(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物2010526781.tif 000025（Ｑ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は、本明細書中に定義されている。）に関する。ＤＧＡＴ−１関連疾病又は症状を治療するための医薬組成物及び方法も開示されている。
2010526781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【化１】
2010526781.tif 000019
（Ｇ１は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されている。）であり；
Ｇ２は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されている。）であり；
Ｔは、各出現において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）Ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルからなる群から独立に選択され；又は
隣接する置換基Ｔの２個は、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル、複素環及びヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成し、各環はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で場合によってさらに置換されており；
Ｇ３は、式（ａ）又は式（ｂ）であり、
【化２】
2010526781.tif 000020
Ｗ１は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−若しくは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、及びＷ２は−Ｃ（Ｒ７）−若しくはＮであり；又は
Ｗ１はＮ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であり、及びＷ２は−Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｗ３はＮ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）又はＯであり；
Ｗ４は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素と一緒に、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７は、各出現において、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はーＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、３員から６員のシクロアルキル又は式（ｃ）の単環式複素環であり；
【化３】
2010526781.tif 000021
シクロアルキル及び単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）及び−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される基で場合によって置換されており；
Ｗ５は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｗ６は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＸ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−又は−Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒｍ）であり；
Ｒｙ及びＲｍは、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり；
Ｒｚは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において、独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル若しくは複素環アルキルであり；又は、
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によってさらに置換された複素環を形成し；
Ｌ１は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）若しくはＮ（アルキル）であり；及びＸは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−テトラゾリル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＲ１０、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）若しくは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；又は
Ｌ１は−（ＣＲｐＲｑ）ｓ−であり、及びＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはテトラゾリルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル若しくはハロアルキルであり、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で場合によってさらに置換された複素環を形成し；
Ｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３又は−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４であり；又はＱは、式（ｄ）であり：
【化４】
2010526781.tif 000022
（Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３又は−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４であり；
Ｇ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｙ１は、各出現において、独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＷ）−であり（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＷ）−部分の右側は、Ｙ３又は（ＣＲＪＲｋ）ｖに結合されている。）；
Ｙ２は、各出現において、独立に、Ｏ、Ｎ（ＲＷ）又はＣ（Ｏ）であり；
Ｙ３は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｙ４は、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｘ、Ｇ４、Ｙ３、Ｙ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｍ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって表されるシクロアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環アルキルアルキルの複素環部分及びシクロアルケニルアルキルのシクロアルケニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によって各々さらに置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｐ及びＲｑは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ１及びＲｗは、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、各出現において、独立に、アルキル又はハロアルキルであり；並びに
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、各出現において、独立に、１、２、３、４、５又は６である。）
【請求項２】
式（ＩＩ）を含む請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【化５】
2010526781.tif 000023
【請求項３】
Ｗ２がＮである、請求項２に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）を含む請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【化６】
2010526781.tif 000024
【請求項５】
Ｌ１がＯであり、及びＸが水素又はアルキルである、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項６】
Ｌ１がＯであり、及びＸが−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）である、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項７】
Ｒｇ及びＲｈが各々独立に水素又はアルキルであり、ｕが１であり、及びＲ１０が水素である、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項８】
Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のシクロアルキルである（シクロアルキル環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）及び−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される基で場合によって置換されている。）、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項９】
Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の単環式複素環である（単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）及び−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群から選択される基で場合によって置換されている。）、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項１０】
Ｗ６がＯ又はＮ（Ｒｘ）である、請求項９に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項１１】
Ｌ１が−（ＣＲｐＲｑ）ｓ−であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
【請求項１２】
以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせ。
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（５−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛２−クロロ−４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素；
フェニル４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニルカルバマート；
Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
（±）−シス−３−ヒドロキシ−３−｛４’−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
｛［１−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
（±）−シス−３−（４’−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
［（１−｛５−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−メチル−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−メチル−５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
２−｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸；
２−｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イルシクロペンチル）オキシ］プロパン酸；
｛［１−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
［（１−｛５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
［（１−｛５−［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
｛［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
２−（１−（２−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸；
１−（５−（４−（４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素；
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸；
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸；
［（１−｛５−［４−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロペンチル）オキシ］酢酸；
［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］酢酸；
（１−｛４−［６−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロペンチル）酢酸；
｛［１−（２−フルオロ−４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
［（１−｛２−フルオロ−４−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；及び
｛［１−（３−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【請求項１３】
２型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法（該方法は、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせを前記疾患の治療を必要としている対象に投与する工程を含む。）。
【請求項１４】
ＤＰＰＩＶ阻害剤、インクレチン模倣物、メトホルミン、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ニコチン酸及びスタチンからなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の薬剤と一緒に、同時投与する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせの治療的有効量を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせの治療的有効量、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インクレチン模倣物、メトホルミン、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、スタチン及びニコチン酸からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
２型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法（該方法は、請求項１５に記載の医薬組成物を前記疾患の治療を必要としている対象に投与する工程を含む。）。
【請求項１８】
２型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法（該方法は、請求項１６に記載の医薬組成物を前記疾患の治療を必要としている対象に投与する工程を含む。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１型（ＤＧＡＴ−１）酵素の阻害剤である化合物が開示されている。ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１型の活性を阻害するこのような化合物を使用する方法及びこのような化合物を含む医薬組成物も包含される。
【背景技術】
【０００２】
トリアシルグリセリドは、真核生物中のエネルギー貯蔵の主要な形態であり、トリアシルグリセリド代謝の異常又は不均衡は、肥満、インシュリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患及び冠状動脈性心臓病の発病及びこれらに対する増加したリスクへの関与が推定されている（Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２３：２０１，２００２）。肝臓、筋肉及びその他の末梢組織などの除脂肪組織中への過剰なトリアシルグリセリドの貯蔵は、脂質誘導性機能障害をこれらの組織にもたらし、従って、非脂肪性部位中への脂肪蓄積の低下は脂肪毒性の治療において有益であると思われる（Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４：５１５９−５１６５，２００３）。白色脂肪組織（ＷＡＴ）中への過剰なトリアシルグリセリドの蓄積は、短寿命と関連する症状である肥満、ＩＩ型糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、発作及び幾つかの癌の発症をもたらす（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ１３（２）：１５５−１６５，  ２０００）。肥満は、近代社会において非常に頻繁に見られる慢性疾患であり、現行の薬理学的な治療の選択肢が限られているので、安全で有効な肥満治療用の薬剤を開発する必要が生じている。
【０００３】
ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素（ＤＧＡＴ）は、トリアシルグリセリド生合成の最終工程を触媒する膜結合型酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１型）（米国特許第６，１００，０７７号；Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，  １９９８）及びＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールＯ−転移酵素２型）（Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１）が性質決定されている。ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２は、１２％の配列同一性を有しているに過ぎない。重要なことに、無ＤＧＡＴ−１マウスは食餌誘導性肥満に対して抵抗性であり、インシュリン及びレプチンに対して増加した感受性を有する（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０，２０００；Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｅｓｅ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．１０：１８８，２０００；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１００４９，２００２）。ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、脂肪肝に対して保護され、増大したエネルギー消費及び組織トリアシルグリセリドの減少したレベルを示す。改善されたトリアシルグリセリド代謝に加え、ＤＧＡＴ−１欠損マウスは改善されたグルコース代謝も有しており、野生型マウスと比べて、グルコース付加後のグルコース及びインシュリンレベルがより低い。野生型及びホモ接合型の同腹仔と比べた場合に体重、体脂肪蓄積並びにインシュリン及びグルコース代謝に対する中間の表現型をもたらすのに、ヘテロ接合のＤＧＡＴ−１＋／−動物中の部分的なＤＧＡＴ−１欠損が十分であり（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｅｓｅ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．２５：４８２−４８６，  ２００５）、小分子ＤＧＡＴ−１阻害剤が食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスの体重喪失を誘導することが報告されている（ＵＳ２００４／０２２４９９７）。ＤＧＡＴ−１欠損マウスの表現型及びＤＧＡＴ−１阻害剤を用いて報告された薬理学的活性は、ＤＧＡＴ−１酵素を阻害することによってジアシルグリセロールのトリアシルグリセリドへの転化を効果的に遮断する小分子の発見が肥満及びトリアシルグリセリド不均衡と関連する他の疾病の治療において有用であり得ることを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，１００，０７７号明細書
【特許文献２】米国特許公開２００４／０２２４９９７号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２３、２００２年、ｐｐ．２０１
【非特許文献２】Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４、２００３年、ｐｐ．５１５９−５１６５
【非特許文献３】Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，  １９９８
【非特許文献３】Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５、１９９８年、ｐｐ．１３０１８−１３０２３
【非特許文献４】Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６、２００１年、ｐｐ．３８８７０−３８８７６
【非特許文献５】Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０，２０００
【非特許文献６】Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｅｓｅ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｍｅｄ．１０：１８８，２０００
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１００４９，２００２
【非特許文献８】Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｆａｒｅｓｅ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．２５：４８２−４８６，  ２００５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。
【０００７】
【化１】
2010526781.tif 000003
（Ｇ１は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されている。）であり；
Ｇ２は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されている。）であり；
Ｔは、各出現において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲＷ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）Ｒ−Ｎ（ＲＷ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルを含む群（但し、これらに限定されない。）から独立に選択され；又は
隣接する置換基Ｔの２個は、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル、複素環及びヘテロアリールを含む群（但し、これらに限定されない。）から選択される単環式環を形成し、各環はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルを含む群から選択される（但し、これらに限定されない。）１、２又は３個の置換基で場合によってさらに置換されており；
Ｇ３は、式（ａ）又は式（ｂ）であり、
【０００８】
【化２】
2010526781.tif 000004
Ｗ１は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−若しくは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、及びＷ２は−Ｃ（Ｒ７）−若しくはＮであり；又は
Ｗ１はＮ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であり、及びＷ２は−Ｃ（Ｒ７）−であり；
Ｗ３はＮ（Ｈ）、Ｎ（アルキル）又はＯであり；
Ｗ４は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒ３及びＲ４は、各出現において、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはＣ１−６アルキルであり；又はＲ５及びＲ６は、これらが結合している炭素と一緒に、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ７は、各出現において、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はーＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、３員から６員のシクロアルキル又は式（ｃ）の単環式複素環であり；
【０００９】
【化３】
2010526781.tif 000005
シクロアルキル及び単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）及び−（ＣＲｅＲｆ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を含む群（但し、これらに限定されない。）から選択される基で場合によって置換されており；
Ｗ５は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｗ６は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＸ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−又は−Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）−であり（Ｒｘは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒｍ）であり；
Ｒｙ及びＲｍは、各出現において、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり；
Ｒｚは、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又は複素環アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各出現において、独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル若しくは複素環アルキルであり；又は、
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によってさらに置換された複素環を形成し；
Ｌ１は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）若しくはＮ（アルキル）であり；及びＸは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−テトラゾリル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＲ１０、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）若しくは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；又は
Ｌ１は−（ＣＲｐＲｑ）ｓ−であり、及びＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはテトラゾリルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、各出現において、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル若しくはハロアルキルであり、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で場合によってさらに置換された複素環を形成し；
Ｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３又は−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４であり；又はＱは、式（ｄ）であり：
【００１０】
【化４】
2010526781.tif 000006
（Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３又は−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４であり；
Ｇ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｙ１は、各出現において、独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＷ）−であり（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＷ）−部分の右側は、Ｙ３又は（ＣＲＪＲｋ）ｖに結合されている。）；
Ｙ２は、各出現において、独立に、Ｏ、Ｎ（ＲＷ）又はＣ（Ｏ）であり；
Ｙ３は、各出現において、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｙ４は、各出現において、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり；
