(57)【要約】  ＫＡＴＰチャネルが関与する疾病又は異常の治療において、新規な薬力学的、薬物動態学的、治療的、生理的、代謝的、及び組成的な結果を達成する、ジアゾキシドなどのＫＡＴＰチャネル開口薬の特定の塩の被験者への即時投与又は長期投与が提供される。これらの結果を達成し、治療される個体における有害作用の発生率を下げる塩の医薬製剤、投与及び投薬の方法も提供される。それらの塩と他の薬剤を同時投与して、ヒト及び動物の疾病を治療する方法もさらに提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）被験者の血液中の異常に高い総コレステロールレベルを低下させる、（ｂ）被験者の血液中の異常に高いＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｃ）被験者の血液中の異常の高いＶＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｄ）被験者の血液中の異常に高い非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｅ）被験者の血液中の異常に高いトリグリセリドレベルを低下させる、かつ／又は（ｆ）被験者の血液中の異常に低いＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることによる、脂質異常症を治療する方法であって、  以下からなる群から選択される製剤の治療上有効な量を前記被験者に投与する工程を含む方法：
ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｖ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項２】
前記被験者が非アルコール性脂肪性肝炎を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験者が膵炎になるリスクを持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記被験者が、メタボリックシンドロームを患っているか、メタボリックシンドロームになるリスクを持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記被験者が肥満である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記被験者の血中の総コレステロールレベルが低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤が２４時間あたり２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬以外の薬剤をさらに含み、前記の他の薬剤が、（ａ）被験者の血液中の異常に高い総コレステロールレベルを低下させる、（ｂ）被験者の血液中の異常に高いＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｃ）被験者の血液中の異常の高いＶＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｄ）被験者の血液中の異常に高い非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｅ）被験者の血液中の異常に高いトリグリセリドレベルを低下させる、かつ／又は（ｆ）被験者の血液中の異常に低いＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることに有効である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬以外の薬剤を同時投与され、前記の他の薬剤が、（ａ）被験者の血液中の異常に高い総コレステロールレベルを低下させる、（ｂ）被験者の血液中の異常に高いＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｃ）被験者の血液中の異常の高いＶＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｄ）被験者の血液中の異常に高い非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｅ）被験者の血液中の異常に高いトリグリセリドレベルを低下させる、かつ／又は（ｆ）被験者の血液中の異常に低いＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることに有効である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
上昇したレベルの循環トリグリセリドを持つ被験者の循環トリグリセリドのレベルを下げる方法であって、前記被験者に、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される製剤を投与する工程を含む方法：
ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｖ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項１３】
前記製剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤がフィブラートをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤がナイアシンをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記製剤がＰＰＡＲデルタ作用剤又は調節剤をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤が甲状腺受容体活性剤をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記製剤がＭＴＰ阻害剤をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤がスクアレンシンターゼ阻害剤をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験者が、高コレステロール血症、複合型高脂血症、内因性高脂血症、及び高トリグリセリド血症からなる群から選択される異常と診断されている、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験者が、高い循環総コレステロールを有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験者が、高い循環ＬＤＬコレステロールを有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験者が、正常な循環総コレステロールを有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験者が、正常な循環ＬＤＬコレステロールを有する、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、低い循環ＨＤＬコレステロールを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、正常な循環ＨＤＬコレステロールを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２９】
製剤の反復投与が、数日の期間にわたって与えられ、前記数日の期間中の前記被験者のカロリー摂取が、前記投与の開始前と実質的に同じである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１型糖尿病を患っている被験者の（ａ）インスリン投薬の低減、（ｂ）血糖コントロールの増大、又は（ｃ）残存インスリン分泌の喪失の遅延の方法であって、
前記被験者に、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される製剤を投与する工程を含む方法：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項３１】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
２型糖尿病を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及びインスリン分泌を刺激する、又は短時間作用型抗糖尿病薬である抗糖尿病薬を前記被験者に同時投与する工程を含み、前記製剤が以下からなる群から選択される方法：
ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｖ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項３４】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記製剤及び短時間作用型抗糖尿病薬が、別々に、連続に、又は同時に同時投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗糖尿病薬が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲ作用剤又は部分作用剤、ＧＬＰ−１アナログ又はミメティック、チアゾリジンジオン、ジサッカリダーゼ阻害剤、フルクトース−１、６−ビスホスファターゼ阻害剤、及びスルホニルウレア受容体拮抗剤からなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記スルホニルウレア受容体拮抗剤がメグリチニドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記メグリチニドが、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＧＬＰ−１アナログ又はミメティックが、エクセナチド、リラグルチド、アルブゴン、エキセンディン−４アナログ及びコンジュゲート、並びにこれらの薬剤的に許容できる塩及びコンジュゲートからなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記チアゾリジンジオン又はＰＰＡＲ作用剤又は部分作用剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、テサグリタザール、ムラグリタザール、ネトグリタザール、ＬＹ５１８６７４、ラガグリタザール、シポグリタザール、及びこれらの薬剤的に許容できる塩から選択される１種以上の薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記ジサッカリダーゼ阻害剤が、アカルボース、ＡＯ−１２８、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記フルクトース−１、６−ビスホスファターゼ阻害剤が、フェニルホスホネート、ベンズイミダゾール、ＣＳ−９１７、アニリノキナゾリン、ベンゾオキサゾールベンゼンスルホンアミド、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される１種以上の薬剤である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記製剤が、５０から４５０ｍｇのジアゾキシドコリンを含み、制御放出経口製剤として２４時間あたり１回投与され、前記抗糖尿病薬が、５から１０μｇのエクセナチドを含む医薬組成物であり、２４時間あたり２回食事前に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記制御放出経口製剤が錠剤であり、エクセナチドが皮下注射により投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記製剤が、５０から５００ｍｇのジアゾキシドコリンを含み、制御放出経口製剤として２４時間あたり１回投与され、前記短時間作用型抗糖尿病薬が、メグリチニドを含む医薬組成物であり、２４時間あたり３回食事前に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗糖尿病薬が、エクセナチド、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、及びその薬剤的に許容できる塩又はコンジュゲートである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が就寝時刻に投与される、請求項３３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される製剤を前記被験者に投与する工程を含む方法：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項５１】
前記治療が、循環アンドロゲンレベルを低下させ、又は正常な排卵周期を回復させる、請求項５０に記載される方法。
【請求項５２】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項５０〜５２に記載の方法。
【請求項５４】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤並びにアンドロゲン阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、又は排卵誘発剤を前記被験者に同時投与する工程を含み、前記製剤が以下からなる群から選択される方法：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項５５】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記製剤並びにアンドロゲン阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、又は排卵誘発剤が、別々に、連続に、又は同時に同時投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の、以下からなる群：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤
から選択される製剤を前記被験者に投与する工程を含み、
全製剤が、治療上有効な量の、アンドロゲン阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、又は排卵誘発剤をさらに含む方法。
【請求項５９】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項５８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
高血圧を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の単一の経口剤を、前記被験者に投与する工程から基本的になり、前記経口剤が、以下からなる群から選択される製剤である方法：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。
【請求項６２】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項６４】
低血糖に関連した自律神経障害を患っている被験者の治療の方法であって、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される製剤を、前記被験者に投与する工程を含む方法：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤；並びに
ｉｖ）７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを含む製剤。
【請求項６５】
前記製剤が２４時間あたり１回投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記製剤が２４時間あたり２回投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記被験者が１型糖尿病を患っている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記被験者が２型糖尿病を患っている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記製剤が、経口又は鼻腔内製剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドコリンである、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ジアゾキシドコリン並びに重量で約１％から約５５％のポリエチレンオキシド及びセルロースからなる群から選択されるポリマーを含む製剤。
【請求項７２】
前記セルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの２種以上の混合物から選択される、請求項７１に記載の製剤。
【請求項７３】
前記ポリエチレンオキシドが、ＰＥＯ  Ｎ７５０、ＰＥＯ  ３０３又はこれらの混合物から選択される、請求項７１に記載の製剤。
【請求項７４】
ＫＡＴＰチャネル開口薬の塩を経口投与することから生じる有害作用の発生率を低下させる方法であって、以下からなる群から選択される、経口摂取される製剤：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤；並びに
経口摂取されたＫＡＴＰチャネル開口薬の塩から生じる有害作用の発生率を低下させるに十分な１種以上の固形食物品を含む食事
を経口摂取する工程を含む方法。
【請求項７５】
前記製剤及び食事が、互いに１５分以内にとられる、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年７月２日に出願の米国仮特許出願第６０／９４７，６２８号、２００７年７月１１日に出願の米国仮特許出願第６０／９４９，２０７号、２００７年７月１９日に出願の米国仮特許出願第６０／９５０，８５４号、及び２００７年１１月７日に出願の米国仮特許出願第６０／９８６，２５１号に基づく優先権を主張するものであり、前記出願のそれぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、カリウムＡＴＰ（ＫＡＴＰ）チャネル開口薬の塩、そのような塩を調製する方法、及び、種々の疾病及び異常、例えば１型及び２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、肺高血圧症、心筋梗塞及び心筋梗塞後の不整脈、並びに多嚢胞性卵巣症候群などの治療のためのその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の本発明の背景の記載は本発明の理解の助けとして提供され、本発明に対して従来技術を記載又は構成すると認めるものではない。
【０００４】
ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルは、細胞の代謝を電気的活性に結びつけることにより、種々の組織で重要な役割を果たしている。ＫＡＴＰチャネルは、２種の無関係なタンパク質が４：４の化学量論で組み合わさっている８量体複合体として同定されてきた。第１は、内向き整流性Ｋ＋チャネルを形成する、細孔を形成するサブユニット、Ｋｉｒ６．ｘであり、第２は、スルホニルウレア受容体（ＳＵＲｘ）としても知られる、ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）トランスポーターである（Ｂａｂｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，６０：６６７−６８７（１９９８））。Ｋｉｒ６．ｘ細孔形成サブユニットは、多くの種類のＫＡＴＰチャネルによく見られ、２つの推定されている膜貫通領域を有し（ＴＭ１及びＴＭ２として同定）、それらは細孔ループ（Ｈ５）により連結されている。ＳＵＲ受容体を含むサブユニットは、多数の膜貫通ドメイン及び２つのヌクレオチド結合折りたたみを含む。
【０００５】
その組織内局在しだいで、ＫＡＴＰチャネルは、多数の組み合わせのＳＵＲ及びＫｉｒサブユニットの集合から生じる、異なるアイソフォーム又は亜種で存在する。ＳＵＲ１とＫｉｒ６．２サブユニットの組み合わせ（ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２）は、典型的には、脂肪細胞及び膵β細胞型ＫＡＴＰチャネルを形成し、ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２又はＫｉｒ６．１の組み合わせは、典型的には、それぞれ心筋型及び平滑筋型ＫＡＴＰチャネルを形成する（Ｂａｂｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，６０：６６７−６８７（１９９８））。チャネルがＫｉｒ２．ｘサブユニットを含むであろうという証拠もある。この種類のカリウムチャネルは、細胞内ＡＴＰにより阻害され、細胞内ヌクレオシドニリン酸により活性化される。そのようなＫＡＴＰチャネルは、細胞の代謝状態を細胞質膜電位に結びつけ、そのようにして細胞活性の調節に主要な役割を果たしている。最も興奮性の高い細胞では、ＫＡＴＰチャネルは、通常の生理学条件下では閉じており、組織が代謝的損傷を受けた場合（例えば、（ＡＴＰ：ＡＤＰ）比が低下した時）開く。これはＫ＋の流出及び細胞の過分極化を促進し、それにより電位依存性Ｃａ２＋チャネル（ＶＤＣＣ）が開くのを防いでいる（Ｐｒｏｇ．Ｒｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００１）３１：７７−８０）。
【０００６】
カリウムチャネル開口薬（ＰＣＯ又はＫＣＯ；チャネル活性剤又はチャネル作用剤とも呼ばれる）は、細胞内ヌクレオチドによるＫＡＴＰチャネルの阻害を拮抗する能力に結びつく明らかな共通ファーマコフォアを持たない構造的に多様な化合物の群である。ジアゾキシドは、膵β細胞中のＫＡＴＰチャネルを刺激するＰＣＯである（Ｔｒｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，４０７，４９３−９９（１９８６）を参照されたい）。ピナシジル及びクロマカリムは、筋線維鞘カリウムチャネルを活性化するＰＣＯである（Ｅｓｃａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１５４，６２０−６２５（１９８８）；Ｂａｂｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい）。ジアゾキシドへの応答性は、第６から第１１の予測された膜貫通領域（ＴＭＤ６−１１）及びＳＵＲ１サブユニットの第１ヌクレオチド結合折りたたみ（ＮＢＦ１）に存在することが示されている。
【０００７】
ジアゾキシドは、式７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（実験式Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）を有する非利尿性ベンゾチアジアジン誘導体であり、２つの異なる疾病適応症の治療のため３種の別な製剤で商品化されている：（１）高血圧緊急症及び（２）高インスリン血性低血糖症状態。高血圧緊急症は、水酸化ナトリウムでｐＨ１１．６に調整された、静脈内使用のためのジアゾキシドの水性製剤、Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶにより治療される。Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶは、悪性の高血圧又はスルホニルウレア過剰摂取を治療するために末梢静脈に急速投与量として投与される。これらの利用において、ジアゾキシドは、血管平滑筋及び膵β細胞中のカリウムチャネルを開くよう作用し、膜電位を安静時レベルに安定化し、それぞれ血管平滑筋の緩和及びインスリン放出の抑制をもたらす。
【０００８】
高インスリン血性低血糖症状態は、幼児、小児、及び成人への投与に有用なジアゾキシドの経口医薬版である、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）により治療される。それは、チョコレートミント味の経口懸濁液として市販されており、７．２５％のアルコール、ソルビトール、チョコレートクリーム香料、プロピレングリコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ミント香料、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、ｐＨ調整用の塩化水素酸、ポロクサマー１８８、プロピルパラベン及び水を含む。ジアゾキシドは、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む５０又は１００ｍｇのジアゾキシドのカプセルとしても市販されている。これらの使用において、ジアゾキシドは、インスリン分泌細胞中でＫＡＴＰチャネルを活性化させ、それにより分泌過多状態を鈍化する。
【０００９】
梗塞後後期の心筋リモデリングは、致死的な不整脈の発生率上昇に関連している。残存した心筋中の活動電位の不均質な延長が主な原因の１つである。筋線維鞘ＡＴＰ依存性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルは、心筋細胞の電気的活性を調節する重要な代謝センサーであり、活動電位を大幅に短くすることが可能である。Ｔａｖａｒｅｓらは（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ｐｏｓｔ−ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ４２：１０１６−１０２５（２００７））は、ラットにおける梗塞後後期のリモデリングに対するジアゾキシドの影響を研究した。心筋細胞は、ラットが心不全の兆候を示した冠動脈閉塞の１０週後に、ラットの心臓の梗塞境界領域、中隔、及び右心室から得た。コンダクタンスサブユニットのＫｉｒ６．２ではなくＫｉｒ６．１の発現及びＳＵＲ調節サブユニットの全ての発現は、梗塞境界領域から得た心筋細胞において最大３倍増加した。それに伴い、コントロールの心筋細胞では検出されないジアゾキシドに対するＫＡＴＰ電流の顕著な応答があった。活動電位は、シャム（４１ｍｓ）に対して梗塞境界領域（７４ｍｓ）から得た心筋細胞で長かった。しかし、ジアゾキシドによりＫＡＴＰチャネルを活性化すると、活動電位期間が４２ｍｓに短縮した。中隔及び右心室の心筋細胞では、チャネルサブユニットの発現、活動電位の期間、及びジアゾキシドに対する感受性は、シャムに対してわずかしか増加しなかった。著者らは、ジアゾキシド感受性筋線維鞘ＫＡＴＰチャネルを選択的に活性化する薬剤が、梗塞後心不全における不整脈の予防において考慮されるべきであることを示唆した。
【００１０】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｃｙｃｌｅｓ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＫＡＴＰ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐｉｇｓ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８３：Ｈ１５３８−Ｈ１５４４（２００２））は、ブタの梗塞部サイズに対するジアゾキシドプレコンディショニングの影響を研究した。ジアゾキシドは、左冠動脈前下行枝の３０分の完全な閉塞及び３時間の還流を受ける、バルビタールで麻酔をかけ開胸したブタに、３．５ｍｇ／ｋｇで、１ｍｌ／分で静脈内投与された。コントロールでの３０分の虚血後の梗塞部サイズ（危険な部分のパーセンテージ）は、３５．１±９．９％（ｎ＝７）であった。ジアゾキシドの注入は、梗塞部サイズを著しく限定した（１４．６±７．４％、ｎ＝７）。類似の結果が、ラット及びウサギモデルにおいても示されている。
【００１１】
ＩＶボーラスとして、又は経口で投与されたジアゾキシドは、肺高血圧症の治療に使用されてきた。例えば、Ｃｈａｎらは（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｉｘ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｒａｌ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ，Ｂｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ５７（２）：２０７−２０９（１９８７））、肺高血圧症の３２才の女性の好結果の治療を報告した。彼女の症状は、経口ジアゾキシドにより完全に消散し、肺動脈圧は６年の期間にわたり正常レベルに低下した。２回の別々な機会にジアゾキシド服用を中断すると、肺高血圧症が再発した。Ｓｑｕａｒｃｉａら（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ：ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ  ３（６）：４６７−４７２  （１９８１））は、肺高血圧症の実験的治療のために利用可能な代替血管拡張剤の中でも、ジアゾキシドが、頻脈を起こさずに、肺細動脈抵抗だけでなく肺動脈圧も低下させるのでいくつかの利点を有するようであることを示唆した。
【００１２】
Ｈｏｎｅｙら（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｔｈｏｒａｘ  ３５（４）：２６９−２７６  （１９８０））は、原発性肺高血圧症に対する静脈内及び経口ジアゾキシドの効果を研究した。彼らの研究において、ジアゾキシドは、原発性肺高血圧症の９人の患者の肺動脈に注入された。肺動脈圧に著しい変化はなく、２人の患者のみで１０ｍｍＨｇ超低下した。肺血管抵抗の低下（４から１７ユニット）の結果として、全患者で肺血流が増加した。全身血管抵抗も、予測どおり全患者で低下した。経口ジアゾキシドは、７人の患者に与えられ、そのうち２人が治療を続けた間（１日に４００から６００ｍｇ）持続した臨床効果を示した。５人の患者は、吐き気（ｎａｕｓｅａ）及び吐き気（ｓｉｃｋｎｅｓｓ）のため（２人）、多量の利尿剤を必要とする末梢性浮腫（４人）、糖尿病（３人）、及び体位性低血圧（１人）のため、薬剤に耐えることができなかった。多毛症は、治療を続けた２人の患者において厄介であった。彼らは、原発性肺高血圧症の患者の一部の管理にジアゾキシドが有用であろうが、副作用の頻度によりその使用が制限されると結論づけた。
【００１３】
ジアゾキシドのいくつかの実験的製剤が、ヒト及び動物で試験されてきた。これらには、薬力学及び薬物動態学的研究で試験された経口溶液及び降圧剤として１９６０年代初期に開発されたが商品化されなかった錠剤製剤がある（Ｃａｌｅｓｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４：１２７７−１２８０（１９６５）；Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ  ４（４）：１−９８，９（２００３）；米国特許第６，３６１，７９５号参照）。
【００１４】
ジアゾキシドの現行の経口製剤は、８から１２時間の間隔で１日に２又は３回服用するように標記されている。ジアゾキシドを服用するほとんどの被験者は、１日に３回服用する。ジアゾキシドの市販製剤及び実験的製剤には、摂取の後の迅速な薬剤放出及びおおよそ２時間での完全な放出という特徴がある。別様に示されていない限り、数値の文脈で使用される「おおよそ」という用語は、述べられた数値±１０％を意味する。ＸＲＰＤ研究の２θ角の文脈において、おおよそという用語は、述べられた数値±５％を意味する。
【００１５】
治療用途のジアゾキシドの現行の経口製剤は、消化不良、吐き気、下痢、体液貯留、浮腫、ナトリウム、塩化物及び尿酸の排出速度の低下、高血糖症、嘔吐、腹痛、腸閉塞、頻脈、動悸、及び頭痛などのある種類の有害な副作用を生み出す（例えば、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）の現行の添付文書を参照）。ジアゾキシドによる経口治療は、治療しないと著しい病的状態及び死亡率につながる重篤な疾病を経験する個体に使用される。経口投与による有害な副作用が許容されるのは、治療の利益が著しいからである。経口ジアゾキシドの有害な副作用プロフィイルは、肥満の被験者の治療においてこの薬剤の有効性を、１日あたり３から８ｍｇ／ｋｇの標記範囲内に限定する。
【００１６】
糖尿病及び肥満の動物モデル（例えば、肥満及び痩身のズッカーラット）におけるジアゾキシドの効果が、先に報告されている。例えば、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：７０５−７１２  （１９９３）；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４５：３３４−３４１  （１９９６）；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：３１９７−３２０２  （１９９９）；  Ｓｔａｎｒｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １４：４５５−４６０  （２０００）；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ  １０（３）：  ＢＲ５３−６０  （２００４）；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４５（１２）：３４７６−３４８４  （２００４）；  Ａｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７５（１）：  １９４−１９９  （１９９５）；及びＳｕｒｗｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３６３０−３６３７  （２０００）を参照されたい。
【００１７】
肥満又は糖尿病のヒトにおけるジアゾキシドの効果が先に報告されている。例えば、Ｗｉｇａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２８（４）：２８７−２９１  （１９７９），  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；  Ｒａｔｚｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ７（５）：４５３−４５８  （１９８３），  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；  Ｍａｒｕｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｏｌｌ  Ｓｐｅｃ  Ｉｔ  Ｂｉｏｌ  Ｓｐｅｒ  ５３：１８６０−１８６６  （１９７７），  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５  （１９９８），  ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；  Ｇｕｌｄｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２８：４４８−４５６  （２００２），  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；  Ｏｒｔｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２７（９）：２１９１−２１９７  （２００４），  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ；  Ｂｊｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２１（３）：４２７−４３０  （１９９８），  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉａｚｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；  ａｎｄ  Ｑｖｉｇｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１：７３−７６  （２００４）を参照されたい。
【００１８】
脂質レベルに対するカリウムチャネル開口薬の効果が報告されている。Ｇｕｔｍａｎら（Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  １９８５  １７（１０）：４９１−４９４）は、トリグリセリドが高い動物モデルに対するジアゾキシドの効果を研究した。等カロリーのスクロースリッチ（６３％）の食餌（ＳＲＤ）を摂取する正常なウィスターラットは、耐糖能障害及び血漿（Ｐ）並びに心臓（Ｈ）及び肝臓（Ｌ）組織中で上昇したトリグリセリドレベルを起こすことが報告された。この代謝状態は、インビボ及びインビトロの両方でインスリン過剰症を伴うと報告され、インスリン抵抗性の状態と一致する。Ｇｕｔｍａｎらは、ジアゾキシド（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）を食餌とともに（ＳＲＤ＋ＤＺＸ）２２日間投与した。標準的な食餌（ＳＴＤ）又はＳＴＤプラスジアゾキシド（ＳＴＤ＋ＤＺＸ）を摂取するコントロール群も研究に含めた。Ｇｕｔｍａｎらは、ジアゾキシドが、インスリン過剰症、耐糖能障害及びスクロースリッチの食餌を摂取する動物に存在する血漿、心臓及び肝臓中のトリアシルグリセロールレベルの上昇の発生を予防できることを示唆した。
【００１９】
Ｙｏｋｏｙａｍａら（Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８  ３０（２）：２３３−２３７）は、高脂血症のラットにおいて脂質代謝に対するＫＲＮ４８８４の効果を研究した。ＫＲＮ４８８４は、新規なピリジンカルボキサミジンタイプのカリウムチャネル開口薬である。１４日間のＫＲＮ４８８４の経口投与（１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）が、ズッカーラットの血清トリグリセリドレベルを用量依存的に下げると報告された。血清トリグリセリドの減少は、カイロミクロン及び超低比重リポタンパク中のトリグリセリドの減少と関連づけられた。ＫＲＮ４８８４は、ズッカーラットにおいて血清インスリンレベル及びグルコースレベルの変化を全く起こさなかった。ＫＲＮ４８８４は、食餌誘発高脂血症ラットにおいて類似のトリグリセリド低下効果を示した。ＫＲＮ４８８４の第２の研究において（Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００  ３５（２）：２８７−２９３）、これらの著者らは、高血圧、高トリグリセリド血症、高い総コレステロール／ＨＤＬ（高比重リポタンパク）−コレステロール比、及び高インスリン血症になった高フルクトース食餌ラットを使用し、ＫＲＮ４８８４治療が、筋肉内のリポタンパクリパーゼ（ＬＰＬ）の活性を著しく増大させ、脂肪組織中でＬＰＬ活性を増大させる傾向があると報告した。肝性トリグリセリドリパーゼ活性は、ＫＲＮ４８８４投与により影響を受けなかった。
【００２０】
Ｍａｔｚｎｏら（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９４  ２７１（３）：１６６６−７１）は、シアノグアニジン誘導体カリウムチャネル開口薬である、（＋）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ”−シアノグアニジン塩酸塩（ＡＬ０６７１）の、肥満ズッカーラットの血清脂質及びリポタンパクレベルに与える影響を研究した。ＡＬ０６７１（５ｍｇ／ｋｇ／日）の連続投与（１又は２週間）が、血清総トリグリセリド、カイロミクロン及び超低比重リポタンパクレベルを著しく低下させながら高比重リポタンパクコレステロールを増加させるが、その一方で低比重リポタンパクレベルは変わらなかったと報告された。ＡＬ０６７１（５ｍｇ／ｋｇ／日）は、ヘパリン後血漿中のリポタンパクリパーゼ活性を４倍に、肝トリグリセリドリパーゼ活性を３倍増加させるとも報告された。著者らは、ＡＬ０６７１が、そのカリウムチャネル開口活性によりリポタンパクリパーゼ及び肝トリグリセリドリパーゼ活性の両方を活性化させ、次いで遺伝的に肥満で高脂血症ラットのトリグリセリドに富んだリポタンパクを減少させることを示唆した。
【００２１】
Ａｌｅｍｚａｄｅｈ及びＴｕｓｈａｕｓ（Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ，  ２００５；  １１（１２）：  ＢＲ４３９−４４８）は、ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおけるトリグリセリド生合成に与える、８週間のジアゾキシド治療（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）の影響を研究した。彼らは、ジアゾキシド治療が、アシルＣｏＡオキシダーゼ、ペルオキシソーム増殖因子受容体α、及びカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの発現を変えることなく、ステロール調節因子結合タンパク質−１ｃ、脂肪酸シンターゼ、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、及びペルオキシソーム増殖因子作用剤受容体γの発現を著しく低減したことを報告した。ジアゾキシド治療が、肝トリグリセリド、長鎖アシル−ＣｏＡ及びコレステロール含量を低下させたことも報告された。
【００２２】
米国特許第５，２８４，８４５号は、正常な空腹時血糖及びインスリンレベルを示し、経口ブドウ糖負荷試験において、グルコースレベルの上昇並びに遅延したインスリンピーク、過大なインスリンピーク及び二次的に上昇したインスリンピークからなる群から選択される少なくとも１種のインスリンレベルの異常を示す個体において、血糖値及びインスリンレベルを正常化する方法を記載している。この参考文献によると、前記方法は、血糖値及びインスリンレベルを正常化するに有効な量で、各食事前に約０．４から約０．８／ｋｇ体重の量でジアゾキシドを投与する工程を含む。
【００２３】
米国特許第６，１９７，７６５号は、シンドロームＸ並びにそれから生じる合併症、例えば高脂血症、高血圧、中心性肥満、高インスリン血症及び耐糖能異常などの治療のためのジアゾキシドの投与を記載している。この参考文献によると、ジアゾキシドは、内因性インスリン分泌を消失して膵島機能に干渉し、血糖値の正常化のために外因性インスリン投与に依存する糖尿病患者のものと等しいレベルのインスリン不足及び高血糖値の状態にする。
【００２４】
米国特許第２，９８６，５７３号は、ジアゾキシドの調製及び高血圧の治療のためのその使用を記載している。前記特許は、強塩基と弱酸の塩の調製に関して当分野で周知の方法によりアルカリ金属塩が製造できると主張している。また、ジアゾキシドのナトリウム塩を製造する特殊な方法を強く主張している。この特許は、ジアゾキシドの塩の形成を支持する証拠を全く与えていない。
【００２５】
米国特許第５，６２９，０４５号は、局所眼科投与のためのジアゾキシドを記載している。
【００２６】
国際公開第９８／１０７８６号は、関連する肥満を含むＸシンドロームの治療におけるジアゾキシドの使用を記載している。
【００２７】
米国特許公開第２００３／００３５１０６号は、脂肪含有食品の消費を減らすための化合物を含むジアゾキシド含有化合物を記載している。
【００２８】
米国特許公開第２００４／０２０４４７２号は、肥満の治療におけるＣｏｘ−２阻害剤とジアゾキシドの使用を記載している。また、Ｃｏｘ−２阻害剤とジアゾキシドの薬剤的に許容できる塩の使用も記載されており、許容できるカチオンはアルカリ金属及びアルカリ土類金属である。
【００２９】
米国特許公開第２００２／００３５１０６号は、脂肪含有食品の消費を減らすためのＫＡＴＰチャネル作用剤の使用を記載している。この出願は、薬剤的に許容できる酸付加塩、薬剤的に許容できる金属塩及び任意にアルキル化されたアンモニウム塩に言及しているが、そのような塩の調製方法を開示も記載もしていない。この特許は、ＫＡＴＰチャネル作用剤の塩の形成を支持する証拠を全く与えていない。
【００３０】
英国特許第ＧＢ９８２０７２号は、高血圧及び末梢血管障害の治療のためのジアゾキシド及び誘導体の調製及び使用を記載している。この特許は、非毒性のアルカリ金属塩に言及しているが、そのような塩の調製方法を開示も記載もしていない。この特許は、ジアゾキシド又はその誘導体の塩の形成を支持する証拠を全く与えていない。
【発明の概要】
【００３１】
本発明は、ジアゾキシド及びジアゾキシド誘導体のアルカリ金属塩、第三級アミン塩及びアンモニウム塩を含む製剤の調製及び使用の方法に関する。ジアゾキシド及び誘導体の塩の製造が困難であることが、驚いたことに見いだされた。特に、発明者らは、米国特許第２，９８６，５７３号中で主張された方法を利用してジアゾキシド塩の形成を再現することができなかった。文献に報告されていることとは反対に、ジアゾキシド及び誘導体による塩の形成は、溶媒及び対イオンの適切な選択しだいである。
【００３２】
ＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤並びに種々の疾病及び異常、例えば１型及び２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺高血圧症、心筋梗塞及び心筋梗塞後の不整脈、及び多嚢胞性卵巣症候群の治療のためのその使用が本明細書に提供される。そのような製剤は、バイオアベイラブルであるという特徴がある。本明細書でのＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下の性質を１つ以上有する：（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャネルの開口、前式においてｘ＝１、２Ａ又は２Ｂ、ｙ＝１又は２；（２）ＫＡＴＰチャネルのＳＵＲｘサブユニットへの結合；及び（３）インビボでの化合物の投与後のインスリンのグルコース刺激性放出の阻害。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、３つの性質全てを持つＫＡＴＰチャネル開口薬である。本明細書に定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、好ましくは以下に記載される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物から調製される塩である。
【００３３】
他の態様において、本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩＩＩにより定義される化合物の塩を提供する。本明細書に提供される式Ｉ〜ＩＶの塩には、一価のアルカリ金属塩並びに有機化合物、好ましくはアンモニウム部分を含む有機化合物の一価及び二価の塩がある。式Ｖ〜ＶＩＩＩの塩もまた、好ましくは一価又は二価の対イオンとともに調製されて本明細書に提供される。
【００３４】
式Ｉにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000003
上式において、
Ｒ１は、Ｒ１が置換低級アルキル又は置換シクロアルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、独立に、炭素、硫黄、及び窒素から選択され、鎖の原子が、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ又は置換シクロアルキルにより置換されている場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、各原子は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、又は置換低級アルコキシにより置換されており；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和、又は芳香族である。
【００３５】
式Ｉの特別な実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、スルホニルなどからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニルアルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどからなる群から選択される。好ましい実施形態において、環Ｂはヘテロ原子を全く含まない。
【００３６】
式Ｉにより定義されるチャネル開口薬の実施形態の塩は、以下から調製できる：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ及びＫＯＨ）及び（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミン又は少なくとも１つの第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物（例えば、ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリン、及びヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）。
【００３７】
式ＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000004
上式において、
Ｒ１は、Ｒ１が置換低級アルキル又は置換シクロアルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、独立に、炭素、硫黄、及び窒素から選択され、鎖の原子が、置換低級アルキル、置換シクロアルキル、又は置換低級アルコキシにより置換されている場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、各原子は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、又は置換低級アルコキシにより置換されており；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和、又は芳香族である。
【００３８】
式ＩＩの特別な実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、スルホニルなどからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロなどからなる群から選択される。好ましい実施形態において、環Ｂはヘテロ原子を全く含まない。
【００３９】
式ＩＩにより定義されるチャネル開口薬の実施形態の塩は、以下から調製できる：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ及びＫＯＨ）及び（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミン又は少なくとも１つの第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物（例えば、ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリン、及びヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）。
【００４０】
式ＩＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000005
上式において、
Ｒ１は、Ｒ１が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ３は、Ｒ３が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ４が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【００４１】
式ＩＩＩの特別な実施形態において、Ｒ１は低級アルキル（好ましくはエチル又はメチル）であり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００４２】
式ＩＩＩの他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は塩素である。
【００４３】
式ＩＩＩにより定義されるチャネル開口薬の実施形態の塩は、以下から調製できる：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ及びＫＯＨ）及び（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミン又は少なくとも１つの第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物（例えば、ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリン、及びヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）。
【００４４】
式ＩＶにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000006
上式において、
Ｒ１は、Ｒ１が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、Ｒ３が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｒ４が置換低級アルキルである場合、該置換基がアミノ基を含まないという条件で、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【００４５】
式ＩＶの特別な実施形態において、Ｒ１は低級アルキル（好ましくはエチル又はメチル）であり；Ｒ２ｂは水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００４６】
式ＩＶの他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２ｂは水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は塩素である。
【００４７】
式ＩＶにより定義されるチャネル開口薬の実施形態の塩は、以下から調製できる：（ａ）金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ及びＫＯＨ）及び（ｂ）有機水酸化物、好ましくは少なくとも１つの第三級アミン又は少なくとも１つの第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物（例えば、ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリン、及びヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムなど）。
【００４８】
式Ｖにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000007
上式において、
Ｒ１は、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、独立に、炭素、硫黄、及び窒素から選択され、各原子は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたアミノにより置換されており；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和、又は芳香族であり；
Ｒ１又はＸの置換基の少なくとも１つがアミノ基を含む。
【００４９】
式Ｖの特別な実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルなどからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を少なくとも１つ含む。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノなどからなる群から選択される。好ましい実施形態において、環Ｂはヘテロ原子を全く含まない。
【００５０】
式ＶＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000008
上式において、
Ｒ１は、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、１、２、又は３原子鎖であり、各原子は、独立に、炭素、硫黄、及び窒素から選択され、各原子は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたアミノにより置換されており；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和、又は芳香族であり；
Ｒ１又はＸの置換基の少なくとも１つがアミノ基を含む。
【００５１】
式ＶＩの特別な実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルなどからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、独立に、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノなどからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を少なくとも１つ含む。好ましい実施形態において、環Ｂはヘテロ原子を全く含まない。
【００５２】
式ＶＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000009
上式において、
Ｒ１は、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、アミノ基を含む置換基を含む。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を含む。式ＶＩＩの特別な実施形態において、Ｒ１はアミノ置換基を含み、Ｒ２ａは水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００５４】
式ＶＩＩの他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は塩素である。
【００５５】
式ＶＩＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、以下のもの並びにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物である：
2010532383.tif 000010
上式において、
Ｒ１は、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、アミノ基を含む置換基を含む。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１は、アミノ基を含む置換基を含む。式ＶＩＩＩの特別な実施形態において、Ｒ２ｂは水素であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にハロゲンである。
【００５７】
式ＶＩＩＩの他の実施形態において、Ｒ２ｂは水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアミノ、及び任意に置換シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は塩素である。
【００５８】
特記しない限り、本願でのＫＡＴＰチャネル開口薬への言及は、式Ｉ〜ＶＩＩＩにより記載される化合物の１つの塩に基づき、以下の性質の１つ以上、好ましくは３つ全てを有するＫＡＴＰチャネル開口薬への言及であると理解されたい：（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャネルの開口、前式においてｘ＝１、２Ａ又は２Ｂ、ｙ＝１又は２；（２）ＫＡＴＰチャネルのＳＵＲｘサブユニットへの結合；及び（３）インビボでの化合物の投与後のインスリンのグルコース刺激性放出の阻害。そのようなＫＡＴＰチャネル開口薬は、環Ｂ又はその等価物がヘテロ原子を全く含まない、好ましくは式Ｉ〜ＶＩＩＩ、より好ましくは式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物のいずれかの構造を有する。より好ましくは、前記構造はジアゾキシドである。誘導体、塩、プロドラッグ、又は異性体などの、式Ｉ〜ＶＩＩＩにより定義される化合物のいずれかの構造変異体又は生物学的同等物も本明細書に企図される。具体的には、カチオンがアルカリ金属或いは第三級アミン又は第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物のカチオンから選択される、式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩。好ましくは、塩がジアゾキシドのアニオン及びナトリウムカチオンを含む場合、前記塩は静脈内使用に好適な形態にはない。他の実施形態において、アニオンが、静脈内使用に好適な溶液中のジアゾキシドである場合、カチオンはナトリウムではない。代わりの実施形態において、静脈内使用に好適な溶液において、カチオンがナトリウムである場合、アニオンはジアゾキシドのアニオンではない。ある実施形態において、塩がジアゾキシドのアニオン及びナトリウムカチオンを含む場合、塩は液体形態にない。より好ましくは、本明細書に企図されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、カチオンが、ナトリウム、カリウム、コリン、又はヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムから選択される、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の塩である。本明細書に使用されるように企図される他のＫＡＴＰチャネル開口薬は、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＮＮ４１４、ＢＰＤＺ１５４がある。
