(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及びＥｐｈＢ４キナーゼの阻害に感受性がある腫瘍や他の増殖状態の予防又は治療に抗増殖剤として使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
2010520187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010520187.tif 000181
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、オキサニル、又はオキソラニル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・ｎが１であり、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・ｎが１であり、Ｒ２がエトキシであるとき、該エトキシ基は、−ＮＲ１−基に対してメタ位又は３位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2010520187.tif 000182
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
存在するそれぞれのＲ２基が、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、基：−ＮＲ１７Ｒ１｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
実施例１〜２５のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールである請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールの遊離塩基型；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのベシラート塩；又は
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのトシラート塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形である、請求項８又は請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型であり、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝７．５、２２．２、２２．７、及び２４．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝７．５、１０．１、１１．９、１２．３、１３．０、１３．６、１５．２、１６．３、１６．６、１７．４、１８．０、１８．６、１９．０、１９．８、２０．２、２０．６、２１．１、２２．２、２２．７、２３．８、２４．２、２４．７、２５．２、２６．２、２６．７、２７．６、２８．１、２８．８、２９．４、３１．５、３２．３、３４．０、３５．６、３６．２、３７．５、及び３８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．７、９．５、１０．３、１１．０、１１．３、１２．９、１４．８、１５．１、１５．４、１５．９、１６．３、１７．３、１８．２、１９．０、１９．６、２０．４、２０．８、２１．１、２１．４、２２．１、２３．０、２３．７、２４．３、２４．６、２５．２、２６．１、２６．７、２７．７、２８．５、３０．１、３１．０、３１．９、及び３３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．６、９．８、１１．１、１６．０、１６．７、１７．３、１７．７、１８．６、２０．９、２３．３、２３．９、２６．０、及び２７．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−図Ａに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−図Ｂに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−図Ｃに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬品。
【請求項１５】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール、又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
癌の治療に使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造の方法であって（但し、どの官能基も保護されていてもよくて、Ｌは、好適な脱離基である）、式（ＶＩＩ）：
【化３】
2010520187.tif 000183
の化合物の式（ＶＩ）：
【化４】
2010520187.tif 000184
の化合物との反応、そしてその後必要ならば：
（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）どの保護基も外すこと；及び／又は
（ｉｉｉ）塩を形成することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体に、これらの誘導体を含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物での療法における、特に癌の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖疾患への現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、すべての細胞に概して有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果が有益になる場合がある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌化する可能性があることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体の活性化が、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、多様な細胞応答（細胞の増殖、生存、及び遊走が含まれる）を開始させる生化学シグナルの伝達に重要な役割を担っている。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して、それにより細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。多数の受容体チロシンキナーゼが知られていて（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）、細胞外ドメインへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて分類されている。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン及びＩＧＦ１受容体とインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、並びにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、及びコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
Ｅｐｈファミリーは、既知の受容体チロシンキナーゼの中で最大のファミリーであり、哺乳動物では、１４種の受容体と８種のコグネイトエフリンリガンドが同定されている（Kullander and Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486 に概説されている)。この受容体ファミリーは、細胞外ドメインと特別なリガンド型に対するアフィニティーの相同性により概ね定義される２つのサブファミリーへさらに細分される。一般に、すべてのＥｐｈ受容体は、細胞内チロシンキナーゼドメイン、１９の保存システインのシステインリッチ領域がある細胞外Ｉｇ様ドメイン、及び２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインを含有する。Ｅｐｈ受容体のＡ群は、ＥｐｈＡ１〜８と呼ばれる８つの受容体からなり、これらは、エフリンＡ１〜５と呼ばれるそのコグネイトエフリンＡ群のリガンドへ概して結合する。Ｂ群は、ＥｐｈＢ１〜６と呼ばれる６つの受容体からなり、これらは、エフリンＢ１〜３と呼ばれるそのコグネイトエフリンＢリガンドへ結合する。Ｅｐｈ受容体リガンドは稀であり、エフリンＡリガンドではグリコシルホスファチジルリンカーを介して、又はエフリンＢリガンドでは不可欠な膜貫通領域を介してそれらも細胞へ繋がるという点で、他のほとんどの受容体チロシンキナーゼリガンドに対して異なる。エフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合は、自己阻害性の膜近傍領域内のチロシン残基のリン酸化を可能にするＥｐｈ細胞内ドメイン内でコンホメーション変化を引き起こし、それがこの触媒部位の阻害を解放して、活性コンホメーションを安定化させて下流シグナル伝達エフェクタへのさらなるドッキング部位を産生する追加のリン酸化を可能にする。
【０００６】
さらに、Ｅｐｈ／エフリンシグナル伝達が、増殖及び生存のような他の細胞応答を調節し得ることを示す証拠がある。
Ｅｐｈ受容体シグナル伝達が、腫瘍細胞に対して直接的に、又は血管形成の変調を介して間接的に、多種多様なヒト癌における腫瘍形成へ寄与する可能性があるという証拠が増えている。例えば、多くのＥｐｈ受容体が様々な腫瘍型において過剰に発現されている（Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433, Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67 に概説されている）。ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈＢ受容体の発現は、神経芽細胞腫、白血病、乳房、肝臓、肺、及び結腸のような腫瘍においてアップレギュレートされている。さらに、特にＥｐｈＢ４に関する様々な in vitro 及び in vivo 研究は、癌細胞上のＥｐｈ受容体の過剰発現が、発癌における推測された役割と一致して、増殖及び浸潤のような腫瘍形成の表現型を付与し得ることを示してきた。
【０００７】
例えば、干渉性ＲＮＡ又はアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを使用するＥｐｈＢ４発現の阻害は、in vitro 及び in vivo の異種移植片モデルにおいてＰＣ３前立腺癌細胞の増殖、生存、及び浸潤を阻害した（Xia et al., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632）。
【０００８】
腫瘍細胞に対するＥｐｈ受容体の有力な役割に加えて、ＥｐｈＢ４が腫瘍の血管形成に寄与する可能性があるという十分な証拠がある（Brantley-Sieders et al., Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 3431-3442, Cheng et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, 2002, 13, 75-85 に概説されている）。内皮細胞上では、ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈファミリーのメンバーが発現されている。トランスジェニック試験は、ＥｐｈＢ４（Gerety et al., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414）又はそのリガンドのエフリンＢ２（Wang et al., Cell, 1998, 93, 741-753）の破壊が、血管発生における不可欠な役割と一致した、血管構築の欠陥に関連した胚の致死を引き起こすことを示した。ＥｐｈＢ４活性化は、内皮細胞の in vitro での増殖及び遊走を促進する（Steinle et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 43830-43835）。
【０００９】
さらに、ＥｐｈＢ４の可溶性細胞外ドメインを使用するＥｐｈＢ４シグナル伝達の阻害は、in vivo 異種移植片試験において腫瘍増殖と血管新生を阻害することが示されている（Martiny-Baron et al., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz et al., Blood, 2005, オンライン公開前）。
【００１０】
従って、Ｅｐｈ受容体、特にＥｐｈＢ４の阻害剤は、腫瘍細胞に直接的に標的指向することによって、又は腫瘍血管形成に対するその効果を介して、腫瘍細胞の増殖及び生存の選択的阻害剤として有用であるはずである。このように、そのような阻害剤は、腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療にきわめて有用な治療剤となるはずである。  本出願人は、ある種のピリミジン化合物がＥｐｈＢ４の阻害に有用であり、それ故にＥｐｈＢ４活性の増加が意味を持つ疾患状態の治療法において有用であり得ることを見出した。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2010520187.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、オキサニル、又はオキソラニル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・ｎが１であり、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・ｎが１であり、Ｒ２がエトキシであるとき、該エトキシ基は、−ＮＲ１−基に対してメタ位又は３位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明の第二の側面により、上記の式Ｉ［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｖ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｖｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は、
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｖｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｖｉｉｉ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明の第三の側面により、上記の式Ｉ［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は、
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図Ａ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｂ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｃ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｄ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート１型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｅ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート２型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｆ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート１型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｇ】［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート２型のＸ線粉末回折パターン。
【図Ｈ】マウス腫瘍外植片モデルにおいて［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（実施例６）と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ７５１４）を個別に、又は組み合わせて投薬することの平均ＨＴ２９腫瘍体積に及ぼす効果。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、上述の活性を保有するあらゆるそのような光学活性又はラセミの形態が含まれることを理解されたい。光学活性形態の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上述の活性は、下記に言及する標準技術を使用して評価してよい。
【００１８】
上記に定義される式Ｉのある化合物は互変異性の現象を明示する場合があることを理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ置換基を担うどの複素環式基にも影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において、上述の活性を保有するそのようなあらゆる互変異性型、又はその混合物が含まれて、式図内で利用されるか又は「実施例」において挙げられるどの１つの互変異性型にも限定されないことも理解されたい。
【００１９】
上記の式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在する場合があることを理解されたい。本発明には、抗癌又は抗腫瘍活性を保有するあらゆるそのような溶媒和型が含まれることも理解されたい。
【００２０】
式Ｉのある化合物は多形を明示する場合があること、そして本発明には、抗癌又は抗腫瘍活性を保有するあらゆるそのような形態が含まれることも理解されたい。
ピリミジン環の４位に位置するアニリン基のフェニル部分に存在するどのＲ２基も、前記フェニル部分上のどの利用可能なポジションに位置してもよいが、但し、ｎが１であってＲ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるならば、この場合、それは、フェニル部分のパラ位又は４位（アニリン窒素に対して）に位置し得ず、また、ｎが１であってＲ２がエトキシであるならば、この場合、そのエトキシ基は、フェニル部分のメタ位又は３位（アニリン窒素に対して）に位置し得ないことをさらに理解されたい。多数のＲ２基が存在しているとき、それぞれのＲ２基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ４は、上記に定義される−ＮＲ１７Ｒ１８基であるが、Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここでＱは、−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは、水素であり、そしてＲ８は、（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、４−メチルピペラジン−１−イル基ではあり得ないことも理解されよう。
【００２２】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特有であり、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特有である。類似の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシが含まれる。
【００２３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「複素環式環」は、本明細書において他に定義されなければ、４、５、６又は７の環原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。本発明の特別な化合物において、「複素環式環」は、４、５、６又は７の環原子、そして特に５若しくは６の環原子を含有する飽和の単環式環である。
【００２４】
本明細書に使用する用語「複素環式環」の例と好適な意義は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリニル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルである。
【００２５】
Ｒ３が基：−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、連結して複素環式環を形成する）で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である本発明の化合物において、このように形成される複素環式環は、好適には、５若しくは６員複素環式環系である。好適には、Ｒ１０とＲ１１が連結するときに形成される複素環式環は、飽和の５若しくは６員複素環式環である。
【００２６】
−ＮＲ１０Ｒ１１基の好適な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルが含まれる。特別な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、又はチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２７】
Ｒ３が基：−ＮＲ１２Ｒ１３（ここでＲ１２とＲ１３は、連結して複素環式環を形成する）である本発明の化合物において、このように形成される複素環式環は、好適には、５、６又は７員環である。好適には、Ｒ１０とＲ１１が連結するときに形成される複素環式環は、飽和の５、６又は７員複素環式環である。
【００２８】
−ＮＲ１２Ｒ１３基の好適な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリニル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルが含まれる。特別な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリニル、又はチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２９】
Ｒ１４が基：−ＮＲ１５Ｒ１６（ここでＲ１５とＲ１６は、連結して５若しくは６員複素環式環を形成する）である本発明の化合物において、このように形成される複素環式環は、好適には、５若しくは６員環である。好適には、Ｒ１０とＲ１１が連結するときに形成される複素環式環は、飽和の５若しくは６員複素環式環である。
【００３０】
−ＮＲ１５Ｒ１６基の好適な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、及びオキサゾリジニルが含まれる。特別な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、又はチオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００３１】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、上記又は下記のパラグラフ（１）〜（４１）において定義される意味のいずれも有する。
【００３２】
（１）Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基、又はシクロプロピルメチルである；
（２）Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である；
（２．１）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメチル、又は２−メトキシエチルより選択される；
（２．２）Ｒ１は、メチル又は２−メトキシエチルより選択される；
（３）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（４）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、又はシクロプロピルメチルより選択される；
（５）Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルメチルより選択される；
（６）Ｒ１は、メチルである；
（７）Ｒ１は、イソプロピルである；
（８）Ｒ１は、シクロプロピルメチルである；
（９）Ｒ１は、エチルである；
（１０）ｎは、１、２、又は３である；
（１１）ｎは、２又は３である；
（１２）ｎは、１である；
（１３）ｎは、２である；
（１４）ｎは、３である；
（１５）存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される；
（１６）存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される；
（１６．１）存在するそれぞれのＲ２基は、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アセトアミド、メチルチオ、エタノール、又はエタノンより独立して選択される；
（１７）存在するそれぞれのＲ２基は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アセトアミド、又はメチルチオより独立して選択される；
（１８）存在するそれぞれのＲ２基は、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、又はメトキシより独立して選択される；
（１９）存在するそれぞれのＲ２基は、フルオロ又はクロロより独立して選択される；
（２０）存在するそれぞれのＲ２基は、メチル又はヒドロキシメチルより独立して選択される；
（２１）存在するそれぞれのＲ２基は、メチルである；
（２２）存在するそれぞれのＲ２基は、ヒドロキシメチルである；
（２３）存在するそれぞれのＲ２基は、アセトアミド又はメトキシより独立して選択される；
（２４）存在するそれぞれのＲ２基は、メトキシである；
（２５）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、又は部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、又は−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、又は−ＮＲｃＣＯＯ−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択される；
（２６）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は、
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０、１又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、又は２である）、又は−ＣＯ−より選択され、Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、又は（３−４Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、又は（３−４Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｃ−（ここでｃは、０、１又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択される；
（２７）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、又はシアノ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−２Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、又は２である）、又は−ＣＯＮＲｃ−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である｝の基より選択される；
（２８）Ｒ３は、基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
（２９）Ｒ３は、基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
（３０）Ｒ３は、基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい｝である；
（３０．１）Ｒ３は、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである；
（３１）Ｒ３は、チオモルホリン−４−イル又はモルホリン−４−イルである；
（３２）Ｒ３は、モルホリン−４−イルである；
（３３）Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
（３４）は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
（３５）Ｒ４は、式：
【００３３】
【化２】
2010520187.tif 000004
【００３４】
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択され、そしてＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択される］の基である；
（３６）Ｒ４は、式：
【００３５】
【化３】
2010520187.tif 000005
【００３６】
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚは、水素又はヒドロキシより選択される］の基である；
（３７）Ｒ４は、式：
【００３７】
【化４】
2010520187.tif 000006
【００３８】
［式中、Ｙは、Ｏ又はＮＲｙより選択され、ここでＲｙは、水素又はメチルより選択される］の基である；
（３８）Ｒ４は、式：
【００３９】
【化５】
2010520187.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｙは、Ｏである］の基である；
（３９）Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−ヒドロキシピペリジン−１−イルより選択される；
（４０）Ｒ４は、モルホリン−４−イルである；
（４１）Ｒ４は、モルホリン−４−イル、（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル、（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル、又は４−オキソピペリジン−１−イルより選択される。
【００４１】
式Ｉの化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ１は、上記のパラグラフ（１）〜（９）のいずれにも定義されるようなアルキル基である。本発明の化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ１は、メチルである。
【００４２】
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは、０、１、２又は３より選択される整数であり、存在し得るそれぞれのＲ２基は、上記のパラグラフ（１５）〜（２４）のいずれにも定義される通りである。本発明の化合物の特別なサブグループにおいて、存在するそれぞれのＲ２基は、上記のパラグラフ（１８）〜（２４）のいずれにも定義される通りである。
【００４３】
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは３であり、それぞれのＲ２基は、フルオロ又はクロロより選択される。
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ピリミジン環の４位にあるアニリンは、以下の構造：
【００４４】
【化６】
2010520187.tif 000008
【００４５】
［式中、Ｒ１は、本明細書に示す定義のいずれも有する］を有する。
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは２であり、存在するそれぞれのＲ２基は、メチル又はヒドロキシメチルより選択される。
【００４６】
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ピリミジン環の４位にあるアニリンは、以下の構造：
【００４７】
【化７】
2010520187.tif 000009
【００４８】
［式中、Ｒ１は、本明細書に示す定義のいずれも有する］を有する。
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは１であり、存在するＲ２基は、メトキシである（但し、該メトキシ基は、アニリンのパラ位又は４位には位置しないという条件に従う）。
【００４９】
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ピリミジン環の４位にあるアニリンは、以下の構造：
【００５０】
【化８】
2010520187.tif 000010
【００５１】
［式中、Ｒ１は、本明細書に示す定義のいずれも有する］を有する。
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ３は、上記のパラグラフ（２５）〜（３２）のいずれにも定義される通りであり、特に、上記のパラグラフ（２８）〜（３２）のいずれにも定義される通りである。
【００５２】
本発明の化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ４は、上記のパラグラフ（３３）〜（４０）のいずれにも定義される通りである。本発明の化合物のさらに特別なサブグループにおいて、Ｒ４は、パラグラフ（３９）又は（４０）の一方に定義される通りである。好適には、Ｒ４は、モルホリン−４−イルである。
【００５３】
式Ｉの化合物のサブグループにおいて、ｎ、Ｒ１、及びＲ３は、本明細書に示す定義のいずれも有し、Ｒ４は、式：
【００５４】
【化９】
2010520187.tif 000011
【００５５】
｛式中、Ｙは、−ＮＲｙ−であり、Ｒｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される｝の基であり、そして存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される。
【００５６】
式Ｉの化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎ、Ｒ１、及びＲ３は、本明細書に示す定義のいずれも有し、Ｒ４は、式：
【００５７】
【化１０】
2010520187.tif 000012
【００５８】
｛式中、Ｙは、−ＮＲｙ−であり、そしてＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される｝の基であり、そして存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択される。
【００５９】
式Ｉの化合物のサブグループにおいて、Ｒ４は、式：
【００６０】
【化１１】
2010520187.tif 000013
【００６１】
｛式中、Ｙは、Ｏ又は−ＣＲｚ−であり、Ｒｚは、水素又はヒドロキシより選択される｝の基であり、そしてＲ１、Ｒ２、ｎ、及びＲ３は、上記に示す定義のいずれもそれぞれ有する。
【００６２】
本発明の化合物の特別なサブグループは、構造式、ＩＡ：
【００６３】
【化１２】
2010520187.tif 000014
【００６４】
［式中：
