(57)【要約】  粉末形状にある吸入用製剤を、複数のブリスターパウチ(３)を備えたブリスターストリップ(２)から吐出するための、吸入器(１)を提供する。空のブリスターパウチを含む、ブリスターストリップの使用済み部分は、ドラム(９)上に巻取られ、ドラムは、バネ(１５)を介してこのドラムに連結されているギア機構によって駆動される。バネは、巻取り部分の周速差を補償することを可能とする。
2010532242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入性製剤を、各々が一用量の吸入性製剤を含む複数のブリスターパウチ(３)を有する好ましくはバンド状のブリスターストリップ(２)から搬送するための吸入器(１)であって、
前記ブリスターストリップ(２)を段階的に前進させるための搬送デバイス(５)と、
該ブリスターストリップ(２)の使用済み部分を受取るための受取装置(８)とを有する吸入器において、
前記受取装置(８)が、ドラム(９)を含み、該ドラム上に、前記使用済み部分を巻取ることができ、
前記吸入器(１)が、前記ドラム(９)を駆動するトランスミッション(１０)を含み、
前記トランスミッション(１０)が、補償要素(１４)を含み、且つ/または前記補償要素(１４)を介して前記ドラム(９)と連結され、
前記補償要素(１４)が、速度伝達比に関して可変であり、および/または不変ではない、
ことを特徴とする吸入器。
【請求項２】
前記トランスミッション(１０)が、ギア機構である、
請求項１記載の吸入器。
【請求項３】
前記トランスミッション(１０)が、前記ドラム(９)を収容し、またはこれを支持している、
請求項１または２記載の吸入器。
【請求項４】
前記トランスミッション(１０)が、前記補償要素(１４)を介して前記ドラム(９)と回転可能な状態で連結されている巻取り軸(１１)を駆動する、または該巻取り軸(１１)を有する、
請求項１ないし３の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項５】
前記ドラム(９)が、前記トランスミッション(１０)の前記巻取り軸(１１)を、同心状に包囲している、
請求項４記載の吸入器。
【請求項６】
前記補償要素(１４)が、バネ(１５)詳細にはコイルバネ或いはレッグバネ、またはフリーホイールである、
請求項１ないし５の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項７】
前記バネ(１５)が、巻取り方向に、前記使用済み部分に、プレストレスを与えている、
請求項６記載の吸入器。
【請求項８】
前記バネ(１５)が、プレストレスを与えるように作られている、
請求項６または７記載の吸入器。
【請求項９】
前記トランスミッション(１０)が、一定の速度伝達比を有し、特に該速度伝達比が、平均の巻取り距離において、または全巻取り長さの約半分において、該トランスミッション(１０)の駆動側の角速度を持つ前記使用済み部分の周速、詳細にはこの径における周速が、前記搬送デバイス(５)による前記前進運動の速度に、実質的に対応するように選択されている、
請求項１ないし８の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記トランスミッション(１０)が、詳細には前記巻取り力、前記巻取り長さおよび/または前記巻取り径に依存する、可変速度伝達比を有する、
請求項１ないし８の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記トランスミッション(１０)が、前記搬送デバイス(５)と、前記受取デバイス(８)とを連結している、
請求項１ないし１０の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記受取デバイス(８)が、前記搬送デバイス(５)によって駆動され、および/または前記巻取りが、前記ブリスターストリップ(２)の前記前進運動と連成され、好ましくはギア連成されている、
請求項１ないし１１の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記搬送デバイス(５)が、前記ブリスターストリップ(２)の前記前進運動のための回転可能な搬送ホイール(７)を有し、該搬送ホイールが、特に旋回アクチュエータ(２２)によって駆動できる、
請求項１ないし１２の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１４】
前記トランスミッション(１０)が、前記搬送ホイール(７)と、前記受取デバイス(８)、特に前記ドラム(９)と結合している巻取り軸(１１)とを連結しており、結果として前記使用済み部分を巻取る、
請求項１６記載の吸入器。
【請求項１５】
前記搬送デバイス(５)、穿孔要素(２０)および／または前記受取装置(８)が、手動で旋回可能なアクチュエータ(２２)によって駆動し得る、
請求項１ないし１４の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１６】
前記吸入器(１)が、吸入中の呼吸によって、周囲空気の気流を吸引することができ、結果として開放されたブリスターパウチ(３)から各用量が吐出され、かつエーロゾル雲状物として周囲空気と共に該用量が吐出されるように設計されている、
請求項１ないし１５の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１７】
前記吸入性製剤が、粉末形状にあり、また前記ブリスターパウチ(３)各々が、密でない状態の吸入性製剤の一用量を収容している、
請求項１ないし１６の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１８】
前記吸入器(１)が、携行可能および/またはハンドヘルド式のものである、
請求項１ないし１７の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項１９】
前記吸入器(１)が、機械的にのみ動作する、
請求項１ないし１８の何れか１項に記載の吸入器。
【請求項２０】
前記吸入器(１)が、好ましくは手動でのみ動作する、
請求項１ないし１９の何れか１項に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載の吸入器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、各々が一用量の粉末形状の吸入性製剤を収容する複数のブリスターパウチ(ブリスターとも呼ばれる)を持つブリスターストリップから、この吸入性製剤を搬送する吸入器に関する。本発明においては「使用済み部分」と略称または呼称される、使用済み(特に開放されたおよび/または既に空となった)ブリスターパウチを含むブリスターストリップ部分が、通常、吸入器内に収納することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、バンド-型ブリスターストリップの使用済み部分の最適な収納を可能とする吸入器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題は、請求項１記載の吸入器によって達成される。その有利な態様は、従属請求項の課題である。
ブリスターストリップの使用済み部分は、ドラム上に巻取られ、ドラムは、トランスミッション、例えばギアメカニズムを通して駆動され、トランスミッションは、補償要素、詳細にはバネを介して該ドラムと連結されている。これは、変動する巻取り径のために起こる巻取り部分の異なる周速の補償を可能とする。これは、極めて単純かつコンパクトな構造の実現を可能とし、ここでブリスターストリップの使用済み部分は、好ましくはバネによって常に緊張状態に維持されている。
