(57)【要約】  本発明は、ＶＸ−９５０、ならびに４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート(succinic acetate)、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体をそれぞれ含む、組成物および共結晶体に関する。また、該組成物および共結晶体の製造方法および使用も、本発明の範囲内である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む、共結晶体。
【請求項２】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項１記載の共結晶体。
【請求項３】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約１：１である、請求項２記載の共結晶体。
【請求項４】
約１７．６１、１８．０７、１８．８７、１９．６８、および２０．７５° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピーク（それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差）のうち少なくとも２つを有する、請求項３記載の共結晶体。
【請求項５】
約１９１．１９℃にてそのＤＳＣサーモグラムのピークを有する（約＋／−５℃の標準偏差）、請求項３記載の共結晶体。
【請求項６】
ＶＸ−９５０、４−アミノサリチル酸および４−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される共結晶形成体、ならびにアセトニトリル、酢酸エチル、エタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒を含む、共結晶体。
【請求項７】
該溶媒がアセトニトリルである、請求項６記載の共結晶体。
【請求項８】
該共結晶形成体が４−アミノサリチル酸である、請求項７記載の共結晶体。
【請求項９】
ＶＸ−９５０と４−アミノサリチル酸のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項８記載の共結晶体。
【請求項１０】
ＶＸ−９５０と４−アミノサリチル酸のモル比が、約１：１である、請求項９記載の共結晶体。
【請求項１１】
ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．０５ないし約１：１の範囲内である、請求項１０記載の共結晶体。
【請求項１２】
ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．３４である、請求項１１記載の共結晶体。
【請求項１３】
約７．７１１、８．６３１、９．７２３、および９．９５９° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピーク（それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差）のうち少なくとも２つを有する、請求項１２記載の共結晶体。
【請求項１４】
約１８４．７１℃にてそのＤＳＣサーモグラムのピークを有する（約＋／−５℃の標準偏差）、請求項１２記載の共結晶体。
【請求項１５】
該共結晶形成体が４−ヒドロキシ安息香酸である、請求項７記載の共結晶体。
【請求項１６】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項１５記載の共結晶体。
【請求項１７】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約１：１である、請求項１６記載の共結晶体。
【請求項１８】
該溶媒がアセトニトリルである、請求項１７記載の共結晶体。
【請求項１９】
ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．０５ないし約１：０．５である、請求項１８記載の共結晶体。
【請求項２０】
ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．１４である、請求項１９記載の共結晶体。
【請求項２１】
約７．６８４、８．５９９、９．６０５、９．９３８° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピーク（それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差）のうち少なくとも２つを有する、請求項２０記載の共結晶体。
【請求項２２】
約１９０．７８℃にてそのＤＳＣサーモグラムのピークを有する（約＋／−５℃の標準偏差）、請求項２０記載の共結晶体。
【請求項２３】
ＶＸ−９５０、ならびにフェニルアラニン、スレオニン、酒石酸およびアジピン酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、共結晶体。
【請求項２４】
ＶＸ−９５０と該共結晶形成体のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項２３記載の共結晶体。
【請求項２５】
ＶＸ−９５０と該共結晶形成体のモル比が、約１：１である、請求項２４記載の共結晶体。
【請求項２６】
ＶＸ−９５０、ならびにスクシニックアセテート(succinic acetate）およびプロリンからなる群から選択される共形態形成体を含む、共形態。
【請求項２７】
ＶＸ−９５０と該共形態形成体のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項２６記載の共形態。
【請求項２８】
ＶＸ−９５０と該共形態形成体のモル比が、約１：１である、請求項２７記載の共形態。
【請求項２９】
ＶＸ−９５０、ならびにメチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、ｄ−ビオチン、および酒石酸からなる群から選択される共形態形成体を含む、共形態。
【請求項３０】
ＶＸ−９５０と該共形態形成体のモル比が、約５：１ないし約１：４０の範囲内である、請求項２９記載の共形態。
【請求項３１】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸が一体となって、結晶形態である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比が、約１：１である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＶＸ−９５０、４−アミノサリチル酸および４−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される共結晶形成体；ならびに、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ＶＸ−９５０、該共結晶形成体、および該溶媒が一体となって、結晶形態である、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
該溶媒がアセトニトリルである、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＶＸ−９５０と共結晶形成体のモル比が、約５：１ないし約１：５の範囲内である、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＶＸ−９５０と共結晶形成体のモル比が、約１：１である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．０１ないし約１：１の範囲内である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
該共結晶形成体が、４−ヒドロキシ安息香酸であり、ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．１４である、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
該共結晶形成体が、４−アミノサリチル酸であり、ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比が、約１：０．３４である、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４４】
第二溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ＶＸ−９５０、ならびにフェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、およびアジピン酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＶＸ−９５０、ならびにスクシニックアセテートおよびプロリンからなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ＶＸ−９５０、ならびにメチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、ｄ−ビオチン、および酒石酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
