(57)【要約】  本発明は、特に、血液凝固第ＩＸａ因子を阻害する抗血栓活性を有する式（Ｉ）の化合物、それらを製造するための方法、および薬物としてのそれらの使用に関する。  【化１】2010503625.tif 000054
2010503625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010503625.tif 000049
の化合物ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／または任意の比率のそれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、
Ｒ１が、１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてシクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはさらにＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ２が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ３が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）
３）  −（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリール基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、２つのＨｅｔ基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
１０）−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
１１）−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ６が、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔである）である。
【請求項２】
Ｒ１が、１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、そしてアリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは、アミノ、アミジノ、アミノメチレン、アミノピリジニル、アゼチジニル、グアニジノ、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルである）または
２）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｈｅｔは以下：アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはキサンテニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは上記定義の通りである）であり、
Ｒ２が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ３が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリールは、各場合において、互いに独立して、上記定義の通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールは、上記定義の通りであり、そしてシクロアルキルは、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、上記定義の通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールおよびＨｅｔは、上記定義の通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、２つのＨｅｔ基は、上記定義の通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ６が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔである）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、４−ベンズアミジン、アミノメチルフェニルまたはＨｅｔ−Ｚ（ここでＨｅｔは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、そしてＺはアミノである）であり、
Ｒ２が、１）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）または
２）Ｈｅｔ−１（ここで、Ｈｅｔ−１は、フラニル、ピラゾリルまたはチエニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔ−１は、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
Ｒ３が、１）フェニル、（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）
２）Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、キノキサリニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、チエニル、チエノピロリルまたはチエノチオフェニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔ−２は、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
３）−フェニル−Ｑ−フェニル（ここで、２つのフェニル基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
４）フェニル−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
５）フェニル−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は上記定義の通りであり、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
６）Ｈｅｔ−２−Ｑ−フェニル（ここで、Ｈｅｔ−２は上記定義の通りであり、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）または
７）Ｈｅｔ−２−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、２つのＨｅｔ−２基は上記定義の通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または−ＣＦ3または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3で一または二置換されている）、
３）−ＣＦ3、
４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５）−Ｏ−ＣＦ3、
６）−ＮＯ2、
７）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
８）−ＳＯ2−ＣＨ3、
９）−Ｓ−ＣＦ3、または
１０）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各場合において、水素原子である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｒ、２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド、キノキサリン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−メトキシベンズアミド、チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、キノリン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−シクロヘキシルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−フェノキシベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ベンジルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロポキシベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−メチルスルファニルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−エチルスルファニルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチルアミノ］ベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド、４−（２−アセチルアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル）−Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、４−メトキシキノリン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、３−エトキシキノキサリン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、ナフタレン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ピロール−１−イルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド、ビフェニル−４−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、ベンジル［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−エチルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−エトキシベンズアミド、５−ブチルピリジン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド｝３−メチルアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ピロール−１−イルベンズアミド、１−エチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソブチルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ブチルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−プロピルベンズアミド、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（４−カルバムイミドイルフェニルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−エチルチオフェン−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド、６−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−エチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ア
ミド、５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、４−メチルチオフェン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジメチルアミノベンズアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド、５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−エチルチオフェン−３−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−エトキシベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−エチルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−ジメチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジメチルアミノベンズアミド、５−エチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−エチルチオフェン−３−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−エチルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−エトキシベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−エチルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｍ−トリルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−エチルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−プロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−シクロプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−エチルベンズ
