(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規置換オキサゾリジノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。Ｒ'＝式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）または（Ｉｉ）である式（Ｉ）。2010530385.tif 0001352010530385.tif 000136
2010530385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010530385.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010530385.tif 000126
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）｝、
Ｒ２は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３は、水素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表す］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2010530385.tif 000127
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、水素、メチルまたはメトキシメチルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010530385.tif 000128
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ６は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエト−１−イルまたは２−ヒドロキシエト−１−オキシを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルを表す｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、水素またはメチルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2010530385.tif 000129
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ６は、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエト−１−オキシである｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
2010530385.tif 000130
の化合物を、第１工程で、式
【化７】
2010530385.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化８】
2010530385.tif 000132
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を得、第２工程で、この化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で環化し、式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式
【化９】
2010530385.tif 000133
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化１０】
2010530385.tif 000134
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
を特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と共に含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従って得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【請求項１５】
肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
敗血症、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（「播種性血管内凝固」）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換オキサゾリジノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、両方の凝固経路を連結するので、鍵となる役割を有する。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。一方、形成されるトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血をもたらす。加えて、トロンビンは、これもまた止血にかなり貢献する血小板凝集の強力な引き金である。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝固系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓症または塞栓症の形成を導き得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、過凝固状態は、消費性凝固障害の場合、汎発性の血管内凝血を−全身的に−導き得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外循環システム、および、心臓代用弁（prosthetic heart valves）において起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または防止する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものであると判明した。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防のために、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。より好適な薬物動態学的特性のために、最近は低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、これも同様に、後述するヘパリン治療の既知の欠点を回避しない。このように、ヘパリンは、経口で効果がなく、比較的短い半減期しか有さない。ヘパリンは血液凝固カスケードのいくつかの因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。加えて、高い出血のリスクがあり、特に、脳出血および胃腸管での出血が起こり得、血小板減少、薬物性脱毛症または骨粗鬆症があり得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch [Clinical Dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, key word "heparin"; Roempp Lexikon Chemie [Roempp Chemical Encyclopaedia], Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, key word "heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば、１,３−インダンジオン類が含まれるが、特に、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれ、これらは、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する。しかしながら、この作用メカニズムのために、活性の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、患者の複雑な個別の調整と観察が必要である [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新しい治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割に従い、Ｘａ因子は、抗凝血性活性化合物の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 ; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]。
【０００９】
ここで、様々なペプチド性および非ペプチド性の化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが動物モデルで示された。今日までに、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤としてのオキサゾリジノン類は、ＷＯ０１／４７９１９に記載されている。
【００１０】
抗血栓性医薬には、治療の幅が非常に重要である：最小のリスクプロフィールで最大の治療活性を達成できるように、凝固阻害のために治療的に活性な用量と、出血が起こり得る用量との差異は、できるだけ大きくあるべきである。抗血栓的活性化合物の治療の幅は、医薬投与後の一日の過程における、活性化合物の血漿レベルの変化によって決まる。最高最低間の比、即ち、医薬投与後の最大レベルと、処置間隔の最後での最小レベルとの比は、この尺度として使用し得る。最適な経口抗血栓性医薬では、低い最大レベルにより出血の発生を回避でき、十分に高い最小レベルが処置間隔全体を通して抗血栓活性を確実にもたらすように、この最高最低間の比は、できるだけ小さくあるべきである。
【００１１】
従って、ヒトおよび動物における疾患、特に血栓塞栓性障害を制御するための、匹敵するか、または良好な活性、および、広い治療の幅を有する新規の代替的化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式
【化１】
2010530385.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010530385.tif 000004
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシからなる群から選択される）｝、
Ｒ２は、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ３は、水素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１４】
本発明による化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１５】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１８】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００２０】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的には１個ないし３個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチルおよびｎ−プロピルを表す。
【００２１】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシを表す。
【００２２】
シクロアルキルは、一般的には３個ないし６個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２３】
シクロアルキルオキシは、一般的には３個ないし６個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを表す。
【００２４】
Ｒ１を表し得る基の式中、＃の印のある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基ではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部である。
【００２５】
炭素原子の記号＊は、化合物がこの炭素原子の配置に関してエナンチオマー的に純粋な形態で存在することを意味し、このことは、本発明に関して、９０％を超えるエナンチオマー過剰（＞９０％ｅｅ）を意味すると理解すべきである。
【００２６】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2010530385.tif 000005
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシを表し
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される）｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、水素、メチルまたはメトキシメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２７】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010530385.tif 000006
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ６は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエト−１−イルまたは２−ヒドロキシエト−１−オキシを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルを表す｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３が、水素またはメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２８】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2010530385.tif 000007
の基を表し
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ６は、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエト−１−オキシである｝、
Ｒ２が、フッ素または塩素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２９】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2010530385.tif 000008
の基を表す
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表し、
Ｒ６は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエト−１−イルまたは２−ヒドロキシエト−１−オキシを表す｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化７】
2010530385.tif 000009
の基を表す
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、水素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルを表す｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2010530385.tif 000010
の基を表す
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表す｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化９】
2010530385.tif 000011
の基を表す
｛ここで、
＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ１０は、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルを表す｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がフッ素または塩素を表す式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、式中、Ｒ２がフッ素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がフッ素を表し、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
特に好ましいのは、また、式
【化１０】
2010530385.tif 000012
の化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、並びに、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。この化合物は、実施例１に記載されている。
【００３５】
特に好ましいのは、また、式
【化１１】
2010530385.tif 000013
の化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、並びに、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。この化合物は、実施例１１に記載されている。
【００３６】
特に好ましいのは、また、式
【化１２】
2010530385.tif 000014
の化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、並びに、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。この化合物は、実施例１２に記載されている。
【００３７】
特に好ましいのは、また、式
【化１３】
2010530385.tif 000015
の化合物５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド、並びに、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。この化合物は、実施例２２に記載されている。
【００３８】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる特定のラジカルの定義は、各々の与えられるラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化１４】
2010530385.tif 000016
の化合物を、第１工程で、式
【化１５】
2010530385.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式
【化１６】
2010530385.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を得、第２工程で、この化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で環化し、式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式
【化１７】
2010530385.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１８】
2010530385.tif 000020
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる。
【００４０】
ヒドロキシル基が工程中で、例えばシリル保護基により、保護されているならば、方法［Ａ］または［Ｂ］が終わった後に、当業者に知られている方法を使用して、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムと、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、これらを除去する。
【００４１】
それらの塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよび塩基としてのジエチルアミンを使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
【００４２】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加してクロマトグラフィーすることによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４３】
方法［Ａ］の第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタンまたはクロロホルムである；好ましいのは、アセトニトリルである。
ルイス酸は、例えば、過塩素酸マグネシウム、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、または、三塩化アルミニウムである；好ましいのは、過塩素酸マグネシウムである。
【００４４】
方法［Ａ］の第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはブチロニトリルである。
塩基は、例えば、強い第三級アミン塩基、例えば、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
好ましいのは、炭酸等価物としてのＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて、塩基として４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加する反応である。
【００４５】
方法［Ｂ］において、Ｘがハロゲンであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましいのはテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４６】
方法［Ｂ］において、Ｘがヒドロキシルであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４７】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００４８】
ここで、適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００４９】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ＨＡＴＵまたはＥＤＣを用いる縮合は、好ましくは、ＨＯＢｔの存在下で実施する。
【００５０】
式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知の方法により合成できる。
【００５１】
式Ｒ１の基が窒素原子を介してフェニル環に結合している式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１９】
2010530385.tif 000021
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２０】
2010530385.tif 000022
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５２】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩、塩基およびジアミン配位子の存在下で、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、ジオキサンである。
銅（Ｉ）塩は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）である；好ましいのは、ヨウ化銅（Ｉ）である。
塩基は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、リン酸カリウムである。
ジアミン配位子は、例えば、１,２−ジアミン類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンまたは１,２−ジアミノシクロヘキサンである；好ましいのは、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである。
【００５３】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）および（ＶＩＩＩｅ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から、既知方法により合成できる。
【００５４】
代替的方法では、上記の合成の式（ＶＩＩ）の化合物を、式
【化２１】
2010530385.tif 000023
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物で置き換えることができる。
【００５５】
この反応に続き、当業者に知られている反応条件を使用して、ベンジル基の水素化分解開裂を行い、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。反応例は、実施例に記載されている。
【００５６】
式（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から、既知方法により合成できる。
【００５７】
式Ｒ１の基が飽和であり、炭素原子を介してフェニル環に結合している式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、第１工程で、式
【化２２】
2010530385.tif 000024
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２は、上記の意味を有する）
の化合物を、強塩基および亜鉛塩と反応させ、
そして、第２工程で、事前に単離せずに、この中間体を式（ＩＸ）の化合物およびパラジウム錯体と反応させ、
そして、第３工程で、当業者に知られている反応条件を使用して、ベンジル基を水素化分解的に除去することにより製造できる。
【００５８】
第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−３０℃ないし０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５９】
両反応工程の不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類であり、必要に応じて例えばヘキサンなどの炭化水素との混合物中にある；好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００６０】
強塩基は、例えば、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドである；好ましいのは、ｓｅｃ−ブチルリチウムである。
亜鉛塩は、例えば、塩化亜鉛である。
【００６１】
パラジウム錯体は、パラジウム化合物および配位子から、その場で（in situ）形成される。適するパラジウム化合物は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジ−ベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である；好ましいのは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。
