(57)【要約】  本発明は、ロチゴチン含有組成物、及びロチゴチンを含む経皮貼付剤の製造するためのロチゴチン含有組成物の使用に関する。該組成物は、アクリル系感圧接着剤及びシロキサン感圧接着剤である２類の接着剤及びポリビニルピロリドンから特定の重量比で組み合わせてなる混合マトリックスに基いて（１）混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が約１〜２５％であり、（２）混合システムにおけるシロキサン感圧接着剤の重量比が約６５〜９８％であり、及び（３）混合システムにおけるポリビニルピロリドンの重量比は約１〜１０％であり、並びに、組成物の総重量で、ロチゴチンの含有量は約１〜４０％である。本発明は、さらに、該組成物を含む改善されたロチゴチン経皮貼付剤に関する。該貼付剤は、ロチゴチンの溶解、放出及び投与初期の薬物の透過量の面で改善された優れる性能を有する。
2010532390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量で６０〜９９％、好ましくは７０〜９５％、より好ましくは７５〜９０％、特に好ましくは７９〜８４％のアクリル系感圧接着剤及びシロキサン感圧接着剤である２類の接着剤、並びにポリビニルピロリドンを特定の重量比で組み合わせてなるマトリックス混合システムを含む、ロチゴチン含有組成物であって、
（１）混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が約１〜２５％であり、
（２）混合システムにおけるシロキサン感圧接着剤の重量比が約６５〜９８％であり、及び
（３）混合システムにおけるポリビニルピロリドンの重量比が約１〜１０％、並びに、
組成物の総重量でロチゴチンの含有量が約１〜４０％であるロチゴチン含有組成物。
【請求項２】
前記混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が、約３〜２２％、より好ましくは約４〜２０％、特に好ましくは約５〜１９％、さらに好ましくは約６〜１２．５％である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記混合システムにおけるシロキサン感圧接着剤の重量比が、約７０〜９６％、より好ましくは約７５〜９５％、特に好ましくは約７９〜９４％、さらに好ましくは約８６．５〜９３％である請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記混合システムにおけるポリビニルピロリドンの重量比が、約１〜８％、より好ましくは約１〜５％、特に好ましくは約１〜２％、さらに好ましくは約１〜１．５％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ロチゴチンの含有量が、好ましくは約３〜２０％、より好ましくは約５〜１５％、特に好ましくは約８〜１１％である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
さらに、経皮吸收促進剤及び酸化防止剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物重量で約７５〜９０％、特に約７９〜８４％の前記マトリックス混合システム、及び約５〜１１％、特に８〜１０％の経皮吸收促進剤を含む請求項６に記載の組成物であって、前記混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が約５〜１９％、特に６〜１２．５％であり、前記混合システムにおけるシロキサン感圧接着剤の重量比が約７９〜９４％、特に約８６．５〜９３％であり、前記混合システムにおけるポリビニルピロリドンの重量比が約１〜２％、特に約１〜１．５％であり、組成物の総重量でロチゴチンの含有量が約５〜１５％、特に約８〜１１％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記経皮吸收促進剤は、界面活性剤と、アルコール系、多価アルコール系、エステル系、ジメチルスルホキシド及びその類似物、脂肪酸、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステル、アゾン系化合物及びピロリドン誘導体、サリチル酸、テルペン系化合物を含む有機溶媒類とから選ばれ、好ましくはミリスチン酸イソプロピルエステル、ラウリン酸又はＮ−メチルピロリドンである請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
前記酸化防止剤が、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、メタ亜硫酸ナトリウム又はその混合物から選ばれ、好ましくはビタミンＥ、アスコルビン酸パルミチン酸エステルである請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アクリル系感圧接着剤が、アクリル系感圧ポリマー又はアクリル系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂との組合せから選ばれ、好ましくはアクリル系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂との組合である請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アクリル感圧ポリマーが、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、又はイソオクチルアクリレート、ブチルアクリレート、ビニルアセテート、メチルアクリレート、スチレン、アクリロニトリル、メチルメタアクリレート、エチルメタアクリレート、ｎ−ブチルメタアクリレート、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、β−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、β−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−メチロールアクリルアミドのうちの少なくとも２種のモノマーから共重合されてなり、好ましくはブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、ビニルアセテート、アクリルアミド、及びα−メタアクリル酸モノマーから共重合されてなる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００、  