(57)【要約】  イマチニブ及びそれらの塩（例えば、イマチニブメシラート）、ならびに本明細書中に記載した方法で調製したイマチニブメシラートを含む医薬組成物の製造方法について提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イマチニブまたはその塩の調製方法であって、以下の工程：
カルボン酸カップリング剤の存在下、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸をN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンと反応させて、イマチニブを生成する工程；及び
任意選択で、前記イマチニブを塩に転化する工程
を含む、方法。
【請求項２】
カルボン酸カップリング剤がカルボジイミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミド（EDC）またはその塩酸塩（EDC HCl）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カルボン酸カップリング剤が、2-(5-ノルボレン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、2-[(エチルカルボニミドイル)アミノ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムヨージド、またはN'-(エチルカルボニミドイル)-N,N-ジメチル-1,2-エタンアミンもしくはその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
カップリング反応が水性混合溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水と第一の有機溶媒とを含む混合溶媒中、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸と混合する工程；
カルボン酸カップリング剤を添加する工程と、カップリング反応が本質的に完了するまで反応を進行させてイマチニブまたはその塩を調製する工程；
第二の有機溶媒と、塩基とを添加する工程；
抽出溶媒を用いて生成物を抽出する工程と、有機溶媒混合液の少なくとも一部を蒸発させる工程；
第三の溶媒を添加する工程と、冷却して生成物を沈殿させる工程；及び
生成物を単離する工程；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
任意選択で、単離した生成物を精製する工程；及び
任意選択で、イマチニブをそのメシラート塩に転化する工程；
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第一の有機溶媒が、テトラヒドロフラン（THF）、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）、またはそれらの混合溶媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
第一の有機溶媒がTHFである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
混合溶媒中のTHF:水の比率が約1:1.5(v/v)である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第二の有機溶媒が、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
第二の有機溶媒が、エタノール及び塩化メチレンの混合溶媒である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、またはそれらの組み合わせである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抽出溶媒が、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、またはそれらの混合溶媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
抽出溶媒が、エタノール及び塩化メチレンの混合溶媒である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抽出溶媒中のエタノール:塩化メチレンの比率が1:4(v/v)である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第三の溶媒が、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブタノール、またはそれらの混合溶媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
第三の溶媒がエタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記単離した生成物が、以下の工程：
第一の結晶化溶媒中に単離した生成物を溶解する工程；
前記第一の結晶化溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程；
第二の結晶化溶媒を添加して結晶溶媒系を調製する工程と、冷却してイマチニブを精製沈殿物として沈殿させる工程；及び
精製沈殿物を単離する工程；
を含む結晶化方法によって精製される、請求項７に記載方法。
【請求項２１】
結晶溶媒系が、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
結晶溶媒系が塩化メチレン及びエタノールの混合溶媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
イマチニブ塩基をメタンスルホン酸と反応させてイマチニブメシラートを製造する工程を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
イマチニブメシラートが少なくとも約98.5%の純度で得られる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
イマチニブメシラートが少なくとも約99.5%の純度で得られる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
本願明細書中に記載したとおりに製造したイマチニブメシラートと、1種以上の医薬上許容される添加剤及び賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イマチニブ〔(N-{5-[4-(4-メチル-ピペラジノメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン)〕は、下記構造式（Ｉ）：