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され｛ここでＲｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択され、そしてＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択される｝；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここで、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、又は部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここでＲ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、又は−ＣＯＮＲｃ−より選択され、Ｒｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択される；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、それは、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｙは、ＮＲｙ（ここでＲｙは、メチルである）ではない］、又はその医薬的に許容される塩を有する。
【００６５】
本発明の化合物のさらに特別なサブグループは、式ＩＡ［ここで：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基｛ここで任意選択の置換基は：
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ−（ここでａは、０，１、又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又は（３−４Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここでＲ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（ここでｂは、０、１、又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい５若しくは６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｃ−（ここでｃは、０、１、又は２である）より選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；そして
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され｛ここでＲｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択され、そしてＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより選択される｝；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、それは、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｙは、ＮＲｙ（ここでＲｙは、メチルである）ではない］のもの、又はその医薬的に許容される塩を有する。
【００６６】
式ＩＡの化合物の特別なサブグループにおいて、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、又はＣＲｚより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲｚは、水素又はヒドロキシより選択される。式ＩＡの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｙは、Ｏ又はＮＲｙより選択され、ここでＲｙは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される。式ＩＡの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｙは、Ｏである。
【００６７】
式ＩＡの化合物において、Ｒ１は、好適には、上記のパラグラフ（４）〜（９）に示す定義のいずれも有する。式ＩＡの化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ１は、メチルである。
【００６８】
式ＩＡの化合物の特別なサブグループにおいて、ｎは、上記のパラグラフ（１０）〜（１４）のいずれにも定義される通りであり、Ｒ２は、上記に示す定義のいずれも有するか又は、上記のパラグラフ（１５）〜（２４）に示す定義のいずれも有する（但し、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるならば、それはアニリンのパラ位に位置しないという条件に従う）。
【００６９】
式ＩＡの化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ３は、上記のパラグラフ（２５）又は（２６）のいずれにも定義される通りである。
式ＩＡの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｙは、ＮＲｙではない。式ＩＡの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８の基であるとき、Ｙは、ＮＲｙではない。
【００７０】
本発明の化合物のさらなるサブグループは、以下に示す構造式、ＩＢ：
【００７１】
【化１３】
2010520187.tif 000015
【００７２】
［式中：
Ｙ、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関連して上記に示す定義のいずれもそれぞれ有し；そして
Ｒ１２とＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又は、Ｒ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、それは、パラ位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｙは、ＮＲｙ（ここでＲｙは、メチルである）ではない］、又はその医薬的に許容される塩を有する。
【００７３】
式ＩＢの化合物において、Ｒ１２とＲ１３は、好適には連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい。
【００７４】
式ＩＢの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−２Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい。
【００７５】
式Ｉの化合物のさらに特別なサブグループは、以下に示す構造式、ＩＣ：
【００７６】
【化１４】
2010520187.tif 000016
【００７７】
［式中：
ｎ、Ｒ２、及びＲ３は、式Ｉに関連して上記に示す定義のいずれも有する（但し、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、それは、パラ位又は４位に位置しないという条件に従う）］、又はその医薬的に許容される塩を有する。
【００７８】
本発明の化合物のさらに特別なサブグループは、以下に示す構造式、ＩＤ：
【００７９】
【化１５】
2010520187.tif 000017
【００８０】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、上記に示す定義のいずれも有する（但し、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、それは、パラ位又は４位に位置しないという条件に従う）］を有する。
【００８１】
式（ＩＤ）の化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル、特にメチルである。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩のさらに特別なサブグループは、以下に示す構造式（ＩＥ）：
【００８２】
【化１６】
2010520187.tif 000018
【００８３】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；そして
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される］を有する。
【００８４】
式（ＩＥ）の化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、（１−２Ｃ）アルキルより選択される）によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８５】
式（ＩＥ）の化合物の特別なサブグループにおいて、Ｒ１は、メチル又は２−メトキシエチルである。
式（ＩＥ）の化合物の別の特別なサブグループにおいて、ｎは、１、２又は３である。
【００８６】
式（ＩＥ）の化合物の別の特別なサブグループにおいて、ｎは、１又は２である。
式（ＩＥ）の化合物のさらに特別なサブグループにおいて、存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択される。
【００８７】
本発明の特別な新規化合物には、以下：
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］メタノール；
３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−モルホリン−４−イル−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−メチルスルホニル−フェニル］ピペリジン−４−オール；
１−［４−［３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−メチルスルホニル−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノン；
２−［４−［３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−メチルスルホニル−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノール；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−モルホリン−４−イル−５−（プロパン−２−イルオキシメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−モルホリン−４−イル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−モルホリン−４−イル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−［［３−［［４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］メチル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルスルホニル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−モルホリン−４−イル−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−（１−ピペリジル）フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
１−［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピペリジン−４−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピロリジン−３−オール；
３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
［３−［エチル−［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−イル−アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［２−メチルプロピル−［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［３−［シクロプロピルメチル−［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］フェニル］メタノール；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［２−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メトキシ−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−メトキシ−２−［メチル−［２−［（３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］アセトアミド；又は
［３−［［２−［（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［［３−（２−メトキシエトキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］ベンゾニトリル；
［２−クロロ−５−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］フェニル］メタノール；
［４−クロロ−３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］フェニル］メタノール；
［３−クロロ−５−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−５−メトキシ−フェニル］メタノール；
１−（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノール；
３−［［４−［（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−２−メトキシ−ベンゾニトリル；
Ｎ’−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−クロロ−６−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［２−［（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−モルホリン−４−イル−５−プロポキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−モルホリン−４−イル−５−プロパン−２−イルオキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−（２−メチルプロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［３−［［２−［［３−（シクロプロピルメトキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（３−シクロブチルオキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［［３−（３−メトキシブトキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［［３−（２−エトキシエトキシ）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−プロパン−２−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−プロパン−２−イル−ベンズアミド；
［３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
［３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−シクロブチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−プロパン−２−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
［３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メタノン；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−プロパン−２−イル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
２−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］アミノ］エタノール；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ’−プロパン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）アミノ］エタノール；又は
４−［３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］モルホリン−３−オン；
（Ｓ）−（４−メチル−３−（メチル（２−（３−（３−メチルモルホリノ）−５−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール；
（Ｒ）−（４−メチル−３−（メチル（２−（３−（３−メチルモルホリノ）−５−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール；
１−（３−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペリジン−４−オン；
１−（３−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ４−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−モルホリノ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［３−［［４−［（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−フェニル］モルホリン−３−オン；
（Ｓ）−Ｎ４−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−（３−メチルモルホリノ）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−（オキソラン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシフェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
［４−メチル−３−［メチル−［２−［［３−モルホリン−４−イル−５−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチルアミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−（オキサン−４−イル）ベンズアミド；
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチルアミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−エチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミド；
１−［３−（｛４−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタノール；
Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）メタノール；
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）メタノール；
１−（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノン；
Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
（２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール；
（４−クロロ−２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）メタノール、又はその医薬的に許容される塩のいずれも含まれる。
【００８８】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００８９】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変させるために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付加することができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で生成され得る、in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で生成され得る、in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【００９０】
従って、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、そのプロドラッグの切断によりヒト又は動物の体内で利用可能になる場合の上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段によって生成される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物とまた、前駆体化合物の代謝によりヒト又は動物の体内において生成されるそのような化合物が含まれるので、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物は、合成的に生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【００９１】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理学的活性を伴わず、そして不当な毒性を伴わずにヒト又は動物の身体への投与に適しているものであるという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００９２】
例えば、以下の文献では、プロドラッグの様々な形態が記載されている：
ａ）「Methods in Enzymology（酵素学の方法）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「Design of Pro-drugs（プロドラッグの設計）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development（医薬品設計及び開発教程）」Krogsgaard-Larsen及び H. Bundgaard 監修、第５章「Design and Application of Pro-drugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991)；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」A.C.S. シンポジウム・シリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche (編集者)「Bioreversible Carriers in Drug Design（ドラッグデザインにおける生体可逆的な担体）」ペルガモン・プレス、1987。
【００９３】
カルボキシ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００９４】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の in vivo 切断可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００９５】
アミノ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基とともに形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００９６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の in vivo 効果は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮されてよい。上記に述べたように、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されてもよい。
【００９７】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【００９８】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【００９９】
式Ｉの化合物は、通常、温血動物へ５〜５０００ｍｇ／ｍ２（その動物の体表面積）、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば約１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日用量を利用する。しかしながら、一日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。従って、どの特別な患者を治療している診療医も、最適な投与量を決定してよい。
【０１００】
式Ｉの化合物の製造
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが当業者により理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０１】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０１０２】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０１０３】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【０１０４】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
さらに、光学活性形態の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか、又はラセミ型の分割によって行ってよい。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、化学者に明らかであるような様々な慣用法によって製造することができる。特に、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）：
【０１０６】
【化１７】
2010520187.tif 000019
【０１０７】
［式中、Ｒ３とＲ４は、上記の式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、好適な脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【０１０８】
【化１８】
2010520187.tif 000020
【０１０９】
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りである（但し、どの官能基も保護されていてもよい）］の化合物と反応させることによって製造してよい。
その後、どの保護基も、慣用法を使用して外してよく、そして求められるならば、式Ｉの化合物は、当該技術分野でよく知られた化学の慣用法を再び使用して、式Ｉの異なる化合物、又はその医薬的に許容される塩へ変換することができる。
【０１１０】
好適な脱離基、Ｌは、クロロのようなハロゲノである。この反応は、好適には、Ｃ１−６アルカノール、例えば、ｎ−ブタノール、イソプロパノール又は２−ペンタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はこれらの混合物のような有機溶媒において行う。好適には、酸、特に塩酸のような無機酸を反応混合物へ加える。この反応は、好適には、上昇温度、例えば８０〜１５０℃で、簡便には溶媒の還流温度で行なう。
【０１１１】
あるいは、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、パラジウム触媒のような遷移金属錯体によって触媒されてよい。好適なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような好適な塩基の存在下に行う。そのような反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。そのような反応における使用に適したリガンドには、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、又はＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれる。この反応は、簡便には、上昇温度で、一般には、使用する特別な溶媒の還流温度で行なう。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【０１１２】
式（ＩＩ）の化合物は、様々な方法によって製造してよく、例えば、Ｌがハロゲンである場合は、式（ＩＶ）：
【０１１３】
【化１９】
2010520187.tif 000021
【０１１４】
［式中、Ｒ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物をオキシ塩化リンのような好適なハロゲン化剤と反応させることが含まれる。
この反応は、利用するハロゲン化剤に適した反応条件の下で行う。例えば、それは、アセトニトリル又はＤＣＭ（ＤＣＭ）のような有機溶媒において、例えば５０〜１００℃の上昇温度で行ってよい。
【０１１５】
式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（Ｖ）：
【０１１６】
【化２０】
2010520187.tif 000022
【０１１７】
の化合物を式（ＶＩ）：
【０１１８】
【化２１】
2010520187.tif 000023
【０１１９】
［式中、Ｒ３とＲ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、好適には、ジグリムのような有機溶媒において、やはり例えば１２０〜１８０℃の上昇温度で、そして簡便には、溶媒の還流温度で実施する。
【０１２０】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【０１２１】
【化２２】
2010520187.tif 000024
【０１２２】
［式中、Ｒ３とＲ４は、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物を４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンと、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に反応させることによって製造してもよい。
【０１２３】
あるいは、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１２４】
【化２３】
2010520187.tif 000025
【０１２５】
［式中、Ｒ１、ｎ、及びＲ２は、式Ｉに関して定義される通りであり（但し、どの官能基も保護されていてもよい）、Ｌは、ハロゲノ又は−ＳＯ２Ｍｅのような好適な脱離基である］を上記に定義されるような式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって製造してよい。
【０１２６】
やはり、どの保護基も、慣用法を使用して外してよく、そして求められるならば、式Ｉの化合物は、化学の慣用法を再び使用して、式Ｉの異なる化合物又は塩へ変換することができる。
【０１２７】
（ＶＩＩ）と（ＶＩ）の間の反応に適した条件は、上記に記載の化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の間の反応について上記に示したものと同じである。
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、上記に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【０１２８】
【化２４】
2010520187.tif 000026
【０１２９】
［式中、Ｌ１とＬ２は、ハロゲンのような脱離基、そして特にクロロである］の化合物と反応させることによって製造する。
この反応は、好適には、トリエチルアミンのような有機溶媒の存在下に実施する。この反応はまた、好適には、Ｃ１−６アルカノールのような好適な有機溶媒、例えば、エタノールにおいて、上昇温度、例えば８０℃と１２０℃の間で行う。この反応はまた、ＤＭＡのような有機溶媒において、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下に実施することができる。塩基性の反応条件を使用するときは、好適には、例えば、−２０℃〜２０℃、簡便には約０℃での下降温度を利用する。
【０１３０】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＸ）：
【０１３１】
【化２５】
2010520187.tif 000027
【０１３２】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような脱離基であり、Ｒ２とｎは、式Ｉに関して定義される通りである］の化合物を化合物：
Ｒ１−Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲンのような好適な脱離基であり、Ｒ１は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］と反応させることによって製造することができる。
【０１３３】
この反応は、簡便には、例えば、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒において炭酸セシウムのような塩基を使用して実施する。
式Ｉの化合物を製造するための別の方法は、式（Ｘ）：
【０１３４】
【化２６】
2010520187.tif 000028
【０１３５】
［式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］の化合物の、化合物：
Ｒ１−Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲンのような好適な脱離基であり、Ｒ１は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］との反応に関連して、Ｐは、この反応に適した保護基、例えば、４−メトキシベンジル基である。
【０１３６】
この反応は、簡便には、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドにおいて、水素化ナトリウムのような強塩基を使用して実施する。
式Ｉの化合物を製造するための別の方法は、式（ＸＩ）：
【０１３７】
【化２７】
2010520187.tif 000029
【０１３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉに関して上記に定義される通りである］の化合物の、式（ＸＩＩ）：
【０１３９】
【化２８】
2010520187.tif 000030
【０１４０】
［式中、Ｒ２とｎは、式Ｉに関して上記に定義される通りであり、Ｌは、ハロゲン、例えばブロモである］の化合物との反応に関連する。
