(57)【要約】  本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤である式Ｉ：2010530419.tif 000165の化合物を提供する。式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症治療薬、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護剤として有用である。
2010530419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010530419.tif 000160
［式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２〜４個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、又は（ｉｉ）Ｒ６とオキソ（但しＲ６はオキソ以外のものである）で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、（ｉｉ）Ｒ６とオキソ（但しＲ６はオキソ以外のものである）、又は（ｉｉｉ）メチルとＲ６で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｃ）１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｄ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及びＲ１０から選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｅ）各々場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基；
（ｆ）場合によりフルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
から構成される群から選択され；
ｐは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は（ａ）場合により１〜５個のフルオロ又はヒドロキシで置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（ｃ）１−メチル−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＲ２ａＲ３ａ−から構成される群から選択され；
Ｒ２ａは−Ｈ、−ＯＨ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ベンジル及び−フルオロから構成される群から選択され；
Ｒ３ａは−Ｈ、フルオロ及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
あるいはＣＲ２ａＲ３ａはカルボニルを表し：
Ｒ４は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル及び−場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、フルオロ及びメチルから構成される群から選択され；
あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している炭素と共に一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキル環（例えばシクロプロピル−１，１−ジイル）を表し；
ｄは０及び１から選択される整数であり；
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１〜５個のフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ並びに（ｑ）Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（１）場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−６アルキル、（２）場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮ及び／又は１個のＯを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されており、場合により−ＣＨ２ＣＨ２−基により架橋された４〜６員飽和複素環、（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５員不飽和複素環、並びに（ｈ）ベンジルから構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
あるいはＲ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−を表し、Ｒ７とＲ８が結合している窒素と結合して４〜６員環を形成し、前記環は場合により−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、（ｄ）場合により＝Ｏで置換されたピペラジニル、並びに（ｅ）場合によりメチル及び−Ｆの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択される複素環であり；
Ｙは（ａ）１〜４個のＮと０〜１個のＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１〜２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）１〜４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された９員二環式芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｄ）１〜４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔ及びＺ１から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２及び１〜５個の−Ｆから構成される群から選択され；
各Ｒａは独立して（ａ）−Ｈ、（ｂ）各々場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル、（ｃ）場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）Ｈｅｔ及びＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（ここで、Ｈｅｔ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で炭素を置換されており、窒素が存在する場合には場合により−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されており、Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択されるメンバーで置換されている）、（ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（ここで、Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択されるメンバーで置換されている）から構成される群から選択され；
各Ｒｂは独立して−Ｈと、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから構成される群から選択され；
Ｈｅｔはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル及びテトラヒドロピラニルから構成される群から選択され；
Ｚ１は（ａ）Ｚ２、（ｂ）１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに（ｃ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系から構成される群から選択され；
Ｚ２は（ａ）２〜４個の窒素原子を含み、場合により環の１個の窒素が、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合により、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
但し、−（Ｘ−ＣＲ４Ｒ５）ｄ−Ｙが
【化２】
2010530419.tif 000161
であり、Ｒ４が−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５が−Ｈ又はメチルであるとき、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ９、ＯＨ、ＣＮ、
【化３】
2010530419.tif 000162
以外のものであり、
ここで、
Ｒ１５は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル及び−ＣＯＣ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１６は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｒ１８から構成される群から選択され；
Ｒ１８は場合により窒素をメチルで置換されたピロリジニル、場合により窒素をメチルで置換されたピペリジニル、及び場合により窒素をメチルで置換されたモルホリニルから構成される群から選択される］により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｙが（ａ）１〜２個のＮと０〜１個のＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により上記に定義したようなＲ１１で置換された５員芳香族複素環、及び（ｂ）１〜２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員複素環から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化４】
2010530419.tif 000163
（式中、Ｙはチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから構成される群から選択され、Ｙは場合により−Ｆ、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ２で置換されている）を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−及び−ＣＲ２ａＲ３ａから構成される群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−ＣＲ２ａＲ３ａが−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＣ１−３アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−ベンジル）−及び−ＣＨ（ＯＣＨ３）−から構成される群から選択され、−ＣＲ４Ｒ５−が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、−ＣＲ４Ｒ５−が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が（ａ）場合により１〜３個のフッ素原子で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（ｃ）１−メチル−Ｃ３−４シクロアルキルから構成される群から選択され、Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＨから構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がｉプロピルであるか又は（ｂ）Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ２がｔブチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｃ：
【化５】
2010530419.tif 000164
（式中、Ｙは１〜２個のＮヘテロ原子を含む６員複素環であり、前記複素環はＲ１１で置換されている）を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が（ａ）場合により１〜３個のフッ素原子で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（ｃ）１−メチル−Ｃ３−４シクロアルキルから構成される群から選択され、Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−ＯＨから構成される群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がｉプロピルであるか又は（ｂ）Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ２がｔブチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン；
１−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール；
３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（メチルスルホニル）−ピリダジン；
３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−メチルピリダジン；
３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン；
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−（４−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）プロパン−２−オール；
２−（４−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）プロパン−２−オール；
２−［６−（４−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（４−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（４−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］−プロパン−２−オール
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項１４】
患者におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法であって、前記患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１６】
アテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減方法であって、アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１７】
喘息の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１８】
喘息の予防方法であって、このような治療を必要とする患者に予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項１９】
ＣＯＰＤの治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
患者におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者におけるアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
喘息の治療を必要とする患者における喘息の予防又は治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
アレルギー性鼻炎の治療を必要とする患者におけるアレルギー性鼻炎の治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
ＣＯＰＤの治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤの治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の治療活性剤と、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物、並びにアテローム性動脈硬化症と関連疾患及び病態の治療及び予防のためにこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は多年来活発な医薬研究分野である。ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化により誘導される強力な収縮及び炎症メディエーターである。
【０００３】
ある種のロイコトリエン生合成阻害剤は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害により作用することが知られている。一般に、５−ＬＯ阻害剤はアレルギー性鼻炎、喘息及び炎症病態（例えば関節炎）の治療用として検討されてきた。５−ＬＯ阻害剤の１例は喘息治療用に指定されている市販薬ジロートンである。更に最近では、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの要因であるらしいという報告もある。Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２  Ｊｕｌ  ２６，９１（２）：１２０−１２６参照。
【０００４】
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３４３，Ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２７８−２８１（１８  Ｊａｎ  １９９０）には５−ＬＯ阻害剤とは異なる新規類のロイコトリエン生合成阻害剤（現在ではＦＬＡＰ阻害剤と呼ばれる）が記載されている。Ｄｉｘｏｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ  ３４３，ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２８２−４（１８  Ｊａｎ  １９９０）も参照。５−ＬＯ阻害剤化合物を使用して核膜内膜１８，０００ダルトン蛋白質５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）が単離同定された。これらの化合物は細胞内ロイコトリエンの形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性には直接作用しない。細胞内では、細胞質ホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質からアラキドン酸が放出される。このアラキドン酸はＦＬＡＰにより核膜に結合した５−リポキシゲナーゼに輸送される。細胞内のＦＬＡＰの存在はロイコトリエン合成に不可欠である。更に、Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ  ３６，ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ  ２００４）ｐｐ．２３３−２３９に記載されている報告によると、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質をコードする遺伝子はヒトに心筋梗塞と脳卒中の危険をもたらすと考えられている。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症とその後のアテローム硬化性疾患イベントの治療及び予防における治療薬の進歩は目覚ましく、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で改善が得られているが、更に治療選択肢を広げる必要があることは明白である。本発明はアテローム性動脈硬化症及び関連病態の治療又は予防用化合物、組成物及び方法を提供することによりこの必要に応えるものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２  Ｊｕｌ  ２６，９１（２）：１２０−１２６
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３４３，Ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２７８−２８１（１８  Ｊａｎ  １９９０）
【非特許文献３】Ｄｉｘｏｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ  ３４３，ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２８２−４（１８  Ｊａｎ  １９９０）
【非特許文献４】Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ  ３６，ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ  ２００４）ｐｐ．２３３−２３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物、その製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトでこれらの化合物を使用するための方法及び医薬製剤に関する。本発明は構造式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2010530419.tif 000003
の化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。本発明はアテローム発生の遅延又は停止用としての本明細書に記載する化合物の使用にも関する。従って、本発明の１つの目的は臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させることを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法を提供することである。別の目的は、アテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患イベントの発症の危険の予防又は低減方法として、アテローム性動脈硬化症又はアテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者に予防有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法を提供することである。
【０００９】
式Ｉの化合物は抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護剤としても有用である。これらの化合物は更に狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶反応の治療にも有用である。本発明は上記治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む治療方法を提供する。
【００１０】
別の目的は式ＩのＦＬＡＰ阻害剤と他のアテローム性動脈硬化症治療薬を含む他の治療有効物質との併用を提供することである。以上及び他の目的は本明細書の記載から明白に理解されよう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は構造式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2010530419.tif 000004
を有するＦＬＡＰ阻害剤化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供し、
上記式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２〜４個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、又は（ｉｉ）Ｒ６とオキソ（但しＲ６はオキソ以外のものである）で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、（ｉｉ）Ｒ６とオキソ（但しＲ６はオキソ以外のものである）、又は（ｉｉｉ）メチルとＲ６で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｃ）１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｄ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及びＲ１０から選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｅ）各々場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基；
（ｆ）場合によりフルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
から構成される群から選択され；
ｐは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は（ａ）場合により１〜５個のフルオロ又はヒドロキシで置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（ｃ）１−メチル−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１〜５個のフルオロ（例えば−ＣＦ３を含む）で置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＲ２ａＲ３ａ−から構成される群から選択され；
Ｒ２ａは−Ｈ、−ＯＨ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏ−ベンジル及び−フルオロから構成される群から選択され；
Ｒ３ａは−Ｈ、フルオロ及び−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され；
あるいはＣＲ２ａＲ３ａはカルボニルを表し：
Ｒ４は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル及び−場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、フルオロ及びメチルから構成される群から選択され；
あるいはＲ４とＲ５はそれらが結合している炭素と共に一緒になって−Ｃ３−６シクロアルキル環（例えばシクロプロピル−１，１−ジイル）を表し；
ｄは０及び１から選択される整数であり；
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフルオロ（例えば１〜３個のフルオロ）から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１〜５個のフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ並びに（ｑ）Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（１）場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−６アルキル、（２）場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、及び（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮ及び／又は１個のＯを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されており、場合により−ＣＨ２ＣＨ２−基により架橋された４〜６員飽和複素環、（ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５員不飽和複素環、並びに（ｈ）ベンジルから構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
あるいはＲ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−を表し、Ｒ７とＲ８が結合している窒素と結合して４〜６員環を形成し、前記環は場合により−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、（ｄ）場合により＝Ｏで置換されたピペラジニル、並びに（ｅ）場合によりメチル及び−Ｆの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択される複素環であり；
Ｙは（ａ）１〜４個のＮと０〜１個のＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１〜２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）１〜４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された９員二環式芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｄ）１〜４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔ及びＺ１から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２及び１〜５個の−Ｆから構成される群から選択され；
各Ｒａは独立して（ａ）−Ｈ、（ｂ）各々場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル、（ｃ）場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）Ｈｅｔ及びＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（ここで、Ｈｅｔ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１〜２個の置換基で炭素を置換されており、窒素が存在する場合には場合により−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されており、Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択されるメンバーで置換されている）、（ｅ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（ここで、Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択されるメンバーで置換されている）から構成される群から選択され；
各Ｒｂは独立して−Ｈと、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１〜２個のメンバーで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから構成される群から選択され；
Ｈｅｔはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル及びテトラヒドロピラニルから構成される群から選択され；
Ｚ１は（ａ）Ｚ２、（ｂ）１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに（ｃ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系から構成される群から選択され；
Ｚ２は（ａ）２〜４個の窒素原子を含み、場合により環の１個の窒素が、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１〜２個の窒素から選択される２〜３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合により、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｃ）１〜２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロで置換されており、場合により−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに場合により−ＯＨ又は１〜３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから選択される基で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
但し、−（Ｘ−ＣＲ４Ｒ５）ｄ−Ｙが
【００１３】
【化３】
2010530419.tif 000005
であり、Ｒ４が−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５が−Ｈ又はメチルであるとき、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒ９、ＯＨ、ＣＮ、
【００１４】
【化４】
2010530419.tif 000006
以外のものであり、
ここで、
Ｒ１５は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル及び−ＣＯＣ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１６は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、場合により１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＣＨ２−Ｒ１８から構成される群から選択され；
Ｒ１８は場合により窒素をメチルで置換されたピロリジニル、場合により窒素をメチルで置換されたピペリジニル、及び場合により窒素をメチルで置換されたモルホリニルから構成される群から選択される。
【００１５】
本発明の１態様には、ＸがＯである式Ｉ及びＩａの化合物と、Ｙが非置換又は置換ピリジニルであり、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ９、ＯＨ、ＣＮ、オキサジアゾール、
【００１６】
【化５】
2010530419.tif 000007
以外のものである式Ｉａ−１の化合物が含まれる。この態様の１サブセットにおいて、Ｒ１は１−又は２−カルボキシメチル−５−テトラゾリル、場合により置換された２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、場合により置換された３−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、場合により置換された１，３，４−チアジアゾリル、場合により置換された１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、場合により置換された４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、場合により置換された１，２，４−トリアゾール−３−イル、場合により置換された１，２，４−トリアゾール−４−イル（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルを含む）、場合により置換された１，２，３−トリアゾール−４−イル、場合により置換された１−テトラゾリル、場合により置換された１，２−オキサゾール−５−イル、場合により置換された１，３−オキサゾール−２−イル、場合により置換された２−、３−及び４−ピリジル（ジヒドロピリドンを含む）、場合により置換された２−、４−及び５−ピリミジニル、場合により置換された３−及び４−ピリダジニル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換された４−イミダゾリル、１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含む場合により置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに３〜４個の窒素原子を含む場合により置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系から選択される。
【００１７】
本発明の別の態様には構造式Ｉａ：
