(57)【要約】  本発明は式(1)【化１】2010500319.tif 000049（式中、部分n、Ａ、R1、R2、R3、ｍ、及びＹは特許請求の範囲及び明細書に述べられた意味を有し得る）の単一鏡像体化合物、それらの製造方法、及び医薬、特に呼吸道の疾患を治療するための医薬としてのそれらの使用に関する。
2010500319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2010500319.tif 000048
の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
［式中、
ｎは１、２、３又は４を表し、
ＡはＯ、Ｓ、CR4R5、CR4R5-O、CR4R5-NR6、CH=CH又はCH2-CH2の中から選ばれた２価の基を表し、
R1はC1-6-アルキルを表し、
R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、O-C1-6-アルキル、C2-6-アルキル-OH、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NHCO-C1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、S-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2NH2、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、CO-C1-6-アルキル、COOH又はCOO-C1-4-アルキルを表し、又は
R2及びR3は一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R5はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R6はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
Ym-はｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、プロパンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍは１又は２を表す］
【請求項２】
ｎが１、２又は３、好ましくは２を表し、
ＡがCR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2、好ましくはCR4R5-Oの中から選ばれた２価の基を表し、
R1がC1-4-アルキルを表し、
R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、C2-4-アルキル-OH、O-C1-4-アルキル、COOH又はCOO-C1-4-アルキルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R6がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す、請求項１記載の式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項３】
ＡがCR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2、好ましくはCR4R5-Oの中から選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R5がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す、請求項１又は２記載の式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項４】
R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルを表し、
R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R5がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R6がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項５】
R2がＨ、メチル、エチル、CF3、CH2-CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH又はCOO-メチルを表し、
R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、OH、CN、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CH2-O、O-CMe2-O又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式：
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.7: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)
（式中、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す）
の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項７】
結晶形態で存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【請求項８】
式：
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン安息香酸塩、
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン酢酸塩、
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩、
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩、
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩、
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩二水和物及び
・8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩二水和物
の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
125℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン安息香酸塩。
【請求項１０】
ｄ＝10.62Å、8.62Å、5.34Å、4.43Å及び3.54ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項９記載の結晶性化合物。
【請求項１１】
160℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン酢酸塩。
【請求項１２】
ｄ＝6.34Å、3.97Å、3.94Å及び3.42ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項１１記載の結晶性化合物。
【請求項１３】
215℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩。
【請求項１４】
ｄ＝6.00Å、5.54Å、4.17Å及び3.61ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項１４記載の結晶性化合物。
【請求項１５】
230℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩。
【請求項１６】
ｄ＝4.83Å、4.65Å、3.88Å及び3.47ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項１５記載の結晶性化合物。
【請求項１７】
200℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩。
【請求項１８】
ｄ＝6.63Å、5.76Å及び3.87ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項１７記載の結晶性化合物。
【請求項１９】
165℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩二水和物。
【請求項２０】
ｄ＝6.95Å、4.80Å、4.39Å及び3.46ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項１９記載の結晶性化合物。
【請求項２１】
170℃で吸熱ピークを有することを特徴とする、結晶性8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩二水和物。
【請求項２２】
ｄ＝4.94Å、4.76Å、4.27Å、3.89Å及び3.44ÅでＸ線反射を有することを特徴とする、請求項２１記載の結晶性化合物。
【請求項２３】
医薬組成物としての請求項１〜２２のいずれか１項記載の式１の鏡像体上純粋な化合物。
【請求項２４】
呼吸器疾患治療用医薬組成物を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項記載の式１の鏡像体上純粋な化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の式１の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【０００２】
【化１】
2010500319.tif 000003
【０００３】
（式中、基ｎ、Ａ、R1、R2、R3、ｍ及びＹは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有し得る）の鏡像体上純粋な化合物、それらの調製方法及び医薬、特に呼吸器の病気の治療のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ベータミメチックス（betaminetics, β-アドレナリン作用物質）が従来技術から知られている。これに関して、例えば、広範囲の病気の治療にベータミメチックスを提案している米国特許第4,341,778号の開示が参考になるかもしれない。
疾患の薬物治療のために、活性の一層長い期間を有する医薬を調製することがしばしば望ましい。一般に、これは治療効果を得るのに必要とされる生体中の活性物質の濃度が医薬を頻繁な間隔で再投与することを必要としないで一層長い期間にわたって維持されることを確実にする。更に、活性物質を一層長い時間間隔で与えることは患者の生活状態に高度に寄与する。
１日一度の投与（単一投薬）により治療上使用し得る医薬組成物を調製することが特に望ましい。１日一度の医薬の使用は患者がその日の或る時間に医薬を規則的に服用することに比較的に迅速に習慣づけられるようになり得るという利点を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、本発明の目的は一方で呼吸器の病気の治療に治療上の利益を与え、また活性の一層長い期間を特徴とし、こうして活性の一層長い期間を有する医薬組成物を調製するのに使用し得るベータミメチックスを提供することである。本発明の特別な目的は、それらの長く持続する作用のために、１日一度の投与のための喘息の治療のための医薬を調製するのに使用し得るベータミメチックスを調製することである。これらの目的に加えて、本発明の更なる目的は格別に強力であるだけでなく、β2-アドレノ受容体に関して高度の選択性を特徴とするこのようなベータミメチックスを提供することである。本発明の更なる目的はそれらの物理化学的性質のために特に吸入による使用に特に適している医薬製剤の調製に使用し得るベータミメチックスを提供することである。特に、本発明は上記性質を有することに加えてまた特に吸入可能な粉末及び懸濁液エアロゾルの製造に適しているベータミメチックスを提供しようと試みる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くことに、上記課題が一般式１の化合物により解決されることがわかった。本発明は式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）に関する。
【０００７】
【化２】
2010500319.tif 000004
【０００８】
式中、
ｎは１、２、３又は４を表し、
ＡはＯ、Ｓ、CR4R5、CR4R5-O、CR4R5-NR6、CH=CH又はCH2-CH2の中から選ばれた２価の基を表し、
R1はC1-6-アルキルを表し、
R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、O-C1-6-アルキル、C2-6-アルキル-OH、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NHCO-C1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、S-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2NH2、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、CO-C1-6-アルキル、COOH又はCOO-C1-4-アルキルを表し、又は
R2及びR3は一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R5はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R6はＨ又はC1-6-アルキルを表し、
Ym-はｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、プロパンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍは１又は２を表す。