【００５９】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩も本明細書に提供される。他の実施形態において、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は塩のアニオンを形成し、一価又は二価の金属がカチオンを形成する。他の実施形態において、カチオンは第三級アミノ又は第四級アンモニウム基を含む。
【００６０】
ＫＡＴＰチャネル開口薬によるインスリンのグルコース刺激性放出のインビトロ分析は、Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４６：３３４２−３３５３  （２００３）により与えられるとおり、ラットの膵島を利用して、又はＢｊｏｒｋｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ４９：１８４０−１８４８  （２０００）により提供されるとおりヒトの膵島を利用して測定できる。
【００６１】
制御放出医薬製剤など、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を含む、ＫＡＴＰチャネル開口薬及びその生物学的同等物の製剤が本明細書に提供される。一実施形態において、塩は、経口投与後の制御放出のために処方される。そのような製剤は、１０から１００ｍｇの、２５から１００ｍｇの、１００から２００ｍｇの、２００から３００ｍｇの、３００から５００ｍｇの、又は５００から２０００ｍｇの式Ｉ〜ＶＩＩＩに提供されるＫＡＴＰチャネル開口薬の塩を、単一の投与用量で含む。ある実施形態において、製剤中に含まれるＫＡＴＰチャネル開口薬の用量は、投与されるべき被験者の体重に基づいて決定でき、すなわち、製剤は、被験者の体重ｋｇあたり０．１〜２０ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬、被験者の体重ｋｇあたり０．１〜０．５ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬；被験者の体重ｋｇあたり０．５〜１ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬；被験者の体重ｋｇあたり１〜２ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬、被験者の体重ｋｇあたり２〜５ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬、被験者の体重ｋｇあたり５〜１０ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬、被験者の体重ｋｇあたり１０〜１５ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬、被験者の体重ｋｇあたり１５〜２０ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬を、単一の投与用量に含むことがある。
【００６２】
以下の少なくとも１つにより得られる、式Ｉ〜ＶＩＩＩの塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む制御放出医薬製剤も本明細書に提供される：（ａ）粉砕、噴霧乾燥、又は他の微粉化技術を含む粒径低下、（ｂ）イオン交換樹脂の使用、（ｃ）包接錯体、例えばシクロデキストリンの使用、（ｄ）低粘度ヒプロメロース、低粘度メチルセルロース、又は類似に機能する賦形剤、或いはそれらの組み合わせを含む可溶化剤によるＫＡＴＰチャネル開口薬の圧縮、（ｅ）製剤前のＫＡＴＰチャネル開口薬と塩との会合、（ｆ）ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体分散物の使用、（ｇ）自己乳化系の使用、（ｈ）製剤への１種以上の界面活性剤の添加、（ｉ）ナノ粒子の使用、又は（ｊ）これらの手法の組み合わせ。
【００６３】
胃通過の後まで製剤からのＫＡＴＰチャネル活性剤の放出を実質的に阻害する少なくとも１種の成分を含む、式Ｉ〜ＶＩＩＩにより定義される化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む、制御放出医薬製剤も本明細書にさらに提供される。本明細書での「実質的に阻害する」は、胃輸送の間の製剤からの薬剤の１５％未満の放出、より好ましくは少なくとも１０％未満の放出、さらにより好ましくは少なくとも５％未満の放出を意味する。放出は、較正された溶解装置中で標準ＵＳＰに基づくインビトロ胃溶解アッセイで測定できる。例えば、米国薬局方、７１１章（２００５）を参照されたい。
【００６４】
胃通過の後まで製剤からのＫＡＴＰチャネル開口薬の放出を実質的に阻害する少なくとも１種の成分を含む、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口医薬製剤も本明細書にさらに提供される。胃通過の間の薬剤放出の実質的な阻害は、以下からなる群から選択される成分を製剤中に含んで達成される：（ａ）錠剤上に圧縮被膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｂ）錠剤上に薄膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｃ）カプセル化システムに薄膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｄ）カプセル化微小粒子に塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー、（ｅ）錠剤上に圧縮被膜として塗布される非水溶性ポリマー又はコポリマー、（ｆ）錠剤上に薄膜として塗布される非水溶性ポリマー又はコポリマー、（ｇ）カプセル化システムに薄膜として塗布される非水溶性ポリマー、及び（ｈ）微小粒子に塗布される非水溶性ポリマーであって、前記においてｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、酸性条件下での分解に耐性がある。別法として、胃通過の間の薬剤放出の実質的な阻害は、浸透圧ポンプシステムへの製剤の組み込みにより、イオン交換樹脂により制御されるシステムの使用により、又は上記手法のいずれかの組み合わせによっても達成できる。
【００６５】
長期間、例えば投与後２〜２４時間にわたる、又は投与後２〜４時間にわたる、又は投与後４〜８時間にわたる、又は投与後８〜２４時間超にわたる、ＫＡＴＰチャネル開口薬の持続放出に貢献する少なくとも１種の成分を製剤が含む、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤も本明細書に提供される。これらの製剤は、以下の成分の１つを有するという特徴がある：（ａ）ｐＨ感受性ポリマー被膜、（ｂ）ヒドロゲル被膜、（ｃ）被覆されたマトリックスからの薬剤の拡散速度を制御するフィルム被膜、（ｄ）薬剤放出の速度を制御する腐食性マトリックス、（ｅ）さらにカプセル化又は錠剤中に圧縮できる、薬剤のポリマー被膜ペレット、顆粒、又は微小粒子、（ｆ）薬剤を含む浸透圧ポンプシステム、（ｇ）薬剤の圧縮被膜錠剤形態、又は（ｈ）上記の（ａ）〜（ｆ）の手法のいずれかの組み合わせ。
【００６６】
本明細書では、腐食性マトリックスは、好適な水性環境への暴露時に、マトリックスからの薬剤の放出を促進する崩壊過程を開始する錠剤製剤のコアである。錠剤からの薬剤の放出速度は、薬剤の溶解度及びマトリックスの崩壊速度の両方により制御される。
【００６７】
上記の製剤は、肥満、糖尿病前症、糖尿病、高血圧、うつ病、コレステロール上昇、体液貯留、他の肥満関連併存疾患、虚血及び再潅流損傷、てんかん、認知障害、統合失調症、躁病、他の精神病などからなる群から選択される異常の治療に有用な、（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬以外の）１種以上の追加の薬剤的に活性な薬剤をさらに含んでよい。
【００６８】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤がさらに提供される：（ａ）空腹時のインスリン分泌の阻害、（ｂ）刺激によるインスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の増加、（ｄ）脂質のβ酸化の増加、又は（ｅ）約２４時間の過食の阻害。
【００６９】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤がさらに提供される：（ａ）空腹時のインスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激性インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の増加、（ｄ）脂質のβ酸化の増加、又は（ｅ）約１８時間の過食の阻害。
【００７０】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤がさらに提供される：（ａ）空腹時のインスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激性インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の増加、（ｄ）脂質のβ酸化の増加、又は（ｅ）約２４時間の過食の阻害。
【００７１】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤がさらに提供される：（ａ）空腹時のインスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激性インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の増加、（ｄ）脂質のβ酸化の増加、又は（ｅ）約１８時間の過食の阻害。
【００７２】
本発明の他の実施形態において、ジアゾキシドコリン及び本明細書に記載される約１％から約５５重量％のポリマーを含む製剤が提供される。例えば、ポリマーは、ポリエチレンオキシド及びセルロースからなる群から選択してよい。そのような製剤中での使用に好適なセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの２種以上の混合物から選択してよい。ＰＥＯ  Ｎ７５０、ＰＥＯ  ３０３又はそれらの混合物から選択されるものを含む種々のポリエチレンオキシドが製剤に使用できる。
【００７３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩のいずれか及びその製剤を使用する方法が本明細書中に提供される。例えば、高血糖を治療する方法であって、その必要のある被験者に、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出製剤を経口投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００７４】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者の肥満関連併存疾患を治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の治療上有効な量を投与する工程を含む方法も、本明細書にさらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００７５】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者において体重減少を達成する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の治療上有効な量を投与する工程を含む方法も、本明細書にさらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。投与される１日の用量は、好ましくは５０から１８０ｍｇである。ある実施形態において、肥満の被験者は、前記方法が開始する時点で、３０ｋｇ／ｍ２を超える、又は３５ｋｇ／ｍ２を超える、又は４０ｋｇ／ｍ２を超える、又は５０ｋｇ／ｍ２を超える、又は６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を有する。
【００７６】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者において体重減少を維持する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の治療上有効な量を投与する工程を含む方法も、さらに提供される。一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましい。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００７７】
頭痛、体液貯留、浮腫、高血糖及び頻脈などがあるがこれらに限定されない、ある種類の有害事象を最低限にするＫＡＴＰチャネル開口薬の塩で、肥満或いは１型又は２型糖尿病を治療する方法も提供される。前記方法によると、初期の投与量は、平均で分あたり５拍を超えない仰臥位心拍数の増加に次いで忍容並びに定常状態循環ＫＡＴＰチャネル開口薬レベルに到達する時までの基準心拍数への回帰を与えるように選択される。この出発投与量は、好ましくは、１０から２００ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬又はジアゾキシドに比較した相対的なバイオアベイラビリティ及び力価に基づく当量である。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬はジアゾキシドである。出発投与量は、数日又は２，３週間毎日患者に与えられる。さらなる実施形態において、前記方法は、仰臥位心拍数が基準に戻った後で、投与される投与量を増加させる工程を含む。初期の増加投与量は、初期の投与量と同じ基準を利用して確立される。初期の増加投与量は、数日又は２，３週間毎日患者に与えられる。投与量の増分は、好ましくは２５から１５０ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬又はジアゾキシドに比較した相対的なバイオアベイラビリティ及び力価に基づく当量である。この投与量増加のさらなるラウンドは、治療上有効な投与量に達するまで続くであろう。別法として、平均の増加が分あたり１０拍を超えない立位心拍数を利用してもよい。
【００７８】
低血糖に関連した自律神経障害を患っている１型又は２型糖尿病の被験者を治療する方法であって、ＫＡＴＰチャネルとの相互作用により膵α細胞からのグルカゴン放出を刺激する、かつ／又は視床下部ニューロンを刺激し、ＫＡＴＰチャネルの活性化により、低血糖への反調節ホルモン応答の増大又は回復を生み出す薬剤の投与を含む方法がさらに提供される。好ましい実施形態において、前記薬剤は、以下からなる群から選択される治療上有効な量の製剤である：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。他の実施形態において、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物が塩のアニオンを形成し、一価又は二価の金属がカチオンを形成する。他の実施形態において、カチオンには第三級アミノ又は第四級アンモニウム基がある。
【００７９】
過体重、肥満又は肥満になりやすい被験者のエネルギー消費を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。ある実施形態において、被験者は、前記方法が開始する時点で、２０ｋｇ／ｍ２を超える、又は２５ｋｇ／ｍ２を超える、又は３０ｋｇ／ｍ２を超える、又は３５ｋｇ／ｍ２を超える、又は４０ｋｇ／ｍ２を超える、又は５０ｋｇ／ｍ２を超える、又は６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を有する。
【００８０】
過体重、肥満又は肥満になりやすい被験者の脂質のβ酸化を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。ある実施形態において、被験者は、前記方法が開始する時点で、２０ｋｇ／ｍ２を超える、又は２５ｋｇ／ｍ２を超える、又は３０ｋｇ／ｍ２を超える、又は３５ｋｇ／ｍ２を超える、又は４０ｋｇ／ｍ２を超える、又は５０ｋｇ／ｍ２を超える、又は６０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を有する。
【００８１】
過体重、肥満又は肥満になりやすい被験者の内臓脂肪を減らす方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８２】
糖尿病前症の被験者の糖尿病への移行を遅延又は予防する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８３】
糖尿病前症の被験者の正常な耐糖能を回復する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８４】
糖尿病の被験者の正常な耐糖能を回復する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８５】
被験者の糖尿病の進行を遅延又は予防する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８６】
被験者への抗精神病薬の投与に関連する体重増加、耐糖能異常、又は脂質異常症を予防又は治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を同時投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８７】
プラダー・ウィリー症候群患者、フレーリッヒ症候群患者、コーエン症候群患者、サミット症候群患者、アルストレーム症候群患者、ボルジェソン症候群患者、バルデー・ビードル症候群患者の肥満又は過食を治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８８】
高リポ蛋白血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、又はＩＶ型を患っている患者の肥満又はトリグリセリド増加を治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出医薬製剤の有効な量を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間あたり２回以下であり、又は２４時間あたり１回である。
【００８９】
以下のいずれかにより達成される、被験者の疾病の治療において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の投与に由来する有害作用の発生率を低下させる方法も提供される：（ａ）ピーク薬剤レベルに関連する有害副作用の発生率を低下させるために、現行のＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液又はカプセル製品に比べ、投与時にＣｍａｘを低下させる剤形の使用、（ｂ）胃の中での薬剤の放出に関連する有害副作用の発生率を低下させるために、胃通過が完全になるまで放出を遅延する剤形の使用、（ｃ）治療量以下のレベルから投薬を始め、治療量が達成されるまで２から１０の段階数で段階的に毎日投与量を増やし、治療の初期に一時的に起こる有害副作用の発生率を低減すること、（ｄ）用量依存的である有害副作用の発生率を低下させるため、最低有効量を利用して望ましい治療効果を得ること、又は（ｅ）１日の中で、食事に対して投与量の投与のタイミングを最適化すること。
【００９０】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の投与から起こる有害作用の発生率を、前記ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬物動態的プロファイルに実質的に影響を与えずに低下させる方法であって、固形食を含む食事と組み合わせて前記ＫＡＴＰチャネル開口薬を被験者に経口投与する工程を含む方法が、さらに提供される。本明細書では、食事と組み合わせた開口薬の投与は、２つのものが互いに１５分以内に摂取されることを意味する。したがって、ＫＡＴＰチャネル開口薬の塩を経口投与することから生じる有害作用の発生率を低下させる方法であって、以下からなる群から選択される、経口摂取される製剤：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤；並びに
経口摂取されたＫＡＴＰチャネル開口薬の塩から生じる有害作用の発生率を低下させるに十分な１種以上の固形食物品を含む食事を経口摂取する工程を含む方法が提供される。好ましい実施形態において、製剤及び食事は、互いに１５分以下又は以内にとられる。
【００９１】
抗精神病薬により治療されている被験者の体重増加、脂質異常症、又は耐糖能異常を予防する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。
【００９２】
抗精神病薬により治療されている被験者の体重増加、脂質異常症、又は耐糖能異常を治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤を投与する工程を含む方法が、さらに提供される。
【００９３】
（ａ）プラダー・ウィリー症候群、（ｂ）フレーリッヒ症候群、（ｃ）コーエン症候群、（ｄ）サミット症候群、（ｅ）アルストレーム症候群、（ｆ）ボルジェソン症候群、（ｇ）バルデー・ビードル症候群、又は（ｈ）高リポ蛋白血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型を含む、肥満、過食、脂質異常症、又はエネルギー消費の低下により特徴づけられる疾病を治療する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤を投与する方法も提供される。
【００９４】
ＫＡＴＰチャネル開口薬以外の薬剤的に活性な薬剤をさらに含む、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤がさらに提供される。この製剤において、前記の他の薬剤的に活性な薬剤は、肥満、糖尿病前症、糖尿病、高血圧、うつ病、コレステロール上昇、体液貯留、他の肥満関連併存疾患、虚血及び再潅流損傷、てんかん、認知障害、統合失調症、躁病、他の精神病からなる群から選択される異常の治療に有用な薬剤である。
【００９５】
本明細書に記載される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤は、向上したコンプライアンス、効力及び安全性を考慮し、他の薬剤との配合剤を考慮する。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と、相補的な、又は類似の活性又は標的を有する１種以上の追加の薬剤的に活性な薬剤との配合剤が含まれる。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせ、肥満を治療し、又は肥満になりやすい被験者の体重減少を維持できる他の薬剤的に活性な薬剤には、シブトラミン、オルリスタット、フェンテルミン、リモナバン、利尿剤、抗てんかん剤、又は治療効用が体重減少を含む他の薬剤的に活性な薬剤があるが、これらに限定されない。一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましい。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせて２型糖尿病又は糖尿病前症を治療できる他の薬剤的に活性な薬剤には、アカルボース、ミグリトール、メトホルミン、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ラミプリル、メタグリダセン、或いは、作用機序がインスリン分泌の改善ではない、インスリン感受性又はグルコース利用又は血糖コントロールを改善する他の薬剤的に活性な薬剤がある。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせて肥満関連併存疾患を治療できる他の薬剤的に活性な薬剤には、コレステロールを低下させるために使用される活性薬剤、血圧を低下させるのに使用される活性薬剤、ｃｏｘ−２阻害剤ではない抗炎症剤、抗うつ剤である薬剤、尿失禁を治療するために使用される薬剤、或いは、通常の体重の被験者と比べて過体重又は肥満の患者において発生率が上昇する疾病、例えば、アテローム性動脈硬化、変形性関節炎、椎間板ヘルニア、膝及び腰の変形、乳ガン、子宮内膜ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、白血病及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、再発性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊などがあるが、これらに限定されない疾病を治療するのに通常使用される他の薬剤がある。
【００９６】
肥満又は肥満関連併存疾患或いはＫＡＴＰチャネルが関与する他の疾病又は異常を治療するための方法であって、治療の必要のある被験者への、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のいずれか、又は式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のいずれかの塩又はその医薬製剤、並びにアンフェタミン又はアンフェタミン混合物、シブトラミン、オルリスタット、リモナバン、ＣＢ−１拮抗剤、５ＨＴ２ｃ受容体作用剤、常用癖を治療する薬剤、βアドレナリン受容体作用剤、ＡＣＣ阻害剤、レプチン、レプチンアナログ、レプチン作用剤、ソマトスタチン作用剤、アディポネクチン作用剤又は分泌促進剤、アミリン、ＰＹＹ又はＰＹＹアナログ、グレリン拮抗剤、胃腸リパーゼ又は他の消化酵素を阻害する薬剤、デノボ脂質合成阻害剤、食事脂肪の吸収を遮断する薬剤、成長ホルモン又は成長ホルモンアナログ、成長ホルモン分泌促進剤、ＣＣＫ作用剤、オレイルエタノールアミン受容体作用剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、甲状腺受容体作用剤、選択的アンドロゲン受容体調節剤、ＰＰＡＲ作用剤、βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−２阻害剤、オキシントモジュリン、オレオイルエステロン、ＮＰＹ２受容体拮抗剤、ＮＰＹ５受容体拮抗剤、ＮＰＹ作用剤、モノアミン取込み阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＭＣ４受容体作用剤、ＭＣＨ１受容体拮抗剤、５ＨＴ−６拮抗剤、ヒスタミン−３拮抗剤、グリシンアナログ、ｆｇｆｌ阻害剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、食欲抑制剤、非チアジド系利尿剤、コレステロールを低下させる薬剤、ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬剤、ＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤、血圧を低下させる薬剤、抗うつ剤である薬剤、インスリン感受性を高める薬剤、グルコース利用又は取込みを改善する薬剤、抗てんかん剤である薬剤、抗炎症剤である薬剤、食欲抑制剤である薬剤、循環トリグリセリドを低下させる薬剤、過体重又は肥満の個体に体重減少を引き起こすために使用される薬剤、及びそれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される薬剤の同時投与により治療する方法も本明細書に提供される。
【００９７】
（ａ）１型糖尿病の進行の阻害又は予防、（ｂ）インスリン投薬の低減、（ｃ）血糖コントロールの増大、又は（ｄ）１型糖尿病を患っている被験者の残存インスリン分泌の喪失の遅延の方法であって、前記被験者に治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤を投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。例えば、製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与できる。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【００９８】
上述のとおり、本明細書に記載される方法は、１型糖尿病の進行を阻害又は予防するために利用できる。そのようないくつかの方法において、β細胞の損失の速度は、本発明の製剤の投与前の被験者と比べ、例えば約５％から約９５％低下する。他の場合において、β細胞の損失の速度は、本発明の製剤の投与前、又は本明細書に記載される製剤と追加の治療薬（複数可）の組み合わせの投与前の被験者に比べ、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％低下する。
【００９９】
本明細書に記載される方法は、上述のとおりインスリン投薬の低減のために利用できる。前記方法のいくつかの場合において、本発明の製剤が投与される前の、又は本明細書に記載される製剤と追加の治療薬（複数可）との組み合わせの投与前の被験者のインスリン投与量に比べ、被験者においてインスリン投薬が、約５％から約９５％低減する。前記方法の他の場合において、インスリン投薬は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、又は５０％低減する。
【０１００】
上述のとおり、本明細書に記載される方法は、血糖コントロールの増大のために利用できる。「血糖コントロール」は、自然な生理学的グルコースホメオスタシスを再現する試みを意味する。したがって、血糖コントロールは、本発明の製剤の投与前の被験者に比べ、製剤を投与された被験者において自然な生理学的グルコースホメオスタシスがより頻繁に達成される場合、被験者において増大する。
【０１０１】
本明細書に記載される方法は、残存インスリン分泌の損失の遅延に利用できる。残存インスリン分泌は、１型糖尿病の被験者における保存されたインスリン産生により示されるとおり、膵島β細胞機能の部分的保存を意味する。個体の要求に十分ではないが、残存インスリン分泌は、代謝の制御、低血糖の発現の回避、及び糖尿病合併症に対する保護にとって重要である。１型糖尿病において残存インスリン分泌の維持は非常に望ましい。本明細書では、「残存インスリン分泌」という用語は、１型糖尿病と診断されていない被験者により産生されるレベルの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、又は６０％である膵島β細胞によるインスリンの産生レベルを意味する。ある場合において、前記方法は、本発明の製剤を投与されていない被験者に比べ、残存インスリン分泌の損失が、少なくとも約３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、又は最大４８ヶ月遅延することを規定する。
【０１０２】
２型糖尿病を患っている被験者のインスリン感受性を高める方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤を前記被験者に投与する工程を含む方法が、本明細書にさらに提供される。例えば、製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択できる。前記方法において、製剤の治療上有効な量は、約１５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日であろう。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり、１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１０３】
本明細書に記載される方法は、被験者のインスリン感受性を、例えば約１０％から約９５％以上高めるために利用できる。ある場合において、インスリン感受性は、本発明の製剤の投与前の被験者に比べ、少なくとも約３０％被験者において高められる。他の場合において、インスリン感受性は、本発明の製剤の投与前、又は本明細書に記載される製剤と追加の治療薬（複数可）の組み合わせの投与前の被験者に比べ、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％高められる。インスリン感受性は、例えば、恒常性モデル評価‐インシュリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）指数の低下により示される。
【０１０４】
２型糖尿病を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及びインスリン分泌を刺激する、又は短時間作用型抗糖尿病薬である抗糖尿病薬を前記被験者に同時投与する工程を含み、前記製剤が、ｉ）式Ｉ〜ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤、ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｖｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される方法が、さらに提供される。上述の方法の関連実施形態において、抗糖尿病薬は、食事依存的にインスリン感受性を刺激し、或いは循環半減期が５時間未満である短時間作用型抗糖尿病薬である。前記方法において、製剤及び抗糖尿病薬は、別々にも、連続しても、同時にも同時投与できる。好適な抗糖尿病薬には、エクセナチド、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、及びサクサグリプチン）、ＰＰＡＲ作用剤又は部分作用剤、ＧＬＰアナログ（例えばリラグリチド）又はミメティック（例えば修飾エキセンディン−４アナログ）又は作用剤、チアゾリジンジオン、ジサッカリダーゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、メグリチニドなどのスルホニルウレア受容体拮抗剤及びこれらの薬剤的に許容できる塩があるが、これらに限定されない。
【０１０５】
前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり、１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１０６】
２型糖尿病を治療するいくつかの実施形態において、抗糖尿病薬は、ＧＬＰ−１アナログ又はミメティック、及びメグリチニドなどのスルホニルウレア受容体拮抗剤からなる群から選択される１種以上の薬剤でよい。
【０１０７】
本明細書に記載される方法に使用するために好適なスルホニルウレア受容体拮抗剤には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１０８】
本発明の方法に使用するために好適なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１０９】
本発明の方法に使用できるＧＬＰ−１アナログ又ミメティックには、エクセナチド、リラグルチド、アルブゴン、エキセンディン−４アナログ及びコンジュゲート、これらの薬剤的に許容できる塩及びコンジュゲートからなる群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１０】
本発明の方法に使用するために好適なメグリチニドには、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１１】
同様に、本明細書に記載される方法に使用できる好適なチアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ作用剤又は部分作用剤には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、テサグリタザール、ムラグリタザール、ネトグリタゾン、ＬＹ５１８６７４、ラガグリタザール、シポグリタザール、及びこれらの薬剤的に許容できる塩があるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１２】
本発明の方法に使用するための典型的なジサッカリダーゼ阻害剤には、アカルボース、ＡＯ−１２８、及びこれらの薬剤的に許容できる塩があるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１３】
本発明の方法に使用するのに好適なフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤には、フェニルホスホネート、ベンズイミダゾール、ＣＳ−９１７、アニリノキナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゼンスルホンアミド、及びこれらの薬剤的に許容できる塩からなるが、これらに限定されない群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１４】
製剤及び抗糖尿病薬は、単一の医薬組成物に合わせることができる。例えば、製剤及び抗糖尿病薬を、５０から５００ｍｇのジアゾキシドコリン及び２０から１００ｍｇのシタグリプチンを含む制御放出医薬組成物に合わせてよい。典型的にはそのような制御放出医薬組成物は２４時間に１回投与されるが、１日に２回又は３回或いは１日おきを含む、他の投与レジメンも企図される。
【０１１５】
本発明の方法に使用される典型的な抗糖尿病薬には、エクセナチド、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、及びこれらの薬剤的に許容できる塩又はコンジュゲートからなる群から選択される１種以上の薬剤がある。
【０１１６】
別法として、前記製剤は、５０から４５０ｍｇのジアゾキシドコリンを含み、制御放出経口製剤として２４時間あたり１回投与され、抗糖尿病薬は、５から１０μｇのエクセナチドを含む医薬組成物であり、２４時間あたり２回食事前に投与される。そのような方法において、制御放出経口製剤は錠剤でよく、エクセナチドは皮下注射により投与してよい。
【０１１７】
２型糖尿病を治療する方法のいくつかの実施形態において、製剤は、５０から５００ｍｇのジアゾキシドコリンを含み、制御放出経口製剤として２４時間あたり１回投与され、抗糖尿病薬は、メグリチニドを含む医薬組成物であり、２４時間あたり３回食事前に投与される。
【０１１８】
（ａ）被験者の血液中の異常に高い総コレステロールレベルを低下させる、（ｂ）被験者の血液中の異常に高いＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｃ）被験者の血液中の異常の高いＶＬＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｄ）被験者の血液中の異常に高い非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させる、（ｅ）被験者の血液中の異常に高いトリグリセリドレベルを低下させる、かつ／又は（ｆ）被験者の血液中の異常に低いＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることによる、脂質異常症を治療する方法であって、以下からなる群から選択される製剤の治療上有効な量を前記被験者に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される：
ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｖｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。本明細書では、循環している種々の特定のコレステロール含有リポタンパク質の減少は、例えば、約１％から約６０％、約１％から約３０％、約２％から約２０％の減少に達する。他の実施形態において、被験者のＨＤＬコレステロールレベルも、例えば、約１％から約６０％、約１％から約５０％、約２％から約４０％上昇する。被験者のトリグリセリドレベルも、本発明の方法により、約５％から約９５％、約５％から約９０％、約５％から約８５％、約１０％から約９５％、約１０％から約９０％、又は約１０％から約８５％低下するであろう。被験者は、膵炎を患っているか、膵炎になるリスクがあるかもしれず、肥満かもしれない。いくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与される。他の実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、製剤の反復投与は数日にわたり与えられる。そのような場合、その数日の期間中の被験者のカロリー摂取は、製剤の投与前と実質的に同じである。この文脈では、「実質的に」は、１５％未満の変化、より好ましくは１０％未満の変化、さらにより好ましくは少なくとも５％未満の変化を意味する。最も好ましい実施形態において、被験者のカロリー摂取は、投与前と投与中の数日の期間の間で同じである。
【０１２０】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者の（ａ）循環アンドロゲンレベルを低下させる、又は（ｂ）正常な排卵周期を回復する方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の治療上有効な量を前記被験者に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。例えば、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択してよい。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１２１】
上述のとおり、本明細書に記載される方法は、被験者の循環アンドロゲンレベルを、本発明の製剤の投与前の被験者に比べて、例えば、約５％から約９５％低下させることができる。他の場合において、循環アンドロゲンレベルは、本発明の製剤の投与前、又は本明細書に記載される製剤と追加の治療薬（複数可）の組み合わせの投与前の被験者に比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、又は８０％低下する。循環アンドロゲンは、当分野に公知の任意の好適な方法を利用して被験者中で測定できる。
【０１２２】
本明細書に記載される方法は、被験者の正常な排卵周期を回復するために利用することもできる。排卵は、卵子又は卵が放出される、女性被験者の月経周期中の時間である。女性が最も繁殖力があり、受胎しやすい時期である。排卵は、月経の１２又は１４日前に起こる。月経周期は、ある周期中で女性が妊娠しなければ、約２８日毎に始まる。ある場合において、おおよそ２８日の正常な排卵周期が、本発明の製剤の投与前に２８日より長い、又は短い周期を経験した被験者において回復する。排卵は、尿検査キット、基礎体温試験、子宮頸管粘膜試験及び血液検査など、利用可能な任意の手段を利用して測定できる。
【０１２３】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及び抗アンドロゲン療法を前記被験者に同時投与する工程を含む方法がさらに提供されるが、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法において、製剤及び抗アンドロゲン療法は、別々にでも、連続にでも、同時にでも同時投与できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１２４】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）療法を前記被験者に同時投与する工程を含む方法がさらに提供されるが、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法において、製剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）療法は、別々にでも、連続にでも、同時にでも同時投与できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。前記方法のいくつかの実施形態において、ＳＥＲＭには、クロミフェン（又はその塩）或いはオルメロキシフェンがある。
【０１２５】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及び排卵誘発療法を前記被験者に同時投与する工程を含む方法がさらに提供されるが、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法において、製剤及び排卵誘発療法は、別々にでも、連続にでも、同時にでも同時投与できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。前記方法のいくつかの実施形態において、排卵誘発療法には、卵胞刺激ホルモンがある。
【０１２６】
多嚢胞性卵巣症候群を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の製剤及びアロマターゼ阻害剤療法を前記被験者に同時投与する工程を含む方法がさらに提供されるが、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法において、製剤及びアロマターゼ阻害剤療法は、別々にでも、連続にでも、同時にでも同時投与できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。前記方法のいくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤療法には、レトロゾール又はアナストロゾールがある。
【０１２７】
高血圧を患っている被験者を治療する方法であって、経口剤が、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤である、治療上有効な量の単一の経口剤を、前記被験者に投与する工程を含んでなる方法が、本明細書に提供される。例えば、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１２８】
高血圧を患っている被験者を治療する方法であって、ＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択される治療上有効な量の製剤と経口抗高血圧剤を、前記被験者に同時投与する工程を含んでなる方法が、本明細書に提供される。例えば、前記製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択される。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１２９】
肺高血圧症を患っている被験者を治療する方法であって、治療上有効な量の以下からなる群から選択される製剤を前記被験者に投与する工程を含む方法が、さらに提供される：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。製剤の量は、肺細動脈抵抗及び肺動脈圧を下げるに有効であり、いくつかの実施形態において、肺細動脈抵抗及び肺動脈圧を正常の範囲（収縮期１５〜３０ｍｍＨｇ、拡張期６〜１２ｍｍＨｇ）にするのに有効である。治療は、被験者が肺高血圧症を患っている限り継続してよい。本発明のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤は、例えば制御放出錠剤の形態でジアゾキシドコリンを含む。
【０１３０】
心筋梗塞後後期の不整脈を予防する治療の方法であって、治療上有効な量の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む医薬製剤を、最近心筋梗塞を患った被験者に投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。例えば、製剤は、
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択できる。最近心筋梗塞を患ったとは、心筋梗塞が直近の４８時間以内に起こったことを意味する。被験者は、最低１年間、又は最新のリモデリングの期間が終了するまで治療される。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤は、例えば制御放出錠剤の形態でジアゾキシドコリンを含む。
【０１３１】
心筋梗塞の検出の直後に被験者を治療して、梗塞部サイズを制限し不整脈を予防する方法も、本明細書に提供される。前記方法は、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される医薬製剤を被験者に投与する工程を含む：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。治療は、梗塞後最低１年間、又は最新のリモデリングの期間が終了するまで継続してよい。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤は、例えば制御放出錠剤の形態でジアゾキシドコリンを含む。本明細書において、心筋梗塞の検出の「直」後の治療開始への言及は、治療が、梗塞の診断後１時間以内に、好ましさは劣るが、梗塞の診断後１〜２時間以内、２〜３時間以内、３〜４時間以内、４〜８時間以内、及び８〜２４時間以内に開始することを意味する。
【０１３２】
心筋梗塞になるリスクのある被験者を治療して、梗塞を予防し、梗塞部サイズを制限し、かつ／又は不整脈を予防する方法も、本明細書に提供される。前記方法は、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される医薬製剤を被験者に投与する工程を含む：
ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；
ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びに
ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。治療は、被験者が心筋梗塞になるリスクがある限り継続してよい。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤は、例えば制御放出錠剤の形態でジアゾキシドコリンを含む。
【０１３３】
心筋梗塞（又はその予防）又は不整脈などの心臓疾患の治療に関連する上記の方法において、ＫＡＴＰチャネル開口薬（ジアゾキシドなど）の投与は、抗炎症剤としての作用により有益であろう。ジアゾキシドは、抗炎症作用を持つことが知られている（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ２００６  ２４：  ９１５−９２２；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｈｏｃｋ  ２００４，  ２２：２３−２８を参照されたい）。
【０１３４】
低血糖に関連した自律神経障害を患っている被験者の治療の方法であって、治療上有効な量の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤を、前記被験者に投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。例えば、製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤；並びにｖｉ）７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを含む製剤からなる群から選択できる。前記方法において、被験者は、１型又は２型糖尿病も患っていることがある。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。製剤は、経口製剤でも、鼻腔内製剤でもよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１３５】
β細胞休息を、その必要のある被験者に誘発又は増大させる方法であって、治療上有効な量の、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤を、前記被験者に投与する工程を含む方法。例えば、製剤は、ｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤からなる群から選択できる。前記方法のいくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり１回、２回、又は３回投与してよい。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。前記方法において、被験者は、肥満又は過体重でもあるか、或いは２型糖尿病を患っていることもある。
【０１３６】
図のいずれかに示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンに例示されるとおり、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の多形形態（すなわち「多形体」）も、本明細書に提供される。
【０１３７】
ジアゾキシド並びにアルカリ金属及び第三級アミン又は第四級アンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む、ジアゾキシドの塩の多形体も提供される。
【０１３８】
ジアゾキシドコリンを製造する方法であって、溶媒中にジアゾキシドを懸濁してコリン塩と混合する工程、ジアゾキシドコリン塩の形成及び沈殿を起こすに十分な条件下で前記懸濁液に共溶媒を加える工程、及び沈殿を回収しジアゾキシドコリン塩を提供する工程を含む方法も、本明細書に提供される。
【０１３９】
肥満の被験者の肥満又は肥満関連併存疾患を治療する方法であって、有効な量の式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物を、その必要のある被験者に投与する工程を含む方法も、本明細書に提供される。
【０１４０】
アルツハイマー病（ＡＤ）を患っている、又はＡＤになるリスクのある被験者の治療方法であって、治療上有効な量の、本明細書に提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物を含む医薬製剤を被験者に投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、前記化合物はジアゾキシドである。ＡＤを患っている、又はＡＤになるリスクのある被験者の治療方法であって、治療上有効な量の、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物の塩を被験者に投与する工程を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、前記化合物はジアゾキシドの塩である。
【０１４１】
他の実施形態において、本発明は、以下からなる群から選択される塩を含む、有効な量の医薬製剤の投与により、低血糖を治療する方法を提供する：ａ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む塩；ｂ）式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む塩；並びにｃ）式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のカチオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む塩。
【０１４２】
さらなる実施形態において、低血糖は、ａ）夜間低血糖、ｂ）インスリン分泌の欠陥が原因の低血糖、ｃ）インスリン分泌腫瘍による、及びｄ）薬剤誘発低血糖からなる群から選択される。
【０１４３】
伴侶動物の肥満或いは１型又は２型糖尿病を治療する方法が本明細書に提供される。前記方法は、治療上有効な量の、以下からなる群から選択される製剤を、前記動物に投与する工程を含む：ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む製剤；ｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオン並びにアルカリ金属及び第三級アミン又はアンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む製剤；ｉｉｉ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含む製剤；並びにｉｖ）塩を含む製剤であって、前記塩が、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ及び式ＶＩＩＩからなる群から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬のアニオンを含み、少なくとも１つの置換基がアミノ基を含む製剤。典型的には、前記動物は、ネコ、イヌ、又はウマである。製剤は、経口投与に好適であり、例えば制御放出錠剤又はカプセルでよく、或いは咀嚼製剤でよい。別法として、製剤は、動物用の食事に入れることのできる顆粒状制御放出製剤、例えばパウダーでもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、２４時間あたり、１回又は２回投与される。ある実施形態において、製剤はジアゾキシドコリンを含む。
【０１４４】
本発明の文脈において、「治療上有効な」又は「有効な量」という用語は、物質又は物質の量が、疾病又は医学的状態の１つ以上の症状を予防、緩和、又は改善し、かつ／又は治療される被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【０１４５】
「薬剤的に許容できる」という用語は、適度に慎重な医師が、治療される疾病又は異常及びそれぞれの投与経路を考慮して、患者への物質の投与を避けるであろう性質を、同定される物質が持っていないことを示す。例えば、そのような物質が、例えば注射用に、基本的に滅菌されていることが通常求められる。
【０１４６】
本明細書では、「組成物」という用語は、少なくとも１種の薬剤的に活性な化合物及び少なくとも１種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤を含む、意図される動物被験者に治療目的で投与するのに好適な製剤を意味する。本明細書での他の用語は以下に定義される。
【０１４７】
脂肪細胞：脂肪の合成及び貯蔵用に分化した動物の結合組織細胞。
【０１４８】
作用剤：自然に存在する物質により通常刺激される細胞受容体に親和性を持ち、生理活性を刺激し、生化学的応答を誘起する化学物質。受容体の作用剤は、受容体の活性剤と考えられる。
【０１４９】
約：本明細書では、定量的な表現においてプラス又はマイナス１０％を意味する。
【０１５０】
脂肪組織：主に脂肪細胞で構成されている組織。
【０１５１】
青年：１０から１９才の人。
【０１５２】
アディポネクチン：脂質及びグルコースの代謝を調節する、脂肪細胞により専ら産生・分泌されるタンパク質ホルモン。アディポネクチンは、インスリンへの体の応答に影響を与える。アディポネクチンは、血管壁に沿った細胞に対して抗炎症作用も持つ。
【０１５３】
アルカリ金属：周期表のＩ族に含まれる元素を意味し、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム及びフランシウムがある。
【０１５４】
特定の医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の改善：永久であろうと、一時的であろうと、永続的であろうと、一過性であろうと、組成物の投与に帰せられる、又は組成物の投与に関連する減少である。
【０１５５】
アナログ：他のものに構造が似ているが、少なくとも１原子異なる化合物。
【０１５６】
拮抗剤：受容体の作用剤と比較した場合、生体応答を惹起せずに細胞受容体に結合する薬剤として、他のものの作用を無効にする傾向のある物質。
【０１５７】
抗アンドロゲン療法：男性ホルモン、例えばテストステロンの産生を遮断し、又はその作用に干渉する薬剤を利用する療法。本明細書に記載される方法での使用に好適な抗アンドロゲン療法には、プロゲスチン、シプロテロン、エチニルエストラジオール、シプロテロン、及びアンドロゲン受容体タンパク質阻害剤があるが、これらに限定されない。
【０１５８】
動脈硬化プラーク：アテローム性動脈硬化の影響による、血管内のコレステロール及び脂肪性物質の蓄積。
【０１５９】
肥満外科手術：肥満及び類似の疾病の管理又は治療の助けになるよう設計された、ある種類の外科手技。
【０１６０】
β細胞休息：β細胞を、インスリンの分泌抑制により代謝ストレスが低減した状態に一時的にすること。
【０１６１】
バイラミネート：２つの異なる材料の積層からなる医薬剤形の成分。
【０１６２】
バイオアベイラビリティ：医薬製品から放出され、薬物作用の意図される部位において体内で利用可能になる治療上活性な物質の量又は程度を意味する。放出される薬剤の量又は程度は、薬物血中又は血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び薬物の最高血中又は血漿濃度（Ｃｍａｘ）などの、薬物動態学的パラメータにより確認することができる。
