(57)【要約】  本発明は、次の構造式：2010503682.tif 000062によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を対象とする。本発明は、構造式（Ｉ）のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤組成物も対象とする。これらのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を使用して、それを必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法、および対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法も開示される。
2010503682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式：
【化３７】
2010503682.tif 000052
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造式：
【化３８】
2010503682.tif 000053
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４である］。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化３９】
2010503682.tif 000054
【化４０】
2010503682.tif 000055
【化４１】
2010503682.tif 000056
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次の構造式：
【化４２】
2010503682.tif 000057
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
次の構造式：
【化４３】
2010503682.tif 000058
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
【請求項１１】
酒石酸塩の形態である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記酒石酸塩が、図１の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次の構造式：
【化４４】
2010503682.tif 000059
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
次の構造式：
【化４５】
2010503682.tif 000060
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
アスパラギン酸プロテアーゼの拮抗を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法であって、該対象に請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法であって、該対象に請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群より選択される１種または複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
以下：
【化４６】
2010503682.tif 000061
からなる群より選択される構造式で表される化合物またはその塩［式中、
Ｅは、出現毎に、独立に、Ｈ、アミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］。
【請求項２６】
Ｒ２が、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；および
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年９月１８日に出願された、米国仮出願第６０／８４５，３３１号の利益を主張する。上記の出願の教示全体は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
レニン、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＴＬＶプロテアーゼおよびプラスメプシンＩおよびＩＩを含めたアスパラギン酸プロテアーゼは、多くの疾患状態に関与する。高血圧において、アンジオテンシノーゲンのレニン触媒による開裂の産生物である高レベルのアンジオテンシンＩが存在する。アミロイド前駆体タンパクへのＢＡＣＥ活性の産生物である高レベルのβアミロイドは、アルツハイマー病患者の脳に存在するアミロイド斑の原因であると広く考えられている。ＨＩＶウイルスおよびＨＴＬＶウイルスは、ウイルス成熟について、それらのそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫は、プラスメプシンＩおよびＩＩを用いてヘモグロビンを分解する。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）においては、生物活性ペプチドのアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階機構により産生される。高度に特異的なアスパラギン酸プロテアーゼのレニンは、アンジオテンシノーゲンを開裂してアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）にし、これは、次いで、より特異的ではないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって、さらに処理されてＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能の大部分を伝えると考えられるが、ＡＴ２の役割は、いまだ知られていない。
【０００４】
ＲＡＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きな進歩を意味する（非特許文献１）。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬は、高血圧の治療薬として受け入れられている（Ｂｅｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９９６年、４８９〜５１９頁におけるＷａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２年、５巻、２４７Ｓ頁）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５巻、４０３頁；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５巻、Ｓ１５６頁）のために、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４年、２８巻、１５９頁；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８年、８４巻（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ）、８３頁）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ：  Ｍｅｄ、１９９２年、３２７巻、６６９頁）の予防に使用される。
【０００５】
レニン阻害剤の開発の興味は、レニンの特異性に由来する（非特許文献２）。唯一公知のレニンの基質は、アンジオテンシノーゲンであり、唯一レニンによって（生理条件下で）処理され得る。対照的に、ＡＣＥは、ＡｎｇＩに加えてブラジキニンも開裂することができ、セリンプロテアーゼのキマーゼによって回避され得る（非特許文献３）。患者においては、ＡＣＥの阻害は、したがって、ブラジキニン蓄積をもたらし、咳（５〜２０％）および潜在的に生命にかかわる血管運動神経性浮腫（０．１〜０．２％）を引き起こす（非特許文献４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。したがって、ＡｎｇＩＩの形成は、ＡＣＥ阻害剤で治療される患者においてなお可能である。ＡＴ１受容体の遮断（例えば、ロサルタンによって）は、他方では、ＡｎｇＩＩに対して他のＡＴ受容体サブタイプを過剰に露出し、その濃度は、ＡＴ１受容体の遮断によって劇的に増加される。要約すれば、レニン阻害剤は、安全性に関してばかりでなく、さらに重要なことにはＲＡＡＳの遮断におけるその効力に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬よりも優れていることが予想される。
【０００６】
そのペプチド模倣性の特性が、不十分な経口活性（非特許文献２）を与えるために、レニン阻害剤については限定された臨床経験（非特許文献５；非特許文献６）しか生成されていない。数種の化合物の臨床開発は、製品の高コストと共に、この問題のために停止されている。１種の化合物のみ、臨床試験に入ったようである（非特許文献７；非特許文献８）。したがって、大規模に調製し得る、代謝的に安定で、経口投与可能かつ十分に可溶性のレニン阻害剤は、使用可能ではない。最近、高いインビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載された（非特許文献９；特許文献１；非特許文献１０）。本発明は、非ペプチド性の低分子量のレニン阻害剤の予想外の確認に関する。組織のレニン−キマーゼ系が、活性化されて、腎臓、心臓および血管リモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病態生理学的に改変された局所機能をもたらし得る、血圧調節の及ばない適応症において活性でかつ、経口で有効なレニン阻害剤を記載する。
【０００７】
本明細書に引用される全ての文献は、参照により組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚａｍａｎ，Ｍ．Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２年、１巻、６２１〜６３６頁
【非特許文献２】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５年、９巻、６４５頁
【非特許文献３】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３年、１１巻、１１５５頁
【非特許文献４】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２年、１１７巻、２３４頁
【非特許文献５】Ａｚｉｚｉ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９４年、１２巻、４１９頁
【非特許文献６】Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ、１９９１年、１２２巻、１０９４頁
【非特許文献７】Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０００年、７巻、４９３頁
【非特許文献８】Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００１年、２６巻、１１３９頁
【非特許文献９】Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ、１９９９年、６巻、１２７頁
【非特許文献１０】Ｍａｅｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．ら、Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ、２００１年、５６巻、２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2010503682.tif 000003
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2010503682.tif 000004
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩａ）：
【００１５】
【化３】
2010503682.tif 000005
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、該阻害剤は、少なくとも９０％光学的に純粋である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2010503682.tif 000006
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩＩａ）：
【００１９】
【化５】
2010503682.tif 000007
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、該阻害剤は、少なくとも９０％光学的に純粋である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤および本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩）を含む薬剤組成物である。上記薬剤組成物は、例えば、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を阻害するための治療に使用される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法である。上記方法は、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の有効量を上記対象に投与することを含む。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害の治療方法である。上記方法は、対象に有効量の本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）を投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする対象における１種または複数のプロテアーゼに拮抗するための薬剤の製造のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害の治療などの療法のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害を有する患者を治療するための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用であり、ここで、構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、構造式（ＩＩａ）によって表される化合物のＬ−酒石酸塩のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、１０  ｍｇ／ｋｇの化合物６ａの経口投与後の時間にわたってのトランスジェニックラットにおける化合物６ａの平均血漿濃度を示すプロットである。
【図３】図３は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物６ａで処置したトランスジェニックラットの平均動脈圧の変化を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、構造式（Ｉ）により表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２９】
別の実施形態においては、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉａ）：
【００３０】
【化６】
2010503682.tif 000008
により表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３１】
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）における変項の値および特定の値は、次のとおり定義される。
【００３２】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）であり；より具体的には、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；さらにより具体的には、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；より具体的には、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；さらにより具体的には、Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；より具体的には、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；さらにより具体的には、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌおよびメチルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；より具体的には、ｎは、０、１、または２であり；さらにより具体的には、ｎは、１または２である。
【００３３】
１つの特定の実施形態においては、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；ｎは、０、１、２、または３である。
【００３４】
別の特定の実施形態においては、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、ここで、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；他の変項の値および特定の値は、式（Ｉ）および（Ｉａ）について上記に定義されたとおりである。別の特定の実施形態においては、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；他の変項の値および特定の値は、式（Ｉ）および（Ｉａ）について上記に定義されたものと同じである。
【００３５】
別の特定の実施形態においては、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、次の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の１種である。同様に含まれるのは、次のものおよびその鏡像異性体またはジアステレオ異性体の全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００３６】
【表１−１】
2010503682.tif 000009
【００３７】
【表１−２】
2010503682.tif 000010
【００３８】
【表１−３】
2010503682.tif 000011
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）：
【００３９】
【化７】
2010503682.tif 000012
によって表される、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を合成するための中間体およびそれらの塩（好ましくは薬学的に許容される塩）を対象とする。
【００４０】
構造式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）においては、Ｅは、出現する毎に、独立にＨまたはアミン保護基である。アミン保護基には、当技術分野で知られるカルバメート、アミド、およびスルホンアミド保護基が挙げられる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年）が含まれ、この全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる）。特定のアミン保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］（Ｔｅｏｃ）が含まれる。Ｒ２の値および特定の値は、構造式（Ｉ）について記載されたとおりである。
【００４１】
特定の実施形態においては、中間体は、次の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体のそれぞれである。次のものの全ての薬学的に許容される塩も含まれる。
【００４２】
【表２】
2010503682.tif 000013
任意の変項（例えば、Ｒ３）が、化合物に２回以上出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、任意の他の出現から独立している。例えば、Ｒ３は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルカンスルホニルからなる群から独立に選択される。
【００４３】
本発明の「アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤」が、挙げられるか、または構造により表される場合、薬学的に許容されるその塩も含まれる。
【００４４】
単独または別の部分（シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシなどの）の一部の「アルキル」は、飽和脂肪族分枝または直鎖一価または二価炭化水素基を意味する。アルキルは、一般に、１から６個の炭素原子、典型的には、１から３個の炭素原子を有する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、直鎖または分枝配列の１〜３個の炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００４５】
単独または別の部分（シクロアルキルアルキルなどの）の一部の「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環式一価炭化水素基を意味する。典型的には、シクロアルキルは、３から１０個の炭素原子を有し、単環式、二環式または三環式である。三環式シクロアルキルは、縮合、または架橋することができる。典型的には、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８単環式であり、より一般的には、シクロプロピルである。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４７】
「ハロアルキル」には、モノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれ、ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素から独立に選択される。
【００４８】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが含まれる。
【００４９】
「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【００５０】
「アルカンスルホニル」は、
【００５１】
【化８】
2010503682.tif 000014
のリンカー基を介して結合したアルキル基である。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニル」には、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルが含まれる。
【００５２】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のいくつかは、種々の互変異性体で存在し得る。本発明は、構造的に表されていないものを含めて、全てのこのような形態を包含する。
