(57)【要約】  本開示は、改良された抗血栓性、生体適合性、および血液適合性の特性を示す、ポリホスファゼンポリマー、例えばポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］を有するバイオ人工心臓弁を包含している。ポリホスファゼンポリマーを有するバイオ人工心臓弁を製造する方法もまた、記載される。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物組織および次の式によって表されるポリホスファゼンを含むバイオ人工心臓弁であり、
【化１】
2010505597.tif 000005
ｎは、２〜∞であり、Ｒ１〜Ｒ６は、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオレート、アリールチオレート、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、または窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールから各々独立して選択される基である、バイオ人工心臓弁。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ６のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシ基である、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項３】
前記ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］である、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項４】
前記ポリホスファゼンは、前記生物組織内もしくは上にコーティングされる、拡散させられる、含浸させられる、グラフト化される、またはそれらの任意の組み合わせが実施される、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項５】
前記ポリホスファゼンは、約１ｎｍ〜約１００μｍの厚さで前記生物組織上にコーティングされる、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項６】
前記ポリホスファゼンは、約１０，０００，０００〜約１３，０００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項７】
前記生物組織は、哺乳動物心臓弁、哺乳動物心膜、または哺乳動物血管移植片のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のバイオ人工心臓弁。
【請求項８】
バイオ人工心臓弁を製造する方法であって、
生物組織を提供する工程と、
前記生物組織を次の式のポリホスファゼンと接触させる工程と、を含み、
【化２】
2010505597.tif 000006
ｎは、２〜∞であり、Ｒ１〜Ｒ６は、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオレート、アリールチオレート、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、または窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールから各々独立して選択される基である、バイオ人工心臓弁を製造する方法方法。
【請求項９】
前記ポリホスファゼンは、前記生物組織内もしくは上にコーティングされる、拡散させられる、含浸させられる、グラフト化される、またはそれらの任意の組み合わせが実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１〜Ｒ６のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシ基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記生物組織は、哺乳動物心臓弁、哺乳動物心膜、または哺乳動物血管移植片のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記生物組織を前記ポリホスファゼン溶液と接触させる工程の前に、ポリホスファゼン溶液を形成するために、前記ポリホスファゼン、固定剤、界面活性剤、およびポリホスファゼン可溶性有機溶媒を結合する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固定剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、グリセロール、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ、ＤＥＡＥデキストラン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
バイオ人工心臓弁の抗血栓性、生体適合性、もしくは血液適合性の特性を改善する方法であって、
前記バイオ人工心臓弁を次の式のポリホスファゼンと接触させる工程を含み、
【化３】
2010505597.tif 000007
ｎは、２〜∞であり、Ｒ１〜Ｒ６は、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオレート、アリールチオレート、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、または窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールから各々独立して選択される基であり、
前記ポリホスファゼンは、前記バイオ人工心臓弁内もしくは上にコーティング、拡散、含浸、グラフト化、またはそれらの任意の組み合わせで設けられる、方法。
【請求項１８】
前記ポリホスファゼンは、約１ｎｍ〜約１００μｍの厚さで前記バイオ人工心臓弁上にコーティングされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ６のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシ基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリホスファゼンは、約１０，０００，０００〜約１３，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記バイオ人工心臓弁を前記ポリホスファゼン溶液と接触させる工程の前に、ポリホスファゼン溶液を形成するために、前記ポリホスファゼン、固定剤、界面活性剤、およびポリホスファゼン可溶性有機溶媒を結合する工程をさらに含み、
