(57)【要約】  ａ）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノンを置換されたチオピリミジン誘導体とリフォマトスキー型カップリング反応させて所望の一対の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体を得；  ｂ）前記鏡像異性体からチオール誘導体を除去してボリコナゾールラセミ体を得；  ｃ）光学的活性酸を用いて前記ボリコナゾールラセミ体を光学分割する段階を含む方法によって光学的に純粋なボリコナゾールを高収率で製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式IVの化合物を式Ｖの化合物とリフォマトスキー型カップリング反応させて一対の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体である式IIIの化合物を得る段階；
ｂ）前記式IIIの化合物からチオール誘導体を除去して式IIのボリコナゾールラセミ体を得る段階；及び
ｃ）光学的活性酸を用いて前記式IIの化合物を光学分割して、式Iのボリコナゾールを単離する段階を含む、ボリコナゾールの製造方法：
【化１】
2010535197.tif 000011
前記式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニル、またはハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選ばれる１つもしくは２つの置換基を有するフェニルである。
【請求項２】
前記段階ｂ）が亜鉛とギ酸アンモニウムを用いて行われる、請求項１に記載の式Ｉのボリコナゾールの製造方法。
【請求項３】
前記亜鉛が前記式IIIの化合物に対して３〜１０当量の量で用いられる請求項２に記載の式Ｉのボリコナゾールの製造方法。
【請求項４】
式Ｖで表される化合物：
【化２】
2010535197.tif 000012
前記式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニル、またはハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選ばれる１つもしくは２つの置換基を有するフェニルである。
【請求項５】
（ｉ）４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジン、または（ii）４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式IIIの鏡像異性体の化合物：
【化３】
2010535197.tif 000013
前記式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニル、またはハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選ばれる１つもしくは２つの置換基を有するフェニルである。
【請求項７】
（ｉ）（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オール、または（ii）（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オールである請求項６に記載の鏡像異性体の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はボリコナゾールの新しい製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉで表されるボリコナゾール[（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール]は、真菌感染症、例えば、カンジダ菌（ｃａｎｄｉｄａ）、白癬菌（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、または表皮菌（ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）によって誘発される人間の局所性真菌感染症；カンジダアルビカンス（ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって誘発される粘膜感染症（例：鵞口瘡及びカンジダ症）；及びアスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ）によって誘発される全身性真菌感染症の治療または予防に有用な抗真菌薬である。
【化１】
2010535197.tif 000002
【０００３】
ボリコナゾールは２つの非対称の炭素原子を含むので、２対のジアステレオマー鏡像異性体からなる４種の立体異性体がボリコナゾールを製造する際に関与し、一般的にボリコナゾールは、ａ）（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ）の構造を有する一対の鏡像異性体を分離した後、；ｂ）光学活性酸（例：Ｒ−（−）−１０−カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ））を用いて（２Ｒ，３Ｓ）−立体異性体を分離することによって製造される。ボリコナゾールは、構造が特異で且つ塩基条件下で不安定であるので立体選択的な合成を行い難い。
【０００４】
