(57)【要約】本出願は、例えば、ＣＸＣケモカイン媒介疾患の治療で有用性を有する式（Ａ）の１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物およびその合成で有用な中間体を調製する新規な方法を開示している。一実施形態において、上記の式Ａの化合物を製造するための方法は、（ａ）（Ｒ３−Ｏ−）３−ＣＨをスクエア酸と反応させることによりその場で、式Ａ１のスクエア酸ジアルキルを形成するステップと、（ｂ）式Ｂのアミノ−ヒドロキシ−ベンズアミド化合物をステップ「ａ」からのスクエア酸ジアルキルと反応させて、式Ｃの化合物を形成するステップと、（ｃ）ステップ「ｂ」で形成された化合物２Ｃを、その場で形成された式Ｄ１の遊離塩基アミノ−フラン化合物と反応させて、式Ａの化合物を得るステップと、を含む。2010532356.tif 000063
2010532356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物
【化４０】
2010532356.tif 000043
を製造するための方法であって、前記方法は：
（ａ）（Ｒ３−Ｏ−）３−ＣＨをスクエア酸と反応させることによりその場で、式Ａ１のスクエア酸ジアルキル
【化４１】
2010532356.tif 000044
［式中、Ｒ３は、１０個までの炭素原子の直鎖、分枝鎖および環式アルキルから選択される］を形成するステップと、
（ｂ）式Ｂのアミノ−ヒドロキシ−ベンズアミド化合物
【化４２】
2010532356.tif 000045
［式中、［アニオン−］は、一価アニオン部分である］をステップ「ａ」からのスクエア酸ジアルキルと反応させて、式Ｃの化合物
【化４３】
2010532356.tif 000046
［式中、Ｒ３は上記で定義される通りである］を形成するステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で形成された化合物２Ｃを、その場で形成された式Ｄ１の遊離塩基アミノ−フラン化合物
【化４４】
2010532356.tif 000047
［式中、Ｒ２は、Ｈであるか、または直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル部分ならびに置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基である］と反応させて、式Ａの化合物を得るステップと、
（ｄ）必要に応じて、
（ｉ）蒸留し、続いて、アルコールのアリコートを加えることにより連続サイクルで、ステップ「ｃ」で形成された反応混合物を濃縮し、
（ｉｉ）ステップ「ｄ（ｉ）」で使用されたアルコールのアリコートおよび酢酸をステップ「ｉ」で形成された濃縮物に加え、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で形成された溶液を加熱し、
（ｉｖ）水のアリコートおよび種結晶をステップ「ｉｉｉ」からの温溶液に加え、
（ｖ）所望のサイズを有する式Ａの化合物の結晶が形成されるまで、ステップ「ｉｖ」で調製された前記播種された溶液の温度を循環させ、
（ｖｉ）必要に応じて、ステップ「ｖ」で調製された前記混合物から結晶を単離することにより、式Ａの化合物を沈殿させるステップと
を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ２がＨまたはイソプロピルであり、ステップ「ｂ」が、トリエチルアミンを加えることにより実施され、任意のステップ「ｄ」が実施される場合に、ステップ「ｄ（ｉ）」で使用されるアルコールがイソプロパノールまたはノルマルプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ「ａ」で形成されるスクエア酸ジアルキル中の「Ｒ３−」がＨ３Ｃ−またはＨ３Ｃ−（Ｈ２）Ｃ−であり、かつ式Ｑのスクエア酸
【化４５】
2010532356.tif 000048
を、式（Ｒ３Ｏ）３−ＣＨのオルトギ酸トリアルキルと、式Ｒ３ＯＨのアルコール中で反応させることにより形成され、ここで、前記スクエア酸ジアルキルが、スクエア酸ジメチルである場合、前記アルコールおよびオルトギ酸トリアルキルの両方の「Ｒ３−」が［Ｈ３Ｃ−］であり、前記スクエア酸ジアルキルがスクエア酸ジエチルである場合、前記アルコールおよびオルトギ酸トリアルキルの両方の「Ｒ３−」が［Ｈ３Ｃ−（Ｈ２）Ｃ−］である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応がトリフルオロ酢酸の存在下で実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｃの化合物を形成した後に、前記方法が追加的に、前記反応混合物を酢酸と共に加熱することにより、式Ｃの化合物を単離するステップと、前記反応混合物を冷却して、式Ｃの化合物を沈殿させるステップと、濾過により前記沈澱物を集めるステップとを包含する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｂの化合物をスクエア酸ジアルキルと反応させるステップ「ｂ」が、約−５℃から約＋５℃の温度で実施され、かつ反応期間の一部にわたって前記反応混合物に加えられるトリエチルアミンの添加を伴って実施される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
「Ｒ３−」が［−ＣＨ３］であり、ステップ「ａ」において、スクエア酸ジメチルのその場での調製が還流メタノール中で実施され、ステップ「ａ」により得られる前記反応混合物が、式Ｂの化合物と反応する前に濃縮される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ「ｂ」において、式Ｃの化合物を含有する前記反応混合物に、式Ｃの化合物の固体形態を播種して、前記化合物を前記反応混合物から沈殿させる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ステップ「ｂ」で調製された前記反応混合物が、前記反応混合物を酢酸と共に加熱し、次いで、前記反応混合物を冷却して、式Ｃの固体化合物を沈殿させることにより後処理される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ｎ−プロパノールのアリコートを加え、前記反応混合物を蒸留により濃縮し、ｎ−プロパノールの第２のアリコートを加え、前記混合物を２回目の蒸留により濃縮し、ｎ−プロパノールの第３のアリコートおよび酢酸を加え、前記反応混合物を濾過し、追加のｎ−プロパノールを加え、前記混合物を加熱し、次いで、水を加え、前記混合物に式Ｉの化合物の結晶を播種し、前記混合物を冷却することにより、任意のステップ「ｄ」を実施する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
所望のサイズの結晶が形成されるまで、前記濾過されたｎ−プロパノール／酢酸混合物の温度を周囲温度と約５５℃から約７０℃の温度との間で循環させることにより、任意のステップ「ｄ」を実施する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ「ｃ」、式Ｄ１の遊離塩基アミノ−フラン化合物の形成が、水性塩基を式Ｄの化合物
【化４６】
2010532356.tif 000049
［式中、［Ｒ−アニオン−］は、一価アニオンであり、Ｒ２は、水素であるか、または１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分ならびに置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択されるアルキル置換基である］と反応させることにより実施される、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式Ｄ１の化合物を調製するために使用される前記塩基が、水酸化ナトリウムであり、式Ｄの化合物中の［Ｒ−アニオン−］が、式２Ｄの化合物
【化４７】
2010532356.tif 000050
［Ｒ２は、水素またはイソプロピルである］のＲ−異性体の塩を優先的に形成し得る光学的に活性な一価アニオン部分であり、前記反応が２−メチル−テトラヒドロフランを含む溶媒中で実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（２Ｃ）
【化４８】
2010532356.tif 000051
を調製するための方法であって、前記方法は：
（ａ）（Ｒ３Ｏ）３ＣＨをスクエア酸と反応させることによりその場で、式Ａ１のスクエア酸ジアルキル
【化４９】
2010532356.tif 000052
［式中、［Ｒ３−］は、エチルまたはメチルである］を形成するステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」で形成されたスクエア酸ジアルキルを式２Ｂのアミノ−ヒドロキシドベンズアミド塩化合物
【化５０】
2010532356.tif 000053
［式中、「アニオン−」は一価アニオン部分である］と反応させて、式２Ｃの化合物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記反応ステップ「ａ」が、還流メタノール中、トリフルオロ酢酸の存在下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
酢酸を前記反応混合物に加えるステップと、前記混合物をある期間加熱するステップと、続いて、前記混合物に式２Ｃａの化合物の固体量を播種するステップと、前記播種された混合物を冷却して式２Ｃａの化合物を沈殿させるステップとをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式２Ｄａの塩化合物
【化５１】
2010532356.tif 000054
を製造するための方法であって、前記方法は：
（ａ）ホルムアミドで、ギ酸の存在下で処理することにより、式（２Ｄｄ）の化合物
【化５２】
2010532356.tif 000055
［式中、Ｒ１は、水素であるか、または直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分ならびに置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基である］を還元的にアミノ化して、式（２Ｄｃ）の化合物
【化５３】
2010532356.tif 000056
を得るステップと
（ｂ）水性塩基で処理することにより、前記化合物（２Ｄｃ）を加水分解して、遊離塩基ラセミ体化合物（２Ｄｂ）
【化５４】
2010532356.tif 000057
［式中、Ｒ１は、上記で定義される通りである］を得るステップと、
（ｃ）式Ｈ＋［Ｒ−アニオン−］の酸で、式Ｒ３ＯＨのアルコールの存在下で、さらに必要に応じて、補助酸の存在下で処理することにより、ステップ「ｂ」で調製された前記遊離塩基ラセミ化合物（２Ｄｂ）を分割して、式２Ｄａの塩化合物を得るステップであって、式中、Ｒ１は、上記で定義される通りであり、「Ｒ−アニオン」は、式２Ｄの化合物のＲ−異性体の塩を優先的に形成し得る光学活性な一価アニオン部分であり、Ｒ３は、１から６個の炭素原子の直鎖、分枝鎖または環式アルキル置換基である、ステップと
を含む、方法。
【請求項１８】
ステップ「ａ」で使用される式２Ｄｄの化合物が、４−イソプロピル−５−メチル−２−プロピオニルフランまたは５−メチル−２−プロピオニルフランである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が水素またはイソプロピルであり、［Ｒ−アニオン−］がＤ−タルタレートの一価アニオンまたはＤ−タルタレートの誘導体の一価アニオンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
分割ステップ「ｃ」の前に、ステップ「ｂ」で調製された前記遊離塩基ラセミ化合物を、式２Ｄの化合物のＳ−異性体の塩を優先的に沈殿させる酸で処理する追加のステップ、続く濾過ステップとを含み、それによって、式２Ｄの化合物に存在するＲ−異性体対Ｓ−異性体の比を前記濾液中で高める、請求項１７または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ「ｃ」において、式Ｈ＋［Ｒ−アニオン−］の前記酸がＤ−酒石酸である、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
ステップ「ｃ」が、ＨＣｌ、マロン酸、酢酸、ギ酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である補助酸を包含する、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式２Ｂ１の化合物
【化５５】
2010532356.tif 000058
［式中、「アニオン−」は、一価アニオン部分である］を調製するための方法であって、前記方法は：
（ａ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（式ＶＩ（ｉ）の化合物）
【化５６】
2010532356.tif 000059
を、式Ｈ＋アニオン−の酸［式中、「アニオン−」は、一価アニオン部分である］と反応させて、式２Ｂ１の化合物
【化５７】
2010532356.tif 000060
を形成するステップと、
（ｂ）必要に応じて、式２Ｂ１の化合物を沈殿させ、沈澱物を回収するステップと
を含む、方法。
【請求項２４】
ステップ「ａ」、式２Ｂの塩化合物の形成が、メチル第３級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびエタノールを含む混合溶媒中で実施され、前記酸が、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒ、ＨＣｌ、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、スルホン酸、シュウ酸、酒石酸または酒石酸の誘導体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記酸がＨＣｌ（したがって、「アニオン−」はＣｌ−である）、ｐ−トリスルホン酸（したがって、「アニオン−」はｐ−トリスルホネートである）、シュウ酸（したがって、「アニオン−」はオキサレートである）または酒石酸（したがって、「アニオン−」は、（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＨＯＣＨ）２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２６】