溶媒、希釈剤、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含む、請求項４９記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ａ．ＶＸ−９５０を提供する工程、
ｂ．４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体を提供する工程、
ｃ．固相中で共結晶体が形成するように、結晶条件下で、溶液中、ＶＸ−９５０と共結晶形成体を、粉砕するか、加熱するか、共に昇華させるか、共に融解させるか、または接触させる工程、そして
ｄ．所望により、工程（ｃ）で形成した共結晶体を単離する工程
を含む、請求項１−３０のいずれか一項記載の共結晶体の製造方法。
【請求項５２】
ａ．ＶＸ−９５０、ならびに４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体について、興味のある化学的または物理的特性を測定する工程、
ｂ．興味のある化学的または物理的特性の望ましい調節をもたらし得る、ＶＸ−９５０および共結晶形成体のモル分率を決定する工程、そして
ｃ．工程（ｂ）で決定したモル分率を有する共結晶体を製造する工程
を含む、請求項１−３０のいずれか一項記載の共結晶体の興味のある化学的または物理的特性を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本発明は、２００７年２月２７日出願の、米国特許出願第６０／９０３，５８７号（その内容は、参照によりその全体を本明細書中に包含される）に優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で３％のヒト血清陽性率である［A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999）］。米国だけでも４００万名近くが感染している可能性がある［M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)］。
【０００３】
ＨＣＶに最初に暴露されると、感染個体の約２０％のみが急性臨床的肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する［S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35−47 (1999)］。これは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る［M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220 (1994); I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549 (1990)］。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Q.L. Choo, et al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451−2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patiants with Non−A, Non−B Hepatitis,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524−9528 (1990); A. Takamizawa et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers,” J. Virol., 65, pp. 1105−1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製に必須の触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって得られる［R. Bartenschlager et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine−Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3／4 and NS4／5 Junctions,” J. Virol., 67, pp. 3835−3844 (1993); A. Grakoui et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus −Encoded Serine Proteinase：  Determination of Proteinase−Dependent Polyprotein Cleavage Sites,” J. Virol., 67, pp. 2832−2843 (1993); A. Grakoui et al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products,” J. Virol., 67, pp. 1385−1395 (1993); L. Tomei et al., “NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017−4026 (1993)］。
【０００５】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルス複製および感染性に必須である［Kolykhalov, J. Virology, Volume 74, pp. 2046−2051 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees］。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異は、ウイルス感染性を減少することが知られている［Chambers, T.J. et al., “Evidence that the N−terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From yellow Fever Virus is a Serine Protease” Responsible for Site−Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898−8902 (1990)］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の残基１０２７−１２０７）は、ＨＣＶポリタンパク質の４つ全ての下流部位をプロセシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase： Trans−Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147−8157 (1994)］。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびそれと関係する補因子ＮＳ４Ａは、全てのウイルス酵素プロセシングを補助し、故に、ウイルス複製に必須であると見なされる。このプロセシングは、ウイルス酵素プロセシングにも関与する、ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより行われるのと同様のようである。ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を中断することは、結果として治療的有効剤であることを示す。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼはまた、創薬の魅力的な標的でもある。
【０００７】
最近まで、ＨＣＶ疾患の確立された治療は、インターフェロン処置のみであった。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を有し［M. A. Wlaker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress,” DDT, 4, pp. 518−29 (1999)；D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199−1202 (1999)；H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa−Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,” J. Hepatol., 21, pp. 241−243 (1994)；P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon,” Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273−277. (1989)］、症例のごく一部（〜２５％）だけで長期寛解をもたらす［O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279−288 (1994)］。ＰＥＧ化型インターフェロン（ＰＥＧ−イントロン（登録商標）およびＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））ならびにリバビリンとインターフェロン（ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標））の併用療法の最近の導入は、寛解率のごく限られた改善および副作用の一部分のみの減少という結果となっている。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見込みは、不明確なままである。