前記ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］であり、
前記固定剤は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、またはそれらの組み合わせから選択され、
前記界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、グリセロール、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物心臓弁およびポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］を含む、バイオ人工心臓弁。
【請求項２４】
バイオ人工心臓弁を製造する方法であって、
哺乳動物心臓弁を提供する工程と、
前記哺乳動物心臓弁をポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］と接触させる工程と、を含み、
前記ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］は、前記哺乳動物心臓弁内もしくは上にコーティング、拡散、含浸、グラフト化、またはそれらの任意の組み合わせで設けられる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオ人工インプラント、例えば抗血栓性、生体適合性、および血液適合性の特性を有するバイオ人工心臓弁に関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓弁は、左右の圧力差の結果としての開閉により一方向性血流を維持することによって、循環機能において極めて重要な役割を果たす。しかし、天然心臓弁は、様々な病理的原因、例えば狭窄症や不全症から機能不全に陥ることがある。狭窄性心臓弁は、弁組織の硬化に起因して十分には開かなくなり、心臓が弁を通して血液を推し進めるためにはより多くの労力が必要とされる。機能不全な弁は、その起源心室内への血液の逆流を許容することにより非効率な血液循環を引き起こす。
【０００３】
多数の患者において、罹患心臓弁は、人工心臓弁で置換することができる。人工弁は、大まかには２つの主要タイプ、機械弁およびバイオ人工弁に分類できる。機械弁は、排他的に合成材料から構築され、耐久性に関して優れている。伝統的な機械心臓弁は良好な流動性能特性を作り出すことができ、バイオ人工弁より長期間にわたり長持ちする可能性が高いが、機械弁には多数の不利点がある。機械心臓弁は、血栓症および塞栓症のリスクを低下させるために長期間もしくは生涯に渡ってさえの抗凝固療法を必要とする。そのようなレジメンは事実上、機械心臓弁を備える患者を境界域血友病患者にさせる。機械心臓弁を備える患者は、厳密な食生活および／または活動制限をさらに必要とし、さらに機械心臓弁は厄介な弁の「叩音（ｃｌｉｃｋｉｎｇ  ｓｏｕｎｄ）」を作り出すことがある。
【０００４】
バイオ人工弁もしくは生物弁には、生物組織を組み込んでいる任意の弁が含まれ、それら自体は大まかには２つの原理タイプ、実質的に弁全体が別の個体から移植される「移植片タイプ」；および全体として、もしくは例えば弁尖などの天然組織部分とともに部分的に構築される「組織タイプ」に分類することができる。移植片タイプについては、実際の心臓弁は死亡したヒト（ホモグラフトまたはアログラフト）または食肉処理されたブタもしくは他の哺乳動物（キセノグラフト）のいずれかから取り出される。取り出された弁は保存および／または滅菌することができ、例えば、ホモグラフトは典型的には冷凍保存され、キセノグラフトは典型的にはグルタルアルデヒド溶液中で架橋結合させられる。
【０００５】
組織タイプのバイオ人工心臓弁は、組み込まれた様々な量の生物材料を有するアッセンブリーを含んでいる。生物組織は、典型的には心臓弁から、またはウシ（牛）、ウマ（馬）、ブタ（豚）、またはその他の哺乳動物起源の心膜嚢から摘出される。例えば、これらの弁の一部には、天然材料（典型的にはブタ）に由来する弁尖が含まれ、さらに大動脈壁の天然支持構造もしくは輪も含まれる。他の弁では、天然材料（典型的にはウシ心膜）に由来する弁尖がトリミングされ、天然大動脈壁の機能を模倣する合成の、大まかには輪状構造もしくは環に取り付けられる。さらにまた別の弁では、弁尖および輪状の支持環の両方が、バイオポリマー、例えばコラーゲンおよび／またはエラスチンから形成される。一部の生物組織もしくはバイオポリマーを含んでいるこれらすべての弁は、本明細書ではバイオ人工弁と呼ばれ、ステントおよび生物弁部材を含むいわゆる「ステント」弁などの集合体を含んでいる。
【０００６】
バイオ人工心臓弁は一般には機械弁より耐久性が低いが、それらは機械弁に関連するリスクの一部、例えば血餅、可能性のある血栓および塞栓を形成するリスクを緩和、および／または長期抗凝固療法の必要を減少させることができる。そこで、抗凝固剤に対する要件に関する問題は、組織タイプの弁を用いた場合は通常は短期間であり、それらの不具合が発生することはめったにない。さらに、バイオ人工心臓弁は、天然弁とデザインが極めて似ており、より良好な血行動態を有し、血球の損傷を引き起こさない。しかし、生物心臓弁にリスクが伴わない訳ではない。生物心臓弁は、グルタルアルデヒド固定、機械的ストレス、および表面上へのリン酸カルシウム沈着の結果として変性および／または石灰化の影響を受けやすい。生物心臓弁の変性に起因して、そのような弁は、通常は約１０〜１５年間は長持ちするが、弁を置換もしくは修復するために追加の手術を必要とすることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このため、優れた抗血栓性、生体適合性、および血液適合性の特性を有する改良された生物心臓弁もしくはバイオ人工心臓弁に対する必要が存在する。そのようなバイオ人工心臓弁は、変性および／または石灰化の影響を受ける可能性が低くなければならず、インプラントの総寿命を有意に改善しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、生物組織および次の式によって表されるポリホスファゼンを含むバイオ人工心臓弁を提供する。
【化１】
2010505597.tif 000003
【０００９】