【０００５】
しかし、該バネの代わりに、速度伝達比に関して可変でありおよび/または不変ではない、他の補償要素も、受取装置またはその巻取り機のトランスミッション列内に与えることができる。
更なる本発明の態様、特徴、特性および利点は、添付の特許請求の範囲および好ましい実施形態の添付図面を参照しつつ行われる、以下の説明から明らかになる。
添付図は、本発明による吸入器の模式的な断面図を示すものである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】切り開かれた状態にある、吸入器１の模式的な図を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
吸入器１は、好ましくは粉末状態にある吸入性製剤を、バンド状のブリスターストリップ２から吐出する機能を有する。ブリスターストリップ２は、好ましくは有限であり、従って無端のまたは閉じたループを形成しない。これは、多数のブリスターパウチ３を含み、パウチは、各々が、直接、好ましくは密でない一用量の吸入性製剤を収容している。吸入させるためにおよび特に吸入に際して、好ましくは各場合において、吸入性製剤の一用量が、ブリスターパウチ３から取出される。
【０００８】
吸入器１は、閉じられた(封止された)ブリスターパウチ３を備えている、依然として未使用状態にあるブリスターストリップ２用のリザーバ４を持つ。特に、ブリスターパウチ３は、リザーバ４内で巻回されたまたは巻取られた状態にある。代表的な例において、リザーバ４は、ブリスターストリップ２が、できる限り容易に、外側に移動し、若しくはリザーバから引出されるように構成されている。
【０００９】
代表的な例において、ブリスターストリップ２は、直接、リザーバ４内に収容されている。しかし、このカセットの代わりに、容器、ドラムまたは袋状の容器を、吸入器１またはリザーバ４に、ブリスターストリップ２と共に取付けまたはその中に挿入することができる。
【００１０】
吸入器１は、好ましくはブリスターストリップ２に段階的な前進運動をさせるための、好ましくは各場合において一つのブリスターパウチ３だけ移動させるための、搬送ホイールまたは他の適当な任意の搬送手段を備えたコンベア５を有し、結果として連続的に、即ち一度に一つのブリスターパウチ３を、開放および/または取出し位置６に送り、一度に一つの各ブリスターパウチ３を開放しおよび/または空にする、即ち吸入性製剤の各用量にアクセスし、これを取出すことを可能とする。
【００１１】
代表的な例において、搬送ホイール７は、ブリスターパウチ３の間に係合することができ、従って好ましくは歯止め様式で、ブリスターストリップ２を搬送する。搬送装置５は、好ましくは手動で動作される。
【００１２】
吸入器１は、穿孔要素２０を含み、穿孔要素２０は、位置６で即ち穿孔要素２０に対して整列すると、各ブリスターパウチ３の蓋に孔に開ける。穿孔要素２０は中空であり、また吸入器１の隣接するマウスピース２１とは流体接続関係にある。
【００１３】
吸入器１は、レバー状のアクチュエータ２２を含み、アクチュエータは、吸入器１のハウジング２３にピボット状に取付けられている。アクチュエータ２２は、穿孔要素２０およびマウスピース２１を支持している。
【００１４】
図面は、閉じた位置にあるマウスピースカバー２４を備えた吸入器１を示すものである。マウスピースカバー２４を開放した後、アクチュエータ２２を、手動で旋回させ、最後に穿孔されたブリスターパウチ３から穿孔要素２０を引っ込め、かつ次のパウチの穿孔を行うことができる。
【００１５】
この実施形態において、アクチュエータ２２が、図示した位置から旋回する(特に、搬送ホイール７の軸の周りに、かつここでは反時計回りに)場合、穿孔要素２０は、最後に穿孔されたブリスターパウチ３から引っ込められる。アクチュエータの旋回により、ブリスターストリップ２を前進させることができる。このようにして、特に、ブリスターストリップ２は、ブリスターパウチ３一つ分だけ、前方に搬送される。
【００１６】
アクチュエータ２２が、図示された位置に旋回により戻された場合、ブリスターストリップ２の次のブリスターパウチ３が、穿孔要素２０によって穿孔され、結果として開放される。従って、吸入器１は、再度次の吸入が可能な状態となる。
【００１７】
図示されていないが、吸入中または吸入のために、ユーザーは、マウスピース２１に口を配置して呼吸する。穿孔され開放され、従って、内部に穿孔要素２０が伸びているブリスターパウチ３は、結果として吸引によって空となる。周囲空気の気流が吸引され、かつこれは、好ましくは吸入性製剤を構成する、密でない粉末(図示せず)が、マウスピース２１を介してエーロゾル雲状物として、吸引された周囲空気と共に搬送されるように、開放されたブリスターパウチ３を通過する。
【００１８】
吸入器１は、ブリスターストリップ２の使用済み部分を受取り、あるいは保存するための受取装置８を含む。
受取装置８は、使用済み部分を、巻取りできるように構成されている。この巻取りは、受取装置８のドラム９上で行われる。
【００１９】
吸入器１は、使用済み部分を巻取るための、特に受取装置８またはドラム９を動作させるための、駆動装置またはトランスミッション１０、特にギアトランスミッションを有する。
【００２０】
駆動装置即ちトランスミッション１０は、選択により直接または間接的に、ドラム９を動作させることができる。
特に、トランスミッション１０、またはトランスミッション１０の巻取りスピンドル即ち軸１１は、ドラム９を収容しまたは支持する。特に好ましくは、ドラム９は、同心状に巻取りスピンドルまたは軸１１を包囲する。
【００２１】
受取装置８は、好ましくはブリスターの移動および/またはコンベア５によって駆動できる。詳細には、巻取りは、トランスミッション１０を介するブリスターストリップ２の前進運動とギア連結されている。特に好ましくは、トランスミッション１０は、コンベア５を受取装置８に連結しまたはコンベア５に受取装置８を連結している。
【００２２】
この代表的な例において、コンベアホイール７は、随意の中間ギア１２を介して巻取りホイール１３に連結されている。詳細には、ホイール７、１２、１３は、噛合って、および/またはギア駆動装置またはギアトランスミッションを構成する。図１では、ホイール７、１２および１３の噛合いは、明確に認識することはできない。詳細には、平歯車装置が形成されている。しかし、任意の他の適当なギア機構、例えば牽引トランスミッション、特にベルト式トランスミッションまたはデバイスを使用することも可能である。
【００２３】
巻取りホイール１３は、好ましくは巻取りスピンドルまたは軸１１と接続しており、これを支持しており、またはこれを構成している。しかし、ここでも、他の設計による解決策が可能である。
【００２４】
代表的な例において、トランスミッション１０は、好ましくは一定の速度伝達比を持つ。特に、速度伝達比は、平均の巻取り径または全体として巻取るべき部分の長さの約半分において、トランスミッション１０によって駆動される使用済み部分の周速が、実質的にコンベア５による前進運動の速度と対応するように、選択される。
【００２５】
他の態様では、トランスミッションまたはギア機構１０は、可変速度伝達比を持つことができ、これは特に巻取り力、巻取り長さ、および/または巻取り径に依存する。
【００２６】
使用済み部分の巻取り用の駆動装置列またはトランスミッション１０は、補償要素１４を有し、これは速度伝達比に関して変動性であり、および/または不変ではない。この補償要素１４は、周速を保証しまたはこれを一定に維持するのに役立ち、さもないと(即ち、一定の角速度を持たないと)、周速は、使用済み部分の巻取り径に伴って変動するであろう。
【００２７】
しかし、補償要素１４は、付加的な目的を果たすこともできる。
