(57)【要約】制御放出及び／又は徐放性薬物製剤を提供するための薬物及び結晶性側鎖ポリマーの製剤【選択図】図Ｙ５ａ
2010511713.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上文で定義された薬物及びＣＹＳＣポリマーを少なくとも１つ含む医薬製剤。
【請求項２】
前記ＣＹＳＣポリマーが複数のＹ（Ｒｃ）ラジカルを含み、少なくとも７Ｊ／ｇの融解熱を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
少なくとも２重量％の前記薬物を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＣＹＳＣポリマーが、１つ又は複数のＲｃ部分を含み、前記部分または前記部分が複数ある場合は前記部分のそれぞれが、１１から４９個のメチレン部分を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＣＹＳＣポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルメタクリルアミド、ポリアルキルアクリレート、ポリフルオロアクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルアクリルアミド、ポリアルキルオキサゾリン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリアルキル１，２‐エポキシド、ポリアルキルグリシジルエーテル、ポリビニルエステル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリマレイミド、ポリ‐α‐オレフィン、ポリ‐ｐ‐アルキルスチレン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリリン酸塩、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、及びポリアルキルホスファゼンからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記ポリマーがＴｐ‐Ｔｏ＜Ｔｐ０．７を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記薬物が、静電結合、水素結合、ファンデルワールス力、共有結合、及びエントロピー力から選択される１つ又は複数の結合により、前記ポリマーと結合されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
Ｒｃが、１４から５０個の間の炭素原子を含有するｎ‐アルキル部分を含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項９】
前記ＣＹＳＣポリマーが、１，０００ダルトンから５０，０００ダルトンの間のＭｎ分子量を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ＣＹＳＣポリマーが、３８℃から６０℃の間のＴｐを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ‐ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば２‐トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ‐（ジエチル又はジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ‐ビニルピロリジノン；一級アミンとのマレイン酸無水物又はイタコン酸無水物の閉環反応産物のようなイミド；２‐メタクリルオキシ‐Ｎ‐エチルモルホリン；ｎ又はｔ‐ブチルアクリルアミド；（メタ）クリルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２‐ｔ‐ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ‐ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）アセトアミド，１‐ピペリジノエチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、メタクリル酸；イタコン酸無水物；イタコン酸；マレイン酸無水物；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、及び２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステル及びモノアミド；ビニルスルホン酸、ビニルアセテート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；ｌ‐アクリルオキシ‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２‐（２‐エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシ又はヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシ‐又はヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、アルコキシ‐又はヒドロキシポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロペルフルオロデシル（メタ）アクリレート；トリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３‐アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及び３‐アクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリルオキシモノトリメチルシロキシ末端化ポリエチレンオキシド、及びモノメタクリルオキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１つ又は複数のモノマーから誘導される単位を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ポリマーが加水分解的に安定している、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ポリマーが主鎖結晶化度を所有しない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ブロックコポリマーでなく、グラフトコポリマーでない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ポリマーがヒドロゲルではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ＣＹＳＣポリマーがランダムコポリマーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ポリマーが、少なくとも幾つかのラジカルが官能化にされているＹ（Ｒｃ）及びＺ（Ｒｚ）ラジカルの両方を含むランダムコポリマーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記薬物が、抗疼痛剤、抗精神病薬、抗炎症薬、ホルモン、コレステロール降下薬、抗骨粗鬆症薬、抗血管形成剤、及び避妊薬からなる群から選択される薬物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、対象内に移植された際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３０日の期間にわたって治療的有効量の薬物を前記対象に連続的に放出する、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記薬物が、リスペリドン又は薬理学的に活性のあるその誘導体、同族体、又は代謝産物である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤からの薬物の平均放出速度が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出の最初の１６８時間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり２０ミリグラムを超えない、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤からの薬物の平均放出速度が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出の開始後１２時間から１６８時間までの期間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり２０ミリグラムを超えない、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、少なくとも３０日の期間にわたって１日当たり０．１ミリグラムから２０ミリグラムの間を連続して放出する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出の開始後１２時間から１６８時間までの期間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり０．１ミリグラムから２０ミリグラムの間を放出する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤に負荷された総薬物の２０重量％以下が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（ＩＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、２４時間の期間にわたって前記医薬組成物から放出される、請求項１の製剤。
【請求項２６】
前記製剤が、対象内に移植された際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３０日の期間にわたって、治療量の薬物を前記対象に連続的に放出する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
対象に薬物を投与するための方法であって、（１）前記対象に請求項１に記載の製剤を投与することと、（２）少なくとも３０日の期間にわたって前記対象に治療的有効量の薬物を連続的に放出することとを含む方法。
【請求項２８】
前記製剤を液体と接触させることによる前記製剤の前処理を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が前記対象内に前記製剤を移植することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記移植が皮下のである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物が、抗疼痛剤、抗精神病薬、抗炎症剤、ホルモン、コレステロール降下薬、抗骨粗鬆症薬、抗血管形成剤、及び避妊薬からなる群から選択され、請求項１に記載の製剤が、少なくとも５重量％の前記薬物を含有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物がリスペリドンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記製剤が、少なくとも５重量％の前記薬物を含有し、前記ＣＹＳＣポリマーが、１つ又は複数のＲｃ部分を含み、前記部分または前記部分が複数ある場合は前記部分のそれぞれが、１１から４９個のメチレン部分を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記ポリマーが、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ‐ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば２‐トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ‐（ジエチル又はジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ‐ビニルピロリジノン；一級アミンとのマレイン酸無水物又はイタコン酸無水物の閉環反応産物のようなイミド；２‐メタクリルオキシ‐Ｎ‐エチルモルホリン；ｎ又はｔ‐ブチルアクリルアミド；（メタ）アクリルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２‐ｔ‐ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ‐ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）アセトアミド，１‐ピペリジノエチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、メタクリル酸；イタコン酸無水物；イタコン酸；マレイン酸無水物；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、及び２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステル及びモノアミド；ビニルスルホン酸、ビニルアセテート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；ｌ‐アクリルオキシ‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２‐（２‐エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシ又はヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシ‐又はヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、アルコキシ‐又はヒドロキシポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロペルフルオロデシル（メタ）アクリレート；トリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３‐アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及び３‐アクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリルオキシモノトリメチルシロキシ末端化ポリエチレンオキシド、及びアルキル基が１〜８個の炭素原子を含有するモノメタクリルオキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサン、からなる群から選択される１つ又は複数のモノマーから誘導される単位を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬物がリスペリドンであり、前記治療的有効量が１日当たり１ｍｇから６０ｍｇの間である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬物がジクロフェナクナトリウムであり、前記治療的有効量が１日当たり５０ｍｇから３００ｍｇの間である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＹＳＣポリマーが、少なくとも幾つかのラジカルが官能化にされているＹ（Ｒｃ）及びＺ（Ｒｚ）ラジカルの両方を含むランダムコポリマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
対象に薬物を投与するための方法であって、（１）前記対象に請求項１に記載の製剤を投与することと、（２）治療的有効量の前記薬物を前記製剤から放出することとを含む方法。
【請求項３９】
前記製剤が、液体、懸濁液、エマルジョン、ナノ粒子、ゲル、デポーの形態であるか、又は移植可能なデバイスの一部を形成する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記製剤が注射可能な製剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４１】
治療的有効量の前記薬物が、少なくとも７日の期間にわたって前記製剤から放出される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＹＳＣポリマー及び前記薬物をｉｎ  ｓｉｔｕで組み合わせることにより、前記製剤が形成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記製剤が複数の異なるＣＹＳＣポリマーを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
対象に薬物を投与するための方法であって、（１）前記対象に請求項１に記載の製剤を投与することと、（２）治療的有効量の前記薬物を所定の時間で放出することとを含み、前記薬物が、以下の条件変化；
（ｉ）前記製剤の加熱、
（ｉｉ）前記製剤の水和、
（ｉｉｉ）前記製剤の酵素への曝露、
（ｉｖ）前記製剤を取り囲む環境のｐＨ変化
の１つ又は複数により、前記製剤から放出される方法。
【請求項４５】
前記薬物が酸不安定性の薬物であり、前記薬物が経口で投与され、ｐＨが６を超える場合の条件下で、治療的有効量の前記薬物が前記製剤から放出される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記薬物がペプチド又はタンパク質である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＹＳＣポリマーがその融解温度を超えるまで加熱されるように前記製剤を熱に曝露させることにより、治療的有効量の前記薬物が放出される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記製剤が、標的に特異的に結合するリガンドを更に含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
安定した医薬製剤を作製するための方法であって、薬物が前記医薬組成物の総重量の少なくとも５％に相当するように、（１）ＣＹＳＣポリマーをその融点を超えるまで加熱することと、（２）前記薬物を前記溶解ＣＹＳＣポリマーと混合することと、（３）前記混合物を冷却することとを含む方法。
【請求項５０】
前記ＣＹＳＣポリマーが、１つ又は複数のＲｃ部分を含み、前記部分または前記部分が複数ある場合は前記部分のそれぞれが、１１から４９個のメチレン部分を含むポリメチレン部分を含み、かつ前記ＣＹＳＣポリマーが６０℃以下の融解温度を有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記薬物が溶媒として機能する場合は前記薬物以外の溶媒が、前記混合物に添加されない、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマーが、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ‐ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば２‐トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ‐（ジエチル又はジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ‐ビニルピロリジノン；一級アミンとのマレイン酸無水物又はイタコン酸無水物の閉環反応産物のようなイミド；２‐メタクリルオキシＮ‐エチルモルホリン；ｎ又はｔ‐ブチルアクリルアミド；（メタ）アクリルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２‐ｔ‐ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ‐ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）アセトアミド、１‐ピペリジノエチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、メタクリル酸；イタコン酸無水物；イタコン酸；マレイン酸無水物；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、及び２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステル及びモノアミド；ビニルスルホン酸、ビニルアセテート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；ｌ‐アクリルオキシ‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２‐（２‐エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシ又はヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシ‐又はヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、アルコキシ‐又はヒドロキシポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロペルフルオロデシル（メタ）アクリレート；トリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３‐アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及び３‐アクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリルオキシモノトリメチルシロキシ末端化ポリエチレンオキシド、及びアルキル基が１〜８個の炭素原子を含有するモノメタクリルオキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサンからなる群から選択される、１つ又は複数のモノマーから誘導される単位を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＹＳＣポリマーが主鎖結晶化度を所有しない、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
各々が異なる融解温度を有する少なくとも２つの異なるＣＹＳＣポリマーを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５５】
少なくとも１０重量％の前記薬物を含有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５６】
前記製剤が経口製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５７】
前記薬物がペプチド又はタンパク質である、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
ｐＨが６を超える場合の条件下で、治療的有効量の前記薬物が前記製剤から放出される、請求項５７に記載の製剤。
【請求項５９】
前記製剤が注射可能である、請求項１に記載の製剤。
【請求項６０】
前記製剤が、液体、懸濁液、エマルジョン、ナノ粒子、ゲル、又はデポーの形態である、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤が、対象内に注射された際に、少なくとも７日の期間にわたって治療的有効量の前記薬物を放出する、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６２】
使用の際に、前記ＣＹＳＣポリマーがその融解温度を超えるまで加熱されるように前記製剤を熱に曝露させることにより、治療的有効量の前記薬物が放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項６３】
前記製剤が、標的に特異的に結合するリガンドを更に含む、請求項６２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１２月５日に出願された米国仮出願第６０／８７３，２３４号の優先権及び利益を主張するものであり、その開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、薬物送達用のポリマー系に関する。
【背景技術】
【０００３】
公知の薬物送達用ポリマー系は多数存在する。所望の場所で、所望の時間に、所望の速度の送達を得ることは、継続的な課題である。所望の速度とは、例えば、比較的長期間にわたる安定した速度であってよく、及び／又は比較的短期間にわたる比較的迅速な速度であってよい（「ボーラス」送達）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、本発明により、本明細書中ではＣＹＳＣポリマー（結晶化可能側鎖ポリマーの略語）と呼ばれるある種のポリマーと薬物との結合を介して、薬物の有用な送達が得られることを発見した。
【０００５】
薬物送達が記載されている文書には、例えば、米国特許第５，９１９，４８４号、米国特許第６，４２３，３４５号、米国特許出願公開第２００５／０２４９７９９号、国際公開第２００６／０３９１５２号、米国特許第６，９５１，６４２号、米国特許第６，６５６，３８５号、米国特許出願公開第２００４／０２３６０１３号、米国特許第６，６９９，９５２号、米国特許第６，７３０，３２２号、米国特許第６，９６４，７７８号、米国特許第６，２００，５９８号、米国特許第６，５２４，２７４号、米国特許出願公開第２００４／００５２７４６号、米国特許出願公開第２００４／０２０８８４４号、国際公開第０１８７２７６号、国際公開第２００４／０５２３３９、米国特許第６，４６９，１３３号、米国特許出願公開第２００７／０１４２４６１号、米国特許出願公開第２００１００４４５１４号、米国特許第４，８３０，８５５号、米国特許第４，５５８，６９０号、米国特許第６，８８７，９６０号、国際公開第９９／３６０５８、米国特許第６，９５１，６４２号、米国特許第６，５７６，２５４号、米国特許出願公開第２００６／０１６７１１６号、ＪＷ  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｒｔ  Ｂ  Ｖｏｌ  ３８  ＃６，８２３−  ８３０、ＪＳ  Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２００５，Ｓｅｐｔ  １，２００５，３０５８−３０６７、ＣＣ  Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｓｅｘ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  Ｖｏｌ  １，＃１  Ｓｕｍｍｅｒ  ２００１，ｐｐ２１−２７、  Ｓ  Ｄａｖａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，５８，＃３，ｐａｇｅｓ２７９−２８７（１９９９）、Ｇ  Ｅｒｄｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｍｐｏｓ．，Ｖｏｌ  ２２７，２００５／Ｊｕｌｙ  ２００５，ｐｐ２６５−２７３、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００６  Ｍａｙ；７（５）：１５０９−２０、ＣＪ  Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４４，＃２−３，１９９７  ｐｐ１８５−１９４、ＶＰ  Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｖｏｌ  ７３，＃２，ｐａｇｅｓ１３７−１７２（２００１）、Ｖ  Ｂｕｌｍｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ９３，＃２，２００３  Ｄｅｃ  ５，ｐｐ１０５−１２０、ＫＭ  Ｓｃｈｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，３，８７−１０８（１９８６）、Ｌｕｐｐｉ  ｅｔ  ａｌ，，Ｅｕｒ−Ｊ−Ｐｈａｒｍ−Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２００３  Ｍａｒ；  ５５（２）：１９９−２０２が含まれる。それらの出版物、特許、及び特許広報の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００６】
「ＣＹＳＣポリマー」（結晶性側鎖ポリマーの略語）という用語は、本明細書中では、以下のポリマーとして定義される；
（１）  以下の部分を少なくとも１つ含むポリマー：
（ｉ）  式
‐‐ｂ―Ｃｙ‐‐
を有する部分、
（ｉｉ）  以下の反復単位の一部を形成する部分、：
（ａ）  上記ポリマーのポリマー骨格の少なくとも一部を提供する反復単位、
及び
（ｂ）  下記（１）の式を有する反復単位
及び／又は
（ｉｉｉ）  下記の式（２）を有するポリマー骨格の末端単位の少なくとも一部を形成する部分
【０００７】
2010511713.tif 000003
【０００８】
式中、ＹＣｈは、ＣＹＳＣポリマーの骨格の二価性部分形成部であり、
Ｙｔｅｒｍは、ＣＹＳＣポリマーの骨格の末端における一価性部分であり、
ｂは、Ｃｙ部分をポリマー骨格に連結させる結合又は部分であり、そして、
Ｃｙは、ＣＹＳＣポリマーに結晶化度を提供するために、他の部分（Ｃｙ部分であってもよい）と結合可能な一価性部分である；
並びに、
（Ｂ）少なくとも０℃の結晶融解温度、Ｔｐを有し、Ｃｙ部分の結合に起因する少なくとも５Ｊ／ｇの融解熱（Ｔｐ及び融解熱は、以下で記述されるようにＤＳＣで測定される）を有するポリマー。
本明細書中では、部分−ｂ‐‐Ｃｙは、‐‐Ｒｃ部分とも呼ばれ、つまりＲｃ部分は、−ｂ‐‐Ｃｙと同義である。上記の式（２）の部分を含有するＣＹＳＣポリマーは、本明細書中では、エンドキャップ（ＥＣＣ）ポリマー（ｅｎｄ  ｃａｐｐｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）と呼ばれることがある。
【０００９】
部分ＹＣｈ、Ｙｔｅｒｍ、ｂ、及びＣｙは、任意の種類であってよく、複数の式（１）の部分、並びに／又は複数の式（２）の部分を含有するＣＹＳＣポリマーにおいては、ＹＣｈ、Ｙｔｅｒｍ、ｂ、及びＣｙは、同一であってもよく又は異なっていてもよい。種々多様なそのような部分を下記に記載する。ＣＹＳＣポリマーは、式（１）及び（２）の部分に加えて、異なる式を有する反復単位及び／又は末端単位を自由選択的に含有できる。単なる例として、ＹＣｈは、
【００１０】
2010511713.tif 000004
部分であってよく、Ｙｔｅｒｍは‐‐ＣＨ２―ＣＨ２−部分であってよく、ｂは‐ＣＯ２‐部分であってよく、Ｃｙは、１８個の炭素原子を含有するｎ‐アルキル部分であってよい。
【００１１】
本明細書中で、式、−Ｙ―又は−Ｙ（ｂＣｙ）―又は−Ｙ（Ｒｃ）‐‐の部分を参照する場合、‐‐Ｙ‐‐は、Ｙｃｈ又はＹｔｅｒｍであってよい。
【００１２】
