(57)【要約】  移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスが提供され、該医療デバイスは、構成部品として、(a) 第一の治療薬を含む治療薬-含有物質(115)で、少なくとも部分的に満たされている、窪みを含む支持体部品；および(b) インビボにて該デバイスを移植または挿入した際に、該窪みと該デバイス外部との間の化学種の輸送を調節するように、該窪み内に配置された、予め成形されたフィルタインサート(120)を含む。
2010540103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスであって、構成部品として、(a) 第一の治療薬を含む治療薬-含有物質で、少なくとも部分的に満たされている、窪みを含む支持体部品；および(b) インビボにて該デバイスを移植または挿入した際に、該窪みと該デバイス外部との間の化学種の輸送を調節するように、該窪み内に配置された、予め成形されたフィルタインサートを含むことを特徴とする、前記デバイス。
【請求項２】
前記予め成形されたフィルタインサートが、前記窪み内の、前記治療薬-含有物質上に配置されている、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項３】
前記予め成形されたフィルタインサートが、前記治療薬-含有物質で含浸されている、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項４】
更に、前記フィルタインサートを、前記窪み内に固定している、ブレーズ溶接部をも含む、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項５】
前記予め成形されたフィルタインサートが、絞り嵌めによって前記窪み内に固定されるように、付形されている、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項６】
前記窪みに至る開口が、周辺リップを有し、該リップが、前記フィルタインサートと嵌合して、該フィルタインサートを該窪み内に固定している、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項７】
前記フィルタインサートがアセンブリーを含み、該アセンブリーが、多孔質基材と、該アセンブリーを貫いて該多孔質基材まで延びた少なくとも一つのチャンネルとを有し、該チャンネルを介して、該多孔質基材が、前記治療薬-含有物質で装填される、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項８】
前記支持体部品が、複数の窪みを含む、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項９】
前記窪みが、盲孔または溝である、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１０】
前記医療デバイスが、冠状脈管構造、末梢血管系、食道、気管、結腸、胆道、泌尿生殖器系、または脳内に移植または挿入するのに適したものである、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１１】
前記医療デバイスが、薬物放出デバイス、インプラント、ステント、移植片、フィルタ、カテーテル、除細動装置、常習的リズム管理用誘導線および、神経調節デバイスから選択される、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１２】
前記治療薬-含有物質が、前記第一の治療薬に加えて、更に所定の物質をも含む、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１３】
前記治療薬-含有物質が、更に第二の治療薬をも含む、請求項12記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１４】
前記治療薬が、抗血栓剤、増殖抑制剤、抗炎症剤、再狭窄防止剤、遊走阻害剤、細胞外マトリックス産生および組織化に影響を与える薬剤、抗-新生物剤、細胞分裂阻害剤、麻酔剤、抗-凝血剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール-低下剤、血管拡張薬、TGF-β増進剤、および内因性血管作用性メカニズムを妨害する薬剤からなる群の一種またはそれ以上から選択される、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１５】
前記予め成形されたフィルタインサートが、ナノ多孔質領域を含む、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１６】
前記窪みの最小の横方向の寸法が、10,000μm未満である、請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項１７】
請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスの製造方法であって、(a) 該窪みを、該治療薬-含有物質によって少なくとも部分的に満たす工程；および(b) 該窪み内の該治療薬-含有物質上に、該予め成形されたフィルタインサートを挿入する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１８】
請求項1記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスの製造方法であって、(a) 該予め成形されたフィルタインサートを、該治療薬-含有物質で含浸する工程；および(b) 該含浸された、予め成形されたフィルタインサートを該窪み内に挿入する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１９】
更に、前記予め成形されたフィルタインサートを、該窪み内に固定する工程をも含む、請求項18記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項２０】
前記予め成形されたフィルタインサートが、溶接技術を用いて前記窪み内に固定されている、請求項18記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項２１】
前記予め成形されたフィルタインサートが、貯槽ハウジングを含み、また更に、該貯槽ハウジングを前記治療薬-含有物質で装填し、かつ該貯槽ハウジングをフィルタ物質で塞ぐ工程をも含む、請求項18記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【請求項２２】
前記貯槽ハウジングが、前記含浸された、予め成形されたフィルタインサートを、前記窪みに挿入する前に、前記フィルタ物質で塞がれる、請求項21記載の移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療デバイスに関するものであり、更に詳しくは、1種またはそれ以上の治療薬の放出を調節するために、フィルタインサートを用いた医療デバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
患者身体内における、治療薬のその場での放出は、現代医学の実務において、一般的なことである。治療薬のその場での放出は、しばしば医療デバイスを用いて実施され、該デバイスは、該身体内のターゲットサイトにおいて、一時的または永続的に配置することができる。これら医療デバイスは、治療薬を、そのターゲットサイトに放出するために、短期間または長期間に渡り、必要により、該ターゲットサイトに維持することができる。
【０００３】
幾つかの場合においては、しかし、該医療デバイスの挿入または移植直後における、該身体組織への該生物学的に活性な物質の送達は必要とされず、もしくは望まれない可能性がある。例えば、バルーン血管形成術後の再狭窄症の発生を防止する目的で、ステントを使用する場合、薬物-被覆ステントにより、ステント処理されている体腔内で、再狭窄症が発生または発生し始めた際に、該薬物が確実に、継続的に放出されていることが望ましい可能性がある。従って、生物学的に活性な物質が、該医療デバイスの移植後の患者によって必要とされる場合には、該生物学的に活性な物質の、遅延されたおよび/または制御された条件下での継続的な放出をもたらし得る、挿入可能なまたは移植可能な医療デバイスに対する必要性がある。
【０００４】
制御された方法により治療薬剤をその場で放出するための、現時点において一般的な技術は、しばしば、該薬剤を収容し、かつその放出速度を調節するために、該挿入可能なまたは移植可能な医療デバイス上でのポリマー被膜の使用を含んでいる。しかし、該ポリマー被膜は、該被膜が接触することになる組織における、炎症性応答の発生に対する寄与因子となる恐れがある。例えば、薬物溶出ステント(Drug Eluting Stent; DES)が、脈管内に移植された場合、しばしば起こる炎症性の応答のために、該ステント内の該脈管腔の径における低下が生じる恐れがある。この炎症性の応答は、後にステント内で血栓症をもたらす可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によれば、移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスが提供され、該医療デバイスは、構成部品として、(a) 第一の治療薬を含む治療薬-含有物質で、少なくとも部分的に満たされている、窪みを含む支持体部品；および(b) インビボにて該デバイスを移植または挿入した際に、該窪みと該デバイス外部との間の化学種の輸送を調節するように、該窪み内に配置された、予め成形されたフィルタインサートを含む。