式２Ｂ１の化合物
【化５８】
2010532356.tif 000061
［式中、「アニオン−」は、一価アニオン部分である］。
【請求項２７】
式Ｄの化合物
【化５９】
2010532356.tif 000062
［式中、［Ｒ−アニオン−］は、一価アニオンであり、Ｒ２は、水素または１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を有するアルキル置換基であり、直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル部分または置換直鎖、置換分枝鎖もしくは置換環式アルキル部分である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、各々２００７年７月３日に出願された、米国仮特許出願第６０／９５８，３１７号、同第６０／９５８３１３号および同第６０／９５８３１１号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に基づき、それらの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、例えば、ＣＸＣケモカイン媒介疾患を治療する際に有用性を有する１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する新規な方法およびその合成で有用な中間体を開示している。
【背景技術】
【０００３】
この部分または本出願の任意の部分における何らかの刊行物、特許または特許出願の確認は、このような刊行物が、本発明の先行技術であることを承認するものではない。
【０００４】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物、例えば、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド（式Ｉの化合物）
【０００５】
【化１】
2010532356.tif 000003
の調製は、２００６年１１月７日発行の特許文献１および２００６年７月４日発行の特許文献２に記載されており、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。式Ｉの化合物を調製する例については、’４５５特許の４９１から４９２欄、１９６から１９７欄および２５１から２５６欄参照ならびに特許文献２の例えば、２２から２４欄参照。
【０００６】
１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する他の例、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）
【０００７】
【化２】
2010532356.tif 000004
の調製は、２００６年７月７日出願の米国特許仮出願第６０／８１９，５４１（’５４１出願）に記載されており、その開示は、その全体が参照により援用される。式ＩＩの化合物を調製する例は、’５４１出願の実施例２に見ることができる。式ＩおよびＩＩの化合物のための前記の調製スキームは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００８】
特許文献２に記載されている１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製する合成方法は通常、スキームＩに従う（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド、式Ｉの化合物の調製を例示している）。
【０００９】
【化３】
2010532356.tif 000005
スキームＩに示されている式Ｉの化合物を調製するための方法は、取り扱いの難しい強力な皮膚増感剤であり刺激物であるスクエア酸ジアルキルから、中間体化合物２Ｃを初めに調製することにより実施される。加えて、化合物２Ｃおよび２ＤａをカップリングさせるスキームＩの第２ステップにおける前記刊行物に記載の条件は、望ましくないレベルの不純物を最終生成物と混合している状態でもたらす。
【００１０】
さらに、スキームＩに示されている式Ｉの化合物を調製するための方法は、第１ステップで、スクアレート化合物２Ａ１と不安定な中間体化合物ＩＶ（ｉ）、３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド化合物との反応を必要とする。式ＩＶ（ｉ）の化合物の安定性により、これは、取り扱い、貯蔵および輸送が困難である。したがって、このことにより、式ＩＶ（ｉ）の化合物を、式２Ｃの化合物を製造するための方法から離して製造するか、または式２Ｃの化合物を製造するための方法を、式ＩＶ（ｉ）の化合物の調製と同時に実施しない方法は実施不可能である。加えて、市販のスクエア酸ジアルキルを使用して得られる式２Ｃの生成物は、式Ｉａの化合物の合成で利用する前に生成物精製ステップを必要とする比較的大量の不純物を有する。
【００１１】
加えて、スキームＩのステップＩＩに示されている通り、示されている式Ｉの化合物は、式２Ｄａのアミノフラン中間体と中間体化合物２Ｃとのカップリングから調製される。中間体化合物２Ｄａの調製は、特許文献２の３５欄、１から３９行、２０行に記載されている。特許文献２は、市販の式ＩＩＩの化合物から出発して式２ＤＡの化合物を調製する６ステップ方法を記載している。この方法を実施する間に、溶媒を複数回変えることが必要であり、このことが、個々のステップにおける単離収率を低下させている。
【００１２】
【化４】
2010532356.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第７，１２３，４４５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，３４２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
前記を考慮すると、より少ない数のステップを有し、取り扱いおよび入手がより容易な出発物質から開始して実施することができる中間体２Ｃおよび式２Ｄａのアミノフラン塩中間体を調製する合成方法が求められている。また、「ワンポット反応」で中間体２Ｃおよび２Ｄａを得ることができる反応スキームが求められている。
【００１５】
加えて、式ＩＶ（ｉ）の中間体化合物を使用して１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製するための方法であって、式ＩＶ（ｉ）の化合物を、他の方法のステップが実施される場所から物理的に離れた位置で調製することができる方法が求められている。さらに、原料化合物をその当初の形成と同時に利用することを必要とせずに、式ＩＶ（ｉ）の化合物源を使用して１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製することを可能にする方法が求められている。また、商業的な規模での調製に適したバッチサイズまでの実際的なスケールアップをもたらし、より不純物の少ない生成物が得られ、より良好にスクエア酸ジアルキルを利用する、式ＩＶ（ｉ）の化合物源を１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物の調製において利用する反応スキームが求められている。また、１，２−置換３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物の商業的規模での調製に適したバッチサイズまでの実際的なスケールアップをもたらす反応スキームが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの目的および他の目的は、本発明により有利に提供され、これは一態様では、スキームＩＩに従って式Ｉａの１，２−二置換−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン化合物を調製するための方法である。
【００１７】
【化５】
2010532356.tif 000007
【００１８】
【化６】
2010532356.tif 000008
スキームＩＩの方法は：
（ａ）（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ（オルトギ酸トリアルキル）をスクエア酸（２Ａ）と反応させることにより、スクエア酸ジアルキル（スキームＩの化合物「２Ａ１」）をその場で形成させるステップと（式中、Ｒ３は、６個以下の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルである）、
（ｂ）アミノ−ヒドロキシベンズアミド化合物２Ｂを、ステップ「ａ」で形成されたスクエア酸ジアルキルと反応させて、化合物２Ｃを形成するステップと、
（ｃ）式２Ｄａのアミノ−フラン塩化合物から遊離塩基アミノ−フランをその場で形成させ（式中、Ｒ１は、水素ならびに直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分および置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基から選択され、「Ｒ−アニオン」は、一価アニオン部分を表す）、前記遊離塩基アミノ−フラン化合物を、ステップ「ｂ」で形成された化合物２Ｃと反応させて、式Ｉａの化合物を得るステップと、
（ｄ）必要に応じて、
（ｉ）蒸留し、続いて、アルコール（好ましくは、Ｒ１がＨである場合、アルコールはｎ−プロパノールであり、好ましくは、Ｒ１がイソプロピルである場合、アルコールはイソプロパノールである）のアリコートを加えることにより連続サイクルで、ステップ「ｃ」で形成した反応混合物を濃縮し、
（ｉｉ）ステップ「ｉ」で使用されたアルコールのアリコートおよび酢酸をステップ［ｉ」で形成された濃縮物に加え、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で形成された溶液を加熱し、
（ｉｖ）水のアリコートおよび式Ｉａの化合物を含む種結晶をステップ「ｉｉｉ」からの温溶液に加え、
（ｖ）所望のサイズの結晶を含むスラリーが形成されるまで、ステップ「ｉｖ」で調製された播種された溶液の温度を循環させ、
（ｖｉ）必要に応じて、ステップ「ｖ」で調製されたスラリーから結晶を単離することにより、式Ｉａの化合物を沈殿させるステップとを含む。
【００１９】
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」、スクエア酸からのスクエア酸ジアルキルの形成を追加の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下で実施することが好ましい。
【００２０】
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」、スクエア酸ジアルキルのその場での形成を、オルトギ酸トリエチル（（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ）を使用して実施することが好ましく、したがって、形成される２Ａ１の化合物は、スクエア酸ジエチル、式２Ａ３の化合物である。
【００２１】
【化７】
2010532356.tif 000009
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」、スクエア酸ジアルキルのその場での形成を、オルトギ酸トリメチル（（ＣＨ３Ｏ）３ＣＨ）を使用して実施することが好ましく、したがって、形成される２Ａ１の化合物は、スクエア酸ジメチル、式２Ａ２の化合物である。
【００２２】
【化８】
2010532356.tif 000010
スクエア酸ジメチルをその場で調製する本発明の一部の実施形態では、スクエア酸ジメチルの形成を、構造Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は、６個以下の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル部分であり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ３Ｃ−であり、したがって、Ｒ３ＯＨはメタノールである）の還流アルコール中で実施することが好ましい。一部の実施形態では、スキームＩＩ、ステップ「ａ」を参照して、オルトギ酸トリアルキル試薬（構造（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ）および反応をその中で実施するアルコール（構造Ｒ３ＯＨ）の両方の中のＲ３置換基が同じであるように選択することが好ましい。したがって、オルトギ酸トリアルキル試薬がオルトギ酸トリメチル（（Ｈ３ＣＯ）３ＣＨ）である場合には、反応溶媒はメタノールであろう。スクエア酸ジメチルをその場で調製する本発明の一部の実施形態では、スクエア酸ジメチルを形成した後の反応混合物を、後続のステップ「ｂ」で式２Ｂの化合物と反応させる前に濃縮することが好ましい。一部の実施形態では、後続のステップ「ｂ」は好ましくは、トリエチルアミンを溶かすアルコールとしてメタノールを使用する。
【００２３】
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ｃ」で、式２Ｄａの化合物アミノフラン塩化合物中のＲ１が水素またはイソプロピル部分であり、より好ましくは、Ｒ１が水素であることが好ましく、したがって、式Ｉａの化合物は、式Ｉの化合物である。一部の実施形態では、好ましくは、式２Ｄａの化合物中の「Ｒ−アニオン−」により表されるアニオンは、一塩基性Ｄ−タルタレートアニオン（ＨＯＣ（Ｏ）［ＣＨ２（ＯＨ）］２Ｃ（Ｏ）Ｏ−）または酒石酸誘導体アニオンである。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、好ましくは、式２Ｄａの化合物は、式２Ｄの化合物
【００２５】
【化９】
2010532356.tif 000011
であり、したがって、式２Ｄａの化合物を参照すると、「アニオン−」は、一塩基性タルタレートアニオンであり、Ｒ１は水素である。
【００２６】
一部の実施形態では、方法のステップ「ｂ」（式２Ｃの化合物の形成）を約（−５℃）から約（＋５℃）の温度で実施し、トリエチルアミンを反応混合物に反応期間の一部にわたって加えることが好ましい。一部の実施形態では、式２Ｃの化合物を調製するために使用される反応混合物に固体２Ｃのアリコートを反応期間中に播種することが好ましい。一部の実施形態では、本発明の方法のステップ「ｂ」（式２Ｃの化合物の調製）の反応混合物を、反応混合物を酢酸と共に加熱し、次いで、反応混合物を冷却して固体２Ｃを沈殿させることにより後処理することが好ましい。
