(57)【要約】本明細書中に開示される多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物のクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のこのような化合物でＣＤＫと関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害、または緩和する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ：
【化５９】
2010505838.tif 000084
【化６０】
2010505838.tif 000085
【化６１】
2010505838.tif 000086
【化６２】
2010505838.tif 000087
。
【請求項２】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４】
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
前記キナーゼはＣＤＫ２である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼである、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
前記キナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３である、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
前記増殖性疾患は、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細部リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポージ肉腫、
からなる群より選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）抗癌剤と、を含む組み合わせの使用。
【請求項１０】
放射線療法をさらに含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトクストレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、フロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトクストレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、フロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物と；（ｉｉ）一定量のテモゾロミドと、を含む組み合わせの使用。
【請求項１６】
放射線療法をさらに含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
（ｉ）治療上有効量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロミドと、を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
患者におけるキナーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１９】
前記キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物におけるキナーゼを阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２１】
癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１７に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２２】
癌を処置するための医薬の製造のための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記癌は、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病、
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細部リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポージ肉腫、
からなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物と；（ｉｉ）一定量の抗癌剤と、を含む組み合わせの使用。
【請求項２５】
放射線療法をさらに含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記抗癌剤は、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトクストレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、フロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
癌を処置するための医薬の製造のための、（ｉ）治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）テモゾロミドと、を含む組み合わせの使用。
【請求項２８】
単離されかつ生成された形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼ１（「ＣＤＫ１」）を阻害するための医薬の製造のための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３０】
患者におけるＣＤＫ１を阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬を製造するための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３１】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼ２（「ＣＤＫ２」）を阻害するための医薬の製造のための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
患者におけるＣＤＫ２を阻害することによって増殖性疾患を処置するための医薬を製造するための、治療上有効量の、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに上記化合物および組成物を使用して、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心血管性疾患、および真菌性疾患のような疾患を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期進行において独特の役割を果たしており、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素、またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において非常に頻繁に生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜなら、それらの活性は、広範な種々のヒトの癌において頻繁に誤調節されているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期までの進行に必要とされ、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な成分のうちの一つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順を維持しかつ細胞が傷害および増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍発生に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および腫瘍遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍発生に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２のコアクチベーターサイクリンＥおよびインヒビターｐ２７の両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌においてそれぞれ、過剰発現または過小発現されていることを実証した。それらの変化した発現は、増大したＣＤＫ２活性レベルおよび全般的な不十分な生存と相関することが示された。この観察によって、ＣＤＫ２およびその調節機構は、久しく人を動かさずには置かない進展の標的になっており、多くのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合低有機分子およびペプチドが、癌の潜在的な処置のＣＤＫインヒビターとして文献中に報告されてきた。特許文献１の第１欄２３行目〜第１５欄１０行目は、種々のＣＤＫおよびそれらの種々のタイプの癌に対する関係のよい説明を提供している。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、ヒト臨床試験を現在行っている最中である非選択的ＣＤＫインヒビターである（非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
2010505838.tif 000002
他の公知のＣＤＫのインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献２）およびロスコビチン（非特許文献３）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献２の例示的化合物は、以下の式ＩＩを有する：
【０００５】
【化２】
2010505838.tif 000003
非特許文献４および特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。本件出願、米国特許出願第１１／２４４，７７６号（２００５年１０月６日出願（これは、２００６年２月２３日にＵＳ  ２００６／００４０９５８として発行された）、および米国特許出願第１０／６５４，１５７号（２００３年９月３日出願（これは、ＵＳ  ２００４／０１０２４５１として発行された）についてのこの一連の特許の例は、本発明の一部として考慮されるべきである。
【０００７】
ＣＤＫと関連する疾患および障害を処置するための新たな化合物、処方物、処置および治療が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または緩和において有用な化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
その多くの実施形態において、前述の米国特許出願第１１／２４４，７７６号は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規なクラス、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を用いて、ＣＤＫと関連する１種以上の疾患を処置、予防、阻害または緩和する方法を提供する。
【００１１】
一局面において、米国特許出願第１１／２４４，７７６号は、ある化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１２】
【化３】
2010505838.tif 000004
ここで：
Ｒはヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、置換されていないか、または必要に応じて、独立して、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、同じであっても異なっていてもよくかつ独立して以下に示されるＲ９のリスト：
【００１３】
【化４】
2010505838.tif 000005
から選択される１〜６個のＲ９基で置換されたアルキルからなる群より選択され、
ここでＲ２についての上記の定義におけるアリールは、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【００１４】
【化５】
2010505838.tif 000006
からなる群より選択され、
ここでＲ３についての上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびＲ３についてすぐ上にその構造が示されたヘテロシクリル部分のうちの各々は、置換されているかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択され；
あるいは必要に応じて、（ｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５とＲ６とが一緒に結合して、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成してもよく、上記シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分のうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、１種以上のＲ９基で独立して置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでＲ７についての上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのうちの各々は、置換されていないかまたは必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の部分で独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である。
【００１５】
本発明は、表１に示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１６】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。本発明の化合物はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心血管性疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一実施形態において、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、表１に示される本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【００１９】
【表１】
2010505838.tif 000007
【００２０】
【表２】
2010505838.tif 000008
【００２１】
【表３】
2010505838.tif 000009
【００２２】
【表４】
