(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書中で定義される通りである］。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を使用した医薬組成物および細菌感染を治療する方法に関する。    【化１】2010521448.tif 000056
2010521448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2010521448.tif 000045
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【請求項２】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルが、メチルにより置換されている、請求項１から４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１から５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１から５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
【化２】
2010521448.tif 000046
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
【化３】
2010521448.tif 000047
である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染を治療する方法であって、前記哺乳動物に、細菌感染を治療するのに有効な量の請求項１から９に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ストレプトコッカス・ポジェンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）またはモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）のうちの少なくとも１種により誘発される感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から９に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2010521448.tif 000048
または薬学的に許容できるその塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化５】
2010521448.tif 000049
を式（ＩＣ）の化合物
【化６】
2010521448.tif 000050
と酸触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下に反応させて、混和物を形成する第１のステップと、
前記混和物を還元剤で処理する第２のステップとを含む方法
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【請求項１４】
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート。
【請求項１５】
式（Ｃ）の化合物
【化７】
2010521448.tif 000051
を製造する方法であって、式（ＩＸ）の化合物
【化８】
2010521448.tif 000052
を式（Ｘ）の化合物
【化９】
2010521448.tif 000053
と塩基の存在下に反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【化１０】
2010521448.tif 000054
を製造する第１のステップと、
式（ＸＩ）の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと水中で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2010521448.tif 000055
を形成する第２のステップと、
式（ＸＩＩ）の化合物をＬｉＣｌまたはＨＣｌ中で反応させて、式（Ｃ）の化合物を形成する第３のステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド化合物ならびにヒトを包含する動物での抗菌剤および抗原虫剤としてのその使用に関する。本発明はまた、化合物を調製する方法、化合物の調製に有用な中間体および化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療を必要とする対象に化合物または組成物を投与することにより、疾患、例えば、細菌感染および／または原虫感染（または他の適応症、例えば、癌、炎症またはアテローム性動脈硬化症）を治療および／または予防する方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ケトライドを包含するマクロライドは、多くの場合に抗菌活性を有する群として一般に知られている。本発明に限らず、マイクロライドは、細菌リボソームのサブユニットに結合して、タンパク質合成阻害をもたらすと考えられている。したがって、少なくとも一般的に、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよび他のマクロライドの活性および作用機序は知られているが、本発明は、どのような理論に拘束されることも制限されることもない。
【０００３】
エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンは、よく知られているマクロライドである。例えば、米国特許第４３３１８０３号；米国特許第４４７４７６８号；米国特許第４５１７３５９号；米国特許第５５２３３９９号；米国特許第５５２７７８０号；米国特許第５６３５４８５号；米国特許第５８０４５６５号；米国特許第６０２０５２１号；米国特許第６０２５３５０号；米国特許第６０７５１３３号；米国特許第６１６２７９４号；米国特許第６１９１１１８号；米国特許第６２４８７１９号；米国特許第６２９１６５６号；米国特許第６４３７１５１号；米国特許第６４７２３７１号；米国特許第６５５５５２４号；米国特許出願公開第２００２／００５２３２８号；米国特許出願公開第２００２／００６１８５６号；米国特許出願公開第２００２／００６１８５７号；米国特許出願公開第２００２／００７７３０２号；米国特許出願公開第２００２／０１５１５０７号；米国特許出願公開第２００２／０１５６０２７号；米国特許出願公開第２００３／０１００５１８号；米国特許出願公開第２００３／０１００７４２号；米国特許出願公開第２００３／０１９９４５８号；米国特許出願公開第２００４／００７７５５７号；米国特許出願公開第２００６／０１３５４４７号；ＷＯ９９／１１６５１；ＷＯ９９／２１８６６；ＷＯ９９／２１８６９；ＷＯ９９／３５１５７；ＥＰ１１１４８２６；およびＴａｎｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：２７０６〜２７１５（２００３年）においての通り、エリスロマイシンをベースとする他のマクロライド化合物は、例えば、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンの様々な位置に修飾を導入することにより調製されている。追加の関連刊行物を本明細書の下記で挙げる。本明細書に挙げられているこれらの文献および全ての文献は、教示、修飾および様々な組合せでマクロライド環上の対象位置を修飾する方法を包含するあらゆる目的のために、参照により本明細書に十分に援用される。したがって、誘導体は、例えば、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−６、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２およびＣ−１３エリスロマイシン位置などでの修飾ならびに対応するアザリド誘導体を包含しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
耐性生物の発生の高まりに応じて、他の理由の中でも特に、安全性を改善し、活性スペクトルを改善するために、ケトライドなどの新規のマクロライドが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種の式（Ｉ）の化合物、その調製および有用な中間体、その医薬組成物ならびにそれを用いて細菌感染を治療および予防する方法に関する。多くの実施形態では、化合物は、他のマクロライドを包含する他の抗生物質に耐性がある生物に対して活性であり、有効である。
【０００６】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する：
【０００７】
【化１】
2010521448.tif 000003
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【０００８】
一実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルである。他の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルである。
【０００９】
一実施形態では、Ｒ１は、メチルにより置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、エチルにより置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、プロピルにより置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルにより置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、シクロブチルにより置換されている。
【００１０】
一実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
【００１１】
一実施形態では、Ｘは水素である。他の実施形態では、Ｘはフッ素である。
【００１２】
一実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルであり、Ｒ２は水素であり、Ｘは水素であるか、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１３】
具体的な式（Ｉ）の化合物の例には、
【００１４】
【化２】
2010521448.tif 000004
および薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００１６】
【化３】
2010521448.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００１８】
【化４】
2010521448.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２０】
【化５】
2010521448.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２２】
【化６】
2010521448.tif 000008
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２３】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２４】
【化７】
2010521448.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２６】
【化８】
2010521448.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２８】
【化９】
2010521448.tif 000011
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００３０】
【化１０】
2010521448.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００３２】
【化１１】
2010521448.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３３】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、フマル酸塩である。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、上記で示されている式（Ｉ）の化合物の具体的な構造の薬学的に許容できる塩は、フマル酸塩である。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、細菌感染を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物のその塩を投与することを含む。一実施形態では、細菌感染は、市中呼吸器感染症（ＲＴＩ）、細菌性市中肺炎（ＣＡＰ）、慢性気管支炎の急性憎悪（ＡＥＣＢ）、副鼻腔炎および咽頭炎からなる群から選択される。他の実施形態では、細菌感染は市中呼吸器感染症（ＲＴＩ）である。他の実施形態では、細菌感染は市中肺炎（ＣＡＰ）である。他の実施形態では、細菌感染は慢性気管支炎の急性憎悪（ＡＥＣＢ）である。他の実施形態では、細菌感染は副鼻腔炎である。他の実施形態では、細菌感染は咽頭炎である。