この反応は、好適には、パラジウム触媒のような好適な触媒の存在下に行う。好適なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような好適な塩基の存在下に行う。そのような反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。そのような反応における使用に適したリガンドには、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、又はＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が含まれる。この反応は、簡便には、上昇温度で、一般には、使用する特別な溶媒の還流温度で行なう。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、よく知られた化合物であるか、又はそれらは、熟練した化学者には明らかである類似の方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。式Ｉのある化合物を式Ｉの異なる化合物へ変換するために使用し得る変換反応の種類の例には、芳香族置換反応又は求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。
【０１４２】
芳香族置換反応の特別な例には、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；及び、ハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の特別な例には、標準条件を使用する、アルコキシ基又はモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の特別な例には、ホウ水素化ナトリムを用いたカルボニル基のヒドロキシ基への還元、ニッケル触媒を用いた接触水素化によるか又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１４３】
上記に記載の方法を使用する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物のような式Ｉの特別な化合物の製造は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０１４４】
生物学的アッセイ
Ａ）in vitro ＥｐｈＢ４酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＴＭ発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のＥｐｈＢ４媒介リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、組換えＥｐｈＢ４をマグネシウム−ＡＴＰの存在下にビオチニル化ポリペプチド基質（ビオチン−ポリＧＡＴ）とともにインキュベートした。あらゆるリン酸化チロシン残基を含有するビオチン基質へ結合するストレプタビジンコート化ドナービーズと一緒に、ＥＤＴＡの添加によって、この反応を止めた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体は、リン酸化基質へ結合して、それによりドナー及びアクセプタのビーズをごく近傍にする。ドナービーズの６８０ｎｍでの後続の励起により、アクセプタビーズ上の化学発光体と相互作用する一重項酸素種が発生し、５２０〜６２０ｎｍでの光放射をもたらした。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少によって阻害が測定される。
【０１４５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、５％  ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の６倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の２μｌアリコートを低容量の白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｓｔｒｏｕｄｗａｔｅｒ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，グロスター州ストーンハウス、ＧＬ１０  ３ＳＸ，カタログ番号７８４０７５）の適正なウェルへ同一２検体で移した。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、２μｌの５％  ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、２μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０１４６】
このアッセイでは、２μｌの化合物又は対照に加えて、アッセイプレートの各ウェルは、最終緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００μＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４μＭ  ＡＴＰ，５００μＭ  ＤＴＴ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する１０μｌのアッセイミックス、０．２５ｎｇの組換え活性ＥｐｈＢ４（アミノ酸５６３〜９８７；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｐ５４７６０）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｉｓａｃｈｅｒ  Ｓｔｒ．１１７，Ｄ−７９１０６  フライブルグ、ドイツ、カタログ番号：０１７８−００００−３）、及び５ｎＭのポリＧＡＴ基質（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＰ８４１７５，３０２０４  Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ，フランス、カタログ番号：６１ＧＡＴＢＬＢ）を含有した。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、各０．２５ｎｇのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ホスホチロシン−１００アクセプタビーズとストレプタビジンコート化ドナービーズ（パーキンエルマー、カタログ番号：６７６０６２０Ｍ）を含有する５μｌ／ウェルの停止緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，４９５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）の添加によってこの反応を止めた。このプレートを自然光条件下に密封し、アルミホイルで包装して、暗所でさらに２０時間インキュベートした。
【０１４７】
生じるアッセイシグナルをパーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。本発明の化合物を in vitro ＥｐｈＢ４酵素アッセイで試験して、このように入手したＩＣ５０値を以下の表Ａに提示する。
【０１４８】
表Ａ
【０１４９】
【表１−１】
2010520187.tif 000031
【０１５０】
【表１−２】
2010520187.tif 000032
【０１５１】
【表１−３】
2010520187.tif 000033
【０１５２】
【表１−４】
2010520187.tif 000034
【０１５３】
【表１−５】
2010520187.tif 000035
【０１５４】
【表１−６】
2010520187.tif 000036
【０１５５】
Ｂ）in vitro ＥｐｈＢ４細胞アッセイ
このアッセイは、細胞の化合物での処理に続くＥｐｈＢ４のリン酸化の減少を測定することによって細胞ＥｐｈＢ４の阻害剤を同定する。このエンドポイントアッセイは、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して、ＥｐｈＢ４リン酸化状態を検出した。簡潔に言えば、処置済み細胞溶解液由来のＭｙｃタグ付きＥｐｈＢ４を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体を介してＥＬＩＳＡプレート上で捕捉した。次いで、一般的なＨＲＰ共役ホスホチロシン抗体を使用して、ＨＲＰにより触媒される比色アウトプットにより、捕捉ＥｐｈＢ４のリン酸化状態を測定した（ＥｐｈＢ４リン酸化のレベルは、この色強度に正比例する）。吸光度を分光学的に４５０ｎｍで測定した。
【０１５６】
ＲＴ−ＰＣＲを使用してＨＵＶＥＣより調製したｃＤＮＡより、標準技術を使用して、全長ヒトＥｐｈＢ４（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．番号：Ｐ５４７６０）をクローン化した。次いで、このｃＤＮＡ断片を、Ｍｙｃ−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターへサブクローン化して、Ｍｙｃ−ＨｉｓタグをＣ末端に含有する全長ＥｐｈＢ４を作製した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス）。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＣＣＬ−６１）は、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，パッシング、オーストリア、カタログ番号：ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）及び１％グルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号：３５０５０−０３８）を含有するＨＡＭ  Ｆ１２培地（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：Ｎ４８８８）において、５％  ＣＯ２とともに３７℃で維持した。標準的な安定トランスフェクション技術を使用して、ＥｐｈＢ４−Ｍｙｃ−Ｈｉｓ構築体を安定的に発現するようにＣＨＯ−Ｋ１細胞を工学処理して、以後ＥｐｈＢ４−ＣＨＯと呼ぶ細胞を作製した。
【０１５７】
それぞれのアッセイでは、１０，０００個のＥｐｈＢ４−ＣＨＯ細胞をＣｏｓｔａｒ９６ウェル組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスター州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：３５９８）の各ウェルへ播いて、完全培地において一晩培養した。２日目、この細胞を、０．１％血清除去Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，カタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）を含有する培地の９０μｌ／ウェルにおいて一晩インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、無血清培地で連続希釈して、求められる最終濃度の１０倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の１０μｌアリコートを細胞プレートへ同一２検体のウェルに移して、この細胞を３７℃で１時間インキュベートした。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、非処置細胞を使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、ＥｐｈＢ４活性を無効にすることが知られている標準化合物を含有するウェルを使用して創出した。
【０１５８】
組換えエフェリン−Ｂ２−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，オックスフォード州アビンドン、ＯＸ１４  ３ＮＢ  イギリス、カタログ番号：４９６−ＥＢ）、ＥｐｈＢ４のコグネイトリガンドのＦｃタグ付き型を３μｇ／ｍｌの濃度で０．３μｇ／ｍｌのＦｃ断片特異的抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，ケンブリッジ州ソーハム、ＵＫ  ＣＢ７  ５ＵＥ，カタログ番号：１０９−００５−００８）とともに、無血清培地において４℃で３０分間時々混ぜながら予め密集化させた。化合物処理に続いて、細胞を密集化エフェリンＢ２（１μｇ／ｍｌの最終濃度）で、３７℃で２０分間刺激して、ＥｐｈＢ４リン酸化を誘導した。刺激に続いて、培地を除去して、この細胞を１００μｌ／ウェルの溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，３ｍＭ  ＥＤＴＡ，３ｍＭ  ＥＧＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＦ，２ｍＭオルトバナジン酸塩、０．２７Ｍショ糖、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，ｐＨ７．４）において溶解した。
【０１５９】
ＥＬＩＳＡ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスター州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：４５６５３７）の各ウェルを、リン酸緩衝化生理食塩水（１０μｇ／ｍｌ；アストラゼネカで調製）中１００μｌの抗ｃ−Ｍｙｃ抗体で、４℃で一晩コートした。プレートを０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで２回洗浄して、２５０μｌ／ウェルの３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Ｆｌｕｋａ）（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：３７７６６）で、室温で少なくとも２時間の間ブロックした。プレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で２回洗浄して、１００μｌ／ウェルの細胞溶解液とともに４℃で一晩インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋで６０００倍希釈したＨＲＰ共役４Ｇ１０抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，ダンディー、イギリス、ＤＤ２  １ＳＷ，カタログ番号：１６−１０５）の１００μｌ／ウェルとともに室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄して、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号：Ｔ０４４０）で発色させた。この反応は、１５分後に、２５μｌ／ウェルの２Ｍ硫酸の添加で止めた。吸光度は、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓを使用して、４５０ｎｍで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０１６０】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて活性があり、例えば、アッセイＡにおいて３μＭ未満、そしてアッセイＢにおいて０．３μＭ未満のＩＣ５０値を概して示した。本発明の好ましい化合物は、アッセイＢにおいて０．１μＭ未満のＩＣ５０値を概して示した。本出願において例示する化合物の選択のためにアッセイＢを使用して入手したさらなる例示のＩＣ５０値を以下の表Ｂに示す。
【０１６１】
表Ｂ−アッセイＢを使用して入手した平均ＩＣ５０値
【０１６２】
【表２】
2010520187.tif 000037
【０１６３】
Ｃ）in vivo 腫瘍外植片モデル
ヒト結直腸癌細胞（ＨＴ２９  ５ｘ１０６（ＡＴＣＣＨＴＢ−３８））を雄性ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ：Ａｌｐｋ）の左脇腹に皮下移植した。ほぼ０．２〜０．３ｃｍ３の活発に増殖する腫瘍を選択して、無作為化した。０．５％（ｗ／ｖ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＋０．１％（ｗ／ｖ）Ｐｏｌｙ（ＨＰＭＣ／Ｔｗｅｅｎ）の製剤中のガバージュを使用して、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールを１００ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ）で１６連続日の間経口投薬した。［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールは、単独の薬剤として、又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ７５１４）（通常量）と組み合わせて投薬した。週２回腫瘍を測定して、体積（ｃｍ３）を計算した（π／６ｘ（長さｘ幅ｘ幅）／１０００）。投薬の最終日に腫瘍を測定してから、増殖阻害パーセントを対照と比較して計算し（（（ＧＭＤＶＴ−ＧＭＤＶＣ）／（ＧＭＤＶＣ−１））＊１００）、ここで、ＧＭＤＶは、処置（Ｔ）又は対照（Ｃ）の幾何デルタ体積（geometric delta volume）である）、Ｔ検定を実施して、有意性を確かめた。
【０１６４】
図Ｈは、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールと４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ７５１４）を個別に、又は組み合わせて投薬することの平均腫瘍体積に対する効果を示す。
【０１６５】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールの上記のスクリーニングにおけるその活性と、上記の in vivo 腫瘍外植片モデルにおいて腫瘍体積を低下させる有効性の結果として、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素活性により単独で、又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される、即ち、該化合物は、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する、即ち、該化合物は、ＥｐｈＢ４の阻害により単独で、又は一部媒介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。
【０１６６】
本発明の別の側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩を、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０１６７】
従って、本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬品としての使用に提供する。
【０１６８】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＥｐｈＢ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１６９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７０】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗血管新生効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７２】
本発明のこの側面の追加の特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７３】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７４】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療における使用に提供する。
【０１７５】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用を、癌の治療用医薬品の製造における使用に提供する。
【０１７６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、及び結腸の癌、又は白血病の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１７７】
本発明のさらなる側面において、神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、及び結腸の癌、又は白血病をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７８】
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科療法又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる治療形式の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分（複数）は、上記に定義される抗血管新生治療に加えて、外科療法、放射線療法、又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ（Ｃ２２５）、及びパニツムマブ］が含まれ；そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、及びＣＩ  １０３３のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤と、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ及び／又はａｕｒｏｒａキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤］も含まれ；そのような阻害剤には、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤が含まれるサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてそのような阻害剤には、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）のような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ７５１４；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２３８）のような血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ阻害剤、又は、例えば、別の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０１７９】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により行ってよい。そのような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１８０】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍剤を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０１８１】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物と追加の抗血管新生剤を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せも提供する。
【０１８２】
本発明のこの側面の１つの態様において、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩、又は４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０１８３】
本発明のこの側面のさらなる態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩と、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩、又は４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０１８４】
本発明のこの側面の１つの特別な態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０１８５】
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）の好ましい塩は、国際特許出願公開公報番号ＷＯ０５／０６１４８８に記載されている、マレイン酸塩（ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩）である。ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８に記載の方法に従って合成してよい。
【０１８６】
故に、本発明のこの側面の１つの態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンのマレイン酸塩を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０１８７】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物と追加の抗血管新生剤を含んでなる医薬品も提供する。
本発明のこの側面の１つの態様において、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩、又は４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬品を提供する。
【０１８８】
本発明のこの側面のさらなる態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩、又は４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬品を提供する。
【０１８９】
本発明のこの側面の１つの特別な態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬品を提供する。
【０１９０】
本発明のこの側面の１つの態様において、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンのマレイン酸塩を含んでなる医薬品を提供する。
【０１９１】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬品を癌の併用治療にも提供する。
【０１９２】
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的な治療に求められる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度によって必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１９３】
本明細書に定義されるような本発明の組合せ治療は、その抗血管新生及び／又は血管透過性効果のために興味深い。血管新生、及び／又は血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能異常性の子宮出血、及び加齢関連の黄斑変性が含まれる網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態に存在する。
【０１９４】
本発明の組合せ治療は、癌及びカポシ肉腫のような疾患の予防及び治療に特に有用であることが期待される。特に、本発明のそのような組合せ治療は、癌、例えば、肺、頭頚部、脳、結腸、直腸、食道、胃、肝臓、胆管、甲状腺、腎臓、頚管、卵巣、子宮、皮膚、乳房、膀胱、前立腺、膵臓の癌、並びに白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍が含まれる癌の治療に有用であることが期待される。
【０１９５】
特に、本発明のそのような組合せ治療は、有利には、原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を遅延させることが期待される。
より特別には、本発明のそのような組合せ治療は、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる、ＶＥＧＦに関連したあらゆる型の癌を阻害し、また、例えば、ＶＥＧＦに関連した原発性及び再発性の固形腫瘍、特に、例えば、結腸、直腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、乳房、前立腺、肺、外陰部、肝臓、及び皮膚のある腫瘍が含まれる、その増殖及び拡張をＶＥＧＦに有意に依存するそれらの腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１９６】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉ、ＩＡ、又はＩＢの化合物とその医薬的に許容される塩はまた、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における抗血管新生活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９７】
これから本発明を以下の「実施例」において例示するが、ここでは、一般に：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；保持時間（ｔＲ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８，３μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（Ｃ１８，３μＭ，４．６ｘ５０ｍｍ）を取り付けたＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０／ＺＭＤ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムで測定した；検出：ＵＶ２５４ｎＭとＭＳ；溶出：流速２．５ｍｌ／分、５％ギ酸を含有する９５％水−５％メタノールから５％ギ酸を含有する４０％水−５５％アセトニトリル−５％メタノールへの３分にわたる線形勾配；次いで、５％ギ酸を含有する９５％アセトニトリル−５％メタノールへの１分にわたる線形勾配；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素（perdeuterio）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又は電子スプレー（ＥＳＰ）によって実施した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋であり；Ｍ＋への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンに対し；そして、Ｍ−Ｈ＋への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する；
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用したものに対するミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉｉｉ）すべてのマイクロ波反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機で行った；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を使用して、Ｗａｔｅｒｓ機器で実施した：
カラム：３０ｍｍ  ｘ  １５ｃｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ１８，５ｍｍ
溶媒Ａ：１％酢酸又は２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：４０ｍｌ／分
ランタイム：５〜９５％  Ｂの１０分勾配を伴う１５分
波長：２５４ｎｍ
注入量：２．０〜４．０ｍｌ；
さらに、必要な場合、以下の略号を使用した：
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ        アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＴＡＤ        アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ          イソプロピルアルコール
エーテル        ジエチルエーテル
ＴＢＴＵ        Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム水溶液
ＡｃＯＥｔ      酢酸エチル
【実施例】
【０１９８】
実施例１
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１９９】
【化２９】
2010520187.tif 000038
【０２００】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（方法１を参照のこと、１００ｍｇ，０．３４ミリモル）、３−モルホリン−４−イル−５−チオモルホリン−４−イル−アニリン（方法９を参照のこと、９５ｍｇ，０．３４ミリモル）、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ μＬ）、及び２−プロパノール（５ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱する。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かして、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。蒸発後、この粗製材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１０７ｍｇ，収率５８％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.60-2.68 (m, 4H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 4H), 5.81 (bs, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.87 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 533。
【０２０１】
実施例２
適正なアニリンを使用して、実施例１に記載の手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した。
【０２０２】
【化３０】
2010520187.tif 000039
【０２０３】
【表３−１】
2010520187.tif 000040
【０２０４】
【表３−２】
2010520187.tif 000041
【０２０５】
【表３−３】
2010520187.tif 000042
【０２０６】
【表３−４】
2010520187.tif 000043
【０２０７】
ａ：この反応混合物は、８０℃で１６時間加熱した。
ｂ：溶媒として２−ペンタノールを使用して、この反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。
ｃ：この反応混合物は、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃で１５分間加熱した。
【０２０８】
実施例３
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルスルホニル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２０９】
【化３１】
2010520187.tif 000044
【０２１０】
