(57)【要約】  式（Ｉ）の三環式含窒素化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド：該化合物を含有する組成物、結核の治療におけるそれらの使用、およびかかる化合物の製法が提供される。2010530865.tif 000069
2010530865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010530865.tif 000065
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、Ｒ６と一緒になって後記のＹを形成し；
Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010530865.tif 000066
（ｉａ）            （ｉｂ）
ここで、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２であるか；あるいは
Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010530865.tif 000067
（ｉｉ）
ここで、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合であり；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、あるいは一のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りが水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；Ｃ＝Ｏ；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であるか；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７が一緒になって結合を表す；
ＵはＣＯまたはＣＨ２から選択され；および
Ｒ５は置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010530865.tif 000068
（Ｂ）
であり、各環が４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも一つは芳香族であり；
Ｘ１はＣあるいは芳香族環の一部である場合にＮ、または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は不在であるか、１ないし４個の基を含有するリンカーであり、その各々の基が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｙ２は２ないし６個の基のリンカーであり、Ｙ２の各々の基が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ、または（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表してもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９はフルオロまたはヒドロキシを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用。
【請求項２】
Ｒ１ａがクロロ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ１ｂが水素であるか、またはＲ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂがクロロまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ９基の結合する炭素原子での立体化学がＳ形である、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ａが基（ｉａ）であり、ここでｎが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシである、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ａが（ｉｉ）であり、Ｗ１が結合であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３が、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７がＨである、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＵがＣＨ２である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ５が２ないし４個のヘテロ原子を含み、そのうちの少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である８ないし１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ｂ）であり、ここでＹ２は２−３個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個がＳであり、１−２個がＮであって、１個のＮがＸ３に結合するか、あるいは置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環（ａ）および非芳香族の環（ｂ）を有し、Ｙ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３ないし５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３でＸ５に結合し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合するか、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨがＸ３に結合するかのいずれかである、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ５が以下の基より選択される、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物の使用：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル；
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル；
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル；
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル；
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル；
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル；および
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物であって、以下の群より選択される：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２ エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
あるいは表１または２より選択される化合物；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの使用。
【請求項１１】
哺乳動物における結核の治療用の、請求項１―１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
【請求項１２】
哺乳動物における結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
哺乳動物における結核の治療にて用いるための医薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、哺乳動物における結核の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結核を治療するための化合物、該化合物を含有する組成物、その治療における使用、ならびにかかる化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＴ特許公報  ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０,ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ２００６０９９８８４、ＷＯ２００６１０５２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ２００６１３４３７８、ＷＯ２００６１３７４８５、ＷＯ２００７０１６６１０、ＷＯ２００７０８１５９７、ＷＯ２００７０７１９３６、ＷＯ２００７１１５９４７、ＷＯ２００７１１８１３０、ＷＯ２００７１２２２５８、ＷＯ２００７１３８９７４、ＷＯ２００８００６６４８、ＷＯ２００８００３６９０およびＷＯ２００８００９７００は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、また三環式縮合環化合物を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用しうる三環式縮合環化合物を開示する。
【０００３】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬が半世紀にわたって利用されてきたが、該疾患の発生率が世界中で伸び続けている。２００４年には、２４,５００人が活動性疾患を発症し、 people developed active diseaseおよび約５,５００の人が毎日ＴＢで死んでいる（World Health Organization、Global Tuberculosis Control：Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoＲｔ ２００６、Geneva、Switzerland、ISBN ９２−４ １５６３１４−１）。ＨＩＶによる同時感染が発生率の増加に追い打ちをかけており（Williams, B.g.；Dye, C.、Science、２００３、３０１、１５３５）、アフリカにおけるエイズ患者の３１％の死亡原因がＴＢによるものである（Corbett, E. L.；Watt, C. J.；Catherine, J.；Walker, N.；Maher D.；Williams, B.ｇ.；Raviglione, M. C.；Dye, C.、Arch. Intl. Med.、２００３、１６３、１００９：Septkowitz, A.；Raffalli, J.；Riley, T.；Kiehn, T. E.；Armstrong, D.、Clin. Microbiol. Rev. １９９５、８、１８０）。マイコバクテリウム・ツベルカロシス（Mycobacterium tuberculosis）の多剤耐性菌（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と相俟って、この問題の規模が増幅された。ＷＨＯがＴＢの「世界的衛生緊急事態」（World Health Organization、Global Tuberculosis Control：Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoＲｔ ２００６、Geneva、Switzerland、ISBN ９２−４ １５６３１４−１）を宣言してから、１０年以上が経過している。
【０００４】
結核治療および予防の限界は周知である。現在入手可能なワクチン、ＢＣＧが１９２１年に導入されたが、それでは小児期を過ぎた人々の大部分を保護できない。活動性疾患に感染するようになった患者は、現在、イソニアジド、リファムピン、ピラジンアミド、およびエタンブトールとの併用療法を２ヶ月間維持し、ついでさらに４ヶ月間イソニアジドおよびリファムピンを摂取し続ける。日々の投与が必要であり、低コンプライアンスが治療に対して反発している多剤耐性菌の出現および蔓延に追い打ちをかける。最近になって公開された詳細な報文では、今までの発病、疫学、創薬およびワクチン開発などのＴＢの多くの態様について検討している（Nature Medicine、Vol １３（３）、pages ２６３−３１２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それほど頻繁には摂取されず、耐性の発生に対して高いバリアを有するより活性な薬剤、すなわち、ＴＢの多剤耐性菌に対して効果的である薬剤の短期療法が急ぎ必要とされている。したがって、ＴＢを治療するための新規な化学物質を創製かつ開発する必要がある（最近の合成リード化合物がBallell, L.；Field, R. A.；Duncan, K.；Young, R.、J. Antimicrob. Agents Chemother.  ２００５、４９、２１５３に報告されている）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010530865.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、Ｒ６と一緒になって後記のＹを形成し；
Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010530865.tif 000004
（ｉａ）            （ｉｂ）
ここで、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２であるか；あるいは
Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010530865.tif 000005
（ｉｉ）
ここで、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合であり；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８は水素であるか、あるいは一のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りが水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；Ｃ＝Ｏ；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であるか；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７が一緒になって結合を表す；
ＵはＣＯまたはＣＨ２から選択され；および
Ｒ５は置換されていてもよい二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010530865.tif 000006
（Ｂ）
であり、各環が４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも一つは芳香族であり；
Ｘ１はＣあるいは芳香族環の一部である場合にＮ、または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は不在であるか、１ないし４個の基を含有するリンカーであり、その各々の基が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｙ２は２ないし６個の基のリンカーであり、Ｙ２の各々の基が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ、または（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表してもよく；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９はフルオロまたはヒドロキシを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
【０００７】
本発明の一の態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用が提供される。
本発明の一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用が提供される。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法を提供する。
本発明の一の態様において、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法が提供される。
本発明の一の態様において、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【０００９】
本発明はさらに、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
本発明の一の態様において、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドが提供される。
本発明の一の態様において、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明の一の態様にて、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用が提供される。
本発明の一の態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用が提供される。
【００１１】
一の態様にて、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物の、哺乳動物、例えばヒトの結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用が提供される。
さらなる態様にて、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、哺乳動物、例えばヒトの結核の治療にて用いるための医薬組成物が提供される。
本発明の一の態様において、「哺乳動物」への言及はヒトに限定される。
【００１２】
一の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
一の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えばクロロまたはフルオロである。一の実施形態において、一方の基Ｒ１ａまたはＲ１ｂだけが水素以外の基、例えばＲ１ａはクロロ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ１ｂは水素である。一の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に水素以外の基である。さらなる実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共にハロゲンであり、例えばＲ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂがクロロまたはフルオロである。
一の態様において、Ｒ２は水素である。
【００１３】
一の態様において、Ｒ３は、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルである。さらなる態様において、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、例えばフルオロである。さらなる態様において、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。その上さらなる態様において、Ｒ３は水素である。
【００１４】
一の態様において、Ｒ９基が結合している炭素原子での立体化学はＳ配置である。
一の態様において、Ａが（ｉａ）の場合、ｎは１である。一の態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらなる態様において、Ａは（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３は３−位にある。さらなる態様において、ＡはＮＲ２基に対してシス位にある。
【００１５】
一の実施形態において、Ａは基（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
一の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨでありＲ４はＨまたはＯＨであり、一の実施形態においてＯＨはＲ７に対してトランス位にある。一の態様において、Ｒ７はＨである。一の実施形態において、Ｗ１は結合手であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７はＨである。
一の実施形態において、ＵはＣＨ２である。
一の実施形態において、Ｒ５は、２−４個のヘテロ原子を含む８−１１個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１個はＮまたはＮＲ１３であり、ここでさらなる実施形態において、Ｙ２が２−３個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個がＳで、１−２個がＮであって、一のＮがＸ３と結合する。
【００１６】
一の実施形態において、複素環式環（Ｂ）は置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環（ａ）と、Ｙ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３−５原子を、例えば４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３でＸ５に結合し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合するか、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨを介してＸ３に結合するＮＨＣＯのいずれかである、非芳香族の環（ｂ）を有する。一の態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有する。さらなる態様において、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の例として、置換されていてもよい以下の環：
【００１７】
（ａ）および（ｂ）が芳香族の環：
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル（４（１Ｈ）−キナゾリノン−２−イルまたは４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２（１Ｈ）−キノキサリノン−３−イル；
【００１８】
（ａ）が非芳香族の環：
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル
【００１９】
（ｂ）が非芳香族の環：
１,１,３−triオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ１ l６−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル（３−置換−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル
が挙げられる。
【００２０】
一の実施形態において、Ｒ１３が、環（ａ）にあるならばＨであり、あるいは付加的に環（ｂ）にある場合にはメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。さらなる実施形態において、環（ｂ）において、Ｒ１３はＮＲ１３がＸ３に結合する場合にはＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合する場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
一の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１５は水素である。
一の実施形態において、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロまたはシアノより選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。
一の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
【００２１】
一の実施形態において、Ｒ５は：
［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ−１,４−ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１,４］ チアジン−３−オン−６−イル）、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−ニトロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］ オキサジン−６−イル、８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、５−カルボニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシノ−７−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６−オキソ−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル、７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル、キノキサリン−２−イル、１,８−ナフチリジン−２−イル、イソキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、２（１Ｈ）−キノキサリノン−３−イル、４（１Ｈ）−キナゾリノン−２−イル、（３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イルまたは４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−キナゾリニル）、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル 、キノキサリン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ���、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル、７−カルボニトロ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、 ３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルから選択される。
【００２２】
もう一つ別の実施形態において、Ｒ５は、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、 ［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル or ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルより選択される。
【００２３】
一の態様において、本発明の有用な化合物は実施例に列挙されている化合物ならびにその塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを包含する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明の有用な化合物は：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２ エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２ エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）；
３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
または表１もしくは２より選択される化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを包含する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明の有用な化合物は：
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）；
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（３−キノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
５−｛［（１−｛［（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（１,３−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（６−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−２−キノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ −７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−４−［（４−｛［（５,７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；and
（４Ｓ）−４−（｛４−［６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを包含する。
【００２６】
一の態様において、本発明の新規な化合物は、リストＡに列挙される化合物を包含する。リストＡ
（４Ｓ）−４−（｛４−［６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン；および
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
【００２７】
本発明はさらには、療法にて用いるためのリストＡの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるためのリストＡの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるための医薬の製造におけるリストＡの化合物の使用を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、結核を含む細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量のリストＡの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
語句および定義
本明細書中で使用される「（Ｃ１−６）アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書中で使用される「（Ｃ１−４）アルキル」なる語は、１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられるが、これに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用される「（Ｃ２−４）アルケニル」なる語は、１個の二重結合を有し、２ないし４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖または分岐鎖のアルケニル基をいう。一例として、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニルおよび２−メチル−プロパ−１−エニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」なる語はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。
本明細書中で使用される「ハロアルキル」なる語は、上記したアルキル基であって、アルキル基の１ないし３個の水素原子がハロゲンと置き換わっている基をいう。「ハロアルキル」の一例としてトリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書中で使用される「（Ｃ１−６）アルコキシ」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基をいう。「（Ｃ１−６）アルコキシ」基の一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブタ−１−オキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用される「（Ｃ１−４）アルコキシ」なる語は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基をいう。「（Ｃ１−４）アルコキシ」基の一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブタ−１−オキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書中で使用される「（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」なる語は、Ｈ原子が（Ｃ１−６）アルキル基で置換されていてもよい−ＯＨ基をいう。「（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」基の一例として、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本発明の範囲内にある化合物は炭素環基を含んでもよく、複素環基の性質に応じて２種またはそれ以上の互変異性形態にて存在しうる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。そのような場合には溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００３４】
