(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ｎ＝１、２または３である。そのような化合物は、カリウムチャネルを調節する。本化合物は、カリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の１つは、発作性疾患である。本発明の化合物は、カリウムチャネル活性を活性化し、それにより、全身投与されたときに著しい全身性の副作用を生じることなく発作性疾患などの状態の治療に有用である、二環式のレチガビンアナログである。2010511052.tif 000127
2010511052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１１４】
2010511052.tif 000120
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ここで、ｇ１およびｇ２は、独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝１、２、または３であり；
各Ａｒ１は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１９、Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２ｌ、ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｕは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換され；
Ｘ＝ＯまたはＳであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑ＝１または０であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６），Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ａｒ２、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、ここで、ｗは、０〜３であり、
各Ａｒ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ８〜Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され；ここで、さらに、該アルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換され；ここで、すべてのシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む；
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ−Ｎの化合物
【化１１５】
2010511052.tif 000121
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ｏの化合物
【化１１６】
2010511052.tif 000122
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｓの化合物
【化１１７】
2010511052.tif 000123
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｃｇｇの化合物
【化１１８】
2010511052.tif 000124
であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１２】
式ＩＡの化合物
【化１１９】
2010511052.tif 000125
である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ＝ＣＲ７であり、他のすべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物
【化１２０】
2010511052.tif 000126
である請求項８に記載の化合物であって、ここで、すべての可変部分は、請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１がフェニルまたはピリジルであり、ｎが３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；Ａｒ１が、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｚは、Ｈであり；Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；ＭＩが、フェニルであり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、ＣＨであり；ｑが、ゼロであり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてｎが、３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に許容可能なキャリア、および以下：
ｉ．式Ｉの化合物；
ｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物；
ｉｉｉ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩；または
ｉｖ．式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステル
のうちの１つ以上を含む、組成物。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
以下：
ｉ）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−ブロモフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉ）Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖｉｉｉ）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｉｉｉ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｉｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖ）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉ）Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉ）Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｘｘｖｉｉｉ）１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−カルバミン酸エチル、または
ｘｘｉｖ）Ｎ−［４−ブロモ−１，３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３５】
以下：
ｉ）（−）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉ）（＋）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｉｉ）（−）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｉｖ）（＋）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
ｖ）（−）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、または
ｖｉ）（＋）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド
のうちの１つから選択される化合物。
【請求項３６】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、小児用のシロップ剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項３７】
薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む、錠剤。
【請求項３８】
前記錠剤が、チュアブルである、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項３９】
神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療するかまたは予防する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記障害が、神経因性疼痛および慢性疼痛、双極性障害、片頭痛、癲癇、発作、または発作を特徴とする障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−ＳまたはＩ−Ｃｇｇの化合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なエステルまたはその薬学的に許容可能な溶媒和化合物をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネルを調節する化合物に関する。本化合物は、カリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に有用である。そのような状態の１つは、発作性疾患である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レチガビン（Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）（Ｎ−［２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニル］カルバミン酸，エチルエステル］（米国特許第５，３８４，３３０号）は、発作性疾患の有効な治療薬であることが見出されている。非特許文献１。レチガビンは、神経因性疼痛および慢性疼痛をはじめとした疼痛の治療に有用であることも見出されている。非特許文献２。レチガビンは、様々な動物モデルにおいて強力な抗不安効果も示す。非特許文献３。
【０００３】
遺伝型の癲癇である良性家族性新生児痙攣は、ＫＣＮＱ２／３チャネルの変異に関連している。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６，非特許文献７。その後の研究によって、レチガビンの作用部位がＫＣＮＱ２／３チャネルであることが証明された。非特許文献８；非特許文献９。レチガビンは、静止膜電位においてそのチャネルのコンダクタンスを増大させ、そしてＫＣＮＱ２／３チャネルの活性化ゲートと結合することが示されている。非特許文献１０。
【０００４】
レチガビンの作用部位が認識されたことから、レチガビンに関連する化合物の中から、他のＫＣＮＱ２／３アクチベーターの探索が促された。特許文献１では、レチガビンの４−フルオロベンジルアミノ基がチエニルメチルアミノ基またはベンゾチエニルメチルアミノ基で置換されたいくつかの化合物が記載されている；これらの化合物は、ＫＣＮＱ２／３アクチベーターとして有用であることが報告された。特許文献２および特許文献３では、レチガビンの４−フルオロベンジルアミノ基がフェニルアミノメチル基で置換された化合物が記載されている。特許文献４では、Ｎ−［１−ベンジル−４−アミノインドール−５−イル］カルバミン酸エステルである化合物が報告されている。特許文献５では、Ｎ−フェニルカルバミン酸エステルまたはＮ−フェニル−アミド（例えば、Ｎ−フェニルアセトアミド）であるが、中央のフェニル基が２位においてアミノ基を欠いている、あるクラスのＫＣＮＱ２／３アクチベーターと称されるものが記載されている。代表的な化合物は、Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（モルホリニル−４−イル）−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび２−シクロペンチル−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル］−モルホリニル−４−イル）−フェニル）−アセトアミドである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／８０９５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／８２６７７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／９６７６７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０８７７５４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９，３４，１−４１
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−ＭｕｎｒｏおよびＪｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６０，１０９−１１６
【非特許文献３】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ，Ｇ．ら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００５，１１，１−２０
【非特許文献４】Ｂｉｅｒｖｅｒｔ，Ｃら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２７，４０３−０６
【非特許文献５】Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ  １９９８，１８，２５−２９
【非特許文献６】Ｃｈａｒｌｉｅｒ，Ｃら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，１８，５３−５５
【非特許文献７】Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０００，２３，３９３−３９８
【非特許文献８】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，Ａ．Ｄ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５８，５９１−６００
【非特許文献９】Ｍａｉｎ，Ｍ  Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．２０００，５８，２５３−６２
【非特許文献１０】Ｗｕｔｔｋｅ，Ｔ．Ｖ．，ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７，１００９−１０１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、カリウムチャネルを調節する化合物に関する。より詳細には、本発明は、発作性疾患などのカリウムイオンチャネルの調節の影響を受ける疾患および障害の治療および予防に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、カリウムチャネル活性を活性化し、それにより、全身投与されたときに著しい全身性の副作用を生じることなく発作性疾患などの状態の治療に有用である、二環式のレチガビンアナログである。
【０００９】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
2010511052.tif 000003
に関し、
ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（ｇ１）（ｇ２）−または−ＮＨ−であり、ここで、ｇ１およびｇ２は、独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲン、メトキシ、ハロメチル、メトキシメチルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎ＝１、２、または３であり、Ａｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯ２Ｒ１９、Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２１、ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；Ｕは、ＮまたはＣＲ’であり；Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そのＣ１−Ｃ６アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換され；Ｘ＝ＯまたはＳであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｑ＝１または０であり；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、ＣＨ２（ＣＨＲ６），Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ａｒ２、（ＣＨＲ６），Ａｒ２、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、ここで、ｗは、０〜３であり、
Ａｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、５員〜１０員の単環式または二環式の芳香族基であり；Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；そしてＲ８〜Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、すべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換され；ここで、さらに、そのアルケニル基およびアルキニル基は、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで必要に応じて置換され；ここで、すべてのシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む。そのような化合物は、カリウムチャネル調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
概して、本発明の化合物は、本明細書中に含まれる記載を特に踏まえて、化学分野において公知のプロセスによって調製され得る。本発明のさらなる特徴として本発明の化合物を製造するためのある特定のプロセスが提供され、下記および実験結果の項に提供される反応スキームにおいて説明される。これらの反応において様々な保護基を使用することもまた周知であり、それらは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，２２７−２２９頁（すべての目的のためにその全体が本明細書中において参考として組み込まれる）において例示されている。
【００１２】
カリウムチャネルを調節するための薬剤、従ってカリウムチャネルの活性化の影響を受ける障害を治療するための薬剤としての、本発明の化合物の有用性は、従来のアッセイ（例えば、下記に提供される、実験結果の項および生物学的結果の項において記載されるもの）における化合物の活性によって証明される。そのようなアッセイは、その化合物の活性を互いに比較することができる手段、および他の公知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトをはじめとした哺乳動物における、そのような疾患を治療するための投薬量のレベルを決定するために有用である。
【００１３】
本明細書中で使用されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、開放型として（ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  ｏｐｅｎ）、非限定的な意味において使用される。
【００１４】
本明細書中で使用されるとき、用語「置換（される）」とは、特定の基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換」とは、特定の基が置換基を有しないことを意味する。
【００１５】
本明細書中で使用されるとき、用語「必要に応じて置換される」とは、特定の基が、非置換であるか、または１つ以上の置換基で置換されることを意味する。
【００１６】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素のことを意味する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のことを意味する。例示的なアルケニル基としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合、すなわち、Ｃ≡Ｃを有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のことを意味する。例示的なアルキニル基としては、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素のことを意味する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを有する、環状の炭化水素のことを意味する。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合、すなわち、Ｃ≡Ｃを有する、環状の炭化水素のことを意味する。例示的なシクロアルキニル基としては、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルコキシ」とは、酸素を介して結合される直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基のことを意味する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキレン」とは、末端の各炭素から水素原子が除去された、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素のことを意味する。例示的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキルアリール」および「（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール」は、直鎖状および／または縮合環系（例えば、２，３−ジヒドロ（ｄｉｄｙｄｒｏ）−１Ｈ−インデン、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１−シクロペンチルベンゼン、１−（２−メチルシクロペンチル）ベンゼン、１−（３−メチルシクロペンチル）ベンゼン、１−シクロヘキシルベンゼン、１−（２−メチルシクロヘキシル）ベンゼン、１−（３−メチルシクロヘキシル）ベンゼン、１−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンなど）を包含する。
