(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む組成物、および患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時糖異常（ＩＧＴ）を治療または予防するために前記化合物を使用する方法に関する。別の態様において、本発明では、患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。2010520201.tif 000215
2010520201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における状態を治療する方法であって、該患者に有効量の１種もしくは複数の式：
【化１９３】
2010520201.tif 000195
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化１９４】
2010520201.tif 000196
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化１９５】
2010520201.tif 000197
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化１９６】
2010520201.tif 000198
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３であり、
ここで、該状態は、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常である方法。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１９７】
2010520201.tif 000199
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が
【化１９８】
2010520201.tif 000200
である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化１９９】
2010520201.tif 000201
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２００】
2010520201.tif 000202
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、場合によって置換されたピリミジルまたはピリジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化２０１】
2010520201.tif 000203
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｍ１がＣＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｍ１がＣＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｍ１がＣＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ａおよびｂが、それぞれ０である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、場合によって置換されたベンズイミダゾリルまたは４−アザベンズイミダゾリルであり、Ｒ２が６員のヘテロアリールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化２０２】
2010520201.tif 000204
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化２０３】
2010520201.tif 000205
である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が
【化２０４】
2010520201.tif 000206
であり、Ｒ２が
【化２０５】
2010520201.tif 000207
である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０６】
2010520201.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者に、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬を投与する工程をさらに含み、ここで、該式（Ｉ）の化合物および該さらなる抗糖尿病薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項２９】
前記さらなる抗糖尿病薬がインスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３０】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３１】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療される状態が糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３６】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０７】
2010520201.tif 000209
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療される状態が、糖尿病合併症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害、腎症、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、または関節障害である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記糖尿病合併症が神経障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記糖尿病合併症が網膜症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記糖尿病合併症が腎症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療される状態が耐糖能異常である、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療される状態が空腹時糖異常である、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
患者における疼痛を治療する方法であって、該患者に有効量の１種もしくは複数の式：
【化２０８】
2010520201.tif 000210
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化２０９】
2010520201.tif 000211
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化２１０】
2010520201.tif 000212
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化２１１】
2010520201.tif 000213
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である方法。
【請求項４６】
該式（Ｉ）の化合物が、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２１２】
2010520201.tif 000214
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者に式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬を投与する工程をさらに含み、前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物および該さらなる鎮痛薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５７】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記さらなる抗糖尿病薬が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項６１】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
請求項１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６４】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６９】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項６８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体を含む組成物、および患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時糖異常（ＩＦＧ）を治療または予防するためにベンズイミダゾール誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾患過程をいい、空腹時のまたは経口ブドウ糖負荷試験の間のグルコースの投与後の血漿グルコース濃度の上昇、または高血糖を特徴とする。持続性または制御されない高血糖は、増加した、および早発の罹患率および致死率に関連している。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質の代謝の変化ならびに他の代謝および血液動態の疾患を伴う。したがって、糖尿病患者は、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、および網膜症を含む、大血管および微小血管の合併症の危険性が増加している。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、臨床管理および糖尿病の治療に非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には、一般に２つの型が認められている。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたはまったく産生しない。２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者はしばしば、非糖尿病者と比較して同じまたはより上昇した血漿インスリン濃度を有しているが、これらの患者は、主要なインスリン−感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）でのグルコースおよび脂質代謝に対するインスリン刺激効果に対する抵抗性を生じており、血漿インスリン濃度は、上昇しているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少に関連せず、むしろよく理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥に関連している。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生と分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【０００５】
２型糖尿病の利用可能な治療は、長年、実質的に変化がなく、限界が認められている。運動およびカロリーの食物摂取の減少が糖尿病状態を劇的に改善し得る一方、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活様式および過剰な食物消費、特に、多量の飽和脂肪酸を含む食物のために非常に悪い。膵臓の［ベータ］−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドの投与によって、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でなくなる場合のインスリン注射によってインスリンの血漿濃度を増加させると、きわめてインスリン抵抗性の組織を刺激するのに十分なインスリン濃度を生じ得る。しかし、危険なまでに低い血漿グルコース濃度がインスリンまたはインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素またはメグリチニド）の投与から生じる可能性があり、さらにより高い血漿インスリン濃度によるインスリン抵抗性のレベル増加が起こり得る。ビグアニドは、インスリン感受性を増加させ得る薬剤の別のクラスであり、ある程度の高血糖の改善をもたらす。しかし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、嘔吐および下痢を誘発し得る。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療に有用であることが証明された別のクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織のインスリン感受性を増加させ、低血糖を起こさずに上昇した血漿グルコース濃度の部分的または完全な改善をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマのサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは一般に、グリタゾンに関して観察される改善されたインスリン感受性に関与していると考えられている。２型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマもしくはデルタサブタイプ、またはそれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。重症な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンなどのグリタゾン薬で治療された一部の患者に認められている。
【０００７】
この疾患を治療するさらなる方法が現在開発中である。新規な生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤での治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、および特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬剤として開発中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
糖尿病の治療に関する拡大する一連の知識にもかかわらず、当該分野において糖尿病および関連の代謝性疾患の治療に有用である増大した安全プロファイルおよび／または改善された有効性を有する小分子薬剤に対する要求が依然として存在する。本発明はこの要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明では、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2010520201.tif 000003
の新規な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１は、Ｃ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【００１２】
【化２】
2010520201.tif 000004
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【００１３】
【化３】
2010520201.tif 000005
であり、ここで、前記６員のヘテロアリール環または前記５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【００１４】
【化４】
2010520201.tif 000006
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、前記アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、前記２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ１がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である。
【００１５】
別の態様において、本発明では、患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常（それぞれが「状態」である）を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１６】
さらなる態様において、本発明では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物でないさらなる治療薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の量が一緒になって患者における状態を治療するのに有効である組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＳＴＺ−誘発２型糖尿病マウスにおける非空腹時グルコース濃度に対する化合物１７４およびロシグリタゾンの効果を示す図である。最も左の黒色ソリッドバーは、糖尿病対照マウスを表し、左から２番目の黒色ソリッドバーは、５ｍｇ／ｋｇ／日においてロシグリタゾンで１週間処置されたマウスを表し；左から３番目の黒色ソリッドバーは、１０ｍｇ／ｋｇ／日において化合物１７４で１週間処置されたマウスを表し；左から４番目の黒色ソリッドバーは、１ｍｇ／ｋｇ／日において化合物１７４で１週間処置されたマウスを表し；白色バーは、非糖尿病対照マウスを表す。ｙ軸は、非空腹時グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を示す。
【図２】糖尿病のラットモデルの血漿ＨｂＡ１ｃ濃度に対する化合物１７４の効果を示す図である。最も左の棒は未処置対照ラットを表し、中間の灰色棒は化合物１７４で処置されたラットを表し（食餌中３ｍｇ／ｋｇ／日、２週間の処置）、最も右の黒色棒は化合物１７４で処置されたラットを表す（食餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日、２週間の処置）。ｙ軸は、処置による試験動物のＨｂＡ１ｃ濃度（ｍｇ／ｄｌ）のパーセント変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
上に用いられるように、およびこの開示を通して、特に断らない限り、以下の用語は以下の意味を有するものと理解される。
【００１９】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されない、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００２０】
本明細書で用いられるような「肥満症」という用語は、太りすぎであり、２５またはそれを超える体重指数（ＢＭＩ）を有している患者を指す。一実施形態において、肥満患者は、２５またはそれを超えるＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２１】
本明細書で用いられるような「耐糖能異常」という用語は、７５ｇ−経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定して、１ｄＬ当たり１４０から１９９ｍｇ（７．８から１１．０ミリモル）の２時間グルコース濃度と定義される。患者は、濃度が２型糖尿病の条件を満たしたより低い、２時間後の中間的に上昇したグルコース濃度を有する場合、耐糖能異常の状態下にあるといわれる。
【００２２】
本明細書で用いられるような「空腹時糖異常」という用語は、１００から１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース濃度として定義され；正常な空腹時グルコース値は、１ｄＬ当たり１００ｍｇ未満である。
【００２３】
本明細書で用いられるような「有効量」という用語は、状態に罹っている患者に投与された場合、所望の治療、軽減、抑制または予防効果を生じるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療薬、あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、それぞれの個々の薬剤、または全体としての組合せに言及し得、ここで、投与されるすべての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２４】
本明細書で用いられるような「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は、約１から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、または同じであっても異なっていてもよい１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、それぞれの置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝鎖である。
【００２５】
本明細書で用いられるような「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。
【００２６】
本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同じであっても異なってもよく、以下に本明細書で定義されたとおりの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。具体的なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００２７】
本明細書で用いられるような「アルキルアリール」という用語は、アルキルアリール基がそのアリール部分を介して分子の残りに結合している、上に定義されたとおりのアルキル基に結合した上に定義されたとおりのアリール基を指す。
【００２８】
本明細書で用いられるような「アリールアルキル」という用語は、アリールアルキル基がそのアルキル部分を介して分子の残りに結合している、上に定義されたとおりのアルキル基に結合した上に定義されたとおりのアリール基を指す。一実施形態において、アリールアルキル基はベンジル基である。
【００２９】
本明細書で用いられるような「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式炭素環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは約５から約７個の環原子を含む。具体的な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。具体的な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、同じであっても異なってもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００３０】
本明細書で用いられるような「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００３１】
本明細書で用いられるような「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで独立して置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な具体例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、および−ＣＨ２ＣＨＣｌ３が含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられるような「ヘテロアリール」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、環原子の残りが炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は環炭素原子または環窒素原子を介して結合され得、ヘテロアリール基の任意の環窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合した、上に定義されたとおりのヘテロアリール基も包含する。具体的なヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル（例えば、２−、３−、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−、または４−ピリジルＮ−オキシド）、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリールは５から７個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは５個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは６個の環原子を有する。
【００３３】
本明細書で用いられるような「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＳまたはＮであり、環原子の残りが炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合によって酸化され得る。具体的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体例は、ピロリドニル：
【００３４】
【化５】
2010520201.tif 000007
である。
【００３５】
環内に存在する場合、符号
【００３６】
【化６】
2010520201.tif 000008
は、環の非縮合炭素原子の１個が窒素原子で置き換えられていることを示す。例えば、構造：
【００３７】
【化７】
2010520201.tif 000009
において、６員環内の符号
【００３８】
【化８】
2010520201.tif 000010
の存在は、６員環の４つの非縮合位置の１つ、すなわち、窒素原子が以下：
【００３９】
【化９】
2010520201.tif 000011
に示される位置１、２、３または４に位置していることを示す。