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＬ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ＰＯ及びその混合物から選ばれ、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記シロキサン感圧接着剤が、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４６００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４５００シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４４００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４３００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４２００シリーズ、及びＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４１００シリーズのシロキサン感圧接着剤及びその混合物から選ばれ、好ましくはＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４２００シリーズ  又は  ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４１００シリーズである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリビニルピロリドンが、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０から選ばれ、好ましくはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  又は  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ロチゴチンが、ロチゴチン遊離塩基又はロチゴチンの薬学的に許容されうる塩から選ばれ、好ましくはロチゴチン塩基である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
薬物貯蔵層が請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物を含むことを特徴とするロチゴチンを含む経皮貼付剤。
【請求項１７】
前記貼付剤は複合層構造を有し、少なくとも支持層、活性成分であるロチゴチンを含む薬物貯蔵層及び薬物貯蔵層の上に覆われる保護層を含む請求項１６に記載の貼付剤。
【請求項１８】
ロチゴチンを含む経皮貼付剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のロチゴチン含有組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロチゴチン含有組成物、及びロチゴチンを含む経皮貼付剤を製造するためのロチゴチン含有組成物の使用に関する。該組成物は、アクリル系感圧接着剤及びシリコーン感圧接着剤の組み合わせ及びポリビニルピロリドンを特定の重量比で含んでなる混合マトリックスに基づく。本発明は、さらに、該組成物を含む改善されたロチゴチン経皮貼付剤に関する。該貼付剤はロチゴチンの溶解、放出及び投与初期の薬物の透過量の面で改善された優れる性能を有する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチン（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）は、１種の非ジヒドロエルゴトキシンＤ３／Ｄ２／Ｄ１  ドーパミンレセプターアゴニストである。長期研究により、ロチゴチンは多くの中枢神経及び精神系統疾患に対して治療作用があることを発見した。今まで、ロチゴチンは、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、精神分裂症、憂鬱病等の治療又は症状改善及びパーキンソン病の予防性治療（ＷＯ２００５／０６３２３７）に対して優れた効果を有することが知られている。特に、パーキンソン病に対する治療及び症状改善効果はすでに大量の動物模型研究及び臨床実験に確認された（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．６５  Ｓｕｐｐｌ１：  Ｓ３−Ｓ５／ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｖｏｌ．  ９  Ｎｏ．２  Ｐ１４７−１５４；ＡＲＣＨ  ＮＥＵＲＯＬ，  Ｖｏｌ．６０，  Ｄｅｃ．２００３：  １７２１−２８）。最初、ロチゴチンは経口製剤に調製されたが、該製品は経口投与された後、高すぎるクリアランス及び相対的に短い有効期間を示し、治療効果が生じる薬物血中濃度に達することができないか、又は頻繁に投与しなければならないので実際に応用されることが困難となる（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．６５  Ｓｕｐｐｌ１：  Ｓ３−Ｓ５）。そのため、それを経皮貼付剤に調製することは試みられた。
【０００３】
