(57)【要約】本発明は様々な疾患の治療用の新規なキナーゼ阻害剤及び有用なモジュレーター化合物に関する。より詳細には、本発明はかかる化合物、キナーゼ／化合物付加物、疾患を治療する方法及び化合物の合成方法に関する。好ましくは、当該化合物は、Ｒａｆキナーゼ及びその疾患多形体のキナーゼ活性の調節に有用である。本発明の化合物は、哺乳類の癌の治療、特に悪性黒色腫、結腸直腸癌、卵巣癌、乳頭甲状腺の癌、非小細胞肺癌及び中皮腫を含むがこれに限らない、ヒトの癌で有用性を発揮する。本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチ及び網膜症（糖尿病性網膜神経障害及び黄斑変性を含む）の治療においても有用性を発揮する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物。
【化１】
2010503701.tif 000119
（式中、Ｘ−Ｙはその順でＣ＝Ｎ又はＮ−ＣＨ２であり、
Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここでアルキレンはいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、
Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基でありここで、アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
式中、各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
【化２】
2010503701.tif 000120
式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、
式中、Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、該部分は同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。）
【請求項２】
式１ｂで表される、請求項１記載の化合物。
【化３】
2010503701.tif 000121
【請求項３】
式Ｉｃで表される、請求項２記載の化合物。
【化４】
2010503701.tif 000122
【請求項４】
式Ｉｄで表される、請求項３記載の化合物。
【化５】
2010503701.tif 000123
（式中、Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項５】
式Ｉｅで表される、請求項４記載の化合物。
【化６】
2010503701.tif 000124
【請求項６】
式１ｆで表される、請求項４記載の化合物。
【化７】
2010503701.tif 000125
（式中、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項７】
式Ｉｇで表される、請求項３記載の化合物。
【化８】
2010503701.tif 000126
（式中、Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項８】
式Ｉｈで表される、請求項７記載の化合物。
【化９】
2010503701.tif 000127
【請求項９】
式Ｉｉで表される、請求項７記載の化合物。
【化１０】
2010503701.tif 000128
（式中、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項１０】
式Ｉｊで表される、請求項２記載の化合物。
【化１１】
2010503701.tif 000129
（式中、Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項１１】
式Ｉｋで表される、請求項１０記載の化合物。
【化１２】
2010503701.tif 000130
【請求項１２】
式Ｉｌで表される、請求項１０記載の化合物。
【化１３】
2010503701.tif 000131
（式中、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項１３】
式Ｉｍで表される、請求項２記載の化合物。
【化１４】
2010503701.tif 000132
（式中、Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項１４】
式Ｉｎを有する請求項１３の化合物
【化１５】
2010503701.tif 000133
【請求項１５】
式Ｉｏで表される、請求項１３記載の化合物。
【化１６】
2010503701.tif 000134
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項１６】
式Ｉｐで表される、請求項２記載の化合物。
【化１７】
2010503701.tif 000135
（式中、Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項１７】
式Ｉｑで表される、請求項１６記載の化合物。
【化１８】
2010503701.tif 000136
【請求項１８】
式Ｉｒで表される、請求項１６記載の化合物。
【化１９】
2010503701.tif 000137
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項１９】
式Ｉｓで表される、請求項２記載の化合物。
【化２０】
2010503701.tif 000138
（式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項２０】
式Ｉｔで表される、請求項１９記載の化合物。
【化２１】
2010503701.tif 000139
【請求項２１】
式Ｉｕで表される、請求項１９記載の化合物。
【化２２】
2010503701.tif 000140
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項２２】
式Ｉｖで表される、請求項２記載の化合物。
【化２３】
2010503701.tif 000141
（式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項２３】
式Ｉｗで表される、請求項２２記載の化合物。
【化２４】
2010503701.tif 000142
【請求項２４】
式Ｉｘで表される、請求項２２記載の化合物。
【化２５】
2010503701.tif 000143
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項２５】
式Ｉｙで表される、請求項２記載の化合物。
【化２６】
2010503701.tif 000144
（式中、Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項２６】
式Ｉｚで表される、請求項２５記載の化合物。
【化２７】
2010503701.tif 000145
【請求項２７】
式Ｉａａで表される、請求項２５記載の化合物。
【化２８】
2010503701.tif 000146
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項２８】
式Ｉｂｂで表される、請求項２記載の化合物。
【化２９】
2010503701.tif 000147
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項２９】
式Ｉｃｃで表される、請求項２８記載の化合物。
【化３０】
2010503701.tif 000148
【請求項３０】
式Ｉｄｄで表される、請求項２８記載の化合物。
【化３１】
2010503701.tif 000149
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項３１】
式Ｉｅｅで表される、請求項２記載の化合物。
【化３２】
2010503701.tif 000150
（式中、Ｑ１及びＱ２は、Ｎ及びＣＨからなる群から個々独立に選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項３２】
式Ｉｆｆで表される、請求項３１記載の化合物。
【化３３】
2010503701.tif 000151
【請求項３３】
式Ｉｇｇで表される、請求項３１記載の化合物。
【化３４】
2010503701.tif 000152
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項３４】
式Ｉｈｈで表される、請求項２記載の化合物。
【化３５】
2010503701.tif 000153
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項３５】
式Ｉｉｉで表される、請求項３４記載の化合物。
【化３６】
2010503701.tif 000154
【請求項３６】
式Ｉｊｊで表される、請求項３４記載の化合物。
【化３７】
2010503701.tif 000155
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項３７】
式Ｉｋｋで表される、請求項２記載の化合物。
【化３８】
2010503701.tif 000156
（式中、Ｑ６はＮ又はＣ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項３８】
式Ｉｌｌで表される、請求項３７記載の化合物。
【化３９】
2010503701.tif 000157
【請求項３９】
式Ｉｍｍで表される、請求項３７記載の化合物。
【化４０】
2010503701.tif 000158
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項４０】
式Ｉｎｎで表される、請求項２記載の化合物。
【化４１】
2010503701.tif 000159
（式中、Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項４１】
式Ｉｏｏで表される、請求項４０記載の化合物。
【化４２】
2010503701.tif 000160
【請求項４２】
式Ｉｐｐで表される、請求項４０記載の化合物。
【化４３】
2010503701.tif 000161
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項４３】
式Ｉｑｑで表される、請求項２記載の化合物。
【化４４】
2010503701.tif 000162
（式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣ−Ａ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみがＮ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項４４】
式Ｉｒｒで表される、請求項４３記載の化合物。
【化４５】
2010503701.tif 000163
【請求項４５】
式Ｉｓｓで表される、請求項４３記載の化合物。
【化４６】
2010503701.tif 000164
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項４６】
式ＩＩａの化合物
【化４７】
2010503701.tif 000165
（式中、Ｘ−Ｙはその順でＣ＝Ｎ又はＮ−ＣＨ２であり、
Ｑ１及びＱ２の一方がＮであり、他方がＣＲ３であり、
Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、アルキレンはいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、
Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基およびフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
式中、各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
【化４８】
2010503701.tif 000166
式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基、（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、
式中、Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、該部分は同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、
ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。）
【請求項４７】
式ＩＩｂで表される、請求項４６記載の化合物。
【化４９】
2010503701.tif 000167
【請求項４８】
式ＩＩｃで表される、請求項４７記載の化合物。
【化５０】
2010503701.tif 000168
【請求項４９】
式ＩＩｄで表される、請求項４８記載の化合物。
【化５１】
2010503701.tif 000169
Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、ハロゲンである）。
【請求項５０】
式ＩＩｅで表される、請求項４９記載の化合物。
【化５２】
2010503701.tif 000170
【請求項５１】
式ＩＩｆで表される、請求項４９記載の化合物。
【化５３】
2010503701.tif 000171
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項５２】
式ＩＩｇで表される、請求項４８記載の化合物。
【化５４】
2010503701.tif 000172
（Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項５３】
式ＩＩｈで表される、請求項５２記載の化合物。
【化５５】
2010503701.tif 000173
【請求項５４】
式ＩＩｉで表される、請求項５２記載の化合物。
【化５６】
2010503701.tif 000174
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項５５】
式ＩＩｊで表される、請求項４７記載の化合物。
【化５７】
2010503701.tif 000175
（Ａ１は分岐Ｚ２置換されたＣ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項５６】
式ＩＩｋで表される、請求項５５記載の化合物。
【化５８】
2010503701.tif 000176
【請求項５７】
式ＩＩｌで表される、請求項５５記載の化合物。
【化５９】
2010503701.tif 000177
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項５８】
式ＩＩｍで表される、請求項４７記載の化合物。
【化６０】
2010503701.tif 000178
（Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項５９】
式ＩＩｎで表される、請求項５８記載の化合物。
【化６１】
2010503701.tif 000179
【請求項６０】
式ＩＩｏで表される、請求項５８記載の化合物。
【化６２】
2010503701.tif 000180
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項６１】
式ＩＩｐで表される、請求項４７記載の化合物。
【化６３】
2010503701.tif 000181
（Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項６２】
式ＩＩｑで表される、請求項５２記載の化合物。
【化６４】
2010503701.tif 000182
【請求項６３】
式ＩＩｒで表される、請求項５２記載の化合物。
【化６５】
2010503701.tif 000183
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項６４】
式ＩＩｓで表される、請求項４７記載の化合物。
【化６６】
2010503701.tif 000184
（式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項６５】
式ＩＩｔで表される、請求項６４記載の化合物。
【化６７】
2010503701.tif 000185
【請求項６６】
式ＩＩｕで表される、請求項６４記載の化合物。
【化６８】
2010503701.tif 000186
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項６７】
式ＩＩｖで表される、請求項４７記載の化合物。
【化６９】
2010503701.tif 000187
（式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項６８】
式ＩＩｗで表される、請求項６７記載の化合物。
【化７０】
2010503701.tif 000188
【請求項６９】
式ＩＩｘで表される、請求項６７記載の化合物。
【化７１】
2010503701.tif 000189
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項７０】
式ＩＩｙで表される、請求項４７記載の化合物。
【化７２】
2010503701.tif 000190
Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項７１】
式ＩＩｚで表される、請求項７０記載の化合物。
【化７３】
2010503701.tif 000191
【請求項７２】
式ＩＩａａで表される、請求項７０記載の化合物。
【化７４】
2010503701.tif 000192
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項７３】
式ＩＩｂｂで表される、請求項４７記載の化合物。
【化７５】
2010503701.tif 000193
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、若しくは−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項７４】
式ＩＩｃｃで表される、請求項７３記載の化合物。
【化７６】
2010503701.tif 000194
【請求項７５】
式ＩＩｄｄで表される、請求項７３記載の化合物。
【化７７】
2010503701.tif 000195
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項７６】
式ＩＩｅｅで表される、請求項２記載の化合物。
【化７８】
2010503701.tif 000196
（式中、Ｑ１及びＱ２は各々独立にＮ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項７７】
式ＩＩｆｆで表される、請求項７６記載の化合物。
【化７９】
2010503701.tif 000197
【請求項７８】
式ＩＩｇｇで表される、請求項７６記載の化合物。
【化８０】
2010503701.tif 000198
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項７９】
式ＩＩｈｈで表される、請求項４７記載の化合物。
【化８１】
2010503701.tif 000199
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項８０】
式ＩＩｉｉで表される、請求項７９記載の化合物。
【化８２】
2010503701.tif 000200
【請求項８１】
式ＩＩｊｊで表される、請求項７９記載の化合物。
【化８３】
2010503701.tif 000201
（Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項８２】
式ＩＩｋｋで表される、請求項４７記載の化合物。
【化８４】
2010503701.tif 000202
（式中、Ｑ６はＮ又はＣ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項８３】
式ＩＩｌｌで表される、請求項８２記載の化合物。
【化８５】
2010503701.tif 000203
【請求項８４】
式ＩＩｍｍで表される、請求項８２記載の化合物。
【化８６】
2010503701.tif 000204
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項８５】
式ＩＩｎｎで表される、請求項４７記載の化合物。
【化８７】
2010503701.tif 000205
（Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項８６】
式ＩＩｏｏで表される、請求項８５記載の化合物。
【化８８】
2010503701.tif 000206
【請求項８７】
式ＩＩｐｐで表される、請求項８５記載の化合物。
【化８９】
2010503701.tif 000207
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項８８】
式ＩＩｑｑで表される、請求項４７記載の化合物。
【化９０】
2010503701.tif 000208
（式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣ−Ａ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみがＮ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。）
【請求項８９】
式ＩＩｒｒで表される、請求項８８記載の化合物。
【化９１】
2010503701.tif 000209
【請求項９０】
式ＩＩｓｓで表される、請求項８８記載の化合物。
【化９２】
2010503701.tif 000210
（Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。）
【請求項９１】
以下からなる群から選択される化合物：１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素及び１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素。
【請求項９２】
以下からなる群から選択される化合物：１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフ
ェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素、１−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロチオフェン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）尿素、１−シクロヘキシル−３−（５−（１−シクロペンチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−イソプロピル尿素、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）尿素、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニルエチル）尿素及び（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニルエチル）尿素。
【請求項９３】
野生型キナーゼ、そのオンコジーン型、その異常融合タンパク質及びそれらのいずれかの多形体のキナーゼ活性を調整する方法であって、それら物質と請求項１、４６、９１又は９２記載の化合物とを接触させるステップを有してなる方法。
【請求項９４】
前記物質が、Ｃ−Ｒａｆキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ及びそのオンコジーン型である、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
請求項１、４６、９１又は９２記載の化合物及びその塩を、薬理学的に許容できる担体とともに含有する医薬組成物であって、該担体が補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有する、医薬組成物。
【請求項９６】
癌、高増殖性疾患、転移に起因する二次的癌成長、過剰な血管新生によって特徴づけられる疾患、炎症、骨関節炎、呼吸器疾患、脳卒中、全身ショック、免疫疾患、心疾患、及び血管形成を特徴とする疾患からなる群から選択される病状に苦しむ患者を治療する方法であって、かかる患者に請求項１、４６、９１又は９２記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
【請求項９７】
慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、原発性充実性腫瘍続発部位の転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の突然変異によって生じる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される病状に苦しむ患者を治療する方法であって、かかる患者に請求項１、４６、９１又は９２記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
【請求項９８】
請求項１、４６、９１又は９２記載の化合物を哺乳類に投与する方法であって、該投与が、経口投与、非経口投与、吸入投与及び皮下投与からなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年９月１４日に出願の米国仮特許出願第６０／８４４５５２号の優先権を主張する。この特許出願の内容を、本願明細書において援用する。
【０００２】
本発明は様々な疾患の治療用の新規なキナーゼ阻害剤及び有用なモジュレーター化合物に関する。より詳細には、本発明はかかる化合物、疾患を治療する方法、及び化合物の合成方法に関する。好適には当該化合物は、Ｒａｆキナーゼのキナーゼ活性、及びそれによる疾患の多形の調節にとり有用である。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼファミリーの幾つかのメンバーは、様々な増殖性疾患の病因に明らかに関与し、すなわちこれらの疾患における重要な治療標的である。本発明に関連する増殖性疾患の幾つかとして、癌、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び網膜症が挙げられる。これらの疾患の病理の原因である又は関与するキナーゼの重要な例としては、限定されないが、ＢＲａｆ、ＣＲａｆ、Ａｂｌ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦ）ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ｐ３８、ｃＫＩＴ及びＪＡＫ２が挙げられる。
【０００４】
細胞表面成長因子受容体活性化の下流の主なシグナリング経路は、Ｒａｓ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路であり（非特許文献１：Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２）、突然変異がこのシグナル伝達カスケードに関与するタンパク質の１つ以上で生じるときに、癌が生じる。細胞の増殖及び分化が異常に調整され、細胞生存メカニズムが活性化され、無秩序な癌細胞がプログラムされた細胞死を凌駕してしまう。すなわちｐ２１−Ｒａｓタンパク質の突然変異は、このシグナリング経路の調節不全の大きな原因であり、ヒト癌の増殖を生じさせることが示された。Ｐ２１−Ｒａｓ突然変異は、約３０％のヒト癌において同定されている（非特許文献２：Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２９：１６５−１７４）。Ｐ２１−Ｒａｓタンパク質の発癌性突然変異は構成的なシグナル伝達カスケード活性化につながり、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の下流の構成要素の無秩序な活性化を引き起こす（非特許文献３：Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．（１９９４）５：２４７−２５３）。このシグナル伝達カスケードに関与する３つのＲＡＦキナーゼは、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦとして公知である（非特許文献４：Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２、非特許文献５：Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．（２００１）５６：１２７−１５５、非特許文献６：Ｋｏｌｃｈ，Ｗ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３５１：２８９−３０５）。これらのＲＡＦキナーゼアイソフォームの全ては、Ｒａｓによって活性化され、それにより、変異を受け上方制御されたｐ２１−Ｒａｓタンパク質活性の結果生じる癌において活性化される。初期のｐ２１−Ｒａｓタンパク質レベルにおける、このシグナル伝達カスケードの活性化に加えて、ｐ２１−Ｒａｓの下流カスケードの活性化を生じさせるＢＲＡＦキナーゼにおける突然変異もまた発見されている（非特許文献７：Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１７：９４９−９５４）。ＢＲＡＦキナーゼの位置６００におけるドミナントな１部位突然変異は、特に顕著であり、観察されたヒト悪性黒色腫の約８０％に関与することが示されている。この突然変異では、負荷電アミノ酸であるグルタミン酸で、天然の中性アミノ酸であるバリンが置換されている。この１部位突然変異は、変異ＢＲＡＦキナーゼを構成的に活性化するのに十分であり、シグナリング経路調節不全及びヒト癌に結びつく。それゆえ、ＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤は、シグナリング突然変異が上流のｐ２１−Ｒａｓタンパク質のレベルで生じるものであれ、ＢＲＡＦキナーゼのレベルで生じるものであれ、ヒト悪性の治療への合理的なアプローチである。
【０００５】
報告された大多数の小分子キナーゼ阻害剤は、３つの方法のうちのいずれか１つに結合することがわかっている。大部分の報告された阻害剤は、活性部位のＡＴＰ結合領域と相互作用し、ＡＴＰと占有を争うことによってそれらの効果を及ぼす。他の阻害剤は、「ＤＦＧインコンホメーション」ポケットとして公知のタンパク質の別の疎水性領域と結合することが示されており、またその他のものは、ＡＴＰ領域及び「ＤＦＧインコンホメーション」ポケットの両方と結合することが示されている。ＲＡＦキナーゼの阻害剤に特有の例は、非特許文献８：Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９−２２７８、非特許文献９：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００−６１６、特許文献１：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、国際公開第２００３／０６８２２３Ａ１号（２００３）、特許文献２：Ｄｕｍａｓ，Ｊ．，ら、国際公開第９９／３２４５５Ａ１号（１９９９）、及び非特許文献１０：Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５−８６７に記載されている。
【０００６】
生理的に、キナーゼは、キナーゼタンパク質の特異的な活性化ループ配列がスイッチ制御ポケット（詳しくは特許文献３：国際公開第２００３／８０１１００４９号を参照）と呼ばれる同じタンパク質上の特異的なポケットに結合する、共通の活性化／非活性化メカニズムにより制御される。活性化ループの特定のアミノ酸残基が、例えばリン酸化、酸化又はニトロシル化によって修飾されると、かかる結合が行われる。スイッチポケットへの活性化ループの結合により、そのタンパク質の高次構造が活性型に変化する（非特許文献１１：Ｈｕｓｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５−２８２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００３／０６８２２３Ａ１号
【特許文献２】国際公開第９９／３２４５５Ａ１号
【特許文献３】国際公開第２００３／８０１１００４９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２
【非特許文献２】Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）２９：１６５−１７４
【非特許文献３】Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．（１９９４）５：２４７−２５３
【非特許文献４】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（２００１）９３：５３−６２
【非特許文献５】Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．（２００１）５６：１２７−１５５
【非特許文献６】Ｋｏｌｃｈ，Ｗ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３５１：２８９−３０５
【非特許文献７】Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００２）４１７：９４９−９５４
【非特許文献８】Ｌｏｗｉｎｇｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９−２２７８
【非特許文献９】Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００−６１６
【非特許文献１０】Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ら、Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５−８６７