【００５３】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のいくつかは、種々の立体異性体で存在し得る。立体異性体は、その立体配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、それらが、キラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むために、その鏡像が、重ね合わせることができない一対の立体異性体である。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、重ね合わせすることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオ異性体は、最も一般的には、それらが、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含むために、鏡像として関連性のない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心が、ＲまたはＳとして定義されず、キラル中心における配置が、他の方法で定義されない場合、いずれかの配置が、存在し得るか、または両方の配置の混合物が存在する。
【００５４】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つの鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、ここで、このような混合物は、光学活性を示さない、すなわち、それらは、偏光面を回転しない。
【００５５】
「Ｒ」および「Ｓ」は、コア分子に関しての配置を表す。
【００５６】
【化９】
2010503682.tif 000015
を表し、ここで、示された鏡像異性体（例えば、
【００５７】
【化１０】
2010503682.tif 000016
）は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である。
【００５８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、異性体特異的な合成によってまたは異性体混合物から分割されて単一の異性体として調製し得る。通常の分割技術には、光学活性酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（次いで分別晶出および遊離塩基の再生成）、光学活性アミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（次いで、分別晶出および遊離酸の再生成）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（次いで、クロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去）、あるいは種々の公知のクロマトグラフ法を使用して出発原料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。
【００５９】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の立体化学が、挙げられるか、または構造により表される場合、挙げられたまたは表された立体異性体は、他の立体異性体と比べて少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体が、挙げられるか、または構造により表される場合、挙げられたまたは表された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である。重量％光学純度は、鏡像異性体の重量およびその光学異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比である。
【００６０】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または立体化学が示されずに構造により示され、阻害剤が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つの鏡像異性体、阻害剤のラセミ混合物およびその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体が豊富な混合物を包含することを理解されたい。
【００６１】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または立体化学が示されずに構造により示され、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオ異性体を含まないジアステレオ異性体、他のジアステレオ異性体対を含まないジアステレオ異性体の対、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体対の混合物、１つのジアステレオ異性体が、他のジアステレオ異性体に対して豊富であるジアステレオ異性体の混合物および１つのジアステレオ異性体対が、他のジアステレオ異性体対に対して豊富であるジアステレオ異性体対の混合物を包含することを理解されたい。
【００６２】
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明に含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含むアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の酸性塩は、化合物を適切な有機または無機酸と反応させて、薬学的に許容される陰イオン塩形態を生じることによって得られる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩が含まれる。
【００６３】
酸性官能基を含むアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の化合物の塩は、適切な塩基と反応することにより調製し得る。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される陽イオンを提供する塩基と生成することができ、この塩基には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、およびリシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容される有機塩基から生成される塩が含まれる。
【００６４】
本発明によれば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびその合成中間体の化合物の薬学的に許容されない塩も含まれる。これらの塩（例えば、ＴＦＡ塩）は、例えば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびその合成中間体の化合物の精製および単離用に使用し得る。
【００６５】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、構造により命名されるかまたは示される場合、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の溶媒和物（例えば、水和物）またはその薬学的に許容される塩も含まれることを理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が、結晶化する間に結晶格子に組み込まれる結晶形態を指す。溶媒和物は、水またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含み得る。水が、結晶格子に組み込まれる溶媒分子である溶媒和物は、「水和物」と一般的に呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物および様々な量の水を含む組成物が含まれる。
【００６６】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、構造により命名されるかまたは示される場合、化合物は、その溶媒和物を含めて、結晶形態、非結晶形態またはその混合物で存在し得ることを理解されたい。アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または溶媒和物は、多形（すなわち、様々な結晶形態で出現する能力）も示し得る。これらの様々な結晶形態は、「多形」として一般的に知られている。挙げられるか、または構造で示される場合、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および溶媒和物（例えば、水和物）には、全てのその多形も含まれることを理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充てん、幾何学的配置、および他の記述的性質が異なる。多形は、したがって、形状、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解特性などの様々な物理的性質を有し得る。多形は、一般的に、様々な融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを示し、これらは、同定に使用され得る。当業者は、様々な多形が、例えば、化合物を凝固させるのに使用される条件を変更または調節することによって生成され得ることを理解されよう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化は、様々な多形をもたらし得る。さらに、１つの多形は、特定の条件下で別の多形に自然発生的に変換し得る。
【００６７】
関係する分子のいずれかにおける感受性または反応性基を保護することは、合成中に、必要であり、かつ／または望ましくあり得る。代表的な通常の保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年に記載されており、この文献の全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して付加および除去し得る。
【００６８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、アスパラギン酸プロテアーゼ産生物のレベルを減少させることが、疾患状態の治療に有効か、あるいは感染因子がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染症の治療に有効である障害または疾患の改善または治療に有用である。例えば、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、レニン産生物の濃度を減少させることが、疾患状態の治療において有効である障害または疾患の改善または治療に有用である。高血圧においては、アンジオテンシノーゲンのレニンにより触媒された開裂の産生物であるアンジオテンシンＩの高濃度が存在する。したがって、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後の心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害などの糖尿病に起因する合併症、冠状血管の疾患、タンパク尿、アルブミン尿、術後高血圧、代謝症候群、肥満、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、および認識障害の治療に使用し得る（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１年、１０巻、４１７〜２６頁）。
【００６９】
本発明の薬剤組成物は、代わりに、または開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に加えて、このような化合物または塩のプロドラッグまたは薬学的に活性な代謝産物および１種または複数の薬学的に許容される担体またはそのための希釈剤を含む。
【００７０】
本発明には、それを必要とする対象に本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象にアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療または改善するための治療方法が含まれる。
【００７１】
投与方法には、併用形態において治療の過程で異なる時間にまたは同時に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することが含まれる。本発明の方法には、全ての既知の治療レジメンが含まれる。
【００７２】
「有効量」は、対象において所望の生物学的反応を引き出す薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の量を意味する。このような反応には、治療される疾患または障害の症状の軽減が含まれる。このような治療方法における開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
本発明には、それを必要とする対象において、アスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される慢性障害または疾患または感染症を治療または改善するための組成物の調製のための、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の使用が含まれ、ここで、この組成物は、１種または複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および任意選択の薬学的に許容される担体の混合物を含む。
【００７４】
「薬学的に許容される担体」は、動物またはヒトに適切に投与された場合、有害反応を生じず、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）用のビヒクルとして使用される、本発明の組成物の製剤化における使用のために十分に純粋で品質が高い化合物および組成物を意味する。
【００７５】
「薬学的に許容される希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与された場合、有害反応を生じず、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）用の希釈剤として使用される、本発明の組成物の製剤化における使用のために十分に純粋で品質が高い化合物および組成物を意味する。
【００７６】
「アスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害または疾患」には、アスパラギン酸プロテアーゼの高度発現または過剰発現と関連する障害または疾患、およびこのような疾患を伴う状態が含まれる。
【００７７】
本発明の一実施形態には、α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｐｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬を含めた高血圧の治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法（米国特許第５，８２１，２３２号、米国特許第６，７１６，８７５号、米国特許第５，６６３，１８８号、Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９４年、３３巻（４号）、４２２〜８頁を参照されたく、上記文献および特許は、参照により本明細書に組み込まれる）において本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を投与することが含まれる。
【００７８】
α遮断薬には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。
【００７９】
併用療法用のβ遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００８０】
カルシウムチャンネル遮断薬には、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰが含まれる。好ましいＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミルならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００８１】
利尿剤は、例えば、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンから選択されるチアジド誘導体である。
【００８２】
中枢性抗高血圧薬には、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドーパが含まれる。
【００８３】
ＡＣＥ阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが含まれる。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリルである。
【００８４】
二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラートである。
【００８５】
好ましいＡＲＢには、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが含まれる。
【００８６】
好ましいアルデステロン合成酵素阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００８７】
好ましいアルデステロン受容体拮抗薬は、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００８８】
好ましいエンドセリン拮抗薬は、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８９】
本発明の一実施形態には、ＡＩＤＳ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（付着、補助受容体および融合阻害剤を含む）、アンチセンス薬、および免疫促進剤の処置のための１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００９０】
好ましい逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、およびエムトリシタビンである。
【００９１】
好ましい非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン、デラビリジン、およびエファビレンツである。
【００９２】
好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、サクイナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびフォスアンプレナビルである。
【００９３】
好ましいＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、Ｌ−８７０、８１０およびＳ−１３６０である。
【００９４】
侵入阻害剤には、ＣＤ４受容体、ＣＣＲ５受容体またはＣＸＣＲ４受容体に結合する化合物が含まれる。侵入阻害剤の具体例には、エンフビルチド（ｇｐ４１におけるＨＲ２ドメインのペプチド模倣薬）およびシフルビチド（ｓｉｆｕｒｖｉｔｉｄｅ）が含まれる。
【００９５】
好ましい付着および融合阻害剤は、エンフビルチドである。
【００９６】
本発明の一実施形態には、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含めたアルツハイマー病の治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００９７】
本発明の一実施形態には、アルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、プリメタミン、キニーネ、スルファドキシンを含めたマラリアの治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００９８】
併用療法には、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および前記他の薬剤の同時投与、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤の連続投与、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含む組成物の投与、またはアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含む別々の組成物の同時投与が含まれる。
【００９９】
本発明は、１種または複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および任意選択の薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み；このような方法から得られる組成物を含み、これらの方法には、通常の製薬技術を含む。例えば、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、製剤化の前にナノ粉砕（ｎａｎｏｍｉｌｌ）することができる。本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、磨砕、超微粉砕または当技術分野で知られる他の粒径削減方法によって調製することもできる。このような方法には、それだけには限らないが、米国特許第４，８２６，６８９号、５，１４５，６８４号、５，２９８，２６２号、５，３０２，４０１号、５，３３６，５０７号、５，３４０，５６４号、５，３４６，７０２号、５，３５２，４５９号、５，３５４，５６０号、５，３８４，１２４号、５，４２９，８２４号、５，５０３，７２３号、５，５１０，１１８号、５，５１８，１８７号、５，５１８，７３８号、５，５３４，２７０号、５，５３６，５０８号、５，５５２，１６０号、５，５６０，９３１号、５，５６０，９３２号、５，５６５，１８８号、５，５６９，４４８号、５，５７１，５３６号、５，５７３，７８３号、５，５８０，５７９号、５，５８５，１０８号、５，５８７，１４３号、５，５９１，４５６号、５，６２２，９３８号、５，６６２，８８３号、５，６６５，３３１号、５，７１８，９１９号、５，７４７，００１号、ＰＣＴ国際特許出願第９３／２５１９０号、第９６／２４３３６号、および第９８／３５６６６号に記載されたものが含まれ、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の薬剤組成物は、当業者に周知の技術および方法を使用して調製することができる。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されており、この全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本発明の組成物には、眼内、経口、経鼻、経皮、閉鎖療法を用いるか用いない局所、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、および注射（腹腔内に、皮下に、筋内に、腫瘍内に、または非経口で）が含まれる。組成物は、眼内、経口、経鼻、舌下、非経口、もしくは直腸の、または吸入もしくは吹送による投与のための；錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、無菌点眼剤、または眼内送達デバイス（即時放出、持続放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、もしくは徐放を促進するコンタクトレンズなどの）、非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体噴霧、ドロップ、アンプル、自己注射装置、または坐剤などの単位剤形であり得る。
【０１０１】
経口投与に適する本発明の組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ、即時放出、持続放出、および徐放製剤を含めて）、顆粒および粉末などの固体形態；ならびに、溶液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達デバイスが含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳濁液、および懸濁液が含まれる。
【０１０２】
