(57)【要約】  本出願は、Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の大員環化合物を記載する。2010519266.tif 000476
2010519266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010519266.tif 000456
〔式中、
大員環
【化２】
2010519266.tif 000457
は１５から４０個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｐはそれぞれ０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立してそれぞれ水素もしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換または、同じかまたは異なっていてもよく、独立してヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される１−６個の部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＥはＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｌ１およびＬ２は独立してＣ０−４アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロヘテロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｘ１またはＸ２基から独立して選択される０から４個の基で置換されており；
ｉおよびｋは独立して０から７の整数から選択され；
Ｌ３はＣ０−４アルキレンまたは二価エチレンもしくはアセチレン残基であり、ここで、Ｃ０−４アルキレンおよび二価エチレン残基はアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノもしくはジアルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される０−２個の置換基により置換されており；
ＦＧは存在しないかまたはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｒ２３は独立してそれぞれ水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシならびにモノおよびジアルキルアミノから選択される０−２個の置換基で置換されているか；または、
２個のＲ２３残基は、一体となって、飽和、部分的に不飽和または芳香族性である単環式、二環式または三環式ヘテロ環式環系を形成し、これは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、４から７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびに３から６員スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルから選択される０から３個の置換基で置換されており、これらそれぞれは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノならびにモノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらのすべては独立してさらに０から５回Ｘ１およびＸ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は存在しないか、または水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルもしくはヒドロキシから選択され；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｚ１はＣ０−４アルキレン、酸素またはＮＲ１０であり；
Ｚ２はＣＲ９、ＯまたはＮであり；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノおよびジアルキルカルボキサミド、アラルキルオキシならびにヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは独立してさらに１回以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、アルキル、アルコキシおよびアリールから選択されるそれぞれのＸ２残基は非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよいか；
または、Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成でき、そして、Ｒ７およびＲ２２は存在せず、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６スピロシクロアルキルから選択される０−３個の残基で置換されているか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010519266.tif 000458
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣまたはＣＲ５ａであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべては独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は存在しないか、水素またはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上（または、より好ましくは０、１、２、３、４または５回）ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、縮合またはスピロ環式３−７員環、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ａはＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０から２個の独立して選択される置換基を有し；そして、
Ｒ６は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノならびにＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ６残基は、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノおよびジＣ１−４−アルキルアミノ、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルならびにフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有する｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成できる〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される０−２個の置換基で置換されている３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２および１個のＲ１が、一体となって、Ｃ１−４アルキル、ビニルまたはシクロプロピルから選択される０または１個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成し；ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）またはＮＨＳＯ２Ｎ（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
大員環：
【化４】
2010519266.tif 000459
が１５から２５個の環原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
大員環：
【化５】
2010519266.tif 000460
が１７から２３個の環原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１がＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールならびに５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されており；
Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールならびに５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されており；そして、
Ｌ３が存在しないかまたはメチルもしくはエチル残基から独立して選択される０から２個の残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がＣ２−Ｃ４アルキレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレン、１，７−インドリレンまたは２，７−インドリレンから選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）ならびにモノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される０−３個の残基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が式：
【化６】
2010519266.tif 000461
〔式中、
ｎおよびｇは独立して０、１または２から選択される整数であり；
Ｚ３はＮＲ２３またはＯであり；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ８からなる群から選択され；そして、
Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ独立して、０から２個の基を示し、これらそれぞれは、独立してＲ８およびＲ８ａのそれぞれは水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシならびにヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される〕
