(57)【要約】   本発明は、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのグルクロン酸塩、グルコシド及び／又はスルホ複合体、若しくはそのような２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体の複合体、若しくはそれらの複合体の生理学的に十分に許容される塩を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのグルクロン酸塩、グルコシド及び／又はスルホ複合体、若しくはそのような２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体の複合体、若しくはそれらの複合体の生理学的に十分に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記複合体が、３’又は４’位の一方の位置で、又は３’及び４’位の両方の位置でメチル化されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
３、３’、４’及び７位の１又は数カ所の位置で、グルクロン酸基、グルコシド基及び／又は硫酸基、特に、３−グルクロン酸基、３−硫酸基、３’−グルクロン酸基、３’−硫酸基、４’−グルクロン酸基、４’−硫酸基、３−グルコシド、４−グルコシド又は４’−グルコシドを有する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記複合体が，
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−メトキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−ヒドロキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−メトキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−メトキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−ヒドロキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−メトキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
５，７−ジヒドロキシ−３−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５−ジヒドロキシ−７−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、及び
これらの化合物の生理学的に十分に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
非経口投与、特に静脈、動脈内、腹腔内、関節内、眼内、結膜又は鼻腔内投与のために調製されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
更に、生薬補助剤及び／又は担体物質を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
２型糖尿病、１型糖尿病の結果としての腎傷害、神経障害、眼傷害及び／又は血管に対する損傷、動脈性筋緊張亢進、メタボリックシンドローム、肥満症、動脈硬化症、冠状動脈障害、脂肪代謝障害、末期的な腎機能不全患者の透析治療の結果、白内障、短腸症侯群、腫瘍患者の栄養欠乏症、外傷、ウイルス及び細菌感染、うつ病、リウマチ様関節炎、腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、血管炎、川崎病、紅斑性狼瘡、乾癬、シェーグレン症候群、スチル症候群、骨粗鬆症、プラスモザイトーシス（Ｐｌａｓｍｏｚｙｔｏｓｅ）、高グロブリン血症、多発性骨髄腫、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、肺癌、気管支腫瘍、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸の癌、リンパ節内の癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、皮膚癌、老齢栄養欠乏症のような腫瘍性疾患からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防のための薬剤、並びに前記疾患の１種以上の補助剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
前記疾患を患っているか、又はそれらを患う危険にある人に、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物の生理学的有効量を投与する、請求項７記載の疾患の予防又は治療方法。
【請求項９】
生理学的有効量の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのグルクロン酸塩、グルコシド及び／又は硫酸塩複合体、若しくはそのような複合体の生理学的に十分に許容される塩を、生薬補助剤及び／又は担体物質と混合し、好ましくは非経口投与のために調製する、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３，４−ジ−ヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの複合体を含む医薬組成物、このような医薬組成物の製造方法、及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献、Ｇ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９（５）：４５７−４６９（２００５），Ｒ．Ｌ．Ｐｒｉｏｒ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７８（ｓｕｐｐｌ）：５７０Ｓ−５７８Ｓ（２００３）及びＰ．Ａ．Ｋｒｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ８０：１５−２０（２００４）から、当該技術分野においては、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン又はその配糖体がヒトの組織内でグルコン酸塩及びスルホ複合体に代謝されることが知られている。
【０００３】
文献、Ｒ．Ｌ．Ｐｒｉｏｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７８（ｓｕｐｐｌ）：５７０Ｓ−５７８Ｓ（２００３），Ｐ．Ｃａｓｔｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ８４：２５２−２６２（２００６）及びＥ．Ｒａｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５３：８５０６−８５１１（２００５）から、当該技術分野においては、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン又はそのグルクロン酸塩又はスルホ複合体が、抗酸化、抗炎症、抗菌及び抗腫瘍効果を有することが知られている。