Ｘ、Ｇ４、Ｙ３、Ｙ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒｍ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１によって表されるシクロアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環アルキルアルキルの複素環部分及びシクロアルケニルアルキルのシクロアルケニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、ハロアルキル、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＣＮ、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−ＳＲ１、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲａＲｂ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）及びハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によって各々さらに置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｐ及びＲｑは、各出現において、独立に、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ１及びＲｗは、各出現において、独立に、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、各出現において、独立に、アルキル又はハロアルキルであり；並びに
ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、各出現において、独立に、１、２、３、４、５又は６である。）
本発明の別の態様は、対象、好ましくはヒト中の様々な疾病又は症状を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書中に開示されている本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩又は本発明の化合物若しくは医薬として許容されるその塩と及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物の治療的又は予防的有効量を、治療を必要としている対象に投与することを含む。別の態様において、本発明は、本明細書中に開示されている化合物、医薬として許容されるその塩又はこれらを含む医薬組成物の治療的又は予防的有効量を対象に投与することを含む、上昇した脂質レベル（血漿脂質レベル、特に上昇したトリアシルグリセリドレベルなど）を患った対象（特に、ヒト）中のこのような上昇したレベルに関連する疾病又は症状を予防又は治療する方法を提供する。本発明は、対象（例えば、哺乳動物）中の脂質レベル、特にトリアシルグリセリドレベルを低下させる治療的能力を有する化合物にも関する。従って、本発明の化合物及び組成物は、単独で、又はＤＰＰＩＶ阻害剤、インクレチン模倣物、メトホルミン、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ニコチン酸及びスタチンからなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の薬剤と一緒に、本明細書中に記載されている疾病及び疾患を治療又は予防するための、特に、２型糖尿病、肥満、上昇した血漿トリグリセリド、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎及び非アルコール性脂肪肝疾患を治療又は予防するための医薬の調製に関して有用である。本発明の化合物若しくは医薬として許容されるその塩又はこれらの組成物は、単独で、又は本明細書中に記載されている１つ又はそれ以上の薬剤と一緒に、対象（例えば、ヒトを含む哺乳動物）中の脂質レベル、特にトリグリセリドレベルを低下させるための医薬の調製のためにも有用である。本発明のさらなる態様は、本明細書中に開示されている本発明の１つ若しくはそれ以上の化合物又は医薬として許容されるその塩と及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の何れかの置換基若しくは化合物中又は本明細書中の何れかの他の式において２回以上出現する変数に関しては、各出現に対するその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立している。置換基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。安定な化合物とは、反応混合物から有用な純度で単離することができる化合物である。
【００１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の記載がなければ、以下の用語は表記されている意味を有する。
【００１３】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、及び２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。  「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を表す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、又は単環式シクロアルキルに縮合されたフェニル、又は単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。本発明のフェニル及び二環式アリール基は、置換されておらず、又は置換されている。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される何れかの炭素原子を通じて親分子部分に付着している。アリール基の代表例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書中において定義されているアルキル基を通じて、親分子部分に付着された本明細書中において定義されているアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中において使用される「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式又は三環式のシクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含有する炭化水素環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルとは、単環式シクロアルキル環に縮合された単環式シクロアルキルであり、又は１、２、３若しくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋によって単環式環の２つの非隣接炭素原子が連結されている架橋された単環式シクロアルキルである。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合された二環式シクロアルキル又は二環式環系の２つの非隣接炭素原子が１個と４個の間の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋された二環式シクロアルキルが挙げられる。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダママンタン）が含まれるが、これらに限定されない。単環式、二環式及び三環式シクロアルキルは、環内に含有される何れかの置換可能な原子を通じて親分子部分に結合されることができ、非置換であり得又は置換され得る。
【００２０】
本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中において定義されているアルキル基を通じて、親分子部分に付着された本明細書中において定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中において使用される「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」という用語は、単環式又は二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７又は８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する。４員の環系は１個の二重結合を有し、５員又は６員の環系は１個又は２個の二重結合を有し、７員又は８員の環系は１個、２個又は３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル内に含有される何れかの置換可能な原子を通じて親分子部分に結合され得る。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル又は単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。単環式又は二環式シクロアルケニル環は、各々が１、２、３又は４個の炭素原子を含み及び各々が単環式又は二環式環系の隣接する又は隣接していない２つの炭素原子を連結する１又は２個のアルキレン架橋を含有し得る。本発明の単環式シクロアルケニルは、環系内に含有される何れかの置換可能な原子を通じて親分子部分に結合され得る。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の単環式及び二環式シクロアルケニル基は、非置換であり得、又は置換され得る。
【００２２】
本明細書において使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、本明細書中において定義されているアルキル基を通じて、親分子部分に付着された本明細書中において定義されているシクロアルケニル基を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は、フェニル又はナフチル部分の隣接する２つの炭素原子に結合されており、エチレンジオキシ基が結合しているフェニル又はナフチルの隣接する２つの炭素原子とともに６員環を形成する。
【００２４】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００２５】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式の複素環、二環式又は三環式の複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳなどの（但し、これらに限定されない。）群から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、３員、４員、５員、６員又は７員の環である。３員又は４員環は、０個又は１個の二重結合と並びにＯ、Ｎ及びＳなどの（但し、これらに限定されない。）群から独立に選択される１つのヘテロ原子とを含有する。５員環は、０個又は１個の二重結合と並びにＯ、Ｎ及びＳなどの（但し、これらに限定されない。）群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０個、１個又は２個の二重結合と並びにＯ、Ｎ及びＳなどの（但し、これらに限定されない。）群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７員環は、０個、１個、２個又は３個の二重結合と並びにＯ、Ｎ及びＳなどの（但し、これらに限定されない。）群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキソゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル（ピペリジン−１−イルを含む。）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルフォリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合された単環式複素環又は単環式シクロアルキルに縮合された単環式複素環又は単環式シクロアルケニルに縮合された単環式複素環、単環式複素環に縮合された単環式複素環又は１、２、３若しくは４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋によって環の２つの非隣接原子が連結されている架橋された単環式複素環環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルが含まれるが、これらに限定されない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合された二環式複素環又は単環式シクロアルキルに縮合された二環式複素環又は単環式シクロアルケニルに縮合された二環式複素環又は単環式複素環に縮合された二環式複素環又は１、２、３若しくは４個など（但し、これらに限定されない。）の炭素原子を含むアルキレン架橋によって二環式環の２つの非隣接原子が連結されている架橋された二環式複素環が挙げられる。三環式複素環の例は、オキサアダマンタン及びアザアダマンタンであるが、これらに限定されない。単環式、二環式及び三環式複素環は、単環式、二環式及び三環式複素環内に含有される何れかの炭素原子又は何れかの窒素原子を通じて親分子部分に接続されており、非置換であり得、又は置換され得る。
【００２７】
本明細書において使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書中において定義されているアルキル基を通じて、親分子部分に付着された本明細書中において定義されている複素環を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員環である。５員環は、２つの二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子、又は１、２若しくは３個の窒素原子及び酸素若しくは硫黄から選択される場合によって存在する１個のさらなるヘテロ原子、又は４個の窒素原子を含有し得る。６員環は、３つの二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル（１，３−オキサゾール−２−イルを含む。）、ピリジニル（ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルを含む。）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル（１，３−チアゾール−２−イルを含む。）、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールには、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール又は単環式シクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール又は単環式シクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリール又は単環式複素環に縮合された単環式ヘテロアリールが含まれる。二環式へテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルを含む。）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルを含む。）、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の単環式及び二環式ヘテロアリール基は、置換され得又は非置換であり得、環系内に含有される何れかの炭素原子又は何れかの窒素原子を通じて、親分子部分に接続される。
【００２９】
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中において定義されているアルキル基を通じて、親分子部分に付着された本明細書中において定義されているヘテロアリールを意味する。
【００３０】
本明細書中において使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄原子を意味する。
【００３１】
本明細書において使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−基を意味し、メチレンジオキシ基の酸素原子は、フェニル又はナフチル環の隣接する２つの炭素原子に結合されており、メチレンジオキシ基が結合しているフェニル又はナフチルの隣接する２つの炭素原子とともに５員環を形成する。
【００３２】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００３３】
「哺乳動物」には、ヒト及び家畜動物（ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマなど）が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、上記式（Ｉ）を有する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の具体的な値は以下のとおりである。このような値は、適宜、本明細書中に前記又は後記されている他の値、定義、特許請求の範囲又は実施形態の何れとも一緒に使用することができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリルなど）であり、これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは概要の部において定義されているとおりである。
【００３７】
一実施形態において、Ｇ１は、本明細書の上で開示されているように、場合によってさらに置換されたフェニルである。
【００３８】
別の実施形態において、Ｇ１は、本明細書中に上述されているように、場合によってさらに置換された単環式ヘテロアリールである。例えば、Ｇ１は、置換されていない又は要約の部に記載されているようにさらに置換されたピリジニルである。
【００３９】
Ｇ２は、フェニル又は単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリルなど）であり、これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部において定義されているとおりである。
【００４０】
一実施形態において、Ｇ２は、本明細書の上で開示されているように、場合によってさらに置換されたフェニルである。
【００４１】
別の実施形態において、Ｇ２は、本明細書中に上述されているように、場合によってさらに置換された単環式ヘテロアリールである。Ｇ２の具体例は、１，３−チアゾリル、１，３−オキサゾリル及びピリジニルであり、これらの各々は要約中に開示されているように場合によってさらに置換される。
【００４２】
Ｔによって表される、Ｇ１及びＧ２の場合によって存在する置換基の例には、ハロゲン及びメチル、エチルなどのＣ１−６アルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
Ｇ３は、式（ａ）又は式（ｂ）であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｌ１及びＸは要約の部に定義されているとおりである。
【００４４】
一実施形態において、Ｇ３は式（ａ）であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は要約の部に定義されているとおりである。例えば、Ｇ３は式（ａ）であり、Ｗ１は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、並びにＷ２はＮであり、並びにＷ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は要約の部に定義されているとおりである。式（ａ）としてのＧ３の他の例には、Ｗ１が−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、並びにＷ２が−Ｃ（Ｒ７）−であり、並びにＷ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が要約の部に定義されているとおりであるものが含まれる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、例えば水素である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｇ３は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｌ１及びＸが要約の部に定義されているとおりである式（ｂ）である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｇ３は、Ｌ１がＯ、Ｎ（Ｈ）又はＮ（アルキル）であり、及びＸが−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−テトラゾリル、複素環アルキル、ヘテロアリールアルキル、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＲ１０、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）又は−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒｇ、Ｒｈ及びｕは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｂ）である。Ｘの例には、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）及び−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）（Ｒｇ、Ｒｈ、ｕ及びＲ１０は、要約中に定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｒ１０は水素であり、並びにＲｇ及びＲｈは、各出現において、水素及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）を含む群（但し、これらに限定されない。）から各々独立に選択される。一実施形態において、ｕは１又は２である。特に、ｕは１である。
【００４７】
さらに別の実施形態において、Ｇ３は、Ｌ１が−（ＣＲｐＲｑ）ｓ−であり、及びＸが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はテトラゾリル（Ｒｐ、Ｒｑ及びｓは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｂ）である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。Ｒｐ及びＲｑの例には、水素及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）が含まれる。一実施形態において、Ｒｐ及びＲｑは水素であり、並びにｓは１である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、３員から６員のシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルなど）（シクロアルキルの環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、要約の部に開示されているように場合によって置換されている。）である。例えば、環炭素原子に結合されている水素原子の１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって場合によって置換されている。
【００４９】
さらに別の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、要約中に記載されているような式（ｃ）の単環式複素環である。例えば、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｗ５が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、及びＷ６がＯ又はＮ（Ｒｘ）（Ｒｘは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｃ）の単環式複素環である。例えば、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００５０】
Ｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４、又は式（ｄ）である（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、ＲＪ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、要約の部に定義されているとおりである。）。例えば、Ｑは、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４、又は式（ｄ）である（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、要約の部に定義されているとおりである。）。
【００５１】
一実施形態において、ＱはＧ４（Ｇ４は、要約中に開示されているとおりである。）である。例えば、Ｇ４はアリール（例えば、フェニル）又はヘテロアリール（例えば、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル）であり、これらの各々は要約の部において記載されているように、場合によってさらに置換されている。Ｇ４の場合によって存在する置換基の例には、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又は−ＯＲ１（Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
別の実施形態において、Ｑは−Ｙ１−Ｙ３（Ｙ１及びＹ３は、要約中に定義されているとおりである。）である。例えば、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−部分の右側はＹ３に結合されており、並びにＲｗは要約中に定義されている。）である。Ｙ３の例には、アリール（例えば、フェニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルなど）、複素環（例えば、ピペリジニルなど）、シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれるが、これらに限定されない（アリール、複素環、シクロアルキル及びアリールアルキルのアリール部分の各々は、要約中に記載されているように、独立に、場合によってさらに置換されている。）。場合によって存在する置換基の例には、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルなど）、ハロゲン及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が含まれるが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、Ｒｗは水素である。
【００５３】
別の実施形態において、ＱはＺが要約中に定義されているとおりである式（ｄ）である。例えば、Ｚは、Ｇ４である（Ｇ４は、要約中に定義されているとおりである。）。一実施形態において、Ｇ４は、置換されていない又は要約中に開示されているようにさらに置換されたアリール（例えば、フェニル）である。別の実施形態において、Ｇ４は、置換されていない又は要約中に開示されているようにさらに置換されたヘテロアリールである。場合によって存在する置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルなど）及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明は、上記実施形態（具体的な、より具体的な及び好ましい実施形態を含む。）の組み合わせとともに、式（Ｉ）の化合物を想定することが理解される。
【００５５】
従って、本発明の一態様は、式（ＩＩ）若しくは医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。
【００５６】
【化５】
2010526781.tif 000007
（Ｑ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、要約中に開示されているとおりである。）例えば、Ｗ１は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｗ２はＮであり、並びにＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は要約の部に開示されているとおりである。例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素である。Ｗ３、Ｗ４、Ｇ１、Ｇ２及びＱは、本明細書の上で開示されているとおりの意味を有する。Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、要約中に記載されているように場合によって置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例には、フェニル及びピリジニル（これらの各々は、独立に、置換されておらず、又は要約の部に記載されているようにさらに置換されている。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｇ２の例には、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル及び１，３−オキサゾリル（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部において定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｔによって表される、Ｇ１及びＧ２の場合によって存在する置換基の例には、ハロゲン及びメチル、エチルなどのＣ１−６アルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｑの例には、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４、又は式（ｄ）である（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）が含まれる。ある種の実施形態において、Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＯであり、及びＷ４はＣＨ２である。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物の他の例には、Ｗ１が−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｗ２が−Ｃ（Ｒ７）−であり、並びにＷ３、Ｗ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が要約の部に定義されているとおりであるものが含まれる。一実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、例えば水素である。Ｗ３、Ｗ４、Ｇ１、Ｇ２及びＱは、本明細書の上で開示されているとおりの意味を有する。Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、要約中に記載されているように場合によって置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例には、フェニル及びピリジニル（これらの各々は、独立に、置換されておらず、又は要約の部に記載されているようにさらに置換されている。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｇ２の例には、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル及び１，３−オキサゾリル（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部において定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｔによって表される、Ｇ１及びＧ２の場合によって存在する置換基の例には、ハロゲン及びメチル、エチルなどのＣ１−−６アルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。Ｑの例には、Ｇ４、Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４又は式（ｄ）（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）が含まれる。