で示される残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＥがＣ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化７】
2010519266.tif 000462
で示される化合物である請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１１】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｚ１が存在しないかまたはＮＨであり；
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｃ１−４アルキル、ビニルまたはシクロプロピルから選択される０または１個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５が水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；または、
Ｒ５が式：
【化８】
2010519266.tif 000463
〔式中、
ｎおよびｇは独立して０、１または２から選択される整数であり；
Ｚ３はＮＲ２３またはＯであり；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ独立して、０から２個の基を示し、これらそれぞれは、独立してＲ８およびＲ８ａのそれぞれは水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルアミノならびにヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される〕
で示される残基であり、
Ｒ５ａがＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成でき、これは所望によりハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがさらにアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成できる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基で置換されている３から６員スピロ環式炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖが水素であるか、またはＲ２０もしくはＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ２０は
【化９】
2010519266.tif 000464
〔式中、ｂは０、１または２であり；そして、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩａ：
【化１０】
2010519266.tif 000465
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
ｋ１およびｋ２は０または１であり、ここでｋ１およびｋ２の合計は１または２であり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはフェニルであるか、
または、ＲａおよびＲｂは、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から６員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有し；そして、
Ｒｃは独立してＲｃのそれぞれはハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される０から４個の置換基を示すか、または、２個のジェミナル(geminal)Ｒｃ置換基は、一体となって、３から６員スピロ環式環を形成する〕
で示される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
二価の残基：
【化１１】
2010519266.tif 000466
が
【化１２】
2010519266.tif 000467
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり；そして、
Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成し、ここで、スピロ環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３から７員環で置換されており、ここで、それぞれのスピロ環式環はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから独立して選択される０から２個の置換基を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩｂ：
【化１３】
2010519266.tif 000468
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
ｋ１およびｋ２は０または１であり、ここでｋ１およびｋ２の合計は１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３から６員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有し；
Ｒｃは独立してＲｃのそれぞれはハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される０から２個の置換基を示すか、または、２個のジェミナルＲｃ置換基は、一体となって、３から６員スピロ環式環を形成し；
Ｒ４は０、１または２個の置換基を示し、これらそれぞれは独立してＨおよびＣ１−４−アルキルから選択され；そして、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである〕
で示される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
二価の残基：
【化１４】
2010519266.tif 000469
が
【化１５】
2010519266.tif 000470
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化１６】
2010519266.tif 000471
で示される化合物である請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２１】
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｚ１が存在しないかまたはＮＲ１０であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２がＨ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルから選択される０−５個の置換基で置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶ：
【化１７】
2010519266.tif 000472
で示される化合物である請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２６】
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶがさらに置換されていてもよい下記５員環：
【化１８】
2010519266.tif 000473
を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１７がＨ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール，ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は式：
【化１９】
2010519266.tif 000474
〔式中、
Ｚ８は存在しないかまたはＮＲ３３もしくは酸素から選択され；
ｇおよびｆは独立して０、１、２、３および４からなる群から選択される整数から選択され；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｚ８が存在しないとき、ｆ＋ｇ＋ｊの合計は５以下および２以上であり、そして、Ｚ８が酸素であるとき、ｆ＋ｇ＋ｊｋの合計は４以下および１以上であり；
Ｒ３３は独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３４はそれぞれ独立して、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０から３個の残基を示す〕
で示される残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は式：
【化２０】
2010519266.tif 000475
〔式中、
ｇは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、ｇ＋ｊの合計は５以下および２以上であり；
Ｒ３３は独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３４はそれぞれ独立して、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０から３個の残基を示す〕
で示される残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１個の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
組成物がさらに少なくとも１個のさらなるＨＣＶ調節化合物を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
さらなるＨＣＶ調節化合物がＳｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンタウからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二重鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
さらなるＨＣＶ調節化合物がサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
