(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１はそれぞれ明細書中に定義したいずれかの意味を有する）、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における増殖抑制作用を発現させる方法におけるそれらの使用に関する。2010503648.tif 000056
2010503648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリミジン誘導体：
【化１】
2010503648.tif 000042
〔式中、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２［式中、Ｒ５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択された置換基を有していてもよく：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）［式中、Ｒ６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
かつ、Ｒ１上の置換基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）［式中、Ｒ８は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ９）［式中、Ｒ９は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝の基から選択され、
かつ、Ｒ１上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１０は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入よって分離されてもよく；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は下記式の基である：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）［式中、Ｒ１２は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
又は、２つのＲ３基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、２つのＲ４基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｓは１又は２であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ（式中、Ｒ１３は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択され；かつ
Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、該Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は、（１−８Ｃ）アルキル基を有していてもよい〕
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２［式中、Ｒ５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）｝、又は（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される置換基を有していてもよく：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）［式中、Ｒ６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
かつ、Ｒ１上の置換基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）［式中、Ｒ８は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ９）［式中、Ｒ９は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、Ｒ１上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（式中、Ｒ１０は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は下記式の基である：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）［式中、Ｒ１２は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
又は、２つのＲ３基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、２つのＲ４基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｓは１又は２であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ｘ１はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され；かつ
Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、該Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は、（１−８Ｃ）アルキル基を有していてもよい。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は、該ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１又は２であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；又は、ｒは２であり、かつ、該２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＯＮ（Ｍｅ）から選択され；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル又はホモピペラジニルメチルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、かつ、該Ｑ１基内のそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択された置換基を有していてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１又は２であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；又は、ｒは２であり、かつ、該２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；かつ
該Ｘ１−Ｑ１基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペンタ−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リシル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ及びヒスチジルアミノから選択され；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである、又は、ｒは２であり、かつ、該２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−アミノピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−イル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルメチル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メシルベンジル、１−ホルムアミド−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、２−フリル、３−フリル、３−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−メチルオキサゾル−４−イル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、４−イソオキサゾリル、３−メチルイソオキサゾル−４−イル、５−メチルイソオキサゾル−４−イル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−メチルチアゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、２，１，３−チアジアゾル−４−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、３−アミノピラジン−２−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−イル、３−チエニルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル、４−オキサゾリルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチル、５−イソオキサゾリルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル、２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリダジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル又は２−ピリダジン−４−イルエチルであり；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである、又は、ｒは２であり、かつ、該２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯであり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジノ、３−フルオロピペリジノ、４−フルオロピペリジノ、３−シアノメチルピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾル−４−イル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル又は２−ピリダジン−４−イルエチルであり；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯであり；かつ
Ｑ１は、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジノ、４−フルオロピペリジノ、３−シアノメチルピペリジノ、ピペラジン−１−イル又は３−オキソピペラジン−１−イルであり；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり；
ｔは２であり；
Ｘ１はＣＯＮＨであり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、アリル、４−アミノブチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、シクロプロピルメチル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル又はピペリジン−４−イルメチルであり；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、メトキシ及びエトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１であり、かつ、該Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；又は、ｒは２であり、かつ、該２つのＲ４基は一緒になってエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル又は５−ジエチルアミノペンチルである、
あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
かつ、該Ｑ１基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、該Ｒ１基は該ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、メトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、アミノ、メチル及びエチルから選択され、
かつ、該Ｑ１基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
式中、
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；かつ
Ｑ１は、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく；
かつ、該ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項１２】
ｐが０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ｑが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ｒが０である、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ１が直接結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、Ｒ１３が水素又は（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１又は１６に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又は又はその医薬的に許容される塩：
式中、Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、該Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、該Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていてもよい。
【請求項１８】
４−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−プロリルアミノピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−アミノ−Ｎ−［１−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−２−メチルアミノ−３−フェニル−プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［１−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［［１−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾル−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］カルバモイルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
４−（４−グリシルアミノピペリジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン
のうちの１つ以上から選択された式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩのピリミジン：
【化２】
2010503648.tif 000043
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びｑは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）と、式ＩＩＩの複素環式化合物：
【化３】
2010503648.tif 000044
（式中、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）との反応、及び反応後の存在する保護基の除去；
（ｂ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物を製造するための、式ＩＶのカルボン酸：
【化４】
2010503648.tif 000045
又はその反応誘導体（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｖのアミン：
【化５】
2010503648.tif 000046
（式中、Ｒ１３及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去；
（ｃ）Ｘ１がＣＯであり、Ｑ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するための、必要に応じて任意の官能基（該反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基と、式ＩＶのカルボン酸：
【化６】
2010503648.tif 000047
又はその反応誘導体（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去；
（ｄ）式ＶＩのピリミジン：
【化７】
2010503648.tif 000048
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）と、式ＶＩＩのモルホリン化合物：
【化８】
2010503648.tif 000049
（式中、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）との反応、及び反応後の存在する保護基の除去；
（ｅ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯであり、Ｑ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、必要に応じて任意の官能基（該反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基及び式ＶＩＩＩのピリミジン：
【化９】
2010503648.tif 000050
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去；
（ｆ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、式ＶＩＩＩのピリミジン：
【化１０】
2010503648.tif 000051
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）及び式Ｖのアミン：
【化１１】
2010503648.tif 000052
（式中、Ｒ１３及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去；
（ｇ）式ＩＸのピリミジン：
【化１２】
2010503648.tif 000053
（式中、Ｌは置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｘのベンゾイミダゾール：
【化１３】
2010503648.tif 000054
（式中、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）との反応、及び反応後の存在する保護基の除去；又は
（ｈ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯ又はＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物を製造するための、好都合には好適な塩基の存在下における、式ＶＩＩＩのピリミジン：
【化１４】
2010503648.tif 000055
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｑ１−ＣＯ２Ｈ又はＱ１−ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２ＣＯ２Ｈ（式中、Ｑ１及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項１に定義したいずれかの意味を有する）のカルボン酸又は上に定義したその反応誘導体との反応、及び反応後の存在する保護基の慣用的な手段による除去を含み；
そして、酸付加塩のような式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要な場合には、該ピリミジン誘導体と好適な塩との反応によってそれを得ることができる、方法。
【請求項２０】
医薬的に許容される希釈剤又は担体といっしょに、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
薬剤として使用される、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
ヒトのような温血動物への請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において増殖抑制作用を発現させる方法。
【請求項２３】
ヒトのような動物への請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療によって抗浸潤作用を発現させる方法。
【請求項２４】
腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼの阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療方法であって、該動物への請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法。
【請求項２５】
ヒトのような温血動物への請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌の治療方法。
【請求項２６】
ヒトのような温血動物への請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、従って人体又は動物体の治療方法に有用な特定の新規ピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。また、本発明は、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それを含有する医薬組成物及び治療法におけるそれらの使用、例えばヒトのような温血動物において増殖抑制作用を発現させる際に使用される薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
癌や乾癬等の細胞増殖性疾患のための現在の治療法の多くはＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、通常は細胞に有毒であるが、腫瘍細胞等の急速に分裂する細胞に対するそれらの毒性作用は有益である。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序によって作用する抗腫瘍剤への代替的取り組みは、作用の選択性を向上させる可能性を有している。
【０００３】
近年にいたって、ＤＮＡの一部が癌遺伝子、すなわち活性化されると悪性の腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子に形質転換されることによって細胞が癌化する可能性があることが発見されている(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)。そのような癌遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるペプチド類の産生を誘導する。次いで、増殖因子と受容体の複合体が活性化されることにより、細胞増殖が促進される。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコード化することや、特定の増殖因子受容体がチロシンキナーゼ酵素でもあることが知られている(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。最初に同定されたチロシンキナーゼ類の群は、そのようなウイルス性癌遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別名ｖ−Ｓｒｃとして知られている）、及び正常細胞内の対応するチロシンキナーゼ類、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別名ｃ−Ｓｒｃとして知られている）であった。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼ類は、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達にとって重要である。それらは高分子量の酵素であり、細胞膜を貫通して上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）等の増殖因子のための細胞外結合領域と、タンパク質内のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を与えるためのキナーゼとして機能する細胞内部分とを有する。異なる受容体型チロシンキナーゼ類と結合する増殖因子ファミリーに基づく様々なクラスの受容体型チロシンキナーゼ類が知られている(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ及びｅｒｂＢ受容体等のＥＧＦファミリーの受容体型チロシンキナーゼ類を含むクラスＩ受容体型チロシンキナーゼ類が含まれる。
【０００５】
また、特定のチロシンキナーゼ類が、細胞内に位置しかつ腫瘍細胞の運動、播種、浸潤及びその後の転移性腫瘍の増殖に影響を与えるシグナル等の生化学的シグナルの伝達に関わる非受容体型チロシンキナーゼ類のクラスに属することも知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ及びＹｅｓチロシンキナーゼ類等のＳｒｃファミリーを含む様々なクラスの非受容体型チロシンキナーゼ類が知られている。
【０００６】
また、特定のキナーゼが、細胞内のチロシンキナーゼ活性化の下流に位置しかつ腫瘍細胞の増殖に影響を与えるシグナル等の生化学的シグナルの伝達に関わるセリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することも知られている。そのようなセリン／スレオニンのシグナル経路としては、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード及びＰＤＫ−１、ＡＫＴ及びｍＴＯＲ等のＰＩ３Ｋとして知られている脂質キナーゼ経路の下流が挙げられる(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355)。
【０００７】
また、脂質キナーゼのクラスに属する特定のキナーゼが、細胞内に位置しかつ腫瘍細胞の増殖及び浸潤性に影響を与えるシグナル等の生化学的シグナルの伝達にも関わることも知られている。ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとしても知られているホスホイノシチド３−キナーゼ（以後ＰＩ３Ｋと略す）ファミリーを含む様々なクラスの脂質キナーゼが知られている。
【０００８】