【００５８】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物若しくは医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。
【００５９】
【化６】
2010526781.tif 000008
（Ｑ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｌ１及びＸは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）
本発明のさらに別の態様は、Ｌ１がＯであり、並びにＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒｃ、Ｒｄ及びＸが本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物若しくは医薬として許容される塩、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。Ｘの例には、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）などのアルキル及び−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）（Ｒｇ、Ｒｈ、ｕ及びＲ１０は、要約中に定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）である。Ｒｇ及びＲｈは、各出現において、水素及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）を含む群（但し、これらに限定されない。）から各々独立に選択される。一実施形態において、ｕは１又は２である。特に、ｕは１である。別の実施形態において、Ｘは水素又はＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）である。Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、要約中に記載されているように場合によって置換された、アリール又は単環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例には、フェニル及びピリジニル（これらの各々は、独立に、置換されておらず、又は要約の部に記載されているようにさらに置換されている。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｇ２の例には、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル及び１，３−オキサゾリル（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部及び詳細な説明において定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｑの例には、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４又は式（ｄ）（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）が含まれる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のシクロアルキル環（例えば、シクロブチル、シクロペンチルなど）（シクロアルキル環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、要約中に開示されている基で場合によって置換されている。）であるものが含まれる。例えば、シクロアルキル環の環炭素に結合された水素原子の１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって場合によって置換されている。
【００６１】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、別の亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の単環式複素環（単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は基で場合によって置換されており、該基、Ｗ５及びＷ６は、要約中に開示されているとおりである。）であるものが含まれる。例えば、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｗ５が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、及びＷ６がＯ又はＮ（Ｒｘ）（Ｒｘは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｃ）の単環式複素環である。例えば、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００６２】
本発明のさらに別の態様は、Ｌ１がＮ（Ｈ）又はＮ（アルキル）であり、並びにＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒｃ、Ｒｄ及びＸが本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物若しくは医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。Ｘの例には、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）などのアルキル及び−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）（Ｒｇ、Ｒｈ、ｕ及びＲ１０は、要約中に定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）である。Ｒｇ及びＲｈは、各出現において、水素及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）を含む群（但し、これらに限定されない。）から各々独立に選択される。一実施形態において、ｕは１又は２である。特に、ｕは１である。別の実施形態において、Ｘは水素又はＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）である。Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、要約中に記載されているように場合によって置換された、アリール又は単環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例には、フェニル及びピリジニル（これらの各々は、独立に、置換されておらず、又は要約の部に記載されているようにさらに置換されている。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｇ２の例には、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル及び１，３−オキサゾリル（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部において定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｑの例には、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４、又は式（ｄ）（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）が含まれる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルなど）（シクロアルキル環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、要約中に開示されている基で場合によって置換されている。）であるものが含まれる。例えば、シクロアルキル環の環炭素に結合された水素原子の１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって場合によって置換される。
【００６４】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、別の亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の単環式複素環（単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は場合によって基で置換されており、該基、Ｗ５及びＷ６は、要約中に開示されているとおりである。）であるものが含まれる。例えば、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｗ５が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、及びＷ６がＯ又はＮ（Ｒｘ）（Ｒｘは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｃ）の単環式複素環である。例えば、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、Ｌ１が−（ＣＲｐＲｑ）ｓ−であり、並びにＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｐ、Ｒｑ、ｓ及びＸが本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物若しくは医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせに関する。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。Ｒｐ及びＲｑは、各出現において、水素及びＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）を含む群（但し、これらに限定されない。）から各々独立に選択される。一実施形態において、ｓは１である。Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、要約中に記載されているように場合によってさらに置換された、アリール又は単環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例には、フェニル及びピリジニル（これらの各々は、独立に、置換されておらず、又は要約の部に記載されているようにさらに置換されている。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｇ２の例には、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル及び１，３−オキサゾリル（これらの各々は、Ｔによって表される１、２、３又は４個の置換基で場合によってさらに置換されており、Ｔは要約の部において定義されているとおりである。）が含まれるが、これらに限定されない。Ｑの例には、Ｇ４、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｊＲｋ）ｖ−Ｙ２−Ｙ４又は式（ｄ）（Ｇ４、Ｙ１、Ｙ３、Ｒｊ、Ｒｋ、ｖ、Ｙ２、Ｙ４及びＺは、本明細書の上に開示されているとおりの意味を有する。）が含まれる。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から６員のシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルなど）（シクロアルキル環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は、要約中に開示されている基で場合によって置換されている。）であるものが含まれる。例えば、シクロアルキル環の環炭素に結合された水素原子の１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって場合によって置換されている。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物のこの群のうち、別の亜群の例には、Ｒｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｃ）の複素環（単環式複素環の環炭素に結合されている１、２、３又は４個の水素原子は場合によって基で置換されており、該基、Ｗ５及びＷ６は、要約中に開示されているとおりである。）であるものが含まれる。例えば、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｗ５が−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、及びＷ６がＯ又はＮ（Ｒｘ）（Ｒｘは、要約中に定義されているとおりである。）である式（ｃ）の単環式複素環である。例えば、Ｒｘは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルなど）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００６８】
本発明の典型的な化合物には、以下のもの又は医薬として許容される塩、プロドラッグ若しくはこれらのプロドラッグの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（５−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛２−クロロ−４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
４−（５−｛４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素；
フェニル４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニルカルバマート；
Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
（±）−シス−３−ヒドロキシ−３−｛４’−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝尿素；
｛［１−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
（±）−シス−３−（４’−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
［（１−｛５−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブト−１−エン−１−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−メチル−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（４−メチル−５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
２−｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸；
２−｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イルシクロペンチル）オキシ］プロパン酸；
｛［１−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
［（１−｛５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
［（１−｛５−［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
（｛１−［５−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸；
｛［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸；
２−（１−（２−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸；
１−（５−（４−（４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素；
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸；
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸；
［（１−｛５−［４−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロペンチル）オキシ］酢酸；
［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］酢酸；
（１−｛４−［６−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロペンチル）酢酸；
｛［１−（２−フルオロ−４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロブチル］オキシ｝酢酸；
［（１−｛２−フルオロ−４−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）オキシ］酢酸；及び
｛［１−（３−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸。
【００７０】
本明細書中に開示されている化合物は、非対称的に置換された炭素又は硫黄原子を含有することができ、従って、単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体又はジアステレオマーのあらゆる混合物）又はこれらのラセミ混合物として存在し、単離することができる。化合物のそれぞれの光学活性形態は、例えば、光学活性を有する原材料からの合成によって、キラル合成によって、酵素的分割によって、生物転換によって、又はクロマトグラフィー分離によって調製することが可能である。本発明は、ＤＧＡＴ−１活性の阻害において有用な特性を有する、あらゆるラセミの光学的に活性な立体異性体形態又は様々な割合のその混合物を包含することを理解すべきである。本明細書中に図示されているキラル構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合には、キラル構造は化合物中に存在する各キラル中心の何れかの立体異性体を含有する化合物を包含するものとする。
【００７１】
本化合物において、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体及びその混合物を想定する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、Ｚ又はＥ立体配置であると表記され、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル周囲の置換基はシス又はトランス立体配置と表記される。
【００７２】
本発明において、本明細書中に開示されている化合物は互変異性の現象を呈し得ること、及び本明細書中の式図は可能な互変異性形態の１つのみを表し得ることを理解すべきである。本発明はあらゆる互変異性形態を包含し、化合物の名称又は式図中で使用されている何れか１つの互変異性形態のみに限定されるものではないことを理解すべきである。
【００７３】
合成方法
本発明は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製された場合の本発明の化合物を包含するものとする。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内で起こるもの（インビボ）又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（基Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｑ、Ｗ１、Ｗ３、Ｘ及びｕは、別段の記載がなければ、要約の部に記載されているとおりの意味を有する。）の合成が、スキーム１から８に例示されている。
【００７５】
スキーム及び実施例の記述において使用されているように、ある種の略号は以下の意味を有するものとする。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＲＰ−ＨＰＬＣ：調製用逆相高圧液体クロマトグラフィー、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びＯＴ：ｐ−トリルスルスホナート。
【００７６】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  ＯＮ，  Ｃａｎａｄａによって開発された。）によって命名され、又はＡＣＤ命名法に従った所定の名称であった。
【００７７】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されている一般的な手順を用いて調製することができる。
【００７８】
【化７】
2010526781.tif 000009
【００７９】
スキーム１に図示されているように、Ｘ１がＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（Ｐｇ）、ＮＯ２又はＮ（Ｈ）（Ｑ）（Ｐｇは、窒素保護基である。）である式（３）の化合物は、式（１）の化合物と式（２）の化合物（Ｘ２とＸ３の一方はハロゲン、トリフラート又はトシラートであり、及び他方はトリアルキル（スズ）、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えば、式（４）の１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル（各Ｘ４は同一又は別異であり、各々がＣ１−６アルキルである。））との間のパラジウム媒介性カップリング反応によって調製することができる。
【００８０】
【化８】
2010526781.tif 000010
【００８１】
これらの反応に対して、適切な反応条件及びＸ１、Ｘ２及びＸ３の適切な値を容易に選択することが可能である。例えば、Ｘ２がハロゲンである式（１）の化合物は、ヨウ化カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム又はフッ化セシウムなどの塩基、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド又は適切なリガンドで修飾されたパラジウム源などのパラジウム触媒の存在下において、Ｘ３が式（４）のものであり、及びＸ４がメチルである式（２）の化合物で処理することができる。パラジウム源の例には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びそのクロロホルム付加物が含まれるが、これらに限定されない。適切なリガンドには、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルが含まれるが、これらに限定されない。一般に、反応は、約６０から約１２０℃の温度で、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、エタノール、水又はこれらの混合物などの有機溶媒中において、及び場合によって、マイクロ波オーブン中において実施される。
【００８２】
式（１）又は（２）の中間体は、市販されており、文献公知であり、又は文献公知の反応条件を改変することによって調製することができる。
【００８３】
あるいは、式（３）の化合物は、Ｘ２及びＸ３の一方が水素であり、並びに他方がハロゲン、トリフラート又はトシラートなどの置換可能な官能基である（１）及び（２）を処理することによって調製することができる。反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、約−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基を使用して、酸性の水素を含有する化合物をまずリチウム化することによって実施することができる。次いで、生じたリチウム化された種は、約−７８℃で塩化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で処理された後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下において、置換可能な官能基を含有する化合物で処理することができる。後者の反応は、一般に、約４０℃から約１００℃で実施される。
【００８４】
Ｘ３が水素又はハロゲンであり、Ｇ３が式（ｂ）であり、及びＬ１がＯである式（２）の中間体は、例えば、（ａ）酸性水素を含有するアリール又はヘテロアリール基をｎ−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、又は（ｂ）ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールをアルキルリチウム又はアルキルグリニャール試薬と反応させ、及び（ｃ）スキーム２に示されているように、工程（ａ）若しくは（ｂ）からの生じた陰イオンを式（５）のケトンで処理することによって調製することができる。反応は、一般に、−７８℃で、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中において実施される。Ｘ５が式（Ｉ）においてＸに対して定義されているとおりである（水素以外）式（７）の化合物は、式（６）の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキル又はＸ６がハロゲンである式Ｘ６−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）の１つなどのハロゲン化物で処理することによって調製することができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中において、約０℃から概ね室温の温度で実施することができる。
【００８５】
式（１）又は（３）中においてＧ１に結合されているニトロ基の還元は、対応する−ＮＨ２化合物を与えるための、鉄／酢酸又は鉄／塩化アンモニウムなどの標準的な手段によって達成することができる。
【００８６】
式（１）又は（３）中においてＧ１に結合されている−ＮＨ２の、対応するカルバマート、アミド、尿素、二級アミン、スルホンアミド又はスルホニル尿素などへの誘導化は、本分野において公知の方法又はその改変法を使用することによって達成することができる。例えば、アミドは、標準的なカップリング反応条件下で、適切なカルボン酸とのカップリング反応を実施することによって得ることができる。Ｇ１に結合されている一級アミノ基での適切なハロゲン化物の置換は、式（１）又は（３）の二級アミンを与える。塩基の存在下で、一級アミノ基を適切なハロホルマートと反応させることによって、対応するカルバマートが得られる。適切なイソシアナートでの一級アミノ酸の処理は、対応する尿素を与える。
【００８７】
【化９】
2010526781.tif 000011
【００８８】
Ｇ２がフェニルであり、又は環上に１つ若しくはそれ以上の水素原子を有する単環式ヘテロアリールである式（６）又は（７）の化合物は、当業者に公知の一般的な手順を用いてハロゲン化することができる。例えば、Ｘ３がヨウ素である式（２）のヨウ化物は、式（６）の化合物を約−７８℃でｎ−ブチルリチウムで処理した後、ヨウ素溶液を滴加することによって調製することができる。
【００８９】
あるいは、Ｘ３が水素、ハロゲン、トリフラート又はトシラートであり、Ｇ３が式（ｂ）であり、Ｌ１がＯであり、並びにＲｃ及びＲｄが、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルである式（２）の化合物は、スキーム３に示されている一般的な手順によって調製することができる。
【００９０】
【化１０】
2010526781.tif 000012
【００９１】
例えば、マグネシウム及びテトラヒドロフランなどの有機溶媒の存在下において、約０℃で、１，４−ジブロモブタンで処理されると、式（８）のエステルは式（９）の化合物を与える。
【００９２】
Ｘ３が水素又はハロゲンであり、及びＧ３が式（ｂ）（Ｌ１は−ＣＨ２−であり、及びＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。）である式（２）の中間体は、スキーム４に示されているように調製することができる。
【００９３】
【化１１】
2010526781.tif 000013
【００９４】
スキーム４に示されているように、式（５）のケトンは、式（１０）の化合物を与えるために、ヘキサメチルジシラザンの存在下で、シアノ酢酸エチルで処理することができる。約０℃から概ね室温の温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ及びＣｕ（Ｉ）ＣＮなどの（但し、これらに限定されない。）銅（Ｉ）塩の存在下で、Ｘ３が水素又はハロゲンであり、及びＸ７がハロゲンである式（１１）のグリニャール試薬で式（１０）の化合物を処理すると、式（１２）の化合物が得られる。約１００℃から約２００℃の温度で、エチレングリコールなどの溶媒中において、水酸化ナトリウム又はカリウムなどの塩基で、式（１２）の化合物を処理すると、式（１３）の酸が得られる。
【００９５】
Ｇ３が式（ｂ）であり、及びＬ１がＮ（Ｈ）又はＮ（アルキル）である一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に概説されている一般的な手順を用いて調製することができる。
【００９６】
【化１２】
2010526781.tif 000014
【００９７】
式（１４）のエステルは、式Ｘ３−Ｇ２−Ｘ８のハロゲン化物（Ｘ８はハロゲンであり、及びＸ３は水素又はハロゲンである。但し、Ｘ８はより反応性が高いハロゲンである。）を、トリフェニルホスフィン、リチウムジシクロヘキサンアミドなどの塩基、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で処理することによって、式（１５）の化合物へ転化することができる。式（１５）のエステルは、（ａ）対応する酸を与えるための、水酸化ナトリウムなどの塩基での鹸化、（ｂ）酸塩化物へ酸を場合によって転化させること、（ｃ）高温で、酸をジフェニルホスホリルアジ化物で処理し、又は塩基の存在下において、室温で、アジ化ナトリウムで酸塩化物を処理することによって、酸又は酸塩化物を対応するアジ化物へ転化させること、及び（ｄ）工程（ｃ）から得られたアジ化アシルをｔｅｒｔ−ブタノールとともに加熱することによって、式（１６）のアミンへ転化させることができる。スキーム１に記載されている反応条件を用いて、（１）と式（１６）の化合物をカップリングさせることによって、式（１７）の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の除去は、トリフルオロ酢酸などの酸での処理によって達成することができる。生じた一級アミンは、本分野において公知の反応条件を用いて、式ＸＣＨＯのアルデヒドでの還元的アミノ化を受けることができ、式（１８）の化合物を与える。例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤及び酢酸などの酸の存在下で転換を実施することができる。場合によって、分子篩、シリカゲルの存在下で、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で、概ね室温から約５０℃で反応を実施することができる。式（１９）の化合物は、先述の還元的アミノ化条件を用いて、適切なアルデヒドで処理することによって、（１８）から得ることができる。