アミド、Ｎ−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−４−イソプロピルベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−ｏ−トリルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、Ｎ−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート、または２−クロロベンジル［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2010503625.tif 000050
（ここで、Ｘはアミノ保護基であり、そして基Ｒ２およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）の化合物を化合物ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ４）と反応させ、式ＩＩＩ：
【化３】
2010503625.tif 000051
（ここで、Ｘはアミノ保護基であり、そして基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）の化合物を得、保護基の除去により式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ：
【化４】
2010503625.tif 000052
（ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）の化合物に変換し、そして式Ｖ：
【化５】
2010503625.tif 000053
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得ること、または
ｂ）方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または生理学的に許容されない塩からそれを遊離させるか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、生理学的に許容される塩に変換すること、または
ｃ）方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物またはその化学構造のために鏡像異性形態またはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去によって純粋な鏡像異性体またはジアステレオマーに分離すること
を含む、上記方法。
【請求項６】
薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体、添加剤、および／または他の活性物質および助剤と一緒に、少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の有効量を含む薬剤。
【請求項７】
血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化に伴って起こる全ての疾患を予防、二次予防および治療する薬剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
疾患が、心筋梗塞、狭心症および急性冠症候群の他の形態、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓性または血栓性の事象、血管再開通術および血管形成術、およびステント移植およびバイパス術のような同様の事象の後の再狭窄のような心臓血管の事象、または膝関節および股関節の手術のような外科的介入後の血栓症の危険性の低下、または播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に伴って起こる他の血管内事象、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および代謝症候群、およびそれらの続発症、腫瘍増殖および腫瘍転移、関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性の関節疾患、フィブリン沈着のような止血系の障害、慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群、または目の手術後の目におけるフィブリン沈着、または瘢痕形成の予防および／または治療である、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血栓活性、特に血液凝固第ＩＸａ因子を阻害する活性を有する新規な式Ｉの化合物、それらを製造するための方法および薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は哺乳動物が生存する上で欠かすことができない血流制御プロセスである。凝固プロセスおよびそれに引き続く創傷治癒後の血餅分解のプロセスは血管損傷後に開始され、そしてこれは以下の４相に分けることができる：
１．血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）または血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）の相：これにより、損傷部位における失血を減少させる。
２．次の相はトロンビンによる血小板活性化である。血小板は血管壁の損傷部位に結合し、そして血小板凝集塊を形成する。タンパク質フィブリノゲンは、ここで適切な表面受容体による血小板の架橋形成に関与する。血小板はまた、損傷を受けた血管壁の細胞外マトリクスの露出したコラーゲンに結合し、これによって活性化される。血小板の活性化後、多数のメッセンジャー物質が分泌され、これにより血小板の活性化がさらに誘導される。同時に、膜脂質、ホスファチジルセリンが血小板の膜の内部から外部へ輸送され、そこで凝固因子の複合体が蓄積し得る。血小板はこの機構により血液凝固を促進する。
３．これらの凝固複合体の形成は、大量のトロンビン形成をもたらし、このトロンビンは２つの小さなペプチドを切断することにより可溶性のフィブリノゲンをフィブリンに変換する。フィブリンモノマーは自然に細長い線維を形成し、凝固第ＸＩＩＩ因子による架橋後、安定したタンパク質ネットワークを形成する。当初は密でなかった血小板凝集塊もこのフィブリンネットワークによって安定化される；血小板凝集塊およびフィブリンネットワークの２つは、極めて重要な血栓の構成要素である。
４．創傷治癒後、血栓は内因性線維素溶解系の鍵となる酵素、プラスミンの作用により溶解される。
【０００３】
２つの代替経路、内因性経路および外因性経路は、フィブリン塊の形成をもたらすことができる。これらの経路は、異なる機序により開始されるが、後の段階において、これらは１つに収束し、共通の凝固カスケードの最終経路を与える。この凝固の最終経路において、凝固第Ｘ因子が活性化される。活性化第Ｘ因子は、血中を循環する不活性な前駆体プロトロンビンからのトロンビン形成に関与する。創傷のない異常な血管壁の下部での血栓の形成は内因性経路の結果である。組織損傷または傷害に対する応答としてのフィブリン塊形成は外因性経路の結果である。両方の経路は、凝固因子として公知である比較的多数のタンパク質を含む。
【０００４】
内因性経路は、凝固第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子および第ＸＩＩ因子、またプレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板に由来するリン脂質を必要とする。
【０００５】
内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、第ＸＩ因子および第ＸＩＩ因子が負に帯電した表面に結合した時に開始する。この時点では、接触相と呼ばれる。血管壁コラーゲンに対する露出が、接触相の一次刺激である。接触相のプロセスの結果はプレカリクレインからカリクレインへの変換であり、カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化する。第ＸＩＩａ因子は、さらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、その結果活性化が起こる。第ＸＩＩ因子の活性化の増加につれて、第ＸＩ因子の活性化が起こり、血管拡張因子であるブラジキニンの放出をもたらす。結果として、血管収縮の初期段階が終結する。ブラジキニンは高分子量キニノーゲンから形成される。Ｃａ2+イオン
の存在下、第ＸＩａ因子が第ＩＸ因子を活性化する。第ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性のγ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。これらのＧＬＡ残基にＣａ2+が結合した後、セリンプロテアーゼの活性化が顕著になる。血液凝固カスケードの多数のセリンプロテアーゼ（第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子）は、このようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。第ＩＸａ因子は、第Ｘ因子を切断し、そして第Ｘａ因子の活性化をもたらす。第ＩＸａ因子を形成するための前提条件は、活性化血小板の表面上でのＣａ2+と第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子および第Ｘ因子に由来するテナーゼ複合体の形成である。活性化血小板の反応の１つは、表面に沿ったホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらのリン脂質の露出は、最初にテナーゼ複合体（tenase complex）の形成を可能にする。このプロセスにおいて、第ＶＩＩＩ因子は、第ＩＸａ因子および第Ｘ因子に対する受容体の機能を有する。従って、第ＶＩＩＩ因子は、凝固カスケードにおける補因子である。実際の受容体である第ＶＩＩＩａ因子の形成を伴う第ＶＩＩＩ因子の活性化は、必要最低限量のトロンビンのみを必要とする。トロンビンの濃度の増加に伴って、最終的に第ＶＩＩＩａ因子はさらに切断され、そしてトロンビンによって不活性化される。第ＶＩＩＩ因子に関連するトロンビンのこのデュアル活性は、テナーゼ複合体形成の自己制限をもたらし、従って血液凝固の制限をもたらす。
【０００６】
外因性経路は、組織因子（ＴＦ）および凝固第Ｖ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を必要とする。血管傷害に場合において、組織因子（ＴＦ）は、凝固第ＶＩＩ因子と共に蓄積し、そして凝固第ＶＩＩ因子が活性化される。ＴＦと凝固第ＶＩＩ因子の複合体は２つの基質、凝固第Ｘ因子および第ＩＸ因子を有する。
【０００７】
凝固第ＩＸ因子は内因性経路および外因性経路によって活性化され得る。従って、第ＩＸａ因子の活性化は、凝固活性化の２つの経路の交点である。
【０００８】
第ＩＸａ因子は、血液凝固において重要な役割を果たす。第ＩＸａ因子の欠損は、Ｂ型血友病を引き起こし、血液中の第ＩＸａ因子の濃度が上昇している間、血栓形成の危険性が著しく増大する（非特許文献１）。第ＩＸａ因子活性の制御は、動物モデルにおいて血栓形成を減少させることができる（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．２００３；１：２８−３２
【非特許文献２】Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９９；８２：１４４３−１４４５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の式Ｉの化合物は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化に伴って起こる疾患に罹患するヒトに予防的および治療的に投与するのに適切である。これらは、二次予防に利用することができ、そして急性療法および長期療法の両方に適切である。
【００１１】
従って、本発明は式Ｉ：
【化１】
2010503625.tif 000003
