(57)【要約】本発明は、新規な式−Ｉのプロドラッグまたはその塩、調製プロセスおよびその使用について記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式−Ｉの化合物またはその塩
【化８９】
2010521453.tif 000093
｛式中、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、複素環から選択され；ここでアルキル基は、飽和または不飽和であり、無置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボン酸およびこれらの誘導体から選択される１〜５個の基で置換され；ここでアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、アシル、−ＮＲＰ  ＲQ から選択される１〜５個の基で置換され、ここでＲＰおよび  ＲQ は独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、環式環、複素環、−ＣＯＮＲM   ＲN から選択され、ここでＲM および  ＲN は独立して、水素、アルキル、アリールから選択され、ここでアリール基は無置換であるかまたはアルキル基で置換され；または
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’もしくはＲ’’’のうちの任意の２つは、互いに結合され環状部分を形成し、この環状部分は無置換であるか、またはアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルもしくは基Ｌで置換され、ここでＬは、式−Ｐの化合物であり、
【化９０】
2010521453.tif 000094
（式中、ｍは０または１であり；ＲE 、Ｒp およびＲG は、以下の群のうちの１つから選択される、
ｉ）Ｒp はＣ1-3 アルコキシ基を表し、基ＲE およびＲG のうちの一方はＣ1-3 アルコキシ基を表し、他方は水素原子およびＣ1-3 アルキルラジカルを表す、または
ｉｉ）ＲE およびＲG は水素またはメチルを表し；Ｒp は、式−ＯＣＨ2 ＲI の基を表し、ここでＲI はフッ素化アルキルラジカルを表す、または
ｉｉｉ）ＲE およびＲG は独立して、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシを表し；Ｒp は、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシから選択される、または
ｉｖ）ＲG は水素であり、ＲE はメチルを表し、Ｒp は、−Ｏ−ｎ−プロピルによって置換されたメトキシを表す）；
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される原子であり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される原子であり；
Ａは、水素、Ｃ1-10直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アリールまたは複素環から選択され、ここでアルキル基は、完全に飽和されているかまたは不飽和を含み、無置換であるかまたは置換されているかのどちらかであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アシルおよびこれら誘導体から選択され、ここでアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基から選択される１〜５個の基で置換され；
Ｂは、水素、シアノ、Ｃ1-10アルキル、式−ＣＯＯＲａの基（Ｒａは、水素、Ｃ1-10アル  キル、アリールまたはヘテロアリール部分から選択される）または式−ＣＯＮＲX Ｒy の基（ＲX およびＲy は独立して、水素、Ｃ1-7 直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アリールまたは複素環から選択され、ここでアルキル基は、完全に飽和されているかまたは不飽和を含み、無置換であるかまたは置換されているかのどちらかであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アシルから選択される）から選択され；  または
Ｂは、式−ＩＩの基である。
【化９１】
2010521453.tif 000095
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｚは、上記に定義の意味を有しており；
ａは０または１から選択される整数であり、
ｂは０または１から選択される整数であるが、但し、
ｉ）ａが０であり、ｂが０である場合；Ｒ’とＲ’’は存在せず、ＲはＺに直接結合されている；
ｉｉ）ＺがＯまたはＳから選択される原子である場合；Ｒ’’’は存在しない；
ｉｉｉ）式−Ｉの化合物は、式−ＩＩＩの化合物に変換される
【化９２】
2010521453.tif 000096
（式中Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、ａ、ｂおよびＺは、上記に定義の通りである）；
ｉｖ）式−ＩＩＩの化合物は、生物学的に活性のある分子または診断用薬剤である］｝。
【請求項２】
前記式−Ｉの化合物が、式−ＩＶの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９３】
2010521453.tif 000097
（式中、基Ｒ、Ｒ’またはＲ’’の少なくとも１つはカルボン酸部分を含んでおり、残るＲ、Ｒ’またはＲ’’基は請求項１において定義の意味を有しており；ａ、ｂ、Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項３】
前記式−ＩＶの化合物が、式−Ｖの化合物によって表される、請求項２に記載の化合物
【化９４】
2010521453.tif 000098
（式中、基Ｒ、Ｒ’またはＲ’’の少なくとも１つはカルボン酸部分を含んでおり、残るＲ、Ｒ’またはＲ’’基は請求項１において定義の意味を有しており；ａ、ｂ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項４】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉａの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９５】
2010521453.tif 000099
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合されている炭素原子と共に結合されて４員環、５員環または６員環を形成し、Ｒ1 は水素原子またはＣ1-8 アルキルラジカルから選択され；Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項５】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｂの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９６】
2010521453.tif 000100
（式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ2 は、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ’’およびＲ3 は独立して、水素またはメチルから選択され；Ｘ、ＡおよびＢは、請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項６】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｃの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９７】
2010521453.tif 000101
（式中、Ｒ’およびＲ’’’は水素であり；Ｒ5 は、水素原子または塩素原子から選択され；Ｒは式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ6 または−［ＣＨ（Ｒ7 ）］ｎ−ＣＯＲ6 の基であり、ここでＲ6 は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、低級アルキルアミノ基から選択され；Ｒ7 は、水素、Ｃ1-4 アルキル、フェニル、ならびにフェニル上の置換基がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するＣ1-4 アルコキシ、およびＣ1-4 アルキルから選択される置換されたフェニルから選択され；ｎは１〜５の整数であり；Ｘ、ＡおよびＢは、請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項７】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｄの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９８】
2010521453.tif 000102
（式中、Ｒ9 は塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＦ3 から選択され；Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項８】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｅの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化９９】
2010521453.tif 000103
（式中、Ｒ’およびＲ’’’は、これらが結合されているＮ原子と共に結合されてピペリジル環を形成し、Ｒ’’はＨであり、Ｒ10は、Ｃ1-4 アルキルで場合によって置換されたフェニルであり；Ｒ1 １はＣ1-4 アルキルであり；Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項９】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｆの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化１００】
2010521453.tif 000104
（式中、ＲおよびＲ’は、互いに結合されて、−ＣＯＯＨによって置換される飽和６員環を形成し；Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において上記に定義の意味を有する）。
【請求項１０】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｇの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化１０１】
2010521453.tif 000105
（式中、置換基Ｘ、ＢおよびＡは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項１１】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｈの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化１０２】
2010521453.tif 000106
（式中、ｍは０または１であり；基ＲJ 、ＲH 、ＲE 、Ｒp およびＲG は、下記群の１つ        から選択される、
ｉ）Ｒp はＣ1-3 アルコキシ基を表し、基ＲE およびＲG の一方はＣ1-3 アルコキシ基を  表し、他方は水素原子およびＣ1-3 アルキルラジカルを表し、ＲJ は６位にあり、水素、ハロ、トリフルオロメチル、場合によってフッ素原子により大部分もしくは完全に置換されたＣ1-3 アルキルラジカルまたはＣ1-3 アルコキシラジカルを表し、ＲH は５位にあり、場合によってフッ素原子により大部分もしくは完全に置換されたＣ1-3 アルコキシラジ  カルまたはクロロジフルオロメチルラジカルを表す；
ｉｉ）ＲE およびＲG は水素またはメチルを表し；Ｒp は、式−ＯＣＨ2 ＲI の基を表し、ここでＲI はフッ素化アルキルラジカルを表し、ＲJ は水素であり、ＲH は水素、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される；
ｉｉｉ）ＲE およびＲG は独立して、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシを表し；Ｒp はメトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシから選択され、ＲJ およびＲH は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される；
ｉｖ）ＲG は水素であり、ＲE はメチルを表し、Ｒp は−Ｏ−ｎ−プロピルにより置換されたメトキシを表し、ＲJ およびＲH は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ハ  ロゲン化Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルまたはカルボキシル基からなる群から選択され、Ｘ、ＡおよびＢは請求項１において定義の意味を有す  る）。
【請求項１２】
前記式−Ｉの化合物が、式−Ｉｉの化合物によって表される、請求項１に記載の化合物
【化１０３】
2010521453.tif 000107
［式中、Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合されている炭素原子と共に結合されて飽和４員環、飽和５員環または飽和６員環を形成し、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1-8 アルキルラジカルから選択され；
Ｂは式−ＶＩＩＩの基であり
【化１０４】
2010521453.tif 000108
