(57)【要約】マイクロミキサは、選択的高密度焦点式超音波発泡技術を使用して製造される。マイクロミキサ（３００）は、効果的な混合のための３Ｄ多孔質領域（３０２）を用いる。３Ｄ多孔質マイクロミキサは、０．１程度に低いレイノルズ数を有する流れに対して、短い混合長で十分な混合結果を達成することができる。マイクロミキサの製造工程は、迅速で、低コスト、かつ生体適合性である。マイクロミキサの細孔サイズは、選択的高密度焦点式超音波発泡パラメータを調整することによって制御することができる。マイクロミキサには、ラボチップおよび微小化学物質分析装置で使用する可能性がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質領域を有するポリマーチップと、
該多孔質領域への第１のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１の入口とほぼ同じ該多孔質領域の位置にある、該多孔質領域への第２のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１および第２の入口からの流体が、混合流体として該出口チャネルを通って流出する前に、該多孔質領域内で混合されるように、該第１および第２の入口の遠位にある、該多孔質領域からのマイクロ流体出口チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
【請求項２】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項３】
前記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項４】
前記ポリマーチップは、薄い材料であり、前記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、前記第１および第２の入口ならびに前記出口は、該多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、該第１および第２の入口に対して遠位位置に位置付けられる、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項５】
２つ以上の出口を備え、各出口は、前記多孔質領域に沿って異なる長さで前記第１および第２の入口から遠位に位置する、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項６】
３つ以上の入口を備え、前記出口は、各入口の遠位にとどまる、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項７】
前記マイクロミキサは、受動ミキサである、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項８】
ポリマー基質材料から内部に形成される多孔質発泡体を有するポリマー基質であって、該多孔質発泡体は、近位端および遠位端によって長さを画定する、ポリマー基質と、
該近位端またはその周囲で該多孔質発泡体に至る、第１のマイクロ流体チャネルと、
該第１のマイクロ流体チャネルから該多孔質発泡体に入る１つ以上の流体が、該第２のマイクロ流体チャネルから流出する前に、該多孔質発泡体内で混合されるように、該遠位端またはその周囲で該多孔質発泡体から出る、第２のマイクロ流体チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
【請求項９】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１０】
前記多孔質発泡体は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１１】
前記ポリマーチップは、薄い材料であり、前記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、前記入口および前記出口は、前記多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、前記第１の入口に対して遠位位置に位置付けられる、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１２】
２つ以上の出口を含み、該出口は、各入口の遠位にとどまる、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１３】
前記マイクロミキサは、受動ミキサである、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１４】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、
該マイクロミキサの多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該マイクロミキサ内の該流体のレイノルズ数は、０．１から１０である、ことと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の流体は、第１の生細胞を備え、前記第２の流体は、第２の生細胞を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、
該マイクロミキサの多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項２０】
前記マイクロミキサは、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の流体は、第１の生細胞を備え、前記第２の流体は、第２の生細胞を備える、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への参照）
本願は、２００６年９月２８日に出願された仮出願第６０／８４８，３０６号の利益を主張し、この仮出願はその全体が本明細書において参照により援用される。
【０００２】
（政府認可の権利の声明）
本発明は、米国国立科学財団により付与された契約番号第０３４８７６７号の下、政府支援によって行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
マイクロ流体に関連した化学的および生物学的応用において、マイクロスケールでの混合は重要であり、最も難題な作業の１つであると考えられている。具体的には、少量の反応物の迅速かつ効率的な混合は、ＤＮＡハイブリダイゼーション、細胞活性化、および酵素反応等の領域において有用である。しかしながら、典型的に１０より小さい、関与する低レイノルズ数のために、マイクロ流体システム内で流体を混合することは難しい。そのような条件下において、マイクロミキシングは、時間のかかる、かつ非効率的である拡散が主に大半を占めている。
【０００４】
マイクロミキサは、受動および能動マイクロミキサに分類することができる。能動マイクロミキサは、混合効率を向上させるために、圧力、電気流体力学、誘電泳動、および音響効果等の外部エネルギーによって産生される妨害を使用する。一方、受動マイクロミキサは、混合工程において分子拡散またはカオス的移流に依存する。これらは、流れを駆動するための圧力を除けば、外部エネルギーを必要としない。受動マイクロミキサのうち、カオス的移流原理に基づくものは、拡散型の装置よりも高い混合効率の理由から関心を集めている。従来の製造方法は、２Ｄパターンの積み重ねである正確に配列されたマイクロチャネルを形成することができないため、複雑な３次元マイクロミキサの実現が困難である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（概要）
本開示は、下記の発明を実施するための形態でさらに説明する簡易化した形での概念の選択を紹介するために提供する。本開示は、請求された主題の重要な特徴を特定するように意図されず、請求された主題の範囲を決定する補助として使用するようにも意図されない。
【０００６】
マイクロミキサは、選択的高密度焦点式超音波発泡技術を使用して製造される。マイクロミキサは、効果的な混合のための３Ｄ多孔質領域を用いる。３Ｄ多孔質マイクロミキサは、０．１程度に低いレイノルズ数を有する流れに対して、短い混合長で十分な混合結果を達成することができる。マイクロミキサの製造工程は、迅速で、低コスト、かつ生体適合性である。マイクロミキサの細孔サイズは、選択的高密度焦点式超音波発泡パラメータを調整することによって制御することができる。マイクロミキサには、ラボチップおよび微小化学物質分析装置で使用する可能性がある。
