(57)【要約】本発明には、式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、組成物、および該化合物の使用方法が含まれる。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有しており、ＨＣＶに感染したものを治療するのに有用である。2010521454.tif 000191          Ｉ
2010521454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１−１】
2010521454.tif 000187
【化１−２】
2010521454.tif 000188
【化１−３】
2010521454.tif 000189
【化１−４】
2010521454.tif 000190
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項２の組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染の治療方法。
【請求項５】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物を投与することをさらに特徴とし、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で推定１７０，０００，０００人が感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のおおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の相当な割合は、重篤な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌へと進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００２】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定されるアミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーにおける分離した属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていない翻訳領域の翻訳を介してすべて公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。
【０００３】
ＨＣＶゲノムのいたるところで、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列中にかなりの不均一性が見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は国際分類において異なり、ＨＣＶの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
【０００４】
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多様な部位で開裂し、構造的なおよび非構造的な（ＮＳ）タンパク質を産生する。ＨＣＶの場合、成熟した非構造的なタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると信じられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で開裂し；第２のプロテアーゼはＮＳ３のＮ末端領域（ＮＳ３プロテアーゼとして本明細書ではまた言及される）内に含まれるセリンプロテアーゼであり、すべての後に続くＮＳ３の下流の開裂を、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）、およびトランス（残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方において媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に可能な補助を行う。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ ポリメラーゼとして本明細書ではまた言及される）は、ＨＣＶの複製に含まれるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
【０００５】
現在、最も効果的なＨＣＶ療法はα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、４０％の患者で持続性の効力がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療投与計画をもってでさえ、患者の実質的な分画はウイルスの負荷における持続的な減少を有さない。このように、ＨＣＶ感染の治療のための効果的な治療剤を開発するのに、明確かつ重要な必要性がある。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤が開示されている。ＷＯ ２００６／０４６０３９；ＷＯ ２００６／０４６０３０；ＷＯ ２００６／０２９９１２；ＷＯ ２００５／０８０３９９；ＷＯ ２００５０８０３９９；ＷＯ ２００５０１４５４３；ＷＯ ２００３０７９４５；ＷＯ ２００３０１０１４０；ＷＯ ２００３０１０１４１；ＷＯ ２００２０４４２５；ＷＯ ２００１４７８８３；Harper, S. A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4547；およびHarper, S. A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1314、並びにその中で引用される文献を参照せよ。
【０００７】
（発明の説明）
本発明には、式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、組成物、およびこれらの化合物を用いた治療方法が含まれる。
【０００８】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2010521454.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、または
【化２】
2010521454.tif 000004
であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4は、Ｃ5-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ10であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；あるいは
ＮＲ6Ｒ7は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、または（ＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ5））アルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、または（ＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ5））アルキルであり；あるいは
ＮＲ8Ｒ9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピリジニルから選択される０〜２個の置換基で置換されており；並びに
Ｒ10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または（ベンジル）（アルキル）アミノであり；あるいは
Ｒ10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化３】
2010521454.tif 000005
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4は、Ｃ5-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ10であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、または（ＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ5））アルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、または（ＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ5））アルキルであり；あるいは
ＮＲ8Ｒ9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される０〜２個の置換基で置換されており；並びに
Ｒ10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；あるいは
Ｒ10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化４】
2010521454.tif 000006
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ4は、Ｃ5-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ10であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
ＮＲ8Ｒ9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；あるいは
Ｒ10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されている］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｒ1がカルボキシである式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6がＳＯ2Ｒ10であり、およびＲ7が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ2がＮＲ8Ｒ9である式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、ハロ、アルキル、またはアルコキシである式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ4がシクロヘキシルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ10がジアルキルアミノである式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｒ10が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されている式Ｉの化合物である。
いずれの可変記号(variable)、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10のいずれの範囲も、いずれの他の可変記号の範囲と独立して用いられてもよい。
【００１４】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素で構成される単環式環化合物を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に１から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、および複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１５】
いくつかの化合物の構造を生成するのに用いられるソフトウェアの人為的な産物(artifact)として、化合物の中には、水素、特にヘテロ原子に結合した水素が欠けているものもある。水素が化合物の一部であることを当業者が当然に理解する場合、省略された水素を含むように明細書を読むべきである。
【００１６】
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)および亜鉛の塩を含む。
【００１７】
本発明の化合物の中には、不斉炭素原子（例えば、以下の化合物を参照せよ）を有するものもある。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにラセミ体のような立体異性体の混合物を含むすべての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当該技術分野で公知の方法を用いて生成され得る。化合物および関連中間体の立体異性体の混合物は、当該技術分野で一般に知られている方法に従って個々の異性体に分離され得る。以下のスキームおよび表中、分子構造の描写におけるくさび(wedge)またはハッシュ(hash)の使用は、相対立体化学を示すことのみが意図され、絶対立体化学的な帰属(assignment)を意味するものと解釈されるべきではない。
【化５】
2010521454.tif 000007
【００１８】
合成方法
式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えば下記のものによって生成されうる。いくつかの試薬および中間体は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当該技術分野で公知の方法によって生成されうる。式Ｉの化合物の合成を記載するために用いられる変数（記号）は、生成方法を説明するためにのみ意図され、特許請求の範囲において、または明細書の他の節において用いられる記号（変数）と混同すべきでない。
【００１９】
反応式の中で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣例に従う。いくつかの例は以下のとおりである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＲＣＭ：閉環メタセシス； 
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン；
ＯＡｃ：アセテート；
Ｍｅ：メチル；
ＣＯＤ（またはｃｏｄ）：１，５−シクロオクタジエン；
ｄｔｂｐｙ：４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン；
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン；
ａｑ：水の；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；
ＷＳＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペル  ヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリマー結合；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；および
ＴＥＡ：トリエチルアミン。
【００２０】
式Ｉの化合物の合成に有用なジエステル中間体の中には、スキーム１で示した一般的な方法を用いて製造されうるものもある。
スキーム１
【化６】
2010521454.tif 000008
【００２１】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のシクロヘキサノンとの縮合によって、３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸が製造されうる。このインドールエステルを連続的な還元およびエステル化に付して、３−シクロヘキサニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得てもよい。
【００２２】
あるいは、最初に、例えばジアゾメタンのエーテル溶液を用いて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸のエステル化を行い、続いてシクロヘキサノンと逐次縮合(sequential condensation)を行い、続いて還元することを特徴とする２段階の手順で、３−シクロヘキサニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを製造してもよい。
【００２３】
生じたインドールエステルを三臭化ピリジニウムのＴＨＦおよびクロロホルム混合溶液で処理することによって、２−ブロモ−３−シクロヘキサニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得てもよい。この中間体を、様々なカップリング、例えば適当なパラジウム触媒を用いた２−ホルミル−フェニルボロン酸とのカップリングに用いて、示されている芳香族アルデヒド中間体を製造してもよい。この化合物群のＮＭＲ分析によって、アリールアルデヒド類が、下記の関連する閉環ヘミアミナール類との平衡状態で存在するのが時々観測されることが示された。
【化７】
2010521454.tif 000009
【００２４】
次いで連続したマイケルおよびホーナー・エモンズ(Horner Emmons)反応を通して、例えば炭酸セシウムのＤＭＦ溶液の影響下、これらの中間体を２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチルで処理することによって、インドロベンズアゼピンジエステル中間体に変換してもよい。
【００２５】
生じたジエステル中間体を、例えばスキーム２に示されるシクロプロピル誘導体に変換してもよい。
スキーム２
【化８】
2010521454.tif 000010
【００２６】
ＤＭＳＯ中、強塩基性条件下で、当該技術分野で知られている方法、例えば該インドロベンズアゼピンジエステル中間体をトリメチルスルホキソニウムアイオダイドで処理することによって、縮合シクロプロピルジエステル誘導体を製造してもよい。これらの化合物における脂肪族エステル部分を、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのメタノール溶液を用いて選択的に加水分解し、その後、生じたモノ酸を幅広く選択した一級および二級アミンと縮合させて、上記のスキームで示したカルボキシアミド類を得てもよい。これらの中間体を別の加水分解反応に付して、８−シクロヘキシル−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸を得てもよい。また、これらの化合物を、適当なスルホニル尿素類との別のカップリング反応における中間体として用いて、アシルスルホニル尿素化合物を製造してもよい。
【００２７】
別法において、最初にインドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキレート中間体を塩基触媒による選択的加水分解反応に付すことによって、混合した酸−エステル化合物群の製造をもたらしうる（スキーム３を参照せよ）。その後のアミン類とのカップリングによって、カルボキシアミドを製造してもよい。これらの中間体をシクロプロパン化、例えば塩基性条件下、トリメチルスルホキソニウムアイオダイドで処理することによって、シクロプロピル環縮合誘導体を製造してもよい。その後の残存するエステル部分の加水分解によって、式Ｉのカルボン酸化合物を製造してもよい。これらの化合物は、その対応のアシルスルホニル尿素誘導体に変換されうる。
スキーム３
【化９】
2010521454.tif 000011
【００２８】
さらなる実施例を製造するのに用いられうる別法をスキーム４に示す。
スキーム４
【化１０】
2010521454.tif 000012
【００２９】
例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの無水ＴＨＦ溶液と一緒に１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（スキーム１）を様々なスルホニル尿素と縮合させてもよい。生じたアシルスルファミド類を、鈴木カップリング条件を用いて、公知のカップリング反応に付し、例えば多様な２−ホルミルボロン酸類またはエステル類とカップリングさせることによって、示された型の環状ヘミアミナール中間体を得てもよい。その後、先に記載した反応の手順を用いて、これらの化合物をインドロベンズアゼピン誘導体に変換してもよい。当該技術分野で知られている方法、例えばＤＭＳＯ中、強塩基性条件下、インドロベンズアゼピンエステル類をトリメチルスルホキソニウムアイオダイドで処理することによって、関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体を製造してもよい。生じた縮合シクロプロパン類において残存する脂肪族エステル部分を加水分解し、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩およびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を用いて、生成物の酸を多様なアミン類と縮合させて、実施例のシクロプロピルカルボキシアミド類を得てもよい。
【００３０】
いくつかのさらなる化合物の合成に有用な中間体には、スキーム５に示される（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造が含まれる。
スキーム５
【化１１】
2010521454.tif 000013
【００３１】
この方法には、示されているインドールメチルエステルの塩基触媒による加水分解を行い、続いて、それを塩化チオニルおよびカリウムターシャリーブトキシドと反応させるか、または炭酸銀および臭化ターシャリーブチルでアルキル化することが含まれる。生じた化合物を、先に概説したものに類似する化学を用いて変換して、スキーム５に示される混合エステルインドロベンズアゼピン類を得てもよい。
【００３２】
生じた（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スキーム６に示されるアシルスルファミドおよびアシルスルホンアミド化合物の製造に用いられうる別法に有用でありうる。
スキーム６
【化１２】
2010521454.tif 000014
【００３３】
中間体ｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンのシクロプロパン化、およびその後のｔ−ブチルエステル基の開裂によって、関連するインドール酸を製造してもよく、それを多様なスルホンアミド類およびスルホニル尿素類にカップリングさせてもよい。その後の残存するエステル部分の加水分解によって、関連する架橋した酸を得て、それを、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩およびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を用いて、多様なアミンとカップリングさせて、さらなるカルボキシアミド類の実施例を得てもよい。
【００３４】
議論した化合物の中には、立体異性体の混合物として存在するものもある。本発明には、該化合物のすべての立体異性体が含まれる。立体異性体の混合物を単離および分離する方法は、当該技術分野で周知である。一つの方法を以下に示し、それにはスキーム７に示されるジアステレオマーのアミド類の合成が含まれる。ジアステレオマーのエステル類もまた製造されうる。
スキーム７
【化１３】
2010521454.tif 000015
【００３５】
ジアステレオマーのアミド類の中には、逆相ＨＰＬＣを用いて分離されて、光学活性カルボキシアミド類を与えるものもありうる。続いて、これらの化合物を加水分解し、生じた光学活性酸を、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩およびジイソプロピルエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を用いて、多様なアミン類にカップリングさせて、スキーム８に示される光学活性な実施例のさらなる実施例を得てもよい。
スキーム８
【化１４】
2010521454.tif 000016
他の標準的な酸アミンカップリング法を用いて、光学活性カルボキシアミド類を得てもよい。
【００３６】
縮合ベンズアゼピンヘテロ環化合物のアリール部分の官能基におけるバリエーションは、例えばインドールブロミド中間体とのカップリング相手として様々なボロン酸類を用いることによって、スキーム１に示されるように遂行されうる。あるいは、これらの中間体のアリール部分における適当に保護した反応性官能基を脱保護してもよく、次いで当該技術分野で知られている方法を用いて誘導体化してもよく、その実施例のいくつかはスキーム９に示される。
スキーム９
【化１５】
2010521454.tif 000017
【００３７】
別のバリエーションにおいて、上記のスキームに示される中間体フェノール類をトリフレート誘導体に変換してもよく、それを使用して、多様なカップリング反応を用いて、さらにアリール官能基化した実施例を製造してもよく、そのいくつかはスキーム１０で概説される。
スキーム１０
【化１６】
2010521454.tif 000018
スキーム１０に示される実施例の場合において、生成物のエステル類を加水分解し、続いて多様なスルホニル尿素類とカップリングさせて、先に記載したさらなるアシルスルファミドの実施例を得てもよい。
【００３８】
生物学的方法
以下のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイで決定されるように、式Ｉの化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示した。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質をコード化するｃＤＮＡ、遺伝子型１ｂは、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために１８アミノ酸Ｃ末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が６００ｎｍで２.０の光学密度に達するまで、培養物を〜４時間３７℃で育成させた。該培養物を２０℃に冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新たなアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、細胞を終夜２０℃で育成した。
【００３９】
細胞ペレット（３Ｌ）を精製のために溶解し、精ＮＳ５Ｂを得た（１５〜２４ｍｇ）。該溶解バッファーは、２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７.４、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ トリトン Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０.５ ｍｇ／ｍｌ リゾチーム、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５μｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートＴＭ プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を１時間４℃で１００，０００×ｇで遠心分離し、０.２μｍフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
【００４０】