【化１】
2010526056.tif 000002
により表される。
【背景技術】
【０００２】
イマチニブは、チロシンキナーゼの阻害剤として公知であり、慢性期及び急性転化の加速期における患者に対する、慢性骨髄性白血病（CML）、フィラデルフィア染色体陽性白血病の治療に適応され、さらに悪性消化管間質腫瘍の治療にも適応される。イマチニブは、細胞増殖に関与する標的タンパク質の活性化を選択的に阻害する。さらにイマチニブは、急性リンパ性白血病及び特定の固形腫瘍を含む、これらのキナーゼを発現する他のガンを治療する可能性も有している。
【０００３】
イマチニブは、100または400mgのイマチニブ遊離塩基に相当するイマチニブメシラートを含有するGleevec（商標）カプセルとして、Novartis社より米国で市販されている。
【０００４】
米国特許第5,521,184号明細書（特許文献１）及び国際公開第03/066613号（特許文献２）には、イマチニブを調製するための合成経路が記載されている。1つの合成方法は、スキーム1で示すように、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸メチルエステルと3-ニトロ-4-メチルアニリンとの反応を含んでおり、該反応によってN-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミドを得、続いて還元することでN-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミドが生成する。この化合物を、濃塩酸及びn-ブタノールの混合溶媒中、シアナミド（NH2CN）と反応させることで、N-(3-グアニジノ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミドを調製し、続いて3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イル-プロペノンの反応させることでイマチニブを得ている。
【０００５】
【化２】
2010526056.tif 000003
【０００６】
その他の方法は、スキーム２に図示するように、3-ブロモ-4-メチルアニリンを4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸メチルエステルと反応させることを含んでおり、その反応によってN-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ベンズアミドが生成する。得られた化合物を4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミン（これは、シアナミドを3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イル-プロペノンと反応させることで得られる）と反応させ、イマチニブを得ている。
【０００７】
【化３】
2010526056.tif 000004
【０００８】
さらにもう1つの方法は、スキーム３に図示するように、2-アミノ-4-ニトロトルエンのエタノール溶液に硝酸を添加し、続いてシアナミドを添加することによる2-メチル-5-ニトロフェニル-グアニジンの生成を含んでいる。その生成物を、続いて3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イル-プロペノンと反応させることでN-(2-メチル-5-ニトロフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを得、次いで還元し、4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドと反応させることでイマチニブを得ている。
【０００９】
【化４】
2010526056.tif 000005
【００１０】
特許文献１及び２に記載の合成は、とりわけ工業用途には適していない。例えば、N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミドと、4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンとの反応では、rac-BINAP（ホスフィンオキシド触媒）及びPd2(dba)3・CHCl3（特許文献２の実施例１０）を使用している。これらの触媒は極めて高額なものであり、量産には適していない。
【００１１】
国際公開第2004/074502号（特許文献３）は、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンと、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルクロリドとのカップリング反応について開示しており、ピリジンの代わりにDMFを使用している。しかしながら、特許文献３に記載される方法では、このカップリング反応によってイマチニブのハロゲン化水素酸塩（例えば、イマチニブ三塩酸塩一水和物）が調製され、イマチニブ塩基を得るために塩基で処理する必要性があり、それ故に余分な工程が必要となるといった不都合が生じる。さらには、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンとカップリングするための従来の方法は、酸ハライド〔例えば、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾイルクロリド〕との反応が必須であり、過酷及び／または有毒な塩素化剤を使用する更なる製造工程が必要となる。
【００１２】
それ故に、より有害性の少ない、環境適合性に優れた試薬及び溶媒を使用し、より少ない合成工程を備えるイマチニブの製造方法が必要とされている。本発明は、そのような方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第5,521,184号明細書
【特許文献２】国際公開第03/066613号
【特許文献３】国際公開第2004/074502号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、イマチニブまたはその塩の調製方法を提供し、その調製方法は、カルボン酸カップリング剤（carboxylic acid coupling reagent）の存在下、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸をN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンと直接カップリングさせてイマチニブを生成する工程と、任意選択で、イマチニブをその塩に転化する工程とを含む。カルボン酸カップリング剤は、カルボン酸類を活性化及びカップリングするために従来から使用されてきたカップリング剤を含んでもよい。好適なカルボン酸カップリング剤の種類は、カルボジイミド系カップリング剤である。カルボジイミド系カップリング剤の例として、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミド（EDC）及びその塩酸塩〔例えば、その塩酸塩（EDC HCl）〕が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態では、本発明に係る方法は、
