(57)【要約】  本発明は、血管拡張効果を有し、血小板の凝集を阻害し、したがってＮＯ関連疾患の治療用薬剤の製造に有用である、式（Ｉ）の安定なＳ‐ニトロソチオール誘導体に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のための工程およびその中間化合物にも関する。2010514732.tif 000077
2010514732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010514732.tif 000066
〔上記式中
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２のアルコキシカルボニルであり、ここでＲ１２はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、および‐ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2010514732.tif 000067
〔上記式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、およびＣ７‐Ｃ１５アラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２のアルコキシカルボニルであり、ここでＲ１２はＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが‐ＮＲ１３であり、ここでＲ１３が請求項１において定義されている通りである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素およびＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２がＣ１‐Ｃ６アルキル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９またはＲ１０の一方が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ヘプタノイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ヘプタノイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゾイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゾイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムアセテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムメシレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムニトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムビサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムホスフェート二酸、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムラクテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムシトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサリチレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（４‐ニトロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（３‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸ベンジル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（アセチル‐エチル‐アミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐メチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐メトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、および
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、
あるいはそのエナンチオマーまたは溶媒和物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
‐（Ｒ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、および
‐（Ｒ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)の化合物：
【化３】
2010514732.tif 000068
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは式（Ｉ）で定義されている通りである）のチオール官能基のニトロソ化を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項１２】
前記ニトロソ化が、亜硝酸、亜硝酸アルキル、ＮＯガス、ＮＯＣｌ、ＮＯＢｒ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、およびＢｒＣＨ２ＮＯ２からなる群より選択される試薬と、式(III)の前記化合物とを接触させることを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記試薬が、反応媒体中、その場で作られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下記工程を含んでなる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法：
ａ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、式（IV）の化合物：
【化４】
2010514732.tif 000069
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される）からＺ基の除去、および
ｂ）工程ａ）で得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１５】
下記工程を含んでなる、請求項１４に記載の方法：
ａ）請求項１４に記載の式（IV）の化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2010514732.tif 000070
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）へ、塩基の存在下で、Ｚが請求項１４において定義されている通りである式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加、
ｂ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、工程ａ）において得られた該式（IV）の化合物のＺ基の除去、および
ｃ）工程ｂ）において得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１６】
下記工程を含んでなる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法：
ａ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2010514732.tif 000071
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りである）へＳＨ２の付加、および
ｂ）工程ａ）において得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１７】
式(III)、式（IV）、および／または式（Ｖ）の化合物の少なくとも一種がキラル分離に付される、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式(III)の化合物：
【化７】
2010514732.tif 000072
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項１９】
式（IV）の化合物：
【化８】
2010514732.tif 000073
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′は置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アラルキルからなる群より選択される）からＺ基の除去、
あるいは
式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2010514732.tif 000074
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りである）へＳＨ２の付加、
を含んでなる、請求項１８に記載の式(III)の化合物の合成方法。
【請求項２０】
式（IV）の化合物：
【化１０】
2010514732.tif 000075
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′は置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換アラルキルからなる群より選択される）
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項２１】
式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2010514732.tif 000076
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物へ、塩基の存在下において、Ｚが請求項２０で定義されている通りである式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加を含んでなる、請求項２０に記載の式（IV）の化合物の合成方法。
【請求項２２】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
ＮＯ媒介症状の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記症状が、血小板機能不全、内分泌、代謝、心血管、炎症、尿生殖器、消化管、皮膚、ニューロン、中枢神経系関連、神経変性疾患、精神障害、認知障害、眼科疾患、呼吸、または感染症状からなる群より選択されるものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記症状が、高血圧、血栓症、血栓塞栓工程、血管または外傷性炎症、糖尿病、虚血再灌流、頸動脈内膜切除術および冠動脈バイパス、移植片拒絶に関連した、経皮的冠動脈インターベンションにおける、血管緊張モジュレーターとしての合併症、新生児呼吸窮迫症候群、喘息、肺高血圧、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、細菌、ウイルスおよび原生動物、Leishmaniasis、Trypanosomiasisに起因する感染症、エイズウイルス複製の阻害、胃腸管運動症、炎症性腸疾患、アカラシア、胆嚢およびOddiの括約筋の疾患、胆道膵管造影に際する疾患、肝不全、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、泌尿管症および勃起不全、子癇前症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋増殖、子宮筋腫、皮膚潰瘍、糖尿病、緑内障、アルツハイマー病、痛みおよび線維筋痛症に関連した潰瘍からなる群より選択されるものである、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ＮＯ媒介症状の治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記症状が、血小板機能不全、内分泌、代謝、心血管、炎症、尿生殖器、消化管、皮膚、ニューロン、中枢神経系関連、神経変性疾患、精神障害、認知障害、眼科疾患、呼吸、または感染症状からなる群より選択されるものである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記症状が、高血圧、血栓症、血栓塞栓工程、血管または外傷性炎症、糖尿病、虚血再灌流、頸動脈内膜切除術および冠動脈バイパス、移植片拒絶に関連した、経皮的冠動脈インターベンションにおける、血管緊張モジュレーターとしての合併症、新生児呼吸窮迫症候群、喘息、肺高血圧、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、細菌、ウイルスおよび原生動物Leishmaniasis、Trypanosomiasisに起因する感染症、エイズウイルス複製の阻害、胃腸管運動症、炎症性腸疾患、アカラシア、胆嚢およびOddiの括約筋の疾患、胆道膵管造影に際する疾患、肝不全、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、泌尿管症および勃起不全、子癇前症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋増殖、子宮筋腫、皮膚潰瘍、糖尿病、緑内障、アルツハイマー病、痛み、および線維筋痛症に関連した潰瘍からなる群より選択されるものである、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＮＯ関連疾患の治療用薬剤の製造に有用な安定Ｓ‐ニトロソチオール誘導体、およびその合成に関する。
【０００２】
背景技術
酸化窒素（ＮＯ）を生体内へ放出しうる化合物が、多くの場合に血管系のある種の活性、例えば血管拡張活性または血小板凝集の阻害を示すことは周知であり、これにより循環系の機能不全に関連した様々な障害の治療において、それらは有用なものとなり得る。
【０００３】
更に、Ｓ‐ニトロソチオール基を含有する特定の誘導体は、医学的観点から、それらが生体内でＮＯを放出しうるという事実により、有利な特徴を有していることも記載されている。
【０００４】
Radomski et al.,Br.J.Pharmacol.(1992)107,745-749には、Ｓ‐ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）化合物が血小板の活性を阻害しうると記載されている。
【０００５】
Golino et al.,Circulation Research,71,No 6(1992)には、Ｓ‐ニトロソシステインが抗血栓効果により、血小板の活性を阻害しうると記載されている。
【０００６】
Smith et al.,Met.Find.Exp.Cline.Pharmacy.(1994),16,5には、ＧＳＮＯが細動脈の強い弛緩効果を生じると記載されている。
【０００７】
ＷＯ９５／１２３９４号公報には、外傷性の血管炎症に対する保護剤として、ペプチドのＳ‐ニトロソ付加物、その中でもＳ‐ニトロソ‐Ｎ‐アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）の使用について記載されている。
【０００８】
ＷＯ９５／０７６９１号公報には、損傷血管表面における血小板の作用および血栓の形成の治療および予防における、様々なＳ‐ニトロソチオール類、特にＧＳＮＯの使用について記載されている。
【０００９】
ＷＯ９３／０９８０６号公報には、筋肉組織における弛緩効果および血小板凝集における阻害効果を有する、ＮＯを放出しうるＳ‐ニトロソ化タンパク質またはアミノ酸残基について記載されている。
【００１０】
Ｓ‐ニトロソチオール基は不安定な官能基であり、したがってそれを含んでなる活性成分の投与は多くの問題を伴う。Ｓ‐ニトロソチオール官能基のインビボ分解は、優れたインビトロ活性を示す一部薬剤の効力を減少させてしまう。Ｓ‐ニトロソ化合物の低安定性から生じる別の問題は、それらの短期安定性である。
【００１１】
本出願人によるＥＰ‐Ｂ１‐１１５７９８７号公報には、双方とも強い血管拡張効果および血小板凝集の阻害効果を有する、下記式のペニシラミンまたはグルタチオンのＳ‐ニトロソチオール誘導体について記載されている：
【化１】
2010514732.tif 000003
上記式中、ＡおよびＢはフェニル基であるか、あるいは一緒になって６ユニットの環を構成する残基‐ＣＨ２‐Ｑ‐ＣＨ２‐を形成し、ここで前記Ｑは酸素、イオウの原子、または基Ｎ‐Ｒ３を表し、ここでＲ３は水素またはアルキル基Ｃ１‐Ｃ４であり、Ｒ１はアシル残基、例えば脂肪族アシル基Ｃ１‐Ｃ５、またはそれ自身の非アミノ酸カルボキシルを介して結合されたグルタミン酸の残基であり、Ｒ２はヒドロキシル基またはペプチド結合を介して結合されたグリシン残基である。それらは高い効力を示すが、それらの有用性はＳ‐ニトロソチオール官能基の低安定性により減少される。
【００１２】
ＥＰ‐Ｂ１‐４１２６９９号公報は、下記一般式に相当するＳ‐ニトロソチオール類：
【化２】
2010514732.tif 000004
と、心血管疾患に対する治療剤、特に抗高血圧（血圧亢進）剤および狭心症の治療用の薬剤としてのその使用とについて記載している。ＥＰ‐Ｂ１‐４１２６９９号公報によると、Ｓ‐ニトロソチオール官能基は嵩高いＲ１およびＲ２基で安定化されうる。
【００１３】
このように、安定なＳ‐ニトロソチオール誘導体を提供する必要性が存在している。
【発明の概要】
【００１４】
ＥＰ‐Ｂ１‐１１５７９８７号公報において記載されたものと類似するが、酸またはグリシンアミドの代わりにエステル基を有する化合物の提供が安定なＳ‐ニトロソチオール誘導体の提供につながることを、本発明者らは意外にも見出した。
【００１５】
このように、本発明の第一の態様は、下記式（Ｉ）のＳ‐ニトロソチオール誘導体（本発明の化合物）に関する。
【００１６】
本発明の第二の態様は、下記式(III)のチオール類のニトロソ化による、該Ｓ‐ニトロソチオール誘導体の合成に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、式(III)のチオール類と、それらの合成方法とに関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、式(III)のチオール類の前駆体であり、ひいては式（Ｉ）のＳ‐ニトロソチオール類の合成における重要中間体である、式（IV）の化合物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ＮＯ媒介症状の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）のＳ‐ニトロソチオール類の使用に関する。
【００２０】
別の態様は、式（Ｉ）のＳ‐ニトロソチオールと、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【発明の具体的説明】
【００２１】
式（Ｉ）の化合物
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）のＳ‐ニトロソチオール誘導体：
【化３】
2010514732.tif 000005
〔上記式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２のアルコキシカルボニルであり、ここでＲ１２はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、および‐ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩または溶媒和物に関する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。例えば、ここで提供される化合物の薬学上許容される塩は、酸付加塩、塩基付加塩、または金属塩であり、それらは塩基性または酸性部分を含有する親化合物から慣用的な化学的方法により合成される。通常、このような塩は、例えば、水または有機溶媒中であるいは二種の混合物中でこれら化合物の遊離酸または塩基形を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二酸リン酸塩と、有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩とも称される）、およびｐ‐トルエンスルホン酸塩がある。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばアンモニウムと、有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩がある。金属塩の例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩がある。
【００２３】
“薬学上許容される”という用語は、ヒトへ投与された場合に、生理的に許容されて、典型的にはアレルギーまたは類似有害反応、例えば胃不調、眩暈などを生じない分子実体および組成物に関する。好ましくは、ここで用いられている“薬学上許容される”という用語は、連邦または州政府の規制局により承認されていること、あるいは動物、更に詳しくはヒトでの使用向けに米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方において掲載されていることを意味する。
【００２４】
薬学上許容される塩を得るために可能な手段として、薬学上許容されない塩も本発明の範囲内に包含することは、当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００２５】
本発明による“溶媒和物”という用語は、他の分子（主に極性溶媒）を非共有結合で結合させた本発明による活性化合物のあらゆる形態を意味する、と理解すべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート、好ましくはＣ１‐Ｃ６アルコラート、例えばメタノラートがある。
【００２６】
ここで記載された化合物で可能なすべての立体異性体を本発明が包含することは、当業者であれば直ちに理解されるであろう。立体異性体は、同じ結合順序で結合された同一原子から構成されるが、互換性でない異なる三次元構造を有する化合物、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーとして、当業者に理解される。化学的および／または物理的手段による様々なジアステレオマーまたはエナンチオマーの分離法が、当業者であれば容易に利用される。このような方法の例が掲載されている（実施例３３参照）。例えば、エナンチオマーのエナンチオマー濃縮混合物が、キラル条件下の精製、例えばキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、いずれかの合成段階で得られる。同方法に従い、純粋なエナンチオマーも単離される。
【００２７】
本発明の目的にとり、エナンチオマーの混合物に適用される“エナンチオマー濃縮”とは、それらのうち一種が他のエナンチオマーより多い量で存在している化合物のエナンチオマーの混合物に関する。したがって、エナンチオマー濃縮混合物はそのエナンチオマーの一種に関して０％超、好ましくは２０％超、好ましくは４０％超、好ましくは７０％超、更に好ましくは８０％超、更に好ましくは９０％超、更に好ましくは９５％超の鏡像体過剰率を有する。
【００２８】
“鏡像異性的に純粋な”化合物は、９５％超、好ましくは９８％超、更に好ましくは９９％超、更に好ましくは９９．５％超の鏡像体過剰率を有する二種エナンチオマーの混合物とみなすことができる。
【００２９】
好ましい態様によると、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。
【００３０】
好ましい態様によると、本発明の化合物は式（II）の化合物：
【化４】
2010514732.tif 000006
〔上記式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、およびＣ７‐Ｃ１５アラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２のアルコキシカルボニルであり、ここでＲ１２はＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００３１】
別な好ましい態様は式（IIａ）の化合物：
【化５】
2010514732.tif 000007
〔上記式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２のアルコキシカルボニルであり、ここでＲ１２はＣ１‐Ｃ６アルキルである〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物である。
【００３２】
好ましい態様によると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は水素である。
【００３３】
好ましい態様によると、Ｘは‐ＮＲ１３であり、ここでＲ１３は前記と同義である。
【００３４】
好ましい態様によると、Ｒ９は水素およびＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００３５】
好ましい態様によると、Ｒ１２はＣ１‐Ｃ６アルキル基である。
【００３６】
好ましい態様によると、Ｒ９またはＲ１０の一方は水素である。
【００３７】
好ましい態様によると、本発明の化合物は以下からなる群より選択される：
