(57)【要約】式（Ｉ）［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書で定義されたとおりである］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染の予防及び治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を与える。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
2010530863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４】
2010530863.tif 000024
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１-６アルコキシであり；
Ｒ２とＲ３は、独立して、（ｉ）水素又はＣ１−６アルキルであるか；（ii）Ｒ２とＲ３は一緒になって、（ＣＨ２）ｎ、オルト−フェニレン、ピリジニレン、３，４−ピリダジレン又はＣＨ＝Ｎ（ここで、ｎは２〜４の整数であり、そして前記ピリジニレン又は３，４−ピリダジレン環中の窒素原子は、酸素で場合により置換されていることができる）であるか；あるいは（iii）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より場合により選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＸがＮＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ２であり、そしてＲ２とＲ３が一緒になってオルト−フェニレン、ピリジニレン又は３，４−ピリダジレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡｒが３，５−二置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３が一緒になって２，３−ピリジニレン又は３，４−ピリジニレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が一緒になって３，４−ピリダジレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＲ２であり、そしてＲ２とＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５位でＣ１−６アルキルで場合により置換されている２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを形成し；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり、そしてＡｒが３，５−二置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；及び
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び少なくとも１個の担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特に、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）媒介疾患を処置するために有用な非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、単独療法もしくは併用療法で前記化合物を用いる、ＨＩＶ−１媒介疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療又は予防するための、式Ｉの新規な尿素及びカルバマート誘導体を提供する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特に、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）媒介疾患を処置するために有用な非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、単独療法もしくは併用療法で前記化合物を用いる、ＨＩＶ−１媒介疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療又は予防するための、式Ｉの新規な尿素及び複素環化合物を提供する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ−１は、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊とそれに付随する日和見感染症への感受性を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ−１感染はまた、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群である前駆症状ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）に関連している。
【０００４】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼによりプロセシングされて、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を与えるｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られるタンパク質前駆体をコードしている。このプロセシングが妨害されると、正常に感染性のウイルスの産生が妨げられる。ウイルスによりコードされている酵素の阻害によるＨＩＶの制御に向けて多大な努力がなされている。
【０００５】
ＨＩＶ−１化学療法について、２種の酵素：ＨＩＶ−１プロテアーゼ及びＨＩＶ−１逆転写酵素が、詳細に研究されている（J. S. G. Montaner et al., Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。二つの一般的クラスのＲＴＩ阻害剤：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が同定されている。現在、ＣＣＲ５共受容体が、抗ＨＩＶ−１化学療法のための潜在的な標的として登場している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。
【０００６】
第三の酵素インテグラーゼもまた活発に研究されている。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のＮ置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤が、ＷＯ２００３／０３５０７７（２００３年５月１日公開）中でB. Crescenzi et al.により開示されており、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（raltegravir））がＦＤＡにより承認されている。Gilead Sciencesよりライセンス供与された日本たばこ（Japan Tobacco）からのＧＳ９１３７（エルビテグラビル（Elvitegravir））又はＪＴＫ−３０３が第２相試験を受けている（A. Savarino A. Expert Opin Investig Drugs. 2006 15(12):1507-22）。
【０００７】
ＮＲＴＩは、典型的には２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体であって、これはウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されねばならない。対応する三リン酸塩は、ウイルスＲＴの競合的阻害剤又は代替基質として機能する。このヌクレオシド類似体は、核酸に取り込まれた後、鎖伸張プロセスを停止させる。ＨＩＶ−１逆転写酵素はＤＮＡ編集能を有し、これが、ヌクレオシド類似体を開裂させ、伸張を継続させることにより、耐性株が遮断を克服することを可能にする。
【０００８】
ＮＮＲＴＩは１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩはＨＩＶ−１逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変化させるか、またはポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, Current Med. Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, 2001 61 (1):19-26）。３０を超える構造クラスのＮＮＲＴＩが実験室で同定されているが、四つの化合物：エファビレンツ（efavirenz）、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）及びエトラビリン（etravirine）のみが、ＨＩＶ−１治療のために承認されている。
【０００９】
有望な化合物のクラスであると最初は見られていたが、インビトロ及びインビボ研究で、ＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ−１株の出現に対する低い障壁及びクラス特異的毒性を呈することがすぐに判明した。薬剤耐性は、ＲＴにおける単一の点突然変異だけで頻繁に発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩを用いる併用治療は、多くの場合で、劇的にウイルス負荷を低下させ、疾患の進行を遅延させるが、重大な治療上の問題が残っている。(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。カクテルは全ての患者で有効であるわけではなく、潜在的に重篤な副作用がしばしば起こり、迅速に繁殖するＨＩＶ−１ウイルスは、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧みに創り出すことが証明された。ＨＩＶ−１の野生型及び一般的に生じる耐性株に対する活性を有する、より安全な薬物が依然として必要とされている。
【００１０】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、２００７年３月１３日に発行された米国特許第７，１８９，７１８号中でJ. P. Dunn et al.により、そして２００５年３月２２日に出願された米国特許出願公開第２００５０２１５５４号中でJ. P. Dunn et al.により記載されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が、２００７年４月２４日に発行された米国特許第７，２０８，０５９号、２００６年１０月５日に公開された米国特許公報第２００６０２２５８７４号、及び２００５年６月２７日に出願された米国特許出願公開第２００６０２５４６２号中でJ. P. Dunn et al.により開示されている。関連化合物は、２００７年４月５日に公開された米国特許出願公開第２００７００７８１２８号中でY. D. Saito et al.により開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、２００７年１月２３日に発行された米国特許第７，１６６，７３８号中でJ. P. Dunn et al.により開示されており、フェニルアセトアミド化合物でのレトロウイルス感染の処置方法は、２００５年１０月２７日に公開された米国特許出願公開第２００５０２３９８８０号中でJ. P. Dunn et al.により；２００７年４月１９日に公開された米国特許出願公開第２００７００８８０５３号中でT. Mizadegan and T. Silvaにより；そして２００７年４月１９日に公開された米国特許出願公開第２００７００８８０１５号中でZ. K. Sweeney and T. Silvaにより開示されている。これらの出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１１】
２００６年６月２６日に公開されたＷＯ２００６／０６７５８７中で、L. H. Jones et al.は、ＨＩＶ−１逆転写酵素に結合し、そしてそのモジュレーター、特に阻害剤である、フェノキシアセトアミド誘導体及びそれを含有する組成物を開示している。K. R. Romines et al (J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739)及びP. Bonneau et al. (２００６年３月３０日に公開された米国特許出願公開第２００６００６９２６１号)は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害するフェノキシアセトアミドを記載している。２００７年１月２５日に公開された米国特許出願公開第２００７／００２１４４２号中で、S. A. Saggar et al.は、ジフェニルエーテルＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤を開示している。
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2010530863.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１-６アルコキシであり；