の化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００１２】
式中、
Ｒ１が、１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてシクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｚは塩基性窒素含有基であり、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはさらにＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ２が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ３が、１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリール基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールおよびＨｅｔは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、２つのＨｅｔ基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
１０）−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
１１）−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、該Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ６が、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔである）である。
【００１３】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩であって、ここで、
Ｒ１が１）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｚ（ここで、アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、そしてアリールは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは、アミノ、アミジノ、アミノメチレン、アミノピリジニル、アゼチジニル、グアニジノ、ピペリジニル、ピリジニルまたはピロリジニルである）または
２）４〜１５員のＨｅｔ−Ｚ（ここで、Ｈｅｔは以下：アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはキサンテニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されており、そしてＺは上で定義される通りである）であり、
Ｒ２が１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｒ３が１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、上で定義される通りであり、そして非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、２つのアリールは、各場合において、互いに独立して、上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル（ここで、アリールは、上で定義される通りであり、そして該シクロアルキルは、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、アリールおよびＨｅｔは、上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールおよびＨｅｔは、上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）または
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈｅｔ−Ｑ−Ｈｅｔ（ここで、２つのＨｅｔ基は、上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一、二または三置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）ハロゲン、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、または−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで一、二または三置換されている）、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ2、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、該Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１３）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１０、
１４）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１５）−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか、または異なり、そして互いに独立して、水素原子、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ６が、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１２または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、Ｒ１２は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールまたはＨｅｔである）である化合物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、および／もしくは任意の比率のそれらの形態の混合物、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩であって、ここで、
Ｒ１が、４−ベンズアミジン、アミノメチルフェニルまたはＨｅｔ−Ｚ（ここでＨｅｔは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、そしてＺはアミノである）であり、
Ｒ２が、１）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）または
２）Ｈｅｔ−１（ここで、Ｈｅｔ−１は、フラニル、ピラゾリルまたはチエニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔ−１は、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
Ｒ３が、１）フェニル、（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）
２）Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、キノキサリニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、チエニル、チエノピロリルまたはチエノチオフェニルからなる群から選択され、そしてＨｅｔ−２は、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
３）−フェニル−Ｑ−フェニル（ここで、２つのフェニル基は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
４）フェニル−Ｑ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
５）フェニル−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、Ｈｅｔ−２は上で定義される通りであり、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）、
６）Ｈｅｔ−２−Ｑ−フェニル（ここで、Ｈｅｔ−２は上で定義される通りであり、そしてフェニルおよびＨｅｔ−２は、各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）または
７）Ｈｅｔ−２−Ｑ−Ｈｅｔ−２（ここで、２つのＨｅｔ−２基は上で定義される通りであり、そして各場合において、互いに独立して、非置換であるか、またはＴで一または二置換されている）であり、
Ｑが、共有結合、−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｏ−であり、
Ｔが、１）Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または−ＣＦ3または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3で一または二置換されている）、
３）−ＣＦ3、
４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５）−Ｏ−ＣＦ3、
６）−ＮＯ2、
７）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）
８）−ＳＯ2−ＣＨ3、
９）−Ｓ−ＣＦ3または
１０）−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各場合において、水素原子である化合物に関する。
【００１５】
用語「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個または１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタンまたはネオヘキシルが挙げられる。
【００１６】
用語「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級−ブチレンが挙げられる。「−Ｃ0−アルキレン」とは共有結合である。用語「−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖または分子鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するとして理解され、例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、プロピレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級−ブチレンが挙げられる。
【００１７】
用語「−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンのような環に３〜８個の炭素原子を有する単環から誘導される化合物、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプタンまたはデカヒドロヘプタレンのような二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）から誘導される化合物、またはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンのような架橋環から誘導される化合物のような３〜１２個の炭素原子の環を意味するとして理解される。
【００１８】
用語「−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル」または「−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンのような環に３〜６個または３〜８個の炭素原子を有する単環から誘導される基を意味するとして理解される。
【００１９】
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」とは、環に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素水素基を意味するとして理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルが挙げられる。ナフチル基および特にフェニル基が、好ましいアリール基である。
【００２０】
用語「４〜１５員のＨｅｔ」または「Ｈｅｔ」とは、４〜１５個の炭素原子を有し、互いに連結される１、２または３個の環系で存在し、そしてこの環系において、酸素、窒素または硫黄からなる群からの１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子をそれぞれの炭素原子と置き換えることができる環系を意味するとして理解される。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはキサンテニルの基が挙げられる。