本発明の組成物を含む剤形は、治療および／または予防効果を提供するのに必要な有効量の薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む。組成物は、約５，０００ｍｇから約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇから約０．５ｍｇ）の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその塩形態を含むことができ、選択される投与の方法に適する任意の形態に構成することができる。本発明の組成物は、週１回または月１回投与に適する形態で投与することができる。例えば、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の不溶性塩は、筋肉内注射（例えば、デカン酸塩）用のデポ製剤を提供するように、または眼内投与用の溶液を提供するように適合させることができる。連日投与または間欠投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）も使用することができ、ここで、組成物は、１日当たり約１から約５回投与することができる。
【０１０３】
経口投与に関しては、組成物は、好ましくは、例えば、１０００から０．５ミリグラム、より具体的には５００ｍｇから５ｍｇの薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む錠剤またはカプセルの形態である。用量は、治療される特定の患者（例えば、年齢、体重、治療食、投与の時間）、治療される状態の重篤性、使用される化合物、投与の方法、および製剤の強さに関連する要素に応じて変わる。
【０１０４】
経口組成物は、好ましくは、均一な組成物として製剤化され、ここで、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）は、混合物全体に一様に分散されており、等量の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む単位剤形に容易に再分割することができる。好ましくは、組成物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、１種または複数の場合により存在する薬剤担体（デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤などの）、１種または複数の場合により存在する不活性薬剤賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤、およびシロップなどの）、１種または複数の場合により存在する通常の錠剤化成分（コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および任意の様々なゴムなどの）、および任意選択の希釈剤（水などの）と混合することによって調製される。
【０１０５】
結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、ブドウ糖およびβ乳糖）、トウモロコシ甘味料（ｃｏｒｎ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）ならびに天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカント）が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。
【０１０６】
錠剤およびカプセルは、有利な経口単位剤形を代表する。錠剤は、標準の技術を使用して糖衣をかけるか、またはフィルムコーティングすることができる。錠剤は、コーティングするか、または別の方法で混合して、持続性の、制御放出性の治療効果を提供することができる。剤形は、内部剤形および外部剤形成分を含むことができ、ここで、外部成分は、内部成分上の膜の形態である。２種の成分は、胃で崩壊に抵抗し内部成分が十二指腸にそのまま通ることを可能にする層（腸溶層などの）または放出を遅らせるかまたは持続する層によってさらに分離することができる。様々な腸溶および非腸溶層またはコーティング材料（ポリマー酸、セラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなど）を使用することができる。
【０１０７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、持続放出組成物によって投与することもでき、ここで、組成物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および生物分解性の持続放出担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容される非生物分解性の持続放出担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
【０１０８】
生物分解性および非生物分解性持続放出担体は、当技術分野で公知である。生物分解性担体は、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を保持し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）でゆっくりと分解／溶解して薬物物質を放出する粒子またはマトリックスを形成するのに使用される。このような粒子は、体液中で分解／溶解してその中に薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子（例えば、直径が約１から５００ｎｍ、好ましくは、直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは、直径が約１００ｎｍの範囲の）である。持続放出組成物を調製する方法においては、持続放出担体および開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、最初に、有機溶媒に溶解または分散する。得られる混合物を、任意選択の界面活性剤を含む水溶液に添加して乳濁液を生成する。有機溶媒を、次いで、乳濁液から蒸発させて、持続放出担体および開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０１０９】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などの食用油と共に、水溶液、適切に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、着香乳濁液などの液体形態中に、あるいはエリキシル剤または類似の薬剤ビヒクル中に経口または注射による投与用に混合することができる。水性懸濁液に適切な分散または懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。適切に着香した懸濁化または分散剤における液体形態も、合成および天然ゴムを含むことができる。非経口投与に関しては、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。適切な保存剤を一般的に含む等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用される。
【０１１０】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、注射により非経口で投与することができる。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解された、または混合された薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）から構成され得る。許容される液体担体は、水性溶媒および溶解性または保存を促進するための他の任意選択の成分を一般的に含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンガー溶液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油（落花生油、綿実油、およびゴマ油などの）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなどの）が含まれる。無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。非経口製剤は、液体担体に薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を溶解または懸濁することによって調製され、それによって、最終単位剤形は、０．００５から１０重量％の薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む。他の添加剤には、保存剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。
【０１１１】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、適切な経鼻投与用ビヒクルを使用して経鼻投与することができる。
【０１１２】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、適切な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを使用して局所投与することもできる。
【０１１３】
眼内投与に関しては、組成物は、好ましくは、眼科用組成物の形態である。眼科用組成物は、好ましくは、点眼剤製剤として製剤化され、眼への投与を容易にする適切な容器、例えば、適切なピペットを備える点滴器に充てんされる。好ましくは、組成物は、無菌であり、精製水を使用する水性である。開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に加えて、眼科用組成物は、１種または複数のａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ｂ）一般的に、約０．０５から約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度のセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドンなどの増粘剤；ｃ）（窒素を含み、場合によってはＦｅなどの遊離酸素吸収剤を含む容器中に組成物を貯蔵することの代わりとして、またはそれに加えて）約０．００００５から約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ｄ）約０．０１から０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のエタノール；ならびにｅ）等張剤、緩衝液、保存剤、および／またはｐＨ制御剤などの他の賦形剤を含むことができる。眼科用組成物のｐＨは、望ましくは４から８の範囲内である。
【０１１４】
本発明は、例示のためであり制限のためではない実施例を参照することによってさらに定義される。
【０１１５】
本発明の代表的な化合物は、先に記載された一般的合成スキームにしたがって合成することができ、以下の実施例に例示される。スキームおよび実施例において使用される様々な出発原料を調製する方法は、当業者の知識の範囲に十分含まれる。
【０１１６】
以下の略語は、表示された意味を有する。
【０１１７】
【表３−１】
2010503682.tif 000017
【０１１８】
【表３−２】
2010503682.tif 000018
【０１１９】
【表３−３】
2010503682.tif 000019
【実施例】
【０１２０】
（実施例１）
本発明の化合物は、次の構造：
【０１２１】
【化１１】
2010503682.tif 000020
により表されるピラン中間体を、
次の構造：
【０１２２】
【化１２】
2010503682.tif 000021
により表されるピペリジン中間体と、
次のスキーム：
【０１２３】
【化１３】
2010503682.tif 000022
に記載されたように、結合させることによって合成することができる。
【０１２４】
グルタミン酸エステルからのピラン中間体の調製
ピラン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２５】
【化１４】
2010503682.tif 000023
を使用してグルタミン酸エステルから調製することもできる。
【０１２６】
ピログルタミン酸エステルからのピラン中間体の調製
ピラン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２７】
【化１５】
2010503682.tif 000024
を使用してピログルタミン酸エステルから調製することができる。
【０１２８】
ピペリジン中間体の調製
ピペリジン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２９】
【化１６】
2010503682.tif 000025
を使用して調製することができる。
【０１３０】
別法としてピペリジン中間体は、次の合成スキーム：
【０１３１】
【化１７】
2010503682.tif 000026
を使用して調製することができる。
【０１３２】
上記スキームによる開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成の具体的な条件は、実施例２〜１１に提供される。
【０１３３】
（実施例２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３４】
【化１８】
2010503682.tif 000027
ステップ１．（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
２０Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシレート酒石酸塩（２．６ｋｇ、８．４７ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１４Ｌ）を置いた。０℃において上記溶液に、ＴＥＡ（２．１３７ｋｇ、２１．１７ｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１３２ｋｇ、９．７４ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物を、飽和クエン酸溶液（３×２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２．５Ｌ）およびブライン（２×２Ｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発して、無色油（２．２ｋｇ、収率１００％）を得た。
【０１３５】
ステップ２．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
５ＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．２ｋｇ、８．４６９ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０〜５℃において７．５Ｌの水中のＬｉＯＨ（６２９．６ｇ、１５ｍｏｌ、１．７７ｅｑ）の溶液を添加した。添加後、この混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによって出発原料が消費されたことが示された。飽和クエン酸溶液の添加により、この系のｐＨを７に調節した。大部分のメタノールを除去した。クエン酸によりｐＨを４〜５に調節した。この混合物を、５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、白色固体（１．７７５ｋｇ、９２％）を得た。
【０１３６】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２３３ｇ、１．２ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、カルボニルジイミダゾール（２３０ｇ、１．４２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、氷水浴下で１ｈ撹拌した。ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０７ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８ｇ、１．４２ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応混合物を、室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸溶液、炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して、粗化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｇ、９１％）が得られ、これを精製することなく次ステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ４．０５−４．１９  （ｍ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．１７  （ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．６５  （ｔ，１Ｈ），１．９０  （ｄ，１Ｈ），１．６０−１．７８  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（５４．３ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１１４ｍＬ、０．２８６ｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃において１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、室温に温め、２ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｇ、１００％）が得られ、これを精製することなく次ステップで即座に使用した。
【０１３８】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃において無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（３３ｍＬ、０．３３ｍｏｌ、１．１ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を−１５℃で２ｈ撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が消費されたことが示された。メタノール（２００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油（８２ｇ、ＨＰＬＣ、≧７０％、比≧３：１）を得た。この混合物を、アルコールが全て溶解されるまで酢酸エチルに溶解し（約５ｍＬ／１ｇ）、いくつかの結晶が出現するまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりと室温に冷却し、１〜２ｈ静置した。先の溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回、再結晶化して純粋な異性体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３２．５ｇ、ｅｅ．≧９９％、２段階で収率３５％）。
【０１３９】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１ｈ撹拌した。この混合物を、−４０℃に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を、−２０℃で、さらに０．５ｈ撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が、約３０％完了したことが示された。ＮａＨおよびブロモアセトニトリルの添加を、さらに２回繰り返した。ＨＰＬＣにより反応が、約６０％完了したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌで、反応をクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、褐色油として粗生成物（３６．８ｇ）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１４０】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（３０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流下で撹拌を継続した。得られた溶液を室温に冷却した。泡立ちが止まるまで、一滴ずつ注意深くＭｅＯＨを添加して、反応をクエンチした。溶液の蒸発後、粗生成物が得られ（７０ｇ）、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１４１】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｇ、粗製、０．１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｇ、１５．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴を使用して０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で３ｈ撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が消失したことが示された。水（８０ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７ｇ、３段階の全収率は２５％である）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２  （ｍ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，３Ｈ）。
【０１４２】
ステップ９．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、２０％（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で１ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加してｐＨ８〜９に調節した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１１．２ｇ、１００％）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に直接使用した。
【０１４３】
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の手順で調製することができる。
【０１４４】
【化１９】
2010503682.tif 000028
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、（１０．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２６．３ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）ならびにジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、ｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ａｑ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮によって、透明油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４．４２ｇ、８２％）が得られた。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１９−４．００  （ｍ，２Ｈ），３．７７  （ｍ，３Ｈ），３．１２  （ｓ，３Ｈ），２．７９  （ｍ，２Ｈ），２．６４  （ｍ，１Ｈ），１．８９  （ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３  （ｍ，１０Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２１０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め、２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に即座に使用した。