【００９８】
Ｇ３が式（ａ）であり、Ｒ５及びＲ６が水素であり、Ｗ１が−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｗ２が−Ｃ（Ｒ７）−又はＮであり、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、及びＷ４が−ＣＨ２−である式（２）の中間体は、スキーム６に図示されている一般的な手順を用いて調製することができる。
【００９９】
【化１３】
2010526781.tif 000015
【０１００】
ＥがＮ（Ｂｏｃ）又はＣ（Ｈ）ＣＯＯＨである式（２０）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、（２０）をＸ１０がハロゲンである式Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ１０のハロゲン化物と反応させることによって、Ｘ９がハロゲン又はアルキルである式（２１）の化合物へ転換させることができる。ＥがＣ（Ｈ）ＣＯＯＨである式（２１）の化合物は、トリメチルシリルジアゾメタンでの処理によって、ＥがＣ（Ｈ）ＣＯＯ（ＣＨ３）である式（２１）の化合物へメチル化することができる。水素化ホウ素ナトリウムなどの穏やかな還元剤での（２１）の選択的還元に続いて、４−メチルアミノピリジンなどの塩基の存在下において、塩化トシルで処理することによって、ＥがＮ（Ｂｏｃ）又はＣ（Ｈ）ＣＯＯ（ＣＨ３）である式（２２）の化合物が得られる。ＥがＮ（Ｂｏｃ）である式（２２）の化合物は、トリフルオロ酢酸などの酸の処理によって、ＥがＮ（Ｈ）である式（２３）の化合物へ転化され得る。炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド塩基の存在下において、ＥがＮ（Ｈ）又はＣ（Ｈ）ＣＯＯ（ＣＨ３）である式（２２）の化合物は閉環を受けて、ＥがＮ又はＣ−ＣＯＯ（ＣＨ３）である式（２３）の化合物を与える。合成経路の異なる段階で、例えば、閉環後に又は（１）との（２３）のカップリング後に、又はＧ１に結合されたアミンの誘導化後に、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって、エステル官能基の鹸化を行うことができる。
【０１０１】
【化１４】
2010526781.tif 000016
【０１０２】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）Ｑであり、及びＱが置換されていない又は置換されているベンゾオキサゾリルである式（１）の中間体は、スキーム７に示されているように調製することができる。Ｘ１１が式（Ｉ）に定義されているＱの置換基を表す式（２４）のアミノフェノールは、Ｘ２が水素又はハロゲンである式（２５）のチオイソシアナートで処理されて、式（２６）のチオ尿素中間体を与えることができる。反応は、約−１０℃から約５０℃の温度で、好ましくは概ね室温で、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中において一般に行われる。単離して又は単離せずに、水酸化リチウム／過酸化水素で処理されると、チオ尿素中間体は、式（２７）のベンゾオキサゾールを与える。
【０１０３】
【化１５】
2010526781.tif 000017
【０１０４】
Ｘ１が−Ｎ（Ｈ）Ｑであり、及びＱが置換されていない又は置換されているベンゾチアゾリルである式（１）の中間体は、スキーム８に示されているように調製することができる。Ｘ１２が塩素又は臭素であり、及びＸ１１が式（Ｉ）に定義されているＱの置換基を表す式（２９）のハロゲン化物は、（ａ）亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルでの（２８）の処理及び（ｂ）塩化第一銅又は臭化第一銅での、工程（ａ）において形成されたジアゾニウム塩の置換によって、式（２８）の市販の２−アミノベンゾチアゾールから調製することができる。本分野において公知の類似の反応条件下で、式（３０）の適切なアミンで（２９）のハロゲン化物を置換することによって、式（３１）の化合物が得られる。
【０１０５】
Ｘ２が式（４）である式（２７）及び（３１）のボロン酸エステルの、対応するハロゲン化合物からの調製は、高温で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又はこれらの混合物などの溶媒中において、酢酸カリウムなどの塩基、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、ピナコールボランなどのボロン酸エステル試薬と反応させることによって達成される。
【０１０６】
合成例の部に例示されている合成スキーム及び具体例は例示であって、添付の特許請求の範囲中において定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでないことが理解される。合成方法及び具体例の全ての代替物、改変及び均等物が、特許請求の範囲に含まれる。
【０１０７】
それぞれの個別の工程に対する最適な反応条件及び反応時間は、使用される具体的な反応試薬及び使用される反応試薬中に存在する置換基に応じて変動し得る。別段の記載がなければ、溶媒、温度及びその他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の部に提供されている。反応は、例えば、残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、倍散及びクロマトグラフィーなどの（但し、これらに限定されない。）本分野において一般的に公知の方法に従ってさらに精製することによって、慣用の様式で作業を行うことができる。別段の記載がなければ、原材料及び試薬は市販されており、又は化学文献中に記載されている方法を用いて、市販の材料から当業者によって調製され得る。
【０１０８】
反応条件の適切な取り扱い、試薬及び合成経路の順序、反応条件と両立し得ない何れかの化学的官能基の保護及び方法の反応系列中の適切な点での脱保護などの定型的な実験操作が、本発明の範囲内に含まれる。適切な保護基並びにこのような適切な保護基を用いて様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知である。これらの例は、「Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ  （１９９９）」（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）中に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書中に上記されている合成スキーム中に及び具体例中に記載されている方法と類似の方法によって達成することができる。
【０１０９】
原材料が市販されていない場合には、原材料は、標準的な有機化学技術、構造的に類似した公知の化合物の合成と類似の技術又は上記スキーム若しくは合成例の部に記載されている手順に類似する技術から選択される手順によって調製することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の光学的に活性を有する形態が必要とされる場合には、（例えば、適切な反応工程の不斉誘導によって調製された）光学的に活性を有する原材料を用いて、本明細書中に記載されている手順の１つを実施することによって、又は標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素的分割など）を用いて、化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することによって取得することができる。
【０１１１】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合には、純粋な幾何異性体を原材料として使用して上記手順の１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって取得することができる。
【０１１２】
生物学的データ
ＤＧＡＴ−１の阻害
ＤＧＡＴ−１阻害剤としての本発明の化合物の同定は、高情報量スクリーニングＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイを用いて容易に達成された。このアッセイでは、バキュロウイルス発現系において、Ｎ末端Ｈｉｓ６エピトープタグを含有する組換えヒトＤＧＡＴ−１を作製した。２４から７２時間、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９又はＨｉｇｈＦｉｖｅ）を感染させ、遠心によって集めた。均質化緩衝液［２５０ｍＭショ糖、１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭＥＤＴＡ］中に細胞沈降物を再懸濁し、微小流体装置（単一パス、４℃）などの均質化装置を用いて溶解した。１０，０００×ｇで３０分間の遠心によって細胞破砕物を除去し、１００，０００×ｇで３０分間の超遠心によってミクロソームの膜を集めた。
【０１１３】
ＤＧＡＴ−１活性は、以下のように測定した。酵素基質（ジデカノイルグリセロール）の５０μＭ及び７．５μＭ放射線標識アシル−ＣｏＡ基質を含有するアッセイ緩衝液［２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭＭｇＣｌ２、０．０４％ＢＳＡ］。［１−１４Ｃ］デカノイル−ＣｏＡを、リン脂質ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）の各ウェルに添加した。反応を開始するために膜の少量の分取試料（１μｇ／ウェル）を添加し、６０分間反応を進行させた。イソプロパノールの等容量（１００μＬ）を添加して、反応を停止させた。プレートを密封し、一晩温置し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）上で翌日カウントした。ＤＧＡＴ−１は、ジデカノイルグリセロールのｓｎ−３位上への放射線標識されたデカノイル基の転移を触媒する。得られた放射線標識されたトリデカノイルグリセロール（トリカプリン）は、リン脂質ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ上の疎水性コーティングへ優先的に結合する。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅの底に取り込まれた固体のシンチレーション物質へ放射線標識された生成物が近接することによって、シンチレーション物質からの蛍光物質の放出が誘導され、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ中でこれを測定した。膜の添加前に、本発明の代表的な化合物の様々な濃度（例えば、０．０００１μＭ、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０．０μＭ）を各ウェルに添加した。本発明の化合物に対するＤＧＡＴ−１阻害の効力は、酵素活性が５０％阻害されるＳ字状用量応答曲線からの阻害剤濃度として定義されるＩＣ５０値を計算することによって求めた。本発明の化合物はＤＧＡＴ−１活性を阻害する上で効果的であり、従って、ＤＧＡＴ−１活性と関連する症状及び疾病を治療するための治療剤として有用である。
【０１１４】
【表１】
2010526781.tif 000018
【０１１５】
ＤＩＯ又はＣＤ１マウスでのキロミクロン逸脱の減少に対する化合物の効力の評価
このプロトコールの目的は、低脂肪マウス（ＣＤ１マウス、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）又は高脂肪食の自発的な不断消費によって肥満にされたマウス（Ｂｕｈｍａｎ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００２，  ２７７，  ２５４７４−２５４７９）中で、コーンオイル大量瞬時投与によって誘導されたキロミクロン逸脱に対する化合物の急性投与の効果を測定することであった。げっ歯類中での食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）は、ヒト肥満及びメタボリックシンドロームの中心的な態様を模倣する。本研究において使用されるＤＩＯマウスは、高インシュリン血症及びインシュリン抵抗性、高レプチン血症及びレプチン抵抗性であり、顕著な内臓肥満を有することが示された（ＤＩＯマウスに関する概説については、Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．８１：２４３−２４８，  ２００４を参照されたい。）。
【０１１６】
本発明の代表的な化合物は、コーンオイル大量瞬時投与の１時間前に、水中の１％Ｔｗｅｅｎ８０中の製剤として、典型的には、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇで経口投与された。大量瞬時投与から１時間後に、血漿試料を採取し、トリグリセリドに関して分析した。薬物処理が、ビヒクル処理された対照動物と比べて、（コーンオイル大量瞬時投与の投与から１時間後に測定された）薬物処理された動物中の血漿トリグリセリドの３０％超の低下をもたらせば、化合物は活性を有すると考えた。このモデルでは、代表的な化合物が、ビヒクル処理された対照動物と比べて、血漿トリグリセリドの有意な低下をもたらした。
【０１１７】
本発明の化合物及び医薬として許容される塩は、治療剤として有用である。従って、本発明の一実施形態は、標的症状を治療する上で効果的である、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩又はこれらを含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、治療を必要としている対象（哺乳動物を含む。）中の様々な症状を治療する方法を含む。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩又はこれらを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、ＤＧＡＴ−１によって媒介される患者（哺乳動物、好ましくはヒトなど）中の様々な症状を治療し、遅延させ又は予防する方法を提供する。
【０１１９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩又はこれらを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、個体中の肥満を予防、遅延又は治療し、個体中の体重低下を誘導する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、本発明の少なくとも１つの化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩又はこれらを組み合わせを、体重増加を予防するのに十分である量で投与することによって、個体中の体重増加を予防する方法を提供する。
【０１２０】
本発明は、例えば、コレステロール胆石、胆嚢疾患、通風、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頚部、胆嚢及び胆管）、生理不順、不妊、多嚢胞性卵巣、骨関節炎及び睡眠時無呼吸などの関連する異脂肪血症及び他の肥満及び過剰体重関連合併症を含む肥満関連疾患の治療のための、並びに食欲及び食物摂取の制御、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム又はシンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）、心不全、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心臓疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む。）、脳卒中などの脳血管疾患及び末梢血管疾患などのアテローム性動脈硬化症など、関連する他の多くの医薬的使用のための、本発明の化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、例えば、インシュリン感受性、炎症性応答、脂肪肝、上昇した肝臓トリアシルグリセリド、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血漿トリアシルグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤ及びコレステロールレベルの制御などに関連する生理的異常を治療するためにも有用であり得る。メタボリックシンドロームは、一個体における代謝性リスク因子の群によって特徴付けられる。このような因子には、異常な肥満、あてローム産生性異脂肪血症  （高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び高ＬＤＬコレステロールなどの血液脂肪疾患）、上昇した血圧、インシュリン抵抗性（又は耐糖能障害）、血栓促進性状態（例えば、血中の高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１）及び炎症促進性状態（例えば、上昇した血中Ｃ反応性タンパク質）。一実施形態において、本発明は、上に列記されている疾患を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の化合物の１つ若しくはそれ以上又は医薬として許容されるその塩又はこれらを含む医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与する工程を含む。本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩又はこれらを含む医薬組成物は、血漿トリグリセリドレベルを低下させる上でも有用である。従って、一実施形態において、本発明は、血漿トリグリセリドの低下を必要としている対象（哺乳動物を含む。）中の血漿トリグリセリドを低下させる方法を提供し、該方法は、血漿トリグリセリドの低下を必要としている対象に、本発明の化合物の１つ若しくはそれ以上又は医薬として許容されるその塩又はこれらを含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１２１】
「治療」又は「治療する」という用語には、対象の症状を直接又は間接に改善させることを目的として、又は対象中の症状若しくは疾患の進行を遅延させることを目的として、対象（ヒトを含む。）に医学的補助が与えられるあらゆる方法、活動、適用、療法などが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグの塩又はこれらの組み合わせは、単独で、又は１つ若しくはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて（すなわち、同時投与）投与され得る。組み合わせ療法には、本発明の化合物又は医薬として許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩の１つ又はそれ以上及び１つ又はそれ以上のさらなる薬剤を含有する単一の医薬的投薬製剤を投与すること、並びに本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及びそれぞれのさらなる薬剤を、それ自体の別個の医薬的投薬製剤中で投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物若しくは医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び１つ若しくはそれ以上のさらなる薬剤は、各活性成分の固定された比率を有する単一の経口投薬組成物（錠剤又はカプセルなど）中において、患者へ一緒に投与することができ、又は各薬剤は、別個の経口投薬製剤中において投与することができる。
【０１２３】
別個の投薬製剤が使用される場合には、本発明の化合物（又は医薬的塩、プロドラッグ又はこれらのプロドラッグの塩）及び１つ又はそれ以上のさらなる薬剤は、実質的に同時に（例えば、同時に）又は別々にずらした時間に（例えば、順次に）投与することができる。
【０１２４】
例えば、本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ又はプロドラッグの塩）は、ＣＬ−３１６，２４３などのβ―３アゴニスト；ＣＢ−１アンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ５阻害剤などの肥満抑制薬；例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）などの食欲抑制剤；例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）などのＭＣＨｒ１アンタゴニスト及びリパーゼ阻害剤並びに発熱、脂肪分解、腸の運動、脂肪吸収及び飽食を調節する薬物化合物などの消化及び／又は代謝を調節する薬物化合物を含む（但し、これらに限定されない。）薬剤の１つ又はそれ以上と組み合わせて使用することができる。
【０１２５】
さらに、本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ又はプロドラッグの塩）は、ＰＰＡＲリガンド（アゴニスト、アンタゴニスト）、インシュリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素薬物及び非スルホニル尿素分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤、インシュリン感受性物質、肝臓グルコース排出低下化合物並びにインシュリン及びインシュリン誘導体を含む薬剤の１つ又はそれ以上と組み合わせて投与することができる。このような薬剤は、本発明の化合物を投与する前、同時又は後に投与することができる。インシュリン及びインシュリン誘導体には、インシュリンの長期及び短期作用形態並びに製剤の両方が含まれる。ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ受容体の何れかのアゴニスト及び／又はアンタゴニスト又はこれらの組み合わせが含まれ得る。例えば、ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ又はＰＰＡＲの受容体の２つ若しくは３つのあらゆる組み合わせのリガンドが含まれ得る。ＰＰＡＲリガンドには、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾンが含まれる。スルホニル尿素薬物には、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、トルブタミド及びグリピジドが含まれる。α−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボース、ミグリトール及びボグリボースが含まれる。インシュリン感受性物質には、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）並びに他のチアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオン化合物；メトホルミン及びフェノホルミンなどのビグアナイド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン）及び１１β―ＨＳＤ阻害剤などのＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。肝臓グルコース排出低下化合物には、グルカゴンアンタゴニスト及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲなどのメトホルミンが含まれる。インシュリン分泌促進物質には、スルホニル尿素及び非スルホニル尿素薬；ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチン及びこれらの誘導体；ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジドが含まれる。ＧＬＰ−１には、例えば、脂肪酸で誘導化されたＧＬＰ−１及びエクセンディンなど、固有のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ又はプロドラッグの塩）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸（例えば、Ｎｉａｓｐａｎ）、脂肪酸低下化合物（例えば、アシピモックス）；脂質低下薬（例えば、スタノールエステル、チケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）などのステロールグリコシド及びエゼチミブなどのアゼチジノン、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブなど）、胆汁酸捕捉剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリアシルグリセリド輸送阻害剤及びフィブリン酸誘導体などの（但し、これらに限定されない。）１つ又はそれ以上の薬剤と組み合わせて、本発明の方法において使用することもできる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチン及びＺＤ−４５２２などのスタチンが含まれる。フィブリン酸誘導体には、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラート及びゲムフィブロジルが含まれる。捕捉剤には、例えば、コレスチラミン、コレスチポール及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ又はプロドラッグの塩）は、例えば、β−遮断薬及びＡＣＥ阻害剤などの降圧剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのさらなる降圧剤の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、キャプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アトルセンタン、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラット及びゲモパトリラット）及びニトラートが含まれる。  
本発明の化合物は、エキセナチドなどの（但し、これに限定されない。）インクレチン模倣物とともに同時投与することもできる。
【０１２８】
本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ又はプロドラッグの塩）は、適切に製剤化された医薬組成物中において、所望の薬理学的効果を必要としている対象に投与することによって、前記効果を達成するために使用することができる。対象は、例えば、ある症状又は疾病に対する治療を必要としている哺乳動物（ヒトを含む。）であり得る。従って、本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせて、本明細書中に記載されている方法によって同定された化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩）の治療的有効量を含む医薬組成物を含む。本明細書中に記載されている方法によって同定された化合物は、あらゆる効果的な慣用の投薬単位形態、例えば、即時の及び時期を調節した放出調製物を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、医薬として許容される担体とともに投与することができる。
【０１２９】
医薬組成物は、固体又は液体形態で経口投与のために、非経口注射のために又は直腸投与のために調合することができる。
【０１３０】
本明細書において使用される「医薬として許容される担体」という用語は、無毒の、固体、半固体又は液体の充填物、希釈剤、封入物質又はあらゆる種類の製剤補助物質を意味する。治療に適した賦形剤の例には、糖、セルロース及びその誘導体、油、グリコール、溶液、緩衝剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び着香剤などが含まれる。これらの治療用組成物は、非経口的に、大槽内に、経口的に、直腸に、静脈内に、又は腹腔内に投与することができる。
【０１３１】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルとしての本発明の化合物の製剤が含まれる。化合物の他に、液体剤形は、希釈剤及び／又は可溶化剤又は乳化剤を含有することができる。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、風味剤及び着香剤を含むことができる。
【０１３２】
本発明の化合物の注射可能調製物は、無菌の、注射可能な、水性及び油性溶液、懸濁液又はエマルジョンを含み、これらの何れもが、非経口的に適切な希釈剤、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤とともに場合によって調合することができる。これらの注射可能な調製物は、細菌保持フィルターを通したろ過によって滅菌することができ、又は注射可能溶媒中に溶解若しくは分散する滅菌剤とともに調合することができる。
【０１３３】
本発明の化合物によるＤＧＡＴ−１の阻害は、乏しい水溶解度を有する結晶性の又は非晶質の物質の液体懸濁物を使用することによって遅延させることができる。化合物の吸収の速度は、溶解の速度に依存し、溶解の速度は化合物の結晶化度に依存する。非経口的に投与された化合物の遅延された吸収は、化合物を油中に溶解又は懸濁することによって達成することができる。化合物の注射可能なデポ形態は、化合物を生物分解可能なポリマー中に微小カプセル封入することによっても調製することができる。化合物対ポリマーの比率及び使用されるポリマーの性質に応じて、放出の速度は調節することができる。デポ注射可能な製剤は、身体組織と適合的なリポソーム又はミクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１３４】
本発明の化合物を経口投与するための適切な剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような形態では、化合物は、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿潤剤、吸収剤又は潤滑剤などの治療に適した少なくとも１つの不活性な賦形剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬を用いる場合、賦形剤は緩衝剤も含有し得る。直腸投与のための坐剤は、常温では固体であるが直腸内では液体である非刺激性の適切な賦形剤と化合物を混合することによって調製することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、前述されている賦形剤の１つ又はそれ以上とともに微小カプセル封入することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶及び放出制御などのコーティング及び殻を用いて調製することができる。これらの形態では、化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することが可能であり、場合によって、錠剤潤滑剤及び補助物質を含むことができる。カプセルは、腸管の所望される部分において、化合物の放出を遅延させる乳白剤を場合によって含有することもできる。