代表的な例において、補償要素１４は、トランスミッション１０と関連しており、また好ましくはこれに連結され、またはこれに組込まれている。特に、補償要素１４は、特に好ましくは、ドラム９が動作できるのみならず、特に僅かな程度においてのみ、巻取りスピンドルもしくは軸１１に対して相対的に回転できるように、ドラム９をトランスミッション１０あるいはその巻取りスピンドルもしくは軸１１に連結している。
【００２８】
補償要素１４は、好ましくはバネ１５、特にレッグ(leg)バネまたはコイルバネである。代表的な例において、バネ１５は、特に、少なくとも一つのレッグ、好ましくは２つのレッグ１６、１７を持つ、渦巻バネとして形成される。
【００２９】
代表的な例において、バネ１５は、好ましくはそのコイル部分が、回転軸または巻取り軸１１と同心状になるように配列される。
【００３０】
代表的な例において、バネ１５は、その一端が、回転抵抗的にまたは限られた程度に回転できるように、好ましくはレッグ１６を介して、巻取り軸１１と連結され、特に巻取り軸１１がバネ１５を同伴または同時回転するようにすることができる。好ましくは、レッグ１６は、この目的のために、対応する窪み、例えば軸方向の溝と係合する。
【００３１】
バネ１５の他端部またはバネ１５の他のレッグ１７は、代表的な例においては、ドラム９と連結されている。特に、レッグ１７は、実質的に半径方向に延び、および/またはドラム９の対応する窪みと係合し、且つ/またはドラム９に対して回転抵抗的または僅かに限定された程度に回転可能である。ドラム９は、好ましくは回転可能な状態で、巻取り軸１１に収容されあるいはこれに支持されている。従って、ドラム９の巻取り軸１１または駆動装置列に対する、この与えられた回転連結は、好ましくはここではバネ１５を介して起る。
【００３２】
一般に、他の設計による解決策も可能である。更に、補償要素１４は、更にまたは付随的に、フリーホイールまたは他の連結手段として構成することも可能である。
代表的な例において、トランスミッション１０は、補償要素１４、特にバネ１５と共に、特にドラム９上での巻取り力または巻取り径に依存する可変トランスミッションを持つギア列またはギアによる接続を形成する。
【００３３】
吸入器１の吐出または未使用状態において、ブリスターストリップ２は、好ましくは既にコンベア５を介して案内され、またその自由端部においてドラム９と接続されている。これが、確実な巻取りを保証する。しかし、ここでも他の構想による解決策が可能であり、例えば受取装置８またはドラム９が、自動的にブリスターストリップ２またはその自由末端を把持し、次いで結果としてブリスターストリップ２が、コンベア５から送られてきた場合には、巻取りを行う。
【００３４】
この巻取り過程の開始時点において、ドラム９上の未使用部分の巻取り半径または直径は、最小である。従って、コンベア５の搬送速度と比較して、周速度は、トランスミッション１０が、その駆動側において一定の角速度を有し、また好ましいことであるが、角速度において平均の巻取り径を伴う周速が、実質的にコンベア５の搬送速度に対応する場合には、低すぎる。この違いは、補償要素１４またはバネ１５によって補償される。事実、好ましくはプレストレスが与えられたバネ１５は、巻取り過程の開始時点において、ドラム９が、巻取り方向に、巻取り軸１１よりも一層速く回転することを保証する。このようにして、ドラム９の周速は、コンベア５の前進運動速度と対応することになる。
【００３５】
詳細には、バネ１５は、ブリスターストリップ２の未使用部分が、吸入器１内で、常に緊張状態を維持し、案内されることを保証する。特に好ましくは、望ましからぬループ等の形成を、このようにして防止することができる。代表的な例において、ブリスターストリップ２の未使用部分には、従って受取装置８により張力を掛け、あるいはまたこれを引っ張ることができる。
【００３６】
巻取り過程の第一部分(巻取るべきブリスターストリップ２の全長と相対的に)において、ドラム９上の使用済み部分の巻取り径が、最終的に巻取り軸１１およびドラム９の角速度が、一時的に等しくなるのに十分大きくなるまで、バネ１５は解放される。これは、例えば平均巻取り径において、あるいは巻取り過程中の任意の他の時点において、巻取るべきブリスターストリップ２の長さの約半分に相当する場合であり得、またこれは、トランスミッション１０の配置、より正確には巻取り軸１１が搬送ホイール７に対して回転する速度伝達比、およびドラムの径およびブリスターストリップ２の巻取り厚に依存する。
【００３７】
更なる巻取り中に、バネ１５には、また徐々に張力が掛けられことになる。巻取り過程の終了時点において、バネ１５には、例えば吐出が行われた際に、より高いまたはより低い程度に張力が印加される可能性がある。
【００３８】
異なる態様によれば、トランスミッション１０の速度伝達比は、例えば巻取り過程の開始時点において、その終了時点において、またはその任意の点において、バネ１５が、完全に張力印加され、あるいは張力解除され、あるいはその最大の張力印加状態またはより小さな張力印加状態にあるような、値であり得る。従って、バネ１５は、場合によっては、プレストレスを与えることなしに、取付けることも可能である。
【００３９】
しかし、既に述べたように、原理的にはあらゆる適当なバネ、例えばコイルバネ、渦巻バネ、時計(clock)バネ等を使用することも可能である。必要ならば、バネ１５は、(排他的に)剛性のまたは固定された連結手段またはトランスミッションあるいは寛容性のトランスミッションエレメントに影響を与えない、別の補償要素１４によって、完全に省き、置換しまたは補足することも可能である。既に述べたように、とりわけ付随的にまたはバネ１５に代わるものとして、例えばラチェット機構、および/またはフリーホイールを、駆動装置列に設けることができる。
【００４０】
既に述べたように、補償要素１４またはバネ１５は、変化する巻取り径のために変動する、ブリスターストリップ２の巻取り部分の異なる周速を補償する。しかし、対応する補償は、例えばスライド式補償によっても達成することができる。この場合、速度伝達比は、特に、最小の巻取り径を用いた場合においてさえ、周速が、好ましくは、既に少なくともコンベア５の搬送速度に対応しているような値である。巻取り径が増大するにつれて、スライド式補償手段は、徐々に摺動する。
【００４１】
代表的な例において、バネ１５は、次に既に述べた如く、巻取り方向にプレストレスが与えられている、ブリスターストリップ２の使用済み部分に達する。従って、ブリスターストリップ２の使用済み部分は、好ましくは常に緊張状態および/またはループのない状態に導かれもしくは状態に維持される。
【００４２】
本態様において、ブリスターストリップ２の使用済み部分(一点鎖線により巻回状態で示されている)および使用済み部分を巻取るための受取装置８は、好ましくは共通の収容空間１８を利用する。特に、巻取り軸１１の未使用部分から実際の軸１９までの距離は、未使用部分の最大の巻取り半径と使用済み部分の最大の巻取り半径との和よりも小さい。これにより、とりわけ良好な空間の利用および結果として、ビデオカセットに見られるものと同様な、吸入器１の特別にコンパクトな構造の達成が可能となる。しかし、原理的には、これら２つの巻取り空間のより一層遠方への配置も可能である。
【００４３】
巻取り機構または受取装置８は、既に述べたように、トランスミッション１０を介して、コンベア５の駆動装置により直接、またはトランスミッション１０を介して、ブリスターストリップ２の前進運動によって間接的に駆動することができる。この場合にも、補償要素１４、フリーホイール等が、任意の変動する巻取り速度または巻取り径の可能な補償のために、利用することができる。
【００４４】
受取装置８または巻取り機は、必要ならばコンベア５を形成し、あるいはこれと代わることができ、あるいはその逆も可能である。これは吸入器１の構造を単純化する。
