(57)【要約】  本発明は、細胞におけるカリウムチャンネル活性、詳細にはＴ細胞において見つけられるＫｖ１．３チャンネルの活性の調節に有用な化合物に関する。本発明は、多発性硬化症をはじめとする、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療または予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの調製方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2010540569.tif 000092
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｌ'は、（ｉ）随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、もしくは随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基；または
（ｉｉ）−ＣＨ２−
であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｙ'は、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＨＲ'''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択される。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ６が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ６が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−Ｏ−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｌは、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数２−６の長さの二価リンカー基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｌ'が、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ７が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ７が、随意に置換されたアリールである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｙ'が、Ｏである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｙ'が、Ｏであり、およびＹが、単結合またはＯである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物またはその塩：
【化２】
2010540569.tif 000093
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（この場合、Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｌ'は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（この場合、Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ６が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ６が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−Ｏ−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｌは、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが、低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数２−６の長さの二価リンカー基である、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｌ'が、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基である、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ７が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項１２から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ７が、随意に置換されたアリールである、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｙが、単結合またはＯである、請求項１２から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
式（Ｉｂ）の化合物またはその塩：
【化３】
2010540569.tif 000094
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（この場合、Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（この場合、Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（この場合、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（この場合、Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（この場合、Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（この場合、Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（この場合、Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（この場合、Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項２４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ６が、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ６が、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−Ｏ−随意に置換された低級アルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｌが、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択され、これらのそれぞれが、低級アルキル基により随意に置換されていてもよい、原子数２−６の長さの二価リンカー基である、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｌ'が、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ７が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ７が、随意に置換されたアリールである、請求項３１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｙが、単結合またはＯである、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ４が、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、または−ＮＨＣ３−７シクロアルキルから選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ４が、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または−ＮＨＣ３−７シクロアルキルから選択される、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ４が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル（２および３ピロリニルを含む）、ジオキソラン、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、およびチアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル（２Ｈおよび４Ｈピラニルを含む）、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ならびに１，４−ジオキサニルから選択され；これらのすべてが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の基で随意に置換されたことがある、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｌが、随意に置換されたプロピレンまたはブチレンである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ｒ５が、メチルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ６が、Ｃ１−３アルキルである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ６が、メチルである、請求項４０に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
１−（３−クロロ−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エタノン；
１−（３−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）エトキシ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン；
１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛２−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−フェニル｝−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（Ｒ−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［２−（ピラジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロフェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛３−クロロ−６−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−エタノン；
１−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−５−５（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン；
１−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチル）−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）エタノン；
１−（３−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エタノン；
１−［３−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［４−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−６−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−［３−クロロ−６−［２−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン；
１−｛３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン；
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−フェニル］−エタノン；および
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−ｙｌ）−エトキシ］−フェニル｝−エタノン
から選択される化合物、またはその塩。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物またはその塩と、場合によっては、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４４】
追加の免疫抑制化合物または他の多発性硬化症治療薬をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記追加の免疫抑制化合物または他の多発性硬化症治療薬が、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および／もしくは関連した苦痛の予防のための薬物の製造における、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項４７】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記疾患が、糖尿病である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および／もしくは関連した苦痛の予防のための、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記疾患が、糖尿病である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をＴ細胞を適用することによって、前記Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を計画的に調節する方法。
【請求項５３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することによって、自己免疫もしくは慢性炎症性疾患の治療もしくは予防し、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および／もしくは関連した苦痛を予防する方法。
【請求項５４】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与する段階を含む、糖尿病を予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞におけるカリウムチャンネル活性、特にＴ細胞において見られるＫｖ１．３チャンネルの活性の調節に有用な化合物に関する。本発明は、多発性硬化症をはじめとする、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療または予防におけるこれらの化合物の使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの自己免疫および慢性炎症性疾患は、免疫調節異常に関連している。全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症および乾癬などの疾患は、自己抗体および自己反応性リンパ球の出現の点で共通している。
【０００３】
多発性硬化症は、若者の最も一般的な神経疾患であり、若年の成人がかかる他のいずれの神経疾患より医療費がかかり、所得を失うと考えられている。
【０００４】
多発性硬化症は、神経のミエリン鞘に影響を及ぼす。ミエリンは、大部分の軸索を覆う絶縁材であり、長距離にわたって跳躍伝導による迅速なシグナル伝達を可能にする。抗体および免疫系の特化細胞は、ミエリンコーティングを攻撃すると考えられる。このプロセスは、炎症、そして斑として公知である病変の形成によりその領域の血管を損傷させる瘢痕化（硬化）に至る。これらの斑は、マクロファージおよびＴ細胞による浸潤を受けることを特徴とする。この結果、脱髄が生じ、これにより、迅速なシグナル伝達は必然的に喪失される。
【０００５】
これらの自己免疫および炎症性疾患を治療する方法として可能性のあるものは、Ｔ細胞増殖の抑制およびそれらの活性化の調節によるものである。
【０００６】
Ｔ細胞活性化の初期は、概念的にはＣａ２＋前事象とＣａ２＋後事象に分けることができる（Ｃａｈａｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ  １９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８  ７４９）。抗原がＴ細胞受容体に会合すると、チロシンキナーゼの活性化およびイノシトール１，４，５−三リン酸の生成により、Ｃａ２＋のインフラックスおよび細胞質Ｃａ２＋濃度上昇がもたらされる。Ｃａ２＋の上昇は、ホスファターゼカルシニューリンを活性化し、そしてこれにより、細胞質に局在する転写因子（Ｎ−ＦＡＴ）が脱リン酸化され、その結果、核内に蓄積することおよびインターロイキン−２遺伝子のプロモーター要素に結合することが可能になる。プロテインキナーゼＣおよびｒａｓの活性化を伴う並行事象と共に、遺伝子転写は、リンホカイン分泌およびリンパ球増殖をもたらす。長期にわたるＣａ２＋シグナルを必要とする遺伝子もあるが、Ｃａ２＋の一時的上昇しか必要としない遺伝子もある。
【０００７】
イオンチャンネルがＴ−リンパ球のＣａ２＋シグナルの基礎を成す。Ｃａ２＋イオンは、貯蔵作動型（ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）Ｃａ２＋チャンネルまたはカルシウム放出活性化型Ｃａ２＋チャンネルと呼ばれるチャンネルによって形質膜を横断して移動する。二つの異なるタイプのカリウムチャンネルによって、カルシウム侵入の駆動力が間接的に決まる。一つは、電位依存性Ｋｖ１．３チャンネル（Ｃａｈａｌａｎ  １９８５，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３８５：１９７；Ｇｒｉｓｓｍｅｒ  １９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７  ９４１１；Ｖｅｒｈｅｕｇｅｎ  １９９５，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０５  ７６５；Ａｉｙａｒ  １９９６，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１  ３１０１３；Ｃａｈａｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ  １９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８  ７４９）であり、もう一つは、中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネル、ＩＫＣａ１（Ｇｒｉｓｓｍｅｒ  １９９３，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０２  ６０１；Ｆａｎｇｅｒ  １９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  ５７４６；Ｒａｕｅｒ  １９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  ２１８８５；ＶａｎＤｏｒｐｅ  １９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３  ２１５４２；Ｊｏｉｎｅｒ  １９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４  １１０１３；Ｋｈａｎｎａ  １９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４  １４８３８；Ｌｏｄｇｓｏｎ  １９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２  ３２７２３；Ｇｈａｎｓｈａｎｉ  １９９８，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ５１  １６０）である。これらのカリウムチャンネルが開放したとき、これにより生ずるＫ＋エフラックスが前記膜を過分極させ、順にＣａ２＋の侵入を強化する。これが下流活性化事象に絶対に必要とされている（Ｃａｈａｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ  １９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７４９）。
