(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、式（Ａ）、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、明細書及び請求の範囲中と同義である］の新規なビアリール誘導体、更には生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ−２受容体、ＣＣＲ−５受容体及び／又はＣＣＲ−３受容体のアンタゴニストであり、そして医薬として使用することができる。
2010540584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８５】
2010540584.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニルメトキシＣ１−６アルコキシであり（ただし、場合により置換されているフェニルは、置換基としてニトロを持たない）；
Ｒ３は、環炭素原子に結合しているとき、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル若しくはＣ１−６アルキルスルホニル、又はアミノ（場合により、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基により置換されている）であり；
環窒素原子に結合しているとき、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル若しくは場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
下記式：
【化８６】
2010540584.tif 000094
で示される基は、４〜８個の環原子の非芳香族単環ラジカルであるヘテロシクリル（ここで、１個又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である）であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち１つは、Ｃ−Ｒ４であり、他は、独立にＮ又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ４は、フェニル又は６個の環原子の芳香族単環ラジカルであるヘテロアリール（ここで、１個又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である）であり、そして該フェニル及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロゲンである（ただし、
下記式：
【化８７】
2010540584.tif 000095
で示される基は、カルボニル基又はヘテロ原子に直接結合していない、少なくとも１個の窒素原子を含有し；そして下記式：
【化８８】
2010540584.tif 000096
で示される基は、ヘテロ原子に直接結合している、窒素原子を含有せず；そして
ただし、下記式：
【化８９】
2010540584.tif 000097
で示される基は、２−（場合により置換されているピロリジン−１−イルＣ１−６アルキル）−ピロリジン−１−イルではない）］
で示される化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩
（ここで、特に断りない限り、
「ヘテロシクリル」という用語は、４〜７個の環原子［ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである］の非芳香族単環ラジカルを意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有しており、残りの環原子がＣである、５個又は６個の環原子の芳香族単環ラジカルを意味し；
「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味し；
「場合により置換されているフェニル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニルを意味し；
「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルを意味し；
「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールを意味し；
「ヘテロアルキル」という用語は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノよりなる群から独立に選択される、１個以上の置換基により置換されたＣ１−６アルキルを意味し；
「ヘテロアルコキシ」という用語は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノよりなる群から独立に選択される、１個以上の置換基により置換されたＣ１−６アルコキシを意味し；
「アシル」という用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味し；
「場合により置換されているピロリジン−１−イル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているピロリジン−１−イルを意味する）。
【請求項２】
下記式：
【化９０】
2010540584.tif 000098
で示される基が、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式：
【化９１】
2010540584.tif 000099
で示される基が、ピペリジン−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているピロリジン−１−イル又は場合により置換されているピペリジン−１−イルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであって、該ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルは、場合によりヒドロキシルＣ１−６アルキル又はヒドロキシにより置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
下記式：
【化９２】
2010540584.tif 000100
で示される基が、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロアルコキシ又はシクロプロピルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フッ素又はメチルであり、そしてＲ２が、水素、ヒドロキシ、フッ素、メチル、ピリミジニル、ピリジニル、ヒドロキシエトキシ又はシクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲ２が、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチルであり、そしてＲ２が、メチル又はシクロプロピルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ２及びＸ３が、Ｃ−Ｒ５である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ２及びＸ３が、Ｃ−Ｒ５である（ここで、Ｒ４は、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシにより置換されているフェニルであり、そしてＲ５は、水素である）、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ１及びＸ３の両方は、Ｎ又はＣ−Ｒ５である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ１及びＸ３の両方が、Ｎ又はＣ−Ｒ５である（ここで、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであって、該フェニル及びピリジルは、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシにより置換されており、そしてＲ５は、水素である）、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン、
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジフルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化９３】
2010540584.tif 000101
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化９４】
2010540584.tif 000102
で示される化合物を、式（III）：
【化９５】
2010540584.tif 000103
［式中、下記式：
【化９６】
2010540584.tif 000104
で示される基、ｍ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＣＲ−２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ−５受容体アンタゴニストによって処置可能な疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＣＲ−２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ−５受容体アンタゴニストによって処置可能な疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造ための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症肢虚血、脆弱なアテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ、又は喘息である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
特に新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関連する、前記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010540584.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニルメトキシＣ１−６アルコキシであり（ただし、場合により置換されているフェニルは、置換基としてニトロを持たない）；
Ｒ３は、環炭素原子に結合しているとき、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル若しくはＣ１−６アルキルスルホニル、又はアミノ（場合により、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルよりなる群から独立に選択される、１個又は２個の置換基により置換されている）であり；
環窒素原子に結合しているとき、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
下記式：
【０００３】
【化２】
2010540584.tif 000004
で示される基は、４〜８個の環原子の非芳香族単環ラジカルであるヘテロシクリル（ここで、１個又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である）であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち１つは、Ｃ−Ｒ４であり、他は、独立にＮ又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ４は、フェニル又は６個の環原子の芳香族単環ラジカルであるヘテロアリール（ここで、１個又は２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である）であり、そして該フェニル及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロゲンである（ただし、
下記式：
【０００４】
【化３】
2010540584.tif 000005
で示される基は、カルボニル基又はヘテロ原子に直接結合していない、少なくとも１個の窒素原子を含有し；かつ下記式：
【０００５】
【化４】
2010540584.tif 000006
で示される基は、ヘテロ原子に直接結合している、窒素原子を含有せず；そして
下記式：
【０００６】
【化５】
2010540584.tif 000007
で示される基は、２−（場合により置換されているピロリジン−１−イルＣ１−６アルキル）−ピロリジン−１−イルではない）］で示される新規なビアリール誘導体、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含有する製剤、製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２（Chemokine Receptor 2）／単球走化性タンパク質１受容体（Monocyte Chemotactic Protein 1 Receptor））アンタゴニストであり、またＣＣＲ−５受容体（ケモカイン受容体５）及び／又はＣＣＲ−３受容体（ケモカイン受容体３）アンタゴニストでもある。ケモカイン類は、白血球の化学誘引物質として機能する低分子の分泌炎症誘発性サイトカイン類のファミリーである。これらは、炎症シグナルに応答して血管床から周辺組織への白血球の輸送を促進する。走化性は、Ｃａ流量の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再構成、インテグリンの及び細胞運動プロセスの活性化並びに接着性タンパク質の発現の増加を伴う、シグナル伝達経路を開始させることにより、受容体（ＧＰＣＲ）へのケモカインの結合を開始する。
【０００９】
炎症誘発性ケモカイン類は、アテローム動脈硬化症及び炎症性成分を持つ他の重要疾患（慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片拒絶、並びに腎症及び末梢血管疾患に特異的な顕著な影響を持つ虚血再灌流障害など）の発症に関与すると考えられている。単球走化性タンパク質１は、単球上の及びある種のＴリンパ球上のＣＣＲ２受容体を介してこれらの疾患における炎症過程に介在する、主要な刺激されたケモカインと考えられている。更に、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、より重篤な段階の肥満症及び糖尿病へのメタボリック症候群の進行に関連するという論考がされている。
【００１０】
ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルスの侵入のコレセプターとしての役割を有するＣＣＲ５とのそのヘテロ二量体化を介して、ＨＩＶ感染症にも、そしてその結果として自己免疫疾患にも関係している。
【００１１】
よってＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置用、そして更に特定して重症肢虚血の患者の処置用の新しい医薬の標的となりうる。更には、本適応症用の新しいＣＣＲ２医薬の開発からの研究結果及び経験は、アテローム動脈硬化症の処置のための後続の開発を促進するかもしれない。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、単球／マクロファージの動員に必須であること、そしてまた内膜過形成並びにアテローム動脈硬化病変部の形成及び安定性に必須であることを示す、ｗｔ又はａｐｏＥ-/-若しくはＬＤＬ−Ｒ-/-バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ ｋｏマウスの動物モデルからの大量の情報が存在する。更に、多くの報告は、ヒトの傷害後の及び種々の炎症過程（血管床における過程を包含する）へのＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の関与を記述している。
【００１２】
本発明は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストである（ＣＣＲ−３及びＣＣＲ−５でも幾分のアンタゴニスト活性を持つ）、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。
【００１３】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び規定するために述べられる。
【００１４】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
【００１５】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の１価アルキルラジカルを意味する。この用語は、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなラジカルを典型例とする。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルが更に好ましい。
【００１７】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上の、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１８】
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個以上の同じか又は異なるハロゲン原子により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００１９】
「Ｃ１−６アルキレン」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、メチレン、エチレン、テトラメチルエチレンのような、１〜６個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の飽和２価炭化水素ラジカルを意味する。
【００２０】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素の飽和１価単環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００２１】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
【００２２】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、１個以上の、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。
【００２３】
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。この用語は更に、エテニル、２−プロペニルのようなラジカルを典型例とする。
【００２４】