【０００６】
本発明の一局面によれば、該予め成形されたフィルタインサートは、該窪み内で、該治療薬-含有物質上に配置することができる。
【０００７】
本発明のもう一つの一局面によれば、該予め成形されたフィルタインサートは、該治療薬-含有物質で含浸されていてもよい。
【０００８】
本発明の他の一局面によれば、ブレーズ溶接部(welded braze)により、該フィルタインサートを、該窪み内に固定することができる。
【０００９】
本発明の他の一局面によれば、該予め成形されたフィルタインサートは、絞り嵌めによって該窪み内に固定されるように、付形されていてもよい。
【００１０】
本発明の他の一局面によれば、該窪みに至る開口は、周辺リップを持つことができ、該リップは、該フィルタインサートと嵌合して、該フィルタインサートを該窪み内に固定している。
【００１１】
本発明の他の一局面によれば、該フィルタインサートは、アセンブリーを含むことができ、該アセンブリーは、多孔質基材と、該アセンブリーを貫いて該多孔質基材まで延びた少なくとも一つのチャンネルとを有し、該チャンネルを介して、該多孔質基材は、該治療薬-含有物質で装填される。
【００１２】
本発明の他の一局面によれば、該支持体部品は、複数の窪みを含むことができる。
【００１３】
本発明の他の一局面によれば、該窪みは、盲孔または溝であり得る。
【００１４】
本発明の他の一局面によれば、該医療デバイスは、冠状脈管構造、末梢血管系、食道、気管、結腸、胆道、泌尿生殖器系、または脳内に移植または挿入するのに適したものであり得る。
【００１５】
本発明の他の一局面によれば、該医療デバイスは、薬物放出デバイス、インプラント、ステント、移植片、フィルタ、カテーテル、除細動装置、常習的リズム管理用誘導線および神経調節デバイスから選択することができる。
【００１６】
本発明の他の一局面によれば、該治療薬-含有物質は、該第一の治療薬に加えて、更に所定の物質をも含むことができる。
【００１７】
本発明の他の一局面によれば、該治療薬-含有物質は、更に第二の治療薬をも含むことができる。
【００１８】
本発明の他の一局面によれば、該予め成形されたフィルタインサートは、ナノ多孔質領域を含むことができる。
【００１９】
本発明の他の一局面によれば、該窪みの最小の横方向の寸法は、10,000μm未満であり得る。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の態様並びに利点は、以下の詳細な説明および添付した特許請求の範囲を精査、吟味した際に、当業者には容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】支持体を示す模式的断面図であり、該支持体から、本発明の一態様により、管状の医療デバイスを製造することができる。
【００２２】
【図１Ｂ】図1Aに示された該支持体の窪み内に嵌め込むことのできる、フィルタインサートの一例を示す、模式的断面図である。
【００２３】
【図１Ｃ】本発明において使用することのできる、該フィルタインサートの様々な態様を示す、模式的断面図である。
【図１Ｄ】本発明において使用することのできる、該フィルタインサートの様々な態様を示す、模式的断面図である。
【図１Ｅ】本発明において使用することのできる、該フィルタインサートの様々な態様を示す、模式的断面図である。
【００２４】
【図２Ａ】本発明の一態様に従う、ステントの模式的な斜視図である。
【００２５】
【図２Ｂ】図2Aのラインb-bに沿ってとった模式的断面図である。
【００２６】
【図２Ｃ】図2Aに示したステントの一部の模式的な斜視図である。
【００２７】
【図３Ａ】該支持体に溶接された、該フィルタインサートの一態様を示す、図2Aのラインb-bに沿ってとった模式的断面図である。
【００２８】
【図３Ｂ】該フィルタインサートの別の態様を示す、模式的な斜視図である。
【００２９】
【図３Ｃ】支持体の窪み内に挿入された後の、図3Bに示したフィルタインサートの模式的断面図である。
【００３０】
【図３Ｄ】該フィルタインサートの更に別の態様の、模式的断面図である。
【００３１】
【図４Ａ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｂ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｃ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｄ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｅ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｆ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図４Ｇ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図５Ａ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図５Ｂ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図５Ｃ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図５Ｄ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【図５Ｅ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状およびその配列を示す模式的平面図である。
【００３２】
【図６Ａ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状を示す模式的断面図である。
【図６Ｂ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状を示す模式的断面図である。
【図６Ｃ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状を示す模式的断面図である。
【図６Ｄ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状を示す模式的断面図である。
【図６Ｅ】本発明の様々な態様において使用することのできる、様々な窪みの形状を示す模式的断面図である。
【００３３】
【図７】本発明に従って形成することのできる、管状医療デバイスの他の態様を示す図である。
【図８】本発明に従って形成することのできる、管状医療デバイスの他の態様を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の一局面によれば、移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスが提供され、該デバイスは、以下の構成部品を含む：(a) 少なくとも一つの治療薬を含む、1またはそれ以上の窪みを持つ支持体；および(b) 該治療薬を含有する窪みと該デバイス外部との間の化学種(例えば、多くの態様においては、特に該治療薬)の輸送を調節するように、該窪み内に配置された、1またはそれ以上の予め成形されたフィルタインサート。該予め成形されたフィルタインサートは、膜として機能し、これを介して該化学種が拡散する。本発明の幾つかの態様において、該フィルタインサートは、また貯槽としても機能でき、その中で該治療薬による含浸が行われる。該予め成形されたフィルタインサートの使用により、有利なことに、該化学種の放出を制御するための、ポリマー被膜の使用を回避することが可能となる。
【００３５】
本発明に従って構築できる移植可能なまたは挿入可能な医療デバイスは、様々で広範囲に渡るものであり、また例えばステント(管状血管ステント、末梢血管ステント、脳、尿道、胆管、気管、胃腸管および食道ステントを含む)、ステント被覆、ステント移植片、血管移植片、腹部大動脈瘤(AAA)デバイス(例えば、AAAステント、AAA移植片)、血管アクセス口、透析口、カテーテル(例えば、泌尿器科用カテーテルまたは血管カテーテル、例えばバルーンカテーテルおよび様々な中心静脈カテーテル)、誘導線、フィルタ(例えば、大静脈フィルタおよび末端保護(distil protection)デバイス用のメッシュフィルタ)、大脳動脈瘤フィラーコイル(ガグリルミ(Guglilmi)検出性コイルおよび金属コイルを含む)を含む塞栓デバイス、隔壁欠損閉鎖デバイス、該デバイスに対して遠位の動脈の一部を処理するために、該動脈内に配置するのに適した薬物デポー、心筋プラグ、ペースメーカー、ペースメーカー誘導線を含む誘導線、除細動誘導線、およびコイル、左心室補助心臓およびポンプを含む心室補助デバイス、全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合用クリップおよびリング、移植蝸牛刺激装置、組織拡張デバイス、軟骨、骨、皮膚およびその他のインビボ組織再生用の組織処理用足場、縫合、縫合固定装置、外科手術部位における組織ステープルおよび結合クリップ、カニューレ、金属ワイヤ結サツ糸、尿道懸垂帯、ヘルニア用「メッシュ」、人工靭帯、整形外科補綴具、例えば骨移植片、骨プレート、フィンおよび融合デバイス、関節補綴具、整形外科用固定デバイス、例えば足関節、膝、および手の領域における締めネジ(interference screws)、靭帯連結および半月板修復用の鋲、骨折部固定用のロッド及びピン、頭蓋顎顔面修復用のネジおよびプレート、歯科インプラント、または身体中に移植されまたは挿入されるその他のデバイスを含む。
【００３６】