【０００８】
従って、より有効な抗ＨＣＶ治療が必要である。そのような阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、より具体的にはＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤として治療可能性を有し得る。特に、そのような化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【０００９】
下記に示す構造を有するＨＣＶ阻害剤であるＶＸ−９５０は、そのような必要とされる化合物である。ＶＸ−９５０は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／１８３６９に記載され、それは、その全内容を参照により本明細書に包含させる。
【化１】
2010519330.tif 000002
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
概して、本発明は、ＨＣＶ阻害剤であるＶＸ−９５０ならびに特定の共結晶形成体を含む組成物に関する。共結晶形成体は、共結晶体、包接化合物、または他の結晶性固体形態の形成を介して固体薬剤の結晶形を変える、薬理学的に不活性な賦形剤である。それは、本明細書で用いる“共形態形成体（co−former）”の意味の範囲内である。ある特定の条件下で、ＶＸ−９５０ならびに共結晶形成体は一体となって、結晶組成物、すなわち共結晶体を形成し得る。その遊離形と比較すると、特定のＶＸ−９５０共結晶体は、アモルファス（amorphous）ＶＸ−９５０分散体よりも改善された溶解性、高水溶性および高い固体状態の物理的安定性を有するために有利である。該特定のＶＸ−９５０共結晶体は、減少した質量の投与形態を提供し、故に、ＶＸ−９５０共結晶体がアモルファス形態と比較してより高いバルク密度も示すため、丸剤の負荷がより少ない。さらに、ＶＸ−９５０共結晶体は、スプレー乾燥、溶融押出、凍結乾燥または沈殿を必要とするアモルファス形態と比較して製造上の利点を提供する。
【００１１】
一局面において、本発明により供される組成物は、ＶＸ−９５０ならびに共結晶形成体としての化合物をそれぞれ含む。一態様において、ＶＸ−９５０ならびに共結晶形成体（すなわち、４−ヒドロキシ安息香酸）は一体となって、組成物中で結晶形態である（すなわち、共結晶体を形成している）。ある態様において、ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約５：１ないし約１：５の範囲内（例えば、約１：１）である。ある態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約１７．６１、１８．０７、１８．８７、１９．６８、および２０．７５の４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。ある態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、そのＤＳＣサーモグラムは約１９１．１９℃にてピークを有する。他の態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約１７．６、１８．０、１８．９、１９．７、および２０．８の４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。さらに他の態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、約１９１℃でそのＤＳＣサーモグラムのピークを有する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０；４−アミノサリチル酸および４−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される共結晶形成体；ならびに、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される溶媒、を含む組成物を提供する。ある態様において、ＶＸ−９５０、共結晶形成体、および溶媒は一体となって、結晶形態であり得る（すなわち、共結晶体を形成する）。溶媒の存在により、該共結晶体は溶媒和物であり得る。いくつかの他の態様において、該溶媒はアセトニトリルである。いくつかの他の態様において、該共結晶形成体は、４−アミノサリチル酸である。ある態様において、ＶＸ−９５０と４−アミノサリチル酸のモル比は、約５：１ないし約１：５の範囲内（例えば、約１：１）である。ある態様において、ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比は、約１：０．０５ないし約１：１の範囲内（例えば、約１：０．３４）である。ある態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約７．７１１、８．６３１、９．７２３、および９．９５９° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。ある態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、約１８４．７１℃でそのＤＳＣサーモグラムのＤＳＣピークを有する。他の態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約７．７、８．６、９．７、および１０．０° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。さらに他の態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、約１８５℃でのそのＤＳＣサーモグラムのＤＳＣピークを有する。
【００１３】
さらにいくつかのさらなる態様において、該共結晶形成体は、４−ヒドロキシ安息香酸である。いくつかのさらなる態様において、ＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約５：１ないし約１：５の範囲内（例えば、約１：１）である。いくつかのさらなる態様において、溶媒はアセトニトリルである。そしてさらに、いくつかのさらなる態様において、ＶＸ−９５０とアセトニトリルのモル比は、約１：０．０５ないし約１：０．５の範囲内（例えば、約１：０．１４）である。いくつかのさらなる態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約７．６８４、８．５９９、９．６０５、９．９３８° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。ある態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、約１９０．７８℃でそのＤＳＣサーモグラムのＤＳＣピークを有する。いくつかのさらなる態様において、該共結晶体は、それぞれ約＋／−０．３° ２θの標準偏差で、約７．７、８．６、９．６、９．９° ２θでの４つのＸ線粉末回折ピークのうち少なくとも２つを有する。ある態様において、該共結晶体は、約＋／−５℃の標準偏差で、約１９１℃でそのＤＳＣサーモグラムのＤＳＣピークを有する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０、ならびにフェニルアラニン、スレオニン、酒石酸およびアジピン酸からなる群から選択される共結晶形成体を含む組成物を提供する。ある態様において、ＶＸ−９５０および該共結晶形成体は一体となって、結晶形態をとる（すなわち、共結晶体を形成する）。ある態様において、ＶＸ−９５０と該共結晶形成体のモル比は、約５：１ないし約１：５の範囲内（例えば、約１：１）である。
【００１５】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０、ならびにスクシニックアセテート（succinic acetate）およびプロリンからなる群から選択される共形態形成体を含む組成物を提供する。ある態様において、ＶＸ−９５０および該共形態形成体は一体となって、（例えば、結晶形態をとり、故に共結晶体を形成することにより）共形態（co-form）を形成する。本明細書で用いる用語“共形態”は、一定の化学量論割合で医薬有効成分および１個以上の不活性成分（本明細書で用いる“共形態形成体”のような）を含む単相の結晶物質を意味する。用語“共形態”は、本明細書で用いる“共結晶体”を包含する。ある態様において、ＶＸ−９５０と該共形態形成体のモル比は、約５：１ないし約１：５の範囲内（例えば、約１：１）である。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ＶＸ−９５０ならびにメチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、ｄ−ビオチンおよび酒石酸からなる群から選択される共形態形成体を含む組成物を提供する。ある態様において、ＶＸ−９５０および該共形態形成体は一体となって、（例えば、結晶形態をとり、故に共結晶体を形成することにより）共形態を形成する。ある態様において、ＶＸ−９５０と該共形態形成体のモル比は、約５：１ないし約１：４０の範囲内である。