【００２７】
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ｃ」（化合物２Ｃを化合物２Ｄａからその場で形成された遊離塩基と反応させることによる式Ｉの化合物の形成）を、反応混合物を還流加熱し、ある期間還流させ、蒸留により反応混合物を濃縮し、次いで、濃縮された反応混合物を第２の期間、還流させることにより実施することが好ましい。
【００２８】
一部の実施形態では、発明反応の任意のステップ「ｄ」を、ｉ−プロパノールまたはｎ−プロパノールであるアルコールのアリコートを加え、蒸留により反応混合物を濃縮し、アルコールの第２のアリコートを加え、２回目の蒸留により混合物を濃縮し、アルコールの第３のアリコートおよび酢酸を加え、反応混合物を濾過し、追加のアルコールを加え、混合物を加熱し、次いで、水を加え、混合物に式Ｉの化合物の結晶を播種し、混合物を冷却することにより実施することが好ましい。一部の実施形態では、混合物を、所望のサイズの結晶が形成されるまで、周囲温度と約４５℃から約６０℃の温度との間で循環させる。
【００２９】
本発明の他の態様は、式Ｉａの化合物の得るのに有用な中間体化合物（２Ｃａ）
【００３０】
【化１０】
2010532356.tif 000012
を調製するための方法であり、この方法は、
（ａ）（ＣＨ３Ｏ）３ＣＨをスクエア酸および必要に応じて、追加的に、トリフルオロ酢酸と反応させることにより、その場でスクエア酸ジメチルを形成するステップと、
（ｂ）式２Ｂのアミノ−ヒドロキシドベンズアミド塩化合物
【００３１】
【化１１】
2010532356.tif 000013
を、ステップ「ａ」で形成されたスクエア酸ジメチルと反応させて、化合物２Ｃａを形成するステップとを含む。
【００３２】
中間体化合物（２Ｃａ）を形成する一部の実施形態では、方法のステップ「ａ」をメタノール中で実施するのが好ましい。化合物（２Ｃａ）を調製するための一部の実施形態では、式（２Ｃａ）の化合物を含有する反応混合物を後処理する任意の単離ステップを、酢酸を加え、反応をある期間加熱し、反応混合物に固体形態の式（２Ｃａ）の化合物を播種し、生じた混合物を冷却して固体形態の生成物（２Ｃａ）を沈殿させることにより行うことが好ましい。
【００３３】
他の態様では、本発明は、式２Ｂ１の化合物の式２Ｃのスクアレート中間体への任意の変換も説明しているスキームＩＩＩに従って、式２Ｂ１のカルバモイルベンズアミン塩を調製するための方法を提供する。
【００３４】
【化１２】
2010532356.tif 000014
スキームＩＩＩの方法は、
（ａ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、式ＩＶ（ｉ））の化合物を得て、続いて、これを式Ｈ＋アニオン−の酸（式中、「アニオン−」は一価アニオン部分である）と反応させて、式２Ｂ１の化合物を形成するステップと、
（ｂ）必要に応じて、式２Ｂ１の化合物を沈殿させ、沈澱物を集めるステップと、
（ｃ）必要に応じて、式２Ｂ１の化合物を式２Ａ１のスクエア酸ジアルキル化合物と反応させて、式２Ｃの化合物を形成するステップとを含む。
【００３５】
本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」の反応、式２Ｂ１の塩化合物の形成をメチル第３級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびエタノールを含む混合溶媒中で実施することが好ましい。一部の実施形態では、反応ステップ「ａ」を、鉱酸、例えば、これらに限られないが、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびＨＣｌならびに有機酸、例えば、これらに限られないが、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、スルホン酸、シュウ酸および酒石酸から選択される酸ならびにその誘導体を使用して実施することが好ましい。鉱酸を使用する場合、好ましくは、酸は、ＨＣｌ（したがって、「Ａ−」はＣｌ−である）である。有機酸を使用する場合、好ましくは、酸は、ｐ−トリスルホン酸（したがって、「Ａ−」はｐ−トリスルホネートである）、シュウ酸（したがって、「Ａ−」はオキサレートである）および酒石酸（したがって、「Ａ−」は一塩基性タルタレート（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＨＯＣＨ）２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）から選択され、より好ましくは、酒石酸を使用する。一部の実施形態では、濃酸水溶液を使用して、反応ステップ「ａ」を実施するのが好ましい。一部の実施形態では、ステップ「ａ」を、式ＩＶの化合物を含有する反応混合物を固体酸で処理することにより実施することが好ましい。
【００３６】
一部の実施形態では、ステップ「ｃ」、式２Ｃの化合物の調製は追加的に、反応混合物に式２Ｃの化合物の固体形態を播種するステップと、反応混合物を酢酸の存在下で加熱するステップと、反応混合物を冷却して式２Ｃの化合物の固体形態を沈殿させるステップとを包含する。本発明の一部の実施形態では、ステップ「ａ」で得られた反応混合物に、’３４２特許に従って調製された化合物２Ｂ１および本発明の方法に従って調製される物質の先行するバッチに由来する化合物２Ｂ１から選択される式２Ｂ１の化合物の固体部分を播種することが好ましい。
【００３７】
本発明の一部の実施形態では、方法のステップ「ａ」を、方法のステップ「ｂ」の実施から場所的および時間的に離して実施することが好ましい。本発明の一部の実施形態では、ステップ「ａ」で調製された式２Ｂ１の化合物の固体形態を沈殿および回収し、これを、方法のステップ「ｂ」を実施する際に後で使用するために貯蔵することが好ましい。
【００３８】
方法の一部の実施形態では、スキームＩＩＩａに従って式ＶＩ（ｉ）の化合物を得ることが好ましい。
【００３９】
【化１３】
2010532356.tif 000015
このように、式ＩＶ（ｉ）の化合物を、水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒、より好ましくは、カーボンブラックに担持されているパラジウムを使用して式ＩＶの化合物を還元することにより得る。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物を還元した後に生じる反応混合物を、式ＶＩ（ｉ）の化合物の源として、式２Ｂ１の化合物を調製する際に使用することが好ましい。
【００４０】
他の態様では、本発明は、スキームＩＩの方法に従って式Ｉａの化合物を得るが、ここで、方法のステップ「ｃ」で、式２Ｄａの塩化合物（これから、対応する遊離塩基アミノフランを調製する）自体は、スキームＩＶの方法により得て：
【００４１】
【化１４】
2010532356.tif 000016
この方法は、
ａ．ホルムアミドをギ酸の存在下で処理することにより、式（２Ｄｄ）の化合物を還元的にアミノ化して、中間体化合物（２Ｄｃ）を得るステップ（好ましくは、Ｒ１は水素であるか、または直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分ならびに置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基である）と、
ｂ．ステップ「ａ」で調製された式（２Ｄｃ）の化合物を、好ましくは、水性塩基を反応混合物に加えることにより、好ましくは、その場で加水分解して、式（２Ｄｂ）の遊離塩基ラセミ混合物を得るステップと、
ｃ．遊離塩基ラセミ化合物（２Ｄｂ）を含む反応混合物を式Ｈ＋［Ｒ−アニオン−］の酸で、式Ｒ３ＯＨのアルコールの存在下で、さらに必要に応じて、補助酸の存在下で処理して（式中、「Ｒ−アニオン」は、好ましくは、式２Ｄの化合物のＲ−異性体の塩を優先的に形成し得る光学的に活性な一価アニオン部分を表し、Ｒ３は、６個以下の炭素原子の直鎖、分枝鎖および環式アルキルから選択される）、所望の異性体の塩を得るステップとを含む。
【００４２】
スキームＩＶの方法の一部の実施形態では、式（２Ｄａ）から（２Ｄｄ）の化合物中のＲ１は水素またはイソプロピルであることが好ましい。一部の実施形態では、ステップ「ｃ」中の式Ｒ３ＯＨのアルコールはメタノールまたはエタノールであることが好ましい。分割ステップ「ｃ」で補助酸を使用する一部の実施形態では、補助酸は好ましくは、ＨＣｌ、マロン酸、酢酸、ギ酸、クロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸またはその混合物であり、より好ましくは、補助酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００４３】
スキームＩＶの方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」を、５−メチル−２−プロピオニルフランを式２Ｄｄの化合物として（したがって、Ｒ１は水素である）使用して実施することが好ましい。
【００４４】
本発明の方法の一部の実施形態では、式２Ｄａのアミノ−フラン塩化合物中のＲ１は水素（したがって、式Ｉの化合物が得られる）またはイソプロピル部分（したがって、式ＩＩの化合物が得られる）である。一部の実施形態では、好ましくは、式２Ｄａの化合物中の「Ｒ−アニオン−」で表されるアニオンは、式２Ｄの化合物のＲ−異性体の塩を優先的に形成し得る光学的に活性な一価アニオン部分である。適切なアニオンの例には、これらに限られないが、一塩基性Ｄ−タルタレートアニオン（ＨＯＣ（Ｏ）［ＣＨ２（ＯＨ）］２Ｃ（Ｏ）Ｏ−）およびタルタレートアニオン誘導体、例えば、ＤＤＴＡが包含される。
【００４５】
本発明の一部の実施形態では、式２Ｄａの化合物は好ましくは、式２Ｄａ１の化合物である
【００４６】
【化１５】
2010532356.tif 000017
（したがって、式２Ｄａの化合物中の「アニオン」は、一塩基性タルタレートアニオンであり、Ｒ１は水素である）。
【００４７】
スキームＩＶで説明されている本発明の方法の一部の実施形態では、ステップ「ｃ」（化合物２Ｃを、化合物２Ｄａからその場で形成された遊離塩基と反応させることによる式Ｉの化合物の形成）を好ましくは、反応混合物を還流加熱し、反応混合物をある期間還流させ、蒸留により反応混合物を濃縮し、次いで、濃縮された反応混合物を第２の期間還流させることにより実施する。
【００４８】
一部の実施形態では、スキームＩＶで説明されている本発明の方法の任意のステップ「ｄ」を、ｎ−プロパノールのアリコートを加え、蒸留により反応混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第２のアリコートを加え、２回目の蒸留により混合物を濃縮し、ｎ−プロパノールの第３のアリコートおよび酢酸を加え、反応混合物を濾過し、追加のｎ−プロパノールを加え、混合物を加熱し、次いで、水を加え、混合物に、式Ｉの化合物の結晶を播種し、混合物を冷却することにより実施することが好ましい。一部の実施形態では、所望のサイズの結晶が形成されるまで、混合物を周囲温度と約５５℃から約７０℃の温度との間で循環させる。
【００４９】
本発明の他の態様および利点は、次の詳細な記載により明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書中の一般的なスキーム中、実施例中および明細書を通じて使用される用語には、後記でそれが使用される時点で別段に定義されていない限り、次の略語が、その意味と共に包含される：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＭＴＢＥ（メチル第３級ブチルエーテル）；２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン
【００５１】
【化１６】
2010532356.tif 000018
）；ｎ−プロピル、ｎ−ｐｒｏｐ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）；ＲＴ（室温、周囲温度、一般的に２５℃）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ｉ−プロパノールは、イソプロパノールを意味し、ｎ−プロパノールはノルマルプロピルアルコールを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、次の用語は、次の意味を有すると理解される。
【００５３】
「置換」との用語は、構造中の所定の原子または原子の基の上に位置する１個または複数の水素原子が、示されている基からの選択で置き換えられているが、但し、既存の状況下で所定の原子の通常の価を超えることはなく、置換は安定な化合物をもたらす。置換基および／または可変子の組合せが、安定な化合物をもたらす場合には、そのような組合せが示される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への形成に十分に耐える化合物を意味する。
【００５４】
「置換されていてもよい」との用語は、規定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００５５】
「患者」には、ヒトおよび動物の両方が包含される。
【００５６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５７】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約１から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、１個または複数のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが包含される。
【００５８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが包含される。
【００５９】
「アルキレン」は、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル基から１個の追加的な水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（即ち、−ＣＨ２−）、エチレン（即ち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分枝鎖鎖、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が包含される。