式１の化合物は単一の正の電荷と単一の電荷を有する陰イオンYm-又はｍ価の電荷を有する陰イオンYm-の相当する1/mのシェアーとを有する分子からなる。こうして、例えば、式
【０００９】
【化３】
2010500319.tif 000005
【００１０】
（式中、基ｎ、Ａ、R1、R2及びR3は上記意味を有し得る）
の２分子が、２価の荷電された陰イオンYm-（式中、ｍ＝２）、例えば、エタンジスルホン酸イオン又はプロパンジスルホン酸イオンを含む結晶性結合体中に存在してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの安息香酸塩のＸ線粉末図である。
【図１．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの安息香酸塩のDSC/TG図である。
【図２．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの酢酸塩のＸ線粉末図である。
【図２．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの酢酸塩のDSC/TG図である。
【図３．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのL-乳酸塩のＸ線粉末図である。
【図３．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのL-乳酸塩のDSC/TG図である。
【図４．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのマレイン酸塩のＸ線粉末図である。
【図４．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのマレイン酸塩のDSC/TG図である。
【図５．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのリンゴ酸塩のＸ線粉末図である。
【図５．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのリンゴ酸塩のDSC/TG図である。
【図６．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの臭化水素酸塩のＸ線粉末図である。
【図６．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの臭化水素酸塩のDSC/TG図である。
【図７．１】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの塩酸塩のＸ線粉末図である。
【図７．２】8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの塩酸塩のDSC/TG図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
鏡像体上純粋な化合物の形態の上記式１の化合物が好ましく、一方、本発明の式１の化合物のR-鏡像体が格別重要である。式１の化合物のR-鏡像体は一般式R-1
【００１３】
【化４】
2010500319.tif 000006
【００１４】
（式中、基ｎ、Ａ、R1、R2、R3、ｍ及びＹは先に示された意味を有し得る）
により表し得る。(R)-鏡像体及び(S)-鏡像体は当業界で知られている普通の方法により得られてもよい。
ｎが１、２又は３、好ましくは２を表し、
ＡがCR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2、好ましくはCR4R5-Oの中から選ばれた２価の基を表し、
R1がC1-4-アルキルを表し、
R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、C2-4-アルキル-OH、O-C1-4-アルキル、COOH又はCOO-C1-4-アルキルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R6がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
【００１５】
ＡがCR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2、好ましくはCR4R5-Oの中から選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R5がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつ
ｎ、R1、R2、R3及びR6が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
R1がメチル、エチル又はプロピル、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルを表し、かつｎ、Ａ、R2、R3、R4、R5、R6、ｍ及びＹが夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
【００１６】
R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルを表し、
R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
R4がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R5がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
R6がＨ、メチル、エチル、好ましくはＨ又はメチル、特に好ましくはＨを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつｎ、Ａ及びR1が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
【００１７】
R2がＨ、メチル、エチル、CF3、CH2-CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH又はCOO-メチルを表し、
R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、OH、CN、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CH2-O、O-CMe2-O又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつｎ、Ａ及びR1が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
R2がＨ、メチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH又はメトキシを表し、
R3がメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、フッ素、塩素、OH、CN、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CH2-O又はCH=CH-CH=CHから選ばれた２価の基を表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン及びエタンジスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつｎ、Ａ及びR1が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
【００１８】
R2がＨ、メチル、フッ素、塩素、OH又はメトキシを表し、
R3がメチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル又はCOO-ブチルを表し、又は
R2及びR3が一緒になってO-CH2-O又はCH=CH-CH=CH、好ましくはO-CH2-Oから選ばれた２価の基を表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン及びシュウ酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつｎ、Ａ及びR1が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
R2が水素を表し、かつｎ、Ａ、R1及びR3が夫々の場合に先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
ｎが２を表し、かつＡ、R1、R2及びR3が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
【００１９】
R3がメチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル又はCOO-ブチル、好ましくはメチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、COOH又はCOO-メチル、特に好ましくはメチル、CF3、フッ素、塩素、メトキシ又はCOOHを表し、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン及びシュウ酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表し、かつｎ、Ａ、R1及びR2が夫々先に、又は後に示される意味の一つを有し得る、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が好ましい。
ＡがCH2-Oを表す式１の化合物のうち、好ましい位置異性体は一般式1.1により特徴づけられる化合物である。
【００２０】
【化５】
2010500319.tif 000007
【００２１】
好ましい局面において、本発明はｎ、R1、R2、R3、ｍ及びＹが先に示された意味を有し得る、一般式1.1の化合物に関する。式1.1の化合物のR-鏡像体が特に好ましい。
ＡがCH=CHを表す、式１の化合物は一般式1.2により特徴づけられる。
【００２２】
【化６】
2010500319.tif 000008
【００２３】
好ましい局面において、本発明は一般式1.2（式中、ｎ、R1、R2、R3、ｍ及びＹが先に示された意味を有し得る）の化合物に関する。式1.2の化合物のR-鏡像体が特に好ましい。
ＡがCH2-CH2を表す、式１の化合物は一般式1.3により特徴づけられる。
【００２４】
【化７】
2010500319.tif 000009
【００２５】
好ましい局面において、本発明は一般式1.3（式中、ｎ、R1、R2、R3、ｍ及びＹが先に示された意味を有し得る）の化合物に関する。式1.3の化合物のR-鏡像体が特に好ましい。
ＡがCR4R5-Oを表し、かつR4及びR5がメチルを表す、式１の化合物のうち、好ましい位置異性体は一般式1.4により特徴づけられる。
【００２６】
【化８】
2010500319.tif 000010
【００２７】
好ましい局面において、本発明は一般式1.4（式中、ｎ、R1、R2、R3、ｍ及びＹが先に示された意味を有し得る）の化合物に関する。式1.4の化合物のR-鏡像体が特に好ましい。
式１の下記の鏡像体上純粋な化合物が好ましい。
1.1: 8-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.5: 3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-安息香酸*H(Ym-/m)、
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.7: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.8: 6-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)
1.10: 7-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン*H(Ym-/m)及び
1.11: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)
（式中、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す）
（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【００２８】
式１の下記の鏡像体上純粋な化合物が特に好ましい。
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.7: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)
（式中、
Ym-がｍ価の負の電荷を有する陰イオン、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、リンゴ酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれたｍ価の負の電荷を有する陰イオンを表し、
ｍが１又は２を表す）
（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）。
【００２９】
基R1、R2及びR3が上記意味を有してもよく、かつYm-が塩化物イオン又は臭化物イオンを表す、式１の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が特に好ましい。
Ym-が塩化物イオン、臭化物イオン、リンゴ酸イオン（リンゴ酸の塩）、マレイン酸イオン又は乳酸イオンを表す、式1.1〜1.11の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が特に好ましい。
式
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.7: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)、
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン*H(Ym-/m)