本発明の医療デバイスは、例えば全身的診断または治療のために使用される移植可能なまたは挿入可能な医療デバイス、並びに任意の哺乳動物組織または器官の局所的な診断または治療のために使用される同様な医療デバイスを包含する。非-限定的な例は、腫瘍；心臓、冠状および末梢血管系(全体的に「脈管構造」と呼ばれる)を含む器官、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮および卵巣を包含する尿生殖器系、目、耳、脊椎、神経系、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓および膵臓、骨格筋、平滑筋、前胸部、皮膚組織、軟骨組織、歯および骨を含む。
【００３７】
本発明により利益を得る医療デバイスは、従って様々な移植可能なおよび挿入可能な医療デバイスを含み、これらは、診断および/または治療の目的で、広い範囲の体腔内におよび/またはこれらを介して挿入するためのデバイスを含み、これらの幾つかは上記したものであり、また心臓血管系の内腔、例えば心臓、動脈(例えば、冠状、大腿大動脈、腸骨、頸動脈および椎骨脳低動脈)および静脈、尿生殖器系の内腔、例えば尿道(尿道前立腺部を含む)、膀胱、尿管、膣、子宮、睾丸および輸卵管、鼻涙管、エウスタキオ管、気道の内腔、例えば気管、気管支、鼻管および副鼻腔、胃腸管の内腔、例えば食道、腸、十二指腸、小腸、大腸、直腸、胆管および膵管系、リンパ系の内腔、主な体腔(腹腔、胸膜腔、心膜腔)等を包含する。
【００３８】
本明細書において使用する「処置」および「治療」等の用語は、疾患または状態の予防、疾患または状態と関連する症状の軽減または排除、または疾患または状態の実質的または完全な排除を意味する。
【００３９】
治療または診断のための好ましい対象は、脊椎動物、例えばヒト、家畜類及びペットである。
【００４０】
幾つかの態様において、上記医療デバイスを製造するのに使用する上記支持体は、管状の形状を持つ(例えば、ステント、チューブ等)。このような態様においては、上記1またはそれ以上の窪みは、該管状支持体の内腔外(abluminal)表面内に与えることができる。あるいはまた、該1またはそれ以上の窪みは、該管状支持体の内腔表面内に与えることができる。更に別の態様として、特に、該1またはそれ以上の窪みは、該管状支持体の内腔および内腔外表面各々に与えることができる。
【００４１】
一例として、図1Aは、管状医療デバイス支持体110を示す模式的な断面図であり、該支持体は、その外側(内腔外)表面上に窪み110dを含み、該窪みは、図1Bに示したように、治療薬-含有組成物115で満たすことができる。該窪みには、例えば溶媒担体および蒸発技術を利用して、該組成物115を装填することができる。あるいはまた、該組成物115は、結晶性またはアモルファス粉末として装填することもできる。該治療薬-含有組成物115は、本質的に1またはそれ以上の治療薬からなるものであり得、あるいは該組成物は、更に随意の薬剤、例えばポリマーマトリックス材料、希釈剤、賦形剤またはフィラーを含むこともできる。更に、該窪み110dの全ては、同一の治療薬-含有組成物115で満たされていても、あるいは幾つかの窪みを、第一の治療薬-含有組成物で満たし、一方で他の窪みを、様々な可能性がある中で、特に異なる治療薬-含有組成物で満たすことができる。予め成形したフィルタインサート120は、該窪み110d各々において、該治療薬-含有組成物115上に配置される。
【００４２】
該予め成形したフィルタインサート120は、様々な異なる手段の何れかによって、該窪み110d内に固定することが得きる。例えば、図3Aにおいては、該フィルタインサート120は、ブレーズ溶接部122によって所定位置に保持されており、該溶接部は、例えばパルスレーザー溶接技術を利用して、非-ポリマー型の生体適合性材料を溶接することにより形成される。該ブレーズ溶接部122は、該フィルタを所定位置に保持し、かつ該治療薬-含有組成物115が、該フィルタインサート120の側部を越えて逃散するのを防止するであろう。このようにして、該治療薬-含有組成物115は、該フィルタインサート120を通して該窪み110dから逃散できるにすぎない。
【００４３】
該窪み110d内に、該フィルタインサート120を固定するためのもう一つの配列を、図1Bに示す。この例において、該フィルタインサート120は、該窪み110d内に絞り嵌めを与えるように、テーパーが付されている。テーパーに代えて、他の形状を持つフィルタインサート120、例えば図1Cおよび図1Dに示されているような形状のインサートを使用することにより、絞り嵌めを達成することができる。
【００４４】
図1Eは、該窪み110d内に、該フィルタインサート120を固定するためのもう一つの配列を示す図である。図1Eには、該支持体110のセグメント内にただ一つの窪み110dのみが示されている。この例においては、リップまたは突起124が、該窪み110dの周辺に沿って、支持体110の外側表面上に設けられている。該フィルタインサート120は、該リップまたは突起124と噛合っているアンダーカット126を備えている。次に、該フィルタインサート120は、該窪み110dおよび該ステント材料内に挿入され、またリップまたは突起120は、該フィルタアンダーカット126上にピーニング処理される。該リップまたは突起124は、例えば該支持体を形成する材料よりも著しく硬い材料製の、マイクロ-プレス手段を用いた冷間成形法で製造することができる。
【００４５】
使用可能なもう一つの支持体の模式的断面図を、図8に示す。この支持体は、図1A-1Eに示されたものと類似するが、該支持体110は、環状(中空)断面というよりも寧ろ円形(中実)断面をもつものである。この型の支持体から製造できる医療デバイスの例は、他にも多数ある中で特に、例えば塞栓性の球、塞栓性のロッド、整形外科用インプラントを含む。
【００４６】
図1A-1Eに示されている管状支持体から製造できる医療デバイスの一例は、ステントである。図2Aは、多数の相互に連結された支柱100sを含む、例示的なステント100の模式的斜視図である。図2Bは、図2Aに示したステント100の支柱100sの、ラインb-bに沿ってとった模式的断面図であり、これは内腔外表面100aおよび内腔表面100lを持つ。以下のものが図2Bに示されている：支柱状支持体110、治療薬-含有組成物115で満たされている窪み110d、および該窪み110d内で、該治療薬-含有組成物115上に配置されている、予め成形したフィルタインサート120。図2Cは、該支持体110における該窪みの形状を示すために、図2Aに示したステント100の一部(参照文字cで示す)を斜視図で示す図である。
【００４７】
上記した本発明の態様において、該予め成形したフィルタインサート120は、主に、該窪み110dから該治療薬-含有組成物115が拡散する速度を調節するための、膜として機能する。しかし、本発明の他の態様において、該予め成形したフィルタインサート120は、また該治療薬-含有組成物115を配置することのできる貯槽としても機能し得る。例えば、ステント100の支柱100sのラインb-bに沿ってとった断面図である図3Aを参照すると、該治療薬-含有組成物115は、該フィルタインサート120内に装填され、結果として該フィルタインサート120は、該組成物115の貯槽として作用する。該フィルタインサート120が、膜および貯槽両者として機能する場合、その形状および該窪み110d内に該インサートを固定する方法は、該フィルタインサート120が、主として膜として機能する場合について上記した全てのものと同様であり得る。勿論、該フィルタインサート120は、十分な量の該治療薬-含有組成物115を保持するのに十分な厚みおよび多孔度を持つ必要がある。
【００４８】
膜および貯槽両者として機能する、予め成形したフィルタインサート120の使用に起因する利点の一つは、該フィルタインサート120を、該窪み110d内に設置する前に、該フィルタインサート120を、該治療薬-含有組成物115で予め装填し得る点にある。該フィルタインサート120内に、該治療薬-含有組成物115を予め装填できることは、例えば注入器を用いて、該フィルタインサート120を該治療薬-含有組成物115で含浸するに際して、良好な調節を可能とする。
【００４９】
膜および貯槽両者として機能する、フィルタインサート120の特別な一つの例を、図3Bに斜視図として示す。この例において、該フィルタインサート120は、多孔質基材120bまで伸びている、1またはそれ以上のチャンネル120aを含む。該フィルタインサート120の該多孔質基材120bは、該チャンネルを介して、該治療薬-含有組成物115を該フィルタインサート120上部から適用することによって、該組成物115で含浸することができる。該治療薬-含有組成物115を装填した後、該フィルタインサート120を反転させ、該支持体110の窪み110d内に挿入する。図3Cは、該窪み110d内に挿入された後の該フィルタインサート120を示す図である。このようにして、該治療薬-含有組成物115を、制御された方法で、該フィルタインサート120から該支持体110の外部にまで放出することができる。
【００５０】
図3Dは、該治療薬-含有組成物115により予め装填することができ、また結果として膜および貯槽両者として機能する、フィルタインサートのもう一つの例を示す図である。断面図として図示されているように、該フィルタインサートは、該治療薬-含有組成物115を保持する貯槽130を含む、アセンブリー135から作られている。該貯槽130は、該窪み110d内に適合するような幾何学的サイズを持つように作られており、また例えばステンレススチール等の様々な材料から製造することができる。例えば、該窪み110dが、円筒状の形状を持つ場合には、該貯槽130も、円筒状の形状を持つことができる。該治療薬-含有組成物115を該窪み110d内に装填した後、塞栓として機能する適当なフィルタ材料132を、該貯槽の上部開口内に挿入して、該アセンブリー135を完成することができる。最後に、該アセンブリー135を該窪み内に挿入する。該アセンブリー135を、該窪みと適合する形状に形成し、あるいはこれに溶接して、該窪み内に固定することができる。あるいはまた、該アセンブリー135は、任意の適当な手段により該窪み内に固定することも可能である。