【０１４６】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃において無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（６０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。メタノール（４００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油（９５ｇ、ＨＰＬＣ≧７０％、比≧３：１）を得た。この混合物を、アルコールが完全に溶解（約５ｍＬ／１ｇ）されるまでＥｔＯＡｃに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりとｒｔに冷却し、１〜２ｈｒ静置した。上記溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから２回再結晶化して純粋な異性体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、ｅｅ≧９９％）を得た。
【０１４７】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０〜５℃において無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（７．４４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、この反応混合物を、ｒｔにおいて１ｈｒ撹拌した。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１７．８２ｇ、１１．８７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃において上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔにおいて２〜３ｈｒ撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を、水（３×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、６４％収率）を得た。
【０１４８】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０．３５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は４０℃未満であった。添加後、この混合物をｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣が得られ、この残渣を、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５０ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１４９】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃においてＥｔ３Ｎ（１３．７４ｇ、１８．３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（７．７５ｇ、５．１６ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にｒｔに温めた。反応完了後に、水（１００ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１５０】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（６．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、この反応混合物を、終夜８０℃に加熱した。この反応混合物を、ｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。有機相を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１５１】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０：１、１８０ｍＬ／９ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｅ）（３６．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣が得られ、この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ、純度：ＨＰＬＣ＝７５％）を得た。
【０１５２】
ステップ９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、２１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ＝７５％）およびＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３８ｇ、８．４５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（８．１ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、ＨＰＬＣ≧９８％、５段階の全収率は４１％である）を得た。
【０１５３】
次の化合物は、上記に記載されたものと類似した次の手順にしたがって調製した。
１）ステップ２において（３，５−ジフルオロフェニル）リチウムを使用する（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の手順によって調製することもできる。
【０１５４】
【化２０】
2010503682.tif 000029
１０ｍｌ（１０ｖｏｌ）のＰｈＣＦ３中の（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８：２ジアステレオ異性体比）の溶液に、水中のＮａＯＨの５０重量％溶液の８．１ｍｌ（５０ｅｑ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．２６１ｇ、０．２５ｅｑ）、およびクロロエチルアミン塩酸塩（１．０６８ｇ、３ｅｑ）を、順次に添加し、２０ｈの間、５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって、少量の不純物および約９％の出発原料アルコールを含む８８％の変換が示された。反応を、ＲＴに冷却すると層が分離した。層の完全な分離を確実にするために、１０体積の水の添加が必要であった。有機層を保持し、１０体積のブラインですすいだ。有機層を保持し、真空下で濃縮した。得られた残油を、１０体積ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に溶解し、この時点で、水中のクエン酸の２０重量％溶液の１０体積を添加した。（注意：酒石酸は同様に作用するが、ＨＣｌ、シュウ酸、ＴｓＯＨなどの酸は、ＮＢｏｃの脱保護をもたらす）。ＨＰＬＣ分析によって、所望のアミンの水層への完全な抽出が達成され、望ましくない出発アルコールは有機層中にあることが示され；ＴＢＭＥ層を捨てた。望ましくない出発原料アルコールの除去を確実にするために、水層を、５体積のＴＢＭＥでもう一度すすいだ。有機ＴＢＭＥ層を捨てた。水層を、水中の５０重量％ＮａＯＨの２体積の添加によって、約１３のｐＨにし、この時点で、１０体積ＤＣＭ（ジクロロメタン）を添加した。所望の生成物のＤＣＭ中への完全な抽出が達成された。有機抽出物を、１０体積ブラインですすぎ（ＨＰＬＣにより精製は検出されず）、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮して７５０ｍｇ（６６％収率、９７％純度）の所望の生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認された）を得た。
【０１５５】
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の方法によって調製することもできる。
【０１５６】
【化２１】
2010503682.tif 000030
（実施例３）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５７】
【化２２】
2010503682.tif 000031
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルベンゼン（８８．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２１０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８ｇ）を得、これを、精製することなく即座に次ステップに使用した。
【０１５８】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃で無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ中の１０Ｍ  ＢＨ３（６０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を−１５℃で２ｈｒ撹拌した。ＴＬＣによって、出発原料が消失したことが示された。メタノール（４００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油（９５ｇ、ＨＰＬＣ≧７０％、比＞３：１）を得た。この混合物を、アルコールがちょうど溶解するまで（約５ｍＬ／ｌｇ）、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶媒を、いくつかの結晶が現れるまでロータリーエバポレーターで除去した。この溶液をゆっくりとｒｔに冷却し、１〜２ｈｒ静置した。上記溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回再結晶化させて純粋な異性体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、ｅｅ＞９９％）を得た。
【０１５９】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。この混合物を、−４０度に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この混合物を、引き続いて−２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１６０】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、無水ＴＨＥ（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素下で加熱還流した。ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、撹拌を、終夜、還流下で続けた。得られた溶液を、ｒｔに冷却し、ＭｅＯＨを一滴ずつ添加して過剰なボランをクエンチした。溶液の蒸発後、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、さらに精製することなく使用した。
【０１６１】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃ１２中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびＤＭＡＰの溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃ１２中のクロロギ酸メチルの溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃ１２で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１６２】
（実施例４）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６３】
【化２３】
2010503682.tif 000032
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（３１．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ｒｔでＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。この混合物を、５０〜６０℃で１ｈｒ撹拌し、この時に、大部分のマグネシウムが消費された。得られたグリニャール試薬を、次ステップに使用した。このグリニャール試薬を、窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を、ｒｔで１．５ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１．５ｇ、９２％）を得、これを、精製することなく即座に次ステップで使用した。
【０１６４】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃でトルエン中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）およびＴＨＦ中の１０Ｍ  ＢＨ３（９．２ｍＬ、９２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１．５ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を、０℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去して粗製生物を得た。この粗製生物を、アルコールがちょうど溶解（約５ｍＬ／１ｇ）するまで、ＥｔＯＡｃに溶解し、溶媒を、いくつかの結晶が現れるまで、ロータリーエバポレーターで除去した。上記溶液に、撹拌下で石油エーテル（約３００ｍＬ）を添加し、これを、ｒｔで２ｈｒ撹拌し、次いで、ろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、６回再結晶化して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３２％、９３％ｅ．ｅ．）を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨＺ）  δ  ７．４４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物を、−４０℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（５．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を、ゆっくりと０℃に温めた。ＮａＨおよびブロモアセトニトリルの添加を３回繰り返した。この混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、１００％）を得た。
【０１６６】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素下で加熱還流した。ＴＨＦ中の１０ＭのＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、撹拌を、終夜、還流下で続けた。得られた溶液を、０℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨを一滴ずつ添加して反応をクエンチした。溶媒の蒸発によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、収率８７％）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１６７】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１〜２ｈｒ撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製生物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、収率４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１０−３．４０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  １．５５  （ｄ，  １  Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０４  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０１６８】
次の化合物は、上記に記載されたものと類似の手順にしたがって調製した。
１）ステップ１において（５−フルオロ−２−メチルフェニル）マグネシウムブロミドを使用する（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
２）ステップ１において（３−クロロ−５−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを使用する（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０１６９】
（実施例５）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７０】
【化２４】
2010503682.tif 000033
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ中（４８０ｍＬ）の１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（５７．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ｒｔで一滴ずつＭｇ（１０．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）に添加した。この混合物を、５０〜６０℃で１ｈｒ撹拌した。得られたグリニャール試薬を、次ステップ用に使用した。グリニャール試薬を、窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ中（６００ｍＬ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加後、混合物を、ｒｔで１．５ｈｒ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で、混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ、１００％）が得られ、これを、精製することなく、次ステップで即座に使用した。
【０１７１】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃でトルエン（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびＴＨＦ（２２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を、０℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を、減圧下で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、アルコールが完全に溶解するまで（約５ｍＬ／１ｇ）、ＥｔＯＡｃに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。上記溶液に、撹拌下で石油エーテル（約３００ｍＬ）を添加し、これを、ｒｔで２ｈｒ撹拌し、次いで、ろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、再結晶化させて、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｇ、３９％）を得た。
【０１７２】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０〜５℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（２０．０４ｇ、１３．４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に一滴ずつ添加し、この反応物を、３〜５ｈｒ加熱還流した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ、７６％）が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１７３】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｇ、６０５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は、４０℃未満であった。添加後、この混合物を、ｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、４１％）を得た。
【０１７４】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃でＥｔ３Ｎ（１２．６０ｇ、１６．６８ｍＬ、１２４．６５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（７．１ｇ、４．７２ｍＬ、６２．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを、徐々にｒｔに温めた。水（１００ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１７５】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（６．１ｇ、９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、この反応混合物を、終夜、８０℃に加熱した。この反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、有機相を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１７６】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）の懸濁液を、Ｈ２下で１ｈｒ撹拌した。この混合物を、ろ過し、減圧下で蒸発して、所望の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ）を得た。
【０１７７】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．６２ｇ、１１．４２ｍＬ、８５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１０．９５ｍＬ、１４２．０５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、シリカゲルで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．３ｇ、９７％）を得た。
【０１７８】
（実施例６）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７９】
【化２５】
2010503682.tif 000034