【００３７】
本発明はまた、クラリスロマイシンに耐性がある細菌感染を治療する方法に関していて、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む。
【００３８】
本発明はまた、クラリスロマイシンに耐性があるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓまたはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのうちの少なくとも１種による感染を治療する方法に関し、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む。
【００３９】
本発明はまた、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅまたはＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのうちの少なくとも１種により誘発された感染を治療する方法に関し、これは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする哺乳動物対象に投与することを含む。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
【００４１】
【化１２】
2010521448.tif 000014
または薬学的に許容できるその塩を製造する方法を対象とし、これは、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００４２】
【化１３】
2010521448.tif 000015
を式（ＩＣ）の化合物
【００４３】
【化１４】
2010521448.tif 000016
と酸触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下に反応させて、混和物を形成する第１のステップと、
前記混和物を還元剤で処理する第２のステップとを含む
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【００４４】
一実施形態では、前記酸触媒は、ピバル酸、イソ酪酸、２，２−ジメチルブタン酸および２−フェニルプロパン酸からなる群から選択され；前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリルおよびその混合物からなる群から選択され；前記還元剤は、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムおよび金属触媒を伴う水素からなる群から選択される。一実施形態では、金属触媒は、炭素上のイリジウムまたは炭素上の白金から選択される。
【００４５】
一実施形態では、前記酸触媒はピバル酸であり、前記還元剤はトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムである。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｃ）の化合物
【００４７】
【化１５】
2010521448.tif 000017
を製造する方法を対象とし、これは、式（ＩＸ）の化合物
【００４８】
【化１６】
2010521448.tif 000018
を式（Ｘ）の化合物
【００４９】
【化１７】
2010521448.tif 000019
と塩基の存在下に反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【００５０】
【化１８】
2010521448.tif 000020
を製造する第１のステップと、
式（ＸＩ）の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと水中で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物
【００５１】
【化１９】
2010521448.tif 000021
を形成する第２のステップと、
式（ＸＩＩ）の化合物をＬｉＣｌまたはＨＣｌ中で反応させて、式（Ｃ）の化合物を形成する第３のステップとを含む。
【００５２】
本発明は、例えば、細菌または原虫感染を抑制または治療（予防を包含する）するためにヒトまたは非ヒト動物体を治療する方法を包含し、これは、対象に、有用または有効量の本発明の化合物（生理学的に許容できるその塩または溶媒和物を包含し、組成物を包含する）を投与することを含む。
【００５３】
本発明の化合物はまた、複数の状態または生物学的標的のために併用療法を達成するために、所望の通りに他の活性成分と組み合わせることができる。例えば、化合物を、他の抗感染剤または抗感染剤の有効性もしくは他の特性を高める薬剤、例えば、エフラックス阻害剤と組み合わせることができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、細菌感染などの障害を患っている患者を治療するために有用である。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「患者」との用語は、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの哺乳動物を指す。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）の化合物、医薬組成物および方法による治療に適している細菌感染には、これらに限られないが、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどの幅広い病原体により誘発されるものが包含される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのマクロライド耐性分離株を治療するのに有用である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、マクロライド耐性ブドウ球菌および連鎖球菌を治療するために有用である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを治療するのに有用である。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の連鎖球菌（Ｌａｎｃｅｆｉｅｌｄ群Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧ）およびＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａを治療するのに有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、市中呼吸器感染症（ＲＴＩ）を治療するために有用でありうる。式（Ｉ）の化合物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを包含する感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）の両方の、一般に市中で獲得される呼吸性病原体を治療する際に有用でありうる。
【００５８】
本発明はまた、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の追加の成分の任意の組合せを含む本発明の組成物（後記では、「本発明の組成物」）に関する。一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５９】
少なくとも１種の追加の成分の非限定的な例には、不純物（例えば、未精製の式（Ｉ）の化合物中に存在する中間体）、下記で検討される通りの活性剤もしくは薬剤（例えば、他の抗菌剤）、薬学的に許容できる賦形剤または１種もしくは複数の溶媒（例えば、本明細書で検討される通りの薬学的に許容できる担体）を包含する。
【００６０】
それを必要とする患者（例えば、ヒト）に投与するために適している本発明の組成物はまた、本明細書では、「本発明の医薬組成物」とも称される。
【００６１】
医薬組成物は、患者に投与するために適した任意の形態であってよい。例えば、医薬組成物は、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液など、非経口注射では無菌溶液、懸濁液もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では坐剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を１回投与するために適した単位投与形態であってよい。
【００６２】
例示的な非経口投与形態には、無菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が包含される。このような剤形は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
【００６３】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口剤形の形態であってよい。経口剤形の非限定的な例には、例えば、標準的な薬剤実施に従った咀嚼錠剤、カプセル、丸薬、ロゼンジ、トローチ、サシェ、粉剤、シロップ、エリキシル、液剤および懸濁剤などが包含される。
【００６４】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物はまた、経鼻胃管を介して、患者の胃腸管に直接送達することもできる。
【００６５】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴムまたはトウモロコシデンプンなどの結合剤；微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプンなどの充填剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合体ケイ酸塩などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤；ならびにスクロースラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤から選択される賦形剤を含有してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、これは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。様々な他の物質が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を調節するために存在してよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。
【００６６】
小児用経口懸濁剤およびサシェの場合には、これらの賦形剤は、キサンタンガムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの懸濁化助剤、コロイドシリカなどの流動促進剤、二酸化ケイ素などの希釈剤および充填剤、バブルガム、オレンジ、バナナ、ラズベリーおよびゴールデンシロップまたはその混合物などの香料、アスパルテームまたは糖などの甘味剤ならびにコハク酸などの安定剤を含んでよい。小児用懸濁製剤およびサシェなどの粉剤または顆粒製剤は、医薬製剤の製造分野およびこのような懸濁剤に再構成するための無水製剤の製造において一般的に慣用である技術を使用して製造することができる。例えば、適切な技術は、無水粉末化または顆粒化成分を混合することである。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物を、一実施形態では、ヒトにおける呼吸器、外科、中枢神経系、胃腸、尿生殖器、婦人科、皮膚および軟部組織ならびに眼感染および市中肺炎などの様々な院内および市中感染（後記では「感染」）を治療するために使用することができる。
【００６８】
一実施形態では、感染は、慢性気管支炎の急性憎悪、副鼻腔炎、中耳炎、脳膿瘍、咽頭炎、髄膜炎、非併発性／併発性尿路感染、腎盂腎炎、院内肺炎、市中肺炎、外科的予防、非併発性／併発性皮膚および皮膚構造感染、腹腔内感染、前立腺炎、産科および婦人科感染、骨関節感染、糖尿病性足ならびに菌血症からなる群から選択される。
【００６９】
他の実施形態では、感染は、併発性／非併発性尿路感染、併発性皮膚および皮膚構造感染、糖尿病性足感染、市中肺炎、院内肺炎、腹腔内感染ならびに産科および婦人科感染からなる群から選択される。
【００７０】
特定の一実施形態では、感染は中耳炎である。他の特定の実施形態では、感染は併発性皮膚および皮膚構造感染である。
【００７１】
投与される式（Ｉ）の化合物の最小量が、治療有効量である。「治療有効量」との用語は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける細菌感染の発症を予防し、その症状を緩和し、その進行を止め、かつ／または除去する化合物の量を意味する。
【００７２】