2010505838.tif 000010
上記で使用される場合、およびこの開示全体を通して、別段示されなければ、以下の用語は、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００２３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２４】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよくかつ約１個から約２０個の炭素原子をその鎖の中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個から約１２個の炭素原子をその鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、約１個から約６個の炭素原子をその鎖の中に含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、約１個から約６個の炭素原子をその鎖（これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）の中に有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよいし、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含みかつ直鎖であっても分枝鎖であってもよくかつ約２個から約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２個から約１２個の炭素原子をその鎖の中に有し；そしてより好ましくは、約２個から約６個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、約２個から約６個の炭素原子をその鎖（これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）の中に有することを意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよいし、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、およびＳ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２６】
「アルキレン」とは、上記で定義しているアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含みかつ直鎖であっても分枝鎖であってもよくかつ約２個から約１５個の炭素原子をその鎖の中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２個から約１２個の炭素原子をその鎖の中に有し；そしてより好ましくは、約２個から約４個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、約２個から約６個の炭素原子をその鎖（これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい）の中に有することを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換されていなくてもよいし、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、各々の置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００２８】
「アリール」とは、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。このアリール基は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、かつ上記で定義されたとおりである１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、約５個から約１４個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含み、この環原子のうちの１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組み合わせで））である、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよくかつ上記で定義されたとおりである１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール根名の前にある接頭辞、アザ、オキサまたはチアは、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とは、部分飽和ヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をもいう。
【００３０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基であって、このアリールおよびアルキルは、上記のとおりであるものを意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００３１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基であって、このアルキルおよびアリールは、上記のとおりであるものを意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。その親部分への結合は、アリールを介してである。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。上記シクロアルキルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよくかつ上記で定義されたとおりである１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロピロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ結合した、上記で定義したとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個から約７個の環原子を含む。上記シクロアルケニルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよくかつ上記で定義されるとおりの１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例としてはノルボルニルエニルである。
【００３５】
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ結合した、上記で定義したとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００３７】
「環系置換基」とは、例えば、この環系の利用可能な水素に取って代わる、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される）からなる群より独立して選択される。「環系置換基」とはまた、ある環系上の２つの隣り合う炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）に同時に取って代わる単一部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば、以下：
【００３８】
【化６】
2010505838.tif 000011
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアへ結合した、上記で定義されたとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクリル」とは、約３個から約１０個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含み、この環系における原子のうちの１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独でまたは組み合わせで）である、非芳香族飽和単環式または非芳香族飽和多環式の環系を意味する。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護基として存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部とみなされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよくかつ本明細書中で定義されたとおりである１個以上の「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル部分（上記に定義される）を介して親コアに結合された、上記に定義されたとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロシクレニル」とは、約３個から約１０個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含み、この環系における原子のうちの１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子（単独でまたは組み合わせで）でありかつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個から約６個の環原子を含む。このヘテロシクレニル根名の前にある接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個以上の環系置換基で置換され得、ここで「環系置換基」は、上記で定義されるとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分（上記で定義される）を介して親コアへ結合された、上記で定義されたとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００４４】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣り合う炭素原子上にヒドロキシ基は存在せず、別のヘテロ原子に隣り合う炭素にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環：
【００４５】
【化７】
2010505838.tif 000012
において、２および５と印が付けられた炭素に直接結合される−ＯＨは存在しない。
【００４６】
また、例えば、以下の部分：
【００４７】
【化８】
2010505838.tif 000013
のような互変異性型が、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることに注意すべきである。
【００４８】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基であって、これらアルキニルおよびアルキルは上記で定義されるとおりであるものを意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基であって、これらヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されるとおりのものを意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基であって、アルキルは上記で定義されるとおりであるものを意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５１】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、これら種々の基は上記で定義されるとおりであるものを意味する。その親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５２】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基であって、このアリール基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。その親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基であって、このアルキル基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であって、このアリール基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５５】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基であって、このアラルキル基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基であって、このアルキル基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００５７】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基であって、このアリール基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００５８】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基であって、このアラルキル基が上記で定義されるとおりであるものを意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、硫黄を介してである。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニルの非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６０】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６１】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介してである。
【００６２】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、このアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介してである。
【００６３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニル基を介してである。
【００６４】
用語「置換（される）」とは、指定された原子上の１個以上の水素が、その存在する環境下でのこの指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物を生じることを条件として、指定された基から選択されたもので置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および効果的な治療剤への処方に耐えるに十分強い化合物を意味する。
