(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、β２アドレナリン受容体におけるアゴニストである。それらは、家畜動物用の飼料添加物として有用である。    【化１】2010505938.tif 000104
2010505938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010505938.tif 000103
の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩［式中、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−であるか、または
−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＣＨ３、他方はＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択され、
Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）またはＮＨ２であり、
Ｒ９は、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）または−ＮＨＳＯ２（フェニル）である］。
【請求項２】
−Ａ−が−ＣＨ２−であり、−Ｂ−が−ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、または
−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項３】
−Ａ−が−ＣＨ２−であり、−Ｂ−が−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項５】
Ｃ−１’、Ｃ−６およびＣ−７における絶対立体化学がＲ，Ｒ，Ｒである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも２個はＨであるか、または
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がＨであり、
Ｒ８が、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、
Ｒ９が−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１個がＲ８またはＲ９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの別の２個がＨまたはＲ８であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの残りの２個がＨである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項８】
Ｒ３がＲ９である、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項９】
Ｒ９が−ＯＨである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項１０】
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ＊）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｓ＊）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１ＲＳ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｓ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１ＲＳ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１ＲＳ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、および
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩を含む、家畜動物用の飼料添加物。
【請求項１２】
家畜動物における肉量または肉質を改善する方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩を、前記家畜動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩が、動物飼料中に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩が、ステロイド、ウシまたはブタソマトトロピン、抗生物質、ポリエーテルイオノフォア、抗コクシジウム物質、他の同化剤、駆虫剤、重炭酸ナトリウム、アカルボースまたは他のアミラーゼもしくはグリコシダーゼ阻害剤、酵素、アミノ酸、ミネラルおよび他の栄養補助食品から選択される１種または複数の他の剤と組み合わせて投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記家畜動物がウシまたはブタである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記家畜動物がトリである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるそのプロドラッグ、または薬学的もしくは獣医学的に許容できる前記化合物もしくはプロドラッグの塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンに関する。より詳細には、本発明は、一連の６−（アリール−１−メチルアルキル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンに関する。該化合物は、β２アドレナリン受容体においてアゴニストとして作用し、家畜動物用の同化剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
家畜の生産における主要な焦点は、依然として、飼料から赤身肉への転換を最適化することによる効率である。飼料は、家畜の生産の最終段階において経済的投資全体の高い比率を構成し、したがって、飼料転換率（ＦＣＲ）を向上させる剤に対する継続的な需要がある。ＦＣＲを改善する最も有効な手法は、代謝操作により、動物が筋肉タンパク質を堆積させる可能性を向上させることであり、これにより、歩留まり等級および体組成物における明らかな利益も提供する。
【０００３】
より高品質の肉を実現することおよび肉量を改善することへの１つのアプローチは、β２アドレナリン受容体におけるアゴニストである剤を投与することである。家畜動物におけるそのような使用のために登録されている剤の例は、Ｚｉｌｍａｘ（商標）（ジルパテロール）およびＯｐｔａｆｌｅｘｘ（商標）（ラクトパミン）である。ジルパテロールは（±）−トランス−６−（イソプロピルアミノ）−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンである。ジルパテロールおよび同様の類似体は、ＦＲ２５３４２５７において最初に開示され、その後、それらの動物飼料添加物としての使用がＦＲ２６０８０４６およびＥＰ２７２９７６において論じられた。ラクトパミンは（±）−４−（３−｛［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ブチル）フェノールであり、ｖａｎ  ＤｉｊｋおよびＭｏｅｄ（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ  Ｂａｓ、１９７３、９２、１２８１〜１２７９）によって最初に開示された。その飼料添加物としての使用は、ＧＢ２１３３９８６に記述された。ジルパテロールおよびラクトパミンはいずれも、生産動物の寿命の後期段階中に投与され、β２アドレナリン受容体における相互作用から開始し、それによって赤身筋肉の成長を促進し向上させる、生物学的カスケード機構の活性化を引き起こす。家畜の生産を改善するための一連のアリールオキシプロパノールアミンは、最近ではＵＳ６８４１５６３において開示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
家畜動物における食肉生産を改善するための剤として使用するための代替的なβ２アドレナリン受容体アゴニスト、特に、改善された特性を持つアゴニストの継続的必要性がある。経済的理由により、剤は、好ましくは低用量で食肉生産における所望の改善を提供すべきである。剤は、標的動物においていかなる望ましくない効果を生んでもいけない。最後に、動物によって生産される食肉は、人間が食するのに安全なものでなくてはならず、これは、食肉中の剤の残留レベルを最小限に抑えなくてはならないことを暗示している。したがって、理想的な剤は、標的動物種のβ２アドレナリン受容体に対して高い親和性を有し、該アドレナリン受容体において十分に効能があるアゴニストであるということになる。剤は、この受容体に対する高度の選択性を有し、消退期間の延長を必要とすることなく、食肉中の残留物の存在を最小限に抑えるために、動物から迅速に除去されることになる。ゼロ日の消退期間は、農場主に最大の経済的利益を提供する。したがって、本発明の狙いは、関連する家畜動物のβ２アドレナリン受容体において、高い親和性、選択性、アゴニスト効能および／もしくは効力を有し、ならびに／または動物から迅速に代謝的に除去される化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010505938.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｂは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−であるか、または
−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＣＨ３、他方はＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択され、
Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）またはＮＨ２であり、
Ｒ９は、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）または−ＮＨＳＯ２（フェニル）である］を提供する。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、家畜動物用の飼料添加物を提供する。
【０００８】
またさらなる態様において、本発明は、家畜動物における肉量または肉質を改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、該家畜動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
またさらなる態様において、本発明は、薬剤としての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１０】
またさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本文書の目的のために、下記の定義が当てはまる。
【００１２】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、飽和一価炭化水素ラジカルＣｎＨ２ｎ＋１を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、イソブチル（２−メチルプロピル）およびｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）を包含する。
【００１３】
「シクロアルキル」は、飽和一価単環式または架橋もしくは縮合多環式の炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを包含する。
【００１４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１５】
ハロアルキルは、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子によって置き換えられている、上記で定義された通りのアルキル基を意味する。基が１個を超えるハロゲン原子を含有する場合、これらの原子は、同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキルは、パーハロアルキル、すなわち、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を包含する。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−ヨードプロピルおよび２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルを包含する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、構造式中に、１’、６および７と標識された３個の不斉炭素原子（キラル中心）を有する。置換基Ｒ３〜Ｒ７のいくつかの実施形態は、追加のキラル中心を包含し得る。特に指定しない限り、式（Ｉ）は、３つの中心Ｃ−１’、Ｃ−６およびＣ−７における相対立体化学を描写している。式（Ｉ）の表現を、３つの中心における絶対立体化学を暗示するものとして解釈すべきであるとは意図されていない。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体およびラセミ酸塩を包含するその混合物を包含する。置換基中に追加のキラル中心がある場合、本発明は、ジアステレオマー混合物および個々の立体異性体を包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物［式中、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である］は、幾何異性体として存在し得る。特に指定しない限り、この表示法によって何ら特定の幾何学を暗示しない。したがって、本発明は、シス（Ｚ−）またはトランス（Ｅ−）配置であるそのような化合物およびこれらの幾何異性体の混合物を網羅する。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、１種を超える互変異性型で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物を網羅する。
【００１９】
本発明は、薬学的に許容できる式（Ｉ）［式中、１個または複数の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が優位な性質の原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている］の同位体標識化合物をすべて包含する。
【００２０】
本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリンならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含する。
【００２１】
いくつかの式（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【００２２】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少から生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。
【００２３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である従来の技能によって、または、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の「実施例」および「調製」に記述されているものと類似のプロセスによって、調製することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、酸と付加塩を形成することができる。酸性官能基を有する式（Ｉ）のいくつかの化合物は、適当な塩基と塩を形成することができる。そのような塩は、獣医学的または薬学的使用のために許容できる限り、本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を包含する。
【００２７】
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オーラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００２８】
酸および塩基のヘミ塩を形成することもでき、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩である。
【００２９】
適当な塩に関する総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００３０】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去するか、または、所望の酸または塩基を使用して、適当な環前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適当なイオン交換カラムを使って、式（１）の化合物の１種の塩を別のものに転換すること
のうちの１つまたは複数によって調製することができる。
【００３１】
３つの反応はいずれも、一般に溶液中で行われる。結果として生じた塩は、析出させ、ろ過によって収集するか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる、連続する固体状態で存在し得る。「非結晶」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。一般に、そのような材料は、弁別的なＸ線回折パターンを生じさせず、固体の特性を呈するが、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、一般に二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が起こる。「結晶」という用語は、材料が、分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ弁別的なＸ線回折パターンを生じさせる固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次（「融点」）を特徴とする。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、非溶媒和および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために使用される。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００３４】
有機水和物のための現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることにより、水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００３５】
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度に依存しない明確に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。
【００３６】
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを包含する。
【００３７】
薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。この種の複合体は、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶を包含する。後者は、一般に、非共有結合性相互作用によって一緒に結合された中性分子構成要素の結晶複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができ、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、適当な条件にさらされている場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として発生する中間性（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第２の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００３９】
以後、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、塩、溶媒和物、多成分複合体およびその液晶への、ならびに、その塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及を包含する。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も包含する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のいくつかの誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００４１】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在している適切な官能基を、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に既知のいくつかの部分で置き換えることによって製造することができる。
【００４２】
本発明に従うプロドラッグの例は、
（ｉ）ヒドロキシル基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ−もしくは（置換されていてもよいアリール）ＣＯ−等のアシル基によって、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２ＣＨ２−等のアシルオキシメチル基によって置き換えられている、エステルおよびアシルオキシメチルエーテル等のＣ−７ヒドロキシル官能基の誘導体、ならびに
（ｉｉ）アミン基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ−等のアシル基によって、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣＯ−等のアルキルオキシカルボニル基によって置き換えられている、アミドおよびカルバメート等のＣ−６第二級アミン官能基の誘導体
を包含する。
【００４３】
Ｒ３〜Ｒ７の選択肢のいくつかは、プロドラッグの形成にも適応し得る。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、以下に示す通り、式（Ｉ）の化合物、または薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できるその塩、または薬学的、獣医学的もしくは農業的に許容できるいずれかの実体の溶媒和物（水和物を包含する）の調製のためのプロセスを提供する。
【００４５】
本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基を保護および脱保護する必要があることは、当業者には明白であろう。これは、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）および本明細書中の参考文献に記述されている通りの従来の方法によって実現することができる。
【００４６】
下記のプロセスは、本発明の化合物を得るために採用することができる一般的な合成手順の例証である。
【００４７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１個または複数が反応性官能基を含有する場合、式（Ｉ）の化合物の合成中、標準的な手順に従って、追加の保護を提供することができる。以下に記述するプロセスでは、式（Ｉ）の化合物の合成において使用されるすべての合成前駆体について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７［Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）について定義された通りである］の定義は、適当に保護されている変異体、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６およびＰ７を包含していてもよいことが意図されている。これらの官能基のための、そのような適当な保護基は、以下に列挙する参考文献において記述されており、必要な場合のこれらの保護基の使用は、特に、本発明において記述されている、式（Ｉ）の化合物およびその前駆体を製造するためのプロセスの範囲内に入ることが意図されている。適当な保護基を使用する場合、式（Ｉ）の化合物を生成するためにこれらを除去する必要があるであろう。脱保護は、以下に列挙する参考文献において記述されているものを包含する標準的な手順に従って実行することができる。
【００４８】
１．式（Ｉ）の化合物の調製
１．１  還元的アミノ化
式（Ｉ）の化合物は、スキームＡ：
【００４９】
【化２】
2010505938.tif 000004
［式中、くさび状および破線の結合は、６−アミノおよび７−ヒドロキシ置換基の相対立体化学を指定する］に示す通り、式（ＩＩＩ）のアミノアルコールを使用して、式（ＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＢは、式（Ｉ）について定義された通りである］のメチルケトンの還元的アミノ化によって合成することができる。当業者であれば、式（ＩＩＩ）の個々の鏡像異性体またはラセミ酸塩を還元的アミノ化反応に使用してもよいことを理解するであろう。
【００５０】
多種多様な反応条件を使用することができる。概して、アミノアルコール（ＩＩＩ）の式（ＩＩ）のケトンとの反応は、イミン（ＩＶ）を生成し、これをインシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で還元して、式（Ｉ）の化合物を生じさせることができる。イミン形成は、標準的な方法によって、例えば、トリエチルアミンまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下における、アミノアルコール（ＩＩＩ）の、アルコール溶媒、好ましくはメタノール中のケトン（ＩＩ）との反応によって実現される。反応条件は、１０分間〜６０時間の範囲にわたる期間の間、場合により窒素下で、マイクロ波中で場合により加熱しながら、室温から５０℃まで変動し得る。その後、一般に水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する、０℃〜６０℃の範囲にわたる温度における、１〜６０時間、一般に終夜のインシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）イミン還元により、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５１】
イミン還元は、ある範囲のジアステレオ選択性を進めるが、予測トレンドは現在観測されていない。
【００５２】
式（Ｉ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ＝ＣＨである］の化合物は、上記されているものと同様の条件を使用して、スキームＢ：
【００５３】
【化３】
2010505938.tif 000005
に示す通り、アミノアルコール（ＩＩＩ）の、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）について定義された通りである］のα，β−不飽和エノンによる還元的アミノ化により、調製することができる。
【００５４】
過剰なホウ化水素還元剤を使用することにより、二重結合も還元するため、式（ＶＩＩ）のエノンを使用することにより、式（Ｉ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ２−ＣＨ２であるか、またはＡ−ＢはＣＨ＝ＣＨである］の化合物、すなわち、式（ＩＸ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することができる。
【００５５】
式（Ｉ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ２−ＣＨ２である］の化合物は、例えばメタノールまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編において記述されているもの等のプロトン性溶媒中、ウィルキンソン触媒、パラジウム炭素または酸化白金等の金属触媒の存在下、水素等の標準的な還元剤を使用して、式（Ｉ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ＝ＣＨである］の化合物から調製することもできる。
【００５６】
２．三環式中間体の調製
２．１  アミノアルコール（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）のアミノアルコールは、スキームＣ：
【００５７】
【化４】
2010505938.tif 000006
に図示されている通りに調製することができる。
ａ）アセト酢酸エチル、キシレン、１５０℃、ｂ）４−ブロモ酪酸メチルエステル、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流、ｃ）１５％ＮａＯＨ、ＴＨＦ、還流、ｄ）濃ＨＣｌ、ＴＨＦ、ｅ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ、ｆ）ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ、還流、ｇ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、４０℃、ｈ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、濃ＨＣｌ、１．５気圧、ｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃
【００５８】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６、９、１３８７において開示されている。式（ＸＶＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製は、米国特許第４５８５７７０号において開示されている。
【００５９】
アミノアルコール（ＩＩＩ）の鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣによって分離することができる。Ｎ−保護は分離を容易にする。当業者であれば、多種多様なＮ−保護化合物、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下、メタノール等の適当な溶媒中、アミノアルコール（ＩＩＩ）をｔ−ＢＯＣ−無水物と反応させることによって調製されるｔ−ブチルオキシカルバメートを使用できることを理解するであろう。キラルＨＰＬＣ分離に続いて、酸加水分解、例えば、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中、室温で数時間、一般に１時間撹拌することにより、ｔ−ＢＯＣ保護基を除去することができる。
【００６０】
アミノアルコール（ＩＩＩ）の所望の鏡像異性体は、ケト−オキシム（ＸＶＩＩ）のエナンチオ選択的還元によって調製することもできる。当業者であれば、エナンチオ選択性の程度が、触媒、リガンド、溶媒および反応温度によって決まることを理解するであろう。特に有用な条件は、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ）等のリガンドと複合したロジウムクロロ（ノルボルナジエン）二量体等の金属触媒の存在下、プロトン性溶媒、一般に水メタノール中、昇温、通常は８０℃で、１０〜４０時間、一般に１６時間、水素を使用するものである。
【００６１】
３．ケトン（ＩＩ）の調製
還元的アミノ化手順において使用される式（ＩＩ）のメチルケトンの多くは、市販のものである。当業者であれば、文献に記述されている通りの実験手順によって、他のものを調製できることを理解するであろう。
【００６２】
３．１  Ａ−ＢがＣＨ＝ＣＨである化合物
式（ＶＩＩ）のエノンは、スキームＤに示されている方法に従って、一般に水酸化ナトリウムを塩基として使用する、アセトンによる０℃での塩基触媒縮合により、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）について定義された通りである］のベンズアルデヒドから調製することができる。