（式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13およびＲ15は独立して、水素またはメチルから選択され、Ｒ14は、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）；ＸおよびＡは請求項１において定義の意味を有する］。
【請求項１３】
前記式−Ｉａの化合物が、式−Ｉｊの化合物によって表される、請求項４に記載の化合物
【化１０５】
2010521453.tif 000109
【請求項１４】
前記式−Ｉｄの化合物が、式−Ｉｋの化合物によって表される、請求項７に記載の化合物
【化１０６】
2010521453.tif 000110
（式中、Ｒａは請求項１において定義の意味を有する）。
【請求項１５】
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノシクロヘキサン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノシクロペンタン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノ−１，１−ジシクロプロピルメタン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（シクロプロピルメチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（ｎ−ブチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（イソブチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（エチル−２−｛２−アミノチアゾール｝オキシイミノエタノエート２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸−｛４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン｝アミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ピロリジンアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・（Ｒ）−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・（Ｒ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・（Ｒ）−Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸、
・（±）−トレオ−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステル、
・（±）−トレオ−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステル、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミン、
・（Ｓ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸、
・トランス−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、
・トランス−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、
・トランス−Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、
・トランス−Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
・Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の新規なプロドラッグ、その調製、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的に効力があり薬理学的に活性のある薬物の多くは、生物学的バリアを通過するために必要とされる構造上の特徴を欠如するために、開発段階で不成功に終わる。他の場合においては、薬物分子は生物学的システムにおける生理学的なｐＨ条件に対して不安定でありうる。従って、生体利用率の改良は、可能性のある候補であって吸収プロセスにおいて障害を有するものにとって重要な判定基準である。それゆえ、溶質は至適物理化学的特性（例えばサイズ、電荷、親油性、コンフォーメーション、水素結合など）を持たなくてはならない。
【０００３】
近年、プロドラッグとして新薬を導入する傾向が増加している。プロドラッグは、投与と同時に、インビボで生物学的に活性のある化合物を放出する生物学的活性化合物の化学的誘導体である。薬物のプロドラッグを調製することは、薬物の薬物動態を改変する効果のある（例えばプロドラッグは、生体体液中の薬物の輸送、分布、代謝または溶解度を変更できる）、薬物の物理化学的性質の修飾を可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書において、薬物分子におけるサイズ、電荷、コンフォーメーションおよび水素結合特性のようなトポロジカルな特徴を変更させる構造上の特徴を有するための官能基を取り入れるための新規プロドラッグ戦略を報告する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、新規な式−Ｉのプロドラッグ化合物またはその塩に関する。
【０００６】
【化１】
2010521453.tif 000002
【０００７】
式中、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、複素環から選択され；ここでアルキル基は、飽和または不飽和であり、無置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボン酸およびこれらの誘導体から選択される１〜５個の基で置換され；ここでアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、アシル、−ＮＲp ＲQ から選択される１〜５個の基で置換され、ここでＲP および  ＲQ は独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、環式環、複素環、−ＣＯＮＲM ＲN から選択され、ここでＲM および  ＲN は独立して、水素、アルキル、アリールから選択され、ここでアリール基は無置換であるかまたはアルキル基で置換され；または
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’もしくはＲ’’’のうちの任意の２つは、互いに結合され環状部分を形成し、この環状部分は無置換であるか、またはアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルもしくは基Ｌで置換され、ここでＬは、式−Ｐの化合物であり
【０００８】
【化２】
2010521453.tif 000003
【０００９】
（式中、ｍは０または１であり；ＲE 、Ｒp およびＲG は、以下の群のうちの１つから選択される、
ｉ）Ｒp はＣ1-3 アルコキシ基を表し、基ＲE およびＲG のうちの一方はＣ1-3 アルコキシ基を表し、他方は水素原子およびＣ1-3 アルキルラジカルを表す、または
ｉｉ）ＲE およびＲG は水素またはメチルを表し；Ｒp は、式−ＯＣＨ2 ＲI の基を表し、ここでＲI はフッ素化アルキルラジカルを表す、または
ｉｉｉ）ＲE およびＲG は独立して、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシを表し；Ｒp は、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシから選択される、または
ｉｖ）ＲG は水素であり、ＲE はメチルを表し、Ｒp は、−Ｏ−ｎ−プロピルにより置換されたメトキシを表す）；
Ｚは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される原子であり；
Ｘは、ＯまたはＳから選択される原子であり；
Ａは、水素、Ｃ1-10直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アリールまたは複素環から選択され、ここでアルキル基は、完全に飽和されているか、または不飽和を含み、無置換であるかまたは置換されているかのどちらかであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アシルおよびこれらの誘導体から選択され、ここでアリールおよび複素環は、無置換であるか、またはアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ペルハロアルキル基、ペルハロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基から選択される１〜５個の基で置換され；
Ｂは、水素、シアノ、Ｃ1-10アルキル、式−ＣＯＯＲａの基（Ｒａは、水素、Ｃ1-10アル  キル、アリールまたはヘテロアリール部分から選択される）または式−ＣＯＮＲX Ｒy の基（ＲX およびＲy は独立して、水素、Ｃ1-7 直鎖、分岐鎖または環状のアルキル、アリ  ールまたは複素環から選択され、ここでアルキル基は、完全に飽和されているかまたは不飽和を含み、無置換であるかまたは置換されているかのどちらかであり、ここで置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アシルから選択される）から選択され；
または
Ｂは、式−ＩＩの基である
【００１０】
【化３】
2010521453.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｚは、上記に定義の意味を有しており；
ａは０または１から選択される整数であり、
ｂは０または１から選択される整数であるが、但し、
ｉ）ａが０であり、ｂが０である場合；Ｒ’とＲ’’は存在せず、ＲはＺに直接結合されている；
ｉｉ）ＺがＯまたはＳから選択される原子である場合；Ｒ’’’は存在しない；
ｉｉｉ）式−Ｉの化合物は、式−ＩＩＩの化合物に変換される
【００１２】
【化４】
2010521453.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、ａ、ｂおよびＺは、上記に定義の通りである）；ｉｖ）式−ＩＩＩの化合物は生物学的に活性のある分子または診断用薬剤である］。
【００１４】
式−Ｉのプロドラッグ化合物は、式−ＩＩＩの化合物をインビボで得るために用いることができる。
【００１５】
【化５】
2010521453.tif 000006
【００１６】
性質の改善が要求される式−ＩＩＩの化合物は、生物学的に活性のある分子または診断用薬剤でありえ、これらは本明細書においてまとめて薬物分子と呼ばれる。本発明の式−Ｉの化合物は、したがって１つまたは複数の特徴／官能基（例えば、脂肪族アミノ基または環状アミノ基でありうるアミノ基、酸性基、アルコール基、フェノール基、チオ基、ホスホナートまたはこれらの組合せのような）による薬物分子の構造上の特徴における変化を取り入れる。薬物分子は、式−Ｉの新規プロドラッグの調製を可能にする適切な化学基を持ちうる。例えば適切な薬物分子は、アミノ酸であるか、またはアミノ基、フェノール基もしくはヒドロキシル基、タンパク質もしくはペプチド、イミダゾール、ピラゾール、ベンゾイミダゾールのようなアゾールなどを有する薬物でありうる。本明細書において上記に言及されるような化学的クラスの式−ＩＩＩの薬物分子は、それに関連するものとして、多様な治療用クラスのいずれかに属することができ、例えば薬物分子は、中枢神経系に対して作用する分子（例えばフェンテルミン、メチルフェニデートのようなＣＮＳ刺激薬、またはガバペンチン、プレガバリンのような抗痙攣薬、バクロフェンのような鎮痙薬、セルトラリンのような抗うつ薬、ジプラシドンのような抗精神病薬）でありえるか、または薬物は、トラネキサム酸のような抗凝血剤、抗腫瘍薬、心臓血管系に対して作用する薬物（例えばＡＣＥ阻害薬、ベータアゴニスト、アンタゴニスト）、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、アミノグリコシドのような抗生物質、疼痛の軽減のために使用されるモルヒネもしくはコデイン誘導体、抗炎症薬、プロトンポンプ阻害薬のような抗潰瘍薬などでありえる。さらに、式−Ｉのプロドラッグ化合物はまた、ラロキシフェン、セルトラリン、ジプラシドンなどのような難溶性薬物の溶解度の改善にも有用でありえる。なお、本明細書において上記に言及されたような薬物分子の例は、説明目的のためであり、本発明の範囲を限定しない。
【００１７】
本発明の実施形態の１つにおいて、式−Ｉの化合物は、式−ＩＶの化合物によって表される。
【００１８】
【化６】
2010521453.tif 000007
【００１９】
式中、基Ｒ、Ｒ’またはＲ’’の少なくとも１つはカルボン酸部分を含み、残るＲ、Ｒ’またはＲ’’基は上記の式−Ｉについて定義の意味を有し、すなわち式−ＩＶの化合物はアミノ酸のプロドラッグである。
【００２０】
本発明の他の実施形態において、式−Ｉの化合物は式−Ｖの化合物によって表される。      
【００２１】
【化７】
2010521453.tif 000008
【００２２】
式中、基ｖｉｚＲ、Ｒ’またはＲ’’の少なくとも１つは、カルボン酸部分を含む。
【００２３】
電荷特性を遮蔽するオキシミノカルバメート（oximinocarbamate）を備え、かつ適切なサイズおよび水素結合の特徴を備えた式−Ｖの化合物は、親薬物と比較して、生体利用率を改善することまたは半減期を増加させることによって、親薬物分子の薬物動態プロファイルの改善を示す。上記プロドラッグはまた、薬物の水溶解度の改善にも有用でありえ、その結果として適切な投与形態における薬物の製剤形態に関連した問題を克服する。
【００２４】
他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉａの化合物によって表される。
【００２５】
【化８】
2010521453.tif 000009
【００２６】