該タンパク質を、３つの一連のクロマトグラフィーステップ：ヘパリン セファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵ セファロース４Ｂ、およびハイトラップ(Hitrap)ＳＰセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのＮａＣｌ濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷させる必要に応じて調節させた。各カラムは、カラムのタイプにより５−５０カラム量からの長さで変化するＮａＣｌグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィー工程後、生じた酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づき＞９０％である。該酵素を等分し、−８０℃で保存した。
【００４１】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ 遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１２）中６０μＬの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７.５、２.５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１.６ Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０.１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールから構成される。すべての化合物はＤＭＳＯ中に連続的に希釈し（３倍）、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、更に水に希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートを６ｎＭで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−ｄＴ12プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3Ｈ−ＵＴＰを０.６μＣｉ（０.２９μＭ、全ＵＴＰ）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、６０分間３０℃でインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含む５０ｍＭ ＥＤＴＡ（２５μＬ）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)ＮＸＴで読み取った。
【００４２】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した。プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴｄＴ12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたＳＰＡビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ ７.５）中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０.６７μｇ／μｌビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（０.２ｎＭ）、3Ｈ−ＵＴＰ（０.６μＣｉ、０.２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は４時間３０℃で続けた。
【００４３】
化合物のＩＣ50値は、７つの異なる［Ｉ］を用いて決定した。ＩＣ50値は、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、阻害から計算した。
【００４４】
ＦＲＥＴアッセイプレパレーション
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うために、９６ウェル細胞培養プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（アナスペック社）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳ、もう一方の末端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）でクエンチするが、ＮＳ３プロテアーゼが該ペプチドを開裂するため、生成物はＲＥＴクエンチングから免れ、ドナーの蛍光ははっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃Ｅ１５３Ａ）から入手した５倍濃縮の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をｄＨ2Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを加えて最終濃度１５０ｍＭにし、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭストックから２０μＭ最終濃度に希釈した。
【００４５】
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないＨＣＶレプリコン細胞をトリプシン処理し、カラム３〜１２に加えられた滴定された試験化合物と共に９６ウェルプレートの各ウェルにのせた［カラム１および２は対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで３７℃のＣＯ2インキュベーター中に置いた。
【００４６】
アッセイ
上述の試験化合物（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)４０００装置（ＰＥバイオシステムズ）に読み込み後、次いでプレートをＰＢＳですすぎ、上記のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）をウェルあたり３０μｌ添加して、ＦＲＥＴアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) ４０００装置中に置き、３４０ 励起／４９０ 発光、２０サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００４７】
化合物分析は、相対ＨＣＶレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを１００％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、１００％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はｎａｉｖｅ Ｈｕｈ−７細胞から得たものと類似した。
【００４８】
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を１００％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、１００％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するＥＣ50値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性における５０％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
【００４９】
式Ｉの化合物についての代表的なデータを表１で報告する。
表１
【表１−１】
2010521454.tif 000019
【表１−２】
2010521454.tif 000020
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
2010521454.tif 000023
【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2010521454.tif 000033
【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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ＩＣ50 Ａ ＞１μＭ；Ｂ ０.０９７μＭ〜１μＭ；ＥＣ50：Ｃ ＞１０μＭ；Ｄ １μＭ〜１０μＭ；Ｅ １.０μＭ〜０.０２μＭ；Ｆ ＞０.１２μＭ。プレインキュベーションプロトコールを用いてＩＣ50値を測定した。ＦＲＥＴアッセイを用いてＥＣ50値を測定した。
【００５０】
また、２００５年７月１４日に出願された米国特許出願１１／１８１，６３９で開示された化合物が、これらのアッセイにおいて活性を有することが示された（表２参照）。
表２
【表２−１】
2010521454.tif 000042
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【００５１】
医薬組成物および治療方法
式Ｉの化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有用でありうる。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物を更に含む組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー(HCV entry)、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶエグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある組成物である。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンを式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００５５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。別の態様において、本化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の態様において、本化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併用して（前に、後に、または同時に）、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンである方法である。
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がシクロスポリンである方法である。
【００５７】
本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群より選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。
【００５９】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスによって感染され、そして肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当である人を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「ＨＣＶ感染症」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本発明の化合物は通常、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。
【００６０】
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の薬剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００６１】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の薬剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００６２】
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染症を治療するのに有用な他の剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの併用方法において、式Ｉの化合物は一般に、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００６３】
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表３に記載する。
表３
【表３−１】
2010521454.tif 000057
【表３−２】
2010521454.tif 000058
【表３−３】
2010521454.tif 000059
【００６４】
具体的態様の説明
上記のスキームで説明される式Ｉの化合物は、一般に、０.１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むメタノール−水のグラジエントを用いたプレパラティブＣ−１８カラムを使用し、流速４０ｍＬ／分、１２分のグラジエントで、ＸＴＥＲＲＡ ３０×１００ｍｍ Ｓ５ カラムを用いた島津高速液体プレパラティブクロマトグラフシステムを使用した逆相クロマトグラフィによって精製されうる。Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ パーソナルマイクロ波反応器を、マイクロ波で促進される反応に用いた。分子量および純度は、通常、０.１％ ＴＦＡのメタノール／Ｈ2Ｏ溶液のグラジエント［０〜１００％を２分間、実行時間３分］（流速４ｍＬ 分）を使用し、フェノメネックス−ルナ ３.０×５０ｍｍ Ｓ １０ 逆相カラムを使用する島津ＬＣＭＳを用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、通常、ブルカー ５００または３００ＭＨｚ装置において得た。プレパラティブケイ酸プレートは、シリカゲルＧＦの１０００ミクロン層を有する２０×２０ｃｍであった。
【００６５】
中間体１
【化１７】
2010521454.tif 000060
３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
シクロヘキサノン（９６ｍＬ、０.９２６ｍｏｌ）を、インドール−６−カルボン酸メチル（５０.０ｇ、０.３３５ｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液（９２０ｍＬ）に２２℃で加えた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４１６ｍＬの２５重量％、１.８２ｍｏｌ）を１０分かけて何回かに分けて加えた。混合物を還流で１８時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、冷水で希釈し、３６％ ＨＣｌ溶液で酸性化した。生じた沈殿を濾過で集め、冷水で洗浄し、五酸化リン(phosphorous pentoxide)（０.１ｍｍ）で乾燥して、黄褐色固形物として、標題の化合物（８０.９ｇ、収率９７.５％）を得た。
【００６６】
中間体２
【化１８】
2010521454.tif 000061
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３８ｇ）をパール・ボトル(Parr bottle)に加え、続いてメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。ボトルにアルゴンを流し、パラジウム炭素（１０％、１.２ｇ）を加えた。次いでフラスコから気体を抜き、その後、５５ｐｓｉの圧力までＨ2を再び入れ、生じた混合物を室温で１８時間振とうした。次いでセライトを通して触媒を濾過によって除いた。濾液の濃縮によって、薄紫色の固形物として、目的の生成物（３０.６ｇ、７９％）を得た。
ESI-MS m/z 244 (MH+).
【００６７】
中間体３
【化１９】
2010521454.tif 000062
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
塩化チオニル（１ｍＬ）を３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３０.４ｇ、０.１２５ｍｏｌ）のメタノール撹拌混合溶液（３００ｍＬ）に加えた。混合物を還流で１８時間撹拌し、脱色炭で処理し、濾過した。濾液を約１５０ｍＬに濃縮し、その時点で結晶化が起きた。濾液を室温に冷却し、濾過した。固形物を冷メタノールで洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、薄紫色の固形物として、目的の生成物（２２.２ｇ、収率６９％）を得た。
ESI-MS m/z 258 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H, 3.90 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.74 (d, J=1.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【００６８】
中間体４
【化２０】
2010521454.tif 000063
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジアゾメタンのエーテル溶液（６２０ｍＬ）を、冷却（−１５℃）し、撹拌した６−インドールカルボン酸（４５ｇ、０.２７ｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁溶液（２５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。添加して、反応混合物を−１５℃でさらに１時間撹拌し、その後、酢酸（５０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応をクエンチした。次いで生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６０〜１２０）を使用して残渣を精製した。
【００６９】
中間体５
【化２１】
2010521454.tif 000064
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
シクロヘキサノン（４２.４６ｍＬ、０.４０ｍｏｌ）を、インドール−６−カルボン酸メチル（４７.８ｇ、０.２７ｍ）の乾燥ジクロロメタン撹拌溶液（５００ｍＬ）に１回で加えた。次いで反応混合物を１０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（６３.１３ｍＬ、０.８ｍ）を滴下して加え、続いてトリエチルシラン（１７４.５ｍＬ、１.０９ｍ）を加えた。添加して、温度を室温に上昇させ、その後、それをさらに１２時間撹拌した。次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１０％）および食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（９.５：０.５）混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（６０〜１２０）によって、生じた残渣を精製した。均一な画分を合わせて、蒸発させて、６０ｇの目的の生成物（８５％）を得た。この物質における分析データは、上記の別経路で製造した試料を用いて観察したデータと一致していた。
【００７０】
中間体６
【化２２】
2010521454.tif 000065
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−２−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
乾燥三臭化ピリジニウム（１２.０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、撹拌し、冷却（氷／水浴）した３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（７.７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびクロロホルム（８０ｍＬ）混合溶液に１回で加えた。フラスコを冷却槽から取り除き、室温で２時間撹拌し続けた。混合物をＮａＨＳＯ3（１Ｍ、２×５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いでそれを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮液をヘキサンで処理し、生じた沈殿を濾過で集めて、オフホワイトの固形物として、目的の生成物（５.８ｇ、５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (m, 3H), 1.85 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
ヘキサンの母液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）に溶解した。溶液を同じ溶媒を用いてシリカゲルパッドに通した。溶離液を濃縮し、続いてヘキサン（１０ｍＬ）を加えることによって、追加の生成物の沈殿が生じ、それを濾過で集めて、目的の生成物（２.８ｇ、２８％）を得た。
【００７１】
中間体７
【化２３】
2010521454.tif 000066
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１０.１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５.４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３.８ｇ（９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１.６ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）のＮａ2ＣＯ3（１Ｍ、４０ｍＬ）および１：１ ＥｔＯＨ−トルエン（１８０ｍＬ）撹拌混合溶液を窒素下３時間８５℃で加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物（１３.３ｇ）を得た。この物質をＤＣＭおよびヘキサンでトリチュレートして、純粋な目的の生成物（７.５２ｇ、７０％）を得た。
LC-MS: m/e 360 (M-H); 344 (M-17)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
【００７２】
中間体８
【化２４】
2010521454.tif 000067
１３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル（３.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣＳ2ＣＯ3（３.９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−ホスホノ酢酸トリメチル（２.８６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ撹拌懸濁溶液（４０ｍＬ）を窒素下３時間６０℃で加熱した。生じた黄色懸濁液を室温に冷却し、勢いよく撹拌しながら水を加えた。黄色沈殿が形成し、それを濾過で集めた。濾液を水で洗浄し、次いで終夜風乾して、黄色粉末として、標題の化合物（４.１２４ｇ、９６％）を得た。
LC/MS: m/e 430 (MH+); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.30 - 1.46 (m, J=14.86 Hz, 2 H) 1.55 (s, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=8.44, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H).
【００７３】
中間体９
【化２５】
2010521454.tif 000068
１３−シクロヘキシル−６−（カルボキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル（３０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１７３ｍｇ、７.２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間５０℃で加熱し、その後、溶媒を減圧留去した。残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、生じた混合物を、ＨＣｌ水溶液（１０％）を加えることによって酸性化した。沈殿が形成し、それを濾過で集め、風乾して、明黄色固形物として、標題の化合物（２９０ｍｇ、９７％）を得た。
ESI-MS m/z [M+1]=415.
【００７４】
中間体１０
【化２６】
2010521454.tif 000069
１３−シクロヘキシル−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル
ＴＢＴＵ（１４５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−６−（カルボキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６μＬ、０.３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を２２℃で２０分間撹拌した。次いで生じた溶液を島津 逆相プレパラティブＨＰＬＣに注入した。生成物を含む画分をＳｐｅｅｄ Ｖａｃ（登録商標）で濃縮して、黄色固形物として、１３−シクロヘキシル−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル（６４ｍｇ、４４％）が残った。
ESI-MS m/z 487 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  1.21 (m, 1 H), 1.34-1.55 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.97-3.85 (m, 8 H), 3.97 (s, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H).
【００７５】
中間体１１
【化２７】
2010521454.tif 000070
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−２−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−２−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（８.０ｇ、２３.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に、ＮａＯＨの１０Ｎ 溶液（２３.８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で６時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ 〜４に酸性化した。粗生成物として茶色がかった固形物を集めた（７.６ｇ、収率９９％）。
MS m/ 322(MH+),保持時間： 3.696分.