式中、ｎは、２〜∞である；およびＲ１〜Ｒ６は、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオレート、アリールチオレート、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、または窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールから各々独立して選択される基である。
【００１０】
本発明は、バイオ人工心臓弁を製造する方法であって、生物組織を提供する工程と、および上記生物組織を本明細書に例示した式（Ｉ）のポリホスファゼンと接触させる工程とを含む方法をさらに提供する。例えば、式（Ｉ）のポリホスファゼンは、バイオ人工心臓弁の表面をポリホスファゼンと単純に接触させる工程によってバイオ人工心臓弁の表面に適用することができるが、このとき上記ポリホスファゼンは任意の形状にあってよく、典型的には、例えば界面活性剤もしくは固定剤などの他の成分を含む、または含まない溶液中にある。
【００１１】
本発明は、バイオ人工心臓弁を製造する方法であって、溶液を形成するために、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマー、固定剤、界面活性剤、およびポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］可溶性有機溶媒を結合する工程と；および上記溶液を上記バイオ人工インプラントへ適用する（接触させる）工程と、を含む方法をさらに提供する。このポリホスファゼンのトリフルオロエトキシ部分は２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００１２】
本発明は、バイオ人工心臓弁を処理する方法であって、弁内の組織を上述した式（Ｉ）によって表されるポリホスファゼンと接触させる工程を含む方法をさらに提供する。本発明は、生物組織；およびポリホスファゼン、例えば、上記生物組織に適用されたポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーを含むバイオ人工インプラントをさらに提供する。
【００１３】
本発明は、生物組織および上記に開示した式（Ｉ）によるポリホスファゼンを含むバイオ人工インプラントであって、上記ポリホスファゼンは上記組織のコーティングおよび上記組織の含浸の少なくとも１つによって上記インプラント内に組み込まれているバイオ人工インプラントをさらに提供する。
【００１４】
本発明は、バイオ人工心臓弁の抗血栓性、生体適合性、もしくは血液適合性の特性を改善する方法であって、上記バイオ人工心臓弁を本明細書に提供した式（Ｉ）のポリホスファゼンと接触させる工程を含み、このとき上記ポリホスファゼンは、上記バイオ人工心臓弁内もしくは上にコーティングされる、拡散させられる、含浸させられる、グラフト化される、もしくはそれらの任意の組み合わせが実施される、方法をさらに提供する。
【００１５】
また別の態様では、本発明は、哺乳動物心臓弁およびポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］を含むバイオ人工心臓弁を提供する。本発明は、バイオ人工心臓弁を製造する方法であって、
哺乳動物心臓弁を提供する工程と；および
上記哺乳動物心臓弁をポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］と接触させる工程を含み、
このとき上記ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］は、上記哺乳動物心臓弁内もしくは上にコーティングされる、拡散させられる、含浸させられる、グラフト化される、またはそれらの任意の組み合わせが実施される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本明細書に開示したように処理できる、ブタ移植片タイプ（キセノグラフト）心臓弁の斜視図である。
【図２】本明細書に開示したように処理できる、ヒト移植片タイプ（ホモグラフト）心臓弁の斜視図である。
【図３】本明細書に開示したように処理できる、開放（Ａ）および閉鎖（Ｂ）形状で提示した、代表的な組織タイプ心臓弁を示した図である。
【図４】本明細書に開示したように処理できる、開放（Ａ）および閉鎖（Ｂ）形状で提示した、組織タイプ心臓弁のまた別の例を示した図である。
【図５】組織弁尖が移植に適する合成輪状部分に付着させられている、本明細書に開示したように処理できる、組織タイプ心臓弁のさらにまた別の例を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、ホスファゼンベースのポリマー、すなわちポリホスファゼンを含むバイオ人工心臓弁を含んでいるバイオ人工心臓弁インプラントに関する。さらに、本発明は、ポリホスファゼンを含むバイオ人工心臓弁を製造する方法を提供する。心臓弁に関して本明細書で使用する用語「処理された」は、例えば「コーティングされた」などの用語より広い意味であると見なされている。処理された心臓弁は、接触するとそれによりポリホスファゼンが心臓弁と相互作用する特定機序とは関係なく、一部のポリホスファゼンが処理された心臓弁内もしくは上に保持されている限り、任意の様式でポリホスファゼンと接触させられている心臓弁である。例えば、処理された心臓弁では、「コーティング」におけるような表面上での単なる集積もしくは積層ではなく、むしろポリホスファゼンは生物組織内に拡散、またはさもなければその中に含浸もしくはグラフト化されてもよいが、相互作用の特定の様式もしくは機序についての要件はない。このため、本明細書で使用する「処理する工程」には、コーティング、拡散、含浸、グラフト化、およびそれらの組み合わせを含むその他の方法、ならびにそれによりポリホスファゼンが生物組織と相互作用する任意の他の方法が含まれる。
【００１８】
特定のホスファゼンベースのポリマーであるポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］は、様々な非生物材料をコーティングするために使用されると、良好な生体適合性および抗血栓性特性を有することが見いだされている。独国特許第１９６１３０４８号明細書を参照されたい。さらに例えば、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００３／０１５７１４２（Ａ１）号明細書および第２００５／０１３６０９３（Ａ１）号明細書を参照されたい。本開示は、バイオ人工心臓弁に使用される生物材料を処理するための、具体的にはポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］を含むホスファゼンベースのポリマーの使用に関する。