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ヘプタノイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ヘプタノイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゾイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゾイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムアセテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムメシレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムニトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムビサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムホスフェート二酸、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムラクテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムシトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサリチレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（４‐ニトロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（３‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸ベンジル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（アセチル‐エチル‐アミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐メチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐メトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、および
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、
またはそのエナンチオマーもしくは溶媒和物。
【００３８】
好ましい態様によると、本発明の化合物は以下からなる群より選択される：
‐（Ｒ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、および
‐（Ｒ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体の合成
本発明の第二の態様は、式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化を含んでなる、本発明の化合物の合成方法に関する：
【化６】
2010514732.tif 000008
上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは式（Ｉ）において定義されている通りである。
【００４０】
ニトロソ化は、”Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanism and Structure”,5th Edition,Wiley-Interscience（第６９９、７７９‐７８０、８１８頁およびそこで引用されたリファレンス参照）のテキストでみられる、当業者に知られた試薬により行われる。
【００４１】
好ましい態様によると、ニトロソ化では、亜硝酸、亜硝酸アルキル、ＮＯガス、ＮＯＣｌ、ＮＯＢｒ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、およびＢｒＣＨ２ＮＯ２からなる群より選択される試薬と、該式(III)の化合物とを接触させる。
【００４２】
例えば、ニトロソ化剤は、水性またはヒドロアルコール酸媒体、即ち塩酸媒体中に亜硝酸ナトリウムを入れることにより、あるいは中性媒体、例えばいずれか適切な有機溶媒、即ちアルコール類（エタノール、メタノール...）、アセトン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン中に亜硝酸アルキル（即ち、亜硝酸tert‐ブチルまたはアミル）を入れることにより得られる。
【００４３】
本発明の別の態様は、該式(III)の化合物あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物に関する。
【００４４】
式(III)の化合物は、式（IV）の化合物からＺ基の除去により得られる：
【化７】
2010514732.tif 000009
上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは、前記の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｚは、非置換アルキル、アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００４５】
米国６，２２５，３１１号公報（第１０９頁）およびＷＯ２００００４４７０９Ａ２号公報（第２９３頁）においては、Ｚ基が２‐ヒドロキシエチル（置換アルキル）である下記化合物が記載されている：
【化８】
2010514732.tif 000010
【００４６】
Ｚは、合成のこの段階において容易に開裂されるように、通常選択される。例えば、チオエーテル類、例えば、メチルチオエーテル、tert‐ブチルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、ｐ‐メトキシベンジルチオエーテル、３，４‐ジメトキシベンジルチオエーテル、トリチルチオエーテル、アリルチオエーテル、式‐Ｓｉ（Ｒ′）３のシリル誘導体、例えばトリメチルシリル（“ＴＭＳ”としても表わされる）、トリエチルシリル、tert‐ブチルジメチルシリル（“ＴＢＤＭＳＯ”としても表わされる）、tert‐ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、テキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリル、ジ‐tert‐ブチルメチルシリル、またはチオエステル類、例えば酢酸チオエステル、安息香酸チオエステル、ピバリン酸チオエステル、メトキシ酢酸チオエステル、クロロ酢酸チオエステル、レブリン酸チオエステル。該基が除去される更なる条件はT.W.Greene and P.G.M.Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis”,3a Ediccion,Wiley-Interscience,pages 454-493においても見られる。
【００４７】
好ましい態様によると、Ｚは、標準条件下（T.W.Greene et al.参照）において、例えば、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸）または水素化分解により除去されるＣ７‐Ｃ２０アラルキル基（例えばｐ‐メトキシベンジル）である。
【００４８】
このように、好ましい態様によると、本発明の化合物の合成方法は：
ａ）式(III)の化合物を得るための、前記式（IV）の化合物からＺ基の除去、および
ｂ）工程ａ）で得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化、
を含んでなる。
【００４９】
したがって、本発明の別の態様は、式（IV）の化合物からのＺ基の除去を含んでなる該式(III)の化合物の合成方法である。
【００５０】
本発明の別の態様は、上記式（IV）の化合物あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物に関する。
【００５１】
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2010514732.tif 000011
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは、式（Ｉ）において定義されている通りである）あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物へ、塩基の存在下において、Ｚが前記と同義である式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加により得られてもよい。
【００５２】
この種の反応のための条件は、Nelson C.F.Yim et al.,J.Org.Chem.,1988,53,4605-7およびC.Freeman Stanfield et al.,Synthetic Communications,1988,18(5),531-43において見られる。
【００５３】
このように、好ましい態様によると、式（Ｉ）の化合物の合成方法は：
ａ）該式（IV）の化合物を得るために、前記のような式（Ｖ）の化合物への、塩基の存在下において、Ｚが前記と同義である式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加、
ｂ）式(III)の化合物を得るための、工程ａ）で得られた該式（IV）の化合物からＺ基の除去、および
ｃ）工程ｂ）において得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化
を含んでなる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の合成のための別の方法は：
ａ）式(III)の化合物を得るための、式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2010514732.tif 000012
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）へＳＨ２の付加、および
ｂ）工程ａ）で得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化、
を含んでなる。
【００５５】
このように、この方法によると、式（Ｖ）の化合物から単一工程で式(III)の化合物を提供することが可能である。
【００５６】
本発明の別の態様は、前記のような式（Ｖ）の化合物へ、塩基の存在下で、Ｚが前記と同義である式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加を含んでなる、該式（IV）の化合物の合成方法である。
【００５７】
上記のように、本発明のエナンチオマー濃縮または鏡像異性的に純粋な化合物は、合成のいかなる工程でもキラル分離（即ち、式(III)、式（IV）、および／または式（Ｖ）の化合物のキラル分離）により得られる。好ましい態様によると、式(III)のエナンチオマー濃縮混合物または鏡像異性的に純粋な化合物を得るために、ニトロソ化前に式(III)の化合物がキラル分離、好ましくはキラル超臨界流体分離に付される。該式(III)のエナンチオマー濃縮混合物または鏡像異性的に純粋な化合物の更なるニトロソ化により、本発明のエナンチオマー濃縮混合物または鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）のケトン類：
【化１１】
2010514732.tif 000013
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは、式（Ｉ）で定義されている通りである）と、式(VII)のアルキルイソシアノアセテート類：
【化１２】
2010514732.tif 000014
（上記式中、Ｒ１２は式（Ｉ）で定義されている通りである）との反応で容易に得られる。
【００５９】
この反応の条件は、ＤＥ２８０１８４９号公報およびNunami Kenichi et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1,1979,9,2224-9において見られる。
【００６０】
この反応において得られる化合物は、Ｒ９が水素かつＲ１０がホルミル基である式（Ｖ）の化合物である。このように、必要であれば、適切な官能基がＲ９およびＲ１０に導入されねばならない。これは、本発明の化合物の合成のいずれかの工程において：式（Ｉ）の化合物の形成前、式(III)の化合物の形成前または化合物（IV）の形成前に、当業者に知られた方法により行われる。該Ｒ９およびＲ１０基を導入または修飾する正確な工程の選定は、分子に存在する異なる官能基の適合性に依存する。該不適合性は、当業者の共通一般知識またはルーチン実験の問題である。
【００６１】
例えば、前記のような式（VI）の化合物および式(VII)の化合物から、Ｒ９が水素かつＲ１０がホルミル基である式（Ｖ）の化合物を製造し、次いでホルミル基を除去することが可能である。次いで、式（IV）の化合物（Ｒ９およびＲ１０は水素である）が上記の方法に従い製造される。別な工程においても、Ｒ９およびＲ１０基が導入でき、次いでＺ基の除去に続いてニトロソ化が行われる。一方、Ｒ９およびＲ１０は、式（IV）の化合物の形成前、即ちホルミル基の加水分解後に導入してもよい。上記の別法がスキームＩにおいて示される。
【化１３】
2010514732.tif 000015
【００６２】
他の別法は、式（VI）の化合物および式(VII)の化合物から、Ｒ９が水素かつＲ１０がホルミル基である式（Ｖ）の化合物を製造し、該式（Ｖ）の化合物を式（IV）の化合物（Ｒ９は水素かつＲ１０はホルミルである）へ変換し、次いでＺ基を除去してＲ９が水素かつＲ１０がホルミルである式(III)の化合物を形成させることである。該式(III)の化合物は、Ｒ９が水素かつＲ１０がホルミルである式（Ｉ）の化合物を製造するために用いうる。一方、該式(III)の化合物でＲ９およびＲ１０基の導入、次いでニトロソ化により、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。上記の別法がスキームIIで示される。
【化１４】
2010514732.tif 000016
【００６３】
別な態様において、合成で異なる時点に非連続工程において、Ｒ９およびＲ１０を導入することも可能である。他の可能な組合せも当業者であれば容易に明らかであろう。
【００６４】
本発明の化合物の使用
本発明の別の態様は、薬剤として使用のための本発明の化合物に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、ＮＯ媒介症状の治療および／または予防用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。本発明の別の態様は、ＮＯ媒介症状の治療および／または予防において使用のための本発明の化合物である。
【００６６】
この明細書の関係で“治療および／または予防”という用語は、ＮＯ媒介症状に罹患したまたは罹患する危険のある患者において健康を保つための、本発明による化合物または処方物の投与を意味する。該用語には、ＮＯ媒介症状と関連した一以上の徴候を予防、改善、または軽減するための、本発明による化合物または処方物の投与も含む。
【００６７】
本発明の化合物は、ＥＰ‐Ｂ１‐１１５７９８７号公報において記載されたものと比べて高い安定性と、匹敵しうる血管拡張活性および血小板凝集の阻害効果を示した。
【００６８】
好ましい態様によると、該ＮＯ媒介症状は、血小板機能不全、内分泌、代謝、心血管、炎症、尿生殖器、消化管、皮膚、ニューロン、中枢神経系関連、神経変性疾患、精神障害、認知障害、呼吸、または感染症状である。
【００６９】
別な好ましい態様によると、該ＮＯ媒介症状は、高血圧、血栓症、血栓塞栓工程、血管または外傷性炎症、糖尿病、虚血再灌流、頸動脈内膜切除術および冠動脈バイパス、移植片拒絶に関連した、経皮的冠動脈インターベンションにおける、血管緊張モジュレーターとしての合併症、新生児呼吸窮迫症候群、喘息、肺高血圧、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、細菌、ウイルスおよび原生動物Leishmaniasis、Trypanosomiasisに起因する感染症、エイズウイルス複製の阻害、胃腸管運動症、炎症性腸疾患、アカラシア、胆嚢およびOddiの括約筋の疾患、胆道膵管造影に際する疾患、肝不全、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、泌尿管症および勃起不全、子癇前症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋増殖、子宮筋腫、皮膚潰瘍、糖尿病、アルツハイマー病、痛み、および線維筋痛症に関連した潰瘍である。
【００７０】
別の好ましい態様によると、該ＮＯ媒介症状は、高眼圧症、特に緑内障に起因または関連した眼科疾患である。
【００７１】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００７２】
“担体”という用語は、活性成分と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルに関する。このような製剤担体は無菌液体、例えば水および油、例えば石油、動物、植物、または合成源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などである。水または水溶液、塩水溶液と水性デキストロースおよびグリセロール溶液が好ましくは担体として、特に注射液の場合は緩衝剤、等張剤、または溶解度を増加させる剤も用いられる。適切な製剤担体は”Remington’s Pharmaceutical Sciences” by E.W.Martinまたは”Tratado de Farmacia Galenica”,C.Fauli i Trillo,Luzan 5,S.A.de Ediciones,1993において記載される。
【００７３】
本発明の医薬組成物は様々な製剤の形態により投与しうる。限定されない例としては、経口投与用の製剤、例えば錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液、眼投与用の製剤、例えば溶液、軟膏、またはクリーム、および非経口投与用の製剤、例えば水性および非水性無菌注射液または水性および非水性無菌懸濁液である。しかも、本発明の医薬組成物には局所用組成物、例えばクリーム、軟膏、またはペースト、あるいは経皮製剤、例えばパッチまたはプラスターがある。本発明の医薬組成物は膣または直腸投与用に、例えば直腸ゲルまたは坐剤として製造してもよい。
【００７４】
通常、本発明で用いられる化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対効力、治療される障害の程度、年齢、体重、または投与の様式に依存する。しかしながら、活性化合物は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日範囲の典型的総１日量で、１日１回以上、例えば１日１、２、３、または４回により投与される。
【００７５】
本発明で用いられる化合物は、併用療法を行うために他の薬物と共に投与してもよい。他の薬物は同一組成物の一部を形成しても、あるいは同時または異なる時間に投与用の別々な組成物として供与してもよい。
【００７６】
定義
ここで記載された化合物の定義において、下記の用語は次の意味を有する：
“アルキル”は、炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜１２、好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜６の炭素原子を有し、単結合で分子の残部へ結合されている直鎖状または分岐状炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルなどに関する。
【００７７】
“アルケニル”は、炭素および水素原子からなり、少なくとも一つの不飽和を含み、２〜１２、好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜６の炭素原子を有し、単結合で分子の残部へ結合されている直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基に関する。
【００７８】
“シクロアルキル”は、３〜８、好ましくは３〜６の炭素原子を有した飽和炭素環式環に関する。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのシクロアルキル基があるが、それらに限定されない。
【００７９】
“アルキニル”は、炭素および水素原子からなり、共役していない少なくとも一つの炭素‐炭素三重結合を含み、２〜１２、好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜６の炭素原子を有し、単結合で分子の残部へ結合されている直鎖状または分岐状炭化水素鎖基、例えば単結合で分子の残部へ結合された‐ＣＣＨ、‐ＣＨ２ＣＣＨ、‐ＣＣＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＣＣＨ３に関する。
【００８０】
“アリール”は、６〜１０の炭素原子を有した芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルに関する。
【００８１】
“アラルキル”は、アルキル基で分子の残部へ結合されたアリール基、例えばベンジルおよびフェネチルに関する。
【００８２】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子と、窒素、酸素、およびイオウからなる群より選択される１〜５のヘテロ原子からなる安定な３〜１５員環、好ましくは一、二、三、または四つのヘテロ原子を有する４〜８員環、更に好ましくは一、二、または三つのヘテロ原子を有する５または６員環に関する。本発明の目的にとり、ヘテロ環は、縮合環系を含めた単環式、二環式、または三環式であり、ヘテロシクリル基における窒素、炭素、またはイオウ原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化され、ヘテロシクリル基は部分または完全飽和でもまたは芳香族でもよい。このようなヘテロ環の例としてはアゼピン類、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランがあるが、それらに限定されない。
【００８３】
別記されていなければ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテリシクリル基は、場合により一、二、または三つの置換基、例えばハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホキシ、Ｏベンジル、Ｏベンゾイル、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、およびニトロにより置換されてもよい。
【００８４】
“アルコキシカルボニル”という用語は、式‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐の化合物に関し、炭素末端が分子へ結合され、酸素末端が炭素原子へ結合されて、エステル官能基、即ち分子‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐Ｃ≡を形成する。該炭素原子は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテリシクリル基の一部でもよい。
【実施例】
【００８５】
実験セクション
この記載において挙げられた実施例は、式（Ｉ）に属する幾つかの化合物を得るための適切な工程について列挙している。該実施例からみて、掲載された方法へ当業者の共通一般知識に特徴的な改変を加えることで、明示されていない化合物を得ることは、当業者にとり明白かつ端的である。
【００８６】
結果として、以下で説明された実施例は本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでなく、むしろ当業者を本発明のより深い理解に導く追加のより詳細な説明として解釈されるべきである。
【００８７】
以下の略記が下記実施例で用いられる：
ＡｃＯＥｔ              酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
ＤＭＳＯ‐ｄ６          六重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                  イソプロピルアルコール
ＲＴ                    室温
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００８８】
核磁気共鳴スペクトルがVarian Gemini-200装置により実施された。
【００８９】
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、スペクトルをとるために用いられた動作周波数および溶媒を示す。シグナルの位置は、リファレンスとして溶媒のプロトンのシグナルを用いて、δ（ｐｐｍ）により示される。リファレンス値はクロロホルムの場合で７．２４ｐｐｍ、重水素化ジメチルスルホキシドの場合で２．４９ｐｐｍである。括弧内には、電子積分で測定された各シグナルに相当するプロトンの数と、次の略記を用いたシグナルの種類が示されている：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドロプレット）、ｓ．ｂ．（シグナルブロード）。シグナル帰属が一部の場合に示される。
【００９０】
１３Ｃ‐ＮＭＲスペクトルは、スペクトルをとるために用いられた動作周波数および溶媒を示す。シグナルの位置は、リファレンスとして溶媒の中心シグナルを用いて、δ（ｐｐｍ）で示されている。リファレンス値はクロロホルムの場合で７７．００ｐｐｍ、重水素化ジメチルスルホキシドの場合で３９．５０ｐｐｍである。