【００７６】
中間体１２
【化２８】
2010521454.tif 000071
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（６ｍＬ）に２２℃で加えた。ＣＯ2の発生は瞬間的であり、それが遅くなったときに溶液を１時間５０℃で加熱し、次いで２２℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.９４ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ｇ、８.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して加えた。２４時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルと希ＨＣｌの間で分液した。酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。抽出物を乾燥するまで濃縮して、淡黄色のもろい泡(friable foam)として、標題の生成物（２.０ｇ、７４％、純度 ＞９０％、ＮＭＲから推定）が残った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
【００７７】
中間体１３
【化２９】
2010521454.tif 000072
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド（４.２８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、ボロン酸（２.７ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１.２ｍｇ）、および細かく挽いた炭酸カリウム（４.２４ｇ、０.０２ｍｏｌ）のトルエン混合溶液（３０ｍＬ）を還流下および窒素下で３０分間撹拌し、その時に、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで過剰の希ＨＣｌで酸性化した。次いで酢酸エチル層を集め、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次いで有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、ゴム質を得た。ゴム質をヘキサン（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を２２℃で２０時間撹拌し、その間に生成物は明黄色粒状固形物（４.８ｇ）に変換され、それをさらに精製することなく直接用いた。
【００７８】
中間体１４
【化３０】
2010521454.tif 000073
６−カルボメトキシ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシアミド
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド（４.８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７.１ｇ、０.０２ｍｏｌ）および２−ホスホノ酢酸トリメチル（２.８６ｇ、０.０１４ｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２８ｍＬ）を５５℃の油浴の温度で２０時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化して、粗生成物が沈殿した。固形物を集め、乾燥し、２％ 酢酸を含む酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液を用いたＳｉＯ2（１１０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーに供した。均一な画分を合わせて、蒸発させて、淡黄色固形物として、標題の化合物（３.９ｇ、収率７１％）を得た。
MS: 552 (M=H+).
【００７９】
中間体１５
【化３１】
2010521454.tif 000074
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、１０−ｔｅｒｔ−ブチル ６−メチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン撹拌溶液のスラリー（３０ｍＬ）にＮ2下で滴下して加えた。透明な暗緑色溶液を室温で２.５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で終夜撹拌した。固形物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、黄色固形物として、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（８.３５ｇ、１８.８ｍｍｏｌ、９４％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H).  LCMS: m/e 446 (M+H)+, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８０】
中間体１６
【化３２】
2010521454.tif 000075
１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.８２ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（３.８５ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液のスラリー（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を１.５時間６０℃で加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（１.３６ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分撹拌し、次いでＤＢＵ（２.０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（〜３０ｍＬ）、ＨＣｌ（水）（１Ｎ、２×５０ｍＬ）および食塩水（〜３０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＨＣｌ（水）（１Ｎ、〜５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水（〜３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（〜１００ｍＬ）と共に２時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏですすぎ、乾燥して、淡黄色固形物として、１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（４.２４ｇ、７.７３ｍｍｏｌ、８９％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H).  LCMS: m/e 549 (M+H)+, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８１】
中間体１７
【化３３】
2010521454.tif 000076
１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸
１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（１.０ｇ、１.８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、２４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、１.５時間６０℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をＨＣｌ水（１Ｍ、５ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、（０.７５当量のＴＨＦと共に）１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（１.０ｇ、１.７ｍｍｏｌ、９４％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ  1.11 - 2.24 (m, 17H, 3H from THF), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 3H, from THF), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (br s, 1H).  LCMS: m/e 535 (M+H)+, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８２】
中間体１８
【化３４】
2010521454.tif 000077
１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６２ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（６０３ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液のスラリー（３ｍＬ）に加えた。反応混合物を１.５時間６０℃で加熱し、室温に冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分撹拌し、次いでＤＢＵ（０.２７ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.７５ｍＬ）を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（〜５ｍＬ）、ＨＣｌ（水）（１Ｎ、２×１０ｍＬ）および食塩水（〜５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層をＨＣｌ（水）（１Ｎ、〜１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水（〜５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（〜１５ｍＬ）と共に２時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏですすぎ、乾燥して、明黄色固形物として、１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（６４０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、８５％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８３】
中間体１９
【化３５】
2010521454.tif 000078
１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.２３ｇ、７.６０ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸（２.６ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液のスラリー（１１ｍＬ）に加えた。反応混合物を１.５時間６０℃で加熱し、室温に冷却し、スルファミド（１.１２ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分撹拌し、次いでＤＢＵ（１.８ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（水）（１Ｎ、２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、１／２ 飽和食塩水（〜５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（〜７５ｍＬ）と共に１時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏですすぎ、乾燥して、明黄色固形物として、１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（２.８ｇ、５.３ｍｍｏｌ、９１％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８４】
中間体２０
【化３６】
2010521454.tif 000079
１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸
１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（７２５ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、１６ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、０.５時間６０℃で加熱し、室温に冷却した。反応溶液をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２：１、１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｍ、３ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（６５０ｇ、１.３ｍｍｏｌ、９２％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H).  LCMS: m/e 510 (M+H)+, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.
【００８５】
実施例１
【化３７】
2010521454.tif 000080
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，メチルエステル
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（６６０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）をＮａＨ（１２４ｍｇの６０％ 鉱油分散、３.１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸，メチルエステル（４８４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いで反応液を室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で終夜撹拌した。水を加えることによって反応をクエンチし、そうするとオフホワイトの沈殿が形成し、それを濾過で集めた。次いでこの物質をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、明黄色固形物として、生成物（３３０ｍｇ、収率６６％）を得た。
MS m/z 499(MH+), 保持時間： 3.818分.
【００８６】
実施例２
【化３８】
2010521454.tif 000081
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，メチルエステル（２３５ｍｇ、０.４７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（６.０ｍＬ／６.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、２.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１５分間９０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。次いで残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物として、生成物（１６５ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS m/z 499(MH+),保持時間： 3.663分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００８７】
実施例３および４
【化３９】
2010521454.tif 000082
（＋）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸、および（−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
（相対立体化学のみを意味する）。以下に与えられるキラル逆相プレパラティブＨＰＬＣ法を用いて、ラセミ体の試料の（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸を分割して、存在している各々のエナンチオマーの試料を得た。方法の詳細：キラルパック ＡＤ 半分取カラム、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：０.０５％ ＴＦＡ／ＥｔＯＨ；温度：周囲；流速：７.０ｍＬ／分（４５分間）；２１３ｎｍでのＵＶモニター；注入：２ｍＬの〜１５ｍｇ／ｍＬ エタノール溶液。
【００８８】
実施例５
【化４０】
2010521454.tif 000083
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
シュウ酸クロリド（０.０９３ｍＬ、０.１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ）を、ＤＭＦ（１滴）を含む（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。その後、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２３ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４９ｍＬ、０.２７９ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。これに続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、その後、反応液を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃で終夜撹拌した。次いでそれを冷却し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として、生成物（５.０ｍｇ、収率９％）を得た。
MS m/z 591(MH+),保持時間： 3.525分; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００８９】
実施例６
【化４１】
2010521454.tif 000084
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，ジメチルエステル
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１.４４ｇ、６.５２８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％ 鉱油分散としての１６２ｍｇ、６.７４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁溶液（３０ｍＬ）に加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。次いで１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，ジメチルエステル（１.０ｇ、２.１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で終夜撹拌した。続いて水を加えることによって反応をクエンチし、その後、オフホワイトの沈殿が形成し、それを濾過で集めた。次いで溶離液としてヘキサン〜２５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを使用してこの物質を精製した。合わせると均一な画分となり、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固形物として、生成物（８１５ｍｇ、収率７９％）を得た。
MS m/z 474(MH+),保持時間： 4.161分.
【００９０】
実施例７
【化４２】
2010521454.tif 000085
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，５−メチルエステル
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，ジメチルエステル（８００、１.６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ｎ−Ｂｕ4ＮＯＨ（２.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで３時間４０℃で加熱した。それを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、生成物（７５０ｍｇ、収率９７％）を得た。
MS m/z 460(MH+), 保持時間： 4.001分; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００９１】
実施例８
【化４３】
2010521454.tif 000086
８−シクロヘキシル−１ａ−［［２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，メチルエステル
ＴＢＴＵ（１０５ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１９ｍＬ、１.０９ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，５−メチルエステル（１００ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２.０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（３７.５ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応液を室温で終夜撹拌した。次いで生じた混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、標題の化合物（７６ｍｇ、収率６３％）を得た。
MS m/z 557(MH+), 保持時間： 3.941分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００９２】
実施例９
【化４４】
2010521454.tif 000087
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１ａ−［［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１.０ｍＬ）を、ｒｅｌ−８−シクロヘキシル−１ａ−［［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，メチルエステル（７３ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に加えた。反応液をマイクロ波条件下１０分間９０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、標題の化合物（７０ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS m/z 543(MH+), 保持時間： 3.808分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００９３】
実施例１０
【化４５】
2010521454.tif 000088
８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
シュウ酸クロリド（０.１ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ）を、ＤＭＦ（１滴）を含むｒｅｌ−８−シクロヘキシル−１ａ−［［（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（５４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。生じた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２４.８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。これに続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、その後、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃で終夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、標題の化合物（１９.０ｍｇ、収率３１％）を得た。
MS m/z 649 (MH+), 保持時間： 3.685分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【００９４】
実施例１１
【化４６】
2010521454.tif 000089
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル
Ｎ2下で撹拌している水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、８７０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液のスラリー（１８ｍＬ）に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（４.８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでメチル １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸−１０−カルボキシアミド（５.０ｇ、９.１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を加えた（フラスコをＤＭＳＯ（２×６ｍＬ）ですすいだ）。反応混合物を１０分撹拌し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、２２５ｍＬ）に注ぎ、３０分撹拌し、固形物を濾過によって集めた。固形物をＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（バイオタージ ホライゾン(Horizon)、４０Ｓ、０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、精製した物質を乾燥するまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（５０ｍＬ）で砕いた(crashed out)。スラリーを２時間撹拌し、次いで固形物を濾過によって集めて、明黄色固形物として、生成物（３.３ｇ、５.９ｍｍｏｌ、６５％）を得た。アトロプ異性体の混合物。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.55H), 8.56 (s, 0.45H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 0.55H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 0.45H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.45H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.55H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.45H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.55H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.55H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.55H), 5.15 (d, J = 15.0 Hz, 0.45H),  4.06 (d, J = 15.0 Hz, 0.45H),  3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 1.35H), 3.52 (s, 1.65H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.55H), 3.05 (s, 6H), 2.97 - 2.58 (m, 2H), 2.10 - 1.13 (m, 11.55H), 0.36 (t, J = 6.2 Hz, 0.45H).  LCMS: m/e 564 (M-H)-, 保持時間 3.11分, カラムA, 4分グラジエント.
【００９５】
実施例１２
【化４７】
2010521454.tif 000090
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下５分間９０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、明黄色固形物として、目的の生成物（５９ｍｇ、収率６０％）を得た。
MS m/z 552(MH+), 保持時間： 3.850分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
【００９６】
実施例１３
【化４８】
2010521454.tif 000091
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［パーシャル(partial)］−
ＮａＯＨ（１０Ｎ、２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［パーシャル］−（１６０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１時間１２０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、橙色油に減圧濃縮した。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、生成物の明黄色固形物（８０ｍｇ、収率６４％）を得た。平均比旋光度 −１３０.８５°溶媒 ＭｅＯＨ； 波長５８９ｎｍ；５０ｃｍ セル。
MS m/ 552(MH+), 保持時間： 3.760分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【００９７】
実施例１４
【化４９】
2010521454.tif 000092
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［パーシャル］−
ＮａＯＨ（１０Ｎ、１.８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液および水（４ｍＬ）を、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［パーシャル］−（１３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ／７ｍＬ）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１時間１２０℃で加熱した。それを濃縮し、濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して、橙色油を得た。次いで粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、明黄色固形物として、生成物（６８ｍｇ、収率６７％）を得た。
MS m/ 552(MH+), 保持時間： 3.773分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【００９８】
実施例１５
【化５０】
2010521454.tif 000093
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，５−（１，１−ジメチルエチル）１ａ−メチルエステル
水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムクロリド（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ撹拌懸濁溶液（１０ｍＬ）に窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間撹拌し、次いで無溶媒の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−，１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（１.０、２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、３〜４時間５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。固形物を分離し、それを濾過で集め、水で洗浄し、次いで終夜風乾して、粗生成物（１.１５ｇ）を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、純粋な標題の化合物（０.９６ｇ）を得た：
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【００９９】
実施例１６
【化５１】
2010521454.tif 000094
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１１−（メチルオキシ）−１ａ−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
（＋／−）−５−（１，１−ジメチルエチル）１ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート（０.６０ｇ、１.１６ｍＭｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応液を窒素下室温で撹拌し、完了するまでＨＰＬＣでモニターした。揮発物を減圧留去し、ベンゼンを残渣に加え、トリフルオロ酢酸を減圧下で共沸留去して、黄色泡として、生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.34 - 0.48 (m, 0.4 H) 0.91 (s, 0.4 H) 1.17 - 1.33 (m, 2 H) 1.32 - 1.49 (m, 3 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 0.5 H) 1.64 - 1.86 (m, 3.5 H) 1.87 - 2.16 (m, 4.5 H) 2.59 - 2.70 (m, 0.4 H) 2.79 (t, J=12.51 Hz, 0.4 H) 2.84 - 2.99 (m, 1.3 H) 3.45 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 3.58 (d, J=1.53 Hz, 1.7 H) 3.81 (d, J=1.53 Hz, 1.2 H) 3.83 - 3.95 (m, 3 H) 4.09 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.21 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 5.45 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 0.4 H) 7.14 (s, 0.6 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 2 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.43 (s, 0.6 H); MS m/z 460(MH+).
