(57)【要約】下記の式（Ｉ）で示される式を有する化合物を開示する。該化合物は、医薬組成物として調製でき、ヒトを含む哺乳動物における種々の状態（非限定的な例として、疼痛、炎症、外傷性損傷などを含む）の予防および治療に使用しうる。本明細書に記載の式Ｉ〜ＸＩｊの化合物、およびそれらの医薬組成物が、炎症媒介状態、例えば、関節炎、心筋梗塞（それらに限定されない）を包含する哺乳動物におけるＰ２Ｘ７受容体の正常または異常活性に関連した状態の治療、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸疾患および免疫機能不全、例えば自己免疫性障害の治療および予防に有用な治療薬として開示されている。2010520875.tif 000160
2010520875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂを有するビシクロヘテロアリール化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体：
【化１２１】
2010520875.tif 000140
［式中、
Ｗは、ＣＲ４であり；
Ｚは、ＣＲ４であり；
Ｌ１は、単結合であるか、または、非置換またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ１は、置換または非置換３〜１３員シクロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され；但し、Ｒ３がヒドロキシ、アミノまたはアルキルアミノであるとき、Ｌ１は結合でないものとし；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される］。
【請求項２】
Ｒ２’がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２’がＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換または非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が置換または非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換または非置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換または非置換アダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換または非置換シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、スピロ［２．５］オクタニルまたはスピロ［３．５］ノナニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩａまたはＩＩｂで示される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体：
【化１２２】
2010520875.tif 000141
［式中、
Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１と同様であり；
各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルアミノ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルキルアリールアミノ、置換または非置換アリールアルキルオキシ、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換アミノスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、アジド、置換または非置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され；
ｍは、０〜５から選択される］。
【請求項１０】
ｍが１、２または３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ４ａが、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体：
【化１２３】
2010520875.tif 000142
［式中、
Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１と同様であり；
Ｃｙは、アダマンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択されるか；または、
ｍが＞２であり、２個のＲ４ｂが独立してアルキルであるとき、それらは一緒になって、３〜７原子のシクロアルキル環を形成してもよい］。
【請求項１５】
Ｃｙがアダマンチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙがシクロヘプチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙがシクロヘキシルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０、１、２または３である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕから選択される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が下記：
【化１２４】
2010520875.tif 000143
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、ヒドロキシル、アミノおよびアルキルアミノから選択される、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｌ１−Ｒ３基が下記：
【化１２５】
2010520875.tif 000144
から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｌ１−Ｒ３基が下記：
【化１２６】
2010520875.tif 000145
から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｌ１−Ｒ３基が下記：
【化１２７】
2010520875.tif 000146
から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｌ１−Ｒ３基が下記：
【化１２８】
2010520875.tif 000147
から選択され、
Ｒ３ａがＯＨ、ＮＨＭｅまたはＮＨ２である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３ａがＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３ａがＮＨＭｅまたはＮＨ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇまたはＩＶｈで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１２９】
2010520875.tif 000148
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項３１】
式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、Ｖｈ、ＶｉまたはＶｊで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３０】
2010520875.tif 000149
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項３２】
式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、ＶＩｆ、ＶＩｇ、ＶＩｈ、ＶＩｉまたはＶＩｊで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３１】
2010520875.tif 000150
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項３３】
式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｉまたはＶＩＩｊで示される請求項１に記載の化合物：
【化１３２】
2010520875.tif 000151
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項３４】
ｍが１または２である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが２である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ４ａが、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕから選択される、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが１であり、Ｒ４ａがＣＦ３である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍが２であり、１個のＲ４ａがＦまたはＣｌであり、他方のＲ４ａがＣＦ３である、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが２であり、１個のＲ４ａがＦであり、他方のＲ４ａがＣｌである、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＶＩＩＩｄ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆ、ＶＩＩＩｇまたはＶＩＩＩｈで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３３】
2010520875.tif 000152
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項４１】
式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄ、ＩＸｅ、ＩＸｆ、ＩＸｇまたはＩＸｈで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３４】
2010520875.tif 000153
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項４２】
式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉまたはＸｊで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３５】
2010520875.tif 000154
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項４３】
式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｉまたはＸＩｊで示される、請求項１に記載の化合物：
【化１３６】
2010520875.tif 000155
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【請求項４４】
ｍが１または２である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが２である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが１であり、Ｒ４ｂがＭｅ、ＦおよびＯＨから選択される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｍが１であり、Ｒ４ｂが１−ＯＨまたは４−Ｆである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍが２であり、各Ｒ４ｂが、独立して、Ｍｅ、ＦおよびＯＨから選択される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｍが２であり、１個のＲ４ｂが３−Ｆであり、他方のＲ４ｂが３−Ｆであるか、または１個のＲ４ｂが４−Ｆであり、他方のＲ４ｂが４−Ｆである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｍが２であり、１個のＲ４ｂが１−ＯＨであり、他方のＲ４ｂが４−Ｆである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｍが３であり、各Ｒ４ｂが、独立して、Ｍｅ、ＦおよびＯＨから選択される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｍが３であり、１個のＲ４ｂが１−ＯＨであり、残りが４，４−ジＦまたは３，３−ジＦである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが３であり、１個のＲ４ｂが１−ＯＨであり、他の２個がアルキルであり、該２個のアルキルが一緒になって置換または非置換シクロプロピルまたは置換または非置換シクロブチル環を形成する、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
基：
【化１３７】
2010520875.tif 000156
が、下記の基：
【化１３８】
2010520875.tif 000157
で置き換えられている、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
下記以外の化合物である、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド；または
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド。
【請求項５７】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド；および
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド。
【請求項５８】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−シクロヘプチル−アセトアミド；
２−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸シクロヘプチルメチル−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸シクロヘプチルメチル−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（６−ヒドロキシ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−アミド；および
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−アセトアミド。
【請求項５９】
下記：
【化１３９】
2010520875.tif 000158
【化１４０】
2010520875.tif 000159
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
医薬的に許容される担体、および医薬的有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６１】
前記担体が非経口担体である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記担体が経口担体である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記担体が局所担体である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
生体内で、Ｐ２Ｘ７受容体の異常活性に原因的に関連する疾患または状態を、哺乳動物において予防、治療または改善するための方法であって、疾患治療または状態治療に有効な量の、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
前記疾患または状態が、疼痛状態である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態が、自己免疫性疾患である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患または状態が、神経系または神経変性疾患または状態である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
哺乳動物において、疼痛、例えば、急性、炎症性および神経障害性の疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を包含する）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、外傷性脳損傷および脳炎；中枢媒介性神経精神疾患および障害、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸および気道疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害から選択される疾患または状態を予防、治療または改善するための方法であって、疾患治療または状態治療に有効な量の、請求項１〜５９のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６０〜６３のいずれか１つに記載の医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患または状態が関節リウマチである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患または状態が外傷性脳損傷である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患または状態が変形性関節症である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患または状態が神経障害性疼痛である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
カプサイシンへの曝露の症状；熱への曝露による熱傷または刺激の症状；光への曝露による熱傷または刺激の症状；催涙ガスへの曝露による熱傷、気管支収縮または刺激の症状；および、酸への曝露による熱傷または刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状に罹患する哺乳動物を治療するための方法であって、疾患治療または状態治療に有効な量の、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒蛇咬傷、クモ咬傷、虫刺し傷、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギラン−バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛（ｒｅｄ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディウス神経痛（ｖｉｄｉａｎ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、洞性頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群より選択される状態に関連している、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
医薬として使用するための、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
疼痛、例えば、急性、炎症性および神経障害性の疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を包含する）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、外傷性脳損傷、脳炎；中枢媒介性神経精神疾患および障害、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸および気道疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害から選択される疾患または状態の治療または予防において医薬として使用するための、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
疼痛、例えば、急性、炎症性および神経障害性の疼痛、慢性疼痛、歯痛および頭痛（片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を包含する）、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、外傷性脳損傷、脳炎；中枢媒介性神経精神疾患および障害、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；前立腺、膀胱および腸機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸および気道疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；免疫不全から生じるかまたはそれに関連した状態；ならびに腎臓障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することができるビシクロヘテロアリール種類の化合物を包含する新規化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物および医薬組成物を使用して、異常Ｐ２Ｘ７活性に原因的に関連する状態、例えば、哺乳動物における炎症関連状態（関節リウマチ、変形性関節症、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息を包含するがそれらに限定されない）、心臓血管状態（心筋梗塞を包含する）を予防および／または治療する方法、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫性障害の治療法および予防法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＡＴＰの細胞表面受容体は、向代謝性（Ｐ２Ｙ／Ｐ２Ｕ）および向イオン性（Ｐ２Ｘ）の種類に分類できる。向代謝性の種類は、７つの膜貫通領域を有するＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。向イオン性の種類のメンバー（Ｐ２Ｘ１〜Ｐ２Ｘ６）は、イオンチャネル内蔵型受容体であり、現在、１サブユニットにつき２つの膜貫通領域を有する多サブユニットタンパク質と考えられている（Ｂｕｅｌｌら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１（１９９６））。Ｐ２Ｚ受容体は、３つの主要な点で、他のＰ２受容体と区別されている（Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：７９８８（１９８８）；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ２７９：５４１（１９７９）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：３１１８（１９８７））。第一に、Ｐ２Ｚ受容体の活性化は、内向きイオン電流だけでなく、細胞透過性化も生じる。第二に、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰ（ＢＺＡＴＰ）が最も有効なアゴニストであり、ＡＴＰ自体はかなり低い有効性である。第三に、反応が細胞外マグネシウムイオンによって強く阻害され、これは、ＡＴＰ４−が活性アゴニストであることを示すと理解されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １６：５２４（１９９５））。
【０００３】
Ｐ２Ｘ受容体ファミリーの第７メンバーが、ラットｃＤＮＡライブラリーから分離されており、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞において発現された場合、前記の３つの特性を示す（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５（１９９６））。従って、この受容体（ｒＰ２Ｘ７）は、Ｐ２Ｚ受容体に対応する。ｒＰ２Ｘ７は、構造的に、Ｐ２Ｘファミリーの他のメンバーに関連しているが、それは、より長い細胞質Ｃ末端ドメインを有する（対応する相同性領域において３５〜４０％アミノ酸同一性が存在するが、Ｃ末端は、他のメンバーにおける２７〜２０アミノ酸と比較して、ｒＰ２Ｘ７受容体において２３９アミノ酸長さである）。ｒＰ２Ｘ７受容体は、小さいカチオンに対して透過性のチャネルとして、および細胞溶解性の孔として機能する。他のＰ２Ｘ受容体の場合のように、ＡＴＰの短時間適用（１〜２秒）は、一時的にチャネルを開く。繰り返しのまたは長時間のアゴニスト適用は、細胞透過性化を生じ、細胞外マグネシウム濃度の減少がこの作用を増強する。ｒＰ２Ｘ７の特有Ｃ末端ドメインが、細胞透過性化およびＡＴＰの溶解作用に必要とされる（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５（１９９６））。
【０００４】
Ｐ２Ｚ／ｒＰ２Ｘ７受容体は、細胞傷害性Ｔリンパ球による抗原提示細胞の溶解、ヒトＴリンパ球の分裂刺激、ならびに多核巨細胞の形成に関与している（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｂｌｏｏｄ  ８５：３１７３（１９９５）；Ｆａｌｚｏｎｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１２０７（１９９５）；Ｂａｒｉｃｏｌｒｄｉら、Ｂｌｏｏｄ  ８７：６８２（１９９６））。特定の機能の違いが、げっ歯類とヒトの間に存在する（Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２（１９９４））。ヒトマクロファージＰ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｘ７）は現在クローン化されており、その機能特性が特定されている（Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：５４８２（１９９７））。ラットＰ２Ｘ７受容体と比較した場合、ヒトＰ２Ｘ７受容体における誘発カチオン選択性電流（ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｃａｔｉｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ）は、より高い濃度のアゴニストを必要とし、細胞外マグネシウムイオンの除去によってより増強され、アゴニスト除去時に、より迅速に修正された（ｒｅｖｉｓｅｄ）。キメラ分子の発現は、ラットおよびヒトＰ２Ｘ７受容体の違いのいくつかが、受容体タンパク質の各Ｃ末端ドメインを交換することによって修正しうることを示した。
【０００５】
特定の化合物がＰ２Ｘ７アンタゴニストとして作用することが報告されている。例えば、特許文献１および特許文献２は、関節リウマチおよび乾癬の治療に治療有効性を有する特定のアダマンタン誘導体が、Ｐ２Ｘ７拮抗活性を示すことを開示している。同様に、特許文献３は、特定の複素環誘導体がＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストであり、免疫抑制剤として有用であり、関節リウマチ、喘息、敗血症性ショックおよびアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。最後に、特許文献４は、免疫抑制活性を示す特定の置換フェニル化合物を開示している。本明細書に記載されている全ての文献の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２９６６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／２９６８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７１５２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、異常Ｐ２Ｘ７活性に原因的に関連する状態を治療する治療薬、ならびに対応する医薬組成物および関連治療法が必要とされており、本発明が指向するのはそのような必要を達成し満たすことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
式Ｉ〜ＸＩｊの化合物、およびそれらの医薬組成物が、炎症媒介状態、例えば、関節炎、心筋梗塞（それらに限定されない）を包含する哺乳動物におけるＰ２Ｘ７受容体の正常または異常活性に関連した状態の治療、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸疾患および免疫機能不全、例えば自己免疫性障害の治療および予防に有用な治療薬として開示されている。
【０００９】
本発明の化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体の活性に影響を与えうることが見出された。この発見は、治療的有用性を有する新規化合物に導く。それは、さらに、本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物、ならびに、哺乳動物におけるある範囲の状態、例えば、限定するものではないが、種々の起源または原因の炎症、例えば、関節リウマチ、心臓血管疾患、炎症性腸疾患、急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）、および炎症または免疫機能不全に原因的に関連する他の状態を、治療、予防または改善するためのそれらの使用にも導く。
【００１０】
本発明の化合物は、炎症性疼痛、ならびに関連した痛覚過敏症および異痛症の治療にも有用である。それらは、神経障害性疼痛、ならびに関連した痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、および求心路遮断症候群、例えば、腕神経叢裂離）の治療にも有用である。本発明の化合物は、関節炎の治療用の抗炎症薬として、ならびに、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫性障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知、うつ病、不安、血圧、脂質障害およびアテローム性動脈硬化症の治療薬としても、有用である。
【００１１】
１つの態様において、本発明は、ビシクロヘテロアリールであって、生体内においてＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することができる化合物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性に拮抗する（抑制するかまたは阻害する）ことができ、それによってそれらの状態を治療し、該状態の代表的なものは異常Ｐ２Ｘ７活性に原因的に関連している。
【００１２】
本発明の化合物は、低い毒性、優れた吸収性、優れた半減期、優れた溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬剤−薬剤相互作用、ＨＥＲＧチャネルにおける低い阻害活性、低いＱＴ延長（ＱＴ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ）および優れた代謝安定性を示しうる。
【００１３】
従って、本発明の第一態様において、生体内でＰ２Ｘ７受容体の活性を調節することができる式ＩａまたはＩｂの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ）および互変異性体を開示する：
【００１４】
【化１】
2010520875.tif 000003
［式中、
Ｗは、ＣＲ４であり；
Ｚは、ＣＲ４であり；
Ｌ１は、単結合であるか、または、非置換またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ１は、置換または非置換３〜１３員シクロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され；但し、Ｒ３がヒドロキシ、アミノまたはアルキルアミノであるとき、Ｌ１は結合でないものとし；
各Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される］。
【００１５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００１６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は、Ｍｅ、ｉ−Ｂｕおよびヒドロキシメチルから選択される基で置換されたＣ２アルキレンである。
【００１７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置環アリールである。１つの特定実施形態において、Ｒ１は置換フェニルである。
【００１８】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置環アダマンチルである。
【００１９】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、置換または非置環シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００２０】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ２’はＨまたはＭｅである。他の実施形態において、Ｒ２’はＨである。
【００２１】
他の実施形態において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ３は−ＯＨである。他の実施形態において、Ｒ３はＮＨ２である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は置換アミノである。
【００２２】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物、および医薬的担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明のこの態様において、医薬組成物は、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の化合物を含む、ことができる。さらに、本明細書に記載されている医薬組成物および治療法に有用な本発明の化合物は全て、調製し使用される際に医薬的に許容される。
【００２３】
本発明の他の態様において、本発明は、本明細書に列挙されている状態の中からのある状態、特に、例えば炎症に関連していると考えられる状態、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷；敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患および免疫機能不全（自己免疫性障害を包含する）に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、先に記載した１つまたはそれ以上の医薬組成物の有効量を投与することを含む、。
【００２４】
さらに他の治療法の態様において、本発明は、異常Ｐ２Ｘ７受容体活性に原因的に関連し、かつ例えば疼痛反応を生じる状態、または感覚神経の基礎活性の維持における平衡失調に関連した状態に、罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。本発明のアミン化合物は、例えば下記のような、種々の起源または原因の疼痛の治療用の鎮痛薬として使用しうる：急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連した疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、および化学療法誘発性および他の医原性ニューロパシー）；内臓痛（例えば、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人科および泌尿器科障害に関連した内臓痛）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【００２５】
