(57)【要約】  本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、頭痛、片頭痛及び群発頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：2010521457.tif 000081（式中、変項Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｊ、Ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは明細書中に定義する通りである）の化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
2010521457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010521457.tif 000061
［式中、
Ｂは
【化２】
2010521457.tif 000062
から構成される群から選択される複素環であり、上記式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピニル、シクロヘプチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環又は環系は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１から６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、及び
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から７個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基のメンバーの別の１個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ，−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１から６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、及び
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から７個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
Ａ１及びＡ２は各々独立して
（１）結合、及び
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、
Ａ１及びＡ２の一方は場合により不在であり；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−、及び
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から７個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、及び
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されている）
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル，テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル，チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ７は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯＲ１２、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｌ）−ＣＮ、及び
（ｍ）ヒドロキシ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、及び
（ｇ）−ＣＮ
から選択される１から３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）−ＯＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている）、
（４）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル、
から選択される１から６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ、
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている）、
（３）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され、
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（１）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）ハロ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（６）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から３個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｃ）ハロ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（７）−ＣＯＲ９、及び
（８）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は
（１）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、及び
（ｈ）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、及び
（ｉｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から７個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される）；
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記環は置換されていないか又は１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択され；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である。］の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉａ：
【化３】
2010521457.tif 000063
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉｂ：
【化４】
2010521457.tif 000064
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉｃ：
【化５】
2010521457.tif 000065
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉｄ：
【化６】
2010521457.tif 000066
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉｅ：
【化７】
2010521457.tif 000067
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉｆ：
【化８】
2010521457.tif 000068
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉｇ：
【化９】
2010521457.tif 000069
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉｈ：
【化１０】
2010521457.tif 000070
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉｉ：
【化１１】
2010521457.tif 000071
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｂが
【化１２】
2010521457.tif 000072
から構成される群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、シクロヘプチル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１から６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが
【化１３】
2010521457.tif 000073
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、チオクロマニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル及びシクロヘプチルから選択される環又は環系を形成し、
前記環又は環系は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１から４個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、並びに
（７）−ＣＮ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが
【化１４】
2010521457.tif 000074
から構成される群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基のメンバーの別の１個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、モルホリニル，テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１から６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から７個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが
【化１５】
2010521457.tif 000075
であり、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基のメンバーの別の１個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１から４個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、並びに
（７）−ＣＮ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが２−オキソイミダゾリニル、２，４−ジオキソイミダゾリル又は２，４−ジオキソジヒドロピリミジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が独立して
（１）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル、ハロ及びフェニルから選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、並びに
（４）複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びチエニルから選択され、前記複素環は置換されていないか、又は各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３が各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ１５）−又は−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が水素、−Ｃ１−６アルキル又はハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、並びに
（７）置換されていないか又は１から３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（１）置換されていないか、又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（９）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１から６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ、
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａが独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、及び
（ｃ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されている）、
（３）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）−ＯＣＦ３、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され、
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、又は各々独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１から５個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が
（１）置換されていないか又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）−ＯＣＦ３、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３及びＲ１４が独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１５が
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１６】
2010521457.tif 000076
2010521457.tif 000077
2010521457.tif 000078
2010521457.tif 000079
2010521457.tif 000080
から選択される化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項３０】
不活性キャリヤーと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害方法。
【請求項３２】
哺乳動物患者における片頭痛又は群発頭痛の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）はカルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種の生体作用を媒介する。ＣＧＲＰはα型とβ型で発現され、両者はラットとヒトで夫々１アミノ酸及び３アミノ酸相違する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に結び付けられる特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
【０００２】
薬理的性質に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２種類のサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠失するＣＧＲＰのフラグメントであるヒトαＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている強力な神経調節物質である。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のＣＧＲＰ濃度上昇が生じることが認められており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、片頭痛対象では発作間に唾液中のＣＧＲＰ濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が片頭痛を誘発することが報告されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、ＣＧＲＰ輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を引き起こす（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＣＧＲＰ等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてＣＧＲＰ濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のＣＧＲＰ濃度増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより軽減、予防又は回復させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防治療が特に重要である。