「ヒドロキシＣ３−６アルケニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル」という用語は、それぞれ１個以上の、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ３−６アルケニルを意味する。
【００２５】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。この用語は更に、エチニル、２−プロピニルのようなラジカルを典型例とする。
【００２６】
「ヒドロキシＣ３−６アルキニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル」という用語は、それぞれ１個以上の、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ３−６アルキニルを意味する。
【００２７】
「アシル」という用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
【００２８】
「ヘテロアルキル」という用語は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノよりなる群から独立に選択される、１個以上の置換基により置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【００２９】
「ヘテロアルコキシ」という用語は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノよりなる群から独立に選択される、１個以上の置換基により置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、４〜７個の環原子［ここで、１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである］の非芳香族単環ラジカルを意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有しており、残りの環原子がＣである、５個又は６個の環原子の芳香族単環ラジカルを意味する。
【００３２】
「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味する。
【００３３】
「場合により置換されているフェニル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているフェニルを意味する。
【００３４】
「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルを意味する。
【００３５】
「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールを意味する。
【００３６】
「場合により置換されているピロリジン−１−イル」という用語は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及びアシルアミノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基によって場合により置換されているピロリジン−１−イルを意味する。
【００３７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」という用語は、単独で、又は他の基との組合せで、それぞれＣ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３８】
定義が上に与えられた化学基の好ましいラジカルは、実施例に具体的に例示されているラジカルである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸のような生理学的に適合性の鉱酸との；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸のような有機酸との塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩のことをいう。
【００４０】
「オプションの」又は「場合により」とは、続いて記述される事象又は状況が必ずしも起こらなくともよいこと、そしてその記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されたアリール基」は、そのアルキルが必ずしも存在しなくともよいこと、そしてその記述が、アリール基がアルキル基で置換されている状況と、アリール基がアルキル基で置換されていない状況とを包含することを意味する。
【００４１】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の点でも不適切でない薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、そして獣医学的使用にもヒトの薬学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び２種以上のこのような賦形剤の両方を包含する。
【００４２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして相互に重ね合わせできない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有するとき、例えば、１個の炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、一対のエナンチオマーが考えられる。１個のエナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定することができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光面を回転させる様式により記述され、そして右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）指定される。１つのキラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。特に断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマー及びその混合物（ラセミ又は他の混合物）の両方、更には個々のエピマー及びその混合物を包含するものである。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4における考察を参照のこと）。
【００４４】
本発明の最も広い定義は前述されているが、式（Ｉ）の幾つかの化合物が好ましい。
ｉ）  式（Ｉ）の化合物において、下記式：
【００４５】
【化６】
2010540584.tif 000008
で示される基は、好ましくはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イルであり、更に好ましくはピペリジン−１−イルである。
ii）  式（Ｉ）の化合物において、ｍは、好ましくは１である。
iii）  式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、好ましくは場合により置換されているヘテロシクリル又はヘテロアルキルであり、更に好ましくはヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているピロリジン−１−イル又は場合により置換されているピペリジン−１−イルであり、また更に好ましくはＲ３は、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであって、該ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルは、場合によりヒドロキシルＣ１−６アルキル又はヒドロキシにより置換されている。Ｒ３は、特にピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである。
iv）  式（Ｉ）の化合物において、下記式：
【００４６】
【化７】
2010540584.tif 000009
で示される基は、好ましくは４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル又は４−ヒドロキシ［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルである。
ｖ）  式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはハロゲン又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、好ましくは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、ヘテロアルコキシ又はシクロプロピルである。Ｒ１は、更に好ましくはフッ素又はメチルであり、そしてＲ２は、更に好ましくは水素、ヒドロキシ、フッ素、メチル、ピリミジニル、ピリジニル、ヒドロキシエトキシ又はシクロプロピルである。
vi）  式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、好ましくはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり、更に好ましくはＲ１は、メチルであり、そしてＲ２は、メチル又はシクロプロピルである。
vii）  式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＸ１は、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ２及びＸ３は、Ｃ−Ｒ５である（ここで、Ｒ４は、好ましくはハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシにより置換されているフェニルであり、そしてＲ５は、好ましくは水素である）。
viii）  式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＸ２は、Ｃ−Ｒ４であり、そしてＸ１及びＸ３の両方は、Ｎ又はＣ−Ｒ５である（ここで、Ｒ４は、好ましくはフェニル又はピリジルであって、該フェニル及びピリジルは、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシにより置換されており、そしてＲ５は、好ましくは水素である）。
ix）  本発明の好ましい化合物は、以下：
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン、
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３，５−ジフルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
一般合成法
式（Ｉ）の化合物は、当該分野において既知の方法によるか、後述の方法によるか、実施例に与えられた方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか又は既知であるかのいずれかであるか、あるいは後述の方法によるか又は実施例に記載される方法によるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００４８】
一般式（Ｉ）の化合物の合成法は、スキーム１〜スキーム９に記載される。
【００４９】
【化８】
2010540584.tif 000010
（スキーム１において、下記式：
【００５０】
【化９】
2010540584.tif 000011
で示される基、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、前記と同義である。Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のうち１つは、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、又はＣ−Ｃｌであり、他は、独立にＮ又はＣ−Ｒ５である。Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち１つは、Ｃ−Ｈであり、他は、独立にＮ又はＣ−Ｒ５である。）
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物は、アニリン（１）若しくは（２）、又は酸若しくはエステル（５）から、幾つかの合成経路により調製することができる（スキーム１）。構築に必要とされる大部分の反応は、広い範囲の官能基に耐えるため、反応工程の多くの順序は交換可能である。場合により適切な保護官能基を導入することができるか、又は合成の任意の工程で脱離することができる。アニリン（１）若しくは（２）、ニトリル（３）若しくは（４）、又は酸／エステル（Ｒａ＝Ｈ又はＣ１−６アルキル）（５）、（６）若しくは（７）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。Suzukiカップリング、即ち、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒の存在下で、かつリン酸カリウムのような塩基の存在下での、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、そしてアルゴン又は窒素のような不活性雰囲気での、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲での、アリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルとの反応を、アニリン（１）をアニリン（２）に変換するために、ニトリル（３）をニトリル（４）に変換するために、酸又はエステル（６）を酸又はエステル（７）に変換するために、及びハロ−アミド（８）を一般式（Ｉ）の化合物に変換するために適用することができる（工程ａ）。Sandmeyer反応、即ち、塩酸又は硫酸のような強酸の存在下での亜硝酸ナトリウムでのジアゾ化と、これに続く好ましくは０℃〜５℃の間の温度範囲での場合によりトルエン又はベンゼンのような共溶媒を伴うシアン化第一銅との反応によって、アニリン（１）又は（２）をニトリル（３）又は（４）に変換することができる（工程ｂ）。ニトリル（３）又は（４）の加水分解は、エタノール又は２−エトキシ−エタノールのような溶媒中での、約８０℃〜約１７０℃の間の温度範囲での（場合によりオートクレーブ中での）水酸化カリウムでの処理、１４０℃〜１８０℃の間の温度範囲での硫酸での処理（Lamm, G. Ger. Offen. (1977), DE 2538950に記載のとおり）又は１５０℃前後の温度での硫酸及び水での処理と、これに続く水での更なる希釈及び１００℃前後の温度での亜硝酸ナトリウム溶液の添加（Fuson, R.C.; Scott, S.L.; Lindsey, R.V.,Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82に記載のとおり）によって実行される（工程ｃ）。適切な場合には、酢酸中での求電子芳香族ハロゲン化、例えば、臭素化を用いることにより、酸又はエステル化合物（５）にハロゲン原子を導入することができる（工程ｄ）。酸（６）又は（７）（場合によりＣ１−６アルキルエステル（６）又は（７）から、好ましくはエタノール又は２−エトキシ−エタノールのような溶媒中で室温〜約１５０℃の間の温度範囲での水酸化カリウムでの処理によって調製される）から出発するアミン（III）とのアミド形成は、好ましくは、例えば、塩化オキサリル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを好ましくは室温で用いる、そして場合によりジクロロメタンを共溶媒として用いる酸塩化物形成と、これに続く溶媒の留去、及びジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でのトリエチルアミンのような塩基の存在下での好ましくは０℃〜室温の間での酸塩化物とアミ���（III）との反応を介して実行される（工程ｅ）か；あるいは適切なアミドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、及びトリエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で好ましくは０℃〜室温の間で使用することにより、酸（６）又は（７）をアミン（III）と結合させることができる（工程ｅ）。
【００５２】
【化１０】
2010540584.tif 000012
（スキーム２において、下記式：
【００５３】
【化１１】
2010540584.tif 000013
で示される基、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、前記と同義である。）
【００５４】
２−ハロ−ビアリールアミド（１６）（スキーム２）は、３、４、又は５−ハロ−アニリン（１１）から、スキーム１に記載された連続反応と厳密に類似した一連の反応により調製することができる。ハロ−アニリン（１１）は、スキーム１の工程ａについて記載されたようにSuzuki反応によりビアリールアニリン（１２）に変換することができる（工程ａ）。次にオルトハロゲン化は、当該分野において周知の方法により、例えば、好ましくは還流させながらアセトニトリル又はベンゼンのような溶媒中でＮ−ハロスクシンイミドを用いるか、酢酸中の臭素又はエタノール中のヨウ素及び硫酸銀を室温前後で用いて実行することができる（工程ｂ）。次に、ハロアニリン（１３）は、スキーム１［（２）→（４）→（７）→（Ｉ）］に記載された連続反応と類似した反応において、Sandmeyer反応、ニトリル加水分解及びアミド形成（Ｒａ＝Ｈ；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）によって、ハロアミド（１６）に変換することができる（工程ｃ、ｄ、ｅ）。置換ビアリール（Ｉ）、（１９）、（２０）、及び（２１）（スキーム２）は、ハロビアリールアミド（１６）から、当該分野において周知の方法により調製することができる。ボロン酸又はエステル（１７）との、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒の存在下での、かつリン酸カリウムのような塩基の存在下での、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、好ましくは約７０℃〜約１３０℃の間の温度範囲でのSuzukiカップリングにより、ビ−アリール化合物（Ｉ）（Ｒｉは、独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲｉが一緒にＣ１−６アルキレン基を形成する）が得られる（工程ｆ）。シアン化亜鉛との、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、好ましくは１３０℃〜１５０℃の間の温度範囲でのカップリングにより、シアノ化合物（１９）が得られる（工程ｇ）。末端アセチレン官能基を含有する試薬（１８）との、ヨウ化銅（Ｉ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及びトリエチルアミンの存在下での、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、好ましくは５０℃〜８０℃の間の温度範囲でのSonogashiraカップリングにより、アセチレン置換基を持つアリールアミド（２０）が得られる（工程ｈ）。アセチレン置換基の三重結合は、場合により、例えば、ＰｔＯ２を触媒として用いる水素化により単結合に還元することができる（工程ｉ）。（下記式：