【００４０】
「置換された」という用語は、存在する状態下での指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指定された原子上の１個または複数の水素が、示された群からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬中への配合に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられるような「環系置換基」という用語は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を指す。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味することができる。このような部分の例は、例えば、
【００４２】
【化１０】
2010520201.tif 000012
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４３】
本明細書における文章、スキーム、実施例および表中の不飽和の原子価を有する任意の原子は、その原子価を充足させるのに十分な数の水素原子を有すると考えられる。
【００４４】
患者における状態の治療または予防に関連して本明細書で用いられるような「１種または複数の式（Ｉ）の化合物」という用語は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物がその患者に投与されることを意味する。一実施形態において、「１種または複数」という表現は、１種の式（Ｉ）の化合物を指す。別の実施形態において、「１種または複数」という表現は、２種の式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４５】
本明細書で用いられるような「コキシブ」という用語は、ＣＯＸ−２酵素の阻害剤である薬剤を指す。コキシブは、ＣＯＸ−１酵素およびＣＯＸ−２酵素の両方を阻害し得るか、またはＣＯＸ−２酵素を選択的に阻害し得る。
【００４６】
化合物における官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応下にあるときに、その基が、保護された部位で望まれない副反応を妨げるように改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００４７】
任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の成分または式（Ｉ）において２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。
【００４８】
本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において企図される。プロドラッグの検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  およびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。変換は、例えば、血中の加水分解によってなどの様々な機構によって（例えば、代謝過程または化学的過程によって）起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【００５０】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子の、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基での置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５１】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の−ＯＨ基の除去から生じる遊離基）から独立して選択される）などの基での置換によって形成され得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基における水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨである）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基での置換によって形成され得る。
【００５３】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が含まれる。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。具体的な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５４】
本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物へと場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第９３巻第３号、６０１〜６１１頁（２００４年）には、酢酸エチルにおけるならびに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、第５巻第１号、第１２項（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。典型的な、非限定的な方法には、発明化合物を所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）の所望の量で周囲より高い温度で溶解させる工程、およびその溶液を結晶を形成させるために十分な速度で冷却し、次いで、標準法によって単離する工程が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、これも本発明の範囲内にある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及にはその塩への言及が含まれることが理解される。本明細書で用いられるように、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分、例えば、ピリジンまたはイミダゾール（ただし、これに限定されない）、および酸性部分、例えば、カルボン酸（ただし、これに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられるような「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、酸または塩基のある量（例えば、等量）と、塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体において反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００５６】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。さらに、塩基性の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）第６６巻第１号、１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、およびウェブサイト上のＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において検討されている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５７】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他のもので四級化され得る。
【００５８】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の目的のための対応する化合物の遊離の形態と同等であると考えられる。
【００５９】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の群が含まれる：（１）−ＯＨ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、そのエステル反応基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、（例えば、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで）場合によって置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして、またはケト−エノール形態で）存在し得る。このような互変異性形態はすべて、同等と考えられ、本明細書において本発明の一部として企図される。
【００６１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物との反応によってそのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００６２】
本化合物（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの（エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、ラセミ体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態のすべては、本発明に含まれる）。
【００６３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ酸塩としてまたはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ酸塩またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【００６４】
本発明はまた、１個または複数の原子が通常天然に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることを別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出能の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの比較的重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投薬要件の低減）を与えることができ、したがって、一部の状況において好ましいことがあり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識出発物質または反応剤を適切な同位体標識出発物質または反応剤で置き換えることによって、式（Ｉ）の化合物を製造するために本明細書で開示されたものに類似の合成化学的手段を用いて調製され得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の多形、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれることが意図される。
【００６７】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のためのリガンドであり得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体のアンタゴニストである。
【００６８】
以下の略語が本明細書において用いられ、以下の意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ；Ａｃ＝アセチル；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＰＡ＝ポリリン酸；ＲＴ＝室温；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析；ｎＭ＝ナノモル濃度；Ｋｉ＝ブロモスクシンイミドの解離定数；ＰＰＡ＝ポリリン酸；ＲＴ＝室温；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離基；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析；ｎＭ＝ナノモル濃度；Ｋｉ＝基質／受容体複合体の解離定数；ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０（Ｊ．  Ｈｅｙ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９５年）、第２９４巻、３２９〜３３５頁に定義されたとおり）；およびＣｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ミリモル（比放射能の尺度）。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物
本発明では、式：
【００７０】
【化１１】
2010520201.tif 000013
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの使用、ならびにそれらを含む組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ１、ａ、ｂ、ｎおよびｐは式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ１は、
【００７２】
【化１２】
2010520201.tif 000014
である。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７４】
【化１３】
2010520201.tif 000015
であり、式中、Ｒは、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールである。一実施形態において、Ｒは、モノまたはジハロ置換フェニル基である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７６】
【化１４】
2010520201.tif 000016
であり、式中、Ｒは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ２５は、存在する場合、ハロまたは−ＣＦ３であり、ｋは０または１である。
【００７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７９】
【化１５】
2010520201.tif 000017
である。
【００８０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【００８１】
【化１６】
2010520201.tif 000018
である。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００８３】
【化１７】
2010520201.tif 000019
である。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ２は、６員のヘテロアリールである。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ２は、１個の置換基を有する６員のヘテロアリールである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換された６員のヘテロアリールである。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、ピリミジルまたはピリジルである。
【００８８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、ピリミジルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは−ＮＨ２で置換されている。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【００９０】
【化１８】
2010520201.tif 000020
である。
【００９１】
一実施形態において、Ｘは結合である。
【００９２】
別の実施形態において、ＸはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００９３】
一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９４】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｓ）−である。
【００９５】
別の実施形態において、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００９７】
一実施形態において、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００９８】
別の実施形態において、ＺはＣ１〜Ｃ６アルケニレンである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１０１】
一実施形態において、Ｍ１はＣＨである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｍ１はＣＦである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｍ１はＮである。
【０１０４】
一実施形態において、ｎは２である。
【０１０５】
別の実施形態において、ｐは２である。
【０１０６】
別の実施形態において、ｒは１である。
【０１０７】
一実施形態において、ａは０である。
【０１０８】
別の実施形態において、ｂは０である。
【０１０９】
別の実施形態において、ａおよびｂは、それぞれ０である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｍ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、ｒは１である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｍ１はＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１２】
一実施形態において、Ｍ１はＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは２であり、ｐは２であり、ｒは１である。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｍ１はＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは２であり、ｐは２であり、ｒは１であり、かつａおよびｂはそれぞれ０である。
【０１１４】
一実施形態において、Ｘは結合であり；Ｒ１は、場合によって置換されたベンズイミダゾリルまたは４−アザベンズイミダゾリルであり；Ｒ２は６員のヘテロアリールである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｘは結合であり；Ｒ１は、場合によって置換された４−アザベンズイミダゾリルであり；Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ２はピリジルまたはピリミジルである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｘは結合であり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は
【０１１７】
【化１９】
2010520201.tif 000021
であり、Ｒ２はピリジルまたはピリミジルである。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｘは結合であり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は
【０１１９】
【化２０】
2010520201.tif 000022
であり、Ｒ２はピリジルまたはピリミジルである。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｘは結合であり、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は
【０１２１】
【化２１】
2010520201.tif 000023
であり、Ｒ２は
【０１２２】
【化２２】
2010520201.tif 000024
である。
【０１２３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１２４】
【化２３】
2010520201.tif 000025
を有し、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、ＡはＮまたはＣＨである。
【０１２５】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−アリールである。別の実施形態において、ＲはＲ３２−フェニルである。別の実施形態において、Ｒは、１個または複数のハロ基で置換されたフェニルである。さらに別の実施形態において、Ｒは、１個または複数のフルオロ基で置換されたフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒは３，４−ジフルオロフェニルである。
【０１２６】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡはＮである。別の実施形態において、ＡはＣＨである。
【０１２７】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨまたはハロである。別の実施形態において、Ｒ３は−Ｆである。
【０１２８】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２はピリジルまたはピリミジニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は
【０１２９】
【化２４】
2010520201.tif 000026
である。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−アリールであり、ＡはＮである。
【０１３１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−アリールであり、ＡはＮであり、Ｒ３はＨまたはＦである。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−アリールであり、ＡはＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ２は６員のヘテロアリールである。
【０１３３】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−フェニルであり、ＡはＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ２は６員のヘテロアリールである。
【０１３４】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＲはＲ３２−フェニルであり、ＡはＮであり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ２はピリジルまたはピリミジニルである。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒは、１個または複数のハロ基で置換されたフェニルであり；ＡはＮであり；Ｒ３はＨまたはＦであり；Ｒ２は６員のヘテロアリールである。
【０１３６】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒは、１個または複数のハロ基で置換されたフェニルであり；ＡはＮであり；Ｒ３はＨまたはＦであり；Ｒ２はピリジルである。
【０１３７】
さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒは、１個または複数のハロ基で置換されたフェニルであり；ＡはＮであり；Ｒ３はＨまたはＦであり；Ｒ２は
【０１３８】
【化２５】
2010520201.tif 000027
である。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の具体的な例には、以下の実施例および化合物表に示されるような化合物１〜６６６、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【０１４１】
【化２６】
2010520201.tif 000028
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグである。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物に関して、可変要素Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｍ１、ａ、ｂ、ｎおよびｐは、互いに独立して選択される。
【０１４３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０１４４】
一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、可変要素Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２５およびＡは、互いに独立して選択される。
【０１４５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、精製された形態である。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法
式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例に示され、かつスキーム１〜７で一般化される。
【０１４７】
スキーム１では、Ｒ１が１−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズアミダゾリルであり、Ｒ７が結合またはアルキルである、式ＩＡの化合物を製造するのに有用な方法が示される。
【０１４８】
【化２７】
2010520201.tif 000029
式中、Ｒ７ａは、結合またはアルキルであり、ＰＧは第二級アミン保護基であり、残りの可変要素は式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである。
【０１４９】