【００１８】
【化６】
2010530419.tif 000008
［式中、変項（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ等）は式Ｉについて定義した通りである］を有する式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【００１９】
本発明の別の態様には、構造式Ｉａ−１：
【００２０】
【化７】
2010530419.tif 000009
［式中、変項（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ等）は式Ｉについて定義した通りである］を有する式Ｉ及びＩａの化合物とその医薬的に許容可能な塩が含まれる。この態様の１サブセットにおいて、Ｙは場合により置換された２−ピリミジニル、場合により置換された２−チアゾリル、３−Ｆ−及び５−Ｆ−２−ピリジルから選択される。このサブセットには、Ｒ１が（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２〜４個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、又は（ｉｉ）オキソとＲ６（但し、Ｒ６はオキソ以外のものである）で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環；（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、（ｉｉ）オキソとＲ６（但し、Ｒ６はオキソ以外のものである）、又は（ｉｉｉ）メチルとＲ６で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環；（ｃ）１個の硫黄と２〜４個の窒素から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＣＮから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；並びに（ｄ）３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、場合により１〜３個のフルオロ又は−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及びＲ１０から選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系である群が含まれる。
【００２１】
本発明の別の態様には構造式Ｉｂ：
【００２２】
【化８】
2010530419.tif 000010
［式中、変項（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｙ等）は式Ｉについて定義した通りである］を有する式Ｉ及びＩａの化合物とその医薬的に許容可能な塩が含まれる。
【００２３】
本発明の別の態様には構造式Ｉｃ：
【００２４】
【化９】
2010530419.tif 000011
［式中、変項（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ等）は式Ｉについて定義した通りである］を有する式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩が含まれる。１サブセットにおいて、Ｙは場合により置換されたピリジル、場合により置換されたピリミジニル及び場合により置換されたピリダジニルから選択される。このサブセットにはＹが３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリダジニル及び２−アミノ−５−ピリミジニルである群が含まれる。
【００２５】
本発明の別の態様にはＲｃが水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ又は−Ｃ１−６アルキルから選択される式Ｉの化合物が含まれる。好ましくは、Ｒｃは水素又は−Ｃ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒｃは水素である。
【００２６】
本発明の別の態様にはＹがピリジニル以外のものである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１又はＩ−ｂの化合物が含まれる。別の態様にはＲ１がオキサジアゾリル又はテトラゾリル以外のものである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１又はＩ−ｂの化合物が含まれる。
【００２７】
本発明の別の態様にはＹが（ａ）１〜２個のＮと０〜１個のＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により上記に定義したようなＲ１１で置換された５員芳香族複素環、及び（ｂ）１〜２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員複素環から構成される群から選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。
【００２８】
好ましくは、ｄが１である式Ｉの化合物と、式Ｉａ、Ｉａ−１及びＩｂの化合物において、Ｙは場合により−Ｆ、−ＯＣＨ３及び−ＮＨ２で置換されたチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される。適切なＹ基の例としては、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、３−フルオロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル及びピリジル−Ｎ−オキシドが挙げられる。
【００２９】
本発明の別の態様には、（１）ｄが０である式Ｉの化合物と、（２）Ｙが１〜２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員複素環である式Ｉｃの化合物が含まれる。このような置換されたＹ基の例としては、
【００３０】
【化１０】
2010530419.tif 000012
が挙げられ、特に３−メトキシ−５−ピリジル、３−アミノ−６−ピリダジニル又は２−アミノ−５−ピリミジニルが挙げられる。
【００３１】
本発明の別の態様には、Ｘが−Ｏ−である式Ｉ及びＩａの化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の別の態様には、Ｘが−ＣＲ２ａＲ３ａ、特に−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＣ１−３アルキル）−、−ＣＨ（Ｏ−ベンジル）−又は−ＣＨ（ＯＣＦ３）−である式Ｉ及びＩａの化合物が含まれる。
【００３３】
本発明の別の態様には、−ＣＲ４Ｒ５−が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物が含まれる。適切な−Ｘ−ＣＲ４Ｒ５−部分の例としては限定されないが、エチレン、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＦ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｐｈ）ＣＨ２−が挙げられる。
【００３４】
本発明の別の態様には、ｄが０である式Ｉの化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の別の態様には、Ｒ２が場合により１〜３個のフッ素原子で置換された−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル又は１−メチル−Ｃ３−４シクロアルキルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ２は−Ｃ３−４アルキル、−Ｃ３−４シクロアルキル又は１−メチル−Ｃ３−４シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ２はプロピル又はブチルである。最も好ましくは、Ｒ２はｉプロピル又はｔブチルである。適切なＲ２基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、１−メチル−シクロプロピル及び１−メチルシクロブチルが挙げられる。
【００３６】
本発明の別の態様には、Ｒ３が−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又は−ＯＨである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ又はメチルである。より好ましくは、Ｒ３は−Ｈ又はメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２がｉプロピルのとき、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２がｔブチルのとき、Ｒ３は−Ｈである。
【００３７】
本発明の別の態様には、Ｒ１がＮ、Ｓ及びＯから選択される２〜４個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、又は（ｉｉ）オキソとＲ６（但し、Ｒ６はオキソ以外のものである）で置換された５員芳香族又は部分不飽和複素環である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。上記のように場合により置換されていてもよい適切なＲ１基の例としては、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び−５−イル、１Ｈ−イミタゾール−４−イル及び−５−イル、１Ｈ−イミタゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル及び−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル及び−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び−５−イル、１Ｈ−及び２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−２−イル、１，２−オキサジアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル並びに１，３，４−オキサジアゾール−５−イルが挙げられる。適切なＲ６基の例としては、メチル、エチル、ｉＰｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＯＨ、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−アミノシクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、４−モルホリニル、２−ピロリジニルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、３−フルオロ−１−ピロリジニルメチル、４−ピロリジニルメチル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロ−１−ピペリジニルメチル、４−ピペリジニルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメチル、２−モルホリニルメチル、１−アゼチジニルメチル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニルメチル、３−フルオロ−及び３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニルメチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロプロピル、並びに２−及び３−オキソ−４−ピペラジニルメチルが挙げられる。
【００３８】
本発明の別の態様には、Ｒ１がＮ及びＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合により（ｉ）Ｒ６、（ｉｉ）オキソとＲ６（但し、Ｒ６はオキソ以外のものである）、又は（ｉｉｉ）メチルとＲ６で置換された６員芳香族又は部分不飽和複素環である適切な式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。上記のように場合により置換されていてもよい適切なＲ１基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。適切なＲ６基の例としては、メチル、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、１−アゼチジニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、３−フルオロ−及び３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−アゼチジニルメチル、３−フルオロ−１−アゼチジニルメチル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニルメチル、１−ピロリジニルメチル、３−フルオロ−１−アゼチジニルメチル、並びに４−モルホリニルメチルが挙げられる。
【００３９】
本発明の別の態様には、Ｒ１が１個の硫黄と２〜４個の窒素原子から選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルで置換された８員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。場合により置換されていてもよい適切なＲ１基の例としては、
【００４０】
【化１１】
2010530419.tif 000013
が挙げられる。
【００４１】
本発明の別の態様には、Ｒ１が３〜４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１〜３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルで置換された９員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。適切なＲ１基の例としては、
【００４２】
【化１２】
2010530419.tif 000014
が挙げられ、ここで、Ｑは−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、−ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、３−テトラヒドロフラニル、２−ピロリジニル又は４−ピペリジニルメチルである。
【００４３】
本発明の別の態様には、Ｒ１が−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７又は−ＣＯ２Ｒ９である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれる。適切なＲ１基の例としては、水素、−ＣＮ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（２−チアゾリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（４−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１−メチル−４−ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【００４４】
【化１３】
2010530419.tif 000015
が挙げられる。
【００４５】
本発明の別の態様には、Ｒ１が場合によりＲ１２で置換されており、場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれ、ここでＲ１２及びＲ１３は式（Ｉ）について定義した通りである。好ましくは、Ｒ１は場合によりＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は場合により−ＯＨ、−ＮＨ２又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルである。適切なＲ１基の１例は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００４６】
本発明の別の態様には、Ｒ１が−ＯＲ６ａである式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃの化合物が含まれ、ここでＲ６ａは場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１３は式（Ｉ）について定義した通りである。好ましくは、Ｒ１３は１〜５個のフルオロである。
【００４７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉｂ及びＩｃ中の各変項（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ等）に関する上記各態様、分類又は亜分類を１個以上の他の変項について上記に記載した態様、分類又は亜分類の１個以上と組み合わせてもよく、このような全亜属組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
「アルキル」なる用語は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい指定炭素原子数の炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、ｎプロピル又はｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−プロピル又はｉプロピル又はｉＰｒ）、ブチル、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−ブチル又はｓブチル又はｓＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ブチル又はｔブチル又はｔＢｕ）、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「シクロアルキル」とは指定炭素原子数の環化アルキル環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル（ｃ−Ｂｕ）、シクロペンチル（ｃ−Ｐｅｎ）及びシクロヘキシル（ｃ−Ｈｅｘ）が挙げられる。安定な構造が得られるならば、シクロアルキル環は分子の残余との結合点として機能する環炭素を含む利用可能な任意炭素を置換されていてもよい。シクロアルキルはシクロプロピル又はシクロブチルが好ましく、特に、−ＣＨ３又は−ＣＦ３で置換されている場合には、置換基は分子の残余との結合点として機能する環炭素に位置する。
【００４９】
「アルキレン」なる用語は式−ＣｎＨ２ｎ−により表される非環状炭素鎖又は飽和非環状炭素鎖を意味する。アルキレンの例としては分岐及び直鎖炭素鎖、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−等が挙げられる。
【００５０】
「アリール」（Ａｒ）とは炭素原子数６〜１２の単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。フェニルが好ましい。
【００５１】
「複素環」なる用語と「ヘテロシクリル」や「複素環式」等のその変形はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和、部分飽和及び芳香環及び環系を意味し、前記環又は環系は各々３〜１０員であり、特に指定しない限り、結合点は炭素又は窒素とすることができる。この用語は例えば窒素又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）を介して結合した２−又は４−ピリドン等の部分不飽和単環式非芳香環を含む。ヘテロシクリルは更に荷電型のこのような部分（例えばピペリジニウム）も含む。置換基が存在する場合には、環の利用可能な任意炭素に位置することができ、適切な置換基は環の利用可能な窒素に位置することもできる。
【００５２】
「場合により１個以上の置換基で置換された」なる用語は場合により置換された部分全体の置換基の合計数が０、１又は２以上であり得ることを意味し、所与部分の置換に利用可能な各炭素及びヘテロ原子（存在する場合）が独立して置換されていなくてもよいし、出現毎に同一又は異なり、安定な構造を形成する１個以上の置換基で一置換又は多置換されていてもよいことを意味する。「多置換」なる用語は２個以上の置換基を意味し、例えば原子価と安定性が許容する範囲で適宜二置換、三置換、四置換、五置換以上が挙げられる。例えば、場合により１個以上のフルオロで置換されたＣ１−３アルキルとしては限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３等が挙げられる。限定されないが、例えば１〜３個の−Ｆ（フルオロ）のように、ある部分に場合により存在する置換基の数を特定する場合もある。例えば、場合により１〜３個の−Ｆで置換されたメチルとしては、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられる。
【００５３】
本発明に含まれる化合物には互変異性体（例えばケト−エノール互変異性体）として存在するものもある。例えば、Ｒ１が５員複素環であり、Ｒ６がオキソであるとき、得られる化合物は下式：
【００５４】
【化１４】
2010530419.tif 000016
に例示するように互変異性化可能な場合がある。本発明の化合物が互変異性化可能な場合には、個々の全互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」又は本明細書で使用する他の任意一般構造式の化合物と言う場合には、特に指定しない限り、そのような形態が可能であれば、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び溶媒和物を含めたこれらの構造式の範囲に該当する化合物を包含する。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【００５６】
利用可能なカルボン酸基のエステル化又は化合物中の利用可能なヒドロキシル基におけるエステル形成により場合により医薬的に許容可能なエステルを製造することができる。このようなエステル化物はプロドラッグとして利用することができ、加水分解してその酸又はヒドロキシ形態に戻すことができる。医薬的に許容可能なエステルの例としては限定されないが、−Ｃ１−４アルキル及びフェニルで置換された−Ｃ１−４アルキルエステルが挙げられる。
【００５７】
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明はこのような全異性体に加え、このようなラセミ化合物、混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーの塩、エステル及び溶媒和物も含む。更に、本発明の化合物の結晶体には多形体として存在するものもあり、従って、本発明の範囲内に含むものとする。更に、本発明の化合物には水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成するものもある。このような溶媒和物及び水和物も本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
構造式Ｉの化合物は例えば適切な溶媒（例えばＤＣＭ／ヘキサン又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン）からの分別結晶法や、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は必要に応じて既知配置の立体中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００５９】
本発明の化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるので、ヒト対象においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防又は回復させるために有用である。従って、本発明は哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法として、ＦＬＡＰ阻害に有効な量の本発明の化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を提供する。このようなＦＬＡＰ阻害活性は本明細書に記載するＦＬＡＰアッセイを使用して測定することができる。ロイコトリエンは強力な炎症メディエーターであるため、哺乳動物における炎症病態の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む方法も提供する。
【００６０】
ロイコトリエンの哺乳動物生合成の阻害により、本発明の化合物とその医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおいてアテローム性動脈硬化症を治療、予防又は改善するためにも有用である。従って、式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に使用することができ、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する。本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法として、このような処置を必要とする患者（例えばアテローム性動脈硬化症を発症する危険のある患者）に予防有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００６１】
アテローム性動脈硬化症は大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び病態を包含する。血行再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（別称冠動脈疾患又は虚血性心疾患）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００６２】
ＦＬＡＰ阻害剤は冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）イベント、脳血管イベント及び／又は間欠性跛行の発生、又は可能性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために投与することができる。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち心臓発作）及び冠状動脈血行再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（別称脳血管障害）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００６３】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、このようなイベントの危険のある患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与する段階を含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患を発症しているものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００６４】
本発明の方法は特に新規アテローム硬化性病変又はプラーク形成を予防又は遅延させ、既存病変又はプラークの進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又はプラークを退縮させるのに役立つ。従って、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に含まれる本発明の１側面はアテローム硬化性プラーク進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症の進行の停止又は遅延方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与する段階を含む方法に関する。この方法も本発明の治療開始時に存在するアテローム硬化性プラーク（即ち、「既存アテローム硬化性プラーク」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症患者における新規アテローム硬化性プラークの形成の停止又は遅延を含む。
【００６５】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に含まれる本発明の別の側面は本発明の治療開始時に存在するアテローム硬化性プラークの退縮を含むアテローム性動脈硬化症の退縮方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与する段階を含む方法に関する。本発明の別の側面はアテローム硬化性プラーク破裂の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与する段階を含む方法に関する。
【００６６】
式Ｉの化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるので、ヒト対象においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防又は回復させるために有用である。ロイコトリエンの哺乳動物生合成のこの阻害により、前記化合物とその医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患等の肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー及びアレルギー反応、３）関節炎や炎症性腸疾患等の炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹等の皮膚疾患、６）狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等の心血管疾患、７）免疫的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛又は群発性頭痛、９）ぶどう膜炎等の眼疾患、１０）化学的、免疫的又は感染刺激に起因する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症等の外傷又はショック状態、１２）同種移植片拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子等のサイトカインの治療投与に伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の大小気道疾患等の慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）骨髄芽球性白血病細胞の増殖、１８）肺線維症、１９）呼吸器合胞体ウイルス、２０）座瘡並びに２１）睡眠時無呼吸を危険予防もしくは低減、治療又は改善するために有用である。更に、本発明の化合物は季節性アレルギー性鼻炎等のアレルギー性鼻炎の症状を緩和するために成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。
【００６７】
特に、本発明の化合物は喘息の予防及び喘息の慢性治療用として成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。本発明の化合物は（１）軽症持続性喘息患者における低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の代用薬として、（２）軽症持続性喘息患者における低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の併用療法として、又は（３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）もしくはＩＣＳ／長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）併用療法では十分に抑制されない持続性喘息患者における併用療法として、喘息治療用に成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。化合物は限定されないが、ステロイド耐性／非応答性喘息患者、ロイコトリエン修飾薬で効果がなかった喘息患者、喫煙喘息患者及びアスピリン感受性喘息患者等の喘息患者の治療に使用することができる。
【００６８】
化合物は（１）ＦＥＶ１（Ｆｏｒｃｅｄ  Ｅｘｐｉｔｏｒｙ  Ｖｏｏｕｍｅ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｍｉｎｕｔｅ：１分強制呼気量）を改善するため、（２）朝晩のＰＥＦ（Ｐｅａｋ  Ｅｘｐｉｔｏｒｙ  ｆｌｏｒ：最大呼気流量）を改善するため、（３）（パフ／日により測定した）βアゴニスト使用を低減するため、（４）吸入／全身ステロイド使用を低減するため、（５）日中喘息症状を改善するため、（６）夜間覚醒回数を低減するため、（７）喘息コントロール日数を改善するため、（８）喘息増悪数［ここで、増悪とは全身ステロイド、救急外来、入院、予定外の喘息関連往診の必要、Ａ．Ｍ．ＰＥＦの＞２０％減少もしくはＡ．Ｍ．ＰＥＦ＜１８０  ｌ／ｍｉｎ、基線から＞７０％のＳＡＢＡ（短時間作用型βアゴニスト）使用増加（最低２パフ増加）、又は症状スコアの＞５０％増加として定義される］を低減するため、（９）（特定合計日数間に最低１回発作を生じた日数の％として測定した）喘息発作回数（ここで、発作とは全身ステロイド使用、救急外来、入院又は予定外の喘息関連往診を必要とする発作である）を低減するため、（１０）急性喘息発作回数を低減するため、（１１）血液と痰の好酸球を低減するため、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動誘発性気管支収縮）を予防及び治療するために患者に投与することができる。
【００６９】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は骨形成の促進を必要とする患者において骨形成を促進するために治療有効量を使用することができる。例えば、前記化合物は骨折治癒を促進又は増進するため、骨欠損を治療するため、及び骨形成を増進するために使用することができる。前記化合物は単剤で投与することもできるし、骨吸収を抑制、骨からのカルシウム吸収を制御、骨蓄積を増進、骨形成を増進、骨形成を誘導、微生物増殖を抑制、炎症を緩和、及び／又は疼痛を緩和する他の１種以上の活性剤と併用投与することもできる。
【００７０】
従って、本発明の化合物は糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有毒物質による損傷又は壊死；ＣＣｌ４やＤ−ガラクトサミン等の肝毒性物質に起因する肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性肝損傷；胆汁酸塩誘発性膵臓又は胃損傷；外傷又はストレス誘発性細胞損傷；及びグリセロール誘発性腎不全等の哺乳動物（特に、ヒト）疾患状態を治療又は予防するために使用することもできる。ロイコトリエン生合成阻害剤は腫瘍転移の抑制剤としても作用し、細胞保護作用を示すため、本発明の化合物はこの点でも有用であると思われる。
【００７１】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は糸球体腎炎（Ｇｕａｓｃｈ  Ａ．，Ｚａｙａｓ  Ｃ．Ｆ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．（１９９９），“ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５６：２６１−２６７参照）を予防、改善及び治療するために投与することもでき、更に糖尿病合併症に起因する腎損傷（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ，Ｍｏｎｔｅｒｏ  Ａ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．，Ｍｕｎｇｅｒ  ＫＡ．（２００３），“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ，”Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１６（１）：８５−９４０参照）を予防、改善及び治療するために投与することもできる。
【００７２】