【０００８】
ヒトＴ−リンパ球における主な電位依存性チャンネルは、Ｋｖ１．３、すなわちＳｈａｋｅｒ関連遺伝子によってコードされる。Ｋｖ１．３は、分子的および生理学的レベルで広範に特徴付けされており、ならびに主として静止Ｔ−リンパ球の静止膜電位を維持することにより、Ｔ−リンパ球増殖の制御に極めて重要な役割を果たす。このチャンネルを阻害することで、Ｃａ２＋の流入を減少させるに足るほどに細胞膜が脱分極し、それによって下流活性化事象を防止する。
【０００９】
従って、選択的Ｋｖ１．３遮断薬である化合物は、移植片拒絶反応の予防ならびに自己免疫および炎症性異常の治療のための免疫抑制薬として可能性のある治療薬であり、単独でも、または他の免疫抑制薬、例えば選択的ＩＫＣａ１遮断薬もしくはシクロスポリンと共にでも使用し相乗効果を達成し、および／もしくは毒性、特にシクロスポリンの毒性を減少させることができる。
【００１０】
電位依存性Ｋチャンネル電気生理学分野の発展は、Ｋｖ１．３チャンネルの阻害による多発性硬化症および糖尿病の治療の論拠を強めた。多発性硬化症患者からの自己反応性Ｔ細胞は、非常に高レベルのＫｖ１．３を示すことが判明した（Ｗｕｌｆｆ，Ｈら（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（１１）１７０３−１７１３）。ＳｈＫ−Ｋ２２Ｄａｐ、Ｋｖ１．３の選択的ペプチド遮断薬は、この高いＫｖ１．３表現型を有するＴ細胞の増殖を強力に阻害した（Ｂｅｅｔｏｎ，Ｃ．ら（２００１）ＰＮＡＳ  ９８  １３９４２−１３９４７）。Ｋｖ１．３チャンネルの活性で比較的特異的な阻害剤である小分子、プソラレン誘導体の使用により、Ｔ細胞複製とＫｖ１．３遮断との関連も証明された。この誘導体は、末梢血Ｔ細胞より高Ｋｖ１．３Ｔ細胞の増殖の阻害に特異性を示した（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐら（２００４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６５  １３６４−１３７４）。
【００１１】
Ｋｖ１．３チャンネルは、糖尿病にも関連付けられている。Ｋｖ１．３ノックアウトマウスの研究により、該マウスは、増加されたインスリン感受性を有することが判明した。また、Ｋｖ１．３チャンネルの選択的遮断により増加されたインスリン感受性がもたらされた（Ｘｕ，Ｊ．ら（２００４）ＰＮＡＳ  １０１（９），３１２２−３１１７）。糖尿病が非常に高レベルのＫｖ１．３を発現する自己反応性Ｔ細胞にも関わることは、多発性硬化症に関する電気生理学に携わったＷｕｌｆｆによって示唆されている（Ｗｕｌｆｆ，Ｈ．ら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ＤＤＤ．６  ６４０−６４７）。
【００１２】
現在、リンパ球増殖を阻害する非選択的カリウムチャンネル遮断薬が、数多く存在するが、これらは有害な副作用を有する。他カリウムチャンネルは、心臓および脳をはじめとする広範な組織に存在し、一般に、これらのチャンネルの遮断は望ましくない。従って、Ｋｖ１．３チャンネルの選択的阻害剤である化合物を提供し、または同定するのが有利であろう。
【００１３】
米国特許第５，４９４，８９５号には、ヒトリンパ球中に存在するＫｖ１．３チャンネルの選択的阻害剤およびプローブとしての、ならびに免疫抑制薬としての、３９アミノ酸ペプチド、サソリペプチド・マルガトキシン、の使用が開示されている。しかし、この化合物の使用は、その強い毒性により制限される。
【００１４】
国際公開第９７／１６４３８号パンフレットおよび国際公開第０９／７１６４３７号パンフレット、ならびに米国特許第６，０５１，５９０号には、免疫抑制薬としてのトリテルペン、コレオリド（ｃｏｒｒｅｏｌｉｄｅ）および関連化合物の使用が記載されている。これらの化合物が免疫抑制薬になる可能性は、ミニブタにおける遅延型過敏（ＤＴＨ）反応の減弱を示す実験によって例証された。
【００１５】
米国特許第６，０７７，６８０号には、イソギンチャク種から採取したＤＮＡセグメントおよびタンパク質、より詳細には、スチコダクティラ・ヘリアンタス（Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ  ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ）からのＳｈＫ毒素が記載されている。ＳｈＫ毒素は、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４およびＫｖ１．６を遮断することが判明したが、突然変異体ＳｈＫ−Ｋ２２ＤＡＰは、Ｋｖ１．３を選択的に遮断することが判明した。残念なことに、この突然変異体は、臨床使用に必要な薬物動態プロフィールを示さなかった。最近報告されたＳｈＫ類似体のＳｈｋ（Ｌ５）は、Ｋｖ１．３に対してＫｖ１．１より少なくとも１００倍大きな活性（Ｋｄ＝６９ｐＭ）であり、さらに、Ｋｖ１ファミリーの他のすべての関連メンバーより少なくとも２５０倍選択性を示した（Ｂｅｅｔｏｎら（２００５）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６７：１３６９−１３８１）。
【００１６】
ＳｈＫ毒素とＳｈＫ（Ｌ５）の両方は、ミエリン抗原、すなわち、ＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）、によって慢性的に活性化されたＴ細胞を選択的にターゲッティングすることにより、Ｌｅｗｉｓラットやヒト多発性硬化症の動物モデルにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎を予防し、治療することも証明された（Ｂｅｅｔｏｎら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８  １３９４２）。同研究は、慢性的に活性化された脳炎誘発性ラットＴ細胞が、高いＫｖ１．３チャンネル発現（細胞あたりおよそ１５００）および低いＩＫＣａ１チャンネル数（細胞あたりおよそ１２０）を特徴とする独特のチャンネル表現型を発現することも示した。このチャンネル表現型は、静止細胞および急性活性化細胞において見られるものとは異なるものであり、ならびに慢性活性化ラットＴリンパ球についての機能関連マーカーとすることができる。
【００１７】
Ｋｖ１．３の遮断薬である他の化合物としては、プソラレン（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐら（２００４）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６５，１３６５−１３７４およびＷｕｌｆｆら、米国特許出願公開第２００６／００７９５３５号）および選択されたベンズアミド（Ｓｃｈａｌｈｏｆｅｒら（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４１，７７８１−７７９４およびＳｃｈａｌｈｏｆｅｒら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４２，４７３３−４７４３）が挙げられる。これらのクラスの中で報告されている化合物は、薬物様特性を示さなかった。
【００１８】
ケリノン（ｋｈｅｌｌｉｎｏｎｅ）（置換ベンゾフラン、且つ、一定の植物からの天然産物）と８−メトキシプソラレン（８−ＭＯＰ）、両方の市販製品は、Ｋｖ１．３チャンネルに対して弱い遮断活性を示すことが判明した。
【００１９】
【化１】
2010540569.tif 000002
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、有用なＫｖ１．３チャンネル遮断活性を示す新規クラスの化合物に関する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を提供する：
【００２２】
【化２】
2010540569.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｌ'は、（ｉ）随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、もしくは随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基；または
（ｉｉ）−ＣＨ２−
であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｙ'は、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＨＲ'''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択される。
【００２４】
本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の投与によって、自己免疫もしくは慢性炎症性疾患を治療もしくは予防し、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および／もしくは関連した苦痛を予防する方法が提供される。
【００２５】
本発明の他の態様においては、自己免疫もしくは慢性炎症性疾患を治療もしくは予防し、または異種臓器移植片に対する拒絶反応および／もしくは関連した苦痛の予防するための薬物の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を該Ｔ細胞に適用することによってＴ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を計画的に調節する方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様においては、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量と随意に担体または希釈剤とを含む免疫抑制薬として使用するための医薬組成物が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、上の「発明の概要」で説明したとおりの一般式Ｉの化合物が、カリウム細胞チャンネルおよび特にＫｖ１．３チャンネルの阻害剤として有用な特性を有し得るという発見に基づく。そのような化合物は、多発性硬化症および関節リウマチにような自己免疫異常の治療のための免疫抑制薬として有意な可能性を有する。それらは、移植片拒絶反応の治療または予防にも有用であり得る。
【００３０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる場合の「アルキル」の用語は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を表す。「Ｃ１−１２アルキル」の用語は、１から１２個の炭素原子を含有する同様な基を表す。また、「Ｃ１−６アルキル」および「低級アルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を含有する同様な基を表す。これらの基としては、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどがある。
【００３１】
「アルキレン」の用語は、好ましくは１から１０個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有する二価アルキル基を表す。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ３−７シクロアルキル」の用語は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族、飽和非芳香族炭素環を表す。例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」の用語は、１つ以上の二重結合、好ましくは１つまたは２つの二重結合を含有する直線状または分岐した炭化水素を表す。「Ｃ２−１２アルケニル」の用語は、２から１２個の炭素原子を含有する同様の基を表す。アルケニルの例としては、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニルおよび１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニレン」の用語は、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは２から６個の炭素原子を有する二価アルケニル基を表す。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ４−７シクロアルケニル」の用語は、４から７個の炭素原子を有し、且つ、１つ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を表す。例としては、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニルおよび１，４−シクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」の用語は、１つ以上の三重結合、好ましくは１つまたは２つの三重結合を含有する直線状または分岐した炭化水素を表す。「Ｃ２−１２アルキニル」の用語は、２から１２個の炭素原子を含有する同様の基を表す。例としては、２−プロピニルおよび２−または３−ブチニルが挙げられる。
【００３７】
「アルキニレン」の用語は、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは２から６個の炭素原子を有する二価アルキニル基を表す。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００３８】
単独でまたは組み合わせて用いる場合の用語「アルコキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）によって共有結合された直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。また、「Ｃ１−６アルコキシ」および「低級アルコキシ」の用語は、１から６個の炭素原子を含有する同様の基を表し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。
【００３９】
単独でまたは組み合わせて用いる場合の「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」の用語は、酸素結合（−Ｏ−）によって連結された前述のアルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ表す。
【００４０】
単独でまたは組み合わせて用いる場合の「芳香族」の用語は、単環式または二環式アリール環および環系（芳香族炭化水素環または環系）を表し、ならびにヘテロアリールまたは複素芳香族環として公知であるような芳香族複素環または環系も指す。好ましい芳香族環は、随意に置換されたフェニル（「Ｐｈ」）環である。
【００４１】
「アリール」の用語は、炭素環式（非複素環式）芳香族環または環系を表す。前記芳香族環は、単環式環系であってもよく、または二環式環系であってもよい。前記芳香族環または環系は、一般に、５から１０個の炭素原子から構成される。適当なアリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルまたはアントラセニルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」の用語は、好ましくは２から１０個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を環内に有する一価芳香族炭素環式の基を表す。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素である。そのようなヘテロアリール基は、単一の環を有する場合もあり（例えば、ピリジル、ピロリルもしくはフリル）または多数の縮合環を有する場合もある（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）。
【００４４】
「ヘテロシクリル」の用語は、好ましくは１から８個の炭素原子と、窒素、硫黄、酸素、セレンもしくはリンから選択される１から４個のヘテロ原子とを環内に含む単一の環または多数の縮合環を有する、一価飽和または不飽和基を表す。
【００４５】
５員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）が挙げられる。
【００４６】
６員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４７】
上記の複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノといった広範な置換基で随意に置換されていてもよい。
【００４８】
上述した複素環またはヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルといった炭素環に縮合していてもよい。
【００４９】
８、９および１０員二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられる。これらの複素環は、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、アミノ、およびモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで随意に置換されいてもよい。
【００５０】
一部の複素環式および複素芳香族ラジカルの例としては、（随意に置換されていてもよい）イソオキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン、キノキサリン、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル、およびシトシニルが挙げられる。これらのラジカルは、例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフロオロメチル、アミノ、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルオキシ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで随意に置換されていてもよい。
【００５１】
ヘテロアリールまたは複素芳香族環は、好ましくは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニルならびにアリール縮合複素芳香族環、例えばベンズフラニル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾイソオキサゾリルから選択してよい。
【００５２】
ヘテロシクリル環または複素環は、好ましくは、ピロリジン、イミダゾリン、２−イミダゾリドン、２−ピロリドン、ピロリン−２−オン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサゾリン、１，３−ジオキサン、１，４−ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択してよい。
【００５３】
「アリールアルキル」の用語は、前述の炭素環式芳香族環または環系、前述のアルキル基で置換されているものを表す。他に指定がない限り、前記アリール置換基は、その置換基のアルキル部分によって結合される。同様に、「アリールＣ１−１２アルキル」、「アリールＣ２−１２アルケニル」および「アリールＣ２−１２アルキニル」の用語は、前述の炭素環式芳香族環または環系、前述のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルまたはＣ２−１２アルキニル基によって置換されたものを表す。
【００５４】
「ハロ」および「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を表す。
【００５５】
「アリールオキシ」の用語は、酸素結合（−Ｏ−）によって親構造に連結された、前述のアリール基を表す。注目に値する例は、フェノキシである。同様に、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素基によって親構造に連結された、前述のヘテロアリール基を指す。注目に値する例は、４、６または７−ベンゾ［ｂ］フラニルオキシ基である。