【００２５】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」とは、芳香族炭化水素から水素を除去することによって得られる有機ラジカルのことを意味する。例示的なアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用されるとき、用語「複素環式」および「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の環状基のことを意味し、ここで、各基は、その環系内に３〜１０個の原子を有する。非芳香族の複素環式基は、その環系内に３個の原子しか有さない基を包含するのに対し、芳香族の複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有する。複素環式基は、ベンゾ縮合環などの縮合環系を包含する。例示的な３員の複素環式基は、アジリジンであり；４員の複素環式基は、アゼチジニル（アゼチジンから得られる）であり；５員の複素環式基は、チアゾリルであり；７員の環複素環式基は、アゼピニルであり；そして１０員の複素環式基は、キノリニルである。
【００２８】
非芳香族複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
芳香族複素環式（ヘテロアリール）基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
前述の基は、可能な場合、Ｃ結合型またはＮ結合型であり得る。例えば、ピロールから得られる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールから得られる基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。複素環式基は、任意の環炭素原子、環硫黄原子または環窒素原子上において、１つの環あたり１〜２個の酸素（オキソ）で必要に応じて置換され得る。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換された複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３１】
酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する例示的な５〜６員の複素環式芳香族環としては、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和または完全に不飽和の、５〜８員の例示的な複素環式環としては、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなどが挙げられるがこれらに限定されない。さらに例示的な５員環は、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロイル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル（ｔｒｉｚａｏｌｙｌ）、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル（ｏｘａｔｒｉｚａｏｌｙｌ）、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルである。さらに例示的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル（ｔｒｉｚａｉｎｙｌ）、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルである。さらに例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−ジアゼピニルである。さらに例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００３３】
例示的な二環式環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて独立して有する、２個の縮合された、部分的に飽和、完全に飽和または完全に不飽和の５または６員の環から構成され、それは、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｉ）、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈキノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３、１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００３４】
例示的な３〜１０員のヘテロシクリル基としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサラン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ’１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピンおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
炭素環式または複素環式の部分が、特定の結合点が示されずに、異なる環原子を介して指定の基体に結合され得るか、または別途付着され得る場合、炭素原子を介するか否かにかかわらず、すべてのあり得る点が意図され、例えば三価の窒素原子を介するものが意図されると理解されるべきである。例えば、用語「ピリジル」とは、２−、３−または４−ピリジルのことを意味し、用語「チエニル」とは、２−または３−チエニルなどのことを意味する。
【００３６】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および待機療法を包含する。
【００３７】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な」は、塩、エステルまたは溶媒和化合物などの言及される成分が、投与される用量において生理的に容認できることを意味すると意図される。薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和化合物、キャリア、希釈剤、シロップ剤などは、当業者に周知である。
【００３８】
例えば、用語「薬学的に許容可能な酸塩」とは、無毒性の陰イオンをもたらす酸から形成される酸付加塩のことをいう。その薬学的に許容可能な陰イオンとしては、非常に多くの他の例のなかでも、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ベンゼンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、ショウノウ酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ヘミ塩（Ｈｅｍｉ−ｓａｌｔｓ）（半硫酸塩が挙げられるがこれらに限定されない）も同様に本発明に関する。適当な塩に関する概説としては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照のこと。
【００３９】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸付加塩および塩基塩（ジ塩（ｄｉｓａｌｔｓ）を含む）を含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物と所望の酸との反応によって；式Ｉの化合物の適当な前駆体からの保護基の除去によって、または所望の酸もしくは塩基を用いた、適当な環状の前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環によって；および、適切な酸もしくは塩基との反応による、式Ｉの化合物の１つの塩から別の塩への変換によって、または適切なイオン交換カラムに通過させることによって、調製され得る。
【００４０】
例えば、適当な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ショウノウ酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００４１】
適当な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。適当な塩に関する概説としては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照のこと。
【００４２】
本明細書中で使用されるとき、薬学的に許容可能なキャリアという用語は、医薬品の製剤化の分野において一般に使用されるような、賦形剤、結合剤、潤滑剤、打錠剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、崩壊剤、保存剤、抗酸化剤、香料および着色料を包含する。そのような薬剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油およびポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、非常に多くの他の例の中でも各群について、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびＳｉＯ２などの潤滑剤；ならびに、シクロデキストリンなどの溶解性増強剤が本発明に関する。そのような材料およびそれらを使用する方法は、薬学分野において周知である。さらなる例は、Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０００に提供されている。
【００４３】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な溶媒和化合物」とは、本発明の化合物および化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（水およびエタノールが挙げられるがこれらに限定されない）を含む分子錯体のことを述べている。従って、溶媒和化合物という用語は、１つの例として水和物、および別の例としてエタノラートを包含する。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、用語「過剰興奮性」は、神経系の障害に関して使用されるとき、過剰なニューロンの活動を特徴とする神経筋の状態のことを意味すると意図される。そのような過剰な活動は、例えば、生理学的刺激に応答した、自発的なニューロンの活動または過剰な活動を包含し得る。神経系の過剰興奮性を特徴とする疾患は、当該分野で周知であり、そのような疾患としては、例えば、癲癇、双極性障害、片頭痛、他の発作性疾患および神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物は、ＫＣＮＱカリウム（Ｋ＋）チャネルの電圧調節を介する神経系の過剰興奮性を特徴とする障害の治療に適用可能である。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療有効量」は、神経系の過剰興奮性を特徴とする障害の少なくとも１つの症状を減少させることができるかまたは回復させることができる本発明の化合物の量または用量のことを意味する意図される。治療有効量には、被験体に投与した後にＫＣＮＱ２／３イオンチャネルを調節するのに必要な本発明の化合物の量が包含される。調節には、ＫＣＮＱ２／３イオンチャネルの活性化または阻害が包含され、それは、下記の実施例において例示されるような当該分野で周知の方法を用いて測定され得る。
【００４６】
以下の非限定的な調製法および実施例は、本発明の化合物の調製の例示である。
【００４７】
１つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに、以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物、および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つを含む組成物を提供する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、小児へ使用するためのシロップ剤、ならびに、以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステル、および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含む小児用薬学的組成物を提供する。
【００４９】
なおも別の実施形態において、本発明は、小児への薬学的使用に適したチュアブル錠剤を提供し、その錠剤は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに、以下：薬学的に有効な量の、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な溶媒和化合物、および式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つを含む。
【００５０】
本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体および塩を包含する。本発明は、１つ以上の原子がその放射性同位体で置換されている本発明のすべての化合物も包含する。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、Ｕが、ＣＲ’であり、Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、Ｚが、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、Ｚが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、Ｚが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ３である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
より特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｚが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；ｎが、１であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；ｎが、２であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；ｎが、３であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５．であり；ｎが、１であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５．であり；ｎが、２であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５．であり；ｎが、３であり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり、そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニルであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６シクロアルケニルであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＡｒ２であり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＡｒ２であり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２、ＣＨＡＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、Ｚが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＡｒ２または（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ａｒ２であり、そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎの化合物
【００９７】
【化２】
2010511052.tif 000004
を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物
【００９９】
【化３】
2010511052.tif 000005
を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｓの化合物
【０１０１】
【化４】
2010511052.tif 000006
を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物
【０１０３】
【化５】
2010511052.tif 000007
を提供する。
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｎの化合物を提供する。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｏの化合物を提供する。
【０１１６】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｓの化合物を提供する。
【０１２２】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式Ｉ−Ｃｇｇの化合物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物
【０１２９】
【化６】
2010511052.tif 000008
を提供し、ここで、Ｑ＝ＣＲ７またはＮであり、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物
【０１３１】
【化７】
2010511052.tif 000009
を提供する。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＢの化合物
【０１３３】
【化８】
2010511052.tif 000010
を提供し、ここで、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｋは、ＮまたはＣＨである。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏ−Ｂの化合物
【０１３５】
【化９】
2010511052.tif 000011
を提供する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｓ−Ｂの化合物
【０１３７】
【化１０】
2010511052.tif 000012
を提供する。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ｂの化合物
【０１３９】
【化１１】
2010511052.tif 000013
を提供する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎ−Ｂの化合物
【０１４１】
【化１２】
2010511052.tif 000014
を提供する。
【０１４２】
より特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎ−Ｂ−１およびＩ−Ｎ−Ｂ−２の化合物
【０１４３】
【化１３】
2010511052.tif 000015
を提供する。
【０１４４】
さらなる実施形態において、本発明は、式ＩＣ−１またはＩＣ−２の化合物
【０１４５】
【化１４】
2010511052.tif 000016
を提供し、ここで、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｋは、ＮまたはＣＨである。
【０１４６】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎ−Ｃ−１またはＩ−Ｎ−Ｃ−２の化合物
【０１４７】
【化１５】
2010511052.tif 000017
を提供し、ここで、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｋは、ＮまたはＣＨである。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明は、ＧがＯである式ＩＣ−１およびＩＣ−２の化合物である式Ｉ−Ｏ−Ｃ−１およびＩ−Ｏ−Ｃ−２の化合物を提供する。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明は、ＧがＳである式ＩＣ−１およびＩＣ−２の化合物である式Ｉ−Ｓ−Ｃ−１およびＩ−Ｓ−Ｃ−２である化合物を提供する。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明は、ＧがＣ（ｇｉ）（ｇ２）である式ＩＣ−１およびＩＣ−２の化合物である式Ｉ−Ｃｇｇ−Ｃ−１およびＩ−Ｃｇｇ−Ｃ−２である化合物を提供する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＤ−１またはＩＤ−２の化合物
【０１５２】
【化１６】
2010511052.tif 000018
を提供し、ここで、ＫおよびＬは、独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１５３】
より特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎ−Ｄ−１またはＩ−Ｎ−Ｄ−２の化合物
【０１５４】
【化１７】
2010511052.tif 000019
を提供し、ここで、ＫおよびＬは、独立して、ＮまたはＣＨである。
【０１５５】
さらなる実施形態において、本発明は、ＧがＯである式ＩＤ−１およびＩＤ−２の化合物である、式Ｉ−Ｏ−Ｄ−１およびＩ−Ｏ−Ｄ−２の化合物を提供する。
