ及びＷは、それぞれ、
【０１４５】
【化４２】
2010503685.tif 000043
【０１４６】
からなる群から選択され、
各Ｒ4は、独立に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；
Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく、ここで、キラル中心の配置は、Ｒ若しくはＳ又はその混合物であってよく；ｖは、０、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１〜２５の整数である。］
【０１４７】
本願の更に他の側面は、患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づき、固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であり、この方法は、（ａ）患者に放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなり、ここで、放射性標識シクロペプチドは、
【０１４８】
【化４３】
2010503685.tif 000044
【０１４９】
からなる群から選択される。
【０１５０】
本発明の一側面は、式Ｖの化合物である。
【０１５１】
【化４４】
2010503685.tif 000045
【０１５２】
［式中、
各Ｒ1は、独立に、天然アミノ酸の側鎖及び非天然アミノ酸の側鎖からなる群から選択され、ここで、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であり；Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、及び３〜７員の複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；ここで、Ｒ2及びＲ3は、両方共がＨであることはなく；Ｒ2及びＲ3のいずれか一方又はＲ2及びＲ3の両方は、陽電子又はガンマ線放出体からなる群から選択される放射性核種を含んでなり；Ｗは、ヒドロキシル、カルボニル、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、極性アミノ酸部分、ＰＥＧ部分、糖疑似体及び糖部分からなる群から選択される０個又は１個以上の部分を含んでなるリンカーであり；Ｊは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環及び天然アミノ酸からなる群から選択される部分を含んでなるリンカーであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環基は、それぞれ、置換されていてもよい］。一側面では、放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、61Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、99Ｔｃ、75Ｂｒ、153Ｇｄ及び32Ｐからなる群から選択され；Ｗは、
【０１５３】
【化４５】
2010503685.tif 000046
【０１５４】
からなる群から選択され、ここで、Ｒ4は独立に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、Ｃ3〜Ｃ7炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＰＥＧ部分であり、Ｒ5は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、３〜７員の炭素環、３〜７員の複素環、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、炭素環及び複素環基は、それぞれ、置換されていてもよく；各Ｒ6は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、アリール−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びＣ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ及びアリール−アルキレン基は、それぞれ、置換されていてもよく；ｐは、０〜１５の整数であり；ｑは、１、２、３又は４であり；ｒは、１、２又は３であり；ｒ’は、０又は１であり；ｓは、１、２、３又は４であり；ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；ここで、任意のキラル中心の配置は、ＲであってもＳであってよい。他の実施態様では、Ｊは、
【０１５５】
【化４６】
2010503685.tif 000047
【０１５６】
であり；放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び75Ｂｒからなる群から選択される。更に他の実施態様では、Ｊは、
【０１５７】
【化４７】
2010503685.tif 000048
【０１５８】
であり；放射性核種は、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び75Ｂｒからなる群から選択される。
【０１５９】
本発明の一側面は、式ＶＩの化合物である。
【０１６０】
【化４８】
2010503685.tif 000049
【０１６１】
［式中、ｍは、０から４であり、ｎは、１〜５である］。一側面では、ｍは、０であり、ｎは、３である。
【０１６２】
本願の一側面は、任意の上述した化合物及び薬学的に許容できる担体を含有してなる医薬組成物である。本願の一側面では、本明細書に開示されている化合物を、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）においてトレーサーとして使用することができる。
【０１６３】