典型的には、成人での本発明の式（Ｉ）の化合物の有効な一日用量（即ち、約２４時間にわたる全用量）は、式（Ｉ）の化合物約２００ｍｇから約６０００ｍｇであり；他の実施形態では、有効な一日用量は、約８００ｍｇから約６０００ｍｇであり；他の実施形態では、有効な一日用量は、約８００ｍｇから約４０００ｍｇである。この一日用量を、約１週間から約２週間の期間にわたって投与する。場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要なこともある。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の追加の医薬品または薬剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与することができる。式（Ｉ）の化合物を追加の活性剤と組み合わせるこのような使用は、同時か、別々か、または連続使用であってよい。
【００７４】
一実施形態では、追加の活性剤は、抗菌剤である。有用な抗菌剤の非限定的な例には：ペニシリン（例えば、アモキシリンおよびアンピシリン）、セファロスポリン（例えば、セフィピム、セフジトレンピボキシル（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ（登録商標））、セファロシン、セファクロルまたはセフィキシムなどのβ−ラクタム；スルバクタム、クラブラン酸、タゾバクタムおよびピペラシリン−タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））などの□−ラクタマーゼ阻害剤および□−ラクタム／□−ラクタマーゼ阻害剤の組合せ；アジスロマイシン、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンなどのマクロライド；ならびにノルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標））、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標））またはエノキサシンなどのフルオロキノロンが包含される。追加の抗菌剤の他の非限定的な例は、ＷａｌｓｈおよびＷｒｉｇｈｔ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０５（２）：３９１〜３９４（２００５年）；およびＢｕｓｈら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ７：４６６〜４７６（２００４年）で見ることができる。
【００７５】
マクロライド抗生物質が、抗炎症作用を示す通り（例えば、Ｓｃａｇｌｉｏｎｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４１、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｂ：４７〜５０（１９９８年）およびＩａｎａｒｏら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２９２：１５６〜１６３（２０００年）参照）、式（Ｉ）の化合物の他の有望な使用には、関節リウマチを包含する炎症性疾患における免疫応答の減衰が包含されうる。この抗炎症作用での作用機序は明らかでないが、最近の証拠により、エンドソームコンパートメントのｐＨを上昇させるヒドロキシクロロキンなどの薬剤は、いくつかのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達を阻害しうることが示唆されている。マクロライドもまた、この特性を有し、そのままで、ＴＬＲ７、８または９アンタゴニストとして有用であろうことが考えられる（Ｋｙｂｕｒｚら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２：４５８〜４５９（２００６年））。
【００７６】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、式（Ｉ）の化合物を投与する前に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、式（Ｉ）の化合物を投与した後に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の投与とほぼ同時に投与する。
【００７７】
追加の活性剤は、前記の追加の活性剤を投与するために有用な任意の経路により投与することができる。
【００７８】
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、本発明の医薬組成物中に存在する。したがって、他の実施形態では、本発明は、１種または複数の追加の活性剤をさらに含む本発明の医薬組成物で患者を治療する方法に関する。
【００７９】
本明細書中のいずれの段落見出しおよび小見出しも、読者の簡便さのためにあり、非限定的であることを理解されたい。例えば、発明の概要の内容は、この段落におけるその配置の単なる結果としての特別な状況を有さない。
【００８０】
別段に示されていない限り、本文献で使用される言語および用語は、該当する当業者に理解される通り、その最も広い合理的な解釈を与えられるべきである。加えて、対象（例えば、所定の分子位置での置換）は、可能な群から選択されると述べられている明細書および請求項では、記述は、述べられている群の任意のサブセットを包含することが特に意図されている。変化しうる位置または置換基が複数ある場合には、基の任意の組合せまたは変化しうるサブセットもまた、企図される。
【００８１】
別段に述べられていない限り、次の略語は次の意味を有する：「ｍｍｏｌ」は「ミリモル」を意味し、「ｍｏｌ」は「モル」を意味し、「ＧＣＭＳ」は「ガスクロマトグラフ質量分析計」を意味し（本明細書では全ての試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ５９７５  ＧＣＭＳでランさせた）、「室温」は「周囲温度」を意味し、「ＱＤ」は「１日１回」を意味し、「Ａｃ」は「アセチル」を意味し、「ＡＵＣ」は「曲線下面積」を意味し、「Ｐｈ」は「フェニル」を意味し、「Ｂｚ」は「ベンゾイル」を意味し、「ＣＢＺ」は「ベンジルオキシカルボニル」を意味し、「ＣＤＩ」は「カルボニルジイミダゾール」を意味し、「ＤＢＵ」は「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン」を意味し、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」は「ジクロロメタン」を意味し、「ＤＭＡＰ」は「ジメチルアミノピリジン」を意味し、「ＤＭＦ」は「ジメチルホルムアミド」を意味し、「ＤＭＦ／ＤＭＡ」は「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール」を意味し、「ＤＭＳＯ」は「ジメチルスルホキシド」を意味し、「ＥＤＣ」は「１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド」を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は「酢酸エチル」を意味し、「ＥｔＯＨ」は「エタノール」を意味し、「ＨＣｌ」は「塩酸」を意味し、「ＩＰＥ」は「ジイソプロピルエーテル」を意味し、「ＭｅＣＮ」は「アセトニトリル」を意味し、「ＭｅＯＨ」は「メタノール」を意味し、「ＭＩＣ」は「最小発育阻止濃度」を意味し、「ＭＳ」は「質量分析法」を意味し（本明細書では全ての試料を、ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー（アセトニトリル、水、ギ酸混合物を使用する勾配溶離）またはプローブＡＰＣＩ法により分析した）、「ＮａＨＣＯ３」は「炭酸水素ナトリウム」を意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は「硫酸ナトリウム」を意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は「２８〜３０％の濃水酸化アンモニウム水溶液」を意味し、「ＮＭＲ」は「核磁気共鳴分光法」を意味し（本明細書では全ての試料を、４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ装置でランさせた）、「ＴＥＡ」は「トリエチルアミン」を意味し、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」との用語は、１から３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）基を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「ジヒドロクロリド」との用語は、「約２当量のＨＣｌ」を意味する。
【００８４】
本明細書で別段に述べられていない限り、エリスロマイシンをベースとするマクロライド炭素は、下記で示されるナンバリング規則により同定される：
【００８５】
【化２０】
2010521448.tif 000022
別段で明らかであるか、示されていない限り、本発明の化合物および請求項中の「化合物」との用語は、文脈中で特に述べられていてもいなくても、任意の薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および任意の非晶質もしくは結晶形態または互変異性体を包含する。同様に、記述は、述べられている化合物を含有する任意の物質または組成物に対してオープンである（例えば、化合物のラセミ混合物の塩、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物）。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和および溶媒和された形態で存在することができる。したがって、本発明の化合物はまた、下記で検討される通りの水和物および溶媒和物形態を包含することが理解されるであろう。
【００８７】
本発明の組成物に関する「溶媒」との用語には、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン）ならびに水が包含される。１種または複数の溶媒が、非化学量論的な量で、例えば、痕跡量の不純物として、または本発明の化合物を溶解するために十分な過剰で存在してよい。別法では、１種または複数の溶媒が、化学量論的量、例えば、本発明の化合物の量に対して０．５：１、１：１または２：１のモル比で存在してよい。
【００８８】
「溶媒和物」との用語は、本明細書では、溶媒と溶質との非共有結合もしくは容易に可逆性の組合せ、または分散手段および分散相を記載するために使用されている。溶媒和物は、固体、スラリー（例えば、懸濁液または分散液）または溶液の形態であってよいことが理解されるであろう。溶媒の非限定的な例には、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよび水が包含される。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００８９】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイトまたはチャネル水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。
【００９０】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００９１】
「薬学的に許容できる塩」との用語には、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩が包含される。元々塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩を形成するものである。化合物は例えば、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、乳酸塩および塩酸塩を形成することができる。塩基性塩は、一塩基性または二塩基性であってよい。好ましい一実施形態では、塩は、フマル酸塩である。
【００９２】
本発明の化合物を使用する状況で本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「治療する」、「治療」および「治療すること」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を反転、緩和、阻害するか、またはそれらを部分的または完全に予防することを意味している。「予防すること」は、感染が生じる前に治療することを意味する。
【００９３】
「医薬組成物」との用語は、対象に有効に投与するために適した任意の形態の活性化合物、例えば、化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体の混合物を指す。
【００９４】
「薬学的に許容できる担体」との用語は、対象に、化合物と一緒に医薬組成物中で投与することができる物質を指す。担体は、化合物の薬理学的活性を損なうべきでなく、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与される場合に非毒性であるべきである。
