(57)【要約】  一実施形態では、Ｒ１〜Ｒ７が本明細書に記載されている下記の構造の化合物が記述される。式（Ｉ）：2010520282.tif 000084これらの化合物の調製方法、ならびに本明細書に記載する化合物を使用した避妊；類線維腫の治療または予防；子宮平滑筋腫の治療または予防；子宮内膜症、不正出血、および多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防；ホルモン依存性の癌腫の治療または予防；ホルモン補充療法の提供；食物摂取の刺激；発情同期化；および周期関連症状の治療の方法もまた提供する。【選択図】なし
2010520282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化７４】
2010520282.tif 000078
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、およびＯ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑからなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってその骨格中に炭素原子および１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を含有する４〜８個の環原子の環を形成してもよく、前記環の任意のＣ原子またはＮ原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で任意選択で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｎ−｛（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ｝２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４またはＲ５が、Ｈまたはフッ素などのハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＦ３である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、結合してテトラヒドロピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはピロールを形成する、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３またはＲ６が、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである；あるいは
Ｒ１およびＲ２が、Ｎ原子と結合して、テトラヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはピロールを形成し；
Ｒ３およびＲ６が、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＮ（ＣＨ３）２である；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、独立に、ＨまたはＦであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド；１−メチル−５−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；５−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
それを必要としている女性に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、ホルモン補充療法の提供、または周期関連症状の治療方法。
【請求項１３】
前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記周期関連症状が、心理的症状および身体症状を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要としている哺乳動物に、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化の方法。
【請求項１８】
前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
それを必要としている女性における、避妊、類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、不正出血、もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療もしくは予防、ホルモン補充療法の提供、または周期関連症状の治療のための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記類線維腫が、子宮類線維腫である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記周期関連症状が、心理的症状および身体症状を含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記心理的症状が、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記身体症状が、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
それを必要としている哺乳動物においてホルモン依存性の癌腫の治療もしくは予防、食物摂取の刺激、または発情同期化のための医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記癌腫が、子宮内膜、乳房、子宮、卵巣の癌腫、ならびに前立腺癌からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉの化合物
【化７５】
2010520282.tif 000079
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、およびＯ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑからなる群から独立に選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってその骨格中に炭素原子および１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を含有する４〜８個の環原子の環を形成してもよく、前記環の任意のＣ原子またはＮ原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で任意選択で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｎ−｛（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ｝２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）；
ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）；
ｚは、０〜１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグの調製方法であって、
（ａ）ＨＮＲ１Ｒ２と構造
【化７６】
2010520282.tif 000080
のアリールスルホニル（式中、
ＬＧは、第１の脱離基であり、
Ｄは、ハロゲンまたはスルホネートである）とを反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の生成物と、第２の脱離基を含むピロールとをカップリングするステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記第１の脱離基が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはイミダゾールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ａ）が、塩基をさらに含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アリールスルホニルが、構造
【化７７】
2010520282.tif 000081
のものである、請求項２６から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
１当量を超えるアミンを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｂ）が、パラジウム触媒をさらに含む、請求項２６から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記パラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリブチルホスフィンの存在下のパラジウムジベンジリデンアセトンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
脱離基を含む前記ピロールが、構造
【化７８】
2010520282.tif 000082
のものである、請求項２６から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
脱離基を含む前記ピロールが、リチウムジイソプロピルアミド、ホウ酸トリアルキル、および構造
【化７９】
2010520282.tif 000083
の化合物から調製される、請求項２６から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記ホウ酸トリアルキルが、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、またはホウ酸トリイソプロピルである、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体の調節に有用なアリールスルホンアミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＲ調節剤とも称されるプロゲステロン受容体（ＰＲ）アゴニストおよびアンタゴニストは、避妊および種々の他の適応症における使用に関して述べられてきた。
【０００３】
必要とされるものは、今までのものに代わるＰＲ調節剤として有用な非ステロイド性化合物である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様として、Ｒ１〜Ｒ７が本明細書において定義されている下記の構造の化合物を記載する。
【０００５】
【化１】
2010520282.tif 000003
【０００６】
さらなる態様として、本明細書に記載する化合物を使用した、避妊；類線維腫の治療または予防；子宮平滑筋腫の治療または予防；子宮内膜症、不正出血、および多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防；ホルモン依存性の癌腫の治療または予防；ホルモン補充療法の提供；食物摂取の刺激；発情同期化；ならびに周期関連症状の治療の方法が提供される。
【０００７】
他の態様として、Ｒ１〜Ｒ７が本明細書において定義されている下記の構造の化合物を調製するための方法を記載する。
【０００８】
【化２】
2010520282.tif 000004
【０００９】
本発明の他の態様および利点は、本発明の下記の詳細な説明から容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
プロゲステロン受容体調節剤である化合物を提供する。これらの化合物は、式Ｉの化合物であり、構造
【００１１】
【化３】
2010520282.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、およびＯ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑの中から独立に選択される、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になってその骨格中に炭素原子および１〜４個のＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を含有する４〜８個の環原子の環を形成してもよく、環の任意のＣ原子またはＮ原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｆ、またはＣＦ３で任意選択で置換されており（optionally substituted）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｏ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ、Ｎ−｛（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ｝２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環の中から独立に選択され、Ｘは、ハロゲンであり、ｍおよびｎは、独立に、０〜２であり（ただし、ｍ＋ｎ＝２である）、ｐおよびｑは、独立に、０〜３であり（ただし、ｐ＋ｑ＝３である）、ｚは、０〜１０であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの中から選択される）を有し、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体（tautomer）、代謝物もしくはプロドラッグである。
【００１２】
一実施形態では、Ｒ７は、分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンである。またさらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ７は、ＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。またさらなる実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３またはＲ６は、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）などのＮＨ−（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｐである。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ６は、Ｎ｛（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）｝２（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じまたは異なる）などのＮ｛（ＣＨｍＸｎ）ｚＣＨｐＸｑ｝２である。さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、結合してピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはピロールを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ３またはＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、またはＮ（ＣＨ３）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４およびＲ６は、独立に、ＨまたはＦである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＯＣＦ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ４およびＲ６は、独立に、ＨまたはＦである。他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立に、ＨまたはＦである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＦである。さらなる実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、あるいはＲ１およびＲ２は、Ｎ原子と結合して、テトラヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、またはピロールを形成し、Ｒ４およびＲ５は、独立に、ＨまたはＦであり、Ｒ３およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＮ（ＣＨ３）２である、あるいはＲ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１３】
