(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2010514824.tif 000063（式中、Ｘは、式（ＩＩ）の基、式（ＩＩＩ）の基または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基を表し、Ｒ１は、非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ３は、非置換または置換フェニルを表し、Ｒ４は、非置換または置換フェニルを表し、Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）に対応する化合物、調製方法および治療的使用に関する。
2010514824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、式（Ｉ）に従う化合物。
【化２６】
2010514824.tif 000055
（式中、
Ｘは、
【化２７】
2010514824.tif 000056
基、
【化２８】
2010514824.tif 000057
基または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基を表し、
Ｒ１は、
・非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニル、
ｅ）それぞれにおいてフェニルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル、
ｆ）ピリジルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているピリジルオキシ、
ｇ）非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびピリジルから選択される複素環式芳香族基
から独立して選択される置換基により１回または複数回置換されている（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、
・非置換である（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、いずれにおいてもフェニル自体が非置換であるもしくはハロゲン原子によって置換されているフェニルもしくはフェニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基、
・非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、−ＮＨＡｌｋ基、−Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル基からまたは非置換であるもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換されているフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されているフェニル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されているテトラヒドロナフチル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
・非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、インドリルおよび１，３−ベンゾチアゾリルから選択される複素環式芳香族基
を表し、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３は、非置換であるフェニルを表す、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニルを表し、
Ｒ４は、非置換であるフェニルを表す、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニルを表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ａｌｋは、非置換である（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、またはフッ素原子によって１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
【請求項２】
塩基の形態または酸との付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基の形態または酸との付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
塩基の形態または酸との付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、−Ｘ−が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
塩基の形態または酸との付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、
Ｘが、
【化２９】
2010514824.tif 000058
基または
【化３０】
2010514824.tif 000059
基を表し、
Ｒ１が、
・非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、または
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって一置換もしくは二置換されているフェニル、
ｅ）それぞれにおいてフェニルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって一置換もしくは二置換されている、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル、
ｆ）ピリジルがＡｌｋ基によって置換されているピリジルオキシ、
ｇ）ピロリルから選択される複素環式芳香族基
から独立して選択される置換基によって一置換または二置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
・非置換である（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはＡｌｋ基、ＯＡｌｋ基、およびいずれにおいてもフェニル自体がハロゲン原子によって置換されているフェニルもしくはフェニルスルホニルから選択される置換基によって一置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
・ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、
・非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからまたはフェニル基もしくはピロリル基から独立して選択される置換基によって一置換または二置換されているフェニル、
・２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
・非置換である、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、ピラゾリル、フリル、チエニル、インドリルおよび１，３−ベンゾチアゾリルから選択される複素環式芳香族基
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子またはＯＡｌｋ基によって一置換されているフェニルを表し、
Ｒ４が、ハロゲン原子によって一置換または二置換されているフェニルを表し、
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ａｌｋが、非置換である（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、またはフッ素原子によって１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
塩基の形態または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、
Ｘが、
【化３１】
2010514824.tif 000060
基または
【化３２】
2010514824.tif 000061
基を表し、
Ｒ１が、
・  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、メトキシ（フェニル）メチル、シクロ−ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ−ヘキシル（フェニル）メチル、（３，４−ジメトキシフェニル）−メチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−［４−（トリ−フルオロメチル）フェニル］エチル、２，２−ジフェニルエチル、１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−クロロ−フェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−メチル−１−［３−トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル、１−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）スルホニル］−１−メチルエチル、１−メチル−１−［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル、２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル；
・  １−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、１−［（４−クロロフェニル）−スルホニル］シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル；
・  フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリ−フルオロメトキシ）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−（メトキシ−カルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・  ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；
・  ６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル；
・  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−クロロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、４−クロロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表し、
Ｒ４が、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
塩基の形態または酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態における、