【００２１】
用語「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」とは、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキル基を意味するとして理解され、例えば、以下：−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆの基から誘導される。
【００２２】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するとして理解され；フッ素、塩素または臭素、特に、塩素または臭素が好ましい。
【００２３】
用語「塩基性窒素含有基」とは、この基の共役酸が約５〜１５のｐＫａを有する基を意味するとして理解される。この塩基性窒素含有基の例としては、アミノ、アミノメチレン、アミジノ（カルバムイミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルが挙げられる。
【００２４】
使用される中間体の官能基、例えばアミノ基またはカルボキシル基は、適切な保護基によってマスクされていてもよい。アミノ官能基に対する適切な保護基は、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはフタロイル（ｐｈｔｈａｌｏｌｙｌ）基、およびトリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基に対する適切な保護基は、例えばアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基は、良く知られたまたは本明細書中に記載される技術によって導入され、そして除去され得る（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），第２版．，ｐｐ．１〜１６  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅを参照のこと）。用語保護基はまた、ポリマー結合保護基を包含し得る。このようにマスクされた式（Ｉ）の化合物（ここで、例えば基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の官能基もまた、場合によって、マスクされてもよい）は、場合によってはそれ自体薬理学的に活性でないが、場合によって、哺乳動物への投与後、代謝によって本発明の薬理学的に活性な化合物に変換され得る。
【００２５】
本発明の化合物は、周知の方法または本明細書中に記載される方法によって製造され得る。
【００２６】
さらに、本発明は式Ｉの化合物、ならびに／または式Ｉの化合物の立体異性体形態、および／もしくは式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法であって、スキーム１に従う式Ｉの化合物を製造することを含む、方法に関する。
【００２７】
スキーム１：
【化２】
2010503625.tif 000004
【００２８】
スキーム１で使用される基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物におけるものと同じ意味を有し、Ｘはアミノ保護基であり、ＢＯＣは保護基ブトキシカルボニルであり、そしてＯｓはオスミウムである。
【００２９】
工程Ａにおいて、式ＩＩの化合物、例えば（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジオキサンのような溶媒に溶解し、そして式ＮＨ（Ｒ１−ＢＯＣ）−Ｒ４（例えば、６−もしくは７−アミノイソキノリン−１−イル）−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾールまたはｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート）の適切なアミンと反応させ、対応するアミド（ＩＩＩ）を得る。このために、上記されるように、ＴＯＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣのような通常のカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）または４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）のようなアミン塩基のような適切な塩基を使用する。
【００３０】
続いて、標準方法に従って（例えば、ＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2で）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のような保護基を除去することにより、化合物ＩＶを得る（保護基を除去するための代替方法について、ｚ．Ｂ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４を参照のこと）。
【００３１】
方法Ａに記載されるような同様の条件下、Ｒ３−ＣＯＯＨ型の適切なカルボン酸を用いる新たなアミドカップリングにより、記載されるＩ型の化合物を最終的に得る。
【００３２】
取得できないＩＩ型の化合物（例えば、Ｒ２＝Ｈｅｔ）の場合は、対応するケイ皮酸から出発する経路（Ｒ６＝Ｈ用）を経由してＩ型の化合物を製造することもできる。ここで、第一工程において、ケイ皮酸を反応させ、対応するケイ皮酸イソプロピルを得、続いて公表された標準方法に従って、アミノヒドロキシル化を行う。続いて、酸性アセチル除去、２回のアミドカップリング（１．Ｒ３−ＣＯＯＨを用いて、そして２．ＮＨ（Ｒ１）−Ｒ２を用いる）および上記の条件と同様にしてＢＯＣ除去の後、記載されるＩ型の化合物を同様にして得る。記載される両方の方法に関して、Ｒ６＝Ｈの化合物（Ｉ）は、原則として文献から公知の方法（例えば、エステル形成またはカルバモイル化）により、Ｒ６がＨでない誘導体に直接変換し得る。
【００３３】
さらに、本発明は式Ｉの化合物ならびに／または式Ｉの化合物の立体異性体形態および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2010503625.tif 000005
の化合物（ここで、Ｘはアミノ保護基であり、そして基Ｒ２およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）を化合物ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ４）と反応させ、式ＩＩＩ：
【化４】
2010503625.tif 000006
の化合物（ここで、Ｘはアミノ保護基であり、そして基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）を得、保護基の除去により式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ：
【化５】
2010503625.tif 000007
の化合物（ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式Ｉで定義される通りである）に変換し、そして、式Ｖ：
【化６】
2010503625.tif 000008
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得ること、または
【００３４】
ｂ）方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、または生理学的に許容されない塩からそれを遊離させること、または酸性基または塩基性基が存在する場合、生理学的に許容される塩に変換すること、または
ｃ）方法ａ）に従って製造された式Ｉの化合物、またはその化学構造のために鏡像異性形態またはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去によって純粋な鏡像異性体またはジアステレオマーに分離すること、
を含む方法に関する。
【００３５】
スキーム１に従って製造された式Ｉの化合物、またはその化学構造のために鏡像異性形態で存在する式Ｉの適切な前駆体を、鏡像異性的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物による誘導体化、このようにして得たジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去によって純粋な鏡像異性体に分離し得るか（方法ｃ）、またはスキーム１に従って製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離し得るか、または酸性基または塩基性基が存在する場合、生理学的に許容される塩に変換し得る（方法ｂ）。
【００３６】
方法ｃ）において、式Ｉの化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として存在するか、または選択した合成においてそれらの混合物として得られる場合、場合によってキラルな支持材上でのクロマトグラフィーにより、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能である場合、補助剤としての光学活性な塩基または酸を使用して生成したジアステレオマー塩の分別結晶により、純粋な立体異性体に分離される。鏡像異性体の薄層またはカラムクロマトグラフィー分離に適切なキラル固定相としては、例えば改質シリカゲル支持体（「Ｐｉｒｋｌｅ相」）およびトリアセチルセルロースのような高分子量糖質が挙げられる。分析目的のために、当業者に公知の適切な誘導体化の後にキラル固定相上のガスクロマトグラフ法もまた使用し得る。ラセミ体カルボン酸の鏡像異性体を分離するために、一般に市販されている（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンのような光学活性塩基を使用して、溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より易溶性のジアステレオマーを母液から沈殿させ、そして純粋な鏡像異性体をこのように得られたジアステレオマー塩から得る。原則として同じ方法で、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸のような光学活性酸を使用して、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を純粋な鏡像異性体に変換し得る。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物もまた、適切に活性化された、または場合によって、Ｎ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用して対応するエステルまたはアミドに変換し得るか、または逆に、キラルカルボン酸を、カルボキシ保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を使用してアミドに変換し得るか、または乳酸のような鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸を使用して対応するキラルエステルに変換し得る。次いで、鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーは、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィーにより現存しているジアステレオマーの分離を行い、次いで含まれるキラル部分を適切な方法により再び除去することによって、異性体を分離するのに使用することができる。
【００３７】
さらに、本発明の化合物のいくつかの場合において、骨格構造を製造するためにジアステレオマー的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）または鏡像異性的に純粋な出発物質を利用する可能性がある。この方法により、最終生成物を精製するために他のまたは単純化された方法を利用することができる。これらの出発物質は、文献からの公知の方法に従って、鏡像異性的またはジアステレオマー的に純粋な形態で予め製造された。このことは、特に骨格構造の合成においては、エナンチオ選択的な方法を使用するか、あるいは鏡像異性体（またはジアステレオマー）の分離を最終生成物の段階だけではなく合成の初期段階で行なうことを意味し得る。同様に、二段階またはそれ以上の段階で行なうことにより分離の単純化を達成し得る。
【００３８】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在し得る。薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能性のあるリン酸塩、およびアミノ酸、天然の塩基もしくはカルボン酸の塩が好ましい。
【００３９】
