(57)【要約】本発明は、哺乳動物における細胞のＡＴＰ結合カセット輸送体ＡＢＣＡ１の生産を増加させるために有用な化合物、ならびに冠動脈疾患、異常脂質血症およびメタボリックシンドロームの治療においてそのような化合物を使用する方法を提供する。本発明は、そのような化合物の調製方法、およびそれらを含有する医薬組成物にも関する。一つの実施形態、本発明は、血清ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる化合物で治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効用量をその必要がある哺乳動物に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
【化３８】
2010514761.tif 000051
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素または任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は、水素または任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、水素であり；
Ｒ２０は、任意に置換されているヘテロアリールまたは−ＳＲ１４であり、ここでＲ１４は、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
ＡおよびＤは、独立して、５または６員単環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリール環であり；ならびに
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１６−であり、ここでＲ１６は、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である）。
【請求項２】
ＡおよびＤが両方ともフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が、任意に置換されているヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（６−クロロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−ピラジン−２−イルピラゾリル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
［１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））ピラゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルピラゾリル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−｛［１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−イル］カルボニル｝−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７，１１−トリメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン
から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２０が、−ＳＲ１４である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
Ｎ−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルチオ）フェニル］アセトアミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−（４−ピリジル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル−５−（４−ピリジル）（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
１２ａ，６ａの環の連結が、シスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１２ａ，６ａの環の連結が、トランスである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１２ａ，６ａの環の連結が、単一のエナンチオマーを生じさせる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡＢＣＡ−１発現を増加させることができる薬剤での治療によって緩和することができる哺乳動物における疾患状態または病状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効用量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記疾患状態または病状が、冠動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物における血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効用量を、該血清ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる必要のある哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物における細胞からのコレステロール排出を促進する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効用量を、該コレステロール排出の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と治療有効量の請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における細胞のＡＴＰ結合カセット輸送体ＡＢＣＡ１の生産を増加させるために有用な化合物、ならびに冠動脈疾患、異常脂質血症およびメタボリックシンドロームの治療においてそのような化合物を使用する方法に関する。本発明は、そのような化合物の調製方法、およびそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
コレステロールは、高等生物の成長および生育力にとって欠くことができないものである。これは、真核膜の流動性を調節する脂質であり、ならびにプロゲステロンおよびテストステロンなどのようなステロイドホルモンの前駆体である。コレステロールは、食事から得ることができ、または肝臓および腸内で内的に合成することができる。コレステロールは、体液中でリポタンパク質により組織に輸送され、このリポタンパク質は、密度の増加によって分類される。例えば、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）は、肝臓へのおよび肝臓からの、ならびに末梢組織細胞（ここで、ＬＤＬ受容体はＬＤＬに結合し、細胞へのその侵入を媒介する）へのコレステロールの輸送を担当する。
【０００３】
コレステロールは、哺乳動物における多くの生体プロセスに必須であるが、高い血清ＬＤＬコレステロールレベルは、例えば異常脂質血症および冠動脈疾患の発現につながることがある、全身にわたる動脈内でのアテローム斑形成の一因となることは公知であることから望ましくない。逆に、高い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは、人間の臨床データおよび動物モデル系を基に、冠動脈疾患の発現を予防することが判明した。低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、メタボリックシンドロームおよびインスリン抵抗性のリスク因子およびマーカーでもある。
【０００４】
一般に、過剰なコレステロールは、ＨＤＬを伴う経路によって身体から除去される。コレステロールは、２つのプロセスのうちの１つによって−成熟ＨＤＬへの輸送、またはアポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ  Ａ−Ｉ）への能動輸送のいずれかによって−細胞から「排出」される。成熟ＨＤＬへの輸送は、能動輸送メカニズムと受動輸送メカニズムの両方を必要とし得る。Ａｐｏ  Ａ−Ｉへの輸送および原始型ＨＤＬ（ｎａｓｃｅｎｔ  ＨＤＬ）の発生は、ＡＢＣＡ１によって媒介される。このプロセスにおいて、低脂質のＨＤＬ前駆体は、リン脂質およびコレステロール形成性原始型ＨＤＬを獲得し、これは、その後、多数の血漿酵素の作用および抹消組織からのコレステロールの獲得によって成熟ＨＤＬに変わることができる。ＨＤＬコレステロールは、最終的に肝臓に輸送され、そこで再循環されるか、胆汁として排泄される。このプロセスは、「コレステロール逆輸送」と呼ばれることが多い。
【０００５】
動脈内でのアテローム斑形成のリスクを減少させることを目的とする１つの治療法は、血漿脂質およびリポタンパク質レベルを望ましいレベルに調節することに関する。そうした方法としては、食事の変更、ならびに／またはコレステロールの細胞内合成の阻害またはＬＤＬ受容体による取り込みの阻害のいずれかによって血漿ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる薬物、例えば、フィブリン酸の誘導体（クロフィブレート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブレート）、ニコチン酸、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンおよびロバスタチン）での治療が挙げられる。加えて、胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびプロブコールは、腸取り込みを減少させることおよび肝臓におけるＬＤＬ−コレステロールの異化を増加させることによって、ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる。ニコチン酸は、十分に定義されていないメカニズムにより、ＨＤＬレベルを上昇させ、トリアシルグリセロールレベルを低下させる。
【０００６】
アテローム斑の形成のリスクを減少させるもう１つ方法は、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させることにより、組織からのコレステロールの排出率および原始型ＨＤＬの形成を増加させることを含む。核ホルモン受容体ＬＸＲは、ＡＢＣＡ１発現の重要な生理学的モジュレーターであり、ＬＸＲ受容体のエフェクターを使用して、ＡＢＣＡ１活性を薬理学的に増加させることができる。ＡＢＣＡ１の調節に加えて、ＬＸＲは、過剰なステロール沈着に対する協奏的生理反応を編成するのに役立つ、マクロファージ、肝臓、腸および他の部位において同定されたＬＸＲターゲット遺伝子を少なくとも一部は調節することが明らかになった。これらは、ＡＢＣ輸送体ファミリーの少なくとも３つの他のメンバーを含む。これらのうちの２つは、シトステロール血症と呼ばれるステロール代謝の別の稀少遺伝性疾患の薬剤として同定された。もう１つは、成熟したおよび成熟過程のＨＤＬへの細胞コレステロールの潜在的輸送体として関係づけられている。
【０００７】
残念なことに、効力のある完全ＬＸＲリガンドの全身投与は、脂肪の合成に関与する幾つかの遺伝子産物を誘導するため、血漿トリグリセリド増加および肝臓脂質沈着の原因となる。肝臓において、脂肪生成遺伝子は、ＬＸＲ活性化により直接、またはステロール調節タンパク質ＳＲＥＢＰ１ｃのＬＸＲ誘導転写により、大いに誘導される。しかし、マクロファージにおける選択的ＬＸＲ活性化は、コレステロール逆輸送に関して保護的役割を有し、その上、肝臓における脂質生合成遺伝子誘導という落とし穴を避けることができる。
【０００８】
コレステロール輸送に関与するＬＸＲターゲット遺伝子のサブセットの転写を増加させるが、脂質生合成ターゲット遺伝子のサブセットの転写は増加させない、ＬＸＲリガンドとのＬＸＲエンハンサー／プロモーター転写複合体への選択的干渉により、追加の利点を得ることができる。組織選択的および／または固有の部分ＬＸＲアゴニストも、マクロファージおよび他の非肝臓組織においてＡＢＣＡ１（および他のターゲット遺伝子）の有益な誘導をもたらすことができ、その上、肝臓においてＳＲＥＢＰ１ｃおよび他の脂質生成遺伝子の誘導を生じさせない、または制限誘導を生じさせる。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。
【０００９】
動脈内でのアテローム斑形成のリスクを、特にＨＤＬ経路による動脈壁からのコレステロールの除去に欠陥のある個体において、減少させることを目的とする代替療法の提供が望まれる。ＨＤＬコレステロールレベルは、ＨＤＬ生産とＨＤＬクリアランスの相対的比率によって決定される定常状態測定値である。多数の酵素およびメカニズムが、生産とクリアランスの両方に寄与する。ＨＤＬレベルを上昇させる１つの方法は、ＡＢＣＡ１の発現および原始型ＨＤＬの生成を増加させ、その結果、ＨＤＬ生産を増加させることであろう。従って、コレステロール排出を増加させ、血中ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させもする、哺乳動物におけるＡＢＣＡ１の発現の刺激因子である化合物の提供が望まれる。これは、冠動脈疾患およびメタボリックシンドロームなどの、低ＨＤＬレベルを特徴とする様々な疾患状態および脂質異常血症の治療に有用であろう。
【００１０】
ＬＤＬコレステロールレベルを下降させる薬物とＨＤＬコレステロールを増加させる薬物の併用が有益であることも明らかになった；例えば、非特許文献３を参照のこと。従って、ＡＢＣＡ１の発現を刺激する化合物とＬＤＬコレステロールレベルを低下させる化合物の併用物の提供も望まれる。
【００１１】
マクロファージにおける生産上昇は、血漿ＨＤＬコレステロールを有意に上昇させずに、および肝臓によるコレステロール生産に影響を及ぼさずに、冠動脈におけるコレステロール沈着を局所的に減少させることが証明されたことにも注目すべきであろう。この場合、ＡＢＣＡ１発現の向上は、ＨＤＬコレステロール増加のないときでさえ有益であるので、ＡＢＣＡ１の選択的非肝臓アップレギュレーションは、血漿脂質およびリポタンパク質レベルに対する測定可能な効果がないときに冠動脈に対して有益な効果を有することがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓ．Ｂ．ａｎｄ  Ｔｏｎｔｏｎｏｚ，Ｐ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３，１９２−１９７
【非特許文献２】Ｂｒｅｗｅｒ  Ｈ．Ｂ．ら（２００４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２４：１７５５−１７６０
【非特許文献３】Ｍａｒｉａｎ  Ｃ．ＣｈｅｕｎｇらによるＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．，Ｔｈｒｏｍｂ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（２００１），２１（８），１３２０−１３２６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の分野）
本発明の目的は、ＡＢＣＡ１発現を増加させることができる化合物を提供することである。従って、第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化１】
2010514761.tif 000002
に関し、この式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているヘテロアリール、もしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になったとき、５もしくは６員炭素環または複素環を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されている低級アルコキシ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、シアノ、ハロ、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリルであり、または連結して、５もしくは６員の任意に置換されている複素環を形成することがあり、ならびにＲ１１は、−ＯＨまたは任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１２は、任意に置換されている低級アルキル、低級アルコキシまたは−ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、もしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり、またはＲ１４とＲ１５は連結して、５もしくは６員の任意に置換されている複素環を形成することがあり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアルコキシ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、もしくは−ＮＲ１４Ｒ１５であり；および
Ｒ８は、水素、シアノ、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＲ１３、−ＯＲ１４、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＳＯ２、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；または
Ｒ７とＲ８は互いに連結して、任意に置換されている５もしくは６員複素環またはヘテロアリール環を形成することがあり；
Ｒ２０は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているアルコキシ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているヘテロシクリル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＳＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり；
ＡおよびＤは、独立して、５または６員単環式複素環、単環式ヘテロアリール環または単環式アリール環であり；ならびに
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１６−であり、ここで、Ｒ１６は、水素、任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、血清ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる化合物で治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効用量をその必要がある哺乳動物に投与することを含む。そのような疾患としては、動脈の疾患、特に冠動脈疾患、メタボリックシンドロームおよび糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
第三の態様において、本発明は、細胞からのコレステロール排出を促進する化合物で治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効用量をその必要がある哺乳動物に投与することを含む。そのような疾患としては、動脈の疾患、特に冠動脈疾患、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
第四の態様において、本発明は、血清ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる化合物で治療することができる哺乳動物における低いＨＤＬ−Ｃを特徴とする疾患または状態の治療において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効用量をその必要がある哺乳動物に投与することを含む。そのような疾患としては、動脈の疾患、特に冠動脈疾患、および糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の第五の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の第六の態様は、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００２０】
現時点で、本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
２−（２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＳ，６ａＳ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２−ブロモ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）酢酸；
２−ブロモ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
２−ブロモ−１０−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチル；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−［（１２ａＳ，６ａＳ）−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（６ａＳ，１２ａＲ）−９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