【０１５６】
さらなる実施形態において、本発明は、ＧがＳである式ＩＤ−１およびＩＤ−２の化合物である、式Ｉ−Ｓ−Ｄ−１およびＩ−Ｓ−Ｄ−２の化合物を提供する。
【０１５７】
さらなる実施形態において、本発明は、ＧがＣ（ｇ１）（ｇ２）である式ＩＤ−１およびＩＤ−２の化合物である、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ｄ−１およびＩ−Ｃｇｇ−Ｄ−２の化合物を提供する。
【０１５８】
より特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１５９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０１６０】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０１６１】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０１６２】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０１６３】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６４】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６５】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｕが、ＣＲ’であり；Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６６】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｕが、ＣＲであり；Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１６９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１７０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１７１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１７２】
より特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０１７３】
【化１８】
2010511052.tif 000020
【０１７４】
【化１９】
2010511052.tif 000021
の式ＩＡの化合物を提供する。
【０１７５】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１７６】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１７７】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＳである、式ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１７８】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＹがＳである、式ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１７９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＯである、式ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１８０】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＹがＯである、式ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０１８１】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０１８２】
【化２０】
2010511052.tif 000022
【０１８３】
【化２１】
2010511052.tif 000023
の式ＩＡの化合物を提供する。
【０１８４】
別のなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｕが、ＣＲ’であり；Ｒ’が、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１８５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１８６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１８７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１８８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１８９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５．またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＢの化合物を提供する。
【０１９０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＣ−１またはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０１９１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＣ−１またはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０１９２】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５．またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＣ−１またはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０１９３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である、式ＩＤ−１またはＩＤ−２の化合物を提供する。
【０１９４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ５またはＮＨＣ（＝Ｓ）ＳＲ５である、式ＩＤ−１またはＩＤ−２の化合物を提供する。
【０１９５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＲ５．またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲ５である、式ＩＤ−１またはＩＤ−２の化合物を提供する。
【０１９６】
より特定の実施形態において、本発明は、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｑ−Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＣ３−Ｃ６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）２Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０１９８】
【化２２】
2010511052.tif 000024
の式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明は、Ｕが、Ｎであり、Ｑが、ＣＨである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２００】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎでありであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明は、Ｕが、Ｎであり、Ｑが、ＣＨである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｏ−Ａの化合物を提供する。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、Ｕが、Ｎであり、Ｑが、ＣＨである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１５】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１７】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１８】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２１９】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｓ−Ａの化合物を提供する。
【０２２０】
別の実施形態において、本発明は、Ｕが、Ｎであり、Ｑが、ＣＨである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２１】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２３】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、ＣＨである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｕが、Ｎであり；そしてＱが、Ｎである、式Ｉ−Ｃｇｇ−Ａの化合物を提供する。
【０２２７】
より特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２２８】
【化２３】
2010511052.tif 000025
の式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２２９】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２３０】
【化２４】
2010511052.tif 000026
の式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２３１】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２３２】
【化２５】
2010511052.tif 000027
【０２３３】
【化２６】
2010511052.tif 000028
の式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２３４】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２３５】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２３６】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＳである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２３７】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＹがＳである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２３８】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＹがＯである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２３９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＹがＯである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２４０】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２４１】
【化２７】
2010511052.tif 000029
【０２４２】
【化２８】
2010511052.tif 000030
の式Ｉ−Ｎ−Ａの化合物を提供する。
【０２４３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＧがＯである、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２４４】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＧがＳである、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２４５】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＧがＣ（ｇ１）（ｇ２）である、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２４６】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＧがＣＨ２である、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２４７】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＧがＣＨ（ＣＨ３）である、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２４８】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２４９】
【化２９】
2010511052.tif 000031
【０２５０】
【化３０】
2010511052.tif 000032
の、ＧがＮＨである、式Ｉ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ａ−７ａおよびＩ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５１】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；そしてＺが、Ｈである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５４】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；そしてＺが、Ｈである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５５】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；そしてＺが、Ｈである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５６】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；Ｙが、Ｓであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５７】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｓであり、そしてＺが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５８】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、Ｏであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２５９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｏであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２６０】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｚが、非置換または一置換の（ＣＨ２）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２６１】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２６２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２６３】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；Ｙが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２６４】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｓであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２６５】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり、Ｙが、Ｏであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２６６】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり、Ｙが、Ｏであり、Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＩｌｉが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−７、Ｉ−Ｎ−Ａ−８、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２６７】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｚが、非置換または一置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２６８】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２６９】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２７０】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１、Ｉ−Ｎ−Ａ−２、Ｉ−Ｎ−Ａ−３、Ｉ−Ｎ−Ａ−４、Ｉ−Ｎ−Ａ−５、Ｉ−Ｎ−Ａ−６、Ｉ−Ｎ−Ａ−７およびＩ−Ｎ−Ａ−８の化合物を提供する。
【０２７１】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、ｌ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、ｌ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２７２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２７３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり；Ｘが、Ｏであり；Ｒ１が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そしてＺが、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルである、式Ｉ−Ｎ−Ａ−１ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−２ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−３ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−４ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−５ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−６ａ、Ｉ−Ｎ−Ａ−７ａおよびＩ−Ｎ−Ａ−８ａの化合物を提供する。
【０２７４】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２７５】
【化３１】
2010511052.tif 000033
の式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２７６】
さらなる実施形態において、本発明は、以下の構造
【０２７７】
【化３２】
2010511052.tif 000034
の式Ｉ−Ｎ−Ｅ−１、Ｉ−Ｎ−Ｅ−２、Ｉ−Ｎ−Ｅ−３およびＩ−Ｎ−Ｅ−４の化合物を提供する。
【０２７８】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｎが、１であり；ｑが、１であり、Ｙが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２７９】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｎが、２であり；ｑが、１であり、Ｙが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８０】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、１であり；ｑが、１であり、Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８１】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、２であり；ｑが、１であり、Ｙが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８２】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、３であり；ｑが、１であり、Ｙが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８３】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、１であり；ｑが、ゼロであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８４】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、２であり；ｑが、ゼロであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８５】