【０１６３】
生物学的同等物：同じ活性物質の２つの製剤は、類似の条件下で同じモル投与量で投与された場合、活性物質が薬物作用の部位において利用可能になる速度及び程度において有意な違いがない場合に生物学的に同等である。この定義における「製剤」は、活性物質の遊離塩又は活性物質の種々の塩を含む。生物学的同等性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法によっても示すことができる。これらの方法は、好ましさの降順で、薬物動態学、薬力学、臨床及びインビトロ研究がある。特に、生物学的同等性は、統計基準を利用して、薬物血中又は血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）及び薬物の最高血中又は血漿濃度（Ｃｍａｘ）などの、薬物動態学的測定値を利用して示される。
【０１６４】
カンナビノイド受容体：食品摂取及びタバコ依存性に関連する内在性カンナビノイド（ＥＣ）系中の受容体。カンナビノイド受容体の遮断は、タバコへの依存及び食品の切望を低下させることがある。
【０１６５】
カプセル：ソフトゲル、カプレット、又は当分野の医師に公知の他のカプセル化剤形、或いはその部分を意味する。ソフトゲルは、ＳｏｆｔＧｅｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより採用された許容される術語に合わせて、ソフトゼラチンカプセルを意味する。ソフトゲルは、溶液、懸濁液、又は半固形ペーストを収容する、一体型の密封されたソフトゼラチン（又は他の皮膜形成性材料）シェルである。
【０１６６】
組み合わせ：２つ以上の物品の任意の結合を意味する。組み合わせは、２つの組成物又は２つの集団など、２つ以上の別な物品でよい。２つ以上の物品の単一の混合物などの混合物でも、その変形体でもよい。
【０１６７】
複合型高脂血症：ＨＤＬコレステロールの減少を伴うことが多い、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリド濃度の上昇により特徴づけられる、一般に存在する形態の高コレステロール血症（上昇したコレステロールレベル）を意味する。
【０１６８】
伴侶動物：ネコ及びイヌ及びウマを含む、家庭用ペットなどの、人間に仲間づきあいを与える目的で飼われる動物。
【０１６９】
圧縮錠剤：ダイス中のある体積の錠剤マトリックスに圧力を加えて形成される錠剤。
【０１７０】
圧縮被膜錠剤：医薬活性成分を含む圧縮コアに、圧縮により被膜を加えることにより形成される錠剤。本明細書では、「錠剤」という用語は、他に特記されない限り、圧縮錠剤と同じ意味を持つものとする。
【０１７１】
誘導体：修飾又は置換により他の物質から誘導される化学物質。
【０１７２】
１日用量：単一の投与量としてであろうと、複数の投与量であろうと、２４時間にとられる薬剤の総量。
【０１７３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤：ＤＰＰ−ＩＶとしても知られる酵素ジペチジルペプチダーゼ−ＩＶを阻害する、１種の抗糖尿病薬。酵素ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１からＮ末端ジペプチドを切断し、それを不活性化する。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＬＰ−１生物学的効果の有効性を増す。
【０１７４】
ジサッカリダーゼ阻害剤：酵素ジサッカリダーゼの阻害により作用する、１種の抗糖尿病薬。ジサッカリダーゼは、ジサッカライドをモノサッカライドに分解するものであり、例えばラクターゼ、スクラーゼ、トレハラーゼ、及びマルターゼがある。ジサッカリダーゼの阻害は、体によるモノサッカライドの吸収を遅延及び減少させ、食後血糖ピークを低下させる。
【０１７５】
ジアゾキシド：実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓであり、分子量２３０．７である７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１ジオキシド（互変異性体とともに下に示す）。
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【０１７６】
脂質異常症：リポタンパク産生過多又は欠損を含む、リポタンパク代謝の障害。脂質異常症は、血中の総コレステロール、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリドの上昇、並びに高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下により明らかになることがある。成人の最適ＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適ＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、最適トリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。本明細書では、脂質異常症は、正常レベルより少なくとも５％高い（又は低い）、より好ましくは正常レベルより少なくとも１０％高い（又は低い）、より好ましくは正常レベルより少なくとも２０％高い、又は低い異常レベルとして定義される。脂質異常症は、心血管疾患の危険因子であり、罹患した個体をアテローム性動脈硬化になりやすくする。肥満又は肥満糖尿病の患者は、脂質異常症の率が高い。ジアゾキシド投与が、治療されている肥満患者の循環トリグリセリドレベルを下げると報告されているが（Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  １９９８，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８３：  １９１１−１９１５）、統計的に有意なコレステロールの低下は示されていない。肥満及び肥満糖尿病の動物モデルでは、総コレステロール及び循環トリグリセリドの両方の低下が報告されている（Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  （２００２）  １４６  ８７１−８７９；  Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ａｎｄ  Ｔｕｓｈａｕｓ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｍｏｎｉｔ，  ２００５；  １１（１２）：  ＢＲ４３９−４４４）。これらのモデルでは、治療される動物が、正常な表現型から肥満又は肥満糖尿病状態に移行する時にジアゾキシドが投与された。
【０１７７】
カプセル化システム：医薬品カプセルなどの中に薬剤を収容する構造的特徴。中に薬剤が取り込まれたゲルもカプセル化システムと考えられる。
【０１７８】
内在性高脂血症：ＶＬＤＬの上昇により主に特徴づけられる（ＶＬＤＬに関連したトリグリセリド及びコレステロールの両方が上昇することもある）。内在性高脂血症は、脂質の増加した食事源より内在性代謝源の増加した脂質から生じる。
【０１７９】
同等量：アッセイ又は被験者への投与時に、非誘導化薬剤の定義された量と等しい効果を生み出す、薬剤の誘導体の量。
【０１８０】
脂肪酸シンターゼ：アセチル補酵素Ａ、マロニル補酵素Ａ、及びＮＡＤＰＨからパルミテートへの形成を触媒する、多酵素複合体の中心酵素。
【０１８１】
フィブラート：高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を増加させながら、血清トリグリセリドを減少させるために主に使用される１種の両親媒性カルボン酸。
【０１８２】
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤：糖新生経路における主要な酵素である、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害により作用する１種の抗糖尿病薬。この酵素の阻害は、２型糖尿病に典型的な上昇したグルコースレベルを低下させる。
【０１８３】
胃リパーゼ：食事のトリグリセリドの加水分解を触媒する、消化管に分泌される酵素。
【０１８４】
流動促進剤：処理工程の間のマトリックスの固結を防止する、医薬製剤の不活性成分。
【０１８５】
ＧＬＰ−１：グルカゴン様ペプチド１は、食物の摂取と同時に、２つの主要な形態、ＧＬＰ−１（７〜３６アミド）及びＧＬＰ−１（７〜３７）で腸内分泌細胞により産生されるペプチドである。それは、グルカゴン依存性インスリン分泌及びインスリン生合成の刺激、グルカゴン分泌及び胃排泄の阻害、並びに食物摂取の阻害に関与している。
【０１８６】
ＨＤＬコレステロール：高比重リポタンパク粒子中に見いだされるコレステロール。ＨＤＬ粒子は、体内の組織から肝臓へコレステロールを運搬すると考えられている。
【０１８７】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（又はスタチン）は、心血管疾患の、又はそのリスクのある人々のコレステロールレベルを下げる医薬品として使用される、１種の脂質低下剤を形成する。それらは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害によりコレステロールを減少させるが、前記酵素はコレステロール合成のメバロネート経路の律速酵素である。
【０１８８】
高コレステロール血症：増加したコレステロールにより特徴づけられる状態。
【０１８９】
高インスリン血症：膵島によるインスリンの過剰な分泌であるインスリン過剰症とは区別される、過度に高い血中インスリンレベル。高インスリン血症は、肥満や妊娠など、種々の状態の結果であることもある。
【０１９０】
インスリン過剰症：膵島によるインスリンの過剰な分泌。
【０１９１】
高脂血症：コレステロール、トリグリセリド、及びリポタンパクなど、血漿中の脂質のいずれか又は全ての上昇した濃度を表す一般的な用語。
【０１９２】
過食：最適量よりも多い食品の摂取。
【０１９３】
高血圧：典型的には１４０超（収縮期）９０超（拡張期）ｍｍＨｇの、慢性的に高い血圧。慢性的に高い血圧は、眼球の裏での血管の変化、心筋の厚化、腎不全、及び脳の損傷を起こすことがある。
【０１９４】
高トリグリセリド血症（又は高トリグリセリド血症）は、コレステロール上昇のない、ほとんどの生物で最も豊富な脂肪分子であるトリグリセリドの高い（ｈｙｐｅｒ−）血中濃度（−ｅｍｉａ）を意味する。これは、高コレステロール血症（高いコレステロール濃度）が無い場合でも、アテローム性動脈硬化と関連づけられてきた。過剰な濃度では、膵炎を起こすことがある。
【０１９５】
低血糖に関連した自律神経障害：１型糖尿病又は進行性２型糖尿病の患者など、低血糖の患者が、低血糖の症状を認識できなくなり、かつ／又は反調節ホルモン応答、主にグルカゴン及びエピネフリンを失い、低血糖の期間が長引き、関連する後遺症が出る状態。
【０１９６】
医薬組成物の成分：医薬組成物の製造に使用される１種以上の物質を意味する。成分は、活性成分（薬剤）のこともあるが、組成物中の他の物質のこともある。成分には、水及び他の溶媒、塩、緩衝剤、界面活性剤、非水溶媒、及び香料を含む。
【０１９７】
インスリン投薬：被験者への外因性インスリンの投与。
【０１９８】
インスリン抵抗性：体の組織のインスリンに応答する能力が低下した状態。
【０１９９】
虚血障害：組織の低酸素症へとつながる、通常、動脈血供給の閉塞又は不十分な血流による低酸素状態から生じる組織への損傷。
【０２００】
ケトアシドーシス：糖尿病性アシドーシスのように、体組織及び体液中にケトン体の蓄積を伴うアシドーシス（ケトン症）。
【０２０１】
キット：包装された組み合わせを意味する。包装された組み合わせは、任意に、ラベル又は複数のラベル、説明書及び／又は前記組み合わせとともに使用するための試薬を含んでよい。
【０２０２】
Ｋｉｒ：ＫＡＴＰチャネルの細孔形成サブユニット。ＫＡＴＰチャネルの内向き整流性サブユニットとしても知られる。典型的にはＫｉｒ６．ｘとして存在し、Ｋｉｒ２．ｘ亜種としてはあまり存在しない。
【０２０３】
ＫＡＴＰチャネル：４コピーのスルホニルウレア受容体と４コピーの細孔形成サブユニットＫｉｒの会合により形成される、細胞膜にわたるＡＴＰ感受性カリウムイオンチャネル。チャネルを刺激すると、膜の過分極を起こしうる。
【０２０４】
ＫＡＴＰチャネル開口薬：本明細書では、以下の３つの性質の１つ以上、好ましくは全てを有する、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物、或いはその誘導体、塩、又はプロドラッグを意味する：（１）ＳＵＲｘ／Ｋｉｒ６．ｙカリウムチャネルの開口、前式においてｘ＝１、２Ａ又は２Ｂ、ｙ＝１又は２；（２）ＫＡＴＰチャネルのＳＵＲｘサブユニットへの結合；及び（３）インビボでの化合物の投与後のインスリンのグルコース刺激性放出の阻害。
【０２０５】
後期心筋リモデリング：瘢痕化、心室拡張、及び非梗塞（遠位）心筋の肥大を伴う、心筋梗塞が誘発した左心室（ＬＶ）構造の変化。
【０２０６】
レプチン：ｏｂ（肥満）遺伝子座の産物（１６ｋＤ）。哺乳類の血漿中に存在し、ホルモン作用を行い、食物取込みを減少させエネルギー消費を増やす。
【０２０７】
脂質生合成：新しい脂質、主にトリアシルグリセリドの生成。複数の別個の酵素及び輸送分子の作用に依存する。
【０２０８】
脂質分解：複数の酵素の共同作用による脂肪の分解。
【０２０９】
リポタンパクリパーゼ：トリアシルグリセロールと水の反応を触媒し、ジアシルグリセロールと脂肪酸アニオンを生成する、ヒドロラーゼクラスの酵素。この酵素は、カイロミクロン、超低比重リポタンパク、低比重リポタンパク中のトリアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールを加水分解する。
【０２１０】
潤滑剤：種々の処理工程、特に打錠において物質の流動を与える、医薬製剤の不活性成分。
【０２１１】
メグリチニド：β細胞中のチャネルのスルホニルウレア受容体成分の拮抗作用によりカリウムチャネルを遮断し、インスリン分泌増大をもたらす、１種の抗糖尿病薬。
【０２１２】
微小粒子：最終剤形製造の前に塗布されることのある医薬製剤開発中に形成される小粒子。
【０２１３】
ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド転位タンパク）阻害剤：ＭＴＰ活性を阻害しコレステロール及びトリグリセリドを下げる、１種の医薬化合物。
【０２１４】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）：非アルコール性脂肪性肝炎又はＮＡＳＨは、よく見られる、沈黙の肝臓疾患である。アルコール性肝臓疾患に似ているが、アルコールをほとんど、又は全く飲まない人々に起こる。ＮＡＳＨの主要な特徴は、肝臓中の脂肪、炎症、及び肝臓損傷である。この疾病は、肝硬変に進行することがある。
【０２１５】
肥満：体内の脂肪の過剰な蓄積の結果として、骨格及び肉体的に要求される限界を超えた体重の増加。正式には、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数を持つものとして定義される。
【０２１６】
肥満になりやすい：遺伝的素因のため、又は肥満の症歴の前に、平均を超える、肥満になるリスクを持つ被験者。
【０２１７】
肥満関連併存疾患：肥満又は過体重の被験者において発症率の高い、動物又はヒトの疾病又は異常。そのような異常の例には、高血圧、糖尿病前症、２型糖尿病、変形性関節炎、及び心血管の異常がある。
【０２１８】
経口抗高血圧剤：高血圧の治療のために使用される経口投与される治療薬。本明細書に記載される方法での使用に好適な経口抗高血圧剤には、利尿剤、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、レンニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、及びα−１ブロッカーがある。
【０２１９】
浸透圧制御放出：製剤の膨脹性成分の水和により活性薬剤の放出が主に達成される医薬剤形。
【０２２０】
過体重：身長に対して理想的である体重を超えるが、肥満と分類される基準を満たさない被験者。ヒトでは、肥満度指数（ｋｇ／ｍ２）を利用して、過体重の被験者はＢＭＩが２５から３０である。
【０２２１】
脂質の酸化：アシル補酵素Ａ化合物がβ酸化及びチオール開裂を受け、アセチル補酵素Ａを形成する、アシル補酵素Ａ化合物を含む一連の反応。生体組織中の脂肪酸異化作用の主要な経路。
【０２２２】
医薬組成物：被験者への投与のために処方される薬剤及び１種以上の他の成分を含む組成物を意味する。薬剤とは、医薬組成物の活性成分を意味する。典型的には、活性成分は、疾病又は異常の治療に活性がある。例えば、医薬組成物に含まれてよい薬剤には、肥満又は糖尿病を治療するための薬剤がある。薬剤的に活性な薬剤は、「薬剤的活性薬剤」といわれる。
【０２２３】
薬剤効果：疾病又は障害の治療又はその症状の改善に意図される薬剤の投与時に観察される効果を意味する。
【０２２４】
薬力学：薬剤作用により媒介される効果。
【０２２５】
薬物動態学：体内での薬剤の吸収、分布、代謝、及び除去に関する。
【０２２６】
多嚢胞性卵巣症候群：卵巣が異常に高濃度のテストステロン及びエストロゲンを分泌する障害であり、月経不順又は無月経、過剰な体毛の成長、時によっては禿頭、しばしば肥満、糖尿病及び高血圧をもたらす。
【０２２７】
ＰＥＯ：ポリオキシエチレンの略語である。本明細書では、他に特記しない限り、ポリオキシエチレンは、平均分子量が２０，０００ｇ／ｍｏｌを超えるエチレングリコールのポリエーテルポリマーである。いくつかの実施形態において、ＰＥＯの平均分子量は、２０，０００から３００，０００ｇ／ｍｏｌである。ＰＥＯは、他のポリマーとのコポリマーの形態で、又は複数のグレードの組み合わせの混合物として利用することもできる。ＰＥＯの好ましい濃度は、単一のグレードとして、又は複数のグレード（分子量）の混合物として、３％から４０％である。
【０２２８】
多形体：少なくとも２種の結晶形で存在する化合物の結晶形態。ある化合物の多形体は、同じ化学式及び／又は組成により定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造と同じくらい化学構造が異なる。そのような化合物は、それぞれの結晶格子中での充填又は幾何学的配置が異なることがある。種々の多形体の化学及び／又は物理的性質又は特性は、それぞれ別個の多形体により違うことがあり、例えば、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、蒸気圧、及び安定性の変動があるが、これらに限定されない。
【０２２９】
前脂肪細胞：脂肪細胞の前駆細胞。
【０２３０】
ＰＰＡＲ作用剤：ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体作用剤には、例えばＰＰＡＲγ受容体を活性化させる化合物があり、例えば、インスリン抵抗性の減少、脂肪細胞分化の変更、及びレプチンレベルの低下などをもたらす。チアゾリジンジオンはＰＰＡＲγを標的とする。
【０２３１】
ＰＰＡＲ部分作用剤：ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体部分作用剤は、受容体を不完全にしか刺激できないＰＰＡＲ作用剤である。
【０２３２】
糖尿病前症：２型糖尿病の診断より先に起こる異常。２型糖尿病は、インスリン感受性低下又は抵抗性により特徴づけられる糖尿病の１形態である。
【０２３３】
プロドラッグ：代謝されると、所望の活性化合物を生じる化合物を意味する。典型的には、プロドラッグは、不活性、又は活性化合物よりも活性が低いが、取扱い、投与、又は代謝的性質が有利なことがある。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルである。代謝分解の間、エステル基が開裂して活性薬剤を生み出す。また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性な化合物を生み出し、又は、さらなる化学反応の時に、活性化合物を生み出す。
【０２３４】
長期投与（長期的）：７日以上の薬剤の薬剤的に許容できる製剤の投与。典型的には、長期投与は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも２ヶ月（すなわち少なくとも８週間）である。
【０２３５】
迅速溶解製剤：経口投与時に、１０分以内で製剤から活性薬剤の実質的に全てを放出できる医薬製剤。
【０２３６】
ＱＤ、ＢＩＤ及びＴＩＤ：ＱＤ（ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ）は、薬剤物質又は製剤の１日１回の投与を意味する。ＢＩＤ（ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ）は１日に２回を意味し、ＴＩＤ（ｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ）は１日３回を表す。
【０２３７】
放出製剤（持続）、（又は「持続放出製剤」）：動物への投与時に、迅速な取込みをもたらす同じ薬剤的活性薬剤の製剤よりも、長時間にわたって活性薬剤の放出を与える医薬製品の製剤。類似の用語は、延長放出、長期放出、及び緩徐放出である。全ての場合で、調合物は、定義により、活性物質の放出速度が低い。
【０２３８】
放出製剤（遅延）、（又は「遅延放出製剤」）：遅延放出製品は、修飾された放出であるが、長期放出ではない。腸溶性被覆製品など、薬剤投与の後少し時間が経って個別量の（複数可）の薬剤が放出されるものであり、吸収がほとんど又は全く起こらない遅延時間を示す。
【０２３９】
放出製剤（制御）、（又は「制御放出製剤」）：投与時の薬剤的活性薬剤の放出の遅延及び持続放出に定義されたのと同様な放出の制御を両方含む医薬製品の製剤。
【０２４０】
塩：酸又は酸残基と塩基又は塩基残基との結合により形成される、中性、塩基性、又は酸性の化合物。一般的に、酸化物またはヒドロキシドイオンを含まないイオン性化合物の記載に使用される。
【０２４１】
「短時間作用型抗糖尿病薬」は、膵臓がインスリンを産生するのを助ける薬剤を意味する。典型的には、短時間作用型抗糖尿病薬は食事と共にとられ、各食事へのインスリン応答を増加させる。短時間作用型抗糖尿病薬は、典型的には迅速に効果を開始し、典型的には投与後３０分から３時間に実現される最大効果及び５時間未満の循環半減期を持つ。
【０２４２】
固体経口剤形：カプセル及び錠剤を含む経口投与のために設計された医薬製剤。
【０２４３】
スクアレンシンターゼ：スクアレンシンターゼは、炭素の流れをステロールの生合成に向けることのできるイソプレノイド生合成経路における分岐点での酵素である。
【０２４４】
スクアレンシンターゼ阻害剤：スクアレンシンターゼの阻害剤。
【０２４５】
被験者：ヒト、家畜、及び商業的価値のある動物など、哺乳類を含む動物を意味する。
【０２４６】
スルホニルウレア受容体：スルホニルウレア、他のＫＡＴＰチャネル拮抗剤、ジアゾキシド及び他のＫＡＴＰチャネル作用剤との相互作用の原因であるＫＡＴＰチャネルの成分。
【０２４７】
スルホニルウレア受容体拮抗剤：スルホニルウレア受容体との相互作用時に、ＫＡＴＰチャネルを遮断するように作用する分子。
【０２４８】
錠剤：薬剤的活性薬剤と賦形剤を含むある体積のマトリックスを、経口投与に好適な大きさ及び形状に形成することにより製造される医薬剤形。
【０２４９】
熱産生：体内の熱生成の生理学的プロセス。
【０２５０】
チアゾリジンジオン：２つのオキソ基が付いたチアゾリジン環を含む、１種の抗糖尿病薬。チアゾリジンジオンはＰＰＡＲγ受容体に結合し活性化する。
【０２５１】
閾値濃度：治療されるヒト又は動物の体内で、特定の代謝的、生理学的又は組成上の変化を起こすのに要する薬剤の最低循環濃度。
【０２５２】
甲状腺受容体：甲状腺（ホルモン）受容体は、胚発生から成人の恒常性までの過程を制御する様々な遺伝子の組を調節する。甲状腺ホルモンの受容体は、ステロイドホルモンの受容体を含む核内受容体の大きなファミリーの構成要素である。甲状腺ホルモンと結合すると、甲状腺受容体は補助抑制因子を放出して、配座変化を起こし、遺伝子転写に必要な同時活性化するタンパク質の相互作用を可能とする。
【０２５３】
甲状腺受容体活性剤：甲状腺ホルモン受容体との相互作用時に、甲状腺ホルモン受容体の活性を高めるように作用する分子。
【０２５４】
治療：異常、障害、又は疾病或いは他の適応症の症状が、改善され、又は他の方法で有益に変わる方法。
【０２５５】
トリグリセリド：飽和脂肪酸のグリセロールエステルから基本的になる動物及びヒト脂肪組織の貯蔵脂肪。
【０２５６】
１型糖尿病：β細胞が破壊されたため膵臓がインスリンをほとんど又は全く産生しない慢性的な異常。
【０２５７】
２型糖尿病：インスリン抵抗性、相対的なインスリン不足、及び高血糖により主に特徴づけられる慢性的な異常。
【０２５８】
脱共役タンパク質：ミトコンドリア中で酸化を可能にし、通常付随するリン酸化なしにＡＴＰを産生する１群のタンパク質。
【０２５９】
内臓脂肪：体内の皮下脂肪及び筋肉層の下に主に存在するヒト脂肪組織。
【図面の簡単な説明】
【０２６０】
【図１】図１は、アセトニトリル中の遊離形態のジアゾキシド並びにジアゾキシドのナトリウム及びカリウム塩のＵＶスペクトルを示す。
【図２】図２は、ｐＨを変えた遊離形態のジアゾキシドのＵＶスペクトルを示す。
【図３】図３は、メタノール中の遊離形態のジアゾキシド並びにジアゾキシドのナトリウム及びカリウム塩のＵＶスペクトルを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、遊離形態のジアゾキシドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＴＨＦから得たジアゾキシドのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＭＥＫから得たジアゾキシドのリジン塩Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【図４Ｄ】図４Ｄは、アセトニトリルから得たジアゾキシドのナトリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、遊離形態のジアゾキシドのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、カリウム塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ナトリウム塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ジアゾキシドのナトリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、水にスラリー化した後のジアゾキシドのナトリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、遊離形態のジアゾキシドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】図７は、遊離形態のジアゾキシド（上）及びジアゾキシドのカリウム塩（下）のＤＳＣスペクトルを示す。説明：「ａ」（面積＝−３１７．５６ｍＪ；規格化＝−８４．８２Ｊｇ−１；オンセット＝１２０．８１℃；ピーク＝１２１．２９℃）；「ｂ」（面積＝−１１７０．４３ｍＪ；規格化＝１５４．６４Ｊｇ−１；オンセット＝３２９．５４℃；ピーク＝３２９．２１℃）；「ｃ」（外挿ピーク＝３５５．０１℃；ピーク値＝−４．５８ｍＷ；規格化＝−１．２２Ｗｇ−１；ピーク＝３５３．５３℃）。
【図８】図８は、遊離形態のジアゾキシド（上）及びジアゾキシドのカリウム塩（下）のＴＧＡスペクトルを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、トルエン中にスラリー化した後のジアゾキシドのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、トルエン中に１４日間スラリー化した後のジアゾキシドのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、遊離形態のジアゾキシドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１】図１１は、遊離形態のジアゾキシド（上）及びジアゾキシドのコリン塩（下）のＤＳＣスペクトルを示す。説明「ａ」（面積＝−４１．２４ｍＪ；規格化＝−８．０５Ｊｇ−１；オンセット＝１０１．２３℃；ピーク＝１１９．２９℃）；「ｂ」（面積＝−４９７．３７ｍＪ；規格化＝９７．１０Ｊｇ−１；オンセット＝１６６．０３℃；ピーク＝１６７．２７℃）；「ｃ」（面積＝−１１６７．８３ｍＪ；規格化＝１５４．２９Ｊｇ−１；オンセット＝３２９．５４℃；ピーク＝３２９．２１℃）。
【図１２】図１２は、遊離形態のジアゾキシド（上）及びジアゾキシドのコリン塩（下）のＴＧＡスペクトルを示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ジアゾキシドのコリン塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ジクロロメタン中に７日間スラリー化した後のジアゾキシドのコリン塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、水分吸着分析後のジアゾキシドのコリン塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、遊離形態のジアゾキシドのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、コリン塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド塩のＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１５Ａ】図１５Ａは、遊離形態のジアゾキシド、メタノール中のカリウムメトキシドの生成物、及びメタノール中のナトリウムメトキシドの生成物の重ね書きＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、メタノール中のジアゾキシドとカリウムメトキシド反応の生成物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、メタノール中のジアゾキシドとナトリウムメトキシド反応の生成物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、遊離形態ジアゾキシドのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１６Ａ】図１６Ａは、ジアゾキシドのコリン塩の多形形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩の多形形態Ａ及びＢの混合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７Ａ】図１７Ａは、ジアゾキシドのコリン塩の多形形態ＡのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、ジアゾキシドのコリン塩の多形形態ＢのＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒）を示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９Ａ】図１９Ａは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態Ｄの多形形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態Ｅの多形形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、ジアゾキシドのカリウム塩の多形形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】図２０は、ジアゾキシドのコリン塩の形態ＡのＤＳＣスペクトルを示す。説明：「ａ」（外挿ピーク＝１２０．４４℃；ピーク値＝−１．０２ｍＷ；規格化＝−０．２０Ｗｇ−１；ピーク＝１１８．６３℃）；「ｂ」（外挿ピーク＝１６７．９４℃；ピーク値＝−１９．３９ｍＷ；規格化＝−３．７９Ｗｇ−１；ピーク＝１６７．２７℃）。
【図２１】図２１は、ジアゾキシドのコリン塩の形態ＢのＤＳＣスペクトルを示す。説明：「ａ」（外挿ピーク＝１６５．０５℃；ピーク値＝−３．８５ｍＷ；規格化＝−０．８６Ｗｇ−１；ピーク＝１６２．６６℃）。
【図２２】図２２は、用量投与の後の種々の時間での、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）及びジアゾキシドコリン制御放出錠（ＤＣＣＲＴ）の収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）を示す（平均±ＳＥＭ）。
【図２３】図２３は、用量投与の後の種々の時間での、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ）及びジアゾキシドコリン制御放出錠（ＤＣＣＲＴ）の脈拍数を示す（平均±ＳＥＭ）。
【図２４】図２４は、ジアゾキシドの２００ｍｇ投与量の後の平均血漿ジアゾキシド（±ＳＤ）濃度を示す（線形座標）。
【図２５】図２５は、ジアゾキシドの２００ｍｇ投与量の後の平均血漿ジアゾキシド（±ＳＤ）濃度を示す（片対数座標）。
【図２６】図２６は、ジアゾキシド２００ｍｇによる１日１回投薬の定常状態のシミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【０２６１】
本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩及びそれらの調製方法を提供する。式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、一価アルカリ金属カチオン及び１つ以上の第三級アミン又は第四級アンモニウム部分を含む化合物を利用して調製できる。そのような塩では、化合物Ｉ〜ＩＶの化合物はそのアニオン形態で存在する。さらに、これらの塩の調製用の溶媒の選択が、塩の形成において重要な役割を果たすことが発見された。米国特許第２，９８６，５７３号に記載された方法を利用して、アルカリ金属アルコキシドからジアゾキシドの塩を得られないことも本明細書に記載される。
【０２６２】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、アニオン及びカチオンの両方を形成でき、そのため塩は、アニオン及びカチオンの両方を含む種々の対イオンを利用して調製可能である。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物のカチオンはアミノ基で形成でき、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物のアニオンは、アミノ基又はスルホニル基で形成できる。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物に基づく塩の形成は、種々の溶媒中で、好ましくは有機溶媒中で実施できる。
【０２６３】
本明細書で議論されるとおり、ジアゾキシドのコリン塩の２つの多形形態（すなわち、形態Ａ及びＢ）が同定された。要約すると、形態Ａ及びＢは両方とも、ジアゾキシドコリン塩の無水結晶である。ジアゾキシドコリン塩形態Ａは、本明細書に提供される急速冷却手順により形成することができるが、緩慢な冷却手順は一般的に形態Ｂの形成に有利となる。スラリーの研究から、形態Ａは容易に形態Ｂに転化可能であると示される。理論に拘束されることは望まないが、スラリーの研究は、ジアゾキシドコリン塩の形態Ｂが熱力学的により安定な形態であることを示す。
【０２６４】
ジアゾキシドのカリウム塩に関して、７種の多形形態が同定されている（すなわち、形態Ａ〜Ｇ）。ジアゾキシドカリウム塩の形態Ｃ、Ｄ及びＦは、それぞれ、アセトン溶媒、半水塩、及びジオキサン溶媒中で観察された。形態Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧはスクリーニングの間通常観察されず、元素分析は、形態Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧが混合物であるかもしれず、残存溶媒が存在するかもしれず、かつ／又は少なくとも部分的にカリウム塩でないかもしれないことを示唆している。理論に拘束されることは望まないが、スラリーの研究は、形態Ｄがジアゾキシドカリウム塩の多形体の最も熱力学的に安定な多形体であることを示唆している。
【０２６５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤であって、被験者に投与された時、新規な薬力学的、薬物動態学的、治療的、生理学的、及び代謝的な結果を達成する医薬製剤がさらに提供される。有害作用の発生率を低下させる一方で治療効果を得る式Ｉ〜ＶＩＩＩに定義される化合物の塩から選択される特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤、投与及び投薬の方法が、さらに提供される。
【０２６６】
被験者に、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与できる、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤が、さらに提供される。当業者ならば、１日あたり１回あたりの各用量が、被験者に投与される１つ以上の錠剤を含むことに気づくであろう。好ましい実施形態において、１日あたりの有効な総投与量は、活性薬剤として（制御放出製剤として投与）１００、２００、３００、４００、５００、又は６００ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬でありうる。そのような投与量は、実質的なカロリー減少なしに、より好ましくは全くカロリー減少なしに、体重減少又は総コレステロールの減少、ＬＤＬコレステロールの減少、非ＨＤＬコレステロールの減少、ＶＬＤＬコレステロールの減少、ＨＤＬコレステロールの増加、及びトリグリセリドの減少を得るのに有効でありうる。そのような制御放出製剤は、カロリーを制限した食餌とともに、又はそれなしに、１日１回の投薬を要する式Ｉ〜ＶＩＩＩ製剤の化合物の塩の特定のＫＡＴＰチャネル開口薬を含む。さらに、制御放出製剤では、臨床的有効性に達するのに要する１日あたりの投薬は、即時放出製剤よりもはるかに少ない。
【０２６７】
特に、式Ｉ〜ＶＩＩＩにより定義される化合物の塩から選択され経口投与用に処方された医薬製剤は、治療される患者にわたる、吸収、薬物動態学的、及び薬力学的応答のコンシステンシーの促進、患者のコンプライアンスへの寄与、及び重篤な有害作用の頻度の低下などによる製品の安全性プロファイルの向上を含む、有利な性質を示す。製剤の投与による、ヒト及び動物の代謝関連及び他の疾病の治療の方法も提供される。
【０２６８】
以下に示されるとおり、ジアゾキシド及びその誘導体は、プロトン互変異性体として存在しうる。プロトン互変異性体は、水素原子及び二重結合の位置のみ、互いに異なる異性体である。水素原子及び二重結合は、炭素原子と例えばＮなどのヘテロ原子との間で位置を交換する。したがって、窒素上の置換基が水素である場合、２つの異性体化学構造は交換可能に使用できる。
2010532383.tif 000012
【０２６９】
本発明の製剤に使用できる特定のＫＡＴＰチャネル開口薬には、式ＩからＶＩＩＩの化合物のいずれかの塩がある。先に報告された典型的な化合物には、ジアゾキシド、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＮＮ４１４及びＢＰＤＺ１５４がある（例えば、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １３，  １４１−１５５  （２００５）を参照）。化合物ＢＰＤＺ１５４は、インスリン過剰症の患者及び膵臓インスリノーマの患者において有効なＫＡＴＰチャネル活性剤でもある。ＢＰＤＺ化合物の合成は、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，  ８７，  ４８６０−４８６８  （２００２）に提供されている。
【０２７０】
インスリン放出阻害の活性低下及び血管平滑筋組織における活性増加を示すチャネル開口薬が先に報告されたが、例えば、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（選択的なＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１チャネル開口薬；Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５１，  １８９６−１９０６  （２００２）参照）及び２−アルキル置換ジアゾキシド（例えば、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８３，  １７５９−１７６８  （２００２）を参照）などのジアゾキシドのアナログがある。２−アルキル置換ジアゾキシドは、一般的に、従来のカリウムチャネル活性剤としては機能しないが、その代わりにＣａ２＋ブロッカーとしての潜在力を示す。
【０２７１】
先に報告された他のジアゾキシドアナログには、以下に示されるＳｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １３，  １４１−１５５  （２００５）に記載のものがある。
2010532383.tif 000013
【０２７２】
分子の３位（以下に示すＲ３として特定）に異なるアルキル置換基を有するジアゾキシドアナログは、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，  １，  ２６７−２７８  （１９９３）に記載されている。
2010532383.tif 000014
【０２７３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩及び関連化合物のＫＡＴＰチャネル活性は、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １３，  １４１−１５５  （２００５）及びＤａｂｒｏｗｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５１，  １８９６−１９０６  （２００２）に記載された膜電位研究により測定できる。
【０２７４】
βＴＣ６細胞からのグルコース刺激性インスリン放出の阻害の測定は、Ｓｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １３，  １４１−１５５  （２００５）に記載されている。特定のＫＡＴＰチャネル開口薬が、インキュベートされたラットの膵島からのインスリンの放出を阻害する能力は、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ３８３，  １７５９−１７６８  （２００２）に記載のとおり実施できる。
【０２７５】
ＫＡＴＰチャネル開口薬によるリコンビナントＫＡＴＰチャネルの活性化は、Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ１、ＳＵＲ２Ａ又はＳＵＲ２Ｂのいずれかを同時発現するアフリカツメガエル卵母細胞から得た裏返しにした膜パッチの巨視的な電流をモニタリングして調べることができる。ＳＵＲ発現膜は公知の方法で調製できる。例えばＤａｂｒｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ５１，  １８９６−１９０６（２００２）を参照されたい。
【０２７６】
結合実験を利用して、ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ＳＵＲ１、ＳＵＲ２Ａ及びＳＵＲ２Ｂに結合する能力を測定できる。例えば、Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １７，  ５５２９−５５３５  （１９９８）を参照されたい。
【０２７７】
Ｂａｂｅｎｋｏらの記載のとおり、ＳＵＲ１及びＳＵＲ２Ａキメラを調製すれば、ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２とＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２カリウムチャネルの薬理学的プロファイル（すなわち、ジアゾキシド又は他のカリウムチャネル開口薬に対するスルホニル感受性及び応答性）を比較できる。Ｂａｂｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７５（２），  ７１７−７２０  （２０００）を参照されたい。スルホニルウレア受容体及び内向き整流性Ｋ＋チャネルのクローニングは、Ｉｓｏｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７１  （４０），  ２４３２１−２４３２４  （１９９６）；  Ｄ’ｈａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ９６（２１），  １２１６２−１２１６７  （１９９９）により記載されている。
【０２７８】
ヒトＳＵＲ１とヒトＳＵＲ２遺伝子との間の違いは、Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，  ７８（Ｌ）：２２７−２４５  （１９９８）に記載され、示されている。
【０２７９】
「ハロ」及び「ハロゲン」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０２８０】
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
【０２８１】
「置換オキシ」は、−ＯＲａａ基を意味し、Ｒａａは、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルでよい。
【０２８２】
「置換チオール」は、−ＳＲｂｂ基を意味し、Ｒｂｂは、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は置換ヘテロシクリルでよい。
【０２８３】
「アルキル」は、１から１０の、好ましくは１から６の、より好ましくは１〜４の、さらにより好ましくは１〜２の炭素原子を含む、アルカン誘導残基を意味する。アルキルには、直鎖アルキル、分岐アルキル、及びシクロアルキルがあり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどがある。アルキル基は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物をつくることができる。「アルキレン」は二価のアルキルである。
【０２８４】
「置換アルキル」は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物を生み出す、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、アミジノ、アルキルにより任意に置換されたウレア、アルキルにより任意にＮ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、複素環、置換複素環、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノなど、１以上の、例えば１、２、又は３の基又は置換基により独立に置換されたアルキル基である。特に、「フッ素置換」は、１以上の、例えば１、２、又は３のフッ素原子による置換を意味する。「任意にフッ素置換された」は、置換が存在するならそれがフッ素であることを意味する。本明細書での「任意に置換された」という用語は、置換が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味する。
【０２８５】
「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０２８６】
「置換低級アルキル」は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物を生み出す、１以上、例えば１、２、又は３の上記に定義の基又は置換基により置換されている低級アルキルである。
【０２８７】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど、環あたり３〜８の、より好ましくは３〜６の環員を持つ飽和又は不飽和の、非芳香族の単環、二環、又は三環炭素環系を意味する。「シクロアルキレン」は二価のシクロアルキルである。
【０２８８】
「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物を生み出す、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど、環あたり３〜８の、より好ましくは３〜６の環員を持つ飽和又は不飽和の、非芳香族の単環、二環、又は三環炭素環系であって、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、アミジノ、アルキルにより任意に置換されたウレア、アルキルにより任意にＮ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、複素環、置換複素環、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノなど、１以上の、例えば１、２、又は３の基又は置換基により独立に置換されたものである。
【０２８９】
「アリール」は、単独又は組み合わせて、好ましくは５〜７の、より好ましくは５〜６の環員のシクロアルキルと任意に炭素環縮合しているフェニル又はナフチルを意味する。
【０２９０】
「置換アリール」は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物を生み出す、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、アミジノ、アルキルにより任意に置換されたウレア、アルキルにより任意にＮ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、複素環、置換複素環、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノなど、１以上の、例えば１、２、又は３の基又は置換基により独立に置換された上記に定義されたアリール基を意味する。
【０２９１】
「アルコキシ」は、Ｒｃｃがアルキルである−ＯＲｃｃ基を表す。「低級アルコキシ」は、Ｒｃｃｃが低級アルキルである−ＯＲｃｃｃ基を表す。
【０２９２】
「置換アルコキシ」は、Ｒｄｄが置換アルキルである−ＯＲｄｄを表す。「置換低級アルコキシ」は、Ｒｄｄｄが置換低級アルキルである−ＯＲｄｄｄ基を表す。
【０２９３】
「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、Ｒｅｅがアルキルである−Ｓ−Ｒｅｅ基を意味する。
【０２９４】
「置換アルキルチオ」又は「置換チオアルコキシ」は、Ｒが置換アルキルである−Ｓ−Ｒ基を意味する。
【０２９５】
「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−基を表す。
【０２９６】
「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
【０２９７】
「置換スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−Ｒｆｆ基を表し、Ｒｆｆは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換アラルキルである。
【０２９８】
「置換スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇｇ基を表し、Ｒｇｇは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換アラルキルである。
【０２９９】
「スルホニルアミノ」は、Ｒｈｈが水素又はアルキルである−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈｈ基を表す。
【０３００】
「置換スルホニルアミノ」は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉｉ−Ｒｊｊ基を表し、Ｒｉｉは、水素又は任意に置換されたアルキルであり、Ｒｊｊは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルキル、又は置換アラルキルである。
【０３０１】
「アミノ」又は「アミン」は−ＮＨ２基を表す。「二価アミン」は、−ＮＨ−基を意味する。「置換二価アミン」は−ＮＲｋｋ−を意味し、Ｒｋｋは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、又は置換スルホニルである。
【０３０２】
「置換アミノ」又は「置換アミン」は−ＮＲｍｍＲｎｎ基を意味し、Ｒｍｍ及びＲｎｎは、ＲｍｍとＲｎｎの少なくとも片方が水素ではないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、置換スルホニル、又はシクロアルキルである。ＲｍｍＲｎｎは窒素と組み合わさり、任意に置換された複素環又はヘテロアリール環を形成することがある。
【０３０３】
「アルキルスルフィニル」は、Ｒｏｏが任意に置換されたアルキルである−Ｓ（Ｏ）Ｒｏｏ基を表す。
【０３０４】
「アルキルスルホニル」は、Ｒｐｐが任意に置換されたアルキルである−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐｐを表す。
【０３０５】
「アルキルスルホニルアミノ」は、Ｒｒｒが任意に置換されたアルキルでありＲｑｑが水素又はアルキルである、−ＮＲｑｑＳ（Ｏ）２Ｒｒｒを表す。
【０３０６】
「第一級アミノ置換基」は−ＮＨ２基を表す。
【０３０７】
「第二級アミノ置換基」は−ＮＨＲｓｓ基を表すが、Ｒｓｓは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、置換スルホニル、又はシクロアルキルである。
【０３０８】
「第三級アミノ置換基」は−ＮＲｓｓＲｔｔ基を表すが、Ｒｓｓ及びＲｔｔは、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、置換スルホニル、又はシクロアルキルである。
【０３０９】
「第四級アンモニウム置換基」は−Ｎ＋ＲｓｓＲｔｔＲｕｕ基を表すが、Ｒｓｓ、Ｒｔｔ及びＲｕｕは、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、置換スルホニル、又はシクロアルキルである。
【０３１０】
「ヘテロアリール」は、１つ以上、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、さらにより好ましくは１〜２の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択されるヘテロ原子を含む、５又は６の環原子を含む単環芳香族環構造又は８から１０原子を有する二環芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮも含むものとする。炭素又は窒素原子は、安定な芳香環が保持されるように、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、及びインドリルなどがある。「ヘテロアリーレン」は二価のヘテロアリールを意味する。
【０３１１】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、単環又は複数の縮合環、例えば５から１０原子を有するシクロアルキル基などを有する、飽和又は不飽和の、非芳香族炭素環基であって、環中の１から３の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎなどのヘテロ原子により置換されており、任意にベンゾ又は５〜６環員のヘテロアリールと縮合し、かつ／又は任意に置換されているものである。ヘテロシクリルは、スルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮも含むものとする。複素環又はヘテロシクリル基の例は、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどがある。
【０３１２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｈｅｔが複素環基でありＲがアルキレン基である−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味する。
【０３１３】
「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」又は「置換ヘテロシクリルアルキル」は、任意の利用可能な位置に結合して安定な化合物を生み出す、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基により任意に置換されたウレア、アルキル、アシル又はヘテロアリール基により任意にＮ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、又は任意に置換されたアルキニルなどの、１以上の、例えば１、２、又は３の基又は置換基により独立に置換された、それぞれ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。
【０３１４】
「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を表す。「置換アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｌを表すが、Ｒｋ及びＲｌは、ＲｋとＲｌの少なくとも片方が水素ではないという条件で、独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである。ＲｋＲｌは窒素と組み合わさって、任意に置換された複素環又はヘテロアリール環を形成してよい。
【０３１５】
「アミジノ」は−Ｃ（＝ＮＲｍ）ＮＲｎＲｏ基を表し、Ｒｍ、Ｒｎ及びＲｏは、独立に、水素又は任意に置換された低級アルキルである。
【０３１６】
「アシルオキシ」は−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈを表すが、Ｒｈは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールなどである。
【０３１７】
「アリールオキシ」は−ＯＡｒ基を表すが、Ａｒはアリール又は置換アリール基である。「ヘテロアリールオキシ」は−ＯＨｅｔ基を表すが、Ｈｅｔは任意に置換されたヘテロアリール基である。
【０３１８】
「アリールスルホニルアミノ」は−ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｓ基を表すが、Ｒｓは任意に置換されたアリールであり、Ｒｑは水素又は低級アルキルである。「ヘテロアリールスルホニルアミノ」は−ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｔ基を表し、Ｒｔは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒｑは水素又は低級アルキルである。
【０３１９】
「アルキルカルボニルアミノ」は−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｐ基を表すが、Ｒｐは任意に置換されたアルキルであり、Ｒｑは水素又は低級アルキルである。
【０３２０】
「アリールカルボニルアミノ」は−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｓ基を表すが、Ｒｓは任意に置換されたアリールであり、Ｒｑは水素又は低級アルキルである。
【０３２１】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は−ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｔ基を表すが、Ｒｔは任意に置換されたアリールであり、Ｒｑは水素又は低級アルキルである。
【０３２２】
ＫＡＴＰチャネル開口薬を含む医薬製剤は、式Ｉ−ＶＩＩＩのいずれかに定義される化合物の遊離塩基又はその塩を含んでよい。本明細書に提供される式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の塩は、以下の特性の１つ以上を有するであろう：（１）合成及び製剤の間の溶解状態の安定性、（２）固体状態での安定性、（３）錠剤製剤の製造に使用される賦形剤との適合性、（４）刺激された又は実際の胃・十二指腸状態に暴露された時にＫＡＴＰチャネル開口薬を定量的に生じる、（５）容易に溶解・吸収される十分に小さい粒子からＫＡＴＰチャネル開口薬を放出する、（６）医薬製剤に取り込まれる時、投与された投与量の８０％を超える吸収を与える、（７）ＫＡＴＰチャネル開口薬の遊離塩基と比べて、毒物的リスクが全く上昇しない、（８）ヒトの肥満又は他の疾病を治療する許容できる医薬製剤に処方できる、（９）薬剤製品の主薬としてＦＤＡに許容される、（１０）再結晶により純度を上げることができる、（１１）ＫＡＴＰチャネル開口薬の２種以上の塩の共結晶を形成するために使用できる、（１２）吸湿性が限られており安定性が向上する、（１３）塩が形成される合成及び結晶条件を変えることができ、異なる結晶構造（多形体）が得られ、塩の合成において制御できる、又は（１４）生理学的ｐＨ値での水性系において遊離塩基に比べて溶解度が向上する。