本明細書に記載する化合物は、効果的なＰＲ調節剤として機能するだけでなく、当技術分野の他のＰＲ調節剤と比較して改善された溶解性を有することを本発明者らは見出した。さらに、本明細書に記載する化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合、優れた生物学的利用能を有し、他の核内ホルモン受容体（nuclear hormone receptors）に対してよりも選択的である。
【００１４】
化合物は、説明する通り、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じる場合がある。化合物は、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミならびに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびに薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書において直鎖および分岐鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキル基は、１〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、アルキル基は、１〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。さらなる実施形態では、アルキル基は、１〜約４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）を有する。さらなる実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）を有する。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において環状飽和脂肪族炭化水素基を意味するために使用される。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。さらなる実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、本明細書において１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルケニル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を含有する。他の実施形態では、アルケニル基は、１個または２個の炭素−炭素二重結合および３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。さらなる実施形態では、アルケニル基は、１個または２個の炭素−炭素二重結合および３〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を有する。
【００１８】
「アルキニル」という用語は、本明細書において１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方のアルキル基を意味するために使用される。一実施形態では、アルキニル基は、３〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８）を有する。他の実施形態では、アルキニル基は、１個または２個の炭素−炭素三重結合および３〜約６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を含有する。さらなる実施形態では、アルキニル基は、１個または２個の炭素−炭素三重結合および３〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を含有する。
【００１９】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換シクロアルキル」という用語は、各々、これらだけに限定されないが、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、シクロアルキル、アミノ、アリール、複素環、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、およびアリールチオの中から独立に選択される、１個、２個、またはそれを超える置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキル中の炭素原子の１個または複数は、２個以上の置換基を有する。
【００２０】
「アリールチオ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が硫黄原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいＳ（アリール）基を意味する。「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＯ（アルキル）基を意味する。「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が酸素原子を介しており、上で述べたようにアリール基が置換されていてもよいＯ（アリール）基を意味する。
【００２１】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボニル部分（carbonyl moiety）の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）（アルキル）基を意味する。
【００２２】
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を意味する。
【００２３】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、結合点が窒素原子を介しており、上で述べたようにアルキル基が置換されていてもよい第二級および第三級アミンの両方を意味する。アルキル基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を意味する。
【００２５】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、単環または一緒に縮合または結合した多環式芳香環（縮合または結合した環の少なくとも一部は共役芳香族系を形成する）を含んでいてもよい、約６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環系を意味する。アリール基としては、それだけに限らないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００２６】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボニル（−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボキシ（−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、１個または複数の置換基（これらの基は置換されていてもよい）で置換されているアリール基を意味する。望ましくは、置換アリール基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
【００２７】
「複素環（heterocycle）」または「複素環の（heterocyclic）」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な飽和もしくは部分不飽和で３〜９員の単環式または多環式複素環を意味するために互換的に使用することができる。複素環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた１個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、複素環は、環の骨格中に１〜約４個のヘテロ原子を有する。複素環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「複素環」または「複素環の」という用語はまた、複素環が約６〜約１４個の炭素原子のアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、複素環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、複素環としては、１〜５環を有する多環式系が挙げられる。
【００２８】
種々の複素環基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。複素環基の例には、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、安定的な芳香族で５〜１４員の単環式または多環式ヘテロ原子含有環を意味する。ヘテロアリール環は、その骨格中に炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄原子を含めた１個または複数のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、環の骨格中に１〜約４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が環の骨格中に窒素または硫黄原子を含有する場合、窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリール環がアリール環に縮合している多環式環を意味する。結果として生じた複素環構造が化学的に安定的であるのであれば、ヘテロアリール環はヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合していてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール環としては、１〜５個の環を有する多環式系が挙げられる。
【００３０】
種々のヘテロアリール基は当技術分野において公知であり、これらだけに限定されないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびこれらの組合せが挙げられる。ヘテロアリール基の例には、これらだけに限定されないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナプテン、インドリル、ベンゾアゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナプチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、およびプリニル環が挙げられる。
【００３１】
「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ（−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボニル（−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、アルキルカルボキシ（−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）を含めた）、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−アリール、アルキルアミノ、アリールチオ、アリール、またはヘテロアリールを含めた、１個または複数の置換基（これらの基は置換されていてもよい）を有する複素環またはヘテロアリール基を意味する。置換複素環またはヘテロアリール基は、１個、２個、３個、または４個の置換基を有していてもよい。
【００３２】
化合物は、描かれた構造の生理活性によって特徴付けられる、本明細書において提供される構造の互変異性型を包含することができる。さらに、化合物はまた、薬学的または生理学的に許容できる酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属由来の塩の形態で使用することもできる。
【００３３】
薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ならびに同様に公知である許容される酸を含めた有機酸および無機酸から形成することができる。塩はまた、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムを含めた）、および有機塩基（アンモニウム塩、モノ、ジ、およびトリメチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリエチルアンモニウム、モノ、ジおよびトリプロピルアンモニウム（イソおよびノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ、ジおよびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウムなど）から形成することもできる。
【００３４】
生理学的に許容できるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩には、これらだけに限定されないが、エステル、およびカルバメートの形態のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げることができる。
【００３５】
これらの塩、ならびに他の化合物は、このような形態で投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性部分に変換される、エステル、カルバメートの形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であってもよい。一実施形態では、プロドラッグは、エステルである。他の実施形態では、プロドラッグは、カルバメートである。例えば、Ｂ．ＴｅｓｔａおよびＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ“Ａｄ  Ｈｏｃ”Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６（３）２３３〜２４１、ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９６）を参照されたい。
【００３６】
本明細書において議論されている化合物はまた、化合物が細胞または対象によって処理されることによって形成される特有の生成物である「代謝物」を包含する。望ましくは、代謝物はｉｎ  ｖｉｖｏで形成される。
【００３７】