さらなるより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、３であり；ｑが、ゼロであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；そしてＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌである、式ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０２８６】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２８７】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２８８】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０２８９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９０】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６），Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６），ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９１】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０２９２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣｉ−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０２９４】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり；Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９５】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９６】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０２９７】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり；Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そしてＲ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０２９８】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、ゼロであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、１であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈ、メチルまたはハロゲンである、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０２９９】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、ゼロであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、２であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈ、メチルまたはハロゲンである、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０３００】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｑが、ゼロであり；ｎが、１であり；Ｚが、Ｈであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈ、メチルまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０１】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｑが、ゼロであり；ｎが、２であり；Ｚが、Ｈであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈ、メチルまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、１であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキル、必要に応じて一置換またはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０３０３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、２であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキル、必要に応じて一置換またはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７、ＩＡ−８、ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０３０４】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｓであり；ｎが、１であり；Ｚが、Ｈであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０５】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｓであり；ｎが、２であり；Ｚが、Ｈであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０６】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、１であり；Ｒ５が、ｔｅｒｔ−ブチルまたはネオペンチルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはシクロプロピルであり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０７】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、２であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキル、必要に応じて一置換またはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３０Ｃ（−Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＡ−３、ＩＡ−４、ＩＡ−５、ＩＡ−６、ＩＡ−７およびＩＡ−８の化合物を提供する。
【０３０８】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｑが、１であり；Ｙが、Ｏであり；Ｚが、Ｈであり；ｎが、２であり；Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキル、必要に応じて一置換またはＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３０ｑ＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＡ−１ａ、ＩＡ−２ａ、ＩＡ−３ａ、ＩＡ−４ａ、ＩＡ−５ａ、ＩＡ−６ａ、ＩＡ−７ａおよびＩＡ−８ａの化合物を提供する。
【０３０９】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０３１０】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０３１１】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、１であり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０３１２】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｏであり；ｎが、２であり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０３１３】
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｓであり；Ｚが、Ｈ、ハロゲンまたは非置換もしくは一置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５が、Ｃ３−Ｃ６アルキル、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロプロピル、ビニル、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ３ＮＨＣ（＝ＮＨ）−またはＣＨ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−であり；そしてＲ２が、Ｈまたはハロゲンである、式ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＥ−３およびＩＥ−４の化合物を提供する。
【０３１４】
さらなる実施形態において、本発明は、以下に示されるような化合物を提供する。これらは、上に記載された化合物の特定の例とみなされるべきであり、本発明を限定するとみなされるべきでない。
【０３１５】
【化３３】
2010511052.tif 000035
【０３１６】
【化３４】
2010511052.tif 000036
【０３１７】
【化３５】
2010511052.tif 000037
さらなる実施形態において、本発明は、以下に示されるような化合物を提供する。
【０３１８】
【化３６】
2010511052.tif 000038
【０３１９】
【化３７】
2010511052.tif 000039
【０３２０】
【化３８】
2010511052.tif 000040
他の実施形態において、本発明は、以下に示されるような化合物を提供する。
【０３２１】
【化３９】
2010511052.tif 000041
【０３２２】
【化４０】
2010511052.tif 000042
さらなるなおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、キノリル、２−または３−チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、ピロールまたはインドールである、化合物を提供する。
【０３２３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１または式ＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２５】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（−Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２６】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３２９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり；ｎが、１であり；Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルであり；ｑが、１であり；そしてＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３２】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３３６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１または式ＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３３７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３３８】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３３９】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３４０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３４１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３４２】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、ｆｔ］が、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり；ｎが、２であり；Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルであり；ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃｉ−Ｃ４アルキルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３４９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１または式ＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５１】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５２】
より特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式ＩＡまたは式ＩＢまたは式ＩＣ−１もしくはＩＣ−２の化合物を提供する。
【０３５５】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２ＮＨＣＩ−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３５６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅまたはＳＥｔであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３５７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり；ｎが、３であり；Ｒ１が、ビニル、アリール、メチルエチニルまたはフェニルエチニルであり；ｑが、１であり；そしてＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３５８】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒｔが、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯＣ（−Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３５９】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６０】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ｎが、ゼロまたは１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６１】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、ゼロまたは１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６２】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｓである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｏであり、ｑが、ゼロである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６５】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｓであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｓである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｓであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６７】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｘが、Ｓであり、ｑが、ゼロである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６８】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｒ１が、アルキル、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり；Ｘが、Ｏであり；そしてｑが、ゼロである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３６９】
なおもより特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、一置換フェニルであり、Ｒ１が、アルキル、フルオロアルキルまたはハロであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、Ｘが、Ｏであり、ｑが、１であり、Ｙが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３７９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、ゼロであり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（−Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｎが、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３８９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒｔが、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝−Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０３９９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４００】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｎが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｎが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４０９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、２であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、２であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒｔが、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｎが、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、ＸおよびＹが、両方ともＯである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４１９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、ゼロであり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２３】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２４】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２５】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２６】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２７】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮまたはハロゲンであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２８】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、１であり、Ｒ１が、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４２９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｎが、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３０】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、ｎが、３であり、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３１】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ａｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ１が、ＳＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎが、３であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６オキサシクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６アザシクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４３９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ５−Ｃ６チアシクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５−Ｃ６アザシクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ５−Ｃ６アザシクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４２】