ＣＹＳＣポリマーに結合した薬物は、例えば、制御された速度で及び／又は所望の場所で送達することができ、速度及び／又は場所は、例えば、薬物及びＣＹＳＣポリマーの結合を改変させる化学的及び／又は物理的条件により影響を受ける。その条件とは、例えば、ＣＹＳＣポリマーに化学変化（例えば、任意の種類の化学的結合の弱化又は生成、例えば酸化、還元、又は水和）、及び／又は物理的状態の変化（例えば、任意の種類の物理的結合の弱化又は生成、例えば内部的又は外部的加熱により引き起こされる、例えば融解又は結晶化に起因する粘性の変化）を起こさせる環境であり得、特定のｐＨ域を有する環境、酵素の存在を含む。「制御された速度」という用語には、連続的で持続性の速度、増加又は低下する速度、連続的若しくは非連続的な放出、又は実質的に一定した速度の維持が含まれるが、それらに限定されない。薬物は、例えばゼロ次、一次、又は二次放出速度論で放出できる。
【００１３】
本発明の種々の態様
（１）ＣＹＳＣポリマー及びそれと結合した薬物を含む新規の組成物。幾つかの実施形態では、組成物は、ＣＹＳＣポリマー及び薬物を含む医薬製剤（或いは本明細書中では「製剤」又は「薬物製剤」又は「剤形」と呼ばれる）であり、ここで製剤は、ヒト又は他の哺乳動物への投与に好適であるか、又はそのような製剤に変換できる組成物である。ＣＹＳＣポリマー及び製剤は、例えば無菌若しくは滅菌可能であってよく、及び／又は生体適合性があってよい。
【００１４】
（２）上記で定義された組成物からの薬物放出を制御するための新規な方法。この方法は、組成物の少なくとも一部、例えば組成物の露出表面で、薬物及びＣＹＳＣポリマー間の結合の強さに影響を与える（つまり、減少させるか、増加させるか、又は実質的に一定を維持する）条件に、組成物を供することを含み得る。
【００１５】
（３）例えば、哺乳動物若しくは細胞の健康を増進又は維持するために、或いは哺乳動物又は細胞の診断を助けるために、ＣＹＳＣポリマー及びそれと結合した薬物を利用する新規な方法。
【００１６】
（４）ＣＹＳＣポリマー及び薬物を哺乳動物又は細胞に投与することを含む、哺乳動物又は細胞を治療するための新規な方法であり、上記ポリマー及び薬物は投与前に互いに結合しているか、又は投与中若しくは投与後に互いに結合する。
【００１７】
（５）（１）で定義された組成物を作製する新規な方法。組成物は、組成物が投与される前に作製されることが多いが、本発明は、ＣＹＳＣポリマー及び薬物の同時投与又は順次投与の結果として、投与中に及び／又は哺乳動物若しくは細胞のｉｎ  ｓｉｔｕで、組成物が作製又は改変される実施形態を含む。種々の実施形態では、組成物を作製する方法には、幾つかの実施形態では、具体的には液体（又は溶媒）の存在無しで、薬物及びＣＹＳＣポリマーを混合することが伴う。幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、その融解温度を超えた温度にあるが、薬物を損傷する可能性のある（薬物を変性させることにより、或いは実質的にその活性を低減させるか、又はその短期的若しくは長期的安定性を低減する可能性のある分解産物を生成する可能性のある何らかの方法で薬物に影響を与えることにより）温度より低い温度にある。他の実施形態では、混合は、液体の存在下で実行される（液体は、薬物及びポリマーの一方、又は他方、又は両方、又はそのどちら用でもない溶媒であってよい）。液体は、例えば、水、水性溶媒、非水性溶媒（例えば脂肪族、芳香族、又は脂肪族／芳香族混合の有機溶媒）、極性溶媒、又は無極性溶媒であり得る。ＣＹＳＣポリマーは、比較的狭い温度範囲で、及び１０から１２０℃の間の所望の温度（下記で説明するように示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定するような）で融解するように設計できる。更に、比較的広範囲の分子量で、同様の溶解特徴を取得することが可能である。融点は、例えば、約３０℃、約３５℃、約３７℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、又は約８０℃であり得る。ＣＹＳＣポリマー及び薬物を含む組成物の融点は、ＣＹＳＣポリマーの融点とは異なることが多く、一般的にＣＹＳＣポリマーの融点より低いであろう。薬物が哺乳動物に投与される薬物である場合、組成物が哺乳動物の体温（例えば３７℃超）を超えた融解温度を有することが望ましいことが多い。しかしながら、幾つかの実施形態では、組成物は、好ましくは、３７℃より低い融解温度を有し、そのため組成物がいったん移植されると、非固体の稠度を維持する。
【００１８】
多くのＣＹＳＣポリマーの比較的低い融点及び狭い溶融範囲は、高温及び／又は溶媒への曝露により悪影響を受ける薬物を含有する組成物を作製するのに特に有用である。例えば、多くのポリマーはそれ自体が、高温でのみ十分に流動的であるため、多くのポリマー−薬物組成物の調製には、高温又は溶媒の存在のいずれか又は両方が必要であることは周知である。高温は、多くの薬物及び他の薬物（例えば、それに限定されないが、タンパク質）の活性及び／又は安定性（短期的又は長期的）に有害であり得、多くの溶剤は、薬物、又は組成物が投与される哺乳動物若しくは細胞に対して有害な効果、例えば哺乳動物に対する毒性を有することが知られている。更に、薬物がそのような溶媒に曝露されると、曝露の直後又は長期的な在庫保存中のいずれかで薬物の効力又は純度の低減に帰着し得る、ある種の化学的又は物理的分解を誘導する場合がある。幾つかの実施形態では、本発明は、多くの場合溶媒を使用せずに、薬物とポリマーとの低温混合を可能にする。
【００１９】
（６）ＣＹＳＣポリマー及びそれと結合した薬物を含む組成物の新規な使用。
【００２０】
（７）ＣＹＳＣポリマー及び薬物を投与するための新規なデバイスであり、上記ＣＹＳＣポリマー及び薬物が、（１）で定義された組成物の形態であるか、又は別々に投与されるデバイス。そのようなデバイスは、例えば、そのような組成物で又はそのような組成物を形成するための成分で被覆された基材、或いはそのような組成物から本質的になる、又はそのような組成物を含有する、又は投与前若しくは投与後にそのような組成物を形成する成分を含むデポーとして機能する貯蔵体を含み得る。
【００２１】
（８）上記で定義された組成物又はデバイスの使用、例えば、持続的な様式で、例えば少なくとも１２時間にわたる、少なくとも２４時間にわたる、又は少なくとも４２時間にわたるような延長された期間にわたって、対象に治療的有効量の薬物を送達するためのそのような組成物又はデバイスの使用。
【００２２】
（９）上記で定義されたデバイスを作製するための新規な方法であって、ＣＹＳＣポリマーが、基材、例えばポリマー基材又は金属基材により担持されている間に、薬物をＣＹＳＣポリマーに結合させることを含む方法。
【００２３】
（１０）上記で定義されたデバイスを作製するための新規な方法であって、（１）で定義された組成物と、又はｉｎ  ｓｉｔｕでそのような組成物を形成する（投与後又は投与中に）成分と基材を接触させることを含む方法。
【００２４】
（１１）哺乳動物又は細胞の状態を治療するための薬剤の製造における、ＣＹＳＣポリマー及びそれと結合した薬物を含む組成物の使用。
【００２５】
（１２）（ｉ）薬物を含む組成物及び（ｉｉ）ＣＹＳＣポリマーを含む組成物を哺乳動物又は細胞に別々に送達した後で哺乳動物又は細胞中で形成される、（１）で定義された組成物。
【００２６】
（１３）哺乳動物又は細胞に、（ｉ）薬物を含む組成物及び（ｉｉ）ＣＹＳＣポリマーを含む組成物を、同時に又は順次に投与することを含む方法。
【００２７】
（１４）上記の段落（１）〜（１３）で使用するための、及び他の目的のための新規なＣＹＳＣポリマー。
【００２８】
（１５）組成物が最初に曝露された際に、例えば、中実性の造形組成物の表面を好適な有機溶媒又は無機溶媒、例えば水で洗浄することにより、薬物が組成物から送達される速度を低減する、（１）で定義された組成物を処理するための方法。
【００２９】
本発明の種々の実施形態には下記が含まれる。
【００３０】
１．上文で定義された薬物及びＣＹＳＣポリマーを含む医薬製剤。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、複数のＹ（Ｒｃ）部分を含み、少なくとも１０Ｊ／ｇの融解熱を有し得る。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、１つ又は複数のＲｃ部分を含み、このＲｃ部分又は複数ある場合はＲｃ部分の各々が、１１から４９個のメチレン部分を含有するポリメチレン部分を含む。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ−Ｎアルキルメタクリルアミド、ポリアルキルアクリレート、ポリフルオロアクリレート、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリアルキルオキサゾリン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリアルキル１，２−エポキシド、ポリアルキルグリシジルエーテル、ポリビニルエステル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリマレイミド、ポリ−α−オレフィン、ポリ−ｐ−アルキルスチレン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、及びポリアルキルホスファゼンからなる群から選択できる。これらのＣＹＳＣポリマーは、１４、１６、１８、２０、２２、３０、４０、又は５０個の炭素原子を含有するｎ−アルキル部分を含むＲｃ部分を例えば含み得る。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、；Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ（特にジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ−（ジエチル又はジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ−ビニルピロリジノン；一級アミンとのマレイン酸無水物又はイタコン酸無水物の閉環反応産物のようなイミド；２−メタクリルオキシ−Ｎ−エチルモルホリン；ｎ又はｔ−ブチルアクリルアミド；（メタ）クリルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２−ｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド，１−ピペリジノエチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、メタクリル酸；イタコン酸無水物；イタコン酸；マレイン酸無水物；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、及び２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステル及びモノアミド；ビニルスルホン酸、ビニルアセテート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；１−アクリルオキシ２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２−（２−エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシ���チル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシ又はヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシ−又はヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、アルコキシ−又はヒドロキシポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート、テトラヒドロペルフルオロデシル（メタ）アクリレート；トリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３−アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及び３−アクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリルオキシモノトリメチルシロキシ末端化ポリエチレンオキシド、及びアルキル基が１〜８個の炭素原子を含有するモノメタクリルオキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１つ又は複数のモノマーから誘導された単位を含む。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、以下で定義されるような式Ｚ（Ｒｚ）の反復単位を含有でき、自由選択的にそのような反復単位は官能化された部分を含む。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、Ｔｐ−Ｔｏ＜Ｔｐ０．７を示す。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、１，０００ダルトンから１００，０００ダルトンの間のＭｎ分子量を有し得る。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、３８℃から６０℃の間のＴｐを有し得る。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、加水分解的に不安定な結合を含み得る。ＣＹＳＣポリマーには、例えば、無主鎖結晶化度がなくてよい。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマー以外のポリマー、例えばランダムコポリマーであり得る。ＣＹＳＣポリマーは、ヒドロゲルであってもよく、なくてもよい。薬物は、例えば、静電結合、水素結合、ファンデルワールス力、共有結合、及びエントロピー力から選択される１つ又は複数の結合により、ポリマーと結合できる。ＣＹＳＣポリマーは、例えば、（ｉ）１つ又は複数のＲｃ部分を含み得、Ｒｃ部分又は複数ある場合はＲｃ部分の各々が、１１から４９個のメチレン部分を含有するポリメチレン部分を含み、（ｉｉ）６０℃以下の融解温度を有し得る。
【００３１】
製剤は、例えば、少なくとも５重量％の薬物を含有できる。製剤は、例えば、抗疼痛剤、抗精神病薬、抗炎症薬、ホルモン、コレステロール降下薬、抗骨粗鬆症薬、抗血管形成剤、及び避妊薬からなる群から選択される薬物を含み得る。製剤は、例えば、リスペリドン又は薬理学的に活性なその誘導体、同族体、又は代謝産物を含み得る。製剤は、例えば、標的に特異的に結合するリガンドを含み得る。製剤は、例えば、対象内に移植された際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３０日の期間にわたって、治療的有効量の薬物を対象に連続的に放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出の最初の１６８時間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり５０ミリグラム以下の平均放出速度で薬物を放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出開始後の１２時間から１６８時間までの期間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり２５ミリグラム以下の平均速度で薬物を放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、少なくとも３０日の期間にわたって１日当たり１ミリグラムから６０ミリグラムの間の薬物を連続して放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、溶出開始後の１２時間から１６８時間までの期間中の任意の２４時間の期間にわたって平均された１日当たり１ミリグラムから６０ミリグラムの薬物を連続的に放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、２４時間の期間にわたって、製剤中に存在する薬物の１０重量％以下を放出するものであり得る。製剤は、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際に（１ＬのＰＢＳ、ｐＨ７．２に３７℃で溶出、１００ｒｐｍで撹拌）、少なくとも３０日の期間にわたって治療的用量の薬物を連続して放出し、２４時間の平均薬物放出速度が、３０日平均の１標準偏差内であるものであり得る。製剤は、例えば、対象内に移植された際に、ｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも３０日の期間にわたって、治療的用量の薬物を連続的に放出するものであり得る。
【００３２】
２．対象に薬物を投与するための方法であって、（１）対象に（１）で定義された製剤を投与すること、及び（２）少なくとも３０日の期間にわたって対象に治療的有効量の薬物を連続的に放出することを含む方法。選択的に、製剤は、投与前に、液体、例えば液体緩衝液と接触させることにより前処理される。その処理は、例えば、少なくとも３０分前であり得る。例えば、この方法は、対象内、例えば皮下に製剤の移植片を含み得る。幾つかの方法では、薬物はリスペリドンであり、治療的有効量は１日当たり１ｍｇから６０ｍｇの間である。幾つかの方法では、薬物はジクロフェナクナトリウムであり、治療的有効量は１日当たり５０ｍｇから３００ｍｇの間である。例えば、この方法は、所定の時間に薬物を製剤から放出することを含み、ここで薬物は、以下の条件変化の１つ又は複数により製剤から放出される；
（ｉ）製剤の加熱、
（ｉｉ）製剤の水和、
（ｉｉｉ）製剤の酵素への曝露、
（ｉｖ）製剤を取り囲む環境のｐＨ変化。
ある実施形態では、製剤は、あるｐＨで又はそれより高いｐＨでのみ治療的用量の薬物を放出できる。例えば、製剤は、酸性ｐＨ（胃におけるような）の水性環境では薬物をほとんど又は全く放出しないが、ｐＨ６のようなあまり酸性でないｐＨで、或いはｐＨ７、ｐＨ８、ｐＨ９、又はｐＨ１０若しくはそれより高いようなアルカリｐＨでは、治療的用量の薬物を放出できる。本出願は、胃の酸性環境により損傷されるであろうタンパク質又はペプチドのような酸不安定性薬物の経口送達のために特に有用である。
【００３３】
本発明で使用されるＣＹＳＣポリマー及び薬物／ＣＹＳＣポリマー組成物は、自由選択的に、以下の特徴の１つ又は可能であれば複数を有し得る。
（１）ポリマーは、１５〜２０モル％のメタクリル酸単位を含有しない。
（２）ポリマーは、２０〜４０モル％のメタクリル酸単位を含有しない。
（３）ポリマーは、１５〜２０モル％のアクリル酸又はアルキルアクリル酸単位を含有しない。
（４）ポリマーは、２０〜４０モル％のアクリル酸又はアルキルアクリル酸単位を含有しない。
（５）ポリマーは、１８個の炭素原子を含有する側鎖を含有しない。
（６）ポリマーは、１２〜１８個の炭素原子を含有する側鎖を含有しない。
（７）ポリマーは、Ｃｙ部分に連結し、カルボキシル又はカルボキシル塩部分を含有する部分にも連結する炭素原子を含有しない。
（８）ポリマーは、８０，０００未満、好ましくは６０，０００未満の分子量を有する。
（９）ポリマーは、薄膜の形態ではない。
（１０）ポリマーは、ランダムコポリマーではない。
（１１）ポリマーは、熱可塑性エラストマーではない。
（１２）ポリマーは、エラストマーではない。
（１３）ポリマーは、無水物結合を介してポリマー骨格に結合されているＣｙ部分を含有しない。
（１４）ポリマーは、無水物結合を含有するＣｙ部分を含有しない。
（１５）ポリマーは、ビニルアミドから誘導された単位を含有しない。
（１６）ポリマーは、Ｃｙ部分を含有する単位を４０％を超えて含有する。
（１７）ポリマーは、水に曝露された際に加水分解しない。
（１８）ポリマーは、４を超えるｐＫａを有する。
（１９）ポリマーは、薬物を含む内部封入物と、デバイスが投薬される外部容積との間に設置されるゲート膜（ｇａｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）として使用されない。
（２０）ポリマーは、架橋されていないか、或いはそうでなければ、例えばポリマーを、高融解ブロックを含有するブロックコポリマーの一部にすることにより、又は微小孔性膜、中空繊維、若しくは繊維性メッシュ内にポリマーを固定化することにより、非流動化されている。
（２１）ポリマーは、エマルジョン重合により調製されていない。
（２２）薬物は、皮膚に適用される組成物に使用するのに好適ではないであろう化合物である。
（２３）薬物は、４−アセトアミドフェノールではない。
（２４）薬物はニコチンではない。
（２５）薬物はピロカルピンではない。
（２６）組成物は、ポリマーの薄膜を薬物の水溶液に侵漬することにより生成されるのではない。
（２７）組成物は、融解ポリマー中に薬物を分散させることにより生成される。
（２８）組成物は、ポリマーが固体である間に、薬物をポリマーと共に粉砕することにより生成されるのではない。
（２９）組成物は、４５％未満の薬物を含有する。
（３０）組成物は水を含有しない。
（３１）組成物は油を含有しない。
（３２）組成物は、油中水型エマルジョンではない。
（３３）組成物は、水性エマルジョンではない。
（３４）薬物が組成物から投薬される速度は、ＣＹＳＣポリマーの温度の変動を制御することにより制御されるのではない。
（３５）薬物は、ポリマーの融点より低い温度でＣＹＳＣポリマーから放出される。
（３６）組成物は、哺乳動物のチャネルを遮断するために使用されるのではない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本発明は、更に下記で説明される実施例で取得された結果が、図によって要約されている添付の図面において例示される。
【００３５】
下記の表は、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃにおける実施例番号と、本明細書の他所で参照された試料番号と間の相関を示す。
【００３６】
2010511713.tif 000005
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
本開示では、以下の定義を使用する。
【００３８】
「医薬製剤」、「医薬組成物」、及び「薬物製剤」という用語は、（ｉ）ヒト又は他の哺乳動物への投与に好適であるか、又はそのような投与に好適化するための処理、例えば滅菌ができる、かつ（ｉｉ）少なくとも１つの薬物及び少なくとも１つのＣＹＳＣポリマーを含む任意の組成物を意味する。更に、製剤は、薬物放出を改変又は改善し、その物理的及び／又は化学的安定性、剤形性能、加工、製造等を改善するために使用できる、医薬賦形剤、充填剤、担体物質等のような追加的な不活性成分を含むことができる。
【００３９】
「薬物」、「治療の」、「治療剤」、又は「薬物」という用語は、ヒト又は他の哺乳動物において局所的に及び／又は全身的に、生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性であり、診断用薬を含む任意の薬物を意味する。薬物の例は、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）及び医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）のような周知の参考文献に記載されており、薬物の例には、それらに限定はしないが、薬剤；ビタミン；ミネラル補給剤；疾患又は疾病の治療、予防、診断、治癒、又は緩和に使用される物質；身体の構造又は機能に影響を与える物質；生理的環境に置かれた後で、生物学的に活性化するか、又はより活性になるプロドラッグ、即ち、いったん前駆体化学物質の代謝により生成されると、生物学的に活性化するか、又はより活性になる薬物の生物学的活性代謝物が含まれ、本発明で使用できる様々なタイプの薬物は、本出願の下記においてより詳細に考察される。複数の薬物が、単一の製剤に含まれていてよい。本発明で使用するのに好適な薬物は、例えば、米国特許第６，２９７，３３７号明細書の１１列、１６行から１２列、５８行に、及び米国特許出願公開第２００３／０２２４９７４号明細書の段落００４５に開示されており、それらの開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
【００４０】
「哺乳動物又は細胞」という用語は、それらに制限されないが、ヒト及び他の哺乳動物、並びに哺乳動物の一部でない生体組織を包含する。
【００４１】
「治療的有効量」という用語は、所望の治療効果を容易にするのに有効な治療剤の量、又は治療剤の送達速度を意味する。正確な所望の治療効果は、治療される状態、投与される製剤、及び当業者により理解される多様な他の要因により変動しよう。
【００４２】
「診断用薬」という用語は、診断又は診断検査のために使用できる任意の化学的部分を意味する。例えば、診断用薬には、放射性同位元素を含有する造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばヨウ素、酵素、及び蛍光物質等を含有する対比剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が含まれる。
【００４３】
「治療」という用語は、生理的状態を変更するためにある種の措置を個体に対して適用することを意味し、その措置が治癒的要素を含んでいるかどうかは問わない。
【００４４】
薬物がｉｎ  ｖｉｖｏで薬物製剤から放出されるであろう速度の指標としては、目的の送達部位又は器官（例えば丸剤では胃腸管的、又は移植片では皮下的）の予測生理的条件を模倣するように設計されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を使用することが可能である。そのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の一例では、生理的ｐＨ及び生理的に適切な温度、例えば約２５℃又は３７℃；好ましくは３２℃から３７℃の間の生理的緩衝食塩水中に、剤形が配置される。放出された薬物の量及び薬物がｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で放出される時間は、単なるｉｎ  ｖｉｖｏ結果の指標であるだけだが、比較測定を行うためには有用である。
【００４５】
薬物の「制御」放出とは、放出の量又は速度又はタイミングが事前に設定されているか又は所望の方法で変更されるような、事前に決定された方法又は調整可能な方法での薬物の放出を意味する。
【００４６】
薬物の「徐放」とは、薬物の全てが最初に放出されないような、長期間、例えば数分、数時間、数日間にわたる放出を意味する。徐放の速度は、例えば、生理的条件下又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験での、ある期間にわたる、剤形からのある所定量の薬物の放出を提供できる。
【００４７】
「ボーラス」放出手段とは、一度に又は短期間の間に、大用量の薬物、例えば薬物の全てを放出することを意味する。ボーラス放出は、徐放の前に又は徐放の後で行うことができる。
【００４８】
薬物の投与中に薬物送達の文脈で使用される場合、「バースト効果（ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、所望より高いレベル又は速度で、典型的には、治療的に有効なレベルを超過して、薬物がボーラスとして剤形から放出されることを意味する。例えば、バースト効果とは、約２５℃又は３７℃のような設定温度の生理的緩衝食塩水中に剤形が配置される際のような特定の実験条件下で、５０％を超える薬物が剤形から放出されることと定義できる。一般的に、バーストの後には、急速な放出速度の低下が起こる。バースト効果は、特定の条件下における、ある定義された量の薬物の剤形からの放出により特徴付けることができる。例えば、バースト効果は、生理的条件下（通常の使用目的では、例えば丸剤の場合は胃腸管的、又は移植片の場合は皮下）、又は例えば上述された若しくは下記の実施例に説明されるような好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験における、負荷された薬物総量の定義された閾値量の定義された時間にわたる放出として定義できる。例えば、閾値量は、剤形に負荷された薬物総量の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％であってよく、定義された時間は、例えば３０分、１時間、２時間、３時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間であってよい。著しいバースト効果を示さない剤形とは、例えば、移植後３時間の期間にわたって、剤形に負荷された薬物総量の１０％未満を放出する剤形であり得る。本発明のある実施形態では、剤形は、任意のバースト効果が移植前に費やされるように、移植に先立って前処理される。
【００４９】
「制御放出デバイス」、「制御放出剤形」という用語及び類似の用語は、そこに含まれる薬物又は他の所望の物質の放出速度（例えば放出のタイミングの速度）が、デバイス又は剤形自体により、及び／又は使用環境により制御される任意の製剤又はデバイスを意味する。制御された薬物送達には、ある量の薬物を特定の時間で特定の標的部位に送達すること、例えば腫瘍部位に対する薬物のボーラス送達が含まれる。
【００５０】
「薬物送達デバイス」のように薬物送達の文脈で使用される場合、「デバイス」という用語は、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、デポー剤を含む薬物と、医療用の移植可能なデバイス（例えば、自己膨張型ステント、バルーン膨張可能なステント、薬物溶出型ステント、及びステントグラフトを含むステント、グラフト（例えば大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、心内膜リード（ｅｎｄｏｃａｒｄｉａｌ  ｌｅａｄ）、並びに生体分解可能な移植片等）と、外部的に操作されるデバイス（例えば、薬物を例えばカテーテル先端の加熱の結果として放出できるカテーテルを含む、薬物デバイス及びカテーテル）とを送達できる任意のデバイスを意味する。
【００５１】
「剤形」という用語は、対象への投与に好適なように配合された薬物又はそのように処理された薬物又はそのように存在する薬物を意味する。剤形は、ＣＹＳＣポリマー及び薬物を含み、１つ又は複数の他の添加剤、例えば薬学的に許容される賦形剤、担体、浸透増強剤、安定剤、緩衝剤、又は剤形の送達可能性及び／又は薬物の有効性を増強するために薬物及び／又はＣＹＳＣポリマーと物理的に結合した他の物質を含んでいてもよい。剤形は、例えば、液体、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル（マイクロカプセルを含む）のような固体、エマルジョン、ミセル、軟膏、ゲル、エマルジョン、デポー（皮下に移植されたデポーを含む）、又は移植デバイス、例えばステント等の被膜として投与できる。剤形は、例えば外部的に例えばパッチとして、又は一部外部的に適用され一部が移植されたデバイス、若しくは完全に移植されたデバイス、若しくは皮下注射されたデバイスとして適用できる。
【００５２】
「結合」、「結合した」等の用語は、化学結合（例えば共有結合、イオン結合、及び水素結合を含む）及び／又はファンデルワールス力、及び／又は分子構造により提供される他の物理的な制約による極性及び無極性相互作用、及び物理的混合による相互作用を含む任意のタイプの相互作用を意味する。
【００５３】
薬物送達の文脈で使用される場合、「パターン化された」又は「一時的な」とは、事前に選択された期間（例えば、ボーラス注入と関連する期間以外）にわたる、あるパターンでの、一般的には実質的に規則的なパターンでの薬物送達を意味する。「パターン化された」又は「一時的な」薬物送達には、増加していく、減少していく、実質的に一定の、又は拍動性の速度又は速度範囲（例えば、単位時間当たりの薬物の量、又は１単位時間の薬物製剤の容積）の薬物送達が含まれ、連続的若しくは実質的に連続的、又は長期にわたる送達が更に含まれる。
【００５４】