【０１００】
実施例１７
【化５２】
2010521454.tif 000095
（＋／−）８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）の無水ＴＨＦ混合溶液を３０分間５０℃で加熱し、室温に冷却した。次いで１当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで１Ｎ ＮａＯＨのＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いて中間体エステルを加水分解し、標題の化合物を得た。
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１０１】
実施例１８
【化５３】
2010521454.tif 000096
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１９９ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３８ｍｇの６０％ 鉱油分散、０.９５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いで７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−，メチルエステル（１２５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれを３時間５０℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた（１０６ｍｇ、収率８３％）。次いで粗生成物（６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、明黄色固形物（１.８ｍｇ）を得た。
MS m/z 566(MH+), 保持時間： 3.850分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１０２】
実施例１９
【化５４】
2010521454.tif 000097
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下５分間９０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物（５９ｍｇ、収率６０％）を得た。
MS m/z 552(MH+), 保持時間： 3.850分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１０３】
実施例２０
【化５５】
2010521454.tif 000098
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（６８７ｍｇ、３.１２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１３１ｍｇの６０％ 鉱油分散、３.２７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いで７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（４９０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれを終夜５０℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた。次いで粗生成物（１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、黄色固形物（８.３ｍｇ）を得た。
MS m/z 642(MH+), 保持時間： 4.085分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.35 H) 1.18 - 2.20 (m, 11.65 H) 2.73 (m, 0.35 H) 2.79 - 3.01 (m, 1.65 H) 3.03 (s, 2.1 H) 3.05 (s, 3.9 H) 3.47 (d, J=15.26 Hz, 0.65 H) 3.53 (s, 1.95 H) 3.82 (s, 1.05 H) 4.07 (d, J=15.26 Hz, 0.35 H) 5.19 (s, 2 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.35 H) 5.48 (d, J=14.95 Hz, 0.65 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.35 H) 7.25 - 7.38 (m, 2.65 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 0.65 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.35 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 0.65 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.35 H) 8.11 (s, 0.35 H) 8.32 (s, 0.65 H).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１０４】
実施例２１
【化５６】
2010521454.tif 000099
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−
クルードの（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−，メチルエステルのＴＨＦ／メタノール混合溶液（８.０ｍＬ／８.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、４.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１０分間８５℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。クルードの酸として明橙色固形物（４８０ｍｇ、収率９８％）を集めた。次いで粗生成物（１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、明黄色固形物（８.５ｍｇ）を得た。
MS m/z 628(MH+), 保持時間： 4.055分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.38 H) 1.17 - 2.23 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.46 (d, J=14.96 Hz, 0.62 H) 4.06 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.21 (s, 2 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.48 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.27 - 7.39 (m, 2.62 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 8.12 (s, 0.38 H) 8.30 (s, 0.62 H).
【０１０５】
実施例２２
【化５７】
2010521454.tif 000100
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−，５−メチルエステル
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１１９６ｍｇ、５.４３３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２２５ｍｇの６０％ 鉱油分散、５.６１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いで７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−（フェニルメトキシ）−，ジメチルエステル（９７０ｍｇ、１.８１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれを２日間５０℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。黄色固形物（９７５ｍｇ、収率９８％）を集めた。
MS m/z 550(MH+), 保持時間： 4.580分.
【０１０６】
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−，ジ−メチルエステル（２１０ｍｇ、０.３８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｂｕ4ＮＯＨ（０.４６ｍＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１Ｍ）を加えた。反応混合物を３時間４０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、生成物として、茶色がかった固形物（２００ｍｇ、収率９８％）を得た。
MS m/z 536(MH+), 保持時間: 4.361分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.38 H) 0.91 (m, 0.38 H) 1.15 - 2.23 (m, 11.24 H) 2.69 - 3.05 (m, 2 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.93 (s, 1.86 H) 3.95 (s, 1.14 H) 4.01 (d, J=15.01 Hz, 0.38 H) 5.14 - 5.28 (m, 2.38 H) 5.43 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 7.04 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.07 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.18 - 7.46 (m, 5 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.78 Hz, 0.62 H) 7.73 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.82 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.87 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 8.11 (s, 0.38 H) 8.38 (s, 0.62 H).
【０１０７】
実施例２３
【化５８】
2010521454.tif 000101
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−，５−メチルエステル（３４５ｍｇ、０.６４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０.９６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.５６ｍＬ、３.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでモルホリン（０.０８４ｍＬ、０.９６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれに水を加え、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。生成物として明黄色固形物（３６０ｍｇ、収率９２％）を集めた。
MS m/z 605(MH+), 保持時間: 4.168分. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.35 (m, 0.34 H) 0.95 (m, 0.34 H) 1.07 - 1.54 (m, 5.32H) 1.62 - 2.10 (m, 6 H) 2.31 - 2.42 (m, 0.34 H) 2.43 - 2.51 (m, 0.66 H) 2.73 (m, 0.34 H) 2.81 - 2.94 (m, 0.66 H) 2.96 - 3.16 (m, 5 H) 3.48 - 3.76 (m, 3.66 H) 3.88 (s, 3 H) 4.11 (d, J=14.95 Hz, 0.34 H) 4.63 (d, J=14.95 Hz, 0.34 H) 4.95 - 5.14 (m, 2.66 H) 6.92 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 0.34 H) 6.94 - 6.99 (m, 0.66 H) 7.10 (s, 0.34 H) 7.13 (s, 0.66 H) 7.17 - 7.44 (m, 6 H) 7.64-7.71 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.96 (s, 0.34 H) 7.99 (s, 0.66 H).
【０１０８】
実施例２４
【化５９】
2010521454.tif 000102
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ヒドロキシ−，メチルエステル
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（２７０ｍｇ、０.４４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、Ｐｄ炭素（１０％、１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として橙色固形物（２１０ｍｇ、収率９１％）を得た。
MS m/z 515(MH+), 保持時間: 3.693分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.22 H) 1.05 (m, 0.22 H) 1.19 - 1.66 (m, 5.56 H) 1.75 - 2.20 (m, 6 H) 2.45 (m, 0.22 H) 2.60 (m, 0.78 H) 2.81 - 3.08 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.40 - 3.87 (m, 6.78 H) 3.95 (s, 2.34 H) 3.98 - 4.05 (m, 0.88 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.22 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.78 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.07 (d, J=2.44 Hz, 0.78 H) 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.11 (s, 0.78 H) 8.17 (s, 0.22 H).
【０１０９】
実施例２５
【化６０】
2010521454.tif 000103
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ヒドロキシ−，メチルエステル（５０ｍｇ、０.０９７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（４.７ｍｇの６０％ 鉱油分散、０.１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いでヨードエタン（０.０１２ｍＬ、０.１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。生成物として黄色がかった固形物（５０ｍｇ、収率９５％）を集めた。
MS m/z 543(MH+), 保持時間: 3.995分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.3 H) 1.06 (m, 0.3 H) 1.19 - 1.65 (m, 8.4 H) 1.71 - 2.19 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.3 H) 2.62 (m, 0.7 H) 2.78 - 3.88 (m, 9.7 H) 3.95 (s, 2.1 H) 4.00 (s, 0.9 H) 4.09 - 4.20 (m, 2.3 H) 4.85 (m, 0.3 H) 5.09 (d, J=15.26 Hz, 0.7 H) 6.97 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.3 H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.7 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 0.3 H) 7.18 (d, J=2.75 Hz, 0.7 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.7 H) 8.15 (s, 0.3 H).
【０１１０】
実施例２６
【化６１】
2010521454.tif 000104
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−（１−メチルエトキシ）−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ヒドロキシ−，メチルエステル（５０ｍｇ、０.０９７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（４.７ｍｇの６０％ 鉱油分散、０.１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いで２−ヨードプロパン（２４.８ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。生成物として黄色がかった固形物（４６ｍｇ、収率８５％）を集めた。
MS m/z 557(MH+), 保持時間: 4.043分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.07 (m, 0.28 H) 1.23 - 1.66 (m, 11.56 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.28 H) 2.63 (m, 0.72 H) 2.80 - 3.87 (m, 9.72 H) 3.96 (s, 2.16 H) 4.00 (s, 0.84 H) 4.15 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.69 - 4.75 (m, 1.28 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 6.97 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.28 H) 7.00 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 0.72 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 0.28 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.72 H) 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 1 H) 8.12 (s, 0.72 H) 8.17 (s, 0.28 H).
【０１１１】
実施例２７
【化６２】
2010521454.tif 000105
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−（フェニルメトキシ）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−（４７０ｍｇ、０.７４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５.０ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（３６０ｍｇ、１.１２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.６５ｍＬ、３.７４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでモルホリン（０.０９８ｍＬ、１.１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでそれに水を加え、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた。それを分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、最終生成物として橙色固形物（１８０ｍｇ、収率３４％）を得た。
MS m/z 697(MH+), 保持時間: 3.935分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.16 (m, 0.28 H) 1.06 (m, 0.28 H) 1.15 - 1.64 (m, 5.44 H) 1.67 - 2.20 (m, 6 H) 2.49 (m, 0.28 H) 2.62 (m, 0.72 H) 2.75 - 3.81 (m, 15.72 H) 4.11 (d, J=15.00 Hz, 0.28 H) 4.90 (m, 0.28H) 5.09 (d, J=15.37 Hz, 0.72 H) 5.19 (s, 1.44 H) 5.21 (s, 0.56 H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 7 H) 7.56 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 0.72 H) 8.02 (s, 0.72 H) 8.07 (s, 0.28 H).
【０１１２】
実施例２８
【化６３】
2010521454.tif 000106
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−ヒドロキシ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−（フェニルメトキシ）−（１６０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ炭素（１０％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として黄色固形物（１１４ｍｇ、収率８２％）を得た。
MS m/z 607(MH+), 保持時間: 3.420分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.26 H) 1.07 (m, 0.26 H) 1.20 - 1.65 (m, 5.48 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.45 (m, 0.26 H) 2.61 (m, 0.74 H) 2.80 - 3.86 (m, 15.74 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.26 H) 4.71 - 4.76 (m, 0.26 H) 5.12 (d, J=14.95 Hz, 0.74 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 0.26 H) 7.08 (d, J=2.44 Hz, 0.74 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.03 (s, 0.74 H) 8.09 (s, 0.26 H).
【０１１３】
実施例２９
【化６４】
2010521454.tif 000107
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１１−エトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−ヒドロキシ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−（３０ｍｇ、０.０４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（４.４ｍｇの６０％ 鉱油分散、０.１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いでヨードエタン（０.００４ｍＬ、０.０４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。黄色がかった固形物を粗生成物として集め、それを分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物（１６ｍｇ、収率５１％）を得た。
MS m/z 635(MH+), 保持時間: 3.741分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.25 H) 1.09 (m, 0.25 H) 1.20 - 1.65 (m, 8.5 H) 1.71 - 2.21 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.25 H) 2.64 (m, 0.75 H) 2.79 - 3.88 (m, 15.75 H) 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 4.80 - 4.84 (m, 0.25 H) 5.13 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.25 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.75 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.04 (s, 0.75 H) 8.09 (s, 0.25 H).
【０１１４】
実施例３０
【化６５】
2010521454.tif 000108
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１１−（１−メチルエトキシ）−１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−ヒドロキシ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−（３０ｍｇ、０.０４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（４.４ｍｇの６０％ 鉱油分散、０.１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。次いで２−ヨードプロパン（８.４ｍｇ、０.０４９４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。黄色がかった固形物を粗生成物として集め、それを分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物（２３.２ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS m/z 649(MH+), 保持時間: 3.836分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.27 H) 1.08 (m, 0.27 H) 1.20 - 1.65 (m, 11.46 H) 1.73 - 2.21 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.27 H) 2.63 (m, 0.73 H) 2.78 - 3.85 (m, 15.73 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.27 H) 4.69 - 4.80 (m, 1.27 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.73 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.27 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.73 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.03 (s, 0.73 H) 8.09 (s, 0.27 H).
【０１１５】
実施例３１
【化６６】
2010521454.tif 000109
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−（１−メチルエチル）−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル
マイクロ波反応管に窒素下でＩｎＣｌ3（７７ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を入れた。次いでそれを密封し、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。イソプロピルマグネシウムブロミド（０.４７ｍＬ、１.０Ｍ 溶液、０.４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加え、０.５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、（＋／−）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−，メチルエステル（１００ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０.９ｍｇ、０.０１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下２時間１００℃で加熱した。次いでそれをメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、生成物として、明黄色固形物（１２ｍｇ、収率１４％）を得た。
MS m/z 541 (MH+), 保持時間: 4.188分. 1H NMR (500 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.19 (m, 0.28 H) 1.02 (m, 0.28 H) 1.15 - 1.62 (m, 11.44 H) 1.64 - 2.18 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.28 H) 2.59 (m, 0.72 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.83 - 3.85 (m, 9.72 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.77 - 4.81 (m, 0.28 H) 5.06 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 (s, 0.28 H) 7.45 (s, 0.72 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.72 H) 8.13 (s, 0.28 H).
