(57)【要約】  磁性粒子１５を感知するセンサ装置５０は、基板２５と、基板２５上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられ、磁性粒子１５の存在を示す検出信号を感知する感知ユニット１１、２０と、基板２５から離れて設けられ、磁性粒子１５と相互作用する時間に依存した磁場を生成する磁場制御ユニット３０ないし３４とを有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁性粒子を感知するセンサ装置において、
基板と、
前記基板上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられ、前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知する感知ユニットと、
前記基板から離れて設けられ、前記磁性粒子と相互作用する時間に依存した磁場を生成する磁場制御ユニットと、
を有するセンサ装置。
【請求項２】
前記磁場制御ユニットが、前記基板に対して及び／又は前記感知ユニットに対して前記磁性粒子をガイドする、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項３】
前記磁場制御ユニットが、パルス磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項４】
前記パルス磁場のパルスが、第１の磁場値及び第２の磁場値の交互のシーケンスを有し、前記第１の磁場値の絶対値が、前記第２の磁場値の絶対値より実質的に小さい、
請求項３に記載のセンサ装置。
【請求項５】
前記第１の磁場値が本質的にゼロであり、前記第２の磁場値がゼロとは異なる、
請求項４に記載のセンサ装置。
【請求項６】
前記第１の磁場値の持続時間が、本質的に０．０５ｓないし本質的に１０ｓの範囲内であり、特に本質的に０．２ｓないし１ｓの範囲内である、
請求項４に記載のセンサ装置。
【請求項７】
前記パルス磁場のパルスが、反対の符号を持つ少なくとも２つの非ゼロパルスを有する、
請求項３に記載のセンサ装置。
【請求項８】
連続した非ゼロパルスの各対のパルスが、反対の符号を持つ、
請求項７に記載のセンサ装置。
【請求項９】
前記時間に依存した磁場の特性パラメータの時間平均が、おおよそゼロである、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１０】
前記時間に依存した磁場が、ゼロから徐々に増加する及び／又はゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１１】
前記磁場制御ユニットが、時間に依存する電気励起信号を前記磁場制御ユニットに印加することにより前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１２】
前記磁場制御ユニットが、時間に依存した形で前記基板に対して前記磁場制御ユニットを移動することにより、特に回転することにより及び／又は並進移動することにより及び／又は往復させることにより、前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１３】
前記磁場制御ユニットが、センサ事象の前に前記感知ユニットの環境下で前記磁性粒子を蓄積する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１４】
前記磁場制御ユニットが、センサ事象後に前記感知ユニットから拘束されていない磁性粒子を除去する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１５】
前記磁場制御ユニットが、本質的に０．１Ｈｚないし本質的に１ｋＨｚの範囲内、特に本質的に１Ｈｚないし本質的に１００Ｈｚの範囲内の周波数で前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１６】
前記磁場制御ユニットが、リセット磁石として構成される、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１７】
前記磁場制御ユニットが、電磁石及び永久磁石からなるグループの少なくとも１つを有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１８】
前記基板の表面に設けられ、ハイブリダイゼーションにより前記磁性粒子に付着された相補的分子に結合する捕獲分子を有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１９】
ＧＭＲセンサ装置、ＡＭＲセンサ装置、ＴＭＲセンサ装置、ホールセンサ装置又は表面プラズモン共鳴若しくはエバネセント電磁場を使用する光学センサ、又は表面音響波を使用する機械的センサからなるグループの１つとして構成される、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２０】
前記基板上に及び／又は内に設けられ、前記磁性粒子の存在の検出のために磁場を生成する磁場生成ユニットを有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２１】
ゼロから徐々に増加する及び／又はゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ励起電流を前記磁場生成ユニットに供給する制御ユニットを有する、
請求項２０に記載のセンサ装置。
【請求項２２】
磁性粒子を感知する方法において、
基板上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられた感知ユニットにより前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知するステップと、
前記基板から離れて設けられた磁場制御ユニットにより前記磁性粒子と相互作用する時間に依存した磁場を生成するステップと、
を有する方法。
【請求項２３】
プロセッサにより実行される場合に、請求項２２に記載の磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するプログラム。
【請求項２４】
プロセッサにより実行される場合に、請求項２２に記載の磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するコンピュータプログラムが記憶されたコンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、センサ装置に関する。
【０００２】
本発明は、更に、磁性粒子を感知する方法に関する。
【０００３】
更に、本発明は、プログラム要素に関する。
【０００４】
更に、本発明は、コンピュータ可読媒体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バイオセンサは、生物学的要素を物理化学的又は物理的検出器構成要素と結合する分析物（analyte）の検出に対する装置でありうる。
【０００６】
磁気バイオセンサは、磁性体である又は磁気ビーズでラベル付けされる生体分子を検出するのに巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を使用することができる。
【０００７】
以下、巨大磁気抵抗効果を使用することができるバイオセンサが説明される。
【０００８】
ＷＯ２００５／０１０５４２は、集積又はオンチップ磁気センサ素子を使用する磁性粒子の存在の検出又は決定を開示している。この装置は、マイクロアレイ又はバイオチップ上での生体分子の結合の磁気検出に使用されることができる。特に、ＷＯ２００５／０１０５４２は、少なくとも１つの磁性粒子の存在を決定する磁気センサ装置を開示し、基板上の磁気センサ素子と、交流磁場を生成する磁場生成器と、前記交流磁場に関連する前記少なくとも１つの磁性粒子の磁気的性質を感知する前記磁気センサ素子を有するセンサ回路とを有し、前記磁場生成器は、前記基板上に一体化され、１００Ｈｚ又はそれ以上の周波数で動作するように構成される。
【０００９】