式中、Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合されている炭素原子と共に結合されて４員環、５員環または６員環を形成し、Ｒ1 は水素原子またはＣ1-8 アルキルラジカルから選択され、Ｘ、ＡおよびＢは上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉａの化合物は、米国特許第４０２４１７５号（以下、‘１７５と呼ばれる）において開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉａの化合物は、特定のタイプのてんかん、失神発作、運動低下および頭蓋外傷の治療において有用である。式−Ｉａの化合物はまた、糖尿病性神経障害性疼痛の治療においても有用でありうる。
【００２７】
‘１７５特許の好ましい化合物の１つは、ガバペンチン（ニューロンチン（NEURONTIN ）（登録商標）、ファイザー（Pfizer）社）として一般的に公知である１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸であり、ヘルペス後神経痛の管理のために、および部分発作の治療における補助療法として米国において承認されている。ガバペンチンの現在承認された投与量レジメンは、典型的には、各々３００〜６００ｍｇの３分割された用量で、９００ｍｇ／日〜４８００ｍｇ／日の経口投与である。９００ｍｇ／日〜１８００ｍｇ／日の承認された投与量範囲では、経口の生体利用率はそれぞれおよそ６０〜２７％である。したがって、ガバペンチンの経口の生体利用率は低く、用量に比例しない。したがって、生体利用率を増加させる改善された生成物プロフィール（それにより、投与用量のうちの多くの用量を削減し、‘１７５特許において開示されたガバペンチンおよび他の化合物の副作用プロフィールを改善する）についての必要性がある。本発明の式−Ｉａのプロドラッグ化合物は、最大の薬物吸収が起こる胃腸管において、薬物の大部分がイオン化されないままであるようにアミノ基の電荷特性を遮蔽する基を有する。さらに、薬物吸収は用量制限なく生じ、これにより親薬物の生体利用率を改善する。
【００２８】
‘１７５特許において開示された多くのＧＡＢＡアナログに関する他の重要な問題は、ガンマラクタムを形成する、カルボキシル官能基によるガンマアミノ基の分子内反応である。ガンマラクタムの毒性のために、ガバペンチンの製剤化は非常に困難である（ガバペンチンについてのＬＤ５０はマウスで＞８０００ｍｇ／ｋｇ、対応するラクタムについてのＬＤ５０はマウスで３００ｍｇ／ｋｇ）。したがって、ＧＡＢＡアナログの合成および／またはＧＡＢＡアナログもしくはＧＡＢＡアナログの組成物の製剤化および／または保管中におけるラクタム不純物の形成は、安全上の理由のために最小限にしなくてはならない。さらに、ラクタム形成を阻害する試みは、ガバペンチンまたはその組成物などのＧＡＢＡアナログの合成または保管のどちらにおいても完全に成功しているというわけではない。本発明の式−Ｉａのプロドラッグは、アミノ基が置換され、もはや自由に自発的ラクタム化が起こらない（したがって製剤化および保管中におけるラクタム不純物の形成の可能性が減少される）化合物を提供する。
【００２９】
本発明のなお他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｂの化合物またはその塩によって表される。
【００３０】
【化９】
2010521453.tif 000010
【００３１】
式中、Ｒ’は水素であり、Ｒ2 は、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ’’およびＲ3 は独立して、水素またはメチルから選択され；Ｘ、ＡおよびＢは上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｂの化合物は米国特許第６１９７８１９号において開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照により本明細書に援用される。式−Ｉｂの化合物はまた、てんかんから生じる発作の抑制、脳虚血、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および痙縮の治療において、ならびに可能性として抗うつ効果、不安緩解効果および抗精神病効果についても有用である。‘８１９特許の好ましい化合物の１つは、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸であり、プレガバリンとして一般的に公知である。プレガバリン（リリカ（LYＲICA ）（登録商標））は、糖尿病性末梢性ニューロパシーに関連した神経障害性疼痛の治療、ヘルペス後神経痛の管理のために、および部分発作の治療における補助療法として米国において承認されている。この薬物は迅速な全身クリアランスを有しており、したがって全身循環において治療用濃度または予防的濃度を維持するために頻繁な投薬が要求される。迅速なクリアランスを有する薬物の全身暴露を拡張する従来のアプローチは、腸管腔内での薬物の遅延放出または持続放出をもたらす製剤的または装置的なアプローチの使用を含む。これらのアプローチは当該技術分野において周知であり、かかる製剤が薬物を放出しながら存在する可能性が最も高い大腸から薬剤が十分に吸収されることが通常は必要とされる。しかしながら、プレガバリンのような多くのＧＡＢＡアナログは、そのアミノ酸構造に起因して、胃腸管においてイオン化され、したがって大腸を介して吸収されない。むしろ、当該化合物は、典型的には担体を仲介した輸送メカニズム（これは飽和過程である）によって小腸において吸収される。したがって、プレガバリンのような多くのＧＡＢＡアナログに対して持続放出技術を適用することはできなかった。式−Ｉｂのプロドラッグ化合物は、‘８１９特許において開示されたプレガバリンおよび他のＧＡＢＡアナログのアミノ基のイオン化を阻害し、したがって当該薬物は、非イオン化形態（この形態では大腸から吸収される）で利用可能である。
【００３２】
また、‘１７５特許において開示されたＧＡＢＡアナログのように、‘８１９特許において開示されたＧＡＢＡアナログもまた自発的ラクタム化を受けやすく、これはカルボキシル官能基による遊離アミノ基の分子内反応のために起こる。本発明の式−Ｉｂの化合物は、この分子内反応を阻害し、したがって安定したＧＡＢＡアナログを提供する。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｃの化合物によって表される。
【００３４】
【化１０】
2010521453.tif 000011
【００３５】
式中、Ｒ’およびＲ’’’は水素であり；Ｒ5 は、水素原子または塩素原子から選択され；Ｒは、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ6 または−［ＣＨ（Ｒ7 ）］ｎ−ＣＯＲ6 の基であり、ここでＲ6 は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、低級アルキルアミノ基から選択され；Ｒ7 は、水素、Ｃ1-4 アルキル、フェニル、ならびにフェニル上の置換基がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するＣ1-4 アルコキシ、およびＣ1-4 アルキルから選択される置換されたフェニルから選択され；ｎは１〜５の整数であり；Ｘ、ＡおよびＢは、上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｃの化合物は、米国特許第３９６０９２７号において開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉｃの化合物は鎮静薬として有用である。さらに、式−Ｉｃの化合物（式中Ｒは、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ6 または−［ＣＨ（Ｒ7 ）］n −ＣＯＲ6 の基であり、ここでＲ7 は水素であり、ｎは１〜５の整数である）は、ガンマアミノ酪酸トランスアミナーゼを不可逆的に阻害し、これによって脳のＧＡＢＡレベルを有意に増加させる。したがって当該化合物は、ハンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、統合失調症、てんかん、鬱、運動過剰症および躁鬱障害などの、ＧＡＢＡおよびグルタミン酸のレベルにおける変化の結果として興奮−抑制相互作用の障害がある病的状態の治療のために、哺乳類において有用である。上記の‘１７５特許および‘８１９特許において開示されたＧＡＢＡアナログのように、‘９２７特許において開示されたＧＡｂａアナログは、ラクタム化を受けうる遊離アミノ基を有し、原薬の調製、製剤化、および保存中にラクタム不純物を生成する。式−Ｉｃの化合物は安定したＧＡＢＡアナログを提供する。
【００３６】
本発明のなお他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｄの化合物によって表される。
【００３７】
【化１１】
2010521453.tif 000012
【００３８】
式中、Ｒ9 は塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＦ3 から選択され；Ｘ、ＡおよびＢは上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｄの化合物は、米国特許第３４７１５４８号（以下、‘５４８と呼ばれる）において開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉｄの化合物は、運動制御に関与するニューロンの活性を阻害する特性を有する。この化合物は、したがって多発性硬化症から生じる痙縮の徴候および症状の緩和に有用である。さらに、式−Ｉｄの化合物はまた、鎮咳薬として、狭心症の治療のための薬剤として、アルコール離脱症候群の治療およびアルコール中毒患者における断酒の促進のために、胃食道逆流疾患の治療のために、ならびに嘔吐の治療においても有用でありうる。
【００３９】
‘５４８特許の好ましい化合物の１つは、Ｒ9 が塩素である式−Ｉｄの化合物（より一般的にはバクロフェンとして公知の化合物）である。バクロフェンは米国において承認され、シュワルツ・ファルマ（Schwarz Pharma）社によって、商標名（ケムストロ（KEMSTRO ）（登録商標））の下で市販されている。バクロフェンの物理化学的性質は、製剤化および吸収における問題をもたらす。両性イオン性であるので、バクロフェンは、溶液のｐＨによって、正味の負電荷、正味の正電荷または中性の電荷を有しうる。バクロフェンの吸収は主として上部小腸（ここでバクロフェンはアミノ酸担体を仲介したメカニズムによって輸送される）から吸収されるという点で部位特異的である。下部腸における透過性は非常に低い。さらに、バクロフェンおよび‘５４８特許の他の化合物は、構造上、水溶解度が低く、投与製剤形態に関して問題をもたらす。式−Ｉｄのプロドラッグは、胃腸管においてイオン化されず、薬物吸収のための状態になっている非イオン化形態で存在するように、置換されたアミノ基を有する。また、親水基の存在のために薬物の水溶性が増加し、これは投与形態（特に溶液投与形態）の調製に有利である。
【００４０】
さらに他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｅの化合物によって表される。
【００４１】
【化１２】
2010521453.tif 000013
【００４２】
式中、Ｒ’およびＲ’’’は、これらが結合されているＮ原子と共に結合されてピペリジル環を形成し、Ｒ’’はＨであり、Ｒ10は、Ｃ1-4 アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ11はＣ1-4 アルキルであり；Ｘ、ＡおよびＢは上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｅの化合物は、米国特許第２５０７６３１号に開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉｅの化合物はＣＮＳの刺激薬であり、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に有用である。式−Ｉｅの化合物はまた、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連病態に罹患した患者における認知力低下の治療にも有用でありうる。
【００４３】
他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｆの化合物によって表される。
【００４４】
【化１３】
2010521453.tif 000014
【００４５】
式中、ＲおよびＲ’は、互いに結合されて、−ＣＯＯＨによって置換される飽和６員環を形成し；Ｘ、ＡおよびＢは上記の式−Ｉの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｆの化合物は、米国特許第３９５０４０５号（以下、‘４０５と呼ばれる）に開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉｆの化合物は、血液中のプラスミン活性が非常に高い障害の治療に有用であり、例えば、上記化合物は血友病に罹患する患者において出血を減少もしくは防止するのにまたは抜歯中およびその後の補充療法の必要性を減少させるのに有用でありえる。‘４０５特許の好ましい化合物の１つであるトラネキサム酸として一般的に公知である式−ＩＸの化合物のトランス異性体（すなわちトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）は米国において承認され、ファルマシア・アンド・アップジョン（Pharmacia and Upjohn）社によってブランド名シクロカプロン（CYKLOKAPRON ）（登録商標）の下で市販され、血友病に罹患する患者において出血を減少もしくは防止するためかつ抜歯中およびその後の補充療法の必要性を減少させるため短期間（２〜８日）使用される。トラネキサム酸は、経口投与された用量の３５〜４０％のみが吸収されるという点で低い経口生体利用率を示す。それゆえ、薬物はかなり高い投与量の（典型的には２４時間で約３ｇｍ〜約６ｇｍ）で処方される。そのような多量の摂取は、患者において胃腸の副作用を引き起こし、これは吸収されない薬物に起因する局所刺激に起因する可能性がある。当該薬物の吸収範囲の改善は、より低い投与量での投与、そして結果として薬物の副作用プロフィールの改善に結びつきうる。上記の式−Ｉｆのプロドラッグは、置換に起因して遊離アミノ基の塩基度を減少させ、したがって胃腸管を介する薬物吸収を促進し、これにより当該薬物の生体利用率を改善する。