【００１７】
これらの組成物は、とりわけ、ＨＣＶにより関連付けられるか、またはＨＣＶと関係する疾患の処置において適用され得る。そのため、ＶＸ−９５０および上記の共結晶形成体を、適当なモル比でそれぞれ含む医薬組成物もまた、本発明の範囲内である。該医薬組成物は、所望により、溶媒和物を形成するために溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、またはアセトン）を含んでいてよい。さらに、該医薬組成物は、希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、または可溶化剤をさらに含み得る。
【００１８】
さらに、上記の共結晶体の製造方法もまた、本発明の範囲内である。該方法は、（ａ）ＶＸ−９５０を提供する工程、（ｂ）４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸（所望により、溶媒和物を形成するために、溶媒、例えばアセトニトリル中）、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体を提供する工程、（ｃ）固相中で共結晶体を形成するために、結晶化条件下で、溶液中、ＶＸ−９５０と該共結晶形成体を粉砕するか、加熱するか、共に昇華させるか、共に融解するか、または接触させる工程、および（ｄ）所望により、工程（ｃ）により形成した共結晶体を単離する工程、を含み得る。
【００１９】
さらに、上記の共結晶体の興味のある化学的または物理的特性を調節する方法は、本発明の範囲内である。該方法は、（ａ）ＶＸ−９５０、ならびに４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群から選択される共結晶形成体についての興味のある化学的または物理的特性を測定する工程、（ｂ）興味のある化学的または物理的特性の望ましい調節をもたらし得る、ＶＸ−９５０および共結晶形成体のモル分率を決定する工程、および（ｃ）工程（ｂ）で決定したモル分率で該共結晶体を製造する工程、を含み得る。
【００２０】
本発明の組成物および共結晶体は、ＨＣＶにより関連付けられるか、またはＨＣＶと関係する疾患の処置のために使用され得る。故に、治療的有効量の本発明の共結晶体または本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、かかる疾患の処置方法もまた、本発明の範囲内である。
【００２１】
本発明の組成物および共結晶体はまた、ＶＸ−９５０と同じか、または異なり得る有効成分、ならびに４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フェニルアラニン、スレオニン、酒石酸、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、およびｄ−ビオチンからなる群と同じか、または異なり得る共結晶形成体を含む、さらなる共結晶体の製造のための種晶として用いられ得る。例えば、少量の本発明の共結晶体は、所望の有効成分および該共結晶形成体を含む溶液中に入れられ、該混合物を、さらなる共結晶体が存在する共結晶体によって形成され、成長し得るように静置する。
【００２２】
さらに、本発明の組成物および共結晶体は、研究ツールとして用いられ得る。例えば、それらは、異なる形態の、および異なる条件下での、ＶＸ−９５０の薬理学的特性（例えば、バイオアベイラビリティ、代謝、および効果）を研究するため、または良好な送達および吸収のための種々のＶＸ−９５０製剤を開発するために用いられ得る。
【００２３】
発明の詳細な説明
共結晶体の製造方法および特性化方法は、文献に詳しく記載される。例えば、Trask et al., Chem. Commun., 2004, 890−891;および、O. Almarsson and M.J. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 1889−1896を参照のこと。これらの方法は一般的に、本発明の共結晶体を製造および特性化するためにも適する。
【００２４】
さらに、以下の特定の方法が、共結晶体、特に本発明の共結晶体を製造するのに適する共結晶形成体を同定するために用いられ得る。
【００２５】
ＶＸ−９５０のための可能性のある共結晶形成体の最初の同定またはスクリーニングは、９６ウェルプレート中、数ミリグラムスケールで行われ得る。ＸＲＰＤ結果と公知の結晶性ＶＸ−９５０の回折パターンとの目視比較は、新規の結晶形態および／または結晶中への共結晶形成体の取り込みを示し得る変化した結晶格子寸法についてのスクリーニングに用いられ得る。ＶＸ−９５０を含む共結晶体を形成するための可能性のある候補物質として、シュウ酸、４−アミノサリチル酸、およびサリチル酸などが、この最初のスクリーニングにより同定されている。
【００２６】
最初のスクリーニングの結果は、ＶＸ−９５０のためのさらなる共結晶形成体を同定するためにモデル研究に用いられ得る。例えば、より良好な物理的および化学的特性のために、４−アミノサリチル酸を、分子モデリングによりＶＸ−９５０のための他の可能性のある共結晶形成体の同定におけるリード分子として用いることができる。具体的には、４−ＡＳＡのモデルは、Quantaソフトウェアパッケージ（Accelrys Inc., San Diego, CA）を用いて確立され、単結晶Ｘ線回折により得られるＶＸ−９５０の単一分子構造と複合体を形成し得る。４−ＡＳＡ分子は、２個の分子間に最大数の水素結合を形成するためにＶＸ−９５０の周りの異なる位置に人為的に配置され得る。ＶＸ−９５０分子が固定されるとき、４−ＡＳＡ分子の配位置は、エネルギー的に最小化される。Quantaにおいて利用され得る承認された基本Newton−Raphson法は、初期設定および距離依存的絶縁体（distance−dependent dielectric）を用いてエネルギー的に最小化するために用いられ得る。AutoNomソフトウェア（MDL Information Systems, GmbH）は、構造のデータベースを作成するために、FDAのEAFUS（Everything Added to Food, US）およびGRAS（Generally Regarded As Safe）リストの化合物名をSMILES形式の２Ｄ構造に変換するために用いられ得る。その後、該データベースは、４−ＡＳＡで明らかにされたファーマコフォアに合う新規の共結晶形成体の探索に用いられ得る。許容されるファーマコフォアは、ＶＸ−９５０および４−ＡＳＡのそれと同様に局所エネルギーの最小値を有する。
【００２７】
ＤＳＣはまた、共結晶形成体をスクリーニングするためにも用いられ得る。ＤＳＣによるスクリーニングにおいて、ＤＳＣ中に固相間相互作用（すなわち、共晶融液の形成）の証拠が示されたＶＸ−９５０と共結晶形成体の物理的混合物は、恐らく共結晶体を形成する可能性が高い。ＶＸ−９５０と共結晶形成体との相互作用を検出するために、成分を１：１モル比で混合し、室温から、例えば１０℃の上昇で３００℃までのＤＳＣ温度勾配（temperature ramp）法を行い得る。純粋成分の吸熱とは温度が異なる新規の熱事象（すなわち、吸熱）を示す混合物が選択される。該新規の温度遷移が、元の成分のうち１個の温度遷移に加えて観察されるとき、ＶＸ−９５０と共結晶形成体とのモル比は、該新規の温度遷移のみを得るために調整され得る。観察された遷移温度は、二元混合物の相図を作製するために組成物の関数としてプロットされ得る。故に、ＤＳＣにおける新規の温度遷移を生じるＶＸ−９５０と共結晶形成体の組合せはスケールアップされて、上記の通りより大量に（例えば、数グラム）製造され得る。
【００２８】
新規の温度遷移を有するＶＸ−９５０および共結晶形成体の混合物は、例えば、ボールミル粉砕法、溶媒蒸発法、溶媒の存在下または非存在下での融解法、スラリー変換、混合、昇華、またはモデリングを用いることにより、大量に（すなわち、スケールアップして）製造され得る。これらの方法のいくつかを以下に詳細に記載する。こうして製造される生成物は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣのような公知の方法により分析または特徴付けられ得て、そして水性媒体中のそれらの溶解性およびそれらの安定性はまた、当技術分野で公知の方法により測定され得る。
【００２９】
ボールミル粉砕法：等モル量のＶＸ−９５０および共結晶形成体を、適当な溶媒と混合する。次いで、該混合物を、ボールミル装置、例えば、Retsch MM200（GlenMills Inc., Clifton, NJ）を用いて、１５Ｈｚの周波数で３時間、粉砕する。次いで、該混合物を、該ミル装置の焼結コランダム製の区画に入れる。粉砕後、該物質をねじ口シンチレーションバイアル（蓋を閉めていない）に入れ、室温にて、真空下で乾燥させる。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析を、得られる混合物を特徴付けるために行い得る。
【００３０】