（式中、
Ym-が塩化物イオン、臭化物イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン又は乳酸イオンを表す）
の鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい）が特に好ましい。
また、結晶形態の一般式１の上記鏡像体上純粋な化合物（必要によりこれらの結晶性互変異性体、結晶性水和物又は結晶性溶媒和物の形態であってもよい）が特に好ましい。一般式１の上記鏡像体上純粋な、結晶性化合物（必要によりこれらの結晶性互変異性体、結晶性水和物又は結晶性溶媒和物の形態であってもよい）（これらはそれらが単一結晶態種で存在する結晶性化合物であることを更に特徴とする）が特に好ましい。
“単一結晶態種”という用語は既存の結晶態種の混合物を構成しない式１の結晶性化合物を意味する。
【００３０】
使用される用語及び定義
“C1-6-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C2-6-アルケニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、また“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“C2-6-アルキニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、また“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
【００３１】
“C5-6-シクロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は５個又は６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。これらの例として、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“C1-6-ハロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。好ましいハロゲン原子はフッ素、塩素、特に好ましくはフッ素である。これらの例として、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
本発明の範囲内のハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
鏡像体上純粋なという用語は、本発明の範囲内で、少なくとも85％ee、好ましくは少なくとも90％ee、特に好ましくは>95％eeの鏡像体純度で存在する式１の化合物を記載する。用語ee（鏡像体過剰）は当業界で知られており、キラル化合物の光学純度を記載する。
【００３２】
指示
本発明の式１の化合物は治療分野におけるそれらの使用の融通性を特徴とする。式１の本発明の化合物がベータミメチックスとしてのそれらの医薬活性のために使用されることが好ましい可能な適用が本発明によれば特に挙げられるべきである。
別の局面において、本発明は従って医薬組成物としての式１の上記鏡像体上純粋な化合物に関する。更に、本発明は呼吸器の病気の治療のための医薬組成物を調製するための一般式１の上記化合物の使用に関する。本発明は呼吸器の病気（これらは種々の起源の閉塞性肺疾患、種々の起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、膵のう胞性繊維症、種々の起源の気管支炎、気管支拡張、ARDS（成人呼吸困難症候群）及び肺水腫の全ての形態の中から選ばれる）の治療のための医薬組成物を調製するための一般式１の上記化合物の使用に関することが好ましい。
一般式１の化合物はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）、気管支喘息、小児喘息、重度の喘息、急性喘息発作及び慢性気管支炎の中から選ばれた閉塞性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましいが、気管支喘息の治療のための医薬組成物を調製するためにそれらを使用することが本発明によれば特に好ましい。
また、式１の化合物はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）又はα1-プロテイナーゼインヒビター欠乏にその起源を有する肺気腫の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、式１の化合物はアレルギー性肺胞炎、職業に関係する有害物質により誘発される拘束性肺疾患、例えば、アスベスト肺又はけい肺、並びに肺腫瘍、例えば、癌性リンパ管症、気管支肺胞癌腫及びリンパ腫により生じた拘束の中から選ばれた拘束性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
【００３３】
また、式１の化合物は感染、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、ぜん虫又はその他の病原体による感染により生じた肺炎、種々の因子、例えば、吸入及び左心不全により生じた肺炎、放射線誘発肺炎又は繊維症、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺繊維症(IPF)の中から選ばれた間質性肺疾患の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、一般式１の化合物は膵のう胞性繊維症又は膵線維症の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、一般式１の化合物は気管支炎、例えば、細菌又はウイルス感染により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、一般式１の化合物は気管支拡張の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、一般式１の化合物はARDS（成人呼吸困難症候群）の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
また、一般式１の化合物は肺水腫、例えば、毒性物質及び外来物質の吸収又は吸入後の中毒性肺水腫の治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが好ましい。
本発明は喘息又はCOPDの治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関することが特に好ましい。また、炎症性呼吸器の病気及び閉塞性呼吸器の病気の１日１回の治療、特に喘息又はCOPDの１日１回の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の上記使用が特に重要である。
また、本発明は一般式１の一種以上の上記化合物が治療有効量で投与されることを特徴とする、上記疾患の治療方法に関する。更に、本発明は一般式１の一種以上の上記化合物が治療有効量で１日１回投与されることを特徴とする、喘息又はCOPDの治療方法に関する。
【実施例】
【００３４】
中間体生成物の合成
中間体生成物１：1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミン
【００３５】
【化９】
2010500319.tif 000011
【００３６】
a)4-メチル-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  ナトリウム1.65g（72ミリモル）をエタノール80mLに溶解する。エタノール160mL中のエチルアセトイミデート塩酸塩8.89g（72ミリモル）を周囲温度で添加し、沈殿した塩化ナトリウムを濾別する。濾液を4-メチル-安息香酸ヒドラジド6.00g（40ミリモル）と合わせ、一夜撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、冷却する。沈殿した固体を濾過し、冷エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する（5.7g）。固体更に1.2gを濾液から溶媒の蒸留及びエタノールからの再結晶後に得る。収量：6.93g（91％）；質量分光分析[M+H]+=192
b)5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール：  4-メチル-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド7.58g（40ミリモル）を30分間撹拌しながら180℃に加熱する。冷却後、固体をクロロホルムに溶解する。冷却後に生成された沈殿を吸引濾過し、クロロホルムから再結晶する。収量：4.82g（70％）；質量分光分析[M+H]+=174
c)tert-ブチル[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピル]-カルバメート：  水素化ナトリウム1.35g（34ミリモル、60％）を０℃でDMPU40mL中の5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール4.87g（28ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を周囲温度に加熱し、次いで１時間撹拌する。tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート9.35g（42ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド1.87g（５ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで80℃で更に２時間撹拌する。水及び酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=1:1）により生成する。油。収量：2.97g（30％）；質量分光分析[M+H]+=359
d)1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミン：  合計11mLのトリフルオロ酢酸をジクロロメタン80mL中のtert-ブチル[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピル]-カルバメート2.97g（8.3ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をジエチルエーテルと合わせ、撹拌する。沈殿した固体を濾過し、洗浄する。
収量：2.11g（68％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=259
中間体生成物２：3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
【００３７】
【化１０】
2010500319.tif 000012
【００３８】
a)4-フルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  中間体生成物1a)について記載された方法と同様にしてエチルアセトイミデート塩酸塩7.2g（58ミリモル）及び4-フルオロ-安息香酸ヒドラジド5.00g（32ミリモル）から調製した。
収量：5.78g（91％）；質量分光分析[M+H]+=196
b)3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール：  その調製を中間体生成物1b)に使用された方法と同様にして4-フルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド5.77g（30ミリモル）から行なう。収量：4.11g（78％）；質量分光分析[M+H]+=178
c)tert-ブチル{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート：  3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール5.88g（33ミリモル）をDMPU40mLに溶解し、中間体生成物1c)について記載された様式でtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート11.04g（50ミリモル）、水素化ナトリウム1.59g（40ミリモル、60％）及びテトラブチルアンモニウムヨージド2.21g（６ミリモル）と反応させる。
収量：4.22g（35％）；質量分光分析[M+H]+=363
d)3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン：  tert-ブチル{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート4.22g（11.6ミリモル）をジクロロメタン100mL及びトリフルオロ酢酸15mL中で反応させることにより得た。収量：4.43g（トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=263
中間体生成物３：3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
【００３９】
【化１１】
2010500319.tif 000013
【００４０】
a)3,5-ジフルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  中間体生成物1a)について記載された方法と同様にしてエチルアセトイミデート塩酸塩4.91g（40ミリモル）及び3,5-ジフルオロ-安息香酸ヒドラジド3.80g（22ミリモル）から得た。
収量：4.49g（95％）；質量分光分析[M+H]+=214
b)3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール：  3,5-ジフルオロ-安息香酸-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド4.61g（22ミリモル）から調製した。