【０００７】
第１の実施形態において、マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップと、多孔質領域への第１のマイクロ流体入口チャネルと、第１の入口とほぼ同じ多孔質領域の位置にある、多孔質領域への第２のマイクロ流体入口チャネルと、第１および第２の入口からの流体が、混合流体として出口チャネルを通って流出する前に、多孔質領域内で混合されるように、第１および第２の入口より遠位にある、多孔質領域からのマイクロ流体出口チャネルと、を含む。
【０００８】
第２の実施形態において、マイクロミキサは、ポリマー基質材料から内部に形成される多孔質発泡体を有するポリマー基質であって、多孔質発泡体は、近位端および遠位端を有する長さを画定するポリマー基質と、近位端でまたはその周囲で、多孔質発泡体に至る第１のマイクロ流体チャネルと、第１のマイクロ流体チャネルから多孔質発泡体に入る１つ以上の流体が、第２のマイクロ流体チャネルから流出する前に、多孔質発泡体内で混合されるように、遠位端またはその周囲で多孔質発泡体から出る、第２のマイクロ流体チャネルと、を含む。
【０００９】
第１または第２の実施形態のいずれかにおいて、マイクロミキサは、単独または組み合わせで以下の特徴のいずれかを含むことができる。マイクロミキサは、１０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を持つ多孔質領域を有することができる。マイクロミキサは、８０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を持つ多孔質領域を有することができる。マイクロミキサは、ポリマーチップで作ることができ、ポリマーチップは、薄い材料であり、多孔質領域は、薄い材料の内部に位置し、第１および第２の入口および出口は、多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、出口は、第１および第２の入口に対して遠位位置に位置付けられる。マイクロミキサは、２つ以上の出口を有することができ、各出口は、多孔質領域に沿って異なる長さで入口から遠位に位置する。マイクロミキサは、３つ以上の入口を有することができ、出口は、各入口より遠位にとどまる。マイクロミキサは、受動ミキサであることができ、つまり、混合は、ミキサ内のカオス的移流に主に起因することを意味する。
【００１０】
第３の実施形態において、マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法を提供する。方法は、マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、マイクロミキサの多孔質領域内で第１および第２の流体を混合することと、マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、マイクロミキサ内の流体のレイノルズ数は、０．１から１０である、ことと、を含む。
【００１１】
第４の実施形態において、マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法を提供する。方法は、マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、マイクロミキサの多孔質領域内で第１および第２の流体を混合することと、マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を備える、ことと、を含む。
【００１２】
第３または第４の実施形態のいずれかにおいて、以下の特徴は、単一または組み合わせで、第３および第４の実施形態と組み合わせてもよい。第３および第４の実施形態は、１０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を有する多孔質領域にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、８０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を有する多孔質領域にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、生細胞を備える一方または両方の流体にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、第１の生細胞を備える第１の流体と、第１の生細胞とは異なる第２の生細胞を備える第２の流体とにさらに特徴付けられてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明の前述の側面と、これに付随する利点の多くは、添付の図面とともに下記の発明を実施するための形態を参照しながらより良く理解されるにつれ、より容易に理解されるであろう。
【図１】図１は、高密度超音波発泡システムの図式図である。
【図２】図２は、高密度焦点式超音波装置の略図である。
【図３】図３は、ポリマーチップの材料から形成された発泡体を有するポリマーチップの図式図である。
【図４】図４は、マイクロミキサの一実施形態の図式図である。
【図５Ａ】図５Ａは、代表的な多孔質ミキサの画像である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａの多孔質ミキサの断面画像である。
【図６Ａ】図６Ａは、混合指数を決定するための代表的な視覚化画像である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａの画像に対する混合指数曲線の代表的なグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の一実施形態に従ったマイクロミキサの画像である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、Ｔ−ミキサの画像である。
【図８Ａ】図８Ａは、Ｒｅ＝１．０および６ｍｍ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図８Ｂ】図８Ｂは、Ｒｅ＝３．８および６ｍｍ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図８Ｃ】図８Ｃは、Ｒｅ＝９．５および６ｍｍ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図９Ａ】図９Ａは、ミリメータでの混合長ならびにレイノルズ数１．０、３．８、および９．５に対するＲＭＳ混合指数を描く棒グラフである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ミリメータでの混合長ならびに８０μｍおよび２００μｍの細孔直径サイズに対するＲＭＳ混合指数を描く棒グラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、Ｒｅ＝０．１、細孔直径サイズ８０μｍおよび２ミリメータ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、Ｒｅ＝０．１、細孔直径サイズ８０μｍおよび４ミリメータ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、Ｒｅ＝０．１、細孔直径サイズ８０μｍおよび６ミリメータ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、Ｒｅ＝０．１、細孔直径サイズ８０μｍおよび８ミリメータ混合長に対する混合指数曲線のグラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、０．７６の効果的な多孔率および２ｍｍの混合長での種々の細孔直径サイズに対する、予測および測定されたキロパスカルの圧力降下対ｍｌ／分の流量を描くグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、８０μｍの細孔直径サイズおよび２ｍｍの混合長に対する種々の効果的な多孔率での予測されたキロパスカルの圧力降下対流量を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明の一実施形態に従った高密度焦点式超音波（ｈｉｇｈ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ＨＩＦＵ）システム１００を図１に例証する。