本明細書に記載する化合物は、単独で当技術分野において公知である試薬およびステップを使用して調製することができる。しかし、本発明者らによるこれらの試薬およびステップの組合せは、Ｒ１〜Ｒ７が上記で定義されている下記の構造の化合物を提供する。
【００３８】
【化４】
2010520282.tif 000006
【００３９】
要約すれば、式Ｉの化合物は、種々の条件下でアリールスルホニル（１）をアミン（２）と合わせて、アリールスルホンアミド（３）を形成することによって調製される。次いで、アリールスルホンアミドを、シアノピロールとカップリングして、式Ｉの化合物を形成することができる。スキーム１を参照されたい。
【００４０】
【化５】
2010520282.tif 000007
【００４１】
第１のステップは、ＨＮＲ１Ｒ２などのアミンと、下記の構造のアリールスルホニル（式中、Ｒ３〜Ｒ６は上記に定義され、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはイミダゾールの中から選択することができる脱離基（leaving group）であり、Ｄは、ハロゲンまたはスルホネートである）とを反応させるステップを含む。一実施形態では、Ｄは、ハロゲンである。さらなる実施形態では、ＤはＢｒである。他の例では、Ｄはスルホネートである。
【００４２】
【化６】
2010520282.tif 000008
【００４３】
ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は上記に定義されている）などのアミンは、スルホンアミドを調製するために用いられる。一実施形態では、１当量を超えるアミンが用いられる。他の実施形態では、約１０当量のアミンが用いられる。反応はまた、塩基の存在下で行われることが望ましい。この反応において使用するために種々の塩基を選択することができ、当業者によって選択されることができる。塩基の例には、とりわけ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムが挙げられる。反応は塩化メチレン中で典型的には行われるが、他の溶媒が当業者によって選択されることができる。そうすることにより、Ｒ１〜Ｒ６およびＤが上記に定義されている下記の構造のスルホンアミドが調製される。
【００４４】
【化７】
2010520282.tif 000009
【００４５】
次いで、スルホンアミドを、脱離基を含むピロールにカップリングする。一例では、脱離基を含むピロールは、脱離基を含有するシアノピロールである。さらなる例では、脱離基を含むピロールは、Ｒ７が上記に定義されている下記の構造のボロン酸（５）である。他の例では、脱離基を含むピロールは、Ｒ７および「アルキル」が本明細書において定義されている下記の構造のボロン酸（５）のスズ誘導体である。
【００４６】
【化８】
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【００４７】
さらなる例では、脱離基を含むピロールは、リチウムジイソプロピルアミド、ホウ酸トリアルキル、および下記の構造（Ｒ７は、上記で定義されている）のピロール（４）から調製することができる。カップリングに使用するために、当業者は種々のホウ酸トリアルキルを選択することができる。ホウ酸トリアルキルの具体例には、これらだけに限定されないが、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、またはホウ酸トリイソプロピルが挙げられる。
【００４８】
【化９】
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【００４９】
カップリングは、パラジウム触媒の存在下で行うことが望ましい。カップリングにおいて有用であろう当技術分野で利用可能な種々のパラジウム触媒があり、これらだけに限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリブチルホスフィンの存在下のパラジウムジベンジリデンアセトン（Ｆｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００、１２２、４０２０）、ならびにＨａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、５５５３において記載されている触媒／触媒系が挙げられる。塩基もまたカップリングのために含まれ、当業者が選択することができる。使用することができる塩基としては、これらだけに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、およびリン酸カリウムが挙げられる。同様に、種々の溶媒をカップリングにおいて使用するために選択することができ、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、エタノール、水、トルエン、またはこれらの組合せが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によって、反応は溶媒の沸点まで行われる場合があり、または必要に応じてマイクロ波照射の下で加速される場合があり、当業者はこれを容易に決定することができる。
【００５０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、スキーム２において説明されているようにブロモアリールスルホニル（１）をアミン（２）と反応させることによって、スルホンアミド（３）を生じさせ、これを次いでピロール（４）を使用して調製したピロールボロン酸（５）またはピロール化合物とカップリングすることによって調製される。
【００５１】
【化１０】
2010520282.tif 000012
【００５２】
１種または複数の本明細書に記載する化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物もまた提供される。一実施形態では、治療法には、哺乳動物に、プロゲステロン受容体調節剤として医薬有効量の本明細書に記載するような１種または複数の化合物を投与するステップが含まれる。
【００５３】
化合物は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。適切には、化合物は、例えばとりわけ、経皮、粘膜（鼻腔内、口腔、膣）、経口、非経口を含めた任意の適切な経路によって対象へ送達するために製剤される。これらの送達経路のために種々の適切な送達機構を用いることができ、これらだけに限定されないが、とりわけ錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、懸濁剤、注射剤、経皮パッチ、局所クリーム剤またはゲル剤、および膣リングが挙げられる。
【００５４】
本明細書に記載する組成物の調製において、化合物は、とりわけ固体担体、液体担体、補助剤（adjuvants）、懸濁化剤（suspending agent）、シロップ剤、およびエリキシル剤の１種または複数と合わせることができ、その選択は活性成分の性質および所望の特定の投与形態による。
【００５５】
固体担体には、これらだけに限定されないが、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられる。
【００５６】
液体担体には、これらだけに限定されないが、滅菌水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油（トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油など）が挙げられる。
【００５７】
補助剤には、これらだけに限定されないが、香味剤、着色剤、保存料、および酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられる。
【００５８】
一実施形態では、化合物は、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含めた、懸濁化剤と合わせることができる。
【００５９】
他の実施形態では、化合物は、例えば、約１０〜約５０％の糖を含有するシロップと合わせることができる。
【００６０】
さらなる実施形態では、化合物は、例えば、約２０〜約５０％のエタノールなどを含有するエリキシル剤と合わせることができる。
【００６１】
経口送達のために製剤される場合、化合物は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲル錠剤、分散性散剤、顆粒剤、または懸濁剤の形態とすることができる。１つの特に望ましい医薬組成物は、調製および投与の容易さの観点から、固体組成物、特に錠剤および硬カプセル剤または液体入りカプセル剤である。
【００６２】
化合物はまた、溶液剤、懸濁剤、分散剤、または同種のものとして非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。このような医薬製剤は、担体と組み合わせた、例えば約２５〜約９０％の化合物を含有することができる。望ましくは、医薬製剤は、約５％および６０重量％の化合物を含有する。一実施形態では、化合物は、溶液剤または懸濁剤中（化合物は遊離塩基または薬理学的に許容される塩として存在する）で投与され、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製される。他の実施形態では、化合物を含有する溶液剤または懸濁剤は、等張媒体中に約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有することができる。さらなる実施形態では、化合物は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよび油中のその混合物中で調製することができ、分散剤中で投与される。
【００６３】
注射使用のために適した医薬品形態には、無菌水溶液または分散剤、および無菌注射剤もしくは分散剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。全ての場合において、この形態は無菌でなくてはならず、容易に注射針を通過する能力が存在する程度まで流動性でなくてはならない。それは、製造および保管の条件下で安定的でなくてはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなくてはならない。注射剤形において用いられる担体は、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【００６４】
化合物はまた、膣リングによって投与することができる。適切には、膣リングの使用は、２８日間の周期を含めた、化合物が投与される周期に調整される。しかし、膣リングは、より長いまたより短い期間挿入することができる。使用することができる膣リングの製剤については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７２，３７２号；同第６，１２６，９５８号；および同第６，１２５，８５０号を参照されたい。
【００６５】
化合物はまた、経皮パッチによって送達することができる。適切には、パッチの使用は、２８日間の周期を含めた周期の長さに調整される。しかし、パッチは、より長いまたはより短い期間貼り付けておくことができる。
【００６６】
化合物は、避妊、ホルモン補充療法、ならびに良性および悪性新生物疾患；周期関連症状；子宮類線維腫を含めた類線維腫；平滑筋腫；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜症；良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫ならびに他のホルモン依存性の腫瘍；月経困難症；不正子宮出血；月経前症候群の症状および月経前不機嫌性障害の治療および／または予防；ならびに無月経の誘発のための方法において用いることができる。本発明のプロゲステロン受容体調節剤のさらなる使用には、家畜における食物摂取の刺激および発情の同期化が挙げられる。一実施形態では、新生物疾患は、ホルモン依存性である。
【００６７】
「周期関連症状（cycle-dependent symptoms）」という用語は、女性の月経周期と関連する心理的症状（例えば、情緒の変化、怒りやすいこと、不安、集中力欠如、または性欲の減少）および身体症状（例えば、月経困難症、乳房の圧痛、鼓脹、疲労、または食べ物への執着）を意味する。周期関連症状には、それだけに限らないが、月経困難症および中等度から重度の周期関連症状が挙げられる。
【００６８】
これらの目的のために用いられる場合、化合物は、他の薬剤と組み合わせて、ならびに互いに組み合わせて投与することができる。これらの薬剤には、これらだけに限定されないが、とりわけプロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）が挙げられる。プロゲスチンには、これらだけに限定されないが、タナプロゲト、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、または（１７−デアセチル）ノルゲスチメートを挙げることができる。エストロゲンには、これらだけに限定されないが、エチニルエストラジオールを挙げることができる。本明細書に記載する化合物は、これらの薬剤の１種または複数と合わせることができ、これらの薬剤の１種もしくは複数と同時に、これらの薬剤の１種もしくは複数の前に、またはこれらの薬剤の１種もしくは複数の後に送達される。
【００６９】
治療される患者または対象は、哺乳動物対象、典型的には雌である。望ましくは、対象はヒトである。しかし、本明細書で使用する場合、雌には、ヒトではない哺乳動物、例えば、ウシまたは家畜類、ウマ、ブタ、家畜などを挙げることができる。
【００７０】
化合物の有効量は、用いる特定の化合物、投与方法および治療される状態の重症度によって変化する場合がある。しかし一般に、化合物が約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）、約１〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約５〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜１５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で投与される場合、満足のいく結果が得られる。大部分の大きい哺乳動物については、１日総投与量は、約１〜１００ｍｇである。一実施形態では、１日総投与量は、約２〜８０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調節することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与することができ、または治療状況の緊急性に示される通りに用量を比例的に減少することができる。
【００７１】
前述のように、化合物は、膣リングによって投与することができる。一実施形態では、リングを膣に挿入し、それを所定の位置に３週間残存させる。第４週の間に、膣リングを取り除き、月経が起こる。翌週に、新しいリングを挿入し、次の月経の時期となるまでさらに３週間装着する。他の実施形態では、膣リングを毎週挿入し、３週連続で交換する。次いで、リングを装着しない１週間の後に、新しいリングを挿入し、新たな投与計画を開始する。さらに別の実施形態では、膣リングをより長いまたはより短い期間挿入する。
【００７２】
さらに、前述の経皮パッチは、皮膚上の適切な接着剤によって貼り付け、そこで所定の位置に少なくとも１週間貼り付けておく。一実施形態では、経皮パッチは所定の位置に１週間貼り付けておき、全体で３週間、毎週交換する。他の実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に２週間貼り付けておく。さらなる実施形態では、経皮パッチは、所定の位置に３週間貼り付けておく。第４週の間はパッチを貼り付けず、月経が起こる。次の週に、新しいパッチを装着するために貼り付け、新しい投与計画を始める。さらに別の実施形態では、パッチは、より長いまたはより短い期間所定の位置に貼り付けておく。