「官能化された」という用語は、ポリマーを含む化学化合物に適用された場合、処理前には化合物に存在しなかった官能部分（つまり、更なる所望の化学反応を起こすであろう部分）を含有するように、又は例えば溶解度パラメーターの変化により証拠付けられるような化合物の極性が変更されるように、化合物が処理されることを意味する。
【００５５】
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、直鎖アルキル部分と、分岐アルキル部分と、シクロアルキル部分と、複数の直鎖アルキル、分岐アルキル、及びシクロアルキル部分から本質的になる部分とであるアルキル部分を含む。
【００５６】
本明細書中では、割合、比率、及びパーセンテージは、そうでないと示されている場合を除いて重量による。温度は、摂氏温度（℃）である。ポリマーの分子量は、ダルトンであり、重量平均分子量（Ｍｗ）と記されていない限り数平均分子量（Ｍｎ）であり、Ｗｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製のＤＡＷＮ  ＤＳＰレーザー光度計を使用して、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により光散乱検出法で測定される。ポリマーを定義する際に、本明細書では、「融点」（多くの場合、Ｔｐ又はＴｍと略される）、「融解開始温度」（多くの場合、Ｔｏと略される）、及び「融解熱」（ポリマーの結晶化度の尺度であり、Ｊ／ｇで表現され、多くの場合、ΔＨと略される）という用語を使用する。Ｔｐ、Ｔｏ、及びΔＨは、示差走査熱量計（以下、ＤＳＣ）、例えばＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＱ１００ＤＳＣを、１０℃／分の温度変化速度で、例えば−１０から１５０℃までで使用して決定される。Ｔｐとはピーク融解温度であり、Ｔｏとは、ＤＳＣピークの基線と開始線とが交差する点における温度であり、開始線とは、Ｔｐより下のＤＳＣ曲線の、最も傾きの大きい部分に対する接線として定義される。そうでないと記されていない限り、Ｔｐ、Ｔｏ、及びΔＨは、２回目の熱サイクルで測定される。
【００５７】
本明細書中で示された体積粘性は、センチポアズであり、サーモスタットで電子的に制御された熱ヒーターで例えば９５℃に制御され、スピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）４及び７を使用した少量試料用アダプターを備えた、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ社製ＬＶＴ粘度計を使用して測定される。
【００５８】
本明細書中で示された溶解度パラメーターは、Ｄ．Ｗ．Ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，２００−２１４に、特に２１４頁に記載されている方法を使用して計算され、Ｊｌ／２／ｃｍ３／２という単位で表される。
【００５９】
下記のこの表は、本明細書中で使用される他の用語及び略語、並びにそれらに帰されるべき意味を設定する。
【００６０】
2010511713.tif 000006
2010511713.tif 000007
【００６１】
開示に関する一般的な表現
本明細書では、本発明の特定の特徴（例えば、構成要素、成分、エレメント、デバイス、装置、系、基、範囲、方法ステップ、試験結果等を含む）が参照される。本明細書中における本発明の開示は、そのような特定の特徴の適切な組み合わせを全て含むことが理解されるべきである。例えば、特定の特徴が、特定の実施形態又は特定の特許請求の範囲の文脈で開示される場合、その特徴は、他の特定の実施形態及び特許請求の範囲の文脈においても、及び一般的に本発明においても適切な程度まで使用できる。
【００６２】
本明細書中で開示された実施形態は、例示的であり本発明を制限しない。他の実施形態が使用でき、変更がなされていてよい。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、単数形である「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明白に指示しない限り複数の参照を含む。したがって、例えば、「一部分」に対する参照は、複数のそのような部分等を含む。
【００６４】
「含む」という用語及びその文法的等価用語は、本明細書中で使用される場合、具体的に特定された特徴に加えて、他の特徴が自由選択的に存在することを意味する。例えば、成分Ａ、Ｂ、及びＣを「含んでいる」（又は「含む」）組成物は、成分Ａ、Ｂ、及びＣのみを含有していてよく、又は成分Ａ、Ｂ、及びＣだけでなく１つ又は複数の他の成分も含有してよい。「から本質的になる」という用語及びその文法的等価用語は、本明細書中で使用される場合、具体的に特定された特徴に加えて、請求された発明を実質的に変更しない他の特徴が存在してもよいことを意味する。その後に数字が続く「少なくとも」という用語は、本明細書中で使用される場合、その数字で始まる範囲（定義される変数に依存して、上限を有する範囲であってよく又は上限を有しない範囲であってよい）の開始を示す。例えば、「少なくとも１つ」とは、１つ又は１つより多いことを意味し、「少なくとも８０％」とは、８０％又は８０％より多いことを意味する。その後に数字が続く「多くとも」という用語は、本明細書中で使用される場合、その数で終わる範囲（定義される変数に依存して、その下限として１又は０を有する範囲であってよく、又は下限を有しない範囲であってもよい）の終わりを示す。例えば、「多くとも４」とは、４又は４未満を意味し、「多くとも４０％」とは４０％又は４０％未満を意味する。本明細書において、「（第１の数字）から（第２の数字）」又は「（第１の数字）〜（第２の数字）」として範囲が示される場合、これは、その下限が第１の数字であり、その上限が第２の数字である範囲を意味する。例えば、「８個から２０個までの炭素原子」又は「８個〜２０個の炭素原子」とは、その下限が８個の炭素原子であり、その上限が２０個の炭素原子である範囲を意味する。「複数の」、「多数の」、「複数」、及び「多数」という用語は、本明細書中で使用される場合、２又は２つを超える特徴を示す。
【００６５】
複数の定義されたステップを含む方法が本明細書中で参照される場合、定義されたステップは、任意の順序で又は同時に実行可能であり（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）、方法は、任意の定義されたステップの前に、２つの定義されたステップの間に、又は全ての定義されたステップの後に実行される１つ又は複数の他のステップを自由選択的に含むことができる（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）。「第１の」及び「第２の」特徴が本明細書中で参照される場合、これは一般的に識別目的のために行われ、文脈によりそうでないことが要求されなければ、第１及び第２の特徴は、同一であってよく又は異なっていてよく、第１の特徴への参照は、第２の特徴が必ず存在することを意味しない（しかし、存在してよい）。「１つ（ａ）」又は「１つ（ａｎ）」の特徴が本明細書中で参照される場合、これは、複数のそのような特徴が存在する可能性を含む（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）。例えば、１つのＣＹＳＣポリマー及び１つの薬物を含む組成物の場合、組成物は複数のＣＹＳＣポリマー及び／又は複数の薬物を含むことができる。「複数の」特徴が本明細書中で参照される場合、これは、複数の特徴が、同一の機能を提供するより少ない数又はより大きな数の特徴で置換される可能性を含む（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）。本明細書中で示された数字は、それらの文脈及び表現に適切な許容度をもって解釈されるべきであり、例えば各数字は、当業者により従来から使用されている方法により測定できる正確性に依存する変動の影響下にある。
【００６６】
本明細書は、本明細書と共に一般閲覧に公開されたそのような文書を含むがそれらに限定されない、本明細書中で参照された全文書及び本明細書と同時に提出された又は本出願と関連して過去に提出された全文書を参照により組み込む。
【００６７】
ＣＹＳＣポリマー
ｂ部分
ｂとは、Ｃｙ部分を、最終の末端部分までのポリマー骨格の中間点に結合する結合又は二価性部分である。したがって、ｂは、例えば共有結合、又は二価性の有機部分（例えば、脂肪族、芳香族、脂肪族／芳香族の混合部分）若しくは無機部分である。ｂ部分の例には、エステル、カルボニル、アミド、アミンオキシド、炭化水素（例えばフェニレン）、アミノ、エーテル、ポリオキシアルキレン、又はイオン性塩結合（例えば、カルボキシアルキルアンモニウム、スルホニウム、又はホスホニウムイオン対）が含まれる。
【００６８】
Ｃｙ部分
特定のＣＹＳＣポリマーのＣｙ部分（ポリマー骨格の中間の位置から及び／又はポリマー骨格の末端位置から垂下する側鎖を提供する）は、同一であってもよく又は異なっていてもよい。Ｃｙ部分は、結晶化度を提供するために、他のＣｙ部分、例えば、同一ポリマー及び／又は異なるポリマー（ＣＹＳＣポリマーであってもよく、又はなくてもよい）及び／又は非ポリマー性分子のどこか別の場所にある他のＣｙ部分と相互作用可能であるようなものでなければならない。Ｃｙ部分間の相互作用は、一般的に、共有結合又はイオン結合を介してではなく、水素結合又はファンデルワールス力によるものである。
【００６９】
Ｃｙ部分は、任意の種類、例えば脂肪族、例えばアルキル、又は脂肪族芳香族混合物、であり得る。ＣＹＳＣポリマーは、ＤＳＣを用いて下記で定義された方法で試験された場合、ポリマーが、Ｃｙ部分の結晶化に起因する、少なくとも５Ｊ／ｇの融解熱及び付随する明確な融解温度を有するような部分を含有する。そのようなポリマーは公知であり、側鎖結晶性ポリマー（時には、ＳＣＣポリマー又はＳＣＣＰと略される）と呼ばれる。幾つかのＳＣＣポリマーは、Ｃｙ部分の性質、量、及び分布が、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、又は少なくとも４５、例えば５〜５０、又は１０〜５０、又は１０〜４０、又は１５〜３５、又は２０〜３０Ｊ／ｇの融解熱をポリマーが有するようなＣｙ部分を含有する。
【００７０】
ＳＣＣポリマーに関する特許及び他の出版物には、Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ．６０，１９（１９６２）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）７，３０５３（１９６９），９，１８３５，３３４９，３３５１，３３６７，１０，１６５７，３３４７，１８，２１９７，１９，１８７１；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，Ｐｏｌｙ−Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｅｄ  １８  ２１９７（１９８０）；Ｊ．Ｐｏｌｙ．Ｓｃｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｒｅｖ，８，１１７（１９７４）；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １２，９４（１９７９），１３，１２，１５，１８，２１４１，１９，６１１；ＪＡＣＳ  ７５，３３２６（１９５３），７６；６２８０；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊ  １７，９９１（１９８５）；及びＰｏｌｙ．Ｓｃｉ  ＵＳＳＲ  ２１，２４１（１９７９）；米国特許第４，８３０，８５５号，第５，１２０，３４９号，第５，１２９，１８０号，第５，１５６，９１１号，第５，２５４，３５４号，第５，３８７，４５０号，第５，４１２，０３５号，第５，４６９，８６７号，第５，６６５，８２２号，第５，７５２，９２６号，第５，７８３，３０２号，第６，０１３，２９３号，第６，０６０，５４０号，第６，１９９，３１８号，第６，２１０，７２４号，第６，２２４，７９３号，第６，２５５，３６７号，第６，３７６，０３２号，第６，４９２，４６２号，第６，５４０，９８４号，第６，５４８，１３２号，第６，８３１，１１６号，第６，９８９，４１７号，及び第７，１０１，９２８号明細書；及び米国特許出願公開第２００１／００１８４８４号、第２００２／００９０４２５号、及び第２００２／０１２７３０５号明細書が含まれる。それらの出版物、特許、及び特許広報の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
【００７１】
Ｃｙ部分は、互いに直接結合された少なくとも８個又は少なくとも１２個の炭素原子、例えば１２〜５０個又は１６〜３０個の炭素原子の直鎖状の炭素鎖を含むことが多い。この部分は一般的に分岐していないが、分岐がこの部分の結晶化能力を妨げなければ、分岐していてよい。同様に、この部分は、置換されていなくてよく又は主にフッ素原子でのみ置換されていてよく、又はこの部分の結晶化能力を妨げない他の部分で置換されていてよい。
【００７２】
Ｃｙは、例えば、６から５０個、例えば１２から５０個、好ましくは１２から２２個又は１６から２２個の実質的に直鎖状の炭素原子を含む部分、例えば少なくとも１１個のメチレン部分、例えば１１〜４９個のメチレン部分及び末端のメチル部分を含む部分、又は少なくとも５個、例えば５から４９個の直鎖状ペルフルオロ又は実質的にペルフルオロメチレン部分及び末端ペルフルオロメチル部分又は水素原子を含む部分であり得る。好適なＣｙ部分の具体的な例には、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、Ｃ２２、Ｃ３０、Ｃ４０、及びＣ５０、特に、１４、１６、１８、２０、２２、３０、４０、及び５０個の炭素原子を含有するｎ‐アルキル部分、及び少なくとも８個の炭素原子を含有する部分的に又は完全にフッ素化されたｎ−アルキル基、及び類似の平均鎖長を有するＣｙ部分の混合物が含まれる。
【００７３】
ＣＹＳＣポリマーにおける式―Ｙ（ｂ―Ｃｙ）‐‐の部分は全て同一であってよく、又はそれらは、Ｙ、ｂ、及びＣｙの１つ又は複数が互いに異なる複数の（つまり２つ又はそれより多くの）異なるタイプの部分であってよい。複数の異なるタイプの―Ｙ（ｂ―Ｃｙ）‐‐部分を含有する幾つかのＣＹＳＣポリマーでは、異なるタイプは、ポリマーの全体にわたって無作為に分布している。他のＣＹＳＣポリマーでは、異なるタイプは、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーでのように、少なくともポリマーの一部では所望の作為的様式で分布している。例えば、ポリマーは、１種類のみの式‐Ｙ（Ｒｃ１）‐の反復単位を含む少なくとも１つのポリマーブロック、及び式‐Ｙ（Ｒｃ２）‐の反復単位のみを含む第２のポリマーブロックを含み得る。或いは、ポリマーは、無作為に分布する複数の‐Ｙ（Ｒｃ１）‐及び‐Ｙ（Ｒｃ２）‐単位を含有する１つ又は複数の区間と、（ｉ）別のタイプの式‐Ｙ（Ｒｃ）‐‐の反復単位のみ、又は（ｉｉ）複数の無作為に分布した異なる式‐Ｙ（Ｒｃ）‐‐の反復単位を含む少なくとも１つのポリマーブロックとを含むことができる。
【００７４】
複数の異なるＣｙ部分がある場合、それらは例えば、平均の長さが６から５０個の直鎖状炭素原子を有していてよく、平均は、ポリマーのＣｙ部分全て（又は、グラフト、コポリマーを含むブロックの場合には、ブロックのＣｙ部分全て）の長さを全て加算し、Ｃｙ部分の数で除算することにより計算される。平均の長さは、例えば、＋／‐３％、＋／‐５％、又は＋／‐１０％、又はその間の任意の量の正確性を有し得る。
【００７５】
ポリオキシアルキレン部分を含有するＣｙ部分
幾つかの有用なＣｙ部分には、ポリオキシアルキレン単位、例えばポリオキシエチレン単位が含まれる。そのようなＣｙ部分は、例えば、アルコキシポリオキシアルキレン（メタ）クリレートから誘導でき、ここで、アルコキシ基のアルキル部分は、好ましくは、１２から５０個、好ましくは１２から２２個の炭素を含有するアルキル基、特にｎ‐アルキル基であり、ポリオキシアルキレン単位は、２から１００個、例えば５から１００個、好ましくは５から６０個のオキシアルキレン単位、好ましくは２〜２０個、例えば２〜４個のオキシアルキレン単位を含有するホモポリマー、ランダムコポリマー、又はブロックコポリマーである。そのようなモノマーの具体的な例には、セチルポリエトキシル化メタクリレート、ステアリルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、ベヘニルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、ラウリルポリエトキシル化（メタ）アクリレート、及びコレステロールポリエトキシル化（メタ）アクリルレート等が含まれる。例えば、上記と類似したアルキル基及びポリアルキレンオキシ基を有するヒドロキシポリアルキレンオキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばヒドロキシポリエチレンオキシステアリルアクリレート、及びヒドロキシポリエチレンオキシセチルメタクリレート等に関しては、ポリオキシアルキレン単位は、アルキル側鎖部分に結合できる。
【００７６】
ＣＹＳＣポリマーに自由選択的に存在する他の部分
ＣＹＳＣポリマーは、式‐‐Ｙ（Ｒｃ）‐‐の部分から本質的になっていてよく、又は異なるタイプの他の反復単位も含有していてよい。他のそのような反復単位は、以下の式により表すことができ、
‐Ｚ（Ｒｚ）‐
式中、Ｚはポリマー骨格の一部を形成する部分でり、Ｒｚは、Ｒｃ部分でない一価性部分を表す。式‐Ｚ（Ｒｚ）‐の反復単位は全てが同一であってよく、又はＺに、若しくはＲｚに、若しくはＺ及びＲｚの両方に、互いに異なる様々なタイプの反復単位が複数存在していてよい。式‐Ｚ（Ｒｚ）‐の部分は、ポリマーの全体にわたって無作為に分布していてよく、又は少なくともポリマーの一部において所望の作為的様式で分布していてよい。
【００７７】
ＣＹＳＣポリマーにおけるＺ（Ｒｚ）部分の存在は、一般的に融解温度を低下させ、ＣＹＳＣポリマーの結晶化度を低減し、その程度は、Ｚ（Ｒｚ）部分の割合及び分布、並びにＺ（Ｒｚ）部分の性質に依存する。Ｚ（Ｒｚ）部分は、ＣＹＳＣポリマーの化学的特徴及び他の特徴にも寄与し、それらの存在は本目的のために役立ち得る。例えば、多数の有用なＣＹＳＣポリマーは、Ｃｙ部分が疎水性の特徴を提供し、Ｒｚ部分が親水性の特徴を提供する両親媒性の特徴を示す。
【００７８】
ＣＹＳＣポリマーのＺ（Ｒｚ）部分は、任意の種類、例えば脂肪族、例えばアルキル、又は脂肪族芳香族混合物であり得る。Ｚ（Ｒｚ）部分は、それを介して互いに及びＹ（Ｒｃ）部分に結合する任意の好適な結合基を含有できる。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、Ｚ（Ｒｚ）部分を含む区間、及びポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルアクリルアミド、ポリアルキルオキサゾリン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリアルキル１，２‐エポキシド、ポリアルキルグリシジルエーテル、ポリビニルエステル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリマレイミド、ポリ‐α‐オレフィン、ポリ‐ｐ‐アルキルスチレン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、又はポリ（アルキルホスファゼン）である区間を含むことができる。
【００７９】
Ｚ（Ｒｚ）部分は全て同一であってよく、又は、例えば、ブロックの１つが本質的に１つのタイプのＺ（Ｒｚ）のみを含み、別のブロックが本質的に別のタイプのＺ（Ｒｚ）のみを含むブロックコポリマーにおけるように、無作為に分布した及び／又は所望の分布に配置された複数の異なるＺ（Ｒｚ）部分があってよい。Ｚ部分（複数の異なるタイプのＺ部分が存在する場合、同一であっても又は異なっていてもよい）は、好適なモノマー、例えばアクリル、メタクリル、オレフィン、エポキシ、又はビニルポリマーの付加重合及び／又は縮合重合から誘導できる。
【００８０】
Ｚ及びＲｚ間の結合は、Ｙ及びＲｃ間の結合について考察した項に記載された任意の結合であり得る。結合は、加水分解的に安定していてもよく、不安定でもよく、加水分解又は酵素切断に対して不安定であってもよい。
【００８１】
Ｚ（Ｒｚ）部分をそれから誘導できる好適なモノマーは、所望のＲｚ部分を含有していてよく、及び／又はその幾つかの又は全てが、重合中又は重合後にＲｚ部分に変換されるＲｚ前駆体部分を含有していてよい。好適なモノマーは、例えば、アルキル（例えば２‐エチルヘキシル、ブチル、エチル、メチル）（メタ）アクリレート、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート（例えば、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート）、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート（例えば、メトキシエチルアクリレート、エトキシエチルメタクリレート）、及びヒドロキシポリオキシアルキレン（メタ）アクリレート（例えば、エチレンオキシ単位が４〜５０個である‐ヒドロキシポリオキシエチレンメタクリレート又はアクリレート）、他の（メタ）アクリレート（例えば、グリシダル（ｇｌｙｃｉｄａｌ）メタクリレート、（アセトアセトキシ）エチルメタクリレート）、アクリルアミド及びメタクリルアミド；スチレン；モノアクリル酸官能化ポリスチレン；アルキルビニルエーテル、及びアルキルビニルエステル；並びに上記の全てにおいて、モノマー‐アルキル基が、Ｒｃ部分でないアルキル基、例えば、１２個未満の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を含有するｎ‐アルキル部分（例えばビニルラウレート）であり；並びに極性モノマー、例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、ｔ‐ブチルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、マレイン酸無水物、モノブチルフマレート、ビニルアセテート、Ｎ‐ビニルピロリドン、及びアミン基を含有するコモノマーである。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒｚは、ポリオキシアルキレン、例えばポリオキシエチレン部分、例えば、Ｒｃ部分ではない終端基にＺ部分を結合するポリオキシアルキレン部分を含んでいてよい。
【００８３】
官能性Ｒｚ部分
Ｒｚ部分は、例えば、下記に列挙された化合物の一部を形成する官能基を含むがそれらに限定されない１つ又は複数の所望の官能基を含むことができる（それらの官能基の開示は、列挙された化合物の残りを形成する部分とは無関係である）。
【００８４】
有用なＲｚ部分には以下が含まれる。
【００８５】
（１）窒素含有側鎖、例えば、下記に列挙されたモノマー及び特定のモノマーの群の重合から生じる部分。特定されたＲｚ部分及び／又はそれに結合した官能基は、以下の他のモノマーの使用によっても取得できることを記しておく：Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノ（特に、ジメチルアミノ）（メタ）アクリレート；アンモニウム塩含有（メタ）アクリレート、例えば２‐トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド、メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド、Ｎ，Ｎ‐（ジエチル又はジメチル）アミノエチル（メタ）アクリレートメトサルフェート；Ｎ‐ビニルピロリジノン；マレイン酸又はイタコン酸無水物の一級アミンとの閉環反応産物のようなイミド；２‐メタクリルオキシ‐Ｎ‐エチルモルホリン；ｎ‐又はｔ‐ブチルアクリルアミド；（メタ）アクリルアミド；ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド；２‐ｔ‐ブチルアミノエチルメタクリレート；（メタ）アクリロニトリル；ｔ‐ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート；アクリロイルモルホリン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）アセトアミド；１‐ピペリジノエチル（メタ）アクリレート；及び、アルキルアミン含有側鎖含有モノマーを酸化剤で反応させて、前駆体アルキルアミンのアミンオキシドをもたらすことにより得られるアミンオキシド含有モノマー。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、Ｎ‐ビニルピロリジノンから誘導されるＲｚ側鎖を明確に除外する。
【００８７】
（２）酸素含有側鎖、例えば、カルボキシル及びスルホン酸含有モノマー及びそれらの塩を含む、下記に列挙されたモノマー及び特定のモノマーの群の重合から生じる部分。特定されたＲｚ部分及び／又はそれに結合した官能基は、以下の他のモノマーの使用によっても取得できることを記しておく。アクリル酸、メタクリル酸；イタコン酸無水物；イタコン酸；マレイン酸無水物；マレイン酸；フマル酸；フマル酸、マレイン酸、クロトン酸、及び２‐アクリルアミド‐２‐メチルプロパンスルホン酸（「ＡＭＰ」）のモノエステル及びモノアミド；ビニルスルホン酸；ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル（メタ）アクリレート；テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート；グリシジルメタクリレート；アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシエチル（メタ）アクリレート；ヒドロキシカプロラクトンアクリレート；１‐アクリルオキシ‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェノキシプロパン；メチロールメタクリレート；エトキシエチル（メタ）アクリレート；２‐（２‐エトキシエトキシ）エチルアクリレート；アセトアセトキシエチル（メタ）アクリレート；フェノキシエチル（メタ）アクリレート；（メタ）アクロレイン；アルコキシ又はヒドロキシル（ポリオキシアルキレン）アルキル（メタ）アクリレート、例えばメトキシ‐又はヒドロキシポリオキシエチレン（メタ）アクリレート、例えばエチレンオキシ単位のモル数が、２から８０まで、好ましくは６から５０であるもの；アルコキシ‐又はヒドロキシポリオキシプロピレン‐ポリオキシエチレンアルキル（メタ）アクリレート、例えば、各オキシエチレン及びオキシプロピレン単位のブロックが、１／１から１／３の比率で存在し、それによって各ブロックのオキシアルキレン単位の量が５から１００、好ましくは５から６０単位であるもの。
【００８８】
（３）フッ素含有側鎖、例えば、下記に列挙されたモノマー及び特定のモノマーの群の重合から生じる部分。特定されたＲｚ部分及び／又はそれに結合した官能基は、以下の他のモノマーの使用によっても取得できることを記しておく：トリフルオロエチル（メタ）アクリレート；ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート；オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート；エイコサフルオロウンデシル（メタ）アクリレート；ヘキサデカフルオロノニル（メタ）アクリレート；及びテトラヒドロペルフルオロデシル（メタ）アクリレート。
【００８９】
（４）リン含有側鎖、例えば、下記に列挙されたモノマー及び類似のモノマーの重合から生じる部分。特定されたＲｚ部分及び／又はそれに結合した官能基は、以下の他のモノマーの使用によっても取得できることを記しておく：２‐メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン；２‐アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン；及びステアリルフマリルエチルホスホリルコリン（ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒｏｙｌｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｐｈｏｒｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）。
【００９０】
（５）ケイ素含有側鎖、例えば、下記に列挙されたモノマー及び特定のモノマーの群の重合から生じる部分。特定されたＲｚ部分及び／又はそれに結合した官能基は、以下の他のモノマーの使用によっても取得できることを記しておく：シリルモノマー、例えばトリメチルシロキシエチル（メタ）アクリレート、３‐アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及び３‐アクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、モノメタクリルオキシモノトリメチルシロキシ末端化ポリエチレンオキシド、アルキル基が１〜８個の炭素原子、好ましくは１又は４個の炭素原子を含み、類似の物質が例えばＧｅｌｅｓｔ社からＭＣＲ‐Ｍ１７及びＭＣＲ‐１１等として販売されているモノメタクリルオキシプロピルアルキルポリジメチルシロキサン。
【００９１】
（６）標的レセプター部位、例えば、標的細胞、例えば癌細胞上に差別的に過剰発現される受容体タンパク質に結合するリガンド基。リガンドは、物理的に混合できるだけでなく、ＣＹＳＣポリマーの一部であり得る。リガンドについては、後で詳細に考察する。
【００９２】
親水性Ｒｚ部分
幾つかのＣＹＳＣポリマーは、少なくとも幾つかのＲｚ部分が親水性であるＺ（Ｒｚ）部分を含み、その場合にはＣＹＳＣポリマーは、疎水性及び親水性の特徴を両方とも有する両親媒性コポリマーである。そのような両親媒性ポリマーを含む製剤は、ミセル又はエマルジョン又はリポソームを水中で形成でき、例えば疎水性コア内に疎水性薬物を含有できる。ＣＹＳＣポリマーに親水性の特徴を与えるには、ポリオキシエチレンオキシド単位の包含（「ペグ化」）によるのが便利であることが多い。
【００９３】
疎水性Ｒｚ部分
幾つかのＣＹＳＣポリマーは、全てのＲｚ部分が疎水性であるＺ（Ｒｚ）部分を含み、その場合には、ＣＹＳＣポリマーは、疎水性の特徴のみを有するコポリマーになろう。
【００９４】
Ｚ（Ｒｚ）部分の割合
ＣＹＳＣポリマーは、一般的には、ポリマーの重量に基いて９５％未満の、特に７０％未満の、殊に１００％未満の、又は５０％未満の、例えば５から２５％の量のＺ（Ｒｚ）部分を含有する（例えば５、７、１０、１５、１７、２０、２３、又は２５％）。
【００９５】
製剤の特性及び調製に対するＺ（Ｒｚ）部分の影響は、更に下記で考察する。
【００９６】
Ｙ（Ｒｃ）部分の割合
ＣＹＳＣポリマーは、Ｙ（Ｒｃ）部分からなるホモポリマー又はコポリマーであってよい。しかしながら、多数の有用なＣＹＳＣポリマーは、７５％未満の、又は５０％未満の、例えば１から７５％、５から５０％、１５〜５０％、１５〜３０％、又は１０から２５％のＹ（Ｒｃ）部分、例えば１％、３％、５％、７％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、又は５０％以下のＹ（Ｒｃ）部分を含有する。Ｙ（Ｒｃ）部分の含有量の下限では、結晶化度を増強するために、Ｒｃ部分は好ましくは少なくとも１８個の直鎖状炭素原子を含有し、及び／又はＹ（Ｒｃ）部分は、Ｙ（Ｒｃ）部分から本質的になるグラフト鎖又はブロックとして存在する。
【００９７】
ＣＹＳＣポリマー骨格