【００６３】
【化５】
2010505938.tif 000007
【００６４】
式（ＸＩＸ）の置換ベンズアルデヒドは、例えばテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムを使用する臭化アリール（ＸＸ）のリチオ化、続いて、アリールリチウム試薬のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって得ることができる。代替として、式（ＶＩＩ）のエノンは、還流において、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、５〜２０時間、通常は１２時間、式（ＸＩＸ）のアルデヒドの、１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノンとの反応によって調製することができる。
【００６５】
３．２  Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２である化合物
式（ＩＩ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ２−ＣＨ２である］のケトンは、スキームＥに示す通り、パラジウムアルミナ等の金属触媒の存在下、例えば酢酸エチルまたは「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編において記述されているもの等の適当な溶媒中、水素等の標準的な還元剤を使用して、式（ＶＩＩ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ＝ＣＨである］のエノンから調製することができる。
【００６６】
【化６】
2010505938.tif 000008
【００６７】
式（ＩＩ）［式中、Ａ−ＢはＣＨ２−ＣＨ２である］のケトンは、スキームＦに示す通り、塩化リチウム等の無機塩類を場合により添加した、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を触媒として使用する、ヨード化合物（ＸＸＩ）のブト−３−エン−２−オールとのヘックカップリングによって調製することもできる。α，β−エノン（ＶＩＩ）は、このヘックカップリング反応の副生成物として得ることができる。
【００６８】
【化７】
2010505938.tif 000009
【００６９】
Ｒ３およびＲ７がいずれもＨであり、Ｒ５がＯＨである化合物、すなわち、式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）について定義された通りである］のケトンは、スキームＧに示す通り、酸触媒、一般に硫酸の存在下、トルエン等の適当な溶媒中、式（ＸＸＩＩＩ）のフェノールのメチルビニルケトンとの反応によって得ることができる。好ましくは、試薬添加は０℃で起こり、続いて、反応混合物を２〜２４時間、一般に終夜撹拌する。
【００７０】
【化８】
2010505938.tif 000010
【００７１】
式（ＸＸＶＩＩＩ）［式中、Ｗ＝−ＳＯ２または−ＣＯであり、Ｒ１０は式（Ｉ）について定義された通りである］の化合物は、スキームＨに図示されている通りに調製することができる。
【００７２】
【化９】
2010505938.tif 000011
【００７３】
式（ＸＸＩＶ）のエノンは、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で数時間、一般に５時間加熱還流することによる、トルエン等の適当な溶媒中のエチレングリコールとの反応によって、式（ＸＸＶ）のエチレンケタールとして保護することができる。式（ＸＸＶＩ）のアミンは、例えば連続フロー型Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅおよびＲ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ編において記述されているものを使用して、メタノール等の適当な溶媒中、１０％パラジウム炭素等の金属触媒の存在下、水素等の標準的な還元剤を使用して、式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＶＩ）のアミンは、当業者に既知の標準的な文献の条件を使用して、アシル化およびスルホニル化することができる。式（ＸＸＶＩＩ）のケタールは、酸触媒加水分解、例えば、濃ＨＣＬ／メタノール中、室温で数時間、一般に２時間撹拌することによって、脱保護することができる。
【００７４】
３．３  Ａ−ＢがＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２である化合物
式（ＩＩ）［式中、Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である］のケトンは、スキームＩに示す通り、四塩化チタン等のルイス酸触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な非プロトン性溶媒中、４−メチルペント−３−エン−２−オン（ＸＸＩＸ）の式（ＸＸＸ）のベンゼンジアゾニウム塩による還元的アリール化によって調製することができる。
【００７５】
【化１０】
2010505938.tif 000012
【００７６】
Ｒ３がＯＨである化合物、すなわち、メチルケトン（ＸＸＸＩ）は、スキームＪに図示されている通りの反応順序によって調製することができる。
【００７７】
【化１１】
2010505938.tif 000013
【００７８】
式（ＸＸＸＩＩＩ）のクロマノンは、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、適当な溶媒、一般にジクロロエタン中、化合物（ＸＸＸＩＩ）の溶液を、窒素下で５〜２４時間、一般に終夜撹拌することによって調製することができる。モルホリンアミド（ＸＸＸＩＶ）は、モルホリン中、昇温、一般に８５℃で数時間、例えば２時間、（ＸＸＸＩＩＩ）を加熱することによって得られる。テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、低温、一般に−６０℃で、窒素下におけるモルホリンアミド（ＸＸＸＩＶ）のメチルリチウムとの反応は、式（ＸＸＸＩ）のケトンを生成する。
【００７９】
３．４  Ａ−ＢがＣＨ２−Ｏである化合物
アセトニトリル等の適当な非プロトン性溶媒中、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下における、式（ＸＸＸＶ）のフェノールまたは対応するフェノールアニオンによるモノハロアセトンのアルキル化は、スキームＫに示す通り、式（ＩＩ）［式中、Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２Ｏ−である］のケトンを生じさせる。
【００８０】
【化１２】
2010505938.tif 000014
【００８１】
３．５  Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２−Ｏである化合物
式（ＩＩ）［式中、Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である］のケトンは、スキームＬに示す通り、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７１、９３、４、９８５において記述されているものと同様の手順を使用して、式（ＸＸＸＶ）のフェノールのメチルビニルケトンとの反応によって調製することができる。
【００８２】
【化１３】
2010505938.tif 000015
【００８３】
３．６  Ａ−ＢがＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である化合物
式（ＩＩ）［式中、Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２ＯＣＨ２−である］のケトンは、スキームＭに示す通り、ＵＳ５３６０８１９、実施例３６において記述されているものと同様の方法により、適切な臭化ベンジル（ＸＸＸＶＩ）によるヒドロキシアセトンのアルキル化によって調製することができる。
【００８４】
【化１４】
2010505938.tif 000016
【００８５】
３．７  Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２である化合物
式（ＩＩ）［式中、Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］のケトンは、スキームＮに示す通り、場合により銅触媒およびリチウム塩の存在下、例えば式（ＸＸＸＶＩＩ）の有機亜鉛試薬の、４−クロロ−２−ブタノンとの有機金属カップリングによって調製することができる。当業者であれば、他の有機金属試薬を使用してもよいことを認識するであろう。
【００８６】
【化１５】
2010505938.tif 000017
【００８７】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の有機亜鉛試薬は、標準的な文献の手順を使用して、対応する臭化ベンジルから調製することができる。
【００８８】
４．多岐にわたる変換
式（ＩＩ）の化合物のフェニル環上の置換基のうちのいくつかは、さらなる合成操作に適応することが理解される。例えば、スキームＧおよびＩに示されている方法は、フェノール性ヒドロキシル基を含有する生成物を生み出す。対応するエーテル類が必要とされる場合、アセトン等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を使用する適切な有機ハロゲン化物との反応によって、これらのフェノールのＯ−アルキル化を実行してよい。反応物を、昇温、一般に還流温度で数時間、一般に終夜撹拌する。
【００８９】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）［式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）について定義された通りである］のフェノールは、標準的な置換反応を容易に受ける。
【００９０】
【化１６】
2010505938.tif 000018
【００９１】
例えば、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、スキームＯに図示されている通り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、室温で１０〜２５時間、一般に１８時間にわたる式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物のＮ−ブロモコハク酸イミドとの反応によって調製することができる。
【００９２】
式（ＸＬＩ）［式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）について定義された通りである］のアミドは、スキームＰに図示されている通り、式（ＸＬ）の酸から調製することができる。
【００９３】
【化１７】
2010505938.tif 000019
【００９４】
当業者であれば、そのようなアミド形成を実行するために多数の標準的な文献の反応条件を使用してよいことを認識するであろうし、これらのうちの一部は、「Ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１、１０８２７〜１０８５２において総説されている。例えば、式（ＸＬ）の酸は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、塩化オキサリルとの反応によって、対応する酸塩化物に転換することができる。これらの酸塩化物を、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、式Ｒ１１ＮＨ２のアミンと反応させることができる。
【００９５】
当業者であれば、記述されているプロセスのうちのいくつか内で、用いられている合成ステップの順番は変動してよく、とりわけ、特定の基質中に存在している他の官能基の性質、重要中間体の有用性および（もしある場合には）採用される保護基戦略等の要因によって決まることも理解するであろう。明らかに、そのような要因は、該合成ステップ中で使用する試薬の選定にも影響を及ぼすことになる。
【００９６】
当業者であれば、本発明の化合物は、本明細書に記述されている方法の適合および／もしくは当該技術分野で既知の方法、例えば本明細書に記述されている技術の適合により、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年以降版）等の標準教科書を使用して、本明細書に記述されているもの以外の方法によって作製できることを理解するであろう。
【００９７】
本明細書で述べられている合成変換方法は例示的なものにすぎず、所望の化合物を効率的に構築できることを目的として、種々の異なる順序で行い得ることを理解されたい。熟練した化学者であれば、所与の標的化合物の合成のための最も効率的な反応順序については自身の判断および技量を発揮するであろう。
【００９８】
好ましい実施形態において、−Ａ−は−ＣＨ２−であり、−Ｂ−は−ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、または−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。より好ましい実施形態において、−Ａ−は−ＣＨ２−であり、−Ｂ−は−ＣＨ２−である。
【００９９】
−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、二重結合は、好ましくはトランス−（またはＥ−）配置を有する。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物が１’Ｒ，６Ｒ，７Ｒ相対配置を有するように、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１’Ｒ，６Ｒ，７Ｒ絶対配置を有する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ８およびＲ９から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも２個はＨであるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７はＨであり、Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１個はＲ８またはＲ９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの別の２個はＨまたはＲ８であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの残りの２個はＨであり、Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、Ｒ９は−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。より好ましくは、Ｒ９は−ＯＨである。
【０１０４】
別の好ましい実施形態は、式（ＩＡ）：
【０１０５】
【化１８】
2010505938.tif 000020
の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの２個はＨまたはＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの残りの２個はＨであり、Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである］である。
【０１０６】
別の好ましい実施形態は、１’Ｒ，６Ｒ，７Ｒ絶対配置を有する、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０７】
別の好ましい実施形態は、式（ＩＢ）：
【０１０８】
【化１９】
2010505938.tif 000021
の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの１個はＲ８またはＲ９であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの残りの４個はＨであり、Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、Ｒ９は−ＯＨである］である。
【０１０９】
別の好ましい実施形態は、１’Ｒ，６Ｒ，７Ｒ絶対配置を有する、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の実施形態において、Ｒ８がハロである場合、好ましくは、Ｒ８はフルオロまたはクロロである。式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の実施形態において、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである場合、好ましくは、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、より好ましくは、Ｒ８はメチルである。式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の実施形態において、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである場合、好ましくは、Ｒ８はトリフルオロメチルである。式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の実施形態において、Ｒ８が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである場合、好ましくは、Ｒ８は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、より好ましくは、Ｒ８はメトキシである。式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の実施形態において、Ｒ８が−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルである場合、好ましくは、Ｒ８はシクロプロピルメトキシである。
【０１１１】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物は、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−１−メチル−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−１−メチル−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（４−（シクロプロピルメチルオキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（４−（シクロプロピルメチルオキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１ＲＳ）−３−（４−（シクロプロピルメチルオキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルメチルオキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン；および
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−（４−（シクロプロピルメチルオキシ）フェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
である。
【０１１２】
式（Ｉ）のさらに好ましい個々の化合物は、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ＊）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｓ＊）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１ＲＳ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｓ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ）−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−｛［（１Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１ＲＳ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｒ＊）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−６−｛［（１Ｓ＊）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１ＲＳ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｒ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン、および
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［（１Ｓ）−３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、β２アドレナリン受容体におけるアゴニストである。特に、実施例中において後述するアッセイにおいて実証される通り、該化合物はウシおよび／またはブタβ２アドレナリン受容体において優れた効能を有する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を使用して、家畜動物における食肉生産を改善することができる。家畜動物の例は、雌ウシ、雄ウシ、未経産ウシ、去勢ウシ、ヤギ、ヒツジ等の反すう動物、ならびにバッファロー、バイソンおよびアンテロープ等の少数種を包含する。その他の例は、家畜ブタ、雄ブタ、未経産ブタ、経産ブタ、ならびにニワトリ、カモ、ガチョウおよびシチメンチョウ等の鳥類を包含する。好ましい使用は、畜牛、豚および家禽の食肉生産の改善におけるものである。
【０１１５】
β２アゴニストは、養殖魚における筋肉生産および飼料効率を改善することも報告されている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、例えば、マグロ、サケおよびマス等、魚の生産における使用を見出すことができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適当な経路によって動物に投与することができる。家畜動物における食肉生産を改善するための好ましい投与経路は、経口経路である。そのような投与のために、式（Ｉ）の化合物を、動物の飼料、飲料水、または塩塊等、動物が摂取する他の任意の材料に添加してよい。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、飼料または飲料水に直接添加してもよいし、飼料または飲料水への添加用の濃縮物として提示してもよい。
【０１１８】
濃縮物は、固体であっても液体であってもよい。固体濃縮物は、化合物とコーンスターチ等の固体希釈剤との単純混合物および化合物を希釈剤に吸着させた組成物を包含する。その他の希釈剤の例は、アルファルファミール、モミ殻、粗挽きトウモロコシ穂軸、骨粉、大豆ミール、挽き割りトウモロコシ、石灰石、塩化ナトリウム等の無機希釈剤、ビタミンおよびミネラル混合物を包含する。液体濃縮物は、水中、または油、特に植物油等の別の適当なビヒクル中の溶液および懸濁液を包含する。
【０１１９】
飼料への添加用の適合な濃縮物は、
活性薬剤  ０．１〜２ｗｔ％  例えば０．５ｗｔ％
粉砕石灰石  ０．５〜９ｗｔ％  例えば４．５ｗｔ％
モミ殻  ９０〜９９ｗｔ％  例えば９４．５ｗｔ％
鉱油  ０．１〜３ｗｔ％  例えば１ｗｔ％
を含む。
【０１２０】
飼料または水中における式（Ｉ）の化合物の濃度は、各動物が最大有効量を受け取るように調整すべきである。畜牛では、０．１乃至１０００ｍｇ／匹／日、特に０．１〜１００ｍｇ／匹／日の摂取量が適当となり得る。好ましくは、量は、０．５乃至５０ｍｇ／匹／日、より好ましくは１乃至２５ｍｇ／匹／日であってよい。１日当たり１０ｋｇの飼料を消費する畜牛では、これらの投与率は、式（Ｉ）の化合物を、それぞれ０．０１〜１００ｐｐｍ、０．０１〜１０ｐｐｍ、０．０５〜５ｐｐｍおよび０．１〜２．５ｐｐｍの包含率で飼料に添加することによって実現し得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）、投与することができる。
【０１２２】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、家畜の生産において使用されるその他の飼料添加物、例えば、モネンシン、サリノマイシン、ナラシン、ラサロシドおよびライドロマイシン等のポリエーテルイオノフォア、テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン系抗菌薬およびカルバドックス等の抗生物質、酢酸メレンゲステロール、重炭酸ナトリウム、アカルボースおよびその他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤等、亜急性ルーメンアシドーシスの予防または治療のための剤、ラクトパミン、サルブタモール、アルメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）およびその他のβアドレナリン作動性リガンド等の枝肉品質／同化剤、酵素、ミネラル、ビタミンならびにその他の栄養補助食品と組み合わせて使用することができる。当業者であれば、上記に列挙されている剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる広範な飼料添加物の例であることを認識するであろう。その他の例は、「２００６  Ｆｅｅｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｅｅｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  ２００６」において言及されている。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、ゼラノール、酢酸トレンボロンおよびエストラジオール等の同化剤、ならびにウシソマトトロピンおよびブタソマトトロピン等の成長ホルモンと組み合わせて使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、動物福祉において使用される剤、例えば、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、アバメクチンおよびその他の大環状ラクトン等の内外部寄生虫駆除薬、レバミゾール、アルベンダゾールおよびその他のベンズイミダゾールカルバメート、モランテル、ピランテル等の駆虫薬、ピレスロイド、アリールピラゾール、ネオニコチノイド等の外部寄生虫駆除薬と組み合わせて使用してもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、β２アゴニストが有益な効果を有するまたは有し得る、動物の疾患の治療において使用してもよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、ウマの肺胞性肺気腫の治療を包含する、動物の呼吸器疾患の治療において使用することができる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトβ２アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性も有するため、ヒト医学において潜在的に有用である。
【０１２６】
β２アゴニストは現在、喘息および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）等のアレルギー性および非アレルギー性気道疾患を治療するために使用されている。これらの疾患のための治療ガイドラインは、短時間および長時間作用型両方の吸入β２アゴニストを包含する。短時間作用型の急速な効果発現のβ２アゴニストは、「救済的」気管支拡張のために使用され、一方、長時間作用形態は、持続的緩和を提供し、維持療法として使用される。
【０１２７】
気管支拡張は、気道平滑筋細胞上に発現するβ２アドレナリン受容体のアゴニズムによって媒介され、これにより弛緩を、それ故に気管支拡張を生み出す。したがって、機能的アンタゴニストと同様に、β２アゴニストは、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、アセチルコリン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミンおよびエンドセリンを包含するすべての気管支収縮物質の効果を予防および逆転させることができる。β２受容体は気道中に極めて広く分布しているため、β２アゴニストは、喘息の一因となる他の種類の細胞にも影響し得る。例えば、β２アゴニストは肥満細胞を安定させ得ることが報告されている。気管支収縮物質の放出の阻害は、アレルゲン、運動および冷風によって誘発される気管支収縮をβ２アゴニストがいかにして遮断するかであり得る。さらに、β２アゴニストは、ヒト気道におけるコリン作動性神経伝達を阻害し、これにより、コリン作動性の反射性気管支収縮の減少を生み出すことができる。
【０１２８】
したがって、本発明のさらなる態様は、β２受容体が関与する疾患、障害および病態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。より具体的には、本発明は、
・あらゆる種類、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的異常によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷風誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群および細気管支炎からなる群より選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および気腫、
・あらゆる種類、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過敏性の増悪および肺高血圧症に関連する気道疾患からなる群より選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆる種類、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌気管支炎および小胞性気管支炎からなる群より選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺損傷、
・あらゆる種類、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管気管支拡張症、のう状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞気管支拡張症からなる群より選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群より選択される疾患、障害および病態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩にも関係する。
【０１２９】
β２アドレナリン受容体は、気道に加えて他の臓器および組織においても発現し、したがって、式（Ｉ）の化合物は、神経系、早期分娩、うっ血性心不全、うつ病、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障、ならびに、特に胃および消化性潰瘍における胃液酸度を低下させることに利点がある病態のもの等であるがこれらに限定されない、その他の疾患の治療において用途を有し得ることも立証された。
【０１３０】
ヒト療法において使用する場合、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩は、概して、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と関連付けられた製剤として投与されることになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の原料について記述するために使用される。賦形剤の選定は、大方の場合、特定の投与モードによって決まることになる。