【０１３６】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体へ徐放送達するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な溶媒中に溶解又は調合することによって調製される。皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために、吸収増強剤を使用することも可能であり、吸収の速度は、速度調節膜を付与することによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散することによって調節することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、無機又は有機酸に由来する医薬として許容される塩、エステル又はアミドの形態で使用することができる。本明細書において使用される「医薬として許容される塩、エステル及びアミド」という用語は、健全な医学的判断の範疇において、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに、ヒト及びより低級な動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な有用性／リスク比と相応し、予定される使用に対して効果的である本明細書中に開示されている化合物の塩、双性イオン、エステル及びアミドを含む。
【０１３８】
医薬として許容される塩は、本分野において周知である。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に調製することができ、又は化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって別個に調製することができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルオン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩などが含まれる。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなど、塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
【０１３９】
塩基性付加塩は、カルボキシル基を、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩又は有機一級、二級又は三級アミンなどの適切な塩基と反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される四級アミン塩が、本発明の範囲に属するものとして想定される。
【０１４０】
本明細書において使用される「医薬として許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを表し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物又はその塩を残すものを含む。医薬として許容される本発明の無毒なエステルの例には、Ｃ１−６アルキルエステル及びＣ５−７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１−４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるエステルは、水酸基を含有する化合物を、酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と案脳させることによって、水酸基上に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合には、医薬として許容されるエステルは、トリエチルアミン及びハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート等の塩基と、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと化合物を反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。医薬として許容されるエステルは、塩酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と化合物を反応させることによっても調製することができる。
【０１４１】
本明細書において使用される「医薬として許容されるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ１−６アルキルアミン及び二級Ｃ１−６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒なアミドを表す。二級アミンの場合には、アミンは、１つの窒素原子を含有する５員又は６員の複素環の形態でもあり得る。アンモニアに由来するアミド、Ｃ１−３アルキル一級アミド及びＣ１−２ジアルキル二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製することができる。医薬として許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシル又はハロゲン化アロイルと反応させることによって、一級又は二級アミン基を含有する化合物から調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合には、医薬として許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと化合物を反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。医薬として許容されるエステルは、分子篩が添加されているような脱水条件下で、硫酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と化合物を反応させることによっても調製することができる。組成物は、医薬として許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含有することができる。
【０１４２】
本明細書において使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範疇において、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに、ヒト及びより低級な動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な有用性／リスク比と相応し、予定される使用に対して効果的である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、本発明の親化合物へインビボで急速に転換され得る。完全な論述は、「Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７）」に記載されている。
【０１４３】
所望の結果を達成するために必要とされる量及び時間で、本発明の化合物（又はその医薬的塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩）の治療的有効量を患者に投与することによって、患者中で治療又は予防することができる疾患。「治療的有効量」という用語は、あらゆる医学的処置に対して適用可能な合理的な有用性／リスク比でＤＧＡＴ−１を阻害することによって効果的に疾患を軽減するのに十分な本発明の化合物の量を表す。あらゆる患者に対して特異的な治療的有効投薬レベルは、治療されている疾患及び疾患の重度、使用されている化合物の活性、使用されている具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、治療の期間並びに組み合わせ又は同時療法において使用されている薬物などの様々な要因に依存し得る。
【０１４４】
単回又は分割投薬でＤＧＡＴ−１の作用を阻害するのに必要な本発明の化合物の総一日用量は、例えば、約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。より好ましい範囲において、本発明の化合物は、約０．０５から２５ｍｇ／ｋｇ体重の単回又は分割投薬でＤＧＡＴ−１の作用を阻害する。単回投薬組成物は、一日用量を構成するために、本発明の化合物のこのような量又はその部分的複数用量を含有し得る。一般に、治療計画は、このような治療を必要としている患者に、単回又は複数回投薬において、化合物約１ｍｇから約１０００ｍｇ／日を投与することを含む。
【０１４５】
本明細書中に記載されている方法によって同定された化合物は、単独の薬剤として、又は１つ若しくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて（この場合、組み合わせは、許容されない有害な効果を引き起こさない。）投与することが可能である。例えば、本発明の化合物は、抗肥満剤と、又は公知の抗糖尿病剤又は他の適応症の薬剤などと組み合わせることができる。従って、本発明には、本明細書中に記載されている方法によって同定された化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量、医薬として許容される担体及び本明細書中で上に開示されている１つ又はそれ以上の薬剤から構成される医薬組成物も含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物及び方法は、以下の実施例を参照することによって、よりよく理解されるが、以下の実施例は例示を意図するものであり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。さらに、本明細書中のあらゆる引用物は、参照によって組み込まれる。
【実施例】
【０１４７】
（実施例１）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０１４８】
（実施例１Ａ）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素
【０１４９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の周囲溶液に、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１．３２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
（実施例１Ｂ）
４−（５−ヨードチアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１５１】
テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のチアゾール（２．０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、２．４８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１５分後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．５９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を一括添加した。３０分後、ｎ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、２．４８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を更に２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のヨウ素（７．２４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。次いで、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、周囲温度に加温した。層を分離させ、水性層（ａｑｕｅｏｕｓ）を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層（ｏｒｇａｎｉｃ）を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、暗色固体を得た。残留物をジクロロメタンを用いてすりつぶして、標記化合物をベージュ色（ｂｅｉｊｅ）の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
（実施例１Ｃ）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０１５３】
ジメトキシエタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例１Ｂ（１８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、実施例１Ａ（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２６９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、固体を得た。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．９４（ｍ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
（実施例２）
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０１５５】
（実施例２Ａ）
１−エチル−４−（５−ヨードチアゾル−２−イル）ピペリジン−４−オール
【０１５６】
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの代わりに１−エチルピペリジン−４−オンを使用して、実施例１Ａに記載した手順に従って実施例２Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
（実施例２Ｂ）
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０１５８】
実施例１Ｂの代わりに実施例２Ａを使用して、実施例１Ｃに記載した手順に従って、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４４（ｍ、４Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｍ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
（実施例３）
４−（５−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１６０】
（実施例３Ａ）
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１６１】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ブロモフェニルイソチオシアナート（１．４４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の周囲溶液を１６時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２１ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（３．４１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
（実施例３Ｂ）
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１６３】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例３Ａ（２．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１７１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、塩水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
（実施例３Ｃ）
４−（５−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１６５】
ジメトキシエタン／メタノール（１／１、１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例３Ｂ（０．０６２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｂ（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０７３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．８７（ｍ、４Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
（実施例４）
４−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１６７】
（実施例４Ａ）
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１６８】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチルフェノール（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と４−ブロモフェニルイソチオシアナート（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の周囲溶液を１６時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２１ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（３．４１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（実施例４Ｂ）
７−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１７０】
実施例３Ａの代わりに実施例４Ａを使用して、実施例３Ｂに記載した手順に従って実施例４Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（実施例４Ｃ）
４−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１７２】
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ｃを使用して、実施例３Ｃに記載した手順に従って実施例４Ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．８１（ｍ、４Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例５）
４−（５−｛２−クロロ−４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１７４】
（実施例５Ａ）
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１７５】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロフェノール（０．８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ブロモフェニルイソチオシアナート（１．４９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の周囲溶液を１６時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２１ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（３．４１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（実施例５Ｂ）
７−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１７７】
実施例３Ａの代わりに実施例５Ａを使用して、化合物３Ｂに記載した手順に従って実施例５Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
（実施例５Ｃ）
４−（５−｛２−クロロ−４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１７９】
実施例３Ｂの代わりに実施例５Ｂを使用して、実施例３Ｃに記載した手順に従って実施例５Ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８４（ｍ、４Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
（実施例６）
４−（５−｛４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１８１】
（実施例６Ａ）
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１８２】
３−クロロ−４−ブロモフェニルイソチオシアナートの代わりに３−メチル−４−ブロモフェニルイソチオシアナートを使用して、実施例５Ａに記載した手順に従って実施例６Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（実施例６Ｂ）
７−クロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−アミン
【０１８４】
実施例３Ａの代わりに実施例６Ａを使用して、実施例３Ｂに記載した手順に従って実施例６Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例６Ｃ）
４−（５−｛４−［（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１８６】
実施例３Ｂの代わりに実施例６Ｂを使用して、実施例３Ｃに記載した手順に従って実施例６Ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．８４（ｍ、４Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．７６（ｍ、３Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（実施例７）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素
【０１８８】
（実施例７Ａ）
４−（５−（５−ニトロピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１８９】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のチアゾール（０．３８２ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１５分後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．４９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を一括添加した。３０分後、ｎ−ブチルリチウム（３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応物を更に２０分間撹拌し、その後、ＺｎＣｌ２（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温に加温した。２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．１０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃に１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加してクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルからヘキサン中の３５％酢酸エチルの勾配で溶出させて精製して、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
（実施例７Ｂ）
４−（５−（５−アミノピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０１９１】
メタノール（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例７Ａ（０．１０６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（０．０６７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。それを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］−。
【０１９２】
（実施例７Ｃ）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素
【０１９３】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例７Ｂ（０．０４２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．０２２ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ  ４Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５５−８．６０（ｍ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（実施例８）
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０１９５】
（実施例８Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）チアゾル−５−イル）−２−フルオロフェニルカルバマート
【０１９６】
ジメトキシエタン（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例２Ａ（０．３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ  ＮａＯＨを混合酸性水性層にｐＨ＝８まで添加した。水性層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
（実施例８Ｂ）
４−（５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）チアゾル−２−イル）−１−エチルピペリジン−４−オール
【０１９８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例８Ａ（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の周囲溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。それを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
（実施例８Ｃ）
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０２００】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例８Ｂ（０．０２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の周囲溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．０１０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製した（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）。所望の生成物を含む画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄｔ、Ｊ＝１１．９及び３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（実施例９）
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（１−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］−２−フルオロフェニル｝尿素
【０２０２】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートの代わりに２，５−ジフルオロフェニルイソシアナートを使用して、実施例８Ｃに記載した手順に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄｔ、Ｊ＝１１．９及び３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例１０）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素
【０２０４】
（実施例１０Ａ）
１−（５−ヨード−チアゾル−２−イル）−シクロペンタノール
【０２０５】
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの代わりにシクロペンタノンを使用して、実施例１Ｂに記載した手順に従って実施例１０Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例１０Ｂ）
１−（５−（５−ニトロピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）シクロペンタノール
【０２０７】
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの代わりにシクロペンタノンを使用して、実施例７Ａに記載した手順に従って実施例１０Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（実施例１０Ｃ）
１−（５−（５−アミノピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）シクロペンタノール
【０２０９】
実施例７Ａの代わりに実施例１０Ｂを使用して、実施例７Ｂに記載した手順に従って実施例１０Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例１０Ｄ）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛６−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝尿素
【０２１１】
実施例７Ｂの代わりに実施例１０Ｃを使用して、実施例７Ｃに記載した手順に従って実施例１０Ｄを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４−１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．０４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例１１）
