(57)【要約】  本明細書は高血圧の治療に極めて有効なレルカニジピン塩酸塩（lercanidipine hydrochloride）の新規な製造方法を開示する。   方法は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を置換クロロホスフェート誘導体と反応させて置換ホスフォノエステル誘導体を得ること、及び置換ホスフォノエステル誘導体を２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させる工程を含む。この製造方法によれば、副産物が殆ど形成されないので、従来の方法と比較すると収率が改善される。また、この方法は単純なレルカニジピンの単離及び精製工程を含んでいるので、高い品質の生成物を実現できる。さらに、この方法は、低い製造コスト、廃棄物が殆どない環境にやさしい方法及び大量工業生産への適用性という長所を有している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（２）の２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を式（４）の置換クロロホスフェート誘導体と反応させて式（５）の置換ホスフォノエステル誘導体を得ること;及び
（ｂ）式（５）の置換ホスフォノエステル誘導体を式（３）の２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させることを含む、式（１）のレルカニジピン塩酸塩の製造方法。
【化７】
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（上記の化学式において、Ｒ’は酸素または硫黄であり、Ｒ１及びＲ２は互いに同一又は異なっていて、メトキシ、エトキシ及びフェノキシから独立して選ばれる。）
【請求項２】
置換クロロホスフェート誘導体（４）がジエチルクロロホスフェートまたはジエチルクロロチオホスフェートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
置換ホスフォノエステル誘導体（５）が２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ジエチルホスフォノエステルまたは２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ジエチルチオホスフォノエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ｂ）で得られたレルカニジピン塩酸塩をテトラヒドロフランで精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
次の表１のＸＲＤスペクトルを有するレルカニジピン塩酸塩結晶。
【表１】
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【請求項６】
１９０℃~２０１℃のＤＳＣ融点を有するレルカニジピン塩酸塩結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高血圧の治療に有効なレルカニジピン塩酸塩（lercanidipine hydrochloride）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レルカニジピン塩酸塩は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジメチルエチル］メチルエステルの塩酸塩であって、次の化学式（１）で示される。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
Ｌ型のカルシウムチャネル拮抗物質であるレルカニジピンは、抗高血圧剤であって、狭心症及び冠状動脈疾患の治療に有効である。レルカニジピンの合成法は、次の反応式１に示されるように、韓国特許第１０−００４６４２８号（１９９１年１１月２２日付登録）に最初に開示された。
【０００５】
【化２】
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【０００６】
反応式１に係る合成方法は、長い製造時間、不要な副産物の生成、低い収率及び大量生産に不適当という種々の問題を有している。これらの問題を解決するために、韓国特許第１０−０３９５４４１号（２００３年８月９日付登録）は下記の反応式２に示されるように、改良された合成法を提示している。
【０００７】
【化３】
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【０００８】
反応式１の方法に比べると、反応式２の合成方法は副産物が殆ど生成されず高収率が得られるという長所がある。しかしながら反応式２の方法は、反応にチオニルクロリド（SOCl2）の使用を含んでいるので、硫化物（SO2）及び塩酸（HCl）の強酸性ガスの発生を引き起こす。さらに、空気中の水分に極めて敏感な、中間体として得られるアシルクロリドによって、この方法は収率低下を引き起こすので、大量生産に用いることはふさわしくない。