他の治療法の態様において、本発明は、下記のような、Ｐ２Ｘ７受容体の異常活性に原因的に関連する状態に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法を提供し：神経変性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、例えば、外傷性脳損傷および脳炎；中枢媒介性神経精神疾患および障害、例えば、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸機能不全、例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸および気道疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒、例えば乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに心臓血管および腎臓障害；該方法は、状態の治療または状態の予防に有効な量の、１つまたはそれ以上の前記医薬組成物を投与することを含む、。
【００２６】
他の態様において、本発明は、本発明化合物の合成法を提供し、代表的な合成手順および経路を下記に示す。
【００２７】
従って、本発明の主要な目的は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を調節し、それによってそれに原因的に関連していると考えられる任意の疾患を予防または治療することができる新規系列の化合物を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化に原因的に関連していると考えられる疾患またはその状態、例えば疼痛および炎症を、治療または緩和することができる一連の化合物を提供することである。
【００２９】
本発明のさらに他の目的は、中枢神経系に関連した疾患、心臓血管疾患、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、および炎症要素が存在する他の疾患を包含する種々の疾患状態の、治療または予防に有効な医薬組成物を提供することである。
【００３０】
前記の治療法に加えて、本発明は、そのような治療のために投与しうる薬剤の製造のための、またはそのような薬剤としての、任意の本発明の化合物の使用、ならびに、開示され特定された治療のためのそのような化合物にも関する。
【００３１】
他の目的および利点は、以下の詳細な記載を考慮することによって、当業者に明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
以下の用語は、その用語と共に下記に示す意味を有し、本発明の説明および意図する範囲を理解するのに有用である。
【００３３】
化合物、該化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物および組成物の使用法を記載する場合、以下の用語は、他に指定しない限り下記の意味を有する。さらに、「基」または「ラジカル」という用語は、本明細書において使用される場合、置き換え可能と考えうるものと理解すべきである。
【００３４】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本発明において、冠詞の文法的目的の１つまたは２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を意味するために使用しうる。例えば、「ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ」は、１つの類似体、または１つより多い類似体を意味する。
【００３５】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、本明細書において定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等であるが、それらに限定されない。
【００３６】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２ラジカルを意味し、ここで、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、本明細書において定義される水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。代表的な例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等であるが、それらに限定されない。
【００３７】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３基を意味し、ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００３８】
「置換アルケニル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニル基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００３９】
「アルコキシ」は、−ＯＲ２４基を意味し、ここでＲ２４はアルキルである。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを包含する。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、即ち１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである。
【００４０】
「置換アルコキシ」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００４１】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６基を意味し、ここで、Ｒ２５は水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２６はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４２】
「アルキル」は、特に約１１個までの炭素原子、特に低級アルキルとして１〜８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有する一価飽和アルカン基を意味する。炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖であってよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル等のような基によって例示される。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４３】
「置換アルキル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００４４】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であってよい１〜１１個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有する二価飽和アルケン基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等のような基によって例示される。
【００４５】
「置換アルキレン」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００４６】
「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であってよい好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、特に１〜２個のオレフィン的不飽和部位を有する一価オレフィン的不飽和ヒドロカルビル基を意味する。特定のアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニル等を包含する。
【００４７】
「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖であってよい特に約１１個までの炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、特に１〜２個のオレフィン的不飽和部位を有する二価オレフィン的不飽和ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）等のような基によって例示される。
【００４８】
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であってよい特に２〜１１個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアセチレン的またはアルキン的不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルキニル基の特定の非限定的な例は、アセチレン系（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ）、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００４９】
「置換アルキニル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００５０】
本明細書において使用される「アルカノイル」または「アシル」は、Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ２７は、水素または前記のように定義されるアルキルである。
【００５１】
「アリール」は、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、単環式であってもよく、または二環式縮合環構造であってもよく、それにおいて、少なくとも１個の環が特に６個の炭素原子を含有する芳香環構造である。一般的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ２，４ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導された基を包含するが、それらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含有する。特に、アリール基は６個の炭素原子を含有しうる。例示的アリール基は、フェニルおよびインダン−１−オンを包含する。
【００５２】
「置換アリール」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基によって置換されてもよいアリール基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００５３】
「縮合アリール」は、その環炭素のうちの２個を、第二アリール環または脂肪族環と共有しているアリールを意味する。
【００５４】
「アルカリール」は、前記のように定義される１個またはそれ以上のアルキル基で置換された、前記のように定義されるアリール基を意味する。
【００５５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、前記のように定義される１個またはそれ以上のアリール基で置換された、前記のように定義されるアルキル基を意味する。
【００５６】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を意味し、ここで「アリール」は前記のように定義される。
【００５７】
「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９基を意味し、ここでＲ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００５８】
「アリールアミノ」は、アリール−ＮＲ３０Ｒ３１基を意味し、ここでＲ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００５９】
「アルコキシアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２ラジカルを意味し、ここでＲ３２は、本明細書において定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表す。
【００６０】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ基を意味し、ここでアルコキシは本明細書に定義した通りである。
【００６１】
「アルキルアリールアミノ」は、−ＮＲ３３Ｒ３４基を意味し、ここで、Ｒ３３はアルキルまたはシクロアルキル基を表し、Ｒ３４は本明細書において定義されるアリールである。
【００６２】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５基を意味し、ここでＲ３５は、本明細書において定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等であるが、それらに限定されない。
【００６３】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５基を意味し、ここでＲ３５は、本明細書において定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等であるが、それらに限定されない。
【００６４】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ３５基を意味し、ここでＲ３５は、本明細書において定義されるように置換されてもよい、本明細書において定義されるアルキルまたはシクロアルキル基である。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等であるが、それらに限定されない。
【００６５】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００６６】
「置換アミノ」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、特に−Ｎ（Ｒ３６）２基を意味し、ここで各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する。両方のＲ基が水素であるとき、−Ｎ（Ｒ３６）２はアミノ基である。
【００６７】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７基を意味し、ここで各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、またはＲ３７基が一緒になってアルキレン基を形成する。
【００６８】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８基を意味し、ここで各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、または２個のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する。
【００６９】
「アミノカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９基を意味し、ここで各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、またはＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する。
【００７０】
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アリールアルキル基を意味し、ここでアリールアルキルは本明細書に定義されている通りである。
【００７１】
「アリールアミノ」は、−ＮＨＲ４０基を意味し、ここでＲ４０は本明細書において定義されているアリール基を表す。
【００７２】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール基を意味し、ここでアリールは本明細書において定義されている通りである。
【００７３】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１基を意味し、ここでＲ４１は、本明細書において定義されているアリールまたはヘテロアリール基である。
【００７４】
「アジド」は、−Ｎ３−基を意味する。
【００７５】
「ビシクロアリール」は、親ビシクロ芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価芳香族炭化水素基を意味する。一般的なビシクロアリール基は、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン等から誘導された基を包含するが、それらに限定されない。特に、アリール基は８〜１１個の炭素原子を有する。
【００７６】
「ビシクロヘテロアリール」は、親二環式複素芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された一価二環式複素芳香族基を意味する。一般的なビシクロヘテロアリール基は、下記から誘導された基を包含するが、それらに限定されない：ベンゾフラン、ベンズイミダソール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ペンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン等。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンから誘導された基である。
【００７７】
「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２基を意味し、ここで各Ｒ４２基は、独立して、本明細書において定義されている水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これは本明細書に定義されているように置換されてもよい。特定の実施形態において、「カルバモイル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。他の実施形態において、「カルバモイル低級アルキル」は、ＮＨ２ＣＯ−低級アルキル−基を意味する。特定のカルバモイル低級アルキル基は、カルバモイルエチルおよびカルバモイルメチルを包含する。
【００７８】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００７９】
「カルボキシアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００８０】
「本発明の化合物」および同等の表現は、先に記載した化合物、特に、本明細書において列挙され、かつ／または説明されている任意の式の化合物を包含することを意味し、該表現は、状況が許せば、プロドラッグ、医薬的に許容される塩および溶媒和物、例えば水和物を包含する。同様に、中間体の場合、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、状況が許せば、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【００８１】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている基を意味する。一般的なシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチル等を包含するが、それらに限定されない。
【００８２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられている基を意味する。一般的なヘテロシクロアルキルアルキル基は、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル等を包含するが、それらに限定されない。
【００８３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００８４】
「水素」は、置換基に関して、−Ｈが化合物位置に存在し、その同位体、ジュウテリウムも包含することを意味する。
【００８５】
「低級アルカノイルアミノ」は、有機官能基Ｒ−ＣＯを有するアミノ基を意味し、ここでＲは低級アルキル基を表す。
【００８６】
「低級アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖であってよく、酸素原子が結合している直鎖アルキル鎖における、１〜６個の炭素原子を意味する。
【００８７】
「低級アルキルスルホンアミド」は、式−ＳＯ２ＮＲ＊Ｒ＊のスルホンアミドの低級アルキルアミドを意味し、ここで、Ｒ＊は水素または低級アルキルであり、少なくとも１つのＲ＊は低級アルキルである。
【００８８】
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有し、単一の環または多重縮合環を有し、縮合および架橋環系を包含し、１〜３個のアルキル基で置換されてもよい、環式ヒドロカルビル基を意味する。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等のような単環構造物、およびアダマンタニル等のような多環構造物である。特定のシクロアルキル基は、４〜７個の炭素環員、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを有する。
【００８９】
「置換シクロアルキル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００９０】
「シクロアルコキシ」は、−ＯＲ４３基を意味し、ここでＲ４３はシクロアルキルである。そのようなシクロアルコキシ基は、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等である。
【００９１】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単一の環または多重縮合環を有し、縮合および架橋環系を包含し、少なくとも１個、特に１〜２個のオレフィン的不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基を意味する。そのようなシクロアルケニル基は、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニル等のような単環構造物である。
【００９２】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【００９３】
「縮合シクロアルケニル」は、その環炭素原子のうちの２個を第二脂肪族または芳香族環と共有し、シクロアルケニル環に芳香族性を付与するようにそのオレフィン的不飽和が位置している、シクロアルケニルを意味する。
【００９４】
「シアナト」は、−ＯＣＮ基を意味する。
【００９５】
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００９６】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ４４Ｒ４５基を意味し、ここで、Ｒ４４およびＲ４５基は、独立して、本明細書に定義されているアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す。
【００９７】
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−を意味する。
【００９８】
「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−を意味する。
【００９９】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を意味する。
【０１００】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロまたはクロロである。
【０１０１】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【０１０２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０３】
「置換」は、１個またはそれ以上の水素原子が、それぞれ独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換えられている基を意味する。一般的な置換基は下記の基を包含するが、それらに限定されない。−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６ＮＲ４７、ここで、各Ｘは独立してハロゲンであり；各Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、またはＲ５０およびＲ５１はそれらの両方が結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１０４】
代表的な置換アリールの例は、下記のアリールである：
【０１０５】
【化２】
2010520875.tif 000004
これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３の１つは水素であってよく、Ｒ５２およびＲ５３の少なくとも１つは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アリールから選択されるか；またはＲ５２およびＲ５３は、一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を任意に有する５〜８原子の環（飽和または不飽和）を形成してもよい。Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換またはヘテロアルキル等である。
【０１０６】
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用される「ヘテロ」は、化合物または基における１個またはそれ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する前記の任意ヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルなどに適用しうる。
【０１０７】
「ヘテロアリール」は、親複素芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価複素芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、単環式基であってよく（その場合、それは一般に５〜７員環、より一般的には５または６員環である）、または、ヘテロアリール基は、ビシクロヘテロアリール基、特に、２個の縮合５員環、縮合５および６員環、または２個の縮合６員環を有する縮合環系であってよく、その場合、ヘテロアリール基は、該環の少なくとも１個がヘテロ原子を含有すべきであり、該環の少なくとも１個が芳香族であるべきである縮合環を含有する（両方の条件が同じ環で満たされてもよく満たされなくてもよい）。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環であってよく、該環は、窒素、硫黄および酸素から一般に選択される約４個までのヘテロ原子を含有しうる。一般に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、さらに一般的には２個まで、例えば１個のヘテロ原子を含有する。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってよく、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように基本的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数（環の任意アミノ基置換基を含む）は５未満である。一般的なヘテロアリール基は、下記から誘導される基を包含するが、それらに限定されない：アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等。特に、ヘテロアリール基は５〜１５員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールは特定の基である。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。特に、５員ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基であるが、それらに限定されない。特に、６員ヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンであるが、それらに限定されない。
【０１０８】
代表的なヘテロアリールの例は、下記の基である：
【０１０９】
【化３】
2010520875.tif 000005
［式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル等である］。
【０１１０】
本明細書において使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する安定複素環式非芳香族環ならびに縮合環を意味する。縮合複素環系は、炭素環を有してよく、１個の複素環を有するだけでよい。複素環の例は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルであるが、それらに限定されず、下記の式に示されている：
【０１１１】
【化４】
2010520875.tif 000006
［式中、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル等である］。
これらのシクロヘテロアルキル環は、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の基によって置換されてもよい：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。置換基は、例えばラクタムおよび尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルを包含する。
【０１１２】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例は、下記の基である：
【０１１３】
【化５】
2010520875.tif 000007
［式中、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル等である］。
【０１１４】
ヘテロ原子を有し、置換を有する代表的なアリールの例は、下記の基である：
【０１１５】
【化６】
2010520875.tif 000008
［式中、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル等である］。
【０１１６】
「ヘテロ置換基」は、本明細書に示されている化合物のＷまたはＺ上に直接的に置換基として存在するＲ４Ｃ基中のＲ４として存在しうるか、または該化合物に存在する「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在しうる、ハロ、ＳまたはＮ原子含有官能基を意味する。ヘテロ置換基の例は、下記の基である：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
ここで、各Ｒ５９は、独立して、置換を有してよいアリールまたは脂肪族基である。Ｒ５９基を含有するヘテロ置換基の中で好ましいのは、本明細書において定義されるアリールおよびアルキルＲ５９基を有する基である。好ましいヘテロ置換基は、先に列挙した基である。
【０１１７】
「水素結合供与体」基は、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈ官能性を含有する基を意味する。「水素結合供与体」基の例は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ５９ａであり、ここでＲ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１１８】
「ジヒドロキシホスホリル」は、−ＰＯ（ＯＨ）２基を意味する。
【０１１９】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、特に、１個または両方のヒドロキシル基が置換されているジヒドロキシホスホリル基を意味する。好適な置換基は以下に詳しく記載される。
【０１２０】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２基を意味する。
【０１２１】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書において「置換」の定義で説明されている基を意味し、特に、アミノ基が１個または２個の置換基で置換されているアミノヒドロキシホスホリルを意味する。好適な置換基は以下に詳しく記載される。特定の実施形態において、ヒドロキシル基も置換されてよい。
【０１２２】
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する４〜７員の非芳香族環式基、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンを意味するが、それらに限定されない。特定の例は、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンである。
【０１２３】
「スルファニル」は、ＨＳ−基を意味する。「置換スルファニル」は、ＲＳ−のような基を意味し、ここでＲは、本明細書に記載されている任意の置換基である。特に、Ｒは置換または非置換アルキル、置換または非置換ありール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１２４】
「スルフィニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。「置換スルフィニル」は、−ＳＯＲ６１ａのような基を意味し、ここでＲ６１ａは、本明細書に記載されている任意の置換基である。特に、Ｒ６１ａは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１２５】
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−基を意味し、「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基を意味し、ここで各Ｒ６２は、独立して、本明細書に記載されている任意の置換基である。
【０１２６】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ２）−である。「置換スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６１のような基を意味し、ここでＲ６１は、本明細書に記載されている任意の置換基である。特に、Ｒ６１は、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである。
【０１２７】
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−基を意味し、「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のような基を意味し、ここで各Ｒ６２は、独立に、本明細書に記載されている任意の置換基である。
【０１２８】
「スルホンアミド」は、化学基−ＳＯ２ＮＨ２を含有する化合物群を意味する。
【０１２９】
「スルホン」は、−ＳＯ２Ｒ６３基を意味する。特定の実施形態において、Ｒ６３は、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１３０】
「スルホ」または「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈのような基を意味する。
【０１３１】
「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」は、−ＳＯ３Ｒ６１ｂのような基を意味し、ここでＲ６１ｂは、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールである。