現在では、癌遺伝子及び癌抑制遺伝子の脱制御(deregulation)が、例えば細胞増殖又は細胞生存の促進による悪性腫瘍の形成に寄与していることが十分に分かっている。また、ＰＩ３Ｋファミリーが媒介するシグナル経路が増殖及び生存を含むいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有し、これらの経路の脱制御が広範なヒトの癌及び他の疾患における病原因子であることも知られている(Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 and Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040)。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以後ＰＩと略す）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主要な群が知られており、生理的基質の特異性によって分類されている(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267)。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩのみをリン酸化する。一方、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素はＰＩ及びＰＩ４−リン酸エステル（以後ＰＩ（４）Ｐと略す）の両方をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ４，５−二リン酸（以後ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す）のみが生理的細胞基質(physiological cellular substrate)であると思われているが、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化によって、脂質セカンドメッセンジャーであるＰＩ３，４，５−三リン酸（以後ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す）が産生される。このスーパーファミリーのさらに遠縁のメンバーは、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼ等のクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最も研究されかつ理解されているものは、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及び調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節相手(regulatory partner)及び調節機序に基づいてクラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素にさらに分類される。クラスＩａ酵素は、５つの異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５γ）と二量体化する３つの異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）からなり、全ての触媒サブユニットはすべての調節サブユニットと相互作用して様々なヘテロ二量体を形成することができる。通常、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、調節サブユニットのＳＨ２領域と活性化受容体の特異的リン酸化チロシン残基又はＩＲＳ−１等のアダプタータンパク質との相互作用による受容体型チロシンキナーゼ増殖因子の刺激に反応して活性化される。ｐ１１０α及びｐ１１０βはどちらもすべての細胞型において構造的に発現されるが、ｐ１１０δの発現は、白血球群及びいくつかの上皮細胞にさらに限定されている。一方、単独のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に反応して活性化され、その発現は白血球に限定されていると思われる。
【００１１】
現在、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が直接又は間接的に多種多様なヒトの癌における腫瘍発生（tumourigenesis）に寄与しているということを示す相当な証拠が存在する(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣腫瘍(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102)及び子宮頸部(Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)等のいくつかの腫瘍内で増幅される。ごく最近では、ｐ１１０αの触媒部位内における活性化突然変異と、結腸直腸領域の腫瘍、乳房腫瘍及び肺腫瘍等の様々な他の腫瘍との関連が明らかになった(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)。また、ｐ８５α内での腫瘍関連の突然変異が卵巣及び結腸癌等の癌の中に確認された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。クラスＩａのＰＩ３Ｋの活性化は、直接的な作用だけでなく、例えば、受容体型チロシンキナーゼ類、ＧＰＣＲ系又はインテグリンのリガンド依存性又はリガンド非依存性活性によるシグナル経路上流で生じる腫瘍化事象に寄与していると思われている(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。そのようなシグナル経路上流での事象例としては、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化に繋がる様々な腫瘍における受容体型チロシンキナーゼ類Ｅｒｂ２の過剰発現(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)及び癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)が挙げられる。また、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、下流での様々なシグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与している可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆転換を触媒するＰＴＥＮ癌抑制ホスファターゼの作用の低下は、ＰＩ３Ｋが媒介するＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱制御による非常に広範な腫瘍と関連している(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達事象の作用の増大は、例えばＡｋｔの活性化による様々な癌に寄与すると思われている(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395)。
【００１２】
クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍細胞内での増殖及び生存シグナル伝達における媒介の役割に加えて、腫瘍関連の間質細胞内でのその機能による腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦ等の血管新生促進因子(pro-angiogenic factor)に反応しての内皮細胞内での血管新生事象の媒介において重要な役割を担うことが知られている(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は運動及び遊走にも関与しているため(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害によって治療効果を与えるものでなければならない。
【００１３】
また、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の腫瘍化促進作用(pro-tumourigenic effect)に寄与するＰＩ３Ｋ活性による免疫細胞の調節において重要な役割を担っている (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867)。
【００１４】
これらの発見は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が上皮性悪性腫瘍及び非上皮性悪性腫瘍等の固形腫瘍を含む様々な形態の癌疾患、白血病及びリンパ性悪性疾患の治療に対して治療的価値を有するものでなければならないことを示唆している。特に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺癌、胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸(gastrointestinal tissue)癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に対して治療的価値を有するものでなければならない。
【００１５】
研究者は、通常、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２及びワートマニンを使用して、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学及び病理学的役割を調査してきた。これらの化合物の使用によって、細胞的事象にＰＩ３Ｋが果たす役割を示唆すことができるが、それらの化合物はＰＩ３Ｋファミリー内における十分な選択性を有していないため、ファミリーメンバーの個々の役割を詳細に分析することができない。このような理由から、より強力かつ選択的な薬理学的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの機能をより完全に理解しかつ有用な治療薬を提供するために有用である。
【００１６】
クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成だけでなく他の疾患に関与しているという証拠が存在する(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び単独のクラスＩｂ酵素のどちらもが免疫系の細胞内で重要な役割を担っており(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)、そのため、炎症及びアレルギー徴候の治療標的となる。また、ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症作用によって又は心筋細胞に直接影響を与えることによって循環器系疾患を治療するのに有用である(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212)。そこで、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、癌以外の多種多様の疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【００１７】
発明者らは、意外にも特定のピリミジン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し悪性疾患により生じた制御されない細胞増殖の阻害に有用であることを発見した。本発明に開示されている化合物が単一の生物学的プロセスに対する作用によってのみ薬理学的活性を有することを暗示するものではないが、本化合物は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害、具体的にはクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素の阻害、より具体的にはクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって抗腫瘍作用を与えると思われている。
【００１８】
また、本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ及び炎症性腸疾患）、線維症（例えば、肝硬変及び肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の超過敏反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄）、アレルギーぜんそく、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症等の様々な非悪性疾患により生じる非制御型細胞増殖の阻害においても有用である。
【００１９】
通常、本発明の化合物は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を有するが、チロシンキナーゼ酵素、例えばＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類及び／又はＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類等の受容体型チロシンキナーゼ類又はＳｒｃ等の非受容体型チロシンキナーゼ類に対する阻害活性は弱い。さらに、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類又はＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類又はＳｒｃ非受容体型チロシンキナーゼ類に対するよりも、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的により良好な作用強度を有する。そのような化合物は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素に対する十分な作用強度を有するため、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分であるが、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類又はＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ類又はＳｒｃ非受容体型チロシンキナーゼ類に対しては活性をほとんど示さない量で使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物の少なくともいくつかは、クラスＩＶキナーゼのｍＴＯＲに対しても強力な阻害活性を有することが分かっている。
マクロライド系抗生物質であるラパマイシン（シロリムス）の哺乳類標的は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する酵素であるｍＴＯＲであり、ＰＩＫＫファミリーの例としてはＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ及びｈＳＭＧ−１が挙げられる。その他のＰＩＫＫファミリーメンバーのように、ｍＴＯＲは、検出可能な脂質キナーゼ活性を有さないが、その代わりにセリン／スレオニンキナーゼとしての機能を有する。ｍＴＯＲシグナル伝達についての知識の多くはラパマイシンの使用に基づくものである。ラパマイシンは最初に１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、この複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼ領域、ＦＫＢＰ１２ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域、Ｃ末端近傍の推定抑制領域及びＮ末端の最高２０回縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びに、ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴのＣ末端領域からなる(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377)。
【００２１】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の主要調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成及び自食作用を含む広範な細胞機能を調節することが分かっている(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126)。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（例えば、インスリン又はインスリン様増殖因子）からのシグナルを栄養素（例えば、アミノ酸及びグルコース）と統合して細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して増殖因子によって活性化される。哺乳類細胞内でのｍＴＯＲキナーゼの最大の特徴的機能は、２つの経路を介する翻訳の調節、すなわち、リボソームＳ６Ｋ１を活性化して５’末端オリゴピリミジン（ＴＯＰ）区域(tract)を有するｍＲＮＡの翻訳を向上させかつ４Ｅ−ＢＰ１を抑制してＣＡＰ依存性ｍＲＮＡの翻訳を可能にすることである。
【００２２】
通常、研究者は、細胞内標的としてのｍＴＯＲに対する特異性に基づいてラパマイシン及び関連ラパマイシン類似体による阻害によってｍＴＯＲの生理学的及び病理学的役割を調査している。しかし、最近のデータでは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して可変的な阻害作用を示していること、及びｍＴＯＲキナーゼ領域の直接的な阻害がラパマイシンによって達成される活性よりも実質的に広範な抗癌活性を示す可能性があることが示唆されている(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460)。このような理由から、ｍＴＯＲキナーゼ機能をより完全に理解しかつ有用な治療薬を提供するためには、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤が有用であると思われる。
【００２３】
現在では、ｍＴＯＲの上流の経路が癌の中で頻繁に活性化されるということを示すかなりの証拠が存在する(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例えば、異なるヒトの腫瘍内で突然変異するＰＩ３Ｋ経路の成分には、増殖因子受容体の活性化突然変異及びＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現が含まれる。
【００２４】
また、内皮細胞の増殖がｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があることを示す証拠も存在する。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性化によって刺激される(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328)。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する作用によってＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると考えられている(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014)。そのため、腫瘍血管新生は、２つの方法、すなわち、腫瘍及び間質細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導合成、及びＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を経て内皮の増殖及び生存を行うＶＥＧＦ刺激によって、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
【００２５】
これらの発見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が上皮性悪性腫瘍及び非上皮性悪性腫瘍等の固形腫瘍を含む様々な形態の癌疾患、白血病及びリンパ性悪性疾患の治療にとって治療的価値を持つものであることを示唆している。
【００２６】
ｍＴＯＲキナーゼは、腫瘍形成だけでなく、多くの過誤腫症候群に関与しているという証拠が存在する。最近の研究から、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ及びＬＫＢ１等の癌抑制タンパク質がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達を厳重に制御していることが分かっている。これらの癌抑制タンパク質の減少によってｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の増加に起因する様々な過誤腫の状態が引き起こされる(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子リンクが確立されている症候群の例としては、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット・デュクロ病及びＴＳＣが挙げられる(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。これらの症候群に罹患した患者は、多くの臓器内に良性の過誤腫性腫瘍の発生がみられることが特徴的である。
【００２７】
最近の研究では他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの関与が明らかとなっている(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564)。ラパマイシンは、Ｔ細胞／Ｂ細胞の抗原誘発性増殖及び抗体産生を阻害することによる強力な免疫抑制剤であることが実証されており(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S)、そのため、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は有用な免疫抑制剤であるかもしれない。また、ｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、すなわち、脈管構造疾患(vasculature disease)の治療におけるステントの導入に対する反応による脈管構造内での正常細胞の望ましくない増殖の制御にも有用であるかもしれない(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780)。さらに、ラパマイシン類似体であるエベロリムスは、心臓同種移植片による脈管障害の重症度及び発生率を低下させることができる(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858)。ｍＴＯＲキナーゼ活性の増加は、心不全の主要な危険因子として臨床上重要でありかつ心筋細胞の大きさが拡大した結果である心臓肥大と関連している(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。そのため、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌以外の多種多様な疾患の予防及び治療において有用なものであることが期待されている。
【００２８】
欧州特許出願第１０２０４６２号には、どちらも１−ベンゾイミダゾリル基及びモルホリノ基で置換された特定のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ癌の治療に有用であることが開示されている。ベンゾイミダゾル−１−イル基、モルホリノ基及びピペリジノ基でそれぞれ置換された特定のトリアジン、例えば、２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−モルホリノ−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン（化合物１５）及び２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン（化合物５）が開示されている。ベンゾイミダゾル−１−イル基、モルホリノ基及びピペリジノ基でそれぞれ置換されたピリミジンについては特に開示されていない。
【００２９】
国際公開第ＷＯ００／０４３３８５号には、どちらも１−ベンゾイミダゾリル基及びモルホリノ基で置換された別の特定のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。ベンゾイミダゾル−１−イル基、モルホリノ基及びピロリジニル基でそれぞれ置換された特定のトリアジン、例えば、２−ベンゾイミダゾル−１−イル−４−モルホリノ−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジンが開示されている。ベンゾイミダゾル−１−イル基、モルホリノ基及びピロリジニル基でそれぞれ置換されたピリミジンについては特に開示されていない。
【００３０】
欧州特許出願第１３８９６１７号には、どちらも１−ベンゾイミダゾリル基及びモルホリノ基で置換された別の特定のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。置換ベンゾイミダゾル−１−イル基、置換モルホリノ基及びピロリジニル又はピペリジノ基でそれぞれ置換された特定のピリミジン、すなわち、４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリミジン（化合物１２）及び４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−ピペリジノピリミジン（化合物１１）が開示されている。
【００３１】
欧州特許出願第１５５７４１５号には、どちらも１−ベンゾイミダゾリル基及びモルホリノ基で置換された別の特定のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。置換ベンゾイミダゾル−１−イル基、置換モルホリノ基及びピロリジニル基でそれぞれ置換されたピリミジン、すなわち、２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾイミダゾル−１−イル）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（化合物１）が開示されている。
【００３２】
国際公開第ＷＯ２００５／０９５３８９号には、どちらも１−ベンゾイミダゾリル基及びモルホリノ基で置換された別の特定のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示範囲にはベンゾイミダゾル−１−イル基、モルホリノ基、及びピロリジニル又はピペリジニル基でそれぞれ置換されたトリアジン又はピリミジンのいずれも含まれていない。
【００３３】
国際公開第ＷＯ２００６／００５９１４号には、特定のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示内容は、主に２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに関するものである。その開示範囲にはベンゾイミダゾリル置換ピリミジンは含まれていない。
【００３４】
国際公開第ＷＯ２００６／００５９１８号には、特定のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示内容は、主に２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに関するものである。その開示範囲にはベンゾイミダゾリル置換ピリミジンは含まれていない。
【００３５】
国際公開第ＷＯ２００６／００５９１５号には、特定のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示内容は、主に４−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンに関するものであり、特定の２−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンも開示されている。２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−４−イル）−６−モルホリノピリミジンについても開示されている。２−ベンゾイミダゾル−１−イルで置換されたピリミジンについては特に開示されていない。
【００３６】
国際公開第ＷＯ２００４／０４８３６５号には、特定のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示内容は、主にアリールアミノ及びヘテロアリールアミノで置換されたピリミジンに関するものである。その開示範囲には２−ヘテロアリール置換ピリミジンは含まれていない。６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（ｎｏ．８２）；６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ｎｏ．８５）；４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノピリミジン（ｎｏ．８６）；及び６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（ｎｏ．１２８）等の化合物が開示されている。
【００３７】
欧州特許出願第１２７７７３８号には、様々な構造体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有しかつ癌の治療において有用であることが開示されている。その開示内容には、４−モルホリノ置換された二環式ヘテロアリール化合物、例えば、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、４−モルホリノ置換された三環式ヘテロアリール化合物、例えば、ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体として記載されている化合物についての言及も含まれている。その開示範囲には単環式ピリミジン誘導体は含まれていない。
【００３８】
国際公開第ＷＯ２００５／００７６４８号には、４−アリールピペラジン−１−イル基又は４−ヘテロアリールピペラジン−１−イル基で置換された特定のピリジン、ピリミジン及びトリアジン誘導体が急性又は慢性の痛みの治療に有用であることが開示されている。例えば、多くの２−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物、例えば、４−（２−フルオロフェニル）−６−モルホリノ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ｎｏ．８７）、及び２−アリール−４−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物、例えば、２−（３−クロロフェニル）−６−モルホリノ−４−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−モルホリノピリミジン（ｎｏ．９２）についても開示されている。
【００３９】
本発明の一側面によれば、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される：
【００４０】
【化１】
2010503648.tif 000003
【００４１】