ＷＯ９９／４９８５２には、アクリレート又はシロキサンを基礎とした、ロチゴチンを含む経皮投与システムを開示した。該システムに用いられる接着剤はアクリレート又はシリコーンであり、それらはそれぞれ活性薬物と単一接着剤を使用するシステムを組み合わせる。ここで、アクリレートを接着剤組成とするシステムは、その薬物放出率が低い。シリコーンを接着剤組成とするシステムは、その薬物負荷量が小さく、製品の薬物初期放出量は低い。
【０００４】
ＷＯ２００２／０８９７７８は、抗パーキンソン病の薬物を製造するための、シリコーンを基剤とする経皮治療システムの使用を開示した。該経皮治療システムはロチゴチンを活性成分として含有する。しかし、該システムの薬物放出速度は低く、特に有効量に達するまでの時間は長すぎるため、下記の２つの面で問題が存在している。即ち、１、有効な薬物血中濃度を達成するために、該経皮貼付剤を頻繁に替えなければならない。例えば、２４時間ひいてはもっと短い時間ごとに１回替えなければならない。こうして、貼付剤の患者に使用の便利さというメリットを発揮できない。２、該経皮剤の初期透過量は相対的に低いため、貼付剤の貼り付けから薬効を発揮するまでの時間が長すぎて、患者病状のコントロールを遅らせることとなる。
【０００５】
本発明者は、大量の実験により、従来のロチゴチン経皮投与システムに存在する固有の欠点を鋭意研究した結果、アクリル系感圧接着剤及びシロキサン感圧接着剤の組み合わせ及びポリビニルピロリドンを特定の重量比で含んでなる混合マトリックスシステムを採用すれば、ロチゴチンを十分に溶解させると共に、有効量のロチゴチンを放出させることができ、しかも、ロチゴチンの投与初期の薬物の透過量を向上することもでき、ロチゴチン経皮投与システムの薬物放出性能が改善されたことを見出し、本発明に至ったものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
本発明は、ロチゴチン含有組成物を提供する。ロチゴチン含有組成物は、前記組成物の総重量に基づき、６０〜９９重量％、好ましくは７０〜９５重量％、より好ましくは７５〜９０重量％、特に好ましくは７９〜８４重量％のマトリックス混合システム、および、１〜４０重量％のロチゴチンを含み、前記マトリックス混合システムは、アクリル系感圧接着剤とシリコーン感圧接着剤との組み合わせ、およびポリビニルピロリドンから成り、前記アクリル系感圧接着剤、前記シリコーン感圧接着剤および前記ポリビニルピロリドンは特定の重量比で存在し、
（１）前記アクリル系感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約１〜２５重量％の量で存在し、
（２）前記シリコーン感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約６５〜９８重量％の量で存在し、及び
（３）前記ポリビニルピロリドンは、前記マトリックス混合システム中に約１〜１０重量％の量で存在する。
【０００７】
もう一つの面は、本発明は、ロチゴチンを含む経皮貼付剤の製造するための、ロチゴチン含有組成物の使用を提供する。
【０００８】
もう一つの面は、本発明は、薬物含有マトリックス層が、アクリル系感圧接着剤及びシロキサン感圧接着剤の組み合わせ及びポリビニルピロリドンを特定の重量比で含んでなるマトリックス混合システムに基づくことを特徴とするロチゴチン含有経皮貼付剤を提供する。ここで、
（１）前記アクリル系感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約１〜２５重量％の量で存在し、
（２）前記シリコーン感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約６５〜９８重量％の量で存在し、及び
（３）前記ポリビニルピロリドンは、前記マトリックス混合システム中に約１〜１０重量％の量で存在し、並びに、
薬物含有マトリックス層の総重量で、ロチゴチンの含有量は約１〜４０％である。
【０００９】
一つの実施例において、本発明は、支持層、活性成分であるロチゴチンを含む薬物含有マトリックス層及び薬物含有マトリックス層の上を覆う保護層を含有する多層複合構造を有するロチゴチンを含む経皮貼付剤であって、前記薬物含有マトリックス層はアクリル系感圧接着剤及びシロキサン感圧接着剤の組み合わせ及びポリビニルピロリドンを特定の重量比で含んでなるマトリックス混合システムに基づくことを特徴とする。ここで、
（１）前記アクリル系感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約１〜２５重量％の量で存在し、
（２）前記シリコーン感圧接着剤は、前記マトリックス混合システム中に約６５〜９８重量％の量で存在し、及び
（３）前記ポリビニルピロリドンは、前記マトリックス混合システム中に約１〜１０重量％の量で存在し、並びに、
薬物含有マトリックス層の総重量で、ロチゴチンの含有量は約１〜４０％である。
【００１０】
本発明のロチゴチン含有組成物において、前記マトリックス混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量は、好ましくは約３〜２２重量％、より好ましくは約４〜２０重量％、特に好ましくは約５〜１９重量％、さらに好ましくは約６〜１２．５重量％である。
【００１１】
本発明のロチゴチン含有組成物において、前記マトリックス混合システムにおけるシリコーン感圧接着剤の含有量は、好ましくは約７０〜９６重量％、より好ましくは約７５〜９５重量％、特に好ましくは約７９〜９４重量％、さらに好ましくは約８６．５〜９３重量％である。
【００１２】
本発明のロチゴチン含有組成物において、前記マトリックス混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量は、好ましくは約１〜８重量％、より好ましくは約１〜５重量％、特に好ましくは約１〜２重量％、さらに好ましくは約１〜１．５重量％である。
【００１３】
本発明のロチゴチン含有組成物において、ロチゴチンの含有量は、組成物の総重量に基づき、好ましくは約３〜２０重量％、より好ましくは約５〜１５重量％、特に好ましくは約８〜１１重量％である。
【００１４】
本発明のロチゴチン含有組成物はさらに、経皮吸収促進剤、酸化防止剤等のような経皮投与システムによく用いられる添加剤を随意に含むことができる。
【００１５】