【００９５】
「賦形剤」との用語は、医薬組成物または経口薬物剤形をもたらすために式（Ｉ）の化合物と共に組み合わされる不活性物質を意味する。「薬学的に許容できる賦形剤」との用語は、その賦形剤が、組成物の他の成分と相容性であるべきであり、その受容者に有害でないことを意味する。薬学的に許容できる賦形剤は、所定の剤形をベースに選択される。
【００９６】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって、様々な鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在しうる。本発明は、あらゆる光学異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のその混合物ならびにそれらを使用または含有することができるあらゆる医薬組成物および治療方法を包含する。本出願に例示されている具体的な化合物を、特定の立体化学配置で図示することができるが、任意のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物もまた、考えられる。前記は、混合物として、または任意の程度まで任意の成分で濃縮されていてよい。ある位置での立体化学が明示されていない場合、任意の割合の配置または混合物が包含されることが意図されている。
【００９７】
本発明の化合物には、薬学的に許容できるその誘導体またはプロドラッグが包含される。「薬学的に許容できる誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその代謝産物または残基を提供（直接か、または間接に）することができる化合物の任意の薬学的に許容できる塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を意味する。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合に化合物の生物学的利用率を高めるか（例えば、経口投与化合物が、血中により有効に吸収されるようにすることにより）、親化合物から所定の生物学的コンパートメントへの送達を増強するか、注射により投与することができるように溶解性を高めるか、代謝を変更するか、または排出率を変更するものである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、多形性を示すことがある。式（Ｉ）の多形化合物は、本発明の化合物を様々な条件下に結晶化させることにより調製することができる。例えば、様々な溶媒（水を包含）または様々な溶媒混合物を再結晶化；様々な温度での結晶化；結晶化の際の非常に急速なものから非常に緩徐なものまである様々な様式の冷却のために使用することができる。多形をまた、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または迅速に冷却することにより得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折または他のこのような技術により決定することができる。
【００９９】
本発明は、１個または複数の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物を包含する。このような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用でありうる。これらの同位体標識された化合物は、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に優勢に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、これらに限られないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素およびイオウの同位体が包含される。これらの原子の上記の同位体および／または他の同位体を含有する本発明の式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、長いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された化合物を通常は調製することができる。
【０１００】
「保護基」との用語は、官能基に結合させることができ、後の段階で、そのままの官能基を現すために除去することができる適切な化学基を指す。様々な官能基のための適切な保護基の例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１年および後の版）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５年）に記載されている。本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」との用語は、別段に示されていない限り、Ｇｒｅｅｎｅで言及されている基を包含する当業者に熟知されているＡｃ、Ｂｚおよび様々なヒドロキシ保護基を包含する。
【０１０１】
下記に示す実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および図示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。
【０１０２】
本明細書中、上記および下記の特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献および他の材料は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
上述の通り、一実施形態では、本発明は、上記の通りの式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。式（Ｉ）の化合物を、発明の概要では構造的に、本発明の他の箇所では、読者の簡便さのために描写している。式（Ｉ）の化合物は、Ｃ−１１位での絶対立体化学が（Ｒ）であるクラリスロマイシンと同じ立体化学を有することも理解されたい。式（Ｉ）の化合物を構造的に描写する別の方法は
【０１０４】
【化２１】
2010521448.tif 000023
である。
【０１０５】
一般的な調製方法
本発明の化合物は、非限定的な本明細書の記載、スキームおよび実施例に従って、当業者の知識と組み合わせて調製することができる。
【０１０６】
【化２２】
2010521448.tif 000024
【０１０７】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に達するために使用される合成スキームを図示している。エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンは知られていて、市販されており、本発明の化合物を調製するための適切な出発物質である。例えば、米国特許第２，６５３，８９９号；米国特許第２，８２３，２０３号；米国特許第４，３３１，８０３号参照。当分野でよく知られている方法を使用して、クラリスロマイシンを２’および４”（ＩＩ）で、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下およびＤＭＡＰなどの活性化剤または触媒の存在下、ほぼ室温で、約２時間から２４時間、２当量の無水酢酸と反応させることなどにより保護することができる。次いで、１１−デオキシ−２’，４”−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ＩＩＩ）を、（ＩＩ）を約３から５当量のＣＤＩと反応させることにより調製することができる。例えば、Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３：２３４０〜２３４５（１９８８年）参照。反応を、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＩＰＥ、ＤＭＦまたはその混合物などの非プロトン性溶媒中、約２から５当量のＤＢＵなどの塩基の存在下、約２５から４０℃で、約２から１２時間実施することができる。（ＩＩＩ）を、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（下記の調製Ａ参照）または２００７年３月８日公開のＷＯ２００７／０２６２０７に記載されている他の同様の化合物などの「リンカー」と反応させて、（ＩＶ）を製造する。反応は典型的には、ＤＢＵ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミンなどのアミン塩基およびアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒を２５〜８０℃の温度で２から１６時間使用する。次いで、Ｃ−３位のクラジノース部分を、２５〜４０℃で酸性加水分解することにより除去して、（Ｖ）を得る。この反応のための標準的な条件は、エタノール中のＨＣｌ水溶液であるが、しかしながら、例えば、ＨＣｌ水溶液、ＴＨＦ／ＨＣｌ水溶液、アセトン／ＨＣｌ水溶液などを伴うイソプロパノールまたは１−プロパノールなどの、他の条件もまた使用することができる。これに続いて、アルコールをケトンに酸化させて、（ＶＩ）を形成する。これは、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）および硫化ジメチルをＣＨ２Ｃｌ２中で使用するか、または当業者に知られている他の酸化条件を使用して達成することができる。
【０１０８】
次いで、メタノール中、２５℃から還流温度で反応させることにより、保護基Ａｃを除去して、（ＶＩＩ）を形成する。次いで、炭素上の触媒Ｐｄまたは炭素上のＰｄ（ＯＨ）２を水素圧下に、２０〜８０℃で使用して、ベンズヒドリル基を除去し、（ＶＩＩＩ）を形成する。（ＶＩＩＩ）、３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡジヒドロクロリドの合成は、調製Ｂに記載されている。アゼチジンマクロライドを用いるアルデヒドでの還元的アミノ化（またはアルキルハロゲン化物でのアルキル化）などの当業者に知られている方法を使用して、最終ステップを達成し、式（Ｉ）の化合物を得る。還元的アミノ化は、例えば、ピバル酸、イソ酪酸、２，２−ジメチルブタン酸、２−フェニルプロパン酸および他のヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）カルボン酸などの酸触媒の存在下、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で実施することができる。アゼチジンマクロライドおよびアルデヒド（またはケトン）を混合し、場合によって、酸触媒で処理し、反応で生じた水を共沸により除去する。次いで、反応混合物を、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）またはシアノ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤で、ＭｅＣＮまたは他の同様の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなど）中で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。頂部は、当業者に知られている方法を使用して、ガイドとして調製Ｃに記載されている例示の３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド合成を使用して調製することができる。別法では、非保護頂部と同じ方法で、アゼチジンマクロライドを、ヒドロキシ保護されている頂部に直接結合させることができる。例えば、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドのピバル酸エステル（その合成は調製Ｄに記載されている）を、スキーム１の最終ステップの間に、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用することができる。
【０１０９】
【化２３】
2010521448.tif 000025
スキーム２は、Ｃ−２位でフッ素化されている式（Ｉ）の化合物の製法を図示している。これは、（ＶＩ）を水素化ナトリウム、カリウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中、約−５０から−３０℃で、約１０から３０分間反応させて、Ｃ−２炭素でアニオン／エノラートを初めに生じさせることにより、Ｃ−２位置で（ＶＩ）をフッ素化して、（ＶＩ）Ｂを製造することにより行う。次いで、このアニオンを、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの電気陽性フッ素化剤を包含する様々な求電子試薬と反応させることができる。（ＶＩ）Ｂを製造した後に、スキーム１に関して記載されたのと同じ手順を使用して、式（Ｉ）の化合物に達することができる。
【０１１０】
次の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製する際の有用な中間体である。
【０１１１】
調製Ａ
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン：
メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（１４．８ｇ、４７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かし、この溶液に、アジ化ナトリウム（９．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱し（８０℃）、室温に冷却し、次いで、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＤＣＭ（４×６０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗製のオイル（１１ｇ）が得られ、これを、ＴＨＦ（８５ｍＬ）に再び溶かし、トリフェニルホスフィン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で撹拌した後に（３０分；ガス発生および多少の発熱が認められた）、混合物を還流に加熱し（６時間）、次いで、室温に再び冷却し、その後、ＮＨ４ＯＨ（７ｍＬ）を加え、再び還流させた（５時間）。室温に冷却した後に、溶媒を除去し、残渣を３ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）で処理すると、ｐＨ１が得られた。生じた酸性溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。次いで、水性層を固体の水酸化カリウムでｐＨ１０まで塩基性にし、次いで、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で再び抽出した。次いで、水性層を、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（９．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋２３９。
【０１１２】
調製Ｂ
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシン  Ａ  ジヒドロクロリド（ＶＩＩＩ）（スキーム１のステップ１〜５）：
ステップ１：ＤＢＵ（１０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶けている１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（９．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この溶液に、１１−デオキシ−２’，４”−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（ＩＩＩ）（３２．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を７．５時間加熱し（５０℃）、次いで、室温で一晩撹拌した。白色の沈澱物を濾過により集めた（２１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）。濾液を約２５ｍＬに濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、生じた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下に濃縮して、黄褐色の泡（ＩＶ）にした。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ステップ２：ステップ１からの生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かし、３時間加熱し（４０℃）、次いで、３０℃に冷却し、一晩撹拌した。生じた混合物を真空下に濃縮し、浴を２８℃で維持して、元の体積のほぼ半分にした。生じた濃縮液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、続いて、固体の炭酸カリウムを慎重に加えて、水性層を塩基性にした（ｐＨ１０に）。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、白色の泡（Ｖ）に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ステップ３ａ：ステップ２からの粗製の生成物を、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再び溶かした。これに、無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（１５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を、最後にＥＤＣ（３０ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、分離漏斗に入れ、層を数時間分離した。水性層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、溶媒を真空下に除去すると、黄色の泡（ＶＩ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ステップ４：ステップ３ａからの黄色の泡を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に再び溶かし、２４時間加熱し（５０℃）、次いで、真空下に乾燥するまで濃縮した。この固体物質を、ヘキサン／ジエチルエーテル（２／１）ですすぎ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で処理し、生じたスラリーを、蒸気浴上で沸点まで加熱し、次いで、室温に冷却した。生じた白色の固体（ＶＩＩ）を濾過し、真空下に乾燥させた（１０．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、４つのステップ全体で収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
次のステップ３ｂは、ステップ３ａおよび４の代わりに使用することができる別の経路である。
【０１１７】
ステップ３ｂ：ＮＣＳ（９．９４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７５ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を−１０℃に冷却した。硫化ジメチル（５．０９ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）を加え、その間、温度を−１０℃未満に維持した。生じた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の中間体（Ｖ）（３５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）（ここで、ＢｚをＡｃの代わりに使用した）を−１０℃で、徐々に導入したが、その間、反応温度を−１０℃未満に維持した。生じた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（５．９２ｍＬ、４２．４ｍＬ）を徐々に加え、温度を−１０℃以下に再び維持した。−１０℃以下で１時間撹拌した後に、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３５０ｍＬおよびＤＣＭ（３５０ｍＬ）にクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、僅かに撹拌可能な体積（約１００ｍＬ）まで濃縮した。残りのＤＣＭをメタノール（最終メタノール体積３５０ｍＬ）に代えた。生じた混合物をメタノール中、還流で１２時間加熱し、約１００ｍＬまで濃縮した。混合物を５℃に冷却し、濾過した。生成物（ＶＩＩ）を濾過により集めると、２０．５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ、収率６６％）が得られた。
【０１１８】
ステップ５：ステップ４からの白色の固体をＭｅＯＨに溶かし、濃ＨＣｌ水溶液（２．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。これに、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素上の水酸化パラジウム、２０重量％のＰｄ、約６ｇ）を加えた。スラリーを濾過した。濾液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（炭素上の水酸化パラジウム、１０重量％のＰｄ、約３ｇ）を加え、スラリーを水素ガス（４０から５０ｐｓｉ）に、圧力反応器中でさらし、その間、２時間まで加熱した（３５℃〜４５℃）。圧力反応器を室温に冷却し、窒素でパージし、触媒を濾別した。濾液を真空下に濃縮して、より小さな体積（約５０ｍＬ）にし、ＴＨＦ（約２００ｍＬ）を加えた。溶液を、残りの水およびメタノールが除去されるまで濃縮し（ＧＣ−ヘッドスペースおよびカールフィッシャー試験でそれぞれ確認）、最終体積として６０ｍＬまでさらに濃縮した。生じたスラリーを１０℃で最低２時間顆粒化し、濾過した。集められた固体を完全真空下に乾燥させると、表題化合物（１４ｇ）（ＶＩＩＩ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ／２＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７１〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）。
【０１１９】
調製Ｃ
３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド：
【０１２０】
【化２４】
2010521448.tif 000026
【０１２１】
ステップ１（エナミン形成）：［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル−ビニル］−ジメチル−アミン
【０１２２】
【化２５】
2010521448.tif 000027
オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器、内部温度プローブ、加熱ジャケットおよび窒素入口／出口を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−メトキシ−４−メチル−［１，５］−ナフチリジン（１０．０１ｇ、５７．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ、１０体積）、ＤＭＦ／ＤＭＡ（１３．７３ｇ、１１５．２２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２３ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）を充填し、撹拌しながら１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＧＣＭＳによりサンプリングすると、４％の出発物質および９６％の生成物を含有することが判明した。次いで、混合物を６５℃に冷却し、完全真空下に蒸留して、約５０ｍＬにした。この混合物をステップ２の酸化へ持ち越した。分析試料を、混合物を濾過することにより得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．８２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１４，２．０７Ｈｚ）、８．６０４（１Ｈ，ｓ）、８．３１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ）、８．２０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．０７Ｈｚ）、７．４３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，３．７３Ｈｚ）、６．２０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ）、４．０８３（３Ｈ，ｓ）、３．０２２（６Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
ステップ２（過ヨウ素酸ナトリウム酸化）：３−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド
【０１２４】
【化２６】
2010521448.tif 000028