４−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
２−（４−エトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）酢酸；
３−（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）プロパン酸；
３−（（１２ａＲ，６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）プロパン酸；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ）−４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−（（６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル｝プロパン酸メチル；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−（１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−９−フルオロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸；
４−フルオロ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−フルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−フルオロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−エトキシ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸；
１０−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
アミノ（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メタン−１−チオン；
｛［（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］スルホニル｝メチルアミン；
３−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチルエチル；
３−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチルエチル；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−１０−カルボニトリル；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＲ，６ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジフルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２−クロロ−４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−トリアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（（１２ａＳ，６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−フェニル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
１−ブロモ−９−エトキシ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
アミノ（１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メタン−１−チオン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
９−（ｔ−ブチル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
｛［（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］スルホニル｝メチルアミン；
ジエトキシ［（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］ホスフィノ−１−オン；
［（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］ジエトキシホスフィノ−１−オン；
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゼンカルボニトリル；
（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−フェニル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−エチニル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸エチル；
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド；
［４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）フェニル］メタン−１−オール；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−２−メトキシベンゼン；
１−（４−フルオロ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
４−フルオロ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ）−４−フルオロ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−フルオロ−９−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２−オール；
（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸エチル；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンズアミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（２−メチル（１，３−チアゾール−４−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−ピラゾール−３−イル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−４−メトキシベンゼン；
３−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチル；
３−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｅ）−３−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））フェニル］プロプ−２−エン酸；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−１３，１３−ジメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロベンゾチアゾロ［６，７−ｂ］クロマノ［３，４−ｅ］ピリジン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−１３，１３−ジメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−クロマノ［３，４−ｅ］インダゾロ［６，７−ｂ］ピリジン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−２，１３，１３−トリメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロベンゾチアゾロ［５，４−ｂ］クロマノ［３，４−ｅ］ピリジン；
（１２ｂＳ，６ａＲ）−１２−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１３，１２ｂ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｈ］キノリン；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（モルホリノ）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（モルホリノ）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルスルホニル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（６ａＲ，１２ａＳ）−９−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ，７，７−テトラメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルスルホニル）酢酸；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−ｔ−ブチル−カルボキシレート−ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−ｔ−ブチル−カルボキシレート−ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−４−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−４−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−４−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＳ，１２ａＳ）−メチル；
６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７，１２−トリメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１２−イソプロピル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸；
２−（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸エチル；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸エチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−ベンジル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，９−ジメトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−エチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−シクロヘキシル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−シクロヘキシル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
３−（（６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）プロパン酸メチル；
３−（（６ａＲ，１２ａＲ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）プロパン酸メチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−プロピル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−プロピル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−ブチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−ブチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，９−ジメトキシ−７，７，１２−トリメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；および
１−（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２−ヨード−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−２−ヨード−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボニトリル；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（６−クロロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−ピラジン−２−イルピラゾリル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
［１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））ピラゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルピラゾリル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７，１１−トリメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
Ｎ−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルチオ）フェニル］アセトアミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−（４−ピリジル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル−５−（４−ピリジル）（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義および一般パラメータ
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００２２】
用語「置換アルキル」は、次のものを指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ホスフェート、第四アミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から７個の置換基、例えば１から３個の置換基を有する、上で定義したとおりのアルキル基。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、第四アミノ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある；または
２）酸素、硫黄および−Ｎ（Ｒａ）ｖ−（この式中、ｖは、１もしくは２であり、およびＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１から５個の原子もしくは基が割り込んでいる、上で定義したとおりのアルキル基。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、第四アミノ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある；または
３）上で定義したとおりの置換基１から５個を有し、且つ、上で定義したとおりの原子または基１〜５個が割り込んでもいる、上で定義したとおりのアルキル基。
【００２３】
用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基がこの用語のよい例となる。
【００２４】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義したとおりの置換基１から７個、例えば、置換基１から３個を有する、上で定義したとおりの低級アルキル；または置換アルキルについて定義したとおりの原子１〜５個が割り込んでいる、上で定義したとおりの低級アルキル基；または上で定義したとおりの置換基１から５個を有し、且つ、上で定義したとおりの原子１〜５個が割り込んでもいる、上で定義したとおりの低級アルキル基を指す。
【００２５】
用語「アルキレン」は、例えば、１から２０個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、さらに例えば１から６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００２６】
用語「低級アルキレン」は、例えば、１から６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２７】
用語「置換アルキレン」は、次のものを指す：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、第四アミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基を有する、上で定義したとおりのアルキレン基。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、第四アミノ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある；または
（２）酸素、硫黄および−Ｎ（Ｒａ）ｖ−（この式中、ｖは、１もしくは２であり、およびＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される）から独立して選択される１から５個の原子もしくは基が割り込んでいる、上で定義したとおりのアルキレン基。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、第四アミノ、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある；または
（３）上で定義したとおりの置換基１から５個を有し、且つ、上で定義したとおりの原子１〜２０個が割り込んでもいる、上で定義したとおりのアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２８】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合で連結されたアリール基を指し、この場合のアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義している。「任意に置換されているアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合で連結された、任意に置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、この式中のＲは、任意に置換されているアルキルもしくは任意に置換されているシクロアルキルであり、またはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、この式中のＹは、任意に置換されているアルキレンであり、およびＺは、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、もしくは任意に置換されているシクロアルケニルであり、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中で定義するとおりである。好ましいアルコキシ基は、任意に置換されているアルキル−Ｏ−であり、ならびに、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００３０】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、この式中のＲは、アルコキシについて上で定義したとおりである。
【００３１】
用語「アルケニル」は、例えば、２から２０個の炭素原子、さらに例えば２から１０個の炭素原子、およびさらにいっそう例えば２から６個の炭素原子を有し、且つ、１から６個、例えば１個の二重結合（ビニル）を有する、分岐または非分岐不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。アルケニルが窒素原子に付いている場合、その二重結合は、その窒素に対してアルファであり得ない。
【００３２】
用語「低級アルケニル」２から６個の炭素原子を有する、上で定義したとおりのアルケニルを指す。
【００３３】
用語「置換アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、第四アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば、１から３個の置換基を有する、上で定義したとおりのアルケニル基を指す。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００３４】