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（３１．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ｒｔでＭｇ（５．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。この混合物を、大部分のマグネシウムが消費されるまで１ｈｒ、５０〜６０℃で撹拌した。得られたグリニャール試薬を次ステップに使用した。このグリニャール試薬を、窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．４ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を、ｒｔで１．５ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、９８％）を得、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１８０】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃でトルエン中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）およびＴＨＦ中の１０Ｍ  ＢＨ３（７．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）を、０℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を、減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物を、アルコールが完全に溶解（約５ｍＬ／１ｇ）するまでＥｔＯＡｃに溶解し、溶媒を、いくつかの結晶が現れるまでロータリーエバポレーターで除去した。上記溶液に、撹拌下で石油エーテル（約３００ｍＬ）を添加し、これを、ｒｔで２ｈｒ撹拌し、次いで、ろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、さらに何回か再結晶化させて純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．２ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．４４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．４８  （ｓ，  １０Ｈ），  １．３６−１．３９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０１８１】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃でＣＨ３ＣＮ（１４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１ｈｒ撹拌した。次いで、この混合物を、−２０℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（３．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。この混合物をゆっくりと０℃に温めた。もう１つのバッチのＮａＨおよびブロモアセトニトリルを、同じ様式で添加した。この混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４、１００％）を得た。
【０１８２】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、粗製）を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素下で加熱還流した。ＴＨＦ中の１０ＭのＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、撹拌を、終夜、還流下で続けた。得られた溶液を、０℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨを一滴ずつ添加して反応をクエンチした。溶媒の蒸発によって粗生成物を得、これを、シリカカラムによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，収率２８％）を得、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１８３】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（６１５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１〜２ｈｒ撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．０１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ５  Ｈ），  １．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３  Ｈ），  １．０９  （ｔ，  １  Ｈ）。
【０１８４】
（実施例７）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８５】
【化２６】
2010503682.tif 000035
ステップ１．５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン
２Ｌフラスコに、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液を装入し、ラネーＮｉを添加し、フラスコ中の空気を、Ｈ２で３回置換し、この混合物を、ｒｔで３ｈｒ撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して、５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ７．０２−６．９３  （ｄ，２Ｈ），６．７０−６．６０  （ｄ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２．２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン
５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ、０．３５５ｍｏｌ）を、ＨＢｒ水溶液（１．５Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２７．６ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を、１ｈｒ撹拌した。別のフラスコにおいて、ＣｕＢｒ（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、ＨＢｒ溶液（１．５Ｍ、３０ｍＬ）に添加し、６０℃に加熱し、次いで、この混合物を、上記溶液に添加した。この混合物を、１ｈｒ加熱還流し、次いでｒｔに冷却した。反応を、水（５００ｍＬ）でクエンチし、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ、０．２６ｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ７．５３  （ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０  （ｍ，２Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１０３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｇ、０．２４６ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め、２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで即座に使用した。
【０１８８】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５．４ｍＬ、０．２５４ｍｏｌ）中の１０Ｍ  ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓおよびトルエン（３８ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの混合物を、１００ｍＬ無水ＴＨＦに溶解し、−１５℃に冷却した。２００ｍＬ無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、上記溶液に一滴ずつ添加し、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。反応をメタノール（３００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｇ）が得られ、これは、３０％異性体を含んだ。
【０１８９】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
−２５℃でＤＭＦ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合溶媒中のＮａＨ（５．６４ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物をｒｔで１ｈｒ撹拌した。無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１５．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０〜−５℃で上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。有機層を、水（５×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９０】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は、４０℃未満であった。添加後、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく，ステップで使用した。
【０１９１】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃でＥｔ３Ｎ（５４ｇ、１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にｒｔに温めた。この反応混合物１０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．４ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１９２】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（３．５６ｇ、５４．８ｍｍｏＬ）を添加し、この反応混合物を、終夜６０℃に加熱した。この反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（５×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ）を得た。
【０１９３】
ステップ９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７．１ｍｍｏＬ）を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、０．８ｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、容器中の空気を、３回Ｈ２で置換し、この反応物をｒｔで３ｈｒ撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１９４】
ステップ１０．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴中で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（３．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。反応を水でクエンチした。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、最初にカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  δ  ７．３０  （ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０  （ｄ，２Ｈ），４．８１  （ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３０  （ｄ，１Ｈ），４．２９−４．１５  （ｄ，１Ｈ），３．９５−３．８３  （ｄ，１Ｈ），３．６２  （ｓ，３Ｈ），３．３０  （ｓ，４Ｈ），２．９０−２．６５  （ｄｄ，２Ｈ），２．３０  （ｓ，３Ｈ），１．７０  （ｓ，１Ｈ），１．５９  （ｓ，１Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０  （ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例８）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９６】
【化２７】
2010503682.tif 000036
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２１０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔに温め２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ）を得、これを、精製することなく即座に次ステップで使用した。
【０１９７】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃で無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ中の１０Ｍ  ＢＨ３（６０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。メタノール（４００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油（９５ｇ、ＨＰＬＣ≧７０％、比≧３：１）を得た。この混合物を、アルコールが完全に溶解（約５ｍＬ／１ｇ）するまでＥｔＯＡｃに溶解し、溶媒を、いくつかの結晶が現れるまでロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりとｒｔに冷却し、１〜２ｈｒ静置した。上記溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回再結晶化して純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、ｅｅ＞９９％）を得た。
【０１９８】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃でＭｅＣＮ（３２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。この混合物を、−４０℃に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この混合物を、−２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応が完了した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１９９】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素下で加熱還流した。ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流撹拌を続けた。得られた溶液を、ｒｔに冷却し、ＭｅＯＨを、一滴ずつ添加して反応をクエンチした。この溶液の蒸発後、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られ、これを、精製することなく次ステップに使用した。
【０２００】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３８ｇ、８．４５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（９．８８ｇ、８．１ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、５段階の全収率は４１％である）を得た。
【０２０１】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤なＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、５０℃で５０ｐｓｉの圧力下で３ｈｒ撹拌した。この懸濁液を、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４０−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），    ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．      ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例９）
２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０２０３】
【化２８】
2010503682.tif 000037
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｇ、３ｍｏｌ）を、水（８００ｍｌ）およびジオキサン（８００ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２６１．６ｇ、１．２ｍｏｌ）および２−アミノ−ペンタン二酸５−メチルエステル（１６１ｇ、１ｍｏｌ）の撹拌している溶液に一滴ずつ添加した。１８ｈｒ後、この溶液を、石油エーテル（２×１０００ｍｌ）で抽出し、水相を氷上で冷却し、１０％クエン酸溶液のゆっくりとした添加によって注意深く酸性化してｐＨ３にした。このウレタンを、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２３８ｇ、９１．２％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２０４】
ステップ２．（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート
−１０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（３５．２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５ｍＬ、０．１３５ｍｏｌ）を添加し、次いでクロロギ酸エチル（１４．７２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＮａＢＨ４（１５．３７ｇ、０．４０５ｍｏｌ）を、一度に添加した。ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）を、次いで、０℃で２０分間かけて、一滴ずつ、この混合物に添加した。この溶液を、さらに２０分撹拌し、次いで、１Ｍ  ＫＨＳＯ４で中和した。有機溶媒を除去し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、連続的に１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、５％水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ、７２％）を得た。
【０２０５】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルメチルエーテル（８８．８ｇ、８５４．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０００ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．８２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。この混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。反応を、Ｅｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ）の添加でクエンチした。この反応溶液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ、９０％）が、油として得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２０６】
ステップ４．（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸
水酸化ナトリウム（１９５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４．０Ｍ、０．２６１ｍｏｌ、３．０ｅｑ）の水溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混濁した反応混合物を、２３℃で３．５ｈｒ撹拌した。この混合物を、減圧下で約５０ｍＬの体積に濃縮し、次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３６０ｍｌ）の間で分割した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ、９１％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２０７】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