【００６５】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００６６】
ある化合物について、用語「精製（された）」、「精製（された）形態」、または「単離（された）および精製（された）形態」とは、合成プロセスまたは天然源またはその組み合わせから単離された後の、この化合物の物理的状態をいう。従って、ある化合物について、用語「単離（された）」、「精製（された）形態」、または「単離（された）および精製（された）形態」とは、精製プロセスまたは本明細書に記載のプロセスまたは当業者に周知のプロセスから、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的分析技術によって特徴づけられ得るに十分な純度で得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【００６７】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表において満たされていない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、それらの原子価を満たすに十分な数の水素原子を有するものと想定されることにも注意すべきである。
【００６８】
ある化合物における官能基が「保護されている」といわれる場合、このことは、この基が、その化合物が反応に供される場合にその保護された部位における望ましくない副反応を妨げるための修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的教科書を参照することによって認識される。
【００６９】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉにおいて１回より多く見いだされる場合、各出現に対するその定義は、全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の量で特定の成分を含む産物、およびその特定の量でその特定の成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生じる任意の産物を包含することが意図される。
【００７１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  １４において、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されて、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その変換は、例えば、血液中での加水分解を介した種々の機構によって（例えば、代謝または化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【００７２】
例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、以下のような基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置換することによって形成されるエステルを包含し得る。
【００７３】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセチル形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから独立して選択される）のような基で置換することにより形成され得る。
【００７４】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、このアミン基における水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈもしくはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置換することによって形成され得る。
【００７５】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和化されていない形態、および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和化した形態で存在し得、本発明は、溶媒和化された形態および溶媒和化されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１種以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、この溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」とは、この溶媒分子がＨ２Ｏである場合である溶媒和物である。
【００７６】
本発明の１種以上の化合物は、必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおけるおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。同様の溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載される。代表的な非限定的プロセスは、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で本発明の化合物を溶解すること、および標準的な方法によってその後単離される結晶を形成するに十分な速度でその溶液を冷却することを包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶の中に溶媒（または水）が存在することを示す。
【００７７】
「有効量（の」」または「治療上有効量（の）」とは、上記の疾患を阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるにおいて有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００７８】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にも入っている塩を形成し得る。本明細書において、本発明の化合物への言及は、別段示されない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」とは、本明細書で用いられる場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、ｗｈｅｎ  ａ  本発明の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合に用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の化合物の塩は、この塩が沈澱する媒体中で、またはその後に凍結乾燥される水溶性媒体中で、例えば、本発明の化合物と、一定量の酸もしくは塩基（例えば、当量の）とを反応させることによって形成され得る。
【００７９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９：Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上にある））において議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８０】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機性塩基（例えば、ジクロロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機性アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤（例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、および臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など）で四級化され得る。
【００８１】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内に入る薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に関して、その対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【００８２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の群を包含する：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここでエステルグループ分け（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはアミノ）で置換されたフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、もしくはトリリン酸エステル。上記のリン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【００８３】
本発明の化合物、その塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異型（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。すべてのこのような互変異型は、本発明の一部として、本明細書において企図される。
【００８４】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、種々の立体異性形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性形態およびその混合物（ラセミ混合物を含む）が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、そのシス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００８５】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それら個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助物（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド））との反応により鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、本発明の化合物のいくらかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００８６】
本発明の化合物が種々の互変異型で存在し得、そして全てのこのような形態が本発明の範囲内に包含されることも考えられる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に包含される。
【００８７】
本発明の化合物（これら化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（鏡像異性型（これは、不斉炭素がない場合ですら存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性型、およびジアステレオマー型を含む）は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような）も同様である。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよいし、例えば、ラセミ混合物として、または全てに他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよび鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体のプロドラッグ、プロドラッグのラセミ混合物に等しく適用されることが意図される。
【００８８】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような当業者の周知の方法によってそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助物（例えば、キラルアルコールもしくはモッシャーの酸クロリド））との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そしてその個々のジアステレオマーをその対応する純粋な鏡像体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。また、本発明の化合物のうちのいくらかは、アトロプ異性体であり得（例えば、置換されたビアリール）、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、例えば、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００８９】
本発明はまた、１つ以上の原子が天然で通常見いだされるその原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にして、本明細書に記載されるものと同一である、本発明のアイソトープ標識した化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得るアイソトープの例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）のアイソトープが挙げられる。
【００９０】
特定のアイソトープ標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）アイソトープは、それらの調製しやすさおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、より重いアイソトープ（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投与量要件）から生じる特定の治療的利点を提供し得、従って、特定の環境において好ましく、アイソトープ標識した本発明の化合物は、一般に、適切なアイソトープ標識した試薬をアイソトープ標識していない試薬の代わりに使用することによって、本明細書中以下のスキームおよび／または実施例において開示されるものに類似する以下の手順によって調製され得る。
【００９１】
本発明の化合物の多形形態、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に包含されることが意図される。
【００９２】