サイトクロームＰ４５０阻害剤が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、薬学的に許容される量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４０】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＨＣＶ感染の処置方法であって、薬学的に許容される量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４２】
処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法であって、薬学的に許容される量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項４３】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼを請求項１−３１のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項４４】
ＮＳ２プロテアーゼの活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＮＳ３プロテアーゼの活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＮＳ３ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ＮＳ５ａタンパク質の活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
ＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を崩壊させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
ＨＣＶの１個以上のＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の切断を防止または変更する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
ＨＣＶ関連障害を処置を必要とする対象において処置する、請求項４３−５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法であって、薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項５４】
標的がＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
処置を必要とする対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷が減少するように薬学的に許容される量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項５６】
対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、ＣＶ関連障害が処置されるように薬学的に有効量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５７】
ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、ＣＶ関連障害が処置されるように薬学的に有効量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物と組み合わせてそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項５８】
さらなるＨＣＶ調節化合物がＩＴＭＮ１９１、Ｓｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、アルブフェロン、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンタウからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二重鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
さらなるＨＣＶ調節化合物がサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
サイトクロームＰ４５０阻害剤が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞を請求項１−３１のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項６５】
請求項１−３１のいずれかに記載のＨＣＶ調節化合物を含み、ＨＣＶ関連障害を処置するために有効量のＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共にパッケージングされたＨＣＶ関連障害処置用パッケージ。
【請求項６６】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される、請求項６５に記載の処置。
【請求項６７】
処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および／または抑制された先天性細胞内免疫応答の処置方法であって、薬学的に許容される量の請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項６８】
ＨＣＶが何らかのＨＣＶ遺伝子型から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項６９】
ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項７０】
肝臓移植患者における肝臓損傷を防止する方法であって、請求項１−３１のいずれかに記載の化合物を肝臓移植を受けたまたは肝臓移植手術を予定している患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は世界中でおよそ１億７０００万人が感染しており、さらに３００から４００万人が毎年感染している主要な世界的健康負担である（例えば、World Health Organization Fact Sheet No.164. October 2000参照）。新規感染の２５％が症候性であるが、患者の６０−８０％は慢性肝臓疾患を発症し、そのおよそ２０％が、毎年１−４％が肝細胞癌を発症する危険性がある肝硬変症に進行する（例えば、World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002; Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 43:S207-S220参照）。全体的に、ＨＣＶは先進国におけるすべての肝臓癌症例の５０−７６％およびすべての肝臓移植の２／３に関与する（例えば、World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006参照)。そして最終的に、感染した患者の５−７％がＨＣＶ感染の結果として死ぬ（例えば、World Health Organization Guide on Hepatitis C. 2002参照）。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶ感染に対する現在の標準治療はリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）である。しかしながら、遺伝子型１ウイルスを有する５０％までの患者しかこのインターフェロンに基づく治療で首尾よく治療することができない。さらに、インターフェロンおよびリバビリンの両方が、インターフェロンでの処置によるインフルエンザ様症状（発熱およびおよび疲労感）、血液系の合併症（白血球減少症、血小板減少症）、神経精神の問題点（鬱病、不眠症、興奮性）、体重減少および自己免疫性機能障害（甲状腺機能低下症、糖尿病）からリバビリンでの処置による顕著な溶血性貧血の範囲にわたる顕著な副作用を誘発し得る。したがって、さらに有効でかつより耐用性の薬剤が未だ大いに必要とされている。
【０００３】
最初に１９８９に同定されたＨＣＶ（例えば、Choo, Q. L. et al. Science (1989) 244:359-362参照）は正極性の９．６キロベースゲノムの一本鎖ＲＮＡウイルスである。それは細胞性およびウイルス性プロテアーゼによる翻訳で少なくとも１０個の別々のタンパク質：Ｃ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂに開裂される１つのポリタンパク質をコードしている（例えば、Lindenbach, B. D. et al. (2001). Flaviviridae: the viruses and their replication, p. 991-1041. In D. M. Knipe, P. M. Howley, and D. E. Griffin (ed.), Fields virology, 4th ed, vol. 1. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania参照）。
【０００４】
約７０ｋＤａのタンパク質であるＮＳ３は２つの異なるドメイン：１８０アミノ酸（ＡＡ）のＮ末端セリンプロテアーゼドメインおよびＣＮ末端ヘリカーゼ／ＮＴＰａｓｅドメイン（１８１から６３１ＡＡ）を有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の三次元構造および触媒作用のメカニズムの類似性のため、キモトリプシンファミリーメンバーと考えられる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ結合でポリペプチドのタンパク質分解に関与する（例えば、Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Grakoui, A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026参照）。５４ＡＡの約６ｋＤａタンパク質であるＮＳ４ＡはＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性に対する共因子である（例えば、Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760; Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581参照）。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断が分子内（すなわち、シス）で起こるが、一方、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）で処理される。ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼがウイルス複製に重要であり、したがって抗ウイルス化学療法に対する魅力ある標的を示すことが証明されている。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要旨
