(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書と同義である］で示される化合物。医薬組成物、対象化合物を使用する方法及び製造する方法も提供される。
2010540586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３６】
2010540586.tif 000060
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に：
水素；
フルオロ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１及びＡｒ２が、各々場合により、
下記：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル（場合により、１個以上のアルコキシ、ハロ又はアルキルで置換されている）；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｎであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
アリールオキシ；
ヘテロアリールオキシ；
ヘテロシクリルオキシ；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている、各々独立に、フェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル、フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−５−tert−ブチル−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，４，５−トリメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、又は２，３−ジメトキシ−フェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３により４位で１回置換されているフェニルであり、ここで：
ｍは、０であり、；
Ｘは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、シアノ、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＳＯ２−ＣＨ３により４位で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が、フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−メチルアミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル又は４−ブロモ−フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記：
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２，４−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−５−メチル−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メチル−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；  
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［trans−２−メチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２−エチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−tert−ブチル−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２（trans−２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ニコチンアミド
より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（ｒ）：
【化３７】
2010540586.tif 000061
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に：
水素；
フルオロ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
式（ｓ）：
【化３８】
2010540586.tif 000062
［式中、Ｒは、アルキルである］で示されるシンナマート化合物を、
式（ｔ）：
【化３９】
2010540586.tif 000063
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させて、
式（ｕ）：
【化４０】
2010540586.tif 000064
で示されるシクロプロピルエステル化合物を生成すること；
式（ｕ）の該シクロプロピルエステル化合物を加水分解して、
式（ｐ）：
【化４１】
2010540586.tif 000065
で示されるシクロプロピル酸化合物を得ること；
式（ｐ）の該シクロプロピル酸化合物を、クロロギ酸エステルで、続いてアジ化ナトリウムで処理し、そして酸性化して、
式（ｑ）：
【化４２】
2010540586.tif 000066
で示されるシクロプロピルアミン化合物を得ること；そして
式（ｑ）の該シクロプロピルアミン化合物を、
式（ｊ）：
【化４３】
2010540586.tif 000067
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシである］で示されるアシル試薬と反応させて、式（ｒ）で示される該化合物を生成することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
α７ｎＡＨｈＲ受容体に関する疾患の処置のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
向知性薬としての使用のための又はアルツハイマー病の処置のための、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
向知性薬として有用な医薬の製造のための又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）リガンド、及び特にα７ｎＡＣｈＲサブタイプの陽性アロステリックモジュレーター、ならびにそのような化合物を製造及び使用する方法に関する。
【０００２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010540586.tif 000003
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に：
水素；
フルオロ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００４】
本発明はまた、医薬組成物及び前述の化合物を使用する方法ならびに上記化合物を合成する方法を提供する。
【０００５】
本発明のもう一つの態様において、式（ｒ）：
【０００６】
【化２】
2010540586.tif 000004
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書と同義である］で示される化合物の製造方法が提供され、この方法は：
式（ｓ）：
【０００７】
【化３】
2010540586.tif 000005
［式中、Ｒは、アルキルである］で示されるシンナマート化合物を、
式（ｔ）：
【０００８】
【化４】
2010540586.tif 000006
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させて、
式（ｕ）：
【０００９】
【化５】
2010540586.tif 000007
で示されるシクロプロピルエステル化合物を形成すること；
式（ｕ）のシクロプロピルエステル化合物を加水分解して、
式（ｐ）：
【００１０】
【化６】
2010540586.tif 000008
で示されるシクロプロピル酸化合物を得ること；
式（ｐ）のシクロプロピル酸化合物を、クロロギ酸エステルで、続いてアジ化ナトリウムで処理し、そして酸性化して、
式（ｑ）：
【００１１】
【化７】
2010540586.tif 000009
で示されるシクロプロピルアミン化合物を得ること；そして
式（ｑ）のシクロプロピルアミン化合物を、
式（ｊ）：
【００１２】
【化８】
2010540586.tif 000010
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシである］で示されるアシル試薬と反応させて、式（ｒ）で示される化合物を生成することを含む。
【背景技術】
【００１３】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネルファミリーのメンバーである。活性化されると、イオンの透過性がニコチン性イオンチャネルに渡って増加する。ニコチン性α７受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、インビトロで、カルシウムカチオンに対して高透過性のホモ五量体チャネルを形成する。各α７ｎＡＣｈＲは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４として公知の４つの膜貫通ドメインを有する。Ｍ２ドメインは、チャネルを裏打ちする壁を形成すると示唆されている。配列アライメントは、α７ｎＡＣｈＲが進化の間に高度に保存されていることを示す。チャネルを裏打ちするＭ２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列において同一である。α７ｎＡＣｈＲについては、Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849；Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505；Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308；及びGopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246に記載されている。
【００１４】
α７ｎＡＣｈＲチャネルは、様々な脳の領域で発現され、そして学習、記憶及び注意を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）における多くの重要な生物学的プロセスに関与すると考えられている（Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230）。α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前終末及びシナプス後終末の両方の上に局在化し、シナプス伝達の調節に関与することが示唆されている。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストは、アルツハイマー病及び注意欠陥障害の病状の注意及び認知を向上させることが示されている（Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937）。
【００１５】
ニコチンの鎮痛効果は、長い間公知である。α７ｎＡＣｈＲ受容体のアゴニストは、インターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、及び高移動度ボックス（ＨＭＧＢ−１）を含む炎症促進性サイトカインの生成を調節すること、ならびにＣＮＳにおける炎症シグナル伝達を阻害することが示されている（de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15）。α７ｎＡＣｈＲ受容体は、ＣＮＳ痛覚伝達を調整する役割を有し、そしてα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、急性疼痛モデルにおいてこれまで抗侵害受容性効果を示している（Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791）。
【００１６】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、α７ｎＡＣｈＲの内因性のアゴニストなので、ＡＣｈと同じ部位で作用するアゴニストは、脱感作及び競合的遮断プロセスを介して受容体活性を刺激し、おそらくは遮断して（Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158）、そして長期に亘る受容体不活性化を導くことができる（Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829）。脱感作は、アゴニストの適用の間、イオンチャネルが活性化のままでいる期間を制限する。したがって、そのようなアゴニストによって提供されるα７ｎＡＣｈＲ活性の強化はまた、ＡＣｈとの競合を増し、それゆえ薬剤としてアゴニストの有効性を制限する。
【００１７】
ニコチン性α７受容体チャネルの陽性アロステリックモジュレーターは、ＡＣｈ及び他のニコチン性α７受容体アゴニストの活性を強化する。陽性アロステリックモジュレーターは、十分なＡＣｈが中枢神経系に存在する場合、α７ｎＡＣｈＲを活性化する。したがってα７ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターは、例えば認知、学習、気分、感情及び注意などのＣＮＳ機能を調節し、ならびに疼痛及び炎症状態に関連する炎症性サイトカインの生成を制御して、ＣＮＳ、疼痛及び炎症性の疾患又は病状の処置のために有用である。しがって、ニコチン性α７受容体チャネルの新たな陽性アロステリックモジュレーターが必要である。
【００１８】
定義
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に断りない限り、複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。
【００１９】
「アゴニスト」とは、もう一つの化合物又は受容体部位の活性を強化する化合物を指す。
【００２０】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルのことを指す。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。「分岐アルキル」の例は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等である。好ましいアルキルは、本明細書と同義の低級アルキルである。
【００２１】
「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２２】
「アルコキシ」とは、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等である。
【００２３】
「アルコキシアルキル」とは、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、そしてＲ”は、アルコキシであり、本明細書と同義である）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基には、例として２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００２４】