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４，ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（３−メトキシフェニル）チオ尿素；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−シアノベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
式
【化３３】
2010514824.tif 000062
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の化合物を、
−目的が、−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、酸により、あるいは式
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のこの酸の二官能性誘導体により、
−または目的が、−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のイソチオシアネートにより、
−または目的が、−Ｘ−が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、式
ＣｌＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ１（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ５は、請求項１における式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のスルファモイルクロリドにより
処理することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できる酸とのこの化合物の付加塩またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物、および医薬として許容できる少なくとも１つの賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＢ１受容体に関与する疾患の治療または予防用薬物を調製するための、請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、精神障害、物質への依存症および物質からの禁断症状、認知障害、注意障害および覚醒障害ならびに急性および慢性の神経変性疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群または脂質代謝異常であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、神経因性疼痛および抗癌治療によって誘発される疼痛を含む疼痛であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、胃腸障害、嘔吐、下痢性障害、潰瘍または肝疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、免疫系の疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症または炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群および禁煙症状であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する親和性を呈するジフェニルピラゾール誘導体は、特に、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ０５７６３５７、ＥＰ０６５６３５４およびＥＰ１１５０９６１ならびにＷＯ２００５／０００８２０に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５７６３５７号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６５６３５４号明細書
【特許文献４】欧州特許第１１５０９６１号明細書
【特許文献５】国際特許出願第２００５／０００８２０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
中枢性および／または末梢性カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストの特性を有する新規Ｎ−［（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミン誘導体がここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2010514824.tif 000003
（式中、
Ｘは、
【０００７】
【化２】
2010514824.tif 000004
基、
【０００８】
【化３】
2010514824.tif 000005
基または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基を表し、
Ｒ１は、
・非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニル、
ｅ）いずれにおいてもフェニルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されている、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル、
ｆ）ピリジルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているピリジルオキシ、
ｇ）非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびピリジルから選択される複素環式芳香族基
から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されている（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、
・非置換である（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、いずれにおいてもフェニル自体が非置換であるもしくはハロゲン原子によって置換されているフェニルもしくはフェニルスルホニルから独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基、
・非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、−ＮＨＡｌｋ基、−Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基からまたは非置換であるもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって１回もしくは複数回置換されているフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基から独立して選択される置換基によって１回または複数回置換されているフェニル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されているテトラヒドロナフチル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
・非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
・非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、インドリルおよび１，３−ベンゾチアゾリルから選択される複素環式芳香族基
を表し、
Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ３は、非置換であるフェニルを表す、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニルを表し、
Ｒ４は、非置換であるフェニルを表す、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって１回もしくは複数回置換されているフェニルを表し、
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ａｌｋは、非置換である（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、またはフッ素原子によって１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
に従った化合物を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有することができる。これらは、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーは、ならびにラセミ混合物を含めるこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。こうした付加塩は本発明の一部を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用である他の酸の塩も同様に本発明の一部を形成しているが、これらの付加塩は、医薬として許容できる酸で調製するのが有利である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１つもしくは複数の水分子との、または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。こうした水和物および溶媒和物は、同様に、本発明の一部を形成する。
【００１３】
ハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１４】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、それぞれ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシル基など、１個から４個の炭素原子または１個から１２個の炭素原子の直鎖または分岐のアルキル基をそれぞれ意味する。
【００１５】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基など、１個から４個の炭素原子の直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００１６】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基など、３個から７個の炭素原子の環状アルキル基である。
【００１７】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基として、単環式または多環式の、縮合基、架橋基またはスピラン基が挙げられる。単環式基として、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルが挙げられる。縮合、架橋またはスピランの二環式基または三環式基として、例えば、ノルボルニル基、ボルニル基、イソボルニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、スピロ［５．５］ウンデシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基およびビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が挙げられる。