水と第一の有機溶媒とを含む混合溶媒中、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸と混合する工程；
（例えば、徐々に、例えば、滴下して）カルボン酸カップリング剤を添加する工程と、カップリング反応が本質的に完了するまで十分な時間、反応を進行させてイマチニブまたはその塩を調製する工程；
第二の有機溶媒と、（例えば、所望のpH値が得られるまで）塩基とを添加する工程；
抽出溶媒を用いて生成物（例えば、イマチニブ塩基）を抽出する工程と、有機溶媒混合液の少なくとも一部を蒸発させる工程；
第三の溶媒を添加する工程と、冷却して生成物（例えば、イマチニブ塩基）を沈殿させる工程；及び
（例えば、沈殿物を、例えば、濾過で回収することで）生成物を単離する工程と、任意選択で、沈殿した生成物を洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む。
【００１６】
本発明に係る方法は、さらに、
任意選択で、単離した生成物を精製する工程；及び
任意選択で、イマチニブをそのメシラート塩に転化する工程；
を含んでもよい。
【００１７】
本発明に従って、イマチニブは、例えば結晶化によって精製することができる。一実施形態では、結晶化方法は、
粗イマチニブを、複数の溶液の混合液を含有し得る第一の結晶化溶媒に溶融する工程；
第一の結晶化溶媒の少なくとも一部を蒸発する工程；
第二の結晶化溶媒を添加して結晶溶媒系を調製する工程と、冷却してイマチニブを精製沈殿物として沈殿させる工程；及び
精製沈殿物を、例えば濾過によって、単離する工程と、任意選択で、精製沈殿物を洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む。
【００１８】
本発明に従って調製したイマチニブ塩基は、任意にイマチニブ塩（例えば、イマチニブメシラート）に転化することができる。一実施形態では、イマチニブメシラートは、イマチニブ塩基をメタンスルホン酸と反応させ、以下の工程：
有機溶媒中にイマチニブ塩基を混合させた溶液を準備する工程；
混合物を高温に加熱する工程と、メタンスルホン酸を含む溶液を、任意に分割して、添加する工程；
反応混合物を十分に冷却してイマチニブメシラートの結晶化を行う工程；及び
生成物を、例えば濾過によって、単離する工程と、任意選択で、生成物を洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む方法によって調製する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本願出願人は、驚くべきことに、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸とN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンとは、カルボン酸カップリング剤を用いることにより直接的に結合し得ることを見出した。本発明に係る方法は、過酷、及び／または有毒な塩素化剤を使用する更なる製造工程が必要となる、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)ベンジルクロリドを用いる必要がないといった点で好都合である。さらに本発明に係る方法は、毒性及び不快臭を考えると工業的使用に適さないピリジンを用いる必要がない。従って、本発明はイマチニブまたはその塩の調製方法を提供するものであり、その方法は、カルボン酸カップリング剤の存在下、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸とN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンとを反応させ、イマチニブを製造、かつ任意に前記イマチニブをその塩に転化する工程を含んでいる。
【００２０】
適当なカルボン酸カップリング剤として、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミド（EDC；遊離塩基または塩酸塩の形態）、2-(5-ノルボレン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、2-[(エチルカルボニミドイル)アミノ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムヨージド、N'-(エチルカルボニミドイル)-N,N-ジメチル-1,2-エタンアミン（遊離塩基または塩酸塩の形態）、及び同類のものが挙げられる。好適なカルボン酸系カップリング剤の種類は、カルボジイミド系カップリング剤である。カルボジイミド系カップリング剤の例として、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミド（EDC）及びその塩（例えば、塩酸塩（EDC HCl）が含まれる。
【００２１】
本発明の典型的な実施形態を、以下のスキーム４に図示する。
【００２２】
【化５】
2010526056.tif 000006
【００２３】
本発明に係る一実施形態では、カップリング反応は水性混合溶媒中で行われる。カップリング反応を行うことができる水性混合溶媒として、1種以上の有機溶媒（例えば、THF）及び水の混合溶媒が含まれる。従って、イマチニブまたはその塩（例えば、付加塩）は、例えば水及びTHFを含む混合溶媒中、室温でN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンと4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸とをカルボン酸カップリング剤（例えば、EDCまたはその塩）存在下で直接的に反応させることによって、高純度のイマチニブ塩基を得ることができる。
【００２４】
一実施形態では、本発明に係る方法は、
水と第一の有機溶媒とを含む混合溶媒中、N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)安息香酸と混合する工程；
（例えば、徐々に、例えば、滴下して）カルボン酸カップリング剤を添加する工程と、カップリング反応が本質的に完了するまでカップリング反応を進行させてイマチニブまたはその塩を調製する工程；