【非特許文献１１】Ｈｕｓｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（１０９）２７５−２８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の化合物は、限定されないが、悪性黒色腫、結腸直腸癌、卵巣がん、乳頭甲状腺の癌、肺癌、腎臓癌、膵癌、神経膠芽腫、脊髄増殖性疾患及び中皮腫などの、哺乳類の癌（特にヒト癌）の治療に有効利用できる。本発明の化合物はまた、慢性関節リウマチ、網膜症（糖尿病性網膜神経障害及び黄斑変性）、心疾患及び代謝性疾患などの炎症性疾患の治療に有効利用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下の説明は、様々な化合物及びその部分に関するものである。
【００１１】
カルボシクリル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプタニル基、シクロオクタニル基、ノルボラニル基、ノルボレニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基及びビシクロ［２．２．２］オクテニル基などの炭素環をいう。
【００１２】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
【００１３】
アリール基とは、少なくとも１つの環状炭素上の炭素原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）ことを特徴とする基であり、好適なアリール環としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基及びインダニル基などの単環若しくは縮合二環系のことをいう。
【００１４】
ヘテロアリール基とは、少なくとも１つの炭素環上、又は複素環上の炭素原子又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含むヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）、単環若しくは縮合二環系のことを指し、かかるヘテロアリール環としては、限定されないがピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサピニル基又はベンゾキサゼピニル基などが挙げられる。
【００１５】
ヘテロシクリル基とは、炭素、並びに酸素、窒素又は硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環のことを指し、環上の炭素原子又はヘテロ原子間で脱分極したπ電子が分配（芳香族性を有する）されていないことを特徴とし、当該ヘテロシクリル環としては、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基などが挙げられるが、これに限定されない。
【００１６】
ポリアリール基とは、少なくとも１つの炭素環上の炭素原子間で分配されている脱分極したπ電子（芳香族性）を有する、２つ以上の単環若しくは縮合二環アリール系のことを指し、そこに含まれる環は任意に結合してもよい。
【００１７】
ポリヘテロアリール基とは、少なくとも１つの炭素環若しくは複素環上の炭素原子、又は窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子間で分配される脱分極したπ電子を有する（芳香族性を有する）、２つ以上の単環式若しくは縮合二環式系のことを指し、そこに含まれる環は任意に結合してもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリール基であり、また他の環は、上記で大まかに定義したアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である。
【００１８】
ポリヘテロシクリル基とは、炭素、及び酸素、窒素若しくは硫黄などのヘテロ原子を含む２つ以上の単環若しくは縮合二環系をいう。また、環上炭素原子又はヘテロ原子で分配される脱分極されたπ電子（芳香族性）がなく、その中に含まれる環は任意に連結されてもよく、ポリヘテロアリール系中の単環若しくは縮合二環のうちの少なくとも１つは、上記で大まかに定義したヘテロアリール基であり、また他の環は、上記で大まかに定義したアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である。
【００１９】
低級アルキル基とは、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基をいう。
【００２０】
部分に関して「置換された」というときは、更なる置換基が、当該部分上のいかなる部位にも結合しうるという事実を指す。
【００２１】
塩という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩、及び遊離塩基の付加塩などを形成するために共通に使用される薬理学的に許容できる塩のことを指す。薬理学的に許容できる限り、塩の性質は特に限定されない。適切な薬理学的に許容できる酸付加塩は、無機酸、又は有機酸から調製できる。かかる無機酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びカルボン酸及びスルホン酸を含むヘテロシクリル化合物から選択でき、その例としては蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸などが挙げられる。本発明の遊離酸含有化合物の薬理学的に許容できる好適な塩には、金属塩及び有機塩が包含される。より好適な金属塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ属）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ属）塩及び他の生理的に許容できる金属の塩が包含されるが、これらに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製できる。好適な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩（例えばトロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカイン）から調製できる。
【００２２】
プロドラッグという用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性型に戻る、活性化合物の派生物をいう。例えば、活性医薬品のカルボン酸をエステル化してプロドラッグを調製し、当該エステルはｉｎ  ｖｉｖｏでその後変化し、カルボン酸の形に復帰する。Ｅｔｔｍａｙｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７（１０），２３９３−２４０４、及びＬｏｒｅｎｚｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，８８３−８９００を参照のこと。
【００２３】
１．本発明の第１の態様：
化合物、調製及び方法：
本発明の第１の態様において、当該化合物は式Ｉａで表される。
【化１】
2010503701.tif 000002
式中、Ｘ−Ｙはその順で、Ｃ＝Ｎ又はＮ−ＣＨ２であり、
【００２４】
Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニルピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
【００２５】
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
【００２６】
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
【００２７】
Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
【００２８】
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
【００２９】
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
【００３０】
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
【００３１】
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここでアルキレンはいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
【００３２】
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、
Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
【００３３】
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、
【００３４】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
【００３５】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
【００３６】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
【００３７】
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
【００３８】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【００３９】
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
【００４０】
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【００４１】
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
【００４２】
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【００４３】
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
【００４４】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【００４５】
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
【００４６】
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【００４７】
式中、各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
【００４８】
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
【００４９】
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
【化２】
2010503701.tif 000003
式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、
【００５０】
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
【００５１】
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
【００５２】
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基、（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
【００５３】
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
【００５４】
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
【００５５】
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、
【００５６】
式中、Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
【００５７】
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
【００５８】
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基以下からなる群から各々独立に選択され、同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、
【００５９】
ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
１．１：
好適なＥ１−Ｘ２部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｂの構造を有する。
【化３】
2010503701.tif 000004
【００６１】
１．２：
好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｃの構造を有する。
【化４】
2010503701.tif 000005
【００６２】
１．３：
好適なＡ１部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．２節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｄの構造を有する。
【化５】
2010503701.tif 000006
Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００６３】
１．３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｄの化合物：
第１．３節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｅの構造を有する。
【化６】
2010503701.tif 000007
１．３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｄの更なる化合物：
第１．３節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｆの構造を有する。
【化７】
2010503701.tif 000008
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００６４】
１．４：
更に好適なＡ１部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．２節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は、式Ｉｇの構造を有する。
【化８】
2010503701.tif 000009
Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００６５】
１．４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｇの更なる化合物：
第１．４節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｈの構造を有する。
【化９】
2010503701.tif 000010
１．４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｇの更なる化合物：
第１．４節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｉの構造を有する。
【化１０】
2010503701.tif 000011
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００６６】
１．５：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｊの構造を有する。
【化１１】
2010503701.tif 000012
Ａ１は分岐Ｚ２置換されたＣ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００６７】
１．５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｊの更なる化合物：
第１．５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｋの構造を有する。
【化１２】
2010503701.tif 000013
１．５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｊの更なる化合物：
第１．５節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｌの構造を有する。
【化１３】
2010503701.tif 000014
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００６８】
１．６：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｍの構造を有する。
【化１４】
2010503701.tif 000015
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００６９】
１．６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｍの更なる化合物：
第１．６節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｎの構造を有する。
【化１５】
2010503701.tif 000016
１．６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｍの更なる化合物：
第１．６節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏの構造を有する。
【化１６】
2010503701.tif 000017
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００７０】
１．７：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｐの構造を有する。
【化１７】
2010503701.tif 000018
Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００７１】
１．７ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｐの更なる化合物：
第１．７節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｑの構造を有する。
【化１８】
2010503701.tif 000019
１．７ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｐの更なる化合物：
第１．７節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｒの構造を有する。
【化１９】
2010503701.tif 000020
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００７２】
１．８：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｓの構造を有する。
【化２０】
2010503701.tif 000021
式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００７３】
１．８ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｓの更なる化合物：
第１．８節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｔの構造を有する。
【化２１】
2010503701.tif 000022
１．８ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｓの更なる化合物：
第１．８節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｕの構造を有する。
【化２２】
2010503701.tif 000023
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、若しくは−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００７４】
１．９：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｖの構造を有する。
【化２３】
2010503701.tif 000024
式中、点線で表される結合は飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基である、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００７５】
１．９ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｖの更なる化合物：
第１．９節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｗの構造を有する。
【化２４】
2010503701.tif 000025
１．９ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｖの更なる化合物：
第１．９節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｘの構造を有する。
【化２５】
2010503701.tif 000026
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００７６】
１．１０：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｙの構造を有する。
【化２６】
2010503701.tif 000027
Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００７７】
１．１０ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｙの更なる化合物：
第１．１０節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｚの構造を有する。
【化２７】
2010503701.tif 000028
１．１０ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｙの更なる化合物：
第１．１０節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉａａの構造を有する。
【化２８】
2010503701.tif 000029
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００７８】
１．１１：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｂｂの構造を有する。
【化２９】
2010503701.tif 000030
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００７９】
１．１１ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｂｂの更なる化合物：
第１．１１節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｃｃの構造を有する。
【化３０】
2010503701.tif 000031
１．１１ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｂｂの更なる化合物：
第１．１１節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｄｄの構造を有する。
【化３１】
2010503701.tif 000032
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００８０】
１．１２：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｅｅの構造を有する。
【化３２】
2010503701.tif 000033
式中、Ｑ１及びＱ２は個々独立にＮ及びＣＨからなる群から選択され、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００８１】
１．１２ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第１．１２節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｆｆの構造を有する。
【化３３】
2010503701.tif 000034
１．１２ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第１．１２節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｇｇの構造を有する。
【化３４】
2010503701.tif 000035
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００８２】
１．１３：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａのの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｈｈの構造を有する。
【化３５】
2010503701.tif 000036
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００８３】
１．１３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｈｈの更なる化合物：
第１．１３節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｉｉの構造を有する。
【化３６】
2010503701.tif 000037
１．１３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｈｈの更なる化合物：
第１．１３節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｊｊの構造を有する。
【化３７】
2010503701.tif 000038
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００８４】
１．１４：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｋｋの構造を有する。
【化３８】
2010503701.tif 000039
式中、Ｑ６はＮ又はＣ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００８５】
１．１４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｋｋの更なる化合物：
第１．１４節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｌｌの構造を有する。
【化３９】
2010503701.tif 000040
１．１４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｋｋの更なる化合物：
第１．１４節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｍｍの構造を有する。
【化４０】
2010503701.tif 000041
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００８６】
１．１５：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｎｎの構造を有する。
【化４１】
2010503701.tif 000042
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００８７】
１．１５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｎｎの更なる化合物：
第１．１５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏｏの構造を有する。
【化４２】
2010503701.tif 000043
１．１５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｎｎの更なる化合物：
第１．１５節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｐｐの構造を有する。
【化４３】
2010503701.tif 000044
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００８８】
１．１６：
更に好適なＡ部分を例示する式Ｉａの化合物：
第１．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｑｑの構造を有する。
【化４４】
2010503701.tif 000045
式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣ−Ａ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみはＮ−Ａ１であり、Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【００８９】
１．１６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｑｑの更なる化合物：
第１．１６節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｒｒの構造を有する。
【化４５】
2010503701.tif 000046
１．１６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｑｑの更なる化合物：
第１．１６節の他の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｓｓの構造を有する。
【化４６】
2010503701.tif 000047
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【００９０】
１．１７：
方法：
１．１７ａ：
タンパク質の調節方法：
本発明は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における、ＲＡＦキナーゼ及び他のキナーゼのキナーゼ活性（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆを含むがこれに限らない）を調整する方法に関する。上記キナーゼは、前述のいずれかの野生型キナーゼ、その発癌形態、その異常な縮合タンパク質形態又は多形体であってもよい。上記の方法は、本発明の化合物（特にセクション１．１−１．１６に記載されるそれら）とキナーゼとを接触させるステップを有してなる。キナーゼは活性化されてもよく、又は活性化されなくともよく、それらはリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシル化、ニトロシル化、シスチニル化（すなわちキナーゼの近位側のシステイン残基を各々反応させてジスルフィド結合を形成させる）又は酸化により調整されうる。キナーゼ活性とは、リン酸転移反応触媒、キナーゼの細胞内局在化、及びキナーゼ形態の調節を通じたシグナリング複合体形成への他のタンパク質の補充からなる群から選択される。
【００９１】
１．１７ｂ：
治療方法：
本発明の方法（特にセクション１．１−１．１６）はまた、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、主要固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の突然変異によって生じる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、最潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される症状に罹患する患者を治療することを包含する。
【００９２】
１．１８：
医薬用調製物：
本発明の化合物（特にセクション１．１−１．１６）は、１つ以上のかかる化合物を薬理学的に許容できる担体と組み合わせることにより、医薬組成物を形成しうる。更に当該組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有してもよい。
【００９３】
２．本発明の第２の態様−化合物、方法、調製及び付加物：
本発明の第１の態様において、式ＩＩａで表される化合物が更に挙げられる。
【化４７】
2010503701.tif 000048
【００９４】
式中、Ｘ−ＹはＣ＝Ｎ又はＮ−ＣＨ２であり、
【００９５】
式中、Ｑ１及びＱ２の一方がＮであり、他方がＣＲ３であり、
【００９６】
Ｅ１はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジニルピペリジニル基、フェニル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基及びナフチル基からなる群から選択され、
【００９７】