【００５１】
本発明の医療デバイスにおいて、該治療薬-含有窪み内への、またはこれら窪みからの種の輸送、あるいはこれら両者は、該フィルタインサート内の多孔質領域によって調節される。これら輸送-制御領域の孔は、一般的に、該孔が存在する、該治療薬-含有窪みの最小の横方向の寸法よりも実質的に小さい(例えば、孔または溝等の幅よりも小さい)。該放出-制御領域の該孔は、相互に平行関係であり得、またこれらは相互に接続していてもよく、あるいは平行かつ相互に接続された状態であり得る。これらは、その幾何形状において、規則的(例えば、円筒状等)、または不規則なものであり得る。
【００５２】
該フィルタインサートは、任意の特定の材料に限定されるものではなく、またセラミックス、金属、ポリマー、並びに様々な他の適当な有機または無機材料を含むある範囲に渡る材料から選択することができる。該フィルタインサートは、これらを該支持体に挿入する前に、予め成形されるので、これらは、フィルタを該支持体内に直接、またはその中の該窪み上に製造する場合に使用することができる以上に、広範囲に渡る様々な材料および技術を利用して製造することができる。幾つかの場合においては、市販品として入手できるフィルタインサートが、本発明において使用するのに適したものであり得る。例えば、セラミック製フィルタインサートが、タミインダストリーズ(Tami Industries)社から入手でき、これらは典型的には精製の目的で使用されるが、これらが十分に小さな幾何形状のものとして提供され、結果として該窪みに適合する場合には、本発明において使用するのに適したものであり得る。
【００５３】
本発明の幾つかの態様において、該フィルタインサートの該多孔質領域は、ナノサイズの孔を含むことができる。ここで、「ナノサイズの孔(nanopore)」とは、長さにおいて約100nmを越えない、少なくとも一つの寸法(例えば、孔の幅)を持つ空隙である。典型的なナノサイズの孔は、100nmを越えない少なくとも2つの直角方向(即ち、直交する)寸法および100nmを越えてもよい第三の直交方向の寸法を持つ。ナノ多孔質領域は、更にナノサイズの孔以外の孔を含むこともできる。
【００５４】
上に示したように、該支持体上の異なる位置に、様々な治療薬を配置することが可能である。例えば、図7に示されたものと同様な一態様において、該支持体110の内側の内腔における、第一の治療薬115i(例えば、抗炎症剤、内皮化促進剤または抗血栓剤)で満たされた1またはそれ以上の第一の窪み、および該支持体110の外側の内腔外における、該第一の治療薬とは異なる第二の治療薬115o(例えば、再狭窄形成防止剤)で満たされた1またはそれ以上の第二の窪みを与えることができる。
【００５５】
該支持体110は、単一または複数(例えば、1から2まで、5まで、10まで、25まで、50まで、100まであるいはそれ以上)の治療薬-含有窪みを持つことができる。該治療薬-含有窪みは、該デバイス全体上または該デバイスの1またはそれ以上の異なる部分上に与えることができる。例えば、上記説明から明らかな如く、ステント等の管状デバイスに対して、関連するフィルタインサートを備えた、治療薬で満たされた窪みは、デバイス内腔表面上に、デバイス内腔外表面上に、側面上に、あるいは内腔、内腔外及び側部表面の2またはそれ以上の組合せ上に設けることができる。
【００５６】
該治療薬を含む該窪み110dは、様々な形状およびサイズを持つことができる。その例としては、横方向の広がりが円形である窪み(例えば、図4Aに示された円形の孔の平面図を参照のこと、ここで該医療デバイス支持体110内の該窪み面積110dは、より暗い灰色の陰影を持つように描かれている)、長円形(図4B参照)、多角形、例えば三角形(図4C参照)、四角形(図4D参照)、五角形(図4E参照)、並びに様々な他の規則的または不規則的な形状およびサイズを持つ窪みが含まれる。多数の窪み110dは、ほぼ無限の、多様な配列として与えることができる。例えば、図4Fおよび図4Gに示された窪み110dを参照のこと。窪み110dの更なる例は、溝、例えば簡単な線形の溝(図5A参照)、波型の溝(図5B参照)、方向が角度変化を示す線状のセグメントから形成される溝(図5C参照)、直角(図5D参照)並びにその他の角度で交わる溝の網状構造(図5E参照)、並びにその他の規則的および不規則的な溝形状を包含する。
【００５７】
該治療薬-含有窪みは、本発明の特徴をもたらす任意のサイズのものであり得る。一般的に、本発明の医療デバイスは、治療薬-含有窪みを含み、その最小の横方向の広がり(例えば、円筒状の窪みに関する径、溝等の扁長型の窪みに関する幅等)は、10mm(10,000μm)未満、例えば10,000μmから5,000μmまで、2,500μmまで、1,000μmまで、500μmまで、250μmまで、100μmまで、50μmまで、10μmまで、5μmまで、2.5μmまで、1μmまで、あるいはそれ以下なる範囲内にある。
【００５８】
上に示したように、該窪み110dは、盲孔、スルーホール、溝等の形状であり得る。このような窪み110dは、様々な断面、例えば半円形断面(例えば、図6A参照)、半長円形断面(例えば、図6B参照)、三角形(例えば、図6C参照)、四角形(例えば、図6D参照)および五角形(例えば、図6E参照)の断面を含む多角形の断面、並びにその他の規則的および不規則的な断面を持つことができる。幾つかの態様においては、該窪みは、高いアスペクト比を持つ窪みであり、このことは、該窪みの深さが、該窪みの幅よりも大きいことを意味し、例えばその深さは、その幅の1.5倍から、2倍まで、2.5倍まで、5倍まで、10倍まで、25倍まで、あるいはそれ以上の範囲にある。幾つかの他の態様では、該窪みは、低いアスペクト比を持つ窪みであり、このことは、該窪みの深さが、その幅よりも小さいことを意味し、例えばその深さは、その幅の0.75倍から、0.5倍まで、0.4倍まで、0.2倍まで、0.1倍まで、0.04倍まで、あるいはそれ以下の範囲にある。
【００５９】
支持体内に窪み(例えば、孔、溝等)を形成するための技術の例は、成型技術、直接除去技術、およびマスクを用いた除去技術を含む。成型技術においては、金型には様々な突起を設けることができ、該突起が、対象とする支持体を注型した後に、該支持体内に窪みを生成する。様々な直接的およびマスクを用いた除去技術を以下において論じる。
【００６０】
前に示したように、本発明においては、該窪みは、更に単独でまたは組合せとして使用することのできる、1またはそれ以上の治療薬を含む(即ち、該窪みは少なくとも部分的に該治療薬で満たされている)。該治療薬は、純粋なものとして、あるいは他の物質、例えば希釈剤、フィラー、賦形剤、マトリックス材料等との混合状態で存在し得る。これらの目的ために使用する物質は、例えば多くの他の可能な物質(例えば、小分子の化学種)の中で、特に以下に列挙するポリマーの適当な構成員から選択することができる。ここで、治療薬が、組合せとして使用される場合、一つの治療薬を、他の治療薬のマトリックスとして与えることができる。
【００６１】
該窪みのサイズ(即ち、体積)およびその数、並びに該窪み内の該治療薬の濃度を変えることによって、所定レベルの治療薬装填レベルを達成することができる。当業者は該装填量を決定することができ、また該装填量は、最終的には、例えば治療される疾患または状態、その対象の年齢、性別及び健康状態、該治療薬の性質(例えば、効能)、またはその他のファクタに依存する可能性がある。
【００６２】
該窪みを形成するための該支持体材料は、その組成を広範囲で変えることができ、また任意の特定の物質に限定されない。例えば、該支持体材料は、所定範囲内の生物学的に安定な物質および生物学的に崩壊性の物質から選択することができ、該物質の例は、(a) 有機物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上、例えば50質量％から75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まで、あるいはそれ以上の、有機種を含む物質)、例えばポリマー物質および生物学的物質；(b) 無機物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上、例えば50質量％から75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まで、あるいはそれ以上の、無機種を含む物質)、例えば金属物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上、例えば50質量％から75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まで、あるいはそれ以上の金属を含む物質)および非-金属無機物質(即ち、典型的には50質量％またはそれ以上、例えば50質量％から75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まで、あるいはそれ以上の非-金属無機物質を含む物質)(例えば、炭素、特に様々な金属および非-金属酸化物、様々な金属および非-金属窒化物、様々な金属および非-金属炭化物、様々な金属および非-金属硼化物、様々な金属および非-金属ホスフェート、および様々な金属および非-金属硫化物を含むことのできる、セラミックス、半導体およびガラス)；および(c) ハイブリッド材料(例えば、ハイブリッド有機-無機物質、例えばポリマー/金属無機物質およびポリマー/非-金属無機物質ハイブリッド)を包含する。