ＣＹＳＣポリマーの骨格は任意の種類であってよい。したがって、―Ｙ‐‐部分、及びもし存在すれば、‐Ｙ‐‐部分と同一であってもよく又は異なっていてもよい‐Ｚ‐‐部分は、例えば、共有結合により又は他の元素若しくは元素の組み合わせを介して互いに直接結合する炭素原子を含んでいてよく、反復単位は、共有結合により互いに直接結合していてよく、又は１つ若しくは複数の原子を含む結合単位、例えばエステル（オルトエステルを含む）、アミド、エーテル、若しくはリン酸塩結合を含有していてよい。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリフルオロアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ‐Ｎ‐アルキルメタクリルアミド、ポリアルキルオキサゾリン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリアルキル１、２‐エポキシド、ポリアルキルグリシジルエーテル、ポリビニルエステル、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリマレイミド、ポリ‐α‐オレフィン、ポリ‐ｐ‐アルキルスチレン、ポリアルキルビニルエーテル、ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシラン、ポリシロキサン、又はポリ（アルキルホスファゼン）である区間であってよく、又はそうした区間を含んでいてよい。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、好適なモノマー、例えばアクリル、メタクリル、オレフィン、エポキシ、ビニル、又はケイ素含有モノマーの付加重合及び／又は縮合重合から誘導できる。
【００９８】
ＣＹＳＣポリマーの融解挙動
一般的に、ＣＹＳＣポリマーの融解温度（Ｔｐ）は、Ｃｙ部分（複数可）の直鎖において互いに直接結合した炭素原子数に、主として依存する。その結晶化度がポリマー骨格の結晶化に依存するほとんどの他の結晶性ポリマーとは異なり、ＣＹＳＣポリマーは、分子量の変化に伴う融解温度の変化を比較的少ししか示さない。他の条件が同じなら、Ｃｙ部分の直鎖の長さが長いほど、融解温度はより高い。例えば、ｎ‐アルキル基が１４、１６、１８、２２、３０、４０、及び５０個の炭素原子を含有するｎ‐アルキルアクリレートのホモポリマーは、それぞれ約２０、３６、４９、６０、７１、７６、９６、及び１０２℃の融解温度を有する。対応するｎ‐アルキルメタクリレートのホモポリマーは、それぞれ約１０、２６、３９、５０、６２、６８、９１、及び９５℃の融解温度を有する。本発明に使用されるＣＹＳＣポリマーは、多くの場合、２２から７０℃、又は３５から５０℃、又は３８から５０℃、例えば３７℃から４２℃又は４０℃から４７℃の融解温度を有する。しかしながら、２２℃より低い、例えば２℃と低い、又は７０℃より高い融解温度を有するＣＹＳＣポリマーは、ある実施形態において有用であり得る。
【００９９】
複数のＹ（Ｒｃ）部分からなるコポリマーの融解温度は、異なるＹ（Ｒｃ）部分の相対的な割合を反映する。Ｚ（Ｒｚ）部分の存在は、一般的に、融解温度を下げ溶融範囲を広くする。
【０１００】
長い直鎖状ｎ‐アルキルアクリレート及びメタクリルレートのランダムコポリマーは、一般的に、ｎ‐アルキル鎖ランダムコポリマーの長さに依存して、０から８５℃の範囲の中間的な融解温度を有する。他のモノマー、例えばアクリル酸又はブチルアクリレートを有するランダムコポリマーは、典型的には幾らかより低融解温度を有する。より長鎖のモノマーは側鎖結晶性領域を崩壊させる能力がより大きいため、より長鎖のＺ（Ｒｚ）コモノマーは、より短鎖のＺ（Ｒｚ）コモノマーより、Ｔｍ低下に対してより大きな影響を与える。
【０１０１】
比較的少量のＣｙ部分を含有するＣＹＳＣポリマーにおいては、結晶化度の程度は、ブロック又はグラフトにそれらの部分を組み込むことにより増強できる。
【０１０２】
ポリマーの融解熱は、その結晶化度の程度を反映する。原則として、他の条件が同じであれば、Ｚ（Ｒｚ）部分の割合（もし存在すれば）が大きいほど、ＣＹＳＣポリマーの融解熱はより低い。特定のＹ（Ｒｃ）及びＺ（Ｒｚ）部分の特定の割合を含有するＣＹＳＣポリマーにおいては、少なくとも幾つかのＹ（Ｒｃ）部分が互いに隣接していれば、融解熱は一般的により大きいであろう。例えば、Ｙ（Ｒｃ）及びＺ（Ｒｚ）部分を含有するランダムコポリマーは、（ｉ）実質的に全てのＹ（Ｒｃ）部分を含有する第１のブロック及び実質的に全てのＺ（Ｒｚ）部分を含有する第２のブロックを含有するブロックコポリマー、又は（ｉｉ）グラフト鎖が全てＹ（Ｒｃ）部分から本質的になるグラフトコポリマーより低い結晶化度（したがってより低い融解熱）を有しよう。
【０１０３】
ＣＹＳＣポリマーの融解の鋭さは、Ｔｐ‐Ｔｏの値を参照することにより定量化できる。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、Ｔｐ‐Ｔｏ＜Ｔｐ０．７、例えば＜Ｔｐ０．６、例えば１５℃未満又は１０℃未満又は５℃未満を示し得る。したがって、Ｔｐが４０℃の場合、Ｔｐ‐Ｔｏは、例えば１３．２未満、例えば９．１未満であり得る。この狭い溶融範囲は、特に、Ｔｐと実質的に無関係に分子量を制御する能力及びｉｎ  ｖｉｖｏ温度付近のＴｐを有するＣＹＳＣポリマーを選択する能力と組み合わせると、非常に有益であり得る。例えば、それにより、薬物を分解しない温度でＣＹＳＣポリマーを薬物と混合することが容易になり得る。
【０１０４】
その結晶化度が主要ポリマー骨格の結晶化に起因するポリマーと比較して、ＣＹＳＣポリマーのＴｐは、ポリマーの分子量による影響を比較的少ししか受けない。したがって、ポリマーの反復単位を選択することにより、所望の温度（例えば２から１０５℃）において比較的狭い温度範囲で溶解し、所望の分子量を有するＣＹＳＣポリマーを作製することが可能である。加えて、下記で更に説明するように、ＣＹＳＣポリマーは、所望の化学的及び物理的特性を有するように設計できる。その結果、ＣＹＳＣポリマーは、薬物及び他の薬物の負荷及び送達に重要な有益性を提供する。これらの有益性には、例えば、所望の温度で、特に薬物に対していかなる悪影響も実質的に有しない温度で製剤を作製する能力と、粘性、接着性、疎水性、親水性、体積制御性、及び透過性、負荷、並びに放出の速度及び／又はパターンのような所望の特性を有する製剤を提供する能力とが含まれる。
【０１０５】
多くの場合、本発明に使用されるＣＹＳＣポリマーは、ポリマー骨格の結晶化に起因する結晶化度（「主鎖結晶化度」）を有しない。しかしながら、本発明の幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、主鎖結晶性ポリマーを改変して、Ｒｃ部分をポリマーの中間地点及び／又は末端地点に導入することにより得られたポリマーである。
【０１０６】
ＣＹＳＣポリマーのタイプ
ＣＹＳＣポリマーは、例えば、ランダムコポリマー、グラフトコポリマー、又はブロックコポリマー（熱可塑性エラストマーを含む）であってよく、又はコア‐シェルポリマーであってよい。非排他的な例は以下の通りである。
（ａ）ポリマーは、１つ又は複数のタイプの‐Ｙ（Ｒｃ）‐部分及び１つ又は複数のタイプの‐Ｚ（Ｒｚ）‐部分を含み、全ての部分は無作為に分布している。
（ｂ）ポリマーは、（ｉ）１つ又は複数の‐Ｚ（Ｒｚ）‐部分から本質的になるポリマーブロックと、（ｉｉ）１つ又は複数のタイプの式‐Ｙ（Ｒｃ）‐の反復単位、及び自由選択的に１つ又は複数のタイプの式‐Ｚ（Ｒｚ）‐の反復単位とを含むブロックコポリマーである。
（ｃ）ポリマーは、グラフトポリマー、例えば（ｉ）１つ又は複数の‐Ｙ（Ｒｃ）‐部分を含むか又はから本質的になる骨格と、各々が１つ又は複数の‐Ｚ（Ｒｚ）‐部分を含むか又はから本質的なるグラフト側鎖とを含むポリマー、又は（ｉｉ）１つ又は複数の‐Ｚ（Ｒｚ）‐部分を含むか又はから本質的になる骨格と、各々が１つ又は複数の‐Ｙ（Ｒｃ）‐部分を含むか又はから本質的なるグラフト側鎖とを含むポリマーであり得る。
【０１０７】
本発明に使用できるＣＹＳＣポリマーには、ｎ‐アルキルα‐オレフィンのアタクチック、シンジオタクチック、及びアイソタクチックなポリマー（例えば、それぞれ３０°及び６０℃のＴｐを有するＣ１６オレフィンのアタクチック及びアイソタクチックなポリマー）；ｎ‐アルキルグリシジルエーテルのポリマー（例えば、Ｃ１８アルキルグリシジルエーテルのポリマー）；ｎ‐アルキルビニルエーテルのポリマー（例えば、５５℃のＴｐを有するＣ１８アルキルビニルエーテルのポリマー）；ｎ‐アルキル‐α‐エポキシドのポリマー（例えば、６０℃のＴｐを有するＣ１８アルキルα‐エポキシドのポリマー）；ｎ‐アルキルオキシカルボニルアミド‐エチルメタクリレートのポリマー（例えば、それぞれ５６℃、７５℃、及び７９℃のＴｐを有するＣ１８ＩＥＭＡ、Ｃ２２ＩＥＭＡ、及びＣ３０ＩＥＭＡのポリマー）；ｎ‐フルオロアルキルアクリレートのポリマー（例えば、それぞれ７４℃及び８８℃のＴｐを有するＣ８ヘキサデカフルオロアルキルアクリレートのポリマー及びＣ８〜１２アルキルフルオロアクリレート混合物のポリマー）、ｎ‐アルキルオキサゾリンのポリマー（例えば、１５５℃のＴｐを有するＣ１６アルキルオキサゾリンのポリマー）；ヒドロキシアルキルアクリレート又はメタクリレートをアルキルイソシアネートと反応させることにより得られるポリマー（例えば、ヒドロキシエチルアクリレートをＣ１８又はＣ２２アルキルイソシアネートと反応させることにより得られ、それぞれ７８℃及び８５℃のＴｐを有するポリマー）；並びに、二官能性イソシアネート、ヒドロキシアルキルアクリレート、又はメタクリレートと第一級脂肪アルコールとを反応させることにより得られるポリマー（例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート、２‐ヒドロキシエチルアクリレートと、Ｃ１８又はＣ２２アルコールとを反応させることにより得られ、それぞれ１０３℃及び１０６℃のＴｐを有するポリマー）だけでなく、（メタ）アクリレートモノマーに変換でき、それぞれ約８０、９０、又は１００℃で融解するホモポリマーに重合できる、Ｂａｋｅｒ  Ｐｅｔｒｏｌｉｔｅ社から販売されているＵｎｉｌｉｎアルコールのような、炭素原子が平均してＣ３０又はＣ４０又はＣ５０である脂肪族アルコールの非常に長い鎖の混合物のコポリマーから形成されるアクリレート又はメタクリレートポリマーが含まれる。
【０１０８】
ＣＹＳＣポリマーのＣｙ部分は、Ｃｙ部分が、同一分子中の他のＣｙ部分、又はＣＹＳＣポリマーの一部であってもよく若しくはなくてもよい異なる分子の他のＣｙ部分と重なり合って、結晶性部位の分子間凝集体又は領域になることにより、結晶性の凝集体を形成する。重なり合いが大きいほど、結晶性凝集体はより強固である。
【０１０９】
ＣＹＳＣポリマーの分子量
ＣＹＳＣポリマーの分子量は、ポリマーと結合した薬物の組み込み及び／又は滞留及び／又は送達に影響を及ぼし得る。ＣＹＳＣポリマーのＭｎは、例えば、５００から１，０００，０００、例えば１，０００から５０，０００、２０００から４０，０００、２０００から２５，０００、２０００から３０，０００、又は３０００から２０，０００ダルトンであり得る。幾つかの場合には、２００，０００未満の、又は１００，０００未満の、又は５０，０００未満の、又は３０，０００未満の、又は２５，０００未満の、又は２０，０００未満の、又は１０，０００未満の、又は５０００未満の、又は２５００未満の、又は１０００ダルトン未満の、例えば１，０００から２０，０００、全て１，０００から１０，０００、又は２，０００から２０，０００、又は３，０００から５，０００ダルトンの平均分子量（Ｍｎ）を有するＣＹＳＣポリマーを使用することが好ましい。他の場合では、１，０００，０００ダルトンを超える分子量を有するＣＹＳＣポリマーを使用することが適切な場合がある。幾つかの場合、例えばヒドロゲルでは、無限大の分子量が望ましい。ＣＹＳＣポリマー部分の分子量は、例えば、実質的にＴｐを変化させずに、結合している官能性部分の反応性を最適化するように（例えば反応条件の選択及び連鎖移動剤の添加により）調節できる。更に、これらのポリマーの分子量を制御する能力は、製剤の混合及び加工を助けることができる。加えて、幾つかの場合では、無限大の分子量を本質的に有する架橋されたゲル及び架橋された中実性ＣＹＳＣポリマーが望ましい。時には、その１００％の形態において、適切な溶媒中で薬物と混合させて製剤をもたらし得る粉体であるゲルを有することが有益であり得る。経皮的な適用のような他の場合では、低分子量を有することが有益であり得る。
【０１１０】
幾つかの場合には、哺乳動物への薬物投与に使用されるＣＹＳＣ物質は、患者の体内で非吸収性であるか、又は本質的に非吸収性であるべきであることが好ましい。これは、移植された適用物及び摂取製剤の両方にとってそうである。本発明により使用されるようなポリマーは、実質的に生理的に不活性である。例えば、高分子量、例えば１０，０００ダルトンを超えるＭｎのポリマー、荷電されているか若しくは架橋されているポリマー、又は生理的条件下で不溶性のポリマーは、細胞膜又は腸壁を横切るポリマーの輸送を排除又は著しく低減させる。したがって、幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマー又はそれらの分解産物は、２０，０００未満の、又は１５，０００未満の、又はより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有し、荷電していないか又は架橋されておらず、したがって体内から排出可能である。
【０１１１】
ＣＹＳＣポリマーの溶解度パラメーター
ポリマー又はコポリマー内の種々のブロック若しくはグラフトの溶解度パラメーターは、ポリマーにおける特定の薬物の溶解度に影響を及ぼすことができ、それにより例えば、薬物貯蔵体としてのＣＹＳＣポリマーの能力及び有効性を向上できる。例えば、溶解度パラメーターの推定は、Ｄ．Ｗ．Ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌａｎ氏による、題名が「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、２００３年という本に見出すことができる。例えば、疎水性の結晶性側鎖ポリマーのＬｏｇＰ（ＬｏｇＰ＝有機相及び水相間の分配係数のＬｏｇ）及び両親媒性の結晶性側鎖ポリマーのｐＫａ（ｐＫａ＝酸又は塩基の解離定数）は、溶媒和されたＣＹＳＣポリマー又は水和されたＣＹＳＣポリマーのＴｍに加えて重要である。分配係数Ｐ及びｐＫａは、特に生物学的な適用において、薬物の分布を推定するために使用できる。ＬｏｇＰ及びｐＫａは、薬物製剤の物理的形態及び組成の最適化を助けることに加えて、ＣＮＳ（中枢神経系）透過、経口吸収、腸吸収、結腸吸収、舌下吸収、及び経皮吸収に対する検討の助けとなる。ＬｏｇＰ、ｐＫａ、及びＴｍ特性を理解することは、薬物製剤用の薬物混合を助けるために、ＣＹＳＣポリマーの疎水性及び親水性のグループ化の選択を助ける。また、ＣＹＳＣポリマーを薬物と混合するために溶媒が使用される場合、これらの特性は適切な溶媒の選択を助ける。
【０１１２】
本発明の幾つかの実施形態は、以下の記述により要約される。
Ａ．薬物及びＣＹＳＣホモポリマー又はコポリマーを含み、以下の特徴の１つ又は複数を有する医薬製剤：‐‐
（ａ）製剤は、少なくとも５重量％又は少なくとも１０重量％、例えば５から３０重量％の薬物を含有している；
（ｂ）薬物は、静電結合、水素結合、共有結合、又はエントロピー力から選択される１つ又は複数の結合によりポリマーと結合している；
Ｂ．薬物が制御された様式で放出される、記述Ａに記載の医薬製剤を使用する方法。
記述Ｂの方法は、自由選択的に以下の特徴の１つ又は複数を有する。
（ａ）薬物は長期間にわたって放出される；及び
（ｂ）製剤に負荷された総薬物の８０％以下、好ましくは５０％以下、例えば３０％以下が、対象への製剤の投与後６時間の期間にわたって製剤から放出される；
（ｃ）製剤に負荷された総薬物の５０％未満、又は１０％未満が、対象への製剤の投与後１時間の期間にわたって、又は２時間の期間にわたって放出される；
（ｄ）製剤に負荷された総薬物の少なくとも７５％が、製剤の活性化の３０分以内に放出される；
（ｅ）薬物は、以下の条件変化の１つ又は複数により製剤から放出される
（ｉ）製剤の加熱、
（ｉｉ）製剤の水和、
（ｉｉｉ）製剤の酵素への曝露、
（ｉｖ）製剤を取り囲む環境のｐＨ変化。
【０１１３】
ある実施形態では、本発明の製剤は、ある種の特徴を明確に除外し、例えばある実施形態では、ポリマーは主鎖結晶化度を所有せず、又はポリマーはブロックコポリマーではなく及びグラフトコポリマーではなく、又はポリマーはヒドロゲルではなく、又はポリマーは加水分解的に安定しており、又はポリマーは無水物ではなく、又はポリマーは、Ｒａ及びＲｂが任意の部分であってよい構造Ｒａ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒｂを含有していない。
【０１１４】
直鎖脂肪族炭化水素の体内からの排泄
直鎖（脂肪族）炭化水素（医薬品等級の鉱油のような）は、腸に摂取された場合、糞便で体内から排泄される。石油炭化水素のように循環系に吸収又は導入される場合、本発明のポリマー性化合物は脂肪親和性である。したがって、それらは、脂肪組織（Ｒｏｚｍａｎ  ａｎｄ  Ｋｌａａｓｓｅｎ（１９９６）Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃａｎｔｓ．Ｉｎ：Ｋｌａａｓｓｅｎ，Ｃ．Ｄ．，ｅｄ．Ｃａｓａｒｅｔｔ  ＆  Ｄｏｕｌｌ’ｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｉｓｏｎｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ｐｐ９１−１１２．）に、及びリンパ節（Ｋｌｅｉｎａｕ  Ｓ．，Ｄｅｎｃｋｅｒ，Ｌ．ａｎｄ  Ｋｌａｒｅｓｋｏｇ，Ｌ．（１９９５）Ｏｉｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｄａ  ｒａｔｓ：Ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｏｇｅｎｉｃ  １４Ｃ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｈｅｘａｄｅｃａｎｅ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（５）：３９３−３９７）に分布する傾向があるであろうし、血中及び尿中におけるそれらの脂溶性により最終的には排泄され得る。
【０１１５】
ＣＹＳＣポリマーの調製
ＣＹＳＣポリマーは、任意の方法、例えば、当業者に周知の技術、例えば従来の触媒を使用したエマルジョン、溶液、バルク、及び懸濁重合技術を使用して調製できる。所望の分子量を達成するためには、従来の添加剤及び触媒、例えばアゾ及び過酸化物触媒、チオール連鎖移動剤（例えば、アルキルメルカプタン、ヒドロキシエチルメルカプタン、ブチルメルカプトプロピオネート、及びメルカプト酢酸）、又はアリル連鎖移動剤若しくは調整剤（例えば、アルファ‐メチルスチレンを含む）を使用できる。重合のタイプは、多くの場合、投与されるＣＹＳＣ製剤の形態により選択できる。例えば、ミセル又はエマルション形態が望ましい場合、エマルジョン重合が自由選択的には薬物の存在下で使用することができ、ヒドロゲル形態が好ましい場合、水性又はエマルジョン条件下での重合が使用でき、噴霧乾燥形態が好ましい場合、溶媒条件下での重合が使用できる。
【０１１６】
グラフトコポリマーを調製する方法には、Ｙ（Ｒｃ）部分及び自由選択的にＺ（Ｒｚ）部分を含む事前形成されたポリマーを準備することと、その後、事前形成されたポリマーの末端又は中間の反応性部位に好適なモノマー（Ｒｃ及び／又はＲｚ部分を含有していてよい）をグラフトすることとが含まれる。ブロックコポリマーを調製する方法には、複数の事前形成されたポリマーを調整すること、ここで少なくとも１つの事前形成されたポリマーはＹ（Ｒｃ）部分及び自由選択的にＺ（Ｒｚ）部分を含み、別の事前形成されたポリマーはＺ（Ｒｚ）部分を含み、事前形成されたポリマー各々が、事前形成されたポリマーの末端に又は末端間に少なくとも１つの反応部位を有し、及び、その後事前形成されたポリマーを反応させて所望のＣＹＳＣポリマーを形成すること、が含まれる。
【０１１７】
例えば、ＣＹＳＣポリマーは、ビニル型マクロモノマーを他のモノマーと共重合させ、又はＣＹＳＣポリマーを作製し、その後、官能化ポリマーを第２のブロック物質、例えばウレタンブロック、又はエポキシブロック、ポリエーテルブロック、ポリエステルブロック、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、若しくはポリテトラメチレンオキシドブロック、ポリシロキサンブロック、又はポリ（アルキル又はアルコキシ）シランブロックと反応させることにより調製できる。
【０１１８】
ある実施形態では、本発明の製剤に使用されるＣＹＳＣポリマーは、明確に架橋されていない。しかしながら、ヒドロゲル製剤のようなある実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは架橋されていてよい。
【０１１９】
架橋されたＣＹＳＣポリマーが望ましい場合、モノマー出発物質は、例えばヒドロゲル中の架橋密度を制御するために、架橋モノマーを含むことができる。架橋モノマー又は架橋反応物は、（ａ）ポリマーを所望の形状に調製し、次いでその後で治療用薬物を添加する場合、又は（ｂ）ポリマーを別々に調製した後で、そのようなポリマーを治療用薬物と組み合わせ、その後最終的に架橋剤を添加して特定の形状に設定することを含む工程中の種々の時間に添加できる。
【０１２０】
ポリマーの混合物
単一のＣＹＳＣポリマー又はＣＹＳＣポリマーの混合物が使用できる。ＣＹＳＣポリマー又はＣＹＳＣポリマー（複数）は、ＣＹＳＣポリマーではない追加的ポリマーと混合することもできる。特定のＣＹＳＣポリマー又はＣＹＳＣポリマーの混合物、及び自由選択的に１つ又は複数の追加的ポリマーの選択基準は、本明細書中で更に考察されるように、薬物並びにその所望の負荷及び／又は送達に依存する。本発明の幾つかの実施形態では、実質的に異なる融解温度、例えば少なくとも２℃、又は少なくとも４℃、又は少なくとも６℃、又は少なくとも８℃、又は少なくとも１０℃互いに異なる融解温度を有する複数のＣＹＳＣポリマーの混合物を含有する組成物が使用される。例えば、組成物は、３７℃で融解する１つ又は複数のポリマー及び３９℃で融解する他のポリマー及び４１℃で融解する更なる他のポリマーを含有し得る。他の実施形態では、薬物‐ポリマー対のｐＫａ又はｐＫｂにより定義されるような一連のイオン強度を介して結合された薬物を有するポリマーの混合物が使用される。
【０１２１】
製剤
幾つかの製剤では、薬物の量は、組成物の総重量の少なくとも５％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％である。幾つかの製剤は、０．１％から５％の間の、例えば２％、３％、又は４％までの薬物を有し得る。
【０１２２】
本発明の多くの有用な特徴のうちの１つは、所望の負荷及び放出特徴を提供するように、特定の薬物を特定のＣＹＳＣポリマー又はＣＹＳＣポリマーの混合物と適合させる可能性である。多くの薬物の場合、疎水性側鎖及び自由選択的にＲｚ部分により提供される親水性部分を含有し、したがって薬物と好ましく相互作用するＣＹＳＣポリマーを選択することは可能である。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、ファンデルワールス力、イオン結合、水素結合、リガンド結合、又は共有結合による薬物との結合部位を供給できる。共有結合は、例えば、アミノ若しくはカルボキシル結合、又は二価性有機若しくは無機部分、例えばエステル、カルボニル、アミド、炭化水素、アミノ、又はエーテル結合を介して形成できる。イオン結合は、例えば、イオン性塩結合（例えば、カルボキシアルキルアンモニウム、スルホニウム、又はホスホニウムイオン対）を介して形成できる。
【０１２３】
ＣＹＳＣポリマーは、疎水性及び親水性部分の両方を有する両親媒性構造を含み得るため、エントロピーを考慮すると、親水性部分が、水性環境にある構造の外部に自身を配置し、疎水性の薬物分子が内部の疎水性環境内に保持される二次構造を生成する傾向があろう。薬物は疎水性であっても又は親水性であってもよく、ポリマーの疎水性又は親水性部分と結合できる。
【０１２４】
ＣＹＳＣポリマーは疎水性側鎖部分を含み、その結果、疎水性薬物は疎水性部分と結合でき、したがって製剤を取り囲む水性環境から保護できる。疎水性の薬物には、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチンのようなスタチン、セルトラリンのようなＳＳＲＩ、ブデソニドのような抗炎症ステロイド、リスペリドン、及び多数の他の薬学的に重要な分子が含まれる。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、イオン基を含む単位、例えばイオン性ビニルモノマーから誘導される単位を含む。イオン基は、ポリマー製剤の安定化に役立つか、又は体液中で製剤を解離させるのに役立つことがある。例えば、カルボキシレート官能基を含有するＣＹＳＣポリマーは、胃の酸性環境での薬物放出を低減又は排除できるが、小腸のアルカリ性環境で膨潤し、それにより腸上部に薬物を放出できる。他の実施形態では、例えば、同一ＣＹＳＣポリマーの一部として共に組み込まれていてもよく、又は薬物と混合される別々のＣＹＳＣポリマーに存在してもよいペグ化されたモノマー、又はそれぞれ酸性若しくは他の非イオン性若しくはイオン性のモノマーが使用できる。薬物の投与経路は、多くの場合、ＣＹＳＣポリマー中のイオン基又は水素結合基の数の望ましさを決定する際の要素であろう。例えば、小さなタンパク質又はポリペプチドは、安定した薬物製剤を作製するためにＣＹＳＣポリマーと混合し、その後経口投与できる。単独で経口投与されたタンパク質は、胃の強酸性環境に曝露されると破壊される場合がある。ＣＹＳＣポリマーと混合すると、タンパク質は分解から保護されるであろう。或いは、トランスフェリンのような酸安定性の成分を添加できる。ある実施形態では、タンパク質は、有機酸のような吸収増強成分、例えばデオキシコール酸、ヒドロキシプロピル‐ｇ‐シクロデキストリン、コール酸と複合体を形成できる。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、Ｚ（Ｒｚ）‐部分は、製剤の物理的な表面特性を増強することもできる。例えば、ポリオキシエチレン（メタ）アクリレート単位は、管類、カテーテル、プローブ、及び他の医療用デバイスに有益な潤滑性又は親水特性を提供できる。幾つかの実施形態では、Ｚ（Ｒｚ）部分は、薬物の徐放又は送達にも役立ち得る。
【０１２７】
本発明の実施形態としては、哺乳動物又は細胞に対する薬物のより安定した送達又はゼロ次送達を提供するために、バースト（ｂｕｒｓｔ）を低減することが望ましい場合が多い。例えば、バーストの定義において記したが、投与に際して所望の治療的レベルを超えた製剤からの薬物の初期放出があり、それにより薬物が浪費及び多くの場合過剰服用され、そのため哺乳動物又は細胞に対する製剤中の薬物の理論的な長期的放出が低減されることが、薬物送達製剤において観察されることが多い。
【０１２８】
本発明者らは、本発明の多くの製剤がバースト効果の低減を示すことを見出した。更に、本発明者らは、投与前にＣＹＳＣポリマー薬物製剤を前処理することにより、薬物の「バースト」を更により低減できる。ＣＹＳＣ薬物製剤は、多くの場合ＣＹＳＣポリマーが、低分子量であり、所望の薬物との混合を助けるＲｚ官能性の選択により加工が容易に可能であるため、取り扱いが容易である。
【０１２９】
いったん薬物がＣＹＳＣポリマーと混合され、結晶性又は半結晶性物質として単離されると、ＣＹＳＣポリマー及び薬物製剤は、ある期間周囲条件で、溶媒、緩衝液、又は他の水性若しくは水性及び有機溶媒溶液で処理できる。この処理の後、その結果生じるＣＹＳＣポリマー及び薬物製剤は、一般的に、遥かに低いバースト効果を示し、ある場合にはほとんどバースト効果を示さないであろう。この実施形態は、他の薬物送達ポリマーと比較して、本発明の好ましいＣＹＳＣポリマーの重要な利点である。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマー中のペグ化されたグループ化の存在は、ペグ化された薬物の血清半減期レベルを増加させることができ、ペグ化された薬物の免疫原性及び免疫認識を低減できる。ペグ化により提供され得る他の増強された特性には、生体接着特性及び抗血栓特性が含まれる。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、Ｚ（Ｒｚ）部分は、ポリマー製剤をより生体接着性にするのに役立ち得る。例えば、カルボン酸又はヒドロキシル部分は、ヘパリン及びヘパリン硫酸ができるように、粘膜表面又は腸表面への生体接着性を向上できる。ヒドロキシル又はアルコキシポリオキシエチレン部分は、薬物の生体接着性及び適合性に役立ち得る。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、水素結合又はイオン結合又は共有結合のいずれかにより薬物と結合する部分を含有する。これらの部分は、ＣＹＳＣポリマーがそれから誘導される低い割合のモノマー、例えば、１から５０重量％（例えば１、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、３５、若しくは４０％未満、又は１〜５％から、１〜１０％から、若しくは１〜２０％から）、或いは高い割合、例えば５０から９５％若しくは７５から９５重量％、又はその間の任意の重量のＣＹＳＣポリマー（例えば、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、若しくは９５％又は２０〜４０％から、３０〜５０％から、若しくは５０〜８０％から）を構成するコモノマーから誘導できる。
【０１３３】
水素結合又はイオン結合を提供するコモノマーの選択及び量は、好ましくは以下に基く：
ａ）コモノマー又はコモノマー（複数）における活性又は極性グループ化、及び薬物分子における相補的な活性又は極性グループ化の量（疎水性／親水性の特性）
ｂ）薬物の親水性又は疎水性の特性
ｃ）ポリマー製剤に混合される薬物の量（負荷）
ｄ）ポリマー薬物貯蔵体で通常観察される「バースト効果」の制御及び低減
ｅ）イオン的な、水素結合、リガンド結合を介する、又はファンデルワールス力を介する、結晶性側鎖ポリマーと薬物との相互作用により影響を受ける、持続性薬物送達の所望の制御（制御送達、持続性送達）
ｆ）製剤から作製された剤形の投与方法（形態）
ｇ）ｐＨ活性化された際の薬物の迅速な放出
【０１３４】
幾つかの実施形態では、Ｚ（Ｒｚ）部分の存在は、ＣＹＳＣポリマー及び薬物間の著しい数の化学量論のイオン性相互作用に帰着し、したがって高負荷の薬物を有する組成物を調製することが可能になる。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、薬物と共有結合を形成できるＺ（Ｒｚ）部分を含む。そのような実施形態では、ＣＹＳＣポリマー及び薬物間の共有結合の程度は、製剤放出特徴を決定する際の重要な要素になろう。
【０１３６】
例えば、幾つかの経口投与される薬物では、薬物が胃の中で分解されるため、酸感受性の薬物を投与するのは難しい。同様に、酸感受性の薬物を直接胃内壁に投与するのは難しい。共有結合で強く結合した薬物‐ポリマー製剤を使用することにより、保護的な疎水性側鎖基が、共有結合を介してＣＹＳＣポリマーに強固に結合された薬物を取り囲んで保護し、薬物は胃の強酸環境に耐えることができる。いったん腸がアルカリ性環境になると、ポリマー製剤における酸性基の存在が、ポリマー製剤の膨潤を引き起こし、共有結合のエステル化又は他の溶解を可能にし、それにより薬物は小腸で放出されるであろう。１つのそのような実施形態では、共重合可能なモノマーは、薬物と共有結合で結合するために使用され、ポリマー製剤から薬物を最終的に放出することに役立つ。薬物をポリマーに結合させるためには、種々の共有結合が使用でき、その幾つかは酸不安定性であり、幾つかは塩基不安定性であり、幾つかは酵素切断に感受性がある。
【０１３７】