ＨＣＶ感染、ならびにＨＣＶ関連障害に対する新規処置および治療の必要性が残っている。ＨＣＶの症状の１種以上の処置または予防または改善における有用な化合物の必要性、ならびにＨＣＶの症状の１種以上を処置または予防または改善する方法の必要性もある。さらに、本明細書で提供される化合物を使用して、ＨＣＶ−セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法の必要性がある。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010519266.tif 000003
〔式中、
大員環
【化２】
2010519266.tif 000004
は１５から４０個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｐはそれぞれ０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立してそれぞれ水素もしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換または、同じかまたは異なっていてもよく、独立してヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される１−６個の部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＥはＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｌ１およびＬ２は独立してＣ０−４アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロヘテロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｘ１またはＸ２基から独立して選択される０から４個の基で置換されており；
ｉおよびｋは独立して０から７の整数から選択され；
Ｌ３はＣ０−４アルキレンまたは二価エチレンもしくはアセチレン残基であり、ここで、Ｃ０−４アルキレンおよび二価エチレン残基はアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノもしくはジアルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される０−２個の置換基により置換されており；
【０００７】
ＦＧは存在しないかまたはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｒ２３は独立してそれぞれ水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシならびにモノおよびジアルキルアミノから選択される０−２個の置換基で置換されているか；または、
２個のＲ２３残基は、一体となって、飽和、部分的に不飽和または芳香族性である単環式、二環式または三環式ヘテロ環式環系を形成し、これは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、４から７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびに３から６員スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルから選択される０から３個の置換基で置換されており、これらそれぞれは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノならびにモノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されており；
Ｒ９は存在しないか、または水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルもしくはヒドロキシから選択され；
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらのすべては独立してさらに０から５回Ｘ１およびＸ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｚ１はＣ０−４アルキレン、酸素またはＮＲ１０であり；
Ｚ２はＣＲ９、ＯまたはＮであり；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
【０００８】
Ｖは水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノおよびジアルキルカルボキサミド、アラルキルオキシならびにヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは独立してさらに１回以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、アルキル、アルコキシおよびアリールから選択されるそれぞれのＸ２残基は非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよいか；
または、Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成でき、そして、Ｒ７およびＲ２２は存在せず、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６スピロシクロアルキルから選択される０−３個の残基で置換されているか；
【０００９】
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010519266.tif 000005
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣまたはＣＲ５ａであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべては独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は存在しないか、水素またはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上（または、より好ましくは０、１、２、３、４または５回）ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、縮合またはスピロ環式３−７員環、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ａはＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから独立して選択される０から２個の置換基を有し；そして、
Ｒ６は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノならびにＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ６残基は、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノおよびジＣ１−４−アルキルアミノ、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルならびにフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有する｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成できる〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含むＨＣＶ関連障害の処置方法を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含むＨＣＶ感染の処置方法を提供する。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は、薬学的に許容される量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を崩壊させる。さらに他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の１個以上の切断を防止または変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法であって、薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、薬学的に許容される量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。１つの態様において、該化合物はＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、ＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、１つ以上の抗ウイルス治療に耐性であるウイルス感染に罹患しているか、または罹患しやすい対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、薬剤耐性ＨＣＶ関連障害が処置されるように薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、ＨＣＶ関連障害が処置されるように薬学的に有効量の本発明の化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えば、インターフェロンもしくは誘導体化インターフェロン、またはサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する方法を提供する。１つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物は、ＩＴＭＮ１９１、Ｓｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される。