更に、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用することもできる。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２００２，ｖｏｌ  １２１，１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増多症は炎症の要因であると考えられ、気道リモデリングに結び付けられる。好中球の存在の一因はＬＴＢ４であり、ＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を緩和し、ＣＯＰＤ増悪率を低下させるために本発明の化合物による治療を使用することができる。特に、本発明の化合物は慢性気管支炎や気腫等のＣＯＰＤに伴う気流閉塞の維持治療に毎日、好ましくは１日１回使用することができる。
【００７３】
化合物の細胞保護活性は強力な刺激物の有毒作用（例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用）に対する胃腸粘膜の耐性の増加を確認することにより動物とヒトの両者で観察することができる。胃腸管に及ぼす非ステロイド性抗炎症薬の作用の減弱に加え、動物試験から明らかなように、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投与により誘発される胃病変を予防する。２種類のアッセイを使用して細胞保護能を測定することができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノール誘発病変アッセイと、（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。
【００７４】
特に、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と低用量アスピリンの併用投与に起因する胃糜爛を軽減するために有用であると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は従来の非選択的非ステロイド性抗炎症薬に比較して胃腸合併症の危険の少ない有効な抗炎症薬として広く使用されている。しかし、心臓保護のためにシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を低用量アスピリンと併用すると、この類の化合物の胃腸安全性が低下する場合がある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその活性により、本発明の化合物はこの点で胃を保護すると予想される。Ｆｉｏｒｕｃｃｉ，  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１１７１−１１７３，２００３参照。本発明で使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤としては限定されないが、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））とセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））が挙げられる。低用量アスピリン投与中の患者に本発明の化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を単位用量形態で又は別々に併用投与することができる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を低用量アスピリンと単位用量形態で併用投与してもよく、その場合には、本発明の化合物を別に投与する。全３種の活性成分を単位用量形態で投与してもよい。従来の用量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と（心臓保護用）アスピリンを使用することができる。アスピリンは１日１回８１ｍｇを投与することができる。
【００７５】
「患者」なる用語は病態の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による患者への投与の両者を含む。患者は既存疾患又は病態の治療を必要とするものでもよいし、アテローム性動脈硬化症発症の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とするものでもよい。
【００７６】
「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。「予防有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。当然のことながら、特定１日用量は例えば既存アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるための治療用としての治療有効量と、例えばアテローム硬化性疾患イベント又は新規病変形成の予防用としての予防有効量の両方を同時に表すことができる。
【００７７】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は「ＦＬＡＰ結合アッセイ」で１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０をもつ化合物とみなすことができる。
【００７８】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与する。１日１回投与することが好ましいが、必ずしもそうでなくてもよい。従って、平均体重７０ｋｇの用量レベルは薬剤約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日であり、例えば１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ／日を１日１回もしくは１回２〜４回に分けて又は徐放剤として投与することが好ましい。しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び患者の病態の重篤度等の種々の因子により異なる。通常の知識をもつ臨床医であれば、病態の進行を予防、防止又は阻止するために必要な治療有効用量又は予防有効用量を決定する目的でこれらの因子を考慮することは十分に可能である。患者に該当する病態を治療又は予防するために適切な期間にわたってＦＬＡＰ阻害剤を毎日慢性投与することが予想され、数カ月、数年又は患者の終生の治療期間か挙げられる。
【００７９】
１種以上の他の活性剤を式Ｉの化合物と併用投与してもよい。「他の活性剤」なる用語は式Ｉの化合物以外の医薬活性剤を意味する。広義の態様では、１種以上の適切な他の任意活性剤（限定されないが、脂質修飾化合物等のアテローム性動脈硬化症治療薬、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬が挙げられる）を式Ｉの化合物と単一用量製剤として併用投与してもよいし、活性剤の同時又は順次投与を可能にする別個の製剤として患者に投与してもよい。他の活性剤は２種類以上の医薬活性をもつものでもよく、例えば脂質修飾作用と抗糖尿病活性を兼備するものが挙げられる。利用可能な他の活性剤の例としては限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸形のスタチンとその医薬的に許容可能な塩及びエステルを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（限定されないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ピタバスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２３２００号参照）及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照））；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えばＪＴＴ−７０５やトルセトラピブ（別称ＣＰ５２９，４１４））；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤や、ＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤）；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト（例えばアシピモックス及びアシフラン）及びナイアシン受容体部分アゴニスト；胆汁酸吸着剤；ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体インデューサー；血小板凝集抑制剤（例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンと呼ばれる構造分類に含まれる化合物と、チアゾリジンジオン構造分類以外のＰＰＡＲγアゴニスト）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；抗酸化ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ並びにβカロテン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンギ��テンシン変換酵素阻害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；阻害剤とアゴニストの両者を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばエトリコキシブ、セレコキシブ及びバルデコキシブ）が挙げられる。限定されないが、シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプロピオン、フェンテルミン、及びフェンテルミン／トピラマート併用剤（ＱＮＥＸＡ（登録商標））；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；並びにＷＯ０３／０７７８４７及びＷＯ０５／０００８０９に記載されているもの等のＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト等の抗肥満薬を本発明の化合物と併用することができる。本発明の化合物と併用することができる他の抗糖尿病薬としては限定されないが、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））やビルダグリプチン（ＧＡＬＶＵＳ（登録商標））等のＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤；スルホニル尿素（例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド及びグリメピリド）；ビグアナイド（例えばメトホルミン）；α−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボースやミグリトール）；メグリチニド（例えばレパグリニド）；グルカゴン受容体アンタゴニスト；及びグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
【００８０】
他の有利な薬剤併用としては、抗コリン薬（例えば臭化イプラトロピウム及びチオトロピウム）、気管支拡張薬（例えばβアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール等）及び抗喘息薬（例えばテオフィリン、コリンテオフィリン及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニストとしてニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等、並びにコルチコステロイドとしてヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等）と本発明の化合物の併用が挙げられる。特に、喘息の予防及び治療には、ベクロメタゾン（例えばＱＶＡＲ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）、ブデソニド（例えばＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例えばＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）−Ｍ  Ｉｎｈａｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）、フルチカゾン（例えばＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入用散剤、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）、モメタゾン（例えばＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））及びトリアムシノロン（例えばＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）等の経口吸入コルチコステロイドや、プロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（例えばＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））等の吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製剤と本発明の化合物を併用することができる。本発明の化合物はモンテルカスト（例えばＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））等のロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド及びＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１８５７９に開示の化合物等のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬；並びに米国特許第６，２２９，０１１号に開示の化合物、特にＲ４１１（活性部分であるＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンのエステルプロドラッグであるＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）及びＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０２３３９６に開示の化合物等の超後期抗原４（ＶＬＡ４）阻害薬と併用することもできる。
【００８１】
本発明の化合物と併用することができる更に別の型の物質はコレステロール吸収抑制剤であり、例えばＺＥＴＩＡ（登録商標）（エゼチミブ）や、エゼチミブとスタチンの併用剤（例えばＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（エゼチミブ／シンバスタチン））が挙げられる。コレステロール吸収抑制剤はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸細胞内に移動するのを妨害する。
【００８２】
本発明の治療方法では、従来の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する単位用量製剤として経口、非経口又は経直腸等の適切な任意投与経路でＦＬＡＰ阻害剤を投与することができる。本明細書で使用する非経口なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。経口製剤が好ましい。
【００８３】
経口用では、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造用として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。
【００８４】
経口即放性及び時間制御放出性剤形に加え、腸溶コーティング経口剤形を利用することができる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用することができる。時間制御放出装置の１例は米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。錠剤は米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングし、制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【００８５】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水もしくは水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００８６】
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキジメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤が挙げられ、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液剤には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
【００８７】
油性懸濁液剤は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製造することができる。油性懸濁液剤には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤とするために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐することができる。
【００８８】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤としては上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【００９０】
シロップ及びエリキシル剤には甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は適切な上記分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して公知技術により製造することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤の注射用滅菌溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。利用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等の補助溶媒も使用してもよい。更に、滅菌不揮発性油も従来通りに溶媒又は懸濁媒として利用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意不揮発性油を利用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に利用される。
【００９１】
本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合する段階を含む医薬組成物の製造方法も包含する。式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを配合することにより製造される医薬組成物も包含する。
【００９２】
本明細書に記載する用量で本明細書に記載する任意病態を治療又は予防するために有用な医薬を製造するために、治療有効量の式Ｉの化合物を使用することができる。例えば、アテローム硬化性疾患の発症の危険を予防又は低減するため、臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させるため、更にはアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するために有用な医薬を製造するために式Ｉの化合物を使用することができる。更に、前記医薬は喘息、アレルギー及びアレルギー病態、炎症、ＣＯＰＤ又は糜爛性胃炎の治療にも有用であると思われる。式Ｉの化合物の化合物から構成される医薬は本明細書に記載するもの等の１種以上の他の活性剤を併用して製造することもできる。
【００９３】
本発明の構造式Ｉの化合物は適当な材料を使用して下記スキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、下記特定例により更に例示する。更に、本明細書に記載する手順を利用することにより、当業者は請求の範囲に記載する本発明の他の化合物も容易に製造することができる。しかし、実施例に例証する化合物が本発明とみなされる唯一の属を形成すると解釈すべきではない。特に指定しない限り、全温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）により測定した。
【００９４】
本発明の化合物は遊離塩基／遊離酸でも適当な塩誘導体（例えば上記のもの）でもよいが、一般にその医薬的に許容可能な形態で単離される。適切な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液）で中和し、有機溶媒で抽出後に蒸発させることにより、単離された塩に対応する遊離アミン塩基を生成することができる。こうして単離された遊離アミン塩基を有機溶媒に溶解後に適切な酸を加え、更に蒸発、沈殿又は結晶化させることにより別の医薬的に許容可能な塩に更に変換することができる。同様に、塩酸、酒石酸等の適切な酸で中和することにより塩基性塩誘導体から遊離酸を生成することができる。遊離酸を単離し、適切な塩基で処理することにより別の医薬的に許容可能な塩に変換することができる。
【００９５】
本明細書で使用する所定の略語は以下の通りである。ＡＢＣＡ１はアデノシル三リン酸結合カセットファミリーＡ１であり；Ａｃはアセチルであり；ＡｃＯＨは酢酸であり；ＡＩＢＮは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）であり；ａｑは水溶液であり；Ａｒはアリールであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ｂｒは広幅であり；Ｂｕはブチルであり；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり；ｃｐｍはカウント毎分であり；δは化学シフトであり；ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ｄは二重線であり；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＥＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり；ｅｑｕｉｖ．は当量であり；ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法であり；Ｅｔはエチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＦＸＲはファルネソイドＸ受容体であり；ｇはグラムであり；ｈは時間であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；ＨｅｔＡｒ又はＨＡＲはヘテロアリールであり；ＨＭＧ−ＣｏＡは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａであり；１ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚはヘルツであり；ｉはイソであり；ＩＣ５０は５０％阻害が存在する濃度であり；Ｊは核間カップリング定数であり；ｋｇはキログラムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＧは脱離基であり；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬＴＢ４はロイコトリエンＢ４であり；ＬＸＲは肝臓Ｘ受容体であり；ｍは多重線であり；Ｍはモルであり；Ｍｅはメチルであり；ｍ．ｐ．は融点であり；ｍｇはミリグラムであり；μｇはマイクログラムであり；ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭＨｚはメガヘルツであり；ｍｉｎは分であり；ｍＬはミリリットルであり；ｍｍはミリメートルであり；μＬはマイクロリットルであり；ｍＭはミリモルであり；μＭはマイクロモルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；Ｍｓはメタンスルホニルであり；ＭＳは質量スペクトルであり、ＥＳ−ＭＳにより得られた質量スペクトルを本明細書では���ＥＳ」で表す場合もあり；ｍ／ｚは質量対電荷比であり；ｎはノルマルであり；Ｎは規定度であり；ｎｍはナノメートルであり；ｎＭはナノモルであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり；ｎＰｒはｎ−プロピルであり；ｐは五重線であり；ｐはパラであり；ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；Ｐｈはフェニルであり；Ｐｈｔｈはフタルイミドイルであり；ＰＰＡＲαはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αであり；Ｐｒはプロピルであり；ｉＰｒはイソプロピルであり；ｐ−ＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり；ｑは四重線であり；ｒｔは室温であり；ｓは一重線であり；ｓｅｃは第２級であり；ｔは三重線であり；ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり；ｔｅｒｔは第３級であり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；Ｔｓはトシルであり；ＵＶは紫外線であり；×ｇは重力倍であり；℃は摂氏である。スキーム中、全置換基は特に指定しない限り、上記に定義した通りである。「−（Ｒｃ）２」が存在する場合には、別々にフェニル環に結合した２個の−Ｒｃ基、即ち、
【００９６】
【化１５】
2010530419.tif 000017
を表す。
【００９７】
反応スキームＡ〜Ｕは構造式Ｉの本発明の化合物の合成に利用される方法を示す。特に指定しない限り、全略語は上記に定義した通りである。
【００９８】
反応スキームＡは化合物３及び４の合成方法を示す。アルキル基を転移させることが可能な有機金属試薬２でベンゾフェノン１を処理すると、化合物３が得られる。この変換に好適な有機金属試薬としては、有機マグネシウム化合物（グリニャール）と有機リチウム化合物が挙げられる。グリニャール試薬を利用する場合には、ジエチルエーテルやＴＨＦ又はその混合物等の適切なエーテル系溶媒中で−７８℃から溶媒の沸点までの温度にて反応を実施するのが通例である。有機リチウム試薬を使用する場合には、ジエチルエーテルやヘキサン等の各種溶媒中で−７８℃から室温までの温度にて反応を実施することができる。グリニャール試薬と有機リチウム試薬は市販品を使用することが多いが、有機合成で公知の方法に従って合成により製造することもできる。３の第３級ヒドロキシル基を除去する方法はＶ１及びＶ２置換基の種類により異なる。これらの置換基が水素化条件により影響されない場合には、メタノールやエタノール等の溶媒中で水素ガス又はギ酸等の水素供与体の存在下に炭素担持パラジウム触媒を使用して水素化分解によりヒドロキシル基を除去することができる。Ｖ１及びＶ２置換基の一方又は両方が水素化条件に感受性の場合には、ＴＦＡ等のプロトン酸又は三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下でトリエチルシラン等のオルガノシランを使用することが好ましい。ＤＣＭや１，２−ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度にて反応を実施するのが通例である。その後、Ｖ１及びＶ２置換基の種類に応じて、化合物４を本発明の他の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００９９】
【化１６】
2010530419.tif 000018
【０１００】
反応スキームＢはジアリールアルコール３の代替合成方法を示す。本方法では、アリール基を転移させることが可能な有機金属試薬６でアルキルアリールケトン５を処理する。この変換を実施するのに好適な有機金属試薬としては、有機マグネシウム化合物（グリニャール）と有機リチウム化合物が挙げられ、上記と同様に使用される。この方法の更に別の変法では、アルキルアリールケトン７と有機金属試薬８の反応から３を製造することもできる。
【０１０１】
【化１７】
2010530419.tif 000019
【０１０２】
反応スキームＣは１３型の化合物の一般合成方法を示す。フリーデル・クラフツ反応と呼ばれる求電子芳香族置換法でアルデヒド又はケトン９を２回アリール化することができる。このようなアリール化を実施するための典型的な条件としては、まず第１の芳香族カップリングパートナー１０をアルデヒド又はケトン９に加えて中間アルコール１１を得た後に、１１から誘導される中間体カルボカチオン１２を生成し、次いで第１の芳香族カップリングパートナーと同一でも異なるものでもよい第２の芳香族カップリングパートナー１０でｉｎ  ｓｉｔｕトラップする。１２の形成は溶液中で自然に行ってもよいし、イオン化可能な試薬１１（例えばｐ−ＴＳＡや濃塩酸等のプロトン酸又は適切なルイス酸）で促進してもよい。場合により、３−メルカプトプロピオン酸等のラジカル捕捉剤の存在下で反応を実施することが好ましい場合もある。反応は一般に不活性有機溶媒中で−２０℃から溶媒の沸点までの温度にて実施される。以下のスキームに示すように生成物１３を本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１０３】
【化１８】
2010530419.tif 000020
【０１０４】
反応スキームＤは１５型（Ｖ１≠ＯＨ）の化合物の生成方法を示す。本方法では、芳香族カップリングパートナーの各々を別々の化学操作で順次導入する。例えば、上記グリニャールアリール化法とフリーデル・クラフツアリール化法を併用して芳香族カップリングパートナーを導入する。このような変換の実施条件は上記の通りである。
【０１０５】
【化１９】
2010530419.tif 000021
【０１０６】
反応スキームＥは化合物４の代替合成方法を示す。ベンゾフェノン１をホスホニウムイリド１７で処理してオレフィン１８を得る。イリド１７は一般にジエチルエーテルやＴＨＦ等のエーテル系溶媒中で−７８℃から溶媒の沸点までの温度にてホスホニウム塩１６をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＤＡ、又はナトリウムやカリウム等の代替対イオンをもつ同様の塩基等の適切な塩基と反応させることにより生成することができる。あるいは、スキームＢについて記載したもの等のケトン部分と選択的に反応することが可能な他の適切な炭素求核剤でケトン１を処理することができる。その後、第３級ヒドロキシル中間体３を脱水すると、オレフィン１８が得られる。一般に反応溶媒の沸点までの高い反応温度にてｐ−ＴＳＡや濃塩酸等のプロトン酸源又は三フッ化ホウ素等のルイス酸で脱水段階を促進するのが通例である。水素雰囲気（≧１気圧）下にメタノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ又はその混合物等の適切な不活性有機溶媒中で活性炭担持パラジウム（０）等の適切な還元触媒の存在下にオレフィン１８の還元を実施して還元生成物４を得、以下のスキームに示すように本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１０７】
【化２０】
2010530419.tif 000022
【０１０８】
反応スキームＦは２０型の化合物の合成方法を示す。金属カルベンの存在下にオレフィン１８をシクロプロパン化してシクロプロパン１９を得る。この反応の１例はシモンズ・スミス反応として知られる。このようなシクロプロパン化を実施するための典型的な条件としては、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で０℃から室温までの温度にてジヨードメタンを亜鉛と銅の組合せ等と反応させることにより反応性有機亜鉛中間体を生成する方法が挙げられる。反応混合物は不均一系であるため、超音波水浴の使用等の試薬混合を助長する条件を利用することができる。あるいは、一般にジクロロエタン等のハロゲン化溶媒中で０℃から室温までの温度にてジエチル亜鉛等の適切な有機金属試薬の存在下にオレフィン１８をジヨードメタンと反応させることにより化合物１９を得る。水素雰囲気（≧１気圧）下にメタノール、エタノール等の適切な不活性有機溶媒中で活性炭担持パラジウム（０）等の化学量論的な量を下回る適切な還元触媒でシクロプロパン１９を処理して化合物２０を得、以下のスキームに示すように本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１０９】
【化２１】
2010530419.tif 000023
【０１１０】
反応スキームＧは化合物２１を後処理して化合物２２を得る方法を示す。本方法では、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒と、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン塩基の存在下に２１をメタノールで処理する。一酸化炭素雰囲気下に一般に５０℃〜１００℃の高温にて３〜２４時間反応を実施するのが通例である（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３３１８−３３２６）。場合により、反応を促進又は加速するために、高圧の一酸化炭素又は塩化リチウム等の添加剤を使用することが好ましい場合もある。以下のスキームに示すように生成物エステル２２を本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１１１】
【化２２】
2010530419.tif 000024
【０１１２】
反応スキームＨは化合物２１を後処理して化合物２３を得る方法を示す。本方法では、適切なパラジウム触媒／リガンド系の存在下に２１をシアン化カリウム又は同様のシアン化物源（例えばシアン化トリメチルシリル等）と反応させる。反応を加速又は促進するためにヨウ化銅（Ｉ）等の不活性添加剤、及び／又はトリエチルアミン等の弱塩基を使用すると好ましい場合もある。適切な脱気不活性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の極性非プロトン性溶媒中で一般に５０〜１４０℃の高温にて３〜２４時間反応を実施する。以下のスキームに示すように生成物ニトリル２３を本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１１３】
【化２３】
2010530419.tif 000025
【０１１４】
反応スキームＩは化合物２４の合成方法を示す。本方法では、有機合成の当業者に公知の各種方法を使用して化合物２２を加水分解し、カルボン酸２４とすることができる。生成物カルボン酸２４を反応スキームＬ及びＭでカップリングパートナーとして使用するか、又は有機合成で公知の各種方法を使用して合成的に修飾し、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１５】
【化２４】
2010530419.tif 000026
【０１１６】
反応スキームＪは構造式２５、２６及び２７の化合物の合成方法を示す。本方法では、ＤＭＦやＮＭＰ等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒の存在下に２１をアリルトリブチルスタナン又はビニルトリブチルスタナンで処理する。一般に５０〜１２０℃の高温にて２〜２４時間反応を実施するのが通例である。場合により、反応を促進するために塩化リチウム等の添加剤を使用することが必要な場合もある。多くの場合には、マイクロ波照射下に反応を実施すると、反応時間を著しく短縮することができる。反応生成物はアルケン２５であり、有機合成で公知の各種方法を使用して合成的に後処理することができる。例えば、２５を酸化開裂してアルデヒド２６を得、更に酸化してカルボン酸２７とすることができる。酸化開裂反応の好ましい方法の１例は反応スキームＪに示す２段階法である。先ずアセトン−水等の溶媒系中でＮＭＯ等の化学量論的再酸化剤の存在下に触媒四酸化オスミウムを使用してアルケン２５を酸化し、隣接ジオールとする。形成される中間体隣接ジオールは一般に単離せず、ＴＨＦ−水等の適切な混合溶媒系中にて過ヨウ素酸ナトリウムで開裂し、２６を得る。酸化開裂シーケンスの両段階は一般に０℃から室温までの温度にて数分間から数時間で完了する。あるいは、オゾンの使用又は当業者の公知の他の方法を使用して２５の酸化開裂を実施することもできる。その後、緩衝亜塩素酸塩酸化系を使用してアルデヒド２６を更に酸化し、２７とすることができる。この方法では、２−メチル−２−ブテン等の塩素捕捉剤の存在下に２６を亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムで処理する。一般にｎ−ブタノール−水等の溶媒系中で０℃から室温までの温度にて１〜６時間反応を実施する。場合により、過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム試薬系を使用して２５を直接２７に変換することもできる。２６及び２７のいずれも有機合成で公知の多数の方法で後処理し、本発明の他の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１７】