Ｒ２とＲ３は、独立して、（ｉ）水素又はＣ１−６アルキルであるか；（ii）Ｒ２とＲ３は一緒になって、（ＣＨ２）ｎ、オルト−フェニレン、ピリジニレン、３，４−ピリダジレン又はＣＨ＝Ｎ（ここで、ｎは２〜４の整数であり、そして前記ピリジニレン又は３，４−ピリダジレン環中の窒素原子は、酸素で場合により置換されていることができる）であるか；あるいは（iii）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より場合により選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染の予防及び治療、ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を与える。ＨＩＶ−１は、その遺伝暗号の容易な変異を受け、現在の治療オプションでの療法に対する感受性が低下した株をもたらす。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な式Ｉの化合物を含有する組成物に関する。本発明は、更に、単独療法又は他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本明細書で使用される語句「ａ」又は「ａｎ」物体は、一つ以上のその物体であることを指し；例えば、「ａ」化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。それで、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一つ以上」及び「少なくとも一つ」という用語は、本明細書では互換的に使用されうる。
【００１６】
語句「本明細書中で上に定義されたとおり」は、発明の概要で提供されているような各々の基に対する最も広い定義又は最も広い特許請求の範囲を指す。以下に提供されている他の全ての実施態様において、各々の実施態様において存在することができ、そして明示的には定義されていない置換基は、発明の概要で提供される最も広い定義を保持する。
【００１７】
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別に定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に公知の種々の方法論及び材料に言及する。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考著作物として、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施において利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法を記載する。以下の説明及び実施例中で言及する材料、試薬などは、別に示さない限り、商業的供給源から入手可能である。
【００１８】
移行句中であれ、請求項の本体中であれ、本明細書中で使用される用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、制限のない意味を有するものとして解釈されるできである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」と同義的に解釈されるべきである。方法の文脈で使用されるとき、用語「含む」は、その方法が記載された工程を少なくとも含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、用語「含む」は、その化合物又は組成物が記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、追加の特徴又は成分も含んでもよいことを意味する。
【００１９】
用語「約」は、大体、あたり、概略、又はおおよそを意味するように本明細書で使用される。用語「約」は、数値範囲の関連で使用される場合、記載された数値の上下に境界を拡げることにより、その範囲を加減する。一般に、用語「約」は、２０％の変動幅で、言及された値の上下に数値を加減するように本明細書で使用される。
【００２０】
本明細書で使用される用語「場合による」又は「場合により」は、後に記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要はなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を含んでいてもよいことを意味する。
【００２１】
語句「場合による結合」は、その結合が存在してもよく、又は存在しなくてもよいこと、及び、その記載は、単結合、二重結合又は三重結合を包含することを意味する。置換基が「結合」又は「不存在」であると示されている場合には、置換基に結合している原子は、直接結合されている。
【００２２】
任意の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明で用いられるか又は特許請求される化合物を示しそして記載する任意の部分又は式中で一回を越えて生じる場合には、出現ごとのその定義は、全ての他の出現についてのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００２３】
「安定な」化合物は、調製及び単離することができ、本明細書に記載された目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）のための化合物の使用を可能にするのに十分な期間の間、その構造及び特性が、本質的に不変であるか、又は不変にされることができる化合物である。
【００２４】
明示的にそれに反して記載されない限り、本明細書中で引用される全ての範囲は包含的（inclusive）である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載される複素環は、環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。本明細書中で引用される任意の範囲は、その範囲内の全ての部分範囲をその範囲内に包含することも理解されるべきである。したがって、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されていると記載されるアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基及び５個の置換基で場合により置換されている任意のアリールを包含することが意図される。
【００２５】
結合の末端の符号「＊」又は結合を通して描かれる「―――――」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分の、それがその一部である分子の残余への結合点を指す。したがって、例えば：
【００２６】
【化２】
2010530863.tif 000004
である。
【００２７】
本明細書に記載の定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するように付加されうることが意図される。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。用語（アラ）アルキル（(ar)alkyl）は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリール（(het)aryl）は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐鎖又は分岐鎖状飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む低級アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、別に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。アルキレン基の開放原子価は、同じ原子に結合されない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを示す。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、Ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、先に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００３２】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記で定義された非分岐鎖又は分岐鎖状アルキル基を示す。その例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３３】
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたハロアルキルである）を指す。本明細書で使用される用語「ハロアルキルチオ」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたハロアルキルである）を指す。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される用語オルト−フェニレン、２，３−ピリジニレン、３，４−ピリジニレン又は３，４−ピリダジレンは、それぞれ、部分（ｉ）〜（iv）を指す。本明細書で使用される２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンは、（ｖ）を指す。ジアリールエーテルは、ii及びiiiのＣ−３で、そしてivのＣ−４で窒素に結合する。ピリジン環の窒素原子又はピリダジン環の１個の窒素原子は場合により酸素原子で置換されて、窒素Ｎ−オキシドを形成する。Ｎ−オキシドの調製は周知であり、例えば、適切な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン又はｔ−ブタノールなど）中、過剰量の酸化剤（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、メタ−クロロ過安息香酸又は他の過酸、OXONE（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）、過マンガン酸カリウム又はクロム酸）の存在下、典型的には２０〜６０℃の温度で実施されうる。
【００３６】
【化３】
2010530863.tif 000005
【００３７】
本明細書で使用される用語尿素は、Ｒ′Ｒ″Ｎ（＝Ｏ）ＮＨＲ'''（ここで、Ｒ″及びＲ'''は、場合により、飽和していてもよく、又はフェニル、ピリジニル又はピリダジニル環に縮合していてもよいアルキレン鎖である）を含む化合物を指す。Ｒ’残基は、ビス−アリールエーテルに結合しているメチレンである。本明細書で使用される用語カルバマートは、Ｒ’ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ'''を含む化合物を指す。
【００３８】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒが本明細書上記で定義されたとおりである、式Ｉの化合物が提供される。下記に提供する他の全ての実施態様において、各実施態様に存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、発明の概要において提供される最も広い定義を保持する。
【００３９】
本発明の第２の実施態様においては、ＸがＮＲ２である、式Ｉの化合物が提供される。
【００４０】
本発明の第３の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり、そしてＲ２とＲ３が一緒になってオルト−フェニレン、ピリジニレン又は３，４−ピリダジレンである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第４の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり；Ｒ２とＲ３が一緒になってオルト−フェニレン、ピリジニレン又は３，４−ピリダジレンであり；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；そしてＡｒが３，５−二置換フェニル部分（ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルより選択される）である、式Ｉの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第５の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり；Ｒ２とＲ３が一緒になってオルト−フェニレン、ピリジニレン又は３，４−ピリダジレンであり；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；そしてＡｒが３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第６の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり；Ｒ２とＲ３が一緒になって２，３−又は３，４−ピリジニレンであり；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；そしてＡｒが３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４４】