ステップａ：式Ｘの適切にモノ保護されたジアミンの遊離のアミノ基は、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールでアルキル化またはアリール化され得る。次いで、得られた中間化合物は、適切なカルボニル同等物で環化されて、式ＸＩの化合物を形成し得る。適切なアミノ保護基には、メチル、ベンジル、ブトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルが含まれる。アルキル化のための適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．第３０巻、（１９８７年）、８１４〜８１９頁により記載されたとおりの置換芳香族化合物または置換ヘテロ芳香族化合物である。
【０１５０】
ステップｂ：式ＸＩの保護アミンは、当業者に知られている方法を用いて、脱保護され得る。メチル脱保護の適切な方法には、ハロホルメートとの反応などが含まれるが、これに限定されない。ベンジル脱保護の適切な方法には、大気圧またはそれを超える圧の水素およびパラジウムなどの触媒を用いた切断が含まれるが、これに限定されない。カルバメート脱保護の適切な方法には、酸での処理が含まれるが、これに限定されない。
【０１５１】
ステップｃ：式ＸＩＩのアミンは、式ＸＩＩＩの活性化官能基Ｙと反応させて、式ＩＡにおける窒素および官能基Ｙ間の結合を形成し得る。Ｙがカルボニル基であり、かつＭ２が炭素である場合、活性化はハロゲン化物（すなわち、酸クロライド中間体）または他のカップリング反応剤（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介し得る。適切な反応条件では、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が必要とされ得る。
【０１５２】
有機合成の当業者は、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換され得る化合物、それに加えて、アザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上に定義されたとおりのベンズイミダゾリル以外である化合物）ならびにベンゾキサゾリルおよびベンゾチアゾリル誘導体を調製するためにスキーム１の方法が変更され得ることを理解する。
【０１５３】
スキーム２では、Ｒ１が１−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズイミダゾリルであり、Ｘが結合またはアルキルである式ＩＡの化合物を製造するのに有用な代替方法が示される。同様の手順を用いて、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換され得る化合物、それに加えてアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上に定義されたとおりのベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製し得る。
【０１５４】
【化２８】
2010520201.tif 000030
式中、Ｒ７ａは結合またはアルキルであり、ＰＧは第二級アミノ保護基であり、残りの可変要素は式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである。
【０１５５】
ステップａ：式Ｘの適切にモノ保護されたジアミンは、ハロゲン化物でアルキル化またはアリール化されて、式ＸＩＶの化合物を形成し得る。適切な保護基は、メチル、ベンジル、ブトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルである。アルキル化に適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇらによって記載されたとおりの置換芳香族化合物または置換ヘテロ芳香族化合物である。
【０１５６】
ステップｂ：（１）式ＸＩＶの保護アミンは、当業者に知られている方法を用いて脱保護され得る。メチル脱保護の適切な方法には、ハロホルメートとの反応などが含まれるが、これに限定されない。ベンジル脱保護の適切な方法には、大気圧またはそれを超える圧での水素およびパラジウムなどの触媒を用いた切断が含まれるが、これに限定されない。カルバメート脱保護の適切な方法は、酸での処理が含まれるが、これに限定されない。
【０１５７】
ステップｃ：ステップｂから得られたアミンは、式ＸＩＩＩの活性化官能基Ｙと反応させて、窒素および官能基Ｙ間の結合を形成し、式ＸＶの化合物を得ることができる。Ｙがカルボニル基であり、かつＭ２が炭素である場合、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、酸クロライド中間体）または他のカップリング反応剤（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介し得る。適切な反応条件では、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基が必要とされ得る。
【０１５８】
ステップｄ：式ＸＶの還元後、得られた化合物は、カルボニル同等物と反応させて、式ＩＡの環化化合物を与え得る。還元条件は、触媒の存在下で水素、酸もしくは塩基の存在下で金属、または他の還元剤であり得る。環化は酸性または塩基性条件で行われ得る。
【０１５９】
スキーム３では、式ＩＢの化合物を製造するのに有用な方法が示される。
【０１６０】
【化２９】
2010520201.tif 000031
【０１６１】
【化３０】
2010520201.tif 000032
スキーム４では、式ＩＢの化合物を製造するのに有用な代替方法が示される。
【０１６２】
【化３１】
2010520201.tif 000033
スキーム５では、式ＩＢの化合物を製造するのに有用な別の代替方法が示される。
【０１６３】
【化３２】
2010520201.tif 000034
【０１６４】
【化３３】
2010520201.tif 000035
スキーム６では、式ＩＣの化合物を製造するのに有用な方法が示される。
【０１６５】
【化３４】
2010520201.tif 000036
スキーム７では、式ＩＤの化合物を製造するのに有用な方法が示される。
【０１６６】
【化３５】
2010520201.tif 000037
有機合成の当業者は、同様の手順を用いて、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換され、Ｒ２がピリジル以外である化合物、およびアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上に定義されたとおりのベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製し得ることを理解する。
【０１６７】
特に例示される化合物は、当該分野で知られているかまたは以下に記載されるように調製される出発物質から、以下の実施例に記載されるように調製された。これらの実施例は、本発明をさらに例証するために提供されている。これらは説明の目的のためのみであり；本発明の範囲がそれらにより限定されると決して考えられるべきではない。
【０１６８】
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に明らかであるいくつかの方法によって調製され得る。式（Ｉ）の化合物を製造する有用な方法には、本明細書において記載される一般的かつ具体的な合成手順が含まれるが、これに限定されない。有機合成分野の当業者は、本明細書で示される手順を用いて、適切な出発物質および反応剤を用いることにより式（Ｉ）の化合物の全ての範囲を製造し得ることを理解する。さらに、当業者は、前記化合物を製造するのに有用な方法が、本明細書で示されるものに限定されないこと、および一部の場合に、特定の合成スキームにおいてステップの順序は官能基の非相溶性が避けられるように選択されなければならないことを理解する。
【０１６９】
記載される化合物を調製する際に使用される出発物質および反応剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州、米国）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（ニュージャージー州、米国）などの商業的な供給元から市販されているか、または当業者に知られている文献の方法により調製されたかのいずれかである。
【０１７０】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、炭素−窒素結合の構築を必要とし得ることを理解する。方法には、０℃から２００℃における置換芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物およびアミンの使用が含まれるが、これに限定されない。この反応は、ニートで行われ得るか、または溶媒中で行われ得る。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、トルエン、ジメチルホルムアミドなどである。
【０１７１】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、ヘテロ環の構築を必要とし得ることを理解する。方法には、０℃から２００℃におけるジアミノ化合物およびカルボニル同等物の使用が含まれるが、これに限定されない。この反応は、酸性、塩基性または中性条件において行われ得る。この反応に適切な溶媒は、水、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、アルコール溶媒、トルエン、ケトン、ジメチルホルムアミドなどである。
【０１７２】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性のための誘導体）に対する必要性を要し得ることを理解する。アミンの適切な保護基は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなど（これらは当業者に公知の文献方法により追加および除去され得る）である。
【０１７３】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを理解する。方法には、０℃から１００℃におけるアミンと、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）との使用、またはカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ）と一緒の酸との使用が含まれるが、これらには限定されない。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
【０１７４】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、官能基の還元を必要とし得ることを理解する。この反応の適切な還元剤には、−２０℃から１００℃におけるＮａＢＨ４、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが含まれる。この反応の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒などである。
【０１７５】
前記反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含み、これらに限定されない従来の技術を用いて、単離および精製され得る。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて特徴付けされ得る。
【実施例】
【０１７６】
以下の実施例は本発明の化合物の具体例を例証するものであり、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は当業者に明らかであり得る。
【０１７７】
一般法
記載される化合物を調製するのに用いられる出発物質および反応剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州、米国）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（ニュージャージー州、米国）などの商業的供給元から市販されているか、または有機合成の当業者によく知られている方法を用いて調製したかのいずれかである。商業的に購入した溶媒および反応剤はすべて、入手時に使用した。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分、１０％ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ３ＣＮ；９分、停止、を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｆｌａｓｈ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、３２〜６３メッシュを用いて行った。分析および分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａゲル  ＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラムを備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて行った。
【０１７８】
（実施例１）
中間化合物Ａの調製
【０１７９】
【化３６】
2010520201.tif 000038
ステップ１−化合物Ａ１の合成
【０１８０】
【化３７】
2010520201.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）中２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８１ｇ、１００ミリモル）の溶液に、ｔ−ＢＯＣ無水物（２６．１９ｇ、１２０ミリモル）を添加した。この反応混合物を２３℃で約１５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗油をシリカゲルカラムに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフ（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２から０〜２％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、白色固体として１５．２５ｇ（７３．３２ミリモル；７３％）の化合物Ａ１を得た。
【０１８１】
ステップ２−化合物Ａ２の合成
【０１８２】
【化３８】
2010520201.tif 000040
−７８℃においてＴＨＦ（１．４ｌ）中化合物Ａ１（３５．９６ｇ、１７３ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ、２７２ｍｌ、３８１ミリモル）を３０分かけて少量ずつ添加した。次いで、この反応混合物をゆっくりと加温させ、２３℃で２時間攪拌し、これによりオレンジ色の沈殿の形成が生じた。次いで、混合物を−７８℃まで再び冷却して、温度を−７８℃に維持しながら、予め乾燥させた酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通した）をこの懸濁液に６時間通して泡立てた。この間に、反応混合物の色はオレンジ色から黄色に変化した。この反応物を、（ＣＨ３）２Ｓ（５１．４ｍｌ、７００ミリモル）、その後ＡｃＯＨ（２２ｍｌ、３８４ミリモル）で−７８℃においてクエンチし、２３℃に加温させた。さらに４８時間攪拌後、水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、浅黄色固体として２０．１５ｇ（９０ミリモル；５２％）の化合物Ａ２を得た。
【０１８３】
ステップ３−化合物Ａ３の合成
【０１８４】
【化３９】
2010520201.tif 000041
ＣＨ２Ｃｌ２（６４０ｍＬ）中化合物Ａ２（１９．１５ｇ、８５．５ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８．６２ｇ、１０３ミリモル）およびＮａＢｒ（４４４ｍｇ、４．３ミリモル）の飽和水溶液を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（１４０ｍｇ、０．９０ミリモル）を添加した。激しく攪拌後、市販漂白溶液（１２２ｍｌ、０．７Ｍ、８５．４ミリモル）（ＮａＯＣｌ中５．２５％）を４０分かけて少量ずつ添加した。０℃でさらに２０分後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、２３℃に加温させた。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、その後、真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２から０〜２％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）によりオフホワイトの固体として１５．９７ｇ（７１．９ミリモル；８４％収率）の化合物Ａ３を得た。
【０１８５】
ステップ４−化合物Ａ４の合成
【０１８６】
【化４０】
2010520201.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍＬ）中化合物Ａ３（１１．８７ｇ、５３．５ミリモル）の溶液に、イソニペコチン酸エチル（９．０７ｍｌ、５８．８ミリモル）、その後４滴のＡｃＯＨを添加した。次いで、この反応混合物を２３℃で４０分間攪拌し、その後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２２．６８ｇ、１０７ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で約１５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。真空中で有機抽出物を濃縮して、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ中０〜４％飽和ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）によりオフホワイトの固体として１９．０９ｇ（５２．６ミリモル；９８％）の化合物Ａ４を得た。
【０１８７】
ステップ５−中間化合物Ａの合成
ＴＨＦ−水−ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌの３：１：１混合物）中化合物Ａ４（１．５７ｇ、４．３３ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２５ｇ、５．２１ミリモル）を添加した。この反応混合物を２３℃で約１５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色がかった固体として１．５９ｇの化合物Ａを得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１８８】
（実施例２）
中間化合物Ｂの調製
【０１８９】
【化４１】
2010520201.tif 000043
ステップ１−化合物Ｂ２の合成
【０１９０】
【化４２】
2010520201.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中ジアミン１Ｂ（実施例１、ステップ１を参照）（２０ｇ、７１．１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｌ、２１３ミリモル）の溶液を攪拌しながら氷−水浴中で０℃に冷却した。この攪拌溶液に、トリホスゲン（１４．２ｇ、４７．３ミリモル）を注意深く（発熱）かつ３０分かけて少量ずつ添加した。添加が終了したとき、攪拌を０℃で１時間、次いで、室温で１６時間で続けた。この混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。高温ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を半固体残渣に添加し、得られた混合物を室温に冷却した。ろ過により白色固体（１６．５ｇ）として化合物Ｂ２を得て；このろ過液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４０：１］により白色固体（２．７ｇ）としてさらなる生成物を得た（合わせた収率：８８％）。ＦＡＢＭＳ：３０８（ＭＨ＋；１００％）。
【０１９１】
ステップ２−化合物Ｂ３の合成
【０１９２】
【化４３】
2010520201.tif 000045
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を、乾燥Ｎ２でフラッシュした丸底フラスコ中化合物Ｂ２（１７．２ｇ；５６ミリモル）に添加した。この混合物を油浴中に置き、１０８℃に加熱し、６時間還流で維持した。次いで、ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。得られた残渣を７Ｎメタノール性アンモニアでｐＨ約９〜１０に調整し、得られた溶液を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２をこの残渣に添加し、不溶性物質をろ別し、ろ過液を再び真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化させて、白色固体（１２．６ｇ；６７％）として化合物Ｂ３を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１９３】
様々な量の化合物Ｂ４をこのプロセスで形成することができ、それぞれ１当量のＥｔＯＨおよびＮａＨでの０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２溶液中の注意深いその場での処理、その後の氷−水およびＣＨ２Ｃｌ２での後処理により所望の生成物Ｂ３へと変換し得る。
【０１９４】
ステップ３−化合物Ｂ４の合成
【０１９５】
【化４４】
2010520201.tif 000046
ナトリウムチオメトキシド（１．０５ｇ；１５．０ミリモル）を、Ｎ２でフラッシュした丸底フラスコ中ＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した。室温で３０分間攪拌後、化合物Ｂ３（３．２５ｇ、１０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた。次いで、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（２．１２ｇ；６３％）として化合物Ｂ４を得た。ＦＡＢＭＳ：３３８．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１９６】
ステップ４−化合物Ｂの合成
ヨウ化トリメチルシリル（１．７７ｍｌ；１２．５ミリモル）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中Ｂ４（２．１０ｇ；６．２３ミリモル）の溶液にＮ２下で添加し、得られた溶液を５５℃で７時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ溶液からＥｔ２Ｏで沈殿させ、浅黄色固体（１．６１ｇ；６７％）として化合物Ｂ（ヨウ化水素酸塩）を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：２６６．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１９７】
（実施例３）
中間化合物Ｃの調製
【０１９８】
【化４５】
2010520201.tif 000047
ステップ１−化合物Ｃ１の合成
【０１９９】
【化４６】
2010520201.tif 000048
ＮａＨ（６０ｍｇの６０％分散物；１．４８ミリモル）をＮ２で充填したフラスコ中ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）に添加した。室温で３０分間攪拌後、化合物Ｂ３（４００ｍｇ、１．２３ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＣＨ３ＯＨを真空中で除去し、得られた残渣にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、白色泡状物（０．２３２ｇ；５９％）として化合物Ｃ１を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２２．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０２００】
ステップ２−化合物Ｃの合成
１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（４．８２ｍＬ；４．８２ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中化合物Ｃ１の溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で４８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣に水（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、無色のガラス状物質（１６０ｍｇ；９５％）として化合物Ｃを得た。ＦＡＢＭＳ：２５０．２（ＭＨ＋；１００％）。
【０２０１】
（実施例４）
中間化合物Ｄの調製
【０２０２】
【化４７】
2010520201.tif 000049
ステップ１−化合物Ｄ１の合成
【０２０３】
【化４８】
2010520201.tif 000050
化合物Ｂ３（３００ｍｇ；０．９２３ミリモル）およびモルホリン（３ｍＬ）を丸底フラスコ中Ｎ２下で混合し、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。モルホリンを真空中で除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。不溶性白色沈殿物をろ別し、ろ過液を真空中で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２−２Ｎメタノール性アンモニア（４５：１）で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、無色のガラス状物質（０．３２５ｇ；９４％）として化合物Ｄ１を得た。ＥＳ−ＭＳ：３７７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０２０４】
ステップ２−化合物Ｄの合成