【００６０】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じか、または異なってよく、本明細書で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが包含される。
【００６１】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは、約３から約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、これらに限られないが、１−デカリン、ノルボルニルおよび同種物（ｃｏｇｎｉｔｏｒ）、アダマンチルおよび同種物が包含される。
【００６２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基から選択されるハロゲンを意味する。
【００６３】
「アミノアルキル」は、アルキル部分上の少なくとも１個の水素原子がアミノ官能（即ち、−ＮＨ２）基により置き換えられている上記で定義された通りのアルキルを意味する。アルキルアミノは、１個または両方の水素が、「アルキル」が上記で定義される通りのアルキル官能基により置き換えられているアミノ官能基を意味する。
【００６４】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別段に定義されていない限り、「１個または複数」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在し得ること、およびこのような部分の最大数の決定は十分に、当業者の知識の範囲内であることを意味している。
【００６５】
構造上に出現し、結合位置で官能基を構造に結合する波線
【００６６】
【化１７】
2010532356.tif 000019
は通常、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【００６７】
【化１８】
2010532356.tif 000020
は、
【００６８】
【化１９】
2010532356.tif 000021
の一方または両方を含有することを意味する。
【００６９】
結合の末端にある波線は、示されている構造の部分が、示されている結合の所でより大きな構造に結合していることを示し、例えば、
【００７０】
【化２０】
2010532356.tif 000022
は、示されている置換ピペリジル基の窒素が、置換基がその上にある示されていない構造に結合していることを示唆している。
【００７１】
環系、例えば、置換アリール基中に引かれている線：
【００７２】
【化２１】
2010532356.tif 000023
は、置換基（Ｒ１）が、さもなければ水素原子に結合している任意の環炭素の水素原子に置き換わっていてよいことを示している。したがって、図示されている通り、Ｒ１は、任意の炭素原子２、４、５または６に結合することができるが、メチル置換基に結合している３または置換アリールがそれを介して結合する１には結合できない。
【００７３】
当分野ではよく知られている通り、結合の末端部分に部分が示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段に述べられていない限り、その結合を介して原子に結合されているメチル基を示す。例えば、
【００７４】
【化２２】
2010532356.tif 000024
は、
【００７５】
【化２３】
2010532356.tif 000025
を表す。
【００７６】
しかしながら、本明細書に示されている一部の構造では、ＣＨ３部分が、構造中に明示して包含されている。本明細書では、メチル基を示すいずれの規則の使用も、同等であることが意図されており、これらの規則は本明細書では、簡便さのために相互変換可能に使用されており、その際、どちらの描写を使用しても、慣用的に理解される意味をそれによって変えることは意図されていない。
【００７７】
化合物に関する「単離された」または「単離形態の」との用語は、方法から単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物に関する「精製された」または「精製された形態の」との用語は、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている標準的な分析技術により特徴づけられる十分な純度で、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている１つまたは複数の精製過程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指している。
【００７８】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の成分中、または式中で１回よりも多く出現する場合、各出現でのその同定は、他のどの出現での定義からも独立している。
【００７９】
前記で述べた通り、式Ｉおよび式ＩＩの化合物をそれぞれ調製するための方法は、米国特許第７，１２３，４５５号明細書（’４５５特許、両方の化合物）および米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許、式Ｉの化合物）に記載されている。本発明は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ（ａおよびｂ）およびＩＶに示されている方法を利用して、式Ｉａの化合物、例えば、式ＩおよびＩＩの化合物を調製する。式ＩおよびＩＩの化合物の調製および精製の態様はまた、それぞれ２００７年７月３に提出された米国特許仮出願第６０／９５８，３１３号明細書、同第６０／９５８，３１７号明細書および６０／９５８，３１１で検討されており、これらの開示はそれぞれ、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【００８０】
スキームＶは、アミノ−フレート（２Ｄａ）の塩とアミノ置換ヒドロキシル−ベンズアミド（２Ｃ）とのカップリング反応を表しており、この反応を、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）中で実施し、生成物を必要に応じて、イソプロピルアルコール中に抽出し、必要に応じて、遊離塩基アミノフラン中間体を対応する塩から生じさせる。
【００８１】
【化２４】
2010532356.tif 000026
スキームＶに示されているカップリング反応は、
（ａ）遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｄのアミノ−フラン塩化合物からから形成するステップと（式中、Ｒ１は、水素ならびに直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分および置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基から選択され、「Ｒ−アニオン」は、好ましくは、式２Ｄの化合物のＲ−異性体の塩を優先的に形成し得る光学的に活性な一価アニオン部分である一価アニオン部分を表す）、
（ｂ）前記遊離塩基アミノ−フラン化合物２Ｄａを式２Ｃのヒドロキシアミノベンズアミド化合物と反応させて、式Ｉａの化合物が得られるステップと、
（ｃ）必要に応じて、
（ｉ）蒸留し、続いて、アルコールのアリコートを加えることにより連続サイクルで、ステップ「ｃ」で形成された反応混合物を濃縮し、
（ｉｉ）酢酸およびステップ「ｉ」で使用されたアルコールのアリコートをステップ［ｉ」で形成された濃縮物に加え、
（ｉｉｉ）ステップ「ｉｉ」で形成された溶液を加熱し、
（ｉｖ）水のアリコートおよび式Ｉａの化合物を含む結晶をステップ「ｉｉｉ」からの温溶液に加え、
（ｖ）所望のサイズの結晶を含むスラリーが形成されるまで、ステップ「ｉｖ」で調製された播種された溶液の温度を循環させ、
（ｖｉ）必要に応じて、ステップ「ｖ」で調製されたスラリーから結晶を単離することにより、式Ｉａの化合物を沈殿させるステップとを含む方法である。
【００８２】
スキームＶのステップ「ａ」は様々な溶媒中で実施することができるが、本発明者らは、カップリング反応を２−メチルテトラヒドロフランの溶媒中で行うと、ステップ「ａ」に示されているヒドロキシアミノ−ベンズアミドとアミノフランとのカップリング反応が改善された不純物プロファイルで生じることを意外にも発見した。簡便に述べると、スキームＶに示されているカップリング反応で使用されるアミノフランは、反応したアミノフランの遊離塩基形態をその対応する塩から遊離することにより得ることができる。したがって、アミノフラン塩を、式Ｉの化合物の合成から時間的および場所的に離して調製し、式Ｉの化合物を調製する際に使用される遊離塩基アミノフラン前駆体を得るために所望に応じて使用するために輸送または貯蔵することができる。スキームＶのステップ「ａ」は、「Ｒ−アニオン−」が、任意の一価イオン部分、例えば、これらに限られないが、鉱酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびＨＣｌからのアニオンならびに有機酸、例えば、これらに限られないが、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、スルホン酸、シュウ酸および酒石酸ならびにその誘導体からのアニオンである任意のアミノ−フラン塩を使用して実施することができることを理解されたい。しかしながら、好ましくは、式２Ｄの化合物は、「Ｒ−アニオン−」がアミノフランのＲ−異性体との塩を優先的に形成する一価アニオン、例えば、これらに限られないが、一価Ｄ−タルタレートイオンである「Ｒ−アニオン−」を含む。簡便に述べると、アミノ−フランのＲ−異性体との塩を優先的に形成する「Ｒ−アニオン−」を用いて製造された塩を選択すると、本発明の方法で有用なアミノフラン塩を、塩を形成する前に所望の異性体を単離する複雑な手順を必要とせずに、異性体混合物から沈殿させることができる。
【００８３】
こうして、スキームＶのステップ「ａ」に示されている通り、アミノフラン遊離塩基の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、対応する塩の２−メチル−テトラヒドロフラン懸濁液を水性強塩基で処理することにより得る。水性塩基と反応させると、アミノフランの遊離塩基形態が遊離し、前駆体塩が懸濁していた２−メチルテトラヒドロフラン中に溶解する。次いで、反応混合物の有機層を容易に、物理的手段、例えば、分離およびデカンテーションを使用して、反応混合物から単離して得ることができる。アミノフランとカップリングさせるヒドロキシアミノベンズアミド（２Ｃ）を、アミノフラン遊離塩基を含有する２−メチルテトラヒドロフラン溶液に加え、加熱してカップリング反応を開始させる。反応は、０℃を超える温度で、好ましくは少なくとも４０℃の温度で実施することができ、より好ましくは、反応を、約７０℃の温度で実施する。
【００８４】
一部の実施形態では、ヒドロキシアミノベンズアミド（式２Ｃの化合物）を、制限試薬として選択することが好ましい。一部の実施形態では、好ましくは、かなりの部分の制限試薬が消費された後に、ノルマルプロパノールまたはイソプロパノールであるアルコールのアリコートを反応混合物に加え、続いて、蒸留して反応混合物を濃縮する。一部の実施形態では、反応混合物が、加えられたアルコールをかなり含むようになるまで、したがって、結晶化により、反応混合物から式Ｉａの生成物化合物を分離することが容易になるまで、アルコールを加え、続いて、揮発性物質を反応混合物から蒸留するサイクルを数回実施することが好ましい。一部の実施形態では、式Ｉａの化合物のＲ１が水素である場合には、好ましくは、ｎ−プロパノールを使用し、式Ｉａの化合物のＲ１がイソプロピル置換基である場合には、好ましくは、アルコールは、イソプロパノールである。この目的のために、選択されたアルコールの最終アリコートおよび少量の酢酸を加えて、何らかの残留塩基を中和して、収率を最大化する。続いて、混合物を濾過し、濾液を追加のアルコールで希釈し、少なくとも７０℃に加熱する。水を反溶媒として、加熱された混合物に、温度を維持している間に加える。次いで、混合物を約６０℃に冷却し、式Ｉａの化合物の種結晶を加え、混合物を、制御冷却に掛けて、式Ｉａの化合物の結晶化を促進する。
【００８５】
本発明者らは、一部の実施形態では、例えば、式Ｉａの化合物が式Ｉの化合物である場合、播種された混合物の温度を周囲温度と約５０℃から約６０℃の温度との間で循環させることにより、形成される結晶のサイズを制御することができることを発見した。
【００８６】
上記のスキームＶに示されている合成を実施する際に使用するために、式２Ｃのアミノヒドロキシベンズアミド中間体化合物を簡便には、スクエア酸ジアルキル、例えば、スクエア酸ジメチルおよびスクエア酸ジエチル、好ましくは、スクエア酸ジメチルを２Ｂの化合物と、下記に示されているスキームＶＩに従って反応させることにより調製する。
【００８７】
【化２５】
2010532356.tif 000027
スキームＶＩは、
（ａ）（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ（オルトギ酸トリアルキル）をスクエア酸（２Ａ）と反応させることによりその場で、式２Ａ１のスクエア酸ジアルキル化合物を形成するステップと（式中、Ｒ３は６個以下の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルである）、
（ｂ）ステップ「ａ」で調製された式２Ａ１の化合物を、［アニオン−］が下記で定義される一価アニオン部分である式２Ｂの２−ヒドロキシ−２−アミノ−ベンズアミド化合物の塩と反応させるステップとを含む方法を図示している。
【００８８】
意外にも、本発明者らは、スクエア酸ジアルキルをその場で、スクエア酸（化合物２Ａ）とオルトギ酸トリアルキル［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］との反応から生じさせることにより、スキームＶＩに示されているカップリング反応を実施することができることを発見した。好ましくは、オルトギ酸トリアルキルを、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルから、より好ましくは、オルトギ酸トリメチルから選択する。一部の実施形態では、使用されるスクエア酸の量に比較してやや過剰のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。一部の実施形態では、約１当量のスクエア酸および約２．１当量のオルトギ酸トリアルキルを使用することが好ましい。