【０１１６】
実施例３２
【化６７】
2010521454.tif 000110
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下５分間８５℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として、黄色固形物（２８ｍｇ、収率７２％）を得た。
MS m/z 529(MH+), 保持時間: 3.865分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.23 (m, 0.28 H) 1.05 (m, 0.28 H) 1.18 - 1.64 (m, 8.44 H) 1.71 - 2.19 (m, 6 H) 2.50 (m, 0.28 H) 2.61 (m, 0.72 H) 2.76 - 3.87 (m, 9.72 H) 4.07 - 4.20 (m, 2.28 H) 4.85 (m, 0.28 H) 5.07 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 6.96 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.28 H) 6.99 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.72 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 0.28 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.72 H) 7.29 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.11 (s, 0.72 H) 8.15 (s, 0.28 H).
【０１１７】
実施例３３
【化６８】
2010521454.tif 000111
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１（１−メチル エトキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−（１−メチルエトキシ）−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル（３６ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下５分間８５０℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として、黄色固形物（２４ｍｇ、収率６８％）を得た。
MS m/z 543(MH+), 保持時間: 3.931分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.27 H) 1.06 (m, 0.27 H) 1.11 - 2.23 (m, 17.46 H) 2.52 (m, 0.27 H) 2.62 (m, 0.73 H) 2.70 - 3.90 (m, 9.73 H) 4.15 (d, J=15.00 Hz, 0.27 H) 4.68 - 4.78 (m, 1.27 H) 5.11 (d, J=15.00 Hz, 0.73 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.13 (s, 0.73 H) 8.18 (s, 0.27 H).
【０１１８】
実施例３４
【化６９】
2010521454.tif 000112
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−メチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−メチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−メチルエステル（１４ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、０.３ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下３分間８５℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物（７.５ｍｇ、収率５６％）を得た。
MS m/z 499 (MH+), 保持時間: 3.855分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.24 H) 1.06 (m, 0.24 H) 1.20 - 1.65 (m, 5.52 H) 1.74 - 2.21 (m, 6 H) 2.44 (s, 2.28 H) 2.46 (s, 0.72 H) 2.52 (m, 0.24 H) 2.61 (m, 0.76 H) 2.80 - 3.87 (m, 9.76 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.24 H) 4.76 - 4.83 (m, 0.24 H) 5.10 (d, J=15.26 Hz, 0.76 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 0.24 H) 7.48 (s, 0.76 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.14 (s, 0.76 H) 8.18 (s, 0.24 H).
【０１１９】
実施例３５
【化７０】
2010521454.tif 000113
（＋／−）８−シクロヘキシル−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ビニル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エテニル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル（５１ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下３分間８５℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、最終生成物として、黄色固形物（３９ｍｇ、収率７９％）を得た。
MS m/z 511(MH+), 保持時間: 3.903分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.28 H) 1.07 (m, 0.28 H) 1.19 - 1.67 (m, 5.44 H) 1.74 - 2.22 (m, 6 H) 2.58 (m, 0.28 H) 2.64 (m, 0.72 H) 2.79 - 3.87 (m, 9.72 H) 4.14 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.78 - 4.82 (m, 0.28 H) 5.08 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 5.36 (d, J=10.99 Hz, 0.72 H) 5.37 (d, J=10.99 Hz, 0.28 H) 5.93 (d, J=17.70 Hz, 0.72 H) 5.95 (d, J=17.71 Hz, 0.28 H) 6.78 - 6.88 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 0.28 H) 7.53 (d, J=8.24 Hz, 0.72 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.13 (s, 0.72 H) 8.17 (s, 0.28 H).
【０１２０】
実施例３６
【化７１】
2010521454.tif 000114
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−（２−メチルエチル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−（２−メチルエチル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−メチルエステル（１０ｍｇ、０.０１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、０.４ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下３分間８５℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として、オフホワイトの固形物（５.０ｍｇ、収率５１％）を得た。
MS m/z 527 (MH+), 保持時間: 4.023分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.28 H) 1.04 (m, 0.28 H) 1.13 - 1.63 (m, 11.44 H) 1.63 - 2.20 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.28 H) 2.61 (m, 0.72 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.77 - 3.86 (m, 9.72 H) 4.11 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.86 - 4.93 (m, 0.28 H) 5.08 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.18 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.53 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.11 (s, 0.72 H) 8.16 (s, 0.28 H).
【０１２１】
実施例３７
【化７２】
2010521454.tif 000115
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−ビニル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−メチルエステル（３５ｍｇ、０.０６８５ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸エチル溶液（８ｍＬ／８ｍＬ）に、Ｐｄ炭素（１０％、５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として、明黄色固形物（３５ｍｇ、収率９９％）を得た。
MS m/z 513(MH+), 保持時間: 3.933分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.25 H) 1.04 (m, 0.25 H) 1.16 - 1.64 (m, 8.5 H) 1.72 - 2.19 (m, 6 H) 2.53 (m, 0.25 H) 2.61 (m, 0.75 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.80 - 3.86 (m, 9.75 H) 4.09 (d, J=14.95 Hz, 0.25 H) 4.81 (d, J=15.26 Hz, 0.25 H) 5.06 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.44 (s, 0.25 H) 7.49 (s, 0.75 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.12 (s, 0.75 H) 8.16 (s, 0.25 H).
【０１２２】
実施例３８
【化７３】
2010521454.tif 000116
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１１−エチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−エチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−（３０ｍｇ、０.０５８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、ＤＭＦ（１滴）を加えた。次いでシュウ酸クロリド（０.０５９ｍＬ、０.１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、高真空下で乾燥した。次いでそれをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、あらかじめ混合した(pre-mixed)Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（１８ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＢＥＭＰ（０.０３４ｍＬ、０.１１７ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０.４ｍＬ）を加えた。それを室温で終夜撹拌し続けた。次いでそれを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、最終化合物として黄色固形物（１１ｍｇ、収率３０％）を得た。
MS m/z 619 (MH+), 保持時間: 3.823分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.28 H) 1.09 (m, 0.28 H) 1.22 - 1.66 (m, 8.44 H) 1.74 - 2.20 (m, 6 H) 2.55 (m, 0.28 H) 2.64 (m, 0.72 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.83 - 3.85 (m, 15.72 H) 4.15 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.87 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.13 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 (s, 0.28 H) 7.51 (s, 0.72 H) 7.62 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.28 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 0.28 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 0.72 H) 8.05 (d, J=1.22 Hz, 0.72 H) 8.10 (s, 0.28 H).
【０１２３】
実施例３９
【化７４】
2010521454.tif 000117
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）に、ＤＭＦ（１滴）を加えた。次いでシュウ酸クロリド（０.０７８ｍＬ、０.１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、高真空下で乾燥した。次いでそれをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、あらかじめ混合したＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２９ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）およびＢＥＭＰ（０.０５６ｍＬ、０.１９５ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。それを室温で終夜撹拌し続けた。次いでそれを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、最終化合物として、オフホワイトの固形物（１０ｍｇ、収率２１％）を得た。
MS m/z 621(MH+), 保持時間: 3.633分. 1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.12 (m, 0.38 H) 1.16 - 2.24 (m, 11.24 H) 2.55 (m, 0.38 H) 2.64 (m, 0.62 H) 2.94 - 3.05 (m, 3 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.24 - 3.82 (m, 6.62 H) 3.92 (s, 1.86 H) 3.93 (s, 1.14 H) 4.20 (d, J=14.95 Hz, 0.38 H) 4.94 (d, J=14.95 Hz, 0.38 H) 5.19 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 7.03 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.38 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.62 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.62 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.62 H) 7.76 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.26 (s, 0.62 H) 8.30 (s, 0.38 H).
【０１２４】
実施例４０
【化７５】
2010521454.tif 000118
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［［Ｎ，Ｎ−ジメチル］−カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−
MS m/z 579 (MH+), 保持時間: 3.725分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.4 H) 1.08 (m, 0.4 H) 1.18 - 1.70 (m, 5.2 H) 1.72 - 2.19 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.4 H) 2.60 - 3.26 (m, 13.6 H) 3.64 (d, J=15.56 Hz, 0.6 H) 3.90 (s, 1.8 H) 3.92 (s, 1.2 H) 4.17 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.78 - 4.83 (m, 0.4 H) 5.09 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.20 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.6 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.4 H) 7.58 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.6 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.4 H) 7.87 - 7.94 (m, 1.6 H) 8.13 (s, 0.4H).
【０１２５】
実施例４１
【化７６】
2010521454.tif 000119
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［［（３α，５α）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−
MS m/z 648 (MH+), 保持時間: 3.370分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.34 H) 1.11 (m, 0.34 H) 1.16 - 1.59 (m, 10.32 H) 1.66 - 2.18 (m, 7 H) 2.56 (m, 0.34 H) 2.64 (m, 0.66 H) 2.78 - 3.12 (m, 9 H) 3.35 - 3.74 (m, 2.66 H) 3.90 (s, 1.98 H) 3.92 (s, 1.02 H) 4.04 - 4.61 (m, 2.34 H) 4.90 - 4.94 (m, 0.34 H) 5.09 (d, J=15.26 Hz, 0.66 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.44 Hz, 0.34 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.66 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 0.66 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 0.34 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 0.66 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.34H) 7.97 (s, 0.66 H) 8.09 (s, 0.34 H).
【０１２６】
実施例４２
【化７７】
2010521454.tif 000120
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−１ａ−［［４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−
（＋／−）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−（１０９.７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ、３０２ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）および４−ジエチルアミノピペリジン（４７ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、室温でＮ2下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２１ｍＬ、１.２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間１５分撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、画分の回収(Fraction Collection)：５.９８〜６.５２分の分離法を用いた島津−ＶＰ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって固形物の残渣を精製して、明黄色固形物として、標題の化合物（９３ｍｇ）を得た；分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.50, HPLC Rt = 2.118分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.47, HPLC Rt = 1.263分.
【０１２７】
実施例４３
【化７８】
2010521454.tif 000121
（＋／−）８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【０１２８】
実施例４４
【化７９】
2010521454.tif 000122
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−４−（モルホリノスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
LC/MS: 保持時間: 1.982分; m/e 663 (MH+).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.36 - 1.61 (m, 7 H) 1.90 (d, J=97.20 Hz, 6 H) 2.38 - 3.82 (m, 17 H) 3.88 - 3.91 (m, 3 H) 3.96 - 4.24 (m, 1 H) 4.63 - 5.20 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 2 H).
【０１２９】
実施例４５
【化８０】
2010521454.tif 000123
（＋／−）８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【０１３０】
実施例４６
【化８１】
2010521454.tif 000124
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
LC/MS: 保持時間: 1.738分; m/e 676 (MH+).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.31 - 1.14 (m, 1 H) 1.11 - 2.19 (m, 11 H) 2.34 - 2.58 (m, 2 H) 2.80 - 2.86 (m, 3 H) 2.87 - 3.85 (m, 14 H) 3.87 - 3.91 (m, 3 H) 4.02 - 4.23 (m, 3 H) 4.68 - 5.17 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 2 H).
【０１３１】
実施例４７
【化８２】
2010521454.tif 000125
（＋／−）８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【０１３２】
実施例４８
【化８３】
2010521454.tif 000126
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
LC/MS: 保持時間: 1.962分; m/e 618 (MH+).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.33 - 1.58 (m, 10 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 - 2.15 (m, 4 H) 2.35 - 2.63 (m, 1 H) 2.72 - 3.84 (m, 10 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 3.93 - 4.25 (m, 1 H) 4.65 - 5.18 (m, 1 H) 6.88 - 7.15 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 2 H).
【０１３３】
実施例４９
【化８４】
2010521454.tif 000127
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボニル］−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
LC/MS: 保持時間: 3.041分; m/e 675 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
【０１３４】
実施例５０
【化８５】
2010521454.tif 000128
（＋／−）８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（４−モルホリノピペリジン−１−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
LC/MS: 保持時間: 1.717分; m/e 701 (MH+).
化合物のＮＭＲスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.43 - 1.68 (m, 12 H) 1.70 - 2.11 (m, 6 H) 2.18 - 4.13 (m, 19 H) 3.86 - 3.90 (m, 3 H) 4.22 - 4.69 (m, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, J=6.92, 2.39 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.80 (m, J=87.88 Hz, 1 H) 7.86 - 8.20 (m, 2 H).
【０１３５】
実施例５１
【化８６】
2010521454.tif 000129
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［［（ｃｉｓ）−（Ｓ）−２−メトキシメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ＴＢＴＵ（１２０ｍｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）を、２２℃で、（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１６４.４ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（６３ｍｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１５２ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、それを水で希釈した。溶液を希ＨＣｌで酸性化して、生成物を沈殿させ、それを集め、冷水で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物（１６２ｍｇ、収率８２％）を得た。ＸＴｅｒｒａ（登録商標） ３０×１００ｍｍ 逆相カラムおよび１％ ＴＦＡを含むメタノール−水のグラジエントを用いた島津 分取液体クロマトグラフにおいて、この物質の一部を精製した。生成物を含む画分からメタノールを除去した。沈殿した生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、淡黄色固形物に濃縮した。
LC/MS: m/z 665 (MH+), rt 2.382分.
フェノメネックス−ルナ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０ カラム。グラジエント条件：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ ＨＯＨ−０.１％ ＴＦＡ〜９０％ ＭｅＯＨ−１０％ ＨＯＨ−０.１％ ＴＦＡを２分。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.72 - 2.07 (m, 13 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 2.90 (d, J=3.66 Hz, 6 H) 3.12 - 3.67 (m, 7 H) 3.84 (s, 3 H) 3.93 - 4.46 (m, 6 H) 6.93 - 7.36 (m, 3 H) 7.54 - 7.71 (m, J=8.42 Hz, 1 H) 7.76 - 7.97 (m, 1 H) 8.27 (d, J=47.94 Hz, 1 H) 11.51 - 11.78 (m, 1 H).