【００６２】
配位子は、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ビナフチルまたはＮ−複素環式カルベン配位子である；好ましいのは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルである。
【００６３】
式（ＶＩＩＩｆ）、（ＶＩＩＩｇ）および（ＶＩＩＩｈ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００６４】
式Ｒ１の基が不飽和であり、炭素原子を介してフェニル環に結合している式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、第１工程で、式
【化２３】
2010530385.tif 000025
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２４】
2010530385.tif 000026
（式中、Ｒ９は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、
そして、第２工程で、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去し、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることにより製造できる。
【００６５】
第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて少量の水の存在下、塩基およびパラジウム触媒の存在下、そして、必要に応じて配位子の存在下、好ましくは４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００６６】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類である；好ましいのは、１,２−ジメトキシエタンである。
塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液である。
【００６７】
パラジウム化合物は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である；好ましいのは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
配位子は、例えば、トリフェニルホスフィンなどの加水分解に対して安定なホスフィン配位子である。
【００６８】
第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、酸の存在下、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒／酸混合物は、例えば、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸である。好ましいのは、室温のジオキサン中の塩酸である。
【００６９】
式（Ｘ）および（ＶＩＩＩｉ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００７０】
代替的方法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式
【化２５】
2010530385.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物中のニトロ基を還元することにより、製造できる。
【００７１】
この反応は、一般的に、還元剤を使用して、不活性溶媒中で、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで実施する。
還元剤は、例えば、活性炭上のパラジウムおよび水素、二塩化スズまたは三塩化チタンである；好ましいのは、活性炭上のパラジウムおよび水素または二塩化スズである。
不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である；好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または、二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミドである。
【００７２】
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００７３】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２６】
2010530385.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物のフタルイミド保護基を除去することにより製造できる。
【００７４】
この反応は、一般的に、水性メチルアミン溶液またはエタノール中のヒドラジン水和物溶液を使用して、好ましくは水性メチルアミン溶液を使用して、溶媒の還流で、大気圧下で実施する。
【００７５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、方法［Ａ］で記載の通りに対応するエポキシドから製造できるか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
【００７６】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２７】
2010530385.tif 000029
【００７７】
スキーム２
【化２８】
2010530385.tif 000030
【００７８】
本発明による化合物は、予想し得ない有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好適な物理化学的特性、および、治療的適用に有利な大きい治療の幅を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００７９】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」は、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害である。
【００８０】
従って、本発明による物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。
【００８１】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外循環システムおよび人工心臓弁で起こる。
【００８２】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、並びに、例えば、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者の、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００８３】
さらに、本発明による化合物は、肺高血圧の予防および／または処置にも適する。
用語「肺高血圧」には、ある種の形態の肺高血圧が含まれる。言及し得る例は、肺動脈高血圧、左心障害に関連する肺高血圧、肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および、慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）である。
【００８４】
用語「肺高血圧」には、例えば世界保健機関（ＷＨＯ）により定められる、ある種の形態の肺高血圧が含まれる（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003）。
【００８５】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、並びに、膠原線維症（collagenoses）、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-pulmonary shunt vitia）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症（teleangiectasy）、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、並びに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
【００８６】
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含まれる。
【００８７】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫（lymphangiomatosis）に関連する肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、Ｘａ因子阻害剤の使用を提供する。
さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の処置にも好適であり得る。
【００８８】
さらに、本発明による化合物は、敗血症（または敗血症）、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（播種性血管内凝固または消費性凝固障害）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防にも好適であり得る。
【００８９】
「敗血症」は、感染および全身性炎症反応症候群（以後、「ＳＩＲＳ」と称する）の存在と定義される。ＳＩＲＳは感染に関連して起こるが、傷害、火傷、ショック、手術、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態に関連しても起こる。１９９２年からの ACCP/SCCM Consensus Conference Committee の定義 (Crit Care Med 1992; 20:864-874) は、「ＳＩＲＳ」の診断に必要とされる診断症状および測定パラメーターを記載している(とりわけ、体温変化、脈拍の増加、呼吸困難および血液像の変化）。後（２００１年）の SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference は、本質的にはこの基準を維持したが、詳細を微調整した (Levy et al., Crit Care Med 2003; 31:1250-1256)。
【００９０】
敗血症の過程では、様々な器官の微小血栓および二次的な出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と称する）。さらに、血管の透過性の増大並びに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ出しを伴う内皮損傷があり得る。敗血症が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および／または心血管系の不全）または多臓器不全があり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症を表し、その低血圧は、さらなる臓器の損傷を促進し、予後の悪化と関連する。
【００９１】
病原体は、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、真菌、ウイルスおよび／または真核生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり得る。感染は、必ずではないが、菌血症と関連し得る。
【００９２】
ＤＩＣおよび／またはＳＩＲＳは敗血症で起こり得るが、手術、腫瘍疾患、火傷または他の傷害の結果としても起こり得る。ＤＩＣでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物または傷害された血管外の組織の表面で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素および続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノーゲン）および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
【００９３】
敗血症の治療は、第１に、例えば、手術による局所的な再構築および抗生作用による、感染原因の当然の排除からなる。第２に、それは、冒された器官系の一時的な集中的医療支援にある。この疾病の様々な段階の治療は、例えば、以下の刊行物（Dellinger et al., Crit Care Med 2004;32:858-873）に記載されている。ＤＩＣには、証明された有効な治療はない。
【００９４】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の処置および／または予防用の、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。組み合わせのための例示的かつ好ましい活性化合物は、以下のものである：
・抗菌治療
計画的治療（微生物の診断の存在に先立つ）または敗血症治療として、様々な抗生物質または抗真菌剤の組み合わせが適する。
・流体治療
例えば、晶質またはコロイド状流体
・昇圧剤
例えば、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン
・変力性治療
例えばドブタミン
・コルチコステロイド
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン
・組換えヒト活性化プロテインＣ
ザイグリス
・血液製剤
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチン（erythropietin）または新鮮な凍結血漿
・敗血症に誘導される急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の場合、人工呼吸
例えば、許容的な高炭酸ガス血症、一回換気量の減少
・鎮静、鎮痛および神経筋遮断
鎮静：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。ＮＳＡＩＤ：例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断：例えば、パンクロニウム
・グルコース制御
例えば、インシュリン、グルコース
・腎置換方法
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン。
・抗凝血剤
例えば、血栓症予防または腎置換方法のための、例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
・重炭酸塩療法
・ストレス潰瘍予防
例えばＨ２−受容体阻害剤、制酸剤。
【００９５】
加えて、本発明による化合物は、また、エクスビボでの凝血を防止するために、例えば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび他の医療器具および装置の洗浄／予処理のために、インビボまたはエクスビボで使用する医療器具および装置の合成表面の被覆のために、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルのために、使用できる。
【００９６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、インビトロでの、特に、保存血液またはＸａ因子を含有する生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法を提供し、その方法は、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする。
【００９７】
本発明は、さらに、
Ａ）式（Ｉ）の化合物と、
Ｂ）他の医薬的に活性な化合物、特に、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、線維素溶解薬、脂質低下物質、冠血管治療剤および／または血管拡張剤、
の組み合わせを提供する。
【００９８】
本発明の意味における「組み合わせ」は、全ての成分を含む投与形（いわゆる固定された組み合わせ）および相互に分離した成分を含む組み合わせパッケージのみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に使用されるならば、同時または異なる時点で投与される成分も含むものと理解されるべきである。２種またはそれ以上の活性化合物を相互に組み合わせることも可能であり、従って、これらは、二成分または多成分の組み合わせである。
組み合わせのための個々の活性化合物は、文献から知られており、それらの殆どは購入できる。
【００９９】
血小板凝集阻害剤は、例えば、アセチルサリチル酸（例えば、アスピリン）、チクロピジン（チクリド（ticlid））、クロピドグレル（プラビックス）およびプラスグレル、または、インテグリンアンタゴニスト、例えば、糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（lamifiban）、レフラダフィバン（lefradafiban）およびフラダフィバン（fradafiban）である。
【０１００】
抗凝血的に有効な物質（抗凝血剤）は、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＮＭＨ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン（certoparin）、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、
ＡＶＥ５０２６（Sanofi-Aventis, Company Presentation 2008, February 12)、
Ｍ１１８（Momenta Pharmaceuticals Inc., Press Release 2008, February 14)、
ＯＲＧ４２６７５（Organon International Inc., Company World Wide Website 2007, April)、
および、直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）である。
【０１０１】
直接的トロンビン阻害剤は、例えば、以下のものである：
・エクサンタ（Exanta）（キシメラガトラン）
【化２９】
2010530385.tif 000031
【０１０２】
・レンディックス（Rendix）(ダビガトラン)
【化３０】
2010530385.tif 000032
【０１０３】
・ＡＺＤ−０８３７［AstraZeneca Annual Report 2006, 19 March 2007]
【化３１】
2010530385.tif 000033
【０１０４】
・ＳＳＲ−１８２２８９Ａ［J. Lorrain et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 304, 567-574; J-M Altenburger et al. Bioorg.Med.Chem. 2004, 12, 1713-1730]
【化３２】
2010530385.tif 000034
【０１０５】
・ＴＧＮ−１６７［S. Combe et al. Blood 2005, 106, abstract 1863 (ASH 2005)]
・Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ジヒドロキシボリル）−４−メトキシブチル］−Ｄ−プロリンアミド［ＷＯ２００５／０８４６８５］
【化３３】
2010530385.tif 000035
【０１０６】
・ＴＧＮ−２５５（フロバガトラン（flovagatran））
【化３４】
2010530385.tif 000036
【０１０７】
・ソフィガトラン（Sofigatran）[WHO Drug Information 2007, 21, 77]
【化３５】
2010530385.tif 000037
・ＭＣＣ−９７７［Mitsubishi Pharma website pipeline 2006, 25. July 2006]
・ＭＰＣ−０９２０［Press Release: "Myriad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug MPC-0920", Myriad Genetics Inc, 02. May 2006]
【０１０８】
プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線維素溶解剤）は、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼである。
【０１０９】
脂質低下物質は、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（メバコル（mevacor）；ＵＳ４,２３１,９３８）、シンバスタチン（ゾコル（zocor）；ＵＳ４,４４４,７８４）、プラバスタチン（プラバコール（pravachol）；ＵＳ４,３４６,２２７）、フルバスタチン（レスコール（lescol）；ＵＳ５,３５４,７７２）およびアトルバスタチン（リピトール；ＵＳ５,２７３,９９５）。
【０１１０】
冠血管治療剤／血管拡張剤は、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えば、エンブサルタン（embusartan）（ＵＳ５,８６３,９３０）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（temisartan）、または、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（propanolol）およびチモロール、または、アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Bayotensin）)、または、ニトロ製剤、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ００／６６５８２、ＷＯ０１／１７９９８、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０７／０４５３６６、ＷＯ０７／０４５３６７、ＷＯ０７／０４５３６９、ＷＯ０７／０４５３７０、ＷＯ０７／０４５４３３）である。
【０１１１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明による化合物、および、上記の組み合わせのための、特に上述の障害の処置および／または予防のための、１種またはそれ以上の他の活性化合物を含む医薬を提供する。
【０１１３】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１１４】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１５】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１１６】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１１７】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１１８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【０１１９】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになり、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１２０】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１２１】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１２２】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
2010530385.tif 000038
【０１２３】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法２：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２５】
方法３：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
方法４：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法５：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２８】
方法６：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法７：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法８：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法９：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【０１３２】
方法１０：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１３３】
方法１１：カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm；流速：５０ｍｌ／分；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０（０−３分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０→９５：５（３−２７分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸９５：５（２７−３４分）、アセトニトリル／０.１％水性ギ酸１０：９０（３４−３８分）；温度：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０１３４】
出発物質
実施例１Ａ
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド
【化３６】
2010530385.tif 000039
二塩化オキサリル１３７ｍｌ（１.５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０７ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸５１.２ｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。ＤＭＦ２滴の添加後、混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、溶媒および過剰の塩化オキサリルをロータリーエバポレーターで除去する。残渣を減圧下で蒸留する。生成物は７４−７８℃、圧力４−５ｍｂａｒで沸騰する。これにより、油状物５０.５ｇ（理論値の８７％）を得、これは、冷蔵庫での保存中に凝固する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.79 (d, 1H), 7.03 (d, 1H).