【０３２３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩに提供されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、薬剤的に許容できる塩として処方することが好ましい。薬剤的に許容できる塩は、投与される量及び濃度で非毒性の塩である。そのような塩の調剤は、その生理作用を発揮することを妨げずに化合物の物性を変えることにより、薬理学的な使用を促進する。物性の有用な変更には、融点の低下による経粘膜投与の促進及び溶解度の増加による薬剤のより低い有効な投与量の投与の促進がある。
【０３２４】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、金属カチオン、好ましくはアルカリ金属カチオン、例えば、ナトリウム又はカリウムなどを含んでよい。カチオンは、任意のＩ族アルカリ金属から選択できる。アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）などの二価金属カチオンは、式Ｉ〜ＩＶの化合物との塩形成に有用であるとは分かっていない。
【０３２５】
アルカリ金属カチオンを含む式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物と、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＣＨ３などのアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドとを、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びｎ−メチルピロリジノンなどから選択できる種々の溶媒中で反応させて調製できる。驚くべきことに、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシドとの塩形成は、アルコール、特にメタノール又はエタノールなどの低級アルコールが溶媒として使用される場合、観察されない。この結果は、Ｘ線粉末回折及びＮＭＲの両方により確認され、アルコール中でのジアゾキシド塩の形成の記載を趣旨とする米国特許第２，９８６，５７３号の開示とは反対である。
【０３２６】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも１つの第三級アミン又はアンモニウムカチオンを含む有機カチオンとも塩を形成できる。有機カチオン化合物は、それぞれ、１つ、２つ、３つ又は４つの第三級アミン又はアンモニウムイオンを化合物内に含むことにより、一価、二価、三価、及び四価になりうる。多価化合物が使用される場合、複数の第三級アミン又は第四級アンモニウム部分は、例えば、第四級アンモニウム部分が−（ＣＨ２）６−により分離されているヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシドなど、好ましくは少なくとも４原子の鎖により、より好ましくは少なくとも６原子の鎖により分離されている。第一級及び第二級アミンは、式Ｉ〜ＩＶの化合物とあまり効果的に塩を形成しない。
【０３２７】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、少なくとも１つの第三級アミン又は第四級アンモニウムイオンを含む化合物（例えば、水酸化コリン、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシド）と、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びｎ−メチルピロリジノンから選択される溶媒中で反応させることにより調製できる。アルカリ金属水酸化物からの塩の調製と同様に、アミン及びアンモニウム含有化合物は、溶媒がアルコールである場合、塩を形成しない。
【０３２８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬剤的に許容できる塩には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミノ−エタノール、ヒドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、ヘキサメチルジアンモニウム、メチルジエタンアミン、トリエチルアミン、メグルミン、及びプロカインを含むものなどの塩基付加塩があり、対応する適切な塩基を使用して調製できる。
【０３２９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の好ましい塩基付加塩には、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム、コリン、ナトリウム、カリウム、メチルジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミノ−エタノール、ヒドロキシエチルピロリジン、テトラプロピルアンモニウム及びテトラブチルホスホニウムイオンを含むものがありうる。
【０３３０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の好ましい塩基付加塩は、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシド、水酸化コリン、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド及びテトラブチルホスホニウムヒドロキシドを利用して調製できる。塩基付加塩は、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウムなど）及び有機塩（例えば、コリン、ヘキサメチルヘキサメチレンアンモニウムヒドロキシドなど）に分けることができる。
【０３３１】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、アニオンとカチオンの両方を形成できるという独特な性質を持つ。塩基性媒体中では、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は典型的にはアニオンを形成する。アニオンは、アミノ又は置換されたアミノ置換基或いはスルホニル基で形成できる。酸性媒体中では、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物は、一般的にアミノ基のプロトン化によりカチオンを形成し、それによりアンモニウム部分を形成する。
【０３３２】
化合物Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物のアニオンの塩は、金属カチオン、例えばＩ族アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）の一価の金属カチオン、ＩＩ族アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムなど）の二価金属カチオン及びアルミニウムカチオンを含む。
【０３３３】
金属カチオンを含む式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物を、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドなどのアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドと、有機溶媒、例えば低級アルコール、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びｎ−メチルピロリジノンなどの中で反応させて調製できる。
【０３３４】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、アセタート、アセトニド、アセチル、アジパート、アスパルタート、ベシラート、バイアセタート、バイタルトラート、ブロマイド、ブチラート、カルシウム、カンシラート、カプラート、カーボナート、シトラート、シピオネート、デカノエート、ジアセタート、ジメグルミン、ジニトラート、ジカリウム、ジプロピオナート、ジナトリウム、ジスルフィド、エジシラート、エナンタート、エストラート、エタボナート、エチルスクシナート、フマラート、フロアート、グルセプタート、グルコナート、ヘキサアセトニド、ヒプラート、ヒクラート、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、イセチオナート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、メグルミン、メチルブロマイド、メチルスルファート、メトリゾアート、ナファート、ナプシラート、ニトラート、オレアート、パルミタート、パモアート、フェンプロピオナート、ホスファート、ピバラート、ポリスチレクス、ポリガラクツロナート、プロブタート、プロピオナート、サッカラート、ナトリウムグリシナート、ナトリウムホスファート、ナトリウムスクシナート、ステアラート、スクシナート、サルファート、スルホナート、スルホサリチラート、タルトラート、テブタート、テレフタレート、テレフタラート、トシラート、トリフルタート、トリハイドレート、トリシリケート、トリメタミン、バレラート、又はキシナホ酸などがあるが、これらに限定されない有機又は無機の対イオンを含む。好ましい有機カチオンには、第三級アミン又は第四級アンモニウム基を有する化合物がある。
【０３３５】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の他の薬剤的に許容できる塩には、サルファート、クロライド、ハイドロクロライド、フマラート、マレアート、ホスファート、スルファマート、アセタート、シトラート、ラクタート、タルトラート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、シクロヘキシルスルファマート、及びキナートを含むものなど、酸付加塩がある。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬剤的に許容できる塩は、塩化水素酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及びキナ酸などの酸から得ることができる。
【０３３６】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬剤的に許容できる塩には、カルボン酸又はフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含むもののなどの塩基付加塩がある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  Ｖｏｌ．  ２，  ｐ．  １４５７，  １９９５を参照されたい。式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物のそのような塩は、対応する適切な塩基を利用して調製できる。
【０３３７】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は、例えば、遊離塩基形態の化合物を、溶解状態で適切な酸を含む水性又は水性アルコールなどの好適な溶媒に溶解し、次いで溶液を蒸発させて単離することにより、調製できる。他の例において、有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させて塩が調製される。
【０３３８】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は錯体として存在することもある。錯体の例には、８−クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体；ドラマミンに類似）及び種々のシクロデキストリン包接錯体がある。
【０３３９】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の薬剤的に許容できる塩の調製に有用な溶媒には、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル類（例えばジエチルエーテル）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などがある。好ましくは、溶媒は、アセトニトリル及びＭＥＫから選択される。
【０３４０】
式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩は錯体として存在することもある。錯体の例には、８−クロロテオフィリン錯体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）錯体；ドラマミンに類似）及び種々のシクロデキストリン包接錯体がある。
【０３４１】
本明細書に提供される式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、以下の特性の少なくとも１つ、又は好ましくはいくつか、さらにより好ましくは全てを示す：（１）室温で最低１年間安定である；（２）経口投与が容易にできる；（３）患者の投薬へのコンプライアンスを促進する；（４）投与と同時に、薬剤的活性薬剤の高レベルの吸収を一定して促進する；（５）１日に１回又は２回の経口投与と同時に、ＫＡＴＰチャネル開口薬又はその代謝的に活性な代謝物の循環濃度が治療上有効な濃度を下回らないように、持続した時間枠にわたりＫＡＴＰチャネル開口薬を放出できる；（６）治療される被験者の消化管のｐＨに関わらずこれらの結果を達成する；及び（７）胃通過が完全又はほぼ完全になるまで放出を遅延する。
【０３４２】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の経口投与用に設計された製剤は、例えば、カプセル、錠剤、又は迅速溶解錠剤又はフィルムとして提供可能である。カプセル又は錠剤製剤は、いくつかの特徴的な成分を含む。１つはＫＡＴＰチャネル開口薬の吸収を向上させる成分である。他の成分は、２時間超にわたり薬剤の放出を持続させる。第３の成分は、胃通過が完全になるまで薬剤の実質的な放出を遅延させる。
【０３４３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の経口投与製剤は、例えば、経口懸濁液、経口溶液、カプセル化経口懸濁液、及びカプセル化経口溶液としても提供できる。製剤は、即時放出用にも、制御放出用にも設計できる。そのような経口製剤が、ジアゾキシドのナトリウム塩の液体形態から製造されないことが好ましい。
【０３４４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、アニオンがジアゾキシドでありカチオンがナトリウムである場合に製剤が静脈内用でないという条件で、経皮、鼻腔内、及び静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与用に調製できる。
【０３４５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、アニオンがジアゾキシドでありカチオンがナトリウムである場合に製剤が液体形態の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を使用して製造されないという条件で、経皮又は鼻腔内投与用に調製される。
【０３４６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の製剤は、ジアゾキシドのナトリウム塩を除いて、経皮、鼻腔内、及び静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与用に調製される。
【０３４７】
式Ｉ〜ＶＩＩＩから選択される化合物の塩を使用して調製されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤は、これらの薬剤の以前の製剤に比べ、溶解度及び吸収が向上している。これらの有利な性質は、以下の手法の１つ以上により達成される：（１）粉砕、噴霧乾燥、又は他の微粉化技術による製剤の粒径の低下；（２）製剤中のイオン交換樹脂の使用；（３）例えば、シクロデキストリンを使用する包接錯体の利用；（４）低粘度ヒプロメロース、低粘度メチルセルロース又は類似の機能を持つ賦形剤及びこれらの組み合わせを含む可溶化剤によりＫＡＴＰチャネル開口薬の塩の圧縮；（５）製剤前のＫＡＴＰチャネル開口薬の塩と別個の塩との会合、（６）ＫＡＴＰチャネル開口薬の塩の固体分散物の使用、（７）自己乳化系の使用、（８）製剤への１種以上の界面活性剤の添加、（９）製剤中のナノ粒子の使用、又は（１０）これらの手法の組み合わせ。
【０３４８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の持続した時間（例えば２〜３０時間）にわたる放出は、限定はされないが以下の手法を含む１つ以上の手法の利用により達成できる：（１）ｐＨ感受性ポリマー被膜の使用、（２）ヒドロゲルの使用、（３）被覆されたマトリックスからの薬剤の拡散速度を制御するフィルム被膜の使用、（４）薬剤放出の速度を制御する腐食性マトリックスの使用、（５）さらにカプセル化又は錠剤中に圧縮できる、ポリマー被膜ペレット、顆粒、又は微小粒子の使用、（６）浸透圧ポンプシステムの使用、（７）圧縮被膜錠剤の利用、又は（８）これらの手法の組み合わせ。
【０３４９】
胃通過が完全になるまでの、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤からの放出の遅延は、いくつかの機構のいずれによっても本明細書に提供される製剤中で達成できる。例えば、薬剤マトリックスの周りに加えられると、ｐＨ３．０以下では活性薬剤の放出に対する効果的なバリアとして機能し、ｐＨ５．５以上では不安定であるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーが使用できる。これは、胃の中の活性化合物の放出を制御するが、剤形が小腸中を通過すると迅速な放出を可能にする。ｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーの代替品は、非水溶性であるポリマー又はコポリマーである。胃環境中での放出に対する抵抗の程度は、非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーのブレンドの被覆により制御できる。この手法では、ブレンドされたポリマー又はコポリマーのどちらもｐＨ感受性でない。ｐＨ感受性コポリマーの１例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリルコポリマーであり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００、又はＬ１００−５５固体、Ｌ３０Ｄ−５５又はＦＳ３０Ｄ分散液、又はＬ１２．５又はＳ１２．５有機溶液がある。
【０３５０】
放出を遅延するポリマーを、噴霧被膜（薄膜として）又は圧縮被膜により錠剤に塗布できる。カプセルが使用される場合、ポリマー（複数可）をカプセルの表面に塗布しても、薬剤の微小粒子に塗布してもよく、さらにそれをカプセル又はゲルなどの中にカプセル化できる。カプセルが被覆される場合、胃通過の後まで崩壊しないであろう。微小粒子が被覆される場合、カプセルは胃中で崩壊するかもしれないが、遊離の微小粒子の完全な胃通過の後まで薬剤はほとんど又は全く放出されないであろう。最後に、例えば膨脹性ヒドロゲルを利用する浸透圧ポンプシステムを使用して、胃中での薬剤放出を遅延することができる。膨脹性ヒドロゲルは、投与後に水分を吸収する。ゲルの膨脹により、吸収のためにシステムからの薬剤の置換が起こる。薬剤放出のタイミング及び速度は、使用されるゲル及び水分がゲルに到達する速度に依存するが、これらは、流体が入り込むシステムの開口部の大きさにより制御できる。Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｏｎｌｉｎｅ  ａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｌ−ＯＲＯＳR  ＳＯＦＴＣＡＰＴＭ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”を参照されたい。
【０３５１】
したがって、胃通過が完全になる後までの、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩として調製されたＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の放出の遅延は、以下を含むがこれらに限定されないいくつかの機構のいずれかにより達成できる：（ａ）錠剤上に圧縮被膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー；（ｂ）錠剤上に薄膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー；（ｃ）カプセル化システムに薄膜として塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー；（ｄ）カプセル化微小粒子に塗布されるｐＨ感受性ポリマー又はコポリマー；（ｅ）錠剤上に圧縮被膜として塗布される非水溶性ポリマー又はコポリマー；（ｆ）錠剤上に薄膜として塗布される非水溶性ポリマー又はコポリマー；（ｇ）カプセル化システムに薄膜として塗布される非水溶性ポリマー；（ｈ）微小粒子に塗布される非水溶性ポリマー；（ｉ）浸透圧ポンプシステムへの製剤の取込み、又は（ｊ）イオン交換樹脂により制御されるシステムの使用、又は（ｋ）これらの手法の組み合わせであって、前記においてｐＨ感受性ポリマー又はコポリマーは、酸性条件下での分解に抵抗する。
【０３５２】
１日１回（すなわち２４時間あたり１回）の投与用に設計された製剤が提供される。これらの製剤は、２５から５００ｍｇの、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含みうる。１日２回（２４時間あたり）の投与用の製剤も提供できる。これらは、２５から２５０ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬を含みうる。
【０３５３】
本明細書に提供される製剤は、投与される薬剤製品の向上した安全性を示す。この安全性向上は、少なくとも２つの機構により起こる。第１に、胃通過が完全になるまでの活性薬剤の放出の遅延により、吐き気、嘔吐、消化不良、腹痛、下痢及び腸閉塞を含むある種類の胃腸の有害副作用の発生率を下げることができる。第２に、２時間以上最長２４時間もの間にわたり活性薬剤の放出を持続させることにより、持続又は制御放出を持たない経口製剤を利用する同じ投与される投与量で見られるピーク薬剤レベルに比べ、ピーク薬剤レベルが低下している。このピーク薬剤レベルの低下は、ピーク薬剤レベルにより部分的又は全体的に決定される有害作用の低減に寄与しうる。これらの有害作用には、ナトリウム、塩化物及び尿酸の関連する排泄速度の低下を伴う体液貯留、浮腫、高血糖及び関連するケトアシドーシス、白内障、及び高浸透圧性非ケトン性昏睡への進行の可能性、頭痛、頻脈、及び動悸がある。
【０３５４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から調製されるＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出製剤であって、表１に示されるＡ〜Ｄのそれぞれの１特徴を有する製剤も本明細書に提供される。
【０３５５】
表１：制御放出製剤特性及び性質
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【０３５６】
例えば、制御放出組成物は、２５〜１００ｍｇの式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を含む錠剤でよく、そのような錠剤は１日１回投与されて２〜４時間の制御放出時間を達成する。これらの製剤の全ては、胃通過が完全になる後まで、薬剤的に活性な薬剤の放出を実質的に遅延する特徴をさらに含みうる。
【０３５７】
さらに、表１の上記の製剤のいずれも、ＫＡＴＰチャネル開口薬の溶解度又は吸収を向上させる少なくとも１つの特徴を含みうる。
【０３５８】
本明細書に提供される例示的な制御放出製剤は、活性化合物（すなわち、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬）及び水性流体と接触すると同時に膨脹するゲル化剤を含むマトリックスを含む。ゲル内に閉じ込められた活性化合物は、ゲルの溶解と同時に体内に緩慢に放出される。活性化合物はマトリックス内に均一に分散でき、又はマトリックス中の薬剤のポケットとして存在できる。例えば、薬剤は、マトリックス内に分散する小さな顆粒中に処方できる。さらに、薬剤の顆粒もマトリックスを含むことができ、したがってＲｈｏｄｅｓに付与された米国特許第４，８８０，８３０号に記載されたとおり一次及び二次マトリックスを与える。
【０３５９】
ゲル化剤は好ましくはポリマー性材料であり、例えば、キサンタンガム、ゼラチン、セルロースエーテル、アラビアガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、寒天、アラビアゴム、トラガカントゴム、ビーガム、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又は皮膜形成性ポリマー、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル樹脂又は上記のものの混合物などの薬剤的に許容できる水溶性又は非水溶性緩慢放出ポリマーがある（例えば、米国特許第５，４１５，８７１号を参照）。
【０３６０】
マトリックスのゲル化剤は、米国特許第５，３９９，３５９号に記載されている速成の硬質ゲルを形成する、ヘテロ多糖成分とホモ多糖成分を含むヘテロ分散ガムでもよい。マトリックスは、剛性をさらに加えマトリックスの溶解を低下させる一価又は多価金属カチオンなどの架橋剤を含んでよく、そのため薬剤の放出がさらに緩慢になる。加える架橋剤の量は、当業者には慣例の方法を利用して決めることができる。
【０３６１】
制御放出組成物のマトリックスは、当業者に認識されている１種以上の薬剤的に許容できる賦形剤、すなわち製剤賦形剤を含んでよい。そのような賦形剤には、例えば、バインダー：ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スターチペースト、結晶セルロース；希釈剤（又はフィラー）：スターチ、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；及び潤滑剤：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）及びタルク又はコロイド状二酸化ケイ素などの流動助剤がある。
【０３６２】
制御放出組成物のマトリックスは、米国特許第５，３９９，３５９号に記載されているとおり、マトリックスの親水性を乱すことなくゲル化剤の水和を緩慢にする疎水性材料をさらに含んでよい。例えば、疎水性ポリマーには、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、他の疎水性セルロース性材料、アクリル又はメタクリル酸エステルから誘導されるポリマー又はコポリマー、アクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、蝋、セラック、水素化植物油、蝋及び蝋状物質、例えばカルナウバ蝋、鯨蝋、キャンデリラ蝋、ココアバター、セトステリルアルコール、蜜蝋、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン酸並びに当業者に公知の他の薬剤的に許容できる疎水性物質がある。
【０３６３】
制御放出組成物中に取り入れられる疎水性物質の量は、環境流体に暴露されると同時に形成される親水性マトリックスを乱さずにゲル化剤の水和を緩慢にするに効果的な量である。ある好ましい実施形態において、疎水性物質は、重量で約１から約２０パーセントの量でマトリックスに含まれ、対応する量の製剤賦形剤を置換する。疎水性物質のための溶媒は、水性又は有機溶媒、或いはこれらの混合物でよい。
【０３６４】
市販のアルキルセルロースの例は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣから市販されているエチルセルロースの水性分散液）及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販されているエチルセルロースの水性分散液）である。疎水性物質として使用するのに好適な市販のアクリルポリマーの例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ（低含有量（例えば、１：２０又は１：４０）の第四級アンモニウム化合物を有するアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー）である。
【０３６５】
制御放出組成物を被覆して、活性化合物への液体の接近を妨害し、かつ／又はフィルム被膜を通る活性化合物の放出を妨害することができる。フィルム被膜は、消化管中での組成物の迅速な溶解に抵抗することにより、胃抵抗性及び腸溶解性の特性を与えることができる。フィルム被膜は、一般的に制御放出組成物の約５〜１５重量％である。好ましくは、重量でのコアが組成物の約９０％であり、残りの１０％が被膜である。そのような被膜は、当分野に公知であるとおりフィルム被膜でよく、ゲル、ワックス、脂肪、乳化剤、脂肪と乳化剤の組み合わせ、ポリマー、スターチなどがある。
【０３６６】
ポリマー及びコポリマーは薄いフィルム被膜として有用である。溶液被膜又は分散液被膜を使用し、活性化合物を単独でもマトリックスと組み合わせても被覆できる。被膜は好ましくは、薬剤又は薬剤とマトリックスの組み合わせに、当分野に公知であるとおり材料の固体コアとして塗布される。
【０３６７】
被膜のための溶液には、有機溶媒及び水性溶媒系の両方の中のポリマーがあり、典型的には、可塑剤として働く１種以上の化合物をさらに含む。被膜組成物として有用なポリマーには、例えば、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、分子量が１，０００から４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ；Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）；ＳｈｉｎＥｔｓｕ）、分子量が２，０００から２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルローストリアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）、カルボキシメチルエチルセルロース（Ｄｕｏｄｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、メチルセルロース及び一般的にセルロース誘導体、ポリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（Ｔｙｐｅ  Ａ  １：１  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００；Ｔｙｐｅ  Ｂ  １：２  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００；及びＴｙｐｅ  Ｃ  １：１  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、水性分散液固形分３０％、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）、ポリ（メタ）アクリルエステル：ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート２：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ水性分散液固形分３０％、ポリアミノメタクリレートＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ポリ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄ、カルボキシビニルポリマー、ピリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、及びキサンタンがある。
【０３６８】
水性ポリマー分散液には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ及びＲＳ／ＲＬ３０Ｄ、及びＮＥ３０Ｄ、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ブランドエチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅブランドエチルセルロース、ＥＣブランドＮ−１０Ｆエチルセルロース、Ａｑｕａｔｅｒｉｃブランドセルロースアセタートフタラート、Ｃｏａｔｅｒｉｃブランドポリ（ビニルアセタートフタラート）、及びＡｑａｃｏａｔブランドヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートがある。これらの分散液のほとんどは、ラテックス、擬ラテックスパウダー、又は微粉化パウダー媒体である。
【０３６９】
可塑剤を被膜に含めて、ポリマー膜の可塑性及び安定性を向上させ、長期の貯蔵にわたるポリマー透過性の変化を防止することができる。そのような変化は、薬剤放出速度を変えることがある。好適な従来の可塑剤には、例えば、ジエチルフタラート、グリセロールトリアセタート、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、ヒマシ油、クエン酸エステル、ジブチルフタラート、ジブチルセバカート、ジエチルオキサラート、ジエチルマラート、ジエチルフマラート、ジエチルフタラート、ジエチルスクシナート、ジエチルマロナート、ジエチルタルトラート、ジメチルフタラート、グリセリン、グリセロール、グリセリルトリアセタート、グリセリルトリブチラート、鉱油及びラノリンアルコール、ペトロラタム及びラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、トリブチルシトラート、トリエチルシトラート、及びトリエチルアセチルシトラート、又は上記のものの任意の２種以上の混合物がある。水性被膜に使用できる可塑剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、トリアセチン、ポリソルベート８０、トリエチルシトラート、及びジエチルｄ−タルトレートがある。
【０３７０】
ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水性エチルセルロース（例えば、Ａｑｕａｃｏａｔブランド）並びに可塑剤としてのジブチルセバカートの混合物を含む被覆溶液を、微小粒子の被覆に使用できる。（Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチルアルコールを含む）。好ましくは、可塑剤は組成物の約１〜２％である。
【０３７１】
ポリマーに加え、被覆層は、被覆溶液の処方を助ける賦形剤を含んでよい。そのような賦形剤には、潤滑剤又は湿潤剤がある。フィルム被膜のための賦形剤として好適な潤滑剤には、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、及びステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、又は上記のものの任意の２種以上の混合物がある。好適な湿潤剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ワックス、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドクサートナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化ワックス、グリセリルモノステアラート、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱油、モノエタノールアミン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、プロピレングリコールアルギナート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール及びトリエタノールアミン、又は上記のものの任意の２種以上の混合物がある。
【０３７２】
表１の特定の錠剤又はカプセル製剤は（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬に加え）、肥満治療剤との同時処方を含んでよい。使用可能な肥満治療剤には、塩酸シブトラミン（５〜３０ｍｇ／単位）、オルリスタット（５０〜３６０ｍｇ／単位）、フェンテルミン塩酸塩又は樹脂複合体（１５から４０ｍｇ／単位）、ゾニサミド（１００から６００ｍｇ／単位）、トピラメート（６４から４００ｍｇ／単位）、塩酸ナルトレキソン（５０から６００ｍｇ／単位）、リモナバン（５から２０ｍｇ／単位）、ＡＤＰ３５６（５から２５ｍｇ／単位）、ＡＴＬ９６２（２０から４００ｍｇ／単位）、又はＡＯＤ９６０４（１から１０ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される肥満治療剤は指定される量の半分である。代替肥満治療剤には、選択的セロトニン２Ｃ受容体作用剤、ドーパミン拮抗剤、カンナビノイド−１受容体拮抗剤、レプチンアナログ、レプチン輸送及び／又はレプチン受容体プロモーター、ニューロペプチドＹ及びアグーチ関連ペプチド拮抗剤、プロオピオメラノコルチン及びコカイン及びアンフェタミン関連転写プロモーター、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、メラノコルチン−４受容体作用剤、及びインスリン代謝／活性に影響する薬剤、例えば、タンパク質−チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体拮抗剤、短時間作用型ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチン作用剤（オクトレオチド）、及びアディポネクチンなど、胃腸神経路剤、例えば、コレシストキニン活性を増すもの、グルカゴン様ペプチド−１活性を増すもの（例えば、エクステンジン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、タンパク質ＹＹ３−３６活性を増すもの及びグレリン活性を低下させるもの、並びにアミリンアナログ、安静時代謝率を上昇させる薬剤（「選択的」β−３刺激剤／作用剤、脱共役タンパク質ホモログ、及び甲状腺受容体作用剤）、メラミン凝集ホルモン拮抗剤、フィトスタノールアナログ、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモン断片、硫酸デヒドロエピアンドロステロンの合成アナログ、脂肪細胞１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１活性の拮抗剤、コルチコトロピン放出ホルモン作用剤、脂肪酸合成の阻害剤、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール、及び他の胃腸のリパーゼ阻害剤があるが、これらに限定されない。
【０３７３】
表１の特定された錠剤又はカプセル製剤は（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬に加え）、糖尿病治療剤との同時処方を含んでよい。使用可能な糖尿病治療剤には、アカルボース（５０から３００ｍｇ／単位）、ミグリトール（２５から３００ｍｇ／単位）、塩酸メトホルミン（３００から２０００ｍｇ／単位）、レパグリニド（１〜１６ｍｇ／単位）、ナテグリニド（２００から４００ｍｇ／単位）、ロシグリタゾン（５から５０ｍｇ／単位）、メタグリダセン（１００から４００ｍｇ／単位）、或いは、インスリン感受性を高める薬剤又はグルコース利用及び取込みを改善する薬剤があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される糖尿病治療剤は指定される量の半分である。
【０３７４】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、コレステロール低下剤との同時処方を含んでよい。使用可能なコレステロール低下剤には、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、又はロバスタチン（全て１０から８０ｍｇ／単位）、フィブラート（５０から３００ｍｇ／単位）、ナイアシン（５００から２０００ｍｇ／単位）、甲状腺受容体活性剤（０．５から１００ｍｇ／単位）、ＭＴＰ阻害剤（２０から１０００ｍｇ／単位）、ＰＰＡＲデルタ作用剤及び調節剤（５から４００ｍｇ／単位）、及びスクアレンシンターゼ阻害剤（１０から１０００ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。これらの種類の活性剤のそれぞれは、ＨＤＬコレステロールの上昇のためにも使用できる。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは２５から２００ｍｇ／単位であり、同時処方されるコレステロール低下剤は指定される量の半分である。
【０３７５】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、うつ病治療剤との同時処方を含んでよい。使用可能なうつ病治療剤には、シタロプラム臭化水素酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、エシタロプラム臭化水素酸塩（５から４０ｍｇ／単位）、フルボキサミンマレイン酸塩（２５から３００ｍｇ／単位）、パロキセチン塩酸塩（１２．５から７５ｍｇ／単位）、フルオキセチン塩酸塩（３０から１００ｍｇ／単位）、セトラリン塩酸塩（２５から２００ｍｇ／単位）、アミトリプチリン塩酸塩（１０から２００ｍｇ／単位）、デシプラミン塩酸塩（１０から３００ｍｇ／単位）、ノルトリプチリン塩酸塩（１０から１５０ｍｇ／単位）、デュロキセチン塩酸塩（２０から２１０ｍｇ／単位）、ベンラファキシン塩酸塩（３７．５から１５０ｍｇ／単位）、フェネルジン硫酸塩（１０から３０ｍｇ／単位）、ブプロピオン塩酸塩（２００から４００ｍｇ／単位）、又はミルタザピン（７．５から９０ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方されるうつ病治療剤は指定される量の半分である。
【０３７６】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、高血圧治療剤との同時処方を含んでよい。使用可能な高血圧治療剤には、エナラプリルマレイン酸塩（２．５から４０ｍｇ／単位）、カプトプリル（２．５から１５０ｍｇ／単位）、リシノプリル（１０から４０ｍｇ／単位）、ベナゼプリル塩酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、キナプリル塩酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、ペリドプリルエルブミン（４から８ｍｇ／単位）、ラミプリル（１．２５から２０ｍｇ／単位）、トランドラプリル（１から８ｍｇ／単位）、ホシノプリルナトリウム（１０から８０ｍｇ／単位）、モエキシプリル塩酸塩（５から２０ｍｇ／単位）、ロサルタンカリウム（２５から２００ｍｇ／単位）、イルベサルタン（７５から６００ｍｇ／単位）、バルサルタン（４０から６００ｍｇ／単位）、カルデサルタンシレキセチル（４から６４ｍｇ／単位）、オルメサルタンメドキソミル（５から８０ｍｇ／単位）、テルミサルタン（２０から１６０ｍｇ／単位）、エプロサルタンメシル酸塩（７５から６００ｍｇ／単位）、アテノロール（２５から２００ｍｇ／単位）、プロプラノロール塩酸塩（１０から１８０ｍｇ／単位）、メトプロロール酒石酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩（それぞれ２５から４００ｍｇ／単位）、ナドロール（２０から１６０ｍｇ／単位）、ベタキソロール塩酸塩（１０から４０ｍｇ／単位）、アセブトロール塩酸塩（２００から８００ｍｇ／単位）、ピンドロール（５から２０ｍｇ／単位）、ビソプロロールフマル酸塩（５から２０ｍｇ／単位）、ニフェジピン（１５から１００ｍｇ／単位）、フェロジピン（２．５から２０ｍｇ／単位）、アムロジピンベシル酸塩（２．５から２０ｍｇ／単位）、ニカルジピン（１０から４０ｍｇ／単位）、ニソルジピン（１０から８０ｍｇ／単位）、テラゾシン塩酸塩（１から２０ｍｇ／単位）、ドキサゾシンメシル酸塩（４から１６ｍｇ／単位）、プラゾシン塩酸塩（２．５から１０ｍｇ／単位）、又はアルフゾシン塩酸塩（１０から２０ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される高血圧治療剤は指定される量の半分である。
【０３７７】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、浮腫を治療する利尿剤との同時処方を含んでよい。使用可能な利尿剤には、アミロライド塩酸塩（１から１０ｍｇ／単位）、スピロノラクトン（１０から１００ｍｇ／単位）、トリアムテレン（２５から２００ｍｇ／単位）、ブメタニド（０．５から４ｍｇ／単位）、フロセミド（１０から１６０ｍｇ／単位）、エタクリン酸又はエタクリン酸ナトリウム（それぞれ１０から５０ｍｇ／単位）、トルセミド（５から１００ｍｇ／単位）、クロルタリドン（１０から２００ｍｇ／単位）、インダパミド（１から５ｍｇ／単位）、ヒドロクロロチアジド（１０から１００ｍｇ／単位）、クロロチアジド（５０から５００ｍｇ／単位）、ベンドロフルメチアジド（５から２５ｍｇ／単位）、ヒドロフルメチアジド（１０から５０ｍｇ／単位）、メチクロチアジド（１から５ｍｇ／単位）、又はポリチアジド（１から１０ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される利尿剤は指定される量の半分である。
【０３７８】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、炎症又は疼痛を治療する薬剤との同時処方を含んでよい。使用可能な炎症又は疼痛を治療するための薬剤には、アスピリン（１００から１０００ｍｇ／単位）、トラマドール塩酸塩（２５から１５０ｍｇ／単位）、ガバペンチン（１００から８００ｍｇ／単位）、アセトアミノフェン（１００から１０００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン（１００から４００ｍｇ／単位）、イブプロフェン（１００から１６００ｍｇ／単位）、ケトプロフェン（１２から２００ｍｇ／単位）、フェンプロフェンナトリウム（１００から６００ｍｇ／単位）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（両者とも５０から２００ｍｇ／単位）、或いはこれらのいずれかとステロイド又はアスピリンとの組み合わせがあるが、これらに限定されない。これらの製剤は１日に１回使用されるのが好ましい。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される炎症又は疼痛を治療する薬剤は指定される量の半分である。
【０３７９】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、肥満関連併存疾患を治療する薬剤であって、糖尿病、コレステロール、うつ病、高血圧及び浮腫を治療する上記に特定した薬剤、或いは、アテローム性動脈硬化、変形性関節炎、椎間板ヘルニア、膝及び腰の変形、乳ガン、子宮内膜ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、白血病及び前立腺ガン、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、再発性腹部ヘルニア、月経不順及び不妊を治療する薬剤との同時処方を含んでよい。
【０３８０】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、抗精神病との同時処方を含んでよい。その組合せは、精神異常の治療に使用され、治療される被験者の体重増加、脂質異常症、又は耐糖能異常を治療又は予防する。種々の精神異常を治療する薬剤には、リチウム又はその塩（２５０から２５００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン又はその塩（５０から１２００ｍｇ／単位）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、又はジパルプロエクス（１２５から２５００ｍｇ／単位）、ラモトリジン（１２．５から２００ｍｇ／単位）、オランザピン（５から２０ｍｇ／単位）、クロザピン（１２．５から４５０ｍｇ／単位）、又はリスペリドン（０．２５から４ｍｇ／単位）があるが、これらに限定されない。好ましくは、これらの製剤は１日に１回投与されるものとする。１日２回の投薬には、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、同時処方される抗精神病薬は指定される量の半分である。
【０３８１】
表１の特定される錠剤又はカプセル製剤は、虚血又は再潅流損傷を治療又は予防する薬剤との同時処方を含んでよい。使用可能な、虚血又は再潅流損傷を治療又は予防する薬剤には、低分子量ヘパリン（例えば、デルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、チンザパリン、又はダナパロイド）、アンクロッド、ペントキシフィリン、ニモジピン、フルナリジン、エブセレン、チリラザド、クロメチアゾール、ＡＭＰＡ作用剤（例えば、ＧＹＫＩ  ５２４６６、ＮＢＱＸ、ＹＭ９０Ｋ、ゾナンパネル、又はＭＰＱＸ）、ＳＹＭ  ２０８１、セルフォテル、セレスタット、ＣＰ−１０１、６０６、デキストロファン、デキストロメトルファン、ＭＫ−８０１、ＮＰＳ  １５０２、レマセミド、ＡＣＥＡ  １０２１、ＧＶ１５０５２６、エリプロディル、イフェンプロジル、ルベルゾール、ナロキソン、ナルメフェン、シチコリン、アセチル−１−カルニチン、ニフェジピン、レスベラトロール、ニトロン誘導体、クロピドグレル、ダビガトラン、プラスグレル、トラキソプロジル、ＡＧＹ−９４８０６、又はＫＡＩ−９８０３があるが、これらに限定されない。
【０３８２】
肥満又は過体重の被験者に１日に１回又は２回連続投与される、体重減少を引き起こすに十分な式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度をもたらす製剤が提供される。体重減少は、体脂肪の優先的な減少により起こる。追加の体重減少は、カロリーを低減した食餌と組み合わせて製剤が投与される場合に起こりうる。
【０３８３】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者に単一投与量として投与され、約２４時間又は約１８時間空腹時又はグルコース刺激性インスリン分泌の阻害をもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
【０３８４】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者に単一投与量として投与され、約２４時間又は約１８時間エネルギー消費の増加をもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
【０３８５】
肥満、過体重又は肥満になりやすい被験者に単一投与量として投与され、約２４時間又は約１８時間脂質のβ酸化の増加をもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
【０３８６】
肥満、過体重又は肥満になりやすい過食の被験者に単一投与量として投与され、約２４時間又は約１８時間過食の阻害をもたらす、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
【０３８７】
β細胞休息又は向上したインスリン感受性或いはその両方を誘起するに十分な、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度をもたらす、被験者への１日に（２４時間あたり）１回又は２回の継続投与に好適な製剤が提供される。そのようなβ細胞休息又はインスリン感受性の向上は、１型糖尿病、２型糖尿病、及び糖尿病前症の効果的な治療に寄与できる。そのようなβ細胞休息及びインスリン感受性の向上は、２型糖尿病及び糖尿病前症被験者における正常な耐糖能の効果的な回復に寄与できる。
【０３８８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択される種々のＫＡＴＰチャネル開口薬医薬製剤は、以下を含むがこれらに限定されない種々の用途を有する：（１）糖尿病の治療；（２）肥満の傾向がある被験者における体重増加の予防；（３）高インスリン血症又はインスリン過剰症の治療；（４）低血糖の治療；（５）高脂血症の治療；（６）２型糖尿病の治療；（７）１型糖尿病における膵機能の保存；（８）メタボリックシンドローム（又はシンドロームＸ）の治療；（９）糖尿病前症から糖尿病への移行の予防、（１０）糖尿病前症及び２型糖尿病の一因となるインスリン分泌及びインスリン感受性の欠損の矯正、（１１）多嚢胞性卵巣症候群の治療、（１２）虚血又は再潅流損傷の予防、（１３）抗精神病薬で治療されている被験者の体重増加、脂質異常症又は耐糖能異常の治療、（１４）抗精神病薬で治療されている被験者の体重増加、脂質異常症又は耐糖能異常の予防、及び（１５）高脂血症、高インスリン血症、インスリン過剰症、高脂血症、過食、又は肥満が、疾病の重症度又は進行の寄与因子である疾病、例えば、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ボルジェソン症候群、バルデー・ビードル症候群、高リポ蛋白血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型があるが、これらに限定されない疾病の治療。
【０３８９】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり１回経口投与として過体重又は肥満の被験者に投与され、体重減少を誘起する。さらなる実施形態において、被験者は（ａ）１型糖尿病でなく、（ｂ）２型糖尿病でなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を経験しておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもなく、（ｅ）悪性高血圧を経験してもいない。
【０３９０】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり２回経口投与として過体重又は肥満の被験者に投与され、体重減少を誘起する。この治療は、体重減少を誘起する唯一の治療でありうる。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の被験者は（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）１型糖尿病でなく、（ｄ）２型糖尿病でなく、（ｅ）メタボリックシンドロームではなく、（ｆ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を経験しておらず、（ｇ）ハロペリドールにより統合失調症の治療をされたことがなく、（ｈ）悪性高血圧を経験してもいない。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の青年は、（ａ）１型又は２型糖尿病であると診断されたことがなく、（ｂ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を経験しておらず、（ｃ）メタボリックシンドロームであると診断されたことがない。
【０３９１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり３回経口剤形として過体重又は肥満の被験者に投与され、体重減少を誘起する。この治療は、体重減少を誘起する唯一の治療でありうる。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の被験者は，（ａ）インスリン分泌性腫瘍を持たず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群を患っておらず、（ｃ）１型糖尿病でなく、（ｄ）２型糖尿病でなく、（ｅ）メタボリックシンドロームではなく、（ｆ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を経験してもいない。
【０３９２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり３回経口剤形として過体重又は肥満の青年に投与され、体重減少を誘起する。この治療は、体重減少を誘起する唯一の治療であり得る。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の青年は，（ａ）１型でも２型糖尿病でもなく、（ｂ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を経験しておらず、（ｃ）メタボリックシンドロームでもない。
【０３９３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり３回経口剤形として投与され、（ａ）グルカゴン注射、トリヨードチリキシン又はフロセミドを同時に投与されておらず、（ｂ）ハロペリドールによる統合失調症の治療をされておらず、（ｃ）悪性高血糖を経験してもいない過体重又は肥満の成人に体重減少を誘起する。
【０３９４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり４回経口剤形として過体重又は肥満の被験者に投与され、体重減少を誘起する。
【０３９５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり、１回、２回、３回、又は４回投与される経口剤形として過体重又は肥満の被験者に投与され、５０から７００ｍｇの１日投与量で体重減少を誘起する。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の被験者は，（ａ）１型糖尿病でなく、（ｂ）２型糖尿病でもなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を患っておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもない。
【０３９６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり、１回、２回、３回、又は４回投与される経口剤形として過体重又は肥満の被験者に投与され、１３０から４００ｍｇの１日投与量で体重減少を誘起する。さらなる実施形態において、過体重又は肥満の被験者は，（ａ）１型糖尿病でなく、（ｂ）２型糖尿病でもなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を患っておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもない。
【０３９７】
他の実施形態において、一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましいので、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、２４時間あたり、１回、２回、３回、又は４回経口剤形として過体重又は肥満になりやすい被験者に投与され、体重減少を維持する。さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の投与される１日投与量は５０から２７５ｍｇである。
【０３９８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口剤形として、過体重、肥満又は肥満になりやすい被験者に投与され、（ａ）エネルギー消費を高め、（ｂ）脂質のβ酸化を増加し、又は（ｃ）循環トリグリセリド濃度を低下させる。
【０３９９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、その必要のある被験者に投与され、初期の体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減少を誘起する。
【０４００】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、その必要のある被験者に投与され、（ａ）体脂肪の優先的な減少、又は（ｂ）内臓体脂肪の優先的な減少を誘起する。
【０４０１】
追加の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、２４時間あたり１回、２回、又は３回、５０から７００ｍｇの１日投与量で被験者に投与され、（ａ）初期の体脂肪の２５％、５０％、又は７５％の減少、（ｂ）体脂肪の優先的な減少、又は（ｃ）内臓脂肪の優先的な減少を誘起する。
【０４０２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、被験者に投与され、体脂肪の優先的な減少を誘起し、かつ循環トリグリセリドの減少を誘起する。