「アルキルカルボニル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のアルキルである）の部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニル」とは、式：ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書と同義のアルキルである）の部分を意味する。
【００２６】
「アミノ」とは、式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、本明細書と同義の水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書と同義のアミノである）の部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、式：−Ｒｂ−ＳＯ２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、アルキルであり、そしてＲｂは、アルキレンであり、本明細書と同義である）の部分を意味する。典型的なアルキルスルホニルアルキル基には、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が挙げられる。
【００２９】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−（ここで、Ｒａは、本明細書と同義のアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか、又は阻止する化合物を指す。
【００３１】
「アリール」とは、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書と同義であるように置換されていることができる。アリール部分の例には、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が、その部分水素化誘導体を含めて挙げられ、これらは各々場合により置換されていてもよい。好ましいアリールは、場合により置換されているフェニルである。
【００３２】
「アリールオキシ」とは、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のアリール部分である）の部分を意味する。
【００３３】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」とは、互換的に使用することができ、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、アリール基であり、本明細書と同義である；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等などのフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
【００３４】
「アラルコキシ」とは、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のアラルキル部分である）の部分を意味する。
【００３５】
「シアノアルキル」とは、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書と同義のアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、単環又は二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、一つ以上の置換基で置換されていることができ、ここで、別に具体的に示さない限り、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、その部分不飽和誘導体を含めて挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルオキシ」及び「シクロアルコキシ」とは、互換的に使用することができ、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のシクロアルキルである）の基を意味する。典型的なシクロアルキルオキシには、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、Ｒ”は、シクロアルキルであり、本明細書と同義である）の部分を意味する。
【００３９】
「シクロアルキルアルキルオキシ」及び「アヒクロアルキルアルコキシ」とは、互換的に使用することができ、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。典型的シクロアルキルオキシには、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ等が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立に選択される置換基により置き換えられている、分岐Ｃ４−Ｃ７−アルキルを含む、本明細書と同義のアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが了解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０の場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２の場合に、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例には、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられる。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルキルヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルである。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環、二環又は三環基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあることが了解される。ヘテロアリール環は、本明細書と同義であるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられ、その部分水素化誘導体を含み、それらの各々は、場合により置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールには、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルが挙げられ、それらの各々は、場合により置換されていてもよい。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」とは、互換的に使用することができ、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書と同義のヘテロアリール基である。
【００４３】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、１個以上の水素が、同じか又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書と同義のアルキルを意味する。典型的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００４５】
「ハロアルコキシ」とは、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のハロアルキル部分である）の部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例には、特に限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの部分集合を指し、そして特に一個以上の、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書と同義のアルキル部分を指すが、但し、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を担持しないものとする。代表的な例には、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロシクロアミノ」とは、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子が、アルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリル」とは、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄より選択される）を包含する、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書と同義であるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００４９】
「場合により置換されている」とは、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル（例えばインドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、２，３−ジヒドロインドリル（例えば２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル）、インダゾリル（例えばインダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンゾイミダゾリル（例えばベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル）、ベンゾフラニル（例えばベンゾフラン−２−イル及びベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（例えばベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル）、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを含む）又は「ヘテロシクリル」と共に使用される場合、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味し、これは、場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ；（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、各々独立に、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されている。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」についての特定の好ましい任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ（即ち、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２）、アミノスルホニル（即ち、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２）、アルキルスルホニル及びフェニル（場合により１、２又は３個のアルコキシ、アルキル又はハロにより置換されている（好ましくはアルコキシにより））が挙げられる。より好ましい置換基は、メチル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、アミ��スルホニル（即ち、スルファモイル）、メチルアミノスルホニル（即ち、メチルスルファモイル）、ジメチルアミノスルホニル（即ち、ジメチルスルファモイル）、メタンスルホニル及びメトキシフェニルである。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、アミノスルホニル及びメタンスルホニルである。
【００５０】
「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用には、特に限定されないが、本明細書と同義のアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００５１】
「任意の」又は「場合により」とは、後に記述される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。したがって「場合により置換されている」とは、本明細書に記載されているように、非置換であるか又は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００５２】
「疾患」及び「症状」は、任意の疾患、病状、症候、障害又は徴候を意味する。
【００５３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、溶媒が、これと併せて記述される反応の条件下で不活性であることを意味し、これらは例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００５４】
「薬学的に許容しうる」は、これが、一般に安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてこれが、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるということを包含する。
【００５５】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、本明細書と同義の薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を包含する：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを包含する。
【００５６】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００５７】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩に対する全てに関しては、同酸付加塩の、本明細書と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含する。
【００５８】
「溶媒和物」とは、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶状固体状態にトラップする傾向をもつことから、溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水分子と、内部でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の一つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。
【００５９】
「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、哺乳動物には、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの農用動物；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家畜；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられる。非哺乳動物の例には、特に限定されないが、鳥類等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を示すわけではない。
【００６０】