アルゴンで脱気したトルエン（３ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（方法１，１２０ｍｇ，０．４１ミリモル）、３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−アニリン（方法１１，１１０ｍｇ，０．４１ミリモル）、炭酸カリウム（５７１ｍｇ，４．１４ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）（２４ｍｇ，０．０４１ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ，０．０８３ミリモル）の混合物を１６時間還流させた。溶媒を真空で除去して残渣をＤＭＦに取って、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出）で精製した。採取した分画の蒸発によって、表題化合物（１０１ｍｇ，収率４６％）を得た；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.24 (s, 3H), 2.43-2.51 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 5.88 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.05 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 523。
【０２１１】
実施例４
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２１２】
【化３２】
2010520187.tif 000045
【０２１３】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（J. Med. Chem. 2005, Vol. 48, p. 8261-8269）を出発アニリンとして使用して、実施例３のように製造した（収率３３％）；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 4H), 3.02-3.10 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 5.99 (bs, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 445。
【０２１４】
実施例５
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イル−フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２１５】
【化３３】
2010520187.tif 000046
【０２１６】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イル−アニリン（方法９）をアニリンとして、炭酸セシウムを塩基として、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰを触媒系として使用して実施例３のように製造した（収率９％）；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.21 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 4H), 2.97-3.04 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 4H), 5.81 (bs, 1H), 6.10 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 530。
【０２１７】
実施例６
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール
【０２１８】
【化３４】
2010520187.tif 000047
【０２１９】
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において、［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（方法２，７００ｍｇ，２．６ミリモル）、３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（方法９，７００ｍｇ，２．６ミリモル）、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２００μＬ）、及び２−プロパノール（１５ｍＬ）の混合物を１４０℃で１５分間加熱する。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧で蒸発させた。残渣を水、酢酸エチル、及び水酸化アンモニウム（溶液をｐＨ８とする）の混合物に溶かしてから、有機層を水と塩水で洗浄した。蒸発後、この粗製材料をシリカゲル（ＤＣＭ中１〜７％  ＭｅＯＨ）で精製した。採取した分画の蒸発とジエチルエーテル及び石油エーテル中での摩砕によって、表題化合物（８１０ｍｇ，収率６２％）を白い固形物として得た；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.07 (bs, 8H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 8H), 4.49 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.25 (bs, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H)。質量スペクトル: MH+ 491。
【０２２０】
実施例６．１
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型
非結晶性の［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（約２０ｍｇ）をジエチルエーテルにおいて２５℃で５日間、撹拌しながらスラリー化させた。このように入手した結晶性の［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールを結晶の種として使用して同じ方法をスケールアップし、繰り返して、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶性材料を得た。
【０２２１】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型について、図Ａに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｂに示す。
【０２２２】
このように、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型は、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される、以下の２θ値：７．４７、２２．２１、２２．６７、及び２４．６９の少なくとも１つを提供することによっても特性決定してよい。
【０２２３】
表Ｂ
【０２２４】
【表４】
2010520187.tif 000048
【０２２５】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝７．５°に、より特別には７．５°±０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供する。
【０２２６】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２２．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供する。
【０２２７】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２２．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供する。
【０２２８】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２４．７°に、より特別には２４．７°±０．５°２θにあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供する。
【０２２９】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝７．５、２２．２、２２．７、及び２４．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２３０】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝７．５、１０．１、１１．９、１２．３、１３．０、１３．６、１５．２、１６．３、１６．６、１７．４、１８．０、１８．６、１９．０、１９．８、２０．２、２０．６、２１．１、２２．２、２２．７、２３．８、２４．２、２４．７、２５．２、２６．２、２６．７、２７．６、２８．１、２８．８、２９．４、３１．５、３２．３、３４．０、３５．６、３６．２、３７．５、及び３８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２３１】
故に、本発明により、図Ａに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の結晶形を提供する。
【０２３２】
ＤＳＣ分析は、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型が融解の開始を１７９．０１℃に、そしてピークを１８２．２９℃に有することを示した。［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型の融解熱は、７１．２８Ｊ／ｇであることがわかった。
【０２３３】
塩合成
実施例６．２
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（１２００ｍｇ，２．４５ミリモル）の温アセトニトリル撹拌溶液へベンゼンスルホン酸（３９５ｍｇ，２．４５ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を滴下した。次いで、この溶液を２０℃で撹拌すると、塩が３０分後に沈殿して、この混合物を一晩撹拌した。白い固形物を濾過により採取して真空下に４５℃で一晩乾燥させて、所望のベンゼンスルホン酸塩（１．３１５ｇ）を得た。融点：２２４．６〜２２４．８℃。
【０２３４】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 5.28 (bs, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.63 (bs, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 10.17 (bs, 1H)。
【０２３５】
元素分析：実測値  Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．８１；
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３・Ｈ２Ｏ（０．３６モル）・Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈ（１．０モル）の理論値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．８３％。
【０２３６】
実施例６．３
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型
約５０ｍｇの［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールへ１ｍｌのアセトニトリルを加えて、溶液を生成した。約１８．５ｍｇのベンゼンスルホン酸を１ｍｌのアセトニトリルに溶かした。この対イオン溶液へ３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール／アセトニトリル溶液を加えて、生じる混合物を加熱しながら振り混ぜた。約１時間後、この溶液が沈殿生成し、沈殿を濾過して分析して、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型を得た。
【０２３７】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型について、図Ｂに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｃに示す。
【０２３８】
このように、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールメタノールベシラート１型は、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される、以下の２θ値：５．５６、８．７０、１６．３９、１８．１５、１８．９７、２０．３５、及び２２．９８の少なくとも１つを提供することによっても特性決定してよい。
【０２３９】
表Ｃ
【０２４０】
【表５】
2010520187.tif 000049
【０２４１】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝５．６、８．７、１６．３、１８．２、１９．０、２０．４、及び２３．０°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２４２】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝５．６、８．７、９．５、１０．３、１１．０、１１．３、１２．９、１４．８、１５．１、１５．４、１５．９、１６．３、１７．３、１８．２、１９．０、１９．６、２０．４、２０．８、２１．１、２１．４、２２．１、２３．０、２３．７、２４．３、２４．６、２５．２、２６．１、２６．７、２７．７、２８．５、３０．１、３１．０、３１．９、及び３３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２４３】
故に、本発明により、図Ｂに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型の結晶形を提供する。
【０２４４】
ＤＳＣ分析は、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型が融解の開始を２２５．３８℃に、そしてピークを２２８．２６℃に有することを示した。［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型の融解熱は、６４．４０Ｊ／ｇであることがわかった。
【０２４５】
実施例６．４
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型
１００ｍｌの三つ首丸底フラスコへ窒素下に（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（２ｇ，４．０８ミリモル）（１モル当量）とアセトニトリル（２０ｍＬ）（１０相対容量）を入れた。次いで、このスラリーを加熱して還流させたが溶けなかったので、さらなるアセトニトリル（１０ｍＬ）（５相対容量）を加えると、最終的にはこの容量で溶けた。次いで、これへアセトニトリル（１０ｍＬ）（５相対容量）中のベンゼンスルホン酸（０．６４５ｇ，４．０８ミリモル）（１モル当量）をピペットより滴下した。この時点で、あるいは還流でさらに撹拌しても沈殿が見られなかったので、この溶液をそのまま室温へ一晩ゆっくりと冷やした。固形物がすでに析出していて、濃厚なスラリーが得られ、もはや効率的に撹拌することができなかった。これを濾過して取り、ＭｅＣＮ（２ｘ１０ｍｌ，２ｘ５相対容量）で洗浄し、フィルター上で乾燥吸引してから、真空オーブンにおいて約４０℃で乾燥させた。
【０２４６】
収量：２．２ｇ（理論値の８３．２％），白い固形物。
ｄ６−ＤＭＳＯにおける１Ｈ−ＮＭＲ分析は、所望の生成物が合成されたことを示した。
【０２４７】
ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物を純度９９％で示した。
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型について、図Ｃに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｄに示す。
【０２４８】
このように、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型は、ＣｕＫａ放射線を使用して測定される、以下の２θ値：５．５８、８．６４、１５．９８、１７．２６、２０．８７、２３．３３、及び２３．９４°の少なくとも１つを提供することによっても特性決定してよい。
【０２４９】
表Ｄ
【０２５０】
【表６】
2010520187.tif 000050
【０２５１】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝５．６、８．６、１６．０、１７．３、２０．９、２３．３、及び２３．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２５２】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝５．６、８．６、９．８、１１．１、１６．０、１６．７、１７．３、１７．７、１８．６、２０．９、２３．３、２３．９、２６．０、及び２７．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２５３】
故に、本発明により、図Ｃに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型の結晶形を提供する。
【０２５４】
ＤＳＣ分析は、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型が融解の開始を２２６．１２℃に、そしてピークを２２９．０１℃に有することを示した。［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型の融解熱は、７６．５５Ｊ／ｇであることがわかった。
【０２５５】
実施例６．５
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールトシラート
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（１１００ｍｇ，２．２４ミリモル）の酢酸エチル（１１ｍｌ）撹拌溶液へｐ−トルエンスルホン酸（４４１ｍｇ，２．３２ミリモル）の酢酸エチル（５ｍｌ）温溶液をやや加熱（４５℃）しながらゆっくり加えた。この溶液を２０℃で撹拌すると、３０分後に塩が沈殿して、この混合物を一晩撹拌した。白い固形物を濾過により採取して、真空下に５０℃で２４時間乾燥させて、所望のｐ−トルエンスルホン酸塩（１．３ｇ）を得た。融点：２０２．２〜２０２．３℃。
【０２５６】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.9-3.17 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 3.70-3.77 (m, 8H), 4.51 (s, 2H), 5.30 (bs, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.63 (bs, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 10.17 (bs, 1H)。
【０２５７】
元素分析：実測値  Ｃ，６０．９６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１２．４３；
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３・Ｈ２Ｏ（０．１７モル）・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ（１．０２モル）の理論値  Ｃ，６１．２６；Ｈ，６．４１；Ｎ，１２．５４％。
【０２５８】
実施例６．６
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールトシラート１型
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）撹拌溶液へｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ，０．４２ミリモル）の酢酸エチル（１ｍｌ）温溶液をやや加熱（４５℃）しながら加えた。この溶液を２０℃で撹拌すると、３０分後に塩が沈殿した。この結晶性の混合物を４時間の間撹拌して、材料をスラリー化させた。白い固形物を濾過し、エチルアルコール（２ｍｌ）に入れ、この混合物を一晩撹拌し、濾過し、真空下に５０℃で２４時間乾燥させて、（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールトシラート１型（ｍ＝１７０ｍｇ）を得た。融点：１４７．８〜１４９．７℃。
【０２５９】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート１型について、図Ｄに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｅに示す。
【０２６０】
表Ｅ
【０２６１】
【表７】
2010520187.tif 000051
【０２６２】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．３、９．３、１０．６、１１．１、１３．７、１５．８、１６．７、１７．０、１７．５、１８．６、１８．８、１９．２、１９．８、２０．４、２１．１、２２．１、２２．４、２３．２、２４．８、２５．９、２６．７、２７．９、及び２９．９°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２６３】
故に、本発明により、図Ｄに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート１型の結晶形を提供する。
【０２６４】
実施例６．７
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールトシラート２型
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（１１００ｍｇ，２．２４ミリモル）の酢酸エチル（１１ｍｌ）撹拌溶液へｐ−トルエンスルホン酸（４４１ｍｇ，２．３２ミリモル）の酢酸エチル（５ｍｌ）温溶液をやや加熱（４５℃）しながら加えた。この溶液を２０℃で撹拌すると、３０分後に塩が沈殿した。この結晶性の混合物を一晩撹拌して、材料をスラリー化させた。白い固形物を濾過し、真空下に５０℃で２４時間乾燥させて、（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールトシラート２型（ｍ＝１．３ｇ）を得た。融点：２０２．２〜２０２．３℃。
【０２６５】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート２型について、図Ｅに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｆに示す。
【０２６６】
表Ｆ
【０２６７】
【表８】
2010520187.tif 000052
【０２６８】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝７．１、８．６、１０．２、１１．０、１１．４、１３．３、１４．２、１６．１、１７．１、１７．６、１８．９、１９．３、１９．６、１９．８、２０．３、２１．０、２１．８、２２．３、２２．５、２２．９、２３．８、２５．３、２５．８、２６．７、２７．１、２９．４、２９．８、及び３４．６にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート２型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２６９】
故に、本発明により、図Ｅに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールトシラート２型の結晶形を提供する。
【０２７０】
実施例６．８
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールフマラート１型
約５０ｍｇの（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールへ１ｍｌのアセトニトリルを加えて、溶液を生成した。約１２．２２ｍｇのフマル酸を１ｍｌのアセトニトリルに溶かした。この対イオン溶液へ（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール／アセトニトリル溶液を加えて、生じる混合物を加熱しながら振り混ぜた。溶液がすぐに沈殿生成して、この沈殿を濾過して、分析した。
【０２７１】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート１型について、図Ｆに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｇに示す。
【０２７２】
表Ｇ
【０２７３】
【表９】
2010520187.tif 000053
【０２７４】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝６．８、７．２、８．８、１１．７、１４．６、１５．６、１６．１、１７．２、１７．７、１８．２、１９．７、２１．１、２２．８、２４．０、２４．５、２５．９、２８．７、及び２９．３°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート１型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２７５】
故に、本発明により、図Ｆに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート１型の結晶形を提供する。
【０２７６】
実施例６．９
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールフマラート２型
約２０ｍｇの（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノールフマラート１型をＥｔＯＡｃにおいて、そしてさらにＭｅＯＨにおいて２５℃で撹拌しながら２日間スラリー化させた。生じる材料を空気乾燥させて分析すると、それぞれ２型であることを示した。
【０２７７】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート２型について、図Ｇに実質的に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを提供することによって特性決定する。ピークを以下の表Ｈに示す。
【０２７８】
表Ｈ
【０２７９】
【表１０】
2010520187.tif 000054
【０２８０】
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝７．６、７．７、１０．６、１１．１、１３．２、１３．３、１５．０、１５．５、１５．７、１６．５、１７．２、１７．８、１８．０、１８．４、１９．６、２０．５、２０．８、２１．０、２１．７、２２．５、２３．３、及び２６．２°にあるＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート２型の結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、±０．５°２θであってよい。
【０２８１】
故に、本発明により、図Ｇに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールフマラート２型の結晶形を提供する。
【０２８２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
「実施例６」の遊離塩基及び塩の多形の諸形態のＸ線粉末回折パターンは、結晶性材料の試料をＳｉｅｍｅｎｓ単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェハ台に載せて、顕微鏡スライドを利用して、この試料を薄層へ拡げることによって決定した。試料は、３０回転／分でスピンさせて（計数統計を改善するため）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｂａｎｎｅｒ  Ｌａｎｅ  Ｃｏｖｅｎｔｒｙ、ＣＶ４９ＧＨ）を使用して、４０ｋＶ及び４０ｍＡ、１．５４１８オングストロームの波長で作動する銅製のロングファインフォーカス管によって発生するＸ線を照射した。視準化Ｘ線源をＶ２０で設定した自動可変分散スリットに通過させて、反射した放射線を２ｍｍの抗分散スリットと０．２ｍｍの検出スリットへの通過へ向けた。この試料を、θ−θモードにおいて、２°〜４０°の範囲にわたって、０．０２°２θ増分（連続スキャンモード）につき１秒間曝露した。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを装備した。制御とデータ採取は、Ｄｉｆｆｒａｃ＋ソフトウェアで作動するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ６８６  ＮＴ  ４．０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎによった（「実施例６」のフマル酸塩の１型及び２型では、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ｘ線回折計を使用して試料を分析したことに留意すること。この試料は、連続スキャン、θ−θモードにおいて、５°〜４０°２θの範囲にわたって０．００７１°θにつき０．２秒間曝露した）。
【０２８３】
当業者には、測定条件（機器、試料調製、又は使用する機械）に依存して１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることがわかっている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件と試料調製に依存して変動する可能性があることが一般に知られている。例えば、当業者は、ピークの相対強度が、例えば３０ミクロン以上の大きさの粒と非単一アスペクト比によって影響を受ける場合があり、それにより試料の分析が影響を受ける可能性があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に据えられる正確な高さや回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料の表面の平面性が少し影響を及ぼす場合もある。従って、当業者は、本明細書に提示する回折パターンのデータを絶対的なものと解釈してはならないと理解されたい（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R. L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（Ｘ線粉末回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）。故に、結晶形は、図Ａ〜Ｇに示すＸ線粉末回折パターンに同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、図Ａ〜Ｇに示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供するどの結晶も、本発明の範囲内に含まれると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することができる。
【０２８４】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｑ１０００システムを使用して、ＤＳＣを記録した。典型的には、密閉フタ付きアルミニウムパンに含めた５ｍｇ未満の材料を１０℃／分の一定加熱速度で２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素パージガスを５０ｍｌ／分の流速で使用した。
【０２８５】
実施例７
適正なアニリンを使用して、実施例６に記載の手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した。
【０２８６】
【化３５】
2010520187.tif 000055
【０２８７】
【表１１−１】
2010520187.tif 000056
【０２８８】
【表１１−２】
2010520187.tif 000057
【０２８９】
【表１１−３】
2010520187.tif 000058
【０２９０】
【表１１−４】
2010520187.tif 000059
【０２９１】
【表１１−５】
2010520187.tif 000060
【０２９２】
ａ：この混合物は、油浴において８５℃で１８時間加熱した。冷却後、７Ｎメタノール性アンモニアを加えた。溶媒を真空で蒸発させた。溶媒の蒸発後、残渣を、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させる分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）へ注入した。
【０２９３】
ｂ：ＮａＨＣＯ３での水系処理とＤＣＭでの抽出によって化合物を単離して、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）を続けること以外は註ａと同様にした。
【０２９４】
ｃ：８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、ＤＣＭ：７Ｎメタノール性アンモニア（９５：５，１０ｍＬ）で希釈した。生じる沈殿を濾過によって除去して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、酢酸エチル：ＤＣＭの１：１混合物中０〜５％メタノール勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２９５】
出発材料として使用する４−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）モルホリン−３−オンは、以下のように作製した：
【０２９６】
【化３６】
2010520187.tif 000061
【０２９７】
１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（１０．４８６ｇ，３９．２７ミリモル）及びモルホリン（７．２１ｍＬ，８２．４８ミリモル）のＤＭＳＯ（２８ｍＬ）溶液を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（７０ｍＬ）へ注ぎ、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（１２．９０ｇ，９８％）を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 335。NMR スペクトル (CDCl3): 3.22-3.27 (m, 4H), 3.84-3.89 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H)。
【０２９８】
【化３７】
2010520187.tif 000062
【０２９９】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶かした４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（３ｇ，８．９８ミリモル）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．９３ｇ，２６．０４ミリモル）へ過マンガン酸カリウム（４．２６ｇ，２６．９４ミリモル）を少量ずつ加えた。生じるスラリーを２５℃で１時間撹拌してから加熱して、４時間還流させた。さらなる過マンガン酸カリウム（２．８４ｇ，１７．９６ミリモル）を２５℃で加えて、この反応混合物を還流でさらに８時間撹拌した。この反応混合物をそのまま撹拌下に室温へ冷やし、水（９０ｍｌ）で冷却して、亜硫酸ナトリウム（１８．１１ｇ，１４３．６７ミリモル）を５℃で少量ずつ加えた。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜１５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（０．４１８ｇ，１３．３７％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 349。NMRスペクトル (DMSOd6): 3.81-3.87 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H)。