オーバーヘッド撹拌機、還流凝縮器、内部温度プローブおよび窒素入口／出口を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム（２４．７ｇ、１１５．４８ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中のスラリーを充填した。ステップ１でのエナミン形成からの生成物混合物（約５０ｍＬ溶液、理論１３．１６ｇ、エナミン５７．４０ｍｍｏｌ）を、過ヨウ素酸塩スラリーに充填すると、２０℃から５０℃の発熱が生じた。溶液は初めに紫色に変わり、次いで、赤／茶色に変わった。反応混合物を２５℃に冷却し、２時間撹拌し、次いで、ＧＣＭＳにより完了に関してサンプリングした。分析により、出発物質は残っておらず、生成物は、混合物の８２％を占めることが示された。固体を濾別し、ケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水／ＤＭＦ層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して（４０℃、６０ｍｂａｒ）、茶色の固体にした。次いで、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に戻し入れ、−１０℃で再結晶化させた。固体を濾別し、冷ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物（５．３４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、４９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）。δ  １１．３５２（１Ｈ，ｓ）、９．０９４（１Ｈ，ｓ）、９．０５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３６，１．８６Ｈｚ）、８．４２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．５５Ｈｚ）、７．６１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．０５Ｈｚ）、４．２４６（３Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
ステップ３（脱メチル化）：３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド
ステップ２からの生成物（５０ｇ、０．２６６ｍｏｌ）をフラスコ中で、ＬｉＣｌ（１１．３ｇ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）と合わせ、還流で２０時間加熱した。反応混合物を真空下に蒸留して、元のＤＭＦ体積のほぼ半分にした。次いで、水（２５０ｍＬ）を（リチウム塩、着色剤および不純物が水に溶けていた）、続いて、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）を加え、生成物を沈澱させると、表題化合物２７．７ｇ（収率６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ  １０．０４５（１Ｈ，ｓ）、８．５４〜８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．４６〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．３１９（１Ｈ，ｓ）、７．５６〜７．４６（１Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
調製Ｄ
４−ホルミル−１，５−ナフチリジン−３−イルピバレート
【０１２７】
【化２７】
2010521448.tif 000029
フラスコに、ヒドロキシアルデヒドナフチリジン（１０ｇ、１．０当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１当量）および塩化ピバロイル（１当量）を室温で加えた。反応を１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液およびすすぎ液を合わせ、僅かに撹拌可能な体積までストリッピングした。ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、混合物を還流に加熱した。反応混合物を８５℃に冷却し、温濾過した。フラスコをすすぎ、温ヘプタン（１００ｍＬ）で濾過した。濾液およびすすぎ液を合わせ、約１００ｍＬまでストリッピングした。混合物を氷浴で冷却し、生成物を晶出させた。生成物を濾過し、ヘプタン（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下に乾燥させ、単離すると、表題化合物９．６ｇ（６５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １１．３２（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１５，１．６６Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１．６６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７１，４．１５Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２７．３２、３９．６０、１２４．４８、１２７．７３、１３７．７７、１４２．３９、１４２．４７、１４３．６４、１４９．００、１５２．４１、１７６．３９、１９１．２０。
【実施例】
【０１２８】
本発明を、次の非限定的な実施例によりさらに説明する。
【０１２９】
（実施例１）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１３０】
【化２８】
2010521448.tif 000030
３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド（１０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）および３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡジヒドロクロリド（４１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１０ｍＬ）中で合わせ、次いで、ＴＥＡ（２１．９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて、ピバル酸（２１．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流に加熱し、大気圧下での濃縮により、溶媒約６００ｍＬを除去して、水の完全な除去を保証した（追加の無水ＴＨＦ４００ｍＬを濃縮の間に加えた）。次いで、混合物を２０〜２５℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（５５．５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１６４ｍＬ）および酢酸エチル（１２３０ｍＬ）を含有する反応フラスコに、２０〜２５℃で撹拌下に移した。３０分間撹拌した後に、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０５ｍＬ）を加えた。層を分離した。水性層を酢酸エチル（２０５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム（４１ｇ）で処理し、次いで、活性炭素（１０．３ｇ）を加えた。混合物を濾過し、フマル酸（４．２６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を最低４８時間撹拌した。生成物を濾過により集め、真空下に３５℃で乾燥させると、表題化合物２８．７２ｇ（５５．１％）が得られた。ＬＣＭＳ：陽イオンスキャン：４１４（Ｍ／２＋１）、８２７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：［選択ピークのみ］δ  ８．８８（ｍ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，２Ｈ，フマラートオレフィン）；２．７９（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡ（遊離塩基）
３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド（１１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１４００ｍＬ）に３Ｌ三つ口丸底フラスコ中で溶かし、続いて、トリエチルアミン（４４ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）および粉末化分子ふるい（４７ｇ、４オングストローム）を加えた。混合物を機械的に５０℃で３０分間撹拌し、続いて、３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡジヒドロクロリド（４６．８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、この時間の後に、室温に冷却し、４０分間にわたって当量で少量ずつ加えられるトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）で慎重に処理した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、セライト（５０ｇ）およびＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を反応混合物に加え、固体を、セライトを予め充填された粗いガラス漏斗での濾過により除去し、ＭｅＯＨ（約４Ｌ）で複数回すすいだ。有機濾液を回転蒸発器で濃縮して、より小さい体積（約２００ｍＬ）にし、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、ビーカーに移し、水（３００ｍＬ）で処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で慎重に処理した。続いて、生じた溶液を分離漏斗に移し、ジクロロメタン（５×６００ｍＬ、圧力上昇を回避するために慎重に）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮すると、粗製生成物（５６ｇ）が茶色の固体として得られた。次いで、この固体をジクロロメタンに溶かし、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃水酸化アンモニウム水溶液（８９／１０／１）で定組成溶離して、シリカゲルクロマトグラフィー処理すると、多少の着色された不純物が除去され、濃縮されたフラクションが達成された。濃縮されたフラクションを真空乾燥させ、ジクロロメタンに再び溶かし、次いで、シリカゲルで、溶媒Ａ（酢酸エチル）および溶媒混合物Ｂ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃水酸化アンモニウム水溶液、各比は８９／１０／１）の勾配溶離を使用して、溶媒Ａ１００％で出発して、溶媒Ａと溶媒Ｂとの９５／５の比で終了して、再び精製した。これは、精製された表題化合物約２３ｇを遊離塩基としてもたらした。ＬＣＭＳ：陽イオンスキャン：４１４（Ｍ／２＋１）、陰イオンスキャン：８２５（Ｍ−１）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：［選択ピークのみ］δ  ８．７９（ｍ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；４．８７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
次の実施例３から１０は、当業者であれば、本明細書に記載の方法を使用して、同様に調製することができる。
【０１３３】
（実施例３）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，６−］ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１３４】
【化２９】
2010521448.tif 000031
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１３５】
（実施例４）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１３６】
【化３０】
2010521448.tif 000032
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１３７】
（実施例５）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−８−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１３８】
【化３１】
2010521448.tif 000033
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−８−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１３９】
（実施例６）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−６−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１４０】