【０００４】
しかし、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの経口投与は、これらの物質の乏しいバイオアベイラビリティ、及び個々の体内動態によるこれらの物質の抑制できない代謝のため、非常に高い投与量を用いなければならないという欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９（５）：４５７−４６９（２００５）
【非特許文献２】Ｒ．Ｌ．Ｐｒｉｏｒ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７８（ｓｕｐｐｌ）：５７０Ｓ−５７８Ｓ（２００３）
【非特許文献３】Ｐ．Ａ．Ｋｒｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ８０：１５−２０（２００４）
【非特許文献４】Ｒ．Ｌ．  Ｐｒｉｏｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ７８（ｓｕｐｐｌ）：５７０Ｓ−５７８Ｓ（２００３）
【非特許文献５】Ｐ．Ｃａｓｔｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ８４：２５２−２６２（２００６）
【非特許文献６】Ｅ．Ｒａｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ  ５３：８５０６−８５１１（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の技術的課題は、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンと比較し、改良されたバイオアベイラビリティ及び再現可能な薬物動態、特に均一な濃度を有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記技術的課題を実現するため、本発明は、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのグルクロン酸塩、グルコシド及び／又はスルホ複合体、若しくはそのような２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体の複合体、若しくはそれらの複合体の生理学的に十分に許容される塩を含む医薬組成物を教示する。本発明の医薬組成物は栄養補助剤としても使用され得る。
【０００８】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンは式Ａにより定義され、式中、ｎ及びｍは、それぞれお互いに独立して同一であるか又は異なり、０〜４の範囲（０、１、２、３、４）であり、ｎ＋ｍの合計は常に０、１、２、３又は４である。
【０００９】
【化１】
2010530375.tif 000002
【００１０】
スルホ複合体は、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体であり、ここで、１個のヒドロキシル水素又は数個のヒドロキシル水素は−ＳＯ３−基により置換されている。グルクロン酸塩複合体は、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体であり、ここで、１個のヒドロキシル水素又は数個のヒドロキシル水素は式Ｉの置換基により置換されている。グルクロン酸塩複合体は、通常はβ−Ｄ−グルクロン酸塩である。グルコシド複合体は２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの誘導体であり、ここで、１個のヒドロキシル水素又は数個のヒドロキシル水素は式Ｉａの置換基により置換されている。
【００１１】
【化２】
2010530375.tif 000003
【００１２】
【化３】
2010530375.tif 000004
【００１３】
いくつかのヒドロキシル水素は、いくつかの前記置換基により置換されることも可能である。特に、１〜３個の−ＳＯ３−基及び／又は１〜３個の式Ｉ及び／又はＩａの置換基は、お互いから独立して存在していてもよい。
【００１４】
本発明は、医薬組成物が、注射又は輸液として標的組織にも供給され得るように、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン又はその配糖体と比較し、このような複合体が相当に上昇した水溶性を有するという発見に基づいている。最終的に、腸管を回避することにより、再現可能な薬物動態、それに加え、特定の局所的投与も実現されるであろう。
【００１５】
複合体は、３’又は４’位の一方の位置で、又は３’及び４’位の両方の位置でメチル化されていてもよい。しかし、原則として、メチル化は、妥当な場合は３’及び／又は４’の位置におけるメチル化に加え、３及び／又は５及び／又は７位においても可能である。
【００１６】
複合体は、３、３’、４’及び７位の１又は数カ所の位置で、グルクロン酸基、グルコシド基及び／又は硫酸基を有していてもよい。好ましくは、それは、３−グルクロン酸基、３−硫酸基、３’−グルクロン酸基、３’−硫酸基、４’−グルクロン酸基、４’−硫酸基、３−グルコシド、４−グルコシド又は４’−グルコシドである。
【００１７】
複合体は：
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩、
２−ヒドロキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−メトキシ−５−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−ヒドロキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−メトキシ−４−（３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）フェニル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル硫酸水素塩、
６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
６−｛［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
５，７−ジヒドロキシ−３−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
３，５−ジヒドロキシ−７−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、及び
これらの化合物の生理学的に十分に許容される塩からなる群から選択することができる。
【００１８】
特に好ましくは、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３イル硫酸水素塩（式ＩＩ）及び６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（式ＩＩＩ）又はそれらの塩（例えば、Ｎａ＋）である。
