(57)【要約】  本発明は、室温で安定している、半合成ビンカアルカロイド誘導体からなる医薬組成物であって、該誘導体が少なくとも１種の炭水化物の存在下で得られる凍結乾燥製品の形態で存在する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
室温で安定している、半合成水溶性ビンカアルカロイド誘導体からなる医薬組成物であって、該誘導体が、少なくとも１種の炭水化物の存在下で得られる凍結乾燥形態である、医薬組成物。
【請求項２】
前記半合成水溶性ビンカアルカロイド誘導体が水溶性塩の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
半合成ビンカアルカロイド誘導体の前記水溶性塩がビンフルニンまたはビノレルビンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
凍結乾燥賦形剤としての炭水化物に加えて、少なくとも１種の緩衝系を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記炭水化物が、還元もしくは非還元の単糖類、オリゴ糖類またはイヌリンなどの多糖類、より特定的には二糖類の中から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記炭水化物が、サッカロース、トレハロースおよびラクトースの中から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ｐＨを制御するために選択される前記緩衝系が３〜４の値を有し、より具体的には約３．５のｐＨを有し、かつ、０．００５Ｍ〜０．５Ｍ、より具体的には０．０５Ｍ〜０．２Ｍのモル濃度を有するものである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
不活性ガス雰囲気下で、かつ／または処方中への親水性抗酸化剤の配合を伴って、製造され、パッケージングされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
静脈内経路での注入による投与に適した形態にある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、室温で安定している、半合成ビンカアルカロイドの凍結乾燥注射用医薬組成物に関する。
【０００２】
一般に、ビンカアルカロイドの臨床的重要性は４０年ほどの間にはっきりと確立された。それ以来、これらの化合物は抗癌薬として広く用いられている。
【０００３】
ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、ニチニチソウ(Catharanthus roseus G. DonまたはVinca rosea L)の葉から初めて単離された。これらのアルカロイドは２つのインドールユニット：カタランチンおよびビンドリンからなる二量体である。ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、仏国においてそれぞれ１９６３年および１９６４年に、VELBE（登録商標）およびONCOVIN（登録商標）というブランド名で初めて市販されるようになった。ビンブラスチンについて行われた合成研究は、最初の非天然誘導体であり、医薬品ELDISINEの源泉であるビンデシンの製造につながった（１９８３）。
【０００４】
Poitier et al.によって、ビスインドール構造を有する第二の非天然医薬用誘導体がもたらされている。この誘導体はビノレルビンであり、このビノレルビンは、カタランチンおよびビンドリンの使用に基づく半合成経路によって得られる、広範囲にわたる抗腫瘍特性を有する分子である。ビノレルビンは、Pierre Fabre Medicamentによって仏国において１９８９年に初めて、非小細胞肺癌の治療用に、NAVELBINE（登録商標）というブランド名で登録され、その後１９９２年に転移性乳癌の治療用に登録された。経口形態は仏国において２００１年に登録された。
【０００５】
これらの抗癌薬は、すぐ使用できる溶液の形態（ONCOVIN（登録商標）、NAVELBINE（登録商標））または粉末形態（VELBE（登録商標）、ELDISINE（登録商標））のいずれかで入手可能である。これらの抗癌薬は輸送中も保存中も冷蔵庫で２℃〜８℃の温度で保存しなければならない。
【０００６】
数年前に、超酸媒質中での化学反応によって新規ファミリーがもたらされた。半合成二フッ素化誘導体であるビンフルニンは、現在臨床開発中である。
【０００７】
ビノレルビンと同じように、ビンフルニンはヒドロビンブラスチンから得られ、このヒドロビンブラスチン自体はカタランチンとビンドリンとの生体模倣カップリング反応によって生じる。
【０００８】