【００１８】
本発明の対象物質である式（Ｉ）の化合物の中で識別されるのは、塩基の形態または酸との付加塩の形態における、および水和物または溶媒和物の形態における、
−−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＡ）の化合物、
−−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＢ）の化合物、
−−Ｘ−が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＣ）の化合物
である。
【００１９】
本発明によると、好ましいのは、塩基の形態または酸との付加塩の形態で、および水和物または溶媒和物の形態でも、
Ｘが、
【００２０】
【化４】
2010514824.tif 000006
基または
【００２１】
【化５】
2010514824.tif 000007
基を表し、
Ｒ１が、
・非置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、または
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって一置換もしくは二置換されているフェニル、
ｅ）それぞれにおいてフェニルが非置換である、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基およびＯＡｌｋ基から独立して選択される置換基によって一置換もしくは二置換されている、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホニル、
ｆ）ピリジルがＡｌｋ基によって置換されているピリジルオキシ、
ｇ）ピロリルから選択される複素環式芳香族基
から独立して選択される置換基によって一置換または二置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、
・非置換である（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはＡｌｋ基、ＯＡｌｋ基、およびいずれにおいてもフェニル自体がハロゲン原子によって置換されているフェニルもしくはフェニルスルホニルから選択される置換基によって一置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
・ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、
・非置換であるフェニル、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからまたはフェニル基もしくはピロリル基から独立して選択される置換基によって一置換または二置換されているフェニル、
・２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
・非置換である、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一置換もしくは二置換されている、ピラゾリル、フリル、チエニル、インドリルおよび１，３−ベンゾチアゾリルから選択される複素環式芳香族基
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子またはＯＡｌｋ基によって一置換されているフェニルを表し、
Ｒ４が、ハロゲン原子によって一置換または二置換されているフェニルを表し、
Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
Ａｌｋが、非置換である（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、またはフッ素原子によって１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
特に、好ましいのは、塩基の形態または酸との付加塩の形態で、および水和物または溶媒和物の形態でも、
Ｘが、
【００２３】
【化６】
2010514824.tif 000008
基または
【００２４】
【化７】
2010514824.tif 000009
基を表し、
Ｒ１が、
・  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、メトキシ（フェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル（フェニル）メチル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、２−（４−メチル−フェニル）エチル、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル、２，２−ジフェニルエチル、１−（２−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−メチル−１−［３−トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル、１−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）スルホニル］−１−メチルエチル、１−メチル−１−［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル、２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル；
・  １−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシ−シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；
・  フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−（メトキシ−カルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・  ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；
・  ６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル；
・  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−クロロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、４−クロロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表し、
Ｒ４が、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルを表す
式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
特に、また、好ましいのは、塩基の形態または酸との付加塩の形態で、および水和物または溶媒和物の形態でも、
Ｘが
【００２６】
【化８】
2010514824.tif 000010
基を表し、
Ｒ１が、
・  ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチル、メトキシ（フェニル）メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル（フェニル）メチル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、２−（４−メチル−フェニル）エチル、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル、２，２−ジフェニルエチル、１−（２−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル、１−メチル−１−［３−トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル、１−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−１−メチルエチル、１−［（４−クロロ−フェニル）スルホニル］−１−メチルエチル、１−メチル−１−［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル、２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル；
・  １−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチル−シクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシ−シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；
・  フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、４−（メトキシ−カルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・  ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；
・  ６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル；
・  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−クロロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、４−クロロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表し、
Ｒ４が、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルを表す
式（ＩＡ）の化合物である。
【００２７】
特にまた、好ましいのは、塩基の形態または酸との付加塩の形態で、および水和物または溶媒和物の形態でも、
Ｘが
【００２８】
【化９】
2010514824.tif 000011
基を表し、
Ｒ１が、
・シクロヘキシル
・４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−シアノフェニルまたは３−アセチルフェニル
を表し、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が４−クロロフェニルを表し、
Ｒ４が、２−クロロフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表す
式（ＩＢ）の化合物である。
【００２９】
本発明の対象物質である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基の形態または酸との付加塩の形態で、および水和物または溶媒和物の形態でも、以下の化合物を特に挙げることができる：
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