【００１９】
本発明のバイオ人工心臓弁には、実質的に弁全体が他の個体から移植される「移植片タイプ」；および例えば弁尖などの天然組織部分を用いて構築される「組織タイプ」を含む、生物組織を組み込んでいる任意の弁が含まれる。例えば、この態様では、バイオ人工心臓弁は、哺乳動物心臓弁、哺乳動物心膜、哺乳動物血管移植片、その他の哺乳動物器官などから作製することができる。例えば、哺乳動物器官には、ヒト、ウシ、またはブタ心臓が含まれる。このため、一般には、バイオ人工心臓弁は、生物心臓弁または心臓弁として適合する生物組織のいずれかを含んでいる。
【００２０】
本発明の一部の好ましい実施形態では、バイオ人工心臓弁は処理され、一部の態様では、次の式によって表される好ましいポリホスファゼンでコーティングされる。
【化２】
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【００２１】
ｎは、２〜∞であるり、Ｒ１〜Ｒ６は、各々が独立して変動でき、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、チオアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、アルキルチオレート、アリールチオレート、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、または窒素、酸素、硫黄、リン、もしくはそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールから各々独立して選択される基、または所定の使用と一致する他の類似の基である。
【００２２】
式（Ｉ）中では、ｎは∞ほど大きくてよいと指示することによって、約７５，０００，０００ダルトンまでの平均分子量を有していてよいポリホスファゼンポリマーを包含するｎの値を規定することが意図されている。例えば、１つの態様では、ｎは少なくとも約１００〜約１００，０００まで変動してよい。また別の態様では、ｎは式（Ｉ）において∞ほど大きくてよいと指示することによって、約４，０００〜約５０，０００のｎの値を規定することが意図されており、より好ましくはｎは約７，０００〜約４０，０００、および最も好ましくはｎは約１３，０００〜約３０，０００である。
【００２３】
また別の態様では、ｎは式（Ｉ）において∞ほど大きくてよいと指示することによって、分子量が少なくとも約７０，０００ｇ／ｍｏｌであるポリホスファゼンポリマーを包含するｎの値を規定することが意図されている。また別の態様では、ｎは、平均分子量が少なくとも約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌであるように選択できる。さらに、ｎは、平均分子量が少なくとも約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌであるように選択できる。さらにまた別の態様では、平均分子量の有用な範囲は、約７×１０６ｇ／ｍｏｌ〜約２５×１０６ｇ／ｍｏｌである。
【００２４】
ペンダント側基Ｒ１〜Ｒ６は、各々独立して変動してよく、そのため同一であっても相違していてもよい。さらに、Ｒ１〜Ｒ６は、置換または未置換であってよい。１つの態様では、例えば、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、未置換アルコキシ基、例えばエトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３）またはｎ−プロポキシ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であってよい。また別の態様では、例えば、置換基もしくは基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも１つは、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシ部分である。さらに、Ｒ１〜Ｒ６がアルコキシ基である場合は、フッ素原子による水素原子の完全置換は、アルコキシ基がペルフルオロ化されるように発生させることができる。有用なフッ素置換アルコキシ基であるＲ１〜Ｒ６の例には、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２、ＯＣＣＨ３（ＣＦ３）２、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ２（ＣＦ２）３ＣＦ３、ＯＣＨ２（ＣＦ２）４ＣＦ３、ＯＣＨ２（ＣＦ２）５ＣＦ３、ＯＣＨ２（ＣＦ２）６ＣＦ３、ＯＣＨ２（ＣＦ２）７ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２（ＣＦ２）３ＣＨＦ２、ＯＣＨ２（ＣＦ２）４ＣＨＦ２、ＯＣＨ２（ＣＦ２）５ＣＨＦ２、ＯＣＨ２（ＣＦ２）６ＣＨＦ２、ＯＣＨ２（ＣＦ２）７ＣＨＦ２などが含まれるが、それらに限定されない。基Ｒ１〜Ｒ６は、さらにまたハロアルコキシ基であってよく、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、および／またはヨード−置換アルコキシ基を含むことができる。
【００２５】
また別の態様では、式（Ｉ）のＲ１〜Ｒ６は、独立してアルキル基から、またはアルキル基を含む他の置換基、例えばアルコキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキルなどから選択できる。この態様では、任意のアルキル基は、例えば１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基であってよく、例えば少なくとも１つのハロゲン原子、例えばフッ素原子もしくは上記のＲ１〜Ｒ６基について記載した基などの他の官能基によってアルキル基がさらに置換されることが可能である。プロピルもしくはブチルなどのアルキル基を規定することによって、特定のアルキル基の任意の異性体を包含することが意図されている。
【００２６】
アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ基が含まれるが、それらには限定されず、さらに少なくとも１つのフッ素原子でさらに置換されてもよく、２，２，２−トリフルオロエトキシ基が好ましい。
【００２７】
アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、およびブチルスルホニル基が含まれるがそれらに限定されない。
【００２８】
ジアルキルアミノ基の例には、ジメチル−、ジエチル−、ジプロピル−、およびジブチルアミノ基が含まれるが、それらに限定されない。