【００５６】
「随意に置換された」の用語は、基が１つ以上の置換基を含んでもよいことを意味する。その基上の１個以上の水素原子は、ハロゲン（例えば、ハロアルキル、例えば−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ６Ｈ４Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）３、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ'、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ'、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＯＲ'）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝ＮＲ'）ＳＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ''、−ＣＯＮＲＳＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２および−ＮＯ２から独立して選択される置換基によって置換されていてもよく、ｐは、０−６であり、ｑは、０−２であり、ならびにＲ、Ｒ'およびＲ''それぞれは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、もしくはＣ１−６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ２および−ＮＯ２から選択される１つから６つの同じもしくは異なる基で随意に置換されいてもよく；またはＲ'およびＲ''が、同じ窒素原子に付いているとき、それらは、それらが付いているその原子と一緒に、５から７員窒素含有複素環を形成されていてもよい。
【００５７】
好ましい任意の置換基のリストとしては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈが挙げられる。
【００５８】
別様に定義されておらず、非芳香族炭素環式または複素環式化合物の環原子に限り、そのような化合物の環原子は、上述の任意の置換基の代わりに、または上で説明した任意の置換基に加えて、１つまたは２つの＝Ｏ基で随意に置換されていてもよい。
【００５９】
前記任意の置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である、またはそれらを含有するとき、その基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈから選択される１つから６つの同じまたは異なる置換基で、それ自体、随意に置換されていてもよい。
【００６０】
式Ｉの化合物の塩は、好ましくは、医薬的に許容される塩であるが、医薬的に許容されない塩も、医薬的に許容される塩の調製の際に中間体として有用であるので、本発明の範囲に入ることは、理解されるであろう。
【００６１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が医薬的に許容される誘導体の形態で存在する場合があることは、理解されるであろう。用語「医薬的に許容される誘導体」は、式Ｉの化合物またはそれらの塩の医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を含む。医薬的に許容される誘導体は、任意の医薬的に許容される水和物、あるいは被験者に投与されたときに式Ｉの化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる任意の他の化合物またはプロドラッグを包含してもよい。
【００６２】
医薬的に許容される塩としては、酸付加塩、塩基付加塩、ならびに第四級アミンおよびピリジニウムの塩が挙げられる。酸付加塩は、本発明の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸、または酒石酸をはじめとする（しかし、これらに限定されない）医薬的に許容される無機または有機酸とから形成される。第四級アミンおよびピリジニウムの対イオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、シトレート、アセテート、マロネート、フマレート、スルファメート、およびタータラートが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化低級アルキル、；硫酸ジメチルおよびジエチルといった硫酸ジアルキルのような化学物質で四級化させてもよい。前記塩は、公知の手法で、例えば、化合物を適する溶媒の存在下で適切な酸または塩基で処理することによって、作ってもよい。
【００６３】
本発明の化合物は、結晶形態で存在してもよく、および／または溶媒和物（例えば、水和物）として存在してもよく、両方の形態が本発明の範囲内であるとする。「溶媒和物」の用語は、溶質（本発明では、本発明の化合物）および溶媒によって形成される可変化学量論比の複合体である。そのような溶媒は、その溶質の生物活性に干渉してはならない。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸としてもよい。溶媒和方法は、当技術分野内で一般に公知である。
【００６４】
「プロドラッグ」の用語は、最も広い意味で用いており、本発明の化合物にインビボで転化される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者であれば容易に想到し、例えば、遊離ヒドロキシル基がエステル誘導体に転化されるまたは環窒素原子がＮ−オキシドに転化される場合の化合物を含む。エステル誘導体の例としては、アルキルエステル、リン酸エステル、およびアミノ酸、好ましくはバリン、から形成されるものが挙げられる。本発明の化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲および思想の範囲内である。
【００６５】
「医薬的に許容されるエステル」の用語は、本発明の化合物の生物学的に許容されるエステル、例えばスルホン酸、ホスホン酸およびカルボン酸誘導体を含む。
【００６６】
従って、本発明の他の態様においては、式Ｉの化合物またはその塩のプロドラッグまたは医薬的に許容されるエステルを提供する。
【００６７】
式Ｉの化合物およびそれらの一部の誘導体は、少なくとも１つの不斉中心を有することがあり、従って、１つ以上の立体異性体で存在する可能性があってもよいと理解されるであろう。本発明は、これらの形態それぞれに個々に、およびラセミ体をはじめとするそれらの混合物に及ぶ。それら異性体は、従来的にクロマトグラフ法によってまたは分割剤を使用して分離することができる。あるいは、キラル中間体を使用する不斉合成によって個々の異性体を調製することができる。前記化合物が、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合、本発明に含まれる化合物のすべての異性体とともにＺ形やＥ形で存在してもよい。
【００６８】
好ましい実施形態において、Ｙ'は、Ｏである。
【００６９】
従って、さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの塩を提供する：
【００７０】
【化３】
2010540569.tif 000004
【００７１】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｌ'は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
【００７２】
さらなる実施形態において、Ｙ'は、Ｏであり、およびＬ'は、Ｃ１−３アルキレンである。
【００７３】
従って、さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物またはその塩を提供する：
【００７４】
【化４】
2010540569.tif 000005
【００７５】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、ならびに
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたＣ４−７シクロアルケニル、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｌは、随意に置換されたＣ２−６アルキレン、随意に置換されたＣ２−６アルケニレン、または随意に置換されたＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＮＲ'''−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''−、または−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；
Ｒ５は、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＳＲ、（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から選択され；
Ｒ４は、置換アリール、置換アリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルオキシまたは−ＮＲ'''Ｒ''''（Ｒ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択され；ならびに
Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルまたは随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態の一部において、ならびに一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関して、下記のさらに好ましい定義が１つ以上が適用される：
ａ）Ｒ１およびＲ２は、水素、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここでのＲ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素以外である；
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、シアノ、ハロ、ニトロ、随意に置換された低級アルキル、随意に置換されたアリール、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここでのＲは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''および−ＮＲ'Ｒ''（ここでのＲ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される；
ｃ）Ｒ１およびＲ２は、シアノ、ハロ、随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−随意に置換された低級アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''（ここでのＲ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）から独立して選択される；
ｄ）Ｒ４は、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリルオキシ、または−ＮＲ'''Ｒ''''（ここでのＲ'''は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択され、ならびにＲ''''は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）から選択される。
ｅ）Ｒ７は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールオキシ、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたヘテロシクリルオキシから選択される；
ｆ）Ｒ５は、随意に置換されたＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピル、−ＯＲ、−ＳＲ（Ｒは、随意に置換されたＣ２−７アルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたアリールから選択される）、および−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'およびＲ''は、水素または低級アルキルから独立して選択される）である；
ｇ）Ｒ６は、シアノ、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、−Ｏ−随意に置換された低級アルキル、−Ｏ−随意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、または−Ｏ−随意に置換されたヘテロアリールから選択される；
ｈ）Ｌは、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数２−６の長さの二価リンカー基であり、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンのそれぞれが、以下の１つ以上の基により随意に置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈ、好ましくは、前記任意の置換基は、低級アルキル基（例えば、メチル）である；ならびに
ｉ）Ｌ'は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンから選択される原子数１−６の長さの二価リンカー基であり、さらに好ましくは、Ｌ'は、Ｃ１−３アルキレンである。
【００７７】
本発明の他の好ましい実施形態において、ならびに一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関して、下記のさらに好ましい定義の１つ以上が適用され得る：
ｊ）Ｙは、単結合またはＯである；
ｋ）Ｌは、随意に置換されたＣ１−４アルキレンであり、ここでの任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈから選択され、好ましくは、前記任意の置換基は、低級アルキル基（例えば、メチル）である；
ｌ）Ｒ４は、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールオキシ、随意に置換されたヘテロシクリル、または−ＮＨＣ３−７シクロアルキルから選択される；
ｍ）Ｒ６は、ハロ、随意に置換されたアルキル、または−Ｏ−随意に置換されたアルキルから選択される；
ｎ）Ｒ７は、随意に置換されたアリール、さらに好ましくは、随意に置換されたフェニルから選択される；ならびに
ｏ）Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルである。
【００７８】
本発明のさらにいっそう好ましい実施形態において、および上の一般式に関して、下記のさらなる定義が１つ以上適用される：
ｐ）Ｒ１は、ハロ（さらにいっそう好ましくはクロロ）または低級アルキル（さらにいっそう好ましくはメチル）である；
ｑ）Ｒ２は、Ｃ１−３アルコキシ（さらにいっそう好ましくはメトキシ）である；
ｒ）Ｌは、随意に置換されたプロピレンまたはブチレン（さらにいっそう好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である；
ｓ）Ｌ'は、Ｃ１−３アルキレン（さらにいっそう好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）である；
ｔ）Ｒ７は、ハロ置換フェニル（さらにいっそう好ましくは４−フルオロフェニル）または非置換フェニルである；
ｕ）Ｒ５は、メチルである；ならびに
ｖ）Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル（さらにいっそう好ましくはメチル）である。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）について前述のＲ４に関して、好ましい基は、以下のとおりである：
４員単環式複素環：
アゼチジニル；
５員単環式複素環：
ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル（２および３ピロリニルを含む）、ジオキソラン；
５員単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、ならびにチアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）；
６員単環式ヘテロアリール：
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニル；
６員単環式ヘテロシクリル：
ピラニル（２Ｈおよび４Ｈピラニルを含む）、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ならびに１，４−ジオキサニル；
これらのすべてが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の基で随意に置換されていてもよい。
【００８０】
さらにいっそう好ましいＲ４基としては、ピリジル、ピラジニル、ピラジニルオキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびチオモルフィニル（ならびにこれらの酸化誘導体）が挙げられ、それらのすべてが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル（特に、−ＣＦ３）、Ｃ１−６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メルカプト、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の基で随意に置換されてもよい。
【００８１】
本発明は、可能な場合、本発明の上述の実施形態の塩または医薬的に許容される誘導体、例えば、医薬的に許容されるエステル、溶媒和物および／またはプロドラッグも含む。
【００８２】
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前述の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、これらの医薬的に許容される誘導体のうち少なくとも一以上の化合物を治療有効量含み、医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
他の態様においては、本発明は、Ｋｖ１．３イオンチャンネル遮断薬として、より詳細には免疫抑制剤として、使用するための医薬組成物が提供され、該組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩（その医薬的に許容される誘導体を含む）の有効量を含み、さらに医薬的に許容される担体または希釈剤とを含んでいてもよい。
【００８４】
「組成物」の用語は、担体としてカプセル化材料を伴い、担体によって活性成分を（他の担体とともに、あるいは、他の担体なしで）包囲するカプセルを生じさせる活性成分の処方を含むことを意味する。
【００８５】
前記医薬組成物または剤形は、経口投与、直腸内投与、鼻投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与を含む）、膣投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適するものまたは吸入もしくは通気による投与に適する形態のものを含む。
【００８６】
従って、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物およびそれらの単位投薬量の形態にすることができ、ならびに固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル、もしくはそれらが充填されたカプセル（すべて経口使用用）のような形態で、直腸内投与のために坐剤の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）使用のために滅菌注射溶液の形態で、利用してもよい。
【００８７】
そのような医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分と共にまたは無しで、従来の比率で従来の成分を含むことができ、およびそのような単位剤形は、利用される所期の日用量範囲に見合った活性成分の任意の適する有効量を含有することができる。従って、錠剤あたり十（１０）ミリグラムまたは、さらに広範に、０．１から百（１００）ミリグラムの活性成分を含有する調合剤が、適する代表的な単位剤形である。