システム１００は、電力増幅器１０２に接続された高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４を含む。図２を参照して、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の概略近接図を例証する。高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４は、集中的焦点ゾーン１２６に超音波エネルギーを収束させる陥凹面を有する焦点基質１２２を含む。高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の焦点距離は、「ｆ」で示す。焦点面は「ｒ」で示す。好ましくは、ポリマーチップが、超音波エネルギーで超音波照射された時に、ポリマーチップは、焦点ゾーン１２６内のあらゆる場所に位置する。高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４は、焦点面が、位置決めシステム１０６の平行移動ステージ上で標的され得るように収束することができる高密度超音波またはエネルギーを生成する。位置決めシステム１０６は、３方向に平行移動ステージを移動させる手段を含む。それらの方向は、焦点面におけるｘおよびｙ方向ならびに焦点面の前方および後方へのｚ方向である。ガス含浸ポリマーチップ１０８ｂは、トランスデューサ１０４の焦点面またはその付近で平行移動ステージにまたはその上に位置付けられる。ポリマーチップ１０８ｂは、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の標的領域内にある。理解され得るように、ポリマーチップ１０８ｂは、ポリマーチップ１０８ｂ上のいかなる位置も、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４によって生成された超音波エネルギーに露出することができるように、ｘ、ｙ、およびｚ方向に移動することができる。高密度焦点式超音波エネルギーは、ポリマーチップ１０８ｂの表面上にまたはポリマーチップ１０８ｂの内部にチップ内の任意の厚さで収束させることができる。高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４およびポリマーチップ１０８ｂは、超音波を伝搬するために、蒸留水のタンク１１０内に位置することができる。高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４は、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４に接続される支持アーム１１２によって安定する。電力増幅器１０２は、コンピュータ１１４に接続され、それによって、該コンピュータにより制御される。コンピュータ１１４は、パーソナルコンピューティング装置、サーバーベースのコンピューティング装置、ミニおよびメインフレームコンピュータ、ノート型パソコン、またはある種類のメモリを有する他の電子装置を含むが、これらに限定されない種々の装置のいずれか１つであってもよい。コンピュータ１１４は、コミュニケーションバスによって全てが通信可能に互いに接続されるプロセッサ、メモリ、コンピュータに読み取り可能な媒体ドライブ（例えば、ディスクドライブ、ハードドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ／ＤＶＤ−ＲＯＭ等）を含んでもよい。また、コンピュータ１１４は、ディスプレイ、およびマウス、キーボード等の１つ以上のユーザ入力装置を含んでもよい。システム１００を起動するためのアプリケーションは、コンピュータ１１４内のメモリ内に保存され得る。アプリケーションは、コンピュータ１１４によって実行されているプログラムモジュール等のコンピュータで実行可能な命令の文脈の中で説明され得る。そのようなアプリケーションは、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４に移行する電力増幅器１０２からの電力の量を制御するために、また、位置決めシステム１０６の移動を制御することによって、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の焦点面または焦点との関連でポリマーチップ１０８ｂの位置を制御するために使用されてもよい。そのために、コンピュータ１１４は、位置決めシステム１０６にも接続され、それによって、該システムと通信する。コンピュータ１１４は、ポリマーチップ１０８ｂが、ｘｙ面におけるあらゆる方向およびあらゆるスピードで移動できるようにするコマンドを位置決めシステム１０６に発行することができる。さらに、コンピュータ１１４は、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の焦点面内あるいは焦点面の前方または後方内においてポリマーチップ１０８ｂを移動させることができるように、ポリマーチップ１０８ｂをｚ方向に移動させるためのコマンドを位置決めシステム１０６に発行することができる。
【００１５】
ガス飽和システム１１６は、圧力容器１２０に接続されたガスシリンダ１１８を含む。圧力容器１２０は、ガスを受け取り、圧力容器１２０の内部におけるガス圧力を制御するための圧力調節手段を含むことができる。また、圧力容器１２０は、所与の圧力で時間の経過を追うためのタイミング手段を含んでもよい。圧力容器１２０は、所与の時間の間かつ所与の圧力でポリマーチップ１０８ａを保持するために使用することができる。ガス飽和システム１１６は、ポリマーチップ１０８ａにガスを含浸させるために使用される。一実施形態において、ポリマーチップ１０８ａに含浸させるために使用される圧力は、室温で２ＭＰａから１０ＭＰａの範囲であってもよい。さらに、圧力容器１２０は、ガスをポリマーチップ１０８ａから脱離させることを可能にするために、大気に開放されてもよい。ポリマーチップ１０８ａにガスシリンダ１１８からガスが含浸されると、ポリマーチップ１０８ａは、完全にガスで飽和または部分的にガスで飽和され得る。さらに、ポリマーチップ１０８ａは、所与の時間の間、大気圧でガスの脱離を受けてもよい。これにより、ポリマーチップ１０８ａの部分飽和に対して、所望のガス濃度を達成するための早急な方法が可能となる。例えば、ポリマーチップ１０８ａは、高圧で完全に飽和するまでガスを含浸してもよい。その後、圧力容器１２０は、飽和レベルを完全飽和よりも少ないレベルに引き下げるために、ポリマーチップ１０８ａがガスを脱離できるように、大気に開放されてもよい。これは、低い圧力でポリマーチップ１０８ａにガスを最初に含浸させることに比べて、ポリマーチップ１０８ａにおけるより急速な低ガス濃度レベルを実現させる。圧力容器１２０から、ポリマーチップ１０８ａは、位置決めシステム１０６のアームに移され、ポリマーチップ１０８ｂ内に局在的な多孔質発泡体を生成するために、高密度焦点式超音波エネルギーで超音波照射されてもよい。ポリマーチップ１０８ｂの１つ以上の領域は、発泡体または多孔質領域の１つ以上の局在的かつ別々の領域を生成するために、高密度焦点式超音波エネルギーで超音波照射されてもよい。多孔質領域は、ポリマーチップ１０８ｂと同じ材料であり、それから形成され、ポリマーチップ１０８ｂ表面の内部またはその上にあることができる。さらに、１つ以上の多孔質領域は、位置決めシステム１０６を制御することによって望ましい任意の構成において、チップ上に配列することができる。これは、同じポリマーチップ１０８ｂ内において、互いに分離し、異なることができる多孔質領域の生成を可能にする。これは、ポリマーチップ１０８ｂが、位置決めシステム１０６の平行移動ステージに搭載されているために可能であり、さらに、コンピュータ１１４は、ポリマーチップ１０８ｂ上のあらゆる所望の位置において選択的な発泡を可能にするために、高密度超音波エネルギーの超音波照射の開始および停止を制御することができる。さらに、発泡体の多孔質領域内の細孔の細孔サイズ直径を左右する１つ以上の変数を制御し、また、細孔が相互接続されたオープンセル細孔またはクローズドセル細孔であるかどうかを制御することも可能である。これらの変数は、圧力容器１２０内のガス圧力を制御すること、ポリマーチップ１０８ａが加圧下でガスに曝露される時間を制御すること、ポリマーチップ１０８ａが、ガス含浸後にガスを脱離することができる時間を制御すること、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４の電力を制御すること、ポリマーチップ１０８ｂが、超音波エネルギーの焦点ビームに対して移動するスピードを制御すること、焦点面または焦点に対するポリマーチップ１０８ｂの距離を制御することを含むが、これらに限定されない。相互接続されたオープンセル細孔を生成するために、方法は、３〜５重量％のガス濃度を有するポリマーチップを提供するステップを含む。この濃度は、平衡に達する前に、圧力容器１２０からポリマーチップ１０８ａを除去することによって取得することができる。あるいは、ポリマーチップ１０８ａは、完全に飽和され得、次いで、所望の部分飽和およびガス濃度を実現するために、ガスを脱離することが可能であり得る。