【０１３２】
「チオアルコキシ」は、−ＳＲ６０基を意味し、ここでＲ６０はアルキルである。
【０１３３】
「置換チオアルコキシ」は、本明細書において「置換」の定義で説明した基を意味し、下記からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基を特に意味する：アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−。
【０１３４】
「チオアリールオキシ」は、−ＳＲ６４基を意味し、ここでＲ６４はアリールである。
【０１３５】
「チオケト」は、＝Ｓ基を意味する。
【０１３６】
「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。
【０１３７】
有機合成の当業者は、芳香族または非芳香族の、安定な化学的に可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数は、環の大きさ、不飽和度、およびヘテロ原子の原子価によって決まると認識する。一般に、複素環は、複素芳香族環が化学的に可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有しうる。
【０１３８】
「医薬的に許容される」は、哺乳動物、特にヒトにおける使用に関して、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般に認定されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１３９】
「医薬的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を意味する。
【０１４０】
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の非毒性無機および有機酸付加塩、および塩基付加塩を意味し、特に、それらは、医薬的に許容され、親化合物の所望の医薬活性を有する。これらの塩は、本発明に有用な化合物の最終分離および精製中に、インサイチュで調製することができる。そのような塩は、下記の塩を包含する：（１）酸付加塩であって、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などを使用して形成されるか、または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを使用して形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合した（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）場合に形成される塩。さらに、塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム；化合物が塩基性官能基を含有する場合は、非毒性有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを包含する。「医薬的に許容される陽イオン」という用語は、酸性官能基の、非毒性の許容される陽イオン性対イオンを意味する。そのような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオン等によって例示される。
【０１４１】
「プロドラッグ」は、開裂可能基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理的条件下において、生体内で医薬的に活性な本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を包含する）を意味する。そのような例は、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等であるが、それらに限定されない。
【０１４２】
「溶媒和物」は、本発明に有用な化合物と、１つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を包含する。特定の場合において、例えば１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は分離しうる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物を、例えば結晶形体で調製してよく、溶媒和または水和してよい。好適な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物、例えば水和物を包含し、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を包含する。一般的な溶媒は、水、エタノール、酢酸などを包含し、従って、代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラートおよびメタノラートを包含する。
【０１４３】
「対象」は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を意味する。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
【０１４４】
「治療有効量」は、疾患の治療のために患者に投与した場合に、そのような疾患の治療に作用するのに有効な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重などに依存して変化しうる。
【０１４５】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態において、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を与える場合が多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換または非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物を包含する。本発明の化合物上の酸性基側鎖から誘導される単純脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特定プロドラッグである。ある場合に、複エステル型（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ  ｔｙｐｅ）プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。特に、本発明化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステル。
【０１４６】
「同位改変体」は、そのような化合物を構成する原子の１つまたはそれ以上において、不自然比率の同位体を含有する化合物を意味する。例えば、化合物の「同位改変体」は、１個またはそれ以上の非放射性同位体、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含有しうる。そのような同位体置換がなされている化合物において、以下の原子が存在する場合、それらは変化する場合があり、従って、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり、任意の炭素が１３Ｃであり、または任意の窒素が１５Ｎである場合があり、かつ、そのような原子の存在および配置は当分野の技術の範囲内で決定しうることが理解される。さらに、例えば、得られる化合物を薬剤および／または基質組織分布試験に使用する場合に、本発明は、放射性同位体を有する同位改変体の調製を含みうる。放射性同位体トリチウム、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃは、それらの組み込みやすさおよび容易検出手段に鑑みて、この目的に特に有用である。さらに、陽電子放射同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎで置換された化合物も調製でき、基質受容体占有率を調べる陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。本明細書において提供されている化合物の全ての同位体異性体（放射性または非放射性）は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１４７】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質または配列、原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と称することも理解すべきである。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。
【０１４８】
相互に鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と称し、相互に重ね合わすことができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４個の異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対は可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特性づけられ、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−配列法則によって記述されるか、または、分子が偏光面を旋回する仕方によって特徴づけられ、右旋性または左旋性（即ち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と称される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０１４９】
本明細書において使用される純粋鏡像異性化合物は、化合物の他方の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含有しない（即ち、鏡像異性体過剰にある）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形が、化合物の「Ｒ」形を実質的に含まず、即ち、「Ｒ」形の鏡像異性体過剰にある。「鏡像異性的純粋」または「純粋鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％より大、８０重量％より大、８５重量％より大、９０重量％より大、９１重量％より大、９２重量％より大、９３重量％より大、９４重量％より大、９５重量％より大、９６重量％より大、９７重量％より大、９８重量％より大、９８．５重量％より大、９９重量％より大、９９．２重量％より大、９９．５重量％より大、９９．６重量％より大、９９．７重量％より大、９９．８重量％より大、または９９．９重量％より大の、その鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
【０１５０】
本明細書において使用される「鏡像異性的純粋Ｒ−化合物」という用語は、特に指示しない限り、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物および多くて約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物および多くて約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くて約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物および多くて約１重量％のＳ−化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物および多くて約０．１重量％のＳ−化合物を意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１５１】
本明細書において使用される「鏡像異性的純粋Ｓ−化合物」または「Ｓ−化合物」という用語は、他に指定しない限り、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物および多くて約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物および多くて約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くて約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物および多くて約１重量％のＲ−化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物および多くて約０．１重量％のＲ−化合物を意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１５２】
本明細書において提供される組成物において、鏡像異性的純粋化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグは、他の活性または不活性成分と共に存在しうる。例えば、鏡像異性的純粋Ｒ−化合物を含む、医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的純粋Ｒ−化合物を含む、ことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的純粋Ｒ−化合物は、例えば、化合物の総重量に基づいて、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くて５％のＳ−化合物を含む、ことができる。例えば、鏡像異性的純粋Ｓ−化合物を含む、医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的純粋Ｓ−化合物を含む、ことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的純粋Ｓ−化合物は、例えば、化合物の総重量に基づいて少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くて約５重量％のＲ−化合物を含む、ことができる。特定の実施形態において、賦形剤または担体をほとんどまたは全く使用せずに、活性成分を配合することができる。
【０１５３】
「互変異性体」は、特定化合物構造の交換可能形態であって、水素原子および電子の置換において異なる化合物を意味する。従って、２つの構造が、π電子および原子（一般にＨ）の移動によって平衡しうる。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基での処理によって急速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンの酸−およびニトロ−形態であり、それらも同様に酸または塩基での処理によって形成される。
【０１５４】
互変異性形は、関心対象の化合物の最適化学反応性および生物学的活性の達成に関係しうる。
【０１５５】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合があり；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成しうる。特に指定しない限り、明細書および特許請求の範囲における特定化合物の記載または命名は、それらの個々の鏡像異性体の両方、およびラセミまたはそうでない混合物を包含するものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当分野において周知である。
【０１５６】
「予防法」は、疾患の予防に対してとられる処置を意味する。
【０１５７】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害にかかるリスクの減少を意味する（即ち、その疾患にかかっているかまたはかかりやすいが、疾患の症状をまだ経験していないかまたは示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを生じないようにする）。
【０１５８】
任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、１つの実施形態において、疾患または障害の改善を意味する（即ち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を、阻止するかまたは減少させる）。他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、対象によって認識できないこともある少なくとも１つの物理的パラメーターの改善を意味する。さらに他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、理学的（例えば、認識できない症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメーターの安定化）またはそれらの両方で、調節することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発生を遅らせることを意味する。
【０１５９】
「治療有効量」は、医師または他の臨床家によって求められている対象の生物学的または医学的反応を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに依存して変化しうる。
【０１６０】
化合物
本発明は、哺乳動物における、Ｐ２Ｘ７受容体活性の異常に関連した種々の状態、特に、関節リウマチ、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心臓血管状態、例えば心筋梗塞の予防および／または治療、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸疾患および免疫機能不全、例えば自己免疫性障害または状態の治療および予防に有用な化合物を提供する。
【０１６１】
本発明の第一態様において、生体内でＰ２Ｘ７受容体活性を調節することができる式ＩａまたはＩｂの化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体を提供する：
【０１６２】
【化７】
2010520875.tif 000009
［式中、
Ｗは、ＣＲ４であり；
Ｚは、ＣＲ４であり；
Ｌ１は、単結合であるか、または、非置換またはアルキル、オキソもしくはヒドロキシアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒ１は、置換または非置換３〜１３員シクロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、および置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され；但し、Ｒ３がヒドロキシ、アミノまたはアルキルアミノであるとき、Ｌ１は結合でないものとし；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される］。
【０１６３】
１つの実施形態において、化合物は式Ｉａで示される：
【０１６４】
【化８】
2010520875.tif 000010
１つの実施形態において、化合物は式Ｉｂで示される：
【０１６５】
【化９】
2010520875.tif 000011
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびハロから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０１６６】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５はＭｅである。
【０１６７】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５はＣＦ３である。
【０１６８】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５はＦである。
【０１６９】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５はＣｌである。
【０１７０】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０１７１】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７２】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｌ１は、Ｍｅ、ｉ−Ｂｕおよびヒドロキシメチルから選択される基で置換されたＣ２アルキレンである。
【０１７３】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＭｅ２−、−ＣＨ２Ｃ（ｉ−Ｐｒ）Ｈ−、−ＣＨ２Ｃ（ｉ−Ｂｕ）Ｈ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）Ｈ−または−Ｃ（Ｍｅ）ＨＣＨ２−である。
【０１７４】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換アリールである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１は置換フェニルである。
【０１７５】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換アダマンチルである。
【０１７６】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は、置換または非置換シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【０１７７】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は、置換または非置換スピロ［２．５］オクタニル、またはスピロ［３．５］ノナニルである。
【０１７８】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は、ジフルオロ置換スピロ［２．５］オクタニル、またはジフルオロ置換スピロ［３．５］ノナニルである。
【０１７９】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ１は、
【０１８０】
【化１０】
2010520875.tif 000012
である。
【０１８１】
１つの実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｒ２’はＨまたはＭｅである。他の実施形態において、Ｒ２’はＨである。
【０１８２】
他の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物に関して、Ｌ１は結合ではなく、Ｒ３は−ＯＨである。他の実施形態において、Ｌ１は結合ではなく、Ｒ３はＮＨ２である。さらに他の実施形態において、Ｌ１は結合ではなく、Ｒ３は置換アミノである。
【０１８３】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は、式ＩＩａまたはＩＩｂで示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体である：
【０１８４】
【化１１】
2010520875.tif 000013
［式中、
Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉａ〜Ｉｂに関して定義した通りであり；
各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アシル、置換または非置換アシルアミノ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルキルアリールアミノ、置換または非置換アリールアルキルオキシ、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換アミノスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、アジド、置換または非置換カルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され；
ｍは、０〜５から選択される］。
【０１８５】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは、１、２または３である。
【０１８６】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは１である。
【０１８７】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２である。
【０１８８】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、各Ｒ４ａはＨである。
【０１８９】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、各Ｒ４ａは、独立して、置換または非置環アルキル、ハロ、ＣＮ、アルコキシ、置換スルホニル、スルホ、置換スルホ、置換または非置換フェニル、または置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１９０】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、各Ｒ４ａは、独立して、置換または非置環アルキル、およびハロから選択される。
【０１９１】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、置換または非置環アルキル、およびハロから選択される。
【０１９２】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０１９３】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０１９４】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択される。
【０１９５】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０１９６】
１つの実施形態において、式ＩＩａまたはＩＩｂに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０１９７】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位改変体および互変異性体である：
【０１９８】
【化１２】
2010520875.tif 000014
［式中、
Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉａ〜Ｉｂに関して定義した通りであり；
Ｃｙは、アダマンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択されるか；または、
ｍが＞２であり、２個のＲ４ｂが独立してアルキルであるとき、それらは一緒になって、３〜７原子のシクロアルキル環を形成してもよい］。
【０１９９】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、Ｃｙはアダマンチルである。
【０２００】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、Ｃｙはシクロヘプチルである。
【０２０１】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、Ｃｙはシクロヘキシルである。
【０２０２】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは、０、１、２または３である。
【０２０３】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは０である。
【０２０４】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１である。
【０２０５】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、各Ｒ４ｂはＨである。
【０２０６】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、各Ｒ４ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕから選択される。
【０２０７】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される。
【０２０８】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂは、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３である。
【０２０９】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂはＭｅまたはＥｔである。
【０２１０】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂはＣｌまたはＦである。
【０２１１】
１つの実施形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂはＯＨである。
【０２１２】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、Ｒ１は下記から選択される：
【０２１３】
【化１３】
2010520875.tif 000015
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＷはＣＨである。
【０２１４】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＺはＣＨである。
【０２１５】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＷおよびＺはそれぞれＣＨである。
【０２１６】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、各Ｒ４は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０２１７】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、各Ｒ４は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕから選択される。
【０２１８】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、各Ｒ４は、独立して、ＣｌおよびＦから選択される。
【０２１９】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、各Ｒ４は、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈおよびＯＣＦ３から選択される。
【０２２０】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、各Ｒ４は、独立して、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３ＨおよびＳＯ３Ｍｅから選択される。
【０２２１】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＷはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０２２２】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０２２３】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＷはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択され、ＺはＣＨである。
【０２２４】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択され、ＷはＣＨである。
【０２２５】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ２’はＨまたはＭｅである。他の実施形態において、Ｒ２’はＨである。他の実施形態において、Ｒ２’はＭｅである。
【０２２６】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、Ｒ３は、ヒドロキシル、アミノおよびアルキルアミノから選択される。
【０２２７】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０２２８】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、−Ｌ１−Ｒ３基は、下記から選択される：
【０２２９】
【化１４】
2010520875.tif 000016
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、−Ｌ１−Ｒ３基は、下記から選択される：
【０２３０】
【化１５】
2010520875.tif 000017
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、−Ｌ１−Ｒ３基は、下記から選択される：
【０２３１】
【化１６】
2010520875.tif 000018
１つの実施形態において、式Ｉａ〜ＩＩＩｂに関して、−Ｌ１−Ｒ３基は、下記から選択され：
【０２３２】
【化１７】
2010520875.tif 000019
式中、Ｒ３ａは、ＯＨ、ＮＨＭｅまたはＮＨ２である。
【０２３３】
−Ｌ１−Ｒ３基が本明細書に示される場合、それは構造的に示しうる。そのような場合、下記の図におけるより長い結合は、Ｌ１−Ｒ３基と、コア構造への結合点との結合を識別することを意図している。例えば、−Ｌ１−Ｒ３が、
【０２３４】
【化１８】
2010520875.tif 000020
であるとき、それは、より長い結合によってコア構造に結合し、得られる構造は、例示式ＩｃまたはＩｄに関して、下記のように示される：
【０２３５】
【化１９】
2010520875.tif 000021
−Ｌ１−Ｒ３基を含有する所定の分子の、特定の構造および配座は、変化することができ、先の記載は、例示目的で示すものであって限定するものではなく、本発明の最良の実施形式を可能にするものである。
【０２３６】
１つの実施形態において、Ｒ３ａはＯＨである。他の実施形態において、Ｒ３ａはＮＨＭｅである。さらに他の実施形態において、Ｒ３ａはＮＨ２である。
【０２３７】
１つの実施形態において、式Ｉａに関して、化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇまたはＩＶｈで示される：
【０２３８】
【化２０】
2010520875.tif 000022
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２３９】
１つの実施形態において、式Ｉｂに関して、化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、Ｖｈ、ＶｉまたはＶｊで示される：
【０２４０】
【化２１】
2010520875.tif 000023
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２４１】
１つの実施形態において、式Ｉａに関して、化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、ＶＩｆ、ＶＩｇ、ＶＩｈ、ＶＩｉまたはＶＩｊで示される：
【０２４２】
【化２２】
2010520875.tif 000024
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２４３】
１つの実施形態において、式Ｉｂに関して、化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆ、ＶＩＩｇ、ＶＩＩｈ、ＶＩＩｉまたはＶＩＩｊで示される：
【０２４４】
【化２３】
2010520875.tif 000025
［式中、各Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２４５】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは５であり、各Ｒ４ａはＨである。