用語「薬学的組成物」はまた、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、１種より多い（例えば、２種の）薬学的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤）から構成される、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルク組成物および各個々の投薬単位は、固定量の上記の「１種より多い薬学的に活性な薬剤」を含み得る。このバルク組成物は、未だ個々の投薬単位に形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、傾向投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによる本明細書中に記載の患者の処置方法はまた、上記のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【００９３】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。このサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７  ＣＤＫ８およびＣＤＫ９が挙げられる。本発明の新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、心筋性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖疾患（例えば、眼の網膜症）、ニューロン疾患、脱毛症および心血管性疾患の治療において有用であると予測される。これら疾患および障害のうちの多くは、先に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（その開示は、本明細書中に参考として援用される）に列挙される。
【００９４】
より具体的には、本発明の化合物は、以下を包含する（が、これらに限定されない）種々の癌の処置において有用であり得る：癌腫（膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）のものが挙げられる）；
リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマおよび神経鞘腫を含む）；ならびに
他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）およびカポージ肉腫を含む）。
【００９５】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線維腫、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは脈管外科手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染）の処置において有用であり得る可逆性細胞増殖抑制薬剤として作用し得る。
【００９６】
本発明の化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置において有用であり得る。
【００９７】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異所性である。本発明の化合物は、アポトーシスの調節因子として、癌（本明細書中上記のものの型が挙げられるが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス・ウイルス、およびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染固体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、紅斑性狼瘡、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）が挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症が挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連性の肝臓疾患、血液学的疾患（慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌の疼痛の処置において有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【００９９】
本発明の化合物はまた、癌の化学予防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）において有用であり得る。化学予防は、変異誘発事象の開始をブロックすることによるか、あるいは傷害を既に経験した前癌性細胞の進行をブロックするかまたは腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するとして定義される。
【０１００】
本発明の化合物はまた、腫瘍脈管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１  キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ）のインヒビターとして作用し得るので、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の処置において有効であり得る。
【０１０２】
本発明の別の局面は、治療上有効量の、少なくとも１種の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによって、ＣＤＫと関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【０１０３】
好ましい投与量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物である。特に好ましい投与量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、１種以上の抗癌処置（例えば、放射線療法）、および／または１種以上の抗癌剤（細胞増殖抑制剤、細胞傷害性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるが、これらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカン）；チューブリン相互作用薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン）；ホルモン薬剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＳＣＨ  ６６３３６、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８．１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄの））、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、グリベックＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの））；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）のＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．のＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコリン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ）（��ｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ製）、スニチニブ（ＰｆｉｚｅｒのＳｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ製）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ製）、トリミドクス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ製）、アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンからなる群より選択される）との組み合わせ（一緒にまたは逐次的に投与される）において有用であり得る。
【０１０５】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても公知）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｆｒａｎｃｅ）のフロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（またはＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＣｅｔｕｘｉｍａｂ）、ならびにカンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）。
【０１０６】
本発明の化合物は、具体的には、テモゾロミドおよび／または放射線療法との併用（一緒に投与されるか、同時に投与されるかまたは逐次的に投与される）において有用である。
【０１０７】
固定用量として処方される場合、このような併用生成物は、本明細書で記載される投与量範囲内の本発明の化合物および他の薬学的活性薬剤またはその投与量範囲内の処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導することにおいて公知の細胞傷害性薬剤と相乗作用的に作用することが見いだされた（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，（１９９５）１０８，２８９７）。本発明の化合物はまた、併用処方物が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と逐次的に投与され得る。本発明は、投与順において限定されない；本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前またはその後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与の順番によって影響を及ぼされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者および担当医の技術の範囲内である。
【０１０８】
従って、一局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および一定量の１種以上の抗癌処置および上記の抗癌剤（ここでその化合物／処置の量は、望ましい治療効果を生じる）を含む併用を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。下記に記載される例示的薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩で実施された。
【０１１０】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１１１】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェおよび坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で周知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）。錠剤、散剤、カシェおよびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだされ得る。
【０１１２】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口液剤のための甘味剤および乳白剤の添加、懸濁液およびエマルジョンが言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための液剤を含む。
【０１１３】
吸入に適したエアロゾル調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））との組み合わせで存在し得る、溶液および散剤形態の固体を含み得る。
【０１１４】
使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとり得、この目的に関して当該分野で従来からあるように、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１１７】
好ましくは、上記化合物は、経口投与される。
【０１１８】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投与形態で存在する。このような形態において、その調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望の目的を達成するに効果的な量）を含む、適切な大きさにされた単位用量にさらに分けられる。
【０１１９】
調製物の単位用量にある量の活性化合物は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変動し得るかまたは調整され得る。
【０１２０】
使用される実際の投与量は、患者の要求、ならびに処置される重篤度および状態に依存して変動し得る。特定の状況のための適切な投与レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計の一日投与量が、必要に応じて分けられ得、その日の間に少しずつ投与され得る。
【０１２１】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って管理される。経口投与に関して代表的な推奨される一日投与量レジメンは、２回から４回に分けられた用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１２２】
本発明の別の局面は、治療上有効な量の、少なくとも１種の本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１２３】
本発明のなお別の局面は、一定量の、少なくとも１種の本発明の化合物、この化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに一定量の少なくとも１種の抗癌治療および／または上記の抗癌剤を含むキットであり、ここで上記量の２種以上の構成要素は、所望の治療効果を生じる。
【０１２４】
本明細書において開示される本発明は、以下の調製例および実施例によって例示され、これらは、開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。代替の機械論的な経路および類似の構造が、当業者に明らかである。