さらには、「式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシド」および「式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」なる語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、あるいはこれらの医薬上許容される組合せのすべてを包含することを意図とする。かくして、本明細書にて例示を目的として使用される実施例において、「式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物」および「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩」は、溶媒和物としても存在している式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含しうる。
【００３５】
本発明にて有用である化合物は炭素環または複素環式環系を含んでもよく、炭素環または複素環式環系の性質に応じて２種またはそれ以上の互変異性形態にて存在しうる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明にて有用な化合物のいくつかは水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。そのような場合には溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物で用いることを目的とするため、ある実施形態において、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、とりわけ少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量を基準とする）にて提供されることは容易に理解されよう。純粋でない化合物の調製物は医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するのに使用されうる；これらのあまり純粋でない化合物の調製物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、とりわけ１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドを含有する必要がある。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、実施例に挙げられている化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩および溶媒和物を包含する。
【００３８】
上記した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または第４級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されうる。本発明はこのような塩、溶媒和物またはＮ−オキシドのすべてに及ぶものである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーならびにすべての割合での異性体の混合物、例えばラセミ体混合物にて存在してもよい。本発明はそのようなすべての形態、特に純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明はエナンチオマーおよびＮＲ２、Ｒ３および／またはＲ９の結合点でのジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態は慣用的方法により一方を他方から分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的合成方法または立体特異的合成または不斉合成により得てもよい。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを製造する方法であって、式（ＩＩＡ）：
【化５】
2010530865.tif 000007
（ＩＩＡ）
で示される化合物を、化合物：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’と反応させ、ここでＷは脱離基であり、Ｒ２０はＵＲ５またはＵＲ５に変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはＲ２に変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ９、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義であり、式（ＩＩＢ）：
【化６】
2010530865.tif 000008
（ＩＩＢ）
で示される化合物を得、その後所望によりまたは必要に応じて、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、いずれの可変基も相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドを形成することを含む方法により調製されうる。
【００４１】
該反応は、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、外界温度と６０℃の間の温度で反応するようなアミンカップリング反応についての慣用的条件下で実施される。Ｒ９がＯＨである場合、塩基で処理すると、エポキシドが得られ、それがアミンと反応して（ＩＩＢ）を得ることができる。かかる反応は単離する必要はなく、このエポキシドを介して進行させることができる。
【００４２】
脱離基はメタンスルホニルまたはメタンベンゼンスルホニルなどのいずれの慣用的な基であってもよい。都合よくは、Ｒ２０およびＲ２’の一方はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基である。これは当業者に周知のいくつかの方法（例えば、「Protectiveｇroups in Organic Synthesis、T.W.ｇreeneおよびP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、1999」を参照のこと）、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸で通常の酸加水分解に付すことにより除去することができる。
本発明はさらに、Ｒ２０が水素である、式（ＩＩＢ）の化合物を提供する。
【００４３】
式（ＩＩＢ）の遊離アミン（ここで、Ｒ２０は水素である）は、一般的条件下、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物の場合、アシル誘導体  Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗでアミドまたはスルホンアミド形成に付し、あるいはＵがＣＨ２である場合、塩基の存在下でハロゲン化アルキル  Ｒ５ＣＨ２−ハライドでアルキル化し、アシル誘導体  Ｒ５ＣＯＷでアシル化／還元に、またはアルデヒド  Ｒ５ＣＨＯで還元アルキル化に付すなどの通常の手段によりＮＲ２ＵＲ５に変換されうる（例えば、Smith、M.B.；March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）。必要とされるＲ５基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様に調製されうる。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと。
【００４４】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、この基は、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニルなどの適当なＮ−保護基で保護されうる。該保護基はトリフルオロ酢酸で処理するような、一般的方法により除去されうる。
Ｒ９の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物で、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの一般的方法により実施される。
【００４５】
式（ＩＩＡ）の化合物は、以下のスキーム１により調製されうる：
スキーム１
【化７】
2010530865.tif 000009
ＴｓＣｌ＝塩化トシル
ＴＳＯ＝トシラート
【００４６】
ブロモナフチリジン（１）をスズキ（Sizuki）条件下でメチルビニル類似体（２）に変換する。メチル基をＮａＯＣｌで官能基とし、クロロ類似体（３）を得、それを環化してビニル三環式ナフチリドン（４）を得る。このビニル三環式ナフチリドン（４）を、ＡＤ−ミックス−αおよび／またはβ、オスミウム酸カリウム、フェリシアン化カリウムおよびジヒドロキシラートオレフィンに対してキラル様式にて既知のキラルアルカロイド誘導のリガンドの混合物を用いてジヒドロキシル化類似体（５）に変換する。K.B.Sharplessら、Chem.Rev., 1994, 94, 2483を参照のこと。ヒドロキニンアントラキノン−１，４−ジイルジエーテルなどの別のリガンドを用いてもよい。第一ヒドロキシル基が、通常、式（ＩＩＡ）の化合物の脱離基Ｗに対して、例えば塩化トシル／酸化ジブチル錫でトシラート（６）に対して官能基化される。
本発明はまた、式（５）の化合物を提供する。
【００４７】
Ｒ１ａがＦであり、Ｒ１ｂがＨであるビニル誘導体（４）に至る別の経路をスキーム２に示す：
スキーム２
【化８】
2010530865.tif 000010
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
（ＣＨ２Ｏ）ｎ＝パラホルムアルデヒド
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｓ２Ｏ＝無水メタンスルホン酸
【００４８】
（１）などのブロミドをジメチルマロナートのナトリウム塩を用いる銅触媒反応に付してジエステル（８）に変換しうるが、（７）などのトリフラートをジメチルマロナートのナトリウム塩との反応により（８）に直接変換することもできる。該ジエステルはKrapchoら、J.Org.Chem., 1987, 52(9), 1880の条件を用いて、ＤＭＳＯ／水中のジエステルとＬｉＣｌの混合物を１００℃で２４時間加熱することによりモノエステル（９）に変換することができる。パラホルムアルデヒドを縮合させてプロペノアート（１０）を得、ついで連続してアミノピペリジンでのミカエル付加（ＺはＨまたはＯＨ）、エステルのアルコールへの還元、および環化に付して三環誘導体（１１）を得る。ついで、酸触媒レトロミカエル反応に付して鍵となるオレフィン（４）を得、それはスキーム１に記載の方法に従ってさらに変換させうる。
【００４９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ａ、Ｒ５およびＲ９の相互変換は一般的な操作である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分裂させることなく除去されうる適当かつ一般的なヒドロキシ保護基として、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ−保護基は一般的操作により除去される。
Ｒ９ヒドロキシは、中間体（５）のようなどの時点であっても、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドなどのフッ化剤と反応させることでフルオロに変換できる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物あるいは（５）などの初期の中間体またはＲ２０が水素である式（ＩＩＢ）の遊離アミンで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換を慣用的に行うことができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７３、７８２９に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換のアルコキシを得る。Ｒ１ａハロゲンは一般的手段により他のＲ１ａに、例えば、金属触媒カップリング反応、一例としてSynlett（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびAngewandte Chemie、International Edition、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９に報告されるように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介して）およびアミノに変換可能である。Ｒ１ａフルオロはメタノール中ナトリウムメトキシドで処理することでメトキシに変換されうる。ブロモなどのＲ１ｂハロは、M. A. Alonsoら、Tetrahedron ２００３、５９（１６）、２８２１またはP. Imming ら、J. Med. Chem., ２００１，３６（４）、３７５の一般的方法により導入されてもよい。クロロなどのＲ１ｂハロはＮ−クロロスクシンイミドで処理することにより導入されてもよい。ブロモなどのＲ１ａまたはＲ１ｂハロは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノに変換されてもよい。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシはＲ１ａまたはＲ１ｂシアノを通常の加水分解に付すことで得ることができ、そのカルボキシは一般的還元によりヒドロキシメチルに変換される。
【００５１】
式：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’、（１）および（７）の化合物は既知の化合物であるか、既知の化合物と同様にして調製することができる：例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照のこと。
【００５２】
スキーム３に示されるように、式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０））（ここで、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２で、Ｒ４およびＲ７はＨであり、Ｒ８はＯＨ）は二重に保護されたキラル中間体（ＸＶＩ）より調製でき、分取性ＨＰＬＣにより分離される。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素添加により除去されて（ＸＶ）を得、そのアミノ官能基がトリフルオロアセトアミド（ＸＩＶ）に変換される。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をＨＣｌを用いて除去し、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。
【００５３】
スキーム３
【化９】
2010530865.tif 000011
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００５４】
中間体（ＸＶＩ）はスキーム４の一般的方法により調製されてもよい：
スキーム４
【化１０】
2010530865.tif 000012
試薬と条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、室温；（ｃ） ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロメタン、室温
【００５５】
スキーム５において、式（ＸＶＩＩ）のアミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２で、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである）は市販されているＢｏｃ−保護のアミノメチルピロリジンより調製され、トリフルオロアセトアミドに変換されうる。
【００５６】
スキーム５
【化１１】
2010530865.tif 000013
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００５７】
式（ＸＸＩ）のアミノメチルモルホリン中間体（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＯで、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々ＣＨ２である）は、まず、アミノ官能基をＢｏｃ−保護基（ＸＸＩＩ）で保護し、水素添加でジクロロベンジル基を除去して（ＸＸＩ）を得、（クロマトグラフィーで精製できるように）モルホリンのＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護して（ＸＸ）とし、それを水素添加に付して所望のモルホリン誘導体（ＸＸＩ）を得ることにより、キラルジクロロベンジル中間体（ＸＸＩＩＩ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム６）より調製されうる。
【００５８】
スキーム６
【化１２】
2010530865.tif 000014
【００５９】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる詳細は実施例に記載される。
本願発明において有用な化合物は、他の抗結核剤などの他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは動物医薬にて用いるための一般的方法にて投与できるように処方されうる。
したがって、もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口的使用に適する形態の組成物を包含し、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染の治療に用いることができる。
組成物はいずれの経路による投与にも処方されうる。組成物は、錠剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは経口もしくは滅菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
【００６０】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳剤、含浸包帯およびエアロジルとして投与されてもよく、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒などの適当な一般的添加剤を、軟膏およびクリームに皮膚軟化剤を含有してもよい。
処方はまた、混和性の一般的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は組成物の約１％から約９８％までとして配合されてもよい。より有用には、該担体は組成物の約８０％までを形成するであろう。
【００６１】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務にて周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落花生油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００６２】
坐剤は慣用的な坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位剤形は化合物と滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させるかのいずれかとすることができる。液剤の調製において、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌処理に付し、密封することができる。
【００６３】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するのに、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、その中の水を真空下で除去することができる。ついで、凍結乾燥散剤をバイアルに密封し、注射用水の付属したバイアルを供給し、使用前に液体を復元してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにバイアルに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができない、ことを除いて実質的に同様の方法にて調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を促進する。
【００６４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％からの、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、１００−３０００ｍｇ／日の範囲にある、例えば１５００ｍｇ／日であることが好ましい。かかる用量は１．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は５−３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は本発明の組成物の唯一の治療薬であっても、他の治療剤との組み合わせであってもよい。かくして、本発明は、さらなる態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドと、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはＮ−オキシドがその同じ病態に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量はその化合物を単独で使用する場合の用量とは異なるかもしれない。適当な用量は当業者であれば容易に判るであろう。治療で用いるのに要求される本発明の化合物の量は、治療されている症状の特性ならびに患者の年齢および状態で変わるし、最終的に顧問医または獣医の裁量によるであろう。
【００６７】
該組み合わせは医薬処方の形態での使用に配合されるのが都合がよい。哺乳動物における結核の治療に用いるための医薬の製造における、一の組み合わせと医薬上許容される担体とを含む医薬処方の使用は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれか都合のよい経路により、別々のまたは併用した医薬処方にて連続的に、または同時に投与されてもよい。
【００６８】
投与を連続的に行う場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれを先に投与してもよい。投与が同時になされる場合、その組み合わせは同じまたは別個の医薬組成物のいずれで投与されてもよい。同じ処方で組み合わされる場合、２つの化合物は安定しており、相互におよび処方中の他の成分と混和性がなければならない。別個に処方される場合、該化合物はいずれか都合のよい処方にて、都合よくは当該分野にてかかる化合物について公知のように提供されてもよい。
【００６９】
次に実施例を用いて、式（Ｉ）の特定の化合物の製造および式（Ｉ）の特定の化合物のMycobacterium tuberculosisに対する活性を説明する。
【００７０】
実施例および実験
概要
実施例における略語：
Ｒｔ＝室温
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝電子噴射質量分光法
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光法
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間をいう）
ＭＤＡＰまたはマスダイレクテッド自動分取＝質量ダイレクテッド分取性ＨＰＬＣ（ＺＱマススペクトロメータ（Waters）を用いる）
【００７１】
特定の試薬もまた、本明細書にて略して使用する。ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいう。
【００７２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは４００または２５０ＭＨｚで記録されており、化学シフトは内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分の値（δ）で報告される。ＮＭＲに関する略語は次のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広範な。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムである。質量スペクトルは電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。温度はすべて摂氏で報告される。ＭＰ−カルボナートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート（Argonaut Technologies）をいう。Chiralpak ADおよびAD-Hカラムは、アミロース  トリス（３,５−ジメチルフェニルカルバマート）（Chiral Technologies、ＵＳＡ）でコーティングされた分取性カラム用シリカ（５μｍの粒径のAD-H、２１ｘ２５０ｍｍ；２０μｍの粒径のAD、１０１．６ｘ２５０ｍｍ）からなる。
Chiralcel ODカラムはセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）でコーティングされた分取性カラム用シリカ（２０μｍの粒径；７７ｘ２４０ｍｍ）を含む。
保持時間の測定はクロマトグラフィー操作の正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それは溶出の順序の指標である。
【００７３】
ＡＤミックスアルファはオスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）と、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）とを混合し、ついでフェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および炭酸カリウム粉末（２９４ｇ）を加えることで調製される。この混合物をブレンダーで３０分間攪拌する。この操作により、略１ｋｇのＡＤミックスアルファが得られ、それはAldrichより市販されている（K.Barry Sharplessら、J.Org.Chem., 1992, 57(10), 2771を参照のこと）。ＡＤミックスベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］を用いて製造される対応する混合物である。ＡＤミックスアルファ／ベータに言及する場合、これはアルファとベータのミックスの１：１混合物である。
【００７４】
セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Mancille Corp, Denver, Coloradoの登録商標である。
Chiralcel ODは多糖類をベースとするキラルＨＰＬＣカラム（Chiral Technologies Inc.）である。
【００７５】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む、金属水素化物の関与する反応はアルゴン下でなされる。
抽出工程は、当業者に理解されるように、所望により、特定の溶媒の代わりに酢酸エチルを用いて実施されてもよい。
【００７６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣをTA Instrument model Q100 Differential Scanning Calorimeterで行う。試料をAl DSCパンに置いて秤量する。該パンを業者により供給されるハンドプレスを用いて密封する。該試料を２５℃から３００℃まで１５℃／分の速度で昇温させる。
【００７７】
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）
PXRD General Area Detector Diffraction System
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする：
スキャンの範囲：２−５６°  ２−シータ
ジェネレーターの出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
照射源：ＣｕＫａ
スキャンの型：カップルドスキャン
フレームの数：４フレーム
フレーム当たりの時間：５分
試料の振幅：試料の大きさに応じて０.１−０.５ｍｍの振幅
検出器の距離：２５ｃｍ
フィルター／モノクロメーター：Single Goebel Mirror
検出器の型：General Area Detector Diffraction
【００７８】
当業者であれば認識するように、他の調製と同様の方法にて実施されるか、または一般的方法による調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変更などの慣用的なパラメータの変更を包含しうる。
【００７９】
実施例１  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
【化１３】
2010530865.tif 000015
【００８０】
（ａ）ピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）
マグネシウム屑（２０.８３ｇ、８６８ミリモル）のＴＨＦ（１.２リットル）中懸濁液を、アルゴン下、室温にて２−ブロモプロペン（２０ｍｌ）で処理し、少し加熱して反応を開始させた。開始後、外部加熱を止め、さらに２−ブロモプロペン（５３ｍｌ）を約１.５時間にわたって３回に分けて添加して反応混合物を約５０−６０℃に維持した。臭化イソプロペニルマグネシウムを含有する混合物を外界温度にまで冷却させた。残りの操作は対応するピリジン−トリス（トリエテニル）ボロキシン（１：１）（J. Org. Chem. 2002、67、4968）に記載されている操作に従った。臭化イソプロペニルマグネシウム（約８２６ミリモル／１.２リットルのＴＨＦ）および別のバッチの臭化イソプロペニルマグネシウム（２５０ミリモル／５００ｍｌのＴＨＦ）（市販材料）をトリメチルボレート（２１７ｍｌ、１９３７ミリモル）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に加え、アルゴン下で−７８℃に冷却した。添加終了後（約１時間）、該混合物を−７８℃で１時間維持し、１Ｍ  ＨＣｌ（５５０ｍｌ）を５分間にわたって添加した。混合物を外界温度に加温させ、ついでブライン（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を添加した。水相をさらにジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を水（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、約１／８の容量まで蒸発させた。ピリジン（２２０ｍｌ）を加え、該混合物を４時間攪拌した。蒸発に付して油を得た（８６.４ｇ、８３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.８０（９Ｈ，ｓ）、５.４５（３Ｈ，ｓ）、５.６５（３Ｈ，ｓ）、７.６２（２Ｈ，ｔ）、８.０２（１Ｈ，ｍ）、８.８５（２Ｈ，ｄ）。
【００８１】
触媒量のヨウ素を用いて２−ブロモプロペンとマグネシウムの反応を開始させてもよい。過剰なホウ酸およびその誘導体をセライト（登録商標）を介して濾過することで反応混合物より除去し、ピリジンを添加してもよい。
【００８２】
（ｂ）７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
方法Ａ
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン（８.５３ｇ、３３.２ミリモル）（合成に関してはＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照のこと）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.９２ｇ、１.７ミリモル）の脱気ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（４.５８ｇ、３３.２ミリモル）、水（９０ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（３.８ｇ、１３.３ミリモル）を加え、該混合物を１０時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をさらにジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た（６.９ｇ、９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２１９（ＭＨ＋）。
【００８３】
方法Ｂ