【００９１】
Ａ）関連化合物の合成
実施例１
１ａ）ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イリデン）酢酸エチルの合成
【化１５】
2010514732.tif 000017
１８０ｇ（１．６モル）のカリウムtert‐ブトキシドおよび１Ｌの乾燥ＴＨＦを、コンデンサー、温度計および塩化カルシウム管を備えた三口の６Ｌフラスコへ加える。それを氷浴で冷却し、１８０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解された１８１ｍＬ（１．６モル）のイソシアノ酢酸エチルを滴下しながら、温度を１５℃以下に保つ。添加後、１８７ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解された１８７ｍＬ（１．６モル）の１‐メチル‐ピペリドンを滴下しながら、温度を１５℃以下に保つ。添加後、それを室温に戻し、それを３０分間攪拌する。９００ｍＬの１／１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液を加えながら、生じる発熱が４５℃を超えないように制御する。添加後、攪拌を１時間維持する。ＴＨＦを真空下において除去し、１Ｌの水を加える。８〜９のｐＨに達するまで３５０ｇの炭酸ナトリウムを加え、それを５×６００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥および濃縮させて２４８ｇの暗褐色固体物を得、これを１．４Ｌの１／１トルエン／シクロヘキサン混合液で再結晶化させて、１６７ｇの淡褐色固体物を得る（収率：４６％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、３．９３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．５０‐２．１０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、１．９３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：１６５．８１（Ｃ＝Ｏ）、１６３．１２（Ｃ＝Ｏ）、１４６．８８（Ｃ＝Ｃ）、１１７．６９（Ｃ＝Ｃ）、６１．９４（ＯＣＨ２）、５４．３５および５３．９８（ＮＣＨ２）、４３．５３（ＮＣＨ３）、２９．０８および２８．４１（ＣＨ２）、１２．７６（ＣＨ３）
【００９２】
１ｂ）（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルの合成
【化１６】
2010514732.tif 000018
１６．０９ｇの鉱油中５５％水素化ナトリウム（０．３６７モル）および３００ｍＬのトルエンを、コンデンサーおよび温度計を備えた三口の１Ｌフラスコへ加える。それを１０℃において冷却し、２００ｍＬのトルエンに溶解された５６．８ｍＬ（０．３６７モル）の４‐メトキシベンジルチオールを迅速に加え、それをこの温度において５分間攪拌する。（１ａ）で得られた生成物ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イリデン）酢酸エチル８３．０ｇ（０．３６７モル）を少しずつ加えながら、温度が３５℃を超えないように防ぐ。添加後、それをＲＴで３時間維持する。３７０ｍＬの２Ｎ塩酸を加え、各相を分ける。不純物を除去するために水相を２×３００ｍＬのトルエンで洗浄する。水相を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０〜１１とし、それを４×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、それを硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濾過および濃縮する。１２５．７ｇの完全純粋琥珀色油状物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）およびＮＭＲにより得る。収率：９０％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６３（ｓ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、２．６０‐２．２０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、２．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．９０‐１．５０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．５０（Ｃ＝Ｏ）、１６１．２３（Ｃ＝Ｏ）、１５８．３０（Ｃ‐Ｏ）、１３０．２６（２Ｃ，ＣＨ）、１２８．６７（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２）、１１３．８５（２Ｃ，ＣＨ）、６０．８１（ＯＣＨ２）、５７．０１（１Ｃ，ＣＨ）、５５．０４（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５０．３０および５０．０８（３Ｃ，２ＮＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、４５．７４（ＮＣＨ３）、３０．７０および３０．２２（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）、１４．０２（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９３】
１ｃ）（Ｒ，Ｓ）‐アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルの合成
【化１７】
2010514732.tif 000019
１２５．７ｇ（０．３３０モル）の（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルおよび３００ｍＬの６Ｍ ＥｔＯＨ／ＨＣｌ溶液を１Ｌフラスコへ加え、還流下において２４時間加熱する。それを濃縮乾固させ、残渣を７００ｍＬの水に溶解し、２×２００ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄する。水相を３０％ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、３×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥、濾過、および濃縮し、１０９．３ｇ（収率：９４％）の完全純粋琥珀色油状物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）およびＮＭＲにより得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、４．１０‐３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６０（ｓ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、２．５０（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ＮＨ２）、２．４０‐２．２０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０‐１．５０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）、１．２３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７３．３２（Ｃ＝Ｏ）、１５８．１５（Ｃ‐Ｏ）、１３０．１１（２Ｃ，ＣＨ）、１２９．３６（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２）、１１３．７６（２Ｃ，ＣＨ）、６１．８２（１Ｃ，ＣＨ）、５９．９１（ＯＣＨ２）、５４．９９（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５１．２３および５０．６０（３Ｃ，２ＮＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、４５．９０（ＮＣＨ３）、３０．３５，３０．２１および３０．１１（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）、１４．０９（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９４】
１ｄ）（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルの合成
【化１８】
2010514732.tif 000020
１ｃで得られた生成物（Ｒ，Ｓ）‐アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチル１８ｇ（５０ｍｍｏｌ）および３００ｍＬの乾燥ＴＨＦを１Ｌフラスコへ加える。それを０℃において冷却し、７．１２ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、３．６４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを滴下する。それを０℃で２時間攪拌し、それを濃縮乾固させ、残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２×５０ｍＬの５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥、濾過、および濃縮する。そのままにすることで結晶化した１９．３７ｇ（収率：９６％）の琥珀色油状物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６１‐３．５８（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、２．７０‐２．４０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、２．１０‐１．６０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１７３．４０（Ｃ＝Ｏ）、１７０．０５（Ｃ＝Ｏ）、１５８．９２（Ｃ‐Ｏ）、１３０．３８（２Ｃ，ＣＨ）、１２８．７８（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２）、１１４．１５（２Ｃ，ＣＨ）、６１．６４（ＯＣＨ２）、５８．５６（１Ｃ，ＣＨ）、５５．３８（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５０．９１（３Ｃ，２ＮＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、４６．１５（ＮＣＨ３）、３２．９７，３２．０５および３１．２７（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）、２３．４１（１Ｃ，ＣＯ‐ＣＨ３）、１４．２７（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９５】
１ｅ）（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウム（II）トリフルオロアセテートの合成
【化１９】
2010514732.tif 000021
１ｄで得られた生成物１．９７ｇ（５ｍｍｏｌ）および５ｍＬのトリフルオロ酢酸を５０ｍＬフラスコへ加え、還流下において２０時間加熱する。それを冷却し、２０ｍＬの水を加える。それを３×５０ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄する。水の残部をＩＰＡと共沸蒸留することにより水相を濃縮乾固させる。残渣をＥｔ２Ｏおよび攪拌で処理して白色固体物を得、それを濾過および乾燥させる。１．７ｇを得る（収率：８８％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１０．６０‐９．８０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）、８．５０‐８．１０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＮＨ）、４．５２（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．５０‐２．９０（ｍ，５Ｈ，４ＨピペリジンおよびＳＨ）、２．７７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０‐１．６０（ｍ，７Ｈ，ＣＯＣＨ３および４Ｈピペリジン）、１．８５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９２（Ｃ＝Ｏ）、１６８．４６（Ｃ＝Ｏ）、１５９．１４および１５８．５１（ＣＯ２Ｈ）、１２０．００および１１４．０７（ＣＦ３）、６１．４２（１Ｃ，ＣＨ）、６０．９５（ＯＣＨ２）、４９．４６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４６．４１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４２．４０（ＮＣＨ３）、３３．０１および３２．２７（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２６（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１４．０１（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９６】
１ｆ）（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化２０】
2010514732.tif 000022
１．１７ｇ（３ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテート（１ｅ）を１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに溶解し、それを氷浴で外部から５分間冷却し、６ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の１Ｍ亜硝酸ナトリウム溶液を加える。それを０℃において５分間攪拌し、それを２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１〜１２とする。それを３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥、濾過し、真空下（１８６ｍｍ／Ｈｇ）１６℃において濃縮する。６５０ｍｇの赤色様‐緑色様固体泡状物を得る（収率：７２％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．１１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．８７（Ｃ＝Ｏ）、１６９．２５（Ｃ＝Ｏ）、６１．１６（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．００（ＯＣＨ２）、５９．３１（１Ｃ，ＣＨ）、５０．７４および５０．６１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６１（ＮＣＨ３）、３２．１７および３１．７７（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．１７（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．８１（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９７】
１ｇ）（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリドの合成
【化２１】
2010514732.tif 000023
１ｆ）で得られた生成物６５０ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解し、１７７μＬ（２．１４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１２．０７６Ｍ）を加える。固体物および油状物の混合物が形成される。それが完全に溶解されるまで１０ｍＬのＥｔＯＨを加え、それを濃縮乾固しながら、温度を２０℃以下に保つ。残渣を乾燥Ｅｔ２Ｏおよび攪拌で処理し、赤色様‐緑色固体沈殿物を濾過および乾燥させる。こうして４５０ｍｇ（収率：６２％）をＨＰＬＣ純度９６．５％で得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．２０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．８０‐３．２０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、３．４７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１０‐２．６０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．０８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９９（Ｃ＝Ｏ）、１６８．５９（Ｃ＝Ｏ）、６１．４４（ＯＣＨ２）、５９．７５（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５９．２５（１Ｃ，ＣＨ）、４９．１６および４９．００（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４１．９８（ＮＣＨ３）、２９．４１（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２０（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．８４（１Ｃ，ＣＨ３）
【００９８】
１ｃで得られた（Ｒ，Ｓ）‐アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルから出発し、１ｄで用いられた塩化アセチルを対応する酸クロリドまたはスルホニルクロリドへ代えて、実施例１ｄ〜１ｆで記載されたものと類似した工程に従い、下記生成物を得る：
【００９９】
実施例２．（Ｒ，Ｓ）‐ヘプタノイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化２２】
2010514732.tif 000024
収率最終工程：６６％．ＨＰＬＣ純度９８．８％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０４（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．０４（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ピペリジン）、２．７０‐２．３０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２）、１．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３０‐１．００（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ２＋ＯＣＨ２ＣＨ３）、０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７２．９８（Ｃ＝Ｏ）、１６９．０５（Ｃ＝Ｏ）、６１．１２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．２５（ＯＣＨ２）、５９．０２（１Ｃ，ＣＨ）、５０．１４および５０．０１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４４．１３（ＮＣＨ３）、３４．７０（１Ｃ，ＣＯ‐ＣＨ２）、３１．１１および３０．９１（３Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン＋ＣＨ２）、２８．１６（１Ｃ，ＣＨ２）、２５．１４（１Ｃ，ＣＨ２）、２１．９８（１Ｃ，ＣＨ２）、１３．８７および１３．８０（２Ｃ，２ＣＨ３）
【０１００】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ヘプタノイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．２０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．６２（ｄ，ＮＨ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．１０‐２．６０（ｍ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ３）、２．１４（ｔ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２）、１．６０‐１．００（ｍ，４ＣＨ２＋ＯＣＨ２ＣＨ３）、０．８３（ｓ．ｂ．，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７３．０１（Ｃ＝Ｏ）、１６８．６６（Ｃ＝Ｏ）、６１．４２（ＯＣＨ２）、５９．６３（１Ｃ，ＣＨ）、５９．２２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．１９および４９．０３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０１（ＮＣＨ３）、３４．７４（１Ｃ，ＣＯ‐ＣＨ２）、３０．９４（１Ｃ，ＣＨ２）、２９．５２および２９．３３（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、２８．１９（１Ｃ，ＣＨ２）、２５．０９（１Ｃ，ＣＨ２）、２１．９９（１Ｃ，ＣＨ２）、１３．９１および１３．８５（２Ｃ，２ＣＨ３）
【０１０１】
実施例３．（Ｒ，Ｓ）‐ベンゾイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化２３】
2010514732.tif 000025
収率最終工程：５％．ＨＰＬＣ純度９９．３％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．５５‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．４３（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ピペリジン＋Ｄ２Ｏ）、２．８６（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ピペリジン）、２．６１（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ピペリジン）、２．２７（ｓ．ｂ．，５Ｈ，２Ｈ，ピペリジン＋ＮＣＨ３）、１．１３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．９３（Ｃ＝Ｏ）、１６７．４０（Ｃ＝Ｏ）、１３３．４８（１Ｃ）、１３１．７４（１Ｃ）、１２８．２１（２Ｃ）、１２７．８７（２Ｃ）、６１．１８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．０７（ＯＣＨ２）、６０．１７（１Ｃ，ＣＨ）、５０．６３および５０．４５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．１０（ＮＣＨ３）、３１．９６および３１．５６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０２】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゾイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．２０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、９．０２（ｄ，ＮＨ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．５５‐７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．５０‐３．３５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン＋Ｄ２Ｏ）、３．２０‐２．８０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）、２．７４（ｓ．ｂ．，ＮＣＨ３）、１．１３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．４３（Ｃ＝Ｏ）、１６７．５１（Ｃ＝Ｏ）、１３３．４１（１Ｃ）、１３１．７９（１Ｃ）、１２８．２０（２Ｃ）、１２７．９７（２Ｃ）、６１．５０（ＯＣＨ２）、６０．２９（１Ｃ，ＣＨ）、５９．３１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．２７および４９．０７（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０５（ＮＣＨ３）、２９．５７および２９．２７（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０３】