「疼痛」及び疼痛状態（症状）とは、本明細書で使用するように、特に限定されないが、炎症痛、外科的柊痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛若しくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群などの腸機能障害関連痛を含む、多種多様の原因のいずれとも関連する疼痛を意味する。
【００６１】
「炎症」とは、細胞学的反応、化学的反応又は他の原因に起因する組織の損傷又は破壊によって特徴付けられるいかなる病理学的プロセスも意味する。炎症は、疼痛、熱、赤み、腫張及び機能の喪失の徴候によって現れ得る。炎症徴候は、特に限定されないが、細菌性、真菌若しくはウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、手術、膀胱感染症若しくは特発性膀胱炎症、過使用、加齢、あるいは栄養障害、前立腺症及び結膜炎を包含する。
【００６２】
「認知」とは、知識を得ること及び保持することに関連するどんな心理過程も意味する。「認知障害」とは、思考、推理、判断及び記憶と関係する心理過程またはプロセスに対するいかなる妨害も意味する。認知障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、食欲不振、過食症及び肥満症などの摂食障害、パニック発作、静坐不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症などの頭部外傷に関連する障害に、起因するかそうでなければ関連している。
【００６３】
「治療有効量」とは、病状を処置するために対象に投与した場合に、その病状のためにそのような処置を実施するに足る化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される重篤度又は疾患、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変動するものである。
【００６４】
変化するものを言及する場合の「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、変化するものの広い定義を、同様に好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を（もしあれば）参照により組み入れる。
【００６５】
病状を「処置する」又は「処置」は、以下を包含する：
（ｉ）  病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるかもしれないが、まだ病状に直面していないか、又は病状の症候を示していない対象において、その病状の臨床症候が発生しないようにすること。
（ii）  病状を抑制すること、即ち、病状又はその臨床症候の発生を抑止すること、あるいは
（iii）  病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永久的に寛解させること。
【００６６】
化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、指示及び／又は所望の生成物を製造するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。
【００６７】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する任意の空結合価は、水素原子の存在を示している。
【００６８】
ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつも、その構造により、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が包含されることが意図されている。
【００６９】
本明細書において特定される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７０】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００７１】
【化９】
2010540586.tif 000011
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に：
水素；
フルオロ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００７２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【００７３】
【化１０】
2010540586.tif 000012
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書と同義である］で示される化合物であり得る。
【００７４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００７５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【００７６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、本明細書に記載のように各々場合により置換されている、フェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである。
【００７７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、本明細書に記載のように各々場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、又はイソオキサゾリルである。
【００７８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、本明細書に記載のように各々場合により置換されている、フェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルであり；そしてＡｒ２は、本明細書に記載のように場合により置換されているフェニルである。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、本明細書に記載のように各々場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、又はイソオキサゾリルであり；そしてＡｒ２は、本明細書に記載のように場合により置換されているフェニルである。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２の任意の置換基は、下記の１、２又は３個の基から独立に選択される：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル（場合により、１個以上のアルコキシ、ハロ又はアルキルで置換されている）；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｎであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
アリールオキシ；
ヘテロアリールオキシ；
ヘテロシクリルオキシ；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２の任意の置換基は、下記の１、２又は３個の基から独立に選択される：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル（場合により、１個以上のアルコキシ、ハロ又はアルキルで置換されている）；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２の任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ（即ち、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２）、アミノスルホニル（即ち、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２）、アルキルスルホニル及びフェニル（場合により、１、２又は３個のアルコキシ、ハロ又はアルキルで置換されている（好ましくはアルコキシにより））の１、２又は３個の基から独立に選択される。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２の任意の置換基は、メチル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、アミノスルホニル（即ち、スルファモイル）、メチルアミノスルホニル（即ち、メチルスルファモイル）、ジメチルアミノスルホニル（即ち、ジメチルスルファモイル）、メタンスルホニル及びメトキシフェニルの１、２又は３個の基から独立に選択される。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１の任意の置換基は、メチル、tert−ブチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノスルホニル（即ち、スルファモイル）、メタンスルホニル又はメトキシフェニルの１、２又は３個の基から独立に選択される。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２の任意の置換基は、メチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、アミノスルホニル（即ち、スルファモイル）、メチルアミノスルホニル（即ち、メチルスルファモイル）、ジメチルアミノスルホニル（即ち、ジメチルスルファモイル）又はメタンスルホニルの１、２又は３個の基から独立に選択される。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それらの各々が、場合により、下記から各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｎであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
アリールオキシ；
ヘテロアリールオキシ；
ヘテロシクリルオキシ；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２各々は、場合により、下記から各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；及び
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｎであり；ここで、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、そして：
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により、ハロ及びＣ１−６アルコキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである。
【００９１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシから独立に選択される基で１、２又は３回置換されているフェニルである。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル、フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル及び３−クロロフェニルである。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−Ｎ−メチルアミノ−フェニル又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニルである。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、メトキシで１又は２回置換されている、及び場合によりクロロで１回置換されている、フェニルである。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、クロロ及びメトキシから独立に選択される基で１、２又は３回置換されているフェニルである。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル、フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−５−tert−ブチル−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，４，５−トリメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、又は２，３−ジメトキシ−フェニルである。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサロイルが挙げられ、これらの各々が、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、ピリジニル又はイソオキサロイルであり、これらの各々が、場合により、ハロ、メチル及びメトキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３により４位で１回置換されているフェニルであり、ここで：
ｍは、０であり、；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、シアノ、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、又は−ＳＯ２−ＣＨ３により４位で置換されているフェニルである。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６により４位で置換されているフェニルである。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＳＯ２−ＣＨ３により４位で置換されているフェニルである。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、−ＳＯ２ＮＨ２により４位で置換されているフェニルである。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、−ＳＯ２ＣＨ３により４位で置換されているフェニルである。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−メチルアミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル又は４−ブロモ−フェニルである。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてもう一方は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてもう一方は、メチル又はエチルである。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様において、対象の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１１２】
【化１１】
2010540586.tif 000013
［式中、
ｐ及びｑは、各々独立に、０〜３であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；及び
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物である。
【０１１３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、Ｃ−１−６アルキル、ハロ−Ｃ−１−６アルキル又は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、ハロ又はメトキシである。