本発明の第７の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり；Ｒ２とＲ３が一緒になって３，４−ピリダジレンであり；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；そしてＡｒが３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、式Ｉの化合物が提供される。
【００４５】
本発明の第８の実施態様においては、ＸがＮＲ２であり；Ｒ２とＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを形成し；Ｒ１がブロモ、クロロ又はＣ１−６アルキルであり；そしてＡｒが３，５−二置換フェニル部分（ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルより選択される）である、式Ｉの化合物が提供される。
【００４６】
本発明の第９の実施態様においては、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；又は３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリルより選択される化合物が提供される。
【００４７】
本発明の第１０の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００４８】
本発明の第１１の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物とＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウィルス融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物とを同時投与することを含む、ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００４９】
本発明の第１２の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書で定義されたとおりである）の化合物とジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ラルテグラビルカリウム及びエンフビルチドの群より選択される少なくとも１つの化合物とを同時投与することを含む、ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置のための方法が提供される。
【００５０】
本発明の第１３の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５１】
本発明の第１４の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物を投与することを含む、野生型ＨＩＶ−１と比較して少なくとも１つの変異を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５２】
本発明の第１５の実施態様においては、それを必要とする宿主に、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒならびにｎは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物を投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する低下した感受性を示す逆転写酵素を発現するＨＩＶ−１に感染した宿主中のＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５３】
本発明の第１６の実施態様においては、治療有効量の式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒならびにｎは、本明細書上記で定義されたとおりである）の化合物及び少なくとも１個の担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００５４】
A-M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203)は、少なくとも三剤の併用を含む、現在の、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。従来、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いた併用療法からなっている。これらの化合物は、ウイルスの複製に必要な生化学的過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ−１に感染した個人の予後を劇的に変化させてきたが、現在の治療法には、高度に複雑な投薬レジメン、及び非常に重篤でありうる副作用を含め、依然として多くの欠点が残されている（(A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。更に、これらの多剤療法によってＨＩＶ−１は排除されず、通常、長期の処置によって多剤耐性がもたらされ、それによって長期療法でのその有用性が制限される。より良いＨＩＶ−１処置を提供するための、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウィルス融合阻害剤と組み合わせて使用することのできる新たな薬物療法の開発が依然として優先事項となっている。
【００５５】
典型的な適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄｌ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビル（ZIAGEN（登録商標））；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］及びテノフォビル（ＶＩＲＥＡＤ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４及びＥＰ−０７３６５３３で開示されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与された、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、ＥＰ−０６５６７７８で開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定プリン系逆転写酵素阻害剤が含まれる。
【００５６】
典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））、；ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミジン；ＡＧ−１５４９（旧シオノギ（Shionogi）＃Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９で開示されている５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに（＋）−カラノリド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、米国特許第５，４８９，６９７号で開示されているクマリン誘導体が含まれる。
【００５７】
典型的な適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ＴＭＣ１１４（ダルナビル、PREZISTA（登録商標））；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代ＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbotにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Inc.により開発中のイミダゾールカルバマートが含まれる。
【００５８】
ペンタフシド（FUZEON（登録商標））は、ＨＩＶ−１の標的膜への融合を阻害する３６アミノ酸の合成ペプチドである。ペンタフシド（３〜１００mg／日）は、三剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツ及び２種のＰＩと一緒に、連続的皮下（ｓｃ）注入又は注射として与えられ；１００mg／日の使用が好ましい。FUZEONは、ウイルスコーティング上のＧＰ４１に結合し、ウイルスのカプシドのための侵入孔の生成を阻害して、ウイルスを細胞外に留める。
【００５９】
ＨＩＶ−１は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）のＣＤ−４抗原との高親和性相互作用を利用することにより、単球マクロファージ系の細胞及びヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。ＣＤ−４抗原は、細胞侵入に必要ではあるが、十分な要件ではないことが見出され、少なくとも一つの他の表面タンパク質が、細胞への感染に必要であった（E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。２種のケモカイン受容体、ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４受容体のいずれかが、その後、ＣＤ４と共に共受容体であることが見出され、これらは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染に必要とされる。ＣＣＲ５結合のアンタゴニストが、ウイルス融合の防止のために求められている。マラビロク（Pfizer）は、ＦＤＡにより最近承認されたＣＣＲ５アンタゴニストである。Pfizerによるビクリビロク（Schering）は、後期開発段階にある。多数の他の会社が、種々の発見及び開発段階の研究プログラムを有している（例えば、A. Palani and J. R. Tagat, J. Med. Chem. 2006 49(10):2851-2857、P. Biswas et al. Expert. Opin. Investig. Drugs 2006 15(5):451-464; W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76参照）。市場に到っているＣＣＲ５アンタゴニストは、ＮＮＲＴＩ、ＮＲＴＩ及びＰＩとの組み合わせで有用であるようである。
【００６０】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが含まれる。ヒドロキシ尿素（Droxia）は、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することが示されており、スタブジンと共に研究されている、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤である。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、ＥＰ−０１４２２６８（Ajinomoto）、ＥＰ−０１７６２９９（Takeda）、ならびに米国特許第ＲＥ３３，６５３号、同第４，５３０，７８７号、同第４，５６９，７９０号、同第４，６０４，３７７号、同第４，７４８，２３４号、同第４，７５２，５８５号及び同第４，９４９，３１４号（Chiron）で開示されている。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００６１】
一般的に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、大気（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、当量（ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフロオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞：ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）、及びネオ（neo）を含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合にその慣慣習的意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００６２】
【表１】
2010530863.tif 000006
2010530863.tif 000007
【００６３】
本発明の化合物を、下記に示し、記載した例示の合成反応スキームで示されている種々の方法によって製造することができる。これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の改変を行うことができ、当該改変は本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されよう。
【００６４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む（しかし、それらには限定されない）従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００６５】