薬物をＣＹＳＣポリマーに共有結合で結合させるためには、任意の方法が使用できる。１つの例では、ＣＹＳＣポリマーは、薬物と反応する反応性基を含有する。別の例では、薬物は、ＣＹＳＣ物質の調製にコモノマーとして使用できるように改変されている。例えば、薬物は、ビニル含有モノマー、例えば（Ａ）（ｉ）エステルをもたらすために薬物のヒドロキシル基と、若しくは（ｉｉ）アミドをもたらすために薬物のアミン基と反応させる酸性基を含有するビニルモノマー；又は（Ｂ）エステルアルコール結合をもたらすために酸含有薬物と反応させるグリシジル基を含有するビニルモノマー；又は（Ｃ）それぞれアミド‐酸若しくはエステル‐酸の共有結合をもたらすためにアミン若しくはヒドロキシル部分を含有する薬物と反応させる無水物基を含有するビニルモノマーと反応させることができる。改変された薬物は、少なくとも１つがＣｙ部分を有する１つ又は複数の他のモノマーと、又はＣｙ部分を含有するオリゴマー若しくはマクロマーと共重合され、ＣＹＳＣ製剤をもたらす。
【０１３８】
胃送達の場合のようなある実施形態では、製剤は、共有結合で結合された薬物が、低ｐＨの条件下で又は胃酵素によりＣＹＳＣポリマーから放出されるようなものである。典型的な有効成分は、胃放出が腸放出より好ましいそれらの医薬作用剤、又は活性作用剤の放出速度の制御が全身性作用のために望ましいそれらの医薬作用剤である。例えば、胃への送達が好ましい薬物には、天然又は合成のプロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体並びにプロスタサイクリン（例えば、ミソプロストール、エンイソプロスト（ｅｎｉｓｏｐｒｏｓｔ）、エンプロスチル、イロプロスト、及びアルバノプロスチル）、消化性潰瘍治療用の任意の薬物、胃液分泌抑制薬、抗菌薬、消化管運動賦活調整薬、並びに細胞保護薬等が含まれる。典型的な抗菌薬には、ヘリコバクターピロリのような胃微生物の根絶に使用できるテトラサイクリン、メトロニダゾール、及びエリスロマイシンが含まれる。
【０１３９】
本発明の幾つかの実施形態では、薬物は、薬物の所望の生理作用、各薬物に関連する全身性副作用、特定の環境中での薬物の分解速度、及び医薬技術分野において周知の他の要因に依存して、酸性環境で放出するためのＣＹＳＣポリマーに結合される。そのような共有結合はｐＨ感受性であってよく、約７までのｐＨ値で切断が可能であるが、それより低いｐＨでは安定的であってよい。
【０１４０】
酸性条件の下で切断できる共有結合には、以下のタイプの結合：シリルエーテル及びエステル、アセタール、チオアセタール、イミン、アミン、カルボネート、並びにビニルエーテルが含まれる。そのような結合は、ポリマーのシリル官能基（又はリンカー基）と薬物の任意のヒドロキシル官能基との間で形成し得るため、ある実施形態では、シリルエーテル共有結合が好ましい。薬物は、共有結合でポリマー骨格に、又はポリマー骨格上の懸垂官能基に結合でき、例えば、約７より低いｐＨにおける共有結合の加水分解によりポリマーから放出できる。薬物は、例えば、約７より低いｐＨ値では切断できるが、より高いｐＨ値では切断できないｐＨ感受性共有結合により、ポリマーに組み込むことができる。約７、８、９、又は１０を超えるような、そのようなより高いｐＨ値における薬物の放出は阻害される。
【０１４１】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、所望のｐＨ値、例えば約１〜７のｐＨ値で膨潤し、有効量の薬物放出を増強する。例えば、薬物は、ポリマーが酸環境に曝露されて膨潤すると、胃環境中への薬物放出が促進されるようなｐＨ感受性のリンカーを介して、上述されたポリマーに共有結合で結合できる。関連する実施形態では、製剤は、約７までのｐＨ値で薬物を放出し、７より高いｐＨ値で有効成分の放出を抑制するために薬物放出を抑制する。
【０１４２】
或いは、幾つかの実施形態では、ポリマーは、薬物が低ｐＨではポリマーに結合したままであり、高ｐＨで放出を誘発させるように設計できる。
【０１４３】
改変された薬物がＣＹＳＣポリマーに組み込まれている製剤の調製の１つの例では、イブプロフェン（ｐ‐ｉ‐ブチルフェニルプロピオン酸）が、グリシジルメタクリレートとの反応により改変され、改変された薬物は、直鎖アルキルアクリレート（ステアリルアクリレート）及び追加的な共重合可能なモノマー、アクリル酸と共重合され、薬物製剤を含有するイブプロフェンＣＹＳＣ酸をもたらす。結晶性固体として投与されるこの薬物製剤は、胃を迂回し、いったん腸上部で水和、膨潤、及び加水分解すると、この薬物を結腸に送達するためにイブプロフェンを放出するであろう。又は、イブプロフェンは、ステアリルアクリレート及びヒドロキシエチル（メタ）アクリレートの事前形成された結晶性コポリマーでエステル化できる。ＣＹＳＣ製剤を含有する類似のイブプロフェン酸は、イブプロフェンの結腸送達に利用可能であろう。
【０１４４】
別の例では、アクリロイルクロリドを薬物のヒドロキシル基又はアミン基と反応させて、薬物に共有結合で結合したビニル含有結合を提供する。その後、この薬物‐ビニルモノマーは、側鎖結晶性モノマーと反応させることができる。
【０１４５】
別の例では、ビニル無水物、例えばメタクリル酸無水物をヒドロキシル含有薬物と反応させて、ビニル無水物及び薬物間の共有結合性エステル結合を形成する。いったん改変された薬物が形成されると、側鎖結晶性モノマーは反応混合物に導入され、改変された薬物、側鎖結晶性モノマー、及び副産物メタクリル酸（ヒドロキシル含有薬物とビニル無水物との反応から形成される）間でコポリマーが形成される。この場合のメタクリル酸の反応副産物は、上記の例におけるアクリロイルクロリドの反応で得られる塩酸副産物より取り扱いが容易である。メタクリル酸副産物は、治療的薬物分子を含有するビニル基を有するコモノマーになる。このタイプの製剤は、単独で投与された場合に胃に損傷を与えるであろう経口投与用薬物に有用であろう。この製剤では、過剰量の共重合メタクリル酸の存在は、いったん製剤が胃を通って小腸に通過すれば、共有結合で結合された薬物の加水分解及び小腸での吸収のために、分子を水和するのに役立つであろう。例えば、ＰＬＧＡポリマーは、ＰＬＧＡのＯＨ末端基とイブプロフェンのカルボン酸基との反応を介して、イブプロフェン（ｐ‐ｉ‐ブチルフェニルプロピオン酸）のような薬物で官能化できる。その後、この物質はコハク酸無水物でサクシニル化でき、残りのカルボン酸基は、ポリオール、例えばグリセリンでエステル化でき、その後ステアリン酸又はステアロイルクロリドでエンドキャップでき、薬物、この例ではイブプロフェンに共有結合で結合した生体内分解性ＣＹＳＣポリマーを作製できる。又は、ＰＬＧＡは、末端ヒドロキシル基でエステル化して、ポリオール、例えばグリセリンと反応できるＰＬＧＡステアレートを生成でき、その後、イブプロフェンでエステル化され、薬物、この場合もまたイブプロフェンに共有結合で結合した生体内分解性ＣＹＳＣポリマーの別の形態をもたらすことができる。これらは、どのようにして生体内分解性ＣＹＳＣポリマーを薬物に共有結合で結合させて、生体内分解性ＣＹＳＣポリマープロドラッグを生成できるかを示す例である。共有結合で薬物に結合した類似のＣＹＳＣ生体内分解性ポリマーを作製するためには、多くの可能性が存在する。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、共有結合で結合された薬物は、酵素的に、例えばアクリレートエステル結合を全て加水分解するであろうエステラーゼ酵素によるエステル加水分解により、ポリマー担体から放出される。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、生体系への、例えば膜を介する、又は細胞への、又は粘膜層を介する製剤の輸送に役立つ官能基、又は薬物を送達するための製剤の付着に役立つ官能基を含む。例えば、製剤は、生物学的利用能を増強し免疫原性を低減する粘膜付着剤部位、皮膚付着剤、又は大分子を含むことができ、例えばポリオキシアルキレンビニルモノマーは、ＰＥＧ又はペグ化された基に結合できる。ＣＹＳＣポリマーにおけるこれらのペグ化されたグループは、典型的には、コモノマー、［Ｚ（Ｒｚ）］として導入されよう。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、製剤は、標的組織上の標的受容体を標的とした製剤の付着を提供するためのリガンドを含む。リガンド分子は、薬物‐ポリマー製剤の形成中に又は形成後に製剤に添加できる。例えば、共重合可能なモノマーを含有する錯化分子、ケトエステル、又はジアミンは、重合によりＣＹＳＣポリマーに組み込むことができる。この錯化基は、製剤が調製される際にリガンドと相互作用できる。したがって、薬物‐ポリマー製剤は製造後に、例えば生検及び組織分析の後で所望の標的組織を標的にできる。
【０１４９】
胃送達についての幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、胃の過酷な酸性環境に感受性のある薬物を立体的に保護するのに役立つ、多数の相互作用するイオン結合基及び水素結合基を提供する。混合及び冷却後、結晶性側鎖は、タンパク質又はペプチドを疎水性側鎖に閉じ込め、それにより酸感受性の薬物に立体的保護を提供するだろう。いったん胃を通過すると、ｐＨがより高い腸上部により、ＣＹＳＣポリマーのイオン基が水和され、感受性のある薬物の腸管への放出が可能になるだろう。ポリマーは、膨潤、加水分解を含む種々の手段により、外部からの熱誘導による溶解により、又はこれらの手段の任意の組み合わせにより、薬物を放出又は露出できる。
【０１５０】
例えば、直鎖アルキルアクリレートモノマー及び酸含有モノマーから誘導されたＣＹＳＣポリマーは、アミン含有薬物、例えばセルトラリンと混合でき、冷却されて製剤を提供できる。冷却されると、ポリマー薬物イオン構造が結晶化する。いったん摂取されると、結晶性領域が、薬物を体液の成分との反応から保護する。この薬物は、その結晶形態では酸性の胃環境から保護されており、吸収に利用可能ではないだろうが、腸上部では、ＣＹＳＣポリマーはＣＹＳＣポリマーにおける過剰量の酸性基で水和し、それにより腸上部での吸収にためにセルトラリンを放出するだろう。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、ヒドロゲルの形態である。（他の実施形態では、本発明はヒドロゲルを明確に除外することに留意すべきである）。固体粉末ヒドロゲルは、固体粉末薬物と容易に混合でき、その後適用するために水和できるため、ヒドロゲルは幾つかの場合では好ましい。ヒドロゲルは、疎水性であってよく、又は両親媒性（つまり、疎水性且つ親水性）であってよく、ヒドロゲルは、イオン性であってよく又は非イオン性であってよい。例えば、Ｎ‐イソ‐プロピルアクリルアミドコモノマーから誘導される単位を含有するＣＹＳＣポリマーは、単独で、又はアクリル酸及び／若しくはメタクリル酸から誘導される単位と組み合わせてのいずれかで、疎水性（側鎖結晶性モノマーからの）及び親水性（Ｎ‐イソ‐プロピルアクリルアミド及びアクリル酸モノマーからの）の両方であり、疎水性薬物又は親水性薬物のいずれかと結合できる（疎水性部分及び親水性部分のパーセンテージに依存して）ヒドロゲルを形成できる。
【０１５２】
水を吸収すると、非イオン性ヒドロゲルは膨潤する。イオン性ヒドロゲルは、陰イオン性であっても又は陽イオン性であってもよく、ｐＨの変化により異なる程度に膨潤させることができる。アルカリ性ｐＨは、陰イオン性ゲルの膨潤を引き起こす（イオン基が高ｐＨでイオン化されるため）一方で、低ｐＨは、陽イオン性ゲルの膨潤を引き起こす。
【０１５３】
薬物が親水性の場合、薬物は、両親媒性ＣＹＳＣポリマーヒドロゲルの親水性部分に吸収される。ヒドロゲルは、薬物と混合する際に、高ｐＨ若しくは低ｐＨで、及び／又はＣＹＳＣポリマーの融解温度を超えた温度で膨潤するように設計できる。冷却後、薬物は、ＣＹＳＣポリマーヒドロゲルに捕捉される。製剤は、送達後に加熱されると薬物を放出する。疎水性側鎖部分の温度スイッチ、側鎖の疎水性の特性、及びヒドロゲルの特性は、薬物送達に影響を及ぼす要因である。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、少量の橋架剤、例えばエチレングリコールジメタクリレートと一緒に、ＳＣＣモノマー及び中性の親水性コモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートを含むモノマー成分の重合により調製された非イオン性ヒドロゲルの形態である。加えて、ポリオキシエチレングリコールメタクリレートモノマーが含まれていてもよく、したがって製剤にゲル構造を付加し、抗血栓特性を提供できる。このポリマーは両親媒性ポリマーでもある。そのようなものとして、それは、親水性若しくは疎水性のいずれか又は両方の薬物と適合性であり得る。側鎖結晶性モノマー及びヒドロゲル構造の量及びタイプは、特に温度を変化させるための外部刺激が提供される場合に、製剤中の薬物がどのように放出されるか、例えばどれくらい速く、どこで、及び何時を制御する要因であり得る。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、製剤は、少量のメチレンビスアクリルアミドと一緒に、ＳＣＣモノマー、アクリルアミド、及びｔ‐ブチルアクリルアミドを重合させることにより調製された中性ヒドロゲルを含む。そのようなヒドロゲルは、親水性又は疎水性の薬物と結合できる。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、製剤は、ＳＣＣモノマー、アクリル酸、及びアクリル酸又はメタクリル酸のブロックポリオキシエチレン／ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンエステルの重合により調製されたヒドロゲルを含む。その結果生じる両親媒性ＣＹＳＣポリマーは、オキシアルキレンエステルのブロック構造に依存し、異なる量の親水性若しくは疎水性薬物又は少量の両薬物を吸収しよう。ＳＣＣモノマーに由来するオキシアルキレンエステル及び疎水性物質の疎水性物質／親水性物質のバランスに依存して、これらの薬物は徐々に放出されることができる。
【０１５７】
ヒドロゲルを使用する実施形態では、ＳＣＣモノマーから誘導された単位は、本発明の製剤への取り込みと、本発明の製剤からのその後の薬物送達とを調節するための強力な手段を提供する。加えて、ゲル又はヒドロゲル構造は、所望の位置への薬物放出を調節するのに役立ち得る。例えば、アクリル酸から誘導された単位を含有するｐＨ感受性のヒドロゲルは、タンパク質の負荷を容易にしよう。タンパク質及び酸性ヒドロゲルの製剤は、胃においてはタンパク質を保護するが、小腸においては膨潤して低ｐＨ感受性のタンパク質を放出し、アルカリ性環境は、例えば共重合アクリル酸から誘導された単位との相互作用により、ヒドロゲルの水和及び膨潤を引き起こす。ヒドロゲルは膜のように機能するため、ヒドロゲルの膨潤は薬物放出を調節でき、それにより通常の「バースト効果」を克服し、タンパク質を徐々にではあるが計画的に放出することが可能になる。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、製剤は、対応する非架橋ＣＹＳＣポリマーの融解又は膨潤を引き起こすであろう条件、例えばそのＴｐを超えた条件下でさえ、少なくとも部分的にその形状を保持するため、対応する非架橋ポリマーより長期間薬物を保持する傾向があるだろう架橋ＣＹＳＣポリマーを含有する。他の実施形態では、融解温度を超えた温度で流れ得ないように、支持体に架橋又は固定化されているＣＹＳＣポリマーが明確に除外される。
【０１５９】
製剤が経口投与される場合、ＣＹＳＣポリマーの分子量は、好ましくは、腸壁を横切る吸収を制限又は回避するのに十分なほど大きい。例えば、高分子量、例えば１，０００〜１６０，０００Ｍｎのポリマー、及び／又は荷電されているか若しくは架橋されているポリマー、及び／又は生理的条件下で不溶性のポリマーは、腸壁を横切るポリマーの輸送を排除又は著しく低減させる。ＣＹＳＣポリマー担体は、薬物を放出した後、胃腸管を通過して排泄されよう。
【０１６０】
ＣＹＳＣポリマーは、実質的に生理的に不活性であることが一般的に好ましい。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、製剤は、生体内分解性ポリマー、例えばＰＬＡ又はＰＬＧＡを含むか又はそれに固定されている。例えば、移植された適用物には、ＣＹＳＣ製剤が生体内分解性ポリマーに結合されているか又はその内部に含有されている機械的に中実性の移植片が使用できる。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、製剤は静脈内に送達される。そのような実施形態では、ＣＹＳＣポリマーを生体内分解性ポリマー、例えば天然分子の部分と混合することが望ましい場合がある。１つのそのような実施形態では、ポリ乳酸及び／又はポリグリコール酸は、薬物と結合させる前に、共有結合反応によりＣＹＳＣポリマーにグラフトできる。別のそのような実施形態では、直鎖結晶性部分を提供するであろう、例えば所望の分子量の高度に結晶性の生体内分解性ポリマー、例えばポリカプロラクトンポリマーは、薬物と結合させる前に、ＣＹＳＣポリマーと物理的に混合される。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、架橋多官能性モノマーのモノマー混合物への封入によりもたらされるゲル構造を有する。そのようなモノマーは、他のタイプの重合では取り扱いが難しい粘性に帰着するため、最適にはエマルション重合で使用される。典型的な架橋モノマーは、エチレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、及びトリメチロールプロパントリアクリレートヘキサンジオールジアクリレート等である。これらの架橋モノマーは、一般的にほんの少量で、０．１％から５％又は０．２から２％のような、例えば０．５％未満又は１％未満で使用される。
【０１６４】
本発明の製剤は、薬物送達媒体としての製剤の価値に実質的な悪影響を有しない任意の他の物質を含有、又はそうした物質で被覆、又はそうした物質上に被覆できる。そのような物質は、多数当業者に周知である。幾つかの実施形態では、製剤は、結合剤（例えばメチルセルロース）；充填剤（例えばコーンスターチ、スクロース）；滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ）；及び崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、アルギン酸）のような賦形剤を含む錠剤、丸剤、又はカプセル剤を例えば製造するために、医薬品産業で一般的に使用される添加剤を含む。粒子又は錠剤の形態をしている製剤は、その上に被覆、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにアクリル酸ポリマー及びコポリマーのような物質の被覆を有することができる。ある実施形態では、除草剤及び殺虫剤として有用な成分を含有する製剤が明確に除外される。
【０１６５】
本発明の幾つかの実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、エマルジョンの形態である。エマルジョン中の粒子の平均径（及び好ましくは実質的に全ての粒子の最大サイズ）は、好ましくは１２００ｎｍ未満、例えば８００ｎｍ未満又は５００ｎｍ未満、例えば２００ｎｍ未満又は１００ｎｍ未満（０．１μ）である。多くの実施形態では、エマルジョン粒子の径は、５０〜２００ｎｍ、又は５０〜５００ｎｍ、又は１００〜１０００ｎｍである。そのようなエマルジョンは、米国特許第６，１９９，３１８号明細書及び第６，５４０、９８４号明細書に記載されている技術を使用して調製でき、それらの開示全体はあらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。エマルジョンは、例えば、一般的には静脈内に、しかし幾つかの実施形態では筋肉内に又は他の組織に注射される組成物に有用である。一般的には、注射可能なエマルジョン粒子は、８００ｎｍ未満の直径を有する。
【０１６６】
エマルジョンポリマーは、薬物と混合する前に、及び他の場合では薬物の存在下で作製できる。幾つかの場合、ＣＹＳＣポリマー内に固定化された薬物を含有する粒子のエマルジョンは、（ａ）多様な界面活性剤及び乳化剤を使用して、ポリマー及び薬物の混合物を水中で乳化させることと、（ｂ）多様な界面活性剤及び乳化剤を使用して、ポリマー‐薬物抱合体（ポリマー‐薬物抱合体とは、薬物が、共有結合、イオン結合、又は水素結合を介してポリマーに化学的に結合されていることと定義される）を水中で乳化させることと、（ｃ）事前に形成されたポリマーを事前に乳化させ、その後、薬物が疎水性粒子に進入し易くなるような好ましい分配係数を有し、共役結合、イオン性、又は水素を介して結合されていないか又は結合されているかのいずれかである治療薬を添加することと、（ｄ）エマルジョン重合により安定した水性ポリマーを調製し、その後（ｃ）のように薬物を添加することとを含む、多数の経路により形成できる。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、製剤は、ＣＹＳＣポリマーだけでなく、主鎖結晶性ポリマーであってよい別のタイプのポリマーも含む。例えば、ＣＹＳＣポリマーは、非結晶性若しくは主鎖結晶性ラクチド又はグリコリド及びラクチド結晶性主鎖ＰＬＧＡポリマーの混合物と、又はポリ（イプシロン‐カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ジオキサノン‐ポリエーテルエステル）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート（ＰＨＶ）、及びポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、並びに３‐ＨＰ‐３‐ヒドロキシプロピオン酸からのポリエステルと混合できる。
【０１６８】
また、製剤の希釈剤として、糖、加水分解されたデンプン、ヒアルロナン（ヒアルロン酸又はヒアルロナートとも呼ばれる）、キタン（ｃｈｉｔａｎ）、又はキトサンのような、天然ポリマー又はそれらの加水分解産物若しくは分解産物が使用できる。
【０１６９】
薬物‐ポリマー製剤の作製
ある実施形態では、製剤は、ＣＹＳＣポリマーを融解し、薬物を溶融ポリマーと混合し、混合物をその融点下に冷却して製剤の結晶化及び凝固を引き起こすことにより調製される。幾つかの実施形態では、薬物及びポリマーの混合を助けるために溶媒を使用できるが、他の実施形態では、使用されるＣＹＳＣポリマーの融点が低いため、溶媒は必要とされない。凝固前に、担体、充填剤、賦形剤、染料、着色料、着香料、崩壊剤、安定化剤、及び他の物質を、混合物に添加できる。製剤は、ポリマーがまだ融解しているか、又は目的物が例えば棒状、楕円形、他の形態、及び錠剤等に凝固したかのいずれかの間に、公知の手順を使用して加工することもできる。ＣＹＳＣポリマーは、薬物を損傷するだろう温度又はｐＨに薬物が曝露するであろう危険性がほとんどない又は全くないようなＴｐ及び溶融範囲を有するように選択できる。
【０１７０】
幾つかのＣＹＣＳポリマーは、容易に混合を可能にするのに必要な粘性を達成するために溶媒を使用する必要がないように、十分に定義された低融解温度を有する。したがって、本発明は、そのような曝露により損傷を受け得る、例えば変性され得る又は部分的に若しくは完全に不活性化され得る他の薬物、例えば、ＣＹＳＣポリマーのＴｐより１５℃を超えた又は３０℃を超えた、例えば５０℃を超えた又は６５℃を超えた温度より高い温度に曝露されることにより損傷を受ける薬物及び他の薬物の製剤に特に有用である。本製剤に使用されるポリマー（又はポリマー混合物）の融解温度は、例えば、約（或いは以下）３０℃、約３５℃、約３７℃、約４０℃、約４２℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、又は他の所望の温度であり得る。ポリマーは、例えば、３５℃から６５℃まで、４０℃から６５℃、４５℃から６０℃、４０℃から６０℃、５０℃から６５℃の融解温度範囲、又は上記の温度の任意の２つの温度間若しくは２つの温度以内の他の範囲を有することができる。一般的に、ポリマー‐薬物組成物は、対象の体温（例えば３７℃）の融解温度を超えた融解温度を有するであろうことが望ましい。しかしながら、幾つかの実施形態では、ポリマー‐薬物組成物は、剤形がいったん移植されると非固体の稠度を維持するように、３７℃を超えた融解温度を有することが望ましい。
【０１７１】
ある代替的な実施例では、薬物及び融解ポリマーの混合物は、冷水中に急速に分散されるか又はチャンバー内に噴霧乾燥され、それによりポリマー製剤は、単離可能な形態にそれぞれ沈殿するか又は乾燥する。ミクロスフェア及びマイクロカプセルは、このようにして形成できる。しかしながら、幾つかの好ましい実施形態では、本発明の薬物製剤は、ミクロスフェア及びマイクロカプセルを特に除外する。
【０１７２】
薬物送達における使用が既に公知であるポリマーの多くは、薬物及びポリマーの混合物を生成するために、溶媒及び／又は高温の使用を必要とする。他の幾つかの公知の薬物送達系は、薬物とヒドロゲルとの混合物を生成するために、イオン条件の使用を必要とするヒドロゲル系を使用する。そのような温度及び／又は溶媒条件及び／又はイオン条件は、薬物を完全に又は部分的に不活性化するか又は変性させる場合がある。本発明においては、低融解温度を有するＣＹＳＣポリマーを選択することにより、ＣＹＳＣポリマーは、それが望ましい場合、「未希釈で」又は１００％の純粋な形態で、薬物と容易に混合でき、溶媒を使用する必要がなく、又は感受性のある薬物を損傷する又は不活性化する可能性のある過度の熱又は通常ではないイオン基を加える必要がない。
【０１７３】
薬物負荷＆放出
好ましい実施形態では、本発明は、高薬物負荷、低バースト効果、及び特定の薬物に所望の特徴を提供するために調整されたＣＹＳＣポリマー製剤からの薬物の徐放、のうちの１つ又は複数を提供する。
【０１７４】
総薬物負荷とは、製剤の中に存在する薬物の量（通常は重量パーセントとして表される）である。薬物は、化学的に及び／又は物理的にＣＹＳＣポリマーと結合させることができ、例えば製剤に物理的に封入できる。ポリマーと薬物との結合は、共有結合及び／又はイオン結合及び／又は水素結合及び／又はファンデルワールス力及び／又は疎水的相互作用を介してであってよい。
【０１７５】
従来の薬物製剤は、一般的に、５％重量未満の薬物を含有する。非晶性であるＰＬＧＡ（共ポリ乳酸‐共ポリグリコール酸）及び単純なアクリルコポリマーのような、徐放性製剤に使用される従来のポリマーは、約１％から５％の間の比較的低い薬物負荷を有する。対照的に、本発明の好ましい実施形態は、製剤に高薬物負荷を提供する。幾つかの実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１重量％の薬物を含有する。例えば、製剤は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、例えば１〜２０％、５〜３０％、１０〜３０％、１０〜５０％、２０〜３０％、又は２０〜５０重量％の薬物を含有できる。好ましい実施形態では、製剤は、少なくとも１０重量％の薬物を含有し、一般的には１０％から３０重量％の間の薬物を含有する。他の実施形態では、製剤は、１％未満の薬物を含有できる。高薬物負荷は、徐放性製剤に特に有用である。幾つかの実施形態では、本発明は、高薬物負荷をバースト効果の低減と組み合わせる。
【０１７６】
特定の薬物のために薬物負荷及び放出特性を調整することは、例えば、（ａ）薬物分子をＣＹＳＣポリマーにイオン的に又は共有結合で結合させること、及び／又は（ｂ）結晶性の疎水性領域に薬物分子を捕捉すること、及び／又は（ｃ）親水性領域の薬物分子が外部に到達するために進んでいかなければならない、結晶性領域の周りの蛇行性経路を提示すること、及び／又は（ｄ）結晶性領域が優先的に製剤の外部にあることを確実にすることに関する所望の特徴の組み合わせを有するポリマーを選択すること、により達成できる。結晶性領域を優先的に外部に配置する方法には、例えば、回転盤を使用して空気中で粒子を形成し疎水性側鎖が低エネルギー界面に到ることを可能にすること、又は疎水性側鎖を低エネルギー界面にこれもまた引き付けるであろう疎水性溶媒中で粒子を形成すること、又は実際に事前形成された粒子を被覆することが含まれる。
【０１７７】
ＣＹＳＣポリマー製剤の薬物負荷及び放出特性は、ポリマー中の薬物の溶解度を変化させ、薬物がＣＹＳＣポリマーと相互作用するための結合部位を提供することにより制御できる。例えば、薬物がタンパク質又はポリペプチドである場合、ＣＹＳＣポリマーのイオン基は、好ましくは、タンパク質又はポリペプチドの側鎖のカルボキシル基又はアミド基とイオン的に又は水素結合を介して自然に結合するそれらの陽イオン基又は陰イオン基から選択される。そのようなイオン基は、ＣＹＳＣポリマーの好適な陽イオン性又は陰イオン性コモノマー形成部分から誘導でき、又はその後、例えば結晶性側鎖ポリマーに共重合された第三級アミンコモノマーの四級化により、事前形成されたポリマー上に調製できる。結晶性側鎖コポリマー上の第三級アミン官能基の四級化は、メチル若しくは他の幾つかのアルキルクロリドで、又はジメチル若しくは他のジアルキルスルフェート処理でｔ‐アミンを処理し、第四級アンモニウム塩を形成することにより行うことができる。
【０１７８】
より疎水性の高い薬物は、水素結合可能な基又はイオン基を含有するモノマーをより低い濃度で有してよい。しかし、イオン基を含有又は水素結合能力を含有し、より疎水性の高い薬物分子が、治療的分子と強力なイオン結合又は水素結合を形成することを可能にする疎水性モノマーは多数存在する。
【０１７９】
徐放性製剤の場合には、数日、数週、又は数か月もの治療的用量が必要であり得る。本発明の製剤（被覆ステント又は中実性移植片又はポリマー薬物デポー剤のような移植薬物製剤又はデバイス等）は、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも７２時間、又は少なくとも１００時間の治療的に有効な薬物送達を提供できる。ある実施形態では、本発明の製剤は、少なくとも１週間又は少なくとも２週間、３週間又は少なくとも１か月間又は３か月分の治療的に有効な薬物送達を対象に提供できる。
【０１８０】
本発明の幾つかの使用においては、薬物及びＣＹＳＣポリマー間の相互作用は、周囲の生理的環境に対するポリマーからの薬物放出を遅延させる。例えば、疎水性薬物を有する結晶性側鎖ポリマーの疎水性側鎖の相互作用は、ＣＹＳＣポリマーと薬物との解離を遅延させるであろう。薬物が親水性の場合、薬物は、ＣＹＳＣポリマーの疎水性側鎖と強く結合する傾向があり、それほど疎水性でない（例えば、水性）環境への放出を遅延させるであろう。ＣＹＳＣポリマーの側鎖は溶融温度に影響を及ぼし、いったん溶解するとある程度可塑剤（つまり結合された可塑剤）のように作用する。ポリマーの分子量も、薬物放出に影響を及ぼす（例えば、低分子量のポリマーと比べて、分子量は架橋されたゲルからの薬物拡散に影響を及ぼす）。これらの要因は、ポリマー薬物製剤からの薬物放出速度の制御に重要である。ＣＹＳＣポリマーがイオン結合又は水素結合により薬物と結合していれば、薬物は、よりゆっくりと放出されよう。
【０１８１】
意外にも、ＣＹＳＣポリマーの結晶化度が、薬物負荷及び放出の重要な要因であることが発見された。
【０１８２】
本発明の薬物製剤は、制御放出及び／又は徐放を提供するように、特に設計できる。例えば、本発明の薬物製剤は、ある定義された状況下で特定の期間にわたって、ある量以下の薬物を放出するように設計できる。負荷及び放出の速度は、特定の薬物‐ポリマー対に依存するだろう。例えば、薬物製剤の単回用量は、１時間、又は代替的には３時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間の期間にわたって、剤形に負荷された総薬物の５％以下、又は代替的には１％、３％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％以下を、又は先述の数の任意の組み合わせで放出できる。
【０１８３】