反応ブロック中での融解法：等モル量のＶＸ−９５０および共結晶形成体を、溶媒の存在下または非存在下にて混合する。次いで、該混合物を、反応ブロック、例えば、Radleys Discovery Technologies （Essex, UK）のModel RR98072中に入れ、蓋を閉めて、そして新しい温度遷移のＤＳＣにより同定された温度まで加熱する。次いで、該混合物を、遷移温度でしばらく維持し、その後、該反応ブロックを開き、得られる混合物を環境条件まで冷却する。
【００３１】
溶媒蒸発：ＶＸ−９５０および可能性のある共結晶形成体を、個別に、揮発性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）または溶媒混合物（例えば、５０：５０のトルエン：アセトニトリル）中に溶解する。溶解は、透明溶液が得られるまで撹拌および超音波処理することにより補助され得る。次いで、該ＶＸ−９５０溶液を、ねじ口シンチレーションバイアル中、所望のモル比で共結晶形成体溶液と混合する。該バイアルを、典型的には数日間、蓋をせずに減圧下に置き、溶媒を蒸発させて乾燥させる。固体（結晶）物質が得られ、分析される。
【００３２】
上記の通り、本発明の共結晶体は、固体または結晶物質を特徴付けるために、当技術分野で公知の方法により分析され得る。特性化方法の例は、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、溶解度分析、動的蒸気吸着、赤外線排ガス分析、および懸濁液安定化を含む。ＴＧＡは、共結晶体サンプル中に残る溶媒の存在を調べるため、および各共結晶体サンプルの分解が起こる温度を同定するために用いることができる。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶体サンプルにおいて起こる熱転移を探索するため、および各共結晶体サンプルの融点を決定するために用いることができる。ＸＲＰＤは、共結晶体の構造特性化のために用いることができる。溶解度分析は、各共結晶体サンプルの物理的状態における変化を示すために行われ得る。そして、懸濁液安定性分析を、溶媒中の共結晶体サンプルの化学的安定性を決定するために用いることができる。かかる方法のいくつかが、詳細に記載されている。
【００３３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤは、物質の元々のパターンを記録し、該パターンの経時変化を観測することにより、その物理的形態を特徴付けるために用いられ得る。ＸＲＰＤパターンを、密封チューブ源およびHi−Star 領域検出器を備えるBruker D8 Discover 回折計（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を、室温にて、反射モードで用いることにより得ることができる。銅標的Ｘ線チューブ（Siemens）を、４０ｋＶおよび３５ｍＡで操作することができる。Brukerにより提供されるグラファイトモノクロメータおよび０．５ｍｍコリメーターを、平行な単色ビーム（ＣｕＫａ、λ＝１．５４１８Å）を製造するために用い得る。サンプルと検出器の間の距離は、約３０ｃｍであり得る。該サンプルを、Si zero−background 薄板（The Gem Dugout, State College, PA）上に置き、その後、それをＸＹＺ板上の中央に置いてよい。データを、Windows NT, version 4.1.16 用のＧＡＤＤＳソフトウェア（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を用いて得ることができる。２個のフレームを、２つの異なる２θ角度：８°および２６° ２θで、フレーム当たり１２０秒の露光時間で記録し得る。該サンプルは、露光中、ＸおよびＹ方向の両方に１ｍｍの振幅で振動する。その後、データを０．０２ｏ ２θの刻み幅の３ｏないし４１ｏ ２θの範囲で統合し、１つの連続したパターンにまとめ得る。Corundum plate (NIST standard 1976）を装置の調整に用い得る。
【００３４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、温度の関数としてサンプルにおいて生じる温度遷移を検出し、結晶物質の融点を決定するために用いられ得る。それを、例えば、インジウムで較正したＭＤＳＣ Ｑ１００示差走査熱量計（TA Instruments, New Castle, DE）を用いて行う。サンプルを、サンプルサイズが、例えば約２ｍｇで、１つのピンホールで圧着するアルミニウムパン中に調製することができる。各泳動を、最初に２５℃に平衡化し、次いで１０℃／分の勾配で３００℃まで平衡化する。ＶＸ−９５０は融解により分解し、分解の開始は、約２４０℃である。データを、Thermal Advantage Q SeriesＴＭソフトウェアにより集め、Universal Analysisソフトウェア（TA Instruments, New Castle, DE）により分析することができる。
【００３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、サンプル中の残余溶媒の存在を調べるため、およびサンプルの分解が起こる温度を同定するために用いられ得る。例えば、モデルQ500 Thermogravimetric Analyzer（TA Instruments, New Castle, DE）を、ＴＧＡ測定に用いることができる。サンプルを約３−８ｍｇの範囲で計量し、例えば３００℃の最終温度まで約１０℃／分の速度で加熱する。データを、例えばThermal Advantage Q SeriesＴＭソフトウェアにより集め、Universal Analysisソフトウェア（TA Instruments, New Castle, DE）により分析することができる。
【００３６】
フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光分析：ＦＴ−ＩＲは、異なるモル比でのＶＸ−９５０と共結晶形成体の混合物中の水素結合を調べるために用いられ得る。赤外透過スペクトルを、例えば、4000ないし625cm−１のNexus 670分光計（Thermo Electron Corp.; Madison, WI)を用いて、ＫＢｒペレットから入手可能である。
【００３７】
溶解度測定：溶解度は、ＶＸ−９５０等価物と表され得る。それは、物質の物理的状態の変化を考慮し、ＶＸ−９５０溶解度を増大させる目的のために進展を観測するために測定され得る。具体的には、該物質のアリコートを１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を標的として水性媒体中に入れ得る。設定時間点において、上清のアリコートを回収し、０．４５ミクロンフィルター（例えば、Millex; Millipore, Billerica, MA）を通してろ過し、ＨＰＬＣ（例えば、Agilent 1100; Palo Alto, CA）を用いて分析する。該サンプルを、２７０ｎｍの設定、およびＸＴｅｒｒａ（登録商標）フェニルカラム１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ粒子サイズ（P／N 186001144）（Waters, Milford, MA, USA）上、１ｍＬ／分の流速の設定の検出器でアイソクラクチック（isocratically）に流す。移動層は、リン酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ＝７．０）：メタノールを６０：４０（ｖ／ｖ）比で含む。ＶＸ−９５０の濃度を、既知濃度の標準を用いて作成した検量曲線を用いてクロマトグラフィーピーク面積を比較することにより決定することができる。
【００３８】
ホットステージ顕微鏡：顕微鏡イメージを、例えば偏光フィルム、SLMPlan 50ｘ infinity corrected objective（像までの距離が無限遠に設計された対物レンズ）、C−5050デジタルカメラ、および可変温度コントローラーを含むInstecのホットステージを備えるOlympus BX51コンフォーカル顕微鏡で得ることができる。実験方法は、サンプルが数分間平衡化される、異なる温度段階間の直線的加熱勾配を含む。デジタル画像は、生じた如何なる遷移をも得るために該勾配中、手動で収集される。
【００３９】
有効量の本発明の共結晶体または組成物（それぞれ、ＶＸ−９５０ならびに共結晶形成体（例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸（アセトニトリルを含む）、フェニルアラニン、スレオニン、アジピン酸、スクシニックアセテート、プロリン、メチル４−ヒドロキシベンゾエート、アントラニル酸、ｄ−ビオチン、または酒石酸）を含む。）を、ＨＣＶが原因であるかまたはＨＣＶと関係する疾患を処置するために用い得る。有効量は、処置する対象、例えば患者に、治療的効果を与えるのに必要な量である。有効量のＶＸ−９５０および該共結晶形成体の共結晶体は、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇないし約６０ｍｇ／ｋｇ）である。有効用量はまた、当業者に理解される通り、投与経路、用いる賦形剤、ならびに他の治療剤および／または治療の使用を含む他の治療的処置との併用の可能性によって変わり得る。
【００４０】