それに反して明記しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく、そして好都合にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【００６６】
下記のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基に関して示されている；しかし、Ｒ基の性質及び数を変動させて、本発明において意図される種々の化合物を得ることができることを、当業者は直ちに理解するであろう。スキーム中の一般式は、例示的であることが意図されており、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限することを意味することは意図されない。さらに、反応条件は例示的であって、代替的な条件は周知である。下記の実施例における反応シーケンスは、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
【００６７】
【化４】
2010530863.tif 000008
【００６８】
ビス−アリールエーテル（工程１）の導入を、対称的に配置されたフッ素原子の１つをフェノキシド塩で置換することにより達成することができる。フルオロニトロ芳香族化合物は、ソフトな求核剤による求核攻撃に非常に感受性であることが知られている。フッ素置換基は、一般に、他のハロゲン置換基よりも著しく不安定である。水や水酸化物のようなハードな求核剤はフッ化物を置換できないが、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール及び幾つかのアミドのようなソフトな求核剤は、室温で容易にフッ素を置換する（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000  10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。
【００６９】
Ａ−２ａをイソ−ＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ／ＴＨＦでモノ金属化し、得られたマグネシウム塩をＤＭＦでホルミル化して、Ａ−２ｄを得た。アルデヒドの選択的還元を可能にする十分に確立された試薬を利用することにより、得られたアルデヒドの還元を達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、シアノ置換基の存在下で、アルデヒド及びケトンを選択的に還元することが知られている。水素化ホウ素ナトリウム還元を、典型的には、アルコール性又は水性媒体中で実施する。ベンジルアルコール（Ａ−２ｃ）のハロゲン化ベンジル（Ａ−２ｄ）への変換は当技術分野において周知であり、これを種々の試薬を用いて実施することができる。一般的に使用される試薬には、ＳＯＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３ならびに（ＲＯ）３ＰＲＢｒ及びＲ３ＰＢｒ２などのリン誘導ハロゲン化剤が含まれる。本例では、臭素化剤として三臭化リンが利用された（A. R. Katritzky et al. Chem Scr. 1987 27:477）。２−ヒドロキシ−ベンズイミダゾールを用いたＡ−２ｄのアルキル化により、直接Ｉ−１を得る。スキームＡは、３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ部分を用いた化合物の調製を例示しているが、同様に他のフェノールを導入することができることを当業者は理解するであろう。例えば、本発明の範囲内にある化合物を、５−ヒドロキシ−イソ−フタロニトリル［ＣＡＳＲＮ ７９３７０−７８−８］、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ ８７４９７４−８５−３］、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ ７７０７１８−９２−８］及び３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ ９５６５８−８１−４］から調製することができる。
【００７０】
２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（Ｉ−８〜Ｉ−１０）を、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン又は５−アルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを用いたＡ−２ｄのアルキル化により同様に調製した。５−アルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンを、カルボン酸誘導体（例えば、トリアルキルオルトアセタート）を用いたセミカルバジドの環化又はヒドラジンを用いたチオアシルカルバマートの環化により調製した。
【００７１】
【化５】
2010530863.tif 000009
【００７２】
あるいは、本発明の化合物の調製に利用されるハロゲン化ベンジル中間体を、スキームＢに示すように構築した。グリニャール試薬を用いて、Ｂ−１ａ［ＣＡＳＲＮ １３６３８６−７９−３］をモノ金属化し、シアン酸クレゾールでシアン化して、ベンゾニトリルＢ−１ｂを得た。Ｂ−１ｂを金属化し、得られた有機金属をＤＭＦでクエンチして、Ｂ−２を得て、それをエチレングリコール及び１，２−ジアセトキシエタンでＢ−３ａに変換し、脱シリル化して、Ｂ−３ｂを得た。Ｂ−３ｂ及びＡ−１を縮合し、得られたジアリールエーテルをモノ金属化及びホルミル化し、新たに導入されたアルデヒドを還元して、ベンジルアルコールＢ−４ｃを得た。アセタールを加水分解して、Ｂ−５ａを得て、次に、それを、対応するオキシムに変換し、脱水して、３，５−ジシアノフェノキシ化合物Ｂ−５ｃを生成する。ベンジルアルコールの対応する臭化物Ｂ−６への変換を、スキームＡに示すように実施する。
【００７３】
中間体Ｂ−４ｃを使用して、ジフルオロメチル置換中間体を調製することができる。Ｂ−４ｃをアセチル化し、アセタールを選択的に加水分解して、２個のフッ素原子を導入するために適切に保護されたアルデヒドＢ−７ａを得る。Ｂ−７ａをＤＡＳＴで処理して、所望のジフルオロメチル部分を得て、その後アセタートを加水分解し、臭化物を導入して、Ｂ−７ｄを得る。
【００７４】
【化６】
2010530863.tif 000010
【００７５】
１，３−ジヒドロ−３−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｉ−２）を、Ｃ−１ａからの不安定なクロロ置換基をtert−ブチルアミンで置換することにより調製して、Ｃ−１ｂを得た。ニトロ基を接触水素化して、ジアミンＣ−１ｃを得て、それをＣＤＩと接触させた結果、縮合イミダゾリジン−２−オン環が形成された。Ｃ−２を用いたＡ−２ａのアルキル化を、スキームＡに示したシーケンスと同様にして実施した。tert−ブチル保護の除去を、Ｃ−３をＴＴＦＡ及びＭｓＯＨに暴露することにより達成し、その結果tert−ブチル基が開裂し、それと同時に、シアノ置換基が部分的に加水分解されて、対応するカルボキサミドＣ−４ａが得られ、それを、ピリジン及びＴＦＡＡで処理して、シアノ置換基を再形成する。
【００７６】
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン及び５，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オン環を、スキームＤに示すように調製した。
【００７７】
【化７】
2010530863.tif 000011
【００７８】
Ａ−２ｄを、イソインドール−１，３−ジオンのカリウム塩でアルキル化し、その後フタルイミドからアミンをヒドラジンで遊離させることにより、３−（３−アミノメチル−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｄ−１）を調製した。
【００７９】
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン環を、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンから塩素をＤ−１で置換することにより合成して、Ｄ−２ａを得た。ニトロ基を還元して、Ｄ−２ｂを得て、それをＣＤＩで直接環化して、Ｉ−４を得ることができる。対照的に、５，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オン部分を、５−アリル−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを最初に構築することにより調製した。Ａ−２ｂをメチル２−アミノ−ペンタ−４−エノアートで還元的アルキル化に付し、その後αアミノエステルをトリメチルシリルイソシアナートで環化して、Ｄ−５を得た。オレフィンの四酸化オスミウム媒介開裂により、アルデヒドを得て、それはヒドラジンに暴露すると環化されて、５，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−オン部分が得られた。
【００８０】
Ｄ−４を得るためのＡ−２ｂの還元的アミノ化を、好ましくは、錯体金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はボラン／ピリジンの存在下、好都合にはpH１〜７で、場合により中間体イミンの形成を促進するために脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４の存在下、アミン及びＡ−２ｂを組み合わせることにより実施する。還元的アミノ化の手順は概説されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
【００８１】
Ｒ１がアルキルである本発明の化合物を、ジアルキル亜鉛種のＰｄ触媒カップリングにより、対応する臭化物又はトリフラートから調製することができる。ハロゲン化有機亜鉛又はジアルキル亜鉛のハロアレーン及びアリールトリフラートとの根岸カップリングは、アルキル基のアレーンへの結合のための効果的な手段である（E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。反応をパラジウムＰｄ（０）により触媒し、好ましくはパラジウムを二座配位子に結合する（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２を含む）（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、反応は不活性非プロトン性溶媒中で行われ、ジオキサン、ＤＭＥ及びＴＨＦを含む一般的なエーテル性溶媒が適切である。反応は一般的には上昇した温度で行われる。
【００８２】
Ｒ１がシクロプロピルである本発明の化合物を、トリブチルビニルすずで臭化物をＰｄ媒介置換（スティル（Stille）反応）して、Ｒ１がビニルである化合物を生成し、ビニル誘導体を、ジアゾメタンでのＰｄ媒介シクロプロパン化に供することにより調製することができる。
【００８３】
【化８】
2010530863.tif 000012
【００８４】
Ｒ１が塩素である式Ｉによる本発明の実施態様を、Ｅ−２（ＣＡＳＲＮ ２６１７６２−９１−８）と適切に置換されたフッ化アリールとを縮合することにより調製したＥ−３ｂから調製することができる。スキームＥにおける反応をＥ−１（ＣＡＳＲＮ ３２７０５６−７３−０５）に関して示すが、５−フルオロ−イソフタロニトリル（ＣＡＳＲＮ ４５３５６５−５５−４）及び３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ ３２７０５６−７３−５）を含む他の適切なフッ化アリールが利用可能であり、本発明の化合物の調製に有用なＥ−３と同様に、それをＥ−１の代わりにして、他のビス−アリールエーテルを調製することができる。ＮＢＳ及びＡＩＢＮを用いたＥ−３のメチル置換基の遊離基臭素化により、Ｅ−３ｂを得て、それを上記のとおり調製した本発明の化合物に変換する。
【００８５】
本発明の化合物を、多種多様な経口投与投薬形態及び担体中で処方しうる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、投与経路の中でとりわけ、連続的（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、頬側、経鼻、吸入、及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【００８６】