収量：3.81g（91％）；質量分光分析[M+H]+=196
c)tert-ブチル{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート：  DMPU25mL中の3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール3.74g（19ミリモル）を中間体生成物1c)と同様にして水素化ナトリウム0.92g（23ミリモル、60％）、tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート6.37g（29ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド1.27g（3.5ミリモル）と反応させる。
収量：2.62g（36％）；質量分光分析[M+H]+=381
d)3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン：  ジクロロメタン65mL中のtert-ブチル{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート2.62g（6.9ミリモル）を中間体生成物1d)について記載された様式でトリフルオロ酢酸9mLと反応させる。
収量：2.11g（トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=281
中間体生成物４：3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
【００４１】
【化１２】
2010500319.tif 000014
【００４２】
a)4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジド：  中間体生成物1a)について記載された方法と同様にしてプロピオアミジン塩酸塩4.90g（45ミリモル）及び4-メトキシ-安息香酸ヒドラジド5.00g（30ミリモル）から調製した。エタノールを蒸留して除いた後に、粗生成物10.0gを得、これを更に精製しないで反応させる。
b)5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール：  4-メトキシ-安息香酸-(1-イミノ-プロピル)-ヒドラジド9.99g（60％、約28ミリモル）を２時間にわたって150℃に加熱する。冷却後、融解物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=3:7）により精製する。
収量：4.56g（２段階にわたって75％）；質量分光分析[M+H]+=204
c)tert-ブチル{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル-カルバメート：  5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール4.30g（21.2ミリモル）をDMPU30mLに溶解し、０℃に冷却する。次いで水素化ナトリウム1.02g（24ミリモル、60％）を保護ガス雰囲気下で回分添加し、その反応混合物を周囲温度に徐々に加熱し、次いで１時間撹拌する。tert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート6.10g（27.5ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド1.41g（3.8ミリモル）を添加する。その混合物を一夜撹拌し、次いでその反応を水及び酢酸エチルの添加により終了させる。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル=3:7）により精製する。
収量：6.82g（83％）；質量分光分析[M+H]+=389
d)3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン：  合計20mLのトリフルオロ酢酸をジクロロメタン150mL中のtert-ブチル{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル-カルバメート6.81g（17.5ミリモル）の溶液に滴下して添加する。周囲温度で３時間撹拌した後、その溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと合わせる。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：7.86g（トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=289
中間体生成物５：メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンゾエート
【００４３】
【化１３】
2010500319.tif 000015
【００４４】
a)メチル3-(N'-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-ベンゾエート：  ジエチルエーテル100mL中のメチル3-クロロカルボニル-ベンゾエート10.80g（54.4ミリモル）を氷浴で冷却しながらジエチルエーテル100mL、ジクロロメタン100mL及びピリジン4.83mL中のベンジルヒドラジンカルボキシレート9.04g（54.4ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで水と混合する。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：14.1g（79％）；質量分光分析[M-H]+=327
b)メチル3-ヒドラジノカルボニル-ベンゾエート：  メチル3-(N'-ベンジルオキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-ベンゾエート14.6g（44.5ミリモル）をメタノール75mLに溶解し、周囲温度で３バールの水素圧力でパラジウム／木炭（10％）の存在下で水素化する。触媒を濾別し、濾液から溶媒を除く。
収量：7.98g（92％）；質量分光分析[M+H]+=195
c)メチル3-[N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジノカルボニル]-ベンゾエート：  中間体生成物1a)について記載された方法と同様にしてメチル3-ヒドラジノカルボニル-ベンゾエート及びエチルアセトイミデート塩酸塩から調製した。
収量：8.60g（90％）；質量分光分析[M+H]+=236
【００４５】
d)メチル3-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾエート：  メチル3-[N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジノカルボニル]-ベンゾエート8.10g（34.4ミリモル）を30分間にわたって180℃に加熱する。クロロホルム80mLを冷却後に得られた固体に添加する。その懸濁液を濾過し、生成物を乾燥させる。収量：4.03g（55％）；質量分光分析[M+H]+=218
e)メチル3-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-ベンゾエート：  メチル3-(5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾエート6.00g（27.6ミリモル）及びtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート9.19g（41.4ミリモル）を中間体生成物1c]について記載された様式で反応させ、処理する。
収量：5.96g（54％）；質量分光分析[M+H]+=403
f)メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンゾエート：  中間体生成物1d)について記載された方法と同様にしてメチル3-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-ベンゾエートから得た。収量：5.36g（68％、二トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=303
中間体生成物６：メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンゾエート
【００４６】
【化１４】
2010500319.tif 000016
【００４７】
a)4-クロロ-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  エタノール20mL中のナトリウムメトキシド1.09g（20ミリモル）をエタノール30mL中のアセトアミジン塩酸塩1.91g（20ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を4-クロロ安息香酸ヒドラジド2.3g（13.5ミリモル）と合わせ、周囲温度で一夜撹拌し、氷浴で冷却し、次いで濾過する。沈殿を冷エタノールで洗浄し、乾燥させる。収量：1.45g（51％）；質量分光分析[M+H]+=212/214
b)3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール：  4-クロロ-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド6.10g（28.8ミリモル）を30分間にわたって180℃に加熱する。冷却後、生成物2.3gをクロロホルム中の再結晶により残渣から得る。母液を蒸発させ、続いて残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル=1:6）により精製して生成物更に1.22gを得る。
収量：3.51g（63％）；質量分光分析[M+H]+=194/196
c)tert-ブチル{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート：  3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール3.48g（18.0ミリモル）及びtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート5.98g（27.0ミリモル）を中間体生成物1c)について記載された様式で反応させ、処理する。
収量：3.89g（57％）；質量分光分析[M+H]+=379/381
d)メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンゾエート：  中間体生成物1d)について記載された方法を使用してtert-ブチル{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから得た。
収量：3.65g（トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=279/281
中間体生成物７：1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン
【００４８】
【化１５】
2010500319.tif 000017
【００４９】
a)4-トリフルオロメチル-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  4-(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド4.78g（23.4ミリモル）及びエチルアセトイミデート塩酸塩5.21g（42.1ミリモル）を中間体生成物1a)について記載された様式で反応させる。収量：6.02g；質量分光分析[M+H]+=246
b)5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール：  中間体生成物1b)について記載された方法と同様にして4-トリフルオロメチル-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド6.02g（24.6ミリモル）から調製した。
収量：4.76g（85％）；質量分光分析[M+H]+=228
c)tert-ブチル{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピル}-カルバメート：  その目標化合物を中間体生成物1c)について記載された方法と同様にして5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール4.90g（21.6ミリモル）及びtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバメート7.17g（32.4ミリモル）から得る。収量：5.06g（57％）；質量分光分析[M+H]+=413
d)1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミン：  中間体生成物1d)について記載された方法によりtert-ブチル{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピル}-カルバメートから調製した。収量：4.72g（トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=313
中間体生成物８：3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミン
【００５０】
【化１６】
2010500319.tif 000018
【００５１】
これを前記合成と同様にして調製する。質量分光分析[M+H]+=289
中間体生成物９：3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン
【００５２】
【化１７】
2010500319.tif 000019
【００５３】