【０００６】
本発明はＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、その製造方法、治療におけるその使用、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用する治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２。
【発明の概要】
【０００８】
本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2010521457.tif 000003
の化合物に関し、
式中、
Ｂは
【００１１】
【化２】
2010521457.tif 000004
から構成される群から選択される複素環であり、上記式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピニル、シクロヘプチル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環又は環系は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、及び
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１〜７個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基のメンバーの別の１個又は２個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾオキセピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ，−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１〜７個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
Ａ１及びＡ２は各々独立して
（１）結合、及び
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、
Ａ１及びＡ２の一方は場合により不在であり；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−、及び
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、及び
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１〜７個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、及び
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル，テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいは、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル，チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ７は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯＲ１２、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｌ）−ＣＮ、及び
（ｍ）ヒドロキシ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、及び
（ｇ）−ＣＮ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（４）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル、
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ、
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（３）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され、
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（１）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｃ）ハロ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（６）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、及び
（ｃ）ハロ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（７）−ＣＯＲ９、及び
（８）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は
（１）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、及び
（ｈ）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、及び
（ｉｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜７個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される）；
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記環は置換されていないか又は１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択され；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である。
【００１２】
本発明の１態様は式Ｉａ：
【００１３】
【化３】
2010521457.tif 000005
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ及びｎは本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は式Ｉｂ：
【００１５】
【化４】
2010521457.tif 000006
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ及びｎは本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は式Ｉｃ：
【００１７】
【化５】
2010521457.tif 000007
（式中、Ｂ、Ｊ及びＹは本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１８】
本発明の別の態様は式Ｉｄ：
【００１９】
【化６】
2010521457.tif 000008
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＲ１５は本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は式Ｉｅ：
【００２１】
【化７】
2010521457.tif 000009
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２２】
本発明の別の態様は式Ｉｆ：
【００２３】
【化８】
2010521457.tif 000010
（式中、Ｂ、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２４】
本発明の別の態様は式Ｉｇ：
【００２５】
【化９】
2010521457.tif 000011
（式中、Ｂ及びＲ１５は本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２６】
本発明の別の態様は式Ｉｈ：
【００２７】
【化１０】
2010521457.tif 000012
（式中、Ｂは本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２８】
本発明の別の態様は式Ｉｉ：
【００２９】
【化１１】
2010521457.tif 000013
（式中、Ｂは本明細書に定義する通りである）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３０】
本発明の１態様において、Ｂは
【００３１】
【化１２】
2010521457.tif 000014
から構成される群から選択され、上記式中、Ｒ７は本明細書に定義する通りであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、シクロヘプチル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜７個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｂは
【００３３】
【化１３】
2010521457.tif 000015
であり、上記式中、Ｒ７は本明細書に定義する通りであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は螺旋状に置換され、インダニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、チオクロマニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル及びシクロヘプチルから選択される環又は環系を形成し、
前記環又は環系は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜４個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、並びに
（７）−ＣＮ
から選択される。
【００３４】
本発明の１態様において、Ｂは
【００３５】
【化１４】
2010521457.tif 000016
から構成される群から選択され、上記式中、Ｒ７は本明細書に定義する通りであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基のメンバーの別の１個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、チオクロマニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、モルホリニル，テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び複素環から選択され、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される）、
（ｂ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び置換されていないか又は１〜６個のフルオロ、ハロもしくはヒドロキシルで置換された−ＯＣ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜７個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、並びに
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される。
【００３６】
本発明の別の態様はＢが
【００３７】
【化１５】
2010521457.tif 000017
である化合物を含み、上記式中、Ｒ７は本明細書に定義する通りであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々炭素であり、Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３の１個は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基のメンバーの別の１個は場合により螺旋状に置換され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チエパニル、オキセパニル及びアゼパニルから選択される環又は環系を形成し、
前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜４個の置換基で置換されており、前記置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜４個のハロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており、
Ｂ上に存在するＸ１、Ｘ２及びＸ３基の他のメンバーは各々独立して置換されていないか又はＲ１及びＲ２から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜４個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキル、及び
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、並びに
（７）−ＣＮ
から選択される。
【００３８】
本発明の１態様において、Ｂは２−オキソイミダゾリニルである。
【００３９】
本発明の１態様において、Ｂは２，４−ジオキソイミダゾリルである。
【００４０】
本発明の１態様において、Ｂは２，４−ジオキソジヒドロピリミジニルである。
【００４１】
本発明の１態様において、Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル、ハロ及びフェニルから選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、並びに
（４）複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びチエニルから選択され、前記複素環は置換されていないか、又は各々独立してＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨ及び−ＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００４２】
本発明の１態様において、Ａ１は結合である。
【００４３】
本発明の１態様において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００４４】
本発明の１態様において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、ここでＲ５は本明細書に定義する通りである。
【００４５】
本発明の１態様において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここでＲ５は本明細書に定義する通りである。
【００４６】
本発明の１態様において、Ｇ１は−Ｎ＝であり、Ｇ２及びＧ３は−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここでＲ５は本明細書に定義する通りである。
【００４７】
本発明の１態様において、Ｇ２は−Ｎ＝であり、Ｇ１及びＧ３は−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここでＲ５は本明細書に定義する通りである。
【００４８】
本発明の１態様において、Ｇ３は−Ｎ＝であり、Ｇ１及びＧ２は−Ｃ（Ｒ５）＝であり、ここでＲ５は本明細書に定義する通りである。
【００４９】
本発明の１態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−Ｎ（Ｒ１５）−又は−ＣＨ２−であり、ここでＲ６ａ及びＲ１５は本明細書に定義する通りである。
【００５０】
本発明の１態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−又は−ＣＨ２−であり、ここでＲ６ａは本明細書に定義する通りである。
【００５１】