式中、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２［式中、Ｒ５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択された置換基を有していてもよく：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）［式中、Ｒ６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
かつ、Ｒ１上の置換基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）［式中、Ｒ８は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ９）［式中、Ｒ９は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは場合により１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝の基から選択され、
かつ、Ｒ１上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１０は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入よって分離されてもよく；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は下記式の基である：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）［式中、Ｒ１２は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
又は、２つのＲ３基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、２つのＲ４基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｓは１又は２であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ（式中、Ｒ１３は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択され；かつ
Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは場合により１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝の基から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は、場合により（１−８Ｃ）アルキル基を有していてもよい。
【００４２】
本発明の別の側面によれば、上記式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供され；
式中、ｐは０、１、２又は３であり、
Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２［式中、Ｒ５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである）｝、又は（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される置換基を有していてもよく：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）［式中、Ｒ６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
かつ、Ｒ１上の置換基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）［式中、Ｒ８は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ９）［式中、Ｒ９は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは場合により１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝の基から選択され、
かつ、Ｒ１上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（式中、Ｒ１０は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ３基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は下記式の基である：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）［式中、Ｒ１２は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
又は、２つのＲ３基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、２つのＲ４基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し；
ｓは１又は２であり；
ｔは１、２又は３であり；
Ｘ１はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され；かつ
Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又はＯ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは場合により１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝の基から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ（式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は、場合により（１−８Ｃ）アルキル基を有していてもよい。
【００４３】
本明細書では、「（１−８Ｃ）アルキル」という総称は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状及び分岐状アルキル基の両方を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等の（３−８Ｃ）シクロアルキル基、及びシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチル等の（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基も含む。しかし、「プロピル」等の個々のアルキル基について述べる場合は直鎖状基のみを意味し、「イソプロピル」等の個々の分岐状アルキル基について述べる場合は分岐状基のみを意味し、「シクロペンチル」等の個々のシクロアルキル基について述べる場合は５員環基のみを意味する。これは、他の総称に対しても同様に適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシを含み；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノを含み；ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００４４】
当然のことながら、上に定義した式Ｉの特定の化合物が１つ以上の不斉炭素原子によって光学活性体又はラセミ体として存在することができる限り、本発明は上記活性を有する任意のそのような光学活性体又はラセミ体をその定義に含む。光学活性体の合成は、当該技術分野で良く知られている有機化学の通常の方法、例えば、光学活性出発材料からの合成又はラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上記活性は後述する通常の試験方法を使用して評価することができる。
【００４５】
当然のことながら、上に定義した式Ｉの特定の化合物は互変異性現象を示すことがある。特に、互変異性は、Ｒ２がヒドロキシ又はアミノ基である場合、ベンゾイミダゾリル基に影響を与えたり、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有するＲ１及びＱ１基内の複素環基に影響を与えたりすることがある。当然のことながら、本発明は任意のそのような互変異性体又はその混合物をその定義に含むが、それらは上記活性を有しかつ式の図中に使用した又は実施例で言及した任意の１つの互変異性体のみに限定されるものではない。
【００４６】
当然のことながら、ピリミジン環の２位に位置するベンゾイミダゾリル基のフェニル環部分に存在する任意のＲ１基は、前記フェニル環の任意の置換可能な位置に位置していてもよい。複数のＲ１基が存在する場合、Ｒ１基は同一であっても異なっていてもよい。Ｒ１基が全く存在しない（ｐ＝０）又は１つのＲ１基のみ存在する（ｐ＝１）と好都合である。１つのＲ１基が前記ベンゾイミダゾリル基の４位、５位又は６位に位置していると好都合である。１つのＲ１基が前記ベンゾイミダゾリル基の４位に位置していると好都合である。
【００４７】
さらに当然のことながら、ピリミジン環の６位に位置しているモルホリニル基に存在することができる任意のＲ３基は、前記モルホリニル基の任意の置換可能な位置に位置していてもよい。Ｒ３基がメチル基等の（１−８Ｃ）アルキル基である場合、最大４つのそのような基が存在する。任意の２つのそのような基は前記モルホリニル基の同一の環位置に位置していてもよい。２つのＲ３基が一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成する場合、形成される好適な基は、例えば、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル又は８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基である。Ｒ３基が１つであると好都合である。Ｒ３基が全く存在しない（ｑ＝０）とさらに好都合である。
【００４８】
さらに当然のことながら、ピリミジン環の４位に位置するヘテロシクリル基に存在する任意のＲ４基は、前記ヘテロシクリル基の任意の置換可能な位置に位置していてもよい。Ｒ４基がメチル基等の（１−８Ｃ）アルキル基である場合、そのような基が４つまで存在すると好都合である。任意の２つのそのような基は前記ピペリジン又はテトラヒドロピリジン基の同じ位置に位置していてもよい。ｓ及びｔがそれぞれ２である場合、ピペリジン−１−イル環が形成される。そのようなピペリジン−１−イル環上の２つのＲ４基が一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成する場合、形成される好適な基は、例えば、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル基である。ｓが１であり、ｔが２である場合、ピロリジン−１−イル環が形成される。ピロリジン−１−イル環上の２つのＲ４基が一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成する場合、形成される好適な基は、例えば、３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル基である。Ｒ４基が１つであると好都合である。Ｒ４基が全く存在しない（ｒ＝０）とさらに好都合である。
【００４９】
上述した総称基(generic radical)の好適な例(value)としては以下のものが挙げられる。
「Ｑ」基がアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１つに対しての、又は、「Ｑ」基内のアリール基に対しての好適な例は、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００５０】
「Ｑ」基が（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか１つに対しての、又は、「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に対しての好適な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はシクロオクチルであり、「Ｑ」基が（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか１つに対しての、又は、「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に対しての好適な例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルである。
【００５１】
「Ｑ」基がヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１つに対しての、又は、「Ｑ」基内のヘテロアリール基に対しての好適な例は、酸素、窒素及び硫黄から選択された最大５つの環ヘテロ原子を有する芳香族の５又は６員の単環式環又は９又は１０員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
【００５２】
「Ｑ」基がヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１つに対しての、又は、「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に対しての好適な例は、酸素、窒素及び硫黄から選択された最大５つのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和又は部分飽和の３〜１０員の単環式環又二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリダジン、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。１又は２つのオキソまたはチオキソ置換基を有するそのような基の好適な例は、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００５３】
「Ｑ」基がヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合、「Ｑ」基の好適な例は、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合に、「Ｑ」基の対応する好適な例を含む。
【００５４】
「Ｒ」基のいずれかの基（Ｒ１〜Ｒ１７）、Ｒ１、Ｒ３又はＲ４置換基内の各種の基、Ｑ１、又はＱ１内の各種の基の好適な例は：
ハロゲノとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルとしては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルとしては、エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシとしては、ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシとしては、エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノとしては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルとしては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルとしては、アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシとしては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとしては、アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとしては、Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノとしては、アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノとしては、Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノとしては、プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノとしては、Ｎ−メチルプロピオルアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドとしては、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドとしては、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドとしては、Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドとしては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドとしては、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルとしては、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとしては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとしては、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；及び
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとしては、Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルが挙げられる。
【００５５】
（Ｒ１）ｐが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合、（Ｒ１）ｐに対する好適な例は、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシであり、それらの酸素原子は隣接する環位置を占める。
【００５６】
上に定義したように、Ｒ１基が式Ｑ２−Ｘ２−の基を形成し、かつ、例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ５）２結合基である場合、ベンゾイミダゾリル環に結合しているのは、ＯＣ（Ｒ５）２結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ２基に結合している。同様に、例えばＲ１置換基内のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を有し、かつ、例えばＸ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ結合基である場合、ＣＨ３基に結合しているのは、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ３基に結合している。
【００５７】
上に定義したように、Ｒ１置換基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）又はＣ≡Ｃ等の基の鎖への挿入によって分離されていてもよい。例えばＯ原子が４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖に挿入されることによって、例えば２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基が形成され、例えばＣ≡Ｃ基が２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖に挿入されることによって、４−ヒドロキシブタ−２−イルオキシ基が形成され、例えばＣＯＮＨ基が３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖に挿入されることによって、例えば２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基が形成される。
【００５８】
上に定義したように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を有する場合、前記ＣＨ基のそれぞれに１つのハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在することが好ましく、前記ＣＨ２基のそれぞれに１又は２つのそのような置換基が存在することが好ましく、前記ＣＨ３基のそれぞれに１、２又は３つのそのような置換基が存在することが好ましい。
【００５９】
上に定義したように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに上記置換基を有する場合、このように形成された好適なＲ１置換基としては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシ等のヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシ等の（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ等のヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ等のヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ等のヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ等のヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノ等のヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ等のヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が挙げられる。
【００６０】
さらに当然のことながら、上に定義したように、Ｒ１置換基内の任意のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに上記置換基を有する場合、そのような任意の置換基は、Ｒ１置換基内のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に存在していてもよい上記置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に存在していてもよい。例えば、Ｒ１が（１−８Ｃ）アルキル基で置換されたアリール又はヘテロアリール基を含む場合、該（１−８Ｃ）アルキル基は、場合により、そのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上で上記置換基の１つによって置換されていてもよい。例えば、Ｒ１が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基で置換されたヘテロアリール基を含む場合、この（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基は、Ｒ１が例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基となるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基で置換されたチエニル基等のヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、Ｒ１が該窒素原子上で、例えば、（２−６Ｃ）アルカノイル基で置換されたピペリジニル又はピペラジニル基等のヘテロシクリル基を含む場合、この（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基でさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基はＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってもよい。
【００６１】
同様のことが−Ｘ１−Ｑ１基内の結合及び置換に適用される。例えば、上に定義したように、Ｑ１基内の任意のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基が、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに上記置換基を有する場合、このように形成される好適なＱ１基としては、例えば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、１−アミノ−２−メトキシエチル等の（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基等の（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル置換ヘテロアリール基、及びＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基等の（２−６Ｃ）アルカノイル置換複素環基が挙げられる。
【００６２】
さらに、例えば、上に定義したように、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよい。そのような置換基はいずれも、前記Ｑ１基上の任意の置換可能な位置に存在していてもよい。例えば、当然のことながら、Ｑ１基内に（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル又はヘテロシクリル基が存在する場合、置換基は、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル又はヘテロシクリル基が化学構造の残部に結合している原子を含む任意の置換可能な位置に存在していてもよい。例えば、アミノ置換基を有するシクロプロピル基等のＱ１基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、それにより１−アミノシクロプロパ−１−イル基を形成することができ、ヒドロキシ置換基を有するピペリジン−４−イル基等のＱ１基内のヘテロシクリル基は、４−ヒドロキシピペリジン−４−イル基を形成することができる。
【００６３】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸等の無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン等の有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物を投与した後に人体又は動物体内で形成される塩である。
【００６４】
さらに当然のことながら、式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物も本発明の一側面を構成する。好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物等の水和物あるいはそれ以外の水和物である。
【００６５】
さらに当然のことながら、式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグも本発明の一側面を構成する。従って、本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち人体又は動物体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物の形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質及び／又は薬物動態特性を変化させるために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、性質修飾基が結合することができる好適な基又は置換基を含有することができる場合に形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物内のカルボキシ基又はヒドロキシ基に形成することができるインビボで開裂可能なエステル誘導体及び式Ｉの化合物内のカルボキシ基又はアミノ基に形成することができるインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００６６】
従って、本発明は、有機合成によって得られる上に定義したような式Ｉの化合物、及び、該プロドラッグの開裂によって人体又は動物体内で得られる上に定義したような式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって調製される式Ｉの化合物を含み、さらには前駆体化合物の代謝によって人体又は動物体で生成される化合物も含む。すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に製造した化合物であっても、または代謝で生成した化合物であってもよい。
【００６７】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性及び過度の毒性を含まず人体又は動物体への投与に好適であるという適切な医学的判断に基づいているものである。
【００６８】
プロドラッグの各種形態は、例えば、以下の文献に記載されている：
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;及び