【０１３１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴ってよく、または化合物が口から直接血流に入る頬もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１３２】
経口投与に適した製剤は、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、舐剤（液体充填されたものを包含する）およびチュアブル錠等の固体製剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール剤、スプレーならびに液体製剤を包含する。
【０１３３】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中で充填剤として用いることができ、一般に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、ならびに１種もしくは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェ剤からの固体の再構成によって調製することもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）に記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することができる。
【０１３５】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が剤形の１重量％〜８０重量％、より一般的には剤形の５重量％〜６０重量％を占め得る。錠剤は、概して、薬物に加えて崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を成すことになる。
【０１３６】
結合剤は、概して、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の希釈剤を含有してもよい。
【０１３７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤を場合により含んでもよい。存在している場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を成してよく、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を成してよい。
【０１３８】
錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑剤を含有してもよい。滑剤は、概して、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を成す。
【０１３９】
他の考えられる原料は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存料および矯味剤を包含する。
【０１４０】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑剤を含有する。
【０１４１】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、カプセル化されている場合すらある。
【０１４２】
錠剤の配合については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１４３】
ヒト使用のための可食性経口フィルムは、一般に、迅速溶解性または粘膜付着性であってよく、一般に、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含み得る、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形である。製剤のいくつかの成分は、１つを超える機能を遂行することができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性であっても不溶性であってもよい。水溶性化合物は、一般に、溶質の１重量％〜８０重量％、より一般的には２０重量％〜５０重量％を成す。低溶性化合物は、組成物のさらに大きい割合、一般に、溶質の最大８８重量％を成してよい。代替として、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１４５】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択することができ、一般に０．０１〜９９重量％の範囲、より一般的には３０〜８０重量％の範囲で存在している。
【０１４６】
他の考えられる原料は、酸化防止剤、着色剤、香味料および調味料、保存料、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を包含する。
【０１４７】
本発明に従うフィルムは、一般に、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉もしくはトンネル、一般に複合型コーティング乾燥機中で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。
【０１４８】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１４９】
本発明の目的のための適当な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等、他の適当な放出テクノロジーの詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０１５０】
本発明の化合物は、血流中、筋肉内または内部器官内へ直接投与してもよい。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与のための適当なデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技能を包含する。
【０１５１】
非経口製剤は、一般に、塩、炭水化物および緩衝剤等の賦形剤を（好ましくは３〜９のｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌パイロジェンフリー水等の適当なビヒクルと併せて使用するために、無菌非水溶液または乾燥形態として、より適当に配合することができる。
【０１５２】
無菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に既知の標準的な薬学技能を使用して容易に達成することができる。
【０１５３】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤の組み込み等、適切な配合技能の使用によって増大させることができる。
【０１５４】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として配合することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを包含する。
【０１５５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮内または経皮的に投与することもできる。この目的のための一般的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉末、包帯剤、泡沫、フィルム、皮膚パッチ剤、ウエハー、移植片、海綿体、繊維、絆創膏およびマイクロエマルションを包含する。リポソームを使用してもよい。一般的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１５６】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を包含する。
【０１５７】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５８】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、一般に、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または、例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生む噴霧機）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適当な推進剤を使用してまたは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５９】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、溶解もしくは延長放出のための適当な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６０】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（一般に５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等、任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０１６１】
吸入器または通気器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の混合粉体を含有するように配合することができる。ラクトースは無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１６２】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生むために噴霧器において使用するための適当な溶液製剤は、作動毎に１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌまで変動し得る。一般的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１６３】
メントールおよびレボメントール等の適当な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してもよい。
【０１６４】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６５】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、一般に、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するように整えられる。総日用量は、一般に、単回量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割量として投与することができる、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲となる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、吸入による投与に特に適している。
【０１６７】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐薬、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐薬基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してよい。
【０１６８】
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６９】
本発明の化合物は、眼または耳へ直接、一般に、等張性でｐＨ調整した無菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の滴の形態で投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソーム等の粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存料と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１７０】
眼内／耳内投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を包含する。
【０１７１】
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の可溶性、溶解速度、矯味、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０１７２】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に、概して有用であることがわかっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合の代替として、シクロデキストリンを、補助添加物、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用してよい。この目的のために最もよく使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０１７３】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の１日総量は、一般に、当然ながら投与モードに応じて、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。例えば、静脈内の１日量は、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇだけでよい場合がある。１日総量は、単回または分割量で投与されてもよいし、医師の裁量で、本明細書において与えられている一般的な範囲から外れてもよい。
【０１７４】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者に基づいている。医師は、小児および高齢者等、体重がこの範囲から外れる被験者の用量を容易に判断することができるであろう。
【０１７５】
ヒト気道疾患の治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩は、第２の薬理活性物質と組み合わせて有利に使用することができる。そのような剤の例は、Ｈ３アンタゴニスト、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、糖質コルチコステロイド、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼ等、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレータ−、ならびに、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）を包含する。
【０１７６】
そのような併用療法のために特に好ましい剤は、
−  糖質コルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾンを包含する、全身性副作用を減少させた吸入糖質コルチコステロイド、ならびに
−  特に、イプラトロピウム塩、つまり臭化物、チオトロピウム塩、つまり臭化物、オキシトロピウム塩、つまり臭化物、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを包含する、ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤
である。
【実施例】
【０１７７】
下記の非限定的な実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【０１７８】
下記実験の詳細において、核磁気共鳴スペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ  ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ２５０ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｔ６０ＭＨｚ分光計を使用して得たものであり、観測された化学シフトは、推定構造と一致していた。Ｎ．ｍ．ｒ化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場をｐ．ｐ．ｍで見積もったものである。以下に提示されているデータ中、いくつかの化合物については、重要なｎ．ｍ．ｒ．シグナルのみを列挙している。下記実施例において、実施例がジアステレオ異性体の混合物に指定されている場合、示されているｎ．ｍ．ｒ．の積分値は、見積もられた化学シフトの積分値の相対比を指す。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｓｓｌａｂ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｔｒｉｏ  １０００またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＣＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｏｄｅｌ  ５９７１分光計で得た。計算および観測されたイオンの見積もりは、最低質量の同位体組成を指す。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。指定されている場合、下記の分析ＨＰＬＣ法を使用した。
ＨＰＬＣ法Ａ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０×４．６ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍカラム、
アセトニトリル：０．１％アンモニア水［５：９５〜９５：５］、１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ法Ｂ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０×４．６ｍｍ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）、５μｍカラム、
アセトニトリル：ギ酸アンモニウム（２０ｍＭ）［５：９５〜９８：２］、１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍカラム、
エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ法Ｄ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、
０．１％ｖ／ｖトリエチルアミンを加えたメタノール：エタノール：ヘキサン［５：１５：８０］、１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ法Ｅ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍカラム、
０．１％ｖ／ｖトリエチルアミンを加えたエタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ法Ｆ：
Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×４．６ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍカラム、
エタノール：ヘキサン［２０：８０］、１ｍｌ／分。
【０１７９】
生物学的試験
本発明の化合物は、ウシおよびブタβ２アドレナリン受容体に対して選択的なｃＡＭＰアッセイにおいて活性を表すことがわかっている。
【０１８０】
ウシまたはブタβ２アドレナリン受容体を形質移入したＣＨＯ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で、ＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ  Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン＋５００μｇ／ｍｌジェネティシン（ブタ受容体では、培地に１．５ｍＭのＨＥＰＥＳを補った）中の培養液中に維持した。
【０１８１】
細胞を培地中の９６ウェルＶｉｅｗＰｌａｔｅ中に平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で終夜インキュベートした。インキュベーション前に、細胞をＰＢＳ中の０．５ｍＭ  ＩＢＭＸで３０分間プレインキュベートし、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で３０分間、実験化合物の濃度（５×１０−１２〜１０−５Ｍ）を上昇させた。インキュベーション時間の終わりに、化合物を除去し、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｈｉｔ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰ  ＩＩ（商標）アッセイキットを使用して、ｃＡＭＰについて細胞をアッセイした。
【０１８２】
各実験化合物について二通りの試料を作製し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰｒｉｓｍのＥＣ５０分析ソフトウェアを使用して、生成されたデータを分析した。
【０１８３】
室温は、２０〜２５℃を意味する。Ｎ／Ａは、該当データなしを指定している。
【０１８４】
下記の実施例において、構造は下記の通りに描写される：
【０１８５】
【化２０】
2010505938.tif 000022
特別の定めのない限り、くさび状および破線の結合は、相対立体化学のみを指定している。特に、７−ヒドロキシルおよび６−Ｎ−置換基はトランス配置に配向されているが、これらの構造は、６Ｒ，７Ｒおよび６Ｓ，７Ｓ両方の立体異性体を網羅する。式（Ａ）は、メチル置換基を担持する炭素原子におけるエピマーの混合物である化合物を表現している。式（Ｂ）は、メチル置換基を担持する炭素原子における単一で未同定のエピマーである化合物を表現している。式（Ｃ）および（Ｄ）は、既知の相対配置の単一のエピマーを表現している。したがって、式（Ａ）は、（Ｃ）および（Ｄ）の混合物である化合物を表現しており、一方、（Ｂ）は、（Ｃ）または（Ｄ）のいずれかである化合物を表現している。
【０１８６】
（実施例１）
６−（｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０１８７】
【化２１】
2010505938.tif 000023
メタノール（２ｍｌ）中の、調製１の化合物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および調製１２の化合物（２０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。混合物をメタノール（８ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（３ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、３４７１〜３４７３に従って調製）を添加した。混合物を終夜振とうし、溶液をろ過除去した。樹脂をメタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄し、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、５ｍｌ）で処理して、捕捉されたアミノアルコールを放出した。２時間振とう後、溶液をろ過除去し、樹脂をメタノール中のアンモニア（２Ｎ、２×５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノール／アンモニア洗浄液を真空濃縮し、粗生成物を生じさせた。残留物をアセトニトリル：水（１：１、１ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（１：９）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９：１）勾配［１００：０〜２０：８０で２〜２０分、２０：８０〜０：１００で２０〜２５分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍカラム）、２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例１ａの化合物（６０ｍｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０１８８】
代替経路
メタノール（８０ｍｌ）中の調製１の化合物（１５．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（１．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、メタノール（８０ｍｌ）中の調製１２の化合物（１４．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、その後、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残留物の一部を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール［１：０〜８：２］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ、ジクロロメタンで湿らせたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例１ｂの化合物（５４０ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。
【０１８９】
メタノール（５ｍｌ）中の実施例１ｂの化合物（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１．３ｍｌ）を滴下添加した。１時間撹拌後、ジエチルエーテル（３ｍｌ）を滴下添加し、沈殿物をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を温メタノール（８ｍｌ）中に再溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルで洗浄後、固体を真空炉中で乾燥し、実施例１ｃの化合物（２５５ｍｇ）を生じさせた。
【０１９０】
【表１】
2010505938.tif 000024
【０１９１】
（実施例１ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．３０〜０．３５（２Ｈ）、０．４９〜０．６０（２Ｈ）、１．１０〜１．１５（３Ｈ）、１．２０〜１．２２（１Ｈ）、４．６０〜４．６８（１Ｈ）、６．７５〜６．８５（２Ｈ）、７．００〜７．１０（４Ｈ）、７．１４〜７．２０（１Ｈ）
【０１９２】
（実施例１ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．３０〜０．３５（２Ｈ）、０．５８〜０．６２（２Ｈ）、１．１７〜１．２２（１Ｈ）、１．３５〜１．４３（３Ｈ）、２．０３〜２．１１（２Ｈ）、４．８０〜４．８４（１Ｈ）、６．８０〜６．８５（２Ｈ）、７．０４〜７．０６（１Ｈ）、７．１０〜７．１８（３Ｈ）、７．２９〜７．３２（１Ｈ）
【０１９３】
（実施例２）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０１９４】
【化２２】
2010505938.tif 000025
メタノール（３００ｍｌ）中の調製１の化合物（１８．３ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２４．９ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）およびメタノール中の調製１０６の化合物（１２．９ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、シリカ（１００ｇ）を添加した。混合物を真空濃縮し、生成物／シリカ混合物をシリカカラム（ジクロロメタンであらかじめ湿らせたもの）に装填し、カラムをジクロロメタン：メタノール［１：０〜４：６］で溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例２ａの化合物（２５．２ｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０１９５】
実施例２ａの化合物（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール［１：０〜７：３］のＢｉｏｔａｇｅ（商標）システムを使用して精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、固体を生じさせた。この固体を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール［８５：１５〜６５：３５］のＢｉｏｔａｇｅシステムを使用してさらに精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例２ｂの化合物（３００ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｂ−保持時間１１．７４分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例２ｃの化合物（３２３ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｂ−保持時間１２．００分。
【０１９６】
実施例２ｃの化合物（１４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール：ヘキサン（１：４）中に溶解し、エタノール：ヘキサン［１：４］を移動相として使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×２１．４ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、１０μｍカラム、１０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例２ｄの化合物（６８ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｃ−保持時間１４．９６分。
【０１９７】
【表２】
2010505938.tif 000026
【０１９８】
（実施例２ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．００〜１．１８（３Ｈ）、４．６０〜４．６５（１Ｈ）、６．６０〜６．６６（２Ｈ）、６．８４〜６．８９（１Ｈ）、６．９０〜７．００（３Ｈ）、７．００〜７．１１（１Ｈ）
【０１９９】
（実施例２ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２１〜１．２８（３Ｈ）、４．７２〜４．７７（１Ｈ）、６．６２〜６．６８（２Ｈ）、６．９６〜７．０４（３Ｈ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ）
【０２００】
（実施例２ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９０〜１．００（３Ｈ）、４．５０〜４．５５（１Ｈ）、６．７９〜６．８５（２Ｈ）、６．８０〜６．８７（１Ｈ）、６．９０〜６．９６（３Ｈ）、７．００〜７．０５（１Ｈ）
【０２０１】
（実施例２ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１３（３Ｈ）、１．７４〜１．８２（２Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．６２〜６．６６（２Ｈ）、６．９７〜７．０９（４Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０２０２】
（実施例３）
６−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２０３】
【化２３】
2010505938.tif 000027