用語「アルキニル」は、例えば、２から２０個の炭素原子、さらに例えば２から１０個の炭素原子、およびさらにいっそう例えば２から６個の炭素原子を有し、且つ、少なくとも１個、例えば１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわち、プロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に付いている場合、その三重結合は、その窒素に対してアルファであり得ない。
【００３５】
用語「置換アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、第四アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば１から３個の置換基を有する、上で定義したとおりのアルキニル基を指す。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００３６】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、この式中のそれぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００３７】
用語「アミノチオカルボニル」または「アミノスルフィニル」は、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲを指し、この式中のそれぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基が連結して、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００３８】
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲを指し、この式中のそれぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基が連結して、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００３９】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、この式中のそれぞれのＲは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００４０】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）により、任意にさらに置換されていることがある。
【００４１】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）もしくは多数の環（例えば、ビフェニル）、または縮合（融合）した多数の環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、炭素原子数６から２０の芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４２】
アリール置換基のその定義による別の拘束が無い限り、そのようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、第四アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば１から３個の置換基で、任意に置換されていることがある。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００４３】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、この場合のアリール基は、上で定義したとおりであり、同じく上で定義したとおりの任意に置換されているアリール基を包含する。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−を指し、この式中のＲは、アリールについて定義したとおりである。
【００４４】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００４５】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、この式中のそれぞれのＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より独立して選択されるが、但し、両方のＲ基が、水素もしくは基−Ｙ−Ｚ（この式中、Ｙは、任意に置換されているアルキレンであり、およびＺは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）であることはない。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００４６】
用語「第四アミノ」は、基−ＮＲＲＲを指し、この式中のそれぞれのＲは、置換アミノについて定義したとおりである。前記Ｒ置換基のうちのいずれか２個が連結して、本明細書中でさらに定義するとおりの複素環基を形成することがある。
【００４７】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここでのアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義するとおりであり、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）により、任意にさらに置換されていることがある。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、単一の環または縮合した多数の環を有する、炭素原子数３から２０の環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または多環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、またはアリール基と融合している環状アルキル基、例えばインダン、などが挙げられる。
【００４９】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば１から３個の置換基を有する、シクロアルキル基を指す。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。
【００５０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００５１】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、この式中のＲは、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールである。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、１から１５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子とを少なくとも１つの環の中に含む、芳香族基（すなわち不飽和のもの）を指す。
【００５３】
ヘテロアリール置換基のその定義による別の拘束が無い限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノチオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、置換アミノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば１から３個の置換基で、任意に置換されていることがある。  
【００５４】
その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。このようなヘテロアリール基は、単一の環を有することもあり（例えば、ピリジルもしくはフリル）、または縮合した多数の環を有することもある（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾチエニル）。
【００５５】
ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラゾールなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合で連結されたヘテロアリール基を指し、ここでのヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義している。「任意に置換されているヘテロアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合で連結された、任意に置換されているヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」は、１から４０個の炭素原子と窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１から１０個のヘテロ原子、例えば１から４個のヘテロ原子とをその環内に有する単一の環または縮合した多数の環を有する、モノラジカル飽和または部分不飽和基を指し、この場合、前記硫黄およびリンは、それぞれ、次の酸化状態であり得る：−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、ならびに−Ｐ−、−Ｐ（Ｏ）−および−Ｐ（Ｏ）２−。
【００５９】
複素環式置換基のその定義による別の拘束が無い限り、そのような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、アミノスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから成る群より選択される１から５個の置換基、例えば１から３個の置換基で、任意に置換されていることがある。その定義による別の拘束がない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、第四アミノ、−ＳＯ３Ｈ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（この式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、およびｎは、０、１もしくは２である）から選択される１から３個の置換基により、任意にさらに置換されていることがある。複素環基は、単一の環を有することもあり、または縮合した多数の環を有することもある。好ましい複素環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００６１】
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００６２】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、この場合のヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これは、同じく上で定義した任意に置換されているヘテロアリール基を包含する。
【００６３】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、この式中のＲは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、この式中のＲは、本明細書中で定義するとおりの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６４】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、この式中のＲは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、この式中のＲは、本明細書中で定義するとおりの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６５】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。用語「チオカルボニル」または「スルフィニル」は、基Ｃ（Ｓ）−を指す。用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００６６】
「任意の」または「任意に」は、その後に記述する事象または状況が、発生することもあり、またはしないこともあること、およびその記述が、その事象または状況が発生する事例と、それが発生しない事例とを含むことを意味する。
【００６７】
用語「式Ｉの化合物」は、開示するとおりの本発明の化合物、ならびにそのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステルおよびプロドラッグを包含すると解釈する。加えて、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあり、本発明の化合物をラセミ混合物としてまたは個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生じさせることができる。式Ｉの任意の所与の化合物に関して存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の立体異性体の存在が可能である（この場合のｎは、不斉中心の数である））。個々の立体異性体は、どこかの適切な合成段階で中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することにより、または従来の手段による式Ｉの化合物の分割により、得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、これらのすべては、特に別の指示がない限り、本明細書の構造によって描かれていると解釈する。
【００６８】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６９】
「立体異性体」は、原子の空間配列の点のみが異なる異性体である。
【００７０】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物が、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適宜、ラセミ混合物を示すために用いる。
【００７１】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像でない、立体異性体である。
【００７２】
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｍ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）Ｒ−Ｓシステムに従って指定する。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素におけるその立体化学を、ＲまたはＳのいずれかとして指定することができる。絶対配置がわからない分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と表示される。
【００７３】
用語「治療有効量」は、下で定義するような治療を、そのような治療が必要な哺乳動物に投与したとき、果たすために十分である、式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、治療する対象および疾患状態、その対象の体重および年齢、その疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変わるであろうが、通常の当業者はこれを容易に決定することができる。
【００７４】
用語「治療」または「治療すること」は、以下のことを含む、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の発現を停止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の緩解を生じさせること。
【００７５】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基によって、酸性および／または塩性基を形成することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、且つ、生物学的に、あるいは望ましくないものではない、塩を指す。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジおよびトリアミン（この場合、前記アミン上の置換基の少なくとも２個は異なり、それらは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基などから成る群より選択される）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、複素環基またはヘテロアリール基を形成しているアミンも挙げられる。
【００７６】
適するアミンの具体的な例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７７】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導される塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００７８】
本明細書において用いる場合、「医薬的に許容される担体」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのそのような媒質および薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。いずれの従来の媒質または薬剤も、その活性成分と不相溶性である場合を除き、本治療組成物におけるその使用が考えられる。補足活性成分もそれらの組成物に組み込むことができる。
【００７９】
高い固有効力を有するアゴニストである化合物は、その生体系が可能な最大効果を誘発する。これらの化合物は、「完全アゴニスト」として知られている。それらは、エフェクタープロセスへのカップリング効率が高い場合、すべての受容体を占有せずとも最大可能効果を惹起することができる。対照的に、「部分アゴニスト」は、応答を惹起するが、生体系が可能な最大応答を惹起することはできない。それらは、低い固有効力だが、妥当な親和性を有し得る。
【００８０】
用語「治療有効量」は、下で定義するような治療を、治療が必要な哺乳動物に投与したとき、果たすために十分である、式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、治療する対象および疾患状態、その対象の体重および年齢、その疾患状態の重症度、投与方法などに依存して変わるであろうが、通常の当業者はこれを容易に決定することができる。
【００８１】
用語「冠動脈疾患」は、冠動脈の動脈硬化症がある慢性疾患を意味する。
【００８２】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、コレステロール、リポイド材料および脂肪貪食細胞を含有する帯黄色斑の沈着が、大および中型動脈の内膜および内中膜内に形成される、動脈硬化症の一形態を指す。
【００８３】
用語「治療」または「治療すること」は、以下のことを含む、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の発現を停止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の緩解を生じさせること。
命名法
本発明の化合物は、次のスキームに従ってナンバリングされる：
【００８４】
【化２】
2010514761.tif 000003
式Ｉの代表化合物を用いて本発明の化合物の命名およびナンバリングを説明する：
【００８５】
【化３】
2010514761.tif 000004
式中、ＡおよびＤは、フェニルであり、Ｒ１およびＲ２は、メチルであり、Ｒ３は、３−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ８は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イルであり、これは、２−（（１２ａＳ，６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールと命名される。上の構造において、ＢＣシス環連結を、描かれているとおり（１２ａＳ，６ａＲ）と示すが、これが（１２ａＲ，６ａＳ）シス化合物も表すことは、これらの化合物はラセミ体であるので、理解されるであろう。特定のエナンチオマーを意図するときには、その命名規則を例えば（１２ａＳ＊，６ａＲ＊）と示すであろう。
【００８６】
式Ｉの化合物の合成
Ｘが酸素である式Ｉの化合物は、反応スキームＩに示すとおり調製することができる。
反応スキームＩ
【００８７】
【化４】
2010514761.tif 000005
段階１
一般に、式（１）の化合物を、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、好ましくは無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、室温で、約１２〜７２時間、好ましくは約４８時間、式（１）の化合物と反応させる。その反応が略完了したら、式（３）の生成物を従来の手段によって単離し、さらに精製せずに使用する。
段階２
一般に、式（３）の化合物を、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、触媒量の強酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、式（４）の化合物と反応させる。この反応は、室温または約５０〜１００℃、好ましくは約８０℃で、約４〜２４時間、好ましくは約１２時間行う。反応が略完了したら、従来の手段、例えばシリカゲルまたは中性アルミナでのクロマトグラフィーを用いて式Ｉの生成物を単離し、それをさらに精製せずに使用することができる。
【００８８】