水への溶解度に関する理由で、ビンフルニンは水溶性塩の形態に塩化される。例えば、二酒石酸塩は、この塩の水溶液を凍結乾燥した後に単離される。
【０００９】
ビンフルニン二酒石酸塩は白色または実質的に白色の粉末であり、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、−１５℃より低い負の温度で保存しなければならない。ビノレルビン二酒石酸塩も同様である。
【００１０】
本願出願人の仏国特許出願第２８６３８９１号("Vinflunine pharmaceutical composition for parenteral administration, preparation and usage procedure")では、ビンフルニン水溶性塩の水性媒質への溶解についての安定効果が着目されている。その請求項の１つは、５℃±３℃で少なくとも３６ヶ月間の前記組成物の良好な安定性に関する。
【発明の開示】
【００１１】
思いがけないことに、本発明は、ビンフルニンおよびビノレルビンの水溶性塩を粉状態としながら、それらの水溶性塩を安定させることを可能とする。そのため、前述した−１５℃より低くない室温でそれらの水溶性塩を保存することも可能となる。
【００１２】
本発明は、少なくとも１種の炭水化物（還元もしくは非還元の単糖類、オリゴ糖類またはイヌリンなどの多糖類など）の存在下での凍結乾燥半合成ビンカアルカロイド誘導体の安定な処方物に、より特定的には半合成ビンカアルカロイド誘導体水溶性塩の安定な処方物に、より特定的には二糖類、より具体的にはサッカロース、トレハロースまたはラクトースの存在下での凍結乾燥ビンフルニンおよびビノレルビン水溶性塩の安定な処方物にも基づいている。
【００１３】
半合成ビンカアルカロイド誘導体と炭水化物との相対的割合は、１／１〜１／２０、より具体的には１／１〜１／１０（ｗ／ｗ）の範囲であってよい。
【００１４】
有利には、少なくとも１種の炭水化物（還元もしくは非還元の単糖類、オリゴ糖類またはイヌリンなどの多糖類など）の存在下での凍結乾燥半合成ビンカアルカロイド誘導体の安定な処方物は、該凍結乾燥製品を注射製剤用水に再溶解した後に得られる溶液のｐＨを、該有効成分の良好な安定性を高める値に維持するために、ｐＨ３〜４、より特定的にはｐＨ＝３．５の緩衝系を含み得る。
【００１５】
限定されない例として、これらの緩衝系は、酢酸および酢酸ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、酒石酸ならびにソーダからなる。それらのモル濃度は０．００５Ｍ〜０．５Ｍ、より具体的には０．０５Ｍ〜０．２Ｍである。
【００１６】
非経口経路によるこれらの出発材料の非毒性により、これらの凍結乾燥製品を癌治療において注射薬として用いることができるようになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】
【図２】
【実施例】
【００１８】
限定されない例として示す以下の処方およびその出発材料と比較したそれらの安定性の結果は、本発明を例示するものである。
【００１９】
以下の表１に記載される単位組成の溶液を調製し、その後凍結乾燥した。
【００２０】
実施例１：
【表１】
2010514737.tif 000002
【００２１】
次の製造手順を適用した：
１）．製造に必要な、サッカロースおよびビンフルニン二酒石酸塩を酢酸／酢酸ナトリウム０．１Ｍ緩衝液  ｐＨ＝３．５の大部分に攪拌しながら連続して溶かし、
２）．酢酸／酢酸ナトリウム０．１Ｍ緩衝液  ｐＨ＝３．５で最終容量に調整し、得られた溶液をホモジナイズし、
３）．親水性０．２２μｍフッ化ポリビニリデンメンブレンでの濾過により前記溶液を滅菌し、タイプＩガラス瓶に分配し、
４）．次の条件：
−４８℃での製品凍結、
０．１００ミリバール下、０．０３℃／分の割合で３７時間の一次乾燥、
０．０１０ミリバール下、２０℃で１６時間の二次乾燥
下で凍結乾燥操作を行い、
５）．前記瓶に栓をし、キャップにねじ込む。
【００２２】
得られた凍結乾燥製品を１バッチの出発材料、ビンフルニン二酒石酸塩（バッチ５０３）とともに２５℃−６０％ＲＨで６ヶ月間保存した。
【００２３】
不純物の出現（前記製品の分解に相当する）を、
・２５℃および６０％相対湿度で６ヶ月後の再構成溶液の４２０ｎｍにおける吸光度（図１に示した）
・２５℃および６０％相対湿度で６ヶ月後の総不純物（割合として表し、図２に示した）
：の変化を記録することによってモニタリングした。
【００２４】
サッカロースは明白な安定効果を有する。４２０ｎｍにおける吸光度結果により分かるように、この効果はサッカロース含量が高くなるとますます高くなる。
【００２５】