【００４６】
他の実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｇの化合物によって表される。
【００４７】
【化１４】
2010521453.tif 000015
【００４８】
式中、置換基Ｘ、ＢおよびＡは上記に定義の意味を有する。式−Ｉｇの化合物は、米国特許第２４０８３４５号において開示された化合物のプロドラッグであり、この文献は参照として本明細書に援用される。式−Ｉｇの化合物は、ＣＮＳの刺激薬および食欲抑制薬として有用である。
【００４９】
本発明のなお他の実施形態において、式−Ｉの化合物は式−Ｉｈの化合物によって表される。
【００５０】
【化１５】
2010521453.tif 000016
【００５１】
式中、ｍは０または１であり；基ＲJ 、ＲH 、ＲE 、Ｒp およびＲG は、下記群の１つか  ら選択される。
ｉ）Ｒp はＣ1-3 のアルコキシ基を表し、基ＲE およびＲG の一方はＣ1-3 アルコキシ基  を表し、他方は水素原子およびＣ1-3 アルキルラジカルを表し、ＲJ は６位にあり、水素、ハロ、トリフルオロメチル、場合によってフッ素原子により大部分もしくは完全に置換されたＣ1-3 アルキルラジカルまたはＣ1-3 アルコキシラジカルを表し、ＲH は５位にあり、場合によってフッ素原子により大部分もしくは完全に置換されたＣ1-3 アルコキシラジカルまたはクロロジフルオロメチルラジカルを表す；
ｉｉ）ＲE およびＲG は水素またはメチルを表し；Ｒp は、式−ＯＣＨ2 ＲI の基を表し、ここでＲI はフッ素化アルキルラジカルを表し、ＲJ は水素であり、ＲH は水素、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される；
ｉｉｉ）ＲE およびＲG は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシを表し；Ｒp はメトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシから選択され、ＲJ およびＲH は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アルコキシおよびアルカノイルからなる群から選択される；
ｉｖ）ＲG は水素であり、ＲE はメチルを表し、Ｒp は−Ｏ−ｎ−プロピルによって置換されたメトキシを表し、ＲJ およびＲH は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、  ハロゲン化Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシカルボニルまたはカル  ボキシル基からなる群から選択される。式−Ｉｈの化合物は、米国特許第４７５８５７９号、第４５０８９０５号、第５０４５５５２号およびヨーロッパ特許第１７４７２６号において開示された化合物のプロドラッグである。上記に言及される特許文献において開示された化合物は、ピリジルスルフィニルベンズイミダゾールのコア構造を含む化合物として一般化することができる。当該化合物は胃（Ｈ+ 、Ｋ+ ）−ＡＴＰアーゼを阻害し、一般的にはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）または「プラゾール」と呼ばれる。過去２０年間、ＰＰＩの安定性は多くの科学者にとっての懸念材料であり、ＰＰＩの安定性を増加させるいくつかの試みがなされてきた。プラゾールは、酸活性化を受けて、ＡＴＰアーゼの活性部位に結合する反応種を生じることが示された。さらに、ピリジン部分のプロトン化（またはピリジン窒素のｐｋａ１）が活性部位での当該化合物の選択的な蓄積を決定するが、反応種に対するプラゾールの活性化において決定的な役割を果たし、したがってこれらＰＰＩの相対的な安定性を決定するするのはベンゾイミダゾール部分のプロトン化（またはベンゾイミダゾール窒素のｐｋａ２）であることが示唆された（シン（Shin J．M ．）、チョー（Cho, Y．M ．）、サックス（Sachs G ）、米国化学会誌（Journal of American Chemical Society）、２００４年、１２６、７８００〜７８１１）。式−Ｉｈの化合物において、ベンゾイミダゾール窒素（置換されている）のプロトン化を受ける能力は減少しており、その結果として胃腸液中のまたは保存されたときの化学分解は減少する。式−Ｉｈの化合物は胃酸分泌の阻害に有用であり、したがって潰瘍形成を阻害するのに有用である。上記化合物は、十二指腸潰瘍、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、ゾリンジャー−エリソン症候群としての分泌過多の症状などの病態において有用でありうる。
【００５２】
より好ましい実施形態において、式−Ｉの化合物は、式−Ｉｉの化合物によって表される。
【００５３】
【化１６】
2010521453.tif 000017
【００５４】
式中、Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合されている炭素原子と共に結合されて飽和４員環、飽和５員環または飽和６員環を形成し、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1-8 アルキルラジカルから選択され；Ｂは式−ＶＩＩＩの基であり、
【００５５】
【化１７】
2010521453.tif 000018
【００５６】
式中、Ｒ12は水素であり、Ｒ13およびＲ15は独立して、水素またはメチルから選択され、Ｒ14は、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、フェニルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである；ＸおよびＡは上記の式−Ｉｂの化合物について定義の意味を有する。式−Ｉｉの化合物は、化学的または酵素的加水分解によって、式−Ｍおよび式−Ｎの化合物へとインビボで変換されるプロドラッグであり、これらは‘１７５特許および‘８１９特許において開示された化合物であり、これら文献は参照として本明細書に援用される。
【００５７】
【化１８】
2010521453.tif 000019
【００５８】
式−Ｉｉの化合物は、特定のタイプのてんかん、失神発作、運動低下および頭蓋外傷の治療において有用である。式−Ｉｉの化合物はまた、糖尿病性神経障害性疼痛の治療においても有用でありえる。
【００５９】
より好ましい実施形態において、式−Ｉａの化合物は、式−Ｉｊの化合物によって表される。
【００６０】
【化１９】
2010521453.tif 000020
【００６１】
式中、Ｒａは上記の式−Ｉａにおいて定義の意味を有する。
【００６２】
他のより好ましい実施形態において、式−Ｉｄの化合物は、式−Ｉｋの化合物によって表される。
【００６３】
【化２０】
2010521453.tif 000021
【００６４】
式中、Ｒａは上記の式−Ｉｄにおいて定義の意味を有する。
【００６５】
下記は本明細書において使用される用語の定義である。
【００６６】
本明細書では、用語「アルキル」は、場合によって１つまたは複数の不飽和を含む、直鎖、分岐鎖、または環状の炭化水素部分を指す。この用語は、その定義中に、シクロアルキルで置換された直鎖アルキルまたはその逆などのラジカルを含む。本明細書では、不飽和を含むアルキルは、「アルケニル」および／または「アルキニル」を意味するものとして理解されるべきである。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、２−オクチルなどが挙げられる。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、（Ｚ）−２−ブテニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル、（Ｚ）−３−ヘプテニルなどが挙げられる。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２，４−ヘキサジイニルなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書では用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、酸素原子を介して親分子の部分に結合されたアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書では、「アリール」は、単環式または多環式でありえる芳香環系を意味するものとして理解されるべきである。アリール環は、環式環または複素環と縮合してもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリルなどをが挙げられる。
【００６９】
本明細書では、用語「アルキルアリール」は、基−Ｒs −Ｒt （式中、Ｒs は上記に定義されたアルキル基であるＲt によって置換された上記に定義されたアリール基である）を指す。
【００７０】
本明細書では、用語「アラルキル」は、基−Ｒu −Ｒv （式中、Ｒu は上記で定義されたアリール基であるＲv によって置換された上記に定義されたアルキル基である）を指す。
【００７１】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「複素環」はまた、炭素に加えて、例えば、不飽和または完全にもしくは部分的に飽和していてもよい、窒素、酸素または硫黄などの１つまたは複数のヘテロ原子も含む、単環式環系または多環式環系を意味するものとして理解されるべきである。この定義は、ヘテロシクリル環が芳香性（すなわち「ヘテロアリール」）であるか、またはベンゼン環と縮合した複素環ラジカルである環系をさらに含む。
【００７２】
本明細書では、用語「環状部分」は、４〜７個の炭素原子または上記に定義の複素環部分を含む単環式または二環式の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。環状部分は、完全に飽和していてもよく、または不飽和をその中に含んでもよい。
【００７３】
本明細書では語句「カルボン酸およびその誘導体」は、カルボン酸のアミド誘導体、カルボン酸のエステル誘導体、そのスルホン酸、スルホネート、リン酸およびホスホンネートを指す。上記酸のアミド誘導体は、式−ＣＯＮＲ12Ｒ13の基（式中、Ｒ12およびＲ13は独立して、水素、アルキル、アリールから選択され、ここでアリール基は無置換であるか、またはアルキル基で置換されている）でありえ；カルボン酸のエステル誘導体は、式−  ＣＯＯＲz の基（式中、Ｒz は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、環式環または複素環から選択される）でありえる。スルホネートは、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリールスルホネートでありえ、さらにホスホネートは、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリールホスホネートでありえる。
【００７４】
用語「保護基」は、１つまたは複数の基に結合したとき、これらの基で起こる反応を制限し、当該保護基はこれらの基を回復するために従来の化学的または酵素的工程によって除去することができる基を指す。用いられる特定の除去可能な保護基は、利用されている化合物および化学プロセスの性質によって決定される。
【００７５】
式−Ｉの化合物の塩は、化合物中の塩基性基または酸性基の存在によって酸付加塩または塩基付加塩でありえる。塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。酸付加塩は、有機酸または無機酸との塩基性アミノ基を有する式−Ｉの化合物の塩でありえる。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸などである。
【００７６】
塩基付加塩は、塩基との式−Ｉの化合物の酸性基（例えばカルボン酸基、スルホン酸基）の塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、またはアンモニアもしくは適切な有機アミン（三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンなど）もしくは複素環塩基（例えばＮ−エチルピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジン）とのアンモニウム塩などの、金属塩またはアンモニウム塩でありうる。
【００７７】
本化合物には不斉中心が存在する可能性があり、個々の異性体は本発明の範囲内である。上記化合物の個々の立体異性体は、キラル出発物質からの合成によって、またはラセミ混合物の調製およびジアステレオマー混合物への変換、続いて分離、クロマトグラフ法またはキラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接的な分離による分離によって、調製することができる。
【００７８】
本化合物には幾何異性体が存在する可能性がある。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基付近の置換基の配置から結果として生じる様々な幾何異性体およびその混合物を意図する。炭素−炭素二重結合付近の置換基はＺまたはＥ立体配置であると表され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル付近の置換基はシスまたはトランス立体配置であると表される。
【００７９】
式−Ｉのプロドラッグは、生理学的条件下で薬物分子を放出し、次いでその効果を発揮する。従って、式−Ｉの化合物は治療目的および／または診断目的に有用である。