【０００９】
二つの方法の問題点を改善するため、韓国特許出願公開第１０−２００５−００１３３４８号（２００５年２月４日付公開）は下記の反応式３に示されるように、レルカニジピンの改良合成法を提示している。
【００１０】
【化４】
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【００１１】
反応式３の方法は、カップリング試薬としてジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を使って反応時生成される副産物を簡単なろ過工程で除去することができ、穏やかな条件下で安全に全工程を実施できるという長所がある。一方、触媒の使用を要すること及びジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)が高価であるという不都合な点を有している。この方法のさらなる不都合な点は、副産物として生成されるジシクロヘキシルウレアが水及び溶媒に対して難溶性であるために完全に除去することが困難であり、最終生成物中に不純物として残存して、高品質の生成物の実現に妨害となるということである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】韓国特許第１０−００４６４２８号公報
【特許文献２】韓国特許第１０−０３９５４４１号公報
【特許文献３】韓国特許出願公開第１０−２００５−００１３３４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明はレルカニジピンの製造に関連する問題点を考慮して案出されたもので、従来の方法と比べて、単純な方法で、安全かつ穏やかな条件下に、高収率で得ることが可能な、レルカニジピン塩酸塩の製造方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前述した目的を達成するための本発明の一態様によれば、
式（２）の２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を式（４）の置換クロロホスフェート誘導体と反応させて、式（５）の置換ホスフォノエステル誘導体を得ること；及び
式（５）の置換ホスフォノエステル誘導体を、式（３）の２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させること：
を含む、式（１）のレルカニジピン塩酸塩を製造する方法が提供される。
【００１５】
【化５】
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【００１６】
上記化学式において、Ｒ'は酸素または硫黄であり、そしてＲ１及びＲ２は互いに同一又は異なっていて、メトキシ、エトキシ及びフェノキシより独立して選ばれる。
【００１７】
本発明の方法によると、活性化エステルの製造において反応中間体としてクロロホスフェート誘導体を用いてワンポット（one pot）反応によってレルカニジピン塩酸塩を製造するので、安全かつ穏やかな条件下に簡単な方法で高い収率で得られる。さらに、置換クロロホスフェート誘導体は安価であるので経済性の利点を有している。置換クロロホスフェート誘導体の別の利点は、反応の副産物として得られる置換ホスフォン酸が水溶性に優れていて除去しやすいので、高品質高純度のレルカニジピンの大量生産を実現できるということである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の上記及び他の目的、特徴及び他の利点は、添付の図面と組み合わせた下記の詳細な説明からより明確に理解されるであろう。
【図１】図１は、本発明の方法によって製造されたレルカニジピン塩酸塩結晶のＸＲＤスペクトルである。
【図２】図２は、本発明の方法によって製造されたレルカニジピン塩酸塩結晶のＤＳＣ融点を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本発明に係るレルカニジピン塩酸塩の製造方法を工程別に詳細に説明する。本製造方法の全工程は次の反応式４に示される。
【００２０】
【化６】
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【００２１】
ここで、Ｒ'は酸素または硫黄であり、そしてＲ１及びＲ２は同一又は互いに異なっていて、メトキシ、エトキシ及びフェノキシより独立して選ばれる。
【００２２】
レルカニジピン塩酸塩(１)の製造方法は次の工程よりなる:
(ａ) 所定の溶媒中で２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２)を置換クロロホスフェート誘導体(４)と反応させて、中間体として置換ホスフォノエステル誘導体(５)を得ること；
(ｂ) 置換ホスフォノエステル誘導体(５)を２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノール(３)と反応させて、レルカニジピンを得ること;
(ｃ) レルカニジピンを無水塩酸塩として単離すること；及び