本発明の共結晶体または医薬組成物は、化合物ＶＸ−９５０の送達を可能にする何らかの方法、例えば経口、静脈内または非経腸投与により、それを必要とする対象（例えば、細胞、組織、または患者（動物またはヒトを含む））に投与され得る。例えば、それらを、丸剤、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注入のためまたは点眼もしくは点耳のための液体製剤、栄養補助食品、ならびに局所用製剤により投与可能である。
【００４１】
医薬組成物は、水、リンゲル溶液、等張生理食塩水、５％グルコース、および等張塩化ナトリウム溶液のような、希釈剤、溶媒、賦形剤および担体を含み得る。他の態様において、医薬組成物は、シクロデキストリンのような可溶化剤をさらに含み得る。別の態様において、医薬組成物は、シクロデキストリンのような可溶化剤をさらに含み得る。適当な希釈剤、溶媒、賦形剤、担体、および可溶化剤のさらなる例は、例えば，U.S. Pharmacopeia 23／National Formulary 18, Rockville, MD, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., (1995); Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr LV. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Baltimore MD, Williams ＆Wilkins, (1995); Gennaro AR., Remingtons： The Science and Practice of Pharmacy, Easton PA, Mack Publishing Co., (1995); Wade A, Weller PJ. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed, Washington DC, American Pharmaceutical Association, (1994); Baner GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics, 3rd Ed., New York, Marcel Dekker, Inc., (1995); Ranade VV, Hollinger MA. Drug Delivery Systems. Boca Raton, CRC Press, (1996)に見出され得る。
【００４２】
医薬組成物はまた、等張生理食塩水、５％グルコースまたは他の公知の薬学的に許容される賦形剤（複数可）中、共結晶体の水溶液を含み得る。シクロデキストリンのような可溶化剤、または当業者に公知の他の可溶化剤を、治療用化合物ＶＸ−９５０の送達のための薬学的賦形剤として利用することができる。投与経路に関して、共結晶体または医薬組成物を、経口、経鼻、経皮、皮内、膣内、耳内、眼内、口腔内、直腸内、経粘膜、または吸入により、または静脈内投与により投与できる。組成物を、バルーンカテーテルにより静脈内に送達することができる。組成物を、動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長動物、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、スナネズミ（gerbil）、フェレット、トカゲ、は虫類または鳥類のような哺乳動物）に投与することができる。
【００４３】
本発明の共結晶体または医薬組成物はまた、移植可能デバイスを用いるような移植（例えば、外科的移植）により送達することができる。移植可能デバイスの例には、ステント、送達ポンプ、脈管フィルター、および移植可能な放出制御組成物が含まれるが、これらに限定されない。何れかの移植可能デバイスは、本発明の共結晶体または医薬組成物中の有効成分として化合物ＶＸ−９５０を送達するために用いることができる。ただし、１）該デバイス、化合物ＶＸ−９５０および該化合物を含む何らかの医薬組成物が生体適合性であること、および２）該デバイスが、有効量の化合物を送達または放出し、処置した患者に治療的効果を与え得ること、を条件とする。
【００４４】
ステント、送達ポンプ（例えば、浸透圧ミニポンプ）、および他の移植可能デバイスによる治療剤の送達は、当技術分野で知られている。例えば、“Recent Developments in Coated Stents” by Hofma et al., published in Current Interventional Cardiology Reports, 2001, 3： 28−36を参照のこと。その全内容、そこに引用される文献は、本明細書中に包含させる。移植可能デバイス、例えばステントの他の記載は、米国特許第６，５６９，１９５号および同第６，３２２，８４７号、ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／００４４４０５、ＷＯ０４／００１８２２８、ＷＯ０３／０２２９３９０、ＷＯ０３／０２２８３４６、ＷＯ０３／０２２５４５０、ＷＯ０３／０２１６６９９およびＷＯ０３／０２０４１６８に見出すことができ、それぞれの全内容（ならびに、そこに引用される他の文献）を本明細書中に包含させる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体の形成の経過を決定するために用いられる代表的なＨＰＬＣクロマトグラフを示す。
【図２】図２は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸の共結晶体のＸＲＰＤを示す。
【図４】図４は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸の共結晶体のＤＳＣスペクトルを示す。
【図５】図５は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸の共結晶体のＴＧＡスペクトルを示す。
【図６】図６は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＴＧＡスペクトルを示す。
【図７】図７は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＤＳＣスペクトルを示す。
【図８】図８は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＸＲＤパターンを示す。
【図９】図９は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＸＲＤパターンを示す
【図１０】図１０は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＤＳＣスペクトルを示す。
【図１１】図１１は、アセトニトリル溶媒和物としての、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＴＧＡスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【実施例】
【００４６】
以下の記載は、本発明の共結晶体の製造方法および特性化方法の例であり、それは説明のみを意味し、いかなる場合も限定するものではない。
【００４７】
実施例１．ボールミル法による製造
ＶＸ−９５０および等モル量の共結晶形成体（例えば、４−ヒドロキシ安息香酸）を、溶媒（例えば、メチルエチルケトンまたは酢酸エチル）と混合し得る。次いで、該成分をWig−L−Bug装置、例えば、Retsch MM200（GlenMills Inc, Clifton, NJ）を周波数１５Ｈｚで用いて１０分間ミル粉砕し得る。ミル処理後、バッチを、例えば真空オーブン中７５℃にて２時間乾燥させ、本発明の共結晶体を得る。
【００４８】
実施例２．融解法による製造
ＶＸ−９５０および等モル量の共結晶形成体（例えば、４−ヒドロキシ安息香酸）を、溶媒の有無にて、例えば５分間のボルテックスにより混合し得る。次いで、該混合物を蓋を閉めた反応ブロック（例えば、Radley Discovery TechnologiesからのRR 98072）中に入れ、吸熱反応のため加熱した。混合物を吸熱温度で３０分間放置し、その後、得られた混合物を蓋を開けて周囲条件下で冷却し、溶媒を用いたとき、それを除去して、本発明の共結晶体を得る。
【００４９】
実施例３．溶媒蒸発法による製造
４−ヒドロキシ安息香酸：１６０ｍｇのＶＸ−９５０および８０ｍｇの４−ヒドロキシ安息香酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５０ｍＬの酢酸エチル中、両方とも溶解し、透明溶液が得られるまで加熱した。該溶液を口の開いたビーカー中に入れ、溶媒を、室温にて約１２時間、減圧下で蒸発させた。結晶物質がビーカー内に観察され、それを回収し、１８０ｍｇのＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
【００５０】
アセトニトリルを含む４−ヒドロキシ安息香酸：１６０ｍｇのＶＸ−９５０および８０ｍｇの４−ヒドロキシ安息香酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５０ｍＬのアセトニトリル中、両方とも溶解し、透明溶液が得られるまで加熱した。該溶液を口の開いたビーカー中に入れ、溶媒を、室温にて約１２時間、減圧下で蒸発させた。結晶物質がビーカー内に観察され、それを回収し、１９０ｍｇのアセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