現在、ボリコナゾールを製造する方法としてはただ二つの方法が報告されている。その一つは、有機リチウム塩を用いるカップリング反応に基づいたものであり、他の一つは、リフォマトスキー型（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ−ｔｙｐｅ）カップリング反応に基づいたものである。
【０００５】
例えば、特許文献１及び特許文献２には、反応式Ａに示すように、ａ）−７０℃〜−５０℃で４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジンの有機リチウム誘導体を１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノンに添加して鏡像異性体混合物を得てから；ｂ）クロマトグラフィによって所望の鏡像異性体を分離することによって所望の一対の鏡像異性体を製造する方法が開示されている。
【化２】
2010535197.tif 000003
【０００６】
しかし、ＬＤＡまたはＮａＨＭＤＳのような強塩基を用いる上記カップリング反応は、立体選択性がないので（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーを１．１：１のモル比で生成し、所望の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体一対が１２〜２５％という低い収率しか得られない。また、前記反応でリチウム塩を用いるためには、−７８℃及び無水条件が必要であるため量産に不向きである。
【０００７】
特許文献３には、反応式Ｂに示すように、異なる溶媒を用いることを除いては、前記反応式Ａと同一の方法によって所望の一対の鏡像異性体を製造する方法が開示されている。
【０００８】
【化３】
2010535197.tif 000004
前記反応は、結晶化によって所望の鏡像異性体一対を分離することができるという長点があるが、前記反応式Ａと同様な問題を有するとともに、所望の鏡像異性体の対が２６％という低い収率でしか得られないという問題がある。
【０００９】
前述の問題点を解決するために、特許文献４及び特許文献５には、リフォマトスキー型反応を行って立体選択性及び反応収率を向上させた後、パラジウム触媒の存在下で塩素置換基を還元的に除去することによってボリコナゾールを製造する方法が開示されている(参照：反応式Ｃ)。
【００１０】
【化４】
2010535197.tif 000005
この反応においては、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−の一対の鏡像異性体が９：１のモル比で形成され、ボリコナゾール塩酸塩が６５％という高収率で得られる。しかし、出発物質として用いられるピリミジン誘導体が未反応のまま残存する場合には、その除去が難しいために産物純度が低下する。
【００１１】
また、論文（［非特許文献１］、（株）ファイザー）は、反応式Ｄ及び表１に示すように、ピリミジン誘導体の塩素置換体がカップリング反応のパターンに否定的な影響を及ぼすと報告している。
【化５】
2010535197.tif 000006
表１
【表１】
2010535197.tif 000007
【００１２】
特許文献４の実施例１（反応式Ｃ参照）によれば、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−鏡像異性体の一対が１０：１のモル比で得られるが、その生成混合物は、未反応の式IVの化合物（７％）及び式XIの化合物と予想される未知の副生成物（１４％）を含むことが分かる。従って、前記反応式Ｃの工程は不純な生成混合物を提供するので、再結晶による精製過程が必要になり、所望の産物の最終収率が４０〜４５％と低い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】韓国特許第１９９３−００１１０３９号
【特許文献２】欧州特許第０，４４０，３７２号
【特許文献３】ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０６５７２６号
【特許文献４】韓国公開特許第１９９９−００３６１７４号
【特許文献５】米国特許第６，５８６，５９４Ｂ１号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆         ＤｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００１,５，２８−３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明の目的は、光学的に純粋なボリコナゾールを高収率で製造できる改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
前記目的を達成するために、本発明の一実施態様によれば、
ａ）式IVの化合物を式Ｖの化合物とリフォマトスキー型カップリング反応させて一対の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体である式IIIの化合物を得る段階；
ｂ）前記式IIIの化合物からチオール誘導体を除去して式IIのボリコナゾールラセミ体を得る段階；及び
ｃ）光学的活性酸を用いて前記式IIの化合物を光学分割して式Ｉのボリコナゾールを単離する段階を含む、ボリコナゾールの製造方法を提供する：
【化６】
2010535197.tif 000008