a)4-メトキシ-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド：  エタノール200mL中のナトリウム4.6g（0.20モル）を周囲温度でエタノール200mL中のエチルアセトイミデート塩酸塩25g（0.20モル）の溶液と合わせる。沈殿した塩化ナトリウムを吸引濾過し、4-メトキシ安息香酸ヒドラジド33.2g（0.20モル）をその濾液に添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで冷却する。生成した沈殿を分離し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：33.6g（81％）；融点範囲=179-181℃
b)3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール：  4-メトキシ-安息香酸N'-(1-イミノ-エチル)-ヒドラジド33.6g（162ミリモル）を30分間にわたって180℃に加熱する。冷却後、残渣をクロロホルム250mLに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で繰り返して抽出する。水相を合わせ、クロロホルムで洗浄し、濾過し、氷酢酸の添加により酸pHに調節する。沈殿した固体を吸引濾過し、水洗し、クロロホルム中で加熱することにより溶解する。溶媒を蒸発させ、残渣を濾過する。固体をクロロホルム及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：23.1g（75％）；融点範囲=169-171℃
c)3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン：  目標化合物を3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール21.4g（113ミリモル）及び(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-[1-フェニル-メチリデン]-アミン25g（119ミリモル）の反応から得る。生成物をアセトン100mLに溶解し、32％の塩酸水溶液8.5mLで酸性にし、冷却する。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：20.3g；融点範囲=190-194℃
【００５４】
塩前駆体の合成
一般方法１：  １ミリモルの6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１ミリモルのアミンをテトラヒドロフラン5mL中で60℃で15分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウムの２モル溶液1.5mLを滴下して添加する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、ジクロロメタン10mL及び水3mLと合わせ、周囲温度で更に１時間撹拌し、次いでケイソウ土により濾過し、その間にジクロロメタンで溶離する。溶離液から溶媒を除き、必要により、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解し、2.5バールで周囲温度で触媒としてのパラジウム／木炭（10％）で水素化する。次いで触媒を分離して除き、粗生成物をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。
一般方法２：  １ミリモルの6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１ミリモルのアミンをエタノール5mL中で懸濁させ、70℃に加熱する。得られる溶液を70℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。ホウ水素化ナトリウム113mg（３ミリモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で３時間撹拌し、飽和炭酸カリウム溶液0.7mLと合わせ、更に30分間撹拌する。それを酸化アルミニウム（塩基性）により濾過し、ジクロロメタン／メタノール=15:1で繰り返して洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；0-10％のメタノールを含むジクロロメタン：アンモニア=9:1）にかける。こうして得られたベンジルエーテルをメタノール10mLに溶解し、１バールの水素圧力で触媒としてのパラジウム／木炭で水素化する。次いで触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させる。
塩前駆体１：8-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００５５】
【化１８】
2010500319.tif 000020
【００５６】
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンを一般方法１に従って反応させることにより得た。最終精製をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により行なう。収量：134mg（29％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=470
塩前駆体２：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００５７】
【化１９】
2010500319.tif 000021
【００５８】
一般方法１に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミンから調製した。
収量：283mg（49％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=466
塩前駆体３：8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００５９】
【化２０】
2010500319.tif 000022
【００６０】
一般方法１と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミンから調製した。
収量：234mg（37％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=520
塩前駆体４：8-(2-{3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００６１】
【化２１】
2010500319.tif 000023
【００６２】
一般方法１に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。
収量：208mg（35％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=488
塩前駆体５：3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-安息香酸
【００６３】
【化２２】
2010500319.tif 000024
【００６４】
a)メチル3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-ベンゾエート：  一般方法１と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及びメチル3-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ベンゾエートから調製した。最終精製をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により行なう。
収量：550mg（77％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=510
b)3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-安息香酸：  メタノール10mL中のメチル3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩550mg（0.72ミリモル）の溶液を２モルの水酸化ナトリウム溶液2mLと合わせ、30分間還流する。メタノールを蒸留して除いた後に、水5mL、n-ブタノール10mL及び酢酸5mLを添加する。生成された沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：300mg（56％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=586
c)3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-安息香酸：  3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-安息香酸トリフルオロ酢酸塩250mg（0.36ミリモル）をメタノール5mLに溶解し、パラジウム／木炭（10％）の存在下で周囲温度で2.5バールの水素圧力で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。
収量：62mg（28％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=496
塩前駆体６：8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００６５】
【化２３】
2010500319.tif 000025
【００６６】
a)6-ベンジルオキシ-8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：  一般方法１と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。
収量：550mg（80％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=576
8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：  6-ベンジルオキシ-8-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン550mg（0.80ミリモル）をジクロロメタン3mLに溶解し、78℃に冷却する。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１モルの溶液2mLを滴下して添加し、その混合物を周囲温度に加熱する。それをこの温度で10分間撹拌し、次いでジクロロメタン10mL及び水3mLを添加し、その混合物を30分間撹拌する。それをケイソウ土により濾過し、その間にジクロロメタン及びメタノールで溶離する。溶離液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。
収量：29mg（６％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=486/8
塩前駆体７：8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００６７】
【化２４】
2010500319.tif 000026
【００６８】
一般方法１に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。
収量：267mg（44％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=496
塩前駆体８：6-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００６９】
【化２５】
2010500319.tif 000027
【００７０】
一般方法２に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。収量：217mg（45％）；質量分光分析[M+H]+=482
塩前駆体９：8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００７１】
【化２６】
2010500319.tif 000028
【００７２】
一般方法２に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミンから調製した。収量：236mg（48％）；質量分光分析[M+H]+=496
塩前駆体10：7-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【００７３】
【化２７】
2010500319.tif 000029
【００７４】
a)7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：  ホスゲン52g（0.53モル）を20〜40℃でピリジン800mL中の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン121g（0.47モル）の溶液にパイプ輸送する。その反応混合物を２時間にわたって50℃に加熱し、次いで氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にする。沈殿した固体を活性炭を添加したエタノールから繰り返して再結晶する。
収量：67.5g（51％）；融点範囲=163-166℃
b)5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：  7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン20g（71ミリモル）及び二酸化セレン8g（72ミリモル）を活性炭の存在下でジオキサン100mL及び水3.1mL中で８時間にわたって撹拌しながら還流する。固体を濾過し、溶媒を蒸留して除き、残渣をエタノール50mLと合わせる。その混合物を15分間還流し、次いで活性炭により濾過する。冷却中に沈殿する固体を３時間後に吸引濾過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：7g（29％）；融点範囲=140-143℃