ＵＳ２００５／０３５７５７は、流体を支持する層構造を持つ基板を持つ磁気抵抗感知装置を開示している。前記層構造は、第１のレベルにおいて第１の表面積、他の第２のレベルにおいて第２の表面積及び前記流体内の少なくとも１つの磁性粒子の磁場を検出する磁気抵抗素子を持ち、前記磁気抵抗素子は、前記第１の表面積と前記第２の表面積との間の遷移の近くに位置し、かつ前記表面積の少なくとも一方に面する。
【００１０】
ＷＯ２００５／１１１５９６は、少なくとも１つの磁性ナノ粒子と他のエンティティの表面との間の非特定的な結合から特定の結合を、磁場を印加して、前記磁性ナノ粒子が前記表面に付着されている間に磁性ナノ粒子回転又は運動自由度に関する物理的パラメータを検出することにより、区別するシステムを開示している。前記システムは、インビボ及びインビトロ生体分子診断に応用されることができる。このセンサは、１つのセンサ内で、磁性粒子又はラベルの検出と、前記他のエンティティの表面に結合された磁性粒子又はラベルの結合品質及び性質の決定とを組み合わせる。
【００１１】
しかしながら、測定結果の十分な精度は、依然として、不所望な環境下で問題でありうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、十分に正確な検出性能を持つセンサを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の典型的な実施例によると、磁性粒子を感知するセンサ装置が提供され、前記センサ装置は、基板と、前記基板の上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられ（例えば結合された又は接続され）、前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知するように構成された感知ユニットと、前記基板から離れて（すなわち前記基板から隔たって、又は前記基板の外に、特に前記基板と接触せずに）設けられ、前記磁性粒子と相互作用する、特に前記磁性粒子を前記基板に対して及び／又は前記感知ユニットに対してガイドする、時間に依存した磁場を生成するように構成された磁場制御ユニットとを有する。
【００１４】
本発明の他の典型的な実施例によると、磁性粒子を感知する方法が提供され、前記方法は、基板の上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられた（例えば結合された又は接続された）感知ユニットにより前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知するステップと、前記基板から離れて設けられた磁場制御ユニットにより前記磁性粒子と相互作用する（特に前記基板に対して及び／又は前記感知ユニットに対して前記磁性粒子をガイドする）時間に依存した磁場を生成するステップとを有する。
【００１５】
本発明の更に他の典型的な実施例によると、プロセッサにより実行される場合に、上述のフィーチャを持つ磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するように構成されたプログラム素子が提供される。
【００１６】
本発明の更に他の典型的な実施例によると、プロセッサにより実行される場合に、上述のフィーチャを持つ磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するように構成されたコンピュータプログラムが記憶されたコンピュータ可読媒体が提供される。
【００１７】
本発明の実施例による電子感知スキームは、コンピュータプログラムにより、すなわちソフトウェアにより、又は１以上の特別な電子最適化回路を使用することにより、すなわちハードウェアで、又はハイブリッド形式で、すなわちソフトウェアコンポーネント及びハードウェアコンポーネントを用いて実現されることができる。
【００１８】
この応用例に関連して、用語"サンプル"は、特に、分析されるべき固体、液体又は気体物質、又はこれらの組み合わせを示すことができる。例えば、前記物質は、液体又は懸濁液、更に特に生体物質でありうる。このような物質は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、脂質、炭水化物又は完全な細胞等を有しうる。
【００１９】
前記"基板"は、ガラス、プラスチック又は半導体のような適切な材料からなることができる。用語"基板"は、したがって、一般に関心部分又は層の下及び／又は上に横たわる層に対する要素を一般に定義するのに使用されることができる。また、前記"基板"は、層、例えばガラス又は金属層が形成される他のベースであってもよい。
【００２０】
用語"磁性粒子"は、磁性部分、すなわち常磁性、強磁性又はフェリ磁性部分を持つ分子を示すことができる。このような磁性部分は、特定の分子に固有であることができるか、又は別のラベル又はビーズとして分子、例えば生体分子に付着されることができる。用語磁性粒子は、実際の磁性粒子又は（外的に印加された磁場の影響下で磁化される）磁化可能な粒子を示すことができる。
【００２１】
用語"感知ユニット"は、特に、実際のセンサ事象、例えば前記サンプル内の粒子とセンサ部分の表面に付着された捕獲分子との間のハイブリダイゼーション（hybridization）による前記センサ部分の物理的パラメータの変更が生じる又は検出されるセンサ装置の部分を示すことができる。
【００２２】
用語"磁場制御ユニット"は、特に、磁力を使用して前記感知ユニットに対して前記磁性粒子を機械的にガイド又は移動する磁場作動源を示すことができる。このような磁場制御ユニットは、前記基板から離れて設けられることができ、すなわち前記基板とは別個に設けられた構成要素であることができる。
【００２３】
本発明の典型的な実施例によると、オフチップ磁場作動ユニットは、異なる磁性粒子間の不所望な相互作用が抑制されることができる形で前記感知ユニットに対して前記磁性粒子をガイドする時間に依存する又は時間変化する磁場を生成することができる。特に、振動、パルス、ステップ関数又は三角関数のような磁場は、磁性粒子間のこのような引力が抑制される時間間隔を含み、磁性粒子の集合的な作動が促進される時間間隔を含む。例えば、磁場が磁性粒子に作用しない中断は、時間に依存した磁場特性に含まれうる。これにより、例えばセンサ事象の前に前記磁性粒子を蓄積する間に及び／又は拘束されない粒子が磁力により洗い流される（washed out）べき処置の間にセンサ事象が生じた後に拘束される粒子と拘束されない粒子との間で磁性粒子のクラスタ化を防ぐことが可能でありうる。したがって、前記装置の精度は、不所望な磁気的クラスタ化が回避されるので、大幅に改良されることができる。
【００２４】
本発明の典型的な実施例によると、準備段階の間に減少されたビーズクラスタリング／スタッキングを持ち、より速い洗浄（washing）処置を可能にする磁気バイオセンサが提供され、これは、パルスを使用することにより間欠的に磁気的操作及び検出フィールドを制御することにより得られることができる。したがって、バイオセンサに対するパルス磁気作動が可能にされることができる。
【００２５】
本発明の典型的な実施例によると、分子捕獲及び磁性ビーズを用いるラベリングに基づいて特定の生化学用試薬の存在を測定するバイオセンサが提供される。ＧＭＲタイプの磁気抵抗センサは、拘束された（bound）磁性ビーズの漂遊磁界を測定することができる。この信号から、前記生化学用試薬の濃度が計算されることができる。
【００２６】
磁気作動は、ポイントオブケア（point-of-care）アプリケーションに関して前記磁気バイオセンサの性能を増大させるために実施されることができる。第一に、これは、前記センサ表面に前記磁性粒子を集めること、前記センサ表面における前記磁性粒子の結合プロセスを速めることを可能にする。第二に、磁気洗浄（magnetic washing）が、慣習的なウェット洗浄ステップを置き換えることができ、これは、より正確であることができ、動作アクションの数を減少させることができる。
【００２７】
チップ寸法と比較して、大きな外部（電）磁石が、前記センサ表面において一様な磁場勾配（力）及びサンプル体積全体にわたり大きな侵入深さを達成するために作動に使用されることができる。
