(57)【要約】【課題】ＣＲＴＨ２に結合し、それにより、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ2の活性によって媒介される疾患及び症状の治療において有用な、新規な化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは１つ以上のハロ置換基で任意に置換されてもよいフェニル基である）、又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体又はプロドラッグ。一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニストであって、ＣＲＴＨ２へのＰＧＤ2又は他のアゴニストの結合により媒介される症状の治療において有用である。【選択図】化１
2010500966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物
【化１】
2010500966.tif 000027
（式中、Ｒは１つ以上のハロ置換基で任意に置換されてもよいフェニル基である）、
又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物
【化２】
2010500966.tif 000028
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール基、（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）mＮ（Ｒ11）2基、ＣＨ（（ＣＨ2）mＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12）2基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ11は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ12はＣ1−Ｃ18アルキル基である）。
【請求項３】
フェニル基Ｒが、非置換であるか又は単一のハロ置換基で置換されている、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ハロ置換基が、フルオロ基又はクロロ基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
フルオロ置換基又はクロロ置換基が、フェニル基Ｒの４−位に存在する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１又は請求項２記載の化合物：
２−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（フェニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、２−｛３−［２−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、２−｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、並びに、上記のいずれかのＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、（ＣＨ2）mＮ（Ｒ11）2エステル、ＣＨ（（ＣＨ2）mＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12）2エステル
（式中、ｍは１又は２であり、Ｒ11は水素又はメチル基であり、Ｒ12はＣ1−Ｃ18アルキル基である）。
【請求項７】
請求項２記載の一般式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル基である）
を塩基と反応させるステップを有してなる、請求項１から６のいずれか１項記載の、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項８】
医薬用の、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
喘息、（アレルギー性喘息、気管支喘息、ウイルス性感染症によって生じる喘息及び関連するアレルギー疾患の増悪（特にライノウイルス及び固有のＲＳウイルスによって生じるそれらの増悪）、外来的な、運動により誘発された、薬物により誘発された及び塵により誘発された喘息）、咳の治療（気道の炎症性及び分泌性症状と関連する慢性咳、及び医原性の咳）、急性及び慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎を含む）、鼻のポリポーシス、急性ウイルス感染症（通常の風邪、ＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマートーデス、天疱瘡、類天ぽうそう、表皮水疱症じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部及び後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性若しくは炎症性障害、眼炎、気管支炎（伝染性及びエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、ｆａｒｍｅｒ’ｓ肺、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症、）肺脈管における脈管炎及び血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流など）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群及び全身性エリテマートーデス））；エイズ、らい病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合及び未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、ｇｒａｖｉｃ筋無力症）、急性及び慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、神経変性、中枢及び末梢神経系の悪性、伝染性自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、並びに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、及びその他の感染性の関節炎及び骨疾患及び変形性関節症、尿酸塩痛風を含む急性及び慢性結晶性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群及び滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次及び二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症及び限局型全身性強皮症、肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎及びＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患及び他の痴呆性の障害、心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫などの炎症性及び自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌及び特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症など）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型肝炎及びＣに関連する肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法及び慢性感染（結核及びアスペルギルス症及び他の真菌による感染）、脳卒中又は線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療用の、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
喘息、（アレルギー性喘息、気管支喘息、ウイルス性感染症によって生じる喘息及び関連するアレルギー疾患の増悪（特にライノウイルス及び固有のＲＳウイルスによって生じるそれらの増悪）、外来的な、運動により誘発された、薬物により誘発された及び塵により誘発された喘息）、咳の治療（気道の炎症性及び分泌性症状と関連する慢性咳、及び医原性の咳）、急性及び慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎を含む）、鼻のポリポーシス、急性ウイルス感染症（通常の風邪、ＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマートーデス、天疱瘡、類天ぽうそう、表皮水疱症じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部及び後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性若しくは炎症性障害、眼炎、気管支炎（伝染性及びエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、ｆａｒｍｅｒ’ｓ肺、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症、）肺脈管における脈管炎及び血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流など）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群及び全身性エリテマートーデス））；エイズ、らい病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合及び未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、ｇｒａｖｉｃ筋無力症）、急性及び慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、神経変性、中枢及び末梢神経系の悪性、伝染性自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、並びに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、及びその他の感染性の関節炎及び骨疾患及び変形性関節症、尿酸塩痛風を含む急性及び慢性結晶性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群及び滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次及び二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症及び限局型全身性強皮症、肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎及びＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患及び他の痴呆性の障害、心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫などの炎症性及び自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌及び特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症など）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型肝炎及びＣに関連する肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法及び慢性感染（結核及びアスペルギルス症及び他の真菌による感染）、脳卒中又は線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症の治療用又は予防用の薬剤の調製への、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
医薬賦形剤又は担体と共に、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側及び舌下投与を含む）、膣内投与又は非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈及び皮内投与を含む）用に調製されている、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ2又は他のアゴニストにより媒介される疾患及び症状の治療において有用な、１つ以上の更なる活性薬剤を含んでなる、請求項１１又は請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記更なる活性薬剤が、以下からなる群から選択される、請求項１３記載の組成物：
他のＣＲＴＨ２アンタゴニスト、スプラタストトシレート及び類似化合物、β1−β4アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート及びピルブテロールなど）、及びメチルキサンタニン（テオフィリン及びアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウム又はムスカリン様受容体（Ｍ１、Ｍ２又はＭ４）アンタゴニストなど）、抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト（例えばロラチジン、セチリジン、デスロラチジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミン）、及びヒスタミンＨ2又はＨ4受容体アンタゴニスト）、α1及びα2アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン及び塩酸エチルノルエピネフリン）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）擬態物、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグレカナーゼの阻害剤、特にコラゲナーゼ−１、コラゲナーゼ−２、コラゲナーゼ−３、ストロメライシン−１、ストロメライシン−２、ストロメライシン−３及びＭＭＰ−１２）、ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリー）、又はＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）及びＣＸ3ＣＲ１（Ｃ−Ｘ3−Ｃファミリー））、抗ウイルス剤（例えばヴィラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファミシクロヴィル及び防腐化合物（例えばヴァラント））、心臓血管薬（例えばカルシウムチャネルしゃ断剤、脂質低下剤（例えばスタチン）、フィブレート、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤）、ＣＮＳ剤（例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬剤（例えばデプレニル）、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤（例えばセレジン及ラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えばタスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、並びにニューロンの酸化窒素シンターゼ阻害剤及び抗Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ剤（例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネート）、トリプターゼ阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの接着分子阻害剤、カテプシン、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスホン酸エステル脱水素酵素阻害剤、キニン−Ｂ1及びＢ2受容体アンタゴニスト、抗痛風剤（例えばコルヒチン）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えばアロプリノール）、尿酸排出促進剤（例えばプロベネシド、ダルフィンピラゾン及びベンズブロマロン）、成長ホルモン分泌促進剤、ＴＧＦベータ（ＴＧＦβ）、血小板由来成長因子（ＰＧＤＦ）線維芽細胞成長因子（例えば塩基性線維芽細胞成長因子）顆粒白血球マクロファージコロニー形成刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、カプサイシン、タキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニスト（例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、タルネタント及びＤ−４４１８）、エラスターゼ阻害剤（例えばＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２）、誘発された酸化窒素シンターゼ阻害剤（ｉＮＯＳ）、骨粗鬆症剤（例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス）、抗コリン作用薬（例えばイプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピン及びテレンゼピン）、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＢ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4アンタゴニスト）（フェノチアジン−３−オン類、例えばＬ−６５１，３９２、ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物、オンタゾラストなどのベンゾキサラミン、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミダミド、並びに他の化合物（例えばザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト及びＢＡＹ  