【０１２５】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Η）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、プロトン数、多重性、および括弧内に示されたヘルツ（Ｈｚ）におけるカップリング定数でのＭｅ４Ｓｉから下位のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン，３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｌｏｗ）：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて分析を行った。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０１２６】
以下の溶媒および試薬は、それらの略語を挿入することによって言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１２７】
調製実施例１０−Ｃ：
【０１２８】
【化９】
2010505838.tif 000014
ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の酸（５０．０ｇ，２１８ｍｍｏｌ）とピリジン（４４．０ｍＬ）との攪拌混合物に、Ｎ２下でゆっくりと添加した。その混合物を、２５℃で２０分間攪拌し、その後、メルドラム酸（３５．０ｇ，２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ，５４６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１時間にわたってＮ２下で攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、その混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒を蒸発させた。その残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）中に溶解し、その混合物を４時間にわたって還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣をシリカゲルで、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の油状物（２６．５ｇ，４３％）を得た。
【０１２９】
調製実施例２０−Ｃ：
【０１３０】
【化１０】
2010505838.tif 000015
無水トルエン（６０ｍＬ）中の調製実施例１０−Ｃのβ−ケトエステル（２０．０ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）と３−アミノピラゾール（５．４０ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（１５．０ｇ，７３％）を得た。
【０１３１】
調製実施例３０−Ｃ：
【０１３２】
【化１１】
2010505838.tif 000016
公知化合物を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，３４９に示される手順に従って調製した。
【０１３３】
調製実施例４０−Ｃ：
【０１３４】
【化１２】
2010505838.tif 000017
調製実施例２０−Ｃの生成物（１２．５０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）と、ＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）との混合物を、２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３をエバポレートし、その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、その合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒をエバポレートした。その残渣を、シリカゲルで、８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色のワックス状物（９．４１ｇ，７１％）を得た。
【０１３５】
調製実施例５０−Ｃ：
【０１３６】
【化１３】
2010505838.tif 000018
公知化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（５），６１０−６１３に示される手順に従って調製した。
【０１３７】
調製実施例６０−Ｃ：
【０１３８】
【化１４】
2010505838.tif 000019
無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．０３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製実施例４０−Ｃの生成物（７．６３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下で添加した。その混合物を２時間攪拌し、その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の固体泡沫物（９．２０ｇ，９７％）を得た。
【０１３９】
調製実施例７０−Ｃ：
【０１４０】
【化１５】
2010505838.tif 000020
調製実施例６０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順似よって、調製実施例５０−Ｃの７−クロロ付加物（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（１．５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）で処理して、１．２ｇ（６９％収率）の黄色固体を得た。ＭＳ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
調製実施例８０−Ｃ：
【０１４２】
【化１６】
2010505838.tif 000021
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の調製実施例６０−Ｃの生成物（８．００ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（２．１６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、２０時間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を、セライトを通して濾過し、その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体（７．７５ｇ，９８％）を得た。
【０１４３】
調製実施例９０−Ｃ：
【０１４４】
【化１７】
2010505838.tif 000022
調製実施例８０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例７０−Ｃの７−クロロ付加物（１．６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＭｅ（０．７４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）で処理して、１．５ｇ（９５％収率）の黄色／橙色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］；９７％純度。
【０１４５】
調製実施例１００−Ｃ：
【０１４６】
【化１８】
2010505838.tif 000023
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の調製実施例８０−ＣのＢｏｃ誘導体（３．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、Ｎ２を溶液中に２０分間通気し、その際に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下においた。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１  混合物を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５７ｇ（５２％収率）を橙色／褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］  ９７％純度。
【０１４７】
調製実施例１１０−Ｃ：
【０１４８】
【化１９】
2010505838.tif 000024
調製実施例１００−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例９０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．８０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、０．６８ｇ（８４％収率）の橙色固体に変換した。ＭＳ＝２３０．２．［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４９】
調製実施例１２０−Ｃ：
【０１５０】
【化２０】
2010505838.tif 000025
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の調製実施例８０−Ｃの３−Ｂｒ付加物（０．２７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−トリブチルスタニルチアゾール（４−ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ）（０．５０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を吸引装置真空下で脱気し、Ｎ２を６回満たした。その混合物を濃縮装置に入れ、８５℃に加熱した。その混合物を１２時間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、セライトパッドを通して濾過し、これを、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。その得られた濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１  混合物を溶出液として使用して分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）により精製して、０．２６ｇ（９３％収率）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］  ６１％純度。
【０１５１】
調製実施例１３０−Ｃ：
【０１５２】
【化２１】
2010505838.tif 000026
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−アミノ−３−メチルイソチアゾールヒドロクロリド（０．１５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、油中の６０％ＮａＨ（４６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その際に、調製実施例１００−Ｃの７−メトキシ付加物（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を、１２時間室温で攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）の混合物で抽出し、その有機層を合わせた。その有機層を、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、水（２ｍＬ）で希釈し、その得られたｐｐｔを濾過し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。そのｐｐｔを高真空下で乾燥させ、０．２２ｇ（９３％収率）の赤色／橙色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］  ９９％純度。
【０１５３】
調製実施例１４０−Ｃ：
【０１５４】
【化２２】
2010505838.tif 000027
調製実施例１３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例１２０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．２８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、７０ｍｇ（２０％収率）の橙色半固体物に変換した。ＭＳ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
実施例１０−Ｃ：
【０１５６】
【化２３】
2010505838.tif 000028
調製実施例１３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例１１０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、５６ｍｇ（２７％収率）の黄色固体に変換した。ｍｐ  １５２−１５５℃；ＬＣ−ＭＳ＝３１２．２。［Ｍ＋Ｈ］；８５％純度。
【０１５７】
調製実施例１５０−Ｃ  −  ２３０−Ｃ：
表１０−Ｃにおいて（示されるとおりの）市販のヘテロアリールアミンと、調製実施例１００−Ｃの７−メトキシ付加物とを使用することを除いて、調製実施例１３に示される手順に従って、置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０１５８】
【表５】
2010505838.tif 000029
【０１５９】
【表６】
2010505838.tif 000030
【０１６０】
【表７】
2010505838.tif 000031
調製実施例２３１−Ｃ：
【０１６１】
【化２４】
2010505838.tif 000032
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２１ｇ，１３４ｍｍｏｌ，４．３当量）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で合わせ、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの攪拌懸濁液（鉱油中の６０％分散物，６．２５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，５当量）に滴下した。得られた懸濁液を、室温で２日間攪拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を、エーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中に溶解し、１０％〜２０％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その生成物（白色固体）を、１−ベンジル化−１Ｈ生成物と２−ベンジル化−２Ｈ生成物との６０：４０  混合物（１４．９６ｇ総量，９３％収率）として得た。