前記式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フェニル、またはハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選ばれる１つもしくは２つの置換基を有するフェニルである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の方法によれば、光学的に純粋なボリコナゾールを高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明によれば、ボリコナゾールを下記反応式Ｅに示している工程によって製造することができる。
【化７】
2010535197.tif 000009
前記式中、Ｒは前記定義と同一であり、好ましくはＲは、フェニルまたは４−クロロフェニルである。
反応式Ｅで用いられる式Ｖ及び式IIIの化合物は、それぞれ結晶化が可能な、安定的で且つ新規な化合物である。次に反応式Ｅの製造方法を更に詳細に説明する。
【００１９】
本発明の出発物質である式Ｖの化合物は、反応式Ｆに示す工程によって製造することができる。
【化８】
2010535197.tif 000010
前記式中、Ｒは前記定義と同一である。
４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジンは、チオール誘導体と容易に置換反応して９５％以上の収率で結晶性チオエーテル誘導体に転換される。式Ｖの臭化化合物も９９％以上の高収率で結晶性化合物として得られる。
【００２０】
本発明工程の段階ａ）では、商業的に利用可能な式IVのエタノン化合物を式Ｖのピリミジン誘導体とリフォマトスキー型カップリング反応させて式IIIの一対の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体が得られる。
【００２１】
本発明の一実施態様によれば、式IIIの一対の鏡像異性体は、約９：１〜１１：１のモル比の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−の形態が得られる。この工程では、前記反応式Ｄの式XIの化合物のような副生成物が生じない。また、式IIIの化合物の選択的結晶化のために所望の（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−鏡像異性体対を遊離塩基混合物の形態で８０％以上の収率で容易に得ることができる。
【００２２】
立体選択性９：１及び塩酸塩産物の単離収率６５％を示す塩素置換体を用いる既存の反応と比較する時、段階ａ）で副反応が起らず、所望の産物を結晶化によって高収率で単離することができる。
【００２３】
本発明の段階ｂ）では、段階ａ）で得られた式IIIの化合物からチオール誘導体を除去して式IIのボリコナゾールラセミ体を得る。
【００２４】
一般的に、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ）触媒の存在下で加熱してチオエーテル置換体が除去され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５，５２３９〜５２５２（１９７３））。しかし、この方法を本発明の段階ｂ）に適用すると、反応が緩慢に進行し、所望の式IIの化合物の収率が３０％〜４０％と低く、また、ラネーニッケルの可燃性のため量産に不向きであるという問題点がある。
【００２５】
本発明によれば、経済的で且つ量産に適用可能な亜鉛及び水素供与体としてギ酸アンモニウムがこの段階で用いられる。一実施様態において、亜鉛／ギ酸アンモニウムを水と有機溶媒中で使用すると、式IIのボリコナゾールラセミ体が９０％以上の収率及び９８．５％の純度で得られる。よって、この工程は、塩素置換体の除去に通常用いられる高価のパラジウム金属触媒を用いてチオール誘導体を還元的に除去するのに比べて一層経済的で且つ効率的である。
【００２６】
前記反応に用いられる亜鉛は、商業的に利用可能な亜鉛粉末或いは市販の亜鉛粉末を１Ｎ−塩酸溶液で処理して製造した活性化亜鉛であっても良い。この段階に用いられる亜鉛は式IIIの化合物に対して約３〜１０当量、好ましくは、約５当量の量で用いられる。
【００２７】
前記反応に用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；及びジメチルアセトアマイド、ジメチルポルムアマイドなどのアマイド類からなる群から選ばれた１種以上であっても良く、また、これを水と混合して用いることができ、テトラヒドロフランと水との混合物が好ましい。有機溶媒と水との体積比は約１〜５：１であっても良く、約３：２であることが好ましい。
【００２８】
前記反応は、約５０℃〜７０℃で行われ、水素供与体であるギ酸アンモニウムは水溶液の形態で反応液に添加しても良い。
【００２９】
前記反応は、式IIの化合物を高純度（＞９８．５％）及び高収率（９０％）で得ることができ、高価のパラジウムまたは可燃性のあるラネーニッケルを用いるチオール誘導体の還元的除去反応と比較してみると、安価の亜鉛を用いて所望の化合物を量産することが可能であり、コスト面において遥かに経済的であるという利点がある。
【００３０】
本発明工程の段階ｃ）は、段階ｂ）で得られた式IIの化合物を光学的活性酸を用いて光学分割する段階である。光学的活性酸を用いて化合物を光学分割する方法は当業界に広く知られており、かかる公知の光学分割法のうち任意の方法を用いて式Ｉのボリコナゾールを単離することができる。この段階で用いられる光学的活性酸の例としては、Ｒ−（−）−１０−カンファースルホン酸のような酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