本発明の１態様において、Ｊは−Ｎ（Ｒ１５）−であり、ここでＲ１５は本明細書に定義する通りである。
【００５２】
本発明の１態様において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ６ｂは本明細書に定義する通りである。
【００５３】
本発明の１態様において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００５４】
本発明の１態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５５】
本発明の１態様において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、ここでＲ６ｂは本明細書に定義する通りである。
【００５６】
本発明の１態様において、Ｒ４は水素と、置換されていないか又はフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５７】
本発明の１態様において、Ｒ４は水素である。
【００５８】
本発明の１態様において、Ｒ５は水素、−Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される。
【００５９】
本発明の１態様において、Ｒ５は水素及びハロから選択される。
【００６０】
本発明の１態様において、Ｒ５は水素である。
【００６１】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、並びに
（７）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００６２】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される）
から選択される。
【００６３】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（１）置換されていないか、又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、並びに
（９）オキソ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、あるいは各々独立して置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６５】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
【００６６】
本発明の１態様において、Ｒ７は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル及びピリミジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｈ）−ＣＮ、及び
（ｉ）ヒドロキシ
から選択される）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びテトラヒドロフリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、及び
（ｇ）−ＣＮ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【００６７】
本発明の１態様において、Ｒ７は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＣ１−２アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル及びピリミジニルから選択される）、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される）、
（３）フェニル又はピリジル（但し、前記フェニル又はピリジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか、又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、−ＯＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【００６８】
本発明の１態様において、Ｒ９は
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００６９】
本発明の１態様において、Ｒ９は
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は各々独立してハロ及びヒドロキシから選択される１〜４個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００７０】
本発明の１態様において、Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び
（ｇ）−ＣＮ、
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ベンジル（但し、前記ベンジルは置換されていないか、あるいは各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【００７１】
本発明の１態様において、Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｃ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）−ＯＣＦ３、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）−ＣＯＲ９
から選択される。
【００７２】
本発明の１態様において、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、及び
（ｃ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
（３）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）−ＯＣＦ３、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され、
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか、又は各々独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７３】
本発明の１態様において、Ｒ１２は
（１）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）−ＯＣＦ３、及び
（ｅ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００７４】
本発明の１態様において、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか、又は各々独立して
（ａ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択される。
【００７５】
本発明の１態様において、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素及びヒドロキシから選択される。
【００７６】
本発明の１態様において、Ｒ１５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜４個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される）、
（３）フェニル又は複素環（但し、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される）
から選択される。
【００７７】
本発明の１態様において、Ｒ１５は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（但し、前記アルキルは置換されていないか又は１〜４個の置換基で置換されており、前記置換基は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される）
から選択される。
【００７８】
本発明の１態様において、ｍは１である。
【００７９】
本発明の１態様において、ｎは１である。
【００８０】
本発明の１態様において、ｎは２である。
【００８１】
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の１個以上で同一表記の複数の置換基を記載している場合には、このような各変項は同様の表記の各変項と同一でもよいし、異なっていてもよい。例えば、Ｒ１２を所定配置の式Ｉ中に複数回記載している場合には、このような各Ｒ１２は独立してＲ１２で定義されるサブ構造の任意のものとすることができ、本発明は各Ｒ１２が所定構造配置で同一となるような構造及びサブ構造に限定されない。１つの構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
【００８２】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【００８３】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【００８４】
本発明は１個以上の水素原子が重水素で置換された式Ｉの化合物を含む。
【００８５】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【００８６】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００８７】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００８８】
既知絶対立体配置の個々のエナンチオマーはＲ又はＳで表すことができ、未知絶対立体配置のエナンチオマーは別の記号（例えばＡ又はＢ）で表すことができる。同様に、未知絶対立体配置のジアステレオマーも例えばＡ又はＢで表すことができる。ラセミ混合物は±で表すことができる。
【００８９】
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００９０】
当業者に自明の通り、Ｒ１０及びＲ１１置換基の全てが環構造を形成できる訳ではない。更に、環形成が可能な置換基でも環構造を形成する場合と形成しない場合がある。
【００９１】
同様に当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００９２】
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖、分岐鎖及び環状構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すとして定義される。
【００９３】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、更に水素を炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−６アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【００９４】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すとして定義され、従って、Ｃ２−６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。
【００９５】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリールの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このような複素環基の例としては限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。複素環は安定な構造が形成される限り、任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００９８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜６の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味するものとする。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００９９】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合うこのような化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表すために使用する。
【０１００】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、そのその酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【０１０１】
所定の場合に存在する所定の変項の個数は存在する炭素数として定義される。例えば、変項「ｐ」は以下のように定義される場合がある。「炭素数ｑの置換基では、ｐは０〜２ｑ＋１である」。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合には、これは炭素数１のとき、フッ素数が２（１）＋１＝３までであることを意味する。炭素数２のときには、フッ素数２（２）＋１＝５までであり、炭素数３のときには、フッ素数２（３）＋１＝７までである。
【０１０２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の１側面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Ｉの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【０１０３】
本発明の実例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＣＧＲＰ受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与することを含む方法において有用である。本発明は本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【０１０５】
本発明の別の態様は患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【０１０６】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【０１０７】
本発明の方法で治療する対象は一般にＣＧＲＰ受容体活性の阻害が所望される哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防治療の両方を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１０９】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【０１１０】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
【０１１１】
天然受容体結合アッセイ：原則的に文献に記載されているようにＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合を実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。要約すると、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを加えた結合バッファー［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後に、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）。
【０１１２】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）１０％、ペニシリン１００単位／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを加えた中でＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃及び湿度９５％に維持した。ＨＢＳＳ中０．２５％トリプシン＋０．１％  ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ  １０μｇにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。ＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋ハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ＋ピューロマイシン１μｇ／ｍＬ）を加えた。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン１５０μｇ／ｍＬ及びピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬに調整した。