放出された薬物の速度は、治療的投与の主要期間中、例えば治療的投与期間の９９％又は９５％又は９０％又は８０％又は７５％にわたって、又は移植期間により定義された期間にわたって、およそゼロ次であり得る。治療的投与の主要期間（例えば、薬物放出が治療上有効なレベルを下回る前に、治療的投与が、投与後少なくとも１２時間生じている期間中）にわたる薬物放出の最大変動量は、その期間の平均放出速度の５０％（又は４０％又は３０％又は２０％又は１０％）以下であり得る。
【０１８４】
薬物の血漿中濃度は、血液からの薬物の浄化速度と釣り合った血液中への放出速度と関連するだろう（薬物半減期濃度）。持続的な薬物送達の目標は、望ましい長期間にわたって薬物の治療的血漿中濃度を達成することである。所望の治療的血漿中濃度は、それより低いと薬物の効果がなく、それより高いと薬物が有毒であるか又は代替的には追加的な薬効を有しない治療的濃度域内の濃度であろう。
【０１８５】
本発明の典型的な実施形態では、血漿中濃度で測定されるような（しかし代替的には臨床測定で測定されるような）薬物の治療的用量は、少なくとも１時間から少なくとも１２か月にまで及ぶ期間にわたって放出されるだろう。徐放に好適な典型的な薬物には、例えば、抗疼痛剤（例えばモルヒネ類似体）、抗精神病薬（例えばリスペリドン）、抗炎症剤（例えばステロイド又はＮＳＡＩＤ）、コレステロール降下薬（例えばスタチン）、骨粗鬆症薬（ビスホスホネート）、抗血管形成剤（例えば抗ＶＥＧＦ）、及び避妊薬が含まれる。避妊薬及び骨粗鬆症薬のようなある種の薬物の場合には、徐放は、１年を超える期間にわたって、例えば少なくとも２、３、４、又は５年にわたることが望ましい場合がある。先行する製剤（ノルプラント）は、３年の期間にわたって治療的用量の避妊薬を送達するために使用されている。長期間の徐放性製剤は、一般的には、体内に、例えば皮下に移植するために製剤されるだろう。
【０１８６】
ある期間にわたって放出された薬物の量（重量）は、薬物の治療上有効な血漿中濃度、薬物の効力、及び種々の目的組織における滞留時間及び浄化速度を含む薬物動態にもちろん関連しよう。使用の際には、本発明の医薬組成物からの薬物放出速度は、移植後の最初の６（又は１２又は２４又は３６）時間中、例えば、毎時１０ｎｇ以下、又は代替的には５０ｎｇ、１００ｎｇ、５００ｎｇ、１０００ｎｇ、２５００ｎｇ、若しくは５０００ｎｇ以下、或いは他の実施形態では、毎時１０μｇ、５０μｇ又は１００μｇ又は５００μｇ又は１０００μｇ以下であり得る。もちろん、所望の薬物放出速度は、薬物の効力、治療濃度域、及び半減期に依存しよう。例えば、リスペリドンは、約１５ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌまでの血清中濃度を提供するように、ある期間にわたって放出されてよい。約４ｍｇ／日の放出（又は他の研究では、１ｍｇ／日から６０ｍｇ／日の間）が、リスペリドンの適切な治療的血清中レベルを提供することが見出されている。
【０１８７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは、薬物が製剤から放される際には、薬物は、例えば腸管腔、胃液、皮下組織、血液、筋肉、結腸腔、体腔、又は任意の周囲組織及び／若しくは間質腔であり得る周辺環境に放出される。放出速度は、実際には測定が必ずしも容易だとは限らず、本発明は、米国薬局方に記載されている方法等の標準的方法の使用によるような、本発明の製剤からの薬物放出速度をｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定する方法を含む。１つのそのような方法では、３７±０．５℃に維持され、パドル型溶出装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ社、ムンバイ、インドから取得できるような）の使用により１００ｒｐｍで撹拌された大容積（通常は約１リットル）のリン酸緩衝液、ｐＨ７．２が使用される。薬物放出研究は一般的に三重反復で行われ、平均値が計算される。多くの標準的方法が周知であり、放出速度が本明細書中で記載及び考察される場合、そのような放出速度は、これらの標準的方法により計算及び比較できる。
【０１８８】
幾つかの実施形態では、製剤は、製剤に負荷された総薬物の２０％未満、又は１５％未満、又は１０％未満（又は他の実施形態では、１％、３％、５％、又は７％未満）が、実質的により大きな放出速度を誘発する特定の条件により製剤が活性化される前に、製剤から放出されるようなものである。そのような放出誘発要因には、例えば、ｐＨの変化、及び／又は水和によるポリマーの膨潤、及び／又は酵素との接触、及び／又は製剤の加熱が含まれる。そのような加熱は、例えば、上述された手段の１つを使用する。特定の条件に続いて直ちに、製剤は、ボーラスとして急速に、又はある期間にわたって徐々に薬物を放出できる。例えば、製剤は、負荷された総薬物の少なくとも５０％（又は３０％、６０％、若しくは７５％）を、活性化後の１、３、５、７、１０、２０、３０、４５、６０、１２０、又は３６０分以下の期間にわたって放出してよい。ボーラス放出が必要とされる実施形態では、実質的に全ての薬物は、１、２、又は３分以下のようなごく短期間で、又はより長い放出が望ましい他の実施形態では３０分以内の期間にわたって放出されてよい。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、体内に投与でき、輸送中に薬物をほとんど又は全く放出せずに標的疾患部位へと輸送できるが、ＣＹＳＣポリマーをその部位で溶解させる標的放射により薬物放出をその部位で誘発できる製剤を提供するために、ＣＹＳＣポリマーの急速な融解特徴が使用される。このようにして、必要な時に標的部位で大用量の薬物を特異的に送達できる。これは、部位特異的な様式で及び全身的にではなく送達されるのが最適である毒性薬物を扱う場合に、特に有用である。部位特異的な送達は、必要とされる用量も低減する。そのような薬物には、化学療法薬のような細胞毒性薬が含まれる。例えば、外部放射線源は、放射線、例えば赤外線（ＩＲ）又は類似の波長の放射線の集束ビームであり得る。例えば、放射線源は、約４００〜１５００ｎｍ、例えば５００〜１２００ｎｍ又は７００〜１１００ｎｍの波長を有していてよい。この熱誘導放出機序は、製剤が薬物放出に先立って特定部位を標的とする実施形態において特に有益であり得る。そのような実施形態には、腫瘍組織を標的とする製剤が含まれ、それにより、加熱されると化学療法薬が局所的に放出され、標的部位における薬物の濃縮ボーラスを提供するが、全身性の曝露を最小限にする。
【０１９０】
例えば、カルボプラチンのような化学療法薬は、ＣＹＳＣポリマーと、特定のタイプの腫物細胞、例えば結腸癌細胞の表面上で差別的に発現される細胞表面受容体に選択的に結合する抗体又は葉酸塩のような標的指向性リガンドとを用いて製剤することができる。製剤は、例えば、エマルジョンとして製剤され経口で送達できる。エマルジョンは、胃及び腸から結腸を通り抜け、そこで腫瘍組織に優先的に付着するであろう。過剰な製剤は排泄されるであろう。腫瘍部位を標的とし、付着した製剤を加熱して標的部位で高濃度のカルボプラチンを放出させるためには、赤外線（ＩＲ）供給源が使用されよう。製剤が加熱されるまで、薬物は製剤からほとんど又は全く放出されないであろう。この投与方法は、全身的に送達される薬物の量を低減し、それにより正常細胞に対する毒性薬物の損傷効果を低減する。ある実施形態では、放射線により加熱できる物質、例えばカーボンナノチューブを製剤に混合してよい。類似の実施形態では、循環により到達可能なあらゆる場所で薬物製剤が特異的に標的に結合する、液体製剤又はエマルジョン製剤の静脈送達が使用できる。
【０１９１】
薬物の初期バースト放出は多くの場合（しかし常にではない）望ましくなく、本発明は、薬物とポリマー担体物質の結晶性側鎖との間の相互作用により、バースト効果の低減を提供する。ある実施形態では、本発明の製剤は、薬物の初期放出が治療濃度域の上限閾値を超過しないように薬物を放出する。他の実施形態では、薬物の初期放出は、１時間以内（又は代替的には２、３、４、５、若しくは６時間以内）の間、上限治療濃度域閾値を超過する。ある実施形態では、本発明の製剤は、薬物の最大初期放出が、薬物の平均放出速度（投与後の３〜１２時間の期間にわたって測定された平均速度）を５０％超えて超過しないように、薬物を放出する。或いは、薬物の最大初期放出は、投与後の６〜２４時間又は１〜１２時間又は１２〜４８時間からの期間にわたって測定されるような薬物放出の平均速度を、２０％又は３０％又は４０％又は７０％又は１００％を超えて超過しない。
【０１９２】
一般的には、本発明の製剤は、許容できるバースト効果及び徐放を提供するために対象に直接移植することができる。しかし、幾つかの製剤の場合、特に治療濃度域の上限が狭い幾つかの特に毒性の強い薬物での製剤の場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでのバースト効果を低減するために、製剤の前処理を行うことができる。前処理は、移植前にある期間の間、生体適合性の液体又は溶出緩衝液、例えばリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）又は水に、製剤を浸漬することを単に伴っていてよい。そのような実施形態では、中実性ポリマー製剤は、包装から取り出され、例えば３０分間から１時間の間、溶出緩衝液中に配置されるであろう。幾つかの実施形態では、より長い浸漬時間、例えば終夜が望ましい場合がある。浸漬は、任意の期間、例えば１、３、６、９、１２、２４、又は４６時間まで（又は代替的には以下）の間継続してよい。この浸漬期間は、製剤がその液体環境と平衡化することを可能にし、ある程度の水和を（水和が生じる場合は）提供して、そのため表面に移動した薬物、又は対象に移植された際にバースト放出をもたらすであろう任意の薬物が、今や浸漬期間中に放出されるだろう。浸漬期間の後、製剤は対象に移植され、治療濃度域内の薬物の徐放を提供するであろう。
【０１９３】
１つの特定の実施形態では、製剤はキットの一部として提供され、キットは、第１のチャンバーに製剤及び第２のチャンバーに液体（溶出緩衝液、例えばＰＢＳ）を有する２チャンバーのブリスター包装を含み、作業者は、第１及び第２のチャンバー間の密封を破り、液体と製剤を接触させることを可能にできる。製剤は、ある期間、例えば３０分から２時間までの間、液体中で前処理し、あらゆるバーストが消散することを可能にする。その後、製剤は包装から無菌的に取り出され、受容対象に移植され、例えば単純なトロカールの使用により皮下に移植される。
【０１９４】
薬物放出
温度又はｐＨの変化を使用して、所望の時間及び／又は場所で薬物放出を誘導できる。幾つかの実施形態では、例えば体温から体温を超える温度、しかし製剤の周囲の哺乳動物又は細胞を損傷するであろう温度より低い温度への、哺乳動物又は細胞のｉｎ  ｓｉｔｕにおける製剤温度のわずかな上昇が、ＣＹＳＣポリマーの溶解を引き起こし、その結果ＣＹＳＣポリマーは結晶性から非結晶性構造に変化する。結晶化度の喪失と、ヒドロゲルの場合は容積の喪失との組み合わせは、薬物送達に有用な要因である。
【０１９５】
集束した赤外線放射は、例えば、体内の標的を選択的に加熱するために体外から照射できる。幾つかの実施形態では、製剤は、検出可能な薬物を放出させずに患者内の特定の場所に送達できる。ＩＲビームは、所望の時間に及び所望の場所で標的を加熱するために使用でき、所望の場所及び時間に薬物のボーラス放出を引き起こす。１つのそのような実施形態では、標的に特異的に結合するリガンドを含む製剤が使用される。そのようなリガンドは例えば抗体であってよく、本明細書中で更に考察される。製剤は、例えば静脈内で患者に送達され、リガンドは、製剤が癌組織のような標的に結合して蓄積することを可能にし、集束されたＩＲビームが標的組織に照射され、それにより薬物のボーラスを放出する。
【０１９６】
ヒト体内又は他の哺乳動物若しくは細胞の内部において、ＣＹＳＣポリマーと結合した薬物の放出を促進する別の方法は、例えば温湿布、熱水、熱い接触棒、熱いパッド、赤外線放射、及び近赤外線放射による浸透性熱の１つ又は複数により、及び／又は製剤内に熱を発生させることにより、ＣＹＳＣポリマーに熱を供給することである。例えば、製剤は、特定の波長範囲の電磁放射線に曝露した際に、熱を発生させるであろう成分を含むことができる。そのような成分には、例えば、炭素繊維のナノチューブ、又は約７００〜１１００ｎｍの範囲の近ＩＲ光を吸収する粒子、銀粒子、若しくは金粒子が含まれる。
【０１９７】
種々の他の実施形態では、経皮的製剤を皮膚に適用することができ、化学的又は電気的な手段によって、又は手で擦って摩擦熱を起こすような物理的手段によってでさえ熱を発生させることができ、薬物のボーラス放出を提供できる。そのような実施形態は、更に本明細書中で記述される。
【０１９８】
製剤は、薬物放出を誘発するための遠隔制御放出機構、例えば、インターネット又は病院のイントラネットのようなコンピュータネットワークで伝達されるラジオ波信号の使用により、作業者が薬物を放出することを可能にする電気機械的機構を含むことができる。そのような機構では、例えば、ソレノイド、電磁的ゲート、又は他のマイクロ流体流量制御機構が使用できる。そのような機構は、マイクロ流体及びＭＥＭＳ産業において周知である。製剤を加熱し、したがって薬物のボーラスを放出するために、遠隔操作された加熱エレメントが装備されていてよい。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、治療的有効量の薬物は所定の時間で放出でき、そこでは以下の条件変化、（ｉ）製剤の加熱、（ｉｉ）製剤の水和、（ｉｉｉ）製剤の酵素への曝露、又は（ｉｖ）製剤を取り囲む環境のｐＨの変化のうちの１つ又は複数により、薬物が製剤から放出される。
【０２００】
製剤の投与方法及び本発明の製剤を使用して治療され得る疾患
本発明の製剤は、種々の方法で投与できる。典型的なタイプの投与には、摂取、注射、非経口投与、経口、皮下、経皮、経粘膜、くも膜下腔内、筋肉内、吸入、及び皮膚への適用が含まれる。本発明の組成物及びデバイスには、トローチ剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、ペッサリー、洗浄剤、坐剤、吸入可能な散剤、クリーム剤、液剤、懸濁剤、経口懸濁液、エマルジョン剤、ミセル系、ナノ粒子、小胞、ナノカプセル、マイクロカプセル、微粒子、ミクロスフェア、微粒子、粒子、ヒドロゲル、丸剤、舌下錠剤を含む錠剤、デポー剤、及び注射剤を含む錠剤が含まれる。ヒドロゲルは、ヒドロゲル／薬物混合物を水和するために、溶媒中で散剤として薬物と混合できるという点で好ましい形態であることがある。
【０２０１】
適用の好ましい製剤及び経路は、薬物及び所望の適用に依存するだろう。徐放性製剤は、所望の放出期間の間、体内に又は体表に滞在する必要があり、したがってそのような製剤は、例えば経皮的又は径粘膜的な移植片、移植デバイス、及びパッチであろう。丸剤、カプセル剤、及びシロップ剤は、酸分解に耐性のある径口／胃腸製剤に典型的である。ポリペプチド及びタンパク質は、酸又は過酷な環境に対して感受性であるため、懸濁剤又は液剤として注射により投与される場合が多い。他の薬物の局所適用は、典型的には懸濁剤又はクリーム剤の形態であろう。
【０２０２】
本発明の製剤により治療され得る疾患には、心臓病、心臓血管疾患、腫瘍性疾患、炎症及び関節炎のような炎症過程に関連した全ての疾患、狼瘡のような自己免疫疾患、アレルギー、感染症（ウイルス性、細菌性、真菌性、原生動物性、及びプリオン性）、糖尿病のような内分泌疾患、臨床的に重要であっても又はなくともよい肥満並びに体重関連の疾患及び障害の全ての形態、高血圧、精神病、不安症、うつ病又は任意の心理学的疾患、依存症、勃起不全又は任意の性機能不全、高コレステロールのような血中脂質疾患、アルツハイマー病、脱毛症、プロペシア、疥癬、失禁、疼痛、メニエール病、片頭痛、耳鳴、骨粗鬆症、不妊問題、並びに薬物の投与が正当化される哺乳動物又は細胞の任意の他の疾患が含まれるが、それらに制限されない。
【０２０３】
本発明により処理され得る哺乳動物又は細胞には、例えば、ウシ、霊長類、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコを含むヒト及び他の哺乳動物が含まれ、鳥類、魚類、有蹄動物、ウシ、霊長類、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコ動物も含まれる。
【０２０４】
本発明で使用されるデバイス
被覆デバイス、人工器官、移植デバイス、丸剤、デポー、及びパッチを含む種々のデバイスが、本発明の製剤を使用して作製できる。幾つかの実施形態では、本発明の製剤は、移植可能な医療デバイスを被覆している。そのような移植デバイスには、ステント、ペースメーカー、カテーテル、スクリュー、ステープル、縫合糸、人工器官等が含まれる。そのようなデバイスは、浸漬、塗布、噴霧、ミスチング（ｍｉｓｔｉｎｇ）、ローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）、又は他の方法により、製剤をデバイスの内部又は外部に適用することにより作製できる。幾つかの方法では、製剤をその融解温度を超えて加熱し、デバイスに適用し、その後乾燥させて中実性被膜を形成させる。
【０２０５】
別の態様では、デバイスは、例えば皮下注射により対象の組織に投与できる固体、液体、及びゼラチン状デポーのような移植デポーである。幾つかの実施形態では、製剤はその融解温度を超えて加熱され、所望の場所、例えば皮下に注射され（又はそうでなければ流入され）、そこで製剤は冷却され、その後ｉｎ  ｓｉｔｕで薬物を放出するであろうデポーを形成する。幾つかのそのような実施形態では、最小限の不快感又は組織損傷で製剤を移植することができるように、Ｔｐは、体温よりわずかに高いだけであり、例えば５５℃未満、好ましくは４８℃未満である。いったん移植されると、製剤は冷却され結晶化する。そのような適用は、梗塞心臓の切除区域内、骨組織内、又は皮膚下のような腔の内部形状に適合するように成型する移植片デバイスの提供に特に有用であり得る。
【０２０６】
幾つかの実施形態、例えば幾つかのデポー実施形態では、製剤は、非ポリマー性物質、例えばスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）、及び周囲生理的条件下で未希釈では結晶化しない、３７℃で少なくとも５，０００センチポアズの粘性を有する非水溶性液状物質、例えば、これによりあらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる米国特許第６，９９２，０６５号（Ｏｋｕｍｕ）に記載のものを含む。好ましくは高度に疎水性であるそのような物質、例えばＳＡＩＢは、薬物負荷を増強及び／又は薬物放出特性を改変できる。幾つかの実施形態では、この物質は、ＣＹＳＣポリマーと物理的に混合され、他の実施形態では、ＣＹＳＣポリマーとして使用でき又はＣＹＳＣポリマーに組み込むことができる。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、デバイスは、製剤が蛍光透視又はＸ線により画像化できるように、放射線不透過性の染料又は他のマーカーを含有する製剤を含む。バリウム、銀、及び金のような、多数の放射線不透過性物質が一般的に公知であり、使用されている。
【０２０８】
本発明で使用される薬物及び診断薬、担体及び賦形剤
任意の所望の薬物を、求められる特定の適用に依存して、本発明のＣＹＳＣポリマー製剤に組み込むことができる。ＣＹＳＣポリマーには、１つ又は複数の親水性又は疎水性の薬物、例えば低分子、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、ポリヌクレオチド、ヌクレオシド、ｓｉＲＮＡ、イムノグロブリンのＦｃ又はそのＦａｂ部分、環式化合物、アルカロイド、ベータラクタム、又は他の抗生物質を負荷できる。薬物は、神経伝達物質のアゴニスト又はアンタゴニスト、抗精神病剤（例えばフルフェナジンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロマジンハイベンゾエート（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ  ｈｉｂｅｎｚｏａｔｅ）、スルピリド、カルピプラミン塩酸塩、カルピプラミンマレイン酸塩、クロカプラミン塩酸塩、モサプラミン塩酸塩、リスペリドン（又はベンジソキサゾール及び／若しくはピペリジンの官能基を含有する任意の化合物）、クロザピン、オランザピン、及びセルチンドール）；又はＳＳＲＩであってよく、或いは薬物は、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン、インターロイキン、プロスタグランジン等のようなサイトカイン等の細胞シグナル伝達分子、スタチン、Ｃｏｘ‐２阻害剤、ＳＳＲＩ、カルシウムチャネル遮断薬、向精神薬、ビスホスホネート、抗増殖剤、有糸分裂阻害剤、血管形成因子、抗血管形成因子、ラパマイシン若しくは誘導体のような低分子、又はほとんどあらゆる他のタイプの薬物を含むことができる。特定の薬物及び薬物クラスには、イブプロフェン、ウラシル（例えば５‐フルオロウラシル）、ステロイド及びステロイドのエステル又は他のホルモン（例えば、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロステロン、コレステロール、ノルエチンドロン、ジゴキシゲニン、コール酸、デオキシコール酸、及びケノデオキシコール酸）、ホウ素含有化合物（例えば、カルボラン）、化学療法用ヌクレオチド、薬物（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤）、エンジイン（例えば、カリチアマイシン、エスペラミシン、ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン発色団、ケダルシジン（ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ）発色団）、重金属錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、非特異的（非抗体）タンパク質（例えば、糖オリゴマー、インスリン）、ポリヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ配列）、放射性核種、トキシン（例えば、リシン、及び転写に基づく医薬品が含まれる。ある実施形態では、薬物は、ボツリヌストキシン（「ボトックス」）のような細菌トキシンであってよく、又はそれを含有してよい。
【０２０９】
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【０２１０】
ＣＹＳＣポリマーは、タンパク質の変性点より十分低いＴｐ（６０℃）を有し得るため、種々のタンパク薬物、例えば成長ホルモン若しくは性ホルモンのようなホルモン、分泌タンパク質、アルファグルコシダーゼ、エリトロポイエチン、抗体薬物抱合体、Ｆｃ融合タンパク質、インターフェロン、抗ＣＤ２０治療薬、抗血友病因子ＶＩＩＩ、ＩＸ、若しくはＸ、インスリン、又はカルシトニンと混合できる。任意の熱不安定性の薬物について同じことが言え、薬物の生物学的活性を保持したままで簡単に混合することを可能にする。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、腫瘍性細胞を死滅させるために使用される他の化学療法剤が、製剤に組み込まれる。そのような化学療法剤には以下のものが含まれる：１）癌細胞のＤＮＡを破壊するアルキル化薬。例えばブスルファン、シクロホスファミド、及びメルファラン。２）ＤＮＡ修復に必要とされる癌細胞の酵素を阻害するニトロソ尿素。例えば、カルマスティン及びロムスチン。３）癌細胞のＤＮＡ及びＲＮＡの両方に干渉する代謝拮抗物質。例えば、５‐フルオロウラシル、メトトレキセート、及びフルダラビン。４）その細胞膜を変化させることに加えて癌細胞のＤＮＡに干渉する抗腫瘍抗生物質。例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、及びイダルビシンは、抗腫瘍抗生物質の例である。５）癌細胞におけるタンパク質合成に必要な酵素を阻害する有糸分裂阻害剤。例えば、ドセタセル、エトポシド、及びビノレルビン。６）放射性放出物の発生により癌細胞を破壊する放射性同位体。例えば、インジウム‐１１１（１１１Ｉｎ）、イットリウム‐９０（９０Ｙ）。これら及び／又は他のタイプの化学療法剤を、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２１２】
周知の徐放適用に用いられる薬物には、例えば、抗疼痛剤（例えばモルヒネ類似体）、抗精神病薬（例えばリスペリドン）、抗炎症剤（例えば、ステロイド又はブデソニドのようなＮＳＡＩＤ）、ホルモン（例えば、テストステロン又はプロゲステロン）、コレステロール降下薬（例えば、スタチン）、骨粗鬆症薬（ビホスホネート）、抗血管形成剤（例えば、抗ＶＥＧＦ）、及び避妊薬が含まれる。
【０２１３】
本明細書中に記載された任意の薬物の任意の誘導体（それらに限定されないが、任意の薬理学的に活性な代謝物、又は類似体、アゴニスト、誘導体、変異体、同族体、若しくは異性体を含むとして本明細書中で定義される）も等しく使用でき、記載された任意の製剤はそのような誘導体を含む製剤を包含することが意図される。
【０２１４】
リガンド標的ポリマー薬物送達
ある実施形態では、結晶性側鎖ポリマーは、標的受容体分子に特異的に結合するリガンドを組み込む。標的受容体分子は、癌細胞のような特定のタイプの標的細胞の表面に存在する。リガンドは、モノマーに共有結合で結合された受容体を保持するコモノマーの共重合により、ポリマー製剤に組み込むことができる。或いは、リガンドは、単純な物理的混合物としてか、又はイオン結合、水素結合、ファンデルワールス力、若しくは疎水性／親水性相互作用のいずれかにより、リガンドがポリマーと結合することを可能にする混合のような、共有結合を伴わない任意の他の手段により本発明の製剤に組み込むことができる。リガンドは、標的の細胞表面上に発現される分子に、例えば、標的細胞、例えば癌細胞上で差別的に過剰発現される受容体タンパク質に特異的に結合する。
【０２１５】
例えば、多数のタイプの細胞は、細胞表面上に多数の葉酸受容体を発現し、非癌細胞の場合より多く発現する。葉酸又は葉酸塩の誘導体若しくは部分は、製剤の調製中に物理的に混合できるか、又は製剤の結晶化又は析出の後に形成される粒子の外部に付加できる。葉酸塩分子は、標的癌細胞上の葉酸受容体と特異的に結合する。化学療法剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、又はタキソールは、ＣＹＳＣポリマーと混合できるか、又は水素結合若しくはその他によりＣＹＳＣポリマーと結合させることができ、その後特定の細胞標的に送達できる。
【０２１６】
このリガンド標的ポリマー薬物送達系は、幾つかの異なるクラスの任意の数の公知の標的癌治療剤を送達するために使用できる。例えば、低分子薬は、癌細胞増殖に関与する特定の酵素及び成長因子受容体（ＧＦＲ）を遮断するために使用できる。これらの薬物は、シグナル伝達阻害剤として作用する。本発明で使用できる１つのそのような薬物は、消化管間質腫瘍及びある種の慢性骨髄性白血病を治療するためのグリベック（登録商標）（ＳＴＩ‐５７１又はイマチニブメシレート）である。本発明で使用できる別の薬物は、進行性非小細胞肺癌を治療するために使用されるイレッサ（登録商標）（ＺＤ１８３９）である。この薬物は、多数のタイプの癌細胞により過剰生産される上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする。
【０２１７】
アポトーシス誘導薬も、本発明の製剤に組み込むことができる。１つのそのような薬物は、多発性骨髄腫を治療するために使用されるベルケイド（登録商標）である。ベルケイドは、細胞機能及び増殖の調節を助けるプロテアソームを遮断する。他のアポトーシス誘導薬には、白血病、非ホジキンリンパ腫、及び固形腫瘍を治療するためのゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（商標）が含まれる。ゲナセンスは、腫瘍細胞の生存を促進するＢＣＬ‐２の産生を遮断する。
【０２１８】
他の考え得る薬物には、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）のような成長因子受容体に結合するモノクローナル抗体が含まれる。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、製剤は、ＳＣＣモノマー、ヒドロキシエチルメタクリレート、及びジメチルアミノエチルメタクリレートの混合物から誘導される、わずかに塩基性／中性のＣＹＳＣポリマーと、薬物、例えば抗癌薬、例えばメトトレキセートとを含む。１つのそのような実施形態では、葉酸は、製剤の調製中にＣＹＳＣポリマー及び薬物と混合されるか、又は葉酸を薬物製剤粒子の表面に濃縮するために、製剤の単離後に製剤に付加される。癌細胞は、細胞膜上により多くの葉酸受容体部位を有し、製剤の投与後に製剤が癌細胞部位に濃縮することを可能する。外部からの熱刺激に曝露されると、封入されている又は結合されているメトトレキセートは、ＣＹＳＣポリマーが結晶性から非結晶性構造に遷移するに従って放出される。或いは、薬物放出は、熱以外の手段により、例えば、水和、膨潤、浸透圧的放逐、及びポリマーの透過性の増加の１つ又は複数により刺激できる。
【０２２０】
多数の他の腫瘍特異的な標的を下記で考察する。下記に記載するリガンドの多くは、小さなタンパク質（約３０〜５０個のアミノ酸残基）であるか、又はほんの少数の残基の小さな活性部位（多くの場合３〜７個のアミノ酸）を有するかのいずれかであり、本発明で使用されるようなＣＹＳＣポリマーに、例えば共有結合で結合させることができる。
【０２２１】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、大多数の結腸直腸癌で過剰発現される。また、ガストリン、ＣＣＫ、セクレチン、グルカゴン、ソマトスタチン、及びそれらの同族Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のような胃腸（ＧＩ）ペプチドホルモンが、腸で発現される。ＥＧＦＲ、ＧＩホルモン、又は任意の関連タンパク質は、ＥＧＲＦ若しくはＧＩホルモン又はその相同タンパク質若しくは部分に特異的に結合する、特異的抗体のようなリガンドを、ポリマー‐薬物製剤に提供することにより、特異的標的として使用できる。
【０２２２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫を含む多数の白血病及びリンパ腫は、インターロイキン２受容体（ＩＬ‐２Ｒ）受容体を発現する。インターロイキン２受容体を標的とする抗体又は他のリガンド（例えば、ＤＡＢ３８９ＩＬ‐２、オンタック（ＯＮＴＡＫ）（商標）、Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）は、本発明のポリマー‐薬物製剤を標的とするために使用できる。
【０２２３】
ＣＤ３３、即ち急性前骨髄細胞白血病（ＡＰＬ）で高度に発現される細胞表面抗原、に対するモノクローナル抗体は、ＡＰＬ腫瘍細胞に対する標的指向性リガンドとして本発明で使用できる。
【０２２４】
リツキシマブは、悪性Ｂ細胞の表面上に発現されるＣＤ２０と結合する、抗癌性モノクローナル抗体である。リツキシマブは、標的指向性リガンドとして本発明で使用できる。
【０２２５】
ＯＰＧ又はＲＡＮＫＬと結合する抗体及び他のリガンドは、多発性骨髄腫腫瘍細胞に対する標的指向性リガンドとして本発明で使用できる。
【０２２６】