ヨウ化トリメチルシリル（２４０マイクロリットル；１．６４ミリモル）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中化合物Ｄ１（３１６ｍｇ；０．８４３ミリモル）の溶液にＮ２下で添加し、得られた溶液を５５℃で７時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を濃ＮＨ４ＯＨおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物を用いてｐＨ約１０に塩基性化し、次いで、この塩基性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−２Ｎメタノール性アンモニア（１３：１）で溶出させる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、無色のガラス状物質として化合物Ｄを得た。（１８１ｍｇ；７０％）。ＥＳ−ＭＳ：３０５．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０２０５】
（実施例５）
中間化合物Ｅの調製
【０２０６】
【化４９】
2010520201.tif 000051
ステップ１−化合物Ｅ３の合成
【０２０７】
【化５０】
2010520201.tif 000052
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中化合物Ｅ１（３．５ｇ、２１ミリモル）および化合物Ｅ２（６．５ｇ、３８ミリモル）の溶液を１１０℃に２４時間、そして室温に２４時間加熱した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％から６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、化合物Ｅ３（１．３ｇ、２１％；Ｍ＋Ｈ＝２９５）を得た。
【０２０８】
ステップ２−化合物Ｅ４の合成
【０２０９】
【化５１】
2010520201.tif 000053
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中化合物Ｅ３（１．３ｇ、４．４ミリモル）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（０．５ｇ）を添加し、この混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１８時間水素化した。セライトのパッドを通してろ過し、灰色固体として化合物Ｅ４を得て、これをさらに精製することなく用いた（１．０５ｇ、９０％；Ｍ＋Ｈ＝２６５）。
【０２１０】
ステップ３−化合物Ｅ６の合成
【０２１１】
【化５２】
2010520201.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中化合物Ｅ４（１．０５ｇ、３．９７ミリモル）、化合物Ｅ５（０．４９ｇ、３．９７ミリモル）、ＤＥＣ（１．１４ｇ、５．９６ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．８ｇ、５．９６ミリモル）の溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、化合物Ｅ６（０．３５ｇ、２４％；Ｍ＋Ｈ＝３７０）を得た。
【０２１２】
ステップ４−化合物Ｅ７の合成
【０２１３】
【化５３】
2010520201.tif 000055
化合物Ｅ６（０．７ｇ、１．８９ミリモル）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１２０℃まで３．５時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物Ｅ７（０．５８ｇ、８７％；Ｍ＋Ｈ＝３５２）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２１４】
ステップ５−化合物Ｅの合成
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１、１０ｍＬ）中化合物Ｅ７（０．５８ｇ、１．６５ミリモル）およびＮａＯＨ（０．４３ｇ、１３．２ミリモル）の溶液を１００℃に加熱し、この温度で１８時間攪拌させた。この反応物を冷却し、真空中で濃縮して、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中アンモニアで飽和した１０％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、化合物Ｅ（０．４２ｇ、９１％；Ｍ＋Ｈ＝２８０）を得た。
【０２１５】
（実施例６）
中間化合物Ｆの調製
【０２１６】
【化５４】
2010520201.tif 000056
ステップ１−化合物Ｆ２の合成
【０２１７】
【化５５】
2010520201.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中化合物Ｆ１（Ｐ２−１に類似の手順で調製）（１０．５ｇ、３６．２ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１２．２ｍｌ、５４．４ミリモル）の溶液をＥｔ３Ｏ＋ＢＦ４−（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、５５ｍｌ、５５ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いる精製により６．３７ｇの化合物Ｆ２（２０．０ミリモル、５５％）を得た。
【０２１８】
ステップ２−化合物Ｆの合成
実施例３、ステップ２に記載された方法を用いて、化合物Ｆ２を化合物Ｆに変換した。
【０２１９】
（実施例７）
中間化合物Ｇの調製
【０２２０】
【化５６】
2010520201.tif 000058
ステップ１−化合物Ｇ２の合成
【０２２１】
【化５７】
2010520201.tif 000059
化合物Ｇ１（４０ｇ、１５０ミリモル）、トリメチルオルトホルメート（６６ｍｌ、６４．０ｇ、６００ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００ｍｇ、１．５８ミリモル）の混合物をＮ２下で、１２０℃で３時間攪拌した。過剰のオルトホルメートを真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４５：１）を用いて精製して、濃い紫色のシロップ（２７．２ｇ、６６％）として化合物Ｇ２を得て、これは静置後固化した。ＥＳ−ＭＳ：２７５（ＭＨ＋；１００％）。
【０２２２】
ステップ２−化合物Ｇ３の合成
【０２２３】
【化５８】
2010520201.tif 000060
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中化合物Ｇ２（２７ｇ、１００ミリモル）の溶液に、ＮＢＳを少量ずつ添加し（発熱）、得られた溶液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および０．７Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２５０ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝４５：１］を用いて精製して、黄色固体（２４．２ｇ、６９％）として化合物Ｇ３を得た。ＥＳ−ＭＳ：３５３（ＭＨ＋；１００％）。
【０２２４】
ステップ３−化合物Ｇの合成
ＮａＨ（５４４ｍｇの６０％分散物、１３．６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中ＣＨ３ＯＨ（０．５５１ｍｌ、４３６ｍｇ、１３．６ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、化合物Ｇ３（３．９９ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮して、白色シロップ（２．８１ｇ、８１％）として化合物Ｇを得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：３０５（ＭＨ＋；１００％）。
【０２２５】
（実施例８）
中間化合物Ｈの調製
【０２２６】
【化５９】
2010520201.tif 000061
ステップ１−化合物Ｈ１の合成
【０２２７】
【化６０】
2010520201.tif 000062
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中化合物１Ｂ（１５ｇ、５２．８ミリモル）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２５ｇ、１４０ミリモル）の溶液をＮ２下で、７２℃で１６時間攪拌し、その時間中に沈殿物を形成した。ＴＨＦを真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝２０：１）で精製して、淡黄色固体（１６．７ｇ、＞９５％）として化合物Ｈ１を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２４（ＭＨ＋；１００％）。
【０２２８】
ステップ２−化合物Ｈの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中化合物Ｈ１（４．００ｇ、１２．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１３．６ミリモル）の攪拌混合物にＮ２雰囲気下で、ＣＨ３Ｉ（０．８５ｍｌ、１．９４ｇ、１３．６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮して、泡状白色固体（４．２０ｇ、＞９５％）として化合物Ｈを得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：３３８（ＭＨ＋；１００％）。
【０２２９】
（実施例９）
中間化合物Ｊの調製
【０２３０】
【化６１】
2010520201.tif 000063
ステップ１−化合物Ｊ３の合成
【０２３１】
【化６２】
2010520201.tif 000064
化合物Ｊ１（４．５ｇ、４７．８ミリモル）、化合物Ｊ２（８．１２ｇ、７６．５ミリモル）、および無水ＺｎＣｌ２の溶液をＮ２下で１６０℃に加熱し、この温度で５時間攪拌させた。得られた油を、３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、５．９２グラム（６７％）の化合物Ｊ３を得た。
【０２３２】
ステップ２−化合物Ｊの合成
ＯｓＯ４（ｔ−ブタノール中５．０ｍｌ、２．５％ｗ／ｗ）を、ｐ−ジオキサン（８７ｍＬ）および水（２９ｍＬ）中に溶解させた化合物Ｊ３（５．９ｇ、３２．３８ミリモル）に添加した。ＮａＩＯ４（１４．１ｇ、６５．９２ミリモル）をよく攪拌しながら、少量ずつ、６時間かけて添加した。次いで、この混合物をｐ−ジオキサンで希釈して、ろ過した。溶媒の大部分を減圧下で除去後に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去後、この混合物を、溶離液として５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｊを得た。収量：２．８９ｇ（８２％）。
【０２３３】
（実施例１０）
中間化合物Ｋの調製
【０２３４】
【化６３】
2010520201.tif 000065
ステップ１−化合物Ｋ２の合成
【０２３５】
【化６４】
2010520201.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中化合物Ｋ１（２ｇ、１５ミリモル）の溶液をＥｔ３Ｎ（３ｇ、３０ミリモル）および塩化トリフェニルメチル（ＴｒＣｌ、４．２５ｇ、１５．３ミリモル）で処理して、室温で約１５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、化合物Ｋ２（５．２ｇ、４６％）を得た。
【０２３６】
ステップ２−化合物Ｋの合成
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）中化合物Ｋ２（５．２ｇ、１４．６ミリモル）の溶液をＮＢＳ（７．８ｇ、４３ミリモル）で処理し、この反応物を８０℃に約１５時間加熱した。反応物を冷却し、ろ過し、真空中で濃縮して、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０％から３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、化合物Ｋ（２．８ｇ、４２％、Ｍ＋Ｈ＝４５３、４５５）を得た。
【０２３７】
（実施例１１）
中間化合物Ｌの調製
【０２３８】
【化６５】
2010520201.tif 000067
ステップ１−化合物Ｌ１の合成
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中化合物Ｈ１（６．５ｇ、２０．１ミリモル）の攪拌溶液に、２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、残渣をシリカゲルに直接吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎメタノール性アンモニア＝９：１）にかけて、白色固体（４．４６ｇ、７０％）として化合物Ｌ１を得た。ＥＳ−ＭＳ：２５２（ＭＨ＋；１００％）。
【０２３９】
ステップ２−化合物Ｌ２の合成
【０２４０】
【化６６】
2010520201.tif 000068
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中化合物Ｌ１（３．９５ｇ；１５．７ミリモル）、ＢＯＣ−イソニペコチン酸（３．６０ｇ；１５．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．１９ｇ；２３．６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ；２．２３ｇ；１７．２ミリモル）およびＥＤＣＩ（４．５０ｇ；２３．６ミリモル）の混合物をＮ２下で、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４０：１）を用いて精製して、白色固体（約７．３ｇ、約１００％）として化合物Ｌ２を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ＋；７０％）；４０７（１００％）。
【０２４１】
ステップ３−化合物Ｌ３の合成
【０２４２】
【化６７】
2010520201.tif 000069
ＤＭＦ（４ｍＬ）中化合物Ｌ２（４６０ｍｇ；１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ；１．２０ミリモル）の攪拌混合物にＮ２雰囲気下で、ＥｔＩ（９２マイクロリットル；１７９ｍｇ；１．１５ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮して、黄淡色泡状物（４７１ｍｇ、９６％）として化合物Ｌ３を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ＋；８５％）；４３５（１００％）。
【０２４３】
ステップ４−化合物Ｌの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中化合物Ｌ３（４６５ｍｇ；０．９４９ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ；１．５４ｇ；１３．５ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および１：１（ｖ／ｖ）濃ＮＨ４ＯＨ：水（５ｍＬ）間に分配した。水相を９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮して、淡白色泡状物（３５３ｍｇ、９５％）として化合物Ｌを得て、これをさらに精製することなく用いた。ＥＳ−ＭＳ：３９１（ＭＨ＋；１００％）。
【０２４４】
（実施例１２）
化合物１の調製
【０２４５】
【化６８】
2010520201.tif 000070
ステップ１−化合物１Ｃの合成
【０２４６】
【化６９】
2010520201.tif 000071
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中化合物１Ａ（２５ｇ、０．１６モル）、化合物１Ｂ（２７ｇ、０．１６モル）、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ、０．１９モル）、およびＮａＩ（２．４ｇ、０．０１６モル）の混合物を、１４０℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を３分の１の容積に濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶して、化合物１Ｃ（４８ｇ、９８％）を得た。
【０２４７】
ステップ２−化合物１Ｄの合成
【０２４８】
【化７０】
2010520201.tif 000072
エタノール（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（１４０ｍＬ）中化合物１Ｃ（２０．００ｇ、６４．２ミリモル）およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００ニッケル（５．０ｇ）の懸濁液をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２時間振とうした。この混合物を、セライトを充填した短いパッドを通してろ過した。ろ過液を真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて、黄褐色固体（１８．２０ｇ、約１００％）として化合物１Ｄを得た。
【０２４９】
ステップ３−化合物１Ｅの合成
【０２５０】
【化７１】
2010520201.tif 000073
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）中化合物１Ｄ（５．００ｇ、１７．７７ミリモル）および塩化ピコリノイル塩酸塩（３．１６ｇ、１７．７５ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５時間後、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、真空で乾燥させて、茶色泡状物（６．４７ｇ、９４％）として化合物１Ｅを得た。
【０２５１】
ステップ４−化合物１Ｆの合成
【０２５２】
【化７２】
2010520201.tif 000074
エタノール（５０ｍＬ）中化合物１Ｅ（１．７７ｇ、４．５８ミリモル）および濃Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍＬ）の溶液を３時間還流させ、室温に冷却し、次いで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１０に中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、黄褐色泡状物（１．５８ｇ、９４％）として化合物１Ｆを得た。
【０２５３】
ステップ５−化合物１Ｇの合成
【０２５４】
【化７３】
2010520201.tif 000075
ヨードトリメチルシラン（６．３０ｇ、３１．４８ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中化合物１Ｆ（３．８８ｇ、１０．５３ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を７５℃で４時間攪拌して、室温に冷却し、次いで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、オフホワイトの泡状物（２．１０ｇ、６７％）として化合物１Ｇを得た。
【０２５５】
ステップ６−化合物１Ｈの合成
【０２５６】
【化７４】
2010520201.tif 000076
化合物１Ｅ（５．８０ｇ、１９．６ミリモル）および化合物Ａ（実施例１、５．３２ｇ、２３．４ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（５．７０ｇ、２４．５０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．３０ｇ、２４．５０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．０８ｇ、３９．６ミリモル）を連続的に添加した。得られた反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、ＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）により黄褐色泡状物（７．８９ｇ、６５％）として化合物１Ｈを得た。
【０２５７】
ステップ７−化合物１の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中化合物１Ｈ（７．８９ｇ、１２．８８ミリモル）およびＴＦＡ（２９ｇ、２５７ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌し、次いで、１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、白色固体（５．８０ｇ、８８％）として化合物１を得た。ＭＳ：５１４（ＭＨ＋）。
【０２５８】
（実施例１３）
化合物２の調製
【０２５９】
【化７５】
2010520201.tif 000077
ステップ１−化合物２Ｂの合成
【０２６０】
【化７６】
2010520201.tif 000078
ＴＦＡ（２００ｍｌ、２．５９６モル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中２Ａ（２０ｇ、５１．３６ミリモル）の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和し、抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりオレンジ色固体（１３．５０ｇ、９１％）として化合物２Ｂを得た。
【０２６１】
ステップ２−化合物２Ｃの合成
【０２６２】
【化７７】
2010520201.tif 000079
アミン２Ｂ（１．５０ｇ、５．１９ミリモル）および化合物Ａ（実施例１、１．７５ｇ、５．１３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．５０ｇ、７．８３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．０５ｇ、７．８２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｇ、２８．７０ミリモル）を連続的に添加した。得られた反応混合物を７０℃で１８時間攪拌し、ＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによりオレンジ色ゲル（２．３１ｇ、７４％）として化合物２Ｃを得た。
【０２６３】
ステップ３−化合物２Ｄの合成
【０２６４】
【化７８】
2010520201.tif 000080
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中化合物２Ｃ（２．１０ｇ、３．４６ミリモル）およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００ニッケル（１．０ｇ）の懸濁液をＨ２（３０ｐｓｉ）下で６時間振とうした。この混合物をセライトの短いパッドを通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮して、オレンジ色の固体（１．８０ｇ、９０％）として化合物２Ｄを得た。
【０２６５】
ステップ４−化合物２Ｅの合成
【０２６６】
【化７９】
2010520201.tif 000081
アミン２Ｄ（２００ｍｇ、０．３４７ミリモル）および塩化ピコリノイル塩酸塩（６２ｍｇ、０．３４８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。次いで、シリンジを介してＥｔ３Ｎを導入した。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、白色泡状物（１６７ｍｇ、７１％収率）として化合物２Ｅを得た。
【０２６７】
ステップ５−化合物２の合成
エタノール（１０ｍＬ）中化合物２Ｅ（１６０ｍｇ、０．２３５ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（濃、０．５０ｍＬ）の溶液を２．５時間還流させ、ＲＴに冷却し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和した。この混合物の抽出後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより白色固体（８８ｍｇ、６６％）として化合物２を得た。ＭＳ：５６４（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（実施例１４）
化合物３の調製
【０２６９】
【化８０】
2010520201.tif 000082
ステップ１−化合物３Ｃの合成
【０２７０】
【化８１】
2010520201.tif 000083
化合物３Ａ（１．４３ｇ、１０ミリモル）およびイソニペコチン酸３Ｂ（１．２９ｇ、１０ミリモル）をＰＰＡ（２０ｇ）に溶解させ、得られた混合物を１８０℃で３．５時間加熱し、ＲＴに冷却し、水で１００ｍＬに希釈した。次いで、この溶液を、固体ＮａＯＨを用いてｐＨ１４に塩基性化した。次いで、得られた沈殿物をろ別し、ＣＨ３ＯＨで繰り返して洗浄した。合わせたＣＨ３ＯＨ抽出物を真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ中２５〜４０％５Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、暗色固体（１．９０ｇ、８１％）として化合物３Ｃを得た。
【０２７１】
ステップ２−化合物３Ｅの合成
【０２７２】
【化８２】
2010520201.tif 000084
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中化合物３Ｄ（１８１ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８４μｌ、０．６ミリモル）の混合物に、化合物３Ｃ（１２６ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ中５〜１０％５Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、黄色油（２１０ｍｇ、７０％）として化合物３Ｅを得た。