【０１６２】
調製実施例２３２−Ｃ：
【０１６３】
【化２５】
2010505838.tif 000033
調製実施例２３１−Ｃの化合物（１０ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ，５７．４２ｍｍｏｌ，３．０当量）を、１２０ｍＬ  ジメトキシエタン中で合わせた。２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，３．１当量）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，０．１１当量）を添加した。その混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物をジクロロメタン中に溶解し、３３％〜６６％  酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その１−ベンジル化−１Ｈ生成物（６６％  酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．２７）を最初に溶出し、続いて、２−ベンジル化−２Ｈ−生成物（６６％  酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．１９）を溶出した。その生成物は、６２：３８の異性体比で、黄色固体（５．６０ｇ総量，５６％収率）として得られる。
【０１６４】
調製実施例２３３−Ｃ：
【０１６５】
【化２６】
2010505838.tif 000034
調製実施例２３２−Ｃの化合物（４．３ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）中に溶解し、還流下で１７時間攪拌した。冷却後、そのトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，１２当量）中に溶解した。その混合物を７０℃で４時間撹拌し、その後、室温に冷却した。その混合物を濃縮し、その残渣を、ブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を、酢酸エチル中の２０％  イソプロピル（８×１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロロメタン中の１０％  メタノール中に溶解し、１０％  メタノール−ジクロロメタン、続いて、メタノール−ジクロロメタン中の１０％  ７Ｎ  アンモニアを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、黄褐色から褐色の固体（１．０３ｇ，７７％収率）として得る。
【０１６６】
調製実施例２４０−Ｃ：
【０１６７】
【化２７】
2010505838.tif 000035
室温で加圧管において、トルエン（４０ｍＬ）中の調製実施例２３３−Ｃのアミノピラゾール（０．７４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、調製実施例１のβ−ケトエステル（１．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その圧力管のふたを閉め、１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その原料を次の変換に粗製で取っておいた。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；７０％純度。
【０１６８】
調製実施例２５０−Ｃ：
【０１６９】
【化２８】
2010505838.tif 000036
ＰＯＣｌ３（１３ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）中の、調製実施例２４０−Ｃの７−ヒドロキシ付加物（１．８４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し（ＴＬＣによる完了まで）、減圧下で濃縮した。その粗製材料を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その層を分離し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１  混合物を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（９６％収率）の褐色半固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；９５％純度。
【０１７０】
調製実施例２５１−Ｃ：
【０１７１】
【化２９】
2010505838.tif 000037
チオモルホリンカルボン酸で出発することを除いて、調製実施例２５０−Ｃの化合物を作製するために示されるのと本質的に同じ手順によって、上記化合物を調製した。
【０１７２】
調製実施例２６０−Ｃ：
【０１７３】
【化３０】
2010505838.tif 000038
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（７．６ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．９ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を加熱して還流し、４８時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１  混合物を溶出液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．２ｇ（５６％収率）を橙色油状物として得た。
【０１７４】
上記工程のＢｏｃ誘導体（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）で処理し、７０℃に加熱した。その混合物を１２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、０．３２ｇ（９３％収率）の標題化合物を得た。この物質をその後のカップリング反応に直接使用した。
【０１７５】
調製実施例２７０−Ｃ：
【０１７６】
【化３１】
2010505838.tif 000039
調製実施例１３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例２５０−Ｃの７−クロロ付加物（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、調製実施例２６０−Ｃの２−アミノ−４−メチルチオフェンヒドロクロリド（０．３２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）で処理して、１１０ｍｇ（６４％収率）の黄色半固体を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］；８０％純度。
【０１７７】
調製実施例２８０−Ｃ：
【０１７８】
【化３２】
2010505838.tif 000040
調製実施例１３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例６０−Ｃの７−クロロ付加物（０．４０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−メチルイソチアゾールヒドロクロリド（０．２８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）で処理して、４３０ｍｇ（９１％収率）の黄色半固体を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］；８０％純度。
【０１７９】
実施例２０−Ｃ
【０１８０】
【化３３】
2010505838.tif 000041
調製実施例１３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、７−クロロ付加物（０．１２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−メチルイソチアゾールヒドロクロリド（０．１５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）で処理して、３８ｍｇ（２４％収率）の橙色固体を得た。ｍｐ  １６５−１６７℃；ＬＣ−ＭＳ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］；９８％純度。
【０１８１】
調製実施例２９０−Ｃ：
表２０−Ｃに（示されるような）市販のヘテロアリールアミンと、調製実施例２５０−Ｃの７−クロロ付加物とを使用することを除いて、調製実施例１３０−Ｃに示される手順に従って、置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０１８２】
【表８】
2010505838.tif 000042
調製実施例３００−Ｃ：
【０１８３】
【化３４】
2010505838.tif 000043
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製実施例１３０−ＣのＢｏｃ付加物（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＮＨ２（０．４１ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５分間攪拌し、その際に、Ｂｒ２（５μｌ，０．０９９ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応系を１．５時間攪拌した（ＴＬＣによる完了まで）。その混合物を乾燥するまで濃縮し、その粗製生成物を、４×１０００μＭ  プレートを用いて、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２４：１  混合物による分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇ（３５％  収率）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６５３．４［Ｍ＋Ｈ］；９９％純度。
【０１８４】
実施例３０−Ｃ
【０１８５】
【化３５】
2010505838.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製実施例１３０−Ｃのピラゾール付加物（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を３時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ３に溶解し、２時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。その粗製生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１  混合物を使用して、分取用薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭ  プレート）によって精製して、淡黄色固体として２０ｍｇ（２１％  収率）を得た。ｍｐ  １６７−１７０℃：ＬＣ−ＭＳ：＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］９５％純度。
【０１８６】
実施例４０−Ｃ  −  １７０−Ｃ：
第２列に示される適切なＢｏｃ誘導体を利用して、実施例３０−Ｃに示される手順に従って、表３０−Ｃにおける置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）。
【０１８７】
【表９】
2010505838.tif 000045
【０１８８】
【表１０】
2010505838.tif 000046
【０１８９】
【表１１】
2010505838.tif 000047
【０１９０】
【表１２】
2010505838.tif 000048
実施例１８０−Ｃおよび１９０−Ｃ：
【０１９１】
【化３６】
2010505838.tif 000049
実施例３０−Ｃの２０ｍｇを、半分取用（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムに注入した。移動相７０：３０  ヘキサン／２−プロパノール（０．２％  ジエチルアミンを含む）でのクロマトグラフィーによって、２つのアイソマーを得た：早く溶出するもの（異性体１）  実施例１８０−Ｃ：７ｍｇ，黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％、および遅く溶出するもの（異性体２）  実施例１９０−Ｃ：８ｍｇ，黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％。
【０１９２】
実施例２００−Ｃおよび２１０−Ｃ：
【０１９３】
【化３７】
2010505838.tif 000050
パートＡ
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６６ｇ）の溶液に、メタンチオール酸ナトリウム（０．４５ｇ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を９０℃に１６時間加熱し、冷却し、その後酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を、水、ブラインで洗浄し、その後乾燥させた（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィー精製（シリカゲル，ヘキサン中２５％  酢酸エチル）によって、黄橙色固体として標題化合物を得た（０．４２ｇ）。
【０１９４】
【化３８】
2010505838.tif 000051
パートＢ
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．４２ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、室温で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．６ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を少しずつ添加した。室温で３０分後、その反応系を濃縮して、黄橙色固体として標題化合物を得た。その生成物を、精製せずに次の工程において使用した。
【０１９５】
【化３９】
2010505838.tif 000052
パートＣ
１，２−ＤＭＥ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、３−ヨード−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．００当量）と、ボロン酸（０．３１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）とリン酸カリウム一水和物（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，２．０当量）との混合物を、１００℃にて１２時間、アルゴン下で攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィー精製（シリカゲル，ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって、０．２ｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６２。