フラスコにＴＨＦ（５０ｍｌ）およびマグネシウム屑（１.９ｇ、２当量）を充填して脱気した。該混合物を室温で３０−６０分間攪拌した。まずＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモプロペン（全部で６.９ｍｌ、９.４ｇ、１.３当量）の１０−２０％の部分を添加した。触媒量のヨウ素を加え、４０℃に加熱してグリニャール反応を開始させ、ついで放冷させた。グリニャール反応が始まると、温度上昇が観察された。温度を６２℃より下に維持しながら、残りの２−ブロモプロペンを添加した。添加後に得られた混合物は約５０℃であり、反応が完了したことを保証するために約４７℃で加熱した。
【００８４】
分離フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を充填した。塩化亜鉛固体（２０ｇ、２.５当量）を一度に加え、温度上昇を観察した。混合物が約１０℃になるまで冷却した。
上記の新たに調製したグリニャール試薬（ＴＨＦ中）を、温度が２５℃より低く維持される速度でゆっくりとこのＺｎＣｌ２の混合物に移した。得られた混合物を室温に加温し、さらに２０ｍｌのＴＨＦを加え、室温で約２時間攪拌した。
【００８５】
上記した反応混合物に、固体としてのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１.３ｇ、２％モル］を一度に、および固体としての８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン（１５.０ｇ、１当量）を一度に添加した。発熱は観察されなかった。ＨＰＬＣでモニターしながら反応が完了するまで反応混合物を還流温度で加熱した。
【００８６】
反応物が約１０℃になるまで冷却し、１００ｍｌの１０％クエン酸水溶液でクエンチした（発熱）。酢酸エチル（１００ｍｌ）を抽出のために添加した。有機層を１００ｍｌの水で洗浄し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を濃縮して乾燥させて暗色油を得、さらに溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（１／０、３／１、２／１）を用いてシリカカラムにより精製した（１１.８ｇ、收率約９３％、ＨＰＬＣによる面積比で約９７％の純度）。
【００８７】
塩化亜鉛の代わりに臭化亜鉛を用い、パラジウム触媒の濃度を０.５％に下げてもよい。洗浄工程を水の代わりに４％クエン酸水溶液で行ってもよい。
【００８８】
（ｃ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
方法Ａ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（７.３ｇ、３３.５ミリモル）のtert−ブタノール（５００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で塩化セリウム（ＩＩＩ）・７水和物（１２.５ｇ、３３.５ミリモル）で処理し、つづいて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２％ｗ／ｖ、２１.１ｍｌ、３３.５ミリモル）を滴下した。黄色懸濁液が形成された。１５分後、さらなる次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖ、２１.１ｍｌ、３３.５ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を加えた。５分間攪拌した後、水（５００ｍｌ）を加え、該混合物をエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物（４.９ｇ、５８％）を得た。
硫酸マグネシウム上で乾燥させる代わりに、ブラインおよび酢酸エチルで洗浄して、有機抽出液を乾燥させてもよい。
【００８９】
方法Ｂ
７−フルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３１.８６ｇ、１４６ミリモル）のtert−ブタノール（２Ｌ）中溶液を塩化セリウム（ＩＩＩ）・７水和物（５４.４ｇ、１４６ミリモル）で処理して１５分間攪拌し、ついで次亜塩素酸ナトリウム（１２％ｗ／ｖ、１３９ｍｌ、２２１ミリモル）の溶液を１５分間にわたって添加して処理した。１５分攪拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（８００ｍｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、さらに水を加え、該混合物をジエチルエーテル（１ｘ５００ｍｌ、２ｘ２Ｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を０−１００％ジクロロメタン／ヘキサンの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（１７.５ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）。
【００９０】
（ｄ）３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（４.９ｇ、１９.５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２９ｇ、１９５ミリモル）のアセトン（１００ｍｌ）中混合物を１８時間加熱還流た。該混合物を蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配させた。水相をさらにジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で溶出し。合したジクロロメタン抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄して褐色固体を得た。ついで、この物質を酢酸エチルに溶かし、シリカプラグを介して濾過した。蒸発に付して固体を得た（１.４ｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）。
【００９１】
必要ならば、生成物をｎ−ヘキサンに溶かして沈降させ、冷アセトンと一緒に攪拌させることで固体を精製してもよい。
【００９２】
（ｅ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
方法Ａ
３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（３７.１ｇ、１８３ミリモル）、tert−ブタノール（１.５リットル）、水（１.５リットル）およびＡＤミックスアルファ（Aldrich）（２４６ｇ）の混合物を室温で１６時間激しく攪拌した。亜硫酸ナトリウム（３００ｇ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル中１０％メタノールで３回（合計で１Ｌ）洗浄した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、固体を得た（４５ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）。
【００９３】
方法Ｂ
１Ｌの３口フラスコに、ヘキサンシアノ鉄酸（ＩＩＩ）カリウム（２４.５０ｇ）、炭酸カリウム（顆粒、１０.２５ｇ）、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（２５ｍｇ）および水（１２５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、そこに予め溶解させたヒドロキニーネアントラキノン−１,４−ジイルジエーテル（（ＤＨＱ）２ＡＱＮ）（２００ｍｇ）の２−ブタノール（１２５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、そこに３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（４.６０ｇ）を添加した。得られた混合物を外界温度で１８時間攪拌した。該混合物に、Ｎａ２ＳＯ３（３７.２５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、水（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加し、３ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチルフラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて標記化合物をガム状物として得た。キラルＨＰＬＣは４Ｒ／４Ｓ比が１３.３／８６.７であることを示した。
【００９４】
（ＤＨＱ）２ＡＱＮとの上記反応において２−ブタノールの代わりにｔ−ブタノールを用いてもよく、また抽出工程についても酢酸エチルの代わりに用いてもよい。必要ならば、生成物を加温トルエンに溶かし、冷却して生成物を固体として沈殿させてもよい。
【００９５】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
方法Ａ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２５.０９ｇ、１０６.３ミリモル）のジクロロメタン（１リットル）、ＴＨＦ（１リットル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（２２.７ｍｌ、１５９ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（２０.２ｇ、１０６.３ミリモル）および酸化ジブチル錫（１.３２ｇ、５.２３ミリモル）で処理した。１６時間室温で攪拌した後、水（４００ｍｌ）を加え、ついで有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、対応するエポキシドおよびＤＭＦ（４３.８ｇ）をいくらか含有する粗製トルエンスルホナート（約３：１  ４Ｓ：４Ｒ）を得た。この物質をエタノール（１.１リットル）に溶かし、炭酸ナトリウム（３３.４ｇ）および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（２８.３ｇ、１４２ミリモル）で処理した。該混合物を週末にかけて攪拌し、ついで蒸発させてほとんど乾固させた。残渣を水とジクロロメタン中５％メタノールに分配させた。相を分離し、水相を２部のジクロロメタン中５％メタノールでさらに抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ（２ｋｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物（３９.９４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）。
【００９６】
方法Ｂ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマー比４Ｒ／４Ｓが１５.７／８４.３で１．３２ｇ、およびエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓが１７／８３で２．３３ｇ、合計３．６５ｇ）、塩化トルエンスルホニル（２.９４ｇ）、酸化ジブチル錫（ＩＶ）（１９２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（無水物、１４６ｍＬ）、ジクロロメタン（無水物、１４６ｍＬ）、トリエチルアミン（３.３１ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水物、１４.６ｍＬ）を懸濁液として室温で１８時間攪拌した。該混合物を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて対応するトルエンスルホナートを得た。
【００９７】
上記のトルエンスルホナート、１,１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバマート（４.１３ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４.８７ｇ）のエタノール（１６０ｍＬ）中混合物を懸濁液として室温で２.５日間攪拌した。この混合物を、エナンチオマー比４Ｒ／４Ｓが１７／８３の、１.５０ｇの３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンより同様にして調製した別のバッチと合わせた。得られた混合物を濾過し、Ｎａ２ＣＯ３ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３００ｍＬのジクロロメタン中５％メタノールに溶かした。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してガム状物を得た。ジクロロメタンでトリチュレートし、１.２７ｇの標記化合物（收率１４％、エナンチオマー比が４Ｒ／４Ｓ：１５／８５）を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２.００ｇの標記化合物（收率２２％、エナンチオマー比４Ｒ／４Ｓ：５２／４８）を得た。上記のＮａ２ＣＯ３ケーキを水に溶かし、ジクロロメタン中５％メタノールで抽出し、３.８５ｇの標記化合物（收率４２％、エナンチオマー比：０／１００）を得た。
【００９８】
２.０ｇの標記化合物（エナンチオマー比４Ｒ／４Ｓ：１５／８５）を４５ｍＬの熱エタノールに溶かした。該溶液を室温で１.５日間養生し、０℃で５時間、−２０℃で１日冷却し、濾過して１.１２ｇの物質を得、該物質のエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓは測定すると０／１００であった。
【００９９】
エナンチオマー比４Ｒ／４Ｓが１５／８５の１.０５０ｇの標記化合物およびエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓが５２／４８の４００ｍｇの標記化合物（この得られた混合物のエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓを測定すると２４／７６であった）を４０ｍＬの熱エタノールに溶かした。該溶液を室温まで徐々に冷却し、外界温度で２.５日間養生し、０℃で１５分間冷却し、濾過し、３ｘ１.５ｍＬの冷エタノールで洗浄し、乾燥させて５８０ｍｇの標記化合物を得た。該化合物のエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓは測定すると０／１００であった。濾液のエナンチオマー比４Ｒ／４Ｓは測定すると４８／５２であった。
【０１００】
ｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応、および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマートとの反応は共に、ジクロロメタン中で行うことができる。１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマートとの反応にて、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いてもよい。必要ならば、この反応にてトリエチルアミンを加え、反応の終了を促進してもよい。
【０１０１】
粗生成物から高いエナンチオマー純度（４Ｓ）の標記化合物を調製する精製プロトコルは以下のとおりである：
１．反応物にメタノールを加え、つづいて水を加えて、５−１０分間攪拌する。
２．有機層を分離する。
３．水層をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出する。
４．有機層を合し、ブライン溶液で洗浄する。
５．溶媒を減圧下２５−３５℃でその容量にて１０分の一以下まで除去する。
６．ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを該残渣に加える。
７．室温で１０−１２時間攪拌する。
８．固体を濾過し、該固体を５０−６０℃、真空下で６−８時間乾燥させる。
９．段階８およびアセトニトリルをチャージする。
１０．反応物を６０−７０℃で１−２時間攪拌する。
１１．反応混合物を室温で１０−１２時間攪拌する。
１２．温度を５０−６０℃に上げ、２−３時間攪拌するか、あるいは濾過したアンプルから由来の固体の分析キラルＨＰＬＣにおいて望ましくない異性体が＜１．０％となるまで攪拌する。
１３．単離した固体を５０−６０℃で濾過し、該固体をアセトニトリルで洗浄する。
１４．該固体を３０−４５分間吸引乾燥に付す。
１５．該物質を真空下５０−６０℃でオーブン中乾燥させる。
【０１０２】
得られた（４Ｓ）−１,１−ジメチルエチル｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマートを、キラルクロマトグラフィー工程が不要である、以下の段階（ｇ）に用いてもよい。
【０１０３】
（ｇ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（４７.９４ｇ、１１５ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（８７０ｍｌ／６１０ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、１,４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ、１.５リットル）で処理した。得られた混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで部分的に蒸発させた。濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を固体として得た（５１.５５ｇ）。標記化合物の塩酸塩（５０.５ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶かし、ｐＨが８になるまで炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した（約１００ｍｌ）。該混合物を蒸発乾固させ、得られた固体を１５％メタノール／クロロホルム（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を別々に蒸発させて２２ｇ、１０ｇ、および４ｇの固体を得、それは分光分析によれば本質的に同一であった。
【０１０４】
標記化合物（９６.５ｇ）をアセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミン  ８０：２０：０．１で溶出するキラルパックＡＤカラム上のクロマトグラフィーに付し、まずＥ１エナンチオマーの（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（６６.１ｇ）を得、ついでＥ２エナンチオマーの（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２４.４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）。
【０１０５】
この反応は、別に、溶媒としてのジクロロメタン中で濃塩酸を用いて行ってもよい。塩酸塩としての生成物をアセトンより沈殿させてもよく、無水酢酸ナトリウムを用いて中和した後、以下の段階（ｈ）に直接使用してもよい。
【０１０６】
（ｈ）標記化合物
方法Ａ
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５.７ｇ、１８ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）（３.０ｇ、１８ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（７５ｍｌ／７ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷却し、攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７.６ｇ、３５.９ミリモル）で処理した。さらにジクロロメタン／メタノール（５０ｍｌ／５ｍｌ）を加え、該混合物を０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）を、ついでブライン（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で、ついで２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、黄色泡沫体を得た（７.６ｇ）。これを０−２５％のメタノール中２Ｍアンモニア／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（およそ３：１  ４Ｓ：４Ｒ）（６.８ｇ、８１％）。
【０１０７】
方法Ｂ
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（１.０ｇ、３.１４ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照のこと）（０.５２ｇ、３.１４ ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（１３ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.３３ｇ、６.２９ミリモル）で処理した。ついで、該反応物を室温にまで加温し、室温で２.５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、ついでブライン（２５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（３ x ２０ｍｌ）で、ついで２０％メタノール／ジクロロメタン（１５ｍｌ）で、ついで１０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて黄色固体／油（１.４２ｇ）を得た。これを０−１０％のメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（０.９６９ｇ、６６％）。
【０１０８】
還元アルキル化反応をＤＣＭ／メタノールの代わりにＤＭＦ中で行ってもよい。モレキュラーシーブを反応物中に含めてもよい。
抽出をクロロホルム中１０％メタノールで行い、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーの代わりにアセトンからの結晶化で精製してもよい。
【０１０９】
標記化合物の遊離塩基のＮＭＲ
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.３５−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３７（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９２（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.２０（１Ｈ，ｄ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.２９（２Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.３８−４.４２（２Ｈ，ｍ）、６.７５−６.８０（２Ｈ，ｍ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）。
【０１１０】
標記化合物の非晶質遊離塩基（３６１.０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）を添加した。投入した物質は完全に溶媒に溶解した。溶液を静かに放置しておくと、２、３分以内に結晶が現れ始めた。該スラリーを一夜静かに放置し、該固体を偏光顕微鏡法を用いて分析し、それによると結晶性物質の存在が明らかにされた。固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で一夜、窒素を少し流しながら乾燥させた。得られた結晶性遊離塩基の物質の重量は約２７１.９ｍｇであった。
開始融点：１８４.７℃（ＤＳＣによる測定）。
ＸＲＰＤピーク（２シータ度で示される値）：９.５±０.２（２θ）、１２.５±０.２（２θ）、１３.２±０.２（２θ）、１４.７±０.２（２θ）、１７.６±０.２（２θ）、１９.７±０.２（２θ）。
【０１１１】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（２５ｍｇ、０.０５ミリモル）の溶液を過剰量の塩酸／エーテルで処理し、二塩酸塩（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）。
【０１１２】
アセトニトリル（５００μＬ）を標記化合物の結晶性遊離塩基（１０.１ｍｇ）に添加した。該スラリーに、フマル酸（１.０当量、エタノール中０.２Ｍ溶液）を添加した。該スラリーを、ＨＰＬＣバイアル中、室温（２４℃）で４８時間振とうした。ついで、固体を濾過し、真空オーブン中５０℃で一夜乾燥させ、フマル酸塩を得た。
開始融点：１４０.６℃（ＤＳＣにより測定）。
【０１１３】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（９１９ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を塩酸／エーテル（１Ｍ、２.４ｍｌ、２.４ミリモル）で処理し、標記の塩酸塩を固体として得た（１.０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）（４８ｇ）を５００ｍｌの還流メタノールに溶かした。該溶液を５０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１７.１ｍｌ、１当量）を一度に添加した。該溶液をさらに３０℃に冷却し、減圧下、５０℃で濃縮した。得られた黄色固体を高真空下５０℃で１８時間乾燥させ、５４ｇの標記塩酸塩を得た。
別法として、標記の塩酸塩を、その遊離塩基をピリジン塩酸塩／メタノールで処理して調製し、該溶液にアセトンをゆっくりと添加することにより生成物を析出させてもよい。
【０１１５】
標記化合物の立体化学（メタノールおよびトルエン中溶液をゆっくりと蒸発させて再結晶させ、単斜針状晶を得る）を３方向Ｘ−線回折データより４Ｓであることが測定された。
アセトン（３０００μＬ）を非晶質遊離塩基（３６７.０ｍｇ）に添加した。得られた溶液室温で３０分間攪拌し、ついで塩酸（１,４−ジオキサン中１Ｍ溶液、１.０当量）を添加した。スラリーを室温で一夜攪拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で窒素をゆっくりと流しながら乾燥させた。標記の結晶性塩酸塩の収率は８７.５％（３４６.７ｍｇ）であった。
【０１１６】
開始融点：２１５.６℃（ＤＳＣにより測定）。
ＸＲＰＤピーク（２シータ度で示される値）：５. ３±０.２（２θ）、９.２±０.２（２θ）、１３.４±０.２（２θ）、１３.９±０.２（２θ）、１４.９±０.２（２θ）、１６.０±０.２（２θ）、１６.６±０.２（２θ）。
【０１１７】
１,４−ジオキサン：１０容量％水（５００μＬ）を標記の結晶性塩酸塩（約３０ｍｇ）に添加した。得られたスラリーを、７５ｒｐｍの回転速度の下で、４０℃で１時間保持し、ついで約８時間にわたって０−４０℃の温度サイクルに付した（−１℃／分の傾斜で０℃とし、１時間保持し、＋１℃／分で４０℃とし、１時間保持する）。最後に、生成物を５００ｒｐｍの回転速度で−１℃／分の傾斜にて２３℃とし、１時間保持した。得られて固体および上澄を室温で濾過により分離した。固体を外界実験条件下で真空乾燥に付した。
融点／分解の開始は約２２９℃であった（ＤＳＣによる測定）。
【０１１８】
実施例１Ｂ  （４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化１４】
2010530865.tif 000016
【０１１９】
（ａ）［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５５３ｍｇ、２.３ミリモル）（ラセミ体、実施例１（ｅ）の方法Ａと同様の操作にてＡＤミックスアルファ／ベータを用いて、３−フルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンより調製）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ／１９ｍｌ／２ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（０.５ｍｌ、３.５ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（４４６ｍｇ、２.３ミリモル）および酸化ジブチル錫（２９ｍｇ、０.１ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌した。ついで、水を加え、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１００％酢酸エチル、ついで酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（３２１ｍｇ、３５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）。
【０１２０】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）、１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（８４ｍｇ、０.２４ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）、炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０.７ミリモル）およびエタノール（２.５ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を水で処理し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１００％酢酸エチル、ついで酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た（８８ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）。
【０１２１】
（ｃ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（８８ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）で処理した。攪拌しながら１時間経過した後、該混合物を真空下で蒸発させた。残渣を１：１のメタノール：ジクロロメタンに溶かし、ＭＰ−カルボナート樹脂で処理した。２時間攪拌した後（ｐＨ７）、該混合物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタン：メタノール（１：１）で交互に洗浄した。蒸発させて黄色油を得た（５６ｍｇ、７７％）。このラセミ体の分光学的データは上記（実施例１）のキラル物質のデータと同じであった。この物質を過剰量のジエチルエーテル中塩酸（１Ｍ）で処理し、得られた固体を単離して標記化合物を単離した（６６ｍｇ）。
【０１２２】
実施例２  （４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２ エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化１５】
2010530865.tif 000017
【０１２３】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（１２７ｍｇ、０.４ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（６６ｍｇ、０.４ミリモル）のクロロホルム／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、６５℃で４時間加熱した。冷却した混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、０.８ミリモル）で処理し、１６時間攪拌した。該混合物をKieselguhrを介して濾過し、蒸発させ、ついで該残渣をジクロロメタン中２０％メタノールと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をさらにジクロロメタン中２０％メタノールで（２回）抽出し、合した抽出液を乾燥かつ蒸発させた。これをジクロロメタン／メタノール／アンモニア飽和水溶液（９５：５：５）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（１４４ｍｇ、７７％）を得、それは対応するＥ１エナンチオマー（実施例１）と同一の分光学的特性を示した。
【０１２４】
この物質（１４４ｍｇ、０.３１ミリモル）をクロロホルムに溶かし、エーテル中塩酸で処理し、ついで蒸発乾固させ、標記化合物を固体として得た（１６３ｍｇ）。
【０１２５】
実施例３Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化１６】
2010530865.tif 000018
【０１２６】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（２０ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、０.３７５ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（２５ｍｇ、４２％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４５−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５− ２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.７２（２Ｈ，ｓ）、４.２８（４Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４２（１Ｈ，ｄ）、６.７５−６.８８（３Ｈ，ｍ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）。