Ａはフェニル基、ナフチル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、インダニル基、テトラリニル基、インデニル基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び−ＣＨＲ４Ｒ８からなる群から選択され、
【００９８】
Ｇ１はピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択されるヘテロアリール基であり、
【００９９】
Ｇ２は以下からなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリール基であり：インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾロニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イミダゾロノピリジニル基、チアゾロピリジニル基、チアゾロノピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾロノピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、イソチアゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾロノピリミジニル基、チアゾロピリジミニル基、チアゾロノピリミジニル基、オキサゾロピリジミニル基、オキサゾロノピリミジニル基、イソキサゾロピリミジニル基、イソチアゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、ジヒドロプリノニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、フタリミジル基、フタリミジニル基、ピラジニルピリジニル基、ピリジノピリミジニル基、ピリミジノピリミジニル基、シノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ベンゾジオキシル基、ベンズイソチアゾリン−１，１，３−トリオニル基、ジヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサピニル基及びベンゾキサゼピニル基、
【０１００】
Ｇ３は以下からなる群から選択される非縮合二環式ヘテロアリール基であり：ピリジルピリジミニル基、ピリミジニルピリミジニル基、オキサゾリルピリミジニル基、チアゾリルピリミジニル基、イミダゾリルピリミジニル基、イソキサゾリルピリミジニル基、イソチアゾリルピリミジニル基、ピラゾリルピリミジニル基、トリアゾリルピリミジニル基、オキサジアゾイルピリミジニル基、チアジアゾイルピリミジニル基、モルホリニルピリミジニル基、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル基及びチオモルホリニルピリミジニル基、
【０１０１】
Ｇ４は以下からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり：オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾロニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、トロパニル基及びホモトロパニル基、
【０１０２】
Ａ環は１つ以上の−Ｘ１−Ａ１部分で任意に置換されてもよく、
【０１０３】
Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｓ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここでアルキレンはいずれも直鎖状若しくは分岐鎖状であってもよく、
【０１０４】
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキル基及び直接の結合からなる群から選択され、
Ｅ１は式ＩａのＮＲ３基に直接結合し、
【０１０５】
Ａ１は水素、アリール基、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はフルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり（ここでアルキルは完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、
【０１０６】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ２混成炭素原子は、Ｚ１又はＺ３置換基によって任意に置換されてもよく、
【０１０７】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有するとき、各ｓｐ３混成炭素原子は、Ｚ２又はＲ３置換基によって任意に置換されてもよく、
【０１０８】
Ａ及びＡ１が１つ以上の置換可能な窒素原子を有するとき、各窒素原子はＺ４置換基によって任意に置換されてもよく、
【０１０９】
各Ｚ１は水素、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−、−カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、−ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、フェノキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ３）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＲ５、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｒ８からなる群から各々独立に選択され、
【０１１０】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【０１１１】
各Ｚ２は水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ８、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から各々独立に選択され、
【０１１２】
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【０１１３】
各Ｚ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ、ヒドロキシ基、メトキシ、オキソ、（Ｒ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｒ３）２ＮＳＯ２−、（Ｒ４）２ＮＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
【０１１４】
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【０１１５】
各Ｚ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｇ４、−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４（ＣＨ２）ｑＲ５及び−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑＲ５、
【０１１６】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【０１１７】
各Ｚ６は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、シアノ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されてもよい）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＮＲ３）ｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、−（Ｏ）ｒ−Ｒ１７、−（Ｓ）ｒ−Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７、
【０１１８】
Ｚ６がアルキル又はアルキレン部分を含むとき、かかる部分は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で更に置換されてもよく、
【０１１９】
式中、各Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基及びＺ３置換されたフェニル基からなる群から各々独立に選択され、
【０１２０】
各Ｒ４は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
【０１２１】
各Ｒ５は以下からなる群から各々独立に選択され、
【化４８】
2010503701.tif 000049
式中、シンボル（＃＃）はＲ５部分の結合部位であり、
【０１２２】
各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、フェニル基、Ｇ１及びＧ４からなる群から各々独立に選択され、
【０１２３】
各Ｒ７は以下からなる群から各々独立に選択され：水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、分岐ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル基、分岐ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、アルコキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、ジヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７、
【０１２４】
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、フルオロアルキル基、（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ３置換されたフェニル基、Ｚ３置換されたフェニルＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ３置換されたＧ１、Ｚ３置換されたＧ１−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｚ２置換されたＧ４、Ｚ２置換されたＧ４−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２及びＲ５からなる群から各々独立に選択され、
【０１２５】
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から各々独立に選択され、
【０１２６】
Ｒ１６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル基、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基、ハロゲン、フルオロアルキル基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基（アルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化されてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基及びニトロ基からなる群から各々独立に選択され、
【０１２７】
各Ｒ１７は以下からなる群から選択され：フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、オキセタニル基、アゼタジニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサリニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、ジアゼピニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基、
【０１２８】
式中、Ｒ１７は１つ以上のＺ２、Ｚ３又はＺ４部分で更に置換されてもよく、
【０１２９】
Ｒ１９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
【０１３０】
Ｒ３かＲ４部分の２つは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基からなる群から各々独立に選択され、該部分は同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成でき、
【０１３１】
ｋは１又は２であり、ｎは０から６であり、ｐは１から４であり、ｑは２から６であり、ｒは０又は１であり、ｔは１から３である。
【０１３２】
２．１：
好適なＥ１−Ｘ２部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｂの構造を有する。
【化４９】
2010503701.tif 000050
【０１３３】
２．２：
好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｃの構造を有する。
【化５０】
2010503701.tif 000051
【０１３４】
２．３：
好適なＡ１部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｄの構造を有する
【化５１】
2010503701.tif 000052
Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１３５】
２．３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｄの化合物：
第２．３節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｅの構造を有する。
【化５２】
2010503701.tif 000053
２．３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｄの更なる化合物：
第２．３節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｆの構造を有する。
【化５３】
2010503701.tif 000054
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１３６】
２．４：
付加的な好適なＡ１部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．２節の異なる実施形態において、更なる好適な化合物は式ＩＩｇの構造を有する。
【化５４】
2010503701.tif 000055
Ａ１は分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１３７】
２．４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｇの更なる化合物：
第２．４節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｈの構造を有する。
【化５５】
2010503701.tif 000056
２．４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｇの更なる化合物：
第２．４節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｉの構造を有する。
【化５６】
2010503701.tif 000057
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１３８】
２．５：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｊの構造を有する。
【化５７】
2010503701.tif 000058
Ａ１は分岐Ｚ２置換されたＣ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１３９】
２．５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｊの更なる化合物：
第２．５節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｋの構造を有する。
【化５８】
2010503701.tif 000059
２．５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｊの更なる化合物：
第２．５節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｌの構造を有する。
【化５９】
2010503701.tif 000060
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１４０】
２．６：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｍの構造を有する。
【化６０】
2010503701.tif 000061
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１４１】
２．６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｍの更なる化合物：
第２．６節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｎの構造を有する。
【化６１】
2010503701.tif 000062
２．６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｍの更なる化合物：
第２．６節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｏの構造を有する。
【化６２】
2010503701.tif 000063
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１４２】
２．７：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｐの構造を有する。
【化６３】
2010503701.tif 000064
Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１４３】
２．７ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｐの更なる化合物：
第２．７節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｑの構造を有する。
【化６４】
2010503701.tif 000065
２．７ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｐの更なる化合物：
第２．７節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｒの構造を有する。
【化６５】
2010503701.tif 000066
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１４４】
２．８：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｓの構造を有する。
【化６６】
2010503701.tif 000067
式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合である、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、  Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１４５】
２．８ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｓの更なる化合物：
第２．８節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｔの構造を有する。
【化６７】
2010503701.tif 000068
２．８ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｓの更なる化合物：
第２．８節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｕの構造を有する。
【化６８】
2010503701.tif 000069
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１４６】
２．９：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｖの構造を有する。
【化６９】
2010503701.tif 000070
式中、点線で表される結合は、飽和若しくは不飽和結合であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１４７】
２．９ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｖの更なる化合物：
第２．９節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｗの構造を有する。
【化７０】
2010503701.tif 000071
２．９ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｖの更なる化合物：
第２．９節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｘの構造を有する。
【化７１】
2010503701.tif 000072
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１４８】
２．１０：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｙの構造を有する。
【化７２】
2010503701.tif 000073
Ａ１はＺ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１４９】
２．１０ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｙの更なる化合物：
第２．１０節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｚの構造を有する。
【化７３】
2010503701.tif 000074
２．１０ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｙの更なる化合物：
第２．１０節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩａａの構造を有する。
【化７４】
2010503701.tif 000075
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１５０】
２．１１：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｂｂの構造を有する。
【化７５】
2010503701.tif 000076
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、若しくは−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１５１】
２．１１ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｂｂの更なる化合物：
第２．１１節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｃｃの構造を有する。
【化７６】
2010503701.tif 000077
２．１１ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｂｂの更なる化合物：
第２．１１節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｄｄの構造を有する。
【化７７】
2010503701.tif 000078
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１５２】
２．１２：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｅｅの構造を有する。
【化７８】
2010503701.tif 000079
式中、Ｑ１及びＱ２は個々独立にＮ及びＣＨからなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１５３】
２．１２ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｅｅの更なる化合物：
第２．１２節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｆｆの構造を有する。
【化７９】
2010503701.tif 000080
２．１２ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式Ｉｅｅの更なる化合物：
第２．１２節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｇｇの構造を有する。
【化８０】
2010503701.tif 000081
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１５４】
２．１３：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｈｈの構造を有する。
【化８１】
2010503701.tif 000082
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１５５】
２．１３ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｈｈの更なる化合物：
第２．１３節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｉｉの構造を有する。
【化８２】
2010503701.tif 000083
２．１３ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｈｈの更なる化合物：
第２．１３節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｊｊの構造を有する。
【化８３】
2010503701.tif 000084
Ｒ１６はメチル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１５６】
２．１４：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｋｋの構造を有する。
【化８４】
2010503701.tif 000085
式中、Ｑ６はＮ又はＣ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１５７】
２．１４ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｋｋの更なる化合物：
第２．１４節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｌｌの構造を有する。
【化８５】
2010503701.tif 000086
２．１４ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｋｋの更なる化合物：
第２．１４節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｍｍの構造を有する。
【化８６】
2010503701.tif 000087
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１５８】
２．１５：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式Ｉｎｎの構造を有する。
【化８７】
2010503701.tif 000088
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキル基は完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１５９】
２．１５ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｎｎの更なる化合物：
第２．１５節の実施態様において、好適な化合物は式Ｉｏｏの構造を有する。
【化８８】
2010503701.tif 000089
２．１５ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｎｎの更なる化合物：
第２．１５節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｐｐの構造を有する。
【化８９】
2010503701.tif 000090
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１６０】
２．１６：
更に好適なＡ部分を例示する式ＩＩａの化合物：
第２．１節の異なる実施態様において、更なる好適な化合物は式ＩＩｑｑの構造を有する。
【化９０】
2010503701.tif 000091
式中、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５はＮ−Ａ１及びＣ−Ａ１からなる群から選択され、Ｑ３、Ｑ４又はＱ５のうちの１つのみがＮ−Ａ１であり、
Ａ１は水素、Ｚ２置換された分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル基、Ｒ１９置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、Ｚ２置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル基（ここで、アルキルは完全に又は部分的にフッ素化されている）、Ｚ３置換されたフェニル基及びＺ３置換されたＧ１からなる群から選択され、
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ又はハロゲンである。
【０１６１】
２．１６ａ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｑｑの更なる化合物：
第２．１６節の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｒｒの構造を有する。
【化９１】
2010503701.tif 000092
２．１６ｂ：
より好適なＸ２−Ｅ１部分を例示する式ＩＩｑｑの更なる化合物：
第２．１６節の他の実施態様において、好適な化合物は式ＩＩｓｓの構造を有する。
【化９２】
2010503701.tif 000093
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノ基、−ＣＣＨ、フッ素又は塩素である。
【０１６２】
２．１７：
方法：
２．１７ａ：
タンパク質の調節方法：
本発明は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路における、ＲＡＦキナーゼ及び他のキナーゼのキナーゼ活性（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆを含むがこれに限らない）を調整する方法に関する。上記キナーゼは、前述のいずれかの野生型キナーゼ、その発癌形態、その異常融合タンパク質形態又は多形体であってもよい。上記の方法は、本発明の化合物（特にセクション２．１−２．１６に記載されるそれら）とキナーゼとを接触させるステップを有してなる。キナーゼは活性化されてもよく、又は活性化されなくともよく、それらはリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシル化、ニトロシル化、シスチニル化（すなわちキナーゼの近位側のシステイン残基を各々反応させてジスルフィド結合を形成させる）又は酸化により調整されうる。キナーゼ活性とは、リン酸転移反応触媒、キナーゼの細胞内局在化、及びキナーゼ形態の調節を通じたシグナリング複合体形成への他のタンパク質の補充からなる群から選択される。
【０１６３】
２．１７ｂ：
治療方法：
本発明の方法（特にセクション２．１−２．１６）はまた、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、頸部癌腫、主要固形腫瘍の二次転移、糖尿病性網膜症及び年齢関連性黄斑変性などの様々な網膜症を含む、失明につながる過剰な増殖を特徴とする眼性疾患、慢性関節リウマチ、黒色腫、大腸癌、甲状腺ガン、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路の突然変異によって生じる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風の関節炎、敗血症、感染性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、最潅流障害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、対宿主性移植片反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される症状に罹患する患者を治療することを包含する。
【０１６４】
２．１８：
医薬用調製物：
本発明の化合物（特にセクション２．１−２．１６）は、１つ以上のかかる化合物を薬理学的に許容できる担体と組み合わせることにより、医薬組成物を形成しうる。更に当該組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤及び安定化剤からなる群から選択される添加物を含有してもよい。
【０１６５】
３．本発明の化合物の合成
式Ｉａ及びＩＩａの化合物は、以下の反応式において例示される一般合成方法、及び添付の実施例により調製される。
【化９３】