【０１９６】
パートＤ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−メチルスルファニル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に、室温で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を少しずつ添加した。得られた得混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濃縮して橙色固体として標題化合物を得、これを、次の工程に直接使用した。
【０１９７】
パートＥ
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のイソチアゾール（１．１５当量）の溶液に、ＮａＨ（２．６５当量）を添加した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、その後、パートＤのスルホン（１当量）を添加した。その反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その粗製残渣を、５０℃で１０分間、２Ｎ  ＨＣｌ  ジオキサンで処理し、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＬＣによって精製し、その後、塩酸塩に変換した。
【０１９８】
パートＡ〜Ｅに概説される手順によって、表４０−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０１９９】
【表１３】
2010505838.tif 000053
調製実施例３１０−Ｃ：
【０２００】
【化４０】
2010505838.tif 000054
ＥｔＯＨ（７４ｍＬ）中の、調製実施例２３３−Ｃのピラゾール（４．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，１．００当量）、ジメチルマロネート（３．１ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ，１．１当量）の懸濁液に、室温で、ＭｅＯＨ（１１．２ｍＬ）中の２５％  ＮａＯＭｅを添加した。その混合物を一晩（１６時間）還流して加熱し、室温に冷却し、その後、濃縮した。その残渣を、最小量の水（約１００ｍＬ）中に溶解し、その後、ｐＨが約２〜３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られたｐｐｔを濾過によって集め、乾燥させて、黄褐色固体（４．９ｇ，８７％）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：  ＭＨ＋＝２３２。
【０２０１】
実施例３２０−Ｃ：
【０２０２】
【化４１】
2010505838.tif 000055
ＰＯＣｌ３（１７０ｍＬ）中の、調製実施例３１０−Ｃの５，７−ジヒドロキシピラゾロピリミジン（４．２ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９ｍＬ）およびＰＣｌ５（１．９４ｇ，９．３２ｍｍｏｌ，０．５当量）の懸濁液を、シールした容器中、１２０℃で２０時間加熱した。その溶液を冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。その残渣をＤＣＭ中に溶解し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く添加した。その有機相を水、ブラインですすぎ、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）による濃縮および精製によって、明るい黄色の固体（３．７ｇ，７６％）として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６８。
【０２０３】
調製実施例  ３３０−Ｃ：
【０２０４】
【化４２】
2010505838.tif 000056
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のアミノイソチアゾール（０．６６ｇ，２．０当量）の溶液に、室温で、ＮａＨ（０．２９ｇの、油中の６０％分散物，２．５当量）を少しずつ添加した。約１０分後、調製実施例３２０−Ｃの化合物（０．７８ｇ，１．００当量）を、少しずつ添加した。室温において３０分後、その反応系を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後、１０％  ＩＰＡ／ＤＣＭ（２回）で抽出した。その合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濃縮した後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体０．８５ｇ（８６％）として標題化合物２を得た。
【０２０５】
【化４３】
2010505838.tif 000057
式Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ７Ｓに関して計算された質量３４５．０６、測定値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
調製実施例３４０−Ｃ：
【０２０７】
【化４４】
2010505838.tif 000058
調製実施例３３０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、上記に示される化合物を調製した。
【０２０８】
実施例２２０−Ｃ
【０２０９】
【化４５】
2010505838.tif 000059
密封したチューブ容器中、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の調製実施例３３０−Ｃの化合物（０．０３ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノアゼチジン（３当量）およびトリエチルアミン（５当量）を添加した。そのチューブを密封し、１２５℃で６０分間、マイクロ波を介して加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、その反応が完了したことが示された。Ｐｒｅｐ−ＬＣによる精製および塩酸塩への変換によって、化合物２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５８Ｍｉｎ（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１７Ｈ１９Ｎ９Ｓについて計算された質量３８１．１５、測定値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例２３０−Ｃ  −  ４３０−Ｃ：
適切なアミンで置換されていることを除いて、実施例２２０−Ｃに概説されるのと本質的に同じ手順によって、表５０−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０２１１】
【表１４】
2010505838.tif 000060
【０２１２】
【表１５】
2010505838.tif 000061
【０２１３】
【表１６】
2010505838.tif 000062
【０２１４】
【表１７】
2010505838.tif 000063
【０２１５】
【表１８】
2010505838.tif 000064
実施例４４０−Ｃ
【０２１６】
【化４６】
2010505838.tif 000065
パートＡ：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１（２．１ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し（氷浴）、０℃で１０分間攪拌し、その後、ベンジルクロロホルメート（１．２当量）を添加した。その反応混合物を０℃で６０分攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示される。濃縮後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、透明油状物４．０ｇ（７５％）として化合物２を得た。
【０２１７】
パートＢ：
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１．１当量）の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）と、０℃で１０分間処理し、チオ酢酸（１．１当量）を添加し、その反応混合物をゆっくりと室温に加温した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物３を透明油状物１．２ｇ（９５％）として得た。
【０２１８】
パートＣ：
メタノール（３０ｍＬ）中の化合物３（１．２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１．２当量）で処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示された。濃縮後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物４を透明油状物０．２６ｇ（２６％）として得た。
【０２１９】
パートＤ：
化合物５を、調製実施例３（パートＡ）に記載される合成法を介して合成した。ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物５（０．２９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．２当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、その後、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示された。濃縮後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物６を橙色油状物０．１７ｇ（４３％）として得た。
【０２２０】
パートＥ：
１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の、化合物７（３５ｍｇｓ，０．０７４ｍｍｏｌ，１当量）と、化合物４（１．４当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７当量）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）との混合物を、８５℃でアルゴン下、１６時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を酢酸エチル中に戻し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製化合物７を得、それを、さらに精製せずに、次の工程において直接使用した。
【０２２１】
パートＦ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物７の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを室温で添加した。得られた溶液を、６０℃で６０分間加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析によって、その反応が完了したことが示された。その混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＬＣによる精製および塩酸塩への変換によって、化合物８、実施例４４０−Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．１０Ｍｉｎ（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｓ２について計算された質量４１２．１３，測定値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
調製実施例６３１−Ｃ：
【０２２３】
【化４７】
2010505838.tif 000066
Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−ヨードスクシンイミドを使用して、調製実施例６０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、標題化合物を調製した。
【０２２４】
調製実施例６４１−Ｃ：
【０２２５】
【化４８】
2010505838.tif 000067
調製実施例８０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、調製実施例６３１−Ｃの化合物から出発して、標題化合物を調製した。
【０２２６】
調製実施例６４５−Ｃ：
【０２２７】
【化４９】
2010505838.tif 000068
無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、調製実施例６３１−Ｃの生成物（２．４０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−３−メチルイソチアゾールヒドロクロリド（１．０１ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、Ｎ２下で７２時間還流した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を、セライトを通して濾過し、その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。明るい黄色の（ｃａｎａｒｙ  ｙｅｌｌｏｗ）固体（５８０ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
調製実施例６４６−Ｃ：
【０２２９】
【化５０】
2010505838.tif 000069
Ｂｏｃ２Ｏ（３０５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、調製実施例６４５−Ｃの生成物（５８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。明るい黄色の固体（４２０ｍｇ，６１％）を得た。
【０２３０】
調製実施例６４７−Ｃ：
【０２３１】
【化５１】
2010505838.tif 000070