【０１２７】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートして標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０１２８】
実施例３Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）を塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩を得た。
【０１２９】
実施例４Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化１７】
2010530865.tif 000019
【０１３０】
この物質を（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）より、実施例１０（トリアセトキシホウ水素化ナトリウムと溶媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）と同様の操作にて調製し、標記化合物の遊離塩基を油状物として得た（２８ｍｇ、４７％）。
【０１３１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４５−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（４Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０− ２.６５（３Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｔ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、３.００（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４５（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
【０１３２】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートして標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０１３３】
実施例４Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）をジエチルエーテル中塩酸（０.５５ｍｌ）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩を得た。
【０１３４】
実施例５  （４Ｒ）−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
【化１８】
2010530865.tif 000020
【０１３５】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（４９ｍｇ、０.１５４ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５４ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、０.３１ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。部分的に精製された物質を同様にして再びクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（１６ｍｇ、１８％）。
【０１３６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（７Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、３.００（２Ｈ，ｍ）、３.２８（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４０（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、６.９８（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
【０１３７】
この物質を１当量の１,４−ジオキサン中塩酸で処理することで標記化合物（１７ｍｇ）に変換した。
【０１３８】
実施例６  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）二塩酸塩
【化１９】
2010530865.tif 000021
【０１３９】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照のこと）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ、０.３８ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。４時間後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して標記化合物の遊離塩基を得た。
【０１４０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（２Ｈ，ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｑ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）。
【０１４１】
この物質をメタノール／クロロホルムに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た（４３ｍｇ）。
【０１４２】
実施例７  （４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化２０】
2010530865.tif 000022
【０１４３】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２ エナンチオマー）（４９ｍｇ、０.１５４ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照のこと）（３０ｍｇ）のクロロホルム／メタノール（１ｍｌ／１ｍｌ）中溶液を３Åモレキュラーシーブで処理し、アルゴン下で４時間加熱還流した。混合物を冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５ｍｇ、０.３０ミリモル）を添加して処理した。該混合物を一夜攪拌し、Kieselguhrを介して濾過し、２０％メタノール／ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をさらに２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、合した抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／飽和水性８８０アンモニア（９５：５：５）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。その分光学的特性は対応するＥ１エナンチオマー（実施例６）の特性と同じであった。
この物質をクロロホルムに溶かし、エーテル中塩酸で処理した。蒸発させて標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０１４４】
実施例８Ａ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化２１】
2010530865.tif 000023
【０１４５】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０.１３ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｉ）を参照のこと）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ、０.３８ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０１４６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、４.３０−４.５０（４Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。
【０１４７】
この物質をメタノール／クロロホルムに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、標記化合物を淡黄色固体として得た（３２ｍｇ）。
【０１４８】
実施例８Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）をジエチルエーテル中塩酸（０.４６ｍｌ）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩を得た。
【０１４９】
実施例９  （４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
【化２２】
2010530865.tif 000024
【０１５０】
（４Ｒ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（５５ｍｇ、０.１７３ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（３１ｍｇ、０.１７３ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｉ））のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、０.３５ミリモル）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させて、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（４１ｍｇ、４９％）。
【０１５１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（５Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７８（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.２０（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.４６−４.５２（４Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。
【０１５２】
この物質を１当量の１,４−ジオキサン中塩酸で処理することで標記化合物（３７ｍｇ）に変換した。
【０１５３】
実施例１０Ａ  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化２３】
2010530865.tif 000025
【０１５４】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２１ｍｇ、０.１２６ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１ｍｇ、０.３８２ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、該混合物を７時間攪拌した。該混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（３２ｍｇ、５４％）。
【０１５５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３８−２.０３（６Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０− ２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２９（１Ｈ，ｄ）、３.８３（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｑ）、５.７３（２Ｈ，ｓ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）。
【０１５６】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（３７ｍｇ）。
【０１５７】
実施例１０Ｂ  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オンを、１当量の５Ｍ水性塩酸で処理することで標記化合物に変換した。
【０１５８】
実施例１１  （４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
【化２４】
2010530865.tif 000026
【０１５９】
（４Ｒ）−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ２エナンチオマー）（４８ｍｇ、０.１５１ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.１５１ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のジクロロメタン／メタノール（２ｍｌ／０.２ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ、０.３０ミリモル）で処理した。１時間経過後、該混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一塩酸塩を得た（３８ｍｇ、５４％）。
【０１６０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.６０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９５−２.０５（５Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７８（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、５.７８（２Ｈ，ｓ）、６.８２（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）。
【０１６１】
この物質を１当量の１,４−ジオキサン中塩酸で処理することで標記化合物に変換した（３８ｍｇ）。
【０１６２】
実施例１２  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化２５】
2010530865.tif 000027
【０１６３】
（ａ）ジメチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート
方法１
０℃でのジメチルマロナート（８２ｍｌ、７１５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２８.６ｇ、７１５ミリモル）を添加した。該混合物を０.５時間攪拌し、０.５時間超音波処理に付し、１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１,５］ナフチリジン−４−イルエステル（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ｂ）を参照のこと）（８８.８８ｇ、２３８.５ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｍ）（３４０ｍｌ）で処理した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、１時間攪拌した。濾過して所望の化合物を得た。該トルエン溶液をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、ｓらなる所望の化合物を得た（合計収量：６２.７２ｇ、８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０１６４】
方法２
（ｉ）８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
０℃での３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（３−クロロ−６−（メトキシ）−１,５−ナフチリジン−４−オール（合成に関して，ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（ａ）を参照のこと）（４３ｇ、２０４.８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（２３.３ｍｌ、２４５.８ミリモル）を滴下した。ついで、該反応混合物を１０℃で０.５時間攪拌し、ついで２５℃で１時間攪拌した。該混合物を１６００ｍｌの水に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ７の塩基性にした。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の化合物を得た（５１ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
（ｉｉ）ジメチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート
ジメチルマロナート（６８.６ｍｌ、６００ミリモル）の１,４−ジオキサン（６００ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２２ｇ、５５０ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で２時間攪拌し、８−ブロモ−７−クロロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（５４.５ｇ、２００ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（１０ｇ、６９.７ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル、水およびＨＣｌ（２Ｎ）（１７５ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を得た（６３ｇ、９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ｂ）メチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］アセタート
ジメチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］プロパンジオアート（５６ｇ、１７３ミリモル）のジメチルスルホキシド（１２１０ｍｌ）中溶液に、塩化リチウム（１４.９ｇ、３５０ミリモル）および水（３.２ｍｌ、１８０ミリモル）を加えた。該混合物を１００℃で１６時間加熱し、ついで冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機相を水で２回洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄した。合した有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を得た（４３ｇ、９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋）。
【０１６７】
（ｃ）メチル２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノアート
メチル［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］アセタート（４３ｇ、１６２ミリモル）のシクロヘキサン（１０６０ｍｌ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７１.２ｇ、３１３ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｇ、３０４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（４２ｇ）を加えた。ついで、該反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して所望の化合物を得た（４０ｇ、８９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７９（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（ｄ）メチル（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロパノアート
メチル２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノアート（１０ｇ）、１,１−ジメチルエチル［（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバマート（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例３４（ａ）を参照のこと）、シス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン（エナンチオマー１）（８.０５ｇ）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却して、蒸発乾固させた。メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１７.４ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル（（３Ｒ,４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバマート
−７０℃、アルゴン下のメチル（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−［（３Ｒ,４Ｓ）−４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝プロパノアート（１７.４ｇ、３５.２ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４０.５ｍｌ、４０.５ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に加温した。該溶液を室温で２時間攪拌し、水（３ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（５.７ｍｌ）および水（６.６ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（８.７５ｇ、５３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（ｆ）３−クロロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（（３Ｒ,４Ｓ）−１−｛（２Ｒ／Ｓ ）−２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバマート（８.７５ｇ、１８.７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４.９ｍｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液を０℃のアルゴン下でパラ−トルエンスルホン酸無水物（６.７ｇ、２０.６ミリモル）で処理した。室温で３時間経過した後、さらにパラ−トルエンスルホン酸無水物（０.７ｇ）を添加した。２.５日経過した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、まず部分精製された標記化合物（０.８４ｇ、２１％）を得、ついで１,１−ジメチルエチル｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−［（３−クロロ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバマート（３.９３ｇ、４８％）を得た。部分精製された標記化合物（０.８４ｇ）をメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでさらに精製し、純粋な生成物を得た（０.５７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｇ）（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３−クロロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５６５ｍｇ、２.６モル）のtert−ブタノール／水（２５ｍｌ／２５ｍｌ）中溶液をＡＤ−ミックスアルファ／ベータ（３.５ｇ／３.５ｇ）で処理し、一夜攪拌した。亜硫酸ナトリウム（５ｇ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。該粗物質をクロマトグラフィーに付し、生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（ｈ）［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）］メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（３００ｍｇ、１.２ミリモル）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／１０ｍｌ／２ｍｌ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.２５ｍｌ、１.８ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１.２モル）および酸化ジブチル錫（１５ｍｇ、０.０６ミリモル）で処理した。３時間後、水を加え、相を分離させた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて生成物を得た（４６５ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４０７（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
［（４Ｒ／Ｓ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４６５ｍｇ、１.１５ミリモル）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（２１８ｍｇ、１.１ミリモル）および炭酸ナトリウム（３５０ｍｇ、３.３ミリモル）のエタノール（１２.５ｍｌ）中混合物を室温で一夜攪拌した。１日経過した後、さらに１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（１００ｍｇ）を添加した。１時間後、該混合物を蒸発させ、残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィーに付して生成物を得た（４１０ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４３５.５（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｊ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（４１０ｍｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５ｍｌ／４ｍｌ）に溶かした。３０分後、該混合物を蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、Amberlyst樹脂で処理した。１時間後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗物質を０−２０％のジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（３００ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３３５.５（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（ｋ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を、室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（５５ｍｇ、７０％）。
【０１７６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ，ｔ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ，ｍ）、４.４５（３Ｈ，ｍ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、６.８４（１Ｈ，ｓ）、６.８７（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。
【０１７７】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１７８】
実施例１３  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−（｛４−［（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化２６】
2010530865.tif 000028
【０１７９】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（７０ｍｇ、８８％）。
【０１８０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.８５−２.０５（７Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.７０−２.８０（３Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０５（１Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｄ）、３.９０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た。
【０１８２】
実施例１４  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化２７】
2010530865.tif 000029
【０１８３】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例７（ｄ）を参照のこと）（２９ｍｇ、０.１５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（７７ｍｇ、９５％）。
【０１８４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.９０−２.０５（６Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７５ （１Ｈ，ｍ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.１０（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.５５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.９７（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）。
【０１８５】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートして標記化合物を得た。
【０１８６】
実施例１５  （４Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化２８】
2010530865.tif 000030
【０１８７】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−クロロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（５０ｍｇ、０.１５ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０.１５ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ、０.４５ミリモル）で処理した。２時間後、該反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（７３ｍｇ、９５％）。
【０１８８】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５８（１Ｈ，ｍ）、１.６８（１Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｔ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.７３（１Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｄ）、３.９２（２Ｈ，ｓ）、４.３７（１Ｈ，ｄ）、４.５０（１Ｈ，ｄ）、５.７６（２Ｈ，ｓ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、８.４２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）.