本発明のロチゴチン含有組成物は好ましくは経皮吸収促進剤を含む。組成物の総重量に基づき、経皮吸收促進剤の含有量は約０〜１５重量％であり、好ましくは２〜１３重量％、より好ましくは５〜１１重量％、特に好ましくは８〜１０重量％である。
【００１６】
本発明のロチゴチン含有組成物は酸化防止剤を含んでもよい。組成物の総重量に基づき、酸化防止剤の含有量は約０〜０．１重量％である。
【００１７】
本発明の組成物の好ましい一実施の形態において、前記組成物は、前記組成物の総重量に基づき、約７５〜９０重量％、好ましくは約７５〜９０重量％の前記マトリックス混合システム、前記組成物の総重量に基づき、約３〜２０重量％、好ましくは約５〜１５重量％のロチゴチン、及び前記組成物の総重量に基づき、約０〜１５重量％、好ましくは約２〜１３重量％の経皮吸収促進剤を含み、前記マトリックス混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量が約３〜２２重量％、好ましくは約４〜２０重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるシリコーン感圧接着剤の含有量が約７０〜９６重量％、好ましくは約７５〜９５重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量が約１〜８重量％、好ましくは約１〜５重量％である。
【００１８】
本発明の組成物のより好ましい一実施の形態において、前記組成物の総重量に基づき、約７５〜９０重量％、特に約７９〜８４重量％の前記マトリックス混合システム、前記組成物の総重量に基づき、約５〜１５重量％、特に約８〜１１重量％のロチゴチン、及び前記組成物の総重量に基づき、約５〜１１重量％、特に約８〜１０重量％の経皮吸収促進剤を含み、前記マトリックス混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量が約５〜１９重量％、特に６〜１２．５重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるシリコーン感圧接着剤の含有量が約７９〜９４重量％、特に約８６．５〜９３重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量が約１〜２重量％、特に約１〜１．５重量％である。
【００１９】
本発明に記載のアクリル系感圧接着剤は、アクリル系感圧ポリマー又はアクリル系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂との組合せを指す。
【００２０】
前記「アクリル系感圧ポリマー」は、本分野において公知である、アクリル酸及びその誘導体を共重合して生成した高分子物質を指し、飽和炭化水素主鎖とエステル基側鎖を備え、共重合モノマー及び側鎖基を変えることによって粘性のあるアクリル系感圧ポリマーを得ることができる。よく用いられるモノマーとしては、感圧ポリマーの粘着性を向上するためのソフトモノマー、感圧ポリマーの凝集力を向上するためのハードモノマー、化学架橋を生成するための官能基モノマーが挙げられる。ここで、ソフトモノマーとしては、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、又はイソオクチルアクリレート、ブチルアクリレートが挙げられる。ハードモノマーとしては、ビニルアセテート、メチルアクリレート、スチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸Ｃ１−１０アルキルエステルが挙げられる。ここでメタクリル酸Ｃ１−１０アルキルエステルとしては、例えば、メチルメタアクリレート、エチルメタアクリレート、ｎ−ブチルメタアクリレート等が挙げられる。官能基モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、β−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、β−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−メチロールアクリルアミド、ジビニルベンゼン、マレイン酸、無水マレイン酸などが挙げられる（楊玉崑、『感圧接着剤』、科学出版社、１９９４年６月出版、１４９〜１５０頁）。本発明に使用されるアクリル系感圧ポリマーは、ブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、ビニルアセテート、アクリルアミドおよびα−メタアクリル酸モノマーを共重合してなるのが特に好ましい。特に、例えばＣＮ１６４０５００Ａ（北京康倍得医薬技術開発有限公司）第２１頁表１中の実施例２の共重合体（Ａ）、即ち、ＰＡＳ−１０−Ｋである。ＰＡＳ−１０−Ｋは、ブチルアクリレート３３．１％、イソオクチルアクリレート４０．９％、ビニルアセテート２１．０％、アクリルアミド３．８％およびα−メタアクリル酸モノマー１．２％が共重合してなるのである。ここで、ＣＮ１６４０５００Ａを本発明は引用して援用する。
【００２１】
前記「Ｅｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂」としては、ドイツＲｏｅｈｍ会社製のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００、  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＬ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ  ＰＯ等、及び江蘇連雲港ヨード製造工場製のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｎｏ．  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ  、ＩＶが挙げられる。しかし、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂」は上記挙げられたものに制限されない。