２０００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ、７９ｍｍｏｌ）および７５０ｍＬの無水ＴＨＦを装入した。この溶液を、０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（２３．９４ｇ、２３７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）および塩化ピバロイル（９．７６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、順次添加した。この溶液を、０℃で４ｈｒ撹拌した。この時間の後、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３．２６ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑｕｉｖ）および無水ＬｉＣｌ（３．６８ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、周囲温度に同時に温めながらこの反応物を１３ｈｒ撹拌した。この時間の後、５６０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％  Ｋ２ＣＯ３（２×３７０ｍＬ）、およびブライン（２×３７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。粗材料を、ヘキサン中の０〜２９％  ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、透明シロップとして２６．３ｇ（８１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０２０８】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（８．５５ｍＬ、０．７ｅｑ）中の１．０Ｍ  ＴｉＣｌ４を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に添加し、次いで、ヘキサン溶液（４．２８ｍＬ、０．３５ｅｑ）中の１．０Ｍ  ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３を添加し、５分撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．８７ｍＬ、１．３５ｅｑ）を添加し、１５分撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．２８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で１ｈｒ撹拌した。この溶液に、ｔ−ブチルアクリレート（２．２２ｍＬ、１．２５ｅｑ）を添加し、この混合物を、ｒｔへ同時に温めながら、４８ｈｒ撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１％  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の間で分割した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ＩＳＣＯ（１２０ｇカラム、ヘキサン中の０〜３５％  ＥｔＯＡｃグラジエント）で精製して、黄色みがかった固体として４．１２ｇ（６０％）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０９】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．１２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦおよびメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５５７ｍｇ、２ｅｑ）を、ゆっくりと添加した。１０分後、この混合物を、ゆっくりとｒｔに温めた。この混合物をｒｔで２ｈｒ撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、１％  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン中の１０〜６５％  ＥｔＯＡｃグラジエント、ニンヒドリン染料を用いる確認ＴＬＣ）によって精製して、白色固体として２．８６ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｍ／ｖ  ４１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１０】
ステップ８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、この溶液を０℃に冷却した。塩化トシル（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×、５０ｍｌ＋２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒の蒸発後、残渣を、ヘキサン中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０２１１】
ステップ９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
Ｎ２下で、−７８℃において無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤｉＢＡｌＨ（ヘキサン中の１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、さらに３０分撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、次いで５０％ロッシェル塩ａｑ溶液で反応をクエンチし、２ｈｒ撹拌した。得られた溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３０分撹拌した。反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５５ｍｇ、９２％）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２１２】
ステップ１０．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
Ｎ２下で０℃において無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１ｈｒ撹拌後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、次いで、蒸発して乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ，ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。残渣を、シリカゲルカラムで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、８４％）を得た。
【０２１３】
次の化合物を、上記に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
１）ステップ５において（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンおよびステップ６においてシクロヘキシルアクリレートを使用する（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート。
２）ステップ５において（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンおよびステップ６においてエチルアクリレートを使用する（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−エトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート。
３）ステップ１においてクロロギ酸ベンジルを使用する（Ｓ）−ベンジル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート。
【０２１４】
（実施例１０）
２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０２１５】
【化２９】
2010503682.tif 000038
ステップ１．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＭＤＳの溶液に、一滴ずつヘキサン（１３０ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加し、この混合物を、−７８℃で１ｈｒ撹拌した。−７８℃で撹拌している無水ＴＨＦ中（１６００ｍＬ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドを添加した。この反応混合物を−７８℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロペン（３８．４７ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を添加し、撹拌を２ｈｒ続けた。−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）で、この反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発して乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離して（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ、１６％）を得た。
【０２１６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７００／７０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１ｈｒ撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（２２ｇ、８５％）を得た。これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２１７】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
アセトン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（６．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０．４５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（４．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ｒｔに温め１ｈｒ撹拌した。次いで、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに５分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、連続して１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ、９６％）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２１８】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．８４ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）のＴＢＳＣｌ（８．６８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ、５７％）を得た。
【０２１９】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、１０Ｍ  ＢＨ３．ＳＭｅ２（６．３ｍＬ）を、一滴ずつ添加した。５ｈｒ撹拌後、１０％  ＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ）を、次いで３０％  Ｈ２Ｏ２（３２ｍＬ）を注意深く添加した。この反応混合物をｒｔで１６ｈｒ撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９．６ｇ、７２％）を得た。
【０２２０】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１０．１ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め１ｈｒ撹拌した。この反応物を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、１００％）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０２２１】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（４１ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、還流下で終夜撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、５４％）を得た。
【０２２２】
（実施例１１）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【０２２３】
【化３０】
2010503682.tif 000039
ステップ１．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＴＨＦ（１３５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ２Ｓ中のＢ２Ｈ６の溶液（１０Ｍ、７５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、この温度で３ｈｒ撹拌し、次いで、２５℃でさらに２ｈｒ撹拌した。この混合物を、４０〜４５℃に温め、ａｑ．ＮａＯＨ（３Ｎ、３９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、２７０ｍＬ）を添加した。２ｈｒ撹拌後、反応を、飽和ブラインでクエンチした。この混合物を、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製してテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（７２．８ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．７−３．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６−３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４−３．３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９−１．７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６−１．５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２４】
ステップ２．ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に３Åモレキュラーシリーズ（３０ｇ）およびＰＣＣ（９４．９ｇ、０．４４ｍｏ１）を添加した。この混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。反応が終わり次第、この混合物を、セライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製してジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（２３ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８−３．７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７−３．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５−２．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０−１．９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２５】
ステップ３．３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール
窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＴＨＦ（１１００ｍＬ）中のホスホニウム塩（６９ｇ、１．５ｅｑ）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１１ｍＬ、０．４１３ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１ｈｒ撹拌し、次いで、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１１．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を添加した。撹拌をｒｔで終夜続けた。この混合物を、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ろ過した。ろ液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール（１１．２ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．２−３．９  （ｄ，  ２Ｈ），  ），  ３．８−３．５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４−２．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３−５．２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１−１．８  （ｓ，  １Ｈ），  １．８−１．６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２６】
ステップ４．３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール（１１．２ｇ、０．０７８９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．１２ｇ）を添加した。この反応フラスコを、脱気し、Ｈ２を充填した。撹拌を、出発原料が消失するまで続けた。反応が終わり次第、この混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキを、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（１０．３５ｇ、収率９１％）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．９−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７−３．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５−３．４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１−２．９  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６−２．４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３−１．８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６−１．４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３−１．０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２７】
ステップ５．３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノール
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（１０．３５ｇ、０．０７１９ｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（６１．２４ｇ、０．１４３８ｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで撹拌した。反応が終わり次第、この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ、無水Ｋ２ＣＯ３（１９．８４ｇ、０．１４３８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ろ過した。ろ液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノール（８．２５ｇ、８０％）を得た。
【０２２８】
ステップ６．ジベンジル１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
０℃でＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパノール（８．２５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）およびジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％、１２．３ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、（Ｒ−プロリン）（０．４７ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５ｈｒ撹拌後、エタノール（１００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１．５６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で４０分間撹拌した。１０％水性クエン酸（１５ｍｌ）のゆっくりとした添加で反応をクエンチし、全溶液を真空中で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製してジベンジル１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．６８ｇ、８１％）を得た。
【０２２９】
ステップ７．（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
メタノール（２５０ｍＬ）中の１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．６８ｇ、０．０３３２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．４７ｇ）を添加した。反応フラスコを脱気し、Ｈ２を充填した。撹拌を、出発原料が消失するまで続けた。反応が終わり次第、この混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．７９ｇ、９４％）を得、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０２３０】
ステップ８．（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．７９ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉを添加した。フラスコを脱気し、水素で膨らませたバルーンを取り付けた。このフラスコを、水を満たした超音波浴に浸け、出発原料が完全に消費されるまで、ｒｔで４ｈｒ超音波処理した。この混合物を、次いで、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下での除去によって（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．４ｇ、９０％）が得られた。
【０２３１】
（実施例１２）
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０２３２】
【化３１】
2010503682.tif 000040
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、８０％  ａｑ  ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（９０ｍ１）に溶解した。この溶液を、５０℃で１．５ｈｒ撹拌し、減圧下で蒸発乾燥した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（６．２ｇ、７９．５％）を得、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２３３】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルメタンスルホネート
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（６．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（５．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、出発原料が消失するまでｒｔで撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（９ｇ）を得、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０２３４】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ＭｅＮＨ２（１００ｍＬ）のエタノール溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３０〜４０℃で終夜撹拌した。反応が完了したとき、溶液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１０ｇ）を得、これを、精製することなくさらなる反応に使用した。