以下、本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３２】
製造例１：４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンの製造
【００３３】
＜１−１＞４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジンの製造
６−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジン８０ｇを２４０mlのジクロロメタンに溶解させてから７８．２４mlのトリエチルアミンを加え、これに５７．４mlのオキシ塩化リンを３０分間徐々に添加した。その結果得られた溶液を５時間還流させて前記反応を終結させた後、室温に冷却させた。次いで、これに３５２mlの３Ｎ塩酸を２０℃以下に維持しながら添加した。その結果得られた水性混合物を１００mlのジクロロメタンで抽出した。有機層を１００mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させてオイル状の標題化合物８５．９ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７０（１Ｈ），２．９０（２Ｈ），１．３４（３Ｈ）
【００３４】
＜１−２＞４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−エチル−５−フルオロピリミジンの製造
４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン６１．０ｇを６００mlのアセトニトリルに加え、これに４−クロロチオフェノール６０．４ｇを加えた後、温度を１０℃に下げた。その結果、得られた溶液に６６．１mlのジイソプロピルエチルアミンを加えた後、温度を室温に維持しながら２時間反応させた。その結果得られた混合物に１００mlのジクロロメタンと３００mlの水を加えて層を分離し、その得られた水性混合物を３００mlのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮させた後、５℃で３０５mlのイソプロパノールと１２２mlの水で結晶化して白色の標題化合物８５．６ｇを得た。次いで、減圧下で濾液をさらに濃縮させた後、５℃で３０mlのイソプロパノールで結晶化して標題化合物１２．３ｇを得ることで総９７．９ｇ（総収率：９６％）を得た。
融点＝４４．１℃〜４５．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（１Ｈ），７．４７（４Ｈ），５．３４（１Ｈ），２．０４（３Ｈ）
【００３５】
＜１−３＞４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンの製造
１３１ｇの４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−エチル−５−フルオロピリミジン、１０３．８ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド及び７．９８ｇのアゾビスイソブチロニトリルを８５０mlのジクロロエタンに溶解させた。その結果得られた混合物を２時間還流させてから室温に冷却させた。次いで、８００mlの水、９５０mlの水に溶かした５０ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム及び５００mlの塩水で順次洗浄した。その結果、得られた溶液を減圧下で濃縮した後、５℃で３９１mlのイソプロパノールで結晶化して白色の化合物を得、該化合物を５℃で５０mlのイソプロパノールで洗浄して白色標題化合物１５０．７ｇ（収率：８９％）を得た。
融点＝８６．２℃〜８７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（１Ｈ），７．４７（４Ｈ），５．３４（１Ｈ），２．０４（３Ｈ）
【００３６】
製造例２：４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンの製造
【００３７】
＜２−１＞４−（フェニルスルファニル）−６−エチル−５−フルオロピリミジンの製造
４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン４０ｇを４００mlのアセトニトリルに加え、これに２８mlのチオフェノールを加えた後、温度を１０℃に下げた。その結果得られた溶液に４３．３９mlのジイソプロピルエチルアミンを加えた後、温度を室温に維持しながら２時間反応させた。次いで、その結果得られた混合物に６５mlのジクロロメタンと２００mlの水を加えてから層を分離した後、その結果得られた水性混合物を２００mlのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮してオイル状の標題化合物６３．６ｇ（収率：９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（１Ｈ），７．５９−７．４２（５Ｈ），２．８０（２Ｈ），１．３０（３Ｈ）
【００３８】
＜２−２＞４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンの製造
