(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）2010526869.tif 000050（式中、Ｂ、Ｙ及びＲ１は、明細書に記載された通りである。）の、選択された２−シクロプロピル−チアゾール誘導体；その塩及び特にその薬学的に許容される塩、並びに医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそのような化合物の使用に関する。本発明の２−シクロプロピル−チアゾール誘導体はヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。【選択図】  なし
2010526869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩
【化１】
2010526869.tif 000046
式中
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂはフェニルを表し、当該フェニル環は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又はインデニル基を表し；これらの基は、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【請求項２】
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎが０又は１を表し；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基を表し、これらの基は、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
示したキラル中心が（Ｓ）−配置である、式（Ｉａ）の化合物でもある、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2010526869.tif 000047
又は、その塩。
【請求項４】
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、１個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基がクロロ、ブロモ及びメチルから選択され；
又は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
又は、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、これらの基が未置換である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、下記の基の１つを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、
【化３】
2010526869.tif 000048
又は、その塩。
【請求項８】
Ｒ１が、下記の基の一つを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物
【化４】
2010526869.tif 000049
又は、その塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド：
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−クロマン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者、及び精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
すべてのタイプの不眠症、ナルコレプシー、並びにその他の疾患（過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群及び精神障害に関連する不眠症）を含む睡眠障害から成る群より選択される疾患又は障害の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の選択された２−シクロプロピル−チアゾール誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（非特許文献３）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、２−シクロプロピル−チアゾール誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が特許文献１及び特許文献２に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第０１／９６３０２号
【特許文献２】国際公開公報第０３／０５１３６８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573-585
【非特許文献２】Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573-585
【非特許文献３】Chemelli R.M.ら、Cell、1999、98、437-451
【発明の開示】
【０００８】
i)      本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する:
【化１】
2010526869.tif 000003
式中
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂはフェニルを表し、当該フェニル環は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択され；  
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又はインデニル基を表し；これらの基は、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【０００９】
ｉｉ）      本発明の第二の態様は、態様（Ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎが０又は１を表し；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基を表し、これらの基は、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００１０】
式（Ｉ）（及びＩａ；下記参照。）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩もまた、本発明の一部である。
【００１１】
本特許出願において、点線は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【化２】
2010526869.tif 000004
は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル基である。
【００１２】
別段の記載が無い限り、本開示において、上記及び下記で用いられる一般的用語は、好ましくは、以下の意味を有する：
【００１３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素又は臭素を意味し；好ましくはフッ素又は塩素を意味し、特にフッ素を意味する。
【００１４】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。
【００１５】
Ｂに対し、（Ｃ１−４）アルキルという用語は、上記の意味を有し、好ましくは、メチル及びエチルを、特にメチルを意味する。
【００１６】
（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシであり、特にメトキシである。
【００１７】
−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル基の例は、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である。
【００１８】
アリールという用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、フェニル又はナフチル基を表す。好ましくは、フェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択される。特に、アリール基は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００１９】
Ｒ１がアリールを表す場合の例は、フェニル、ナフチル（特に、１−ナフチル）、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル及び３−アセチルアミノフェニルである。特に、Ｒ１がアリールを表す場合の例は、フェニル、ナフチル(特に、１−ナフチル）、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモ−３−メチルフェニル，及び３−トリフルオロメチルフェニルである。最も好ましくは、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル及び３−ブロモフェニルである。
【００２０】
“Ｂ”がフェニルを表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される場合の例は：
フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。特に、例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２１】
ヘテロシクリルという用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、例えば、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナアフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記の例のリストに加え、さらなる例は、ベンゾイソチアゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。別の態様において、好ましい例は、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、チエノピラジニル、フロピロリル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。最も好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択される。特に、上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。好ましくは、上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。さらなる好ましい態様において、上記の基は、未置換であるか、又は、１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキルから選択される（特に、置換基はメチルである。）。
【００２２】
別の態様において、そのようなヘテロシクリル基の好ましい例は、イソキサゾール−５−イル、ピラゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル；イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル及び４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イルから成る群より選択され（特に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルである。）；上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲン（特に、（Ｃ１−４）アルキル）から成る群より独立に選択される。
【００２３】
特に、置換基「Ｒ１」に対して用いられる、上記のヘテロシクリル基は、好ましくは、以下のように置換される：イソキサゾリル基は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換され；ピラゾリル基は、２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換され；ピリジル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換され；インドリル基は、未置換であるか、又は、独立に、１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル若しくはハロゲンにより置換され（特に、未置換であるか、又は、１若しくは２個のメチルにより置換され）；ベンゾフラニル基は未置換であり；インダゾリル基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）により置換され；ベンズイソキサゾリル基は未置換であり；キノリニル基は未置換であり；イソキノリニル基は未置換であり；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基は未置換であり；イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換され；チエノピラジニル基は未置換であり；そして、フロピロリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される；
【００２４】
別の態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合の好ましい例は：
【化３】
2010526869.tif 000005
である。
【００２５】
Ｒ１がアリール及びヘテロシクリルと異なる場合には、それは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］  ［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又はインデニル基を表す。特に、それは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又はインデニル基を表す。好ましくは、それは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基を表す。最も好ましくは、それは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す。置換基Ｒ１に対して用いられる上記の基は、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。好ましくは、上記の基は、未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される。
【００２６】