【００７３】
避妊のために使用される場合、この方法は典型的には、化合物を含有する１日投与量単位を妊娠可能年齢の女性に連続２８日送達することを含む。望ましくは、この方法は、連続２１〜２７日間の期間に亘り化合物を送達するステップを含み、続いて連続１〜７日間有効量または一定の量の化合物が送達されない。任意選択で、有効量の化合物が対象に送達されない１〜７日間の期間は、１〜７日間の薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相の送達を伴うことができる。代わりに、この「プラセボ期間」の間、プラセボを投与しない。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７４】
他の実施形態では、この方法は、化合物を連続２１日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない７日間となる。任意選択で、これらの７日間の間に、７回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７５】
さらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続２３日送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない５日間となる。任意選択で、これらの５日の間に、５回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭまたはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７６】
さらに別の実施形態では、この方法は、化合物を連続２５日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない３日間となる。任意選択で、これらの３日の間に、３回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７７】
またさらなる実施形態では、この方法は、化合物を連続２７日間送達するステップを含み、続いて有効量の化合物が送達されない１日間となる。任意選択で、１回の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第二相を送達することができる。化合物は任意選択で、プロゲスチン、抗黄体ホルモン、エストロゲン、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。
【００７８】
他の実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相（約２〜５０ｍｇの１日投与量）；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００７９】
さらなる実施形態では、避妊法は、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモンの１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはＳＥＲＭは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００８０】
さらなる実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルと等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相（約２〜５０ｍｇの１日投与量）；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチンまたはエストロゲンは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００８１】
他の実施形態では、避妊法が提供され、妊娠可能年齢の女性に連続２８日間、（ａ）１４〜２４回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモンの１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）任意選択で、連続２８日の残りの日の間の経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相（抗黄体ホルモン、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲンまたはＳＥＲＭは投与されない）を投与するステップを含み、第一相、第二相および第三相の総１日投与量単位は２８に等しい。
【００８２】
本明細書に記載する投与計画において使用するために設計された医薬製剤のキットまたは容器もまた提供する。適切には、キットは、本明細書に記載するような１種または複数の化合物を含有する。
【００８３】
有利には、キットにおいて使用するために、化合物は、所望の送達ビヒクルおよび経路のために製剤される。例えば、化合物は、上記で詳細に議論したような経口送達、非経口送達、膣リング、経皮的送達、または粘膜送達のために製剤することができる。キットは、好ましくは摂取する順番に配置された１日用量を含有するパック（例えば、ブリスターパック）である。
【００８４】
本明細書に記載する投与計画およびキットの各々において、投与計画の各医薬活性成分の１日投与量は、それが投与される各特定の相において固定されていることが好ましい。記載された１日用量単位は記載された順番で投与されることがまた理解され、第一相に続いて順番に第二相および第三相を含めた任意選択の相となる。各投与計画の服薬遵守（コンプライアンス）を容易にするのを助けるために、キットが、周期の最終日を表すプラセボを含有することもまた好ましい。各容器またはキットは、ラベル付きブリスター容器、ダイアル式ディスペンサー、または当技術分野において公知の他の容器などの、２８日周期の各日の指標を有する薬学的に許容される容器を含有することがさらに好ましい。
【００８５】
これらの投与計画は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば、各成分のいくつかの分割用量を毎日投与することができ、または用量は、治療状況の緊急性に示される通りに比例的に増加または減少することができる。本明細書における説明において、１日投与量単位への言及はまた、意図した周期の毎日に亘って投与される分割した単位を含むことができる。
【００８６】
一実施形態では、キットは２８日周期に亘る毎日の経口投与、望ましくは１日当たり１回の経口投与のために設計され、２８日周期の各日に摂取する単一の経口製剤または経口製剤の組合せを示すように構成される。望ましくは、各キットは特定の日の各々に摂取する経口錠剤を含み、望ましくは、１つの経口錠剤は示される合わせた１日投与量の各々を含有する。例えばキットは、２１〜２７回の有効量の化合物の１日投与量単位と、任意選択で１〜７回のプラセボ１日投与量単位と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とを含有することができる。
【００８７】
他の実施形態では、キットは、膣リングによる２８日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、膣リングの各々（すなわち、毎月の周期に必要とされる１〜３個）と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
【００８８】
さらなる実施形態では、キットは、経皮パッチによる２８日周期に亘る毎週または毎月の投与のために設計される。適切には、このようなキットは、パッチの各々（すなわち、毎月の周期に必要とされる１〜３個）と、他の適切な構成要素、例えば、使用説明書とのための個々の包装を含有する。
【００８９】
さらに他の実施形態では、キットは化合物の非経口送達のために設計される。このようなキットは典型的には、家庭での送達のために設計され、針、注射器、および他の適切な包装および使用説明書を含むことができる。
【００９０】
さらに別の実施形態では、キットは、ゲルまたはクリーム製剤中に化合物を含有する。任意選択で、キットは、管または他の容器、アプリケータ、および／または使用説明書などの適切な包装を含むことができる。
【００９１】
さらなる実施形態では、キットは、（ａ）１４〜２１回のプロゲステロン剤の１日投与量単位の第一相（プロゲステロン活性は、約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい）；（ｂ）１〜１１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相を含み、第一相、第二相および第三相における１日投与量単位の総数は、２８に等しい。
【００９２】
さらに他の実施形態では、キットは、（ａ）１４〜２１回の本明細書に記載する化合物の１日投与量単位の第一相；（ｂ）１〜１１回の抗黄体ホルモン化合物の１日投与量単位の第二相；ならびに（ｃ）経口的および薬学的に許容されるプラセボの１日投与量単位の第三相を含有し、第一相、第二相および第三相における１日投与量単位の総数は、２８に等しい。
【００９３】
下記の実施例は、例示にすぎず、本発明を限定することを意図しない。
【実施例】
【００９４】
［実施例１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【００９５】
【化１１】
2010520282.tif 000013
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
塩化スルホニルからのスルホンアミドの調製のための一般手順Ａ
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬上で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カラム、シリカ、グラジエント：０〜３％酢酸エチル−ジクロロメタン）によって精製し、４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１１ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、７．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／アセトニトリル（ＡＣＮ）＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【００９６】
臭化アリールおよびボロン酸のカップリングのための一般手順Ｂ
ステップ２：
４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物をシリカで濾過し、酢酸エチルですすいだ。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬上で予め吸着させ、Ｉｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）によって精製し、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【００９７】
［実施例２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【００９８】
【化１２】
2010520282.tif 000014
ステップ１：一般手順Ａと同様の方法で、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎジメチルベンゼンスルホンアミド（０．１１ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【００９９】
ステップ２：一般手順Ｂと同様の方法で、４−ブロモ−Ｎ，Ｎジメチルベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、２６％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、２９０．０９５７７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．０９６４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μカラム、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１００】
［実施例３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１０１】
【化１３】
2010520282.tif 000015
ステップ１：一般手順Ａに従って、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５ｍＬ、［２．０Ｍ］、１０ｍｍｏｌ）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（０．１１ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０２】
ステップ２：一般手順Ｂと同様の方法で、４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、１３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０３】
［実施例４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１０４】
【化１４】
2010520282.tif 000016
ステップ１：
塩化スルホニルからのスルホンアミドの形成のための一般手順Ｃ
密封した管中で、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．３２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１６時間撹拌し、次いで真空中でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬上で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カラム、シリカ、グラジエント：０〜３％酢酸エチル−ジクロロメタン）によって精製し、４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、１７％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０６】
［実施例５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１０７】
【化１５】
2010520282.tif 000017
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．３３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、１２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１０９】
［実施例６］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１１０】
【化１６】
2010520282.tif 000018