【００２９】
アリールオキシ基の例には、例えば、少なくとも１つの酸素原子、非酸素化原子を有する、および／またはアルコキシ置換基を有する環を有する１つまたは複数の芳香族環系を有する化合物が含まれるが、アリール基は例えば上記に規定した少なくとも１つのアルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されることが可能である。アリールオキシ基の例には、フェノキシおよびナフトキシ基、および例えば置換フェノキシおよびナフトキシ基を含むそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【００３０】
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、硫黄、リン、またはこれらのヘテロ原子の任意の組み合わせである、３〜１０個の原子を含有する環系であってよい。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、上記に規定したような少なくとも１つのアルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されてよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびモルホリニル基、ならびにそれらの置換アナログが含まれるが、それらに限定されない。
【００３１】
ヘテロアリール基は、例えば、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、硫黄、リン、またはこれらのヘテロ原子の任意の組み合わせである、１つまたは複数の芳香族環系を有する化合物であってよい。ヘテロアリール基は、例えば、上記に規定したような少なくとも１つのアルキルもしくはアルコキシ置換基で置換されてよい。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、チオフェン、フラン、オキサゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリジノリル、イソキノリニル、およびキノリニル基、ならびにそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【００３２】
本発明のまた別の態様では、バイオ人工心臓弁は処理され、そして任意でポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］でコーティングされる。
【００３３】
本発明のさらにまた別の態様では、バイオ人工インプラントは、生物組織およびポリホスファゼン、例えば、上記生物組織に適用されたポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーを含んでいる。生物組織は、心臓弁、心膜、血管移植片、シャント、もしくは身体の器官、具体的には哺乳動物心臓弁、哺乳動物心膜、哺乳動物血管移植片、または哺乳動物器官を含んでよい。例には、ヒト、ウシ、もしくはブタ心臓弁；ヒト、ウシ、もしくはブタ心膜；ヒト、ウシ、もしくはブタ血管移植片；またはヒト、ウシ、もしくはブタ器官が含まれる。
【００３４】
本発明のバイオ人工心臓弁は、ポリホスファゼンを用いて、上記ポリホスファゼンが上記生物材料に接触して、一部のポリホスファゼンが上記処理された心臓弁内もしくは上に保持されるような方法で相互作用することを許容する任意の様式で処理される。１つの態様では、上記生物材料を処理する方法は、典型的には、ポリホスファゼンポリマー、固定剤、界面活性剤、および溶媒を結合する工程であって、上記ポリホスファゼンは溶液を形成するために少なくとも部分的に可溶性である工程と、および上記溶液を上記バイオ人工インプラントへ適用する工程とを含んでいる。極性有機溶媒を含むポリホスファゼン溶液を調製するためには、様々な有機溶媒が適合する。１つの態様では、水中でのいくらかの溶解性もしくは水との混和性を示す溶媒、例えば、アセトン、テトラヒドロフランなどが適合する。スプレー用途のためには、ジメチルエーテルなどの揮発性エーテル溶媒が適合する。
【００３５】
例えば、適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸ヘキシル、酢酸ヘプチル、酢酸オクチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ヘキサフルオロベンゼン、テトラメチルウレア、テトラメチルグアニジン、ジメチルアセトアミドなどが、それらの任意の組み合わせを含めて含まれるが、それらに限定されない。さらに、これらの溶媒の混合物を使用でき、または任意の溶媒は他の溶媒もしくは非溶媒、例えばエタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、ジエチルエーテル、水などの添加により補うことができる。さらにまた別の態様では、例えば二酸化炭素もしくはジメチルエーテルなどの適切な溶媒中のポリホスファゼンの超臨界溶液が、規定セットの温度および圧力パラメーターで作り出され、当該の基質を処理するために使用される。
【００３６】
さらに、その他の成分をポリホスファゼン溶液に加えることができ、その例には、溶解度を調整するための共溶媒、界面活性剤、分散剤、乳化剤、充填剤、安定剤、色素、顔料、湿潤剤、平滑剤もしくは階層化剤、接着剤などがそれらの任意の組み合わせを含めて含まれるが、それらに限定されない。バイオ人工インプラント内の生物組織と接触させるために使用されるポリホスファゼン溶液は、典型的には、溶媒中に約０．１％〜約９９％の濃度で一般式（Ｉ）を備える少なくとも１つの化合物を含有している。
【００３７】
ポリホスファゼンは、任意の方法もしくは任意の様式によってバイオ人工インプラントに適用することができる。本明細書で使用する用語「適用された」は、任意の様式で「接触させられた」ことを意味しており、それによりポリマーがそれが適用される心臓弁と相互作用する任意の特定機序もしくは反応とは関係なく使用される。そこで、ポリホスファゼンは、本明細書に記載した任意の処理および／またはコーティングによって適用できる。本発明の好ましいポリホスファゼンポリマーは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］である。ポリホスファゼンを用いた生物組織の処理の時間および温度は、本発明においては臨界的ではなく、所望の用途の特定の要件を満たすために適合させることができる。
【００３８】