【００５５】
【化１２】
2010540584.tif 000014
で示される基は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル又は場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）。場合により、Ｒiiは、更に修飾することができる：例えば、ヒドロキシ官能基を持つＲii残基は、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルトシラートと、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度範囲で反応させることによって、エーテル官能基を結合させることができる。アルキルエーテル化合物（２３）（Ｒiiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルである）は、ハロビアリールエステル（１５）（Ｒａは、メチル又はエチルである；Ｒａ＝Ｈである類似体（１５）から当該分野において周知の方法によって調製）の反応により合成することができるが、ビス（ピナコラト）ジボロンと、ジオキサンのような溶媒中で、かつ酢酸カリウム及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物の存在下で、好ましくは室温〜約１００℃の間で反応させることによりピナコラト−ボロン種が得られ、これを次に水中の３０％過酸化水素で酢酸の存在下で酸化することによってフェノール化合物（２２）が得られる（工程ｋ）。フェノール（２２）は次に、ハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル又はアルキルトシラートで、炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でアルキル化することにより、対応するアルキルエーテル化合物を得ることができる；続いてスキーム１の工程ｅについて記載されたように加水分解及びカップリングを実行して、化合物（２３）が得られる（Ｒiiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルである；工程ｌ、ｅ）。化合物（２３）（ＲiiiはＭｅである）は最後に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素との好ましくは０℃〜室温の間での反応によってオルトヒドロキシ化合物（２４）に変換することができる（工程ｍ）。場合により、ヒドロキシ化合物（２４）へのハロアミド（１６）の直接変換は、エステル（２２）へのエステル（１５）の変換（工程ｋ）について記載された条件と同様の条件下でボロン中間体を介して実行することができ、そしてヒドロキシ化合物（２４）を、工程ｌについて記載されたような条件下で選択的にアルキル化することにより、エーテル化合物（２３）を得ることができる。
【００５６】
【化１３】
2010540584.tif 000015
（スキーム３において、下記式：
【００５７】
【化１４】
2010540584.tif 000016
で示される基、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、前記と同義である。Ｒｉは、独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲｉが一緒にＣ１−６アルキレン基を形成する。）
【００５８】
２−ヒドロキシ−ビアリールアミド（２４）（スキーム３）は、３、４、又は５−ハロ−２−メトキシ−アニリン（２５）から調製することができる。スキーム１の工程ａについて記載されたようなSuzuki反応と、これに続く塩酸又は硫酸のような強酸の存在下での亜硝酸ナトリウムでのジアゾ化と、続いての場合によりトルエン又はベンゼンのような共溶媒を伴う好ましくは０℃〜室温の間の温度範囲でのヨウ化カリウムとの反応によって、３、４、又は５−ハロ−２−メトキシ−アニリン（２５）をビアリール−ヨウ化物（２６）に変換することができる（工程ａ、ｂ）。ｎ−ブチルリチウムのような塩基での、テトラヒドロフランのような溶媒中での好ましくは−７５℃前後の温度でのヨウ化物（２６）の処理と、これに続くドライＣＯ２ガスとの反応によって、ｏ−メトキシ−ビアリールカルボン酸（２７）が得られる（工程ｃ）。ｏ−メトキシ−ビアリールカルボン酸（２７）は、スキーム１の工程ｅについて記載されたのと同様の手順を用いてアミン（III）と結合させることにより、ｏ−メトキシ−ビアリールカルボン酸アミド（２８）を得ることができる（工程ｄ）。好ましくは０℃〜室温の間でジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて、オルト−メトキシアミド（２８）をオルト−ヒドロキシアミド（２４）に変換することができる（工程ｅ）。ｏ−メトキシ−ビアリールカルボン酸（２７）は、最初にジクロロメタン中の三臭化ホウ素での同様の処理と、これに続く再エステル化（メタノール、硫酸、還流）及びトリフルオロメタンスルホナート形成（ジクロロメタンのような溶媒中で好ましくは−５０℃〜０℃の間の温度範囲でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物及びＮ−エチルジイソプロピルアミン）によって、ｏ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−カルボン酸メチルエステル（２９）に変換させる（工程ｆ、ｇ、ｈ）。ｏ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−カルボン酸メチルエステル（２９）に、ボロン酸又はエステル（１７）とのSuzukiカップリングを、スキーム１の工程ａに記載されたものに匹敵する条件下で行う；続くけん化（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びこれらの混合物のような溶媒中で室温〜約１５０℃の間の温度範囲での水酸化リチウム又はカリウムでの処理）によって酸（II）が得られるが、これはスキーム１の工程ｅについて記載されたのと同様の手順を用いて、アミン（III）と結合させることにより化合物（Ｉ）にすることができる（工程ｉ、ｋ、ｄ）。
【００５９】
【化１５】
2010540584.tif 000017
（スキーム４において、下記式：
【００６０】
【化１６】
2010540584.tif 000018
で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、前記と同義である。Ｒは、Ｃ１−６アルキルである。Ｒｉは、独立に水素又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは両方のＲｉが一緒にＣ１−６−アルキレン基を形成する。）
【００６１】
オルトヒドロキシ安息香酸誘導体（３３）は、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中での−７８℃〜室温の間の温度範囲でのシリル化ジエン（３２）とシリル化エノン（３１）の間の四塩化チタン触媒［３＋３］付加環化反応によって調製することができる［Reim, S.; Lau, M.; Langer, P. Tetrahedron Letters (2006), 47(38), 6903-6905］（スキーム４、工程ａ）。ヒドロキシ誘導体（３３）は、例えば、ピリジン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を−７８℃〜室温の間の温度範囲で用いて、トリフラート（３４）に変換することができる（工程ｂ）。次にスキーム１の工程ａについて記載されたようなSuzuki反応を利用することにより、トリフラート（３４）を置換安息香酸誘導体（３６）に変換することができる（工程ｃ）。次いで化合物（Ｉ）への化合物（７）の変換（スキーム１）について記載されたような、けん化及びアミドカップリングによって、ビアリールアミド（３８）が得られる（工程ｄ、ｅ）。
【００６２】
【化１７】
2010540584.tif 000019
（スキーム５において、下記式：
【００６３】
【化１８】
2010540584.tif 000020
で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、前記と同義である。）
【００６４】
アシル化β−ケトエステル（４３）（Ｒａ＝Ｃ１−６アルキル）は、既知であるか、又はβ−ケトエステル（４１）から酸塩化物（４２）とのジクロロメタンのような溶媒中での無水塩化マグネシウム及びピリジンの存在下での好ましくは室温での反応によって調製することができる（スキーム５、工程ａ）。好ましくはアセトニトリルのような溶媒中での、そして炭酸セシウムのような塩基の存在下での室温前後でのトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルによるアシル化β−ケトエステル（４３）のメチル化によって、エノールメチルエーテル（４５）が異性体の混合物として得られる（工程ｂ）。この異性体混合物（４５）は、好ましくはエタノールのような溶媒中で室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲でアミジン（４４）（より容易に入手できるアミジン塩酸塩から遊離アミジンを放出させるためにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する）と縮合させることによって、ピリミジン化合物（４６）を得ることができる［McCombie, S.W.; Tagat, J.R.; Vice, S.F.; Lin, S.-I; Steensma, R.; Palani, A.; Neustadt, B.R.; Baroudy, B.M.; Strizki, J.M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(3), 567-571］（工程ｃ）。ピリミジン化合物（４６）は、スキーム１（化合物（Ｉ）への化合物（７）の変換）に記載されたのと全体に類似した一連の反応で最終化合物（４８）に変換することができる。
【００６５】
【化１９】
2010540584.tif 000021
（スキーム６において、下記式：
【００６６】
【化２０】
2010540584.tif 000022
で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、前記と同義である。）
【００６７】
ピリジンＮ−オキシド（５２）は、ピリジン（５１）（Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである）から、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中でのメタ−クロロ過安息香酸との反応によって調製することができる（スキーム６、工程ａ）。ピリドン（５５）は、β−ケトアミド（５３）及びβ−ケトエステル（５４）（Ｒａ＝Ｃ１−６アルキル）から、Kato, T.; Sato, M.; Noda, M.; Itoh, T. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(7), 2244-7に記載されるように高温でのポリリン酸による処理によって調製することができる（工程ｂ）。ピリジンＮ−オキシド（５２）及びピリドン（５５）は、約１００℃とＰＯＣｌ３の還流温度の間の温度でのＰＯＣｌ３又はＰＯＣｌ３とＰＣｌ５との混合物での処理によってクロロピリジン（５６）に変換することができる（工程ｃ）。例えば、スキーム１の工程ａについて記載されたようにボロン酸及びエステルとのSuzukiカップリングを利用することにより、クロロピリジン（５６）をアリール又はヘテロアリール置換ピリジン（５７）に変換することができる（工程ｄ）。ピリジンアミド（５９）への置換ピリジン（５７）の変換に続いて、スキーム１において化合物（Ｉ）への化合物（７）の変換について記載されたような一連の反応が行われる（工程ｅ、ｆ）。
【００６８】
【化２１】
2010540584.tif 000023
（スキーム７において、下記式：
【００６９】
【化２２】
2010540584.tif 000024
で示される基、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同義である。下記式：
【００７０】
【化２３】
2010540584.tif 000025
で示される基は、４〜８個の環原子の非芳香族単環ラジカルであるヘテロシクリル（ここで、１個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子であり；これらの炭素原子のうち１個はカルボニル基を持ち、該炭素原子は窒素原子に直接結合していない）である。下記式：
【００７１】
【化２４】
2010540584.tif 000026
で示される基は、４〜８個の環原子の非芳香族単環ラジカルであるヘテロシクリル（ここで、２個の環原子は、窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である）である。Ｒiv及びＲｖは、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは下記式：
【００７２】
【化２５】
2010540584.tif 000027
で示される基は、場合により置換されているヘテロシクリルである。下記式：
【００７３】
【化２６】
2010540584.tif 000028
で示される基は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ３−６アルケニル、ヒドロキシＣ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているフェニルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。）
【００７４】
第２級アミン（III）（スキーム７）は、既知であるか、当該分野において既知の方法又は実施例に記載される方法により調製することができるか、あるいは例えば、試薬としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ピリジン錯体を使用して、酢酸及び（もしかすると）トリエチルアミンのような塩基の存在下で、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で、室温前後の温度で、例えば、第２級アミン（６２）によるケトン（６１）の還元的アミノ化によるか、又はケトン（６５）による第２級アミン（６４）の還元的アミノ化によって調製することができる（工程ａ）。このような還元的アミノ化によって、Ｂｏｃ保護付加物（６３）又は（６６）が得られるが、次にこれを例えば、更なる溶媒を伴うか伴わないトリフルオロ酢酸又はアルコール性塩化水素のような確立した手順により脱保護することによって、第２級アミン（III）が得られる（工程ｂ）。次にビアリールカルボン酸（II）を第２級アミン（III）とカップリングさせることによりアミド（Ｉ）を得ることができるが、これはｉ）対応する酸塩化物へのビアリールカルボン酸（II）の変換による［好ましくは塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの、場合により共溶媒としてジクロロメタンを使用する反応と、これに続く溶媒の留去及び酸塩化物と第２級アミン（III）とのジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でのトリエチルアミンのような塩基の存在下での好ましくは０℃〜室温の間での反応による］か；あるいはii）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での好ましくは０℃〜室温の間での使用のような、適切なアミドカップリング反応による（工程ｃ）。これらのカップリング反応中、第２級アミン（III）に存在する可能性のあるＯＨ官能基は、適切な保護基により保護することができるが、この保護基はカップリング反応後又は合成の更に後の段階で脱離する。
【００７５】
【化２７】
2010540584.tif 000029
（スキーム８において、下記式：
【００７６】
【化２８】
2010540584.tif 000030
で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、前記と同義である。Ｒｉは、独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲｉが一緒にＣ１−６アルキレン基を形成する。）
【００７７】
アリール−ピリジンアミド（７４）、（７５）及び（７７）は、ジクロロピリジンカルボン酸（７１）（スキーム８）から幾つかの合成経路により調製することができる。ジクロロピリジンカルボン酸（７１）は、エステル化（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で好ましくは室温でヨードメタン、炭酸カリウムを用いる）することができ、そして次にジクロロメタン中で好ましくは０℃〜室温の間でナトリウムメトキシドと反応させることにより、６−クロロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（７２）が得られる（工程ａ、ｂ）。スキーム１の工程ａについて記載されたようなSuzuki反応により、６−クロロ−２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（７２）をメトキシ−ビアリールエステル（７３）に変換する（工程ｃ）。次のけん化（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びこれらの混合物のような溶媒中で室温〜約１５０℃の間の温度範囲での水酸化リチウム又はカリウムでの処理）及びアミン（III）とのカップリングにより、スキーム１の工程ｅについて記載されたのと同様の手順を用いてメトキシ−ピリジンアミド（７４）が得られる（工程ｄ、ｅ）。三臭化ホウ素によるジクロロメタン中での好ましくは０℃〜室温の間でのメトキシ−ピリジンアミド（７４）の処理によって、ヒドロキシ−ピリジンアミド（７５）が得られる（工程ｆ）；メトキシ−ビアリールエステル（７３）の同様の処理と、これに続くエステル化（例えば、還流させながらメタノール、硫酸を用いる）によってエステル（７８）が得られる（工程ｆ、ｉ）。ヒドロキシ−ピリジン−アミド（７５）又はエステル（７８）は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（７６）又は（７９）に変換することができる（工程ｇ、スキーム３の工程ｈを参照のこと）；適切なハロゲン化アルキルによる、炭酸セシウム又はカリウムのような塩基の存在下での、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒中でのヒドロキシ−ピリジン−エステル（７８）のアルキル化によって、Ｒ２がＯ−アルキル官能基であるエステル（８０）が得られる（工程ｋ）。スキーム１の工程ａについて記載されたようなSuzuki反応を用いることにより、トリフラート（７６）又は（７９）を置換ビアリール−アミド又はエステル（７７）又は（８０）に変換することができる（工程ｈ）。エステル（８０）のけん化（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びこれらの混合物のような溶媒中で、室温〜約１５０℃の間の温度範囲での水酸化リチウム又はカリウムによる処理）及びスキーム１の工程ｅについて記載されたのと同様の手順を用いたアミン（III）とのカップリングによって、アリール−ピリジンアミド（７７）が得られる（工程ｄ、ｅ）。