【００８８】
本発明の化合物は、広範な経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容される塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。
【００８９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体形製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および調剤可能な顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用することもある１つ以上の物質とすることができる。
【００９０】
粉末の場合、前記担体は、微粉活性成分との混合物の状態である微粉固体である。
【００９１】
錠剤の場合、必要な結合能力を有する担体と活性成分を適する比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００９２】
粉末および錠剤は、好ましくは、５または１０から約７０パーセントの活性化合物を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」の用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の処方を含み、担体により、他の担体とともに、あるいは、他の担体なしで活性成分が担体によって包囲され、つまり、その担体と該活性成分とが会合しているカプセルが生じるものを意味する。同様に、「製剤」の用語には、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。経口投与に適する固体型としては、錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジを使用することができる。
【００９３】
坐剤を調製するには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を、先ず、溶融し、攪拌などによってその中に活性成分を均一に分散させる。次に、その溶融均一混合物を適便なサイズの金型に注入し、放置して冷却し、それによって凝固させる。
【００９４】
膣投与に適する剤形は、活性成分に加えて当技術分野において公知であるような担体を適宜含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー剤であってもよい。
【００９５】
液状製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として調合することができる。
【００９６】
滅菌された液状組成物としては、滅菌された液剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分を医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物に溶解または懸濁させることができる。
【００９７】
従って、本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射もしくは持続注入、によるもの）用に調合することができ、またはアンプル、充填済注射器、少量注入用容器内または追加保存薬を有する多回用量用容器内の単回用量形で提供することができる。それらの組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、ならびに懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適する媒体、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水、での構成のための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られた、粉末形態である場合もある。
【００９８】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望される場合には、適する着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。
【００９９】
経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠材料、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知の懸濁化剤、を伴う水に、微粉活性成分を分散させることによって作ることができる。
【０１００】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に転化されることが意図されている固形製剤も含む。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することがある。
【０１０１】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして、調合することができる。軟膏およびクリームは、例えば、適する増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて調合することができる。ローションは、水性または油性基剤を用いて調合することができ、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤のうちの１つ以上も含有するであろう。
【０１０２】
口内への局所投与に適する剤形としては、着香基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中の、活性成分を含むロゼンジ；不活性塩基、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム、中の活性成分を含むトローチ；ならびに適する液体担体中の活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１０３】
溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接適用される。それらの剤形を単回または多回用量形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットについての後者の場合、患者が適切な所定量の液剤または懸濁剤を投与することによってこれを果たすことができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを使って、これを果たすことができる。鼻送達および停留を向上させるために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化することができ、または鼻粘膜内への送達および鼻粘膜内での滞留を増進させると予想される他の物質と共に調合することができる。
【０１０４】
エアロゾル処方によって気道への投与をなしえてもよく、活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素または他の適するガスなどの適切な推進剤と共に加圧パックに供給される。エアロゾルには、便宜的に、レシチンなどの界面活性剤も含有してもよい。計量バルブを設けることによって、薬物の投与量を制御してもよい。
【０１０５】
また、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、などの適する粉末基剤中の化合物の粉末混合物といった形態で、活性成分が提供されてもよい。便宜上は、粉末担体は、鼻腔内でゲルになるであろう。粉末組成物は、例えばカプセルもしくはゼラチンのカートリッジ内、または吸入器によって粉末を投与できるブリスターパック内の単位投与形態で提供してもよい。
【０１０６】
鼻腔内用剤を含めて、気道への投与を意図した処方では、化合物は、一般に、小さな粒径、例えば５から１０マイクロメートル以下のオーダーの粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉砕によって、得ることができる。
【０１０７】
所望される場合には、活性成分の徐放をもたらすように適合された剤形としてもよい。
【０１０８】
医薬製剤は、単位投与形態とすることが好ましい。そのような形の場合、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、パッケージに個別量の製剤が収容されているパッケージされた製剤、例えば、バイアルまたはアンプルの中のパケット錠剤、カプセルおよび粉末である場合がある。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジとすることができるし、またはパッケージされた形態にこれらのいずれかの適切な数とすることができる。
【０１０９】
本発明は、化合物が単位投与形態である、担体のない状態の化合物も含む。
【０１１０】
投与される式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の量は、その化合物の活性および治療する疾患に依存して、１日あたり約１０ｍｇから２０００ｍｇとしてもよい。
【０１１１】
鼻腔内投与には液体または粉末が好ましい組成物であり、経口投与には錠剤またはカプセルが好ましく、静脈内投与には液体が好ましい。
【０１１２】
組成物は、１つ以上の他の免疫抑制薬または他の多発性硬化症治療薬をさらに含有してもよい。例えば、前記組成物は、第二の免疫抑制剤または、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンのような他の多発性硬化症治療薬を含有してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物の医薬製剤は、併用療法で１つ以上の他の免疫抑制薬または多発性硬化症治療薬と併用投与することができる。例えば、活性化合物の医薬製剤は、１つ以上の他の免疫抑制薬、または、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンベータ１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ミトキサントロンのような多発性硬化症治療薬と（例えば、別々に、同時にまたは逐次的に）併用投与してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、臓器または組織（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ）、角膜、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、骨髄（ｍｅｄｕｌｌａ  ｏｓｓｉｕｍ）、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、骨髄（ｍｅｄｕｌｌａ  ｏｓｓｉｕｍ）、皮膚、膵島細胞などの異種移植を含む）の移植に対する耐性の治療的または予防的処置、移植片対宿主疾患；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群瘢痕、掌蹠膿疱症、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、１型糖尿病  ブドウ膜塩、若年型または最近発症した真性糖尿病、糖尿病性神経障害、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原性微生物に起因する感染症、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス病眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシスなど；花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および粉塵喘息、慢性または難治性喘息、遅発性喘息および気道反応性亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱傷およびロイコトリエンＢ４媒介疾患に関連した腸の病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッド−パスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群、糖尿病性神経障害、多発性筋炎、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根麻痺、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、肥満症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防または毛髪発芽の提供ならびに／または発毛および育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ'ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アジソン症候群、保存、移植または虚血性疾患、例えば血栓症および心筋梗塞時に発生する臓器の虚血−再潅流傷害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物、例えばパラコートおよびブレオマイシンに起因する中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、シデローシス、色素性網膜炎、��人性黄斑変性、硝子体瘢痕化（ｖｉｔｒｅａｌ  ｓｃａｒｒｉｎｇ）、角膜アルカリ熱傷；皮膚炎  多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎（ｌｉｎｅａｒ  ＩｇＡ  ｂａｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｓ）、癌腫の転移および高山病に起因する疾患；ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出に起因する疾患；ベルジェ病、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変  硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝臓壊死、毒素によるネクローシス、ウイルス性肝炎、ショック、無酸素症、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、硬変、アルコール性肝硬変、肝機能不全、劇症肝機能不全、遅発性肝機能不全、「アキュート・オン・クロニック（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝機能不全、化学療法作用の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染及び抗炎症活性の予防活性あるいは治療活性、ならびに抗炎症活性に役立てることもできる。
【０１１５】
上述の状態のうちのいくつかについて、本化合物は、急性症状の軽減ばかりでなく、予防的に使用してもよいことは明らかである。
【０１１６】
ここでの「治療」などへの言及は、治療的処置ばかりでなく、そのような予防的処置も含むと理解すべきである。
【０１１７】
本化合物は、多発性硬化症の治療に特に有用であり得ると考えられる。この慢性神経障害は、中枢神経系の神経を襲う。前で論じたように、身体の大部分の神経は、通常、ミエリンと呼ばれる脂肪物質の保護鞘によって絶縁されている。多発性硬化症は、この保護鞘が炎症状態となって最終的に破壊される脱髄を引き起こす。
【０１１８】
中枢神経系に対する攻撃の原因であると考えられる免疫系応答を調節するまたは変化させることによって、より従来的な症状制御方法よりも、疾患それ自体の原因を攻撃することができるはずである。
【０１１９】
前記疾患の本質は、患者の免疫系を過度に抑制せずに多発性硬化症を制御できるようなものである。前述の慢性活性化ヒトＴリンパ球研究に基づくと、多発性硬化症は、高いＫｖ１．３チャンネル発現および低いＩＫＣａ１チャンネル数によって特徴づけられるチャンネルの表現型を有する慢性活性化Ｔ細胞の産物であるかもしれないと推測される。このチャンネルの表現型は、静止細胞および急性活性化細胞において見られるものとは異なるので、特異性の低い薬物による重大な副作用を伴わなずに多発性硬化症を制御する有用な手段を提供することができる。
【０１２０】
本発明の他の好ましい態様において、自己免疫または慢性炎症性疾患の予防または治療方法、異種臓器移植片に対する拒絶反応および／または関連した苦痛の予防方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物もしくはその塩、または該化合物もしくはその塩を含む組成物を投与する段階を含む。
【０１２１】
従って、本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩（その医薬的に許容される誘導体を含む）、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物もしくはその塩またはその医薬的に許容される誘導体を含む組成物の適用による、Ｋｖ１．３チャンネルの遮断薬、好ましくはＫｖ１．３チャンネルの選択的チャンネル遮断薬の適用によって多発性硬化症を制御するための手段を提供する。
【０１２２】
本発明のもう１つの好ましい形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩（その医薬的に許容される誘導体を含む）、あるいは該化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される誘導体を含む組成物を投与する段階を含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩（その医薬的に許容される誘導体を含む）、あるいはそれらを含む組成物を前記Ｔ細胞に適用することによるものである。好ましくは、本発明の化合物は、Ｔ細胞のカリウムイオンチャンネル活性を阻害する。
【０１２４】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物によって阻害されるカリウムチャンネル活性は、電位依存性カリウムチャンネル、例えば、Ｋｖ１．１−Ｋｖ１．７である。さらに好ましくは、前記カリウムイオンチャンネル活性は、Ｔ細胞の電位依存性カリウムチャンネル、Ｋｖ１．３である。好ましくは、前記化合物は、Ｋｖ１．３チャンネルを選択的に阻害する。
【０１２５】
本発明のさらなる態様において、カリウムチャンネルにより媒介される疾病状態の治療（治療的または予防的なもの）、および特にＫｖ１．３チャンネルの遮断による治療のための薬物の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩、これらの医薬的に許容される誘導体を含む化合物を生産する方法が提供される。
【０１２７】
本発明の化合物は、商業的に入手するか、または標準的な求電子芳香族置換もしくは求核芳香族置換化学によって得られる、置換ベンゼンから調製することができる。求電子芳香族置換反応の例としては、臭素化、塩素化およびヨウ素化を含むハロゲン化、ニトロ化、スルホン化、フリーデル・クラフツアルキル化またはアシル化、芳香族ニトロ基の還元、および芳香族スルホネートのアルカリ縮合が挙げられる。求核芳香族置換反応の例としては、アミン、チオール、アミドアニオン、スルフィドアニオンまたはアルコキシドアニオンによるハロゲン化物、スルホン酸エステルまたはジアゾニウム塩の置換が挙げられる。ハロゲン化物、スルホン酸エステルまたはジアゾニウム塩の置換をパラジウム媒介条件下で達成して、様々な炭素およびヘテロ原子系置換基を導入することもできる。他の変換としては、安息香酸を形成するためのアルキルベンゼンアルキル側鎖の酸化、アリールアルキルケトンの還元、未活性化ハロゲン化アリールのアミノ化、および活性化ハロゲン化アリールからのフェノール形成が挙げられる。
【０１２８】
適切に置換されたベンゼンから、下記のスキームによって比較化合物を調製してもよい：
【０１２９】
【化５】
2010540569.tif 000006
【０１３０】
上の一般構造Ｂの化合物は、ハロゲン化アルキルまたはカルボン酸と一般構造Ａの化合物を反応させることによって調製してもよい。商業的に入手できる式Ａの化合物を下の表に示す。
【０１３１】
【表１】
2010540569.tif 000007