【００２２】
本発明において、前記アクリル系感圧接着剤は、好ましくはアクリル系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ系アクリル樹脂との混合物であり、より好ましくはＣＮ１６４０５００Ａ（北京康倍得医薬技術開発有限公司）に記載の、アクリル系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００とからなるアクリル接着剤組成物（ＣＮ１６４０５００Ａ、第２４頁表４実施例に使用された接着剤組成物）、即ちＰＡＳ−１０−Ｋと、含有量の異なるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００とからなる接着剤組成物であり、特に好ましくはＰＡＳ−１０−ＫとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００の比が９：１である。
【００２３】
本発明に記載のシリコーン感圧接着剤は、低粘性ジメチルシリコーンポリマー（１２０００〜１５０００ｃｐ）とシリコーン樹脂を、適量な有機溶媒に溶解してなる感圧接着剤である。そのうち、樹脂とポリマーの比率及びシラノール基の含有量はシリコーン感圧接着剤性能を決定する重要なパラメータである（Ｓｏｂｉｅｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，”  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  ５０８−５１７，  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８９））。本発明において、前記シリコーン感圧接着剤は好ましくは市販されたものであり、Ｄｏｗ  ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の商品名としてＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４６００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４５００シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４４００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４３００  シリーズ、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４２００シリーズ、及びＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４１００シリーズであるシリコーン感圧接着剤が挙げられる。より好ましくは、抗アミン型シロキサン感圧接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４３００シリーズ  又は  ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ４２００シリーズである。
【００２４】
本発明に使用されるポリビニルピロリドンは、経皮製剤において結晶抑制剤として使用されることが可能である。ポリビニルピロリドン即ち「ＰＶＰ」は、非イオン型水溶性高分子化合物であり、Ｎ−ビニルピロリドンが一定の条件で重合してなるものである。経皮製剤におけるポリビニルピロリドンの使用は、ＥＰ０５２４７７６にすでに記載された。適切なＰＶＰとして、ドイツＢＡＳＦ会社製の商標名Ｋｏｌｌｉｄｏｎの製品が挙げられる。本発明において、好ましくはＫｏｌｌｉｄｏｎ  １７ＰＦ、  ２５、３０  及び  ９０、特に好ましくはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０  及び  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０である。
【００２５】
本発明者らは大量の実験から、アクリル系感圧接着剤とシリコーン感圧接着剤とを特定の割合で含む組み合わせを含むマトリックスシステムを採用すれば、薬物の溶解度及び皮膚透過性が明らかに改善され、さらに低い含有量のポリビニルピロリドンを加えると、貼付剤の力学性能に影響することなく薬物の負荷量と透過量をさらに向上することができることを見出した。マトリックスシステムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が高くなると、薬物の溶解度を向上し、薬物の初期拡散速度を向上できるものの、システムにおける薬物の持続放出能力を低下し、その結果、使用後の貼付剤の薬物残留量が多くなる。マトリックスシステムにおけるアクリル系感圧接着剤の重量比が低くなると、薬物の初期拡散速度を向上するという作用を発揮できなくなる。従って、アクリル系感圧接着剤とシリコーン感圧接着剤の用量割合の面で、制限的な割合の範囲がある。ポリビニルピロリドンは溶解の促進及び結晶の抑制という作用を有する。その適宜な用量は、当業者が慣用的な実験を介して確定できる。システムにおけるポリビニルピロリドンの割合は高くなりすぎると、貼付剤の力学性能に影響する。適宜な用量のポリビニルピロリドンを用いれば、システムにおける薬物の分散状態を改変することができる。
【００２６】
本発明のロチゴチンを含む経皮貼付剤において、前記混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量は約１〜２５重量％であり、好ましくは約３〜２２重量％、より好ましくは４〜２０重量％、特に好ましくは約５〜１９重量％、さらに好ましくは約６〜１２．５重量％である。
【００２７】
本発明のロチゴチンを含む経皮貼付剤において、前記混合システムにおけるシロキサン感圧接着剤の含有量は約６５〜９８重量％であり、好ましくは約７０〜９６重量％、より好ましくは７５〜９５重量％、特に好ましくは約７９〜９４重量％、さらに好ましくは約８６．５〜９３重量％である。
【００２８】