【００７８】
【化２９】
2010540584.tif 000031
（スキーム９において、下記式：
【００７９】
【化３０】
2010540584.tif 000032
で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、前記と同義である。Ｒｉは、独立に水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲｉが一緒にＣ１−６アルキレン基を形成する。Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。）
【００８０】
ジクロロピリジンカルボン酸アルキル（８１）（スキーム９）は、テトラヒドロフランのような溶媒中で好ましくは室温前後でナトリウムメチラートにより処理すると、エステル官能基に対してオルトのクロロ原子の選択的置換を受ける［Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B.L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT Int. Appl. (2004), WO2004043925A2］（工程ａ）。スキーム１の工程ａについて記載されたようなSuzuki反応によって、クロロ−メトキシ−ピリジンカルボン酸エステル（８２）をメトキシ−ビアリールエステル（８３）に変換する（工程ｂ）。続いてのけん化（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン又は２−エトキシ−エタノール及びこれらの混合物のような溶媒中で、室温〜約１５０℃の間の温度範囲での水酸化リチウム又はカリウムによる処理）及びスキーム１の工程ｅについて記載されたのと同様の手順を用いたアミン（III）とのカップリングによって、メトキシ−ピリジンアミド（８４）が得られる（工程ｃ、ｄ）。好ましくは８０℃前後の温度でのオキシ塩化リン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによるメトキシ−ビアリールエステル（８３）の処理によって、クロロ−ビアリールエステル（８５）が得られる［Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B.L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT Int. Appl. (2004), WO2004043925A2］（工程ｅ）。クロロ−ビアリールエステル（８５）を、上述（工程ｃ、ｄ）のようにけん化及びアミン（III）とのカップリングをさせることにより、クロロ−ビアリール−アミド（８６）が得られるか、又はスキーム１の工程ａについて記載されたようにボロン酸若しくはエステル（８７）とのSuzuki反応を受けることにより置換ビアリールエステル（８８）が得られる（工程ｆ）。置換ビアリールエステル（８８）は、上述のようにけん化及びアミン（III）とのカップリングをさせることにより、ビアリールアミド（７７）が得られる（工程ｃ、ｄ）。好ましくはジクロロメタン中での室温でのメタ−クロロ過安息香酸によるオルト位での非置換ピリジンエステル（８９）の酸化によって、Ｎ−オキシド（９０）が得られる（工程ｇ）。好ましくは約５０℃〜約１００℃の間でオキシ塩化リンによりＮ−オキシド（９０）を処理することにより、クロロ−ピリジンエステル（９１）が得られる（工程ｈ）。クロロピリジンエステル（９１）は、上述（工程ｃ、ｄ）のようにけん化及びアミン（III）とのカップリングをさせることにより、クロロ−ピリジンアミド（９２）が得られる。好ましくは室温〜還流温度の間でのメタノール中のナトリウムメトキシドによるクロロ−ピリジンアミド（９２）の処理によって、クロロ−ピリジンアミド（９２）をメトキシ−ピリジンアミド（７４）に変換する（工程ｉ）。好ましくは０℃〜室温の間でのジクロロメタン中の三臭化ホウ素によるメトキシ−ピリジンアミド（７４）の処理によって、ヒドロキシ−ピリジンアミド（７５）が得られる（工程ｋ）。Suzuki反応、即ち、スキーム１の工程ａについて記載されたような条件下でのボロン酸又はエステル（９３）によるクロロ−ピリジンアミド（９２）の処理によって、ビアリールアミド（７７）が得られる（工程ｆ）。
【００８１】
スキーム１〜９に明記された反応工程の他に、場合により、例えば、保護基の導入及び脱離のような、更なる確立した合成の構造修飾を、記載された合成の任意の段階で任意の置換基に適用することができる。
【００８２】
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ−２受容体アンタゴニストであり、またＣＣＲ−３及びＣＣＲ−５でも幾らかのアンタゴニスト活性を持つ。結果としてこれらの化合物は、ＣＣＲ−２刺激の阻止により種々の白血球集団の遊走を防ぐ。よってこれらは、末梢動脈閉塞性疾患、重症肢虚血、脆弱なアテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び／又は火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ、並びに喘息のような、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の処置及び／又は予防に使用することができる。
【００８３】
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は処置は、好ましい適応症である。
【００８４】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、薬剤組成物に関する。
【００８５】
同様に本発明は、治療活性物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の処置及び／又は予防用の治療活性物質として、具体的には末梢動脈閉塞性疾患、重症肢虚血、脆弱なアテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ、及びアレルギー、喘息の処置及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上述の化合物を包含する。
【００８６】
本発明はまた、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防処置用、具体的には末梢動脈閉塞性疾患、重症肢虚血、脆弱なアテローム硬化性プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、卒中、心筋症、再狭窄、慢性関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、火傷／糖尿病性潰瘍／ＣＬＩ、及び喘息の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含む。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法及び中間体、更には中間体の製造方法に関する。
【００８８】
本発明の化合物によるＣＣＲ−２受容体拮抗活性は、以下のアッセイによって証明することができる。
【００８９】
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）からの膜で行った。
【００９０】
１０mMトリス（ｐＨ７．４）、１mM ＥＤＴＡ、０．０５Ｍベンズアミジン、ロイペプチン６mg/L中で細胞をホモジネートし、破砕物を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次にこの膜を、５０mMトリス（ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg/l中で１０００００ｇで単離した。
【００９１】
結合のために、ＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の種々の濃度で、１００pM １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ci/mmol）と一緒に、約５fMol ＣＣＲ２膜に加えて、室温で１時間インキュベートした。非特異対照のために、５７．７nM ＭＣＰ−１（R&D Systems又はRocheで調製）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートにより回収し、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ ＢＳＡで平衡化し、空気乾燥して、トップカウンター（NXT Packard）で計数することにより結合を求めた。特異結合は、全結合から非特異結合を差し引いたものとして定義されたが、典型的には全結合の約９０〜９５％に相当する。アンタゴニスト活性は、特異結合の５０％阻害に必要なインヒビター濃度（ＩＣ５０）として示す。
【００９２】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソホームＢを安定に過剰発現するＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenから）は、５％ ＦＢＳ、１００U/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシン、４００μg/ml Ｇ４１８及び５μg/mlピューロマイシンを補足したNutrient Hams F12培地で培養した。
【００９３】
アッセイのために、細胞は、３７℃で５％ ＣＯ２で３８４ウェルの黒色透明な平底ポリスチレンプレート（Costar）で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄後、細胞に同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Fluo-4を３０℃で２時間加えた。過剰の色素を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４ウェル化合物プレートは、種々の濃度の試験化合物を伴うか又は伴わないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ ＤＭＳＯで調製した。通常化合物は、アゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
【００９４】
試験化合物を、アッセイプレートに加え、FLIPR（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）により８０秒間蛍光としてアゴニスト活性をモニターした。３０℃で２０〜３０分間インキュベーション後、２０nM ＭＣＰ−１（R&D；Roche）を加えて、蛍光を８０秒間再びモニターした。アゴニスト曝露後の最大蛍光から曝露前の基線蛍光を差し引いたものとして、細胞内カルシウムの上昇を報告する。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム上昇の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として示す。
【００９５】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｃａ動員アッセイにおいて、又は受容体結合アッセイにおいて、ＣＣＲ２に対して０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択化合物についてのカルシウム動員アッセイにおける測定値を示す。
【００９６】
【表１】
2010540584.tif 000033
【００９７】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９８】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【００９９】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１００】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１０１】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１０２】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１０３】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１０４】
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig’s塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝ホウ水素化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量。
【０１０５】
概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。
【０１０６】
中間体１
（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸０．３４４ｇ（１．５mmol）［Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82］の懸濁液を、室温にてＤＭＦ ２滴で処理した；次に、ＣＨ２Ｃｌ２ ３ml中の塩化オキサリル０．１４ml＝０．２１ｇ（１．６mmol）の溶液を２５℃未満で一滴ずつ加え、反応混合物を１時間撹拌した。高真空下で蒸発により溶媒を除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １０mlに再び溶解し、溶液を０℃に冷却した；次に、Ｅｔ３Ｎ ０．４２ml＝０．３０ｇ（３．０mmol）を撹拌しながら加え、続いて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．２３ｇ（１．５mmol）を加えた。その後、反応混合物を室温に温めた。６０時間後、それを砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９５：５）により精製して、標記化合物０．４２ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６５．０（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１０７】
中間体２
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−ブロモ−２−メチル−安息香酸０．２２ｇ（１．０mmol）を、ＤＭＦ １０mlに溶解し、溶液をＨＡＴＵ ０．３８ｇ（１．０mmol）で処理した。次に、Ｅｔ３Ｎ ０．４２ml＝０．３０ｇ（３．０mmol）を加え、３０分後、ＤＭＦ ５ml中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．１６ｇ（１．０mmol）の溶液を加えた。３時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．３３ｇ（９５％）を明赤色の固体として得た。ＭＳ：３５１．２（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１０８】
中間体３
安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
Ａ）  ４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ １００．０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０．０ｇ（５０．２mmol）及び（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノール６．００ml＝６．１５ｇ（６０．２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン１００．０mlで処理し、続いてボラン−ピリジン錯体（８モル）７．５３ml（６０．２mmol）で処理した。次に、酢酸７．４６ml＝７．８４ｇ（１３０．５mmol）をこの溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注いだ；次に、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液で９〜１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物１０．４ｇ（７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．１（ＭＨ＋）。
【０１０９】
Ｂ）  ４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．３５ｇ（１１．８mmol）を、ＴＨＦ ５５mlに室温で溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．５７ｇ（１３．０mmol）で処理した。ベンゾイルクロリド１．６８ml＝２．０３ｇ（１４．１mmol）を一滴ずつ加え、撹拌を２時間続けた。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９５：５）により精製して、標記化合物２．８０ｇ（６１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０１１０】
Ｃ）  安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ８０ml中の４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．７８ｇ（７．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（水中９０％）５．８３mlを一滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を砕氷に注いだ；次に、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液で９〜１０に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和した）及びＭｅＯＨ １：０〜９：１］により精製して、黄色の油状物として標記化合物１．９６ｇ（９５％）を得た。ＭＳ：２８９．１（ＭＨ＋）。