特に、Ｒ１がアリール及びヘテロシクリルと異なる場合には、置換基Ｒ１に対して用いられる上記の基は、分子の残りの部分への結合点を有し、好ましくは、以下のように置換される：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−基（特に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基（特に、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル）、２Ｈ−クロメニル（特に、２Ｈ−クロメン−５−イル）、クロマニル−（特に、クロマン−５−イル又はクロマン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基（特に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）は、好ましくは未置換であり；インデニル−基（特に、１Ｈ−インデン−２−イル）は、好ましくは、１個のメチルにより置換される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１がアリール及びヘテロシクリルと異なる場合には、それは、
【化４】
2010526869.tif 000006
を表す。
【００２８】
ｉｉｉ）    本発明のさらなる態様は、示したキラル中心が（Ｓ）−配置である、式（Ｉａ）の化合物でもある、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物を含む。
【化５】
2010526869.tif 000007
【００２９】
ｉｖ）      本発明のさらなる態様は、Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル，(Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３０】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
ｖｉ）      本発明のさらなる態様は、ｎが０を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
ｖｉｉ）    本発明のさらなる態様は、ｎが１を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１（好ましい）、又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し；好ましくは、置換基の一つが３位にあり、存在する場合には、他の置換基が４位にあり；当該置換基が、メトキシ、クロロ、ブロモ及びメチル（特に、クロロ、ブロモ及びメチル）から成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
又は、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、当該基が未置換である、
態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
ｉｘ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、下記の基の一つを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む：
【化６】
2010526869.tif 000008
。
【００３５】
ｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、下記の基の一つを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む：
【化７】
2010526869.tif 000009
【００３６】
ｘｉ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化８】
2010526869.tif 000010
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
ｘｉｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化９】
2010526869.tif 000011
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１０】
2010526869.tif 000012
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
ｘｉｖ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１１】
2010526869.tif 000013
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
ｘｖ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１２】
2010526869.tif 000014
を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
ｘｖｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１３】
2010526869.tif 000015
を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４２】
ｘｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１４】
2010526869.tif 000016
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４３】
ｘｖｉｉｉ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１５】
2010526869.tif 000017
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４４】
ｘｉｘ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１６】
2010526869.tif 000018
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４５】
ｘｘ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１７】
2010526869.tif 000019
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４６】
ｘｘｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１８】
2010526869.tif 000020
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４７】
ｘｘｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化１９】
2010526869.tif 000021
を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４８】
ｘｘｉｉｉ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、（特に３位において）１個の置換基により置換され、当該置換基が、メトキシ、クロロ、ブロモ及びメチル（特にクロロ、ブロモ及びメチル）から選択されるフェニルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４９】
ｘｘｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が３−クロロ−フェニルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５０】
ｘｘｖ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が３−ブロモ−フェニルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５１】
ｘｘｖｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が３−メチル−フェニルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】
ｘｘｖｉｉ）      本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキルから選択され；
又は、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、これらの基が未置換である、
態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５３】
ｘｘｖｉｉｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル及び（特に）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキルから選択される、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
ｘｘｉｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表し、これらの基が未置換である、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５５】
ｘｘｘ）    本発明のさらなる態様は、以下の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに従う、式（Ｉ）の化合物を含む：
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎが０又は１を表し；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環が、１個の、（特に、メチル等の）（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又は（特に、フルオロ又はクロロ等の）ハロゲンにより置換され；そして
Ｒ１が、１個の、（特に、メチル等の）（Ｃ１−４）アルキル又は（特に、クロロ又はブロモ等の）ハロゲンにより置換されたフェニル；又は、（特に、１−ナフチル等の）未置換のナフチルを表すか；又は、Ｒ１が、下記の基：
【化２０】
2010526869.tif 000022
から選択される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００５７】
ｘｘｘｉ）  態様ｉ）に従う、式（Ｉ）の化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド：
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド。
【００５８】
ｘｘｘｉｉ）      態様ｘｘｘｉ）に挙げた化合物に加えて、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の、さらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド。
【００５９】
ｘｘｘｉｉｉ）    態様ｘｘｘｉ）〜ｘｘｘｉｉ）に挙げた化合物に加えて、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の、さらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド。
【００６０】
ｘｘｘｉｖ）      態様ｘｘｘｉ）〜ｘｘｘｉｉｉ）に挙げた化合物に加えて、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の、さらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド。
【００６１】
ｘｘｘｖ）  態様ｘｘｘｉ）〜ｘｘｘｉｖ）に挙げた化合物に加えて、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の、さらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−クロマン−８−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−イソキノリン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−ニコチンアミド；
（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸  ｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸  ｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド。
【００６２】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、それぞれ、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J. Pharm.(1986）、33、201-217を参照してもよい。
【００６４】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００６５】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６６】
本発明はまた、以下に記載する疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
【００６７】
さらに、本発明はまた、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００６８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]を見よ。)、記述された式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６９】
式(I)及び/又は(Ia)の化合物は、医薬の製造のために使用されてもよく、そして下記の群より選択される疾患又は障害の予防及び/又は治療に好適である:
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、例えばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００７０】
式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００７１】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００７２】
本発明のさらに好ましい態様において、式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様において、式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００７４】
