(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｍ、ｎ、ｘ、及びｙは、本明細書に定義される通りである］の化合物、そのような化合物とその製造に利用される新規中間体の製造の方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びそのような化合物の、療法における使用と本明細書に言及される疾患の治療への使用。
2010503656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010503656.tif 000062
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシからなる群より選択され；
Ｌは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群より選択され、ここでＬのどの水素原子も、独立して、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ、及びＯ−アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン、Ｏ、Ｏ−アルキレン、及びアルキレン−Ｏからなる群より選択され；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｍとｎは、独立して、０、１、２、３及び４からなる群より選択され；
ｘとｙは、独立して、０及び１からなる群より選択され；
ここでＡ、Ｂ、及びＥのいずれも、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そして
ここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］による化合物。
【請求項２】
ｍが１である、式Ｉａ：
【化２】
2010503656.tif 000063
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｘ、及びｙは、請求項１に定義される通りである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０である、式Ｉｂ：
【化３】
2010503656.tif 000064
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、及びＢは、式Ｉに定義される通りである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０であり、ＡとＢがともにアリールであり、ここでアリールは、フェニルである、式Ｉｃ：
【化４】
2010503656.tif 000065
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＬは、式Ｉに定義される通りであり、
ここでそれぞれのフェニルは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そしてここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌがアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄがアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅがヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チオフェン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−シクロヘクス−１−エニル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，９，１２−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン；
３−（４’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド；
３−（３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（５−シクロヘクス−１−エニル−ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−ビフェニル−４−イルメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−フェノキシ−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン；
［４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−アセトアルデヒド；
３−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−メチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；及び
３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−プロプ−２−イニル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される化合物。
【請求項１２】
３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，９，１２−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン；及び
３−ビフェニル−４−イルメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品として使用の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系の障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
神経系及び精神医学系の障害が、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経傷害、痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、てんかん、痙攣、長期化てんかん状態に続発する脳性欠損、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、精神分裂症、不安、一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、情緒異常症、うつ病、躁病、双極性異常、日周期リズム障害、時差ぼけ、シフトワーク、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、睡眠発作、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症より選択される、請求項１５の使用。
【請求項１７】
そのような治療の必要な動物における、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系の障害の治療又は予防の方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
そのような治療の必要な動物における、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系の障害の治療又は予防の方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
神経系及び精神医学系の障害が、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経傷害、痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、てんかん、痙攣、長期化てんかん状態に続発する脳性欠損、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、精神分裂症、不安、一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、情緒異常症、うつ病、躁病、双極性異常、日周期リズム障害、時差ぼけ、シフトワーク、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、睡眠発作、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
神経系及び精神医学系の障害が、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経傷害、痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、てんかん、痙攣、長期化てんかん状態に続発する脳性欠損、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、精神分裂症、不安、一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、情緒異常症、うつ病、躁病、双極性異常、日周期リズム障害、時差ぼけ、シフトワーク、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、睡眠発作、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
神経系及び精神医学系の障害が、アルツハイマー病、長期化てんかん状態に続発する脳性欠損、物質耐性、物質禁断、精神病、精神分裂症、不安、一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、情緒異常症、うつ病、躁病、及び双極性異常より選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体のポテンシエーターである新規化合物、それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートにより活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成し、神経可塑性、神経発達、及び神経変性が含まれる、中枢神経系のシナプス活性に重要な役割を担う。
【０００３】
インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59 :55）。
【０００４】
これまでに８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されて、これらは、一次配列類似性、シグナル伝達の連結、及び薬理学的プロフィールに基づいて、３つの群へ分けられている。Ｉ群には、ホスホリパーゼＣと細胞内カルシウムシグナルの産生を活性化する、ｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ５が含まれる。ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３）及びＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性及びサイクリックＡＭＰのレベルの阻害に媒介する。概説には、Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294 を参照のこと。