h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００６９】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそれらのエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、人体又は動物体で開裂して親酸(parent acid)を生成する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシの好適な医薬的に許容されるエステルとしては、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル等の（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステル等の（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等の（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等の（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及びメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル等の（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが挙げられる。
【００７０】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそれらのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、人体又は動物体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に対する好適な医薬的に許容されるエステル形成基としては、リン酸エステル（ホスホルアミド酸(phosphoramidic)環状エステルを含む）等の無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基に対するさらに好適な医薬的に許容されるエステル形成基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及び置換フェニルアセチル基等の（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル等の（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル基、２−ジアルキルアミノアセチル基、及び２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環状置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基の好適な医薬的に許容されるエーテル形成基としては、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基等のα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。
【００７１】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能な該化合物のアミドであり、例えば、アンモニア、メチルアミン等の（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミン等のジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミン等の（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジル等のフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン等のアミン、及び、グリシン等のアミノ酸又はそれらのエステル、と共に形成されたアミドである。
【００７２】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそれらのアミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及び置換フェニルアセチル基等の（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されたアミドである。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【００７３】
式Ｉの化合物のインビボでの作用の一部は、式Ｉの化合物の投与後に人体又は動物体内で生成された１つ以上の代謝産物によって発現することができる。上述のように、式Ｉの化合物のインビボでの作用は前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発現することができる。
【００７４】
本発明の特定の新規化合物としては、例えば、別段の定めがない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１がそれぞれ上に定義した又は以下の段落（ａ）〜（ｓｓｓ）に定義したいずれかの意味を有する式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が挙げられる：
（ａ）ｐは０、１、２又は３であり、かつ、Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は直接結合であるか、又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ［式中、Ｒ５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｒ１上の置換基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され、かつ、Ｒ１上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｂ）ｐは０、１又は２であり、かつ、Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
かつ、Ｒ１置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１、２又は３つのハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択された置換基を有していてもよい；
（ｃ）ｐは０、１又は２であり、かつ、Ｒ１基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチル及び２−アセトアミド−２−メチルプロピルから選択される；
（ｄ）ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択される；
（ｅ）ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ及びアセトアミドから選択される；
（ｆ）ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシ（特にメトキシ）から選択される；
（ｇ）ｐは０である；
（ｈ）Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルである；
（ｉ）Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドである；
（ｊ）Ｒ２は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドである；
（ｋ）Ｒ２はジフルオロメチルである；
（ｌ）ｑは０であるか、又は、ｑは１、２又は３であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；
（ｍ）ｑは２であり、かつ、２つのＲ３基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成する；
（ｎ）ｑは０であるか、又は、ｑは１又は２であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれメチルである；
（ｏ）ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される、又は、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成する；
（ｐ）ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；
（ｑ）ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成する；
（ｒ）ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである；
（ｓ）ｓは１又は２（特に２）である；
（ｔ）ｔは２又は３（特に２）である；
（ｕ）ｓは２であり、かつ、ｔも２である；
（ｖ）ｓは１であり、かつ、ｔは３である；
（ｗ）Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択される；
（ｘ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＯＮ（Ｍｅ）から選択される；
（ｙ）Ｘ１はＣＯＮＨである；
（ｚ）Ｘ１はＮＨＣＯである；
（ａａ）Ｘ１はＣＯである；
（ｂｂ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は下記式の基から選択され：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｃｃ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ１、２又は３つのハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はそれぞれ、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は下記式の基から選択される：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は直接結合であり、かつ、Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］；
（ｄｄ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択される；
（ｅｅ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチル又は１−アセトアミドエチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、２−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び２−ジメチルアミノエチルから選択される；
（ｆｆ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル又はホモピペラジニルメチルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、かつ、Ｑ１基内のそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択された置換基を有していてもよい；
（ｇｇ）Ｑ１は、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル又は５−ジメチルアミノペンチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、かつ、Ｑ１基内のそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されたさらなる置換基を有していてもよい；
（ｈｈ）Ｑ１は、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル又は１−アセトアミド−１−メチルエチルである；
（ｉｉ）Ｘ１−Ｑ１基はα−アミノカルボニル基である；
（ｊｊ）Ｘ１−Ｑ１基は、天然に存在するα−アミノカルボニル基である；
（ｋｋ）Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、サルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペンタ−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−トレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リシル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリル及びヒスチジルから選択される；
（ｌｌ）Ｘ１−Ｑ１基はα−アミノカルボキサミド基である；
（ｍｍ）Ｘ１−Ｑ１基は天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である；
（ｎｎ）Ｘ１−Ｑ１基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペンタ−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リシル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ及びヒスチジルアミノから選択される；
（ｏｏ）ピリミジン環の５位はメチル基を有していてもよい；
（ｐｐ）ピリミジン環の５位は置換されていない；
（ｑｑ）ｐは１であり、かつ、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ、特にメトキシ）である；
（ｒｒ）Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである；
（ｓｓ）Ｒ２はトリフルオロメチルである；
（ｔｔ）ｑは０であるか、又は、ｑは１であり、かつ、Ｒ３基はメチルである；
（ｕｕ）ｑは０である；
（ｖｖ）ｑは１であり、かつ、Ｒ３基は（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル又はエチル、特にメチル）である；
（ｗｗ）ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、（１−４Ｃ）アルキル基である、又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成する；
（ｘｘ）ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、（１−４Ｃ）アルキル基（特にメチル基）である、又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってエチレン基を形成する；
（ｙｙ）ｒは０である；
（ｚｚ）Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）である］から選択される；
（ａａａ）Ｘ１は直接結合であるか、又は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）である］から選択される；
（ｂｂｂ）Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｃｃｃ）Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＮＨＣＯ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｄｄｄ）Ｘ１はＮＨＣＯ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｅｅｅ）Ｘ１は直接結合である；
（ｆｆｆ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）である］である；
（ｇｇｇ）Ｘ１、はＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ［式中、Ｒ１３は水素又は（１−２Ｃ）アルキルである］である（特にＸ１はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯである）；
（ｈｈｈ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又は、Ｏ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていもよい；
（ｉｉｉ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又は、Ｏ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又は、Ｏ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていてもよい；
（ｊｊｊ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１はアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は直接結合であるか、又は、Ｏ及びＮ（Ｒ１５）［式中、Ｒ１５は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は直接結合であるか、又は、Ｏ、ＣＯ及びＮ（Ｒ１７）［式中、Ｒ１７は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択され、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、それらは、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内の任意の（２−６Ｃ）アルキレン鎖内の隣接する２つの炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃ［式中、Ｒ１６は水素又は（１−８Ｃ）アルキルである］から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていてもよい；
（ｋｋｋ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｌｌｌ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｍｍｍ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１はアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリルであり，
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基のそれぞれに、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｎｎｎ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル又は５−ジエチルアミノペンチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｏｏｏ）Ｑ１は、メチル、エチル、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、アミノ、メチル及びエチル（特に、アミノ及びメチル）から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｐｐｐ）Ｑ１は、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノ（特にメチルアミノ）から選択された置換基を有していてもよい；
（ｑｑｑ）Ｘ１は直接結合であり、かつ、Ｑ１は、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル（特に、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル）である；
（ｒｒｒ）Ｘ１はＮＨＣＯであり、かつ、Ｑ１は、アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノ（特にメチルアミノ）から選択された置換基を有していてもよい；及び
（ｓｓｓ）Ｘ１はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり、かつ、Ｑ１はヘテロシクリルである。
【００７５】
ここで「Ｍｅ」はメチルを表す。
本発明の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１又は２であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ及びＣＯＮ（Ｍｅ）から選択され；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル又はホモピペラジニルメチルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、かつ、Ｑ１基内のそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択された置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００７６】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、メトキシ及びエトキシ（特にメトキシ）から選択され；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１であり、かつ、Ｒ３基はメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピル（特にメチル）である；又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され（特に、Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される）；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル又は５−ジエチルアミノペンチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００７７】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、メトキシであり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され（特にＸ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される）；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、アミノ、メチル及びエチル（特に、アミノ及びメチル）から選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００７８】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され（特に、Ｘ１は直接結合であるか、又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される）；かつ
Ｑ１は、アミノメチル、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Ｑ１は、２−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノ（特にメチルアミノ）から選択された置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００７９】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され；
Ｒ２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり；
ｑは０であるか、又は、ｑは１又は２であり、かつ、Ｒ３基はそれぞれメチルであり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１、２、３又は４であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである；又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；かつ
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペンタ−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リシル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ及びヒスチジルアミノから選択され；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８０】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである、又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１は、ＣＯ、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾル−５−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−４−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル−５−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、テトラゾル−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾル−４−イルメチル、イソオキサゾル−３−イルメチル、イソオキサゾル−４−イルメチル、イミダゾル−１−イルメチル、イミダゾル−２−イルメチル、２−イミダゾル−１−イルエチル、２−イミダゾル−２−イルエチル、２−イミダゾル−４−イルエチル、ピラゾル−１−イルメチル、ピラゾル−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾル−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾル−３−イルメチル、テトラゾル−１−イルメチル、テトラゾル−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル又は２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択され；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８１】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである、又はｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−アミノピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−イル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルメチル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メシルベンジル、１−ホルムアミド−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、２−フリル、３−フリル、３−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−メチルオキサゾル−４−イル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾル−３−イル、４−イソオキサゾリル、３−メチルイソオキサゾル−４−イル、５−メチルイソオキサゾル−４−イル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−メチルチアゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、２，１，３−チアジアゾル−４−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、３−アミノピラジン−２−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−イル、３−チエニルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル、４−オキサゾリルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチル、５−イソオキサゾリルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル、２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリダジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル又は２−ピリダジン−４−イルエチルであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８２】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルである、又は、ｒは２であり、かつ、２つのＲ４基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯであり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジノ、３−フルオロピペリジノ、４−フルオロピペリジノ、３−シアノメチルピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾル−４−イル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル又は２−ピリダジン−４−イルエチルであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８３】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、４−アミノブチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾル−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾル−４−イル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、２−トリルオキシメチル又はピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８４】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２である、又は、ｓは１であり、かつ、ｔは３であり；