【００６３】
非-金属無機物質の具体的な例は、例えば以下に列挙するものを1またはそれ以上含む物質から選択することができる：酸化アルミニウム及び遷移金属酸化物(例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、鉄、ニオブおよびイリジウムの酸化物)を包含する金属酸化物；ケイ素；ケイ素を主成分とするセラミックス、例えば窒化ケイ素、炭化ケイ素および酸化ケイ素を含むセラミックス(しばしばガラスセラミックスと呼ばれる)；リン酸カルシウムセラミックス(例えば、ヒドロキシアパタイト)；炭素；および炭素を主成分とする、セラミックス-様の物質、例えば窒化炭素。
【００６４】
金属無機物質の具体的な例は、例えば金属(例えば、金、ニオブ、白金、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タンタル、タングステン、ルテニウム、鉄、亜鉛およびマグネシウム等の金属)、鉄およびクロムを含有する金属合金(例えば、白金に富む放射線不透過性ステンレススチールを含むステンレススチール)、ニッケルおよびチタンを含有する合金(例えば、ニチノール)、コバルト、クロムおよび鉄を含む合金を包含する、コバルトとクロムとを含有する合金(例えば、エルジロイ(elgiloy)合金)、ニッケル、コバルトおよびクロムを含有する合金(例えば、MP 35N)、コバルト、クロム、タングステンおよびニッケルを含有する合金(例えば、L605)、ニッケルおよびクロムを含有する合金(例えば、インコネル合金)、およびマグネシウム、亜鉛および/または鉄を含む生分解性合金から選択することができる。
【００６５】
前に述べたように、本発明の幾つかの態様において、本発明の治療薬放出医療デバイスは、好ましくはポリマーを含まないものである。しかし、他の態様において、医療デバイスを製造するのに用いる該支持体は、ポリマー(生物学的に安定なまたは生分解性の)並びに他の高分子量有機物質から製造することができ、また該支持体製造材料は、例えば1またはそれ以上の以下の物質を含む適当な材料から選択することができる：ポリアクリル酸を包含するポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリレートおよびメタクリレート(例えば、n-ブチルメタクリレート)ポリマーおよびコポリマー；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセテートブチレートを包含するセルロースポリマーおよびコポリマー、セロハン、レーヨン、レーヨントリアセテート、およびセルロースエーテル、例えばカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリイミドポリマーおよびコポリマー、例えばポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、およびポリエーテルイミド；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを包含するポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン6,6、ナイロン12、ポリエーテルブロック-co-ポリアミドポリマー(例えば、ペバックス(PebaxTM樹脂)、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを包含するポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール系樹脂、ウレア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を包含する樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン(架橋されたものおよびその他)；ポリビニルアルコール、ポリビニルハライド、例えばポリビニルクロリド、エチレン-酢酸ビニルコポリマー(EVA)、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ビニル芳香族ポリマーおよびコポリマー、例えばポリスチレン、スチレン-無水マレイン酸コポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマー、スチレン/エチレン/ブチレンコポリマー(例えば、クレイトン(KratonTM) Gシリーズのポリマーとして入手できる、ポリスチレン-ポリエチレン/ブチレン-ポリスチレン(SEBS)コポリマー)、スチレン-イソプレンコポリマー(例えば、ポリスチレン/ポリイソプレン/ポリスチレン)、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレンコポリマー、スチレン-ブタジエンコポリマーおよびスチレン-イソブチレンコポリマー(例えば、SIBS等のポリイソブチレン-ポリスチレンブロックコポリマー)を含むビニル芳香族炭化水素コポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニルを包含する、ビニルモノマーを含むポリマーおよびコポリマー；ポリベンズイミダゾール；イオノマー；ポリエチレンオキシド(PEO)を含むポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよび脂肪族ポリエステル、例えばラクチド(これらは、乳酸並びにd-、l-及びメソラクチドを含む)、ε-カプロラクトン、グリコライド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート(およびそのアルキル誘導体)、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、および6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-オン(ポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーがその具体例である)のポリマーおよびコポリマーを包含するポリエステル；ポリアリールエーテル、例えばポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを包含するポリエーテルポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレンスルフィド；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン(低および高密度、低および高分子量)、ポリブチレン(例えば、ポリブテ-1-エンおよびポリイソブチレン)、ポリオレフィンエラストマー(例えば、サントプレン)、エチレンプロピレンジエンモノマー(EPDM)ゴム、ポリ-4-メチルペン(pen)-1-エン、エチレン-α-オレフィンコポリマー、エチレン-メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン-酢酸ビニルコポリマーを包含するポリオレフィンポリマーおよびコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリ(テトラフルオロエチレン-co-ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、変性エチレン-テトラフルオロエチレンコポリマー(ETFE)、およびポリビニリデンフルオライド(PVDF)を包含するフッ素化ポリマーおよびコポリマー；シリコーンポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；p-キシレンポリマー；ポリイミノカーボネート；コポリ(エーテル-エステル)、例えばポリエチレンオキシド-ポリ乳酸コポリマー；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル(アミンおよび/またはアミド基を含むものを包含する)；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸を含むバイオポリマー、例えばポリペプチド、タンパク質、ポリサッカライドおよび脂肪酸(およびそのエステル)；並びにこれらのブレンドおよび更に上記物質のコポリマー。
【００６６】
前に述べた通り、様々な異なる技術を使用して、上記窪みを製造し、あるいは上記支持体から医療デバイスを(例えば、チューブからステント支柱を)形作ることができる。例えば、このような技術は、直接除去技術並びにマスクを使用した除去技術を含み、後者においては、マスク形成を利用して、除去すべきでない物質を保護する。直接除去技術は、硬い器具(高精度磨砕装置および旋盤等の高精度加工装置を用いた、例えばマイクロドリル、微細加工装置等)との接触を通して、材料を除去する技術、および硬い器具を使用することなしに材料を除去する技術(例えば、レーザー、電子ビーム、およびイオンビーム等の指向性高エネルギービームの使用に基く技術)を含む。後者の場合において、他のビーム操作法の中でも、特に回折光学要素(DOE)、ホログラフ回折、および/または偏光誘導に基く技術が、所望のパターンを生成するのに使用できる。これらおよびその他の技術を使用して、材料層内に、多数の窪みを、同時に生成することができる。
【００６７】