【化２５】
2010530419.tif 000027
【０１１８】
反応スキームＫは２８型の化合物の合成方法を示す。本方法では、不活性有機溶媒、好ましくはＤＭＦやＮＭＰ等の極性非プロトン性溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切な均一系パラジウム触媒の存在下にギ酸トリアルキルアンモニウム、ギ酸アンモニウム、トリエチルシラン等の適切な還元剤で処理することにより２１のＷ１基を除去することができる。通常では、一般に５０〜９０℃の高温にて反応を実施し、アリール化合物２８を得る。
【０１１９】
【化２６】
2010530419.tif 000028
【０１２０】
反応スキームＬは構造式３０の化合物の合成方法を示す。最も一般的な場合では、２７をアミン２９で処理し、アミド３０を得る。反応スキームＬに示すアミド結合カップリング反応はＤＭＦ、ＤＣＭ等の適切な不活性溶媒中で実施され、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング反応に適した各種試薬を使用して実施することができる。反応スキームＬに示すアミド結合カップリング反応に好ましい条件は有機合成の当業者に公知である。変法としては限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡもしくはＮＭＭ等の塩基性試薬の使用、又はＨＯＡｔやＨＯＢｔ等の添加剤の添加が挙げられる。あるいは、２９を２７の活性エステル又は酸塩化物誘導体で処理しても３０が得られる。反応スキームＬに示すアミド結合カップリングは通常では０℃から室温までの温度、場合によっては高温で実施され、カップリング反応は一般に１〜２４時間実施される。
【０１２１】
【化２７】
2010530419.tif 000029
【０１２２】
反応スキームＭは３２型の化合物の合成方法を示す。本方法では、２７をクルチウス反応に付し、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン３１を得る。反応はトルエン等の溶媒中でトリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の第３級アミンの存在下に２７をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより実施される。初期生成物は一般にアシルアジドとみなされ、アシルカルベンのウルフ転位と同様の熱プロセスでイソシアネートに転位される。転位は一般に溶媒の還流温度（例えば１１０℃）で実施され、転位は通常では１〜５時間で完了する。形成される中間体イソシアネートは一般に単離せず、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の適切なアルコールとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させ、カルバミン酸塩３１を得る。Ｎ−Ｂｏｃ基はＥｔＯＡｃ中で塩化水素又はＤＣＭ中でＴＦＡで処理する等の適切な脱保護法により除去することができる。脱保護は一般に０℃から室温までの温度で実施され、反応は通常では０．５〜３時間で完了する。生成物アミン３２をスキームＮ及びＯでカップリングパートナーとして使用するか、又は有機合成で公知の各種方法を使用して後処理し、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１２３】
【化２８】
2010530419.tif 000030
【０１２４】
反応スキームＮは３５型の化合物の合成方法を示す。例えば、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な第３級アミン塩基の存在下で反応スキームＬに示した一般化アミドカップリングプロトコールについて記載した試薬及び条件を使用して３２をカルボン酸３３とアミド結合カップリング反応させると、アミド３５が得られる。あるいは、３２を３４型の活性エステル又は酸塩化物誘導体で処理しても３５が得られる。このような変換を実施するための典型的な条件としては、過剰の第３級アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に３２を酸塩化物３４で処理する方法が挙げられる。ＤＭＦやＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で０℃から溶媒の還流温度まで、多くの場合には室温にて１〜２４時間反応を実施するのが通例である。
【０１２５】
【化２９】
2010530419.tif 000031
【０１２６】
反応スキームＯに示すように、光延反応の福山変法（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｊｏｗ，Ｃ−Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−７４）を使用して３２を後処理することもできる。例えば、ＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で３２を２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド又は２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリドと、２，４，６−コリジンや２，６−ルチジン等の第３級アミン塩基とに反応させればよい。あるいは、スキームＯに示すような古典的ショッテン・バウマン条件下で反応を実施し、アルカリ水溶液中で３２とアリールスルホニルクロリドを反応させてもよい。この反応の生成物はスルホンアミド３６であり、トリフェニルホスフィンとＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の活性化剤の存在下でアルコール３７と反応させることにより更に修飾することができる。反応はベンゼン、トルエン、ＴＨＦ又はその混合物等の適切な不活性有機溶媒中で一般に室温にて実施され、反応は一般に０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物はジアルキルスルホンアミド３８であり、ＤＣＭ等の溶媒中でｎ−プロピルアミン等の求核性アミンで処理するか又はＤＣＭ中でメルカプト酢酸とトリエチルアミンで処理することにより脱スルホン化することができる。いずれの場合も、一般に室温にて５分間〜１時間反応を実施する。２−又は４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を利用する場合には、ＤＭＦ等の溶媒中でチオフェノールと炭酸カリウムを併用するか又はＤＭＦ中でメルカプト酢酸と水酸化リチウムを使用することによりスルホンアミドの開裂を行う。いずれの場合も、反応は室温にて１〜３時間実施される。有機合成で公知の各種方法を使用して二次アミン生成物３９を更に修飾し、本発明の他の化合物を得ることができる。例えば、反応スキームＯの下部に記載した条件を使用して３９をアルデヒド又はケトン４０と還元アミノ化反応させると、４１型の化合物が得られる。
【０１２７】
【化３０】
2010530419.tif 000032
【０１２８】
反応スキームＰは４４型の化合物の合成における鈴木反応の使用を示す。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム等の弱塩基の存在下に化合物２１ａを４２型のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸又は４３型のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸で処理することができる（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９−４２２）。反応は通常では、トルエン、エタノール又はジオキサン等の不活性有機溶媒の適切な脱気水性混液中で一般に７０℃から溶媒混液の沸点までの高温にて３〜２４時間実施される。室温で鈴木反応を実施するのに適した条件は文献に報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４０２０−４０２８とその引用文献参照）。
【０１２９】
【化３１】
2010530419.tif 000033
【０１３０】
反応スキームＱは４４型の化合物の代替合成方法を示す。本方法では、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒と、酢酸カリウム等の活性化試薬の存在下に化合物２１ａをビス（ピナコラート）ジボロンで処理する。通常では、ジメチルスルホキシドやジオキサン等の適切な脱気不活性有機溶媒中で一般に７０℃〜１００℃の高温にて１〜２４時間（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０）反応を実施してボロン酸塩４５を得、鈴木反応（スキームＰ）等の有機遷移金属触媒交差カップリング反応で使用すると、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
【０１３１】
【化３２】
2010530419.tif 000034
【０１３２】
反応スキームＲは構造式５１及び５２の化合物の合成方法を示す。本方法では、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン塩基の存在下に４７をトリフルオロメタンスルホン酸無水物や２−（Ｎ，Ｎ，−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノピリジン等のトリフラート化剤で処理し、中間体４８を得る。トリフラート化反応は一般にＤＣＭやＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中で−７８℃から室温までの温度にて実施される。薗頭反応と通称される有機遷移金属触媒交差カップリング法で化合物４８を末端アルキン４９で処理することができる。反応は適切なパラジウム触媒とヨウ化銅（Ｉ）等の銅（Ｉ）助触媒の存在下に実施され、一般にはトリエチルアミンやジエチルアミン等のアミン塩基を利用する。反応はＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で周囲温度から約１００℃までの温度にて３〜２４時間実施される。この反応の生成物はアルキン５０であり、その後、アルケン５１又はアルカン５２に変換することができる。５１が所望される場合には、５０の部分還元を実施するのに好適な条件としては、大気圧又は高水素圧下のリンドラー触媒試薬系の使用が挙げられる。反応は通常ではＥｔＯＨやＥｔＯＡｃ又はその組合せ等の不活性有機溶媒中で室温にて３〜１５時間実施される。５２が所望される場合には、大気圧又は高水素圧下下に各種炭素担持パラジウム触媒の任意１種で５０の還元を実施する。
【０１３３】
【化３３】
2010530419.tif 000035
【０１３４】
スキームＳは５６型の化合物の合成方法を示す。クチェロフ反応と通称される方法の変法である本方法では、水又は代替プロトン性溶媒中で０℃から室温までの温度にてアルキン５０を硫酸等の濃酸で処理する。アルキン水和を助長するために濃酸の代わりに硫酸水銀を使用してこの反応を実施することもできる。この反応の生成物はケトン５３であり、当業者に公知の各種条件下に水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウム等の還元剤で処理することができる。更に、５３からアルコール５４のいずれかの対掌体への立体選択的還元を実施する数種類の方法が存在する。好ましい方法の１例として、化学量論的な量を下回るキラルオキサザボロリジン試薬をボラン−ジメチルスルフィド等の化学量論的還元剤と併用し、５３の上記立体選択的還元を実施する方法が挙げられる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，ｐ．１９８６−２０１２とその引用文献）。水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下にアルコール５４を求電子剤５５で処理することができる。ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等の極性非プロトン性溶媒中で一般に−２０℃から室温までの温度にてアルキル化反応を実施するのが通例である。
【０１３５】
【化３４】
2010530419.tif 000036
【０１３６】
スキームＴは有機合成で公知の方法を使用して構造式５７の化合物を構造式５８の各種複素環（ＨＡＲ）誘導体に変換できることを示す。このような変換の特定例については実施例のセクションに示す。このような変換の実施に関する主要な文献を以下に挙げる。
１）Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，１９９５，３ｒｄ  Ｅｄｎ．とその引用文献；
２）Ｋａｔｒｉｔｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．（Ｅｄｓ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４，８ｖとその引用文献；及び
３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２ｎｄ  Ｅｄｎ．，１９９６，１Ｉｖとその引用文献。
【０１３７】
【化３５】
2010530419.tif 000037
【０１３８】
スキームＵは星印を付けた炭素をキラル中心とする構造式５９の化合物の分割方法を示す。一般に、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術又は有機合成で公知の他の適切な方法により前記化合物又はその製造過程の中間体を分割すると、６０と６１等の純エナンチオマー化合物が得られる。
【０１３９】
【化３６】
2010530419.tif 000038
【０１４０】
本発明の化合物の合成で使用される中間体は下記手順により製造することができる。上記スキームに関連する表では、質量スペクトルデータをもつ化合物を合成により製造した。以下、ＰＹＲはピリジルであり、ＰＹＭはピリミジニルであり、ＴＺＥは１，３−チアゾリルである。
【０１４１】
（１）ｉ−１ｈ及びｉ−１ｉの製造（スキームｉ−１）
【０１４２】
【化３７】
2010530419.tif 000039
【０１４３】
ステップＡ：４−（２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸エチル（ｉ−１ａ）の製造
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下に４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛ヨージド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液５０．０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）をカニューレでゆっくりと加えた。１５分後にトリメチルアセチルクロリド（２．８０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で撹拌した。１．５時間後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
ステップＢ：４−（２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸ナトリウム（ｉ−１ｂ）の製造
ｉ−１ａ（３．２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（夫々２０ｍＬ：８．０ｍＬ）溶液に撹拌下に水酸化リチウム一水和物（１．５０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をメタノールに懸濁し、得られた混合物にナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液４．０ｍＬ）を加えた。３０分後に揮発分を減圧蒸発させ、標記化合物ｉ−１ｂを得、それ以上精製せずに次段階で使用した。
【０１４５】
ステップＣ：４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル｝安息香酸（ｉ−１ｃ）の製造
適切な寸法の丸底フラスコに塩化リチウム（２．００ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、温和な火炎源を使用して減圧下に溶融した。マグネシウム切削屑（７３０ｍｇ，３０．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（結晶数個）と、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（７．９０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をマグネシウム金属が消費されるまで５０℃に加熱した。室温まで冷却後、得られた溶液をｉ−１ｂ（３．３０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下にシリンジポンプでゆっくりと加えた。約３時間後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−１ｃを得、それ以上精製せずに次段階で使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）５．０８（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
ステップＤ：４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル｝安息香酸メチル（ｉ−１ｄ）の製造
炭酸セシウム（５．７０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．７０ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）をｉ−１ｃ（５．７０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に加えた。約２時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１ｄを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
ステップＥ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］安息香酸メチル（ｉ−１ｅ）の製造
ｉ−１ｄ（２．６０ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（２０重量％を活性炭に担持したもの８００ｍｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に加えた混合物を大気圧で水素化した。７２時間後にＤＣＭを大量に通液しながら反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１ｅを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４８】
ステップＦ：（ｉ−１ｆ）及び（ｉ−１ｇ）の製造
分取超臨界流体クロマトグラフィーを使用してエナンチオマーｉ−１ｆ及びｉ−１ｇを分離した。ｉ−１ｅ（１．８ｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液（９×１ｍＬ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．製品）セミ分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（溶離液として４０％メタノール／ＣＯ２を５０ｍＬ／分で通液し、出口圧１００バールとし、２２０ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離し、先に溶出する保持時間〜３．２５分のエナンチオマーｉ−１ｆと、後から溶出する保持時間〜４．９０分のエナンチオマーｉ−１ｇを得た。各フラクションを濃縮し、エナンチオマーｉ−１ｆ（αＤ＋９．２１°（ｃ＝０．０１，クロロホルム））及びｉ−１ｇ（αＤ−１０．２°（ｃ＝０．０１，クロロホルム））を得た。
【０１４９】
ステップＧ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（ｉ−１ｉ）の製造
炭酸セシウム（２．１０ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（４９０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）と、２−ピコリルクロリド塩酸塩（４６０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をｉ−１ｇ（８００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。約１８時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−１ｉ（αＤ−４．８０°，ｃ＝０．０１，クロロホルム）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，７．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。同様に、中間体ｉ−１ｆをｉ−１ｈに変換した（αＤ＋７．７０°，ｃ＝０．０１，クロロホルム）。
【０１５０】
（２）ｉ−２ｅ及びｉ−２ｆの製造（スキームｉ−２）
【０１５１】
【化３８】
2010530419.tif 000040
【０１５２】
ステップＡ：４−（１−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）安息香酸メチル（ｉ−２ａ）の製造
４−ヨード安息香酸メチル（５．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の−４０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液１２．０ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、２回目のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液５．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−４０℃で４時間撹拌した。次に３−メチル−２−プタノン（２．１０ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで一晩昇温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−２ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１５３】
ステップＢ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］安息香酸メチル（ｉ−２ｂ）の製造
９５℃に予め加熱しておいた丸底フラスコにｐ−ＴＳＡ（６００ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）と、フェノール（９００ｍｇ，９．５４ｍｍｏｌ）と、ｉ−２ａ（１．４１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１２０℃まで２．０時間加熱した。室温まで冷却後、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−２ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１５４】
ステップＣ：（ｉ−２ｃ）及び（ｉ−２ｄ）の製造
分取順相キラルＨＰＬＣを使用してエナンチオマーｉ−２ｃ及びｉ−２ｄを分離した。ｉ−２ｂ（３６０ｍｇ）のイソプロパノール：ヘプタン（１：４混液４．５ｍＬ）溶液（９×０．５ｍＬ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．製品）セミ分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（溶離液として３０％イソプロパノール／ヘプタンを９ｍＬ／分で通液し、２５４ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離し、先に溶出する保持時間１８．９分のエナンチオマーｉ−２ｃと、後から溶出する保持時間２１．６分のエナンチオマーｉ−２ｄを得た。各フラクションを濃縮し、エナンチオマーｉ−２ｃ及びｉ−２ｄを得た。
【０１５５】
ステップＤ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（ｉ−２ｅ）の製造
ｉ−１ｇの代わりにｉ−２ｃを使用した以外はｉ−１ｉの製造について記載した手順と同様の手順に従い、中間体ｉ−２ｅを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。同様に、中間体ｉ−２ｄをｉ−２ｆに変換した。
【０１５６】
（３）ｉ−３ｄの製造（スキームｉ−３）
【０１５７】
【化３９】
2010530419.tif 000041
【０１５８】
ステップＡ：４−（シクロプロピルカルボニル）安息香酸エチル（ｉ−３ａ）の製造
中間体ｉ−１ａの製造について記載した上記手順に従い、４−エトキシカルボニルフェニル亜鉛ヨージドとシクロプロパンカルボニルクロリドから中間体ｉ−３を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１（ｍ，２Ｈ，），１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
ステップＢ：４−［シクロプロピル（ヒドロキシル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−３ｂ）の製造
ｉ−３ａ（１．２３ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）の室温のエタノール（３０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。２時間後に更に水素化ホウ素ナトリウム（７５．０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に揮発分を減圧除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−３ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップＣ：４−［シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−３ｃ）の製造
ｉ−２ａの代わりにｉ−３ｂを使用した以外は中間体ｉ−２ｂの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−３ｃを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２９７（ＭＨ）＋。
【０１６１】
ステップＤ：４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−３ｄ）の製造
中間体ｉ−１ｇの代わりにｉ−３ｃを使用した以外はｉ−１ｉの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−３ｄを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，７．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
（４）４−｛２−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸エチル（ｉ−４ａ）の製造
【０１６３】
【化４０】
2010530419.tif 000042
【０１６４】
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用した以外はスキームｉ−３，ステップＡ〜Ｄに記載した手順に従い、中間体ｉ−４ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１６５】
（５）ｉ−５ｄの製造（スキームｉ−５）
【０１６６】
【化４１】
2010530419.tif 000043
【０１６７】
ステップＡ：４−（シクロブチルカルボニル）安息香酸エチル（ｉ−５ａ）の製造
トリメチルアセチルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを使用した以外はｉ−１ａの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−５ａを製造した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，７．４Ｈｚ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６８】
ステップＢ：４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（シクロブチル）ヒドロキシメチル｝安息香酸エチル（ｉ−５ｂ）の製造
マグネシウム切削屑（８０．０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（結晶数個）と、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（８７３ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物を撹拌下にマグネシウム金属が消費されるまで加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、ｉ−５ａ（７７４ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に撹拌下に滴下した。約５時間後に反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（イソクラティック溶出；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．３Ｈｚ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６９】
ステップＣ：４−［シクロブチル（４−ヒドロキシフェニル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−５ｃ）の製造
ｉ−５ｂ（３８６ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（２０重量％を活性炭に担持したもの５０．０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を大気圧で９時間水素化した。ＥｔＯＡｃを大量に通液しながら、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−５ｃを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１１Ｈｚ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７０】
ステップＤ：４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−５ｄ）の製造
ｉ−１ｇの代わりにｉ−５ｃを使用した以外はｉ−１ｉの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−５ｄを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５  ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）５  ７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）５  ７．２４（ｍ，１Ｈ）５  ７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）５  ６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１１Ｈｚ）５  ２．０７（ｍ．１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）５  １．８８（ｍ，２Ｈ）５  １．７８（ｍ，２Ｈ）５  １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７１】
（６）ｉ−６ｄの製造（スキームｉ−６）
【０１７２】
【化４２】
2010530419.tif 000044
【０１７３】
ステップＡ：４，４’−（シクロペンチルメチレン）ジフェノール（ｉ−６ａ）の製造
シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と、フェノール（２．９０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）と、３−メルカプトプロピオン酸（８７．０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下にクロロトリメチルシラン（１．５０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−６ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
ステップＢ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェノール（ｉ−６ｂ）の製造
炭酸セシウム（２．２０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１．１０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）と、２−ピコリルクロリド塩酸塩（１．１０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をｉ−６ａ（１．８０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。約２０時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−６ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）５  ６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
ステップＣ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホナート（ｉ−６ｃ）の製造
ｉ−６ｂ（６５０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に撹拌下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２．２０ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７９０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−６ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
【０１７６】
ステップＤ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸メチル（ｉ−６ｄ）の製造