【０２４６】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１または２である。
【０２４７】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２である。
【０２４８】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、各Ｒ４ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される。
【０２４９】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ａは、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される。
【０２５０】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ａは、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【０２５１】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−ＰｒおよびＣＦ３から選択される。
【０２５２】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ａはハロである。他の実施形態において、Ｒ４ａはＣｌである。さらに他の実施形態において、Ｒ４ａはＦである。
【０２５３】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、アルキル、置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される。
【０２５４】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、各Ｒ４ａは、独立して、置換または非置換アルキル、およびハロから選択される。
【０２５５】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、置換または非置環アルキル、およびハロから選択される。
【０２５６】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕから選択される。
【０２５７】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択される。
【０２５８】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０２５９】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０２６０】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ａはＣＦ３である。
【０２６１】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ａはＦまたはＣｌであり、他方のＲ４ａはＣＦ３である。
【０２６２】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ａはＦであり、他方のＲ４ａはＣＦ３である。
【０２６３】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ａはＣｌであり、他方のＲ４ａはＣＦ３である。
【０２６４】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ａは、独立して、ＦおよびＣｌから選択される。
【０２６５】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ａはＦであり、他方のＲ４ａはＦである。
【０２６６】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つの各Ｒ４ａはＣｌであり、他方のＲ４ａはＣｌである。
【０２６７】
１つの実施形態において、式ＩＶａ〜ＶＩＩｊに関して、ｍは２であり、１つの各Ｒ４ａはＦであり、他方のＲ４ａはＣｌである。
【０２６８】
１つの実施形態において、式Ｉａに関して、化合物は、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｃ、ＶＩＩＩｄ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆ、ＶＩＩＩｇまたはＶＩＩＩｈで示される：
【０２６９】
【化２４】
2010520875.tif 000026
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２７０】
１つの実施形態において、式Ｉｂに関して、化合物は、式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄ、ＩＸｅ、ＩＸｆ、ＩＸｇまたはＩＸｈで示される：
【０２７１】
【化２５】
2010520875.tif 000027
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２７２】
１つの実施形態において、式Ｉａに関して、化合物は、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉまたはＸｊで示される：
【０２７３】
【化２６】
2010520875.tif 000028
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２７４】
１つの実施形態において、式Ｉｂに関して、化合物は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｉまたはＸＩｊで示される：
【０２７５】
【化２７】
2010520875.tif 000029
［式中、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＯＨから選択され、ｍは１〜３から選択され、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される］。
【０２７６】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは１または２である。
【０２７７】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２である。
【０２７８】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、Ｒ４ｂはＨである。
【０２７９】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂは、Ｍｅ、ＦおよびＯＨから選択される。
【０２８０】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは１であり、Ｒ４ｂは１−ＯＨまたは４−Ｆである。
【０２８１】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２であり、各Ｒ４ｂは、Ｍｅ、ＦおよびＯＨから選択される。
【０２８２】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ｂは３−Ｆであり、他方は３−Ｆである。
【０２８３】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ｂは４−Ｆであり、他方は４−Ｆである。
【０２８４】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２であり、Ｒ４ｂは、３，３−または４，４−ジＦである。
【０２８５】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは２であり、１つのＲ４ｂは１−ＯＨであり、他方は４−Ｆである。
【０２８６】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは３であり、Ｒ４ｂは、Ｍｅ、ＦおよびＯＨから選択される。
【０２８７】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは３であり、１つのＲ４ｂは１−ＯＨであり、残りは、４，４−ジＦまたは３，３−ジＦである。
【０２８８】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、ｍは３であり、１つのＲ４ｂは１−ＯＨであり、他の２つはアルキルである。他の実施形態において、２つのアルキルは、一緒になって、置換または非置換シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する。
【０２８９】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩａ〜ＸＩｊに関して、
【０２９０】
【化２８】
2010520875.tif 000030
は、
【０２９１】
【化２９】
2010520875.tif 000031
で置き換えられる。
【０２９２】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、およびハロから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０２９３】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はアルキルである。
【０２９４】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５は置換アルキルである。
【０２９５】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はシクロアルキルである。
【０２９６】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５は置換シクロアルキルである。
【０２９７】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はハロである。
【０２９８】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はＭｅである。
【０２９９】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はＣＦ３である。
【０３００】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はＦである。
【０３０１】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はＣｌである。
【０３０２】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０３０３】
１つの実施形態において、式Ｉ〜ＸＩｊに関して、Ｒ５は置換シクロプロピルである。
【０３０４】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は、表１に例示されている化合物から選択される。
【０３０５】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は、下記以外の化合物である：
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド；または
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド。
【０３０６】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は下記から選択される：
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド；および
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド。
【０３０７】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は下記から選択される：
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−シクロヘプチル−アセトアミド；
２−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸シクロヘプチルメチル−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸シクロヘプチルメチル−アミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸４−クロロ−３−フルオロ−ベンジルアミド；
（Ｒ）−２−｛５−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド；
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（６−ヒドロキシ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−アミド；および
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−アセトアミド。
【０３０８】
１つの実施形態において、式Ｉａ〜Ｉｂに関して、化合物は下記から選択される：
【０３０９】
【化３０】
2010520875.tif 000032
【０３１０】
【化３１】
2010520875.tif 000033
特定の態様において、本発明は、前記の式で示される化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理的条件下において、生体内で医薬的に活性な本発明化合物になる本発明化合物の誘導体である。そのような例は、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどであるが、それらに限定されない。
【０３１１】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を与える場合が多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換または非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物を包含する。本発明の化合物上の酸性基側鎖から誘導される単純脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。ある場合に、複エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい。
【０３１２】
医薬組成物
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、一般に、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む、。
【０３１３】
一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、各患者の年齢、体重および反応、患者の状態の重症度などを包含する関連条件を考慮して、医師によって一般に決定される。
【０３１４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を包含する種々の投与経路によって投与することができる。意図する送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射可能または経口組成物として、または軟膏剤、ローション剤もしくは貼付剤（全て経皮投与用）として、配合される。
【０３１５】
経口投与用組成物は、混合液剤もしくは懸濁剤、または混合散剤の形態をとることができる。しかし、より一般的には、正確な投与を助けるために単位用量形態で与えられる。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として好適な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、好適な医薬賦形剤と共に含有する。一般的な単位用量形態は、液体組成物の事前充填、事前計量アンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合の丸剤、錠剤、カプセル剤などを包含する。そのような組成物において、フランスルホン酸化合物は、一般に少量成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成するのに有用な種々のビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【０３１６】
経口投与に好適な液体形態は、好適な水性または非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化および分散剤、着色剤、香味剤などと共に含有しうる。固体形態は、例えば、任意の下記の成分、または同様の性質の化合物を含有しうる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチ；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。
【０３１７】
注射可能組成物は、一般に、注射可能滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または他の注射可能担体を基剤とする。前記のように、そのような組成物中の活性化合物は、一般に、少量成分であり、約０．０５〜１０重量％である場合が多く、残りは注射可能担体などである。
【０３１８】
経皮組成物は、活性成分を、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として、一般に配合される。軟膏剤として配合される場合、活性成分は、一般に、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と組み合わされる。または、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いて、クリーム剤に配合しうる。そのような経皮配合物は、当分野において周知であり、活性成分または配合物の安定な皮膚浸透を向上させる付加的成分を一般に含有する。全てのそのような既知の経皮配合物および成分は、本発明の範囲に含まれる。
【０３１９】
本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。従って、経皮投与は、レザバーもしくは多孔質膜型または固体マトリックス種類のパッチを使用して行うことができる。
【０３２０】
経口投与可能、注射可能または局所投与可能な組成物用の前記成分は、単に代表例に過ぎない。他の物質ならびに加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐａｒｔ  ８，２１ｓｔ  ｅｄ，２００５、発行者：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０３２１】
本発明の化合物は、持続放出形態において、または持続放出薬物送達システムから、投与することもできる。代表的な持続放出物質の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０３２２】
下記の配合例は、本発明によって調製しうる代表的な医薬組成物を例示するものである。しかし、本発明は下記の医薬組成物に限定されない。
【０３２３】
配合１−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、タブレット成形機で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤につき８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０３２４】
配合２−カプセル剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（１カプセルにつき１２５ｍｇの活性化合物）。
【０３２５】
配合３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次に、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの事前調製水溶液（１１：８９、５０ｍｇ）と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および着色剤を、水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に、総量５ｍＬにするために充分な水を添加する。
【０３２６】
配合４−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、タブレット成形機で、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０３２７】
配合５−注射剤
本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水注射可能水性媒質に、約５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁させる。
【０３２８】
配合６−局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶融させ、次に、水（約３７０ｇ）に溶解させた本発明化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られた混合物を凝固するまで撹拌する。
【０３２９】
治療法
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体の異常活性に原因的に関連しているか、または起因する哺乳動物における状態の治療のための治療薬として使用される。従って、本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における自己免疫性、炎症性および心臓血管性の状態の予防および／または治療のための治療薬として使用しうる。従って、先に記載したように、本発明は、前記の治療法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法に有用な薬剤の製造におけるそのような化合物の使用を、その範囲に含み、かつそれらに適用される。
【０３３０】
治療法の態様において、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患および自己免疫性障害に関連した状態に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法であって、先に記載した１つまたはそれ以上の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０３３１】
さらに他の治療法の態様において、本発明は、疼痛反応を生じるかまたは感覚神経の基礎活性の維持における平衡失調に関連した状態に、罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法を提供する。本発明のアミン類は、例えば下記のような、種々の起源または原因の疼痛の治療用の鎮痛薬として使用しうる：急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連した疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、および化学療法誘発性および他の医原性ニューロパシー）；内臓痛（例えば、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人科および泌尿器科障害に関連した内臓痛）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）。
【０３３２】
他の治療法の態様において、本発明は、例えば下記のような疾患および障害に罹患しやすいかまたは罹患している哺乳動物を治療する方法を提供し：神経変性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、例えば、外傷性脳損傷および脳炎；中枢媒介性神経精神疾患および障害、例えば、うつ病、躁病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作障害；前立腺、膀胱および腸機能不全、例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸および気道疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれを生じる疾患および障害、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫性疾患および障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化症；かゆみ／そう痒、例えば乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎臓障害；該方法は、状態の治療または状態の予防に有効な量の１つまたはそれ以上の前記医薬組成物を投与することを含む、。
【０３３３】
本発明の他の態様として、特に、前記の状態および疾患の治療または予防において、医薬として使用される本発明の化合物を提供する。前記の状態および疾患の１つを治療または予防する薬剤の製造における、本発明の化合物の使用も本明細書において提供する。
【０３３４】
注射投与量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時であり、それらは全て、約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラスを投与して、適切な定常状態レベルを達成することもできる。最大総投与量は、４０〜８０ｋｇヒト患者に関して約２ｇ／日を超えないと考えられる。
【０３３５】
長期状態、例えば神経変性状態および自己免疫性状態の、予防および／または治療のために、治療計画は一般に何か月または何年にもわたるので、患者の便宜および忍耐上、経口投与が好ましい。経口投与の場合、１日に１〜５回、特に２〜４回、一般に３回の経口投与が、代表的な投薬計画である。これらの投薬パターンを使用して、各投与量は約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を与え、好ましい投与量はそれぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを与える。
【０３３６】
経皮投与量は、一般に、注射投与量を使用して得られるのと同様かまたはそれより低い血中レベルを与えるように選択される。
【０３３７】
神経変性、自己免疫性または炎症性状態の発現を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、状態を発現するリスクのある患者に、一般に医師の助言および監督下に、前記の投与量レベルで投与される。特定の状態を発現するリスクのある患者は、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を特に発現しやすいことが遺伝子診断またはスクリーニングによって確認された患者を一般に包含する。
【０３３８】
本発明の化合物は、単一の活性剤として投与することができ、または同じかまたは類似の治療活性を有し、併用投与に安全かつ有効であることが確認されている他の薬剤と併用して投与することもできる。
【０３３９】
一般的合成手順
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、下記の一般的方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。一般的かつ好ましい工程条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、特に記載がない限り、他の工程条件も使用しうることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化しうるが、そのような条件は、日常最適化手順により当業者によって決めることができる。
【０３４０】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、一般的な保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基、ならびに保護および脱保護に好適な条件の選択は、当分野において周知である。例えば、多くの保護基ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１ならびにそれに引用されている文献に記載されている。
【０３４１】
下記の代表的方法は、先に列挙した代表的ビシクロヘテロアリールの調製に関して詳しく示されている。本発明の化合物は、既知であるかまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から、有機合成分野の精通者によって調製しうる。
【０３４２】
中間体の合成
中間体１
（Ｅ）−メチル２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロベンゾエート
【０３４３】
【化３２】
2010520875.tif 000034
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、メチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で１７時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、（Ｅ）−メチル２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロベンゾエートを褐色油状物として得た。
【０３４４】
【化３３】
2010520875.tif 000035
中間体２
５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【０３４５】
【化３４】
2010520875.tif 000036
（Ｅ）−メチル２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロベンゾエートを、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２００ｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル溶液を濾過によって除去した。シリカゲルを酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、合わした有機物質を蒸発させ、減圧乾燥して、５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２段階後に８２％）を褐色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
【化３５】
2010520875.tif 000037
付加的情報がＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３０，８４３に見出され、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０３４７】
中間体３
５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【０３４８】
【化３６】
2010520875.tif 000038
塩化錫（ＩＩ）二水和物（４１．９ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理してｐＨ１０にした。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９７％）を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
【化３７】
2010520875.tif 000039
付加的情報が、Ｌｅｅ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３３１９に見出され、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０３５０】
中間体４
６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【０３５１】
【化３８】
2010520875.tif 000040
ａ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル）アセテート
丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を装填し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）中の酢酸，クロロ−，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）および５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（３．００ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）の溶液を−２０℃で４０分間にわたってゆっくり添加し、反応を同じ温度でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を塩酸４ｍＬおよび水８０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄（ｌｉｇｈｔ）粘稠油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル）アセテート（８００．０ｍｇ、０．００２６２０ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を装填した。混合物を１００℃で２０分間マイクロ波にかけた。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、残渣をマイクロ波試験管に取り、キノリン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２０分間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、１０ｍＬの６Ｎ塩酸で洗浄した。塩酸を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わした有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、褐色固形物残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６．４（Ｍ＋Ｈ）
【０３５２】
【化３９】
2010520875.tif 000041
または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ、３．２ｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７２ｇ、０．０７７７ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の酢酸，クロロ−，１，１−ジメチルエチルエステル（４．３３５ｇ、０．０２８７８ｍｏｌ）および５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の混合物を−２０℃で添加した。１時間後、反応を塩酸（１６ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に注いだ。水溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）で０．５時間処理し、減圧除去した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）中で炭酸カリウム（６．９８ｇ、０．０５０５ｍｏｌ）と共に５０℃で１時間撹拌した。反応を冷却し、１Ｎ塩酸（２６２ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬｘ３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固形物として得た。
【０３５３】
中間体５