【００１８】
他の態様において、本発明は細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに他の態様において、本発明は本発明のＨＣＶ調節化合物を含み、ＨＣＶ関連障害を処置するために有効量のＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共にパッケージングされたＨＣＶ関連障害処置用パッケージを提供する。
【００２０】
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される。
【００２１】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または抑制された先天性細胞内免疫応答を処置する方法であって、薬学的に許容される量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
１つの態様において、処置されるＨＣＶはすべてのＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えば、ペプチド化合物、およびそれらの中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置において使用するための化合物を含む医薬組成物を対象にする。本発明は、また、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、さらに特にＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物または組成物を対象にする。該化合物は特にＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルの妨害およびＨＣＶ感染またはそれらに関連した生理学的状態の処置または予防に有用である。本発明は、また、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物またはキットを使用する、細胞におけるＨＣＶ複製を阻害、または患者におけるＨＣＶ感染を処置もしくは予防するための組合せ治療の方法を対象にする。
【００２４】
１つの局面において、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される０−２個の置換基で置換されている３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する式Ｉの化合物である。他の局面において、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロピル環を形成する式Ｉの化合物である。式Ｉの１つの化合物は、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、独立してハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される０−２個の置換基で置換されているか、または０から２個のＣ１−Ｃ４アルキル残基で置換されているシクロプロピル環を形成する化合物である。さらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、Ｃ１−４アルキル、ビニルまたはシクロプロピルから選択される０または１個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）またはＮＨＳＯ２Ｎ（シクロプロピル）であるものを含む。
【００２５】
他の局面において、本発明の化合物は、Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルであるすべての式Ｉの化合物である。
【００２６】
１つの他の式Ｉの化合物は１５から４０個の環原子、１５から３５個、１５から３０個または１５から２５個の環原子または１７から２３個の環原子を有する大員環を含む。１つの式Ｉの化合物は１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５個の環原子を有する大員環を含む。１つの例において、式Ｉの化合物は１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３個の環原子を有する大員環を含む。
【００２７】
１つの他の式Ｉの化合物は式：
【化４】
2010519266.tif 000006
で示される大員環からなる群から選択される大員環を含む。
【００２８】
ある式Ｉの化合物において、Ｌ１がＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれは独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールならびに５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されており；
Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールならびに５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されており；そして、
Ｌ３が存在しないかまたはメチルもしくはエチル残基から独立して選択される０から２個の残基により置換されている二価エチレン残基である。
【００２９】
さらに他の式Ｉの化合物において、Ｌ１がＣ２−Ｃ４アルキレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレン、１，７−インドリレンまたは２，７−インドリレンから選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）ならびにモノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される０−３個の残基で置換されている。
【００３０】
１つの式Ｉの化合物において、Ｌ１が独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される０−４個の残基により置換されており；そして、
Ｌ３が存在しないかまたはメチルもしくはエチル残基から独立して選択される０から２個の残基により置換されている二価エチレン残基である。
【００３１】
さらに他の式Ｉの化合物において、Ｌ１が１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレン、１，７−インドリレンまたは２，７−インドリレンから選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）ならびにモノおよびジＣ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される０−３個の残基で置換されている。
【００３２】
１つの式Ｉの化合物は式ＩＩ：
【化５】
2010519266.tif 000007
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００３３】
さらに他の本発明の式ＩＩの化合物は、
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｚ１が存在しないかまたはＮＨであり；
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５が水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５ａがＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成でき、これは所望によりハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがさらにアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成できる、化合物を含む。
【００３４】
さらに他の本発明の式ＩＩの化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基で置換されている３から６員スピロ環式炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されている化合物を含む。
【００３５】
さらに他の本発明の式ＩＩの化合物は式ＩＩａ：
【化６】
2010519266.tif 000008
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
ｋ１およびｋ２は０または１であり、ここでｋ１およびｋ２の合計は１または２であり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはフェニルであるか、
または、ＲａおよびＲｂは、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から６員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有し；そして、
Ｒｃは独立してＲｃのそれぞれはハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される０から４個の置換基を示すか、または、２個のジェミナル(geminal)Ｒｃ置換基は、一体となって、３から６員スピロ環式環を形成する〕
で示される化合物を含む。
【００３６】
１つの本発明の式ＩＩａの化合物は二価の残基：
【化７】
2010519266.tif 000009
が
【化８】
2010519266.tif 000010
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３７】
さらに他の本発明の式ＩＩａの化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり；そして、
Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成し、ここで、スピロ環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３から７員環で置換されており、ここで、それぞれのスピロ環式環はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから独立して選択される０から２個の置換基を有する化合物を含む。