塩形成することができる式Ｉの化合物（その立体異性形態を含む）からの生理学的に許容される塩の製造は、工程ｃ）に従って、それ自体公知の方法で行われる。式Ｉの化合物は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、およびアンモニア、または有機塩基、例えばトリメチルアミンもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは代替の塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンと、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または場合によって置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することもできる。このために、無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸が適切である。
【００４０】
本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に許容されるビヒクル、添加剤、および／または他の活性物質および助剤と一緒に、少なくとも１つの、式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の生理的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の有効量を含有する薬剤に関する。
【００４１】
それらの薬学的特性のために、本発明の化合物は、例えば血液凝固第ＩＸａ因子の阻害によって治療可能である全ての疾患の予防、二次予防および治療に適切である。従って、本発明の化合物は、インヒビターとしてヒトへの予防的投与および治療的投与の両方に適切である。これらは、急性治療および長期療法の両方に適切である。式Ｉの化合物は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化に伴って起こるウェルビーイングの障害または疾患に罹患する患者に利用され得る。これらの疾患としては、心筋梗塞、狭心症および急性冠症候群の全ての他の形態、発作（stroke）、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓性または血栓性の事象、血管再開通術、血管形成術、およびステント移植およびバイパス術のような同様の事象の後の再狭窄のような心臓血管の事象が挙げられる。さらに、式Ｉの化合物は、透析患者および留置カテーテルを有する患者にあるような異物面と血液との接触をもたらす全ての事象に利用され得る。式Ｉの化合物はまた、膝関節または股関節の手術のような外科的介入後の血栓症の危険性を低下させるために利用され得る。
【００４２】
式Ｉの化合物は、播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に伴って起こる他の血管内事象を有する患者の治療に適切である。さらに、式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および代謝症候群およびそれらの続発症を有する患者の予防および治療に適切である。止血系の障害（例えば、フィブリン沈着）は、腫瘍増殖および腫瘍転移をもたらす機序において、ならびに関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性関節疾患において関係している。式Ｉの化合物は、このようなプロセスの遅延または予防に適切である。
【００４３】
式Ｉの化合物の使用についてのさらなる適応症は、慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および目の手術後のフィブリン沈着のような目の線維化である。式Ｉの化合物はまた、瘢痕形成の予防および／または治療に適切である。
【００４４】
本発明の薬剤は、経口投与、吸入投与、直腸投与もしくは経皮投与により、または皮下注射、関節内注射、腹腔内注射もしくは静脈内注射により投与され得る。経口投与が好ましい。ステントおよび身体の血液と接触するようになる他の表面を式Ｉの化合物でコーティングすることが可能である。
【００４５】
本発明はまた、薬学的に適切でかつ生理学的に許容される担体、および場合によってさらなる適切な活性物質、添加剤または助剤を使用して、少なくとも１つの式Ｉの化合物を適切な投与形態にすることを含む、薬剤の製造方法に関する。
【００４６】
適切な固形のまたはガレヌスの製剤形態としては、例えば顆粒剤、散剤（末）、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分の持続放出を有する製剤が挙げられ、これらの調製において、通常の賦形剤、例えばビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤または滑沢剤、着香料、甘味料および可溶化剤が使用される。頻繁に使用され挙げ得る助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油（例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油）、ポリエチレングリコールならびに溶剤（例えば、滅菌水、および一価アルコールまたは多価アルコール（例えば、グリセリン））が挙げられる。
【００４７】
医薬製剤は、好ましくは投薬単位で調製され、そして投与され、ここで各単位は活性成分として一定の用量の本発明の式Ｉの化合物を含む。錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤のような固形投薬単位の場合では、この用量は約１０００ｍｇの可能性があるが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射剤の場合、約３００ｍｇの可能性があるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。
【００４８】
体重約７０ｋｇの成人患者の治療について、式Ｉの化合物の効果に依存して、約２ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇのそれの日用量が適応される。しかし、一定の状況下では、より高いかまたはより低い日用量も適切であり得る。日用量は、単一投薬単位または多数のより小さい投薬単位の形態での単回投与により、および一定の間隔での分割された用量の反復投与により投与され得る。
【００４９】
式Ｉの化合物は、単剤療法として、および全ての抗血栓剤（抗凝固剤および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（任意の型のプラスミノーゲンアクチベーター）、他の線維素溶解促進（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）活性成分、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤と組み合わせるか、またはこれらと一緒に投与され得る。
【実施例】
【００５０】
最終生成物は、通常、質量分光法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）および1Ｈ−ＮＭＲにより測定され、各場合において、主要ピークまたは２つの主要ピークが示される。温度データは摂氏であり、ｙｌｄ．は収率である。使用される略語は説明されているか、または通常の取り決めに従う。他に記載がない場合、クロマトグラフ分離は溶離液として酢酸エチル／ヘプタン混合物を使用してシリカゲルで行った。他に記載がない場合、以下の条件下、分取用の分離（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）は逆相（ＲＰ）シリカゲル（ＨＰＬＣ）で行った：カラム  Ｍｅｒｃｋ  Ｈｉｂａｒ  ＲＴ  ２５０−２５  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００  ＲＰ−１８ｅ  ５μｍ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ、相Ｂ：８０％  アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ、流速２５ｍｌ／分、０〜７分  １００％  Ａ、７〜２２分  １００％  Ｂまで、２２〜３０分  １００％  Ｂ、３０〜３３分  １００％  Ａまで、３３〜３５分  １００％  Ａ。通常、溶媒のエバポレートを減圧下、３５℃〜４５℃のロータリーエバポレーターで行った。他に記載がない場合、ＬＣ／ＭＳ分析を以下の条件で行った：
方法Ａ：
カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３×２，１ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｌｆｍａｎｎ−Ｐａｒｋ  １０，  ６５７６０  Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；充填剤  ４μｍ，
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ（流速  １．３ｍｌ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
イオン化法：ＥＳＩ+
方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３×２，１ｍｍ；充填剤  ４μｍ，
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ（流速  １ｍｌ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
イオン化法：ＥＳＩ+
方法Ｃ：
カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３×２．１ｍｍ  ４μｍ、
溶媒：ＡＣＮ＋０．０８％  ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％  ＴＦＡ（流速１，３ｍｌ／分）
グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
イオン化法：ＥＳＩ+
方法Ｄ：
カラム：ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０×２，１ｍｍ  充填剤  ４μｍ、
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ（流速  １ｍｌ／分）
グラジエント：４：９６（０分）〜９５：５（２分）〜９５：５（２．４分）〜９６：４（２．４５分）
イオン化法：ＥＳＩ+
【００５１】
以下の方法を使用して分取用ＨＰＬＣを行った：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｌｆｍａｎｎ−Ｐａｒｋ  １０，６５７６０  Ｅｓｃｈｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（流速  ６０ｍｌ／分）
グラジエント：１０：９０（０分）〜９０：１０（１０分）
【００５２】
使用される略語：
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｂｏｃ            ブトキシカルボニル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ  １−［（Ｒ）−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）メトキシ］−４−［（Ｒ）−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−エチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−イル）−（６−メトキシキノリン−４−イル）メトキシ］フタラジン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ            Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ          １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｋ2［ＯｓＯ2（ＯＨ）4］ オスミウム酸カリウム二水和物
ＬＣ／ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ          メタノール
ＮＭＭ            Ｎ−メチルモルホリン
ＰｙＢｏｐ        １−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏｐ      ブロモトリスピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｔ              保持時間