Ｒ６が、任意に置換されている立体障害の低い低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１２である、式Ｉの化合物の調製には、従来の加熱が必要である。前のように、一般に、式（３）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、触媒量の強酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、式（２）の化合物と反応させる。この反応を約５０〜１００℃、好ましくは約９０℃で、約４〜４８時間、好ましくは約２４時間行い、その後、上で論じたように単離し、精製する。
【００８９】
Ｒ６が、任意に置換されている立体障害置換基、例えばシクロヘキシル基である、式Ｉの化合物の調製には、マイクロ波照射が有用である。式（２）および（３）の化合物を、前と同じ反応条件に付すが、この反応は、マイクロ波照射を用い、約１００〜２２０℃、好ましくは約１８０℃で、約５〜６０分間、好ましくは約２０分間行う。
【００９０】
式（４）の化合物は、購入することができ、または従来の技術を用いて合成することができる。例えば、Ｒ２０が、任意に置換されているピラゾール基であるとき、式（４）の化合物は、４−ニトロフェニルヒドラジンと適切に置換されたジアルデヒドとを反応させることによって調製することができる。反応物を、極性溶媒、例えばエタノール中、２から４時間、還流させながら加熱する。式（４）の所望の化合物のニトロ類似体が、沈殿するであろう。その後、それを、Ｐｄ触媒を用いるメタノールおよびＥｔＯＡｃ中、加圧下での反応により、式（４）の関連アミノ化合物に転化させることができる。
Ｄ環に対するさらなる置換
Ｒ８またはＲ２０が、ハロゲン、好ましくはブロモである場合、反応スキームＩＩに示すように、鈴木カップリングを行うことによってＤ環をさらに置換することができる。
反応スキームＩＩ
【００９１】
【化５】
2010514761.tif 000006
上に示したように、Ｒ８がブロモである式Ｉの化合物を、水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル／炭酸ナトリウム水溶液中、適切に置換されているボロン酸誘導体と、例えば４−フルオロフェニルボロン酸と反応させる。一般に、この反応は、触媒、例えばジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下、約１５０℃の温度で、マイクロ波照射装置において照射しながら、約１０分から約１時間行う。反応が略完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段によって、例えば、その粗反応混合物を酢酸エチル／水酸化ナトリウム水溶液間で分配し、有機層を分離し、減圧下で溶媒を除去し、その後、残留物をクロマトグラフィー、好ましくは分取ＴＬＣによって、単離することができる。
【００９２】
あるいは、式ＩのＲ２０ヨード化合物を、構造ＳＨＲ１４を有する適切に置換されているチオ誘導体と反応させて、Ｒ２０が−ＳＲ１４である化合物を生成することができる。この反応は、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中、カップリング試薬、例えばＣｕＩ、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、およびエチレングリコールの存在下で行う。この反応を、マイクロ波照射装置により、約２００℃の温度で、約５〜１０分間加熱する。その最終生成物を、従来の手段、例えば、濾過、その後の真空下での溶媒除去および分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣによる精製によって、回収することができる。
【００９３】
Ｒ７、Ｒ８またはＲ２０部分が、末端カルボン酸基である場合、反応スキームＩＩＩに示すように、Ｄ環をさらに置換して、アミノカルボニル連結部分を生じさせることができる。
反応スキームＩＩＩ
【００９４】
【化６】
2010514761.tif 000007
反応スキームＩＩＩにおいて、Ｒ８は、末端酸性部分を有するＤ環置換基として描かれており、およびＲ８’は、末端酸性基をＤ環と連結させるＲ８の部分である。式Ｉのこの酸性化合物を、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、および塩基、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で、約１２〜７２時間、好ましくは約４８時間、第一または第二アミンと反応させる。反応が略完了したら、従来の手段、例えば、水性処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、式Ｉの生成物を単離し、それをさらに精製せずに使用することができる。
【００９５】
末端エチルエステルを有する類似化合物を加水分解することによって末端カルボン酸基を容易に獲得できることは、当業者には理解されるであろう。
【００９６】
反応スキームＩＶに示すように、末端Ｒ７、Ｒ８またはＲ２９シアノ基もさらに置換して、テトラゾール置換基を生じさせることができる。
反応スキームＩＶ
【００９７】
【化７】
2010514761.tif 000008
この方法では、式Ｉのシアノ化合物を、極性溶媒、例えばＤＭＦ中で、アジ化ナトリウムおよび臭化亜鉛と反応させる。その反応混合物を、２２０℃で３０分から１時間、マイクロ波照射に付し、その後、室温に冷却する。反応が略完了したら、従来の手段、例えば、水性処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、式Ｉの生成物を単離し、それをさらに精製せずに使用することができる。
【００９８】
反応スキームＶに示すように、末端Ｒ７、Ｒ８またはＲ２０チオ基もさらに置換して、スルホニル置換基を生じさせることができる。
反応スキームＶ
【００９９】
【化８】
2010514761.tif 000009
この方法では、無水クロロホルム中の式ＩのＲ８チオ化合物の冷却（０℃）溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させる。一般に、その反応混合物を０℃で５〜１０分間攪拌し、その後、氷浴を取り外す。室温での約３０分から１時間の攪拌後、反応は略完了し、式Ｉの生成物を従来の手段によって単離する。一般に、単離および精製は、乾燥硫酸ナトリウム（上部）およびシリカゲル（下部）の層による濾過、その後の水性処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、遂行することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物の形成前に、すなわち、反応スキームＩの段階２において式（３）の化合物と反応させる前に式（４）の化合物を修飾することにより、Ｄ環に対する上の置換および修飾を行うことができることは、理解されるであろう。この一例を反応スキームＶＩに提示する。
反応スキームＶＩ
【０１０１】
【化９】
2010514761.tif 000010
段階１
一般に、式（４）の化合物の酸性変異体、化合物（４ａ）を、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、および塩基、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で、約１２〜７２時間、好ましくは約４８時間、式（５）のアミンと反応させる。反応が略完了したら、式（４ｂ）のアミノカルボキシ置換生成物（式（４）の化合物も）を、従来の手段、例えば水性処理およびシリカゲルでのクロマトグラフィー、によって単離し、それをさらに精製せずに使用することができる。
段階２
その後、式（４ａ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、触媒量の強酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、式（３）の化合物と反応させる。この反応は、室温で、もしくは約５０〜１００℃、好ましくは約８０〜９０℃で、またはマイクロ波を照射しながら約１５０〜２４０℃、好ましくは約１８０℃で、約１０〜４０分間、好ましくは約２０分間行う。反応が略完了したら、従来の手段、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを用いて式Ｉの生成物を単離し、それをさらに精製せずに使用することができる。
Ａ環に対するさらなる置換
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がハロゲン、好ましくはヨードまたはブロモである場合、ヘック反応を行うことにより、すなわち反応スキームＶＩＩに示すとおり、Ａ環をさらに置換することができる。
反応スキームＶＩＩ
【０１０２】
【化１０】
2010514761.tif 000011
上に示したように、Ｒ４がヨードである式Ｉの化合物を、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、第四塩基、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、触媒、例えば二酢酸パラジウム（ＩＩ）、および第三塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジメチルアクリルアミドと反応させる。その混合物を、約４〜２４時間、約６０〜１００℃の温度に加熱する。反応が略完了したら、従来の手段によって式Ｉの生成物を単離する。
【０１０３】
所望される場合には、その後、従来の還元、例えば、塩化ニッケル／水素化ホウ素ナトリウムの混合物での還元によって、そのアクリルアミド誘導体をＮ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド誘導体に還元することができる。この還元は、一般に、水性溶媒、例えば、メタノール／水中、ほぼ室温で行う。
【０１０４】
あるいは、ハロゲン化化合物を所望のＲ４置換基のボロン酸誘導体と反応させることにより、すなわち、反応スキームＶＩＩＩに示すとおり、Ａ環をさらに置換することができる。
反応スキームＶＩＩＩ
【０１０５】
【化１１】
2010514761.tif 000012
上に示したように、Ｒ４がブロモまたはヨードである式Ｉの化合物を、適切に置換されたボロン酸誘導体、例えば芳香族ボロン酸または複素環式ボロン酸と、水性溶媒混合物、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／炭酸ナトリウム水溶液中で反応させる。この反応は、一般に、触媒、例えばジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下、約１５０℃の温度で、約１０分から約１時間、マイクロ波照射装置において照射しながら行う。反応が略完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段により、例えば、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／水酸化リチウム間でその粗反応混合物を分配し、有機層を分離し、減圧下で溶媒を除去し、その後、その残留物をクロマトグラフィー、好ましくは分取ＴＬＣまたは逆相ＨＰＬＣに付すことによって単離する。
有用性、試験および投与
一般的有用性
式Ｉの化合物は、哺乳動物細胞におけるＡＢＣＡ１の発現を刺激し、それによってコレステロール排出を増加させることができ、血漿中ＨＤＬレベルを上昇させることができる。従って、式Ｉの化合物は、冠動脈疾患、異常脂質血症およびメタボリックシンドロームをはじめとする、ＡＢＣＡ１発現を増加させることによって治療できる状態の治療に有用であり、ならびに哺乳動物における高コレステロール／低ＨＤＬレベルに関連した他の状態の治療にも有用であり得る。
試験
上で言及した特許および特許出願に記載されているように、下の実施例に記載するように、ならびに当業者には明らかな方法によって、活性試験を行う。
医薬組成物
式Ｉの化合物は、医薬組成物の形態で、通常投与される。従って、本発明は、式Ｉの１つ以上の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル（活性成分として）と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、担体（不活性固体希釈剤およびフィラーを含む）と、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）と、透過増進剤と、可溶化剤とアジュバントとを含有する、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与することができ、または他の治療薬と併用で投与することができる。そのような組成物は、製薬分野では周知の方法で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  ＥＤ．（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  ＥＤ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照のこと）。
投与
式Ｉの化合物は、例えば、参照により取り入れている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の公認投与方式（直腸内、口腔内、鼻腔内および経皮経路での投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬として投与、または含浸もしくは被覆された器具（例えば、ステント、すなわち動脈挿入用円筒形ポリマーなど）による投与を含む）のいずれかにより、単回用量または多回用量で投与することができる。
【０１０６】
１つの投与方式は、非経口投与、特に、注射によるものである。本発明の新規組成物を注射による投与に取り入れることができる形態としては、エリキシル、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、およびに類似の医薬用ビヒクルばかりでなく、ごま油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を用いる、水性もしくは油性懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。食塩水中の水溶液も従来から注射に使用されているが、本発明の状況ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらに類するもの（ならびにそれらの適する混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油も利用することができる。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の防除は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラビン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、もたらすことができる。
【０１０７】
滅菌注射用溶液は、上に列挙したような様々な他の成分を必要に応じて有する適切な溶媒に必要量の式Ｉの化合物を添合し、その後、滅菌濾過することによって調製する。一般に、分散液は、塩基性分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を添合することによって調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、本活性成分と任意の追加の望ましい成分を兼ね備えた粉末を事前に滅菌濾過したそれらの溶液から生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥技法である。
【０１０８】
経口投与は、式Ｉの化合物のもう１つの投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などによるものであり得る。式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を製造する場合、活性成分を、通常、賦形剤によって希釈し、および／またはカプセル、サッシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体の中に封入する。賦形剤が、希釈剤としての役割を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する固体、半固体または液体材料（上のとおり）であり得る。従って、前記組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてのもの、または液体媒質中のもの）、軟膏（例えば、１０重量％以下の活性化合物を含有するもの）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１０９】
適する賦形剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。これらの調合物は、次のものを追加で含むことができる：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；保存薬、例えばメチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味料；ならびに着香剤。
【０１１０】
本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることにより患者に投与した後、活性成分の即時、持続または遅延放出をもたらすように調合することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマー被覆レザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有するもの）が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において用いるためのもう１つの調合物には、経皮送達デバイス（「パッチ」）が利用される。そのような経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的注入を生じさせることができる。医薬製剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチを、医薬製剤の連続送達、拍動性送達またはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０１１１】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で調合される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のためのユニタリー投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅ）として適する物理的に別個の単位（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）を指し、それぞれの単位が、適する医薬用賦形剤と共に望ましい治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり、一般に、医薬的に有効な量で投与される。好ましくは、それぞれの投薬単位は、経口投与のついては１０ｍｇから２ｇ、さらに好ましくは１０から７００ｍｇ、の式Ｉの化合物、および非経口投与については好ましくは１０から７００ｍｇ、さらに好ましくは約５０〜２００ｍｇ、の式Ｉの化合物を含有する。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその関連活性、個々の患者の年齢、体重および応答、その患者の症状の重症度などをはじめとする、関連した状況に鑑みて、医師により決定されるであろう。
【０１１２】
錠剤などの固体組成物の調製については、主活性成分を医薬用賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備調合組成物を形成する。これらの予備調合組成物を均一混合物と呼ぶとき、それは、活性成分がその組成物全体にわたって均等に分散させており、そのためその組成物を、錠剤、ピルおよびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に、容易に細分できることを意味する。
【０１１３】
本発明の錠剤またはピルをコーティング、あるいは配合して、長期作用の利点をもたらす剤形を生じさせることができ、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部投薬成分と外部投薬成分とを含むことができ、後者が前者を覆う外皮の形態である。胃の中での崩壊を阻止し、内部成分を無損傷で十二指腸に通すことができる、または放出を遅延させることができる機能を果たす腸溶層によって、前記二成分を離隔することができる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料としては、多数の高分子酸、および高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【０１１４】