【００１６】
本発明の一実施形態に従った微孔性細孔を有する発泡体を作る方法は、ポリマーチップ１０８ａにガスを含浸させ、その後、ガス含浸チップ上に高密度焦点式超音波エネルギーを印加するステップを含む。ガス含浸ステップにおいて、ポリマーチップ１０８ａは、窒素または二酸化炭素等の不活性ガスで充填された高圧力容器１２０内に設置される。時間とともに、ガス分子は、チップ１０８ａがガス含浸となるように、ポリマーチップ１０８ａ中に溶解する。ガス圧力および含浸時間（チップ１０８ａが圧力容器１２０内にとどまる時間）に応じて、含浸されたポリマーチップ１０８ａ内の最終的なガス濃度を制御することができる。その後のステップにおいて、ガス含浸ポリマーチップ１０８ａは、圧力容器から回収され、高密度焦点式超音波トランスデューサ１０４を用いた超音波の超音波照射のためのコンピュータ制御されたＸＹＺステージ上に搭載される。超音波またはエネルギーによって誘発される加熱および内破効果のために、ガス含浸ポリマーチップ１０８ｂは、熱力学的に不安定となり、微孔性細孔を有する発泡体微細構造を産生するために、相分離を受ける。
【００１７】
高密度焦点式超音波ポリマー発泡効果は、高密度焦点式超音波加熱と高密度焦点式超音波キャビテーションとの２つの超音波関連の工程に基づいて起こる。ポリマーチップが、超音波の超音波照射下にある時に、音響エネルギーの一部は、音波伝搬中にポリマーマトリクス内に沈着される（またはそれにより吸収される）であろう。音響エネルギー散逸の量は、材料の特性ならびに減衰係数および超音波振動数等の音波に依存し、そして、超音波加熱効果をもたらす。加熱効果に加えて、高密度焦点式超音波は、粘性流体へのキャビテーション効果を有する。高密度焦点式超音波キャビテーションは、負のサイクルの音圧時に、ａ）局所的音圧が特定の閾値を超える場合、およびｂ）キャビテーション核として機能する媒体中の小さな空洞が存在する場合の条件下で起こる。
【００１８】
図３を参照して、微孔性多孔質発泡体１３０の単一かつ局在的な領域を有するポリマーチップ１０８ｂの図式図を例証する。しかしながら、ポリマーチップ１０８ｂは、１３０等の任意の数の多孔質発泡体領域を有することができる。本明細書に記述する選択的な発泡方法を使用して、微孔性多孔質発泡体１３０の局在的な領域は、ポリマーチップ１０８ｂの任意の位置内またはその上に生成することができる。側面上の１ｍｍほどの小さい領域は、記述される選択的高密度焦点式超音波方法を使用して生成されてもよい。さらに、ポリマーチップ１０８ｂおよび微孔性多孔質発泡体１３０は、発泡体１３０が、ポリマーチップ１０８ｂから形成されるように、同じモノリシック材料である。発泡体１３０は、１０μｍから２００μｍの平均直径または８０μｍから２００μｍの平均直径を有する細孔を含む。細孔の平均直径Ｄは以下のように計算される。
【００１９】
【数１】
2010505604.tif 000003
式中、Ａｉは、ｉｔｈ細孔の領域であり、Ｎは、多孔質領域の横断面の走査電子顕微鏡法（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ：ＳＥＭ）画像上で測定された細孔の総数である。ポリマーチップ１０８ｂは、限定されないが、ポリ（乳酸），ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（メタクリル酸メチル）、またはポリスチレン等の熱可塑性ポリマーである。これらのポリマーは、生体適合性または生分解性材料のいずれか一方あり、多くの医学的または生物学的応用に有用である。
【００２０】
本発明の一実施形態に従ったマイクロミキサは、高密度焦点式超音波システム１００および上述の方法を使用して製造され得る。
【００２１】
図４を参照して、ポリマーチップ３００内に配置されたマイクロミキサ３０２を有するポリマーチップ３００を例証する。ポリマーチップ３００は、多孔質領域３０２を含む。多孔質領域は、概して縦方向に伸長する。多孔質領域３０２は、微孔性オープンセル細孔を備える。微孔性オープンセル細孔は、ガスでポリマーチップ３００を部分的に飽和させることによって概して生成される。細孔は、１０μｍ２００μｍの範囲内の平均直径を有する。細孔の平均直径の別の好適な範囲は、８０μｍ２００μｍの範囲を含む。上記の高密度焦点式超音波システムおよび方法を使用して、多孔質領域３０２は、ポリマーチップ３００内にあらゆる領域内に位置することができる。さらに、２つ以上の多孔質領域３０２は、同じポリマーチップ３００に含むことができる。多孔質領域３０２は、近位端および遠位端を有する。例証のみの目的で、近位端は図の左側にあり、遠位端は図の右側にあるとみなされ得る。多孔質領域３０２を有するポリマーチップ３００をマイクロミキサ内に作るため、少なくとも１つの入口が近位端に提供される。２つ以上の流体を混合するために１つの入口を使用する場合、流体を、単一の入口において組み合わせる必要があり得る。あるいは、任意の数の入口を使用してもよい。例えば、図４において、第１の３０４および第２の３０２入口が提供される。第１の入口３０４は、多孔質領域３０２の近位端で多孔質領域３０２に入る。第２の入口３０６は、近位端で第１の入口３０４と同じ位置またはその周囲で多孔質領域３０２に入る。混合される流体は、マイクロミキサのできる限り多くの距離および量が混合に利用され得るように、広範囲の表面とは対照的な局在的な領域で好適に導入されることは注目に値するものである。例えば、混合するための方法は、第１および第２の流体を第１の入口３０４および第２の入口３０６に導入する、またはマイクロミキサが単一の入口を利用する時に、組み合わされた流体として１つの入口に導入するステップを含んでもよい。流体が入口３０４および３０６内に導入され続けるにつれて、流体は、概して、多孔質領域の近位端に向かって移行する。流体が任意の長さに対する多孔質領域を横断するにつれて、２つの流体は、互いに混合する。概して、この混合は、混合工程における分子拡散および／またはカオス的移流を含む受動混合である。しかしながら、概して、マイクロミキサは、混合工程におけるカオス的移流により依存し得る。１つ以上の出口は、１つ以上の入口より遠位のどのような位置に提供されてもよい。例えば、図４において、４つの出口を例証している。しかしながら、マイクロミキサの他の実施形態は、わずか１つの入口を含んでもよく、または５つ以上の入口を含んでもよい。入口および出口は、マイクロ流体チャネルに数十から数百のマイクロメータの直径を与えるように、マイクロミリング工具を使用して生成されるマイクロ流体チャネルである。
【００２２】
高密度焦点式超音波システム１００および上記の方法を使用して、多孔質領域３０２は、ポリマーチップ３００の薄い材料の内部に生成することができる。１つ以上の出口は、それぞれ多孔質領域３０２に沿って異なる長さで第１および第２の入口から遠位に位置する。１つ以上の入口が提供され、１つ以上の出口が提供されるのであれば、あらゆる出口は、あらゆる入口より遠位であることが好ましい。
【００２３】
上記のマイクロミキサの実施形態は、第１および第２の流体を混合する方法において使用するために好適である。方法は、マイクロミキサに第１および第２の流体を供給するステップを含む。方法は、マイクロミキサの多孔質領域３０２内で第１および第２の流体を混合するステップを含む。本明細書に記述したマイクロミキサの実施形態の利点は、１つ以上の流体を混合する能力であり、マイクロミキサ内で混合される流体のレイノルズ数は、０．１から１０である。上記の方法において、多孔質領域３０２は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を含み、または別の実施形態において、多孔質領域３０２は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を含む。本明細書に記述したマイクロミキサの能力は、それ自体に、生物医学的応用において流体を混合するのに有利に好適に役立つ。例えば、同じまたは互いに異なる生細胞をそれぞれ含む２つの流体は、本明細書に記述したマイクロミキサの実施形態を使用して混合することができる。一実施形態において、マイクロチャネル入口および出口のサイズは、約６００μｍの幅、およそ平均が１２５μｍである１０から２００μｍのいずれかの奥行を有することができる。