【０２７３】
ステップ３−化合物３の合成
２５％ＣＨ３ＯＨ／ジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌ１５ｍｌ中化合物３Ｅ（９６ｍｇ、０．１７４ミリモル）の溶液を室温で４８時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣を高真空下で乾燥させ、次いで、ＣＨ３ＯＨ中に溶解させた。得られた溶液を真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ中１０〜１５％５Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、透明な油（４８ｍｇ、６１％）として表題化合物３を得た。ＭＳ：４５３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（実施例１５）
化合物４の調製
【０２７５】
【化８３】
2010520201.tif 000085
ステップ１−化合物４Ｃの合成
【０２７６】
【化８４】
2010520201.tif 000086
化合物４Ａ（１．７５ｇ、６．６６ミリモル）および化合物４Ｂ（２．９３ｇ、１５．０７ミリモル）の混合物を１２０℃で２日間攪拌し、次いで、ＲＴに冷却した。この反応混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、５１０ｍｇの化合物４Ｃ（１８％）を得た。
【０２７７】
ステップ２−化合物４Ｄの合成
【０２７８】
【化８５】
2010520201.tif 000087
５００ｍＬの加圧瓶に、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中化合物４Ｃ（４９０ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液を添加した。Ｎ２流下、水酸化パラジウム（３００ｍｇ、炭素上２０重量％）固体をこの溶液に添加し、得られた反応物を水素５５ｐｓｉ下で４０時間振とうし、次いで、ろ過した。ろ過液を真空中で濃縮し、得られた残渣を真空下で乾燥させ、黄色固体（３４０ｍｇ、８８％）として化合物４Ｄを得た。
【０２７９】
ステップ３−化合物４Ｅの合成
【０２８０】
【化８６】
2010520201.tif 000088
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４Ｄ（２８７ｍｇ、０．８８ミリモル）、化合物Ａ（実施例１、３００ｍｇ、０．８８ミリモル）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２１０ｍｇ、１．１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、１．７６ミリモル）を連続的に添加した。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）。得られた反応混合物を７０℃で１５時間攪拌し、ＲＴに冷却した。１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液の添加後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、固体（２３１ｍｇ、４１％）として化合物４Ｅを得た。
【０２８１】
ステップ４−化合物４の合成
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中化合物４Ｅ（２００ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液を添加した。次いで、ＴＦＡを、シリンジを介してこの溶液に添加した。得られた反応物を室温で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和し、分離した。有機溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製して、白色固体（８５ｍｇ、５０％）として化合物４を得た。ＭＳ：５４４（ＭＨ＋）。
【０２８２】
（実施例１６）
化合物５の調製
【０２８３】
【化８７】
2010520201.tif 000089
ステップ１−化合物５Ｂの合成
【０２８４】
【化８８】
2010520201.tif 000090
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中化合物５Ａ（１００ｇ、０．３８９モル）の溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中ＬＤＡ（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６モル）の溶液に０℃で１．０時間かけて滴下した。この赤−オレンジ色の溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５モル）の予め冷却（０℃）した溶液にカニューレで移した。得られた反応物を０℃で３０分間、次いで、２０℃で１８時間攪拌した。総溶媒容積をその最初の容積のほぼ３分の１に真空中で減少させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。得られた溶液を、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗液体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、化合物５Ｂ（９３．５ｇ、８７％）を得た。
【０２８５】
ステップ２−化合物５Ｃの合成
【０２８６】
【化８９】
2010520201.tif 000091
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物５Ｂ（５０ｇ、０．１８１モル）の溶液に、水（１００ｍＬ）中ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９．２ｇ、０．２１８モル）の溶液を添加し、得られた反応物を４５℃に加熱し、この温度で６時間攪拌させた。次いで、この反応混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、得られた残渣を真空中で乾燥させ、化合物５Ｃ（４５ｇ、１００％）を得た。
【０２８７】
ステップ３−化合物５Ｄの合成
【０２８８】
【化９０】
2010520201.tif 000092
化合物５Ｃ（２０．４ｇ、０．０８１モル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を含むフラスコに２０℃でゆっくりと添加した。得られた白色スラリーを０℃に冷却し、塩化オキサリル（６．７ｍｌ、０．０７５モル）および１滴のＤＭＦでゆっくりと処理した。この反応物を２０℃で０．５時間攪拌させ、次いで、真空中で濃縮し、得られた残渣を真空中で乾燥させて、化合物５Ｄを得た。
【０２８９】
ステップ４−化合物５Ｆの合成
【０２９０】
【化９１】
2010520201.tif 000093
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中化合物５Ｄ（０．０７５モル）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２５ｍｌ、０．１３５モル）中化合物５Ｅ（１５ｇ、０．０５４モル）の溶液を、２０℃の温度を維持しながら添加した。１時間後、この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を２０℃で１時間攪拌させた。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中ＴＦＡ（２００ｍＬ）の溶液を用いて２０℃で処理した。得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物５Ｆ（５Ｃから８０〜９０％収率）を得た。
【０２９１】
ステップ５−化合物５の合成
【０２９２】
【化９２】
2010520201.tif 000094
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中化合物５Ｆ（０．４１ｇ、１．０ミリモル）の溶液に、化合物５Ｇ（０．３１ｇ、２．５ミリモル、ＪＰ  Ｐａｔｅｎｔ６３２２７５７３号、１９８８年）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５３ｇ、２．５ミリモル）および数滴のＡｃＯＨの溶液を添加し、得られた反応物を２０℃で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を１０％ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物５（０．４５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（実施例１７）
化合物６の調製
【０２９４】
【化９３】
2010520201.tif 000095
ステップ１−化合物６Ａの合成
【０２９５】
【化９４】
2010520201.tif 000096
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（２５ｍＬ）中化合物１Ｂ（１．０ｇ、３．５５ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、固体ＣＮＢｒ（５６４ｍｇ；５．３３ミリモル）を少量ずつ添加した。得られた溶液を室温で５日間攪拌させ、その後、真空中で濃縮した。残留油をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）間に分配し、水層を収集して、６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ約１０に調整し、この塩基性溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４を通してろ過した。ろ過液を真空中で濃縮して、茶色の粉末（１．０３ｇ；９４％）として化合物６Ａを得て、これをさらに精製することなく用いた。ＦＡＢＭＳ：３０７（ＭＨ＋；１００％）。
【０２９６】
ステップ２−化合物６Ｂの合成
【０２９７】
【化９５】
2010520201.tif 000097
乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中化合物６Ａ（３６９ｍｇ；１．２０ミリモル）の溶液を、この溶液が透明琥珀色になるまで音波処理（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）で攪拌した。この琥珀色溶液に４−フルオロフェニルイソシアネート（１５８μＬ；１９０ｍｇ；１．３８ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３０．５時間攪拌させ、次いで、この反応溶液に数滴のＣＨ３ＯＨを添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留固体を還流Ｅｔ２Ｏ（約３０ｍＬ）中に溶解させた。不溶性物質をろ過し、ろ過液を温ヘキサンを用いて約６０ｍｌの容積に希釈した。次いで、この溶液を約３０ｍｌの容積までスチーム浴上で濃縮し、この時点で沈殿が確認された。得られた混合物を室温で約３時間静置させ、次いで、ろ過した。収集した固体をＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させて、赤みを帯びた茶色の粉末（３９４ｍｇ；７４％）として化合物６Ｂを得て、これをさらに精製することなく用いた。ＦＡＢＭＳ：４４４（ＭＨ＋；１００％）。
【０２９８】
ステップ３−化合物６Ｃの合成
【０２９９】
【化９６】
2010520201.tif 000098
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中化合物６Ｂ（３３３ｍｇ；０．７５１ミリモル）の攪拌懸濁液に、（ＣＨ３）３ＳｉＩ（２１４μＬ；３０１ｍｇ；１．５１ミリモル）を添加した。得られた赤みを帯びた茶色の溶液を室温で２０分間攪拌させ、次いで、油浴に移して、５０℃に予備加熱した。５０℃で５時間攪拌後、２回目の（ＣＨ３）３ＳｉＩ（５４μＬ；７５ｍｇ；０．３７８ミリモル）を添加し、５０℃でさらに２．５時間攪拌を続けた。次いで、この反応混合物（固相と溶液相からなる）を加熱浴から取り外し、ＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）を反応混合物に２回に分けて添加した。得られた溶液を攪拌し、５０℃に数分間で加温し、ＲＴに冷却し、次いで、ろ過した。収集した固体を１：１（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＯＨ−ＥｔＯＡｃで洗浄し、淡い赤みを帯びた茶色の粉末（３５６ｍｇ）として化合物６Ｃのヨウ化水素酸塩形態を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＦＡＢＭＳ：３７２（ＭＨ＋；１００％）。
【０３００】
ステップ４−化合物６Ｄの合成
【０３０１】
【化９７】
2010520201.tif 000099
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中化合物６Ｃ（３４０ｍｇ；０．６８１ミリモル）、化合物Ａ（実施例１、２２８ｍｇ；０．６８１ミリモル）、ＨＯＢＴ（９．２ｍｇ；０．０６８１ミリモル）およびＮＥｔ３（３７９マイクロリットル；２７５ｍｇ；２．７２ミリモル）の攪拌懸濁液に、固体ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ；０．８５１ミリモル）を添加した。この濁った反応混合物を油浴（５０℃に予備加熱）に置き、反応物を５０℃で３０分間攪拌させ、その後、得られた透明琥珀色の溶液を室温でさらに２３．５時間攪拌させた。反応混合物に数滴の水を添加し、反応混合物を６０℃において真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）−ブライン（２．５ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２．５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を通してろ過した。ろ過液を真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７：３：０．５−＞９６：４：０．５）の勾配溶離）を用いて精製して、淡黄色粉末として化合物６Ｄ（２２２ｍｇ；４７％）を得た。ＦＡＢＭＳ：６８９（ＭＨ＋；約９３％）；５７８（約５８％）；４７８（１００％）。
【０３０２】
ステップ５−化合物６の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中化合物６Ｄ（２０８ｍｇ；０．３０２ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（９２８μＬ；１．３７ｇ；１２．１ミリモル）を添加し、次いで、その反応フラスコを乾燥Ｎ２でフラッシュして、密封し、室温で６時間静置させた。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）および十分な水との間に分配し、２つの透明相を得た。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４を通してろ過した。ろ過液を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７：３：０．５）で溶出する）を用いて精製して、淡黄色粉末（１３０ｍｇ；７２％）として化合物６を得た。ＦＡＢＭＳ：５８９（ＭＨ＋；約６４％）；４７８（１００％）。
【０３０３】
実施例１〜１７に記載された方法を用いて、化合物７〜３８７を調製した：
【０３０４】
【化９８】
2010520201.tif 000100
【０３０５】
【化９９】
2010520201.tif 000101
【０３０６】
【化１００】
2010520201.tif 000102
【０３０７】
【化１０１】
2010520201.tif 000103
【０３０８】
【化１０２】
2010520201.tif 000104
【０３０９】
【化１０３】
2010520201.tif 000105
【０３１０】
【化１０４】
2010520201.tif 000106
【０３１１】
【化１０５】
2010520201.tif 000107
【０３１２】
【化１０６】
2010520201.tif 000108
【０３１３】
【化１０７】
2010520201.tif 000109
【０３１４】
【化１０８】
2010520201.tif 000110
【０３１５】
【化１０９】
2010520201.tif 000111
【０３１６】
【化１１０】
2010520201.tif 000112
【０３１７】
【化１１１】
2010520201.tif 000113
【０３１８】
【化１１２】
2010520201.tif 000114
【０３１９】
【化１１３】
2010520201.tif 000115
【０３２０】
【化１１４】
2010520201.tif 000116
【０３２１】
【化１１５】
2010520201.tif 000117
【０３２２】
【化１１６】
2010520201.tif 000118
【０３２３】
【化１１７】
2010520201.tif 000119
【０３２４】
【化１１８】
2010520201.tif 000120
【０３２５】
【化１１９】
2010520201.tif 000121
【０３２６】
【化１２０】
2010520201.tif 000122
【０３２７】
【化１２１】
2010520201.tif 000123
【０３２８】
【化１２２】
2010520201.tif 000124
（実施例１８）
化合物３８８の調製
【０３２９】
【化１２３】
2010520201.tif 000125
ステップ１−化合物３８８Ａの合成
【０３３０】
【化１２４】
2010520201.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１：１、５０ｍＬ）中化合物Ｇ１（実施例７、ステップ１参照；２．３ｇ、８．９ミリモル）の溶液に、ピコリン酸Ｎ−オキシド（１．５ｇ、１０．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（２．６ｇ、１３．３ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．３ミリモル）を連続的に添加した。この反応物を７０℃で約１５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物３８８Ａ（２．５ｇ、７４％）を得た。
【０３３１】
ステップ２−化合物３８８Ｂの合成
【０３３２】
【化１２５】
2010520201.tif 000127
実施例５、ステップ４に記載された方法を用いて、化合物３８８Ａを化合物３８８Ｂに変換した。
【０３３３】
ステップ３−化合物３８８Ｃの合成
【０３３４】
【化１２６】
2010520201.tif 000128
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中化合物３８８Ｂ（０．６６ｇ、２．２ミリモル）の溶液に、化合物５Ｃ（実施例１６、ステップ２参照；０．６２ｇ、２．５ミリモル）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．３ｍｌ、１１．２ミリモル、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）およびＮ−エチルモルホリン（１．４ｍｌ、１０．７ミリモル）を連続的に添加した。この混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１０％２Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけた。次いで、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。２０℃で約１５時間攪拌後、反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液で注意深く塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％２Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、白色固体（０．０８ｇ、１０％）として化合物３８８Ｃを得た。
【０３３５】
ステップ４−化合物３８８の合成
実施例５、ステップ５に記載された方法を用いて、化合物３８８Ｃを化合物３８８に変換した。
【０３３６】
（実施例１９）
化合物３８９の調製
【０３３７】
【化１２７】
2010520201.tif 000129
ステップ１−化合物３８９Ｃの合成
【０３３８】
【化１２８】
2010520201.tif 000130
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３８９Ａ（３００ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中３８９Ｂ（２９２ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８３ｍｇ、２．２８ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３９時間攪拌させ、次いで、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４２ｍｇ、１．１４ミリモル）を添加し、反応物を室温で、続けてさらに３日間攪拌させた。次いで、反応混合物をろ過し、収集した固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。合わせたろ過液および洗浄物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、ならびに水（２．５ｍＬ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝１：１）を用いて精製して、無色の粘着性物質および白色泡状物の混合物として化合物３８９Ｃを得て、これは静置後に固化した（３６８ｍｇ、７０％）。ＥＳ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋；１００％）。
【０３３９】
ステップ２−化合物３８９Ｄの合成
【０３４０】
【化１２９】
2010520201.tif 000131
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中化合物３８９Ｃ（３５８ｍｇ、０．７７７ｍＬ）の攪拌した氷冷溶液に、シリンジを介して、冷たいニートのＴＦＡ（５７６マイクロリットル、８８６ｍｇ、７．７７ミリモル）を添加した。得られた反応物を氷−水浴中で３０分間攪拌し、次いで、室温で２９．５時間攪拌した。揮発物を真空中で除去して、得られた粘着性残渣をＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ）と一緒に１６時間粉砕した（マグネチックスターラー）。Ｅｔ２Ｏを有する収集した固体生成物をろ過し、洗浄して、白色粉末（４４９ｍｇ、９８％）として化合物３８９Ｄのビス−トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０３４１】
ステップ３−化合物３８９の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中化合物３８９Ｄ（１００ｍｇ、０．１７０ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４７．４マイクロリットル、３４．４ｍｇ、０．３４０ミリモル）を添加した。得られた溶液に、化合物５Ｇ（２５．１ｍｇ、０．２０４ミリモル）、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ、０．３４０ミリモル）を添加した。室温で６６時間攪拌後、ＴＬＣにより淡黄色の反応懸濁液中の未変化出発物質の存在が明らかになった。したがって、別の量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ、０．３４０ミリモル）を添加し、室温で続けて合計９０時間攪拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、収集した固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。合わせたろ過液および洗浄物から真空下で溶媒を取り去り、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、ならびに水（０．６ｍｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）からなる溶液間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１）で精製して、淡いベージュ色の泡状物（３６ｍｇ、４５％）として表題化合物を得た。ＦＡＢＭＳ：４６８（ＭＨ＋；１００％）。
【０３４２】
実施例１〜８の上記された方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３４３】
【化１３０】
2010520201.tif 000132
【０３４４】
【化１３１】
2010520201.tif 000133
【０３４５】
【化１３２】
2010520201.tif 000134
【０３４６】
【化１３３】
2010520201.tif 000135
【０３４７】
【化１３４】
2010520201.tif 000136
【０３４８】
【化１３５】
2010520201.tif 000137
【０３４９】
【化１３６】
2010520201.tif 000138
【０３５０】
【化１３７】
2010520201.tif 000139
【０３５１】
【化１３８】
2010520201.tif 000140
【０３５２】
【化１３９】
2010520201.tif 000141
【０３５３】
【化１４０】
2010520201.tif 000142
【０３５４】
【化１４１】
2010520201.tif 000143
【０３５５】
【化１４２】
2010520201.tif 000144
【０３５６】
【化１４３】