GC/MS (方法 9): Rt = 5.18 分.
MS (EI+, m/z): 180/182/184 (2 35Cl/37Cl) M+.
【０１３５】
実施例２Ａ
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
（C.R. Thomas, Bayer HealthCare AG, DE-10300111-A1 (2004)より。）
【化３７】
2010530385.tif 000040
１３−１５℃で、重炭酸ナトリウム４６１ｇ（４.３５ｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオール塩酸塩３５０ｇ（３.８５ｍｏｌ）を、先ず、水２.１ｌに加え、２−メチルテトラヒドロフラン９５０ｍｌを添加する。１５−１８℃で冷却しながら、トルエン１８０ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（実施例１Ａの化合物）５３５ｇ（２.９５ｍｏｌ）を、この混合物に２時間かけて滴下して添加する。後処理に、相を分離し、全部で１.５ｌのトルエンを数段階で有機相に添加する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。これにより、生成物５９３.８ｇ（理論値の９２％）を得る。
【０１３６】
実施例３Ａ
Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
（C.R. Thomas, Bayer HealthCare AG, DE-10300111-A1 (2004)より。）
【化３８】
2010530385.tif 000041
２１−２６℃で、酢酸中の３３％濃度臭化水素溶液３０１.７ｍｌを、３０分間かけて氷酢酸２５０ｍｌ中の実施例２Ａの化合物１００ｇ（０.４２３ｍｏｌ）の懸濁液に添加する。次いで、無水酢酸４０ｍｌ添加し、反応混合物を６０−６５℃で３時間撹拌する。次いで、２０−２５℃で、メタノール９６０ｍｌを３０分間かけて添加する。反応混合物を還流下で２.５時間、次いで２０−２５℃で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を約９５ｍｂａｒの減圧下で蒸留する。ｎ−ブタノール５０ｍｌおよび水３５０ｍｌを残っている懸濁液に添加する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより、生成物８９.８ｇ（理論値の７１％）を得る。
【０１３７】
実施例４Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化３９】
2010530385.tif 000042
粉末炭酸カリウム１５５ｇ（１.１２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５００ｍｌ中の実施例３Ａの化合物５０ｇ（０.１６７ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３日間撹拌する。次いで、珪藻土層を通して無機塩を吸引濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ各１００ｍｌで２回洗浄し、濾液を室温でロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、生成物３６ｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.81 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.52 分.
MS (DCI, NH3, m/z): (35Cl/37Cl) 218/220 (M+H)+, 235/237 (M+NH4)+.
【０１３８】
実施例５Ａ
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−フルオロ−４−ヨードアニリン
【化４０】
2010530385.tif 000043
水１００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌの混合物中、２−フルオロ−４−ヨードアニリン２４.３７ｇ（０.１０３ｍｏｌ）、臭化ベンジル３１.８ｍｌ（０.２６７ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２３.９８ｇ（０.２２６ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１.９ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を還流で６日間加熱する。室温に冷却後、相を分離する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を、珪藻土を通して、シクロヘキサンを移動相として使用して、吸引濾過により精製する。これにより、表題化合物３５ｇ（理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.48 (1H, dd), 7.32-7.21 (m, 11H), 6.69 (dd, 1H), 4.33 (s, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 5.87 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 418 (M+H)+.
【０１３９】
実施例６Ａ
４−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］モルホリン−３−オン
【化４１】
2010530385.tif 000044
実施例５Ａの化合物１.５ｇ（３.５９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン２０ｍｌに溶解し、モルホリノン０.４５ｇ（４.４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１３７ｍｇ（０.７１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム１.５３ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン１５３μｌ（１.４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。僅かな真空を繰り返し適用し、アルゴンで換気することにより、還流器具を不活性にする。反応混合物を還流で１５時間加熱する。この期間の後、混合物を室温に放冷する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去する。吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として使用して、残渣を精製する。これにより、表題化合物１.３８ｇ（理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 9H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.78 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 391 (M+H)+.
【０１４０】
実施例７Ａ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン
【化４２】
2010530385.tif 000045
方法１：
実施例６Ａの化合物７００ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）９５ｍｇを添加する。室温で、水素圧１ｂａｒで、混合物を１時間水素化する。次いで、少量の珪藻土を通して触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、表題化合物３７８ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.04 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.17 (s, ブロード, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 0.93 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 211 (M+H)+, 228 (M+NH4)+.
【０１４１】
方法２：
アルゴン下で、ジオキサン３００ｍｌ中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン２９.６ｇ（１２５ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン［J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583］１５.８ｇ（１５６ｍｍｏｌ、１.２５ｅｑ.）、ヨウ化銅（Ｉ）９.５ｇ（５０ｍｍｏｌ、０.４ｅｑ.）、リン酸カリウム５３.１ｇ（２５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびＮ,Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン８.０ｍｌ（７５ｍｍｏｌ、０.６ｅｑ.）の懸濁液を、還流下で終夜撹拌する。室温に冷却後、珪藻土層を通して反応混合物を濾過し、残渣をジオキサンで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：３）により精製する。これにより、表題化合物２４ｇ（理論値の７４％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.87 分; 
MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H).
【０１４２】
実施例８Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化４３】
2010530385.tif 000046
過塩素酸マグネシウム６００ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例７Ａの生成物３７６ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物４２９ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。これにより、表題化合物５０３ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.75 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 428/430 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 445/447 (M+NH4)+.
【０１４３】
実施例９Ａ
ｒａｃ−１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−２−オン
【化４４】
2010530385.tif 000047
実施例６Ａに記載の方法と同様に、２−フルオロ−４−ヨードアニリン８２３ｍｇ（３.４７ｍｍｏｌ）およびラセミの３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ Ｎｏ. １１６９０８−８０−６）５００ｍｇ（４.３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物７０３ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.93 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.11 (s, ブロード, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rt = 0.82 分.
MS (ES+, m/z): 225 (M+H)+.
【０１４４】
実施例１０Ａ
ｒａｃ−１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−２−オン
【化４５】
2010530385.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５４３ｍｇ（３.６０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３０６ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例９Ａの化合物６７３ｍｇ（３.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌する。２時間後、ＤＭＦの殆どをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、表題化合物９６３ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.91 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.10 (s, ブロード, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
LC/MS (方法 4): Rt = 2.71 分.
MS (ES+, m/z): 339 (M+H)+.
【０１４５】
実施例１１Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［４−（３−｛［ジメチル（１−メチル−１−シリルエチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化４６】
2010530385.tif 000049
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例１０Ａの生成物９６０ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物６７９ｍｇ（３.１２ｍｍｏｌ）から、表題化合物９０２ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 5.18 分.
MS (ES+, m/z): 556/558 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１４６】
実施例１２Ａ
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化４７】
2010530385.tif 000050
実施例１に記載の方法と同様に、実施例１１Ａの化合物８７９ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール５１２ｍｇ（３.１６ｍｍｏｌ）から、表題化合物６７５ｍｇ（理論値の７３％）を得る。反応時間は１５時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H),  7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.84 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 599/601 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０１４７】
実施例１３Ａ
ｒａｃ−３−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１−メチルピペリジン−２−オン
【化４８】
2010530385.tif 000051
０℃で、シクロヘキサン中の１.４モル濃度ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液５.１４ｍｌ（７.１９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１６ｍｌ中のＮ−メチルピペリジン−２−オン８９５ｍｇ（７.９１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。添加終了後、混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、ゆっくりと、ＴＨＦ中の０.５モル濃度二塩化亜鉛溶液１５.８ｍｌを添加する。さらに０℃で３０分後、この亜鉛エノラートの溶液を、シリンジを利用して、無水ＴＨＦ８ｍｌ中の１.５０ｇ（３.６０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）１０３ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１０６ｍｇ（０.２７０ｍｍｏｌ）の溶液を含む別のフラスコに移す。反応混合物を還流で１９時間加熱する。次いで、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を移動相として使用して、生成物を精製する。これにより、表題化合物１.１２ｇ（理論値の７８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.46 (dd, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.83 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.88 分.