マスクを用いる技術は、マスク形成物質が、加工すべき材料と接触する(例えば、光学的、紫外、遠紫外(deep ultraviolet)、電子ビーム、およびx-線リトグラフィー技術を包含する公知のリトグラフィー技術を利用して、マスクを形成する場合)技術、および該マスク形成材料は、加工すべき材料と接触しないが、指向性の掘削エネルギー源と該加工すべき材料との間に、該マスク(例えば、形成された開口を持つ不透明なマスク、並びに半透明なマスク、例えば変更可能なビーム強度をもたらし、結果として変更可能な加工速度を与えるグレースケールマスク)を設ける技術を含む。カラムコントロール(columnated)プラズマリトグラフィーとして知られる一つの方法は、10nmなるオーダーの波長をもつリトグラフィー用x-線の生成を可能とする。上記マスクにより保護されていない領域における材料を、物理的方法(例えば、除去すべき該材料の熱的昇華および/または蒸発)、化学的方法(例えば、除去すべき該材料の化学的分解および/または反応)、またはこれら両者の組合せを包含する一連の方法の何れかを利用して除去する。除去法の具体的な例は、湿式および乾式(プラズマ)エッチング技術および指向性高エネルギービーム、例えば電子、イオンおよびレーザービームの使用に基く研磨技術を含む。ナノ多孔質シリコンを生成するための、リトグラフィーに基く方法は、例えばL. Leoni等による、「細胞検知および放出のためのナノ多孔質プラットフォーム(Nanoporous Platforms for Cellular Sensing and Delivery)」と題する文献：Sensors, 2002, 2, 111-120に記載されている。
【００６８】
材料除去(例えば窪み、ステント支柱等の生成)のためにレーザー光が利用される、本発明のこれらの態様において、より波長の短い光が好ましく使用される。これに関する幾つかの理由がある。例えば、より短い波長の光、例えばUVおよび遠-UV光は、より長い波長の光よりも、より小さなスポットサイズまでの像を形性し得る(というのは、例えば最小の特徴的サイズは、回折により制限され、回折は波長の増大に伴って大きくなるからである)。このようなより波長の短い光は、また典型的には光分解性が比較的高く、周辺の材料に対して低い熱的な影響を及ぼす。更に、多くの物質が、紫外領域において高い吸収係数を持っている。このことは、浸透深さが小さく、各パルスは材料の薄い層のみを除去し、結果として掘削深さの精密な制御を可能とすることを意味する。様々なレーザーが、レーザー研磨のために利用でき、その例は、エキシマレーザー、固体レーザー、例えば他の結晶の中でも特にNd:YAGおよびNd:バナデートを基本とするレーザー、金属蒸気レーザー、例えば銅蒸気レーザー、およびフェムト秒レーザーを含む。レーザーおよびレーザー研磨に関する更なる情報は、T. Lippert等による、「ポリマー研磨に関する化学的および分光学的局面：特異な特徴および新たな方向性(Chemical and spectroscopic aspects of polymer ablation: Special features and novel directions)」と題する文献：Chem. Rev., 103(2): 453-485. 2003 (2月); J. Meijer等による、「短パルスおよび超短パルスによるレーザー加工、フォトン世代の現状および新たな好機(Laser Machining by short and ultrashort pulses, state of the art and new opportunities in the age of photons)」と題する文献：Annals of the CIRP, 51(2), 531-550, 2002、およびWeberに付与された米国特許第6,517,888号において見出すことができる。
【００６９】
様々な材料に、孔(例えば、通路)、溝および他の空隙をエッチングするための、半導体工業における利用可能な莫大な量のノウハウが存在することが認められる。そのために、本発明の幾つかの態様においては、シリコン等の半導体物質、金属および金属合金等の導電性材料および酸化ケイ素、窒化ケイ素および様々な金属酸化物等の絶縁性物質を含む、半導体工業において日常的に加工される材料から、該材料を除去することができる。
【００７０】
「生物学的に活性な薬剤(Biologically active agents)」、「薬物(drugs)」、「治療薬(therapeutic agents)」、「製薬的に活性な作用物質(pharmaceutically active agents)」、「製薬的に活性な物質(pharmaceutically active materials)」およびその他の関連する用語は、ここでは互換的に使用することができ、また遺伝治療薬、非-遺伝治療薬、および細胞を含むことができる。広範囲に及ぶ様々な治療薬が、本発明との組合せで使用することができる。多数の治療薬をここで説明する。
【００７１】
本発明との関連で使用する適当な非-遺伝治療薬は、例えば以下に列挙する薬剤の1またはそれ以上から選択することができる：(a) 抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、クロピドグレル、およびPパック(PPack)(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)；(b) 抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン；(c) 抗-新生物/抗-増殖/細胞分裂阻害剤(anti-miotic)、例えばパクリタクセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン(epothilones)、エンドスタチン(endostatin)、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖阻害を可能とするモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤；(d) 麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン；(e) 抗-凝血剤、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド-含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗-トロンビン化合物、血小板レセプタアンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板レセプタ抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびマダニ抗-血小板ペプチド；(f) 血管細胞成長促進剤、例えば成長因子、転写活性化剤、および翻訳促進剤；(g) 血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子レセプタアンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子；(h) プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；(i) プロスタサイクリン(エポプロステノール)類似体；(j) コレステロール-低下剤；(k) アンギオポエチン；(l) 抗-微生物剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン；(m) 細胞毒性剤、細胞成長抑止剤および細胞増殖作用剤；(n) 血管拡張剤；(o) 内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；(p) 白血球漸増阻害剤、例えばモノクローナル抗体；(q) サイトカイン；(r) ホルモン；(s) ゲルダナマイシンを包含する、HSP 90タンパク質の阻害剤(即ち、熱ショックタンパク質；これは分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、また細胞の成長および生存に対して応答性の、他の従属(client)タンパク質/シグナル伝達タンパク質の安定性および機能にとって必要なものである)；(t) 平滑筋弛緩薬、例えばα-レセプタアンタゴニスト(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシン、プラゾシンおよびアルフゾシン)、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ベラピミル(verapimil)、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピンおよびベプリジル)、β-レセプタアゴニスト(例えば、ドブタミンおよびサルメテロール)、β-レセプタアンタゴニスト(例えば、アテノロール、メタプロロール(metaprolol)およびブトキサミン)、アンギオテンシン-IIレセプタアンタゴニスト(例えば、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、イルベサルタン(irbesartan)、カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)およびテルミサルタン(telmisartan))、および鎮痙薬/抗-コリン作動薬(例えば、オキシブチニンクロリド、フラボキサート、トルテロジン(tolterodine)、ヒヨスチアミンサルフェート、ジクロミン(diclomine))；(u) bARKct阻害剤；(v) ホスホランバン阻害剤；(w) SERCA 2遺伝子/タンパク質；(x) アミノキゾリン(aminoquizolines)、例えばレジキモッド(resiquimod)およびイミキモッド(imiquimod)等のイミダゾキノリンを含む免疫応答調節剤；(y) ヒトアポリオタンパク質(apolioproteins)(例えば、AI、AII、AIII、AIV、AV等)；(z) 選択的エストロゲンレセプタ調節剤(SERMs)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、アルゾキシフェン(arzoxifene)、ミプロキシフェン(miproxifene)、オスペミフェン(ospemifene)、PKS 3741、MF 101およびSR 16234；(aa) PPARアゴニスト、例えばロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン、ネトグリタゾン(netoglitazone)、フェノフィブラート、ベキサオテン(bexaotene)、メタグリダセン(metaglidasen)、リボグリタゾン(rivoglitazone)およびテサグリタザール(tesaglitazar)；(bb) プロスタグランジンEアゴニスト、例えばアルプロスタジルまたはONO 8815Ly；(cc) トロンビンレセプタ活性化ペプチド(TRAP)；(dd) ベナゼプリル、ホシノプリル、リジノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、デラプリル(delapril)、モエキシプリルおよびスピラプリルを包含する脈管ペプチダーゼ阻害剤；(ee) チモシンβ4；および(ff) ホスホリルコリン、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルコリンを包含するリン脂質。