１−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４，ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（３−メトキシフェニル）チオ尿素；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−シアノベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−４−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−２−メチルプロパンアミド。
【００３０】
下記文中において、脱離基は、電子対の離脱によって、不均一結合の開裂により分子から容易に切断され得る基である。この基は、したがって、例えば置換反応の過程において別の基によって容易に置き換えることができる。この種類の脱離基は、例えば、ハロゲンである、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等などの活性水酸基である。脱離基の例およびこれらの調製の参照例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第三版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、３１０−３１６頁で得られる。
【００３１】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、
式
【００３２】
【化１０】
2010514824.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
−目的が、−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、酸と、あるいは式
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のこの酸の二官能性誘導体と、
−または目的が、−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、式
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のイソチオシアネートと、
−または目的が、−Ｘ−が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することである場合、式
ＣｌＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ１（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
のスルファモイルクロリドと
の化合物
を特徴とする方法によって調製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）の酸自体で処理される場合、この操作は、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなど、ペプチド化学において用いられるカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−１０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００３４】
酸（ＩＩＩ）の官能性誘導体として、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、アルキルが直鎖もしくは分枝であるＣ１−Ｃ４アルキルエステルまたは活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルを使用することが可能である。
【００３５】
したがって、本発明による方法において、塩素系溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、不活性雰囲気下、０℃と周囲温度との間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの第３級アミンの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって得られる酸塩化物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることも可能である。
【００３６】
一変形には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でクロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって式（ＩＩＩ）の酸の混合酸無水物を調製すること、およびジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下周囲温度で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で前記混合酸無水物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることが含まれる。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＶＩＩ）のイソチオシアネートで処理される場合、この操作は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＸＶＩＩ）のスルファモイルクロリドで処理される場合、操作は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃と周囲温度との間の温度で行われる。
【００３９】
該方法の別の変形によると、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を（Ｃ１−Ｃ３）アルキルハロゲン化物と反応させることによって調製することができる。
【００４０】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、引き続き、反応媒体から分離され、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによるような従来の方法に従って精製される。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物は、式
【００４２】
【化１１】
2010514824.tif 000013
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｙは、上記で定義した通りの脱離基、好ましくは、ハロゲン原子、またはメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基もしくはトリフレート基などの活性ヒドロキシル基を表す。）
の化合物を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ２（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の化合物と反応させることによって調製される。
【００４３】
該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタントルエンまたはプロパン−２−オールなどの溶媒中、塩基の存在下または非存在下で行われる。塩基を使用する場合、塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基から選択される。該反応は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００４４】
一変形によると、ヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物の存在下、エタノールなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｙ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物を、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（またはヘキサメチレンテトラミン）と反応させた後、塩酸などの強酸で加水分解することによって、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物を調製することも可能である。
【００４５】
別の変形によると、最後に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で、式
【００４６】
【化１２】
2010514824.tif 000014
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の化合物をヒドラジン水和物と反応させることによって、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物を調製することも可能である。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は知られている、または知られている方法に従って調製される。
【００４８】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は知られている、または知られている方法に従って調製される。
【００４９】
式（Ｘ）の化合物は、従来の方法に従って、式
【００５０】
【化１３】
2010514824.tif 000015
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の化合物から調製される。
【００５１】
したがって、例えば、式（Ｘ）の化合物におけるＹがハロゲン原子を表す場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ、ＢＢｒ３またはＳＯＣｌ２などのハロゲン化剤で処理される。
【００５２】
式（Ｘ）の化合物におけるＹが、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗが、メチル、フェニル、ｐ−トリルまたはトリフルオロメチルを表す。）のスルホニルクロリドと反応する。該反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、−２０℃と溶媒の還流温度との温度で行われる。
【００５３】
式（ＸＩ）の化合物は知られている。
【００５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、ヨウ化ナトリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｙ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物をフタルイミドカリウムと反応させることによって調製される。
【００５５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式
【００５６】
【化１４】
2010514824.tif 000016
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｚは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）
の化合物を還元することによって調製される。
【００５７】
該反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下、塩化リチウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００５８】