MS (ES+, m/z): 403 (M+H)+.
【０１４８】
実施例１４Ａ
ｒａｃ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【化４９】
2010530385.tif 000052
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例１３Ａの化合物１.０９７ｇ（２.７２ｍｍｏｌ）から、表題化合物６０５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.77 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.93 (s, ブロード, 2H), 3.41-3.25 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.68 分.
MS (ES+, m/z): 223 (M+H)+.
【０１４９】
実施例１５Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化５０】
2010530385.tif 000053
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例１４Ａの生成物６００ｍｇ（２.７０ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物６４６ｍｇ（２.９７ｍｍｏｌ）から、表題化合物７５８ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.60 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.82 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 440/442 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 457/459 (M+NH4)+.
【０１５０】
実施例１６Ａ
ｒａｃ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−２−オン
【化５１】
2010530385.tif 000054
イミダゾール３.１６ｇ（４６.５ｍｍｏｌ）、および、滴下して、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリド１１ｍｌ（４２.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌ中のラセミの３−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン（ＣＡＳ Ｎｏ. ２５２１９−４３−６）５.０ｇ（３８.７ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加する。室温で３時間撹拌した後、約４００ｍｌの水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を、吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１：１を移動相として使用して精製する。これにより、表題化合物９.４３ｇ（理論値の６６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69-7.65 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 6H), 5.82 (s, ブロード, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.79 分.
MS (ESIpos, m/z): 368 (M+H)+.
【０１５１】
実施例１７Ａ
ｒａｃ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］ピペリジン−２−オン
【化５２】
2010530385.tif 000055
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例５Ａの化合物１.０ｇ（２.４０ｍｍｏｌ）および実施例１６Ａの化合物１.１ｇ（３.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.３１ｇ（理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.62-7.60 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 7.32-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.03 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
LC/MS (方法 2): Rt = 6.88 分.
MS (ES+, m/z): 657 (M+H)+.
【０１５２】
実施例１８Ａ
ｒａｃ−１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−２−オン
【化５３】
2010530385.tif 000056
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例１７Ａの化合物１.２５６ｇ（１.９１ｍｍｏｌ）から、表題化合物８６９ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.65-7.63 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.87 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.09 (s, ブロード, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
HPLC (方法 7): Rt = 5.37 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 477 (M+H)+.
【０１５３】
実施例１９Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化５４】
2010530385.tif 000057
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例１８Ａの生成物８５４ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物４２９ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）から、表題化合物７８５ｍｇ（理論値の６３％）を得る。反応時間は２日間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 7.17 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.28 (t, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.76 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 694/696 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１５４】
実施例２０Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化５５】
2010530385.tif 000058
実施例１に記載の方法と同様に、実施例１９Ａの化合物７６３ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール３５６ｍｇ（２.２０ｍｍｏｌ）から、表題化合物５７７ｍｇ（理論値の７３％）を得る。反応時間は３６時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 7H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.78 分.
MS (ES+, m/z): 720/722 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１５５】
実施例２１Ａ
１−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］ピペリジン−２−オン
【化５６】
2010530385.tif 000059
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例５Ａの化合物１.５０ｇ（３.５９ｍｍｏｌ）およびδ−バレロラクタム４４５ｍｇ（４.４９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.３３ｇ（理論値の９５％）を得る。反応時間は２４時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 8H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.52 (dd, 2H), 2.33 (dd, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H).
LC/MS (方法 1): Rt = 4.92 分.
MS (ES+, m/z): 389 (M+H)+.
【０１５６】
実施例２２Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化５７】
2010530385.tif 000060
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例２１Ａの化合物１.２９３ｇ（３.３３ｍｍｏｌ）から、表題化合物６９２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.91 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.09 (s, ブロード, 2H), 3.49 (dd, 2H), 2.32 (dd, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.66 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 209 (M+H)+, 226 (M+NH4)+.
【０１５７】
実施例２３Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化５８】
2010530385.tif 000061
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例２２Ａの生成物６８２ｍｇ（３.２７ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物７８４ｍｇ（３.６０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２２ｇ（理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.60 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.32 (dd, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.90 分.
MS (ES+, m/z): 426/428 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１５８】
実施例２４Ａ
４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【化５９】
2010530385.tif 000062
実施例６Ａに記載の方法と同様に、２−クロロ−４−ヨードアニリン５００ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）およびモルホリノン２４９ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）から、表題化合物４１０ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.22 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.41 (s, ブロード, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.48 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 227/229 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 244/246 (M+NH4)+.
【０１５９】
実施例２５Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化６０】
2010530385.tif 000063
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例２４Ａの生成物４００ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物４２２ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）から、表題化合物４２４ｍｇ（理論値の５４％）を得る。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.67 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.84 分.
MS (ES+, m/z): 444/446/448 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１６０】
実施例２６Ａ
２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルアニリン
【化６１】
2010530385.tif 000064
０℃の温度で、ジクロロメタンおよびメタノール各５ｍｌの混合物中の２−フルオロ−３−メチルアニリン１.０ｇ（７.９９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.３４ｇ（１５.９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３回、溶媒が沸騰し始めるまで排気し、アルゴンで換気する。次いで、滴下して（約５分間かけて）、ジクロロメタン５ｍｌ中のベンジルトリエチルアンモニウムジクロロイオデート (+I) (J.M. Tour et al., Org.Lett. 3(7), 991-992 (2001).）３.１２ｇ（７.９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。続いて、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。穏やかな気体の発生。次いで水２０ｍｌを添加し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１を移動相として使用して、精製する。これにより、液体１.７５ｇ（理論値の８４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.34 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.23 (s, ブロード, 2H), 2.19 (s, 3H).
LC/MS (方法 4): Rt = 2.27 分.
MS (ES+, m/z): 252 (M+H)+.
【０１６１】
実施例２７Ａ
４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オン
【化６２】
2010530385.tif 000065
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例２６Ａの化合物２５０ｍｇ（０.９９６ｍｍｏｌ）およびモルホリノン２４２ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１６３ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.91 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.12 (s, ブロード, 2H), 4.15 (2H), 3.92 (2H), 水のブロードシグナル, 1.97 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 1.40 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 225 (M+H)+, 242 (M+NH4)+.
【０１６２】
実施例２８Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化６３】
2010530385.tif 000066
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例２７Ａの生成物１６１ｍｇ（０.７１８ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物２５９ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）から、表題化合物２１２ｍｇ（理論値の６５％）を得、同時に、実施例２７Ａの化合物２７ｍｇ（理論値の１７％）を回収する。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.16-4.16 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43-3.25 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 1.98 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.73 分.
MS (ES+, m/z): 442/444 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１６３】
実施例２９Ａ
１−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６４】
2010530385.tif 000067
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例２６Ａの化合物２５０ｍｇ（０.９９６ｍｍｏｌ）およびδ−バレノラクタム２３７ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１９５ｍｇ（理論値の６３％）を得、それは、分取ＨＰＬＣによる精製にも拘わらず、バレノラクタムの混入があり、７２モル％の含有量でしかない。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.80 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (s, ブロード, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.74 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+.
【０１６４】
実施例３０Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−チオフェン−２−カルボキサミド
【化６５】
2010530385.tif 000068
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例２９Ａの生成物１９２ｍｇ（０.６２２ｍｍｏｌ、純度７２％）および実施例４Ａの化合物２０７ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）から、表題化合物１９１ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.22-5.19 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 水のためにブロードシグナル, 3.08-2.99 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.89 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 440/442 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 457/459 (M+NH4)+.
【０１６５】
実施例３１Ａ
１−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2010530385.tif 000069
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例５Ａの化合物１.５ｇ（３.５９ｍｍｏｌ）および１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ Ｎｏ. １０１６６−５４−８）０.７７ｇ（６.７４ｍｍｏｌ）を、表題化合物１.２８ｇ（理論値の８８％）に変換する。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.27 (m, 8H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.54 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.72 分.
MS (ES+, m/z): 404 (M+H)+.
【０１６６】
実施例３２Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
2010530385.tif 000070
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例３１Ａの化合物１.２２ｇ（３.０３ｍｍｏｌ）から、表題化合物６５７ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.88 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.97 (s, ブロード, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.29 (dd, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.80 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.67 分.
MS (ES+, m/z): 224 (M+H)+.
【０１６７】
実施例３３Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化６８】
2010530385.tif 000071
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例３２Ａの生成物６４９ｍｇ（２.９１ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物６９６ｍｇ（３.１９８ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.１５ｇ（理論値の９０％）を得る。反応時間は６時間である。生成物（濾過、洗浄および乾燥の後、８９５ｍｇ）のいくらかは、反応中でさえ、固体として沈殿する；残りを分取ＨＰＬＣ（方法１１）により単離する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.53 (dd, 2H), 3.37-3.23 (m, 4H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.79 分.
MS (ES+, m/z): 441/443 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１６８】
実施例３４Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2010530385.tif 000072
実施例１６Ａに記載の方法と同様に、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ Ｎｏ. ５３３８６−６３−３）４０.０ｇ（０.２７７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド９２ｍｌ（０.３６１ｍｏｌ）を、表題化合物８０.１１ｇ（理論値の７５％）に変換する。生成物をアセトニトリルからの再結晶により精製する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.63-7.60 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 6H), 6.17 (s, ブロード, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 5.20 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 383 (M+H)+.