2010520201.tif 000145
【０３５７】
【化１４４】
2010520201.tif 000146
【０３５８】
【化１４５】
2010520201.tif 000147
【０３５９】
【化１４６】
2010520201.tif 000148
【０３６０】
【化１４７】
2010520201.tif 000149
【０３６１】
【化１４８】
2010520201.tif 000150
【０３６２】
【化１４９】
2010520201.tif 000151
【０３６３】
【化１５０】
2010520201.tif 000152
【０３６４】
【化１５１】
2010520201.tif 000153
【０３６５】
【化１５２】
2010520201.tif 000154
【０３６６】
【化１５３】
2010520201.tif 000155
【０３６７】
【化１５４】
2010520201.tif 000156
【０３６８】
【化１５５】
2010520201.tif 000157
【０３６９】
【化１５６】
2010520201.tif 000158
【０３７０】
【化１５７】
2010520201.tif 000159
【０３７１】
【化１５８】
2010520201.tif 000160
【０３７２】
【化１５９】
2010520201.tif 000161
【０３７３】
【化１６０】
2010520201.tif 000162
【０３７４】
【化１６１】
2010520201.tif 000163
【０３７５】
【化１６２】
2010520201.tif 000164
【０３７６】
【化１６３】
2010520201.tif 000165
【０３７７】
【化１６４】
2010520201.tif 000166
【０３７８】
【化１６５】
2010520201.tif 000167
【０３７９】
【化１６６】
2010520201.tif 000168
【０３８０】
【化１６７】
2010520201.tif 000169
【０３８１】
【化１６８】
2010520201.tif 000170
【０３８２】
【化１６９】
2010520201.tif 000171
【０３８３】
【化１７０】
2010520201.tif 000172
【０３８４】
【化１７１】
2010520201.tif 000173
【０３８５】
【化１７２】
2010520201.tif 000174
【０３８６】
【化１７３】
2010520201.tif 000175
（実施例２０）
化合物１８５の調製
【０３８７】
【化１７４】
2010520201.tif 000176
ステップ１
【０３８８】
【化１７５】
2010520201.tif 000177
化合物２０Ａおよび２０Ｂの合成
化合物２０Ａおよび２０Ｂは、米国特許第７１０５５０５号に記載されたように調製した。
【０３８９】
化合物２０Ｃの合成
３．００ｇ（１０．７ミリモル）の化合物２０Ａ、４．０３ｇ（１１．８ミリモル）の化合物２０Ｂ、３．０８ｇ（１６．１ミリモル）のＥＤＣ二塩酸塩、２．１８ｇ（１６．１ミリモル）のＨＯＢＴおよび３．７４ｍＬ（２６．８ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、８５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２５ｍＬのＤＭＦの混合物中６０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、次いで、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中７Ｍ  ＮＨ３  ０．５〜１．２％）を用いて精製して、白色固体として６．２９ｇの化合物２０Ｃを得た。
【０３９０】
ステップ２
【０３９１】
【化１７６】
2010520201.tif 000178
２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中化合物２０Ｃ（６．２９ｇ）の溶液を室温で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣に塩基性水溶液で後処理を施して、白色固体として４．６７ｇの化合物１８５を得た。ＭＨ＋４９７。
【０３９２】
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＭｅＯＨの混合物中４．００ｇ（８．０５ミリモル）の化合物１８５の遊離塩基に、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液４．０５ｍＬ（８．１０ミリモル）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して残渣を得て、これを真空中で乾燥させ、白色泡状物として４．６７ｇの化合物１８５の塩酸塩を得た。
【０３９３】
（実施例２１）
化合物１７４の調製
【０３９４】
【化１７７】
2010520201.tif 000179
ステップ１
【０３９５】
【化１７８】
2010520201.tif 000180
１．５ＬのＤＭＦおよび１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物中アミン２１Ａ（３．５ｇ；０．３２モル、米国特許第７１０５５０５号の実施例５に記載されたように調製した）、３，４−ジフルオロ安息香酸（５５．０ｇ；０．３５モル）、ＥＤＣ二塩酸塩（９０．８ｇ；０．４７モル）、ＨＯＢＴ（６４．０ｇ；０．４７モル）およびトリエチルアミン（１３２ｍＬ；０．９５モル）の溶液を、７０℃に加熱し、この温度で２１時間攪拌させ、次いで、室温に冷却して、さらに４８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を６Ｌの酢酸エチル、３Ｌの水および０．５Ｌのブラインで希釈し、有機相を分離して、２Ｌの水でさらに洗浄した。水相を１Ｌの酢酸エチルで逆抽出して、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、紫色の粗油を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、茶色の油として１３３．３ｇのアミド２１Ｂを得た。
【０３９６】
ステップ２
【０３９７】
【化１７９】
2010520201.tif 000181
２．３Ｌの酢酸中アミド２１Ｂ（１２５ｇ；０．３モル）の溶液を１２０℃に加熱し、この温度で約１２時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣を１．５Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および２．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機相を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、１０４ｇの暗いベージュ色の粗固体を得た。この粗物質を３００ｍＬのエーテルおよび１００ｍＬのヘキサンの混合物中に懸濁させ、攪拌し、ろ過し、５０℃で０．５時間乾燥させて、ベージュ色の固体として９０ｇの化合物２１Ｃを得た。
【０３９８】
ステップ３
【０３９９】
【化１８０】
2010520201.tif 000182
２．５ＬのＣＨＣｌ３中カルバメート２１Ｃ（９０．０ｇ；０．２３モル）およびヨウ化トリメチルシリル（２３０ｇ；１．１７モル）の混合物を６５℃に加熱し、この温度で１２時間攪拌させた。次いで、この反応混合物を１０℃に冷却し、溶液がｐＨ１３になるまで、１Ｌの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加した。６ＬのＣＨ２Ｃｌ２をこの塩基性化した溶液に添加し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体として５６．５ｇのアミン２１Ｄを得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４００】
ステップ４
【０４０１】
【化１８１】
2010520201.tif 000183
０．９５ＬのＤＭＦおよび０．９５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中アミン２１Ｄ（５６．５ｇ；０．１８モル）、酸リチウム塩２０Ｂ（７３．７ｇ；０．２２モル）、ＥＤＣ二塩酸塩（４３．１ｇ；０．２３モル）、ＨＯＢＴ（３０．４ｇ；０．２３モル）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（６２．９ｍＬ；０．３６モル）の溶液を６６℃に加熱し、この温度で１５時間攪拌させた。次いで、この反応混合物を６Ｌの酢酸エチルで希釈し、３Ｌの水で洗浄した。有機相を収集し、２Ｌの水、１Ｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、約３００ｍＬの容積まで真空中で濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、収集した固体をＣＨ２Ｃｌ２−エーテル−酢酸エチルの混合物で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈して、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラシュカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、白色泡状物として３０．０ｇの化合物２１Ｅを得た。不純なさらなる化合物２１Ｅも不純なカラム画分において得た。不純な画分を収集し、３００ｍＬまで濃縮し、得られた溶液を２００ｍＬのエーテルで希釈した。生じた白色沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、約１５時間乾燥させて、４０ｇのさらなる化合物２１Ｅを得た。
【０４０２】
ステップ５
【０４０３】
【化１８２】
2010520201.tif 000184
１．３ＬのＣＨ２Ｃｌ２中化合物２１Ｅ（７０．０ｇ）の溶液を約８℃に冷却し、この冷却溶液に５００ｇのトリフルオロ酢酸を滴下した。得られた反応物を室温に加温し、１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を２Ｌの水で希釈し、水相を収集した。有機相を、１Ｌの水で１回、次いで、０．５Ｌの水で、２回再抽出した。合わせた水系抽出物を混合し、４ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物に２ＬのＮａＯＨ水溶液（３Ｌの水に２４０ｍＬの濃ＮａＯＨ溶液を添加して得たストック溶液）を添加し、得られた溶液はｐＨ１０〜１１であった。次いで、この塩基性化した溶液を室温で１０分間攪拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して残渣を得て、これを真空下で乾燥させ、５９．８ｇの白色ガラス状固体を得た。
【０４０４】
この白色ガラス状固体を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、得られた溶液にエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ  ５２ｍＬを添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌させ、次いで、この溶液を５００ｍＬのエーテルで希釈し、白色沈殿物の形成を生じた。さらなるエーテル（５００ｍＬ）を沈殿物溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。次いで、得られた沈殿物をろ過し、収集した固体を真空中で乾燥させ、その塩酸塩として５８．３ｇの化合物１７４を得た。ＭＨ＋５３２。
【０４０５】
（実施例２２）
化合物６６６の調製
【０４０６】
【化１８３】
2010520201.tif 000185
ステップ１
【０４０７】
【化１８４】
2010520201.tif 000186
２００ｍＬのＤＭＦ中２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン２２Ａ（９．６３ｇ；４７．３ミリモル）、４−アミノピペリジン２２Ｂ（８．１１ｍＬ；４７．３ミリモル）およびトリエチルアミン（８．５５ｍＬ；６１．５ミリモル）の混合物を室温で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをその後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨの混合物中に溶解させ、次いで、真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から０〜２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、黄色固体として１５．８ｇのジニトロアミン２２Ｃを得た。
【０４０８】
ステップ２
【０４０９】
【化１８５】
2010520201.tif 000187
３００ｍＬのＥｔＯＨ中ジニトロアミン２２Ｃ（１５．４ｇ；４５．３ミリモル）の溶液に、５４ｍＬの２０％（ＮＨ４）２Ｓ水溶液（１５８．５ミリモル）を添加し、得られた反応物を室温で５時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、オレンジ色の固体として１０．９ｇの化合物２２Ｄを得た。
【０４１０】
ステップ３
【０４１１】
【化１８６】
2010520201.tif 000188
１００ｍＬのＤＭＦおよび１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中５．７３ｇ（１８．５ミリモル）のアミン２２Ｄ、ピリジン−２−カルボン酸（２．７３ｇ；２２．２ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（５．３１ｇ；２７．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．７５ｇ；２７．７ミリモル）およびトリエチルアミン（５．００ｍＬ；３５．９ミリモル）の混合物を６５℃に加熱し、この温度で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣に、水での希釈、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出を施して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜０．６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、オレンジ色の泡状物として４．５０ｇのアミド２２Ｅを得た。
【０４１２】
ステップ４
【０４１３】
【化１８７】
2010520201.tif 000189
９０ｍＬの酢酸中アミド２２Ｅ（４．５０ｇ）の混合物を１２５℃に加熱し、この温度で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、ベージュ色の泡状物としてベンズイミダゾール２２Ｆ（３．８８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４１４】
ステップ５
【０４１５】
【化１８８】
2010520201.tif 000190
１２５ｍＬの酢酸エチル中ニトロベンズイミダゾール２２Ｆ（３．８８ｇ）の溶液に、活性炭上１０％Ｐｄ０．８ｇを添加し、この反応物を排気し、水素充填バルーンを用いて水素雰囲気下に置いた。この反応混合物をＨ２雰囲気下で約１５時間攪拌させ、次いで、ろ過した。ろ過液を真空中で濃縮して、薄い黄色のついた固体として３．４１ｇの化合物２２Ｇを得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４１６】
ステップ６
【０４１７】
【化１８９】
2010520201.tif 000191
５０ｍＬの濃ＨＣｌ中アミン２２Ｇ（１．９４ｇ；５．２９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、この冷却溶液に、ＮａＮＯ２（０．４７ｇ；６．８８ミリモル）の水溶液をゆっくりと添加した。得られた反応物を０℃で４５分間攪拌させ、その後、ＣｕＣｌ（１．０５ｇ；１０．６ミリモル）を少量ずつ添加した。次いで、得られた反応物を室温に加温させ、この温度で３時間攪拌させた。ＮａＯＨ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ７に中和し、これにより緑色の沈殿物の形成を生じた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５〜１．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、白色固体として１．４９ｇのクロロベンズイミダゾール２２Ｈを得た。
【０４１８】
ステップ７
【０４１９】
【化１９０】
2010520201.tif 000192
７５ｍＬのＣＨＣｌ３中カルバメート２２Ｈ（１．４９ｇ；３．８６ミリモル）の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（２．７４ｇ；１９．３ミリモル）を添加し、得られた溶液を加熱還流させ、この温度で約１５時間攪拌させた。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、得られた溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ８に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２％の、７Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、白色固体として７２５ｍｇのアミン２２Ｉを得た。
【０４２０】
ステップ８〜９
【０４２１】
【化１９１】
2010520201.tif 000193
実施例２０のステップ１および２に記載された方法を用いて、化合物２２Ｉを化合物６６６に変換した。化合物６６６を白色固体の遊離塩基として得た。ＭＨ＋５３１。
【０４２２】
（実施例２３）
モルモットＨ３受容体結合アッセイ
この実験におけるＨ３受容体の供給源は、４００〜６００ｇの体重の動物から得たモルモット脳であった。この脳組織を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）の溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は１０％ｗ／ｖであった。組織および破片の塊を除去するために、このホモジネートを１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、得られた上清を、その膜を沈降させるために５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次いで、これを均質化緩衝液で３回洗浄した（各々５０，０００×ｇにて２０分間）。この膜を凍結させ、必要とするまで−７０℃で保存した。
【０４２３】
試験されるすべての化合物はＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯを有して２μｇ／ｍＬになるように結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）中に希釈した。次いで、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応は３ｎＭ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ミリモル）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ミリモル）を添加して開始させ、３０℃のインキュベーション下で３０分間継続した。結合リガンドをろ過によって未結合リガンドから分離し、膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーション分光分析によって定量した。すべてのインキュベーションを二連で行い、標準誤差は常に１０％未満であった。受容体への放射性リガンドの特異的結合の７０％超を阻害した化合物を連続的に希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０４２４】
式Ｉの化合物は、約０．１から約６００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。好ましい式Ｉの化合物は、約０．１から約１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。より好ましい式Ｉの化合物は、約０．１から約２０ｎＭの範囲内のＫｉを有する。
【０４２５】
（実施例２４）
ヒトＨ３受容体結合アッセイ
完全長ヒトヒスタミンＨ３受容体は、公共データベース由来のプライマーを用いて、ヒト視床ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲによってクローン化し、ＣＭＶプロモーター駆動発現ベクターｐｃＤＮＡ−３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に挿入した。ＨＥＫ−２９３ヒト胚腎細胞（ＡＴＣＣ）をＨ３受容体プラスミドでトランスフェクトし、安定的に発現する細胞をＧ−４１８で選択した。５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で、高グルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、２ｍＭグルタミン、および０．５ｍｇのＧ−４１８／ｍｌを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／１０％ウシ胎仔血清中で細胞を培養した。
【０４２６】
膜調製のために、吸引手段を用いて細胞を採集し、それを５ｍＭ  ＥＤＴＡ／０．０２％トリプシン／Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎで置き換え、その後、３７℃で５から１０分間インキュベートした。細胞をデカントして、１０００×ｇにて４℃で１０分間遠心分離し、次いで、５０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（設定６でＰＴ１０チップ）で３０秒間破壊した。次いで、ホモジェネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清をデカントして、次いで、５０，０００×ｇでさらに１０分間遠心分離した。得られたペレットをトリス緩衝液に再懸濁させて、再度、５０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。１ｍｇのタンパク質／ｍＬのトリス緩衝液の懸濁液として膜を−８０℃で保存した。
【０４２７】
結合アッセイのために、膜をＰｏｌｙｔｒｏｎで分散させ、１ｎＭの［３Ｈ］Ｎ−α−メチルヒスタミン、および各濃度２つずつ、５桁の範囲にわたり半桁に相当する各濃度で本発明の化合物を含む２００ｍＬの５０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。非特異的結合を１０−５Ｍチオペルアミドの存在下で決定した。３０℃で３０分のインキュベーション後、アッセイ混合物を０．３％ポリエチレンイミン浸漬ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通してろ過し、次いで、これを緩衝液で３回すすぎ洗いし、乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチラントを含浸させ、計数した。ＩＣ５０値を非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムを用いてそのデータに曲線を当てはめて決定し、Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆの方法を用いて決定した。
【０４２８】
（実施例２５）
糖尿病マウスのグルコース濃度に対する化合物１７４のインビボでの効果
５週齢の雄性ＩＣＲマウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入し、豚脂からの４５％（ｋｃａｌ）脂肪および０．１２％（ｗ／ｗ）コレステロールを含む「西洋風食餌」を給餌した。３週間の給餌後、マウスに低用量ストレプトゾシン（ＳＴＺ、ｉｐ７５〜１００ｍｇ／ｋｇ）を１回注射して、部分的なインスリン欠乏を誘発した。ＳＴＺ注射を受けて２週間後に、大部分のＳＴＺ処置マウスは２型糖尿病を発症し、高血糖、インスリン抵抗性、および耐糖能障害を示した。次いで、この糖尿病マウスを以下の群の１つに置いた：（１）未処置糖尿病対照群、（２）ロシグリタゾン（食餌中５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置された群；（３）化合物１７４（食餌中１０／ｍｇ／ｋｇ）で４週間処置した群；および（４）化合物１７４（食餌中１／ｍｇ／ｋｇ）で４週間処置した群。化合物１７４（食餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置された糖尿病マウスは、対照マウスおよびロシグリタゾン（食餌中５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置されたマウスに比べて有意に減少した非空腹時グルコース濃度およびＨｂＡ１Ｃ濃度を有した（図１参照）。
【０４２９】
したがって、式（Ｉ）の具体的な化合物である化合物１７４は、患者における糖尿病を治療するのに有効である。
【０４３０】
（実施例２６）
糖尿病ラットにおけるＨｂＡ１Ｃ濃度に対する化合物１７４のインビボでの効果