【０００５】
ｍＧｌｕＲファミリーの受容体のメンバーは、哺乳動物のＣＮＳ中のいくつかの正常プロセスに関与する可能性があり、多様な神経系及び精神医学系障害の治療用の化合物にとって重要な標的となっている。海馬の長期増強と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363: ３，４，７; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 377）。疼痛感と痛覚消失においても、ｍＧｌｕＲ活性化の役割が実証されている（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223）。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる様々な他の正常プロセスに変調的な役割を担うと示唆されてきた（Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 同上; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の解明における最近の進展により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。ｍＧｌｕＲの生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲ機能を変調させることができる新しい薬物及び化合物へのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、１つの目的として、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010503656.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシからなる群より選択され；
Ｌは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群より選択され、ここでＬのどの水素原子も、独立して、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ、及びＯ−アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン、Ｏ、Ｏ−アルキレン、及びアルキレン−Ｏからなる群より選択され；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｍとｎは、独立して、０、１、２、３及び４からなる群より選択され；
ｘとｙは、独立して、０及び１からなる群より選択され；
ここでＡ、Ｂ、及びＥのいずれも、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そして
ここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］の化合物を提供する。
【００１１】
本発明の別の目的は、式Ｉによる化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のなお別の目的は、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の、そのような治療の必要な動物における治療又は予防の方法である。該方法は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含む。好ましくは、動物は、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、本明細書に考察する状態のいずれもの治療用医薬品の製造への使用である。
【００１４】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を療法における使用に提供する。
【００１５】
本発明は、追加的に、式Ｉの化合物の製造の方法を提供する。全般的な方法と具体的な方法について以下により詳しく考察する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤として有用であると考慮される化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体のポテンシエーターとしての活性を明示して、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の治療に有用であると考慮される。
【００１７】
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「Nomenclature of Organic Chemistry（有機化学の命名法）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従い、これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してもよい。
【００１８】
本明細書に使用する用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、等が含まれる。
【００１９】
本明細書に使用する用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味して、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、等が含まれる。
【００２０】
本明細書に使用する用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味して、１−プロピニル（プロパルジル）、１−ブチニル、等が含まれる。
【００２１】
本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（不飽和であり得る）を意味して、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【００２２】
本明細書に使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（不飽和であり得る）を意味して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味して、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【００２４】
本明細書に使用する用語「ハロ」は、ハロゲンを意味して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、等が放射活性型と非放射活性型の両方で含まれる。
【００２５】
本明細書に使用する用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二官能性の分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、等が含まれる。
【００２６】
本明細書に使用する用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有して、少なくとも１つの二重結合を有する、二官能性の分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン、等が含まれる。
【００２７】
本明細書に使用する用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有して、少なくとも１つの三重結合を有する、二官能性の分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味して、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、等が含まれる。
【００２８】
本明細書に使用する用語「アリール」は、５〜１２の原子を有する芳香族基を意味して、フェニル、ナフチル、等が含まれる。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる芳香族基を意味して、基が含まれて、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリル、等が含まれる。
【００３０】
用語「医薬的に許容される塩」は、患者の治療と適合可能である酸付加塩又は塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３１】
「医薬的に許容される酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基性化合物又はその中間体のあらゆる無毒の有機酸又は無機酸付加塩である。好適な塩を形成する例示の無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸とオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。好適な塩を形成する例示の有機酸には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例示となるのは、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸と、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸である。一価酸塩又は二価酸塩のいずれも生成してよく、そのような塩は、水和型、溶媒和型、又は実質的に無水型のいずれでも存在してよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基型と比較して、水や様々な親水性有機溶媒によりよく溶けて、概してより高い融点を示す。適正な塩の選択基準は、当業者に知られているものである。他の医薬的に許容されない塩（例えば、シュウ酸塩）も、例えば、式Ｉの化合物の実験使用のための単離において、又は医薬的に許容される酸付加塩への後続の変換のために使用してよい。
【００３２】
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸性化合物又はその中間体のあらゆる無毒の有機塩基又は無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示の無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムの水酸化物が含まれる。好適な塩を形成する例示の有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンのような脂肪族、脂環式、又は芳香族の有機アミン、又はアンモニアが含まれる。好適な塩の選択は、分子中の他所にエステル官能基がもしあれば、加水分解されないようにするので、重要であり得る。適正な塩の選択基準は、当業者に知られているものである。
【００３３】