本発明の特別な利点は、ブリスターストリップ２が吸入器１の内側で巻き取られること、受取装置８に対してまたは補償要素１４を含む巻取りのために、回転運動または搬送運動の、直接的またはギアによる伝達が存在すること、吸入器１が、環境的な影響に対して抵抗性であること、特に好ましくは、バネ１５が、均等化エレメントとしてあるいは補償のために使用されていること、および/または組立コストが、当分野の現状において公知の吸入器１と比較して、ほんの僅かに増大するに過ぎない点にある。
【００４５】
以下の物質または化合物は、吸入性製剤としてあるいは吸入性製剤の有効成分として特に好ましいものである。
以下に列挙する化合物は、本発明のデバイスにおいて、単独でまたは組合せとして使用できる。以下に列挙する化合物において、Wは、薬理的に活性な成分であり、また(例えば)ベータミメティックス(betamimetics)、抗-コリン作動薬、コルチコステロイド、PDE４阻害剤、LTD４アンタゴニスト、EGFR阻害剤、ドーパミンアゴニスト、H１抗-ヒスタミン剤、PAFアンタゴニストおよびPI３キナーゼ阻害剤からなる群から選択される。更に、Wの２重または３重の組合せも可能であり、またこれらを本発明のデバイスにおいて使用することも可能である。例として列挙されるWの組合せは、例えば以下の通りである：
・Wは、抗-コリン作動薬、コルチコステロイド、PDE４阻害剤、EGFR阻害剤またはLTD４アンタゴニストと組合せたベータミメティックを表し；
・Wは、ベータミメティック、コルチコステロイド、PDE４阻害剤、EGFR阻害剤またはLTD４アンタゴニストと組合せた抗-コリン作動薬を表し；
・Wは、PDE４阻害剤、EGFR阻害剤またはLTD４アンタゴニストと組合せたコルチコステロイドを表し；
・Wは、EGFR阻害剤またはLTD４アンタゴニストと組合せたPDE４阻害剤を表し；
・Wは、LTD４アンタゴニストと組合せたEGFR阻害剤を表す。
【００４６】
本発明においてベータミメティックとして使用するのに好ましいものは、アルブテロール、アルフォルモテロール(arformoterol)、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン(meluadrine)、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルフォンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール(tolubuterol)、ジンテロール、CHF-１０３５、HOKU-８１、KUL-１２４８および
・３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド；
・５-[２-(５.６-ジエチル-インダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン；
・４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン；
・１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール；
・１-[３-(４-メトキシベンジル-アミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール；
・１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N,N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール；
【００４７】
・１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール；
・１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール；
・１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール；
・５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１,４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン
・１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-tert-ブチルアミノ)エタノール；
・６-ヒドロキシ-８-{１-ヒドロキシ-２-[２-(４-メトキシ-フェニル)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・６-ヒドロキシ-８-{１-ヒドロキシ-２-[２-(４-フェノキシ-エチルアセテート)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・６-ヒドロキシ-８-{１-ヒドロキシ-２-[２-(４-フェノキシ-酢酸)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・８-{２-[１,１-ジメチル-２-(２.４.６-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-６-ヒドロキシ-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・６-ヒドロキシ-８-{１-ヒドロキシ-２-[２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
【００４８】
・６-ヒドロキシ-８-{１-ヒドロキシ-２-[２-(４-イソプロピル-フェニル)-１.１-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・８-{２-[２-(４-エチル-フェニル)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-６-ヒドロキシ-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・８-{２-[２-(４-エトキシ-フェニル)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-６-ヒドロキシ-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・４-(４-{２-[２-ヒドロキシ-２-(６-ヒドロキシ-３-オキソ-３.４-ジヒドロ-２H-ベンゾ[１,４]オキサジン-８-イル)-エチルアミノ]-２-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸；
・８-{２-[２-(３.４-ジフルオロ-フェニル)-１,１-ジメチル-エチルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-６-ヒドロキシ-４H-ベンゾ[１,４]オキサジン-３-オン；
・１-(４-エトキシ-カルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(t-ブチルアミノ)エタノール；
・２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド；
・N-[２-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(２-ヒドロキシ-２-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド；