本発明のロチゴチンを含む経皮貼付剤において、前記混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量は約１〜１０重量％であり、好ましくは約１〜８重量％、より好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは約１〜２重量％、さらに好ましくは約１〜１．５重量％である。
【００２９】
本発明のロチゴチンを含む経皮貼付剤において、ロチゴチンの含有量は薬物含有マトリックス層の総重量に基づき約１〜４０重量％、好ましくは約３〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％、特に好ましくは約８〜１１重量％である。
【００３０】
本発明のロチゴチンを含む経皮貼付剤において、前記マトリックス混合システムは、前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づきの６０〜９９重量％であり、好ましくは７０〜９５重量％、より好ましくは７５〜９０重量％、特に好ましくは７９〜８４重量％である。
【００３１】
本発明の経皮貼付剤において、前記薬物含有マトリックス層は、経皮吸収促進剤、酸化防止剤等のような、経皮投与システムによく用いられる添加剤を随意に含み、貼付剤の性能を改善する。
【００３２】
本発明の経皮貼付剤は好ましくは経皮吸収促進剤を含む。薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、経皮吸収促進剤の含有量は約０〜１５重量％であり、好ましくは２〜１３重量％、より好ましくは５〜１１重量％、特に好ましくは８〜１０重量％である。
【００３３】
本発明の経皮貼付剤は好ましくは酸化防止剤を含む。薬物貯蔵層の総重量で、酸化防止剤の含有量は約０〜０．１％である。
【００３４】
本発明の経皮貼付剤の好ましい一実施の形態において、経皮貼付剤の薬物含有マトリックス層は、前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約７５〜９０重量％、好ましくは約７５〜９０重量％の前記マトリックス混合システム、前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約３〜２０重量％、好ましくは約５〜１５重量％のロチゴチン、及び前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約０〜１５重量％、特に約２〜１３重量％の経皮吸収促進剤を含み、前記マトリックス混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量が約３〜２２重量％、好ましくは約４〜２０重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるシリコーン感圧接着剤の含有量が約７０〜９６重量％、好ましくは約７５〜９５重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量が約１〜８重量％、好ましくは約１〜５重量％である。
【００３５】
本発明の経皮貼付剤の好ましい一実施の形態において、経皮貼付剤の薬物含有マトリックス層は、前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約７５〜９０重量％、特に約７９〜８４重量％の前記マトリックス混合システム、前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約５〜１５重量％、特に約８〜１１重量％のロチゴチン、及び前記薬物含有マトリックス層の総重量に基づき、約５〜１１重量％、特に約８〜１０重量％の経皮吸収促進剤を含み、前記マトリックス混合システムにおけるアクリル系感圧接着剤の含有量が約５〜１９重量％、特に６〜１２．５重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるシリコーン感圧接着剤の含有量が約７９〜９４重量％、特に約８６．５〜９３重量％であり、前記マトリックス混合システムにおけるポリビニルピロリドンの含有量が約１〜２重量％、特に約１〜１．５重量％である。
【００３６】
本発明に使用される経皮吸収促進剤は、（１）ツイーン、スパン、ラウリルアルコール硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム等のような界面活性剤、（２）アルコール系、多価アルコール系、エステル系、ジメチルスルホキシド及びその類似物のような有機溶媒類、具体的に、酢酸エチル、プロピレングリコールジエチルエステル、エチレングリコール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド等が挙げられる、（３）オレイン酸、乳酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸イソプロピル等のような脂肪酸、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステル、（４）Ｎ−メチルピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、５−カルボキシピロリドン等のようなアゾン系化合物及びピロリドン誘導体、（５）サリチル酸、尿素等のような角質保湿及び軟化剤、（６）メントール、樟脳等のようなテルペン系化合物から選ばれてよい。好ましくはミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸又はＮ−メチルピロリドンである。
【００３７】
本発明に適用される酸化防止剤の種類は多い。例えば、無機及び有機酸化防止剤から適切な酸化防止剤を選択し、本分野従来の安定性試験により確認することができる。前記酸化防止剤が、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、メタ亜硫酸ナトリウム又これらの混合物から選ばれてよい。好ましくはビタミンＥ、アスコルビン酸パルミチン酸エステルである。
【００３８】