本発明の別の好ましい態様において、式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００７５】
本発明の別の好ましい態様において、式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【００７６】
本発明はまた、薬剤的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾病又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００７７】
温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７８】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、Ｂ、Ｙ及びＲ１は、式（Ｉ）について定義された意味を有する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の製造：
経路１：最終化合物の合成は、Ｎ−Ｂｏｃ−保護−２−アミノメチルアザシクロアルカン誘導体１(商業的に入手可能）から出発し、この化合物は、標準的なペプチドカップリング反応条件下、活性化剤（例えば、ＴＢＴＵ）と塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、カルボン酸誘導体２（商業的に入手可能であるか、又は、Ｉ−化学、セクションＡ．１．９．１〜Ａ．１．９．４に記載の通りに製造される)とカップリングされ、モノ−アミド中間体３を与える。ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液を用いた、標準的な条件下での脱保護により、アミン中間体４が、塩酸塩として生成する。ビス−アミド最終化合物６は、カルボン酸誘導体５（スキーム２及び３並びに実験の部、Ａ．１．１〜Ａ．１．５に記載の通りに製造される。）を用いることにより、上記と類似の条件下で、２番目のアミド結合形成反応により製造される。
【００８０】
経路２：環外のＮ−原子がＢｏｃ−保護されたテンプレート７（商業的に入手可能）から出発し、カルボン酸誘導体５（スキーム２及び３並びにＩ−化学、セクションＡ．１．１〜Ａ．１．５に記載の通りに製造。）を用いて、標準的なペプチド結合形成反応において、まず、環内のＮ−原子に置換基を導入することにより、反応順序を逆にすることができ、化合物８を与え、この化合物は、脱保護により９とした後、カルボン酸誘導体２（商業的に入手可能であるか、又は、実験の部、Ａ．１．９．１〜Ａ．１．９．４に記載の通りに製造される。）を用いた、最後のアミド結合形成工程において、最終化合物６を与える。
【化２１】
2010526869.tif 000023
【化２２】
2010526869.tif 000024
【００８１】
カルボン酸誘導体１６は、商業的に入手可能でない場合には、例えば、スキーム２及びスキーム３に従って、合成される。
【化２３】
2010526869.tif 000025
【００８２】
ＫＯｔ−Ｂｕ等の塩基の存在下における、メチルジクロロアセテート１０（商業的に入手可能）の、アルデヒド１１（商業的に入手可能）との反応により、α−オキソ−エステル誘導体１２が得られ、それを、シクロプロピル−チオカルバミド１４（商業的に入手可能なシクロプロピルカルボキシアミド（１３）から、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて製造。）との反応において、チアゾール誘導体１５に変換する。ＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、ＮａＯＨ水溶液を用いたエステル官能基の加水分解により、所望のカルボン酸１６を得る。
【化２４】
2010526869.tif 000026
【００８３】
反応シークエンスは、α−オキソ−エステル誘導体１２（スキーム２に記載の通りに入手。）から出発し、チオウレア１７を用いたＨａｎｔｚｓｃｈ環化工程により、２−アミノ−チアゾール中間体１８を得、それを、古典的なＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、２−ブロモ−チアゾール化合物１９に変換する。シクロプロピル単位の導入は、トリブチル−シクロプロピル−スタナン（確立された手順に従い、シクロプロピルマグネシウムブロミド及び塩化トリブチルスズから製造。）を用いた、Ｐｄ−触媒Ｓｔｉｌｌｅ−カップリングにより達成され、２−シクロプロピル−チアゾール−誘導体１５を与え、これは、スキーム２に記載した方法に従い、カルボン酸化合物１６に変換される。
【００８４】
式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、又は、技術分野において周知である（Ｌｉｔ．例えば、ＷＯ２００１／９６３０２；T. Eicher、S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles: Structure、reactions、Syntheses、and Applications"、2nd Edition 2003、Wiley、ISBN 978-3-527-30720-3)。
【００８５】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又は、スキーム４に従って合成することができる。
【化２５】
2010526869.tif 000027
【００８６】
経路Ａ：２−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（２０）のチオウレアとの反応により、アミノ−チアゾール（２１）を得ることができる。エステル（２２）への変換は、ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールから、酸性条件下、ｉｎ−ｓｉｔｕで生成し得るブロモアセトアルデヒドを用いて行うことができる。ＮａＯＨ等の塩基を用いたけん化の後、所望の酸（２３）を得ることができる。
【００８７】
経路Ｂ：構造（２４）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールとともに、トルエン等の溶媒中で加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（２５）を得ることができる。それらは、エチルブロモアセテートを用いてアルキル化することができ、それぞれのチアゾリウムブロミド（２６）を生成し、ＤＢＵ等の強塩基を用いてエステル（２７）に環化することができる。エタノール／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸誘導体（２８）を与える。
【００８８】
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム５に従って製造することができる。
【００８９】
フッ化セシウムの存在下における、２−メチルスルファニルチアゾール（２９）のトリメチルシリルメチル  トリフルオロメタンスルホネートとの反応、続く、得られるチアゾリニウム塩のエチルプロピオレートとの反応による環化により、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール（３０）を得ることができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（３１）を与える（Berry C.R.ら、Organic Letters、2007、9、21、4099-4102)。
【化２６】
2010526869.tif 000028
【００９０】
ＮＢＳとの反応による（３０）の臭素化、続く、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下での、ジメチル亜鉛との反応による、得られる粗製エチル  ６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキシレートのメチル化により、エステル（３２）を得る。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（３３）を与える。
【００９１】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム６及び７に従い、文献に従って合成できる。
【００９２】
ＥｔＯＨ中における、濃硫酸を用いた３−ヒドロキシ−アントラニル酸（３４）のエステル化は、対応するエチルエステル（３５）を与える。ＤＭＦ等の溶媒中での、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、塩化アセチルによる環化は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（３６）を与える。構造（３６）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、任意にアルキル化することができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中での、ＮａＯＨ等の塩基を用いたけん化は、対応する酸（３７）又は（３８）を与える。ＢＦ３−ジエチルエテレートの存在下における、ＮａＢＨ４による、構造（３６）の化合物の還元は、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体を与え、これは、前記のように、任意にアルキル化及び／又はけん化することができ、対応する酸（４０）又は（４１）を与える(Kuroita T.ら、Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996,44,4,756-764)。
【化２７】
2010526869.tif 000029
【００９３】
パラジウム触媒の存在下における、メチル  ３−ニトロサリチレート（４２）の水素化は、アニリン誘導体（４３）を与え、これは、前記のように、クロロ塩化アセチルを用いて、エステル（４４）に環化することができる。ＢＦ３−ジエチルエテレートの存在下における、ＮａＢＨ４を用いた、構造（４４）の化合物の還元は、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体を与え、これは、前記のように、任意にアルキル化及び／又はけん化することができ、対応する酸（４５）又は（４６）を与える(Kuroita T.ら、Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996、44、4、756-764)。
【化２８】
2010526869.tif 000030
【００９４】
ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム８及び９に従い、文献に従って合成できる。
【化２９】
2010526869.tif 000031
【００９５】
ＰＰＴＳ及びＴＥＡの存在下における、塩化アセチルを用いたエチル  ２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（４７）の環化により、エステル（４８）を得ることができる（Goldstein S.W.ら、Journal of heterocyclic Chemistry、1990、27、335-336)。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸誘導体（４９）を与える。
【化３０】
2010526869.tif 000032
【００９６】
ＰＴＳＡの存在下における、オルトギ酸トリエチルによる３−アミノサリチル酸（５０）の環化により、ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５１）を得ることができる（ＷＯ２００６／０６９１５５）。ＰＴＳＡの存在下における、オルト酢酸トリエチルによる３−アミノサリチル酸（５０）の環化により、２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５２）を得ることができる（ＷＯ２００６／０６９１５５）。
【００９７】
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１０に従い、文献に従って合成できる。
【化３１】
2010526869.tif 000033
【００９８】
硫酸及びクラウンエーテル１８−Ｃ−６の存在下における、メチル  ３−アミノベンゾエート（５３）のカリウムチオシアネートとの反応により、チオウレア（５４）を得ることができる。酢酸中での臭素との反応による環化は、２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（５５）を与える。亜硝酸イソアミルとの反応によるアミノ基の開裂は、エステル（５６）を与える（ＷＯ２００５／０９２８９０）。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体（５７）を与える。
【００９９】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１１及び１２に従い、文献に従って合成できる。
【化３２】
2010526869.tif 000034
【０１００】
メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（５８）の３−クロロ−２−ブタノンとの反応により、エステル（５９）を得ることができる。硫酸による環化は、２，３−ジメチル−ベンゾフラン誘導体（６０）を与える(Kawase Y.ら、Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan、1967、40、5、1224-1231)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（６１）を与える。他方、メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（５８）のクロチルブロミドとの反応は、エステル（６２）を与え、これは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン中での反応の後、エステル（６３）を与える。オゾン酸化、続く、ＰＴＳＡとの反応により、３−メチル−ベンゾフラン誘導体（６４）が得られる(Mohamadi F.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1994、37、232-239及びEP58906)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する３−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（６５）を与える。
【化３３】
2010526869.tif 000035
【０１０１】