正常及び悪性の男性及び女性生殖組織における、葉酸受容体（ＦＲ）アイソフォーム、アルファ及びベータの発現パターンは、十分に研究されている。葉酸受容体に結合する葉酸塩、葉酸塩の類似体、及び他のリガンドは、種々の腫瘍組織に対する特異的及び／又は優先的な標的指向性を提供するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２２７】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺癌（ＰＣａ）細胞で主に発現されるメタロペプチダーゼである。ＰＳＭＡに結合するリガンドは、前立腺腫瘍組織に対する特異的及び／又は優先的な標的指向性を提供するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２２８】
インスリンに類似した活性を有する２つのタンパク質ホルモンは、インスリン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ‐Ｉ）及びＩＧＦ‐ＩＩと名付けられている。同様に、インスリン、ＩＧＦ‐Ｉ、及びＩＧＦ‐ＩＩに異なる親和性で結合する２つの受容体、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）及びＩＧＦ２Ｒが存在する。ＩＧＦ２Ｒは、ＩＧＦ‐ＩＩを含む、乳癌生物学に関連する多数のタンパク質に対する細胞表面受容体として機能する。本発明により使用されるようなポリマーに結合された糖部分及び／又はポリサッカリドを使用して、ＩＧＦ２Ｒを標的にできる。
【０２２９】
２つの構造的に関連した受容体である卵巣癌Ｇタンパク質共役受容体１（ＯＧＲ１）及びＧＰＲ４は、ＳＰＣに対する高親和性分子標的である。リン脂質に対する腫瘍上のそのような受容体は、リゾホスファチド酸（ＬＰＡ）、スフィンゴシルホスフォリルコリン（ＳＰＣ）、及び／又はホスファチジン酸（ＰＡ）と結合した、本発明により使用されるようなポリマーの理想的な標的であろう。これらの標的に結合するリン脂質のようなリガンドは、卵巣及び他の腫瘍組織に対する特異的及び／又は優先的な標的指向性を提供するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２３０】
別の特異的な標的分子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）である。活性化ＦＧＦは、ドッキングタンパク質である線維芽細胞増殖因子受容体基質２（ＦＲＳ２α）のリン酸化に帰着するキナーゼカスケードを開始させる。ＦＲＳ２ドメインの部分の抗ＦＧＦ抗体は、腫瘍を標的とするためのリガンドとして機能できる。
【０２３１】
プログラム細胞死受容体リガンド１（ＰＤ‐Ｌ１）は、多数の癌に豊富に存在する。抗体又はＩＦＮ‐ガンマ又は関連分子のような、ＰＤ‐Ｌ１に結合するリガンドは、癌細胞及び組織に対する特異的及び／又は優先的な標的指向性を提供できる。
【０２３２】
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）に対する、糖脂質が係留された受容体は、多数のヒト癌において浸潤性腫瘍‐間質微小環境で過剰発現される。抗体のような、ｕＰＡに結合するリガンドは、癌細胞に対する特異的及び／又は優先的な標的指向性を提供するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２３３】
ＣＸＣＲ４は、癌幹細胞の表面上に発現される、アルファケモカイン間質細胞由来因子１（ＳＤＦ１）に対する天然の受容体である、７回膜貫通型タンパク質である。ＳＤＦ１‐ＣＸＣＲ４軸は、ＳＤＦ１を高度に発現する器官（例えば、リンパ節、肺、肝臓、及び骨）へのそれらの輸送／転移を指図することにも関与する。受容体相互作用領域と相同的なＳＤＦ１の領域は、癌細胞への特異的な標的指向性を提供するために、特に腫瘍細胞の転移を治療又は予防するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２３４】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、膵臓癌に先行する前悪性化生性変化に寄与し、それは他の形態の化生にも関与する可能性が高い。Ｎｏｔｃｈ受容体リガンドは、膵臓癌及び他の癌細胞に対する特異的な標的指向性を供給するために、本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２３５】
加えて、他のタイプのリガンドを、受容体タンパク質キナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体、核内受容体、リガンド開口型受容体イオンチャネル、マクロファージスカベンジャー受容体、Ｔ細胞受容体、ネトリン受容体、ＶＰＳ１０ドメイン含有受容体、テトラスパン（Ｔｅｔｒａｓｐａｎ）ファミリータンパク質、イオンチャネル、ＡＢＣ輸送体、セマフォリン及びニューロピリン、細胞間情報伝達関連膜タンパク質、並びに表在性及び係留膜タンパク質を認識するリガンドを含む本発明の製剤に組み込むことができる。
【０２３６】
上記の場合の多くにおいて、リガンドは、癌関連標的分子に特異的に結合する抗体又は抗体の部分（Ｆａｂ部分又はその断片のような）であり得る。抗体は、ポリクローナルであってよく又はモノクローナルであってよく、多くの場合ヒト化されていてよい。そのような抗体は、標準的な周知の方法により産生できる。腫瘍関連抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体（ＭＡｂ）は、腫瘍に対するトキシン、放射性ヌクレオチド、及び化学療法剤抱合体を標的にする試みに使用されてきた。現在まで、腫瘍細胞に対して細胞融解活性を誘導する多様なモノクローナル抗体が開発されている。例えば、Ｐ１８５の細胞外ドメインである成長因子受容体（ＨＥＲ２）に対する、ヒト化型のモノクローナル抗体ＭｕＭＡｂ４Ｄ５は、ヒト乳癌を治療するために使用されている。また、リンパ腫関連のＢ細胞を含む末梢Ｂ細胞の急速な枯渇を引き起こすＣＤ２０に対するキメラ抗体は、低悪性度のＢ細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために使用されている。開発中又は臨床試験中である他のヒト化及びキメラ抗体には、ほとんどのタイプの骨髄性白血病細胞上で発現されるＣＤ３３に結合する抗ＣＤ３３抗体が含まれる。別の抗体は、白血球抗原ＣＤ４５に対するキメラ抗体である（ｃＨｕＬｙｍ３）。本発明の本製剤は、本明細書中で言及された抗体及びリガンドを含む任意の種類の任意の標的特異的リガンド、並びにその任意の誘導体及び同族体を組み込むことができる。
【０２３７】
発明の幾つかの利点
本発明の実施形態は、好ましいＣＹＳＣポリマーが、化学的及び／又は物理的な結合を介して広範な薬物と結合するように選択できる、所望のバランスの疎水性及び／又は親水性部分を含むことができるという事実にとりわけ起因する利点を有し、したがって多種多様な方法で哺乳動物又は細胞に送達できる製剤を提供する。ＣＹＳＣは、急激で比較的低い融点を有することができ、所望の分子量を有することができ、哺乳動物又は細胞に対していかなる悪影響も示さず、及びＣＹＳＣポリマーと混合された薬物が哺乳動物又は細胞に送達された後で、哺乳動物又は細胞から排除することができる。利点には、１）好ましいＣＹＳＣポリマーが、薬物と容易に混合及び加工できること；２）好ましいＣＹＳＣポリマーは、所望の混合、負荷、及び送達必要条件、例えば最大限の薬物負荷、最小限のバースト効果、治療的に有効なレベルの薬物の持続的送達、哺乳動物又は細胞の選択部分への、自由選択的には摂取又は適用後の選択された時間後の薬物送達に適合する製剤を提供できることが含まれる。
【０２３８】
精神活性剤（抗精神病剤）リスペリドン、（４‐［２‐［４‐（６‐フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール‐３‐イル）‐１‐ピペリジル］エチル］‐３‐メチル‐２，６‐ジアザビシクロ［４．４．０］デカ‐１，３‐ジエン‐５‐オン）を含有する製剤の特定の１つの例は以下の通りである。リスペリドンは、ＣＹＳＣポリマーと物理的に混合されてよく、又は免疫学的な遮蔽、半減期の増加、及び生物学的利用能の向上を提供するために、例えば界面活性剤、ＰＥＧ、ヒト（又はウシ等）血清アルブミン、又はタンパク質等と事前に結合されていてもよい。製剤は、例えばトロカールによる皮膚下又は筋肉内への導入、又は製剤の融解温度上での注射による導入に好適な造形中実性移植片へと形成できる。約４ｍｇ／日のリスペリドン用量が、多数の患者の精神病エピソードを予防するのに十分であると考えられている。しかしながら、耐性及び有効性は個人間で大きく異なる場合がある。したがって、本発明は、１日から２００日の期間にわたって１ｍｇ／日から６０ｍｇ／日までを供給するように製剤されていてよい。移植剤形の利点は、服薬遵守の増加であり、精神病では主要な課題である。１つの実施形態では、ポリマーのＴｍを超えた温度で、例えば４２℃から６０℃の間で、粉末形態の薬物をＣＹＳＣポリマーと混合することにより、少なくとも５０ｍｇのリスペリドンが、単一の移植可能な剤形に製剤される。溶媒は必要ではない。混合物は冷却され、中実性の細長い又はほぼ球状の移植片が形作られる。他の実施形態では、単一の移植片可能な剤形に製剤されたリスペリドンの量は、少なくとも１００ｍｇ、又は少なくとも２００ｍｇ、又は少なくとも５００ｍｇ、又は少なくとも１０００ｍｇ、又は少なくとも１５００ｍｇ、又は少なくとも２０００ｍｇである。幾つかの剤形では、薬物の総量は、３、４、又は５グラムまでであり得る。
【０２３９】
リスペリドン移植片は、トロカールを使用して対象に皮下的に導入される。移植片は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、６０、又は９０日の期間にわたって、１日当たり１から６０ｍｇの間の平均速度（例えば、１、２、３、４、５、７、１０、２０、４０、８０、１２０、２００、又は３００ｍｇ以下）でリスペリドンを放出する。１つの典型的な実施形態では、移植は、少なくとも７日の期間にわたって１日当たり４から１２ｍｇの間の平均速度でリスペリドンを放出する。この期間中、所望の治療効果は、少なくともその時間の７５％の間提供される。その後、移植片は除去されるか、又はそのままにされ時間と共に分解される。薬物のより大きなボーラスが所望の場合、移植片の上の皮膚局部を、任意の便利な手段により加熱できる。
【０２４０】
他の実施形態では、移植片は、少なくとも７日、又は少なくとも１４、２１、３０、４５、６０、若しくは９０日の期間にわたって、１日当たり１から２０ｍｇ、又は１日当たり３から１００ｍｇ、又は１日当たり４から３０ｍｇの間の平均速度でリスペリドンを放出する。
【０２４１】
ある関連実施形態では、リスペリドンは、界面活性剤、ＰＥＧ、ヒト血清アルブミン、又はタンパク質と事前に結合されていてよい。別の実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、例えば６から５０個の間のモノマー単位の平均長を有する側鎖を含む。別の実施形態では、ＣＹＳＣポリマーは、約１２から５０個の間のアルキルエステルアクリレート又はメタクリレートモノマー単位の平均長を有する側鎖を有する。
【０２４２】
別の実施形態では、結晶性ポリマーに対する薬物の比率は、５重量％から３０重量％の間、又は少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、若しくは少なくとも５０重量％である。ある実施形態では、リスペリドンは、ポリマーと物理的に混合されており、共有結合又はイオン結合は、薬物及びポリマー間で形成されていない。幾つかの実施形態では、薬物は、水素結合及び／又はファンデルワールス力を介してポリマーと結合する。種々の代替的な実施形態では、リスペリドンは、静電結合により、水素結合、ファンデルワールス力、又はこれらの効果の１つ又は複数の組み合わせにより、ＣＹＳＣポリマーと結合されている。この典型的な実施形態は、任意の数の薬物に応用できる。
【０２４３】
疼痛を制御するための薬物を放出するように設計された別の実施形態では、製剤の薬物は、オピオイド、オピオイドアンタゴニスト、合成オピオイド、モルヒネ、フェンタニル若しくはスフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、又は末梢若しくは中枢神経性対受容体（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｒ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｐａｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に作用する任意のタイプの局所的若しくは全身性の鎮痛剤であり得る。そのような実施形態では、ポリマーは、少なくとも３、少なくとも６、又は少なくとも１２時間のような長い時間疼痛を治療するために、ある期間にわたって薬物が放出されるように、皮膚の下に移植することができる。製剤は、径口製剤、経皮製剤、又はデポーでもあり得る。
【０２４４】
幾つかの実施形態では、製剤は、パッチのような経皮的な薬物送達デバイスの一部であり、ＣＹＳＣポリマーに混合された薬物は、皮膚に対して設置されたパッチから放出される。製剤は、薬物をある期間にわたって一定的に又は増加して又は減少して放出するように作製でき、又は熱のような刺激に応答して間欠性ボーラスで薬物を放出するように作製できる。持続性送達の場合、薬物は、ボーラスとして直ちに放出されるだけでなく、一般的にはシグモイド形のパターンで時間と共に放出され、例えば、少なくとも１、少なくとも３、少なくとも６、又は少なくとも１２、２４、３６、若しくは４８時間にわたるような所望の時間にわたって疼痛を処理するために所望の治療的送達を提供するだろう。他の実施形態では、薬物は、少なくともある所望の時間にわたって（例えば、少なくとも１、少なくとも３、少なくとも６、又は少なくとも１２、２４、３６、又は７２時間にわたって）、ほぼ一次速度論で送達できる。そのような実施形態では、薬物はポリマーから放出され、ポリマーは皮膚を横切って輸送されない。
【０２４５】
薬物放出は、デバイスに熱を加えることにより誘導又は増加させることができる。デバイスは、分離型の加熱デバイスにより、又は一体型の加熱ユニットにより加熱できる。製剤から放出された薬物の量は、加熱期間及びデバイスの温度に依存するだろう。熱誘導薬物放出は、直接的又は遠隔的のいずれかで医師により、又は患者により制御することができる。これは、必要な場合に疼痛及び他の状態を治療するための、制御された薬物の自己投与を提供する。製剤から放出された薬物は、皮膚の表面上に放出されてよく、その後種々の手段により皮膚を透過するだろう。一般的に、経皮送達は皮膚膜を横切る受動拡散に依存するが、皮膚の最外層の特性を変質させる水、エタノール（ＥｔＯＨ）、及び１‐メントール（ＬＭ）のような溶媒又は増強剤の使用によっても、又は皮膚を通して薬物を「押す」電気的技術若しくは熱技術を使用してでも、透過は改善できる。任意のそのような手段は、ポリマーと混合して又はポリマーとは別々にのいずれかで、本発明において使用できる。フェンタニルのようなオピオイドの送達速度は、経皮パッチの適用後、例えば、約１．０から１０００ｎｇ／ｃｍ２／時間にまでに及んでよい。
【０２４６】
経皮製剤は、ＣＹＳＣポリマーを薬物及び自由選択的には粘着性成分と共に混合し、柔軟性のある薄膜中又は薄膜上に生成された製剤を保持してパッチを生産することにより作製できる。柔軟性のある不透過性薄膜がパッチの裏側を形成し、皮膚に適用される製剤側は、取り外し可能なカバーで覆うことができ、それは皮膚への適用に先立って取り外される。適用の際にパッチが皮膚に対して密封を形成し、環境から製剤を隔離するように、製剤側は、一般的にパッチの周囲に少なくとも幾らか粘着性部分を含む。そのような実施形態は、薬物が貯蔵体に維持されており、薬物送達を可能にするためにその透過性を変化させることができるポリマー膜により皮膚から分離されている「ゲート（ｇａｔｉｎｇ）」デバイスを除外する。本発明は、ポリマー薄膜により皮膚から分離された薬物貯蔵体を含まない。本発明では、薬物は、ＣＹＳＣポリマーと一緒に一体的に混合され、薬物‐ポリマー製剤を形成する。熱は、化学的又は電気的な手段によって、又は手で擦って摩擦誘導熱を発生させるような物理的手段によってでさえも、発生させることができる。加熱エレメントは、電気的な熱発生回路の起動を制御するラジオ波信号の使用によるような許可の無い起動を防止する制御（保護）エレメントに機能的に接続できる。
【０２４７】
2010511713.tif 000009
【実施例】
【０２４８】
本発明は、以下の実施例において例示される。実施例の多くは、下記の表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃに要約されている。表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの詳細な説明は、表の後に続く。
【０２４９】
2010511713.tif 000010
【０２５０】
2010511713.tif 000011
【０２５１】
2010511713.tif 000012
【０２５２】
2010511713.tif 000013
【０２５３】
2010511713.tif 000014
【０２５４】
2010511713.tif 000015
【０２５５】
実施例に記載されたＣＹＳＣポリマーは、約８０℃で３時間、窒素ブランケット下で０．１％ＡＩＢＮと共に、ＩＰＡ中でモノマーを溶液重合することにより調製した。ＢＭＰ（６％）を使用して、１０，０００より下に、例えばおよそ５０００に分子量を制御した。高温、減圧下でＩＰＡを除去した。減圧段階の最後で、内部温度は１２０〜１３０℃に達し、実施例３Ａ以外の全ての実施例において、０．５ｇのＴｒｉｇｏｎｏｘを添加した。１２０〜１３０℃で少なくとも１時間、その後減圧下で１時間、反応を継続させた。実施例７Ａにおいては、ポリマー成分の１つはＤＭＡＥＡｑｕａｔであり、ポリマーは、ＭｉＢＫ中で１／１のモル比で硫酸ジメチルと反応させ（５０〜５５℃、３時間）、その後に高温、減圧下でＭｉＢＫを除去することで実施例５Ａのアミンポリマーを第四級アンモニウム塩に変換することにより調製した。同様に、ＤＭＡＥＭＡｑｕａｔを含有する実施例８Ａのポリマーは、実施例６のアミンポリマーを第四級アンモニウム塩に変換することにより調製した。
【０２５６】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃは、２０のＣＹＳＣポリマー、１Ａ〜２０Ａの調製及び試験を要約している。ポリマーは、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１行目に示されたモノマー及びそれらのモル量を使用して、上述された手順により調製した。
【０２５７】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの２、３、及び４行目は、２０のポリマーの各々について、Ｍｗ及びＭｎの値、並びにＤＳＣ試験結果を示す。５行目及び６行目は、それぞれ７０℃及び室温（ＲＴ）における、１０％負荷での、種々の極性を有する４つの溶媒中のポリマーの挙動を示す。溶媒の溶解度パラメーターは、表中の括弧内に示す。典型的な手順は、０．５ｇのポリマー及び４．５ｇの溶媒を２０ｍｌのバイアルに量り、その後１０から１５分間７０℃の乾燥器中で加熱することであった。暖かい間に、混合物を手で振とうした。５、６、及び７行目（実施例１Ｂ〜２０Ｂ）は、それぞれ、（５行目）ポリマーが７０℃で溶解したかどうか、（６行目）室温に冷却した後で均一なゲルを形成したかどうか、及び（７行目）ＣＹＳＣポリマーの算出された溶解度パラメーターを示す。
【０２５８】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの８及び９行目（実施例１Ｃ〜２０Ｃ）は、ポリマーをジクロフェナクナトリウム（ｄｃｌ）と混合した結果を示す。混合物は、７０℃において、ｄｃｌ／ポリマー／ＩＰＡ＝１／１０／３５の比率で、ｄｃｌをポリマーとＩＰＡ中で混合し、その後７０℃の乾燥器中でＩＰＡを気化させることにより、９．１％の薬物負荷で調製した。乾燥混合物は、７０℃、減圧下で残留ＩＰＡを除去することにより取得した。８行目に記したように、混合物は、実施例１Ａ、５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、及び１８Ａのポリマーを使用した場合以外は均一であった。９行目は、均一混合物のＤＳＣ試験の結果を示す。これらの１５の均一混合物及びその後の実施例における他の混合物の各々の典型的な放出試料は、０．５グラムの薬物／ポリマー混合物をバイアルに負荷し、６０〜７０℃に暖め、混合物が流動して共に融合することが可能となることにより、２０ｍｌのシンチレーションバイアル（２８×６１ｍｍ＝ＯＤｘＨ）に薄くて平たい円板として調製した。これにより、冷却後に、滑らかで均一な表面を有する中実性の薄い円板がもたらされた。
【０２５９】
１０行目（実施例１Ｄ〜２０Ｄ）は、１０／５０／５０でｄｃｌ、ＣＹＳＣポリマー、及びＮＭＰを含有するゲル混合物を調製した結果を示す。上記ポリマーのうち８つは、ＲＴで均一なゲルを形成した。
【０２６０】
１１行目（実施例１Ｅ〜２０Ｅ）は、１０／１０／９０の比率で、ｄｃｌ（９．１％）、ＣＹＳＣポリマー、ＮＭＰを含有する混合物を調製した結果を示す。２０のポリマーのうち６つ（８Ａ、１１Ａ、１２Ａ、１３Ａ、１４Ａ、及び２０Ａ）が、ＲＴで均一なゲルを形成した。実施例１Ｄ〜２０Ｄ及び１Ｅ〜２０Ｅは、放出速度に対するＮＭＰの効果を実証する。
【０２６１】
１２行目及び１３行目（実施例１Ｆ〜２０Ｆ）は、実施例１Ｃから２０Ｃで均一な混合物を形成した１５のポリマーを使用し、実施例１Ｃから２０Ｃと同一の工程を使用して、１０％を超えるｄｃｌを含有する組成物を調製した結果を示す。１６．７％及び２３．１％の負荷の場合、ｄｃｌ／ＣＹＳＣポリマー／ＩＰＡの混合物は、それぞれ２／１０／７０及び３／１０／１００の比率で７０℃で調製した。ＩＰＡを除去した後、１６．７％の場合、試験されたＣＹＳＣポリマーは全てｄｃｌと混和性であり、２３．１％の場合、それらのうち１２がｄｃｌと混和性だった。ポリマー６Ａ、７Ａ、及び１５Ａは混和性ではなく、均一混合物を産出しなかった。
【０２６２】
実施例２Ｆ１〜２Ｆ７
実施例２Ａのポリマーを使用し、下記の表Ｆ１に示されたように、実施例Ｃｌ〜Ｃと同一の工程を使用して、３７．５％までのｄｃｌ負荷を有する均一な乾燥混合物を生成した。
【０２６３】
2010511713.tif 000016
【０２６４】
実施例１Ｇ〜２０Ｇ
実施例１Ｃ〜２０Ｃと同一の工程を使用し、表Ｇｌに示された量（グラムで）を使用して、ポリマー２Ａ及び３Ａ、ポリマー２Ａ及び４Ａ、ポリマー２Ａ及び１９Ａ、並びにポリマー２Ａ及び２０Ａをそれぞれｄｃｌと混合させることにより、４つの混合物を調製した。乾燥混合物Ｇｌ、Ｇ２、及びＧ４は均一だった。
【０２６５】
2010511713.tif 000017
【０２６６】
実施例１Ｈ〜２０Ｈ
表Ｈ１は、４つのＣＹＳＣポリマー、１Ｈ〜４Ｈの調製及び試験を要約している。ポリマーは、表Ｈ１の１行目に示されたモノマー及びそのモル量を使用して、上述された手順により調製した。ポリマーのＭｗ、Ｍｎ、及びＤＳＣ特徴は、表Ｈ１の２、３、及び４行目に示されている。これらのポリマーとｄｃｌとの均一な混合は、実施例１Ｃ〜２０Ｃと同じ方法で調製した。
【０２６７】
2010511713.tif 000018
【０２６８】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１４行目（実施例１Ｉ〜２０Ｉ）は、実施例１Ｃ〜２０Ｃ（ＩＰＡが使用された）で均一な混合物を産出しなかった５つのポリマー（１Ａ、５Ａ、１６Ａ、１７Ａ、及び１８Ａ）の各々と、ｄｃｌとの均一な混合物の調製を要約する。均一な２相混合物は、ホモジナイザーを１分間バイアル中で使用して、１／１０の重量比でｄｃｌを溶融ポリマーに５０〜７０℃で混合することにより調製した。冷却段階中は、バイアル中の混合物が凝固するまで、バイアルを回転させ続けた。
【０２６９】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１５行目（例実施１Ｊ〜２０Ｊ）は、１／１０／４０のｒｉｓｐ／ポリマー／ＩＰＡの比率で、ｒｉｓｐ、ポリマー、及びＩＰＡを７０℃で混合し、その後７０℃の乾燥器中でＩＰＡを除去することによる、ｒｉｓｐと実施例１Ａ〜２０Ａのポリマーとの混合物の調製を要約する。乾燥混合物は、７０℃、減圧下で残留ＩＰＡを除去することにより取得した。２０の混合物のうちの５つだけが均一だった。均一な混合物において、ポリマーは、２Ａ、３Ａ、４Ａ、１９Ａ、及び２０Ａであり、全てカルボン酸部分を含有していた。１６行目は、均一な混合物のＤＳＣ特徴を報告する。
【０２７０】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１７行目（例実施１Ｋ〜２０Ｋ）は、ｒｉｓｐと実施例１Ａ〜２０Ａのポリマーとの混合物の調製を要約する。混合物は、１６．７％のリスペリドンを含有しており、５つのポリマー（２Ａ、３Ａ、４Ａ、１９Ａ、及び２０Ａ）の各々とリスペリドンとを、ＩＰＡ中でｒｉｓｐ／ポリマー／ＩＰＡ＝２／１０／８０の比率で７０℃で混合し、その後７０℃の乾燥器中でＩＰＡを除去することにより調製した。最終乾燥混合物は、７０℃、減圧下で残留ＩＰＡを除去することにより取得した。ポリマー３Ａだけが、１６．７％の負荷で均一な混合物を産出した。下記の表Ｋ１に要約されているように、ポリマー３Ａ及び広範囲のリスペリドン負荷を含有する組成物は、実施例１Ｊ〜２０Ｊと同一の工程を使用して調製した。その結果生じた混合物は全て均一であった。負荷が２５％より高かった場合、混合物はより粘性であり、７０℃より高い温度を使用して円板を調製した。
【０２７１】
2010511713.tif 000019
【０２７２】
実施例１Ｌ〜４Ｌ
実施例１Ｊ〜２０Ｊと同一の工程を使用し、表Ｌｌに示された量（グラムで）を使用して、ポリマー２Ａ及び３Ａ、ポリマー２Ａ及び４Ａ、ポリマー２Ａ及び１９Ａ、並びにポリマー２Ａ及び２０Ａをそれぞれｒｉｓｐと混合させることにより、４つの混合物を調製した。乾燥混合物Ｌｌ、Ｌ２、及びＬ４は均一だった。乾燥混合物Ｌ３は均一ではなかった。
【０２７３】
2010511713.tif 000020
【０２７４】
実施例１Ｍ〜２０Ｍ
９．１％負荷のリスペリドンとポリマー１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、及び４Ｈとの均一な混合物は、実施例１Ｊ〜２０Ｊと同じ方法で調製した。
【０２７５】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１８行目（実施例１Ｎ〜２０Ｎ）は、ホモジナイザーを１分間バイアル中で使用して、５０〜７０℃でリスペリドン粉末（０．５ｇ）を溶融ポリマー（５ｇ）に混合することによる、ｒｉｓｐと４つのポリマー（１Ａ、５Ａ、１６Ａ、及び１８Ａ）の各々との均一な２相混合物の調製を要約する。冷却段階中は、バイアル中の混合物が凝固するまで、バイアルを回転させ続けた。リスペリドンは、これらの４つのポリマーと混和性ではなかったため、不連続相としてＣＹＳＣポリマー中で均一に分散するようになった。
【０２７６】
実施例１Ｏ〜２０Ｏ
実施例１Ｊ〜２０Ｊからの５つの混合物（２Ｊ、３Ｊ、４Ｊ、１９Ｊ、及び２０Ｊ）は、手による粉砕工程にかけて粉末を生じさせ、その後４５０ミクロンのろ過網を介して通過させた。混合物１９Ｊは、粘着性であり、凝塊を形成した。これらの粒子からのリスペリドン放出用の試験体は、０．５グラムの粉末を、ワインボトル形状のワイヤーメッシュ（１リニアインチ当たり２００×２００のワイヤー、約７５ミクロンの開口部）に局限化させることにより準備した。その結果生じた物体を２０ｍｌのバイアルの底に配置し、放出試験用に準備した。
【０２７７】
実施例１Ｐ〜２０Ｐ
実施例１Ｊ〜２０Ｊからの均一な混合物２Ｊは、０．０５グラムの混合物を底部に負荷して７０℃の乾燥器中で暖め、混合物が流動して共に融合し、冷却後に均一な表面を有する非常に薄い円板に帰着させることにより、２０ｍｌのシンチレーションバイアル（２８×６１ｍｍ＝ＯＤｘＨ）中の薄くて平たい円板として調製した。そのような薄い円板は、リスペリドン放出を迅速化すると共に、放出速度に対する温度誘発の効果を精査するために調製した。いったん温度誘発条件を確立した後で、実施例１Ｊ〜２０Ｊと同一の方法を使用して０．５ｇ規模の円板を調製し、実施例１Ｐ〜２０Ｐで確立された条件を使用して、動的な温度誘発放出試験を実施した。
【０２７８】
実施例２０Ｑ
ポリマー２０Ａをウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、画分Ｖ、９９％、Ａｌｄｒｉｃｈ社製、６６，０００ダルトン）と混合することにより、均一な２相混合物を取得した。ホモジナイザーを１分間バイアル中で使用して、ＢＳＡを５０〜７０℃で溶融ポリマーに混合した。冷却段階中は、バイアル中の混合物が凝固するまで、バイアルを回転させ続けた。ＢＳＡは、ポリマー２０Ａと分子レベルでは混和性ではなかったため、不連続相としてＣＹＳＣポリマー中で均一に分散するようになった。
【０２７９】
実施例２０Ｒ
実施例２０Ｑの手順に従ったが、ＢＳＡはリュープロレリンパウダーに置き換えられており、リュープロレリンは、ＢＳＡのように分子レベルでポリマーと混和性でなく、不連続相としてＣＹＳＣポリマー中に均一に分散した。
【０２８０】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの１９行目及び２０行目（実施例１Ｓ〜２０Ｓ）は、実施例１Ｊ〜２０Ｊと同一の方法を使用した、プラバスタチンナトリウム（９．１％）と実施例１Ａ〜２０Ａのポリマーとの混合物の調製を要約する。いずれの混合物にも相分離はなかった。混合物のＤＳＣ特徴は、２０行目に示されている。
【０２８１】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの２１行目及び２２行目（実施例１Ｔ〜２０Ｔ）は、実施例１Ｊ〜２０Ｊと同一の方法を使用した、デキサメタゾン（９．１％）と実施例１Ａ〜２０Ａのポリマーとの混合物の調製を要約する。ポリマー３Ａ及び１９Ａを含有する混合物だけが、いずれの混合物においても相分離を示さなかった。それらの混合物のＤＳＣ特徴は、２２行目に示されている。
【０２８２】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの２３行目及び２４行目（実施例１Ｔ〜２０Ｔ）は、デキサメタゾン（９．１％）を含有する混合物の調製を要約する。実施例１Ｎ〜２０Ｎと同一の方法の使用して、ポリマー２Ａ、４Ａ、７Ａ、１０Ａ、１７Ａ、１８Ａ、及び２０Ａの各々と、デキサメタゾン粉末とを混合することにより、均一な２相混合物を調製した。デキサメタゾンは、ホモジナイザーを１分間バイアル中で使用して、５０〜７０℃で１／１０の重量比で溶融ポリマーに添加した。冷却段階中は、バイアル中の混合物が凝固するまで、バイアルを回転させ続けた。デキサメタゾンは、これら７つのポリマーと分子レベルで混和性ではなかったため、不連続相としてＣＹＳＣポリマー中で均一に分散するようになった。混合物のＤＳＣ特徴は、２４行目に示されている。
【０２８３】
実施例２Ｕ、３Ｕ、４Ｕ、及び２０Ｕ
ポリマー２Ｕ、３Ｕ、４Ｕ、及び２０Ｕは、それぞれポリマー２Ａ、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａと同じ成分を含有しており、残留モノマーを除去するための追加的な後処理を除いて同じ方法で調製した。ポリマー２Ｕ及び４Ｕの場合、ＩＰＡを除去する前に追加的な０．２５％ＡＩＢＮを使用し、その後メタノールで２回洗浄した。ポリマー４Ｕの場合、追加的な０．２５％ＡＩＢＮ、０．５％Ｌ５７５、及び０．５％Ｔ４２Ｓを使用して残留モノマーを低減させた。ポリマー２０Ｕの場合、ＩＰＡを除去する前に追加的な０．２５％ＡＩＢＮを使用し、その後ＤＩ水で２回洗浄した。ポリマーのＭｗ、Ｍｎ、及びＤＳＣ特徴は、表Ｕ１に示されている。
【０２８４】
2010511713.tif 000021
【０２８５】
実施例２Ｖ、３Ｖ、４Ｖ、及び２０Ｖ
実施例１Ｊ〜２０Ｊに記載の方法を使用して、ポリマー２Ｕ、３Ｕ、４Ｕ、及び２０Ｕを、９．１％のリスペリドンを含有する円筒状の物体（直径６ｍｍ、長さ２０ｍｍ）に変換した。物体は、２５ＫＧｙを超えるコバルト放射により殺菌した。