【００８０】
式−Ｉの新規なプロドラッグ化合物は、１つまたは複数の治療上許容される賦形剤と共に、本発明の１つまたは複数の化合物を治療的に有効な量で含む適切な医薬組成物の形態で投与されてもよい。用語「治療上許容される賦形剤」は、本明細書では、非毒性の、固体、半固体または液体の増量剤、希釈剤、封入材料、または任意のタイプの製剤補助物を表す。治療上許容される賦形剤の例としては、糖；セルロースおよびその誘導体；油；グリコール；溶液；緩衝剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤；などが挙げられる。上記組成物はまた、持続放出投与形態で投与または共投与されてもよい。
【００８１】
適切な医薬組成物は、固体、液体または半固体の投与形態の形態であってもよく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、散剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤などが挙げられる。上記組成物は、適切な賦形剤の選択によって活性成分の即時放出または持続放出用に製剤化されてもよい。
【００８２】
式−Ｉの化合物は治療においてまたは診断目的のために有用でありえ、ここで式−Ｉの化合物は単独で、または相加効果もしくは相乗効果のための他の薬物との組み合わせてのいずれかで使用されてもよい。
【００８３】
本発明は以下の例示物における記載によって説明されるが、限定されるものではない。実施例番号１
名称    Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号２
名称    Ｎ−［（オキシイミノシクロヘキサン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号３
名称    Ｎ−［（オキシイミノシクロペンタン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号４
名称    Ｎ−［（オキシイミノ−１，１−ジシクロプロピルメタン）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号５
名称    Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号６
名称    Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号７
名称    Ｎ−［（シクロプロピルメチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号８
名称    Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号９
名称    Ｎ−［（ｎ−ブチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１０
名称  Ｎ−［（イソブチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１１
名称  Ｎ−［（エチル−２−｛２−アミノチアゾール｝オキシイミノエタノエート２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１２
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸−｛４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン｝アミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１３
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１４
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ピロリジンアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
実施例番号１５
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号１６
名称  Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号１７
名称  Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号１８
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号１９
名称  （Ｒ）−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号２０
名称  （Ｒ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号２１
名称  （Ｒ）−Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
実施例番号２２
名称  （±）−トレオ−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステル
実施例番号２３
名称  （±）−トレオ−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステル
実施例番号２４
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミン
実施例番号２５
名称  （Ｓ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸
実施例番号２６
名称  トランス−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例番号２７
名称  トランス−Ｎ−［（メチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例番号２８
名称  トランス−Ｎ−［（イソプロピルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例番号２９
名称  トランス−Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例番号３０
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３１
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３２
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３３
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３４
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３５
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３６
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３７
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３８
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号３９
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロパン−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号４０
名称  Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
実施例番号４１
名称  Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ジメチルアミド−２−イル）カルボニル］−２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
調製プロセス
本発明の式−Ｉの新規なプロドラッグ化合物は、商業上容易に入手可能な式−ＩＩＩの化合物またはその塩から調製することができる。調製プロセスは、スキームＩ〜ＶＩＩＩにおいて以下に略述することができる。
【００８４】
【化２１】
2010521453.tif 000022
【００８５】
反応スキームＩの工程Ｉにおいて、式−ＩＩＩの化合物を、式−ＩＸの化合物（式中、Ｘは上記の式−Ｉについて定義の意味を有する）により処理し、式−Ｘの化合物を得る。反応は、１つまたは複数の塩基の存在下でおよび適切な溶媒中で行うことができる。反応のために適切な塩基は有機塩基または無機塩基でありうる。反応のために使用できる無機塩基は、水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物塩などのアルカリ塩およびアルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウム）から選択できる。反応のために使用できる有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリンなど、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される。
【００８６】
反応は、溶媒または溶媒の混合物の存在中で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り任意の溶媒を使用でき、例えば、二塩化メチレン、二塩化エチレンのような塩素化溶剤、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコールのようなアルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒のような他の溶媒を含むものでありえる。反応に適切な温度は０℃〜約１００℃の範囲でありえ、反応は好ましくは０℃〜約５０℃の範囲で行うことができる。
【００８７】
さらに反応は無機塩基または有機塩基などの塩基の存在下で行うことができる。好ましくは反応は、これらに限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、キノリンなどのような有機塩基の存在下、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことができる。
【００８８】
式−ＩＩＩの化合物は、市販で入手可能であるか、またはあるいは当該技術分野において公知の方法から調製できる。反応可能な基を１個よりも多く有する式−ＩＩＩの化合物については、適切な保護基の使用によって他の反応性の基における所望でない反応を阻害できる。次に式−ＩＩＩの保護された化合物は、以下のスキーム中で図示されるような反応を受けることができる。所望の反応の完了後、保護基は脱保護工程によって除去できる。当該目的のために使用することができる保護基は、保護される官能基、反応に関与する反応種、用いられる反応条件などの要因によって決まり、特定の反応のために適切な保護基を選択することは、当業者の技術範囲内である。例えば、カルボン酸基は、そのエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、シリルエステルなどのようなアルキルエステル）の調製によって保護でき、同様に、ヒドロキシル基官能基での所望されない反応は、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルのような保護基の使用によって阻害することができ、チオール部分は、チオアセテートもしくはチオベンゾエートなどのチオエステルの形成によって、またはジスルフィドとして保護できる。さらに、保護反応そして脱保護反応は当該技術分野において周知である。例えば、そのアルキルエステルの調製によって保護されたカルボン酸基は、酸または塩基の使用によって脱保護でき、ベンジルエステルの脱保護は水素化分解によって達成できる。チオール部分の脱保護は、希釈酸性水溶液中の亜鉛、水中のトリフェニルホスフィンおよび水素化ホウ素ナトリウム（これらはジスルフィド基を還元する）を使用して行うことができる一方、塩基水溶液またはメタノール中のナトリウムメトキシドはチオエステルの加水分解に使用できる。
【００８９】
反応の工程２は、塩基および適切な溶媒の存在下での、式−Ｘの化合物と式−ＸＩの化合物との反応を含み、式−Ｉの化合物を得る。反応において使用することができる塩基は、無機塩基または有機塩基でありうる。反応のために使用できる無機塩基は、アルカリまたはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または水素化物（例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）から選択でき、反応のために使用できる有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウムＯ−ターシャリブトキシドなどから選択でき、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。
【００９０】
反応のために使用されてもよい溶媒は、トルエン、キシレンなどから選択される芳香族炭化水素溶媒、またはアセトニトリル、テトラヒドロフランエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルイソブチルケトンなどのような極性溶媒から選択できる。好ましくはメチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランである。
【００９１】
代替方法において、式−ＩＩＩの化合物は、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によって、当該化合物が対応する式−ＸＩＩのクロロホルマートに変換される（スキームＩＩ）。反応は、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在下にて不活性溶媒中で行うことができる。式−ＸＩのオキシムと式−ＸＩＩのカルバメートとをさらに反応させて、式−Ｉの化合物を得ることができる。