【０１６９】
実施例３５Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−［４−（ジベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2010530385.tif 000073
実施例６Ａに記載の方法と同様に、実施例３４Ａの化合物１.７２ｇ（４.４９ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物１.５ｇ（３.５９ｍｍｏｌ）を、表題化合物１.３５ｇ（理論値の５６％）に変換する。反応時間は３日間であり、粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１を使用して精製する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.63-7.61 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.75 (dd, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.87 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 672 (M+H)+, 689 (M+NH4)+.
【０１７０】
実施例３６Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2010530385.tif 000074
実施例７Ａに記載の方法と同様に、実施例３５Ａの化合物１.３０ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）から、表題化合物９１５ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.64-7.62 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 6H), 6.88 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.97 (s, ブロード, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.03 分.
MS (ES+, m/z): 492 (M+H)+.
【０１７１】
実施例３７Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７２】
2010530385.tif 000075
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例３６Ａの生成物９０９ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物４４３ｍｇ（２.０３ｍｍｏｌ）から、表題化合物７７０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.76 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.43-3.41 (m, 4H), 3.38-3.23 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.00 (s, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.58 分.
MS (ES+, m/z): 709/711 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１７２】
実施例３８Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化７３】
2010530385.tif 000076
実施例１に記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物７５０ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール３４３ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）から、表題化合物６２８ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64-7.62 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.38 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.67 分.
MS (ES+, m/z): 735/737 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１７３】
実施例３９Ａ
３−ブロモ−１−メチルピリド−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2010530385.tif 000077
４０℃で、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン５.０ｇ（２８.７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン１７.９ｍｌ（０.２８７ｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド１.０６ｇ（２.８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９.９ｇ（０.１４４ｍｏｌ）の混合物を、トルエン６０ｍｌ中で１５時間撹拌する。次いで、水２５０ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過およびロータリーエバポレーターでの溶媒の除去後、生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：３を移動相として使用して単離する。これにより、表題化合物４.９７ｇ（理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H).
GC/MS (方法 10): Rt = 5.62 分.
MS (ES+, m/z): 187/189 (79Br/81Br) (M)+.
【０１７４】
実施例４０Ａ
Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル］Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］カルバメート
【化７５】
2010530385.tif 000078
１,２−ジメトキシエタン１５ｍｌ中の実施例３９Ａの化合物７００ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ボロン酸１０４４ｍｇ（４.０９ｍｍｏｌ）、２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液４.６ｍｌ（９.３１ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１５ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１５時間加熱する。次いで水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過およびロータリーエバポレーターでの溶媒の除去後、生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１を移動相として用いて単離する。これにより、表題化合物９３３ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
MS (DCI, NH3, m/z): 319 (M+H)+, 336 (M+NH4)+.
【０１７５】
実施例４１Ａ
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化７６】
2010530385.tif 000079
実施例４０Ａの化合物９００ｍｇ（２.８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４モル濃度塩化水素溶液７５ｍｌに懸濁する。時間とともに、出発物質は完全に溶解する。３時間後、全ての揮発性の高い成分をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を少量のジクロロメタンに懸濁し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、乾燥させる。これにより、表題化合物５２１ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.71 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.49 (s, 3H).
LC/MS (方法 5): Rt = 1.33 分.
MS (ES+, m/z): 219 (M+H)+.
【０１７６】
実施例４２Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化７７】
2010530385.tif 000080
先ず、実施例４１Ａの塩酸塩４００ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）を、塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌに溶解することにより、遊離塩基に変換し、続いて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。かくして得られるアニリンを、実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例４Ａの化合物３７６ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物３８１ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (t, 1H), 7.69 (d, 1H),  7.65 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.41 (t, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H).
LC/MS (方法 3): Rt = 1.85 分.
MS (ES+, m/z): 436/438 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１７７】
実施例４３Ａ
Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル］Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］カルバメート
【化７８】
2010530385.tif 000081
実施例４０Ａに記載の方法と同様に、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン６１８ｍｇ（３.５５ｍｍｏｌ）および｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−ボロン酸９９６ｍｇ（３.９１ｍｍｏｌ）を、表題化合物１７９ｍｇ（理論値の１７％）に変換する。反応混合物に水および少量の酢酸エチルを添加することにより生成物を沈殿させ、濾過し、洗浄し、乾燥させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.83 (s, ブロード, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H).
LC/MS (方法 1): Rt = 4.06 分.
MS (ES+, m/z): 305 (M+H)+.
【０１７８】
実施例４４Ａ
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−オール塩酸塩
【化７９】
2010530385.tif 000082
実施例４１Ａに記載の方法と同様に、実施例４３Ａの化合物４２０ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）を、表題化合物２５５ｍｇ（理論値の８２％）に変換する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.78 (ブロード, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H).
LC/MS (方法 6): Rt = 2.34 分.
MS (ES+, m/z): 205 (M+H)+.
【０１７９】
実施例４５Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化８０】
2010530385.tif 000083
先ず、実施例４４Ａの塩酸塩１０９ｍｇ（０.４５３ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ａに記載の通りに、遊離塩基に変換する。次いで、かくして得られるアニリンを、実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例４Ａの化合物１０９ｍｇ（０.４９８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１１０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.66 (s, ブロード, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.38 (t, 1H), 5.16 (d, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.77 分.
MS (ES+, m/z): 422/424 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１８０】
実施例４６Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８１】
2010530385.tif 000084
実施例６Ａに記載の方法と同様に、２−フルオロ−４−ヨードアニリン１０００.０ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン５０２ｍｇ（５.２７ｍｍｏｌ）を、表題化合物８１７ｍｇ（理論値の９５％）に変換する。粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して精製する。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.57 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.40 (s, ブロード, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.47 分.
MS (ES+, m/z): 205 (M+H)+.
【０１８１】
実施例４７Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化８２】
2010530385.tif 000085
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例４６Ａの生成物８００ｍｇ（３.９２ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物９３８ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）から、表題化合物７７０ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.55 (t, 1H), 5.17 (d, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.12-3.07 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.84 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 422/424 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 439/441 (M+NH4)+.
【０１８２】
実施例４８Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2010530385.tif 000086
実施例６Ａに記載の方法と同様に、２−フルオロ−４−ヨードアニリン１０００.０ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）および２,３−ジヒドロキシピリジン５８６ｍｇ（５.２７ｍｍｏｌ）を、表題化合物２９０ｍｇ（理論値の３１％）に変換する。粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、ジクロロメタン／メタノール５０：０→５０：１を使用して精製し、これは、また、２,３−ジヒドロキシピリジン１６３ｍｇ（理論値の３５％）の回収ももたらす。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.56 分.
MS (ES+, m/z): 221 (M+H)+.
【０１８３】
実施例４９Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2010530385.tif 000087
炭酸カリウム３５９ｍｇ（２.６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例４８Ａの生成物２８６ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン４１８μｌ（１.９５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で５時間撹拌する。冷却後、水２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルで、ジクロロメタン／メタノール５０：０→５０：１を移動相として使用して、精製する。これにより、表題化合物３７９ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.13 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.87-6.79 (m, 3H), 6.15 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
LC/MS (方法 8): Rt = 3.57 分.
MS (ES+, m/z): 379 (M+H)+.
【０１８４】
実施例５０Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化８５】
2010530385.tif 000088
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例４９Ａの生成物３５８ｍｇ（０.９４６ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物２２７ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）から、表題化合物１６８ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.19 (d, 1H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.40-3.19 (m, 4H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.12-3.06 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC/MS (方法 8): Rt = 3.88 分.
MS (EI+, m/z): 596/598 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１８５】
実施例５１Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化８６】
2010530385.tif 000089
実施例１に記載の方法と同様に、実施例５０Ａの化合物１６５ｍｇ（０.２７７ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール９０ｍｇ（０.５５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物６３ｍｇ（理論値の３６％）を得る。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC/MS (方法 8): Rt = 3.87 分.
MS (ES+, m/z): 622/624 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１８６】
実施例５２Ａ
３−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2010530385.tif 000090
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.９４ｇ（１７.２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン２.５ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌する。この期間の後、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の２,４−ジフルオロニトロベンゼン２.５１ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して添加する。室温での撹拌を１５時間継続する。次いで、水１２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濾液から溶媒を除去する。先ず、吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１を移動相として使用して、粗生成物から粗い不純物を除去する。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離する。この目的で、得られる粗生成物２.１ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、１０回に分けてクロマトグラフィーする。
クロマトグラフィー: カラム: Kromasil 100C18, 5 μm, 250 x 20 mm; 流速: 25 ml/分; 温度: 40℃; UV 検出: 210 nm; 移動相: 水/アセトニトリル 68:32.
This gives 367 mg (8% 理論値の) of 表題化合物.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.31 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H).
LC/MS (方法 4): Rt = 1.93 分.
MS (ES+, m/z): 313/315 (79Br/81Br) (M+H)+.
【０１８７】
実施例５３Ａ
３−アリル−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2010530385.tif 000091
２−アリル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン３２３μｌ（１.７３ｍｍｏｌ）を、無水１,２−ジメトキシエタン６.６ｍｌ中の実施例５２Ａの化合物３６０ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム３４９ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド４２ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加する。次いで、反応混合物を８０℃で１５時間加熱する。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾液を濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた後、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により単離する。これにより、表題化合物２４３ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.29 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.01-5.90 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 2H), 3.20 (d, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.13 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 275 (M+H)+, 292 (M+NH4)+.
【０１８８】
実施例５４Ａ
３−アリル−１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
2010530385.tif 000092
メタノール１０ｍｌ中の実施例５３Ａの化合物２３７ｍｇ（０.８６４ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物９７５ｍｇ（４.３２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２時間加熱する。次いで、水２５０ｍｌを添加し、１モル濃度水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物２１５ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.45 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.35 (s, ブロード, 2H), 5.12-5.03 (m, 2H), 3.17 (d, 2H).