ｘ  ７１９５））、ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６、５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドール及びキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ  ｘ  １００５））、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤（例えばＰＤＥ４Ｄ阻害剤））、抗ＩｇＥ抗体治療薬（例えばオマリツマブ）、消毒剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムス及び特にピメクロリムス、又はＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリン若しくはメトトレキセート）、抗増殖／抗癌剤（アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブーサルファン及びニトロソ尿素）、代謝拮抗物質（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン及びパクリタキセルなどの抗葉酸剤））、抗腫瘍抗生物質（アントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチ���マイシン及びメトラマイシンなど）、有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソイド（例えばタキソール及びタキソステル（ｔａｘｏｓｔｅｒｅ））、並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドなどエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトセシン））、細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイオドキシフェンなどの抗エストロゲン、フルヴェストラン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロンなどのエストロゲン受容体のダウンレギュレータ、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリンなどのＬＨＲＨアンタゴニスト又はアゴニスト、メゲストロールアセテートなどのプロゲストゲン、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、並びに５αレダクターゼ（例えばフィナステリド））、癌細胞の侵入を阻害する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット）及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体の機能阻害剤、成長因子の機能阻害剤（例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えば抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン若しくはトレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤などの、上皮成長因子ファミリーの阻害剤）、又は血小板由来成長因子又は肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、血管新生阻害剤、特に血管内皮成長因子の効果を阻害する阻害剤（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、及び他の機構によって機能する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３の機能阻害剤及びアンジオスタチン））、脈管損傷剤（例えばコンブレタスタチンＡ４）、アンチセンス治療剤（例えばＩＳＩＳ２５０３（アンチセンス抗ラス癌遺伝子）などの、上記の標的と反応するもの）、遺伝子治療剤（異常な遺伝子（異常ｐ５３、又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２など）を置換するための薬剤剤を含む）、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的エンザイムプロドラッグ治療剤）、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素、又は化学療法若しくは放射線療法に対する寛容性を増加させるための薬剤（例えば多剤耐性遺伝子治療剤）、免疫治療剤（例えばＩＬ２、ＩＬ４又はＧＭＣＳＦなどのサイトカインによるトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫抗原性を増加させるための、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションした免疫細胞（例えばサイトカインでトランスフェクションした樹状細胞）を使用する方法、又はサイトカインでトランスフェクションした樹状細胞若しくは抗イディオタイプ抗体を用いた方法における使用を含む）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート及びモメタゾンフロエート）、及びヒアルロン酸（例えばｈｙａｌｇａｎ及びｓｙｎｖｉｓｃ）、及びＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、Ｔｈ１サイトカイン応答を促進する薬剤（例えばインターフェロン、ＴＮＦ又はＧＭ−ＣＳＦ）、他の受容体で機能する他のＰＧＤ2アンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）、４型ホスホジエステラーゼの阻害剤（例えばシロニラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミンな酸、インドメタシン、スリンダク及びアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブ及びエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口若しくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体及び可溶性受容体）、ＰＰＡＲ−アゴニスト（例えばロシグリタゾン）、又は、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ））、及び将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンβ及び他のインターフェロン）。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物と、薬理学的若しくは獣医学的に許容できる担体又は賦形剤とを、結合若しくは会合させるステップを有してなる、請求項１１から１４のいずれか１項記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物と、請求項１４記載の薬剤のうちの１つ以上とを、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ2又は他のアゴニストの作用により媒介される疾患又は症状の治療における同時、別個若しくは経時的使用用の複合製剤として含んでなる製品。
【請求項１７】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２及び／又はＤＰ受容体における、ＰＧＤ2又は他のアゴニストにより媒介される疾患及び症状の治療に有用な更なる活性薬剤も含んでなる、請求項１０に記載の薬剤の使用。
【請求項１８】
前記更なる活性薬剤が、請求項１４に記載される薬剤のうちの１つである、請求項１７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な化合物、これらの化合物の調製方法、これらを含有する組成物、並びに、好酸球、好塩基球及びＴｈ２リンパ球などの細胞上のＣＲＴＨ２受容体で機能するプロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）又は他のアゴニストにより媒介される、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患及び他の炎症性疾患の治療及び予防への、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ2は、エイコサノイドであり、化学伝達因子の一種であり、局所的な組織の損傷、通常の刺激又はホルモン刺激の応答の際、又は細胞活性化経路を介して、細胞により合成される。エイコサノイドは、生体の全域にわたる多様な組織上に存在する特異的な細胞表面マーカーに結合し、これらの組織における様々な反応を媒介する。ＰＧＤ2は、肥満細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原により感作された喘息患者の気道において、高濃度で検出されている（非特許文献１：Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４）。気道へのＰＧＤ2の点滴注入により、気管支収縮などの喘息反応の多くの特徴が生じうる（非特許文献２：Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３、非特許文献３：Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８）及び非特許文献４：ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２）．
【０００３】
ヒトＰＧＤ2シンターゼ過剰発現トランスジェニックマウスを用いた、外因的に投与されたＰＧＤ2の作用による炎症反応誘発試験が行われており、抗原に応答した、誇張されたエオジン好性の肺炎症及びＴｈ２サイトカイン産生が示されている（非特許文献５：Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９）。
【０００４】
最初に発見された、ＰＧＤ2に特異的な受容体は、細胞内のｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ2は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）と称されるＧＴＰ結合タンパク質結合受容体との相互作用を通じて、その炎症誘発活性の多くを媒介すると考えられ、またＣＲＴＨ２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び塩基好性により発現される（非特許文献６：Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１、及び特許文献１：欧州特許出願公告第０８５１０３０号、及び特許文献２：欧州特許出願公開第１２１１５１３号、及びＢａｕｅｒら、特許文献３：欧州特許出願公開第１１７０５９４号）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ2の効果が、ＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかと考えられる。なぜなら、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ2（ＤＫ−ＰＧＤ2）、及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ2はこの反応を誘発することができ、またＰＧＤ2の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によりブロックされるからである（非特許文献６：Ｈｉｒａｉら、２００１、非特許文献７：Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５）。対照的に、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球又は好酸球の遊走を促進しない（非特許文献６：Ｈｉｒａｉら、２００１、非特許文献８：Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体をアンタゴナイズするＰＧＤ2は、Ｔｈ２依存性のアレルギー疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎）の炎症性コンポーネントを治療する魅力的な方法であるといえる。
【０００５】
特許文献３：欧州特許出願公開第１１７０５９４号では、そこに記載の方法を用いることにより、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再潅流障害及び多くの炎症性症状（いずれもＣＲＴＨ２受容体における、ＰＧＤ2又は他のアゴニストにより媒介される）の治療に有用な化合物の同定を良好に行えることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、特許文献４：国際公開第０３０６６０４６号及び特許文献５：国際公開第０３０６６０４７号において開示されている。これらの化合物は当時既に新規ではなく、類似化合物と共に特許文献６：英国特許第１３５６８３４号、特許文献７：英国特許第１４０７６５８号及び特許文献８：英国特許第１４６０３４８号において既に開示されており、またそれらに関して、抗炎症効果、鎮痛効果及び解熱効果を有することが記載されている。特許文献４：国際公開第０３０６６０４６号及び特許文献５：国際公開第０３０６６０４７号は、それらが開示する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性のモジュレータであり、ゆえに例えば閉塞性気道疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに骨及び関節、皮膚及び目、消化管、中心及び末梢神経系、及び他の様々な組織の症状、並びに同種移植片拒絶などの多くの他の疾患の治療又は予防において有用であることを教示している。これらの化合物は全て、インドール環の３−位に酢酸置換基を有するインドール誘導体である。
【０００７】
特許文献９：ポーランド特許発明第６５７８１号及び特許文献１０：特開昭４３−２４４１８号はまた、インドメタシンと同様の構造を有するインドール−３酢酸誘導体に関するものであり、それらはインドメタシンと同様、前記抗炎症効果及び解熱効果を有する。すなわち、これらの文献が公開されたときには認められていなかったが、それらに記載された化合物は、ＣＯＸ阻害剤（本発明の化合物のそれと全く異なる活性）であった。実際、ＣＯＸ阻害剤はしばしば関節炎関連の症状の治療に使用できるが、多数の疾患及び症状（例えば本発明の化合物が有用である喘息及び炎症性腸疾患）の治療においては禁忌となる。
【０００８】
インドール−１−酢酸化合物に関する更なる先行技術が存在するが、これらはＣＲＴＨ２アンタゴニストとは称されていない。例えば、特許文献１１：国際公開第９９５０２６８号、特許文献１２：国際公開第００３２１８０号、特許文献１３：国際公開第０１５１８４９号及び特許文献１４：国際公開第０１６４２０５号は全て、インドール−１−酢酸誘導体化合物に関するものだが、これらの化合物は、真性糖尿病（特許文献１１：国際公開第９９５０２６８号、特許文献１２：国際公開第００３２１８０号及び特許文献１４：国際公開第０１６４２０５号）又は尿酸低下剤（特許文献１３：国際公開第０１５１８４９）の治療において有用なアルドース還元酵素阻害剤であると言われている。しかしながら、上記化合物がＰＧＤ2又は他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患及び症状の治療に有用であることは、これらのいずれの文献にも示唆されていない。
【０００９】
特許文献１５：米国特許第４３６３９１２号はインドール−１−酢酸誘導体に関するものであり、それはトロンボキサンシンテターゼの阻害剤であり、また例えば血栓症、虚血性心疾患及び脳卒中などの症状の治療において有用であるといわれている。
【００１０】
特許文献１６：国際公開第９６０３３７６号は、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の治療において有用なｓＰＬＡ2阻害剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物は、本発明の化合物の全てのカルボン酸誘導体の代わりに、アミド又はヒドラジド置換基を有する。
【００１１】
特許文献１７：特開２００１−２４７５７０号は３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を調製する方法に関し、それはアルドース還元酵素阻害剤であると言われる。
【００１２】