７０匹の雄性ＤＩＯ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ＨＦＤ（４５％Ｋｃａｌ脂肪）を離乳から３カ月間給餌し、２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内にストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を投与し、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を誘発させた。ＳＴＺ注射後２週に、研究のために４４匹のＴ２ＤＭラットを選択し（群当たりｎ＝１１、６３２から８３８ｇの体重、２２６から４２６ｍｇ／ｄｌの非空腹時グルコース、および８．７％から１０．９％のＨｂＡ１ｃを有した）、予め重量を量った４５％脂肪（ｋｃａｌ）ＨＦＤまたは化合物２８７（ＨＦＤ中１．４、２．９ｍｇ／ｇ）に２週間無制限に接近を許した。体重、非空腹時グルコースおよび食物摂取を毎日モニターした。身体組成およびＨｂＡ１ｃ濃度を、それぞれ、全身磁気共鳴アナライザーおよびＣｈｏｌｅｓｔｅｃｈ  ＧＤＸアナライザー（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）で２週試験の前後にモニターした。ＳＴＺ−ＤＩＯラットは、ＳＴＺ注射後２週に、非空腹時グルコース濃度およびＨｂＡ１ｃ濃度の上昇を示した（非空腹時グルコースは２２６から４２６ｍｇ／ｄｌであり；ＨｂＡ１ｃは８．７％から１０．９％であった）。低用量のＳＴＺは、血漿インスリン濃度の４８％減少を生じ、これは、食餌規定食を給餌されたラットに高血糖をもたらすには不十分であった。対照的に、このレベルの血漿インスリンはＨＦＤによって誘発されたインスリン抵抗性に直面して高血糖を誘発した。図２に示されるように、化合物２８７は２週の試験期間にわたって非空腹時血糖濃度およびＨｂＡ１ｃ濃度の用量依存性減少を生じた。対照ＳＴＺ−ＤＩＯラットは、３５０ｍｇ／ｍｌ（＋１２ｍｇ／ｄｌ）を超える非空腹時グルコース濃度を維持し、これは、１４日間にわたってＨｂＡ１ｃの有意な０．９６％増加をもたらした。化合物２８７で処置したＳＴＺ−ＤＩＯラット（６８ｍｇ／ｋｇ／日、ＨＦＤ中２．９ｍｇ／ｇ）は、有意に減少した非空腹時グルコース（−４３ｍｇ／ｄｌ）を示し、これは２週でＨｂＡ１ｃ濃度の０．６％減少をもたらした（図２参照）。
【０４３１】
したがって、式（Ｉ）の具体的な化合物である化合物２８７は、患者における糖尿病を治療するのに有効である。
【０４３２】
式（Ｉ）の化合物を使用する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。
【０４３３】
疼痛を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における疼痛を治療または予防するのに有用である。
【０４３４】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における疼痛を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４３５】
本方法を用いて治療または予防可能な疼痛の具体的な例には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、幻肢痛、糖尿病性疼痛、癌性疼痛（突出痛を含む）、薬剤療法（例えば、癌化学療法）によって引き起こされる疼痛、頭痛（偏頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛）、関節炎によって引き起こされる疼痛、損傷によって引き起こされる疼痛、歯痛、または医療処置（例えば、手術、物理療法または放射線療法）によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３６】
一実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
【０４３７】
別の実施形態において、疼痛は癌性疼痛である。
【０４３８】
別の実施形態において、疼痛は頭痛である。
【０４３９】
さらに別の実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。
【０４４０】
さらなる実施形態において、疼痛は糖尿病性疼痛である。
【０４４１】
糖尿病を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４４２】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、抗精神病薬の投与によって引き起こされる糖尿病、抗鬱薬の投与によって引き起こされる糖尿病、ステロイド薬の投与によって引き起こされる糖尿病、自己免疫糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β−細胞トキシンによって誘発される糖尿病、および薬剤療法によって誘発される糖尿病（例えば、抗精神病薬によって誘発される糖尿病）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４４３】
一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０４４４】
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０４４５】
別の実施形態において、糖尿病は妊娠糖尿病である。
【０４４６】
糖尿病合併症を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病合併症を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４４７】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律性神経障害、微量アルブミン尿および進行性糖尿病性神経障害）、腎症、糖尿病性疼痛、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（例えば、感染、脛斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
【０４４８】
一実施形態において、糖尿病合併症は神経障害である。
【０４４９】
別の実施形態において、糖尿病合併症は網膜症である。
【０４５０】
別の実施形態において、糖尿病合併症は腎症である。
【０４５１】
耐糖能異常を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における耐糖能異常を治療または予防するのに有用である。
【０４５２】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における耐糖能異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４５３】
空腹時糖異常を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における空腹時糖異常を治療または予防するのに有用である。
【０４５４】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における空腹時糖異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４５５】
併用療法
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における状態を治療する方法であって、前記患者に１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および式（Ｉ）の化合物ではない少なくとも１種のさらなる治療薬を投与する工程を含み、ここで、投与される量は一緒になって状態を治療または予防するのに有効である方法が提供される。
【０４５６】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用における治療薬、または前記治療薬を含む薬学的組成物は、任意の順序、例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に（ｔｏｇｅｔｈｅｒ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与され得る。このような併用療法における様々な活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０４５７】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、さらなる治療薬がそれらの予防または治療効果を発揮する期間に投与され、逆もまた同様である。
【０４５８】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
【０４５９】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０４６０】
さらに別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は相乗的に作用し、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０４６１】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に好適である。
【０４６２】
１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、追加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的併用は、併用療法の１種もしくは複数の薬剤のより少ない投与量の使用および／または１種または複数の薬剤のより少ない頻度の投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤のより少ない投与量またはより少ない頻度の投与は、療法の効果を減少させることなく前記療法の毒性をより低下させ得る。
【０４６３】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
【０４６４】
一実施形態において、患者が糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常のために治療される場合、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者が疼痛のために治療される場合、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物ではない鎮痛薬である。
【０４６５】
別の実施形態において、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の任意の潜在的な副作用を減少させるのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、昏睡、筋痛、下痢、全身性疼痛、および注射部位における疼痛が含まれるが、これらには限定されない。
【０４６６】
一実施形態において、他の治療薬は、その知られている治療有効用量で用いられる。別の実施形態において、他の治療薬は、その通常処方される投与量で用いられる。別の実施形態において、他の治療薬は、その通常処方される投与量またはその知られている治療有効用量よりも少ない量で用いられる。
【０４６７】
糖尿病または糖尿病合併症を治療する本方法に有用な抗糖尿病薬の例には、スルホニル尿素；インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤など）；グルコシダーゼ阻害剤；インスリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；抗肥満薬；降圧薬；メグリチニド；インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させるかまたは阻止する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；降圧薬；ナトリウムグルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤；インスリン産生を増加させるペプチド；およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。
【０４６８】
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である。
【０４６９】
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド（ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
【０４７０】
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにα−グルコキナーゼ活性化剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。
【０４７１】
本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリプチン、サクサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０４７２】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【０４７３】
肝グルコース放出低下薬の非限定的な例には、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲが含まれる。
【０４７４】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト剤の非限定的な例には、以下の化合物：
【０４７５】
【化１９２】
2010520201.tif 000194
が含まれる。
【０４７６】
インスリン分泌促進薬の非限定的な例には、スルホニル尿素剤および非スルホニル尿素剤、例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが含まれる。
【０４７７】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｅｘａｎａｔｉｄｅ−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開ＷＯ００／０７６１７に開示された化合物が含まれる。
【０４７８】
本明細書において用いられるような「インスリン」という用語には、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンのすべての処方物が含まれる。
【０４７９】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、およびそれらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号、および国際公開ＷＯ８５／０５０２９に開示された組成物が含まれる。
【０４８０】
一実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０４８１】
糖尿病を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアジポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；およびリパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本方法に有用な抗肥満薬の範囲内にあるとは考えられていない。
【０４８２】
糖尿病を治療する本方法に有用な降圧薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ））が含まれる。
【０４８３】
糖尿病を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニドおよびナテグリニドが含まれる。
【０４８４】
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例には、ビグアニド、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）など）、グリブリドと一緒のメトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標）など）およびブホルミン；グリタゾン；ならびにチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製ＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（Ｔａｋｅｄａ製ＡＣＴＯＳ（商標））、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）が含まれる。
【０４８５】
一実施形態において、インスリン抵抗性改善薬はチアゾリジンジオンである。
【０４８６】
別の実施形態において、インスリン抵抗性改善薬はビグアニドである。
【０４８７】
別の実施形態において、インスリン抵抗性改善薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０４８８】
さらなる実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０４８９】
デンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭化水素の消化を遅らせることで、身体の血糖を低下させるのに役立ち、それにより、食事後の血糖濃度の上昇をより小さくする。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；国際公開ＷＯ０１／４７５２８に開示されたようなある種のポリアミン（参照により本明細書に組み込まれる）；ボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させる好適なペプチドの非限定的な例には、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ製ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エクセンジン、国際公開ＷＯ００／０７６１７（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
【０４９０】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、ならびに、それらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；６，１９１，１０５号；および国際公開ＷＯ８５／０５０２９に開示された組成物が含まれる。
【０４９１】
疼痛を治療する本方法に有用な他の鎮痛薬の非限定的な例には、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬が含まれる。
【０４９２】
一実施形態において、他の鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。
【０４９３】
別の実施形態において、他の鎮痛薬はアヘン剤である。
【０４９４】
別の実施形態において、他の鎮痛薬は三環系抗鬱薬である。
【０４９５】
疼痛を治療する本方法に有用なＮＳＡＩＤの非限定的な例には、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）またはジフルニサル；アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダックもしくはトルメチン；２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸もしくはスプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸もしくはメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールもしくはオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブもしくはパレコキシブ；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムもしくはテノキシカム；またはスルホンアニリド、例えば、ニメスリドが含まれる。
【０４９６】
疼痛を治療する本方法に有用なアヘン剤の非限定的な例には、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体が含まれる。アヘン剤のさらなる具体的な例には、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、ペチジン、デクストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン（ｖｉｃｏｄｉｎ）、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット（ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、パーコダン（ｐｅｒｃｏｄａｎ）、ノルコ（ｎｏｒｃｏ）、ジラウジッド（ｄｉｌａｕｄｉｄ）、ダルボセットまたはロルセット（ｌｏｒｃｅｔ）が含まれる。
【０４９７】
疼痛を治療する本方法に有用な三環系抗鬱薬の非限定的な例には、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンが含まれる。
【０４９８】
状態の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書における承認された用量および投与計画；患者の年齢、性別および全身の健康；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用投与された場合、上に列挙された疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物および他の薬剤は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる服薬スケジュール、例えば、１つの成分は毎日１回およびもう１つは６時間ごとに投与される場合、または好ましい薬学的組成物が異なっている、例えば、１つが錠剤であり１つがカプセルである場合、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
【０４９９】
一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であり得るが、変動は、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約５０ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約２０ｍｇ／日である。
【０５００】
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０５０１】
この発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分から構成され得る。好適な固体担体は、当該分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物のための製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見いだされ得る。
【０５０２】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および不透明化剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
【０５０３】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が含まれ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素と併用してもよい。
【０５０４】
使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０５０５】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、この目的のために当該分野で従来式であるようなマトリックスの経皮パッチまたは容器型に含まれ得る。
【０５０６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０５０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は非経口投与される。
【０５０８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は静脈内投与される。
【０５０９】
一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形である。このような形態において、調製物は、活性成分の適当な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む適切な大きさにした単位用量に細分される。
【０５１０】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０５１１】
用いられる実際の投与量は、患者の要件および治療されている状態の重症度に依存して変えられ得る。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要とされる日の間に複数回に分けて投与され得る。
【０５１２】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。経口投与のための典型的な推奨１日投与計画は、２〜４回の分割投与で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０５１３】
本発明が少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の組合せを含む場合、これらの２つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与されてもよいか、または薬学的に許容される担体中に少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬を含む単一の薬学的組成物が投与され得る。組合せの成分は、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどの任意の従来の剤形で個々にまたは一緒に投与され得る。さらなる治療薬の投与量は、刊行物から決定することができ、用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、組合せで使用される場合、個々の成分の投与量レベルは、組合せの有利な効果のために推奨される個々の投与量より低い。
【０５１４】
一実施形態において、併用療法計画の成分は同時に投与されるべきであり、それらは薬学的に許容される担体と一緒の単一の組成物で投与され得る。
【０５１５】
別の実施形態において、併用療法計画の成分が別個にまたは連続的に投与される場合、それらは、それぞれ薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【０５１６】