【００５１】
アセトニトリルを含む４−アミノサリチル酸：１８０ｍｇのＶＸ−９５０および８０ｍｇの４−アミノサリチル酸（Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, USA）を、５０ｍＬのアセトニトリル中、両方とも溶解し、透明溶液が得られるまで加熱した。該溶液を口の開いたビーカー中に入れ、溶媒を、室温にて約１２時間、減圧下で蒸発させた。結晶物質がビーカー内に観察され、それを回収し、２００ｍｇのアセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０と４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
【００５２】
実施例４．結晶化による製造
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体をまた、初めに、３容量のジクロロメタン中に１モルのＶＸ−９５０を溶解することにより製造した。その後、ＶＸ−９５０溶液に、撹拌しながら、１．４モル当量の４−ヒドロキシ安息香酸を含む５容量のメチル三級−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶液を添加した。こうして得られた混合物を、結晶化を始める前に約１ないし３時間放置した。結晶化処理を５ないし６時間行い、固体物質を観察した。固体物質を濾過し、新鮮な母液（すなわち、５：３容量比でのＭＴＢＥおよびジクロロメタンの混合物）で洗浄した。次いで、該物質を、窒素流(sweep)の存在下または非存在下、１５ないし７５℃にて、６時間ないし３日間、真空オーブン中で乾燥させ、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を得た。
【００５３】
あるいは、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を、以下の条件下で製造した。窒素雰囲気下、ＶＸ−９５０（１．００当量）を、第一反応器に添加し、次いでジクロロメタン（３容量）を同じ反応器に添加した。この第一反応器のバッチの温度を、２０−２５℃に調整し、ＶＸ−９５０を、ジクロロメタンへの溶解について観察した。４−ヒドロキシ安息香酸（１．３０当量）を第二反応器に添加し、次いでメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５容量）を添加した。この第二反応器のバッチの温度もまた、２０−２５℃に調整し、４−ヒドロキシ安息香酸を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルへの溶解について観察した。次いで、４−ヒドロキシ安息香酸のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液を、第二反応器から、第一反応容器中のＶＸ−９５０のジクロロメタン溶液に９０ないし１２０分かけて移し、その間の第一反応器のバッチ温度を２０−２５℃に維持した。こうして得られた溶液を、２０−２５℃にて撹拌し、それを回収し、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を形成反応が完了するまで２時間毎にＨＰＬＣで分析した。図Ａは、まだ溶液中の、４−ヒドロキシ安息香酸およびＶＸ−９５０の、それらの残りの濃度または量に換算されたピークを示す代表的ＨＰＬＣスペクトルを示す。反応の完了により、得られるスラリーを濾過し、濾過ケーキを、２容量のジクロロメタンおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３：５比で）の混合物で洗浄した。洗浄を、２容量のジクロロメタンおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３：５比で）の混合物を用いて繰り返した。こうして得られたＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体を、窒素流の存在下または非存在下、１５ないし７５℃にて、６時間ないし３日間、減圧下で乾燥させた。
【００５４】
実施例５．単結晶回折
単結晶回折を、母液から採取され、ガラス繊維上に取り付けられた単一結晶を用いて、Ｃｕ Ｋα放射を用いるBruker APEX II CCD 回折計で１００Ｋにて行った。該結晶を窒素流システム中で１００Ｋまで冷却し、振動写真（oscillation photo）を、ω軸を中心に４φ角度で撮った。データを、ＡＰＥＸソフトウェアで索引を付し、統合し、そしてスケーリングした。構造は、ＳＨＥＬＸ−ＴＬパッケージを用いて解析および細分化された。
【００５５】
アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体は、空間群Ｐ２１２１２１１を有する斜方晶セルを示した。該ユニットセル寸法は、ａ＝９．４１４３Å、ｂ＝１１．９５２９Å、ｃ＝３９．４７４Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°であった。セル寸法は、＋／−０．１Åの偏差であり得る。Ｒ因子は、Ｒ１＝０．０２７３、ｗＲ２＝０．０６８８であった。データは、共結晶体が、１個のＶＸ−９５０、１個の４−ヒドロキシ安息香酸、および０．１４３のアセトニトリルを非対称ユニットで含むことを示す。
【００５６】
アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸の共結晶体は、空間群Ｐ２１２１２１１を有する斜方晶セルを示した。該ユニットセル寸法は、ａ＝９．３８８９Å、ｂ＝１２．２２９２Å、ｃ＝３９．７４３６Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°であった。セル寸法は、＋／−０．１Åの偏差であり得る。Ｒ因子は、Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４４５であった。データは、共結晶体が、１個のＶＸ−９５０、１個の４−アミノサリチル酸、および０．３３７のアセトニトリルを非対称ユニットで含むことを示す。
【００５７】
実施例６．熱重量分析（ＴＧＡ）
各サンプルのＴＧＡを、Model Q500 Thermogravimetric Analyzer （TA Instruments, New Castle, DE, USA）を、下記の構成要素：QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、TGA.dII version 2.2 build 248.0と共に、そのThermal Advantage Q Series（商標）コントロールソフトウェア、Version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1 (TA Instruments−Water LLC)を用いて行った。加えて、用いた分析ソフトウェアは、Windows 2000／XP, version 4.1 D build 4.1.0.16のUniversal Analysis 2000ソフトウェア(TA Instruments）であった。
【００５８】
全ての実験に関して、ＴＧＡを行うための基本的方法には、サンプルの１つのアリコート（約３−８ｍｇ）を、白金サンプルパン（Ｐａｎ：Part No. 952018.906, TA Instruments）に移すことが含まれる。該パンをローディング板上に置き、その後、コントロールソフトウェアを用いてQ500 Thermogravimetric Analyzer中に自動的にローディングした。サーモグラムを、ある温度範囲（一般的に、室温ないし４００℃）で、９０Ｌ／分のサンプルパージ流速および１０Ｌ／分のバランスパージ流速で乾燥窒素（圧縮窒素、４．８等級（BOC Gases, Murray Hill, NJ, USA））下、１０℃／分にて、サンプルを個々に加熱することにより得た。温度遷移（例えば、重量変化）を観察し、説明書と共に供される分析ソフトウェアを用いて分析した。
【００５９】
図５によると、アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸（モル比１）の共結晶体のＴＧＡスペクトルは、２２０℃までに約１０．４％の重量減少を示した。
【００６０】
図６によると、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１）の共結晶体のＴＧＡスペクトルは、約１６０℃からの連続的重量減少を示した。
【００６１】
図１１によると、ＶＸ−９５０およびアセトニトリル溶媒和物としての４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶体のＴＧＡスペクトルは、約１４０℃からの連続的重量減少を示した。
【００６２】