2010503701.tif 000094
【０１６６】
一般式Ｉａ（定義は前記と同意義である）の化合物は、一般の反応式１により調製できる。すなわち、ステップ１で、式１のアミンを式２のイソシアネートと反応させ、式５の尿素（式Ｉａの例）を得る。イソシアネート２は、直接反応に供されてもよく、又は、１の存在下で、例えばアシルアジ化物の分解（クルティウス転位）によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製してもよいことは理解されよう。特定のカルバメート（例えばトリクロロエチルカルバメート（３）及びイソプロペニルカルバメート（４））もまた、イソシアネートに相当する物質として機能し、ステップ１で使用できることは、当業者に自明である。
【０１６７】
別法として、Ｒ３＝Ｈのとき、式１のアミンは最初に、トリクロロエチルクロロホルメート（７）又はイソプロペニルクロロホルメート（８）との反応により、イソシアネート同等物９又は１０に変換してもよい。アミン１１とカルバメート９又は１０との更なる反応により、式１２（式１のサブセット）の尿素が得られる。
【０１６８】
Ｒ３がＨでないとき、Ｒ３で一置換された尿素５及び１２は、反応式１のステップ４及び５に示すように、Ｒ３で二置換された尿素に変換してもよい。ＤＭＦなどの適切な溶媒中の塩基（例えば炭酸カリウム、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド又はＢＥＭＰ）の存在下で、ハロゲン化アルキルとＮＨ−尿素５又は１２とのアルキル化により、式６の化合物が得られる（ここで新しく導入されたＲ３はアルキル又はシクロアルキルである）。あるいは、銅の（ＩＩ）アセテート及びフェニルホウ酸［Ｃｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，３８６３−３８６５、Ｃｈａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３−２９３６、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，９０１３−９０１６］への尿素５又は１２の曝露により、式６の類似化合物が得られる（新しく組み込まれたＲ３はフェニル基である）。
【０１６９】
一般式Ｉａ（１６）の化合物までの修飾されたルートを、反応式２において以下に示す。すなわち、ステップ１では、化合物１３（Ｚ６グループのうちの１つがチオメチルである、化合物５、６又は１２の同等物）を酸化し、スルホキシド（１４）又はスルホン（１５）が得られる。かかる変換のための好適な試薬としては、過酸化安息香酸、オキソン、オキサジリジン、又は当業者に公知の、硫黄原子の標準的なオキシダントとして認められている他のオキシダントが挙げられる。実際には、１４及び１５の混合液は通常、単独の１４若しくは１５と同程度の効果を発揮する。１４及び１５の混合液の精製は、ステップ２での使用の前において必須ではない。ステップ２において、スルホキシド１４／スルホン１５はＺ６置換された化合物１６に変換され、新規なＺ６部分は、アミンＺ６−Ｈ（例えばＮＨ（Ｒ４）２）又はヒドロキシＺ６−Ｈ（例えばＨＯＲ４）をそれぞれ１４／１５と接触させることによって、窒素原子結合又は酸素原子結合によりピリミジン環に結合しうる。かかる変換のための好適な溶媒は、０℃〜６０℃の温度のＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アルコール溶媒又はニートＨＮ（Ｒ４）２を含む。
【化９４】
2010503701.tif 000095
式１の様々なアミンの合成を、更に以下の実施例で記載する。
【化９５】
2010503701.tif 000096
【０１７０】
反応式３に示すように、適切なクロロピリミジンエステル１７は、Ｒ４−置換アミン（ステップ１）と反応し、式１８の化合物が得られる。反応式３（ステップ１）の好適な条件は、例えば任意に添加した塩基（例えば０℃〜１００℃の温度のトリエチルアミン）の存在下における、極性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水又はそれらの混合液）である。ステップ２に示すように、エステル１８の還元によりアルコール１９が得られる。ステップ２の変換のための好適な試薬は、−７８℃〜５０℃の温度のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムである。ステップ３に示すように、アルデヒド２０は、オキシダント（例えば二酸化マンガン）によるアルコール１９の酸化により調製できる。
【０１７１】
反応式３のステップ４において、アミノアルデヒド２０は、アミン２１による還元的アミノ化によって、ジアミン２２に変換しうる。ステップ４は、適切な還元剤の存在下で、イミニウムイオンのｉｎ  ｓｉｔｕの生成によって、１ポット手順において実施できる。ステップ４におけるこの１−ポット変形法の好適な条件は、０〜１００℃の温度、酢酸又はトリフルオロ酢酸酸の存在下で、アルデヒド２０、アミン２１及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの組合せである。当業者は、同等の２−ポット手順がステップ４における変換に適用できることを認識するであろう。例えば、アミン２１及びアルデヒド２０の縮合による別々のシッフ塩基（図示しないイミン）の形成の後、必要に応じて標準的な方法により分離・精製できる。リチウムアルミニウム水素化物などの還元剤による前記イミンの次の還元により、式２２のジアミンが得られる。
【０１７２】
ステップ５において、ジアミン２２をホスゲン又はホスゲン等価物と反応させ、環状の尿素２３を調製する。好適なホスゲン等価物としては、ジホスゲン、トリホスゲン及びカルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。ステップ５の好適な条件は、第三級アミン塩基（例えば０〜１００℃の温度のトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ジホスゲンとジアミン２２とを接触させることである。ステップ５の好適な溶媒は、ジオキサン又はトルエンである。
【０１７３】
反応式３のステップ６において、２３のニトロ基を還元し、アミン２４（一般式のアミン１の例）を得る。ステップ６の好適な方法は、適切な水素化処理触媒（例えばエタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中のＰｄ／Ｃ）の存在下で、式２３の化合物を水素ガスに曝すことである。ステップ６の他の好適な方法は、粉末状の金属試薬（例えばＨＣｌ水溶液の存在下での鉄粉、又は塩化アンモニウムの存在下での亜鉛末）による還元である。
【０１７４】
反応式３（ステップ７）において、２４のアミノ基を任意に「アルキル化」し、Ｒ３置換アミン２５を得る（一般のアミン１の例でも同様）。当業者であれば、ステップ７の変換のために、式Ｒ３−Ｘ（Ｘがハライド又はトシレートなどの離脱基）の試薬との直接アルキル化、Ｒ３含有アルデヒドとの還元的アミノ化、又は２ステッププロセス（アミンを最初にアシル化してＲ３含有アミドを得、更に還元してＲ３アルキル化化合物２５を得る）など、様々な標準的な合成方法が存在することを認識するであろう。
【０１７５】
ステップ８において、２５のチオメチル部分を酸化し、スルホキシド２６又はスルホン２７を得る。かかる変換のための好適な試薬は、過酸化安息香酸、オキソン、オキサジリジン又は当業者に公知の硫黄原子の標準的なオキシダントとして認識される他のオキシダントである。
【０１７６】
反応式２に類似する方法において、スルホキシド２６／スルホン２７を、Ｚ６置換された化合物２８（ステップ９）に変換できる。式中、新規なＺ６部分は、アミンＺ６−Ｈ［例えばＮＨ（Ｒ４）２］又は水酸基Ｚ６−Ｈ（例えばＨＯＲ４）をそれぞれ２６／２７と接触させることにより、窒素原子結合又は酸素原子結合によりピリミジン環に連結される。かかる変換のための好適な溶媒は、任意に０℃から２００℃の範囲の温度のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ヒドロキシドなどの塩基の存在下、又は強酸（例えば塩酸）の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アルコール溶媒又はニートＮＨ（Ｒ４）２）を含む。当業者に自明のように、特定の例では、式２８の化合物は、ステップ９の条件を使用して式２５の化合物から直接に調製できる。
【化９６】
2010503701.tif 000097
【０１７７】
式２２の化合物までの代替的な合成経路を反応式４に示す。すなわち、アルコール１９を、チオニルクロリド又はリン酸塩化物（ＰＯＣｌ３）と反応させ、塩化物２９に変換することができる。アミン２１と塩化物２９の反応により、ジアミン２２が得られる。反応式４ステップ２変換の好適な条件は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、アミン２１と塩化物２９とを接触させることである。ステップ２の好適な溶媒は、０〜８０℃の温度のアセトニトリル及びジオキサンである。
【０１７８】
当業者であれば、反応式３及び４のアミン２１のニトロ部分がアミンの代わりであり、ゆえに、ニトロアミン２１を反応式３及び４においてアミン３０で置換できることを認識するであろう。式中、式３０の基“Ｐ”は、アミン保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド等）を意味する。中間体３０が反応式３のアミン２１の代わりに置換されるとき、式３０の保護基Ｐが、適切な脱保護条件（例えばＢｏｃの場合は酸性除去、又はＣｂｚの場合は水素化処理）により除去され、中間体２５の調製に供される化合物が得られることは、当業者に自明である。当業者に更に自明であるが、式３０のＲ３−Ｎ−Ｐ−Ｘ２部分は、例えばアミノＸ２（シアノ基など）の代わりであり、同様の方法で適切な条件下で還元され、アミノメチル基に変換しうる。
【化９７】
2010503701.tif 000098
【０１７９】
非市販のピリミジン１７は、周知の中間体３１（反応式５）から容易に調製できる（Ｓｅｔｏら、Ｂｉｏｒｇ，Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１４８５を参照）。すなわち、ＬＤＡによる３１のリチオ化反応、次いでＣＯ２によるクエンチにより酸３２を得る。酸３２のエステル３３への転換は、本発明のＺ６グループを導入するための足場を提供するものである。Ｚ６部分がＺ６窒素原子、Ｚ６酸素原子又はＺ６硫黄原子を通じてピリミジン環に結合するとき、化合物３３とアミンＺ６−Ｈ、アルコールＺ６−Ｈ又はチオールＺ６−Ｈを接触させることにより式１７の化合物が調製できる。その際の反応条件は、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、−７８℃〜２００℃の温度で、ニート（Ｚ６−Ｈが溶媒の場合）又はＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒などの適切な溶媒である。Ｚ６部分がＺ６炭素原子を介してピリミジンに結合するとき、好適な方法は、パラジウム触媒の存在下で、式Ｚ６−Ｍと化合物３３とを接触させる方法を含む。式中、Ｍは遷移金属により触媒されるクロスカップリング反応に関与する物質である。適切なＭの例としては、ホウ酸及びホウ酸エステル、亜鉛、銅、スズ、シリコン、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【化９８】
2010503701.tif 000099
【０１８０】
一般式１の幾つかのアミンは、反応式６に示す方法でも調製できる。すなわち、５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン（３４、市販品）とＲ４−置換アミンとの反応により、ブロモアミン３５が得られる。ステップ２において、パラジウム触媒の存在下で、トリブチルビニルスズによる臭化物３５の処理により、３６が得られる。ステップ３において、オレフィン部分の酸化裂開により、式３７のアルデヒドが得られる。反応式３のステップ４から７の適用により、アルデヒド３７がアミン３８に変換される。反応式６のステップ８において、Ｚ６の性質に応じて、塩化物３８を、幾つかの方法によって、Ｚ６置換された３９に変換できる。Ｚ６部分がＺ６窒素原子によってピリドピリミジン環に結合しているとき、好適な方法は、室温〜２００℃の範囲の温度で、過剰のニート又は溶媒中（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）のアミンＺ６−Ｈとともに３８を加熱する方法を含む。アリール及びヘテロアリールアミンＺ６−Ｈの場合、更なる好適な方法は、過剰のアミンＺ６−Ｈ及び適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）中で、酸触媒（例えばＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ等）と化合物３８を加熱する方法を含む。アリール及びヘテロアリルアミンＺ６−Ｈのための更に好適な方法は、遷移金属触媒（例えば１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中のパラジウム触媒）の存在下で、３８と加熱する方法を含む。Ｚ６部分がＺ６酸素又は硫黄原子を介してピリドピリミジンに結合するとき、好適な方法は、例えば室温〜２００℃の温度で、溶媒としてニートのＺ６−Ｈ又は極性溶媒（ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）を使用して、強塩基（例えばＮａＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、アルコール又はチオールＺ６−Ｈと共に３８を加熱する方法を含む。Ｚ６部分がＺ６炭素原子を介してピリドピリミジンに結合するとき、好適な方法は、パラジウム触媒の存在下で、式Ｚ６−Ｍと３８とを接触させる方法を含む。なお、Ｍは遷移金属により触媒されるクロスカップリング反応に関与する物質である。適切なＭとしては、限定されないが、ホウ酸及びホウ酸エステル、亜鉛、トリアルキルスズ、シリコン、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムなどが挙げられる。Ｚ６が水素である場合、好適な方法は、適切な水素化処理触媒（例えばエタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中、レーニーニッケル（登録商標）又はＰｄ／Ｃ）の存在下で、水素ガスに３８を曝す方法を含む。
【化９９】
2010503701.tif 000100
【０１８１】
式ＩＩａの幾つかの化合物は、反応式７における方法により調製できる。反応式１と同様に、アミン４０又は４１（式中の定義はすべて前記と同意義である）を、クルティウス転位（図示せず）を介して、イソシアネート（２）又は３、４などのイソシアネート代用物又はアシルアジ化物と反応させ、それぞれ尿素４２及び４３（一般式ＩＩａの例）を得る。Ｒ３＝Ｈの場合、式４０及び４１のアミンは最初に、トリクロロエチルクロロホルメート（７）又はイソプロペニルクロロホルメート（８）との反応によってイソシアネート等価物４４から４７に変換される。アミン１１とカルバメート４４から４７との更なる反応により、式４８及び４９（式ＩＩａの例）の尿素が得られる。Ｒ３がＨでないとき、Ｒ３で一置換された尿素４２、４３、４８又は４９を、反応式１において記載した方法によって、反応式７のステップ４及び５に示すＲ３で二置換された尿素５０又は５１に変換できる。
【化１００】
2010503701.tif 000101
【０１８２】
一般式４０及び４１のアミンは、以下の反応式及び添付の実験例において利用できる。反応式８は、一般のアミン６０の調製を詳述する。反応式３と同様、Ｚ６置換されたジクロロニコチン酸エチルエステル５２を、Ｒ４−置換アミン（反応式８、ステップ１）と反応させ、式５３の化合物を得る。反応式８（ステップ１）の好適な条件は、０℃〜１００℃の温度で、任意の塩基（トリエチルアミン）の存在下、極性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水又はそれらの混合液）を含む。ステップ２に示すように、エステル５３の還元によりアルコール５４が得られる。ステップ２の変換のための好適な試薬は、−７８℃〜５０℃の温度のＴＨＦ中の、水素化アルミニウムリチウムを含む。ステップ３に示すように、アルデヒド５５は、オキシダント（例えば二酸化マンガン）によるアルコール５４の酸化により調製できる。
【化１０１】
2010503701.tif 000102
【０１８３】
反応式８ステップ４において、アミノアルデヒド５５は、アミン２１による還元的アミノ化によってジアミン５６に変換できる。ステップ４は、適切な還元剤の存在下で、イミニウムイオンのｉｎ  ｓｉｔｕの生成によって、１−ポット手順で実施できる。ステップ４のこの１−ポット変法における好適な条件は、０〜１００℃の温度で、酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下、アルデヒド５５、アミン２１及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを混合することである。あるいは、ステップ４は、アミン２１及びアルデヒド５５を最初に濃縮して別々のシッフ塩基（図示しないイミン）を形成し、それを必要に応じて標準的な方法により分離・精製する２−ポット手順であってもよい。リチウムアルミニウム水素化物などの還元剤で、前記イミンを還元することにより、式５６のジアミンが得られる。更に好ましくは、反応式４に関する上記の手順に従って、対応する塩化物（図示せず）を介してアルコール５４から５６を調製してもよい。
【０１８４】
ステップ５において、ジアミン５６をホスゲン又はホスゲン等価物と反応させ、環状の尿素５７を得る。好適なホスゲン等価物としては、ジホスゲン、トリホスゲン及びカルボニルジイミダゾールが挙げられる。ステップ５の好適な条件は、例えば０〜１００℃の温度で、第三級アミン塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジホスゲンとジアミン５６を接触させることである。ステップ５の好適な溶媒は、ジオキサン又はトルエンを含む。
【０１８５】
反応式８ステップ６において、５７のニトロ基を還元し、アミン５８を得る。ステップ６の好適な方法は、粉末状の金属試薬（例えばＨＣｌ水溶液の存在下では鉄粉、又は塩化アンモニウムの存在下では亜鉛末）に、式５７の化合物を曝す。ステップ７において、５８のアミノ部分を任意にアルキル化し、Ｒ３置換アミン５９を得ることができる。当業者であれば、ステップ７の変換のために、式Ｒ３−Ｘ（Ｘはハライド又はトシレートなどの離脱基）の試薬との直接アルキル化、Ｒ３含有アルデヒドとの還元的アミノ化、又は２ステッププロセス（アミンを最初にアシル化してＲ３含有アミドを得、更に還元してＲ３アルキル化化合物５９を得る）などの、様々な標準的な合成方法が存在することを認識するであろう。
【０１８６】
式５９の化合物は、Ｚ６部分（ステップ８）による５９の塩化物部分の置換によって、式６０の化合物に変換できる（一般式４０の例）。Ｚ６−Ｈの性質に応じて、これを実施するための幾つかの方法が存在する。Ｚ６部分がＺ６窒素原子を介してピリジン環に結合するとき、好適な方法は、例えば室温から２００℃の温度で、過剰のニート又は溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）中アミンＺ６−Ｈで、式５９の化合物を加熱することである。アリール及びヘテロアリールアミンＺ６−Ｈの場合、別の好適な方法は、例えば過剰のアミンＺ６−Ｈ及び適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアルコール溶媒）の酸触媒（例えばＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＯＡｃ等）とともに、化合物５９を加熱することである。アリール及びヘテロアリルアミンＺ６−Ｈにおける別の好適な方法は、例えば遷移金属触媒（例えば１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中のパラジウム触媒）の存在下で、化合物５９と共に加熱することである。Ｚ６部分がＺ６炭素原子を介してピリジンに結合するとき、好適な方法は、例えばパラジウム触媒の存在下で式Ｚ６−Ｍと化合物５９を接触させることである。式中、Ｍは遷移金属により触媒されるカップリング反応に関与する物質である。適切なＭとしては、限定されないが、ホウ酸及びホウ酸エステル、亜鉛、トリアルキルスズ、シリコン、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムなどが挙げられる。Ｚ６が水素である場合、好適な方法は、適切な水素化処理触媒（例えばエタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中のＰｄ／Ｃ）の存在下で、水素ガスに式５９の化合物を曝すことである。
【化１０２】
2010503701.tif 000103
【０１８７】
ピリジン環Ｚ６置換基がアミノメチルである、一般式４０のアミンを調製する好適な方法を、アミン６６の一般的調製法である反応式９に示す。すなわち、クロロピリジン６１（反応式８（ステップ１）と同様にして、エチル２，４−ジクロロニコチネートから調製される）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸と反応させ、アミノピリジンエステル６２（ステップ１）を得る。エステル６２は、上記の通りアルコール６３に還元できる。ステップ３において、アルコール６３は、上記の反応式４に記載されているプロトコルの後に、ジアミン６４に変換される。上記の通りジホスゲンによる６４の処理により、環状の尿素６５が得られる。反応式９ステップ５におけるニトロ基の還元、及び同時に起きるメトキシアミンＮ−Ｏ結合の裂開により、６６（一般式４０のアミンの例）が得られる。ステップ５の好適な条件は、例えば１〜１００ｐｓｉの圧力、１５〜８０℃の温度、適切な溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル又はＴＨＦ）中適切な水素化処理触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で、６５を水素ガスに曝すことである。
【０１８８】
一般式４１のアミンは、反応式１０に示すように調製できる。３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（６７、Ｐｉｅｒｒａｔら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００５，７，８７９−８８６の手順によって得られる）から開始し、Ｒ４−置換アミンの反応により、ブロモアミン６８が得られる。ステップ２において、パラジウム触媒の存在下で、トリブチルビニルスズによる臭化物６８の処理により６９が得られ、更に反応式６と同様に、アミン７１（一般式４１のアミンの例）を調製できる。
【化１０３】
2010503701.tif 000104
【０１８９】
反応式１１で概説されるように、Ｘ−ＹがＣ＝Ｎである式１のアミンを調製できる。すなわち、ステップ１で、例えば−７８℃から室温の温度で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、Ｒ４−置換アミンで処理することにより、ジクロロニトロピリミジン７２（Ｚ６＝Ｈ、Ｚ６＝メチル、Ｚ６＝カルボキシエチルが市販されている）の塩素原子のうちの１つの選択的な置換を行わせ、化合物７３を得ることができる。ステップ２において、Ｚ６部分による、残留塩素原子の置換は、反応式ステップ６８において上記した方法により実施でき、化合物７４を得ることができる。ニトロ基の還元により、式７５（ステップ３）のジアミンが得られる。ステップ４の式７６のα−ケトエステルとの化合物７５の縮合により、式７７の化合物が得られる。ステップ５において、任意に保護基Ｐを除去し、化合物７８（アミン１の例）が得られる。
【化１０４】
2010503701.tif 000105
【０１９０】
反応式１１と同様に、Ｘ−ＹがＣ＝Ｎであるアミン４０及び４１の例は、反応式１２に示すようにして調製できる。ステップ１において、ジクロロニトロピリジン７９（Ｚ６＝Ｈ：Ｒｅｃｕｅｉｌ  ｄｅｓ  Ｔｒａｖａｕｘ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９７６，９５，１２７−１２９を参照）及び８０（Ｚ６＝Ｈ：市販品）を、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中でＲ４−置換アミンと反応させることにより、それぞれ化合物８１及び８２が得られる。ステップ２において、Ｚ６部分による残留する塩素原子の置換は、反応式６のステップ８に記載の方法により実施でき、化合物８３〜８４が得られる。反応式１１（ステップ３〜５）と同様、ニトロアミン８３及び８４を、それぞれ８５及び８６（それぞれアミン４０及び４１の例）に変換できる。
【化１０５】
2010503701.tif 000106
【０１９１】
一般的方法Ａ：
開始材料のＥｔＯＡｃ中のピラゾールアミン（１当量）溶液に、０℃において、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（１．１当量）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２−３当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、層分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、ピラゾールアミンの粗ＴＲＯＣカルバメートを得た。ＤＭＳＯ中のカルバメート（１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及び適切なアミン（２当量）を添加し、混合液を６０℃で１６時間（又は全ての開始カルバメートが消費されるまで）撹拌した。水を混合液に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。
【０１９２】
一般的方法Ｂ：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のアミン（通常０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。反応混合液を０℃に冷却し、３０秒間、イソプロペニルクロロホルメート（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を０℃で１５分、及び室温で１時間撹拌した。反応液を、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍＬ）に注入し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィ精製し、標題の（プロプ−１−エン−２−イル）カルバメートを得た。上記カルバメート（通常０．２６ｍｍｏｌ）に、６０℃で１８時間にわたり、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアミン（通常０．２６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（触媒量）を添加した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間撹拌した。得られる固体をフィルターで濾過し、乾燥させ、得られる固体を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、凍結乾燥することにより、アミン塩酸塩に変換した。
【０１９３】
一般的方法Ｃ：
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｌ）中のアミン（２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を撹拌し、それにＴｒｏｃ−Ｃｌ（１．８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。４時間後に、反応液を３Ｍ  ＨＣｌ（１×）（飽和）、ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発濃縮し、標題の２，２，２−トリクロロエチルカルバメートを得た。上記の材料を次の反応でそのまま用いた。
【０１９４】
２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、適当量（０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５４ｍｍｏｌ、２．２０当量）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で混合し、７０℃で加熱しながら撹拌した。１８時間後、反応完了後の反応液を塩水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
【０１９５】
一般方法Ｄ：
カルボン酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中のＤＰＰＡ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を含む溶液を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、適切なアミン（０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合液を１００℃で加熱した。２時間後、反応完了後の反応液を室温に冷却し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相を３Ｍ  ＨＣｌ（１×）（飽和）、ＮａＨＣＯ３（２×）及び塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題の尿素を得た。
【０１９６】
一般方法Ｅ：
ＴＨＦ中のアリールスルホン及び／又はアリールスルホキシド（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアミン（２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過し、洗浄し、乾燥させ、所望の生成物アリールアミンを得た。
【０１９７】
一般方法Ｆ：
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のイソシアネート（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．０４１８ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を撹拌し、それに適切なアミン（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。濃い懸濁液が徐々に形成された。３．５時間後、固体を濾過して回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、所望の尿素を得た。
【０１９８】
一般的方法Ｇ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミン（１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（２２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に、プロプ−１−エン−２−イルクロロホルメート（１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。混合液を−７８℃で２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。それを塩水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ又は再結晶により精製し、適切なプロプ−１−エン−２−イルカルバメートを得た。
【０１９９】
上記のカルバメート（通常０．２６ｍｍｏｌ）に、６０℃で１８時間にわたり、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアミン（通常０．２６ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピロリジン（触媒量）を添加した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びヘキサン（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、１０分間撹拌した。得られる固体をフィルターで濾過し、乾燥させ、得られる固体を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、凍結乾燥し、アミン塩酸塩に変換させた。
【実施例】
【０２００】
実施例Ａ１：
酢酸（１０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を実施例Ｃ２（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロアニリン（８．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）中の混合液に添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して回収し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルイミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（８．０ｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