【０１１７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
【０１１８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【０１１９】
【化１２】
2010540586.tif 000014
［式中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中と同義である］で示される化合物であり得る。
【０１２０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メチルである。
【０１２１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてもう一方は、メチル又はエチルである。
【０１２２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、水素である。
【０１２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、０〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；及び
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１２４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；及び
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に、クロロ又はメトキシである。
【０１２８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ；又は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１２９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、フェニル環の４位にある。
【０１３０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
【０１３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｑは、１であり、そしてＲ７は、−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様において、対象の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１３３】
【化１３】
2010540586.tif 000015
［式中、
ｐは、０〜３であり；
各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は：
ハロ；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物である。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、
ｐは、０〜３であり；
各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ７は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素又はメチルである。
【０１３７】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【０１３８】
【化１４】
2010540586.tif 000016
［式中、ｐ、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中と同義である］で示される化合物であり得る。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、０〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；及び
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、１〜３であり、そして各Ｒ６は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、ｐは、２又は３であり、そして各Ｒ６は、独立に、クロロ又はメトキシである。
【０１４３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３であり、ここで：
ｍは、０であり；
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、−ＳＯ２ＮＨ２である。
【０１４６】
本明細書においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ又はＲｂの幾つかが、アルキルであるか又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、そしてより好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１４７】
本発明のもう一つの態様において、式（ｒ）：
【０１４８】
【化１５】
2010540586.tif 000017
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）（全ての組み合わせ及び部分集合において）に関して本明細書と同義である］で示される化合物の製造方法が提供され、この方法は：
式（ｓ）：
【０１４９】
【化１６】
2010540586.tif 000018
［式中、Ｒは、アルキルである］で示されるシンナマート化合物を、
式（ｔ）：
【０１５０】
【化１７】
2010540586.tif 000019
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させて、
式（ｕ）：
【０１５１】
【化１８】
2010540586.tif 000020
で示されるシクロプロピルエステル化合物を形成すること；
式（ｕ）のシクロプロピルエステル化合物を加水分解して、
式（ｐ）：
【０１５２】
【化１９】
2010540586.tif 000021
で示されるシクロプロピル酸化合物を得ること；
式（ｐ）のシクロプロピル酸化合物を、クロロギ酸エステルで、続いてアジ化ナトリウムで処理し、そして酸性化して、
式（ｑ）：
【０１５３】
【化２０】
2010540586.tif 000022
で示されるシクロプロピルアミン化合物を得ること；そして
式（ｑ）のシクロプロピルアミン化合物を、
式（ｊ）：
【０１５４】
【化２１】
2010540586.tif 000023
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシである］で示されるアシル試薬と反応させて、式（ｒ）で示される化合物を形成することを含む。
【０１５５】
本発明の方法にしたがった代表的化合物を、表１に示す。「cis」又は「trans」であると同定された化合物は、ラセミ化合物として単離した。
【０１５６】
【表１】
2010540586.tif 000024
2010540586.tif 000025
2010540586.tif 000026
2010540586.tif 000027
2010540586.tif 000028
2010540586.tif 000029
2010540586.tif 000030
2010540586.tif 000031
2010540586.tif 000032
2010540586.tif 000033
2010540586.tif 000034
2010540586.tif 000035
2010540586.tif 000036
2010540586.tif 000037
2010540586.tif 000038
【０１５７】
合成
本発明の化合物は、以下に示し説明する図示的合成反応スキーム中に描かれる様々な方法により製造することができる。
【０１５８】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.のような業者から入手できるか、又は Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に説明される手順により当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例証のためのものであり、これらの合成反応スキームには、様々な修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、示唆されよう。
【０１５９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来技術を使用して単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を使用して特性決定することができる。
【０１６０】
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ簡便には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１６１】
以下のスキームＡは、本発明の化合物を調製するために使用可能な一つの合成手順を図示しており、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシであり、そしてＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中と同義である。
【０１６２】
【化２２】
2010540586.tif 000039
【０１６３】
スキームＡにおいて、アリールアルデヒド化合物ａを、シアノエステル化合物ｂと反応させて、アリーロニトリルエステル化合物ｃを得る。この反応は、アミン塩基触媒の存在下で実施し得る。化合物ｃを、工程２でニトロ化合物ｄで処理して、シクロプロピルニトリルエステル化合物ｅを得る。工程３でニトリルエステル化合物ｅを塩基性条件下で加水分解して、シクロプロピルニトリル酸化合物ｆを得る。工程４で化合物ｆを塩基の存在下で加熱して、シクロプロピルニトリル化合物ｇを得る。次にニトリル化合物ｇを、工程５で塩基の存在下で化合物ｇの過酸化水素での処理により、シクロプロピルアミド化合物ｈに変換する。工程６でシクロプロピルアミド化合物を、臭素及びＮａＯＨ又は同様の塩基で処理して、シクロプロピルアミン化合物ｉを得る。次にアミン化合物ｉは、工程７で酸化合物ｊとアミドカップリング反応を経て、化合物ｋを生成し、これが本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【０１６４】
スキームＡの方法に関して数多くの変法が可能であり、当業者にとって容易に理解されよう。例えばニトリル化合物ｇを、加水分解して直接、工程５でカルボン酸化合物とし、次にクロロギ酸エチルで、続いてアジドで処理して、化合物ｉを形成し得る。工程７のアミド形成は、従来のアミドカップリング反応で使用するような、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド又は他のジイミドなどのカルボジイミドを利用し得る。所望の立体化学を、適切な出発物質の選択及び／又はキラル分離技術の使用により導入し得る。多くの実施態様におけるアミン化合物ｉは、クロマトグラフィーによるキラル分割を経て特異的な鏡像異性体を提供する。
【０１６５】
以下のスキームＢは、本発明の化合物に関する別の合成手順を図示しており、ここで、Ｒは、低級アルキル（好ましくはメチル）であり、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシであり、そしてＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中と同義である。
【０１６６】
【化２３】
2010540586.tif 000040
【０１６７】
スキームＢの工程１で、アミド化合物ｍを、トリフルオロ酢酸無水物で、続いてスチリル化合物ｎで処理して、シクロブタノン化合物ｏを得る。工程２で、シクロブタノンｏを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで、続いてｎ−ブロモ−スクシンイミド又は同様のブロム化剤で処理し、次に酸で、そして次に塩基で処理して、シクロプロピル酸化合物ｐを得る。シクロプロピル化合物ｐは、工程３で、クロロギ酸エステルで、続いてアジ化ナトリウムでの処理により、そして酸性化により、アミンｑに変換する。工程４でシクロプロピルアミンｑを、化合物ｊとアミドカップリングに付して、シクロプロピルアミドｒを得て、これが、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【０１６８】
スキームＣは更に、本発明の化合物への別の合成経路を示しており、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書と同義である。
【０１６９】
【化２４】
2010540586.tif 000041
【０１７０】
スキームＣの工程１で、シンナマートエステル化合物ｓをウィッティッヒ試薬ｔと反応させて環化反応を起こし、シクロプロピルエステル化合物ｕを提供する。ジアゾメタンを、ウィッティッヒ試薬ｔの代わりに使用して、化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は、水素である）を調製してもよい。シクロプロピルエステルｕを加水分解して、シクロプロピル酸化合物ｐとする。次に化合物ｐを工程３でアミンｑに変換し、スキームＢと同様の手順に従って工程４でアミドカップリングを介して、シクロプロピルアミドｒを得る。
【０１７１】
本発明の化合物の製造に関する具体的な詳細は、後述の実施例部分に記載されている。
【０１７２】
有用性
本発明の化合物は、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患又は病状の処置であって、例えばコリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患及び認識障害の、ならびに、例えば総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認識力障害（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む記憶及び／又は認知機能障害の状態の処置のために、そしてニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置（例えば鎮痛剤用）、神経保護の提供、及び時差ぼけの処置など他の用途のために、有用である。
【０１７３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の患者の、及び総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、若しくは注意欠陥多動性障害に関連する認知機能障害又は認識力障害を有する患者の認知の向上または改善のために有用である。
【０１７４】
したがって、本発明は、コリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患を、ならびに、例えば総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病［精神病性疾患の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［神経変性疾患の例］、及び／又は認識力障害（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む記憶及び／又は認知機能障害の病状を患う、患者または対象を、具体的には哺乳動物とりわけヒトを処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７５】