【００９２】
【化２２】
2010521453.tif 000023
【００９３】
式−Ｉの化合物はまた、下記のスキームＩＩＩ中で略述されるようなプロセスによっても調製でき、式−ＸＩのオキシムを式−ＩＸの４−ニトロフェニルクロロホルマートまたは４−ニトロフェニルクロロチオホルマートにより処理し、対応する式−ＸＩＩＩのオキシイミノカルボニルオキシ化合物を得る。次に式−ＸＩＩＩの化合物と式−ＩＩＩの化合物とを反応させて、式−Ｉの化合物を生成する。反応は、有機溶媒中で有機塩基または無機塩基の存在下で行うことができる。
【００９４】
【化２３】
2010521453.tif 000024
【００９５】
式−Ｉの化合物を調製するなお他の方法において、式−ＸＩのオキシムを、ホスゲン（ＣＯＣｌ2 ）またはトリホスゲンにより処理して式−ＸＩＶのオキシイミノクロロホルマートの化合物を生成し、これを式−ＩＩＩの化合物によりさらに処理して式−Ｉの化合物を得ることができる。
【００９６】
【化２４】
2010521453.tif 000025
【００９７】
スキームＶ〜ＶＩＩＩは、スキームＩ〜ＩＶに類似した、式−Ｉの化合物のサブクラス（式中、ＲおよびＲ’’’は、これらが結合されている窒素原子と共にアリール環またはヘテロアリール環を形成する）の一般的な合成方法を示す。スキームＶは、式−ＸＶの化合物（式中、ＲJ およびＲH は上記に定義の意味を有しており、ＤおよびＥは独立して、式−Ｎ−、−ＣＨ2 −または−ＣＨ−のラジカルから選択され、ここで水素原子は置換基Ｌでさらに置換されていてもよく、ここでＬは式−Ｉにおいて上記に定義の通りである）の反応を図示する。
【００９８】
【化２５】
2010521453.tif 000026
【００９９】
スキームＶＩは、式−ＸＶの化合物をホスゲンまたはトリホスゲンにより処理して、式−ＸＶＩＩＩのカルバメート誘導体を得るプロセスを図示する。反応は、塩基の存在下および適切な溶媒中で行うことができる。反応のために適切な塩基は、無機塩基または有機塩基でありうる。適切な無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物のようなものでありえ、適切な有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、ピコリンなどのようなアミン類から選択できる。
【０１００】
【化２６】
2010521453.tif 000027
【０１０１】
【化２７】
2010521453.tif 000028
【０１０２】
【化２８】
2010521453.tif 000029
【０１０３】
式−ＸＩの化合物は、式−ＸＩＸのアルデヒド化合物またはケトン化合物を、塩基および溶媒の存在下でヒドロキシルアミンの塩と反応させることによって調製できる。
【０１０４】
【化２９】
2010521453.tif 000030
【０１０５】
ヒドロキシルアミンの塩は、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、重硫酸ヒドロキシルアミンまたはリン酸ヒドロキシルアミンでありえる。反応のために使用することができる塩基は、無機塩基または有機塩基、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどでありえる。好ましくはトリエチルアミンである。反応は、水性溶媒または有機溶媒、またはこれらの混合物中で行うことができる。あるいは、Ｂがアミドである式−ＸＩＸの化合物は、対応するカルボン酸を必要なアミンと反応させることによって得ることができる。カルボン酸の対応するヒドロキシル基はまず、ｐ−ニトロフェニルクロロホルマート、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアジドなどのような基を使用して活性化させ、次に活性化されたカルボン酸誘導体を対応するアミン化合物により処理して、それぞれのアミドを生成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０６】
実施例
本発明は以下の例示物の調製によりさらに説明され、当該例示物は様々な他のプロドラッグ誘導体の作製のために適切に変性または使用されてもよい。実施例中で使用される出発化合物のいくつかの製造方法は、参考例として記載されている。
参考例Ｉ
エチル２−ヒドロキシイミノプロピオネートの調製
【０１０７】
【化３０】
2010521453.tif 000031
【０１０８】
４００ｍｌの脱塩水中の６５．９ｇｍ（０．９４８ｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンの溶液に、１００ｇｍのトリエチルアミンを３０℃未満で加え、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、１００ｍｌの精留酒精中の１００ｇｍ（０．８６１ｍｏｌ）のピルビン酸エチルの溶液を２５〜３０℃で３０分間にわたって加え、反応塊を４５〜５０℃で１．０時間撹拌した。精留酒精は真空下の５０℃未満で蒸留し、２００ｍｌの脱塩水を加え、０〜５℃まで懸濁液を冷やし、固体を濾過し、冷却脱塩水により洗浄し、真空下の５０〜５５℃で乾燥し、エチル２−ヒドロキシイミノプロピオネートを得た。
参考例ＩＩ
２−ヒドロキシイミノプロピオン酸の調製
工程−Ｉ：２−ヒドロキシイミノプロピオン酸の調製
【０１０９】
【化３１】
2010521453.tif 000032
【０１１０】
４７．６ｇｍ（１．１９ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水溶液（３９０ｍｌ）を、エタノール（９１０ｍｌ）中の１３０．０ｇｍ（０．９９ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの溶液に室温で加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、脱塩水（５００ｍｌ）を残渣に加えた。水層をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）により洗浄し、６Ｎ塩酸溶液により酸性化した（ｐＨ〜２）。水層を固体塩化ナトリウムにより飽和させ、ＴＨＦ（３×５００ｍｌ）により抽出した。合わせたＴＨＦ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸留して淡黄色の固体を得て、これをＴＨＦ（１×７２０ｍｌ）により洗浄して、２−ヒドロキシイミノプロピオン酸を得た。
工程ＩＩ：１−ピロリジン−１−イルプロパン−１，２−ジオン−２−オキシムの調製
【０１１１】
【化３２】
2010521453.tif 000033
【０１１２】
７．８６ｇｍ（０．０５８ｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の４．０ｇｍ（０．０３８ｍｏｌ）の２−ヒドロキシイミノプロピオン酸の撹拌溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。３．２１ｍｌ（０．０３８ｍｏｌ）のピロリジン、続いて８．９３ｇｍ（０．０４６ｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、反応混合物に室温で加え、１５時間撹拌した。脱塩水（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、水層をＭＤＣ（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層をブライン溶液（１×５０ｍｌ）により洗浄し、真空下で蒸留して粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル、３０：７０）によって精製し、１−ピロリジン−１−イルプロパン−１，２−ジオン−２−オキシムを得た。
参考例−ＩＩＩ
（Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシイミノプロピオニルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン酸の調製
【０１１３】
【化３３】
2010521453.tif 000034
【０１１４】
３．８ｇｍ（０．０２７ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４．３６ｇｍ（０．０２７ｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸の撹拌不均質溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。３．０ｇｍ（０．２３ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートを加え、反応混合物を１２０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、脱塩水（２５ｍｌ）を残渣に加えた。水層を２Ｎ塩酸溶液により酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（１×３０ｍｌ）により洗浄し、真空下で濃縮して粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、３０：７０）によって精製して、（Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシイミノプロピオニルアミノ）メチル］−５−メチルヘキサン酸を得た。
【０１１５】
以下の実施例は、式−Ｉの特定の代表的な化合物を調製する方法を説明する。
実施例５
Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
【０１１６】
【化３４】
2010521453.tif 000035
【０１１７】
工程−Ｉ：［１−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸の調製
【０１１８】
【化３５】
2010521453.tif 000036
【０１１９】
４００ｍｌのＭＤＣ中の１００ｇｍ（０．５８４ｍｏｌ）のガバペンチンの溶液に、１００ｇｍのトリエチルアミン（０．９９ｍｏｌ）を加え、５〜１０℃まで冷却し、９５．２０ｇｍ（０．８７６ｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを５〜１０℃の間で加え、４５分間撹拌した。反応混合物に、３００ｍｌのＭＤＣ中の１０７．２ｇｍ（０．５３２ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を０〜５℃で加え、反応物を２０〜２５℃で３．０時間撹拌した。反応混合物に、７００ｍｌの脱塩水を１０℃未満で加えた。反応混合物をＭＤＣにより抽出し、ＭＤＣ層を１Ｎ塩酸溶液および脱塩水、続いてブライン溶液により洗浄した。ＭＤＣ層を蒸留し、脱気した塊を２８０ｍｌのトルエンに５０〜５５℃で溶解し、１２０ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、室温で３．０時間撹拌し、結果として生じた固体を濾過し、ｎ−ヘキサンおよびトルエンの混合物により洗浄し、さらに脱塩水により洗浄し、真空下で５０〜５５℃で乾燥して、［１−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸を得た。
工程ＩＩ：Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸の調製
５００ｍｌのＭＩＢＫ中の３８．９ｇｍ（０．２９７ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの溶液に、３３．３ｇｍ（０．２９７ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０〜５℃で加え、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応塊を０〜５℃まで冷却し、１００ｇｍ（０．２９７ｍｏｌ）の［１−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸を０〜５℃で加え、室温で２．０時間撹拌した。反応混合物に４００ｍｌの脱塩水、続いて２２０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を１５℃未満で加え、ＭＩＢＫにより抽出し、ＭＩＢＫ層をブライン溶液により洗浄し、真空下で５０〜５５℃で蒸留した。脱気した塊に２２００ｍｌのｎ−ヘキサンおよび７５０ｍｌの酢酸エチルを加え、加熱して清澄な溶液を得て、０〜５℃まで冷却し、２．０時間撹拌し、濾過し、冷却したｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物により洗浄し、脱塩水によりさらに洗浄し、真空下で５０〜５５℃で乾燥して、化合物Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸を得て、これをアセトンおよび水の混合物によりさらに精製し、純粋化合物を得た。
【０１２０】
実施例１〜４および６〜１１の化合物は、実施例５と同じ手順に従って調製された。
実施例１４
【０１２１】
【化３６】
2010521453.tif 000037
【０１２２】
Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ピロリジンアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸
工程Ｉ：［１−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸の調製
【０１２３】
【化３７】
2010521453.tif 000038
【０１２４】