１，４−ベンゾキノン及び塩化リチウムの存在下における、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いた２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６６）の環化により、２−メチル−ベンゾフラン  カルバルデヒド（６７）を得ることができる(Danheiser R.L.ら、Organic Letters、2005、7、18、3905-3908)。２−メチル−２−ブテン等のスカベンジャーの存在下における、亜塩素酸ナトリウムによるアルデヒド官能基の酸化は、対応する２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸（６８）を与える。
【０１０２】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表し、ＲがＣｌ、Ｆ又はＣＦ３を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１３に従い、文献に従って合成できる。
【０１０３】
硫酸等の酸の存在下での、ＥｔＯＨを用いたフェノール誘導体（６９）のエステル化、続く、Ｋ２ＣＯ３及びＫＩの存在下での、臭化アリルとの反応によるアルキル化により、アルキル−エーテル誘導体（７０）を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとの反応によるクライゼン転移は、フェノール誘導体（７１）を与える。オゾン酸化、続く、ＰＴＳＡとの反応は、ベンゾフラン誘導体（７２）を与える。他方、ＭｅＯＨの存在下における（７１）のオゾン酸化は、ジヒドロ−ベンゾフラン誘導体（７４）を与える。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に周知の方法を用いた（７２）及び（７４）のエステル官能基のけん化は、対応するベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（７３）及び（７５）を与える。さらに、１，４−ベンゾキノン及び塩化リチウムの存在下における、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いた（７１）の環化により、２−メチルベンゾフラン誘導体（７６）を得ることができる(Danheiser R.L.ら、Organic Letters、2005、7、18、3905-3908)。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いた、（７６）のエステル官能基のけん化は、対応する２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（７７）を与える。
【化３４】
2010526869.tif 000036
【０１０４】
２−フルオロベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１４に従い、文献に従って合成できる。
【化３５】
2010526869.tif 000037
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムとの反応による、ベンゾフラン−４−カルボン酸（７８）の特異的求電子フッ素化(Eissenstat M.A.ら、Journal of Medicinal Chemistry 1995、38、16、3094-3105)、続く、ＮＦＳＩとの反応(Torrado A.ら Bioorganic Medicinal Chemistry 2004、12、5277-5295及びDifferling E.ら Synlett、1991、1、187-189)は、所望の２−フルオロベンゾフラン−４−カルボン酸（７９）を与える。
【０１０６】
Ｒ１がクロマンを表す、式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム１５に従って合成される。
【化３６】
2010526869.tif 000038
【０１０７】
クロマン−５−カルボン酸誘導体の合成は、Ｋ２ＣＯ３の存在下における、プロパルギルブロミドを用いた、３−ヒドロキシ−安息香酸メチル  エステル（８０；商業的に入手可能）のアルキル化で始まり、フェニルエーテル（８１）を与える。この化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中で還流加熱することにより環化され、クロメン誘導体（８２）を与える。カルボン酸エステルは、（８２）を、ＭｅＯＨ及び水中のＮａＯＨで処理することにより、けん化することができ、得られたクロメン誘導体（８３）を水素化することにより、所望の酸（８４）が得られる。対応するクロマン−８−カルボン酸誘導体は、酢酸中の亜鉛を用いた、４−クロマノン（８５；商業的に入手可能）の還元、及び  中間体クロマン誘導体（８６）の、ｎ−ＢｕＬｉによる、続くオルトメタル化、そして二酸化炭素によるトラップにより合成され、所望の酸（８７）を与える。
【０１０８】
Ｒ１がイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールである、式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体の合成のための、さらなる別の経路を、スキーム１６に示す。
【化３７】
2010526869.tif 000039
【０１０９】
経路Ａに従い、イミダゾール誘導体（８８）は、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、ブロモアセトアルデヒドジアルキル  アセタール誘導体を用いたアルキル化により、アセタール（８９）に変換してもよい。酸性条件（例えば、ａｑ．塩酸）化での環化、及び、例えば塩化ホスホリルを用いた中間体（９０）の脱水により、エステル（９１）が得られ、これは、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えば、ＮａＯＨを用いたけん化により、酸（９２）に変換される。
【０１１０】
経路Ｂは、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを用いた、２−アミノ−チアゾール（９３）のアルキル化から出発し、トリフルオロメチル−置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（９４）を与え、これは、ＤＭＦ等の溶媒中、ＰＯＣｌ３との反応により、フォルミル化され、アルデヒド（９５）を与える。亜塩素酸ナトリウムによる、アルデヒド（９５）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸（９６）が得られる。同様に、商業的に入手可能な塩化アルデヒド（９５、ＣＦ３の代わりに、Ｃｌにより置換）を、対応する酸に酸化してもよい。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０  μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【０１１２】
試験の部
（この項において、及び明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水性
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
Ｂｕ              ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ｃｏｎｃ．        濃縮された
ｄ                日
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          ジフェニルホスフィノフェロセン
ｅｑ              当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＣ              シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＣＳ            ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ        蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                時間
ＨＢＳＳ          ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ              高真空
ＫＯｔＢｕ        カリウム  ｔｅｒｔ．ブトキシド
ＬＲ              ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジ
ホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                モル
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＦＳＩ          Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
Ｐｈ              フェニル
ＰＰＴＳ          ピリジニウム４−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ          パラ−トルエンスルホン酸
ｑｕａｎｔ．      定量的
ｒｔ              室温
ｓａｔ      ．    飽和
ＴＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ｔｅｒｔ          三級
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ｔＲ               保持時間
【０１１３】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
温度はすべて℃で示した。
化合物は、ＬＣ−ＭＳで特徴付けてある。
ＬＣ−ＭＳ：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  単一四極子）；
カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；
条件（他の記載が無い限り、酸性勾配を使用する。）：
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ．；
ｔＲは分で示してある。
化合物は、ＦＣ、ＴＬＣ又は、ギ酸及びアンモニアを添加した、ＭｅＣＮ／水勾配を用いて、ＰＲ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた調製用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１１４】
Ａ．  前駆体及び中間体の製造
Ａ．１            チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１  ３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成(一般的手順)
【化３８】
2010526869.tif 000040
【０１１５】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びメチルジクロロアセテート(３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ(１００mL）中の溶液を、ＫＯｔ−Ｂｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ(４２０mL）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をｒｔに到達させ、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭと氷冷水を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を、氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望のα−オキソ−エステルを得、これをさらに精製することなく使用する。
【０１１６】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１１７】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１１８】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１１９】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１２０】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１２１】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１２２】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１２３】
３−クロロ−３−（フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１２４】
Ａ．１．２  シクロプロパンチオカルボキシアミドの合成
シクロプロパンカルボキシアミド（１１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（１１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＬＲ（１１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、８０℃に２ｈ加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中に取り、水（５００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮するした。生成物をＨＶで乾燥して、シクロプロパンチオカルボキシアミドを、定量的収率で得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝１４３．１８。
【０１２５】
Ａ．１．３  ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順Ｈａｎｔｚｓｃｈ  １）
【化３９】
2010526869.tif 000041
【０１２６】
それぞれのα−オキソ−エステル（５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加し（１７７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、続いて、シクロプロピルチオアセタミド（５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の溶液を添加した。攪拌をｒｔにて３ｈ継続した。混合物の溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り、水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った油状物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解し、続いて濃流酸（５．９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、６０℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＶで乾燥し、所望のチアゾール誘導体を、白色の固体として得た。