【０４０３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、シブトラミン、オルリスタット、リモナバン、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、利尿剤、ＫＡＴＰチャネル開口薬と異なる機序により体重減少を誘起する薬剤、又は血圧を下げる薬剤と同時投与され、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者の体重減少を誘起し、かつ／又は肥満関連併存疾患を治療する。さらなる実施形態において、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者は、（ａ）１型糖尿病であり、（ｂ）２型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を患っておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもない。
【０４０４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、抗うつ剤、血圧を下げる薬剤、コレステロースを減少させる薬剤、ＨＤＬを上げる薬剤、Ｃｏｘ−２阻害剤でない抗炎症剤、循環トリグリセリドを減少させる薬剤とともに、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者に同時投与され、体重減少を誘起し、かつ／又は肥満関連併存疾患を治療する。さらなる実施形態において、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者は、（ａ）１型糖尿病でなく、（ｂ）２型糖尿病でもなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を患っておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもない。
【０４０５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口投与量は、血圧を下げる薬剤、コレステロースを減少させる薬剤、ＨＤＬを上げる薬剤、Ｃｏｘ−２阻害剤でない抗炎症剤、循環トリグリセリドを減少させる薬剤と同時投与され、一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましいので、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者の体重を維持し、かつ／又は肥満関連併存疾患を治療する。さらなる実施形態において、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者は、（ａ）１型糖尿病でなく、（ｂ）２型糖尿病でもなく、（ｃ）慢性、再発性、又は薬剤誘発性低血糖を患っておらず、（ｄ）メタボリックシンドロームでもない。
【０４０６】
追加の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形を使用して、その必要のある肥満、過体重、又は肥満になりやすい被験者に治療上有効な投与量のＫＡＴＰチャネル開口薬を投与して、肥満を治療し、（ａ）β細胞休息を与え、（ｂ）１型又は２型糖尿病を治療し、又は（ｃ）糖尿病の発生を予防する。
【０４０７】
追加の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形は、フェンテルミン又はその誘導体とともに、肥満の成人又は青年に同時投与され、体重減少を誘起し、かつ／又は肥満及び肥満関連併存疾患を治療する。さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形又は錠剤製剤は、フェンテルミン又はその誘導体とともに肥満の成人又は青年に同時投与され、その必要のある患者のメタボリックシンドロームを治療する。
【０４０８】
さらなる実施形態において、５０から７００ｍｇ／日の投与量での、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、１日投与量１５から３７．５ｍｇのフェンテルミン又はその誘導体とともに過体重又は肥満の被験者に同時投与され、体重減少を誘起し、メタボリックシンドロームを治療し、又は体重減少を誘起して肥満関連併存疾患を治療する。
【０４０９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の迅速溶解製剤を使用して、その必要のある患者に治療上有効な投与量を与える。
【０４１０】
さらなる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、５０ｍｇから７００ｍｇの投与量で２４時間あたり１回、過体重又は肥満の被験者に投与される。
【０４１１】
さらなる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口投与用の錠剤又はカプセルとして処方される。錠剤又はカプセルは、メトフォルミンと同時処方してよい。他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口懸濁液又は溶液として処方され、前記経口懸濁液又は溶液は、他の実施形態においてさらにカプセル化してよい。
【０４１２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤塩は、経口投与用の錠剤又はカプセルとして、経口懸濁液又は経口溶液として、或いはカプセル化される経口懸濁液又は溶液として処方される。
【０４１３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ベンズチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、又はポリチアジドとともに、経口投与に好適な医薬製剤中で同時処方される。
【０４１４】
本明細書に提供される式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩を含む製剤の、ヒト又は動物への投与と同時に、以下の効果のいくつか又は全てが観察される：（１）脂肪細胞によるリポタンパクリパーゼの産生が減少する；（２）脂肪細胞による脂質分解の増加；（３）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼの発現が減少する；（４）脂肪細胞のグリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ活性が低下する；（５）脂肪細胞により合成及び貯蔵される新しいトリグリセリドがほとんど又は全くない；（６）β３アドレナリン受容体の（β３ＡＲ）の発現増加、脂肪細胞中のアドレナリン機能の向上；（７）膵β細胞によるインスリンのグルコース刺激性分泌の減少；（８）高インスリン血症の減少；（９）血糖値の上昇；（１０）脂肪細胞中の脱共役タンパク質１の発現増加；（１１）白色及び褐色脂肪組織中の熱産生の増加；（１２）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１３）循環レプチン濃度の低下；（１４）インスリン受容体の発現増加；（１５）グルコース取込みの増加；（１６）脂肪細胞過形成の減少；（１７）脂肪細胞肥大の減少；（１８）前脂肪細胞の脂肪細胞への転化の速度低下；（１９）過食の速度低下；（２０）虚血又は再潅流損傷からの、ＣＮＳ、心臓及び他の組織の保護の増大；（２１）インスリン感受性の増大；（２２）ＣＳＦインスリン濃度の上昇；（２３）循環アディポネクチン濃度の上昇；（２４）循環トリグリセリド濃度の低下；（２５）β細胞休息の増大。
【０４１５】
本発明の閾値濃度には、（１）ある程度の空腹時インスリンレベルの抑制、（２）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも２０％空腹時インスリンレベルの抑制、（３）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも３０％空腹時インスリンレベルの抑制、（４）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも４０％空腹時インスリンレベルの抑制、（５）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも５０％空腹時インスリンレベルの抑制、（６）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも６０％空腹時インスリンレベルの抑制、（７）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも７０％空腹時インスリンレベルの抑制、（８）式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療前の同じ被験者におけるベースライン測定から少なくとも８０％空腹時インスリンレベルの抑制、（９）体重の減少、（１０）安静時エネルギー消費の増大、又は（１１）脂質又は脂肪酸の酸化の増大をもたらす、過体重又は肥満の被験者への、静脈内製剤、即時放出経口製剤、制御放出製剤、経皮製剤、又は鼻腔内製剤としての、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の投与から生じるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度がある。本発明の閾値効果は、（１）体重の減少及び（２）体重の維持をもたらす、肥満になりやすい被験者への、薬剤の静脈内製剤、又は薬剤の即時放出経口製剤、又は薬剤の制御放出製剤、又は制御放出製剤、又は経皮製剤、又は薬剤の鼻腔内製剤の投与から生じる、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度がある。本発明の閾値効果には、糖尿病への移行の予防をもたらす、糖尿病前症の被験者への、薬剤の静脈内製剤、又は薬剤の即時放出経口製剤、又は薬剤の制御放出製剤、又は持続放出製剤、又は経皮製剤、又は薬剤の鼻腔内製剤の投与から生じる、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度がある。本発明の閾値効果には、β細胞休息をもたらす、１型糖尿病の被験者への、静脈内製剤、又は即時放出経口製剤、又は制御放出製剤、又は持続放出製剤、又は経皮製剤、又は鼻腔内製剤としての、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の投与から生じるＫＡＴＰチャネル開口薬の循環濃度がある。
【０４１６】
本明細書に提供される、過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者への式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の長期投与から生じる、体重が維持又は減少する作用機序には、（１）エネルギー消費の増大、（２）脂質及び脂肪酸の酸化の増大、（３）脂肪組織中の脂質分解の増大、（４）組織によるグルコース取込みの増加及びインスリン感受性の上昇、及び（５）βアドレナリン応答の向上の１つ以上があるが、これらに限定されない。本明細書に提供される、肥満、又は肥満になりやすい被験者への式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の長期投与から生じる、体重が維持又は減少する作用機序には、食欲の抑制もある。
【０４１７】
過体重又は肥満のヒト又は動物への、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤の長期投与は、以下の効果のいくつか又は全てを含む、大幅な、持続した体重減少をもたらす：（１）体脂肪の優先的な減少；（２）初期体脂肪量の２５％超の減少；（３）初期体脂肪量の５０％超の減少；（４）初期体脂肪量の７５％超の減少；（５）安静時エネルギー消費の著しい増大；（６）脂質及び脂肪酸の酸化の増大；（７）血圧の低下；（８）脂肪細胞によるリポタンパクリパーゼの産生が低下する；（９）脂肪細胞による脂質分解の増大；（１０）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼの発現が減少する；（１１）脂肪細胞のグリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ活性が低下する；（１２）脂肪細胞により合成及び貯蔵される新しいトリグリセリドがほとんど又は全くない；（１３）β３アドレナリン受容体の（β３ＡＲ）の発現増加及び脂肪細胞中のアドレナリン機能の向上；（１４）膵β細胞によるインスリンのグルコース刺激性分泌の減少；（１５）高インスリン血症の減少；（１６）血糖値の上昇；（１７）脂肪細胞中の脱共役タンパク質１の発現増加；（１８）白色及び褐色脂肪組織中の熱産生の増加；（１９）血漿トリグリセリド濃度の低下；（２０）循環レプチン濃度の低下；（２１）インスリン受容体の発現増加；（２２）グルコース取込みの増加；（２３）脂肪細胞過形成の減少；（２４）脂肪細胞肥大の減少；（２５）前脂肪細胞の脂肪細胞への転化の速度低下；（２６）過食の速度低下；（２７）まず代謝的に最も活性な脂肪組織（内臓）の減少、次いで代謝的に低い活性の脂肪組織の連続的な減少；（２８）循環アディポネクチン濃度の上昇；（２９）脳脊髄液インスリン濃度の上昇；（３０）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含有量の上昇；又は（３１）インスリンの代謝効率の上昇。
【０４１８】
種々の肥満外科手術を経験した被験者を含む、肥満になりやすいヒト又は動物への、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の長期投与は、以下の効果のいくつか又は全てを含む、体重の持続的な維持をもたらす：（１）安静時エネルギー消費の増大；（２）脂質及び脂肪酸の酸化の増大；（３）血圧の低下；（４）脂肪細胞によるリポタンパクリパーゼの産生が低下する；（５）脂肪細胞による脂質分解の増大；（６）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼの発現が減少する；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ活性が低下する；（８）脂肪細胞により合成及び貯蔵される新しいトリグリセリドがほとんど又は全くない；（９）β３アドレナリン受容体の（β３ＡＲ）の発現増加及び脂肪細胞中のアドレナリン機能の向上；（１０）膵β細胞によるインスリンのグルコース刺激性分泌の減少；（１１）高インスリン血症の減少；（１２）血糖値の上昇；（１３）脂肪細胞中の脱共役タンパク質１の発現増加；（１４）白色及び褐色脂肪組織中の熱産生の増加；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の低下；（１７）インスリン受容体の発現増加；（１８）グルコース取込みの増加；（１９）脂肪細胞過形成の減少；（２０）脂肪細胞肥大の減少；（２１）前脂肪細胞の脂肪細胞への転化の速度低下；（２２）過食の速度低下；（２３）循環アディポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリン濃度の上昇；（２５）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含有量の上昇；又は（２６）インスリンの代謝効率の上昇。
【０４１９】
糖尿病前症又は１型糖尿病のヒト又は動物への、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の即時又は長期投与は、以下の効果のいくつか又は全てを含む、β細胞不全の予防、血糖コントロールの向上、及び糖尿病前症からの糖尿病への移行の予防を生み出す：（１）安静時エネルギー消費の増大；（２）脂質及び脂肪酸の酸化の増大；（３）血圧の低下；（４）脂肪細胞によるリポタンパクリパーゼの産生が低下する；（５）脂肪細胞による脂質分解の増大；（６）脂肪細胞による脂肪酸シンターゼの発現が減少する；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ活性が低下する；（８）脂肪細胞により合成及び貯蔵される新しいトリグリセリドがほとんど又は全くない；（９）β３アドレナリン受容体の（β３ＡＲ）の発現増加及び脂肪細胞中のアドレナリン機能の向上；（１０）膵β細胞によるインスリンのグルコース刺激性分泌の減少；（１１）高インスリン血症の減少；（１２）血糖値の上昇；（１３）脂肪細胞中の脱共役タンパク質１の発現増加；（１４）白色及び褐色脂肪組織中の熱産生の増加；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低下；（１６）循環レプチン濃度の低下；（１７）インスリン受容体の発現増加；（１８）グルコース取込みの増加；（１９）脂肪細胞過形成の減少；（２０）脂肪細胞肥大の減少；（２１）前脂肪細胞の脂肪細胞への転化の速度低下；（２２）過食の速度低下；（２３）循環アディポネクチン濃度の上昇；（２４）脳脊髄液インスリン濃度の上昇；（２５）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含有量の上昇；又は（２６）インスリンの代謝効率の上昇。
【０４２０】
心筋梗塞、又は脳卒中になるリスクのある、或いは心臓又は脳へ血流を回復する外科手術を受けるヒト又は動物への、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の即時又は長期投与は、血流回復後の組織の生存率の向上、組織のスタンニングの減少、及び炎症応答の性質の変化により、術後或いは心筋梗塞又は脳卒中の発生後に治療成績の向上をもたらす。
【０４２１】
本明細書に記載される医薬製剤は、肥満、高脂血症、高血圧、体重維持、１型糖尿病、糖尿病前症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム或いは体重減少、循環トリグリセリドの減少又はβ細胞休息が治療成績に寄与する異常の治療に使用されるよう設計されており、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の投与される投与量に対する薬力学及び薬物動態学的な応答に、ある種類の重大な変化を与えるが、その変化には以下のものの１つ以上がある：（１）インスリン分泌の抑制により測定される、投与された投与量の薬力学的効果の２４時間以上への延長；（２）小腸での活性医薬成分の大幅な取込みを与える；（３）大腸での活性医薬成分の大幅な取込みを与える；（４）活性医薬成分の同じ投与された投与量で、現行の経口懸濁液又はカプセル製剤に対し低いＣｍａｘをもたらす；（５）単一の投与された投与量から２４時間以上、閾値濃度を超えた未結合活性医薬成分の循環濃度を与える；及び（６）既存のカプセル製剤に比べ、治療される被験者による、より持続した薬剤吸収を与える。
【０４２２】
ヒト及び動物のある種類の異常を治療するように設計された本発明の医薬配合剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と、（１）利尿剤、（２）血圧を下げる薬剤、（３）食欲を抑制する薬剤、（４）カンナビノイド受容体拮抗剤、（５）胃リパーゼの作用を抑制する薬剤、（６）体重減少を誘起するのに使用される任意の薬剤、（７）コレステロールを減少させる薬剤、（８）ＬＤＬ結合コレステロールを減少させる薬剤、（９）インスリン感受性を高める薬剤、（１０）グルコース利用又は取込みを改善する薬剤、（１１）動脈硬化プラークの発生率を低下させる薬剤、（１２）炎症を減少させる薬剤、（１３）抗うつ剤である薬剤、（１４）抗てんかん剤である薬剤、又は（１５）抗精神病薬である薬剤との組み合わせを含む。
【０４２３】
医薬製剤（式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬を含む）を使用するヒト又は動物の治療は、浮腫、体液貯留、ナトリウム、塩化物及び尿酸の排出速度の低下、高血糖症、ケトアシドーシス、吐き気、嘔吐、消化不良、腸閉塞、及び頭痛があるが、これらに限定されない有害な副作用の発生率の低下をもたらす。有害な副作用の頻度のこのような低下は、（１）治療量以下の投与量で被験者の投薬を開始し、投与量の増大が行われる日数が２から１０で段階的に、治療量が得られるまで毎日の投与量を増やす、（２）所望の治療効果を得る最低の有効投与量の使用、（３）胃通過が完全となるまで活性成分の放出を遅延する医薬製剤の使用、（４）同じ投与量で即時放出経口懸濁液又はカプセル製剤と比べ、より低い循環ピーク薬剤濃度をもたらす医薬製剤の使用、及び（５）１日の中で、食事に対して、投与量の投与のタイミングを最適にすることにより、達成される。
【０４２４】
本発明により、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の医薬製剤を利用する、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット症候群、アルストレーム症候群、ボルジェソン症候群、バルデー・ビードル症候群、並びに高リポ蛋白血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型を患っている患者の治療は、以下の治療成績のいくつか又は全てをもたらす：（１）体重減少、（２）体重増加の速度低下、（３）過食の阻害、（４）耐糖能異常、糖尿病前症、又は糖尿病の発生率低下、（５）鬱血性心不全の発生率低下、（６）高血圧の減少、及び（７）総死亡率の低下。
【０４２５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の本発明の医薬製剤を利用する、糖尿病前症被験者の治療は、以下の治療成績のいくつか又は全てをもたらす：（１）体重減少、（２）正常な耐糖能の回復、（３）糖尿病への進行の速度低下、（４）高血圧の減少、及び（５）総死亡率の低下。
【０４２６】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の本発明の医薬製剤を利用する、糖尿病被験者の治療は、以下の治療成績のいくつか又は全てをもたらす：（１）体重減少、（２）正常な耐糖能の回復、（３）糖尿病への進行の速度低下、（４）耐糖能の向上、（５）高血圧の減少、及び（６）総死亡率の低下。
【０４２７】
過体重、肥満、又は肥満になりやすいヒト及び動物被験者の疾病の治療における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤と薬剤の同時投与には、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤と、（１）シブトラミン、（２）オルリスタット、（３）リモナバン、（４）食欲抑制剤である薬剤、（５）肥満又は過体重の被験者に体重減少を誘起するのに使用される任意の薬剤、（６）非チアジド系利尿剤、（７）コレステロールを減少させる薬剤、（８）ＨＤＬコレステロールを増加させる薬剤、（９）ＬＤＬコレステロールを減少させる薬剤、（１０）血圧を下げる薬剤、（１１）抗うつ剤である薬剤、（１２）インスリン感受性を高める薬剤、（１３）グルコースの利用及び取込みを改善する薬剤、（１４）抗てんかん剤である薬剤、（１５）抗炎症剤である薬剤、又は（１６）循環トリグリセリドを低下させる薬剤の許容できる製剤との同時投与がある。
【０４２８】
抗精神病薬により治療されている被験者における体重増加、脂質異常症、耐糖能異常又は糖尿病の治療又は予防における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤と薬剤の同時投与には、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤と、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸及びジバルプロエクス、並びにラモトリジン；イソカルボサキジド、フェネルジン硫酸塩及びトラニルシプロミン硫酸塩を含む一般にモノアミンオキシダーゼ阻害剤と分類される抗うつ剤；ドキセピン、クロミプラミン、アミトリプチリン、マプロチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、及びプロトリプチリンを含む三環系抗うつ剤；ミアンセリン、ミルタザピン、マプロチリン、オキサプロチリン、デレクアミン、レボプロチリン、トリフルカルビン（ｔｒｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、セチプチリン、アジプラミン、アプタザピンマレイン酸塩及びピルリンドールを含む四環系抗うつ剤；ペルフェナジン、チオリダジン、リスペリドン、クロザピン、オランザピン、及びクロルプロマジンを含む主な精神安定剤及び非定型抗精神病薬の許容できる製剤との同時投与がある。
【０４２９】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間空腹時インスリンレベルをある程度低下させるのに要する閾値濃度に達し、それを維持する。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤は、少なくとも２０％空腹時インスリンレベルを低下させ、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％空腹時インスリンレベルを低下させる。空腹時インスリンレベルは、通常ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を利用して測定される。終夜の断食のあと、患者は既知量のグルコースを摂取する。初期のグルコースレベルは、血及び尿中の試験前のグルコースレベルを測定して決定される。血中インスリンレベルは、グルコースが消費された後３時間まで、毎時間採取される血により測定される。空腹時グルコースアッセイでは、グルコース負荷後２時間で２００ｍｇ／ｄｌを超える血漿グルコース値を持つ被験者は、耐糖能異常を示している。
【０４３０】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間体重減少を誘起するに要する閾値濃度に達し、それを維持する。
【０４３１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間安静時エネルギー消費を高めるに要する閾値濃度に達し、それを維持する。
【０４３２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間脂質及び脂肪酸の酸化を増大するに要する閾値濃度に達し、それを維持する。
【０４３３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、肥満になりやすい被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間体重減少を誘起するに要する閾値濃度に達し、それを維持する。
【０４３４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、肥満になりやすい被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間体重を維持するに要する閾値濃度に達し、それを維持する。
【０４３５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間体重減少を誘起するに要する閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、それを維持する。
【０４３６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、長期間、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、体脂肪を、２５％超、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％減少させる。
【０４３７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、長期間、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、内臓脂肪の蓄積を選択的に減少させる。
【０４３８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重又は肥満の被験者に、長期間、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、内臓脂肪の蓄積及び他の脂肪の蓄積を減少させる。
【０４３９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、正常インスリン血の過体重又は肥満の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、長期間体重減少を誘起するに要する閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、それを維持する。
【０４４０】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、糖尿病前症の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、糖尿病への移行を長期間予防するに要する閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、それを維持する。
【０４４１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、１型糖尿病の被験者に、経口、経皮、又は鼻腔内製剤として投与され、β細胞休息を長期間誘起するに要する閾値濃度を超える薬剤濃度に達し、それを維持する。
【０４４２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の単一用量は、その必要のある被験者に投与され、２４時間以上インスリンの分泌を減らすに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的にインスリンの分泌を減らすに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の単一用量は、その必要のある被験者に投与され、２４時間以上循環している非エステル化脂肪酸を増加させるに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的に循環している非エステル化脂肪酸を増加させるに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の単一用量は、その必要のある被験者に投与され、２４時間以上循環している低血糖を治療するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的に低血糖を治療するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的に体重減少を誘起するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４４９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましいので、連続的に体重を維持するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４５０】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的に循環トリグリセリドレベルを低下させるに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４５１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の単一用量は、その必要のある被験者に投与され、２４時間以上循環している虚血又は再潅流損傷を減少又は予防するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４５２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、その必要のある被験者に２４時間あたり１回以下長期的に投与され、連続的に虚血及び再潅流損傷を減少又は予防するに十分な活性薬剤の循環濃度をもたらす。
【０４５３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある被験者に毎日投与される、第１の投与量が治療量以下であることが知られており、毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加するジアゾキシド又はその誘導体の薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある被験者に毎日投与される、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、活性成分の最大循環濃度が、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）の経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、第１の投与量が治療量以下であることが知られており毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加する、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない、活性成分の最大循環濃度が、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）の経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある過体重又は肥満の被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、第１の投与量が治療量以下であることが知られており、毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加する、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない、活性成分の最大循環濃度が、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）の経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、最大投与量が５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある過体重又は肥満の被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、第１の投与量が治療量以下であることが知られており毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加する、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない、活性成分の最大循環濃度が、経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、最大投与量が２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４５９】
他の実施形態において、過体重又は肥満の被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも６時間の間連続放出を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重減少について最適化される。
【０４６０】
他の実施形態において、過体重又は肥満の被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも１２時間の間連続放出を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重減少について最適化される。
【０４６１】
他の実施形態において、過体重又は肥満の被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも８時間の間循環する薬剤濃度の上昇を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重減少について最適化される。
【０４６２】
他の実施形態において、過体重又は肥満の被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも１２時間の間循環する薬剤濃度の上昇を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重減少について最適化される。
【０４６３】
他の実施形態において、過体重又は肥満の被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、基礎インスリン分泌のパターンに合致するように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重減少について最適化される。
【０４６４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある肥満になりやすい被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、第１の投与量が治療量以下であることが知られており毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加する、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない、活性成分の最大循環濃度が、経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、最大投与量が５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４６５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬による治療により起こる有害作用の頻度は、その必要のある肥満になりやすい被験者に毎日投与される薬剤的に許容できる製剤であって、第１の投与量が治療量以下であることが知られており毎日の投与量がその後治療量に達するまで段階的に増加する、胃通過が完全になるまで活性成分が製剤から放出されない、活性成分の最大循環濃度が、経口懸濁液又はカプセル製剤を使用し同じ投与量の投与により実現するであろうより低い、最大投与量が２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、薬剤的に許容できる製剤を利用して低下する。
【０４６６】
他の実施形態において、肥満になりやすい被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも６時間の間連続放出を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重維持について最適化される。
【０４６７】
他の実施形態において、肥満になりやすい被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも１２時間の間連続放出を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重維持について最適化される。
【０４６８】
他の実施形態において、肥満になりやすい被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも８時間の間循環する薬剤濃度の上昇を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重維持について最適化される。
【０４６９】
他の実施形態において、肥満になりやすい被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、少なくとも１２時間の間循環する薬剤濃度の上昇を与えるように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重維持について最適化される。
【０４７０】
他の実施形態において、肥満になりやすい被験者の治療は、製剤からの活性成分の放出が、基礎インスリン分泌のパターンに合致するように修飾された、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤の２４時間あたり１回の投与により体重維持について最適化される。
【０４７１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、シブトラミンとともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、オルリスタットとともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、リモナバンとともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、食欲抑制剤とともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、抗うつ剤とともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、抗てんかん剤とともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、非チアジド系利尿剤とともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重又は肥満の被験者に、ジアゾキシドとは異なる機序により体重減少を誘起する薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起する。
【０４７９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、血圧を下げる薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８０】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、コレステロールを減少させる薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、ＨＤＬ関連コレステロールを増加させる薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、インスリン感受性を高める薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、抗炎症剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬剤的に許容できる製剤は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に、循環トリグリセリドを減少させる薬剤とともに同時投与され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中にシブトラミンと同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、オルリスタット又は胃リパーゼの作用を抑制する他の活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、非チアジド系利尿剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８８】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、食欲抑制剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４８９】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、カンナビノイド受容体拮抗剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９０】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、コレステロール低下活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９１】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、降圧活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９２】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、インスリン感受性活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９３】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、抗炎症性活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９４】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、抗うつ活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９５】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、抗てんかん活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９６】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、動脈硬化プラークの発生率を低下させる活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９７】
他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、過体重、肥満になりやすい、又は肥満の被験者に投与される薬剤的に許容できる製剤中に、トリグリセリドの循環濃度を低下させる活性剤と同時処方され、体重減少を誘起し、肥満関連併存疾患を治療する。
【０４９８】
過体重、肥満、又は肥満になりやすい被験者における循環トリグリセリドの低下は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の有効量の投与により達成される。
【０４９９】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形を利用し、過体重又は肥満になりやすいその必要のある被験者に治療上有効な投与量のＫＡＴＰチャネル開口薬を投与して、一旦いくらかの体重減少が起こったら、他の選択肢が体重を回復することである場合、肥満の被験者において体重を維持することが好ましいので、体重を維持する。
【０５００】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、肥満を治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような肥満治療剤には、シブトラミン塩酸塩（５〜３０ｍｇ）、オルリスタット（５０〜３６０ｍｇ）、フェンテルミン塩酸塩又は樹脂複合体（１５から４０ｍｇ）、ゾニサミド（１００から６００ｍｇ）、トピラメート（６４から４００ｍｇ）、ナルトレキソン塩酸塩（５０から６００ｍｇ）、又はリモナバン（５から２０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０１】
配合剤のさらなる実施形態は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬と肥満を治療する薬剤を含む。そのような配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような肥満治療剤には、シブトラミン塩酸塩（２．５〜１５ｍｇ）、オルリスタット（２５〜１８０ｍｇ）、フェンテルミン塩酸塩又は樹脂複合体（７．５から２０ｍｇ）、ゾニサミド（５０から３００ｍｇ）、トピラメート（３２から２００ｍｇ）、ナルトレキソン塩酸塩（２５から３００ｍｇ）、又はリモナバン（２．５から１０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０２】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、又は肥満関連併存疾患を治療する薬剤と同時処方される。これらの異常を治療するそのような薬剤には、α１ノルアドレナリン受容体に作用する薬剤；β２ノルアドレナリン受容体に作用する薬剤；ノルアドレナリン放出を刺激する薬剤；ノルアドレナリン取込みを遮断する薬剤；５−ＨＴ放出を刺激する薬剤；５−ＨＴ取込みを遮断する薬剤；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ受容体作用剤である薬剤；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２に拮抗する薬剤；Ｄ１受容体に作用する薬剤；Ｈ３受容体に拮抗する薬剤；レプチンアナログである薬剤；レプチン受容体に作用する薬剤；レプチンの作用に対してＣＮＳ組織の感受性を増す薬剤；ＭＣ４受容体に作用する薬剤；ＮＰＹ−Ｙ１に作用する薬剤；ＮＰＹ−Ｙ２に作用する薬剤；ＮＰＹ−Ｙ４に作用する薬剤；ＮＰＹ−Ｙ５に作用する薬剤；ＭＣＨ受容体に拮抗する薬剤；ＣＲＨ−ＢＰを遮断する薬剤；ＣＲＨ受容体に作用する薬剤；ウロコルチン受容体に作用する薬剤；ガラニン受容体に拮抗する薬剤；オレキシン受容体に拮抗する薬剤；ＣＡＲＴ受容体に作用する薬剤；アミリン受容体に作用する薬剤；Ａｐｏ（ＡＩＶ）受容体に作用する薬剤；ＣＢ−１受容体に拮抗する薬剤；αＭＳＨアナログである薬剤；ＰＴＰ−１Ｂを阻害する薬剤；ＰＰＡＲγ受容体に拮抗する薬剤；短時間作用型ブロモクリプチンである薬剤；ソマトスタチンに作用する薬剤；アディポネクチンを増加させる薬剤；ＣＣＫ活性を高める薬剤；ＰＹＹ活性を高める薬剤；ＧＬＰ−１活性を高める薬剤；グレリン活性を低下させる薬剤；選択的Ｂ３刺激剤又は作用剤である薬剤；甲状腺受容体に作用する薬剤；胃腸リパーゼ又は他の消化酵素を阻害する薬剤；食事脂肪の吸収を遮断する薬剤；又はデノボ脂肪酸合成を遮断する薬剤がある。さらに、肥満を治療するそのような薬剤には、１１Ｂヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１；ＡＤＡＭ１２、ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼファミリーのメンバー１２又は短い分泌型；アグーチ関連タンパク質；アンジオテンシノーゲン；脂肪細胞脂質結合タンパク質；脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質；アドレナリン受容体；アシル化刺激タンパク質；ボンベシン受容体サブタイプ３；Ｃ／ＥＢＰ、ＣＣ／ＡＡＴエンハンサー結合タンパク質；コカイン及びアンフェタミン調節転写；コレシストキニン；コレシストキニンＡ受容体；ＣＤ３６、脂肪酸トランスロカーゼ；コルチコトロピン放出ホルモン；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ；Ｅ２Ｆ転写因子；真核生物翻訳開始因子４ｅ結合タンパク質１；エストロゲン受容体；脂肪酸シンターゼ；線維芽細胞増殖因子；フォークヘッドボックスＣ２；グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；ＧＩＰ受容体；阻害性Ｇタンパク質αサブユニット；グルカゴン様ペプチド−１；ＧＬＰ−１受容体；グリセロール−３−ホスファートアシルトランスフェラーゼ；グリセロール３−ホスファートデヒドロゲナーゼ；刺激性Ｇタンパク質αサブユニット；高移動性基ホスホタンパク質アイソフォームＩ−Ｃ；ホルモン感受性リパーゼ；誘導型一酸化窒素シンターゼ；ヤヌスキナーゼ；リポタンパク質リパーゼ；メラノコルチン−３受容体；メラノコルチン−４受容体；ミトコンドリアＧＰＡＴ；メタロチオネイン−Ｉ及び−ＩＩ；ネシエントへリックス−ループ−へリックス２（Ｎｈｌｈ２）；ニューロペプチドＹ；ニューロペプチドＹ−１受容体；ニューロペプチドＹ−２受容体；ニューロペプチドＹ−４受容体；ニューロペプチドＹ−５受容体；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１；ＰＰＡＲγ活性化補助因子−１；プロオピオメラノコルチン；ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体；プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ；プロテインキナーゼＡの調節サブユニットＩＩβ；レチノイドＸ受容体；ステロイド産生因子１；シングルマインディッド１（ＳＩＭ１）；ステロール調節因子結合タンパク質；チロシンヒドロキシラーゼ；甲状腺ホルモン受容体ａ２；脱共役タンパク質；神経成長因子誘導性タンパク質；ロイシンジッパー転写因子；ａメラノサイト刺激ホルモンの機能又は発現に拮抗又は作用するものがあるが、これらに限定されない。
【０５０３】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ−ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、糖尿病を治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような糖尿病治療剤には、アカルボース（５０から３００ｍｇ）、ミグリトール（２５から３００ｍｇ）、塩酸メトホルミン（３００から２０００ｍｇ）、レパグリニド（１〜１６ｍｇ）、ナテグリニド（２００から４００ｍｇ）、又はロシグリタゾン（５から５０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０４】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような糖尿病治療剤には、アカルボース（２５から１５０ｍｇ）、ミグリトール（１２．５から１５０ｍｇ）、塩酸メトホルミン（１５０から１０００ｍｇ）、レパグリニド（０．５〜８ｍｇ）、ナテグリニド（１００から２００ｍｇ）、又はロシグリタゾン（２．５から２５ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０５】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、増加したコレステロールを治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。増加したコレステロールを治療するそのような薬剤には、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、又はロバスタチン（１０から８０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０６】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。増加したコレステロールを治療するそのような薬剤には、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、又はロバスタチン（５から４０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０７】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、うつ病を治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。うつ病を治療するそのような薬剤には、シタロプラム臭化水素酸塩（１０から８０ｍｇ）、エシタロプラム臭化水素酸塩（５から４０ｍｇ）、フルボキサミンマレイン酸塩（２５から３００ｍｇ）、パロキセチン塩酸塩（１２．５から７５ｍｇ）、フルオキセチン塩酸塩（３０から１００ｍｇ）、セトラリン塩酸塩（２５から２００ｍｇ）、アミトリプチリン塩酸塩（１０から２００ｍｇ）、デシプラミン塩酸塩（１０から３００ｍｇ）、ノルトリプチリン塩酸塩（１０から１５０ｍｇ）、デュロキセチン塩酸塩（２０から２１０ｍｇ）、ベンラファキシン塩酸塩（３７．５から１５０ｍｇ）、フェネルジン硫酸塩（１０から３０ｍｇ）、ブプロピオン塩酸塩（２００から４００ｍｇ）、又はミルタザピン（７．５から９０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０８】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。うつ病を治療するそのような薬剤には、シタロプラム臭化水素酸塩（５から４０ｍｇ）、エシタロプラム臭化水素酸塩（２．５から２０ｍｇ）、フルボキサミンマレイン酸塩（１２．５から１５０ｍｇ）、パロキセチン塩酸塩（６．２５から３７．５ｍｇ）、フルオキセチン塩酸塩（１５から５０ｍｇ）、セトラリン塩酸塩（１２．５から１００ｍｇ）、アミトリプチリン塩酸塩（５から１００ｍｇ）、デシプラミン塩酸塩（５から１５０ｍｇ）、ノルトリプチリン塩酸塩（５から７５ｍｇ）、デュロキセチン塩酸塩（１０から１００ｍｇ）、ベンラファキシン塩酸塩（１８から７５ｍｇ）、フェネルジン硫酸塩（５から１５ｍｇ）、ブプロピオン塩酸塩（１００から２００ｍｇ）、又はミルタザピン（４から４５ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５０９】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、高血圧を治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。高血圧を治療するそのような薬剤には、エナラプリルマレイン酸塩（２．５から４０ｍｇ）、カプトプリル（２．５から１５０ｍｇ）、リシノプリル（１０から４０ｍｇ）、ベナゼプリル塩酸塩（１０から８０ｍｇ）、キナプリル塩酸塩（１０から８０ｍｇ）、ペリドプリルエルブミン（４から８ｍｇ）、ラミプリル（１．２５から２０ｍｇ）、トランドラプリル（１から８ｍｇ）、ホシノプリルナトリウム（１０から８０ｍｇ）、モエキシプリル塩酸塩（５から２０ｍｇ）、ロサルタンカリウム（２５から２００ｍｇ）、イルベサルタン（７５から６００ｍｇ）、バルサルタン（４０から６００ｍｇ）、カンデサルタンシレキセチル（４から６４ｍｇ）、オルメサルタンメドキソミル（５から８０ｍｇ）、テルミサルタン（２０から１６０ｍｇ）、エプロサルタンメシル酸塩（７５から６００ｍｇ）、アテノロール（２５から２００ｍｇ）、プロプラノロール塩酸塩（１０から１８０ｍｇ）、メトプロロール酒石酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩（２５から４００ｍｇ）、ナドロール（２０から１６０ｍｇ）、ベタキソロール塩酸塩（１０から４０ｍｇ）、アセブトロール塩酸塩（２００から８００ｍｇ）、ピンドロール（５から２０ｍｇ）、ビソプロロールフマル酸塩（５から２０ｍｇ）、ニフェジピン（１５から１００ｍｇ）、フェロジピン（２．５から２０ｍｇ）、アムロジピンベシル酸塩（２．５から２０ｍｇ）、ニカルジピン（１０から４０ｍｇ）、ニソルジピン（１０から８０ｍｇ）、テラゾシン塩酸塩（１から２０ｍｇ）、ドキサゾシンメシル酸塩（４から１６ｍｇ）、プラゾシン塩酸塩（２．５から１０ｍｇ）、又はアルフゾシン塩酸塩（１０から２０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５１０】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。高血圧を治療するそのような薬剤には、エナラプリルマレイン酸塩（１．２５から２０ｍｇ）、カプトプリル（２から７５ｍｇ）、リシノプリル（５から２０ｍｇ）、ベナゼプリル塩酸塩（５から４０ｍｇ）、キナプリル塩酸塩（５から４０ｍｇ）、ペリドプリルエルブミン（２から４ｍｇ）、ラミプリル（１から１０ｍｇ）、トランドラプリル（１から４ｍｇ）、ホシノプリルナトリウム（５から４０ｍｇ）、モエキシプリル塩酸塩（２．５から１０ｍｇ）、ロサルタンカリウム（１２．５から１００ｍｇ）、イルベサルタン（３７．５から３００ｍｇ）、バルサルタン（２０から３００ｍｇ）、カンデサルタンシレキセチル（２から３２ｍｇ）、オルメサルタンメドキソミル（２．５から４０ｍｇ）、テルミサルタン（１０から８０ｍｇ）、エプロサルタンメシル酸塩（３７．５から３００ｍｇ）、アテノロール（１２．５から１００ｍｇ）、プロプラノロール塩酸塩（５から９０ｍｇ）、メトプロロール酒石酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩（１２．５から２００ｍｇ）、ナドロール（１０から８０ｍｇ）、ベタキソロール塩酸塩（５から２０ｍｇ）、アセブトロール塩酸塩（１００から４００ｍｇ）、ピンドロール（２．５から１０ｍｇ）、ビソプロロールフマル酸塩（２．５から１０ｍｇ）、ニフェジピン（７．５から５０ｍｇ）、フェロジピン（１から１０ｍｇ）、アムロジピンベシル酸塩（１から１０ｍｇ）、ニカルジピン（５から２０ｍｇ）、ニソルジピン（５から４０ｍｇ）、テラゾシン塩酸塩（１から１０ｍｇ）、ドキサゾシンメシル酸塩（２から８ｍｇ）、プラゾシン塩酸塩（１から５ｍｇ）、又はアルフゾシン塩酸塩（５から１０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５１１】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、利尿剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような利尿剤には、アミロライド塩酸塩（１から１０ｍｇ）、スピロノラクトン（１０から１００ｍｇ）、トリアムテレン（２５から２００ｍｇ）、ブメタニド（０．５から４ｍｇ）、フロセミド（１０から１６０ｍｇ）、エタクリン酸又はエタクリン酸ナトリウム（１０から５０ｍｇ）、トセミド（５から１００ｍｇ）、クロルタリドン（１０から２００ｍｇ）、インダパミド（１から５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（１０から１００ｍｇ）、クロロチアジド（５０から５００ｍｇ）、ベンドロフルメチアジド（５から２５ｍｇ）、ヒドロフルメチアジド（１０から５０ｍｇ）、メチクロチアジド（１から５ｍｇ）、又はポリチアジド（１から１０ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５１２】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。そのような利尿剤には、アミロライド塩酸塩（０．５から５ｍｇ）、スピロノラクトン（５から５０ｍｇ）、トリアムテレン（１２から１００ｍｇ）、ブメタニド（０．２から２ｍｇ）、フロセミド（５から８０ｍｇ）、エタクリン酸又はエタクリン酸ナトリウム（５から２５ｍｇ）、トセミド（２から５０ｍｇ）、クロルタリドン（５から１００ｍｇ）、インダパミド（０．５から２．５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（５から５０ｍｇ）、クロロチアジド（２５から２５０ｍｇ）、ベンドロフルメチアジド（２から１２．５ｍｇ）、ヒドロフルメチアジド（５から２５ｍｇ）、メチクロチアジド（０．５から２．５ｍｇ）、又はポリチアジド（０．５から５ｍｇ）があるが、これらに限定されない。