c) 7-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：  5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン72mg（0.5ミリモル）及び3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミン144mg（0.5ミリモル）をエタノール8mL中で80℃で90分間撹拌する。周囲温度に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム19mg（0.5ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌する。それを1N塩酸で酸性にし、10分間撹拌し、次いで炭酸カリウム溶液でアルカリ性にする。それを酢酸エチルで希釈し、ケイソウ土により濾過する。残っている有機相を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られたベンジルエーテルをエタノールに溶解し、触媒としてパラジウム／木炭（10％）を用いて2.5バールで周囲温度で水素化する。次いで触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィー（逆相、0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水勾配）により精製する。収量：8mg（３％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=482
塩前駆体11：8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００７５】
【化２８】
2010500319.tif 000030
【００７６】
a)N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミド：  2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルクロリド4.64g（25ミリモル）を5-20℃でピリジン20mL中の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン5.15g（20ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その添加が終了した後、その混合物を15分間撹拌し、氷水及び酢酸エチル100mLと合わせ、濃塩酸で酸性にする。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除いた後、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化する。収量：6.8g（84％）；融点範囲=88-90℃
b)8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：  N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミド6.60g（16.2ミリモル）及び炭酸カリウム2.76g（20ミリモル）をアセトニトリル70mL中で還流温度で１時間撹拌する。固体を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル30mLと合わせる。更なる濾過及び溶媒の蒸留後に、粗生成物を少量のメタノールから結晶化する。
収量：1.00g（19％）；質量分光分析[M+H]+=326；融点範囲=148-150℃
c)6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：  これを塩前駆体10b)について記載された方法と同様にして8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから調製する。
d)8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：  一般方法１に従って6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン385mg（１ミリモル）及び3-(3-ベンゾ[1,3-ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミン402mg（１ミリモル）から調製した。
収量：37mg（６％、トリフルオロ酢酸塩）；質量分光分析[M+H]+=524
上記ラセミ体を既知の様式で個々の鏡像体に分割してもよい。
【００７７】
塩の実施例
測定に使用したＸ線粉末ディフラクトメーターのパラメーター：
湾曲ゲルマニウム(111)主モノクロメータを備えた透過モードの位置感知検出器を備えたSTOE Stadi P Ｘ線ディフラクトメーター；使用した波長：λ=1.540598Åを有するCuKα1；Ｘ線管の出力吸収：40kV、40mA；吸収範囲：3-40°2θ
下記の表は明記された実施例についての強度（標準化、30°までの2θ）を有する特徴的なＸ線反射を示す。また、相当するダイアグラムを示す。当業者が知るように、反射強度はサンプルの調製に応じて変化し得る。以下に明記される強度は上記実施例を測定する際に実測され、その他の測定に変換し得ない。
使用した熱分析DSC装置に関する技術データ：  メトラー・トレド製DSC822；加熱速度：10K/分；るつぼの型：多孔アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、80ml/分フラックス；典型的な重量：3-10mg
使用した熱分析TG装置に関する技術データ：ドライブ・オフされる揮発性フラクションを分析するためのIPカップリング（ニコレットFT-IR4700）を備えたメトラー・トレド製TGA/SDTA851；加熱速度：10K/分；るつぼの型：開放酸化アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、20ml/分フラックス；典型的な重量：15-25mg
DSCにより測定された融点を実施例に記載する。相当するダイアグラムが図に見られる。
【００７８】
実施例１：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン安息香酸塩−アセトニトリル3mL中の安息香酸125mg（1.03ミリモル）の溶液をアセトニトリル3mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン500mg（1.03ミリモル）の還流溶液に添加する。次いでその混合物を周囲温度に冷却し、次いで５℃に冷却し、この温度で30分間撹拌する。沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。
収量：490mg（78％）、DSCによる融点：125±5℃（図1.2を参照のこと）
図1.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの安息香酸塩のＸ線粉末図
図1.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの安息香酸塩のDSC/TG図
表１：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの安息香酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００７９】
【表１】
2010500319.tif 000031
【００８０】
実施例２：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン酢酸塩−8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン300mg（0.62ミリモル）をアセトニトリル2mL中で懸濁させ、70℃に加熱する。酢酸35μl（0.62ミリモル）及び数滴のエタノールを添加し、その混合物を周囲温度に徐々に冷却する。次いでそれをそれ以上のアセトニトリル及び数滴のエタノールと合わせ、50℃に加熱する。更なる冷却後に得られた沈殿を濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。
収量：291mg（86％）、DSCによる融点：酢酸の開裂とともに約160℃（図2.2を参照のこと）
図2.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの酢酸塩のＸ線粉末図
図2.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの酢酸塩のDSC/TG図
表２：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの酢酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００８１】
【表２】
2010500319.tif 000032
【００８２】
【表３】
2010500319.tif 000033
【００８３】
実施例３：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩−L(+)-乳酸56mg（0.62ミリモル）を周囲温度で2-プロパノール2mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン300mg（0.62ミリモル）に添加し、その混合物を２時間撹拌する。得られる混合物を50℃に加熱し、数滴のエタノールと合わせ、徐々に冷却する。沈殿を濾過し、2-プロパノール及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。
収量：287mg（81％）、DSCによる融点：分解とともに215±5℃（図3.2を参照のこと）
図3.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのL-乳酸塩のＸ線粉末図
図3.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのL-乳酸塩のDSC/TG図
表３：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのL-乳酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００８４】
【表４】
2010500319.tif 000034
【００８５】
【表５】
2010500319.tif 000035
【００８６】
実施例４：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩−2-プロパノール2mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン300mg（0.62ミリモル）を65℃でマレイン酸72mg（0.62ミリモル）と合わせる。その混合物を１時間撹拌し、徐々に冷却する。得られる沈殿を濾過し、2-プロパノール及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。
収量：275mg（74％）、DSCによる融点：分解とともに230±5℃（図4.2を参照のこと）
図4.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのマレイン酸塩のＸ線粉末図
図4.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのマレイン酸塩のDSC/TG図
表４：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのマレイン酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００８７】
【表６】
2010500319.tif 000036
【００８８】
【表７】
2010500319.tif 000037
【００８９】
実施例５：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩−L(-)-リンゴ酸83mg（0.62ミリモル）を2-プロパノール2mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン300mg（0.62ミリモル）に添加し、その後に沈殿が生成される。その混合物を50℃に加熱し、2-プロパノール及び数滴のエタノールを、透明な溶液が得られるまで添加する。次いでそれを徐々に冷却する。沈殿を濾過し、2-プロパノール及びジエチルエーテルで連続して洗浄し、乾燥させる。
収量：277mg（72％）、DSCによる融点：分解とともに200±5℃（図5.2を参照のこと）
図5.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのリンゴ酸塩のＸ線粉末図
図5.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのリンゴ酸塩のDSC/TG図
表５：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンのリンゴ酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００９０】
【表８】
2010500319.tif 000038
【００９１】
【表９】
2010500319.tif 000039
【００９２】
実施例６：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩二水和物−酢酸中30％の臭化水素酸166μLを65℃でエタノール2mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン300mg（0.62ミリモル）の溶液に添加する。その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで徐々に冷却する。生成された沈殿を分離し、エタノール及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。
