(57)【要約】  本発明は、一般式（１）のニコチンアミド化合物及び同化合物を製造する方法に関する。ニコチンアミド誘導体は農業用化学薬剤の活性成分を製造するための、特にジオキサジン誘導体、具体的にはジオキサジン−ピリジニル−スルホニル尿素を製造するための重要な合成単位である。    【化１】2010530378.tif 000027
2010530378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010530378.tif 000020
式中、置換基はそれぞれ以下に定義する通り：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６の整数であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化２】
2010530378.tif 000021
であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又はそれぞれ場合によりハロゲンで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前記した基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含み；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ2は、それぞれの場合独立に、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換された、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、その置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルから選択されてよく；そして、
ｍは、０〜４の整数である；
の化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって、式中、置換基はそれぞれ以下に定義する通り：
Ｘ1は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり；ここで
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝１〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナトであり；又は、それぞれ場合によりハロゲン−置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述の基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子を、それぞれ含んでもよく；
ｎは０又は１であり；
Ｒ2は、それぞれ独立に、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換された、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、その置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルから選択されてよく；そして、
ｍは、０〜２の整数である；
化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、置換基はそれぞれ以下に定義する通り：
Ｘ1は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝１又は２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナトであり；又は、それぞれ場合によりハロゲン−置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述の基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含んでもよく；
ｎは０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、その置換基はそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシから選択されてよく；そして、
ｍは０又は１の整数である；
化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、置換基はそれぞれ以下に定義する通り：
Ｘ1は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは０であり；そして、
ｍは０である；
化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、式（２）のニコチノイルクロリド又はニコチン酸エステルを、式（３）のアミノグリコールと反応させる：
【化３】
2010530378.tif 000022
式中、置換基Ｙは塩素、又は場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1、並びに指数ｍ及びｎは、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項と同一の定義を有し、そしてＸ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3'であり；ここで、
Ｒ3'は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化４】
2010530378.tif 000023
式中、Ｙは塩素、又は場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり、この基におけるＲ1及びｎは、請求項１〜４のいずれか１項と同じ定義を有する；
である；
ことを含む方法。
【請求項６】
溶媒系として、酢酸エチル／水、トルエン／水、クロロベンゼン／水、又はジクロロエタン／水から成る二相系内で反応が行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