【００２８】
本発明の典型的な実施例によると、時間制御される磁場の生成に関して作動磁石を使用する有利な態様が提供される。これらの変調された磁場は、末端応用先の要件を満たすように前記バイオセンサの性能を大幅に改良するのに使用されることができる。磁気的吸引（magnetic attraction）の間に、磁性粒子の柱／鎖は、前記磁性粒子内の磁性材料の磁束ガイド効果により引き起こされる各ビーズのまわりの局所的な磁場勾配（力）により形成されうる。前記磁性粒子間の物理的接触は、磁場がオフにされる場合に壊れない非特定的（non-specific）粒子間結合を誘発する。これは、磁性粒子の制御されないクラスタを形成し、これらは、以下の複数の問題の原因である。
【００２９】
１）前記磁性粒子のほとんどがアクティブなセンサ表面に到達することができないことが起こりうる。
【００３０】
２）比較的大きくかつ制御されていない形状のクラスタが、もはや説明可能ではない前記センサ信号の大きな可変性を生じさせる可能性がある。
【００３１】
磁気洗浄の間にも、柱／鎖は、磁気的吸引の間と同じ効果により形成される。ビーズの周りの局所的な磁場勾配（力）は、外部磁石により印加されるものより大幅に大きい。したがって、前記センサ表面上に拘束された単一の磁性粒子は、多くの拘束されていない（unbound）磁性粒子を前記センサ表面の近くに留まらせることができる。この効果は、磁気洗浄により前記拘束された磁性粒子から前記拘束されていない磁性粒子を分離することを妨げることができる。
【００３２】
本発明の典型的な実施例によると、パルス磁気作動は、連続的な作動の代わりに使用されることができる。パルス磁気作動とは、作動磁場が特定の周波数及びデューティサイクルでハイ磁場レベルとロー磁場レベルとの間で切り替わっていることを意味する。ローレベル部分（ほとんどゼロの磁場）の間に、前記磁性粒子の柱／鎖は、前記磁性粒子のブラウン／熱運動により壊れる。この効果は、前に記載された問題の解決法を与えることができ、実施例に含まれる他の作動態様に対しても有益でありうる。
【００３３】
特に、パルス磁場は、基本的に、２つの形により、すなわち、
１）所望の性質（例えば周波数、デューティサイクル等）によってハイ磁場とロー磁場との間で切り替わる電磁石により、及び
２）時間可変磁場が前記センサに対して永久磁石を移動及び／又は回転することにより生成される形により、
印加されることができる。
【００３４】
１つの実施例は、磁気的吸引の間のクラスタ形成の減少に関する。磁性粒子間の結合は、前記磁性粒子が互いの十分近傍にあるか又は互いと物理的接触している間に形成されることができる。現在、相互作用時間が、結合を形成する機会において大きな役割を果たしていると信じられている。この接触時間は、短いパルスにおいて吸引磁場を壊すことにより大幅に減少されることができる。前記パルスが十分に短い場合、熱運動が、"オフ時間"の間に再び前記粒子を分離する。"オン時間"の間の前記パルスの振幅は、時間平均速度の損失を減少するように増大されることができる。前記パルス振幅を増大することは、前記電磁石における時間平均電力損失が大幅に増大されない限り、許容される。
【００３５】
本発明の典型的な実施例によると、パルス磁気吸引の利点は、作動中のクラスタ形成が問題でない場合でさえも得られることができる。前記柱／鎖が形成される吸引の間に、前記センサ表面における磁性粒子のみが、前記センサ表面と結合することができる。吸引磁場がオフにされた後に、以前に前記柱／鎖に組織化された他の粒子が、熱運動により前記センサ表面に到達し、潜在的に結合を形成することができる。これは、全ての磁性粒子に前記センサ表面と相互作用する機会を与えるために磁気的吸引と磁気洗浄との間に時間間隔が存在すべきであることを意味する。この時間間隔は、合計測定時間を増大させる可能性があり、これは、一部の応用先に対して不利である可能性がある。
【００３６】
パルス吸引は、柱／鎖の形成を減少させることができ、作動中でさえも全ての磁性粒子が前記センサ表面と結合を形成することを可能にすることができる。結果として、前記磁気的吸引の間の結合は、パルス作動が使用される場合より大幅に速いことが可能である（パルス化あり及び無しの作動中の測定データを示す図３を参照）。ＤＣ作動中に、前記表面に対するビーズの第１の結合及びこれらのビーズにおける柱／鎖の後続する形成を示す信号が迅速に飽和することが観測されることができる。最初に結合するビーズは、柱形成に対する'核生成部位'を形成する。パルス作動を使用することにより、前記ビーズは、前記作動磁場の"オフ時間"におけるビーズの再分配のために残りの表面に対して結合し続ける。
【００３７】
本発明の典型的な実施例によると、大きな改良は、洗浄段階の間のパルス磁気作動により得られることができる。前記磁性粒子の磁束ガイド効果は、前記粒子に向かう引力を作成することができる。この局所的な磁場勾配の引力は、典型的には、１粒子直径の範囲を持つことができ、より大きな距離において、前記外部磁石の力が支配的になることができる。この理由から、２つの磁性粒子は、自らの直径の約２倍の距離内で互いに吸引される。前記センサ表面に拘束された粒子が、洗浄から拘束されていない粒子をこの距離内に保つことができると信じられている。拘束されていない粒子の密度が前記センサ表面において高い場合、１つの拘束された磁性粒子が、多くの拘束されていない磁性粒子の洗浄を防ぐことができる。拘束された粒子の量が高い場合、拘束されていない粒子にとって前記センサ表面から脱出することはほとんど不可能である。
【００３８】
上記の現象を非常に正確に制御することが可能であり、１つの拘束された粒子が、既知のうまく制御された量の拘束されていない粒子を洗浄から防ぐ場合、前記信号の磁気増幅が可能でありうる。
【００３９】
パルス磁気洗浄を使用することにより、前記磁性粒子は、パルスシーケンスの"オフ時間"の間に脱出することができる。前記磁性粒子の熱運動は、前記粒子間の距離を増大することができ、分離が十分に大きくなる場合に、前記外部磁石は、前記拘束されていない磁性粒子を洗い流すことができる可能性がある。前記"オフ時間"は、熱運動により引き起こされる平均距離が前記粒子直径の少なくとも２倍に等しいことを可能にするのに十分に長くなくてはならない。この時間の印象を与えるために、粒子がブラウン運動により時間ｔにおいて移動する平均距離＜ｘ＞の式と必要とされる距離を組み合わせることができる。これらの時間は、一般に使用される磁性粒子サイズに対して計算されることができる。表１を参照。
【００４０】
表１：効果的な洗浄作動を持つための異なる磁性粒子直径に対する適切な"オフ時間"
【表１】
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【００４１】
コイルのＤＣ（直流）動作下で、最大磁場勾配は、配線を通る電流により引き起こされる作動コイルにおける熱生成により制限されうる。パルス化なしの作動を使用すると、この最大の力は、非特定的に拘束された磁性粒子を迅速に洗い流すのに常に十分ではない。この力は、パルス作動を使用することにより増大されることができる。ここで、前記電流は、パルス内に集中されることができ、これは、時間平均熱生成が増大されないが、より高い力に帰着する。パルス磁気作動を使用することは、最大値を数桁増大させることができる。
【００４２】
パルス作動の他の利点は、短いパルスの間に達成されることができるより高いピーク電流から生じる。前記磁石により生成される最大磁場は、この磁場の動径成分でさえ前記センサをリセットするのに十分に高いことが可能であるような形で増大される（前記センサの感度が、磁性領域に前記センサの磁性層の構成を変更させる作動磁場により変更されうることに注意する。これらの領域のリセットは、この場合、一定のセンサ感度を保証するために読み出し前に必要とされる）。これは、リセットコイルとしての垂直コイルの構成のような複雑な構成を防ぐことができる。このリセットのやり方は、カートリッジ設計におけるより多くの柔軟性及びより少ない構成要素のような複数の利点を持つ。吸引磁石又は洗浄磁石は、リセットに使用されることができる。いずれが特定の応用先においてより良好であるかは、分析の性質に依存しうる。例えば、大きなビーズは、磁気洗浄の後に高速で堆積しうる。磁気測定が、前記センサをリセットした後にのみ開始することができることが起こりうる。リセット中に、前記堆積は、不所望な信号変化を引き起こしうる。この場合、リセットに対して前記洗浄磁石を使用することが有益でありうる。