【０３００】
【化３８】
2010520187.tif 000063
【０３０１】
トルエン（４ｍｌ）中の４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（３９５ｍｇ，１．１３ミリモル）、炭酸セシウム（１１０９ｍｇ，３．４０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．７４ｍｇ，０．０６ミリモル）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３５．３ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、モルホリン（０．１９９ｍｌ，２．２７ミリモル）を加えて還流で６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈して、不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（２４３ｍｇ，６９．７％）を黄色い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 308。NMRスペクトル (CDCl3): 3.25-3.29 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 4H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H)。
【０３０２】
【化３９】
2010520187.tif 000064
【０３０３】
４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（２４５ｍｇ，０．８０ミリモル）及びアダムス酸化白金（１８．１０ｍｇ，０．０８ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）溶液を５５ｐｓｉ下に室温で１時間水素化した。生じる溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて、粗製の４−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）モルホリン−３−オン（２３５ｍｇ，１０６％）をオフホワイトのフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 278。NMR スペクトル(CDCl3): 3.10-3.16 (m, 4H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.80-3.85 (m, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.15 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H)。
【０３０４】
ｄ：使用した手順は、註（ｃ）に記載のものと同様であった。出発材料としての（Ｓ）−３−（３−メチルモルホリノ）−５−モルホリノアニリンは、以下のように作製した：
【０３０５】
【化４０】
2010520187.tif 000065
【０３０６】
トルエン（６ｍｌ）中の４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（６７０ｍｇ，２．０１ミリモル）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（４０６ｍｇ，４．０１ミリモル）、炭酸セシウム（１９６０ｍｇ，６．０２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５１ｍｇ，０．１０ミリモル）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２．４ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物を還流で５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈して、不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−メチル−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）モルホリン（３５０ｍｇ，５３．９％）を濃黄色の固形物として得た。これには、５モル％の４，４’−（５，５’−ジニトロビフェニル−３，３’−ジイル）ジモルホリンが含まれた。質量スペクトル: M+H+ 308。NMR スペクトル (CDCl3): 1.14 (d, 3H), 3.15 (ddd, 1H), 3.18-3.25 (m, 5H), 3.69 (ddd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.79-3.90 (m, 6H), 4.02 (ddd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H)。
【０３０７】
ニトロ官能基の還元は、註（ｃ）に記載のように行なった。この粗生成物をＤＣＭ／酢酸エチル（１／１）中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（３−メチルモルホリノ）−５−モルホリノアニリン（２５０ｍｇ，７０．６％）を白いフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 278。NMR スペクトル (CDCl3): 1.07 (s, 3H), 3.03 (ddd, 1H), 3.07-3.19 (m, 5H), 3.58 (bs, 2H), 3.61-3.74 (m, 3H), 3.79-3.86 (m, 5H), 3.93 (ddd, 1H), 5.84 (bs, 2H), 5.92 (bs, 1H)。
【０３０８】
ｅ：３−メチルモルホリンのＲエナンチオマーをＳの代わりに使用して、実施例７．１７の記載と同様の手順を使用して作製した。Ｒエナンチオマーは、Bettoni, G.; Franchini, C.;  Perrone, R. and Tortorella Tetrahedron 1980, 36, 409 に従って作製した。Ｓエナンチオマーは、市販されている。
【０３０９】
ｆ：（４−メチル−３−（メチル（２−（３−モルホリノ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール（１６６ｍｇ，０．３０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（６３．５ｍｇ，０．３３ミリモル）の水（０．７５０ｍｌ）及びアセトン（１ｍｌ）溶液を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、水（５ｍｌ）で冷却し、炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）の飽和水溶液で塩基性にした。生じる沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ／酢酸エチル（１／１）中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、生成物をゴムとして得て、これをＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによってさらに精製した。この分画を蒸発乾固させて、１−（３−（４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペリジン−４−オン（５０ｍｇ，０．１０ミリモル，３２．８％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３１０】
出発材料として使用する（４−メチル−３−（メチル（２−（３−モルホリノ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−8-イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０３１１】
【化４１】
2010520187.tif 000066
【０３１２】
４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（６００ｍｇ，１．８０ミリモル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４６０ｍｌ，３．５９ミリモル）の混合物を、還流を５時間だけ維持して、ＤＭＳＯの代わりにトルエンを使用すること以外は、註（ｃ）に記載のように反応させた。この反応混合物をそのまま撹拌下に室温へ冷やして、ＤＣＭを加えた。不溶物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、８−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４０４ｍｇ，６４．４％）を濃黄色のゴムとして得た。質量スペクトル: M+H+ 349。NMR スペクトル (CDCl3): 1.81-1.86 (m, 4H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.37-3.42 (m, 4H), 3.84-3.89 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 6.67 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H)。
【０３１３】
【化４２】
2010520187.tif 000067
【０３１４】
：註（ｃ）に記載のように８−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２６０ｍｇ，０．７４ミリモル）を水素化した。この粗生成物をＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させた。このフォームを、それが結晶化するまでＥｔＯＡｃ中で摩砕し、この固形物を濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄して、３−モルホリノ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン（２３０ｍｇ，９７％）を得た。質量スペクトル: M+H+ 320。NMR スペクトル (CDCl3): 1.78-1.87 (m, 4H), 3.07-3.15 (m, 4H), 3.23-3.31 (m, 4H), 3.57 (bs, 2H), 3.79-3.87 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 5.81 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.97 (s, 1H)。
【０３１５】
【化４３】
2010520187.tif 000068
【０３１６】
このカップリング反応は、加熱を６時間維持すること以外は、註（ｃ）（実施例７．１６）の記載と同様の条件を使用して行った。質量スペクトル: M+H+ 547。NMR スペクトル (CDCl3): 1.64-1.74 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 4.49 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.25 (bs, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H)。
【０３１７】
実施例８
対応するクロロピリミジン（方法３，１００ｍｇ，０．３３ミリモル）及びアニリン（方法１１，０．３３ミリモル）を使用して実施例６の手順を繰り返して、以下の化合物を得た。
【０３１８】
【化４４】
2010520187.tif 000069
【０３１９】
【表１２−１】
2010520187.tif 000070
【０３２０】
【表１２−２】
2010520187.tif 000071
【０３２１】
実施例９
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３２２】
【化４５】
2010520187.tif 000072
【０３２３】
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（方法２１，７０ｍｇ，０．１９ミリモル）とＮ−メチルｍ−アニシジン（２５μｌ，０．２２ミリモル）を２−ペンタノール（１ｍｌ）中で混合した。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１００μｌ）を加えて、この混合物を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出）で精製した。採取した分画の蒸発によって、表題化合物（６２ｍｇ，収率６８％）を得た；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.04-3.06 (m, 8H), 3.44 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 5.78 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+477。
【０３２４】
実施例１０
適正なアニリンを使用して、実施例９に記載の手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した。
【０３２５】
【化４６】
2010520187.tif 000073
【０３２６】
【表１３−１】
2010520187.tif 000074
【０３２７】
【表１３−２】
2010520187.tif 000075
【０３２８】
【表１３−３】
2010520187.tif 000076
【０３２９】
【表１３−４】
2010520187.tif 000077
【０３３０】
ａ：２−プロパノールを溶媒として使用した。
ｂ：他に述べる以外は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において、反応混合物を１２０℃で１５分間加熱した。
ｃ：出発アニリンについては方法２２を参照のこと。
【０３３１】
ｄ：混合物を１２０℃で３０分間加熱した。
ｅ：混合物を１４０℃で４５分間加熱した。
ｆ：混合物を１５０℃で２０分間加熱した。
ｇ：混合物を１５０℃で９０分間加熱した。
ｈ：混合物を１５０℃で４５分間加熱した。
【０３３２】
ｉ：反応は、０．４５ミリモルスケールで行った（出発アニリンの製造については方法２２を参照のこと）。混合物を油浴において１２０℃で２時間加熱した。冷却と溶媒の蒸発の後で、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、７Ｎメタノール性アンモニア（１ｍｌ）を加えた。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して、エーテル／ペンタン中で摩砕した。
【０３３３】
ｊ：反応物を１８時間加熱すること以外は、ｉと同じ。
ｋ：Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において、反応物をイソプロパノール（２０ｍｌ）−ＤＭＡ（５ｍｌ）中に１２０℃で１１時間、次いで１４０℃で３０分間加熱した。
【０３３４】
出発材料として使用する１−（４−メチル−３−（メチルアミノ）フェニル）エタノールは、以下のように作製した：
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エタノール（２．１ｇ，１１．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液へイミダゾール（３．１６ｇ，４６．３６ミリモル）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．９７ｍｌ，２３．１８ミリモル）を室温で、連続的に１分量で加えた。生じる溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、メタノール（５ｍｌ）で冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水（２ｘ１５ｍｌ）、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物をオイルとして得た。この粗生成物を石油エーテル中０％〜１０％  ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エトキシ）シラン（３．１５ｇ，９２％）を薄ベージュ色のオイルとして得た。
【０３３５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エトキシ）シラン（３．１５ｇ，１０．６６ミリモル）及び酸化白金（ＩＶ）（３１０ｍｇ，１．３７ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１気圧の水素下に室温で９０分間水素化した。生じる溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、粗製の５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルアニリン（２．６７ｇ，９４％）を薄ベージュ色のオイルとして得た。
【０３３６】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルアニリン（２．５ｇ，９．４２ミリモル）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｍｌ，１１．３０ミリモル）を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、この粗生成物をＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ，９９％）を白い固形物として得た。
【０３３７】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，５．４７ミリモル）の撹拌溶液へオイル中６０％水素化ナトリウム（０．２６３ｇ，６．５６ミリモル）をアルゴン下に０℃で加えた。生じる溶液を室温で９０分間撹拌した。この混合物へヨウ化メチル（０．４０９ｍｌ，６．５６ミリモル）を１分量で加えた。生じる混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈して、ジエチルエーテル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水、塩水の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を石油エーテル中４０〜１００％  ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルフェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，７７％）を無色のオイルとして得た。
【０３３８】
メタノール（１５ｍｌ）に溶かした５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルフェニル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ，３．６９ミリモル）の撹拌溶液へ２Ｎ塩酸水溶液（６．４５ｍｌ，１２．９ミリモル）を加えた。生じる溶液を５０℃で６０分間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水性の残渣を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、１−（４−メチル−３−（メチルアミノ）フェニル）エタノール（０．５９５ｇ，９８％）を無色のオイルとして得た。質量スペクトル: MH+ 166。
【０３３９】
実施例１１
Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３４０】
【化４７】
2010520187.tif 000078
【０３４１】
圧力容器に４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（方法２１，５００ｍｇ，１．３ミリモル）とメチルアミンの６Ｎメタノール溶液の１０ｍｌを入れた。この反応混合物を１４０℃で２０時間加熱して、生じる溶液を蒸発させた。残渣のシリカゲル（ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）での精製によって、Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（３７０ｍｇ，７５％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, CDCl3) 2.97 (d, 3H), 3.15-3.17 (m, 8H), 3.84-3.86 (m, 8H), 4.80 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.10 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H)。質量スペクトル: MH+ 371。
【０３４２】
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（３７ｍｇ，０．１０ミリモル）、４−クロロ−ブロモベンゼン（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３ｍｇ，０．００５ミリモル）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６ｍｇ，０．０１ミリモル）を窒素で脱気した乾燥トルエンの３ｍｌにおいて窒素下で混合した。この反応混合物を１２０℃で２０時間加熱してから濾過して、蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出）で精製して、１０ｍｇ（収率２１％）の表題化合物を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSO) 3.01-3.03 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 8H), 5.81 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.86 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 481。
【０３４３】
実施例１２
実施例６に記載の手順を使用して、以下の化合物を製造した。
【０３４４】
【化４８】
2010520187.tif 000079
【０３４５】
【表１４−１】
2010520187.tif 000080
【０３４６】
【表１４−２】
2010520187.tif 000081
【０３４７】
註：
（ａ）：４−（３−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．４７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）及びＨＣｌ／７Ｎイソプロパノール（１ｍｌ）溶液を２５℃で２時間にわたり撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＤＭＦとＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）に溶かしてから、アセトニトリル及び炭酸アンモニウム水溶液を溶出液とする逆相カラムを使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させた。生じるフォームをジエチルエーテル及びペンタンで摩砕した。生じる固形物を５０℃で乾燥させて、Ｎ４−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−モルホリノ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０５ｍｇ，４５．２％）をベージュ色の固形物として得た。NMR スペクトル (DMSOd6): 2.01 (s, 3H), 2.57 (bs, 1H), 2.77-2.83 (m, 4H), 3.00 (bs, 4H), 3.05 (bs, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 5.29 (bs, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.98 (bs, 1H), 7.01 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.79 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H)。
【０３４８】
上記の４−（３−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した：
トルエン（２５ｍｌ）に溶かした４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（１ｇ，２．９９ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１５ｇ，５．９９ミリモル）、炭酸セシウム（４．８８ｇ，１４．９７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６７ｇ，０．３０ミリモル）、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０９３ｇ，０．１５ミリモル）の混合物を窒素で脱気し、加熱して、２時間還流させた。この反応は、完全であった。室温で冷却後、この懸濁液をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。不溶物を濾過した。濾液を濃縮乾固させて橙色の固形物を得て、これをＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ及び３％  ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２０ｇ，７８％）を橙色の固形物として得た。質量スペクトル: [M-H]- 392。NMR スペクトル (CDCl3): 1.49 (s, 9H), 3.17-3.26 (m, 8H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.84-3.90 (m, 4H), 6.65 (dd, 1H), 7.25-7.27 (m CHCl3により一部隠れている, 2H)。
【０３４９】
４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ，２．２２ミリモル）、アダムス酸化白金（５０．３ｍｇ，０．２２ミリモル）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）懸濁液を１１００ミリバールで２時間３０分の間水素化した。白い沈殿が生成した。生じる懸濁液をＡｃＯＥｔで溶かした。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、粗製の４−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８３ｍｇ，９７％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 363。NMR スペクトル (CDCl3): 1.48 (s, 9H), 3.02-3.16 (m, 8H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.60 (bs, 2H), 3.78-3.87 (m, 4H), 5.83-5.87 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H)。
【０３５０】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．６８ミリモル）、４−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ，０．７２ミリモル）、及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．９７μｌ，０．０２ミリモル）の２−ペンタノール（２ｍｌ）懸濁液を１２０℃で１時間３０分の時間にわたり撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）とＮＨ３の５Ｎメタノール溶液（２ｍｌ）で希釈した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固させてからＤＣＭに溶かし、４０％  ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−モルホリノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，６９．６％）をフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 590。
【０３５１】
ｂ：８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、ＤＣＭ：７Ｎメタノール性アンモニア（９５：５，１０ｍＬ）で希釈した。生じる沈殿を濾過によって除去して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 2.01 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.65 (bs, 2H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.42 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)。
【０３５２】
ｃ：７．１７の合成について記載のように製造した。
実施例１３
実施例６に記載の手順を使用して以下の化合物を製造したが、反応は、２−ペンタノールにおいて１２０℃で１時間行った。粗製の材料を分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（カラム：Ｃ１８，５ミクロン，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出）で精製した。
【０３５３】
【化４９】
2010520187.tif 000082
【０３５４】
【表１５】
2010520187.tif 000083
【０３５５】
実施例１４
Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３５６】
【化５０】
2010520187.tif 000084
【０３５７】
密封管において、２−ペンタノール（１．５ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ，０．２４ミリモル、方法２５）、２，３−ジフルオロアニリン（０．２７ミリモル）、及びジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．１１ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かした。７Ｎメタノール性アンモニア（０．３ｍｌ）を加えた。不溶物を濾過により除去して、生じる溶液を蒸発乾固させた。
【０３５８】
残渣をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶かした。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２０ｍｇ）のスラリーを加え、この混合物を１時間撹拌して、ＤＭＦ（５００μｌ）中のヨウ化メチル（１０μｌ）の添加を続けた。生じる混合物を室温で２４時間撹拌して、蒸発乾固させた。残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）とアニソール（３滴）に溶かした。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、７Ｎメタノール性アンモニア（１ｍｌ）をゆっくり加えた。不溶物を濾過により除去して、生じる溶液を蒸発乾固させた。この混合物を、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させる分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）へ直接注入して、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
【０３５９】
NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.97-3.08 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 8H), 5.82 (d, 1H), 6.11 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.90 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+ 483。
【０３６０】
実施例１５
適正なアニリンを使用して、実施例１４に記載の手順を繰り返した。このようにして、以下に記載の化合物を入手した。
【０３６１】
【化５１】
2010520187.tif 000085
【０３６２】
【表１６−１】
2010520187.tif 000086
【０３６３】
【表１６−２】
2010520187.tif 000087
【０３６４】
【表１６−３】
2010520187.tif 000088
【０３６５】
【表１６−４】
2010520187.tif 000089
【０３６６】
【表１６−５】
2010520187.tif 000090
【０３６７】
ａ：この反応は、２００ｍｇスケールで行った。ＴＦＡでの脱保護工程は、１３０℃で１５分間行った。
【０３６８】
実施例１６
［３−［［２−［（３−エトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール
【０３６９】
【化５２】
2010520187.tif 000091
【０３７０】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（４１４ｍｇ，１．５８ミリモル）及びＤＥＡＤ（０．２４６ｍｌ，１．５８ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃で冷やして、エタノール（９２μｌ，１．５８ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌後、酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチル（２００ｍｇ）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物へ水を加えて、ＴＨＦを真空で蒸発させた。生じる混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を真空で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白いフォーム（１４４ｍｇ）を得た。この固形物をメタノール（４ｍｌ）−水（４ｍｌ）に溶かして、水酸化ナトリウム（１０８ｍｇ，２．７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒の真空下での蒸発後、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ，５６％）を白いフォームとして得た。