【０１３２】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ１がアルキルまたはハロであり、およびＲ２が、随意に置換されたアルコキシである本発明の化合物は、一般構造Ｃから始まる下記のスキームに従って調製してもよい：
【０１３３】
【化６】
2010540569.tif 000008
【０１３４】
上のスキームは、例えば、ＴｉＣｌ４などの適する遷移金属触媒の存在下で塩化アセチルを用いる標準的なフリーデル・クラフツ化学によって、予め官能化されているベンゼン環に−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基を導入できることを例示するものである。基Ｒ４'は、標準的な脱メチル化条件下で例えばＢＣｌ３を使用して除去することができるヒドロキシ保護基、例えばメチルを表すことができる。求電子ハロゲン化によるハロゲン化物（ハロ）のその後の導入および−Ｌ'−Ｒ４の導入によって（化合物Ｂについて上で説明したように）化合物Ｄが得られる。化合物Ｄは、アルキル−金属カップリングパートナー（金属＝ＺｎＣｌ、ボランまたはジルコノンセン（ｚｉｒｃｏｎｏｎｃｅｎｅ））へのパラジウム媒介カップリングによって、さらに化合物Ｅに変換することができる。
【０１３５】
フリーデル・クラフツアシル化の前の置換ベンゼンのアルキル化は、最初の求電子ハロゲン化（図示なし）、その後、アルキル−金属カップリングパートナー（この場合、金属＝ＺｎＣｌ、ボランまたはジルコノンセン）へのパラジウム媒介カップリングによって、達成することができる。あるいは、最初に形成されたハロゲン化物（臭化物またはヨウ化物）を金属化（例えば、リチウム化）し、ハロゲン化アルキルと反応させることができる。
【０１３６】
さらなるプロセスでは、Ｒ２がＯＲ６（Ｒ６は、アルキルであり得る）であり、およびＲ５が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｏ）ＯＥｔまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である比較化合物を、下記のスキームによって調製することができる：
【０１３７】
【化７】
2010540569.tif 000009
【０１３８】
上のスキームに示したように、一般式ＦおよびＧの化合物は、標準的な官能基相互転換および当技術分野において公知の変換、例えば、フリーデル・クラフツアシル化、メチルエーテル開裂、およびクロメノン（ｃｈｏｍｅｎｏｎｅ）環を形成するためのｏ−アセチルフェノールとエステルの縮合によって、１，３，５−トリメトキシベンゼンから調製することができる。そのフェノールのアルキル化によって基Ｒ６を導入し、そのクロメノンを加水分化してｏ−アセチルフェノールを形成し、それをアルキル化して−Ｌ'−Ｒ４を導入することができる。その後、そのアシル単位をジアルキルカルボキシレートおよび塩基と反応させて、カルボアルコキシ基を導入することができる。−Ｌ'−Ｒ４およびカルボアルコキシ基の導入の順序を逆にすることもできる（図示なし）。
【０１３９】
【化８】
2010540569.tif 000010
【０１４０】
上のスキームにおいて、一般式ＨおよびＩのコンパレーター化合物は、標準的な官能基相互転換および、ＦおよびＧの調製の際に用いられた当技術分野において公知の変換によって、２，６−ジヒドロキシアセトフェノンから調製することができる。
【０１４１】
【化９】
2010540569.tif 000011
【０１４２】
一般式Ｌを有する本発明の化合物は、一般式Ｊ（上記参照）の化合物から、Ｋ（Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホネート）を得るためのトリフラート化、および有機金属、チオール、アミンまたはスルフィドを用いたトリフラートの求核またはパラジウム媒介置換によって調製することができる。同様の化学を用いて、Ｙ−Ｌ−Ｒ７（Ｙ＝Ｓ、ＮＲ''、−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−）基を、Ｒ３またはＲ６によって示されている位置に導入することができる。
【０１４３】
別の可変項を付加させ、その生成物の置換基を除去または変性して新たな誘導体を形成する。これもまた、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ  Ｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９に記載されているような当業界において周知の官能基相互転換の標準的な技術を用いることによってなし得ることができる。
【０１４４】
可能な官能基相互変換の例は、ＣＨ３ＯＨ中のＮａＣＮおよびＨＮＲＲ'のような触媒金属シアン化物の存在下または非存在下で加熱することによる−ＣＯ２ＣＨ３から−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'への変換；−ＯＨと例えばピリジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒ'とから−ＯＣ（Ｏ）Ｒへの変換；−ＮＨＲとアルキルイソチオシアネートまたは−ＮＨＲとチオシアン酸から−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''への変換；−ＮＨＲとクロロギ酸アルキルとから−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲへの変換；例えば、ＮＨ＝Ｃ＝ＯまたはＲＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートとの処理による−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''への変換；ピリジン中のＣｌＣ（Ｏ）Ｒ'との処理による−ＮＨＲから−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'への変換；アルコール中の加熱による−Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）ＳＲ'''とＨ３ＮＲ＋ＯＡｃ−とから−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ'Ｒ''への変換；例えばアセトンといった不活性溶媒中で−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''とＲ−Ｉとから−Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）ＳＲへの変換；−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２とＨＮＲ'Ｒ''とから−Ｃ（Ｓ）ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'またはＲ''は、水素でない）への変換；無水アルコール中での加熱による−Ｃ（＝ＮＲ'Ｒ''）−ＳＲとＮＨ２ＣＮから−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ'Ｒ'への変換、あるいはＥｔＯＨ中のＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔでの処理により−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ'Ｒ''から−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ'Ｒ''への変換；（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮでの処理により−ＮＨＲ'から−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲへの変換；ピリジン中での加熱によりＣｌＳＯ２Ｒで処理することによる−ＮＨＲ'から−ＮＲ''ＳＯ２Ｒへの変換；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理による−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒから−ＮＲ'Ｃ（Ｓ）Ｒへの変換；−ＮＨＲと無水トリフル酸および塩基とから−ＮＲＳＯ２ＣＦ３への変換；−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'とＮａ（Ｈｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨから−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯへの変換；ＳＯＣｌ２、その後、ＣＨ２Ｎ２、その後、Ｈ２Ｏ／Ａｇ２Ｏでの処理による−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨへの変換；ＰｈＭｇＸ／ＨＸ、その後、無水酢酸、その後、ＣｒＯ３での処理による−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から−Ｃ（Ｏ）ＯＨへの変換；Ｒ''ＣＯ３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ'からＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'への変換；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'とＮａ／Ｒ'ＯＨとから−ＣＣＨ２ＯＨへの変換；ツガエフ反応による−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから−ＣＨＣＨ２への変換；クルチウス反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨから−ＮＨ２への変換；ＴｓＣｌ／塩基、その後、Ｈ２Ｏを用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨから−ＮＨ２への変換；デス・マーチンペルヨージナン試薬またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトンを使用することによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲから−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲへの変換；−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３とＣｒＯ２Ｃｌ２から−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯへの変換；−ＣＮとＳｎＣｌ２／ＨＣｌから−ＣＨＯへの変換；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲとＰＣｌ５から−ＣＮへの変換；−Ｃ（Ｏ）ＲとＮ２Ｈ４／ＫＯＨから−ＣＨ２Ｒへの変換；−ＳＲとｍＣＰＢＡから−Ｓ（Ｏ）２Ｒへの変換がある。
【０１４５】
本発明をより容易に理解することができるように、本発明者らは以下の非限定的実施例を提供する。
【０１４６】
実施例−一般手順
合成実験
一般手順
［一般手順Ａ：１，３−ジメトキシフェノールのアルキル化］
ＮａＨ（油中の６０％分散物、１．２当量）を乾燥ＤＭＦの３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシトルエン（１．０当量）の攪拌溶液（１．０Ｍ）に室温で添加した。その反応混合物を０．２５時間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ中のブロモアルカン（１．０３当量）の溶液（５．０Ｍ）を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４７】
［一般手順Ｂ：塩化アセチルでのフリーデル・クラフツ反応］
置換ベンゼン（１．０当量）と塩化アセチル（１．１当量）の混合物をＮ２下、室温で０．２５時間攪拌し、その後、ＴｉＣｌ４（１．１当量）を摘下して添加した。その暗褐色混合物を室温で０．５時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してケトンを得た。
【０１４８】
［一般手順Ｃ：メチルエーテルの選択的脱メチル化］
ＢＣｌ３のＤＣＭ溶液（１．０Ｍ、１．１当量）をメチルエーテル（１．０当量）の乾燥ＤＣＭの攪拌溶液（０．２５Ｍ）にＮ２下、０℃で添加した。その混合物を１〜２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してフェノールを得た。
【０１４９】
［一般手順Ｄ：Ｎ−クロロスクシンイミドでのベンゼン環の塩素化］
置換ベンゼン（１．０当量）の乾燥ＤＭＦ攪拌溶液（０．１０Ｍ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０当量）を添加し、その反応混合物を６時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸留し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。
【０１５０】
［一般手順Ｅ：臭素化段階を経由するベンゼン環のメチル化］
ステップｉ．
アレーン（１．０当量）の乾燥ＤＭＦ溶液（アレーンにより０．３Ｍ）にＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量）を０℃で添加し、その反応物を放置して室温に温め、３時間攪拌した。この時間の後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相を水で２回、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してブロミド中間体を得た。
【０１５１】
ステップｉｉ．
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２．１当量）を前記ブロミド中間体（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（０．２５Ｍ）に、シリンジによって−７８℃で摘下して添加し、その反応物を２分間攪拌し、その後、ヨウ化メチル（２．０当量）で処理し、放置してゆっくりと室温に温めた。１０％クエン酸（水溶液）で反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５２】
［一般手順Ｆ：フェノールのアルキル化］
フェノール（１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３（１．５当量）およびハロゲン化アルキルまたはベンジル（一般に１．２当量）の無水ＤＭＦ懸濁液（０．２Ｍ）を、Ｎ２下、６０℃で攪拌し（１−５時間）、完了をＴＬＣによって判定した。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸水溶液（１０％）またはＨＣｌ水溶液（２Ｍ）のいずれかで２回洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５３】
［一般手順Ｇ：アミンおよびＮ−複素環のアルキル化］
ブロミド（１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（０．２−０．５Ｍ）に、アミンまたはＮ−複素環（３−４当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了するまで（〜５時間）、８０−９０℃、Ｎ２雰囲気下でその反応物を攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５４】
［一般手順Ｈ：３，５−ジメトキシトルエンのアルキル化］
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７Ｍ、１．２当量）を３，５−ジメトキシトルエン（１．０当量）のＴＨＦ溶液（１Ｍ）に０℃で０．２５時間かけて添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温で３時間攪拌した。その反応物を０℃に冷却し、臭化アルキル（１．２当量）のトルエン溶液（２Ｍ）を０．１時間かけて添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、３−４時間、８０℃に加熱した。水中でゆっくりと反応を停止させ、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。プールした有機分を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５５】
［一般手順Ｉ：フェノールのアルキル化］
フェノール（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）およびＮａＩ（０．３０当量）（１００℃で５時間、真空下で予備乾燥させたもの）の乾燥ＤＭＦまたはＤＭＳＯの攪拌懸濁液（０．１Ｍのフェノール）に、塩化アルキル（２．０当量）を添加し、６０℃でＴＬＣにより反応が完了するまで（〜１６時間）加熱した。その後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５６】
［一般手順Ｊ：Ｎ−複素環のアルキル化］
ブロミド（１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（０．２−０．５Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．５当量）およびＮ−複素環塩酸塩（２．５当量）を添加し、５０−６０℃、Ｎ２雰囲気下でＴＬＣにより反応が完了するまで（〜１６時間）攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５７】
［一般手順Ｋ：Ｎ−複素環のアルキル化］
Ｎ−複素環塩酸塩（２．５当量）の無水ＤＭＦ溶液（１Ｍ）に、ＮａＨ（油中の６０％分散物、３．０当量）を添加し、その反応物を室温で２−３時間攪拌した。これにブロミド（１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（０．２−０．５Ｍ）を添加し、５０−６０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＬＣにより反応が完了するまで（〜１６時間）攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５８】
［一般手順Ｌ：アミンおよびＮ−複素環のアルキル化］
ブロミド（１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（０．２−０．５Ｍ）にＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３（２−２．５当量）およびアミン（１．５−２．５当量）を添加し、５０−６０℃、Ｎ２雰囲気下でＴＬＣにより反応が完了するまで（〜１６時間）攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５９】
【化１０】
2010540569.tif 000012
【０１６０】
実施例１
【０１６１】
１ａ）２−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン：
一般手順Ａで説明したように３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−トルエン（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）と１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン（１．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  １９：１）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．６４ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ７．３１−７．１９（ｍ，６Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
【化１１】
2010540569.tif 000013
【０１６３】