【００４３】
動力学的測定（kinetic measurement）は、パルス作動と完全に組み合わされることができる。前記磁気バイオセンサの読み出し時間が十分に短い場合、これは、パルス作動シーケンスの"オフ時間"中に行われることができる。前記センサは、前の作動パルスによりリセットされる。これにより、動力学的測定は、前記サンプルの合計測定時間を遅延しない。
【００４４】
本発明の典型的な実施例による作動スキームは、ＧＭＲタイプ磁気抵抗センサを持つ構成に限定されない。前記方法は、磁性粒子ラベルを使用する如何なる分析においても有益であることができる。
【００４５】
本発明の典型的な実施例によると、磁性粒子のパルス磁気作動が実行されることができ、これは複数の利点を持つことができる。第一に、吸引中に粒子の柱／鎖の形成を防ぐことを助けることができ、これはクラスタ化の機会を減少させることができ、結合プロセスを速めることができる。磁気洗浄の効率は、前記柱／鎖が洗浄パルス間に壊れることを可能にすることにより増大されることもできる。これは、拘束されていない粒子が前記表面における拘束された粒子に向けて引き戻されることを防ぐことができる。パルス作動は、非特定的に拘束された粒子を洗い流すために一時的なより大きな磁場振幅を生成し、前記センサをリセットするのにも使用されることができる作動コイルを用いて磁場を実現するのに使用されることもできる。更に、パルス作動は、前記分析を遅くすることなく動力学的測定を実行することを可能にすることができる。
【００４６】
次に、前記センサ装置の他の典型的な実施例が説明される。しかしながら、これらの実施例は、方法、プログラム要素及びコンピュータ可読媒体にも適用される。
【００４７】
前記磁場制御ユニットは、複数の後続するパルスを有する磁場であるパルス磁場を生成するように構成されることができる。用語"パルス"は、異なる磁場振幅の交互シーケンスを示すことができる。このようなパルス化は、磁性粒子のクラスタ化を非常に効率的に抑制することができる。
【００４８】
前記パルスは、交互の第１の磁場値及び第２の磁場値のシーケンスを有することができ、前記第１の磁場値の絶対値は、前記第１の磁場値の絶対値より実質的に小さい。特に、前記第１の磁場値は、本質的にゼロ又は厳密にゼロであることができ、前記第２の磁場値は、ゼロとは大きく異なることができる。"ゼロ"磁場間隔において、前記磁性粒子は、異なる磁性ビーズ間の不所望な相互作用を抑制するように緩和することができる。"非ゼロ"磁場間隔において、前記磁性粒子は、所望の方向に前記粒子を移動するのに十分に強い磁場の影響下で集合的に作動されることができる。
【００４９】
前記第１の磁場値の持続時間は、本質的に０．０５ｓないし本質的に１０ｓの範囲、特に本質的に０．２ｓないし本質的に１ｓの範囲内でありうる。本願の発明者は、これらの範囲が、典型的な磁性粒子に対して２つの後続する間隔の間のクラスタ化を防ぐのに適切な範囲であると認識している（表１も参照）。
【００５０】
パルス磁場の他の実現において、前記磁場のパルスは、反対の符号を持つ少なくとも２つの非ゼロパルスを有する。前記磁場の各パルスは、正の符号、負の符号を持つか、又はゼロであるかのいずれかでなければならないので、これら２つのパルスは、常に（好ましくは間に１つのゼロパルスを持つ）連続した非ゼロパルスであるように選択されることができる。前記パルスが、例えば、磁場強度のベクトルの成分を表す場合、"反対の符号"のパルスは、前記磁場の対応する成分が空間の反対方向を指すことを示す。これは、第１の磁気パルスにより引き起こされる（磁性粒子内又は前記センサユニット内の残留磁化のような）特定の不所望な効果が、第２の反対向きの磁気パルスにより少なくとも部分的に補償されるという利点を持つ。したがって、アーチファクトは避けられることができ、測定の精度は増大されることができる。磁性粒子に与えられた磁力が、前記磁場の符号により影響を受けることに注意すべきである。前記粒子が超常磁性である（すなわちメモリ効果が存在しない）場合、前記力は、通常は前記磁場勾配のみに依存するので、例えば、磁気的Ｎ極及びＳ極の交換により影響を受けない。
【００５１】
好ましくは、前記パルス磁場は、反対の符号を持つ連続した非ゼロパルスのこのような対のみを有する。この場合、各"第１の"パルスの不所望な効果は、後に続くパルスにより直ちに補償される。好ましくは、前記パルス磁場の全ての非ゼロパルスは、交互の符号を持つパルスのシーケンスに属する。更に、前記非ゼロパルスは、好ましくは、上に記載された前記磁性ビーズの緩和効果を可能にするようにゼロパルス（すなわちおおよそゼロ磁場を持つ間隔）により分離される。
【００５２】
前記センサ装置の時間に依存した磁場は、好ましくは、特性パラメータ、例えば磁場強度の空間成分の時間平均がおおよそゼロであるように生成される。残留磁化のような磁場の不所望な効果は、したがって、時間に対して平均することができる。ゼロ平均は、例えば、より多数の小さな正のパルスが少数の対応するより大きな負のパルスと組み合わせられるパルス磁場の場合に達成されることができる。好ましくは、前記磁場は、しかしながら、相互に補償する反対の符号を持つ２つの連続した非ゼロパルスの少なくとも１つの対を有する。このような補償パルスの対の後の測定は、この場合、例えば不所望な残留磁化により妨害されない。２つのバランスされた連続したパルスは、例えば、振幅及び持続時間のおおよそ等しい絶対値を持つことができる。これらは、ゼロ磁場の間隔により分離されてもよく、又は直ちにお互いの後に続いてもよい。好ましくは、連続した非ゼロパルスの全ての対は、このようにバランスされる。
【００５３】
時間に依存した磁場を使用する前記センサ装置の他の実施例において、この磁場は、ゼロから所定の値まで徐々に増大する及び／又はこのような所定の値からゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ。前記磁場がパルスを有する場合、これは、パルスの高さがそれぞれゼロから徐々に増大する又はゼロまで減少するというのに等しく、"パルスの高さ"の定義は、使用されるパルスの特定の形状（例えば長方形、三角形、釣り鐘形状等）に依存する。一般的な定義において、前記パルスの高さは、例えば、パルス中に推定されるピーク値と見なされることができる。パルスの高さがゼロから所定値まで徐々に増大するパルスのシーケンスは、特に、パルス磁場の開始に位置することができる。同様に、パルスの高さが徐々に減少するパルスのシーケンスは、好ましくは、パルス磁場の活動を終了するのに使用される。前記磁場は、したがって、滑らかに溶け込まれ、及び／又は追い出されることができる。
【００５４】
前記磁場制御ユニットは、前記磁場制御ユニットに時間に依存した電気励起信号を印加することにより時間に依存した磁場を生成するように構成されることができる。コイル、電磁石又は電流が印加される場合に磁場を生成することができる他の磁場生成エンティティに時間に依存する電圧又は電流信号を印加することにより、時間に依存した磁場、したがって前記磁性粒子に選択的に作用する磁場力を容易に生成することが可能である。可動部分の提供は、このような実施例において重要でないかもしれない。
【００５５】
加えて又は代わりに、前記磁場制御ユニットは、時間に依存する形で前記感知ユニットに対して前記磁場制御ユニットを移動することにより、特に回転することにより及び／又は並進移動することにより及び／又は往復させる（すなわち運動の方向を交代する）ことにより前記時間に依存した磁場を生成するように構成されることができる。したがって、永久磁石又は電磁石は、前記磁性粒子に作用する磁場を変調するように移動されることもできる。磁場の不均一な空間分布及び／又は前記磁場の空間に依存した減衰は、前記磁場制御ユニット又は前記磁場制御ユニットの磁場源の運動又は位置変更が前記磁場の変調に寄与しうるように前記生成された磁場の影響を変調するのに使用されることができる。
【００５６】