【０１３６】
実施例５２
【化８７】
2010521454.tif 000130
８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−［［（ｃｉｓ）−（Ｒ）−２−メトキシメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ＴＢＴＵ（１１０ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）を、２２℃で、（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１５７.４ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（６７ｍｇ、０.３９９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１５ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ撹拌溶液（１.５ｍＬ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、それを水で希釈した。溶液を希ＨＣｌで酸性化して、生成物を沈殿させ、それをクロロホルム中に抽出した。クロロホルム溶液を洗浄（水（２×）、食塩水）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、ゴム質として、生成物（２９８ｍｇ）が残った。ケイ酸 分取プレート(preparative plate)で生成物を精製した。プレートを塩化メチレン−酢酸（２％）で溶離した。生成物を含むバンドを合わせて、塩化メチレン−ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。溶媒の除去によって、ジアステレオ異性体の混合物として、標題の化合物が残った。
LC/MS: m/z 665 (MH+), rt 2.382分.
フェノメネックス−ルナ ４.６×５０ｍｍ Ｓ１０ カラム。グラジエント条件：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ ＨＯＨ−０.１％ ＴＦＡ〜９０％ ＭｅＯＨ−１０％ ＨＯＨ−０.１％ ＴＦＡを２分。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.75 - 2.15 (m, 13 H) 2.88 (s, 6 H) 3.12 - 3.29 (m, 5 H) 3.31 (s, 3 H) 3.83 - 3.93 (m, 5 H) 4.55 - 5.34 (m, J=90.95 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H) 8.10 - 8.38 (m, 1 H) 11.21 - 12.22 (1 H).
【０１３７】
実施例５３
【化８８】
2010521454.tif 000131
（＋／−）−５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（７.２０ｇ、３２.７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に懸濁し、窒素で覆い(blanketed)、９５％ 水素化ナトリウム（７８９ｍｇ、３１.２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が透明になるまで、反応液を窒素下で２５分間撹拌した。１０−（１，１−ジメチルエチル） ６−メチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（９.００ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を４.５時間６５℃に加熱した。反応液をジクロロメタンと塩酸（０.１Ｎ）の間で分液した。水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、塩酸（１.０Ｎ）で洗浄（３×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、茶色泡（１０.９ｇ）を得た。反応液を先の実験のものと合わせて、生成物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、明るい色の非晶質固形物として、生成物（８.３ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.40 (t, J=6.10 Hz, 0.5H) 1.17 - 1.30 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.63 (d, J=4.27 Hz, 9 H) 1.65 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.91 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 1.94 - 2.15 (m, 3 H) 2.64 (dd, J=9.77, 7.02 Hz, 0.5 H) 2.77 (t, J=12.05 Hz, 0.5 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.42 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.57 (d, J=1.53 Hz, 1.5 H) 3.79 (d, J=1.53 Hz, 1.5 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 - 4.09 (m, 0.6 H) 5.19 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 5.42 (d, J=14.65 Hz, 0.5 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.44 Hz, 0.5 H) 7.12 (d, J=1.53 Hz, 0.5 H) 7.26 - 7.30 (m, 0.8 H) 7.63 - 7.75 (m, 1 H) 7.80 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.5 H) 8.27 (s, 0.5 H); MS m/z 516(MH+).
【０１３８】
実施例５４
【化８９】
2010521454.tif 000132
（＋／−）−５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（８.５１ｇ、３８.７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に懸濁し、水素化ナトリウム（９５％，９３７ｍｇ、３７.１ｍｍｏｌ）を加え、反応液が透明および均一になるまで窒素下で３０分間撹拌した。１０−（１，１−ジメチルエチル） ６−メチル １３−シクロヘキシル−３−（（フェニルメチル）オキシ）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（１０.６ｇ、１８.４ｍＭｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下１８時間６５℃に加熱した。反応液をジクロロメタンと塩酸（１Ｎ）の間で分液した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて、塩酸（１Ｎ）で洗浄（３×）し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、粗生成物（１１.２ｇ）を得て、次いでそれを先の実験からの生成物と合わせた。純粋な生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって単離して、１１.９ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.40 (t, J=6.10 Hz, 0.5 H) 1.09 - 1.31 (m, 2.1 H) 1.32 - 1.48 (m, 2.8 H) 1.48 - 1.61 (m, 2.1 H) 1.61 - 1.66 (m, 9 H) 1.66 - 1.85 (m, 3.5 H) 1.86 - 2.18 (m, 4.3 H) 2.63 (t, J=8.39 Hz, 0.5 H) 2.78 (m, 0.5 H) 2.84 - 2.97 (m, 1.1 H) 3.42 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 3.49 - 3.63 (m, 1.5 H) 3.73 - 3.86 (m, 1.4 H) 4.06 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 5.06 - 5.24 (m, 2.6 H) 5.42 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 6.93 - 7.04 (m, 1 H) 7.10 (s, 0.5 H) 7.22 (s, 0.6 H) 7.26 - 7.31 (m, 0.9 H) 7.31 - 7.39 (m, 1.1 H) 7.39 - 7.53 (m, 4.2 H) 7.68 (dd, J=20.29, 8.39 Hz, 1.1 H) 7.80 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 8.02 - 8.13 (m, 0.5 H) 8.18 - 8.32 (m, 0.5 H); MS m/z 592(MH+).
【０１３９】
実施例５５
【化９０】
2010521454.tif 000133
（＋／−）−５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート
５−（１，１−ジメチルエチル）（＋／−）−１ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３.００ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を、阻害剤を含まないＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、メタノール（７０ｍＬ）を加えた。内容物を窒素下に置き、パラジウム炭素（１０％、３０４ｍｇ）を反応液に加えた。反応液を水素下（１ａｔｍ、風船）に置き、室温で１８時間撹拌した。追加のパラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）を反応液に加え、反応液を水素下（１ａｔｍ、風船）でさらに２１時間撹拌した。セライトを通して反応液を濾過し、揮発物を減圧留去して、生成物（２.７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.32 - 0.44 (m, 0.5 H) 1.11 - 1.29 (m, 2.2 H) 1.29 - 1.46 (m, 3.5 H) 1.47 - 1.61 (m, 2.5 H) 1.63 (d, J=4.88 Hz, 9 H) 1.65 - 1.83 (m, 3.6 H) 1.85 - 2.13 (m, 4.1 H) 2.59 (dd, J=10.07, 7.02 Hz, 0.5 H) 2.76 (t, J=12.21 Hz, 0.5 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 0.6 H) 3.49 (s, 2.4 H) 3.56 (s, 1.4 H) 3.79 (s, 1.2 H) 4.05 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 5.18 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 5.25 (s, 0.7 H) 5.41 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 0.5 H) 7.08 (d, J=2.14 Hz, 0.5 H) 7.21 (t, J=8.39 Hz, 1.1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 0.5 H) 8.19 - 8.29 (m, 0.5 H); MS m/z 502(MH+); MS m/z 500(M-H)-.
【０１４０】
実施例５６
【化９１】
2010521454.tif 000134
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（メチルオキシ）カルボニル）−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
５−（１，１−ジメチルエチル）（＋／−）−１ａ−メチル ８−シクロヘキシル−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３.００ｇ、５.０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を反応液に滴下ロートで５分かけて加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。残存するトリフルオロ酢酸をベンゼンと共沸させることによって除去し、オフホワイトの固形物を減圧乾燥して、生成物（２.８ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.43 (t, J=6.26 Hz, 0.4 H) 1.06 - 1.16 (m,0.3 H) 1.18 - 1.33 (m, 2.4 H) 1.33 - 1.50 (m, 2.7 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 0.5 H) 1.65 - 1.72 (m, 0.7 H) 1.71 - 1.85 (m, 2.7 H) 1.93 (d, J=7.63 Hz, 1.3 H) 1.96 - 2.18 (m, 2.9 H) 2.61 - 2.70 (m, 0.4 H) 2.80 (t, J=12.21 Hz, 0.4 H) 2.86 - 2.99 (m, 1.2 H) 3.45 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 3.53 - 3.64 (m, 1.8 H) 3.76 - 3.86 (m, 1.1 H) 4.10 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.22 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.38 - 5.51 (m, 0.6 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.14 Hz, 0.4 H) 7.26 - 7.31 (m, 0.7 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.37 - 8.50 (m, 0.6 H); MS m/z 536(MH+); MS m/z 534(M-H)-.
【０１４１】
実施例５７
【化９２】
2010521454.tif 000135
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（フェニルメトキシ）−（１.０１ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（１６ｍＬ）に、ＴＢＴＵ（６４７ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下室温で２０分間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（６００ｍｇ、４.９１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０.３０ｍＬ、２.４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下室温で３８時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注いだ。塩酸（２０ｍＬの０.１Ｎ）を水懸濁液に加え、淡黄色固形物を濾過によって集め、塩酸（０.１Ｎ）ですすいだ。沈殿をジクロロメタンに溶解し、塩酸（０.１Ｎ）で洗浄（２×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗生成物（１.０２ｇ）を得た。水相をジクロロメタンで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、油（０.２５ｇ）を得て、静置すると部分的に結晶化した。有機単離物を合わせて、５％ 酢酸エチル、１％ 酢酸のジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ごく薄い黄色固形物（０.７９ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.37 (t, J=5.34 Hz, 0.5 H) 0.89 (s, 1 H) 0.96 - 1.11 (m, 2.4 H) 1.12 - 1.32 (m, 5.2 H) 1.32 - 1.50 (m, 2.8 H) 1.50 - 1.70 (m, 2.2 H) 1.69 - 1.87 (m, 3.7 H) 1.87 - 2.08 (m, 4.6 H) 2.09 (s, 1.4 H) 2.34 - 2.46 (m, 0.6 H) 2.54 - 2.64 (m, 0.8 H) 2.73 - 2.85 (m, 0.8 H) 2.85 - 2.96 (m, 1.3 H) 2.99 (d, J=20.75 Hz, 0.7 H) 3.05 (s, 5.1 H) 3.44 - 3.77 (m, 1.5 H) 4.04-4.24 (m,1H) 4.68 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 5.04 (d, J=16.48 Hz, 0.4 H) 5.09 - 5.19 (m, 1.8 H) 6.92 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 1.2 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 5.5 H) 7.80 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 8.81 (s, 0.5 H) 9.05 (s, 0.3 H); MS m/z 725(MH+); MS m/z 723(M-H)-.
【０１４２】
実施例５８
【化９３】
2010521454.tif 000136
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１１−（（フェニルメチル）オキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド（１.３５ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）および無水阻害剤を含まないＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を窒素下に置き、パラジウム炭素（１０％、２０８ｍｇ）を加えた。反応液を水素下（１ａｔｍ 風船）に置き、室温で１７時間撹拌した。セライトを通して反応液を濾過し、メタノールですすぎ、濾液の揮発物を減圧留去して、生成物（１.１８ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29 - 0.48 (m, 0.8 H) 0.88 (s, 1.5 H) 0.94 - 1.10 (m, 2.5 H) 1.12 - 1.65 (m, 9.6 H) 1.62 - 1.85 (m, 3.9 H) 1.83 - 2.07 (m, 5 H) 2.28 - 2.64 (m, 2 H) 2.69 - 2.86 (m, 1.3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1.6 H) 3.05 (s, 6 H) 3.59 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 3.67 - 4.02 (m, 1.1 H) 4.12 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 4.37 (s, 0.5 H) 4.64 (d, J=14.65 Hz, 0.6 H) 5.02 (d, J=13.12 Hz, 0.3 H) 6.77 - 6.93 (m, 1.1 H) 6.96 - 7.09 (m, 1.2 H) 7.15 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.23 (d, J=9.16 Hz, 0.6 H) 7.40 (d, J=8.55 Hz, 0.6 H) 7.44 - 7.53 (m, 0.3 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1.1 H) 7.98 (t, J=17.70 Hz, 0.9 H) 8.86 (s, 0.6 H) 9.28 (s, 0.2 H); MS m/z 635(MH+).
【０１４３】
実施例５９および６０
【化９４】
2010521454.tif 000137
（＋）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−および（−）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−
シュウ酸クロリド（０.１１３ｍＬ、０.２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ）を、ＤＭＦ（１滴）を含む（＋）もしくは（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−（５５ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。その後、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２８ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３９ｍｍｏｌ））のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。これに続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加え、その後、反応液を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃で終夜撹拌した。次いでそれを冷却し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、（＋）もしくは（−）異性体として生成物を得た。
第１異性体（キラルＡＤ カラムから１番目に出てきた酸から合成）：（オフホワイトの固形物、１０ｍｇ、収率１５％）；MS m/z 591(MH+), 保持時間: 3.585分.
第２異性体（キラルＡＤ カラムから２番目に出てきた酸から合成）：（明黄色固形物、１９ｍｇ、収率２８％）；MS m/z 591(MH+), 保持時間: 3.553分. 1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 0.18 (m, 0.28 H) 1.10 (dd, J=9.92, 5.95 Hz, 0.28 H) 1.22-1.65 (m, 5.44 H) 1.76-1.88 (m, 2 H) 1.93-2.22 (m, 4 H) 2.58 (dd, J=9.92, 6.26 Hz, 0.28 H) 2.68 (m, 0.72 H) 2.84-3.05 (m, 1 H) 3.03 (s, 4.32 H) 3.04 (s, 1.68 H) 3.25-3.83 (m, 8.72 H) 4.16 (d, J=14.95 Hz, 0.28 H) 4.91 (m, 0.28 H) 5.14 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.39-7.52 (m, 3 H) 7.59-7.69 (m, 2 H) 7.96 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.22 Hz, 0.72 H) 8.12 (s, 0.28 H).