【０１１３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイでは、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とアンタゴニストを加えた結合バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び０．２％  ＢＳＡ）１ｍｌ中で膜２０μｇを３時間室温にてインキュベートした。予め０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下式：
【０１１４】
【数１】
2010521457.tif 000018
［式中、Ｙは結合ＣＰＭ測定値であり、Ｙｍａｘは合計結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害百分率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害百分率であり、放射性ラベルはプローブであり、Ｋｄは高温飽和実験により測定した受容体の放射性リガンドの見掛けの解離定数である］にフィットさせる非線形最小二乗法を使用することにより求めた見掛けの解離定数（Ｋｉ）によりデータ分析を実施した。
【０１１５】
組換え受容体機能アッセイ：９６ウェルポリＤリジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞を８５，０００個／ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌ−グルタミンとＢＳＡ  １ｇ／Ｌを加えたＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で阻害剤と共に３７℃及び湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを細胞に濃度３００μＭで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトαＣＧＲＰを細胞に濃度０．３ｎＭで加え、３７℃で５分間インキュベートした。αＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者のプロトコールに従って２段階アッセイ法を使用してｃＡＭＰ測定の処理を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾きである）により定義されるような４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【０１１６】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を示し、一般にＫｉ又はＩＣ５０は約５０μＭ未満であった。このような結果はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニスト用としてのこれらの化合物の固有活性を示すものである。
【０１１７】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。
【０１１８】
本発明の化合物は以下の病態又は疾患：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の１種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防治療が特に重要である。
【０１１９】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は更に他の物質と併用する上記疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。
【０１２１】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうがいずれか一方の薬剤単剤よりも安全又は有効である場合には、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１２２】
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えばＬＹ３３４３７０）；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物）；あるいはグルココルチコイド等の抗片頭痛薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
【０１２３】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン１阻害剤）；ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えばアプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）；オピエートアゴニスト（例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤）；α受容体アンタゴニスト（例えばインドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト（例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター（例えばアカンプロセートカルシウム）；ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム）；抗鬱薬（例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカストやザフィルルカスト）；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【０１２４】
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネル遮断薬（例えばシバミド）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（例えばＬＹ２９３５５８）；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【０１２５】
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド）と併用することができる。
【０１２６】
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等）；ＭＡＯ阻害剤（例えばフェネルジン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン）；抗精神病薬（例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン）；抗痙攣薬（例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）等の高血圧治療薬；又はＡもしくはＢ型ボツリヌストキシンと併用することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；消化管機能改善薬（例えばメトクロプラミドやドンペリドン）；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬（例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン）と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
【０１２８】
特に好ましい１態様では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
【０１２９】
上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【０１３０】
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１３１】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一経路でも別の経路でもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【０１３３】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は症状に所望効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１３４】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
【０１３５】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１３６】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤として例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムが挙げられ；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を添加することができる。
【０１３７】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１３８】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい、油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１４０】
シロップ及びエリキシル剤には甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【０１４１】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口経路に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビークル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、通常通りに滅菌不揮発油を溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【０１４２】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【０１４３】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
【０１４４】
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。
【０１４５】
ＣＧＲＰ受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与してもよいし、１日１回又は２回を投与してもよい。
【０１４６】
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与してもよいし、１日２〜６回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与レジメンは最適治療応答が得られるように調節することができる。
【０１４７】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【０１４８】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順もしくは本明細書に例証する手順により製造する。
【０１４９】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は下記スキームを参照することにより当業者が容易に理解認識することができる。
【０１５０】
スキーム１は主要なインダン系スピロヒダントイン中間体の合成の詳細を示す。
【０１５１】
【化１６】
2010521457.tif 000019
【０１５２】
図示するようにブヘラ・ベルクス反応により２−インダノン（１）をスピロヒダントイン２に変換する。２を硝酸で処理すると５−ニトロインダン誘導体３が得られ、接触水素化条件下で対応するアニリン４に還元することができる。あるいは、２段階法を利用して２−インダノン（１）をＮ−メチルスピロヒダントイン５に変換することもできる。１をシアン化カリウムと塩酸メチルアミンで処理するとアミノニトリルが得られ、シアン酸カリウムと酢酸を使用してスピロヒダントイン５に変換する。スキーム１に詳細に示すように、２に使用するニトロ化−還元を５に実施すると、対応するアニリン７が得られる。
【０１５３】
当業者に周知の技術を使用してスピロヒダントイン中間体を分離すると、純エナンチオマーが得られる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでニトロ中間体６のクロマトグラフィー分離を使用すると、個々のエナンチオマー（＋）−６及び（−）−６が得られ、これらのエナンチオマーを接触水素化により対応するアニリン［（＋）−７及び（−）−７］に還元することができる。純エナンチオマーアニリンを使用して標準カップリング法を使用すると、最終生成物の個々のエナンチオマーが得られる。分離はジアステレオマー塩の分別結晶法等の他の方法により実施してもよいし、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体等の主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオリッチな最終生成物が得られる。
【０１５４】
スキーム２はスピロイミド誘導体１３の経路を示す。インダン−２−カルボン酸エチル（８）をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化し、ジエステル９を形成する。９を塩基性、次いで酸性加水分解条件下におくと、二酸１０が得られる。二酸１０を多数の異なる試薬で処理すると、イミド１１又はその誘導体が得られる。スキーム２では、塩化アセチルの存在下で１０を加熱した後、アンモニアと反応させると、スピロイミド１１が得られる。トリフルオロ酢酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させた後にパラジウムで水素化すると、アニリン１３が得られる。
【０１５５】
【化１７】
2010521457.tif 000020
【０１５６】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的合成をスキーム３に示す。７−アザインドール（１４）をスキーム３に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の各種保護基で保護することができる。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，４０２７−４０３０）の方法に従い、１５をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物で処理するとジブロモアザオキシインドール１６が得られ、亜鉛と反応させることにより対応するアザオキシインドール１７に還元することができる。１７を１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンで処理する主要なアルキル化（１８，Ｃａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５４１３−５４１５）はＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して実施し、スピロアザオキシインドール１９が得られる。このアルキル化反応では他の各種塩基及び溶媒を利用してもよく、本例のジブロミドの代替アルキル化剤を使用すると、他の生成物が得られる。例えばパラジウム水素化を使用してニトロ化合物１９を還元し、２段階脱保護により対応するアニリン２１が得られる。スキーム３に示す手法は１７等のアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された各種複素環系に適用し、対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１５７】
【化１８】
2010521457.tif 000021
【０１５８】