【化３２】
2010521448.tif 000034
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−６−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１４１】
（実施例７）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−７−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１４２】
【化３３】
2010521448.tif 000035
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−７−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１４３】
（実施例８）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−２−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１４４】
【化３４】
2010521448.tif 000036
実施例１に記載の手順と同じであるが、同様に製造することができる３−ヒドロキシ−２−メチル−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用。
【０１４５】
（実施例９）
２−フルオロ−３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１４６】
【化３５】
2010521448.tif 000037
実施例１を製造するために記載された手順と同じであるが、スキーム２に従って、中間体（ＶＩ）のＣ−２を初めにフッ素化し、（ＶＩＩＩ）Ｂを３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−カルボアルデヒドにカップリング。
【０１４７】
（実施例１０）
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（１−（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート
【０１４８】
【化３６】
2010521448.tif 000038
２００６年６月２９日公開のＷＯ２００６／０６７５８９に記載の実施例１．２５のための調製２８と同様であるが、１−（３−ヒドロキシ）−［１，５］−ナフチリジン−４−イル−エタノンを、１−［１，８］−ナフチリジン−４−イル−エタノンの代わりに使用。
【０１４９】
生物学的特性
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または他の抗菌剤と組み合わせて、細菌感染を予防および／または治療するために有用である。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、幅広いスペクトルの抗菌活性を示し、かつ／または様々な該当する感染株に対して有効である。例えば、標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を使用すると、本発明の化合物は、耐性株を包含するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの株を包含する幅広い病原性微生物に対して有用なレベルの活性を示すことが判明している。したがって、本発明の化合物は、例えば、ヒトおよび動物において病原性細菌により誘発される様々な疾患を治療および／または予防するために使用することができる。
【０１５１】
ｅｒｍＡ、ｅｒｍＢまたはｅｒｍＣの呼称を有する遺伝子を含有する細菌株は、一部のマイクロライド、リンコサミドおよびストレプトグラミンＢ抗生物質に対して、３種全ての抗生物質群のメンバーによる結合を通常は減衰するＥｒｍメチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の変異（メチル化）によって耐性である。マクロライドエフラックス遺伝子を含有する他の株もまた、記載されている。例えば、ｍｓｒＡは、一部のマクロライドおよびストレプトグラミンの蓄積を妨げるｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉにおけるエフラックス系の成分をコードする一方で、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドのみをエフラックスすると思われる膜貫通タンパク質をコードする。２’−ヒドロキシル（ｍｐｈ）のリン酸化によるか、大環状ラクトンの分解（エステラーゼ）により、マクロライド抗生物質の不活性化が生じ、媒介されうる。「ＡｃｒＡＢ」または「ＡｃｒＡＢ様」は、固有多剤エフラックスポンプが株に存在することを示している。
【０１５２】
細菌および原虫病原体に対する活性は、規定の病原体株の増殖を阻害する化合物の能力により証明することができる。本明細書に記載のアッセイは、特性決定されているマクロライド耐性機構の代表を包含する様々なターゲット病原体種を包含するように集められた細菌株のパネルを包含する。スクリーニングパネルを含む細菌病原体を下記の表に示す。多くの場合に、マクロライド感受性親株およびそれに由来するマクロライド耐性株を、耐性機構を回避する化合物の能力のより正確な評価を得るために利用することができる。アッセイを、マイクロタイタートレイで行い、Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドラインにより刊行されたＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍ７−Ａ７）ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；１７ｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｍ１００−Ｓ１７）に従って解釈し；ＭＩＣを使用して、株を比較する。化合物を、ＤＭＳＯに４０ｍｇ／ｍｌストック溶液として初めに溶かした。
【０１５３】
【表１】
2010521448.tif 000039
【０１５４】
表１は、鍵となる呼吸性病原体に対する実施例１ならびに比較薬物のエリスロマイシンおよびテリスロマイシンの抗菌活性を証明するｉｎ  ｖｉｔｒｏデータを列挙している。マクロライドを、短期療法（＜１０日）で軽症から中程度症状の市中肺炎のために、および≦５日間、慢性気管支炎の急性増悪、副鼻腔炎、急性中耳炎および扁桃炎／咽頭炎のために使用する。この群での鍵となる病原体には、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓが包含される。これらの鍵となる病原体に対する実施例１および比較剤のためのＭＩＣ（範囲、ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０）を下記に示す。実施例１は、テリスロマイシンに匹敵するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのマクロライド耐性株（ｅｒｍＢ、ｍｅｆＡおよびｅｒｍＢ／ｍｅｆＡ）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する。ｍｅｆＡを含有するＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ株に対する実施例１の活性は、テリスロマイシンの活性と同様である。しかしながら、ｅｒｍＢ含有Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ分離株に対するＭＩＣ９０を比較すると、実施例１は、テリスロマイシンに対して１６倍の改善を示した。８２のテリスロマイシン感受性Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ株に対する実施例１およびテリスロマイシンのＭＩＣ９０は、両方とも４μｇ／ｍＬであった。１２のテリスロマイシン中間Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ分離株に対して評価すると、実施例１およびテリスロマイシンのＭＩＣ９０は、両方とも８μｇ／ｍＬであった。Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓに対しては、実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、テリスロマイシンの活性よりもやや良好である（それぞれ、０．０６μｇ／ｍＬと、０．２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ９０）。
【０１５５】
【表２】
2010521448.tif 000040
【０１５６】
非定型肺炎病原体に対する実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
マクロライド群抗生物質は、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍおよびＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを包含する非定型病原体として分類される生物により誘発される肺炎のために選択される療法である。表２は、これらの種（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）のうちの１種に対する実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性プロファイルを示している。実施例１は、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａの１０の分離株に対してアジスロマイシンおよびテリスロマイシンと同等の活性を証明した。
【０１５７】
【表３】
2010521448.tif 000041
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、マクロライド耐性または多剤耐性細菌株に対して使用することができる。例えば、一部の実施形態では、本発明の化合物は、ｅｒｍＢなどのメチル化ベースの耐性を包含する耐性Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ株に対して好ましい活性を示す。したがって、本発明は、このような好ましい特性を利用する化合物の使用を包含する。
【０１５９】
ヒト肝臓代謝およびＣＹＰ３Ａ阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ヒト肝臓代謝およびＣＹＰ３Ａ阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価により決定される通り、かなり望ましい代謝特性を有する。
【０１６０】
３−ヒドロキシ置換類似体（実施例１）は、２００６年６月２９日公開のＷＯ２００６／０６７５８９でそれぞれ実施例１．２６および１．１０６として開示されている非置換（比較例Ａ）または３−臭素置換（比較例Ｂ）類似体に比較して、低いヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）除去率（ＥＲ）を証明した。ヒト肝臓ミクロソーム除去率は、化合物が薬物代謝酵素、特に、ヒト肝臓でのシトクロムＰ４５０によりどれほど迅速に代謝させるかの指標である。実施例１は、比較例ＡおよびＢよりも低い除去率を有するので、ヒトにおいてより低いクリアランスを示し、したがって、同じ有効性に必要な用量は、より低いことが予測されるであろう。結果を、下記の表３中、「ＨＬＭ  ＥＲ」と名付けられた欄に示す。
【０１６１】
実施例１はまた、下記の表３に示されているより高いＫＩ値により証明される通り、非置換（比較例Ａ）または臭素置換（比較例Ｂ）類似体よりも、シトクロムＰ４５０  ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）に対して低い親和性を証明した。ＣＹＰ３Ａは、ヒト肝臓における主要な薬物代謝酵素であり、全薬物の推定５０％の代謝を触媒する。ＣＹＰ３Ａの阻害は、薬物−薬物相互作用をもたらしうる。多くの市販のマクロライド／ケトライドは、ＣＹＰ３Ａの時間依存性阻害剤である。時間依存性阻害（ＴＤＩ）を、ヒト肝臓ミクロソームおよびＣＹＰ３Ａ活性のためのプローブ物質（ミダゾラム）を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。低いＫＩ値および／または高いｋｉｎａｃｔ値を有する試験化合物は、ＣＹＰ３Ａに対してより高い親和性を有し、これにより、薬物−薬物相互作用に関してより大きな可能性を有する。表３に示されている通り、［１，５］−ナフチリジン（実施例１）の３位での水酸化は、非置換（比較例Ａ）または臭素置換（比較例Ｂ）類似体よりも、ＣＹＰ３Ａ  ＴＤＩアッセイにおいてＫＩの約１０倍の上昇をもたらした。実施例１で観察された高いＫＩは、比較例ＡおよびＢよりも、同時投与されたＣＹＰ３Ａ基質での曲線下面積（ＡＵＣ）において、低い予測倍率変化（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）をもたらす。