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＯＴＵ          Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンイミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＲＴ              室温（２１℃〜２４℃）
【００５３】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化７】
2010503625.tif 000009
【００５４】
工程１：
［７−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８】
2010503625.tif 000010
ＮＭＭ（０．６９ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を７−アミノイソキノリン−１−イル−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（０．５８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．２８４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に１０分かけて添加した。ＰｙＢｒｏｐ（０．９７３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。続いて、水を反応混合物に添加し、そしてこれを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して残留物を精製した（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン１：２）。
精製された標題化合物（０．５６ｇ、収率：４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）+５２３
ＷＯ  ００／７１５０７、９２頁に記載される方法と同様にして、７−アミノイソキノリン−１−イル−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００５５】
工程２：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化９】
2010503625.tif 000011
ＴＦＡ（３ｍｌ）をＤＣＭ（９ｍｌ）中の工程１からの化合物（０．５６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。続いて、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、そして固体をＭｅＯＨおよび水に溶解し、最後に凍結乾燥させた。白色固体として精製した表題化合物（０．４８５ｇ、収率：９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３２３
【００５６】
工程３：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を工程２からの化合物（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１２．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９．８９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）おびよＨＡＴＵ（２７．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に添加した。続いて、反応混合物をＲＴで４２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして分取用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させ、そして白色固体を得た。収率  ５３％
ＬＣＭＳ（方法Ａ）４８２．２３（Ｒt＝１．４３分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ，９Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｄ，４Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ）
【００５７】
実施例２：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド；ＨＣｌとの化合物
【化１０】
2010503625.tif 000012
【００５８】
工程１：
［６−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルアミノ）イソキノリン−１−イル］−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、工程１の製造と同様にして、６−アミノイソキノリン−１−イル−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（０．８２ｇ）を得た；収率：固体の３２％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+６２３
ＷＯ２００４／０７２１０１、１０８頁に記載される方法と同様にして、６−アミノイソキノリン−１−イル−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００５９】
工程２：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
実施例１、工程２の製造と同様にして、工程１からの化合物（０．８２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応させた。固体として表題化合物（０．７１ｇ、収率：９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３２３
【００６０】
工程３：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド；塩酸との化合物
工程２から得られた生成物（０．６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ジエチルアミノ安息香酸（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させ、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、続いて５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、そして再び凍結乾燥させた。白色固体（２７８ｍｇ）を得た。収率：４５％
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）４９７．２４（Ｒt＝１．１５分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，６Ｈ），３．３８（ｄ，４Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ）
【００６１】
実施例３：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化１１】
2010503625.tif 000013
【００６２】
工程１：
ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【化１２】
2010503625.tif 000014
２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そして活性炭上パラジウム（１０％、５４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素を使用してＲＴ（３ｂａｒ  Ｈ2）で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して残留物を精製した（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン１：２）。精製された標題化合物（０．８１ｇ、収率：９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+１６６
【００６３】
工程２：
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−カルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、工程１の製造と同様にして、工程１から得られた化合物（７１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１８０ｍｇ）を得た；収率：固体の９８％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+４２９
【００６４】
工程３：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
実施例１、工程２の製造と同様にして、工程２からの化合物（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１７７ｍｇ）を得た；収率：固体の７６％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３２９
【００６５】
工程４：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
工程３から得られた生成物（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−イソプロピル安息香酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＮＭＭ（０．０４６ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させた。白色固体（３３ｍｇ）を得た。収率：４０％
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）４７４．１７（Ｒt＝１．６３分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，６Ｈ），２．９４（ｈ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）
【００６６】
実施例４：
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化１３】
2010503625.tif 000015
【００６７】
工程１：
イソプロピル（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリレート
【化１４】
2010503625.tif 000016
塩化チオニル（１．４６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を３−（２−フリル）アクリル酸（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）の溶液に添加した。溶液を７０℃に加温し、そしてこの温度で１時間維持し、次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ（６．６ｍｌ）およびピリジン（３．３ｍｌ）に溶解し、続いて０℃に冷却した。２−プロパノール（０．９６ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、温度をＲＴまで上昇させ、そして反応混合物を２．５時間撹拌した。１Ｍ  塩酸（３０ｍｌ）で酸性化し、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物（１．７２ｇ、収率：９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ−イソプロピル）+１３９
【００６８】
工程２：
イソプロピル（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−フラン−２−イル−２−ヒドロキシプロピオネート
Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ．ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９７，３６，１４８３に記載されるように、反応を行った。
【化１５】