【０１１１】
中間体４
（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Ａ）  安息香酸（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−イルメチルエステル
中間体１に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸［Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82］を、その酸塩化物に変換し、その後、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）を反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：＝４９９．１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１１２】
Ｂ）  （４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１２０ml中の安息香酸（Ｓ）−１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−イルメチルエステル２．２０ｇ（４．４mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）１１．０ml（１１．０mmol）を一滴ずつ加え、次に、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物１．１９ｇ（６８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９５．２（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１１３】
中間体５
４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
Ａ）  ４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ ６０ml中の３−トリフルオロメチル−ベンズアミジンＨＣｌ ５．３１ｇ（２３．６mmol）の溶液を、ナトリウムtert−ブトキシド２．３４ｇ（２３．６mmol）で処理した。４分後、ＥｔＯＨ ４０ml中の粗（Ｅ，Ｚ）−２−アセチル−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステル［McCombie, S. W.; Tagat, J. R.; Vice, S. F.; Lin, S.-I.; Steensma, R.; Palani, A.; Neustadt, B. R.; Baroudy, B. M.; Strizki, J. M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(3), 567-571］４．４０ｇ（２３．６mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で６５時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（水中２５％）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した；有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９：１）により精製して、標記化合物４．９５ｇ（６５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：＝３２５．２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
Ｂ）  ４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
２−エトキシエタノール／Ｈ２Ｏ（９：１）１６５ml中の４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５．２１ｇ（１６．１mmol）の溶液に、水酸化カリウム（８６％）２．６２ｇ＝４０．２mmolを加えた；次に、反応混合物を１５０℃の油浴中で加熱還流した。４時間後、それを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（水中２５％）で酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物４．２９ｇ（９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２９５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１５】
中間体６
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ジオキサン７５ml中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン３．５０ｇ（１５．５０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．５４ｇ（０．８mmol）及び酢酸カリウム４．５５ｇ（４６．５mmol）の懸濁液を、１５分間撹拌した；次に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（ビス−ピナコラトジボロン）６．４２ｇ（２４．８mmol）を加え、混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、それを砕氷に注ぎ、ｐＨを炭酸ナトリウム溶液で９〜１０に調整し、次に、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物３．４８ｇ（８２％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋）。
【０１１６】
中間体７
４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
Ａ）  ４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
２−シクロプロパンカルボニル−３−オキソ−酪酸エチルエステル［Jung, J.-C.; Watkins, E. B.; Avery, M. A. Tetrahedron (2002), 58(18), 3639-3646］（４．７ｇ、２４mmol）を、アセトニトリル（４０ml）に溶解し、０℃に冷却した。炭酸セシウム（７．８ｇ、２４mmol）を加え、反応物を０．５時間撹拌した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル（２．６ml、２４mmol）を添加して、反応物を更に２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｅ，Ｚ）−２−シクロプロパンカルボニル−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び／又は２−［１−シクロプロピル−１−メトキシ−メタ−（Ｅ，Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（６．３ｇ、定量）の粗混合物を得た。この物質（２．１ｇ、８mmol）の三分の一を、エタノール（１０ml）に溶解し、３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン塩酸塩（１．８ｇ、８mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（０．８ｇ、８mmol）の溶液に滴下し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１N 塩酸溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：９）により精製して、標記生成物（１．２ｇ、４２％）を清澄な油状物として得た。ＭＳ：３５１．２（ＭＨ＋）。
【０１１７】
Ｂ）  ４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
中間体７Ａ（１．２ｇ、３mmol）を、ＥｔＯＨに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．１ml、水中６M溶液、７mmol）を加え、反応物を４時間加熱還流し、その後、反応物を濃縮し、水に再溶解し、ｐＨを２５％塩酸の添加によりｐＨ１に調整した。得られた沈殿物を濾過により単離して、標記生成物（０．７ｇ、６２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３２１．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１１８】
中間体８
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド二塩酸塩
Ａ）  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド塩酸塩
ＴＨＦ（５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル［Marusawa, H.; Setoi, H.; Sawada, A.; Kuroda, A.; Seki, J.; Motoyama, Y.; Tanaka, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(5), 1399-1415］（１．０ｇ、４mmol）の溶液を、アルゴン下、ＴＨＦ（５ml）中のＬＡＨ（０．６ｇ、１５mmol）の氷冷された懸濁液に加えた。反応物を１時間撹拌し、その後、それを水を注意深く添加することによりクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、有機物を濃縮した。次に、このようにして得た粗（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７ｇ、３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ml）を加え、続いて無水酢酸（０．３ml、３mmol）を加えて、混合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６２ｇ、７９％）を得た。これをジオキサン中の４N 塩酸溶液で処理し、標記生成物（０．５ｇ、定量）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：１５９．１（ＭＨ＋）。
【０１１９】
Ｂ）  ４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体８Ａ（０．３６ｇ、２mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．４４ｇ、２mmol）、酢酸（０．２５ml、４mmol）及びトリエチルアミン（０．６０ml、２mmol）の溶液に加え、最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２ｇ、３mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、標記化合物（０．２４ｇ、３２％）をガム状物として得た。ＭＳ：３４２．５（ＭＨ＋）。
【０１２０】
Ｃ）  Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド二塩酸塩
中間体８Ｂ（０．２４ｇ、１mmol）を、ジオキサン（５ml）中の４Ｎ 塩酸で１時間処理した；濃縮して、標記化合物（０．２４ｇ、定量）を白色の粉末として得た。ＭＳ：２４２．２（ＭＨ＋）。
【０１２１】
中間体９
（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
ＥｔＯＨ ７０ml中の４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３Ａ）３．００ｇ（１０．５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン（４モル）中の塩酸５．２７ml（２１．１mmol）で室温にて処理し、混合物を１００℃に加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ及びＥｔ２Ｏから再結晶化して、標記化合物２．２１ｇ（８２％）を無色の固体として得た。ＭＳ：１８５．２（ＭＨ＋）。
【０１２２】
中間体１０
３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
Ａ）  ３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
実施例１に記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミン［Chan, J. H.; Hong, J. S.; Hunter, R. N., III; Orr, G. F.; Cowan, J. R.; Sherman, D. B.; Sparks, St. M.; Reitter, B. E.; Andrews, C. W., III; Hazen, R. J.; St. Clair, M.; Boone, L. R.; Ferris, R. G.; Creech, K. L.; Roberts, G. B.; Short, St. A.; Weaver, K.; Ott, R. J.; Ren, J.; Hopkins, A.; Stuart, D. I.; Stammers, D. K. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(12), 1866-1882］を、ＤＭＦ中の３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、８０℃で反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２８２．１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
Ｂ）  ４−ヨード−３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル
Ｈ２Ｏ ２０ml中の亜硝酸ナトリウム３．１０ｇ（４５．０mmol）の溶液を、ＨＣｌ（２５％）３５．０ml及びＨ２Ｏ １９０ml中の３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン１１．５０ｇ（４０．９０mmol）の懸濁液に２℃で加えた；３０分後、形成された明褐色の溶液を、Ｈ２Ｏ ４０ml中のヨウ化カリウム６．９５ｇ（４３３．４mmol）の溶液に０℃で加え、反応混合物を室温に温めた。４時間後、次に、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を重炭酸ナトリウム溶液で、そして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物７．７９ｇ（４９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９２．０（Ｍ＋）。
【０１２４】
Ｃ）  ３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ １９０ml中の４−ヨード−３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル７．７０ｇ（１９．６mmol）の溶液を、−７５℃に冷却した；次に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６モル）１３．５ml（２１．６mmol）を、−７０℃未満でゆっくりと加えた。１時間後、暗褐色の反応混合物を、過剰量の二酸化炭素ガス（ガス洗浄装置中で濃Ｈ２ＳＯ４中に泡立て入れることにより乾燥させた）で２時間の間処理し、次に、０℃に温めた。その後、それを砕氷に注ぎ、次に、ｐＨをＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１N）で３〜４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化により精製して、標記化合物２．９０ｇ（４８％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３０９．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２５】
中間体１１
５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
Ａ）  ３−ヒドロキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ １３０ml中の３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体１０Ｃ）４．０５ｇ（１３．１mmol）の懸濁液を、２℃に冷却し、次に、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）の溶液２６．１ml（２６．１mmol）を５℃未満で加えた。反応混合物の色が明黄色から暗黄色に変わった。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化により精製して、標記化合物３．７０ｇ（９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２９５．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０１２６】
Ｂ）  ３−ヒドロキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ７０ml中の３−ヒドロキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸２．２０ｇ（７．４０mmol）の溶液を、硫酸（９５％）０．８４ml＝１．５３ｇ（１４．９mmol）及びモレキュラーシーブ（０．４nm）０．５ｇで室温にて処理し、反応混合物を７２時間加熱還流した。次に、それを室温に冷まし、濾過して、残留物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、砕氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、標記化合物１．０４ｇ（４５％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３１０．０（Ｍ＋）。
【０１２７】