二相系が、更にまた、少なくとも１つの相間移動触媒を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（３）のアミノグリコールが、水溶液として、好ましくは酸性水溶液として使用される、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（３）のアミノグリコールが、水溶液として、好ましくは塩酸塩溶液として使用される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）のヒドロキサム酸を、式（８）のエチレンオキシドと反応させる：
【化５】
2010530378.tif 000024
式中、Ｒ基は、任意の所望する芳香族、環状、ヘテロ芳香族、ヘテロ環又は脂肪族有機基であってもよく；そして、Ｒ2及びｍは、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項と同じ定義を有する；
ことによる方法。
【請求項１１】
式（７）のヒドロキサム酸誘導体を、式（８）のエチレンオキシドとエチレンオキシドの開環の反応を伴って反応させる：
【化６】
2010530378.tif 000025
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1、並びに係数ｎ及びｍは、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項と同じ定義を有し；そしてＸ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3'であり、ここで、Ｒ3'は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化７】
2010530378.tif 000026
式中、この基のＲ1及び指標ｎは、それぞれ上記で定義された通りであってよい；
式（１）のニコチンアミドを製造するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応がｐＨ８〜１３の範囲内で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応が水及び水混和性の溶媒、特にアセトン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルから成るグループから選択される溶媒中で行われる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のニコチンアミド化合物、及びその製造方法に関する。
【０００２】
ニコチンアミド誘導体は、活性な農業用化学薬剤成分、特にジオキサジン誘導体、具体的にはジオキサジン−ピリジニル−スルホニル尿素を製造するための重要な合成単位である。
【背景技術】
【０００３】
対応するジオキサジン−ピリジニル−スルホニル尿素は、例えば、特許文献１に記載されている。そのような化合物の合成は、以下の反応式：
【化１】
2010530378.tif 000003
に従って、ニコチン酸エステルのヒドロキシルアミンとの反応、続いてジブロモエタンとの反応を経由して進行する。２１％の単離収率及び高度に毒性があり環境的にも害をもたらすジブロモエタンの使用は、対応するニコチンアミド化合物における（即ち、ジオキサジン環で置換されたピリジンにおける）そのようなジオキサジン環の形成方法の実施を、魅力のない高価なものにしている。
【０００４】
それ故、安価で、環境的にもやさしく、そして所望のニコチンアミド化合物を、高収率且つ高純度で与えるジオキサジン環への代替ルートの必要性が存在する。
【０００５】
「オキサジン誘導体の製造方法」の発明の名称で同日出願された特許文献２（出願人：Bayer CropScience AG）は、対応するニコチンアミド化合物（即ち、オキサジン環で置換されたピリジン）への安価な製造ルートを記載している。この製造ルートは、式（１）：
【化２】
2010530378.tif 000004
のニコチンアミド誘導体から進行し、そして対応するニコチンアミド化合物の、高収率、高純度での効率的な製造を可能にし、ジブロモエタンの様な環境的に害をもたらす物質の使用を不要にしている。
【０００６】
しかしながら、この新しいルートに従ってニコチンアミド化合物における対応するジオキサジン環を形成するためには、式（１）の対応する出発化合物が必要とされる。これまでのところ、式（１）の化合物への効率的なルートは存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５４７６９３６号
【特許文献２】欧州特許公開第０７０１１９６５．６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、対応するニコチンアミド化合物に転換可能な、式（１）のニコチンアミド誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明の更なる目的は、対応するニコチンアミド化合物（即ち、オキサジン環で置換されたピリジン）に転換可能な、式（１）のニコチンアミド誘導体を製造する方法を提供することである。この方法は、好ましくは、高収率で進行し、そして所望の目標とする化合物が、好ましくは安価で得られ、そして好ましくは高純度で得られる必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記に記載された目的は、先ず、式（１）：
【化３】
2010530378.tif 000005
式中、置換基はそれぞれ以下に定義する通りである：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６の整数であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化４】
2010530378.tif 000006
（即ち、式（１）の二量体構造）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又はそれぞれ場合によりハロゲンで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前記した基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含み；