本願の一側面は、患者体内でのインテグリン受容体のレベルを監視する方法であり、この方法は、（ａ）患者に上記で引用した任意の放射性標識シクロペプチドを投与するステップ、及び（ｂ）体内又はその一部内での環式ポリペプチドの分布を監視するために、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなる。一実施態様では、インテグリン受容体は、αvβ3である。
【０１６４】
本願の他の側面は、患者体内でのインテグリン発現を可視化する方法であり、この方法は、（ａ）前記患者に、任意の上述の放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；及び（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布を可視化するために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップを含有してなる。一実施態様では、インテグリン受容体は、αvβ3である。
【０１６５】
本願の他の側面は、患者体内でのインテグリンαvβ3の発現に基づき、固形腫瘍における血管成長をイメージングする方法であり、この方法は、（ａ）前記患者に任意の上述の放射性標識シクロペプチドを投与するステップ；（ｂ）体内又はその一部内での放射性標識シクロペプチドの分布をイメージングするために陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）からなる群から選択される核イメージング技術を使用するステップ；及び（ｃ）放射性標識シクロペプチドの分布を固形腫瘍における血管の成長に相関させるステップを含有してなる。一実施態様では、インテグリン受容体は、αvβ3である。
【０１６６】
インテグリンαvβ3は、腫瘍成長及び血管形成の調節において重要な役割を果たす。患者内のαvβ3インテグリンレベルの非侵襲性可視化及び定量により、様々な応用が可能となる。このような応用の１つは、αvβ3アンタゴニストにより治療する前にαvβ3のレベルを決定することである。αvβ3発現が低い又はない患者は、αvβ3アンタゴニスト治療による利益を受けないかもしれず、別の治療を受けることができる。αvβ3陽性病変を伴う患者は、αvβ3インテグリンの阻害を評価するための本願化合物の使用に基づき最適化された治療を受けることができる。
【０１６７】
本願の化合物又はその誘導体の医薬組成物は、非経口投与のための液剤又は凍結乾燥粉剤として製剤することができる。粉剤は、使用に先立ち、適切な希釈剤又は他の薬学的に許容できる担体を添加することにより、再構成することができる。液体製剤は通常、緩衝された等張性水溶液である。適切な希釈剤の例は、通常の等張性食塩水、水中５％のデキストロース又は緩衝酢酸ナトリウム若しくはアンモニウム溶液である。このような製剤は、特に非経口投与に適しているが、経口投与のためにも使用することができる。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム又はクエン酸ナトリウム等の賦形剤も、また、加えることができる。別法では、これらの化合物を、経口投与のためにカプセル封入し、錠剤化し、又はエマルション若しくはシロップに調製することができる。薬学的に許容できる固体又は液体担体を加えて、組成物を増強若しくは安定化するか、又は組成物の調製を容易にすることができる。液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコール又は水が包含される。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、石膏、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天又はゼラチンが包含される。
【０１６８】
担体は、また、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の持続放出物質を、単独で又はロウと共に、包含していてもよい。医薬品を、錠剤形態のためには、粉砕、混合、顆粒化及び必要な場合には、圧縮を含む；又は硬質ゼラチンカプセル形態のためには、粉砕、混合及び充填を含む慣用の調剤技術に従い、製造する。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション又は水性若しくは非水性懸濁液の形態であってよい。このような液体製剤を、そのまま経口で、又は軟質ゼラチンカプセルに充填して投与することができる。これらの投与方法それぞれに適した製剤は、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａで見ることができる。
【０１６９】
本願の医薬組成物は、無菌の注射可能な製剤の形態であってよい。非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所定の受容者の血液と等張性にする溶質を含有していてもよい、水性及び非水性等張性無菌注射液；並びに、懸濁化剤及び増粘剤を含有してよい、水性及び非水性無菌懸濁液が包含される。
【実施例】
【０１７０】
本願で示される新規のシクロペプチド類似体は、クリック化学［非特許文献１０〜１８］を使用して調製される。本願において、クリック化学は、アルキルアジ化物及び末端アルキンから出発する１，４−又は１，５−二置換１，２，３−トリアゾールの迅速、選択的かつ特異的な形成を意味している。１個以上のトリアゾール部分が、環式ペプチド、親水性リンカー又は放射性標識タグに結合している。クリック化学は、高収率でモジュール式の手法であり、そうであるので、これらのシクロペプチド類似体の薬物動態特性は、容易に変更される。
【０１７１】
スキームＩは、シクロヘキサンに基づくガラクトース疑似体を合成するための例示的反応スキームを説明している。１当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用して、１，４−シクロヘキサジエンをモノエポキシ化する。緩衝塩化アンモニウム溶液中のアジ化ナトリウムを使用して、モノエポキシドを開環する。ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを触媒量のアセチルアセトン酸バナジルと共に使用して、残りのアルケンをエポキシ化して、エポキシドを形成する。アンモニアで第２エポキシドを開環すると、アジド、アミノ、ジヒドロキシル置換されたシクロヘキサン環が生じる。別法では、エポキシドを様々な求核性試薬で開環して、所望の官能基を導入することができる。この方法を、１個のリシンを含有する任意の環式ＲＧＤペプチドの標識に応用することができる。