【０１２７】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、シクロプロピルチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２７。
【０１２８】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステルの、シクロプロピルチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．４５。
【０１２９】
Ａ．１．４  ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
メチルエステル誘導体（７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）とイソ−プロパノール（８５ｍＬ）の混合物中に溶解し、続いて、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（１４５ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。攪拌を、ｒｔにて３ｈ継続した。反応混合物を、最初の体積の１／３に濃縮し、１Ｍ  塩酸の添加により、ｐＨ＝１に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＶで乾燥して、カルボン酸誘導体を、白色の粉末として得た。
【０１３０】
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．２３。
【０１３１】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．３９。
【０１３２】
Ａ．１．５  Ｓｔｉｌｌｅ経路を介した２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
Ａ．１．５．１    トリブチル−シクロプロピル−スタナンの合成
マグネシウム粉末（０．２６ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、ヨウ素にて活性化し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、ブロモシクロプロパン（０．２４８ｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、約１５ｍｉｎに渡って注意深く添加した。反応混合物を、７０℃で９０ｍｉｎ加熱し、ｒｔに冷却し、続いて、塩化トリブチルスズ（０．１８６ｍｏｌ、０．７５ｅｑ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、約３０ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物を１６ｈ還流し、１０℃に冷却し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）を注意深く添加し、続いて、１Ｍ  ＫＦ溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、１Ｍ  ＫＦ溶液（５０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残った油状物を、ＨＶで蒸留し、トリブチル−シクロプロピル−スタナンを、無色の液体として得た。
【０１３３】
Ａ．１．５．２    ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順  Ｈａｎｔｚｓｃｈ  ２）
【化４０】
2010526869.tif 000042
【０１３４】
それぞれのα−オキソ−エステル（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍＬ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を５７℃に加熱し（水浴温度）、２４ｈ攪拌し、半分の体積に濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄した。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を、固体として得た。
【０１３５】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１７。
【０１３６】
２−アミノ−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２８。
【０１３７】
２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２５。
【０１３８】
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１８。
【０１３９】
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２０。
【０１４０】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２８。
【０１４１】
Ａ．１．５．３    ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル  誘導体の合成（一般的手順  Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）
【化４１】
2010526869.tif 000043
【０１４２】
不活性雰囲気にて、臭化銅（ＩＩ）（４７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中に懸濁し、５−１０℃に冷却し、続いて、亜硝酸３−メチルブチル（７１ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ）を、１５ｍｉｎに渡って添加した。この反応混合物に、それぞれの２−アミノチアゾール誘導体（４７．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、３５ｍｉｎに渡り、５−１０℃にて、少しずつ添加した。次いで、反応混合物を注意深く６５℃に加熱し、攪拌を２ｈ継続した。減圧下で揮発物を除去し、黒色の残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、適宜な混合物として）にて精製して、生成物を、わずかに黄色の油状物又は固体として得た。
【０１４３】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０９。
【０１４４】
２−ブロモ−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２５。
【０１４５】
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２０。
【０１４６】
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１７。
【０１４７】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１１。
【０１４８】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１７。
【０１４９】
Ａ．１．５．４    ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順  Ｓｔｉｌｌｅ）
【化４２】
2010526869.tif 000044
【０１５０】
シクロプロピル−トリブチル−スタナン（１０．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解し、続いて、それぞれの２−ブロモ−チアゾール誘導体（９．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物をＡｒ又はＮ２にて５ｍｉｎ脱気し、続いて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、攪拌を２４ｈ継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＦＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、２−シクロプロピルチアゾール誘導体を得た。
【０１５１】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２６。
【０１５２】
２−シクロプロピル−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２８。
【０１５３】
２−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．３０。
【０１５４】
２−シクロプロピル−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．２３。
【０１５５】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２７。
【０１５６】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２４。
【０１５７】
Ａ．１．５．５    メチルエステルのカルボン酸への加水分解：
実験の詳細については、Ａ．１．４を見よ：
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２２。
【０１５８】
２−シクロプロピル−５−（４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．２４。
【０１５９】
２−シクロプロピル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２７。
【０１６０】
２−シクロプロピル−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１９。
【０１６１】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．２１。
【０１６２】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２１。
【０１６３】
Ａ．１．６  イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸誘導体の合成：
Ａ．１．６．１    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン誘導体の合成（一般的手順）
２−アミノチアゾール誘導体（４ｇ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、窒素下、２０ｈ、還流攪拌した。Ｒｔに冷却後、混合物を真空濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで粉砕して、ホルムアミジン中間体を結晶として得た。
【０１６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン
２−アミノチアゾールとの反応。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４。
【０１６５】
Ａ．１．６．２    ２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウムブロミド誘導体の合成（一般的手順）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン誘導体（５ｇ）の乾燥トルエン（９ｍＬ）中の溶液に、エチルブロモアセテート（５ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、窒素下、ｒｔにて２０ｈ攪拌した。得られた沈殿をろ過し、ＭｅＣＮ上で再結晶し、所望のチアゾリニウムブロミド塩を得た。
【０１６６】
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウムブロミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−ホルムアミジンとの反応。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２。
【０１６７】
Ａ．１．６．３    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウムブロミド誘導体（１０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＢＵ（１．６ｅｑ）を添加した。得られた溶液を、窒素下、ｒｔにて２０ｈ攪拌した。溶液を氷−水に注ぎ、得られた沈殿をろ過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル誘導体を固体として得た。
【０１６８】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチル  エステル
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウムブロミドとの反応。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７。
【０１６９】
Ａ．１．６．４    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル誘導体（１ｇ）の、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）（７．５ｍＬ）混合物中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、ｒｔにて２０ｈ攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣を水（２．５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌの添加により、ｐＨを３−４に調整した。得られた白色の沈殿をろ過し、固形物を、若干の冷水でリンスした。真空乾燥後、所望のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体を、白色の固体として得た。