ｉ−６ｃ（８４０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン：ＤＭＦ：メタノール（夫々１：１０：１０の混合物３０ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６．０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８０ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を一酸化炭素で飽和後、一酸化炭素雰囲気（バルーン）下で８０℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−６ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
（７）ｉ−７ａ及びｉ−７ｂの製造（スキームｉ−７）
【０１７８】
【化４３】
2010530419.tif 000045
【０１７９】
中間体ｉ−６ａの製造でシクロペンタンカルボキシアルデヒドの代わりに夫々シクロヘキサンカルボキシアルデヒドとアセトンを使用した以外はスキームｉ−６，ステップＡ〜Ｄに記載した手順に従い、ｉ−７ａ及びｉ−７ｂを製造した。
【０１８０】
中間体ｉ−７ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，６．７Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
中間体ｉ−７ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，６．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８２】
（８）ｉ−８ｄの製造（スキームｉ−８）
【０１８３】
【化４４】
2010530419.tif 000046
【０１８４】
ステップＡ：４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］安息香酸エチル（ｉ−８ａ）の製造
ｉ−３ａ（１．７０ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に撹拌下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液８．６０ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後にヨードメタン（０．５９０ｍＬ，９．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間かけて室温まで昇温した。更に１０時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出層を合わせて１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−８ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２３３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
ステップＢ〜Ｄ：４−｛（１−メチルシクロプロピル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−８ｄ）の製造
中間体ｉ−５ａの代わりにｉ−８ａを使用した以外は上記スキームｉ−５に記載した手順に従って中間体ｉ−８ｂ、ｉ−８ｃ及びｉ−８ｄを製造した。ｉ−８ｄ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８６】
（９）４−｛（１−メチルシクロブチル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−９ａ）の製造
【０１８７】
【化４５】
2010530419.tif 000047
【０１８８】
ｉ−３ａの代わりにｉ−５ａを使用した以外はスキームｉ−８に記載した手順に従い、ｉ−５ａから中間体ｉ−９ａを製造した。ｉ−９ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
（１０）ｉ−１０ｄの製造（スキームｉ−１０）
【０１９０】
【化４６】
2010530419.tif 000048
【０１９１】
ステップＡ：４−イソブチリル安息香酸エチル（ｉ−１０ａ）の製造
トリメチルアセチルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用した以外はｉ−１ａの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−１０ａを製造した。ｉ−１０ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２２１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（ｈｅｐｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１９２】
ステップＢ：４−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸エチル（ｉ−１０ｂ）の製造
ｉ−１０ａ（０．５１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に撹拌下にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に反応混合物を０℃まで昇温した。５分後に反応混合物を−７８℃まで再冷却し、ヨードトリフルオロメタン（過剰量）を反応混合物に１５分間バブリングした。１時間後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；５％−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１０ｂを得た。
【０１９３】
ステップＣ：４−（３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）安息香酸エチル（ｉ−１０ｃ）の製造
ｉ−１０ｂ（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再懸濁した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；５％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１０ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２９１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
ステップＤ：ｉ−２ａの代わりにｉ−１０ｃを使用した以外はｉ−２ｅの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−１０ｄを製造した。ｉ−１０ｄ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０１９５】
（１１）ｉ−１１ｂの製造（スキームｉ−１１）
【０１９６】
【化４７】
2010530419.tif 000049
【０１９７】
ステップＡ：４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸エチル（ｉ−１１ａ）の製造
ｉ−１０ａ（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下にナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後にクロロジフルオロメタン（過剰量）を反応混合物にバブリングした。１時間後に反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（イソクラティック溶出；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５６Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９８】
ステップＢ：ｉ−１ａの代わりにｉ−１１ａを使用した以外はスキームｉ−１，ステップＢ〜Ｅ及びＧに記載した手順に従って中間体ｉ−１１ｂを製造し、標記化合物ｉ−１１ｂを得た。ｉ−１１ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５７Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
ｉ−１〜ｉ−１１に記載した手順と同様の手順に従い、下表ｉ−１１の化合物を製造することができる。
【０２００】
【表１】
2010530419.tif 000050
表ｉ−１１．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１１Ａｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３９１（ＭＨ）＋。
ｉ−１１Ｂｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３９６（ＭＨ）＋。
【０２０１】
（１２）ｉ−１２ｅ及びｉ−１２ｆの製造（スキームｉ−１２）
【０２０２】
【化４８】
2010530419.tif 000051
【０２０３】
ステップＡ：２−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−２−オール（ｉ−１２ａ）の製造
添加プロセス中に内部温度を−６５℃未満に維持するように、１，４−ジヨードベンゼン（８９．０ｇ，２７７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に撹拌下にｎ−ブチルリチウム（２Ｍヘキサン溶液１３９ｍＬ，２７７ｍｍｏｌ）をカニューレで加えた。０．５時間後に、同じく内部温度を−６５℃に維持しながら３−メチル−２ブタノン（２４．０ｇ，２８０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０．５時間後に反応混合物を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１２ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。
【０２０４】
ステップＢ：４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノール（ｉ−１２ｂ）の製造
ｉ−１２ａ（５６．０ｇ，１９３ｍｍｏｌ）と、ｐ−ＴＳＡ（３６．０ｇ，１９３ｍｍｏｌ）と、フェノール（２５．０ｇ，２５１ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機相を分離し、水洗し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−１２ｂを得、それ以上精製せずに次段階で使用した。
【０２０５】
ステップＣ：（ｉ−１２ｃ）及び（ｉ−１２ｄ）の製造
分取超臨界流体クロマトグラフィーを使用してエナンチオマーｉ−１２ｃ及びｉ−１２ｄを分離した。ｉ−１２ｂ（１．８ｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液（９×１ｍＬ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．製品）セミ分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（溶離液として３０％メタノール／ＣＯ２を５０ｍＬ／分で通液し、出口圧１００バールとし、２２０ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離し、先に溶出する保持時間〜３．２５分のエナンチオマーｉ−１２ｃと、後から溶出する保持時間〜４．９０分のエナンチオマーｉ−１２ｄを得た。各フラクションを濃縮し、エナンチオマーｉ−１２ｃ（αＤ＋９．２１°（ｃ＝０．０１，クロロホルム））及びｉ−１２ｄ（ＣＣＤ−１０．２°（ｃ＝０．０１，クロロホルム））を得た。
【０２０６】
ステップＤ：２−（｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン（ｉ−１２ｆ）の製造
ｉ−１ｇの代わりにｉ−１２ｄを使用した以外はｉ−１ｉの製造について記載した手順に従い、中間体ｉ−１２ｆを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，７．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２０７】
スキームｉ−１〜ｉ−１２に記載した手順と同様の手順に従い、下表ｉ−１２の化合物を製造することができる。
【０２０８】
【表２】
2010530419.tif 000052
表ｉ−１２．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１２Ｂｇ：２−（｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４５９（ＭＨ）＋。
ｉ−１２Ｃｇ：２−（｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４６４（ＭＨ）＋。
ｉ−１２Ｄｇ：５−フルオロ−２−（｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４７６（ＭＨ）＋。
【０２０９】
（１３）ｉ−１３ａ及びｉ−１３ｂの製造（スキームｉ−１３）
【０２１０】
【化４９】
2010530419.tif 000053
【０２１１】
ステップＡ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（ｉ−１３ｂ）の製造
ビス（ピナコラート）ジボロン（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）をｉ−１２ｆ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に脱気下に加え、得られた混合物を８０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（イソクラティック溶出；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２１２】
スキームｉ−１〜ｉ−１３に記載した手順と同様の手順に従い、下表ｉ−１３の化合物を製造することができる。
【０２１３】
【表３】
2010530419.tif 000054
2010530419.tif 000055
表ｉ−１３．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１３Ａｂ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４５８（ＭＨ）＋。
ｉ−１３Ｂｇ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４５９（ＭＨ）＋。
ｉ−１３Ｃｇ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４６４（ＭＨ）＋。
【０２１４】
（１４）ｉ−１４ａ及びｉ−１４ｂの製造（スキームｉ−１４）
【０２１５】
【化５０】
2010530419.tif 000056
【０２１６】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル（ｉ−１４ｂ）の製造
ｉ−１２ｆ（８４０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と、シアン化カリウム（２８５ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を脱気後、８５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、フィルタープラグをＥｔＯＡｃで３回リンスした。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４。
【０２１７】
スキームｉ−１〜ｉ−１２及びｉ−１４に記載した手順と同様の手順に従い、下表ｉ−１４の化合物を製造することができる。
【０２１８】
【表４】
2010530419.tif 000057
表ｉ−１４．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１４Ａａ：４−｛２−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３４３（ＭＨ）＋。
ｉ−１４Ａｂ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３５７（ＭＨ）＋。
ｉ−１４Ｂｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３５８（ＭＨ）＋。
ｉ−１４Ｃｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３６３（ＭＨ）＋。
ｉ−１４Ｄｇ：４−（１−｛４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３７５（ＭＨ）＋。
【０２１９】
（１５）ｉ−１５ｃの製造（スキームｉ−１５）
【０２２０】
【化５１】
2010530419.tif 000058
【０２２１】
ステップＡ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ｉ−１５ａ）の製造
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液を予め撹拌しておき、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン溶液８．７３ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、ｉ−１ｉ（１．３６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５  ｍｌ）溶液を滴下した。１６時間後に１Ｎロッシェル塩溶液を加え、１時間激しく撹拌後、混合物を濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，７．１Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２２２】
ステップＢ：１−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）エタノン（ｉ−１５ｂ）の製造
ｉ−１５ａ（１．２０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２９ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液２．９０ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温まで昇温した。１時間後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，６．９Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
ステップＣ：２−ブロモ−１−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）エタノン（ｉ−１５ｃ）の製造
ｉ−１５ｂ（１５１ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に撹拌下に三臭化水素酸ピロリドン（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで加熱した。０．５時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。
【０２２４】
スキームｉ−１〜ｉ−１１及びｉ−１５に記載した手順と同様の手順に従い、下表ｉ−１５の化合物を製造することができる。
【０２２５】
【表５】
2010530419.tif 000059
表ｉ−１５．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１５Ａｇ：１−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）エタノン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝３７４（ＭＨ）＋。
【０２２６】
（１６）ｉ−１６ｇの製造（スキームｉ−１６）
【０２２７】
【化５２】
2010530419.tif 000060
【０２２８】
ステップＡ：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ベンジル（ｉ−１６ａ）の製造
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．１４ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液３．０４ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１０分後に臭化ベンジル（８．２ｍＬ，６９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温した。１７時間後に反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（イソクラティック溶出；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３３７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５−７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１２．５Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０２２９】
ステップＢ：４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ安息香酸（ｉ−１６ｂ）の製造
ｉ−１６ａ（５．７６ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（２．０Ｍ水溶液３９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱した。５時間後に反応混合物を５％水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで４回抽出した。水層を〜ｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗ｉ−１６ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０２３０】
ステップＣ：４−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾイル］安息香酸エチル（ｉ−１６ｃ）の製造
ｉ−１６ｂ（６．５８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に塩化オキサリル（５．１ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ：ＤＣＭ（４：１；１．５ｍＬ）を加えた。０．５時間後に反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗粉末を中間体ｉ−１ａの製造について記載した手順に従って中間体ｉ−１６ｃに変換した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２３１】
ステップＤ：４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）２−フルオロフェニル］−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル｝安息香酸エチル（ｉ−１６ｄ）の製造
ｉ−１６ｃ（５．９１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（３．１０ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液６５ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌと氷の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗油状物（ｉ−１６ｄ）をそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０２３２】
ステップＥ：４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル］安息香酸エチル（ｉ−１６ｅ）の製造
粗ｉ−１６ｄ（１５．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（７５．０ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＦＡ（３６．０ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１６ｅを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３３】
ステップＦ：４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］安息香酸エチル（ｉ−１６ｆ）の製造
ｉ−１６ｅ（３．２６ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）とパラジウム（１０重量％を活性炭に担持したもの１．２ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に加えた混合物を大気圧で約２時間水素化した。ＥｔＯＡｃを大量に通液しながら、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１６ｆを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１２．４Ｈｚ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
ステップＧ：４−｛１−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロピル｝安息香酸エチル（ｉ−１６ｇ）の製造
スキームｉ−１，ステップＧに記載した手順に従い、ｉ−１６ｆから中間体ｉ−１６ｇを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，７．１Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１２．０Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
（１７）４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸（ｉ−１７ｂ）の製造
【０２３６】
【化５３】
2010530419.tif 000061
【０２３７】
水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）をｉ−１ｉ（６００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（２：１混液１５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を５５℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ塩酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出層を合わせて水、ブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−１７ｂを得た。
【０２３８】
上記と同様の手順に従い、下表ｉ−１７の化合物を製造することができる。
【０２３９】
【表６】
2010530419.tif 000062
表ｉ−１７．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１７Ａｃ：４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６０（ＭＨ）＋。
ｉ−１７Ａｄ：４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４（ＭＨ）＋。
ｉ−１７Ａｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７６（ＭＨ）＋。
ｉ−１７Ｃｇ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８２（ＭＨ）＋。
【０２４０】
（１８）２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチルピリジン］アンモニアート（ｉ−１８ａ）の製造（スキームｉ−１８）
【０２４１】
【化５４】
2010530419.tif 000063
【０２４２】
ｉ−１４Ａｂ（６２６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に撹拌下にアジドトリメチル錫（１．４５ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱還流した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、部分濃縮し、エタノールで希釈した。塩酸（４Ｎジオキサン溶液）を加え、１時間激しく撹拌後に揮発分を減圧除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％（（８５：１５：１）ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム）／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、標記化合物１８ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
上記と同様の手順に従い、下表ｉ−１８の化合物を製造することができる。
【０２４４】
【表７】
2010530419.tif 000064
2010530419.tif 000065
表ｉ−１８．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
ｉ−１８Ａａ：アンモニウム５−（４−｛２−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）テトラゾール−１−イド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８６（ＭＨ）＋。
ｉ−１８Ａｇ：アンモニウム５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）テトラゾール−１−イド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４００（ＭＨ）＋。
ｉ−１８Ｂｇ：アンモニウム５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）テトラゾール−１−イド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋。
ｉ−１８Ｃｇ：アンモニウム５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）テトラゾール−１−イド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０６（ＭＨ）＋。
【０２４５】
（１９）ｉ−１９ｂの製造（スキームｉ−１９）
【０２４６】
【化５５】
2010530419.tif 000066
【０２４７】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］プロピル｝フェノール（ｉ−１９ａ）の製造
ヨウ化銅（Ｉ）（１．１６ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２．５６ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（８．９０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）と、ｉ−１２ｃ（４．４０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０．０ｍＬ）に加えた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、８０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物ｉ−１９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４２（ＭＨ）＋。
【０２４８】
ステップＢ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホナート（ｉ−１９ｂ）の製造
ｉ−６ｂの代わりに中間体ｉ−１９ａを使用する以外はスキームｉ−６，ステップＣに記載した手順に従い、化合物ｉ−１９ｂを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋。
【０２４９】
上記と同様の手順に従い、下表ｉ−１９の化合物を製造することができる。
【０２５０】
【表８】
2010530419.tif 000067
【０２５１】
（２０）３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン（ｉ−２０ａ）及び５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（ｉ−２０ｂ）の製造
【０２５２】
【化５６】
2010530419.tif 000068
【０２５３】
冷却器とディーン・スターク装置を取付けた丸底フラスコで、ｐ−ＴＳＡ（１１７ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）と、２，５−ヘキサンジオン（４．３６ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）と、３−アミノ−６−クロロピリダジン（４．００ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を１４０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、活性炭を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−２０ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０８（ＭＨ）＋。
【０２５４】
【化５７】
2010530419.tif 000069
【０２５５】
３−アミノ−６−クロロピリダジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジンを使用した以外は１−２０ａの製造について記載した手順に従い、化合物ｉ−２０ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５２（ＭＨ）＋。
【０２５６】
本明細書に記載する実施例は単に本発明の例証を目的とし、特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。下記実施例の表では、質量スペクトルデータをもつ化合物を合成により製造した。使用した略語はＰＹＲ＝ピリジル、ＰＹＭ＝ピリミジニル、ＴＺＥ＝チアゾリルである。
【実施例１】
【０２５７】
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１ａ）の製造
【０２５８】
【化５８】
2010530419.tif 000070
【０２５９】
ヒドラジン一水和物（１５当量）をｉ−１１Ａｂ（１．０当量）のエタノール溶液に撹拌下に加え、得られた溶液を反応が完了したとみなされるまで加熱還流する。室温まで冷却後、揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をジオキサンに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム（１．１当量）の水溶液を加える。次に臭化シアン（１．１当量）のジオキサン溶液をゆっくりと加え、得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで室温でエージングさせる。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１ａを得ることができる。