１ｂ）１−（３−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−２，４−ジメトキシ−６−メチル−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｂで説明したように実施例１ａ（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、１：４までの勾配）によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（４０９ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化１２】
2010540569.tif 000014
【０１６５】
１ｃ）１−（３−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｃで説明したように実施例１ｂ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、１：４までの勾配）によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（２８１ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
【化１３】
2010540569.tif 000015
【０１６７】
１ｄ）１−（３−クロロ−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｄで説明したように実施例１ｃ（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、１：４までの勾配）によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（１２１ｍｇ、９９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
【化１４】
2010540569.tif 000016
【０１６９】
１ｅ）１−（２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロ−３−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−４−メトキシ−６−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例１ｄ（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジブロモエタン（３．０当量）と反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（８６ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
【化１５】
2010540569.tif 000017
【０１７１】
１ｆ）１−（３−クロロ−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ）−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例１ｅ（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をモルホリン（３ｍＬ）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：０：０、９：８：２）によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（２３ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例２
【０１７３】
【化１６】
2010540569.tif 000018
【０１７４】
１−（３−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）エトキシ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン  
一般手順Ｇで説明したように実施例１ｅ（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をシクロペンチルアミン（４ｍＬ）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：０：０、９：８：２）によって精製して、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（３２ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例３
【０１７６】
【化１７】
2010540569.tif 000019
【０１７７】
３ａ）４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−３，５−ジメトキシ−１，２−ジメチル−ベンゼン
一般手順Ｅステップｉ）で説明したように実施例１ａ（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を反応させてブロミド中間体を得た（１．１６ｇ、９３％）。一般手順Ｅ段階ｉｉ）のもとで説明したようにこの材料の一部（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  １９：１）によって精製して、透明な油として生成物を得た（３１０ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【化１８】
2010540569.tif 000020
【０１７８】
３ｂ）１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−２，４−ジメトキシ−５，６−ジメチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｂのもとで説明したように実施例３ａ（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、透明な油として表題化合物を得た（５５ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
【化１９】
2010540569.tif 000021
【０１８０】
３ｃ）１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｃに従って、実施例３ｂ（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＢＣｌ３（１．１当量）と反応させた。その後、このようにして得られた材料を、一般手順Ｆに従って１，２−ジブロモエタン（３．０当量）と反応させ、その生成物ブロミドを、一般手順Ｇに従ってモルホリンと反応させて、透明な油として生成物を得た（２１ｍｇ、３段階で３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
実施例４
【０１８２】
【化２０】
2010540569.tif 000022
【０１８３】
４ａ）１−（３−ブロモ−１−メチル−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート（２．８５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．７７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応物を室温で一晩攪拌し、その後、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（飽和、５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機分を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してアルコールを得、それを次の段階で直接使用した。０℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５２．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オレンジ色が持続するまで、１滴ずつ臭素（１．０３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（２．３７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）中で０．１時間、超音波処理した。その懸濁液を濾過し、白色の固体を石油スピリットで洗浄した。洗液を真空下で濃縮して、無色の油として表題化合物を得た（２．５６ｇ、２段階で８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
【化２１】
2010540569.tif 000023
【０１８５】
４ｂ）２−［３−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］−１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン
一般手順Ａで説明したように実施例４ａ（２．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）と３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−トルエン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）によって精製して、透明な油として生成物を得た（２．６ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．３７（ｍ，８Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
【化２２】
2010540569.tif 000024
【０１８７】
４ｃ）４−［３−（４−フルオロ−フェニル）ブトキシ］−３，５−ジメトキシ−１，２−ジメチルベンゼン
一般手順Ｅステップｉ）で説明したように実施例４ｂ（６４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を反応させて、ブロミド中間体を得た（７５０ｍｇ、９４％）。１．１当量のｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の２Ｍ溶液）を２．１当量のｔ−ブチルリチウムの代わりに使用したことを除き、一般手順Ｅ段階ｉｉ）のもとで説明したようにこの材料を反応させて、表題化合物を得た（６００ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
【化２３】
2010540569.tif 000025
【０１８９】
４ｄ）１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−２，４−ジメトキシ−５，６−ジメチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｂで説明したように実施例４ｃ（５９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１、９：１、４：１）によって精製して、最初に出発原料回収量（１４５ｍｇ、２４％）、その後、透明な油として生成物回収量（２４０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
【化２４】
2010540569.tif 000026
【０１９１】
４ｅ）１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５，６−ジメチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｃで説明したように実施例４ｄ（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離しながらショート・シリカゲル・プラグに通して素早く濾過して、生成物を得た（２２０ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
【化２５】
2010540569.tif 000027
【０１９３】
４ｆ）１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例４ｅ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸２−ピリジン−２−イルエチル（１．６当量）と反応させて、表題化合物を得た（５６ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例５
【０１９５】
【化２６】
2010540569.tif 000028
【０１９６】
１−［３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
実施例１ｄからの１ｆの形成について説明したのと同じ手法で、実施例４ｅ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２段階で反応させた。２段階での収率６６％（７０ｍｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例６
【０１９８】
【化２７】
2010540569.tif 000029
【０１９９】
１−｛２−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−５，６−ジメチル−フェニル｝−エタノン
実施例１ｄから２の形成について説明したのと同じ手法で実施例４ｅ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２段階で反応させた。２段階での収率７７％（１３０ｍｇ）で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例７
【０２０１】
【化２８】
2010540569.tif 000030
【０２０２】
７ａ）１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｂで説明したように実施例４ｂ（２．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を反応させて、クリーム状の油として表題化合物を得た（２．５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．９１−３．７５（ｍ，８Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
【化２９】
2010540569.tif 000031
【０２０４】
７ｂ）１−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｃで説明したように実施例７ａ（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、油として表題化合物を得た（３５０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】
【化３０】
2010540569.tif 000032
【０２０６】
７ｃ）１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｄで説明したように実施例７ｂ（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、透明な油として表題化合物を得た（３２０ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
【化３１】
2010540569.tif 000033
【０２０８】
７ｄ）１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例７ｃ（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸２−ピリジン−２−イルエチル（２．０当量）と反応させて、油として表題化合物を得た（４１０ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例８
【０２１０】
【化３２】
2010540569.tif 000034
【０２１１】
８ａ）１−｛２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−クロロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−６−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例７ｃ（５１１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジブロモエタン（２０．０当量）と反応させて、淡褐色の油として表題化合物を得た（６４１ｍｇ、定量収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
【化３３】
2010540569.tif 000035
【０２１３】
８ｂ）１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例８ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をモルホリン（６．０当量）と反応させた。表題化合物を油として得た（７２ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例９
【０２１５】
【化３４】
2010540569.tif 000036
【０２１６】
１−［３−クロロ−６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル］−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例８ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をシクロペンチルアミン（６．０当量）と反応させた。表題化合物を油として得た（６５ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例１０
【０２１８】
【化３５】
2010540569.tif 000037
【０２１９】
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例８ａ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をピペリジン（８．０当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０、４９：１）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（４０ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例１１
【０２２１】
【化３６】
2010540569.tif 000038
【０２２２】
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｊで説明したように実施例８ａ（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を塩酸４−フルオロピペリジン（４．０当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  ３：２）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（３８ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例１２
【０２２４】
【化３７】
2010540569.tif 000039
【０２２５】
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（Ｒ−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｊで説明したように実施例８ａ（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を塩酸（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（２．４当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  ３：２）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（２７ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０３−２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例１３
【０２２７】
【化３８】