【０１８９】
この物質をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートして標記化合物を得た。
【０１９０】
実施例１６Ａ （４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩
【化２９】
2010530865.tif 000031
【０１９１】
（ａ）２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（５１.１２ｇ、２４３ミリモル）のメタノール（４００ｍｌ）中溶液をメタノール中ナトリウムメトキシド（２５％w／v、１００ｍｌ、５３５ミリモル）で処理し、該混合物を４時間加熱還流した。該混合物を冷却し、それを水（４００ｍｌ）で処理し、水性塩酸（２Ｍ）でｐＨを２の酸性とし、ついで約４００ｍｌまで濃縮した。濾過し、水で洗浄し、真空下、Ｐ２Ｏ５で１８時間乾燥させ、生成物を白色固体として得た（３２.６５ｇ、６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２０８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（３２.６５ｇ、１５９ミリモル）のトルエン／トリエチルアミン／tert−ブタノール（３００ｍｌ／２６.４ｍｌ／７５ｍｌ）中混合物をジフェニルホスホリルアジド（３７.７ｍｌ、１７４.８ミリモル）で処理し、１００℃で２時間加熱した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で処理し、ついで酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をペトロール中０−４０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（３６.３５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２２１／２２３（Ｍ（−t−Ｂｕ）Ｈ＋）。
【０１９３】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル［２−クロロ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（２０ｇ、７２.２ミリモル）の１,４−ジオキサン（２００ｍｌ）中脱気溶液をビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１.０５ｇ）、フッ化セシウム（２１.９３ｇ）およびトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（２６.９ｍｌ）で処理し、ついで１００℃で一夜加熱した。その混合物を冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液で処理した。０.５時間攪拌した後、該混合物をKieselguhrを介して濾過し、１,４−ジオキサンで洗浄した。酢酸エチルおよび水を濾液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣を速やかにヘキサン中２５−５０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を明褐色油として得た（２２.２ｇ、９９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル［２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（６.７２ｇ、２１.５４ミリモル）、アセトニトリル（７０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）の混合物を、０℃のアルゴン下で、５分間にわたって［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（Selectfluor（登録商標）（８.９ｇ、２５.０５ミリモル）で少しずつ処理した。添加後、該混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌させ、ついで水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサン中０−５０％ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（３.７２ｇ、５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２４７（Ｍ（−t−Ｂｕ）Ｈ＋）。
【０１９５】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリロイル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート
１,１−ジメチルエチル［５−フルオロ−２−（フルオロアセチル）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（３.７２ｇ、１２.３２ミリモル）の乾燥トルエン（２０ｍｌ）中溶液を｛（ジメチルアミノ）［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝ジメチルアミン（Bredereck's試薬）（３.０５ｍｌ、１４.７８ミリモル）で処理し、４０℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発させ、残渣を３ｘ２００ｍｌのヘキサンでトリチュレートし、残りの固体を真空下で乾燥させ、生成物を得た（２.１５ｇ、４９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３５８（ＭＨ＋）。
【０１９６】
（ｆ）８−ブロモ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
１,１−ジメチルエチル［２−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリロイル］−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］カルバマート（２.１５ｇ、６.０２ミリモル）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中溶液をアルゴン下室温で０.５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を約５０ｍｌのメタノール中２Ｍアンモニアで処理して塩基性とし、蒸発させた。この残渣を真空下で乾燥させ、ついで酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、固体の８−ヒドロキシ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３.６４ｇ）を得た。 ８−ヒドロキシ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３.６４ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、三臭化リン（０.６８ｍｌ、７.２２ミリモル）で処理した。１時間後、さらに三臭化リン（０.６８ｍｌ、７.２２ミリモル）を添加した。０.５時間後、該混合物を水で希釈し、炭酸カリウム固体で塩基性にした。濾過および真空乾燥に付し、生成物を得た（０.９５ｇ、５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７５／２７７（ＭＨ＋）。
【０１９７】
（ｇ）３,７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
８−ブロモ−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（１.１４ｇ、４.１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ、０.２１ミリモル）の脱気したジメトキシエタン（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４.２ミリモル）、水（１２ｍｌ）およびピリジン−トリス（１−メチルエテニル）ボロキシン（１：１）（４７０ｍｇ、１.６６ミリモル）を添加し、該混合物を５時間加熱還流した。その冷却した混合物を水（１００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をさらにエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（８２０ｍｇ、８４％）。 
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）。
【０１９８】
（ｈ）８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン
アルゴン下の３,７−ジフルオロ−８−（１−メチルエテニル）−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（８２０ｍｇ、３.５ミリモル）のtert−ブタノール（５０ｍｌ）中溶液を塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（１.２９ｇ、３.５ミリモル）で、つづいて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２％ｗ／ｖ、２.６ｍｌ、４.２ミリモル）で処理した。３０分間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、該混合物をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（３２０ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（ｉ）３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
８−［１−（クロロメチル）エテニル］−３,７−ジフルオロ−２−（メチルオキシ）−１,５−ナフチリジン（３２０ｍｇ、１.１８ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（８８５ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を２０時間加熱還流した。その冷却した混合物を蒸発させ、ついで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１６８ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ｊ） ３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（６３１ｍｇ、２.９ミリモル）のtert−ブタノール／水（３０ｍｌ／３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、ＡＤミックスアルファ（４.３ｇ）で処理した。１８時間攪拌した後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）で処理した。１０分攪拌した後、該混合物をジクロロメタン中２０％メタノール（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させて白色固体を得た（７１０ｍｇ、９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２５５（ＭＨ＋）。
【０２０１】
（ｋ）［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（７１０ｍｇ、２.７９ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.５８ｍｌ、４.１９ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（５８６ｍｇ、３.０７ミリモル）および酸化ジブチル錫（３５ｍｇ、０.１４ミリモル）で処理した。アルゴン下、室温で６時間攪拌した後、該混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ） を添加した。水相をジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、所望の化合物（１.２ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（ｌ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
粗製［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１.２ｇ、２.７９ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を炭酸ナトリウム（８８９ｍｇ、８.３８ミリモル）および１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（６１５ｍｇ、３.０７ミリモル）で処理した。該反応混合物をアルゴン下室温で１８時間攪拌し、蒸発させ、水（２００ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン中１０％メタノール溶液（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１０％勾配のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体（１.１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４３７（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（ｍ）（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
１,１−ジメチルエチル（１−｛［３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（１.１１ｇ、２.５ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を１５分間攪拌し、ついでメタノール（２０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌し、蒸発させ、水（４０ｍＬ）に再び溶かした。炭酸ナトリウム（約１ｇ）を加えて塩基性にした。水層をメタノールのジクロロメタン中２０％溶液（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させ、粗生成物を得た（８６４ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）。
【０２０４】
この物質の一部（７４０ｍｇ、Ｅ１：Ｅ２の推定比  約３：１）を、５０：５０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミンで溶出し、Chiralpak ADカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより２つのエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、５５３ｍｇの所望のＥ１（４Ｓ）エナンチオマー（＞９９.５％ｅｅ）を第１に溶出するエナンチオマーとして得た。 
【０２０５】
（ｎ）標記化合物
方法Ａ
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１０９ｍｇ、０.３２ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５４ｍｇ、０.３２ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、０.９７ミリモル）で処理した。１０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で処理した。水層をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。該残渣をメタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（エナンチオマー比は特徴付けられない）を黄色固体として得た（１００ｍｇ、６３％）。
【０２０６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.８０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、５.３０（１Ｈ，ｓ）、５.７４（２Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋）。
【０２０７】
この物質を１,４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１０３μｌ、２当量）で処理し、標記化合物を得た（５７ｍｇ）。
【０２０８】
方法Ｂ
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（１８０ｍｇ、０.５３６ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０.５３６ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液をアルゴン下室温で１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４１ｍｇ、１.６０８ミリモル）で処理した。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で処理した。水層をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥かつ蒸発させた。残渣をメタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、最初に８２ｍｇを、標記化合物の遊離塩基の混合フラクションを再びクロマトグラフィーに付すことにより１３ｍｇを黄色固体として得た（９５ｍｇ、３６％）。
【０２０９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４４−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８７−１.９６（２Ｈ，ｍ）、２.４２−２.６０（３Ｈ，ｍ）、２.８０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４４（２Ｈ，ｓ）、５.３０（１Ｈ，ｓ）、５.７４（２Ｈ，ｓ）、７.１７（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｓ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ＋）。
【０２１０】
この物質をＨＣｌで処理することにより標記化合物に変換した（黄色固体、１２ｍｇ）。
【０２１１】
実施例１６Ｂ  （４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  塩酸塩
（４Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン／メタノールを６Ｎ塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩を得た。
【０２１２】
実施例１７  （４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ） 二塩酸塩
【化３０】
2010530865.tif 000032
【０２１３】
（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−メトキシベンジルアルコール（６.２ｍｌ、５０ミリモル）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中溶液を三臭化リン（２.０７ｍｌ、２２ミリモル）で滴下処理し、１時間還流し、冷却し、水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。こうして得られた臭化４−メトキシベンジルを、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（調製については、B. Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９または実施例３０（ａ）を参照のこと）（４ｇ、２１ミリモル）および炭酸カリウム（８.２８ｇ、６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に添加し、室温にて一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、小さな容量まで蒸発させた。いくらかの固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により、極性のより低い２つの所望の生成物（３.２３３ｇ）と、極性のより高い２つの所望の生成物（１.６２６ｇ）と、その混合物（１.３５１ｇ）を得た。収量合計：６.３０ｇ、７０％。
極性のより低い生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）。
極性のより高い生成物：ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）。
【０２１４】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアートおよびブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアート
アルゴンを４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１.３５ｇ、３.１４ミリモル）の乾燥１,４−ジオキサン（７.５ｍｌ）中混合物に２０分間に通気した。ついで、該溶液をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０.０６２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０.０３１４ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０.７４ｍｌ、３.４５ミリモル）およびｎ−ブチルアクリラート（０.５４３ｍｌ、３.７８ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で１時間攪拌し、９５℃で一夜加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、分離し、水相を酢酸エチルで再び抽出した。合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させ、残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンで、ついで３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。
極性のより低い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアート）（８３８ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
極性のより高い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアート）（５８０ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）。
【０２１５】
（ｃ）ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアート（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、外界圧および室温で２時間攪拌した。触媒をkieselguhrを用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１,４−ジオキサンに再び溶かし、該溶液を蒸発乾固させ、生成物を無色油として得た（０.５６ｇ、８９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋、６０％）、１２１（１００％）。
【０２１６】
（ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.５６ｇ、１.５６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした。該溶液を、アルゴン下、−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８ｍｌ、１.８ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に加温し、氷浴中で３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで添加し、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２９１（ＭＨ＋、３０％）、１２１（１００％）。
【０２１７】
（ｅ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７３４ｇ）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で一夜攪拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、高真空下に３０分間保持した。該残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、１２時間還流させ、冷却して蒸発させた。残渣を高真空下に１時間保持し、エーテルでトリチュレートし、該固体を濾過した。真空下で乾燥させ、生成物を固体として得た（１.４８ｇ、９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１７１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１８】
（ｆ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（１.４８ｇ、８.７ミリモル）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中懸濁液を超音波浴中に５分間入れ、ついでアルゴン下氷浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４ミリモル）を加え、つづいてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.７６ｍｌ、１４ミリモル）を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で一夜保持した。トリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで、まず２.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付し、ついで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物を灰白色固体として得た（１.０４９ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１９】
（ｇ）ブチル３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート
ブチル（２Ｅ）−３−［１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロパノアート（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／１,４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下にて外界圧および室温で２時間攪拌した。触媒をkieselguhrを用いて濾過し、濾液を蒸発させ、１,４−ジオキサンに溶かし、該溶液を蒸発乾固させて生成物を得た（０.４３ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０２２０】
（ｈ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル ３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.４３ｇ、１.１９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。アルゴン下の溶液を−３０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.４ｍｌ、１.４ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に加温させ、氷浴にて３０分間攪拌した。２Ｍ塩酸をｐＨが３になるまで加え、該混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、合した有機溶液を乾燥かつ蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得た（２４１ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２９１（ＭＨ＋、１０％）、１２１（１００％）。
【０２２１】
（ｉ）２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.６２４ｇ、９.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液を超音波浴にて１５分間保持した。トリフェニルホスフィン（３.５７ｇ、１３.６ミリモル）をアルゴン下で加え、ついで該反応混合物を−１０℃に冷却し、  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.６８ｍｌ、１３.６ミリモル）を加え、該混合物を徐々に室温まで加温させた。１時間後、溶媒を蒸発させた。まず酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して副生成物を除去し、ついで１０％エタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トリフェニルホスフィンオキシドの少し混入した生成物を得た（２.５５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）。
【０２２２】
（ｊ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２.７５ｇ、１０.１ミリモル）をアニソール（１０ｍｌ）およびTFA（１００ｍｌ）で処理し、７０℃で２４時間加熱した。該溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を２.５％ メタノール／ジクロロメタンに溶かした。これをシリカゲルカラムに充填し、ついでこの溶媒混合液で、つづいて５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、生成物を灰白色固体として得た（１.３６ｇ、８８％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１５３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２３】
（ｋ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
アルゴン下での６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍｌ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０ｍｇの油中６０％分散液、１.５ミリモル）で処理し、１時間攪拌し、室温にまで加温させた。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１.４ミリモル）を加え、攪拌を２時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水（２回）で洗浄し、水相を酢酸エチルで再び抽出し、これを順次水で洗浄した。合した有機相を乾燥かつ蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（２２８ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２４】
（ｌ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２８ｍｇ、０.８ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（６.５ｍｌ）中溶液にアルゴンを１５分間通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０.０４３５ミリモル）を加え、該溶液をアルゴン下で２０分間攪拌した。ついで、該混合物を炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０.８ミリモル）、水（１.９ｍｌ）および２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン：ピリジン複合体（１８０ｍｇ、０.７５ミリモル）（この試薬の調製については、F. KerinsおよびD. F. O’Shea、J. Org. Chem. ２００２、６７、４９６８−４９７１を参照のこと）で処理した。８０℃で２時間攪拌した後、該混合物を冷却し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配させた。層を分離し、水性フラクションを２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１６３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２５】
（ｍ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５.５ｍｌ）／水（１.１ｍｌ）中溶液を氷／水にて冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１.４３ミリモル）および四酸化オスミウムの４％水溶液（０.５５ｍｌ）で処理した。１時間後、該混合物を室温にまで加温させ、合計で４.７５時間攪拌させた後、溶媒を蒸発させた。１,４−ジオキサンを添加し、蒸発させ、つづいてジクロロメタンを加え、該混合物を超音波浴に短時間保持した。混合物全体をシリカゲルカラムに加え、酢酸エチルで溶出し、生成物を得た（５５ｍｇ、５４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２６】
（ｎ）標記化合物
アルゴン下、６５℃での（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５.７ｍｇ、０.１５７ミリモル）および３Åモレキュラーシーブのクロロホルム／メタノール（１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、５時間攪拌し、ついで冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ、０.２５ミリモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後、該混合物をKieselguhrを介して濾過し、ジクロロメタン：メタノールの１：１混合液を通して洗浄し、濾過し、蒸発させ、重炭酸塩とメタノールのジクロロメタン中２０％溶液の間に分配させた。水層を２回抽出した。合した有機層を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０.５の混合液で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ、３４％）。
【０２２７】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３５−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０２− ２.０８（２Ｈ，ｍ）、２.３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １１.２および２.４Ｈｚ）、２.５０−２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.８２−３.０１（５Ｈ，ｍ）、３.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６Ｈｚ）、３.９８（２Ｈ，ｓ）、４.３７−４.４５（４Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０.０Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０.０Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ， Ｊ １.６Ｈｚ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）。
【０２２８】
この物質をクロロホルム／メタノールに溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸（２当量）で処理し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
【０２２９】
実施例１８  （４Ｓ）−４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化３１】
2010530865.tif 000033
【０２３０】
（ａ）２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３,４,６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を０℃（氷浴冷却）にて２−メルカプトエタノール（８.３３ｍｌ）で５分間にわたって処理した。添加終了後、該混合物を室温で７２時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと一緒に攪拌し、固体を集め、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得た（２２.９ｇ）。水性フラクションおよび有機フラクションを合し、容量を半分にまで蒸発させ、さらなる固体を得、それを上記のように洗浄かつ乾燥させた（５.０ｇ）。この固体の合計収量（２７.９ g；９１％）はＮＭＲによればいくらかブロモ−アナログ（５−１０％）を含有した。
【０２３１】
（ｂ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（真空下、５０℃で予め乾燥させた）の乾燥１,４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で少しずつ処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水でクエンチさせた。該溶液を５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１とし、蒸発させた。水を加え、該混合物をジクロロメタンで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（１.６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する）。
【０２３２】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８９／９１（Ｃl ＭＨ＋）；２３３／５（Br  ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３.２３（２Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）（主たるクロロ−化合物について）。
【０２３３】
（ｃ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１.０ｇ） のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０.６９５ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０.８ｇ）および水（３.７ｍｌ）を添加した。該混合物を１０５℃で一夜加熱した。さらに２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０.４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を添加し、加熱を２４時間続けた。該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、固体（０.５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳによれば８７％純度）を得た。.