収量：226mg、DSCによる融点：165±5℃（図6.2を参照のこと）
図6.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの臭化水素酸塩のＸ線粉末図
図6.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの臭化水素酸塩のDSC/TG図
表６：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの臭化水素酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００９３】
【表１０】
2010500319.tif 000040
【００９４】
【表１１】
2010500319.tif 000041
【００９５】
実施例７：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩二水和物−エタノール中の塩酸（1.25M）411μLを65℃で2-プロパノール2mL中の8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン250mg（0.51ミリモル）の溶液に添加する。その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで周囲温度に徐々に冷却する。生成された沈殿を濾過し、2-プロパノール及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。
収量：259mg
上記実験からの固体200mgをアセトニトリル1mL中で懸濁させ、60℃に加熱する。更に多くのアセトニトリル及び数滴の水を添加する。得られる透明な溶液を周囲温度に徐々に冷却し、生成された沈殿を分離し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで連続して洗浄する。収量：95mg
図7.1：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの塩酸塩のＸ線粉末図
図7.2：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの塩酸塩のDSC/TG図
表７：8-((R)-2-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの塩酸塩の強度（標準化）を有するＸ線反射（30°までの2θ）
【００９６】
【表１２】
2010500319.tif 000042
【００９７】
【表１３】
2010500319.tif 000043
【００９８】
以下に名を挙げられる化合物は上記方法と同様にして調製されてもよく、夫々の場合にR-形態の鏡像体上純粋な化合物が好ましい。
1.2a: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩、
1.3a: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩、
1.7a: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩、
1.9a: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩、
1.2b: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩、
1.3b: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩、
1.7b: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩、
1.9b: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン臭化水素酸塩、
【００９９】
1.2c: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩、
1.3c: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩、
1.7c: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩、
1.9c: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンリンゴ酸塩、
1.2d: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩、
1.3d: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩、
1.7d: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩、
1.9d: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩、
1.2e: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩、
1.3e: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩、
1.7e: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩、
1.9e: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンL-乳酸塩。
【０１００】
組み合わせ
式１の化合物はそれら自体で、又は式１のその他の活性物質と組み合わせて使用されてもよい。所望により、式１の化合物はまたＷと組み合わせて使用されてもよく、この場合、Ｗは薬理学的活性物質を表し、（例えば）ベータミメチックス、アンチコリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-坑ヒスタミン、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの中から選ばれる。更に、Ｗの二重又は三重の組み合わせが式１の化合物と組み合わせられてもよい。Ｗの組み合わせは、例えば、下記のものであってもよい：
Ｗはアンチコリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、ベータミメチックスを表し、
Ｗはベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、アンチコリン作用薬を表し、
ＷはPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、コルチコステロイドを表し、
ＷはEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、PDE4-インヒビターを表し、
ＷはLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、EGFR-インヒビターを表す。
ベータミメチックスとして使用される化合物はアルブテロール、アルホルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248並びに
3-(4-{6-〔2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ〕-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
5-〔2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル〕-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
4-ヒドロキシ-7-〔2-{〔2-{〔3-(2-フェニルエトキシ)プロピル〕スルホニル}エチル〕-アミノ}エチル〕-2(3H)-ベンゾチアゾロン
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
【０１０１】
1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【０１０２】
8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド
8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素
【０１０３】
4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[6-(4-m-トリル-ブトキシ)-ヘキシルアミノ]-エチル}-フェノール
2-ヒドロキシメチル-4-{1-ヒドロキシ-2-[7-(3-m-トリル-プロポキシ)-ヘプチルアミノ]-エチル}-フェノール
4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド、
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選ばれることが好ましい。
【０１０４】
使用されるアンチコリン作用薬はチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンの中から選ばれた化合物であることが好ましい。上記塩中で、陽イオンが薬理学的活性成分である。陰イオンとして、上記塩は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
その他の好ましいアンチコリン作用薬は式AC-1の塩（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０１０５】
【化２９】
2010500319.tif 000044
【０１０６】
式中、X-は単一の負の電荷を有する陰イオン、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれた陰イオン、好ましくは単一の負の電荷を有する陰イオン、特に好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、特に好ましくは臭化物イオンの中から選ばれた陰イオンを表す。式AC-1-エンの鏡像体を含むこれらの医薬組み合わせが特に重要である。
【０１０７】
【化３０】
2010500319.tif 000045
【０１０８】
（式中、X-は先に挙げられた意味を有してもよい）その他の好ましいアンチコリン作用薬は式AC-2の塩から選ばれる。
【０１０９】
【化３１】
2010500319.tif 000046
【０１１０】
（式中、Ｒはメチル又はエチルを表し、かつX-は先に挙げられた意味を有してもよい）別の実施態様において、式AC-2の化合物はまた遊離塩基AC-2-塩基の形態で存在してもよい。
【０１１１】
【化３２】
2010500319.tif 000047
【０１１２】
その他の特定化合物は
トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド
トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド
トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド
スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド
トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
トロペノール9-ジフルオルメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミドである。  上記化合物はまた本発明の範囲内の塩として使用されてもよく、この場合、メトブロミドに代えて、塩メト-Xが使用され、式中、ＸはX-について先に示された意味を有してもよい。
【０１１３】
コルチコステロイドとして、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26並びに
(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-〔(2-フラニルカルボニル)オキシ〕-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
シアノメチル6α',9α'ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α'-メチル-3-オキソ-17α'-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート、
エチプレドノール-ジクロロアセテート
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物を使用することが好ましい。ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
【０１１４】
使用し得るPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370並びに
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
(-)p-〔(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ〔s〕〔1,6〕ナフチリジン-6-イル〕-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-〔(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル〕-2-ピロリドン
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-〔N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド〕ベンジル)-2-ピロリドン
シス〔4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸〕
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン
シス〔4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール〕
【０１１５】
(R)-(+)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
(S)-(-)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
【０１１６】
使用されるLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321並びに
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
1-(((R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ〔3,2-b〕ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル）シクロプロパン酢酸
〔2-〔〔2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル〕オキシメチル〕フェニル〕酢酸
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。LTD4-アンタゴニストが必要により生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
【０１１７】
使用し得るEGFR-インヒビターはセツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62並びに
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０１１８】
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン
3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン
【０１１９】
4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{2-〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２０】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(メトキシメチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２１】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)スルホニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
【０１２２】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２３】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2,2,1〕ヘプト-5-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１２４】
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メトキシエチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(3-メトキシプロピル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
【０１２５】
使用されるドーパミンアゴニストはブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラムペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
使用し得るH1-アンチヒスタミンはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジン、（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
【０１２６】
使用されるPAF-アンタゴニストは
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-〔3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル〕-6H-チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-〔(4-モルホリニル)カルボニル〕-4H,7H-シクロ-ペンタ-〔4,5〕チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
【０１２７】
製剤
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が希釈剤として使用される場合には、例えば、有機溶媒が可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
【０１２８】
本発明の式１の化合物を含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
【０１２９】
呼吸器の病気の治療のための式１の化合物の好ましい使用において、吸入により投与し得る製剤又は医薬製剤を使用することが本発明によれば特に好ましい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量投薬エアロゾール又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。
本発明に従って結晶形態で使用されることが特に好ましい式１の化合物は吸入のための粉末を調製するのに使用されることが好ましい。本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は式１の結晶性化合物それら自体を、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【０１３０】
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μｍまで、好ましくは10〜150μｍ、最も好ましくは15〜80μｍの最大平均粒子サイズを有する。或る場合には、１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、本発明の微粉砕された活性物質が、賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態で含んでもよい。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記された噴射剤推進吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器（MDI=計量投薬吸入器）を使用して投与されてもよい。
本発明の化合物の用量は投与の方法及び治療される病気に当然に高度に依存する。吸入により投与される場合、式の化合物はμｇの範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式の化合物はまたμｇ範囲の上でも有効に使用し得る。用量はその時には、例えば、ミリグラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのものに関するものであり、それらはそれらが式１の化合物、特に好ましくは吸入により投与される上記医薬製剤を含むことを特徴とする。
以下の製剤の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
【０１３１】
医薬製剤の実施例
A)  錠剤 錠剤当り
活性物質                100mg
ラクトース              140mg
トウモロコシ澱粉        240mg
ポリビニルピロリドン     15mg
ステアリン酸マグネシウム  5mg
500mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を形成する。
B)  錠剤 錠剤当り
活性物質                           80mg
トウモロコシ澱粉                  190mg
ラクトース                         55mg
微結晶性セルロース                 35mg
ポリビニルピロリドン               15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム            2mg
400mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を得、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１３２】
C)  被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質                       5mg
トウモロコシ澱粉            41.5mg
ラクトース                    30mg
ポリビニルピロリドン           3mg
ステアリン酸マグネシウム     0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造した錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。完成被覆錠剤をワックスで磨く。
D)  カプセル カプセル当り
活性物質                       50mg
トウモロコシ澱粉            268.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
320mg
その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥した顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１３３】
E)  アンプル溶液
活性物質                    50mg
塩化ナトリウム              50mg
注射用の水                   5ml
活性物質をそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
F)  座薬
活性物質                      50mg
固体脂肪                    1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で粉砕された活性物質をその中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【０１３４】
G)  経口懸濁液
活性物質                     50mg
ヒドロキシエチルセルロース   50mg
ソルビン酸                    5mg
ソルビトール（70％）        600mg
グリセロール                200mg
風味料                       15mg
水添加                        5ml
蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながらその中に溶解する。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後に、その製剤を周囲温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、風味料及び物質を添加する。懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
【図１．１】
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【図１．２】
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【図２．１】
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【図２．２】
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【図３．１】
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【図３．２】
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【図４．１】
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【図４．２】
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【図５．１】
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【図５．２】
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【図６．１】
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【図６．２】
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【図７．１】
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【図７．２】
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【国際調査報告】
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