メタノール（２ｍｌ）中の、調製１の化合物（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および調製１７０の化合物（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ（３００Ｗ）中、８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物をメタノール（８ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（４ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、３４７１〜３４７３に従って調製）を添加した。混合物を終夜振とうし、溶液をろ過除去した。樹脂をメタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄し、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、１５ｍｌ）で処理した。２時間振とう後、溶液をろ過除去し、樹脂をメタノール中のアンモニア（２Ｎ、２×１５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノール／アンモニア洗浄液を真空濃縮し、残留物をメタノール（５ｍｌ）中に再溶解した。この溶液をろ過し、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル：水（１：１、１．４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（１：９）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９：１）勾配［１：０〜０：１で０〜２０分、０：１で２０〜２５分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×１９ｍｍ  ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍカラム）、２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例３ａの化合物（７４ｍｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０２０４】
代替合成
メタノール（２５ｍｌ）中の調製１の化合物（０．９５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（２５ｍｌ）中の調製１７０の化合物（７７６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［１００：０〜８４：１６］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ、ジクロロメタンで湿らせたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例３ｂの化合物（５７８ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．９７分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例３ｃの化合物（５６３ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１４．２５分。
【０２０５】
【表３】
2010505938.tif 000028
【０２０６】
（実施例３ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０８〜１．１８（３Ｈ）、３．１６〜３．２１（２Ｈ）、４．４２〜４．４８（２Ｈ）、４．６１〜４．６４（１Ｈ）、６．５５〜６．６０（１Ｈ）、６．８０〜６．８４（１Ｈ）、６．９９〜７．０５（３Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
【０２０７】
（実施例３ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１９（３Ｈ）、３．７５〜３．８４（１Ｈ）、３．９３〜４．００（１Ｈ）、４．４４〜４．５１（２Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．５４〜６．５８（１Ｈ）、６．８０〜６．８５（１Ｈ）、６．９８〜７．０８（３Ｈ）、７．１５〜７．１９（１Ｈ）
【０２０８】
（実施例３ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１５（３Ｈ）、３．８１〜４．００（２Ｈ）、４．４１〜４．５０（２Ｈ）、４．６３〜４．６９（１Ｈ）、６．５６〜６．６０（１Ｈ）、６．８３〜６．９０（１Ｈ）、７．００〜７．１０（３Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）
【０２０９】
（実施例４）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチルブチル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２１０】
【化２４】
2010505938.tif 000029
メタノール（１０ｍｌ）中の調製１の化合物（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および調製１３の化合物（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２４μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、その後、水でクエンチし、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜８０：２０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）２５＋Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、１ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［１：０〜０：１で０〜２０分、０：１で２０〜２５分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム）、２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４の化合物（３ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。
【０２１１】
【表４】
2010505938.tif 000030
【０２１２】
（実施例４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９０〜０．９７（３Ｈ）、１．２２〜１．２８（６Ｈ）、４．４７〜４．５０（１Ｈ）、６．１９〜６．２１（１Ｈ）、６．５０〜６．５３（１Ｈ）、６．６７〜６．７１（１Ｈ）、６．９９〜７．０２（４Ｈ）
【０２１３】
（実施例５）
６−｛［３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２１４】
【化２５】
2010505938.tif 000031
メタノール（１０ｍｌ）中の調製１の化合物（５９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中の調製１６の化合物（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９７μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５日間撹拌後、反応混合物を水（２ｍｌ）でクエンチした後、まずクエン酸（１ｇ）を、その後、炭酸水素塩（３ｇ）を添加した。混合物を真空濃縮し、残留物をシリカと混合し、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、再濃縮した。残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜９１：９］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニアでコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５ａの化合物（１６６ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．４３分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５ｂの化合物（５０ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１４．３６分。
【０２１５】
実施例５ｂの化合物の一部（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール：メタノール（１：１、４ｍｌ）中に溶解し、電子レンジ（ＣＥＭ、３００Ｗ）中、１２０℃で２分間加熱し、可溶性を高めた。０．１％ｖ／ｖトリエチルアミンを加えたメタノール：エタノール：ヘキサン［５：１５：８０］を移動相として使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、５００×５０ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５ｃの化合物（１００ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｄ−保持時間１７．９７分。
【０２１６】
【表５】
2010505938.tif 000032
【０２１７】
（実施例５ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１８（３Ｈ）、１．７１〜１．８６（２Ｈ）、４．６６〜４．６９（１Ｈ）、６．６４〜６．６９（１Ｈ）、６．９３〜７．０５（３Ｈ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ）、７．１４〜７．１８（１Ｈ）
【０２１８】
（実施例５ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０７〜１．１０（３Ｈ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ）、４．７４〜４．７７（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（１Ｈ）、６．９６〜７．１０（４Ｈ）、７．２３〜７．２７（１Ｈ）
【０２１９】
（実施例５ｃ）
（６Ｒ，７Ｒ）−６−｛［３−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２２０】
【化２６】
2010505938.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１５（３Ｈ）、４．７７〜４．８１（１Ｈ）、６．６８〜６．７３（１Ｈ）、６．９８〜７．０３（２Ｈ）、７．０６〜７．１３（２Ｈ）、７．２６〜７．３０（１Ｈ）
【０２２１】
（実施例６）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２２２】
【化２７】
2010505938.tif 000034
メタノール（２００ｍｌ）中の調製１００の化合物（７．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、調製１の化合物（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（０．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で６０時間加熱した。混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残留物をメタノールと共沸させ、シリカ（６０ｇ）にあらかじめ吸収させ、勾配溶離メタノール中の２％アンモニア：ジクロロメタン［０：１〜４：９６］のカラムクロマトグラフィー（シリカ、２８０ｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例６ａの化合物（２．０ｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．３８分。
【０２２３】
メタノール（３０ｍｌ）中の実施例６ａの化合物（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１３．７ｍｌ）を滴下添加した。２時間撹拌後、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集し、メタノール：ジエチルエーテル（１５：８５、１００ｍｌ）で洗浄を済ませた。固体をイソプロピルアルコール（２２ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中に９８℃で溶解し、その後、０℃まで冷却し、４５分間撹拌した。結果として生じた固体をろ過によって収集し、冷イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空炉中で乾燥し、塩酸塩、実施例６ｂの化合物（１．２１ｇ）を生じさせた。
【０２２４】
実施例６ａの化合物（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエタノール：メタノール（３：１、２０ｍｌ）中に溶解し、加熱して可溶性を高めた。０．１％ｖ／ｖトリエチルアミンを加えたメタノール：エタノール：ヘキサン［５：５：９０］を移動相として使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、５００×５０ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例６ｃの化合物（４３２ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｅ−保持時間８．４６分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例６ｄの化合物（５０２ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｅ−保持時間９．８８分。
【０２２５】
メタノール（６ｍｌ）中の実施例６ｃの化合物（３７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下添加した。１．５時間撹拌後、ジエチルエーテル（３４ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集した。結果として生じた固体をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空炉中、５０℃で乾燥し、塩酸塩、実施例６ｅの化合物（３９４ｍｇ）を生じさせた。
【０２２６】
メタノール（６ｍｌ）中の実施例６ｄの化合物（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１．３ｍｌ）を滴下添加した。１．５時間撹拌後、ジエチルエーテル（３４ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集した。結果として生じた固体をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空炉中、５０℃で乾燥し、塩酸塩、実施例６ｆの化合物（４１８ｍｇ）を生じさせた。
【０２２７】
【化２８】
2010505938.tif 000035
【０２２８】
代替合成
メタノール（１００ｍｌ）中の調製１の化合物（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、調製４１の化合物（５．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．８ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４０時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニア（４：１、５０ｍｌ）中に溶解し、シリカプラグに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニア［９４：６〜８７：１３］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニアでコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例６ａの化合物（２．１４ｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。
【０２２９】
【表６】
2010505938.tif 000036
【０２３０】
（実施例６ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０８〜１．１２（３Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（２Ｈ）、６．９２〜７．００（３Ｈ）、７．０２〜７．０６（１Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）
【０２３１】
（実施例６ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４２（３Ｈ）、４．８７〜４．９１（１Ｈ）、６．７２〜６．７７（２Ｈ）、６．９９〜７．０４（２Ｈ）、７．０７〜７．１２（２Ｈ）、７．２６〜７．３０（１Ｈ）
【０２３２】
（実施例６ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４４（３Ｈ）、２．０１〜２．１８（２Ｈ）、４．８７〜４．９１（１Ｈ）、６．７２〜６．７７（２Ｈ）、６．９８〜７．０４（２Ｈ）、７．０６〜７．１１（２Ｈ）、７．２５〜７．２９（１Ｈ）
【０２３３】
（実施例６ｆ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４１（３Ｈ）、２．０１〜２．１７（２Ｈ）、４．８８〜４．９２（１Ｈ）、６．７４〜６．７８（２Ｈ）、６．９９〜７．０４（２Ｈ）、７．０６〜７．１０（２Ｈ）、７．２５〜７．２９（１Ｈ）
【０２３４】
（実施例７）
６−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２３５】
【化２９】
2010505938.tif 000037
メタノール（３４ｍｌ）中の調製１の化合物（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、調製４２の化合物（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール：ジクロロメタン（１：４）中に溶解し、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニア［９６：４〜８５：１５］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニアでコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例７ａの化合物（９００ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。保持時間１３．２３分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例７ｂの化合物（１．０７ｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．８９分。
【０２３６】
【表７】
2010505938.tif 000038
【０２３７】
（実施例７ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２１〜１．２６（３Ｈ）、２．５２〜２．６４（２Ｈ）、４．６７〜４．７０（１Ｈ）、６．６０〜６．７１（２Ｈ）、６．７９〜６．８２（１Ｈ）、６．９８〜７．０６（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）
【０２３８】
（実施例７ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１３（３Ｈ）、１．７０〜１．８５（２Ｈ）、４．６２〜４．６６（１Ｈ）、６．６０〜６．６６（２Ｈ）、６．７７〜６．８０（１Ｈ）、６．９５〜７．０５（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）
【０２３９】
（実施例８）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２４０】
【化３０】
2010505938.tif 000039
メタノール（１０ｍｌ）中の調製１の化合物（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍｌ）中の調製２０の化合物（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９９μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、６０分間撹拌し、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル：水（９：１、４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［１００：０〜７５：２５で０〜３２分、７５：２５〜０：１００で３２〜３３分、０：１００で３３〜３６分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０×５０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（２）カラム）、１２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例８ａの化合物（１１８ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．９９分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例８ｂの化合物（１５０ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．４６分。
【０２４１】
【表８】
2010505938.tif 000040
【０２４２】
（実施例８ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２〜１．１６（３Ｈ）、３．７９〜３．８０（３Ｈ）、４．５８〜４．６１（１Ｈ）、６．５８〜６．６６（２Ｈ）、６．７０〜６．７３（１Ｈ）、６．９５〜７．０５（２Ｈ）、７．１６〜７．１９（１Ｈ）
【０２４３】
（実施例８ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１２（３Ｈ）、３．７９〜３．８０（３Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．６２〜６．６８（２Ｈ）、６．７０〜６．７３（１Ｈ）、６．９８〜７．０６（２Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）
【０２４４】
（実施例９）
７−ヒドロキシ−６−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２４５】
【化３１】
2010505938.tif 000041
メタノール（２ｍｌ）中の、調製１の化合物（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および調製１１２の化合物（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ（３００Ｗ）中、８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、混合物をメタノール（８ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（４ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、３４７１〜３４７３に従って調製）を添加した。混合物を終夜振とうし、溶液をろ過除去した。樹脂をメタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄し、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、１５ｍｌ）で処理した。２時間振とう後、溶液をろ過除去し、樹脂をメタノール中のアンモニア（２Ｎ、２×１５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノール／アンモニア洗浄液を真空濃縮し、残留物をメタノール（５ｍｌ）中に再溶解した。この溶液をろ過し、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル：水（１：１、１．２ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（１：９）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９：１）勾配［１：０〜０：１で０〜２０分、０：１で２０〜２５分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×１９ｍｍ  ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍカラム）、２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例９ａの化合物（９７ｍｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０２４６】
メタノール（７ｍｌ）中の実施例９ａの化合物（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１．０ｍｌ）を滴下添加した。４５分間撹拌後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を滴下添加し、溶液を終夜静置させた。混合物にメタノール：ジエチルエーテル（１：４、２０ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集した。結果として生じた固体をメタノール：ジエチルエーテル（１：４、３×１５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で洗浄し、真空炉中、５０℃で乾燥し、塩酸塩、実施例９ｂの化合物（１８３ｍｇ）を生じさせた。
【０２４７】
実施例９ａの化合物（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：メタノール（９：１、１２ｍｌ）中に溶解し、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２％アンモニア［９４：６〜９０：１０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例９ｃの化合物（０．８ｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。
【０２４８】
メタノール（３８ｍｌ）中の実施例９ｃの化合物（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、７．１ｍｌ）を滴下添加した。４５分間撹拌後、ジエチルエーテル（２０５ｍｌ）をゆっくり添加し、沈殿物をろ過によって収集した。結果として生じた固体をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、真空炉中で乾燥し、塩酸塩、実施例９ｄの化合物（２．６ｇ）を生じさせた。
【０２４９】
実施例９ｃの化合物（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、加熱して可溶性を高めた。エタノール：ヘキサン［１５：８５］を移動相として使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、５００×５０ｍｍ  ＩＤ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０μｍカラム）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例９ｅの化合物（５２７ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ｆ−保持時間１２．４３分。
【０２５０】
【表９】
2010505938.tif 000042
【０２５１】
（実施例９ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．００〜１．０５（３Ｈ）、４．５０〜４．５７（１Ｈ）、６．８０〜６．９５（２Ｈ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ）、７．１０〜７．１５（３Ｈ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ）
【０２５２】
（実施例９ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４１〜１．４３（３Ｈ）、２．６９〜２．８５（２Ｈ）、４．９５〜４．９８（１Ｈ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）、７．２３〜７．３０（５Ｈ）
【０２５３】
（実施例９ｅ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１３（３Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、６．９８〜７．０５（２Ｈ）、７．０８〜７．２１（６Ｈ）
【０２５４】
（実施例１０）
６−｛［３−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化３２】
2010505938.tif 000043
メタノール（４０ｍｌ）中の調製１の化合物（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、調製４８の化合物（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３３０μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２５分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で８０時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、実施例１０ａの化合物（４．８ｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０２５６】
ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア（２：１、４５ｍｌ）中の実施例１０ａの化合物（４．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９７：３〜８８：１２］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９８：２］でコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例１０ｂの化合物（１．１ｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．６９分。
【０２５７】
【表１０】
2010505938.tif 000044
【０２５８】
（実施例１０ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１１〜１．１４（３Ｈ）、１．７４〜１．８０（２Ｈ）、４．７０〜４．７４（１Ｈ）、６．６３〜６．７１（２Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０４〜７．０８（１Ｈ）、７．２２〜７．２４（１Ｈ）
【０２５９】
（実施例１１）
６−｛［３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０２６０】
【化３３】
2010505938.tif 000045