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
（ｄ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１,４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ w／v、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ）で処理し、最初に氷浴中で攪拌し、ついで室温にまで加温させた。２.５時間経過後、該混合物を蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
（ｅ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３２ｍｇ、０.１８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を２.５時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）で処理した。さらに１.５時間後に、さらにアルデヒド（８ｍｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を添加した。一夜攪拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中１０％メタノールで４回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２５ｍｇ、４２％）。
【０２３６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３５−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３８（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.６５（３Ｈ，ｍ）、２.８５−３.０５（３Ｈ，ｍ）、３.１８−３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、４.３５−４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.６０−４.６８（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
この物質をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（４１ｍｇ）。
【０２３８】
実施例１９  （４Ｓ）４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ） 二塩酸塩
【化３２】
2010530865.tif 000034
【０２３９】
（ａ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（３４ｇ、０.１５モル） の乾燥１,４−ジオキサン（７００ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（１.５２ｇ、０.１８モル）で処理し、一夜加熱還流した。さらに水素化リチウム（１.１５ｇ）を加え、該混合物を再び一夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチし、濾過した。濾液をその容量の４分の一まで蒸発させた。水を加えた。水層を酸性にし、ジクロロメタンで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させてジクロロメタン中０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、初期のフラクションにて黄色固体を得た（１７０ｍｇ、０.５％）。酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートし、純粋な生成物を得た（９８ｍｇ）。
【０２４０】
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８９／９１（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３.２９（２Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｍ）、６.８６（１Ｈ，ｓ）。
［後期のフラクションから、異性体の３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（４.２ｇ）を得た−実施例１８ｂを参照のこと］
【０２４１】
（ｂ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（４５０ｍｇ、２.４ミリモル）のジメトキシエタン（１２ｍｌ）中溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（３７５ｍｇ）および水（１.５ｍｌ）で処理した。混合物を９６℃で一夜加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し（ｘ４）、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、不純な生成物をわずかに含有する、固体（２００ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０２４２】
（ｃ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（２００ｍｇ、１.１１ミリモル）の１,４−ジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、１ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０.５５ｇ）で処理し、まず氷浴にて１.５時間攪拌し、ついで室温にまで加温させた。１.５時間経過後、該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（２０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体を得た（６３ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（ｄ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（４６ｍｇ、０.１４ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２６ｍｇ、０.１４ミリモル） および３ÅモレキュラーシーブのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を４時間攪拌し、ついでメタノール（４ｍｌ）で処理した。さらに３時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を加えた。一夜攪拌した後、該混合物を６５℃で加熱し、０.５時間後、さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を添加した。該混合物を６５℃に４時間加熱し、ついで室温にまで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中１０％メタノールで４回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２５％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
【０２４４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５０（１Ｈ，ｔ）、２.６２（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄ）、２.９０−３.０５（２Ｈ，ｍ）、３.２２−３.３０（３Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.４８−４.５２（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）。
【０２４５】
この物質をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理し、つづいて得られた固体をエーテルでトリチュレートし、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
【０２４６】
実施例２０Ａおよび２１  （４Ｓ）−および（４Ｒ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１およびＥ２ エナンチオマーシリーズ）  塩酸塩
【化３３】
2010530865.tif 000035
【０２４７】
（ａ）（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
３,８−ジフルオロ−４−メチリデン−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２１９ｍｇ、１ミリモル）のtert−ブタノール／水（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液をＡＤミックスアルファ／ベータ（０.７５g／０.７５ｇ）で処理した。６時間後、該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で処理した。１０分後、該混合物をジクロロメタン中２０％メタノール（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。水相を濃縮（約２０ｍｌまで）し、さらにジクロロメタン中２０％メタノール（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、白色固体を得た（２０６ｍｇ、８２％）。
【０２４８】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２０６ｍｇ、０.８１１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.１７ｍｌ、１.２ミリモル）、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０.９ミリモル）および酸化ジブチル錫（１０ｍｇ、０.０４ミリモル）で処理した。室温で６時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離した。水相をさらにジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、油状物を得た（０.４２ｇ）。これをエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ついで１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（２８４ｍｇ、０.８ミリモル）（この中間体の製造については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）および炭酸水素ナトリウム（２５８ｍｇ、２.４３ミリモル）で処理した。１８時間後、さらに炭酸水素ナトリウム（２５８ｍｇ、２.４３ミリモル）を添加した。さらに２４時間経過した後、該反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中１０％メタノール（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。その有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た（４００ｍｇ、８４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５８６（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（ｃ）（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（１−｛［（４Ｒ／Ｓ）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（４００ｍｇ、０.６８ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を１,４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ、２０ｍｌ）で処理した。０.５時間後、該混合物を蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン中２０％メタノールで３回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記ラセミ化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（２１４ｍｇ、６５％）。
【０２５０】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４０−１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９２−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５−２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、４.４０（１Ｈ，ｄ）、４.４８（１Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０２５１】
該遊離塩基（２１４ｍｇ）の溶液を１,４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ、０.２２ｍｌ）で処理し、つづいて蒸発させることにより、この物質を標記のラセミ体の二塩酸塩（１９６ｍｇ）に変換した。
【０２５２】
（ｄ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン 二塩酸塩（１５７ｍｇ）の一部を、０.１：２５：７５のイソプロピルアミン：イソプロパノール：アセトニトリルで溶出するChiralpak AD−Ｈカラムを用いる、分取ＨＰＬＣにより２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、Ｅ１エナンチオマー（Ｒｔ：５.６分）を、ついでＥ２エナンチオマー（Ｒｔ：１２.８分）を遊離塩基として得た（各々＞９８％ｅｅ）。各エナンチオマーをメタノールに溶かし、１当量の水性６.０Ｎ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させることにより、標記の塩酸塩Ｅ１（４７ｍｇ）およびＥ２（４５ｍｇ）に変換した。
【０２５３】
実施例２０Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
ＨＣｌで処理することにより、（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１を二塩酸塩に変換した。
【０２５４】
実施例２２  （４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（２−キノキサリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１） 二塩酸塩
【化３４】
2010530865.tif 000036
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（８０ｍｇ、０.２５ミリモル）および２−キノキサリンカルボアルデヒド（３０ｍｇ、０.２０ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（０.５ｍＬ／０.１ｍＬ）中混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、０６ｍＬ）で処理した。１時間後、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）およびクロロホルム（１ｍＬ）で処理した。混合物を５分間振とうした。水層をさらにジクロロメタン／メタノール（１ｍＬ／０.２ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をカラムの頂部に添加し、メタノール／ジクロロメタンの０−３０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を透明な油として得た（３０ｍｇ、３３％）。
【０２５５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４５−１.７３（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.１０（２Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５５（１Ｈ，ｔ）、２.７０（１Ｈ，ｍ）、２.９０（１Ｈ，ｄ）、２.９５−３.０７（２Ｈ，ｍ）、３.２７（１Ｈ，ｄ）、４.２５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（１Ｈ，ｄ）、４.４５（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、７.２５−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.０５−８.１５（２Ｈ，ｍ）、８.３８（１Ｈ，ｓ）、８.９０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
該遊離塩基（３０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を塩酸のジエチルエーテル中溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、つづいてジエチルエーテル（約５ｍＬ）で希釈し、０℃に５分間冷却し、遠心分離に付し、上澄みをデカントし、残りの白色固体を真空下で乾燥させることにより、この物質を標記の二塩酸塩（３０ｍｇ）に変換した。
【０２５７】
実施例２３Ａ （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１） 二塩酸塩
【化３５】
2010530865.tif 000037
【０２５８】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチル アセタート
トリフェニルホスフィン（３９.３ｇ、１５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を０℃でビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（３０ｍｌ、１５２ミリモル）で処理した。１０分後、［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチルアセタート（３３.５ｇ、１１０ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照のこと）を添加した。１０分後、ベンジルアルコール（１２.４ｍｌ、１２０ミリモル）を加え、該混合物を一夜攪拌した。蒸発およびヘキサン中２０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物を得た（２６.３ｇ、６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート  トリフルオロ酢酸塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチル アセタート（２６.３ｇ、６７ミリモル）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中溶液をトリエチルシラン（１０ｍｌ、６２.６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）で処理した。１６時間後、該混合物を蒸発させ、トルエン／酢酸エチル（２５０ｍｌ／５ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を得、それを濾過により単離し、真空下で乾燥させた（２２.５ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）。
【０２６０】
（ｃ）（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート
５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタートトリフルオロ酢酸塩（２２.５ｇ）およびトリエチルアミン（２４ｍｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）中溶液を１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２２.８ｇ）で処理した。４時間後、該反応混合物を水、ブラインで洗浄し、ついで乾燥かつ蒸発させて油を得た。ペトロール中２０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（２３.３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４０６（ＭＨ＋）。
【０２６１】
（ｄ）（５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル）メチルアセタート
（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（１２.１５ｇ、３０ミリモル）のトルエン（５００ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−（＋）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（１.８７ｇ、３ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴンでパージした。酢酸パラジウム（６６３ｍｇ、３ミリモル）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。２−メチル−２−プロパンチオールナトリウム塩（４.６９、４１.８ミリモル）を加え、該反応混合物を再びアルゴンでフラッシュさせ、ついで８０℃で７時間加熱し、そして冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃの１：１の混合液の間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Kieselguhrを介して濾過した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃの４：１混合物で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（８.３ｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）。
【０２６２】
（ｅ）｛５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチル アセタート
（５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル）メチル アセタート（６ｇ）の１,４−ジオキサン／水（１００ｍｌ／５０ｍｌ）中溶液をチャコール上１０％パラジウム（７ｇ）を用いて一夜、外界圧の下で水素化した。濾過および蒸発により、白色固体を得た（４.４６ｇ、９５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２５５（ＭＨ＋）。
【０２６３】
（ｆ）２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノール  塩酸塩
｛５−［（１,１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチルアセタート（２４０ｍｇ、０.９４ミリモル）および濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させて、淡黄色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１５８（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（ｇ）２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノール  塩酸塩（２.０ｇ）、ジブロモエタン（２.２ｍｌ）、炭酸カリウム（５.２６ｇ、３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中混合物を７０℃で一夜加熱した。ついで、該反応混合物を８０℃でさらに２４時間加熱し、ついで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。水層を酢酸エチルで３回洗浄し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで蒸発させて油状物を得た（２.５ｇ）。この物質（２.５ｇ）と二酸化マンガン（５ｇ）／ジクロロメタン（２００ｍｌ）を室温で一夜攪拌した。該混合物をKieselguhrを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させて残渣を酢酸エチルのヘキサン中５０−１００％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た。酢酸エチルのヘキサン中０−１００％勾配で溶出する別のクロマトグラフィー精製を実施し、所望の化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（ｈ）標記化合物
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）（２２５ｍｇ、０.７１ミリモル）のメタノール／ジクロロメタン（０.５ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（１２９ｍｇ、０.７１ミリモル）で処理した。１０分後、該溶液を氷水浴にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１.４２ミリモル）で処理し、０−１０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を、ついでブラインを加え、水層をジクロロメタン中１０％メタノール（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールのジクロロメタン中０−１０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、５８％）。
【０２６６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３５（１Ｈ，ｄt）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.８５（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｄt）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.４５（２Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｍ）、６.７３（１Ｈ，ｓ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。
【０２６７】
該遊離塩基を塩酸のジエチルエーテル中１Ｍ溶液で処理することにより、この物質を標記の二塩酸塩に変換した。
【０２６８】
実施例２３Ｂ  （４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１） 塩酸塩
（４Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）を塩酸（１当量）で処理し、ついで蒸発させてその塩酸塩を得た。
【０２６９】
実施例２４  （４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化３６】
2010530865.tif 000038
【０２７０】
（ａ）（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
（４Ｒ／Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１.４４ｇ、６.１ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（２.０４ｇ、１５.２５ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。さらに２.５当量のＮ−クロロスクシンイミド（２.０４ｇ、１５.２５ミリモル）を添加し、該反応混合物をさらに１時間攪拌し、蒸発させ、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、メタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。水層を約２０ｍＬまで減らし、さらにメタノールのジクロロメタン中２０％溶液（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて生成物を余分の塩と共に得た（２.２ｇ、１３０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２７１／２７３（ＭＨ＋）。
【０２７１】
（ｂ）（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
純粋でない（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（２.２０ｇ、推定６.１０ミリモル）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５ｍＬ）中懸濁液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１.１６ｇ、６.１０ミリモル）、酸化ジブチル錫（７６ｍｇ、０.３１ミリモル）を、最後にトリエチルアミン（１.２７ｍＬ、９.１５ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、さらに真空下で乾燥させて粗生成物（４６％）、エポキシド（８’−クロロ−３’−フルオロ−７’Ｈ−スピロ［オキシラン−２,４’−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］［１,５］ナフチリジン］−７’−オン）（１０％）および不明物質（３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４２５／４２７（ＭＨ＋）。
【０２７２】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
アルゴン下室温での粗（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（約２.５ｇ、推定６.１０ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（１.２２ｇ、６.１０ミリモル）およびナトリウムヒドロゲノカルボナート（１.９４ｇ、１８.３１ミリモル）を添加した。反応混合物を８時間攪拌した。さらに０.５当量の１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（０.６１ｇ、３.０５ミリモル）および１.５当量のナトリウムヒドロゲノカルボナート（０.９７ｇ、９.１５ミリモル）を添加した。該反応混合物をさらに１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で処理し、メタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して純粋でない生成物を得、それを次の工程にて純粋でないまま使用した。
【０２７３】
（ｄ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン
粗１,１−ジメチルエチル｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（約１ｇ、２ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液をＨＣｌの１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温、アルゴン下で３０分間攪拌した。該反応混合物を蒸発させ、水（約１０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム固体を加えて塩基性にし、蒸発させた。残渣をメタノールのジクロロメタン中１５％溶液（３ｘ２００ｍＬ）と一緒に攪拌した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタンおよび２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して生成物を得た（２１５ｍｇ、２７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３５３／３５５（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（ｅ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（１１８ｍｇ、０.３３ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（５５ｍｇ、０.３３ミリモル）のクロロホルム／メタノール（４ｍＬ／０.４ｍＬ）中溶液をアルゴン下室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、０.６７ミリモル）を添加し、該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を黄色油として得た（１２９ｍｇ、７７％）。