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（０．３９ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１１】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、９％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１２】
［実施例７］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１１３】
【化１７】
2010520282.tif 000019
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミン（０．３３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、８．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、１４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３。ＨＰＬＣ純度９９．５％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１５】
［実施例８］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１１６】
【化１８】
2010520282.tif 000020
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１７】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ、２１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１１８】
［実施例９］
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１１９】
【化１９】
2010520282.tif 000021
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、１５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２１】
［実施例１０］
１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０１２２】
【化２０】
2010520282.tif 000022
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン（０．１２ｇ）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、２８９．９８４４９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８９．９８４７。ＨＰＬＣ純度９９．１％、２１０〜３７０ｎｍ、８．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７ｍｇ、６％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３１６．１１１４２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１６．１１１４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２４】
［実施例１１］
１−メチル−５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０１２５】
【化２１】
2010520282.tif 000023
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン（０．１３ｇ）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３０４．０００１４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．０００９。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピペリジン（１２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１１ｍｇ、８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２７】
［実施例１２］
１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０１２８】
【化２２】
2010520282.tif 000024
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン（０．１３ｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１２９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］モルホリン（１２２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１１ｍｇ、８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３０】
［実施例１３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１３１】
【化２３】
2010520282.tif 000025
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０。ＨＰＬＣ純度９５．６％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３２】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、１６％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５。ＨＰＬＣ純度９８．８％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３３】
［実施例１４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１３４】
【化２４】
2010520282.tif 000026
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２７ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３６】
［実施例１５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１３７】
【化２５】
2010520282.tif 000027
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．４６ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（２ｍｇ、１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３。ＨＰＬＣ純度９９．１％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１３９】
［実施例１６］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１４０】
【化２６】
2010520282.tif 000028
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．３２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４１】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、４２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３。ＨＰＬＣ純度９７．２％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４２】
［実施例１７］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１４３】
【化２７】
2010520282.tif 000029
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド（６ｍｇ、５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４５】
［実施例１８］
１−メチル−５−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０１４６】
【化２８】
2010520282.tif 000030
ステップ１：ピロール（１．０５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７１ｇ、鉱油中６０％、１７．８ｍｍｏｌ）のスラリーに室温で加えた。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチル）によって精製し、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール（０．２７ｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４７】
ステップ２：一般手順Ｂによって、１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（８１ｍｇ、３０％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１４８】
［実施例１９］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１４９】
【化２９】
2010520282.tif 000031
ステップ１：４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１０ｍＬ、メタノール中約７Ｎ）を、密封した管中で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬上で濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カラム、シリカ、グラジエント：ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）によって精製し、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、９６％）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４。ＨＰＬＣ純度９９．８％、２１０〜３７０ｎｍ、７．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、１８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９。ＨＰＬＣ純度９８．６％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５１】
［実施例２０］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５２】
【化３０】
2010520282.tif 000032
ステップ１：一般手順Ａと同様の方法で、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４１ｇ、８０％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１１５ｍｇ、５８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７。ＨＰＬＣ純度９８．４％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５４】
［実施例２１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５５】
【化３１】
2010520282.tif 000033
ステップ１：一般手順Ａと同様の方法で、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−メチル−２（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ、９０％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−メチル−２（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、４７％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５７】
［実施例２２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５８】
【化３２】
2010520282.tif 000034
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、８３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１５９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４６％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６０】
［実施例２３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１６１】
【化３３】
2010520282.tif 000035
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、９５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６２】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、４４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６３】
［実施例２４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１６４】
【化３４】
2010520282.tif 000036
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．００ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、９８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、４５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６６】
［実施例２５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１６７】
【化３５】
2010520282.tif 000037
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．３２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５３ｇ、１００％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、３３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１６９】