より特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＺであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｚが、ピペリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４３】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＺであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｚが、１−ピロリジニルまたは１−ピペリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４４】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＺであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｚが、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＺであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｚが、モルホリル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニルまたはイソオキサゾリジニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨ２）（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｗが、１または２であり、Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【０４４９】
より特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨ２）ｗ−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０４５０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｅ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｚ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｅ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｚ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｅ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、その炭素−炭素二重結合が、Ｚ配置を有する、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５６】
別のより特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、（ＣＨＲ６）ｗＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基が、一置換である、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そのシクロアルキル基が、一置換である、式Ｉの化合物を提供する。
【０４５８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルであり、ｎが、１であり、ｑが、１であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ５が、Ｃ５−Ｃ６アルキルである、式ＩＡの化合物を提供する。
【０４５９】
本発明の別の局面において、以下：
【０４６０】
【化４１】
2010511052.tif 000043
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【０４６１】
本発明のさらに別の局面において、以下：
【０４６２】
【化４２】
2010511052.tif 000044
【０４６３】
【化４３】
2010511052.tif 000045
【０４６４】
【化４４】
2010511052.tif 000046
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【０４６５】
本発明のさらに別の局面において、以下：
【０４６６】
【化４５】
2010511052.tif 000047
【０４６７】
【化４６】
2010511052.tif 000048
【０４６８】
【化４７】
2010511052.tif 000049
【０４６９】
【化４８】
2010511052.tif 000050
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【０４７０】
本発明のなおも別の局面において、以下：
【０４７１】
【化４９】
2010511052.tif 000051
【０４７２】
【化５０】
2010511052.tif 000052
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物が提供される。
【０４７３】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、本発明の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを混合することによって、容易に調製され得る。その塩は、溶液から沈殿して濾過によって回収され得るか、または溶媒を蒸発させることによって回収され得る。その塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されている程度からほとんどイオン化されていない程度まで様々であり得る。
【０４７４】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両方の形態で存在し得る。用語「溶媒和化合物」は、本発明の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノール、水などを含む分子錯体のことを記載するために本明細書中で使用される。用語「水和物」は、用語「溶媒和化合物」の意味の範囲内に包含され、その溶媒が水であるときに頻繁に使用される。本発明の薬学的に許容可能な溶媒和化合物は、結晶化の溶媒が、同位体的に置換された溶媒（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）であり得る溶媒和化合物（水和物）を包含する。
【０４７５】
錯体（例えば、クラスレートおよび薬物−ホスト（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ）包接錯体）である本発明の化合物は、本発明の範囲内である。上述の溶媒和化合物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論量でも非化学量論量でも存在する。化学量論量または非化学量論量であり得る２つ以上の有機成分および／または無機成分を含む錯体も包含される。得られた錯体は、イオン化されるか、部分的にイオン化されるか、またはイオン化されないことも可能である。そのような錯体の概説として、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照のこと。
【０４７６】
本発明の化合物は、本発明の化合物、その同質異像および異性体（本明細書中の以後で定義される、光学的異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに同位体で標識された化合物のすべてを包含する。
【０４７７】
１つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、幾何的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が存在し得る。その化合物が、例えば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。単一化合物が、２つ以上の型の異性を示し得るということになる。
【０４７８】
２つ以上の型の異性を示す化合物およびその１つ以上の混合物を含む、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性体のすべてが、本発明の範囲内に包含され、
対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩（例えば、Ｄ−ラクテートもしくはＬ−リシンまたはラセミ、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニン）も包含される。
【０４７９】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知の従来の手法、例えば、クロマトグラフィおよび分別結晶法によって分離され得る。
【０４８０】
個別のエナンチオマーを調製／単離するための従来の手法としては、光学的に純粋な適当な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０４８１】
あるいは、上記ラセミ体（またはラセミの前駆体）は、光学活性な適当な化合物（例えば、アルコール）と反応し得るか、または、本発明の化合物が酸性部分または塩基性部分を含む場合、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応し得る。得られたジアステレオ異性の混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法によって分離され得、一方または両方のジアステレオマーが、当業者に周知の手段によって、対応する純粋なエナンチオマーに変換され得る。
【０４８２】
０〜５０％イソプロパノール（代表的には、２〜２０％）および０〜５％のアルキルアミン（代表的には０．１％ジエチルアミン）を含む炭化水素（代表的にはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いた、不斉樹脂におけるクロマトグラフィ（代表的にはＨＰＬＣ）を用いて、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮することにより、濃縮された混合物が得られる。
【０４８３】
立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来の手法によって分離され得る［例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）参照］。
【０４８４】
本発明は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然において見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている、薬学的に許容可能な同位体で標識された本発明の化合物のすべてを包含する。
【０４８５】
本発明の化合物として包含されるのに適した同位体の例としては、水素の同位体（例えば、２Ｈおよび３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）および硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）が挙げられる。
【０４８６】
同位体で標識されたある特定の本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいる本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、組み込みが容易であることおよび検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
【０４８７】
より重い同位体（例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈ）での置換は、より高い代謝的安定性（例えば、インビボ半減期の延長または必要投薬量の減少）をもたらすある特定の治療的な利点をもたらし得るので、いくつかの状況において好ましい場合がある。
【０４８８】
陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）による置換は、基質レセプター占有を調べるための陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０４８９】
同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、以前使用されていた非標識の試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いる、当業者に公知の従来の手法または添付の実施例および調製法に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。
【０４９０】
本明細書中で使用されるとき、「反応不活性な溶媒」および「不活性な溶媒」という表現は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼす様式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒のことをいう。
【０４９１】
命名法において本明細書中で使用される、括弧でくくられたマイナスまたはプラスの記号は、平面偏光が特定の立体異性体によって回転される方向を示す。
【０４９２】
当業者は、ある特定の本発明の化合物が、立体異性体および立体配置異性体を生じる特定の立体化学的または幾何的な配置であり得る１つ以上の原子を含み得ることを認識する。すべてのそのような異性体およびその混合物が、本発明に包含される。本発明の化合物の溶媒和化合物（水和物）もまた包含される。
【０４９３】
他の特徴および利点は、本発明を説明する明細書および請求項から明らかになる。
【０４９４】
本発明の化合物の実例となる例を上に提供しており、以下の実施例でさらに例示する。これらの実例となる例は、多岐にわたる化合物および置換パターンが、本明細書中に記載されるような本発明の範囲内に包含されることを示すために提供される。この例の群は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０４９５】
本発明は、神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療するかまたは予防する方法をさらに提供する。この方法は、その必要のある被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する。１つの特定の実施形態において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルの活性化の影響を受ける疾患または障害を予防するかまたは治療する方法に関する。この方法は、その必要のある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルもしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する。
【０４９６】
本発明の化合物は、Ｋ＋チャネル活性の調節を介する神経系の過剰興奮性を特徴とする多岐にわたる障害を治療するために使用され得る。イオンチャネルの調節とは、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉の動態に対して影響を与えること、またはイオンチャネルのチャネル開口確率に任意の変化をもたらすことをいう。例えば、本発明の化合物は、治療有効量を投与することによって、例えば、ヒト被験体をはじめとした哺乳動物の被験体における、ＫＣＮＱ２／３チャネルのチャネル開口確率を上昇させる際に特に有用である。本発明の化合物がカリウムチャネルを調節する能力は、以下に記載されるアッセイならびに当該分野で周知の他の方法を用いて測定され得る。
【０４９７】
例えば、薬学的使用が意図される本発明の化合物は、結晶性またはアモルファスの生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体の詰め物、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波による乾燥が、この目的で用いられ得る。
【０４９８】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または１つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、もしくは１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組み合わせとして）、投与され得る。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と併せた製剤として投与されることになる。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分のことを記載するために本明細書中で使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの因子に大きく左右される。
【０４９９】
本発明の化合物の送達に適した薬学的組成物、およびそれらを調製するための方法は、直ちに当業者に明らかになる。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）］に見られる。
【０５００】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。その化合物が消化管に入るためには経口投与は嚥下を伴い得るか、または、化合物が口から直接血流に入る頬側投与または舌下投与が用いられる場合がある。
【０５０１】
経口投与に適した製剤としては、固体製剤（例えば、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル）；舐剤（液体充填型を含む）、咀噛剤（ｃｈｅｗｓ）；多粒子およびナノ粒子；ゲル、固体溶液、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、オブル（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレーおよび液体製剤が挙げられる。
【０５０２】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル内の充填剤として使用され得、代表的には、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、ならびに１つ以上の乳化剤および／もしくは懸濁剤を含み得る。液体製剤は、例えば、小袋からの固体の再構成によっても調製され得る。
【０５０３】
本発明の化合物はまた、速溶性で、速崩壊性の剤形（例えば、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されているもの）としても使用され得る。
【０５０４】
錠剤の剤形に対しては、その薬物は、用量に依存するが、その剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より代表的には、その剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を構成し得る。上記薬物に加えて、錠剤は、通常、崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、その剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を含む。
【０５０５】
結合剤は、一般に、錠剤の製剤に粘着性の質を付与するために使用される。適当な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤（例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など））、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物も含み得る。
【０５０６】
錠剤は、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０）および流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素およびタルク）も必要に応じて含み得る。界面活性剤が存在するとき、その界面活性剤は、その錠剤の０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％を含み得、流動促進剤は、その錠剤の０．２ｗｔ％〜１ｗｔ％を含み得る。
【０５０７】
錠剤はまた、一般に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物）を含む。潤滑剤は、一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは、０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％を含む。
【０５０８】
他の加えられ得る成分としては、抗酸化剤、着色料、香味料、保存剤および食味マスキング剤が挙げられる。
【０５０９】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の潤滑剤を含む。
【０５１０】