０℃の無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０分にわたり、上記の５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルイミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンを少しずつ添加した。添加終了後、混合液を０℃で３０分間撹拌した。１０％のＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、得られる沈殿物を濾過により除去した。濾過液を減圧下で濃縮し、茶色の固体として５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（６．０ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（５．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、０℃のジオキサン（３５０ｍＬ）中のジホスゲン（３．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。得られる反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間に分けた。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。それを冷却したＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、茶色の固体として３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）の下で一晩撹拌した。混合液を濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、茶色の固体として３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例Ａ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例Ａ１（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、一度に３−クロロ過酸化安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＨＳＯ３水溶液によりクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空内で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２Ｍ、３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液で処理した。混合液を、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として７−アミノ−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２７６ｍｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．２．（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
実施例Ａ３：
実施例Ａ１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びメチルアミンを、実施例Ａ２の手順によって反応させ、黄色の固体として３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）３０３．２。
【０２０６】
実施例Ａ４：
ＰＯＣｌ３（５．８６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例Ｃ３（３．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られる混合液を、２５℃で４時間加温した。溶媒を減圧の下で除去し、粗製の５−（クロロメチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミンＨＣｌ（３．５ｇ、８４％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２０７】
ピリジン（１５０ｍＬ）中の上記の５−（クロロメチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミンＨＣｌ（３．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロアニリン（４１．５ｍＬ、０．３モル）の混合液を、５０℃で８時間撹拌した。反応混合液を真空濃縮し粗生成物を得、それをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（３．３ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中のジホスゲン（１．１５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃のジオキサン（２００ｍＬ）中の５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。添加の後、得られる混合液を３０℃で１０時間撹拌した。上記の反応をクエンチするためにＨ２Ｏを添加し、混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７に中和した。ジオキサンを減圧下で除去し、残留する水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ、６５％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
メタノール（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間４５℃で、水素（４５ｐｓｉ）下、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。反応完了した混合液を濾過し、濾過液を真空濃縮した。残余物をエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例Ａ５：
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０９ｍＬ、０．１７５モル）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（３０ｇ、０．１６モル）の−７８℃溶液に滴加した。添加終了後、反応混合液を、−７８℃で１時間撹拌した。明るい黄色の溶液を、予め冷却された（−７８℃）ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のジエチルシュウ酸エステル（２７．８ｇ、０．１９モル）の溶液が入っている他のフラスコに、急速にカニューレで注入した。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（２２．０ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１１】
ＨＮＯ３（６．９２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。添加終了後、得られる混合液を０℃で３０分間撹拌した。混合液を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキソアセテート（１５ｇ、８３％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１２】
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキソアセテート（１５ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びＦｅ（４６ｇ、８２８ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水及びＥｔＯＡｃで分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（９．０ｇ、７０％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。塩化アセチル（３．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のエチル２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られる混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エチル２−（５−アセタミド−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（１０．７ｇ、１００％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２−（５−アセタミド−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、実施例Ｄ３（５．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合液を、鋼桶に添加し、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（１．５ｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を、一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合液をｐＨ＝８にアルカリ化した。得られる沈殿物を濾過して回収し、乾燥し、６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−（メチルアミノ）プテリジン−７（８Ｈ）−オン（１．０ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，０．３Ｈ），８．６２（ｓ，０．７Ｈ），７．９６（ｍ，０．７Ｈ），７．８５（ｍ，０．３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例Ａ６：
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．７０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の実施例Ｃ５（２．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．４３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨをアルカリ性にした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色の橙色固体を得た。固体を、ＭＴＢＥ中でスラリー化し、濾過して回収し、洗浄し、真空内で乾燥させ、明るい黄色の固体としてＮ−エチル−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．２ｇ、６１％の収率）を得た。
【０２１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＮ−エチル−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）次にホスゲン（２０％のトルエン溶液、４．３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌの）を添加した。反応混合液を、室温で２時間撹拌し、次に水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、オレンジがかった黄色の固体を得た。酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、淡い黄色の固体として１−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０２１６】
酢酸エチル及びメタノール（１：１、４０ｍＬ）中の、１−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）を添加し、混合液を２日間パーシェーカ中で水素化した（５５ｐｓｉ）。反応混合液を濾過し、瀘過物ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾過液を真空濃縮した。残余物をＴＨＦに溶解させ、固体をフィルターで濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
実施例Ａ７：
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、実施例Ａ６（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）次にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．７９ｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要なタウトマー）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例Ａ８：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例Ａ１（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、レーニー−Ｎｉ（水中５０重量％のスラリー、１．０ｇ）を添加し、反応混合液を６０℃で５時間、１気圧のＨ２下で撹拌した。混合液を珪藻土で濾過し、ケーキをＴＨＦで洗浄した。合わせた濾過液を濃縮し、黄色の固体として３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（４６０ｍｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
実施例Ａ９：
実施例Ａ１０と同様の手順を使用して、実施例Ｃ６（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミン（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ）に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例Ａ１０：
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）の実施例Ｃ１（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で徐々にチオニルクロリド（１０．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、５−（クロロメチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１１．５ｇ、＞１００％の収率）を得た。それを次のステップで直接用いた。
【０２２１】
５−（クロロメチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１１．５ｇ）及び実施例Ｄ１（９．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後に、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（７ｇ、３７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中のジホスゲン（０．８５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水ジオキサン（５０ｍｌ）中の５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加の後、得られる混合液を、一晩５０℃で撹拌した。水を添加し、混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に中和した。ジオキサンを真空内で除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残余物をエーテルで洗浄し、真空内で乾燥し、３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のＨＣｌ（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次に鉄粉（４．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を５０℃で６時間撹拌した。混合液を濾過し、濾過液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に中和し、混合液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例Ａ１１：
実施例Ａ９（ステップ２−４）の手順を使用して、実施例Ｄ１（３．６８ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、３つステップで１２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例Ａ１２：
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（３．５９ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の実施例Ａ９の５−（クロロメチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合液に滴加した。得られる反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、３−（（４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（２．２ｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ジホスゲン（５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）、３−（（４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチルアミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（２．２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）を、実施例Ａ４（ステップ３）の手順により反応させ、３−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（１．２ｇ、５１％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２２７】
３−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．７５ｇ、３１ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ１０（ステップ４）の手順によってメタノール（１００ｍＬ）中で反応させ、３−アミノ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例Ａ１３：
実施例Ａ１０の手順を使用して、実施例Ｃ４（６．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、４つステップで３１％）に変換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例Ａ１４：
実施例Ａ１５（ステップ２−４）の手順を使用して、実施例Ａ１３からの５−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ２（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、３つのステップで２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例Ａ１５：
実施例Ｃ１（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で徐々にチオニルクロリド（１．７４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、５−（クロロメチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．１ｇ）を得た。それを次のステップで直接用いた。
【０２３１】
５−（クロロメチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．１ｇ）及び実施例Ｄ２（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩ（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残余物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、カラムクロマトグラフィで精製し、５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
無水ジオキサン（３０ｍＬ）中のジホスゲン（２．１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加終了後、得られる混合液を一晩５０℃で撹拌した。水を添加し、混合液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でアルカリ化した。混合液を真空濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余固体をエーテルで洗浄し、乾燥させ、３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．４ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．７５ｇ、９ｍｍｏｌ）、更に活性鉄粉（２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、５０℃で６時間撹拌した。反応液をフィルターで濾過し、濾過液を水で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８となるまで処理した。水混合液を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例Ａ１６：
チオニルクロリド（３．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例Ｃ３（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加した。得られる混合液を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、５−（クロロメチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（３．９ｇ、８９％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２３４】
実施例Ａ４ステップ２−４と同様の手順を使用して、５−（クロロメチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（３．０８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３ステップで２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例Ａ１７：
チオニルクロリド（５．８６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の実施例Ｃ７（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加した。得られる混合液を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、５−（クロロメチル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル・ピリジン−２，４−ジアミン（２．７ｇ、８７％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２３６】
ピリジン（６０ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（１．９ｇ、１１．１モル）の混合液を、５０℃で８時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（３．０ｇ、７１．６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３７】
実施例Ａ４（ステップ３）の手順を使用して、ジホスゲン（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン中で反応させ、３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３８】
実施例Ａ４（ステップ４）の手順を使用して、３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１、−イソプロピル−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）の混合液を、４５℃でメタノール（６０ｍＬ）中で水素化（４５ｐｓｉ）し、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．８３ｇ、６５．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１  ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例Ａ１８：
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニルアミン（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍＬ）中の実施例Ａ１６からの５−（クロロメチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合液を５０℃で８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、固体残余物を水で十分洗浄し、５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．５ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ジホスゲン（０．６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリジン−２，４−ジアミン（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ４（ステップ３）の手順により反応させ、３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、８３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で反応させ、５０℃で４日間水素化（４５ｐｓｉ）した。触媒を濾過により除去し、濾過液を真空濃縮した。残余固体を、酢酸エチルで洗浄し、真空内で乾燥させ、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、７１％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例Ａ１９：
チオニルクロリド（３．５ｍＬ、０．０４８モル）を、０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例Ｃ８（５ｇ、０．０２４モル）の溶液に滴加した。得られる混合液を室温で４時間撹拌し、真空濃縮し５−（クロロメチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（５．４ｇ、９８％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２４３】
５−（クロロメチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（５．４ｇ、０．０２４モル）及び実施例Ｄ１（４ｇ、０．０２４モル）を、実施例Ａ４（ステップ２）に従って反応させ、５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（６ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
ジホスゲン（２．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ４ステップ３の手順により反応させ、１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中で反応させ、５０℃で一晩水素（４５ｐｓｉ）処理した。反応混合液を濾過し、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製し、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ、７８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
実施例Ａ２０：
実施例Ａ１９からの５−（クロロメチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ２（２．６ｇ、１４．７モル）の混合液を、実施例Ａ８ステップ２−４の手順を使用して反応させ、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
実施例Ａ２１：
実施例Ａ１０（０．５００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７０％  ０．４４４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．７５ｍＬ）を、実施例Ａ２の手順によって反応させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３６３ｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４８】
実施例Ａ２２：
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例Ａ９（０．８５ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．４６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び２Ｍのメチルアミンを反応させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体（０．５６ｇ、６９％の収率）として３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例Ａ２３：
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、実施例Ａ１１（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．４１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を反応させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例Ａ２４：
エチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（実施例Ｃ３から４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の０℃溶液に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分間撹拌した後、反応を水、次に２Ｎ  ＮａＯＨの水溶液を注意深く添加してクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、９０．６％の収率）を得た。精製せずに次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１１．７ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）の混合液を、３０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、濾過し、真空内で濃縮し、６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．５ｇ、８７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５２】
６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ１（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７．５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で一晩撹拌した。更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．３０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を更に２４時間撹拌した。反応液を、氷水で希釈し、ＮａＯＨでアルカリ化した（ｐＨ〜７−８）。黄色の沈殿物を濾過して回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥し、粗製の２−クロロ−５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（２．０４ｇ、１０７％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（２．０４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びホスゲン（２０％のトルエン溶液、６．９０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、２．５時間室温で撹拌した。水３０ｍＬを添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余物をＥｔＯＡＣと共に１５分間撹拌し、沈殿物を濾過して回収し、真空内で乾燥させ、７−クロロ−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．７８５ｇ、３６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２５４】