１個又は複数個の本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる塩を、１種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分と共に又はそれなしで、従来の割合で従来の成分から構成されてもよく、単位投薬形態は、用いられるべき意図される１日投与量範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含んでもよい。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性処方物などの固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体、又は経口使用のための充填カプセル剤として；あるいは直腸内もしくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口使用のための滅菌注射用液剤の形態で用いてもよい。典型的な調製物は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。用語「調製物」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体処方物の両方を含むことを意図しており、当業者は、活性成分が標的器官又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調製物中で存在できることを理解するであろう。
【００８７】
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を指し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容されうる賦形剤を含む。本発明の化合物を単独で投与することができるが、一般的には、意図した投与経路及び標準的な製薬慣習に関して選択された１種以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与する。「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、ヒトの薬学的使用に許容されうるものを含む。
【００８８】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、非塩形態では存在しなかった望ましい薬物動態学的特性を活性成分にまず付与し、そして身体におけるその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響さえ与えうる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容することができ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。
【００８９】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に微細に分割された活性成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調製物は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００９０】
液体処方物もまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体処方物を含む。これらには、使用の直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、あるいはレシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤を、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤を、微細に分割された活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。
【００９１】
本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による）のために処方してもよく、アンプル、充填済注射器、小量注入中で単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回投与用容器中で提示してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水を用いて使用前に構成するための、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【００９２】
本発明の化合物を坐剤としての投与のために処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に溶融した均質混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却及び固化させる。
【００９３】
本発明の化合物を膣内投与用に処方してもよい。活性成分に加えて適切であることが当技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【００９４】
所望であれば、処方物を、活性成分の徐放又は制御放出投与に適応させた腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば本発明の化合物を、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが重大である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物を、頻繁に、皮膚付着固体支持体に付着させる。目的の化合物を、浸透増強剤、例えばAzone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を被包する。
【００９５】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を伴った適切な処方物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した処方科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり、あるいはその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の処方物を提供するために、本明細書の教示の範囲内で処方物を改変しうる。
【００９６】
水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするためのそれらの化合物の改変は、例えば、わずかな改変（塩処方、エステル化など）により容易に達成され得、これは十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを改変することは、十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。
【００９７】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。投与量は、処置される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、それを用いて患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、ならびに関与する医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲で変動しうる。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１０００mg／kg体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法で適切であるはずである。好ましい１日投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの個人に対する投与では、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量を、単回投与として又は分割投与で、典型的には１日あたり１〜５回投与で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満のより少ない投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書で記載されている疾患の処置における当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に拠り、所与の疾患及び患者のために、本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能となろう。
【００９８】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤などの、別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩が別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されるとき、活性は、親化合物を超えて増大しうる。処置が併用療法であるとき、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時作用的であってもよく、又は連続的であってもよい。したがって、本明細書で使用される「同時作用的投与」には、同時又は異なる時の薬剤の投与が含まれる。同時に２種以上の薬剤を投与することを、２種以上の活性成分を含有する単一の処方物によるか、又は単一の活性薬剤を含む２種以上の投薬形態の実質的に同時の投与により達成することができる。
【００９９】
処置に対する本明細書での言及は、予防ならびに既存の状態の治療にまで及ぶものであること、動物の処置には、ヒト、ならびに他の動物の処置が含まれることが理解されるであろう。更に、本明細書で使用される、ＨＩＶ−１感染の処置には、ＨＩＶ−１感染に関連するか又はそれが媒介する疾患もしくは状態、又はその臨床症状の治療又は予防も含まれる。
【０１００】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、調製物の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であることができるか、あるいはパッケージ形態にあるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の調製及び生物学的評価を例証する。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものとして考えるべきではなく、単にそれらを例証し、代表するものとして考えるべきである。
【０１０２】
実施例１
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１、スキームＡ）
工程１  ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１５３mg、１mmol）及びＤＭＡ（１ml）の溶液に、ＮａＨ（４２mg、１．０５当量、６０％鉱油分散液）を加え、得られた混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。溶液に、Ａ−１（２．７ｇ、１０mmol）を加え、得られた混合物を、１２５℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を同容量の１０％ Ｈ２ＳＯ４で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ａ  ３３１mg（８２％）を得た。
【０１０３】
工程２  Ａｒ雰囲気下で維持し、−７８℃に冷却したＰｈＭｅ（４０mL）中のＡ−２ａ（２．００ｇ、４．９３mL）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２M、３．０８mL、６．１６mmol）を加えた。溶液を１時間撹拌し、次にＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌの溶液（ＴＨＦ中１M、０．１mL）を加えた。得られた溶液を−５０℃で２時間撹拌し、次に反応混合物をカニューレを通して、−７８℃で維持したＰｈＭｅ（１０mL）及びＤＭＦ（０．５７mL、７．４mmol）を含有するフラスコに挿入した。混合物を、室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。有機相を、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固して、Ａ−２ｂ  １．５０ｇ（８６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１０４】
工程３  水素化ホウ素ナトリウムを、室温で、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）中のＡ−２ｂの撹拌溶液に少量ずつ加えた。２４時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ｃ  ０．２５ｇ（３１％）を得た。
【０１０５】
工程４  ＤＣＭ（１００mL）中のＡ−２ｃ（３．００ｇ、８．４１mmol）の撹拌溶液に、ＰＢｒ３の溶液（９．３mL、ＤＣＭ中１M）を加えた。Ｎ２下、室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−２ｄ  ２．０ｇ（５７％）を白色の結晶として得た。
【０１０６】
工程５  Ａ−２ｄ（０．４４８ｇ、１．０７mmol）、２−ヒドロキシベンズイミダゾール（ＣＡＳＲＮ ６１５−１６−７、０．８６０ｇ、６．４１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９５ｇ、２．１３mmol）及びＤＭＦ（２mL）の混合物を、マイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃで粉砕して、過剰量の２−ヒドロキシベンズイミダゾールを除去した。濾液を蒸発させて、Ｉ−１  ０．１８０ｇ（３５％）をオフホワイトの固体として得た：融点２２７〜２２９℃；実測値：Ｃ、５３．１５；Ｈ、２．５３；Ｎ、８．７９。Ｃ２１Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２は、Ｃ、５３．３６；Ｈ、２．５６；Ｎ、８．８９を要する。