ｎは０〜２の整数であり；
Ｒ2は、それぞれの場合独立に、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換された、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、その置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルから選択されてよく；そして
ｍは、０〜４の整数である；
の化合物により達成される。
【００１１】
第１の好ましい実施態様において、式（１）のニコチン誘導体の個々の置換基は、以下のように定義される：
Ｘ1  は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり；ここで
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝１〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナトであり；又は、それぞれ場合によりハロゲン−置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述の基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含んでもよく；
ｎは０又は１であり；
Ｒ2は、それぞれ独立に、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換された、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、その置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルから選択されてよく；そして、
ｍは、０〜２の整数である。
【００１２】
第２の更に好ましい実施態様において、式（１）のニコチン誘導体の個々の置換基は、それぞれ以下のように定義される：
Ｘ1は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝１又は２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナトであり；又は、それぞれ、場合によりハロゲン−置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述の基におけるアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含んでもよく；
ｎは０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、その置換基はそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシから選択されてよく；そして、
ｍは０又は１の整数である。
【００１３】
第３の更に好ましい実施態様において、式（１）のニコチン誘導体の個々の置換基は、以下のように定義される：
Ｘ1はＳ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは０であり；そして、
ｍは０である。
【００１４】
上記の目的は、更に、式（１）：
【化５】
2010530378.tif 000007
式中、個々の置換基及び指標は以下に定義した通りである；
の上記のニコチンアミド誘導体を製造する方法により、本発明に従って達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第１の実施態様
本発明に従う方法の第１の実施態様において、所望の式（１）のニコチンアミド誘導体は、式（２）のニコチニルクロリド又はニコチン酸エステルを、式（３）のアミノグリコールと反応させることにより製造される。
【００１６】
本発明に従って想定される、ニコチニルクロリド又はニコチン酸エステルのアミノグリコールとの反応は、以下の一般反応式に対応する。
【化６】
2010530378.tif 000008
【００１７】
式（２）及び（３）の反応化合物を、以下に詳細に説明する。
【００１８】
本発明に従い、反応物質として想定される式（２）：
【化７】
2010530378.tif 000009
のニコチニルクロリド又はニコチン酸エステルにおいて、
Ｙは、塩素、又は場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）であり；
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3'であり、ここで、
Ｒ3'は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化８】
2010530378.tif 000010
式中、Ｙは、塩素又は場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）（即ち、式（２）の二量体構造）である；
であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又はそれぞれ場合によりハロゲン−置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述のアルキル及びアルキレン基は１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６〜１０個の炭素原子をそれぞれ含んでもよく；そして、
ｎは０〜２の整数である。
【００１９】
また、式（２）のニコチニルクロリド又はニコチン酸エステルの塩を使用することも可能である。
【００２０】
ニコチニルクロリド類又はニコチン酸エステル類の中では、対応するニコチニルクロリドが、その高い反応性のために好ましい。
【００２１】
ニコチニルクロリドとして特に好ましい化合物は、式（２）：
式中、
Ｙは塩素であり；