Ｚｎダスト（０．５７５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１６ｍＬ）中の７−クロロ−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．４７１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合液を室温で１．５時間撹拌した。混合液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、濾過液を濃縮し、塩水で希釈し、ＴＨＦ（２×）で抽出した。合わせた有機相層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６０ｇ、９２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２５５】
実施例Ａ２５：
実施例Ａ２４（０．２６０ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９．２５ｍＬ）を反応させ、１７５℃で２日間加熱した。過剰な溶媒を、減圧下で除去した。残余物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で分けた。合わせた有機相を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。淡い黄色の残余物を、最少量のＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ヘキサンを添加し、混合液を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５３ｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例Ａ２６：
５−（クロロメチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（実施例Ａ１９から、４．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミン（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ４の方法によって、ピリジン（５０ｍＬ）と混合し、Ｎ４−エチル−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（５．６ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
ジホスゲン（２．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ４−エチル−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（５．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ４の手順により反応させ、１−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．８ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
１−エチル−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）及び水素（４５ｐｓｉ）を、５０℃で一晩ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で反応させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５９】
実施例Ａ２７：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例Ａ１０（０．５００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．４４４ｇ、１．２０当量）を少しずつ添加した。１時間撹拌した後、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６６１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を一晩撹拌した。水を添加し、溶液を１時間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、３Ｎ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３５８ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δδ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
実施例Ａ２８：
実施例Ａ１７と同様の手順を使用して、５−（クロロメチル）−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（３．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、実施例Ａ１７を参照）及び４−フルオロ−５−ニトロアニリン（２．１ｇ、１３．６モル）を反応させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−３，４ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｇ、３つのステップで４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６１】
実施例Ａ２９：
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１００ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０時間５０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をＨ２Ｏ中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロニコチネート（７ｇ、６０％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
ＬｉＡｌＨ４（２．１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、エチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロニコチネート（７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ添加した。２０分後に、反応を水（２．１ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２．１ｍｌ）を添加してクエンチした。得られる懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（５．０ｇ、８６．２％の収率）を得た。精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１４．３ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）の混合液を、１０時間室温で撹拌した。反応液をフィルターで濾過し、濾過液を濃縮し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロニコチンアルデヒド（４．０ｇ、８７．０％の収率）を得た。それ以上精製せず次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（８０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−クロロニコチンアルデヒド（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃で１０時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、粘着性の固体を得た。それを氷水に懸濁させた。混合液を、２ＮのＮａＯＨ水溶液により中和し（ｐＨ７）、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。クロマトグラフィで残余物を精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピリジン−４−アミン（４．３ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
ＮａＨ（１．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ジオキサン（４００ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピリジン−４−アミン（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、得られる混合液を室温で１０分間撹拌した。ジオキサン（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で上記の混合液に添加した。添加の後、混合液を１００℃で１０時間加熱した。冷却した反応液を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨをｐＨ＞７に調整した。ジオキサンを減圧下で除去し、残余物を水及びＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で分けた。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、７６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
鉄粉（５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、１０／１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。得られる混合液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合液を濾過し、瀘過物ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。エタノール性の濾過液を濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分けた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、６２％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】
３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２００ｍＬ）を鋼桶に添加し、１８０℃で４８時間加熱した。反応容器を−７８℃に冷却し、開封し、室温に加温した。反応液をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分け、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、中性酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィで精製し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
実施例Ａ３０：
実施例Ａ２４と同様に、６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（実施例Ａ２４から）、４−フルオロ−３−ニトロアニリン及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを、氷酢酸に添加し、粗製の２−クロロ−５−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミンを得、それを実施例Ａ７５の手順によってジホスゲンと反応させ、７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。亜鉛粉末を、７−クロロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＮＨ４ＣｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中懸濁液と反応させ、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。実施例Ａ２５と同様に、４−メトキシベンジルアミン及び３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−１を混合し、１８０℃まで加熱し、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得、それをトリフルオロ酢酸と更に反応させ、７−アミノ−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０２６９】
実施例Ａ３１：
実施例Ｄ３を、Ｎ４−メチルピリミジン−２，４，５−トリアミンスルフェート（Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９６６）９、ｐ１２１−６）で置換し、実施例Ａ５の手順によりＳ２−アミノ−６−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを調製できる。
【０２７０】
実施例Ａ３２：
５−（クロロメチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（実施例Ａ９から、３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ２（２．６ｇ、１４．７モル）の混合液を、実施例Ａ４の手順を使用して反応させ、５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（４．３ｇ、７６％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。
【０２７１】
ジホスゲン（３．１ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）、５−（（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ４−エチル−Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を、実施例Ａ４の手順により反応させ、３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１、−エチル−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、６０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７２】
３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１、−エチル−７−（メトキシ（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）及び水素（３０ｐｓｉ）を、実施例Ａ４の手順によって、４５℃で反応させ、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、８７．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
実施例Ｂ１：
フェニルヒドラジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献手順に従って反応させ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。国際公開第２００６／０７１９４０号を参照。
【０２７４】
実施例Ｂ２：
キノリン−６−イルアミン（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（２．４２ｇ、３５ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍＬ）を０℃で滴加した。得られる混合液を１時間撹拌し、更に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１５．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合液を、室温で２時間撹拌した。沈殿物を回収し、ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、黄色の粉末として１−（キノリン−６−イル）ヒドラジン塩酸塩（４．３ｇ、７７％の収率）を得た。それを精製せずに次の反応に用いた。
【０２７５】
１−（キノリン−６−イル）ヒドラジン塩酸（４．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（３．６ｇ、３０モル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の混合液を一晩還流加熱した。溶媒を除去した後、残余物をカラムクロマトグラフィで精製し、３−ｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．８ｇ、５１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７６】
実施例Ｂ３：
３−ｔ−ブチルイソキサゾール−５−アミンを、国際公開第９９／３２１１１号に開示される方法に従って調製した、０．２５０。
【０２７７】
実施例Ｂ４：
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル及びフェニルヒドラジンを実施例Ｂ１１の手順によって反応させ、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．５９−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
実施例Ｂ５：
メチルヒドラジン及び４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを、文献手順に従って反応させ、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。国際公開第２００６／０７１９４０号を参照。
【０２７９】
実施例Ｂ６：
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（３７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジン塩酸塩（２８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（６０ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）の混合液を、一晩還流加熱した。混合液を水に注入し、得られる混合液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
ＨＮＯ３（１１．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を、０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の混合液に滴加した。得られる混合液を０℃で３０分間撹拌し、クラッシュアイス上に注入した。水性の混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２０ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
実施例Ｂ７：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３６ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例Ｂ１９からの１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（９ｍＬ）を添加し、得られる混合液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して除去し、瀘過物ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過液を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗製４−ブロモ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２９ｇ、８５％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を−７８℃で３０分間混合した。過剰なドライアイスを−７８℃で添加し、混合液を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し、水を添加し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを３に調整した。水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。残余物を再結晶させ（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）、１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８．０ｇ、６７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
実施例Ｂ８：
エタノール（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を還流加熱し、２時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。混合液を減圧で蒸発させ油状物を得、それをエーテル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）次に塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧で蒸発させ、油状物を得た。油状物を、クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓ１−２５カラム、１０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン７５０ｍＬ）で精製し、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４８ｇ、６５％の収率）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
エタノール：水：ジオキサン（１：１：１、２１ｍＬ）の混合液に、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（８８６ｍｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４０Ｃで３時間、更に室温で一晩撹拌した。反応液を、水（２５ｍＬ）及びエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。エーテル層を廃棄し、水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ〜＝４）にした。酸性相を更に酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧で蒸発させ、白色固体（１．１２ｇ、８７％の収率）として１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例Ｂ９：
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＫＣＮ（１．９０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＭｅＯＨ（７２ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンオキシム（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃに溶解させ、室温で撹拌した。固体を濾過し（ＫＢｒ）、濾過液を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ：２５Ｍ（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：５５０ｍＬ）により精製した。純粋なフラクションを合わせ、蒸発させ、３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（１．３８ｇ、３７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例Ｂ１０：
エタノール（４０ｍＬ）に、ｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（３．７１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。これをエタノール中の２１％のナトリウムエトキシド（８．８０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。これに、ジエチルエトキシメチレンマロネート（５．８７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を１時間還流し、室温に冷却した。溶液を蒸発させ、残余物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸でｐＨを３〜４（湿式リトマス）に調整した。混合液から沈殿が形成された。固体を濾過して回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（２．１８ｇ、３６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
冷却（〜０℃）ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中に、撹拌しながらトリエチルアミン（０．５５ｍＬ）を添加した。これに、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（２．１８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に混合液を４０℃に加温し、Ａｒ下で１時間撹拌した。ＰＯＣｌ３がなくなるまで混合液を蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、慎重に氷（３００ｍＬ）に注入した。溶液を室温で撹拌し、溶解させた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．０ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
１：１：１＝ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍｌ）中のエチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＬＣ−ＭＳでチェックし、反応液を濃縮して水性残余物を得、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ３−４）し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。塩水（１×）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をイソプロパノールに溶解させ、固体（ＬｉＣｌ及びＮａＣｌ）をフィルターで濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾過液を濃縮し、所望の生成物４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸（０．３６ｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例Ｂ１１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチルトリフルオロアセテート（１４．２ｇ、０．１モル）及び無水アセトニトリル（５．０ｇ、０．１２モル）の溶液を、８０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、６．０ｇ、０．１５モル）の懸濁液に滴加した。得られる混合液を一晩還流加熱し、室温に冷却した。反応混合液を真空濃縮し、残余物をＥｔＯＡｃ及び１０％のＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、粗製の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（１５ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９０】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（９．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（５ｍＬ）で処理し、得られる混合液を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、洗浄液がｐＨ８となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．０７ｇ、２１％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例Ｂ１２：
室温で撹拌しながら、無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のエチル２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート（ＤＰ−２４４０、０．２４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１０ｍＬ）、３Ｍ  ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加して反応を慎重にクエンチし、混合液を室温で一晩撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色の油として２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（０．２０８、１０５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
上記のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オル（０．２０８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残余物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、淡黄色油として３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１２５ｇ、４２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例Ｂ１３：
実施例Ｂ１３と同様の手順を使用して、エチル２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパノエート（ＤＰ−２５２５）を、４２％の収率で３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例Ｃ１：
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチルアミン（１２．３ｇ、３９７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合液を３時間撹拌した。混合液を濃縮し、更にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮し、白色固体（３６．０ｇ、８８％の収率）としてエチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチル４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。反応を１０ｍＬの水、１０％のＮａＯＨ水溶液７ｍＬで慎重にクエンチした。混合液を１時間撹拌し、濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２２．０ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例Ｃ２：
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の実施例Ｃ１（２２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（４４ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間撹拌した。反応液をフィルターで濾過し、濾過液を濃縮し、薄い色の固体（２０ｇ、９２％の収率）として４−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例Ｃ３：