神経変性障害には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変形性関節症、大脳皮質基底核変性症、グアム島のＡＬＳ−パーキンソン認知症症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マカド−ジョセフ病／脊髄小脳変性症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、タイ−サック病、サンドホフ病、家族性痙攣性疾患、ウォルファルト−クーゲルベルク−ウエランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症など）、そして、脳虚血又は塞栓性閉塞症及び血栓性閉塞症を含む梗塞ならびにあらゆるタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を含むがこれらに限定されない）に起因する神経変性疾患、そして頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、穿通、剪断、圧迫及び裂傷を含むがこれらに限定されない）の治療又は／予防を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
加えて、本発明の化合物は、加齢による認知症、ならびに加齢による記憶喪失、老化、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝由来の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、ボクサー認知症及び前頭葉型認知症を含む記憶喪失を伴う他の認知症及び病状を、処置するために使用することができる。したがって、本発明は、加齢による認知症ならびに記憶喪失を伴う他の認知症及び病状を患う患者、特にヒトを処置する、ならびにアルツハイマー病の患者における認識記憶を向上する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７７】
本発明は、例えばアルツハイマー病、加齢による軽度の認知障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、鬱病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症及び他の神経学的状態、ならびにＨＩＶ及び循環器疾患などによる記憶障害を患う対象を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ならびに例えばＡβ１−４０、Ａβ１−４２及び他の断片などのそれに由来するＡβペプチドは、アルツハイマー病の病理学に関与することが公知である。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性にかかわるだけでなく、コリン作動性伝達物質の機能を阻害することも公知である。更に、Ａβペプチドがα７ｎＡＣｈ受容体に結合することが確定されている。したがって、Ａβペプチドのα−７ｎＡＣｈＲへの結合をブロックする剤は、神経変性疾患の処置に有用である。加えて、α７ｎＡＣｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドに関連する細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。したがって、本発明は、アルツハイマー病の患者の認知症を治療及び／又は予防する方法であって、アミロイドβペプチド（好ましくはＡβ１−４２）とｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体の結合を阻害するために該対象に治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）による化合物を投与することを含む方法（同様に、認知及び言語欠陥、失行症、鬱病、妄想ならびに他の神経精神病性の症候及び徴候、ならびに運動及び歩行異常を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病の他の臨床所見を治療及び／又は予防するための方法）を提供する。
【０１７９】
本発明はまた、例えば遺伝性脳血管障害、非神経因性遺伝性アミロイド病、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ（Muckle-Wells）症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連のアミロイドーシス、慢性血液透析血友病、ならびにフィンランド及びアイオワ型のアミロイドーシスなどの他のアミロイドーシス疾患を処置するための方法も提供する。
【０１８０】
ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の応答に役割を果たすとされてきており、そして本発明の化合物は、アルコール離脱処置及び抗中毒治療に有用である。
【０１８１】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストもまた、脳卒中及び虚血ならびにグルタミン酸誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護のために使用可能であり、したがって、本発明は、脳卒中及び虚血ならびにグルタミン酸誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護を提供するために患者を処置する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８２】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、ニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置、ならびに時差ぼけ、肥満、糖尿病、及び炎症の処置においても使用可能であり、したがって本発明は、ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満、糖尿病、及び／又は炎症を患う患者を処置する方法、あるいは患者に禁煙を誘導する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
炎症性反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出することそしてマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより、迷走神経を介して応答する。これらのマクロファージは次にサイトカインを放出する。この経路における機能不全は、リューマチ関節炎、糖尿病及び敗血症を含むヒトの炎症性疾患に関連付けられている。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現し、そしてこの受容体はコリン作動性抗炎症応答を仲介するようである。したがって本発明の化合物は、例えば、特に限定されないが、リューマチ関節炎、糖尿病又は敗血症などの炎症性疾患又は障害を患う患者（例えばヒトなどの哺乳動物）を処置するために有用であることができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、炎症痛、外科的柊痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛若しくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群などの腸機能障害関連痛を含むがこれらに限定されない、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び病状の処置における鎮痛薬としての有用性を見出すことが期待されている。
【０１８５】
更に本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸障害を処置するために有用である。
【０１８６】
加えて、α７ｎＡＣｈ受容体へのそれらの親和性により、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の標識された誘導体（例えばＣ１１又はＦ１８標識された誘導体）を、例えば脳内などの受容体の神経画像処理において使用することが可能である。したがって、そのような標識された剤を用いて、例えばＰＥＴ画像処理を使用する受容体のインビボ画像処理を実施すること可能である。
【０１８７】
本発明はまた、例えば軽度の認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢による認知低下（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、及び／又は全身麻酔、麻酔薬への早期の曝露による記憶障害、睡眠遮断により誘発された認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳに関連する認知症、癲癇に関連する認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症に関連する認知症、薬物／物質により誘発された記憶障害、拳闘型認知症（ボクサー症候群）、及び動物認知症（例えばイヌ、ネコ、ウマ等）を患う患者を処置する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１８８】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１８９】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される任意の投与の様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。そのような疾患を処置するような当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１９０】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する製剤として、又は吸入若しくは吹送による投与に適した剤形で、投与することができる。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量療法を用いた経口投与である。
【０１９１】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形にしてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所定の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。よって１錠当たり約１mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。
【０１９２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても又は液体であってもよい。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用してよい、１種以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等を包含する。「調剤」という用語は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固形製剤として経口投与に適していよう。
【０１９３】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含有してもよい。
【０１９４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０１９５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般的にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を包含する。
【０１９６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。
【０１９７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
【０１９８】
対象化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エアロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０２００】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及びレジメンへの患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透エンハンサー、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０２０１】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形とされる。このような剤形では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよいか、あるいは包装された形の適切な数の任意のこれらであってもよい。
【０２０２】
他の適切な製剤担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な製剤処方は、後述される。
【０２０３】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は、実施例中で使用されてよい。
【０２０４】
略語
ＤＣＭ              ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ−ＭｅＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
メチオジド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｔＢｕＯＨ          tert−ブタノール
ｇｃ                ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ            高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ          ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ          リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ            フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
【０２０５】
調製例１
２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボニトリル
この調製例に記載された合成手順を、スキームＤに示した方法に従って実施した。
【０２０６】
【化２５】
2010540586.tif 000042
【０２０７】