実施例４．（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化２４】
2010514732.tif 000026
収率最終工程：７７％．ＨＰＬＣ純度９３．４％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．９０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３２（ｓ．ｂ．，ＮＣＨ３）、１．２０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６９．４０（Ｃ＝Ｏ）、１６６．２３（Ｃ＝Ｏ）、１３８．２６（１Ｃ）、１３１．７５（１Ｃ）、１２８．８５（２Ｃ）、１２８．４９（２Ｃ）、６２．０２（ＯＣＨ２）、６１．２０（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．３８（１Ｃ，ＣＨ）、５１．１２および５１．０５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．８３（ＮＣＨ３）、３３．６７（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０４】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１２．４０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｓ．ｂ．，２Ｈフェニル＋ＮＨ）、５．６０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．９０‐２．６０（ｍ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ３）、１．２０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６８．７０（Ｃ＝Ｏ）、１６６．７６（Ｃ＝Ｏ）、１３８．２１（１Ｃ）、１３１．４１（１Ｃ）、１２８．９４（２Ｃ）、１２８．６８（２Ｃ）、６２．４０（ＯＣＨ２）、６０．０７（１Ｃ，ＣＨ）、５８．７３（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．４８および５０．２４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．３３（ＮＣＨ３）、２９．８２（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０５】
実施例５．（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化２５】
2010514732.tif 000027
収率最終工程：９１％．ＨＰＬＣ純度９１％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、７．４７‐７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．２０‐２．５０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．４９（ｓ，ＮＣＨ３）、１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．４６（Ｃ＝Ｏ）、１６６．９８（Ｃ＝Ｏ）、１３５．９６（１Ｃ）、１３０．９９（１Ｃ）、１２９．９４（１Ｃ）、１２９．４５（１Ｃ）、１２８．９７（１Ｃ）、１２６．９２（１Ｃ）、６１．２４（ＯＣＨ２）、６０．２１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５９．７９（１Ｃ，ＣＨ）、５０．２１および５０．０６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４４．２８（ＮＣＨ３）、３１．３１および３１．０２（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８４（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０６】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．６０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、９．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、７．４７‐７．３５（ｍ，４Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐２．８０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７２（ｓ，ＮＣＨ３）、１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．０５（Ｃ＝Ｏ）、１６７．０３（Ｃ＝Ｏ）、１３５．８１（１Ｃ）、１３１．０５（１Ｃ）、１２９．９５（１Ｃ）、１２９．４４（１Ｃ）、１２８．９５（１Ｃ）、１２６．９１（１Ｃ）、６１．５４（ＯＣＨ２）、６０．２９（１Ｃ，ＣＨ）、５９．０７（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．１５および４８．９８（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０５（ＮＣＨ３）２９．４６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８６（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０７】
実施例６．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル
【化２６】
2010514732.tif 000028
収率最終工程：７６％．ＨＰＬＣ純度９５．２％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：８．９６（ｓ．ｂ．，１Ｈ）、８．７４（ｓ．ｂ．，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，ＮＨ）、５．６４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１４（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．００‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３２（ｓ．ｂ．，ＮＣＨ３）、１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６９．２８（Ｃ＝Ｏ）、１６５．５４（Ｃ＝Ｏ）、１５２．７７（１Ｃ）、１４８．１７（１Ｃ）、１３４．９７（１Ｃ）、１２９．１９（１Ｃ）、１２３．４５（１Ｃ）、６２．１６（ＯＣＨ２）、６１．２０（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．５１（１Ｃ，ＣＨ）、５１．１１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．９４（ＮＣＨ３）、３３．９７および３３．８４（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．９２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０８】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．６０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、９．５４（ｄ，ＮＨ）、９．１１（ｓ．ｂ．，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．４３（ｓ．ｂ．，２Ｈピペリジン）、３．００（ｓ．ｂ．，６Ｈ，ピペリジン）、２．７３（ｓ．ｂ．，ＮＣＨ３）、１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．０５（Ｃ＝Ｏ）、１６５．２６（Ｃ＝Ｏ）、１４９．３２（１Ｃ）、１４６．３８（１Ｃ）、１３９．１２（１Ｃ）、１３０．２４（１Ｃ）、１２４．５７（１Ｃ）、６１．６１（ＯＣＨ２）、６０．３５（１Ｃ，ＣＨ）、５９．２２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．１５および４８．９９（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４１．９５（ＮＣＨ３）、２９．４６および２９．００（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８４（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１０９】
実施例７．（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化２７】
2010514732.tif 000029
収率最終工程：９９％．ＨＰＬＣ純度９６％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．７５（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．７６‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．５８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１５（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．１２（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３６（１Ｃ）、１３２．６５（１Ｃ）、１２８．９９（２Ｃ）、１２６．５７（２Ｃ）、６３．５８（１Ｃ，ＣＨ）、６０．８６（ＯＣＨ２＋Ｃ４ピペリジン）、５０．６３および５０．５６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６１（ＮＣＨ３）、３１．６１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．３９（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１０】
本発明で用いうる様々な塩の例として、化合物７の幾つかの塩を製造した（実施例７ａ〜７ｍ）。以下の方法は実施例１ｇの場合と類似している。
【０１１１】
実施例７ａ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１．６６ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の生成物（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルを５０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、５．９ｍＬのエタノール中０．７Ｍ塩酸溶液（４．１３ｍｍｏｌ）を加えたところ、赤色様‐緑色固体物が沈殿し、それを濾過および乾燥させた。こうして１．６３ｇ（収率：９１％）をＨＰＬＣ純度１００％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．４０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．８５（ｄ，ＮＨ）、７．７６‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．５０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７０（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．４７（Ｃ＝Ｏ）、１４０．１７（１Ｃ）、１３２．７８（１Ｃ）、１２９．０５（２Ｃ）、１２６．６３（２Ｃ）、６４．２１（１Ｃ，ＣＨ）、６１．３５（ＯＣＨ２）、５８．９２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．０８および４８．８６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０３（ＮＣＨ３）、２９．６７および２８．８１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４３（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１２】
実施例７ｂ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の生成物（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルを１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、７．４ｍＬのエタノール中０．８１Ｍ塩酸溶液（６ｍｍｏｌ）を加えたところ、赤色様‐緑色固体物が沈殿した。それを５℃において５分間冷却し、それを濾過および乾燥させた。実施例７ｂにおいて得られたものと同一でＨＰＬＣ純度９５．５％の生成物１．６３ｇ（収率：７４．４％）をこうして得た。
【０１１３】
実施例７ｃ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の生成物（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルを２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、４５５μＬの濃塩酸（３６％）を加えた。それを氷浴で外部から冷却したところ、赤色様‐緑色固体物が沈殿し、それを５℃で１０分間攪拌し続け、次いで濾過および乾燥させた。実施例７ｂで得られたものと同一でＨＰＬＣ純度９７．３％の生成物１．３３ｇ（収率：６０．７％）をこうして得た。
【０１１４】
実施例７ｂで記載されたものと類似した工程に従い、但し塩酸を対応有機または無機酸へ代えることにより、実施例７ａの生成物の下記塩を得た：
【０１１５】
実施例７ｄ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムアセテート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび２８５μＬの氷酢酸から出発して、本実施例の生成物０．８４ｇをＨＰＬＣ純度９２．２％で得た。
濾液を濃縮することにより、ＨＰＬＣ純度７３．７％で１．３５ｇの第二フラクションを得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．８５（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．７６‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．１０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１６（ｓ，ＮＣＨ３）、１．８８（ｓ，ＣＨ３，酢酸）、０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７２．０５（Ｃ＝Ｏ）、１６８．１３（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３９（１Ｃ）、１３２．６６（１Ｃ）、１２９．０１（２Ｃ）、１２６．５９（２Ｃ）、６３．６１（１Ｃ，ＣＨ）、６０．９１および６０．８６（２Ｃ，ＯＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、５０．６０および５０．５３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．５４（ＮＣＨ３）、３１．５９（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、２１．０９（１Ｃ，ＣＨ３）、１３．４１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１６】
実施例７ｅ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムメシレート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび３２４μＬのメタンスルホン酸から出発して、本実施例の生成物２．２ｇ（収率：８８．４％）をＨＰＬＣ純度８８．６％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．９０‐９．６０（ｓ．ｂ．，ＳＯ３Ｈ）、８．９０（ｄ，ＮＨ）、７．７６‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．１０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７９（ｓ，ＮＣＨ３）、２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．６６（Ｃ＝Ｏ）、１４０．２２（１Ｃ）、１３２．８７（１Ｃ）、１２９．１３（２Ｃ）、１２６．６５（２Ｃ）、６３．９３（１Ｃ，ＣＨ）、６１．３２（ＯＣＨ２）、５８．５９（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．４４および４９．２６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．４４（ＮＣＨ３）、３９．７７（１Ｃ，ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、２９．３６および２９．１６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４３（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１７】
実施例７ｆ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムニトレート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび３８０μＬの６０％硝酸から出発して、本実施例の生成物１．６ｇをＨＰＬＣ純度９１．５％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．８０‐９．５０（ｓ．ｂ．，ＮＯ３Ｈ）、８．９０（ｄ，ＮＨ）、７．７６‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．１０‐２．４０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７９（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．６５（Ｃ＝Ｏ）、１４０．２２（１Ｃ）、１３２．８６（１Ｃ）、１２９．１１（２Ｃ）、１２６．６５（２Ｃ）、６３．８４（１Ｃ，ＣＨ）、６１．２９（ＯＣＨ２）、５８．５１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．４５および４９．３０（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．４１（ＮＣＨ３）、２９．２２（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．３９（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１８】
実施例７ｇ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサルフェート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび１４０μＬの９５％硫酸から出発して、本実施例の生成物２．２ｇをＨＰＬＣ純度８４．７％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０‐８．７０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８０‐７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．５９（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．３０‐２．４０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．５３（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．８８（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３０（１Ｃ）、１３２．７８（１Ｃ）、１２９．０７（２Ｃ）、１２６．６４（２Ｃ）、６３．５４（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１４（ＯＣＨ２）、５９．５９（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．８６および４９．７３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．６８（ＮＣＨ３）、３０．２８（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１１９】
実施例７ｈ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムビサルフェート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび２８０μＬの９５％硫酸から出発して、本実施例の生成物２．３ｇをＨＰＬＣ純度８９．７％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．８０‐９．２０（ｓ．ｂ．，Ｈ２ＳＯ４）、８．８５（ｄ，ＮＨ）、７．８０‐７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐２．４０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．８０（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．６５（Ｃ＝Ｏ）、１４０．２３（１Ｃ）、１３２．８６（１Ｃ）、１２９．１２（２Ｃ）、１２６．６５（２Ｃ）、６３．５４（１Ｃ，ＣＨ）、６１．２９（ＯＣＨ２）、５８．５７（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．２１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．３２（ＮＣＨ３）、２９．２４（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２０】
実施例７ｉ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムホスフェート二酸
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび３４０μＬの８５％オルトリン酸から出発して、本実施例の生成物２．３ｇをＨＰＬＣ純度８９．８％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．６０‐８．８０（ｓ．ｂ．，４Ｈ，Ｈ３ＰＯ４の３ＨおよびＮＨの１Ｈ）、７．８０‐７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．２０‐２．４０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．４４（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．９３（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３４（１Ｃ）、１３２．７５（１Ｃ）、１２９．０７（２Ｃ）、１２６．６５（２Ｃ）、６３．５７（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１４（ＯＣＨ２）、５９．９１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．７５および４９．６４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．８６（ＮＣＨ３）、３０．５９および３０．３８（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４５（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２１】