特許文献１８：米国特許第４８５９６９２号は、喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎、並びに気管支炎、アトピー性及び異所性湿疹などの特定の炎症性症状などの症状の治療にとり有用な、ロイコトリエンアンタゴニストと言われる化合物に関する。この文献の化合物の幾つかはインドール−１−酢酸であるが、同じ著者は、非特許文献９：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６（３３），１７８１−１７９０（１９９０）において、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物が、顕著なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示している。このことから、本発明の化合物（全てインドール窒素上に酢酸基を有する）が、例えば喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎などの症状の治療に有用であることは、最も驚くべきでことある。
【００１３】
特許文献１９：米国特許第４２７３７８２号は、例えば糖尿病血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性の虚血性発作、片頭痛及び血管合併症などの症状の治療に有用なインドール−１−酢酸誘導体に関する。この文献には、ＣＲＴＨ２受容体における、ＰＧＤ2又は他のアゴニストにより媒介される症状に関する記載が存在しない。
【００１４】
特許文献２０：米国特許第３５５７１４２号は、炎症性症状の治療に有用であると言われる、３−置換−１−インドールカルボン酸及びエステルに関する。
【００１５】
特許文献２１：国際公開第０３／０９７５９８号は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。それらは、インドール−３位に芳香族性の置換基を有しない。
【００１６】
非特許文献１０：Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）は、対応するエステルからのインドール−１−酢酸誘導体を調製する方法に関する。開示される化合物は、トロンボキサンシンテターゼの阻害剤であると言われる。
【００１７】
特許文献２２：欧州特許出願公開第０５３９１１７号は、ロイコトリエンアンタゴニストであるインドール−１−酢酸誘導体に関する
【００１８】
特許文献２３：米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号は、ｓＰＬＡ2阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体に関する。しかしながら、例示された全ての化合物は、インドールシステムの２−及び５−位で大きな置換基を有するため、本発明の化合物とは大きく異なる。
【００１９】
特許文献２４：米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号は、ＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体を開示する。しかしながら、当該化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有しうることに関する示唆は存在しない。
【００２０】
特許文献２５：国際公開第２００４／０５８１６４号は、喘息及びアレルギー性の炎症のモジュレータであると言われる化合物に関する。活性が示されている唯一の化合物は、本発明のインドール−１−酢酸誘導体とは、構造的に全く異なるものである。
【００２１】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が、特許文献２６：国際公開第０３／０９７０４２号及び特許文献２７：国際公開第０３／０９７５９８号において開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、特許文献２６：国際公開第０３／０９７０４２号では、インドール系は、２−３位で、５〜７員の環状炭素に融合する。特許文献２７：国際公開第０３／０９７５９８号においては、ピロリジン基はインドールの３−位に存在する。
【００２２】
特許文献２８：国際公開第０３／１０１９８１号、特許文献２９：国際公開第０３／１０１９６１号及び特許文献３０：国際公開第２００４／００７４５１号は全て、ＣＲＴＨ２アンタゴニストといわれるインドール−１−酢酸誘導体に関するものであるが、それらは一般式（Ｉ）の化合物とは構造が異なる。なぜなら、それはスペーサがないか、又は後述するように、本発明の化合物のＣＨ2基の代わりに、インドール３−位に−Ｓ−又は−ＳＯ2−基が存在するからである。
【００２３】
また特許文献３１：国際公開第２００５／０１９１７１号は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、様々な呼吸器疾患の治療に有用と言われる、インドール−１−酢酸誘導体を記載している。これらの化合物は全て、酸素スペーサを介してインドール−３位に結合する置換基を有している。
【００２４】
特許文献３２：国際公開第２００５／０９４８１６号では、再び、インドール−１−酢酸化合物（この時にはインドール環の３−位に脂肪族置換基を有する）を記載している。当該化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであると言われている。
【００２５】
特許文献３３：国際公開第２００６／０３４４１９号は、インドール環系の３−位に直接結合した、複素環又は複素芳香環の置換基を有する、ＣＲＴＨ２アンタゴニストインドール化合物に関する。
【００２６】
本出願人の先願（特許文献３４：国際公開第２００５／０４４２６０号）において、本出願人は、ＣＲＴＨ２受容体における、ＰＧＤ2のアンタゴニストである化合物を開示している。これらの化合物は、ＣＲ8Ｒ9基で３−位を置換されたインドール−１−酢酸誘導体であり、式中、Ｒ9は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ8は１つ以上の置換基で置換されてもよい芳香族部分である。この文献に記載されている化合物は、ＣＲＴＨ２受容体における、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの、ＰＧＤ2の強力なアンタゴニストである。しかしながら、本出願人は、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した場合に、幾つかの化合物において薬物動態プロファイルが最適でなく、また全血好酸球変形試験（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｓｈａｐｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｔｅｓｔ）の結果、それらの効果（化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性の指標となる）が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合試験の結果から予想されるよりも若干弱い場合があることを見出した。
【００２７】
しかしながら、本発明者らは驚くべきことに、特許文献３４：国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物のＲ8基を変化させることによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの全血好酸球変形に対する効果、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＫ−ＰＧＤ2により誘発される血液好酸球増加症の阻害、及び患者における経口投与後の薬物動態プロファイルを改善させることができることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】欧州特許出願公告第０８５１０３０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号
【特許文献４】国際公開第０３／０６６０４６号
【特許文献５】国際公開第０３／０６６０４７号
【特許文献６】英国特許第１３５６８３４号
【特許文献７】英国特許第１４０７６５８号
【特許文献８】英国特許第１４６０３４８号
【特許文献９】ポーランド特許発明第６５７８１号
【特許文献１０】特開昭４３−２４４１８号
【特許文献１１】国際公開第９９／５０２６８号
【特許文献１２】国際公開第００／３２１８０号
【特許文献１３】国際公開第０１／５１８４９号
【特許文献１４】国際公開第０１／６４２０５号
【特許文献１５】米国特許第４３６３９１２号
【特許文献１６】国際公開第９６／０３３７６号
【特許文献１７】特開２００１−２４７５７０号
【特許文献１８】米国特許第４８５９６９２号
【特許文献１９】米国特許第４２７３７８２号
【特許文献２０】米国特許第３５５７１４２号
【特許文献２１】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２２】欧州特許出願公開第０５３９１１７号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０５８１６４号
【特許文献２６】国際公開第０３／０９７０４２号
【特許文献２７】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２８】国際公開第０３／１０１９８１号
【特許文献２９】国際公開第０３／１０１９６１号
【特許文献３０】国際公開第２００４／００７４５１号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１９１７１号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０９４８１６号
【特許文献３３】国際公開第２００６／０３４４１９号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０４４２６０号
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８）
【非特許文献４】ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６（３３），１７８１−１７９０（１９９０）
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
以上より本発明は、ＣＲＴＨ２に結合し、それにより、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ2の活性によって媒介される疾患及び症状の治療において有用な、新規な化合物の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明は、次式の一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010500966.tif 000003
（式中、Ｒは１つ以上のハロ置換基で任意に置換されてもよいフェニル基である）、
又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体又はプロドラッグの提供に関する。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニストであって、ＣＲＴＨ２へのＰＧＤ2又は他のアゴニストの結合により媒介される症状の治療において有用である。それらとしては、アレルギー疾患、喘息症状及び炎症性疾患などが挙げられ、例として以下のものが挙げられる：喘息、（アレルギー性喘息、気管支喘息、ウイルス性感染症によって生じる喘息及び関連するアレルギー疾患の増悪（特にライノウイルス及び固有のＲＳウイルスによって生じるそれらの増悪）、外来的な、運動により誘発された、薬物により誘発された及び塵により誘発された喘息）、咳の治療（気道の炎症性及び分泌性症状と関連する慢性咳など、及び医原性の咳）、急性及び慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎を含む）、鼻のポリポーシス、急性ウイルス感染症（通常の風邪、ＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）；湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマートーデス、天疱瘡、類天ぽうそう、表皮水疱症じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部及び後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性若しくは炎症性障害、眼炎、気管支炎（伝染性及びエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、ｆａｒｍｅｒ’ｓ肺、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症、）肺脈管における脈管炎及び血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流など）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群及び全身性エリテマートーデス））；エイズ、らい病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合及び未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、ｇｒａｖｉｃ筋無力症）、急性及び慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、神経変性、中枢及び末梢神経系の悪性、伝染性自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、並びに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉ��ｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、及びその他の感染性の関節炎及び骨疾患及び変形性関節症、尿酸塩痛風を含む急性及び慢性結晶性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群及び滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次及び二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症及び限局型全身性強皮症、肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎及びＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患及び他の痴呆性の障害、心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫などの炎症性及び自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌及び特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症など）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型肝炎及びＣに関連する肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法及び慢性感染（結核及びアスペルギルス症及び他の真菌による感染）、脳卒中又は線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症。
【００３３】
上記化合物は特に、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎（特にアレルギー性結膜炎）、好酸球増加性気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びＣｒｏｈｎ疾患、肥満細胞症、疼痛、神経変性疾患、更に、他のＰＧＤ2により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群及び全身紅はん性エリテマートーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、並びに慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎及び変形性関節症などの治療又は予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】３ｍｇ／ｋｇで化合物１を経口投与されたラットにおける、化合物１の血中濃度対時間のプロットを示す。
【図２】３ｍｇ／ｋｇで化合物２を経口投与されたラットにおける、化合物２の血中濃度対時間のプロットを示す。
【図３】３ｍｇ／ｋｇで化合物３を経口投与されたラットにおける、化合物３の血中濃度対時間のプロットを示す。
【図４】３ｍｇ／ｋｇで化合物Ａを経口投与されたラットにおける、比較用化合物Ａの血中濃度対時間のプロットを示す。
【図５】３ｍｇ／ｋｇで化合物Ｂを経口投与されたラットにおける、比較用化合物Ｂの血中濃度対時間のプロットを示す。
【図６】ラットのＤＫ−ＰＧＤ2誘発による好酸球増加症に対する、化合物１の０．０００１、０．００１、０．０１及び０．１μｇ／ｋｇの投与量による効果を示す。
【図７】ラットのＤＫ−ＰＧＤ2誘発による好酸球増加症に対する、化合物２の０．００１、０．０１、０．１及び１．０μｇ／ｋｇの投与量による効果を示す。