【０３７１】
NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.30 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.06 (bs, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.67-3.77 (m, 4H), 3.77 (bs, 2H), 4.49 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.27 (bs, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)；質量スペクトル: 450 MH+。
【０３７２】
酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチルは、以下のように作製した：
４８％臭化水素酸水溶液（９１ｍｌ）中の４−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（５．５２ｇ，２１．８ミリモル、方法８）の混合物を１３０℃で１２時間加熱した。冷却後、この混合物を０℃で冷やしながら、アンモニア水をゆっくり加えた。この混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で摩砕し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。濾液の蒸発とシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって、３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェノール（３．７６ｇ，７７％）を黄色い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.17 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.19 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+225。
【０３７３】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェノール（３．７６ｇ，１６．８ミリモル）、臭化ベンジル（２．１９ｍｌ，１８．４ミリモル）、及び炭酸セシウム（６．５５ｇ，２０．１ミリモル）の混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈した。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（３−ニトロ−５−フェニルメトキシ−フェニル）モルホリン（５．３２ｇ，定量的）を黄色い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.23 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 6H)；質量スペクトル: MH+ 315。
【０３７４】
ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）−エタノール（７０ｍｌ）中の４−（３−ニトロ−５−フェニルメトキシ−フェニル）モルホリン（５ｇ，１５．９ミリモル）、酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ下に室温で３時間水素化した。固形物の濾過後、溶媒の蒸発によって、３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−アニリン（４．４９ｇ，９９％）を淡褐色のゴムとして得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.98 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.96-4.90 (m, 4H), 5.76 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H)；質量スペクトル: MH+ 285。
【０３７５】
３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−アニリン（４．１２ｇ，１４．５ミリモル）と［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（３．４３ｇ，１３ミリモル、方法２）を実施例１の手順に従って反応させて、［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール（５．９６ｇ，８０％）を白いフォームとして得た。質量スペクトル: MH+ 512。
【０３７６】
無水酢酸（９．３２ｍｌ）中の［４−メチル−３−［メチル−［２−［（３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］アミノ］フェニル］メタノール（２．１５ｇ，４．２０ミリモル）及びピリジン（０．７５ｍｌ，９．２５ミリモル）を７０℃で２時間加熱した。溶媒の蒸発後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチル（２．２３ｇ，８９％）を得た。質量スペクトル: MH+ 596。
【０３７７】
エタノール（１５ｍｌ）−ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）−ＤＭＦ（８滴）中の酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−モルホリン−４−イル−５−フェニルメトキシ−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチル（１．１ｇ，１．８５ミリモル）の混合物を１０％パラジウム担持活性炭（４００ｍｇ）の存在下に、５０ｐｓｉ下に室温で３時間水素化した。固形物の濾過後、この混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ中０〜３％メタノール）によって精製して、酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチル（６３６ｍｇ，６８％）を白いフォームとして得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 506。
【０３７８】
実施例１７
実施例１６に記載の手順に従って、酢酸［３−［［２−［アセチル−（３−ヒドロキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メチルと対応するアルコールを反応させて、以下の化合物を作製した。但し、ポリマー上で固定されたトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ）を使用し、第一工程では精製せず、脱保護工程の後で、化合物を、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させる分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）へ注入した。
【０３７９】
【化５３】
2010520187.tif 000092
【０３８０】
【表１７−１】
2010520187.tif 000093
【０３８１】
【表１７−２】
2010520187.tif 000094
【０３８２】
【表１７−３】
2010520187.tif 000095
【０３８３】
実施例１８
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（１２０ｍｇ，０．２７ミリモル）、対応するアミン（１．０７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６１μｌ，０．３５ミリモル）、及びＴＢＴＵ（１１２ｍｇ，０．３５ミリモル）の混合物を３０℃で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）で溶出させる分取用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムのＨＰＬＣカラム（Ｃ１８，５ミクロン、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）へ直接注入して、溶媒の蒸発後、対応するアミドを得た。
【０３８４】
【化５４】
2010520187.tif 000096
【０３８５】
【表１８−１】
2010520187.tif 000097
【０３８６】
【表１８−２】
2010520187.tif 000098
【０３８７】
出発材料として使用する３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸は、以下のように作製した：
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エチル（７ｇ，３２．８ミリモル）及びモルホリン（５．７ｍｌ，６６ミリモル）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却後、この混合物を水で希釈した。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によるさらなる精製によって、３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸エチル（６．７３ｇ，７３％）を黄色い固形物として得た：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.35 (t, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 281。
【０３８８】
酸化白金（ＩＶ）を使用すること以外は方法９を使用する、３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸エチルの水素化によって、３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（６ｇ，１００％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.28 (t, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.23 (q, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.70 (s, 2H)；質量スペクトル: MH+ 251。
【０３８９】
３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（３ｇ，１２ミリモル）と［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（２．６４ｇ，１０ミリモル）を、反応物を８５℃で１８時間加熱すること以外は実施例１に従って反応させて、３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（４．４３ｇ，９３％）を白いフォームとして得た。質量スペクトル: MH+ 478。
【０３９０】
メタノール（４０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（３．１８ｇ，７９．６ミリモル）及び３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（３．８ｇ，７．９６ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発後、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを３へ調整した。生成した沈殿を濾過し、乾燥させて、３−［［４−［［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（３．２１ｇ，９０％）を固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.09 (s, 3H), 3.06-3.19 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (bs, 1H)；質量スペクトル: MH+ 450。
【０３９１】
実施例１９
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）を実施例１８の手順に従って反応させて、対応するアミドを得た：
【０３９２】
【化５５】
2010520187.tif 000099
【０３９３】
【表１９−１】
2010520187.tif 000100
【０３９４】
【表１９−２】
2010520187.tif 000101
【０３９５】
【表１９−３】
2010520187.tif 000102
【０３９６】
【表１９−４】
2010520187.tif 000103
【０３９７】
【表１９−５】
2010520187.tif 000104
【０３９８】
【表１９−６】
2010520187.tif 000105
【０３９９】
【表１９−７】
2010520187.tif 000106
【０４００】
【表１９−８】
2010520187.tif 000107
【０４０１】
出発材料として使用する３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸は、以下のように作製した：
Ｎ−メチル−３−クロロアニリン（８ｇ，５６．５ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）氷冷溶液へ水素化ナトリウム（４．８９ｇ，７３．４ミリモル、オイル中６０％）を少量ずつ加えた。次いで、この混合物を２，４−ジクロロピリミジン（１６．８ｇ，１１３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）氷冷溶液へ加えた。生じる混合物を７０℃で１８時間加熱した。追加の水素化ナトリウム（大過剰）を加えて、この混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）によって精製して、４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（４ｇ，３０％）を淡褐色の固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6 及び CF3CO2D) 3.53 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.78 (m, 1H)；質量スペクトル: MH+236。
【０４０２】
オキシ塩化リン（３０ｍｌ）中の４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３．０８ｇ，１３．１ミリモル）の混合物へＤＭＦ（５滴）を加えた。この混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＤＣＭで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の冷却溶液へゆっくり加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（２．５６ｇ，７７％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.38 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.05 (d, 1H)；質量スペクトル: MH+ 254。
【０４０３】
３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（実施例１８，出発材料）と２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミンを実施例１８、出発材料に記載の手順に従って反応させて、以下を得た：
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸エチル（３．１５ｇ，８９％）、白い固形物。質量スペクトル: MH+ 468。
【０４０４】
３−［［４−［（３−クロロフェニル）−メチル−アミノ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−モルホリン−４−イル−安息香酸（３．１８ｇ，定量的）、白い固形物。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.09 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 5.87 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (d,1H), 7.99 (s, 1H), 9.38 (m, 1H); 質量スペクトル: MH+ 440。
【０４０５】
実施例２０
Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４０６】
【化５６】
2010520187.tif 000108
【０４０７】
ＴＦＡ（５ｍｌ）中のＮ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１７０ｍｇ，０．２３ミリモル）及びアニソール（１２６μｌ，１．１６ミリモル）を１３０℃で７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１ｘ７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物をオフホワイトのゴムとして得た。この粗生成物を酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７６ｍｇ，６５．１％）を白いフォームとして得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.09 (s, 6H), 3.03-3.11 (m, 8H), 3.70-3.77 (m, 8H), 3.78 (s, 3H), 5.19 (d, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 6.11 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+505。
【０４０８】
出発材料として使用するＮ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンは、以下のように作製した：
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（２ｇ，４．０３ミリモル）及び３−メトキシアニリン（０．４７３ｍＬ，４．２３ミリモル）の２−プロパノール（２０ｍＬ）撹拌懸濁液へ窒素下にジオキサン中４Ｎ塩化水素（０．０５０ｍＬ，０．２０ミリモル）を加えた。生じる懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で冷却して、ＤＣＭ（１ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色のゴムとして得た。この粗生成物をＤＣＭ中０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２．２８ｇ，９７％）を澄明な白いフォームとして得た。質量スペクトル: MH+ 583。
【０４０９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かしたＮ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１３４ｍｇ，０．２３ミリモル）及び２−クロロプロパン（０．０６９ｍＬ，０．６９ミリモル）の撹拌混合物へ水素化ナトリウム（１３．８ｍｇ，０．３４ミリモル、オイル中６０％）をアルゴン下に２５℃で、１分量で加えた。生じる懸濁液を９０℃で３時間撹拌した。もう１分量の水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．６８ミリモル）に続いて２−クロロプロパン（０．１４ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をそのまま撹拌下に室温へ冷やして、塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷却した。生じる沈殿を濾過によって採取し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、一定の重量まで乾燥させて、Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１４５ｍｇ，定量的）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: MH+625。
【０４１０】
実施例２１
（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール
【０４１１】
【化５７】
2010520187.tif 000109
【０４１２】
（３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（２５０ｍｇ，１．００ミリモル、方法２）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．００ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液へ２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１０３ｍＬ，１．１０ミリモル）を２５℃で滴下した。生じる懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（２６４ｍｇ，１．００ミリモル、方法９）とジオキサン中４Ｎ塩酸（２滴）を２−プロパノール（３ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管へ密封した。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロ波合成機において、この反応物を１４０℃まで１０分の時間にわたり加熱した。溶媒を除去して、残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。アンモニア水（１００μＬ）を加えて、この混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。この分画を蒸発乾固させて、（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メチルフェニル）メタノール（１９２ｍｇ，３６％）をピンク色の固形物として得た。NMR スペクトル: (297°KでのDMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 8H), 3.20 (s, 3H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 8H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.83 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 535。
【０４１３】
対応するハロゲン化物で上記の手順を使用して、以下の化合物を製造した。
【０４１４】
【化５８】
2010520187.tif 000110
【０４１５】
【表２０】
2010520187.tif 000111
【０４１６】
ａ：３，５−ジモルホリン−４−イルアニリンとの反応とこの混合物の冷却の後で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６１ｍＬ，１．３２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、化合物を先のように単離した。
【０４１７】
実施例２２
実施例２１に記載の手順を２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．８ミリモル）と対応するハロゲン化物で使用して、以下の化合物を製造した：
【０４１８】
【化５９】
2010520187.tif 000112
【０４１９】
【表２１】
2010520187.tif 000113
【０４２０】
ａ：３，５−ジモルホリン−４−イルアニリンとの反応とこの混合物の冷却の後で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４８１ｍＬ，０．９６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、化合物を先のように単離した。
【０４２１】
実施例２３
１−［３−（｛４−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピペリジン−４−オール
【０４２２】
【化６０】
2010520187.tif 000114
【０４２３】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．７１ミリモル）、１−（３−アミノ−５−モルホリノフェニル）ピペリジン−４−オール（１９６ｍｇ，０．７１ミリモル）、及び４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１９５ｍｌ，０．７８ミリモル）の２−ペンタノール（４ｍｌ）懸濁液を密封管において１２０℃で１．５時間の時間にわたり撹拌した。室温で冷却後に沈殿が生成した。この沈殿を濾過し、２−ペンタノールで洗浄して、乾燥させた。固形物をＤＣＭ（１０ｍｌ）とＮＨ３の５Ｎメタノール溶液（２ｍｌ）で溶かした。不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固させ、ＤＣＭに溶かし、濾過して、濃縮乾固させた。生じるフォームをエーテル及びペンタンにおいて摩砕して、１−［３−（｛４−［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピペリジン−４−オール（１９０ｍｇ，５４．２％）をピンク色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 495。NMR スペクトル (DMSOd6): 1.39-1.50 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 5H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 4H), 4.65 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
【０４２４】
出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
【０４２５】
【化６１】
2010520187.tif 000115
【０４２６】
２，４−ジクロロピリミジン（４ｇ，２６．８５ミリモル）、３−クロロアニリン（２．８４ｍｌ，２６．８５ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．４９ｍｌ，３２．２２ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）溶液を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔと塩酸の１Ｍ水溶液で希釈した。有機相を水と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、そして塩水の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物をベージュ色の固形物として得た。この粗生成物をＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）において摩砕し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、００１５０−６２−０１（３ｇ）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 240 及び 242。NMR スペクトル (DMSOd6): 6.80 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.20 (s, 1H)。
【０４２７】
【化６２】
2010520187.tif 000116
【０４２８】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ，１０．４１ミリモル）及び炭酸セシウム（６．７９ｇ，２０．８３ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液を２５℃で１０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（０．６４８ｍｌ，１０．４１ミリモル）を加えた。２５℃で３時間後、不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固させて、ＡｃＯＥｔと水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。固形物をエーテル（２０ｍｌ）において摩砕し、濾過し、乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１．５ｇ，５６．７％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 254 及び 256。NMR スペクトル (CDCl3): 3.48 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H)。
【０４２９】
実施例２４
Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４３０】
【化６３】
2010520187.tif 000117
【０４３１】
実施例２３の記載と同様の手順を使用して、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．７１ミリモル）を３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリノアニリン（１９６ｍｇ，０．７１ミリモル）と反応させて、Ｎ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２１３ｍｇ，６０．９％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 494。NMR スペクトル (DMSOd6): 2.21 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.98-3.04 m (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 4H), 5.83 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
【０４３２】
実施例２５
【０４３３】
【化６４】
2010520187.tif 000118
【０４３４】
実施例６の合成について記載のように、以下の化合物を製造した。
【０４３５】
【表２２−１】
2010520187.tif 000119
【０４３６】
【表２２−２】
2010520187.tif 000120
【０４３７】
ａ：出発材料として使用する（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０４３８】
【化６５】
2010520187.tif 000121
【０４３９】
エタノール（１３ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ，１０．０７ミリモル）、２−アミノ−３−メチルベンジルアルコール（市販品）（１．２８５ｇ，９．３６ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．５４４ｍｌ，１１．０８ミリモル）の混合物を方法１に記載のように還流で２０時間撹拌した。後処理と精製によって、（２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルフェニル）メタノール（０．４７７ｇ，１８．９７％）をベージュ色のフォームとして得た。質量スペクトル: M+H+ 250。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 2.12 (s, 3H), 4.40 (bs, 2H), 4.97 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.19 (bs, 1H)。
【０４４０】
【化６６】
2010520187.tif 000122
【０４４１】
（２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルフェニル）メタノール（４７０ｍｇ，１．８８ミリモル）、炭酸セシウム（１２２７ｍｇ，３．７６ミリモル）、及びヨウ化メチル（１２９μｌ，２．０７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液を方法１に記載のようにアルゴン下に２２℃で２０時間の時間にわたり撹拌した。後処理と精製によって、（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチルフェニル）メタノール（３８６ｍｇ，７８％）を薄黄色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 264。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 2.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.22 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.70 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)。
【０４４２】
b：出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
【０４４３】
【化６７】
2010520187.tif 000123
【０４４４】
２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ，１０．０７ミリモル）、２−メトキシ−６−メチルアニリン（１．２８５ｇ，９．３６ミリモル）、及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２９ｍｌ，１１．０８ミリモル）のｎ−ブタノール（１３ｍｌ）溶液を方法１に記載のように還流で１５時間撹拌した。後処理と精製によって、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．４５０ｇ，５７．７％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 250。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 2.14 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.16 (bs, 1H), 6.89 d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
【０４４５】
註（ａ）の記載と同様の手順を使用して、上記の生成物をメチル化した。この粗生成物を石油エーテル中１０〜３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（８１６ｍｇ，９７％）を無色のゴムとして得た。質量スペクトル: M+H+ 264。NMR スペクトル (DMSOd6): DMSOd6: 2.08 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.77 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H)。