【０５１３】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、炎症又は疼痛を治療する薬剤と同時処方される。そのような配合剤は、２４時間あたり１回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から２４時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。炎症又は疼痛を治療するそのような薬剤には、アスピリン（１００から１０００ｍｇ）、トラマドール塩酸塩（２５から１５０ｍｇ）、ガバペンチン（１００から８００ｍｇ）、アセトミノフェン（１００から１０００ｍｇ）、カルバマゼピン（１００から４００ｍｇ）、イブプロフェン（１００から１６００ｍｇ）、ケトプロフェン（１２から２００ｍｇ）、フェンプロフェンナトリウム（１００から６００ｍｇ）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（５０から２００ｍｇ）、或いはこれらとステロイド又はアスピリンとの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０５１４】
さらなる実施形態において、前記配合剤は、２４時間あたり２回の経口投与のために、胃通過が完全になるまでの活性剤の遅延した放出のために、及び２から１２時間の期間にわたる活性剤の持続した放出のために処方できる。炎症又は疼痛を治療するそのような薬剤には、アスピリン（１００から６５０ｍｇ）、トラマドール塩酸塩（１２から７５ｍｇ）、ガバペンチン（５０から４００ｍｇ）、アセトミノフェン（５０から５００ｍｇ）、カルバマゼピン（５０から２００ｍｇ）、イブプロフェン（５０から８００ｍｇ）、ケトプロフェン（６から１００ｍｇ）、フェンプロフェンナトリウム（５０から３００ｍｇ）、フルルビプロフェンナトリウム又はフルルビプロフェン（２５から１００ｍｇ）、或いはこれらとステロイド又はアスピリンとの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０５１５】
過体重又は肥満の被験者の初期体脂肪の２５％超の減少を誘起する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の長期投与により達成できる。
【０５１６】
過体重又は肥満の被験者の初期体脂肪の５０％超の減少を誘起する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の長期投与により達成できる。
【０５１７】
過体重又は肥満の被験者の初期体脂肪の７５％超の減少を誘起する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の長期投与により達成できる。
【０５１８】
過体重又は肥満の被験者の内臓脂肪の優先的な減少を誘起する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の長期投与により達成できる。
【０５１９】
過体重又は肥満の被験者の体脂肪の減少及び循環トリグリセリドの減少を誘起する方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の塩から選択されるＫＡＴＰチャネル開口薬の経口剤形の長期投与により達成できる。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、塩の多形体であって、ジアゾキシド並びにアルカリ金属及び第三級アミン又は第四級アンモニウム基を含む化合物からなる群から選択されるカチオンを含む塩の多形体を提供する。いくつかの実施形態において、カチオンはコリンである。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、おおよそ９．８、１０．５、１４．９、１７．８、１７．９、１８．５、１９．５、２２．１、２２．６、２６．２、２９．６、及び３１．２度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ａである。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、おおよそ８．９、１０．３、１２．０、１８．３、２０．６、２４．１、２４．５、２６．３、２７．１、及び２８．９度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｂである。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、２９２６、２６５４、１５９２、１４４９、及び１２４８ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ａである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、３２５６、２１７４、２８９０、１６０５、１４６３、及び１２３５ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｂである。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドの多形体は、カチオンとしてカリウムを含む。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ６．０、８．１、１６．３、１７．７、１８．６、１９．１、２２．９、２３．３、２３．７、２４．７、２５．４、２６．１、２８．２、２９．６、及び３０．２度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ａである。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ８．５、１０．８、１６．９、１８．２、２１．６、２５．５、２６．１、及び２８．９度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｂである。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ５．７、６．１、１７．９、２３．９、２５．１、及び３７．３度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｃである。
【０５２９】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ５．７、６．２、８．１、８．５、８．８、１６．９、１８．６、２３．２、２４．５、２５．８、及び２６．１度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｄである。
【０５３０】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ６．７、７．１、１４．１、及び２１．２度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｅである。
【０５３１】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ８．５、９．０、１８．７、２０．６、２３．５、２７．５、及び３６．３度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｆである。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、おおよそ５．２、５．５、１３．１、１６．５、１９．３、２２．８、２４．８、２６．４、２８．７、及び３４．１度の２θ（Ｃｕ  Ｋ  、４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する形態Ｇである。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５０３、１３７４、１３３９、１２０７、１１３１、１０５６、及び７７１ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ａである。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５０９、１４６４、１３７８、及び１３４７ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｂである。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１７０６、１２０８、１１４６、及び７４６ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｃである。
【０５３６】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５９５、１２５８、１２１９、及び８９０ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｄである。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１５５０、１５０８、１２６８、１１０１、及び１００６ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｅである。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１６４３、１５９５、１２３４、１１４５、及び８１０ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｆである。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、１６７５、１５９１、１５０４、１４５８、１４３２、１２６６、９９９、９５８、９０５、及び８７２ｃｍ−１に特性赤外吸収を有する形態Ｇである。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、実質的に図１６Ａに示されるＸＲＰＤパターン及び実質的に図１７Ａに示されるＮＭＲスペクトルの特性ピークを有する形態Ａである。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体は、実質的に図１６Ｃに示されるＸＲＰＤパターン及び実質的に図１７Ｂに示されるＮＭＲスペクトルの特性ピークを有する形態Ｂである。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドカリウム塩の多形体は、形態Ａ〜Ｇのそれぞれが実質的に図１８〜１９に示されるＸＲＰＤパターンの特性ピークを有する、形態Ａ〜Ｇの１種以上を含む。
【０５４３】
本発明のいくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の製造方法であって、ジアゾキシドを溶媒（例えば、メタノール、ｉ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、ｉ−ＢｕＯＨなどのアルコール、ケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノンなど）に懸濁してコリン塩（例えば水酸化コリン）と混合する工程、前記ジアゾキシドコリン塩の形成及び沈殿を起こすに十分な条件下で前記懸濁液に共溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡ、ＩＰＡ、ｃ−Ｈｅｘａｎｅ、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２ＣＬ２、ジオキサンなど）、及び沈殿を回収してジアゾキシドコリン塩を提供する工程を含む方法が提供される。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）である。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシド及び溶媒は、溶媒１ｍＬあたり約１ｇのジアゾキシドから溶媒５ｍＬあたり約１ｇのジアゾキシドの比で存在する。いくつかの実施形態において、ジアゾキシド及び溶媒は、溶媒３ｍＬあたり約１ｇのジアゾキシドの比で存在する。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、コリン塩はＭｅＯＨ中の溶液である。いくつかの実施形態において、コリン塩は、ＭｅＯＨ中の約４５％溶液（例えば、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％）の水酸化コリンである。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、コリン塩は、ジアゾキシドの１当量として加えられる。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、共溶媒はＭＴＢＥである。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、加えられる共溶媒の量は、溶媒の量に対して、約３：１４（溶媒：共溶媒）の比である（例えば、３：１２、３：１３、３：１４、３：１５、３：１６）。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、ジアゾキシドコリン塩の多形体を製造する方法は、回収工程の前に、ジアゾキシドコリン塩多形形態Ｂの結晶によりシーディングする工程を含む。
【０５５１】
ジアゾキシドコリン塩を製造する方法のいくつかの実施形態において、塩は、多形形態Ａを実質的に含まない、おおよそ８．９、１０．３、１２．０、１８．３、２０．６、２４．１、２４．５、２６．３、２７．１及び２８．９度の２θ（Ｃｕ  Ｋα，４０ｋＶ，４０ｍＡ）の値でＸＲＰＤパターン中の特性ピークを有する多形形態Ｂを含む。
【０５５２】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は式Ｖの化合物である。
【０５５３】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は式ＶＩの化合物である。
【０５５４】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は式ＶＩＩの化合物である。
【０５５５】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は式ＶＩＩＩの化合物である。
【０５５６】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記方法は、シブトラミン、オルリスタット、リモナバン、食欲抑制剤、非チアジド系利尿剤、コレステロールを減少させる薬剤、ＨＤＬコレステロールを増加させる薬剤、ＬＤＬコレステロールを減少させる薬剤、血圧を下げる薬剤、抗うつ剤である薬剤、抗てんかん剤である薬剤、抗炎症剤である薬剤、食欲抑制剤である薬剤、循環トリグリセリドを低下させる薬剤、及び過体重又は肥満の個体に体重減少を誘起するのに使用される薬剤からなる群から選択される薬剤を投与する工程をさらに含む。
【０５５７】
肥満の患者における肥満または肥満関連併存疾患を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記方法は、ＫＡＴＰチャネル開口薬以外の薬剤的に活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記の他の薬剤的に活性な薬剤は、肥満、糖尿病前症、糖尿病、高血圧、うつ病、コレステロール上昇、体液貯留、肥満関連併存疾患、虚血及び再潅流損傷、てんかん、認知障害、統合失調症、躁病、及び他の精神病からなる群から選択される異常の治療に有用な薬剤である。
【０５５８】
アルツハイマー病（ＡＤ）を患っている、又はそのリスクのある被験者を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記方法は、治療上有効な量の、本明細書に提供される塩を含むジアゾキシドの塩を被験者に投与する工程を含む。ＡＤを患っている、又はそのリスクのある被験者を治療する方法のいくつかの実施形態において、前記方法は、治療上有効な量の、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれかによる化合物を被験者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、前記化合物はジアゾキシド又はその塩である。
【０５５９】
ＡＤは、皮質及び辺縁の脳領域中の細胞内神経原線維変化及び細胞外アミロイド斑の異常な蓄積並びにシナプス及びニューロンの減少により神経病理的に特徴づけられる神経変性疾患である。ＡＤは、著しい認知及び記憶障害によりさらに特徴づけられる。βアミロイド斑は、１〜４０又は１〜４２ペプチドであるβアミロイドペプチドから形成するが、これはγセクレターゼによる切断の後アミロイド前駆体タンパク質から放出される。斑の形成の他、βアミロイドペプチドは、モノマーとして、又は短寿命のオリゴマー性中間体として、細胞傷害性である。βアミロイドペプチド（モノマー、ダイマー、又はオリゴマー）は、ＣＳＦ（脳脊髄液）又は血清中の両方で確認できる。アミロイド血管障害は、Ａβ沈着により特徴づけられ、ＡＤの発症に先立つ脳血管の異常の一因になることがある。
【０５６０】
一実施形態において、治療上有効な量のＫＡＴＰチャネル開口薬、又はその薬剤塩が、高コレステロール血症、複合型高脂血症、内因性高脂血症、又は高トリグリセリド血症と診断された患者の治療のために、１日あたり１回、２回、又は３回投与用に処方される。これらの異常には、フレドリクソンＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＶ型及びＶ型も含まれる（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ，  ＤＳ，  Ｌｅｅｓ，  ＬＳ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９６５  ３１  ：３２１−３２７；  Ｂｅａｕｍｏｎｔ，  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇ  １９７０  ４３（６）：８９１−９１５）。
【０５６１】
治療上有効な量のＫＡＴＰチャネル開口薬、又はその薬剤塩、及び以下の一種以上を含む医薬配合剤が提供される：
ａ）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼの阻害剤、又はその薬剤塩；
ｂ）スタチン又はその薬剤塩；
ｃ）１０ｍｇから１００ｍｇ当量のアトロバスタチン、又はその薬剤塩；
ｄ）１０ｍｇから１００ｍｇ当量のフルバスタチン、又はその薬剤塩；
ｅ）１０ｍｇから８０ｍｇ当量のロバスタチン、又はその薬剤塩；
ｆ）１０ｍｇから１００ｍｇ当量のメバスタチン、又はその薬剤塩；
ｇ）ピタバスタチン、又はその薬剤塩；
ｈ）１０ｍｇから１００ｍｇ当量のプラバスタチン、又はその薬剤塩；
ｉ）ロスバスタチン、又はその薬剤塩；
ｊ）５ｍｇから１００ｍｇ当量のシンバスタチン、又はその薬剤塩；
ｋ）５ｍｇから２０ｍｇ当量のエゼチミブ、又はその薬剤塩；
ｌ）フィブラート、又はその薬剤塩；
ｍ）２５ｍｇから２５０ｍｇ当量のフェノフィブラート、又はその薬剤塩；
ｎ）２００ｍｇから６００ｍｇ当量のクロフィブラート、又はその薬剤塩；
ｏ）２００ｍｇから７００ｍｇ当量のゲムフィブロジル、又はその薬剤塩；
ｐ）１００ｍｇから８００ｍｇ当量のベンザフィブラート、又はその薬剤塩；
ｑ）５０ｍｇから４００ｍｇ当量のシプロフィブラート、又はその薬剤塩；
ｒ）ヒスタミンＨ３拮抗剤、又はその薬剤塩；
ｓ）ヒスタミンＨ３逆作用剤、又はその薬剤塩；
ｔ）吸収性又は非吸収性ＭＴＰ阻害剤、又はその薬剤塩；
ｕ）甲状腺受容体活性剤、又はその薬剤塩；或いは
ｖ）スクアレンシンターゼ阻害剤、又はその薬剤塩。
【０５６２】
上記の医薬配合剤のいずれも、高コレステロール血症、複合型高脂血症、内因性高脂血症、又は高トリグリセリド血症と診断された患者の治療のために、１日あたり１回、１日あたり２回、又は１日あたり３回投与できる。これらの異常には、フレドリクソンＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＶ型及びＶ型も含まれる。
【０５６３】
本発明を以下の非限定的な実施例に関連して説明する。
【実施例】
【０５６４】
Ａ．カリウムＡＴＰチャンネル活性化因子を含む製剤
１．ジアゾキシド塩または誘導体の圧縮錠製剤
重量パーセント濃度約１５〜３０％のジアゾキシド塩またはその誘導体を、重量パーセント濃度約５５〜８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量／容量パーセント濃度約３〜１０％のエチルセルロース、ならびにそれぞれが重量パーセント濃度約３％未満のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤として）およびタルク（流動促進剤として）と混合する。混合物は、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈ  ４（４）：  １−９  （２００３）に記載されているような圧縮錠剤の産生に用いられる。該錠剤は以下の微粒子についての考察のように薄いフィルムでコートされてよい。
【０５６５】
１００ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤はまた、おおよそ４００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび１０ｍｇのエチルセルロースも含んでよい。５０ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤はまた、おおよそ２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび５ｍｇのエチルセルロースも含んでよい。２５ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を含む錠剤はまた、おおよそ１００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースおよび２．５ｍｇのエチルセルロースも含んでよい。
【０５６６】
２．ジアゾキシド塩または誘導体の、被包されコートされた微粒子製剤
ジアゾキシド塩またはその誘導体は公知の方法に従って微粒子内へ被包される（例えば米国特許第６，０２２，５６２号を参照）。ジアゾキシド塩またはその誘導体を単独あるいは１以上の賦形剤と組み合わせて含む、直径１００ないし５００ミクロンの微粒子が造粒機の活用によって形成され、その後適当なサイズを有する微粒子を分離するために篩過される。微粒子は市販の器具（例えば、Ｕｎｉｇｌａｔｔ  Ｓｐｒａｙ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ）を用いたスプレードライにより、薄いフィルムでコートされる。該薄いフィルムはエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリアクリルアミドを含む。該薄いフィルムのためのコーティング溶液は、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、およびサリチル酸であってよい可塑剤を含んでよい。該コーティング溶液は、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、またはポリオキシエチレン化されたラウリン酸ソルビタンであってよい平滑剤もまた含んでよい。該コーティング溶液はさらに、フィルムをコートされた粒子の固化を防ぐため、重量パーセント濃度１．５ないし３％において添加されたタルク、コロイド状シリカ、またはその２種の混合物のような賦形剤もまた含んでよい。
【０５６７】
３．ジアゾキシドまたは誘導体の制御された放出のための製剤
３．１．制御された放出のための、ジアゾキシドまたは誘導体の錠剤化された形の製剤
混合に先立ち、有効成分およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐ）の両方をＡＳＴＭ  ８０メッシュ篩に通した。混合物は１部のジアゾキシド塩またはその誘導体と４部のヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される。よく混合した後、充分な容量の、造粒剤としてのエチルセルロースのエタノール溶液をゆっくりと加える。最終的な製剤中の、１錠剤あたりのエチルセルロースの量は約１／１０部である。造粒剤との混合により得られた塊を２２／４４メッシュを通して篩過する。得られた顆粒を４００℃で１２時間乾燥し、その後室温にて１２時間デシケーター中に保つ。４４メッシュ上に保持された顆粒を一度乾燥し、１５％の微細な粒子（４４メッシュを通過する顆粒）と混合する。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを流動促進剤および潤滑剤として、それぞれ約２％の重量で加える。着色剤もまた加えられる。錠剤は単発式打錠機を用いて圧縮される。
【０５６８】
３．２．制御された放出を提供するジアゾキシドまたはその誘導体の圧縮錠剤形の製剤
２０〜４０％重量のジアゾキシド塩またはその誘導体を、３０％重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐ）および２０〜４０％重量の微粉末ラクトース（ｉｍｐａｌｐａｂｌｅ  ｌａｃｔｏｓｅ）と混合する。混合物に水を加えて造粒する。粒状の混合物を湿式粉砕し、その後１１０℃で１２時間乾燥させる。乾燥させた混合物を乾式粉砕する。粉砕後、２５％重量のエチルセルロース樹脂（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰまたはＥｔｈｏｃｅｌ  １００ＦＰ）、続いて０．５％重量のステアリン酸マグネシウムを加える。着色剤もまた加えられてよい。錠剤は単発式打錠機を用いて圧縮される（Ｄａｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｎｏｖ．  １０−１４  （２００２）のポスターより）。
【０５６９】
３．３．制御された放出を提供するジアゾキシドまたはその誘導体の、圧縮コート錠剤形の製剤
核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）は、１００ｍｇのジアゾキシド塩またはその誘導体を１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合すること、あるいは７５ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を２５ｍｇのラクトースおよび１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合すること、あるいは５０ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を５０ｍｇのラクトースおよび１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０ＦＰ）と混合することのいずれかにより処方される。核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）は凹面の工具（ｃｏｎｃａｖｅ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を備え、自動化されたプレス機上で形成される。４００ｍｇのポリエチレンオキシド（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）から成る圧縮コーティングを適用し、３０００ｐｓｉへ圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｏｃｔ．  ２６−３０  （２００３）のポスターより）。
【０５７０】
３．４．ジアゾキシドコリン塩の制御された放出の錠剤形の製剤
３．４．１．制御放出製剤
ジアゾキシドコリン塩の制御された放出の錠剤製剤を、例えば製造の容易さおよび一貫性、外観（例えば光沢、圧縮率、顕微外観）、ならびに溶解特性（例えば溶解の比率、順序、および程度）を含む、錠剤製剤の製剤に関する医薬技術分野において公知の様々な特性に関して開発および検討した。錠剤は個々にプレス機で製造され、圧縮に先立ち、ジアゾキシドコリン塩および賦形剤の最終的な混合物を、望まれる錠剤の全重量へと量り分けた。表２に示すように、製剤Ａ〜Ｈ、Ｊ、およびＬは５０．０ｍｇのジアゾキシドをコリン塩として含み（すなわち全量７２．５ｍｇのジアゾキシドコリン塩が存在する）、製剤ＩおよびＫは２００．０ｍｇのジアゾキシドをコリン塩として含み（すなわち全量２９０．０ｍｇのジアゾキシドコリン塩が存在する）、かつ製剤Ｕは１４５ｍｇのジアゾキシドをコリン塩として含んだ。製剤Ｌの製造は当業者が利用可能な製造法の代表例である。製剤Ｌについて、ジアゾキシドコリン塩、タルク、および約半量のコロイドシリコンジオキシド（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ）を、ＫＧ−５ミキサーボウル内で約３００ｒｐｍのインペラ速度および約３０００ｒｐｍのチョッパー速度にて約４分間混合した。混合物を、０２４Ｒスクリーン、四角い縁の（ｓｑｕａｒｅ−ｅｄｇｅｄ）パドル、および０．１７５”のスペーサーを備えたｃｏ−ｍｉｌに通した。８−ｑｔ  Ｖ−シェルブレンダー内のこの混合物へ、＃２０メッシュハンドスクリーンを通したＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（二塩基性のリン酸カルシウム）を加え、約１０分間混合した。この混合物へ＃２０メッシュハンドスクリーンを通したＰＥＯ  Ｎ７５０およびＰＥＯ３０３を加え、約１０分間混合した。この混合物へ＃２０メッシュハンドスクリーンを通したＰｒｕｖおよびＣａｂ−ｏ−ｓｉｌの残りを加え、約５分間混合した。この混合物を０．２２２０”ｘ０．５７２０のカプレット成形工具（セット＃２１）を用いたプレス機（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）へ提供した。
【０５７１】
表２：ジアゾキシドコリン塩の代表的製剤
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【０５７２】
表２中の処方Ｕの組成物は核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）のためのものであることに留意しなければならない。核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）Ｕは２％のＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒコートに続き、３％のＳｕｒｅｌｅａｓｅコーティングでコートされた。
【０５７３】
製剤Ａを有する錠剤の顕微鏡観察はジアゾキシドコリンの粗い粒子の質感を呈し、製剤Ａへの２９％のジアゾキシドコリン塩の取り込みにより、混合物は低流動性の特性を持った。従って、製剤Ｂ中のジアゾキシドコリンの取り込みを減少した。約６ｍｍｘ１５ｍｍのカプレット成形工具が、許容される錠剤の外観、光沢、および圧縮率の緩和をもたらすことが見出された。しかしながら、製剤Ｂもまた低流動性を示した。
【０５７４】
次の製剤（例えば製剤Ｃ〜Ｌ）を、錠剤混合物への取り込みに先立ち、ジアゾキシドコリン塩の粉砕工程へ取り込んだ。適切な粉砕過程を評価および決定するため、異なるスクリーンサイズを備えた試験ミルを用いて粉砕についての研究を行なった。４０μｍの参照ビーズを用いた可視的な比較により、粒径を決定した。表３．１に示すように、０２４Ｒスクリーンの使用が、最も広範囲の粒径を提供する、ＡＰＩ（すなわち、”ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ”（有効医薬成分）＝ジアゾキシドコリン塩としてのジアゾキシド）の最高回収率をもたらした。従って、続く製剤には０２４Ｒスクリーンを通して粉砕した材料を選択した。
【０５７５】
表３．１：製剤に先立つジアゾキシドコリン塩の粉砕についての研究
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【０５７６】
ジアゾキシドコリン塩を含む製剤のさらなる最適化を実行した。以前のＰＥＯ製剤は、ＰＥＯとジアゾキシドコリンとの相互作用による可能性がある、穿孔器の表面への固着徴候を見せた。非固着性の製剤を発見する試みにおいて、ポリエチレンオキシドおよびセルロースのような重合体を用いた５種のさらなる製剤を準備した。
【０５７７】
表３．２に示す組成により、５００ｇの量で製剤Ｍ〜ＰおよびＲ〜Ｓを調製した。製剤Ｑは５個の手動圧縮錠剤の小バッチとして調製した。製剤Ｔは２ｋｇの量において調製した。製剤Ｍにおいて、ＰＥＯの量を４５％から２５％へ減少させた。製剤ＮにおいてＰＥＯを２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースに置き換え、結晶セルロースを加えた。製剤ＯはＮと同様であるが、異なる型のＨＰＭＣを用い、デンプンを投下した。製剤Ｐにおいては、Ｎよりも少ないＨＰＭＣおよび多い結晶セルロースデンプンを用い、デンプンは加えなかった。製剤Ｑは、異なる型のＨＰＭＣを用いたことを除いてはＰと同等であった。製剤Ｒ、Ｓ、およびＴはジアゾキシドコリンより多く取り込み（２９０ｍｇ）、錠剤のサイズを減少させた（Ｒ、Ｓ、およびＴそれぞれが、４００、７００、および８３０ｍｇ）。
【０５７８】
製剤Ｍ〜Ｔは以下の一般的方法に従った。ジアゾキシド錠剤混合法。ジアゾキシドコリン、コロイド状二酸化ケイ素、および半量のタルクをＶ−シェルブレンダー内で３分間混合した。その後混合物を、粒径の縮小および流動性の改善のためｃｏ−ｍｉｌｌに通した。粉砕したジアゾキシドコリン混合物を残りのタルク、および結晶セルロースもしくはデンプンと共にｖ−シェルブレンダー内で３分間混合した。顆粒を供給するため、得られた混合物をラインミル内の＃１２メッシュによるローラー圧縮へ提供した。顆粒は＃１６および＃４０メッシュ篩を通して篩過した。＃１６メッシュにより保持された材料および＃４０を通過した材料を再び圧縮機に通した。適切なサイズの顆粒を半量のステアリン酸マグネシウムと共にローラー圧縮し、ｖ−シェルブレンダー内で３分間混合した。ＰＥＯおよび二塩基性のリン酸カルシウムを、得られた混合物と共にｖ−シェルブレンダー内で３分間混合した。残りのステアリン酸マグネシウムを、ｖ−シェルブレンダーを用いて２分間混合物内へ混合した。
【０５７９】
製造された全ての錠剤は優れた滑らかな縁による素晴らしい外観を有し、おそらくコーティング過程に容易に耐えられると思われる。固着または擦り傷の徴候は見られなかった。ローラー圧縮法は、これらの製剤によく役立った。製剤Ｎ、Ｏ、およびＰから調製された錠剤は約８ｋｐの最大硬度に達したが、製剤Ｍからの錠剤は約２．８から３．０ｋｐの最大硬度に達した。後者は製造の間に最大３トンの圧縮を受けたことが原因かもしれない。製剤ＳおよびＴは圧縮割れの徴候を示したが、これは例えば前圧縮、異なるローラー圧縮スクリーンの使用、および最終混合物中の微細な粒子の量を増加させることにより克服され得る。
【０５８０】
表３．２：追加のジアゾキシドコリン塩製剤
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【０５８１】
３．４．２．溶解試験
表４に説明される製剤による錠剤の溶解について検討した。示される錠剤製剤の１以上の錠剤（例えば１または２）を、既知の緩衝塩濃度（例えば０．０５Ｍのリン酸カリウム、ｐＨ８．６；０．０５Ｍのリン酸カリウム、ｐＨ７．５）を有し、界面活性剤（例えば０．０５％ＣＴＡＢ）を含むかまたは含まないある量（例えば９００ｍＬ）の緩衝液中に、既知の温度（例えば３７℃）において配置した。パドルを用いた攪拌条件は、例えば５０ＲＰＭである。分析に先立ち、時間関数の通りに取り除いた一定分量（例えば１０ｍＬ）を濾過した（例えば０．４５μｍ  ＧＭＦフィルター）。
【０５８２】
表４：ジアゾキシドコリン塩製剤のための溶解についての研究（項目は溶解したジアゾキシドの％）
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【０５８３】
続いて、製剤Ｒ、Ｓ、およびＴの２００ｍｇ錠剤を１〜２％の透明コートの下塗りおよび１〜７％のエチルセル（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）によりコートした。この下塗りおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅの上塗りの組み合わせは、製剤からの薬剤の放出を、続く２４時間を通しての直線的放出から約１時間遅延させる。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅの濃度を７％から３％に調節することは、放出の直線性に影響することなく放出率の増大をもたらす。例えば重合の下塗りおよび７％Ｓｕｒｅｌｅａｓｅをコートされた製剤Ｒは、プロトコルＢを用いたとき２４時間までに６１％の放出をもたらす（表４．１を参照）。同様に、製剤Ｕ（核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ））の６００ｍｇ錠剤を、２％のｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒ  ｃｏａｔ、続いて３％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏａｔｉｎｇでコートした。
【０５８４】
表４．１：７％、５％、および３％の上塗りによりコートされた錠剤製剤の溶解
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【０５８５】
Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）カプセル（１００ｍｇ）およびここに供給されるジアゾキシドの制御放出錠剤製剤の溶解特性（すなわち時間により溶解した％）を表５に示す。表５の５０ｍｇ錠剤の項目は製剤Ｊ（表２）を指し、ここにおいてタルクおよびｃａｂ−ｏ−ｓｉｌがそれぞれ２％および１％存在した。表５の２００ｍｇ錠剤の項目は製剤Ｋ（表２）を指し、ここにおいてタルクおよびｃａｂ−ｏ−ｓｉｌがそれぞれ２％および１％存在した。
【０５８６】
表５：１００ｍｇ  Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）（カプセル）およびジアゾキシドコリン塩（錠剤）の溶解特性
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【０５８７】
表５において証明されたように、１００ｍｇＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）カプセルは、ここに示す錠剤に比較して迅速なジアゾキシドの溶解を提供した。Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）の約７９％のジアゾキシド成分は、３時間後に溶解緩衝液中に回収された。対照的に、表５に示される５０および２００ｍｇ錠剤は、３時間目にそれぞれ２５％および２２％のレベルで溶解した。１２時間目に、１００ｍｇＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）カプセルは９２％溶解したが、５０および２００ｍｇ錠剤はそれぞれ７０％および５４％溶解した。２４時間目には、１００ｍｇＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）カプセルおよび５０ｍｇ錠剤の、おおよその全溶解が観察された。
【０５８８】
３．４．３．賦形剤の適合性試験
ジアゾキシドコリン塩の様々な賦形剤に対する適合性を決定するための試験を表６に要約した。賦形剤（１００ｍｇ）およびジアゾキシドコリン塩（１００ｍｇ）の各混合物を、アセトニトリル中で１０ｍＬ作製した。サンプルを直ちに（すなわち表６の「最初」カラム）、ならびに条件ａ）４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）、およびｂ）５０℃において１か月保管後にアッセイした。
【０５８９】
表６：ジアゾキシドコリン塩に対する賦形剤適合性についての研究
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【０５９０】
エチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ、およびポリエチレンオキシドについての最初の低い結果を、ジアゾキシドコリン塩および賦形剤の再調製サンプルにより検討した。表６に示すように、再調製サンプルの最初のサンプル回収率（すなわちカラム「回収率」）は、方法の正確さを示す。
【０５９１】
いずれのサンプルにも報告できる不純物は検出されず、５０℃における１か月の保管後に８１．３％のジアゾキシドが回収されたマンニトールを除いて、１か月保管したサンプル中に分解は見られなかった。
【０５９２】
３．４．３．ジアゾキシドコリンの制御放出錠剤のための安定性試験
制御放出錠剤としてのジアゾキシドコリン塩製剤の安定性を決定するための試験を表２に示すサンプル製剤について行った結果を表７に示す。これらの試験において、保管条件は以下の通りである：ａ）２５℃／６０％ＲＨ、およびｂ）４０℃／７５％ＲＨ。表７における「外観」との語は該研究の錠剤の物理的外観を意味する。「アッセイ（％）」との語は、サンプルの公称（すなわち５０ｍｇまたは２００ｍｇ）含有量に関してアッセイした、ジアゾキシドコリン塩のパーセンテージを意味する。「溶解（％）」との語は、ここに記載される方法によってアッセイされたジアゾキシドコリン塩の、パーセンテージとして表現される量を意味する。
【０５９３】
表７：ジアゾキシドコリン塩製剤の安定性についての研究
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【０５９４】
３．５．浸透圧的に制御された放出システムを用いる、ジアゾキシドまたはその誘導体の制御放出剤形
ジアゾキシド塩またはその誘導体を、浸透圧的に調節された放出システムとして処方する。一般に、２つの成分、および有効薬剤の放出を駆動する拡張可能なヒドロゲルを、ジアゾキシド塩またはその誘導体と共に半透性の二層シェル内へ集合させる。集合に従い、ヒドロゲルの水和による有効成分の放出を促進するため、シェル内に孔を開ける。
【０５９５】
浸透圧性送達システムとして適合、設計および成形された剤形は以下のように製造される：最初に、ポリエチレンオキシド、ジアゾキシド塩またはその誘導体、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一な混合物へと共に混合することにより、ジアゾキシド塩またはその誘導体の組成物が提供される。その後、乾燥質量で７０％に秤量された変性無水エタノールの量を、５分間にわたって連続的に混合しながらゆっくりと加える。新たに準備された湿った顆粒は２０メッシュスクリーンを通して選別し、室温で１６時間乾燥し、再び２０メッシュスクリーンを通して選別する。最後に、選別された顆粒を０．５％重量のステアリン酸マグネシウムと共に５分間混合する。
【０５９６】
ヒドロゲル組成物は以下のように調製される：最初に６９％重量のポリエチレンオキシド、２５％重量の塩化ナトリウム、および１％重量の酸化第二鉄を、４０メッシュスクリーンを通して別々に選別する。その後全ての選別された成分を５％重量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、均一な混合物を産生する。次に、５０％の乾燥重量に等しい変性無水アルコールの量を、５分間連続的に混合しながら該混合物へゆっくりと加える。新たに準備された湿った顆粒は２０メッシュスクリーンを通し、室温で１６時間乾燥させ、再び２０メッシュスクリーンを通す。選別された顆粒を０．５％重量のステアリン酸マグネシウムと共に５分間混合する（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌによる米国特許第６，３６１，７９５号を参照）。
【０５９７】
ジアゾキシド塩組成物またはその誘導体、ならびにヒドロゲル組成物を二層錠剤へ圧縮する。最初にジアゾキシド塩またはその誘導体の組成物を加えて詰める。その後ヒドロゲル組成物を加え、２トンの圧力水頭下で薄膜を接触する積層配列へとプレスする。
【０５９８】
二層配列は半透性壁（すなわち薄いフィルム）でコートされる。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含有量を有する９３％セルロースアセテート、および７％ポリエチレングリコールを含む。壁形成組成物は、二層構造の上部および周囲にスプレーされる。
【０５９９】
最後に、ジアゾキシド塩またはその誘導体の薬剤薄膜と外部の投薬量システムとを連絡させるため、半透性壁を貫いて出口通路の穴を開けることができる。残りの溶媒を５０％湿度における５０℃の乾燥により除去する。余剰の水分を除去するため、浸透圧システムを５０℃で乾燥させる（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌによる米国特許第６，３６１，７９５号を参照）。
【０６００】
４．ジアゾキシド塩の調製
４．１．ナトリウム塩の調製
３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することにより、ジアゾキシドのナトリウム塩を調製した。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に１．３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを加えた（１モル濃度に相当）。組み合わせた溶液を７５℃で約３０分間熱し、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。基本的分析：計算値、３８．０３％Ｃ、２．３９％Ｈ、１１．０９％Ｎおよび９．１％Ｎａ；測定値、３８．４０％Ｃ、２．２５％Ｈ、１０．８３％Ｎおよび７．４％Ｎａ。
【０６０１】
ジアゾキシドのナトリウム塩はまた、３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍＬのアセトニトリルに溶解することによっても調製される。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／アセトニトリル溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に１．３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを加えた（１モル濃度に相当）。組み合わせた溶液を７５℃で約３０分間熱し、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。
【０６０２】
４．２．カリウム塩の調製
３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することにより、ジアゾキシドのカリウム塩を調製した。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に約１．３ｍＬの１Ｍ  ＫＯＨを加え（１モル濃度に相当）、該溶液をオービタルシェーカー内へ戻して７５℃で約３０分間熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。基本的分析：計算値、３３．５９％Ｃ、２．８１％Ｈ、９．７７％Ｎおよび１３．６３％Ｋ；測定値、３４．７１％Ｃ、２．６２％Ｈ、９．６０％Ｎおよび１０．６０％Ｋ。
【０６０３】
ジアゾキシドのカリウム塩はまた、３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解することによっても調製した。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／ＴＨＦ溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に約１．３ｍＬの１Ｍ  ＫＯＨを加え（１モル濃度に相当）、得られた溶液をオービタルシェーカー内へ戻して７５℃で約３０分間熱し、室温まで冷却した。ＴＨＦを減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。
【０６０４】
４．３．コリン塩の調製
４．３．１．コリン塩の調整：概念の証明
３００ｍｇのジアゾキシドを約４５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することにより、ジアゾキシドのコリン塩を調製した。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に重量パーセント５０％の水酸化コリンを約３１５ｍｇ加え（１モル濃度に相当）、得られた溶液をオービタルシェーカー内へ戻して７５℃で約３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。基本的分析：計算値、４６．７７％Ｃ、５．８６％Ｈ、および１２．００％Ｎ；測定値、４６．２５％Ｃ、６．０４％Ｈ、および１２．５９％Ｎ。
【０６０５】
４．３．２．コリン塩の調整過程
ジアゾキシドコリン塩形成を最適化するために必要な溶媒の最小量の検討を、少量のＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、および２−ＭｅＴＨＦ中でＭＴＢＥの存在下および非存在下で行なった。全ての反応の１Ｈ  ＮＭＲおよびＸＲＰＤによる分析は、ジアゾキシドコリン塩に割り当てられた構造およびフォームＢに一致していた。
【０６０６】
４．３．２．１．単一溶媒システムによる溶媒効率研究
溶媒ＴＨＦ、ＭＥＫ、および２−ＭｅＴＨＦを用いる、ジアゾキシドコリン塩の単一溶媒システム合成についての検討を行い、結果を表８に示す。これらの結果は、沈殿がＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦを用いる単一溶媒システムによって達成できることを示唆する。最高の結果は２−ＭｅＴＨＦにより得られた（すなわち表８の項目１４〜１７）。しかしながら、３倍量以上の２−ＭｅＴＨＦにおいて、水酸化コリンの添加後に完全な溶解が達成されないことが観察された。
【０６０７】
表８：単一溶媒システムの溶媒効率
2010532383.tif 000028
【０６０８】
４．３．２．２．二元溶媒システムによる溶媒効率研究
ジアゾキシド塩産生の収率を最適化するため、表８に示す溶媒量への、１〜２０倍量（すなわち１〜８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）の第２の溶媒の添加が予想された。溶媒ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＭＥＫ、および２−ＭｅＴＨＦならびに共溶媒ＭＴＢＥを用いた、ジアゾキシドコリン塩の二元溶媒システム合成による、沈殿を増大し、収率を増大するための方法の検討結果を表９に示す。１〜３倍量のＴＨＦ（表８の項目１〜３を参照）により得られたジアゾキシドコリン塩の調製のための最適条件は、大量生産においてスラリーを攪拌する間に余剰の薬剤を除去するため、３倍量の比率が選択された。
【０６０９】
表９：二元溶媒システムの溶媒効率
2010532383.tif 000029
【０６１０】
４．３．２．３．ＭＴＢＥによる共溶媒の効率および最適化
３倍量の溶媒の存在下における共溶媒（ＭＴＢＥ）量の最適化の結果を表１０に示す。  
【０６１１】
表１０：ＭＴＢＥによる共溶媒の効率および最適化
2010532383.tif 000030
【０６１２】
二元溶媒システムにおけるジアゾキシドのコリン塩産生のための最適化された条件は、３：１４（すなわち１：４．７）ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（ｖ／ｖ）により得られた。
【０６１３】
４．３．２．４．冷却特性の最適化
冷却温度および保持時間を変化させることにより、ジアゾキシドコリン塩の制御された沈殿の最適化を行った。反応はＭＴＢＥ（１４倍量）と共に、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、および２−ＭｅＴＨＦ（３倍量）で行った。表１１に結果を示す。これらの結果は、ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ中で、８時間０〜５℃に冷却したとき（項目５〜６）、これをＭｅＣＮ中で行ったとき（項目１、２、および４）と比べて最適な結晶成長が達成されたことを示唆する。しかしながらこれらの結果は、スラリーを２時間攪拌して、ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ中で行った以前の試験に比較したとき、沈殿の増大を示さなかった。加えて、−１５℃へのさらなる冷却または外気温での濾過による著しい改善は見られなかった。
【０６１４】
表１１：制御された沈殿のための冷却特性の最適化
2010532383.tif 000031
【０６１５】
４．３．２．５．共溶媒添加率の最適化
ジアゾキシドコリン塩の沈殿における共溶媒添加の比率および保持時間の効果を試験した。反応は、３倍量の主溶媒および１４倍量のＭＴＢＥ（ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦ）、または１：３の体積比（ＭｅＣＮ）における５００ｍｇの量で行った。項目１の一部において共溶媒の添加は滴下により行い、項目２および３については、７ｍＬの添加のために、共溶媒を１４０分の全保持時間に１ｍＬ／２０分の比率で加えた。表１２に示す結果は、ジアゾキシドコリン塩の最適な沈殿は、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦの添加の間にＭＴＢＥを２０分の保持時間で添加することにより達成されたことを示す。
【０６１６】
表１２：共溶媒添加率の最適化
2010532383.tif 000032
【０６１７】
４．３．２．６．熱安定性についての研究
分解なしに残りの溶媒を最少にするための最適な乾燥条件を決定するため、分離されたジアゾキシドコリン塩の安定性を検討した。ＴＨＦおよびＭＴＢＥ中で調製されたジアゾキシドコリン塩のサンプル（項目１〜４）を減圧下４０℃において、少量（１００ｍｇ）につき様々な持続時間で乾燥させた。大量での再現性を示すため、その後研究を５ｇ量（項目５）について３０℃８時間、減圧下で行った。結果を表１３に示す。１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、およびＨＰＬＣによる表１３のサンプルの分析は、上昇した温度および延長した乾燥時間が化合物を分解せず、また化合物の形態に影響しないことを示した。
【０６１８】
表１３：熱安定性についての研究
2010532383.tif 000033
【０６１９】
４．３．２．６．ＴＨＦ中におけるジアゾキシドコリン塩の５０ｇ量での合成の実証
１：４．７の比（溶媒／共溶媒）の量によるＴＨＦおよびＭＴＢＥの二元溶媒システムにおいてジアゾキシドコリン塩の調製を行い、攪拌しながら２時間０〜５℃まで冷却した。改変された手順を用いる大量生産を実証するための実行は、５０ｇ量で行った。ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の熱（６２℃）懸濁液としてのジアゾキシド（５０ｇ）を、水酸化コリン（４５％ＭｅＯＨ溶液、１当量）を３０分にわたって添加（２ｍＬ／分）することにより処理した。得られた溶液を３０分間攪拌し、次にＭＴＢＥ（１４倍量）を４５分間にわたって添加するため、５２℃まで冷却した。２倍量の共溶媒の添加により沈殿が観察された。得られたスラリーを外気温まで自然に冷却し、続いて氷／水浴中でさらに２時間攪拌し、０〜５℃までさらに冷却した。沈殿を減圧濾過により分離し、濾過ケーキを氷冷したＭＴＢＥ（〜５０ｍＬ）によりすすぎ、室温にて減圧下で１２時間乾燥した。ＯＶＩ分析は、ＴＨＦ濃度が推奨されるＩＣＨガイドライン（７９９ｐｐｍ）を超えることを示し、材料を３０℃の乾燥機に８時間戻して、白色結晶固体としてのジアゾキシドコリン塩を得た［７０．８７ｇ、収率９７％、純度ＡＵＣ９７％］。１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、およびＨＰＬＣによる分析はフォームＢに割り当てられた構造に一致し、その上優れた収率を伴う高い純度を維持していた。
【０６２０】
４．３．２．７．２−ＭｅＴＨＦ中におけるジアゾキシドコリン塩の５０ｇ量での合成の実証
上記のジアゾキシドコリン塩の大量生産のためのＴＨＦ／ＭＴＢＥの代替として、２−ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ中で５０ｇレベルの合成を繰り返した。水酸化コリンの添加後に完全な溶解が達成されないことを除いては、反応中に問題または懸念は起こらなかった。共溶媒の添加後に白色沈殿が形成され、これを減圧濾過で分離し、減圧下３０℃で８時間乾燥させ、白色結晶固体としてのジアゾキシドコリン塩を得た（７１．５１ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、およびＨＰＬＣによる分析は、割り当てられた構造およびフォームＢに一致した。ＯＶＩ分析は、２−ＭｅＴＨＦおよびＭＴＢＥのレベルをそれぞれ１２５および１９１ｐｐｍと示し、これはＩＣＨガイドライン未満であった。
【０６２１】
４．３．２．８．ＴＨＦ中におけるジアゾキシドコリン塩の２５０ｇ量での合成
ジアゾキシドコリン塩のより大量の合成を、比率が１：４．７（ｖ／ｖ）量のＴＨＦおよびＭＴＢＥの二元溶媒システムにおいて行った。ＴＨＦ（７４５ｍＬ）中の熱（６２℃）懸濁液としてのジアゾキシドを、４５％ＭｅＯＨ溶液としての水酸化コリン（１当量）を３０分にわたって添加することにより処理した。得られた溶液を３０分間攪拌し、次にＭＴＢＥ（１４倍量）を４５分間にわたって添加するため、５２℃まで冷却した。２倍量の共溶媒の添加により沈殿が観察された。得られたスラリーを外気温まで自然に冷却し、続いて氷／水浴中で０〜５℃まで冷却した。沈殿を減圧濾過により分離し、濾過ケーキを氷冷したＭＴＢＥ（約２５０ｍＬ）によりすすぎ、３０℃において減圧下で３８時間乾燥し、白色結晶固体としてのジアゾキシドコリン塩を得た（３５０．２８ｇ、収率９７．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、およびＨＰＬＣによる分析はフォームＢに割り当てられた構造に一致し、その上優れた収率を伴う高い純度を維持していた。
【０６２２】
４．３．２．９．ＴＨＦ中におけるジアゾキシドコリン塩の２ｋｇ量での合成
２．０ｋｇのジアゾキシドおよび５．０ＬのＴＨＦを、１２Ｌの反応フラッシュに供給して攪拌し、５５℃に熱した。この反応混合物へ、水酸化コリン（４５％メタノール溶液、２．３２Ｌ）を約２．５時間にわたり攪拌しながら滴下して加えた。温度は６０±５℃に維持した。水酸化コリンの添加後、約３０分間攪拌を続けた。反応混合物をインラインの１０ミクロン濾過により浄化し、前濾過した２ＬのＴＨＦを予め供給した２２Ｌ反応フラスコへ移して、前濾過した１０ＬのＭＴＢＥを滴下して加えた。この反応混合物を別のフラスコへ移し、温度を＜５℃に調節して約２時間攪拌しながら、前濾過した追加の３０ＬのＭＴＢＥを滴下しながら供給した。ジアゾキシドコリン塩を減圧濾過により回収した。２．７２４ｋｇ（９４％）のジアゾキシドコリン塩（９９．８％、ＨＰＬＣ純度）が産出され、これは１Ｈ  ＮＭＲ、ＩＲ、およびＵＶ／可視光分析により確認された。
【０６２３】
４．４．ヘキサメチルヘキサメチレン水酸化二アンモニウム塩の調製
５０ｍｇのジアゾキシドを約７．５ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解することにより、ジアゾキシドのヘキサメチルヘキサメチレンアンモニウム塩を調製した。溶解を確実にするため、ジアゾキシド／ＭＥＫ溶液をオービタルシェーカー上で７５℃に加熱した。溶液に約２．１７ｍＬの０．１Ｍヘキサメチルヘキサメチレン水酸化アンモニウム溶液を加え（１モル濃度に相当）、該溶液を７５℃でさらに１０分間攪拌し、その後３０℃／時間の比率で室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空中で５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇで乾燥した。
【０６２４】