用語「溶媒和物」は、好適な溶媒の分子が結晶格子へ取り込まれている、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で、生理学的に忍容される。好適な溶媒の例は、エタノール、水、等である。水が溶媒であるとき、この分子は水和物と呼ばれる。
【００３４】
用語「治療する」又は「治療すること」は、一過性又は永続性のいずれかのベースで症状を緩和する、症状の原因を消失させること、又は指定の障害又は状態の症状の出現を防ぐか又は遅らせることを意味する。
【００３５】
用語「治療有効量」は、指定の障害又は状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
【００３６】
用語「医薬的に許容される担体」は、有効成分と混合して、医薬組成物（即ち、患者への投与が可能な剤形）の生成を可能にする、無毒の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、又は他の材料を意味する。そのような担体の１例は、非経口投与に典型的に使用される医薬的に許容されるオイルである。
【００３７】
化合物
本発明の化合物は、概して式Ｉ：
【００３８】
【化２】
2010503656.tif 000004
【００３９】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシからなる群より選択され；
Ｌは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群より選択され、ここでＬのどの水素原子も、独立して、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ、及びＯ−アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン、Ｏ、Ｏ−アルキレン、及びアルキレン−Ｏからなる群より選択され；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｍとｎは、独立して、０、１、２、３及び４からなる群より選択され；
ｘとｙは、独立して、０及び１からなる群より選択され；
ここでＡ、Ｂ、及びＥのいずれも、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そして
ここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］に従う。
【００４０】
特別な態様において、化合物は、ｍが１である、式Ｉａ：
【００４１】
【化３】
2010503656.tif 000005
【００４２】
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｘ、及びｙは、式Ｉに定義される通りである］の式Ｉによるものである。
【００４３】
別の特別な態様において、化合物は、ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０である、式Ｉｂ：
【００４４】
【化４】
2010503656.tif 000006
【００４５】
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、及びＢは、式Ｉに定義される通りである］の式Ｉによるものである。
【００４６】
なお別の特別な態様において、化合物は、ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０であり、ＡとＢがともにアリールであり、ここでアリールはフェニルである、式Ｉｃ：
【００４７】
【化５】
2010503656.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＬは、式Ｉに定義される通りであり、
ここでそれぞれのフェニルは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そしてここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］の式Ｉによるものである。
【００４９】
本発明のさらなる態様の化合物において、Ｌは、アルキレン基である。
【００５０】
本発明のさらなる態様の化合物において、Ａは、アリール基である。
【００５１】
別の態様の化合物において、Ａは、ヘテロアリール基である。
【００５２】
本発明の別の態様の化合物において、Ｂは、アリール基である。
【００５３】
本発明の別の態様の化合物において、Ｄは、アルキレン基である。
【００５４】
本発明の別の態様の化合物において、Ｅは、ヘテロシクロアルキル基である。
【００５５】
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を有するとき、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造してよい。
【００５６】
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
【００５７】
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
【００５８】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを提供することに適した酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得られる。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。
【００５９】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物は、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
【００６０】
本発明の具体例には、以下の表に例示する化合物１〜１８．１、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
【００６１】
【表１−１】
2010503656.tif 000008
【００６２】
【表１−２】
2010503656.tif 000009
【００６３】
【表１−３】
2010503656.tif 000010
【００６４】
【表１−４】
2010503656.tif 000011
【００６５】
【表１−５】
2010503656.tif 000012
【００６６】
【表１−６】
2010503656.tif 000013
【００６７】
【表１−７】
2010503656.tif 000014
【００６８】
【表１−８】
2010503656.tif 000015
【００６９】
【表１−９】
2010503656.tif 000016
【００７０】
【表１−１０】
2010503656.tif 000017
【００７１】
【表１−１１】
2010503656.tif 000018
【００７２】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化してよい。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
【００７３】
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であり得る。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
【００７４】
散剤では、担体は微細化した固体であり、これが本発明の微細化した化合物、又は有効成分の混合物中にある。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
【００７５】
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
【００７６】
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
【００７７】
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図され、カプセル中では、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれて、それによりそれと会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００７８】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００７９】
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコールの溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物であってよい。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化してもよい。
【００８０】
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤化技術の分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【００８１】
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
【００８２】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定されて、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈され得る。
【００８３】
医学上の使用
本発明の化合物は、医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤として活性を明示すると考慮される。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体のポテンシエーターとしての活性を明示して、療法において、特に、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の動物における治療に有用であると考慮される。
【００８４】
より具体的には、神経系及び精神医学系障害には、限定されないが、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経傷害、痴呆（ＡＩＤＳ誘発性痴呆が含まれる）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、長期のてんかん状態に続く脳性欠損、偏頭痛（片頭痛が含まれる）、尿失禁、物質耐性、物質禁断（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、等のような物質が含まれる）、精神病、精神分裂症、不安（一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が含まれる）、情緒異常症（うつ病、躁病、双極性異常が含まれる）、日周期リズム障害（ジェット機疲れ及びシフトワークが含まれる）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性及び慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛が含まれる）、遅発性異常運動症、睡眠障害（睡眠発作が含まれる）、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症のような障害が含まれる。