【０２７５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.０２（３Ｈ，ｓ）、２.４０（１Ｈ，ｔ）、２.５２（１Ｈ，ｔ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｍ）、３.０３（１Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.４８（２Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｓ）、８.１２（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５０２／５０４（ＭＨ＋）。
【０２７６】
該遊離塩基のＤＣＭ／メタノール中溶液を４Ｍ塩酸（２当量）で処理することで、この物質を標記の二塩酸塩に変換した。
【０２７７】
実施例２５  （４Ｒ／Ｓ）−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−（｛４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化３７】
2010530865.tif 000039
【０２７８】
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−クロロ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（９７ｍｇ、０.２７ミリモル）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（４６ｍｇ、０.２７ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）のクロロホルム／メタノール（４ｍＬ／０.４ｍＬ）中溶液を、アルゴン下室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、０.５５ミリモル）を添加し、該反応混合物をさらに３０分間攪拌し、蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、標記化合物の遊離塩基の一酢酸塩を得た（６０ｍｇ、４３％）。
【０２７９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.５２−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.９０−２.２０（５Ｈ，ｍ）、２.３０−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｄ）、２.９５（１Ｈ，ｍ）、３.０５（１Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｄ）、３.９０（２Ｈ，ｓ）、４.４５（２Ｈ，ｓ）、５.２８（２Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.９５（１Ｈ，ｓ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５０３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
該一酢酸塩の溶液を塩酸／ジオキサンで処理することでこの物質を標記の二塩酸塩に変換した。
【０２８１】
実施例２６Ａおよび２７  ４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  塩酸塩（Ｅ１およびＥ２エナンチオマー）
【化３８】
2010530865.tif 000040
【０２８２】
（ａ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３,４−ジフルオロ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１,１−ジメチルエチル｛１−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（１５.９３ｇ、３８.１ミリモル）のジクロロメタン（３２０ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１０.１ｍｌ、７５.９ミリモル）で処理した。室温で２.５時間経過した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、ついで相を分離した。水相をジクロロメタンで２回以上抽出し、有機抽出液を合し、蒸発させた。ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（５.３５ｇ、３３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（ｂ）（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
１,１−ジメチルエチル｛１−［（（４Ｒ／Ｓ）−３,４−ジフルオロ−７−オキソ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（９８ｍｇ、０.２３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（１.５ｍｌ）中溶液を塩酸／１,４−ジオキサン（４Ｍ、３.５ｍｌ、１４ミリモル）で処理した。１.５時間後、該混合物を蒸発させて生成物を得た（８２ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（ｃ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩（８２ｍｇ、０.２１ミリモル）、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（３５ｍｇ、０.２１ミリモル）、酢酸ナトリウム（８６ｍｇ、１.０５ミリモル）および酢酸（８滴）のメタノール／クロロホルム（２.５ｍｌ／２.５ｍｌ）中混合物を３Åモレキュラーシーブと一緒に１時間攪拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ）を添加した。５時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 を加え、ついで相を分離した。水相をジクロロメタン中１０％メタノールで２回抽出した。合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−１０％メタノールでh溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物のラセミ遊離塩基（７０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２８５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、２.２５−２.４５（２Ｈ，ｍ）、２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.７８ （１Ｈ，ｍ）、２.９５（１Ｈ，ｄ）、３.１０（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｔ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｔ）、４.６８（１Ｈ，ｄ）、４.８０（１Ｈ，ｔ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、８.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（４Ｒ／Ｓ）−４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（４３ｍｇ） を、５０：５０：０.１のアセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、Chiralpak AD−Hカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣにより２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、エナンチオマーＥ１（最初に溶出）およびＥ２（次に溶出）を得、それをメタノールに溶かし、１当量の水性６.０Ｎ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させることにより一塩酸塩に変換した。
Ｅ１（ＨＣｌ塩）ネット：１５ｍｇ、＞９９％ｅｅ 、アルファＤ ＋１００.６°（メタノール、２０℃、ｃ＝１.００）。
Ｅ２（ＨＣｌ塩）ネット：１８ｍｇ、＞９９％ｅｅ 、アルファＤ −１０２.０°（メタノール、２０℃、ｃ＝１.００）。
【０２８７】
実施例２６Ｂ  ４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン二塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
４−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）の溶液をＨＣｌ／エーテルで処理し、その二塩酸塩を得た。
【０２８８】
実施例２８  ４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化３９】
2010530865.tif 000041
【０２８９】
（ａ）４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１およびＥ２
４.３ｇの（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩の遊離塩基を、５０：５０：０.１のアセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、Chiralpak ADカラムを用いる分取キラルＨＰＬＣにより２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、エナンチオマーＥ１（最初に溶出）およびＥ２（次に溶出）を得た。
Ｅ１ネット：１.５ｇ、＞９９％ｅｅ 
Ｅ２ネット：２.０ｇ、＞９９％ｅｅ 
【０２９０】
（ｂ）標記化合物
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン Ｅ１エナンチオマー（６０ｍｇ、０.１９ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０.２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２.５ｍＬ）およびメタノール（２.５ｍＬ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、該反応混合物をさらに７.５時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、塩基性にし、相を分離した。水相をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ、蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出する５ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基（４２ｍｇ、４５.５％）を得た。
【０２９１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３８（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.３６（２Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ）、２.７４（２Ｈ，ｄ）、３.００（１Ｈ，ｔ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２１（２Ｈ，ｍ）、３.３５０（１Ｈ，ｔ）、３.９６（２Ｈ，ｓ）、４.５５（１Ｈ，ｔ）、４.６５（２Ｈ，ｍ）、４.７３（１Ｈ，ｄ）、４.８０（１Ｈ，ｔ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ＋）。
【０２９２】
該遊離塩基（４２ｍｇ）の溶液を塩酸／１,４−ジオキサン（０.４Ｍ、０.４３ｍｌ）で処理し、つづいて蒸発させ、ジエチルエーテル（２ｘ）でトリチュレートすることで、この物質を標記の二塩酸塩（４６ｍｇ）に変換した。
【０２９３】
実施例２９  ４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩（Ｅ２エナンチオマー）
【化４０】
2010530865.tif 000042
【０２９４】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  Ｅ２エナンチオマー（６０ｍｇ、０.１９ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３６ｍｇ、０.２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２.５ｍＬ）およびメタノール（２.５ｍＬ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加し、該反応混合物をさらに７.５時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを添加して塩基性にし、相を分離した。水相をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（４ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥かつ蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出する５ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（３２.６ｍｇ、２９％）。
【０２９５】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３８（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.３６（２Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ）、２.７４（２Ｈ，ｄ）、３.００（１Ｈ，ｔ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２１（２Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｔ）、３.９６（２Ｈ，ｓ）、４.５５（１Ｈ，ｔ）、４.６５（２Ｈ，ｍ）、４.７３（１Ｈ，ｄ）、４.８０（１Ｈ，ｔ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ＋）。
【０２９６】
該遊離塩基（３２.６ｍｇ）の溶液を塩酸／１,４−ジオキサン（０.４Ｍ、０.３５ｍｌ）で処理し、つづいて蒸発させ、ジエチルエーテルでのトリチュレートに２回付すことで、この物質を標記の二塩酸塩（２６.６ｍｇ）に変換した。
【０２９７】
実施例３０および３１  ４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  一塩酸塩（Ｅ１エナンチオマーおよびＥ２エナンチオマー） 
【化４１】
2010530865.tif 000043
【０２９８】
（ａ）３,４,６−トリクロロピリダジン
この物質は、Kasnarら、Nucleosides & Nucleotides （１９９４）、 １３（１−３）、 ４５９−７９の方法を少し変形することで調製された。
ヒドラジンサルファート塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流し、ブロモマレイン酸無水物（９０.３８ｇ）を滴下した。該混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応を２９ｇのヒドラジンサルファート、５３ｇのブロモマレイン酸無水物および１３０ｍｌの水で繰り返した。沈殿物を濾過で集め、水およびアセトンで洗浄し、バッチを合して真空下で乾燥させ、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチの固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３.５時間加熱還流した。該混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンとの共沸混合に付した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶かし、シリカゲル（３００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し（溶出液としてのＤＣＭ）、白色固体を得た（１０１.５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体の存在を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン。
【０２９９】
（ｂ）２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を約０℃（氷浴冷却）で水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５.９ｇ）を用いて４０分間にわたって処理した。添加終了後、不純物としてのブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３,４,６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を少しずつ加え、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、該混合物を０℃で１時間、ついで室温で一夜攪拌した。該混合物を濃縮し（１／３の容量まで）、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（ｘ３）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥させ、いくらかのブロモ誘導体（１０−１５％）を含有する、白色固体を得た（２５.５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ誘導体。
【０３００】
（ｃ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
いくらかのブロモ誘導体を含有する、２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５.４６ｇ；０.０７０３モル）の乾燥１,４−ジオキサン（１.２Ｌ）中溶液を水素化リチウム（２.３ｇ；０.２８ モル）で少しずつ処理し、アルゴン下の室温で１時間攪拌し、ついで１１０℃で一夜加熱した。該反応混合物を湿った１,４−ジオキサンで、ついで氷水でクエンチした。該溶液を半分の容量まで蒸発させ、５Ｍ塩酸でpＨ８とし、蒸発乾固させた。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて白色固体を得た（１２.４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１７３／５（Ｃｌ  ＭＨ＋）；２１７／９（Bｒ  ＭＨ＋）。
【０３０１】
（ｄ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１３.６ｇ、０.０７９ モル）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で１０分間脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０.３３ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１.３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。該混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却して蒸発乾固させた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで５回抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、残渣を０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（６.４３ｇ、５０％）；［不純物のフラクションもいくらか含む（１.８ｇ）］。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）。
【０３０２】
（ｅ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
氷中に冷却した３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１１.５８ｇ）の１,４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、攪拌下で７時間経過した後、該混合物を蒸発乾固させ、１,４−ジオキサンとの共沸混合に付した。シリカゲル、１,４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、該混合物を一夜蒸発乾固させ、ついでシリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルムで、ついでヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（７.５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）。
【０３０３】
（ｆ）標記化合物
（４Ｒ／Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（６３ｍｇ、０.２０ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３３ｍｇ、０.２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２.５ｍＬ）およびメタノール（２.５ｍＬ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに６時間攪拌した。さらに攪拌した３０分後に、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２２ｍｇ）および酢酸（６滴）を、つづいてシアノホウ水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加えた。さらに６時間後、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、ついでシアノホウ水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、攪拌を７時間続けた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩基性とし、相を分離した。水相をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液で抽出した。合した有機層を乾燥かつ蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−１０％勾配で溶出する９ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ラセミの標記化合物の遊離塩基（３６ｍｇ、３８９％）を得た。
【０３０４】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４４（２Ｈ，ｍ）、１.８７（２Ｈ，ｍ）、２.３７（２Ｈ，ｍ）、２.５３（１Ｈ，ｍ）、２.７８（２Ｈ，ｄ）、３.０１（１Ｈ，ｔ）、３.１０（１Ｈ，ｄ）、３.３６（１Ｈ、７）、３.８３（２Ｈ，ｓ）、４.５４（１Ｈ，ｔ）、４.６３（２Ｈ，ｍ）、４.６８（１Ｈ，ｄ）、４.８１（１Ｈ，ｔ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５０８（ＭＨ＋）。
【０３０５】
５０：５０：０.１のアセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出し、Chiralpak AD−Ｈカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより標記化合物の遊離塩基のこの物質（３６ｍｇ）を分割し、異性体Ｅ１およびＥ２を得た。
Ｅ１ネット：９ｍｇ、１００％ｅｅ。
Ｅ２ネット：８.６ｍｇ、９９％ｅｅ。
【０３０６】
これらの異性体は、その各々をメタノールに溶かし、１当量の水性６.０Ｎ  ＨＣｌを添加し、蒸発乾固させることによりその対応する一塩酸塩に変換された。
【０３０７】
実施例３２  ３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化４２】
2010530865.tif 000044
【０３０８】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン Ｅ１エナンチオマー（６０ｍｇ、０.１９ミリモル）、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１（１）を参照のこと）（３６ｍｇ、０.２ミリモル）および酢酸（８滴）の無水クロロホルム（２.５ｍＬ）およびメタノール（２.５ｍＬ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、室温で１時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、該反応混合物をさらに８時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とし、相を分離した。水相をメタノールのジクロロメタン中１０％溶液（３ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥かつ蒸発させ、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出する５ｇのシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（６５ｍｇ、７１％）。
【０３０９】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３９（２Ｈ，ｍ）、１.８４（２Ｈ，ｍ）、２.３５（２Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ）、２.２４（１Ｈ，ｄ）、３.００（１Ｈ，ｔ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.３５（１Ｈ，ｔ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｔ）、４.６８（１Ｈ，ｄ）、４.８０（１Ｈ，ｔ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５５６（ＭＨ＋）。
【０３１０】
該遊離塩基（３２.６ｍｇ）の溶液を塩酸／１,４−ジオキサン（０.４Ｍ、０.６５ｍｌ）で処理し、蒸発させることで、この物質を標記の二塩酸塩（６８ｍｇ）に変換した。
【０３１１】
実施例３３  ４−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩（Ｅ１エナンチオマー）
【化４３】
2010530865.tif 000045
【０３１２】
４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  Ｅ１エナンチオマー（４０ｍｇ、０.１２５ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５.４ｍｇ、０.１５６ミリモル）のクロロホルム（１５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を、３Åモレキュラーシーブの存在下、アルゴン下、６５℃で５時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ、０.２５ミリモル）を加え、該反応混合物をさらに１８時間攪拌した。ついで、該混合物をKieselguhrを介して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１／１）で洗浄し、濾過し、蒸発させ、炭酸水素ナトリウムとメタノールのジクロロメタン中２０％溶液（３ｘ）の間に分配させた。合した有機層を乾燥かつ蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０.５で溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を黄色泡沫体として得た（３ｍｇ、５６％）。
【０３１３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.３０−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８６（２Ｈ，ブロードなｔ）、２.０６（２Ｈ，ｑ）、２.３０−２.４３（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.６０（１Ｈ，ｍ）、２.７４（１Ｈ，ｄ）、２.８６（２Ｈ，ｔ）、２.９７−３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.３５（１Ｈ，ｔ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、３.９９（２Ｈ，ｓ）、４.４４（２Ｈ，ｔ）、４.５８（１Ｈ，ｄｄ）、４.７８（１Ｈ，ｄｄｔ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｓ）、７.９３（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ５４２（ＭＨ＋）。
【０３１４】
該遊離塩基（３２.６ｍｇ）を塩酸のジエチルエーテル中１Ｍ溶液（０.１５ｍｌ）で処理し、つづいて蒸発させることで、この物質を標記の二塩酸塩（３９ｍｇ）に変換した。
【０３１５】
表１：実施例３４−５７は、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマー）と、個々のアルデヒドとから、実施例１（ｈ）の一般的操作に従って製造した；ただし、典型的なアルキル化条件の下、個々のハロゲン化アルキルを用いる実施例３８と３９は除く（Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、ＤＭＦ、４０℃、１ｈ）。
【０３１６】
【表１−１】
2010530865.tif 000046
【表１−２】
2010530865.tif 000047
【表１−３】
2010530865.tif 000048
【表１−４】
2010530865.tif 000049
【表１−５】
2010530865.tif 000050
【表１−６】
2010530865.tif 000051
*（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３１７】
表２：実施例５８−６４は、個々のトシラート、環状アミンおよびアルデヒドから、実施例１（ｆ）−（ｈ）の一般的方法に従って製造した。実施例６５−６８は個々のアミンとアルデヒドから実施例１（ｈ）の一般的方法により製造した。
【表２−１】
2010530865.tif 000052
【表２−２】
2010530865.tif 000053
【表２−３】
2010530865.tif 000054
【表２−４】
2010530865.tif 000055
【表２−５】
2010530865.tif 000056
【表２−６】
2010530865.tif 000057
【表２−７】
2010530865.tif 000058
*（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。
【０３１８】
調製例（Ａ）  ５−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
（ａ）７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１.０ｇ、６.７５ミリモル）の氷酢酸（８ｍｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム（６６４ｍｇ、８.１ミリモル）および臭素（０.７ｍｌ、１３.５ミリモル）を１０℃でゆっくりと添加した。該反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥かつ真空下で乾燥させ、所望の化合物を得た（１.４ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（ｂ）標記化合物
７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１.３ｇ、４.７ミリモル）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０.４１ｇ、４.７ミリモル）を添加した。反応物を１８時間還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を加温した酢酸エチルで十分に洗浄した。合した酢酸エチル層を濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１および２：１のヘキサン：酢酸エチル勾配）に付して精製し、所望の生成物を得た（０.５ｇ、５０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）：ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
調製例（Ｂ）  ５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