【図８】ラットのＤＫ−ＰＧＤ2誘発による好酸球増加症に対する、化合物３の０．００１、０．０１、０．１及び１．０μｇ／ｋｇの投与量による効果を示す。
【図９】ラットのＤＫ−ＰＧＤ2誘発による好酸球増加症に対する、化合物Ａの０．０１、０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量による効果を示す。
【図１０】ラットのＤＫ−ＰＧＤ2誘発による好酸球増加症に対する、化合物Ｂの０．００１、０．０１、０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量による効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物が、全血好酸球変形試験及び薬動力学のプロファイルにおいて改良された効力を示すことは、特に驚くべきことである。なぜなら、国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物の幾つかは、一般式（Ｉ）の化合物と近似した構造を有するにもかからわず、これらの有利な特性を有しないからである。特に、国際公開第２００５／０４４２６０号の実施例１７の化合物は、本発明の化合物と類似するため、類似する特性を有することが予想されてきた。しかしながら実際は、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の２−位のＳＯ2Ｒ基で、国際公開第２００５／０４４２６０号の実施例１７のベンゼン環の４−位のメチルスルホニル基を置き換えることにより、薬物動態及び化合物の活性に重要な影響を及ぼすことがわかった。なぜなら、国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物１７が経口投与したときの薬物動態プロファイルは、一般式（Ｉ）の化合物のそれよりｉｎ  ｖｉｖｏで好適ではないからである。
【００３６】
更に、国際公開第２００５／０４４２６０号に記載の多数の化合物の場合、発明者らは、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ全血好酸球変形活性が、ＣＲＴＨ２受容体へのラジオリガンド結合実験で測定したときの、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性から予想されるよりも低い場合が多いことを発見した。
【００３７】
更に、かかる活性の改良は、一般式（Ｉ）の化合物のグループに特有のものである。なぜなら、国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物よりも近い化合物の場合であっても、かかる好ましい特性を有しないからである。例えば、ＳＯ2Ｒグループがベンゼン環の３−又は４−位にある一般式（Ｉ）のアナログは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ全血好酸球変形試験において低い活性を示す物質である。
【００３８】
本願明細書において「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、１〜６の炭素原子を有する、直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖のことを指し、１つ以上のハロ置換基によって、又は１つ以上のＣ3−Ｃ7シクロアルキル基によって任意に置換されてもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、メチレンシクロプロピル基、メチレンシクロブチル基、メチレンシクロブチル基及びメチレンシクロペンチル基などが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」及び「Ｃ1−Ｃ18アルキル基」は、それぞれ１から４個、及び１から１８個の炭素原子を含有することを除いては、同様の意味である。Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基とは、飽和した３〜７員の環状炭素を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
【００４０】
本願明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロル、ブロモ又はヨードのことを意味する。
【００４１】
本願明細書の用語「芳香族部分」及び「アリール」とは、５から１４個の炭素原子を有して、最高３個の環を有する芳香族の環状構造を意味する。芳香族部分の例としてはベンゼン及びナフタレンが挙げられる。アリール基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、５−７員の複素環又はＳＯ2Ｒ9から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい（式中、Ｒ9は上記の通りである）。
【００４２】
一般の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の適当な薬理学的及び獣医学的に許容できる塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属の塩などの塩基付加塩、並びに、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン及び他の公知の塩基付加塩などが挙げられる。
【００４３】
必要に応じて、薬理学的又は獣医学的に許容できる塩として、限定されないが有機酸塩（特にカルボン酸）（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ブチル酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩）、有機硫酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩）、並びに無機酸（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、リン酸及びスルホン酸）を用いてもよい。
【００４４】
薬理学的又は獣医学的に許容できない塩は、中間体として有用でありうる。
【００４５】
プロドラッグとは、それに共有結合した、一般式（Ｉ）で表される活性型の親化合物としての薬剤を、ｉｎ  ｖｉｖｏで放出するあらゆる化合物のことを意味する。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステルが挙げられ、例えば下記の一般式（ＩＩ）のエステルが挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物中に、キラル中心又は他の形の異性体中心が存在する場合、かかる１つ以上の異性体の全ての形（鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）も、本発明の範囲に包含されるものとする。キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ混合物として用いてもよく、鏡像異性的にリッチな混合物として用いてもよく、又は、ラセミ混合物を周知の技術を使用して分離して、個々の鏡像異性体として単独で用いてもよい。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物において、フェニル基Ｒは非置換であるか、又は単一のハロ置換基（通常はフルオロ又はクロロ）で置換されるのが好ましく、それらは通常はフェニル基Ｒの４−位に存在する。
【００４８】
最も好ましい化合物は、２−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［２−（フェニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、２−｛３−［２−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、２−｛５−フルオロ−３−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、
又は、上記のいずれかのＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、（ＣＨ2）mＮ（Ｒ11）2エステル、ＣＨ（ＣＨ2）mＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12）2エステルであり、
式中、ｍは１又は２であり、Ｒ11は水素又はメチル基であり、Ｒ12はＣ1−Ｃ18アルキル基である。
【００４９】
本発明の更なる態様は、以下の一般式（ＩＩ）の化合物の提供に関する。
【化２】
2010500966.tif 000004
式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール基、（ＣＨ2）mＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（ＣＨ2）mＮ（Ｒ11）2基、ＣＨ（ＣＨ2）mＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12）2基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ11は水素又はメチル基であり、
Ｒ12はＣ1−Ｃ18アルキル基である。
【００５０】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして使用できる。一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして機能する際、それは患者の血液中又は組織中のエステラーゼの作用で後に薬剤に変化する。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして用いられるときの、特に適切なＲ1基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ基、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2基又はＣＨ（ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12）2基が挙げられ、
式中、Ｒ12は上記で定義したとおりである。
【００５２】
プロドラッグとしての用途以外にも、式（ＩＩ）の化合物
（式中Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル基である）は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法においても使用でき、当該方法は、一般式（ＩＩ）の化合物を塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）と反応させるステップを有してなる。当該反応は、水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれら２つの混合物中で生じさせてもよい。反応に使用する典型的な溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合液である。
【００５３】
一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2010500966.tif 000005
（式中、Ｒ1は一般式（ＩＩ）で定義したとおりである）と、一般式（ＩＶ）の化合物
【化４】
2010500966.tif 000006
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）とを、酸性の還元的アルキル化条件下反応させて調製してもよい。
【００５４】
一般の式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品を購入して用いてもよく、又は当業者に周知の方法で調製することもできる。
【００５５】
一般式（ＩＶ）のアルデヒドは、一般式（Ｖ）のアセタールを脱保護することにより調製できる
【化５】
2010500966.tif 000007
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）。脱保護は、酸（例えば硫酸）水溶液で反応させ、更に塩基（典型的には固体炭酸カリウム）で中和することにより実施できる。反応は０〜４０℃で、典型的には室温で実施できる。
【００５６】
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物の酸化により調製できる
【化６】
2010500966.tif 000008
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）。スルフィド基の酸化は、過剰量の酸化剤（例えばクロロペルオキシ安息香酸）を使用して実施できる。反応混合物を最初に冷却（例えば−５〜５℃）し、更に加温（典型的には室温に）してもよい。
【００５７】
一般式（ＶＩ）のアセタールは、一般式（ＶＩＩ）のアルデヒドを保護することにより調製できる
【化７】
2010500966.tif 000009
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）。保護は、トリメチルオルトホルメート及びｐ−トルエンスルホン酸を用いて、乾燥条件及び不活性雰囲気下で反応させ、更にメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて反応させることにより実施できる。
【００５８】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は市販されている。あるいは、それらは一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
ＲＳＨ（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）を、２−フルオロベンズアルデヒドと反応させることにより調製できる。上記の反応は、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、穏やかに塩基性の条件下で、８０〜１１０℃の温度で、不活性雰囲気下で実施できる。
【００５９】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販品を購入して用いてもよく、又は当業者に周知の方法で調製することもできる。
【００６０】
上記の一般式（ＶＩＩ）の化合物に至るまでの他のルートは、一般式（Ｘ）の化合物
【化８】
2010500966.tif 000010
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）を、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中のｎ−ブチルリチウム及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用してホルミル化するステップを経由するものである。
【００６１】
典型的には、上記の反応は、不活性雰囲気（例えば窒素）下、−７８℃の温度に冷却した状態でｎ−ブチルリチウムと反応させ、ＤＭＦの添加後、室温に加温することにより実施される。
【００６２】
一般式（Ｘ）の化合物は、以下の一般式（ＸＩ）の化合物を、２−ブロモチオフェノールと反応させることにより調製できる：
ＲＸ（ＸＩ）
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘは脱離基、特にハロ基（例えばクロロ基又はブロモ基）である。
【００６３】
反応は、塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、２０〜５０℃（典型的には４０℃）の温度で実施できる。
【００６４】
一般式（ＩＶ）の化合物に至るための迂回ルートは、以下の一般式（ＩＸ）のナトリウム塩：
Ｒ−ＳＯ2Ｎａ（ＩＸ）
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したとおりである）を、２−フルオロベンズアルデヒドと反応させるルートである。上記反応は、高温（典型的には８０〜１１０℃）で、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施できる。上記反応が完了するのに数日かかることもありうる。
【００６５】
一般式（ＩＸ）のナトリウム塩は市販されている。
【００６６】
一般式（ＩＶ）の化合物はまた、一般式（ＶＩＩ）の化合物から、保護ステップ及び脱保護ステップなしで、直接調製してもよい。この手順においては、冷却されたメタクロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を、典型的には約−５〜５℃に冷却しながら、一般式（ＶＩＩ）の化合物に添加してもよい。上記の反応混合液を、１５〜３０℃（通常は室温）に加温し、更にメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させてもよい。
【００６７】
上記したように一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、幾つか市販されている。
【００６８】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。一般の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物はしたがって、ＣＲＴＨ２受容体における、ＰＧＤ2又は他のアゴニストによって媒介される疾患及び症状の治療方法において有用であり、当該方法は、かかる治療を必要とする患者に、適切な量の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を投与することを有してなる。