【０１４４】
実施例６１
【化９５】
2010521454.tif 000138
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−［［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−
該酸である８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（５０ｍｇ、９０.６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ、１５０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および１−（３−ペンチル）ピペラジン（２４ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、室温でＮ2下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１ｍＬ、６３１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間５分撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、分離法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、画分の回収：６.２３〜６.８２分（２２０ｎｍでＵＶ検出）を用いた島津−ＶＰ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物として、トリフルオロ酢酸塩（４８.３ｍｇ）を得た；分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.56, HPLC Rt = 1.675分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.49, HPLC Rt = 1.690分.
２２０ｎｍでのＵＶ検出およびｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを有する島津−ＶＰ 装置を用いることによってＬＣ／ＭＳを遂行した。
【０１４５】
実施例６２
【化９６】
2010521454.tif 000139
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１１−メチル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−，メチルエステル
マイクロ波反応管にＩｎＣｌ3（１９.５ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。次いでそれを密封し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。メチルリチウム（０.０７４ｍＬ、１.６Ｍ 溶液、０.１１８５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を−７８℃で加え、０.５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−，メチルエステル（５１ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２.７ｍｇ、０.００３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下２時間１００℃で加熱した。次いでそれをメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、生成物として、オフホワイトの固形物（１７ｍｇ、収率４２％）を得た。
MS m/z 513(MH+), 保持時間: 3.978分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.25 H) 1.06 (m, 0.25 H) 1.18 - 1.65 (m, 5.5 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.44 (s, 2.25 H) 2.46 (s, 0.75 H) 2.52 (m, 0.25 H) 2.61 (m, 0.75 H) 2.79 - 3.88 (m, 9.75 H) 3.96 (s, 3 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.25 H) 4.87 - 4.91 (m, 0.25 H) 5.10 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 0.25 H) 7.49 (s, 0.75 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.12 (s, 0.75 H) 8.17 (s, 0.25 H).
【０１４６】
実施例６３
【化９７】
2010521454.tif 000140
（＋／−）８−シクロヘキシル−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ビニル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，メチルエステル
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−，メチルエステル（１２５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＬｉＣｌ（２４.８ｍｇ、０.５８５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（７４ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（６.８ｍｇ、０.００９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ2雰囲気下終夜１００℃で加熱した。次いでそれを水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、茶色がかった油を得た。次いでそれを分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物として橙色固形物（５４ｍｇ、収率５３％）を得た。
MS m/z 525(MH+), 保持時間: 4.090分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.26 H) 1.05 (m, 0.26 H) 1.19 - 1.64 (m, 5.48 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 4 H) 2.56 (m, 0.26 H) 2.62 (m, 0.74 H) 2.77 - 3.86 (m, 9.74 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.26 H) 4.76 - 4.80 (m, 0.26 H) 5.03 (d, J=15.26 Hz, 0.74 H) 5.36 (d, J=10.68 Hz, 0.74 H) 5.37 (d, J=10.99 Hz, 0.26 H) 5.93 (d, J=17.71 Hz, 0.74 H) 5.95 (d, J=17.70 Hz, 0.26 H) 6.77 - 6.87 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.74 H) 8.12 (s, 0.26 H).
【０１４７】
いくつかの化合物についての分析データを表４に開示する。
【表４−１】
2010521454.tif 000141
【表４−２】
2010521454.tif 000142
【表４−３】
2010521454.tif 000143
【表４−４】
2010521454.tif 000144
【０１４８】
実施例６４
【化９８】
2010521454.tif 000145
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−，メチルエステル
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１ａ−（４−モルホリニルカルボニル）−１１−ヒドロキシ−，メチルエステル（２５０ｍｇ、０.４８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.０７４ｍＬ、０.５３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５１ｍｇ、０.５３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、有機層を分離した。次いでそれを食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の蒸発によって、生成物として、黄色がかった固形物（２５０ｍｇ、収率８０％）を得た。
MS m/z 647(MH+), 保持時間: 3.980分.
【０１４９】
実施例６５
【化９９】
2010521454.tif 000146
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［パーシャル］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。茶色固形物を分離し、それを濾過で集めた。次いでこの物質を以下の条件下で分取ＨＰＬＣによって分画した。カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；プログラム：６５％ 溶媒Ｂで開始し、最初の保持時間 ５分間、次いで３０分で９０％ 溶媒Ｂに徐々に増加する（流速２５ｍＬ／分）。ロード：５０〜６０ｍｇ／実行。
【０１５０】
上記のＨＰＬＣ条件下、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［パーシャル］−は、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［パーシャル］−の前に溶離する。明黄色固形物として、生成物（２３０ｍｇ、収率３６％）を得た。
MS m/ 703(MH+), 保持時間: 3.936分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
【０１５１】
実施例６６
【化１００】
2010521454.tif 000147
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［パーシャル］−
ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９５ｍＬ、５.４３６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０.０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。茶色固形物を分離し、それを濾過で集めた。次いでこの物質を以下の条件下で分取ＨＰＬＣによって分画した。カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ×１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ ＣＨ3ＣＮ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；プログラム：６５％ 溶媒Ｂで開始し、最初の保持時間 ５分間、次いで３０分で９０％ 溶媒Ｂに徐々に増加する（流速２５ｍＬ／分）。ロード：５０〜６０ｍｇ／実行。
【０１５２】
上記のＨＰＬＣ条件下、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［パーシャル］−は、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ5−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ1a−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［パーシャル］−の後に溶離する。明黄色固形物として、生成物（２１５ｍｇ、収率３４％）を得た。
MS m/ 703(MH+), 保持時間: 4.038分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
【０１５３】
実施例６７〜７９についての実験には、特に断りがなければ(until further noted)、下記の一般的な方法が用いられる。ＬＣＭＳデータ：停止時間：グラジエント時間＋１分；開始濃度：特に断りがなければ、０％ Ｂ；終了濃度：特に断りがなければ、１００％ Ｂ；溶離液Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む、５％ ＣＨ3ＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏ（カラムＡ、ＤおよびＥについて）；０.１％ ＴＦＡを含む、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ（カラムＢおよびＣについて）；溶離液Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む、９５％ ＣＨ3ＣＮ／５％ Ｈ2Ｏ（カラムＡ、ＤおよびＥについて）；０.１％ ＴＦＡを含む、９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ（カラムＢおよびＣについて）；カラムＡ：フェノメネックス １０μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８；カラムＢ：フェノメネックス Ｃ１８ １０μ ３.０×５０ｍｍ；カラムＣ：フェノメネックス ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８ １０μ；カラムＤ：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５μ ３.０×５０ｍｍ；カラムＥ：フェノメネックス ５μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８。プレパラティブＨＰＬＣデータ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮについての条件；特に断りがなければ、２０分かけての直線的グラジエント；開始濃度：特に断りがなければ、１５％ Ｂ；終了濃度：１００％ Ｂ；溶離液Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む、５％ ＣＨ3ＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏ；溶離液Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む、９５％ ＣＨ3ＣＮ／５％ Ｈ2Ｏ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ ５μ ３０×１００ｍｍ；０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨについての条件：特に断りがなければ、２０分かけての直線的グラジエント；開始濃度：特に断りがなければ、３０％ Ｂ；終了濃度：１００％ Ｂ；溶離液Ａ：０.１％ ＴＦＡを含む、１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ；溶離液Ｂ：０.１％ ＴＦＡを含む、９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ；カラム：フェノメネックス ２１×１００ｍｍ Ｃ１８ Ｈ2Ｏ。
【０１５４】
実施例６７
【化１０１】
2010521454.tif 000148
８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル
Ｎ2下で撹拌している水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、３７０ｍｇ、９.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液のスラリー（８ｍＬ）に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（２.０３ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（２.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）を加えた（フラスコをＤＭＳＯ（２×３ｍＬ）ですすいだ）。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（０.２５Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（〜２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１：３、５０ｍＬ）と共に撹拌し、固形物を濾過によって除いた。母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１.９２ｇ、３.４ｍｍｏｌ、８５％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜２：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ  0.19 - 0.26 (m, 0.4H),  0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H),  7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M+H)+, 保持時間 3.75分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１５５】
実施例６８
【化１０２】
2010521454.tif 000149
８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１.９２ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、８ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、２時間６０℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をＨＣｌ水（１Ｍ、８ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、黄色粉末として、８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１.６６ｇ、３.０３ｍｍｏｌ、８９％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の１：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H).  LCMS: m/e 547 (M-H)-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１５６】
実施例６９
【化１０３】
2010521454.tif 000150
８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル
Ｎ2下で撹拌している水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、９７ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液のスラリー（２ｍＬ）に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（５３０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（５７８ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.５ｍＬ）を加えた（フラスコをＤＭＳＯ（２×０.７５ｍＬ）ですすいだ）。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（０.２５Ｎ、２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（〜１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１：４、１０ｍＬ）と共に撹拌し、固形物を濾過によって除いた。母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６２０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜２：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ  0.32 - 0.39 (m, 0.4H),  0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H),  5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M-H)-, 保持時間 3.00分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１５７】
実施例７０
【化１０４】
2010521454.tif 000151
８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６０６ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、２.５ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、２時間６０℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をＨＣｌ水（１Ｍ、２.５ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）と共に終夜撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（５３０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ、９０％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜２：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ  0.23 - 0.30 (m, 0.4H),  0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H),  5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.74分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１５８】
実施例７１
【化１０５】
2010521454.tif 000152
５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル
Ｎ2下で撹拌している水素化ナトリウム（６０％ 鉱油分散、３５０ｍｇ、８.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液のスラリー（８ｍＬ）に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１.９３ｇ、８.８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物を０.５時間撹拌し、次いで１０−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（２.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）を加えた（フラスコをＤＭＳＯ（２×２ｍＬ）ですすいだ）。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（０.２５Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を濾過して、固形物を集め、母液の有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（〜１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（〜５０ｍＬ）および食塩水（〜５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（４：１、５０ｍＬ）と共に撹拌し、固形物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。これらの固形物を最初に集めた固形物と合わせて、黄褐色固形物として、５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１.３９ｇ、２.６ｍｍｏｌ、６８％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の１：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H).  LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 3.56分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１５９】
実施例７２
【化１０６】
2010521454.tif 000153
５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸
５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（１.１ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、２４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、５ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、２時間６０℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をＨＣｌ水（１Ｍ、５ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）と共に１時間撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、５−（（アミノスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１.０５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、９８％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の１：１ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.51分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１６０】
実施例７３
【化１０７】
2010521454.tif 000154
１３−シクロヘキシル−Ｎ6−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ10−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−Ｎ6−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシアミド
１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／／ＴＨＦ（１：１、１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水（１Ｍ、３ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌し、１５分間マイクロ波照射しながら８０℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をＨＣｌ水（１Ｍ、３ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）と共に１時間撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧乾燥した。これらの固形物であるＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１９１ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７００ｍＬ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（水）（１Ｍ、５ｍＬ）で希釈し、２０撹拌した。沈殿を濾過によって集め、Ｈ2Ｏですすぎ、乾燥して、黄色粉末として、純粋でない１３−シクロヘキシル−Ｎ6−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ10−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−Ｎ6−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシアミド（９６０ｍｇ）を得た。クルードの試料の１３−シクロヘキシル−Ｎ6−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ10−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−Ｎ6−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（３：１、４ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、１３−シクロヘキシル−Ｎ6−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ10−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−Ｎ6−メチル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシアミド（７８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 - 3.07 (m, 24H), 2.99 (s, 6H), 3.50 - 3.76 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.27 - 4.44 (m, 1H), 5.05 - 5.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H) 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H).  LCMS: m/e 620 (M-H)-, 保持時間 2.32分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１６１】
実施例７４
【化１０８】
2010521454.tif 000155
８−シクロヘキシル−Ｎ1a−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−Ｎ1a−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ1，Ｎ1，Ｎ2−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０.１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−Ｎ1a−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−Ｎ1a−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド（１０４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。回転異性体またはアトロプ異性体１：４ 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 - 8.12 (m, 0.2H), 7.86 - 7.98 (m, 1.8H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.8H), 7.53 - 7.64 (m, 0.2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.4 Hz, 0.8H), 4.80 - 4.90 (m, 0.2H), 4.10 - 4.20 (m, 0.2H), 3.92 (s, 0.6H), 3.91 (s, 2.4H), 3.08 - 3.86 (m, 4.8H), 3.04 (s, 4.8H), 3.03 (s, 1.2H), 2.54 - 3.05 (m, 11H), 1.06 - 2.21 (m, 11.8H), 0.13 -0.23 (m, 0.2H).     LCMS: m/e 636 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.20分. LCMS: m/e 660 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.91分.
【０１６２】
実施例７５
【化１０９】
2010521454.tif 000156
８−シクロヘキシル−Ｎ1a−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−Ｎ1a−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ1，Ｎ1−ジエチル−Ｎ2−メチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０.１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−Ｎ1a−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−Ｎ1a−メチル−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド（８７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。回転異性体またはアトロプ異性体の１：７ 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm  8.08 - 8.12 (m, 0.12H), 7.98 (s, 0.88H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 0.88H), 7.58 - 7.64 (m, 0.12H),  7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=15.4 Hz, 0.88H), 4.77 - 4.91 (m, 0.12H), 4.13 - 4.23 (m, 0.12H), 3.92 (s, 0.36H), 3.91 (s, 2.64H), 3.04 (s, 6H), 2.52 - 3.87 (m, 13.88H), 0.99 - 2.20 (m, 17.88H), 0.16 - 0.25 (m, 0.12H).    LCMS: m/e 664 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.28分.