第二の有機溶媒と、（例えば、所望のpH値が得られるまで）塩基とを添加する工程；
抽出溶媒を用いて生成物（例えば、イマチニブ塩基）を抽出する工程と、有機溶媒混合液の少なくとも一部を蒸発させる工程；
第三の溶媒を添加し、冷却して生成物（例えば、イマチニブ塩基）を沈殿させる工程；及び
（例えば、沈殿物を、例えば、濾過で回収することで）生成物を単離する工程と、任意選択で、沈殿した生成物を洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む。
【００２５】
第一の有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）、またはそれらの混合溶媒であってよい。
【００２６】
カップリング反応が行われる混合溶媒中の、有機溶媒:水の比率（例えば、THF:水の比率）は、例えば約1:1(v/v)〜約1:10(v/v)の間〔例えば、約1:2(v/v)、約1:3(v/v)、約1:4(v/v)、約1:5(v/v)、約1:6(v/v)など〕であってよい。典型的なカップリング反応における混合溶媒中の有機溶媒と水との比率（例えば、THF:水の比率）は、約1:1.5(v/v)である。
【００２７】
塩基と共に添加する第二の有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒を含んでもよい。典型的な第二の有機溶媒としては、エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒が挙げられる。
【００２８】
塩基は、例えば、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、またはそれらの組み合わせであってもよい。典型的な塩基としては、水酸化ナトリウムが挙げられる
【００２９】
抽出溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、及びそれらの混合溶媒を含んでもよい。典型的な抽出溶媒としては、エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒が挙げられる。抽出溶媒中の、エタノール:塩化メチレンの比率は、例えば約1:1(v/v)〜約1:10(v/v)の間〔例えば、約1:2(v/v)、約1:3(v/v)、約1:4(v/v)、約1:5(v/v)、約1:6(v/v)など〕であってよい。抽出溶媒として用いられる典型的なエタノール:塩化メチレンの比率は、1:4(v/v)である。
【００３０】
第三の溶媒は、例えば炭素数1〜4のアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブタノール、及び同類のアルコール、ならびにそれらの混合溶媒を含んでもよい。典型的な第三の溶媒として、エタノールを含む。
【００３１】
本発明に従って得られる粗イマチニブ塩基は、好ましくは、少なくとも約98.5%の純度を有し、さらに好ましくは、少なくとも約99.2%の純度を有している。
【００３２】
本発明に係る方法は、さらに、
任意選択で、単離した／粗製の生成物を精製する工程；及び
任意選択で、イマチニブを塩（例えば、メシラート塩）に転化する工程；
を含んでもよい。
【００３３】
イマチニブ塩基は、従来から知られている任意の方法によって精製することができ、例えば、沈殿化、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中で洗浄、カラムクロマトグラフィー、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中に溶解、化合物が不溶な第二の溶媒を添加することによる再沈殿、またはこれら手法の任意の組み合わせが挙げられる。
【００３４】
一実施形態では、任意選択で、イマチニブを結晶化によって精製する。典型的な結晶化方法は、
第一の結晶化溶媒（混合溶媒を含んでもよい）中に、粗イマチニブを溶解する工程；
前記第一の結晶化溶媒の少なくとも一部を蒸発させる工程；
第二の結晶化溶媒を添加して結晶溶媒系を調製する工程と、冷却してイマチニブを精製沈殿物として沈殿させる工程；及び
精製沈殿物を、例えば濾過によって、単離する工程と、任意選択で、精製沈殿物を洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む。
【００３５】
結晶溶媒系（例えば、第一及び第二の結晶化溶媒の組み合わせ）としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒を含んでもよい。典型的な結晶溶媒系は、塩化メチレン及びエタノールの混合溶媒である。
【００３６】
イマチニブは、イマチニブ塩基を適切な酸（例えば、メタンスルホン酸）と反応させることによって、塩（例えば、イマチニブメシラート）に転化することが可能である。イマチニブをそのメシラート塩に転化する典型的な方法は、
有機溶媒中にイマチニブ塩基を混合させた溶液を準備する工程；
混合溶液を高温に加熱する工程と、メタンスルホン酸を含む溶液を、任意に分割して、添加する工程；
反応溶液を十分に冷却してイマチニブメシラートを、例えば結晶性生成物として、沈殿させる工程；及び
イマチニブメシラートを、例えば濾過によって、単離する工程と、任意選択で、イマチニブメシラートを洗浄及び／または乾燥する工程；
を含む。
【００３７】
イマチニブ塩基をそのメシラート塩に転化するために用いられる溶媒として、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン（MEK）、メチルイソブチルケトン（MIBK）、シクロヘキサノン、4-メチルシクロヘキサノン、またはそれらの混合溶媒を含んでもよい。イマチニブ塩基をそのメシラート塩に転化するのに用いることが可能な典型的な溶媒は、4-メチルシクロヘキサノンである。4-メチルシクロヘキサノン:イマチニブ塩基の比率は、例えば、約1:1(g/ml)から約1:50(g/ml)まで様々である。典型的な、イマチニブ塩基:メタンスルホン酸の比率は、例えば、約1:1(モル比)であってもよく、それ故に、塩に実質的に完全に転化するために、過剰量のメタンスルホン酸は必要ではない。
【００３８】
本発明に係る方法は、好ましくは、（HPLCに基づいて）約0.02%未満の出発物質N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを含有するイマチニブメシラートを製造する。
【００３９】
本発明に係る方法は、好ましくは、少なくとも約98.5%の純度のイマチニブメシラートを製造し、より好ましくは、少なくとも約99.5%の純度のイマチニブメシラートを製造する。
【００４０】
本発明に従って製造したイマチニブメシラートは、（例えば、治療上有効な量の）本明細書中に記載したとおりに製造したイマチニブメシラートと、1種以上の医薬上許容される添加剤及び／または賦形剤とを含むことができる、医薬組成物として用いることができる。