錠剤混合物が、直接圧縮され得るか、またはローラーによって圧縮され得ることによって、錠剤が形成される。あるいは、錠剤混合物または混合物の一部は、打錠の前に、湿式造粒、乾式造粒もしくは溶融造粒され得るか、溶融凝固（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｅｄ）され得るか、または押し出し成形され得る。最終的な製剤は、１層以上を含み得、コーティングされる場合もあるし、されない場合もある；これは、なおもカプセル化され得る。錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で議論されている。
【０５１１】
様々なタイプの投与のための前述の製剤は、即時型の放出および／または調節型の放出であるように製剤化され得る。調節型の放出の製剤には、遅延型放出、徐放型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出およびプログラムされた放出が含まれる。
【０５１２】
本発明の化合物はまた、血流、筋肉または内部器官に直接投与され得る。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および点滴の手法が挙げられる。
【０５１３】
非経口製剤は、賦形剤（例えば、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨ））を含み得る代表的には水溶液であるが、いくつかの適用に対しては、滅菌された非水溶液として、または適当なビヒクル（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）とともに使用される乾燥形態として、より適切に製剤化され得る。
【０５１４】
滅菌条件下での非経口製剤の調製、例えば、凍結乾燥による調製は、当業者に周知の標準的な薬学的手法を用いて容易に達成され得る。
【０５１５】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、適切な製剤手法（例えば、溶解性増大剤の混合）を用いることによって増大し得る。
【０５１６】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節型放出であるように製剤化され得る。従って、本発明の化合物は、活性化合物の調節型放出をもたらす埋め込みデポー剤として投与するために、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤化され得る。そのような製剤の例としては、薬物被覆ステントおよびＰＬＧＡ、［ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）］ミクロスフェアが挙げられる。
【０５１７】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に対して局所的に、すなわち、経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に投与され得る。この目的のための代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、気泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用され得る。代表的なキャリアとしては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれ得る［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）参照］。
【０５１８】
局所的投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０５１９】
本発明の化合物はまた、鼻腔内に、もしくは吸入によって、代表的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物として、または混合された成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質との混合された成分粒子として）、または適当な噴霧剤（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）を使用して、もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細な噴霧をもたらす電気流体力学を用いたアトマイザ）もしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、投与され得る。鼻腔内での使用のためには、その粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０５２０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザまたは噴霧器は、例えば、エタノール、エタノール水溶液、あるいは溶媒および任意の界面活性物質（例えば、トリオレイン酸ソルビタン）、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸として活性な噴霧剤を分散させるか、可溶化するかまたはその噴霧剤の放出を拡張させるのに適した代替の薬剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０５２１】
乾燥粉末または懸濁液の製剤を使用する前に、薬物生成物を、吸入による送達に適したサイズ（代表的には５ミクロン未満）に微粉化する。これは、任意の適切な粉砕方法（例えば、ナノ粒子を形成するための、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥）によって達成され得る。
【０５２２】
吸入器または注入器において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作製されるもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）および性能調節剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム）を含むように製剤化され得る。上記ラクトースは、無水物または一水和物の形態であり得、好ましくは、後者である。他の適当な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０５２３】
微細な噴霧をもたらす、電気流体力学を用いたアトマイザにおける使用に適した溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含み得、その作動容積は、１μｌ〜１００μｌと様々であり得る。代表的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０５２４】
吸入／鼻腔内投与を意図して、適当な香料（例えば、メントールおよびレボメントール）または甘味料（例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム）が、本発明の製剤に加えられ得る。
【０５２５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または調節型放出であるように製剤化され得る。調節型の放出の製剤には、遅延型放出、徐放型放出、パルス型放出、制御型放出、標的型放出およびプログラムされた放出が含まれる。
【０５２６】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。カカオバターが、従来の坐剤の基剤であるが、様々な代替物が適切な場合に使用され得る。
【０５２７】
本発明の化合物はまた、眼または耳に対して直接、代表的には、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、投与され得る。眼球への投与および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性植込錠（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性植込錠（例えば、シリコーン）、オブラート、レンズならびに微粒子または小胞性のシステム（例えば、ニオソームまたはリポソーム）が挙げられる。ポリマー（例えば、架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸；セルロースのポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース）；またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）が、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤とともに組み込まれ得る。そのような製剤は、イオン導入によっても送達され得る。
【０５２８】
本発明の化合物は、上述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、その溶解性、溶解速度、食味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、可溶性の高分子の実体（例えば、シクロデキストリン）およびその適当な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わされ得る。
【０５２９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に対して一般に有用であることが見出されている。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち、キャリア、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが、これらの目的で最もよく使用され、それらの例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見られる。
【０５３０】
投与量の範囲は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト被験体に基づく。医師は、この範囲に入らない体重を有する被験体（例えば、乳児および高齢者）に対する用量を容易に決定することができる。用語「治療」は、本明細書中で使用されるとき、患者の疾患および状態に応じて、治癒的、姑息的および予防的な治療のうちの１つ以上を包含し得る。
【０５３１】
本発明によって示され、上で例示されたように、式Ｉの化合物は、最大２０００ｍｇ／日の経口または静脈内への投薬に対して設計される。しかし、これらの化合物の多くが高活性であることから、ヒトにおいて１日あたり１２００ｍｇ未満の投薬で投与され得ることが示唆される。本発明の化合物の治療有効量または治療に有効な用量は、以下に例示されるアッセイならびに当該分野で周知の他のアッセイを用いて決定され得る。
【０５３２】
従って、本発明は、経口投与のために製剤化された式Ｉの化合物の錠剤、カプセル、溶液および懸濁液を包含する。同様に、式Ｉの化合物に加えて多くの他の例のなかでもシロップ剤（例えば、ソルビトールまたはプロピレングリコール）を含む、小児への経口投与に適する溶液および懸濁液もまた、本発明に関する。より詳細には、式Ｉの化合物に加えて、小児への経口投与に適する着色料および香味料とともにシロップ剤（例えば、ソルビトールまたはプロピレングリコール）を含む溶液および懸濁液もまた、本発明に関する。さらに、薬学的に許容可能な打錠剤ならびに他の薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤とともに式Ｉの化合物を含むチュアブル錠剤と非チュアブル錠剤の両方が、本発明に関する。
【０５３３】
ゆえに、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響を受ける疾患、障害または状態を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、最大２０００ｍｇ／日の量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０５３４】
別の実施形態において、本発明は、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響を受ける疾患、障害または状態を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、１日あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０５３５】
より特定の実施形態において、本発明は、患者における発作性疾患を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、最大約２０００ｍｇ／日の量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０５３６】
別の実施形態において、本発明は、患者における発作性疾患を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０５３７】
別の実施形態において、本発明は、患者における発作性疾患を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、約３００ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０５３８】
別の実施形態において、本発明は、患者における発作性疾患を治療するかまたは予防する方法に関し、その方法は、約３００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の量で式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【実施例】
【０５３９】
以下に記載される実施例では、別段示されない限り、すべての温度は、摂氏温度で示され、すべての部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセンテージである。試薬は、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）から購入することができ、別段示されない限り、さらに精製することなく使用することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、シュアシールボトル（Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ  ｂｏｔｔｌｅｓ）に入った状態のものをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取ったまま使用することができる。すべての溶媒は、別段示されない限り、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製され得る。ジエチルエーテルは、Ｅｔ２Ｏと省略される。酢酸エチルは、ＥｔＯＡｃと省略される。トリフルオロ酢酸は、ＴＦＡと省略される。酢酸は、ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨと省略される。同様に、塩化アセチルは、ＡｃＣｌと省略される。カップリング試薬Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートは、ＨＡＴＵと省略される。トリフルオロメタンスルホネートすなわちトリフレートは、「ＯＴｆ」と省略される。Ｔ−ブチルジメチルシリルは、ＴＢＳと省略される。Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、ＢＯＣと省略される。Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンは、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔと省略される。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンは、ＤＭＡＰと省略される。
【０５４０】
以下に示される反応は、通常、アルゴンもしくは窒素の陽圧下で、または乾燥管を用いて、外界温度において（別段述べられない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、注射器を通じて基質および試薬を導入するためのゴム隔膜が備えられていた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。ガラスで支持されたシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーテッドプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ５７１９）を用いて、分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳで分析し、出発物質が消費されたと判断されたときにその反応を終了した。ＵＶ光（２５４ｎｍ波長）または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて、ＴＬＣプレートの可視化を行い、加熱して活性化させた。Ｗａｔｅｒｓ製またはＡｇｉｌｅｎｔ製の装置を用いて、分析的ＨＰＬＣを行った。シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５）または様々なＭＰＬＣシステム（例えば、ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ精製システム）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３）を行った。単一化合物；本明細書中に詳細に記載される組み合わせの溶液ベースのサンプルに対して、Ｐｅｅｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＵｌｔｒａ  １２０  １０ｍｍ  Ｃ８カラムを備えたＷａｔｅｒ製のＰｒｅｐ  ＬＣ４０００システムにおいて分取ＨＰＬＣを通例のとおり行った。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．（現在のＢｉｏｔａｇｅ）製のＥｍｒｙｓ（商標）  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰを用いて、マイクロ波化学を行った。
【０５４１】
以下の実施例における化合物の構造は、以下の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析および微量元素分析のうちの１つ以上によって確かめた。３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）という場の強度で作動するＢｒｕｋｅｒ分光計を用いて、プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを測定した。化学シフトは、内部標準のテトラメチルシランからの低磁場の百万分率（ｐｐｍ，δ）で報告する。
【０５４２】
あるいは、以下のとおり：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ＝１．９４ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤまたはメタノール−ｄ４＝３．３０ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ、重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルと比べて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを言及した。ピーク多重度は、以下のとおり示す：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｄｄ，ダブレットのダブレット；ｔ，トリプレット；ｄｔ，トリプレットのダブレット；ｑ，カルテット；ｂｒ，ブローデンド；ｍ，マルチプレット。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で表す。ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化とともに、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−Ｉ０ＡおよびＷａｔｅｒｓ  ＬＣ質量分析計を用いて、質量スペクトル（ＭＳ）データを得た。微量元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．によって行われ、理論値の±０．４％以内で示された元素に対する結果を得た。
【０５４３】
本発明の好ましい化合物は、以下で特に示される様式と類似の様式で調製され得る。
【０５４４】
以下に提供される実施例および調製法は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製法の範囲によって決して限定されないと理解されるべきである。当業者は、様々な酸、アミン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、カップリング試薬および複素環が、以下の説明において、ある所望の実施形態の調製に適合するように置き換えられ得ることを認識する。以下の方法をスケールアップまたはスケールダウンさせることにより、所望の材料の量に適合することができる。
【０５４５】
実施例１
この実施例では、式ＸＩ、ＸＶＩ、ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物の化学合成について説明する。
【０５４６】
セクションＩ．式ＸＩの化合物の調製を、スキーム１に概説する。
【０５４７】
【化５１】
2010511052.tif 000053
セクションＩＩ．式ＸＶＩの化合物の調製を、スキーム２に概説する。
【０５４８】
【化５２】
2010511052.tif 000054
セクションＩＩＩ．式ＸＸＩの化合物の調製を、スキーム３に概説する。
【０５４９】
【化５３】
2010511052.tif 000055
セクションＩＶ．式ＸＸＩＩの化合物の調製を、スキーム４に概説する。
【０５５０】
【化５４】
2010511052.tif 000056
本発明の化合物は、種々の方法によって調製され得る。以下の手順は、それらの方法を例示するために意図されるものであり、これらの例は、本発明の範囲を例示するために意図されるものである。その方法および実施例のどちらも、決して本発明を限定すると解釈されるべきでない。
【０５５１】
実施例２
実施例２〜１９では、式Ｉの化合物に関するいくつかの官能基のＮＭＲデータを示す。
【０５５２】