工程１  （Ｅ）−２−シアノ−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（６０ml）中のベンズアルデヒド（０．６mol、６３．７ｇ）、シアノ酢酸エチル（０．６mol、６７．８ｇ）及びピペリジン（１ml）の混合物を、一晩撹拌した。次に清澄な溶液を、氷−水浴中に置いて結晶化を開始した。結晶質物質を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥させて、（Ｅ）−２−シアノ−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル５８．２７ｇを得た。母液及び洗液を減圧下で濃縮し；残留物を氷−水浴中で冷却して、更に結晶質生成物を生成した。この物質を濾過により回収し、ヘキサンで、そしてＥｔＯＨ／ヘキサン（１／４）の混合物で洗浄し、次にそれを真空オーブン中６３℃で乾燥させて、（Ｅ）−２−シアノ−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル３８．０１ｇ（合わせた収率８０％）を得た。
【０２０８】
工程２  １−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３２５ml）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（８３．６ｇ、４１５mmol）、２−ニトロプロパン（３７ｇ、４１５mmol）及び炭酸カリウム（５７．４ｇ、４１５mmol）の混合物を、４時間加熱還流し、次に５０℃に１８時間加熱した。次に反応混合物をＮａＣｌの水溶液（１５％、２Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を減圧下で蒸留により精製して、１−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６４．２６ｇ、収率６４％、淡黄色の油状物）を得て、これを１１８℃で留去（油浴温度１５７℃）した。
【０２０９】
工程３  １−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
水（１２５ml）中の炭酸カリウム（４０ｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５００ml）中の１−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６４．２６ｇ、２６４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に８５℃で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。相を分離し、水相を、ＨＣｌ（濃）を加えることにより酸性化した。エチルエーテルを加え、混合物を注意深く抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸２７．２ｇ（収率４９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２１０】
工程４  ２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１２５ml）中の１−シアノ−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１３．６ｇ、６３mmol）の溶液に、ＬｉＣｌ（１０．７２ｇ、２５２mmol）を、続いてＮａＨＣＯ３（７．９６ｇ、９４．５mmol）及び水（４．５５ｇ、２５２mmol）を加えた。気体の発生を観察し、３０分間以内に十分な個体が溶解して、乳白色の混合物が撹拌可能になった。反応混合物を１７０℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、水とブラインの混合物（７／１、８００ml）に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボニトリル７．７９ｇ（収率７６％）（３／１、cis／trans混合物）として得た。
【０２１１】
調製例２
trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン
この調製例に記載された合成手順を、スキームＥに示した方法に従って実施した。
【０２１２】
【化２６】
2010540586.tif 000043
【０２１３】
工程１
trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
エチレングリコール中の２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボニトリル（cis／trans混合物、３．２ｇ、１８．７mmol）と新たに粉砕したＫＯＨ（３．１４３ｇ、５６．１mmol）の混合物を、１６５℃で２８時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、水とブラインの混合物（３００ml）に注いだ。得られた混合物をエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてtrans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸３．３６ｇ（収率９５％）を得た。
【０２１４】
工程２
trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン
アセトン中のtrans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１．７８ｇ、９．４mmol）の溶液に、水（４ml）を、続いて−５℃でクロロギ酸エチル（０．９８２ml、１０．３４mmol）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次に水（８ml）中のアジ化ナトリウム（７３１mg、１１．２８mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、次に水とトルエンの１：１の混合物で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、１００℃で１時間加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌの水溶液（８M、３０ml）を加え、得られた混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌの水溶液（１０％）を加え；得られた混合物をエチルエーテルで洗浄し、次にＮａＯＨを加えることにより塩基性化した。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン１．０５ｇ（収率７０％）を得た。
【０２１５】
上記の手順及び適切な出発物質を利用して、trans−２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピルアミンを調製した。
【０２１６】
調製例３
cis−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン
この調製例に記載された合成手順を、スキームＦに示した方法に従って実施した。
【０２１７】
【化２７】
2010540586.tif 000044
【０２１８】
工程１
２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸アミド
炭酸カリウム（４６７mg）を、ＤＭＳＯ（７ml）中の２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボニトリル（３／１ cis／trans混合物、４ｇ、２３．４mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、過酸化水素の水溶液（３０％、２．８ml）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。過酸化水素の水溶液の第２のアリコート（３０％、２．８ml）を加え、得られた混合物を２４時間撹拌した。過酸化水素の水溶液の第３のアリコート（３０％、３．０ml）を加え、得られた混合物を３日間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸アミド２．６６（２／１ trans／cis混合物）を出発物質１．１２５ｇと一緒に得た。
【０２１９】
工程２
cis−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン
臭素（２．２ml、４２．４mmol）を、ＮａＯＨの水溶液（１０％）に０℃で加えた。混合物を激しく撹拌し、次にcis−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロパンカルボン酸アミド（２．０１ｇ、１０．６mmol）を含有するフラスコに０℃で加えた。反応混合物を８５℃に３時間加熱し、次に冷却し、水とブラインの混合物に注いだ。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌの水溶液（１０％）で２回洗浄した。水層を塩基性化し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン６００mg（cis／trans ５／１）を得た。
【０２２０】
調製例４
trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピルアミン
この調製例に記載された合成手順を、スキームＧに示した方法に従って実施した。
【０２２１】
【化２８】
2010540586.tif 000045
【０２２２】
工程１
２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロブタノン
トリフルオロ酢酸無水物（２５ｇ、０．０９mol）を、ＤＣＭ（１００ml）中のＮ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド（９．１６ｇ）の溶液に−１０℃で１０分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（１５ml）中の４−メチルスチレン（８．２ｇ）及びコリジン（１１．９ml）の粘性溶液を−１０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を２２時間加熱還流し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。油状残留物をエチルエーテルで洗浄し、有機相をデカントした。ＤＣＭ（７５ml）及び水（７５ml）を油状物に加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗油状物３５ｇを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロブタノン６．４５ｇ（収率５０％）を黄色の油状物として得た。
【０２２３】
工程２
trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボン酸
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１．０M、３８ml）を、ＴＨＦ（３４０ml）中の２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロブタノン（６．４ｇ、３４mmol）の溶液に−７８℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、得られた黄色の溶液を０℃で１５分間撹拌し；次にそれを−７８℃に再び冷却し、ＴＨＦ（８５ml）中のＮ−ブロモスクシンイミド（６．６ｇ）の溶液を滴下した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次に水（８５ml）中のＮａＯＨ（８．４３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させた。水性残留物をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、出発物質４．２ｇを得た。水層を水で希釈し、ｐＨ１になるまで濃ＨＣｌ（２５ml）を加えることにより酸性化した。得られた混合物を４℃で２日間保存し、その間に黄色の固体が沈殿した。この物質を濾過により回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて、trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボン酸３ｇ（収率４０％）を黄色の固体として得た。
【０２２４】
工程３
trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピルアミン
クロロギ酸エチル（１．２ml）を、アセトン（１５ml）と水（２．９ml）の混合物中のtrans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロパンカルボン酸（２．３ｇ、１１mmol）及びトリエチルアミン（１．７ml）の溶液に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次に水（５．８ml）中のアジ化ナトリウム（０．８１ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水とトルエン（１／１の混合物、５０ml）に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。有機層を１００℃で加熱し、次に冷却し、高真空下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。この油状物に、ＨＣｌの水溶液（１０M、３０ml）を加え、得られた混合物を１００℃で加熱した。反応混合物を室温に放冷し、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、酸出発物質１．６ｇを得た。水層を、ＮａＯＨの水溶液を加えることにより塩基性化し、次にＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピルアミン５１０mgを褐色の油状物として得た。
【０２２５】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＨに示した方法に従って実施した。
【０２２６】
【化２９】
2010540586.tif 000046
【０２２７】
ＤＣＭ中のtrans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピルアミン（１．０４ｇ、６．５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．４３５ｇ、１４．３mmol）を、続いて５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．４４６ｇ、７．４４mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２．６９６ｇ、８．４５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡ）により精製して、trans−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド１．７１ｇ（収率８６％）を得た。ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
−  cis−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド、
ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；
−  trans−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