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、調製実施例６４６−Ｃの生成物（４００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と、ボロン酸（２０８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５３０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）との混合物を、攪拌し、Ｎ２下で２時間還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（４２ｍｇ，１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
調製実施例６４８−Ｃ：
【０２３３】
【化５２】
2010505838.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、調製実施例６４７−Ｃの生成物（４２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）との混合物を、閉じたフラスコ中、２５℃で４時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、クロマトグラフィーにかけた。黄色固体（３０ｍｇ，７０％）を得た。
【０２３４】
調製実施例６５０−Ｃ：
【０２３５】
【化５３】
2010505838.tif 000072
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、調製実施例６４１−Ｃの生成物（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と、３−フリルボロン酸（１１０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５６０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、Ｎ２下で５時間還流した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶媒として２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（１７５ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
調製実施例６５１−Ｃ  −  ６５２−Ｃ：
調製実施例６４１−Ｃの中間体を用いた鈴木カップリング法のために、第１列に示される種々のホウ素試薬を用いることを除いて、調製実施例６５０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、表１００−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０２３７】
【表１９】
2010505838.tif 000073
調製実施例６５５−Ｃ：
【０２３８】
【化５４】
2010505838.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、調製実施例６５２−Ｃの生成物（３．８２ｇ，９．００ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７５０ｍｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）との混合物を、閉じたフラスコ中、２５℃で３時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、クロマトグラフィーにかけた。わずかに黄色の固体（２．２０ｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３９】
調製実施例６５６−Ｃ：
【０２４０】
【化５５】
2010505838.tif 000075
トリフルオロ酢酸無水物（１．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、０℃において、Ｎ２下で、無水  ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）中の、調製実施例６５５−Ｃの産物（２．２０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を２時間攪拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。わずかに黄色の固体（１．６６ｇ，７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４１】
調製実施例６６０−Ｃ：
【０２４２】
【化５６】
2010505838.tif 000076
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を、５−アミノ−３−メチルイソチアゾールヒドロクロリド（５８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と６０％  ＮａＨ（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ２下で添加した。その混合物を、２５℃で０．５時間攪拌し、その後、調製実施例６５０−Ｃの調製物（１７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、２５℃で１８時間攪拌した。その混合物を、ブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルで、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色固体（７４ｍｇ，４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４３】
調製実施例６６１−Ｃおよび６６２−Ｃ：
第１列に示される種々の出発物質を使用することを除いて、調製実施例６６０−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、表１１０−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０２４４】
【表２０】
2010505838.tif 000077
実施例５００−Ｃ：
【０２４５】
【化５７】
2010505838.tif 000078
ＴＦＡ（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、調製実施例６６０−Ｃの生成物（７４ｍｇ）の混合物を、２５℃においてＮ２下で５時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣に、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）および６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、その混合物を、２５℃においてＮ２下で０．５時間攪拌した。その混合物をカラムに載せ、シリカゲルで、溶出液として４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（３０ｍｇ，５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］。Ｍｐ＝１１５−１１８℃。
【０２４６】
実施例５１０−Ｃ  −  ５３０−Ｃ：
第１列に示される種々の出発物質を使用することを除いて、実施例５００−Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、表１２０−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０２４７】
【表２１】
2010505838.tif 000079
【０２４８】
【表２２】
2010505838.tif 000080
実施例５４０−Ｃおよび５５０−Ｃ：
【０２４９】
【化５８】
2010505838.tif 000081
実施例５２０−Ｃの生成物２０ｍｇを、加温した２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解し、その溶液を２５℃に冷却し、ヘキサン（１ｍＬ）を添加し、その溶液を濾過し、その濾液を半分取用Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムに注射した。移動相  ０．２％  ジエチルアミンを含有する７５：２５  ヘキサン／２−プロパノールでのクロマトグラフィーによって、２種の異性体を得た：早く溶出したもの（異性体１）：５ｍｇ，淡黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］；Ｍｐ＝１８８−１９０℃、および遅く溶出したもの（異性体２）：５ｍｇ，淡黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］；Ｍｐ＝１８７−１９０℃。
【０２５０】
アッセイ：  本発明の化合物に関するアッセイを、以下のとおりに行い得る。
【０２５１】
バキュロウイルス構築物：  サイクリンＥを、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）へとＰＣＲによってクローニングし、５ヒスチジン残基をそのアミノ末端に付加して、ニッケル樹脂上で精製する。発現されるタンパク質は、約４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、ｐＶＬ１３９３へとＰＣＲによってクローニングし、ヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）をそのカルボキシ末端に付加する。発現されるタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０２５２】
酵素生成：  サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、ＳＦ９細胞へと、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で、４８時間にわたって同時に感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離によって回収し、その後、ペレットを、氷上で３０分間、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む、ペレット容量の５倍の溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物を、１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、その上清を保持する。５ｍｌのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞の１リットルあたり）を、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、終濃度２０ｍＭになるまでそのバキュロウイルス上清に添加し、その後、ニッケルビーズとともに４５分間、４℃でインキュベートする。タンパク質を、２５０ｍＭ  イミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出する。溶出液を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％  グリセロールを含む、２リットルのキナーゼ緩衝液中において一晩透析する。酵素を、−７０℃でアリコートに分けて保存する。
【０２５３】
インビトロキナーゼアッセイ：  サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において行う。酵素を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの終濃度に希釈する。これらの反応において使用される基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）から得られたビオチン化ペプチドである。この基質を氷上で融解し、キナーゼ緩衝液中、２μＭに希釈する。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈する。各キナーゼ反応について、５０μｇ／ｍｌ  酵素溶液（１μｇの酵素）２０μｌと、２μＭ  基質溶液２０μｌとを混合し、その後、試験のために、各ウェルにおいて希釈した化合物１０μｌと合わせる。このキナーゼ反応を、２μＭ  ＡＴＰを５０μｌと、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）とを添加することによって開始する。その反応を１時間室温で継続させる。その反応を、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌ  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む２００μｌの停止緩衝液を１５分間添加することによって、停止させる。その後、このＳＰＡビーズを、９６ウェル  ＧＦ／Ｂ  フィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて捕捉する。非特異的シグナルを、２Ｍ  ＮａＣｌで２回、その後、１％  リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで２回、上記ビーズを洗浄することによって排除する。その後、その放射活性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用して測定する。
【０２５４】
ＩＣ５０測定：  用量−応答曲線を、各々２連で、阻害性化合物の８つの連続希釈点から生成された阻害データからプロットする。化合物濃度は、％  キナーゼ活性に対してプロットし、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで除算することによって計算する。ＩＣ５０値を生成するために、その用量−応答曲線を、次いで、標準的Ｓ字型曲線に合わせ、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析によって得る。本発明の特定の非限定的な例示的化合物についてのＩＣ５０値を、表２に提供する。
【０２５５】
【表２３】
2010505838.tif 000082
【０２５６】
【表２４】
2010505838.tif 000083
上記の具体的実施形態とともに本発明を記載してきたが、多くの改変、修飾およびその他のバリエーションは、当業者にとって明らかである。全てのこのような改変、修飾およびバリエーションは、本発明の趣旨および範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
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