Ｘ2は塩素、Ｓ−Ｒ3'であり、ここで、Ｒ3'は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝１〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロ環であり、ここで、前述の基におけるアルキル及びアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を、アルケニル及びアルキニル基は２〜６個の炭素原子を、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を、そしてアリール基は６個又は１０個の炭素原子をそれぞれ含んでもよく；そして、
ｎは０又は１の整数である；
の化合物及びその塩である。
【００２２】
特に好ましい式（２）のニコチニルクロリドは、式（２）：
式中、
Ｙは塩素であり；
Ｘ2は、塩素、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；そして、
ｎは０である；
の化合物である。
【００２３】
式（２）の対応するニコチニルクロリドは、対応するニコチンカルボン酸から進行し、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲン、三塩化リン又は五塩化リンなどの塩素化剤と反応することにより得ることができる。
【００２４】
式（２）の対応するニコチン酸エステルは、対応するニコチンカルボン酸から進行し、従来のエステル化により、例えば、メタノールとの反応により得ることができる。
【００２５】
対応するニコチンカルボン酸における、ピリジンの窒素原子に対してオルトの位置における対応するチオ官能化は、米国特許第５４７６９３６号に記載された方法により行うことができる。
【００２６】
第１の実施態様において反応物質として想定される式（３）：
【化９】
2010530378.tif 000011
のアミノグリコールにおいて、
Ｒ2は、それぞれの場合独立に、場合により単一又は多数の、同一又は異なる基で置換された、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルから選択されてもよく；そして、
ｍは、０〜３の整数である。
【００２７】
式（３）のアミノグリコールとして好ましい化合物は、式（３）：
式中、
Ｒ2は、それぞれの場合独立に、場合により単一又は多数の、同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルから選択されてもよく；そして、
ｍは０〜２の整数である；
の化合物である。
【００２８】
式（３）のアミノグリコールとして特に好ましい化合物は、式（３）：
式中、
Ｒ2は、場合により単一又は多数の、同一又は異なる基で置換されたＣ1Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシから選択されてもよく；そして、
ｍは０又は１である；
の化合物である。
【００２９】
式（３）のアミノグリコールとして更に特に好ましい化合物は、ｍが０である式（３）の化合物である。
【００３０】
第１の実施態様における本発明の反応物質として用いられるアミノグリコールは、欧州特許第０６５５４３７号に記載されているように、アセトンオキシムを炭酸エチレンとＤＢＵの存在下で反応させ、続いて塩酸で切断することにより得ることができる。
【００３１】
アミノグリコールは、更に、式（４）のケトンオキシムを水溶液中のエチレンオキシドと、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる（米国特許第４６８７８４９号を参照）。
【化１０】
2010530378.tif 000012
【００３２】
両者のケースにおいて、アミノグリコールは、最終反応工程において、酸、代表的には、塩酸（ＨＣｌ）と反応させることにより放出され、それ故、酸性塩酸水溶液として存在する。第１の実施態様に従う本発明の反応において、アミノグリコールは、対応する酸性水溶液中において使用可能である。しかしながら、水を除去する（例えば、トルエンとの共沸により）ことにより、アミノグリコール・塩酸塩を固体として単離し、次いで、第１の実施態様に従う本発明の反応において単離した形態で使用することもできる。
【００３３】
式（２）のニコチニルクロリド又はニコチン酸エステルと、式（３）のアミノグリコールそれ自身との間の反応は、種々の溶媒中で行うことが可能であり、そして、この点に関して、いかなる特別の制約も受けない。好適な溶媒の対応する例としては、例えば、水、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエン及びクロロベンゼンがある。
【００３４】
しかしながら、前述の溶媒は、原理的には可能な有機溶媒ではあるが、本発明の特別の形態において、第１の実施態様に従う反応は、水と有機溶媒から成る二相系において行われる。酢酸エチル／水、トルエン／水、クロロベンゼン／水、又はジクロロエタン／水から成る二相系における反応が特に好ましい。第１の実施態様に従うニコチニルクロリドとアミノグリコール間の反応が、水の存在下でも実際に遂行可能であるという本発明を構成する発見の１つは、驚くべきことである。何故なら、酸クロリドは、この反応において反応物質として使用されるが、一般的には対応する水系において加水分解に安定であるとは考えられないからである。
【００３５】
対応する二相系を用いる場合、系は、更に、また、少なくとも１つの相間移動触媒を含んでもよい。
【００３６】
種々のクラスの化合物が、相間移動触媒として作用することが知られている；例えば、これらには、第四級アンモニウム化合物及びホスホニウム化合物がある。本発明の意味における相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウム・ブロミド、テトラブチルアンモニウム・ヒドロキシド・テトラブチルアンモニウム・硫酸水素塩、ＴＥＢＡ、トリカプリリルメチルアンモニウム・クロリド、Aliquat（登録商標）３３６（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI製）、ドデシル硫酸塩、ナトリウム塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム塩、テトラブチルアンモニウム・硫酸水素塩、ヘキサデシルトリブチルホスホニウム・ブロミド又はヘキサデシルトリメチルアンモニウム・ブロミドが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の意味において、使用される相間移動触媒としては、また、クラウンエーテル、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、及びベンゾ−１８−クラウン−６であってもよい。