当業者に周知の技術を使用してスキーム３に示すもの等のスピロアザオキシインドール中間体を分離すると、純エナンチオマーが得られる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで保護中間体２０のクロマトグラフィー分離を使用すると、個々のエナンチオマー（＋）−２０及び（−）−２０が得られ、これらのエナンチオマーを２段階脱保護により対応するアニリン［（＋）−２１及び（−）−２１］に変換することができる。化合物２１の場合には、右旋性異性体は（Ｒ）−エナンチオマーであり、左旋性異性体は（Ｓ）−エナンチオマーであり、即ち（＋）−２１は（Ｒ）−２１であり、（−）−２１は（Ｓ）−Ｈである。純エナンチオマーアニリンを使用して標準カップリング法を使用すると、最終生成物の個々のエナンチオマーが得られる。分離はジアステレオマー塩の分別結晶法等の他の方法により実施してもよいし、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオリッチな最終生成物が得られる。
【０１５９】
所定の複素環アミン中間体の合成はスキーム４〜６に示すように実施することができる。これらのスキームに示す手法は図例のアザオキシインドールに限定されず、各種複素環系に適用し、対応するスピロ化合物を得ることができる。各種置換基をもつ関連中間体は適切に置換された出発材料を利用するかあるいは当分野で公知の方法により必要に応じて任意中間体及び／又は最終生成物を誘導体化することにより製造することができる。
【０１６０】
スキーム４は３−アミノピリジン３０の経路を示す。７−アザインドール（２２）をスキーム４に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の各種保護基で保護することができる。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］の方法に従い、２３をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物で処理すると、ジブロモアザオキシインドール２４が得られ、亜鉛と反応させることにより対応するアザオキシインドール２５に還元することができる。アザオキシインドール２５を臭化アリルでビスアルキル化後、閉環メタセシスと酸化によりシクロペンタノン２６が得られる。メタノール還流下にケトン２６をアンモニア及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３，２８２０］と縮合させると、３−ニトロピリジン誘導体２８が得られる。接触水素化を使用して対応するアミン２９を得ることができる。酸処理と塩基処理を順次使用して２９の標準脱保護により、３−アミノピリジン中間体３０が得られる。
【０１６１】
【化１９】
2010521457.tif 000022
【０１６２】
化合物３０の異性体である２−アミノピリジン３６の代表的合成をスキーム５に示す。公知ピリジンジエステル３１［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１］を水素化ホウ素リチウムで対応するジオール３２に還元することができる。このジオールをＴＨＦ中で三臭化リンと反応させることによりジブロミド３３に変換することができる。ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムを使用し、従来記載されているアザオキシインドール［Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔｅｒ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］をジブロミド３３と反応させると、スピロアザオキシインドール３４が得られる。このアルキル化反応では他の各種塩基及び溶媒を利用してもよく、本例のジブロミド以外のアルキル化剤を使用すると、他の生成物が得られる。化合物３４を還流下にＮａＯＨ水溶液で処理してニトリルを加水分解すると、カルボン酸塩３５が得られる。このカルボン酸塩をクルチウス転位条件下におくと、脱保護後にアミノピリジン３６が得られる。
【０１６３】
【化２０】
2010521457.tif 000023
【０１６４】
化合物３０の別の異性体である２−アミノピリジンピリジン４３の合成経路をスキーム６に示す。公知ピリジンＮ−オキシド３７［Ｎｉｉｙａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１］をＤＭＥ中でシアン化トリメチルシリル及び塩化ジメチルカルバモイルと反応させると、ニトリル３８が得られる。このジエステルを水素化ホウ素リチウムで対応するジオール３９に還元することができ、スキーム５に記載した反応と同様にジオールをジブロミド４０の変換することができる。塩基として炭酸セシウムを使用してＤＭＦ中で保護アザオキシインドール２５をジブロミド４０と反応させると、スピロアザオキシインドール４１が得られる。このアルキル化反応では他の各種塩基及び溶媒を利用してもよく、本例のジブロミド以外のアルキル化剤を使用すると、他の生成物が得られる。化合物４１を還流下にＨＣｌ水溶液で処理してニトリルの加水分解とアザオキシインドールの脱保護を同時に行うと、主要酸中間体４２が得られる。このカルボン酸をスキーム５と同様にクルチウス転位後に脱保護すると、所望のアミノピリジン４３が得られる。
【０１６５】
【化２１】
2010521457.tif 000024
【０１６６】
当業者に周知の技術を使用してこれらのスキームに示したもの（上記参照）等のスピロアザオキシインドール中間体を分離すると、純エナンチオマーが得られる。例えば、キラルカラムで適切な中間体のクロマトグラフィー分離を使用すると、個々の立体異性体が得られる。分離はジアステレオマー塩の分別結晶法等の他の方法により実施してもよいし、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオリッチな最終生成物が得られる。
【０１６７】
多数のヒダントインカルボン酸中間体の合成はスキーム７〜８に示すように実施することができる。
【０１６８】
【化２２】
2010521457.tif 000025
【０１６９】
炭酸アンモニウムとシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを使用し、容易に入手可能なケトン（又はＲ＝Ｈの場合にはアルデヒド）をブヘラ・ベルクス条件下でスピロヒダントイン１０１に変換することができる。塩基として炭酸カリウムを使用して例えばヨードメタンによりスピロヒダントイン１０１をイミド窒素上で選択的にアルキル化すると、誘導体１０２（Ｒ２＝Ｍｅ）が得られる。塩基として水素化ナトリウムを使用し、例えばブロモ酢酸メチル（Ｒ３＝Ｍｅ）でスピロヒダントインを更にアルキル化し、水酸化ナトリウムを使用して中間体エステルをｉｎ  ｓｉｔｕ鹸化すると、所望のカルボン酸誘導体１０３が得られる。
【０１７０】
【化２３】
2010521457.tif 000026
【０１７１】
一般構造１０３のスピロヒダントインの代替経路をスキーム８に示す。この場合には、塩基として炭酸カリウムを使用して例えば４−メトキシベンジルクロリドによりスピロヒダントイン１０１をイミド窒素上で保護すると、中間体１０４が得られる。例えばブロモ酢酸エチルでスピロヒダントインを更にアルキル化すると、所望のエステル誘導体１０５が得られる。硝酸セリウムアンモニウムを使用する酸化脱保護等の各種条件下でＰＭＢ保護基を脱離することができる。次に塩基として炭酸カリウムを使用して例えばヨウ化エチル（Ｒ２＝Ｅｔ）により中間体１０６をイミド窒素上でアルキル化後に加水分解すると、所望のカルボン酸誘導体１０３が得られる。あるいは、トリフェニルホスフィンとＤＥＡＤとアルコール（例えば２−ブタノール）を使用して光延条件下でアルキル化を実施してもよい。
【０１７２】
当業者に周知の技術を使用してラセミスピロヒダントイン中間体を分離すると、純エナンチオマーが得られる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで中間体１０６のクロマトグラフィー分離を使用すると、個々のエナンチオマー（＋）−１０６及び（−）−１０６が得られ、これらのエナンチオマーをアルキル化及び加水分解し、対応する酸［（＋）−１０３及び（−）−１０３］を得ることができる。純エナンチオマーアニリンを使用して標準カップリング法を使用すると、最終生成物の個々のエナンチオマーが得られる。分離はジアステレオマー塩の分別結晶法等の他の方法により実施してもよいし、他の合成中間体又は最終生成物に実施してもよい。あるいは、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体等の主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオリッチな最終生成物が得られる。
【０１７３】
【化２４】
2010521457.tif 000027
【０１７４】
スキーム９はテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸アナログ１１０の経路を示す。市販の３−アミノ−３−フェニルプロパン酸（１０７）をトリエチルアミン等の塩基の存在下でイソシアン酸塩と反応させると、尿素誘導体１０８が得られる。トルエン等の溶媒中、塩化チオニルの存在下で加熱することにより尿素を環化すると、テトラヒドロピリミジン１０９が得られる。塩基として水素化ナトリウムを使用してブロモ酢酸エチルでアルキル化することにより酢酸部分を組込み、中間体エステルをｉｎ  ｓｉｔｕ鹸化すると、主要な中間体１１０が得られる。あるいは、個々のエナンチオマー（＋）−１１０及び（−）−１１０はキラル３−アミノ−３−フェニルプロパン酸［（＋）−１０７又は（−）−１０７］から出発するか又は中間体もしくは最終カルボン酸のキラル分離により同様に製造することができる。
【０１７５】
当業者に周知の技術を使用してスキーム７〜９に示すもの等のカルボン酸中間体をスキーム１０にように更に変換すると、各種最終生成物（例えばアミド）が得られる。
【０１７６】
【化２５】
2010521457.tif 000028
【０１７７】
即ち、アミンＡ、Ｃ又はＥとカルボン酸Ｒ５ＣＯ２Ｈ（スキーム７〜９に記載）のカップリングを使用すると、アミドＢ、Ｄ又はＦ（スキーム１０）が得られる。ＰｙＢＯＰ等の代替カップリング試薬の使用や、酸無水物又は酸塩化物としてのカルボン酸の活性化等の他の標準カップリング条件もこのようなアミドの合成に利用することができる。
【０１７８】
別の保護基ストラテジー、十分な先例のある手法の適用、並びに上記スキームに記載したもの以外の出発材料及び試薬の使用等のこれらの経路の単純な変法を使用して目的とする他の酸を得ることもできる。
【０１７９】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。
【０１８０】
場合により、反応を助長するため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。以下の実施例は本発明をより十分に理解できるように記載するものである。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１８１】
中間体１
【０１８２】
【化２６】
2010521457.tif 000029
【０１８３】
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）を７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に２５分間かけて少量ずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後に反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１８４】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物（２７７ｇ，０．８６７７ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液に３０分間滴下した。オーバーヘッド型機械的撹拌機を使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、２層を生成した。６０分後に反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液をｐＨ５〜６とした）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として暗赤色がプラグから完全に溶出するまで溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。２層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１８６】
中間体２
【０１８７】
【化２７】
2010521457.tif 000030
【０１８８】
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
ステップＡ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
反応温度を０℃〜５℃に維持しながら、４−ニトロフタル酸（４０ｇ，１８９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を１．５時間かけてボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１Ｍ，４９０ｍＬ，４９０ｍｍｏｌ）に滴下した。添加後に反応混合物を周囲温度までゆっくりと昇温し、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く加え、沈殿した固形分を溶解させた。混合物を約５００ｍＬまで減圧濃縮し、０℃まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０〜１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１８９】
ステップＢ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
三臭化リン（２０．１ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液をステップＡからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（３５．３ｇ，１９３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）溶液に１．５時間かけて滴下した。１８時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。層分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
中間体３
【０１９１】
【化２８】
2010521457.tif 000031
【０１９２】
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ，中間体２に記載）と１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ，１１９ｍｍｏｌ，中間体１に記載）をＤＭＦ（２Ｌ）に溶解した溶液に炭酸セシウム（１２９ｇ，３９７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。１８時間後に酢酸（７．６ｍＬ）を加え、混合物を容量約５００ｍＬまで濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