Ｘ１はＣＯであり；かつ
Ｑ１は、ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジノ、４−フルオロピペリジノ、３−シアノメチルピペリジノ、ピペラジン−１−イル又は３−オキソピペラジン−１−イルであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８５】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり；
ｔは２であり；
Ｘ１はＣＯＮＨであり；かつ
Ｑ１は、メチル、エチル、アリル、４−アミノブチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、シクロプロピルメチル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル又はピペリジン−４−イルメチルであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８６】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であるか、又は、ｐは１であり、かつ、Ｒ１基はベンゾイミダゾリル基の４位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、かつ、Ｒ４基はそれぞれメチルであり；
ｓは２であり；
ｔは２であり；
Ｘ１はＣＯであり；かつ
Ｑ１は、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、４−アミノピペリジノ又は４−フルオロピペリジノであり；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８７】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１は直接結合であり；
Ｑ１は、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル（例えば、２−アミノエチル又は２−ジメチルアミノエチル）であり、
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８８】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；
Ｑ１は、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、１つ以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、Ｑ１基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１、２又は３つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
かつ、Ｑ１基内のヘテロシクリル基はいずれも、場合により、１又は２つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８９】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；
Ｑ１はアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、あるいは、Ｑ１はフェニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリルであり、
かつ、Ｑ１基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基はいずれも、場合により、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基にそれぞれ、アミノ及びメチルアミノ（特にメチルアミノ）から選択された置換基を有していてもよく；
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９０】
本発明の別の特定の化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩であって、式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
ｓは２であり、かつ、ｔも２であり；
Ｘ１はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；
Ｑ１はヘテロシクリルであり、
かつ、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９１】
本発明の特定の化合物は、例えば、実施例１、２、３、４（１）、４（２）、４（３）、４（４）又は５として以下に開示される式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩である。
【００９２】
本発明の別の特定の化合物は、例えば、ピリミジン誘導体の２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−モルホリノピリミジン（以下化合物Ｎｏ．１と記す）又はその医薬的に許容される塩である。
【００９３】
式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩は、化学的に類似した化合物の製造に適用可能なものとして知られている任意の方法によって製造することができる。そのような方法は、式Ｉのピリミジン誘導体を製造するために使用する場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の典型的な方法の変形例によって説明される（式中、別段の定めがない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は上に定義したいずれかの意味を有する）。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発材料の調製を、以下の典型的な方法の変形例と併せて説明する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、例示した手順と類似の手順によって得られる。
【００９４】
（ａ）式ＩＩのピリミジン：
【００９５】
【化２】
2010503648.tif 000004
【００９６】
（式中、Ｌは、以下に定義する置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びｑは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と、好都合には好適な塩基の存在下での、式ＩＩＩの複素環式化合物：
【００９７】
【化３】
2010503648.tif 000005
【００９８】
（式中、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）との反応。反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【００９９】
好適な置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基（例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基）である。
【０１００】
好都合には、この反応は、好適な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミド、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物の存在下で行うことができる。
【０１０１】
この反応は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族溶媒、メタノール又はエタノール等のアルコール、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うと好都合である。この反応は、例えば１０〜２５０℃、好ましくは４０〜１２０℃の温度で行うと好都合である。
【０１０２】
通常、保護基は、文献に記載されている又は対象となる基の保護に適したものとして当該化学者に知られている任意の基から選択することができ、慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献に記載されている又は対象となる基の除去に適したものとして当該化学者に知られている任意の好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の他の部分の基に対する妨害が最小となる状態で保護基を除去することができるように選択される。
【０１０３】
保護基の具体的な例を以下に記載するが、その際、便宜上、例えば低級アルキル等にみられる「低級」は、保護基が適用される基が好ましくは１〜４つの炭素原子を有することを示す。なお、これらの例はすべてを網羅していない。以下で保護基の除去方法の具体的な例を示す場合も、それらは同様にすべてを網羅していない。具体的に述べられていない保護基の使用及び脱保護方法も、当然のことながら本発明の範囲に含まれる。
【０１０４】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又はアリール脂肪族アルコール又はエステルを形成するシラノール（好ましくは１〜２０個の炭素原子を含有するアルコール又はシラノール）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖状又は分岐状（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法としては、例えば、酸触媒開裂、塩基触媒開裂、金属触媒開裂又は酵素触媒開裂が挙げられる。
【０１０５】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール低級アルキル（例えば、ベンジル）基が挙げられる。
【０１０６】
アミノ保護基の例としては、ホルミル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、並びに、ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１０７】
ヒドロキシ保護基及びアミノ保護基の除去に適した方法としては、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基についての酸触媒加水分解、塩基触媒加水分解、金属触媒加水分解又は酵素触媒加水分解、ベンジル等の基についての水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニル等の基についての光による除去が挙げられる。
【０１０８】
反応条件及び試薬に関する一般的ガイダンスについては、１９９２年John Wiley&Sons出版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著「Advanced Organic Chemistry」第４版を参照し、保護基に関する一般的ガイダンスについては、同様にJohn Wiley&Son出版、Ｔ．Ｇｒｅｅｎら著「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版を参照するものとする。
【０１０９】
式ＩＩのピリミジン出発材料は従来の手順によって得ることができる。例えば、式ＸＩのピリミジン：
【０１１０】
【化４】
2010503648.tif 000006
【０１１１】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）は、好都合には上に定義した好適な塩基の存在下で、式Ｘのベンゾイミダゾール：
【０１１２】
【化５】
2010503648.tif 000007
【０１１３】
（式中、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１１４】
あるいは、式ＸＩＩのピリミジン：
【０１１５】
【化６】
2010503648.tif 000008
【０１１６】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＶＩＩのモルホリン：
【０１１７】
【化７】
2010503648.tif 000009
【０１１８】
（ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１１９】
あるいは、式ＸＶＩＩのピリミジン：
【０１２０】
【化８】
2010503648.tif 000010
【０１２１】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、例えば、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、閉環反応を行うのに好適な条件下で反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１２２】
（ｂ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物を製造するために、好都合には好適な塩基の存在下での、式ＩＶのカルボン酸：
【０１２３】
【化９】
2010503648.tif 000011
【０１２４】
又は以下に定義するその反応誘導体（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｖのアミン：
【０１２５】
【化１０】
2010503648.tif 000012
【０１２６】
（式中、Ｒ１３及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング。その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１２７】
好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミン塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミド、又は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物である。
【０１２８】
式ＩＶのカルボン酸の好適な反応誘導体は、例えば、酸と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）との反応によって生成される塩化アシル等のハロゲン化アシル；酸とクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステルとの反応によって生成される無水物等の混合無水物；酸と、ペンタフルオロフェノール等のフェノール、ペンタトリフルオロフェニルトリフルオロアセタート等のエステル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のアルコールとの反応によって生成されるエステル等の活性エステル；酸とジフェニルホスホリルアジド等のアジ化物との反応によって生成されるアジ化物等のアジ化アシル；酸とジエチルホスホリルシアニド等のシアン化物との反応によって生成されるシアン化物等のシアン化アシル；又は、酸とジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド又は２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）等のウロニウム化合物との反応による生成物である。
【０１２９】
この反応は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル等のアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等のエーテル、トルエン等の芳香族溶媒の存在下で行うと好都合である。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うと好都合である。この反応は、例えば、０〜１２０℃、好ましくは周囲温度又は周囲温度に近い温度で行うと好都合である。
【０１３０】
式ＩＶのピリミジン出発材料は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式ＩＩのピリミジン：
【０１３１】
【化１１】
2010503648.tif 000013
【０１３２】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びｑは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＸＩＩＩのヘテロ環式化合物：
【０１３３】
【化１２】
2010503648.tif 000014
【０１３４】
（式中、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１３５】
あるいは、式ＸＩＸのピリミジン：
【０１３６】
【化１３】
2010503648.tif 000015
【０１３７】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＶＩＩのモルホリン：
【０１３８】
【化１４】
2010503648.tif 000016
【０１３９】
（式中、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１４０】
あるいは、式ＸＸのピリミジン：
【０１４１】
【化１５】
2010503648.tif 000017
【０１４２】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式Ｘのベンゾイミダゾール：
【０１４３】
【化１６】
2010503648.tif 000018
【０１４４】
（式中、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１４５】
（ｃ）Ｘ１がＣＯであり、Ｑ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するために、好都合には上に定義した好適な塩基の存在下での、必要に応じて任意の官能基（前記反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基と、式ＩＶのカルボン酸：
【０１４６】
【化１７】
2010503648.tif 000019
【０１４７】
又は上に定義したその反応誘導体（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング。その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１４８】
この反応は、上に定義した好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば、０〜１２０℃、好ましくは周囲温度又は周囲温度に近い温度で行うと好都合である。
（ｄ）式ＶＩのピリミジン：
【０１４９】
【化１８】
2010503648.tif 000020
【０１５０】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と、式ＶＩＩのモルホリン化合物：
【０１５１】
【化１９】
2010503648.tif 000021
【０１５２】
（式中、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）との反応。反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１５３】
この反応は、好都合には、好適な酸又は塩基の存在下で行うことができる。好適な酸は、例えば、塩化水素又は臭化水素等の無機酸である。好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミン塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミド、あるいは、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物である。
【０１５４】
この反応は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル等のアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等のエーテル、トルエン等の芳香族溶媒、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うと好都合である。この反応は、例えば、０〜２５０℃、好ましくは２５〜１５０℃の温度で行うと好都合である。
【０１５５】
典型的には、式ＶＩのピリミジンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン溶媒の存在下、好都合には、炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザン等の好適な塩基の存在下で、例えば、０〜２００℃、好ましくは、例えば、２５〜１５０℃の温度で、式ＶＩＩのモルホリンと反応させることができる。
【０１５６】
式ＶＩのピリミジン出発材料は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式ＸＩＩのピリミジン：
【０１５７】
【化２０】
2010503648.tif 000022
【０１５８】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＩＩＩの複素環式化合物：
【０１５９】
【化２１】
2010503648.tif 000023
【０１６０】
（式中、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１６１】
（ｅ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯであり、Ｑ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するために、好適には上に定義した好適な塩基の存在下での、ホスゲン又はその化学的等価物と、必要に応じて任意の官能基（前記反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基及び式ＶＩＩＩのピリミジン：
【０１６２】
【化２２】
2010503648.tif 000024
【０１６３】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング。その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１６４】
ホスゲンの好適な化学的等価物は、例えば、式ＸＩＶの化合物：
【０１６５】
【化２３】
2010503648.tif 000025
【０１６６】
（式中、Ｌは、上述した好適な置換可能な基である）である。例えば、好適な置換可能な基Ｌは、例えば、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。あるいは、好適なホスゲンの化学的等価物は、炭酸ジスクシンイミド等のカルボナート誘導体である。
【０１６７】
この反応は、上に定義した好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば、０〜１２０℃、好ましくは、周囲温度又は周囲温度に近い温度で行うと好都合である。
式ＶＩＩＩのピリミジン出発材料は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式ＩＩのピリミジン：
【０１６８】
【化２４】
2010503648.tif 000026
【０１６９】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びｑは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＸＶの複素環：
【０１７０】
【化２５】
2010503648.tif 000027
【０１７１】
（式中、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１７２】
あるいは、式ＸＸＩのピリミジン：
【０１７３】
【化２６】
2010503648.tif 000028
【０１７４】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｒ、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、式ＶＩＩのモルホリン化合物：
【０１７５】
【化２７】
2010503648.tif 000029
【０１７６】
（式中、ｑ及びＲ３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１７７】
あるいは、式ＸＸのピリミジン：
【０１７８】
【化２８】
2010503648.tif 000030
【０１７９】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、好都合には、上に定義した好適な塩基の存在下で、式Ｘのベンゾイミダゾール：
【０１８０】
【化２９】
2010503648.tif 000031
【０１８１】
（式中、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。当業者であれば、式ＸＸのピリミジンの複素環基に結合している遊離ＮＨ基が式Ｘのベンゾイミダゾールとの反応前に通常は好適な保護基によって保護されることが分かるだろう。
【０１８２】
あるいは、式ＸＶＩＩＩのピリミジン：
【０１８３】
【化３０】
2010503648.tif 000032
【０１８４】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、例えば、好適な酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸）との反応によって、閉環反応を行うのに好適な条件下で反応させることができ、反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１８５】
（ｆ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物を製造するために、好都合には上に定義した好適な塩基の存在下での、ホスゲン又は上に定義したその化学的等価物と、式ＶＩＩＩのピリミジン：
【０１８６】
【化３１】
2010503648.tif 000033
【０１８７】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）及び式Ｖのアミン：
【０１８８】
【化３２】
2010503648.tif 000034
【０１８９】
（式中、Ｒ１３及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）とのカップリング。その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１９０】
この反応は、上に定義した好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば、０〜１２０℃、好ましくは周囲温度又は周囲温度に近い温度で行うと好都合である。
（ｇ）好都合には上に定義した好適な塩基の存在下での、式ＩＸのピリミジン：
【０１９１】
【化３３】
2010503648.tif 000035
【０１９２】
（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｘのベンゾイミダゾール：
【０１９３】
【化３４】
2010503648.tif 000036
【０１９４】
（式中、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）との反応。反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０１９５】
好都合には、この反応は、好適な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミド、又は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物の存在下で行うことができる。
【０１９６】
この反応は、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族溶媒、あるいは、メタノール又はエタノール等のアルコールの存在下で行うと好都合である。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うと好都合である。この反応は、例えば、１０〜２５０℃、好ましくは４０〜１５０℃の温度で行うと好都合である。
【０１９７】
式ＩＸのピリミジン出発材料は、慣用的な手順によって得ることができる。
例えば、Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式ＩＸの化合物を製造するために、式ＸＶＩのカルボン酸：
【０１９８】
【化３５】
2010503648.tif 000037