LC/MS (方法 3): Rt = 1.61 分.
MS (ES+, m/z): 245 (M+H)+.
【０１８９】
実施例５５Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛［４−（３−アリル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９０】
2010530385.tif 000093
実施例８Ａに記載の方法と同様に、実施例５４Ａの生成物２１３ｍｇ（０.８７２ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物２０９ｍｇ（０.９５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物２２４ｍｇ（理論値の５６％）を得る。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.65 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.13-5.04 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.40-3.17 (m, 3H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 3.18 (d, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.27 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 462/464 (35Cl/37Cl) (M+H)+ 479/481 (M+NH4)+.
【０１９０】
実施例５６Ａ
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−アリル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化９１】
2010530385.tif 000094
実施例１に記載の方法と同様に、実施例５５Ａの化合物２２０ｍｇ（０.４７６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール１５４ｍｇ（０.９５２ｍｍｏｌ）から、表題化合物１２０ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.19 (d, 2H).
LC/MS (方法 4): Rt = 2.24 分.
MS (ES+, m/z): 488/490 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０１９１】
実施例５７Ａ
３−メチル−１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2010530385.tif 000095
実施例５２Ａに記載の方法と同様に、２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン５００ｍｇ（４.５８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン８８５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）から、表題化合物７８０ｍｇ（理論値の６３％）を得る。反応時間は２時間である。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１を移動相として使用して、単離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.08 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 265/267 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 282/284 (M+NH4+).
【０１９２】
実施例５８Ａ
３−メチル−１−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2010530385.tif 000096
実施例５４Ａに記載の方法と同様に、実施例５７Ａの生成物２５０ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の還元により、表題化合物２５２ｍｇ（理論値の９７％）を得る。反応をエタノール中で実施する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.42 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.59 (s, ブロード, 2H), 2.01 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.62 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 235/237 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 252/254 (M+NH4+).
【０１９３】
実施例５９Ａ
２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化９４】
2010530385.tif 000097
文献［A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641］から知られている方法と同様に、表題化合物を製造する。
【０１９４】
実施例６０Ａ
２−［（２Ｒ）−３−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化９５】
2010530385.tif 000098
エタノールおよび水の９：１混合物５００ｍｌ中の実施例７Ａの化合物２４.４ｇ（１１６ｍｍｏｌ）および実施例５９Ａの化合物２３.５ｇ（１１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）を、７５℃で終夜撹拌する。追加分の実施例５９Ａの化合物７.１ｇ（３５ｍｍｏｌ、０.３ｅｑ.）、３.５ｇ（１７ｍｍｏｌ、０.１５ｅｑ.）および４.７ｇ（２３ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）を添加し、各添加の後、反応混合物を７５℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物２１.４ｇ（理論値の４３％）を得る。合わせた母液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：２）により精製する。これにより、さらに７.１ｇ（理論値の１４％）の表題化合物を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.18 分; 
MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
【０１９５】
実施例６１Ａ
２−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化９６】
2010530385.tif 000099
テトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の実施例６０Ａの化合物２１.４ｇ（５２ｍｍｏｌ）、１,１’−カルボニルジイミダゾール１２.６ｇ（７８ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）および４−ジメチルアミノピリジン３.２ｇ（２６ｍｍｏｌ、０.５ｅｑ.）の溶液を、６０℃で終夜撹拌する。反応混合物の冷却後、形成された沈殿（所望の生成物）を濾過し、減圧下で乾燥させる；さらに１.３ｇ（１０ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）の４−ジメチルアミノピリジンを濾液に添加し、これを６０℃でさらに一晩撹拌する。これらの段階をさらに３回繰り返し、全部で１７ｇ（理論値の７３％）の表題化合物を得る。最後の濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させ、これによりさらに５.９ｇ（理論値の２５％）の表題化合物を得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.20 分; 
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
【０１９６】
実施例６２Ａ
４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝モルホリン−３−オン
【化９７】
2010530385.tif 000100
メチルアミン４３ｍｌ（４０％濃度、水中、４９８ｍｍｏｌ、１４ｅｑ.）を、エタノール２２０ｍｌ中の実施例６１Ａの化合物１６.２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４５分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、表題化合物１２ｇ（理論値の９５％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.70 分; 
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
【０１９７】
実施例
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化９８】
2010530385.tif 000101
方法１：
４−ジメチルアミノピリジン２.７ｍｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）を、ブチロニトリル１０ｍｌ中の実施例８Ａの生成物４７８ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール３６３ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７０℃で加熱する。３日後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により残渣から単離する。これにより、表題化合物３４４ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.76 (dd, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.82 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 471/473 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０１９８】
方法２：
０℃で、実施例１Ａの化合物７.９ｇ（４３ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、ピリジン２２４ｍｌ中の実施例６２Ａの化合物１１.２ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに取る。相分離後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させ、これにより表題化合物７.４ｇ（理論値の４５％）を得る。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：２）により精製し、これによりさらに１.９ｇ（理論値の１２％）の表題化合物を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 3.74 分;
MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H);
融点: 177℃ , ΔH 84 Jg-1 および 183℃, ΔH 7 Jg-1.
【０１９９】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化９９】
2010530385.tif 000102
０℃で、ＴＨＦ中の１モル濃度テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液１.１７ｍｌ（１.１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例１２Ａの化合物６４８ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。室温で１時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した後、得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。これにより、表題化合物４２１ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.76 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 485/487 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２００】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化１００】
2010530385.tif 000103
分取的規模で、実施例２のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例２の化合物３９０ｍｇを移動相３０ｍｌに溶解し、７５回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１６１ｍｇ（理論値の４１％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１６９ｍｇ（理論値の４３％）のジアステレオマー２を得る。
方法：カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１。
保持時間：７.２８分（ジアステレオマー１）、８.２０分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.72 分.
MS (ESIpos, m/z): 468/470 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２０１】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化１０１】
2010530385.tif 000104
分取的規模で、実施例２のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例２の化合物３９０ｍｇを移動相３０ｍｌに溶解し、７５回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１６９ｍｇ（理論値の４３％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および１６１ｍｇ（理論値の４３％）のジアステレオマー１を得る。
方法：カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１。
保持時間：７.２８分（ジアステレオマー１）、８.２０分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.72 分.
MS (ESIpos, m/z): 468/470 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２０２】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化１０２】
2010530385.tif 000105
実施例１に記載の方法と同様に、実施例１５Ａの化合物７３０ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール５３８ｍｇ（３.３２ｍｍｏｌ）から、表題化合物６３０ｍｇ（理論値の８１％）を得る。反応時間は１５時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H),  7.12 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.86 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.98 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 483/485 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０３】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化１０３】
2010530385.tif 000106
分取的規模で、実施例５のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例５の化合物４３２ｍｇを、メタノール１０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌの混合物に溶解し、１０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１８２ｍｇ（理論値の４２％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１５６ｍｇ（理論値の３６％）のジアステレオマー２を得る。
方法：カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１。
保持時間：５.９１分（ジアステレオマー１）、８.８１分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H),  7.13 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.87 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.92 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 483/485 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０４】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化１０４】
2010530385.tif 000107
分取的規模で、実施例５のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例５の化合物４３２ｍｇを、メタノール１０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌの混合物に溶解し、１０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１５６ｍｇ（理論値の３６％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および１８２ｍｇ（理論値の４２％）のジアステレオマー１を得る。
方法：カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１.
保持時間：５.９１分（ジアステレオマー１）、８.８１分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.86 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.92 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 483/485 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０５】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）
【化１０５】
2010530385.tif 000108
実施例２に記載の方法と同様に、実施例２０Ａの化合物５３３ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）から、表題化合物２６６ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.73-3.56 (m, 6H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.51-2.44 (m, 1H, DMSOのシグナルにより部分的に不明瞭), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.80 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 499/501 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０６】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化１０６】
2010530385.tif 000109
分取的規模で、実施例８のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例８の化合物２２３ｍｇを溶媒２０ｍｌに溶解し、５０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１０５ｍｇ（理論値の４７％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１１４ｍｇ（理論値の５１％）のジアステレオマー２を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１。
保持時間：７.１４分（ジアステレオマー１）、８.０５分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.73-3.56 (m, 6H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.51-2.44 (m, 1H, DMSOのシグナルにより部分的に不明瞭), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.75 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 499/501 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０７】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化１０７】
2010530385.tif 000110
分取的規模で、実施例８のジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離する。この目的で、実施例８の化合物２２３ｍｇを溶媒２０ｍｌに溶解し、５０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１１４ｍｇ（理論値の５１％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および１０５ｍｇ（理論値の４７％）のジアステレオマー１を得る。
方法：カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；移動相：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール１：１。
保持時間：７.１４分（ジアステレオマー１）、８.０５分（ジアステレオマー２）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.73-3.56 (m, 6H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.51-2.44 (m, 1H, DMSOのシグナルにより部分的に不明瞭), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.75 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 499/501 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０８】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2010530385.tif 000111
実施例１Ａに記載の方法と同様に、実施例２３Ａの生成物１.１９ｇ（２.８１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール９１１ｍｇ（５.６２ｍｍｏｌ）から、表題化合物９１０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。反応時間は２日間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.66-3.57 (m, 4H), 2.39 (dd, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.97 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 469/471 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２０９】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１０９】
2010530385.tif 000112
実施例１に記載の方法と同様に、実施例２５Ａの化合物４０７ｍｇ（０.９１６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール２９７ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を、表題化合物３１ｍｇ（理論値の７％）に変換する。分取ＨＰＬＣ後に得られた生成物画分は依然として純粋ではなかったので、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.06 (t, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.18 分.