ＭＳ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
−  trans−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド、
ＭＳ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
上記手順を使用して調製した追加の化合物を、表１に示す。
【０２３０】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＩに示した方法に従って実施した。
【０２３１】
【化３０】
2010540586.tif 000047
【０２３２】
クロロスルホン酸（０．４ml）を、クロロホルム中のcis−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド（１１９mg、０．３６２mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に水／氷／ブラインの混合物に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を１，４−ジオキサンに溶解し、ＮＨ４ＯＨ（濃縮）を加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、次に水とブラインの混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留をＤＣＭから再結晶化して、cis−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド１０mgを得た。母液を減圧下で蒸発させて、cisとtrans生成物の混合物を得た。ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
同様の方法で、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
−  cis−５−クロロ−Ｎ−［３−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
ＭＳ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
−  trans−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
上記手順を使用して調製した更なる化合を、表１に示す。
【０２３５】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＪに示した方法に従って実施した。
【０２３６】
【化３１】
2010540586.tif 000048
【０２３７】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１３０mg）を、ＤＣＭ（２ml）中のtrans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピルアミン（７０mg、０．４mmol）、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（７５mg）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０７mg）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせた。混合物をＨＣｌの水溶液（１M）とＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の泡状物１６０mgを得た。この粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド７０mgを得た。ＭＳ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
同様の方法で、適切な出発物質を利用して、５−クロロ−Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアミドを調製した。ＭＳ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１４８．３〜１５０．９℃。
【０２３９】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０２４０】
実施例４
Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル）−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＫに示した方法に従って実施した。
【０２４１】
【化３２】
2010540586.tif 000049
【０２４２】
ベンゾイルクロリド（３７μL）を、ピリジン（１ml）中のtrans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピルアミン（５０mg、０．２８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温に温まるにまかせて、次にＨＣｌの水溶液（１M）とＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の油状物５０mgを得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製した。Zorbax製 ３．５μm、４．６×５０mm SB−Phenylカラムを、溶媒Ａ（０．１％（v/v)ギ酸を含む水）及び溶媒Ｂ（アセトニトリル）を用いて下記のように使用した：０〜１分間でＡ／Ｂ ７５／２５、６分でＡ／Ｂ ５／９５、６．５分でＡ／Ｂ ７５／２５、７．０分でＡ／Ｂ ７５／２５、流量１．０ml／分。ＭＳ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
同様の方法で、適切な出発物質を利用して、Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル）−４−メチル−ベンズアミドを調製した。ＭＳ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
上記手順を使用して調製した更なる化合物を、表１に示す。
【０２４５】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＬに示した方法に従って実施した。
【０２４６】
【化３３】
2010540586.tif 000050
【０２４７】
クロロスルホン酸（０．１７ml）を、クロロホルム（８ml）中の５−クロロ−Ｎ−（trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアミド（１６５mg、０．５mmol）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に反応物を、氷を加えることによりクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、０℃に冷却した。ヒドラジン（０．０５ml）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエタノール（１５ml）に溶解した。酢酸ナトリウム（２０５mg）及びヨウ化メチル（３５５mg）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をブラインとジエチルエーテルに分配した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド３７mgを無色の粘性油状物として得た。
【０２４８】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド及び５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミドのキラル分離及び絶対配置決定
【０２４９】
【化３４】
2010540586.tif 000051
【０２５０】
trans−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミドを、１００％ＥｔＯＨ、流速６ml／分で３０分間かけて使用する Chiralpak AD分取カラム（２０mm（内径）×２５０mm（長さ）、１０ミクロン充填）に多数回の注入をして分取キラルＨＰＬＣにより精製して、２つの鏡像異性体を得た：
−  ピーク＃１保持時間８．９分間（−）−鏡像異性体８８３mg；及び
−  ピーク＃２保持時間１６．９分間（＋）−鏡像異性体８７５mg。
【０２５１】
これら２つのサンプルを、個別に再結晶化させた。（−）−鏡像異性体を、ＥｔＯＨ（７ml）から再結晶化させ、固体をＰ２Ｏ５で一晩５５℃にて乾燥させた。次にこの物質をＥｔＯＡｃに再溶解し、減圧下で３回蒸発させた。次に得られた物質をＤＣＭに溶解し、減圧下で４回蒸発させた。このようにして得られた物質を乾燥ピストル中で、還流しているアセトンにて減圧下一晩乾燥させて、泡状物６３４．５mgを得た。融点＝９６．３〜１０２．１℃、αＤ＝−１０９．７°（ｃ＝０．５１８、ＭｅＯＨ）。
【０２５２】
（＋）−鏡像異性体（８７５mg）を、ＤＣＭに溶解し、６０℃にて減圧下で３回蒸発させた。得られた固体をＤＣＭに溶解し、ヘキサンを加えた。得られた溶液を減圧下で６５℃にて蒸発させ、この作業を３回繰り返して、泡状物を得て、それを高真空下で一晩乾燥させた。この物質の一部（１８２mg）を２−プロパノールから再結晶化させて、１モル溶媒につき１モルの２−プロパノールを含有する結晶を得た。この物質の結晶構造をＸ線回折で解析し、それにより上記に示したように、絶対配置１Ｒ，３Ｓを決定することができた。αＤ＝＋８６．２°（ｃ＝  、ＭｅＯＨ）。
【０２５３】
実施例７
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド
この実施例に記載された合成手順を、スキームＭに示した方法に従って実施した。
【０２５４】
【化３５】
2010540586.tif 000052
【０２５５】
工程１  trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
３−メトキシ−ケイ皮酸メチルエステルのシクロプロパン化を、Ahmand et al., J. Med. Chem 2001, 44, 3302-3310の手順に従って実施した。イソプロピル−トリフェニルホスホニウムヨージドを、Grieco et al., Tet. Lett. 1972, 36, 3781-3783に記載のように調製した。簡単に述べると、ＴＨＦ ３００mlの３−メトキシ−ケイ皮酸エチルエステル １４．６ｇ、７０．９mmol）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で約−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピル−トリフェニルホスホニウムヨージド（５１ｇ、１１８mmol）及びｎ−ブチル−リチウム（５４ml、１３５mmol）の−７８℃の撹拌している溶液に滴下した。反応混合物を、撹拌しながら２時間０℃に温まるにまかせ、次に室温で１５時撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた水性混合物を、１M Ｈ２ＳＯ４水溶液を加えることにより中性ｐＨに調整した。水溶液を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ １／１の混合物で３回、及びＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をシリカにより濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル１５．２２ｇを得た。
【０２５６】
工程２  trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸
trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１５．２２ｇ、６１mmol）を、ＥｔＯＨ（２００ml）と２M ＮａＯＨ水溶液（１００ml）の混合物に加えた。固体ＮａＯＨ（５．０ｇ、１２５mmol）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、１／１ ヘキサン類／ジエチルエーテルの混合物で２回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸１１．５ｇを得た。ＭＳ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程３  trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピルアミン
trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピルアミンを、上記調製例４の工程３の手順に従って、trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸から調製した。ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程４  ５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミドを、実施例３の手順に従って、（trans−３−（３−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピルアミンと３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸の反応から調製した。ＭＳ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例８
処方
種々の経路で送達される医薬製剤を、下記の表で示されるように配合する。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２６０】
【表２】
2010540586.tif 000053
【０２６１】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２６２】
【表３】
2010540586.tif 000054
【０２６３】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２６４】
【表４】
2010540586.tif 000055
【０２６５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２６６】
【表５】
2010540586.tif 000056
【０２６７】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２６８】
【表６】
2010540586.tif 000057
【０２６９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２７０】
【表７】
2010540586.tif 000058
【０２７１】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２７２】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μL送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２７３】
実施例９
ニコチン性α７調節アッセイ
細胞培養