2010540569.tif 000040
【０２２８】
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例８ａ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸２−（ブロモメチル）−ピリジン（１．６当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（５５ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例１４
【０２３０】
【化３９】
2010540569.tif 000041
【０２３１】
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その溶液を０．１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、高真空ポンプで１時間乾燥させた。実施例８ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＤＭＦに懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、その溶液を６０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：４９）によって精製して、透明な褐色の油として表題化合物を得た（５１ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例１５
【０２３３】
【化４０】
2010540569.tif 000042
【０２３４】
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−［２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
ＤＭＳＯ（２４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に塩化オキサリル（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。実施例１４（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３×２００μＬ）を添加し、その反応混合物を−７８℃で０．７５時間攪拌した。トリエチルアミン（９４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに０．５時間、−７８℃で攪拌した後、０℃に温め、さらに０．５時間攪拌した。真空下で溶媒を濃縮し、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：４９）によって精製して、透明な油として表題化合物を得た（２９ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例１６
【０２３６】
【化４１】
2010540569.tif 000043
【０２３７】
１−｛３−クロロ−６−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｊで説明したように実施例８ａ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を塩酸４，４−ジフルオロピペリジン（２．０当量）と反応させて、透明な黄色の油として表題化合物を得た（１９ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例１７
【０２３９】
【化４２】
2010540569.tif 000044
【０２４０】
１−｛３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｋで説明したように実施例８ａ（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を塩酸３，３−ジフルオロピペリジン（２．５当量）と反応させて、透明な油として表題化合物を得た（３７ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，５Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例１８
【０２４２】
【化４３】
2010540569.tif 000045
【０２４３】
１８ａ）１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例７ｃ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２−ブロモエタノール（１．５当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  ７０：３０）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（６８ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
【化４４】
2010540569.tif 000046
【０２４５】
１８ｂ）１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［２−（ピラジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−エタノン
実施例１８ａ（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を６０℃でＨ２発生が終わるまで（約０．１時間）加熱した。クロロピラジン（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を摘下して添加し、その溶液を１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）によって精製して、透明な黄色の油として表題化合物を得た（２３ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例１９
【０２４７】
【化４５】
2010540569.tif 000047
【０２４８】
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロフェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｌで説明したように実施例８ａ（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリアゾール（２．５当量）およびＣｓＣＯ３（１．９４当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（５８ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３９−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ，５Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例２０
【０２５０】
【化４６】
2010540569.tif 000048
【０２５１】
１−｛３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｋで説明したように実施例８ａ（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を塩酸３，３−ジフルオロアゼチジン（２．６当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ６０：４０）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（３９ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄＪ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例２１
【０２５３】
【化４７】
2010540569.tif 000049
【０２５４】
１−｛３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｋで説明したように実施例８ａ（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（２．５当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ７０：３０）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（４７ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例２２
【０２５６】
【化４８】
2010540569.tif 000050
【０２５７】
２２ａ）１−｛２−（３−ブロモ−プロポキシ）−５−クロロ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−６−メチル−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例７ｃ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１，３−ジブロモプロパン（１０．０当量）と反応させて、淡黄色の油として表題化合物を得た（６４１ｍｇ、定量収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
【化４９】
2010540569.tif 000051
【０２５９】
２２ｂ）１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例２２ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．２ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：０：０、９：８：２）によって精製して、黄色／褐色の油として表題化合物を得た（３６ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
実施例２３および２４
【０２６１】
【化５０】
2010540569.tif 000052
【０２６２】
２３）１−｛３−クロロ−６−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
２４）１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−エタノン
Ｎ−ＢＯＣ−１，１−ジオキソチオモルホリン（８５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶液を室温で０．１時間攪拌した後、真空下で濃縮し、その１，１−ジオキソチオモルホリンのＴＦＡ塩を高真空ポンプで３時間乾燥させた。その塩を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、一般手順Ｌに従って実施例２２ａ（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１６当量）と反応させた。その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  １：４−＞ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：１９）によって精製して、透明無色の油として２３（１４ｍｇ、１４％）および２４（１３ｍｇ、１３％）を得た。
実施例２３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ，５Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ?７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝０．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
実施例２５
【０２６４】
【化５１】
2010540569.tif 000053
【０２６５】
２５ａ）１，３−ジメトキシ−５−メチル−２−（４−フェニルブチル）ベンゼン
一般手順Ｈで説明したように３，５−ジメトキシトルエン（２．９３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および臭化４−フェニルブチル（４．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２００：１）によって精製して、透明な油として生成物を得た（４．６ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２６６】
【化５２】
2010540569.tif 000054
【０２６７】
２５ｂ）１−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−３−（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン
一般手順Ｂで説明したように実施例２５ａ（０．５００、１．７６ｍｍｏｌ）を反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（５４３ｍｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０２６８】
【化５３】
2010540569.tif 000055
【０２６９】
２５ｃ）１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−３−（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン
一般手順Ｃで説明したように実施例２５ｂ（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を反応させて、淡いクリーム色の油として表題化合物を得た（０．５１ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７−２．５（ｍ，１０Ｈ）、１．７−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７０】
【化５４】
2010540569.tif 000056
【０２７１】
２５ｄ）１−［４−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（４−フェニル−ブチル）−フェニル］−エタノン
実施例１ｄからの１ｆについて説明したのと同じ手法で、実施例２５ｃ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２段階で反応させた。２段階での収率４４％で表題化合物を得た（３６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、３．８１−３．７（ｍ，５Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７２】
実施例２６
【０２７３】
【化５５】
2010540569.tif 000057
【０２７４】
２６ａ）１−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン
一般手順Ｄで説明したように実施例２６ｃ（３７９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、クリーム状の固体として表題化合物を得た（２００ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．７−２．５８（ｍ，７Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０２７５】
【化５６】
2010540569.tif 000058
【０２７６】
２６ｂ）１−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）−５−５（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン
実施例１ｄからの１ｆについて説明したのと同じ手法で、実施例２６ａ（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２段階で反応させた。２段階での収率５１％で無色のシロップとして表題化合物を得た（７９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３−７．１１（ｍ，５Ｈ）、３．８２−３．７（ｍ，５Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ，４Ｈ）、２．７−２．５（ｍ，６Ｈ）、２．５１−２．４（ｍ，７Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７７】
実施例２７
【化５７】
2010540569.tif 000059
【０２７８】
１−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチル）−６−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）エタノン
一般手順Ｆに従って実施例２６ａ（４７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イル）エチル（０．３ｍＬ）と反応させて表題化合物を得た（３８ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ，７Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０２７９】
実施例２８
【０２８０】
【化５８】
2010540569.tif 000060
【０２８１】
１−（３−クロロ−６−（２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−フェニルブチル）フェニル）エタノン
実施例２について説明したのと同じ手法で、実施例２６ａ（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２段階で反応させた。２段階での収率５５％で表題化合物を得た（４６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１１（ｍ，５Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
実施例２９
【０２８３】
【化５９】
2010540569.tif 000061
【０２８４】
２９ａ）２−［４−ＲＳ−（４−フルオロフェニル）ペンチル］−１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン
一般手順Ｈのもとで説明したように３，５−ジメトキシトルエン（０．２５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）と臭化４−［ＲＳ−（４−フルオロフェニル）］ペンチル（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２５０：１）によって精製して、透明な油として生成物を得た（０．１８ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８５】
【化６０】
2010540569.tif 000062
【０２８６】
２９ｂ）１−（３−（４−ＲＳ−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）エタノン：
一般手順Ｂのもとで説明したように実施例２９ａ（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物を収率９５％で得た（１８９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，５Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
【化６１】
2010540569.tif 000063
【０２８８】
２９ｃ）１−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｂで説明したように実施例２９ｂ（１８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、表題化合物を収率９８％で得た（１７８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．８（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８９】