前記磁場制御ユニットは、更に、前記感知ユニット（のセンサ活動表面）において前記磁性粒子を蓄積する対応して調整された磁力により前記磁性粒子を吸引又は反発するように構成されることができる。したがって、磁気作動機構が磁性粒子の柱／鎖を形成する場合に、パルス磁気作動は、前記粒子間の不所望な相互作用を防ぐことができ、ハイブリダイゼーションのようなセンサ事象が生じることができる位置まで前記粒子を移送することを可能にすることができる。
【００５７】
加えて又は代わりに、前記磁場制御ユニットは、前記感知ユニットから拘束されていない磁性粒子を除去する対応して調節された磁力により前記磁性粒子を吸引又は反発するように構成されることができる。ハイブリダイゼーションセンサに関して、捕獲分子は、センサ表面上に固定されることができ、前記捕獲分子に付着された磁性ビーズを持つ相補的分子とハイブリッド形成することができる。このようなセンサ事象の後に、磁性ラベルを持つ分子の一部が、前記捕獲分子に拘束されたままであるのに対し、他の分子は、溶液内で拘束されないままである。洗浄処置において、対応する分子を持つこれらの拘束されていない磁性粒子は、検出段階のために前記センサ表面から除去されるべきである。これは、本発明の典型的な実施例によると、パルス磁気作動によりサポートされることができ、これによりセンサ部分からの拘束されていない分子の脱出を可能にする。
【００５８】
前記磁場制御ユニットは、リセット磁石として構成されてもよく、すなわち、前記センサをリセットするリセットコイルとして及び磁性粒子を移動する作動コイルとして同時に機能することができる。このような目的で従来は設けられることができる別個のコイルは、この場合、不必要でありうる。
【００５９】
前記磁場制御ユニットは、電磁石及び／又は永久磁石を有しうる。このような磁石は、前記磁性粒子に作用する力を生成する不均一な磁場を生成することができる。
【００６０】
捕獲分子は、前記感知ユニットに固定されることができる。前記捕獲分子は、ハイブリダイゼーションにより前記磁性粒子に付着された相補的分子に結合するように構成されることができる。このようなハイブリダイゼーションセンサは、洗浄処置がこのような技術で大幅に改良されることができるので、本発明の典型的な実施例によるパルス作動スキームを用いて有利に動作されることができる。
【００６１】
前記センサ装置は、前記基板上及び／又は内に設けられ、磁性粒子の存在の検出のために磁場を生成するように構成された磁場生成器を有することができる。このような磁場生成器は、例えばＧＭＲ効果によって、対応する感知部分により前記粒子を検出するのに使用される磁場を生成するように電流により作動されることができるワイヤでありうる。
【００６２】
前述の実施例の他の発展形において、前記センサ装置は、ゼロから徐々に増大する及び／又はゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ励起電流を前記磁場生成器ユニットに供給する制御ユニットを有する。したがって、前記励起電流のゆっくりとした溶け込み及び／又は追い出し（blending in and/or out）が達成され、より多くの熱エネルギを浪費するより高い電流を使用することを可能にし、したがって残留磁化を消去するのを助ける。
【００６３】
前記磁気センサ装置は、ＧＭＲ、ＡＭＲ及びＴＭＲ、ホール等からなるグループの効果に基づいて前記磁性粒子を感知するように構成されることができる。特に、磁場センサ装置は、交互の（強）磁性及び非磁性金属層からなる薄膜構造において観測される量子力学的効果である巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を使用することができる。この効果は、隣接した（強）磁性層の磁化が層間の弱い反強磁性結合により逆平行である場合のゼロ磁場状態から、前記隣接した層の磁化が、印加される外部磁場により整列する場合のより低いレベルの抵抗までの抵抗の大幅な減少として現れる。前記非磁性金属の電子のスピンは、印加される磁場と平行又は等しい数で逆平行に整列し、したがって前記共時性層の磁化が平行である場合により少ない磁気散乱を受ける。巨大磁気抵抗効果（ＧＭＲ）を使用するバイオセンサの例は、ＷＯ２００５／０１０５４２又はＷＯ２００５／０１０５４３に開示されている。
【００６４】
前記磁気センサ装置は、生体分子に付着された磁性ビーズを感知するように構成されることができる。このような生体分子は、タンパク質、ＤＮＡ、遺伝子、核酸、ポリペプチド、ホルモン、抗体等でありうる。
【００６５】
したがって、前記磁気センサ装置は、磁気バイオセンサ装置として、すなわち磁気検出原理で動作するバイオセンサとして構成されることができる。
【００６６】
前記磁気センサ装置の少なくとも一部は、モノリシック集積回路として実現されることができる。したがって、前記磁気センサ装置の構成要素は、基板、例えば半導体基板、特にシリコン基板にモノリシックに集積されることができる。しかしながら、ゲルマニウム又は（ガリウムヒ素等のような）他のIII‐V族化合物半導体のような他の半導体基板が可能である。
【００６７】
前記センサは、センサ表面上又は近くの磁性粒子の存在を、前記粒子の性質に基づいて検出する適切なセンサであることができ、例えば、磁気的方法（例えば磁気抵抗、ホール、コイル）、光学的方法（例えば撮像、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン等）、音波検出（例えば表面音響波、バルク音響波、カンチレバ（cantilever）、水晶振動子等）、電気的検出（例えば伝導性、インピーダンス、電流測定、レドックス、循環）、これらの組み合わせ等により検出することができる。
【００６８】
前記装置及び方法は、複数の生化学分析タイプ、例えば結合／非結合分析、サンドイッチ分析、競合分析、変位分析、酵素分析等で使用されることができる。
【００６９】
分子分析に加えて、より大きな部分、例えば細胞、ウィルス又は細胞若しくはウィルスの一部、組織抽出物等も検出されることができる。
【００７０】
本発明の実施例による装置、方法及びシステムは、センサ多重化（すなわち異なるセンサ及びセンサ表面の並列使用）、ラベル多重化（すなわち異なるタイプのラベルの並列使用）及びチャンバ多重化（すなわち異なる反応チャンバの並列使用）に適している。
【００７１】
ここに記載される装置、方法及びシステムは、小さなサンプル体積に対する迅速な、ロバストな及び使用しやすいポイントオブケアバイオセンサとして使用されることができる。前記反応チャンバは、コンパクトリーダとともに使用されるべき使い捨てアイテムであることができる。また、本発明の実施例による装置、方法及びシステムは、自動化された高スループット試験に使用されることができる。この場合、前記反応チャンバは、例えば自動化された器具内にフィットするウェルプレート又はキュベットである。
【００７２】
本発明の上で規定された態様及び他の態様は、以下に記載される実施例から明らかであり、これらの実施例を参照して説明される。
【００７３】
本発明は、実施例を参照して以下により詳細に記載されるが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】第１の動作状態における典型的な実施例による磁気センサ装置を示す。
【図２】第２の動作状態における図１の磁気センサ装置を示す。
【図３】作動中の時間の関数としての測定されたセンサ信号を示す。
【図４】典型的な実施例による磁気センサ装置の磁気ガイドコイル（すなわち作動コイル）に印加される励起信号の特性を示す。
【図５】異なる動作状態における本発明の典型的な実施例による磁気センサ装置を示す。
【図６】異なる動作状態における本発明の典型的な実施例による磁気センサ装置を示す。
【図７】異なる動作状態における本発明の典型的な実施例による磁気センサ装置を示す。
【図８】典型的な実施例による磁気センサ装置における交互の符号をもつパルスを有する作動磁場の例を示す。
【図９】磁気バイオセンサ内の磁気励起導体に印加される励起電流の徐々のオンオフ切り替えを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