吸入または吹送用の組成物としては、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。前記液体または固体組成物は、上で説明したような、適する医薬的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、前記組成物は、局所または全身作用のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬的に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスの使用によって霧状にすることができる。霧状溶液を噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置をフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で調合物を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含めるものである。以下の実施例において開示する技術が、本発明の実施の際によく機能することを本発明者が発見した技術の代表であり、従って、本発明の実施についての好ましい方式を構成するものとみなすことができることは、当業者には理解されるはずである。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更を、開示する特定の実施形態に対して行うことができ、尚、同様のまたは類似の結果を得ることができることは、本発明の開示に鑑みて、当業者には理解されるはずである。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ａがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ならびにＸが酸素である、式（３）の化合物の調製
【０１１７】
【化１２】
2010514761.tif 000013
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ）、続いて１−ブロモ−３−メチルブト−２−エン（１０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４８時間攪拌し、酢酸エチルを添加した。十分な１Ｍ塩酸を用心深く添加してその塩基を中性にし、有機層を水で３回洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その混合物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去して、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０１１８】
【化１３】
2010514761.tif 000014
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を変える、式（３）の化合物の調製
同様に、上の１Ａの手順に従って、しかし、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに他の式（１）の化合物を用いて、または１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンの代わりに他の式（２）の化合物を用いて、式（３）の以下の化合物を調製した。
【０１１９】
２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
５−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−エトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−メチル−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
４−カルボキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−フルオロ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
５−トリフルオロメチルオキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−５−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
４−メトキシ−６−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−５−クロロ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３，５−ジフルオロ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３，５−ジクロロ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
２，３−ビス（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−ホルミル−４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）安息香酸３−メチルブト−２−エニル；
４−ホルミル−３−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）安息香酸３−メチルブト−２−エニル；
２−（シンナミルオキシ）−６−メトキシベンズアルデヒド；および
２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）−３，６−ジメチルベンズアルデヒド。
【０１２０】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸを変える、式（３）の化合物の調製
同様に、上の１Ａの手順に従って、しかし、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに他の式（１）の化合物を用いて、または１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンの代わりに他の式（２）の化合物を用いて、式（３）の以下の化合物を調製する。
【０１２１】
５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
５−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−エトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−メチル−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
４−カルボキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−フルオロ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
５−トリフルオロメチルオキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−５−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
４−メトキシ−６−ブロモ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−５−クロロ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３，５−ジフルオロ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３，５−ジクロロ−２−（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
２，３−ビス（３−メチルブト−２−エニルチオ）ベンズアルデヒド；
３−ホルミル−４−（３−メチルブト−２−エニルチオ）安息香酸３−メチルブト−２−エニル；および
４−ホルミル−３−（３−メチルブト−２−エニルチオ）安息香酸３−メチルブト−２−エニル。
【０１２２】
Ｄ．Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸを変える、式（３）の化合物の調製
同様に、上の１Ａの手順に従って、しかし、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに他の式（１）の化合物を用いて、または１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンの代わりに他の式（２）の化合物を用いて、式（３）の他の化合物を調製する。
【０１２３】
（実施例２）
式（３）の化合物の調製
Ａ．Ａがフェニルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が３−メチルブト−２−エニルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ならびにＸが酸素である、式（３）の化合物の調製
【０１２４】
【化１４】
2010514761.tif 000015
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（４．７２ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ゲラニル（７．５ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ）、続いて固体炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４８時間攪拌した。その懸濁液を、乾燥硫酸ナトリウム（上部）とシリカゲル（下部）の層に通して濾過し、２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、分液漏斗へとデカントした。その混合物を、塩化アンモニウム水溶液、水（２回）、ブラインで順次洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、その褐色のゲル物質を、８：２のヘキサン：酢酸エチル溶離剤を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、２−（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ）−６−メトキシメトキシベンズアルデヒドを薄黄色の油として得た。
【０１２５】
【化１５】
2010514761.tif 000016
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を変える、式（３）の化合物の調製
同様に、上の２Ａの手順に従って、しかし、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドの代わりに他の式（１）の化合物を用いて、または臭化ゲラニルの代わりに他の式（２）の化合物を用いて、式（３）の他の化合物を調製する。
【０１２６】
（実施例３）
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｄがフェニルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、ならびにＲ２０が（４−メトキシフェニル）ピラゾール−４−イルである、式（４）の化合物の調製
【０１２７】
【化１６】
2010514761.tif 000017
４−ニトロフェニルヒドラジン（６０３ｍｇ）および２−（４−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジアール（６３９ｍｇ）を１０ｍＬのエタノールに入れ、還流させながら３時間加熱した。その中間体、４−（４−メチルフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール、を濾過によって回収し、それをさらに精製せずに使用した。
【０１２８】
その４−ニトロフェニル化合物（３６３ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に溶解し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒を添加した。その反応混合物をＰａｒｒ装置において５０ｐｓｉの水素下で３時間、振盪させた。その後、その生成物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、式（４）の最終生成物、４−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾール］フェニルアミンを得た。
【０１２９】
Ｂ．Ｒ２０を変える、式（４）の化合物の調製
同様に、上の３Ａの手順に従って、しかし、２−（４−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジアールの代わりに他のジアルデヒドを用いて、式（４）の他の化合物を調製した：
４−（４−ピラジン−２−イルピラゾリル）フェニルアミン；および
１−（４−アミノフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル。
【０１３０】
Ｃ．Ｒ２０を変える、式（４）の化合物の調製
同様に、上の３Ａの手順に従って、しかし、２−（４−メチルフェニル）プロパン−１，３−ジアールの代わりに他のジアルデヒドを用いて、式（４）の他の化合物を調製した。
【０１３１】
（実施例４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が３−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１３２】
【化１７】
2010514761.tif 000018
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）および触媒量のトリフルオロ酢酸の溶液を８０℃で１２時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（１５０ｇ）でのクロマトグラフィーに付して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メトキシ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オールを（シス異性体／トランス異性体の１：１混合物として）得た。
【０１３３】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の４Ａの手順に従って、しかし、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに式（４）の他の化合物を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
９−ヨード−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＳ，６ａＳ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２−ブロモ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）酢酸；
２−ブロモ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
２−ブロモ−１０−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチル；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−［（１２ａＳ，６ａＳ）−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（６ａＳ，１２ａＲ）−９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−カルボン酸；
９−（ジヒドロキシボラメチル）−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−３−カルボン酸；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
４−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
２−（４−エトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）酢酸；
３−（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）プロパン酸；
３−（（１２ａＲ，６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）プロパン酸；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ）−４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−（（６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−（１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−９−フルオロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸；
４−フルオロ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−フルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−フルオロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−エトキシ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸；
１０−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
アミノ（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メタン−１−チオン；
｛［（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］スルホニル｝メチルアミン；
３−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチルエチル；
３−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチルエチル；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−１０−カルボニトリル；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＲ，６ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジフルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２−クロロ−４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（（１２ａＳ，６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−フェニル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
１−ブロモ−９−エトキシ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
アミノ（１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メタン−１−チオン；
１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
９−（ｔ−ブチル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
｛［（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］スルホニル｝メチルアミン；
ジエトキシ［（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］ホスフィノ−１−オン；
［（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））メチル］ジエトキシホスフィノ−１−オン；
１−（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−２−メトキシベンゼン；
１−（４−フルオロ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）エタン−１−オン；
４−フルオロ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ）−４−フルオロ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−フルオロ−９−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２−オール；
（２−クロロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（２−メチル（１，３−チアゾール−４−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−ピラゾール−３−イル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−１３，１３−ジメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロベンゾチアゾロ［６，７−ｂ］クロマノ［３，４−ｅ］ピリジン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−１３，１３−ジメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−クロマノ［３，４−ｅ］インダゾロ［６，７−ｂ］ピリジン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−７−メトキシ−２，１３，１３−トリメチル−６，１３，１２ａ，６ａ−テトラヒドロベンゾチアゾロ［５，４−ｂ］クロマノ［３，４−ｅ］ピリジン；