ステップＢ．（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）とステップＡからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下にＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく撹拌した。１８時間後に混合物をＭｅＯＨで十分に洗浄しながらセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ステップＣ．（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）］｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０４ｇ，２７３ｍｍｏｌ）とジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１．５ｇ，３２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１Ｌ）に溶解した溶液を１７時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ラセミ体の生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ＥｔＯＨを溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは（Ｓ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、２番目に溶出した主ピークは標記化合物てある（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップＤ．（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＣからの（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。出発材料が消費されるまで３０分間毎に混合物にＨＣｌ（ｇ）を再飽和させた後、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１．９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）と１０Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）で処理して混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後に混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗材料にＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加えて研和し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
中間体４
【０１９７】
【化２９】
2010521457.tif 000032
【０１９８】
（＋）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＡ．２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（±）−エチル
インダン−２−カルボン酸エチル［Ｓｃｈａａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４］（２．００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１５．８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を１５分間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を３０分間−７８℃で撹拌後、ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→９０：１０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１９９】
ステップＢ．（±）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸
ステップＡからの２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（±）−エチル（２．４８ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）と１．０Ｎ  水酸化ナトリウム（８．９６ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を塩酸で約ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２００】
ステップＣ．（±）−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸
ステップＢからの（±）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（１．５０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させ、周囲温度で１時間エージング後、減圧下に濃縮乾涸し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２０１】
ステップＤ．（±）−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＣからの（±）−２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸（１．１０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の塩化アセチル（１８ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をトルエンから再結晶させ、１’，３’−ジヒドロスピロ［フラン−３，２’−インデン］−２，５（４Ｈ）−ジオンを象牙色固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、混合物にＮＨ３（ｇ）を２０分間バブリングした。３０分後に溶媒を減圧蒸発させた。得られた固形分を高減圧下に１時間乾燥後、塩化アセチル（２０ｍＬ）に再懸濁し、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、粗固形分をＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＥ．（＋）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＤからの（±）−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン（４００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、異性体の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを多少含有する５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを得た。この固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解後、ＡｃＯＨ（０．５５ｍＬ）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気（約１気圧）下に２時間激しく撹拌後、セライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９５：５→１０：９０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の標記化合物を白色固体として得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムを利用し、ＭｅＯＨを溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンであり、２番目に溶出した主ピークは標記化合物である（＋）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０２０３】
中間体５
【０２０４】
【化３０】
2010521457.tif 000033
【０２０５】
（Ｓ）−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−フェニルテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．（Ｓ）−３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（１．２２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２４ｍＬ，８．８６ｍｍｏｌ）を周囲温度のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に撹拌下にイソシアン酸イソプロピル（０．７９８ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ステップＢ．（Ｓ）−３−イソプロピル−６−フェニルジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ステップＡからの（Ｓ）−３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸（４６５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．２７０ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（１９ｍＬ）に溶解した溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ステップＣ．（Ｓ）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−６−フェニルテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＢからの（Ｓ）−３−イソプロピル−６−フェニルジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３１０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に撹拌下にＮａＨ（油中６０％分散液４５．０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後にブロモ酢酸メチル（０．２０２ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ溶液４．００ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
中間体６
【０２０９】
【化３１】
2010521457.tif 000034
【０２１０】
（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸，異性体Ｂ
ステップＡ．（±）−３−イソプロピル−５−メチル−５−フェニルイミダゾリン−２，４−ジオン
（±）−５−メチル−５−フェニルヒダンドイン（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（３．２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。層分離し、水相を更にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップＢ．（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸メチル，異性体Ｂ
ステップＡからの（±）−３−イソプロピル−５−メチル−５−フェニルイミダゾリン−２，４−ジオン（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下にＮａＨ（油中６０％分散液２２０ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にブロモ酢酸メチル（０．６９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで昇温後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の標記化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムを利用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ  ６０：４０を溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸メチル，異性体Ａであり、２番目に溶出した主ピークは標記化合物である（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸メチル，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ステップＣ．（−）−（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸，異性体Ｂ
ステップＢからの（３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−５−フェニルイミダゾリン−１−イル）酢酸メチル，異性体Ｂ（７００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に撹拌下に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調整した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
中間体７
【０２１４】
【化３２】
2010521457.tif 000035
【０２１５】
［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
ステップＡ．（±）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３’，５’−ジフルオロアセトフェノン（５．００ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（４．７１ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（３０．８ｇ，３２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に懸濁して７０℃に４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿を濾過し、水洗し、白色固体を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を上記で採取した固体と合わせて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ステップＢ．（±）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ステップＡからの（±）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６．５３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（４．３９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルクロリド（３．９２ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間、５０℃で１時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿を濾過し、水洗し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。
【０２１７】
ステップＣ．［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸（±）−エチル
ステップＢからの（±）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９．９９ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に撹拌下にＮａＨ（油中６０％分散液８３１ｍｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にブロモ酢酸エチル（３．８４ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿を濾過し、水洗し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップＤ．［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ
ステップＣからの［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸（±）−エチル（１１．４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に撹拌下に硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（４３．２ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の標記化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ４０：６０：１を溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは標記化合物である［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａであり、２番目に溶出した主ピークは［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＥ．［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