図面の図示は概略的である。異なる図面において、同様の又は同一の要素は、同じ参照符号を与えられる。
【００７６】
第１の実施例において、本発明による装置は、バイオセンサであり、図１及び図２に関して記載される。前記バイオセンサは、流体、液体、気体、粘弾性媒質、ゲル又は組織サンプルのようなサンプル内の磁性粒子を検出する。前記磁性粒子は、小さな寸法を持つことができる。ナノ粒子は、３ｎｍないし５０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍないし３０００ｎｍ、より好ましくは５０ｎｍないし１０００ｎｍの範囲を取る少なくとも１つの次元を持つ粒子を意味する。前記磁性粒子は、印加される磁場により磁気モーメントを取得することができる（例えば常磁性であることができる）。前記磁性粒子は、複合的であることができ、例えば非磁性材料の中の又は付着された１以上の小さな磁性粒子からなることができる。前記粒子が、変調された磁場に対して非ゼロ応答を生成する限り、すなわち前記粒子が磁化率又は透磁率を生成する場合に、前記粒子は使用されることができる。
【００７７】
前記装置は、基板１０及び回路、例えば集積回路を有することができる。
【００７８】
本発明の実施例において、用語"基板"は、使用されうる又は装置、回路又はエピタキシャル層が形成されうる下部の材料を含むことができる。他の代替的な実施例において、この"基板"は、例えばドープシリコン、ガリウムヒ素（GaAs）、ガリウムヒ素リン化物（GaAsP）、リン化インジウム（InP）、ゲルマニウム（Ge）又はシリコンゲルマニウム（SiGe）基板のような半導体基板を含むことができる。前記"基板"は、例えば、半導体基板部分に加えてSiO2又はSi3N4層のような絶縁層を含むことができる。したがって、前記用語基板は、ガラス、プラスチック、セラミック、シリコン−オン−ガラス、シリコン−オン−サファイア基板をも含む。用語"基板"は、したがって、一般に関心部分又は層の下に横たわる層に対する要素を規定するのに使用される。また、前記"基板"は、層、例えばガラス又は金属層が形成される他のベースであってもよい。以下、シリコン半導体が一般に使用されるシリコン加工が参照されるが、当業者は、本発明が他の半導体装置に基づいて実施されることができ、前記当業者が以下に記載される誘電体材料及び導電材料の同等物として適切な材料を選択することができると理解する。
【００７９】
前記回路は、センサ素子としての磁気抵抗センサ１１及び導体１２の形式の磁場生成器を有することができる。磁気抵抗センサ１１は、例えば、ＧＭＲ又はＴＭＲタイプセンサでありうる。磁気抵抗センサ１１は、例えば、細長い、例えば長く狭いストライプ幾何形状を持ちうるが、この幾何形状に限定されない。センサ１１及び導体１２は、近い距離ｇ内で互いに隣接して位置することができる。センサ１１と導体１２との間の距離ｇは、例えば、１ｎｍないし１ｍｍ、例えば３μｍであることができる。最小の距離は、ＩＣ加工により決定される。
【００８０】
図１及び図２において、前記センサ装置がｘｙ面内に配置される場合に、センサ１１が主に磁場のｘ成分を検出し、すなわちｘ方向がセンサ１１の感知できる方向であることを示すように座標装置が導入される。図１及び図２における矢印１３は、本発明による磁気抵抗センサ１１の感知できるｘ方向を示す。センサ１１は、前記センサ装置の平面に垂直な方向、図面における縦方向又はｚ方向においてほとんど感知できないので、導体１２を流れる電流により引き起こされる磁場１４は、磁性ナノ粒子１５の不在時にセンサ１１により検出されない。磁性ナノ粒子１５の不在時に導体１２に電流を印加することにより、センサ１１信号は、較正されることができる。この較正は、好ましくは、測定の前に実行される。
【００８１】
磁性材料（これは磁性イオン、分子、ナノ粒子１５、固体材料又は磁性成分を持つ流体であることができる）が、導体１２の近傍にある場合、前記磁性材料は、図２において力線１６により示される磁気モーメントｍを作成する。
【００８２】
磁気モーメントｍは、この場合、センサ１１の場所において面内磁場成分１７を持つ双極性漂遊磁場を生成する。したがって、ナノ粒子１５は、磁場１４を矢印１３（図２）により示されるセンサ１１の感知できるｘ方向に屈折させる。センサ１１の感知できるｘ方向にある磁場Ｈｘのｘ成分は、センサ１１により感知され、磁性ナノ粒子１５の数及び導体電流Ｉｃに依存する。
【００８３】
このようなセンサの一般的な構造の更なる詳細に対して、ＷＯ２００５／０１０５４２及びＷＯ２００５／０１０５４３が参照される。
【００８４】
図１からわかるように、磁性粒子１５を感知するセンサ装置５０は、基板２５に一体化された構成要素を有する。感知ユニット１１、２０は、部分的に基板２５内に設けられ、部分的に基板２５上に設けられ、前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知するように構成される。構成要素１２及び１１の相互作用により生成されるこのような検出信号は、制御ユニット２０により検出されることができる。
【００８５】
基板２５から離れて、すなわち基板２５から隔たって又は基板２５の外側に、磁場制御ユニット３０ないし３４が設けられ、磁性粒子１５を感知ユニット１１、２０に対してガイドする時間に依存した磁場を生成することができる。
【００８６】
磁場制御ユニット３０ないし３４は、実行されるべき処置を制御するプロセッサ３０を含むことができる。制御ユニット３０は、マイクロプロセッサ又はＣＰＵ（中央処理ユニット）であることができ、入出力装置９１と双方向に通信することができる。
【００８７】
入出力装置９１は、ユーザが装置５０の動作を制御することを可能にすることができ、例えば、ＴＦＴ又はＬＣＤ又はプラズマディスプレイのようなディスプレイを有することができる。入出力ユニット９１は、更に、キーパッド、トラックボール、ジョイスティック又は音声認識システムのマイクロフォンのような入力素子を有することができる。
【００８８】
磁場制御ユニット３０ないし３４は、更に、ＣＰＵ３０により生成される電子信号により個別に又は集合的に作動されることができる磁気コイル３１、３２、３３及び３４を有する。
【００８９】
コイル３１及び３２は、基板２５の水平表面に沿って互いに向かい合うように構成されるのに対し、コイル３３及び３４は、基板２５の垂直表面に沿って互いに向かい合うように構成される。コイル３１ないし３４の各々は、単一のコイルとして実現されてもよく、又は図１及び２に示されるサンプル空間３５において分子１５を機械的にガイドする磁場の所望の空間依存性を生成するように複数のコイルを有してもよい。これらのコイル３１ないし３４が、作動電流信号として時間に依存するパルスパターンを持つ場合、磁性粒子１５に作用する力は、同様に本質的にパルス状である。
【００９０】
図３は、作動中の時間の関数としての測定されたセンサ信号を図示する図３００を示す。
【００９１】
より具体的には、図３００の横座標３０１に沿って、時間が秒でプロットされる。縦座標３０２に沿って、センサ信号が任意の単位で示される。第１の測定点３０３は、磁場制御ユニットの磁石に電力供給する従来の直流作動信号を用いる状況を示す。これと対照的に、第２の測定点３０４は、本発明の典型的な実施例による前記粒子をガイドする磁場のパルス印加に対する状況を示す。したがって、図３は、パルス吸引及びＤＣ吸引による結合を示す。
【００９２】
図３からわかるように、ｔ＝０において作動が開始される。ＤＣ信号３０３は、開始時に大幅に変化するだけであるが、柱／鎖が形成される場合に、信号３０３は、これ以上変化しない。
【００９３】
これと対照的に、本発明の典型的な実施例によるパルス信号３０４は、減少された柱／鎖形成の結果として減少のままである。パルス信号３０４におけるより大きな拡散の理由は、この特定の測定に対する選択された読み出し方法の結果であり、結合過程に関連しないと信じられる。
【００９４】
図４は、本発明の典型的な実施例による磁気センサ装置の磁気ガイドコイルに印加される励起信号を示す。
【００９５】