（１２ｂＳ，６ａＲ）−１２−メトキシ−６，６−ジメチル−６，１３，１２ｂ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｈ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−メチルチオ−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−メトキシ−７−フェニル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール；
（（７Ｓ，１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７−フェニル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
（７Ｓ，１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−９−モルホリン−４−イル−７−フェニル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，７Ｒ，６ａＲ）−１−メトキシ−７−メチル−７−（４−メチルペント−３−エニル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボニトリル；
（１２ａＳ，７Ｒ，６ａＲ）−１−メトキシ−７−メチル−７−（４−メチルペント−３−エニル）−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−｛［（１２ａＳ，７Ｒ，６ａＲ）−１−メトキシ−７−メチル−７−（４−メチルペント−３−エニル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル］メチル｝−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；および
（１２ａＳ，７Ｒ，６ａＲ）−１−メトキシ−７−メチル−７−（４−メチルペント−３−エニル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチル；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＳ，１２ａＳ）−メチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−２−ブロモ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルリン酸ジエチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（モルホリノ）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（モルホリノ）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ，７，７−テトラメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボキサミド；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−ｔ−ブチル−カルボキシレート−ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−ｔ−ブチル−カルボキシレート−ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−４−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−４−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（（６ａＳ，１２ａＳ）−４−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（５−クロロベンズイミダゾール−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（６−クロロイミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−ピラジン−２−イルピラゾリル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルピラゾリル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７，１１−トリメチル−９−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］１，３，４−チアジアゾリン−６−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン。
【０１３４】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の４Ａの手順に従って、しかし、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに式（４）または（４ｂ）の他の化合物を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製する：
２−（２−ブロモ−７，７−ジメチル−（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリン［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＳ，６ａＳ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリン［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−ブロモ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−［（１２ａＳ，６ａＳ）−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメトキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−３−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［３，４−ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−２−カルボン酸３−メチルブト−２−エニル；
７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−３−カルボン酸；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
４−（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
４−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
２−（４−エトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−［７，７−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリン［３，２−ｃ］チアン−９−イル）酢酸；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ）−４，７，７−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
２−（（６ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
４−エトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
１−（４−エトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）エタン−１−オン；
１−（１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）エタン−１−オン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（６ａＳ，１２ａＲ）−９−フルオロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
４−フルオロ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−カルボキサミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−フルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））プロパン−２−オール；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエトキシ）−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チイン；
９−エトキシ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チイン；
（（６ａＳ，１２ａＲ）−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルエチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−フルオロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−エトキシ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チイン−９−カルボン酸；
１０−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イルオキシ））トリフルオロメタン；
アミノ（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））メタン−１−チオン；
｛［（４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））メチル］スルホニル｝メチルアミン；
３−（４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）安息香酸メチルエチル；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チイン−１０−カルボニトリル；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−１−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（１２ａＲ，６ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジフルオロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２，４−ジクロロ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（２−クロロ−４，７，７−トリメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ，１２ａＨ，６ａＨ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン−９−イル）−１，４−チアザペルヒドロイン−１，１−ジオン；
４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルメチル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン；および
１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル））−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］キノリノ［３，２−ｃ］チアン。
【０１３５】
Ｄ．Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の３Ａの手順に従って、しかし、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールの代わりに式（４）もしくは（４ｂ）の他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１３６】
（実施例５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１３７】
【化１８】
2010514761.tif 000019
上に示したように、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（１，３−オキサゾリン−２−イル）フェニルアミン（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、２時間の時点で略完了した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に吸収させ、分液漏斗へとデカントした。有機相を、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、その粗混合物を、勾配溶離剤（水中２．５から９７．５％のアセトニトリル）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド）を白色の固体として得た。
【０１３８】
【化１９】
2010514761.tif 000020
ＭＳ  ｍｚ（Ｍ＋Ｈ）：３８３．０６。
【０１３９】
Ｂ．Ｒ２０を変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の５Ａの手順に従って、しかし、６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または４−（１，３−オキサゾリン−２−イル）フェニルアミンの代わりに式（４）もしくは（４ｂ）の他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４０】
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６がメチルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１４１】
【化２０】
2010514761.tif 000021
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（メチルアミノ）安息香酸メチル（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で約２４時間攪拌し、２４時間の時点で略完了した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に吸収させ、分液漏斗へとデカントした。有機相を、水（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、その得られた黄色ゲルを、８：２のヘキサン：酢酸エチル溶離剤を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、３２０ｍｇ（８７％）の所望のジアステレオマー（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７，１２−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチルおよび（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７，１２−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチルを薄黄色固体（５．５／１  シス／トランス）として得た。勾配溶離剤（水中２．５から９７．５％のアセトニトリル）を使用する逆相ＨＰＬＣによって、所望の生成物（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７，１２−トリメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸メチルをオフホワイトの固体として得た。
【０１４２】
【化２１】
2010514761.tif 000022
ＭＳ  ｍｚ（Ｍ＋Ｈ）：３６７．９６。
【０１４３】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の６Ａの手順に従って、しかし、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または４−（メチルアミノ）安息香酸メチルの代わりに式（４）もしくは（４ｂ）の他の化合物を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸；
２−（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸；
２−（（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸エチル；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）酢酸エチル；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−ベンジル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，９−ジメトキシ−７，７−ジメチル−−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−ベンジル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，９−ジメトキシ−７，７−ジメチル−−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−エチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−エチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
３−（（６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）プロピオン酸メチル；
３−（（６ａＲ，１２ａＲ）−６ａ，７−ジヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−１２（１２ａＨ）−イル）プロピオン酸メチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−プロピル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−プロピル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＲ，１２ａＳ）−１２−ブチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−ブチル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，９−ジメトキシ−７，７，１２−トリメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（６ａＳ，１２ａＳ）−３−（ベンジルオキシ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−９−メトキシ−７，７，１２−トリメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン。
【０１４４】
Ｃ．Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の６Ａの手順に従って、しかし、５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、または４−（メチルアミノ）安息香酸メチルの代わりに式（４）の他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４５】
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ６がシクロヘキシルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０が水素であり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１４６】
【化２２】
2010514761.tif 000023