【００７２】
好ましい非-遺伝治療薬は、特にタキサン(taxanes)、例えばパクリタクセル(その粒状形態のもの、例えばアルブミン-結合パクリタクセルナノ粒子[例えば、アブラキサン(ABRAXANE)]等のタンパク-結合パクリタクセルを含む)、シロリムス(sirolimus)、エベロリムス(everolimus)、タクロリムス(tacrolimus)、ゾタロリムス(zotarolimus)、エポ(Epo) D、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ABT-578 [アボットラボラトリーズ(Abbott Laboratories)]、トラピジル、リプロスチン(liprostin)、アクチノマイシン D、レステン(Resten)-NG、Ap-17、アブシキシマブ(abciximab)、クロピドグレル、リドグレル(Ridogrel)、β-遮断薬、bARKct阻害剤、ホスホランバン阻害剤、SERCA 2遺伝子/タンパク質、イミキモッド(imiquimod)、ヒトアポリオタンパク質(apolioproteins)(例えば、AI-AV)、成長因子(例えば、VEGF-2)並びに上記物質の誘導体を含む。
【００７３】
本発明との関連で使用するための、適当な遺伝治療薬は、アンチ-センスDNAおよびRNA並びに様々なタンパク質をコードするDNA(並びに該タンパク質自体)を含み、また例えば以下に列挙する物質の1またはそれ以上から選択することができる：(a) アンチ-センスRNA；(b) 欠陥または欠失のある内因性分子を置換するためのtRNAまたはrRNA；(c) 酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞成長因子、内皮細胞分裂促進性成長因子、上皮増殖因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板-由来の内皮増殖因子、血小板-由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインシュリン-様成長因子等の成長因子を包含する血管形成誘導因子および他の因子；(d) CD阻害剤を含む細胞サイクル阻害剤；および(e) 細胞増殖を妨害するのに有用な、チミジンキナーゼ(TK)および他の薬剤。同様に興味深いものはBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16を包含する、骨形態形成タンパク質(BMP)群をコードするDNAである。一般的に好ましいBMP群はBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6およびBMP-7の何れかである。これらのダイマー型のタンパク質は、単独でまたは他の分子と共に、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはこれらの組合せとして与えることができる。あるいはまた、もしくは上記に加えて、BMPの上流または下流効果を誘発することのできる分子を得ることも可能である。このような分子は、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質またはこれらをコードするDNAを含む。
【００７４】
遺伝治療薬を放出するためのベクターは、アデノウイルス、弱毒化アデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス(セムリキフォレスト(Semliki Forest)、シンドビス(Sindbis)等)、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製適格のあるウイルス(例えば、ONYX-015)およびハイブリッドベクター等のウイルスベクター；および人工染色体およびミニ-染色体等の非-ウイルス性ベクター；プラスミドDNAベクター(例えば、pCOR)；カチオン性ポリマー(例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI))；グラフトコポリマー(例えば、ポリエーテル-PEIおよびポリエチレンオキサイド-PEI)；中性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン(PVP)；SP1017[スプラテック(SUPRATEK)]；脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス(lipoplexes)、ナノ粒子、またはマイクロ粒子を含み、これらは、タンパク形質導入ドメイン(PTD)等のターゲット配列を含んでいても、また含んでいなくてもよい。
【００７５】
本発明との関連で使用するための細胞は、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞(例えば、内皮前駆細胞)、幹細胞(例えば、間葉性、造血、神経細胞)、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋原細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含むヒト起源の細胞(オートロガスまたは同種系内)、または動物、バクテリアまたは真菌起源の細胞(異種間)を含み、これらは、所望により遺伝子工学的操作に掛けることにより、対象とするタンパク質を放出することができる。
【００７６】
上に列挙したものを必ずしも除くものではないが、更なる治療薬が、血管治療養生のための候補として、例えば再狭窄症をターゲットとする薬剤(抗-再狭窄症薬)として確認されている。適当な薬剤は、例えば以下に列挙するものの1またはそれ以上から選択することができる：(a) ジルチアゼムおよびクレンチアゼム等のベンゾチアザピン(benzothiazapines)、ニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン(nicardapine)等のジヒドロピリジン、およびベラパミル等のフェニルアルキルアミンを含むCa-チャンネル遮断薬；(b) 5-HTアンタゴニスト、例えばケタンセリンおよびナフチドロフリル、並びに5-HT取り込み阻害剤、例えばフルオキセチンを含むセロトニン通路調節剤；(c) ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾールおよびジピリダモール、アデニル酸環化酵素/グアニル酸環化酵素刺激剤、例えばフォルスコリン、並びにアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路改善剤；(d) α-アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびブナゾシン、β-アンタゴニスト、例えばプロプラノロールおよびα/β-アンタゴニスト、例えばラベタロールおよびカルベジロールを包含するカテコールアミン調節剤；(e) エンドセリンレセプタアンタゴニスト、例えばボセンタン(bosentan)、シタックスセンタン(sitaxsentan)ナトリウム、アトラセンタン(atrasentan)、エンドネンタン(endonentan)；(f) 有機ニトレート/ニトリット、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレートおよびアミルニトリット、無機ニトロソ化合物、例えばナトリウムニトロプルシド、シドノニミン(sydnonimines)、例えばモルシドミンおよびリンシドミン、ノノエート(nonoates)、例えばジアゼニウムジオレート(diazenium diolates)およびアルカンジアミンのNO付加生成物を含む酸化窒素ドナー/遊離分子；低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびN-アセチルペニシラミンのS-ニトロソ誘導体)および高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー/オリゴマーおよび天然ポリマー/オリゴマー)、並びにC-ニトロソ化合物、O-ニトロソ化合物、N-ニトロソ化合物およびL-アルギニンを含むS-ニトロソ化合物；(g) アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばシラザプリル、ホシノプリルおよびエナラプリル；(h) ATII-レセプタアンタゴニスト、例えばサララシンおよびロサルシン(losartin)；(i) 