６３．６ｇの４−（４−フェニルスルファニル）−６−エチル−５−フルオロピリミジン、７２．８ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド及び５．７７ｇのアゾビスイソブチロニトリルを５００mlのジクロロエタンに溶解させた。その結果、得られた混合物を２時間還流させてから室温に冷却させた後、次いで、７００mlの水、４８０mlの水に溶かした２１ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム及び３８０mlの塩水で順次洗浄した。その結果得られた溶液を減圧下で濃縮した後、５℃で３９１mlのイソプロパノールで結晶化した。次いで、その結果得られた溶液を濾過してから乾燥して白色の標題化合物６５ｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（１Ｈ），７．５９−７．４２（５Ｈ），５．３６（１Ｈ），２．０３（３Ｈ）
【００３９】
実施例１：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オールの製造
【００４０】
１Ｎ塩酸により処理された６０ｇの亜鉛粉末及び２．９７ｇの鉛粉末を３６０mlのテトラヒドロフランに添加して攪拌した後、これに１２０mlのテトラヒドロフランに４５．０４ｇのヨウ素を溶かした溶液を１０分間徐々に加えた。その結果得られた混合物を５℃に冷却させた後、これに３２０mlのテトラヒドロフランに４０ｇの１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノンを溶かした溶液、及び製造例１で得られた８２．２４ｇの４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンを１時間徐々に加えた。次いで、その結果得られた混合物を２５℃まで昇温してから１時間反応させた。
【００４１】
固体残渣を濾過してから３８０mlの酢酸エチルで洗浄した。これに３８０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、その結果得られた水性混合物を除去した。次いで、有機層に１．２ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７．６に維持した。その結果得られた水性混合物を１００mlの塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。その結果得られた濃縮物を２５℃で２００mlのイソプロパノールで結晶化した後、濾過して乾燥して遊離塩基形態の淡黄色の標題化合物７２ｇ（収率：８２％）を得た。
融点＝１５８．１℃〜１５９．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５２（１Ｈ），７．９
４（１Ｈ），７．６２−７．４５（６Ｈ），６．８７−６．７９（２Ｈ），６．５３（
１Ｈ），４．７３（１Ｈ），４．１９（１Ｈ），４．０８（１Ｈ），１．０９（３Ｈ）
【００４２】
内部標準物質を用いた反応液のＨＰＬＣ分析を行った結果、鏡像異性体の対の比率が１０：１であり、結晶化固体のＨＰＬＣ分析を行った結果、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−鏡像異性体の対の比率が９９．８％：０．２％であった。
【００４３】
実施例２：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オールの製造
１０ｇの１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン及び２０．５６ｇの（１−ブロモ−エチル）−６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジンを用いたことと、鉛粉末を用いないこととを除いては、実施例１と同一の方法により淡黄色の標題化合物１７．５ｇ（収率：７９％）を得た。
融点＝１５８．１℃〜１５９．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５２（１Ｈ），７．９４（１Ｈ），７．６２−７．４５（６Ｈ），６．８７−６．７９（２Ｈ），６．５３（１Ｈ），４．７３（１Ｈ），４．１９（１Ｈ），４．０８（１Ｈ），１．０９（３Ｈ）
内部標準物質を用いた反応液のＨＰＬＣ分析結果、鏡像異性体の対の比が９．５：１であり、結晶化固体のＨＰＬＣ分析を行った結果、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−鏡像異性体の対の比率が９９．８％：０．２％であった。
【００４４】
実施例３：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
１Ｎ塩酸により処理された１３．３ｇの亜鉛粉末を３００mlのテトラヒドロフランに溶解させて、１時間還流させた。その結果得られた溶液を５０℃に冷却させ、これに実施例１または２で得られた（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オール２０ｇを加えた。その結果得られた混合物に２００mlの水に７．７１ｇのギ酸アンモニウムを溶解させた溶液を徐々に３０分間加えて４時間還流させた。次いで、反応液を室温に冷却させて濾過した後、２００mlの酢酸エチルで洗浄した。その結果得られた残渣を２００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水層を除去した。有機層を２００mlの重炭酸ナトリウムと２００mlの塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥した。