式（ＸＩＶ）の化合物は知られている、またはＷＯ２００５／０００８２０に記載されている方法に従って調製される。
【００５９】
したがって、例えば、式（ＸＩＶ）の化合物は、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で、式
【００６０】
【化１５】
2010514824.tif 000017
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の化合物を式
【００６１】
【化１６】
2010514824.tif 000018
（式中、Ｒ４は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｚは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）
の化合物と反応させることにより調製される。
【００６２】
式（ＸＶ）の化合物は知られている、市販されている、または知られている方法に従って調製される。
【００６３】
式（ＸＶＩ）の化合物は知られている、またはＷＯ２００５／０００８２０に記載されている方法に従って調製される。
【００６４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は知られている、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７２、１５（５）、５３８−５４１頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、１９７５、２４１３−２４１６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２（７）、１１７８−１１９２頁；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、１９９９、８２（１２）、２４３２−２４４７頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１３、１３９３−１４０２頁に記載されている方法など、知られている方法に従って調製される。
【００６５】
下記実施例に、本発明に従った特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定するものではなく、本発明を例示しているに過ぎない。例示する化合物の番号は以下における表ＶＩに付す番号を示し、該表は本発明による一部の化合物の化学構造および物性を例示している。
【００６６】
調製および実施例において、使用する略語は以下の通りである：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩化エチル：塩酸のジエチルエーテル中２Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ｂ．ｐ．：沸騰温度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、メルク（ダルムシュタット）により販売
緩衝溶液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ４  １６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４  ３２．３２ｇの水１リットル中溶液
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録する。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈に、以下の略語を使用する：ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｕｐ：非分割ピーク、ｍｔ：多重項、ｂｓ：ブロード一重項、ｄｄ：分裂二重項。
【００６７】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）によって分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）および分単位における保持時間（ｔｒ）の測定を行う。
【００６８】
方法１：Ｍｌ
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍの対称Ｃ１８カラムを、３０℃、流量０．４ｍｌ／分で使用する。
【００６９】
溶離剤を以下の通りに構成する：
−溶媒Ａ：水中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．００５％、ｐＨ３．１５
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ  ０．００５％
【００７０】
【表１】
2010514824.tif 000019
【００７１】
ＵＶ検出をλ＝２１０ｎＭで行い、質量検出をポジティブＥＳＩ化学イオン化法で行って、分析中の化合物のプロトン化から得られるイオンを観察する（ＭＨ＋）。
【００７２】
方法２：ＭＳ２
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを、３０℃、流量０．８ｍｌ／分で使用する。
【００７３】
溶離剤を以下の通りに構成する：
−溶媒Ａ：水中のＴＦＡ  ０．０２５％
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ  ０．０２５％
【００７４】
【表２】
2010514824.tif 000020
【００７５】
ＵＶ検出を、２１０ｎｍと４００ｎｍとの間のダイオードアレイ検出器によって行い、質量検出をポジティブＥＳＩ化学イオン化法で行う。
【００７６】
方法３：ＭＳ５
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを、３０℃、流量１ｍｌ／分で使用する。
【００７７】
溶離剤を以下の通りに構成する：
−溶媒Ａ：水中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．０２５％
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ  ０．０２５％
【００７８】
【表３】
2010514824.tif 000021
【００７９】
ＵＶ検出を、２１０ｎｍと４００ｎｍとの間のダイオードアレイ検出器によって行い、質量検出をポジティブＥＳＩ化学イオン化法で行う。
【００８０】
方法４：Ｍ２
２×１００ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを、３０℃、流量０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８１】
溶離剤を以下の通りに構成する：
−溶媒Ａ：ＡｃＯＮＨ４  １０ｎＭ、ｐＨ＝７
−溶媒Ｂ：アセトニトリル
【００８２】
【表４】
2010514824.tif 000022
【００８３】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎＭで行い、質量検出をポジティブＥＳＩ化学イオン化法で行って、分析中の化合物のプロトン化から得られるイオンを観察する（ＭＨ＋）。
【００８４】
方法５：Ｍ３
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍの対称Ｃ１８カラムを、３０℃、流量０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８５】
溶離剤を以下の通りに構成する：
−溶媒Ａ：水中のＴＦＡ  ０．００５％、ｐＨ３．１
−溶媒Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ  ０．００５％
【００８６】
【表５】
2010514824.tif 000023
【００８７】
ＵＶ検出をλ＝２１０−２２０ｎＭで行い、質量検出をポジティブＥＳＩ化学エレクトロスプレー法で行って、分析中の化合物のプロトン化から得られるイオンを観察する（ＭＨ＋）。
【００８８】
調製
１．式（ＸＶＩ）の化合物の調製
調製１．１
エチル２−クロロ−［［２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］アセテート
【００８９】
【化１７】
2010514824.tif 000024
【００９０】
この化合物は、ＷＯ２００５／０００８２０における調製１のステップＡに記載されている手順に従って調製される。
【００９１】
調製１．２
エチル２−クロロ［（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ］アセテート
【００９２】
【化１８】
2010514824.tif 000025
【００９３】
２−クロロアニリン２５ｇの２４％強度ＨＣｌ溶液２００ｍｌおよび水４００ｍｌ中溶液を５℃に冷却し、ナトリウム窒化物１３．５ｇの水６０ｍｌ中溶液を滴下により添加する。この結果として生じるジアゾニウム塩溶液を、前もって５℃に冷却したエチル２−クロロ−３−オキソブタン酸３２．２ｇと酢酸ナトリウム１６．１ｇとのＥｔＯＨ  ７５０ｍｌ中混合物に添加し、次いで、撹拌しながら２時間３０分間放置し、この間温度を周囲温度に上昇させる。形成した析出物を吸引によりろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより予想化合物４９ｇを得る。
【００９４】
調製１．３
エチル［（２−ブロモフェニル）ヒドラゾノ］（クロロ）アセテート
【００９５】
【化１９】
2010514824.tif 000026
【００９６】
２−ブロモアニリン２５ｇの２４％強度ＨＣｌ溶液２００ｍｌおよび水４００ｍｌ中溶液を５℃に冷却し、窒化ナトリウム１０ｇの水６０ｍｌ中溶液を滴下により添加する。この結果として生じるジアゾニウム塩溶液を、前もって５℃に冷却したエチル２−クロロ−３−オキソブタン酸２４ｇと酢酸ナトリウム１１．９ｇとのＥｔＯＨ  ７５０ｍｌ中混合物に添加し、次いで、撹拌しながら２時間３０分放置し、この間、温度を周囲温度に上昇させる。形成した析出物を吸引によりろ過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより予想化合物３４．７ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１０６℃。
【００９７】
２．式（ＸＩＶ）の化合物の調製
調製２．１
エチル５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【００９８】
【化２０】
2010514824.tif 000027
【００９９】
この化合物は、ＷＯ２００５／０００８２０における調製１のステップＢに記載されている手順によって調製される。
【０１００】
調製２．２
エチル４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０１０１】
【化２１】
2010514824.tif 000028
【０１０２】
ナトリウム１．７１ｇを、周囲温度でＥｔＯＨ３５０ｍｌに少しずつ添加する。次いで、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル１１．８５ｇのＥｔＯＨ  ５００ｍｌ中溶液を、周囲温度で滴下により添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌しながら放置する。最後に、少しずつ、調製１．１からの化合物２０ｇを添加し、混合物を周囲温度で４８時間撹拌しながら放置する。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。これにより予想化合物７ｇを得る。