［実施例２６］
１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０１７０】
【化３６】
2010520282.tif 000038
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（０．５３ｇ、９６％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７１】
ステップ２：一般手順Ｂと同様の方法によって、１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１１７ｍｇ、５４％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３８４．０９８８１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．０９９１、ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７２】
［実施例２７］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７３】
【化３７】
2010520282.tif 000039
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ、９６％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製後に４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドが得られた（８７ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９。ＨＰＬＣ純度９９．６％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７５】
［実施例２８］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７６】
【化３８】
2010520282.tif 000040
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、９１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７７】
ステップ２：一般手順Ｂと同様の方法によって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ、５３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１７８】
［実施例２９］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７９】
【化３９】
2010520282.tif 000041
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５３ｇ、９６％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１２２ｍｇ、５７％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３。ＨＰＬＣ純度９９．３％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８１】
［実施例３０］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８２】
【化４０】
2010520282.tif 000042
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２０ｍＬ、メタノール中約７Ｎ）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミドを、精製後に得た（０．２３ｇ、６１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ６Ｈ５ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２５２．９２０８４；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２５２．９２０１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、７．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２９ｍｇ、１８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８４】
［実施例３１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８５】
【化４１】
2010520282.tif 000043
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、８５％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２６６．９３６４９；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２６６．９３７６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５３ｍｇ、３１％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値、２９３．０６３４２；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２９３．０６２７。ＨＰＬＣ純度９９．５％、２１０〜３７０ｎｍ、８．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８７】
［実施例３２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８８】
【化４２】
2010520282.tif 000044
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．３６ｇ、８９％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２８０．９５２１４；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２８０．９５１６。ＨＰＬＣ純度９８．９％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１８９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μｌ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、２８％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値、３０７．０７９０７；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３０７．０７８６。ＨＰＬＣ純度９９．３％、２１０〜３７０ｎｍ、８．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９０】
［実施例３３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９１】
【化４３】
2010520282.tif 000045
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３８ｇ、９２％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２８０．９５２１４；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２８０．９５１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９２】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、２４％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値、３０７．０７９０７；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３０７．０７９２。ＨＰＬＣ純度９９．５％、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９３】
［実施例３４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９４】
【化４４】
2010520282.tif 000046
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．４１ｇ、９０％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、３０８．９８３４４；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３０８．９８２２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、２３％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３３６．１１７６５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３６．１１７。ＨＰＬＣ純度９９．７％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９６】
［実施例３５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９７】
【化４５】
2010520282.tif 000047
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（０．４０ｇ、９３％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２９４．９６７７９；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２９４．９６６５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、１９％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値、３２１．０９４７２；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３２１．０９４８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０１９９】
［実施例３６］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０２００】
【化４６】
2010520282.tif 000048
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．３０ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（０．３９ｇ、９０％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、２９４．９６７７９；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、２９４．９６８４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０１】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（１７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドを、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓについての計算値、３２１．０９４７２；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３２１．０９４７。ＨＰＬＣ純度９９．７％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０２】
［実施例３７］
５−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０２０３】
【化４７】
2010520282.tif 000049
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３０ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン（０．４３ｇ、９６％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２Ｓについての計算値、３０６．９６７７９；実測値（ＥＩ、Ｍ＋）、３０６．９６８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、１−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］ピロリジン（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。５−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６１ｍｇ、３１％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３３４．１０２００；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．１０３５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０５】
［実施例３８］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２０６】
【化４８】
2010520282.tif 000050
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ、８６％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、２９１．９４４８６；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）、２９１．９４６２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０７】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、１４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２０８】
［実施例３９］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２０９】
【化４９】
2010520282.tif 000051