【０２６０】
化合物１ａの上記製造手順と同様の手順に従い、下表１の化合物を製造することができる。
【０２６１】
【表９】
2010530419.tif 000071
【実施例２】
【０２６２】
化合物２ｃの製造
【０２６３】
【化５９】
2010530419.tif 000072
【０２６４】
ステップＡ：［５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸ｔ−ブチル（２ａ）の製造
ｉ−１８ａ（１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。２０時間後に更にトリエチルアミン（２０μＬ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５μＬ）を加え、合計２５時間の反応時間後に反応混合物を減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、２ａ（主位置異性体）及び２ｂ（副位置異性体）の２種類の位置異性体を得た。
【０２６５】
２ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．６０（ｓ，４Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
【化６０】
2010530419.tif 000073
【０２６７】
２ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６８】
ステップＢ：［５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸（２ｃ）の製造
２ａ（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の５℃のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にＨＣｌのジオキサン：水（（４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液）：水の（２０：１）混液１．００ｍＬ）溶液を加えた。３０分後に、更に上記ＨＣｌ−ジオキサン：水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。１８時間後に反応混合物を濃縮し、得られた粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．１％ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水を溶離液とする）により精製した。精製フラクションを凍結乾燥し、標記化合物２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２６９】
【化６１】
2010530419.tif 000074
【０２７０】
化合物２ａの代わりに化合物２ｂを使用した以外は実施例２，ステップＢに記載した手順に従い、化合物２ｄを製造した。。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２７１】
化合物２ｅの製造
【０２７２】
【化６２】
2010530419.tif 000075
【０２７３】
ステップＣ：２−｛（４−１，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン（２ｅ）の製造
ｉ−１８Ｂｇ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリノール（７３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（８０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、シリカゲルショートカラム（勾配溶出；０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）に通液し、位置異性体を単離して中間体を得、ステップＢに記載した手順を使用して標記化合物２ｅに変換した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
【０２７４】
上記と同様の手順に従い、下表２の化合物を製造することができる。
【０２７５】
【表１０】
2010530419.tif 000076
表２．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
２Ｃａ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４１５（ＭＨ）＋。
２Ｃｂ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４２９（ＭＨ）＋。
２Ｃｄ：２−｛［４−（１−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４５１（ＭＨ）＋。
２Ｃｇ：２−（｛４−［１，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４８４（ＭＨ）＋。
２Ｄａ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４２０（ＭＨ）＋。
２Ｄｂ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４３４（ＭＨ）＋。
２Ｄｄ：２−｛［４−（１−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４５６（ＭＨ）＋。
【実施例３】
【０２７６】
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３ｃ）の製造
【０２７７】
【化６３】
2010530419.tif 000077
【０２７８】
ステップＡ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾヒドラジド（３ａ）の製造
ｉ−１ｈ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１．５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を加熱還流した。２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。
【０２７９】
ステップＢ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３ｂ）の製造
３ａ（４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にホスゲン（０．１１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した２５％−７０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
ステップＣ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（３ｃ）の製造
３ｂ（３３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（７．４μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液７．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に更にヨードメタン（７．４μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した３０％−８０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物３ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋。
【０２８１】
化合物３ｃの上記製造手順と同様の手順に従い、下表３の化合物を製造することができる。
【０２８２】
【表１１】
2010530419.tif 000078
2010530419.tif 000079
表３．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：
３Ｄｃ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４４４（ＭＨ）＋。
３Ｄｅ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−（２−フルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４６２（ＭＨ）＋。
【実施例４】
【０２８３】
２−｛［４−（１−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（４ｃ）の製造
【０２８４】
【化６４】
2010530419.tif 000080
【０２８５】
ステップＡ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）プロプ−２−エン−１−オン（４ａ）の製造
ｉ−１５ｂ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（０．４０ｍＬ）溶液に撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９８μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器で１５０℃に照射した。２０分後に更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃の加熱を続けた。更に２０分後に反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［勾配溶出；０％−１０％（（９：１）メタノール：水酸化アンモニウム）／ＤＣＭを溶離液とする］により精製し、標記化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。
【０２８６】
ステップＢ：２−［（４−（２，２−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（４ｂ）の製造
４ａ（６３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）溶液に撹拌下にヒドラジン一水和物（４３μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［勾配溶出；０％−１０％（（９：１）メタノール：水酸化アンモニウム）／ＤＣＭを溶離液とする］により精製し、標記化合物４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９８（ＭＨ）＋。
【０２８７】
ステップＣ：２−｛［４−（１−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（４ｃ）の製造
４ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０重量％ミネラルスピリッツ分散液１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に１−ブロモ−２−フルオロエタン（２４μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に維持した。４５分後に反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した１０％−７０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物４ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０２８８】
化合物４ｃの上記製造手順と同様の手順に従い、下表４の他の化合物を製造することができる。
【０２８９】
【表１２】
2010530419.tif 000081
2010530419.tif 000082
【実施例５】
【０２９０】
Ｎ−シクロプロピル−４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド（５ａ）の製造
【０２９１】
【化６５】
2010530419.tif 000083
【０２９２】
ステップＡ：４−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ａ）の製造
ＨＡＴＵ（６５８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２７μＬ，５．３２ｍｍｏｌ）と、ｉ−１７ｂ（５００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１３．０ｍＬ）溶液に撹拌下に４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ）＋。
【０２９３】
ステップＢ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンズアミド（５ｂ）の製造
化合物２ａの代わりに化合物５ａを使用した以外は実施例２，ステップＢに記載した手順に従い、化合物５ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０２９４】
ステップＣ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（５ｃ）の製造
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１４．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１．３３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）と、５ｂ（５０．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．００ｍＬ）溶液に２−ブロモフルオロエタン（８３．０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉管で５０℃に加熱した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−２．５％メタノール／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、標記化合物５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０４（ＭＨ）＋。
【０２９５】
実施例５に記載した手順と同様の手順に従い、下表５の化合物と、Ｒが２−チアゾリルメチル又は２−ピリミジニルメチルである対応する化合物を製造することができる。
【０２９６】
【表１３】
2010530419.tif 000084
2010530419.tif 000085
表５．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
５Ｂｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋。
５Ｃｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋。
５Ｅｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋。
５Ｇｂ：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋。
５Ｇｃ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋。
５Ｇｄ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
５Ｇｅ：Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル−４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
５Ｇｆ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
５Ｇｇｊ：Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
５Ｇｉ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２２（ＭＨ）＋。
５Ｇｊ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４０（ＭＨ）＋。
【実施例６】
【０２９７】
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６ｂ）の製造
【０２９８】
【化６６】
2010530419.tif 000086
【０２９９】
ステップＡ：２−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボチオアミド（６ａ）の製造
ｉ−１７ｂの室温のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液を予め撹拌しておき、チオセミカルバジド（５当量）を加えた後にＨＡＴＵ（２当量）を加える。次にＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、反応が完了したとみなされるまで反応混合物を周囲温度で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせて水洗し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物６ａを得ることができる。
【０３００】
ステップＢ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６ｂ）の製造
６ａ（１当量）の室温のトルエン（０．１Ｍ）溶液を予め撹拌しておき、メタンスルホン酸（３当量）を加える。得られた混合物を反応完了まで加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせて分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で更に１回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．１％ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物６ｂを得ることができる。
【０３０１】
化合物６ｂの上記製造手順と同様の手順に従い、下表６の化合物を製造するとができる。
【０３０２】
【表１４】
2010530419.tif 000087
【実施例７】
【０３０３】
４−｛［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（７ｆ）の製造
【０３０４】
【化６７】
2010530419.tif 000088
2010530419.tif 000089
【０３０５】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（７ａ）の製造
ｉ−１４ｂ（０．６７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に撹拌下にヒドロキシルアミン（５０％水溶液０．３９ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；１０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物７ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。
【０３０６】
ステップＢ：２−（｛［（１Ｅ）−アミノ（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−２−オキソエチルアセテート（７ｂ）の製造
アセトキシ酢酸（３７．０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）と、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９．０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．２０ｍＬ）溶液を予め撹拌しておき、化合物７ａ（１００ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−３％メタノール／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、標記化合物７ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９０（ＭＨ）＋。
【０３０７】
ステップＣ：［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチルアセテート（７ｃ）の製造
７ｂ（１１８ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のキシレン（２．００ｍＬ）溶液を１１０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して標記化合物７ｃを得、それ以上精製せずに次段階で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７２（ＭＨ）＋。
【０３０８】
ステップＤ：［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール（７ｄ）の製造
７ｃ（ステップＣからの粗生成物，理論値０．２４２ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（１．６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の水（４００μＬ）溶液を加えた。１．５時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．１％ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物７ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋。
【０３０９】
ステップＥ：２−｛［４−（１−｛４−［５−（ブロモメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（７ｅ）の製造
四臭化炭素（１０６ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）と７ｄ（９２．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下にトリフェニルホスフィン（８２．０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により直接精製し、標記化合物７ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
【０３１０】
ステップＦ：４−｛［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（７ｆ）の製造
７ｅ（３９．０ｍｇ，０．０７９２ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモルホリン（６９．０μＬ，０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．１％ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物７ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋。
【０３１１】
化合物７ｆの上記製造手順と同様の手順に従い、下表７の化合物を製造することができる。
【０３１２】
【表１５】
2010530419.tif 000090
2010530419.tif 000091
表７．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
７Ａａ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。
７Ａｅ：［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋。
７Ａｆ：２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
７Ａｇ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋。
７Ａｐ：｛１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５７（ＭＨ）＋。
７Ａｑ：｛１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５５（ＭＨ）＋。
７Ｂｆ：２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋。
７Ｃｆ：２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）＋。
７Ｃｇ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋。
７Ｄａ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。
７Ｄｂ：２−｛［４−（１−｛４−［５−（フルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３２（ＭＨ）＋。
７Ｄｆ：２−［３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
７Ｄｐ：｛１−［３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５７（ＭＨ）＋。
【実施例８】
【０３１３】
２−［３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン（８ａ）の製造
【０３１４】
【化６８】
2010530419.tif 000092
【０３１５】
化合物２ａの代わりに化合物７Ｄｐを使用した以外は実施例２，ステップＢに記載した手順に従い、化合物８ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０３１６】
化合物８ａの上記製造手順と同様の手順に従い、下表８の化合物を製造することができる。
【０３１７】
【表１６】
2010530419.tif 000093
表８．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
８Ａｇ：２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
８Ｃｇ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６３（ＭＨ）＋。
８Ｄｇ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋。
８Ｆｇ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンアミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６１（ＭＨ）＋。
【実施例９】
【０３１８】
３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（９ｃ）の製造
【０３１９】
【化６９】
2010530419.tif 000094
【０３２０】
ステップＡ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（９ａ）の製造
中間体ｉ−１４ｂの代わりに中間体ｉ−１４Ａｂを使用した以外は実施例７，ステップＡに記載した手順に従い、化合物９ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。
【０３２１】
ステップＢ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−Ｎ’−［（エトキシカルボニル）オキシ］ベンゼンカルボキシイミドアミド（９ｂ）の製造
ピリジン（４０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）と９ａ（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（３９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−３％メタノール／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、標記化合物９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋。
【０３２２】
ステップＣ：３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（９ｃ）の製造
化合物７ｂの代わりに化合物９ｂを使用した以外は実施例７，ステップＣに記載した手順に従い、化合物９ｃを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。
【０３２３】
化合物９ｃの上記製造手順と同様の手順に従い、下表９の化合物を製造することができる。
【０３２４】
【表１７】
2010530419.tif 000095
【実施例１０】
【０３２５】
【化７０】
2010530419.tif 000096
【０３２６】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（１０ａ）の製造
水素化ナトリウム（１０１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（８０．０μＬ，２．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４．００ｍＬ）懸濁液に撹拌下にｉ−１４ｂ（４５５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液を滴下した。４５分後に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１０ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８９（ＭＨ）＋。
【０３２７】
ステップＢ：２−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン−２−アミン（１０ｂ）の製造
化合物７ａの代わりに化合物１０ａを使用し、化合物７ｂの代わりにこの反応の生成物を使用した以外は実施例７，ステップＢ〜Ｃに記載した手順に従って化合物１０ｂを製造し、実施例８の化合物７Ｄｐに代わる中間体を得、標記化合物１０ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋。
【０３２８】
化合物１０ｂの上記製造手順と同様の手順に従い、下表１０の化合物を製造することができる。
【０３２９】
【表１８】
2010530419.tif 000097
表１０．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１０Ａａ：１−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メタンアミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋。
１０Ａｅ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（５−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
１０Ａｆ：２−｛［４−（１，２−ジメチル−１−｛４−［５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
１０Ａｇ：２−｛［４−（１，２−ジメチル−１−｛４−［５−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
【実施例１１】
【０３３０】
２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン（１１ｅ）の製造
【０３３１】
【化７１】
2010530419.tif 000098
【０３３２】
ステップＡ：（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）メタノール（１１ａ）の製造
ｉ−１ｉ（９９０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の−５０℃のトルエン（１９．０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍトルエン溶液５．９３ｍＬ）を加えた。２０分後に反応混合物を−１０℃まで昇温した。１．５時間後に反応混合物を飽和酒石酸ナトリウム−カリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６２（ＭＨ）＋。
【０３３３】
ステップＢ：４−（２，２−ジメチル−１−［４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアルデヒド（１１ｂ）の製造
塩化オキサリル（３５４μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に撹拌下にＤＭＳＯ（４１４μＬ，５．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。２０分後に１１ａ（理論値２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した後、更に４５分後にトリエチルアミン（１．４２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。更に１５分後に反応混合物を３０分間かけて室温まで昇温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１１ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６０（ＭＨ）＋。
【０３３４】
ステップＣ：２−｛［４−（２，２−ジメチル−１−｛４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェニル｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（１１ｃ）の製造
１１ｂ（７９５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のニトロメタン（４．００ｍＬ）溶液に撹拌下に酢酸アンモニウム（６８．０ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。１．５時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機抽出層を合わせて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０３（ＭＨ）＋。
【０３３５】
ステップＤ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（１１ｄ）の製造
ナトリウムアジド（２３２ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）と１１ｅ（４７７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）に加えた混合物を撹拌下に５０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機抽出層を合わせて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋。
【０３３６】
ステップＥ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン（１１ｅ）の製造
中間体ｉ−１８Ｂｇの代わりに化合物１１ｄを使用した以外は実施例２，ステップＣに記載した手順に従い、化合物１１ｅを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