その結果得られた残渣に２００mlの酢酸エチルと１００mlのヘキサンを加えた後、これに結晶化のために９mlの濃い塩酸を加えた。次いで、得られた固体混合物に２００mlの酢酸エチルと２００mlの重炭酸ナトリウムを加えて１０分間攪拌した後、その結果得られた固体はセライトにより濾過除去した。その結果得られた有機層を２００mlの５％の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、減圧下で濃縮して結晶化された標題化合物１２．７ｇ（収率：９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９３（１Ｈ），８．６２（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），７．６０（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），６．８７−６。８０（２Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．４２（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），４．１３（１Ｈ），１．１１（３Ｈ）
【００４５】
実施例４：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オールの製造
１Ｎ塩酸により処理された１９．４２ｇの亜鉛粉末及び０．９６ｇの鉛粉末を１６２mlのテトラヒドロフランに加えて攪拌した。これに５１mlのテトラヒドロフランに１４．６ｇのヨウ素を溶解させた溶液を１０分間徐々に加えた。その結果得られた混合物を５℃に冷却させた後、これに１３５mlのテトラヒドロフランに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン１２．９６ｇを溶解させた溶液と、製造例２で得られた２４ｇの４−（１−ブロモ−エチル）−６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロピリミジン及び１．１８ｇのヨウ素を１時間徐々に加えた。次いで、その結果得られた混合物を２５℃に昇温して２時間反応させた。
固体残渣を濾過して３８０mlの酢酸エチルで洗浄した。これに１２０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を除去した。有機層に３８０mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを７．６に維持した。次いで、その結果得られた有機層を１２０mlの塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。その結果得られた濃縮物を２５℃で２４０mlのイソプロパノールで結晶化してから濾過した後、乾燥して淡黄色の標題化合物１９．３３ｇ（収率：７２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８６（１Ｈ），８．６７（１Ｈ），７．６２−７．４５（６Ｈ），７．３１（２Ｈ），６．９３（１Ｈ），４．７３（１Ｈ），４．４３１Ｈ），３．９１（１Ｈ），１．０８（３Ｈ）
内部標準物質を用いた反応液のＨＰＬＣ分析結果、鏡像異性体の対の比率が９：１であり、結晶化された固体のＨＰＬＣ分析を行った結果、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−鏡像異性体の対の比率が９９．９％：０．１％であった。
【００４６】
実施例５：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
１Ｎ塩酸により処理された３．５８ｇの亜鉛粉末を７５mlのテトラヒドロフランに溶解させて１時間還流させた。その結果得られた溶液を５０℃に冷却させ、これに実施例４で得られた５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（４−フェニルスルファニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オールを加えた。その結果得られた混合物に、５０mlの水に２．０７ｇのギ酸アンモニウムを溶解させた溶液を徐々に３０分間加えた後、４時間還流させた。その結果得られた反応液を室温に冷却させた後、濾過してから５０mlの酢酸エチルで洗浄した。次いで、得られた残渣を５０mlの飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、５０mlの重炭酸ナトリウムと５０mlの塩水でさらに洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。得られた残渣に５０mlの酢酸エチルと２５mlのヘキサンを加えた後、これに結晶化のために２．２mlの濃い塩酸を加えた。その結果得られた固体混合物に５０mlの酢酸エチルと５０mlの重炭酸ナトリウムを加えてから１０分間攪拌した後、得られた固体はセライトにより濾過除去した。濾液を５％の水酸化ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した後、減圧下で濃縮してから結晶化された標題化合物３．９ｇ（収率：８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．９３（１Ｈ），８．６２（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），７．６０（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），６．８７−６．８０（２Ｈ），６．４８（１Ｈ），４．４２（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），４．１３（１Ｈ），１．１１（３Ｈ）