MS (ES+, m/z): 470/472/474 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１０】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１０】
2010530385.tif 000113
実施例１に記載の方法と同様に、実施例２８Ａの化合物１９３ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール１４１ｍｇ（０.８７３ｍｍｏｌ）を、表題化合物１２９ｍｇ（理論値の６３％）に変換する。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.20 (ブロード, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (ブロード, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.47 (ブロード, 1H), 2.07 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.78 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 468/470 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 458/487 (M+NH4)+.
【０２１１】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−５−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１１】
2010530385.tif 000114
実施例１に記載の方法と同様に、実施例３０Ａの化合物１７５ｍｇ（０.３９８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール１２９ｍｇ（０.７９６ｍｍｏｌ）を、表題化合物１２６ｍｇ（理論値の６４％）に変換する。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.95 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 466/468 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 483/485 (M+NH4)+.
【０２１２】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2010530385.tif 000115
実施例１に記載の方法と同様に、実施例３３Ａの化合物８７９ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール６４６ｍｇ（３.９９ｍｍｏｌ）を、表題化合物５１２ｍｇ（理論値の５５％）に変換する。反応時間は４０時間である。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.32 (dd, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.87 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.96 分.
MS (ES+, m/z): 467/469 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１３】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2010530385.tif 000116
実施例２に記載の方法と同様に、実施例３８Ａの化合物５９４ｍｇ（０.８０８ｍｍｏｌ）から、表題化合物３４０ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.09 (t, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 水のシグナルにより部分的に不明瞭), 2.03-1.98 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.77 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 514/516 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２１４】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2010530385.tif 000117
実施例１に記載の方法と同様に、実施例４２Ａの化合物３５０ｍｇ（０.８０３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール２６０ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）を、表題化合物８８ｍｇ（理論値の２４％）に変換する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.97 分.
MS (ES+, m/z): 462/464 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１５】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１５】
2010530385.tif 000118
実施例１に記載の方法と同様に、実施例４５Ａの化合物２０８ｍｇ（０.４９３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール１６０ｍｇ（０.９８６ｍｍｏｌ）を、表題化合物１２１ｍｇ（理論値の５５％）に変換する。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.92 (s, ブロード, 1H), 9.00 (t, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.84 分.
MS (ES+, m/z): 448/450 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１６】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2010530385.tif 000119
実施例１に記載の方法と同様に、実施例４７Ａの化合物７５０ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール５７７ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）を、表題化合物３８８ｍｇ（理論値の４９％）に変換する。一度水を反応混合物に添加すると反応が終わり、第１の生成物画分（１３０ｍｇ）が固体として沈殿する。水性の後処理の粗生成物の分取ＨＰＬＣ（方法１１）の後に、生成物（２５８ｍｇ）のさらなる画分を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.84 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 465/467 (35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２１７】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2010530385.tif 000120
実施例２に記載の方法と同様に、実施例５１Ａの化合物６０ｍｇ（０.０９６ｍｍｏｌ）から、表題化合物３４ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.72 (四重線, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H).
LC/MS (方法 1): Rt = 3.75 分.
MS (ES+, m/z): 508/510 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１８】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１８】
2010530385.tif 000121
水１.９ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の２.５％濃度四酸化オスミウム溶液９２μｌ、および、過ヨウ素酸ナトリウム２３５ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.９ｍｌ中の実施例５６Ａの生成物１７９ｍｇ（０.３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機抽出物を濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。得られる残渣を再度ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、水２ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇ（０.３６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物をもう一度（上記の通り）水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。得られる粗生成物を、先ず、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により予精製する。これにより、表題化合物２２ｍｇを、実施例２２の化合物との混合物として得る（下記参照）。２種の物質を相互に分取ＨＰＬＣにより分離する。この目的で、２２ｍｇを４ｍｌのアセトニトリル／水３：１に溶解し、４回に分けてクロマトグラフィーする。
クロマトグラフィー方法：カラム：Kromasil 100C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；移動相：水／アセトニトリル３：１。
これにより、表題化合物３.２ｍｇ（理論値の１.８％）および実施例２２の生成物１０.２ｍｇ（理論値の５.８％）（下記参照）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.70-3.49 (m, 2H), 3.48 (四重線, 2H), 2.60 (t, 2H).
LC/MS (方法 4): Rt = 1.86 分.
MS (ES+, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２１９】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2010530385.tif 000122
表題化合物の製造は、実施例２１に記載されている。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H).
LC/MS (方法 4): Rt = 1.83 分.
MS (ES+, m/z): 478/480 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２２０】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2010530385.tif 000123
過塩素酸マグネシウム３２８ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌ中の実施例５８Ａの化合物２３０ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの化合物２３５ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、カルボニルジイミダゾール３９７ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１２ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で継続する。２０時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により単離する。これにより、表題化合物１０６ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.02 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.17 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 495/497/499 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+NH4)+.
【０２２１】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に血液凝固因子Ｘａの阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【０２２２】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる：
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ａ.１.１）発色アッセイ：
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切り離す。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する：
【０２２３】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８.３に溶解して、０.５ｎｍｏｌ／ｌ）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０２２４】
ａ.１.２）蛍光発生アッセイ：
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａに特異的な蛍光発生基質の変換を使用して測定する。ＦＸａは、ペプチド基質からアミノメチルクマリンを切り離し、その蛍光が測定される。測定は、マイクロタイタープレートで実施する。
【０２２５】
試験物質を、様々な濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、２２℃で、ヒトＦＸａ（５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解して、１.３ｎｍｏｌ／ｌ）と、１５分間インキュベートする。次いで、蛍光発生基質（５μｍｏｌ／ｌのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より）を添加する。３０分間のインキュベーション時間の後、サンプルを波長３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍで発光を測定する。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０２２６】
この試験の代表的な活性データを、下記表１に列挙する：
表１
【表２】
2010530385.tif 000124
【０２２７】
ａ.２）選択性の測定
ａ.２.１）発色アッセイ：
選択的ＦＸａ阻害を立証するために、トロンビン、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、適当な特異的発色基質（Chromozym Thrombin（登録商標）、Chromozym Trypsin（登録商標）および Chromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnostics より）を添加することにより酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定する。全ての測定は３７℃で実施する。試験物質を含む試験バッチの吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０２２８】
ａ.２.２）蛍光発生アッセイ：
Ｘａ因子阻害に関して、物質の選択性を立証するために、トロンビン、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。トロンビン（０.０６ｎｍｏｌ／ｌ、Kordia より）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Sigma より）およびプラスミン（０.１μｇ／ｍｌ、Kordia より）の酵素活性の測定のために、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ−バッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７.４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、適当な基質（トロンビンには、５μｍｏｌ／ｌのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、トリプシンには、５μｍｏｌ／ｌのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、プラスミンには、５０μｍｏｌ／ｌ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ、Bachem より）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０２２９】