【０４４６】
ｃ：出発材料として使用する（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０４４７】
【化６８】
2010520187.tif 000124
【０４４８】
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（２．５ｇ，１４．６１ミリモル）及びパラジウム１０％担持カーボン（０．２５ｇ，２．３５ミリモル）のエタノール（７０ｍｌ）懸濁液を１気圧の水素下に２１℃で１時間水素化した。生じる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固させて、粗製の（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール（１．９００ｇ，９２％）を薄ベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 142。NMR スペクトル (DMSOd6): 4.32(d, 2H), 5.00-5.07 (m, 3H), 6.43 (ddd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H)。
【０４４９】
【化６９】
2010520187.tif 000125
【０４５０】
２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ，１０．０７ミリモル）、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール（１．４２１ｇ，１０．０７ミリモル）、及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２９ｍｌ，１１．０８ミリモル）のｎ−ブタノール（１３ｍｌ）溶液を方法１に記載のように還流で１５時間撹拌した。後処理と精製によって、（３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）メタノール（１．１７０ｇ，４５．８％）をベージュ色の固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 254。NMR スペクトル (DMSOd6): 4.48 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.81 (bs, 1H)。
【０４５１】
註（ａ）の記載と同様の手順を使用して上記の生成物をメチル化して、（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロフェニル）メタノール（６０％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 268。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 3.37 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 5.20 (t, 1H), 6.32 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 8.07 (d, 1H)。
【０４５２】
ｄ：出発材料として使用する（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０４５３】
【化７０】
2010520187.tif 000126
【０４５４】
NMR スペクトル (DMSOd6): 4.85 (d, 2H), 5.72 (t, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H)。
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．８ｇ；１５．１４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へＢＨ３の市販溶液（２２．７ｍＬ；２２．７ミリモル；ＴＨＦ中１Ｎ溶液）を０℃で滴下した。添加の完了時に、氷浴を除去して、撹拌を３日間続けた。この反応混合物を０℃へ冷やして、メタノールをゆっくり加えた。ガス発生が止んだらすぐに、溶媒を真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーカラムの頂上へ注いで、ジクロロメタンで溶出させた。溶媒の蒸発によって、（３−ニトロ−２−フルオロフェニル）メタノール（２．４ｇ；９３％）を得た。
【０４５５】
【化７１】
2010520187.tif 000127
【０４５６】
NMR スペクトル (DMSOd6): 4.34 (d, 2H), 4.74 (bs, 2H), 5.12 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H)。
（３−ニトロ−２−フルオロフェニル）メタノール（２．１ｇ，１２．２８ミリモル）のＡｃＯＥｔ溶液をＰｔ／Ｃの存在下に水素（３０ｐｓｉ）で１時間にわたり還元した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（１．６４ｇ，９５％）を黄色い固形物として得た。
【０４５７】
【化７２】
2010520187.tif 000128
【０４５８】
２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ，２．０１ミリモル）、（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（２５６ｍｇ，１．８１ミリモル）、及びトリエチルアミン（３０９μｌ，２．２２ミリモル）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液を方法１に記載のように９０℃で１５時間の時間にわたり撹拌した。後処理と精製によって、（３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）メタノール（２０６ｍｇ，４０．３％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 254。NMR スペクトル (DMSOd6): 4.44 (s, 2H), 5.39 (bs, 1H), 6.51 (bs, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.41 (bs, 1H)。
【０４５９】
註（ａ）の記載と同様の手順を使用して上記の生成物をメチル化して、（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）メタノール（７３％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 268。NMR スペクトル (323°KでのDMSOd6): 3.28 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.86 (bs, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.96 (bs, 1H)。
【０４６０】
ｅ：ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の３，５−ジモルホリノアニリン（８７ｍｇ，０．３１ミリモル）、１−（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノン（８１ｍｇ，０．２９ミリモル）、及び塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（３．６７μＬ，０．０１ミリモル）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、ＤＣＭ：７Ｎメタノール性アンモニア（９５：５，５ｍＬ）で希釈した。生じる沈殿を濾過によって除去して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノン（１０６ｍｇ，７１．８％）を赤味がかった固形物として得た。
【０４６１】
出発材料として使用する１−（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノンは、以下のように作製した：
【０４６２】
【化７３】
2010520187.tif 000129
【０４６３】
４−メチル−３−ニトロアセトフェノン（５００ｍｇ，２．７９ミリモル）及びアダムス酸化白金（４４ｍｇ，０．２ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）溶液を１．３気圧下に室温で３０分間水素化した。生じる溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて黄色いオイルを得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル: M+H+ 150。NMR スペクトル (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)。
【０４６４】
【化７４】
2010520187.tif 000130
【０４６５】
２，４−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ，１．３４ミリモル）、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノン（２００ｍｇ，１．３４ミリモル）、及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．４８ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液を８０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、シリカゲルの存在下に濃縮した。この粗生成物を石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）エタノン（１８１ｍｇ，５１．５％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 262。NMR スペクトル (CDCl3): 2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
【０４６６】
註（ａ）の記載と同様の手順を使用して上記の生成物をメチル化して、１−（３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェニル）エタノン（９０％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 276。NMR スペクトル (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.76 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)。
【０４６７】
ｆ：３，５−ジモルホリノアニリン（１４４ｍｇ，０．５１ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．４９ミリモル）の間でのカップリングを註（ｅ）に記載のように行なって、Ｎ２−（３，５−ジモルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１９７ｍｇ，８２％）を澄明な黄色いフォームとして得た。
【０４６８】
出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンは、以下のように作製した：
【０４６９】
【化７５】
2010520187.tif 000131
【０４７０】
２，６−ジブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ，１８．５３ミリモル）、炭酸カリウム（３．８４ｇ，２７．７９ミリモル）、及び硫酸ジメチル（１．９２８ｍｌ，２０．３８ミリモル）のアセトン（１１０ｍｌ）懸濁液を還流で６時間の時間にわたり撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、この塩を濾過し、濾液を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物、１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５．２０ｇ，９９％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル (CDCl3): 3.86 (s, 3H), 7.28 (d, 2H)。
【０４７１】
【化７６】
2010520187.tif 000132
【０４７２】
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゼン（２ｇ，７．０４ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（８．５ｍｌ）撹拌懸濁液へ発煙９０％  ＨＮＯ３（０．３５ｍｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍｌ）溶液を、温度を０℃と＋５℃の間に維持しながら、１０分の時間にわたり滴下した。生じる懸濁液を氷浴において２時間撹拌し、氷（３０ｇ）中へ冷却して、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．１００ｇ，９１％）を薄黄色いオイルとして得た。この粗生成物をさらに精製しないで次の工程に使用した。NMR スペクトル (CDCl3): 3.92 (s, 3H), 7.53 (d, 1H)。
【０４７３】
【化７７】
2010520187.tif 000133
【０４７４】
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．１ｇ，６．３８ミリモル）及びパラジウム１０％担持カーボン５０％含水ペースト（０．５ｇ，４．７０ミリモル）のエタノール（６０ｍｌ）懸濁液をＰａｒｒ反応器（５００ｍｌ）において、６０ｐｓｉ下に２１℃で２５時間水素化した。生じる懸濁液を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。入手した固形物をメタノールで希釈して、ＮＨ３の７Ｎメタノール溶液を加えた。この混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンで希釈し、固形物を濾過により除去して、溶媒を蒸発させた。生成物をジクロロメタンで溶出させるシリカゲル（１５〜４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、２−フルオロ−５−メトキシアニリン（０．７２０ｇ，８０％）を白い固形物として得た。質量スペクトル: M+H+ 142。NMR スペクトル (CDCl3): 3.71 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.20 (ddd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H)。
【０４７５】
【化７８】
2010520187.tif 000134
【０４７６】
２，４−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ，１．３４ミリモル）、２−フルオロ−５−メトキシアニリン（１８９ｍｇ，１．３４ミリモル）、及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍＬ，１．４８ミリモル）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）懸濁液を、方法１に記載のように還流で３日間撹拌した。後処理と精製によって、２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（２２０ｍｇ，６４．６％）をオイルとして得た。これは、静置時に結晶化した。質量スペクトル: M+H+ 254。NMR スペクトル (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.67 (ddd, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.49 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H)。
【０４７７】
註（ａ）の記載と同様の手順を使用して上記の生成物をメチル化して、２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（９２％）を無色のオイルとして得た。質量スペクトル: M+H+ 268。NMR スペクトル (CDCl3): 3.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.11 (d, 1H), 6.77 (ddd, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H)。
【０４７８】
【化７９】
2010520187.tif 000135
【０４７９】
ｇ：２−ペンタノール（５ｍＬ）中の３，５−ジモルホリノアニリン（２５４ｍｇ，０．９７ミリモル）、（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール（１８０ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びｉＰｒＯＨ中５Ｎ塩化水素（５滴）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、残渣をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に取り、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１００μｌ）を加えた。この溶液を濾過し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，４０ｍｌ／分の流速）と極性が減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含有する）及びアセトニトリルの混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて濃褐色の固形物を得て、これをジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノールを薄褐色のフォームとして得た。このフォームをジエチルエーテル中で摩砕し、石油エーテルで希釈し、１０分間音波処理し、濾過して、（２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール（１２５ｍｇ，３８．３％）をベージュ色の固形物として得た。
【０４８０】
出発材料として使用する（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０４８１】
【化８０】
2010520187.tif 000136
【０４８２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２−アミノ−４−メトキシフェニル）メタノール（５５５ｍｇ，３．６２ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（１０８０ｍｇ，７．２５ミリモル）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（１．８９３ｍＬ，１０．８７ミリモル）を８０℃で週末にわたり撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水の間に分配した。水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を黄色いオイルとして得た。この粗生成物をジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール（３４０ｍｇ，３５．３％）を薄黄色の固形物として得た。
【０４８３】
質量スペクトル: [M-H]- 264。NMR スペクトル (DMSOd6): 3.75 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.14 (bs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.40 (bs, 1H)。
【０４８４】
【化８１】
2010520187.tif 000137
【０４８５】
（２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール（３２０ｍｇ，１．２０ミリモル）及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液へヨードメタン（０．０８２ｍＬ，１．３２ミリモル）を窒素下に０℃で加えた。生じる懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮乾固させて、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。水相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色いゴムとして得た。この粗生成物をジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）メタノール（２００ｍｇ，５９．４％）を薄黄色のゴムとして得た。
【０４８６】
質量スペクトル: M+H+ 280。NMR スペクトル (DMSOd6): 3.32 (s  H2Oにより一部隠れている, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 5.09 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)。
【０４８７】
【化８２】
2010520187.tif 000138
【０４８８】
ｈ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（３５ｍｇ，０．１３ミリモル）、ヨードメタン（８．８７μＬ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（２６．９ｍｇ，０．１９ミリモル）の混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固させて、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、粗製の中間体を黄色いゴムとして得た。
【０４８９】
上記の中間体、３，５−ジモルホリノアニリン（５１．２ｍｇ，０．１９ミリモル）とｉＰｒＯＨ中５Ｎ塩化水素（３滴）を２−ペンタノール（１ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波管に密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１４０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（４−クロロ−２−（（２−（３，５−ジモルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）メタノール（２０．００ｍｇ，３０．２％）を橙色の固形物として得た。
【０４９０】
出発材料として使用する（４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノールは、以下のように作製した：
【０４９１】
【化８３】
2010520187.tif 000139
【０４９２】
（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メタノール（１ｇ，５．３３ミリモル、アルドリッチ）及び酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を１３００ミリバール下に室温で１時間水素化した。生じる懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾固させて、粗製の（２−アミノ−４−クロロフェニル）メタノールを薄橙色の固形物として得た。この粗生成物をジクロロメタン中０〜３％メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（２−アミノ−４−クロロフェニル）メタノール（０．６５０ｇ，７７％）を薄橙色の固形物として得た。
【０４９３】
NMR スペクトル (DMSOd6): 4.34 (d, 2H), 5.06 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。
【０４９４】
【化８４】
2010520187.tif 000140
【０４９５】
２−ペンタノール（２ｍＬ）中の（２−アミノ−４−クロロフェニル）メタノール（１００ｍｇ，０．６３ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（９９ｍｇ，０．６７ミリモル）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２２１ｍＬ，１．２７ミリモル）を１００℃で３．５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を橙色のオイルとして得た。この粗生成物をジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、（４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（３８．０ｍｇ，２２％）を無色のオイルとして得た。これは、静置時に結晶化した。質量スペクトル: M+H+ 270。
【０４９６】
NMR スペクトル (DMSOd6): 4.46 (s, 2H), 5.36 (bs, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.47 (bs, 1H)。
【０４９７】
方法の部
方法１
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）ピリミジン−４−アミン
【０４９８】
【化８５】
2010520187.tif 000141
【０４９９】
２，４−ジクロロピリミジン（６．０ｇ，４０．５ミリモル）、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（６．２８ｇ，３８．５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（９．１６ｍｌ，５２．７ミリモル）、及びペンタノール（２０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。減圧での濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かして、この溶液を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。この粗製材料を塩化メチレン中で摩砕し、白い固形物を濾過により採取して、２．１ｇの所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、さらに１．９ｇの材料（全量４．０ｇ，３６％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 6.80 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.95 (bs, 1H)；質量スペクトルMH+ 276。
【０５００】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０５０１】
【化８６】
2010520187.tif 000142
【０５０２】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）ピリミジン−４−アミン（２．４５ｇ，８．９１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（５．７９ｇ，１７．８ミリモル）の１５ｍＬアセトニトリル懸濁液へヨードメタン（０．５５ｍＬ，８．９１ミリモル）を滴下して、この混合物を一晩撹拌した。減圧で蒸発後、残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液を濾過して、蒸発させた。残渣のシリカゲル（石油エーテル中１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ，８６％）をオイルとして得た。これは、静置時に固化した。
【０５０３】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 6.53 (bs, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 8.15 (bs, 1H)；質量スペクトルMH+ 290。
【０５０４】
方法２
［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール
【０５０５】
【化８７】
2010520187.tif 000143
【０５０６】
エタノール（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４ｇ，２７ミリモル）、（３−アミノ−４−メチルフェニル）メタノール（３．７ｇ，２７ミリモル）、トリエチルアミン（４．１３ｍｌ，２９．７ミリモル）の混合物を１８時間還流させた。減圧での濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かしてこの溶液を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中５％メタノール）によって精製した。分画の採取と溶媒の蒸発の後で、残渣をＤＣＭ（６０ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．６ｇ，３９％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.55 (bs, 1H); 質量スペクトル MH+ 250。
【０５０７】
［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール
【０５０８】
【化８８】
2010520187.tif 000144
【０５０９】
［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（５．０ｇ，２０．１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．１ｇ，４０．２ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液へヨードメタン（１．３７ｍｌ，２２．１ミリモル）を室温で滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。減圧での蒸発後、残渣をＤＣＭに溶かし、この溶液を濾過して、蒸発させた。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（３．２ｇ，６１％）を固形物として得た。
【０５１０】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.32 (s, 3H),  4.50 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.94 (d, 1H)；質量スペクトル MH+ 264。
【０５１１】
方法３
【０５１２】
【化８９】
2010520187.tif 000145
【０５１３】
［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（方法２，１．５ｇ，６．０２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９４ｇ，９．０４ミリモル）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ）の懸濁液へ対応するブロモ誘導体（６．０２ミリモル）を室温で４８時間滴下した。固形物の濾過と濾液の減圧での蒸発の後で、残渣をＤＣＭに溶かし、生じる溶液を濾過して、蒸発させた。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の化合物を得た：
【０５１４】
【表２３】
2010520187.tif 000146
【０５１５】
方法４
４−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０５１６】
【化９０】
2010520187.tif 000147
【０５１７】
モルホリン（１６４ｍｌ，１．８９モル）中の３，５−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（５０ｇ，３１４ミリモル）及び無水ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）の混合物を１６０℃で２４時間加熱した。追加の無水ＤＭＳＯ（１２．５ｍｌ）を加えて、この混合物を１６０℃でさらに６６時間加熱した。冷却後、この混合物をＤＣＭにおいて希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（５３．３ｇ，５８％）を橙色の固形物として得た。
【０５１８】
NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.21 (m, 8H), 3.73 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (s, 2H)；質量スペクトル: MH+294。
【０５１９】
方法５
４−（３−ヨード−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０５２０】
【化９１】
2010520187.tif 000148
【０５２１】
１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（０．９７ｇ，３．６３ミリモル）、モルホリン（３．１６ｍｌ，３６．３ミリモル）、及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却後、水を加えて、生じる黄色い沈殿（１．１２ｇ，９３％）を濾過によって採取した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.24-3.26 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 335。
【０５２２】
方法６
４−（３−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）モルホリン
【０５２３】
【化９２】
2010520187.tif 000149
【０５２４】
アルゴンで脱気したトルエン（１０ｍＬ）中の４−（３−ヨード−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（方法５，３００ｍｇ，１．０ミリモル）、炭酸セシウム（１．６６ｇ，５．１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ，０．０５１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ，０．０２ミリモル）、及びチオモルホリン（２０５ μＬ，２．０ミリモル）の混合物を還流で３時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトで濾過して濾液を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）で精製して、１４０ｍｇ（４４％）の黄色い固形物を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.65-2.66 (m, 4H), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.12 (s, 1H)。