【０１６３】
実施例７６
【化１１０】
2010521454.tif 000157
８−シクロヘキシル−１ａ−（（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−１ａ−（（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド（６６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ジアステレオマーの３：１ 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (br s, 0.25H), 7.86 - 8.01 (m, 1.75H), 7.57 - 7.65 (m, 0.25H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.27 - 7.35 (m, 0.25H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.75H), 6.96 - 7.04 (m, 0.25H), 5.13 (dd, J=15.4, 2.2 Hz, 0.75H), 4.15 - 4.24 (m, 0.25H), 3.92 (s, 0.75H), 3.90 (s, 2.25H), 3.62 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 0.75H), 3.40 - 4.11 (m, 3.25H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.04 (s, 4.5H), 2.83 - 2.98 (m, 6H), 2.47 - 3.09 (m, 3H), 1.03 - 2.40 (m, 13.75H), 0.09 - 0.22 (m, 0.25H).     LCMS: m/e 648 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.14分.
【０１６４】
実施例７７
【化１１１】
2010521454.tif 000158
８−シクロヘキシル−１ａ−（（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−１ａ−（（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド（６６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ジアステレオマーの３：１ 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (br s, 0.25H), 7.86 -8.01 (m, 1.75H), 7.57 - 7.65 (m, 0.25H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.27 - 7.35 (m, 0.25H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.75H), 6.96 - 7.04 (m, 0.25H), 5.14 (d, J=15.4, 0.75H), 4.15 - 4.24 (m, 0.25H), 3.92 (s, 0.75H), 3.91 (s, 2.25H), 3.62 (d, J=15.4, 4.4 Hz, 0.75H), 3.40 - 4.11 (m, 3.25H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.04 (s, 4.5H), 2.83 - 2.98 (m, 6H), 2.47 - 3.09 (m, 3H), 1.03 - 2.40 (m, 13.75H), 0.09 - 0.22 (m, 0.25H).   LCMS: m/e 648 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.13分.
【０１６５】
実施例７８
【化１１２】
2010521454.tif 000159
８−シクロヘキシル−Ｎ1a，Ｎ1a−ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ1−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ2，Ｎ2−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として、８−シクロヘキシル−Ｎ1a，Ｎ1a−ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ5−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキシアミド（７８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。回転異性体またはアトロプ異性体の１：５ 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (d, J=1.5 Hz, 0.16H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 0.84H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 0.84H), 7.92 - 7.98 (m, 0.16H), 7.63 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.16H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.84H), 7.34 - 7.39 (m, 0.16H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 0.84H), 7.24 (d, J=2.6 Hz, 0.16H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.84H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=15.4 Hz, 0.84H), 4.86 - 5.02 (m, 0.16H), 4.06 - 4.38 (m, 2H), 3.94 (s, 0.48H), 3.91 (s, 2.52H), 3.70 (d, J=15.4 Hz, 0.84H), 3.06 - 3.86 (m, 11.16H), 3.03 (s, 6H), 2.48 - 3.01 (m, 4H), 0.85 - 2.19 (m, 24.84H), 0.20 - 0.28 (m, 0.16H).    LCMS: m/e 749 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.77分.
【０１６６】
実施例７９
【化１１３】
2010521454.tif 000160
ｒａｃ−（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミドおよびｒａｃ−（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（（２Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（６０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ） Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−２−イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０.１％ ＴＦＡ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２セットのジアステレオマー生成物を得た：
【０１６７】
異性体Ａ：黄色固形物としての第１溶離生成物：（２６ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、３５％）。１：６の比の回転異性体またはアトロプ異性体として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 0.15H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.85H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 0.85H), 7.29 - 7.36 (m, 0.15H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.85H), 7.18 (d, J=2.6 Hz, 0.15H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.85H), 6.99 - 7.05 (m, 0.15H), 5.06 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.80 (m, 0.15H), 4.47 - 4.58 (m, 0.85H), 3.92 (s, 0.45H), 3.91 (s, 2.55H), 3.70 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.80 - 4.18 (m, 11H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 1.13 - 2.20 (m, 17.85H), 0.17 - 0.26 (m, 0.15H).  LCMS: m/e 676 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.91分.
【０１６８】
異性体Ｂ：黄色固形物としての第２溶離生成物：（１８ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、２５％）。３：７の比の回転異性体またはアトロプ異性体として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (d, J=1.5 Hz, 0.3H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 0.7H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.3H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.7H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 0.3H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 0.7H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.7H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 0.3H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.95 (m, 1H), 4.11 (d, J=15.4 Hz, 0.3H), 3.92 (s, 0.9H), 3.91 (s, 2.1H), 3.67 (d, J=15.4 Hz, 0.7H), 3.37 - 4.15 (m, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.52 - 3.28 (m, 9H), 1.02 - 2.20 (m, 17.7H), 0.10 - 0.21 (m, 0.3H).  LCMS: m/e 676 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.95分.
【０１６９】
以下のＬＣ／ＭＳ法によって実施例８０〜８４を分析した：カラム：フェノメネックス−ルナ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０；移動相：（Ａ）１０：９０ メタノール−水；（Ｂ）９０：１０ メタノール−水；緩衝液：０.１％ ＴＦＡ；グラジエント範囲：０〜１００％ Ｂ；グラジエント時間：２分；流速：４ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：２２０ｎｍでのＵＶ；検出器２：ＭＳ （ＥＳＩ＋）。
【０１７０】
実施例８０
【化１１４】
2010521454.tif 000161
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＮａＨ（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムクロリド（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ撹拌懸濁溶液（１０ｍＬ）に窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間撹拌し、次いで無溶媒オレフィン(neat olefin)（１.０、２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、３〜４時間５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで終夜風乾して、粗生成物（１.１５ｇ）を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、オフホワイトの固形物として、純粋な目的のシクロプロピル化合物（０.９６ｇ）を得た：
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１７１】
実施例８１
【化１１５】
2010521454.tif 000162
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を、加水分解が完了するまで（８〜１２時間）室温で撹拌した。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを乾燥するまで蒸発させて、明るいベージュ色の固形物として、目的の酸（０.４７ｇ、１００％）を得た。
LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+), . 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１７２】
実施例８２
【化１１６】
2010521454.tif 000163
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）の無水ＴＨＦ混合溶液を３０分間５０℃で加熱し、室温に冷却した。次いで１当量のスルファミドもしくはスルホンアミドおよびＤＢＵ（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｎ ＮａＯＨのＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いてエステル部分を加水分解して、対応の酸を得た。該酸を分取ＨＰＬＣによって精製し、単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１７３】
実施例８３
【化１１７】
2010521454.tif 000164
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として、モノＴＦＡ塩の形態で単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１７４】
実施例８４
【化１１８】
2010521454.tif 000165
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１７５】
以下のＬＣ／ＭＳ法によって実施例８５〜９７を分析した：開始 ％Ｂ：０；最終 ％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍＬ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５。
【０１７６】
実施例８５
【化１１９】
2010521454.tif 000166
酸（１.３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０.６４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２０ｍＬ）を０.５時間５０℃で加熱し、冷却し、メチルスルホンアミド（０.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２６４ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷たいＨＣｌ（１Ｎ、２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を除去し、フラッシュ（バイオタージ ４０Ｍ）によって精製して、淡黄色固形物として、化合物１〜２（１.２８ｇ、８５％）を得た。
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 537 (M+H).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
【０１７７】
実施例８６
【化１２０】
2010521454.tif 000167
該酸（１.２８ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷たいＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧留去して、ベージュ色の固形物として、化合物１〜３（１.２０ｇ、９６％）を得た。
LC-MS 保持時間: 3.46; MS m/z 523 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜１／１）として生成物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D).
【０１７８】
実施例８７
【化１２１】
2010521454.tif 000168
アミンカップリングのための典型的な一般的方法：該酸（０.０６０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および二級／三級アミン含有ジアミン二塩酸塩（０.０３４ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＣ混合溶液（１.５ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（０.０９６ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、アミド（０.０３７８ｇ、８２％）のＴＦＡ塩を得た。
【０１７９】
実施例８８
【化１２２】
2010521454.tif 000169
該酸（０.４７ｇ、４４％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.54; MS m/z 551 (M+H).
【０１８０】
実施例８９
【化１２３】
2010521454.tif 000170
エステル（０.４３ｇ、９４％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.49; MS m/z 537 (M+H).
【０１８１】
実施例９０
【化１２４】
2010521454.tif 000171
該酸（０.９６ｇ、５９％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.58; MS m/z 578 (M+H).
相互変換する回転異性体（３／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
【０１８２】
実施例９１
【化１２５】
2010521454.tif 000172
エステル（０.９３ｇ、１００％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 564 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜３／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
【０１８３】
実施例９２
【化１２６】
2010521454.tif 000173
該酸（０.１０９ｇ、６７％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.60; MS m/z 580 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜５／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
【０１８４】
実施例９３
【化１２７】
2010521454.tif 000174
エステル（０.１０８ｇ、１００％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.55; MS m/z 566 (M+H).
【０１８５】
実施例９４
【化１２８】
2010521454.tif 000175
該酸（０.１２７ｇ、６７％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.64; MS m/z 594 (M+H).
相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された：
1H NMR (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
【０１８６】
実施例９５
【化１２９】
2010521454.tif 000176
エステル（０.１２６ｇ、１００％）から製造した。
LC-MS 保持時間: 3.57; MS m/z 580 (M+H).
【０１８７】
実施例９６
【化１３０】
2010521454.tif 000177
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（（Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル））−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ＴＦＡ塩を製造した（０.０２４９ｇ、３６％）。
LC-MS 保持時間: 3.04; MS m/z 645 (M+H).
【０１８８】
実施例９７
【化１３１】
2010521454.tif 000178
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル））−８−カルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ＴＦＡ塩を製造した（０.０４４７ｇ、６１％）。
LC-MS 保持時間: 3.06; MS m/z 694 (M+H). 
LC-MS 保持時間: 2.99; MS m/z 657 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜２／１）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, ppm 0.92 - 2.09 (m, 16 H), 2.66 (dd, J=8.94, 5.92 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 4.09 (m, 8 H), 3.60 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 5.01 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.86 - 6.98 (m, 2 H), 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.81 - 7.94 (m, 2 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H).
【０１８９】
実施例９８
【化１３２】
2010521454.tif 000179
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
該酸である８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（５０ｍｇ、９０.６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ、１５０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）および１−（３−ペンチル）ピペラジン（２４ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、室温でＮ2下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１ｍＬ、６３１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間５分撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、分離法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、画分の回収：６.２３〜６.８２分（２２０ｎｍでＵＶ検出）を用いた島津−ＶＰ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物として、生成物のトリフルオロ酢酸塩（４８.３ｍｇ）を得た；分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.56, HPLC Rt = 1.675分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.49, HPLC Rt = 1.690分.
【０１９０】
実施例９８に類似する方法で実施例９９〜１０２を製造した。
実施例９９
【化１３３】
2010521454.tif 000180
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 651.25, HPLC Rt = 1.822分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 651.45, HPLC Rt = 1.063分.
【０１９１】
実施例１００
【化１３４】
2010521454.tif 000181
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 635.26, HPLC Rt = 1.867分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 635.63, HPLC Rt = 1.113分.
【０１９２】
実施例１０１
【化１３５】
2010521454.tif 000182
８−シクロヘキシル−１ａ−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 655.26, HPLC Rt = 1.922分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 655.32, HPLC Rt = 1.212分.
【０１９３】
実施例１０２
【化１３６】
2010521454.tif 000183
１ａ−（（（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−モルホリニル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ＭｅＯＨ中、マイクロ波照射下５分間１００℃で、対応の塩化物をアンモニアと反応させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、生成物を（８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド）から製造した。分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 650.20, HPLC Rt = 1.603分.
分析ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 650.02, HPLC Rt = 1.167分.
【０１９４】
以下の一般的方法は、特に断りがなければ、以下の実験手順に関する。該酸（０.０５５ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解し、続いてＨＡＴＵ（０.０８３ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＤＩＰＥＡ（０.０８３. １.５当量）を加えた。溶液を２分間撹拌し、あらかじめ秤量したアミン（０.０８３ｍｍｏｌ、１.５当量）に室温で加えた。混合物を１４時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ グラジエント法：方法Ａ：カラム：アジレント ＳＢ ＣＮ４.６×１００ｍｍ ３.５ｕｍ；移動相：水、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ、ＡＣＮ；方法Ｂ：カラム：フェノメネックス ジェミニ(Gemini) ４.６×１００ｍｍ ５ｕｍ Ｃ１８；移動相：水、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ、ＡＣＮ；方法Ｃ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘ−Ｂｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４.６ｍｍ ５ミクロン；移動相：水、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ、ＡＣＮ；方法Ｄ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ２.１×５０ｍｍ ５ｕｍ Ｃ１８；移動相：水、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＨ、ＡＣＮ。
【０１９５】
【表５−１】
2010521454.tif 000184
【表５−２】
2010521454.tif 000185
【表５−３】
2010521454.tif 000186
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月12日(2010.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１−１】
2010521454.tif 000192
【化１−２】
2010521454.tif 000193
【化１−３】
2010521454.tif 000194
【化１−４】
2010521454.tif 000195
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項２の組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物を含む、Ｃ型肝炎感染の治療剤。
【請求項５】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項４の治療剤。
【国際調査報告】
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