４００ｍｌのＭＤＣ中の１００ｇｍ（０．５８４ｍｏｌ）のガバペンチンの溶液に１００ｇｍのトリエチルアミン（０．９９ｍｏｌ）を加え、５〜１０℃まで冷却し、９５．２０ｇｍ（０．８７６ｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを５〜１０℃の間で加え、４５分間撹拌した。反応混合物に３００ｍｌのＭＤＣ中の１０７．２ｇｍ（０．５３２ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を０〜５℃で加え、反応物を２０〜２５℃で３．０時間撹拌した。反応混合物に７００ｍｌの脱塩水を１０℃未満で加えた。反応混合物をＭＤＣにより抽出し、ＭＤＣ層を１Ｎ塩酸溶液および脱塩水、続いてブライン溶液により洗浄した。ＭＤＣ層を蒸留し、脱気した塊を２８０ｍｌのトルエン中に５０〜５５℃で溶解し、１２０ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、室温で３．０時間撹拌し、結果として生じた固体を濾過し、ｎ−ヘキサンおよびトルエンの混合物により洗浄し、脱塩水によりさらに洗浄し、真空下で５０〜５５℃で乾燥して、［１−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸を得た。
工程ＩＩ：Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ピロリジンアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸の調製
０．６２ｇｍ（０．００６ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、メチルイソブチルケトン（２０ｍｌ）中の０．９ｇｍ（０．００６ｍｏｌ）の１−ピロリジン−１−イルプロパン−１，２−ジオン−２−オキシムの撹拌溶液に０〜５℃で加え、次に３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、１．５ｇｍ（０．００４ｍｏｌ）のＮ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸を反応混合物に０〜５℃で加え、次に３０℃で２時間撹拌した。脱塩水（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層を２Ｎ塩酸溶液により酸性化した（ｐＨ〜４）。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を脱塩水（１×３０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×３０ｍｌ）により洗浄し、真空下で蒸留し、粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル：メタノール、９０：１０）によって精製して、Ｎ−［（オキシイミノプロピオン酸ピロリジンアミド−２−イル）カルボニル］−１−アミノメチルシクロヘキサン酢酸を得た。
【０１２５】
実施例１２および１３の化合物は、化合物１４に類似した様式で調製された。
実施例１５
Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸
【０１２６】
【化３８】
2010521453.tif 000039
【０１２７】
工程−Ｉ：３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸の調製
【０１２８】
【化３９】
2010521453.tif 000040
【０１２９】
３１２．０ｍｌ（２．４５８ｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを、３８７．０ｍｌ（２．７８ｍｏｌ）のトリエチルアミンの存在下で、ＴＨＦ（１４００ｍｌ）中の３５０．０ｇｍ（１．６３８ｍｏｌ）のバクロフェンの懸濁液に０〜５℃で１．５時間にわたってゆっくりと加え、０〜５℃で３０分間維持した。ＴＨＦ（１０５０ｍｌ）中の３４７．０ｇｍ（１．７２１ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を、上記の反応混合物に０〜５℃の間で１．５時間にわたって加え、２５〜３０℃で２．５時間維持した。反応混合物を１０℃未満まで冷却し、脱塩水（１７５０ｍｌ）、続いて１Ｎ塩酸（１７５０ｍｌ）を加え、有機層を室温で分離した。水層を塩化ナトリウム（６００ｇｍ）により飽和させ、ＴＨＦ（２×８７５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸留した。結果として生じた固体をＩＰＡ（１９００ｍｌ）に７５〜８０℃で溶解し、０〜５℃まで冷却し、生成物を濾過し、冷却したＩＰＡ（４００ｍｌ）により洗浄し、吸引乾燥し、最終的に真空下で５０〜５５℃で乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸を得た。
工程ＩＩ：Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の調製
１４２．３ｇｍ（１．２６８ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、無水アルコール中の１６６．３ｇｍ（１．２６８ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの溶液に０〜５℃で２５〜３０分にわたって加え、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。上記の溶液に、３００．０ｇｍ（０．７９２ｍｏｌ）の３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸を０〜５℃の間で２５〜３０分にわたって加え、１．０時間撹拌した。エタノールを真空下で蒸留および脱気し、脱塩水（３０００ｍｌ）および２Ｎ塩酸（５５０ｍｌ）を加えた。水層をＭＤＣ（３×１５００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機層を脱塩水（１×１５００ｍｌ）、続いて飽和ブライン溶液（１×１５００ｍｌ）により洗浄した。ＭＤＣを真空下で蒸留および脱気した。結果として生じた脱気した塊をジイソプロピルエーテル（１５００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×６００ｍｌ）により抽出した。合わせた水層のｐＨを〜３．０に調整し、ＭＤＣ（３×１５００ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を脱塩水（１×１５００ｍｌ）、続いて飽和ブライン溶液（１×１５００ｍｌ）により洗浄し、ＭＤＣを蒸留した。結果として生じた高粘度の塊にヘキサン（９３０ｍｌ）を加え、６５〜７０℃で加熱し、酢酸エチル（６２０ｍｌ）を加え、徐々に２０〜２５℃まで冷却した。結果として生じた固体を濾過し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物、続いて脱塩水（３×３５０ｍｌ）により洗浄し、真空下で５０〜５５℃で乾燥して、Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸を得て、これをメタノールおよび水の混合水によりさらに精製して純粋な生成物を得た。
【０１３０】
実施例１６〜２１の化合物は実施例１５の化合物と同じ手順に従って調製された。
実施例２３
（±）−トレオ−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステル
【０１３１】
【化４０】
2010521453.tif 000041
【０１３２】
工程−Ｉ：（±）−トレオ−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステルの調製
【０１３３】
【化４１】
2010521453.tif 000042
【０１３４】
３．８４ｍｌ（０．０２２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４．０ｇｍ（０．０１７ｍｏｌ）の（±）−トレオ１−フェニル−１−（２−ピペリジル）酢酸メチルエステルの撹拌溶液に２５〜３０℃で加えた。４．１４ｇｍ（０．０２ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを回分的に反応混合物に１０分間にわたって加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。脱塩水（４０ｍｌ）を残渣に加え、ＭＤＣ（３×４０ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を脱塩水（１×４０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×４０ｍｌ）により洗浄した。最終的にＭＤＣ層を真空下で蒸留して、黄色の固体が与えられ、これをｎ−ヘキサン酢酸エチル（２：１）混合物（１２０ｍｌ）から結晶化させて、（±）−トレオ−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステルを得た。
工程ＩＩ：（±）−トレオ−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステルの調製
０．４７ｇｍ（０．０１ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中で〜５０％懸濁液）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１．２８ｇｍ（０．０１ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの撹拌溶液に回分的に０〜５℃で加え、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３．０ｇｍ（０．００７ｍｏｌ）の（±）−トレオ−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステルの溶液を反応混合物に０〜５℃で加え、２５〜３０℃で５時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で蒸留および脱気した。脱塩水（３０ｍｌ）を残渣に加え、ＭＤＣ（３×３０ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を、脱塩水（１×３０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×３０ｍｌ）により洗浄した。最終的にＭＤＣ層を真空下で蒸留し、粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０）によって精製して、（±）−トレオ−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１−フェニル−１−（２−ピペリジン）酢酸メチルエステルを得た。
【０１３５】
実施例２２の化合物は、実施例２３の化合物と同じ手順に従って調製された。
実施例２４
Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミン
【０１３６】
【化４２】
2010521453.tif 000043
【０１３７】
工程−Ｉ：Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンの調製
【０１３８】
【化４３】
2010521453.tif 000044
【０１３９】
１３．０ｍｌ（０．０８１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の１１．０ｇｍ（０．０７３ｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンの撹拌溶液に２５〜３０℃で加えた。１３．５ｇｍ（０．０２ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを回分的に反応混合物に２０分間にわたって加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。脱塩水（１００ｍｌ）を残渣に加え、ＭＤＣ（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を脱塩水（４×１００ｍｌ）、続いてブライン溶液（４×１００ｍｌ）により洗浄し、真空下で蒸留して粘性液体が与えられた。これにｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。このように得られた黄色の固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２×１００ｍｌ）、続いて脱塩水（３×１００ｍｌ）により洗浄して、Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンを得た。
工程ＩＩ：Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンの調製
０．６２ｇｍ（０．０１３ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中で〜５０％懸濁液）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１．７ｇｍ（０．０１３ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの撹拌溶液に回分的に０〜５℃で加え、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３．０ｇｍ（０．０１ｍｏｌ）のＮ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンの溶液を反応混合物に０〜５℃で加え、２５〜３０℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で蒸留および脱気した。脱塩水（４５ｍｌ）を残渣に加え、ＭＤＣ（３×３０ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を脱塩水（１×３０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×３０ｍｌ）により洗浄し、真空下で蒸留して粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５）によって精製して、Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−１，１−ジメチル−２−フェニルエチルアミンを得た。