(ｄ) 所定の非極性溶媒を使ってレルカニジピン塩酸塩を精製すること。
【００２３】
反応式４における化合物(２)及び(３)の合成法はドイツ特許第２８４，７３７号及びアメリカ特許第４，７０５，７９７号などに開示されている。置換クロロホスフェート誘導体(４)は一般試薬であって、現在容易に入手可能である。
【００２４】
工程(ａ)において、活性化エステル、すなわち、本発明の最も重要な中間体である置換ホスフォノエステル誘導体(５)の製造に適切な反応溶媒としてはトルエンなどを用いることができる。また、ジヒドロピリジンカルボン酸化合物(２)の陰イオンを生成するために用いることができる好ましい塩基の例は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、テトラメチルグアニジンなどを包含する。
【００２５】
工程(ａ)において、好ましくは、置換クロロホスフェート誘導体(４)を活性化エステル化剤として１.０~２.０当量範囲で用いることができ、反応は１０~４０℃にて、１~２時間で実施できる。
【００２６】
工程(ｂ)の反応を１００~１１０℃で、約２時間実施することが好ましい。
工程(ｃ)、すなわち無水塩酸塩としてレルカニジピンを単離する工程では、一般に塩酸水溶液が用いられる。
工程(ｄ)の精製工程で用いられる好ましい非極性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを包含する。
【００２７】
工程(ｃ)及び(ｄ)において、レカルニジピンからの塩酸塩の製造及び所望の非極性溶媒によるレルカニジピンの再結晶は通常の方法に従って実施される。
【００２８】
このようにして製造されたレルカニジピン塩酸塩は無水結晶型を有している。酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような溶媒から塩酸塩形態として粗生成物を製造して、選択的な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）でその塩酸塩を再結晶して得たレルカニジピン塩酸塩は、１８５~１９０℃の融点を有している。
【００２９】
本発明の最も重要な中間体である置換ホスフォノエステル誘導体(５)は単離する必要がない。すなわち、本発明の方法はワンポット反応である。また、本発明の方法によれば、副産物が殆ど形成されないので、収率が改善され、そしてレルカニジピンの単離及び精製工程がより単純化される。
【００３０】
本発明の方法によって製造されたレルカニジピン塩酸塩は、高品質であるので、優れた安定性と低い吸湿性を有する。従って、本発明によるレルカニジピン塩酸塩の製造方法は、低い製造コスト及び廃棄物が殆どない方法という長所を有するので、産業上高い効率性を有している。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を通じて本発明をさらに具体的に説明する。しかしながら、これら実施例は本発明の例示にすぎず、本発明の範囲がこれらに限定される意図ではない。
【００３２】
実施例１：  粗製１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジメチルエチル］メチルエステル塩酸塩（粗製レルカニジピン塩酸塩）の製造
トルエン５０ｍＬ中の２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２）５.０ｇに、トリエチルアミン２.３１ｍＬ及びジエチルクロロホスフェート２.４ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で中間体である置換ホスフォノエステル誘導体(５)の形成を確認した後、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノール（３）４.４９ｇを(５)に加えた。得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を活性炭で処理した後、減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣を酢酸エチル３０ｍＬに溶解した。有機相を１０％のＮａＯＨ水溶液１１ｍＬ、蒸留水１１ｍＬ、６ＮのＨＣｌ１３.１ｍＬ及び蒸留水１１ｍＬで順次洗浄した。有機層を分離し、３０分間活性炭と無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１５.７ｍＬに溶解し、次いでレルカニジピン塩酸塩５０ｍＬを蒔いた。レルカニジピン塩酸塩（分散液）を２０~２５℃で２４時間攪拌し、ろ過し、真空乾燥して、粗製レルカニジピン塩酸塩８.３ｇ(理論的収率：８５.１％)を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：  １０．８〜９．４（ｂｂ，１Ｈ），  ９．５（ｂｓ，１Ｈ），  ８．３０〜８．０５（ｍ，２Ｈ），  ７．８５〜７．６０（ｍ，２Ｈ），  ７．５５〜７．２０（ｍ，１０Ｈ），  ５．０５（ｓ，１Ｈ），  ４．１５〜３．３５（ｍ，６Ｈ），  ３．２０〜２．１５（ｍ，１３Ｈ），  ２．６（ｓ，３Ｈ），  １．５０（ｓ，６Ｈ）．