【００１９】
【化４】
2010530375.tif 000005
【００２０】
【化５】
2010530375.tif 000006
【００２１】
前者は、例えば、文献Ｄ．Ｊ．Ｌ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １３：６７２７−６７３１（２００５）に開示されたようにして製造することができ、この方法と、それに続く、従来の異なる反応生成物の分離により、前記に記載されたもの以外の硫酸複合体を容易に得ることができる。後者は、例えば、文献Ｍ．  Ｂｏｕｔａｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ４３：６２６３−６２６６（２００２）に従い製造することができ、この反応スキームは、他のグルクロン酸塩複合体に容易に適合させることができる。
【００２２】
本発明により用いられる物質の特に良好な水溶性のため、組成物は、非経口投与、特に静脈、動脈内、腹腔内、関節内、眼内、結膜内、胸膜内、脳室内、腰部、腔内又は又は鼻腔内投与のために調製されることが好ましい。通常の生薬製剤及び／又は担体物質が更に含まれる。
【００２３】
本発明の医薬組成物の生薬製剤は、通常の方法で実施される。イオン化合物についての対イオンは、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋又はシクロヘキシルアンモニウム又はＣｌ−、Ｂｒ−、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸、サリチル酸塩等を用いることができる。製剤の適切な液体生薬剤形は、例えば、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルション、ドロップ又は注射用水（静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射、皮下注射、動脈注射）又は微細分散液（エアロゾル）、経皮系及び活性物質の徐放性製剤であり、それらの製造のために、溶媒メディエーターのような通常の手段が用いられる。本明細書では、特に、滅菌水、並びに一価又は多価のアルコール、例えばグリセリンのような溶媒を担体物質と呼ぶ。本発明の医薬組成物は、本発明により用いられる少なくとも１種の活性物質を、所定の濃度で、所定濃度の、薬学的に適切であり生理学的に十分に許容される担体、及び場合により更なる適切な、追加的又は補助的な物質と混合することにより製造することができ、所望の投与形態で製造される。
【００２４】
本発明は、更に、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのグルクロン酸塩、グルコシド及び／又はスルホ複合体、若しくはそのような複合体の生理学的に十分に許容される塩を、生理学的に有効な濃度で、生薬補助剤及び／又は担体物質と混合される、本発明の医薬組成物の製造方法に関し、好ましくは非経口投与のために製造される。
【００２５】
本発明は、更に、２型糖尿病、１型糖尿病の結果としての腎傷害、神経障害、眼傷害及び／又は血管に対する損傷、動脈性筋緊張亢進、メタボリックシンドローム、肥満症、動脈硬化症、冠状動脈障害、脂肪代謝障害、末期的な腎機能不全患者の透析治療の結果、白内障、短腸症侯群、腫瘍患者の栄養欠乏症、外傷、ウイルス及び細菌感染、うつ病、リウマチ様関節炎、腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、血管炎、川崎病、紅斑性狼瘡、乾癬、シェーグレン症候群、スチル症候群、骨粗鬆症、プラスモザイトーシス（Ｐｌａｓｍｏｚｙｔｏｓｅ）、高グロブリン血症、多発性骨髄腫、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、肺癌、気管支腫瘍、白血病、卵巣癌、肉腫、髄膜腫、腸の癌、リンパ節内の癌、脳腫瘍、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、皮膚癌、老齢栄養欠乏症のような腫瘍性疾患からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防のための薬物を製造するための、本発明で用いられる物質又は本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
アメリカ合衆国に関しては、本発明は、前記疾患を患っているか、又はそれらを患う危険にある人に、本発明の医薬組成物の生理学的有効量を投与する、前記疾患の１種の予防又は治療方法をも含む。７５ｋｇの成人に対する１日の投与量としては、１０ｍｇ〜１０ｇ、特に５０ｍｇ〜１ｇの量を用いるべきである。この１日投与量は１日のうちに１〜５回の個々の投与に分割してもよい。１日投与量の投与は、１日に１回のみ又は数回、例えば、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、週に１回、２週毎、３週毎又は月に１回で実施してもよい。
【００２７】
以下に、本発明を、実施のみの実施例を表わす実施態様を参照して更に詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
実施例：溶解性
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（以下において、物質１）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル硫酸水素塩のＫ塩（以下において、物質２）、６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸のＫ塩（以下において、物質３）及び５，７−ジヒドロキシ−３−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンのＫ塩（以下において、物質４）を、それぞれ、２０℃で１０ｍＬの水に飽和するように溶解した。種々の物質について、表１に示す溶解量が観察された。
【００２９】
（表１）
物質      溶解量［ｍｇ］
１          ＜１
２          ９６
３          ２３８
４          ３．７
【００３０】
本発明により用いられる物質２〜４は、物質１よりも、十分良好に水に溶解することができ、これはプラント内で起こる。従って、本発明により用いられる物質は、注射又は点滴用製剤に特に適している。
【００３１】
実施例２：静脈又は腹腔用の注射又は点滴用溶液
静脈又は腹腔用の注射又は点滴用のための、本発明による溶液は以下の組成を有している。
１０ｍｇ            水（無菌）
５０〜２５０ｍｇ    ６−｛［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｎａ塩）
０．１〜１０ｍｇ    アスコルビン酸（保存料、任意）
【００３２】
水は、０．９重量％のＮａＣｌ水溶液に置換してもよい。他の医薬組成物、例えば、例えば、点滴溶液、電解液、脂質溶液又は人工栄養用懸濁液若しくはエマルションと相溶性であれば、本発明の医薬組成物は投与前に混合してもよい。
【国際調査報告】
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