ステップＤからの［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ（５０．０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（３３．０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．０１５ｍＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．４８０ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、ラセミ体の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
中間体８〜４３
原則的に中間体５〜７について概説した手順と同様の手順に従って、表１に記載する化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成されるものを使用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用した。
【０２２１】
【表１】
2010521457.tif 000036
2010521457.tif 000037
2010521457.tif 000038
2010521457.tif 000039
2010521457.tif 000040
【０２２２】
中間体４４
【０２２３】
【化３３】
2010521457.tif 000041
【０２２４】
（３Ｒ）−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−ブチル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
ステップＡ．（３Ｒ）−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−ブチル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ（５０．０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，中間体７に記載）と、（Ｓ）−２−ブタノール（２４．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（８４．０ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した溶液に撹拌下にＤＥＡＤ（０．０５８ｍＬ，０．３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．４８０ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、ラセミ体の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。
【０２２５】
中間体４５〜４７
原則的に中間体４３について概説した手順と同様の手順に従って、表２に記載する化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成されるものを使用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用した。
【０２２６】
【表２】
2010521457.tif 000042
【０２２７】
中間体４８
【０２２８】
【化３４】
2010521457.tif 000043
【０２２９】
（±）−（１−イソプロピル−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル）酢酸
ステップＡ．（±）−１−イソプロピル−２’３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２−オン
（±）−２’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２−オン（Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，２３０−２４３に従って製造）（１００ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に撹拌下にＮａＨ（油中６０％分散液２１．２ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に２−ヨードプロパン（０．０５３ｍＬ，０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡ１滴でクエンチし、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２３０】
ステップＢ．（±）−（１−イソプロピル−２−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン４，１’−インデン］−３−イル）酢酸
ステップＡからの（±）−１−イソプロピル−２’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２−オン（３０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に撹拌下にＮａＨ（油中６０％分散液６．２５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にブロモ酢酸エチル（０．０１７ｍＬ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６７時間撹拌した。ＮａＯＨ（１０Ｍ溶液０．０３９ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。
【０２３１】
中間体４９
【０２３２】
【化３５】
2010521457.tif 000044
【０２３３】
［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
ステップＡ．［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ
［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ（１００ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ，中間体７に記載）、２−ブロモピリジン（０．１５６ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）、銅粉（７１．２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（６．３４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９４．０ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．８ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌下に１００℃に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を１０％クエン酸（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ステップＢ．［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ
ステップＡからの［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル］酢酸エチル，異性体Ａ（６７．０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に撹拌下に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５１６ｍＬ，０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、ラセミ体の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
中間体５０
【０２３６】
【化３６】
2010521457.tif 000045
【０２３７】
３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
ステップＡ．３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ，３．７８ｍｍｏｌ，中間体１に記載）と炭酸セシウム（３．７０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に臭化アリル溶液（０．７２０ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ステップＢ．１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０２ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（３７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）に加えた混合物を３．５時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ステップＣ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
ステップＢからの１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０８ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にボラン−メチルスルフィド錯体（０．９８４ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し、溶液を３．５時間かけて室温までゆっくりと昇温した。水素発生が停止するまで水をゆっくりと加えることにより反応混合物を注意深くクエンチした後、減圧濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＣＥ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＰＤＣ（７４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＣＥ（５ｍＬ）懸濁液に滴下した。反応混合物を６５℃に２１時間加熱し、１８時間後に更にＰＤＣ（５００ｍｇ）を加えた。凝集が生じるまでセライトを反応混合物に加えた後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を更にＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０２４０】
ステップＤ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＣからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）と１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ，Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ，（１９９０）ＢｕＩｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３（１０），２８２０−２８２７）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中２Ｍアンモニアに加えた混合物を１８時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
ステップＥ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とステップＤからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で激しく撹拌した。４．５時間後に混合物をＭｅＯＨで十分に洗浄しながらセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ステップＦ．３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
ステップＥからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。混合物を３０分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）と１０Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、混合物をｐＨ１０に調整した。１時間後に、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより反応混合物を直接精製した。凍結乾燥し、ラセミ体の標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用し、ＥｔＯＨを溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは標記化合物である３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａであり、２番目に溶出した主ピークは３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
中間体５１
【０２４４】
【化３７】
2010521457.tif 000046
【０２４５】
３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
ステップＡ．４，５−ビス（ヒドロキシメチルＰピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ，９．０８ｍｍｏｌ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液４．５４ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ステップＢ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→２５：７５の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップＣ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ステップＢからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５６ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）と１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．１８ｇ，８．８３ｍｍｏｌ，Ｍａｒｆａｔ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解した溶液に水酸化リチウム１水和物（１．１１ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップＤ．２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（±）−ナトリウム
ステップＣからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１．５３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３．５０ｍＬ）を加えた。混合物を３日間加熱還流し、６時間後に更に５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮乾涸し、次段階で使用するために十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップＥ．（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＤからの２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（±）−ナトリウム（１．６４ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）懸濁液にジフェニルホスフィンアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間加熱還流した。２４時間後と５６時間後に更にジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