【００６９】
本発明の第三の態様は、医薬用の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、特に、ＰＧＤ2又は他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストにより媒介される、疾患及び症状の治療又は予防用の当該化合物の提供に関する。
【００７０】
更に、ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト（特にＰＧＤ2）により媒介される疾患及び症状の治療用又は予防溶薬剤の調製への、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用の提供に関する。
【００７１】
上記の疾患及び症状としては、以下のものが挙げられる：喘息、（アレルギー性喘息、気管支喘息、ウイルス性感染症によって生じる喘息及び関連するアレルギー疾患の増悪（特にライノウイルス及び固有のＲＳウイルスによって生じるそれらの増悪）、外来的な、運動により誘発された、薬物により誘発された及び塵により誘発された喘息）、咳の治療（気道の炎症性及び分泌性症状と関連する慢性咳など、及び医原性の咳）、急性及び慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎を含む）、鼻のポリポーシス、急性ウイルス感染症（通常の風邪、ＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマートーデス、天疱瘡、類天ぽうそう、表皮水疱症じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部及び後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性若しくは炎症性障害、眼炎、気管支炎（伝染性及びエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、ｆａｒｍｅｒ’ｓ肺、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症、）肺脈管における脈管炎及び血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流など）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群及び全身性エリテマートーデス））；エイズ、らい病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合及び未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、ｇｒａｖｉｃ筋無力症）、急性及び慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、神経変性、中枢及び末梢神経系の悪性、伝染性自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、並びに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、及びその他の感染性の関節炎及び骨疾患及び変形性関節症、尿酸塩痛風を含む急性及び慢性結晶性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群及び滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次及び二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症及び限局型全身性強皮症、肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎及びＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患及び他の痴呆性の障害、心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫などの炎症性及び自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌及び特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症など）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型肝炎及びＣに関連する肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスなどのサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法及び慢性感染（結核及びアスペルギルス症及び他の真菌による感染）、脳卒中後のＣＮＳ線維症。上記化合物は、線維性瘢痕のない治癒の促進においても有用である。
【００７２】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、治療される必要のある疾患又は症状に応じて、適切な方法で製剤化されなければならない。
【００７３】
したがって、本発明の更なる態様は、医薬賦形剤又は担体と共に、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物の提供に関する。治療若しくは予防しようとする疾患若しくは症状にとり、適当若しくは望ましいと考えられる、他の活性物質を存在させてもよい。
【００７４】
担体（又は二つ以上ある場合、各々の担体）は、製剤中の他の成分と適合性を有し、受容者にとり無害であるという意味で、許容可能でなければならない。
【００７５】
上記の製剤は、薬学の分野で公知のあらゆる方法により、経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側及び舌下投与を含む）、膣内投与、非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈及び皮内投与を含む）などの投与形態に適する形で調製できる。
【００７６】
投与経路は、治療しようとする症状により変化しうるが、好ましくは、組成物は経口投与用、鼻腔内投与用、気管支内投与用又は局所投与用に製剤化される。
【００７７】
上記の組成物は、担体と、上記で定義した活性薬剤とを組み合わせることにより調製できる。一般的に、上記製剤は、一様かつ緊密に、活性薬剤と、液体状担体若しくは微粉末状固体担体又はその両方とを組み合わせ、更に必要に応じて製品を成形することにより調製される。本発明はまた、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、薬理学的若しくは獣医学的に許容できる担体若しくは賦形剤とを組み合わせるステップを有してなる、医薬組成物の調製方法の提供にも関する。
【００７８】
経口投与用の本発明の製剤としては、別々の投与単位（例えば所定量の活性薬剤を各々含むカプセル、サシェ又はタブレット）、粉末又は顆粒、水性液体又は非水性液体中の、活性薬剤の溶液又は懸濁液、又は水中油型の液状エマルジョン又は油中水型の液状エマルジョン、又はボーラスなどが挙げられる。
【００７９】
経口投与用の組成物（例えばタブレット及びカプセル）における用語「許容できる担体」とは、一般的な医薬品添加剤などの賦形剤のことを指し、例えば結合剤（シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及び澱粉）、充填材及び担体（コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸）、並びに潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイル及びコロイド状シリカ）などが例示される。ハッカ、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバーなどの芳香剤を用いてもよい。剤形を容易に識別できるようにするために、着色剤を添加するのも望ましい。公知の方法によりタブレットをコーティングしてもよい。
【００８０】
任意に１つ以上のアクセサリ成分を用いて、圧縮又は成形によってタブレットを調製してもよい。流動状態の活性薬剤（粉末又は顆粒状）を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤などと混合した状態で、適切な機器を用いて、圧縮することにより、圧縮タブレットを調製することができる。鋳型成型されたタブレットは、不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機器において成形することによって調製できる。上記のタブレットを、任意にコーティングしたり、あるいは切込みを入れてたりしもよく、それにより活性薬剤遅延放出若しくは制御放出を行わせてもよい。
【００８１】
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤を風味ベース（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）に含有させたロゼンジ、活性薬剤を不活性ベース（例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に含有させたパステル、並びに活性薬剤を適切な液体担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
【００８２】
皮膚への局所投与用に、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液の状態に調製してもよい。例えば製剤学の標準的なテキスト（例えばイギリス薬局方）にて説明されるように、製薬用に使用できるクリーム剤又は軟膏剤は従来公知の製剤形態である。
【００８３】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を気道の治療用に使用する場合、例えばエアゾール又はスプレーを鼻腔内、気管支内若しくはバッカルで投与してもよく、当該エアゾール又はスプレーの使用により、粉末状、又は溶液若しくは懸濁液の滴の形で、薬理学的有効成分を分散させることができる。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は通常、有効成分以外に、室温以下の沸点を有する液体推進剤、及び必要に応じて、液体又は固体状の非イオン系又は陰イオン系界面活性剤及び／又は希釈剤などを含んでなる。薬理学的有効成分が溶液中に存在する医薬組成物は、それに加えて、適切な推進剤（プロペラント）、更に必要に応じて更なる溶媒及び／又は安定化剤を含んでなる。推進剤の代わりに圧縮空気を使用してもよく、適切な圧縮及び拡張装置を用いて、必要に応じて調製することができる。
【００８４】
非経口的製剤は通常、滅菌される。
【００８５】
典型的には、化合物の投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、それにより、血漿中の薬剤の濃度が、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ2を阻害するのに効果的な濃度に維持される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の正確な治療的有効量、及びかかる化合物が最適に投与されるルートは、薬剤の血液濃度と、治療効果にとり必要となる濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
【００８６】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、上記の疾患及び症状の治療に有用な、１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、但しこれらの活性薬剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ2の阻害剤である必要はない。
【００８７】
したがって、上記の医薬組成物は更に、これらの活性薬剤の１つ以上を含有してもよい。
【００８８】
本発明はまた、ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト（特にＰＧＤ2）により媒介される疾患及び症状の治療用薬剤の調製への、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用の提供に関し、当該薬剤はまた、同じ疾患及び症状の治療に有用な更なる活性薬剤を含んでなる。
【００８９】
これらの更なる活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストでもよく、又は全く異なる作用機序で機能するものであってもよい。それらとしては、アレルギー性及び他の炎症性疾患用の、以下の治療薬が挙げられる：スプラタストトシレート及び類似化合物、β1−β4アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート及びピルブテロールなど）又はメチルキサンタニン（テオフィリン及びアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウム又はムスカリン様受容体（Ｍ１、Ｍ２又はＭ４）アンタゴニストなど）、抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト（例えばロラチジン、セチリジン、デスロラチジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミン）、又はヒスタミンＨ2又はＨ4受容体アンタゴニスト）、α1及びα2アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン及び塩酸エチルノルエピネフリン）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）擬態物、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグレカナーゼの阻害剤、特にコラゲナーゼ−１、コラゲナーゼ−２、コラゲナーゼ−３、ストロメライシン−１、ストロメライシン−２、ストロメライシン−３及びＭＭＰ−１２）、ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリー）、又はＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）及びＣＸ3ＣＲ１（Ｃ−Ｘ3−Ｃファミリー））、抗ウイルス剤（例えばヴィラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファミシクロヴィル及び防腐化合物（例えばヴァラント））、心臓血管薬（例えばカルシウムチャネルしゃ断剤、脂質低下剤（例えばスタチン）、フィブレート、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤）、ＣＮＳ剤（例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬剤（例えばデプレニル）、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤（例えばセレジン及ラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えばタスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、並びにニューロンの酸化窒素シンターゼ阻害剤及び抗Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ剤（例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネート）、トリプターゼ阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの接着分子阻害剤、カテプシン、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、��ルコース−６−ホスホン酸エステル脱水素酵素阻害剤、キニン−Ｂ1及びＢ2受容体アンタゴニスト、抗痛風剤（例えばコルヒチン）、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えばアロプリノール）、尿酸排出促進剤（例えばプロベネシド、ダルフィンピラゾン及びベンズブロマロン）、成長ホルモン分泌促進剤、ＴＧＦベータ（ＴＧＦβ）、血小板由来成長因子（ＰＧＤＦ）線維芽細胞成長因子（例えば塩基性線維芽細胞成長因子）顆粒白血球マクロファージコロニー形成刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、カプサイシン、タキキニンＮＫ1及びＮＫ3受容体アンタゴニスト（例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、タルネタント及びＤ−４４１８）、エラスターゼ阻害剤（例えばＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２）、誘発された酸化窒素シンターゼ阻害剤（ｉＮＯＳ）、骨粗鬆症剤（例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス）、抗コリン作用薬（例えばイプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピン及びテレンゼピン）、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＢ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4アンタゴニスト）（フェノチアジン−３−オン類、例えばＬ−６５１，３９２、ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物、オンタゾラストなどのベンゾキサラミン、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミダミド、並びに他の化合物（例えばザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト及びＢＡＹ  