【０１７０】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルとの反応。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９。
【０１７１】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸は、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから、ＯＲ２５８９７として、購入できる。
【０１７２】
Ｂ．  実施例の製造
Ｂ．１．１  実施例１：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＴＢＴＵ（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。攪拌を、ｒｔにて１６ｈ継続した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．７９ｇ（定量的収率）の（Ｓ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２１。
【０１７３】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン塩酸塩
（Ｓ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解し、続いて、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。攪拌を、ｒｔにて２ｈ継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＶで乾燥して、１．４ｇ（定量的収率）の（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン塩酸塩を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
【０１７４】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド（実施例１）
３−メチル−安息香酸（０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＴＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、ｒｔにて１６ｈ継続した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ中に溶解し、調製用ＨＰＬＣにて精製して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド（３３．２ｍｇ）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１９。
【０１７５】
実施例２〜１５を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
【０１７６】
Ｂ．１．２  実施例２：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１４。
【０１７７】
Ｂ．１．３  実施例３：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．０６。
【０１７８】
Ｂ．１．４  実施例４：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３０。
【０１７９】
Ｂ．１．５  実施例５：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．１３。
【０１８０】
Ｂ．１．６  実施例６：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１１。
【０１８１】
Ｂ．１．７  実施例７：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２１。
【０１８２】
Ｂ．１．８  実施例８：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２０。
【０１８３】
Ｂ．１．９  実施例９：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１７。
【０１８４】
Ｂ．１．１０      実施例１０：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１１。
【０１８５】
Ｂ．１．１１      実施例１１：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１３。
【０１８６】
Ｂ．１．１２      実施例１２：（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．０７。
【０１８７】
Ｂ．１．１３      実施例１３：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２０。
【０１８８】
Ｂ．１．１４      実施例１４：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１８。
【０１８９】
Ｂ．１．１５      実施例１５：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１５。
【０１９０】
Ｂ．１．１６      実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ．１．１、工程１に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２４。
【０１９１】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン  塩酸塩
Ｂ．１．１、工程２に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１８。
【０１９２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド（実施例１６）
Ｂ．１．１、工程３に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１６。
【０１９３】
実施例１７〜３０を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
【０１９４】
Ｂ．１．１７      実施例１７：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１１。
【０１９５】
Ｂ．１．１８      実施例１８：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．０４。
【０１９６】
Ｂ．１．１９      実施例１９：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２３。
【０１９７】
Ｂ．１．２０      実施例２０：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２１。
【０１９８】
Ｂ．１．２１      実施例２１：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１０。
【０１９９】
Ｂ．１．２２      実施例２２：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．１５。
【０２００】
Ｂ．１．２３      実施例２３：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１８。
【０２０１】
Ｂ．１．２４      実施例２４：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１３。
【０２０２】
Ｂ．１．２５      実施例２５：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１３。
【０２０３】
Ｂ．１．２６      実施例２６：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．０９。
【０２０４】
Ｂ．１．２７      実施例２７：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１３。
【０２０５】
Ｂ．１．２８      実施例２８：（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２１。
【０２０６】
Ｂ．１．２９      実施例２９：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１７。
【０２０７】
Ｂ．１．３０      実施例３０：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１６。
【０２０８】
Ｂ．１．３１      実施例３１：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
工程１：（Ｓ）−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ．１．１、工程１に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２２。
【０２０９】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン  塩酸塩
Ｂ．１．１、工程２に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．４１。
【０２１０】
工程３（実施例３１）：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
Ｂ．１．１、工程３に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４７。
【０２１１】
実施例３２〜３９を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
Ｂ．１．３２      実施例３２：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４０。
【０２１２】
Ｂ．１．３３      実施例３３：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２６。
【０２１３】
Ｂ．１．３４      実施例３４：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２５。
【０２１４】
Ｂ．１．３５      実施例３５：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３３。
【０２１５】
Ｂ．１．３６  実施例３６：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．１５。
【０２１６】
Ｂ．１．３７      実施例３７：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３０。
【０２１７】
Ｂ．１．３８      実施例３８：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２４。
【０２１８】
Ｂ．１．３９      実施例３９：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２９。
【０２１９】
Ｂ．１．４０      実施例４０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ．１．１、工程１に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．４１。
【０２２０】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン  塩酸塩
Ｂ．１．１、工程２に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１３。
【０２２１】
工程３（実施例４０）：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド
Ｂ．１．１、工程３に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３７。
【０２２２】
実施例４１〜５３を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
【０２２３】
Ｂ．１．４１      実施例４１：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３６。
【０２２４】
Ｂ．１．４２      実施例４２：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３４。
【０２２５】
Ｂ．１．４３      実施例４３：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．４１。
【０２２６】
Ｂ．１．４４      実施例４４：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．４１。
【０２２７】
Ｂ．１．４５      実施例４５：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．４１。
【０２２８】
Ｂ．１．４６      実施例４６：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３９。
【０２２９】
Ｂ．１．４７      実施例４７：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４２。
【０２３０】
Ｂ．１．４８      実施例４８：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４３。
【０２３１】
Ｂ．１．４９      実施例４９：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３８。
【０２３２】
Ｂ．１．５０      実施例５０：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３８。
【０２３３】
Ｂ．１．５１      実施例５１：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３９。
【０２３４】
Ｂ．１．５２      実施例５２：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４４。
【０２３５】
Ｂ．１．５３      実施例５３：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４３。
【０２３６】