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチルアミン（６５％、５．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）水溶液を滴加した。得られる混合液を、８時間室温で撹拌した。有機溶液を減圧下で除去し、粗生成物を得、それをＨ２Ｏ中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（４ｇ、８２％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９１ｇ、０．９４モル）の混合液を、１８０℃で６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をｐＨ７となるまで添加した。水溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、エチル６−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ニコチネート（６．６ｇ、７４％の収率）を得た。それをそれ以上精製せず次のステップで用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル６−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ニコチネート（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分後に、反応を水、次に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加によりクエンチした。得られる懸濁液を濾過し、濾過液を真空濃縮し、（６−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（３．８ｇ、７７．６％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例Ｃ４：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、エチルアミン（７０％、８．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。得られる混合液を、８時間室温で撹拌した。有機溶液を減圧下で除去し、残余物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分けた。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９．５ｇ、９９．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０１】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９．５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃でＬｉＡｌＨ４（１２．３ｇ、３２７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３０分間撹拌した後、反応を水及び更に２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加してクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１５ｇ、９２．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例Ｃ５：
活性ＭｎＯ２（５２ｇ、０．６モル）を、ＣＨ２ＣＬ２（３００ｍＬ）中の（４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１５ｇ、０．０７５モル）の溶液に添加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過液を濃縮し、４−（エチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１４ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例Ｃ６：
イソプロピルアミンの水溶液（７．６ｇ、０．１３モル）を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られる混合液を、８時間室温で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残余物を水及びＥｔＯＡｃで分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６．４ｇ、９９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０４】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１６．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃でＬｉＡｌＨ４（６．１ｇ、０．１６モル）を少しずつ添加した。反応混合液を室温で更に３０分撹拌し、水（６ｍＬ）、次に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を添加してクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、（４−（イソプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１３．５ｇ、９８％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０５】
実施例Ｃ７：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロニコチネート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミンの水溶液（６０％、４．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られる混合液を、室温で８時間撹拌した。有機溶液を減圧下で除去し、残余物を水及びＥｔＯＡｃで分けた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（５ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチネート（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．０ｇ、０．３５モル）の混合液を、１８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を飽和したＮａ２ＣＯ３溶液によりｐＨ７−８に中和した。水性混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチル４−（イソプロピルアミノ）−６、−（メトキシ（メチル）アミノ）ニコチネート（３．２ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０７】
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル４−（イソプロピルアミノ）−６−（メトキシ（メチル）アミノ）ニコチネート（３．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られる反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）及び水性２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られる沈殿物を濾過により除去し、濾過液を濃縮し、（４−（イソプロピルアミノ）−６、−（メトキシ（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、＞１００％の収率）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０８】
実施例Ｃ８：
実施例Ｃ７と同様の手順を用い、エチル４，６−ジクロロニコチネート（２０ｇ、０．０９モル）及びエチルアミン（１５．３ｇ、０．２２モル）を混合し、（４−（エチルアミノ）−６、−（メトキシ（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１６ｇ、８７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
実施例Ｄ１：
濃硝酸（１７ｇ、０．１８モル）を、−１０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、０．１６モル）の撹拌溶液に滴加した。混合液を−１０℃で１０分間撹拌し、反応混合液を氷水に注入した。得られる固体を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３水溶液（ｐＨ８）で分けた。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン（２０ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
実施例Ｄ２：
濃硝酸（８．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を、−１０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（１２ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０分にわたり滴加した。混合液を、その温度で１０分間撹拌した。次に、反応混合液を冷却したＥｔＯＡｃに注入し、氷水を添加した。有機層を分離し、塩水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。再結晶（エチルエーテル）を行い、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０３１１】
実施例Ｄ３：
ＥｔＯＨ中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（８ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のメチルアミノ溶液（６５％、７．８ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、更に混合液を、室温に加温し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過して回収し、黄色の固体を再結晶させ（ＤＭＳＯ）、Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（６．５ｇ、８６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，０．３Ｈ），８．９０（ｓ，０．７Ｈ），８．７２（ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５２（ｓ，ｂｒ，０．３Ｈ），８．１４（ｍ，０．７Ｈ），７．９７（ｍ，０．３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．９Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
ＥｔＯＨ中のＮ２，Ｎ４−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、２時間水素化した（３０ｐｓｉ）。反応混合液を濾過し、濾過液を濃縮し、Ｎ２，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４，５−トリアミンＨＣｌ（４ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
実施例１：
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍｌ）中の実施例Ｂ１（１０．００ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（７．５８ｍｌ、９２．９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、イソプロペニルクロロホルメート（５．３３ｍｌ、４．８．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。０℃で４５分経過後、反応完了した溶液を３Ｍ  ＨＣｌ（２×）（飽和）、ＮａＨＣＯ３（１×）及び塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、油状物として粗生成物（１４．９ｇ）を得た。ポンプを用いて凝固させた。粉状の沈殿物が得られるまで、得られた粗製物質を２０〜３０分間加温（６０℃）したヘキサン（７０ｍｌ）中で粉末にし、質を向上させた。室温に冷却した後、固体を濾過して回収し、ヘキサンで洗浄した。ケーキ状物を、更にヘキサンで洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、黄褐色の粉としてプロプ−１−エン−２−イル３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１０．７９ｇ、７８％の収率）を得た。更に次の反応においてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
プロプ−１−エン−２−イル３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、実施例Ａ２（０．０９６３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチルピロリジン（０．００１７４ｍｌ、０．０１６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中で混合し、７０℃で一晩加熱し、撹拌した。反応完了した溶液を室温に冷却し、固体残留物となるまで濃縮した。これをＣＨ２Ｃｌ２で処理して懸濁液を得、それを氷で完全に冷却した。固体を濾過して回収し、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２で十分洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、淡黄色の固体として１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１３３６ｇ、７６％の収率）を得た。これをＭｅＣＮ中に懸濁し、認定０．１Ｎ  ＨＣｌ（２．５２ｍｌ、１．０当量）で処理し、凍結乾燥し、淡黄色の固体としてＨＣｌ塩（０．１６４１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例２：
一般的方法Ａを用いて、実施例Ｂ５のＴＲＯＣカルバメート（０．１００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び実施例Ａ２（０．０８７７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応させ、白色固体として１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４４．４ｍｇ、３１％の収率）を得、それをＨＣｌ塩（４８．０ｍｇ）に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０  ａｎｄ  １０．８Ｈｚ），７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，４．４０  ａｎｄ  ８．８０Ｈｚ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
実施例３：
一般的方法Ｇを使用して、１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応させ、オフホワイトの固体（０．１４５ｇ、４８％の収率）として１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
実施例４：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバメート（０．０７０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．０９０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．０３０ｇ、２１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例５：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２のカルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（７６ｍｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０．２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．１００ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（０．０９５８ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を反応させ、更に凍結乾燥の後、逆相クロマトグラフィ（５−４２％のＭｅＣＮ（重量／０．１％のＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％のＴＦＡ））で精製し、１−（３−ｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（６２．７ｍｇ、４２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
実施例７：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ４のカルバメート（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ７（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１７ｇ、６２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８−７．０５  ９ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
実施例８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ６（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．１７ｇ、３１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び更にＮ−メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、８５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
実施例９：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素（４１ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４及び８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．５７及び３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
実施例１０：
一般的方法Ａを使用して、Ｂ４のＴＲＯＣカルバメート（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（１４０ｍｇ、５２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：５７０．２，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
実施例１１：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（２２０ｍｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１ｍｌ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．９９５ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例１２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ５のＴＲＯＣカルバメート（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（１９０ｍｇ、８１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ：４９６．３，Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例１３：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．２２ｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、ｍＣＰＢＡによる硫化物の酸化、次に過剰のＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンとの反応により、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素を得、更にメタンスルホン酸塩（５２％の収率）に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
実施例１４：
一般的方法Ｇを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（０．０５０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（０．０７８ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．０４２ｇ、３９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例１５：
ピリジン（３６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の存在下で、一般的方法Ｆを使用し、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５９ｍｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例１６：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２３（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．０６７ｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
実施例１７：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．１６５ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２３（０．１２０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．０２２ｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例１８：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２２（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．０３３ｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例１９：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ７（０．０４１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（０．０８４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０３７ｇ、３０％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，１５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例２０：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホアリールアジド（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ７（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０４５ｇ、３０％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，１５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
実施例２１：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ５のカルバメート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ７（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０６０ｇ、５８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．２及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
実施例２２：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ４のカルバメート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．０６６ｇ、５３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例２３：
変形された一般的方法Ｃを使用して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｂ６のＴＲＯＣカルバメート（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を、１００℃で４日間加熱した。反応液を真空内で濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（５４ｍｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
実施例２４：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ５のカルバメートを（０．０５０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（０．０６６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．０６１ｇ、５９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
実施例２５：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．０８０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。これをメタンスルホン酸で処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素のメシラート塩（５８ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例２６：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。これをメタンスルホン酸で処理し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素のメシラート塩（３８ｍｇ、２０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
実施例２７：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０９２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホアリールアジド（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ７（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１６（０．０９６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（３７ｍｇ．２５％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
実施例２８：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１８（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＲＯＣカルバメートを反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（３３ｍｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０，５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＤＰ−２７１１
【０３４５】
実施例２９：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．０４１ｇ、３０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例３０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．０７６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（０．０７６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素（０．０２５ｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例３１：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０９２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ７（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１７（０．１０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（４２ｍｇ．２７％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，１５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例３２：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ１８（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相シリカゲルクロマトグラフィで精製し、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１２ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．０，５２５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
実施例３３：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３（０．１５８ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２２（０．１１０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＴＲＯＣカルバメートを反応させ、白色固体（０．０５６ｇ、３４％の収率）として１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例３４：
一般的方法Ｃを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンのＴＲＯＣカルバメート（０．０６１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１８（０．０５４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（２４ｍｇ、２６％の収率）として１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例３５：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ６のカルバメート（０．０９６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２５（０．０８０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０２０ｇ、１７％の収率）を得た。それを、ＭｓＯＨ（２．０当量）と反応させ、対応するビスメチレート塩に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