【００８５】
従って、本発明は、式Ｉによる化合物のいずれか又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、上記に考察した状態のいずれもの治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【００８６】
付言すると、本発明は、上記に考察した状態のいずれかに罹患している被検者の治療の方法を提供し、それによれば、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量をそのような治療の必要な患者へ投与する。本発明はまた、上記に定義されるような、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を療法における使用に提供する。
【００８７】
本明細書の文脈において、用語「療法」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、「予防」も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。本発明の文脈内の用語「療法」には、急性又は慢性であれ、既存の疾患状態を軽減するか又は再発状態を軽減するための、本発明の化合物の有効量の投与が含まれる。この定義には、再発状態の予防のための予防療法と慢性障害への継続療法も含まれる。ヒトのような温血動物における療法への使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内、及び関節への注射が含まれる、どの経路により投与してもよい。本発明の好ましい態様において、投与の経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。
【００８８】
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして特別な患者について個別の方式及び投与量レベルを決定する担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
【００８９】
上記に述べたように、本明細書に記載の化合物は、経口使用に適した形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、硬及び軟カプセル剤、水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、及び懸濁液剤で提供又は送達してよい。あるいは、本化合物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、又は水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、又は懸濁液剤として局所投与へ製剤化してよい。本明細書に記載の化合物は、経鼻投与に適した形態で、例えば、経鼻スプレー剤、点鼻剤、又は乾燥散剤として提供してもよい。本化合物は、坐剤の形態で膣又は直腸へ投与することができる。本明細書に記載の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下、又は筋肉内の注射又は注入により投与してもよい。本化合物は、通気により（例えば、微細粉末として）投与することができる。本化合物は、経皮的又は舌下に投与してもよい。
【００９０】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物又はその塩は、新しい治療薬剤の探求の一環としてｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の実験動物における効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化することの薬理学的ツールとして有用である。そのような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスが含まれる。
【００９１】
化合物を製造する方法
本発明の化合物は、様々な合成法によって製造することができる。所与の化合物を製造するための特別な方法の選択は、当業者の技量の範囲内にある。故に、特別な構造上の特徴及び／又は置換基の選択は、ある方法に優る別の方法の選別に影響を及ぼす場合がある。
【００９２】
上記の全般的なガイドラインの範囲内で、以下の方法を使用して、本明細書の化合物の例示のサブセットを製造することができる。他に示さなければ、以下のスキーム及び方法に記載される変数は、上記の式Ｉについて示したものと同じ定義を有する。
【００９３】
例えば、１つの方法において、Ｌがアルキレン部分であり、ＡとＢがフェニル基である式Ｉの化合物は、以下のスキーム１に示すように製造してよい：
【００９４】
【化６】
2010503656.tif 000019
【００９５】
あるいは、以下のスキーム２に示すように、そのような化合物は、ヨード中間体（ｖ）をアリールスズ試薬（ｖｉ）とカップリングさせることによって製造してよい：
【００９６】
【化７】
2010503656.tif 000020
【００９７】
先述の方法の多くのバリエーションとそれへの追加が以下に続く実施例を通して現れる。従って、当業者は、本発明の化合物が本明細書に開示する方法の１以上に従うか又はそれを適用することによって製造し得ることを理解されよう。
【００９８】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈してもならない。本発明が本明細書に特に記載するもの以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションは、本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
【００９９】
一般法
実施例では、以下の略語を使用する：
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ      電荷結合素子
ＣＲＣ      濃度応答曲線
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＨＰＧ    ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＬＩＰＲ  蛍光測定イメージングプレートリーダー
ＧＣ／ＭＳ  ガスクロマトグラフ質量分析法
ＧＨＥＫ    グルタミン酸輸送体を発現するヒト胎生期腎細胞
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３      イノシトール三リン酸
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰＣＣ      クロロクロム酸ピリジニウム
ｐｐｍ      百万分率
ＲＴ        室温
ＳＰＥ      固相抽出
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献にすでに記載されている。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ  ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを基準として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、シグナルの鋭敏な分離が記録に現れる（ｓ：一重項、ｂｒ  ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。
【０１００】
直結した分析用液体クロマトグラフィー分離に続く質量スペクトル検出を、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）及びＺＱ単一四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。質量分析計には、陽及び／又は陰イオン形式で作動するエレクトロスプレーイオン供給源を取り付けた。イオンスプレー電圧は±３ｋＶであり、質量分析計は、ｍ／ｚ  １００〜７００より０．８秒の走査時間で走査した。Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ，Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ８，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５ｍｍのカラムへ１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）又は０．１％  ＴＦＡ（水溶液）中５％〜１００％アセトニトリルの線形勾配を適用した。
【０１０１】
分取用逆相クロマトグラフィーは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（０．４６ｘ２５ｃｍ）カラム（ダイセル化学工業株式会社）を使用して、２５４ｎｍでＵＶ検出するＧｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣで操作した。
【０１０２】
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
【０１０３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8: 169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151 に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
【０１０４】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的にアッセイした。ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞より調製する膜を用いた［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体での化合物のアロステリックアクチベータ活性を測定した。このアッセイは、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体へ結合して、Ｇタンパク質でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づく。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、加水分解不能なＧＴＰ類似体であるので、それを使用して、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、即ち、受容体活性化の指標を提供することができる。故に、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、受容体活性化の定量的な尺度を提供する。