【０１０３】
調製２に記載されている手順に従い、下記表Ｉにまとめた式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
【０１０４】
【表６】
2010514824.tif 000029
【０１０５】
３．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製
調製３．１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０１０６】
【化２２】
2010514824.tif 000030
【０１０７】
調製２．１からの化合物７．６ｇのＴＨＦ  １００ｍｌ中溶液を、水素化ホウ素カリウム１．１７ｇおよび塩化リチウム１ｇと添加混合し、次いで、終夜還流で加熱する。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）から（７０／３０；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。これにより、エーテルから再結晶後、予想化合物５．０ｇを得る。
【０１０８】
調製３．１に記載されている手順に従い、下記表ＩＩにまとめた式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する：
【０１０９】
【表７】
2010514824.tif 000031
【０１１０】
４．式（Ｘ）の化合物の調製
調製４．１
３−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０１１１】
【化２３】
2010514824.tif 000032
【０１１２】
調製３．１からの化合物６ｇのＤＣＭ  ４０ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、次いで、ＰＣｌ５  ４．３ｇと小画分ずつ添加混合し、撹拌しながら２時間放置し、この間温度を周囲温度まで戻す。反応混合物を水５０ｍｌ中に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより、エーテル／イソエーテルの混合物から再結晶後、予想化合物６．４ｇを得る。
【０１１３】
調製４．１に記載されている手順に従い、下記表ＩＩＩにまとめた式（Ｘ）の化合物を調製する。
【０１１４】
【表８】
2010514824.tif 000033
2010514824.tif 000034
【０１１５】
５．式（ＸＩＩ）の化合物の調製
調製５．１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０１１６】
【化２４】
2010514824.tif 000035
【０１１７】
調製４．１からの化合物６．３ｇのＤＭＦ  ５０ｍｌ中溶液を、フタルイミドカリウム３．５ｇおよびＮａＩ  ２．８５ｇと添加混合し、次いで、６５℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより予想化合物７．８ｇを得る。
【０１１８】
調製５．１に記載されている手順に従い、下記表ＩＶにまとめた式（ＸＩＩ）の化合物を調製する：
【０１１９】
【表９】
2010514824.tif 000036
2010514824.tif 000037
【０１２０】
６．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製６．１
３−（アミノメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０１２１】
【化２５】
2010514824.tif 000038
【０１２２】
調製５．１からの化合物７．８ｇのＥｔＯＨ  １００ｍｌ中溶液を、ヒドラジン水和物１．６１ｇと添加混合し、１時間還流で加熱する。不溶性物質をろ過によって除去し、ろ液を真空下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。これにより予想化合物５．７ｇを得る。
【０１２３】
調製６．１に記載されている手順に従い、下記表Ｖにまとめた式（ＩＩ）の化合物を調製する：
【０１２４】
【表１０】
2010514824.tif 000039
2010514824.tif 000040
【実施例１】
【０１２５】
化合物１６
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸０．２４ｇのＤＣＭ  ２５ｍｌ中溶液を、ＰｙＢＯＰ  １．１ｇ、トリエチルアミン０．３２ｍｌ、および調製６．１からの化合物０．４ｇと連続して添加混合し、次いで、周囲温度で撹拌しながら２時間放置する。次いで、水１５ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら１０分間放置し、相を分離し、有機相を、ｐＨ＝２の緩衝溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）から（８０／２０；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。これにより、ＤＣＭ／イソエーテルの混合物から再結晶後に０．４１４ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１８０℃。
【実施例２】
【０１２６】
化合物１９
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸０．２２ｇのＤＣＭ  ２１ｍｌ中溶液を、ＰｙＢＯＰ  １．１ｇ、トリエチルアミン０．３２ｍｌ、および調製６．１からの化合物０．４ｇと連続して添加混合し、次いで、周囲温度で撹拌しながら終夜放置する。次いで、水１０ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら１０分間放置し、相を分離し、有機相を、ｐＨ＝２の緩衝溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。これにより、予想化合物０．１９ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１２１℃。
【実施例３】
【０１２７】
化合物２７
１−［［５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−３−（３−メトキシフェニル）チオ尿素
調製６．１からの化合物０．４ｇの２０  ＤＣＭ  ２０ｍｌ中溶液を、トリエチルアミン０．１６ｍｌおよび３−メトキシフェニルイソチオシアネート０．２ｇと添加混合し、次いで、周囲温度で撹拌しながら終夜放置する。次いで、水１０ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら１０分間放置し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、ｐＨ＝２の緩衝溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。これにより予想化合物０．４１ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１６２℃。
【実施例４】
【０１２８】
化合物８２
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−４−シアノベンズアミド
４−シアノ安息香酸０．１９ｇのＤＣＭ  ２３ｍｌ中懸濁液を、ＰｙＢＯＰ  １．３３ｇと、次いで調製６．３からの化合物０．４ｇおよびトリエチルアミン０．３６ｍｌと添加混合し、周囲温度で撹拌しながら終夜放置する。次いで、水１０ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら１０分間放置し、相を分離し、有機相を真空下で濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ｐＨ＝２の緩衝溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（９８／２；ｖ／ｖ）から（９０／１０；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。これにより、イソエーテルから再結晶後、予想化合物０．２９ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１１８℃。
【実施例５】
【０１２９】
化合物６０
Ｎ−［［１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］シクロペンタンカルボキサミド
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−シクロペンタンカルボン酸０．３７ｇのＤＣＭ  ２４ｍｌ中懸濁液を、ＰｙＢＯＰ  １．２３ｇ、次いでトリエチルアミン０．３６ｍｌ、および調製６．３からの化合物０．４５ｇと添加混合し、周囲温度で撹拌しながら終夜放置する。次いで、水１０ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら１０分間放置し、相を分離し、有機相を、ｐＨ＝２の緩衝溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物（９８／２；ｖ／ｖ）から（８０／２０；ｖ／ｖ）の勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。これにより予想化合物０．５６ｇを得る、ｍ．ｐ．＝１０９℃。
【０１３０】
次の表により、本発明による化合物の一部の例の化学構造および物性を例証する。
【０１３１】
この表において：
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをそれぞれ表す。
【０１３２】
【表１１】
2010514824.tif 000041
2010514824.tif 000042
2010514824.tif 000043
2010514824.tif 000044
2010514824.tif 000045
2010514824.tif 000046
2010514824.tif 000047
2010514824.tif 000048
2010514824.tif 000049
2010514824.tif 000050
2010514824.tif 000051
2010514824.tif 000052
2010514824.tif 000053
2010514824.tif 000054
【０１３３】
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．９６：ｄ：２Ｈ；４．４０：ｄ：２Ｈ；４．５４：ｔ：１Ｈ；７．１０−７．１８：ｕｐ：２Ｈ；７．２０−７．３０：ｕｐ：８Ｈ；７．３３：ｄ：２Ｈ；７．５７：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄｄ：１Ｈ；７．７４：ｄ：１Ｈ；７．８４：ｄ：１Ｈ；８．６２：ｔ：１Ｈ。
【０１３４】
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．９２：ｄ：２Ｈ；６．５２：ｔ：２Ｈ；７．５７：ｄ：２Ｈ；７．７１：ｔ：２Ｈ；７．７７：ｄ：２Ｈ；７．８１−７．８８：ｄｄ：１Ｈ；７．９３：ｄ：２Ｈ；８．０１：ｄ：１Ｈ；８．０６：ｄ：１Ｈ；８．２２：ｄ：２Ｈ；９．４８：ｔ：１Ｈ。