実施例７ｊ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムラクテート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび４０６μＬの（±）乳酸から出発して、本実施例の生成物１．１３ｇをＨＰＬＣ純度８０．５％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０‐８．２０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８０‐７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．６０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．００‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．２９（ｓ，ＮＣＨ３）、１．３０‐１．００（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７６．４７（Ｃ＝Ｏ）、１６８．０１（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３５（１Ｃ）、１３２．６９（１Ｃ）、１２９．０２（２Ｃ）、１２６．５９（２Ｃ）、６５．８３（１Ｃ，ＣＨ）、６３．５７（１Ｃ，ＣＨ）、６０．９８（ＯＣＨ２）、６０．３９（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．１６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４４．７７（ＮＣＨ３）、３１．０４（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、２０．５０（１Ｃ，ＣＨ３）、１３．４５（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２２】
実施例７ｋ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムシトレート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび０．９６ｇのクエン酸から出発して、本実施例の生成物１．６９ｇをＨＰＬＣ純度９６．０％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１０．４０‐９．２０（ｓ．ｂ．，３Ｈ，ＣＯ２Ｈ）、８．９０‐８．６０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８０‐７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．５９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．３０‐２．２０（ｍ，１５Ｈ，８Ｈ，ピペリジン，ＮＣＨ３の３Ｈおよびクエン酸の４Ｈ ＣＨ２）、０．８１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７６．０６（Ｃ＝Ｏ）、１７１．３７（２Ｃ＝Ｏ）、１６７．８６（Ｃ＝Ｏ）、１４０．３０（１Ｃ）、１３２．７８（１Ｃ）、１２９．０８（２Ｃ）、１２６．６２（２Ｃ）、７１．７６３（１Ｃ，Ｃ‐ＯＨ）、６３．４７（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１２（ＯＣＨ２）、５９．５１（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．８１および４９．７０（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．６８および４３．５７（２Ｃ，２ＣＨ２）、４０．７６（ＮＣＨ３）、３０．１７（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２３】
実施例７ｌ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサリチレート
２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび０．６９ｇのサリチル酸から出発して、本実施例の生成物１．３２ｇをＨＰＬＣ純度９０．４％で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０‐８．７０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８０‐７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．３０‐７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０‐６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．５９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐２．５０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７２．８９（Ｃ＝Ｏ）、１６７．７２（Ｃ＝Ｏ）、１６１．９５（１Ｃ，Ｃ‐ＯＨ，サリチル酸）、１４０．２２（１Ｃ）、１３２．７８（１Ｃ）、１３２．７０（１Ｃ，サリチル酸）、１３０．２６（１Ｃ，サリチル酸）、１２９．０６（２Ｃ）、１２６．６４（２Ｃ）、１１８．２６（１Ｃ，サリチル酸）、１１７．１８（１Ｃ，サリチル酸）、１１６．１３（１Ｃ，サリチル酸）、６３．５６（１Ｃ，ＣＨ）、６１．２２（ＯＣＨ２）、５９．２３（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．２４および４９．１０（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．５７（ＮＣＨ３）、２９．８４および２９．１０（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２４】
実施例８．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（４‐ニトロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）酢酸エチル
【化２８】
2010514732.tif 000030
収率最終工程：４６％．ＨＰＬＣ純度９６．２％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．００‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３２（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．７９（Ｃ＝Ｏ）、１４９．６８（１Ｃ）、１４５．８９（１Ｃ）、１２８．２９（２Ｃ）、１２４．３８（２Ｃ）、６３．７５（１Ｃ，ＣＨ）、６１．２６（ＯＣＨ２）、６０．２７（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．１２および５０．０１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４４．４６（ＮＣＨ３）、３１．１４および３０．９６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２５】
実施例９．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（４‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）酢酸エチル
【化２９】
2010514732.tif 000031
収率最終工程：９２％．ＨＰＬＣ純度９７．７％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＮＨ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１４（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．３７（Ｃ＝Ｏ）、１６２．４２（１Ｃ，Ｃ‐Ｏ）、１３２．０４（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２８．８９（２Ｃ）、１１４．０９（２Ｃ）、６３．５８（１Ｃ，ＣＨ）、６０．９５および６０．８７（ＯＣＨ２＋Ｃ４ピペリジン）、５５．６７（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５０．７０および５０．６４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６４（ＮＣＨ３）、３１．６９（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２６】
実施例１０．（Ｒ，Ｓ）‐（４‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３０】
2010514732.tif 000032
収率最終工程：９３％．ＨＰＬＣ純度９４．８％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．６５（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＮＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．１４（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．２０（Ｃ＝Ｏ）、１４２．９９（１Ｃ，Ｃ‐Ｃ）、１３７．５０（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．３６（２Ｃ）、１２６．６５（２Ｃ）、６３．５３（１Ｃ，ＣＨ）、６０．８８および６０．８６（ＯＣＨ２＋Ｃ４ピペリジン）、５０．６３および５０．５６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．５８（ＮＣＨ３）、３１．５８（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、２０．９１（１Ｃ，ＣＨ３）、１３．３３（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２７】
実施例１１．（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３１】
2010514732.tif 000033
収率最終工程：８０％．ＨＰＬＣ純度８９．３％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６４‐７．４２（ｍ，３Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１７（ｓ，ＮＣＨ３）、０．９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．２３（Ｃ＝Ｏ）、１３７．３７（１Ｃ，Ｃ‐Ｃｌ）、１３４．３８（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１３１．６８（１Ｃ）、１３０．９０（１Ｃ）、１３０．８０（１Ｃ）、１２７．５８（１Ｃ）、６３．７８（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１４（ＯＣＨ２）、６０．９４（１Ｈ，Ｃ４ピペリジン）、５０．６２および５０．５２（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．５２（ＮＣＨ３）、３１．５６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．５２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２８】
実施例１２．（Ｒ，Ｓ）‐（３‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３２】
2010514732.tif 000034
収率最終工程：７６％．ＨＰＬＣ純度９９．９％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．７６‐７．５３（ｍ，４Ｈ）、４．６３（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．６３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．２５（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．９３（Ｃ＝Ｏ）、１４２．２５（１Ｃ）、１３３．６９（１Ｃ）、１３２．６５（１Ｃ）、１３１．１５（１Ｃ）、１２６．２６（１Ｃ）、１２５．２７（１Ｃ）、６３．７１（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１４（ＯＣＨ２）、６０．５７（Ｃ４ピペリジン）、５０．３４および５０．２５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．９８（ＮＣＨ３）、３１．４４および３１．２１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１２９】
実施例１３．（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３３】
2010514732.tif 000035
収率最終工程：８８％．ＨＰＬＣ純度９５．８％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１６（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．０９（Ｃ＝Ｏ）、１３９．２８（１Ｃ，Ｃ‐Ｃｌ）、１３７．６５（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．１１（２Ｃ）、１２８．６０（２Ｃ）、６３．６７（１Ｃ，ＣＨ）、６１．００（ＯＣＨ２）、６０．７９（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．６２および５０．５５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．５３（ＮＣＨ３）、３１．７２（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．３６（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３０】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＮＨ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．７０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．４０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７０（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．５１（Ｃ＝Ｏ）、１３９．０８（１Ｃ，Ｃ‐Ｃｌ）、１３７．７１（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．１９（２Ｃ）、１２８．６３（２Ｃ）、６３．００（１Ｃ，ＣＨ）、６１．４２（ＯＣＨ２）、５８．９２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．０４および４８．８８（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０５（ＮＣＨ３）、２９．６１および２９．１１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．３６（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３１】
実施例１４．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）アセテート
【化３４】
2010514732.tif 000036
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
収率最終工程：８９％．ＨＰＬＣ純度９５．４％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．１０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８０‐７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４４‐７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．１０（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ピペリジン）、２．７５‐２．４０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）、２．４８（ｓ，ＮＣＨ３）、０．９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．８８（Ｃ＝Ｏ）、１６０．６０および１５５．５４（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１３５．８１および１３５．６４（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．９０（１Ｃ）、１２８．１１および１２７．８３（１Ｃ）、１２４．８６および１２４．７８（１Ｃ）、１１７．２９および１１６．８７（１Ｃ）、６３．８６（１Ｃ，ＣＨ）、６１．３８（ＯＣＨ２）、５９．８５（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．６３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４３．４７（ＮＣＨ３）、３０．４８および３０．２１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．５０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３２】
実施例１５．（Ｒ，Ｓ）‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３５】
2010514732.tif 000037
収率最終工程：９５％．ＨＰＬＣ純度９９．４％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．８０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８４‐７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４４‐７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．７５‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１５（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．１５（Ｃ＝Ｏ）、１６６．７６および１６１．７７（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１３６．８３および１３６．７６（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．８０および１２９．６１（２Ｃ）、１１６．３７および１１５．９２（２Ｃ）、６３．６２（１Ｃ，ＣＨ）、６０．９９（ＯＣＨ２）、６０．８８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．６４および５０．５６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６１（ＮＣＨ３）、３１．７３および３１．６５（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３３】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．８０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８１（ｓ．ｂ．，２Ｈ）、７．４０（ｓ．ｂ．，２Ｈ）、４．５６（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、３．６９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．６８（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．０１（Ｃ＝Ｏ）、１６６．８５および１６１．８６（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１３６．７０および１３６．６４（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１２９．９１および１２９．７２（２Ｃ）、１１６．４６および１１６．０１（２Ｃ）、６３．６６（１Ｃ，ＣＨ）、６１．４４（ＯＣＨ２）、５９．０２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．１０および４８．９２（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．１２（ＮＣＨ３）、２９．７１および２９．１６（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４６（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３４】
実施例１６．（Ｒ，Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル
【化３６】
2010514732.tif 000038
収率最終工程：５２％．ＨＰＬＣ純度９８．４％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７６（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．７５‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１５（ｓ，ＮＣＨ３）、０．９５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．９７（Ｃ＝Ｏ）、１６８．７６および１６１．５６（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１６１．３０および１５６．４５（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１３１．９６および１３１．７４（１Ｃ，ＣＨ）、１２６．３３および１２６．２６（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１１１．９７および１１１．５４（１Ｃ，ＣＨ）、１０６．０４，１０５．５１および１０４．９９（１Ｃ，Ｃ‐Ｈ）、６４．２８（１Ｃ，ＣＨ）、６１．４７（ＯＣＨ２）、６０．８６（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．８４および５０．７６（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．７１（ＮＣＨ３）、３１．８７および３１．８１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．５７（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３５】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．５０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＨＣｌ）、９．２０（ｓ．ｂ．，ＮＨ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．５０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７１（ｓ，ＮＣＨ３）、０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．６２（Ｃ＝Ｏ）、１６７．８４、１６７．６２、１６２．７９および１６２．５５（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１６１．６０、１６１．３４、１５６．４９および１５６．２３（１Ｃ，Ｃ‐Ｆ）、１３２．１７および１３１．９６（１Ｃ，ＣＨ）、１２４．９２および１２４．５７（１Ｃ，Ｃ‐ＳＯ２）、１１２．３８および１１２．００（１Ｃ，ＣＨ）、１０６．３４、１０５．８３および１０５．３１（１Ｃ，Ｃ‐Ｈ）、６４．３７（１Ｃ，ＣＨ）、６１．７６（ＯＣＨ２）５９．０７（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４９．１５および４８．９１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４２．０１（ＮＣＨ３）、２９．８７および２８．９４（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．５７（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３６】
実施例１７．
ａ）（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテートの合成
【化３７】