【０１９９】
又は上に定義したその反応誘導体（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、好都合には上に定義した好適な塩基の存在下で、式Ｖのアミン：
【０２００】
【化３６】
2010503648.tif 000038
【０２０１】
（式中、Ｒ１３及びＱ１は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）とカップリングさせることができ、その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０２０２】
例えば、Ｘ１がＣＯであり、Ｑ１がＮＨ基を含有するヘテロシクリル基である式ＩＸの化合物を製造するために、式ＸＶＩのカルボン酸：
【０２０３】
【化３７】
2010503648.tif 000039
【０２０４】
又は上に定義したその反応誘導体（式中、Ｌは、上に定義した置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ及びｔは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）を、好都合には上に定義した好適な塩基の存在下で、必要に応じて任意の官能基（反応性ＮＨ基以外）が保護されているＮＨ含有ヘテロシクリル基Ｑ１とカップリングさせることができ、その後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。
【０２０５】
（ｈ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯ又はＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物を製造するために、好都合には好適な塩基の存在下での、式ＶＩＩＩのピリミジン：
【０２０６】
【化３８】
2010503648.tif 000040
【０２０７】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、ｓ、ｔ及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）と、式Ｑ１−ＣＯ２Ｈ又はＱ１−ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２ＣＯ２Ｈ（式中、Ｑ１及びＲ１３は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は上に定義したいずれかの意味を有する）のカルボン酸又は上に定義したその反応誘導体との反応。反応後、存在する任意の保護基を従来の手段によって除去する。方法（ｈ）の好適な塩基及び反応誘導体は、方法（ｂ）に関して上述したものである。
【０２０８】
式Ｉのピリミジン誘導体は、上述した本方法の変形例によって、遊離塩基の形態又は式Ｈ−Ｌの酸（式中、Ｌは上に定義した意味を有する）との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基を得たい場合、塩を、好適な塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミン塩基、あるいは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物によって処理することができる。
【０２０９】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩、が必要な場合、その塩は、従来の手順を使用して、例えば、前記ピリミジン誘導体を好適な酸と反応させることによって得ることができる。
【０２１０】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが必要な場合、そのプロドラッグは従来の手順を使用して得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物を医薬的に許容されるアルコールと反応させることによって、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物を医薬的に許容されるカルボン酸と反応させることによって得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のインビボで開裂可能なアミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物を医薬的に許容されるアミンと反応させることによって、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物を医薬的に許容されるカルボン酸と反応させることによって得ることができる。
【０２１１】
本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、本発明の別の特徴として提供される。例えば、式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の多くは新規な化合物である。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ／ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤、インビトロＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化阻害剤、インビトロＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化阻害剤、インビトロＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞増殖阻害剤、及びヌードマウスにおけるインビボＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌組織異種移植片増殖阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定することができる。
【０２１２】
（ａ）インビトロＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
このアッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いて、組換え型タイプＩのＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化反応に対する試験化合物の阻害能力を測定した。
【０２１３】
標準的な分子生物学及びＰＣＲクローン技術を用いて、ヒトＰＩ３Ｋ触媒／調節サブユニットをコード化するＤＮＡ断片をｃＤＮＡライブラリーから単離した。選択したＤＮＡ断片を使用してバキュロウイルス発現ベクターを産生した。具体的には、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ（タイプＩａヒトＰＩ３Ｋ）のｐ１１０アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δの各ＥＭＢＬ登録番号：ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）それぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター(Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)にサブクローンした。このベクターは６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＧａｔｅｗａｙ適応型Ｆａｓｔｂａｃ１である。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応する切断型タイプＩｂヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０γアイソフォーム（ＥＭＢＬ登録番号：Ｘ８３３６Ａ）及び全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ登録番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターにサブクローンした。タイプＩａのｐ１１０構築物をｐ８５α調節サブユニットと共発現させた。標準的なバキュロウイルス発現法によるバキュロウイルス系での発現後、標準的な精製法を用いて発現タンパク質をＨｉｓエピトープタグで精製した。
【０２１４】
標準的な分子生物学及びＰＣＲクローン技術を用いて、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインのヒトの一般的な受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡをｃＤＮＡライブラリーから単離した。得られたＤＮＡ断片をGray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245に記載されているようにＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ−４Ｔ１大腸菌発現ベクター(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)にサブクローンした。ＧＳＴタグ付きＧｒｐ１ＰＨドメインを発現させ、標準的な技術を用いて精製した。
【０２１５】
試験化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（原液）として調製し、必要であれば水で希釈して最終アッセイ濃度範囲を得た。各化合物希釈液の一定分量（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK カタログ番号：784075)のウェルに注入した。選択した各組換え型精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質(４０μＭ;Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, カタログ番号：901)、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）及び緩衝液［トリス−ＨＣｌｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含有］の混合液を室温で２０分間撹拌した。
【０２１６】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用して、最大酵素活性に対応する最小シグナルを生成するコントロールウェルを作製した。試験化合物の代わりにワートマニン(６μＭ;Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, カタログ番号：681675)を添加して、完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルを生成するコントロールウェルを作製した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分間撹拌した。
【０２１７】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）及びトリス−ＨＣｌｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ）の混合液１０μｌを添加して各反応を停止した。
ビオチン化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３(５０ｎＭ; Cell Signals Inc., カタログ番号：107)、組換え型精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナー及びアクセプタービーズ(100ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, カタログ番号：6760603M)を添加し、アッセイプレートを室温で約５〜２０時間暗所に放置した。６８０ｎｍのレーザー光励起によって生じたシグナルをＰａｃｋａｒｄ社のＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を用いて測定した。
【０２１８】
ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ媒介リン酸化反応によってＰＩ（３，４，５）Ｐ３がその場（in situ）で生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎの抗ＧＳＴドナービーズと関連付けられたＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨドメインタンパク質は、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｎアクセプタービーズに関連付けられたビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と共に複合体を形成する。酵素によって生成したＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質と結合するためにビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍのレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体が測定可能なシグナルを生成する。従って、ＰＩ３Ｋ酵素の活性によるＰＩ（３，４，５）Ｐ３の生成及びその後のビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合によってシグナルが減少する。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下でシグナル強度が回復する。
【０２１９】
所与の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害度をＩＣ５０値として表した。
それによって、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδ）及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）等のＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害性を示すことができる。
【０２２０】
（ｂ）インビトロｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼのアッセイ
このアッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いて、組換え型ｍＴＯＲによるリン酸化反応に対する試験化合物の阻害能力を測定した。
【０２２１】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９を含むＣ末端切断型ｍＴＯＲ(ＥＭＢＬ登録番号：L34075)は、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272に記載されているようにＨＥＫ２９３細胞内でＦＬＡＧタグ付き融合物として安定的に発現した。ＨＥＫ２９３のＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞株は、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, カタログ番号：F0392)、１％Ｌ−グルタミン(Gibco, カタログ番号：25030-024)及び２ｍｇ／ｍｌのジェネティシン(Geneticin)(Ｇ４１８硫酸塩；Invitrogen Limited, UK, カタログ番号：10131-027)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK, カタログ番号：41966-029)内で、培養密度が７０〜９０％になるまで５％ＣＯ２を用いて３７℃に規定どおりに維持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞株での発現後、発現タンパク質は、標準的な精製法を用いてＦＬＡＧエピトープタグで精製した。
【０２２２】
試験化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（原液）として調製し、必要であれば水で希釈して最終アッセイ濃度範囲を得た。各化合物希釈液の一定分量（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio-one)のウェルに注入した。組換え型精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質(Biotin-Ahx-LyS-LyS-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-LyS-Glu-NH2;Bachem UK Ltd)、ＡＴＰ（２０μＭ）及び緩衝液［トリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含有］の混合液３０μｌを室温で９０分間撹拌した。
【０２２３】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いて最大酵素活性に対応する最大シグナルを生成するコントロールウェルを作製した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を添加して、完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生成するコントロールウェルを作製した。これらのアッセイ溶液を室温で２時間インキュベートした。
【０２２４】
ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）、並びに、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体(Cell Signalling Technology, カタログ番号：9206B)及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのストレプトアビジンドナー及びタンパク質Ａアクセプタービーズ(200ng, Perkin Elmer,各カタログ番号：6760002B及び6760137R)を含有するトリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）との混合液１０μｌを添加して各反応を停止した。アッセイプレートは室温で約２０時間暗所に放置した。６８０ｎｍのレーザー光励起によって生じたシグナルは、Packard Envision機器を用いて測定した。
【０２２５】
ｍＴＯＲ媒介リン酸化反応によってリン酸化ビオチン化ペプチドがその場（in situ）で生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのストレプトアビジンドナービーズと関連付けられたリン酸化ビオチン化ペプチドは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズと関連付けられたｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と共に複合体を形成する。６８０ｎｍのレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は測定可能なシグナルを生成する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在によってアッセイのシグナルが生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下でシグナル強度が減少する。
【０２２６】
所与の試験化合物のｍＴＯＲ酵素阻害度はＩＣ５０値として表した。
【０２２７】
（ｃ）インビトロリン酸化(phospho)Ｓｅｒ４７３Ａｋｔのアッセイ
このアッセイでは、Acumen Explorer技術(TTP LabTech Limited, Royston, Herts, SG8 6EE, UK)を用いて、評価対象のＡｋｔ中のセリン４７３のリン酸化反応に対する試験化合物の阻害能力を測定する。その際、レーザー走査によって生成された画像の特徴を迅速に定量するためにプレートリーダーを使用することができる。
【０２２８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, カタログ番号：HTB-132)は、１０％ＦＣＳ及び１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ内で、培養密度が７０〜９０％になるまで５％ＣＯ２を用いて３７℃に規定どおりに維持した。
【０２２９】
このアッセイのために、標準的な組織培養法を用いて、「アクターゼ(Accutase)」(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; カタログ番号：AT104)で培養フラスコから細胞を剥離し、培地内で再懸濁して１ｍｌ当たり５．５´１０４の細胞を得た。一定分量（９０μｌ）を黒色の「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート(Corning Inc., NY, USA; カタログ番号：3904)の内側６０ウェルのそれぞれに播種してウェル当たり約５０００細胞の密度を得た。培地の一定分量（９０μｌ）を外側ウェルに注入してエッジ効果を防止した。［別の細胞取扱手順では「ＳｅｌｅｃＴ」ロボット装置(The Automation Partnership, Royston, Herts SG8 5WY, UK)内に細胞が維持される。細胞を培地内で再懸濁して１ｍｌ当たり５´１０４の細胞を得た。一定分量（１００μｌ）を黒色の「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルに播種した。］細胞を５％ＣＯ２を用いて３７℃で一晩中インキュベートして接着させた。
【０２３０】
２日目に細胞を試験化合物で処理した。試験化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（原液）として調製し、必要であればＤＭＳＯ及び増殖培地で連続的に希釈して必要な最終試験濃度の１０倍濃度範囲を得た。各化合物希釈液の一定分量（１０μｌ）を二重で（in duplicate）ウェルに注入して最終必要濃度を得た。各プレートには、最小反応コントロールとして最終濃度３０μＭのＬＹ２９４００２(Calbiochem, Beeston, UK, カタログ番号：440202)を有するウェルが含まれていた。ウェルには、最大反応コントロールとして試験化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯが含まれていた。［別の細胞処理手順では、「Ｅｃｈｏ５５０」液体分注器(Labcyte Inc., Sunnyvale, CA 94089, USA)を用いて試験化合物をウェルに移動させる。試験化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（原液）として調製し、各化合物の一定分量（４０μｌ）を３８４ウェルプレート(Labcyte Inc., カタログ番号：P-05525-CV1)の４分の１のウェルの１つに分注した。「ＨｙｄｒａＩＩ」自動分注器(Matrix Technologies Corporation, Handforth SK9 3LP, UK)を用いて３８４ウェルプレートの４分の１のウェルのそれぞれに４濃度の化合物をそれぞれ調製した。「Quadra Tower」液体分注システム(Tomtec Inc., Hamden, CT 06514, USA)及び「Ｅｃｈｏ５５０」液体分注器を用いて、必要な濃度の各化合物を特定のウェルに二重で注入した。］処理した細胞を５％ＣＯ２を用いて３７℃で２時間インキュベートした。
【０２３１】
インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％ホルムアルデヒド水溶液(Sigma, Poole, Dorset, UK, カタログ番号:F1635)によって室温で３０分間処理することによって固定した。
【０２３２】
その後の吸引及び洗浄工程はすべて、Ｔｅｃａｎ９６ウェルプレートウォッシャー（吸引速度１０ｍｍ／秒）を用いて行った。固定液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；例えば、Ｇｉｂｃｏ社から市販されているリン酸緩衝生理食塩水、カタログ番号：１００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳ、０．５％のＴｗｅｅｎ−２０及び５％の乾燥スキムミルク［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］の混合液からなる細胞透過／ブロッキング緩衝液の一定分量（５０μｌ）によって室温で１時間処理した。この透過／ブロッキング緩衝液によって細胞壁を部分的に分解して免疫染色を進行させると共に、非特異的結合部位をブロックした。緩衝液を除去し、細胞を、ＰＢＳ、０．５％のＴｗｅｅｎ−２０及び５％の乾燥スキムミルクの混合液からなる「ブロッキング」緩衝液内で１：５００に希釈されたラビット抗リン酸化Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェル当たり５０μｌ; Cell Signaling Technology Inc., Hitchin, Herts, U.K., カタログ番号：3787)で４℃で１６時間インキュベートした。この細胞をＰＢＳ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合液中で３回洗浄した。次いで、この細胞を、「ブロッキング」緩衝液内で１：５００に希釈されたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識したヤギ抗ウサギＩｇＧ(ウェル当たり５０μｌ；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, カタログ番号：A11008)によって４℃で１時間インキュベートした。この細胞をＰＢＳ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合液で３回洗浄した。１．６％ホルムアルデヒド水溶液（５０μｌ）を含有するＰＢＳの一定分量を各ウェルに添加した。１５分後、ホルムアルデヒドを除去して、それぞれのウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。ＰＢＳ（５０μｌ）の一定分量を各ウェルに添加し、プレートを黒色のプレートシーラーで密閉し、蛍光シグナルを検出・分析した。
【０２３３】
各化合物によって得られた蛍光用量反応データを分析し、Ａｋｔのセリン４７３に対する阻害度をＩＣ５０値として表した。
【０２３４】
（ｄ）インビトロＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖のアッセイ
このアッセイは、テトラゾリウム色素の生体細胞による代謝の程度を評価することで、細胞増殖に対する試験化合物の阻害能力を測定する。増殖培地がフェノールレッドを含んでいないこと以外は上記生物学的アッセイ（ｃ）に記載した方法でＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞株（ATCC, カタログ番号：HTB-132)を規定どおりに維持した。
【０２３５】
増殖アッセイのために、細胞を「アクターゼ」で培養フラスコから剥離し、完全な増殖培地１００μｌ中のウェル当たり４０００細胞の密度で、細胞を「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェル組織培養処理プレート(Corning Inc., カタログ番号：3598)内のウェルに注入した。増殖培地のウェル当たりの一定分量（１００μｌ）をいくつかのウェルに添加して比色測定のためにブランク値を得た。細胞を５％ＣＯ２を用いて３７℃で一晩中インキュベートして接着させた。
【０２３６】
十分なフェナジンエトスルファート(phenazine ethosulphate)(PES, Sigma, カタログ番号：P4544)を１．９ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩(MTS; Promega UK, Southampton SO16 7NS, UK; カタログ番号：G1111)溶液に添加して０．３ｍＭのＰＥＳ溶液を得た。得られたＭＴＳ／ＰＥＳ溶液の一定分量（２０μｌ）を１つのプレートの各ウェルに添加した。細胞を５％ＣＯ２を用いて３７℃で２時間インキュベートし、４９２ｎｍの波長を用いてプレートリーダー上で光学濃度を測定した。それによって、アッセイ開始時の細胞の相対数を測定した。
【０２３７】
試験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（原液）として調製し、増殖培地で連続的に希釈して試験濃度範囲を得た。各化合物希釈液の一定分量（５０μｌ）を９６ウェルプレートのウェルに注入した。各プレートには、試験化合物を含まないコントロールウェルが含まれていた。プレートブランクを含むウェルを除いて、各９６ウェルプレート上の外側ウェルは使用しなかった。細胞を５％ＣＯ２で３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液の一定分量（３０μｌ）を各ウェルに添加し、細胞を５％ＣＯ２で３７℃で２時間インキュベートした。４９２ｎｍの波長を使用してプレートリーダー上で光学濃度を測定した。
【０２３８】