【００３７】
更に、有機溶媒が水混和性であるならば、水と溶媒の本質的に均一な混合物で反応を行うことも可能である。
【００３８】
第１の実施態様に従う本発明の反応は、好ましくは室温で行われる。しかし、室温より高い温度、例えば、５０℃までの温度、及び室温より低い温度、例えば、０℃までの温度を採用することも、また、可能である。
【００３９】
本発明の第１の実施態様において、式（３）のアミノグリコールは、好ましくは水溶液として、特に酸性水溶液として使用される。式（３）のアミノグリコールの水溶液中における質量割合は、広い範囲内で変化させてもよく、好ましくは１５〜５０質量％、より好ましくは１０〜４０質量％、特に１２〜３５質量％である。アミノグリコールのより高い質量割合は常に避けるべきである。何故ならば、約１００℃におけるアミノグリコールは、激しい分解反応を示し、そして衝撃に対して敏感であるからである。
【００４０】
式（１）の所望のニコチンアミドは、その構造自体に、アミド官能基上の遊離の窒素原子及び遊離のヒドロキシル官能基の両者を有するので、反応系には原理的に、また、式（２）の化合物と更に反応する可能性があるという問題がある。しかし、驚くべきことに、本発明において、反応中のｐＨが、好ましくは６〜９、より好ましくは６〜８．５、最も好ましくは６〜８の範囲に維持されるならば、これらの副反応を本質的に抑制することができるということが見出された。第１の実施態様における本発明の反応が、このｐＨの範囲内で行われる場合、更なるアシル化も、本質的に防止することができる。ｐＨは、塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3を加えることにより所望の範囲内に維持することが可能であり、この場合、塩基は、また、最初に、酸クロリドの添加前に加えてもよい。
【００４１】
更に、最初に、アミノグリコール・塩酸塩及びＮａＯＨの水溶液、溶媒又はそれらの混合物を投入し、次いで、対応するニコチニルクロリド又は対応するニコチン酸エステルを徐々に、例えば、滴下しながら加えることにより反応が行われることが、特に好ましいことが見出されている。
【００４２】
反応が完了次第、得られた反応生成物は、一般的には、生成した沈殿物を濾別し、洗浄し、減圧下で乾燥することにより処理される。
【００４３】
所望の式（１）のニコチンアミド誘導体は、更に、また、本発明の更なる実施態様により得ることができるが、それを、以下に詳細に説明する。
【００４４】
第２の実施態様
このように、本発明に従う方法の第２の実施態様においては、式（７）のヒドロキサム酸官能基を有するピリジン誘導体を、式（８）のエチレンオキシドと反応させる。
【００４５】
この理由は、式（１）のニコチンアミド誘導体は、式（７）のヒドロキサム酸官能基を有するピリジン誘導体を式（８）のエチレンオキシドと反応させ、ヒドロキサム酸のＯＨ基をエトキシ化させることにより製造することができることが、本発明に従って見出されているからである。
【００４６】
エチレンオキシドは、二置換体のみが以下の反応式に想定されているが、一〜四置換体であってよい。
【００４７】
第２の実施態様における本発明に従う方法は、以下のスキームで説明することができる：
【化１１】
2010530378.tif 000013
式（７）のヒドロキサム酸及び式（８）のエチレンオキシドにおける個々の置換基Ｒ1及びＲ2、並びに指標ｍ及びｎに関しては、式（１）の化合物に関する上記の註釈を参照することができる。加えて、Ｘ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ又はＳ−Ｒ3''であり、ここで、Ｒ3''は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5であり、ここで、ｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は、場合により置換されてもよく；又は以下の基：
【化１２】
2010530378.tif 000014
（即ち：式（７）の二量体構造であり、ここで、Ｒ1基は、上記で定義した通りであってよい）である。
【００４８】
式（７）のヒドロキサム酸の合成は、米国特許第５４７６９３６号で公知である。
【００４９】
所望の式（１）のニコチンアミド誘導体を生成するための、ヒドロキサム酸官能基を有する対応するピリジン誘導体のエチレンオキシドとの反応は、それ自体が、当業者にとって驚くべきことである。何故ならば、エチレンオキシドは、原理的には、また、更に、式（１）のニコチンアミド誘導体の遊離のヒドロキシル官能基、即ち、所望する本発明の反応生成物と反応するからである。しかしながら、第２の実施態様に従う本発明の反応が採用される場合、対応する副生成物の生成は本質的には起こらない。
【００５０】
更に、先行技術には、一般的には、ヒドロキサム酸官能基のエチレンオキシドとのいかなる反応も開示されていない。従って、本発明は、一般論として、また、式（Ｉ）の化合物を式（８）のエチレンオキシドと反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物を製造する方法：
【化１３】
2010530378.tif 000015
式中、Ｒ基は、任意の所望する芳香族基、環状基、ヘテロ芳香族基、ヘテロ環状基、又は脂肪族有機基であり、好ましくは、芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、より好ましくはピリジンである；
に関する。
【００５１】
第２の実施態様に従う本発明の反応は、好ましくは、水、及び水と混和可能な溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール及びアセトニトリルから成るグループから選択される溶媒中で行われる。また、前述の有機溶媒と水との混合溶媒を用いることも可能である。
【００５２】
第２の実施態様に従う本発明の反応が行われるｐＨは、好ましくは７．５〜１２．５、より好ましくは８〜１２、特に９〜１０の範囲内である。このｐＨ範囲は、本発明に従い、有利であることが見出されている。何故ならば、この場合、更なるエトキシ化を本質的に避けることができるからである。ｐＨは、塩基の添加により、この範囲に維持することができる。