実施例７．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析を、MDSC Q100 Differential Scanning Calorimeter (TA Instruments)を、下記の構成要素：QAdv.exe version 2.2 build 248.0; RhDII.dII version 2.2 build 248.0; RhBase.dII version 2.2 build 248.0; RhComm.dII version 2.2 build 248.0; TaLicense.dII version 2.2 build 248.0;および、DSC.dII version 2.2 build 248.0と共に、そのThermal Advantage Q Series(商標)コントロールソフトウェア, version 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1を用いて行った。さらに、用いた分析ソフトウェアは、Windows 2000／XP、version 4.1 D build 4.1.0.16用のUniversal Analysis 2000 ソフトウェア(TA Instruments)であった。装置をインジウムで較正した。
【００６３】
全てのＤＳＣ分析に関して、サンプルのアリコート（約２ｍｇ）を、アルミニウムサンプルパン（Pan：Part No. 900786.901;および、Lid: Part No. 900779.901, TA Instruments）中に量り取った。該サンプルパンを、１つのピンホールで圧着することにより密閉し、３０℃で平衡化し、その後、自動サンプル機を備えるQ100 Differential Scanning Calorimeter中にローディングした。サーモグラムを、ある温度範囲（一般的に、室温ないし４００℃）で、６０Ｌ／分のサンプルパージ流速および４０Ｌ／分のバランスパージ流速で乾燥窒素（圧縮窒素、４．８等級（BOC Gases, Murray Hill, NJ, USA））下、５０℃／分の速度で、各サンプルを個々に加熱することにより得た。サンプルを含むパンと同様に調製した空のアルミニウムパンを、基準として用いた。温度遷移を観察し、説明書と共に供される分析ソフトウェアを用いて分析した。
【００６４】
図４によると、ＤＳＣサーモグラムは、アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸（モル比１：１）の共結晶体の約１８４．７１℃での融解を示す。
【００６５】
図７によると、ＤＳＣサーモグラムは、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１：１）の共結晶体の約１９１．１９℃での融解を示す。
【００６６】
図１０によると、ＤＳＣサーモグラムは、アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１：１）の共結晶体の約１９０．７８℃での融解を示す。
【００６７】
実施例８．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、密閉チューブ源およびHi−Star 領域検出器を備えるBruker D8 Discover 回折計（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を、室温にて、反射モードで用いることにより得た。銅標的Ｘ線チューブ（Siemens）を４０ｋＶおよび３５ｍＡで操作した。Brukerにより供されるグラファイトモノクロメーターおよび０．５ｍｍコリメーターを、平行な単色ビーム（ＣｕＫａ、λ＝１．５４１８Å）を製造するために用いた。サンプルと検出器の間の距離は、約３０ｃｍであった。サンプルを、Si zero−background 薄板（The Gem Dugout, State College, PA）上に置き、その後、それをＸＹＺ板上の中央に置いた。データを、Windows NT, version 4.1.16 用のＧＡＤＤＳソフトウェア（Bruker AXS, Madison, WI, USA）を用いて得た。２個のフレームを、フレーム当たり１２０秒の露光時間で、２個の異なる２θ角：８°および２６°にて記録した。サンプルは、露光中、ＸおよびＹ方向の両方に１ｍｍの振幅で振動した。その後、データを０．０２°の刻み幅の３°ないし４１° ２θの範囲で統合し、１つの連続したパターンにまとめた。Corundum plate (NIST standard 1976）を装置の調整に用いた。
【００６８】
図３に示す通り、アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−アミノサリチル酸（モル比１：１）の共結晶体のＸＲＰＤパターンは、約７．７１１、８．６３１、８．９４９、９．７２３、９．９５９、１１．５６４、１１．９６８、１２．９８４、１３．３５４、１３．７１７、１４．６１５、１４．９１０、１６．３４２、１７．２３５、１７．５８４、１８．００４、１９．０４０、１９．２７４、１９．６３１、２０．１７３、２０．７１５、２１．４０６、２２．０１３、２３．０１８、２４．２４５、２４．８５５、２６．５５２、２８．４４５、３０．０２０、３２．７６８、および３４．３９２° ２θでのピークを示した。
【００６９】
図８に示す通り、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１：１）の共結晶体のＸＲＰＤパターンは、それぞれ、０．７４、０．９３、１．００、０．９６、０．６７、０．７７、０．７９、および０．６５の相対強度で、約１７．３３、１７．６１、１８．０７、１８．８７、１９．３４、１９．６８、２０．７５、および２６．７６° ２θでのピークを示した。
【００７０】
図９に示す通り、アセトニトリル溶媒和物としてのＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１：１）の共結晶体のＸＲＰＤパターンは、約７．６８４、８．５９９、９．６０５、９．９３８、１１．５０２、１１．８９５、１２．８９２、１３．３１７、１４．８６４、１６．２８２、１７．１９９、１７．５８１、１８．０５１、１８．８６８、１９．２５２、１９．６１６、２０．０７４、２０．７１２、２１．４３５、２３．０９０、２４．４１７、２６．７５２、および２８．６４３° ２θでのピークを示した。
【００７１】
実施例９．溶解度分析
本発明の共結晶体のアリコートをチューブ中に入れ、その後水性媒体を添加した。設定時間点において、上清のアリコートを回収し、０．４５ＰＴＦＥミクロンフィルター（Millex, LCR, Millipore）を通してろ過し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析（Agilent 1100; Palo Alto, CA, USA）を行った。該系は、２５℃設定の自動サンプル器を備えていた。サンプル操作に関して、該共結晶体のアリコートをｖ／ｖ比１：１でアセトニトリルを用いて希釈し得る。該サンプルを２７０ｎｍ設定の検出器でアイソクラクチック（isocratically）に流した。カラムは、ＸＴｅｒｒａ（登録商標）フェニルカラム１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ粒子サイズ（P／N 186001144）（Waters, Milford, MA, USA）であった。移動層は、リン酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ＝７．０）：メタノールの６０：４０（ｖ／ｖ）比であった。泳動を流速１ｍＬ／分で行い、１５分以内に完了し得る。
【００７２】
水溶解性データを、水を含む共結晶体を振とうベッド上で２４時間平衡化し、次いで飽和溶液を遠心および分離することにより、周囲条件で決定した。擬似胃液および腸液（摂食時および絶食時の両方）中の溶解度を、連続して撹拌下、２４時間、該擬似体液に共結晶体を添加することにより、室温にて決定した。選択した時間点にて、サンプルを濾過し、濾液をＨＰＬＣによりアッセイした。
【００７３】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸（モル比１：１）の共結晶体の溶解度は、以下の通りである：水中に０．０１４８ｍｇ／ｍＬ、擬似胃液（摂食時）中に０．１０９ｍｇ／ｍｌ、擬似胃液（絶食時）中に０．１４５ｍｇ／ｍＬ、擬似腸液（摂食時）中に０．０２２７ｍｇ／ｍＬ、および擬似腸液（絶食時）中に０．１３３ｍｇ／ｍＬ。
【００７４】
実施例１０．懸濁液安定性
水性媒体中に懸濁した本発明の共結晶体の物理的安定性を評価した。具体的には、該共結晶体粉末を、例えば（１）非緩衝の脱イオン水、および（２）ＨＰＭＣの１％（ｗ／ｗ）溶液（低粘性度）中、２５℃にて、約６ｍｇ／ｍｌの名目濃度でスラリーにした。次いで、スラリーを、磁性撹拌棒およびプレートを用いて混合した。固体サンプルを、例えば１、２、６および２４時間の間隔でろ過により単離した。
【００７５】
他の態様
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されているが、上記の記載が説明を目的としており、本発明の範囲を限定せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2010519330.tif 000003
【図２】
2010519330.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
2010519330.tif 000015
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