【実施例】
【００２４】
図５Ａは、この実施例に対する高密度焦点式超音波（ｈｉｇｈ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｆｏｃｕｓｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ＨＩＦＵ）システム１００を使用して製造された多孔質マイクロミキサを示す。ポリマーチップの左方の白い領域は、多孔質混合領域である。多孔質混合領域の断面は、幅１．７ｍｍおよび奥行１ｍｍで測定された。図５Ｂは、マイクロチャネルを示す図５Ａの多孔質ミキサの断面画像である。マイクロチャネルは、幅５７５μｍおよび奥行１２５μｍであった。多孔質領域の微細構造特徴付けは、走査電子顕微鏡（Ｍｏｄｅｌ  Ｓｉｒｉｏｎ  ＸＬ  ３０  ＥＤＡＸ  ＥＤＳ，ＦＥＩ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏ，Ｏｒｅｇｏｎ）を使用して行った。標本を液体窒素内で凍結破断し、その後、Ａｕ／Ｐｄでスパッタ被覆した。３Ｄ多孔質マイクロミキサを製造するために使用した材料は、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）であった。ＰＭＭＡシートを６０×４０ｍｍの長方形の試料に切り分けた。試料の厚さは２．５ｍｍであった。飽和ガスは、２ＭＰａの圧力での二酸化炭素であった。ＨＩＦＵトランスデューサは、１．１ＭＨｚの一次周波数および２００Ｗａｔｔｓの最大音響力を有した（Ｍｏｄｅｌ  Ｈ１０１，Ｓｏｎｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｔｈｅｌｌ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）。トランスデューサの焦点距離は６４ｍｍであった。横および軸方向ＦＷＨＭ（半値全幅強度）によって定義される焦点ゾーンのサイズは、φｌ．２６ｍｍ×９．８ｍｍであった。トランスデューサは、線形増幅器（Ｍｏｄｅｌ  ＡＧ１０２１，Ｔ＆Ｃ  Ｐｏｗｅｒ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で駆動させた。発泡後、多孔質混合領域をマイクロミキサの入口および出口に接続するチャネルおよび空孔を機械加工するために、マイクロミリングおよびドリリングを使用した。微細機械加は、高速スチールエンドミルカッターを用いて行った。カッターの直径は１２５μｍであった。透明アクリルカバーシートは、両面接着性アクリルテープ（Ａｒｃｌａｄ  ８１０２，Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，ＰＡ）を用いてマイクロミキサの片側に結合させた。小径管は、次いで、マイクロミキサの入口ならびに出口に接続するために使用した。
【００２５】
多孔質マイクロミキサの性能を検査するため、流れを視覚化する実験を行った。実験の前に、あらゆる予期しない流体を除去するために、多孔質マイクロミキサを一晩乾燥させた。赤色および青色に着色した色素（３ｘ１０−１０ｍ２／ｓと推定される拡散率）の２つの流れを、シリンジポンプ（Ｍｏｄｅｌ  ＫＤＳ２００，ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用してマイクロミキサに注入した。流れの条件は、あらゆる画像を取得する前に少なくとも４分間維持した。これは、流入する流れの過渡効果に起因する潜在的誤りを排除し得る。
【００２６】
マイクロミキサの操作条件は、以下のように定義される無次元レイノルズ数Ｒｅによって決定することができる。
【００２７】
【数２】
2010505604.tif 000004
式中、Ｄｈは、水力直径であり、ｖは、動粘性率であり、Ｕは、流体の平均速度である。本研究において、流体の平均速度は、シリンジポンプで調整した。動粘性率は、水１．０ｍｍ２／ｓのものとして得た。マイクロミキサの多孔質微細構造のために、等価水力直径Ｄｈ＊は、入口および出口チャネルのサイズに基づいて採用した。
【００２８】
【数３】
2010505604.tif 000005
式中、ｈおよびｗは、それぞれチャネルの奥行および幅である。
【００２９】
流れを視覚化する実験の変数は、レイノルズ数（流量に相当）、混合長、および多孔質マイクロミキサの細孔サイズであった。表１は、これらの変数の値を記載する。４つの異なる流量は、それぞれレイノルズ数Ｒｅ＝０．１、１．０、３．８、および９．５に相当するＵ＝０．００２１、０．０２１、０．０８、および０．２ｍｌ／分として選択した。選択した混合長は、２、４、６、および８ｍｍであった。一方は８０μｍ、他方は２００μｍの平均細孔直径を有する２つのマイクロミキサを使用した。
【００３０】
マイクロミキサの異なる混合長は、図４に示すような特別な口チャネル設計を用いて実現した。１つの出口のみの代わりに、２ｍｍ間隔を有する４つの出口を多孔質マイクロミキサの下流に沿って機械加工した。各出口に対して、四半円遷移チャネルは、流れの方向に円滑な変化を提供するように作った。混合実験を行った時に、１つの出口のみが１度に有効であり、その他はプラグを入れた。顕微鏡は、プラグを抜いた出口の真上に設置し、一方で、混合性能評価のために画像を撮影した。
【００３１】
この特別な出口配置は、流れが定常状態条件に到達するために必要な遷移時間へのその影響に起因して、混合性能測定の正確性に影響し得ることを指摘すべきである。しかしながら、種々の時間例で撮影された画像間において有意な差は見られなかった。混合チャネルが長いほど、より良い混合結果となるという結論に達した。遷移時間によって生じる差は、細孔サイズおよび混合長等の研究下における他のパラメータによって生じるものと比べると顕著ではないこともあり得る。
【００３２】
【表１】
2010505604.tif 000006
選択的超音波発泡技術の１つの利点は、３Ｄ多孔質微細構造の細孔サイズが、適切な製造パラメータを設定することによって制御できることである。超音波力および走査速度を変化させることによって、８０および２００μｍの２つの細孔サイズレベルを有するマイクロミキサを製造した。再度、混合長は、２から８ｍｍまでさまざまであった。細孔サイズ効果を調査するため、Ｒｅ＝３．８に相当する０．０８ｍｌ／分の固定流量で実験を行った。
【００３３】
また、８０μｍを有するマイクロミキサを、低レイノルズ数でテストした。この場合、流量は、Ｒｅ＝０．１のレイノルズ数に相当する０．００２１ｍｌ／分に設定した。
【００３４】
視覚的および定量的測定はどちらも、混合性能を評価するために使用した。青色および赤色色素が完全に混合された時、出口の流れの色は紫色に変わる。出口の流れの色は、ＣＣＤカメラを備えた実体顕微鏡を使用して検査した。流れを視覚化する実験中に撮影された画像は、出口の流れにおける紫色の均一性に基づいて混合効率を決定するために使用した。
【００３５】
混合結果を定量的に比較するために、数的混合指数を定義し、計算した。デジタル画像における各ピクセルの色は、ＲＧＢ値として知られる、赤色、緑色および青色のその階調レベルによって決定されることが既知である。例えば、純赤色ピクセルのＲＧＢ値は、この場合のような８−ビットフォーマットにおいて［２５５，０，０］であり、１６−ビットフォーマットにおいて［６５５３５，０，０］である。したがって、特定の実験の混合結果は、対象画像のＲＧＢ値を、最良の混合結果を表す参照画像のものと比較することによって定量化することができる。数学的に、各ピクセルの混合指数は以下のように計算することができる。
【００３６】
【数４】
2010505604.tif 000007
式中、Ｒｏｂ、Ｇｏｂ、およびＢｏｂは、対象画像におけるピクセルの赤色、緑色および青色の階調レベル値であり、Ｒｒｅｆ、Ｇｒｅｆ、およびＢｒｅｆは、参照画像における相当するピクセルのものであり、Ｒｐ、Ｇｐ、およびＢｐは、純赤色または青色色素画像のものである。定義上は、混合指数εは、赤色または青色のいずれかの純色で着色した染料と参照との間の距離によって規準化された、対象および参照画像における２つの相当するピクセル間のユークリッド距離と同等である。理想的には、完璧な混合は、相当するピクセルのＲＧＢ値が、対象および参照画像において同一であることを示す、１に等しい混合指数を与える。最悪の場合は、ピクセルの色が、純赤色（または青色）のままであることで、これは０の混合指数をもたらす。