【００４１】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するが、その範囲を限定するいずれかの手段として解釈されるべきではない。その他の実施形態は、本明細書及び実施例を参照することによって、当業者には明らかになるであろう。実施例を含む本明細書中の事項は、単に例示的なものであるよう意図されており、本発明の真の範囲及び本質を限定するものではない。
【００４２】
［実施例１］
この実施例では、イマチニブの調製方法について記載する。
【００４３】
室温において、11g（0.04mol）のN-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン及び13.4g（0.044mol）の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)安息香酸を反応容器に充填し、44mlのTHF及び66mlの水を添加した。混合物を約20分間撹拌して溶液とし、室温に冷却した。9.24gのEDC HClを、10分間の間に数回に分けて添加し、1時間撹拌した。
【００４４】
続いて、114mlの塩化メチレン及び29mlのエタノールを添加し、17.6mlの20% NaOHを用いて、溶液のpH値が8〜9の間の値になるように塩基性化した。層を分離し、水溶液を、塩化メチレン及びエタノールの4/1(v/v)の混合溶液22mlを用いて抽出した。有機層を混合し、減圧下、約90mlまで濃縮した後、90mlのエタノールを添加し、次いで80mlの体積まで濃縮した。混合物を0〜5℃に冷却し、約1時間撹拌し、それによって形成された固形物を濾過し、冷却したエタノール（3×22ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、76%の収率で、15.5gの粗イマチニブを得た。純度は、HPLCにより99.3%である。
【００４５】
［実施例２］
この実施例では、粗イマチニブ塩基の結晶化について記載する。
【００４６】
室温において、実施例１により得られた粗イマチニブ塩基15.5gを反応容器に充填し、塩化メチレン／エタノールの4/1(v/v)混合溶媒121mlを添加した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物に130mlのエタノールを添加し、混合物を約130mlの体積まで濃縮した。混合物を、0〜5℃の温度に冷却し、1時間撹拌し続けた。その混合物を濾過し、それにより形成された沈殿物を濾過によって回収し、エタノール（3×20ml）で洗浄し、乾燥させることにより、（HPLCに基づいて）0.01%の出発原料N-(5-アミノ-2-メチルフェニル)-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン-アミンを含む、99.8%の純度を有する、72%の収率で、14.2gのイマチニブ塩基を得た。
【００４７】
［実施例３］
この実施例は、イマチニブ塩基から結晶性イマチニブメシラートを調製する方法について記載する。
【００４８】
窒素雰囲気下、温度計、還流冷却器（reflux condenser）、及びミキサーを備えた三口反応容器に、1.004gのイマチニブ塩基（2.04mmol）を充填し、30mlの4-メチルシクロヘキサノンと混合し、その混合物を65℃に加熱した。375μlのメタンスルホン酸を、30mlの4-メチルシクロヘキサノンと混合し、このようにして調製したメタンスルホン酸溶液11ml（2.04mmol）を、イマチニブ塩基の溶液中に徐々に添加した。添加終了後、得られた懸濁液を室温に冷却し、その結果生じたイマチニブメシラートの湿結晶を濾過して、乾燥させた。HPLCによる純度は99.6%である。
【００４９】
本明細書で引用される、出版物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が、個別的かつ具体的に、参照として援用されることが示され、その全体が本明細書に記載されるのと同一程度に、参照として本明細書に援用される。
【００５０】
本発明の記載に関連する（特に、特許請求の範囲に関連する）、「一つ（a及びan）」及び「前記（the）」という用語並びに類似の指示対象の使用は、特記のない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。「含む（comprising、including、及びcontaining）」並びに「有する（having）」という用語は、特記のない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「含むがこれに限定されるものではない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、特記のない限り、範囲内の各分離値の個々に関して、省略法として提供することを単に意図したに過ぎず、各分離値は、本明細書に個別的に記載されたように、本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、特記のない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適した順序で実施できる。いずれか及び全ての実施例、又は本明細書に記載の例となる言葉（例えば、「例えば」など）の使用は、本発明をより明らかにすることを単に意図したに過ぎず、特許請求の範囲にない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必要な、特許請求されない要素のいずれをも示すものとして解釈されるべきではない。
【００５１】
本発明の実施のために、本発明者らが知る最適な態様を含む本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載する。これらの好ましい実施態様の変形は、先の記載を読めば当業者には明らかとなるだろう。本発明者らは、当業者がこのような変形を適切に実施することを予期し、本発明を、本明細書に詳述したもの以外のやり方で実施することを意図する。従って、本発明は、適用法により許容されるとおり、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載した事項の全ての変形及び等価物を含む。さらには、それらの全ての可能性のある変形において、上述の要素の任意の組み合わせが、特記のない限り、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、本発明により包含される。
【国際調査報告】
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