【０１０５】
ヒトｍＧｌｕＲ２で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞より膜を調製した。膜（３０μｇタンパク質）を試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）とともに室温で１５分間インキュベートした後で１μＭグルタメートを添加して、３０μＭ  ＧＤＰ及び０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ミリモル）を含有する５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）において３０℃で３０分間インキュベートした。反応は、２ｍｌポリプロピレン９６ウェルプレートにおいて同一３検体で行った。Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェルハーベスター及びＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを使用する真空濾過により反応を止めた。フィルタープレートを４ｘ１．５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタープレートを乾燥させて、３５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を各ウェルへ加えた。プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数することによって、結合した放射活性の量を定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを解析し、非線形回帰を使用して（最大のグルタメート効果に対する）ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
【０１０６】
全般に、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて、約１０μＭ未満の濃度で（又はＥＣ５０値で）活性であった。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０値を有し；より好ましい化合物は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。例えば、実施例１．１、１．６、１．３０、１．４９、及び３．２の化合物は、それぞれ、３２６、１４、１０００、３８１、及び９５ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【実施例】
【０１０７】
実施例１．１：３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１０８】
【化８】
2010503656.tif 000021
【０１０９】
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（５５ｍｇ，０．１４８ミリモル）とベンジルモルホリン−２−ボロン酸（４９ｍｇ，０．２２２ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２Ｍ）水溶液（１ｍＬ）において混合した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（１７ｍｇ，０．０１４８ミリモル）を加えて、この反応混合物を１００〜１１０℃で１〜１．５時間加熱した。この反応物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、水（４ｍＬ）と塩水（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣を、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（５２ｍｇ，８３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (m, 5H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.36 (t, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.54 (m, 6H)。
【０１１０】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１１１】
【表２−１】
2010503656.tif 000022
【０１１２】
【表２−２】
2010503656.tif 000023
【０１１３】
【表２−３】
2010503656.tif 000024
【０１１４】
【表２−４】
2010503656.tif 000025
【０１１５】
【表２−５】
2010503656.tif 000026
【０１１６】
【表２−６】
2010503656.tif 000027
【０１１７】
【表２−７】
2010503656.tif 000028
【０１１８】
【表２−８】
2010503656.tif 000029
【０１１９】
【表２−９】
2010503656.tif 000030
【０１２０】
【表２−１０】
2010503656.tif 000031
【０１２１】
【表２−１１】
2010503656.tif 000032
【０１２２】
【表２−１２】
2010503656.tif 000033
【０１２３】
【表２−１３】
2010503656.tif 000034
【０１２４】
実施例２．１：１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１２５】
【化９】
2010503656.tif 000035
【０１２６】
１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２５０ｍｇ，１．５ミリモル）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合して、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、炭酸ジピリジン−２−イルエステル（３２６ｍｇ，１．５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４ｍＬ）、塩水（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１７４ｍｇ，７４％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.42 (br, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例３．１：３−（４−ヨード−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１２８】
【化１０】
2010503656.tif 000036
【０１２９】
１−オキサ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（９６ｍｇ，０．６１８ミリモル）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（６０５ｍｇ，１．８５５ミリモル）、及び１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（２２０ｍｇ，０．７４２ミリモル）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に混合した。この反応混合物を７０℃で５時間加熱してから、酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２ｘ４ｍＬ）と塩水（２ｘ４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣を、ヘキサン中５〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（１１２ｍｇ，４９％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, 2H), 7.03 (dd, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.46 (m, 6H)。
【０１３０】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１３１】
【表３−１】
2010503656.tif 000037
【０１３２】
【表３−２】
2010503656.tif 000038
【０１３３】
実施例４．１：３−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３４】
【化１１】
2010503656.tif 000039
【０１３５】
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１４８ミリモル、５５ｍｇ）、２−トリブチルスタンニル−ピリジン（０．２２２ミリモル、８１．７２ｍｇ）、テトラキスパラジウム（０）（０．０３ミリモル、３４．２ｍｇ）を合わせて、トルエン（５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物をそのまま１１０℃で一晩撹拌した。次いで、これをシリカに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルと溶出液としての酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）を使用するＳＰＥフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物は、ＮＭＲによれば不純物であった。故に、これをジクロロメタンに溶かして、ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を真空で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶かして、ヘキサンで洗浄した。次いで、重炭酸ナトリウムを使用して水層を中和して、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を真空で濃縮して、最終生成物（１０ｍｇ，２１％）を薄黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.71 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.51 (m, 6H)。
【０１３６】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１３７】
【表４】
2010503656.tif 000040
【０１３８】
実施例５．１：３−（４−シクロヘキシル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１３９】
【化１２】
2010503656.tif 000041
【０１４０】