・８-ヒドロキシ-５-(１-ヒドロキシ-２-{２-[４-(６-メトキシ-ビフェニル-３-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-１H-キノリン-２-オン；
・８-ヒドロキシ-５-[１-ヒドロキシ-２-(６-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-１H-キノリン-２-オン；
【００４９】
・５-[２-(２-{４-[４-(２-アミノ-２-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-１-ヒドロキシ-エチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン；
・[３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-５-メチル-フェニル]-ウレア；
・４-(２-{６-[２-(２.６-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシメチル-フェノール；
・３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジルスルホンアミド；
・３-(３-{７-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンジルスルホンアミド；
・４-(２-{６-[４-(３-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシメチル-フェノール；
・N-アダマンタン-２-イル-２-(３-{２-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセタミド。
【００５０】
上記化合物は、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、上記ベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００５１】
本発明において使用する抗-コリン作動薬は、好ましくはチオトロピウム(tiotropium)塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン(tolterodine)から選択される化合物である。上述の塩において、そのカチオンは、製薬上活性な構成成分を表す。上述の塩は、アニオンとして、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルタレート、オキサレート、サクシネート、ベンゾエートまたはp-トルエンスルホネートを含むことができ、ここでクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネートが、対イオンとして好ましいものである。上記塩の全ての中で、クロライド、ブロマイド、アイオダイドおよびメタンスルホネートが、特に好ましい。
同様に好ましい抗-コリン作動薬は、以下の式AC-１で表される塩、場合によりそのラセミ体、エナンショマーまたは水和物の形状にあるものから選択される：
【００５２】
【化１】
2010532242.tif 000003
【００５３】
ここで、X-は、一価の負の電荷をもつアニオン、好ましくはフルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルタレート、オキサレート、サクシネート、ベンゾエートまたはp-トルエンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくは一価の負の電荷をもつアニオン、特に好ましくはフルオライド、クロライド、ブロマイド、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートから選択されるアニオン、特に好ましくはブロマイドを表す。特に重要なものは、以下の式AC-１-enで表されるエナンショマーを含む医薬製品の組合せである：
【００５４】
【化２】
2010532242.tif 000004
【００５５】
ここで、X-は、上記のような意味を持つことができる。更なる好ましい抗-コリン作動薬は、以下の式AC-２で表される塩から選択される：
【００５６】
【化３】
2010532242.tif 000005
【００５７】
ここで、Rは、メチル基またはエチル基を表し、またX-は、上記のような意味を持つことができる。もう一つの態様において、式AC-２で表される化合物は、以下の式AC-２-baseによって表される、その遊離塩基の形状で存在することもできる：
【００５８】
【化４】
2010532242.tif 000006
【００５９】
更に列挙できる化合物は、以下のようなものである：
・２,２-ジフェニルプロピオン酸トロペノール(tropenol)エステルメトブロミド(methobromide)；
・２,２-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステルメトブロミド；
・２-フルオロ-２,２-ジフェニル酢酸スコピンエステルメトブロミド；
・２-フルオロ-２,２-ジフェニル酢酸トロペノールエステルメトブロミド；
・３,３',４,４'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド；
・３,３',４,４'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド；
・４,４'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド；
・４,４'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド；
・３,３'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド；
・３,３'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド；
・９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド；
・９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド；
・ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・２,２-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・４,４'-ジフルオロベンジル酸メチルシクロプロピルトロピンエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド；
・９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド；
・９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド；
・９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド。
【００６０】
上記化合物は、また本発明の概念上の構成において塩として使用することもでき、そこでは、メトブロミドの代わりに、メト-X塩を使用し、ここでXは、前にX-について列挙した意味を持つことができる。
本発明において好ましく使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチクソコルト(butixocort)、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール(etiprednol)、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール(loteprednol)、モメタゾン、プレドニソロン、プレドニゾン、ロフレポニド(rofleponide)、トリアムシノロン、RPR-１０６５４１、NS-１２６、ST-２６および以下に列挙するものから選択される化合物である：