2010503625.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブタノール（１４ｍｌ）および（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（１１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水（７ｍｌ）中に水酸化リチウム一水和物（１２８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＫ2［ＯｓＯ2（ＯＨ）4］（４４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、そして溶液をＲＴで１０分間撹拌した。水（１４ｍｌ）を添加した後、混合物を４℃に冷却し、そして工程１の化合物（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモアセトアミド（４５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃で３．５時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、そして混合物をＲＴで３０分間撹拌した。水を添加し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して残留物を精製した（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン２：３）。精製した表題化合物（１１２ｍｇ、収率：１５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２５６
【００６９】
工程３：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−フラン−２−イル−２−ヒドロキシプロピオン酸；塩酸との化合物
【化１６】
2010503625.tif 000018
工程２から得られた化合物（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を塩酸（１０％）（８ｍｌ）に溶解し、そして１１０℃で３時間加熱した。水を反応混合物に添加し、そして凍結乾燥させた後、純粋な表題化合物（９１ｍｇ、収率  １００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ2）+１５５
【００７０】
工程４：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ジエチルアミノベンゾイルアミノ）−３−フラン−２−イル−２−ヒドロキシプロピオン酸
【化１７】
2010503625.tif 000019
４−ジエチルアミノ安息香酸（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＯＴＵ（１５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＮＭＭ（２５５μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、そして工程３からの生成物（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させた。白色固体（１４２ｍｇ）を得た。収率：８９％
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３４７
【００７１】
工程５：
｛６−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ジエチルアミノベンゾイルアミノ）−３−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ］イソキノリン−１−イル｝−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2010503625.tif 000020
工程４で得られた生成物（４８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、７−アミノ−イソキノリン−１−イル）−Ｎ−ジカルボキシアミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（６４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＮＭＭ（６１．３μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を続けて添加し、次いで反応混合物をＲＴで４２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物の精製画分を凍結乾燥させた。次いで、凍結乾燥した固体を溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ３０：１）。精製した表題化合物（１３ｍｇ、収率：１４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+６８８
【００７２】
工程６：
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イルカルバモイル）−１−フラン−２−イル−２−ヒドロキシエチル］−４−ジエチルアミノベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
工程５から得られた生成物（１３ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨおよび水に溶解し、凍結乾燥させ、白色固体（１１ｍｇ）を得た。収率：９７％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）４８７．２２（Ｒt＝１．００分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，６Ｈ），３．３７（ｑ，４Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ）
【００７３】
実施例５：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化１９】
2010503625.tif 000021
【００７４】
工程１：
イソプロピル（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アクリレート
実施例４、工程１の製造と同様にして、２−クロロケイ皮酸（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１．９２ｇ）を得た；収率：８６％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２２５
【００７５】
工程２：
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネート
実施例４、工程２の製造と同様にして、工程１から得られた化合物（１．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１．９３ｇ）を得た；収率：７６％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３００
【００７６】
工程３：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸；塩酸との化合物
実施例４、工程３の製造と同様にして、工程２から得られた化合物（１．９３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）反応させた。表題化合物（１．６ｇ）を得た；収率：９９％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２１６
【００７７】
工程４：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）プロピオン酸
実施例４、工程４を同様にして、４−イソプロピル安息香酸（５２５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および工程３からの生成物（５２５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を反応させた。白色固体として表題化合物（６３０ｍｇ）を得た；収率：５４％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３６２
【００７８】
工程５：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルカルバモイル）−１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
実施例４、工程５の製造と同様にして、工程４から得られた化合物（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を実施例３、工程１から得られた化合物（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とを反応させた。表題化合物（８７ｍｇ）を得た；収率：６６％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）５０８．１３（Ｒt＝１．４０分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，６Ｈ），２．９２（ｈ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）
【００７９】
実施例６：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２０】
2010503625.tif 000022
エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを独国特許出願公開４２３８２６０に従って製造し、そしてｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートを国際出願公開ＷＯ２００２／０４２２７３に従って製造した。
【００８０】
工程１：
イソプロピルＥ−３−（２−フルオロフェニル）アクリレート
【化２１】
2010503625.tif 000023
水素化ナトリウム（オイル中６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に添加し、そして混合物をＲＴでさらに１０分間撹拌した。２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した（酢酸エチル／ヘプタン１：１）。表題化合物（１．２５ｇ）を得た。収率：６０％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２０９。
【００８１】
工程２：
イソプロピル（１Ｓ，２Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネート
実施例４、工程２の製造と同様にして、工程１から得られた化合物（１．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１．１８ｇ）を得た；収率：６９％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２８４
【００８２】
工程３：
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸；塩酸との化合物
実施例４、工程３の製造と同様にして、工程２から得られた化合物（１．１８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を反応させた。表題化合物（１ｇ）を得た；収率：９９％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+２００
【００８３】
工程４：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）プロピオン酸
実施例４、工程４と同様にして、４−イソプロピル安息香酸（３４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および工程３からの生成物（４１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を反応させた。白色固体として表題化合物（３６５ｍｇ）を得た；収率：５０％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３４６
【００８４】
工程５：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【化２２】
2010503625.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（６５ｍｇ）および工程４から得られた化合物（９２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。続いて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００μｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に利用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+５７６