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３２ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、５５％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３０５．９６０５１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）、３０５．９６０３。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、１３％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３３４．１０２００；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．１０２４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１１】
［実施例４０］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１２】
【化５０】
2010520282.tif 000052
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．４０ｇ、８９％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８。ＨＰＬＣ純度９８．２％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、１４％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３３２．０８７４５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）、３３２．０８６７。ＨＰＬＣ純度９６．９％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１４】
［実施例４１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１５】
【化５１】
2010520282.tif 000053
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、４３％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３０９．９９０７１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０９．９９１７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、３２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１７】
［実施例４２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１８】
【化５２】
2010520282.tif 000054
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１８９ｍｇ、４４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．６分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２１９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ、１３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２０】
［実施例４３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２１】
【化５３】
2010520282.tif 000055
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．２５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、４４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４。ＨＰＬＣ純度９８．６％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２２】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、２４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２３】
［実施例４４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２４】
【化５４】
2010520282.tif 000056
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、４０％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８。ＨＰＬＣ純度９７．７％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝９．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、１０％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２６】
［実施例４５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２７】
【化５５】
2010520282.tif 000057
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１９２ｍｇ、４３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８。ＨＰＬＣ純度９０．７％、２１０〜３７０ｎｍ、１１．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、１３％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３。ＨＰＬＣ純度９９．６％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２２９】
［実施例４６］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３０】
【化５６】
2010520282.tif 000058
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１０ｍＬ、メタノール中約７Ｎ）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、１００％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２３１】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、２４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２３２】
［実施例４７］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３３】
【化５７】
2010520282.tif 000059
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２１ｇ、６１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４。ＨＰＬＣ純度９８．０％、２１０〜３７０ｎｍ、８．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２３４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６１ｍｇ、２８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９。ＨＰＬＣ純度９９．６％、２１０〜３７０ｎｍ、９．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２３５】
［実施例４８］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３６】
【化５８】
2010520282.tif 000060
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．２９ｇ、８１％）を、精製後に得た。Ｍｐ．５５〜５８℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１４。
【０２３７】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２０９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７３ｍｇ、３２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３。ＨＰＬＣ純度９９．１％、２１０〜３７０ｎｍ、９．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２３８】
［実施例４９］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３９】
【化５９】
2010520282.tif 000061
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２３ｇ、６４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−エチル−２（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２０８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−エチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、１８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３。ＨＰＬＣ純度９９．４％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４１】
［実施例５０］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２４２】
【化６０】
2010520282.tif 000062
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．２６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３８ｇ、９８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、４２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４４】
［実施例５１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２４５】
【化６１】
2010520282.tif 000063
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２９ｇ、７８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７９ｍｇ、３５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．８分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４７】
［実施例５２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２４８】
【化６２】
2010520282.tif 000064
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ、９１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２４９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２１７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−プロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６６ｍｇ、２９％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５０】
［実施例５３］
１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【０２５１】
【化６３】
2010520282.tif 000065
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（０．２５ｇ、６５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５２】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝ピロリジン（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。１−メチル−５−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（９８ｍｇ、４２％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５３】
［実施例５４］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２５４】
【化６４】
2010520282.tif 000066
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、６８％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５５】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、２９％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５６】
［実施例５５］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２５７】
【化６５】
2010520282.tif 000067
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ、９１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５８】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、２４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９。ＨＰＬＣ純度９９．１％、２１０〜３７０ｎｍ、９．９分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２５９】
［実施例５６］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２６０】
【化６６】
2010520282.tif 000068