６−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【０３５４】
【化４０】
2010520875.tif 000042
ａ．６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
圧力試験管（１５０ｍＬ）に、メチル４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（２．１ｇ、０．００７７ｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．６ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を装填した。混合物を１２０℃で２０時間加熱し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解させた。次に、シリカゲル（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１２時間撹拌した。反応を濾過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．６−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５００．００ｍｇ、０．００１８５１６ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２０６．８ｍｇ、０．００２４０７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．００００９２ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３７６ｍｇ、０．００６４８１ｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）および水を装填した。混合物をマイクロ波照射によって１００℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。生成物を、さらに精製せずに、本発明の６−シクロプロピル化合物の合成にそのまま使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３５５】
【化４１】
2010520875.tif 000043
中間体６
６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
【０３５６】
【化４２】
2010520875.tif 000044
ａ．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）および硫酸（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を装填した。発煙硝酸（０．０５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応を７０℃で１時間撹拌し、氷冷水に注ぎ、その際に、２−および４−ニトロ化合物の混合物が沈殿した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を１／４の量に減少させ、それによって、望ましくない異性体が沈殿した。沈殿物を濾過し、濾液を乾燥して、異性体の１：１混合物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４．５（Ｍ−Ｈ）
ｂ．メチル４−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１１．００ｇ、０．０５１０２ｍｏｌ）およびメタノール（１１０ｍＬ、２．７ｍｏｌ）を装填した。塩化チオニル（４．５ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を７５℃で３時間加熱し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を合わし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、対応するエステルを得た
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
圧力試験管に、メチル４−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１３ｇ、５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を装填した。反応を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去し、得られた褐色残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に再溶解し、１３０〜２７０メッシュ６０Ａシリカゲル（５００ｇ、６０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応を機械撹拌機で８時間撹拌した。反応を濾過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、有機物質を合わし、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３５７】
【化４３】
2010520875.tif 000045
中間体７
４，４−（ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミンヒドロクロリド
【０３５８】
【化４４】
2010520875.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバメート（０．４３ｇ、０．００１６ｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を、０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、空気乾燥して、所望の生成物を灰色がかった白色の固形物（２９２ｍｇ、収率９１％）として得た。
【０３５９】
【化４５】
2010520875.tif 000047
中間体８
１−（アミノメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール
【０３６０】
【化４６】
2010520875.tif 000048
４，４−ジメチル−１−（ニトロメチル）シクロヘキサノール（１０）：
ナトリウム（０．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）の混合物に、エタノール（１ｍＬ）中のニトロメタン（０．７７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および４，４−ジメチル−シクロヘキサノン（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を透明油状物（１．５ｇ、９０％）として得た。
【０３６１】
【化４７】
2010520875.tif 000049
１−（アミノメチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（１１）：
メタノール（５０ｍＬ、１ｍｏｌ）中の４，４−ジメチル−１−（ニトロメチル）シクロヘキサノール（１．５ｇ、０．００７２ｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．１ｇ、０．０００１ｍｏｌ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下に室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を透明油状物（１．０８ｇ、９５％）として得た。
【０３６２】
【化４８】
2010520875.tif 000050
中間体９
６−（アミノメチル）スピロ［２．５］オクタン−６−オールヒドロクロリド
【０３６３】
【化４９】
2010520875.tif 000051
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
無水（ｄｒｙ）ベンゼン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、エチレントリフェニルホスホラン［ジメチルスルホキシド（６００ｍＬ、８ｍｏｌ）中のジムシルソジウム（ｄｉｍｓｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０６ｇ、０．２９１ｍｏｌ）から調製］に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、エチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を含有する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水性相をエチルエーテル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わしたエーテル層を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１８．０ｇ、８５％）を得た。
【０３６４】
スピロ［２．５］オクタン−６−オン
還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに、亜鉛−銅カップル（ｃｏｕｐｌｅ）（６．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびエチルエーテル（１００ｍＬ）を装填した。ヨウ素（０．４２ｇ、０．００１６５ｍｏｌ）を添加し、褐色が消えるまで撹拌した。ジヨードメタン（２６．５６ｇ、０．０９９１５ｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって還流させながら加熱した。エチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩にわたって還流させながら加熱した。追加のジヨードメタン（２６．５６ｇ、０．０９９１５ｍｏｌ）、亜鉛−銅カップル（６．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびヨウ素（０．４２ｇ、０．００１６５ｍｏｌ）を添加し、反応を一晩にわたって還流させながら継続した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、沈殿物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で濯いだ。合わしたエーテル溶液を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わした有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４．６ｇ、５０％）を得た。
【０３６５】
６−（ニトロメチル）スピロ［２．５］オクタン−６−オール
メタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの４Ｍ溶液（１４ｍＬ）に、メタノール（２０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オン（４．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）およびニトロメタン（２．３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液を、室温で添加し、一晩撹拌した。反応を酢酸（４．５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で鎮め、揮発性物質を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．２ｇ、５２％）を得た。
【０３６６】
６−（アミノメチル）スピロ［２．５］オクタン−６−オールヒドロクロリド
６−（ニトロメチル）スピロ［２．５］オクタン−６−オール（１．５ｇ、０．００７７ｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に溶解し、炭素上１０％パラジウム（２ｇ）を添加した。混合物を水素（４０〜５０ｐｓｉ）下に一晩撹拌した。混合物を濾過し、揮発性物質を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍ塩化水素（６ｍＬ）を添加した。固形物を濾過し、１０ｍＬのジクロロメタン：Ｅｔ２Ｏ＝１：４で濯ぎ、乾燥して、所望のアミンを白色固形物として得た（１．０ｇ、６０％）。
【０３６７】
【化５０】
2010520875.tif 000052
中間体１０
（５−ヨード誘導体の調製のための一般的合成法）
【０３６８】
【化５１】
2010520875.tif 000053
２−（−Ｌ１−Ｒ３）−５−ニトロイソキノリン−６−（Ｒ５）−１（２Ｈ）−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン誘導体（０．００５ｍｏｌ）およびＲ３−Ｌ１−ＮＨ２（０．０２ｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）中で２時間還流させた。揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ニトロ中間体を固形物として得た。
【０３６９】
ｂ．５−アミノ−２−（−Ｌ１−Ｒ３）−６−（Ｒ５）−イソキロニン−１（２Ｈ）−オン
丸底フラスコに、前記の５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体（０．０７４ｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ、８ｍｏｌ）を装填し、溶液を８５℃で加熱した。水（１５０ｍＬ、８．３ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（５０ｇ、０．９ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応を１時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た。
【０３７０】
または、５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体（０．００２２ｍｏｌ）および二塩化錫二水和物（２ｇ、０．００９ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中で、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解し、塩基性アルミナのパッドに注ぎ、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３７１】
ｃ．２−（−Ｌ１−Ｒ３）−６−（Ｒ５）−５−ヨード−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体（０．００２ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）の溶液に３５℃で添加し、次に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中のヨウ化水素水溶液（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で中性にした。混合物を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のヨード中間体を得た。
【０３７２】
または、四塩化炭素（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中の、亜硝酸ナトリウム（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヨウ素（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中のアミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体（０．００７０ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を同温度で４０分間撹拌し、次に、室温に一晩温めた。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のヨード中間体を得た。
【０３７３】
中間体１１
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
【０３７４】
【化５２】
2010520875.tif 000054
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８ｇ、０．２４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．７ｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ、１０ｍｏｌ）を装填し、反応を８８℃で１．５時間加熱した。反応を冷却した際に、生成物が沈殿し、濾過して、生成物を黄色固形物として得た（１７．３ｇ、４０％収率）。
【０３７５】
（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９ｇ、０．０７３ｍｏｌ）、無水酢酸（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）、４，４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および塩化メチレン（５００ｍＬ、８ｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色油状物として得た（２１ｇ、１００％収率）。
【０３７６】
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２４ｇ、０．０７４ｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ、８ｍｏｌ）を装填し、８５℃で加熱した。水（１５０ｍＬ、８．３ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（５０ｇ、０．９ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応を１時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を赤色油状物として得た（１９ｇ、１００％）。
【０３７７】
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
四塩化炭素（４００ｍＬ、４ｍｏｌ）中の酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピルエステル（２０ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、６０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１１ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の溶液を、５０分間で添加した。混合物を６０℃でさらに１５分間撹拌した。冷却した混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、減圧濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色油状物として得た。
【０３７８】
中間体１２
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
【０３７９】
【化５３】
2010520875.tif 000055
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６２ｇ、０．０３２２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の酢酸，クロロ−，１，１−ジメチルエチルエステル（１．３ｍＬ、０．００８９ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、０．００８０６ｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で８分間にわたって滴下し、反応を同温度でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を、塩酸４ｍＬおよび水８０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をさらに精製せずに次の反応に使用した（３：１の比率の２つの異性体）。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）で３０分間処理し、トリフルオロ酢酸を減圧除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（２．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）と共に５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ塩酸（５０ｍＬｘ４）およびブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｈ）
（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
塩化メチレン（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４．８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（７ｇ、０．０７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色油状物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８０】
【化５４】
2010520875.tif 000056
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート：
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（３．４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）を装填し、溶液を８５℃で加熱した。水（１５ｍＬ、０．８３ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応を１時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８１】
【化５５】
2010520875.tif 000057
本発明の化合物を調製するための一般的合成法
方法１
【０３８２】
【化５６】
2010520875.tif 000058
塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）中の適切な酸（０．００３ｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃で添加した。反応をその温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、窒素下に乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）に溶解し、塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中の５−アミノ−イソキノロン誘導体（０．００１６ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣を１：３のイソプロピルアルコール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３８３】
方法２
【０３８４】
【化５７】
2010520875.tif 000059
５ｍＬのプロセスバイアルに、５−ヨード−１−オキシイソキノリン誘導体（０．０００９ｍｏｌ）、適切なアミン（０．００１８ｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．００００６７ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を装填した。容器を空気下に密閉し、１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３８５】
代表的合成法
方法Ａ
化合物２
（Ｒ）−２−（６−クロロ−１−オキソ−５−（２−アダマンチルアセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０３８６】
【化５８】
2010520875.tif 000060
ａ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
メタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）中の６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（９５０ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、０．００４６ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパンアミドヒドロクロリド（０．５８ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃に一晩加熱し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
エタノール（４ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、００００４０ｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（２００ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃で加熱し、鉄（９０ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を５分間隔で２回に分けて添加した。反応を３０分間撹拌し、酢酸エチルを添加し、デカントした。溶媒を減圧除去して、生成物を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．５（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−１−オキソ−５−（２−アダマンチルアセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）中の１−アダマンタン酢酸（６００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下した。反応をその温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、窒素下に乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）に再溶解し、塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（４２０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液に添加し、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を１：３のイソプロピルアルコール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を灰色がかった白色の固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８７】
【化５９】
2010520875.tif 000061
方法Ｂ
化合物７
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０３８８】
【化６０】
2010520875.tif 000062
ａ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（６−メトキシ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）およびチャコール上１０重量％パラジウム（２１ｍｇ、０．０００１７ｍｏｌ）の混合物を、水素（１ａｔｍ）下に３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去して、生成物を褐色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−２−（６−メトキシ−１−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（９８．３４ｍｇ、０．０００３７６４ｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１１５．２ｍｇ、０．０００５６４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３．９μＬ、０．０００９４０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５７．８ｍｇ、０．０００９４０９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３８９】
【化６１】
2010520875.tif 000063
方法Ｃ
化合物８
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝プロピオンアミド
【０３９０】
【化６２】
2010520875.tif 000064
ａ．（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２３０ｍｇ、０．００１０２ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミドヒドロクロリド（１２７ｍｇ、０．００１０２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４２μＬ、０．００１０２ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（２０１ｍｇ、０．０００６７９ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３６３．０３ｍｇ、０．００６７８６８ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の混合物を、８５℃で加熱した。鉄（１５２ｍｇ、０．００２７１ｍｏｌ）を２分間隔で３回に分けて添加し、反応をその温度で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．５（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．（Ｓ）−２−（６−クロロ−１−オキソ−５−（２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１００．０ｍｇ、０．０００３７６４ｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１１５．２ｍｇ、０．０００５６４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３．９μＬ、０．０００９４０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５７．８ｍｇ、０．０００９４０９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３９１】
【化６３】
2010520875.tif 000065
方法Ｄ
化合物１１
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３９２】
【化６４】
2010520875.tif 000066
ａ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
バイアルに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１６０ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１４５ｍｇ、０．０００６５１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１３ｍｇ、０．００１０８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８９ｍＬ、０．００１０８ｍｏｌ）を装填し、４０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１．２００ｇ、０．００２４０６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９９７ｇ、０．００７２２ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）および２滴の水を装填した。反応を室温で１時間撹拌し、硫酸ナトリウムで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３９３】
【化６５】
2010520875.tif 000067
方法Ｅ
化合物１３
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３９４】
【化６６】
2010520875.tif 000068
ａ．（Ｒ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８０．０ｍｇ、０．０００３５５ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２９ｍｇ、０．０００３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．００１１ｍｏｌ）およびメタノール（４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填し、マイクロ波照射下に１００℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３９５】
【化６７】
2010520875.tif 000069
ｂ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
（Ｒ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７５０．０ｍｇ、０．００２６５３ｍｏｌ）、無水酢酸（０．３２５ｍＬ、０．００３４５ｍｏｌ）、ピリジン（０．３２２ｍＬ、０．００３９８ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、４５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、乾燥して、生成物を粘稠黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ）
【０３９６】
【化６８】
2010520875.tif 000070
ｃ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１６０．０ｍｇ、０．０００４９２７ｍｏｌ）およびエタノール（７ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填し、反応を８５℃で加熱した。水（７ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（２６４ｍｇ、０．００４９３ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（１１０ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応をその温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、生成物を無色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）