フェニル４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニルカルバマート
【０２１３】
（実施例１１Ａ）
４−（５−（４−ニトロフェニル）チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２１４】
ジメトキシエタン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例１Ｂ（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．５６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例１１Ｂ）
４−（５−（４−アミノフェニル）チアゾル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２１６】
実施例７Ａの代わりに実施例１１Ａを使用して、実施例７Ｂに記載した手順に従って実施例１１Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
（実施例１１Ｃ）
フェニル４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニルカルバマート
【０２１８】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１１Ｂ（０．０４０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）の周囲溶液にフェニルクロロギ酸（０．０１６ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８１（ｍ、４Ｈ）、６．１２−６．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、４Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（実施例１２）
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２２０】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１１Ｂ（０．０４０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）の周囲溶液にピペリジン−１−カルボニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ、４Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（実施例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【０２２２】
（実施例１３Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（５−ヨードチアゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２２３】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のチアゾール（０．３８２ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１５分後、Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン（０．４９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を一括添加した。３０分後、リチウムジイソプロピルアミド（５．４１ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。反応物を更に３０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＩ２（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１０分後、次いで、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、周囲温度に加温した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、暗色固体を得た。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例１３Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【０２２５】
実施例１Ｂの代わりに実施例１３Ａを使用して、実施例１Ｃに記載した手順に従って実施例１３Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４９（ｍ、９Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．６５（ｍ、６Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｍ、１Ｈ）、９．２８−９．４０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例１４）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２２７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１３Ｂ（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の周囲溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１時間後、溶液を減圧濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（実施例１５）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２２９】
１％ｖ／ｖ酢酸１ｍＬ）を含むメタノール中の実施例１４（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の周囲溶液に、ホルムアルデヒド（０．０１２ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ、３７ｗｔ％Ｈ２Ｏ溶液）及びＭＰ−ＣＮＢＨ３（０．０５４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１６時間振とうした。次いで、反応物をろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製した（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）。所望の生成物を含む画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９４（ｍ、３Ｈ）、６．２２−６．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例１６）
Ｎ−｛４−［２−（１−エチル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０２３１】
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例１５に記載した手順に従って標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例１７）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２３３】
実施例１Ｂの代わりに実施例１０Ａを使用して、実施例１Ｃに記載した手順に従って実施例１７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９−１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例１８）
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０２３５】
（実施例１８Ａ）
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
【０２３６】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用して、１Ａに記載した手順に従って実施例１８Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例１８Ｂ）
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０２３８】
実施例１Ｂの代わりに実施例１０Ａを使用し、実施例１Ａの代わりに実施例１８Ａを使用して、１Ｃに記載した手順に従って実施例１８Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．９６（ｍ、６Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．１６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（実施例１９）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２４０】
（実施例１９Ａ）
１−（５−ヨード−チアゾル−２−イル）シクロブタノール
【０２４１】
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの代わりにシクロブタノンを使用して、実施例１Ｂに記載した手順に従って実施例１９Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例１９Ｂ）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２４３】
実施例１Ｂの代わりに実施例１９Ａを使用して、１Ｃに記載した手順に従って実施例１９Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例２０）
Ｎ−｛４−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０２４５】
実施例１Ｂの代わりに実施例１９Ａを使用し、実施例１Ａの代わりに実施例１８Ａを使用して、１Ｃに記載した手順に従って実施例２０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．６４（ｍ、６Ｈ）、７．９５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、２Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例２１）
（±）−シス−３−ヒドロキシ−３−｛４’−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸
【０２４７】
（実施例２１Ａ）
（±）−シス−（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
【０２４８】
１，４−ジブロモベンゼン（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６９ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を添加した。３０分後、（±）−３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（０．２７１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液として添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（実施例２１Ｂ）
（±）−シス−３−ヒドロキシ−３−｛４’−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝シクロペンタンカルボン酸
【０２５０】
トルエン／ジメトキシエタン／エタノール／Ｈ２Ｏ（１０：３：２：１、１ｍＬ）溶媒混合物中の実施例２１Ａ（０．０４１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、実施例１８Ａ（０．０５０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０４９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６−２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．６６（ｍ、１０Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
（実施例２２）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２５２】
（実施例２２Ａ）
５−ヨード−２−（１−メトキシ−シクロペンチル）−チアゾール
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１７６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗｔ％）の懸濁液に実施例１０Ａ（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ヨードメタン（０．３１７ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例２２Ｂ）
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（１−メトキシシクロペンチル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝尿素
【０２５５】
実施例１Ｂの代わりに実施例２２Ａを使用して、実施例１Ｃに記載した手順に従って実施例２２Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．１５（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６４（ｍ、５Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例２３）
｛［１−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２５７】
（実施例２３Ａ）
［１−（５−ヨード−チアゾル−２−イル）−シクロペンチルオキシ］酢酸エチルエステル
【０２５８】
ヨードメタンの代わりにブロモエチルアセタートを使用して、実施例２２Ａに記載した手順に従って実施例２３Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（実施例２３Ｂ）
｛［１−（５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２６０】
ジメトキシエタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例２３Ａ（０．１８７ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、実施例１Ａ（０．２０８ｇｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．２２３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、中間体エステルを得た。エステルをメタノール（１５ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、水溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、風乾して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．６６（ｍ、６Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．０２（ｍ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例２４）
｛［１−（５−｛４−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０２６２】
（実施例２４Ａ）
エチル２−（１−（５−ヨードチアゾル−２−イル）シクロブトキシ）アセタート
【０２６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３９０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の周囲懸濁液に実施例１９Ａ（２．７４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液として添加した。１時間後、エチル２−ブロモアセタート（１．０８ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を一括添加した。１６時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンからヘキサン中の５％酢酸エチルの勾配で溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例２４Ｂ）
メチル２−（１−（５−（４−アミノフェニル）チアゾル−２−イル）シクロブトキシ）アセタート
【０２６５】
ジメトキシエタン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例２４Ａ（０．７５０ｇ、２／０４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．９３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．４４７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルからヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配で溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例２４Ｃ）
｛［１−（５−｛４−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０２６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例２４Ｂ（０．１５０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０３ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０８０ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．１１５ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。５時間後、メタノールを減圧除去した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、風乾した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ，）４．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．９及び２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（実施例２５）
（｛１−［５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０２６９】
１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の代わりに２−（２−フルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例２４Ｃに記載した手順に従って実施例２５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ，）３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．７５（ｍ、４Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１２．６４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（実施例２６）
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２７１】
（実施例２６Ａ）
１−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素
【０２７２】
２−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートの代わりにフェニルイソシアナートを使用して、実施例１Ａに記載した手順に従って実施例２６Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例２６Ｂ）
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２７４】
実施例１Ａの代わりに実施例２６Ａを使用して、実施例２３Ｂに記載した手順に従って実施例２６Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．６３（ｍ、６Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、１２．５９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（実施例２７）
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０２７６】
ジメトキシエタン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例２４Ａ（０．３０４ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、実施例２６Ａ（０．２０９ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．４３４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、中間体エステルを得た。エステルをメタノール（５０ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、水溶液をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、風乾して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、６．９１−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、４Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（実施例２８）
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２７８】
（実施例２８Ａ）
１−フェニル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２７９】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の周囲溶液にフェニルイソシアナート（０．１７４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、風乾して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
（実施例２８Ｂ）
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２８１】
実施例１Ａの代わりに実施例２８Ａを使用して、実施例２３Ｂに記載した手順に従って実施例２８Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、１２．６０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
（実施例２９）
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２８３】
（実施例２９Ａ）
１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０２８４】
フェニルイソシアナートの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用して、実施例２８Ａに記載した手順に従って実施例２９Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（実施例２９Ｂ）
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２８６】
実施例１Ａの代わりに実施例２９Ａを使用して、実施例２３Ｂに記載した手順に従って実施例２９Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９５−８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．６３（ｍ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．６１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
（実施例３０）
｛［１−（４−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２８８】
（実施例３０Ａ）
１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタノール
【０２８９】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（３３ｇ、１３９．８ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（５９．０ｍＬ、１４６．８ｍｍｏｌ、２．４９Ｍヘキサン溶液）を滴下した。粘ちゅう溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでシクロペンタノン（１３．６ｍＬ、１５３．８ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。生成した溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加してクエンチした。層を分離させ、有機層を水（１×１００ｍＬ）、塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
（実施例３０Ｂ）
２−（１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸
【０２９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮａＨ（３３２ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗｇｔ％）の周囲懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例３０Ａ（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中のブロモ酢酸（５７７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。２．５Ｍ  ＮａＯＨを添加して溶液をｐＨ１０に塩基性化した（ｂａｓｉｃｉｆｉｅｄ）。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水溶液を６Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例３０Ｃ）
メチル２−（１−（４−ブロモフェニル）シクロペンチルオキシ）アセタート
【０２９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の実施例３０Ｂ（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の周囲溶液に、ヨードメタン（０．２０８ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２９４】
（実施例３０Ｄ）
｛［１−（４−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０２９５】
ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）中の実施例３０Ｃ（０．０４０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、実施例２８Ａ（０．０４１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０５６ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、固体をろ過した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解した固体に２Ｎ  ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、有機層を減圧除去した。水溶液をジエチルエーテル（１×５ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、固体をろ過した。固体残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．７２（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（実施例３１）
（±）−シス−３−（４’−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸
【０２９７】
（実施例３１Ａ）
（±）−シス−メチル３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート
【０２９８】
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例２１Ａ（１．６９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の周囲溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。酢酸（２ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（実施例３１Ｂ）
（±）−シス−メチル３−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート
【０３００】
ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）中の実施例３１Ａ（０．５００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３６６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．７６１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（実施例３１Ｃ）