実施例３６：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．０８０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１９（８９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．０４０ｇ、３２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例３７：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（０．０８０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２０（８９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（０．０３０ｇ、２３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例３８：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１７０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１９（０．２５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素を得、それを更にメシラート塩（０．１３０ｇ、３３．２％の収率）に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
実施例３９：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ１のカルバメート（０．５００ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．５５７ｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．６４ｇ、６６．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、硫化物をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変化させ、更にメチルアミンで処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．１６３ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例４０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ２のＴＲＯＣカルバメート（０．４００ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１０（０．３０２ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．４９ｇ、８６％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９，２，５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。実施例Ａ２と同様の手順を使用して、硫化物をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変え、更にメチルアミンで処理し、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
実施例４１：
一般的方法Ｆを使用し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１９１ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．２５０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た（０．２９ｇ、６９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変換し、更にメチルアミンで処理し、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．０４５ｇ、１６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
実施例４２：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１５９ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ９（０．２５０ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．３７ｇ、９０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）），８．２６（ｓ，１Ｈ）），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、ＭＣＰＢＡによるスルホンへの酸化、更にメチルアミンとの反応を行い、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．２６５ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｓ  ３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
実施例４３：
一般的方法Ｂを使用して、３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンのカルバメート（０．２４４ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１（０．２５０ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、硫化物をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変え、メチルアミンで処理し、１−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
実施例４４：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ６のカルバメート（０．３７５ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１５（０．４００ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．３２ｇ、５５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）），８．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、硫化物をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変え、更にメチルアミンで処理し、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．４４８ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例４５：
一般的方法Ｆを用いて、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１２２ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１４（０．２ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．２ｇ、６６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８８  ｂｒｓ，１Ｈ）），８．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
実施例Ａ２と同様の手順を使用して、硫化物をｍＣＰＢＡで酸化してスルホンに変換し、更にメチルアミンで処理し、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．２７９ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
実施例４６：
一般的方法Ｄを使用して、実施例Ｂ８（８０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１７（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１３８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル）尿素（３５ｍｇ、１５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４（ｔ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｈｅｐ，１Ｈ），４．３９（ｄ  ｏｆ  ｄ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
実施例４７：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ９のカルバメート（０．０７８ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２１（０．０７０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素（０．０６４ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
実施例４８：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ９（０．０６６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２７（０．０７０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色の固体として１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素（０．０３９ｇ、３８％）を得た。それをＭｓＯＨ（１．０当量）と反応させ、対応するメシラート塩に変換させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
実施例４９：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ５のカルバメート（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（４３ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
実施例５０：
一般的方法Ｃを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（３１ｍｇ、２５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
実施例５１：
一般的方法Ｄを使用して、トリエチルアミン（０．０９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．１２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ７（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．０９６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０２８ｇ、１９％の収率）として１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
実施例５２：
一般的方法Ｂを使用して、実施例Ｂ９（０．０６６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２５（０．０７０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−（５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）尿素（０．０３０４ｇ、２９％）を得た。それをＭｓＯＨ（１．０当量）と反応させ、対応するメシラート塩に変えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例５３：
一般的方法Ｂを使用して、プロプ−１−エン−２−イル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバメート（５５．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％のＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％のＴＦＡ））によって直接精製し、オフホワイトの固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（３７ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
実施例５４：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ１９（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０３２ｇ、２１％の収率）として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例５５：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２６（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０６１ｇ、４０％の収率）として１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例５６：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナトナフタレン（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３２（０．１０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体（０．０５９ｇ、３８％の収率）として１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
実施例５７：
一般的方法Ｄを使用して、ＤＰＰＡ（５５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の存在下、実施例Ｂ１０（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、２５％の収率）を得た。それをＨＣｌ（４．０Ｍ、ジオキサン中）で処理し、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素ＨＣｌ塩（２４ｍｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要異性体）：δ９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｍ，４Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
実施例５８：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２８（０．０８８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．１１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例５９：
一般的方法Ｆを使用して、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（９１ｍｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
実施例６０：
実施例Ａ２６（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０３６ｍｌ）中の攪拌懸濁液（完全に０℃に冷却）に、ＰｈＭｅ（０．１８４ｍｌ、０．３４９ｍｍｏｌ）中の２０％のＣＯＣｌ２を急速に添加した。０℃で１０分後、反応液を更にＥｔ３Ｎ（０．１３３ｍｌ、０．９５１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で更に１０分後、シクロヘキシルアミン（０．０４０ｍｌ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で７２時間撹拌した。粗製の反応混合液を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２〜３０％のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接精製した。存在する不純な生成物を逆相クロマトグラフィ（ＭｅＣＮ（重量／０．１％のＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（重量／０．１％のＴＦＡ））で再度精製し、白色固体を得た。このようにして得られたＴＦＡ塩をＴＨＦ中に溶解させ、ＭＰ−カーボネート樹脂で遊離塩基に変え、白色固体として１−シクロヘキシル−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（１５ｍｇ、１２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６，７３−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
実施例６１：
一般的方法Ｂを使用して、５−ｔ−ブチルイソキサゾール−３−アミンのカルバメート（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素（４１ｍｇ、３４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４及び８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．５７及び３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
実施例６２：
一般的方法Ｆを使用して、ピリジン（５１μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の存在下、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（９３ｍｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例６３：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ２８（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアネート（０．０７８ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４９３ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（３０ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．０７（ｍ，５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
実施例６４：
一般的方法Ｆを使用して、実施例Ａ４（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．０８５ｍｌ、０．６６４ｍｍｏｌ）を反応させ、白色固体として１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素（１８ｍｇ、１３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，５Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例６５：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ３のＴＲＯＣカルバメート（７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２９（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−５−イル）尿素（５０ｍｇ、４１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
実施例６６：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド中で実施例Ａ２０（０．０９３ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０２２ｇ、１５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
実施例６７：
一般的方法Ｆを使用して、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を２時間にわたり、メチルｔ−ブチルエーテル（２ｍｌ）中で実施例Ａ２０（０．０９３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．０２５ｇ、１７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
実施例６８：
一般的方法Ｄを使用して、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．０６８ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２０（０．１００ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、更に８０℃で１時間ジオキサン（５ｍｌ）中で加熱しながら撹拌し、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素（０．０１５ｇ、１０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
実施例６９：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ３を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０３９２】
実施例７０：
一般的方法Ａ及び実施例Ａ２と同じ手順を使用して、実施例Ｂ５及び実施例Ａ３を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０３９３】
実施例７１：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ３０を反応させ、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。
【０３９４】
実施例７２：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ５及び実施例Ａ３０を反応させ、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。
【０３９５】
実施例７３：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ４を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０３９６】
実施例７４：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ５及び実施例Ａ４を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を得た。
【０３９７】
実施例７５：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ３１を反応させ、２−アミノ−６−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
【０３９８】
実施例７６：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ５及び実施例Ａ３１を反応させ、２−アミノ−６−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−メチルプテリジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
【０３９９】
実施例７７：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ５を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（８−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）フェニル）尿素を得た。
【０４００】
実施例７８：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ａ３０及び実施例Ｂ１を反応させ、１−（５−（７−アミノ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を得た。
【０４０１】
実施例７９：
一般的方法Ａを使用して、実施例Ｂ１及び実施例Ａ４を反応させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素を合成した。
【０４０２】
以下の例は、反応式１から１２に記載の方法、一般的方法ＡからＧ、上記の実施例及び国際公開第２００６／０７１９４０号に記載の方法により調製した。
【０４０３】
【表１】
2010503701.tif 000107
【０４０４】
【表２】
2010503701.tif 000108
【０４０５】
【表３】
2010503701.tif 000109
【０４０６】
【表４】
2010503701.tif 000110
【０４０７】
【表５】
2010503701.tif 000111
【０４０８】
【表６】
2010503701.tif 000112
【０４０９】
【表７】
2010503701.tif 000113
【０４１０】
【表８】
2010503701.tif 000114
【０４１１】
【表９】
2010503701.tif 000115
【０４１２】
【表１０】
2010503701.tif 000116
【０４１３】
【表１１】
2010503701.tif 000117
【０４１４】
【表１２】
2010503701.tif 000118
【０４１５】
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼアッセイ：
Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えばＳｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）とのカップリング反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ３４０ｎｍの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成は、６０ｍＭのトリスバッファ（ｐＨ７．５）（０．１３％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ（２．１ｎＭ名目濃度）、脱リン酸化された全長ＭＥＫ１（４５ｎＭ）、ＭｇＣｌ２（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸脱水素酵素（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）であった。試験化合物を３０℃で２時間又は４時間、反応混合液と共にインキュベートした。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で３時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．５時間〜２．５時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ５０値を算出した。
スクリーニングに用いたＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）タンパク質の配列：
EDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIFMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLARSLPKIHR（配列番号１）
スクリーニングに用いたＭＥＫ１タンパク質の配列：
MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTYLREKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSSYGMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPAERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV（配列番号２）
【０４１６】
Ｃ−Ｒａｆキナーゼアッセイ：
Ｃ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を、ピルビン酸塩キナーゼ／乳酸脱水素酵素系（例えばＳｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９，１９３８−１９４２）とのカップリング反応からのＡＤＰの生成を基に測定した。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの酸化（即ちＡ３４０ｎｍの減少）を、分光測定により連続的にモニターした。反応混合液（１００μｌ）の組成は、６０ｍＭのトリスバッファ（ｐＨ７．５）（０．１３％のオクチルグルコシド及び３．５％のＤＭＳＯを含有）中、Ｃ−Ｒａｆキナーゼ（０．２８ｎＭ名目濃度、Ｕｐｓｔａｔｅから入手可能、カタログ＃１４−３５２）、脱リン酸化された全長ＭＥＫ１（２７ｎＭ）、ＭｇＣｌ２（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸脱水素酵素（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）であった。試験化合物を３０℃で２時間又は４時間、反応混合液と共にインキュベートした。ＡＴＰ（０．２ｍＭ、最終濃度）を添加して反応を開始した。３４０ｎｍの吸光度を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、３０℃で３時間にわたり、連続的にモニターした。反応速度は、１．０時間〜２．０時間の時間枠から算出した。コントロール（すなわち試験化合物なし）の場合との、反応速度の比較により、阻害（％）を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージなどのソフトウェアルーチンを使用し、所定の範囲の阻害剤濃度における阻害値（％）から、ＩＣ５０値を算出した。
【０４１７】
一般に、本願明細書において開示される化合物１から６８は、上記のアッセイ条件において、０．２〜２μＭ濃度でＶ６００Ｅ  ＢＲａｆ及びＣＲａｆキナーゼに対して＞５０％の阻害活性を示した。
【０４１８】
培養細胞：
Ａ−３７５細胞はＡＴＣＣ（ロックビル、ＭＤ）から得た。簡単に言えば、細胞を４．５ｇ／Ｌのグルコース、６ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の認定ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールズバッド、ＣＡ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地で、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度条件で増殖させた。細胞を、８０％のコンフルエンシーに至るまで増殖させ、その時点で継代培養またはアッセイ用に回収した。
【０４１９】
細胞増殖アッセイ：
試験化合物の連続希釈系列を調製し、９６ウェルの透明底の黒いプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、コーニング、ＮＹ）に添加した。５０００個の細胞（Ａ３７５）を更に、各ウェル中の増殖培地中に添加した。プレートを３７℃、５％のＣＯ２、９５％の湿度条件で７２時間インキュベートした。インキュベート期間終了後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、ＷＩ）を各ウェルに添加し、更に４．５時間にわたり、３７℃、５％のＣＯ２及び９５％の湿度条件でインキュベートした。プレートを、５４４ｎＭの励起及び６１２ｎＭの放出により、ＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ社、ダラム、ＮＣ）で測定した。データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ、サンディエゴ、ＣＡ）を使用して分析し、ＩＣ５０値を算出した。
【０４２０】
一般に、本願明細書において開示される化合物１から６８は、上記のアッセイ条件において、Ａ３７５細胞に対して１〜１０μＭ濃度で＞５０％の増殖阻害を示した。
【０４２１】
本明細書において言及または引用したすべての文献は、本願明細書において援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月13日(2009.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010503701000001.app
【国際調査報告】
2010503701.tif 000211