ｘ  ７１９５））、ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６、５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドール及びキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ  ｘ  １００５））、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤（例えばＰＤＥ４Ｄ阻害剤））、抗ＩｇＥ抗体治療薬（例えばオマリツマブ）、消毒剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムス及び特にピメクロリムス、又はＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリン若しくはメトトレキセート）、抗増殖／抗癌剤（アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブーサルファン及びニトロソ尿素）、代謝拮抗物質（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン及びパクリタキセルなどの抗葉酸剤���）、抗腫瘍抗生物質（アントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びメトラマイシンなど）、有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、並びにタキソイド（例えばタキソール及びタキソステル（ｔａｘｏｓｔｅｒｅ））、並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドなどエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトセシン））、細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイオドキシフェンなどの抗エストロゲン、フルヴェストラン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロンなどのエストロゲン受容体のダウンレギュレータ、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリンなどのＬＨＲＨアンタゴニスト又はアゴニスト、メゲストロールアセテートなどのプロゲストゲン、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、並びに５αレダクターゼ（例えばフィナステリド））、癌細胞の侵入を阻害する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット）及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体の機能阻害剤、成長因子の機能阻害剤（例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えば抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン若しくはトレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤などの、上皮成長因子ファミリーの阻害剤）、又は血小板由来成長因子又は肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、血管新生阻害剤、特に血管内皮成長因子の効果を阻害する阻害剤（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、及び他の機構によって機能する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３の機能阻害剤及びアンジオスタチン））、脈管損傷剤（例えばコンブレタスタチンＡ４）、アンチセンス治療剤（例えばＩＳＩＳ２５０３（アンチセンス抗ラス癌遺伝子）などの、上記の標的と反応するもの）、遺伝子治療剤（異常な遺伝子（異常ｐ５３、又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２など）を置換するための薬剤剤を含む）、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的エンザイムプロドラッグ治療剤）、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素、又は化学療法若しくは放射線療法に対する寛容性を増加させるための薬剤（例えば多剤耐性遺伝子治療剤）、免疫治療剤（例えばＩＬ２、ＩＬ４又はＧＭＣＳＦなどのサイトカインによるトランス���ェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫抗原性を増加させるための、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションした免疫細胞（例えばサイトカインでトランスフェクションした樹状細胞）を使用する方法、又はサイトカインでトランスフェクションした樹状細胞若しくは抗イディオタイプ抗体を用いた方法における使用を含む）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート及びモメタゾンフロエート）、及びヒアルロン酸（例えばｈｙａｌｇａｎ及びｓｙｎｖｉｓｃ）、及びＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、Ｔｈ１サイトカイン応答を促進する薬剤（例えばインターフェロン、ＴＮＦ又はＧＭ−ＣＳＦ）。またＣＲＴＨ２アンタゴニストは、以下の物質と組み合わせてもよい：他の受容体で機能する他のＰＧＤ2アンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）、４型ホスホジエステラーゼの阻害剤（例えばシロニラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミンな酸、インドメタシン、スリンダク及びアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブ及びエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口若しくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体及び可溶性受容体）、ＰＰＡＲ−アゴニスト（例えばロシグリタゾン）、又は、抗ＲＳＶ抗
体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ））、及び将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンβ及び他のインターフェロン）。
【００９０】
本発明の更なる態様は、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ2の作用により媒介される疾患又は症状の治療において用いられる、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、上記の薬剤のうちの１つ以上とを含んでなる、同時、別個若しくは経時的使用用の、複合製剤としての製品の提供に関する。
【００９１】
本発明は、以下の非限定的な実施例、及び以下の図を参照することにより、詳細に説明される。
【実施例】
【００９２】
一般式Ｉの化合物の調製
【００９３】
実施例１〜３の化合物を、以下の反応式に従い調製した。
【化９】
2010500966.tif 000011
【化１０】
2010500966.tif 000012
【化１１】
2010500966.tif 000013
【００９４】
実施例１：２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）の調製：
市販のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩及び２−フルオロベンズアルデヒドからの調製。ａ）手順Ｉ（ＳNＡｒ）による、２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製：
ジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（８．６０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を１００℃まで加熱した。加熱により、スルフィン酸塩を溶解させた。溶液を１００℃で３日間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、２５％の酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０℃）〜３３％の酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０℃）で溶出して精製し、生成物（４．１２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１０．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．２６−８．１７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．０８−７．９９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．９９−７．８９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）及び７．８０−７．６２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【００９５】
ｂ）手順Ｅ（還元的アルキル化）による、エチル２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートの調製：
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１．２９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４．３０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分にわたり、０℃、Ｎ2下で、トリフルオロ酢酸（１．２５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応液を室温に加温し、２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、茶色の油状物を得、更に石油エーテル（４０−６０℃）で完全に粉砕させ、白色固体（１．３４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ  ５２％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３６−８．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．００−７．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６８−７．５２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４５−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９６−６．９０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．１及び２．７Ｈｚ，Ａｒ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５及び２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．７６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．２２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
【００９６】
ｃ）手順Ｆ（鹸化）による、２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の、ステップ（ｂ）（１．３３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）におけるエステル生成物の溶液に、撹拌しながら、ＫＯＨ（５００ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍｌ）を添加した。２時間後に、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、塩基性の水層を酢酸エチルで洗浄した。残留する水層をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、茶色の固体を得、更にジエチルエーテル及び石油エーテル（４０−６０℃）の混合液で完全に粉砕し、白色固体（１．１４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ  ９１％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１３．００（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ2Ｈ），８．２６−８．２０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．９９−７．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８０−７．６２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５５−７．４８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９３−６．８７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．１及び２．７Ｈｚ，Ａｒ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．７及び２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．９５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．１４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ）及び２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。Ｔｒ＝４．６２分（９５％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+４３８．３。
【００９７】
実施例２：２−（３−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物２）の調製：
市販の２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドからの調製。
ａ）手順Ｊ（直接酸化）による、２−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製：
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（最大７７％、５．４０ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）を１５分にわたり徐々に添加し、更に室温に加温し、２時間撹拌した。起沸が終わるまで、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、複合有機抽出液をＮａＯＨ（１Ｎ）、次いで飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、白色固体（１．０５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１０．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．２５−８．１８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．０７−８．００（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．００−７．９０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）及び７．８１−７．６４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【００９８】
ｂ）手順Ｅ（還元的アルキル化）による、エチル２−（３−（２−（４−クロルフェニルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートの調製：