Ｃ）  ５−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１２ml＝０．８４８ｇ（６．４０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２５ml中の３−ヒドロキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル１．３３ｇ（４．３０mmol）の溶液に室温で加え、次に、反応混合物を−５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０８ml＝１．８５１ｇ（６．４０mmol）を一滴ずつ加え、次に、反応混合物を０℃に温めた。その後、それを砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜１９：１）により精製して、標記化合物１．７０ｇ（９０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４４２．０（Ｍ＋）。
【０１２８】
Ｄ）  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１に記載された手順と同様にして、５−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを、ＤＭＦ中のピリミジン−５−イル−ボロン酸と、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、８０℃で反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７２．０（Ｍ＋）。
【０１２９】
Ｅ）  ５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１２ml中の５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル０．４３ｇ（１．２０mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）２．８９ml（２．９０mmol）を一滴ずつ加え、次に、反応混合物を５０℃に加熱した。４０時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１Ｎ）でｐＨ３．０に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜３：２）により精製して、標記化合物０．４１０ｇ（９９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３５７．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３０】
中間体１２
２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
Ａ）  ２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ １００ml中の２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸［Lamm, G. Ger. Offen. (1977), DE 2538950］８．０５ｇ（３９．１mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．１０ｇ（５８．６mmol）を加えた。撹拌しながら、ヨードメタン１２．１６ml＝２７．７ｇ（１９５．４mmol）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標記化合物８．４７ｇ（９９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２１９．０（Ｍ＋，２Ｃｌ）。
【０１３１】
Ｂ）  ６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ７５ml中の２，６−ジクロロ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル６．５０ｇ（２９．５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４モル）６．５６ml（３５．４mmol）を０℃で加えた。１６時間後、反応混合物を室温に温め、この温度で１６時間再び撹拌し、続いて、砕氷に注いだ；次に、ｐＨを２N 酢酸で４〜５に調整し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １．０〜９８：２）により精製して、標記化合物５．７９ｇ（９１％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１３２】
Ｃ）  ２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ ２５０ml中の６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ニコチン酸メチルエステル５．７５ｇ（２６．７mmol）の溶液に、３−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸１０．１３ｇ（５３．３mmol）を加え、続いて、三塩基リン酸カリウムの溶液（水中２M）５０．０mlを加えた。最後に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム１．５４ｇ（１．３mmol）を加え、その後、反応混合物を８０℃に温めた。５時間後、それを室温に冷まし、砕氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物８．５４ｇ（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋）。
【０１３３】
Ｄ）  ２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１） ２０ml中の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル０．３２５ｇ（１．００mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）２．５０ml（２．５０mmol）を一滴ずつ加え、次に、反応混合物を加熱還流した。８時間後、それを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１N）でｐＨ３．０に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（７７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１０．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３４】
中間体１３
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
Ａ）  ４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（中間体１２Ｃ）０．３２５ｇ（１．０mmol）の溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）２．０ml（２．０mmol）を一滴ずつ加え、その後、反応混合物を室温に温めた。２時間後、ＭｅＯＨ １．０mlを加え、９０分後、反応混合物を蒸発させた。形成された粗中間体を次の工程で精製せずに使用した。
【０１３５】
Ｂ）  ４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ １５ml中の４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸０．３０ｇ（１．０mmol）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（９８％）０．０６ml＝０．０１ｇ（０．１mmol）で処理し、反応混合物を加熱還流した。４時間後、それを室温に冷まし、砕氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．２４ｇ（７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３１２．０（ＭＨ＋）。
【０１３６】
Ｃ）  ２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ １０ml中の４−メチル−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル０．６２ｇ（２．０mmol）の溶液を、炭酸セシウム１．９４７ｇ（６．０mmol）及びヨウ化カリウム０．０６６ｇ（０．４mmol）で室温にて処理した。（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン０．３８ml＝０．５１４ｇ（２．４mmol）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、それを砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜１：１）により精製して、標記化合物０．７３ｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
Ｃ）  ２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
中間体４Ｂの調製に関して記載された手順と同様にして、２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルをけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３０．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３８】
実施例１
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１３９】
【化３１】
2010540584.tif 000034
【０１４０】
ＤＭＦ ５ml中の（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１）０．１３０ｇ（０．３５mmol）及び３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸０．１４７ｇ（０．７０mmol）の脱ガスした溶液に、三塩基性リン酸カリウム溶液（水中２M）２．５０mlを一滴ずつ加え、続いて、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．０２２ｇ（０．０１９mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後室温に冷まし、次に砕氷に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９５：５）により精製して、標記化合物０．１２ｇ（７７％）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４４７．２（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１４２】
【化３２】
2010540584.tif 000035
【０１４３】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１）を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ：４３１．４（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例３
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
【０１４５】
【化３３】
2010540584.tif 000036
【０１４６】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン（中間体１の調製に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸及び２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノールから調製した）を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４３７．３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例４
（２−メチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１４８】
【化３４】
2010540584.tif 000037
【０１４９】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２）を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を暗褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例５
（２−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１５１】
【化３５】
2010540584.tif 000038
【０１５２】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２）を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を暗褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４１７．３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例６
（３−メチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１５４】
【化３６】
2010540584.tif 000039
【０１５５】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２の調製に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから調製した）を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例７
（３−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１５７】
【化３７】
2010540584.tif 000040
【０１５８】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２の調製に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから調製した）を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ：４１７．４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例８
（２，４−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１６０】
【化３８】
2010540584.tif 000041
【０１６１】
中間体１に関して記載された手順と同様にして、２，４−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（実施例１の調製に関して記載された手順と同様にして、３−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸［Lee, J.; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003),13(11),1879-1882］及び３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸から調製した）を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４４７．３（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例９
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１６３】
【化３９】
2010540584.tif 000042
【０１６４】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例１０
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１６６】
【化４０】
2010540584.tif 000043
【０１６７】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４７７．２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例１１
（３，５−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１６９】
【化４１】
2010540584.tif 000044
【０１７０】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例１２
（３，５−ジメチル−３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１７２】
【化４２】
2010540584.tif 000045
【０１７３】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例１３
［４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１７５】
【化４３】
2010540584.tif 000046
【０１７６】
中間体１に関して記載された手順と同様にして、４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体５）を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例１４
［２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１７８】
【化４４】
2010540584.tif 000047
【０１７９】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体６）と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４６２．４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例１５
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１８１】
【化４５】
2010540584.tif 000048
【０１８２】