例えば、ポリホスファゼンと生物材料との接触時間は、約１秒間〜数日間に及んでよい。この態様では、例えば、接触時間は約２０秒間〜約３日間、約１分間〜約１日間、約３分間〜約６時間、または約５分間〜約３時間に及んでよい。処理工程の温度もまた、その温度が生物組織のために適している限り、臨界的ではない。例えば、バイオ人工インプラントは、ポリホスファゼンの溶液中に浸漬することによって接触させ、直ちに取り出し、次に溶媒が蒸発するように風乾させることができる。この場合には、溶液との接触時間は、主として溶媒の揮発性に左右される。また別の態様では、バイオ人工インプラントは、ポリホスファゼンの溶液中に浸漬させることによって接触させ、取り出して乾燥させる前にある期間に渡り溶液中で維持することができる。この場合には、溶液との接触時間は、インプラントが溶液中に維持される時間ならびに溶媒の揮発性に左右される。したがって、ポリホスファゼンは、任意の方法によってバイオ人工インプラントに適用することができる。
【００３９】
典型的には、ポリホスファゼンが処理された心臓内もしくは上に保持されるために十分に生物材料と相互作用できるように、選択された特定接触時間のために十分に高い、だがそれでも生物材料に有害な影響を及ぼすほどは高くない温度が選択される。例えば、この態様では、接触温度は、約４℃〜約５０℃、約１０℃〜約４０℃、または約１５℃〜約３７℃に及んでよい。典型的には、接触時間は、溶媒の蒸発速度に左右される。１つの態様では、好ましい接触温度は、およそ室温、すなわち約１８℃〜約２４℃である。また別の態様では、約３〜約５分間の接触時間およびおよそ室温の温度は良好に作用する。インプラントを冷却しなければならない場合は、約３℃〜約４℃という低い接触温度を使用できる。この態様では、約４℃〜約３７℃の接触温度が適合する。
【００４０】
固定剤の例には、様々な官能的有機溶媒が含まれ、その例には、アルデヒド、アミン、ポリアミン、アミノシランなどが含まれるが、それらに限定されない。アルデヒドの例には、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、２−メチルプロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、２−メチルバレルアルデヒド、１，６−ヘキサンジアール、ヘキサアルデヒド、２−エチルカプロアルデヒド、ヘプタアルデヒド、オクタアルデヒド、ノンアルデヒド、デカアルデヒド、ウンデカアルデヒド、ドデカアルデヒド、もしくはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。アルデヒドの組み合わせを含む固定剤の組み合わせを使用できる。理論によって束縛されることは意図していないが、アルデヒド固定剤の作用方法は、水の消失下でのアルデヒドの重縮合、またはアミドを形成するためのアミンとアルデヒドとの間の縮合であると考えられており、例えばポリ（エチレンイミン）とアルデヒドとの組み合わせは、架橋された安定性界面を形成できる。
【００４１】
アミノシラン固定剤の例には、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、（３−アミノプロピル）トリメトキシシラン、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、ビス［（３−トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミン、（３−トリメチルオキシシリルプロピル）ジエチレントリアミンなどが含まれるが、それらに限定されない。さらに、ウレイド末端シランおよびグリシジル末端シランは、適切な固定剤として機能できる。ウレイド末端シランの例には、γ−ウレイドプロピルトリメトキシシランおよびγ−ウレイドエチルトリメトキシシランが含まれるが、それらに限定されない。グリシジル末端シランの例には、３−（グリシドキシプロピル）トリエトキシシラン、３−（グリシドキシプロピル）トリメトキシシラン、および３−（グリシドキシプロピル）ジメチルエトキシシラン、および３−（グリシドキシプロピル）−メチルジメトキシシランが含まれるが、それらに限定されない。
【００４２】
さらにまた別の態様では、ポリホスファゼン可溶性有機溶媒はアルデヒドであってよく、固定剤として機能できる。さらにまた別の態様では、ポリホスファゼンの分解は、例えばジメトキシメタン（モノグライム）もしくはトリメチルオルトホルメートなどの、酸性条件下で加水分解してインサイチュでホルムアルデヒドを形成することができる特に適する溶媒中で実行することができ、それにより当該の組織を固定し、そして並行してポリホスファゼンを組織上に沈降させて各々含浸させることができる。
【００４３】
界面活性剤は、界面活性剤が全組成物と適合する限り、アニオン性、カチオン性、もしくは両性イオン性であってよい。例えば、有用な界面活性剤には、それらの組み合わせを含む、ポリソルベート、ポロキサマー、グリセロール、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ、ＤＥＡＥデキストランなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
さらに、ポリホスファゼンは、モノマー、オリゴマーもしくはポリマーの接着促進剤、結合（ｔｉｅ）層、界面活性剤、分散剤、充填剤、安定剤、または相互に接触した場合にポリホスファゼンおよびバイオ人工インプラント間の界面適合性および／または安定性を改善することを目的とする任意の他の物質と組み合わせて、またはそれらを含めずに使用できる。そのような界面適合性および／または安定性は、所望の生物医学的および機械弾性的性能を達成するのに役立つ。
【００４５】
さらにまた別の態様では、バイオ人工インプラントは、ポリホスファゼン膜を前形成し、次に上記膜をバイオ人工インプラントへ適用する工程によって、またはポリホスファゼンを上記バイオ人工インプラントと接触させる工程によって、ポリホスファゼンでコーティングすることができる。膜は、本明細書に記載するように接着促進剤を使用する工程によって、またはポリホスファゼンにも同様に結合する組織接着剤を適用する工程によって、または基質に膜を単純に溶媒溶接する工程であって、このとき溶媒は膜が基質へ好都合に結合する様式で基質の表面を改質する工程によって、適用できる。ポリホスファゼンの膜を形成する例は、米国特許第７，２６５，１９９号明細書に提供されており、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。理論によって束縛されないが、２つの成分間で半相互貫入編目が形成されると考えられる。しかし、本発明は、それによりポリホスファゼンおよびバイオ人工インプラントが相互作用できる任意の機序とは無関係に、バイオ人工インプラントに適用される前形成ポリホスファゼン膜を含む、バイオ人工インプラントおよびポリホスファゼンの任意の組み合わせを包含している。