３−（４−シクロヘクス−１−エニル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例１．３１，１５ｍｇ，０．０４６ミリモル）を丸底フラスコ中のエタノール（３ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えて、このフラスコを水素で満たして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮して、表題生成物（１５ｍｇ，定量的な収率）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.19 (s, 4H), 4.4 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.82 (m, 10H), 1.45 (m, 11H)。
【０１４１】
実施例６．１：［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ベンジル］−ジエチル−アミン
【０１４２】
【化１３】
2010503656.tif 000042
【０１４３】
２−（３−ブロモメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（０．２１ミリモル、６０ｍｇ）とジエチル−アミン（１ｍＬ，＞１０当量）を合わせて、そのまま７０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、真空で濃縮して、高真空で１時間乾燥させた。次いで、残渣をジクロロメタンに溶かし、水に続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、最終生成物（３７．７ｍｇ，６５％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.71 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.54 (q, 4H), 1.06 (t, 6H), 1.04 (s, 6H)。
【０１４４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１４５】
【表５−１】
2010503656.tif 000043
【０１４６】
【表５−２】
2010503656.tif 000044
【０１４７】
実施例７．１：３−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１４８】
【化１４】
2010503656.tif 000045
【０１４９】
３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（３１ｍｇ，０．０９５ミリモル）、ホルムアルデヒド（１．５ｍＬ）、及びギ酸（１．５ｍＬ）を混合して、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって中和した。水相をＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製の残渣を、メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ（４：９６）で溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（２５ｍｇ，７８％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.09 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.13 (br, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.54 (m, 6H)。
【０１５０】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１５１】
【表６】
2010503656.tif 000046
【０１５２】
実施例８．１：３−（４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
【０１５３】
【化１５】
2010503656.tif 000047
【０１５４】
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，９，１２−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（５０ｍｇ，０．１２６ミリモル）と１０％  ＨＣｌ（２ｍＬ）をＴＨＦ中で混合した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８まで冷やした。ＴＨＦを減圧で除去して、水相をＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ヘキサン中１０〜３５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣を精製して、生成物（３５ｍｇ，７８％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.57 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.83 (m, 2H)。
【０１５５】
実施例９．１：［４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−アセトアルデヒド
【０１５６】
【化１６】
2010503656.tif 000048
【０１５７】
３−（４’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）をＤＣＭ／メタノール（４：１，７．５ｍＬ）に溶かして、ドライアイス−アセトン浴において−７８℃へ冷やした。この溶液にＯ３を泡立てて１５分間通した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、この段階での反応の完了を確認した。この反応混合物へチオ尿素を加えて、低温で０．５時間撹拌した。冷却浴を外して、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣を精製して、生成物（８０ｍｇ，４１％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.45 (m, 6H)。
【０１５８】
実施例１０．１：３−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１５９】
【化１７】
2010503656.tif 000049
【０１６０】
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−アセトアルデヒド（１１０ｍｇ，０．２７９ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を氷水浴で冷やし、ＮａＢＨ４（５３ｍｇ，１．３９ミリモル）を０℃で一度に加えて、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷やした。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（９９ｍｇ，９０％）を青白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.65 (d, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.3 (br, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.47 (m, 6H)。
【０１６１】
実施例１１．１：３−［４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６２】
【化１８】
2010503656.tif 000050
【０１６３】
３−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（８５ｍｇ，０．２１５ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４４ミリモル）と混合した。この混合物を氷水浴で冷やした。塩化スルホニルメタン（３．３μＬ，０．４９ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま室温へ温めた。撹拌をさらに２時間続けた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で冷やした。水相をＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをスクリューキャップバイアル中にジメチルアミン（４ｍＬ，６．４４ミリモル）と混合して、６０〜７０℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再び溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）とともに撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して薄褐色のオイルを得て、これをメタノール中１〜２．５％  ２Ｍアンモニアを含有するＤＣＭで溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（７４ｍｇ，８２％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.56 (dd, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 6H)。
【０１６４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１６５】
【表７】
2010503656.tif 000051
【０１６６】
実施例１２．１：３−［３'−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１６７】
【化１９】
2010503656.tif 000052
【０１６８】
３−（３’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２６０ｍｇ，０．６６４ミリモル）をＤＣＭ／メタノール（４：１，７．５ｍＬ）に溶かして、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃へ冷やした。この溶液にＯ３を泡立てて１５分間通した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、この段階での反応の完了を確認した。ＤＣＭを真空で蒸発させ、エタノール（５ｍＬ）を加えて、この溶液を氷−水浴で０℃へ冷やした。ＮａＢＨ４（１７５ｍｇ，７当量）を加えて、この反応物を０〜５℃の温度で１時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷やした。水相をＤＣＭ（３ｘ８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣をヘキサン中２０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（１３４ｍｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.59 (d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.32 (d, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (br, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.48 (br, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.5 (m, 6H)。