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３３−８．２６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８９−７．８２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５３−７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４４−７．７３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．０２−６．９６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．１及び２．７Ｈｚ，Ａｒ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５及び２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．７６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．２３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
【００９９】
ｃ）手順Ｆ（鹸化）による、２−（３−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の調製：
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１３．０１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ2Ｈ），８．２７−８．２０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．９７−７．９０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．７４−７．６７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．００−６．９３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．４及び２．６Ｈｚ，Ａｒ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８及び２．６Ｈｚ，Ａｒ），４．９５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．１７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ）及び２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。Ｔｒ＝４．０４分（９６％）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+４７２．０。
【０１００】
実施例３：２−（５−フルオロ−３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（化合物３）の調製：
ａ）手順Ａ（ＳNＡｒ）による、２−（４−フルオロフェニルチオ）ベンズアルデヒドの調製：
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の４−フルオロフェニルチオール（０．８６ｍｌ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．５０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ2下で、２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１００℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の固体（１．２０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１０．２３（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．３及び１．７Ｈｚ，Ａｒ），７．６３−７．４９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４５−７．３２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）及び６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，Ａｒ）。
【０１０１】
ｂ）手順Ｂ（アルデヒド保護）による、（２−（ジメトキシメチル）フェニル）（４−フルオロフェニル）スルファンの調製：
ステップ（ａ）（１．２０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）におけるアルデヒド生成物及びトリメチルオルトホルメート（０．６２ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中溶液に、Ｎ2下で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で７２時間撹拌した。メタノール（０．１２ｍｌ、２５％のゾル、０．５８ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの溶液を添加し、全ての溶媒を真空中で除去し、無色の油状物（１．５０ｇ）を得た。更なる精製を行わなかった。
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．３及び２．０Ｈｚ，Ａｒ），７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２９−７．１９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１５−７．１０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０７−６．９９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＣＨ3）2）及び３．３７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＣＨ3）2）。
【０１０２】
ｃ）手順Ｃ．（酸化）による、１−（ジメトキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンゼンの調製：
ステップ（ｂ）において生成した硫化物（１．５０ｇ）の、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸性（４．６０ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を３０分以上にわたり徐々に添加した。反応液を室温に加温し、２時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。複合有機抽出液は、ＮａＯＨ（５０ｍｌ、１Ｎ）、次いで飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の油状物（１．４０ｇ、２ステップ、４．５２ｍｍｏｌ  ８７％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１及び１．５Ｈｚ，Ａｒ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．９及び５．０Ｈｚ  Ａｒ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９及び１．５Ｈｚ，Ａｒ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ  Ｊ７．８，７．６及び１．４Ｈｚ，Ａｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ  Ｊ７．８，７．６及び１．４Ｈｚ，Ａｒ），７．１４−７．０５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＣＨ3）2）及び３．１２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＣＨ3）2）。
【０１０３】
ｄ）手順Ｄ（アセタール脱保護）による、２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製：
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−（ジメトキシメチル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンゼン（１．４０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水溶液（２０ｍｌ、２％の溶液）を添加し、室温で１２時間撹拌した。起沸が終わるまで固体状のＫ2ＣＯ3を添加し、溶液を塩基性にした。溶液を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の固体（０．９０ｇ、３４０ｍｍｏｌ  ７５％）を得た。
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１０．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．２１−８．１６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．０８−８．０２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．９７−７．９０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）及び７．２７−７．１９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【０１０４】
ｅ）手順Ｅ（還元的アルキル化）による、エチル２−（５−フルオロ−３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートの調製：
δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．３２−８．２６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．００−７．９０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．２６−７．１７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），７．００−６．９４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．１及び２．６Ｈｚ，Ａｒ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５及び２．６Ｈｚ，Ａｒ），４．７７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．２４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3），２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２  Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
【０１０５】
ｆ）手順Ｆ（鹸化）による、２−（５−フルオロ−３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸の調製：
δH（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１３．００（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ2Ｈ），８．２７−８．２０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．０８−８．００（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６０−７．４５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９９−６．９３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．０及び２．３Ｈｚ，Ａｒ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８及び２．６Ｈｚ，Ａｒ），４．９８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2），４．１８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ａｒ）及び２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。Ｔｒ＝４．６０分（９５％）、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+４５６．３
【０１０６】
実施例４：ヒト全血好酸球変形アッセイ：
化合物１から３を用いて、ＰＧＤ２により誘発させた好酸球変形に対するそれらの効果をアッセイし、また比較用化合物ＡからＧと比較した。
【０１０７】
比較用化合物Ａは、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸である。
【０１０８】
比較用化合物Ｂは、［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸である。
【０１０９】
比較用化合物Ｃは、２−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（化合物１の４−位異性体）である。
【０１１０】
比較用化合物Ｄは、２−｛３−［４−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（化合物２の４−位異性体）である。
【０１１１】
比較用化合物Ｅは、２−｛５−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（化合物３の４−位異性体）である。
【０１１２】
比較用化合物Ｆは、２−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［３−（フェニルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（化合物１の３−位異性体）である。
【０１１３】
比較用化合物Ｇは、２−｛３−［３−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンジル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（化合物２の３−位異性体）である。
【０１１４】
方法：
全血における形態変化アッセイ：
化合物（１μｌ、２００×最終濃度）を直接２００μｌの全血に添加し、十分混合し、３７℃で１５分、５％のＣＯ2条件下でインキュベートした。この時刻以後、３００μｌ  ＣｙｔｏｆｉｘTMバッファ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（氷上１５分）の添加により、細胞の形態を固定した。室温で５分インキュベートし、１０ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、遠心分離（３００×ｇ、５分間）した。上澄（溶解した赤血球を含有する）を除去し、細胞溶解ステップを繰り返した。白血球を２５０μｌ  ＲＰＭＩ／１０％  ＦＣＳ中に再懸濁し、ＦＡＣＳにより変形を解析した。好酸球をそれらの自発蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたり２０００の好酸球イベントをカウントした。三度の試験からのデータを解析した。
【０１１５】
結果
好酸球の変形アッセイの結果を表１に示す。
【０１１６】
全ての化合物は、ＣＲＴＨ２と、０．０１２未満μＭのＫｉで結合した。表１から、化合物１から３が全て、この分析において優れたＩＣ50値を示すことが明らかとなった。比較用化合物Ｂはこのアッセイにおいて、化合物１から３に相当する活性を有したが、化合物Ａの活性は非常に低かった。しかしながら、比較用化合物ＣからＧ（化合物１から３のパラ−及びメタ−位異性体）は、この試験において比較的低い活性（化合物１から３よりも１０〜１０００倍低いオーダー）を示した。
【０１１７】
表１：１０ｎＭのＰＧＤ２により誘発された好酸球の変形に対する、試験化合物の効果を示すＩＣ50値
【表１】
2010500966.tif 000014
【０１１８】
実施例５：ラットにおける、一般式（Ｉ）の化合物の経口投与後の薬物動態の解析
【０１１９】
実験手順：
ａ）ラットの重量測定
投与の日にラットを重量測定した。
【０１２０】
ｂ）薬剤の調製
試験材料を、１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中の０．３ｍｇ／ｍＬの懸濁液として調製した。
【０１２１】
ｃ）投与計画
３匹のラットを有する３つの群に、以下の通りに投与した：
群番号  処置      投与量（ｍｇ／ｋｇ）  経路
１      化合物１  ３                    経口
２      化合物２  ３                    経口
３      化合物３  ３                    経口
【０１２２】
ｄ）薬剤の投与