４．５．ジアゾキシド塩および誘導体獲得の不成功
４．５．１．水酸化アルカリ金属からの塩の獲得の不成功
米国特許第２，９８６，５７３号（「５７３特許」）に、アルカリ金属アルコキシドの存在下での水性または非水性溶液中におけるジアゾキシド金属塩の合成について記載されている。５７３特許によれば、ジアゾキシドはアルカリ金属溶液に溶解でき、蒸発によって塩が得られる。また、ジアゾキシドおよびナトリウムメトキシドを無水メタノールに溶解し、溶媒を蒸発させて白色固体としてのジアゾキシドのナトリウム塩を得る、非水性溶媒からの塩形成についての方法もまた記載されている。
【０６２５】
５７３特許に記載される方法により、水酸化アルカリ金属からジアゾキシド塩を調製する試みを行った。ジアゾキシドを塩基性溶液の１Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、続いて溶媒を蒸発させることにより水性溶媒からの塩調製を行った。固体が得られ、ＸＲＰＤ（Ｘ線粉体回析）およびＮＭＲによって分析した。しかしながらこの分析は、得られた固体がジアゾキシドの出発物質であって塩ではないことを確認した。
【０６２６】
ジアゾキシドを、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドの存在下で無水メタノールに溶解し、混合物を６０℃で１５分間攪拌することにより、非水性溶媒からの塩調製を行った。その後混合物を攪拌しながら室温に冷却した。約２時間後に固体を回収し、濾過により分離して減圧下で乾燥させた。ＸＲＰＤによる分析は、得られた固体がジアゾキシドの出発物質であって塩ではないことを確認した。
【０６２７】
４．５．２．５７３特許によるメタノールまたはエタノール中での塩の調製
５７３特許に記載される方法により、２２の異なる対イオンを用いるメタノールまたはエタノール中でのジアゾキシド塩の調製を試みた。例えば、２０ｍｇのジアゾキシドを５ｍＬのエタノールに溶解し、溶解を確実にするため攪拌および加熱した。攪拌した溶液に、約１モル当量のナトリウムメトキシドを加えた。溶液を６０℃で約１０〜１５分間攪拌し、約２時間室温に冷却した。得られた固体沈殿を窒素気流下で濃縮し、濾過により回収した。産物を減圧下で乾燥させ、ＸＲＰＤにより分析した。図１５に示すように、ナトリウムメトキシド実験から回収された固体（同様の条件下で行われたカリウムメトキシド実験から回収された固体も同様に）のＸＲＰＤは、該固体がジアゾキシドの出発物質であって、ナトリウムまたはカリウム塩は調製されなかったことを明らかにした。図１５のＡは遊離型ジアゾキシドのＸＲＰＤパターン、Ｂはメタノール中のカリウムメトキシドの産物のＸＲＰＤパターン、およびＣはメタノール中のナトリウムメトキシドの産物のＸＲＰＤパターンである。
【０６２８】
どのような理論にも制約されようとするものではないが、５７３特許（すなわち、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの存在下）の方法によるジアゾキシド塩調製の不成功に対する可能な説明は、アルコールがジアゾキシドのアルカリ塩の安定性に影響する可能性と考えられる。このことはジアゾキシドのアルカリ塩（ナトリウムおよびカリウム）のＵＶ分光法分析によって支持された。ジアゾキシドのナトリウムおよびカリウム塩の両方は、ＭＥＫ中でジアゾキシドをＮａＯＨまたはＫＯＨと反応させることにより合成された。基本的分析、ＮＭＲおよびＸＲＰＤにより塩の生成が確認された。
【０６２９】
アセトニトリルへのナトリウムまたはカリウム塩の溶解に従い、ＵＶスペクトルは、遊離型ジアゾキシドの約２６８ｎｍからカリウムおよびナトリウム塩両方の約２９８ｎｍへと、λｍａｘについて赤色領域スペクトルへのシフトを示す（図１を参照）。同様にこれらの塩は、ｐＨを、９．０を超えて上昇させることにより水性溶液中で安定化できる。ＵＶ分光法を用い、ｐＨ９．０における吸収極大の同様のシフトが測定される。続くｐＨの、９．０を超える値から６．２未満の値までの調節は、ジアゾキシドの遊離塩基のＵＶ吸収パターンの回復により測定される、塩の加水分解をもたらす（図２を参照）。対照的に、ナトリウムまたはカリウム塩をメタノールに溶解するとき、塩のＵＶ−可視光スペクトルはジアゾキシド出発物質のそれと同等であった（図３を参照）。
【０６３０】
これらの結果は、メタノールを溶媒として用いることが、ジアゾキシドのアルカリ塩の合成に適さないことを示す。加えて該結果は、ジアゾキシドのアルカリ金属塩（またはその他のいずれの塩）の分離が、メタノールのようなアルコールの存在下では可能ではないかもしれないことを示す。
【０６３１】
４．５．３．酸性対イオンからの塩の獲得の不成功
ジアゾキシドによる塩の形成はまた、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、安息香酸、ウンデシレン酸、サリチル酸、およびキナ酸のような酸性対イオンを用いても試みられた。しかしながら、いずれの溶媒中のいずれの酸にも塩の形成は見られなかった。
【０６３２】
例えば、１００ｍｇのジアゾキシドを５０ｍＬのアセトンに溶解し、３５℃に熱した。攪拌した溶液に約４．６５モル当量のＨＣｌを加えた。反応混合物を約３時間室温まで冷却したが沈殿は見られなかった。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、観察されたＸＲＰＤパターンは遊離型ジアゾキシド出発物質に一致した。全ての事例において、酸からのジアゾキシド塩合成の試みは、試みた全ての溶媒中で不成功であった。
【０６３３】
４．６．式Ｖ〜ＶＩＩＩの化合物の塩の調製
３−アミノ−４−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドの塩化物を、約３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのアセトニトリルに溶解することにより調製する。混合物を約７５℃に熱し、３０分間攪拌する。攪拌した溶液に約１モル当量のＨＣｌを滴下して加え、７５℃において約３０分間攪拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、固体としての塩化物を産出させる。
【０６３４】
３−アミノ−４−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシドのナトリウム塩を、約３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのアセトニトリルに溶解することにより調製する。混合物を約７５℃に熱し、３０分間攪拌する。攪拌した溶液に約１モル当量のＮａＯＨを滴下して加え、７５℃において約３０分間攪拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、固体としてのナトリウム塩を産出させる。
【０６３５】
５．調製されたジアゾキシド塩の性質決定
望まれる塩の合成はＸ線粉体回析（ＸＲＰＤ）、ＵＶ−可視光分光法、およびＮＭＲにより確認した。全てのスペクトルを遊離型ジアゾキシド（すなわち塩ではない）のスペクトルと比較した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）、ＮＭＲ、ＵＶ−可視光分光法、および水分収着分析もまた行われた。
【０６３６】
５．１．実験手順
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ８２２  ＤＳＣを用い、サンプルを３０℃から３００ないし５００℃まで１０℃／分の比率で熱するに従い、サンプルから放出されるエネルギー量を測定することにより行った。ＤＳＣ分析の典型的な応用は、融点温度および融解熱の決定；ガラス転移温度の測定；硬化および結晶化研究；および相変態の同定を含む。
【０６３７】
ＴＧＡ測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ８５１  ＳＤＴＡ／ＴＧＡを用い、サンプルを３０℃から２３０℃まで１０℃／分の比率で熱するに従った、温度上昇の機能としての重量減少を測定することにより行った。ＴＧＡは脱離および分解作用の分析、酸化作用の特徴づけ、バーンアウトの設定もしくはパラメーター（温度／ランプ速度／時間）の調節、および化学組成の決定に使用できる。
【０６３８】
ＸＲＰＤサンプルは、ＣｕＫα、４０ｋＶ、４０ｍＡ  Ｘ線チューブを用い、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００により分析した。発散および散乱スリットは１．００ｄｅｇであり、受光スリットは０．３０ｍｍであった。サンプルは、０．０４ｄｅｇの刻み幅による３．０〜４５．０ｄｅｇの範囲において、２ｄｅｇ／ｍｉｎの走査速度で連続的に走査された。
【０６３９】
フーリエ変換赤外分光法は、Ｓｍａｒｔ  Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ減衰全反射（ＡＴＲ）アタッチメントにより、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０を用いて測定した。バックグラウンドノイズの補正を用いて圧縮サンプルを分析した。ＩＲスペクトルを用い、有機化合物の化学結合および分子構造が同定できる。減衰全反射（ＡＴＲ）は、有機または無機で、１０〜１５ミクロンの範囲ほどに小さな、薄いフィルムの分析を可能にする。
【０６４０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、４ｍｍ  ＣＰ／ＭＡＳ  Ｈ−Ｘプローブを用いた４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅにより行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの取得は、約０．７８ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した、５ないし１０ｍｇのサンプルを用いて行った。スペクトルは、１０μ秒（３０°）のパルス幅による、１．０秒のパルス遅延を用いた１６または３２いずれかの走査により取得した。
【０６４１】
ＵＶ分光法はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ２５分光計を用いて行った。サンプルはアセトニトリル、水、および５．６ないし１０のｐＨを有する緩衝液システムに溶解した。スペクトルは、バックグラウンド補正した１ｃｍのパス長を用い、３４０ないし１９０ｎｍで取得した。
【０６４２】
水分収着分析は、Ｈｉｄｅｎ  ＩＧＡｓｏｒｐ水分収着機器を用いて行った。サンプルは、最初に２５℃における０％相対湿度で、平衡重量に至るまで、または最大４時間まで乾燥させた。その後サンプルを、１０％ずつの１０〜９０％相対湿度で、等温（２５℃）走査に提供した。最大４時間、サンプルを各点において漸近重量に平衡化させた。吸収に続き、脱離走査を８５％相対湿度（２５℃における）から１０％ずつ行い、再び最大４時間サンプルを平衡化させた。吸収後に得られたサンプルを８０℃で２時間乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。
【０６４３】
５．２．遊離型ジアゾキシドの性質決定
塩による比較のベースラインを提供するため、ＸＲＰＤ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、水分収着、１Ｈ  ＮＭＲ、ＦＴＩＲ、およびＵＶ−可視光分光法により遊離型ジアゾキシドを特徴付けた。ＸＲＰＤパターンが示すように、遊離型ジアゾキシドは高度に結晶性である（図４（ａ）を参照）。ＤＳＣは３３０℃において大きな吸熱現象を示し、ＴＧＡは遊離型ジアゾキシドが無水であり、ここでジアゾキシドは２００℃未満で重量減少を示さず、２３０℃未満での重量減少はわずかに０．２％であることを示す。遊離型ジアゾキシドの水分吸収は物質が非吸湿性であることを示す。ジアゾキシドによる水の吸収を、２５℃における０ないし９０％の相対湿度（ＲＨ）で試験し、これは６０％のＲＨで約０．０４ｗｔ％、および９０％のＲＨで約０．２０ｗｔ％の吸収を示した。脱離の間の履歴現象の欠如が示すように、該分子は安定な水和物を形成しない。加えて、水の吸収の前および後のジアゾキシドのＸＲＰＤパターンは同じであることが示される。
【０６４４】
中性水性溶液中の遊離型ジアゾキシドに対するＵＶ−可視光分光測定法は、約２６８ｎｍのλｍａｘを示す。アセトニトリル中でのλｍａｘは２６４ｎｍであり、小さなソルバトクロミックシフトを示す。図２に示すように、分子内の電子の変化により、ｐＨが増大するとλｍａｘもまた約２６５ｎｍから約２８０ｎｍに増大した。
【０６４５】
試験はまた、熱ストレス下での転換および分解の可能性を評価するためにも行った。サンプルを閉鎖環境で遮光して、６０℃において約１４日間加熱した。７日目または１４日目に、ジアゾキシドの転換または分解は示されなかった。ＸＲＰＤおよびＤＳＣに関し、ジアゾキシドサンプルは出発物質に一致することが見出された。
【０６４６】
固体の相互変換の傾向を決定するためのスラリー試験が、遊離型ジアゾキシドについて、室温、遮光下で、水、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、およびトルエンを用いて行われた。約２０ｍｇの遊離型ジアゾキシドを１４日間攪拌した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＨＰＬＣ分析は出発物質に一致し、遊離型ジアゾキシドは代替の結晶形に転換しなかったことが示された。
【０６４７】
５．３．ナトリウムジアゾキシド塩の性質決定
ジアゾキシドナトリウム塩のＸＲＰＤパターンを分析し、該物質は結晶性となることが示された（図４Ｄを参照）。ＤＳＣ分析は、４４８℃での主要な発熱現象を明らかにした。４００℃未満での小さな移行はサンプルの不完全さによる可能性がある。ＴＧＡ分析は、結合した溶媒の結果であり得る、１２０℃未満での０．２％および０．０３％の重量減少を示した。２５℃における０〜９０％の相対湿度で行われた水分吸収は、９０％の相対湿度においてサンプルが潮解したことから、該物質は吸湿性となることを示した。サンプルは６０％ＲＨにおいて１．２ｗｔ％の水を、８０％ＲＨにおいて６．６ｗｔ％の水を吸収した。６５および５５％ＲＨにおける脱離による履歴現象が観察され、水和物形成の可能性が示された（吸収された水の量は０．５モル未満であったが、水和物形成の可能性が注目された）。１Ｈ  ＮＭＲは、芳香族システムへの変化により予想されたように、ナトリウム塩の芳香族およびメチル共鳴における化学シフトを示した。遊離型ジアゾキシド（Ａ）およびジアゾキシドのナトリウム塩（Ｃ）のＮＭＲスペクトルを示す図５を参照のこと。ＦＴＩＲは予想されるナトリウム塩の変化を示した。
【０６４８】
塩の基本的分析は、ナトリウムのパーセンテージがわずかに低い（約３．４％）塩が約１：１の比率で形成されたことを示した。この欠乏は、サンプルが比較的高い純度を持っていたことがＮＭＲにより示されたことから、マトリクス効果による可能性がある。
【０６４９】
中性水性溶液中のＵＶ−可視光測定は、約２７１ｎｍのλｍａｘを示す（図１を参照）。この値は遊離型ジアゾキシド（２６５ｎｍ）よりもわずかに高い。アセトニトリル中では、ナトリウム塩のλｍａｘは約２９６ｎｍへのソルバトクロミックシフトを示した（図３を参照）。溶液のｐＨの増大が、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍへの深色移動を起こすことが予想された。
【０６５０】
室温における１０ｍＭリン酸緩衝液中で、ｐＨ２、７および１２において行われた溶解性測定は、ジアゾキシドのナトリウム塩の溶解度がそれぞれ１３．０ｍｇ／ｍＬ、１８．１ｍｇ／ｍＬ、および４８．６ｍｇ／ｍＬとなることを示した。
【０６５１】
熱ストレス下での形の変換および分解を遊離型ジアゾキシドについて記載したように行い、１４日の期間にわたって塩は形を変えるかまたは分解する傾向がわずかにあることが示された。同様に、スラリー試験を遊離型ジアゾキシドについて記載したように行い、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエン中で相互変換の傾向は見られなかった。Ａがジアゾキシドのナトリウム塩のＸＲＰＤパターンであり、Ｂがスラリー研究後のナトリウム塩のＸＲＰＤパターンであり、Ｃが遊離型ジアゾキシドのＸＲＰＤである図６を参照のこと。
【０６５２】
５．４．カリウムジアゾキシド塩の性質決定
ジアゾキシドカリウム塩のＸＲＰＤパターンを分析し、該物質は結晶性となることが示された（図４Ｂを参照）。ＤＳＣ分析は、１２８℃および３５４℃での２つの主要な発熱現象を明らかにした（図７を参照）。小さな吸熱はサンプルの不純物または溶媒の存在による可能性がある。ＴＧＡ分析は、水分収着の結果であり得る、２２０℃未満での７．７％の重量減少を示した（図８を参照）。ジアゾキシド塩の一水和物の理論的重量減少は６．６％である。２５℃における０〜９０％の相対湿度で行われた水分吸収は、３８．３ｗｔ％の水を示す９０％の相対湿度においてサンプルが潮解したことから、該物質は吸湿性となることを示した。サンプルは６０％ＲＨにおいて５．４ｗｔ％の水を吸収した。脱離による履歴現象が観察されたが、物質は０〜３０％ＲＨにおいて半水化物、３５〜７５％ＲＨにおいて一水和物となることが決定された。脱離分析に続くＸＲＰＤは、サンプルが代替の結晶形に変化したことを示した。１Ｈ  ＮＭＲは、芳香族システムへの変化により予想されたように、ナトリウム塩の芳香族およびメチル共鳴における化学シフトを示した（遊離型ジアゾキシド（Ａ）およびジアゾキシドのカリウム塩（Ｂ）のスペクトルを示す図５を参照のこと）。ＦＴＩＲは予想されるカリウム塩の変化を示した。
【０６５３】
カリウム塩の基本的分析は、カリウムのパーセンテージがわずかに低い（約１．６％）塩が約１：１の比率で形成されたことを示した。この欠乏は、サンプルが比較的高い純度を持っていたことがＮＭＲにより示されたことから、マトリクス効果による可能性がある。
【０６５４】
中性水性溶液中のカリウムジアゾキシド塩のＵＶ−可視光測定は、遊離型ジアゾキシドのλｍａｘに等しい約２６５ｎｍのλｍａｘを示す（図１を参照）。アセトニトリル中では、カリウム塩のλｍａｘは約２９６ｎｍへのソルバトクロミックシフトを示す（図３を参照）。カリウム塩をｐＨ依存性についての研究に使用し、溶液のｐＨの増大が、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍへのλｍａｘの深色移動をもたらすことが示された。
【０６５５】
室温における１０ｍＭリン酸緩衝液中で、ｐＨ２、７および１２において行われた溶解性測定は、ジアゾキシドのナトリウム塩の溶解度がそれぞれ９．９ｍｇ／ｍＬ、１４．４ｍｇ／ｍＬ、および４３．０ｍｇ／ｍＬとなることを示した。カリウム塩は遊離型ジアゾキシドよりも大きな溶解度を示し、かつナトリウムジアゾキシド塩と同等の溶解度を示した。溶解度試験の後に得られた固体のＸＲＰＤパターンは、カリウム塩が遊離型ジアゾキシド物質へ戻る形で変化したことを示した。
【０６５６】
熱ストレス下での形の転換の傾向および分解を、遊離型ジアゾキシドについて記載したように行った。７および１４日後のサンプルのＸＲＰＤパターンは、カリウム塩の出発物質に比較して独特なピークを示した。１４日後のＤＳＣによる分析もまた同様に独特なピークを示した。勾配面積パーセントアッセイを用いたＨＰＬＣは、カリウム塩のいずれの著しい分解も示さなかった。
【０６５７】
スラリー研究を遊離型ジアゾキシドについて記載したように行い、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエン中で相互変換の傾向は見られなかった。７および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、熱ストレス試験で観察されたものと同様の独特なピークを示した。Ａがジアゾキシドのカリウム塩のＸＲＰＤパターンであり、Ｂがトルエン中でのスラリー試験後のジアゾキシドのカリウム塩のＸＲＰＤパターンであり、Ｃがトルエン中でのスラリー試験から１４日後のカリウム塩のＸＲＰＤパターンである図９を参照のこと。１４日後のＤＳＣによる分析もまた、出発物質に比較して独特なピークを示した。勾配面積パーセントアッセイを用いたＨＰＬＣは、研究後にいずれの著しい分解も示さなかった。
【０６５８】
５．５．コリンジアゾキシド塩の性質決定
ジアゾキシドのコリン塩のＸＲＰＤパターンを分析し、該物質は結晶性となることが示された（図１０Ｂを参照）。ＤＳＣ分析は、１６７℃における主要な発熱現象を明らかにした（図１１を参照）。小さめの吸熱現象が１１９℃において見られ、これはサンプルの不純物または残余の溶媒の存在による可能性がある。ＴＧＡ分析は、残余の溶媒による結果であり得る、１００ないし１４０℃での０．８％の重量減少を示した（図１２を参照）。２５℃における０〜９０％の相対湿度で行われた水分吸収は、８０％の相対湿度においてサンプルが２８％を超えて吸収し、かつ９０％ＲＨにおいて潮解したことから、該物質は吸湿性となることを示した。脱離による履歴現象は観察されず、コリン塩は安定な水和物を形成しないことが示された。脱離分析に続くＸＲＰＤパターンは、水和およびそれに続く脱離の間に、サンプルが代替の結晶形に変化したことを示した（図１３Ｃを参照）。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアゾキシドの対イオンに対するモル比１：１に一致し、かつコリン対イオンの存在による芳香族システムの局所環境における変化により予想されたように、芳香族およびメチル共鳴の化学シフトにおける予想された相違を有していた（図１４Ｂを参照）。ＦＴＩＲはコリン塩に対し、ナトリウムおよびカリウム塩に見られたものと同様の予想された変化を示した。
【０６５９】
コリン塩の基本的分析は、塩が約１：１の比率で形成されたことを示した。これは１Ｈ  ＮＭＲに一致する。
【０６６０】
中性水性溶液中のコリンジアゾキシド塩のＵＶ−可視光測定は、遊離型ジアゾキシドのλｍａｘの２６５ｎｍに近い、約２６８ｎｍのλｍａｘを示す。アセトニトリル中では、コリン塩のλｍａｘは、ナトリウムおよびカリウムジアゾキシド塩に一致する約２９６ｎｍへのソルバトクロミックシフトを示す。カリウム塩をｐＨ依存性研究に使用し、溶液のｐＨの増大が、約２６５ｎｍから約２８０ｎｍへのλｍａｘの深色移動をもたらすことが示された。
【０６６１】
室温における１０ｍＭリン酸緩衝液中で、ｐＨ２、７および１２において行われた溶解性測定は、ジアゾキシドのナトリウム塩の溶解度がそれぞれ２８．２ｍｇ／ｍＬ、４１．５ｍｇ／ｍＬ、および２９３ｍｇ／ｍＬを超える値となることを示した。１２時間平衡化させたあと、コリン塩は遊離型ジアゾキシドに比較して大きな溶解度を示した。溶解度試験（ｐＨ２および７のみ）の後に得られた固体のＸＲＰＤパターンは、コリン塩が遊離型ジアゾキシド物質へ戻る形で変化したことを示した。
【０６６２】
熱ストレス下でのコリン塩の形の転換の傾向および分解を、遊離型ジアゾキシドについて記載したように行った。７および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、出発物質に一致するＸＲＰＤパターン、同様にさらなる独特なピークの存在を示した（さらに独特なピークは、７日後よりも１４日後に存在した）。１４日後のＤＳＣによる分析はいずれの有意な相違も示さず、１１７℃において小さな吸熱、および１６８℃において大きな吸熱が見られた（最初のＤＳＣは１１９℃において吸熱を示し、１６７℃において大きな吸熱を示した）。勾配面積パーセントアッセイを用いたＨＰＬＣは、コリン塩のいずれの著しい分解も示さなかった。
【０６６３】
スラリー試験を遊離型ジアゾキシドについて記載したように行い、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタンおよびトルエン中で相互変換の傾向は見られなかった。７および１４日後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、さらなる独特なピークの存在と共に、出発物質に付随するシグナルを示した（図１３Ｃを参照）。ｎ−ヘプタンからのスラリー研究サンプルのＸＲＰＤパターンは、出発物質に付随するシグナル、同様にその他のさらなる独特なシグナルを示した。ジクロロメタンおよびトルエンからのスラリーサンプルのＸＲＰＤパターンは、熱試験および水分収着分析後に得られたスペクトルに一致していた。１４日後のＤＳＣによる分析は、１０９℃における小さな吸熱、および１６７℃における主要な吸熱を明らかにした。勾配面積パーセントアッセイを用いたＨＰＬＣは、研究後にいずれの著しい分解も示さなかった。
【０６６４】
５．６．ヘキサメチルヘキサメチレン水酸化二アンモニウム（ＨＨＤＡＤＨ）のジアゾキシド塩の性質決定
ジアゾキシドのＨＨＤＡＤＨ塩のＸＲＰＤパターンを分析し、該物質が結晶性固体となることが示された（図１０Ｃを参照）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの統合はジアゾキシドの対イオンに対するモル比２：１に一致し（ここでＨＨＤＡＤＨ対イオンは二価である）、かつコリン対イオンの存在による芳香族システムの局所環境における変化による、芳香族およびメチル共鳴の化学シフトにおける予想された相違を有していた（図１４Ｃを参照）。ＵＶ−可視光により測定されたアセトニトリル中のＨＨＤＡＤＨジアゾキシド塩のλｍａｘは２９６ｎｍであり、これはナトリウム、カリウム、およびコリンジアゾキシド塩に一致していた。
【０６６５】
遊離型ジアゾキシドならびにカリウム、ナトリウム、およびヘキサメチルヘキサメチレン水酸化二アンモニウムのジアゾキシド塩の性質決定の要約を表１４に示す。
【０６６６】
表１４：ジアゾキシドおよび塩の性質決定および溶解度の要約
2010532383.tif 000034
【０６６７】
表１５に示すように、ジアゾキシドの遊離塩基およびジアゾキシドコリン塩についてさらなる溶解度試験を行った。各決定は二重に行い、各サンプルを１００ｍＭリン酸緩衝溶液、ｐＨ７．００中でスラリー化した。次に０．１Ｎリン酸溶液を用いて二重サンプルをｐＨ７．０からｐＨ８．８まで滴定し、続いて外気温において１８時間攪拌した。この後全てのサンプルを遠心し、上清を移動相により希釈した（ＭｅＣＮ／水）。その後ＨＰＬＣ分析により、ジアゾキシドの検量線を用いて溶解度を求めた。表１５において、「ジアゾキシド、遊離型」との語はジアゾキシドの遊離塩基を意味し；「ジアゾキシド、コリン塩」との語は、ここに述べられるジアゾキシドのコリン塩であり；「ジアゾキシド、コリン塩、粉砕」との語は、ここに述べられる方法により粉砕されたジアゾキシドのコリン塩を意味する。表１５は、１００ｍＭ緩衝液中での０．１Ｎリン酸によるｐＨ約６．８から８．８までの滴定における溶解度は、ｐＨ１０〜１１での溶解度に比べて顕著に抑制されることを示す。さらに、ジアゾキシドコリン塩は親である遊離塩基に比べ、溶解度が増大していることが見出された。
【０６６８】
表１５：ジアゾキシドおよびジアゾキシドコリン塩の溶解度についての要約
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【０６６９】
６．ジアゾキシド塩の多形フォーム
ジアゾキシド塩の多形フォームの性質決定、およびその調製について記載する。
【０６７０】
６．１．ジアゾキシドコリン塩の多形フォーム
６．１．１．ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢの調製の実証
１Ｌ丸底フラスコにジアゾキシド（５ｇ）、ＭＥＫ（７５０ｍＬ）、および水酸化コリン（５．２５ｇの５０ｗｔ％水溶液）を加え、７７℃に加熱した。混合物を約−３０℃までに冷却し、不溶性の茶色の残渣を除くために濾過した。その後この濾過物を減圧下で濃縮して黄色の油を産出し、これを５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇの減圧下で乾燥させて約７．８ｇの蝋様の固体を産出した。該固体を５５℃、３０ｉｎ．Ｈｇの減圧下で乾燥させて約７．１３ｇのジアゾキシドコリン塩を結晶性固体として産出した。基本的分析：理論値、Ｃ  ４６．７７％、Ｈ  ６．０４％、およびＮ  １２．５９％；測定値、Ｃ  ４５．４４％、Ｈ  ５．９８％、およびＮ  １１．４６％。
【０６７１】
６．１．２．ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢの性質決定
ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。図１６に示すように、ジアゾキシドコリン塩の同定された２つの多形フォームは異なるＸＲＰＤパターンを示した。図１６を参照のこと。ここでＡはジアゾキシドコリン塩の多形フォームＡを示し、Ｃはジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢを示す。
【０６７２】
図１７に示すように、ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢの１Ｈ  ＮＭＲは、多形フォームＡとの違いを示さなかった。
【０６７３】
ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢ結晶構造の水分吸収を、２５℃における相対湿度０〜８０％にて行い、サンプルが７０％の相対湿度において１４．５％を超えて吸収し、かつ８０％ＲＨにおいて潮解したことから、該物質は吸湿性となることが示された。脱離分析に続くＸＲＰＤパターンは、水和およびそれに続く脱離の間にサンプルはフォームＢ結晶構造を保つことを示した。
【０６７４】
室温における１０ｍＭリン酸緩衝液中で、ｐＨ２、７および１２において行われた溶解性測定は、ジアゾキシドコリン塩のフォームＢ結晶構造の溶解度がそれぞれ３２．８ｍｇ／ｍＬ、８０．１ｍｇ／ｍＬ、および２１６ｍｇ／ｍＬとなることを示した。溶解度分析（ｐＨ２および７における）の後で得られた固体のＸＲＰＤパターンは、ジアゾキシドコリン塩のフォームＢがまだ存在することを示した。
【０６７５】
転換の傾向を決定し、可能な新規および／または独特なフォームを探索するため、それぞれのフォームについてスラリー実験を行った。ＣＨ２Ｃｌ２、ｎ−ヘプタン、およびトルエン中でのフォームＢのスラリー化によってフォームの転換は見られなかった。
【０６７６】
６．１．３．ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢからのジアゾキシドコリン塩の多形フォームＡの調製の実証
約２０ｍｇのジアゾキシドコリン塩の多形フォームＢを約１ｍＬのアセトンに加え、約５５℃まで加熱した。混合物を熱いうちに濾過し、冷蔵庫（４℃）内に１６時間置いた。沈殿は見られなかった。窒素の穏やかな気流を用い、乾燥のため溶媒を蒸発させた。得られた固体を、室温および３０ｉｎ．Ｈｇの減圧下でもまた乾燥させた。ＸＲＰＤ分析は、塩が多形フォームＢから多形フォームＡへ転換されたことを示した。
【０６７７】
６．１．４．ジアゾキシドコリン塩の多形フォームＡの性質決定
フォームＡはジアゾキシドコリンの無水結晶型であり、ＤＳＣでの約１６５℃における吸熱現象を持つ（図２０を参照）。図２１に示すように、フォームＡのＸＲＰＤパターンはフォームＢのそれに比べて独特である。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光法はさらにこの２つのフォームの間の違いを示す。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ジアゾキシドに一致し、化合物／対イオンの比が１：１であるスペクトルを産出する。ＮＭＲデータもまた、芳香族およびメチルプロトン共鳴の化学シフトにおける運動により証明されるように、ジアゾキシド構造の磁性環境は遊離型および多形フォームの間で変化することを示す。加えて、アミンプロトンによる共鳴は観察されず、このことは溶液中の脱プロトン化を示唆する。ＴＧＡによる重量減少は１％未満であり、これはおそらく残余の溶媒によるものである。重量減少の温度は１００℃を超え、これは溶媒が結合した可能性を示唆する（すなわち、溶媒和した物質）。２５℃において０から８０％ＲＨ（吸着）、および７５から０％ＲＨ（脱離）で行われた水分収着分析は、フォームＡが６０％ＲＨにおいて２．４ｗｔ％の水を示す吸湿性固体であることを示す。サンプルは７５％ＲＨを超える点で潮解することが見出された。相対的に、フォームＢもまた吸湿性であり、６０％ＲＨにおいて７．４ｗｔ％の水を示し、８０％ＲＨにおいて潮解した。水分収着実験に続くＸＲＰＤ分析は、フォームＡに一致するパターンを産出した。リン酸緩衝液中でｐＨ２、７および１２において、両フォームについて行われた溶解度試験は、フォームＡがそれぞれ２８、４１、および＞２９３ｍｇ／ｍＬであるという違いを示した。溶解度濃度は、ＨＰＬＣ検量線による面積パーセント計算を用いて決定された。転換の傾向を決定し、独特なフォームが産生されるかどうかを見るため、それぞれのフォームについてスラリー実験を行った。ＣＨ２Ｃｌ２、ｎ−ヘプタン、およびトルエン中でのフォームＡのスラリー化によって、７日後にフォームＢへの転換が観察された。オストワルドの段階則により、これらの結果はフォームＡがこれらの条件下ではフォームＢよりも熱力学的に安定ではないことを示唆する。
【０６７８】
６．１．５．ジアゾキシドコリン塩の多形フォームの選別
ジアゾキシドコリン塩の多形フォームの選別についての研究を、一連の結晶化およびスラリー条件により行った。ここに述べるように、この検討の間にジアゾキシドコリン塩のフォームＡおよびＢの相互変換が観察された。この研究により得られたジアゾキシドコリン塩の各多形フォームを、ここに記載される技術および手順を用いて性質決定した。性質決定試験の要約を表１６にリストする。
【０６７９】
表１６：選別についての研究におけるジアゾキシドコリン塩のフォームＡおよびＢの性質決定
2010532383.tif 000036
【０６８０】
６．１．５．１．有機溶媒中の溶解度選別
５０ｗｔ％水溶液としての水酸化コリンを用いてＭＥＫ中に調製したジアゾキシドコリン（上記参照）は、以下の溶媒：アセトニトリル、アセトン、エタノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＤＭＦ、およびメタノール中で幾らかの溶解度を示した。これらの溶媒は、官能性、極性、および沸点、ならびにこれらのジアゾキシドの溶解能の違いに基づいて選択された。塩の溶解能に乏しいその他の溶媒は抗溶媒として用い、スラリー実験では幾らかの溶解度が観察された：ジオキサン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、水、シクロヘキサン、ヘプタン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトルエン。
【０６８１】
選別の間の結晶化のための溶媒は、表１７に要約した溶解度選別に基づいて選択した。全ての条件からのジアゾキシドコリンの結晶化は２つのフォーム、ＡおよびＢの総量を産出した。フォームＡおよびＢはジアゾキシドコリンの無水多形となることが見出された。フォームＢはほとんどの溶媒から産生されることが観察された。少量（約５０ｍｇまたはそれ未満）においてフォームＡを産生するために観察された条件が、大量においてはフォームＢまたは両フォームの混合物をもたらすことが見出されたことから、大量（＞５０ｍｇ）における純粋なフォームＡの分離は困難であった。室温でのスラリー実験に基づき、この研究において無水のフォームＢは最も熱力学的に安定な型であることが見出された。利用された全てのスラリー溶媒において、フォームＡは容易にフォームＢに転換された。
【０６８２】
表１７：ジアゾキシドコリン塩の溶解度選別
2010532383.tif 000037
【０６８３】
６．１．５．２．単一溶媒結晶化
急冷手順：ジアゾキシド（約２０ｍｇ）をバイアル内へ量り入れ、上昇した温度で物質が完全に溶解するまで、十分な溶媒（０．２５ｍＬより開始）を加えた。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。冷却過程の後、サンプルには沈殿が観察され、これを濾過で分離した。沈殿を示さないバイアルは、窒素の穏やかな気流を用いて蒸発させ、乾燥させた。全ての固体は外気温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。
【０６８４】
徐冷手順：ジアゾキシド（約３０ｍｇのコリン塩）をバイアル内へ量り入れ、上昇した温度で物質が溶液になるまで、十分な溶媒を加えた。熱濾過の後、バイアルを２０℃／時間の割合で室温に冷却し、室温で１〜２時間攪拌した。全ての固体は外気温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。
【０６８５】
最初の溶解度研究に基づき、急冷結晶化のために７溶媒：アセトニトリル、アセトン、エタノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＤＭＦ、およびメタノールが選択された。表１８に使用された溶媒のリストおよび物質の溶解に必要とされた溶媒の量を示す。冷却手順の後、サンプル＃２、３、５および６に沈殿が認められ、固体を濾過により分離した。その他のサンプル（＃１、４および７）は窒素の穏やかな気流を用いて蒸発させ、乾燥させた。サンプル＃２（遊離型に一致）およびサンプル＃５（好ましい配向が観察されるフォームＢに一致）を除き、全ての固体に対するＸＲＰＤ分析によってジアゾキシドコリン塩はフォームＡに一致することが見出された。
【０６８６】
表１８：急冷手順を用いたジアゾキシドコリン塩の単一溶媒結晶化
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【０６８７】
急冷実験から得られたデータに従い、固体の沈殿を示した４溶媒：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、およびＩＰＡが徐冷実験のために選択された（表１９）。ジアゾキシドの遊離型に一致した項目＃１および分析不可能であった項目＃２を除き、ＸＲＰＤによって、得られた全てのコリン塩の分析可能な固体はフォームＢに一致することが見出された。項目＃２の母液を濃縮して乾燥させ、残余の固体をＸＲＰＤにより分析して、フォームＢ物質となることが見出された。メタノール中での単一溶媒結晶化から遊離型物質が得られる結果から、急冷および徐冷手順を用いる単一溶媒結晶化のために、さらなる３アルコールを試験した。表２０および２１に、使用した溶媒のリストおよび物質の溶解に必要とされた溶媒の量を示す。急冷手順のＸＲＰＤパターンは、全ての３溶媒からフォームＢ物質が産出された徐冷手順に比べ、イソブタノールからの遊離型ジアゾキシド、イソアミルアルコールからのフォームＢ、およびｔｅｒｔ−アミルアルコールからのフォームＡを示した。
【０６８８】
表１９：徐冷手順を用いたジアゾキシドコリン塩の単一溶媒結晶化
2010532383.tif 000039
【０６８９】
表２０：急冷手順を用いたジアゾキシドコリン塩の単一溶媒結晶化
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【０６９０】
表２１：徐冷手順を用いたジアゾキシドコリン塩の単一溶媒結晶化
2010532383.tif 000041
【０６９１】
コリン塩の単一溶媒急冷および徐冷結晶化の結果（表１９から２１を参照）は、フォームＡが急冷特性から、およびフォームＢが徐冷特性からより分離され易いことを示した。
【０６９２】
６．１．５．３．二元溶媒結晶化
コリン塩の二元溶媒結晶化は、４つの主溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、およびＭｅＣＮ）および９つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびジオキサン）を用い、急冷特性（上記）により行った。ＸＲＰＤパターンは、フォームＢがＭｅＯＨとＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、トルエン、およびジオキサンとの混合物から得られることを示した。表２２に示すように、フォームＡは、ＭｅＯＨとＴＨＦ、およびＣＨ２Ｃｌ２との混合物から溶媒を蒸発させて乾燥させた後に得られた。ＭｅＯＨとシクロヘキサン、およびヘプタンとの混合物は遊離型ジアゾキシドを供給した。ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、およびＭｅＣＮを主溶媒とした急冷手順から得られた全ての固体は、フォームＢ物質を供給した。
【０６９３】
表２２：急冷手順を用い、ＭｅＯＨを主溶媒とする、ジアゾキシドコリン塩の二元溶媒結晶化
2010532383.tif 000042
【０６９４】
徐冷手順によるコリン塩の二元溶媒再結晶化を、２つの主溶媒（ＩＰＡおよびＭｅＣＮ）および９つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびジオキサン）を用いて行った。ＸＲＰＤ分析に基づき、ＩＰＡおよびＭｅＣＮを主溶媒とした徐冷手順から得られた全ての固体は、フォームＢ物質を供給した。二元溶媒結晶化の結果は、フォームＢがジアゾキシドコリンの最も熱力学的に安定な型であることを示した。
【０６９５】
６．１．５．４．水を共溶媒として用いた二元溶媒結晶化
コリン塩の水和物形成を検討する試みにおいて、急冷および徐冷手順、ならびに共溶媒としての水を用いる実験を行った。
【０６９６】
水と混和性である様々な主溶媒：アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ｉ−ＢｕＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、およびｔ−ＡｍＯＨを用いることを除いては、急冷手順（上記）を用いた。これらの結晶化において、水を共溶媒として利用した。ＸＲＰＤ分析により、水を共溶媒とした急冷手順から得られた全ての固体は、遊離型ジアゾキシド物質を供給した。
【０６９７】
急冷手順から得られた結果を比較するため、水を共溶媒とした徐冷手順を用いた実験のセットを行った。得られた全ての固体をＸＲＰＤによって分析し、遊離型ジアゾキシド一致するパターンが産出された。理論に制約されようとするものではないが、これらの結果は、結晶化に用いた条件がコリン塩の解離を起こしたことを示唆する。第２の収穫物の少量が各サンプルから得られたが、２つのサンプルのみがＸＲＰＤにより分析可能であり、サンプルは遊離型であることが示された。全ての母液を蒸発させて乾燥させ、残余の固体もまたＸＲＰＤにより分析し、コリン塩のフォームＢに一致するパターンが産出された。
【０６９８】
６．１．５．５．準安定帯域幅の推定
フォームＢ：過程を強固なものにするため、考慮中である様々な固体フォームの溶解度特性の理解が必要とされる。実用的観点から、これは純粋なフォームの準安定帯域幅（ＭＳＺＷ）の測定に関与し、これによって様々なフォームの飽和および過飽和曲線が、よく定義された濃度および温度の範囲にわたって作成される。その後この知識は、望まれるフォームの選択的な結晶成長を理想的に支持するに違いない、結晶化プロトコルの設計に使用できる。
【０６９９】
ジアゾキシドコリン塩のフォームＢは、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＭｔＢＥ（１０：１：１２、容積比）による溶媒混合物中で、中程度の溶解度を示した。表２３に示される準安定帯域の広幅は、播種の選択肢を多数与える。ＭＳＺＷ測定の間、結晶化物質からの分割量を除いてＸＲＰＤにより分析し、実験の間にフォーム転換が起こらなかったことを保証した。実際、実験の間に物質は変化しないままであった。
【０７００】
表２３：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＭｔＢＥ（１０：１：１２）（ｖ／ｖ）中でのフォームＢジアゾキシドコリン塩の準安定帯域幅
2010532383.tif 000043
【０７０１】
フォームＡ：この多形性フォームは実験の間にフォームＢに変換されたため、フォームのための準安定帯域幅は推定できなかった。
【０７０２】
６．１．５．６．ジアゾキシドコリン塩のフォームＡの結晶化
ジアゾキシドのコリン塩（１６０．３ｍｇ）を５５℃において１ｍＬのＩＰＡに溶解し、その後清浄なバイアル中へ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ０．４５μＭフィルターを通した。バイアルを−２０℃のフリーザーに一晩置いた。固体は認められず、フラスコをマイクロスパーテルで擦過した。バイアルをフリーザーに戻し、１０分後に核形成が認められた。固体を減圧濾過により回収し、１ｍＬのＭｔＢＥで洗浄した。固体を４０℃３０ｉｎ．Ｈｇにおいて減圧下で乾燥させ、７０ｍｇ（回収率４３．６％）のフォームＡの産出がＸＲＰＤにより決定された。
【０７０３】
６．１．５．７．ジアゾキシドコリン塩のフォームＢの５００ｍｇ量の結晶化
ジアゾキシドのコリン塩（５２４．３ｍｇ）を７８℃において３ｍＬのＩＰＡに溶解し、その後この溶液をＭｔＢＥ添加のため５５℃まで冷却した。ＭｔＢＥ（４ｍＬ）を核形成が観察されるまで加えた。核形成の後、バッチを２０℃／時間の割合で室温まで冷却した。固体を減圧濾過により回収し、１ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を４０℃３０ｉｎ．Ｈｇにおいて減圧下で乾燥させ、４２６．７ｍｇ（回収率８１．３％）のフォームＢの産出がＸＲＰＤにより決定された。
【０７０４】
６．１．５．８．ジアゾキシドコリン塩のフォームＢの２ｇ量の結晶化
ジアゾキシドのコリン塩（２．００１５ｇ）を７８℃において５．５ｍＬのＩＰＡに溶解し、透明な溶液を産出した。この溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＦＨ０．４５μＭフィルターに通した。その後この溶液を５５℃に冷却した。ＭｔＢＥを１ｍＬずつ、２分の間隔をおきながら加えた。ＭｔＢＥの２度目の添加の後に核形成が認められた。この懸濁液を２０℃／時間の割合で室温まで冷却し、この温度で１６時間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、１ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を４０℃３０ｉｎ．Ｈｇにおいて減圧下で乾燥させ、１．６０９１ｇ（回収率８０．４％）のフォームＢの産出がＸＲＰＤにより決定された。
【０７０５】
６．１．５．９．フォーム不純物の検出
微量のフォームＡをフォームＢに加えることにより、ジアゾキシドコリンフォームＡおよびＢの混合物を調製した。サンプルを乳鉢と乳棒により、手動で約１分間軽く粉砕した。その後サンプルをＸＰＲＤ分析により分析した。ＸＲＰＤ分析は、フォームＢ中に５％のフォームＡを適切に検出した。
【０７０６】
６．２．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォーム
表２４に、ジアゾキシドカリウム塩の３つの一般的な結晶形の性質決定試験についての要約をリストする。結晶化のための溶媒は、以下に要約する溶解度選別に基づいて選択された。ここに提供される全ての条件からのジアゾキシドカリウム塩の結晶化は、全部で７つの独特な結晶フォーム、ＡからＧを産出した。結晶化選別の間に、フォームＣ、Ｄ、およびＦは最も一般的に見出され、それ故さらなる性質決定のためにスケールアップした。
【０７０７】
表２４：ジアゾキシドカリウム塩の性質決定試験の結果の要約
2010532383.tif 000044
【０７０８】
ジアゾキシドカリウムフォームＣ、ＤおよびＦは、それぞれジアゾキシドカリウムのアセトン溶媒和物、半水化物、およびジオキサン溶媒和物であることが観察された。フォームＣは、結晶化にアセトンが用いられたとき主に産生されたアセトン溶媒和物である。半水化物であるフォームＤは、ほとんどの溶媒の使用で産生が観察された。フォームＦは、ジオキサンを抗溶媒として使用したときに産生されたジオキサン溶媒和物である。フォームＡ、Ｂ、ＥおよびＧは、結晶化の間に一般的には観察されなかった。基本的分析データは、観察された独特のフォームが混合物であり得ること、および／またはこのフォームが、存在する残余の溶媒を有し得ることを示した。
【０７０９】
提示される室温でのスラリー実験に基づき、フォームＤはこの研究で発見されたもののうちで最も熱力学的に安定であることが見出された。フォームＣおよびＦは、利用された全てのスラリー溶媒中で容易にフォームＤに転換された。理論に制約されようとするものではないが、非水性溶媒が用いられたことから、物質は溶媒からの除去に従い半水化物のフォームＤに変換された可能性がある。
【０７１０】
６．２．１．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＡの調製の実証
ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＡは上記のように調製した。
【０７１１】
６．２．２．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢの調製の実証
ジアゾキシド（２．９５ｇ）を４５０ｍＬのメチルエチルケトンと組み合わせ、ジアゾキシドを溶解するため約７７℃に加熱した。溶液に約１３ｍＬの１Ｍ水酸化カリウムを約２０ｍＬ／分の割合で加え、攪拌し、室温まで冷却した。溶液を室温で〜１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余の固体を５７℃３０ｉｎ．Ｈｇにおいて減圧下で乾燥させ、３．７ｇのカリウム塩を産出した。
【０７１２】
６．２．３．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢの性質決定
ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢをＸＲＰＤ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。図１８はＡがジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＡ、およびＢがジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【０７１３】
ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢの１Ｈ  ＮＭＲは、多形フォームＡからの変化を示さない。
【０７１４】
６．２．４．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＡの調製の実証
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約２ｍＬのアセトンに加え、約５５℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１８Ａを参照のこと。
【０７１５】
６．２．５．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＣの調製
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約６ｍＬの酢酸エチルに加え、約７５℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１８Ｃを参照のこと。
【０７１６】
６．２．６．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＤの調製
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約０．３ｍＬのイソプロピルアルコールに加え、約６２℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１９Ａを参照のこと。
【０７１７】
６．２．７．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＥの調製
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約２．５ｍＬのｔｅｒｔ−アミルアルコールに加え、約９５℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１９Ｂを参照のこと。
【０７１８】
６．２．８．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＦの調製
約２０ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約０．６ｍＬのアセトニトリルに加え、約８０℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、６ｍＬのジオキサンを加え、該溶液を冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１９Ｃを参照のこと。
【０７１９】
６．２．９．多形フォームＢからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＧの調製
約２２．３ｍｇのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢを約０．５ｍＬのイソアミルアルコールに加え、約７３℃で物質が完全に溶解するまで加熱した。溶液を熱濾過し、６ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、該溶液を冷蔵庫内（４℃）に１６時間置いた。沈殿は形成されなかった。溶媒を窒素の穏やかな気流を用いて蒸発、乾燥させ、得られた固体を室温および３０ｉｎ．Ｈｇにおける減圧下で乾燥させた。物理的フォームを決定するため、固体をＸＲＰＤにより分析した。図１９Ｄを参照のこと。
【０７２０】
表２５および２６に示すように、再結晶化に用いた溶媒および冷却率（すなわち再結晶化の間の急冷対徐冷）の両方が、産物が一旦分離されて得られた結晶構造に効果を及ぼす。
【０７２１】
表２５：様々な溶媒中でのジアゾキシドカリウム塩の急冷
2010532383.tif 000045
【０７２２】
表２６：様々な溶媒中でのジアゾキシドカリウム塩の徐冷
2010532383.tif 000046
【０７２３】
６．２．１０．ジアゾキシドカリウム塩の再結晶化により二元溶媒中で得られた多形
表２７に示すように、様々な二元溶媒システムからのジアゾキシドカリウム塩の再結晶化もまた、カリウム塩の代替型への変換を示した。主要な溶媒としてのアセトニトリルの使用を表２７に示し、主溶媒としてのアセトンの使用を表２８に示す。表２７に示すように、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、およびジクロロメタンを第２溶媒として用いるアセトニトリルからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢの再結晶化は全て、カリウム塩の多形フォームＤを産生した。ジオキサンを第２溶媒として用いるアセトニトリルからの再結晶化はジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＦを産生した。
【０７２４】
表２７：アセトニトリル中の再結晶化
2010532383.tif 000047
【０７２５】
表２８に示すように、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびｃ−ヘキサンを第２溶媒として用いるアセトンからのジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＢの再結晶化は全て、ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＡを産生した。酢酸エチル、ヘプタン、トルエンおよびジクロロメタンを第２溶媒として用いるアセトンからの再結晶化は全て、カリウム塩の多形フォームＣを産生した。酢酸イソプロピルを第２溶媒として用いるアセトンからの再結晶化は、ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＤを産生した。ジオキサンを第２溶媒として用いるアセトンからの再結晶化は、ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＦを産生した。
【０７２６】
表２８：アセトン中の再結晶化
2010532383.tif 000048
【０７２７】
６．２．１１．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームの選別
ジアゾキシドカリウム塩の多形選別についての研究を、以下に述べる一連の結晶化条件により行った。
【０７２８】
６．２．１１．１．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームの溶解度選別
１Ｍ水酸化カリウム水溶液を用いてＭＥＫ中に調製したジアゾキシドカリウムは、以下の１０溶媒：アセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、およびＤＭＦ中で幾らかの溶解度を示した。これらの溶媒は、官能性、極性、および沸点、ならびにこれらのジアゾキシドの溶解能の違いに基づいて選択された。相当の溶解度の提供に乏しい溶媒は抗溶媒として二元／三元結晶化、同様にスラリー試験に用いた。表２９に溶解度選別の結果を要約した。
【０７２９】
表２９：様々な溶媒中でのジアゾキシドカリウム塩の溶解度
2010532383.tif 000049
【０７３０】
６．２．１１．２．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームの単一溶媒選別
急冷手順のために１０溶媒：アセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、ｉ−ＡｍＯＨ、およびＤＭＦを用い、徐冷手順のために６溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡ、水、ｔ−ＡｍＯＨ、およびｉ−ＡｍＯＨ）を用いてカリウム塩の単一溶媒結晶化を行った。「急冷」および「徐冷」手順は上記の通りである。４溶媒はそれらが急冷実験の間に固体を供給せず、乾燥のために蒸発させる必要があることから、徐冷実験から除外した。表３０および３１に、使用した溶媒のリストおよび物質の溶解に必要とされた溶媒の量を示す。物理的フォームを決定するため、全ての固体をＸＲＰＤにより分析し、６の独特なパターン（フォームＡ〜Ｅ）が観察された。
【０７３１】
表３０：急冷を用いるジアゾキシドカリウム塩の単一溶媒結晶化
2010532383.tif 000050
【０７３２】
表３１：徐冷を用いるジアゾキシドカリウム塩の単一溶媒結晶化
2010532383.tif 000051
【０７３３】
６．２．１１．３．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームの二元溶媒選別
ＭｅＣＮ、アセトン、およびイソアミルアルコールを主溶媒として用い、かつ以下の９つの共溶媒：ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびジオキサンを用いる、急冷手順を利用したカリウム塩の二元溶媒結晶化を行った。表３２は、アセトニトリルを主溶媒として用いる代表例である。アセトニトリルを主溶媒として用いる結晶化からのＸＲＰＤパターンはフォームＤに一致し、わずかに１つの例外は、ＭｅＣＮ／ジオキサンの混合物から得られ、独特なパターンの（フォームＦ）物質を産出した固体であった。
【０７３４】
表３２：急冷手順および主溶媒としてＭｅＣＮを用いる、ジアゾキシドカリウム塩の二元溶媒結晶化
2010532383.tif 000052
【０７３５】
アセトンを主溶媒として用い、急冷手順を用いる二元結晶化からのＸＲＰＤパターンは、４つのフォーム、Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＦを産出した。アセトンとＭＴＢＥ、ＴＨＦ、およびシクロヘキサンとの混合物はフォームＡ物質を提供し：フォームＣはアセトンとＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トルエン、およびＣＨ２Ｃｌ２との混合物から得られた。アセトンとＩＰＡｃの混合物はフォームＤを産出し、アセトンとジオキサンの混合物はフォームＦ固体を産出した。
【０７３６】
イソアミルアルコールを主溶媒として用い、急冷手順を用いる二元結晶化からのＸＲＰＤパターンは、５つのフォーム：Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧを産出した。フォームＣはＭＴＢＥおよびＥｔＯＡｃを共溶媒として用いる結晶化から得られ；フォームＤはイソアミルアルコールとヘプタン、トルエン、およびＣＨ２Ｃｌ２との混合物から得られ；フォームＥはｉ−ＡｍＯＨ／ＴＨＦおよびｉ−ＡｍＯＨ／シクロヘキサンから結晶化され；フォームＧはｉ−ＡｍＯＨ／ＩＰＡｃから得られ、フォームＦはｉ−ＡｍＯＨ／ジオキサンから得られた。フォームＤは結晶化から観察された最も一般的なフォームであり、フォームＦはジオキサンを抗溶媒として用いたときのみに観察された。
【０７３７】