【０１６９】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【０１７０】
【表８】
2010503656.tif 000053
【０１７１】
実施例１３．１：３−［４'−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１７２】
【化２０】
2010503656.tif 000054
【０１７３】
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ，０．１４３ミリモル）をＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩（２０ｍｇ，０．１５７ミリモル）と混合した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを固体として室温で加えて、この反応物を一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷やした。水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣を、メタノール中０．５〜２％  ２Ｍアンモニアを含有するＤＣＭで溶出させるシリカゲルで精製して、生成物（３４ｍｇ，５６．５％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.59 (dd, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.51 (m, 6H)。
【０１７４】
実施例１４．１：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール
【０１７５】
【化２１】
2010503656.tif 000055
【０１７６】
エタノール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．５ｇ，２．６８ミリモル）の混合物を氷浴で冷やした。ホウ水素化ナトリウム（０．４１ｇ，１０．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、乾燥させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷やした。有機相を分離させ、水相をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（４２６ｍｇ，８４％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.92 (bs, 1H)。
【０１７７】
実施例１５．１：メタンスルホン酸５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルエステル
【０１７８】
【化２２】
2010503656.tif 000056
【０１７９】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（６０ｍｇ，０．３２ミリモル）の混合物を氷浴で冷やした。次いで、この混合物へトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ミリモル）に続いて塩化スルホニルメタン（０．０５ｍＬ，０．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物へ飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離させて、水相をジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、生成物を薄褐色のオイルとして得た。
【０１８０】
実施例１６．１：３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１８１】
【化２３】
2010503656.tif 000057
【０１８２】
メタンスルホン酸５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチルエステル（８５ｍｇ，０．３１９ミリモル）、炭酸セシウム（３１２ｍｇ，０．９５７ミリモル）、及び１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４９．５ｍｇ，０．３１９ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混合した。この反応混合物を７０℃で５時間加熱してから、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（３ｍＬ）と塩水（３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣を精製して、生成物（６０ｍｇ，５８％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.6 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.47 (m, 6H)。
【０１８３】
実施例１７．１：４−（４−ヨード−ベンジル）−モルホリン
【０１８４】
【化２４】
2010503656.tif 000058
【０１８５】
１−ブロモメチル−４−ヨード−ベンゼン（３２０ｍｇ，１．０８ミリモル）とモルホリン（１ｍＬ，１１．４７ミリモル）を合わせた。この反応混合物を７０℃で４時間加熱してから、酢酸エチルで希釈した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮しして乾燥させた。次いで、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、水（４ｍＬ）で洗浄し、塩水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、生成物（３００ｍｇ，９２％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.7 (t, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.43 (t, 4H)。
【０１８６】
実施例１８．１：３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−プロプ−２−イニル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【０１８７】
【化２５】
2010503656.tif 000059
【０１８８】
３−プロプ−２−イニル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（５５ｍｇ，０．２８４ミリモル）、４−（４−ヨード−ベンジル）−モルホリン（９５ｍｇ，０．３１３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ，０．０１４２ミリモル）、ヨウ化銅（６ｍｇ，０．０２８４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８５３ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（１ｍＬ）に混合した。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（４ｍＬ）で洗浄し、塩水（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣を精製した。単離した生成物をジエチルエーテル中２Ｍ塩酸で処理して、塩酸塩とした。次いで、この塩を水に溶かし、ヘキサンで洗浄してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して、水相をアルカリ性にした。次いで、この水系混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、生成物（４３ｍｇ，４１％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.43 (t, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.54 (m, 6H)。
【０１８９】
実施例１９．１：３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
【０１９０】
【化２６】
2010503656.tif 000060
【０１９１】
３−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ，０．０２１モル）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ，０．０６２モル）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．３ｇ，０．０６２モル）をエタノール（３０ｍＬ）に混合した。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、元の量の半分まで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合物へ加えた。この混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ９まで塩基性にして、有機相を分離させた。水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出して、合わせた有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（２．８ｇ，８９％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (bs, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 4.88 (bs, 2H)。
【０１９２】
実施例２０．１：５−クロロメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
【０１９３】
【化２７】
2010503656.tif 000061
【０１９４】