【００３８】
１つの他の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、ここで、Ｒ５ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；そして、Ｒ５は式：
【化９】
2010519266.tif 000011
〔式中、
ｎおよびｇは独立して０、１または２から選択される整数（好ましくはｎ＋ｇ＝１、２、３または４；またはさらに好ましくはｎ＋ｇは２または３である）であり；
Ｚ３はＮＲ２３またはＯであり；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ８からなる群から選択され；そして、
Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ独立して、０から２個の基を示し、これらそれぞれは、独立してＲ８およびＲ８ａのそれぞれは水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルアミノおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択されるか；または、
２個のＲ８ａは、一体となって、縮合またはスピロ環式３−７員環を形成する〕
で示される残基である化合物を含む。
【００３９】
さらに他の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ＸがＣＲ５ａであり、Ｒ５ａが水素またはメチルであり、そして、Ｒ５が：
【化１０】
2010519266.tif 000012
〔式中、Ｒ８は水素、メチル、エチル、モノ、ジまたはトリフルオロメチル、モノ、ジまたはトリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択される〕
からなる群から選択される残基である化合物を含む。
【００４０】
さらに他の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、残基
【化１１】
2010519266.tif 000013
が式：
【化１２】
2010519266.tif 000014
〔式中、Ｒ６は水素、メチル、エチルならびにモノ、ジおよびトリフルオロメチルであり；Ｒ８は水素、メチル、エチル、モノ、ジまたはトリフルオロメチル、モノ、ジまたはトリフルオロメトキシ、フルオロおよびクロロから選択される〕
で示される残基である化合物を含む。
【００４１】
さらに他の式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ＸがＣＲ５ａであり、Ｒ５ａは水素またはメチルであり、そして、Ｒ５が：
【化１３】
2010519266.tif 000015
からなる群から選択される残基である化合物を含む。
【００４２】
さらに他の本発明の式ＩＩの化合物は式ＩＩｂ：
【化１４】
2010519266.tif 000016
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
ｋ１およびｋ２は０または１であり、ここでｋ１およびｋ２の合計は１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３から６員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有し；
Ｒｃは独立してＲｃのそれぞれはハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される０から２個の置換基を示すか、または、２個のジェミナルＲｃ置換基は、一体となって、３から６員スピロ環式環を形成し；
Ｒ４は０、１または２個の置換基を示し、これらそれぞれは独立してＨおよびＣ１−４−アルキルから選択され；そして、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである〕
で示される化合物を含む。
【００４３】
１つの本発明の式ＩＩｂの化合物において、二価の残基：
【化１５】
2010519266.tif 000017
が
【化１６】
2010519266.tif 000018
からなる群から選択される。
【００４４】
１つの式ＩＩの化合物は、環：
【化１７】
2010519266.tif 000019
が
【化１８】
2010519266.tif 000020
からなる群から選択されるプロリン残基からの二価の残基である化合物を含む。
【００４５】
１つの他の式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基で置換されている３から６員スピロ環式炭素環を形成するか、または２個の置換基が一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されている化合物を含む。
【００４６】
１つの式Ｉの化合物は式ＩＩＩ：
【化１９】
2010519266.tif 000021
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００４７】
１つの本発明の式ＩＩＩの化合物は、
Ｚ１が存在しないかまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２がＨ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい化合物を含む。
【００４８】
１つの他の本発明の式ＩＩＩの化合物は、
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい化合物を含む。
【００４９】
１つの式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａ：
【化２０】
2010519266.tif 000022
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ２４は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２２およびＲ２６は一体となって、置換または非置換である３員環を形成できる〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５０】
式ＩＩＩａの別の態様において、Ｒ２５がＨであり、そして、Ｒ２６がアミン、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ベンジルである。
【００５１】
１つの他の式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｂ：
【化２１】
2010519266.tif 000023
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｏ−アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２４は独立してそれぞれＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換または非置換Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択される〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５２】
式ＩＩＩｂの１つの態様において、Ｒ２８がキノリン、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキルまたはＯ−キノリンであり、ここで、キノリンおよびＯ−キノリン置換基は独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン、アミノ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｏ−アリールおよび置換または非置換ヘテロ環で置換されていてもよい。
【００５３】
さらに他の式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｃ：
【化２２】
2010519266.tif 000024
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ２９およびＲ３０はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリール−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ２４は独立してそれぞれＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換または非置換Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択される〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５４】
式ＩＩＩｃの１つの態様において、Ｒ２９がＯ−フェニルおよびＯ−ベンジルからなる群から選択される。
【００５５】
さらに他の式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｄ：
【化２３】
2010519266.tif 000025
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ３１は独立してそれぞれＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｏ−アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択される１または２個の残基を示し、ここで、それぞれのＲ２４は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ３１残基は、一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに１回以上（または好ましくは１から５回）置換されていてもよい〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５６】
他の態様において、式ＩＩＩｄは式ＩＩＩｅ：
【化２４】
2010519266.tif 000026