中間体１に関して記載された手順と同様にして、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン塩酸塩を、（Ｅ，Ｚ）−２−アセチル−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステルと反応させて、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得、続いて中間体５の調製に関して記載された手順と同様にしてけん化により調製した］を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５０１．１（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例１６
［４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１８４】
【化４６】
2010540584.tif 000049
【０１８５】
中間体１に関して及び中間体４Ｂ）に関して記載された手順と同様にして、４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体５）を、その酸塩化物に変換し、その後、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、それをその後、けん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４６３．２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例１７
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１８７】
【化４７】
2010540584.tif 000050
【０１８８】
中間体１に関して及び中間体４Ｂ）に関して記載された手順と同様にして、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１５）を、その酸塩化物に変換し、その後、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、それをその後、けん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３１．２（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例１８
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１９０】
【化４８】
2010540584.tif 000051
【０１９１】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４５９．５（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例１９
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１９３】
【化４９】
2010540584.tif 000052
【０１９４】
中間体２に関して記載の手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体９）と反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４８９．６（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例２０
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０１９６】
【化５０】
2010540584.tif 000053
【０１９７】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及びＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド二塩酸塩（中間体８）と反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：５４６．６（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例２１
（３，５−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１９９】
【化５１】
2010540584.tif 000054
【０２００】
実施例１に関して記載の手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（中間体４）を、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７７．１（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例２２
（３，５−ジメチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２０２】
【化５２】
2010540584.tif 000055
【０２０３】
中間体３Ｂ、３Ｃ、１、４Ｂに関して及び実施例１に関して記載の手順と同様にして、標記化合物を下記の反応シーケンスにより調製した：ｉ）４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル［Lawrence, L.; Rigby, A.; Sanganee, H.; Springthorpe, B. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001077101 A1］を、ベンゾイルクロリドと反応させて、４−ベンゾイルオキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た；ｉｉ）４−ベンゾイルオキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と反応させて、安息香酸［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステルを得た；ｉｉｉ）４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸を、その酸塩化物に変換し、安息香酸［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステルと反応させて、安息香酸１’−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステルを得た；ｉｖ）安息香酸１’−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステルを、けん化して、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノンを得た；ｖ）（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノンと、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸とのSuzuki反応により、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例２３
（３，５−ジメチル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２０５】
【化５３】
2010540584.tif 000056
【０２０６】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン（実施例２２）を、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７７．２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例２４
［２，６−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２０８】
【化５４】
2010540584.tif 000057
【０２０９】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン（実施例２２）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体６）と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６２．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例２５
［４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２１１】
【化５５】
2010540584.tif 000058
【０２１２】
中間体１に関して及び中間体４Ｂに関して記載された手順と同様にして、４，６−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体５）を、その酸塩化物に変換し、安息香酸［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステル（実施例２２）と反応させて、その後、けん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例２６
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル］−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２１４】
【化５６】
2010540584.tif 000059
【０２１５】
中間体１に関して及び中間体４Ｂに関して記載された手順と同様にして、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１５）を、その酸塩化物に変換し、安息香酸［１，４’］ビピペリジニル−４−イルエステル（実施例２２）と反応させて、その後、けん化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：５３１．１（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例２７
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２１７】
【化５７】
2010540584.tif 000060
【０２１８】
実施例１に関して、中間体５Ｂに関して及び中間体１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を下記の反応シーケンスにより調製した：ｉ）６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル［Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1］を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルを得た；ｉｉ）２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルをけん化して、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸を得た；ｉｉｉ）２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３２．３（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例２８
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２２０】
【化５８】
2010540584.tif 000061
【０２２１】
実施例１に関して、中間体５Ｂに関して及び中間体１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を下記の反応シーケンスにより調製した：ｉ）６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル［Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1］を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルを得た；ｉｉ）２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルをけん化して、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸を得た；ｉｉｉ）２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例２９
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２２３】
【化５９】
2010540584.tif 000062
【０２２４】
中間体１に関して及び中間体４Ｂに関して記載された手順と同様にして、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチン酸（実施例２８）を、その酸塩化物に変換し、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、それをその後、けん化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４７８．２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例３０
［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２２６】
【化６０】
2010540584.tif 000063
【０２２７】
中間体１に関して及び中間体４Ｂに関して記載された手順と同様にして、２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（実施例２７）を、その酸塩化物に変換し、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［２，４−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、その後、けん化して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４６２．２（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例３１
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２２９】
【化６１】
2010540584.tif 000064
【０２３０】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び４−ピペリジン−４−イル−モルホリンと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例３２
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−メタノン
【０２３２】
【化６２】
2010540584.tif 000065
【０２３３】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び［１，４’］ビピペリジニルと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４７３．３（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例３３
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２３５】
【化６３】
2010540584.tif 000066
【０２３６】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び［１，４’］ビピペリジニル−４−オールと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４８９．３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例３４
（rac）−［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−メタノン
【０２３８】
【化６４】
2010540584.tif 000067
【０２３９】
中間体２に関して記載の手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び（rac）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オールと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４８９．３（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例３５
（rac）−［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２４１】
【化６５】
2010540584.tif 000068
【０２４２】
中間体２に関して記載の手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び（rac）−ジエチル−ピロリジン−３−イル−アミンと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４４７．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例３６
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２４４】
【化６６】
2010540584.tif 000069
【０２４５】
中間体２に記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（中間体７）の調製と同様にして、中間体７Ａの調製と同様な反応工程において３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン塩酸塩の代わりに３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミジン塩酸塩を使用することにより調整した］を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例３７
［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２４７】
【化６７】
2010540584.tif 000070
【０２４８】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例３６）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体９）と反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：５０５．３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例３８