・６,９-ジフルオロ-１７-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１-ヒドロキシ-１６-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７-カルボチオン酸(S)-フルオロメチルエステル；
・６,９-ジフルオロ-１１-ヒドロキシ-１６-メチル-３-オキソ-１７-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７-カルボチオン酸(S)-(２-オキソ-テトラヒドロフラン-３S-イル)エステル；
・６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-(２,２,３,３-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボン酸シアノメチルエステル。
【００６１】
上記化合物は、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの塩または誘導体、その溶媒和物および/または水和物の形状にある。全てのステロイドに対する言及は、存在し得るこれら全ての塩または誘導体、これらの水和物または溶媒和物にも言及しているものとする。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバレートまたはフロエートであり得る。
【００６２】
PDE４阻害剤として、本発明において好ましく使用されるものは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト(roflumilast)、アリフロ(ariflo)[シロミラスト(cilomilast)]、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン(arofyllin)、アチゾラム(atizoram)、D-４４１８、ベイ(Bay)-１９８００４、BY３４３、CP-３２５.３６６、D-４３９６ (Sch-３５１５９１)、AWD-１２-２８１ (GW-８４２４７０)、NCS-６１３、CDP-８４０、D-４４１８、PD-１６８７８７、T-４４０、T-２５８５、V-１１２９４A、Cl-１０１８、CDC-８０１、CDC-３０５２、D-２２８８８、YM-５８９９７、Z-１５３７０および以下に列挙する化合物：
・N-(３,５-ジクロロ-１-オキソ-ピリジン-４-イル)-４-ジフルオロメトキシ-３-シクロプロピルメトキシベンズアミド；
・(-)p-[(４aR*,１０bS*)-９-エトキシ-１,２,３,４,４a,１０b-ヘキサヒドロ-８-メトキシ-２-メチルベンゾ[s][１,６]ナフチリジン-６-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；
・(R)-(+)-１-(４-ブロモベンジル)-４-[(３-シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル]-２-ピロリドン；
・３-(シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-１-(４-N'-[N-２-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン；
・cis[４-シアノ-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)シクロヘキサン-１-カルボン酸]；
【００６３】
・２-カルボメトキシ-４-シアノ-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-１-オン；
・cis[４-シアノ-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-１-オール]；
・(R)-(+)-エチル[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピロリジン-２-イリデン]アセテート；
・(S)-(-)-エチル[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピロリジン-２-イリデン]アセテート；
・９-シクロペンチル-５,６-ジヒドロ-７-エチル-３-(２-チエニル)-９H-ピラゾロ[３.４-c]-１,２,４-トリアゾロ[４.３-a]ピリジン；
・９-シクロペンチル-５,６-ジヒドロ-７-エチル-３-(tert-ブチル)-９H-ピラゾロ[３.４-c]-１,２,４-トリアゾロ[４.３-a]ピリジン、から選択される化合物である。
【００６４】
上記化合物は、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、上記ベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００６５】
LTD４アンタゴニストとして、本発明において好ましく使用されるものは、モンテルーカスト(montelukast)、プランルーカスト(pranlukast)、ザフィルルーカスト(zafirlukast)、MCC-８４７ (ZD-３５２３)、MN-００１、MEN-９１５０７ (LM-１５０７)、VUF-５０７８、VUF-K-８７０７、L-７３３３２１および以下に列挙する化合物：
・１-(((R)-(３-(２-(６,７-ジフルオロ-２-キノリニル)エテニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシ-２-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸；
・１-(((１(R)-３(３-(２-(２,３-ジクロロチエノ[３,２-b]ピリジン-５-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-３-(２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸；
・[２-[[２-(４-tert-ブチル-２-チアゾリル)-５-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸、から選択される化合物である。
【００６６】
上記化合物は、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、上記ベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。LTD４アンタゴニストが、場合により形成することのできる塩または誘導体とは、例えば以下に列挙するものを意味する：アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロエート。
【００６７】
EGFR阻害剤として本発明で好ましく使用されるものは、セツキシマブ(cetuximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ABX-EGF、マブ(Mab)ICR-６２および以下に列挙するものから選択される化合物である：