【００３７】
参照画像に使用した色素溶液は、ビーカ内で赤色および青色に着色した色素を完全に混合することによって取得した。次いで、参照画像は、チャネルサイズが３Ｄ多孔質マイクロミキサのものと同一なＴ−ミキサに予混合標準液を通過させることによって撮影した。純赤色および青色色素に対する画像は、同じ方法を使用して取得した。
【００３８】
混合指数を計算するために式（３）を使用する前に、全ての画像は、幾何学的に互いに適合させ、照明差に起因する歪みを除去するために前処理を行った。適合は、各画像内のマイクロチャネルの端に基づいて画像を拡大縮小することで行った。照明の歪みは、流体チャネル内の全てのピクセルから背景ＲＧＢ値を減算することで除去した。
【００３９】
異なる混合条件下における結果を比較するために、流れ方向に沿った平均ＲＧＢ値を、混合指数計算のために得た。これは、流れ方向に沿った混合結果変動が、チャネル幅方向のものと比較してごくわずかに小さかったために行った。流れ方向に沿った平均化は、画像中の起こり得る高周波雑音を除去し、チャネル幅方向の混合均一性を示す混合指数曲線を提供するのに役立ち得る。
【００４０】
一例として、図６は、フロー視覚化画像およびその相当する混合指数曲線を示す。混合指数曲線は、横座標（Ｘ軸）としてのパーセントチャネル幅および縦座標（Ｙ軸）としての混合指数を有するグラフ上に表示した点の一群である。図６Ａから分かるように、流れは、依然として大部分が別々であり、十分な混合が欠如していることを示す。この観察は、図６Ｂに示される混合指数曲線によって照合される。プロットのｘ軸は、混合チャネルにわたる位置を、ｙ軸は混合指数値を示す。
【００４１】
（多孔質マイクロミキサの混合性能）
多孔質マイクロミキサの混合性能は、同じ流れ条件下における通常のＴ−ミキサのものと比較した。図７は、多孔質マイクロミキサおよびＴ−ミキサの画像を示す。図７Ａの多孔質マイクロミキ内に発泡領域があることを除いては、２つのミキサの幾何学は同様である。両方のミキサに対するレイノルズ数は、Ｒｅ＝１．０であった。図７Ａに示した多孔質マイクロミキサに対して、均一な紫色に着色された流れは、２つの流入する流れが交わる場所から２ｍｍ下流の多孔質領域のすぐ後で得られた。図７Ｂは、Ｔ−ミキサからの結果を示す。２つの流れは、３０ｍｍの長さの混合チャネル全体にわたって完全に離れたままであったことが観察された。
【００４２】
（レイノルズ数および混合長の効果）
異なるレイノルズ数および混合長を有する流れを視覚化する試験を行った。流量は、レイノルズ数Ｒｅ＝１．０、３．８、および９．５にそれぞれ相当する０．０２１、０．０８および０．２ｍｌ／分であった。マイクロミキサの細孔サイズは、直径が２００μｍであった。画像は、２、４、６、および８ｍｍ混合長に相当するマイクロミキサの４つの出口のそれぞれで撮影した。試験の結果は、０．０から１．０のチャネル幅対混合指数の割合として表示した。代表的なプロットを図８に提供する。
【００４３】
概して、混合長が長いほど、任意の所与のレイノルズ数（流量）に対する混合結果は良好となるであろう。所与の混合長に対して、混合結果は、レイノルズ数が増加するにつれて良好となる。これは図８を比較することによって分かり、６ｍｍ混合長に対する混合指数曲線は、Ｒｅ＝９．５（図８Ｃ）（流量０．２ｍｌ／分）の時に、流れは良好に混合され、一方、Ｒｅ＝１．０（図８Ａ）（流量０．０２１ｍｌ／分）およびＲｅ＝３．８（図８Ｂ）（流量０．０８ｍｌ／分）の時は、流れが十分に混合されなかったことを示す。
【００４４】
種々の混合結果を数的に比較するために、平方二乗平均（ＲＭＳ）混合指数を、混合チャネルの幅全体にわたる混合指数曲線に基づいて定義する。ＲＭＳ混合指数εｒｍｓは、以下のように定義する。
【００４５】
【数５】
2010505604.tif 000008
式中、εｉは、ｉｔｈピクセルに対する混合指数であり、Ｎは、チャネル幅全体のピクセルの数である。εｒｍｓ値が１に近いほど、混合結果は良好のはずである。また、εｉのチャネル幅全体の標準偏差を計算して、個々のチャネル内の混合結果の均一性を示すこともできる。混合結果は、図９に示すように、ＲＭＳ混合指数および標準偏差を使用して互いに対して数的に比較した。
【００４６】
ＲＭＳ混合指数は、混合長が増加するにつれて増加することが図９Ａから分かる。チャート内のエラーバーは、混合指数の一標準偏差を示す。エラーバーは、混合長が増加するにつれて小さくなり、混合長が長いほど混合均一性が良好となることが示唆される。また、均一性の増進は、レイノルズ数が増加する時にも現れる。
【００４７】
上記の観察は、マクロスケール混合に関する既知の知識と一致する。マクロスケール混合の考えは、混合チャネル内に特別な幾何学を導入することによって、混合する流れを分割する、伸展させる、折り重ねる、および中断させることである。本実施例におけるマイクロミキサ内の３Ｄ多孔質構造は、マクロスケールへの効果と同様のマイクロスケール効果を産生する。分割、伸展、折り重ね、および中断作用の大部分は、複雑な３Ｄ多孔質微細構造を通じて産生される。混合領域内の流れの走行距離を増加させることによって、より多くの拡散が２つの流れ間で生じるように、より長い滞留時間が実現する。より大きいレイノルズ数は、より高い流量に対応し、これは乱流形成の増加させること、さらに混合結果を向上させることに役立つ。
【００４８】
（混合性能への細孔サイズの効果）
一方は２００μｍの平均細孔直径を有し、他方は８０μｍの平均細孔直径を有する２つのミキサを用いて流れを視覚化する試験を行った。２００μｍミキサは、レイノルズ数および混合長をテストするために使用したものとは異なるものを使用した。流れのレイノルズ数は、Ｒｅ＝３．８で固定した。０．０８ｍｌ／分の一定流量を使用した。２００μｍ細孔の場合、混合性能は、以前に見られたように混合長とともに向上した。しかしながら、十分に混合された流れは、混合長が８ｍｍとなるまで実現しなかった。８０μｍ細孔の場合、十分に混合された流れは、２ｍｍ混合長に相当するまさに最初の出口で得られた。この結果は、細孔サイズが小さいほど、多孔質マイクロミキサがより効果的となることを示唆する。
【００４９】
細孔サイズの効果は、細孔サイズおよび混合長に対してＲＭＳ混合指数が表示される図９Ｂからも分かる。８０μｍおよび２００μｍの両方の条件下において、ＲＭＳ混合指数は、混合長が増加するにつれて一貫して増加する。さらに、８０μｍマイクロミキサは、各混合長で２００μｍのものよりも良好に機能する。また、エラーバーは、混合結果の均一性が、混合長の増加および細孔サイズの減少とともに向上することを示す。
【００５０】
図１０は、細孔サイズが８０μｍであり、２ｍｍ混合長（図１０Ａ）、４ｍｍ混合長（図１０Ｂ）、６ｍｍ混合長（図１０Ｃ）および８ｍｍ混合長（図１０Ｄ）に対するレイノルズ数が０．１（流量０．００２１ｍｌ／分）であった時の混合結果を示す。混合指数曲線は、２ｍｍ混合長後の良い混合結果を示唆する。図１０に示す結果は、小さい細孔サイズの多孔質マイクロミキサが、非常に低いレイノルズ数で、混合する流れに対して効果的となり得ることを示唆する。より小さい細孔が効果的である理由は、２要素から成る。第１に、より小さい細孔は、混合構造内の拡散距離を短縮するのに役立ち、より早急な混合をもたらす。第２に、細孔のサイズは、発泡領域内の細孔の数に反比例する。多数の細孔は、流れを分割し、伸展させ、折り重ねるより多くの可能性を提供し、そして、マイクロミキサの混合効率を増加させる。さらに、マイクロミキサは、ランダム多孔質構造を有し、細孔開口部の位置は、ランダムに分布される。これにより、流体が多孔質構造を通過する時に、さまざまな方向に流れの軌道がもたらされるだろう。混合の非常に効果的な方法であるカオス的移流が、この状況において発生し得ることが可能である。この場合、より高速な流速に相当するより高いレイノルズ数は、より高レベルのカオス的移流を引き起こし、より良い混合結果に繋がり得る。
【００５１】
（多孔質領域全体の圧力降下）
マイクロミキサの混合領域全体の圧力降下は、流れを促進し、特定の用途におけるマイクロミキサの適用性に影響を及ぼすのに必要なエネルギーの量を決定する。例えば、生存する生体細胞を伴う混合において、高圧力降下は、細胞生存性に影響を及ぼし得るせん断力を引き起こす場合がある。８０μｍの平均細孔サイズを有するマイクロミキサの圧力降下を測定した。また、管類およびフィードチャネル内の圧力降下も測定し、多孔質領域全体のものと比べてごくわずかであると決定した。データは、多孔質媒体を介した流れへの既知の論理、Ｅｒｇｕｎ方程式に基づいて圧力降下、細孔サイズ、および流量間の関係を分析するために使用した。