【００８９】
必要に応じて、式２Ａ１のスクエア酸ジアルキルをもたらすエステル化反応を、少量の酸、好ましくは、トリフルオロ酢酸を用いて触媒する。オルトギ酸トリメチルとスクエア酸との反応を触媒するためにトリフルオロ酢酸を使用する本発明の方法の一部の実施形態では、使用されるオルトギ酸トリメチルの量に対して約１モル％のトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。
【００９０】
スクエア酸は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている物品である。本発明者らは、スクエア酸ジアルキル（２Ａ１）をその場でスクエア酸（２Ａ）から生じさせることにより、中間体化合物（２Ｃ）の調製でスクエア酸ジアルキルを単離したり、取り扱うことを必要とせずに、操作される方法が可能であることを意外にも発見した。スクエア酸ジアルキルは、刺激物および皮膚増感剤であることが知られている。中間体２Ｃを調製する際に使用するためにその場でスクエア酸ジアルキルを生じさせることにより、本方法は、スクエア酸ジアルキルを取り扱う必要性を排除し、これにより、方法の安全性および規模性を改善している。
【００９１】
式［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］の任意のオルトギ酸トリアルキル（式中、Ｒ３は、６個以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）が、スキームＶＩに示されているスクエア酸ジアルキル合成反応のステップ１を実施するために適しており、好ましくは、オルトギ酸トリアルキルは、オルトギ酸トリエチル（式２Ａ１の化合物としてスクエア酸ジエチルをもたらす）またはオルトギ酸トリメチル（式２Ａ１の化合物としてスクエア酸ジメチルをもたらす）であり、より好ましくは、反応をオルトギ酸トリメチルを用いて実施する。本発明反応の範囲を逸脱することなく、その場でスクエア酸ジアルキルを生じさせる他の方法を使用することもできることを理解されたい。
【００９２】
一部の実施形態では、スキームＶＩ、ステップ「ａ」、スクエア酸ジアルキルのその場での生成を好ましくは、構造（Ｒ３ＯＨ）を有する還流アルコール中で実施する（式中、「−Ｒ３」は、スクエア酸からスクエア酸ジアルキルを得る際に使用されるオルトギ酸トリアルキル［（Ｒ３Ｏ）３ＣＨ］中に存在するアルキル部分と同じであるように選択される）。したがって例えば、スクエア酸ジエチルを調製する場合（オルトギ酸トリエチルとの反応により）、反応を好ましくは、エタノール中で実施する。スクエア酸ジメチルを調製する場合（オルトギ酸トリメチルとの反応により）、反応を好ましくは、メタノール中で実施する。一部の実施形態では、スクエア酸をオルトギ酸トリメチルとメタノール中で反応させることにより、スクエア酸ジメチルを調製することが好ましい。一部の実施形態では、スクエア酸ジアルキルを調製するための還流期間の終了時に、反応混合物から揮発性物質を蒸留することにより反応混合物を濃縮することが好ましい。反応溶媒としてメタノールを使用する一部の実施形態では、約７０℃の温度を達成するまで、反応混合物を還流させ、蒸留が止むまで約７０℃の温度を維持しながら揮発性物質を留去することにより、その場で調製されるスクエア酸ジアルキルを含有する溶液を濃縮することが好ましい。
【００９３】
スキームＶＩのステップ「ａ」に従ってスクエア酸ジアルキルのアルコール溶液（好ましくは、スクエア酸ジメチルのメタノール溶液）を得た後に、溶液をそのまま、スキームＶＩのステップ「ｂ」（式２Ｃの化合物の形成）で使用することができる。スキームＶＩに示されている方法の一部の実施形態では、ステップ「ｂ」で使用する前に、ステップ「ａ」で得られたスクエア酸ジアルキルを含むアルコール溶液を濃縮することが好ましい。スキームＶＩに図示されている方法の一部の実施形態では、ステップ「ａ」からのスクエア酸ジアルキルを含む濃縮されたアルコール溶液を、追加量のアルコール溶媒を加えることにより希釈し、その後、これを方法のステップ「ｂ」で使用する。一部の実施形態では、スキームＶＩのステップ「ｂ」（式２Ｃの化合物を形成するカップリング反応）を実施するための調製で、濃縮されたスクエア酸ジアルキル溶液を含む同じアルコールの追加のアリコートを加えることにより、ステップ「ａ」からの濃縮されたスクエア酸ジアルキル溶液を６倍の体積まで希釈することが好ましい。一部の実施形態では、カップリング反応を、約３０℃未満の温度で、より好ましくは約［−１０℃］から約［＋１０℃］の温度で、より好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度で実施することが好ましい。
【００９４】
スキームＶＩに図示されている方法の一部の実施形態では、ステップ「ｂ」を、スクエア酸ジアルキル溶液を冷却した後に、式２Ｂのアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩をスクエア酸ジアルキルのアルコール溶液に、溶液中に存在するスクエア酸ジアルキルに対して約０．５当量から約１．０当量のベンズアミド塩が、好ましくは、約０．７当量のベンズアミド塩が得られる量で加えることにより実施する。一部の実施形態では、式２Ｂの塩化合物が式２Ｂ１の塩酸塩化合物
【００９５】
【化２６】
2010532356.tif 000028
であることが好ましい。
【００９６】
一部の実施形態では、カップリング反応（スキームＶＩ、ステップ「ｂ」）を有機塩基、例えば、これらに限られないが、ピリジン、ピリジン誘導体および第３級アミン、例えば、これらに限られないが、トリエチルアミンで媒介することが好ましい。好ましくは、塩基は、第３級アミンであり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択され、より好ましくは、塩基は、トリエチルアミンである。使用する場合には、使用されるベンズアミド塩の量に対して少なくとも約１当量、好ましくは、約１．８当量の塩基を使用することが好ましい。
【００９７】
カップリング反応を媒介するためにトリエチルアミンを使用する一部の実施形態では、トリエチルアミンを反応時間のある期間にわたって、好ましくは、反応期間の約２／３にわたって、約［−５℃］から約［＋５℃］の反応混合物温度を維持しながら加えることが好ましい。トリエチルアミンを利用する一部の実施形態では、反応期間後に、反応混合物に、結晶成長の核となる式２Ｃの化合物の固体量（ｓｏｌｉｄ  ａｍｏｕｎｔ）を播種し、次いで、酢酸を加え、まだ存在する何らかの塩基が中和されることを保証して、カップリングした生成物の収率を最大にすることにより、反応を後処理することが好ましい。使用する場合、加えられるトリエチルアミンのモル量の２倍当量の酢酸量を加えることが好ましい。酢酸を使用する一部の実施形態では、酸を加えた後に、反応混合物を好ましくは、少なくとも６０℃に、より好ましくは、約６０ｏＣから約７０℃の温度に加熱し、次いで、温度を制御段階で、好ましくは初めは、約３５℃未満の温度に、より好ましくは、約２５℃から約３５℃の温度に低下させ、続いてある期間、反応混合物を好ましくは、約［−５℃］から約［＋５℃］の温度に冷却して、式２Ｃの中間体化合物の結晶を沈殿させることが好ましい。
【００９８】
スキームＶ（上記）の方法で使用される式２Ｄのアミノフラン塩化合物を好ましくは、スキームＶＩＩ（下記）に従って調製する。
【００９９】
【化２７】
2010532356.tif 000029
スキームＶＩＩは、出発物質として４−置換−５−メチル−２−プロピオニルフラン（２Ｄｄ）（式中、Ｒ１は、水素であるか、または直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分および置換直鎖、分枝鎖および環式アルキル部分から選択される１個の炭素原子から約１０個の炭素原子を含む置換基である）を利用する。スキームＶＩＩの方法は、ギ酸の存在下でホルムアミドで処理することにより式（２Ｄｄ）の化合物を還元アミノ化して式（２Ｄｃ）の中間体化合物を得るステップと、水性塩基を反応混合物に加えることにより、その場で中間体（２Ｄｃ）を加水分解して、遊離塩基ラセミ化合物（２Ｄｂ）を得るステップと、式Ｈ＋［Ｒ−アニオン−］の酸（式中、「Ｒ−アニオン−」は一価アニオン部分を表す）で処理することにより、化合物２Ｄｂの塩形態を沈殿させるステップとを含む。好ましくは、２Ｄｂを沈殿させるために使用される酸は、式２Ｄの化合物のＲ−異性体の塩を優先的に形成することができる光学的に活性なアニオン部分である「Ｒ−アニオン−」を含み、これにより、式（２Ｄａ）の化合物を選択的に沈殿させて、ラセミ反応混合物を分割する。Ｒ１がイソプロピル置換基（（ＣＨ３）２ＣＨ−）である場合、式２Ｄａの化合物は、（Ｒ）１−（４−イソプロピル−５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミンと名付けられ、本発明では簡便に、（Ｒ）−エチル−５−メチル−２−フランメタンアミンとも称される。前記に従って遊離塩基ラセミ化合物（２Ｄｂ）を含有する反応混合物を分割するのに適した「Ｒ−アニオン−」の例には、これらに限られないが、酒石酸およびその誘導体が包含される。好ましくは、反応混合物を分割するのに使用される酸を、好ましくは、メタノールまたはエタノールであるアルコールに溶かす。
【０１００】
本発明者らは、スキームＶＩＩに図示されている方法を光学的に活性な「Ｒ−アニオン−」を用いて使用すると、ラセミ溶液中に存在する所望のＲ−異性体の８０％を超える沈殿収率を得ることができ、光学純度を約９４％ｅｅの過剰で有する沈澱物を得ることができることを意外にも発見した。一部の実施形態では、補助酸を、「［Ｒ−アニオン−］」を供給する酸と共に加えて、目的化合物の分割を達成するのに必要な光学活性な酸の量を減らし、沈殿される固体の光学純度を高め得ることが好ましい。本発明者らは、補助酸を使用すると、約９９％ｅｅを超える光学活性な生成物を得ることができることを意外にも発見した。補助酸を使用する一部の実施形態では、補助酸は好ましくは、ＨＣｌ、マロン酸、酢酸、ギ酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくは、補助酸は、トリフルオロ酢酸である。
【０１０１】
一部の実施形態では、必要に応じて、式２Ｄｂの化合物の所望の異性体を塩として沈殿させるスキームＶＩＩでの分割ステップに先行して、式２Ｄｂの化合物の望ましくない異性体と不溶性の複合体を優先的に形成して、望ましくない異性体を優先的に沈殿させ、望ましくない異性体に対する所望の異性体の比を溶液中で高めるアニオンを有する酸で、反応混合物を処理する。このようなステップが、スキームＶＩＩに示されている分割ステップに先行する場合、光学的に活性な酸で処理して、所望の異性体を沈殿させる前に、反応混合物を濾過して、望ましくない異性体を含む沈殿固体を除去することが理解されるであろう。理論に拘束されることは望まないが、多くの場合、所望の異性体を沈殿させる前に望ましくない異性体を沈殿させると、分割ステップで生じる生成物の鏡像異性純度が上昇すると考えられる。
【０１０２】
好ましくは、式（２Ｄｄ）の化合物中のＲ１は、水素またはイソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。Ｒ１が水素である場合、式２Ｄｄの化合物は、２−メチル−５−プロピオニルフランであり、これは、市販されている。Ｒ１が水素である一部の実施形態では、好ましくは、分割ステップで使用される溶媒Ｒ３−ＯＨは、メタノールである。Ｒ１がイソプロピルである一部の実施形態では、好ましくは、分割ステップで使用される溶媒Ｒ３−ＯＨは、エタノールである。
【０１０３】
一部の実施形態では、好ましくは、式（２Ｄａ）のアミノフラン塩化合物を得る方法を、ホルムアミドに溶かした式（２Ｄｄ）のホルムアミド出発化合物を用いて、それに、必要な量のギ酸を加えて実施する。一部の実施形態では、反応混合物を、ギ酸を加えた後に、少なくとも約１００℃の温度に、好ましくは、約１４０℃から約１５０℃の温度に加熱することが好ましい。
【０１０４】
一部の実施形態では、還元的アミノ化および加水分解の後に、粗製の式（２Ｄｂ）のラセミアミノフランを反応混合物から、式Ｒ３−ＯＨのアルコールを用いて抽出し、分割ステップ「ｃ」を、生じた粗製アミノフランのアルコール溶液を使用して実施することが好ましい（式中、Ｒ３−は、６個以下の炭素原子の直鎖分枝鎖アルキルである）。
【０１０５】
上記で述べた通り、スキームＩおよびスキームＩＩＩａを参照すると、式ＩＶ（ｉ）の化合物［３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド］の調製および式Ｉの化合物の合成でのその使用は、米国特許第７，０７１，３４２号明細書（’３４２特許）に記載されており、例えば、２３欄、３から３０行参照。
【０１０６】
【化２８】
2010532356.tif 000030
しかしながら、本発明者らは、式ＩＶ（ｉ）の化合物は不安定で、遊離塩基化合物の単離、貯蔵および輸送の問題を大きくしていることを発見した。意外にも、本発明者らは、式ＩＶ（ｉ）の化合物を酸で処理して、式２Ｂの塩化合物（スキームＶＩ）、例えば、式２Ｂ１の化合物
【０１０７】
【化２９】
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を形成する処理は、例えば、スキームＶＩに図示されている通り、式２Ｂの化合物を使用してさらなる反応を実施して、式Ｉａの化合物を調製するために便利な時間と場所で使用するために別に製造し、次いで単離し、輸送および貯蔵することができるほど十分に安定な中間体化合物をもたらすことを発見した。さらに、スキームＶＩを参照すると、本発明者らは、式２Ｂ１のベンズアミド塩をカップリングステップで、式ＩＶ（ｉ）の化合物の代わりに使用し、反応を極性溶媒中、第３級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施すると、式２Ｃの化合物をもたらすベンズアミド／スクエア酸ジアルキルカップリング反応がより容易に進行することを発見した。
【０１０８】
一部の実施形態では、式２Ｂの化合物を、式ＩＶ（ｉ）ａの化合物
【０１０９】
【化３０】
2010532356.tif 000032