【０１７２】
スキームＩ
【化４９】
2010503685.tif 000050
【０１７３】
スキームＩＩは、放射性核種のための繋ぎとしてトリアゾール環に開環糖部分を導入する、化合物合成の例示的反応スキームを示している。５−Ｏ−トリチル−Ｄ−リボフラノースに対するウィッティヒタイプ反応により、予測されたオレフィンが得られる。オレフィンを過剰のｎ−ブチルリチウムと反応させると、対応するアセチレン化合物が得られ、次いでこれを、アセチル基で保護する。トリチル基を除去し、生じたヒドロキシル基をトシル化すると、［18Ｆ］−標識前駆体が得られる。トシル化前駆体をフッ素化し、次いで、アセチル保護されているアジ化セリンと結合している環式ＲＧＤ含有ペプチドと、クリック反応させると、最終生成物が得られる。
【０１７４】
スキームＩＩ
【化５０】
2010503685.tif 000051
【０１７５】
本願の環式ＲＧＤペプチド誘導体の１種、化合物７、の例示的調製をスキームＩＩＩに示す。
【０１７６】
スキームＩＩＩ
【化５１】
2010503685.tif 000052
【０１７７】
化合物７の合成：
化合物４の合成：  ６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−メチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３）［非特許文献６］（４４．４６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（１２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１９．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で、室温において、処理した。１時間攪拌した後に、ｃ（ＲＧＤｆＫ）（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液及びＮ，Ｎ’−ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、全ての出発物質が消費されたことが示された。溶媒を高真空下に除去し、残渣を水（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥して、化合物４（３６ｍｇ、４３％）が白色のフワフワとした粉末として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１０１５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
化合物５の合成：  化合物４（３６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中２０％のピペリジンで室温において２時間処理した。高真空下に溶媒を除去した後に、残渣を水（５ｍＬ）に溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥して、化合物５（２５ｍｇ、９０％）を白色のフワフワとした粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：７９３．３［Ｍ＋Ｈ］+、８１５．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７９】
化合物６の合成：  ２−アジド酢酸（８０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中、５ｗ／ｗ％）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＮＨＳ（４．４９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．４８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で室温において処理した。１時間攪拌した後に、化合物５（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、全ての出発物質が消費されたことが示された。溶媒を高真空下に除去し、残渣を水（３ｍＬ）に溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥させると、化合物６（１３ｍｇ、４６％）が白色のフワフワとした粉末として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：８７６．１［Ｍ＋Ｈ］+、８９８．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８０】
化合物７の合成：  化合物６（１．５ｍｇ、１．７１μｍｏｌ）、５−フルオロペント−１−イン（２５μＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４００μＬ）及びアスコルビン酸ナトリウム溶液（２５μＬ、０．５Ｍ）を含有する小さいバイアルに、硫酸銅溶液（２５μＬ、０．１Ｍ）を加えた。反応液を室温において２時間攪拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３ｍＬ）に再び溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥して、化合物７（１．２ｍｇ、７３％）を白色のフワフワとした粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：９６２．２［Ｍ＋Ｈ］+、９８４．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８１】