メタノール（２５ｍｌ）中の調製１の化合物（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２５ｍｌ）中の調製１８の化合物（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液にトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で５日間加熱した後、水（４ｍｌ）、クエン酸（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、その後、炭酸水素ナトリウム（６．０ｇ）の添加によってクエンチした。混合物を真空濃縮し、残留物にメタノール（１００ｍｌ）およびシリカを添加した。スラリーを真空濃縮し、生成物／シリカ混合物をジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜９１：９］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４］でコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシド（１：１、４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９：１〜７：３（１０分間にわたって）、その後７：３〜５：９５（１６分間にわたって）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（２）カラム、２０ｍｌ／分）によってさらに精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例１１ａの化合物（４４ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．６分。
【０２６１】
【表１１】
2010505938.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３２〜１．３５（３Ｈ）、１．９８〜２．０５（２Ｈ）、４．１８〜４．２２（１Ｈ）、６．５９〜６．６４（１Ｈ）、６．９９〜７．０６（２Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．２９〜７．３２（１Ｈ）
【０２６２】
下記の実施例は、実施例１〜１１について上記されているものと同様の方法によって調製した。
【０２６３】
【化３４】
2010505938.tif 000047
【０２６４】
【表１２−１】
2010505938.tif 000048
【０２６５】
【表１２−２】
2010505938.tif 000049
【０２６６】
【表１２−３】
2010505938.tif 000050
【０２６７】
（実施例１２）
６−｛［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０８〜１．２０（３Ｈ）、４．６１〜４．６８（１Ｈ）、５．８２〜５．９０（２Ｈ）、６．５０〜６．７０（３Ｈ）、６．９８〜７．１０（２Ｈ）、７．１７〜７．２２（１Ｈ）
【０２６８】
（実施例１３ａ）
７−ヒドロキシ−６−｛［１−メチル−３−（２−メチルフェニル）プロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１７〜１．２２（３Ｈ）、２．２１〜２．２４（３Ｈ）、３．８０〜４．００（２Ｈ）、４．６５〜４．７０（１Ｈ）、７．００〜７．１２（６Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）
【０２６９】
（実施例１３ｂ）
７−ヒドロキシ−６−｛［１−メチル−３−（２−メチルフェニル）プロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．００〜１．０９（３Ｈ）、２．２２〜２．２３（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、６．８１〜６．８３（１Ｈ）、６．９０〜６．９４（１Ｈ）、７．０１〜７．１１（５Ｈ）
【０２７０】
（実施例１４ａ）
６−［（１，３−ジメチル−３−フェニルブチル）アミノ］−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９９〜１．０５（３Ｈ）、１．１３〜１．１９（６Ｈ）、４．６９〜４．７３（１Ｈ）、６．９６〜７．０３（５Ｈ）、７．０４〜７．０８（１Ｈ）、７．０８〜７．１２（２Ｈ）
【０２７１】
（実施例１４ｂ）
６−［（１，３−ジメチル−３−フェニルブチル）アミノ］−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８９〜０．９５（３Ｈ）、１．２０〜１．２３（３Ｈ）、１．３５〜１．４０（３Ｈ）、４．４５〜４．５０（１Ｈ）、６．８０〜６．８５（１Ｈ）、６．９５〜７．１０（５Ｈ）、７．２０〜７．２６（２Ｈ）
【０２７２】
（実施例１５）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１５（３Ｈ）、１．７０〜１．８１（２Ｈ）、２．１５〜２．１７（６Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、６．７０〜６．７３（２Ｈ）、６．９９〜７．０７（２Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
【０２７３】
（実施例１６）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１８（３Ｈ）、１．２５〜１．２９（６Ｈ）、４．６２〜４．６８（１Ｈ）、６．７５〜６．８１（２Ｈ）、６．９９〜７．１０（４Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）
【０２７４】
（実施例１７）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３９〜１．４３（３Ｈ）、２．１６〜２．１９（３Ｈ）、４．８６〜４．９０（１Ｈ）、６．６７〜６．７２（１Ｈ）、６．９０〜６．９６（２Ｈ）、７．００〜７．０４（１Ｈ）、７．０６〜７．１２（１Ｈ）、７．２５〜７．２９（１Ｈ）
【０２７５】
（実施例１８）
７−ヒドロキシ−６−（｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１７（３Ｈ）、１．７８〜１．８６（２Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．９８〜７．０６（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）、７．３８〜７．４１（２Ｈ）、７．５５〜７．５９（２Ｈ）
【０２７６】
（実施例１９ａ）
６−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３９〜１．４３（３Ｈ）、２．６１〜２．８０（２Ｈ）、４．８８〜４．９２（１Ｈ）、６．７０〜６．７３（１Ｈ）、６．９７〜７．０４（２Ｈ）、７．０９〜７．１２（２Ｈ）、７．２７〜７．３１（１Ｈ）
【０２７７】
（実施例１９ｂ）
６−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１９（３Ｈ）、１．７０〜１．８７（２Ｈ）、４．６３〜４．６７（１Ｈ）、６．６３〜６．６６（１Ｈ）、６．９１〜７．０５（４Ｈ）、７．１５〜７．１８（１Ｈ）
【０２７８】
（実施例２０）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１３〜１．１７（３Ｈ）、３．７３〜３．７５（３Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、６．７８〜６．８７（２Ｈ）、６．９８〜７．１５（４Ｈ）、７．１７〜７．２１（１Ｈ）
【０２７９】
（実施例２１）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１６〜１．１９（３Ｈ）、３．６６〜３．６９（３Ｈ）、４．６９〜４．７４（１Ｈ）、６．５８〜６．６１（１Ｈ）、６．６３〜６．６６（２Ｈ）、６．９９〜７．０９（２Ｈ）、７．２２〜７．２４（１Ｈ）
【０２８０】
（実施例２２）
４−ヒドロキシ−３−（３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル）ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１９（３Ｈ）、１．７４〜１．８２（２Ｈ）、４．７１〜４．７５（１Ｈ）、６．７９〜６．８２（１Ｈ）、６．９９〜７．０９（２Ｈ）、７．２５〜７．２８（１Ｈ）、７．３５〜７．３９（１Ｈ）、７．４２〜７．４４（１Ｈ）
【０２８１】
（実施例２３）
６−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０８〜１．１３（３Ｈ）、１．７１〜１．８１（２Ｈ）、４．６０〜４．６４（１Ｈ）、６．８８〜６．９９（３Ｈ）、７．００〜７．０６（１Ｈ）、７．１２〜７．１９（３Ｈ）
【０２８２】
（実施例２４）
６−｛［３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１２（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ）、４．６５〜４．７０（１Ｈ）、６．４０〜６．４８（２Ｈ）、６．９９〜７．１１（３Ｈ）、７．２２〜７．２５（１Ｈ）
【０２８３】
（実施例２５）
６−｛［３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１２（３Ｈ）、１．８０〜１．８８（２Ｈ）、４．８０〜４．８３（１Ｈ）、７．００〜７．０３（２Ｈ）、７．０４〜７．１２（２Ｈ）、７．２７〜７．２９（１Ｈ）
【０２８４】
（実施例２６）
６−｛［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２〜１．１７（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．６１〜６．６３（１Ｈ）、６．７７〜６．７９（１Ｈ）、６．９９〜７．１０（３Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０２８５】
（実施例２７）
６−｛［３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１２（３Ｈ）、４．７５〜４．７８（１Ｈ）、６．８０〜６．８２（１Ｈ）、６．９１〜６．９４（１Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ）、７．２５〜７．３０（１Ｈ）
【０２８６】
（実施例２８ａ）
６−｛［３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２〜１．１５（３Ｈ）、１．７４〜１．８１（２Ｈ）、４．７０〜４．７２（１Ｈ）、６．６３〜６．６６（１Ｈ）、６．８０〜６．８７（２Ｈ）、６．９９〜７．１０（２Ｈ）、７．２３〜７．２５（１Ｈ）
【０２８７】
（実施例２８ｂ）
６−｛［３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１６〜１．２０（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、６．６２〜６．６６（１Ｈ）、６．８０〜６．８９（２Ｈ）、６．９９〜７．０８（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）
【０２８８】
（実施例２９）
６−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１２〜１．１５（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、６．９６〜７．０４（２Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ）、７．２２〜７．２４（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）
【０２８９】
（実施例３０）
７−ヒドロキシ−６−（｛１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１７（３Ｈ）、１．７８〜１．８７（２Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．９９〜７．０９（２Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．４１〜７．５０（３Ｈ）、７．５１〜７．５２（１Ｈ）
【０２９０】
（実施例３１）
７−ヒドロキシ−６−（｛３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４１（３Ｈ）、２．００〜２．１０（２Ｈ）、４．１９〜４．２３（１Ｈ）、６．８８〜６．９１（１Ｈ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ）、７．３０〜７．３５（２Ｈ）、７．４０〜７．４４（１Ｈ）
【０２９１】
（実施例３２）
６−｛［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．００〜１．０６（３Ｈ）、４．５０〜４．５５（１Ｈ）、６．８１〜６．８５（１Ｈ）、６．９０〜６．９６（１Ｈ）、７．０１〜７．０５（１Ｈ）、７．１２〜７．１９（１Ｈ）、７．２０〜７．２６（２Ｈ）
【０２９２】
（実施例３３）
Ｎ−［２−（３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１３（３Ｈ）、２．９０〜２．９２（３Ｈ）、４．９０〜４．９２（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０６〜７．０８（１Ｈ）、７．１６〜７．２１（２Ｈ）、７．２５〜７．３４（２Ｈ）、７．３９〜７．４１（１Ｈ）
【０２９３】
（実施例３４）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０７〜１．１５（３Ｈ）、３．６９〜３．７２（３Ｈ）、４．５９〜４．６４（１Ｈ）、６．７１〜６．７７（２Ｈ）、６．９６〜７．０５（４Ｈ）、７．１２〜７．１７（１Ｈ）
【０２９４】
（実施例３５）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−イソプロポキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１４（３Ｈ）、１．２５〜１．３０（６Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．７５〜６．７９（１Ｈ）、６．８３〜６．８６（１Ｈ）、７．００〜７．１１（４Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
【０２９５】
（実施例３６）
６−｛［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１８（３Ｈ）、１．７５〜１．８２（２Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、６．７７〜６．８０（２Ｈ）、６．８５〜６．８７（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０２９６】
（実施例３７）
６−｛［３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２０〜１．２２（３Ｈ）、１．８０〜１．８６（２Ｈ）、４．７３〜４．７５（１Ｈ）、６．６０〜６．６４（１Ｈ）、６．７９〜６．８２（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ）、７．２１〜７．２３（１Ｈ）
【０２９７】
（実施例３８）
６−｛［３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１６（３Ｈ）、１．７５〜１．８１（２Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、６．７８〜６．８０（２Ｈ）、６．８６〜６．８８（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０２９８】
（実施例３９）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１３（３Ｈ）、１．７５〜１．８２（２Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．５７〜６．５９（１Ｈ）、６．７１〜６．７４（２Ｈ）、６．９８〜７．０５（３Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）
【０２９９】
（実施例４０）
６−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３００】
【化３５】
2010505938.tif 000051
メタノール（１０ｍｌ）中の調製１の化合物（５３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍｌ）中の調製３３の化合物（３７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（８８μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水の添加によってクエンチした。混合物をさらに１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜９３：７］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）２５Ｍカートリッジ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニアでコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［３０：７０で０〜３２分、３０：７０〜５：９５で３２〜３３分、５：９５で３３〜３６分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム）、２０ｍｌ／分によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４０ａの化合物（９ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−１４．１４分。その他の適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４０ｂの化合物（１４ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１４．４１分。
【０３０１】
【表１３】
2010505938.tif 000052
【０３０２】
（実施例４０ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２１〜１．２４（３Ｈ）、４．６２〜４．６６（１Ｈ）、６．１０〜６．１６（１Ｈ）、６．６２〜６．６９（１Ｈ）、６．９５〜７．１０（４Ｈ）、７．１５〜７．２１（２Ｈ）、７．４５〜７．５０（１Ｈ）
【０３０３】
（実施例４０ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１９〜１．２３（３Ｈ）、４．７３〜４．７７（１Ｈ）、６．２０〜６．２８（１Ｈ）、６．７０〜６．７６（１Ｈ）、６．９６〜７．１０（４Ｈ）、７．１８〜７．２２（２Ｈ）、７．４５〜７．５０（１Ｈ）
【０３０４】
同様にして、次のものを調製した。
【０３０５】
【化３６】
2010505938.tif 000053
【０３０６】
【表１４】
2010505938.tif 000054
【０３０７】
（実施例４１）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロプ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２０〜１．３０（３Ｈ）、４．６５〜４．７６（１Ｈ）、５．９５〜６．１０（１Ｈ）、６．４０〜６．５０（１Ｈ）、６．６０〜６．７０（１Ｈ）、６．８０〜６．９０（２Ｈ）、７．００〜７．１５（３Ｈ）、７．２０〜７．２６（１Ｈ）
【０３０８】
（実施例４２）
Ｎ−｛２−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブト−１−エン−１−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２４〜１．２８（３Ｈ）、２．９０〜２．９２（３Ｈ）、４．６６〜４．６８（１Ｈ）、６．０３〜６．０９（１Ｈ）、６．９７〜７．０５（３Ｈ）、７．２０〜７．２６（３Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．６１〜７．６３（１Ｈ）
【０３０９】
（実施例４３）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３１０】
【化３７】
2010505938.tif 000055
メタノール（２ｍｌ）中の実施例４１の化合物（１５ｍｇ、４０．２μｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％、４ｍｇ）の混合物を、１時間水素化（６０ｐｓｉ）した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を真空濃縮し、実施例４３の化合物（１５ｍｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
【０３１１】
【表１５】
2010505938.tif 000056
【０３１２】
（実施例４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．２０（３Ｈ）、４．６０〜４．７０（１Ｈ）、６．５８〜６．７０（３Ｈ）、６．９５〜７．１０（３Ｈ）、７．１５〜７．２２（１Ｈ）
【０３１３】
（実施例４４）
７−ヒドロキシ−６−（｛３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３１４】
【化３８】
2010505938.tif 000057
メタノール（３ｍｌ）中の、調製１の化合物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）および調製３４の化合物（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメタノール（８ｍｌ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（３．５ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、３４７１〜３４７３に従って調製）を添加した。混合物を終夜振とうし、溶液をろ過除去した。樹脂をメタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、５ｍｌ）で処理した。２時間振とう後、溶液をろ過除去し、樹脂をメタノール中のアンモニア（２Ｎ、２×５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノール／アンモニア洗浄液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（１：１、１．５ｍｌ）中に溶解し、０．１％アンモニア水：アセトニトリル（９：１）：０．１％アンモニア水：アセトニトリル勾配（１：９）［１：０〜０：１で０〜２０分、０：１で２０〜２５分］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物の不飽和中間体（１４ｍｇ）を生じさせた。
【０３１５】
水（０．５ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）中の、表題化合物の不飽和中間体（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１ｍｇ）の混合物を、水素（６０ｐｓｉ）下、３０分間振とうした。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通してろ過し、イソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）で洗浄を済ませ、ろ液を真空濃縮し、実施例４４の化合物（１０ｍｇ）を生じさせた。
【０３１６】
【表１６】
2010505938.tif 000058
【０３１７】
（実施例４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．２０（３Ｈ）、４．５０〜４．６０（２Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、６．９０〜７．１０（３Ｈ）、７．１１〜７．２５（３Ｈ）
【０３１８】
（実施例４５）
６−｛［３−（４−アミノフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３１９】
【化３９】
2010505938.tif 000059
メタノール（５ｍｌ）中の調製６７の化合物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム触媒（炭素上１０％）を使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置（８ｍｌ／分、１気圧、５５℃）に貫流させた。溶液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、１％アンモニア水：アセトニトリル勾配［５：９５〜４０：６０（０〜６分）〜９８：２（１０〜１０．５分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム、２５ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４５の化合物（４ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。
【０３２０】
【表１７】
2010505938.tif 000060
【０３２１】
（実施例４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９７〜１．００（３Ｈ）、２．６１〜２．６５（１Ｈ）、２．９８〜３．０１（１Ｈ）、４．７７〜４．７９（１Ｈ）、６．４２〜６．４５（２Ｈ）、６．７９〜６．８２（２Ｈ）、６．８２〜６．８４（１Ｈ）、６．９０〜６．９２（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．８０分。
【０３２２】
同様にして、次のものを調製した。
【０３２３】
（実施例４６）
６−｛［３−（３−アミノフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３２４】
【化４０】
2010505938.tif 000061
【０３２５】
【表１８】
2010505938.tif 000062
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．９８分。
【０３２６】
（実施例４７）
６−｛［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３２７】
【化４１】
2010505938.tif 000063
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）中の調製６９の化合物（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の調製１４８の化合物（３．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌後、固体クエン酸の添加によって溶液をｐＨ７に調整し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加した。溶液を真空濃縮し、残留物にメタノール（１５０ｍｌ）およびシリカ（５０ｇ）を添加した。スラリーを真空濃縮し、シリカ／生成物混合物に、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で細砕した。残留物にメタノール（５０ｍｌ）およびシリカ（１０ｇ）を添加し、スラリーを真空濃縮した。生成物／シリカ混合物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜９０：１０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４８の化合物（３００ｍｇ）を一対の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．８分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９９〜１．０２（３Ｈ）、４．６４〜４．６８（１Ｈ）、６．８５〜６．８７（１Ｈ）、６．９２〜６．９４（１Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．４２〜７．４３（１Ｈ）
【０３２８】
【表１９】
2010505938.tif 000064
【０３２９】
（実施例４８）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
【０３３０】
【化４２】
2010505938.tif 000065
メタノール（４０ｍｌ）中の調製９の化合物（７．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、調製４１の化合物（５．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した後、水（３ｍｌ）、クエン酸（３．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ）を添加した。３０分間撹拌後、溶液を真空濃縮し、残留物にメタノール（２５０ｍｌ）およびシリカを添加した。スラリーを真空濃縮し、シリカ／生成物混合物に、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９５：５〜９３：７］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５Ｍシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９０：１０〜５０：５０（３〜１０分）〜４０：６０（１８〜２０分）〜５：９５（２０〜２１分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４８の化合物の遊離塩基（１．１ｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。メタノール（６ｍｌ）中の実施例４８の化合物の遊離塩基（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１．３０ｍｌ）を滴下添加した。１．５時間撹拌後、ジエチルエーテル（３４ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集した。結果として生じた固体をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、真空炉中、５０℃で乾燥し、塩酸塩、実施例４８の化合物（４１８ｍｇ）を生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．１分。
【０３３１】
【表２０】
2010505938.tif 000066
【０３３２】
（実施例４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４１（３Ｈ）、２．０１〜２．１７（２Ｈ）、４．８８〜４．９２（１Ｈ）、６．７４〜６．７８（２Ｈ）、６．９９〜７．０４（２Ｈ）、７．０６〜７．１０（２Ｈ）、７．２５〜７．２９（１Ｈ）
【０３３３】
（実施例４９）
６−｛［３−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３３４】
【化４３】
2010505938.tif 000067
メタノール（１５ｍｌ）中の調製９の化合物（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、調製７０の化合物（３．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、冷却し、クエン酸でクエンチした。炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物をｐＨ７に調整し、真空濃縮した。残留物をシリカにあらかじめ吸収させ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９７：３〜９４：６］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例４９の化合物（７６５ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．７０分。