【００４６】
ポリホスファゼンおよび生物組織が接触させられると、溶媒および残留している揮発性物質は、任意の追加の手段を用いずに蒸発させることができる。この態様では、例えば、基質上方の溶媒蒸気濃度は、圧力および温度と同様に、制御された様式で最適に設定される。乾燥させる工程の圧力および温度もまた、その圧力および温度が生物組織のために適切である限り、臨界的ではない。
【００４７】
さらにまた別の態様では、本発明は、バイオ人工心臓弁を処理する方法であって、上記心臓弁組織を本明細書に提供した式（Ｉ）によって表されるポリホスファゼンと接触させる工程を含む、方法を特徴とする。この態様は、上記組織をポリホスファゼンでコーティングする工程および／または含浸させる工程、すなわち上記組織の一部もしくは全体にポリホスファゼンを充填する、またはその全体もしくは中に浸透させる工程をさらに含むことができる。したがって本開示は、バイオ人工心臓弁の抗血栓性、生体適合性、もしくは血液適合性の特性を改善する方法であって、上記バイオ人工心臓弁を上記に提供した式（Ｉ）のポリホスファゼンと接触させる工程を含み、このとき上記ポリホスファゼンは、上記バイオ人工心臓弁内もしくは上にコーティングされる、拡散させられる、含浸させられる、グラフト化される、もしくはそれらの任意の組み合わせが実施される方法を、さらに提供する。
【００４８】
本発明は、様々な量、少量さえの生物材料を有するアッセンブリーを含む任意の組織タイプのバイオ人工心臓弁に適用できる。例えば、これらの弁の一部は、弁を支持する合成輪状構造もしくはステントとともに、ブタもしくはウシもしくはその他の哺乳動物起源の天然材料に由来する弁尖だけを含んでいる。他の弁では、弁尖および輪状の支持環の両方が、バイオポリマー、例えばコラーゲンおよび／またはエラスチンから形成される。これらのすべての弁は、バイオポリマー弁ならびにステントおよび生物弁部材を含有するいわゆるステント弁を含めて、本発明に適用できる。さらに、使用できる特定の生物組織に関して制限はないが、典型的には組織は心臓弁から、またはウシ、ウマ、もしくはブタの心膜嚢から摘出される。したがって、上述した心臓弁組織において使用できる生物組織の例は、哺乳動物心膜、哺乳動物心臓弁、哺乳動物血管移植片、または心臓などの哺乳動物器官を含むことができる。
【００４９】
ヒトもしくはその他の動物組織タイプのバイオプロテーゼに適用されるデバイスの例は、米国特許第３，６５６，１８５号明細書および第４，１０６，１２９号明細書に見いだされる。現在製造かつ販売されている組織タイプの弁の２つの例は、Ｍｉｔｒｏｆｌｏｗ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（１１２２０  Ｖｏｙａｇｅｒ  Ｗａｙ，Ｕｎｉｔ  １，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｂ．Ｃ．，Ｃａｎａｄａ  Ｖ６Ｘ  ３５１）によるＭＩＴＲＯＦＬＯＷ（商標）心臓弁およびＳｏｒｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｓ．Ｐ．Ａ．（１３０４０  Ｓａｌｕｇｇｉａ（ＶＣ），Ｉｔａｌｙ）によるウシ心膜弁である。
【００５０】
本発明のまた別の好ましい実施形態では、バイオ人工インプラントは、生物組織および上記生物組織に適用されたポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーを含んでいる。生物組織は、心臓弁、血管移植片、シャント、またはその他の身体器官を含む、上述した生物組織のいずれかを含むことができる。
【００５１】
上述した実施形態のいずれかによってコーティングされたバイオ人工心臓弁は、約１ｎｍ〜約１００μｍのコーティング厚さを有していてよい。この態様では、バイオ人工心臓弁は、約１ｎｍ〜約１０μｍ、または約１ｎｍ〜約１μｍのコーティング厚さを有していてよい。
【００５２】
処理および／またはコーティング技術法は、制限なく、スプレーコーティング、浸漬コーティング、エレクトロスピン法、表面相互貫入編目、相分離、沈降法などを含むことができる。したがって、処理および／またはコーティングは、バイオ人工心臓弁をポリホスファゼンと接触させる任意の方法によって遂行できる。
【００５３】
本発明の利点は、改善された生体適合性（例えば、減少した血小板接着およびタンパク質結合、および非血栓形成性）、菌耐性、抗再狭窄症、血液適合性、生物心臓弁組織の石灰化の減少、上昇した組織耐久性、およびキセノグラフトに対する不都合な免疫応答の減少を含むことができる。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物心臓弁の組織石灰化を減少させる方法、および哺乳動物心臓弁へ抗石灰化特性を付与する方法であって、上記哺乳動物心臓弁をポリホスファゼンと接触させる工程を含む方法を提供する。この態様では、ポリホスファゼンは、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、本明細書に開示した任意の他のポリホスファゼン、または本明細書に開示したポリホスファゼンの任意の組み合わせであってよい。さらに、上記ポリホスファゼンは、上記哺乳動物心臓弁内もしくは上にコーティングする、拡散させる、含浸させる、グラフト化させる、またはそれらの任意の組み合わせを実施することができる。
【００５５】
本発明の様々な実施形態および態様の例は、添付の図面に例示されている。例えば、図１および図２は、本発明において使用できる２つの移植片タイプ心臓弁の斜視図を示している。図１は、天然弁尖１０および支持輪状部分１５を備える、本明細書に開示したように処理できるブタ移植片タイプ（キセノグラフト）心臓弁５の斜視図である。同様に、ヒト移植片タイプ（ホモグラフト）心臓弁２０は、天然弁尖２５および支持輪状部分３０が図示されている、図２の斜視図に示されている。
【００５６】
図３は、開放および閉鎖形状で提示した、典型的な組織タイプの心臓弁３５を示している。図３Ａでは、開放管状弁および支持輪状部分４０は、柔軟性接合部もしくは折り目４５、５０、５５、６０、６５、および７０を有している。図３Ｂは閉鎖位置にある図３Ａに描出した弁の斜視図であり、図３Ａに開放形で例示した支持輪状部分４０および柔軟性接合部もしくは折り目４５、５０、５５、６０、６５、および７０を示している。
【００５７】