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．４ｇ，９．０８ミリモル）、クロロ酢酸（０．９４ｇ，９．９９ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９１ｇ，９．９９ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３５ｇ，９．９９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に混合した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で再び洗浄して、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固形物を得た。この固形物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かして、この反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣を精製して、生成物（１．１５ｇ，６０％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月8日(2009.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010503656.tif 000066
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシからなる群より選択され；
Ｌは、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群より選択され、ここでＬのどの水素原子も、独立して、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルキルハロ、及びＯ−アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されてよく；
Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｄは、アルキレン、Ｏ、Ｏ−アルキレン、及びアルキレン−Ｏからなる群より選択され；
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｍとｎは、独立して、０、１、２、３及び４からなる群より選択され；
ｘとｙは、独立して、０及び１からなる群より選択され；
ここでＡ、Ｂ、及びＥのいずれも、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そして
ここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］による化合物。
【請求項２】
ｍが１である、式Ｉａ：
【化２】
2010503656.tif 000067
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｘ、及びｙは、請求項１に定義される通りである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０である、式Ｉｂ：
【化３】
2010503656.tif 000068
［式中、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ａ、及びＢは、式Ｉに定義される通りである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、ｘとｙがそれぞれ０であり、ＡとＢがともにアリールであり、ここでアリールは、フェニルである、式Ｉｃ：
【化４】
2010503656.tif 000069
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＬは、式Ｉに定義される通りであり、
ここでそれぞれのフェニルは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ＣＮ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、アルキレンＯＲ２、Ｏ−アルキレンＯＲ２、（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレンＯ（ＣＯ）Ｒ２、アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、アルキレンＣＯ２Ｒ２、Ｏ−アルキレンＣＯ２Ｒ２、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、アルキレンＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２Ｒ３、（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−アルキレン（ＣＯ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、Ｏ−アルキレンＮＲ２（ＣＯ）Ｒ３、ＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４、アルキレンＮＲ２（ＣＯ）ＮＲ３Ｒ４からなる群より独立して選択される４つまでの置換基で置換されてよく、そしてここでＲ２とＲ４は、独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択され、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、及びアルキレン−ＮＲ２Ｒ４からなる群より選択される］の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌがアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄがアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅがヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−ピペラジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チオフェン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チオフェン−３−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−シクロヘクス−１−エニル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ジエチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニトリル；
３−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，９，１２−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン；
３−（４’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−アリルオキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルバルデヒド；
３−（３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（５−シクロヘクス−１−エニル−ピリジン−２−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−ビフェニル−４−イルメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−フェノキシ−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４−シクロヘキシル−ベンジル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン；
［４’−（２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デク−３−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−アセトアルデヒド；
３−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−メチルアミノ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［３’−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−［４’−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；及び
３−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−プロプ−２−イニル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される化合物。
【請求項１２】
３−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，９，１２−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン；及び
３−ビフェニル−４−イルメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品として使用の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
神経系及び精神医学系の障害が、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経傷害、痴呆、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の傷害、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、てんかん、痙攣、長期化てんかん状態に続発する脳性欠損、偏頭痛、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、精神分裂症、不安、一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、情緒異常症、うつ病、躁病、双極性異常、日周期リズム障害、時差ぼけ、シフトワーク、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、睡眠発作、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症より選択される、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系の障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010503656.tif 000070
2010503656.tif 000071
2010503656.tif 000072
2010503656.tif 000073