2010514732.tif 000039
実施例１ｂで得られた生成物から出発し、実施例１ｅで記載されているように進めて、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１０．２０‐９．８０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）、８．８０‐８．４０（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＮＨ）、８．１３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１４（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．５０‐３．１０（ｍ，５Ｈ，４ＨピペリジンおよびＳＨ）、２．７９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０‐１．７０（ｍ，４Ｈピペリジン）、１．２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．４６（Ｃ＝Ｏ）、１６１．４４（Ｃ＝Ｏ）、１５８．９９および１５８．２７（ＣＯ２Ｈ）、１１８．８４および１１３．０３（ＣＦ３）、６２．０７（１Ｃ，ＣＨ）、６１．１９（ＯＣＨ２）、４９．５３および４９．３８（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４６．４６（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４２．４４（ＮＣＨ３）、３３．１２および３２．５０（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．９８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３７】
ｂ）（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化３８】
2010514732.tif 000040
（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテートから出発し、実施例１ｆで記載されているように進めて、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９０（ｄ，ＮＨ）、８．０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．７７（Ｃ＝Ｏ）、１６１．３８（Ｃ＝Ｏ）、６１．２２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．９８（ＯＣＨ２）、５７．９４（１Ｃ，ＣＨ）、５０．７２および５０．６２（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６４（ＮＣＨ３）、３２．３１および３２．１４（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．８０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３８】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．１６（Ｃ＝Ｏ）、１６１．５３（Ｃ＝Ｏ）、６１．６７（ＯＣＨ２）、５９．１１（１Ｃ，ＣＨ）、５８．４８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、４８．９４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４１．９７（ＮＣＨ３）、２９．７３および２９．３７（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．８１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１３９】
実施例１８．
ａ）（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル〕‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテートの合成
【化３９】
2010514732.tif 000041
実施例１ｃで得られた生成物から出発し、実施例１ｅで記載されているように進めて、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．８４（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．７０‐３．１０（ｍ，５Ｈ，４ＨピペリジンおよびＳＨ）、２．７６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．２０‐１．８０（ｍ，４Ｈピペリジン）、１．２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１４０】
ｂ）（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）酢酸エチルの合成
【化４０】
2010514732.tif 000042
（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル〕‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテートから出発し、実施例１ｆで記載されているように進めて、標題の生成物を得る。
収率：８４％．ＨＰＬＣ純度９５％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：７．１０（ｄ，ＮＨ）、５．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．９０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６７．８９（Ｃ＝Ｏ）、１５９．００（Ｃ＝Ｏ）、１１８．４２および１１２．６９（ＣＦ３）、６２．６１（ＯＣＨ２）、６０．８３（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．５４（１Ｃ，ＣＨ）、５０．９９（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．９１（ＮＣＨ３）、３３．８５および３３．７５（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．８７（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４１】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１２．２０（ＨＣｌ）、７．９４（ｄ，ＮＨ）、５．５０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．９０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．８６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１４２】
実施例１９．
ａ）アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸ベンジルの合成
【化４１】
2010514732.tif 000043
実施例１ｃで得られた生成物から出発し、１００℃においてベンジルアルコールとの処理により、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．４１‐７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６０‐３．４０（ｍ，ＣＨ＋ＳＣＨ２）、２．５０（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ＮＨ２）、２．４０‐２．２０（ｍ，２Ｈ，ピペリジン）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０‐１．５０（ｍ，６Ｈ，ピペリジン）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７３．３４（Ｃ＝Ｏ）、１５８．１３（Ｃ‐Ｏ）、１３５．９０（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２Ｏ）、１３０．１５（２Ｃ）、１２９．２８（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２Ｓ）、１２８．４１‐１２８．０７（５Ｃ）、１１３．７３（２Ｃ，ＣＨ）、６５．６７（ＯＣＨ２）、６１．９３（１Ｃ，ＣＨ）、５４．９９（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５１．２０および５０．５８（３Ｃ，２ＮＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、４５．８６（ＮＣＨ３）、３０．２９および３０．１５（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）
【０１４３】
ｂ）（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸ベンジルの合成
【化４２】
2010514732.tif 000044
１９ａで得られた生成物から出発し、１ｄ〜１ｆで記載された工程に従い、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：７．３４‐７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．６４（ｄ，ＮＨ）、５．５０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．９０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３６（ｓ，ＮＣＨ３）、２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１７０．２３（ＣＯ）、１６９．４１（Ｃ＝Ｏ）、１３４．４６（１Ｃ）、１２８．４９（５Ｃ）、６７．４９（ＯＣＨ２）、６０．４３（Ｃ４ピペリジン）、５９．７８（１Ｃ，ＣＨ）、５１．０２および５０．８７（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．４９（ＮＣＨ３）、３３．０７および３２．５９（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、２３．０３（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４４】
実施例２０．
ａ）アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルの合成
【化４３】
2010514732.tif 000045
実施例１ｃで得られた生成物１０ｇ（２８．３７ｍｍｏｌ）から出発して、エタノール中アセトアルデヒド（１．４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）で還元的アミノ化し、粗反応生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶出させることにより、濃縮乾固後に標題の生成物５．４ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６２（ｄ，２Ｈ，ＳＣＨ２）、３．３６‐３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋ＣＨ）、２．６０‐２．２０（ｍ，６Ｈ，４Ｈピペリジン＋ＮＣＨ２）、２．１４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０‐１．５０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、１．２３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．００（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７３．２１（Ｃ＝Ｏ）、１５８．１７（Ｃ‐Ｏ）、１３０．０９（２Ｃ，ＣＨ）、１２９．３１（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２）、１１３．７７（２Ｃ，ＣＨ）、６８．７２（１Ｃ，ＣＨ）、５９．９１（ＯＣＨ２）、５５．００（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５０．５４および５０．２０（３Ｃ，２ＮＣＨ２およびＣ４ピペリジン）、４５．９２（ＮＣＨ３）、４２．４８（ＨＮ‐ＣＨ２）、３０．７７、３０．４３および３０．２８（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）、１５．２１（１Ｃ，ＣＨ３）、１４．２０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４５】
ｂ）（アセチル‐エチル‐アミノ）‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルの合成
【化４４】
2010514732.tif 000046
ａ）で得られた生成物３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水酢酸中で１６時間の還流に付す。それを濃縮乾固させ、残渣を５０ｍＬの水に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化する。それを３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥および濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付す。９０／１０／１％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出させることにより標題の生成物１．７ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２＋ＮＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６２（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ＳＣＨ２）、３．４４（ｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、２．６０‐２．２０（ｍ，４Ｈ，４Ｈピペリジン）、２．１４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、２．００‐１．５０（ｍ，４Ｈ，ピペリジン）、１．２０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１７１．２９（Ｃ＝Ｏ）、１６８．５４（Ｃ＝Ｏ）、１５８．２５（Ｃ‐Ｏ）、１３０．１８（２Ｃ，ＣＨ）、１２８．９６（１Ｃ，Ｃ‐ＣＨ２）、１１３．８５（２Ｃ，ＣＨ）、６０．６２（１Ｃ，ＣＨ）、６０．２７（ＯＣＨ２）、５５．０２（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５２．２６（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．５４および５０．３９（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．７６（ＮＣＨ３）、４２．５７（ＨＮ‐ＣＨ２）、３０．７３および３０．５７（３Ｃ，２ＣＨ２およびＳ‐ＣＨ２）、２１．３９（１Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１４．６５（１Ｃ，ＣＨ３）、１３．８８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４６】
ｃ）（Ｒ，Ｓ）‐（アセチル‐エチル‐アミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化４５】
2010514732.tif 000047
ｂ）で得られた生成物から出発し、１ｅおよび１ｆにおいて記載された工程に従い、標題の生成物を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：５．２８（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．８０‐３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、３．１０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．３９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．２８‐１．１４（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１７２．１４（Ｃ＝Ｏ）、１６８．１２（Ｃ＝Ｏ）、６４．９７（１Ｃ，ＣＨ）、６２．２９（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．１３（ＯＣＨ２）、５１．３５および５０．９２（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、５０．２５（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４５．３３（ＮＣＨ３）、３２．９７および３１．２３（２Ｃ，２ＣＨ２）、２１．５７（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１４．３３（１Ｃ，ＣＨ３）、１３．８９（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４７】
実施例１で記載されたものと類似した工程に従い、但し工程ａ）で１‐メチル‐４‐ピペリドンを１‐エチル‐４‐ピペリドンまたは１‐ベンジル‐４‐ピペリドンへ代えることにより、下記生成物を得る：
【０１４８】
実施例２１．（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化４６】
2010514732.tif 000048
収率最終工程：５１％．ＨＰＬＣ純度８９．３％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．００‐２．１０（ｍ，１０Ｈ，８Ｈ，ピペリジン＋ＮＣＨ２）、１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．１４‐０．９８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．６８（Ｃ＝Ｏ）、１６９．１８（Ｃ＝Ｏ）、６１．４５（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．０２（ＯＣＨ２）、５９．２３（１Ｃ，ＣＨ）、５１．３６（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４８．２２および４８．０７（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、３１．９３および３１．４２（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．１８（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．７９（１Ｃ，ＣＨ３）、１１．５３（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１４９】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．３０（ＨＣｌ）、８．６６（ｄ，ＮＨ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐２．６０（ｍ，１０Ｈ，８Ｈ，ピペリジン＋ＮＣＨ２）、１．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．１４‐０．９８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９７（Ｃ＝Ｏ）、１６８．６０（Ｃ＝Ｏ）、６１．４３（１Ｃ）、５９．７４（２Ｃ，ＯＣＨ２＋ＣＨ）、５０．５７（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４７．０９および４６．８４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、２９．２８および２９．２２（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２０（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．８３（１Ｃ，ＣＨ３）、８．８５（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５０】
実施例２２．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチルの合成
【化４７】
2010514732.tif 000049
収率最終工程：７６％．ＨＰＬＣ純度９１．３％
【０１５１】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．３０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、９．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、８．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２ピリジン）、８．７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６ピリジン）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４ピリジン）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５ピリジン）、５．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．８０‐２．６０（ｍ，１０Ｈ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ２）、１．２７‐１．０２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．１７（Ｃ＝Ｏ）、１６６．０２（Ｃ＝Ｏ）、１５１．６１（１Ｃ）、１４８．３５（１Ｃ）、１３６．５４（１Ｃ）、１２９．４２（１Ｃ）、１２３．５８（１Ｃ）、６１．５６（ＯＣＨ２）、６０．３１（１Ｃ，ＣＨ）、５９．７８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５０．５８（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４７．１３および４６．８４（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、２９．３７および２８．９８（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８４（１Ｃ，ＣＨ３）、８．８７（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５２】
実施例２３．（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化４８】
2010514732.tif 000050
収率最終工程：８６％．ＨＰＬＣ純度９９．４％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、７．３０‐７．２３（ｍ，５Ｈ，フェニル）、５．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８０‐２．１０（ｍ，８Ｈ，８Ｈピペリジン）、１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．０８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９３（Ｃ＝Ｏ）、１６９．２８（Ｃ＝Ｏ）、１３８．０５（１Ｃ）、１２８．８４（２Ｃ）、１２８．２１（２Ｃ）、１２６．９４（１Ｃ）、６１．８８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．７２（ＯＣＨ２）、６１．００（１Ｃ，ＮＣＨ２Ｐｈ）、５９．３０（１Ｃ，ＣＨ）、４８．６８および４８．５５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、３２．４３および３１．９０（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２２（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．８０（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５３】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．６０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、７．６３‐７．３７（ｍ，５Ｈ，フェニル）、５．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．４０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，８Ｈピペリジン）、１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．０８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９５（Ｃ＝Ｏ）、１６８．５８（Ｃ＝Ｏ）、１３１．４４（２Ｃ）、１２９．７０（１Ｃ）、１２９．３８（１Ｃ）、１２８．６８（２Ｃ）、６１．３９（ＯＣＨ２）、５９．８２（１Ｃ，ＣＨ）、５９．７２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５８．５５（１Ｃ，ＮＣＨ２Ｐｈ）、４７．３７および４７．１３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、２９．０５（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２０（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．７８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５４】