【０１０７】
実施例２
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−４、スキームＤ）
３−（３−アミノメチル−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル
イソインドール−１，３−ジオンのカリウム塩（１０．５ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（２００mL）中のＡ−２ｄ（２１．６ｇ、５２mmol）の溶液に加え、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。短時間の後、溶液から固体が沈殿した。反応物を室温に冷却し、水３００mLに注ぎ、濾過した。固体を、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下、濾過用漏斗中で乾燥させて、３−［６−ブロモ−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル２０ｇ（８０％）を得た。
【０１０８】
ヒドラジン（１．６２mL、５当量）を、ＴＨＦ（８０mL）及びＥｔＯＨ（２０mL）の混合物中のイミド（５．０ｇ、１０mmol）の懸濁液にゆっくりと加えた。溶液をゆっくりと８０℃に加熱し、反応混合物は均質になった。１時間後、大部分の溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水に分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／６０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配（０〜３０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶液）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−（３−アミノメチル−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル１．２５ｇ（３４％）を得た。
【０１０９】
工程１  ４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１８０mg、１．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（１８８mg、２．３当量）を、ＤＭＡ（５mL）中のＤ−１（２７５mg、０．７７mmol）の溶液に加えた。５０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物全体を水（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３３〜６５％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−２ａ  ０．２８０ｇ（７６％）を得た。
【０１１０】
工程２  塩化アンモニウム（１２４mg、４．０当量）、Ｈ２Ｏ（１mL）、及びＦｅ粉末（１３０mg、４．０当量）を、ＥｔＯＨ（３mL）中のニトロ化合物Ｄ−２ａ（２７７mg、０．５８mmol）の溶液にゆっくりと加えた。１００℃で２．５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（５〜１５％ ＭｅＯＨ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−２ｂ  ０．０８５ｇ（３３％）を得た。
【０１１１】
工程３  ＣＤＩ（３４mg、１．１当量）を、ＤＭＦ（１mL）中のＤ−２ｂ（８５mg、０．１９mmol）の溶液に加えた。５０℃で３日間攪拌した後、ＣＤＩの更なる部分を加え、温度を１００℃に上昇させた。４時間後、反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕して、Ｉ−４  ０．０６０ｇ（６６％）を得た。
【０１１２】
実施例３
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２、スキームＣ）
工程１及び２  tert−ブチルアミン（１９mL、３当量）を、Ｃ−１ａ（９．５ｇ、５９．９mmol）及びＤＭＦ（１５０mL）の溶液に加えた。４５℃で２日間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（３００mL）に再溶解した後、有機層を、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ−１ｂを得て、それを更に精製しないで使用した。Ｃ−１ｂ及びＭｅＯＨ（５０mL）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。得られた懸濁液をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−１ｃ  ３．３ｇ（３３％）及び回収されたＣ−１ｂ  ６．１ｇを得た。
【０１１３】
工程３  ＣＤＩ（４．５ｇ、１．３当量）を、ＭｅＣＮ（５０mL）中のＣ−１ｃ（３．３ｇ、２１．１mmol）の溶液に加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００mL）に再溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−２  ２．６ｇ（６４％）を得た。
【０１１４】
工程４  ０℃のＤＭＦ（２mL）中のＣ−２（１００mg、１．１当量）の溶液に、ＮａＨ（２４mg、１．２５当量、６０％鉱油分散液）を加えた。１５分間撹拌した後、Ａ−２ｄ（１９９mg、０．４７５mmol）を加え、撹拌を室温で３０分間続け、その時点で反応混合物全体をＨ２Ｏ（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｃ−３  ０．２００ｇ（７２％）を得た。
【０１１５】
工程５及び６  Ｃ−３（１７５mg、０．３３mmol）、ＴＦＡ（１．３mL）及びＭｓＯＨ（０．３３mL）の溶液を、７５℃に４時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００mL）に再溶解し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、アミドＣ−４ａ（１３５mg、０．２７５mmol）であることが見出された。この物質をジオキサン（１．４mL）に懸濁し、０℃にて、ピリジン（２００μL、９当量）及びＴＦＡＡ（１１２μL、３当量）で連続的に処理した。次に、混合物を６０℃に５時間穏やかに温めた。混合物を水２０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、Ｉ−２を得た。
【０１１６】
実施例４
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−５−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−７；スキームＤ）
工程１  アリルグリシンメチルエステル（７３０mg、１．０当量、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ塩から遊離した遊離塩基）を、ＤＣＥ（２５mL）に溶解した。この溶液に、Ａ−２ｂ（２ｇ、５．６mmol）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６６ｇ、１．４当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｄ−４  １．２５ｇ（４８％）を得た。
【０１１７】
工程２  トリメチルシリルイソシアナート（１mL、２．５当量）及びＤＭＡＰ（３２mg、０．１０当量）を、ＴＨＦ（１３mL）中のＤ−４（１．２０ｇ、２．６０mmol）の溶液に加えた。この溶液を５０℃で３日間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３３〜６６％ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ヒダントインＤ−５  １．１１ｇ（８８％）を得た。
【０１１８】
工程３  ＴＨＦ（８．５mL）中のＤ−５（１．０２ｇ、２．１３mmol）の溶液に、ＯｓＯ４（１００μL、tert−ＢｕＯＨ中５％）、続いてＨ２Ｏ（２．８mL）中のＮａIＯ４（１．３６ｇ、３当量）の溶液を加えた。２４時間撹拌した後、濃厚な混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、対応するアルデヒドを得た。粗アルデヒドをＡｃＯＨ（１７mL）に溶解し、ヒドラジン（６７０μL、１０当量）を加えた。更に２４時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜７％ ＭｅＯＨ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、わずかに不純な生成物を得て、それを更にＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−７を得た。
【０１１９】
実施例５
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−８）
【０１２０】
【化９】
2010530863.tif 000013
【０１２１】
Ａ−２ｄ（２００mg、０．４７７mmol）、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１０、ＣＡＳＲＮ ９３０−３３−６、０．０４０ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、２．０当量）、ならびにＫＩ（０．００８ｇ、０．１当量）及びＭｅＣＮ（１．５mL）の溶液を、８５℃に２時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−８  ０．０２０ｇ（１０％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
実施例６
３−［６−ブロモ−３−（３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−９）
【０１２３】
【化１０】
2010530863.tif 000014
【０１２４】
工程１  エチル（チオプロピオニル）カルバマート（１２、ＣＡＳＲＮ ７２１３９−５４−９、０．２８ｇ、１．７４mmol）及びＥｔＯＨ（３mL）の溶液に、室温で、ヒドラジン（０．１mL、２当量）を加え、得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、１４  ０．１５ｇ（７６％）を得た。
【０１２５】
工程２  Ａ−２ｄ（０．１５ｇ、０．３５８mmol）、１４（０．０４ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ、２当量）、ならびにＫＩ（０．００４ｇ、０．１当量）及びＭｅＣＮ（２．５mL）の溶液を、７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜７％ ＭｅＯＨ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−９  ０．０１５ｇ（９％）を得た。
【０１２６】
実施例７
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
【０１２７】
【化１１】
2010530863.tif 000015
【０１２８】
工程１  セミカルバジド（１ｇ、９mmol）、トリメチルオルトアセタート（２．５mL、２．２当量）及びＭｅＯＨ（１０mL）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体をトルエンで洗浄し、濾過して、１６  ０．８ｇ（７９％）を得た。
【０１２９】
工程２  Ａ−２ｄ（０．１２ｇ、０．２８６mmol）、１６（０．０３５ｇ、１．２５当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ、２．５当量）、ならびにＫＩ（０．００５ｇ、０．１当量）、アセトン（１mL）及びＭｅＣＮ（２．５mL）の溶液を、４５℃で２４時間加熱した。反応混合物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１．５〜７％ ＭｅＯＨ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１０  ０．０２０ｇ（１６％）を得た。
【０１３０】
実施例８
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−６、スキームＥ）