【０２３５】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート
固体の１−［２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（９．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．１ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の勢いよく撹拌している二相溶液に添加した。この反応物をｒｔで２ｈｒ撹拌後、この反応物を、６５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。この溶液を、ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート（６ｇ、４６．２％）を得た。
【０２３６】
ステップ５．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート（６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１３．０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中のトシル酸（２．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を、ロータリーエバポレーターに置き、Ｅｔ２Ｏを周囲温度で除去した。次いで、フラスコを下げて６０℃水浴中に入れ、溶媒の残りを、２ｈｒかけて蒸発して白色固体を得た。この固体を、ｒｔに冷却し、１：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物の８０ｍＬに溶解した。これを、５：１  ヘキサン：ＥＡ（３×ｌ０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＞１０）で塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート３．３ｇ（７２％）を得た。
【０２３７】
次の化合物は、上記に記載されたものに類似の手順にしたがって調製した。
１）ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用する２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート。
【０２３８】
（実施例１３）
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物６ａ）
【０２３９】
【化３２】
2010503682.tif 000041
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、２０％（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に溶解した。この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去して、ＴＦＡ塩（４．８ｇ、１００％）としてメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートを得、これを、精製することなく次ステップに直接使用した。
【０２４０】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
０℃において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．２６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を、０℃で１ｈｒ撹拌し、次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートを添加した。この反応混合物を、ｒｔに温め、終夜撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。この生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１→２：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製してメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（３．０ｇ、７５％収率）を得た。
【０２４１】
ステップ３．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート．トリフルオロ酢酸塩
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（２．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡＦ（１．４２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を、２０分間、加熱還流した。次いで、この混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製してＴＦＡ塩（２．２３ｇ、８３％）としてメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートを得た。
【０２４２】
次の化合物は、上記に記載されたものと類似の手順を用いて調製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。
１）メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（ｍ−トリル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１）
２）メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（化合物８）
３）エチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（化合物９）
４）メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（化合物１０）
（実施例１４）
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物３ａ）
【０２４３】
【化３３】
2010503682.tif 000042
ステップ１．（４−ニトロフェニル）（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート（０．７３５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ、約７％のジアステレオマー不純物）の溶液を、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．４９５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）および０．６００ｇ（７．１４ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）のＮａＨＣＯ３で処理した。この反応物をｒｔで３ｈｒ撹拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を用いてろ過した。ろ液を、減圧下で蒸発して１．１６４７ｇ（１００％）の（４−ニトロフェニル）（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得、これを、さらに精製することなく次ステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０４  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４４】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
ＴＦＡ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで２ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＴＦＡ塩を、さらに精製することなく次ステップで直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３４５，  ３４７  （Ｍ＋１）。
【０２４５】
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＴＦＡ塩（０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、（４−ニトロフェニル）（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（０．２７１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）、およびＤＩＥＡ（４ｍＬ）の混合物を、ｒｔで１９ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ、５ミクロン、８分にわたり７０％→９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、次いで２分にわたり９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、流速２５ｍＬ／分）によって精製して、ジアステレオマーの混合物として０．２８４０ｇ（９６％）の生成物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６８７，  ６８９  （Ｍ＋１）．この混合物を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、１ｃｍφ×２５ｃｍ、０．０２５％ジエチルアミンを含むヘキサン中の１０％  ＩＰＡ、流速４ｍＬ／分）によってさらに分離して４９．８（ｔＲ＝１１．００分）：４．８（ｔＲ＝１２．７７分）：４３．３（ｔＲ＝１３．９７分）：２．１（ｔＲ＝１６．２３分）の比の４つの画分を得た。それらのうち、２つの主要な画分［メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１１分）およびメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イルメトキシ）エチルカルバメート（１３．９７分）には、このジアミンの立体選択的合成に基づきアミンキラル中心におけるＳ配置を割り当て、他の２つの少量の画分［メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート異性体１（１２．７７分）およびメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート異性体２（１６．２３分）には、アミンキラル中心におけるＲ配置を割り当てた。３−ピラン部分におけるキラル中心は、第３の画分の不斉合成によって最終的に求めた。２つの少量の画分については、しかしながら、３−ピラン部分におけるキラル中心は、不斉合成によって確認されなかった。
【０２４６】
ステップ３．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．０９４８ｇ）の溶液を、ｒｔで２．５ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ、５ミクロン、１３分にわたり１０％→９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、流速２５ｍＬ／分）によって精製してメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの０．０９２８ｇのＴＦＡ塩を得た。
【０２４７】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物３ｂ）は、ステップ１において２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメートを使用して、上記に記載されたものと類似の手順にしたがって調製し、そのＴＦＡ塩として単離した。
【０２４８】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート異性体１および２（化合物３ｃおよび３ｄ）は、ステップ１において２−（トリメチルシリル）エチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメートを使用して、上記に記載されたものと類似の手順にしたがって調製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２４９】
次の化合物は、上記に記載されたものと類似の手順にしたがって調製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。
１）メチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物４ｂ）
２）メチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物４ａ）
３）メチル２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（化合物５ｂ）
４）メチル２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（化合物５ａ）
５）メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物６ｂ）
（実施例１５）
メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物２ａ）およびメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物２ｂ）
【０２５０】
【化３４】
2010503682.tif 000043
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中でＤＩＥＡ（６１２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を、０℃で１ｈ撹拌し、次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の｛２−［（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル−メトキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル（２４５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、ｒｔに温め、終夜撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。生成物を、分取ＴＬＣによって精製してメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（２５８ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０２５１】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（２５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡＦ（１９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、１ｈ還流下で撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩（１６２ｍｇ、８１％収率）としてメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートを得た。
【０２５２】
ステップ３．メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートおよびメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩としてのメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、２×）で洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ、３×）で抽出し、合わせた有機画分を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を蒸発して遊離塩基を得た。この粗生成物を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、１ｃｍφ×２５ｃｍ、０．０２５％  ジエチルアミンを含むヘキサン中の１０％  ＩＰＡ、流速４ｍＬ／分）によって分離して２つの異性体、メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（７８．５７ｍｇ、ｔＲ＝２０．７０分）およびメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（９０．９ｍｇ、ｔＲ＝２９．６３分）を得た。
【０２５３】
ステップ４．メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩
メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（７１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、フマル酸（１６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に再溶解した。この溶液を、ドライアイス−アセトン浴を用いて凍らせ、凍結乾燥器に置いて、白色固体としてメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩（８７．４６ｍｇ）を得た。
【０２５４】
ステップ５．メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩
メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（８７．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、フマル酸（１９．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に再溶解した。この溶液を、ドライアイス−アセトン浴を用いて凍らせ、凍結乾燥器に置いて、白色固体としてメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩（１０６．８ｍｇ）を得た。
【０２５５】
（実施例１６）
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（フェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物７）
【０２５６】
【化３５】
2010503682.tif 000044
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（フェニル）メトキシ）エチルカルバメート
ＭｅＯＨ中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．００２７ｇ）、ＨＣＯ２ＮＨ４（０．７３５０ｇ）、および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５４５ｇ）の混合物を、ｒｔで３ｈｒ撹拌した。この混合物を、ろ過剤のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して沈殿を、ろ別し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発した後、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ、５ミクロン、１３分にわたり１０％→９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２５ｍＬ／分）によって精製してメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（フェニル）メトキシ）エチルカルバメートのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋１）。
【０２５７】
（実施例１７）
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩
【０２５８】
【化３６】
2010503682.tif 000045
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（２．２３００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、ＨＰＬＣフィルターを通してろ過した。ろ液を、減圧下で蒸発し、残渣を、真空中で乾燥して、遊離塩基として１．６８０６ｇ（３．２０ｍｍｏｌ、９２％）のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２７−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０−１．０３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２５９】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１．６８０６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の遊離塩基およびフマル酸（０．３７１３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨに溶解し、この溶液を、減圧下で蒸発した。残渣を、Ｈ２Ｏに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で凍らせ、凍結乾燥によって乾燥させて、白色粉末としてメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのフマル酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２７−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １．７６Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３−２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２６０】
（実施例１８）
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＬ−酒石酸塩
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＬ−酒石酸塩