前駆体として対応するトシル化アルキンを使用して調製された［18Ｆ］フルオロアルキンを、シクロペプチドのアジド誘導体に、Ｃｕ（Ｉ）を触媒とする１，３−双極子付加環化によって、結合させると、所望の18Ｆ−標識生成物が良好な収率及び優れた放射化学的純度で得られる。スキームＩＶ参照。
【０１８２】
スキームＩＶ
【化５２】
2010503685.tif 000053
【０１８３】
典型的には、ＣＨ3ＣＮ中、１１０℃で、Ｋ２２２及びＫ2ＣＯ3の存在下に５分間、トシル酸１−ペンチニル（１５ｍｇ）を18Ｆ標識するが、この間に同時に、材料を、２．３ｍｇの化合物６、６ｍｇのＣｕＩ、ＤＭＦ２００μＬ、ＣＨ3ＣＮ２５０μＬ、ジイソプロピルエチルアミン２５μＬ、水２５０μＬ及びアスコルビン酸ナトリウム２５ｍｇを含有する冷却溶液へと蒸留する。反応液を室温において１５〜６０分間攪拌する。次いで、反応混合物を、精製のためにＨＰＬＣ  Ｃ１８カラムに充填する。生成物を集めた後に、物質をＣ１８充填により再構成し、ＥｔＯＨで取り出し、水で希釈して、１０％ＥｔＯＨ：水溶液を製造する。収率は約３５ｍＣｉから約１ｍＣｉの間で変動する。
【０１８４】
本願の環式ＲＧＤペプチド誘導体の１種、化合物１０、の他の例示的調製を、スキームＶに示す。
【０１８５】
スキームＶ
【化５３】
2010503685.tif 000054
【０１８６】
化合物１０の合成：
化合物９の合成：  化合物８（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｃ（ＲＧＤｆＫ）（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。溶媒を高真空下に除去した後に、残渣を水（５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥して、化合物９（１８ｍｇ、３２％）を白色のフワフワとした粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１６６３．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
化合物１０の合成：  化合物９（３ｍｇ、１．８μｍｏｌ）、５−フルオロペント−１−イン（２５μＬ）、ＣＨ3ＯＨ（４００μＬ）及びアスコルビン酸ナトリウム溶液（２５μＬ、０．５Ｍ）を含有する小さいバイアルに、硫酸銅溶液（２５μＬ、０．１Ｍ）を加えた。反応液を室温において２時間攪拌した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３ｍＬ）に再び溶かした。濾過の後に、所望の生成物を半分取ＨＰＬＣにより単離した。集めたフラクションを合一し、凍結乾燥して、未標識の化合物１０（２ｍｇ、６３％）を白色のフワフワとした粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳＩ）：１７４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
スキームＩＶと同様に、放射性標識化合物１０を、［18Ｆ］−５−フルオロペント−１−インと化合物９との反応により調製した。ＨＰＬＣ  Ｃ１８精製カラムを使用して、生成物を反応混合物から単離した。材料をＣ１８充填により再構成し、ＥｔＯＨで取り出し、水で希釈して、１０％ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ溶液を製造した。収率は、約３５ｍＣｉから約１ｍＣｉの間で変動した。
【０１８９】
化合物７のＰＥＴ研究：  Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫又はＡ４２７ヒト肺癌腫の腫瘍異種移植片を有する麻酔マウスのｉｎ  ｖｉｖｏマイクロＰＥＴイメージングを、化合物７を投与した後に行なった。ｉｎ  ｖｉｖｏマイクロＰＥＴイメージングは、化合物７が、良好な腫瘍取り込み及び保持並びに筋肉及び他の健康な組織からの迅速な洗出し速度を伴う非常に良好なトレーサーであることを示している。例えば、図１〜４参照。
【０１９０】
［18Ｆ］ガラクト−ＲＧＤ（インテグリンイメージングのための既知のトレーサー）のｉｎ  ｖｉｖｏマイクロＰＥＴイメージングの比較により、化合物７は、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルにおいてより速い動態並びにより少ない肝臓及び胃腸取り込みを有することが論証される。例えば、図２参照。
【０１９１】
化合物１０のＰＥＴ研究：  Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫又はＡ４２７肺癌腫の腫瘍異種移植片を有する麻酔されたマウスのｉｎ  ｖｉｖｏマイクロＰＥＴイメージングを、化合物１０を投与した後に行なった。ｉｎ  ｖｉｖｏマイクロＰＥＴイメージングは、化合物１０が、良好な腫瘍取り込み及び保持並びに筋肉及び他の健康な組織からの迅速な洗出し速度を伴う非常に良好なトレーサーであることを示している。例えば、図５〜８参照。
【０１９２】
化合物７の生体内分布研究：  Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫又はＡ４２７ヒト肺癌腫の腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに、化合物７を静脈内注射した。動物を屠殺し、注射の一定時間後に解剖した。少なくとも血液、筋肉、胆嚢、肝臓及び腫瘍を切除し、秤量した。組織中の放射能を、ガンマカウンターを使用して測定した。結果を％ＩＤ／ｇ（％注射用量／ｇ）として表す。図９及び１０参照。図１１及び１２の経時による腫瘍対組織取り込み比のグラフは、特に、化合物７が、Ａ４２７異種移植マウスモデルで２時間後に３：１を超える腫瘍／筋肉比を、そして、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルで２時間後に５：１を超える腫瘍／筋肉比を示し、優れた腫瘍取り込みを示すことを、示している。