【０１３５】
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．６５：ｓ：３Ｈ；４．９５：ｓ：２Ｈ；６．６６：ｍｔ：１Ｈ；６．９２：ｍｔ：１Ｈ；７．０９−７２６：ｕｐ：２Ｈ；７．３３：ｄ：２Ｈ；７．５３：ｄ：２Ｈ；７．６０：ｍｔ：１Ｈ；７．７２−７．８６：ｕｐ：２Ｈ；８．２３：ｂｐ：１Ｈ；９．８２：ｂｐ：１Ｈ。
【０１３６】
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４９：ｍｔ：２Ｈ；２．９６：ｔ：２Ｈ；４．５３：ｄ：２Ｈ；７．３４：ｄ：２Ｈ；７．４４：ｄ：２Ｈ；７．７８−７．６６：ｕｐ：７Ｈ；７．７４：ｄ：１Ｈ；８．６４：ｔ：１Ｈ。
【０１３７】
化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．９９：ｄ：２Ｈ；４．４０：ｄ：２Ｈ；４．５４：ｔ：１Ｈ  ７．１４：ｍｔ：２Ｈ；７．１８−７．２９：ｕｐ：８Ｈ；７．３２：ｄ：２Ｈ；７．４９−７．６５：ｕｐ：５Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；８．６５：ｔ：１Ｈ。
【０１３８】
化合物４７：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４８：ｓ：６Ｈ；４．５７：ｄ：２Ｈ；６．９５−７．０６：ｕｐ：２Ｈ；７．１４：ｍｔ：１Ｈ；７．３５：ｄ：２Ｈ；７．４４：ｍｔ：１Ｈ；７．５０−７．６６：ｕｐ：５Ｈ；７．７２：ｍｔ：１Ｈ；８．８７：ｔ：１Ｈ。
【０１３９】
化合物５０：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３９：ｓ：６Ｈ；２．１５：ｓ：３Ｈ；４．４０：ｄ：２Ｈ；６．８２：ｕｐ：３Ｈ；７．１１：ｍｔ：１Ｈ；７．２９：ｄ：２Ｈ；７．４４−７．６１：ｍ：５Ｈ；７．６５：ｍｔ：１Ｈ；８．７２：ｔ：１Ｈ。
【０１４０】
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２−４．８２：ｕｐ：４Ｈ；２．０２−２．４０：ｕｐ：４Ｈ；４．４０：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ：２Ｈ；７．４４−７．６３：ｕｐ：７Ｈ；７．６８：ｍｔ：１Ｈ；７．７６：ｄ：２Ｈ；８．７２：ｔ：１Ｈ。
【０１４１】
化合物７４：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．７１：ｄ：２Ｈ；６．９６−７．８０：ｕｐ：１０Ｈ；８．０：ｄ：２Ｈ；９．３３：ｔ：１Ｈ。
【０１４２】
化合物８２：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．７３：ｄ：２Ｈ；７．３３：ｄ：２Ｈ；７．４６−７．６７：ｕｐ：５Ｈ；７．７３：ｍｔ：１Ｈ；８．０３：ｄｄ：４Ｈ；９．５２：ｔ：１Ｈ。
【０１４３】
化合物９９：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４１：ｓ：６Ｈ；３．７０：ｓ：３Ｈ；４．４５：ｄ：２Ｈ；６．８１−７．０６：ｕｐ：５Ｈ；７．０９−７．２４：ｕｐ：３Ｈ；７．４２−７．６７：ｕｐ：４Ｈ；８．８０：ｔ：１Ｈ。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４頁）によって記載された実験条件下で、ヒトまたはげっ歯類のカンナビノイドＣＢ１受容体に対する非常に良好なインビトロ親和性（ＩＣ５０≦１．１０−７Ｍ）を有する。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１３９７３−１３９８０頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、８７１−８７８頁、およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２３３０−２２３３９頁に記載されている通り、アデニル酸シクラーゼの阻害モデルにおいて得られた結果によって実証された。
【０１４６】
脳に存在するＣＢ１受容体に対する式（Ｉ）の化合物のインビボにおける相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）、３５０、２４０−２４４頁、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）、５６、１９４１−１９４７頁、およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３１０、９０５−９１４頁に記載されている通り、静脈内注射または経口投与の後で［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合に関するエックスビボ試験の手段によってマウス内で決定される。
【０１４７】
末梢に存在するＣＢ１受容体に対する式（Ｉ）の化合物のインビボにおける相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３１０、９０５−９１４頁に記載されている通り、経口投与の後で、胃腸通過に対するＣＰ５５９４０の阻害効果の逆転に関する試験の手段によりマウス内で決定する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこれらの使用に適合する。
【０１４９】
したがって、別のこの態様によると、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩、または別法として式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは動物のための薬物を提供する。
【０１５０】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物における（特に、非限定的な形で、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジを含める哺乳動物における）カンナビノイドＣＢ１受容体に関与する疾患の治療または予防に使用することができる。
【０１５１】
例えば、非限定的な形で、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、妄想障害、一般的精神病、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療のためにならびに特に物質乱用および／またはアルコール依存症およびニコチン依存症を含める物質への依存症の場合における向精神物質の使用に関連する障害の治療のためにも、向精神薬物として有用である。
【０１５２】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、不安発作、てんかん、運動障害、特に運動異常またはパーキンソン病、振盪および筋緊張異常の治療のための薬物として使用することができる。
【０１５３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に老年痴呆およびアルツハイマー病の治療におけるおよびまた注意障害もしくは覚醒障害の治療における薬物として使用することもできる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥレットシンドロームを含める急性および慢性の神経変性疾患の治療における神経保護薬として使用することができる。
【０１５４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症由来の慢性疼痛または抗癌治療によって誘発される疼痛の治療における薬物として使用することができる。
【０１５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、（糖類、炭水化物、薬物、アルコールまたは任意の食欲物質に対する）欲求障害および／または摂食障害の治療および予防において、特に、肥満症または過食症の治療のためにならびにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療のためにもならびに脂質代謝異常およびメタボリック症候群の治療ために、ヒトまたは動物の薬物として使用することができる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満症および肥満症に関連するリスク、特に心血管リスクの治療および予防のために有用である。
【０１５６】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、血液尿障害、慢性肝硬変などの肝疾患、線維症、肝臓脂肪変性、脂肪性肝炎；およびまた内分泌由来の障害、循環器障害、低血圧、アテローム性動脈硬化症、出血性ショック、敗血症性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、妊娠の中断、早期分娩、炎症現象、免疫系疾患、特に自己免疫疾患および関節リウマチ、反応関節炎などの神経炎症性疾患、脱髄に生じる疾患、多発性硬化症、脳炎、脳卒中などの感染性およびウイルス性の疾患の治療および予防における薬物として、ならびにギラン−バレー症候群の治療ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための抗癌化学療法用薬物としても使用することができる。
【０１５７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、具体的には統合失調症、注意障害および覚醒障害、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療；食欲障害および肥満障害の治療；記憶障害および認知障害の治療；物質への依存症および物質からの禁断症状の治療、具体的にはアルコール依存症、ニコチン依存症、禁酒および禁煙；ならびに急性または慢性の神経変性疾患に対して最も格別に有用である。
【０１５８】
さらに特に、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において有用である薬物の調製において有用である。
【０１５９】
この態様の１つによると、本発明は、上記した障害および疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩の１つまたはこの溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【０１６０】
別のこの態様によると、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩の１種または前記化合物の溶媒和物もしくは水和物の有効量、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含有する。
【０１６１】
前記賦形剤は、医薬品形態および所望される投与の方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１６２】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、上記した障害および疾患の治療において使用される１種（または複数）の他の活性成分を含有することができる。
【０１６３】
したがって、本発明は、以下の治療分類の１つから選択される１種（または複数）の活性成分と組み合わせた本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