併用療法の成分は、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどの任意の従来の剤形で個々にまたは一緒に投与され得る。
【０５１７】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、ビヒクルもしくは希釈剤を含むキットが提供される。
【０５１８】
別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびある量の少なくとも１種の上に列挙されたさらなる治療薬を含み、その合わせた量が患者における状態を治療または予防するのに有効であるキットが提供される。
【０５１９】
併用療法計画の成分が２つ以上の組成物で投与される場合、それらは、単一の包装に、薬学的に許容される担体中に式（Ｉ）の化合物を含む１つの容器、およびそれぞれが薬学的に許容される担体中に１種または複数のさらなる治療薬を含む１個または複数の別個の容器を含み、それぞれの組成物の活性成分がその組合せが治療上有効であるような量で存在しているキットで提供され得る。
【０５２０】
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明として意図される実施例に開示された具体的実施形態によって限定されるべきではなく、および機能的に同等である任意の実施形態は本発明の範囲内にある。事実、本明細書で示されおよび記載されるものに加えて本発明の様々な変更は、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０５２１】
多くの参考文献が本明細書において引用されてきたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2010520201.tif 000216
【図２】
2010520201.tif 000217
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月30日(2009.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
さらなる態様において、本発明では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物でないさらなる治療薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の量が一緒になって患者における状態を治療するのに有効である組成物が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
患者における状態を治療する方法であって、該患者に有効量の１種もしくは複数の式：
【化１９３】
2010520201.tif 000218
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化１９４】
2010520201.tif 000219
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化１９５】
2010520201.tif 000220
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化１９６】
2010520201.tif 000221
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３であり、
ここで、該状態は、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常である方法。
（項目２）
Ｒ１が、
【化１９７】
2010520201.tif 000222
である、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒが、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールである、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ１が
【化１９８】
2010520201.tif 000223
である、項目２に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１が、
【化１９９】
2010520201.tif 000224
である、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１が、
【化２００】
2010520201.tif 000225
である、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ２が６員のヘテロアリール基である、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ｒ２が、場合によって置換されたピリミジルまたはピリジルである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ２が
【化２０１】
2010520201.tif 000226
である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｘが結合である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキレンである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
Ｚが−ＣＨ２−である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｍ１がＣＨである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
Ｍ１がＣＦである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
Ｍ１がＣＨである、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ａおよびｂが、それぞれ０である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ１が、場合によって置換されたベンズイミダゾリルまたは４−アザベンズイミダゾリルであり、Ｒ２が６員のヘテロアリールである、項目１１に記載の方法。
（項目２２）
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１が、
【化２０２】
2010520201.tif 000227
である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１が、
【化２０３】
2010520201.tif 000228
である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１が
【化２０４】
2010520201.tif 000229
であり、Ｒ２が
【化２０５】
2010520201.tif 000230
である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０６】
2010520201.tif 000231
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記患者に、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬を投与する工程をさらに含み、ここで、該式（Ｉ）の化合物および該さらなる抗糖尿病薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目２９）
前記さらなる抗糖尿病薬がインスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、項目２９に記載の方法。
（項目３０）
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化剤である、項目３０に記載の方法。
（項目３１）
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３３）
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、項目３３に記載の方法。
（項目３４）
前記治療される状態が糖尿病である、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、項目３５に記載の方法。
（項目３６）
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０７】
2010520201.tif 000232
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記治療される状態が、糖尿病合併症である、項目１に記載の方法。
（項目３９）
前記糖尿病合併症が、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害、腎症、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、または関節障害である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記糖尿病合併症が神経障害である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記糖尿病合併症が網膜症である、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記糖尿病合併症が腎症である、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記治療される状態が耐糖能異常である、項目１に記載の方法。
（項目４４）
前記治療される状態が空腹時糖異常である、項目１に記載の方法。
（項目４５）
患者における疼痛を治療する方法であって、該患者に有効量の１種もしくは複数の式：
【化２０８】
2010520201.tif 000233
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化２０９】
2010520201.tif 000234
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化２１０】
2010520201.tif 000235
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化２１１】
2010520201.tif 000236
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である方法。
（項目４６）
該式（Ｉ）の化合物が、項目２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２１２】
2010520201.tif 000237
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記患者に式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬を投与する工程をさらに含み、前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物および該さらなる鎮痛薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
項目１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目５７）
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、項目５５に記載の組成物。
（項目５８）
前記さらなる抗糖尿病薬が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、項目５６に記載の組成物。
（項目５９）
前記インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲ活性化剤である、項目５７に記載の組成物。
（項目６０）
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、項目５５に記載の組成物。
（項目６１）
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、項目５９に記載の組成物。
（項目６２）
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、項目６０に記載の組成物。
（項目６３）
項目１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目６４）
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、項目６３に記載の組成物。
（項目６５）
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、項目６５に記載の組成物。
（項目６８）
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、項目６３に記載の組成物。
（項目６９）
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、項目６８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における状態を治療するための組成物であって、該組成物は、有効量の１種もしくは複数の式：
【化１９３】
2010520201.tif 000238
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化１９４】
2010520201.tif 000239
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化１９５】
2010520201.tif 000240
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化１９６】
2010520201.tif 000241
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３であり、
ここで、該状態は、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常である組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１９７】
2010520201.tif 000242
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒが、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化１９８】
2010520201.tif 000243
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化１９９】
2010520201.tif 000244
である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２００】
2010520201.tif 000245
である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２が６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２が、場合によって置換されたピリミジルまたはピリジルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ２が
【化２０１】
2010520201.tif 000246
である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｘが結合である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｍ１がＣＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｍ１がＣＦである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｍ１がＣＨである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
ｎが２であり、ｐが２であり、ｒが１である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ａおよびｂが、それぞれ０である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１が、場合によって置換されたベンズイミダゾリルまたは４−アザベンズイミダゾリルであり、Ｒ２が６員のヘテロアリールである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化２０２】
2010520201.tif 000247
である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化２０３】
2010520201.tif 000248
である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ１が
【化２０４】
2010520201.tif 000249
であり、Ｒ２が
【化２０５】
2010520201.tif 000250
である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０６】
2010520201.tif 000251
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記患者に、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、ここで、該式（Ｉ）の化合物および該さらなる抗糖尿病薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記さらなる抗糖尿病薬がインスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療される状態が糖尿病である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化２０７】
2010520201.tif 000252
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記治療される状態が、糖尿病合併症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害、腎症、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、または関節障害である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記糖尿病合併症が神経障害である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記糖尿病合併症が網膜症である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記糖尿病合併症が腎症である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療される状態が耐糖能異常である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療される状態が空腹時糖異常である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
患者における疼痛を治療するための組成物であって、該組成物は有効量の１種もしくは複数の式：
【化２０８】
2010520201.tif 000253
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含み、式中：
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化２０９】
2010520201.tif 000254
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化２１０】
2010520201.tif 000255
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化２１１】
2010520201.tif 000256
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である組成物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２１２】
2010520201.tif 000257
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記患者に式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および該さらなる鎮痛薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
以下の式：
【化２１３】
2010520201.tif 000258
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、式中、
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化２１４】
2010520201.tif 000259
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化２１５】
2010520201.tif 000260
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化２１６】
2010520201.tif 000261
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である、組成物。
【請求項５６】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記さらなる抗糖尿病薬が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項６０】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
以下の式：
【化２１７】
2010520201.tif 000262
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、式中、
点線は、場合によるかつ追加的な結合を表し；
Ｍ１はＣ（Ｒ３）であり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり、Ｍ１がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化２１８】
2010520201.tif 000263
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ２は、ＮもしくはＮ−Ｏから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；
【化２１９】
2010520201.tif 000264
であり、ここで、該６員のヘテロアリール環または該５員のヘテロアリール環は、Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化２２０】
2010520201.tif 000265
からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−ＳＯ０〜２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；またはＲ１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはフルオロからなる群から独立して選択される（ただし、Ｒ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は窒素に隣接した炭素に結合していない）か；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ１からＣ２アルキル架橋を形成し；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはアリールからなる群から独立して選択される（ここで、該アリール基は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１から３個の基で場合によって置換されている）か；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、それらが結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールもしくはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−もしくはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であり；
またはＲ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、かつそれらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ４Ｒ５、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であるか、または隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２から独立して選択される１から３個の置換基であるか、またはＲ３７は１もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｑは、１から５の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり；
（ｉ）Ｍ２がＮである場合、ｐは１ではなく；（ｉｉ）ｒが０である場合、Ｍ２はＣであり；（ｉｉｉ）ｐおよびｒの合計は３である組成物。
【請求項６３】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項６７に記載の組成物。
【国際調査報告】
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