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ３２は−Ｑ１−Ｑ２であり、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５７】
他の態様において、式ＩＩＩｄは式ＩＩＩｆ
【化２５】
2010519266.tif 000027
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５８】
他の態様において、式ＩＩＩｄは式ＩＩＩｇ：
【化２６】
2010519266.tif 000028
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５９】
１つの式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｈ：
【化２７】
2010519266.tif 000029
〔式中、
Ｒ３５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシである〕
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００６０】
式ＩＩＩｈの１つの態様において、Ｒ３５が所望によりクロロで置換されているフェニルである。
【００６１】
１つの式Ｉの化合物は式ＩＶ：
【化２８】
2010519266.tif 000030
により示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００６２】
１つの式ＩＶの化合物は：
ｙが０または１であり；
Ｚ２が窒素またはＣＨであり；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上（または好ましくは１から５回）置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶがさらに置換されていてもよい下記５員環
【化２９】
2010519266.tif 000031
を形成する、化合物を含む。
【００６３】
１つの他の式ＩＶの化合物は、Ｒ１７がＨ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される化合物を含む。
【００６４】
１つの他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの化合物は、ＶがＣ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４からなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ２４は独立してＨ、ハロゲン、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキルならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物を含む。
【００６５】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの化合物は、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルから選択される０−５個の置換基で置換されていてもよい化合物を含む。
【００６６】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの化合物は、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は式：
【化３０】
2010519266.tif 000032
〔式中、
Ｚ８は存在しないかまたはＮＲ３３もしくは酸素から選択され；
ｇおよびｆは独立して０、１、２、３および４からなる群から選択される整数から選択され；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｚ８が存在しないとき、ｆ＋ｇ＋ｊの合計は５以下および２以上であり、そして、Ｚ８が酸素であるとき、ｆ＋ｇ＋ｊｋの合計は４以下および１以上であり；
Ｒ３３は独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０から３個の残基を示す〕
で示される残基である化合物を含む。
【００６７】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの化合物は、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は式：
【化３１】
2010519266.tif 000033
〔式中、
ｇは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、ｇ＋ｊの合計は５以下および２以上であり；
Ｒ３３は独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３４は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０から３個の残基を示す〕
で示される残基である化合物を含む。
【００６８】
他の式Ｉの態様において、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４およびＲ５ａがＨであり、そして、Ｒ５がアリール−Ｃ０−３−アルキル、−Ｏ−ヘテロ環またはヘテロ環−Ｃ０−３−アルキルであり、ここで、アリールおよびヘテロ環は独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
【００６９】
さらに他の式Ｉの態様において、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４およびＲ５ａがＨであり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基は独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
【００７０】
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ５が５−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【００７１】
さらに他の式ＩまたはＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）の態様において、Ｒ５が
【化３２】
2010519266.tif 000034
〔式中、Ｒ２１は独立してＣ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００７２】
さらに他の態様において、ＣＲ５Ｒ５ａが、一体となって、スピロ環式３から６員炭素環式環を形成する。１つのスピロ環式環は式：
【化３３】
2010519266.tif 000035
〔式中、
ｆは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択されるか、または、２個の置換基は、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されている〕
で示される基を含む。
【００７３】
さらに他の式Ｉの態様において、Ｒ２がプロピルおよび（ＣＨ２）２−シクロブチルからなる群から選択される。
【００７４】
さらに他の式Ｉの態様において、Ｒ１１がＨであり、そして、Ｒ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。
【００７５】
１つの式Ｉの態様において、Ｒ１２がシクロヘキシルである。
【００７６】
式Ｉの他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００７７】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶのいずれか１つの化合物は、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい化合物を含む。
【００７８】
１つの他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶのいずれか１つの化合物において、ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００７９】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの態様において、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８０】
さらに他の式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの態様において、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は
【化３４】
2010519266.tif 000036
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００８１】
１つの式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの態様において、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は
【化３５】
2010519266.tif 000037
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００８２】
式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶの他の態様において、ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらのすべてはさらに独立してハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８３】
式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶのさらに他の態様において、可変基ＶがＲ２０およびＣ（Ｏ）−Ｒ２０からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８４】
式Ｉ、ＩＩ（ＩＩａおよびＩＩｂを含む）、ＩＩＩ（ＩＩＩａからＩＩＩｈを含む）および／またはＩＶのさらに他の態様において、可変基ＶがＲ２０およびＣ（Ｏ）−Ｒ２０からなる群から選択され、ここで、Ｒ２０は
【化３６】