より具体的には、図４は、時間ｔがプロットされる横座標４０１を持つ図４００を示す。図４００の縦座標４０２に沿って、生成された磁場Ｂの振幅がプロットされる。理解されるように、前記励起信号の時間依存性は、交互の本質的にゼロの磁場値を持つ部分（部分４０３）及び実質的により大きい磁場部分（部分４０５）を持つパルス関数である。図４からわかるように、個別の間隔４０３、４０５は、例えば０．１ｓの持続時間を持つことができる。
【００９６】
期間４０５の間に、前記磁性粒子は、対応する磁場に関連した勾配の影響下で移動されることができる。磁場Ｂが本質的にゼロである部分４０３の間に、前記粒子は、クラスタ化等が効率的に防止されることができるように緩和することができる。
【００９７】
以下、図５ないし図７を参照して、本発明の典型的な実施例によるセンサ装置８０が説明される。
【００９８】
図５は、第１の動作状態におけるセンサ装置５０を示す。
【００９９】
捕獲分子７５は、センサ表面１１上に固定される。検出されるべきサンプルは、コイル３１、３３により対応する磁力を生成する磁場を印加することにより規定されることができる（仮想）体積８１内に配置される。参照番号４００により示されるように、図４に示される形のパルスは、前記磁場が本質的にゼロである部分により分子１５、７６のクラスタ化を防止するように両方のコイル３３、３１に印加される。
【０１００】
パルス電流又は一定電流は、移動可能及び振動可能コイル３１、３３に印加されることができる。コイル３１、３３を移動することにより及び／又は前記印加される励起信号を修正することにより、仮想体積８１及び結果として分子１５、７６は、移動されることができる。コイル３１、３３を機械的に振動することにより及び／又は前記印加される励起信号をパルス化することにより、分子１５、７６のクラスタ化は抑制されることができる。
【０１０１】
更に図５からわかるように、ビーズ１５は、センサ表面１１上に固定された捕獲分子７５に対して相補的であることができる分子に拘束される。磁性ビーズ１５は、コイル３１、３３により生成される磁場勾配により実際に移動されることができる。
【０１０２】
図５は、振動する又はパルス励起信号４００を用いるコイル３１、３３の磁場が、検出されるべき粒子７６、１５を捕獲分子７５の環境内に近づける及び集中させる力を生成する蓄積段階を示す。
【０１０３】
図６は、サンプル体積８２が捕獲分子７５に近い部分に持っていかれる第２の動作状態を示す。図６の状況において、振動する励起信号４００を用いるコイル３３、３１は、前記サンプル体積を位置８１から位置８２までシフトするように移動されることができ、同時に前記信号の時間依存性をも生成するパルスが印加される。
【０１０４】
図６からわかるように、一部の捕獲分子７５は、対応する相補的分子７６と固定されるのに対し、付着されたビーズ１５を持つ他の分子７６は、ハイブリッド形成しない。捕獲分子７５とハイブリッド形成された粒子の量を検出する前に、洗浄処置が、精度を改良するために実行されなければならない。
【０１０５】
このような磁気洗浄処置は、図７に図示される。
【０１０６】
前記サンプル体積は、前記振動する励起信号を用いてコイル３１、３３を移動することにより位置８３まで移動されている。この運動は、前記サンプル空間を位置８２から位置８３まで移動し、コイル３３、３１に印加される交互のパルスは、体積８３内に依然として供給される拘束されていない粒子１５、７６が捕獲分子７５の環境から脱出することを可能にする。
【０１０７】
したがって、図５ないし図７からわかるように、不所望なクラスタ化は、蓄積段階（図５）の間に防止されることができ、不所望なクラスタ化は、コイル３１、３３に対するパルス作動信号４００の印加により、洗浄段階（図７）において防止されることができる。
【０１０８】
図８は、前記印加される磁場のパルスパターンの改良を参照する。この改良は、前記磁気センサユニットの感度、したがって生体測定の実効利得が、例えば前記センサの履歴内の作動磁場及び励起磁場から生じるセンサ及びビーズのメモリ効果に敏感であるという観測結果により動機づけられる。これに関連して、以前の図に示されるＧＭＲセンサ１１の感度sGMRは、例えば、（RGMRが抵抗であり、Hextが前記センサの面内磁化であるとして）、
sGMR=dRGMR/dHext
により規定される。
【０１０９】
前述の効果は、単極性作動／励起磁場の使用により向上され、正味のＤＣ磁場を生成する。結果として、追加のリセット処置が、励起後に明確な磁気条件において前記ＧＭＲセンサを持っていく消磁のために必要とされる。追加のリセットコイルがこの目的で導入される場合、これは、追加の機械的複雑さを追加する。しかしながら、既存の作動コイル３１ないし３４がこのようなリセット作用を実行する場合でさえも、前記コイルが前記ビーズに対して機械的変位を導入し、最適なリセット振幅が、例えばＧＭＲ製造許容誤差及び面内作動磁場許容誤差（作動コイル対ＧＭＲの機械的位置合わせ）により明確でないという不利点が残る。したがって、前記センサは、おそらく再現不可能かつ減少された信号対雑音比（ＳＮＲ）の動作点にセットされる。
【０１１０】
これらの問題に対処するために、特にゆっくりと増加及び／又は減少するパルス高さを持つ両極性作動磁場を印加することが提案される。このような磁場の例は、図８において図４のものと同様の図５００に示され、すなわち横座標５０１が（任意の単位で）時間を示し、縦座標５０２が（任意の単位で）生成されたパルス磁場の振幅、又は同等にこのような磁場を生成するコイル３１ないし３４に印加されなければならない電流を表す。前記パルス磁場は、以下のパルスのサブシーケンス、すなわち、
１）パルス高さ（＋Ｂ0）及び持続時間τを持つ正のパルス５０４と、
２）持続時間（Ｔ−τ）のゼロ磁場間隔５０３と、
３）パルス高さ（−Ｂ0）及び持続時間τ'を持つ負のパルス５０５と、
４）持続時間（Ｔ'-τ'）のゼロ磁場間隔５０３'と、
からなる。
【０１１１】
図示された例において、連続した非ゼロパルス５０４及び５０５の振幅絶対値及び持続時間は等しく、すなわち｜＋Ｂ0｜＝｜−Ｂ0｜かつτ＝τ'であり、更に、ゼロ磁場間隔５０３及び５０３'の持続時間は等しく、すなわち（Ｔ−τ）＝（Ｔ'−τ'）である。しかしながら、必ずしもそうであるとは限らない。したがって、負のパルス５０５は、例えば（Ｔ＝τの場合）正のパルス５０４の直後に続くことができ、及び／又は異なるパルス高さの絶対値及び／又は持続時間を持つことができる。
【０１１２】
パルスシーケンス５００の重要な特徴は、前記正のパルス及び前記負のパルスが時間平均において（少なくとも部分的に）補償することである。したがって、前記センサは、限定されないが好ましくはゼロである明確なＤＣ磁化を残された明確な磁気状態にセットされることができる。前記磁場又は前記磁場を生成するのに使用される電流のゼロレベルは、正味のＤＣ磁化が望ましい場合にシフトされることができる。前記磁性ビーズに及ぼされる磁力が磁場強度（又は磁場生成電流）の二乗に比例するので、磁場極性の反転が作動機構に作用しないことに注意すべきである。
【０１１３】
図８は、更に、前記パルス高さの絶対値が、パルスパターン５００の開始時にゼロから最終値｜Ｂ0｜まで徐々に増加し、同様に、前記パルス高さが、パルスパターン５００の終了時に徐々にゼロまで減少することを示す。したがって、パルスパターン５００のエンベロープはひし形形状を持ち、磁場作用が、滑らかに溶け込まれ、追い出される。これは、前記ビーズが、前記作動電流をオフにした後に変位されず、前記ＧＭＲセンサの感度が変化しないように前記励起コイル及び前記ＧＭＲセンサの残留磁化を消すという利点を持つ。
【０１１４】
記載された"パルス補償"の重要な利点は、リセット処置、したがって追加のリセットコイルが必要ではないことである。したがって、リセット中の前記ビーズの不所望な機械的変位も、防止されることができる。この提案された方法は、過去に、例えば製造中に又はロジスティックチェーン（logistic chain）において、印加された磁場により前記センサ内に存在するＤＣ磁化を消去する。
【０１１５】
正味の磁化がゼロにされる場合、ビーズ測定は、ゼロ磁場間隔５０３、５０３'中に可能である。これは、作動中の動的測定を可能にする。前記ビーズ内の正味のＤＣ磁化もこの場合に消去されるので、より大きな、例えば強磁性ビーズの使用は、クラスタ化及び不明確な磁気応答無しで可能になる。より大きなビーズは、分析を速める（より大きな作動力）及び検出ＳＮＲに対する有利な結果を持ちうる。