【０２８６】
表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの２５行目及び２６行目（実施例１Ｗ〜２０Ｗ）は、タクロリムス（９．１％）と実施例１Ａ〜２０Ａのポリマーとの混合物の調製を要約する。混合物は、５０〜７０℃で１／１０／４０の比率でタクロリムスをポリマーとＩＰＡ中で混合し、その後７０℃の乾燥器中でＩＰＡを除去することにより調製した。最終乾燥混合物は、７０℃、減圧下で残留ＩＰＡを除去することにより取得した。乾燥混合物は全て均一であった。乾燥混合物のＤＳＣ特徴は、２６行目に示されている。
【０２８７】
実施例１Ｘ〜２０Ｘ
動物実験の記述（ｉｎ  ｖｉｖｏで、Ｓｔｅｌｉｏｓから）。
【０２８８】
実施例１Ｙ〜２０Ｙ
ポリマー＃４及び＃２０からのバースト除去の記述（ジョンによる）。
【０２８９】
実施例２１〜４０
対照としての、ポリマー１Ａ〜２０ＡのＣ１２Ａ類似体の調製
表Ｅｘ２１〜４０中の全てのＣ１２Ａ類似体は、実施例１Ａ〜２０Ａと同一の工程を使用して調製した。全て、室温において非結晶性のポリマーである。これらのポリマーは、側鎖結晶化度の薬物放出速度に対する効果を研究するために、ポリマー１Ａ〜２０Ａに対する対照として使用した。
【０２９０】
2010511713.tif 000022
【０２９１】
実施例２１Ａ〜４０Ａ
ポリマー１Ａ〜２０ＡのＣ１２Ａポリマー類似体と９．１％のジクロフェナクナトリウムとの均一な混合物の調製
薬物とポリマー３１から４０との混合物は、５０〜７０℃で、ジクロフェナクナトリウム／ポリマー／ＩＰＡ＝１／１０／３５（重量／重量／重量）の比率で、ジクロフェナクナトリウムをポリマーとイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で混合し、その後７０℃の乾燥器中でＩＰＡを気化させることにより、９．１％の薬物負荷で調製した。最終乾燥薬物／ポリマー混合物は、７０℃、減圧下で残留ＩＰＡを除去することにより取得した。実施例３１〜４０におけるポリマーとジクロフェナクナトリウムとの２０の混合物のうちの８つが、均一な混合物を産出したことが見出された。ジクロフェナクナトリウムとの均一な混合物を産出したポリマーは、＃２２、＃２４、＃２６、＃２７、＃２８、＃２９、＃３３、及び＃３５であった。均一な薬物／ポリマー混合物は非結晶性のままだったことが観察された。
【０２９２】
実施例４１〜５１
対照としての１１の市販ポリマーと、９．１％のジクロフェナクナトリウムとの均一な混合物（ＰＬＧＡ及びプルロニックポリマーを含む）の調製
表Ｅｘ４１〜５１ａの種々の市販ポリマーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入し、ジクロフェナクナトリウムの制御放出と関係したＣＹＳＣポリマーに対する対照として使用した。実施例４１から４８におけるこれらのポリマーは全て水溶性であった。実施例４２及び４８のポリマーは、主鎖結晶性ポリマーであるＰＬＧＡポリマーである。実施例４１から４８の混合物は全て、実施例１Ｃ〜２０Ｃと同じ方法で調製し、その結果生じた乾燥混合物は均一であった。リスペリドンは、両タイプのＰＬＧＡポリマー（＃４２及び＃４８）と混和性ではない。
【０２９３】
プルロニックＦ１２７、Ｆ６８、及びＦ３８も、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製のリスペリドンの制御放出と関係したＣＹＳＣポリマーに対する対照として獲得した。これらのポリマーもまた、１０℃／分のＤＳＣによる２回目の加熱に基づき、それぞれ５６℃、５４℃、及び４９℃の融解温度を有する主鎖結晶性ポリマーである。表Ｅｘ４１〜５１ｂの混合物も１Ｃ〜２０Ｃと同じ方法で調製し、均一であった。ジクロフェナクナトリウムは、３つのポリマー（＃４９、＃５０、及び＃５１）全てと混和性ではない。
【０２９４】
2010511713.tif 000023
【０２９５】
2010511713.tif 000024
【０２９６】
実施例５２〜６７
実施例１Ｃ〜２０Ｃからのジクロフェナクの徐放／制御放出
ジクロフェナクナトリウムに関する典型的な放出試験は、ポリマー／薬物円板を５グラムのｐＨ＝７．４の緩衝液で覆い、それを、１分、２時間、６時間、毎日、毎週の、又は必要に応じた計画的なサンプリング時間で取り除き、５グラムの新しい緩衝液と置換することにより実施した。試料溶液に放出されたジクロフェナクナトリウムの量は、λ＝２７６．９３ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０２９７】
実施例１Ａから２０Ａにおける均一な１５の混合物は全て、リン酸緩衝液（５０ｍＭのイオン強度、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌで等張化され、０．０１％ｗ／ｖのツイーン２０を含有する）での放出試験に供した。下記では、緩衝液を調製するために使用された手順を説明する。１００ｍｌのＤＩ水に、０．１６ｇのリン酸一ナトリウム一水和物及び１．０４ｇのリン酸二ナトリウムを添加し、その後それぞれ０．９％及び０．０１％ｗ／ｖの終濃度にＮａＣｌ及びツイーン２０を添加した。ｐＨ値は、必要に応じて０．１ＮのＨＣｌ又は０．１ＮのＮａＯＨで、７．４に調整した。
【０２９８】
実施例５２から６７は、実施例１Ｃ〜２０Ｃにおける１５の均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３０‐９１‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは実施例１Ｃ〜２０Ｃにおける番号に対応する。図Ｃ１、Ｃ２、及びＣ３は、７．４のｐＨを有する緩衝液中でのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【０２９９】
実施例６８から７５
実施例１Ｄ〜２０Ｄからのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例６８から７５は、実施例１Ｄ〜２０Ｄにおける８つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３０‐１０８‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは実施例１Ｄ〜２０Ｄにおける番号に対応する。図Ｄ１は、ジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【０３００】
実施例７６から８１
実施例１Ｅ〜２０Ｅからのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例７６から８１は、実施例１Ｅ〜２０Ｅにおける６つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３０‐１０９‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは実施例１Ｅ〜２０Ｅにおける番号に対応する。図Ｅｌは、ジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。徐放性は、大量のＮＭＰを添加したため、実施例７６〜８１においてはもはや存在しない。
【０３０１】
実施例８２〜１１５
実施例１Ｆ〜２０Ｆからのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例８２から１１５は、実施例１Ｆ〜２０Ｆにおける全ての均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、１６．７％及び２３．１％の負荷の場合、３３２‐２３‐ＸＸ及び３３２‐２４‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは、実施例１Ａ〜２０Ａ及び３３６‐Ｒ４‐Ｙにおけるポリマー番号に対応し、ここで番号Ｙは表Ｆ１における番号に対応する。図Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３は、１６．７％負荷のジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。図Ｆ４及びＦ５は、２３．１％負荷のジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。図Ｆ６は、３７．５％までのジクロフェナクナトリウムのポリマー２Ａからの放出特性を要約する。図Ｆ６では、放出識別番号３３６‐Ｒ４‐１から‐３３６‐Ｒ４‐７は、表Ｆ１の２Ｆ１から２Ｆ７に対応する。
【０３０２】
実施例１１６から１１８
実施例Ｇ１〜Ｇ４からのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例１１６〜１１８は、実施例Ｇ１〜Ｇ４における３つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３６‐７‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ｇ１における番号に対応する。図Ｇｌは、２Ａと、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａとの混合物からの、並びに比較として単一ポリマー２Ａ、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａからのジクロフェナクナトリウムの放出特性を要約する。
【０３０３】
実施例１１９〜１２２
実施例Ｈ１〜Ｈ４からのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例１１９〜１２２は、実施例Ｈ１〜Ｈ４の４つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３６‐８Ｒ８‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ｈ１における番号に対応する。図Ｈ１は、Ｔｍがより高いポリマーからのジクロフェナクナトリウムの放出特性を要約する。
【０３０４】
実施例１２３〜１２７
実施例１Ｉ〜２０Ｉからのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例１２３〜１２７は、実施例１Ｉ〜２０Ｉにおける表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの５つの２相混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３６‐２Ｒ２‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ａ１におけるポリマー番号に対応する。図Ｉ１は、ジクロフェナクナトリウムの放出特性を要約する。
【０３０５】
実施例１２８〜１３２
実施例１Ｊ〜２０Ｊからのリスペリドンの徐放／制御放出
リスペリドンに関する典型的な放出試験は、ポリマー／薬物円板を１２．６グラムのｐＨ＝５．５の緩衝液で覆い、それを、１分、２時間、６時間、毎日、毎週の、又は必要に応じた計画的なサンプリング時間で取り除き、１２．６グラムの新しい緩衝液と置換することにより実施した。試料溶液に放出されたリスペドリンの量は、λ＝２７６．９３ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３０６】
実施例１Ｊから２０Ｊにおける５つの均一な混合物は全て、リン酸緩衝液（５０ｍＭのイオン強度、ｐＨ５．５、１５０ｍＭＮａＣｌで等張化され、０．０１％ｗ／ｖのツイーン２０を含有する）での放出試験に供した。下記では、緩衝液を調製するために使用された手順を説明する。１００ｍｌのＤＩ水に、０．１６ｇのリン酸一ナトリウム一水和物及び１．０４ｇのリン酸二ナトリウムを添加し、その後ＮａＣｌ及びツイーン２０を添加して、それぞれ０．９％及び０．０１％ｗ／ｖの終濃度にした。ｐＨは、必要に応じて０．１ＮのＨＣｌで５．５に調整した。
【０３０７】
実施例１２８から１３２は、実施例１Ｊ〜２０Ｊにおける５つの均一な混合物を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３０‐１１７‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃにおける番号に対応する。図Ｊｌは、５つのポリマーにおける、９．１％リスペリドン混合物からのリスペリドンの放出特性を示す。
【０３０８】
実施例１３３〜１３９
実施例１Ｋ〜２０Ｋからのリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１３３から１３９は、実施例１Ｋ〜２０Ｋにおける７つの均一な混合物を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３６‐５‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ｋ１の番号３Ｋ１から３Ｋ７に対応する。図Ｋｌは、３７．５％までのリスペリドンのポリマー３Ａからの累積放出を示す。
【０３０９】
実施例１４０〜１４２
実施例Ｌ１〜Ｌ４からのリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１４０〜１４２は、実施例１Ｌ〜２０Ｌにおける３つの均一な混合物を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３６‐Ｒ６‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ｌ１の番号Ｌ１からＬ４に対応する。図Ｌｌは、２Ａと、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａとの混合物からの、並びに比較として単一ポリマー２Ａ、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａからのリスペドリンの放出特性を要約する。
【０３１０】
実施例１４３〜１４６
実施例１Ｍ〜２０Ｍからのリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１４３〜１４６は、実施例１Ｍ〜２０Ｍにおける表Ｈ１の４つの均一な混合物Ｈ１からＨ４を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３６‐Ｒ９‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表Ｈ１のポリマー番号Ｈ１からＨ４に対応する。図Ｍ１は、Ｔｍがより高いポリマーからのリスペドリンの放出特性を要約する。
【０３１１】
実施例１４７〜１５０
実施例１Ｎ〜２０Ｎからのリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１４７〜１５０は、実施例１Ｎ〜２０Ｎにおける４つの２相混合物を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３６‐３Ｒ３‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃにおける番号に対応する。図Ｎ１は、４つのポリマーからのリスペドリンの放出特性を要約する。
【０３１２】
実施例１５１〜１５４
実施例１Ｏ〜２０Ｏからのリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１５１〜１５４は、実施例１Ｏ〜２０Ｏにおける粉末形態のポリマー２Ａ、３Ａ、４Ａ、及び２０Ａからのリスペリドンの制御放出特性を表し、３３５‐３１‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃのポリマー識別番号の番号に対応する。図Ｏ１は、４つのポリマーからのリスペドリンの放出特性を要約する。
【０３１３】
実施例１５５〜１５６
実施例１Ｐ〜２０Ｐのポリマー２Ａからの静的温度で誘発されたリスペリドンの放出
実施例１５５から１５６は、３７℃及び６０℃での、０．０５グラム規模の薄い円板としての実施例１Ｐ〜２０Ｐにおけるポリマー２Ａからのリスペリドンの制御放出特性を表す。放出識別番号は、３７℃及び６０℃で、それぞれ３３０‐１３５‐２及び３３２‐３‐２と表示される。図Ｐｌは、３７℃及び６０℃での、０．０５グラム規模の薄い円板としてのポリマー２Ａからのリスペリドンの放出特性を要約する。
【０３１４】
実施例１５７〜１６３
実施例１Ｐ〜２０Ｐのポリマー２Ａからの動的温度で誘発されたリスペリドンの放出
実施例１５７及び１６３は、選択された時間及び／又は日数の、３７℃及び６０℃恒温槽での、実施例１５５〜１５６より厚い０．５グラム規模の円板としての実施例１Ｐ〜２０Ｐにおけるポリマー２Ａからのリスペリドンの制御放出特性を表す。
【０３１５】
図Ｐ２は、ｐＨ５．５の緩衝液中の０．５グラムの厚い円板を、毎日０、５、１５、３０、及び６０分間（０＝温度スイッチがオフ、５、１５、３０、及び６０分＝それぞれ５、１５、３０、及び３０分間、温度スイッチがオン）６０℃の恒温槽に、及び残りの時間は３７℃で曝露させることによる、ポリマー２Ａからの温度で誘発されたリスペリドンの放出特性の１つの型を要約する。放出識別番号は、３３２‐２７‐ＸＸと表示された。
【０３１６】
図Ｐ３は、ｐＨ５．５の緩衝液中の０．５グラムの厚い円板を、１日おきに０分間（温度スイッチがオフ位置）及び６０分間（温度スイッチがオン位置）６０℃の恒温槽に、及び残りの時間は３７℃で曝露させることによる、ポリマー２Ａからの温度で誘発されたリスペリドンの放出特性の別の型を要約する。放出識別番号は、３３２‐４５‐１、２、３と表示された。
【０３１７】
図Ｐ４は、ｐＨ５．５の緩衝液中の０．５グラムの厚い円板を、２日おきに０分間（温度スイッチがオフ位置）及び６０分間（温度スイッチがオン位置）６０℃の恒温槽に、及び残りの時間は３７℃で曝露させることによる、ポリマー２Ａからの温度で誘発されたリスペリドンの放出特性の第３の型を要約する。放出識別番号は、３３２‐４５‐４、５、６と表示された。
【０３１８】
実施例１６４〜１６６
実施例２０Ｑからの静的ｐＨで誘発されたＢＳＡの放出
実施例１６４〜１６６は、ｐＨ＝７．４、５．５、及び２．５を有する３７℃の緩衝液中における、ポリマー２０Ａ（実施例１Ｑ〜２０Ｑにおける実施例２０Ｑ）からのＢＳＡの制御放出特性を表す。図Ｑ１は、３７℃のこれらの緩衝液中における、ポリマー２０Ａからの静的ｐＨで誘発されたＢＳＡの放出特性を要約する。放出識別番号は、ｐＨ７．４、５．５、及び２．５緩衝液中での放出について、それぞれ３３４‐１９‐２０、３３４‐２０‐２０、及び３３４‐２１‐２０と表示される。
【０３１９】
実施例１６７
実施例２０Ｑからの動的ｐＨで誘発されたＢＳＡの放出
実施例１６７は、最初の３時間はｐＨ＝２．５の３７℃緩衝液、及び残りの時間はｐＨ＝７．４の３７℃緩衝液中における、ポリマー２０Ａ（実施例１Ｑ〜２０Ｑにおける実施例２０Ｑ）からのＢＳＡの制御放出特性を表す。図Ｑ２は、３７℃の動的ｐＨ緩衝液中における、ポリマー２０Ａからの動的ｐＨで誘発されたＢＳＡの放出特性を要約する。放出識別番号は、３３４‐５２‐２０と表示された。
【０３２０】
実施例１６８〜１７３
実施例２０Ｒからの静的及び動的ｐＨで誘発されたリュープロレリンの放出
実施例１６８〜１７３は、静的ｐＨで誘発された放出の場合、３７℃のｐＨ＝２．５及び７．４の緩衝液中、動的ｐＨで誘発された放出の場合、ｐＨ＝２．５及び７．５の組み合わせで（最初の３時間はｐＨ＝２．５で、及び残りの時間はｐＨ＝７．４で）の、ポリマー２０Ａからのリュープロレリンの制御放出特性を表す。図Ｒ１は、３７℃における、ポリマー２０Ａからの静的及び動的ｐＨで誘発されたリュープロレリンの放出特性を要約する。
【０３２１】
実施例１７４〜１７９
実施例１Ｓ〜２０Ｓからのプラバスタチンナトリウムの徐放／制御放出
実施例１７４から１７９は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、選択されたポリマー１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ、１９Ａ、及び２０Ａからのプラバスタチンナトリウムの制御放出特性を表す。図Ｓ１は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、実施例１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、１９Ｒ、及び２０Ｒからのプラバスタチンの放出特性を要約する。放出識別番号は３３６‐１‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの実施例識別番号に対応する。放出及びサンプリング条件は、実施例１Ｃ〜２０Ｃと同一である。試料溶液に放出されたプラバスタチンナトリウムの量は、λ＝２３８．５ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３２２】
実施例１８０〜１８１
実施例１Ｔ〜２０Ｔからのデキサメタゾンの徐放／制御放出
実施例１８０から１８１は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、ポリマー３Ａ及び１９Ａからのデキサメタゾンの制御放出特性を表す。図Ｔ１は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、ポリマー３Ｒ及び１９Ｒからのプラバスタチンの放出特性を要約する。放出識別番号は３３６‐３５‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの実施例識別番号に対応する。放出及びサンプリング条件は、実施例１Ｃ〜２０Ｃと同一である。試料溶液に放出されたデキサメタゾンの量は、λ＝２４２ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３２３】
実施例１８２〜１８８
実施例１Ｔ〜２０Ｔ（均一な２相混合物）からのデキサメタゾンの徐放／制御放出
実施例１８２から１８８は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、ポリマー２Ａ，４Ａ、７Ａ、１０Ａ、１７Ａ、１８Ａ、及び２０Ａからのデキサメタゾンの制御放出特性を表す。図Ｔ２は、ｐＨ＝７．４を有する３７℃の緩衝液中における、ポリマー２Ａ，４Ａ、７Ａ、１０Ａ、１７Ａ、１８Ａ、及び２０Ａからのプラバスタチンの放出特性を要約する。放出識別番号は３３６‐３５‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは、表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの実施例識別番号に対応する。放出及びサンプリング条件は、実施例１Ｃ〜２０Ｃと同一である。試料溶液に放出されたデキサメタゾンの量は、λ＝２４２ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３２４】
実施例１８９〜１９６
実施例２１Ａ〜４０Ａ（対照としてのポリマー１Ａ〜２０ＡのＣ１２Ａ類似体）からのジクロフェナクの徐放／制御放出
実施例１８９から１９６は、実施例２１Ａ〜４０Ａにおける８つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３２‐７‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは、表Ｅｘ２１〜４０のポリマー識別番号に対応する。図Ｅｘ２１Ａ〜４０Ａは、実施例２１Ａ〜４０Ａからのジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。
【０３２５】
実施例１９７〜２０７
実施例４１〜５１（対照としての市販ポリマー）からのジクロフェナクナトリウム及びリスペリドンの徐放／制御放出
実施例１９７〜２０４は、実施例４１〜５１における４つの均一な混合物を使用したジクロフェナクナトリウムの制御放出特性を表し、３３２‐４‐ＸＸと表示され、ここで番号ＸＸは、図Ｅｘ４１〜５１ａに示されたポリマー識別番号に対応する。図Ｅｘ４１〜５１ａは、７．４のｐＨを有する緩衝液中におけるジクロフェナクナトリウムの累積放出を示す。典型的な放出試験は、ポリマー／薬物円板を５グラムの緩衝液で覆い、それを、１分、２時間、６時間、毎日、毎週の、又は必要に応じた計画的なサンプリング時間で取り除き、５グラムの新しい緩衝液で置換することにより実施した。試料溶液に放出されたジクロフェナクナトリウムの量は、λ＝２７６．９３ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３２６】
実施例２０５〜２０７は、実施例４１〜５１における３つの均一な混合物を使用したリスペリドンの制御放出特性を表し、３３２‐７５‐Ｘと表示され、ここで番号Ｘは、図Ｅｘ４１〜５１ｂに示されたポリマー識別番号に対応する。図Ｅｘ４１〜５１ｂは、５．５のｐＨを有する緩衝液中におけるリスペドリンの累積放出を示す。典型的な放出試験は、ポリマー／薬物円板を１２．６グラムの緩衝液で覆い、それを、１分、２時間、６時間、毎日、毎週の、又は必要に応じた計画的なサンプリング時間で取り除き、１２．６グラムの新しい緩衝液で置換することにより実施した。試料溶液に放出されたリスペドリンの量は、λ＝２７６．９３ｎｍでの吸光信号を使用することにより確立された検量線に対するＵＶ‐Ｖｉｓにより測定した。
【０３２７】
実施例２０８〜２１２
実施例１Ｙ〜２０ＹからのリスペリドンのＩｎ  Ｖｉｖｏ徐放／制御放出
実施例２０６〜２１０は、リスペリドンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を表し、図Ｙ１からＹ５に示されている。図Ｙ１は、ｉｎ  ｖｉｖｏ対照制御放出特性を示す。図Ｙ２からＹ５は、識別されたポリマーの各々からのｉｎ  ｖｉｖｏリスペリドン放出を示す。
【０３２８】
実施例２１３
リスペリドンを負荷したインテリマー（Ｉｎｔｅｌｉｍｅｒ）ポリマーの前臨床評価
方法：本発明のポリマーの徐放特性を、健康なスピローグ‐ドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）皮下（ＳＣ）移植モデルで評価した。移植片を下記に記載したように調製し、リスペリドンで負荷した。手短かに言えば、４つの異なるタイプの移植片：群＃２（３３６‐１９‐２）、群＃４（３３６‐１９‐３）、群＃３（３３６‐１９‐４）、及び群＃２０（３３６‐１９‐２０）を調製して評価した。加えて、薬物物質を欠いている移植片：群＃６（３３６‐２０‐２）及び群＃７（３３６‐２０‐２０）も同様に調製して評価した。計１０の各移植片試験体の複製を準備し、それらのうちの４つを１動物当たり単回の移植用に無作為に選択した。全ての系は、移植の完了前後に室温で保管した。
【０３２９】
対照物体としてリスペリドンの水溶液を使用した。リスペリドン溶液は、０．０１％ｗ／ｖのトウィーン８０を含有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５中に０．２７ｍｇ／ｍＬの薬物濃度で調製し、０．４５ミクロンのポリカーボネート膜を介してろ過した。溶液は、追加的な希釈なしでＳＣに０．２ｍｇ／ｋｇで注射した。
【０３３０】
研究開始時に体重がおよそ３００ｇであり、頚静脈にカニューレが挿入された（ＪＶＣ）雄のスピローグドーリーラット（Ｈｉｌｌｔｏｐ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌｓ社、スコットデール、ペンシルバニア州）だけの７つの群（群１はＮ＝６、及び他の６群はＮ＝４）を特徴付けた。Ｌａｎｄｅｃ社製デバイスの外科的移植を浅麻酔下のラットに実施した。移植片を、ＰＢＳ溶液ｐＨ  ７．４で単回すすぎで短時間すすぎ、ラットのＳＣ空間に挿入した。
【０３３１】
2010511713.tif 000025
【０３３２】
血液（０．３ｍｌ）試料を、上記の表に記載されているような規定時間間隔で収集し、抗凝血剤としてＥＤＴＡを有するラベルが張られたＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）管に配置した。ヘパリン血液試料を遠心分離し、ラベルが張られたエッペンドルフ（登録商標）チューブに移動させ、‐８０℃で凍結させ、リスペリドン及び９‐ヒドロキシ‐リスペリドン用の有効なＬＣ‐ＭＳアッセイにより分析した。研究終了時に、試験施設の標準実施要領に従って動物を安楽死させ、その後心臓穿刺により終末時出血させた。デバイスを移植したラットは肉眼剖検を受け、その一方で確立された尺度を使用して、過敏、紅斑、浮腫について組織を肉眼で数値化した。
【０３３３】
結果：下記のグラフに示された結果は、親化合物及び活性代謝物（９‐ヒドロキシ‐リスペリドン）の両方を含む、血漿中の総リスペリドンを表す。
【図Ｃ１】
2010511713.tif 000026
【図Ｃ２】
2010511713.tif 000027
【図Ｃ３】
2010511713.tif 000028
【図Ｄ１】
2010511713.tif 000029
【図Ｅ１】
2010511713.tif 000030
【図Ｆ１】
2010511713.tif 000031
【図Ｆ２】
2010511713.tif 000032
【図Ｆ３】
2010511713.tif 000033
【図Ｆ４】
2010511713.tif 000034
【図Ｆ５】
2010511713.tif 000035
【図Ｆ６】
2010511713.tif 000036
【図Ｇ１】
2010511713.tif 000037
【図Ｈ１】
2010511713.tif 000038
【図Ｉ１】
2010511713.tif 000039
【図Ｊ１】
2010511713.tif 000040
【図Ｋ１】
2010511713.tif 000041
【図Ｌ１】
2010511713.tif 000042
【図Ｍ１】
2010511713.tif 000043
【図Ｎ１】
2010511713.tif 000044
【図Ｏ１】
2010511713.tif 000045
【図Ｐ１】
2010511713.tif 000046
【図Ｐ２】
2010511713.tif 000047
【図Ｐ３】
2010511713.tif 000048
【図Ｐ４】
2010511713.tif 000049
【図Ｑ１】
2010511713.tif 000050
【図Ｑ２】
2010511713.tif 000051
【図Ｒ１】
2010511713.tif 000052
【図Ｓ１】
2010511713.tif 000053
【図Ｔ１】
2010511713.tif 000054
【図Ｔ２】
2010511713.tif 000055
【図Ｅｘ２１Ａ−４０Ａ】
2010511713.tif 000056
【図Ｅｘ４１−５１ａ】
2010511713.tif 000057
【図Ｅｘ４１−５１ｂ】
2010511713.tif 000058
【図Ｙ１】
2010511713.tif 000059
【図Ｙ２】
2010511713.tif 000060
【図Ｙ３ａ】
2010511713.tif 000061
【図Ｙ３ｂ】
2010511713.tif 000062
【図Ｙ４】
2010511713.tif 000063
【図Ｙ５ａ】
2010511713.tif 000064
【図Ｙ５ｂ】
2010511713.tif 000065
【図ＡＰ１】
2010511713.tif 000066
【図ＡＰ２】
2010511713.tif 000067
【図ＡＰ３】
2010511713.tif 000068
【図２１３Ａ】
2010511713.tif 000069
【図２１３Ｂ】
2010511713.tif 000070
【図２１３Ｃ】
2010511713.tif 000071
【図２１３Ｄ】
2010511713.tif 000072
【図２１３Ｅ】
2010511713.tif 000073
【国際調査報告】
2010511713.tif 000074