から出発して調製する［式中、「Ｘ」は、水素ならびにＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンから選択される］。
【０１１０】
式２Ｂ１の化合物は、多くの異なる方法で調製することができることは理解されるであろうが、本発明の方法の一部の実施形態では、スキームＩＩＩのステップ１に示されている通りに、式ＩＶの化合物を還元することにより、式ＩＶ（ｉ）の化合物を調製することが好ましい。式ＩＶの化合物の調製および式ＶＩ（ｉ）の化合物へのその還元は、’３４２特許に記載されており、例えば、参照により本明細書に援用される３１から３４欄参照。一部の実施形態では、水素およびＰｄ／Ｃ（カーボンブラック上に分散されたパラジウム）水素化触媒を使用して、式ＩＶの化合物を還元することが好ましい。一部の実施形態では、好ましくは、１：１の体積比で使用されるｔ−ブチル−メチルエーテルおよびエタノールを含む混合溶媒中に溶かした式ＩＶの化合物を用いて、還元を実施することが好ましい。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物の還元の後に、式ＶＩ（ｉ）の化合物を含有する溶液を集め、これを濾過し、濾液を水性の酸で処理して式２Ｂ１の化合物を形成することが好ましい。一部の実施形態では、こうして形成された式２Ｂ１の化合物を、反応混合物から、反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、例えば、ヘプタンを加えて結晶化させることにより回収することが好ましい。一部の実施形態では、化合物を沈殿させる場合に、溶液に播種し、沈殿を補助するために、式２Ｂ１の固体化合物を加えることが好ましい。一部の実施形態では、「種」物質を、’３４２特許に記載されている手順に従って調製する。一部の実施形態では、「種」物質を、本発明に従って実施される方法で、播種せずに、または先行する過程のバッチで調製された物質を使用して播種して調製する。
【０１１１】
一部の実施形態では、式ＶＩ（ｉ）の化合物と反応させる酸を、鉱酸、例えば、これらに限られないが、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＢｒおよびＨＣｌならびに有機酸、例えば、これらに限られないが、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、スルホン酸、シュウ酸および酒石酸ならびにその誘導体から選択することが好ましい。一部の実施形態では、塩酸を選択する場合には、これを、３７Ｎ（濃）水溶液として使用する。一部の実施形態では、酸をｐ−トリスルホン酸、シュウ酸および酒石酸から選択する場合には、反応混合物をそのまま、固体酸で処理することが好ましい。３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミド（式２Ｂ１の化合物）の塩形態を沈殿させる方法は厳密ではなく、他の方法を使用して塩を沈殿させることができ、他の酸を使用して、その個々の塩を沈殿させることができ、それも、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【０１１２】
簡便には、式２Ｂ１の化合物の形成は周囲温度で実施することができるが、他の温度範囲を使用することができ、それも、本発明の範囲内であることを理解されたい。
【０１１３】
したがって、酸、例えば、塩酸と反応させる場合、式ＩＶ（ｉ）の化合物を使用して、式２Ｂ１のアミノ−ヒドロキシベンズアミド塩化合物を得ることができる。一部の実施形態では、式ＩＶ（ｉ）の化合物のメチル−ｔ−ブチルエーテル／エタノール溶液を濃ＨＣｌで処理することにより、式２Ｂ１の化合物を式ＩＶ（ｉ）の化合物から生じさせることが好ましい。一部の実施形態では、ヘプタン反溶媒を加えることにより、塩生成物をイソプロパノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル溶液から沈殿させることが好ましい。同じ手順を使用して生じさせる他の酸塩もまた、スキームＩＩＩの反応で使用することができることを理解されたい。適切な塩には、これらに限られないが、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩、一塩基性酒石酸塩および酒石酸塩が包含される。
【０１１４】
次の非限定的な実施例は、本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１１５】
別段に規定されていない限り、全ての試薬は、商品であり、食品または医薬品グレードであり、受け取ったまま使用される。
【０１１６】
（実施例Ｉａ）
スクエア酸ジメチル（２Ａ２）のその場での調製および化合物（２Ｂ）と反応させての化合物（２Ｃａ）の形成
【０１１７】
【化３１】
2010532356.tif 000033
熱電対、Ｎ２入口および供給タンクを備えた５０ガロンガラス反応器に、式２Ａの化合物９．５ｋｇを充填した。次いで、反応器に乾燥メタノール（カールフィッシャー滴定法「ＫＦ」は水＜０．１％の存在を示す）６５リットルを、続いて、オルトギ酸トリメチル２０リットルおよびトリフルオロ酢酸０．２ｋｇを充填した。反応混合物を還流加熱し、約１時間維持した。内部温度が７０℃を超えるまで、反応混合物を１気圧で濃縮した。反応混合物を還流で約４時間維持し、次いで、温度を４０℃と５０℃との間に調節した。反応器に、乾燥メタノール２６リットルを充填し、反応混合物温度を約２０℃から３０℃に調節した。反応器に乾燥メタノール７８リットルを充填し、反応混合物温度を−５℃と５℃との間に調節した。反応器に、式２Ｂの化合物１３．０ｋｇを充填した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）１１．１ｋｇを反応器に４時間にわたって充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間に維持した。ＴＥＡ充填を開始した約１時間半後に、反応混合物に、化合物２Ｃ１３０グラムを播種した。ＴＥＡの添加が完了した後に、反応混合物を、バッチ温度を−５℃と５℃との間に維持しながら約３０分間撹拌した。酢酸１２リットルを反応器に充填し、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持した。反応混合物を６０℃と７０℃との間の温度に加熱し、この温度範囲で約１時間維持した。１時間後に、温度を２５℃から３５℃の範囲の温度に調節し、その温度範囲を約１時間維持し、次いで、温度を［−５℃］から［＋５℃］の範囲の温度に約１時間にわたって調節した。反応混合物を濾過し、フィルターケークをメタノール６５リットルで洗浄した。集められた固体を真空炉中、６０℃から７０℃に維持された炉温度で約２４時間乾燥させた。収量は１４．５ｋｇ、使用された式２Ｃの化合物の量に対して約８１％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
８．０７（１Ｈ，ｓ）；  ７．５６（１Ｈ，ｄ）；  ７．２８（１Ｈ，ｄ）；  ６．９９（１Ｈ，ｔ）；  ４．３５（３Ｈ，ｓ）；  ３．１０（６Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
（実施例Ｉｂ）
市販のスクエア酸ジメチル（２Ａ２）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
式２Ａ１の化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ、受け取ったままで使用）６．３グラムおよび式Ｉの化合物５．０グラムを、熱電対、Ｎ２入口および付加漏斗を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに充填する。乾燥メタノール（ＫＦ＜０．１％）４１ｍｌを充填する。バッチを−５℃と５℃との間の温度に調節する。約５時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）４．９ｍｌ（０．９８×）をバッチに加え、その間、バッチを−５℃と５℃との間の温度に維持する。ＴＥＡの添加が完了したら、バッチを［−５℃］から［＋５℃］の温度で約１時間撹拌する。酢酸２．８ｍｌを充填し、その間、バッチを［−５℃］と［＋５℃］との間の温度に維持する。乾燥メタノールを加えることにより、バッチ体積を６３ｍｌに調節する。バッチを還流加熱し、約１５分間維持する。温度を約［−５℃］と［＋５℃］との間に約１時間にわたって調節する。バッチを濾過し、フィルターケークをメタノール２５ｍｌで洗浄する。バッチを真空炉中、６０から７０℃で少なくとも２４時間乾燥させる。収量７．５ｇ、８８％。
【０１１９】
（実施例Ｉｃ）
市販のスクエア酸ジエチル（２Ａ３）からの式（２Ｃａ）の化合物の調製
【０１２０】
【化３２】
2010532356.tif 000034
式Ｉの化合物４４．０ｋｇ、乾燥エタノール２２５ｋｇおよび式ＩＩの化合物４１．８ｋｇを、熱電対、Ｎ２入口および供給ボトルを備えた３００ガロンガラス内張反応器に充填した。バッチを０℃と１０℃との間の温度に調節した。約１時間にわたって、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１７．１ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。約３時間にわたって、追加のトリエチルアミン（ＴＥＡ）８．２ｋｇをバッチに充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。ＴＥＡの添加が完了した後に、バッチを０℃と１０℃との間の温度で約３時間撹拌した。酢酸１９リットルを充填し、その間、バッチを０℃と１０℃との間の温度に維持した。乾燥エタノールを加えることにより、バッチ体積を４４０リットルに調節した。バッチを還流加熱し、約１５分間維持した。温度を約０℃から１０℃に約２時間にわたって調節した。バッチを濾過し、フィルターケークを水中５０％ｖ／ｖのエタノール２２０リットルで洗浄した。バッチを真空炉中、５０から６０℃で少なくとも１２時間乾燥させた。収量５２ｋｇ、８８％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）
７．６１（１Ｈ，ｄ）；  ７．２８（１Ｈ，ｄ）；  ６．９６（１Ｈ，ｔ）；  ４．６９（２Ｈ，ｑ）；  ３．１０（６Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ）。
【０１２１】
（実施例ＩＩａ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【０１２２】
【化３３】
2010532356.tif 000035
水３０ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン４０ｍｌ中の（２Ｄ１）１０．１ｇ（１．０６当量）の懸濁液に、３２％水酸化ナトリウム溶液６．５ｍｌを加えた。生じた水性層をｐＨ紙により検査した。ｐＨが１３未満であった場合には、追加の少量の苛性アルカリ溶液を加えた。有機層を分離し、水性層を２−メチルテトラヒドロフラン２０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を（２Ｃ）１０．０ｇ（１．０当量）と混合し、残留している出発物質が１．０％未満になるまで、懸濁液を７０℃で５時間加熱した。Ｎ−プロパノール（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物の体積を、部分真空下に蒸留することにより４０ｍｌ（４×）に減らし、続いて、ｎ−プロパノール５０ｍｌを加えた。溶液の体積を再び、部分真空下に６０ｍｌに減らした。混合物を、ｎ−プロパノールで９０ｍｌに希釈し、酢酸０．３ｍｌを充填した。次いで、溶液を濾過した。次いで、濾液をｎ−プロパノールで１４０ｍｌに希釈し、溶液を７０℃に加熱した。水（１２５ｍｌ）を加え、その間、バッチ温度を７０℃よりも高く維持した。溶液を６２℃に冷却し、式Ｉの化合物（形態４、予め調製）の種２００ｍｇ（０．０２×）を加えた。混合物を６２℃で２時間撹拌し、その後、２０℃に約５時間にわたって冷却した。次いで、懸濁液を５５℃に３０分にわたって加温し、その後、２０℃に４時間にわたって徐々に冷却した。加熱および冷却操作を数回繰り返して、所望の粒度の結晶を成長させた。懸濁液を最後に２０℃に冷却し、その後、濾過した。湿潤なケークをｎ−プロパノールおよび水の溶媒混合物（１：１）８０ｍｌで洗浄した。ケークを５０℃で１２時間、またはＫＦ分析が、水含分が４．７％未満であることを示すまで乾燥させると、白色の針状物１１．５ｇ（８５％）、融点８３℃が得られた。ＸＲＤ分析は、固体の結晶形態が、形態４の一水和物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ，０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２（Ｓ，６Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），９．２９（ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  １０．２６，１３．３２，２７．１８，５２．７８，１０６．４２，１０７．５２，１１９．７７，１２０．７６，１２２．１８，１２４．４２，１２８．６４，１４３．２５，１５１．３１，１５２．０６，１６３．４１，１６８．２７，１６８．５２，１８０．１７，１８３．９５，１８４．７１．  元素分析：Ｃ１２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値（一水和物４１５．４）：  Ｃ，６０．７１；  Ｈ，６．０７；  Ｎ，１０．１１．  実測値：  Ｃ，６０．６５；  Ｈ，５．９３；  Ｎ，９．９１。
【０１２３】
（実施例ＩＩｂ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−（５−メチル−２−フラニル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミド一水和物（形態４）の調製
【０１２４】
【化３４】
2010532356.tif 000036
実施例ＩＩａで使用されたのと同じ手順に従い、２Ｄ１  ４０．２ｋｇを塩基で処理して、２Ｄ１ａを製造し、続いてこれを、２Ｃｂ（スクエア酸ジエチルから予め製造）３９．８ｋｇと反応させて、表題化合物４３．８ｋｇ（８１％）を得た。