ａ.３）抗凝血活性の測定
ａ.３.１）プロトロンビン時間（ＰＴ）：
試験物質の抗凝血活性をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を採血液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１：９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始させ、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０２３０】
ａ.３.２）トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム（thrombogram））
Hemker によるトロンビン生成アッセイでは、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem）の蛍光切断生成物の測定により決定する。これらの反応を、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、６０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.５中、３７℃で実施する。これらの反応を、Immulon 2HB 透明のＵ型底の９６ウェルプレート (Thermo Electron) 中、総体積１００μｌで実施する。血小板の乏しい血漿（ＰＰＰ）または血小板に富む血漿（ＰＲＰ）中で反応を開始するために、Thrombinoscope の試薬を使用する（ＰＰＰ試薬：３０ｐＭ組換え組織因子、２４μＭリン脂質、ＨＥＰＥＳ中；ＰＲＰ試薬：３ｐＭ組換え組織因子）。較正物質も必要であり、そのアミド分解活性は、未知量のトロンビンを含有するサンプルにおけるトロンビン活性の算出に必要である。較正物質は、また、ドナーの変化性（異なる血漿の呈色）、測定装置、内部フィルター効果および基質消費による変化性について、データの補正を可能にする。測定は、３９０／４６０ｎＭのフィルター対およびディスペンサーを備えた Thermo Electron の蛍光光度計を使用して実施する (Fluoroskan Ascent)。試験の実施：凍結乾燥物を溶解し（ＰＰＰ試薬、ＰＲＰ試薬、較正物質）、ＭＴＰを３７℃で５分間インキュベートし、ＦｌｕＣａを調製し（プレート当たり、７０μｌのＩ−１１４０＋２８００μｌのＦｌｕｏバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭ ＣａＣｌ２、６０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、ｐＨ７.５））、プログラムを開始し、ＦｌｕｏＣａでディスペンサーを洗い流し、システムを満たし、ＦｌｕｏＣａ２０μｌ／ウェルを添加し、１２０分間にわたり、２０秒毎にトロンビン生成を測定する（または、動物の血漿の場合、１０秒毎）。トロンビンスコープ（thrombinoscope）ソフトウェアを使用して、トロンボグラムを算出し、グラフで表す。以下のパラメーターを述べる：遅延時間（トロンビン生成が始まるまでの時間）、ｔｔＰｅａｋ（ピークまでの時間、最大に達するまでの時間）、ピーク（最大トロンビン濃度）、ＥＴＰ（内在性トロンビンポテンシャル、曲線の下の面積）およびスタートテイル（start tail）（トロンビン濃度が０に戻る時点）。
【０２３１】
ａ.４）エンドトキシン血症（endotoxaemic）のマウスおよびラットにおける凝血と臓器機能の障害の特定診断
ａ.４.１）トロンビン／アンチトロンビン複合体
トロンビン／アンチトロンビン複合体（以後、「ＴＡＴ」と称する）は、凝血活性化により内因性に形成されるトロンビンの尺度である。ＴＡＴは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定される（Enzygnost TAT micro, Dade-Behring）。クエン酸血から遠心分離により血漿を得る。ＴＡＴサンプルバッファー５０μｌを、血漿５０μｌに添加し、サンプルを短時間振盪し、室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。各洗浄段階の間に、プレートを軽く叩いて液体を除去する。コンジュゲート溶液（１００μｌ）を添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸い出し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。次いで、発色基質（１００μｌ／ウェル）を添加し、プレートを暗所で、室温で、３０分間インキュベートし、停止溶液を添加し（１００μｌ／ウェル）、色の展開を４９２ｎｍで測定する（Saphire プレートリーダー）。
【０２３２】
ａ.４.２）臓器機能のパラメーター
ＬＰＳの投与による様々な内部臓器の機能の制限に関して結論を得ることを可能にし、そして、試験物質の治療効果の評価を可能にする、様々なパラメーターを測定する。クエン酸血、または、必要に応じて、リチウム／ヘパリン血を遠心分離し、血漿からパラメーターを測定する。典型的には、以下のパラメーターを測定する：クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、総タンパク質、総アルブミンおよびフィブリノーゲン。これらの値は、腎臓、肝臓、心血管系および血管の機能に関する指標を与える。
【０２３３】
ａ.４.３）炎症のパラメーター
エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応の程度は、血漿中の炎症メディエーター、例えば、インターロイキン（１、６、８および１０）、腫瘍壊死因子アルファまたは単球走化性タンパク質−１の増加により検出できる。この目的で、ＥＬＩＳＡまたはルミネックスシステムを使用し得る。
【０２３４】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０２３５】
ｂ.２）塩化鉄（ＩＩＩ）モデル（ラット）
絶食しているラットを、チオバルビタール−ナトリウム（１８０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔する。Kurz et al. [Thromb Res. 1990 Nov 15;60(4):269-80］により記載された方法と同様に、頸動脈で動脈血栓形成を誘起する。この目的で、右の頸動脈を露出し、流量センサーを血管に固定する（血管周囲のプローブ）。濾紙を２５％濃度塩化鉄（ＩＩＩ）溶液に浸し、頸動脈の下で押す；いくつかのプロトコールの変形では、所定の期間の後（例えば、５分後）に、濾紙を再度除去する。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または、咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。以下のパラメーターを述べる：流量が減少し始める時点（血栓形成の開始）；流量減少の速度（血栓形成の速度）；完全な閉塞の発生および完全な閉塞までの間隔。
【０２３６】
ｂ.３）静脈鬱血モデル（ラット）
物質の抗血栓活性を、確立されたラットの静脈血栓のモデルで調べる（方法は、引用文献１−３も参照）。循環の停止とトロンボプラスチン注射の組み合わせを使用して、静脈血栓を生成させる。体重２２０ｇ−２６０ｇの雄のラット（HSD CPB:WU; Harlan Winkelmann）を、終夜絶食させる。水は自由に入手できる。試験開始に先立ち、キシラジン／ケタミン混合物（５ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内投与により動物を麻酔する（Rompun Bayer 12 mg/kg, Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH, 50 mg/kg）。左頸静脈および腹部大動脈を露出する。カテーテルを頸静脈に押し込む。近位および遠位に、８−１０ｍｍの距離で、大動脈の周りにループを置き、静脈のこの部分を後で縛れるようにする。血栓形成を開始させるために、トロンボプラスチン（Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, Roche）を１５秒間かけて頸静脈に注射する（１ｍｌ／ｋｇで、０.５ｍｇ／ｋｇ）。さらに１５秒後、大動脈を先ず近位で縛り、次いで３０秒後に遠位で縛る。結紮された静脈のセグメントをトロンボプラスチン注射の１５分後に切り出す。血栓を露出させ、直ちに重量測定する。調べる阻害剤（１ｍｌ／ｋｇ）を、調製に先立ち動物に静脈内投与する。
【０２３７】
ｂ.４）出血モデル（ラット）
絶食している体重３００−３５０ｇの雄のラット（系統: HSD CPB:WU）を、イナクチン（Inactin）（１５０−１８０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔する。出血時間を測定するために、シャント循環を開いた直後に、ラットの尾の先端をカミソリの刃を使用して３ｍｍ切り落とす。次いで、尾を３７℃の温度に維持した生理食塩水中に入れ、傷口からの出血を１５分間にわたり観察する。測定するのは、少なくとも３０秒間の出血停止までの時間（初期出血時間）、１５分間の期間における総出血時間（累積出血時間）、および、回収したヘモグロビンの測光的測定による定量的血液喪失である。
【０２３８】
体外循環を設置し、尾の先端を切り落とす前に、反対側の頸静脈を介して静脈内に、単回ボーラスまたは後続の継続的点滴を伴うボーラスとして、または、咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を意識のある動物に投与する。
【０２３９】
ｂ.５）薬物動態／薬力学モデル（ラット）
絶食しているラットを、チオバルビタール−ナトリウム（イナクチン）（１８０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔する。物質の血漿濃度およびエクスビボの血液凝固を測定するために（ＦＸａ、ＰＴ、ａＰＴＴ、トロンビン生成アッセイなど）、カテーテル（ＰＥ１９０）を腹部大動脈に押し込み、血液を抜き取る。血液を抜き取る前に、物質を様々な時点で経口投与する。１および５ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.の投与量で物質を投与し、血液を各場合で後の時点で抜き取る（物質投与の６および１０時間後）。
【０２４０】
ｃ）溶解性のアッセイ
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merck, Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker, Art. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０２４１】
較正溶液の調製：
較正溶液の原液の調製：活性化合物約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば活性化合物０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０２４２】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、活性化合物５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０２４３】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０２４４】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０２４５】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度調節可能な振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）中、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各場合で１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００＊ｇで１時間（例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈物から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０２４６】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。
分析順序：
１. 較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ
２. 較正溶液２０μｇ／ｍｌ
３. サンプル溶液１：５
４. サンプル溶液１：１００
５. サンプル溶液１：１０００
【０２４７】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２４８】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２４９】
ｄ）薬物動態の測定（インビボ）
インビボの薬物動態を測定するために、試験物質を様々な製剤化組成物（例えば、血漿、エタノール、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００など）またはこれらの可溶化剤の混合物に溶解し、雄または雌の Wistar ラットに静脈内または経口投与する。静脈内投与は、ボーラス注射または点滴として実施する。投与する用量は、０.１ないし５ｍｇ／ｋｇの範囲である。カテーテルを利用して、または、屠殺血漿として、様々な時点で２６時間までの期間にわたり血液サンプルを取る。試験サンプル中の物質の定量的測定は、血漿中で調整した較正サンプルを使用して、血漿中で行う。血漿中に存在するタンパク質をアセトニトリルによる沈殿で除去する。次いで、サンプルをＨＰＬＣにより、2300 HTLC システム（Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA）で逆相カラムを使用して、分画する。ＨＰＬＣシステムを、ターボイオンスプレーインターフェース（turbo ion spray interface）を介して、API 3000 Triple Quadropole 質量分析計（Applied Biosystems, Darmstadt, Germany）に繋ぐ。血漿濃度の時間経過を、検証済みの動態分析プログラムを使用して分析する。
【０２５０】
ｅ）エンドトキシン血症活性の測定（インビボ）
ラットまたはマウスを使用して調査を実施する。マウスモデル（NMRI, 雄）では、ＬＰＳ（大腸菌血清型０５５：Ｂ５、Sigma-Aldrich）を、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射する。尾静脈を介して静脈内に、皮下に、腹腔内に、または、咽頭チューブを使用して経口で、ＬＰＳ注射の１時間前までに試験物質を投与する。ＬＰＳ投与の４時間後、動物を麻酔し（Ketavet/Rompun）、腹部を外科手術により開く。クエン酸ナトリウム溶液（３.２％ｗ／ｖ）（式：体重（ｇ）／１３に１００μｌを掛ける）を下部大静脈に注射し、血液サンプル（約１ｍｌ）を３０秒後に取る。様々なパラメーター、例えば、血液細胞成分（特に、赤血球、白血球および血小板）、乳酸塩濃度、凝固活性化（ＴＡＴ）、または、臓器機能不全もしくは臓器不全のパラメーター、および、死亡率を、血液から測定する。
【０２５１】
ｆ）ラットのＤＩＣ試験に使用する方法の説明
ＬＰＳ（大腸菌Ｏ５５ Ｂ５、Sigma により製造、ＰＢＳに溶解）を、雄の Wistar ラットに、２５０μｇ／ｋｇの投与量で、尾静脈に静脈内投与する（投与体積２ｍｌ／ｋｇ）。試験物質をＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ６０％／４０％に溶解し、ＬＰＳ注射の３０分前に経口投与する（投与体積５ｍｌ／ｋｇ）。ＬＰＳ注射の１、５または４時間後に、終末的麻酔（Trapanal（登録商標）１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で心臓の穿刺により動物を失血させ、フィブリノーゲン、ＰＴ、ＴＡＴおよび血小板数の測定のために、クエン酸血漿を得る。場合により、肝臓酵素、腎機能パラメーターおよびサイトカインの測定のために、血清を得る。購入できるＥＬＩＳＡ（R&D Systems）により、ＴＮＦαおよびＩＬ−６を測定する。
【０２５２】
臓器機能の直接的パラメーター、例えば、左室圧および右室圧、動脈圧、尿排出、腎灌流および血液ガスおよび酸／塩基状態を測定することも可能である。
【０２５３】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０２５４】
経口懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２５５】
経口液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２５６】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
2010530385.tif 000137
2010530385.tif 000138
2010530385.tif 000139
2010530385.tif 000140