３つの主溶媒（ＭｅＣＮ、アセトン、およびｉ−ＡｍＯＨ）および８つの共溶媒（ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｃ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、およびジオキサン）を用い、徐冷手順によるカリウム塩の二元溶媒再結晶化を行った。物理的フォームを決定するため、全ての固体をＸＲＰＤにより分析した。それぞれフォームＣおよびＤである、２つのパターンがさらなるピークの存在により観察された。その他の結晶化によりフォームＤ、Ｃ、またはＦが供給された。フォームＤは以下の溶媒混合物：ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ、ＭｅＣＮ／ＩＰＡｃ、ＭｅＣＮ／トルエン、ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２から得られ、かつｉ−ＡｍＯＨとＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、シクロヘキサン、ヘプタン、およびトルエンの混合物からも得られた。フォームＣはＭｅＣＮ／ヘプタン、ｉ−ＡｍＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ならびにアセトンとＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物から得られた。フォームＦは、ＭｅＣＮ／ジオキサンおよびｉ−ＡｍＯＨ／ジオキサンの混合物から結晶化された。ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨの溶媒混合物は非結晶物質を供給した。基本的分析の結果は、観察されたフォームが純粋ではない可能性および／または、結合した、もしくは残余の、存在する溶媒を有することを示した。フォームＣ、Ｄ、およびＦは分離されたカリウム塩の最も一般的なフォームであり、この結果に基づき、これらのフォームをスケールアップおよびさらなる性質決定のために選択した。スケールアップロットのＸＲＰＤパターンとＦＴＩＲスペクトルには違いが見出され、これは不純物の特性、結晶化度、およびフォームの純度の違いに起因した。
【０７３８】
６．２．１１．４．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＣの性質決定
ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＣは、ジアゾキシド／溶媒が２：１の比のアセトン溶媒和物である。これはＤＳＣ中で１８７および３６０℃において吸熱現象を有する、ジアゾキシドカリウムの結晶形である。フォームＣのＸＲＰＤパターンは、観察されたその他の全てのフォームに比較して独特である。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光法は、フォーム間での違いを示した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、存在するアセトンの半モル当量を有するジアゾキシドの構造に一致することが見出された。ＮＭＲデータもまた、芳香族およびメチルプロトン共鳴の化学シフトにおける運動により証明されるように、ジアゾキシド構造の磁性環境が変化したことを示した。加えて、アミンプロトンによる共鳴は観察されず、これは溶液中の脱プロトン化を示唆した。ＴＧＡによる重量減少は８．９％であり、アセトンの半モル当量に一致し、かつＤＳＣ実験で観察された吸熱に一致して１８０℃近くで起こった。２５℃において０から９０％のＲＨ（吸着）、および８５から０％ＲＨ（脱離）で行われた水分収着分析は、フォームＣが、サンプルの潮解を示す９０％ＲＨにおいて約４７ｗｔ％の水を示す吸湿性固体であることを示した。相対的に、フォームＤおよびＦ（半水化物およびジオキサン溶媒和物）は、９０％ＲＨにおいてそれぞれ約２６および２２ｗｔ％の水を示した。水分収着分析実験に続くＸＲＰＤ分析は、フォームＤに一致するパターンを産出した。転換の傾向を決定し、独特なフォームが産生されるかどうかを見るため、フォームＣ、Ｄ、およびＦの５０／５０混合物についてスラリー実験を行った。酢酸エチル、アセトニトリル、およびイソプロパノール中でのフォームＣ混合物のスラリー化により、全ての溶媒中でフォームＤへの転換が観察された。理論に制約されようとするものではないが、これらの結果、同様にこれらの条件下でのフォームＦからフォームＤへの転換は、オストワルドの段階則に従いフォームＤがフォームＣおよびＦよりも熱力学的により安定であることを示唆する。６０℃におけるフォームＣの熱安定性実験は、該フォームが安定であることを見出した。別のフォームへの転換は観察されなかった。
【０７３９】
６．２．１１．５．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＤの性質決定
ジアゾキシドカリウム塩のフォームＤは半水化物である。これはＤＳＣ中で１３０、１９１および３５２℃において吸熱現象を有する、ジアゾキシドカリウムの結晶形である。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光法は、フォーム間での違いを示した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ジアゾキシドの構造に一致することが見出された。ＮＭＲデータもまた、芳香族およびメチルプロトン共鳴の化学シフトにおける運動により証明されるように、ジアゾキシド構造の磁性環境が変化したことを示した。加えて、アミンプロトンによる共鳴は観察されず、これは溶液中の脱プロトン化を示唆した。ＴＧＡによる重量減少は４．５％であり、水の半モル当量に一致し、かつＤＳＣ実験で観察された吸熱に一致して１１０℃近くで起こった。２５℃において０から９０％のＲＨ（吸着）、および８５から０％ＲＨ（脱離）で行われた水分収着分析は、フォームＤが９０％ＲＨにおいて約２６ｗｔ％の水を示す吸湿性であることを示した。相対的に、フォームＣおよびＦ（アセトンおよびジオキサン溶媒和物）は、９０％ＲＨにおいてそれぞれ約４７および２２ｗｔ％の水を示した。水分収着分析実験に続くＸＲＰＤ分析は、フォームＤに一致するパターンを産出した。溶解度試験がｐＨ２、７および１２においてフォームＤについて行われ、それぞれ２９、３３、および５９ｍｇ／ｍＬを示した。溶解度濃度は、ＨＰＬＣ検量線による面積パーセント計算を用いて決定された。それらの転換の傾向を決定し、独特なフォームが産生されるかどうかを見るため、フォームＣ、Ｄ、およびＦの５０／５０混合物についてスラリー実験を行った。酢酸エチル、アセトニトリル、およびイソプロパノール中での、フォームＤのフォームＣまたはフォームＦとの混合物のスラリー化により、全ての溶媒中でフォームＤへの転換が観察された。
【０７４０】
６．２．１１．６．ジアゾキシドカリウム塩の多形フォームＦの性質決定
ジアゾキシドカリウム塩フォームＦは、ジアゾキシド／溶媒の比が２：１であるジオキサン溶媒和物である。これはＤＳＣ中で１９１および３６３℃において吸熱現象を有する、ジアゾキシドカリウムの結晶形である。フォームＦのＸＲＰＤパターンは、観察されたその他の全てのフォームに比較して独特であった。ＦＴＩＲ（ＡＴＲ）分光法は、フォーム間での違いを示した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、存在するジオキサンの半モル当量を有するジアゾキシドの構造に一致することが見出された。ＮＭＲデータもまた、芳香族およびメチルプロトン共鳴の化学シフトにおける運動により証明されるように、ジアゾキシド構造の磁性環境が変化したことを示した。加えて、アミンプロトンによる共鳴は観察されず、これは溶液中の脱プロトン化を示唆した。ＴＧＡによる重量減少は１３．１％であり、ジオキサンの半モル当量に一致し、かつＤＳＣ実験で観察された吸熱に一致して１８０℃近くで起こる。２５℃において０から９０％のＲＨ（吸着）、および８５から０％ＲＨ（脱離）で行われた水分収着分析は、フォームＦが９０％ＲＨにおいて約２２ｗｔ％の水を示す吸湿性固体であることを示した。相対的に、フォームＣおよびＤ（アセトン溶媒和物および半水化物）は、９０％ＲＨにおいてそれぞれ約４７および２６ｗｔ％の水を示した。水分収着分析実験に続くＸＲＰＤ分析は、フォームＤに一致するパターンを産出した。それらの転換の傾向を決定し、独特なフォームが産生されるかどうかを見るため、フォームＣ、Ｄ、およびＦの５０／５０混合物についてスラリー実験を行った。酢酸エチル、アセトニトリル、およびイソプロパノール中での、フォームＦのフォームＣおよびフォームＤとの混合物のスラリー化により、全ての溶媒中でフォームＤへの転換が観察された。
【０７４１】
Ｂ．Ｉｎ  ｖｉｖｏ肥満試験
１．肥満動物モデル
ここに記載される、式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の製剤も、Ｓｕｒｗｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：３６３０−３６３７  （２０００））により記載される通りに，肥満の動物モデルにおいて有効性を試験できる。簡単に述べると、４週齢のＢ６雄マウスを、１２時間の明、１２時間の暗サイクルによる温度制御（２２℃）された部屋において５／ケージで飼育する。高脂肪（ＨＦ）および低脂肪（ＬＦ）実験食餌は、それぞれ５８％および１１％の脂肪からのカロリーを含む。マウスの１群は、研究の最初の４週間にＨＦ食餌を与えられ；残りの１５マウスはＬＦ食餌を与えられた。ＬＦ食餌に割り当てられたマウスは痩せた対照マウスの参照群として、試験を通してこの食餌を維持された。４週目に、全てのＨＦ摂食マウスをマウスの２群に再度割り当てた。最初の群は肥満対照群として、研究を通してＨＦ食餌を維持した。マウスの残りの３群はＨＦ食餌を与えられ、式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の制御放出製剤を投与された。１日１ｋｇあたり約１５０ｍｇの有効成分を、経口胃管栄養法により投与される単一用量とした。動物は毎週比較検討し、４週目に食事が変わるまで毎週２回ケージごとに摂食量を測定し、その上に毎日体重および食物摂取量を決定した。摂食効率（消費された熱量あたりの、得られた体重のグラム数）をケージごとの基準で算出した。インスリン、グルコース、およびレプチンの分析のためのサンプルを、２４日目（食餌が変わる４日前）、３２日目（変化から４日後）およびその後隔週に採取した。全ての事例において、食物はサンプルを採取する８時間前に取り除いた。グルコースオキシダーゼ法によりグルコースを分析した。インスリンおよびレプチン濃度は二抗体ＲＩＡにより決定した。インスリンアッセイはラット標準に基づき、レプチンアッセイはマウス標準を用いる。研究終了時に食後の血漿サンプルを採取し、トリグリセリドおよび非エステル型脂肪酸濃度を分析した。薬剤処置の４週後、各群からの１０動物のサブセットを屠殺した。精巣上体白色脂肪組織（ＥＷＡＴ）、後腹膜（ＲＰ）脂肪、肩甲骨間茶色脂肪組織（ＩＢＡＴ）、脂肪パッド、および腓腹筋を除去し、トリムし、秤量した。精巣上体脂肪パッドの重量からパーセント体脂肪を推定した。各群からの５動物のサブセットに０．５ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内注射した。注射３０分後に血漿サンプルを採取し、グルコースオキシダーゼ法によりグルコース含量を分析した。
【０７４２】
２．ヒトにおける肥満の処置
ここに述べられるように調製された、式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の製剤は、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  （Ａｌｅｍｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂ  ８３：１９１１−１９１５  （１９９８））により記載されるように、肥満であるヒトにおける有効性を試験できる。被験者は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２と同等かまたはそれを超える、中程度から病的な肥満の成人から成る。各被験者は最初の評価において完全な身体検査を受け、体重は標準的な電子はかりによって測定され、体組成はＤＥＸＡにより測定された。
【０７４３】
研究開始前、全ての被験者に導入の１週間低カロリーの食事を与えた。これは協力的でない被験者を除外するため、および処置前に安定した体重を確保するために計画された。薬剤の各投薬量において５０被験者までを試験した。一日用量を１００、２００、および３００ｍｇ／日に設定した。一日用量は投与のため２用量に分割した。用量は各投与時に、１、２、もしくは３の５０ｍｇカプセルまたは錠剤のいずれかとして投与した。被験者は１２か月まで毎日投与された。被験者は毎週再検討され、秤量され、いずれの副作用または同時発生する疾病について問われた。
【０７４４】
各被験者からは２４時間の食事の追想が得られる。食事の追想は標準的なコンピュータソフトウェアプログラムを用いて分析される。全ての被験者は低カロリーの食事を与えられ、規則的な運動への参加が奨励された。
【０７４５】
研究の開始前および完了後に、以下の臨床検査：血圧、空腹時血漿グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、およびグリコヘモグロビン、ならびに外観比率および脂肪酸由来の血漿の酸化の測定が得られる。加えて、グルコース不耐性および／または電解質異常の形跡を有する被験者を同定するため、毎週、日常的な化学特性および空腹時血漿グルコースを得た。グルコースオキシダーゼ法により血漿中のグルコースを分析した。
【０７４６】
インスリン濃度は二抗体キットを用いるＲＩＡにより決定した。コレステロールおよびトリグリセリド濃度は酵素法により測定した。血漿ＦＦＡは酵素比色分析法により決定した。ＳＩは改変された最小モデルを用いるｉｖグルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）により評価した。一晩の絶食後、グルコース（３００ｍｇ／ｋｇ）をｉｖボーラス投与し、続いて（２０分後）インスリンをボーラス投与した。グルコースおよびインスリンを決定するための血液は、反対側の静脈から−３０、−１５、０、２、３、４、５、６、８、１０、１９、２２、２５、３０、４０、５０、７０、１００、１４０、および１８０分に得た。ＳＩおよびグルコース有効性（ＳＧ）は、研究完了の前後にＢｅｒｇｍａｎの改変最小モデルコンピュータプログラムを用いて算出した。グルコースに対する急性インスリン反応をＩＶＧＴＴの最初の１９分にわたって決定し、グルコース消失率（ｋｇ）はＩＶＧＴＴの８〜１９分から決定した。体組成は、研究完了の前後に生体インピーダンスにより測定した。安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）は、一晩の１２時間絶食の後、被験者が仰臥位で３０分間横たわる間接熱量測定法により測定した。試験前後に、全窒素測定および基質使用の決定のため、対応する２４時間にわたって尿を採取した。
【０７４７】
３．ジアゾキシドおよびフェンテルミンの同時投与によるヒトの肥満処置
式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の固形経口剤形とフェンテルミンの組み合わせの長期同時投与の評価は、中程度から病的な肥満であり、かつ肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２と同等かまたはそれを超えるヒトにおいて行うことができる。各被験者は最初の評価において完全な身体検査を受け、体重は標準的な電子はかりにより、体組成はＤＥＸＡにより測定された。
【０７４８】
研究開始前、全ての被験者に導入の１週間低カロリーの食事を与えた。これは協力的でない被験者を除外するため、および処置前に安定した体重を確保するために計画された。１００被験者までを試験した。式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の一日投薬量を２００ｍｇ／日に設定した。一日用量は投与のため２用量に分割した。用量は各投与時に、１００ｍｇカプセルまたは１００ｍｇ錠剤のいずれかとして投与した。被験者は１２か月まで毎日投与された。フェンテルミンは１５ｍｇを一日単一用量として投与した。被験者は隔週に再検討され、秤量され、いずれの副作用または同時発生する疾病について問われた。
【０７４９】
全ての被験者は低カロリーの食事を続け、規則的な運動への参加が奨励された。研究の開始前および完了後に、上の実施例に記載された臨床検査が得られる。
【０７５０】
４．前糖尿病性のヒトにおける糖尿病の予防
この実施例は、糖尿病の発生を予防するための、式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の、前糖尿病性の被験者における使用について述べる。研究に含まれる被験者は全て、２方法のうちの１つで測定された糖尿病発生の増大したリスクを有する。空腹時血糖アッセイにおいて、彼らは障害性の空腹時血糖を示す１００ないし１２５ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有するか、または経口グルコース負荷試験において彼らは、彼らが障害性の耐糖能を有することを示す、グルコース負荷の２時間後において１４０ないし１９９ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース値を有する。処置はいずれかの基準を満たすいずれの被験者にも開始される。処置される患者は１日あたり２００ｍｇのジアゾキシドを、１００ｍｇのカプセルもしくは錠剤を１日あたり２回、または２つの１００ｍｇカプセルもしくは錠剤を１日１回のいずれかで投与される。プラセボで処置される被験者は、１つのプラセボカプセルもしくは錠剤を１日あたり２回、または２つのプラセボカプセルもしくは錠剤を１日１回のいずれかで投与される。
【０７５１】
処置は、ＯＧＴＴまたは空腹時グルコースの測定を毎月行いながら１年間継続される。
【０７５２】
５．糖尿病患者処置のための、ジアゾキシドＨＣｌおよびメトホルミンＨＣｌの持続放出共製剤の使用
ジアゾキシドＨＣｌおよびメトホルミンＨＣｌの持続放出共製剤を、７５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび１００ｍｇのジアゾキシドＨＣｌを含む圧縮錠剤マトリックスを形成することにより産生する。これらの有効成分は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約５％（ｗ／ｗ））、ヒプロメロース（約２５％（ｗ／ｗ））、およびステアリン酸マグネシウム（＜２％（ｗ／ｗ））と混合される。水和率および薬剤放出を制御するため、薄いフィルムとしてのエチルセルロース（８０％（ｗ／ｗ））およびメチルセルロース（２０％（ｗ／ｗ））の組み合わせにより、圧縮錠剤をさらにコートする。
【０７５３】
２型糖尿病患者を、２錠剤を１日１回、または１錠剤を１２時間ごとに投与することにより、経口剤形で処置する。患者の薬剤による処置は、２つの治療終点のうち１つに達するまでか、または患者が投与からの治療的利点を引き出す限り続けられる。処置を終えるための決定の根拠として役立ち得る２つの治療終点は、患者が肥満指数（ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２））１８ないし２５に達すること、または処置なしで正常な耐糖能を再確立することを含む。患者は定期的に（ａ）経口グルコース負荷試験を用いる耐糖能、（ｂ）標準的な血糖アッセイを用いる血糖コントロール、（ｃ）体重増加または減少、（ｄ）糖尿病合併症の進行、および（ｅ）これらの有効成分の使用に関連する有害作用についてモニターされる。
【０７５４】
６．オランザピンで処置される患者における体重増加の予防または処置
統合失調症のＤＳＭ  ＩＩＩ−Ｒ基準を満たす患者に、統合失調症の薬物療法が開始される。患者は１０ｍｇのオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ，  Ｌｉｌｌｙ）を１日１回投与される。統合失調症の患者への補助的療法は、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）の２５０ｍｇ相当物を含む。抗精神病薬のこの組み合わせで処置される患者において、体重増加、脂質代謝異常、および障害性の耐糖能、ならびにメタボリックシンドロームは高頻度の有害事象である。体重増加、脂質代謝異常、障害性の耐糖能、またはメタボリックシンドロームは、治療的に有効な用量のＫＡＴＰチャネル開口薬の同時投与により処置される。患者は式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の２００ｍｇ／日を、１日１回の錠剤製剤として投与することにより処置される。式Ｉ〜ＩＶに示されるいずれの化合物の塩の投与は、体重増加、脂質代謝異常、障害性の耐糖能、またはメタボリックシンドロームが是正されるまで、あるいは患者のオランザピンでの処置が中止されるまで継続される。脂質代謝異常は、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、ならびに非エステル型脂肪酸の総循環濃度を測定することにより検出される。障害性の耐糖能は、経口またはＩＶグルコース負荷試験の使用を通して検出される。メタボリックシンドロームは、中心性肥満、脂質代謝異常、障害性の耐糖能、および重要な炎症促進性サイトカインの循環濃度を含む、その重要な危険因子を測定することにより検出される。
【０７５５】
７．Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液として、またはジアゾキシドコリン制御放出錠剤として投与される、ジアゾキシドの単一用量の肥満被験者における比較。
７．１．実験計画
７．１．１．研究の目的
肥満被験者においてＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）（経口懸濁液）およびジアゾキシドコリン塩（制御放出錠剤）の安全性、耐容性、および生物学的利用能（すなわち薬物動態）を比較する、ランダム化され、非盲検で、平行なプロトコルを用いる臨床研究を行なった。この研究は単一２００ｍｇ用量（約２ｍｇ／ｋｇ）のジアゾキシドの、安全性および耐容性を評価した。この研究はさらに肥満被験者の空腹条件下で、ジアゾキシドの遊離塩基（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標））の経口懸濁液とジアゾキシドコリン塩の制御放出錠剤製剤の単一用量薬物動態を比較した。
【０７５６】
７．１．２．研究の理論的根拠
ジアゾキシドコリンは、ジアゾキシドの遊離塩基を超える著しく大きな水性溶解度、水性環境への曝露によるジアゾキシド塩基への迅速な転換、および持続放出製剤への取り込みの不適合性から、ジアゾキシドの経口投与の代替分子として選択された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの水性溶媒中のジアゾキシドコリンの運命は広範に特徴付けられてきた。理論に制約されようとするものではないが、吸収に先立ち制御放出錠剤から一旦可溶化されると、塩はジアゾキシドの遊離塩基へ加水分解する。これはＵＶ／可視光吸光度を用いて広範に特徴付けられ、ｐＨ２．０からｐＨ８．５までの全ての生理的な関連ｐＨ値において起こった。この加水分解は、脱イオン水および水性緩衝溶液中、ならびにわずかな量の水を含んだ極性溶媒中で起こった。従って遊離塩基としてのジアゾキシドは、ジアゾキシドコリン塩の動物またはヒトへの経口投与に続いて吸収される分子型である。ＴＫおよびＰＫ分析において用いられる血清および血漿アッセイは、ジアゾキシド遊離塩基の濃度を測定する。溶解アッセイはジアゾキシド遊離塩基を測定する。ジアゾキシドの血漿濃度−時間特性における違いは、腸管内の錠剤マトリックスからのジアゾキシドコリンの放出の時間経過に依存し得る。歴史的に、ジアゾキシドの経口懸濁液および即時放出カプセル製剤の両方は市販されており、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）として販売されている。経口懸濁液は高度に生物学的に利用可能であり、投与に従い迅速に吸収される。経口懸濁液からの溶解を特徴づけることの困難さから、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）カプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解を、標準化された条件下でジアゾキシドコリン制御放出錠剤（５０ｍｇおよび２００ｍｇ）のそれと比較した。
【０７５７】
７．１．３．包含基準
本研究の包含基準は、年齢１８ないし６５歳、およびＢＭＩ３０ないし４５ｋｇ／ｍ２、ならびにインフォームドコンセントにサインしたことを含む。女性の参加者は、閉経後少なくとも１年、外科的な生殖不能（両側卵管結紮、両側卵巣摘出、または子宮摘出）、または医学的に容認される受胎調節方法を実践していることのいずれかが要求された。包含基準はさらに、腎臓、消化システム、心臓および血管、肺、肝臓、眼、神経、脳、皮膚、内分泌システム、骨または血液に関与する重篤な医学疾患を持たないことを含んだ。被験者は、病歴、身体検査、バイタルサイン、１２−導出ＥＣＧ、および臨床検査評価により実証されたように、その肥満状態を除いて一般的に健康であった。研究におけるランダム化された被験者の特性を表３３に示す。
【０７５８】
表３３：研究におけるランダム化された被験者の特性
2010532383.tif 000053
【０７５９】
７．１．４．除外基準
除外基準は、投薬前２８日以内の治験薬での処置、臨床的に重篤な疾患の病歴の存在、許容される参照範囲外の臨床検査値、ＨＢＶ、ＨＣＶ、またはＨＩＶの反応性の選別、体重に影響するいずれの薬物の使用、２ヵ月以内の脂質またはグルコース代謝、投薬のための選別１４日前からの、ホルモン性避妊薬を除くいずれの全身性処方薬の使用、選別２８日前から投薬までの、肝薬物代謝を誘導または阻害することが知られているいずれの薬剤の使用、薬物乱用試験の陽性、現在のタバコの使用、妊娠選別の陽性もしくは妊娠、または授乳を含んだ。
【０７６０】
７．１．５．ランダム化
本研究では全部で３０の被験者をランダム化した。１５被験者を各処置群にランダム化した。便宜上、３０被験者を２つのコホートへ分けた。コホート１は２００６年１０月１２日に診療所で受け付け、２００６年１０月１４日に投薬され、用量投与後７２時間診療所内に留まり、用量投与後９６および１２０時間に帰宅した。コホート１は、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液を投与されるランダム化された１０被験者、およびジアゾキシドコリン制御放出錠剤を投与されるランダム化された５被験者を含んだ。コホート２は２００６年１０月１４日に診療所で受け付け、２００６年１０月１６日に投薬され、用量投与後７２時間診療所内に留まり、用量投与後９６および１２０時間に帰宅した。コホート２は、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液を投与されるランダム化された５被験者、およびジアゾキシドコリン制御放出錠剤を投与されるランダム化された１０被験者を含んだ。全ての被験者は本研究を完了した。
【０７６１】
７．１．６．投薬
Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液処置群にランダム化された被験者は、単一２００ｍｇ用量（４ｍＬ）を２４０ｍＬの室温の水と共に与えられた。ジアゾキシドコリン制御放出錠剤処置群にランダム化された被験者は、２００ｍｇのジアゾキシドに相当する２９０ｍｇのジアゾキシドコリンを含む単一錠剤を与えられた。用量は一晩絶食の後に投与され、絶食は、食事供給の標準時である用量投与後約４．２５時間まで継続した。
【０７６２】
７．１．７．安全性モニタリング
研究の選別および終了時に、血液学、臨床血清化学、および検尿を含む臨床検査を行った。血液学は、ヘモグロビン、ヘマトクリットの測定、鑑別を伴う白血球計数、赤血球計数、および血小板計数を含んだ。臨床血清化学は、ナトリウム、カリウム、ＢＵＮ、クレアチニン、総ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、グルコース、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、およびトリグリセリドを含んだ。検尿はｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、血液、亜硝酸塩、ウロビリノーゲン、白血球、およびサンプルが尿試験紙陽性であった場合の顕微鏡的尿分析を含んだ。全ての有害事象は記録された。バイタルサインは、選別時、投薬前１時間、および用量投与後１、３、６、９、１２、２４、４８、７２および１２０時間目に収集された。用量投与前２４時間（ベースラインデータを確立するため）から用量投与後２４時間まで、被験者について継続的な２−導出心モニタリング（テレメトリー）が行われた。
【０７６３】
７．１．８．探索性終点
本研究において、３つの探索性終点が評価された。用量投与前、および用量投与後１、３、６、９、１２、２４、および４８時間に、血糖、インスリン、および非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を測定した。血糖およびインスリン濃度は研究終了時にもまた評価された。用量投与後１、３、２４、および４８時間に収集されたデータは、空腹状態において得られた。残りのデータ点は食後の測定であった。生物学的利用能を評価する薬物動態分析のためのサンプルは、用量投与前および用量投与後１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３２、４０、４８、７２、９６、および１２０時間に回収された。
【０７６４】
７．２．結果
７．２．１．有害事象
２つの製剤それぞれに観察された有害作用を表３４および３５に要約する。Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液で処置された被験者において、アセトアミノフェンでの治療を必要とする中程度の頭痛が１つの例外であるが、全ての有害作用は軽度であった。本研究において両製剤は十分に許容的であると思われた。ジアゾキシドコリン制御放出錠剤を投与された一被験者が、軽度の食欲低下を経験した。ジアゾキシドの肥満者および肥満糖尿病動物モデルでの研究のほとんどが食物消費の幾らかの減少、食欲減少を示すことから、それ故に有害事象よりもむしろ肥満患者における薬剤への薬力学的反応の一部とみなされる。
【０７６５】
表３４：Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液を投与された被験者における有害事象（ＡＥ）（ｎ＝１５）
2010532383.tif 000054
少なくとも１のＡＥを有する患者数＝５、後に同じ上付き文字が続くＡＥは同じ被験者である。
【０７６６】
表３５：ジアゾキシドコリン（２００ｍｇジアゾキシド）制御放出錠剤を投与された被験者における有害事象（ＡＥ）（ｎ＝１５）
2010532383.tif 000055
少なくとも１のＡＥを有する患者数＝４、後に同じ上付き文字が続くＡＥは同じ被験者である。
【０７６７】
加えて、ランダム化された二重盲検の、プラセボで制御された治験が２４人の健常志願者に行われた。彼らは処置のプラセボに対する比率２：１でランダム化された。処置被験者は、表２に記載された制御放出製剤Ｕの３錠を投与されることにより３００ｍｇ／日のジアゾキシドを与えられた。用量は、朝１日１回、７日間投与された。
【０７６８】
ジアゾキシドコリン処置群よりもプラセボ対照群において、被験者あたりより多くの有害事象が報告された（表３５’）。大部分の作用は軽度であった。最も一般的な有害事象の頻度は、ジアゾキシドコリン処置群および対照群において同等であった。
【０７６９】
表３５’：ジアゾキシドコリン（３００ｍｇジアゾキシド）制御放出錠剤またはプラセボを投与された被験者における有害事象（ＡＥ）
2010532383.tif 000056
【０７７０】
７．２．２．臨床化学
空腹時グルコース、空腹時インスリン、ＮＥＦＡ、および血清ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、およびクレアチニン濃度の要約を表３６に示す。いずれの処置もベースラインから研究終了までに、血清Ｎａ、Ｋ、またはクレアチニンの、有意な変化はもたらさなかった。ジアゾキシドによる処置は、主に基本的なインスリン分泌よりもグルコース刺激性のインスリン分泌に影響する。空腹時グルコース濃度は、用量投与に続く最初の３時間にわずかに上昇した。この増加は、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤処置群に比べ、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液処置群においてより顕著であった。これらの結果は、これらの製剤からの測定された溶解率（ここでの表５を参照）およびＰＫレベル（ここでの表２４および２５を参照）における違いに一致する。本研究において、ジアゾキシドの単一用量投与後の、空腹時インスリン低下の証拠は見られなかった。用量投与後２４または４８時間に測定された空腹時グルコースの有意な増加の証拠もまた見られなかった。最も鋭敏な薬力学的反応の測定はＮＥＦＡである。ジアゾキシド処置は通常ＮＥＦＡの短期間の増加をもたらし、これは６時間以内にベースラインかまたはそれ未満の濃度に戻る。両製剤はＮＥＦＡにおいてこの一過性の増加を示した。Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液による処置は、３時間目にＮＥＦＡにおける統計学的に有意な増加（ｐ＜０．００１）をもたらし、これは用量投与後６時間までに十分にベースライン未満の濃度に戻った。同様に、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤の投与後３時間におけるＮＥＦＡの増加も統計学的に有意であった（ｐ＜０．００１２）。ジアゾキシドコリン制御放出錠剤で処置された被験者におけるＮＥＦＡ濃度もまた、用量投与後６時間までに十分にベースライン未満の濃度に戻った。
【０７７１】
表３６：被験者の空腹時グルコース、空腹時インスリン、非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）、血清ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、およびクレアチニン
2010532383.tif 000057
【０７７２】
肥満被験者に対する血液学、臨床血清化学、および検尿を含むその他の全ての臨床検査は正常範囲内であった。
【０７７３】
７．２．３．バイタルサイン
ベースラインおよび用量投与後の様々な時間における座位での血圧を表すグラフを図２２に示す。いずれの処置も血圧の持続する低下または上昇に関連せず、ベースラインから用量投与後６、９、１２、または２４時間においていずれの明らかな傾向も見られなかった。脈拍数は用量投与時から投与後３時間の期間にベースラインレベルから徐々に低下した（図２３）。脈拍数は用量投与後６から１２時間の期間にベースラインと同等かまたはベースラインをわずかに超えるレベルまで上昇し、用量投与後２４時間から研究終了時までベースラインレベルに留まった（図２３）。全ての被験者に対するベースライン心テレメトリーデータの再検討を、投薬の朝に行った。臨床的に有意な異常が存在しないことに基づき、全ての被験者は投薬へと進められた。用量投与後の研究時間０〜２４時間の心テレメトリーデータを評価した。臨床的に有意な異常（例えば不整脈）は観察されなかった。
【０７７４】
７．２．４．ジアゾキシド血漿薬物動態の予備的評価
製剤がジアゾキシド２００ｍｇ相当として経口投与されたとき、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液に比べ、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤は３０％低いピーク曝露（Ｃｍａｘ）および１５％低い総曝露（ＡＵＣ）を有した（表３７）。ピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）の時期は、経口懸濁液の投与後４時間およびジアゾキシドコリン制御放出錠剤の投与後２０時間の中位時間に起こった。ジアゾキシドの終末半減期は両製剤で同様であった（経口懸濁液で２９時間、錠剤で３２時間）。ＣｍａｘおよびＡＵＣについて、この２製剤は同様の患者間での変動性を有した。単一用量に続くこの２製剤の最も著しい違いは、錠剤製剤の濃度時間特性のより低くより広いピークであった（図２４および２５）。錠剤の平均ピーク濃度は懸濁液よりも約３０％少なく、約１６時間遅く起こった。図２４および２５は、ジアゾキシドコリンの投与に続く平均ピーク濃度が、投与後１２時間から２４時間の間に実質的に変化しなかったことを図示する。さらなる持続放出パターンから、長期投与により、錠剤製剤は経口懸濁液よりも、より大きな蓄積を有すると予想された（３．９６対２．８４）。２製剤による１日１回投薬の反復のシミュレーション（直線的な薬物動態が予想される）は、２製剤が定常状態において同様のトラフ濃度（２２〜２３μｇ／ｍＬ）を有するであろうことを予想した（図２６を参照）。
【０７７５】
表３７：２製剤の単回用量後の血漿ジアゾキシド薬物動態統計の要約
2010532383.tif 000058
【０７７６】
７．３．Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液またはジアゾキシドコリン制御放出錠剤として投与されるジアゾキシドの単回用量の、肥満被験者における比較の結論
ジアゾキシドコリン制御放出錠剤の単回用量とＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液として投与されるジアゾキシドの同量の肥満被験者における比較についての本臨床研究は、両製剤が十分に許容されることを示した。Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）で処置された被験者において、アセトアミノフェンでの治療を必要とする中程度の頭痛が１つの例外であるが、全ての有害事象は軽度であった。頭痛が存在しないことおよび眩暈の率の減少により明らかなように、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤は、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液よりも、より良いＣＮＳ安全性特性を有すると考えられる。探索性終点は有害な影響を示さなかった。予備的薬物動態分析は、同じ２００ｍｇジアゾキシド相当量に対し、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ（登録商標）経口懸濁液に比べてジアゾキシドコリン制御放出錠剤は３０％低いピーク曝露（Ｃｍａｘ）および１５％低い総曝露（ＡＵＣ）を有することを示した。ピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）の時期は、経口懸濁液の投与後４時間およびジアゾキシドコリン錠剤の投与後２０時間の中位時間に起こった。ジアゾキシドの終末半減期は両製剤で同様である（経口懸濁液で２９時間、錠剤で３２時間）。ＣｍａｘおよびＡＵＣについて、この２製剤は同様の患者間での変動性を有した。
【０７７７】
８．インスリン感受性の増大
２型糖尿病は、最終的にベータ細胞の消耗およびインスリン依存による疾患の進行を伴う、インスリン抵抗性の増大により特徴付けられる。ベータ細胞の消耗を助長することなくインスリン感受性を改善することは、２型糖尿病の管理に決定的である。同様に、新たに診断された１型糖尿病における、ＫＡＴＰチャネル開口薬によるベータ細胞の質量保存は、ベータ細胞を静止させる能力に依存する。非インスリン依存性の個体におけるベータ細胞静止の直接証拠は、空腹時インスリンの減少により提供される。インスリン依存性の個体におけるインスリン分泌は、基本的ｃ−ペプチド濃度として間接的に測定される。
【０７７８】
恒常性モデルアセスメント−インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）の減少および空腹時インスリンの減少により明らかにされる、インスリン感受性の改善およびベータ細胞静止の提供のため、１日１回投与されるジアゾキシドコリン制御放出錠剤の可能性を評価するため、制御された臨床研究を行った。高血圧もしくは脂質代謝異常があるかまたは無く、障害性の空腹時グルコースもしくは障害性の耐糖能もまたあってよい８人までの肥満個体を、薬剤を与えられない群、および１００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、または３００ｍｇ／日のジアゾキシド相当用量をジアゾキシドコリン制御放出錠剤として１４日間投与される群にランダム化した。全ての被験者は低カロリーの食事を与えられた。空腹時インスリンを、投薬前、およびジアゾキシドが定常状態の薬物動態に達したと予想される７日目に測定した。インスリン抵抗性は７日目までに量依存性に減少した（表３８）。空腹時インスリンの減少は全ての用量濃度において認められた（表３９）。従って、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤による１日１回の処置は、血糖コントロールを改善する間にベータ細胞の質量および機能の保存をもたらす、空腹時インスリンの減少により提供されるベータ細胞の静止と組み合わされた、インスリン抵抗性の迅速で劇的な改善をもたらす。
【０７７９】
表３８：処置された被験者におけるＨＯＭＡ−ＩＲの変化
2010532383.tif 000059
【０７８０】
表３９：処置された被験者における空腹時インスリンの変化
2010532383.tif 000060
【０７８１】
９．ＰＫパラメーターと体重および肥満度指数（ＢＭＩ）との関連性
Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液製品に対し、ＰＫパラメーターを体重およびＢＭＩに関係付ける歴史的データは、単回用量に対するジアゾキシドピーク薬剤濃度（Ｃｍａｘ）およびジアゾキシド曲線下面積（ＡＵＣ）と、投薬された患者の体重および肥満度指数の間に強い負の関連性があったことを示唆した。これらの主要なＰＫパラメーターの間の強い負の関連性は、処置される患者において一貫した薬物動態特性を達成するために、患者ごとに用量を調節する必要性をもたらすであろう。
【０７８２】
Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍまたはジアゾキシドコリン制御放出錠剤のいずれかを投与される被験者におけるＣｍａｘおよびＡＵＣと体重およびＢＭＩとの関連性を、制御された臨床研究において評価した。体重が１７２ｌｂから３４５ｌｂの範囲で、かつＢＭＩが３０．２から４４．８の範囲である１５人の体重過剰または肥満の被験者を、Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液として投与される単回２００ｍｇ用量のジアゾキシドを受けるためにランダム化した。体重が１７３ｌｂから２８８ｌｂの範囲で、かつＢＭＩが３１．４から４２．１の範囲である１５人の体重過剰または肥満の被験者を、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤として投与される単回２００ｍｇ用量のジアゾキシドを受けるためにランダム化した。投薬前および用量投与後１、２、４、６、８、１２、１６、２０、２４、３２、４０、４８、７２、９６、および１２０時間後に回収したサンプルについて、循環ジアゾキシド濃度を測定した。
【０７８３】
体重とＣｍａｘおよびＡＵＣ、ならびにＢＭＩとＣｍａｘおよびＡＵＣの相関性を、投薬された被験者コホートそれぞれの中で評価した。Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍで処置された被験者において、体重とＡＵＣ、体重とＣｍａｘ、およびＢＭＩとＣｍａｘの間には強い負の関連性があった（表４０）。ジアゾキシドコリン制御放出錠剤で処置された被験者においては、体重またはＢＭＩのいずれかとＡＵＣまたはＣｍａｘとの間にこのような関連性は存在しなかった（表４１）。
【０７８４】
表４０：Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍに対する、ＰＫパラメーターと体重／ＢＭＩの間の関連性
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【０７８５】
表４１：ジアゾキシドコリン制御放出錠剤に対する、ＰＫパラメーターと体重／ＢＭＩの間の関連性
2010532383.tif 000062
【０７８６】
１０．脂質代謝異常のジアゾキシド処置の臨床研究
脂質代謝異常があるかまたは無い者を含む７人の肥満被験者に、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤ＱＤ（１日２錠を摂取し、それぞれは処方Ｋ’（表２）として調製された、１錠あたり２００ｍｇ相当のジアゾキシドを含む）として投与される１日あたり４００ｍｇ相当のジアゾキシドを７日間投薬した。その後彼らへの処置を中止し、さらに７日間モニターした。
【０７８７】
処置の７日目、およびモニター（処置後）の７日目に収集された脂質特性の結果を、処置された個体の平均として表４２に示す。処置７日目に、処置された個体は総コレステロールで８．６％の減少、ＨＤＬコレステロールで８．７％の増加、および循環トリグリセリドで５７．６％の減少の平均を示した。７日間のモニターの終了時に、以下の影響それぞれについて逆転が見られた。総コレステロールはわずかにベースライン未満の６．９％、ＨＤＬコレステロールはベースライン未満の１ｍｇ／ｄＬに戻り、かつ循環トリグリセリドはベースライン未満の４４．４％であった。最も劇的な変化は、総コレステロール３４２ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬコレステロール３７ｍｇ／ｄＬ、および循環トリグリセリド１２２１ｍｍｏｌ／Ｌで処置を開始した、４６歳の男性に認められた。処置に従い、この被験者には総コレステロールの６０ｍｇ／ｄＬの減少、ＨＤＬコレステロールの１５ｍｇ／ｄＬの増加、および循環トリグリセリド９８０ｍｍｏｌ／Ｌの減少が認められた。処置の中止７日後、この個体の総コレステロールは１１ｍｇ／ｄＬまで上昇し、ＨＤＬコレステロールは４ｍｇ／ｄＬまで減少し、かつ循環トリグリセリドは１２４ｍｍｏｌ／Ｌまで上昇した。
【０７８８】
表４２：処置された肥満脂質代謝異常患者群における血中脂質パラメーターの変化
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【０７８９】
１１．高トリグリセリド血症のジアゾキシド処置の臨床研究
空腹トリグリセリドが上昇しており、総コレステロールもしくはＬＤＬ−コレステロールが上昇しているかまたはしていない個々の患者を、ジアゾキシドコリン制御放出錠剤として投与されるジアゾキシドで７から４９日間処置した。全ての患者は１日１回、期間中連続して投薬された。投薬量は、処方Ｊ（表２）として調製された５０ｍｇジアゾキシド相当のジアゾキシドコリン用量錠剤、および処方Ｋ’（表２）として調製された２００ｍｇジアゾキシド相当のジアゾキシドコリン用量錠剤の２錠剤の組み合わせにより達成された。表４３にこの情報を示す。
【０７９０】
表４３：ジアゾキシドコリン制御放出錠剤の組み合わせ
2010532383.tif 000064
【０７９１】
数人の患者（被験者１〜６および８〜９）に、表４４に示すジアゾキシド相当用量を７日間または１４日間投与した。患者７は、１５０ｍｇのジアゾキシド相当用量を５日間、続いて３００ｍｇのジアゾキシド相当用量を９日間与えられた（表４４）。数人の患者、被験者１０、１２および１３は、１５０ｍｇのジアゾキシド相当用量を７日間、続いて２００ｍｇのジアゾキシド相当用量を７日間、続いて２５０ｍｇのジアゾキシド相当用量を７日間、続いて３００ｍｇのジアゾキシド相当用量を７日間、続いて３５０ｍｇのジアゾキシド相当用量を２１日間投与された（表４５）。１人の患者、番号１１は、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのジアゾキシド相当量を用いた薬剤の用量設定により、それぞれ７、１４、７、および１７日間処置された。患者は処置開始から終了まで連続して低脂肪食を与えられた。ジアゾキシドを投与されなかった対象被験者群は、上昇したトリグリセリド濃度の患者群（空腹状態での血中の測定値が１５０ｍｇ／ｄｌを超える）の条件を満たしており、処置群と同じ低脂肪食を与えられた（表４６）。
【０７９２】
各被験者の循環トリグリセリド濃度のベースラインを、第２の測定が処置１日目の投薬前に行われた、約２週間離れた空腹時トリグリセリドの２測定の平均として算出した。１４日以下の処置をされた患者の空腹時トリグリセリド濃度を、投薬開始に続いて１、３、７、および１４日目に測定した。１４日を超えて処置された患者の空腹時トリグリセリド濃度を、投薬開始に続いて７、１４、２１、２８、３５、４２、および４９日目に測定した。
【０７９３】
境界域の高トリグリセリドを有した一例を除いては、対照群の平均は食事期間の開始時に比べ、終了時により高い空腹時トリグリセリドを有した。
【０７９４】
表４４：７または１４日間処置された患者の空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）反応
2010532383.tif 000065
【０７９５】
表４５：３５から４９日間処置された患者の空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）反応
2010532383.tif 000066
【０７９６】
表４６：７から２１日間低脂肪食を与えられた患者の空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）反応
2010532383.tif 000067
【０７９７】
１日あたり１００ｍｇのジアゾキシド相当量で処置された患者は、処置７日目に３８％、１４日目に１８％の空腹時トリグリセリドの減少を経験した。１日あたり２００ｍｇのジアゾキシド相当量で処置された患者は、処置７日目に２３％、１４日目に２０％の空腹時トリグリセリドの減少を経験した。１日あたり３００ｍｇのジアゾキシド相当量で処置された患者は、処置７日目に１８％、１４日目に２９％の空腹時トリグリセリドの減少を経験した。１日あたり４００ｍｇのジアゾキシド相当量で処置された患者は、処置７日目に５０％の空腹時トリグリセリドの減少を経験した。１５０ｍｇおよび３００ｍｇのジアゾキシド相当量でそれぞれ５および９日間処置された患者は、処置７および１４日目に５０％の空腹時トリグリセリドの減少を経験した。１５０ｍｇから３００または３５０ｍｇに用量設定された患者において、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、および３５０ｍｇのジアゾキシド相当量での処置終了時に、空腹時トリグリセリドはそれぞれ２１％、３１％、３８％、３８％、および４９％まで減少した。薬剤への反応は、トリグリセリド濃度の上昇したベースラインにおいては、いずれの用量濃度においてもより明白である傾向があった。空腹時トリグリセリドについての最も明白な影響は、ベースライン空腹時トリグリセリド濃度が３００ｍｇ／ｄｌを超える被験者において認められた。処置された患者のＬＤＬ−コレステロールには、彼らの開始時のベースラインにおける空腹時トリグリセリド濃度が非常に高かったにもかかわらず、一貫した上昇傾向は見られなかった。例えば、患者８および９にはそれぞれ−８．６％および−１５．３％のＬＤＬ−コレステロールの減少が見られた。患者１３には対照的に、２１日目に６．７％、および４２日目までに１１％のＬＤＬ−コレステロールの上昇が見られた。
【０７９８】
１２．健常志願者における、ランダム化された二重盲検の、プラセボ制御されたジアゾキシドの治験
ランダム化された二重盲検の、プラセボ制御された治験を、２４人の健常志願者に対して行った。彼らは処置群対プラセボ群２：１の比率においてランダム化された。処置された被験者は、表２に記載される製剤Ｕの３錠として投与された、３００ｍｇ／日のジアゾキシドを与えられた。用量は朝１日１回、７日の期間投与された。空腹時トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、および非ＨＤＬコレステロールを含む幾つかの脂質パラメーターを、ベースラインにおいて、および７日目に再び測定した。加えて、血圧を毎日測定した。
【０７９９】
ジアゾキシドコリンによる７日間の処置に対する脂質反応を表４７に示す。被験者のジアゾキシドコリンによる７日間の処置は、１３．２％のトリグリセリドの減少をもたらした。対照的に、プラセボ処置群においては１１．７％の増加が見られた。両処置群において、ベースラインから７日目までに総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、および非ＨＤＬコレステロールの減少が見られた。ジアゾキシドコリン処置群における各脂質パラメーターに対する減少は、プラセボ処置群における相当する減少よりも大きかった。プラセボ処置群においてＨＤＬコレステロールに変化はなかったが、ジアゾキシドコリン処置群において８．２％のＨＤＬコレステロールの増加が見られた。これらの被験者におけるジアゾキシドコリンによる７日間の処置は、トリグリセリドの著しい減少、ＬＤＬ、非ＨＤＬ、および総コレステロールの減少、ならびにＨＤＬコレステロールの著しい増加に関連した。
【０８００】
表４７：ジアゾキシドコリン（３００ｍｇジアゾキシド／日）またはプラセボによる７日間の処置に関連する脂質パラメーターの変化
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【０８０１】
処置７日間にわたり、プラセボ処置群において血圧の変化は見られなかった。対照的に、ジアゾキシドコリンによる７日間の処置は６．２ｍｍＨｇの拡張期血圧の減少をもたらした。この拡張期血圧の減少はジアゾキシドコリンのその他の研究でも観察されており、処置７週間の終了時まで持続した。２つの別々の臨床研究におけるジアゾキシドコリン処置に対する血圧反応を表４８に示す。ＴＲ００２は、１錠の製剤Ｋ’（２９０ｍｇのジアゾキシドコリン）、および２錠の製剤Ｊ（各７２．５ｍｇのジアゾキシドコリン）から達成された４３５ｍｇのジアゾキシドコリンを利用した。ＰＫ００８において、用量は１ならびに１および１／２錠の製剤Ｋ’として投与された。
【０８０２】
表４８：２つの臨床研究におけるジアゾキシドコリン処置に反応した血圧の変化
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【０８０３】
１３．高トリグリセリド血症患者における臨床研究
１２人の高トリグリセリド血症患者において臨床研究を行った。患者は４３５ｍｇ／日のジアゾキシドコリン（３００ｍｇジアゾキシド／日相当量）を与えられ、朝１日１回投薬された。彼らを２群に分け、１群は最初に低めの生物学的利用能を有する製剤（製剤Ｕ）を与えられ、１群は高めの生物学的利用能を有する製剤（製剤Ｋ’）を与えられる。８日後、彼らを１製剤からもう１製剤へと交差させた。投薬量は１．５錠の製剤Ｋ’（２００ｍｇジアゾキシド相当量のジアゾキシドコリン錠）および３錠の製剤Ｕ（１００ｍｇジアゾキシド相当量のジアゾキシドコリン錠）（表２）の摂取により達成された。処置は１６日間継続した。研究の終点はベースラインから１５日目までの、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、および非ＨＤＬコレステロールのパーセント変化であった。脂質パラメーターは、ベースラインならびに７日目および１５日目に測定した。血圧は複数の時点において収集した。
【０８０４】
高トリグリセリド血症患者のジアゾキシドコリンによる１５日間の処置は、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、および非ＨＤＬコレステロールの著しい減少、ならびにＨＤＬコレステロールの著しい増加をもたらした。製剤の生物学的利用能は、高度の生物学的利用能を有する製剤を与えられる患者が処置に対する改善された反応を示すことにより、治療反応に直接貢献した。一般に、患者がジアゾキシドコリンでより長く処置されると、治療反応はより大きくなる。結果を表４９に示す。
【０８０５】
表４９：ジアゾキシドコリンで処置された高トリグリセリド血症患者における脂質反応
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【０８０６】
ジアゾキシドコリンによる処置はまた、より低い仰臥位および起立血圧ももたらした。本研究のベースライン患者は１２１ｍｍＨｇの仰臥位収縮期血圧、および６９ｍｍＨｇの仰臥位拡張期血圧を有した。７日間の処置は仰臥位血圧を１１６／６２．５まで降下させ、仰臥位血圧における平均的降下は６ｍｍＨｇ近くであった。同様に、本研究のベースライン患者は１２３／８０ｍｍＨｇの起立血圧を有した。処置７日後、これは１１２／７５．５ｍｍＨｇに降下し、起立血圧における平均的降下は８ｍｍＨｇ近くであった。
【０８０７】
１４．有害事象を減少するための食物との共投与
有害作用の発生率を減少させるためジアゾキシドコリンを食物と共に投与することの利点を確認するため、２つの研究を行った。各研究において、被験者は４３５ｍｇ／日のジアゾキシドコリンを、１錠のそのままの２９０ｍｇ錠剤および２錠のそのままの７２．５ｍｇ錠剤（１錠の製剤Ｋ’（２９０ｍｇのジアゾキシドコリン）および２錠の製剤Ｊ）として、または１錠のそのままの２９０ｍｇ錠剤（製剤Ｋ’）および半錠の２９０ｍｇ錠剤（製剤Ｋ’）（後者は１４５ｍｇ用量となる）としてのいずれかで与えられた。用量は空腹時を基本として、または固形食を含む食事の１５分以内のいずれかに与えられた。
【０８０８】
被験者の空腹時に用量を投与した研究において、薬剤を与えられた１６被験者の全てが少なくとも１の有害事象を経験した。対照的に、用量を食物と共に投与した研究においては、１２被験者のうちわずかに４２％が少なくとも１の有害事象を経験した。特に、吐き気、腹痛、腹部膨満、下痢、胃腸逆流、および胸痛を含む胃腸の有害事象の発生率は実質的に減少した（表５０）。同様に、薬剤が固形食と共に投薬されたとき、頭痛、浮腫、および様々な型の痛みもまた減少もしくは予防された。これらの結果は、ＰＫについて食物の効果が見られなかったという事実にもかかわらず観察された。定常状態において、用量が食物と共にまたは単独で投与されたとき、平均循環薬剤濃度、ＣｍａｘまたはＴｍａｘに違いは見られない。食物と共に投与することは、定常状態の薬物動態および治療反応に不利に影響することなく、広範囲の有害事象の発生率を著しく減少させた。この結論は、ジアゾキシドコリンを食物と共に投与すると、プラセボ処置群に比べ薬剤処置群において被験者あたりの有害事象の発生率がより低かった、ＣＳ０４からのデータによりさらに支持される（表３５’）。
【０８０９】
表５０：空腹または摂食条件下で投薬したときの有害事象の発生率
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【０８１０】
引用される全ての特許およびその他の参考文献は本発明が属する技術分野の当業者の水準を示しており、かつ、各参考文献が個別にその全体が参照として取り込まれたかのように同じ範囲で、いずれの表および図を含むその全てが参照として取り込まれる。
【０８１１】
当業者は本発明が、言及された、および固有の目的ならびに利点を得るため、十分に適合していることを容易に認識するであろう。現在の好ましい実施形態の代表としてここに述べられる方法、変動、および組成は模範的なものであり、範囲を限定しようとするものではない。変更およびその他の使用が当業者により起こり得り、それらは本発明の精神に包含され、請求項の範囲により定義される。
【０８１２】
ここに提供される定義は、他に記載の無い限り、当業者により一般に理解される意味から限定されようとするものではない。
【０８１３】
ここに例証的に述べられる本発明は、特にここに開示されることなく、いずれの単数または複数の要素、単数または複数の限定の存在無しで適切に実践されてよい。従って、例えば「構成する」、「包含する」、「含有する」などの語は限定なしに拡張的に判断されなければならない。加えて、ここで用いられる語および表現は記述のための語として使用され、限定されず、かつこのような語および表現の使用において、示されかつ記述されるいずれの特徴の均等物またはその一部を除外する意図はないが、本発明の請求の範囲内で可能な様々な改変が可能であることが認識される。従って、本発明は特に好ましい実施形態および任意の特徴により開示されるが、具体化されここに開示される本発明の改変および変動が当業者により用いられてよく、このような改変および変動は本発明の範囲内であるとみなされる。
【０８１４】
本発明はここに広く一般的に述べられる。属の開示の中のより狭い種および亜族分類のそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。これは、本発明の条件付きの属の記述、または属からのいずれかの主題を取り除く負の限定を、削除された材料が特にここに列挙されたか否かに関わらず含む。その他の実施形態は以下の請求項の範囲内である。加えて、本発明の特徴または態様がＭａｒｋｕｓｈ群の観点で記述されるとき、当業者はそれにより本発明がＭａｒｋｕｓｈ群のメンバーのいずれの個々のメンバーまたは亜群の観点でもまた記述されることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
2010532383.tif 000079
【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
2010532383.tif 000082
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2010532383.tif 000084
【図７】
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【図８】
2010532383.tif 000086
【図９Ａ】
2010532383.tif 000087
【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
2010532383.tif 000094
【図１３Ａ】
2010532383.tif 000095
【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
2010532383.tif 000102
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
2010532383.tif 000107
【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【国際調査報告】
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