Ｂ．１．５４      実施例５４：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ．１．１、工程１に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１９。
【０２３７】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−イル］−メタノン  塩酸塩
Ｂ．１．１、工程２に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．０５。
【０２３８】
工程３（実施例５４）：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
Ｂ．１．１、工程３に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１７。
【０２３９】
実施例５５〜６８を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
【０２４０】
Ｂ．１．５５      実施例５５：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．０８。
【０２４１】
Ｂ．１．５６      実施例５６：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．９９。
【０２４２】
Ｂ．１．５７      実施例５７：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１０。
【０２４３】
Ｂ．１．５８      実施例５８：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１５。
【０２４４】
Ｂ．１．５９      実施例５９：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．１０。
【０２４５】
Ｂ．１．６０      実施例６０：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１０。
【０２４６】
Ｂ．１．６１      実施例６１：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１３。
【０２４７】
Ｂ．１．６２      実施例６２：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．１２。
【０２４８】
Ｂ．１．６３      実施例６３：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．０７。
【０２４９】
Ｂ．１．６４      実施例６４：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．０６。
【０２５０】
Ｂ．１．６５      実施例６５：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．１０。
【０２５１】
Ｂ．１．６６      実施例６６：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１１。
【０２５２】
Ｂ．１．６７      実施例６７：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１８。
【０２５３】
Ｂ．１．６８      実施例６８：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．１０。
【０２５４】
Ｂ．１．６９      実施例６９：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂ．１．１、工程１に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．１２。
【０２５５】
工程２：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン  塩酸塩
Ｂ．１．１、工程２に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１１。
【０２５６】
工程３（実施例６９）：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
Ｂ．１．１、工程３に記載した実験手順に従って；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１４。
【０２５７】
実施例７０〜８１を、工程３の適宜なカルボン酸を用い、上記の手順に従って製造した。
【０２５８】
Ｂ．１．７０      実施例７０：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１７。
【０２５９】
Ｂ．１．７１      実施例７１：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１３。
【０２６０】
Ｂ．１．７２      実施例７２：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２６。
【０２６１】
Ｂ．１．７３      実施例７３：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．３５。
【０２６２】
Ｂ．１．７４      実施例７４：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．３３。
【０２６３】
Ｂ．１．７５      実施例７５：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０７。
【０２６４】
Ｂ．１．７６      実施例７６：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１５。
【０２６５】
Ｂ．１．７７      実施例７７：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２０。
【０２６６】
Ｂ．１．７８      実施例７８：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．１３。
【０２６７】
Ｂ．１．７９      実施例７９：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．０８。
【０２６８】
Ｂ．１．８０      実施例８０：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３０。
【０２６９】
Ｂ．１．８１      実施例８１：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０６。
【０２７０】
Ｃ．１．１  実施例８２：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド
工程１：（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）ピロリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、続いて、エチルトリフルオロアセテート（９．７５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、ゆっくりと添加した（５ｍｉｎ以内）。攪拌を、ｒｔにて２ｈ継続した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣ＨＶで乾燥して、（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．８ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２９。
【０２７１】
工程２：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−アセタミド塩酸塩
（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、続いて、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、７０ｍＬ）中の溶液を、５ｍｉｎに渡って添加した。攪拌を、ｒｔにて２ｈ継続した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を残渣に添加して、白色の沈殿を生成せしめ、これをろ過し、ＨＶで乾燥して、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−アセタミド塩酸塩（１１．２ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２９。
【０２７２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（６４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（８６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をｒｔにて１５ｍｉｎ継続した。続いて、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−アセタミド（５２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。攪拌を、ｒｔにて３ｈ継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で希釈し、続いて、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドを、わずかに着色した油状物として、定量的収率で得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２９。
【０２７３】
工程４：（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（９８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６０ｍＬ）に溶解した。Ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応液を、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、塩水（１８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノンを、定量的収率で得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．２３。
【０２７４】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド（実施例８２）
３−メチル−安息香酸（０．１５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（０．１６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（０．４１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、攪拌をｒｔにて１５ｍｉｎ継続し、続いて、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン（０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。攪拌を、ｒｔにて１６ｈ継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、調製用ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−３−メチル−ベンズアミド（３３．３ｍｇ、５１％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１８。
【０２７５】
実施例８３〜９５を、適宜なカルボン酸を用いて、Ｃ．１．１、工程５において上記した実験手順に従って製造した。
【０２７６】
Ｃ．１．２  実施例８３：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．０４。
【０２７７】
Ｃ．１．３  実施例８４：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−ベンズアミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．０６。
【０２７８】
Ｃ．１．４  実施例８５：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．１６。
【０２７９】
Ｃ．１．５  実施例８６：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．１５。
【０２８０】
Ｃ．１．６  実施例８７：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１７。
【０２８１】
Ｃ．１．７  実施例８８：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．１５。
【０２８２】
Ｃ．１．８  実施例８９：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２２。
【０２８３】
Ｃ．１．９  実施例９０：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２２。
【０２８４】
Ｃ．１．１０      実施例９１：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．１１。
【０２８５】
Ｃ．１．１１      実施例９２：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１１。
【０２８６】
Ｃ．１．１２      実施例９３：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１６。
【０２８７】
Ｃ．１．１３      実施例９４：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１８。
【０２８８】
Ｃ．１．１４      実施例９５：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１４。
【０２８９】
実施例３１に例示した本発明の誘導体を製造するための第二の合成経路
Ｄ．１．１（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド（実施例３１）：