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸
【０１４０】
【化４４】
2010521453.tif 000045
【０１４１】
工程−Ｉ：（Ｓ）−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸の調製
【０１４２】
【化４５】
2010521453.tif 000046
【０１４３】
３８．５ｍｌ（０．２７６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、ＭＤＣ（１００ｍｌ）中の２０．０ｇｍ（０．１２５ｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸の撹拌溶液に加え、５〜１０℃まで冷却した。２３．９ｍｌ（０．１８８ｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを、反応混合物に５〜１０℃でゆっくりと加え、３０分間撹拌した。ＭＤＣ（１００ｍｌ）中の２５．３ｇｍ（０．１２５ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を反応混合物に５〜１０℃でゆっくりと加え、室温で４時間撹拌した。脱塩水（２００ｍｌ）を反応混合物に５〜１０℃で加え、有機層を分離し、水層をＭＤＣ（２×１００ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を２Ｎ塩酸溶液（１×２００ｍｌ）、続いて脱塩水（１×２００ｍｌ）およびブライン溶液（１×２００ｍｌ）により洗浄した。ＭＤＣ層を真空下で蒸留および脱気し、粘性液体を得た。ｎ−ヘキサン−トルエン（８０：２０）混合物（４２０ｍｌ）を粘性液体に加え、３時間撹拌した。このように得られた淡黄色の固体を濾過し、ｎ−ヘキサン−トルエン（８０：２０）混合物（２×２１０ｍｌ）、続いてｎ−ヘキサン（２×２１０ｍｌ）により洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸を得た。
工程ＩＩ：（Ｓ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸の調製
８．６５ｇｍ（０．０７７ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、メチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）中の１０．５ｇｍ（０．０８ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの撹拌溶液に０〜５℃で加え、次に２５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０〜５℃まで冷却した。２０．０ｇｍ（０．０６１ｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸を反応混合物に０〜５℃で加え、次に２５〜３０℃で１時間撹拌した。脱塩水（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、有機層を分離した。水層を２Ｎ塩酸溶液により酸性化し（ｐＨ〜４）、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１×２００ｍｌ）により洗浄し、真空下で濃縮し、粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）ブタン酸を得た。
実施例２６
トランス−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１４４】
【化４６】
2010521453.tif 000047
【０１４５】
工程−Ｉ：トランス−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０１４６】
【化４７】
2010521453.tif 000048
【０１４７】
２２．６ｍｌ（０．１６２ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、ＭＤＣ（７５ｍｌ）中の１５．０ｇｍ（０．０９５ｍｏｌ）のトランス−（４−アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の撹拌溶液に加え、５〜１０℃まで冷却した。１７．３ｍｌ（０．１４３ｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを反応混合物に５〜１０℃でゆっくりと加え、３０分間撹拌した。ＭＤＣ（４５ｍｌ）中の２０．２ｇｍ（０．１ｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を反応混合物に５〜１０℃でゆっくりと加え、室温で４時間撹拌した。脱塩水（７５ｍｌ）、続いて２Ｎ塩酸溶液を反応混合物に５〜１０℃でゆっくりと加えた。このように得た白色固体を濾過し、脱塩水（３×５０ｍｌ）、続いてＭＤＣ（２×５０ｍｌ）により洗浄して、トランス−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。
工程ＩＩ：トランス−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の調製
６．６８ｇｍ（０．０５９ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ＴＨＦ（１９０ｍｌ）中の７．７３ｇｍ（０．０５９ｍｏｌ）のエチル−２−ヒドロキシイミノプロピオネートの撹拌溶液に０〜５℃で加え、次に２５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０〜５℃まで冷却した。１９．０ｇｍ（０．０５９ｍｏｌ）のトランス−Ｎ−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を反応混合物に０〜５℃で加え、次に２５〜３０℃で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で３５℃で蒸留および脱気した。脱塩水（１００ｍｌ）を残渣に加え、水層を２Ｎ塩酸溶液により酸性化し（ｐＨ〜４）、ＭＤＣ（３×１００ｍｌ）により抽出した。合わせたＭＤＣ層を、脱塩水（１×１００ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×１００ｍｌ）により洗浄し、真空下で濃縮し、粘性液体を得て、これをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、トルエン：酢酸エチル、５０：５０）によって精製して、トランス−Ｎ−［（エチルオキシイミノプロピオネート−２−イル）カルボニル］−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０１４８】
実施例２７〜２９の化合物は，実施例２６の化合物と類似した手順に従って調製された。
【０１４９】
以下の化合物は、上記に開示の実施例１〜２９の化合物に類似する様式で調製できる。
【０１５０】
【化４８】
2010521453.tif 000049
【０１５１】
【化４９】
2010521453.tif 000050
【０１５２】
【化５０】
2010521453.tif 000051
【０１５３】
【化５１】
2010521453.tif 000052
【０１５４】
【化５２】
2010521453.tif 000053
【０１５５】
【化５３】
2010521453.tif 000054
【０１５６】
【化５４】
2010521453.tif 000055
【０１５７】
【化５５】
2010521453.tif 000056
【０１５８】
【化５６】
2010521453.tif 000057
【０１５９】
【化５７】
2010521453.tif 000058
【０１６０】
【化５８】
2010521453.tif 000059
【０１６１】
【化５９】
2010521453.tif 000060
【０１６２】
表１は、代表的な例示物の化学構造および質量分析データを示す。
【０１６３】
【化６０】
2010521453.tif 000061
【０１６４】
【化６１】
2010521453.tif 000062
【０１６５】
【化６２】
2010521453.tif 000063
【０１６６】
【化６３】
2010521453.tif 000064
【０１６７】
【化６４】
2010521453.tif 000065
【０１６８】
【化６５】
2010521453.tif 000066
【０１６９】
【化６６】
2010521453.tif 000067
【０１７０】
【化６７】
2010521453.tif 000068
【０１７１】
【化６８】
2010521453.tif 000069
【０１７２】
【化６９】
2010521453.tif 000070
【０１７３】
【化７０】
2010521453.tif 000071
【０１７４】
【化７０】
2010521453.tif 000072
【０１７５】
【化７１】
2010521453.tif 000073
【０１７６】
【化７２】
2010521453.tif 000074
【０１７７】
【化７３】
2010521453.tif 000075
【０１７８】
【化７４】
2010521453.tif 000076
【０１７９】
【化７５】
2010521453.tif 000077
【０１８０】
【化７６】
2010521453.tif 000078
【０１８１】
【化７７】
2010521453.tif 000079
【０１８２】
【化７８】
2010521453.tif 000080
【０１８３】
【化７９】
2010521453.tif 000081
【０１８４】
【化８０】
2010521453.tif 000082
【０１８５】
【化８１】
2010521453.tif 000083
【０１８６】
【化８２】
2010521453.tif 000084
【０１８７】
【化８３】
2010521453.tif 000085
【０１８８】
【化８４】
2010521453.tif 000086
【０１８９】
【化８５】
2010521453.tif 000087
【０１９０】
【化８６】
2010521453.tif 000088
【０１９１】
【化８７】
2010521453.tif 000089
【０１９２】
【化８８】
2010521453.tif 000090
【０１９３】
本発明の化合物の活性化合物への転換
本発明のプロドラッグ化合物、すなわち、式−Ｉの化合物は、インビボで式−ＩＩＩの化合物を放出する。本発明の代表的な２種の化合物（すなわち実施例５の化合物および化合物１５）は、薬物およびプロドラッグの相対的な生体利用率を測定するために試験を行った。以下の方法を、実施例５の試験化合物の生体利用率の測定のために用いた。
血漿中における実施例５からのガバペンチンを測定するための液体クロマトグラフィーの質量分析法
移動相：ミリＱ（ｍｉｌｌｉＱ）水中の２ｍＭ酢酸アンモニウム溶液を調製し、ギ酸によりｐＨを３．０に調節する。上記のバッファー溶液およびアセトニトリルを３０：７０ｖ／ｖの比率で混合し、濾過する。
クロマトグラフィー条件：
カラム：ハイピュリティ（Hypurity）Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μ；カラムオーブン温度：４０℃；流速：０．２５ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；実行時間：２．０分；保持時間：実施例５：１．０分；ガバペンチン：１．０分；カルバマゼピン：１．０分；
質量パラメーター：スプレー電圧：３５００Ｖ；シースガス圧：３５ｍｌ／分；キャピラリー温度：３８０℃；モード：ポジティブ；補助ガス圧：１０ｍｌ／分
実施例５：ペアレント質量−３２９．１２０プロダクト質量−８５．９７２、１５４．０４４
ガバペンチン：ペアレント質量−１７２．１００プロダクト質量−１３７．０３４、１５４．０５４
カルバマゼピン（ＩＳ）：ペアレント質量−２３７．０５８プロダクト質量−１９４．００３
標準溶液の調製：
ガバペンチンについて：直線性の範囲：移動相において２００ｎｇ〜１９６００ｎｇ／ｍｌ。
実施例５について：直線性の範囲：移動相において５０ｎｇ〜５０００ｎｇ／ｍｌ。
サンプル調製：
１００μｌの血漿サンプルおよび５μｌの内部標準を、ミクロ遠心分離チューブ中に取った。ボルテックスにより２０〜３０秒間撹拌する。試験サンプルを、あらかじめ条件を整えたＨＬＢカートリッジ中にロードした。カートリッジを１ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水により洗浄し、サンプルを５００μｌの移動相により溶出した。サンプルを１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を分析のために回収した。
【０１９４】
以下の表１および表２は、それぞれガバペンチンおよびバクロフェンのプロドラッグである、本発明の代表的な化合物５および化合物１５についての用量−濃度データを示す。      
【０１９５】
【表１】
2010521453.tif 000091
【０１９６】
【表２】
2010521453.tif 000092
【０１９７】
表１中のデータから観察することができるように、本発明のガバペンチンプロドラッグは、高用量でガバペンチンの比較的高い生体利用率を提供する。本発明のガバペンチンプロドラッグはまた用量に比例する生体利用率ももたらすが、ガバペンチンは高用量で比較的低い生体利用率という非直線的可飽和吸収を示す。同様に、本発明のバクロフェンプロドラッグは、表２中のデータから証明されるように、バクロフェンのより高い生体利用率を提供することが見出された。
【国際調査報告】
2010521453.tif 000111
2010521453.tif 000112