【０３３５】
【表２１】
2010505938.tif 000068
【０３３６】
（実施例４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９７〜１．００（３Ｈ）、４．６８〜４．７０（１Ｈ）、６．８５〜６．８７（１Ｈ）、６．９４〜６．９７（１Ｈ）、７．１７〜７．１９（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ）
【０３３７】
（実施例５０）
６−｛［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３３８】
【化４４】
2010505938.tif 000069
メタノール（５ｍｌ）中の調製９の化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および調製４９の化合物（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、６０℃で１８時間加熱した。冷却後、クエン酸（５００ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物に、水（０．２ｍｌ）、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜８９：１１］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０＋Ｍシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９０：１０〜７８：２２（２〜８分）〜５０：５０（１５〜２０分）〜５：９５（２１〜２２分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によってさらに精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５０の化合物（６１ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．５１分。
【０３３９】
【表２２】
2010505938.tif 000070
【０３４０】
（実施例５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２６〜１．２８（３Ｈ）、１．７８〜１．８５（２Ｈ）、４．６５〜４．６７（１Ｈ）、６．７３〜６．７６（２Ｈ）、６．９８〜７．０３（２Ｈ）、７．０４〜７．０７（１Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）
【０３４１】
（実施例５１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝アセトアミド
【０３４２】
【化４５】
2010505938.tif 000071
メタノール（８ｍｌ）中の調製９の化合物（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および調製７１の化合物（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、６０℃で１８時間加熱した。冷却後、クエン酸（５００ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物に、水（０．２ｍｌ）、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ（１０ｇ）にあらかじめ吸収させ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグ（１０ｇ）を通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９０：１０〜８０：２０（２〜１５分）〜５０：５０（２４〜２６分）〜５：９５（２６〜２８分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５１の化合物（６１ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．７２分。
【０３４３】
【表２３】
2010505938.tif 000072
【０３４４】
（実施例５１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１７（３Ｈ）、２．５７〜２．６０（２Ｈ）、４．６４〜４．６６（１Ｈ）、６．５９〜６．６１（１Ｈ）、６．６７〜６．６９（１Ｈ）、６．９１〜６．９７（２Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０３４５】
（実施例５２）
４−［−３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【０３４６】
【化４６】
2010505938.tif 000073
メタノール（１５ｍｌ）中の調製９の化合物（２９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、調製８９の化合物（１７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を水（３ｍｌ）の添加によってクエンチし、クエン酸、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［３：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、６ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９０：１０〜６５：３５（２〜５分）〜５０：５０（１１〜１２分）〜５：９５（１４〜１５分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５２の化合物（１２０ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１３．４７分。
【０３４７】
【表２４】
2010505938.tif 000074
【０３４８】
（実施例５２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１６〜１．１９（３Ｈ）、２．７５〜２．７９（２Ｈ）、４．０４〜４．１０（２Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、６．９８〜７．００（１Ｈ）、７．０１〜７．０３（１Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．７５〜７．７７（２Ｈ）
【０３４９】
（実施例５３）
３−［［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］安息香酸
【０３５０】
【化４７】
2010505938.tif 000075
メタノール（１５ｍｌ）中の調製９の化合物（２７７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、調製５１の化合物（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を水（３ｍｌ）の添加によってクエンチし、クエン酸、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［３：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、６ｍｌ）中に溶解し、０．１％アンモニア水：アセトニトリル勾配［５：９５〜２０：８０（０〜６分）〜９８：２（８〜８．５分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム、２５ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５３の化合物（７２ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間８．１１分。
【０３５１】
【表２５】
2010505938.tif 000076
【０３５２】
（実施例５３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３８〜１．４０（３Ｈ）、４．９０〜４．９２（２Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０８〜７．１１（１Ｈ）、７．２７〜７．３３（３Ｈ）、７．７８〜７．８０（１Ｈ）、７．８４〜７．８６（１Ｈ）
【０３５３】
（実施例５４）
６−｛［３−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
【０３５４】
【化４８】
2010505938.tif 000077
メタノール（５ｍｌ）中の調製９の化合物（４４５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および調製５２の化合物（４１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、６０℃で１８時間加熱した。冷却後、クエン酸（５００ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物に、水（０．２ｍｌ）、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ（１０ｇ）にあらかじめ吸収させ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグ（１０ｇ）を通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物を、勾配溶離ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［９６：４〜８９：１１］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０＋Ｍシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例５４の化合物（６９ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１４．４９分。
【０３５５】
【表２６】
2010505938.tif 000078
【０３５６】
（実施例５４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１５〜１．１７（３Ｈ）、１．７０〜１．７６（２Ｈ）、４．６５〜４．６７（１Ｈ）、６．５８〜６．６０（１Ｈ）、６．９３〜６．９９（２Ｈ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ）、７．２２〜７．２４（１Ｈ）
【０３５７】
下記は、実施例４８〜５４で使用したものと同様の方法によって調製した。
【０３５８】
【化４９】
2010505938.tif 000079
【０３５９】
【表２７−１】
2010505938.tif 000080
【０３６０】
【表２７−２】
2010505938.tif 000081
【０３６１】
（実施例５５）
６−｛［３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８〜１．２０（３Ｈ）、４．６７〜４．６９（１Ｈ）、６．７４〜６．７６（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．２８分。
【０３６２】
（実施例５６）
Ｎ−｛２−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝エタンスルホンアミド
実験値ＭＨ＋４５９．２、期待値４５９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１２（３Ｈ）、１．２８〜１．３１（３Ｈ）、３．０５〜３．１１（２Ｈ）、４．１５〜４．１９（１Ｈ）、６．９８〜７．００（１Ｈ）、７．０６〜７．０８（１Ｈ）、７．１２〜７．１８（２Ｈ）、７．２４〜７．２６（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．７７分。
【０３６３】
（実施例５７）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝アセトアミド
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．１９分。
【０３６４】
（実施例５８）
６−｛［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４０〜１．４２（３Ｈ）、２．０５〜２．１１（２Ｈ）、４．９５〜４．９７（１Ｈ）、６．８３〜６．８７（２Ｈ）、６．９７〜７．００（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）、７．１０〜７．１３（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）
【０３６５】
（実施例５９）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［（３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０９〜１．１２（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、６．６１〜６．６４（２Ｈ）、６．８８〜６．９１（２Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．９０分。
【０３６６】
（実施例６０）
７−ヒドロキシ−６−（｛３−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルプロピル｝アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１６（３Ｈ）、１．７６〜１．８４（２Ｈ）、４．６４〜４．６６（１Ｈ）、６．８０〜６．８２（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０２〜７．０４（１Ｈ）、７．２０〜７．２３（２Ｈ）、７．２９〜７．３１（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．５０分。
【０３６７】
（実施例６１）
Ｎ−｛３−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１０〜１．１２（３Ｈ）、１．１７〜１．２０（３Ｈ）、２．３６〜２．４０（２Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．８９〜６．９１（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０２〜７．０５（１Ｈ）、７．１７〜７．２０（２Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．６７分。
【０３６８】
（実施例６２）
３−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１６〜１．１８（３Ｈ）、２．９０〜２．９１（３Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、６．９８〜７．０１（１Ｈ）、７．０３〜７．０６（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）、７．３２〜７．３７（２Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．６５〜７．６７（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．４０分。
【０３６９】
（実施例６３）
Ｎ−｛２−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１１〜１．１４（３Ｈ）、２．０７〜２．０９（３Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．０４〜７．０７（１Ｈ）、７．１５〜７．２２（３Ｈ）、７．２２〜７．２７（２Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．４６分。
【０３７０】
（実施例６４）
Ｎ−シクロプロピル−４−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．５４〜０．５９（２Ｈ）、０．６２〜０．６６（２Ｈ）、０．９８〜１．０２（３Ｈ）、３．００〜３．０３（１Ｈ）、４．４７〜４．５０（１Ｈ）、６．８１〜６．８３（１Ｈ）、６．８９〜６．９２（１Ｈ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ）、７．２０〜７．２３（２Ｈ）、７．６７〜７．７０（２Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１２．０１分。
【０３７１】
（実施例６５）
Ｎ−｛３−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１４〜１．１６（３Ｈ）、２．９０〜２．９２（３Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．９７〜７．０１（２Ｈ）、７．０２〜７．０７（２Ｈ）、７．０９〜７．１１（１Ｈ）、７．１９〜７．２２（２Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１０．００分。
【０３７２】
（実施例６６）
３−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３７〜１．３９（３Ｈ）、４．８６〜４．８８（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ）、７．２６〜７．３１（３Ｈ）、７．７８〜７．８０（１Ｈ）、７．８５〜７．８６（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間８．０２分。
【０３７３】
（実施例６７）
Ｎ−｛４−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．０６〜１．０９（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、６．９６〜７．００（２Ｈ）、７．００〜７．０６（４Ｈ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ）、７．４１〜７．４５（２Ｈ）、７．４９〜７．５１（１Ｈ）、７．７０〜７．７２（２Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１１．４１分。
【０３７４】
（実施例６８）
４−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２５〜１．２７（３Ｈ）、１．９０〜２．００（２Ｈ）、４．７８〜４．８０（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．０６〜７．０９（１Ｈ）、７．２０〜７．２４（３Ｈ）、７．８４〜７．８６（２Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間８．０２分。
【０３７５】
（実施例６９）
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３６〜１．３８（３Ｈ）、１．９６〜２．０５（２Ｈ）、４．８０〜４．８２（１Ｈ）、７．０２〜７．０９（５Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．２５〜７．２７（１Ｈ）
ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間９．９２分。
【０３７６】
（実施例７０）
メチル４−［３−｛［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］アミノ｝ブチル］ベンゾエート
【０３７７】
【化５０】
2010505938.tif 000082
メタノール（５ｍｌ）中の調製９の化合物（２０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、調製９７の化合物（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃でさらに１８日間撹拌した。冷却後、混合物を水（３ｍｌ）の添加によってクエンチし、クエン酸、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空濃縮した。残留物にメタノール（２５０ｍｌ）およびシリカを添加し、混合物を真空濃縮した。生成物／シリカ混合物に、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグを通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をアセトニトリル：水（９：１、４ｍｌ）中に溶解し、アセトニトリル：０．１％アンモニア水（５：９５）：アセトニトリル：０．１％アンモニア水（９５：５）勾配［９０：１０〜７８：２２（２〜５分）〜７０：３０（１６〜１８分）〜５：９５（３０〜３１分）］を使用する自動分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ、１５０ｍｍ×２１．４ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、実施例７０の化合物（６ｍｇ）を単一の鏡像異性体として生じさせた。ＨＰＬＣ法Ａ−保持時間１４．０１分。
【０３７８】
【表２８】
2010505938.tif 000083
【０３７９】
（実施例７０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．００〜１．０３（３Ｈ）、３．７９〜３．８２（３Ｈ）、４．４８〜４．５０（１Ｈ）、６．８３〜６．８５（１Ｈ）、６．８８〜６．９１（１Ｈ）、７．０２〜７．０５（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．９１〜７．９４（２Ｈ）
【０３８０】
（調製１）
６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
メタノール（２６００ｍｌ）中の調製２の化合物（５３．５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、塩酸（２Ｎ、１２０ｍｌ）を添加した。混合物を真空濃縮し、残留物をイソプロパノール：水（３：１、７００ｍｌ）から再結晶した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空炉中で終夜乾燥し、表題化合物（３３．８ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．００〜２．１０（１Ｈ）、２．３０〜２．４０（１Ｈ）、３．６０〜３．７０（１Ｈ）、４．１０〜４．２０（１Ｈ）、４．８５〜４．９５（１Ｈ）、６．４５〜６．５０（１Ｈ）、６．９０〜６．９５（１Ｈ）、６．９５〜７．００（１Ｈ）、７．１５〜７．２０（１Ｈ）
【０３８１】
（調製２）
６−アミノ−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンの塩酸塩
メタノール（３００ｍｌ）中の調製３の化合物（３５．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％、１１ｇ）および濃塩酸（２５．５ｍｌ）の混合物を、水素（２２ｐｓｉ）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通してろ過し、メタノールおよび水で洗浄を済ませ、触媒が完全に乾燥していないことを確実にした。ろ液を真空濃縮し、残留物をアセトンで細砕し、表題化合物（３０．０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２０〜２．３０（１Ｈ）、２．４０〜２．５０（１Ｈ）、３．７０〜３．８０（１Ｈ）、４．３０〜４．４０（１Ｈ）、４．６０〜４．７０（１Ｈ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ）、７．２５〜７．３０（１Ｈ）、７．６０〜７．６５（１Ｈ）
【０３８２】
（調製３）
４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，６，７（１Ｈ）−トリオン６−オキシム
酢酸（１５０ｍｌ）中の調製４の化合物（１０．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）、続いて塩酸（ジオキサン中４Ｎ、３３．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ろ過した。固体材料を真空炉中で乾燥し、表題化合物（１０．０ｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋２３２．１、期待値２３２．１。
【０３８３】
（調製４）
５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２，７（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の調製５の化合物（４５．０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（３０ｍｌ、０．４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物にジクロロメタン（１０００ｍｌ）を添加し、塩化アルミニウム（８４．０ｇ、０．６ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を２時間加熱還流し、その後、真空濃縮した。残留物に、氷水（２０００ｍｌ）および濃塩酸（５０ｍｌ）、続いて追加の氷水（２０００ｍｌ）を添加した。結果として生じた沈殿物をろ過によって収集し、水（４×２５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、６００ｍｌ）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）およびシクロヘキサン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ドライアイスの添加によってｐＨ１０に調整した。固体材料をろ過によって収集し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で終夜乾燥し、表題化合物（３０．０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０３〜２．１１（２Ｈ）、２．９０〜３．００（２Ｈ）、３．８５〜３．９５（２Ｈ）、７．０２〜７．１０（１Ｈ）、７．１７〜７．２４（１Ｈ）、７．５０〜７．５８（１Ｈ）
【０３８４】
（調製５）
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中の調製６の化合物（１５２．０ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その後、水（７００ｍｌ）中に注いだ。混合物をろ過し、水（７５０ｍｌ）で洗浄し、固体材料を４０℃で終夜乾燥し、表題化合物（１５５．５ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．８０〜１．８９（２Ｈ）、２．２０〜２．２５（２Ｈ）、３．７４〜３．８２（２Ｈ）、６．９６〜７．０１（３Ｈ）、７．０５〜７．１０（１Ｈ）
【０３８５】
（調製６）
４−（３−イソプロペニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタン酸
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の調製７の化合物（２２３．８ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１５％ｗ／ｗ、５００ｍｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、終夜撹拌した。テトラヒドロフランを真空蒸留（３８℃）によって除去し、水層をジクロロメタン（２×４００ｍｌ）およびシクロヘキサン（２×３００ｍｌ）で抽出した。水層に氷酢酸（２５０ｍｌ）を添加し、溶液を２℃まで冷却した。３０分間撹拌後、生成物をろ過によって収集し、２℃の水（３×２５０ｍｌ）で洗浄を済ませた。固体を４０℃で終夜乾燥し、表題化合物（３０７．５ｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋２６１．２、期待値２６１．１。
【０３８６】
（調製７）
エチル４−（３−イソプロペニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート
アセトン（５００ｍｌ）中の、調製８の化合物（１１４．０ｇ、０．７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６ｍｇ、１ｍｏｌ）および調製１６６の化合物（１６７．４ｇ、０．９ｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、アセトン（２５０ｍｌ）で洗浄を済ませた。ろ液を真空濃縮し、残留物を４０℃で終夜乾燥し、表題化合物（２２３．８ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１０〜１．２０（３Ｈ）、２．１０〜２．１５（３Ｈ）、３．９５〜４．０７（２Ｈ）、５．１０〜５．１２（１Ｈ）、５．３５〜５．３９（１Ｈ）、７．００〜７．１０（３Ｈ）、７．２０〜７．２６（１Ｈ）
【０３８７】
（調製８）
１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
キシレン（４２０ｍｌ）中の調製１４０の化合物（９８．０ｇ、０．９ｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．５ｍｌ）を添加し、続いて調製１４１の化合物（１３０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して、反応混合物を１５０℃で６０時間加熱し、その後、室温まで冷却した。固体生成物をろ過によって単離し、冷キシレン（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空炉中で乾燥し、表題化合物（２０８．４ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０８〜２．１１（３Ｈ）、５．０５〜５．１１（１Ｈ）、５．３４〜５．３７（１Ｈ）、６．９８〜７．０１（３Ｈ）、７．０１〜７．０６（１Ｈ）、１０．９０〜１１．００（１Ｈ）
【０３８８】
（調製９）
（６Ｒ，７Ｒ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
調製１０の化合物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１．２５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物にジオキサン（１０ｍｌ）を添加した。溶液を真空下で再濃縮し、表題化合物を塩酸塩（１３５ｍｇ）として生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．０７〜２．１３（１Ｈ）、２．４１〜２．４４（１Ｈ）、３．５０〜３．５４（１Ｈ）、３．７８〜３．８２（１Ｈ）、４．２０〜４．２６（１Ｈ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ）、７．３５〜７．３７（１Ｈ）
【０３８９】
代替合成