【化６２】
2010540569.tif 000064
【０２９０】
２９ｄ）１−｛４−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリノエトキシ）−３−［４−ＲＳ−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］フェニル｝エタノン
一般手順Ｉで説明したように実施例２９ｃ（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリン（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００：０：０、９０：８：２）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た（５ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，９Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ，１１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
実施例３０
【０２９２】
【化６３】
2010540569.tif 000065
【０２９３】
１−［３−［４−ＲＳ−（４−フルオロフェニル）ペンチル］−４−メトキシ−６−メチル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）フェニル］エタノン
一般手順Ｆに従って実施例２９ｃをトリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルと反応させて表題化合物を得た（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、６．９１−７．２６（ｍ，６Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１５−１．５８（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例３１
【０２９５】
【化６４】
2010540569.tif 000066
【０２９６】
３１ａ）１−（３−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェニル）ペンチル）６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エタノン
一般手順Ｄで説明したように実施例２９ｃを反応させて、表題化合物を収率４７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５−２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０２９７】
【化６５】
2010540569.tif 000067
【０２９８】
３１ｂ）１−（３−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェニル）ペンチル）−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エタノン
実施例１ｄからの１ｆについて説明したのと同じ手法で、実施例３１ａを２段階で反応させた。２段階での収率３５％で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ，７Ｈ）、２．７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５−２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．６−１．１９（ｍ，７Ｈ）。
【０２９９】
実施例３２
【０３００】
【化６６】
2010540569.tif 000068
【０３０１】
１−［３−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ペンチル］−４−メトキシ−２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆに従って実施例３１ａをトリフルオロメタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルと反応させて、表題化合物を得た（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．４９（ｍ，４Ｈ）１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例３３
【０３０３】
【化６７】
2010540569.tif 000069
【０３０４】
３３ａ）１−（３−（３−（フェニル）プロポキシ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）エタノン
１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンを１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼンの代わりに使用したことを除き、実施例１ｃを調製するために用いた同様の方法によって調製した。
【０３０５】
【化６８】
2010540569.tif 000070
【０３０６】
３３ｂ）１−［４−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
１ｄから１ｆへの変換において用いたのと同様の方法を用いて、実施例３３ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
実施例３４
【化６９】
2010540569.tif 000071
【０３０８】
３４ａ）１−［３−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｄで説明したように実施例３３ａを反応させて、表題化合物を収率３３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
【化７０】
2010540569.tif 000072
【０３１０】
３４ｂ）１−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−クロロ−４−メトキシ−６−メチル−３−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｆで説明したように実施例３４ａ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１，２−ジブロモエタン（４０ｍＬ）と反応させて、赤色の油として表題化合物を得た（５．５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
【化７１】
2010540569.tif 000073
【０３１２】
３４ｃ）１−［３−クロロ−６−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｂのもとで説明したように（ただし、６５℃に加熱したことを除く）実施例３４ｂ（２１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をシクロペンチルアミンと反応させ、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５：９５）によって精製して、油として表題化合物を得た（１５１ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例３５
【０３１４】
【化７２】
2010540569.tif 000074
【０３１５】
１−［３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｊで説明したように実施例３４ｂ（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を塩酸３，３−ジフルオロアゼチジン（２．０当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ７０：３０）によって精製して、淡いオレンジ色の油として表題化合物を得た（２１ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
実施例３６
【０３１７】
【化７３】
2010540569.tif 000075
【０３１８】
１−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−６−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｂで説明したように（ただし、６５℃に加熱したことを除く）実施例３４ｂ（２０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とチオモルホリンを反応させ、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）によって精製して、油として表題化合物を得た（１６６ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．０２（ｍ，５Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７６−２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例３７
【０３２０】
【化７４】
2010540569.tif 000076
【０３２１】
１−［３−クロロ−６−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｊで説明したように実施例３４ｂ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を塩酸３，３−ジフルオロピロリジン（２．５当量）と反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ７０：３０）によって精製して、淡黄色の油として表題化合物を得た（１０ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例３８
【０３２３】
【化７５】
2010540569.tif 000077
【０３２４】
１−［３−クロロ−６−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
一般手順Ｌで説明したように実施例３４ｂ（２０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（２．４８当量）および塩酸３−ヒドロキシアゼチジン（１．４当量）を反応させ、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  １：１）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（３４ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４０（五重線，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
実施例３９
【０３２６】
【化７６】
2010540569.tif 000078
【０３２７】
１−［３−クロロ−６−［２−（３−オキソ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−５−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−エタノン
塩化オキサリル（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に−７８℃で添加し、その反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。実施例３８（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３×２００ｍμＬ）を添加し、その反応混合物を−７８℃で０．７５時間攪拌した。トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０．５時間、−７８℃で攪拌した後、０℃に温め、さらに０．５時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（１３ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．１３（ｓ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例４０
【０３２９】
【化７７】
2010540569.tif 000079
【０３３０】
１−｛３−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−フェニル｝−エタノン
実施例８ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５５℃で２４時間、ジメチルアミンの１．０ＭＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒を真空下で除去し、その粗製混合物をＥｔ２Ｏ（９１０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁させた。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。単離した白色の固体を、１分間、超音波処理したＥｔ２Ｏとヘキサンの混合物（１／９）に再び懸濁させ、固体を濾過し、乾燥させた。単離した固体をＤＣＭに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、薄黄色の油として表題化合物を得た（２６ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５２．２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例４１
【０３３２】
【化７８】
2010540569.tif 000080
【０３３３】
１−［３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−４−メトキシ−２−メチル−フェニル］−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例８ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をイミダゾール（８．０当量）と反応させ、その粗製混合物をＤＣＭに溶解し、３分間、ＨＣｌガスでそれをバブリングした。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を乾燥エーテルに懸濁させ、粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３３（ｂｓ，１Ｈ）７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｂｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ，５Ｈ）、２．８８−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例４２
【０３３５】
【化７９】
2010540569.tif 000081
【０３３６】
１−｛３−クロロ−５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブトキシ］−４−メトキシ−２−メチル−６−［２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−エタノン
一般手順Ｇで説明したように実施例８ａ（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−メチルモルホリン（３．０当量）と反応させ、その粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  １：４）によって精製して、薄黄色の油として表題化合物を得た（５１ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
生物学的データ
ヒトＫｖ１．３イオンチャンネルを阻害する化合物の効力を次のように判定した：
下記の違いを有するが、Ｓｃｈｍｉｔｚら（２００５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６８，１２５４−１２７０による方法によって、Ｋｖ１．３電流の抑制についてのＥＣ５０値を決定した：
１．トランスフェクトされたラットＬ９２９細胞の代わりに、（ｈＫｖ１．３を内因的に発現する）ヒトジャーカット細胞、またはｈＫｖ１．３で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用した。
【０３３８】
２．従来のパッチクランプとは異なり平面パッチクランプ（Ｐｏｒｔ−Ａ−Ｐａｔｃｈ、ミュンヘンのＮａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇｍｂｈ）を使用してすべての電気生理学を行った。
【０３３９】
３．示したＥＣ５０値は、３個以上の細胞から得た平均用量応答データから決定した。
【０３４０】
【表２】
2010540569.tif 000082
【０３４１】
【表３】
2010540569.tif 000083
【０３４２】
【表４】
2010540569.tif 000084
【０３４３】
【表５】
2010540569.tif 000085
【０３４４】
【表６】
2010540569.tif 000086
【０３４５】
【表７】
2010540569.tif 000087
【０３４６】
【表８】
2010540569.tif 000088
【０３４７】
【表９】
2010540569.tif 000089
【０３４８】
【表１０】
2010540569.tif 000090
【０３４９】
【表１１】
2010540569.tif 000091
【０３５０】
選択的データ
下記の違いを有するが、Ｓｃｈｍｉｔｚら（２００５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６８，１２５４−１２７０による方法によって、Ｋｖ１．１およびＫｖ１．５電流の抑制についてのＥＣ５０値を決定した：
１．トランスフェクトされたラットＬ９２９細胞の代わりに、ｈＫｖ１．１およびｈＫｖ１．５で安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用した。
【０３５１】
２．従来のパッチクランプとは異なり平面パッチクランプ（Ｐｏｒｔ−Ａ−Ｐａｔｃｈ、ミュンヘンのＮａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇｍｂｈ）を使用してすべての電気生理学を行った。
【０３５２】
３．示したＥＣ５０値は、３個以上の細胞から得た平均用量応答データから決定した。
実施例７ｄ  Ｋｖ１．１と比較してＫｖ１．３に対する選択性：４５倍、Ｋｖ１．５と比較してＫｖ１．３に対する選択性：３７倍。
実施例８ｂ  Ｋｖ１．１と比較してＫｖ１．３に対する選択性：３３倍、Ｋｖ１．５と比較してＫｖ１．３に対する選択性：３５倍。
【０３５３】
本明細書におけるいずれの先行出版物（もしくはそれから得られる情報）への、または公知であるおよび公知でないいずれの事への言及も、その先行出版物（もしくはそこから得られる情報）または公知の事が、本明細書が関係する試みに関する分野における共通の一般知識の一部を構成する承認または許可または任意の示唆形態ととるべきではない。
【０３５４】
本明細書および後続の特許請求の範囲を通して、その文脈が別様に求めていない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの語尾変化は、述べている整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の包含を意味し、しかし、いずれの他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の除外も意味しないことは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2010540569.tif 000095
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