各試験化合物の用量反応データを得、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖阻害度をＩＣ５０値で表した。
【０２３９】
（ｅ）インビボＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖のアッセイ
この試験では、胸腺欠損ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系)の体内で腫瘍として増殖させたＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖に対する化合物の阻害能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson カタログ番号:40234)中の約５´１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を各試験マウスの左脇腹に皮下注射し、得られた腫瘍を約１４日間増殖させ続けた。腫瘍の大きさを週に２回キャリパーで測定し、理論体積を計算した。コントロール及びほぼ同等の平均腫瘍体積の処理群を用意するために動物を選択した。試験化合物を１％ポリソルベートビヒクル中のボールミル粉砕した懸濁液として調製し、約２８日間にわたって１日１回経口投与した。腫瘍の増殖に対する効果を評価した。
【０２４０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造変化に伴って変化するが、全体として式Ｉの化合物が有する活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）のうちの１つ以上における以下の濃度又は投与量で示すことができる：
試験（ａ）：ｐ１１０α（タイプＩａヒトＰＩ３Ｋ）に対するＩＣ５０が、例えば、０．０１〜５μＭ；
試験（ｂ）：ｍＴＯＲＰＩキナーゼ−関連キナーゼに対するＩＣ５０が、例えば、０．１〜１０μＭ；
試験（ｃ）：ＩＣ５０が、例えば、０．０１〜５μＭ；
試験（ｄ）：ＩＣ５０が、例えば、０．０５〜２０μＭ；
試験（ｅ）：活性が、例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日。
【０２４１】
例えば、実施例１に開示されるピリミジン化合物は、試験（ａ）では、ｐ１１０α（タイプＩａヒトＰＩ３Ｋ）に対するＩＣ５０が約０．２μＭ、試験（ｃ）ではＩＣ５０が約０．０１μＭの活性を有する。例えば、実施例３に開示されるピリミジン化合物は、試験（ａ）では、ｐ１１０α（タイプＩａヒトＰＩ３Ｋ）に対するＩＣ５０が約０．４μＭ、試験（ｃ）では、ＩＣ５０が約０．１μＭの活性を有する。
【０２４２】
上に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を以下に定義する投与量で投与した場合、有害な毒性作用は見られない。
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体といっしょに、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。
【０２４３】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末剤又は顆粒剤、シロップ剤、あるいはエリキシル剤）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、水性又は油性溶液、あるいは懸濁液）、吸入投与に適した形態（例えば、微粉又は液体エアゾール）、吹送投与に適した形態（例えば、微粉）、非経口投与に適した形態（例えば、静脈、皮下、腹腔内又は筋肉内投与のための無菌性水性又は油性溶液）、又は直腸投与に適した形態（例えば、座薬）であってもよい。
【０２４４】
本発明の組成物は、当業界で周知の従来の医薬品賦形剤を用いた慣用的な手順によって得ることができる。従って、経口用組成物は、例えば、１つ又は複数の着色剤、甘味剤、香料及び／又は防腐剤を含有してもよい。
【０２４５】
単一の剤形を調製するために１つ又は複数の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療対象者及び特定の投与経路に応じて必然的に異なる。例えば、ヒトへの経口投与用製剤は、通常、組成物全体に対して約５〜約９８重量％の適当かつ好都合な量の賦形剤と組み合わせた、例えば、１ｍｇ〜１ｇの有効成分（より好ましくは、１〜２５０ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ）を含有する。
【０２４６】
治療又は予防目的の式Ｉの化合物の投与量は、医薬の周知の原理によれば、病状の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路に応じて必然的に異なる。
治療又は予防目的で式Ｉの化合物を使用する際には、式Ｉの化合物は、分割投与が必要な場合、通常、１日量が例えば体重当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇになるように投与される。通常、非経口投与を行う場合には低用量で投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、体重当たり１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量を通常使用する。同様に、吸入投与では、例えば、体重当たり１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量を使用する。ただし、経口投与が好ましく、特に錠剤が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有する。
【０２４７】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌及び他の細胞の増殖の媒介、血管新生事象の媒介、並びに、癌細胞の運動、遊走及び浸潤の媒介等の１つ又は複数の作用による腫瘍形成に寄与することが知られている。本願発明者らは、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに、転移中の(metastasising)腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与する１つ又は複数のクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害によって得られる強力な抗腫瘍活性を有することを発見した。
【０２４８】
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤、特に、哺乳類の癌細胞の増殖、生存、運動、転移及び浸潤の選択的阻害剤として有用であり、腫瘍の増殖及び生存を阻害しかつ転移性腫瘍増殖も阻害する。特に、本発明のピリミジン誘導体は、固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖剤及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに、転移腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤を引き起こすシグナル伝達工程に関与するクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素等の複数のＰＩ３Ｋ酵素のうちの１つ又は複数の阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待されて。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素等のＰＩ３Ｋ酵素の阻害によってのみ又は部分的に媒介される腫瘍の予防又は治療で有用であることが期待されて。すなわち、本化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を発現させるために使用することができる。
【０２４９】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）、前立腺癌、胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療において治療的有用性を有するものでなければならない。
【０２５０】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における薬剤として使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物において増殖抑制作用を発現させる際に使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２５１】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としてヒトのような温血動物に使用するために、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２５２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物において増殖抑制作用を発現させるための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療での抗浸潤剤としての、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における増殖抑制作用の発現の際に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療の際の抗浸潤剤としてヒトのような温血動物に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物への上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において増殖抑制作用を発現させる方法が提供される。
【０２５７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物への上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において固形腫瘍性疾患の封じ込め及び／又は治療によって抗浸潤作用を発現させる方法が提供される。
【０２５８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾患の予防又は治療で使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２５９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物への上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含むそのような治療を必要とする該動物において固形腫瘍性疾患を予防又は治療する方法が提供される。
【０２６０】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾患の予防又は治療で使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２６１】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾患の予防又は治療のための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２６２】
本発明のさらなる側面によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａの酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療に使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２６３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａの酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療で使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２６４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａの酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害に感受性を示す腫瘍を予防又は治療する方法であって、動物への上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法が提供される。
【０２６５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａの酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療のための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２６６】
本発明のさらなる側面によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）を与える際に使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２６７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）を与える際に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２６８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）を与える方法であって、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法も提供される。
【０２６９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えば、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）を与えるための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７０】
上述のように、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体型チロシンキナーゼ酵素に対してよりも、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的により良好な作用強度を有する。そのような化合物は、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な作用強度を有するため、ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができるが、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体型チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない。そのような化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素の選択的阻害にとって有用であり、例えば、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素によって増殖する腫瘍の有効な治療にとって有用であると思われる。
【０２７１】
本発明の側面によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与える際に使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与える際に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与える方法であって、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法も提供される。
【０２７３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与えるための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７４】
「選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用」とは、式Ｉのピリミジン誘導体が他のキナーゼ酵素に対してよりもＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明に係る化合物のいくつかは、受容体型又は非受容体型チロシンキナーゼ類又はセリン／スレオニンキナーゼ等の他のキナーゼに対してよりもＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力である。例えば、本発明に係る選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対してよりもＰＩ３Ｋ酵素に対して、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍強力である。
【０２７５】
本発明のさらなる特徴によれば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺癌の治療で使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２７６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療で使用される、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【０２７７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺癌の治療に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用される薬剤の製造における、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２７９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺癌の治療方法が提供される。
【０２８０】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含むそのような治療を必要とするヒトのような温血動物における胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療方法が提供される。
【０２８１】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、乳癌、結腸直腸、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺癌の治療のための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２８２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０２８３】
上述のように、式Ｉの化合物のインビボでの作用の一部は、式Ｉの化合物の投与後に人体又は動物体内で生成される１つ又は複数の代謝産物によって発現されてもよい。
上に定義した抗癌治療は、単独療法として適用することや、本発明のピリミジン誘導体に加えて、従来の手術、放射線療法又は化学療法を含むことができる。そのような化学療法は、１つ又は複数の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学で使用される他の抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤及びそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロマイド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤［例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びゲムシタビン）］；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン等のアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテール等のタキソイド、及びポロキナーゼ阻害剤）；及び、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤［例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗男性ホルモン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗剤又はＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、リュープリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及び５αレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）］；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第ＷＯ０１／９４３４１号）及びボスチニブ(bosutinib)（ＳＫＩ−６０６）等のｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタット(marimastat)等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤：そのような阻害剤の例としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）及びパニツムマブ］が挙げられる;そのような阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）及びＣＩ１０３３等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、インスリン増殖因子受容体阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はイマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）等のｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ及び／又はオーロラキナーゼによる細胞シグナル伝達阻害剤］も挙げられる；そのような阻害剤としては、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も挙げられる；及び、そのような阻害剤の例としては、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤［例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファニブ(tipifarnib)（Ｒ１１５７７７）及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）等のＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）］も挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤等の血管新生阻害剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））及びバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドル−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、及び他の機序で作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４及び国際公開第ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号及びＷＯ０２／０８２１３号に開示されている化合物等の血管破壊剤；
（ｖｉｉ）上に挙げた標的等を対象とするアンチセンス療法（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ラスアンチセンスを用いるアンチセンス療法）；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療法、例えば、異常ｐ５３あるいは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置換する方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素等を用いるＧＤＥＰＴ法（遺伝子標的酵素プロドラッグ法）及び多剤耐性遺伝子治療等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を強化する方法；及び
（ｉｘ）免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによる形質移入等の、患者の腫瘍細胞の免疫原性を強化するエキソビボ及びインビボ方法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞等の形質移入された免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる方法、及び抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０２８４】
このような併用治療は、治療の個々の成分を同時、連続的又は個別に投与することによって達成することができる。このような併用製品は、上述した用量範囲内の本発明の化合物及び認可された用量範囲内の他の薬理学的活性剤を使用する。
【０２８５】
本発明の側面によれば、癌の併用治療のための、上に定義した式Ｉのピリミジン誘導体及び上に定義した付加的抗腫瘍剤を含む医薬品が提供される。
式Ｉの化合物は、主として、温血動物（例えば、ヒト）に使用される治療薬として有用であるが、ＰＩ３Ｋ酵素の作用を阻害する必要があるすべての場合に有用である。従って、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の調査で使用される薬理学的標準物質として有用である。
【０２８６】
本発明は、典型的な実施例によって説明することができる。実施例では通常以下の通りとする:
（ｉ）操作は、別段の定めがない限り、周囲温度、すなわち、１７〜２５℃の温度で、窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことができる；
（ｉｉ）マイクロ波照射によって行われる反応は、所望の温度を維持するために温度プローブを使用してマイクロ波出力を自動調節する「Smith Synthesizer」（３００ＫＷａｔｔｓ）等の装置を使用して、通常の設定又は高い設定で行うことができる。；あるいは、「Emrys Optimizer」マイクロ波装置を使用することができる；
（ｉｉｉ）通例、反応過程は薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）で追跡することができる；与えられた反応時間は必ずしも到達可能な最小値ではない；
（ｉｖ）必要であれば、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥してもよい。残留固形物を濾過によって除去した後に後処理手順を実行し、真空回転蒸発によって蒸発を行った；
（ｖ）収率について記載されている場合、それらは必ずしも達成可能な最大値ではなく、大量の反応生成物が必要な場合には適宜反応を繰り返した；
（ｖｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル法によって確認することができる；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオン及び陰イオンデータの両データを取得するWaters ZMD又はWaters ZQ ＬＣ／質量分析計を使用して得た。一般に、親構造に関連するイオンのみが報告される。プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で動作するBruker Spectrospin DPX300分光計又は４００ＭＨｚの磁場強度で動作するBruker Avance分光計のどちらか一方を用いてデルタ目盛で測定した；以下の略語が使用されている：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広；
（ｖｉｉ）別段の定めがない限り、不斉の炭素原子及び／又は硫黄原子を含有する化合物は分割しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造及び純度はＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ解析によって評価した；
（ｉｘ）別段の定めがない限り、カラムクロマトグラフ（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフ（ＭＰＬＣ）は、Merck Kieselgelシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で行うことができる；
（ｘ）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）上で、溶離液としての極性が次第に減少する混合液、例えば、水と（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有）とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を用いて行うことができる；