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の遊離塩基およびＬ−酒石酸（８４．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９９．５％）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解して透明溶液を得た。溶媒を真空中で除去して乾燥し、残渣を、３５℃で９５％エタノール：ＭｅＣＮ（３：９７ｖ／ｖ）（１０．５ｍＬ）に再溶解した。種晶を添加し、得られた溶液を、３５℃で２ｈｒ撹拌し、次いで、ゆっくりとｒｔに冷却し、４８ｈｒ撹拌した。得られた白色結晶を、ろ過し、ＭｅＣＮ（２×５ｍＬ）で洗浄してメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（０．３１ｇ、８４％）の１：１  Ｌ−酒石酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ，）  δ：  ７．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１８−４．００  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．１８−２．８４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９０−１．０８  （ｍ，  １２  Ｈ）；  ｍｐ  ＝  １２２−１２７  °Ｃ．    ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２５  （Ｍ＋１）。
【０２６１】
１：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＬ−酒石酸塩の２バッチの粉末Ｘ線回折を、図１に示す。
【０２６２】
以下は、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例である。キラル中心における立体化学が、化合物名に定義されていない場合、これは、調製されたサンプルは、この中心における異性体の混合物を含んだことを示す。
【０２６３】
【表４−１】
2010503682.tif 000046
【０２６４】
【表４−２】
2010503682.tif 000047
【０２６５】
【表４−３】
2010503682.tif 000048
【０２６６】
【表４−４】
2010503682.tif 000049
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；グラジエント：
【０２６７】
【表５】
2010503682.tif 000050
ｂ．ＣＤ３ＯＤまたはＭｅＯＤを、１Ｈ  ＮＭＲ溶媒として使用した。
【０２６８】
（実施例１９）
インビトロ活性研究
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、酵素阻害性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。後者は、腎臓から血液に移行し、ここで、アンジオテンシノーゲンの開裂をもたらし、デカペプチドアンジオテンシンＩを放出し、これは、血液、肺、腎臓および他の器官において、アンジオテンシン変換酵素により開裂されてオクタペプチドアンジオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは、直接的にその受容体に結合して動脈血管収縮を引き起こすことによって、および間接的に副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離させることによっての両方で血圧を増加させ、同時に細胞外流体量が増加する。この増加の原因は、アンジオテンシンＩＩの作用であり得る。レニンの酵素活性の阻害は、アンジオテンシンＩの形成における減少をもたらす。結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩが産生される。この活性ペプチドホルモンの濃度減少は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接原因である。
【０２６９】
インビトロでのレニン阻害剤の作用は、内部クエンチしたペプチド基質の蛍光における増加を測定する試験を用いて実験的に実証された。このペプチドの配列は、ヒトアンジオテンシノーゲンの配列に対応する。以下の試験プロトコルを使用した。全ての反応を、平底白色不透明マイクロタイタープレート中で実施した。１９２μＬアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＢＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）中の４００μＭレニン基質（ＤＡＢＣＹＬ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ）の４μＬアリコートを、１０μＭから１ｎＭの最終濃度の範囲の様々な濃度におけるＤＭＳＯ中の試験化合物の４μＬに添加した。次いで、アッセイバッファー中のトリプシン活性化組み換えヒトレニン（０．２〜２ｎＭの最終酵素濃度）１００μＬを添加し、この溶液をピペッティングにより混合した。４９５ｎｍ（３４０ｎｍにおける励起）における蛍光の増加を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｒｔで６０〜３６０分間測定する。次いで、時間の関数としての蛍光増加のプロットの直線部の傾きを求め、この割合を、阻害されていない対照と比較した阻害％の算出用に使用した。阻害％の値を、阻害剤濃度の関数としてプロットし、ＩＣ５０を４パラメーター方程式へのこのデータのフィットから求める。ＩＣ５０は、阻害剤を含まない対照サンプルに比較して、産生物の形成を５０％だけ減少させる特定の阻害剤の濃度として定義される。インビトロ系においては、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、約５×１０−５Ｍから約１０−１２Ｍの最低濃度において阻害活性を表す。特定のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、約１０−７Ｍから約１０−１２Ｍの最低濃度において阻害活性を表す（Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｔ．らＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、２１０巻、３５１頁；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｎ．らＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）  １９９１年、１０９巻、７４１頁；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｋ．らＡｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８１年、１１０巻、２３２頁）。
【０２７０】
ヒト血漿中のインビトロでのレニン阻害剤の作用を、化合物の存在下で観測される血漿レニン活性（ＰＲＡ）レベルにおける減少によって、実験的に実証した。培養混合物は、９５．５ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、ｐＨ７．０、８ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ硫酸ネオマイシン、１ｍｇ／ｍＬアジ化ナトリウム、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル、２％  ＤＭＳＯおよび８７．３％のＥＤＴＡで安定化させた両性混合ヒトプール血漿を２５０μＬの最終量で含んだ。低いＰＲＡ（１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満）を有する血漿バッチについては、約２ｐＭの組み換えヒトレニンを添加して３〜４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒのＰＲＡを達成した。血漿中の内因性アンジオテンシノーゲンの開裂は、３７℃で９０分間行い、産生物アンジオテンシンＩは、ＤｉａＳｏｒｉｎ  ＰＲＡキットを用いて競合ラジオイムノアッセイによって測定した。２％  ＤＭＳＯを含む阻害されていない培養物および２μＭのイソバレリル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ−Ｓｔａ−ＯＨを含む完全に阻害された対照を、阻害剤のそれぞれの濃度についての阻害の％を導き、用量応答データを４パラメーターモデルに適合させるために使用し、これよりＩＣ５０値（５０％阻害が起こるときの阻害剤の濃度として定義される）を求めた。
【０２７１】
インビトロ酵素活性研究を、化合物１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８、９および１０について実施し、データを表１に示す。
【０２７２】
【表６】
2010503682.tif 000051
（実施例２０）
インビボ活性研究
選択的レニン阻害剤の心臓および全身性血行力学的効率は、ナトリウム欠乏、正常血圧のカニクイザルにおいてインビボで評価することができる。動脈圧を、自由行動覚醒動物（ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ，  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｎｉｍａｌ）における遠隔計測でモニターする。
【０２７３】
カニクイザル（予想実施例）：２．５から３．５ｋｇの体重の６匹のオスの実験未使用のカニクイザルを、研究で使用する。実験の少なくとも４週前に、サルを、塩酸ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）および塩酸キシラジン（０．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔し、送信機（Ｍｏｄｅｌ  ＃ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を腹腔中に移植する。圧力カテーテルを、大腿動脈を経由して下腹大動脈中に挿入する。双極電位リードを、リードＩＩ構成に設置した。動物を、一定温度（１９〜２５℃）、湿度（＞４０％）および照明条件（１２ｈ明暗サイクル）下で飼い、１日１回餌を与え、水を自由に入手できるようにする。動物を、実験の７日前にそれらに低ナトリウム飼料（０．０２６％、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｄｉｅｔ  ８２９５５２  ＭＰ−ＶＥＮａＣｌ（Ｐ），Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｔｄ．，ＵＫ）におくことによってナトリウム欠乏にさせ、フロセミド（３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、試験化合物の投与の−４０ｈおよび−１６ｈにおいて投与する。
【０２７４】
経口投与用には、レニン阻害剤を、幼児補給チューブによって１０および３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量レベルにおいて０．５％メチルセルロース中に製剤化する。静脈内送達用には、シラスティックカテーテルを、大腿静脈を経由して後大静脈中に移植する。カテーテルを、束縛システムおよび回り継手によって送達ポンプに接続する。試験化合物（０．１から１０ｍｇ／ｋｇの用量レベル、５％デキストロースに製剤化）を、持続注入（１．６７ｍＬ／ｋｇ／ｈ）によって、またはボーラス注入法（２分で３．３３ｍＬ／ｋｇ）によって投与する。
【０２７５】
動脈圧（収縮期、拡張期および平均）および体温を、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）Ａ．Ｒ．Ｔ．（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ソフトウェアを用いて、それぞれ５００Ｈｚおよび５０Ｈｚにおいて継続的に記録する。心拍を、位相性血圧追跡（ｐｈａｓｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｒａｃｉｎｇ）から導く。記録期間中、サルを、ストレスに続発する圧変化を避けるために人間の不存在下で別室に保つ。全てのデータを、平均±ＳＥＭとして表す。血圧へのレニン阻害剤の効果を、ビヒクル群と比較した用量および時間の因子を考慮してＡＮＯＶＡによって評価する。
【０２７６】
ダブルトランスジェニックラット：レニン阻害剤６ａの効能を、ヒトレニンおよびヒトアンジオテンシノーゲンを発現するように操作されたダブルトランスジェニックラットにおいてインビボで評価した（Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ  Ｊ，Ｆｕｋａｍｉｚｕ  Ａ，Ｌｉｐｐｏｌｄｔ  Ａ，Ｎｏｍｕｒａ  Ｔ，Ｄｉｅｔｚ  Ｒ，Ｍｅｎａｒｄ  Ｊ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｋ，Ｌｕｆｔ  ＦＣ，Ｇａｎｔｅｎ  Ｄ．Ｈｉｇｈ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９７年、２９巻、４２８〜４３４頁）。化合物７についてのインビボ活性を、以下の手順にしたがって行った。
【０２７７】
実験を、６週齢ダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において行った。このモデルは、先に詳しく記載した。簡潔に述べると、遺伝子組み換え動物を生成するのに使用されるヒトレニン構築物は、３．０ｋＢの５’−プロモーター領域および１．２ｋＢの３’付加配列を含む全体のゲノムヒトレニン遺伝子（１０個のエクソンおよび９個のイントロン）を構成した。ヒトアンジオテンシノーゲン構築物は、１．３ｋＢの５’−隣接配列および２．４ｋＢの３’−隣接配列を含む全体のヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子（５個のエクソンおよび４個のイントロン）を構成した。ラットは、ＲＣＣ  Ｌｔｄ（Ｆｕｅｌｌｉｎｓｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。無線遠隔測定送信機は、４週齢において外科的に移植した。遠隔測定システムは、収縮期、平均、拡張期動脈圧（それぞれ、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＤＡＰ）および心拍（ＨＲ）の２４ｈ記録を提供した。４２日に開始し、動物を遠隔測定ケージに移した。２４ｈ遠隔測定値を得た。ラットに、次いで、続いて４日連続（４３〜４６日）で経口投与した。ラットを継続してモニターし、標準の０．３％ナトリウムラット固形飼料および飲用水を自由に利用できるようにした。
【０２７８】
化合物６ａについてのインビボトランスジェニックラットの活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を図２および３に示す。図２に示したように、化合物６ａは、経口投与後のラットの血漿中にすぐに得られ、化合物６ａの血漿濃度は、２４ｈにわたり比較的高くとどまり、その優れた経口バイオアベラビリティおよび代謝的安定性を実証している。さらに、化合物６ａは、図３に示したように、１０ｍｇ／ｋｇの用量においてトランスジェニックラットの血圧を低下させる有意な効果を示した。
【０２７９】
本発明が、その特定の実施形態を参照して詳しく示され記載されてきたが、添付された特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が、その中でなされ得ることを当業者は理解されよう。
【図１】
2010503682.tif 000063
【図２】
2010503682.tif 000064
【図３】
2010503682.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月19日(2009.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明の別の実施形態は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害を有する患者を治療するための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用であり、ここで、構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
次の構造式：
【化３７】
2010503682.tif 000066
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
（項目２）
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
次の構造式：
【化３８】
2010503682.tif 000067
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４である］。
（項目４）
Ｒ２が、メチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
ｎが、１または２である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
以下：
【化３９】
2010503682.tif 000068
【化４０】
2010503682.tif 000069
【化４１】
2010503682.tif 000070
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
次の構造式：
【化４２】
2010503682.tif 000071
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
次の構造式：
【化４３】
2010503682.tif 000072
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、この化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
（項目１１）
酒石酸塩の形態である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
上記酒石酸塩が、図１の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
次の構造式：
【化４４】
2010503682.tif 000073
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
次の構造式：
【化４５】
2010503682.tif 000074
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、この化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
（項目１５）
薬学的に許容される担体または希釈剤および項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
（項目１６）
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、項目１５に記載の薬剤組成物。
（項目１７）
アスパラギン酸プロテアーゼの拮抗を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法であって、この対象に項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目１８）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法であって、この対象に項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目２０）
上記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群より選択される１種または複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
以下：
【化４６】
2010503682.tif 000075
からなる群より選択される構造式で表される化合物またはその塩［式中、
Ｅは、出現毎に、独立に、Ｈ、アミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］。
（項目２６）
Ｒ２が、メチルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；および
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
からなる群より選択される、項目２５に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式：
【化３７】
2010503682.tif 000076
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造式：
【化３８】
2010503682.tif 000077
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４である］。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化３９】
2010503682.tif 000078
【化４０】
2010503682.tif 000079
【化４１】
2010503682.tif 000080
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次の構造式：
【化４２】
2010503682.tif 000081
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
次の構造式：
【化４３】
2010503682.tif 000082
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
【請求項１１】
酒石酸塩の形態である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記酒石酸塩が、図１の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次の構造式：
【化４４】
2010503682.tif 000083
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
次の構造式：
【化４５】
2010503682.tif 000084
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩（ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である）。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、アスパラギン酸プロテアーゼの拮抗を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗するための薬学的組成物。
【請求項１８】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療するための薬学的組成物。
【請求項２０】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群より選択される１種または複数のさらなる薬剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
以下：
【化４６】
2010503682.tif 000085
からなる群より選択される構造式で表される化合物またはその塩［式中、
Ｅは、出現毎に、独立に、Ｈ、アミン保護基であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］。
【請求項２６】
Ｒ２が、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート；および
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【国際調査報告】
2010503682.tif 000086
2010503682.tif 000087
2010503682.tif 000088
2010503682.tif 000089