図４は、本発明のまた別の実施形態を示している。図４Ａでは、管状弁７５は開放位置にあり、柔軟性接合部もしくは折り目８０、８５、および拡張部分９０を有する。図４Ｂは、閉鎖位置にある図４Ａの実施形態を示しており、拡張部分９０でのはめ合いが発生でき、それによって血流を遮断するように閉鎖するために十分な柔軟性を有しながら、それらの相対位置を維持するために十分な支持を有する柔軟性接合部８０および８５を示している。
【００５８】
図５は、組織弁尖が移植のために適する合成輪状部分に取り付けられている、組織タイプ心臓弁１００のさらにまた別の例を示している。図５では、バイオ人工心臓弁は、取り付けるためのカフ１２５を有するより剛性の輪状フレーム１２０に取り付けられた、大動脈洞に似た形状の弁膜尖１１０およびエンベロープ１１５を備える生物組織１０５を含んでいる。
【００５９】
当業者であれば、本発明の広い概念から逸脱せずに、上述した実施形態に変化を加えられることを理解するであろう。このため本発明は、本明細書に開示した特定の実施形態に限定されないと理解されており、添付の特許請求項に規定される本発明の精神および範囲内の変形を含むことが企図されている。
【実施例】
【００６０】
例１
心臓弁は、ヒトもしくは他の哺乳動物から摘出され、処理する前に脱水剤／溶媒中ですすぎ洗いする。すすぎ洗いした心臓弁は、次にアミン、ポリアミン、アミノシランなどの固定剤と接触させる工程によって前処理する。前処理した心臓弁は、次にアセトンもしくはＴＨＦ溶媒中のポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーの溶液中へ浸漬させ、その後に処理した弁を乾燥させる。このコーティング工程後、処理した弁を再び水化し、栄養溶液もしくは食塩溶液中に貯蔵し、さらに状態調節し、滅菌し、保存し、そしてバイオ人工インプラントとして利用される任意の移植片タイプの心臓弁の使用にしたがった様式で使用する。
【００６１】
例２
約１０×１０６ｇ／ｍｏｌ〜約２×１０７ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーは、米国特許出願公開第２００３／０１５７１４２号明細書にしたがって調製する。ポリホスファゼンを約０．１％〜約９９％の濃度で含有するポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］の溶液は、例えばホルムアルデヒドもしくはグルタルアルデヒドなどの固定剤および界面活性剤と一緒に、メチルエチルケトンなどの溶媒中で調製する。界面活性剤は、本明細書に開示したようなポリソルベートもしくはポロキサマー、ポリエチレンイミン、もしくはポリアリルアミンなどから選択できる。または、ホルムアルデヒドもしくはグルタルアルデヒドは、本明細書に記載したように追加の溶媒の必要を伴わずに溶媒および固定剤として機能できる。さらにまたは、溶媒もしくは固定剤のいずれかは、追加の界面活性剤の必要を伴わずに、界面活性剤として機能することもできる。
【００６２】
ブタ移植片タイプの心臓弁は、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］溶液中に浸漬させ、約５分間〜約２０分間にわたり溶液中で維持し、溶液から取り出し、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］溶液の揮発性成分を実質的に除去できるように、室温（大まかには２３℃）および大気圧で風乾させる。弁は、次に、状態調節し、滅菌し、保存し、そしてバイオ人工インプラントとして利用される任意のブタ移植片タイプの心臓弁の使用にしたがった様式で使用する。
【００６３】
例３
真ちゅう体、ミニガス流量調節器を用いて閉鎖され、約２５０ｍＬ／１５０ｇのジメチルエーテルを含有する加圧式容器、例えばレクチャーボトル、加圧缶（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｉｎ）もしくはオートクレーブを、固体ＣＯ２／エタノール冷却浴（または、液体Ｎ２浴）を用いて外部からその沸点（−２３℃）未満だがその融点（−１３８．５℃）よりは高い温度へ冷却する。適正な安全注意事項（保護スクリーン／シールド、換気）の下で、ガス流量調節器を弁を緩徐に開放することによって内圧が大気圧へ均等化された後に開放し、その後に調節器を取り外す。ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーの固体サンプル、１．２５ｇ（０．５％（ｗ／ｖ））を容器の内容物へ迅速に加え、加圧式容器をその後気密性で密封する。ポリホスファゼンサンプルを、次に、加圧ボトルの内容物を攪拌するために水平攪拌器を用いて、室温で２４時間にわたってジメチルエーテル中に溶解させる。
【００６４】
ブタ心臓弁をドナー動物から摘出し、当業者には公知の様式でグルタルアルデヒド／ホルムアルデヒドを用いて、または本明細書に開示した方法によって固定化する。インプラントは、次に追加の界面活性剤、および／または所望であれば上述したように接着促進剤を用いて処理する。
【００６５】
加圧容器弁を用いて、心臓弁サンプルを、調製されたポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］スプレー容器を用いてあらゆる側面からコーティングする。コーティングする工程の進行は、ウィルヘルミー（Ｗｉｌｈｅｌｍｙ）はかりもしくは楕円偏光計を用いて接触角を測定することによって監視する。外科手技および実際手技のためには、進行はインプラントに付与された撥水特性からも明白である。
【００６６】
例４
例１〜３のいずれかによって、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーを調製し、図２に示したようなヒト移植片タイプ（ホモグラフト）心臓弁に適用する。バイオ人工心臓弁の処理が完了すると、弁は次に、バイオ人工インプラントとして利用される任意のヒト移植片タイプ心臓弁の使用にしたがった様式で使用できる。
【００６７】
例５
例１〜３のいずれかによって、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］ポリマーを調製し、図３もしくは図４に例示したような組織タイプの心臓弁、または図５に示した組織弁尖と合成輪状部分およびフレームとを含む心臓弁に適用する。バイオ人工心臓弁の処理が完了すると、弁は次に、特定タイプの任意の心臓弁がバイオ人工インプラントとして利用される様式によって使用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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