（ａ）（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸
（２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−３−フラニル）酢酸（９ｇ）およびヒドラジンスルファート（７.２ｇ）の水中混合物を４時間加熱還流し、ついで外界温度に冷却した。沈殿物を濾過し、水で、ついでアセトンで洗浄した。真空下で乾燥させ、白色固体を得た（８.０４ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（ｂ）メチル（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート
（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸（５.０ｇ）、メタノール（７５ｍｌ）および１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を一夜攪拌した。蒸発させて白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ＋）。
【０３２２】
（ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
メチル（３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）アセタート（１１.１ｇ、６０.３ミリモル）のＴＨＦ（２リットル）中懸濁液を超音波処理に付し、細かな分散液を得た。該混合物を−１５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ；９０ｍｌ、９０ミリモル）で滴下処理した。該混合物を０℃で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ；１５ｍｌ、３０ミリモル）を加え、ついで該混合物を５Ｍ塩酸で酸性化し、約ｐＨ４−５にした。上澄みをデカントして廃棄した。油状残渣を水／メタノール（５００ｍｌ／１リットル）で抽出した。この抽出液を残りの残渣からデカントし、シリカで処理し、蒸発させた。このシリカの残渣をカラムの頂部に充填し、ＤＣＭ中１０−３０％メタノールで溶出し、淡黄色油を得た（２.７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５７（ＭＨ＋）。
【０３２３】
（ｄ）５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物をトリフェニルホスフィン（６.６ｇ）で処理し、ビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（５.０ｍｌ）を４０℃に加温した。３時間後、該混合物を蒸発させ、それをカラムの頂部に加えるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して純粋でない生成物を得（４２０ｍｇ）、それを同様にしてクロマトグラフィーでさらに精製し、生成物を得た（３９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１３９（ＭＨ＋）。
【０３２４】
（ｅ）５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（４３５ｍｇ）で処理し、２時間後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３.６２ｇ）で処理した。２時間後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出（２回）し、合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させ、生成物を得た（９３７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）。
【０３２５】
（ｆ）３−エテニル−５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（５００ｍｇ、１.８５ミリモル）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（この試薬の調製については、F. KerinsおよびD. F. O’Shea、J. Org. Chem. 2002、67、4968-4971を参照のこと）（４１６ｍｇ）および水（３.６ｍｌ）で処理した。該混合物を８０℃で２時間攪拌し、ついでＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、ついで合した有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（１１１ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４９（ＭＨ＋）。
【０３２６】
（ｇ）標記化合物
３−エテニル−５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０.７４ミリモル）、水中４％四酸化オスミウム（０.６６ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３６７ｍｇ）、１,４−ジオキサン（６.６ｍｌ）および水（１.３ｍｌ）の混合物を３時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムで処理し、カラムの頂部に加えた。酢酸エチルで希釈し、生成物を得た（２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５１（ＭＨ＋）。
【０３２７】
調製例（Ｃ）  フェニルメチル［（３Ｒ）−３−ピペリジニルメチル］カルバマート
（ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
０℃での１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２.０ｇ、９.３３ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１.７ｍｌ、１２.１ミリモル）を、つづいてＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２.５６ｇ、１０.３ミリモル）を添加した。２、３分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮させた。該生成物を１０％酢酸エチル−ＤＣＭで溶出するシリカゲル上で精製し、３.４８ｇの物質を得た。それは少量のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを含有し、それを次の工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（ｂ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（約９.３ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２４ｍＬ、９６ミリモル）で処理した。該反応物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣ／ＭＳはすべての出発物質が消費されたことを示した。該反応物を真空下で濃縮し、粘性のガム状物を得た。この物質を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。水相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３固体で処理し、ｐＨを約１０にした。ついで、該生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ）中に抽出し、合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して所望の生成物を橙色油として得た（２.３ｇ、２工程で１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
調製例（Ｄ）  １,１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバマート
（ａ）ラセミ２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（２.０ｇ、８.８６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムフタルイミド（１.９６ｇ、１０.６ミリモル）を添加し、該混合物を１６５℃で４時間加熱した。冷却して、該反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、該生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ）中に抽出し、合した有機層を少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて明黄褐色固体を得、それを次工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（ｂ）ラセミ｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン
粗ラセミ２−｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（約８.８ミリモル）を無水エタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（０.７５ｍＬ、１５.４ミリモル）で処理した。該反応混合物を加熱還流させ、その間に反応溶液は黄色に変色し、均一となり、つづいて白色固体を沈殿させた。２時間後、該反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、該固体を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、少量の水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて黄色油を得（１.６９ｇ）、それを次工程に直接使用した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（ｃ）ラセミ１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート
０℃での粗ラセミ｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝アミン（１.６９ｇ、８.２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１.８８ｇ、８.６ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残りの油をＣＨＣｌ３−メタノール−ＮＨ４ＯＨ（９６：４：１）で溶出するシリカゲル上で精製し、標記化合物を白色固体として得た（１.９４ｇ、３工程にわたって７１％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマートおよび１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート
ラセミ１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ,Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（１０ｇ）を、９５：５のヘキサン：エタノールで溶出するChiralcel ODカラムを用いるキラル分取ＨＰＬＣを介して２種のエナンチオマーＥ１およびＥ２に分割し、１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（Ｅ２、２番目に溶出、４.９ｇ、９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝−１４.６°）を無色油として得、１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（Ｅ１、最初に溶出、５.０ｇ、＞９８％ｅｅ、［α］Ｄ＝＋１４.６°）を無色油として得た。
【０３３３】
（ｅ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバマート（４.９ｇ、１６ミリモル）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）を添加した。該懸濁液を５０ｐｓｉで８時間水素添加に付した。該反応物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、該パッドをメタノールで数回洗浄した。濾液を濃縮して標記化合物（３.３５ｇ、９７％）を無色固体として得、それはさらに精製されなかった：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。標記化合物の絶対立体化学をバイブレーションサーキュラージクロイズム（ＶＣＤ）で測定した。
【０３３４】
調製例（Ｅ）  （４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  エナンチオマーＥ１
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（エナンチオマーＥ１）をその対応するギ酸塩（０.７２ｇ、２ミリモル）に変換し、メタノール（７ｍＬ）に溶かし、ついでナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、１.３ｍＬ、６ミリモル）で処理した。ついで、該反応物をアルゴン下の還流温度で約２時間加熱した。冷却した混合物を約１２滴の水性塩化アンモニウムで処理し、蒸発乾固させた。残渣を２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、該抽出液を濾過し、蒸発させて生成物を得た（０.６６ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子噴射）ｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）。
【０３３５】
実施例６９：（４Ｓ）−４−（｛４−［６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（Ｅ１エナンチオマーシリーズ）  二塩酸塩
【化４４】
2010530865.tif 000059
【０３３６】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（８８ｍｇ；０.２２６ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００４０１４３６１、中間体８を参照のこと）（４１ｍｇ；０.２４９ミリモル）および固体ＮａＨＣＯ３（１.１３ミリモル；９５ｍｇ）を、スパテラ量の硫酸ナトリウムと一緒にＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に合し、一夜攪拌した。該反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.３３９ミリモル；７２ｍｇ）で処理し、２時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を遊離塩基として得た（３４ｍｇ；３２％）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ２.３３（ｓ，２Ｈ）、２.４８−２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１３.６４Ｈｚ、２Ｈ）、４.３７−４.４６（ｍ，４Ｈ）、４.５５−４.６５（ｍ，３Ｈ）、４.８３（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ、１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ、１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９.３（ＭＨ＋）。
【０３３８】
この物質をメタノール／クロロホルムに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（０.１４５μＬ）で処理し、標記化合物（二塩酸塩）を灰白色固体として得た。
【０３３９】
実施例７０：（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二塩酸塩
【化４５】
2010530865.tif 000060
【０３４０】
５０ｍＬの丸底フラスコの１,２−ジクロロメタン（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（７５ｍｇ、０.２３６ミリモル）遊離塩基（実施例１ｇ）および７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（５４.９ｍｇ、０.３０６ミリモル）（調製については、ＷＯ２００８００９７００の調製例Ｆ（ａ）を参照のこと）を添加した。該反応物を２５℃で１８時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０ｍｇ、０.７０７ミリモル）を添加し、該反応混合物を１時間攪拌した。該溶液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含有する；４ｇカラム）を介してドライ−ローディング（１ｇ  ＳｉＯ２）により精製した。濃縮した後、６０ｍｇの油を得た。該油を１,２−ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ／エーテル（２当量、１Ｎ）で処理した。標記化合物の生成物を単離した（二塩酸塩）（４７ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝１０.１１Ｈｚ、１Ｈ）、１.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
実施例７１：（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2010530865.tif 000061
【０３４２】
５０ｍＬの丸底フラスコのジクロロメタン（ＤＣＭ）（３.００ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  遊離塩基（実施例２８）および７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００８００９７００の調製例Ｆ（ａ）を参照のこと）を添加した。該反応物を２５℃で１８時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、該混合物を１時間攪拌し、反応を終了させた。該溶液を濃縮し、残渣をBiotage（１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有；４ｇカラム）を介して精製した。フラクションを集め、生成物（２０ｍｇ、８５％純度）を単離した。それをＭｅＯＨに溶かし、Gilson（０−１００％ＣＨ３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ）で精製し、標記化合物（二ＴＦＡ塩として）（１７ｍｇ）を単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １.８１（ｄ，Ｊ＝３.５４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０４、３.９２ Ｈｚ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６０（ｄ，Ｊ＝１２.６３Ｈｚ，３Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.５４−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，５Ｈ）、４.７９−４.８３（ｍ，５Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４３】
実施例７２：（４Ｓ）−３,４−ジフルオロ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  二トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
2010530865.tif 000062
【０３４４】
２５ｍＬの丸底フラスコの１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３,４−ジフルオロ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（０.０６０ｇ、０.１８７ミリモル）（実施例２８）および７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０.０４４ｇ、０.１８７ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００８００９７００の実施例１２５ｃを参照のこと）を添加した。過剰量のＮａ２ＳＯ４を添加し、反応物を室温で４４時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.１１９ｇ、０.５６１ミリモル）を加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物を二ＴＦＡ塩として、明黄色固体にて単離した（０.０１５ｇ、２１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８２.２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １.９７（ｔｄ，Ｊ＝１２.５７、３.９２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝１６.６７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６７−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，３Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７−３.６２（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｔ，Ｊ＝１３.５２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，２Ｈ）、４.６４−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.８５−４.９５（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
実施例７３：（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  塩酸塩
【化４８】
2010530865.tif 000063
【０３４６】
（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（０.０６４g／０.２０ミリモル）（実施例１ｇ）の１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、粗７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド（０.０７０ｇ；０.３９ミリモル）（合成に関して、ＷＯ２００８００９７００の実施例１２５ｃを参照のこと）、ＮａＨＣＯ３（０.１１７ｇ、１.３９ミリモル）および過剰量のＮａ２ＳＯ４を添加した。該溶液を外界温度で１６時間攪拌し、つづいてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０.１２７ｇ；０.６０ミリモル）を添加した。得られた溶液をさらに２時間攪拌した。ついで、該溶液を真空下のシリカゲル上で濃縮し、粗残渣ををシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して精製し、所望の生成物の遊離塩基を黄色がかった固体として得た（０.０４２ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８０.０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １.５１−１.７１（ｍ，２ Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｔｄ，Ｊ＝１１.３７、２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.４３、２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝１０.１１ Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１３.３９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，３Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝１３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝３.５４Ｈｚ，１Ｈ）。ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした遊離塩基をジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発乾固させ、標記化合物（塩酸塩）を灰白色粉末として得た。
【０３４７】
実施例７４：（４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2010530865.tif 000064
【０３４８】
５０ｍＬの丸底フラスコの１,２−ジクロロメタン（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に、（４Ｓ）−４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−４,５−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｄｅ］−１,５−ナフチリジン−７−オン（８３ｍｇ、０.２３ミリモル）（ＨＣｌ塩として）および８−メトキシ−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−３−イソキノリンカルボアルデヒド（合成に関して、ＷＯ２００２００８２２４、実施例６２２（ｅ）を参照のこと）（５４ｍｇ、０.２３ミリモル）を添加した。ＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、０.６９ミリモル）を加えた。該反応物を２５℃で１８時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４６ｍｇ、０.６９ミリモル）を添加し、該反応混合物を１時間攪拌し、ほんの微量の生成物が形成された。ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０.４６ミリモル）を加え、該溶液を連続して１時間攪拌し、濃縮して残渣をＩＳＣＯ（（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）；４ｇカラム）を介してドライ−ローディング（１ｇ  ＳｉＯ２）により精製した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、ＭＯＭ（メトキシメチル）保護基をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで切断した。濃縮して、生成物をさらにGilson（０−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ）で精製した。標記化合物をＴＦＡ塩として単離した（５ｍｇ、３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
【０３４９】
生物学的活性
一般的抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性は、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) の推奨操作である、Document M7-A7、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いるブロスミクロダイリューションにより測定してもよい。０．０１６ないし１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続して４回の希釈にて化合物を試験してもよい。
化合物の活性をStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む一群のグラム陽性微生物について評価した。
【０３５０】
加えて、化合物の活性を、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Legionella pneumophila、Chlamydia pneumoniae、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniaeおよびStenotrophomonas maltophiliaを含む一群のグラム陰性菌株について評価した。
可視的な増殖を阻害した化合物の最低濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定してもよい。ミラーリーダーを用いてＭＩＣの終点を決定するのを助成してもよい。
【０３５１】
抗微生物活性アッセイの結果
本願明細書に示される列挙された実施例の化合物は、各々、少なくとも１種の実施形態の塩の形態にて試験された。特記しない限り、列挙された実施例の化合物は、上記した少なくとも１種の生物の菌株に対して＜２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。実施例２４、３８および３９は上記した少なくとも１種の生物の菌株に対してＭＩＣ＜４μｇ／ｍｌを有した。実施例４７および６５は上記した少なくとも１種の生物の菌株に対してＭＩＣ＜８μｇ／ｍｌを有した。実施例６６化合物についてのＭＩＣ値は上記した生物の菌株のすべてに対して＞１６μｇ／ｍｌであった。
【０３５２】
Mycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイ
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の各試験化合物についての測定は９６ウェルの平底のポリスチレン製マイクロタイタープレートにて行った。純粋なＤＭＳＯ中、４００μＭで開始する、１０回の２倍薬物希釈を行った。５μｌのこれらの薬物溶液を９５μｌのMiddlebrook７Ｈ９培地に加えた。（プレートレイアウト：列Ａ−Ｈ、行１−１０）。陽性対照としてイソニアジドを用い、１６０μｇ／ｍｌで開始してイソニアジドの８回の２倍希釈体を調製し、この対照曲線にある５μｌを９５μｌのMiddlebrook７Ｈ９培地（Difcoカタログ番号２７１３１０）に加えた。（行１１、列Ａ−Ｈ）。純粋なＤＭＳＯ５μｌを行１２に加えた（増殖およびブランク対照）。
【０３５３】
接種材料を約１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Middlebrook７Ｈ９ブロス（Middlebrook ADC enrichment、Becton Dickinson Catalogue Ref.211887より入手可能なマイコバクテリア種の増殖を支持する乾燥培地）にて１００分の１に希釈し、Ｈ３７Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種材料を生成した。１００μｌのこの接種材料をＧ−１２とＧ−１２ウェル（ブランク対照）以外のすべてのプレートに加えた。すべてのプレートを密閉したボックスに入れ、末梢（peripheral）ウェルが乾ききるのを防止し、それらを６日間振とうすることなく３７℃でインキュベートした。
１錠のレサズリン（resazurin）（Resazurin Tablets for Milk Testing；Ref 330884Y VWR International Ltd）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶かすことでその溶液を調製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間経過後に蛍光を測定し（Spectramax M5 molecular Devices、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を測定した。
【０３５４】
Mycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例１、３Ａ、４Ａ、６、８Ａ、１０Ｂ、１３−１５、１９、２０Ａ、２２、２３Ａ、２６Ｂ、３２、３３、３５−３７、４０−４３、４６、４８、４９、５１、５３、５４、５６、５９、６９および７０をMycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイにて試験した。実施例１、３Ａ、６、８Ａ、１０Ｂ、１３−１５、１９、２０Ａ、２３Ａ、２６Ｂ、３２、３３、３５−３７、４０−４２、４６、４８、４９、５１、５３、５４、５６、６９および７０は４.０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。実施例３Ａ、６、８Ａ、１０Ｂ、１４、１９、２３Ａ、３２、３５、３７、４０、４１、４６、４８、５３、５４、５６および７０は１.７μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。
【国際調査報告】
2010530865.tif 000070
2010530865.tif 000071