【０１９３】
化合物１０の生体内分布研究：  Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽細胞腫又はＡ４２７ヒト肺癌腫の腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに、化合物１０を静脈内注射した。動物を屠殺し、注射の一定時間後に解剖した。少なくとも血液、腎臓、肝臓及び尿を回収し、秤量した。組織中の放射能を、ガンマカウンターを使用して測定した。結果を、１分当たりの全臓器カウント／１分当たりの注射用量カウント×１００％として表した。図１７参照。図１３及び１４の経時による腫瘍対組織取り込み比のグラフは、化合物１０が、Ａ４２７異種移植マウスモデルで２時間後に３．５：１よりも高い腫瘍／筋肉比を、そして、Ｕ８７ＭＧ異種移植マウスモデルで２時間後に２．５：１よりも高い腫瘍／筋肉比を示すことを示している。
【０１９４】
化合物７及び化合物１０での代謝安定性研究：  対象の各トレーサー（放射性標識化合物）について、次のプロトコルを行なった：２匹のマウスにＦｌｏｒａｎｅで麻酔をかけた。各マウスについて、食塩水２００μＬに溶解したトレーサー３００μＣｉを尾静脈に注射した。出血を止めるために、注射部位に圧力を１分間掛けた。次いで、マウスを、床敷きのない清浄なケージ（マウス１匹／ケージ）に入れ、覚醒するまで観察した。放射性標識化合物７及び１０の溶出時間を確認するために、トレーサー（２μＬ）及び対応する未標識化合物（「コールドスタンダード」）（水２００μＬに溶解）をラジオＨＰＬＣに同時注射した。いずれの場合でも、放射能探知器により決定されたトレーサーの保持時間は、ＵＶ検出器により決定されたコールドスタンダード化合物の保持時間と同一であった。注射後３０分目又は６０分目に、心臓穿刺により血液３００〜５００μＬを抗凝血剤含有シリンジに抜き出した。次いで、血液を３分間遠心分離して、血漿を分離した。次いで、マウスを殺し、肝臓、胆嚢及び腎臓を採取し、溶解緩衝液２ｍＬを含有する分離管に入れた。臓器を機械的に均質化した。次いで、各均質化物４００μＬを管に移し、クロロホルム／メタノール（５０／５０）混合物２００μＬで抽出し、ボルテックス処理した。３０分又は６０分の時点で全ての尿を各ケージから集め、また、水１０ｍＬを加えて、ケージ中の乾燥尿を洗った。溶液の１ｍＬの標本を取り、管に移した。次いで、溶液の放射能を、ガンマカウンターを使用して測定した。溶解緩衝液及びクロロホルム／メタノール混合物も、また、秤量後、血漿及び尿試料に加えた（試料重量は、グラム表示である。）。全ての管をボルテックス処理し、ドライアイス中で凍らせた。管を３分間遠心分離した後に、上澄みを新しい管に移した。上澄み及び沈殿の放射能を同時にカウントして、全注射用量を計算した。試料のＣＰＭ（分当たりカウント）は、上澄み中及び沈殿中のＣＰＭの合計である。従って、組織重量（グラム）当たりの注射用量のパーセンテージは、次の関数に従い計算することができる。
％注射用量／ｇ組織＝試料のＣＰＭ／試料重量（ｇ）／（２μｌＣＰＭ×１００）
トレーサーの代謝産物がマウス身体に存在する場合、元々のトレーサーのパーセンテージ及び代謝産物のパーセンテージは、ラジオＨＰＬＣデータから計算することができる。
データは、各例で、少量の放射性代謝産物のみがマウス組織及び体液試料に存在したことを示している。従って、化合物７及び化合物１０は、それぞれ、マウス身体で非常に安定である。例えば、図１５及び１６参照。
【０１９５】
それぞれ個別にその全体が参照により援用されるように、本明細書に挙げられている参考文献は全て、参照により援用される。本願の実施態様を記載する際、明快さのために、具体的な用語を使用している。しかしながら、本発明をそのように選択された具体的な用語に限定することは意図していない。本明細書中の何物も、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。示されている例は全て、代表であって、非限定的である。上記の実施態様は、上記教示を考慮すれば当業者には分かるように、本発明から逸脱することなく変更及び変動させることができる。従って、請求項及びその同等の範囲内であれば、特に記載されているものとは別に、本発明を実施することができることを理解されたい。
【図１】
2010503685.tif 000085
【図２Ａ】
2010503685.tif 000086
【図２Ｂ】
2010503685.tif 000087
【図５】
2010503685.tif 000088
【図６Ａ】
2010503685.tif 000089
【図６Ｂ】
2010503685.tif 000090
【図７】
2010503685.tif 000091
【図８Ａ】
2010503685.tif 000092
【図８Ｂ】
2010503685.tif 000093
【図９】
2010503685.tif 000094
【図１０】
2010503685.tif 000095
【図１１】
2010503685.tif 000096
【図１２】
2010503685.tif 000097
【図１３】
2010503685.tif 000098
【図１４】
2010503685.tif 000099
【図１５Ａ】
2010503685.tif 000100
【図１５Ｂ】
2010503685.tif 000101
【図１６Ａ】
2010503685.tif 000102
【図１６Ｂ】
2010503685.tif 000103
【図３】
2010503685.tif 000104
【図４Ａ】
2010503685.tif 000105
【図４Ｂ】
2010503685.tif 000106
【国際調査報告】
2010503685.tif 000107
2010503685.tif 000108
2010503685.tif 000109
2010503685.tif 000110
2010503685.tif 000111
2010503685.tif 000112
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