メタノール（１６５ｍｌ）および水（１１ｍｌ）中の、調製３の化合物（１１．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ロジウムクロロ（ノルボルナジエン）二量体（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（Ｓｏｌｖｉａｓ  ＡＧ）（１８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素（×３）でパージし、水素雰囲気（２０バール）下、８０℃で１６時間加熱した。混合物をろ過し、メタノールで洗浄を済ませ、ろ液を真空濃縮した。残留物に塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１４ｍｌ）を添加した。溶液を真空濃縮し、残留物をイソプロパノール（２×５０ｍｌ）との共沸蒸留によって精製した。残留物を、イソプロパノール：水（６：１、１５０ｍｌ）から、また再度イソプロパノール：水（６：１、８０ｍｌ）から再結晶し、表題化合物（６．５ｇ）を塩酸塩として生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．９６〜２．０５（１Ｈ）、２．３０〜２．３８（１Ｈ）、３．６０〜３．６８（１Ｈ）、４．０８〜４．１５（１Ｈ）、４．８２〜４．８８（１Ｈ）、６．４５〜６．５０（１Ｈ）、６．９０〜６．９３（１Ｈ）、６．９７〜７．０１（１Ｈ）、７．１５〜７．１８（１Ｈ）
【０３９０】
（調製１０）
ｔｅｒｔ−ブチル［（６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］カルバメート
調製１１の化合物（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、０．１％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール（１００ｍｌ）中に溶解し、加熱および超音波処理をした。超臨界二酸化炭素／０．１％ジエチルアミンを含有するイソプロパノール［８５：１５］を移動相として使用する超臨界流体クロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩ、２５０×３０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍカラム、３５℃、１８０ｍｌ／分）によって溶液を精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物を所望の鏡像異性体として生じさせ、これをそのまま使用した。
【０３９１】
（調製１１）
ｔｅｒｔ−ブチル［７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−６−イル］カルバメート
メタノール（２０ｍｌ）中の調製１の化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）、続いて調製１４２の化合物（１．７１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮し、残留物にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、沈殿物をろ過によって収集し、真空炉中で乾燥し、表題化合物（５００ｍｇ）を生じさせ、これをそのまま使用した。
【０３９２】
（調製１２）
４−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ブタン−２−オン
アセトン（７５ｍｌ）中の調製１０６の化合物（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、続いて調製１０７の化合物（５．９ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．４６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（５．７ｇ）を生じさせ、調製１の化合物による還元的アミノ化のためにこれをそのまま使用した。
【０３９３】
（調製１３）
４−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の調製１４の化合物（２２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃かつ窒素下で、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、エタノール（０．２ｍｌ）でクエンチし、室温まで終夜加温させた。混合物を水とジエチルエーテルとに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ）を生じさせた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−１９１．３、期待値１９１．１。
【０３９４】
（調製１４）
２−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェノール
モルホリン（３０ｍｌ）中の調製１５の化合物（９５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物に水（５ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、真空炉中で乾燥し、表題化合物（１．２２ｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋２６４．０、期待値２６４．２。
【０３９５】
（調製１５）
４，４−ジメチルクロマン−２−オン
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の調製１０５の化合物（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（２．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、反応混合物を、窒素下、室温で６０時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを添加し、溶液を真空濃縮した。残留物を水とジクロロメタンとに分配し、２つの層を分離した。有機層を水でさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離シクロヘキサン：ジクロロメタン［３：１〜１：３］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．４ｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋１７７．２、期待値１７７．１。
【０３９６】
（調製１６）
４−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
アセトン（４９ｍｌ）中の調製１０８の化合物（１７．５ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、３３ｍｌ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を、０℃で６０分間、その後、室温で１８時間撹拌した。混合物に水（５００ｍｌ）を添加し、溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。水相を過剰なクエン酸水溶液で酸性化し、結果として生じた沈殿物をろ過によって収集した。固体を、水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および追加の水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、表題化合物（２０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９〜２．４１（３Ｈ）、６．７８〜６．９３（２Ｈ）、７．３４〜７．３８（１Ｈ）、７．４１〜７．４６（１Ｈ）、７．７７〜７．８３（１Ｈ）
【０３９７】
（調製１７）
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
アセトン（２０ｍｌ）中の調製１１０の化合物（９００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．９ｍｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。水相を塩酸（４Ｍ）で酸性化し、溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍｌ）、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および追加の水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（９００ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３１〜２．３４（３Ｈ）、６．７６〜６．８３（２Ｈ）、６．９２〜６．９９（１Ｈ）、７．２４〜７．２８（１Ｈ）、７．８２〜７．８８（１Ｈ）
【０３９８】
（調製１８）
４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
アセトン（５０ｍｌ）中の調製６０の化合物（３．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、６．６ｍｌ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で１時間、その後、室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、塩酸（４Ｍ）で酸性化した。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（２．９ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９〜２．４３（３Ｈ）、６．８１〜６．８９（１Ｈ）、７．２５〜７．３１（２Ｈ）、７．６７〜７．７７（１Ｈ）
【０３９９】
同様にして、次のものを調製した。
【０４００】
【化５１】
2010505938.tif 000084
【０４０１】
【表２９】
2010505938.tif 000085
【０４０２】
（調製１９）
４−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２９〜２．３１（３Ｈ）、６．６０〜６．６４（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．４３〜７．４６（１Ｈ）、７．５９〜７．６１（１Ｈ）、７．７０〜７．７２（１Ｈ）
【０４０３】
（調製２２）
４−ヒドロキシ−３−［３−オキソブト−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：２．３１〜２．３３（３Ｈ）、６．９７〜７．１０（２Ｈ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（１Ｈ）
【０４０４】
（調製２３）
４−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１４〜２．２０（３Ｈ）、２．２５〜２．３２（３Ｈ）、６．６９〜６．８０（２Ｈ）、７．１１〜７．１７（１Ｈ）、７．４１〜７．４７（１Ｈ）、７．８８〜７．９４（１Ｈ）
【０４０５】
（調製２４）
４−（２−メトキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２８〜２．３０（３Ｈ）、３．８３〜３．８６（３Ｈ）、６．７８〜６．８４（１Ｈ）、６．９５〜７．００（１Ｈ）、７．０５〜７．０９（１Ｈ）、７．３７〜７．４３（１Ｈ）、７．６４〜７．６９（１Ｈ）、７．７４〜７．８０（１Ｈ）
【０４０６】
（調製２５）
４−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２７〜２．２９（３Ｈ）、３．６８〜３．７１（３Ｈ）、６．８０〜６．８６（３Ｈ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ）、７．７２〜７．７８（１Ｈ）
【０４０７】
（調製２６）
４−（４−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３３〜２．３４（３Ｈ）、７．１０〜７．１５（３Ｈ）、７．６１〜７．６８（３Ｈ）
【０４０８】
（調製２７）
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３７〜２．３９（３Ｈ）、６．５６〜６．６４（２Ｈ）、６．７９〜６．８２（１Ｈ）、７．５５〜７．６０（１Ｈ）、７．８２〜７．８５（１Ｈ）
【０４０９】
（調製３２）
４−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４〜２．４７（３Ｈ）、７．０２〜７．０６（１Ｈ）、７．１３〜７．１９（１Ｈ）、７．４７〜７．５２（１Ｈ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ）、７．７８〜７．８４（１Ｈ）
【０４１０】
（調製３５）
４−（４−ニトロフェニル）ブト−３−エン−２−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の調製１４５の化合物（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、調製１５０の化合物（８．４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、その後、冷却し、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで細砕し、その後、シリカプラグに装填し、ジエチルエーテルで溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルで溶離するシリカプラグを使用してさらに精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２．４ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９〜２．４１（３Ｈ）、６．７８〜６．８０（１Ｈ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ）、７．６５〜７．６７（２Ｈ）、８．２０〜８．２２
【０４１１】
同様にして、次のものを調製した。
【０４１２】
【化５２】
2010505938.tif 000086
【０４１３】
【表３０】
2010505938.tif 000087
【０４１４】
（調製３７）
４−（３−ニトロフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９〜２．４１（３Ｈ）、６．７８〜６．８２（１Ｈ）、７．５６〜７．５９（１Ｈ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）、８．１８〜８．２１（１Ｈ）、８．３８〜８．４０（１Ｈ）
【０４１５】
（調製３８）
４−（２−ニトロフェニル）ブト−３−エン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４０〜２．４１（３Ｈ）、６．５６〜６．６０（１Ｈ）、７．４２〜７．４６（１Ｈ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ）、７．６２〜７．６５（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ）
【０４１６】
（調製３９）
４−［３−オキソブト−１−エン−１−イル］安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１７〜２．１９（３Ｈ）、６．８５〜６．８８（１Ｈ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ）、７．７９〜７．８１（２Ｈ）、７．９１〜７．９３（２Ｈ）
【０４１７】
（調製４０）
３−［３−オキソブト−１−エン−１−イル］安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３９〜２．４１（３Ｈ）、６．８０〜６．８３（１Ｈ）、７．５１〜７．５４（２Ｈ）、７．６６〜７．６９（１Ｈ）、７．８５〜７．８７（１Ｈ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ）、８．２３〜８．２５（１Ｈ）
【０４１８】
（調製４１）
４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
酢酸エチル（５００ｍｌ）中のパラジウム（アルミナ上５％、５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素（６０ｐｓｉ）下、４０分間撹拌した。この懸濁液に調製１００の化合物（５０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５ｐｓｉで２時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ、１ｋｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残留物をジエチルエーテル／ペンタンで細砕し、表題化合物ＰＦ−０１８９６７０２−００（１０．３ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１８〜２．１９（３Ｈ）、２．８０〜２．９５（４Ｈ）、６．７５〜６．８５（２Ｈ）、７．００〜７．１１（２Ｈ）
【０４１９】
（調製４２）
４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
酢酸エチル（４０ｍｌ）中の調製１７の化合物（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭酸ストロンチウム上２ｗｔ％、８００ｍｇ）の混合物を、水素（１気圧）下、室温で１８時間撹拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン［２０：８０、２０ｍｌ］中に溶解し、勾配溶離酢酸エチル：シクロヘキサン［２０：８０〜３０：７０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．２ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４６〜１．５１（３Ｈ）、１．７０〜１．８０（１Ｈ）、１．９０〜２．００（１Ｈ）、２．５８〜２．６２（１Ｈ）、２．８５〜２．９５（１Ｈ）、６．７２〜６．８０（３Ｈ）
【０４２０】
（調製４３）
４−（２−メチルフェニル）ブタン−２−オン
酢酸エチル（２５ｍｌ）中の調製３６の化合物（８４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（５気圧）下、４０℃で６０時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物に酢酸エチル：シクロヘキサン［１：３、３０ｍｌ］を添加した。溶液をシリカプラグに装填し、酢酸エチル：シクロヘキサン［１：３、３００ｍｌ］で溶離した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物（５５６ｍｇ）を生じさせた。
【０４２１】
下記は、調製４１〜４３と同様の方法によって調製した。
【０４２２】
【化５３】
2010505938.tif 000088
【０４２３】
【表３１】
2010505938.tif 000089
【０４２４】
（調製４４）
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．０８〜２．１２（３Ｈ）、２．７９〜２．８４（２Ｈ）、２．８７〜２．９２（２Ｈ）、７．３４〜７．３８（１Ｈ）、７．４９〜７．５４（１Ｈ）
【０４２５】
（調製４５）
４−（２，４−ジクロロフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．１０〜２．１２（３Ｈ）、２．７４〜２．７９（２Ｈ）、２．８８〜２．９３（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）、７．２３〜７．２７（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）
【０４２６】
（調製４６）
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４〜２．１６（３Ｈ）、２．７６〜２．８２（２Ｈ）、２．９２〜２．９８（２Ｈ）、７．３５〜７．４１（２Ｈ）、７．４２〜７．４８（２Ｈ）
【０４２７】
（調製４７）
４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．１５〜２．１７（３Ｈ）、２．７０〜２．７６（２Ｈ）、２．９８〜３．０４（２Ｈ）、７．０１〜７．０７（１Ｈ）、７．１９〜７．２３（２Ｈ）
【０４２８】
（調製４９）
４−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１１〜２．１３（３Ｈ）、２．７０〜２．７３（２Ｈ）、２．９５〜２．９９（２Ｈ）、６．７８〜６．８０（１Ｈ）、６．８７〜６．８９（１Ｈ）、７．０５〜７．０７（１Ｈ）
【０４２９】
（調製５０）
４−（３−オキソブチル）安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．１６〜２．１８（３Ｈ）、２．８０〜２．８３（２Ｈ）、２．８９〜２．９２（２Ｈ）、７．３０〜７．３２（２Ｈ）、７．９０〜７．９３（２Ｈ）
【０４３０】
（調製５１）
３−（３−オキソブチル）安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６〜２．１８（３Ｈ）、２．７９〜２．８２（２Ｈ）、２．９５〜２．９８（２Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．４１〜７．４４（１Ｈ）、７．９４〜７．９６（２Ｈ）
【０４３１】
（調製５２）
４−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２０〜２．２２（３Ｈ）、２．７４〜２．７７（２Ｈ）、２．８７〜２．８９（２Ｈ）、６．７０〜６．７３（１Ｈ）、６．７９〜６．８２（１Ｈ）
【０４３２】
（調製５３）
４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
実験値ＭＨ＋２３３．２、期待値２３３．０。
【０４３３】
（調製５４）
４−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１７〜２．１９（３Ｈ）、２．７６〜２．７９（２Ｈ）、２．８１〜２．８３（２Ｈ）、６．８０〜６．８２（１Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）、７．２９〜７．３１（１Ｈ）
【０４３４】
（調製５５）
４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブタン−２−オン
トルエン（４ｍｌ）中の調製１１７の化合物（４４２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（濃縮物、０．９ｍｌ）の混合物に、０℃で、トルエン（２ｍｌ）中の調製１１８の化合物（１１６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離シクロヘキサン：ジクロロメタン［３：１〜０：１］のカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、５ｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１２８ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９〜２．１０（３Ｈ）、２．１８〜２．２０（６Ｈ）、２．６１〜２．７２（４Ｈ）、４．６１〜４．６２（１Ｈ）、６．７８〜６．７９（２Ｈ）
【０４３５】
（調製５６）
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
トルエン（２５ｍｌ）中の調製１５６の化合物（５．８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、濃硫酸（１．１ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、トルエン（５ｍｌ）中の調製１１８の化合物（３．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物に水（２５ｍｌ）を添加し、２つの層を分離した。有機相を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン［１０：９０、５ｍｌ］中に溶解し、勾配溶離酢酸エチル：シクロヘキサン［５：９５〜２０：８０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（７４７ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．１０〜２．１２（３Ｈ）、２．７５〜２．７８（４Ｈ）、６．７７〜６．８０（２Ｈ）、６．８４〜６．８６（１Ｈ）
【０４３６】
同様にして、次のものを調製した。
【０４３７】
【化５４】
2010505938.tif 000090
【０４３８】
【表３２】
2010505938.tif 000091
【０４３９】
（調製５７）
４−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５〜２．１８（３Ｈ）、２．７０〜２．７３（２Ｈ）、２．８２〜２．８５（２Ｈ）、６．６５〜６．６９（１Ｈ）、６．８０〜６．８４（１Ｈ）
【０４４０】
（調製５８）
４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６〜２．１８（３Ｈ）、２．７１〜２．７５（２Ｈ）、２．８０〜２．８４（２Ｈ）、６．５０〜６．５４（２Ｈ）、６．９８〜７．０１（１Ｈ）
【０４４１】
（調製５９）
３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の調製１２３の化合物（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃かつ窒素下で、シリンジを介し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１６．２ｍｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで終夜加温させ、その後、水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を真空濃縮し、塩酸（２Ｍ）の添加によって残留物を酸性化した。沈殿物をろ過によって収集し、真空乾燥し、表題化合物（１．１３ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２〜７．１７（１Ｈ）、７．６９〜７．９８（２Ｈ）、９．８６〜９．９７（１Ｈ）
【０４４２】
（調製６０）
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の調製１３２の化合物（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃かつ窒素下で、シリンジを介し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３０．７ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に水（２００ｍｌ）を添加し、溶液を真空濃縮した。残留物を過剰な塩酸（２Ｍ）で酸性化し、ジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（３．０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７７〜６．８３（１Ｈ）、７．３４〜７．４０（１Ｈ）、９．７７〜９．７９（１Ｈ）
【０４４３】
同様にして、調製１３３の化合物から、次のものを調製した。
【０４４４】
（調製６１）
２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８７〜６．９３（１Ｈ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ）、７．４８〜７．５３（１Ｈ）、９．９４〜９．９７（１Ｈ）
【０４４５】
（調製６２）
Ｎ−［２−（３−オキソブチル）フェニル］メタンスルホンアミド
調製６４の化合物（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％、１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２８．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を窒素でパージし、脱気した後、調製１３９の化合物（０．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、電子レンジ（３００Ｗ）中、１２０℃で２０分間加熱した。混合物を真空濃縮し、残留物に水（１０ｍｌ）を添加した。溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩酸（０．１Ｍ）および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、勾配溶離シクロヘキサン：酢酸エチル［８８：１２〜０：１００］のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）４０Ｓカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル［８８：１２］でコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１６０ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１２〜２．１５（３Ｈ）、２．８４〜２．９３（４Ｈ）、３．０２〜３．０６（３Ｈ）、７．１２〜７．１８（１Ｈ）、７．１９〜７．２５（１Ｈ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ）、８．２４〜８．３３（１Ｈ）
【０４４６】
同様にして、調製１６５の化合物から、次のものを調製した。
【０４４７】
（調製６３）
４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１７〜２．１９（３Ｈ）、２．７５〜２．７９（２Ｈ）、２．８１〜２．８５（２Ｈ）、６．６５〜６．６８（２Ｈ）、６．７６〜６．７８（１Ｈ）、７．１３〜７．１６（１Ｈ）
【０４４８】
（調製６４）
Ｎ−（２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
ピリジン（８ｍｌ）中の調製１３５の化合物（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に調製１７４の化合物（０．７ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物に水を添加した。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を塩酸（２Ｍ）で酸性化し、炭酸水素ナトリウムで中和し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物にジクロロメタン（４ｍｌ）を添加し、上澄み液を除去し、シクロヘキサンと層状にし、ここから終夜固体を結晶させた。結晶性固体をろ過し、乾燥し、表題化合物（１．２ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９８〜３．０２（３Ｈ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ）、７．３５〜７．４２（１Ｈ）、７．６３〜７．６７（１Ｈ）、７．８０〜７．８５（１Ｈ）
【０４４９】
（調製６５）