【０３３７】
化合物１１ｅの上記製造手順と同様の手順に従い、下表１１の化合物を製造することができる。
【０３３８】
【表１９】
2010530419.tif 000099
表１１．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１１Ｄａ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋。
１１Ｄｃ：２−［４−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］エタノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋。
１１Ｄｆ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。
【実施例１２】
【０３３９】
【化７２】
2010530419.tif 000100
【０３４０】
ステップＡ：２−［（４−｛１−［４−（１−メトキシビニル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（１２ａ）の製造
ｉ−２ｆ（１．４３ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液にテッベ試薬（０．５Ｍトルエン溶液７．３４ｍＬ）を加えた。１６時間後に反応混合物をアルミナで濾過し、固形分をＥｔＯＡｃでリンスした。有機抽出層を合わせて減圧濃縮し、標記化合物１２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７４（Ｍ−１３）＋。
【０３４１】
ステップＢ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１２ｂ）の製造
トリエチルアミン（５．１２ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）と１２ａ（ステップＡからの粗生成物；理論値３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下に２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．６７ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。過剰のＴＦＡを加え、得られた混合物を５０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋。
【０３４２】
ステップＣ：２−｛［４−（１−｛４−［３−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（１２ｃ）の製造
１２ｂ（６５．０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の０℃のジエチルエーテル（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１６６μＬ）を加えた。１５分後に反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して中間体を得、化合物７ｄの代わりに上記中間体を使用した以外は実施例７，ステップＥに記載した手順に従い、標記化合物１２ｃに変換した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋。
【０３４３】
【化７３】
2010530419.tif 000101
【０３４４】
ステップＤ：４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン（１２ｄ）の製造
化合物７ｅの代わりに化合物１２ｃを使用する以外は実施例７，ステップＦに記載した手順に従い、化合物１２ｄを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０３４５】
【化７４】
2010530419.tif 000102
【０３４６】
ステップＥ：２−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール（１２ｅ）の製造
１２ｂ（５５．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ（３：１）トルエン：ＴＨＦ溶液３３４ｍＬ）を加えた。１時間後に反応混合物を水でクエンチし、得られた混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により直接精製し、標記化合物１２ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０３４７】
【化７５】
2010530419.tif 000103
【０３４８】
ステップＦ：１−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン（１２ｆ）の製造
１２ｃ（２０．０ｍｇ，０．０４０７ｍｍｏｌ）と、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６７．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液を撹拌下に６０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．１％ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水を溶離液とする）により直接精製して中間体化合物を得、上記手順に従って脱保護し、化合物１２ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋。
【０３４９】
上記と同様の手順に従い、下表１２の化合物を製造することができる。
【０３５０】
【表２０】
2010530419.tif 000104
2010530419.tif 000105
表１２．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１２Ａｃ：１−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］シクロプロパノール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋。
１２Ａｅ：１−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
１２Ａｆ：２−（｛４−［１−（４−｛３−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８６（ＭＨ）＋。
１２Ａｇ：２−（｛４−［１−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０４（ＭＨ）＋。
１２Ａｈ：２−（｛４−［１−（４−｛３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋。
１２Ａｌ：４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋。
【実施例１３】
【０３５１】
【化７６】
2010530419.tif 000106
【０３５２】
ステップＡ：（２Ｒ）−２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾイル）アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（１３ａ）の製造
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＤ−セリンメチルエステルを使用する以外は実施例５，ステップＡに記載した手順に従い、化合物１３ａを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７７（ＭＨ）＋。
【０３５３】
ステップＢ：（４Ｒ）−２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（１３ｂ）の製造
１３ａ（１．０４ｇ，２．１８４ｍｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に撹拌下にＤＡＳＴ（３５２μＬ，２．１８４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に炭酸カリウム（３６２ｍｇ，２．１８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで昇温した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；４０％−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋。
【０３５４】
ステップＣ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（１３ｃ）の製造
ＤＢＵ（９０４μＬ，６．００ｍｍｏｌ）と１３ｂ（５５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の−２０℃のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に撹拌下にブロモトリクロロメタン（５９６μＬ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１３ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
【０３５５】
ステップＤ：［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（１３ｄ）の製造
化合物１２ｂの代わりに化合物１３ｃを使用する以外は実施例１２，ステップＣに記載した手順に従い、化合物１３ｄを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋。
【０３５６】
ステップＥ：［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ブロモメタン（１３ｅ）の製造
化合物７ｄの代わりに化合物１３ｄを使用する以外は実施例７，ステップＥに記載した手順に従い、化合物１３ｅを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋。
【０３５７】
ステップＦ：４−｛［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｆ）の製造
化合物１２ｃの代わりに化合物１３ｅを使用する以外は実施例１２，ステップＦに記載した手順に従い、化合物１３ｆを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１１（ＭＨ）＋。
【０３５８】
【化７７】
2010530419.tif 000107
【０３５９】
ステップＧ：１−｛［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン（１３ｇ）の製造
化合物２ａの代わりに化合物１３ｆを使用する以外は実施例２，ステップＢに記載した手順に従い、化合物１３ｇを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋。
【０３６０】
【化７８】
2010530419.tif 000108
【０３６１】
ステップＨ：２−［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール（１３ｈ）の製造
化合物１２ｂの代わりに化合物１３ｃを使用する以外は実施例１２，ステップＥに記載した手順に従い、化合物１３ｈを製造することができる。
【０３６２】
化合物１３ｆ、１３ｇ及び１３ｈの上記製造手順と同様の手順に従い、下表１３の化合物を製造することができる。
【０３６３】
【表２１】
2010530419.tif 000109
表１３．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１３Ａｂ：１−｛［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
１３Ａｃ：２−（｛４−［１−（４−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８７（ＭＨ）＋。
ｌ３Ａｄ：２−（｛４−［１−（４−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０４（ＭＨ）＋。
１３Ａｅ：２−（｛４−［１−（４−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋。
１３Ａｇ：４−｛［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋。
１３Ａｋ：［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトニトリル：：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３８（ＭＨ）＋。
１３Ｃｈ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６３（ＭＨ）＋。
１３Ｃｊ：２−［２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋。
【実施例１４】
【０３６４】
【化７９】
2010530419.tif 000110
【０３６５】
ステップＡ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−酢酸メチル（１４ａ）の製造
炭酸カリウム（５３．０ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）と１３ｅ（１７０ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール（５：１混液６．００ｍＬ）溶液に撹拌下にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５ｍｇ，ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素で飽和させ、一酸化炭素雰囲気（バルーン）下に室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋。
【０３６６】
ステップＢ：（１４ｂ）の製造
化合物１２ｂの代わりに化合物１４ａを使用した以外は実施例１２，ステップＥに記載した手順に従い、化合物１４ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋。
【０３６７】
上記と同様の手順に従い、下表１４の化合物を製造することができる。
【０３６８】
【表２２】
2010530419.tif 000111
【実施例１５】
【０３６９】
【化８０】
2010530419.tif 000112
【０３７０】
ステップＡ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−フルオロピリジン（１５ａ）の製造
ｉ−１２ｆ（１．５０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液８．２０ｍＬ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５３．６ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）とエタノール（２０．０ｍＬ）に溶解した溶液に撹拌下に２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（９２６ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９０℃まで加熱した。２時間後に反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋。
【０３７１】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−オール（１５ｂ）の製造
１５ａ（２５．０ｍｇ，０．０５８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下に（Ｓ）−３−ピロリジノール（１１０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃まで加熱した。２４時間後に反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで冷却した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋。
【０３７２】
【化８１】
2010530419.tif 000113
【０３７３】
ステップＣ：３−クロロ−６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン（１５ｃ）の製造
ｉ−１３ｂ（１．２９ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．８２ｍＬ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３２２ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）をトルエン（７．５０ｍＬ）とエタノール（１５．０ｍＬ）に溶解した溶液に撹拌下に３，６−ジクロロピリダジン（４６２ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。１．５時間後に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０３７４】
ステップＤ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン（１５ｄ）の製造
メタンスルフィン酸と、ナトリウム塩（６２５ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）と、１５ｃ（１．３６ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、１．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物１５ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）＋。
【０３７５】
上記と同様の手順に従い、下表１５の化合物を製造することができる。
【０３７６】
【表２３】
2010530419.tif 000114
2010530419.tif 000115
2010530419.tif 000116
表１５．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１５Ａａ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０９（ＭＨ）＋。
１５Ａｂ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０９（ＭＨ）＋。
１５Ａｃ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０９（ＭＨ）＋。
１５Ａｄ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１０（ＭＨ）＋。
１５Ａｅ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１０（ＭＨ）＋。
１５Ａｆ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−フルオロピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋。
１５Ａｇ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−アミノピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
１５Ａｈ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−メトキシピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
１５Ａｉ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−ニトロピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
１５Ａｊ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
１５Ａｋ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ニコチン酸エチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋。
１５Ａｌ：４−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−メチル−ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
１５Ａｍ：４−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−エトキシ−２−メチルピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
１５Ａｎ：２−クロロ−５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
１５Ａｏ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２６（ＭＨ）＋。
１５Ａｐ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
１５Ａｑ：２−アゼチジン−１−イル−５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７８（ＭＨ）＋。
１５Ａｒ：１−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８０（ＭＨ）＋。
１５Ａｓ：（３Ｒ）−１−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋。
１５Ａｔ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−ピロリジン−１−イルピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋。
１５Ａｕ：４−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリジン−２−イル］モルホリン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋。
１５Ａｖ：２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピラジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋。
１５Ａｗ：３−クロロ−２−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−５−メチルピラジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
１５Ａｘ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１９（ＭＨ）＋。
１５Ａｙ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−メチルピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
１５Ａｚ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−メトキシピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
１５Ａａａ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７８（ＭＨ）＋。
１５Ａａｂ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−フルオロピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋。
１５Ａａｄ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−クロロピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
１５Ａａｅ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３（ＭＨ）＋。
１５Ａａｆ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピラジン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
１５Ａａｇ：４−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
１５Ａａｈ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
１５Ａａａ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋。
１５Ｃａａ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
１５Ｃａｃ：３−クロロ−６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５０（ＭＨ）＋。
１５Ｄｙ：３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−メチルピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
【実施例１６】
【０３７７】
【化８２】
2010530419.tif 000117
【０３７８】
ステップＡ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（１６ａ）の製造
無水トリエチルアミン（３１４μＬ，２．２５ｍｍｏｌ）と１５ｃ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：メタノール（１：１混液２．００ｍＬ）溶液に１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素で飽和後、一酸化炭素雰囲気（バルーン）下で６５℃まで加熱した。２４時間後に反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を元の容量の約１／４まで部分的に減圧濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により直接精製し、標記化合物１６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０３７９】
ステップＢ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（１６ｂ）の製造
化合物１２ｂの代わりに化合物１６ａを使用した以外は実施例１２，ステップＥに記載した手順に従い、化合物１６ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【０３８０】
上記と同様の手順に従い、下表１６の化合物を製造することができる。
【０３８１】
【表２４】
2010530419.tif 000118
表１６．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
１６Ｃａ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋。
１６Ｃｂ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋。
【実施例１７】
【０３８２】
【化８３】
2010530419.tif 000119
【０３８３】
ステップＡ：［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］メタノール（１７ａ）の製造
化合物１３ｃの代わりに化合物１６ａを使用した以外は実施例１３，ステップＤに記載した手順に従い、化合物１７ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４０（ＭＨ）＋。
【０３８４】
ステップＢ：４−｛［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］メチル｝モルホリン（１７ｂ）の製造
最初に化合物７ｄの代わりに化合物１７ａを使用する以外は実施例７，ステップＥ〜Ｆに記載した手順に従い、化合物１７ｂを製造することができる。
【０３８５】
上記と同様の手順に従い、下表１７の化合物を製造することができる。
【０３８６】
【表２５】
2010530419.tif 000120
2010530419.tif 000121
【実施例１８】
【０３８７】
【化８４】
2010530419.tif 000122
【０３８８】
３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−アミノピリダジン（１８ａ）の製造
トリエチルアミン（４．００ｍＬ，０．０２８７ｍｍｏｌ）と１５Ａａｅ（３１．０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）のエタノール：水（夫々２：１混合物２１０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩酸ヒドロキシルアミン（４３．０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１０％メタノール／クロロホルムを溶離液とする）により精製し、標記化合物１８ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
【０３８９】
上記と同様の手順に従い、下表１８の化合物を製造することができる。
【０３９０】
【表２６】
2010530419.tif 000123
2010530419.tif 000124
１８Ａｂ：６−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
【実施例１９】
【０３９１】
【化８５】
2010530419.tif 000125
【０３９２】
ステップＡ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）プロプ−２−エン−１−オン（１９ａ）の製造
中間体ｉ−１５ｂの代わりに中間体ｉ−１５Ａｇを使用した以外は実施例４，ステップＡに記載した手順に従い、化合物１９ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋。
【０３９３】
ステップＢ：２−アミノ−５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリミジン（１９ｂ）の製造
塩酸グアニジン（１３．４ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍメタノール溶液２８０ｍＬ）と、１９ａ（３０．０ｍｇ，０．０７００ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を撹拌下に密閉管で窒素下に１２０℃まで加熱した。２０時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液  に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水洗し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した１０％−９０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物１９ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２５（ＭＨ）＋。
【０３９４】
上記と同様の手順に従い、下表１９の化合物を製造することができる。
【０３９５】
【表２７】
2010530419.tif 000126
【実施例２０】
【０３９６】
６−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（２０ａ）の製造
【０３９７】
【化８６】
2010530419.tif 000127
【０３９８】
１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（７．８０ｍｇ，０．０７００ｍｍｏｌ）とｉ−１５ｃ（３５．０ｍｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）溶液を撹拌下に密閉管で１２０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した０％−６０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物２０ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋。
【０３９９】
上記と同様の手順に従い、下表２０の化合物を製造することができる。
【０４００】
【表２８】
2010530419.tif 000128
表２０．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２０Ｄｂ：６−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
２０Ｄｃ：６−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋。
２０Ｄｄ：６−クロロ−２−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋。
２０Ｄｅ：２−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５０（ＭＨ）＋。
２０Ｄｆ：３−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。
２０Ｄｇ：Ｎ−［４−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アセトアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５６（ＭＨ）＋。
【実施例２１】
【０４０１】
【化８７】
2010530419.tif 000129
【０４０２】
ステップＡ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−６−ヒドラジノピリダジン（２１ａ）の製造
中間体ｉ−１ｈの代わりに化合物１５ｃを使用した以外は実施例３，ステップＡに記載した手順に従い、化合物２１ａを製造した。
【０４０３】
ステップＢ：４−（２−｛２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］ヒドラジノ｝−２−オキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｂ）の製造
化合物７ａの代わりに化合物２１ａを使用した以外は実施例７，ステップＢに記載した手順に従い、化合物２１ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６６５（ＭＨ）＋。
【０４０４】
ステップＣ：４−｛［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｃ）の製造
トリエチルアミン（１０５μＬ，０．７５３ｍｍｏｌ）と２１ｂ（１００ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）のキシレン（８００μＬ）溶液を撹拌下に密閉管で１４０℃に加熱した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて減圧濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー｛勾配溶出；０％−５０％［（８５：１５：１）ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム］／ＤＣＭを溶離液とする｝により精製し、標記化合物２１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６４７（ＭＨ）＋。