【０１２５】
（実施例ＩＩＩ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−ベンズアミド塩（２Ｂ１）の調製
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの塩酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トリスルホン酸塩および酒石酸塩を調製する４種の実施例を、下記のスキームＶに従って続ける。
【０１２６】
【化３５】
2010532356.tif 000037
（実施例ＩＩＩａ）
化合物２Ｂ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（化合物（ＩＶ（ｉ））のＨＣｌ塩）の調製
メチルｔ−ブチルエーテル２１ｍｌおよびエタノール４９ｍｌの混合物中の（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール中のＫＯＥｔ（２４％）１３．７ｍｌを、続いて、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）０．８ｇを加えた。次いで、混合物を水素圧１２０〜１５０ｐｓｉ下に約６時間撹拌した。反応が完了したら、バッチをセライトパッドで濾過し、ケークをメチルｔ−ブチルエーテルおよびエタノール（１：１）の溶媒混合物８０ｍｌで洗浄した。濾液を濃ＨＣｌ溶液３．７ｍｌで処理した。次いで、バッチを減圧下に約５０ｍｌまで濃縮した。イソプロパノール（１００ｍｌ）を加え、生じた溶液を真空下に４０ｍｌまで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、続いて、ヘプタン１１０ｍｌを徐々に加えた。最後に、混合物を０℃に冷却した。濾過により固体を集め、ケークを１：１のメチルｔ−ブチルエーテル／ＥｔＯＨの溶媒混合物２０ｍｌで洗浄した。ケークを真空炉中６０℃で１０時間乾燥させると、式２Ｂの化合物のオフホワイト色の固体７．２４ｇ（９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ７．５０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），２．９（ｂｒ，６Ｈ），１０．２（ｂｒ，４Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  １４７．７，１２１．４，１２５．９，１２０．６，１２８．５，１２７．１，１６７．８。
【０１２７】
（実施例ＩＩＩｂ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドシュウ酸塩（２Ｂ２）の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を同じ条件下に水素化し、濾過された溶液をシュウ酸３．３ｇで処理した。上記と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体８．５ｇ（９０％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ６．４５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）．  ５．５（大広幅，４Ｈ）。
【０１２８】
（実施例ＩＩＩｃ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドｐ−トリスルホン酸塩（２Ｂ３）の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．９ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）で処理することによって、式２Ｂ３の化合物を調製した。生じた混合物を上記の通り濃縮し、混合物をヘプタン添加後に、室温で一晩撹拌すると、オフホワイト色の固体１１．４ｇ（９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
（実施例ＩＩＩｄ）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド酒石酸塩の調製
調製実施例１でＨＣｌ塩（２Ｂ）を調製するために記載された手順に従い、化合物（ＩＶ）１０ｇを同じ条件下に水素化し、濾液を酒石酸５．４７ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）で処理することによって、式２Ｂ４の化合物を調製した。５２７１２３−ＰＳ調製に記載されている手順と同じ手順に従うと、オフホワイト色の固体９．１ｇ（８０％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ８．５（ｂｒ，３Ｈ），６．６（ｄｄ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６（ｂ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０１３０】
（実施例ＩＶ）
アミノ−フラン塩中間体（２Ｄａ）の調製
式２Ｄａの様々な塩化合物を調製する３つの実施例を続ける。
【０１３１】
（実施例ＩＶａ）
α−（Ｒ）−エチル−５−メチル−２−フランメタンアミンＤ−タルトレートの酒石酸塩（２Ｄａ１）の調製
【０１３２】
【化３６】
2010532356.tif 000038
２−メチル−５−プロピオニルフラン１００ｇ（１．０当量、０．７２４ｍｏｌ）およびホルムアミド１１５ｍＬ（２．９０ｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に２５℃で、ギ酸３０．０ｍＬ（０．７９６ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。僅かな発熱が観察された。生じた溶液を１４０〜１５０℃に１時間にわたって加熱し、この温度で１２時間保持し、次いで、２０〜３０℃に１時間にわたって冷却した。粗製の中間体アミド生成物の撹拌溶液に、２５％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液６４１ｍＬ（ＮａＯＨ５．０７ｍｏｌ、７．０当量）を加えた。発熱が観察された。不均一な溶液を激しく撹拌して、均一な混合物を得た。溶液を６５〜７０℃に３０分にわたって加熱し、この温度で１０時間保持し、次いで、２０〜３０℃に１時間にわたって冷却した。相を分離し、水性層を排出し、次いで、粗製のラセミ体アミンの有機層を１０％のＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄した。粗製ラセミ体アミンをメタノール３５０ｍＬおよび水２８ｍＬに入れた。溶液を５０〜６０℃に加熱し、これに、Ｄ−酒石酸７３．５ｇ（０．５０２ｍｏｌ、１．０当量）をメタノール２１０ｍＬおよび水１４ｍＬ中の溶液として３０分にわたって加えた。反応を６０℃で１５分間保持し、次いで、１５〜３５℃に２時間にわたって冷却した。次いで、懸濁液を真空下に濾過し、メタノール７０ｍＬで２回洗浄した。湿潤なケークを、５０〜６０℃の真空炉中で少なくとも８時間乾燥させると、白色の結晶質固体６０．１ｇ（収率２８．７％、９９％ｅｅ）が得られた；融点＝１９１〜１９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ  ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，５．７  Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１．１  Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ），および８．１６（ｂｒｓ，６Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  １０．３１，１３．６３，２５．４６，４９．４０，７２．３１，１０７．０３，１０９．９８，１４９．４６，１５２．０１，１７５．０１  ｐｐｍ。
【０１３３】
（実施例ＩＶａ）
α−（Ｒ）−エチル−５−メチル−２−フランメタンアミンＤ−タルトレートの酒石酸塩（２Ｄａ１）の代替的な調製
【０１３４】
【化３７】
2010532356.tif 000039
２−メチル−５−プロピオニルフラン６０ｇ（１．０当量、０．４３４ｍｏｌ）およびホルムアミド６９ｍＬ（１．７４ｍｏｌ、４．０当量）の撹拌溶液に２５℃で、ギ酸１６．４ｍＬ（０．４３４ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。生じた溶液を１４０〜１５０℃に１時間にわたって加熱し、この温度で１６時間保持し、次いで、２０〜３０℃に１時間にわたって冷却した。粗製中間体アミド生成物の撹拌溶液に、２５％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液３７７ｍＬ（ＮａＯＨ２．８９ｍｏｌ、７．０当量）を加えた。不均一な溶液を激しく撹拌して、均一な混合物を得た。溶液を８０〜９０℃に３０分にわたって加熱し、この温度で６時間保持し、次いで、２０〜３０℃に１時間にわたって冷却した。相を分離し、水性層を排出した。粗製ラセミ体アミンを真空（２０〜２５ｍｍＨｇ）下に蒸留すると、淡黄色のオイル５０．１ｇ（収率８２％）が得られた；沸点＝６０〜６５℃（４０〜４５ｍｍＨｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝  ６．５４  Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．９８，１．００  Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  １０．６，１３．６，２９．７，５１．１，１０５．２，１０６．１，１４９．８，１５８．５  ｐｐｍ．ラセミ体アミンのメタノール２５０ｍＬ溶液に、Ｄ−酒石酸５０．５ｇ（３３６．５ｍｍｏｌｅ）をメタノール１５０ｍＬ中の溶液として３０分にわたって加えた。溶液を４０〜５０℃に加熱し、この温度で２０分間保持した。反応を０〜１０℃に２時間にわたって徐々に冷却した。次いで、懸濁液を真空下に濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。湿潤なケークを５０〜６０℃の真空炉中で少なくとも８時間乾燥させると、上記の通り特性決定される白色の結晶質固体４４．１ｇ（ラセミ体アミンから収率４２．３％、９４％ｅｅ）が得られた。
【０１３５】
（実施例ＩＶａ）
α−（Ｒ）−エチル−５−メチル−２−フランメタンアミンＤ−タルトレートの酒石酸塩（２Ｄａ１）を分割する際に補助酸を使用する調製
【０１３６】
【化３８】
2010532356.tif 000040
メタノール（２５ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中のラセミ体アミン（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌｅ、上記の通り調製）溶液に、酸（０．５当量、１８．０ｍｍｏｌｅ、下記の表参照）を加えた。溶液を６０℃に加温した。Ｄ−酒石酸（３．２３ｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ、０．６当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を１０分にわたって滴下して加えた。反応を６０℃で２０分間保持し、２５℃に９０分にわたって冷却し、少量の生成物を播種した。生成物が沈殿した後に、懸濁液を０〜１０℃に３０分にわたって冷却し、３０分保持し、次いで、真空下に濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。湿潤なケークを真空炉中で１２時間にわたって乾燥させると、白色の結晶質固体が得られた（収率に関しては下記の表参照）。
【０１３７】
【表１】
2010532356.tif 000041
（実施例Ｖ）
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［１（Ｒ）−［５−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−フラニル］プロピル］−アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シクロ−ブテン−１−イル］アミノ］−ベンズアミド（式ＩＩの化合物）の調製
式ＩＩの化合物の調製の２種の実施例を次のスキームに従って続ける。
【０１３８】
【化３９】
2010532356.tif 000042
実施例Ｖａは、メチル−ＴＨＦ後処理を利用して、最終生成物を単離し、実施例Ｖｂは、イソプロピルアルコール後処理を利用して、最終生成物を単離する。
【０１３９】
（実施例Ｖａ）
ステップ１：１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）
窒素下で、２−メチル−５−プロピオニルフラン（１００ｇ、０．７２モル）を０〜３０℃で、塩化アルミニウム（１３１ｇ、０．９６モル）に滴下して加えた。生じた懸濁液を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。１時間以内に、塩化イソプロピル（７６ｇ、０．９６モル）を０〜１０℃で滴下して加え、完全な変換が達成されるまで（ＨＰＬＣ）、混合物を撹拌した。混合物を水／氷２Ｌで加水分解した。水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えることにより、ｐＨを１に調節し、生成物をＴＢＭＥ５００ｍＬに抽出した。水性層を分離し、ＴＢＭＥ２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄し、蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体１３２．５ｇ（１０２％）。
【０１４０】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：純度６０％（面積）、ＲＴ１７．２分。
【０１４１】
ステップ２：［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）