薬剤は、１０ｍＬ／ｋｇの一定の投与量で、経管チューブを使用して単回経口投与された。
【０１２３】
ｅ）血液サンプルの採取
各々のサンプリング時に、実験開始前に側部の尾静脈に挿入されるカテーテルから血液サンプル（約０．３ｍＬ）を採取した。各動物からの最終的な血液サンプル（約２ｍＬ）は、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺により採取し、その後、動物を大量失血により殺した。血液サンプルを、個々のヘパリン化容器に入れた。血液サンプルを、投与後の以下の時間において回収した：１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、７２０分及び２４時間。
【０１２４】
回収の後、血液サンプルを遠心分離（約１０，０００×ｇ、４℃、２分）し、血漿を約−２０℃で１つのアリコートとして、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる薬剤濃度の分析を行うまで保存した。
【０１２５】
ｆ）サンプルの生化学的分析
血漿サンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、ＢｉｏＤｙｎａｍｉｃｓ社により開発されたＢｉｏＤｙｎａｍｉｃｓで、試験材料の濃度を分析した。
【０１２６】
結果：
化合物の薬動力学のプロファイルは、どれだけの化合物が体内にどれだけの時間残留するか、及び化合物が経口投与されたときの、患者の化合物に対する曝露を示すため、重要である。
【０１２７】
化合物１、２、３、Ａ及びＢの血中濃度に関する結果を、それぞれ表２、３、４、５及び６に示す。
【０１２８】
経口投与用の化合物は、理想的には１日１回又は２回の投与が好ましく、なぜならこれにより患者の負担が減少し、その結果患者のコンプライアンスが向上するからである。したがって、１２時間後に、血液中に残留する薬剤の濃度が、化合物のＩＣ50値と比較し少なくとも同程度であることが好ましく、より好ましくはそれよりも高濃度であることである。更に好ましい薬物動態プロファイルは、２４時間後に血液中に残留する濃度が、化合物のＩＣ50値と比較し少なくとも同程度であることが好ましく、より好ましくはそれよりも高濃度であることである。
【０１２９】
表２：ラットに対する３ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、血液中の化合物１の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表２】
2010500966.tif 000015
【０１３０】
表２の結果は、２４時間後において、血液中に残留する化合物１の平均量が４７．４ｎｇ／ｍＬであったことを示す。全血好酸球変形アッセイにおける化合物１のＩＣ50は５ｎＭ（２．２ｎｇ／ｍｌ）であり、ゆえに、２４時間後においては、全血好酸球変形ＩＣ50の約２１倍である。ゆえにこの結果は、化合物１が特に患者への経口投与に適することを示す。
【０１３１】
表３：ラットに対する３ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、血液中の化合物２の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表３】
2010500966.tif 000016
【０１３２】
表３の結果は、１２時間後において、血液中に残留する化合物２の平均量が１００．３ｎｇ／ｍＬであったことを示す。２４時間後における結果は整合しておらず、この時点での平均値は測定しなかった。全血好酸球変形アッセイにおける化合物２のＩＣ50は２ｎＭ（０．９ｎｇ／ｍｌ）であり、ゆえに、１２時間後においては、全血好酸球変形ＩＣ50の約１１１倍である。ゆえにこの結果は、化合物２が患者への経口投与に適することを示す。但し、プロファイルは化合物１の場合ほどには好適ではない。
【０１３３】
表４：ラットに対する３ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、血液中の化合物３の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表４】
2010500966.tif 000017
【０１３４】
表４の結果は、２４時間後において、血液中に残留する化合物３の平均量が１６．１ｎｇ／ｍＬであったことを示す。全血好酸球変形アッセイにおける化合物１のＩＣ50は６ｎＭ（２．７ｎｇ／ｍｌ）であり、ゆえに、２４時間後においては、全血好酸球変形ＩＣ50の約６倍である。ゆえにこの結果は、化合物３が特に患者への経口投与に適することを示す。
【０１３５】
表５の結果は、２４時間後において、血液中に残留する化合物（Ａ）の平均量が４３．７ｎｇ／ｍＬであったことを示す。全血好酸球変形アッセイにおける化合物１のＩＣ50は１０３ｎＭ（３５．８ｎｇ／ｍｌ）であり、ゆえに、２４時間後においては、全血好酸球変形ＩＣ50の約１．２倍である。
【０１３６】
表５：ラットに対する３ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、血液中の化合物（Ａ）の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表５】
2010500966.tif 000018
【０１３７】
表６：ラットに対する３ｍｇ／ｋｇの投与量での経口投与後の、血液中の化合物（Ｂ）の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【表６】
2010500966.tif 000019
【０１３８】
表６の結果は、１２時間後において、血液中に残留する化合物Ｂの平均量が２７．３ｎｇ／ｍＬであったことを示す。全血好酸球変形アッセイにおける化合物ＢのＩＣ50は８ｎＭ（３．０ｎｇ／ｍｌ）であり、ゆえに、１２時間後においては、全血好酸球変形ＩＣ50の約９．１倍である。
【０１３９】
図１から５はそれぞれ、３ｍｇ／ｋｇの化合物１、２、３、Ａ及びＢを経口投与されたラットにおける、化合物の血中濃度  対  時間のプロット線である。それらはすなわち、表２から６に記載のデータを図で示したものである。
【０１４０】
図１から５における、Ｃmax（最高血中濃度）、Ｔmax、（Ｃmaxが生じる時間）、ＡＵＣinf（曲線の下から無限の領域の面積）及びＴ1/2（半減期）の値を、それぞれ化合物１、２、３、Ａ及びＢに関して表７から１１に示す。
【０１４１】
Ｃmax及びＡＵＣinfの値は、経口投与された化合物に対する患者の曝露を示す。したがって、Ｃmax及びＡＵＣの値をできるだけ高くし、化合物に対する曝露を最大にするのが好ましい。
【０１４２】
表７：３ｍｇ／ｋｇの化合物１（ｐ．ｏ）におけるＰＫパラメーター
【表７】
2010500966.tif 000020
【０１４３】
表８：３ｍｇ／ｋｇの化合物２（ｐ．ｏ）におけるＰＫパラメーター
【表８】
2010500966.tif 000021
【０１４４】
表９：３ｍｇ／ｋｇの化合物３（ｐ．ｏ）におけるＰＫパラメーター
【表９】
2010500966.tif 000022
【０１４５】
表１０：３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ａ）（ｐ．ｏ）におけるＰＫパラメーター
【表１０】
2010500966.tif 000023
【０１４６】
表１１：３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｂ）（ｐ．ｏ）におけるＰＫパラメーター
【表１１】
2010500966.tif 000024
【０１４７】
表７から１１より、化合物１、２及び３がそれぞれ４１６３、２９５４及び４０７６の平均Ｃmax値を有することが分かる。対照的に、化合物Ａ及びＢの平均値はわずか１２４５．９及び３８１．０である。
【０１４８】
化合物１、２及び３のためのＡＵＣinf値は１９２３８、１１６６６及び２１０５９でり、一方、化合物Ａ及びＢでは８１５７．８及び２１９７．６である。
【０１４９】
すなわち、Ｃmax及びＡＵＣinfの数値は、本発明の化合物の場合、比較用化合物Ａ及びＢと比較し顕著に高い。これらの結果から、化合物Ａ及びＢで経口投与された患者は、化合物１、２及び３によって経口投与された患者よりも顕著に低いレベルで薬物に曝露されていたことが明らかとなった。
【０１５０】
実施例４及び５の結果を表１２に要約する。すなわち、１２時間後におけるＩＣ50に対する倍数を、１２時間後に血液中に残留する化合物の平均量（ｎｇ／ｍｌ）を化合物のＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ）で除算した値として定義する。同様に、２４時間後におけるＩＣ50に対する倍数を、２４時間後に血液中に残留する化合物の平均量（ｎｇ／ｍｌ）を化合物のＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ）で除算した値として定義する。
【０１５１】
表１２：
【０１５２】
【表１２】
2010500966.tif 000025
表１２は、比較用化合物Ａが、化合物１、２及び３と比較し高いＩＣ50を有し、化合物１及び３と比較し、２４時間後におけるＩＣ50値に対する倍数が低いことを示す。Ｃmax及びＡＵＣinfで示される、経口投与後の薬剤に対する患者の曝露は、化合物１から３のいずれと比較しても、化合物Ａでは有意に低い。
【０１５３】
化合物Ｂは、化合物１、２及び３と同等のＩＣ50値を有する。しかしながら、１２及び２４時間後におけるＩＣ50に対する倍数は、化合物１から３のいずれと比較して好適とは言い難く、Ｃmax及びＡＵＣinfにより示される経口投与の後の薬剤に対する患者の曝露は、化合物１から３のいずれと比較しても、化合物Ｂの場合、有意に低い。
【０１５４】
比較用化合物Ａ及びＢは各々、幾つかの特性については、化合物１、２及び３のそれらと同等である。しかしながら、全体として見た場合、それらの特性は本発明の化合物のそれらより好適なものではない。
【０１５５】
実施例６：ラットにおける、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２−（ＤＫ−ＰＧＤ２）で誘発された血液好酸球増加症の阻害剤としての、一般式（Ｉ）の化合物の評価：
【０１５６】
プロトコル：
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、水で希釈し、最終的な投与体積２ｍｌ／ｋｇとして調製した。雌のラット（１７５−２５０ｇ、ＵＨコロニー）に、試験化合物（又は賦形剤）を経口投与した。
【０１５７】
投与の３０分後に、全ての動物をイソフルランで麻酔された。
【０１５８】
麻酔の誘導後、動物に対して、０．３ｍｌのヘパリン化生理食塩水（１０Ｕ／ｍｌ）中の１０μｇ  ＤＫ−ＰＧＤ2を心臓内注射した。コントロール動物に対しては、０．３ｍｌのヘパリン化生理食塩水を注射した。
【０１５９】
心臓内注射の６０分後に、動物に過剰量のペントバルビトンナトリウムを注射し、ラットを麻酔した状態（死んでいない）で、血液サンプルを心臓穿刺穴により採取（ヘパリン中）した。
【０１６０】
１アリコートの血液（１００μｌ）をＴｕｒｋ’ｓ溶液に添加し、血球計算器により全白血球数を計数した。
【０１６１】
別のアリコートの血液（５００μｌ）を、等容積の４％デキストラン（分子量５００，０００）と混合し、赤血球を沈殿させた。サイトスピン調製物を、得られる白血球リッチなフラクションから調製した。
【０１６２】
サイトスピン調製物をメタノール（５分）で固定し、Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ（５分）及びＧｉｅｍｓａ（１５分）を用いて染色した。最後に、サイトスピン調製物をリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で洗浄し、空気乾燥した。
【０１６３】
サイトスピン調製物から、白血球分画のカウントを得た。
【０１６４】
血液中の好酸球数を、全白血球数及び好酸球のパーセンテージ（分画のカウント）から測定した。
【０１６５】
実験計画：
最高１２匹の動物を、各実験において用いた。各群は、以下のとおりである：
未処理コントロール、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、賦形剤で処理した動物（陽性コントロール）、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、化合物１、投与量０．０００１、０．００１、０．０１及び０．１μｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、化合物２、投与量０．００１、０．０１、０．１及び１．０μｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、化合物３、投与量０．００１、０．０１、０．１及び１．０μｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、化合物Ａ、投与量０．０１、０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、
ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された好酸球増加症、化合物Ａ、投与量０．００１、０．０１、０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）。
【０１６６】
あらゆる所定の実験において充分なデータを得るということは実際的ではないため、多くの重複実験を通じてデータを得た。これらの重複実験からのデータをプールし、各群において少なくとも５匹の動物を用いた、有意性検定（マン・ホイットニー検定）に従うフィットした用量反応曲線を作成し、それにより、ＤＫ−ＰＧＤ2が血液好酸球（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｐｒｉｓｍ）の有意な増加を生じさせるか否かを測定した。Ｐ＜０．０５であるとき、群間の相違が有意であるとみなした。ＥＤ５０値は、用量反応曲線から算出した。
【０１６７】
これらの実験結果を、図６から１０、並びに下記の表１３に示す。
【０１６８】
表１３
【０１６９】
【表１３】
2010500966.tif 000026
表１３及び図６から１０より、化合物１から３は、ラットにおいて、ＤＫ−ＰＧＤ2により誘発された血液好酸球増加症を、比較用化合物Ａ及びＢより数千倍のレベルで強力に阻害することが示された。
【図１】
2010500966.tif 000029
【図２】
2010500966.tif 000030
【図３】
2010500966.tif 000031
【図４】
2010500966.tif 000032
【図５】
2010500966.tif 000033
【図６】
2010500966.tif 000034
【図７】
2010500966.tif 000035
【図８】
2010500966.tif 000036
【図９】
2010500966.tif 000037
【図１０】
2010500966.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
ｂ）手順Ｅ（還元的アルキル化）による、エチル２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートの調製：
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチルエステル（１．２９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４．３０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分にわたり、０℃、Ｎ２下で、トリフルオロ酢酸（１．２５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応液を室温に加温し、２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、真空濃縮し、茶色の油状物を得、更に石油エーテル（４０−６０℃）で完全に粉砕させ、白色固体（１．３４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ  ５２％）を得た。
δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３６−８．３０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．００−７．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６８−７．５２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４５−７．３３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６及び４．３Ｈｚ，Ａｒ），６．９６−６．９０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９．１及び２．７Ｈｚ，Ａｒ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５及び２．４Ｈｚ，Ａｒ），４．７６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），４．２２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２Ａｒ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）及び１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
【国際調査報告】
2010500966.tif 000039
2010500966.tif 000040