ステップＦ．３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
ステップＥからの（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解して１８時間撹拌後、減圧濃縮し、ラセミ体の標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用し、ＭｅＯＨを溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは標記化合物である３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａであり、２番目に溶出した主ピークは３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
中間体５２
【０２５２】
【化３８】
2010521457.tif 000047
【０２５３】
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．６−シアノピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル
ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル１−オキシド（１５．３ｇ，７２．５ｍｍｏｌ，Ｎｉｉｙａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１）とシアン化トリメチルシリル（１５．７ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６１ｍＬ）溶液にジメチルカルバモイルクロリド（１０．５ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間加熱還流後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ステップＢ．５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの６−シアノピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１３．０ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２９．５ｍＬ，５９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ステップＣ．５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＢからの５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６ｍＬ）溶液に三臭化リン（５．３６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→３０：７０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップＤ．（±）−２’−オキソ−１’−（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル
ステップＣからの５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）と１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６４ｇ，６．２１ｍｍｏｌ，中間体１に記載）のＤＭＦ（２０７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．０７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。１８時間後に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→１０：９０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０２５７】
ステップＥ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ステップＤからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル（６９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３６ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、放冷させ、減圧下に濃縮乾涸した。反応混合物を水（１２ｍｌ）に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｃ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
ステップＦ．（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＥからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（２２４ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
ステップＧ．（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＦからの（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、３時間撹拌後、減圧濃縮し、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０２６０】
（実施例１）
【０２６１】
【化３９】
2010521457.tif 000048
【０２６２】
２−［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−３−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド，ジアステレオマーＢ
［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−３−イル］酢酸，異性体Ｂ（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，中間体３２に記載）と、ＨＯＢｔ（６４．０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）と、（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（６５．０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，ＷＯ２００４０８２６０５Ａ２に従って製造）と、ＥＤＣ（８１．０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で２時間撹拌した。逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより反応混合物を直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．１９５４；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ５のｍ／ｚ計算値＝５７０．１９５９。
【０２６３】
（実施例２〜６）
原則的に実施例１について概説した手順に従って、表３に記載する化合物を製造した。必要なカルボン酸は市販品、文献に記載されているもの、本明細書に記載する手法に従って合成したもの（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成されるものを使用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用した。
【０２６４】
【表３】
2010521457.tif 000049
【０２６５】
（実施例７）
【０２６６】
【化４０】
2010521457.tif 000050
【０２６７】
Ｎ−（２’，５’−ジオキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−５−イル）−２−［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−３−イル］アセトアミド，ジアステレオマーＢ
［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−３−イル］酢酸，異性体Ｂ（７０．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，中間体３２に記載）と、（＋）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン（４２．５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，中間体４に記載）と、ＨＯＢＴ（４５．１ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５６．５ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ，０．９８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：０．１を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．１８４５；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５のｍ／ｚ計算値＝５５５．１８５０。
【０２６８】
（実施例８）
【０２６９】
【化４１】
2010521457.tif 000051
【０２７０】
２−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド，ジアステレオマーＡ
［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチルイミダゾリジン−１−イル］酢酸，異性体Ａ（１８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，中間体１７に記載）と、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，中間体３に記載）と、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に加えた混合物を５０℃で２時間撹拌した。逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより反応混合物を直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．１９４４；Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４のｍ／ｚ計算値＝５４６．１９４８。
【０２７１】
（実施例９〜５３）
原則的に実施例８について概説した手順に従って、表４に記載する化合物を製造した。必要なカルボン酸は市販品、文献に記載されているもの、本明細書に記載する手法に従って合成したもの（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成されるものを使用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用した。
【０２７２】
【表４】
2010521457.tif 000052
2010521457.tif 000053
2010521457.tif 000054
2010521457.tif 000055
2010521457.tif 000056
2010521457.tif 000057
【０２７３】
（実施例５４）
【０２７４】
【化４２】
2010521457.tif 000058
【０２７５】
２−［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）アセトアミド，ジアステレオマーＡ
［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］酢酸，異性体Ａ（１４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，中間体２８に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，中間体５２に記載）と、ＰｙＣｌｕ（１８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。逆相Ｃ１８カラムを利用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより反応混合物を直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１８１４；Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４のｍ／ｚ計算値＝５７７．１８０６。
【０２７６】
（実施例５５）
【０２７７】
【化４３】
2010521457.tif 000059
【０２７８】
２−［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド，ジアステレオマーＡ
［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］酢酸，異性体Ａ（３０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，中間体２８に記載）と、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ（２５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，中間体５０に記載）と、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４８ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９０：１０：０．１を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１８２５；Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４のｍ／ｚ計算値＝５７７．１８０６。
【０２７９】
（実施例５６）
【０２８０】
【化４４】
2010521457.tif 000060
【０２８１】
２−［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド，ジアステレオマーＡ
［２，５−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２’，３’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−３−イル］酢酸，異性体Ａ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，中間体２８に記載）と、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，中間体５１に記載）と、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で周囲温度にて２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：０．１を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１８１８；Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４のｍ／ｚ計算値＝５７７．１８０６。
【０２８２】
当業者に自明の通り、実施例１について概説した手順又は過度の実験を要することなしに認識可能な他の手順に従い、本明細書に記載する他の中間体を使用して同様の化合物を製造することができる。
【国際調査報告】
2010521457.tif 000082