【０１１６】
要約すると、提案された両極性のパルス磁場の使用は、とりわけ、以下の利点、すなわち、
リセットコイルが必要とされないので減少されたコスト、
ＤＣ磁場を消去するのでより良好な信号安定性、
（例えばより単純なコイルの使用を可能にする）作動磁場幾何構成及び前記ＧＭＲセンサ内の面内磁場に関する機械的位置合わせにおけるより少ない制約、
より大きな非超常磁性ビーズが使用されることができるのでより高いＳＮＲ及びより速い分析、
作動中の動的測定、
関連したビーズ変位を用いる追加のリセット処置の不在によるより正確な作動、
を提供する。
【０１１７】
図９は、検出中に前記磁性ビーズを励起するために前記基板内の導体１２に印加される正弦波導体電流ＩCの典型的な図６００を示す。この図の横座標６０１は（任意の単位の）時間を示し、縦座標６０２は（任意の単位の）導体電流ＩC又は同等にこの電流により生成される励起磁場による面内磁化を示す。導体電流ＩCのエンベロープは、それぞれ開始時及び終了時に徐々に増加／減少する振幅を持つひし形形状を持つ。前記導体電流のこの特定の経路及び関連するクロストーク磁場は、他に励起電流の高速オン／オフ切り替えにより引き起こされる前記基板内の導体１２の隣に埋め込まれたＧＭＲセンサ１１の磁化を防止するのを助けることができる。更に、これは、ＧＭＲセンサ１１を消磁するのを助けることができる。ゆっくりなオン／オフ切り替えのため、導体電流ＩCは、通常の検出処置と比較して増加されることができる。これは、磁気抵抗素子１１においてより多くの熱を生成し、これは、ＤＣ磁化を消去するのに有益である。
【０１１８】
用語"有する"が他の要素又はフィーチャを除外せず、"１つの"が複数を除外しないことに注意すべきである。また、異なる実施例に関連して記載された要素は、組み合わせられることができる。
【０１１９】
請求項内の参照符号が前記請求項の範囲を限定するように解釈されるべきでないことにも注意すべきである。
【図１】
2010530956.tif 000004
【図２】
2010530956.tif 000005
【図３】
2010530956.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年6月24日(2010.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁性粒子を感知するセンサ装置において、
基板と、
前記基板上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられ、前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知する感知ユニットと、
前記基板から離れて設けられ、前記磁性粒子と相互作用する時間に依存した磁場を生成する磁場制御ユニットと、
を有するセンサ装置。
【請求項２】
前記磁場制御ユニットが、パルス磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項３】
前記パルス磁場のパルスが、第１の磁場値及び第２の磁場値の交互のシーケンスを有し、前記第１の磁場値の絶対値が、前記第２の磁場値の絶対値より実質的に小さい、
請求項２に記載のセンサ装置。
【請求項４】
前記第１の磁場値の持続時間が、本質的に０．０５ｓないし本質的に１０ｓの範囲内であり、特に本質的に０．２ｓないし１ｓの範囲内である、
請求項３に記載のセンサ装置。
【請求項５】
前記第１の磁場値が本質的にゼロであり、前記第２の磁場値がゼロとは異なる、
請求項３に記載のセンサ装置。
【請求項６】
前記磁場制御ユニットが、前記基板に対して及び／又は前記感知ユニットに対して前記磁性粒子をガイドする、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項７】
前記パルス磁場のパルスが、反対の符号を持つ少なくとも２つの非ゼロパルスを有する、
請求項２に記載のセンサ装置。
【請求項８】
連続した非ゼロパルスの各対のパルスが、反対の符号を持つ、
請求項７に記載のセンサ装置。
【請求項９】
前記時間に依存した磁場の特性パラメータの時間平均が、おおよそゼロである、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１０】
前記時間に依存した磁場が、ゼロから徐々に増加する及び／又はゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１１】
前記磁場制御ユニットが、時間に依存する電気励起信号を前記磁場制御ユニットに印加することにより前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１２】
前記磁場制御ユニットが、時間に依存した形で前記基板に対して前記磁場制御ユニットを移動することにより、特に回転することにより及び／又は並進移動することにより及び／又は往復させることにより、前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１３】
前記磁場制御ユニットが、センサ事象の前に前記感知ユニットの環境下で前記磁性粒子を蓄積する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１４】
前記磁場制御ユニットが、センサ事象後に前記感知ユニットから拘束されていない磁性粒子を除去する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１５】
前記磁場制御ユニットが、本質的に０．１Ｈｚないし本質的に１ｋＨｚの範囲内、特に本質的に１Ｈｚないし本質的に１００Ｈｚの範囲内の周波数で前記時間に依存した磁場を生成する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１６】
前記磁場制御ユニットが、リセット磁石として構成される、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１７】
前記磁場制御ユニットが、電磁石及び永久磁石からなるグループの少なくとも１つを有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１８】
前記基板の表面に設けられ、ハイブリダイゼーションにより前記磁性粒子に付着された相補的分子に結合する捕獲分子を有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項１９】
ＧＭＲセンサ装置、ＡＭＲセンサ装置、ＴＭＲセンサ装置、ホールセンサ装置又は表面プラズモン共鳴若しくはエバネセント電磁場を使用する光学センサ、又は表面音響波を使用する機械的センサからなるグループの１つとして構成される、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２０】
前記基板上に及び／又は内に設けられ、前記磁性粒子の存在の検出のために磁場を生成する磁場生成ユニットを有する、
請求項１に記載のセンサ装置。
【請求項２１】
ゼロから徐々に増加する及び／又はゼロまで徐々に減少するエンベロープを持つ励起電流を前記磁場生成ユニットに供給する制御ユニットを有する、
請求項２０に記載のセンサ装置。
【請求項２２】
磁性粒子を感知する方法において、
基板上に及び／又は内に及び／又は近くに設けられた感知ユニットにより前記磁性粒子の存在を示す検出信号を感知するステップと、
前記基板から離れて設けられた磁場制御ユニットにより前記磁性粒子と相互作用する時間に依存した磁場を生成するステップと、
を有する方法。
【請求項２３】
プロセッサにより実行される場合に、請求項２２に記載の磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するプログラム。
【請求項２４】
プロセッサにより実行される場合に、請求項２２に記載の磁性粒子を感知する方法を制御又は実行するコンピュータプログラムが記憶されたコンピュータ可読媒体。
【国際調査報告】
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