【００８５】
工程６：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−イソプロピルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
工程５からの残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物に溶解した。ＲＴで２時間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、そして分取用ＨＰＬＣを使用して残留物を精製した。白色固体として表題化合物（６５ｍｇ）を得た；収率：４４％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）４７５．２０（Ｒt＝１．３８分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，６Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）１２．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）
【００８６】
実施例７：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２３】
2010503625.tif 000025
【００８７】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート
【化２４】
2010503625.tif 000026
（１Ｓ，２Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアミノベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＨＯＡｔ（７９８ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．７５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで５時間撹拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２：１）後、白色固体として表題化合物（２ｇ）を得た。収率：７４％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+４５６
【００８８】
工程２：
（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２５】
2010503625.tif 000027
工程１からの生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１０ｍｌ）に溶解し、ＲＴで２時間撹拌し、桃色の固体として表題化合物（２．１ｇ）を得た；収率  ９９％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）（Ｍ＋Ｈ）+３１２
【００８９】
工程３：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−［２−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（１５０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして溶液をＲＴで３０分間撹拌した。工程２からの生成物（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製した。白色固体として表題化合物（３６ｍｇ）を得た。収率：２５％。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）４７２．３１（Ｒt＝１．３９分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），４．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例８：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２６】
2010503625.tif 000028
【００９１】
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニルアミノ）ベンジル］カルバメート
【化２７】
2010503625.tif 000029
実施例１、工程１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノベンジル）カルバメート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２２．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（７６．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。さらに後処理することなく、得られたバッチを濾過し、次いで、ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させた。
【００９２】
工程２：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノメチルフェニルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２８】
2010503625.tif 000030
実施例１；工程３と同様にして、工程１からの生成物を反応させた；次いで、混合物を濃縮し、水で処理し、そして凍結乾燥させた。
収率：３１．５ｍｇ（２段階で４３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｍ−ＮＨ2＝３７３．４０（Ｒt＝１．０９分、８５％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｄ，２Ｈ），４．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ  ｂｒ，３Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例９：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ベンズアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
【化２９】
2010503625.tif 000031
実施例１、工程１と同様にして、キナゾリン−２，４，６−トリアミン（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５３μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７８．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（２５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。さらに後処理することなく、バッチを濾過し、そしてＨＰＬＣを使用して精製した。生成物含有相を凍結乾燥させた。
収率：１１４ｍｇ（４８％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）Ｍ＋Ｈ＝４４３．３２（Ｒt＝１．１０分、１００％）
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．５１（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．５１（ｍ，９Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１０．１５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１２．３０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【００９４】
上記の実施例と同様にして、以下の表１の化合物を製造した。
【００９５】
化合物の表現は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）の規則に従って行った。絶対立体化学を示しておらず、また各場合において、化合物をトリフルオロ酢酸の塩として製造した。
【００９６】
【表１】
2010503625.tif 000032
【００９７】
【表２】
2010503625.tif 000033
【００９８】
【表３】
2010503625.tif 000034
【００９９】
【表４】
2010503625.tif 000035
【０１００】
【表５】
2010503625.tif 000036
【０１０１】
【表６】
2010503625.tif 000037
【０１０２】
【表７】
2010503625.tif 000038
【０１０３】
【表８】
2010503625.tif 000039
【０１０４】
【表９】
2010503625.tif 000040
【０１０５】
【表１０】
2010503625.tif 000041
【０１０６】
【表１１】
2010503625.tif 000042
【０１０７】
【表１２】
2010503625.tif 000043
【０１０８】
【表１３】
2010503625.tif 000044
【０１０９】
【表１４】
2010503625.tif 000045
【０１１０】
【表１５】
2010503625.tif 000046
【０１１１】
【表１６】
2010503625.tif 000047
【０１１２】
薬理学的実施例
第ＩＸａ因子の定量法
基質ＰＥＦＡ  ３１０７（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／Ｌｏｘｏ；ｖｉａ  Ｓ．Ｂｌａｃｋ  ＧｍｂＨ，Ｂａｕｍｓｔｒａｓｓｅ  ４１，４７１９８  Ｄｕｉｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｐｒ．Ｎｏ．０９５−２０）および第ＩＸａ因子（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ  ｍａｒｋｅｔｓ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ｉｎ  Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，６４２９３  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ；Ｐｒ．ＮＯ．２３３２９０）を使用して、ＦＩＸａの酵素活性の阻害について、実施例からの製造物質を試験した。この方法において、試験緩衝液（５０ｍＭ  α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（ＴＲＩＳ）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．１％  ウシ血清アルブミン、ｐＨ  ７．４）（２８μｌ）および第ＩＸａ因子（２７７ｎＭ試験バッチの最終濃度）（１０μｌ）を各試験物質の１０ｍＭ  ジメチルスルホキシド溶液（２μｌ）に添加し、そして混合物を９６ハーフウェルマイクロタイタープレート中室温で１５分間インキュベートした。基質（水中１ｍＭ  ストック溶液）（１０μｌ）を添加することにより酵素反応を開始した。反応の時間的経過をマイクロタイタープレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｐｌｕｓ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中、４０５ｎｍで１５分間モニターした。ソフトウェアＧｒａｆｉｔ  ４（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＵＫ）を用いて、試験物質の希釈系列の平均値（二重測定）からＩＣ50を計算した。Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（Ｓ／Ｋm）（ここで、Ｓは試験における試験物質の濃度であり、そしてＫmはＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数である）に従って、阻害定数（Ｋi）を計算した。表２に結果を示す。
【０１１３】
【表１７】
2010503625.tif 000048
【国際調査報告】
2010503625.tif 000055
2010503625.tif 000056
2010503625.tif 000057
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2010503625.tif 000059
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