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
工程Ａ：５−ヨード−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン：
【０５５３】
【化５５】
2010511052.tif 000057
２，６−ジメチルニトロベンゼン（１５１ｇ，１．０ｍｏｌ）と、酢酸（１２００ｍｌ）と、濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍｌ）との混合物に、ヨウ素（１０２ｇ，０．４ｍｏｌ）および過ヨウ素酸二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（２０５ｇ，０．９ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で４日間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水（２０００ｍｌ）で希釈した。黄色の結晶を濾過し、水で洗浄することにより、２２０ｇの純粋な生成物を得た（７９％）。
【０５５４】
【化５６】
2010511052.tif 000058
工程Ｂ：４−（２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル）ブタン酸エチル：
【０５５５】
【化５７】
2010511052.tif 000059
温度計、ガス注入口および磁気撹拌子を備えた三口フラスコに、アルゴン下で、ＤＭＰＵ（２５ｍｌ）中のＭｎＢｒ２（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を投入した。ＣｕＣｌ（８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（５．８５ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（２．７ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物は暗赤色を呈し、それを４時間にわたって２５℃で撹拌した。−３０℃まで冷却した後、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の、Ｃｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．９２５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチル−３−ニトロヨードベンゼン（６．９３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を３０分間２５℃に温め、次いで、６５℃で一晩撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，０〜３０％，４０分）で精製することにより、４．５ｇの黄色油性生成物を得た（６８％）。
【０５５６】
【化５８】
2010511052.tif 000060
工程Ｃ：４−（２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル）ブタン酸：
【０５５７】
【化５９】
2010511052.tif 000061
１００ｍｌの５％ＫＯＨ中の４−（２，４−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−酪酸エチルエステル（４ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で４時間還流した。次いで、この反応物を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ３〜４に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。４０℃において減圧下で乾燥した後、３．１９ｇ（８０％）の純粋な生成物を白色固体として得た。
【０５５８】
【化６０】
2010511052.tif 000062
【０５５９】
【化６１】
2010511052.tif 000063
工程Ｄ：５，７−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン：
【０５６０】
【化６２】
2010511052.tif 000064
ＰＰＡ（１００ｇ）を１１０℃に温め、４−（２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル）ブタン酸（３．０４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体は、茶色溶液にゆっくり変化する。その反応物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで、激しく撹拌されている２００ｍｌの水に注ぎ込んだ。その混合物をジクロロメタンで抽出し（×３）、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，０〜３０％，４０分）で精製することにより、純粋な化合物を黄色固体として得た（２ｇ，７１％）。
【０５６１】
工程Ｅ：６−アミノ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン：
【０５６２】
【化６３】
2010511052.tif 000065
５０ｍｌのメタノール中の５，７−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のラネーＮｉを加えた。その混合物を、通常の圧力下において室温で４時間水素化し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、真空中で乾燥することにより、粗生成物を得た（それは、次の工程に対して十分純粋である）。
【０５６３】
【化６４】
2010511052.tif 000066
工程Ｆ：Ｎ−（１，３−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５６４】
【化６５】
2010511052.tif 000067
無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、６−アミノ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の塩化ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（０．７８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物をこの温度でさらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，０〜４０％，４０分）で精製することにより、白色固体を得た（１．４ｇ，９２％）。
【０５６５】
【化６６】
2010511052.tif 000068
工程Ｇ：Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５６６】
【化６７】
2010511052.tif 000069
２０ｍｌのｍ−キシレン中の、Ｎ−（１，３−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と、４−フルオロアニリン（１１６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と、ｐＴＳＡ（２０ｍｇ）との混合物を、１６０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１０ｍｌ）と酢酸（２ｍｌ）との混合物に溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（４９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物をクロロホルムで抽出した（×３）。有機層を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。その残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，０〜３０％，４０分）で精製することにより、白色固体を得た（７５ｍｇ，３８％）。
【０５６７】
【化６８】
2010511052.tif 000070
実施例３
（−）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（登録商標）（２５０×２０ｍｍ）；溶出剤：ヘキサン／イソプロパノール（９５／５）；流速：１２ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；実行時間．６０分を用いたキラルＨＰＬＣによって、（−）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを得た。
［α］Ｄ−１１．５１（メタノール，２５℃）、保持時間：２４．６分
実施例４
（＋）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
先に記載した条件を用いたキラルＨＰＬＣによって、（＋）Ｎ−（５−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを得た。
［α］Ｄ＋１０．６７（メタノール，２５℃），保持時間：２８．０
実施例５
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５６８】
【化６９】
2010511052.tif 000071
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５６９】
【化７０】
2010511052.tif 000072
実施例６
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５７０】
【化７１】
2010511052.tif 000073
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５７１】
【化７２】
2010511052.tif 000074
実施例７
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５７２】
【化７３】
2010511052.tif 000075
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５７３】
【化７４】
2010511052.tif 000076
実施例８
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（４−ブロモフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５７４】
【化７５】
2010511052.tif 000077
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５７５】
【化７６】
2010511052.tif 000078
実施例９
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５７６】
【化７７】
2010511052.tif 000079
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５７７】
【化７８】
2010511052.tif 000080
実施例１０
Ｎ−（１，３−ジメチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５７８】
【化７９】
2010511052.tif 000081
上（実施例２）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５７９】
【化８０】
2010511052.tif 000082
実施例１１
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
工程Ａ：３−（２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル：
【０５８０】
【化８１】
2010511052.tif 000083
方法Ａ：２０００ｍｌのＤＭＦ中の、２，４−ジメチル−３−ニトロヨードベンゼン（１４０ｇ，０．５１ｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（ａｃｒｏｌｅｉｎ  ｄｉｅｔｈｙｌａｃｔａｌ）（２２９ｍｌ，１．５ｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１３９ｇ，０．５ｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ３Ｎ（２３８ｍｌ，１．０ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃に温め、２時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。クロマトグラフィ（ＩＳＣＯ，ヘキサン／酢酸エチル，０〜３０％，４０分）によって、分析的に純粋なサンプルを得た。
【０５８１】
【化８２】
2010511052.tif 000084
方法Ｂ：実施例２の工程Ｂに記載した手順を用いて、５−ヨード−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（実施例２参照）および３−ブロモプロパン酸エチルからこの化合物を合成した。
【０５８２】
工程Ｂ：３−（２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル）プロパン酸：
【０５８３】
【化８３】
2010511052.tif 000085
実施例２の工程Ｃに記載した手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５８４】
【化８４】
2010511052.tif 000086
工程Ｃ：４，６−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：
【０５８５】
【化８５】
2010511052.tif 000087
３５０ｍｌの無水塩化メチレン中の、５−（２，４−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１１５ｇ，０．５２ｍｏｌ）および塩化チオニル（７４．２ｇ，０．６３ｍｏｌ）の撹拌溶液を１６時間アルゴン下で加熱還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得て、それを１５０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空に供することにより、５−（２，４−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルクロリドを黄色油状物として得た。
【０５８６】
無水塩化アルミニウム（８６．７ｇ，０．６５ｍｏｌ）と４００ｍｌの二硫化炭素との撹拌混合物を５℃に冷却し、１５０ｍｌの二硫化炭素中の、上記からの５−（２，４−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオニルクロリドの溶液を滴下した。滴下している間、その反応混合物の温度を５〜１０℃に維持した。すべて加えてから、その反応混合物を５℃で１５分間、室温で３０分間撹拌し、次いで、４時間還流しながら撹拌し、最後に、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を１５０ｍｌの氷水に注ぎ込み、その混合物を１時間撹拌し、各々４００ｍｌのジエチルエーテルで４回抽出した。併せたエーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することにより、固体残渣を得た。その残渣を脱色炭で処理した後、メタノールから晶出させることにより、５−ニトロ−４，６−ジメチル−インダン−１−オンを帯黄色固体として得た（９０ｇ，８４％）。
【０５８７】
【化８６】
2010511052.tif 000088
工程Ｄ：５−アミノ−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：
【０５８８】
【化８７】
2010511052.tif 000089
実施例２の工程Ｅに記載した手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５８９】
【化８８】
2010511052.tif 000090
工程Ｅ：３，３−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−３４）ブタンアミド：
【０５９０】
【化８９】
2010511052.tif 000091
実施例２の工程Ｆに記載した手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５９１】
【化９０】
2010511052.tif 000092
工程Ｆ：Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５９２】
【化９１】
2010511052.tif 000093
１００ｍｌの無水メタノール中の、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）と、４−フルオロアニリン（５ｇ，４５ｍｍｏｌ）と、デカボラン（４．５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、高圧反応装置において２日間室温で撹拌した。その反応混合物を、激しく撹拌されている５００ｍｌの氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、それを水で洗浄した。乾燥した固体をヘキサン／酢酸エチル（５：１）から晶出させることにより、白色結晶を得た（６ｇ，８６％）。
【０５９３】
【化９２】
2010511052.tif 000094
実施例１２
（−）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
キラルＨＰＬＣ分割：カラム，ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ（登録商標）；溶出剤，１００％アセトニトリル；温度，室温；ＵＶ検出，２６０ｎｍによって、（−）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを得た。
［α］Ｄ−３４．４７（メタノール，２５℃），９９．９％ｅｅ，ＲＴ：４．０分
実施例１３
（＋）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
上に記載した条件を用いたキラルＨＰＬＣ分割によって、（＋）Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを得た。
［α］Ｄ＋２９．２７（メタノール，２５℃），９９．０％ｅｅ，ＲＴ：６．１分
実施例１４
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５９４】
【化９３】
2010511052.tif 000095
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５９５】
【化９４】
2010511052.tif 000096
実施例１５
（−）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
キラルＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（登録商標）（２５０×２０ｍｍ）；溶出剤：ヘキサン／イソプロパノール（９６／４）；流速：１２ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；実行時間：８５分によって、（−）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを調製した。
［α］Ｄ−４．１８（メタノール，２５℃），ＲＴ：４４分
実施例１６
（＋）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
上に記載した条件を用いたキラルＨＰＬＣによって、（＋）Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミドを調製した。
［α］Ｄ＋４．９２（メタノール，２５℃），ＲＴ：５９分．
実施例１７
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５９６】
【化９５】
2010511052.tif 000097
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５９７】
【化９６】
2010511052.tif 000098
実施例１８
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０５９８】
【化９７】
2010511052.tif 000099
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０５９９】
【化９８】
2010511052.tif 000100
実施例１９
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３−クロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６００】
【化９９】
2010511052.tif 000101
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６０１】
【化１００】
2010511052.tif 000102
実施例２０
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６０２】
【化１０１】
2010511052.tif 000103
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６０３】
【化１０２】
2010511052.tif 000104
実施例２１
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６０４】
【化１０３】
2010511052.tif 000105
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６０５】
【化１０４】
2010511052.tif 000106