上に示すように、攪拌棒を装備した３ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ反応バイアルに、６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロヘキシルフェニルアミン（１６７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れた。その反応バイアルに蓋をし、１８０℃で３０分間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波照射に付した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に吸収させ、分液漏斗へとデカントした。有機相を、水（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、その得られた黄色ゲルを、ジクロロメタン溶離剤を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、所望のシス異性体（１２ａＳ，６ａＲ）−１２−シクロヘキシル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンおよびトランス異性体を得た。
シス異性体（１２ａＳ，６ａＲ）−１２−シクロヘキシル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンについての１Ｈ  ＮＭＲ
【０１４７】
【化２３】
2010514761.tif 000024
Ｍｓ  ｍｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７７．９
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の７Ａの手順に従って、しかし、６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、またはシクロヘキシルフェニルアミンの代わりに式（４）の他の化合物を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１２−イソプロピル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（６ａＳ，１２ａＳ）−１２−シクロヘキシル−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン。
【０１４８】
Ｃ．Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の７Ａの手順に従って、しかし、６−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに他の式（３）の化合物を用いて、またはシクロヘキシルフェニルアミンの代わりに式（４）の他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４９】
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が５−メチルベンズイミダゾール−２−イルチオであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１５０】
【化２４】
2010514761.tif 000025
攪拌棒を装備した５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅバイアルに、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ヨード−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン（５０ｍｇ）、２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール（２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ）、エチレングリコール（１４μＬ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を添加した。そのバイアルを、１０分間、２００℃での化学マイクロ波照射装置（ａ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）における照射に付し、その後、冷却し、濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、その残留物を、酢酸エチル／へキサン（３０％）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーに付した。溶媒を蒸発させることにより、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン（１０．７ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０１５１】
【化２５】
2010514761.tif 000026
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の８Ａの手順に従って、しかし、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ヨード−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、または２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾールの代わりに他のメルカプト誘導体を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
Ｎ−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルチオ）フェニル］アセトアミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（５−（４−ピリジル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，５−ａ］ピリジン−３−イルチオ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；および
（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（４−メチル−５−（４−ピリジル）（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）―７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン。
【０１５２】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の８Ａの手順に従って、しかし、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ヨード−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、または２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾールの代わりに他のメルカプト誘導体を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５３】
（実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１５４】
【化２６】
2010514761.tif 000027
攪拌棒を装備した５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅバイアルに、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１２５μＬの２Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液、およびアセトニトリル／水（１．５ｍＬ／１ｍＬ）を添加した。その混合物を窒素下、室温で２分間攪拌し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを封止した。そのバイアルを１５分間、１５０℃の温度での化学マイクロ波照射装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）における照射に付し、その後、冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和塩化アンモニウム、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、その後、酢酸エチル／ヘキサン（９：１）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーに付した。溶媒を蒸発させることによって、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンを得た。ＭＳ  ３９０．０６（Ｍ＋Ｈ）。
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の９Ａの手順に従って、しかし、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、または４−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに他のボロン酸誘導体を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゼンカルボニトリル；
（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−フェニル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−エチニル−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））安息香酸エチル；
４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））ベンゼンスルホンアミド；
［４−（（１２ａＳ，６ａＳ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）フェニル］メタン−１−オール；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸エチル；
４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンズアミド；
（１２ａＳ，６ａＲ）−９−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン；
１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−４−メトキシベンゼン；
３−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）安息香酸メチル；
３−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）フェニル］プロパン酸；および
（２Ｅ）−３−［４−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））フェニル］プロプ−２−エン酸。
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の９Ａの手順に従って、しかし、（１２ａＳ，６ａＲ）−９−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、または４−フルオロフェニル−ボロン酸の代わりに他のボロン酸誘導体を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５５】
（実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１５６】
【化２７】
2010514761.tif 000028
実施例４において説明したとおり調製した２．６８ｇの１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、３０ｍＬ  ＴＨＦ、３０ｍＬのメタノール、３０ｍＬのＨ２Ｏの溶液に添加した。この溶液に、１．３ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加した。その反応物を室温で週末にわたって攪拌した。その後、溶媒を除去し、溶液を滴定して固体を生じさせ、それを濾過によって回収し、洗浄して生成物、１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸、を得た。
【０１５７】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１０Ａの手順に従って、しかし、１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−４−カルボン酸。
【０１５８】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１０Ａの手順に従って、しかし、１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５９】
（実施例１１）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１６０】
【化２８】
2010514761.tif 000029
７０ｍｇの実施例１０Ａにおいて調製した１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸を、以下のものといっしょに５ｍＬのジクロロメタンに入れた：
ＥＤＣ・ＨＣＬ    ３９．７ｍｇ；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ２Ｏ    ３１．７ｍｇ；および
Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ    １６．９ｍｇ。
その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮して、生成物、［１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））ピラゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、最終生成物が所期のものであることを確認した。
【０１６１】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１１Ａの手順に従って、しかし、１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、またはジメチルアミンの代わりに他のアミン誘導体を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−フルオロ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；
１−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−フルオロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）１−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−（（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−４−カルボン酸；
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン）；および
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−１−メトキシ−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）オキサゾール−（４−（１，１−ジオン−１，４−チアザペルヒドロイン−イル）メタノン）。
【０１６２】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１１Ａの手順に従って、しかし、１−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、またはジメチルアミンの代わりに他のアミン誘導体を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１６３】
（実施例１２）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が２−ニトロフェニルであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１６４】
【化２９】
2010514761.tif 000030
攪拌棒を装備した５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応バイアルに、３−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゼンカルボニトリル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。その反応混合物に蓋をし、２２０℃で１時間、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波照射装置における照射に付した。その反応混合物を室温に冷却し、３ｍＬの水を添加した。その後、セライトの層に通してそれを濾過し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩化アンモニウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、薄黄色の固体９−（３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３９．９。
【０１６５】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１２Ａの手順に従って、しかし、３−（（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）ベンゼンカルボニトリルの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１６６】
（実施例１３）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．ＡおよびＤがフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が２−メトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が２−ニトロフェニルであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１６７】
【化３０】
2010514761.tif 000031
上に示したように、無水クロロホルム（５ｍＬ）中の（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−メチルチオ−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２０８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後、氷浴を取り外した。室温で約３０分の攪拌後、反応は略完了した。その混合物を乾燥硫酸ナトリウム（上部）とシリカゲル（下部）の層に通して濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、分液漏斗へとデカントした。有機相を水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３×１０ｍＬ）、水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、そのほぼ純粋な黄色の固体を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶離剤を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、（１２ａＳ，６ａＲ）−１−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（メチルスルホニル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリンを白色の固体として得た。
【０１６８】
【化３１】
2010514761.tif 000032
ＭＳ  ｍｚ（Ｍ＋Ｈ）：３７４．１。
【０１６９】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１３Ａの手順に従って、式Ｉの以下のスルホキシド化合物を調製した：
２−（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イルスルホニル）酢酸；および
（６ａＲ，１２ａＳ）−９−（４−フルオロフェニルスルホニル）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン。
【０１７０】
Ｃ．Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１３Ａの手順に従って、式Ｉの他のスルホキシド化合物を調製する。
【０１７１】
（実施例１４）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が３−ジメチルアクリルアミドであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１７２】
【化３２】
2010514761.tif 000033