【００５３】
それ故、ヒドロキサム酸のエチレンオキシドとの反応は、好ましくは、塩基の存在下で達成されることである。使用される塩基は、有機又は無機の塩基であってもよい。無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、又はアミン類（例えば、好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン）、Ｂｕ4ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジンなどの有機塩基を用いることが好ましい。特に好ましくは、無機塩基、最も好ましくはＬｉＯＨ、ＮａＯＨ及びＫＯＨを用いることである。
【００５４】
反応は、一般的には、最初に、適切な溶媒又は水中のヒドロキサム酸を投入することにより行われる。１５〜４０質量％の懸濁液又は溶液を用いることが好ましい。エチレンオキシドは、一定の時間を掛けて、ヒドロキサム酸の溶液又は懸濁液に供給される。温度は、好ましくは１５〜３５℃の範囲内である。一般的に、ヒドロキサム酸の官能基を有するピリジン誘導体を基準にして、１．２〜４モル当量のエチレンオキシドが使用される。エチレンオキシドの添加が完了次第、それは１〜２時間の期間にわたってよいが、反応溶液を、更に、一定の時間、例えば、４〜１２時間の期間撹拌してもよい。
【００５５】
反応処理は、一般的には、反応混合物のｐＨを、好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６．５、特に５〜６に調整し、そして沈殿物を濾別するような方法で達成される。
【００５６】
ｐＨは、好ましくは酸を添加することにより、前述の範囲内に調整される。用いる酸は、有機酸、無機酸のどちらでもよい。無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、又はＣＦ3ＣＯＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ、ｐトルエンスルホン酸などの有機酸を用いることが好ましい。特に好ましくは、ＨＣｌ及びＨ2ＳＯ4を使用することである。
【００５７】
最後に、沈殿物は、濾別され、好適な溶媒で洗浄され、そして最後に乾燥される。
【００５８】
両者の実施態様において、本発明に関連して、置換される基は、単一又は多置換体でよく、そして多置換体の場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５９】
本発明に関連して想定される化合物は、可能性のある異なった異性体の混合物、特に、立体異性体、例えば、Ｅ及びＺ、ｓｙｎ及びａｎｔｉ、並びに光学異性体の、また、適切な場合、互変異性体の混合物として存在する可能性がある。Ｅ及びＺ異性体の両者、光学異性体、これらの異性体のいかなる所望する混合物、及び可能な互変異性体も、特許請求の範囲内である。
【００６０】
更に、第１及び第２の実施態様から得られる生成物は、中間体の精製／単離を行うことなく、次の反応に用いることができることを利点として述べるべきである。しかし、例えば、結晶化、クロマトグラフィーなどによる精製も、また、可能である。
【００６１】
本発明を、以下の実施例を参照しながら詳細に説明するが、本発明は、それらに限定されない。
【００６２】
第１の実施態様
実施例１
２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
【化１４】
2010530378.tif 000016
最初に、アミノグリコール・塩酸塩（１４０ｇ）を、約１８％水溶液として投入し、そしてその溶液のｐＨを、２０％のＮａＯＨ水溶液で６．８〜６．９に調整した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を混合物に加え、次いで酢酸エチル中の２［（フェニルチオ）メチル］ニコチノイルクロリド（１０７ｇ）を徐々に加えた。反応の間、２０％ＮａＯＨ水溶液の助けを借りてｐＨを７に維持した。白色沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥器内で５０℃で乾燥した。
収率：１１４．２ｇ；理論値の９１％；ｍ．ｐ．：１４１〜１４２℃。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）。
【００６３】
実施例２
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
【化１５】
2010530378.tif 000017
手順は、反応物質として２クロロニコチノイルクロリドを用いた以外は、実施１に記載された通りであった。
収率：８５％；油状物質。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ）。
第２の実施態様
【００６４】
実施例３
２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
【化１６】
2010530378.tif 000018
最初に、ヒドロキサム酸（２６ｇ）及びトリエチルアミン（２２ｇ）を水（４００ｍｌ）中に投入し、そしてエチレンオキシド（２５ｇ）を２時間以内に導入した。次いで、混合物を室温で更に８時間撹拌した。反応溶液を、２０℃で、酢酸を用いてｐＨ５〜６に調整し、そして白色沈殿物を濾別し、洗浄し、乾燥した。
収率：３０ｇ（理論値の８４％）、純度：９５％、ｍ．ｐ．：１４０〜１４３℃。
【００６５】
実施例４
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド
【化１７】
2010530378.tif 000019
手順は、反応物質として２−ピリジン−３ヒドロキサム酸を用いた以外は、実施例３に記載の通りであった。
収率：８５％、油状物質。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．５（ｍ，Ｈ）。
【国際調査報告】
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