【００５２】
Ｅｒｇｕｎ方程式は、多孔質媒体全体にわたる体積流量と圧力差との間の経験的関係を説明する。
【００５３】
【数６】
2010505604.tif 000009
式中、ΔＰは、圧力差であり、Ｌは、多孔質領域の長さであり、γは、効果的な多孔率であり、κは、流れの粘性であり、Ｕは、流速であり、Ｄｐは、特徴的細孔直径である。
【００５４】
式（５）は、実験データに基づいて効果的な多孔率を推定するために使用することができる。例えば、８０μｍ細孔サイズのマイクロミキサの効果的な多孔率γは、流れ条件および圧力降下測定に基づいてγ＝０．７６であると推定した。効果的な多孔率と仮定すると、圧力降下は、流量および平均細孔サイズに応じて予測することができる。
【００５５】
図１１Ａは、流量に応じたさまざまな細孔サイズを有する多孔質領域全体の予測された圧力降下を示す。効果的な多孔率γは、０．７６である。混合長は、２ｍｍである。圧力降下は、流量とともにほぼ直線的に増加する。小さい細孔直径は、大きい圧力降下に繋がる。Ｅｒｇｕｎ方程式によれば、圧力降下は、細孔直径の２乗に反比例する。したがって、小さい細孔サイズは、混合性能を向上させるためには有利であるが、圧力降下の観点からは不利である。
【００５６】
小さい細孔サイズのマイクロミキサに対する圧力降下を減少させるために、効果的な多孔率を増加させてもよい。式（５）から分かるように、効果的な多孔率γが１に近づく時に、圧力降下はゼロに近づき、つまり、γ→１であるならば、ΔＰ→０である。図１１Ｂは、細孔直径が８０μｍであり、混合長が２ｍｍである時の圧力降下への多孔率の効果を示す。効果的な多孔率のわずかな増加は、圧力降下の非常に大きな減少に繋がるであろうことが理解され得る。したがって、より低い圧力降下が要求されるのならば、より高い多孔率を有する多孔質マイクロミキサを使用することができる。
【００５７】
例証的な実施形態を例証および記述したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更が本明細書中でなされ得ることを理解されたい。
【００５８】
独占的な所有権または特権を請求する本発明の実施形態を、以下のように定義する。
【図１】
2010505604.tif 000010
【図２】
2010505604.tif 000011
【図３】
2010505604.tif 000012
【図４】
2010505604.tif 000013
【図５Ａ】
2010505604.tif 000014
【図５Ｂ】
2010505604.tif 000015
【図６Ａ】
2010505604.tif 000016
【図６Ｂ】
2010505604.tif 000017
【図７Ａ】
2010505604.tif 000018
【図７Ｂ】
2010505604.tif 000019
【図８Ａ】
2010505604.tif 000020
【図８Ｂ】
2010505604.tif 000021
【図８Ｃ】
2010505604.tif 000022
【図９Ａ】
2010505604.tif 000023
【図９Ｂ】
2010505604.tif 000024
【図１０Ａ】
2010505604.tif 000025
【図１０Ｂ】
2010505604.tif 000026
【図１０Ｃ】
2010505604.tif 000027
【図１０Ｄ】
2010505604.tif 000028
【図１１Ａ】
2010505604.tif 000029
【図１１Ｂ】
2010505604.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質領域を有するポリマーチップであって、該多孔質領域はポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ポリマーチップと、
該多孔質領域への第１のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１の入口とほぼ同じ該多孔質領域の位置にある、該多孔質領域への第２のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１および第２の入口からの流体が、混合流体として該出口チャネルを通って流出する前に、該多孔質領域内で混合されるように、該第１および第２の入口の遠位にある、該多孔質領域からのマイクロ流体出口チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
【請求項２】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項３】
前記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項４】
前記ポリマーチップは、薄い材料であり、前記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、前記第１および第２の入口ならびに前記出口は、該多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、該第１および第２の入口に対して遠位位置に位置付けられる、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項５】
多孔質領域を有するポリマーチップであって、該多孔質領域はポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ポリマーチップと、
該多孔質領域への第１のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１の入口とほぼ同じ該多孔質領域の位置にある、該多孔質領域への第２のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１および第２の入口からの流体が、混合流体として該出口チャネルを通って流出する前に、該多孔質領域内で混合されるように、該第１および第２の入口の遠位にあり、かつ２つ以上の出口を備え、各出口は、前記多孔質領域に沿って異なる長さで前記第１および第２の入口から遠位に位置する、該多孔質領域からのマイクロ流体出口チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
【請求項６】
３つ以上の入口を備え、前記出口は、各入口の遠位にとどまる、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項７】
前記マイクロミキサは、受動ミキサである、請求項１に記載のマイクロミキサ。
【請求項８】
ポリマー基質材料から内部に形成される多孔質発泡体を有するポリマー基質であって、該多孔質発泡体は、近位端および遠位端によって長さを画定する、ポリマー基質と、
該近位端またはその周囲で該多孔質発泡体に至る、第１のマイクロ流体チャネルと、
該第１のマイクロ流体チャネルから該多孔質発泡体に入る１つ以上の流体が、該第２のマイクロ流体チャネルから流出する前に、該多孔質発泡体内で混合されるように、該遠位端またはその周囲で該多孔質発泡体から出る、第２のマイクロ流体チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
【請求項９】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１０】
前記多孔質発泡体は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１１】
前記ポリマーチップは、薄い材料であり、前記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、前記入口および前記出口は、前記多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、前記第１の入口に対して遠位位置に位置付けられる、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１２】
２つ以上の出口を含み、該出口は、各入口の遠位にとどまる、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１３】
前記マイクロミキサは、受動ミキサである、請求項８に記載のマイクロミキサ。