本発明に使用される活性薬物ロチゴチンは、ロチゴチン遊離塩基又はロチゴチンの薬学的に許容され得る塩であってよい。例えば、ロチゴチン塩酸塩、ロチゴチン硫酸塩、ロチゴチン硝酸塩又はロチゴチン琥珀酸塩等が挙げられる。好ましくはロチゴチン遊離塩基である。
【００３９】
本発明の経皮貼付剤において、支持層は、当業者によく知られる支持材料、例えばアルミ箔、ポリテレフタル酸ジメチルエステル、ポリエチレン又は不織布等からなる。本発明の経皮貼付剤において、薬物貯蔵層の上に被覆された保護層は、当業者によく知られる保護材料、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリテレフタル酸エチレングリコールエステル等のフィルムからなるか、上記フィルムに対して、薬物貯蔵層と直接に接触するフィルム表面にシロキサン樹脂又はフッ素樹脂等を塗布することなどを含む従来の放出コーティング処理を行う。本発明の経皮貼付剤の保護層は、好ましくは表面にフッ素樹脂が塗布されているポリエステルフィルムである。
【００４０】
本発明の経皮貼付剤は、必要に応じして各種の形状及び寸法に調製することができる。その表面積は、好ましくは１．０〜１５０ｃｍ２であり、その製品規格は、好ましくは４．５ｍｇロチゴチン／１０  ｃｍ２、９ｍｇロチゴチン／２０  ｃｍ２、１３．５ｍｇロチゴチン／３０  ｃｍ２、１８ｍｇロチゴチン／４０  ｃｍ２である。
【００４１】
本発明のロチゴチン含有経皮貼付剤の薬物含有マトリックス層の厚さは、２０μｍ−８０μｍであり、好ましくは４０−６０μｍである。
【００４２】
本発明のロチゴチン経皮貼付剤の薬物含有マトリックス層は単層であってもよく、本分野でよく知られる多層複合の形式であってもよい。このような経皮貼付剤構造は、支持層、高含有量の活性薬物ロチゴチン層及び／又は中含有量の活性薬物ロチゴチン層、と低含有量の活性薬物ロチゴチン層、並びに保護層を含んでもよい。
【００４３】
本発明のロチゴチン含有組成物は、本分野の既知技術で製造されることができる。例えば、配合量のポリビニルピロリドンを量って適宜な容器に入れ、適当の量の酸化防止剤（もし含まれていれば）エタノール溶液を加えて、攪拌し、ポリビニルピロリドンを溶解させる。さらに、配合量の薬物ロチゴチン、シリコーン感圧接着剤、アクリル酸系感圧接着剤（そのうち、ＣＮ１６４０５００Ａ第２０〜２１頁実施例中に記載の、（メタ）アクリルアミド又はそのＮ，Ｎ置換モノマーを含む（メタ）アクリレート共重合体の製造方法でアクリル酸系感圧ポリマーを製造する）及び任意の経皮吸収促進剤を量って上記容器に入れ、適当の量の溶媒、例えば酢酸エチルエステルを、一定の体積となるまで加えて、攪拌して各成分を十分に溶解させる。最後に、適当の量のエタノールを加えて、３０分超音波をかけてポリビニルピロリドンを完全に溶解させて、ロチゴチン含有組成物を得ることができる。
【００４４】
本発明の経皮貼付剤は本分野の既知技術で製造されることができる。例えば、
１．配合量のポリビニルピロリドンを量って適宜な容器に入れ、適当の量の酸化防止剤（もし含まれていれば）エタノール溶液を加えて、攪拌し、ポリビニルピロリドンを溶解させる。
２．さらに、配合量の薬物ロチゴチン、シリコーン感圧接着剤、アクリル酸系感圧接着剤（そのうち、ＣＮ１６４０５００Ａ第２０〜２１頁実施例中に記載の、（メタ）アクリルアミド又はそのＮ，Ｎ置換モノマーを含む（メタ）アクリレート共重合体の製造方法でアクリル酸系感圧ポリマーを製造する）及び任意の経皮吸収促進剤を量って上記容器に入れ、適当な分量の溶媒、例えば酢酸エチルエステルを、一定の体積となるまで加えて、攪拌して各成分を十分に溶解させる。
３．さらに、適当の量のエタノールを加えて、３０分超音波をかけてポリビニルピロリドンを完全に溶解させる。この場合、ゴム糊は澄みきって透明である。これにより、経皮貼付剤の薬物貯蔵層用物質を得る。
４．配合されたゴム糊は、一定の厚みで平らな支持材料に塗布され、空気で乾燥させてから、オーブンに移送して、８０℃で２時間乾燥して、揮発性溶媒を除去した後、取り出して冷却する。そして、保護材料層でその上に被覆し、最後に一定面積及び形状の貼付剤を打ち抜く。
【００４５】
薬物貯蔵層が多層複合形式である本発明の経皮貼付剤は、本分野の既知の慣用的な製造方法で製造されることができる。例えば、先ず、活性薬物の含有濃度が同じ又は異なるマトリックスを配合する。そして、スクレーパーを用いて各種のマトリックスを支持材料及び特製の粘性防止転移材料に塗布して、乾燥、成形してから、粘性防止転移材料に塗布されているマトリックス層を、支持材料に塗布されたマトリックス層に転移し、粘性防止転移材料を剥離する。順に層ごとに転移し、各層を積層してから、保護材料層でその上を覆う。最後に、一定面積及び形状のを打ち抜き、多層複合形式の薬物貯蔵層の貼付剤を得る。（梁秉文、『経皮投与製剤』、中国医薬科技出版社、１９９２年９月出版、３２９〜３３４を参照）。
【発明の効果】
【００４６】
本発明は、充分に溶解でき且つ有効量を放出できるロチゴチンの経皮貼付剤を提供する。該貼付剤は、ロチゴチンの初期透過量を向上した。この特徴により、臨床応用上に、本発明のロチゴチン経皮貼付剤は臨床使用において、薬効の発現までの時間が比較的短いと予測できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、実施例１（本発明）、ＮＥＵＰＲＯ（登録商標）（比較例１）及び比較例２〜５の経皮貼付剤における１〜７２時間のロチゴチン体外経皮累積放出量（ｍｇ／ｃｍ２）を示す曲線である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４８】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【００４９】
経皮貼付剤の製造
実施例１