血小板接着阻害剤、例えばアルブミンおよびポリエチレンオキサイド；(j) シロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)およびGP IIｂ/IIIa阻害剤、例えばアブシキシマブ(abciximab)、エピチフィバチド(epitifibatide)およびチロフィバン(tirofiban)を含む血小板凝集阻害剤；(k) ヘパリノイド、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、デキストランサルフェートおよびβ-シクロデキストリンテトラデカサルフェート、トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、ヒルロッグ(hirulog)、PPACK(D-phe-L-プロピル-L-arg-クロロメチルケトン)およびアルガトロバン、FXa阻害剤、例えばアンチスタチン(antistatin)およびTAP(ダニ抗-凝血ペプチド)、ビタミンK阻害剤、例えばワルファリン、並びに活性化タンパク質C、(l) シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾン；(m) 天然並びに合��コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メスプレドニソロン(methprednisolone)およびヒドロコルチゾン；(n) リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばノルジヒドログアイレチン酸(nordihydroguairetic acid)およびカフェイン酸；(o) ロイコトリエンレセプタアンタゴニスト；(p) E-およびP-セレクチンのアンタゴニスト；(q) VCAM-1およびICAM-1の相互作用阻害剤；(r) プロスタグランジン、例えばPGE1およびPGI2およびプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストを含むプロスタグランジンおよびその類似体；(s) ビスホスホネートを含むマクロファージの活性化阻害剤；(t) HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン(atorvastatin)、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチン(cerivastatin)；(u) 魚油およびω-3-脂肪酸；(v) 遊離基捕捉剤/酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンCおよびE、エブセレン、trans-レチノイン酸およびSOD(オルゴテイン)、SOD模擬体、ベルテポルフィン(verteporfin)、ロスタポルフィン(rostaporfin)、AGI 1067、およびM 40419；(w) FGF経路作用薬、例えばbFGF抗体およびキメラ融合タンパク質、PDGFレセプタアンタゴニスト、例えばトラピジルを含む様々な成長因子に影響する薬剤、ソマトスタチン類似体、例えばアンギオペプチンおよびオクレオチド(ocreotide)、TGF-β経路作用薬、例えば多価アニオン性薬剤(ヘパリン、フコイジン)、デコリン(decorin)、およびTGF-β抗体、EGF経路作用薬、例えばEGF抗体、レセプタアンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質、TNF-α経路作用薬、例えばサリドマイドおよびその類似体、トロンボキサンA2(TXA2)経路調節剤、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン(dazoxiben)およびリドグレル(ridogrel)、並びにタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチルホスチン(tyrphostin)、ゲニステイン(genistein)およびキノキサリン誘導体を含むIGF経路作用薬；(x) マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)経路阻害剤、例えばマリマスタット(marimastat)、イロマスタット(ilomastat)、メタスタット(metastat)、バチマスタット(batimastat)、ペントザンポリサルフェート、レビマスタット(rebimastat)、インサイクリニド(incyclinide)、アプラタスタット(apratastat)、PG 116800、RO 1130830またはABT 518；(y) 細胞運動性阻害剤、例えばサイトカラシンB；(z) 代謝拮抗物質、例えばプリン類似体(例えば、6-メルカプトプリンまたは塩素化されたプリンヌクレオシド類似体であるクラドリビン(cladribine))、ピリミジン類似体(例えば、シタラビンおよび5-フルオロウラシル)およびメトトレキサート、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動力学に影響する薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、エポ(Epo)D、パクリタクセルおよびエポチロン(epothilone))、カスパーゼ活性化剤、プロテアゾーム(proteasome)阻害剤、血管形成阻害剤(例えば、エンドスタチン(endostatin)、アンギオスタチン(angiostatin)およびスクアラミン)、ラパマイシン(rapamycin)[シロリムス(sirolimus)]およびその類似体(例えば、エベロリムス(everolimus)、タクロリムス、ゾタロリムス(zotarolimus)等)、セリバスタチン(cerivastatin)、フラボピリドール(flavopiridol)およびスラミンを含む抗-増殖/抗-新生物薬剤；(aa) マトリックス堆積/組織化経路阻害剤、例えばハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体、ピルフェニドンおよびトラニラスト；(bb) 内皮化容易化剤、例えばVEGFおよびRGDペプチド；(cc) 血液レオロジー調節剤、例えばペントキシフィリンおよび；(dd) グルコース架橋分解剤、例えばアラゲブリウム(alagebrium)クロリド(ALT-711)。
【００７７】
本発明を実施するための多数の付随的な治療薬が、Kunzに付与された米国特許第5,733,925号に記載されている、適当な治療薬から選択することができる。
【００７８】
様々な態様を、ここに具体的に示し、かつ説明してきたが、本発明の様々な改良並びに変更が、上記教示により網羅されており、また本発明の精神および意図した範囲から逸脱することなしに、添付した特許請求の範囲内に含まれるものであることが認識されるであろう。
【符号の説明】
【００７９】
１００・・・ステント
１００ａ・・内腔外表面
１００ｌ・・内腔表面
１００ｓ・・支柱
１１０・・・管状医療デバイス支持体
１１０ｄ・・窪み
１００ｓ・・支柱
１１５・・・治療薬−含有組成物
１１５ｉ・・第一の治療薬
１１５ｏ・・第二の治療薬
１２０・・・フィルタインサート
１２０ａ・・チャンネル
１２０ｂ・・多孔質基材
１２２・・・ブレーズ溶接部
１２４・・・リップまたは突起
１２６・・・アンダーカット
１３０・・・貯槽
１３２・・・フィルタ材料
１３５・・・アセンブリー
【図１Ａ】
2010540103.tif 000003
【図１Ｂ】
2010540103.tif 000004
【図１Ｃ】
2010540103.tif 000005
【図１Ｄ】
2010540103.tif 000006
【図１Ｅ】
2010540103.tif 000007
【図２Ａ】
2010540103.tif 000008
【図２Ｂ】
2010540103.tif 000009
【図２Ｃ】
2010540103.tif 000010
【図３Ａ】
2010540103.tif 000011
【図３Ｂ】
2010540103.tif 000012
【図３Ｃ】
2010540103.tif 000013
【図３Ｄ】
2010540103.tif 000014
【図４Ａ】
2010540103.tif 000015
【図４Ｂ】
2010540103.tif 000016
【図４Ｃ】
2010540103.tif 000017
【図４Ｄ】
2010540103.tif 000018
【図４Ｅ】
2010540103.tif 000019
【図４Ｆ】
2010540103.tif 000020
【図４Ｇ】
2010540103.tif 000021
【図５Ａ】
2010540103.tif 000022
【図５Ｂ】
2010540103.tif 000023
【図５Ｃ】
2010540103.tif 000024
【図５Ｄ】
2010540103.tif 000025
【図５Ｅ】
2010540103.tif 000026
【図６Ａ】
2010540103.tif 000027
【図６Ｂ】
2010540103.tif 000028
【図６Ｃ】
2010540103.tif 000029
【図６Ｄ】
2010540103.tif 000030
【図６Ｅ】
2010540103.tif 000031
【図７】
2010540103.tif 000032
【図８】
2010540103.tif 000033
【国際調査報告】
2010540103.tif 000034
2010540103.tif 000035
2010540103.tif 000036