実施例２２
Ｎ−（４，６−ジメチル−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６０６】
【化１０５】
2010511052.tif 000107
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６０７】
【化１０６】
2010511052.tif 000108
実施例２３
Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６０８】
【化１０７】
2010511052.tif 000109
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６０９】
【化１０８】
2010511052.tif 000110
実施例２４
Ｎ−（１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド：
【０６１０】
【化１０９】
2010511052.tif 000111
上（実施例１１）に記載した手順と同じ手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６１１】
【化１１０】
2010511052.tif 000112
実施例２５
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−カルバミン酸エチル
工程Ａ：１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルカルバミン酸エチル
【０６１２】
【化１１１】
2010511052.tif 000113
５−アミノ−インダン−１−オン（０．１５ｇ，１ｍｍｏｌ）を８ｍｌの無水エタノールに溶解し、ピロ炭酸ジエチル（０．２０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮することにより、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０６１３】
工程Ｂ：１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−カルバミン酸エチル：
【０６１４】
【化１１２】
2010511052.tif 000114
実施例１１の工程Ｆに記載した手順を用いて、この化合物を合成した。
【０６１５】
【化１１３】
2010511052.tif 000115
実施例２６
生物学的結果
細胞ベースのＲｂ＋流出アッセイにおいてカリウムチャネルに対する活性について、本発明の式の化合物を評価した。この細胞性バイオアッセイは、ＫＣＮＱ２／３ヘテロ多量体とともに同定されるＭチャネル活性を忠実に表すと考えられている。本発明の最も活性な化合物は、レチガビンよりも４０〜４００倍の改善である１桁のｎＭの範囲で、ＥＣ５０を有する。さらに、マウス最大電気ショック発作（ＭＥＳ）モデルにおいてインビボにおける抗発作活性を評価し、ロータロッド（ｒｏｔｏｒｏｄ）認知神経科学的運動障害モデルおよびオープンフィールド観察から神経毒性を測定した。
【０６１６】
方法：
ルビジウム流出試験
ＰＣ−１２細胞を、１０％ウマ血清、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｏｆ  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手可能なＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘ  Ｆ−１２を含むダルベッコ変法イーグル培地）中、３７℃および５％ＣＯ２において生育した。その細胞を、４０，０００細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェル細胞培養マイクロプレートにプレーティングし、１００ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ−７ｓを用いて２〜５日間、分化させた。上記アッセイにむけて、培地を吸引し、細胞を０．２ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２）で１回洗浄した。次いで、その細胞に０．２ｍｌのＲｂ＋負荷緩衝液（洗浄緩衝液＋５．４ｍＭ  ＲｂＣｌ２、５ｍＭグルコース）を負荷し、３７℃で２時間インキュベートした。接着細胞を緩衝液（Ｒｂ＋負荷緩衝液と同じものであるが、ＲｂＣｌの代わりに５．４ｍＭ  ＫＣｌを含む）で３回軽く洗浄することによって細胞外のＲｂ＋を除去した。洗浄した直後に、化合物を含むかまたは含まない、０．２ｍｌの脱分極緩衝液（洗浄緩衝液＋１５ｍＭ  ＫＣｌ溶液）を上記細胞に加えることによって、カリウムイオンチャネルの流出を活性化した。室温で１０分間インキュベートした後、上清を慎重に取り出し、回収した。０．２ｍｌの溶解緩衝液（脱分極緩衝液＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加えることによって細胞を溶解し、その細胞溶解物も回収した。回収したサンプルを直ちに原子吸光分光法（以下参照）でＲｂ＋含有量について分析しない場合、その後のＲｂ＋解析に対していかなる負の影響を及ぼすことなくそのサンプルを４℃で保存した。
【０６１７】
製造者が規定する条件下においてＩＣＲ８０００フレーム原子吸光分光計（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｉｎｃ．，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｂ．Ｃ．）を用いて、上清（Ｒｂ＋Ｓｕｐ）中および細胞可溶化物（Ｒｂ＋Ｌｙｓ）中のＲｂ＋の濃度を定量化した。サンプルの０．０５ｍｌを、等容積のＲｂ＋サンプル解析緩衝液で希釈し、空気・アセチレン炎に注入することによって、マイクロタイタープレートから自動的に処理した。光源として中空陰極ランプおよびＰＭＴ検出器を用いて、上記サンプル中のＲｂ＋の量を７８０ｎｍにおける吸光によって測定した。サンプル解析緩衝液中の０〜５ｍｇ／Ｌの範囲にわたるＲｂ＋の検量線を、各プレートセットを用いて作成した。Ｒｂ＋流出パーセント（Ｆ）を、
Ｆ＝［Ｒｂ＋Ｓｕｐ／（Ｒｂ＋Ｓｕｐ＋Ｒｂ＋Ｌｙｓ）］×１００％
によって定義し、ここで、Ｆｃは、脱分極緩衝液中の化合物の存在下における流出であり、Ｆｂは、基礎緩衝液における流出であり、Ｆｓは、脱分極緩衝液における流出であり、Ｆｃは、脱分極緩衝液中の化合物の存在下における流出である。流出（Ｆ）と化合物濃度との関連をプロットすることにより、最大Ｒｂ＋流出の５０％に対する化合物の濃度であるＥＣ５０値を計算した。その結果を以下に示す。
【０６１８】
発作モデル試験
最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験
ＭＥＳ試験プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＵｔａｈにおけるＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＳＰ）とともにＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅにおいて確立された手順に基づくものである（Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｉｌｃｏｘ，Ｋ．Ｓ．，Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ，Ｈ．Ｈ．２００２．“Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ”，Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，ｅｄ．；Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ，ａｎｄ  Ｅ．Ｐｅｒｕｃｃａ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）。この試験の目的は、ＰＣ−１２細胞ベースのＲｂ＋流出アッセイにおいて活性であると示された任意の化合物のインビボにおける抗痙攣活性を迅速に同定し、特徴付けることである。
【０６１９】
成体雄ＣＦ−１アルビノマウス（１８〜２５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、化合物のＭＥＳスクリーニングのためにもっぱら使用する。抗痙攣化合物を試験するために雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙアルビノラット（１００〜１２５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）も使用する。実験の前の少なくとも４８時間は、動物を安静にし、移動から回復させる。ＡＥＤ試験のために１回だけ動物を使用する。一部の場合では、薬物動態学的アッセイのための血液採取または全脳抽出の前に、動物を麻酔してもよい。標準的な動物管理のガイドラインに概説されているように、すべての動物を維持し、取り扱う。
【０６２０】
実験では、溶解性に関係なく、試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ  ＃Ｍ０５１２，２０℃におけるＶｉｓｃｏｓｉｔｙ  ４０００ｃＰ）中の懸濁液として調製する。はじめに、数滴のメチルセルロースが入った試験管内において乾燥粉末化合物をガラス棒ですりつぶすことによってペーストを作製し、任意の大きな塊を破壊する。粉砕した数分後に、所望の最終濃度となるように懸濁液の体積を増加させる。次いで、室温の水浴内でＢｒａｎｓｏｎソニケーターモデル３５１０を用いて、その懸濁液を１５分間超音波処理する。動物に投薬する前に、化合物懸濁液をさらにボルテックスする。一部の場合では、なおもより凝集した化合物懸濁液およびより凝集していない化合物懸濁液を作製するために、まずＤＭＳＯを用いて化合物を少容量において可溶化し、次いで、この溶液を０．５％メチルセルロース溶液に加える。ＤＭＳＯの最終濃度は、本発明者らの通常のロータロッド試験およびＭＥＳ試験において、明らかな毒性を有さないまたは神経保護作用を有する量の３．７５％である。メチルセルロース／ＤＭＳＯ化合物懸濁液は、マウスに対する腹腔内（ｉ．ｐ．）投薬用またはラットに対する経口（ｐ．ｏ．）投与用で全く同じに調製する。
【０６２１】
はじめに、上記動物の体重を電子秤で計測し、次いで記録する。各化合物の評価について、データ記録シートを作成する。化合物懸濁液を、０．０１ｍＬ／ｇ体重でマウスまたはラットに投薬する。代表的な注入量の範囲は、マウスの場合１８０〜２５０μｌである。懸濁液の粘度に応じて２５または２２ゲージの針を用いて、化合物をマウスにｉ．ｐ．で投薬する。代表的には５ｍｇ／ｋｇの化合物用量から開始して、可撓性の栄養管を用いてラットにｐ．ｏ．投薬する。
【０６２２】
Ｒｏｄｅｎｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（Ｍｏｄｅｌ  ２００，Ｈａｍｉｔ−Ｄａｒｖｉｎ−Ｆｒｅｅｓｈ，Ｓｎｏｗ  Ｃａｎｙｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃ，Ｉｖｉｎｓ，ＵＴ）をＭＥＳ試験に用いる。６０Ｈｚの交流（マウスに対しては５０ｍＡ；ラットに対しては１５０ｍＡ）を、０．２秒間、角膜電極を介してマウスに送達する。０．５％テトラカイン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．＃Ｔ−７５０８）溶液を１滴点眼した後、電流を送達する。その後、その電極を動物の眼の上に静かに置き、フットペダルアクチベーター（ｆｏｏｔ−ｐｅｄａｌ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）を介して始動させることによって電気ショックを開始する。その動物を手で拘束してショックを送達し、発作が開始したら、ゆっくりと開放する。この試験に対する終点として、動物の後肢の強直性伸展についてモニターする。電流送達は、全体的な発作誘導電位の基準として記録する。動物におけるインピーダンスおよび電流送達の質（すなわち、角膜上での電極の正しい配置）に応じて、電気的な電流送達は、約３０〜５５ｍＡ（マウス）または９０〜１６０ｍＡ（ラット）と異なり得る。発作は、この電流の範囲全体でコントロール動物において首尾よく誘導される。後肢が身体の面に対して１８０°に完全に伸展した状態で無くなる場合に、強直性伸展は無くなったと考えられる。強直性伸展が無いということは、試験化合物が、神経組織を介する発作放電の広がりを防いだと示唆される。マウスでは不必要であるが、化合物を投薬する２４時間前およびその後のＭＥＳ試験の前に、試験化合物の非存在下におけるＭＥＳ試験を用いて、発作誘導電位についてラットを事前にスクリーニングする。ラットの発作誘導電位に対して、９２〜１００％という成功率が測定された。事前のスクリーニングにおいて強直性／間代性の発作を発症しないラットは、薬物試験に使用しない。
【０６２３】
化合物試験にむけて、代表的には、５または２５ｍｇ／ｋｇという単回用量を用い、０．５、１、２、４、８および２４時間後の時点を用いて、まず最大効果到達時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｐｅａｋ  ｅｆｆｅｃｔ）研究を行う。測定された最大効果到達時間を、マウスモデルとラットモデルの両方において、化合物の作用強度（ＥＤ５０、５０％の動物を電気的に誘導される発作から保護する薬物の用量）のさらなる用量設定に使用する。用量設定にむけて、１濃度あたり８匹の動物を用い、完全な用量反応曲線が得られるまで用量（通常、５つの濃度）を変化させる。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ（より低い用量／効果の値を制限する）におけるプロビット解析（ＡＳＰ法）または非線形回帰分析を用いて、その試験化合物に対するＥＤ５０値を計算する。
【０６２４】
急性毒性試験
ロータロッド試験
ＭＥＳ試験の前に、化合物を投薬されたマウスを、ゆっくりと回転する（６ｒｐｍ）ロータロッド装置（Ｍｏｄｅｌ  ７５５，Ｓｅｒｉｅｓ  ８，ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）上で、運動障害によって定義されるような異常な神経学的状態について精査する。マウスが１分間にわたって上記ロータロッド上で自身のバランスを保つ能力がないこと（３回落下＝失敗）は、運動障害を示し、ゆえに、急性毒性を示す。これらの測定は、ＭＥＳアッセイと同じ時点において行われる。未処置の正常マウスは、少なくとも１分間、落下することなく、ロータロッド上でバランスを保つことができる。化合物の毒性の中央値（ＴＤ５０、動物の５０％において運動障害をもたらす薬物の用量）が決定される。
【０６２５】
オープンフィールド試験
ＭＥＳ試験の前に、化合物で処置されたラットを、オープンフィールド試験において約１分間、急性の毒性徴候について視覚的に観察する。ここで、ラットをプレキシガラスの囲いの中に静かに入れ、運動失調、震え、活動性低下（壁を探索しないことを含む）、過敏症、探索行動をしないことおよび開放的な区域を回避しないことをはじめとした毒性と一致する行動についてモニターする。代表的には、そのラットがこれらの異常な行動のうち２つ以上を示す場合、毒性とスコア付けする。試験された化合物の３対の立体異性体のうち、（＋）立体異性体が、このオープンフィールド試験において、（−）対応物よりも有意に低い急性毒性を終始示した。
【０６２６】
【表１−１】
2010511052.tif 000116
【０６２７】
【表１−２】
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【０６２８】
【表１−３】
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【０６２９】
【表１−４】
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Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において電気生理学的パッチクランプを用いた、化合物のＫＣＮＱ２／３開口活性およびＫＣＮＱサブタイプの選択性の研究
Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現
雌Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓから抽出した卵巣をｅＮＡＳＣＯ（ＬＭ００９３５ＭＸ，ｅＮＡＳＣＯ  Ｆｏｒｔ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。その卵母細胞をより小さな集団に手動で切開した後、無カルシウムＣｕｌｔｕｒｅ  Ｂａｔｈ溶液（８８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．８２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５）の存在下における２型コラゲナーゼ（ＬＳ００４１７７，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，Ｌａｋｅｗｏｏｄ，ＮＪ）を用いて１〜１／２時間にわたって酵素処理することによって卵母細胞を濾胞除去した。次いで、卵母細胞を、１９℃において２４時間、補充されたＣｕｌｔｕｒｅ  Ｂａｔｈ溶液（８８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．８２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍｇ／ｍｌジェネテシン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５）中で維持した後、ｃＲＮＡを注入した。ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５に対して、Ｎａｎｏｊｅｃｔ微量注入器（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ，ＵＳＡ）を用いて約５０ｎｌのｃＲＮＡ（約５０ｎｇ）を注入した。ＫＣＮＱ２とＫＣＮＱ３との同時発現およびＫＣＮＱ１とＫＣＮＥ１との同時発現のために、約５０ｎｌを注入する前に、ｃＲＮＡを等モル比で混合した。その混合物は、それぞれ約１０＋１０ｎｇおよび１２．５＋２．５ｎｇのｃＲＮＡを含んでいた。ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ１／ＫＣＮＥ１が同時発現するとき、より大きい電流が生じるので、必要な量は少なくなる。１９℃のＣｕｌｔｕｒｅ  Ｂａｒｔｈ溶液（毎日交換した）中で卵母細胞を維持し、３〜５日後に電流を記録した。
【０６３０】
電気生理学
Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞において発現されるＫＣＮＱチャネル電流を、２電極電圧固定を用いて記録した。その記録は、記録溶液（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２および５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５）中において、２電極電圧固定増幅器（ＯＣ−７２５Ｃ，Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）を用いて、室温において行った。その卵母細胞を、連続フローシステムに接続された注文製の灌流チャンバ内に置き、Ｆｌａｍｉｎｇ／Ｂｒｏｗｎ  Ｍｉｃｒｏｐｉｐｅｔｔｅ  Ｐｕｌｌｅｒ（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ，Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）におけるホウケイ酸ガラスから引き出された電流電極および電圧固定電極をその細胞に突き刺した。記録電極を３Ｍ  ＫＣｌで満たし、その記録電極は、０．５〜２．５ＭΩの抵抗を有していた。
【０６３１】
化合物
すべての化合物をＤＭＳＯに溶解して、濃縮原液を得た。電気生理学的実験の当日に、その原液を解凍し、最終濃度になるように記録溶液中に希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％を超えなかった。フローシステムに接続された注文製のマルチバレル（ｍｕｌｔｉ−ｂａｒｒｅｌ）装置を用いて、化合物の送達を行った。
【０６３２】
計算
Ａｘｏｇｒａｐｈ  Ｘソフトウェア（Ａｘｏｇｒａｐｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてデータを取得し、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて解析した。
【０６３３】
薬物濃度の関数としてパーセンテージで表される定常状態電流の増大をプロットすることによって、濃度反応曲線を作成した。実験の経過中、様々な濃度の薬物を投薬しながら、静止電圧を−９０ｍＶに保持し、ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャネルに対して、それぞれ−６０ｍＶ、−４０ｍＶおよび−５０ｍＶに５秒間パルスした。次いで、そのプロットをＨｉｌｌ関数：
反応＝Ｒ２＋（Ｒ１−Ｒ２）／［１＋（Ｃ／ＥＣ５０）＾ｎＨ］
に当てはめた（ここで、Ｒ１は、初期反応であり、Ｒ２は、最大反応であり、Ｃは、薬物濃度であり、ｎＨは、曲線の傾き（ヒル係数）である）。
【０６３４】
レチガビン（ポジティブコントロールとして）と比較したときの本発明の化合物の有効性は、ＥＣ７５の薬物の存在下において上記の電圧プロトコルを用いてそのチャネルに対して定常電流を記録することによって判定される。ＥＣ７５のレチガビンの存在下において定常チャネル電流を記録した後、その定常電流が、いかなる薬物も存在しない状態で正常レベルに戻るまで、記録された卵母細胞を記録溶液で洗浄した。次いで、ＥＣ７５の試験化合物の存在下において、チャネル定常電流を記録した。次いで、有効性パーセントを：
％有効性＝（Ｃ２／Ｃ１）×１００％
として表した（ここで、Ｃ２は、ＥＣ７５の化合物の存在下において記録された定常電流であり、Ｃ１は、ＥＣ７５のレチガビンの存在下において記録された定常電流である）。
【０６３５】
結果
代表的な実施例化合物は、心臓のＫＣＮＱ１チャネルにおいて調節活性を示さなかったが、静止ＫＣＮＱチャネルを活性化させる際に有意な活性を示した。
【国際調査報告】
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