【０５２５】
同じ手順をモルホリンの代わりに適正なアミンで使用して、以下の化合物を入手した：
【０５２６】
【表２４】
2010520187.tif 000150
【０５２７】
方法７
１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンゼン
【０５２８】
【化９３】
2010520187.tif 000151
【０５２９】
２−メトキシエタノール（２．６８ｍｌ，３４ミリモル）のＤＭＡ（８ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（６０％，４０８ｍｇ，１０．２ミリモル）を加えた。室温で５分後、１−ヨード−３，５−ジニトロベンゼン（２．０ｇ，６．８ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、水を加えて、生じる混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させて蒸発させ、残渣をシリカゲル（１００％  ＤＣＭ）で精製して、橙色のオイル（１．３ｇ，５９％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.30 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
【０５３０】
方法８
４−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０５３１】
【化９４】
2010520187.tif 000152
【０５３２】
アルゴンで脱気したトルエン（４０ｍＬ）中の１．０ｇ（３．４ミリモル）の１−ヨード−３−メトキシ−５ニトロベンゼン（J. Med. Chem. 2000, vol. 43, p. 1670-1683）、炭酸セシウム（５．５４ｇ，１７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ，０．１７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ，０．０６８ミリモル）、及びモルホリン（３５５ μＬ，４．１ミリモル）の混合物を還流で３時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトで濾過して濾液を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル（１００％塩化メチレン）で精製して、７７５ｍｇ（９６％）の黄色い固形物を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.21-3.23 (m, 4H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.32 (t, 1H)。質量スペクトル: MH+ 239。
【０５３３】
４−［３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン
【０５３４】
【化９５】
2010520187.tif 000153
【０５３５】
上記と同じ手順に従って、１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロベンゼン（方法７，収率７１％）より表題化合物を製造した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.21-3.23 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.72-3.74 (m, 4H), 4.19 (t, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.32 (t, 1H)。質量スペクトル: MH+ 283。
【０５３６】
方法９
３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン
【０５３７】
【化９６】
2010520187.tif 000154
【０５３８】
エタノール（７００ｍｌ）中の４−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（方法４，５３．３ｇ，１８２ミリモル）を１０％パラジウム担持活性炭（５ｇ）の存在下に大気圧と室温で１７時間水素化した。固形物の濾過とＤＭＦでの洗浄の後で、生じる濾液を真空で濃縮した。残渣をエーテル中で摩砕して、真空で乾燥させた。この固形物をＤＣＭに可溶化した。生じる溶液を濾過して、エーテルを加えた。生じる固形物を濾過し、高真空で乾燥させて、３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（４６．５ｇ，９７％）をベージュ色の固形物として得た。
【０５３９】
NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.97 (m, 8H), 3.68 (m, 8H), 4.74 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.73 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 264。
【０５４０】
同じ手順に従って、以下の化合物を入手した：
【０５４１】
【化９７】
2010520187.tif 000155
【０５４２】
【表２５】
2010520187.tif 000156
【０５４３】
ａ：触媒としてパラジウム担持活性炭の代わりに酸化白金（ＩＶ）を使用した。
【０５４４】
方法１０
４−（３−メチルスルホニル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン
【０５４５】
【化９８】
2010520187.tif 000157
【０５４６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（８．３６ｇ，３１．３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．９ｇ，６２．６ミリモル）、及びメタンスルフィン酸ナトリウム（５．６５ｇ，純度８５％，４７ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと水の混合物へ注いで、濾過した。有機層を分離させ、乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製して、１−フルオロ−３−メチルスルホニル−５−ニトロベンゼン（４．４９ｇ，６５％）を薄白い固形物として得た；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.42 (s, 3H), 8.33 (m, 1H), 8.52 (m, 2H)。
【０５４７】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−フルオロ−３−メチルスルホニル−５−ニトロベンゼン（２．４２ｇ，１５．２ミリモル）及びモルホリン（５．３ｍｌ，６０．９ミリモル）の混合物を１１０℃で３０分間加熱した。冷却後、水を加えた。生じる沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、４−（３−メチルスルホニル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（２．９１ｇ，６７％）を橙色の固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.30-3.42 (m + s, 7H), 3.77 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 7.94 (m, 2H)。
【０５４８】
第二の工程において、同じ手順をモルホリンの代わりに適正なアミンで使用して、以下の化合物を入手した：
【０５４９】
【表２６】
2010520187.tif 000158
【０５５０】
ａ：生成物は、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中０〜５％  ＭｅＯＨ）で精製した。
ｂ：生成物は、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜２％  ＭｅＯＨ）で精製した。
ｃ：生成物は、分取用ＨＰＬＣシステムで精製した。
【０５５１】
方法１１
３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−アニリン
【０５５２】
【化９９】
2010520187.tif 000159
【０５５３】
エタノール（７０ｍｌ）中の４−（３−メチルスルホニル−５−ニトロ−フェニル）モルホリン（方法１０，４．８５ｇ，１６．９ミリモル）を１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ）の存在下に１．４バール圧と室温で３時間水素化した。固形物の濾過とＤＭＦでの洗浄の後で、生じる濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中５０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−メチルスルホニル−５−モルホリン−４−イル−アニリン（４．１２ｇ，９５％）を黄色い固形物として得た。
【０５５４】
NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.08 (m, 7H), 3.72 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.56 (m, 2H)；質量スペクトル: MH+ 257。
【０５５５】
同じ手順に従って、以下の化合物を入手した：
【０５５６】
【表２７】
2010520187.tif 000160
【０５５７】
ａ：粗収率
ｂ：触媒としてＰｔＯ２を使用した。
【０５５８】
方法１２
４−［３−（ブロモメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン
【０５５９】
【化１００】
2010520187.tif 000161
【０５６０】
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（１．２ｇ，４．７６ミリモル；グラクソ、国際特許出願：ＷＯ２００３１０１９５９，実施例３２７，パートａ，２２８頁）の氷冷溶液へボラン−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ溶液（７．１４ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，７．１４ミリモル）をアルゴン下に少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間撹拌してから、メタノールの添加によってゆっくり冷却した。溶媒の蒸発後、残渣を塩水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１．１ｇ，９７％）を黄色い固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.23 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.56 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)。
【０５６１】
（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１．８ｇ，７．５６ミリモル）のＤＣＭ（１３０ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（３．９６ｇ，１５．１ミリモル）と四臭化炭素（５ｇ，１５．１ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製して、４−［３−（ブロモメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（１．６ｇ，７０％）を黄色い固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.25 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)。
【０５６２】
方法１３
４−［３−（メトキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン
【０５６３】
【化１０１】
2010520187.tif 000162
【０５６４】
ナトリウムメトキシド（７．４４ミリモル）のＴＨＦ溶液［水素化ナトリウム（２９８ｍｇ，オイル中６０％，７．４４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）氷冷懸濁液へのメタノール（０．３０１ｍｌ，７．４４ミリモル）の添加によって調製する］へ４−［３−（ブロモメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（方法１２，８００ｍｇ，２．６６ミリモル）を室温で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０％〜７％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−［３−（メトキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（５８２ｍｇ，８７％）をオイルとして得た。これは、静置時に結晶化した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.24 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 253。
【０５６５】
４−［３−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシメチル）フェニル］モルホリン
【０５６６】
【化１０２】
2010520187.tif 000163
【０５６７】
上記と同じ手順を使用して、４−［３−（ブロモメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（７００ｍｇ，２．３３ミリモル）をナトリウムイソプロポキシドと反応させて、４−［３−ニトロ−５−（プロパン−２−イルオキシメチル）フェニル］モルホリン（３７５ｍｇ，５８％）をオイルとして得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 1.16 (d, 6H), 3.23 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.57 (s, 2H)；質量スペクトル: MH+ 281。
【０５６８】
方法１４
【０５６９】
【化１０３】
2010520187.tif 000164
【０５７０】
アセトニトリル（４ｍｌ）中の４−［３−（ブロモメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（方法１２，３２５ｍｇ，１．０８ミリモル）、対応するアミン（１．３ミリモル）、炭酸カリウム（２９８ｍｇ，２．２ミリモル）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ）の混合物を４５℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物をＤＣＭで希釈した。生じる固形物を濾過して除いた。
【０５７１】
濾液の濃縮によって、対応するアミンを固形物として得た：
【０５７２】
【表２８】
2010520187.tif 000165
【０５７３】
方法１５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド
【０５７４】
【化１０４】
2010520187.tif 000166
【０５７５】
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（８００ｍｇ，３．１７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）懸濁液へ塩化オキサリル（４．０３ｍｌ，４７．６ミリモル）に続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。この混合物を３０分間還流させた。冷却後、この混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２ｍｌ）に希釈して、塩化３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルの溶液を得て、これを塩酸ジメチルアミン（５１７ｍｇ，６．３４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍｌ，９．５２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）氷冷溶液へ滴下した。０℃で２０分間撹拌後、この混合物を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド（８４７ｍｇ，９６％）を得た。
【０５７６】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 280。
【０５７７】
方法１６
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル
【０５７８】
【化１０５】
2010520187.tif 000167
【０５７９】
３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（１．５ｇ，５．９５ミリモル）と塩酸ジメチルアミンに代わる７Ｎメタノール性アンモニア（１．７ｍｌ）を用いて方法１５に記載の手順を繰り返して、３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド（９６１ｍｇ，６４％）を黄色い固形物として得た。但し、該化合物は、水及びＤＣＭの混合物中での摩砕によって単離し、濾過して、乾燥させた。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.30 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 252。
【０５８０】
トリメチルリン酸（５ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド（９６１ｍｇ，３．８３ミリモル）の氷冷混合物へトリクロロメチルクロロホルメート（２．７７ｍｌ，２３ミリモル）を滴下した。この混合物を６０℃で２４時間加熱した。冷却後、この混合物へ水を加えた。生じる沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。この固形物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）によって精製して、３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（６９３ｍｇ，７８％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.34 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【０５８１】
方法１７
３−（メトキシメチル）−５−モルホリン−４−イル−アニリン
【０５８２】
【化１０６】
2010520187.tif 000168
【０５８３】
４−［３−（メトキシメチル）−５−ニトロ−フェニル］モルホリン（方法１３，５８０ｍｇ，２．３０ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ）の存在下、水素の雰囲気（大気圧）下に室温で水素の吸収が止むまで撹拌した。触媒の濾過後、溶媒の蒸発によって、３−（メトキシメチル）−５−モルホリン−４−イル−アニリン（５１０ｍｇ，１００％）をオイルとして得た。これは、静置時に結晶化した；NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.99 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 6.05 (m, 3H)；質量スペクトル: MH+ 223。
【０５８４】
同じ手順を使用して、以下のアニリンを入手した：
【０５８５】
【表２９】
2010520187.tif 000169
【０５８６】
ａ：触媒として酸化白金の代わりにパラジウム担持活性炭を使用した。
【０５８７】
方法１８
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【０５８８】
【化１０７】
2010520187.tif 000170
【０５８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンズアミド（方法１５，８３３ｍｇ，２．９８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）−エタノール（２０ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（２００ｍｇ）の存在下、水素（４０ｐｓｉ）の雰囲気下に室温で水素の吸収が止むまで撹拌した。触媒の濾過後、溶媒の蒸発によって、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（５１０ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.50 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.07 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.17 (s, 1H)。質量スペクトル: MH+ 250。
【０５９０】
方法１９
３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
【０５９１】
【化１０８】
2010520187.tif 000171
【０５９２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（方法１６，６９３ｍｇ，２．９７ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．８７ｇ，２９．７ミリモル）、及び１０％パラジウム担持活性炭（１５０ｍｇ）の混合物を還流で３時間加熱した。冷却と溶媒の蒸発の後で、この混合物を水と酢酸エチルの混合物に分配した。触媒の濾過後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（５２７ｍｇ，８７％）を白い固形物として得た。
【０５９３】
NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 3.05 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.41 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.49 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 204。
【０５９４】
方法２０
１−（３−アミノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）ピペリジン−４−オール
【０５９５】
【化１０９】
2010520187.tif 000172
【０５９６】
３，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，３．１ミリモル）及び４−ヒドロキシピペリジン（３１７ｍｇ，３．１ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱する。次いで、モルホリン（１．３ｍｌ）を加えて、この混合物を１５５℃で１６時間加熱する。ＤＭＳＯ（１ｍｌ）とモルホリン（１ｍｌ）を加えて、この混合物を１７７℃で３時間さらに加熱する。この反応混合物をジエチルエーテルと水の間に分配して有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。この粗製材料をシリカゲル（０〜１００％塩化メチレン／酢酸エチル）で精製して、１１６ｍｇ（収率１２％）の１−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）ピペリジン−４−オールを橙色の固形物として得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 1.42-1.46 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 4.69 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)；質量スペクトル: MH+ 308。
【０５９７】
１−（３−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）ピペリジン−４−オール（１０６ｍｇ，０．３４ミリモル）の酢酸エチル（３ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）溶液を酸化白金（ＩＶ）（８０ｍｇ）の存在下、水素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下に室温で水素の吸収が止むまで撹拌した。触媒の濾過後、溶媒の蒸発によって、表題化合物（９６ｍｇ，１００％）を得た。質量スペクトル: MH+ 278。
【０５９８】
方法２１
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０５９９】
【化１１０】
2010520187.tif 000173
【０６００】
Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ホルムアミド（４．５ｇ，１５ミリモル）［ギ酸（１００ｍｌ）中の３，５−ジモルホリン−４−イルアニリン（方法９，１０ｇ）を還流で３時間加熱すること、溶媒の蒸発、酢酸エチル／重炭酸ナトリウム水溶液での分配、及びシリカゲル（ＤＣＭ中１〜４％  ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーによって製造する］のＴＨＦ（１３０ｍｌ）氷冷溶液へ水素化ナトリウム（６０％，０．９９ｇ，２４．７ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌してから、０℃で冷やした。この混合物へ４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジン（３．２６ｇ，１７ミリモル，L. Xu et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 5388）を少量ずつ加えた。この反応物を室温まで温めて、一晩撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ，１４ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）を加えて、この混合物を１時間撹拌した。真空での濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、ジエチルエーテル中での摩砕の後でベージュ色の固形物（４．２ｇ，７３％）を得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSO) 3.05-3.07 (m, 8H), 3.72-3.73 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.73 (s, 1H)；質量スペクトル MH+376。
【０６０１】
方法２２
（３−メチルアミノフェニル）メタノール
【０６０２】
【化１１１】
2010520187.tif 000174
【０６０３】
３−アミノベンジルアルコール（１．０ｇ，８．１ミリモル）をギ酸（１５ｍｌ）中で２時間還流させた。ギ酸を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かして重炭酸ナトリウムの飽和溶液に次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ギ酸（３−ホルムアミドフェニル）メチル（１．２８ｇ，８８％）をオイルとして得た。質量スペクトル MH+ 180。
【０６０４】
ギ酸（３−ホルムアミドフェニル）メチル（０．６４ｇ，３．５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液へ炭酸セシウム（１．７ｇ，５．３ミリモル）を加えてからヨウ化メチル（０．２４ｍｌ，３．９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を塩化メチレンに取った。沈殿した固形物の濾過と濾液の濃縮によって、ギ酸［３−（ホルミル−メチル−アミノ）フェニル］メチルをオイルとして得た。この生成物をメタノール（３ｍｌ）に溶かして、水酸化ナトリウムの４Ｎ水溶液（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間加熱し、その後でこの溶液を濃縮して、塩化アンモニウムの飽和溶液で中和した。この水溶液をエーテルで抽出して有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（３−メチルアミノフェニル）メタノール（４００ｍｇ，２工程で収率８２％）をオイルとして得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSO) 2.65 (d, 3H), 4.37 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.00 (t, 1H)；質量スペクトル MH+ 138。
【０６０５】
同様に、以下のアニリンを作製した：
【０６０６】
【表３０】
2010520187.tif 000175
【０６０７】
ａ：脱保護工程は、メタノール（２０ｍｌ）を溶媒として室温で使用して、イソプロパノール中５Ｎ塩化水素（４ｍｌ）で行った。
【０６０８】
方法２３
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−４−アミン
【０６０９】
【化１１２】
2010520187.tif 000176
【０６１０】
２−メチル−５−メトキシアニリンを使用して、方法２と同じ手順に従って製造した。この粗生成物をシリカゲル（石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を収率４０％で得た。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.52 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.49 (bs, 1H)。
【０６１１】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０６１２】
【化１１３】
2010520187.tif 000177
【０６１３】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−４−アミンを使用して、方法２と同じ手順に従って製造した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 2.00 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.84 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)；質量スペクトル MH+ 264。
【０６１４】
方法２４
Ｎ−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メトキシ−フェニル］アセトアミド
【０６１５】
【化１１４】
2010520187.tif 000178
【０６１６】
Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）アセトアミドを使用して、この反応をＤＭＦにおいて１１０℃で１５時間行う以外は方法２と同じ手順に従って製造した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 1.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
【０６１７】
Ｎ−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メトキシ−フェニル］アセトアミド
【０６１８】
【化１１５】
2010520187.tif 000179
【０６１９】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−４−アミンを使用して、方法２と同じ手順に従って製造した。NMR スペクトル (500 MHz, DMSOd6) 1.91 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.96 (bs, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.94 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H)；質量スペクトル MH+ 307。
【０６２０】
方法２５
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリミジン−２−アミン
【０６２１】
【化１１６】
2010520187.tif 000180
【０６２２】
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１３ｇ，３４．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）氷冷溶液へ水素化ナトリウム（１．６６ｇ，４１．６ミリモル、オイル中６０％）を少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌後、この混合物へ臭化４−メトキシベンジル（６．５７ｍｌ，４５．１ミリモル）とヨウ化カリウム（１００ｍｇ）に続いてＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。生じる混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分配して、酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中４０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１２．３７ｇ，７２％）をエーテル／石油エーテル中での摩砕の後で白い固形物として得た。NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.01 (m, 8H), 3.70 (m, 11H), 5.05 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 8.29 (d, 1H)；質量スペクトル: MH+ 496。
【図Ａ】
2010520187.tif 000185
【図Ｂ】
2010520187.tif 000186
【図Ｃ】
2010520187.tif 000187
【図Ｄ】
2010520187.tif 000188
【図Ｅ】
2010520187.tif 000189
【図Ｆ】
2010520187.tif 000190
【図Ｇ】
2010520187.tif 000191
【図Ｈ】
2010520187.tif 000192
【国際調査報告】
2010520187.tif 000193
2010520187.tif 000194