注目すべきは、全く予期していなかったこれらの優れた結果がさらに良くなる可能性があるということである。ビンフルニン二酒石酸塩は酸化に対して感受性が高い分子である。当業者であれば、不活性ガス（窒素またはアルゴンなど）、あるいは親水性抗酸化剤（アスコルビン酸およびその誘導体、亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウムなど）ならびにチオール誘導体など）を組み合わせることでこの安定性を高めることができることはことは周知である。
【００２６】
炭水化物（還元もしくは非還元の単糖類、オリゴ糖類またはイヌリンなどの多糖類など）によって、より具体的には二糖類によって凍結乾燥ビンフルニンに与えられる保護は、注射用凍結乾燥製品の構成剤(structuring agents)として通常用いられている他の賦形剤では見られない。
【００２７】
以下の組成物を凍結乾燥した。
【００２８】
実施例２：
【表２】
2010514737.tif 000003
【００２９】
前記凍結乾燥製品を５℃、２５℃−６０％ＲＨさらに４０℃−７５％ＲＨで１ヶ月間保存した。最後の条件は、認められる差異を大きくするために極めて厳しい条件にした。
【００３０】
不純物総量をＨＰＬＣによって測定し、ビンフルニンに対する割合として示す。以下の表に示した結果は２５℃−６０％ＲＨ、４０℃−７５％ＲＨでの測定値と５℃での測定値との間の差異計算値である。
【００３１】
【表３】
2010514737.tif 000004
【００３２】
処方ＭＰ１７６２（トレハロース）に関して得られた結果は良好であり、２５℃−６０％ＲＨおよび５℃において同じである。
【００３３】
処方ＭＰ１７６６（ポリビドン）に関して得られた結果は明らかに好ましくない。
【００３４】
これらの結果総て、特に２５℃−６０％ＲＨでの６ヶ月間の保存で得られた結果から、フォーミュレーターは室温で１８ヶ月を超える貯蔵寿命を有する抗癌組成物を放出することができるようになり、このことにより、前記処方物を２℃〜８℃間の温度で輸送し、保存する必要があるという制約がなくなる。
【００３５】
有利には、本発明の組成物は、５０ｍｇを超える単位量のビンフルニンを含む。
【００３６】
有利な実施形態では、本発明の組成物は、５０ｍｇを超える単位量のビンフルニン（例えば１００ｍｇまたは２５０ｍｇ）を含むことがある。この観点から、凍結乾燥前の前記溶液の処方は同じままで、分配する溶液の容量だけが変わる：前述の用量１００ｍｇおよび２５０ｍｇビンフルニンの場合には４ｍｌおよび１０ｍｌ。
【００３７】
以下の表に示される単位組成の溶液を調製し、その後凍結乾燥した。
【００３８】
実施例３：
【表４】
2010514737.tif 000005
【００３９】
得られた前記凍結乾燥製品を２５℃−６０％ＲＨおよび３０℃−６５％ＲＨで１ヶ月間、そして５℃および２５℃−６０％ＲＨで２ヶ月間保存した。
【００４０】
不純物総量をＨＰＬＣによって測定し、最初の値に対して示す。
【００４１】
【表５】
2010514737.tif 000006
【００４２】
【表６】
2010514737.tif 000007
【００４３】
同じ保存条件下で出発材料であるビノレルビン二酒石酸塩は分解不純物レベルの変化を示し、これは、この製品はＴ＜−１５℃で保存する必要があるということを意味する（５℃で３ヶ月後の平均変化は＋０．３％に等しい）。
【００４４】
得られた結果は、二酒石酸塩形態で存在し、炭水化物の存在下で凍結乾燥したビノレルビンの室温保存に関して非常に好都合である。
【００４５】
本発明による組成物は、２０ｍｇ以下の単位量のビノレルビン（例えば１０ｍｇおよび５０ｍｇ）を含むこともある。凍結乾燥前の前記溶液の処方は全く同じままで、分配容量だけが変わる：上述の用量１０ｍｇおよび５０ｍｇ（市販品）の場合には１ｍｌおよび５ｍｌ。
【００４６】
本発明の１つの特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、注射製剤用水で再構成し、輸液（０．９％塩化ナトリウムまたは５％グルコース溶液など）に希釈した後に静脈内経路での注入によって投与される。
【００４７】
本発明はまた、特に癌の治療において、有利には非経口投与により、有利な方法では注入による静脈内経路により、さらに有利には化学療法中に抗新生物薬および抗腫瘍薬として、薬物治療として用いるための本発明による医薬組成物にも関する。
【００４８】
本発明はまた、有利には癌の治療のための、有利には注入による静脈内経路による、非経口投与を目的とする薬物の製造のための本発明による組成物の使用にも関する。
【００４９】
非経口投与、すなわち、本発明によるビンフルニンまたはビノレルビン医薬組成物の静脈内経路による非経口投与によって、ビンフルニンまたはビノレルビンの効果に対する感受性が高い癌を治療することが可能になる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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