ｄ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
反応バイアルに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２１０ｍｇ、０．０００７１ｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、０．００３ｍｏｌ）を装填し、５０℃で５日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）
ｅ．（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２５０ｍｇ、０．０００５０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０００７５ｍｏｌ）およびメタノール（８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および２滴の水を装填した。反応を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を灰色がかった白色の固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋１）
【０３９７】
【化６９】
2010520875.tif 000071
方法Ｆ
化合物１７
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３９８】
【化７０】
2010520875.tif 000072
ａ．（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．０００１６ｍｏｌ）、ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．０００１９ｍｏｌ）および塩化メチレン（４ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を装填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物をさらに精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．５（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−シクロプロピル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２８ｍｇ、０．００００８５ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填し、チャコール上１０重量％パラジウム（１．０ｍｇ、０．０００００８５ｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、水素で２回フラッシュし、反応を水素（１ａｔｍ）下に２時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、溶媒を除去して、生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
反応バイアルに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−シクロプロピル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２３．０ｍｇ、０．００００７６６ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２６ｍｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．０００１９ｍｏｌ）および塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を装填し、反応を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）
ｄ．（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２３ｍｇ、０．００００４６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．４ｍｇ、０．００００６８ｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）および２滴の水を装填し、反応を３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．５（Ｍ＋Ｈ）
【０３９９】
【化７１】
2010520875.tif 000073
方法Ｇ
化合物１８
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（２−ヒドオロキシ−エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４００】
【化７２】
2010520875.tif 000074
ａ．２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチルアセテート
丸底フラスコに、２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）、無水酢酸（０．２４ｍＬ、０．００２６ｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、０．００４１ｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填し、４５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去して、生成物を得、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．酢酸２−［６−（２−アセトキシ−エチルアミノ）−５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチルエステル
２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチルアセテート（３５０ｍｇ、０．０００９３ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４９６．１ｍｇ、０．００９２７５ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の混合物を、８５℃で添加した。鉄（２０７ｍｇ、０．００３７１ｍｏｌ）を５分間隔で２回に分けて添加し、その温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、生成物を精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．５（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−（２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチルアセテート
反応バイアルに、酢酸２−［６−（２−アセトキシ−エチルアミノ）−５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチルエステル（１００．００ｍｇ、０．０００２８７８８ｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（７６．７４ｍｇ、０．０００３４５４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７４ｍｇ、０．０００７２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．０００７２０ｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を装填した。反応を４０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を灰色がかった白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）
ｄ．２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−（２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチルアセテート（１２０ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．０００３３ｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）および２滴の水を装填した。反応を室温で３０分間撹拌し、硫酸ナトリウムで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４０１】
【化７３】
2010520875.tif 000075
方法Ｈ
化合物１９
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４０２】
【化７４】
2010520875.tif 000076
ａ．６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１．０ｇ、０．００４４３ｍｏｌ）、エタノールアミン（０．４０１ｍＬ、０．００６６５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、０．００８８６ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を装填し、反応をマイクロ波に１００℃で１時間かけた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４０３】
【化７５】
2010520875.tif 000077
【０４０４】
【化７６】
2010520875.tif 000078
ｂ．２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート
丸底フラスコに、６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００．０ｍｇ、０．００１４９ｍｇ）、無水酢酸（０．２１ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）、ピリジン（０．１８ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填し、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１．３（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート
丸底フラスコに、２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート（４５０．００ｍｇ、０．００１４４８４ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を装填し、水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（７７４．８ｍｇ、０．０１４４８ｍｏｌ）を８５℃で添加し、次に、鉄（３２４ｍｇ、０．００５７９ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応をその温度で４５分間撹拌し、次に、塩化メチレン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８１．３（Ｍ＋Ｈ）
ｄ．２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート
反応バイアルに、２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート（６０．０ｍｇ、０．０００２１４ｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７．０ｍｇ、０．０００２５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０３ｍｇ、０．０００５３４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．０００５３ｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を装填し、反応混合物を４５℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）
ｅ．Ｎ−（６−クロロ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルアセテート（８０．０ｍｇ、０．０００１６５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４．２ｍｇ、０．０００２４８ｍｏｌ）、メタノールおよび２滴の水を装填し、反応を室温で２０分間撹拌した。反応を硫酸ナトリウムおよびセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４０５】
【化７７】
2010520875.tif 000079
方法Ｉ
化合物２１
Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４０６】
【化７８】
2010520875.tif 000080
ａ．（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
丸底フラスコに、６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２６０．００ｍｇ、０．００１２６７３ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１４３ｍｇ、０．００１９０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填し、反応を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．４（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．０００３８１３ｍｏｌ）、ピリジン（０．０６２ｍＬ、０．０００７６ｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４３２ｍＬ、０．０００４５８ｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた生成物を真空乾燥し（黄色油状物）、精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０５．４（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１１０．０ｍｇ、０．０００３６１５ｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填し、８５℃で加熱した。水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（１９３．４ｍｇ、０．００３６１５ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（８０．７ｍｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。得られた混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応をジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して、生成物を油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．４（Ｍ＋Ｈ）
ｄ．（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１７５ｍｇ、０．０００６３８ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２１０ｍｇ、０．０００９６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填した。反応混合物を４５℃で２４時間撹拌した。反応を水で鎮め、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
ｅ．（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（３００．００ｍｇ、０．６２７０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）および２滴の水を装填した。反応を室温で２０分間撹拌した。反応を水で鎮め、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）
【０４０７】
【化７９】
2010520875.tif 000081
方法Ｊ
化合物２９
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−メチル−１−オキソ−２−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
【０４０８】
【化８０】
2010520875.tif 000082
ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、０．００１３３９ｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を装填し、水（３ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（７１６．３ｍｇ、０．０１３３９ｍｏｌ）を８５℃で添加した。鉄（２９９ｍｇ、０．００５３６ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その温度で３０分間撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去して、純粋生成物を薄黄色固形物として得た。
【０４０９】
ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
反応バイアルに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．０４３６７８ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１１６．４ｍｇ、０．０５２４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を装填し、反応を４５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。
【０４１０】
ｃ．（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−１−オキソ−２−（ピロリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．０００１８２６ｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を装填し、エーテル中の２Ｍ塩酸（４ｍＬ）を添加し、反応を４５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４１１】
【化８１】
2010520875.tif 000083
方法Ｋ
化合物３１
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４１２】
【化８２】
2010520875.tif 000084
ａ．酢酸（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピルエステル
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１５０．０ｍｇ、０．０００５４６８ｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（１２７ｍｇ、０．０００６５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２０ｍｇ、０．００１３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍＬ、０．００１３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填し、反応を４５℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
【０４１３】
ｂ．（Ｒ）−２−アダマンチル−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−［５−（２−アダマンタン−１−イル−アセチルアミノ）−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロピルエステル（１２０．００ｍｇ、０．２６６３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０．００ｍｇ、０．０００７９９ｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）および数滴のメタノールを装填した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を、３：１のクロロホルム：ＩＰＡで抽出し、溶媒を減圧除去して、生成物を薄黄色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．５（Ｍ＋Ｈ）
【０４１４】
【化８３】
2010520875.tif 000085
方法Ｌ
化合物３２
２−シクロヘプチル−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４１５】
【化８４】
2010520875.tif 000086
ａ．（Ｒ）−２−（５−（２−シクロヘプチルアセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１５０．００ｍｇ、０．０５４６８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２０．００ｍｇ、０．００１３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍＬ、０．００１３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填した。反応混合物を４５℃で３日間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
【０４１６】
ｂ．（Ｒ）−２−シクロヘプチル−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−（２−シクロヘプチルアセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１８０．０ｍｇ、０．０００４３６３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）および数滴の水を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣に水を添加し、３：１のクロロホルム：ＩＰＡで抽出し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４１７】
【化８５】
2010520875.tif 000087
方法Ｍ
化合物３３
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
【０４１８】
【化８６】
2010520875.tif 000088
丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２００．００ｍｇ、０．４１８０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、０．００１２５ｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）および数滴の水を装填した。反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を１：３のＩＰＡ：クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を薄オレンジ色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）
【０４１９】
【化８７】
2010520875.tif 000089
方法Ｎ
化合物３７
２−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４２０】
【化８８】
2010520875.tif 000090
ａ．（Ｒ）−２−（５−（２−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１００．００ｍｇ、０．３６４５４ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（７５．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４６ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０４２１】
ｂ．（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−（２−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１００．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．０００４２０ｍｏｌ）およびメタノール（４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４２２】
【化８９】
2010520875.tif 000091
方法Ｏ
化合物３８
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４２３】
【化９０】
2010520875.tif 000092
ａ．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
マイクロ波バイアルに、６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２７０ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルメチルカルバメート（４００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を装填し、反応物を１００℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を褐色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．０００３１ｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を装填し、その溶液を８５℃で加熱した。水（２ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（３００ｍｇ、０．００６ｍｏｌ）を添加し、次に、鉄（２００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応を１時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート
反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を装填し、反応を４５℃で一晩撹拌した。次に、反応を水で鎮め、温かい酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー、次に、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を灰色がかった白色の固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２４】
【化９１】
2010520875.tif 000093
ｄ．２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−（２−（メチルアミノ）エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。追加の３Ｎ塩酸（２ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、次に、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２５】
【化９２】
2010520875.tif 000094
方法Ｐ
化合物４０
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【０４２６】
【化９３】
2010520875.tif 000095
ａ．（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル−カルバモイル）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（０．４７ｇ、０．０００９３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）を装填した。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を灰色がかった白色の固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２７】
【化９４】
2010520875.tif 000096
方法Ｑ
化合物４１
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【０４２８】
【化９５】
2010520875.tif 000097
ａ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヨード−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
四塩化炭素（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ヨウ素（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２．３ｇ、０．００７０ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を同温度で４０分間撹拌し、次に、室温に一晩温めた。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を褐色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート
５ｍＬのプロセスバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヨード−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（２００ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（２００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１００ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．００００５ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を装填した。その容器を空気下に密閉し、マイクロ波照射に１１０℃で１５分間付し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を透明油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２９】
【化９６】
2010520875.tif 000098
ｃ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１２０ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびメタノール（７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を装填した。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３０】
【化９７】
2010520875.tif 000099
方法Ｒ
化合物４７
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド
【０４３１】
【化９８】
2010520875.tif 000100
ａ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（６２０ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５０ｍＬ、１ｍｏｌ）中において室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ、次に、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
【化９９】
2010520875.tif 000101
方法Ｓ
化合物５３
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド
【０４３３】
【化１００】
2010520875.tif 000102
ａ．６−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（３１ｍｇ、０．００００４２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．０００１７ｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）中において室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ、次に、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３４】
【化１０１】
2010520875.tif 000103
方法Ｔ
化合物５４
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
【０４３５】
【化１０２】
2010520875.tif 000104
ａ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド（１４ｂ）
この化合物は、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテートと同じ合成法に従って合成した（１８ｂ、化合物６１参照）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４３６】
【化１０３】
2010520875.tif 000105
ｂ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド（１４ｃ）
この化合物は、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドと同じ合成法に従って合成した（１８ｃ、化合物６１参照）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４３７】
【化１０４】
2010520875.tif 000106
方法Ｕ
化合物５６
６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（１−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド
【０４３８】
【化１０５】
2010520875.tif 000107
ａ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（１−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（７６ｍｇ、０．０００１４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）の混合物を、メタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中において、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３９】
【化１０６】
2010520875.tif 000108
方法Ｖ
化合物５８
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−アミノプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【０４４０】
【化１０７】
2010520875.tif 000109
ａ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−アジドプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２）
塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド化物（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｚｉｄｅ）（６００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３ｇ、０．００２ｍｏｌ）で窒素下に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を透明油状物として得た（０．４８ｇ、収率９０％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４４１】
【化１０８】
2010520875.tif 000110
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−アミノプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３）
エタノール（５０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−アジドプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を、８５℃で加熱した。水（１５ｍＬ、０．８３ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（０．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液、次に、鉄粉（０．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。混合物を同温度で３時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、抽出した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た（２３２ｍｇ、収率５０％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４４２】
【化１０９】
2010520875.tif 000111
方法Ｗ
化合物５９
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４４３】
【化１１０】
2010520875.tif 000112
ａ．（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルメタンスルホネート
トリエチルアミン（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１６ｇ、０．００１４ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
【０４４４】
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（アリル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および塩化メチレン（６ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０４４５】
【化１１１】
2010520875.tif 000113
ｃ．（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−（１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
塩化メチレン（２．５ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（アリル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５６ｍｇ、０．０００１１ｍｏｌ）の溶液を、１，３−ジメチルバルビツル酸（６０ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｍｇ、０．０００００１ｍｏｌ）にアルゴン下に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー、次に、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４６】
【化１１２】
2010520875.tif 000114
方法Ｘ
化合物６０
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４４７】
【化１１３】
2010520875.tif 000115
ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および塩化メチレン（６ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を薄黄色油状物として得た（１００ｍｇ、６０％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５．７（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチル−１−オキソ−２−（１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
メタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（６ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４４８】
【化１１４】
2010520875.tif 000116
方法Ｙ
化合物６１
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
【０４４９】
【化１１５】
2010520875.tif 000117
ａ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１８ｂ）
５ｍＬのプロセスバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヨード−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１８ａ）（４００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．０００８１ｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．００００６７ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を装填した。その容器を空気下に密閉し、１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を黄色油状物として得た（１４３ｍｇ、３７％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．４（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド（１８ｃ）
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１４０ｍｇ、０．０００２９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中において室温で１時間撹拌し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た（７７ｍｇ、６３％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４５０】
【化１１６】
2010520875.tif 000118
方法Ｚ
化合物６３
６−クロロ−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミド
【０４５１】
【化１１７】
2010520875.tif 000119
（２Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（（６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチルカルバモイル）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルアセテート（１３０ｍｇ、０．０００２９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中で、室温で１時間撹拌し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．５（Ｍ＋Ｈ）
【０４５２】
【化１１８】
2010520875.tif 000120
方法ＡＡ１
化合物６４
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−アセトアミド
【０４５３】
【化１１９】
2010520875.tif 000121
（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．７（Ｍ＋Ｈ）
【０４５４】
【化１２０】
2010520875.tif 000122
【実施例】
【０４５５】
（実施例１）
Ｐ２Ｘ７受容体は、Ｊ７７４（マウスマクロファージ株、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，（ＡＴＣＣ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｅ，ＭＤ，ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７）、Ｐ３８８（マウス細胞株、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−４６）、Ｐ８１５（マウス肥満細胞肥満細胞腫由来株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６４）、ＴＨＰ−１（ヒト単球由来細胞株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ２０２）およびＵ９３７（組織球性リンパ腫由来ヒト細胞株、単球分化に誘導可能、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９３．２）を包含するがそれらに限定されないマクロファージ由来細胞株、ならびに単離マクロファージ培養物において、強く発現される。ヒトまたは非ヒト動物マクロファージは、下記の手順を使用して単離される。
【０４５６】
Ｐ２Ｚ／Ｐ２Ｘ７受容体は、この受容体を自然発現する細胞において、チャネル解放、例えばイオン流速、を測定することにより、かつ／または孔形成を評価する（色素取り込みまたは細胞溶解を監視することを包含する）ことにより、特徴づけることができる。ＡＴＰ、２’および３’−（Ｏ）−（４−ベンゾイルベンゾイル）ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）のような化合物は、特に、低い細胞外二価イオン濃度において、これらの細胞の形質膜における孔形成に作用する（Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：７９８８（１９８８）；Ｚａｍｂｏｎら、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５６：４５８（１９９４）；Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２（１９９４））。プロピジウム色素ＹＯ−ＰＲＯ−１を包含する大分子色素が、細胞記録の間にマクロファージ由来細胞株に入るのを見ることができる（Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２（１９９４）；Ｗｉｌｅｙら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１２：９４６（１９９４）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６２：８８８４（１９８７））。エチジウムブロマイド（蛍光ＤＮＡプローブ）も監視することができ、その場合、細胞内ＤＮＡ結合エチジウムブロマイドの蛍光の増加が観察される。ＨＥＫ２９３細胞を包含する細胞における、およびゼノパス卵母細胞における、組み換えラットまたはヒトｒＰ２Ｘ７の発現は、全細胞記録およびＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光により流入および孔形成を示す（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７３５（１９９６）；Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：５４８２（１９９７））。
【０４５７】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体における拮抗活性について試験しうる。行われる試験は、下記を包含し、かつそれらから選択される：（ｉ）電気生理学的実験；（ｉｉ）ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光；（ｉｉｉ）エチジウムブロマイド蛍光；および（ｉｖ）刺激マクロファージからのＩＬ−１β放出（下記に記載）。化合物は、炎症モデル（例えば、足浮腫モデル、コラーゲン誘発関節炎、ＭＳのＥＡＥモデル）を包含する動物モデルにおいて生体内で試験することができる。
【０４５８】
ヒトマクロファージの単離
単球由来ヒトまたは非ヒト動物マクロファージ培養物は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄらによって記載されているように調製される（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ５７：４５２（１９９５）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：２５７９（１９９１））。簡単に言えば、単球を、健康なボランティアから得た白血球濃縮物から単離する。２０％血清（ヒト細胞用にヒト）、２ｍＭ  グルタミン、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ  １４６０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ）に、白血球を懸濁させる。細胞を培養フラスコに１〜２時間付着させ、次に、非付着細胞を洗い流す。付着細胞を、この培地＋インターフェロン−γ（ヒト細胞用にヒト）（１０００単位／ｍＬ）において７〜１４日間培養する。冷たいリン酸緩衝生理食塩水を用いてピペットで取ることによって、マクロファージを培養フラスコから収集し、１２〜２４時間後に行われる電気生理学的実験または他の実験のためにガラスカバースリップに載せる。
【０４５９】
（実施例２）
電気生理学的実験
ＥＰＣ９パッチクランプアンプリファイアーおよびパルス捕捉プログラム（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、全細胞記録を行う。全細胞記録は、細胞、例えばＪ７７４Ａ．１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７）から得られ；アゴニストは、流れの速いＵ字管送達システムによって１〜３秒間適用される［Ｅ．Ｍ．Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ａ．Ｍａｒｔｙ，Ｅ．Ｎｅｈｅｒ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，（Ｌｏｎｄｏｎ）３３１，５７７（１９８２）］。内部ピペット溶液は、１４０ｍＭ  セシウム−アスパルテートまたはカリウム−アスパルテート、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、および５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓであり；標準外部溶液は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、および１２ｍＭ  グルコースである。低二価外部溶液は、名目上マグネシウム不含であり、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有する。濃度−反応曲線は、低二価溶液中で、８分間隔でのアゴニストの１秒間の適用に反応した電流を記録することによって作成され、各適用前に６分間にわたって標準外部溶液が存在する。この手順は、持続内向き電流の発生を防止するために必要である。
【０４６０】
逆転電位（Ｅｒｅｖ）は、膜を種々の電位に保持しながらＡＴＰ（３００μＭ）もしくはＢｚＡＴＰ（３０μＭ）（対照）または被験化合物を適用することによるか、または−１２０〜３０または５０ｍＶの電圧ランプ（ｖｏｌｔａｇｅ  ｒａｍｐｓ）を適用することによって、得られる。透過率は、内部（ｉ）および外部（ｏ）濃度［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｎａ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｋ］ｏ＝０ｍＭ、および［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭに関して、α＝（［１４５／ｅｘｐ（ＥｒｅｖＦ／ＲＴ）］−２０）／１４０（式中、Ｆはファラデーであり、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度である）から、α（＝ＰＮａ／Ｐｋ；ここでＰは透過率である）を先ずコンピューター計算することによって、Ｅｒｅｖから算出される。他のＰＸ／ＰＮａ値は、［Ｘ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭ、および［Ｎａ］ｏ＝［Ｋ］ｏ＝［Ｘ］ｉ＝０ｍＭであるとき、ＰＸ／ＰＮａ＝［（ｅｘｐ）ＥｒｅｖＦ／ＲＴ）］（２０＋１４０α））／１４５からコンピューター計算される。大きさの順に、Ｘは、セシウム、メチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラエチルアンモニウム、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。内部溶液は、１０ｍＭ  ＥＧＴＡおよび５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓも含有する。外部溶液は、１０ｍＭ  グルコースおよび標準または低濃度の二価陽イオンも含有し；ｐＨは、必要に応じてＨＣｌ、ヒスチジンまたはＨｅｐｅｓを用いて７．３に維持され、全ての溶液の容量オスモル濃度は２９５〜３１５である。
【０４６１】
（実施例３）
ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光
顕微鏡蛍光測定用のフォトニクスイメージング（ＩＤＥＡ）システム（Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。カバースリップをＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  １００または同等の倒立顕微鏡のステージに置き、油浸下に４０Ｘ  Ｆｌｕｏｒ対物レンズで観察する。ＹＯ−ＰＲＯ−１（１０μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を、低二価溶液にスイッチングする３〜６分前に、電気生理学的記録中に灌流液に添加し、標準二価溶液にスイッチバックする際に洗い流し、次に、蛍光ランプを点け、細胞をフルオレセインイソチオシアネートフィルターで検査する。４９１／５０９ｎｍ  励起／発光波長を使用して、ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光を測定する。ＹＯ−ＰＲＯ１および変化する濃度の対照ＡＴＰ、ＢｚＡＴＰまたは被験化合物を用いて、連続灌流（２ｍＬ／分）中に、５〜２０秒間隔で画像を得る。各実験において、ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光の時間推移を１０〜２０個の各細胞について得、次に、平均値を求めて、平均蛍光シグナルを得る。結果を、ｒＰ２Ｘ７についての３分での平均シグナルとして表し、１０分でのシグナルをＰ２Ｘ７およびヒトマクロファージ細胞に使用する。全ての実験を室温で行う。
【０４６２】
（実施例４）
エチジウムブロマイド
孔形成においてＰ２Ｘ７受容体発現細胞に入るエチジウムブロマイドを監視することによって、本発明の化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体での拮抗活性について試験する。試験は、９６穴の平底マイクロタイタープレートにおいて行い、該穴に、１０−４Ｍ  エチジウムブロマイドを含有するＰ２Ｘ７発現細胞（例えば、ＴＨＰ−１細胞、Ｊ７７４細胞など）（２．５ｘ１０６細胞／ｍＬ）の懸濁液（２００μＬ）、１０−５Ｍ  ＢｚＡＴＰを含有する高カリウム緩衝液（２５μＬ）および試験化合物を含有する高カリウム緩衝液（２５μＬ）から成る試験液（２５０μＬ）を充填する。該プレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間培養する。次に、プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ  １５ｎｍ、ＥＭ  ２０ｎｍで読み取る。比較のために、ＢｚＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）およびピリドキサル５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）を対照として別々に試験に使用する。得られた読取りから、ｐＩＣ５０値を各試験化合物について算出する。この数値は、ＢｚＡＴＰ作用活性を５０％減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０４６３】
（実施例５）
ＩＬ−１β放出
この実施例は、アルツハイマーβアミロイドペプチド１−４２によって活性化されたヒトマクロファージからのＩＬ−１βのＰ２Ｘ７媒介放出の阻害物質としての有効性に関する、本発明化合物の試験を示す。
【０４６４】
細胞単離
単球を、下記のように、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離する。全血を、Ｈｉｓｔｏｐａｋ  １０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に直接的に層状にし、８００ｘｇで１５分間遠心分離する。細胞のＰＢＭＣ帯を、新しい５０ｍＬ培養管に取り、洗浄緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有）で１：１に稀釈し、次に、８００ｘｇで５分間遠心分離する。次に、細胞を、洗浄緩衝液中での細胞ペレットの逐次再懸濁および６００ｘｇで５分間の遠心分離によって、洗浄する。上澄みが混入血小板を含有しなくなるまでく、洗浄工程を繰り返す（一般に、５〜６洗浄）。次に、非単球細胞に対する抗体を含有する単球単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．）を使用し、細胞を磁気カラムに流して抗体結合細胞を除去し、単球の流動量（ｆｌｏｗ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｖｏｌｕｍｅ）を収集して、ネガティブ選択によって、単球をＰＢＭＣから精製する。単球を洗浄緩衝液で１回洗浄し、１００μＬの血清不含ＲＰＭＩ  １６４０中において、１穴につき１００，０００細胞で９６穴平皿に接種し、５％  ＣＯ２／９５％  Ｏ２加湿組織培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間培養する。１時間後、培地を、１００μＬの完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  ヒト血清型ＡＢ（熱不活性化）、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  グルタミン、各５０Ｕ／ｍＬのペニシリンおよびストレプトマイシン）と交換し、一晩（１６時間）培養する。
【０４６５】
投与計画
翌日、培地を、ヒトβアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）の存在または不存在の新しい完全培地（１００μＬ）と交換し、５％  ＣＯ２／９５％  Ｏ２加湿組織培養インキュベーターにおいて３７℃で５時間培養する。次に、培地を除去し、捨てる。各穴を、１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、次に、８０μＬのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２−本発明の阻害化合物（２３ｎＭおよび２０６ｎＭの最終濃度のためにＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中の１０ｘストック）を添加し、組織培養インキュベーターで１５分間培養し、次に、１０μＬのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２または１０μＬのベンゾイルＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ；３００μＭ最終濃度のために、ＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中の３ｍＭストック）を添加し、組織培養インキュベーターでさらに３０分間培養する。次に、培地を取り、ＩＬ−１β含有量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓより）によって定量化するまで、−７０℃での保存のために新しい９６穴平皿に入れる。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２で１回洗浄し、次に、１００μＬの氷冷溶解緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．６、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および１タブレット／３０ｍＬの、Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からのＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＴＭプロテアーゼ阻害剤）で細胞を溶解させる。ＩＬ−１βをＥＬＩＳＡによって定量化するまで、細胞溶解物を−７０℃で保存する。
【０４６６】
（実施例６）
生体内動物モデル
Ａ．この実施例は、多発性硬化症の治療における、本発明化合物の有効性を示す。
【０４６７】
本明細書に記載されているように、そのような有効性を示すために、実験用自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用する。このモデルにおいて、下記の手順を使用する。
【０４６８】
動物
８週齢のＳＪＬ／Ｊ雌マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得る。
【０４６９】
抗原
ミエリンプロテオリピド蛋白（ＰＬＰ  １３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（Ｃａｔ＃  Ｈ−２４７８）を、ＢＡＣＨＥＭ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，３７００  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒ．，Ｄｒ．，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，Ｐａ．１９４０６，１−６１０−２３９−０３００（電話）、１−６１０−２３９−０８００（ファックス）から得る。
【０４７０】
完全フロインドアジュバント  Ｈ３７  Ｒａ［１ｍｇ／ｍＬ  ヒト型結核菌  Ｈ３７Ｒａ］を、Ｄｉｆｃｏ  １−８００−５２１−０８５１から得る（Ｃａｔ＃  ３１１４−６０−５，６ｘ１０ｍＬ）。
【０４７１】
ヒト型結核菌は、Ｄｉｆｃｏ，１−８００−５２１−０８５１からも得られる（Ｃａｔ＃  ３１１４−３３−８，６ｘ１００ｍｇ）。
【０４７２】
百日咳毒素
百日咳菌（ＰＢＳおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末）を、Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１−４０８−８６６−６３６３から得る（製品＃  １８０、５０ｕｇ）。
【０４７３】
マウスにおけるＥＡＥの導入
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを、Ｈ２Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液に、７．５ｍｇ／１０ｍＬ（１グループにつき７５μｇ  ＰＬＰ）の濃度に溶解し、４０ｍｇ／１０ｍＬの加熱殺菌結核菌Ｈ３７Ｒａを補充した等量のＣＦＡで乳化する。マウスに、０．２ｍＬのペプチド乳濁液を、側腹部において皮下注射する（各側に０．１ｍＬ）。同じ日および７２時間後に、マウスに、生理食塩水中の１００％の３５ｎｇおよび５０ｎｇの百日咳毒素をそれぞれ、静脈注射する。
【０４７４】
臨床評価
ステージ０        正常
ステージ０．５    部分的にだらんとした尾
ステージ１        完全にだらんとした尾
ステージ２        損なわれた立直り反射
ステージ２．５    立直り反射が遅い（ステージ３ほど弱くない）
ステージ３        部分的後肢麻痺
ステージ３．５    片脚が完全に麻痺し、もう片方の脚が部分的に麻痺している
ステージ４        完全後肢麻痺
ステージ４．５    両足が完全に麻痺し、瀕死状態
ステージ５        ＥＡＥによる死亡
ＥＡＥの臨床経過
急性期：  第一臨床エピソード（第１０日〜第１８日）
寛解期：  臨床エピソード後の臨床好転期；急性期または疾患再発のピークスコア後、少なくとも２日間にわたる臨床スコアの減少（＞＝１グレード）を特徴とする。
【０４７５】
再発：  寛解が得られてから少なくとも２日間にわたって、臨床スコアの少なくとも１グレードの増加。
【０４７６】
本発明の化合物で処置された動物は、一般に、臨床スコアの改善を示すと考えられる。
【０４７７】
Ｂ．この実施例は、動物モデルを使用して、脳卒中の治療における本発明の化合物の有効性を測定するプロトコルを示す。
【０４７８】
体重２８０〜３２０ｇの雄スプレイグ・ドーリー・ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に餌および水を自由に与え、実験に使用する前に最低４日間順化させる。試験に使用する全てのラットを、手術前日の３：００ｐｍから絶食させ、水は自由に与えた。手術前に、各ラットの体重を計る。先ず、ラットを、３０％  Ｏ２、７０％  Ｎ２Ｏと合わした５％イソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ，Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ）で２〜５分間誘導する。次に、ラットを循環温水パッドに置き、麻酔ガスの自発呼吸のためにノーズコーンに入れる。イソフルランを２％に減少させる。直腸探針を挿入し、体温を３６．５〜３７．５℃に維持する。全ての手術部位において、毛をクリップで留め、次に、これらの領域をベタジンでこする。
【０４７９】
手術手順
側頭筋探針を右側頭筋に入れ、「脳温度」を監視する。ラットの上胸郭に、正中頚部切開を行う。胸鎖乳突筋、顎二腹筋および胸骨舌骨筋の、慎重な切開、分離および収縮を行って、右側総、内および外頸動脈を露出させる。右総頸動脈を、５〜０絹縫合糸で分離する。手術中、２〜４分ごとに縫合糸をゆるめて、再灌流させる。右外頸動脈および上甲状腺動脈も分離し、上甲状腺動脈は焼灼し、外頸動脈は５〜０絹縫合糸で遠位結紮する。もう１本の５〜０絹縫合糸を、外頸動脈のまわりにゆるく結ぶ。後頭動脈を分離し、結紮し、切開する。内頸動脈を分離する。
【０４８０】
総および外頸動脈を固定して、動脈瘤クリップを内頸動脈に置く。外頸動脈の遠位末端において、小切開を行う。次に、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングされた３〜０ナイロン縫合糸を、外頸動脈、および総頸動脈に挿入する。次に、外頸動脈のまわりにゆるく結んだ５〜０絹縫合糸を、フィラメントのまわりで緩く締める。次に、外頸動脈を切開し、フィラメントを有する外頸動脈の残り部分を回転させ、それによって、フィラメントが内頸動脈に挿入され、挿入の長さは体重およびラット系統に依存する。スプレイグ・ドーリー・ラットにおいて、モノフィラメントが１８〜１９ｍｍ（体重が＜３００ｇｍのラットについては１８ｍｍ、．３００ｇｍの体重のラットについては１９ｍｍ）挿入され、中大脳動脈への血流を効果的に遮断する。
【０４８１】
化合物の静脈投与のために、ＰＥ  ５０管を用いて外頚静脈にカニューレ挿入する。カニューレは、事前に剃毛した首筋において露出させ、所定位置に縫合する。傷は縫合によって閉じる。右大腿動脈は、手術中の血中ガスおよびグルコース測定のためにカテーテルを挿入される。
【０４８２】
モノフィラメント縫合糸の挿入から２時間後に、最初に使用したのと同じ麻酔組合せによってラットに再び麻酔し、イソフルレン濃度を２％に減少させたノーズコーンに戻す。頚部切開部を再び開いて、外頸動脈を露出させる。頚動脈から管内縫合糸を完全に引く抜くことによって、血流の回復が得られる。次に、切開を、３〜０絹縫合糸を用いて断続ステッチ（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  ｓｔｉｔｃｈ）で閉じる。
【０４８３】
化合物投与
動物１５匹の５グループを、前記の方法に付す。化合物は、ＭＣＡｏ後に種々の時間にわたって、種々の用量（用量反応）で注入（静脈内）される。ＭＣＡｏ後に種々の時間間隔で始まる所定時間にわたって、所定濃度が注入される。ビヒクル処置対照は、標準的に０．９ｍＬ／時の注入を受ける。正の対照の化合物についても、同時に行う。
【０４８４】
神経学的試験
手術の前、虚血の発生後２時間、および虚血後２４時間で、一連の神経学的試験を行う。姿勢反射試験；これは、ラットを平面より上に尻尾を持って吊り下げた場合に、上体姿勢を試験するように設計されている。正常ラットは、全身を伸ばし、両前脚は平面に向いている。梗塞を有するラットは、一貫して対側脚を曲げ、体の回転の徴候を示す。ラットは、肩の後ろを指で、横に軽く突くこと（ｇｅｎｔｌｅ  ｌａｔｅｒａｌ  ｐｕｓｈ）に反応する。正常ラットは、そのような突きに耐えるが、梗塞を有するラットは耐えない。視覚および触覚刺激に反応した誘出前肢配置（ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｆｏｒｅｌｉｍｂ  ｐｌａｃｉｎｇ）。動物は、外側（ｌａｔｅｒａｌ）または背側（ｄｏｒｓａｌ）前足表面が台に向かって配置されるように、体を支えられる。この試験を繰り返すが、この場合ラットの視覚を遮断する。