実施例２４．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチルの合成
【化４９】
2010514732.tif 000051
【０１５５】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．６０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、９．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、８．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２ピリジン）、８．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６ピリジン）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４ピリジン）、７．６０‐７．４２（ｍ，６Ｈ，Ｈ５ピリジン＋５ＨＰｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．３１（ｓ．ｂ．，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．８０‐２．８０（ｍ，８Ｈ，８Ｈピペリジン）、１．０７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．１６（Ｃ＝Ｏ）、１６６．０１（Ｃ＝Ｏ）、１５１．５４（１Ｃ）、１４８．３３（１Ｃ）、１３６．６１（１Ｃ）、１３１．４６（２Ｃ）、１２９．７１（１Ｃ）、１２９．４４（２Ｃ）、１２８．７１（２Ｃ）、１２３．５９（１Ｃ）、６１．５５（ＯＣＨ２）、６０．２８（１Ｃ，ＣＨ）、５９．８０（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５８．６１（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４７．３６および４７．２０（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、２９．２７および２８．８１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．８２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５６】
実施例１７で記載されたものと類似した工程により、但し対応するＮ‐エチルまたはＮ‐ベンジルピペリジン化合物から出発して、下記生成物を得る：
【０１５７】
実施例２５．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチルの合成
【化５０】
2010514732.tif 000052
収率最終工程：８２％．ＨＰＬＣ純度９６．２％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＮＨ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．９０‐２．００（ｍ，１０Ｈ，８Ｈ，ピペリジン＋ＮＣＨ２）、１．０６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．７６（Ｃ＝Ｏ）、１６１．３８（Ｃ＝Ｏ）、６１．５２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６１．２０（ＯＣＨ２）、５７．８１（１Ｃ，ＣＨ）、５１．４３（１Ｃ，ＮＣＨ２）、４８．３３および４８．２１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、３２．３４および３２．０７（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．７８（１Ｃ，ＣＨ３）、１１．９１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１５８】
実施例２６．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチルの合成
【化５１】
2010514732.tif 000053
【０１５９】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．６０（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、８．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．６０‐７．３９（ｍ，５Ｈ，フェニル）、５．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．４０‐２．６０（ｍ，８Ｈ，８Ｈピペリジン）、１．０９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９５（Ｃ＝Ｏ）、１６８．５８（Ｃ＝Ｏ）、１３１．４４（２Ｃ）、１２９．７０（１Ｃ）、１２９．３８（１Ｃ）、１２８．６８（２Ｃ）、６１．３９（ＯＣＨ２）、５９．８２（１Ｃ，ＣＨ）、５９．７２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５８．５５（１Ｃ，ＮＣＨ２Ｐｈ）、４７．３７および４７．１３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、２９．０５（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．２０（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．７８（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１６０】
実施例１で記載されたものと類似した工程に従い、但し工程ａ）でイソシアノ酢酸エチルをイソシアノ酢酸メチルへ代えることにより、下記生成物を得る：
【０１６１】
実施例２７．（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチルの合成
【化５２】
2010514732.tif 000054
収率最終工程：５０％．ＨＰＬＣ純度９０．２％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．８０‐２．００（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、１．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．８０（２Ｃ，２Ｃ＝Ｏ）、６１．１４（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５９．３３（１Ｃ，ＣＨ）、５２．０２（ＯＣＨ３）、５０．７４および５０．６１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６２（ＮＣＨ３）、３２．１３および３１．８４（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．１４（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）
【０１６２】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐メチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ．ｂ．，ＨＣｌ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６０‐２．７０（ｍ，１１Ｈ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ３）、１．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６９．９６（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ）、１６９．０８（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ）、５９．７６（１Ｃ，ＣＨ）、５９．２０（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５２．４２（ＯＣＨ３）、４９．１５および４８．９９（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４１．９５（ＮＣＨ３）、２９．４２および２９．２２（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．１８（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）
【０１６３】
実施例２８．（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸メチルの合成
【化５３】
2010514732.tif 000055
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：９．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）、８．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２ピリジン）、８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６ピリジン）、８．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４ピリジン）、７．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５ピリジン）、５．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．８０‐２．１０（ｍ，８Ｈ，８Ｈピペリジン）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．２９（Ｃ＝Ｏ）、１６４．０４（Ｃ＝Ｏ）、１５２．２１（１Ｃ）、１４８．８２（１Ｃ）、１３５．６２（１Ｃ）、１２８．１６（１Ｃ）、１２３．２７（１Ｃ）、６１．３８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、６０．２４（１Ｃ，ＣＨ）、５２．２９（ＯＣＨ３）、５０．８０および５０．６３（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．６３（１Ｃ，ＮＣＨ３）、３２．２２および３２．０４（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）
【０１６４】
実施例２９．（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル
【化５４】
2010514732.tif 000056
収率最終工程：５０％．ＨＰＬＣ純度９５．６％
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：７．８２‐７．４４（ｍ，５Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．８０‐２．２０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．２９（ｓ，ＮＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６９．０２（Ｃ＝Ｏ）、１３９．１７（１Ｃ）、１３２．９８（１Ｃ）、１２９．０３（２Ｃ）、１２７．３８（２Ｃ）、６４．１８（１Ｃ，ＣＨ）、６０．１２（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５２．３０（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５１．０２および５０．９１（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．８５（ＮＣＨ３）、３３．６１および３３．１０（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）
【０１６５】
１ｇで記載されたものと類似した工程により、対応塩酸塩を得る：（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐メトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１１．４７（ｓ．ｂ．，１Ｈ，ＨＣｌ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８３‐７．５１（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．６０‐２．７０（ｍ，１１Ｈ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．９８（Ｃ＝Ｏ）、１３９．９７（１Ｃ）、１３２．７６（１Ｃ）、１２９．０２（２Ｃ）、１２６．５９（２Ｃ）、６４．２２（１Ｃ，ＣＨ）、５８．８４（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５２．１８（１Ｃ，ＯＣＨ３）、４９．０８および４８．８５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４１．９８（ＮＣＨ３）、２９．６９および２８．６０（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）
【０１６６】
実施例１７で記載されたものと類似した工程により、但しエチルエステルの代わりにメチルエステルの対応化合物から出発して、下記生成物を得る：
【０１６７】
実施例３０．（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチルの合成
【化５５】
2010514732.tif 000057
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：８．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ）、８．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．９０‐２．１０（ｍ，１１Ｈ，８Ｈピペリジン＋ＮＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．４７（Ｃ＝Ｏ）、１６１．１９（Ｃ＝Ｏ）、６０．８８（１Ｃ，Ｃ４ピペリジン）、５７．８５（１Ｃ，ＣＨ）、５４．８８（１Ｃ，ＯＣＨ３）、５０．６６および５０．５５（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４５．４８（ＮＣＨ３）、３２．１３（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）
【０１６８】
実施例３１．（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化５６】
2010514732.tif 000058
実施例１ａ〜１ｆにおいて記載されたものと類似した工程に従い、４‐テトラヒドロチオピラノンから出発して、本実施例の生成物を得る：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：６．４４（ｄ，ＮＨ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．２０‐２．４０（ｍ，８Ｈ，チオピラン）、２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）、１．１７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１７０．１３（Ｃ＝Ｏ）、１６９．３２（Ｃ＝Ｏ）、６２．３６（１Ｃ，Ｃ４チオピラン）、６１．８１（１Ｃ，ＯＣＨ２）、５９．５８（１Ｃ，ＣＨ）、３４．７８および３４．３８（２Ｃ，２ＣＨ２）、２３．６２および２３．５６（２Ｃ，２ＣＨ２）、２２．９９（１Ｃ，ＣＯＣＨ３）、１３．７７（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１６９】
実施例３２．（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
【化５７】
2010514732.tif 000059
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１６８．３０（Ｃ＝Ｏ）、１３９．０７（１Ｃ）、１３２．９０（１Ｃ）、１２８．８６（２Ｃ）、１２７．０７（２Ｃ）、６３．９３（１Ｃ，ＣＨ）、６１．７９（１Ｃ，Ｃ４チオピラン）、６１．５０（１Ｃ，ＯＣＨ２）、３４．２２（２Ｃ，２ＣＨ２）、２３．３９（２Ｃ，２ＣＨ２）、１３．３９（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１７０】
実施例３３．
（Ｒ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび（Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルの合成
実施例３３ａ．（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテート
１ｃで得られた（Ｒ，Ｓ）‐アミノ‐〔１‐メチル‐４‐（４‐メトキシ‐ベンジルスルファニル）‐ピペリジン‐４‐イル〕酢酸エチルから出発し、１ｄで用いられた塩化アセチルをベンゼンスルホニルクロリドへ代えて、実施例１ｄ〜１ｅにおいて記載されたものと類似した工程に従い、本実施例の生成物を得る：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１０．００（ｓ．ｂ．，ＣＯ２Ｈ）、８．６８（ｄ，ＮＨ）、７．８１‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、３．６０‐１．６０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．７８（ｓ，ＮＣＨ３）、０．８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６７．８９（Ｃ＝Ｏ）、１５９．９０、１５９．１９、１５８．４８および１５７．７７（ｑ，１Ｃ，ＣＯ２Ｈ）、１４０．４９（１Ｃ）、１３２．７０（１Ｃ）、１２９．０４（２Ｃ）、１２６．６４（２Ｃ）、１２４．７３、１１８．９２、１０３．１０および１０７．２９（ｑ，ＣＦ３）、６５．２６（１Ｃ，ＣＨ）、６０．７６（ＯＣＨ２）、４９．１９（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４６．３０（１Ｃ）、４２．３８（ＮＣＨ３）、３２．６３および３１．５１（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．４２（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１７１】
実施例３３ｂ．（Ｒ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジンおよび（Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジン
１７ｇの（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐４‐メルカプト‐１‐メチル‐ピペリジニウムトリフルオロアセテートを下記条件でキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離および単離した：
カラム：２５０×５０ｍｍ CHIRALPAK ＡＤ‐Ｈ
移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋１％ＤＥＡ８０／２０
流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２３０ｎｍ
温度：３５℃
【０１７２】
我々はメルカプト誘導体のエナンチオマーＥ１  ２．５８ｇおよびエナンチオマーＥ２  ５．１５ｇを得た。
これらのエナンチオマーを下記ＨＰＬＣ法で解析した：
カラム：２５０×４．６ｍｍ CHIRALPAK ＡＤ‐Ｈ
移動相：ｎ‐ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン８０／２０／０．１
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２３０ｎｍ
温度：２５℃
【表１】
2010514732.tif 000060
【０１７３】
エナンチオマーＥ１：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：７．８１‐７．５３（ｍ，５Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、２．６０‐１．４０（ｍ，８Ｈ，ピペリジン）、２．１２（ｓ，ＮＣＨ３）、０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）
１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，２００ＭＨｚ）：１６８．３５（Ｃ＝Ｏ）、１４０．６７（１Ｃ）、１３２．４９（１Ｃ）、１２８．９４（２Ｃ）、１２６．５７（２Ｃ）、６５．４９（１Ｃ，ＣＨ）、６０．４５（ＯＣＨ２）、５０．５９および５０．４８（２Ｃ，２ＮＣＨ２）、４８．１６（１Ｃ）、４５．７５（ＮＣＨ３）、３５．３４および３４．４２（２Ｃ，２ＣＨ２ピペリジン）、１３．６１（１Ｃ，ＣＨ３）
【０１７４】
実施例３３ｃ．（Ｒ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルおよび（Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチルとその対応塩酸塩を７および７ａで記載されたものと類似した工程により得た。
Ｓ‐ニトロソ化合物を同様のＨＰＬＣ法で解析した：
【表２】
2010514732.tif 000061
>   各エナンチオマーの１Ｈ‐ＲＭＮおよび１３Ｃ‐ＲＭＮは、７および７ａでラセミ混合物について記載された１Ｈ‐ＲＭＮおよび１３Ｃ‐ＲＭＮと同様である。
【０１７５】
実施例３４．安定性研究
本発明のＳ‐ニトロチオール化合物の安定性を、閉鎖ホウケイ酸ガラスバイアルへ５℃および２５℃で該化合物を入れることにより調べた。１、２、３、４、および６月後に、化合物をＨＰＬＣで解析し、２０１および３４５ｎｍで検出した。
その際に、実施例１ｇの化合物は２５℃で２．５月間および４℃において１０月間以上安定であった、実施例７の化合物は塩酸塩として２５℃において少なくとも６月間および４℃において６月間以上安定であった。
したがって、本発明の化合物が従来のＳ‐ニトロチオール化合物、例えばＧＳＮＯ（２５℃において１日間安定）またはＮ‐アセチル‐２‐アミノ‐２‐〔４‐（４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐１‐メチルピペリジン）〕酢酸〔ＥＰ１１５７９８７の実施例２〕（２５℃において２日間安定）より非常に良い安定性を呈することは明らかである。
注意：化合物は、その初期純度の５％超を失うと、もはや安定でないとみなされた。
【０１７６】
Ｂ）薬理
Care and Use of Laboratory AnimalsのEuropean Community Standardsに従う、Animal Care and Use Committee of local authoritiesにより承認された実験動物により、生成物の活性を評価した。ラットで抗血栓活性を試験するために二つの実験モデル：動静脈シャントおよび塩化第二鉄動脈血栓モデルを用いた。加えて、全身血圧に及ぼす生成物の効果を調べた。
【０１７７】
実施例３５．ラット動脈血栓モデル