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジエチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{[４-((R)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{[４-((R)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(S)-(テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ]-キナゾリン；
【００６８】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{[４-((R)-２-メトキシメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[２-((S)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-({４-[N-(テトラヒドロピラン-４-イル)-N-メチル-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
【００６９】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-((R)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロペンチルオキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(R)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(S)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６.７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-７-[３-(モルホリン-４-イル)-プロピルオキシ]-６-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-(４-ヒドロキシ-フェニル)-７H-ピロロ[２,３-d]ピリミジン；
【００７０】
・３-シアノ-４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-エトキシ-キノリン；
・４-{[３-クロロ-４-(３-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-６-(５-{[(２-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-２-イル)キナゾリン；
・４-[(R)-(１-フェニル-エチル)アミノ]-６-{[４-((R)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-({４-[N,N-ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-[(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-{[４-(５.５-ジメチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[２-(２,２-ジメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[２-(２,２-ジメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-７-[(R)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
【００７１】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-７-[２-(２,２-ジメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-６-[(S)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{２-[４-(２-オキソ-モルホリン-４-イル)-ピペリジン-１-イル]-エトキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[１-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-アミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(ピペリジン-３-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
【００７２】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[１-(２-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ)-７-エトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-((S)-テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-ヒドロキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{trans-４-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{trans-４-[(モルホリン-４-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{trans-４-[(モルホリン-４-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ)-７-(２-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ)-７-(２-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(ピペリジン-１-イル)カルボニル]- ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
【００７３】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(テトラヒドロピラン-４-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(モルホリン-４-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-エトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[１-(２-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-アセチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-[１-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
【００７４】