窒素下に、粗製の１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（１００ｇ）、ホルムアミド（１００ｇ、２．２２モル）およびギ酸（２８．７ｇ、０．６１モル）の混合物を、中間体Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロピル）ホルムアミドへの完全な変換が達成されるまで１４０℃に約２日間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、メタノール４００ｍＬおよびジイソプロピルエーテル４００ｍＬで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｋｇ、水中２５％）を加え、混合物を、［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミンへの完全な変換が達成されるまで約１日間還流加熱した（５５〜６０℃）。混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。有機層をブライン４００ｍＬ（水中５％）で洗浄した。合わせた水性層をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を蒸発させて最小体積にした。収量：黄色から茶色の液体９４．６ｇ（４５％ａｂｓ（絶対）、２−メチル−５−プロピオニルフランから）。
【０１４２】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０５％ＴＦＡ：水／０．０５％ＴＦＡを２３分以内に２０：８０から９５：５へ）：標準に対して純度４８．５％、ＲＴ９．２分。
【０１４３】
ステップ３：（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（２０８）
窒素下に、粗製の［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（５１ｇ、１３５ｍｍｏｌ活性な（ａｃｔｉｖｅ））を乾燥エタノール２０４ｍＬに６０℃で溶かした。エタノール／水（１５：１）１０２ｍＬの混合物中のＤ−（−）−酒石酸（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）溶液のうちの２０％を５５℃で加えた。溶液に播種した。残りの酒石酸溶液を１０分以内に加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、室温で一晩撹拌した。塩を濾別し、無色の母液が得られるまで、乾燥エタノールで洗浄した。生成物を真空中５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。収量：白色の結晶１６．９ｇ（３８％ａｂｓ．）。
【０１４４】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）を２５分以内に１５：８５から８０：２０へ）：９５．８％（面積）、ＲＴ８．８分。
【０１４５】
光学純度（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｒ  ２５０×４．６ｍｍ；２２６ｎｍ；ＡＣＮ：０．５ＭのＮａＣｌＯ４  ４０：６０）：ｄｒ９８：２、ＲＴ１２．６分（Ｒ）、１６．３分（Ｓ）。ここで、「ｄｒ」はジアステレオ異性体比を表す。
【０１４６】
ステップ４：２−ヒドロキシ−３−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ｝−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＩ）
窒素下に、（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−スクシネート（２０８）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を水６ｍｌおよび２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）８ｍＬに２０〜２５℃で懸濁させた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％）１．３ｍＬを加え、有機層を５分後に分離した。水性層をＭｅＴＨＦ４ｍＬで抽出した。合わせた有機層を（２０９Ｂ）（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に加え、ＭｅＴＨＦ４ｍＬを加えた。混合物を６５℃に４．５時間加熱し、次いで、２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃での１６時間の後に、生成物が結晶化し、濾過により単離した。生成物をＭｅＴＨＦで洗浄し、真空中５０℃で、一定の重量になるまで乾燥させた。収量：オフホワイト色の固体として１．２５ｇ（４７％）。アッセイ（ＮＭＲ）：純度９５％。
【０１４７】
実施例ＩＶのステップ４で、化合物（２０９Ａ）を化合物（２０９Ｂ）の代わりに使用すると、この同じ手順を使用して、化合物（ＩＩ）も得られるであろう。
【０１４８】
（実施例Ｖｂ）
ステップ１  １−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）
窒素下に、２−メチル−５−プロピオニルフラン（１２０ｇ、０．８７モル）を０〜３５℃で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１５８ｇ、１．１８モル）に滴下して加えた。生じた溶液を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。１時間以内に、塩化イソプロピル（９６ｇ、１．２１モル）を０〜１０℃で滴下して加え、完全な変換が達成されるまで、混合物を０〜５℃で撹拌した。混合物を水／氷２Ｌで加水分解し、ＴＢＭＥ（４８０ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム溶液３０％（５０ｍＬ）を加えることにより、ｐＨを１に調節し、相を分離した。水性層をＴＢＭＥ２４０ｍＬに再抽出した。合わせた有機層をブライン３００ｍＬで２回洗浄し、最小体積になるまで蒸発させた。収量：黄色から茶色の液体１６８ｇ（１０７％）。
【０１４９】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０  １５０×４．６ｍｍ、４μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ２．５（Ｈ３ＰＯ４）を１５分以内に５５：４５から８０：２０へ）：純度５５％（面積）、ＲＴ６．６分。
【０１５０】
ステップ２  ［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）
窒素下に、粗製の１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロパン−１−オン（２０６）（１６４ｇ）、ホルムアミド（１５８ｇ、３．５モル）およびギ酸（４６ｇ、０．９８モル）の混合物を、中間体Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロピル）ホルムアミドへの完全な変換が達成されるまで、１４０℃に約２日間加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、メタノール６２４ｍＬおよびジイソプロピルエーテル６２４ｍＬで希釈した。水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｋｇ、水中２５％）を加え、混合物を、［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）への完全な変換が達成されるまで、約１日間還流加熱した（５５〜６０℃）。混合物を２０〜２５℃に冷却し、相を分離した。有機層をブライン６２４ｍＬ（水中５％）で洗浄した。合わせた水性層をジイソプロピルエーテル３１２ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を最小体積まで蒸発させた。収量：茶色の液体１４９ｇ（２−メチル−５−プロピオニルフランから３７％ａｂｓ．）。
【０１５１】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ／０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ２．５（Ｈ３ＰＯ４）を２５分以内に１５：８５から８０：２０へ）：純度５６％（面積）、ＲＴ８．７分。
【０１５２】
ステップ３（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（２０８）
窒素下に、粗製の［１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミン（２０７）（１５１ｇ、０．３５ｍｏｌ活性な）をエタノール４４０ｍＬに４０℃で溶かした。エタノール３３７ｍＬ中のＤ−（−）−酒石酸（６０．６ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液のうちの５５％を４０℃で加えた。溶液に播種し、残りの酒石酸溶液を徐々に加えた。懸濁液を２０℃に冷却し、室温でさらに２時間撹拌した。塩を濾別し、無色の生成物が得られるまで、エタノールで洗浄した。生成物を真空中、４０から５０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。収量：白色の結晶５０ｇ（４２％ａｂｓ．）。
【０１５３】
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）を２５分以内に１５：８５から８０：２０へ）：９６．５％（面積）、ＲＴ８．６分。光学純度（ＨＰＬＣ：Ｃｈｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｒ  ２５０×４．６ｍｍ；２２６ｎｍ；ＡＣＮ：０．５ＭのＮａＣｌＯ４  ４０：６０）：ｄｒ９８：２  Ｒ：Ｓ、ＲＴ１１．４分（Ｒ）、１４．８分（Ｓ）。
【０１５４】
ステップ４  ２−ヒドロキシ−３−［（２−｛［（１Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチル−２−フリル）プロピル］アミノ｝−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＩ）
窒素下に、（Ｒ）−１−（４−イソプロピル−５−メチルフラン−２−イル）プロパン−１−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−スクシネート（２０８）（６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水１８０ｍＬおよび２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）２４０ｍＬに２０〜２５℃で懸濁させた。水酸化ナトリウム水溶液（３０％）５１ｇを滴下して加え、有機層を分離した。水性層をＭｅＴＨＦ１２０ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を（２０９Ｂ）（５１．８ｇ、０．１７ｍｏｌ活性な）に加え、混合物を６５℃に４．５時間加熱した。完全な変換が得られた後に、混合物を約１７５ｍＬの体積まで蒸発させた。濃縮された反応混合物に、２−プロパノール（４５０ｍＬ）を加え、混合物を約２５０ｍＬに濃縮した。さらなる２−プロパノール１００ｍＬを加え、再び除去した。混合物を濾過し、温２−プロパノール１８０ｍＬで洗浄した。４０℃で、水（５ｍＬ）および種（０．５ｇ）を加え、続いて、水（２５ｍＬ）および２−プロパノール（５０ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。４０℃で、さらなる水４５０ｍＬを加え、懸濁液を２０〜２５℃に冷却した。生成物を濾別し、それぞれ水／２−プロパノール（１：１）の混合物１００ｍＬで４回洗浄した。生成物を真空下に３５〜４０℃で一定の重量になるまで乾燥させた。収量：一水和物として６７．６ｇ（８３％ａｂｓ．）
アッセイ（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２２０ｎｍ；ＡＣＮ：０．０１ＭのＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝２．５（Ｈ３ＰＯ４）を１０分以内に２０：８０から７０：３０へ）：９６．３％（面積）、ＲＴ１２．５分。光学純度（ＨＰＬＣ：Ａｓｔｅｃ、Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００  ＲＮ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；２９３ｎｍ）：ｄｒ９９：１  Ｒ：Ｓ、ＲＴ１２．９分（Ｒ）、１０．９分（Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：  ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｐｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｐｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ，ｆｕｒ），５．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＥｔ），３．００（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２），２．６（七重線，１Ｈ，ｉＰｒ），２．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．８（ｍ，２Ｈ，Ｅｔ），１．０２（ｄ，６Ｈ，ｉＰｒ），０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｅｔ）  ｐｐｍ。
【０１５５】
本発明の上記記載は、説明を意図しており、制限は意図していない。当業者であれば、本明細書に記載されている実施形態の様々な変化または変更を思いつくであろう。本発明の範囲または意図から逸脱することなく、これらの変化を行うことができる。
【国際調査報告】
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