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛１−［４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
【０２５０】
【化６８】
2010540584.tif 000071
【０２５１】
中間体２に関して記載された手順と同様にして、４−シクロプロピル−６−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例３６）を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、トリエチルアミン及びＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド二塩酸塩（中間体８）と反応させた。その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をガム状物として得た。ＭＳ：５６２．３（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例３９
（３，５−ジフルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２５３】
【化６９】
2010540584.tif 000072
【０２５４】
中間体１に関して及び実施例１に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドを、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン及びＥｔ３Ｎと反応させて、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを得て、それを次に、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４３９．２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例４０
（３，５−ジフルオロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２５６】
【化７０】
2010540584.tif 000073
【０２５７】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９）を、３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４５５．５（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例４１
（３，５−ジフルオロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２５９】
【化７１】
2010540584.tif 000074
【０２６０】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９）を、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４５５．５（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例４２
（４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２６２】
【化７２】
2010540584.tif 000075
【０２６３】
実施例１に関して、中間体５Ｂに関して及び中間体１に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を下記の反応シーケンスにより調製した：ｉ）６−クロロ−２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル［Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1］を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体６）と反応させて、４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステルを得た；ｉｉ）４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸エチルエステルをけん化して、４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸を得た。；ｉｉｉ）４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例４３
（４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０２６５】
【化７３】
2010540584.tif 000076
【０２６６】
中間体１に関して及び中間体４Ｂに関して記載の手順と同様にして、４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボン酸（実施例４２）を、その酸塩化物に変換して、安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体３）と反応させて、安息香酸（Ｓ）−１−［１−（４，６−ジメチル−５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−２−イルメチルエステルを得て、その後、けん化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４６３．２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例４４
（３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２６８】
【化７４】
2010540584.tif 000077
【０２６９】
中間体１に関して記載の手順と同様にして、３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体１０）を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４４７．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例４５
（３−ヒドロキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２７１】
【化７５】
2010540584.tif 000078
【０２７２】
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中の（３−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）０．５１ｇ（１．１mmol）の溶液に、三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０モル）０．３９ml＝０．５７ｇ（２．３mmol）を０℃で一滴ずつ加え、反応混合物を室温に温めた。４時間後、それを砕氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．１８ｇ（３６％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４３３．２（ＭＨ＋）。
【０２７３】
実施例４６
（３−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２７４】
【化７６】
2010540584.tif 000079
【０２７５】
実施例１に記載の手順と同様にして、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２の調整に関する記載の手順と同様にして、４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから調製した）を、ＤＭＦ中の３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムと、温度を８０℃の代わりに室温に保ちながら反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２７６】
実施例４７
（５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２７７】
【化７７】
2010540584.tif 000080
【０２７８】
塩化オキサリル（１１．７mmol）１．０ml中の、５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体１１）０．０５ｇ（０．１mmol）を、室温で撹拌しながらＤＭＦ一滴で処理した；３０分後、過剰量の塩化オキサリルを、高真空下、室温で蒸発により除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ２．０mlに溶解し、０℃に冷却した；次に、Ｅｔ３Ｎ ０．０８ml＝０．０５６ｇ（０．６mmol）を撹拌しながら加え、続いて、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．０２２ｇ（０．１mmol）を加えた。その後、反応混合物を室温に温めた。２時間後、それを砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．０４９ｇ（７１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：４９５．３（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例４８
（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２８０】
【化７８】
2010540584.tif 000081
【０２８１】
実施例１に、中間体１１Ｅに及び実施例４７に記載された手順と同様にして、標記化合物を下記の反応シーケンスにより調製した：ｉ）５−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（中間体１１Ｃ）を、ＤＭＦ中のピリジン−３−イル−ボロン酸と、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、８０℃で反応させて、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た；ｉｉ）５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを、けん化して、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を得た；ｉｉｉ）５−メチル−３−ピリジン−３−イル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ：４９４．３（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例４９
（３−メトキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２８３】
【化７９】
2010540584.tif 000082
【０２８４】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２の調製に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから調製した）を、ＤＭＦ中の３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムと８０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４３３．２（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例５０
［２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２８６】
【化８０】
2010540584.tif 000083
【０２８７】
中間体１に関して記載された手順と同様にして、２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（中間体１２）を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４４８．１（ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例５１
［２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（互変異性体）
【０２８９】
【化８１】
2010540584.tif 000084
【０２９０】
ＣＨ２Ｃｌ２ １８０ml中の［２−メトキシ−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例５０）５．２５ｇ（１１．７mmol）の溶液を、０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１モル）２３．５ml（２３．５mmol）を一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水中で飽和させた）冷溶液に一滴ずつ加え、次に、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２〜４：１）により精製して、標記化合物４．９６ｇ（９８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４３４．３（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例５２
［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２９２】
【化８２】
2010540584.tif 000085
【０２９３】
中間体１に関して記載された手順と同様にして、２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（中間体１３）を、その酸塩化物に変換し、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６８．４（ＭＨ＋）。
【０２９４】
実施例５３
［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２９５】
【化８３】
2010540584.tif 000086
【０２９６】
ＭｅＯＨ １０ml中の［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例５２）０．２２ｇ（０．４mmol）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．０４ｇ（０．０４mmol）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１モル）０．５mlで処理した。Ｈ２の吸着が停止するまで、反応混合物を室温及び大気圧で水素化した（１時間）。Dicaliteを用いて濾過した後、濾液を砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを８〜９に調整し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和）／ＭｅＯＨ ９８：２〜４：１］により精製して、標記化合物０．１６ｇ（８６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４７８．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例５４
（３−メタンスルホニル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０２９８】
【化８４】
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【０２９９】
実施例１に関して記載された手順と同様にして、（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体２の調製に関して記載された手順と同様にして、４−ブロモ−２−メタンスルホニル−安息香酸及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンから調製した）を、ＤＭＦ中の３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸、リン酸カリウム溶液及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムと８０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８１．２（ＭＨ＋）。
【０３００】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【０３０１】
【表２】
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【０３０２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３０３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０３０４】
【表３】
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【０３０５】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０３０６】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０３０７】
【表４】
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【０３０８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３０９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
【０３１０】
【表５】
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【０３１１】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３１２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
【０３１３】
【表６】
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【０３１４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
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