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−ヨード−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オール（２．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（６６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジメチルアクリルアミド（３０９μＬ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、続いて二酢酸パラジウム（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミドを得た。ＮＭＲは、提案構造に満足なものであった。
【０１７３】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１４Ａの手順に従って、しかし４−ジメチルアクリルアミドの代わりにプロプ−２−エン酸メチルを用いて、（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝プロプ−２−エン酸メチルを調製した。
【０１７４】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１４Ａの手順に従って、しかし、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−ヨード−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））プロパン−２−オールの代わりに他の式Ｉの化合物を用いて、またはジメチルアクリルアミドの代わりに、末端炭素−炭素二重結合を有する他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１７５】
（実施例１５）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が３−ジメチルプロパンアミドであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロメタノールであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１７６】
【化３３】
2010514761.tif 000034
室温でメタノール／水（６ｍＬ；５／１）中の（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル・６水和物（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いて水、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、少しばかりのシリカゲルに通して、３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを得た。ＮＭＲ満足。
【０１７７】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１５Ａの手順に従って、しかし
（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド
の代わりに、
（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝プロプ−２−エン酸メチル
を用いて、
３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル｝プロパン酸メチル
を調製した。
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１５Ａの手順に従って、しかし
（２Ｅ）−３−｛７，７−ジメチル−９−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−２−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−エナミド
の代わりに、不飽和炭素−炭素二重結合を有する他の式Ｉの化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１７８】
（実施例１６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ４がピラゾール−４−イルであり、Ｒ３が５−メトキシであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ２０がオキサゾール−５−イルであり、ならびにＸが酸素である、式Ｉの化合物の調製
【０１７９】
【化３４】
2010514761.tif 000035
上に示したように、攪拌棒を装備した３ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ反応バイアルに、（１２ａＳ，６ａＲ）−２−ブロモ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ピラゾール−４−イル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／水／エタノール（７：３：２）の混合物（２ｍＬ）およびジクロロ−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。その反応バイアルに蓋をし、１４０℃で２０分間のＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波照に付した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に吸収させ、セライトの層に通して濾過し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、分液漏斗へとデカントした。有機相を水酸化リチウム（０．１Ｎ、２０ｍＬ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下、回転蒸発で濃縮した。その後、その得られた混合物を、１９：１のジクロロメタン：メタノール溶離剤を使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物、（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン、を薄黄色の固体として得た。
【０１８０】
【化３５】
2010514761.tif 000036
ＭＳ  ｍｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．９。
【０１８１】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１６Ａの手順に従って、しかし（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに式Ｉの他の化合物を用いて、または４，４，５，５−テトラメチル−２−ピラゾール−４−イル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに他のジオキサボロラン誘導体を用いて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
【０１８２】
（６ａＳ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボン酸（６ａＲ，１２ａＳ）−メチル；
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−９−（オキサゾール−５−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン；
（６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１−メトキシ−７，７−ジメチル−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルホスホン酸ジエチル；
（（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル）メチルホスホン酸ジエチル；および
（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリン−９−カルボニトリル。
【０１８３】
Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＸを変える、式Ｉの化合物の調製
同様に、上の１６Ａの手順に従って、しかし（６ａＲ，１２ａＳ）−６ａ，７，１２，１２ａ−テトラヒドロ−４−メトキシ−７，７−ジメチル−９−（オキサゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに式Ｉの他の化合物を用いて、または４，４，５，５−テトラメチル−２−ピラゾール−４−イル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに他のジオキサボロラン誘導体を用いて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１８４】
（実施例１７）
上の手順に示したとおり調製した式Ｉの幾つかの化合物をＮＭＲおよび質量分析によって特性付けした。例えば：
２−（（６ａＳ，１２ａＲ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１８５】
【化３６】
2010514761.tif 000037
２−（（１２ａＳ，６ａＳ）−２−ブロモ−７，７−ジメチル（７，１２，１２ａ，６ａ−テトラヒドロクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−９−イル））−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール；
【０１８６】
【化３７】
2010514761.tif 000038
（実施例１８）
ｍＲＮＡアッセイ
本発明の化合物によるＡＢＣＡ１  ｍＲＮＡ発現レベルの修飾を、以下のアッセイで判定した。
【０１８７】
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）分岐ＤＮＡアッセイを製造業者の説示どおりに用いて、ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣ１の誘導を測定した。ＴＨＰ１の培養物を１８〜２０時間、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で亜集密まで増殖させ、その後、ＤＭＥＭ／ＢＳＡならびにＤＭＳＯ中１０および３μＭの濃度の試験化合物で置換した。細胞の化合物での処理後、それらの細胞を３７℃の溶解バッファで２０分間、溶解した。細胞溶解産物およびＡＢＣＡ１特異的プローブ（カリフォルニア州、フリーモントのＧｅｎｏｓｐｅｃｔｒａ，Ｉｎｃ．）ミックスを９６ウエル捕捉プレートに添加し、５３℃で１６〜１８時間、ハイブリダイズした。そのシグナルを、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）アッセイに備わっている増幅因子および標識プローブを使用して増幅し、その後、発光アルカリンホスファターゼ基質、ジオキシタンを添加した。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーで発光を定量した。
【０１８８】
段階１
ターゲットプローブの存在下で細胞を溶解してｍＲＮＡを放出させる。その後、溶解細胞からのターゲットｍＲＨＡをハイブリダイゼーションによって捕捉し、Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅに移した。
【０１８９】
段階２
ｂＤＮＡ  ＡｍｐｌｉｆｉｅｒとＬａｂｅｌ  Ｐｒｏｂｅのハイブリダイゼーションによって、シグナル増幅を行った。
【０１９０】
段階３
化学発光物質の添加により、サンプル中に存在するｍＲＮＡの量に比例してＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）シグナルが得られた。
【０１９１】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて、ＤＭＳＯ対照に比べて増加したＡＢＣＡ１遺伝子発現を明示した。表１は、１０μＭの濃度で試験したときの本発明の様々な化合物についてのＤＭＳＯに対するＡＢＣＡ１発現の相対増加倍率を提示するものである。
【０１９２】
【表１−１】
2010514761.tif 000039
【０１９３】
【表１−２】
2010514761.tif 000040
【０１９４】
【表１−３】
2010514761.tif 000041
【０１９５】
【表１−４】
2010514761.tif 000042
【０１９６】
【表１−５】
2010514761.tif 000043
【０１９７】
【表１−６】
2010514761.tif 000044
【０１９８】
【表１−７】
2010514761.tif 000045
【０１９９】
【表１−８】
2010514761.tif 000046
【０２００】
【表１−９】
2010514761.tif 000047
【０２０１】
【表１−１０】
2010514761.tif 000048
【０２０２】
【表１−１１】
2010514761.tif 000049
【０２０３】
【表１−１２】
2010514761.tif 000050
（実施例１９）
インビボマウスモデル
インビトロでＡＢＣＡ１遺伝子発現を誘導する化合物のインビトロ活性を確認するために、および許容されるバイオアベイラビリティ、ＰＫおよび脂質生成活性についてさらにプロファイルするために、最初に化合物を単回用量５時間マウスモデルにおいてスクリーニングした。０．７５％カルボキシメチルセルロース／０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中の懸濁液として化合物を調製し、ビヒクル対照群共に、雄マウスに１〜２００ｍｐｋの用量で胃管栄養法によって投与した。投薬直前に食餌を除去し、マウスを１時間の時点で眼窩後方から瀉血して、おおよそのピーク血漿中薬物レベルを測定し、剖検（５時間）の時点で心臓穿刺により、５時間薬物レベルを測定した。
【０２０４】
ＥＤＴＡ血漿を遠心分離により血液サンプルから分離し、ＬＣ−ＭＳによる血漿中薬物レベルの測定に使用した。分画遠心分離によって充填血液細胞から新たに初代血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。肝臓サンプルは、ＲＮＡＬａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）中で保存し、全腸管は、食塩水中ですすぎ、液体Ｎ２で急速冷凍した。Ｔｉｓｓｕｅｌｙｚｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）およびＲＮＡｅａｓｙ  ＲＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）とＤＮＡｓｅ処理剤（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、個々のマウスからの肝臓、腸およびＰＢＭＣからＲＮＡを単離した。
【０２０５】
それぞれのＲＮＡサンプルからｃＤＮＡを作製し、マウスｍＡＢＣＡ１、ｍＳＲＥＢＰ１ｃ、ｍＦＡＳＮ（脂肪酸シンターゼ）およびｍＣＹｃ（シクロフィリンＡ）の発現レベルを決定するために使用した。外注遺伝子特異的プライマー−プローブセットを使用して四重Ｔａｑｍａｎ  ｑＰＣＲアッセイを用いて４つすべての遺伝子を同時に測定した。データをｍＣＹＣに正規化し、遺伝子発現をビヒクル治療群を基準にして表示した（倍率）。ＡＢＣＡ１を誘導し、１時間および５時間、両方の時点で許容される血漿濃度を達成する化合物を、このモデルにおいてさらなる濃度で分析して、用量応答情報を得た。
【０２０６】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ１の発現を誘導した。
【０２０７】
（実施例２０）
コレステロール排出
細胞からのコレステロールの排出を刺激する本発明の化合物の能力を以下のアッセイで判定した。
【０２０８】
Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３０６４７−３０６５５（１９９６）に記載されているように、ＲＡＷ  ２６４．７細胞にコレステロールを負荷する。簡単に言うと、４８ウエル皿にプレーティングした半集密細胞を、４．５ｇ／Ｌのグルコースと、０．１ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムと、０．５８４ｇ／Ｌのグルタミンと、１０％ウシ胎仔血清と、５０μｇ／ｍＬのアセチル化低密度リポタンパク質（ＡｃＬＤＬ）と、０．５μＣｉ／ｍＬの［３Ｈ］−コレステロールとを補足した０．２ｍＬのＤＭＥＭ中でインキュベートする。１８時間後、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで細胞を２回洗浄し、ＤＭＥＭ／１％ＢＳＡ中で一晩（１６〜１８時間）インキュベートして、コレステロールプールを平衡させる。その後、細胞をＰＢＳ／ＢＳＡで４回すすぎ、１時間、３７℃でＤＭＥＭ／ＢＳＡと共にインキュベートする。アルブミンのみを含有する（対照）、アルブミン＋ＨＤＬ培地（４０μｇ  タンパク質／ｍＬ）を含有する、またはアルブミン＋アポＡ−Ｉ（２０μｇ／ｍＬ、メイン州、ケネバンクのＢｉｏｄｅｓｉｇｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含有する排出培地（ＤＭＥＭ／ＢＳＡ）を添加し、細胞を４、２４または４８時間、インキュベートする。
【０２０９】
培地を除去し、細胞層を洗浄し、細胞を抽出することによって、コレステロール排出を測定する。０．５ｍＬの０．２Ｍ  ＮａＯＨ中での可溶化（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３０６４７−３０６５５（１９９６））またはＦｒａｎｃｉｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，７８−８７（１９９５）に記載されているようなヘキサン：イソプロパノール（３：２  ｖ／ｖ）中での抽出の後、シンチレーションカウンティングによって細胞の放射活性を測定する。培地に残存する標識リン脂質も液体シンチレーションカウンティングによって判定する。コレステロールの排出は、細胞および培地から回収された全トリチウム化脂質カウントに対する培地中のトリチウム化脂質カウントの百分率（ｃｐｍ培地／ｃｐｍ（培地＋溶解産物）×１００）として表示する。
【０２１０】
ＴＨＰ−１細胞においてもコレステロール排出を判定した。記載されている方法（Ｋｒｉｔｈａｒｉｄｅｓら、Ｔｈｒｏｍｂｏ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １８，１５８９−１５９９，１９９８を参照のこと）を用いて、ＴＨＰ−１細胞の複製培養物を４８ウエル皿にプレーティングする。５００，０００細胞／ウエルの初期密度で細胞をプレーティングする。ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）の添加後、培養物を４８時間、３７℃でインキュベートした。培地を吸引し、２ｍｇ／ｍＬのＦＡＦＡと、５０μｇ／ｍＬのアセチル化ＬＤＬと、３μＣｉ／ｍＬの放射標識コレステロールとを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で置換する。一晩のインキュベーションの後、その培地を吸引し、それらのウエルをＰＢＳで入念に洗浄する。２ｍｇ／ｍＬのＦＡＦＡを含有する０．２ｍＬのＲＰＭＩ−１６４０培地をそれぞれのウエルに添加する。対象となる化合物を１０μＭの最終濃度まで添加する。４時間後、アポリポタンパク質Ａ１（１０μｇ／ｍＬ）を一部のウエルに添加し、それらの培養物を２４時間、インキュベートする。培地を回収し、放射活性についてアッセイする。０．２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、溶解細胞をカウントすることによって、細胞層中の放射活性の量を突きとめる。上で説明したとおりコレステロール排出率を計算する。
【０２１１】
（実施例２１）
ＡＢＣＡ１発現とＨＤＬレベルとの関係を、以下のインビボアッセイで判定する。
【０２１２】
インビトロでＡＢＣＡ１発現を増加させ、且つ、インビボで薬理活性であり、利用可能である候補化合物を、０．７５％カルボキシメチルセルロース／０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中、胃管栄養法により、または他の医薬的に許容される調合物および投与経路により、毎日、所定の投薬量で、週齢７〜１２週の雄Ｃ５７Ｂ１／６マウスに投与する。最後の注射の５時間後、空腹時ＥＤＴＡ−血漿および適切な組織を分析のために回収する。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６／３０カラムを使用するＦＰＬＣおよび溶離物中のコレステロールのオンライン検出によって、血漿リポタンパク質レベルおよびＨＤＬコレステロールを測定する。ＡＢＣＡ１、ＳＲＥＢＰ１ｃ、ＦＡＳＮおよび他の関連遺伝子の発現のインビボ変化を、組織ＲＮＡから作製したｃＤＮＡのｑＰＣＲによって、さらに確認する。
【０２１３】
脂質生成を誘導し、トリアシルグリセロール生産および保存を増加させる候補化合物のインビボ効力を、ｑＰＣＲによる肝臓ＳＲＥＢＰ１ｃ遺伝子発現、および血漿および組織トリアシルグリセロール濃度の測定によって評価する。
【０２１４】
ＡＢＣＡ１発現とＨＤＬレベルとの相関関係がこのアッセイにおいて観察された。
【国際調査報告】
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