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(ピペリジン-１-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(４-メチル-ピペラジン-１-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{cis-４-[(モルホリン-４-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[２-(２-オキシピロリジン-１-イル)エチル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]- ピペリジン-４-イルオキシ}-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-(１-アセチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン；
【００７５】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(cis-４-メチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{cis-４-[N-(２-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-(ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-[１-(２-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-エチニル-フェニル)アミノ]-６-{１-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(cis-２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(２-メチル-モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(S,S)-(２-オキサ-５-アザビシクロ[２,２,１]ヘプト-５-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(N-メチル-N-２-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
【００７６】
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(２-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-{１-[(３-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[cis-４-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[cis-４-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)- シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-メチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[trans-４-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(trans-４-{N-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-[２-(２,２-ジメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-７-[(S)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン；
・４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミノ]-６-(１-シアノ-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシ-キナゾリン。
【００７７】
上記化合物は、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、上記ベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
本発明においてドーパミンアゴニストとして好ましく使用されるものは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロクスインドール(roxindol)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザン(viozan)から選択される化合物であり、これらは、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、ベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００７８】
本発明においてH１抗-ヒスタミン剤として好ましく使用されるものは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン(fexofenadine)、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン(mizolastine)、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン(chlorophenoxamine)、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)およびメクロジンから選択される化合物であり、これらは、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合によりこれらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。本発明によれば、このベータミメティックスの酸付加塩類は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロサルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、およびヒドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００７９】
また、EP １ ００３ ４７８ A１またはCA ２２９７１７４ A１に記載されているような、吸入性の巨大分子を使用することも可能である。
更に、上記化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤の群を由来とするものであり得、これらは、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマーの形状にあり、また場合により、これらの製薬上許容される酸付加塩類、溶媒和物または水和物の形状にある。
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンおよびエルゴタミンである。
【符号の説明】
【００８０】
１・・吸入器；２・・ブリスターストリップ；３・・ブリスターパウチ；４・・リザーバ；５・・コンベア；６・・開放および/または取出し位置；７・・搬送ホイール；８・・受取装置；９・・ドラム；１０・・トランスミッション；１１・・巻取り軸；１２・・中間ギア；１３・・巻取りホイール；１４・・補償要素；１５・・バネ；１６, １７・・レッグ；１８・・ハウジング空間；１９・・仮想軸；２０・・穿孔要素；２１・・マウスピース；２２・・アクチュエータ；２３・・ハウジング；２４・・マウスピースカバー
【図１】
2010532242.tif 000007
【国際調査報告】
2010532242.tif 000008
2010532242.tif 000009
2010532242.tif 000010