（ｘｉ）以下に挙げる方法から選択される分析用ＨＰＬＣ法を使用することができる；一般に、逆相シリカは１分当たり約１ｍｌの流速で使用し、検出は、２２０〜３００ｎｍの波長でダイオードアレイ検出器を用いて、エレクトロスプレー質量分析法及びＵＶ吸光度によって行った；各方法の溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった：
方法Ａ１：脱イオン水中の０．１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）で構成される溶媒Ｃと、それぞれが９０：５：５の溶媒Ａ、Ｂ及びＣの混合液から９５：５の溶媒Ｂ及びＣの混合液へ変化する４分間の溶媒勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（シリカ：４ミクロン、直径：２．１ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）；
方法Ａ２：０．１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）で構成される溶媒Ｃと、５：９５の溶媒Ｂ及びＣの混合液から９５：５の溶媒Ｂ及びＣの混合液へ変化する４分間の溶媒勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」ＲＰ１１０Åカラム（シリカ：５ミクロン、直径：２ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）；
方法Ｂ１：水とアセトニトリルの１：１混合液を含有する溶媒Ｃ（１％ギ酸を含有する混合液）及びそれぞれが９０：５：５の溶媒Ａ、Ｂ及びＣの混合液から９５：５の溶媒Ｂ及びＣの混合液へ変化する４分間の溶媒勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（シリカ：４ミクロン、直径：２．１ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）；
方法Ｂ２：水とアセトニトリルの１：１混合液を含有する溶媒Ｃ（１％ギ酸を含有する混合液）と、９５：５の溶媒Ａ及びＣの混合液から５８：３７：５の溶媒Ａ、Ｂ及びＣの混合液へ変化する４分間の溶媒勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（シリカ：４ミクロン、直径：２．１ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）；
（ｘｉｉ）特定の化合物が、酸付加塩、例えば、モノ塩酸塩又はジ塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいており、塩の正確な化学量論は、通常、例えば、元素分析データによって決定されることはなかった；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を１つ以上使用することができる：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０２８７】
実施例１
４−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（０．１３８ｇ; ABCR GmbH & Co. KG, Im Schlehert 10, D-76187 Karlsruhe, Germanyから市販）、炭酸ナトリウム（０．１６９ｇ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン内の密閉容器中、窒素下で４０分間、１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。このようにして、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２８８】
このようにして得られた材料、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発によって濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、その溶液をIsolute SCX陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ; International Sorbent Technology Limited, Mid-Glamorgan, UK）に充填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出した。このようにして得られた生成物をＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）及び溶離液としての１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を使用してさらに精製した。このようにして標記化合物（０．１５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.24-1.45 (m, 4H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.82 (d, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.62 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.35 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.87-7.9 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H)；質量スペクトル：M+H+458。
【０２８９】
出発材料として使用した４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを以下のようにして製造した。
ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ）を、０℃に冷却した２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に撹拌しながら添加した。モルホリン（４．３ｇ）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、イソヘキサンと塩化メチレンの混合物からの極性が次第に上昇する溶媒勾配を使用して、シリカカラムクロマトグラフ法によって精製した。より極性の高い異性体生成物を回収した。このようにして、固体の２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（７．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.60-3.74 (m, 8H), 6.96 (s, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 234。
【０２９０】
２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．２２ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．８１ｇ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を窒素下で撹拌し、１６時間、９０℃に加熱した。得られた混合物を冷却及び濾過し、濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離液として酢酸エチルと塩化メチレンの極性が次第に上昇する混合液を使用して、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして得られた固体をイソヘキサンとジエチルエーテルの１：１混合液で洗浄した。このようにして、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（３．１７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.75 (s, 8H), 7.09 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.57-7.83 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+366。
【０２９１】
出発材料として使用した２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを以下のようにして製造した。
１，２−フェニレンジアミン（５４．１ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（５７．８ｍｌ）及びトルエン（３５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、４１時間、８７℃に加熱した。得られた混合物を熱い状態で濾過した。濾液を濃縮した。塩化メチレン（２００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を残留物に添加し、その溶液をシリカ（３０ｇ）を用いる濾過によって精製した。溶媒を濃縮して固体を得、それをイソヘキサンと塩化メチレンの２：１混合液で洗浄した。このようにして、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６４．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 7.28 (t, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 13.3 (s, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 169。
【０２９２】
実施例２
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−１−イル］-６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン（０．０９５ｇ；ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127から市販）、炭酸ナトリウム（０．１７ｇ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブン内の密閉容器中、窒素下で４０分間、１００℃に加熱した。得られた溶液をIsolute SCX陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）に充填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出した。このようにして得られた生成物を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）及び溶離液としての１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を用いてさらに精製した。このようにして、標記化合物（０．１３１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.09-1.19 (m, 2H), 1.37 (q, 2H), 1.61-1.7 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.25 (t, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.7-3.74 (m, 4H), 4.41 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.45-7.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 486。
【０２９３】
実施例３
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−プロリルアミノピペリジン−１−イル）ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ）を４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１６８ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（０．１ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１８６ｇ）及びＤＭＡ（３ｍｌ）の混合物に撹拌しながら添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。このようにして、４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２９４】
このようにして得られた材料を塩化メチレン（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合液に溶解し、その溶液を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発によって濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、その溶液をIsolute SCX陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）に充填した。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出した。このようにして得られた生成物をＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）及び溶離液としての１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を用いてさらに精製した。このようにして、標記化合物（０．１７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.47-1.54 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 3H), 2.8-2.87 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.63 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.2-4.24 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.54-7.75 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 527。
【０２９５】
出発材料として使用した４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを以下のようにして製造した。
【０２９６】
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（１．２２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ピペリジン−４−イルカルバマート（２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブン内の密閉容器中、窒素下で１時間、９０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレンと水の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。このようにして、４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２９７】
このようにして得られた材料、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発によって濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、その溶液をIsolute SCX陽イオン交換カートリッジ（２０ｇ）に充填した。カラムをメタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、生成物を１Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出した。このようにして得られた生成物を、溶離液としての塩化メチレンと１Ｍのメタノールアンモニア溶液の極性が次第に上昇する混合液を使用して、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（１．１５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.24 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 4.28 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.5 (m, 1H), 7.57-7.85 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+430。
【０２９８】
実施例４
実施例３に記載したのと類似の手順を使用して、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを適当なカルボン酸と反応させて表Ｉに記載されている化合物を得た。
【０２９９】
ここで、カルボン酸がカルボニル基に結合されていない１級又は２級アミノ基又はヘテロシクリル環の環員である２級アミノ基を有する場合、前記１級又は２級アミノ基はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によって保護されており、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、その後、実施例３に記載するようにトリフルオロ酢酸で処理することによって除去される。
【０３００】
別段の定めがない限り、必要なカルボン酸はそれぞれ市販されていたものである。
【０３０１】
【化３９】
2010503648.tif 000041
【０３０２】
注記：生成物から以下に示す特性データが得られた。
［１］必要なカルボン酸として、Ｎ−tｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンを使用した。アミドの生成及び保護基の除去後、生成物から以下の特性データが得られた：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.38-1.49 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 3.7-3.73 (m, 4H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.23 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+487。
［２］必要なカルボン酸として、（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルフェニルアラニンを使用した。アミドの生成及び保護基の除去後、生成物から以下の特性データが得られた：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.21-1.24 (m, 1H), 1.32-1.36 (m, 1H), 1.63-1.67 (d, 1H), 1.74-1.8 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 3H), 3.61 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.4 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56-7.77 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.2 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+591。
［３］必要なカルボン酸として、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸を使用した。アミドの生成及び保護基の除去後、生成物から以下の特性データが得られた：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.22-1.35 (m, 3H), 1.38-1.47 (m, 3H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.14 (br. s, 1H), 2.87-2.9 (m, 1H), 2.97-3.0 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 7.37-7.4 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57-7.78 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.21 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 541。
［４］出発材料として、Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニル］グリシンを使用した。アミドの生成及び保護基の除去後、生成物から以下の特性データが得られた：ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.34-1.44 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.84-2.9 (m, 1H), 3.13-3.2 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 6H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.5 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 584。
【０３０３】
実施例５
４−（４−グリシルアミノピペリジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍｌ）をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．０５２ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１１ｇ）及びＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物に撹拌しながら添加し、得られた混合物周囲温度で１０分間撹拌した。４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン二塩酸塩（０．１１９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を１Ｍのリン酸緩衝水溶液（ｐＨ５）、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液によって順次洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。このようにして、４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０３０４】
このようにして得られた材料を塩化メチレン（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合液に溶解し、その溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、メタノールで洗浄したIsolute SCX陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）に充填した。カラムをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出した。このようにして得られた生成物を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）及び溶離液としての１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を使用してさらに精製した。このようにして、標記化合物（０．０５５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.43 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (d, 4H), 3.72 (d, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+ 505。
【０３０５】
出発材料として使用した４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン二塩酸塩を以下のようにして製造した。
【０３０６】
窒素雰囲気下で、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．７９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４ｇ）及びＤＭＡ（２８ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブン内の密閉容器中、１８時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を１４０℃で２０時間、１６０℃で４８時間、加熱した。得られた反応混合物から溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機溶液を水、塩化ナトリウム飽和水溶液によって順次洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた生成物をＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取逆相カラム（シリカ：５ミクロン、直径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ）及び溶離液としての１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液とアセトニトリルの極性が次第に減少する混合液を使用して精製した。このようにして、４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン（０．６５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.75 (s, 8H), 7.18 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+384。
【０３０７】
４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン（０．１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ピペリジン−４−イルカルバマート（０．０５７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．１５８ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、窒素下で６時間、９０℃に加熱した。反応溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機溶液を１Ｍのリン酸緩衝水溶液（ｐＨ５）及び飽和塩化ナトリウム水溶液によって順次洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。このようにして、４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０３０８】
このようにして得られた材料、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及び塩化メチレン（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発によって濃縮し、残留物をイソヘキサン及びジエチルエーテルの混合物中で粉砕した。懸濁液を静置し、上澄み液を分離した。残留物をジエチルエーテルで洗浄した。有機溶液及び洗液を混合し、濃縮した。このようにして、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−１−イル）ピリミジン二塩酸塩（０．１３６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6 + CD3CO2D) 1.47 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.6 (d, 4H), 3.68 (d, 4H), 4.43 (d, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)；質量スペクトル：M+H+448。
【国際調査報告】
2010503648.tif 000057
2010503648.tif 000058
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