細胞培養増殖培地：  Ｆ１０培地（Invitrogen）、２．５％ウシ胎仔血清（FBS, Summit Biotechnology）；１５％加熱不活性化ドナー・ウマ血清（Invitrogen）、２５０μｇ／mLハイグロマイシンＢ（Invitrogen）；及び１００nMメチルリカコナイト（Methyllicaconite）（ＭＬＡ、Sigma）を、原液をＨ２Ｏで５０倍希釈にて調製することにより、５μMでそれぞれの新しい培養液に加える。ヒトニコチン性α７ ＷＴ受容体（RPAクローン#34.7）を安定的に発現しているＧＨ４Ｃ１細胞（ラット下垂体由来細胞株）を、４％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃にて細胞培養増殖培地（上記）中で培養する。新鮮な細胞保存培養を、０．１〜０．２×１０６／mL、T225フラスコ当たり５０mL 培地で開始し、ＦＬＩＰＲアッセイでの使用前２〜３日間増殖する。保存フラスコの開始後２日間に採取された細胞は、典型的に約２５×１０６／T225フラスコを与え、保存フラスコの開始後３日間に採取された細胞は、典型的に約４０×１０６／T225フラスコで得られる。
【０２７４】
アッセイの１日前に、細胞を、１００nMの新鮮なＭＬＡが補填された新鮮な細胞培養増殖培地に置く。大量の細胞が表面に付着しているので、培地変更を達成するためには、培養物の浮遊細胞を除去し、新鮮な細胞培養増殖培地４５mL（１００nMの新鮮なＭＬＡ含有）を迅速に保存フラスコに加える。次に、浮遊している細胞を遠心分離により回収し、新鮮な細胞培養増殖培地５mL中で再懸濁して、元の培養フラスコに戻す。
【０２７５】
緩衝液
アッセイで使用する緩衝液は、ＨＢＳＳ ＦＬＩＰＲ緩衝液（Invitrogen）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma）、１０mM ＨＥＰＥＳ（Invitrogen）、２．５mMプロベネシド（Probenecid）（Sigma）、及び０．１％ＢＳＡ（Sigma）である。
【０２７６】
ＦＬＩＰＲアッセイ
α７ｎＡＣｈＲアッセイは、試験化合物の効果が、ニコチン性受容体チャネルを直接活性化するか及び／又はネイティブアゴニストアセチルコリン（ＡＣｈ、Sigma）により活性化を調節するかのいずれであるかを決定するように設計された、細胞ベース機能読み取りである。
【０２７７】
アッセイの第１日目、定着細胞を、１×濃度のベルセン（Versene）（Gibco、カタログ番号15040）を使用して拾い上げ、浮遊中の細胞と合わせ、遠心分離（５分間、１６２×ｇ）により回収する。細胞ペレットを、ＦＬＩＰＲ緩衝液に０．５×１０６／mLで再懸濁し、９６−ウエルのポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた黒色／透明プレート（Becton Dickinson）の試料ウエルに、１ウエル当たり０．５×１０５細胞で細胞を分注する。次に試料ウエルに、ＦＬＩＰＲ緩衝液中でFLUO-3AM色素（TefLabs、１０％プルロニック酸（Pluronic acid）を含有する無水ＤＭＳＯ中で２．５mMに調製した原液）を１μM最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）で補填する。細胞の色素添加が、４％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃でプレートを１時間インキュベーションすることにより起こる。細胞外色素を除去するために、ＦＬＩＰＲプレートを、Biotek EL405プレート洗浄器を使用し、１試料ウエル当たりＦＬＩＰＲ緩衝液残留量０．１mLを残して洗浄する。
【０２７８】
α７ニコチン性受容体チャネルの活性化に及ぼす試験化合物の効果のアッセイは、２つの追加実験的デザイン及びFLIPR（商標）（Molecular Devices）を使用して、増加したＦＬＵＯ−３蛍光により報告されるように細胞質［Ｃａ２＋］上昇の測定により実施される。３０秒ベースライン記録に従って、試験化合物をオンライン（下記の希釈スキーム）に加え、細胞応答を更に５分間記録する。ＡＣｈ（３０μM、ＦＡＣ）の第２の添加の後、プレートを更に４分間読む。
【０２７９】
試験化合物調製
試験化合物の多様な濃度を各９６ウエルアッセイプレートで同時に試験する。試験化合物の最高ＦＡＣについて１００μM（１．００Ｅ−４M）を達成するために、１０mM試験化合物の原液（１００％ ＤＭＳＯ）２４μLを、ＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える（即ち、最高［試験化合物］＝０．４mM＝４倍ＦＡＣ）。０．４mM試験化合物試料で出発して、次に試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で段階希釈（Biomek 2000を使用する）して、下記試験化合物ＦＡＣを得る：溶剤、１．００Ｅ−４M、３．１６Ｅ−５、１．００Ｅ−５M、３．１６Ｅ−６、１．００Ｅ−６M、３．１６Ｅ−７、１．００Ｅ−７M。ＤＭＳＯの最大ＦＡＣ＝試験化合物１００μMの最高ＦＡＣに曝露された資料ウエル中の１％。陰性対照を、溶剤の添加により、続いてＡＣｈの添加により調製した。陽性対照を、PNU-120596 １μMの添加により、続いてＡＣｈの添加により調製した。
【０２８０】
化合物活性
α７ｎＡＣｈＲに関する、ＩＣ５０／ＥＣ５０、内因アゴニスト活性及び正のアロステリック調節の値を、ACTIVITYBASE（商標）データ分析ソフトウエアを使用して決定した。用量反応データに関して、曲線の近似中点（屈曲点）又は曲線が閾活性値に交差する点（典型的には対照の５０％）のいずれかを使用してＩＣ５０／ＥＣ５０を決定し得る。
【０２８１】
上記アッセイを使用して、本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲに対して正のアロステリックモジュレーターであることを決定した。例えば、化合物５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミドは、０．８９のＥＣ５０、４９３．６の内因活性、及び４６９．６の正のアロステリックな調節を示した。
【０２８２】
更なる生物学的データを、下記表に示す：
【０２８３】
【表８】
2010540586.tif 000059
【０２８４】
実施例１０
認知向上
本発明の化合物の認知向上特性は、動物認知モデルにおいてあり得る：新規な物体認識タスクモデル。４ヶ月齢の雄 Wistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３回の投与により試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。臭化水素酸スコポラミンを、化合物の注入の３０分後に注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各投与条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載のように実施した。
【０２８５】
本発明を特定の実施態様を参照して説明してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月3日(2009.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３６】
2010540586.tif 000068
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａｒ１及びＡｒ２が、各々場合により、
下記：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
フェニル（場合により、１個以上のアルコキシ、ハロ又はアルキルで置換されている）；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ニトロ；又は
−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３、ここで：
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｎであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
アリールオキシ；
ヘテロアリールオキシ；
ヘテロシクリルオキシ；
Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；
アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで：
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ５は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；
Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
アリール−Ｃ１−６アルキル；
ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル
から独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている、各々独立に、フェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１及びＡｒ２が、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから各々独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル、フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−５−tert−ブチル−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，４，５−トリメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、又は２，３−ジメトキシ−フェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｘ−Ｒ３により４位で１回置換されているフェニルであり、ここで：
ｍは、０であり、；
Ｘは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり、そして
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、シアノ、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＳＯ２−ＣＨ３により４位で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−メチルアミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル又は４−ブロモ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、下記：
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−フェニル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−２−メトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（trans−２，２−ジメチル−３−ｐ−トリル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２，４−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−５−メチル−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メチル−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−trans−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；  
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［trans−２−メチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−２−エチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−tert−ブチル−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−５−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２（trans−２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［trans−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロプロピル］−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；又は
Ｎ−［trans−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイル−フェニル）−シクロプロピル］−２−メトキシ−ニコチンアミド
より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（ｒ）：
【化３７】
2010540586.tif 000069
［式中、
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に：
水素；
フルオロ；
Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
式（ｓ）：
【化３８】
2010540586.tif 000070
［式中、Ｒは、アルキルである］で示されるシンナマート化合物を、
式（ｔ）：
【化３９】
2010540586.tif 000071
で示されるウィッティッヒ試薬と反応させて、
式（ｕ）：
【化４０】
2010540586.tif 000072
で示されるシクロプロピルエステル化合物を生成すること；
式（ｕ）の該シクロプロピルエステル化合物を加水分解して、
式（ｐ）：
【化４１】
2010540586.tif 000073
で示されるシクロプロピル酸化合物を得ること；
式（ｐ）の該シクロプロピル酸化合物を、クロロギ酸エステルで、続いてアジ化ナトリウムで処理し、そして酸性化して、
式（ｑ）：
【化４２】
2010540586.tif 000074
で示されるシクロプロピルアミン化合物を得ること；そして
式（ｑ）の該シクロプロピルアミン化合物を、
式（ｊ）：
【化４３】
2010540586.tif 000075
［式中、Ｘは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシである］で示されるアシル試薬と反応させて、式（ｒ）で示される該化合物を生成することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
α７ｎＡＨｈＲ受容体に関する疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
向知性薬としての使用のための又はアルツハイマー病の処置のための、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
向知性薬として有用な医薬の製造のための又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書に前記の発明。
【国際調査報告】
2010540586.tif 000076
2010540586.tif 000077
2010540586.tif 000078