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０、ドイツＢＡＳＦ会社製）０．０５ｇを量って適切な容器に入れる。該容器に３  ｍｇ／ｍｌの酸化防止剤であるアスコルビン酸パルミチン酸エステル（北京晨奥高科技発展有限公司製）エタノール溶液１  ｍｌを加えて、攪拌してポリビニルピロリドンを溶解させる。また、ロチゴチン塩基（ロチゴチン塩基は、文献「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−０４３７，  ａ  ｎｅｗ，  ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ」，  Ｐｈａｒｍ  Ｗｅｅｋｂｌ  Ｓｃｉ，  Ｖｏｌ．７．１９８５：２０８−２１１に記載の方法で合成製造される）０．４５ｇ、６０％の固体含有量を含むシリコーン感圧接着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）  ７−４３０２  Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）６．２５ｇ、３５％固体含有量を含むアクリル酸系感圧接着剤（製造方法は下記の通り：ＣＮ１６４０５００Ａ第２０〜２１頁実施例に記載の、（メタ）アクリルアミド又はＮ，Ｎ置換モノマーを含む（メタ）アクリレート共重合体の製造方法に従って、その実施例２に使用されるモノマーを用いてアクリル酸系感圧ポリマーを製造し、そして、製造し得たアクリル酸系感圧ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｅ１００（ドイツＲｏｅｈｍ会社製）とを９：１（乾燥重量）の割合で混合する）０．７２ｇ、及びミリスチン酸イソプロピル（江蘇昆山市華新日用化学品有限公司製）０．５ｇを量って、上記容器に入れる。そして、適当な分量の酢酸エチル（北京有機化工工場製、化学純）を、一定の体積となるまで加え、攪拌して各成分を充分に混合させる。そして、また適当な分量のエタノール（北京益利精細化学品有限公司製、化学純）を加えて、３０分超音波をかけてポリビニルピロリドンを完全にゴム糊に溶解させる。この場合、ゴム糊は澄みきって透明である。配合されたゴム糊を、一定の厚みで平らなポリエステルフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（登録商標）  １１０９）支持材料に塗布して、薬物含有マトリックス層を製造する。そして、８５℃条件下で２〜３時間を乾燥させ、乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように乾燥させる。それから、フッ素層が塗布されているポリエステルフィルム（ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（登録商標）  １０２２）で薬物含有マトリックス層の上を覆って、最後に一定の面積及び形状の貼付剤を打ち抜いて、本発明の経皮貼付剤を得た。該貼付剤のロチゴチン薬物の含有量は約０．４５ｍｇ／ｃｍ２であり、そのうち、各成分の含有量（重量部）を表１に示す。
【００５０】
実施例２〜３
実施例１の方法で、表１に示す薬物含有マトリックス層中の各成分及び含有量（重量部）に従って、実施例２及び実施例３の貼付剤を製造する。
【００５１】
実施例４〜８
実施例１の方法で、実施例４〜８の貼付剤を製造する。各貼付剤の薬物含有マトリックス層中の各成分及び含有量（重量部）を表２に示す。
【００５２】
比較例１
市販入手可能なロチゴチン貼付剤製品ＮＥＵＰＲＯ（登録商標）  （Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍ  ＡＧ．ロチゴチンの含有量は０．４５ｍｇ／ｃｍ２）。
【００５３】
比較例２〜５
実施例１の方法によって貼付剤を製造する。そのうち、比較例２の処方にはシリコーン感圧接着剤を含まない。比較例３の処方にはアクリル酸系感圧接着剤を含まない。比較例４の処方にはポリビニルピロリドン（比較例４の貼付剤の製造過程からポリビニルピロリドンを溶解する工程を除去する）を含まない。比較例５の処方において、アクリル酸系感圧接着剤及びシリコーン感圧接着剤の含有量は何れも本発明の範囲外である。各貼付剤の薬物含有マトリックス層の具体的な処方を表１に示す。
【００５４】
経皮貼付剤中のロチゴチン放出量の測定
上記貼付剤は、『経皮投与製剤』（梁秉文、中国医薬科技出版社、１９９２年９月出版、２５２頁を参照）に紹介された実験方法で体外経皮実験を行う。
【００５５】
【表１】
2010532390.tif 000003
【００５６】
サンプル数：５（各実施例又は比較例の貼付剤の測定品は平行に５個のサンプルを選ぶ）
貼付剤表面積：１０ｃｍ２
拡散媒介：ｐＨ６．２リン酸塩緩衝液
測定方法：高効率の液相クロマトグラフィー（紫外検出器、Ｗａｔｅｒｓ会社、型番２４８７）  
実施例１及び比較例１〜５の貼付剤の１〜７２時間ロチゴチンの累積放出量（ｍｇ／ｃｍ２）を測定し、結果を図１に示す。実施例１〜３及び比較例２〜５の貼付剤の０〜１２時間ロチゴチン累積放出量（ｍｇ／ｃｍ２）を表１に示す。
【００５７】
【表２】
2010532390.tif 000004
【００５８】
【表３】
2010532390.tif 000005
【００５９】
図１から見えるように、本発明の要求を満たす実施例１はＮＥＵＰＲＯ（登録商標）  及び他の比較例の貼付剤と比べて、高い経皮放出量を有し、しかも、０次放出の特徴を表した。より重要なのは、図１から見えるように、ＮＥＵＰＲＯ（登録商標）  （比較例１）と比べて、本発明の経皮貼付剤は拡散期間内の最初の１２時間に薬物透過量が著しく増大した。即ち、薬物の発現はより速いことを意味する。図１及び表１からわかるように、比較例２〜５の貼付剤と比べて、本発明の経皮貼付剤はロチゴチンの経皮速度に対して独特のメリットを示し、より持続的な、均一な放出性能を有する。
【図１】
2010532390.tif 000006
【国際調査報告】
2010532390.tif 000007
2010532390.tif 000008
2010532390.tif 000009
2010532390.tif 000010
2010532390.tif 000011
2010532390.tif 000012
2010532390.tif 000013
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