【請求項１４】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該マイクロミキサ内の該流体のレイノルズ数は、０．１から１０である、ことと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該マイクロミキサ内の該流体のレイノルズ数は、０．１から１０であり、一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項１８】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該マイクロミキサ内の該流体のレイノルズ数は、０．１から１０であり、該第１の流体は第１の生細胞を備え、該第２の流体は第２の生細胞を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項１９】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項２０】
前記マイクロミキサは、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備え、一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、ことと
を含む、方法。
【請求項２２】
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することであって、該マイクロミキサは、多孔質領域を有するポリマーチップを備え、該多孔質領域は該ポリマーチップから形成され、かつ該ポリマーチップと同一の材料である、ことと、
該マイクロミキサの該多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備え、該第１の流体は第１の生細胞を備え、該第２の流体は第２の生細胞を備える、ことと
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
第３または第４の実施形態のいずれかにおいて、以下の特徴は、単一または組み合わせで、第３および第４の実施形態と組み合わせてもよい。第３および第４の実施形態は、１０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を有する多孔質領域にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、８０μｍから２００μｍの平均サイズ直径を有する細孔を有する多孔質領域にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、生細胞を備える一方または両方の流体にさらに特徴付けられてもよい。第３および第４の実施形態は、第１の生細胞を備える第１の流体と、第１の生細胞とは異なる第２の生細胞を備える第２の流体とにさらに特徴付けられてもよい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
多孔質領域を有するポリマーチップと、
該多孔質領域への第１のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１の入口とほぼ同じ該多孔質領域の位置にある、該多孔質領域への第２のマイクロ流体入口チャネルと、
該第１および第２の入口からの流体が、混合流体として該出口チャネルを通って流出する前に、該多孔質領域内で混合されるように、該第１および第２の入口の遠位にある、該多孔質領域からのマイクロ流体出口チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
（項目２）
上記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目３）
上記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目４）
上記ポリマーチップは、薄い材料であり、上記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、上記第１および第２の入口ならびに上記出口は、該多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、該第１および第２の入口に対して遠位位置に位置付けられる、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目５）
２つ以上の出口を備え、各出口は、上記多孔質領域に沿って異なる長さで上記第１および第２の入口から遠位に位置する、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目６）
３つ以上の入口を備え、上記出口は、各入口の遠位にとどまる、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目７）
上記マイクロミキサは、受動ミキサである、項目１に記載のマイクロミキサ。
（項目８）
ポリマー基質材料から内部に形成される多孔質発泡体を有するポリマー基質であって、該多孔質発泡体は、近位端および遠位端によって長さを画定する、ポリマー基質と、
該近位端またはその周囲で該多孔質発泡体に至る、第１のマイクロ流体チャネルと、
該第１のマイクロ流体チャネルから該多孔質発泡体に入る１つ以上の流体が、該第２のマイクロ流体チャネルから流出する前に、該多孔質発泡体内で混合されるように、該遠位端またはその周囲で該多孔質発泡体から出る、第２のマイクロ流体チャネルと
を備える、マイクロミキサ。
（項目９）
上記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目８に記載のマイクロミキサ。
（項目１０）
上記多孔質発泡体は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目８に記載のマイクロミキサ。
（項目１１）
上記ポリマーチップは、薄い材料であり、上記多孔質領域は、該薄い材料の内部に位置し、上記入口および上記出口は、上記多孔質領域に至るまたはそれに入るチャネルを備え、該出口は、上記第１の入口に対して遠位位置に位置付けられる、項目８に記載のマイクロミキサ。
（項目１２）
２つ以上の出口を含み、該出口は、各入口の遠位にとどまる、項目８に記載のマイクロミキサ。
（項目１３）
上記マイクロミキサは、受動ミキサである、項目８に記載のマイクロミキサ。
（項目１４）
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、
該マイクロミキサの多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該マイクロミキサ内の該流体のレイノルズ数は、０．１から１０である、ことと
を含む、方法。
（項目１５）
上記多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記多孔質領域は、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
上記第１の流体は、第１の生細胞を備え、上記第２の流体は、第２の生細胞を備える、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
マイクロミキサにおいて第１および第２の流体を混合するための方法であって、
該マイクロミキサに第１および第２の流体を供給することと、
該マイクロミキサの多孔質領域内で該第１および第２の流体を混合することと、
該マイクロミキサの出口から混合流体を取得することであって、該多孔質領域は、１０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、ことと
を含む、方法。
（項目２０）
上記マイクロミキサは、８０μｍから２００μｍの平均直径サイズを有する細孔を備える、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
一方の流体または両方の流体が、生細胞を備える、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
上記第１の流体は、第１の生細胞を備え、上記第２の流体は、第２の生細胞を備える、項目１９に記載の方法。
【国際調査報告】
2010505604.tif 000031
2010505604.tif 000032
2010505604.tif 000033