【０１６２】
【表４】
2010521448.tif 000042
【０１６３】
次のアッセイ手順を使用して、ＨＬＭ  ＥＲ（ヒト肝臓ミクロソーム除去率）およびＣＹＰ３Ａ時間依存性阻害を、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表的な実施例および２種の比較例で決定した。
【０１６４】
ヒト肝臓代謝およびＣＹＰ３Ａ阻害をｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価するためのアッセイ手順
ＨＬＭ  ＥＲ：（ヒト肝臓ミクロソーム除去率）。このアッセイにより、ＮＡＤＰＨ依存性酸化代謝によるヒト肝臓ミクロソーム系での期間にわたる化合物のクリアランスを測定する。これらのデータを使用して、所定の化合物でのヒト肝臓代謝クリアランスを推定する。結果は、０．３２から０．９９の範囲でありうる。＜０．３２の値は、アッセイの下限を表し、低いクリアランス化合物を示すはずである。０．３３から０．７０の範囲の値は、中程度のクリアランスを示し、＞０．７０の値は、高いクリアランスを示す。
【０１６５】
アッセイ手順：マクロライド試験化合物を、最終濃度１μＭで、ヒト肝臓ミクロソーム（最終ＣＹＰ濃度＝０．５０μＭ）中、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．４）中、３７℃で、１０ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）と共にインキュベーションした。反応混合物を３７℃で５分間予備インキュベーションし、その後、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型四ナトリウム塩（ＮＡＤＰＨ）（１．０ｍＭ）を加えた。インキュベーション混合物のアリコートを０、５、１０、２０、３０および４５分目に取り出した。アリコートを、アセトニトリル含有内部標準中でクエンチした。試料を遠心分離し、生じた上澄みを液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により、各試験化合物のために最適化された複数反応監視を使用するＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００で分析した。試験化合物のピーク面積応答と内部標準のピーク面積応答との比を使用して、消失の速度を算出した。
【０１６６】
自然対数（ＬＮ）基質濃度（ピーク面積比、薬物／内部標準）をインキュベーション時間に対してプロットし、正確な一次減衰曲線を得ることができるデータを使用して回帰線（ｋ）の傾斜を決定することにより、各インキュベーションでの一次消失速度定数を決定した。予測肝臓クリアランス（ＣＬＨ）および除去率を、次の式に従って算出した。
【０１６７】
【化３７】
2010521448.tif 000043
除去率（ＥＲ）＝ＣＬＨ／ＱＨ
［式中、定数は、次の通りであった：
肝臓重量＝２１ｇ／ｋｇ［ヒト］
インキュベーション中のミクロソームタンパク質＝１．５２ｍｇ／ｍＬ
肝臓タンパク質＝４５ｍｇ／ｇ［ヒト］
肝臓血流（ＱＨ）＝２０ｍＬ／分／ｋｇ［ヒト］］。
【０１６８】
ＣＹＰ３Ａ時間依存性阻害：このアッセイにより、予備インキュベーション時間依存的にＣＹＰ３Ａを阻害する試験化合物の能力を測定する。最も市販されているマクロライドおよびケトライドは、ＣＹＰ３Ａの時間依存性阻害剤であり、ＣＹＰ３Ａ基質で薬物−薬物相互作用をもたらしうる特性である。このアッセイにより、ＣＹＰ３Ａ（ＫＩ）を阻害する試験化合物の効力およびＣＹＰ３Ａの不活性化の速度（ｋｉｎａｃｔ）を測定する。これら２種のパラメーターを、試験化合物の推定ヒト有効濃度と組み合わせて使用して、ヒトにおける薬物−薬物相互作用の可能性を予測することができる。
【０１６９】
アッセイ手順：一次インキュベーション：貯留されたヒト肝臓ミクロソーム（０．５μＭの最終ＣＹＰ濃度）を、ＮＡＤＰＨ再生系［β−ＮＡＤＰ−Ｎａ（０．５４ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１１．５ｍＭ）、ｄｌ−イソクエン酸（６．２ｍＭ）およびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（０．５単位／ｍＬ）含有］の存在下に、１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４中、３７℃で、開放空気下に、０．７ｍＬの全体積で予備インキュベーションした。５分後に、試験化合物（ＤＭＳＯ中の１００×ストック：最終濃度０、１、５、１０、５０または１００μＭを得る）のアリコート（７μＬ）を加えた。一次インキュベーション混合物のアリコート（３６μＬ）を０、５、１０、２０および３０分目に取り出し、下記で記載される通りの二次インキュベーションに移した。
【０１７０】
二次インキュベーション：ミダゾラム（最終３０μＭ）およびＮＡＤＰＨ再生系（一次インキュベーションのために上記される通り）を含有する二次インキュベーションを、１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４中、３７℃で、開放空気下に、０．７ｍＬの全体積で三重に実施した。一次インキュベーション混合物３６μＬを加えることにより、反応を開始し、全反応時間４分間でインキュベーションした。反応速度は、４分の反応時間、０．０２５μＭのＣＹＰ濃度で直線であることが予め確認されていた。４分の反応時間の後に、反応混合物１００μＬを、内部標準を伴う氷冷アセトニトリル３００μＬでクエンチした。アセトニトリル溶液をボルテックス処理し、遠心分離し、生じた上澄みを１’−ヒドロキシミダゾラム形成に関して、複数反応監視を伴うＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりアッセイした。分析物（１’−ヒドロキシミダゾラム）のピーク面積応答と内部標準のピーク面積応答の比を、定量のために使用した。
【０１７１】
予備インキュベーション時間の関数としての１’−ヒドロキシミダゾラムの形成および試験化合物濃度を決定した。ゼロ予備インキュベーション時間で形成された１’−ヒドロキシミダゾラムの量を１００パーセントに設定することにより、データを、残存活性パーセントに変換した。残存活性パーセントの自然対数（Ｌｎ）を、各試験可能物濃度で、予備インキュベーション時間の関数としてプロットし、各濃度での不活性化速度（ｋｏｂｓ）を、残存活性パーセント曲線の直線部の傾斜を算出することにより決定した。次いで、ｋｏｂｓ対濃度のプロットを生じさせ、ＫＩおよびｋｉｎａｃｔパラメーターを、３−パラメーター双曲線フィッティングプログラム（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ｖ  ８．０）を使用するプロットの非線形回帰により算出した。ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＹＰ３Ａ活性に対する時間依存性阻害の作用の推定を、Ｍａｙｈｅｗら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．、２８（９）：１０３１〜７（２０００年）により記載された通り、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＫＩおよびｋｉｎａｃｔパラメーターを次の定常式に導入することにより評価した。
【０１７２】
【化３８】
2010521448.tif 000044
【０１７３】
用語は、下記の通りに定義される。
【０１７４】
ＡＵＣｉｎｈ／ＡＵＣ（「ＡＵＣにおける予測倍率変化としても知られている）は、ＣＹＰ３Ａ代謝により専ら除去される同時投与薬物に関する、阻害剤の存在下での血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｈ）と、阻害剤の不在下でのＡＵＣとの比である。
【０１７５】
ｋｄｅｇは、ＣＹＰ３Ａの推定ｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度定数を表す。０．０００５分−１の値（ｔ１／２約２３時間）を使用する。
【０１７６】
ｋｉｎａｃｔは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定された不活性化の最大速度を表す。
【０１７７】
ＫＩは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定された最大不活性化の５０％をもたらす阻害剤濃度を表す。
【０１７８】
［Ｉ］は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害剤の推定遊離定常平均濃度を表す。［Ｉ］の値は、０．１７μＭで推定され、これは、ケトライドでの推定有効未結合定常平均濃度である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月22日(2009.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2010521448.tif 000057
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【請求項２】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルが、メチルにより置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
【化２】
2010521448.tif 000058
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
【化３】
2010521448.tif 000059
である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染を治療するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ストレプトコッカス・ポジェンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）またはモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）のうちの少なくとも１種により誘発される感染を治療するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2010521448.tif 000060
または薬学的に許容できるその塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化５】
2010521448.tif 000061
を式（ＩＣ）の化合物
【化６】
2010521448.tif 000062
と酸触媒および極性非プロトン性溶媒の存在下に反応させて、混和物を形成する第１のステップと、
前記混和物を還元剤で処理する第２のステップとを含む方法
［式中、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルからなる群から選択され、ここで、前記３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−４−イルおよび３−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン−４−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され、
Ｘは、水素またはフッ素である］。
【請求項１４】
３−デスクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（１−（（３−ヒドロキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−メチル）−アゼチジン−３−イル）−イミノ）−エリスロマイシンＡフマラート。
【請求項１５】
式（Ｃ）の化合物
【化７】
2010521448.tif 000063
を製造する方法であって、式（ＩＸ）の化合物
【化８】
2010521448.tif 000064
を式（Ｘ）の化合物
【化９】
2010521448.tif 000065
と塩基の存在下に反応させて、式（ＸＩ）の化合物
【化１０】
2010521448.tif 000066
を製造する第１のステップと、
式（ＸＩ）の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと水中で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2010521448.tif 000067
を形成する第２のステップと、
式（ＸＩＩ）の化合物をＬｉＣｌまたはＨＣｌ中で反応させて、式（Ｃ）の化合物を形成する第３のステップとを含む方法。
【国際調査報告】
2010521448.tif 000068
2010521448.tif 000069
2010521448.tif 000070