【０４０５】
ステップＤ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
化合物２ａの代わりに化合物２１ｃを使用した以外は実施例２，ステップＢに記載した手順に従い、化合物２１ｄを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４７（ＭＨ）＋。
【０４０６】
【化８８】
2010530419.tif 000130
【０４０７】
ステップＥ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（２１ｅ）の製造
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオヒドラジド（４０．０ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４７．０μＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）と、１５ｃ（３０．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のキシレン（８００μＬ）溶液を撹拌下に密閉管で１４０℃まで加熱した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて減圧濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー｛勾配溶出；０％−１００％［（８５：１５：１）ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム］／ＤＣＭを溶離液とする｝により精製し、標記化合物２１ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０８（ＭＨ）＋。
【０４０８】
ステップＦ：６−（４−（１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン（２１ｆ）の製造
２１ａ（４０．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の室温のエタノール（３００ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化シアン（１１．０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した０％−７０％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物２１ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋。
【０４０９】
上記と同様の手順に従い、下表２１の化合物を製造することができる。
【０４１０】
【表２９】
2010530419.tif 000131
2010530419.tif 000132
2010530419.tif 000133
表２１．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２１Ａａ：７−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５０（ＭＨ）＋。
２１Ａｅ：２−［７−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０８（ＭＨ）＋。
２１Ａｉ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５０（ＭＨ）＋。
２１Ａｊ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）＋。
２１Ａｍ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
２１Ａｎ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）＋。
２１Ａｏ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
２１Ａｑ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］プロパン−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋。
２１Ａｒ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２０（ＭＨ）＋。
２１Ａｓ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋。
２１Ａｔ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋。
【実施例２２】
【０４１１】
【化８９】
2010530419.tif 000134
【０４１２】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾヒドラジド（２２ａ）の製造
中間体ｉ−１ｈの代わりに中間体ｉ−２ｆを使用した以外は実施例３，ステップＡに記載した手順に従い、化合物２２ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。
【０４１３】
ステップＢ：Ｎ’−（クロロアセチル）−４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾヒドラジド（２２ｂ）の製造
２２ａ（８４．０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）の０℃のアセトニトリル（５００μＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（２２．０μＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００μＬ）溶液を撹拌下に加えた。５分後に水酸化ナトリウム（１１．０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の水（２００μＬ）溶液を加え、得られた混合物を１０分間かけて室温まで昇温した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物２２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６６（ＭＨ）＋。
【０４１４】
ステップＣ：２−｛［４−（１−｛４−［５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（２２ｃ）の製造
２２ｂ（９１．０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００μＬ）溶液に撹拌下にホスホリルオキシトリクロリド（１８１μＬ，１．９５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。１８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、予め冷却しておいた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４８（ＭＨ）＋。
【０４１５】
ステップＤ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２ｄ）の製造
エチレンジアミン（５２．０μＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）と２２ｃ（５８．０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を撹拌下に加熱還流した。１８時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相で分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加した１０％−３５％アセトニトリル／水を溶離液とする）により精製し、標記化合物２２ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
【０４１６】
上記と同様の手順に従い、下表２２の化合物を製造することができる。
【０４１７】
【表３０】
2010530419.tif 000135
【実施例２３】
【０４１８】
【化９０】
2010530419.tif 000136
【０４１９】
ステップＡ：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−プロプ−１−イル｝ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシイミドアミド（２３ａ）の製造
３ａ（１．００当量）の周囲温度のジオキサン溶液に撹拌下にＳ−メチルプソイドチオ尿素硫酸塩（２．００当量）を加える。得られた混合物にＮａＯＨ（１．１０当量）の水（０．２５Ｍ）溶液を加える。必要に応じて１００℃まで加熱し、反応が完了したとみなされた後に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相で分取逆相ＨＰＬＣ（調整剤として０．０５％ＴＦＡを添加したＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを溶離液とする）により精製し、標記化合物２３ａを得る。
【０４２０】
上記と同様の手順に従い、下表２３の化合物を製造することができる。
【０４２１】
【表３１】
2010530419.tif 000137
【実施例２４】
【０４２２】
【化９１】
2010530419.tif 000138
【０４２３】
ステップＡ：（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル−２，２−ジメチルプロプ−１−イル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ａ）の製造
トリエチルアミン（３．５０当量）とｉ−１７ｂ（１．００当量）の室温のアセトン（０．１Ｍ）懸濁液に撹拌下にクロロギ酸イソブチル（１．５０当量）を加える。１時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムアジド（６．５当量）の水／アセトン（１．０Ｍ）溶出を加える。得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、トルエンで抽出する。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、その元の容量の約１／４まで部分的に減圧濃縮する。（潜在的に不安定な中間体アシルアジドを濃縮乾涸しないように注意する。）ｔｅｒｔ−ブタノール（最終溶質濃度約０．１Ｍまで）をアシルアジド溶液に加え、得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２４ａを得ることができる。
【０４２４】
ステップＢ：４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチルプロプ−１−イル｝アニリン（２４ｂ）の製造
２４ａ（１．００当量）の０℃のジオキサン／水（２０：１容量比，０．１Ｍ）溶液に撹拌下に４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン／水（１０：１容量比）溶液を加える。３０分後に反応混合物を室温まで昇温し、完了したとみなされるまで撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物２４ｂを得る。
【０４２５】
【化９２】
2010530419.tif 000139
【０４２６】
Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド二塩酸塩（２４ｚ）の製造
ジホルミルヒドラジン（１．０２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化チオニル（２．００ｍＬ，２８．４  ｍｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に黄色混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。得られた沈殿を集め、ＤＭＦとジエチルエーテルで順次リンスし、標記化合物２４ｚを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１４３（ＭＨ）＋。
【０４２７】
ステップＣ：２−［（４−｛２−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロプ−１−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（２４ｃ）の製造
２４ｂ（１．００当量）のトルエン（０．１Ｍ）溶液に撹拌下に２４ｚ（１．２０当量）と、トリエチルアミン（２．２０当量）と、ｐ−ＴＳＡ（０．２００当量）を加え、得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２４ｃを得ることができる。
【０４２８】
上記と同様の手順に従い、下表２４の化合物を製造することができる。
【０４２９】
【表３２】
2010530419.tif 000140
【実施例２５】
【０４３０】
【化９３】
2010530419.tif 000141
【０４３１】
ステップＡ：２−［（４−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロプ−１−イル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（２５ａ）の製造
２４ｂ（１．００当量）の氷酢酸（０．５Ｍ）溶液に撹拌下にオルトギ酸トリエチル（４．００当量）とナトリウムアジド（２．７５当量）を加える。得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで９５℃まで加熱する。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２５ａを得ることができる。
【０４３２】
上記と同様の手順に従い、下表２５の化合物を製造することができる。
【０４３３】
【表３３】
2010530419.tif 000142
【実施例２６】
【０４３４】
【化９４】
2010530419.tif 000143
【０４３５】
ステップＡ：Ｎ−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２−ホルミルヒドラジンカルボキサミド（２６ａ）の製造
２４ｂ（１．００当量）の０℃のＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に撹拌下にトリホスゲン（０．５００当量）とピリジン（３．２５当量）を加える。３０分後にギ酸ヒドラジド（５．００当量）とトリエチルアミン（２．５０当量）を加え、得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで０℃で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２６ａを得ることができる。
【０４３６】
ステップＢ：４−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（２６ｂ）の製造
２６ａ（１．００当量）のｎ−ブタノール（０．１Ｍ）懸濁液に撹拌下に水酸化ナトリウム（１．２５Ｎ水溶液１．６０当量）を加え、得られた混合物を反応が完了したとみなされるまで加熱還流する。室温まで冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２６ｂを得ることができる。
【０４３７】
上記と同様の手順に従い、下表２６の化合物を製造することができる。
【０４３８】
【表３４】
2010530419.tif 000144
2010530419.tif 000145
【実施例２７】
【０４３９】
ステップＡ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリミジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（２７ａ）の製造
【０４４０】
【化９５】
2010530419.tif 000146
ｉ−１ｇ（１．０当量）の室温のＤＭＦ溶液に撹拌下に炭酸セシウム（４．０当量）と２−（１−ブロモプロピル）ピリミジン（１．５当量）を加え、必要に応じて反応が完了したとみなされるまで６０℃まで加熱する。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２７ａを得ることができる。
【０４４１】
ステップＢ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリミジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２７ｂ）の製造
【０４４２】
【化９６】
2010530419.tif 000147
中間体ｉ−１１Ａｂの代わりに化合物２７ａを使用する以外は実施例１に記載した手順に従い、化合物２７ｂを製造することができる。
【０４４３】
上記と同様の手順に従い、下表２７の化合物を製造することができる。
【０４４４】
【表３５】
2010530419.tif 000148
【実施例２８】
【０４４５】
【化９７】
2010530419.tif 000149
【０４４６】
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル（２８ａ）の製造
中間体ｉ−１２ｆの代わりに中間体ｉ−１９ｂを使用する以外はスキームｉ−１４に記載した手順に従い、化合物２８ａを製造することができる。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５１（ＭＨ）＋。
【０４４７】
ステップＢ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルアセチル）フェニル］プロピル｝ベンゾニトリル（２８ｂ）の製造
２８ａ（３．１０ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）の０℃の水（１５．０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に硫酸（１８Ｍ溶液５０．０ｍＬ）を１時間かけて滴下し、得られた混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷に注ぎ、得られた混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ〜１０に調整した。ＥｔＯＡｃで抽出後に有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；２０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２８ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６９（ＭＨ）＋。
【０４４８】
ステップＣ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルアセチル）フェニル］プロピル｝フェニル）テトラゾール−１−イド（２８ｃ）の製造
中間体ｉ−１４Ａｂの代わりに化合物２８ｂを使用した以外はスキームｉ−１８に記載した手順に従い、化合物２８ｃを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＨ）＋。
【０４４９】
ステップＤ：１−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−２−ピリジン−２−イルブタン−１−オン（２８ｄ）の製造
炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）と２８ｃ（１．７０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）溶液に撹拌下にヨウ化エチル（６６２μＬ，８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２８ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
【実施例２９】
【０４５０】
【化９８】
2010530419.tif 000150
【０４５１】
４−｛１−［４−（１−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ベンゾニトリル（２９ａ）の製造
２８ｂ（８５０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の室温のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（８７．０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチ後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ〜１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出層を合わせて減圧濃縮し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７１（ＭＨ）＋。
【０４５２】
【化９９】
2010530419.tif 000151
【０４５３】
１−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−２−ピリジン−２−イルエタノール（２９ｃ）の製造
中間体ｉ−１４Ａｂの代わりに化合物２９ｂを使用した以外はスキームｉ−１８に記載した手順に従って化合物２９ｃを製造し、実施例２８，ステップＤの化合物２８ｂに代わる中間体化合物を得、標記化合物２９ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋。
【０４５４】
【化１００】
2010530419.tif 000152
【０４５５】
２−［２−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−２−メトキシエチル］ピリジン（２９ｄ）の製造
２９ｃ（３０．０ｍｇ，０．０６７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液６８．０μＬ）を加えた。１０分後にヨードメタン（８．５０μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２９ｄを得た。
【０４５６】
【化１０１】
2010530419.tif 000153
【０４５７】
２−［２−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−２−フルオロエチル］ピリジン（２９ｅ）の製造
２９ｃ（４０．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下に三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄（５０％トルエン溶液１．００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；３０％−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製し、標記化合物２９ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋。
【０４５８】
上記と同様の手順に従い、下表２９の化合物を製造することができる。
【０４５９】
【表３６】
2010530419.tif 000154
表２９．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
２９Ａｃ：２−［２−エトキシ−２−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）エチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋。
２９Ａｄ：２−［２−（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピリジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ）＋。
【実施例３０】
【０４６０】
【化１０２】
2010530419.tif 000155
【０４６１】
ステップＡ：４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロピル］安息香酸メチル（３０ａ）の製造
中間体ｉ−６ｂの代わりに中間体ｉ−１ｅを使用した以外はスキームｉ−６，ステップＣに記載した手順に従い、化合物３０ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋。
【０４６２】
ステップＢ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（３０ｂ）の製造
中間体ｉ−１２ｃの代わりに化合物３０ａを使用した以外はスキームｉ−１９，ステップＡに記載した手順に従い、化合物３０ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８４（ＭＨ）＋。
【０４６３】
ステップＣ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（３０ｃ）の製造
パラジウム（活性炭に担持した１０重量％粉末２０．０ｍｇ  ）と３０ｂ（２０．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．００ｍＬ）に加えた混合物を大気圧で９６時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物３０ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８８（ＭＨ）＋。
【０４６４】
ステップＤ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３０ｄ）の製造
中間体ｉ−１１Ａｂの代わりに化合物３０ｃを使用した以外は実施例１に記載した手順に従い、化合物３０ｄを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋。
【実施例３１】
【０４６５】
【化１０３】
2010530419.tif 000156
【０４６６】
ステップＡ：４−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノール（３１ａ）の製造
中間体ｉ−１２ｆの代わりに中間体ｉ−１２ｂを使用した以外はスキームｉ−１３に記載した手順に従い、化合物３１ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６７（ＭＨ）＋。
【０４６７】
ステップＢ：４−（１−｛４−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェノール（３１ｂ）の製造
中間体ｉ−１３ｂの代わりに化合物３１ａを使用した以外はスキーム１５，ステップＣに記載した手順に従い、３１ａとｉ−２０ａから化合物３１ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＨ）＋。
【０４６８】
【化１０４】
2010530419.tif 000157
【０４６９】
２−［４−（１−｛４−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェニル］プロパン−２−オール（３１ｃ）の製造
中間体ｉ−６ｂの代わりに化合物３１ｂを使用した以外はスキームｉ−６，ステップＣに記載した手順に従い、化合物３１ｃを製造した。実施例１６，ステップＡに記載した手順に従い、この反応の生成物を１５ｃの代わりに次段階で使用した。次に、実施例１２，ステップＥに記載した手順に従い、この反応の生成物を化合物１２ｂの代わりに次段階で使用し、標記化合物３１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
【０４７０】
２−（４−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）プロパン−２−オール（３１ｄ）の製造
水酸化アンモニウム（２８％アンモニア水溶液１００μＬ）と３１ｃ（４３．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を水（１．００ｍＬ）とＥｔＯＨ（５００μＬ）に溶解した溶液を撹拌下にマイクロ波反応器で１２０℃に１０分間照射した。室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出層を合わせて乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭを溶離液とする）により精製し、標記化合物３１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７６（ＭＨ）＋。
【０４７１】
実施例３１及び上記スキームに記載したと同様の手順に従い、下表３１に示す他の化合物を製造することができる。
【０４７２】
【表３７】
2010530419.tif 000158
表３１．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ
３１Ａａ：４−［１，２−ジメチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロピル］安息香酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６０（ＭＨ）＋。
３１Ａｄ：５−｛４−［１，２−ジメチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロピル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８５（ＭＨ）＋。
３１Ａｅ：３−｛４−［１，２−ジメチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロピル］フェニル｝−６−メチルピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９４（ＭＨ）＋。
３１Ａｇ：３−｛４−［１，２−ジメチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロピル］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４８（ＭＨ）＋。
３１Ｂａ：４−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝安息香酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。
３１Ｂｅ：３−（４−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−６−メチルピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋。
３１Ｂｆ：３−（４−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）＋。
３１Ｂｈ：２−［６−（４−｛１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋。
３１Ｃｈ：２−［６−（４−｛１−［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
３１Ｄｂ：２−（４−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７６（ＭＨ）＋。
３１Ｄｃ：４−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝ベンゾニトリル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４３（ＭＨ）＋。
３１Ｄｈ：２−［６−（４−｛１−［４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。
【０４７３】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０４７４】
【化１０５】
2010530419.tif 000159
【０４７５】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上清（１）に由来する１００，０００×ｇペレットをＦＬＡＰ源とする。１００，０００×ｇペレット膜をＴｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭジチオスレイトール，５％グリセロール，０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）に再懸濁し、最終蛋白濃度５０μｇ〜１５０μｇ／ｍｌとした。Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液１００μｌと、ＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）５μｌ当たり化合物Ａ３０，０００ｃｐｍと、ジメチルスルホキシド又は競合剤（即ち試験化合物）のジメチルスルホキシド溶液２μｌを１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン管に入れ、膜懸濁液のアリコート（１００μｌ）を加えた。化合物Ｂ（終濃度１０μＭ）を使用して非特異的結合を測定した。室温で２０分間インキュベーション後に管内容物を低温の０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４，０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０の洗浄用緩衝液で４ｍｌまで希釈し、洗浄用緩衝液に予め浸しておいたＧＦＢフィルターで膜を濾取した。管とフィルターを低温の洗浄用緩衝液の４ｍｌアリコートで２回リンスした。γシンチレーション計数により放射能を測定するためにフィルターを１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレン管に移した。
【０４７６】
特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を引いた値として定義される。総結合量は競合剤の不在下で膜と結合した化合物Ａとし、非特異的結合量は１０ｕＭ化合物Ｂの存在下で結合した化合物Ａとした。化合物Ａの製造については下記文献１に記載されている。ＩＣ５０値は実験データのコンピューター分析（下記文献２参照）により取得した。試験した本発明の代表的な化合物はＩＣ５０＜２００ｎＭであり、試験した化合物の大半はＩＣ５０＜１００ｎＭであった。
【０４７７】
参考文献：
１．Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｓ．，Ｐｒａｓｔｉ，Ｐ．，Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．，Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ，Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｐ．，Ｇｕａｙ，Ｊ．，Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｆ．（１９９２）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１：８７３−８７９．
２．Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｂｙ  Ｇ．Ａ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ．
【０４７８】
以上、所定の特定態様について本発明を記載したが、本明細書に記載する教示から多数の代替態様が当業者に想到されよう。本明細書に引用する全特許、特許出願及び公開はその開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
【国際調査報告】
2010530419.tif 000166