Ｎ−｛２−［３−オキソブト−１−エン−１−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）中の調製６４の化合物（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％、８７４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、調製１１８の化合物（０．５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．０８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８１８ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を窒素でパージし、混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、室温で１８時間撹拌した。混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空濃縮し、粗生成物を生じさせた。残留物を、勾配溶離シクロヘキサン：酢酸エチル［８０：２０〜０：１００］のカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０ｇ、ジクロロメタンでコンディショニングしたもの）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（５１４ｍｇ）を生じさせた。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−２３７．９、期待値２３８．１。
【０４５０】
（調製６６）
４−（２−イソプロポキシフェニル）ブタン−２−オン
アセトン（７５０ｍｌ）中の調製４１の化合物（３１．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２６．０ｇ、３８６．０ｍｍｏｌ）および調製１６７の化合物（３８．５ｍｌ、３８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（７００ｍｌ）と酢酸エチル（６００ｍｌ）とに分配した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮し、表題化合物（４１．０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３０（６Ｈ）、２．０９〜２．１０（３Ｈ）、２．６１〜２．６８（２Ｈ）、２．９０〜２．９８（２Ｈ）、４．５０〜４．６０（１Ｈ）、６．７８〜６．８２（２Ｈ）、７．０９〜７．１５（２Ｈ）
【０４５１】
（調製６７）
７−ヒドロキシ−６−｛［１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（５ｍｌ）中の調製９の化合物（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および調製３５の化合物（２６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、６０℃で５日間加熱した。冷却後、クエン酸（５００ｍｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物に、水（０．２ｍｌ）、続いて過剰な炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ（１０ｇ）にあらかじめ吸収させ、ジクロロメタン：メタノール中の２．５％アンモニア［４：１］で溶離するシリカプラグ（１０ｇ）を通過させた。ろ液を真空濃縮し、残留物をトルエンで洗浄し、乾燥し、表題化合物（６００ｍｇ）を生じさせ、これをそのまま使用した。
【０４５２】
同様にして、調製３７の化合物から、次のものを調製した。
【０４５３】
（調製６８）
７−ヒドロキシ−６−｛［１−メチル−３−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
次の反応段階において、表題化合物をそのまま使用した。
【０４５４】
（調製６９）
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（２００ｍｌ）中の調製１００の化合物（７．１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、調製１の化合物（１０．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残留物をメタノールと共沸させ、溶液を真空濃縮し、表題化合物（２２．５ｇ）を４個のジアステレオ異性体の混合物として生じさせた。
実験値ＭＨ＋３６８．１、期待値３６８．２。
【０４５５】
（調製７０）
４−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の調製４１の化合物（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の調製１４８の化合物（４．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、窒素流下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：シクロヘキサン［５：９５］中に溶解し、勾配溶離酢酸エチル：シクロヘキサン［２：９８〜２０：８０］の自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６５ｉシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（３．７ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１８〜２．２０（３Ｈ）、２．７７〜２．８０（２Ｈ）、２．８８〜２．９１（２Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）
【０４５６】
（調製７１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（３−オキソブチル）フェニル］アセトアミド
メタノール（１０ｍｌ）中の調製７８の化合物（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物にジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加した。溶液を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６〜２．１９（３Ｈ）、２．７８〜２．８２（２Ｈ）、２．９７〜３．００（２Ｈ）、７．１７〜７．２０（２Ｈ）、７．６０〜７．６５（２Ｈ）
【０４５７】
同様にして、次のものを調製した。
【０４５８】
【化５５】
2010505938.tif 000092
【０４５９】
【表３３】
2010505938.tif 000093
【０４６０】
（調製７２）
Ｎ−［２−（３−オキソブチル）フェニル］エタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０〜１．４４（３Ｈ）、２．１２〜２．１４（３Ｈ）、２．８６〜２．８９（４Ｈ）、３．１７〜３．２１（２Ｈ）、７．１１〜７．１６（２Ｈ）、７．１８〜７．２１（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）
【０４６１】
（調製７３）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−オキソブチル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１３〜２．１５（３Ｈ）、２．７６〜２．８０（２Ｈ）、２．８７〜２．９１（２Ｈ）、７．０４〜７．０６（１Ｈ）、７．２７〜７．３０（１Ｈ）、７．３９〜７．４３（２Ｈ）
【０４６２】
（調製７４）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（３−オキソブチル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５〜２．１８（３Ｈ）、２．７６〜２．８０（２Ｈ）、２．８４〜２．８８（２Ｈ）、７．２０〜７．２３（２Ｈ）、７．４３〜７．４６（２Ｈ）
【０４６３】
（調製７５）
Ｎ−［３−（３−オキソブチル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．２５（３Ｈ）、２．１０〜２．１３（３Ｈ）、２．３７〜２．４０（２Ｈ）、２．７６〜２．７９（２Ｈ）、２．８１〜２．８４（２Ｈ）、６．９０〜６．９３（１Ｈ）、７．１５〜７．１９（２Ｈ）、７．２６〜７．２８（１Ｈ）
【０４６４】
（調製７６）
Ｎ−［２−（３−オキソブチル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１３〜２．１５（３Ｈ）、２．２８〜２．３０（３Ｈ）、２．８０〜２．８３（２Ｈ）、２．８９〜２．９２（２Ｈ）、７．０３〜７．０７（１Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）、７．４３〜７．４６（１Ｈ）、７．６２〜７．６４（１Ｈ）
【０４６５】
（調製７７）
Ｎ−［３−（３−オキソブチル）フェニル］メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６〜２．１８（３Ｈ）、２．７６〜２．７９（２Ｈ）、２．８４〜２．８７（２Ｈ）、２．９９〜３．０１（３Ｈ）、７．００〜７．０５（３Ｈ）、７．２２〜７．２５（１Ｈ）
【０４６６】
（調製７８）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製８３の化合物（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５３４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴中で冷却した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製１７３の化合物（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した後、過剰な炭酸水素ナトリウムを添加した。１８時間撹拌後、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、２つの層を分離した。有機相を真空濃縮し、表題化合物（４００ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．２３（３Ｈ）、１．９４〜１．９８（２Ｈ）、２．６８〜２．７２（２Ｈ）、３．９４〜４．００（４Ｈ）、７．２０〜７．２５（２Ｈ）、７．４０〜７．４５（２Ｈ）
【０４６７】
同様にして、適切な酸塩化物または酸無水物を使用し、次のものを調製した。
【０４６８】
【化５６】
2010505938.tif 000094
【０４６９】
【表３４】
2010505938.tif 000095
【０４７０】
（調製７９）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．３９（３Ｈ）、１．９５〜１．９９（２Ｈ）、２．６９〜２．７３（２Ｈ）、３．９６〜４．００（４Ｈ）、７．２６〜７．２９（１Ｈ）、６．３８〜６．４２（２Ｈ）、８．６０〜８．６２（１Ｈ）
【０４７１】
（調製８０）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．３９（３Ｈ）、１．９０〜１．９４（２Ｈ）、２．６８〜２．７３（２Ｈ）、３．９６〜４．００（４Ｈ）、７．１９〜７．２２（２Ｈ）、７．４４〜７．４７（２Ｈ）
【０４７２】
（調製８１）
Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８〜１．１２（３Ｈ）、１．３８〜１．４０（３Ｈ）、１．９５〜１．９９（２Ｈ）、２．３６〜２．４０（２Ｈ）、２．６５〜２．７０（２Ｈ）、３．９０〜３．９６（４Ｈ）、６．９１〜６．９４（１Ｈ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ）、７．２２〜７．２８（２Ｈ）
【０４７３】
（調製８２）
Ｎ−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６〜１．３８（３Ｈ）、１．９４〜１．９８（２Ｈ）、２．０９〜２．１１（３Ｈ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ）、３．９０〜３．９４（２Ｈ）、４．００〜４．０３（２Ｈ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ）、７．１０〜７．１３（１Ｈ）、７．４２〜７．４５（１Ｈ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ）
【０４７４】
（調製８３）
２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アニリン
メタノール（７５ｍｌ）中の調製８６の化合物（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム触媒（炭素上１０％）を使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置（１ｍｌ／分、１気圧、室温）に貫流させた。溶液を真空濃縮し、表題化合物（５００ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８〜１．４０（３Ｈ）、１．９２〜１．９７（２Ｈ）、２．５８〜２．６２（２Ｈ）、４．００〜４．０４（４Ｈ）、６．６７〜６．７３（２Ｈ）、７．０１〜７．０４（２Ｈ）
【０４７５】
同様にして、次のものを調製した。
【０４７６】
【化５７】
2010505938.tif 000096
【０４７７】
【表３５】
2010505938.tif 000097
【０４７８】
（調製８４）
３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アニリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．３９（３Ｈ）、１．９０〜１．９４（２Ｈ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ）、３．９６〜４．００（４Ｈ）、６．４９〜６．５２（２Ｈ）、６．６０〜６．６２（１Ｈ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ）
【０４７９】
（調製８５）
４−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アニリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．３９（３Ｈ）、１．８８〜１．９２（２Ｈ）、２．５９〜２．６３（２Ｈ）、３．９７〜４．００（４Ｈ）、６．６０〜６．６３（２Ｈ）、６．９８〜７．００（２Ｈ）
【０４８０】
（調製８６）
２−メチル−２−［２−（２−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−ジオキソラン
トルエン（５０ｍｌ）中の、調製３８の化合物（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置中で５時間加熱還流した。冷却後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）および水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、真空濃縮し、表題化合物（２．２ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８〜２．６１（３Ｈ）、４．００〜４．０５（４Ｈ）、６．０５〜６．０９（１Ｈ）、７．１４〜７．１８（１Ｈ）、７．５５〜７．５７（１Ｈ）、７．６４〜７．６８（２Ｈ）、７．９５〜７．９７（１Ｈ）
【０４８１】
同様にして、次のものを調製した。
【０４８２】
【化５８】
2010505938.tif 000098
【０４８３】
【表３６】
2010505938.tif 000099
【０４８４】
（調製８７）
２−メチル−２−［２−（３−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−ジオキソラン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８〜１．６０（３Ｈ）、３．９２〜３．９７（２Ｈ）、４．００〜４．０４（２Ｈ）、６．２６〜６．３０（１Ｈ）、６．７６〜６．８０（１Ｈ）、７．４８〜７．５１（１Ｈ）、７．６５〜７．６８（１Ｈ）、８．０８〜８．１１（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）
【０４８５】
（調製８８）
２−メチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−ジオキソラン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５９〜２．６１（３Ｈ）、３．９５〜３．９９（２Ｈ）、４．００〜４．０５（２Ｈ）、６．３０〜６．３４（１Ｈ）、６．７６〜６．８０（１Ｈ）、７．５２〜７．５５（２Ｈ）、８．１７〜８．２０（２Ｈ）
【０４８６】
（調製８９）
４−（３−オキソブチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の調製１５２の化合物（０．６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、調製９１の化合物（３６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その後、水（２×２ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（６７０ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０５〜４．１１（１Ｈ）、７．２５〜７．３０（２Ｈ）、７．６９〜７．７５（２Ｈ）
【０４８７】
同様にして、調製９２および調製１７５の化合物から、次のものを調製した。
【０４８８】
（調製９０）
Ｎ−メチル−３−（３−オキソブチル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０〜２．１２（３Ｈ）、２．７５〜２．７９（２Ｈ）、２．８５〜２．８９（２Ｈ）、２．９６〜２．９８（３Ｈ）、７．２６〜７．２９（２Ｈ）、７．５４〜７．５７（１Ｈ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ）
【０４８９】
（実施例９１）
４−（３−オキソブチル）ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の調製５０の化合物（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０μｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、調製１４７の化合物（０．９ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、表題化合物（１．３ｇ）を生じさせ、これをそのまま使用した。
【０４９０】
同様にして、調製５１の化合物および調製１４７の化合物から、次のものを調製した。
【０４９１】
（調製９２）
３−（３−オキソブチル）ベンゾイルクロリド
【０４９２】
（調製９３）
Ｎ−｛２−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝エタンスルホンアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製８３の化合物（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．４ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製１５５の化合物（０．２ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分間撹拌後、反応混合物を室温まで加温させ、さらに２時間撹拌した。過剰な炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を１８時間撹拌した後、水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。２つの層を分離し、有機相を真空濃縮し、表題化合物（４００ｍｇ）を生じさせ、これをそのまま使用した。
【０４９３】
同様にして、調製８４の化合物および調製１７４の化合物から、次のものを調製した。
【０４９４】
（調製９４）
Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４９５】
（調製９５）
Ｎ−シクロプロピル−４−（３−オキソブチル）ベンズアミド
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の調製５０の化合物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１５１μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に調製１６０の化合物（５１１μｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（６５ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．５９〜０．６４（２Ｈ）、０．８２〜０．８７（２Ｈ）、２．１５〜２．１７（３Ｈ）、２．７０〜２．７４（２Ｈ）、２．８８〜２．９５（３Ｈ）、７．２０〜７．２３（２Ｈ）、７．６１〜７．６３（２Ｈ）
【０４９６】
（調製９６）
３−（３−オキソブチル）ベンズアミド
アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、１７．５ｍｌ）中の調製９２の化合物（３０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌した。混合物を水（２×２ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４〜２．１６（３Ｈ）、２．７８〜２．８２（２Ｈ）、２．９５〜２．９９（２Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）、７．９０〜７．９２（２Ｈ）
【０４９７】
同様にして、調製９１の化合物から、次のものを調製した。
【０４９８】
（調製９７）
４−（３−オキソブチル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６〜２．１８（３Ｈ）、２．７８〜２．８１（２Ｈ）、２．９７〜３．００（２Ｈ）、７．３０〜７．３２（２Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）
【０４９９】
（調製９８）
４−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の調製１４９の化合物（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および調製１５０の化合物（６３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１００ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４０〜２．４２（３Ｈ）、６．６１〜６．６４（１Ｈ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ）、７．４０〜７．４５（２Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）
【０５００】
同様にして、調製１６９から、次のものを調製した。
【０５０１】
（調製９９）
４−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オン
実験値ＭＨ＋２３３．２、期待値２３３．０。
【０５０２】
（調製１００）
４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
アセトン（７００ｍｌ）中の調製１０９の化合物（１５０．０ｇ、１．２ｍｏｌ）の溶液に、０℃かつ窒素下で、混合物の温度が１０℃を下回っていることを確実にしながら、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１３５０ｍｌ）を慎重に添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１８時間撹拌した。混合物に塩酸（３Ｎ、６００ｍｌ）を添加し、結果として生じた固体を、窒素下、ろ過によって収集した。固体を、水（３×３００ｍｌおよび１×５００ｍｌ）、続いてシクロヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥した。残留物をシクロヘキサン（７５０ｍｌ）中で２日間スラリー化し、ろ過し、シクロヘキサン（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮し、表題化合物（１５５．０ｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３７〜２．３９（３Ｈ）、６．８１〜６．８３（１Ｈ）、６．８３〜６．８６（２Ｈ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ）、７．５１〜７．５３（１Ｈ）、７．９３〜７．９６（１Ｈ）
【０５０３】
（調製１０１）
Ｎ−［４−（３−オキソブチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（８．５ｍｌ）中の調製１０３の化合物（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、調製１６１の化合物（１９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流し、その後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋３０４．２、期待値３０４．１。
【０５０４】
（調製１０２）
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［４−（３−オキソブチル）フェニル］メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（８．５ｍｌ）中の調製１０３の化合物（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、調製１６２の化合物（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残留物にメタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をさらに１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１０３ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０８〜２．１０（３Ｈ）、２．７２〜２．７５（４Ｈ）、７．１０〜７．１３（２Ｈ）、６．４０〜６．４２（２Ｈ）
【０５０５】
（調製１０３）
４−（４−アミノ−フェニル）−ブタン−２−オン
エタノール（５ｍｌ）中の調製１００の化合物（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％、１５ｍｇ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１１４ｍｇ）を生じさせた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０５〜２．０７（３Ｈ）、２．５６〜２．６０（２Ｈ）、２．６０〜２．６４（２Ｈ）、６．４２〜６．４４（２Ｈ）、６．８０〜６．８２（２Ｈ）
【０５０６】
（調製１０４）
４−イソプロポキシ−フェニルブタノン
アセトン（３０ｍｌ）中の調製１０６の化合物（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、調製１４３の化合物（１．１５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、その後、水の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（１．２５ｇ）を生じさせ、これをそのまま使用した。
【０５０７】
（調製１０５）
フェニル３−メチルブト−２−エノアート
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の調製１７６の化合物（６．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）および調製１４４の化合物（８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄を済ませた。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を生じさせた。
実験値ＭＨ＋１７７．３、期待値１７７．１。
【０５０８】
下記の化合物は、商業的に得ることができる。
【０５０９】
【表３７−１】
2010505938.tif 000100
【０５１０】
【表３７−２】
2010505938.tif 000101
供給源１  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ
供給源２  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．、Ｗｅｓｌｅｙ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｏｌｄ  Ｇｌｏｓｓｏｐ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＳＫ１３  ７ＲＹ、ＵＫ
供給源３  Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．、１７２  Ｅ．Ａｕｒｏｒａ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＴ、０６７０８、ＵＳＡ
供給源４  Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＳＫ６  ２ＱＲ、ＵＫ
供給源５  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．、Ｎｅｗｇａｔｅ、Ｗｈｉｔｅ  Ｌｕｎｄ、Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、ＬＡ３  ３ＢＮ、ＵＫ
供給源６  ＡＳＤＩ  Ｉｎｃ、６０１  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ  Ｂｌｖｄ．、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ、１９７１１、ＵＳＡ
【０５１１】
（調製１６８）
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
この化合物は、ＷＯ９９４６２６６Ａ１実施例４に記述されている方法に従って調製した。
【０５１２】
（調製１６９）
２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、（１２）、２０６２〜２０６５に記述されている方法に従って調製した。
【０５１３】
（調製１７０）
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ブタン−２−オン
この化合物は、ＷＯ０２７９１４３Ａ１調製１４０に記述されている方法に従って調製した。
【０５１４】
（調製１７１）
４−（３−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−２−オン
この化合物は、ＷＯ０２０８１８８Ａ１実施例１ステップ１に記述されている方法に従って調製した。
【０５１５】
（調製１７２）
３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
この化合物は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ、１９７３、５１、３７５６〜３７６４に記述されている方法に従って調製した。
【０５１６】
下記の化合物は、商業的に得ることができる。
【０５１７】
【表３８】
2010505938.tif 000102
供給源１  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＰＯ  Ｂｏｘ  １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ
【国際調査報告】
2010505938.tif 000105
2010505938.tif 000106
2010505938.tif 000107