【００３３】
実施例２：  粗製１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジメチルエチル］メチルエステル塩酸塩（粗製レルカニジピン塩酸塩）の製造
トルエン５０ｍＬ中の２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２）５.０ｇに、トリエチルアミン２.３１ｍＬ及びジエチルクロロチオホスフェート３.１ｇを加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で中間体である置換ホスフォノエステル誘導体(５)の形成を確認した後、２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−アミノ−２−プロパノール（３）４.４９ｇをこれに加えた。得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を活性炭で処理し、減圧下で濃縮してトルエンを除去した。残渣を酢酸エチル３０ｍＬに溶解した。有機相を１０％のＮａＯＨ水溶液１１ｍＬ、蒸留水１１ｍＬ、６ＮのＨＣｌ１３.１ｍＬ及び蒸留水１１ｍＬで順次洗浄した。有機層を分離し、３０分間活性炭と無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン１５.７ｍＬに溶解し、次いでレルカニジピン塩酸塩５０ｍＬを蒔いた。レルカニジピン塩酸塩（分散液）を２０~２５℃で２４時間攪拌し、ろ過し、真空乾燥して粗製レルカニジピン塩酸塩８.１ｇ(理論的収率：８３.１％)を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：  １０．８〜９．４（ｂｂ，１Ｈ），  ９．５（ｂｓ，１Ｈ），  ８．３０〜８．０５（ｍ，２Ｈ），  ７．  ８５〜７．６０（ｍ，２Ｈ），  ７．５５〜７．２０（ｍ，１０Ｈ），  ５．０５（ｓ，１Ｈ），  ４．１５〜３．３５（ｍ，６Ｈ），  ３．２０〜２．１５（ｍ，１３Ｈ），  ２．６（ｓ，３Ｈ），  １．５０（ｓ，６Ｈ）．
【００３４】
実施例３：  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）メチルアミノ］−１，１−ジメチルエチル］メチルエステル塩酸塩（レルカニジピン塩酸塩）（１）の製造
実施例１及び２において製造したそれぞれの粗製レルカニジピン塩酸塩３.６ｇにテトラヒドロフラン２５.２ｍＬを加えて、３０分間還流した。反応混合物を２０~２５℃で２４時間攪拌し、ろ過し、７０~８０℃で真空乾燥してレルカニジピン塩酸塩３.４２ｇ（理論的収率：９５％）を得た。
融点: １８７℃
【００３５】
レルカニジピン塩酸塩結晶のＸ−線回折（ＸＲＤ）スペクトルは、下記の条件下で分析した。結果を表１に示し、スペクトルは図１に例示する。
[条件]
RIGAKU D-MAX2200（登録商標）
Ｘ−線： Cu K-ALPHA1/40KV/40mA
スキャン方式(Scan mode): FT
サンプリング時間(Sampling time): ２.００秒
ステップ角度(Step angle): ０.０２０°
スキャン軸(Scan axis): 2 Theta/Theta
スキャン範囲(Scan range): ２.０００°→５０.０００°
【００３６】
【表１】
2010514753.tif 000013
【００３７】
ＤＳＣ融点: １９７.６４℃
図２はレルカニジピン塩酸塩結晶のＤＳＣ融点を示す。ＤＳＣ融点が１９０~２０１℃の範囲にあることが図２から分かる。ＤＳＣ融点は次の条件下で測定した:
[条件]
温度上昇速度: １０℃/分の速度で２２０℃まで
５０ｃｃ/分 のＮ２パージ
機器モデル: Universal V4. 1 D TA instrument (2910 MDSC V4.4E)
【００３８】
これらの結果から分かるように、実施例１及び２におけるレルカニジピン塩酸塩の収率は それぞれ８５.１％及び８３.１％であって、従来の方法により製造されたレルカニジピン塩酸塩の収率である７５~７８％に比べてより高かった。 
【産業上の利用可能性】
【００３９】
上記から明らかなように、本発明に係るレルカニジピン塩酸塩の製造方法によれば、従来の方法による場合と比較すると、副産物が殆ど形成されないので、レルカニジピン塩酸塩の収率が改善される。さらに、方法がレルカニジピンの単純な単離及び精製工程を含んでいるので、高い品質の生成物を実現できる。また、この方法は、低い製造コスト、廃棄物が殆どない環境にやさしい方法、及び大量工業生産への適用性という長所を有している。
【００４０】
本発明を明細書中に前記の特定の態様を参照して詳述しているが、添付されている特許請求の範囲に開示されているような本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、多種の改変及び変更が可能であることを、当業者は理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2010514753.tif 000023