工程１：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、１０．９７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（３．５２ｇ、１０．９７５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．４６２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３５ｇ、１０．９７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。攪拌を、ｒｔにて２０ｈ継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、再びＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、ｓａｔ．クエン酸溶液、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、３．９８ｇ（９５％）の（Ｓ）−２−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、わずかにオレンジ色のフォームとして得、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．４６。
【０２９０】
工程２：
（Ｓ）−２−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８８ｇ、１０．２５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解し、続いて、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）を添加した。攪拌を、ｒｔにて１ｈ継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＶ下で乾燥して、３．２２ｇ（定量的収率）の（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩を得、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．４１。
【０２９１】
工程３：
５−（ｐ−トリル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸（４８．４６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、続いて、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）−アミド  塩酸塩（５３．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、ｒｔにて３０ｍｉｎ継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解し、生成物を、調製用ＨＰＬＣによる精製により単離して、５４ｍｇ（６１％）の（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド（実施例３１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．３７。
【０２９２】
実施例１〜９５の製造について上記した手順に従い、下記実施例９６〜１４５の製造を行った：
【０２９３】
実施例９６：（Ｓ）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２３。
【０２９４】
実施例９７：（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２６。
【０２９５】
実施例９８：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３０。
【０２９６】
実施例９９：（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２８。
【０２９７】
実施例１００：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２９。
【０２９８】
実施例１０１：（Ｓ）−キノリン−８−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２９。
【０２９９】
実施例１０２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３３。
【０３００】
実施例１０３：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２５。
【０３０１】
実施例１０４：（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１０。
【０３０２】
実施例１０５：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３０。
【０３０３】
実施例１０６：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．０７。
【０３０４】
実施例１０７：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．９９。
【０３０５】
実施例１０８：（Ｓ）−２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．０６。
【０３０６】
実施例１０９：（Ｓ）−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．０４。
【０３０７】
実施例１１０：（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．０３。
【０３０８】
実施例１１１：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．０８。
【０３０９】
実施例１１２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．０８。
【０３１０】
実施例１１３：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．９３。
【０３１１】
実施例１１４：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．０８。
【０３１２】
実施例１１５：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．００。
【０３１３】
実施例１１６：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２３。
【０３１４】
実施例１１７：（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１３。
【０３１５】
実施例１１８：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．０２。
【０３１６】
実施例１１９：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−フルオロ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２４。
【０３１７】
実施例１２０：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３３。
【０３１８】
実施例１２１：（Ｓ）−クロマン−８−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．９３。
【０３１９】
実施例１２２：（Ｓ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．００。
【０３２０】
実施例１２３：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，５−ジメトキシ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３０。
【０３２１】
実施例１２４：（Ｓ）−イソキノリン−１−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．９０。
【０３２２】
実施例１２５：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２８。
【０３２３】
実施例１２６：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３１。
【０３２４】
実施例１２７：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２９。
【０３２５】
実施例１２８：（Ｓ）−３−メチル−イソキサゾール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．０２。
【０３２６】
実施例１２９：（Ｓ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．９９。
【０３２７】
実施例１３０：（Ｓ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．０７。
【０３２８】
実施例１３１：（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２９。
【０３２９】
実施例１３２：（Ｓ）−３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．４６。
【０３３０】
実施例１３３：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２９。
【０３３１】
実施例１３４：（Ｓ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．９９。
【０３３２】
実施例１３５：（Ｓ）−ナフタレン−１−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２９。
【０３３３】
実施例１３６：（Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．９６。
【０３３４】
実施例１３７：（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．００。
【０３３５】
実施例１３８：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２９。
【０３３６】
実施例１３９：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−４−メチル−ニコチンアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０５。
【０３３７】
実施例１４０：（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．９０。
【０３３８】
実施例１４１：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２９。
【０３３９】
実施例１４２：（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１１。
【０３４０】
実施例１４３：（Ｓ）−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．０１。
【０３４１】
実施例１４４：（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛１−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１７。
【０３４２】
実施例１４５：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−［１−（２−シクロプロピル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ベンズアミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．００。
【０３４３】
ＩＩ．      生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定される。
【０３４４】
実験方法：
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体及びヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハム Ｆ-１２）で培養する。３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートする。
【０３４５】
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、ＭｅＯＨと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳにて３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０３４６】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート内で、ＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈する。アッセイの日に、染色用バッファー５０μｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。３８４穴セル−プレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０３４７】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に１０μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイにより変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０３４８】
実施例１〜９５の化合物の（ＦＬＩＰＲ２で測定された）拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、１．５−１２０８ｎＭの範囲内であり、平均は７６ｎＭであり、ＯＸ２受容体に関して、１．４−１３６７ｎＭの範囲内であり、平均は５３ｎＭである。実施例９６〜１４５の化合物の（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａで測定された）拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、３．６−８２０ｎＭの範囲内であり、平均は１０３ｎＭであり、ＯＸ２受容体に関して、４．５−１７４３ｎＭの範囲内であり、平均は１３６ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【表１】
2010526869.tif 000045
【国際調査報告】
2010526869.tif 000051
2010526869.tif 000052