−別のカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはアロステリックカンナビノイドＣＢ１受容体調節剤
−カンナビノイドＣＢ２受容体調節剤
−アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体アンタゴニスト
−変換酵素阻害剤
−カルシウムアンタゴニスト
−利尿剤
−β遮断薬
−抗高脂血症剤または抗高コレステロール血症剤
−抗糖尿病薬
−別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤
−ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト
−抗うつ剤、統合失調症治療薬または抗不安薬
−抗癌剤または抗増殖剤
−オピオイドアンタゴニスト
およびまた：
−記憶改善剤
−アルコール依存症または禁断症状の治療における使用のための薬剤
−骨粗鬆症を治療するための使用薬剤
−非ステロイド性またはステロイド性の抗炎症薬
−抗感染症薬
−鎮痛薬
−抗喘息薬
【０１６４】
「アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体アンタゴニスト」という表現は、カンデサルタン、シレキシチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサンタンなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物自体のそれぞれが、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせることが可能である。
【０１６５】
「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物自体のそれぞれが、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミドなどの利尿剤と、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせることが可能である。
【０１６６】
「カルシウムアンタゴニスト」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル（ｍｉｂｒｅｆｒａｄｉｌ）塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味することを意図する。
【０１６７】
「β遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味することを意図する。
【０１６８】
「抗高脂血症剤」または「抗高コレステロール血症剤」という用語は、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラートもしくはフェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチンなどのスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）から選択される化合物、またはアシピモックス、アルミニウムニコチン酸塩、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステロールもしくはチアデノールなどの化合物を意味することを意図する。
【０１６９】
「抗糖尿病薬」という用語は、以下の分類の１つに属している化合物を意味することを意図する：スルホニル尿素剤、ビグアニジン、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、アカルボースなどのメチグリニド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボース、ならびにまたインスリンおよびインスリン類似体。
【０１７０】
「別の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤」という用語は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害剤（オルリスタットまたはセティリスタット）、ＰＰＡＲアゴニスト（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト）、ドーパミンアゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、β３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害剤、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ヒスタミンＨ３アゴニスト（または逆アゴニスト）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体アゴニスト、グレリン調節剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ステアロイル−Ｃｏ−Ａ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害剤、リン酸塩、グルコース、脂肪酸輸送阻害剤もしくはジカルボン酸塩輸送阻害剤、５ＨＴ２アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニストまたはボンベシンアゴニストなどの化合物を意味することを意図する。
【０１７１】
「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソンまたはナルメフェンなどの化合物を意味することを意図する。
【０１７２】
「アルコール依存症および禁断症状の治療における使用のための薬剤」という表現は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジンまたはカルバマゼピンを意味することを意図する。
【０１７３】
「骨粗鬆症を治療するための使用薬剤」という表現は、例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートまたはリセドロネートなどのビスフォスフォネートを意味することを意図する。
【０１７４】
本発明によると、抗高脂血症、抗高コレステロール血症、抗糖尿病性または抗肥満の特性を持つ他の化合物を組み合わせることもできる。さらに特に、以下の分類の１つに属する化合物を組み合わせることができる。
ＰＴＰ  １Ｂ（タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ）阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＧＬＫ調節剤、レチノイド調節剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコース−６−リン酸塩阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）活性化因子、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲ調節剤、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害剤、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、ＩＢＡＴ阻害剤、ＦＢＰａｓｅ（フルクトース−１，６−ビフォスファターゼ）阻害剤、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン制御転写物）調節剤、ＭＣ４（メラノコルチン４）調節剤およびオレキシン受容体アンタゴニスト。
【０１７５】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩の１種またはこの溶媒和物もしくは水和物の１種、および組み合わされた他の有効成分は、同時に、別々に投与する、または時間をかけて伝搬させることができる。
【０１７６】
「同時の使用」は、同じ単一の医薬品形態において、本発明による組成の化合物の投与を意味する。
【０１７７】
「別々の使用」は、それぞれ異なる医薬品形態において、本発明による組成の２種の化合物の同時投与を意味する。
【０１７８】
「時間をかけて伝搬させる使用」は、１つの医薬品形態における本発明の組成の第一化合物、次いで、異なる医薬品形態における本発明による組成の第二化合物の経時投与を意味する。この場合、本発明による組成の第一化合物の投与と本発明による同じ組成の第二化合物の投与との間で経過する時間間隔は、通常２４時間を越えることはない。
【０１７９】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所的投与、局所性投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮的投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩の１種またはこれらの可能な溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態において、標準的医薬品賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトへ投与することができる。
【０１８０】
適当な単位投与形態として、錠剤、軟もしくは硬ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口液剤または懸濁液などの経口投与のための形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態および移植片が挙げられる。局所適用のため、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏剤またはローション中に使用することができる。
【０１８１】
一例として、錠剤形態における本発明による化合物のための単位投与形態は、以下の構成物質を含むことができる。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０１８２】
経口投与に関し、１日当たりに投与される有効成分の用量は、１回または複数回の投与摂取において０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇに達してよい。
【０１８３】
投与量が高いまたは低いほうが適当である特別の場合があると思われ、こうした投与量は、本発明の範囲から逸脱することはない。慣行に従って、それぞれの患者に適当な投与量は、投与の方法ならびに前記患者の重量および反応に従って医師により決定する。
【０１８４】
別のこの態様によると、本発明は、本発明による化合物もしくは医薬として許容できる酸とのこの付加塩の１種またはこの水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者へ投与することを含む、上記に示した症状を治療する方法にも関する。
【国際調査報告】
2010514824.tif 000064
2010514824.tif 000065
2010514824.tif 000066
2010514824.tif 000067
2010514824.tif 000068
2010514824.tif 000069
2010514824.tif 000070
2010514824.tif 000071