（±）−シス−３−（４’−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸
【０３０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例３１Ｂ（０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、２−（２’−フルオロフェニル）酢酸（０．０４９０ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５４０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０７０ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．０７７０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、風乾し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６−２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．７１（ｍ、６Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（実施例３２）
［（１−｛５−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０３０４】
（実施例３２Ａ）
３−（４−クロロフェニルアミノ）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
【０３０５】
エタノール（２５ｍＬ）中の３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１．０５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の還流溶液に、４−クロロアニリン（０．７８４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって２時間添加した。加熱浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（実施例３２Ｂ）
［（１−｛５−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０３０７】
実施例３２Ａ（０．０６３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）と実施例２４Ｂ（０．０５０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。１６時間後、エタノールを減圧除去し、１０％ＨＣｌを添加して水溶液をｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、風乾し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ，）７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｍ、２Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（実施例３３）
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３０９】
（実施例３３Ａ）
１−（５−ヨード−４−メチルチアゾル−２−イル）シクロペンタノール
【０３１０】
テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（２．０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（８．１０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、２．４８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１５分後、シクロペンタノン（１．７９ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を一括添加した。３０分後、ｎ−ブチルリチウム（８．１０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、２．４８Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応物を更に２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のヨウ素（５．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してクエンチし、周囲温度に加温した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、暗色固体を得た。残留物をヘキサンを用いてすりつぶして、標記化合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例３３Ｂ）
エチル２−（１−（５−ヨード−４−メチルチアゾル−２−イル）シクロペンチルオキシ）アセタート
【０３１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＮａＨ（０．８０８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗｔ％）の懸濁液に実施例３３Ａ（６．２４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ブロモ酢酸エチル（２．２３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
（実施例３３Ｃ）
｛［１−（５−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３１４】
ジメトキシエタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例３３Ｂ（０．０９０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、実施例２６Ａ（０．０７７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．１０４ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を温かい温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、中間体エステルを得た。エステルをメタノール（８ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、水溶液をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。生成した固体をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、風乾し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１２．３８−１２．８０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（実施例３４）
｛［１−（４−メチル−５−｛４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３１６】
実施例２６Ａの代わりに実施例１８Ａを使用して、実施例３３Ｃに記載した手順に従って実施例３４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（実施例３５）
｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３１８】
実施例２６Ａの代わりに実施例２８Ａを使用して、実施例３３Ｃに記載した手順に従って実施例３５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６４−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝５．３４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、６．９１−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．４６（ｍ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
（実施例３６）
｛［１−（４−メチル−５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３２０】
実施例２６Ａの代わりに実施例２９Ａを使用して、実施例３３Ｃに記載した手順に従って実施例３６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（実施例３７）
｛［１−（５−｛６−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３２２】
（実施例３７Ａ）
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０３２３】
フェニルイソシアナートの代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを使用して、実施例２８Ａに記載した手順に従って実施例３７Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（実施例３７Ｂ）
｛［１−（５−｛６−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３２５】
実施例２６Ａの代わりに実施例３７Ａを使用し、実施例３３Ｂの代わりに実施例２３Ａを使用して、実施例３３Ｃに記載した手順に従って実施例３７Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１９（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．７０（ｍ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
（実施例３８）
２−｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸
【０３２７】
（実施例３８Ａ）
エチル２−（１−（５−ヨードチアゾル−２−イル）シクロペンチルオキシ）プロパノアート
【０３２８】
ヨードメタンの代わりにエチル２−ブロモプロパノアートを使用して、実施例２２Ａに記載した手順に従って実施例３８Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（実施例３８Ｂ）
２−｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸
【０３３０】
ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例３８Ａ（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａ（０．０４１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０４６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、中間体エステルを得た。エステルをメタノール（２ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解させ、１６時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、水溶液をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、風乾し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−４．００（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．７０（ｍ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（実施例３９）
２−｛［１−（５−｛６−［（アニリノカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝プロパン酸
【０３３２】
実施例２９Ａの代わりに実施例２８Ａを使用して、実施例３８Ｂに記載した手順に従って実施例３９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．６６（ｍ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
（実施例４０）
｛［１−（５−｛４−［（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３３４】
ジメトキシエタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例４Ｂ（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、実施例２３Ａ（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、風乾した。固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。１６時間後、有機層を減圧除去し、水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、風乾し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、６．８５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．０５（ｍ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（実施例４１）
Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【０３３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１１Ｂ（０．０２５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．０１９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０５０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２×１ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１３（ｍ、２Ｈ，）３．６７−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．７１（ｍ、８Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
（実施例４２）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝アセトアミド
【０３３８】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の代わりに２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４１に記載のものに従って実施例４２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０９２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ、７Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、４Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（実施例４３）
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］フェニル｝アセトアミド
【０３４０】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の代わりに２−（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４１に記載のものに従って実施例４３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、７Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、４Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
（実施例４４）
［（１−｛５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０３４２】
実施例２４Ｂ（０．０２５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．０１１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．０１５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３４５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を５５℃に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．９５ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮し、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ  ｐｐｍ  １．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６７（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
（実施例４５）
（｛１−［５−（４−｛［（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０３４４】
安息香酸の代わりに２−（３−フルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４４に記載のものに従って実施例４５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ  ｐｐｍ  １．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
（実施例４６）
（｛１−［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０３４６】
安息香酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、実施例４４に記載のものに従って実施例４６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ  ｐｐｍ  １．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（実施例４７）
［（１−｛５−［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０３４８】
安息香酸の代わりに２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して、実施例４４に記載のものに従って実施例４７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノールｄ４）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ、５Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６８（ｍ、６Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（実施例４８）
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−オキサゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
（実施例４８Ａ）
１−（オキサゾル−２−イル）シクロペンタノール
【０３５０】
オキサゾール（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とボラン・テトラヒドロフラン錯体（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）の周囲溶液を３０分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。３０分後、シクロペンタノン（１．４２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、冷（−７８℃）反応物を、エタノール（７０ｍＬ）中の５％酢酸を添加してクエンチし、室温に加温した。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５１】
（実施例４８Ｂ）
１−（５−ヨードオキサゾル−２−イル）シクロペンタノール
【０３５２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例４８Ａ（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（４．０８ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ素（０．８２９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２時間後、反応物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、室温に加温した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３５３】
（実施例４８Ｃ）
エチル２−（１−（５−ヨードオキサゾル−２−イル）シクロペンチルオキシ）アセタート
【０３５４】
実施例１９Ａの代わりに実施例４８Ｂを使用して、２４Ａに記載した手順に従って実施例４８Ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
（実施例４８Ｄ）
｛［１−（５−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−オキサゾル−２−イル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３５６】
ジメトキシエタン（２ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）中の実施例４８Ｃ（０．１０３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａ（０．１１５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．１２９ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下で１５０℃に５分間加熱した。次いで、反応物を減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、中間体エステルを得た。エステルをメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．３４０ｍＬ）を添加した。１６時間後、有機層を減圧除去した。水溶液を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ，）７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１２．４５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
（実施例４９）
（｛１−［５−（４−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０３５８】
安息香酸の代わりに２−（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４４に記載した手順に従って実施例４９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、４Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１２．６６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
（実施例５０）
（｛１−［５−（４−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０３６０】
安息香酸の代わりに２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４４に記載した手順に従って実施例５０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、５Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（実施例５１）
（｛１−［５−（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロブチル｝オキシ）酢酸
【０３６２】
安息香酸の代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸を使用して、実施例４４に記載した手順に従って実施例５１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、５Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ，）１０．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（実施例５２）
｛［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］オキシ｝酢酸
【０３６４】
実施例２８Ａの代わりに実施例２９Ａを使用して、実施例３０Ｄに記載した手順に従って実施例５２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ，）７．６２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、３Ｈ）、８．０７−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６４−８．６８（ｍ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．４２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（実施例５３）
２−（１−（２−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸
【０３６６】
（実施例５３Ａ）
メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアート
【０３６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１５．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２１．０ｍＬ、３４２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の周囲懸濁液を室温で１６時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（３×１００ｍＬ）及び塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルの詰め物に通し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
（実施例５３Ｂ）
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロペンタノール
【０３６９】
１００ｍＬ  ３Ｎ丸底フラスコにマグネシウム（０．７００ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を充填した。懸濁液を撹拌し、０℃に冷却した。１，４−ジブロモブタン（１．６５ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を室温に加温した。３０分後、溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例５３Ａ（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、溶液を室温に加温し、更に１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を慎重に添加して溶液をクエンチした。層を分離させ、有機層を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（実施例５３Ｃ）
２−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸
【０３７１】
実施例３０Ａの代わりに実施例５３Ｂを使用して、実施例３０Ｂに記載した手順に従って実施例５３Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（実施例５３Ｄ）
２−（１−（２−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸
【０３７３】
２：２：１  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール／水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例２９Ａ（０．３７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、実施例５３Ｃ（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４７４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。生成した懸濁液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７５（ｍ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
（実施例５４）
１−（５−（４−（４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素
【０３７５】
（実施例５４Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
【０３７６】