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．２３ｇ、６１％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６１】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、２４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９。ＨＰＬＣ純度９９．４％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．０分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６２】
［実施例５７］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０２６３】
【化６７】
2010520282.tif 000069
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、８５％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６４】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４４ｍｇ、１９％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１。ＨＰＬＣ純度９９．０％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６５】
［実施例５８］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０２６６】
【化６８】
2010520282.tif 000070
ステップ１：一般手順Ａによって、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１０ｍＬ、エタノール中３３％）を、密封した管中で１６時間撹拌した。４−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、４２％）を、精製後に得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３０７．０１１０３；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０７．０１２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６７】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、１４％）を、精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２６８】
［実施例５９］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０２６９】
【化６９】
2010520282.tif 000071
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびメチルアミンを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。反応によって、精製後４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度１００．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、２８３．９１９７９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、２８３．９２００３。
【０２７０】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（７５μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製によって、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度８７．６％、２１０〜３７０ｎｍ、８．４分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３１０．０４６７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３１０．０４６９２。
【０２７１】
［実施例６０］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【０２７２】
【化７０】
2010520282.tif 000072
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミンを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。反応によって、精製後に４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（０．１６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９６．６％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．７分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３１１．９５１０９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３１１．９５１１４。
【０２７３】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（７５μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製によって、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（２４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９７．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３３８．０７８０３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３３８．０７８１１。
【０２７４】
［実施例６１］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【０２７５】
【化７１】
2010520282.tif 000073
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミンを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。反応によって、精製後４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．２％、２１０〜３７０ｎｍ、１０．２分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３０９．９３５４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３０９．９３５４５。
【０２７６】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（７５μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製によって、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３３６．０６２３８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３３６．０６２４７。
【０２７７】
［実施例６２］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（ＷＹＥ−１００７６１）の調製
【０２７８】
【化７２】
2010520282.tif 000074
ステップ１：一般手順Ｃによって、４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミンを、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒に１６時間撹拌した。反応によって、精製後に４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９５．０％、２１０〜３７０ｎｍ、９．３分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３２３．９５１０９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３２３．９５１０３。
【０２７９】
ステップ２：一般手順Ｂによって、４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（７５μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製によって、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度９８．２％、２１０〜３７０ｎｍ、９．５分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ＋についての計算値、３５０．０７８０３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ−Ｈ］１−）、３５０．０７８２６。
【０２８０】
［実施例６３］
４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミドの調製
【０２８１】
【化７３】
2010520282.tif 000075
一般手順Ｂによって、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（４７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下オーブンで乾燥させたフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．３０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１０重量％）を加え、反応物を１６時間撹拌した。精製によって、４−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６１．８；ＨＰＬＣ純度９９．６％、２１０〜３７０ｎｍ、７．１分；Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍカラム、１．２ｍＬ／分、８５／１５〜５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝３．５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）で１０分間、４分間保持。
【０２８２】
［実施例６４］
Ｔ４７Ｄ細胞におけるプロゲスチンおよび抗黄体ホルモンのアルカリホスファターゼ活性への作用
この実施例を行って、Ｔ４７Ｄ細胞における化合物のアルカリホスファターゼ活性への作用を決定することによって、プロゲスチンまたは抗黄体ホルモンを同定した。
【０２８３】
材料および方法：
Ａ．  試薬：
培地：５％（ｖ／ｖ）チャコール処理ウシ胎児血清（熱失活していない）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（商標）試薬（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を添加したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液：
Ｉ．  ０．２％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００試薬を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８。
ＩＩ．  ４ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ９．８。
【０２８４】
Ｂ．  細胞培養および処理：
冷凍したＴ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培地中で２８０，０００細胞／ｍＬまで希釈した。９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）の各ウェルに、１８０μｌの希釈した細胞懸濁液を加えた。次いで、培地中で希釈した２０μＬの参照化合物または試験化合物を各ウェルに加えた。プロゲスチンのアンタゴニスト活性を試験するときに、参照抗黄体ホルモンまたは試験化合物を、１ｎＭのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を３７℃にて５％ＣＯ２／加湿雰囲気中で２４時間インキュベートした。注記：ハイスループットスクリーニングのために、１種の濃度の各化合物を０．３μｌ／ｍＬで試験した。ライブラリー中の化合物についての３００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に基づいて、濃度は約１μＭであった。続いて、用量反応アッセイ（dose-response assays）において活性化合物を試験してＥＣ５０およびＩＣ５０を決定した。
【０２８５】
Ｃ．  アルカリホスファターゼ酵素アッセイ：
処理の終わりに、培地をプレートから除去した。５０μＬのアッセイ緩衝液Ｉを各ウェルに加えた。プレートをタイタープレート振盪機中で１５分間振盪した。次いで、１５０μＬのアッセイ緩衝液ＩＩを各ウェルに加えた。光学濃度測定を４０５ｎＭの試験波長で５分の間隔で３０分間行った。
【０２８６】
結果の分析−用量反応データ（dose-response data）の分析
参照化合物および試験化合物について、用量（Ｘ軸）対酵素反応速度（勾配）（Ｙ軸）について用量反応曲線を作成した。アゴニストおよびアンタゴニストモードの両方について分散分析および非線形用量反応曲線の当てはめのために、平方根変換データを使用した。フーバーの重みづけ（Huber weighting）を使用して異常値の影響を軽減した。再変換した値からＥＣ５０またはＩＣ５０値を計算した。単回用量および用量反応研究の両方において一元配置分散分析（one-way analysis of variance）および非４線形用量反応分析（non-4 linear dose response analysis）のために、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を使用した。
【０２８７】
参照化合物
プロゲステロンおよびトリメゲストンは、当技術分野において公知の参照プロゲスチンであり、典型的には約０．１ｎＭ〜約２．０ｎＭのＥＣ５０を示す。ＲＵ４８６は、当技術分野において公知の参照抗黄体ホルモンであり、典型的には約０．１ｎＭ〜約２．０ｎＭのＩＣ５０を示す。
【０２８８】
【表１】
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【０２８９】
本明細書で引用している全ての公開資料は、参照により本明細書中に組み込まれている。特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく変更を行うことができることを理解されたい。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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