工程１  ＤＭＡ（１００mL）中の３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（Ｅ−１、１０ｇ、６４．２８mmol）及び６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェノール（Ｅ−２、９．３８ｇ、５８．４４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５．８４mmol）、続いてＫ２ＣＯ３（８．９ｇ、６４．２８mmol）を加えた。混合物を、アルゴン下で５．５時間、１２０℃（油浴）に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｅ−３ａ  １１．１ｇ（純度７５％）を白色の結晶質固体として得た。
【０１３１】
工程２  ＣＣｌ４（１００mL）中のＥ−３ａ（１１．１ｇ、純度７５％、２８mmol）の溶液に、ＮＢＳ（５．４ｇ、３０mmol）、続いてＡＩＢＮ（４５０mg、２．７４mmol）を加えた。混合物を、還流温度直下まで５時間加熱した。更にＮＢＳ（２．７ｇ）及びＡＩＢＮ（２００mg）を加え、加熱を更に５時間続けた。物質を室温に冷却し、濾過して、沈殿したスクシンイミドを除去した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、ブライン（１００mL）と共に振とうした。ＥｔＯＡｃ相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１．５〜８％ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｅ−３ｂ  ６．８ｇ（６５％）を白色の結晶質固体として得た。
【０１３２】
Ｉ−６を、Ａ−２ｂの代わりにＥ−３ｂを使用したことを除いては、実施例２に記載のものと同様の手順により、Ｅ−３ｂから調製した。
【０１３３】
実施例１０
Ｉ−１１及びＩ−１２によって例示される尿素及びカルバマートを、Ｄ−１又はＡ−２ｃ（ここで、３−クロロ−５−シアノ−フェニル部分は、本発明の範囲内にある置換されたフェニル部分により置換されることができる）を、それぞれイソシアナートと縮合することにより調製することができる。膨大な数のイソシアナートが市販されているか、あるいはそれらはアリールアミン及びホスゲンから容易に調製される。
【０１３４】
実施例１１
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（スキームＢ、２０）
【０１３５】
【化１２】
2010530863.tif 000016
【０１３６】
シアン酸クレゾール  臭素（１００mL；１．０６当量）を、反応器中、Ｈ２Ｏ（３５０mL）下に置き、ジャケットを通して冷却剤を循環させた。氷水浴を冷却に使用した。別の容器中で、Ｈ２Ｏ（３５０mL）中のＮａＣＮ（１００ｇ、１．１１当量）の溶液を調製し、温度を≦３０℃に維持する速度で、この溶液を臭素／水に加えた。得られた臭化シアンのスラリーを、トルエン（９００mL）中のｏ−クレゾール（２０９ｇ、１．００当量）の溶液に加える。二相性混合物を激しく撹拌し、１０℃より低く冷却する。温度を≦１０℃に維持しながら、ＴＥＡ（２７０mL、０．９８当量）を加える。撹拌を中断し、水相を回収し、ヘプタン（５４０mL）と置き換えた。温度を≦１５℃に維持しながら、有機相を、希ＮａＯＨ（１．２０当量）、水、２M ＨＣｌ（０．４当量）水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び水で順次洗浄した。ヘプタン溶液を、短時間の真空蒸留（温度≦３５℃）により乾燥させ、Karl Fischer分析により試験する。有機相溶液を更なる使用時まで貯蔵した。
【０１３７】
工程１  脱気した反応器に、イソ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１．１４当量、ＴＨＦ中２M溶液）を入れ、水浴で温度を６５℃より低くしながら、Ｂ−１ａ（４９５．２ｇ、１．３５２mol；ＣＡＳＲＮ １３６３８６−７９−３）をポンプで反応器に入れた。発熱がおさまった後、金属化が完了するまで（アリコートを取り出し、希Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ガスクロマトグラフィーによりアッセイした）、反応物を室温で撹拌した。反応温度を１０℃より低く維持しながら、アリールグリニャール試薬を含有する得られた溶液を、シアン酸クレゾール（上記；ＣＡＳＲＮ １１２３−８９−３）のヘプタン溶液に加えた。アリコートを取り出し、希Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、クレゾール／シアン酸塩比をアッセイすることにより、反応をモニターした。シアン酸塩が消費されたときに、反応混合物を、希Ｈ２ＳＯ４溶液（Ｈ２ＳＯ４ ８６．５ｇ及びＨ２Ｏ ２．１５Ｌ）に加えた。水層を分離し、残留有機相をヘプタンで希釈し、氷冷ＮａＯＨ水溶液（５０％ ＮａＯＨ ３２０ｇ及び氷１kg）、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で順次洗浄した。溶液を共沸蒸留により乾燥させ、生成物を真空蒸留により精製して、３〜６％の３−（tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−ブロモベンゼンが混入したＢ−１ｂ  ３９５．７ｇ（９３．７％）を得た。
【０１３８】
工程２〜４  反応器に、Ｂ−１ｂ（３６kg）及びトルエン／ヘプタン（６５kg）の溶液を入れ、溶液表面下に直接液体Ｎ２を注入することにより、溶液を−５０℃より低く冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（７０kg、ＴＨＦ中２．０M）を、反応温度を−２０℃より低く維持する速度で加えた（所望の温度を維持するために、液体Ｎ２を必要に応じて加えた）。添加は約５０分間を必要とした。−２０℃の冷却溶液を、容器のジャケットを通して循環させ、得られた反応混合物を−２０℃で少なくとも１時間撹拌した。アリコートを取り出し、希Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＨＰＬＣによりアッセイすることにより、金属化の進行をモニターした。ＤＭＦ（約３０kg）を＜−１０℃に冷却し、移動工程の間、温度を０℃より低く維持する速度で移した。反応物をゆっくりと２０℃に温め、アリコートを取り出し、クエンチし、ｈｐｌｃにより分析した。反応物を、０℃に再冷却し、反応混合物を１０℃より低く維持しながら、Ｈ２ＳＯ４ ８．２kg及びＨ２Ｏ ９０Ｌの溶液を加えた。反応容器にＭＴＢＥ（５０kg）を入れ、少なくとも１５分間撹拌した。相を分離し、水相を容器から回収した。残留有機溶液を、Ｈ２Ｏ（１１０Ｌ）で再び洗浄し、水相を廃棄した。
【０１３９】
反応容器に、５℃に冷却した冷却器及び還流から完全な引取（take-off）まで切り替えることができるディーンスタークトラップ（Dean-Stark trap）を装着した。容器をＮ２でパージし、ｐ−ＴｓＯＨ（０．５kg）、エチレングリコール（２２kg）及びエチレングリコールジアセタート（２２kg）を順次加えた。ＴＨＦ及びＭＴＢＥを蒸留（ジャケット温度８０〜９５℃）により除去した。蒸留の完了後、ディーンスタークトラップを還流に設定し、ジャケット温度を約１００℃に上昇させ、エチレングリコール及び水を共沸で除去した。更なるトルエンを必要に応じて加えることができる。１％未満のアルデヒドがＨＰＬＣにより検出されるまで、水の共沸除去を続けた。反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２５kg）及び水（７５Ｌ）の飽和溶液を加え、溶液を撹拌し、分離させ、水溶液を回収した。残留有機相をＨ２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。反応容器を蒸留のために適合させ、溶媒を、最初に大気圧下で、次に減圧下で、６０℃に温めたジャケットを用いて除去した。
【０１４０】
トルエンとＢ−３ａだけが残留したときに、反応物を２５℃に冷却し、ＤＭＥ（７０kg）を加えた。溶液を−１０℃〜−２０℃に冷却し、１０℃に冷却した１５％ＮａＯＨ水溶液を約３０分かけて加えた（反応温度を＜−１０℃に維持しながら）。反応物のアリコートを取り出し、脱シリル化が完了したときに、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（８０Ｌ）で希釈し、＜０℃に冷却し、反応混合物のpHを、冷６．０MＨ２ＳＯ４（１３．２kg濃Ｈ２ＳＯ４及び２２Ｌ Ｈ２Ｏ）で６〜７に調整した。混合物を、ＭＴＢＥ（１３０kg）に分配した。水層を回収し、ＭＴＢＥで逆抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、水層を回収し、揮発性溶媒を、反応容量が約５０〜７０Ｌになるまで蒸留した。残留有機相を、ヘプタン（２０kg）で希釈し、得られた沈殿フェノールを濾過し、Nutscheフィルタで乾燥させて、Ｂ−３ｂを得た。
【０１４１】
工程５  Ｂ−３ｂ（６．０ｇ、３１．３８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４．７６ｇ、３４．５２mmol）及びＤＭＡ（４８mL）の溶液を５分間撹拌した。溶液に、１，４−ジブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（８５．３３ｇ、０．３１３８mol）を加え、溶液を１２５℃で５５分間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されていたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（７３mL）で希釈し、十分に撹拌し、次に底の有機層を回収した。有機相をＨ２Ｏ（９００mL）で希釈し、次に過剰量のジブロモ−ジフルオロ−ベンゼンを蒸気蒸留により除去した。残留溶液をＤＣＭ（５０mL）で抽出し、有機相を分離し、ＭｅＯＨ（１１５mL）で希釈した。フラスコを蒸留のために適合させ、溶媒を、１０分間温度計が６５℃で定常になるまで蒸留した。反応混合物を、ゆっくりと６℃に冷却し、得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥させて、Ｂ−４ａ  ９．７ｇを得た。
【０１４２】
工程６  イソ−ＰｒＭｇＣｌ（１５．６mL、１．４当量）を、−７８℃に冷却したＢ−４ａ（１０ｇ、２２．６mmol）及びトルエン（１４０mL）の溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、−２０℃まで短時間温め、次に−７８℃に再冷却した。ＤＭＦ（３．４mL）を反応混合物に加え、反応物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−４ｂ  ５．９３ｇ（６８％）を得た。
【０１４３】
工程７  ＮａＢＨ４（１．１４ｇ、２当量）を、ＴＨＦ（２５mL）及びＥｔＯＨ（２５mL）の混合物中のＢ−４ｂ（５．９３ｇ、１５．１mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に０℃で一晩貯蔵した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｂ−４ｃ  ５．４ｇ（９１％）を、澄明な油状物／泡状固体として得た。
【０１４４】
工程８  ＴｓＯＨの水溶液（Ｈ２Ｏ ６mL中０．１４ｇ、０．０６当量）を、ＭｅＣＮ（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）中のＢ−４ｃ（５．４ｇ、１３．７mmol）の溶液に加えた。混合物を７０℃に２時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、Ｂ−５ａ  ４．１ｇ（８７％）を得た。
【０１４５】
工程９  ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、１．０５当量）を、３回に分けて、Ｈ２Ｏ（１６８mL）中のＮａＨＣＯ３（２．５５ｇ、１．０５当量）の溶液に加えた。ＴＨＦ（１６８mL）中のＢ−５a（１０．１２ｇ、２８．９mmol）の溶液を加え、反応物を室温で撹拌した。反応が完了したら（約３時間）、混合物を分離し、水層をＮＨ４Ｃｌ溶液、希ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−５ｂ  ８．６２ｇ（８２％）を油状物として得、それはゆっくりと固化した。
【０１４６】
工程１０  ＴＦＡＡ（６．５mL、２当量）を、０℃に冷却したジオキサン（５７mL）及びピリジン（１１．５mL、６当量）の混合物中のＢ−５ｂ（８．６２ｇ、２４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を６５℃に数時間加熱し、次に室温に冷却し、一晩撹拌した。暗黄色の混合物をＤＣＭで希釈し、水及び希ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、それを、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、アルコール及び対応するトリフルオロアセタートの混合物（５．９１ｇ）を得た。この混合物をＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ（８４０mg、約１．５当量）のＨ２Ｏ溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、１N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｂ−５ｃ  ４．９ｇ（５９％）を、出発エステルがわずかに混入した白色の固体として得た。