【００４７】
実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｒ）−カンシル酸塩の製造
２３０mlのアセトンに実施例３または５で得られた（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール１０ｇを溶解させた後、これに７５mlのメタノールに６．６４ｇのＲ−（−）−１０−カムファースルホン酸を溶解させた溶液を加えた。その結果得られた混合物を１時間還流させた後、結晶化するために徐々に室温に冷却して２０℃で一晩中攪拌した。その結果得られた溶液を濾過してから乾燥して白色の標題化合物６ｇ（収率：３６％）を得た。
ＨＰＬＣ分析結果、前記化合物の光学純度は＞９９．９％であった。
【００４８】
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（ボリコナゾール）の製造
５０mlの水及び５０mlのジクロロメタンの混合物に実施例６で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（Ｒ）−カムシル酸塩１０ｇを加えた後、これに４０％の水酸化ナトリウム溶液を徐々に添加してｐＨを１１〜１２に調節した。有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧下で有機溶媒を除去した。次いで、その結果得られた溶液を１８mlのイソプロパノールで結晶化させて０℃に冷却してから２時間攪拌した後、乾燥して白色の標題化合物５．５６ｇ（収率：９３％）を得た。
融点＝１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０４（１Ｈ）、８．８４（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），７．６１（１Ｈ），７．２８（１Ｈ），７．１７（１Ｈ），６．９１（１Ｈ）、５．９７（１Ｈ），４．８０（１Ｈ），４．３４（１Ｈ）、３．９３（１Ｈ），１．１（３Ｈ）
ＨＰＬＣ分析結果、前記化合物の光学純度は＞９９．９％であった。
【００４９】
比較例：（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−６−イル）−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール塩酸塩の製造
１Ｎ塩酸により処理された５．２９ｇの亜鉛粉末及び０．２６ｇの鉛粉末を３３．５mlのテトラヒドロフランに加えて攪拌した後、これに１０．６mlのテトラヒドロフランに３．９８ｇのヨウ素を溶解させた溶液を１０分間徐々に加えながら４５℃に昇温した。その結果得られた混合物を２℃に冷却させた後、これに３０mlのテトラヒドロフランに３．５３ｇの１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）のエタノン、５ｇの６−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−５−のフルオロピリミジンを溶解させた溶液及び０．３２ｇのヨウ素を１０分間徐々に加えた。次いで、その結果得られた混合物を２５℃に昇温してから１時間反応させた。
反応液に４．６７ｇの氷酢酸と１２mlの水を加えた後、固体金属残渣を濾過して除去し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。
その結果得られた残渣を６６mlの酢酸エチルで２回抽出した後、その抽出液を１２mlの水に４．６７ｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を溶解させた溶液及び３０mlの塩水で順次洗浄した。有機層を４０mlになるように濃縮した後、これに４．３mlのイソプロパノールに０．８６ｇの塩酸を溶解させた溶液を２５℃で加えた。
得られた結晶を濾過した後、１０mlの酢酸エチルで洗浄してから乾燥することで、黄色結晶の標題化合物２．８１ｇ（収率：４２％）を得た。
融点＝１２６〜１３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８４（１Ｈ），８．
７３（１Ｈ），７．９３（１Ｈ），７．２８（１Ｈ），７．２０（１Ｈ），６．９１（１Ｈ），４．８２（１Ｈ），４．５４（１Ｈ），３．９３（１Ｈ），１．１４（３Ｈ）
内部標準物質を用いた反応液のＨＰＬＣ分析結果、鏡像異性体の対の比率が１０：１であり、１４．３９％の未知の副反応物が生成された。また、結晶化された塩酸塩のＨＰＬＣ分析を行った結果、（２Ｒ，３Ｓ）／（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｓ）−鏡像異性体の対の比率が９４．４％：４．８％であった。
【００５０】
以上、本発明を前記具体的な実施例と関連して述べたが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野における熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを勿論のことである。
【国際調査報告】
2010535197.tif 000014
2010535197.tif 000015