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（３．８９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（１０．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（３．０５ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し続け、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加してクエンチした。室温に加温した後、層を分離させ、水溶液を追加のジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチルからヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（実施例５４Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３７８】
実施例３３Ａの代わりに実施例５４Ａを使用して、実施例３３Ｂに記載した手順に従って実施例５１Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（実施例５４Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８０】
メタノール（５ｍＬ）中の実施例５４Ｂ（０．５３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の周囲溶液にＮａＢＨ４（０．１８８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。それを更に精製せずに後続段階に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］−。
【０３８１】
（実施例５４Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【０３８２】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例５４Ｃ（０．４５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の周囲溶液にｐ−トルエンスルホナートクロリド（０．２２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で８時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水溶液を追加のジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチルからヘキサン中の２５％酢酸エチル）によって精製して、標記生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（実施例５４Ｅ）
５−（４−ブロモフェニル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３８４】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例５４Ｄ（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の周囲溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、次いで溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のスラリーに慎重に添加した。ガスの発生が終了した後、混合物を４０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水溶液を追加のジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。それを更に精製せずに後続段階に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（実施例５４Ｆ）
１−（５−（４−（４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニル尿素
【０３８６】
ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例５４Ｅ（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、実施例２８Ａ（０．０６３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０８５ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製した（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）。所望の生成物を含む画分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ、３Ｈ）、８．０２−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４５−９．５８（ｍ、１Ｈ）、１０．３１−１０．４４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
（実施例５５）
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸
【０３８８】
（実施例５５Ａ）
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンタノール
【０３８９】
１，４−ジブロモベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−４−クロロベンゼンを使用して、実施例３０Ａに記載した手順に従って実施例５８Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（実施例５５Ｂ）
２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸
【０３９１】
実施例３０Ａの代わりに実施例５５Ａを使用して、実施例３０Ｂに記載した手順に従って実施例５５Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（実施例５５Ｃ）
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロペンチルオキシ）酢酸
【０３９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１−ブタノール／Ｈ２Ｏ（２／２／１、１ｍＬ）の溶媒混合物中の実施例５５Ｂ（０．０９４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａ（０．１４１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．５６（ｍ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（実施例５６）
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸
【０３９５】
（実施例５６Ａ）
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール
【０３９６】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．９９ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（５．７１ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を５分間添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、シブタノン（ｃｙｂｕｔａｎｏｎｅ）（１．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）飽和水溶液及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチした。層を分離させ、水溶液を追加のジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（実施例５６Ｂ）
２−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブトキシ）酢酸
【０３９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のＮａＨ（０．３４１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の周囲懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例５６Ａ（０．３４２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を０．５時間撹拌し、２−ブロモ酢酸（０．４７４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液として滴下した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。層を分離させ、有機層を廃棄した。水溶液を、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ約４−５に酸性化し、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色オイルを得た。それを更に精製せずに後続段階に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（実施例５６Ｃ）
２−（１−（３−フルオロ−４−（６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピリジン−３−イル）フェニル）シクロブトキシ）酢酸
【０４００】
実施例５５Ｂの代わりに実施例５６Ｂを使用して、実施例５５Ｃに記載した手順に従って実施例５６Ｃを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９５−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（実施例５７）
［（１−｛５−［４−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロペンチル）オキシ］酢酸
【０４０２】
（実施例５７Ａ）
１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタノール
【０４０３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１０ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２０ｍＬ、３８．７４ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を１０分間滴下した。反応物を０℃に１時間加温し、次いで−１５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のシクロペンタノン（２．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を１５℃に３時間加温した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製アルコールを得た。それを更に精製せずに後続段階に使用した。
【０４０４】
溶媒混合物（ジメトキシエタン：エタノール：水：トルエン、１０：６：３：１、５０ｍＬ）中の粗製アルコール（１．０５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０４０５】
（実施例５７Ｂ）
メチル２−（１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンチルオキシ）アセタート
【０４０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２ｇ、鉱油中の６０％懸濁液、４．８５ｍｍｏｌ）の周囲懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の実施例５７Ａ（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。２０分後、臭化アリル（０．４２ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製アリルエーテルを得た。それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４０７】
前段階からの粗生成物を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。反応物を室温に２０分間加温し、次いでベンゼン（２５ｍＬ）及び固体亜硫酸ナトリウム（１５ｇ）を添加してクエンチした。二相混合物を、３Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製酸を得た。それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４０８】
粗製酸をベンゼン（２５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（１．６１ｍＬ、２Ｍヘキサン溶液）を室温で１０分間滴下した。次いで、酢酸を滴下して反応物をクエンチし、溶媒を減圧除去した。残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、標記化合物をオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．９７（ブロード  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（実施例５７Ｃ）
［（１−｛５−［４−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピリジン−２−イル｝シクロペンチル）オキシ］酢酸
【０４１０】
エタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の実施例５７Ｂ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０４７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間加熱還流させた。反応物を冷却し、湿ったセライトパッドを通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、層を分離させた。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製エステルを得た。それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４１１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の前段階からの粗製エステル（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の周囲溶液に２−フルオロフェニルイソシアナート（０．０３４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、残留物を得た。それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４１２】
水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の粗生成物の溶液に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物を、３Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化し（ｐＨ１）、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。この固体をメタノール／酢酸エチルを用いて再結晶化させて、標記化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｍ、１Ｈ）、１２．６２（ブロード  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
（実施例５８）
［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］酢酸
【０４１４】
（実施例５８Ａ）
エチル２−シアノ−２−シクロペンチリデンアセタート
【０４１５】
酢酸（５６ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（１７．７ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）の周囲溶液にシクロペンタノン（５．０ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノアセタート（１２．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を７０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンからヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（実施例５８Ｂ）
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）−２−シアノ酢酸
【０４１７】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の削り状マグネシウム（０．４３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の周囲懸濁液に４−ブロモ−１−クロロ−ベンゼン（０．４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びヨウ素の数個の結晶を添加した。熱線銃を用いて反応物を徐々に加温した。紫色が消失した後、４−ブロモ−１−クロロ−ベンゼン（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の残部をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液として、穏やかな還流を維持する速度で反応物に滴下した。１時間後、４−ブロモ−１−クロロ−ベンゼンのグリニヤールの溶液を周囲温度に冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣｕＩ（０．２３７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と実施例５８Ａ（３．１８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に滴下した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、水性層を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（実施例５８Ｃ）
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）酢酸
【０４１９】
実施例５８Ｂ（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５０ｍＬ）中のＫＯＨの１５％ｗ／ｗ溶液に溶解させ、１９０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを約３に調節した。水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高圧液体クロマトグラフィー）にかけ、ＵＶ検出によって２２０及び２５４ｎＭで分析して精製して（分取方法：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水と０．１％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの勾配５−９５％  ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間）、標記化合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２０】
（実施例５８Ｄ）
［１−（４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロペンチル］酢酸
【０４２１】
実施例５５Ｂの代わりに実施例５８Ｃを使用して、実施例５５Ｃに記載した手順に従って実施例５８Ｄを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｍ、１Ｈ）、９．５６−９．６８（ｍ、１Ｈ）、１０．６６−１０．８１（ｍ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
（実施例５９）
（１−｛４−［６−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロペンチル）酢酸
【０４２３】
（実施例５９Ａ）
１−（２−フルオロフェニル）−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０４２４】
フェニルイソシアナートの代わりに２−フルオロフェニルイソシアナートを使用して、実施例２８Ａに記載した手順に従って実施例５９Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
（実施例５９Ｂ）
（１−｛４−［６−（｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロペンチル）酢酸
【０４２６】
実施例５５Ｂの代わりに実施例５８Ｃを使用し、実施例２９Ａの代わりに実施例５９Ａを使用して、実施例５５Ｃに記載した手順に従って実施例５９Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｍ、１Ｈ，）８．１６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
化合物６０
｛［１−（２−フルオロ−４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０４２８】
（実施例６０Ａ）
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロブタノール
【０４２９】
１００ｍＬ三口丸底フラスコに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１０００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．３２９ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を−６８℃未満に維持した。１５分間撹拌後、シクロブタノン（０．２４９ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を−６８℃未満に維持した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、有機層を水（１×１０ｍＬ）及び塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル）にかけ、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９１．２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０４３０】
（実施例６０Ｂ）
｛［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０４３１】
５０ｍＬ丸底フラスコにＮａＨ（３６１ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の実施例６０Ａの生成物（４４３ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２２℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸（５０２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を２２℃で１６時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。水溶液を１：１ジエチルエーテル／ヘキサン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（４×２０ｍＬ）及び塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ  １Ｈ）、１２．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０４３２】
（実施例６０Ｃ）
Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０４３３】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の周囲溶液に３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、風乾して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（実施例６０Ｄ）
｛［１−（２−フルオロ−４−｛６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）シクロブチル］オキシ｝酢酸
【０４３５】
２５ｍＬバイアルに実施例６０Ｃの生成物（４５９ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、実施例６０Ｂの生成物（３４２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸カリウム（５９０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｌｙ）ホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．３８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）、エタノール（４．００ｍｌ）及び水（２ｍＬ）を充填した。懸濁液を撹拌し、９０℃に加熱すると、反応は均一になった。９０℃で１時間加熱後、反応物を室温に冷却した。生成した懸濁液を水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。固体をろ過し、水で洗浄し、風乾して、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．７及び８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）、１２．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
（実施例６１）
［（１−｛２−フルオロ−４−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０４３７】
（実施例６１Ａ）
６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ピリジン−３−イルボロン酸
【０４３８】
２５０ｍＬ丸底フラスコに２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２．３１９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２．１７８ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７４０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５．００ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）を充填した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。層を分離させ、有機層を水（３×５０ｍＬ）及び塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって１５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から９５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配で精製して、ボロン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ、２Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．７及び８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０４３９】
（実施例６１Ｂ）
［（１−｛２−フルオロ−４−［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝シクロブチル）オキシ］酢酸
【０４４０】
４ｍＬバイアルに実施例６１Ａの生成物（１７．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び実施例６０Ｂの生成物（１６．５６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、二塩基性リン酸カリウム（２８．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｌｙ）ホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３５７ｍｇ、０．５４６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）、エタノール（１．０００ｍＬ）及び水（０．５００ｍＬ）を充填した。懸濁液を撹拌し、９０℃に加熱すると、反応は均一になった。９０℃で１時間加熱後、反応物を室温に冷却した。次いで、反応物を酢酸エチル（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に分配した。層を分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（移動相：６０分間、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の１０％−１００％アセトニトリル、Ｃ１８カラム）によって精製して、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
上記詳細な説明及び付随する実施例は、単に説明のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないと理解される。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方及び／又は使用方法に関するものを含めて、ただしこれらだけに限定されない種々の変更及び改変を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、行うことができる。
【国際調査報告】
2010526781.tif 000026
2010526781.tif 000027
2010526781.tif 000028
2010526781.tif 000029