【０１４７】
工程１１  ＰＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１．０M溶液１５mL、１．１当量）を、ＤＣＭ（２３mL）中のＢ−５c（４．８１ｇ、１３．９mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。生成物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−６  １．９ｇを白色の固体として得た。
【０１４８】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリルを、実施例１の工程５に記載の手順を利用して、Ｂ−６及び２−ヒドロキシベンズイミダゾールから調製することができる。
【０１４９】
実施例１２
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（２２）
【０１５０】
【化１３】
2010530863.tif 000017
【０１５１】
工程１２  無水酢酸（０．９３ｇ、１．５当量）を、ＭｅＣＮ（１０mL）中のＢ−４ｃ（２．４ｇ、６．１mmol）及びＴＥＡ（０．９３ｇ、１．５当量）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｂ−４ｄ  ２．２ｇ（８２％）を澄明な油状物として得た。
【０１５２】
工程２  Ｈ２Ｏ（６mL）中のｐ−ＴｓＯＨ（６０mg、．０６当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（８mL）中のＢ−４ｄ（２．２ｇ、５．０mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で５時間加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−７ａ  １．３ｇ（６２％）を澄明な油状物として得た。
【０１５３】
工程３  ０℃に冷却したＤＣＭ（１mL）中のＢ−７ａ（０．１２ｇ、０．３mmol）の溶液に、１滴のＥｔＯＨ、続いてＤＡＳＴ（０．９２ｇ、１．２当量）を加えた。溶液を室温に温め、この温度で一晩放置した。次に、混合物を注意深く氷に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｂ−７ｂを得た。この生成物をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の２M ＬｉＯＨ（１．７５mL）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより残留物を精製して、Ｂ−７ｃ  ０．０７４ｇ（６７％）を得た。
【０１５４】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（２２）を、実施例１の工程４及び５に記載のものと同様の手順を使用して、Ｂ−７から調製することができる。
【０１５５】
実施例１３
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイ
ＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ活性を、ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化ｄＮＴＰ基質を使用して測定した。新たに合成されたＤＮＡを、ストレプトアビジンをコーティングしたシンチレーションプロキシミティアッセイ（Scintillation Proximity Assay、ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）上でビオチン化プライマー分子を捕捉することにより定量した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８ｎｔＤＮＡプライマー、５’−ビオチン／ＧＴＣ ＣＣＴ ＧＴＴ ＣＧＧ ＧＣＧ ＣＣＡ−３’；４７ｎｔＲＮＡテンプレート、５’−ＧＧＧ ＵＣＵ ＣＵＣ ＵＧＧ ＵＵＡ ＧＡＣ ＣＡＣ ＵＣＵ ＡＧＣ ＡＧＵ ＧＧＣ ＧＣＣ ＣＧＡ ＡＣＡ ＧＧＧ ＡＣ−３’であった。ビオチン化ＤＮＡプライマーは、Integrated DNA Technologies Inc.から得られ、ＲＮＡテンプレートは、Dharmaconにより合成された。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（最終容量５０μl）は、４５mMトリス−ＨＣｌ（pH８．０）、４５mM ＮａＣｌ、２．７mM Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％（w/v）Triton X-100、０．９mM ＥＤＴＡ中、３２nMビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nM ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μMで）、１０３nM［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μＣｉ／mmol）を含有していた。反応物は、ＩＣ５０決定用の１００％ＤＭＳＯ中の化合物段階希釈物５μlを含有し、ＤＭＳＯの最終濃度は、１０％であった。反応を、３０μlのＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（最終濃度１〜３nM）を加えることにより開始した。タンパク質濃度を、少なくとも３０分間のインキュベーションについて直線的な生成物の形成をもたらすように調整した。３０℃で３０分間インキュベーションした後、反応を、２００mM ＥＤＴＡ（pH８．０）５０μl及び２mg／ml ＳＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham、RPNQ0009、２０mMトリス−ＨＣｌ（pH８．０）、１００mM ＥＤＴＡ及び１％ ＢＳＡ中で再構成、）を添加することによりクエンチした。ビーズを一晩放置して沈殿させ、ＳＰＡシグナルを、９６ウエルトップカウンター−ＮＸＴ（Packard）中でカウントした。ＩＣ５０値を、GraphPadを使用して、Ｓ字回帰分析により得た。
【０１５６】
実施例１４
抗ウィルスアッセイ法：
抗ＨＩＶ−１抗ウィルス活性を、Pauwels et al.の方法の適合物を使用して評価した(Pauwels et al., J Virol Methods 1988 20:309-321)。この方法は、ＨＩＶ−１感染Ｔリンパ芽球様細胞（ＭＴ４細胞）の、感染により媒介される細胞死を防止する化合物の能力に基づいている。アッセイのエンドポイントを、培養物の細胞生存率が５０％保たれる化合物の濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として算出した。培養物の細胞生存率を、可溶性で黄色の３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の取り込み及び紫色で不溶性のホルマザン塩へのその還元により決定した。可溶化の後、分光光度法を用いてホルマザン生成物の量を測定した。
【０１５７】
ＭＴ４細胞を対数期増殖となるように調製して、合計２×１０６個の細胞をＨＩＶ−１のＨＸＢ２株によって、総容量２００〜５００マイクロリットル中、細胞当たり０．０００１ウィルス感染単位の多重度にて感染させた。細胞をウィルスと共に３７℃で１時間インキュベートした後、ウィルスを除去した。次に細胞を０．０１Mリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）で洗浄した後、試験化合物の段階希釈物との培養物中でのインキュベーションのために、培地に再懸濁した。使用した培地は、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎仔血清を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０（ＧＭ１０）であった。
【０１５８】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２mM溶液として調製した。次にＧＭ１０中の２倍段階希釈物の４つの複製を調製し、５０マイクロリットル量を最終ナノモル濃度範囲６２５〜１．２２にわたって９６ウェルプレートに入れた。次にＧＭ１０  ５０マイクロリットル及び３．５×１０４個の感染細胞を各ウェルに添加した。細胞を含有しない（ブランク）、未感染細胞を含有する（１００％生存率；４つの複製）、及び化合物を含まない感染細胞を含有する（全ウィルス媒介細胞死；４つの複製）対照培養物も調製した。次に培養物を３７℃にて、空気中５％ ＣＯ２の湿潤雰囲気下、５日間インキュベートした。
【０１５９】
５mg/mL ＭＴＴの新鮮な溶液を、０．０１Mリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）中で調製し、２０マイクロリットルを各培養物に添加した。培養物を前と同様に更に２時間インキュベートした。次にそれらをピペッティングで上下することにより、酸性化イソプロパノール中のTriton X-100（イソプロパノール中の濃ＨＣｌの１：２５０混合物中の１０％ｖ／ｖ Triton X-100）１７０マイクロリットルと混合した。更なる混合によってホルマザン沈殿が十分に可溶化したときに、培養物の吸光度(ＯＤ）を５４０nm及び６９０nmの波長で測定した（６９０nmの読取り値を、ウェル間のアーチファクト用のブランクとして使用した）。次に各処理培養物についての％防止を式から算出した：
【０１６０】
【数１】
2010530863.tif 000018
【０１６１】
ＩＣ５０を、％防止対ｌｏｇ１０薬物濃度のグラフプロットから得ることができる。
【０１６２】
両方のアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、活性が約０．５〜約１００００nM又は０．５〜約５０００nMのＩＣ５０の範囲であり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０nM、更に好ましくは約０．５〜３００nM、最も好ましくは約０．５〜５０nMの活性の範囲を有する。
【０１６３】
【表２】
2010530863.tif 000019
【０１６４】
実施例１５
幾つかの経路を介した投与のための対象化合物の医薬組成物を、この実施例に記載するように調製した。
【０１６５】
【表３】
2010530863.tif 000020
【０１６６】
【表４】
2010530863.tif 000021
【０１６７】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分注する；１つのカプセルがほぼ全１日投与量となる。
【０１６８】
【表５】
2010530863.tif 000022
【０１６９】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に処方物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１７０】
【表６】
2010530863.tif 000023
【０１７１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１７２】
前記の記載、又は以下の特許請求の範囲において開示され、適宜、その特定の形態で、又は開示された機能を実行するための手段、又は開示された結果を達成するための方法もしくはプロセスに関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態において本発明を実現するために利用されうる。
【０１７３】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾分詳細に記載されている。変更及び変形を添付の特許請求の範囲内で実施しうることが、当業者には明白であろう。それゆえ、上記の記載は、例示的であり限定的ではないことを意図していることが理解されるべきである。それゆえ、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、それに対してそのような特許請求の範囲に権利が与えられる同等物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲に関して決定されるべきである。
【０１７４】
本明細書で言及された特許、公開出願、及び科学文献は当業者の知見を確立し、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されているのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された任意の参考文献とこの明細書の具体的な教示との間の全て不一致は、後者を支持するように解決される。同様に、当技術分野で理解される単語又は語句の定義とこの明細書中で具体的に教示した単語又は語句の定義との間の全ての不一致は、後者を支持するように解決される。
【国際調査報告】
2010530863.tif 000025
2010530863.tif 000026