【０４８５】
各実験の終了時に、全ての動物をイソフルラン（５％）で深く麻酔し、断頭によって安楽死させ、脳を除去し、塩化テトラゾリウムを用いて虚血損傷の程度および位置を組織学的に確認する。
【０４８６】
Ｃ．この実験は、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）誘発遠位結腸炎モデル（炎症性腸疾患モデル）を使用して、本発明の化合物の抗炎症活性を示す。
【０４８７】
被験物質および投与パターン
本発明化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与のために、蒸留水中の２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０のビヒクルに溶解させるか、または３０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内注射のために、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解させる。その用量を７日間連続で１日１回与える。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。第２日の投与から２時間後に、ＤＮＢＳを攻撃した。
【０４８８】
動物
これらの試験において、ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．の動物育種センターによって供給されている雄ウィスター、ロングエバンスラット、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＮＡＬＢＲＣ，Ｔａｉｗａｎ）によって供給されているＢａｌｂ／ｃＢｙＪ由来雄マウス（体重２０±２ｇｍ）を使用しうる。６匹の動物のスペース割当ては、４５ｘ２３ｘ１５ｃｍであってよい。動物を、陽圧アイソレーター（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標），Ｍｏｄｅ：Ｎｕ−６０５，気流速度５０±５ｆｔ／分、ＨＥＰＡ  Ｆｉｌｔｅｒ）中のＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ  Ｃａｇｉｎｇ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．０８５０１，ＵＳＡ）に入れ、使用前に、ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにおいて、制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境において、１２時間の明暗サイクルで、少なくとも１週間管理した。ラット用の標準実験室用固形飼料（Ｆｗｕｓｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔａｉｗａｎ）および水道水を自由に与える。動物の収容、実験法および処分の仕方を包含するこの試験の全局面は、一般に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＩＯＭＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＩＳＢＭ  ９２  ９０３６０１９４，１９８５）に従って行われる。
【０４８９】
化学物質
ＤＮＢＳはＴＣＩ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから得られ、エタノールはＭｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙから得られ、スルファサラジンはＳｉｇｍａ、ＵＳＡから購入される。
【０４９０】
器具
電子秤（Ｔａｎｉｔａ，ｍｏｄｅｌ  １１４０，Ｊａｐａｎ）、電子秤（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｒ１６０Ｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ガラスシリンジ（２ｍＬ，Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、ラット用口腔針、皮下針（２５Ｇｘ１”ＴＯＰ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、ステンレス鋏（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ステンレス鉗子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０４９１】
方法
体重１８０±２０ｇｍの３匹のウィスター由来雄ラットのグループを使用する。遠位結腸炎を、ＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、０．５ｍＬのエタノール中３０ｍｇ、３０％）の結腸内滴注によって誘発し、次に、２ｍＬの空気をカニューレでゆっくり注入して、溶液が結腸にとどまることを確実にする。被験物質を、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口（ＰＯ）的に、または３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内的（ＩＰ）に、７日間連続で１日１回投与する。ＤＮＢＳを、第２日における投与の２時間後に、各動物の遠位結腸に滴注する。対照グループをビヒクルのみで同様に処置し、スルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を参照薬剤として使用する。動物をＤＮＢＳ攻撃の前に２４時間、および最終処置後に２４時間絶食させ、次に、動物を犠牲にし、各結腸を除去し、重さをはかる。実験中、下痢の存在を毎日記録する。結腸を除去する前に腹腔を開いた際に、結腸と他の器官との癒着を記録する。結腸の重さをはかった後、結腸の潰瘍化の程度も観察し、記録する。次に、結腸／体重比を、式：結腸（ｇ）／ＢＷｘ１００％によって、各動物について算出する。ビヒクル対照グループに対するビヒクル対照＋ＤＮＢＳグループの比率の「正味」増加を、物質処置グループとの比較のための基線値として使用し、炎症の％減少として表す。「正味」ビヒクル＋ＤＮＢＳ処置グループと比較して、各被験物質処置グループの「正味」結腸／体重比の３０パーセントまたはそれ以上（３０％）の減少は、有意と考えられる。
【０４９２】
Ｄ．この実験は、カラゲナン誘発足浮腫モデル（炎症モデル、カラゲナン）を使用して、本発明の化合物の抗炎症活性を示す。
【０４９３】
被験物質および投与パターン
本発明の化合物を、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、カラゲナン（１％  ０．１ｍＬ／足）攻撃の３０分前に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する。投与量は１０ｍＬ／ｋｇである。
【０４９４】
動物
先の実施例において記載した手順に従って、動物を順化させる。
【０４９５】
化学物質
カラゲナンは、ＴＣＩ，Ｊａｐａｎから得；発熱物質不含生理食塩水は、Ａｓｔａｒ，Ｔａｉｗａｎから得；アスピリンは、ＩＣＮ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ，ＵＳＡから購入する。
【０４９６】
器具
ガラスシリンジ（１ｍＬおよび２ｍＬ、Ｍｉｔｓｕｂａ，Ｊａｐａｎ）、皮下注針２４Ｇｘ１”（Ｔｏｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）、プレチスモメーター  ＃７１５０（ＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）、およびウォーターセル２５ｍｍ直径、＃７１５７（ＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
【０４９７】
方法
被験物質（例）を、カラゲナン（１％懸濁液０．１ｍＬ、足底内）の右後足注射の３０分前に、体重１５０±２０ｇｍの３匹のロングエバンスラット由来の雄の一晩絶食ラットにＩＰ投与する（３０ｍｇ／ｋｇ）。ウォーターセル（直径２５ｍｍ、Ｃａｔ．＃７１５７）を有するプレチスモメーター（ＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃａｔ．＃７１５０）を使用して、炎症の測度としての後足浮腫を、カラゲナン投与から３時間後に記録する。３０パーセントまたはそれ以上（  ３０％）の後足浮腫の減少は、有意な鋭い（ａｃｕｔｅ）抗炎症活性を示す。
【０４９８】
Ｅ．この実験は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎に罹患させたＢａＩｂ／ｃマウスのモデルを使用して、本発明の化合物の抗炎症活性を示す。
【０４９９】
被験物質および投与パターン
本発明化合物を、５０または３０の用量において、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体の注射後、３日間連続で１日１回、経口的（５０ｍｇ／ｋｇ）または腹腔内的（３０ｍｇ／ｋｇ）に投与する。投与量は２０ｍＬ／ｋｇである。
【０５００】
動物
先の実施例において記載した手順に従って、動物を順化させる。
【０５０１】
化学物質
リポポリサッカリドは、Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡから得；インドメタシンは、Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡから得；Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ．ＴＭ．モノクローナル抗体Ｄ８、Ｆ１０、ＤＩ−２ＧおよびＡ２は、ＩＢＬ，Ｊａｐａｎから得；リン酸緩衝生理食塩水は、Ｓｇｍａ，ＵＳＡから購入し；Ｔｗｅｅｎ  ８０は、Ｗａｋｏ，Ｊａｐａｎから得る。
【０５０２】
器具
プレチスモメーター  （Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）、およびウォーターセル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）。
【０５０３】
方法
６〜８週齢の５匹のＢａｌｂ／ｃＢｙＪマウス系統のグループを、ＩＩ型コラーゲンに反応するモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、およびリポポリサッカリド（ＬＰＳ）による関節炎の誘発に使用する。動物に、４種類のｍａｂの組み合わせを、第０日に合計４ｍｇ／マウスで静脈内投与し、次に、７２時間後（第３日）に２５μｇのＬＰＳを静脈内投与する。第３日からは、ＬＰＳ投与から１時間後に、５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）または３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）でのＭＬ−６５９およびビヒクル（２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌ、ＰＯ）、ならびに正の対照のインドメタシン３ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）を、３日間連続で１日１回投与する。ウォーターセル（直径１２ｍｍ）を有するプレチスモメーター（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｃａｔ＃７１５０）を、第０日、第５日、第７日、第１０日、第１４日および第１７日における、２本の後足の体積増加の測定に使用する。
体積増加の％阻害を下記の式によって算出する：
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔｏ）／（Ｃｎ−Ｃｏ）］ｘ１００
［式中、
Ｃｏ（Ｃｎ）：  ビヒクル対照における第０日（第ｎ日）の体積
Ｔｏ（Ｔｎ）：  被験化合物処置グループにおける第０日（第ｎ日）の体積］
３０％より大での両後足の浮腫の減少は、有意と考えられる。
【０５０４】
（実施例７）
神経障害性疼痛モデル
この実施例は、単神経障害性疼痛の坐骨神経結紮モデルを使用して、本発明の化合物の鎮痛作用を示す。
【０５０５】
試験システム
体重２５０〜３００ｇｍの成長雄スプレイグ・ドーリー（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用する。動物の部屋は、１２時間の明暗サイクル（７：００Ａ．Ｍ．〜７：００Ｐ．Ｍ．）で人工照明にし、水および餌を自由に与える。動物は、無作為にグループに割り振る。
【０５０６】
モデル誘発
坐骨神経結紮（ＳＮＬ、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）：
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）での麻酔および無菌操作下に、Ｓｅｌｔｚｅｒ（１９９０）の方法に従って、総坐骨神経の選択部分をきつく結紮することによって、選択的神経損傷を形成する。簡単に言えば、後半腱様二頭筋神経（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｂｉｃｅｐｓ  ｓｅｍｉｔｅｎｄｉｎｏｕｓ  ｎｅｒｖｅ）が総坐骨神経から分岐する点にすぐ遠位の転子に近い部位での、皮膚切開および筋肉の平滑分離（ｂｌｕｎｔ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）後に、左坐骨神経の高大腿レベルを露出させる。次に、微細鉗子を使用して、神経上膜をその背側面でつまみ、下にある構造物に神経を押しつけないように注意して、神経をこの位置に固定する。３／８湾曲逆カッティング小型針を使用して、８−０シリコン処理絹縫合糸を神経に挿入し、きつく結紮し、それによって、神経の背側１／３〜１／２が結紮糸で捕捉される。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。次に、動物をそれらのケージに戻す。術後の神経学的欠損または少ないグルーミングを示すラットは、実験から除外する。
【０５０７】
器具
下記の器具をこの試験に使用する：ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントセット（Ｔｏｕｃｈ−ｔｅｓｔ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）
統計方法：
各実験内で、平均値、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）および統計的有意性を、平均、平均値の標準誤差、および独立（ｕｎｐａｉｒｅｄ）両側ｔ検定関数をそれぞれ使用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）で算出する。各実験で観測された作用の統計的有意性を、一元配置または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）関数に関してＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して判定する。統計的分析を、０．９５の信頼限界、および０．０５の有意水準で行う。
【０５０８】
（実施例８）
孔形成
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃２８５−ＩＦ−１００）を、９６穴平皿に２００，０００細胞／穴の密度で接種し、１０％  ＦＢＳ、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮ−γを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃３０−２００１）において、１６時間分化させる。分化の後、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、細胞を、適切な濃度の関心対象の化合物で、３０分間前処理する。次に、前処理培地を、５ｕＭ  Ｙｏ−Ｐｒｏ  １（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃａｔ＃Ｙ３６０３）および適切な濃度の関心対象の化合物を含有する検定緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ｄ−グルコース、１１８ｍＭ  ＮＭＤＧ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．４ｍＭ  ＣａＣｌ２）と交換し、細胞をさらに１０分間培養する。次に、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃Ｂ６３９６）を添加して最終濃度４０ｕＭにし、次に、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用して、蛍光読取りを４９１／５０９  励起／発光において５０分間にわたって毎分測定する。この間、温度を３７℃に維持する。薬剤処理および非処理細胞のバックグラウンド調整蛍光レベルを使用して、％阻害を算出する。
【０５０９】
（実施例９）
ＩＬ−１β放出検定
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃２８５−ＩＦ−１００）を、９６穴平皿に２００，０００細胞／穴の密度で接種し、１０％  ＦＢＳ、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＦＮ−γを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃３０−２００１）において、１６時間分化させる。分化の後、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンおよび新鮮ＬＰＳ  １００ｎｇ／ｍＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、細胞をさらに２時間処理する。次に、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で、細胞を、適切な濃度の関心対象の化合物で、３０分間前処理する。前処理の後、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃Ｂ６３９６）を添加して最終濃度２５０ｕＭにし、細胞をさらに４５分間培養する。次に、３０ｕＬの細胞上澄みを収集し、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用して、ＩＬ−１βレベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステム  Ｃａｔ＃ＨＳＬＢ５０）によって製造会社の推奨に従って測定する。薬剤処理および非処理細胞のバックグラウンド調整ＩＬ−１βレベルを使用して、％阻害を算出する。
【０５１０】
（実施例１０）
カルシウム流入検定
ヒトＰ２Ｘ７を安定的に発現する１３２１Ｎ１細胞（ＥＣＡＣＣ＃８６０３０４０２）を、９６穴平皿において５０，０００細胞／穴の密度で、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ（ＭｅｄｉａＴｅｃｈ  ＃１７−２０５−ＣＶ）＋１０％  ＦＢＳ、１００  ＩＵ／ｍＬ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（ＭｅｄｉａＴｅｃｈ  ＃２５−０１５−ＣＶ）および５００ｕｇ／ｍＬ  Ｇ４１８中で、２４時間平板培養する。ＢＤ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＢＤ  ＢｉｏＩｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃８０５００−３１１）およびＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓを使用して、カルシウム流入を検出する。簡単に言えば、１００ｕＬのＤＭＳＯを、色素の管に添加する。１０ｍＬ  ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ（９８０ｍＬのハンクス平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１４０２５−１２６）＋２０ｍＬの１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５６３０−０８０））、５００ｕＬのシグナルエンハンサー、１００ｕＬの２５０ｍＭ  プロベニシドおよび５ｕＬの還元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）色素を含有する１Ｘ色素配合溶液を形成する。培地を細胞から除去し、１００ｕＬの色素配合混合物を、５％  ＣＯ２インキュベーター中３７℃で６０分間、次に、室温で１０分間、各穴に添加する。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液中の関心対象の化合物を、各穴に所望濃度に３０分間添加する。化合物前処理の後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中のアゴニスト２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェートを、各穴に１３０ｕＭの最終濃度に添加する。各穴の蛍光読取りを、アゴニスト添加の前に２０秒間、および後に２８０秒間にわたって１秒ごとに行う。薬剤処理／非処理のバックグラウンド調整マックス−ミン値（Ｍａｘ−Ｍｉｎ  ｖａｌｕｅｓ）を使用して、％阻害を算出する。
【０５１１】
（実施例１１）
ヒト全血ＩＬ−１β放出検定
ヒト全血を、１５０ＵＳＰ単位のソジウムヘパリン（ＢＤ  ＃３６７８７４）でスプレーコーティングしたＢＤ血漿ヴァキュテーナー管に採集する。１５０ｕＬの全血を、Ｃｏｓｔａｒ  ９６穴検定平皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．＃３７９５）の穴に等分する。２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ＃１０−０４１−ＣＶ）中のＬＰＳ（ＥＭＤ  ＃４３７６２５）を、２００ｎｇ／ｍＬの最終濃度に添加し、血液を５％ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で１時間３０分培養する。２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地中の関心対象の化合物を、所望濃度に添加し、血液を５％ＣＯ２インキュベーター中において３７℃でさらに３０分間培養する。ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ６５５９）を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５６３０）中に調製し、ｐＨを水酸化ナトリウムで７．０に調節する。化合物前処理の後に、ＡＴＰを全血に最終濃度２．５ｍＭに添加し、次に、血液を５％ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で４５分間培養する。次に、平皿を１０００ｇで２分間回転させ、血漿を収集する。Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用して、血漿ＩＬ−１βレベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステム  Ｃａｔ＃  ＨＳＬＢ５０）によって製造会社の推奨に従って測定する。薬剤処理および非処理血液のバックグラウンド調整ＩＬ−１βレベルを使用して、％阻害を算出する。
【０５１２】
先に例示した化合物の他に、他の種々の本発明の化合物を、前記の手順および合成法、または本明細書に記載した方法の日常的改変法、ならびに対応する出発物質、適切な試薬、および当業者に既知の精製法を使用して調製した。従って、調製した化合物およびそれらの分析データを、下記の表１に示す。
【０５１３】
本明細書に記載されている合成例および生物学的例は、本発明を例示するために示されており、本発明の範囲を決して限定するものではないと理解すべきである。実施例において、全ての温度は摂氏温度である（特に指示のない限り）。本発明によって調製された化合物およびそれらの生物学的活性データが、下記の表に示されている。これらの代表的化合物の合成は、前記の方法に従って行われる。
【０５１４】
例示的な本発明の化合物
下記の化合物は、本明細書に記載されている合成法、例えば、方法Ａ〜ＡＡ１に従って調製されたか、または調製することができる。表１に示されている化合物を、本明細書に記載されている細胞モデルにおける活性について試験した。特に、前記の実施例９のように、細胞を種々の量の被験化合物で前処理し、放出ＩＬ−１βを測定した。測定を行い、下記の表１に示されているＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を使用して、データを４パラメーター計算式に当てはめることによって求めた。その計算式は、下記の式で表わしうる：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
［式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応であり、ＹはＢｏｔｔｏｍで始まり、Ｓ字形でＴｏｐへ行く］。
【０５１５】
【表１−１】
2010520875.tif 000123
【０５１６】
【表１−２】
2010520875.tif 000124
【０５１７】
【表１−３】
2010520875.tif 000125
【０５１８】
【表１−４】
2010520875.tif 000126
【０５１９】
【表１−５】
2010520875.tif 000127
【０５２０】
【表１−６】
2010520875.tif 000128
【０５２１】
【表１−７】
2010520875.tif 000129
【０５２２】
【表１−８】
2010520875.tif 000130
【０５２３】
【表１−９】
2010520875.tif 000131
【０５２４】
【表１−１０】
2010520875.tif 000132
【０５２５】
【表１−１１】
2010520875.tif 000133
【０５２６】
【表１−１２】
2010520875.tif 000134
【０５２７】
【表１−１３】
2010520875.tif 000135
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に、９６深穴平皿において３７℃で培養する。反応混合物を２つのグループ、非Ｐ４５０グループおよびＰ４５０グループに分ける。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０グループの反応混合物にのみ添加する。Ｐ４５０グループ試料のアリコートを、０、１０、３０および６０分の時点で収集し、ここで０分の時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０グループの反応混合物に添加した時点を意味する。非Ｐ４５０グループ試料のアリコートを、−１０および６５分の時点で収集する。収集したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈降タンパク質を、遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠心沈殿させる。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定する。
【０５２８】
化合物／内部標準のピーク面積比率の自然対数を、時間に対してプロットすることによって、半減期値を得る。点全体に（ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｐｏｉｎｔｓ）最良適合の線の傾斜が、代謝速度（ｋ）を与える。下記の等式を使用して、これを半減期値に変換する：
半減期＝ｌｎ  ２／ｋ
試験の結果および対応するＴ１／２値を、下記の表２に示す。
【０５２９】
【表２】
2010520875.tif 000136
ラットにおける静脈内投与および経口投与後の化合物の薬物動態評価
雄スプレイグ・ドーリー・ラットを、実験前に少なくとも２４時間順化させる。順化期間中、全ての動物に餌および水を自由に与える。しかし、実験開始の少なくとも１２時間前に、動物ケージから餌を除去し、水は除去しない。実験の最初の３時間に、動物に水だけを自由に与える。それぞれ少なくとも３匹の動物を、静脈内および経口投与について試験する。静脈内配合物の場合、３％のジメチルスルホキシド、４０％のＰＥＧ  ４００、および残りの％の水中４０％カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（ｗ／ｖ）の混合物に、化合物を溶解させる（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）。投与の前に、動物の体重を計る。測定した体重を使用して、各動物についての投与量を算出する。
【０５３０】
投与量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／配合物濃度（ｍｇ／ｍＬ）
配合物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、投与量は約２ｍＬ／ｋｇである。
【０５３１】
経口配合物の場合、５％の水中１０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｖ／ｖ）、および９５％の水中０．５％メチルセルロース（ｗ／ｖ）の混合物に、本発明化合物を懸濁させる（０．５〜０．７５ｍｇ／ｍＬ）。ＰＯラットは、一般に経口胃管栄養法によって投与され、ＩＶと同じ投与量の式に従って、１〜５ｍｇ／ｋｇの投与レベルを得る。ＩＶ投与の場合、投与後２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分において、頚静脈カテーテルによって血液試料を採取する（事前ヘパリン処置したシリンジを使用）。ＰＯ投与の場合、投与前、および投与後５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分において、頚静脈カテーテルによって血液試料を採取する（事前ヘパリン処置したシリンジを使用）。約２５０ｕＬの血液を、各時点で動物から得る。等量の０．９％生理食塩水を補充して、脱水を予防する。全血液試料を遠心分離するまで氷上で保持する。次に、血液試料を、４℃において１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次に、上部血漿層を清浄なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次に、得られた血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析によって分析する。血漿試料および投与溶液の測定後に、血漿濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を、無限時間に補外した濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）として算出する。ＡＵＣｉｎｆを平均し、各動物についての経口生物学的利用能（％Ｆ）を下記のように算出する：
ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）／（ＡＵＣｉｎｆ）（ＩＶ）；それらの各投与レベルに標準化。
【０５３２】
％Ｆは、本発明の化合物を特定レベルで経口投与された全動物の平均％Ｆとして提示しうる。
【０５３３】
被験化合物の％Ｆ値を、下記の表３に示す。表３のために、各化合物の経口生物学的利用能を下記のように表わす：
「＋」        ０〜２５％Ｆ
「＋＋」      ２６〜５０％Ｆ
「＋＋＋」    ５１〜７５％Ｆ
「＋＋＋＋」  ＞７５％Ｆ
【０５３４】
【表３−１】
2010520875.tif 000137
【０５３５】
【表３−２】
2010520875.tif 000138
血漿タンパク質結合
本発明の化合物の血漿タンパク質結合を、ヒトおよびラット血漿においてそれぞれ測定する。試験化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯ溶液中に１ｍｇ／ｍＬで調製する。保存溶液をブランク血漿に添加して、試験用に、１μｇ／ｍＬの濃度の最終化合物を得る。平衡透析法（平衡透析器９６ＴＭ  ＭＷＣＯ  ５Ｋ  Ｄａｌｔｏｎｓ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を試験に使用する。
【０５３６】
化合物添加血漿（１μｇ／ｍＬにて）およびリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）、各２００μＬをそれぞれ、９６穴平衡透析器における膜の反対側に添加する。透析器平皿を覆い、８−プレートローターインキュベーター（Ｂｉｇ  Ｓｈｏｔ  ＩＩＩ  ８−ｐｌａｔｅ  ｒｏｔｏｒ，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）において３７℃で一晩（１６時間）培養する。アリコート（１００μＬ）を、血漿および緩衝液区画からそれぞれ取る。同量のブランク血漿を緩衝液区画からの試料に添加し、同量のリン酸緩衝液を血漿区画からの試料に添加することによって、マトリックス効果を除去する。標準（３：１）タンパク質沈殿抽出法（アセトニトリルおよび内部標準）を使用して、試料を抽出する。上澄みを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために取る。血漿−タンパク質結合のパーセンテージを、下記の方法によって算出することができる：
％遊離＝［遊離薬剤／総薬剤］＊１００＝［（ピーク面積）緩衝液／（ピーク面積）血漿］＊１００
％結合＝１００−％遊離
被験化合物の％血漿タンパク質結合値（結合）を、下記の表４に示す。表４のために、各化合物の血漿タンパク質結合を下記のように表わす：
「＊」      ＞９０％
「＊＊」    ７６〜９０％
「＊＊＊」  ５１〜７５％
【０５３７】
【表４】
2010520875.tif 000139
先の記載から、当業者によって、本発明の組成物および方法における種々の改変および変更が考えられる。請求の範囲に含まれる全てのそのような改変は、本発明に含まれるものとする。
【０５３８】
特許および特許出願を含むがそれらに限定されない本明細書に引用されている全ての刊行物は、個々の刊行物の全内容が参照により本明細書に組み入れられることが明確にかつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。
【０５３９】
本明細書において付与され記載されている本発明化合物の化学名の少なくともいくつかは、商業的に入手可能な化学命名ソフトウェアプログラムを使用して自動化基準で生じうるが、独立して検証されていない。この機能を果たす代表的なプログラムは、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．によって市販されているＬｅｘｉｃｈｅｍ    ネーミングツール、およびＭＤＬ，Ｉｎｃ．によって市販されているＡｕｔｏｎｏｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを包含する。記載されている化学名および示されている構造が異なる場合、示されている構造が支配する。
【０５４０】
本明細書に示されている化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷによって作成された。構造における炭素、酸素または窒素原子上に現れる任意の開放原子価は水素原子の存在を示す。構造にキラル中心が存在するが、特定の立体化学がキラル中心に関して示されていない場合、キラル構造に関連した両方の鏡像異性体がその構造によって包含される。
【国際調査報告】
2010520875.tif 000161
2010520875.tif 000162