絶食雄性Wistarラット（３００〜３２０ｇ、Janvier,Le Genest St.Isle,France）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔し、ブランケット（Biosis保温ブランケット制御ユニット、Biosis,Spain）の使用により体温調節した。左頸動脈の一部（約１ｃｍ長）を露出させ、適切なサイズのDoppler血流プローブをその遠位端に取り付けた。７０％塩化第二鉄溶液埋込パッチを動脈へ付すことにより血栓を誘導させた。Doppler血流計（Transonic Systems,San Diego,ＣＡ）を用いて血流速度を測定し、データ入手用システム（Acqk）を用いてデータを記録した。血流を損傷後６０分間記録した。血流がゼロに低下したとき、血栓形成までの時間（ｍｉｎ）を書き留めた。従ったプロトコールはFeuerstein GZ et al.,Artherioscler.Thromb.Vasc.Biol.,1999,19:2554-2562において当初、記載されており、Kurz KD et al.,Thromb.Res.,1990,60:269-280で修正された。
【０１７８】
損傷後３０分で閉塞を示さなかった動物の数も書き留めた。生成物を塩水に溶解し、３０分間のｉ．ｖ．注入により投与した。各生成物のＥＤ５０を計算し、結果が表１において示される。
【表３】
2010514732.tif 000062
３０分間のｉ．ｖ．投与後にラット動脈血栓モデルでリファレンス化合物と比較された化合物の抗血栓効果。示された値は９５％信頼限界の平均値である。
【０１７９】
実施例３６．ラット動静脈シャント‐絹糸モデル
絶食雄性Wistarラット（３００〜３２０ｇ、Janvier,Le Genest St.Isle,France）をペントバルビトンナトリウム（６０ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔した。動静脈（ＡＶ）シャントをUmetsu and Sanai(1978)の技術に従い作製した。５ｃｍ木綿糸を含む中央部分（６ｃｍ長、１．１４ｍｍ ｉ．ｄ．）へ繋がれて、ヘパリン（２５μ／ｍＬ）含有塩水溶液で満たされた、２本の１２ｃｍ長ポリエチレンチューブ（各々０．８５および１．２７ｍｍ ｉ．ｄ．およびｏ．ｄ．）を、右頸動脈と左頸静脈との間に入れた。すべての生成物を頸静脈から６０分間でｉ．ｖ．投与した。試験物質で灌流の開始後４５分でシャントを入れ、灌流の終了時、即ち１５分間の血液循環後に取り除いた。血栓を保持する木綿糸を抜いた。血栓の湿潤重量を調べ、抗血栓保護の％を計算し、下記表２に示した。
【表４】
2010514732.tif 000063
ｉ．ｖ．投与後にラット動静脈シャントモデルにおいて、リファレンス化合物と比較された化合物の抗血栓効果
【０１８０】
実施例３７．全身血圧に及ぼすニトロソチオール類の効果
絶食雄性Wistarラット（３００〜３２０ｇ、Janvier,Le Genest St.Isle,France）をペントバルビトンナトリウム（６０ｍｇ/ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔した。全身血圧に及ぼす処置の効果を試験した。生成物を塩水溶液に溶解し、０．５ｍＬ／ｈで３０分間にわたり静脈内注入した。与えられた生成物の用量は、動脈血栓モデルで調べられた抗血栓ＥＤ５０の１００倍であった。基礎血圧を処置の開始前に測定し、頸動脈に繋がれた圧力トランスデューサーを用いて処置期間中ずっと記録した。血圧の変化を、変化の％ vs.基礎値として表示した。
【表５】
2010514732.tif 000064
ｉ．ｖ．投与後に血圧に及ぼす化合物の効果
【０１８１】
実施例３８．アルファ‐キモトリプシン誘導性緑内障に及ぼすニトロソチオール類の効果
用いられた方法は、Gabriele Campana,Claudio Bucolo,Giovanna Murari and Santi Spampinato in Pharmacol.Exp.Therap.,Vol.303,Issue 3,1086-1094,December 2002において記載されたものである。
【０１８２】
即時炎症を避けるために、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量割合でデキサメタゾンの筋肉内注射により動物に注入した。動物をDizepamと組み合わせてケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）で麻酔した。
【０１８３】
キシロカイン（４％）を局部的な局所麻酔に用いた。アルファ‐キモトリプシンの注射時に２５ｍｍＨｇの静水圧を呈するように、リザーバーに接続されたカニューレを３０ゲージ針の助けにより前眼房へ挿入した。次いで第二の適切な形状の３０ゲージ針を瞳孔近くに導入した。０．１ｍＬの無菌塩水で調製された１５０単位の新鮮調製アルファ‐キモトリプシンをカニューレから後眼房へ灌注した。アルファ‐キモトリプシンと角膜実質との接触を妨げるように注意を払った。房水の有意な喪失なしに両カニューレを慎重に取り外した。真菌または微生物感染の機会を減らすために、術後直ちに目をSofracort（コルチコステロイド）で処置した。
【０１８４】
すべての動物を観察下に５日間置き、これら５日間の後で５．５ｇ重量を用いてSchiontzタイプ圧入眼圧計で眼内圧（ＩＯＰ）を毎日測定し、読取値の集積によりＩＯＰの安定的増加を果たすために要する最大期間を調べた。ＩＯＰの安定的増加を果たすには２〜３週間で十分であることがわかった。安定的ＩＯＰを保証するため、１５日後に３連続日で毎朝（同時刻に）ＩＯＰを測定した。我々の研究における拒否基準は、ＩＯＰ＜３０ｍｍＨｇを示したウサギの研究からの除外であった。
【０１８５】
処置：
すべての動物を緑内障の進行について詳しく観察した。緑内障の徴候と３０ｍｍＨｇ以上の眼内圧を示した動物３０匹を本研究用に選択した。
【０１８６】
化合物（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド（実施例１ｇ）をウサギの群へ０．０５重量％の濃度〔１００ｍＬの塩水血清中０．０５ｇ〕で３滴の点眼により投与した。比較データのために、緑内障の治療に広く用いられている化合物チモロール（Timoftol）も０．５重量％の濃度で他群のウサギへ投与した。
【０１８７】
３滴の点眼後０、１、および２ｈに求められた眼内圧測定値が、ｍｍＨｇで表２に掲載されている。
【表６】
2010514732.tif 000065
【０１８８】
これらの結果は、本発明の実施例１ｇの化合物が眼内圧を有意に減少させ、１０倍少ない濃度を用いた場合でも従来の化合物で得られるものに類似した結果を示すことを指摘している。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月2日(2009.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010514732.tif 000078
〔上記式中
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアルキニルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２の基を表し、ここでＲ１２はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、および‐ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各々が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）の請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2010514732.tif 000079
〔上記式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、またはＲ１およびＲ３は一緒になってＸを含む５または６員環を形成し、
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、およびＣ７‐Ｃ１５アラルキルからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、および‐Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１からなる群より選択され、ここでＲ１１は水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｙは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２の基を表し、ここでＲ１２はＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、および
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、ＮＲ１３からなる群より選択され、ここでＲ１３は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、Ｃ２‐Ｃ６アルケニル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルキニル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ７‐Ｃ１０アラルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される〕
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが‐ＮＲ１３であり、ここでＲ１３が請求項１で定義されている通りである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素およびＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群より選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２がＣ１‐Ｃ６アルキル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９またはＲ１０の一方が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ヘプタノイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ヘプタノイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゾイルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゾイルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（４‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔（２‐クロロ‐ベンゾイルアミノ）エトキシカルボニル‐メチル）〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムアセテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムメシレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムニトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムビサルフェート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムホスフェート二酸、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムラクテート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムシトレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムサリチレート、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（４‐ニトロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（３‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐クロロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（４‐フルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（２，４‐ジフルオロ‐ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（エトキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸ベンジル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（アセチル‐エチル‐アミノ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐エチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐〔エトキシカルボニル‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕メチル〕‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐エチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐エチル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐ベンジル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）ホルミルアミノ酢酸エチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐１‐ベンジル‐４‐（エチルオキシカルボニル‐ホルミルアミノ‐メチル）‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（アセチルアミノ‐メチルオキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）‐〔（ピリジン‐３‐カルボニル）アミノ〕酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐メトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
‐（Ｒ，Ｓ）‐ホルミルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸メチル、
‐（Ｒ，Ｓ）‐アセチルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、および
‐（Ｒ，Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（４‐ニトロソメルカプト‐テトラヒドロチオピラン‐４‐イル）酢酸エチル、
あるいはそのエナンチオマーまたは溶媒和物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
‐（Ｒ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐ベンゼンスルホニルアミノ‐（１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジン‐４‐イル）酢酸エチル、
‐（Ｓ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、および
‐（Ｒ）‐４‐（ベンゼンスルホニルアミノ‐エトキシカルボニル‐メチル）‐１‐メチル‐４‐Ｓ‐ニトロソメルカプト‐ピペリジニウムクロリド、
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)の化合物：
【化３】
2010514732.tif 000080
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは式（Ｉ）において定義されている通りである）のチオール官能基のニトロソ化を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項１２】
前記ニトロソ化が、亜硝酸、亜硝酸アルキル、ＮＯガス、ＮＯＣｌ、ＮＯＢｒ、Ｎ２Ｏ３、Ｎ２Ｏ４、およびＢｒＣＨ２ＮＯ２からなる群より選択される試薬と、式(III)の前記化合物を接触させることを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記試薬が反応媒体中その場で作られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下記工程を含んでなる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法：
ａ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、式（IV）の化合物：
【化４】
2010514732.tif 000081
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される）からＺ基の除去、および
ｂ）工程ａ）で得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１５】
下記工程を含んでなる、請求項１４に記載の方法：
ａ）請求項１４に記載の式（IV）の化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2010514732.tif 000082
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）へ、塩基の存在下において、Ｚが請求項１４において定義されている通りである式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加、
ｂ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、工程ａ）において得られた該式（IV）の化合物のＺ基の除去、および
ｃ）工程ｂ）において得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１６】
下記工程を含んでなる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法：
ａ）請求項１１に記載の式(III)の化合物を得るための、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2010514732.tif 000083
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）へＳＨ２の付加、および
ｂ）工程ａ）において得られた該式(III)の化合物のチオール官能基のニトロソ化。
【請求項１７】
式(III)、式（IV）、および／または式（Ｖ）の化合物の少なくとも一種がキラル分離に付される、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式(III)の化合物：
【化７】
2010514732.tif 000084
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りである）
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩または溶媒和物。
【請求項１９】
式（IV）の化合物：
【化８】
2010514732.tif 000085
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１において定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′は置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アラルキルからなる群より選択される）からＺ基の除去、
あるいは
式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2010514732.tif 000086
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りである）へＳＨ２の付加、
を含んでなる、請求項１８に記載の式(III)の化合物の合成方法。
【請求項２０】
式（IV）の化合物：
【化１０】
2010514732.tif 000087
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りであり、Ｚは非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、Ｃ７‐Ｃ２０アラルキル、‐Ｓｉ（Ｒ′）３、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′からなる群より選択され、ここでＲ′は置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アラルキルからなる群より選択される）
あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩または溶媒和物。
【請求項２１】
式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2010514732.tif 000088
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、およびＸは請求項１で定義されている通りである）あるいはそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩または溶媒和物へ、塩基の存在下において、Ｚが請求項２０で定義されている通りである式ＨＳ‐Ｚの化合物の付加を含んでなる、請求項２０に記載の式（IV）の化合物の合成方法。
【請求項２２】
薬剤として使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
ＮＯ媒介症状の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記症状が、血小板機能不全、内分泌、代謝、心血管、炎症、尿生殖器、消化管、皮膚、ニューロン、中枢神経系関連、神経変性疾患、精神障害、認知障害、眼科疾患、呼吸、または感染症状からなる群より選択されるものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記症状が、高血圧、血栓症、血栓塞栓工程、血管または外傷性炎症、糖尿病、虚血再灌流、頸動脈内膜切除術および冠動脈バイパス、移植片拒絶に関連した、経皮的冠動脈インターベンションにおける、血管緊張モジュレーターとしての合併症、新生児呼吸窮迫症候群、喘息、肺高血圧、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、細菌、ウイルスおよび原生動物、Leishmaniasis、Trypanosomiasisに起因する感染症、エイズウイルス複製の阻害、胃腸管運動症、炎症性腸疾患、アカラシア、胆嚢およびOddiの括約筋の疾患、胆道膵管造影に際する疾患、肝不全、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、泌尿管症および勃起不全、子癇前症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋増殖、子宮筋腫、皮膚潰瘍、糖尿病、緑内障、アルツハイマー病、痛みおよび線維筋痛症に関連した潰瘍からなる群より選択されるものである、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
ＮＯ媒介症状の治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記症状が、血小板機能不全、内分泌、代謝、心血管、炎症、尿生殖器、消化管、皮膚、ニューロン、中枢神経系関連、神経変性疾患、精神障害、認知障害、眼科疾患、呼吸、または感染症状からなる群より選択されるものである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記症状が、高血圧、血栓症、血栓塞栓工程、血管または外傷性炎症、糖尿病、虚血再灌流、頸動脈内膜切除術および冠動脈バイパス、移植片拒絶に関連した、経皮的冠動脈インターベンションにおける、血管緊張モジュレーターとしての合併症、新生児呼吸窮迫症候群、喘息、肺高血圧、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、細菌、ウイルスおよび原生動物Leishmaniasis、Trypanosomiasisに起因する感染症、エイズウイルス複製の阻害、胃腸管運動症、炎症性腸疾患、アカラシア、胆嚢およびOddiの括約筋の疾患、胆道膵管造影に際する疾患、肝不全、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、泌尿管症および勃起不全、子癇前症、子宮内膜増殖症、子宮平滑筋増殖、子宮筋腫、皮膚潰瘍、糖尿病、緑内障、アルツハイマー病、痛みおよび線維筋痛症に関連した潰瘍からなる群より選択されるものである、請求項２７または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2010514732.tif 000089
2010514732.tif 000090