2010519266.tif 000038
〔式中、ｂは０、１または２であり；そして、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００８５】
１つの態様において、式ＩのすべてのＣ３−６−シクロアルキル基またはそのすべての部分式は、独立して１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
【００８６】
式Ｉまたはそのなんらかの部分式の１つの態様において、すべてのヘテロ環基が独立してアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキシドからなる群から選択され、これらのすべては独立してさらに１回以上（または好ましくは１から５回）ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８７】
本発明の化合物（その薬学的に許容される塩ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体）の好ましい態様は、下記表Ａおよび表Ｂに示されており、また、“本発明の化合物”と見なす。
【００８８】
表Ａ
【表１】
2010519266.tif 000039
【表２】
2010519266.tif 000040
【００８９】
【表３】
2010519266.tif 000041
【表４】
2010519266.tif 000042
【００９０】
【表５】
2010519266.tif 000043
【表６】
2010519266.tif 000044
【００９１】
【表７】
2010519266.tif 000045
【表８】
2010519266.tif 000046
【００９２】
【表９】
2010519266.tif 000047
【表１０】
2010519266.tif 000048
【００９３】
【表１１】
2010519266.tif 000049
【表１２】
2010519266.tif 000050
【００９４】
【表１３】
2010519266.tif 000051
【表１４】
2010519266.tif 000052
【００９５】
【表１５】
2010519266.tif 000053
【表１６】
2010519266.tif 000054
【００９６】
【表１７】
2010519266.tif 000055
【表１８】
2010519266.tif 000056
【００９７】
【表１９】
2010519266.tif 000057
【表２０】
2010519266.tif 000058
【００９８】
【表２１】
2010519266.tif 000059
【表２２】
2010519266.tif 000060
【００９９】
【表２３】
2010519266.tif 000061
【表２４】
2010519266.tif 000062
【０１００】
【表２５】
2010519266.tif 000063
【表２６】
2010519266.tif 000064
【０１０１】
【表２７】
2010519266.tif 000065
【表２８】
2010519266.tif 000066
【０１０２】
【表２９】
2010519266.tif 000067
【表３０】
2010519266.tif 000068
【０１０３】
【表３１】
2010519266.tif 000069
【表３２】
2010519266.tif 000070
【０１０４】
【表３３】
2010519266.tif 000071
【表３４】
2010519266.tif 000072
【０１０５】
【表３５】
2010519266.tif 000073
【表３６】
2010519266.tif 000074
【０１０６】
【表３７】
2010519266.tif 000075
【表３８】
2010519266.tif 000076
【０１０７】
【表３９】
2010519266.tif 000077
【表４０】
2010519266.tif 000078
【０１０８】
【表４１】
2010519266.tif 000079
【表４２】
2010519266.tif 000080
【０１０９】
【表４３】
2010519266.tif 000081
【表４４】
2010519266.tif 000082
【０１１０】
【表４５】
2010519266.tif 000083
【表４６】
2010519266.tif 000084
【０１１１】
【表４７】
2010519266.tif 000085
【表４８】
2010519266.tif 000086
【０１１２】
【表４９】
2010519266.tif 000087
【表５０】
2010519266.tif 000088
【０１１３】
【表５１】
2010519266.tif 000089
【表５２】
2010519266.tif 000090
【０１１４】
【表５３】
2010519266.tif 000091
【表５４】
2010519266.tif 000092
【０１１５】
【表５５】
2010519266.tif 000093
【０１１６】
本発明で考慮されるある別の式Ｉ（またはその部分式）の化合物は、表Ｂに示されている化合物を含む。
表Ｂ
【表５６】
2010519266.tif 000094
【表５７】
2010519266.tif 000095
【０１１７】
【表５８】
2010519266.tif 000096
【表５９】
2010519266.tif 000097
【０１１８】
【表６０】
2010519266.tif 000098
【表６１】
2010519266.tif 000099
【０１１９】
【表６２】
2010519266.tif 000100
【表６３】
2010519266.tif 000101
【０１２０】
【表６４】
2010519266.tif 000102
【０１２１】
ある別の式Ｉの化合物およびその部分式は表Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのそれぞれの残基から選択されるフラグメントを含む化合物を含む。したがって、本発明の化合物は、アスタリスクで終わる結合が結合点であり、Ｐ１およびＰ２フラグメントがＰ１フラグメントのアミノ残基とＰ２フラグメントのカルボン酸残基の縮合によりカップリングする、表Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのフラグメントの可能であるすべての置換基を結合させることにより形成されるすべてのＰ１−Ｐ２化合物を含む。例えば、化合物Ｃ（１）−Ｄ（３）−Ｅ（１０）−Ｆ（４）−Ｇ（１５）は表Ｃの登録番号１の残基、表Ｄの登録番号３の残基、表Ｅの登録番号１０の残基、表Ｆの登録番号４の残基（ｎが１であるとき）および表Ｇの登録番号１５の残基を結合させ、構造：
【化３７】
2010519266.tif 000103
を有する式Ｉの化合物を形成する化合物である。
【０１２２】
表Ｃ
式１のフラグメントは式
【化３８】
2010519266.tif 000104
の残基であって、下記からなる群から選択される残基を有する：
【化３９】
2010519266.tif 000105
【０１２３】
表Ｄ
可変の式１のＥは下記からなる群から選択される残基である：
【化４０】
2010519266.tif 000106
【０１２４】
表Ｅ
式１のフラグメントは式
【化４１】
2010519266.tif 000107
の残基であって、下記からなる群から選択される残基を有する：
【化４２】
2010519266.tif 000108
【化４３】
2010519266.tif 000109
【化４４】
2010519266.tif 000110
【０１２５】
表Ｆ
式１のフラグメントは式
【化４５】
2010519266.tif 000111
の残基であって、下記からなる群から選択される残基を有する：
【化４６】
2010519266.tif 000112
【化４７】
2010519266.tif 000113
【０１２６】
表Ｇ
式１のフラグメントは式
【化４８】
2010519266.tif 000114
の残基であって、下記からなる群から選択される残基を有する：
【化４９】
2010519266.tif 000115
【化５０】
2010519266.tif 000116
【０１２７】
下記実施例の部に記載されているＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して、本発明の化合物（上記表Ａの化合物を含む）が、１０から１００μＭ以上、または、０．５から３０μＭの範囲のＨＣＶ阻害に対するＩＣ５０値を示すか、または１０μＭ未満のＨＣＶ阻害に対するＩＣ５０値を示すことが見いだされる。
【０１２８】
ある態様において、本発明の化合物は、さらに哺乳動物ＨＣＶ、およびとりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
【０１２９】
“ＨＣＶ関連状態”または“ＨＣＶ関連障害”なる用語は、対象におけるＨＣＶの活性、例えば、ＨＣＶの感染と関連する障害および状態（例えば、疾患状態）を含む。ＨＣＶ関連状態は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答を含む。
【０１３０】
ＨＣＶ関連状態は、しばしばＨＣＶポリタンパク質をより小さい機能タンパク質へ処理する数工程を担う、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼと関連する。ＮＳ３プロテアーゼは酵素活性を増強する必須補助因子であるＮＳ４Ａタンパク質とヘテロ二量体複合体を形成し、そしてＨＣＶの小胞体への固定を補助すると信じられている。ＮＳ３は最初にＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ交差部分でＨＣＶポリタンパク質分子間を開裂させる。この処理は対象におけるＨＣＶの複製と関連する。１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を阻害または調節することは、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、したがってＨＣＶ関連状態を予防または処置できる。特定の態様において、ＨＣＶ関連状態はＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。他の特定の態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロ二量体複合体の活性と関連する。
【０１３１】
１つの態様において、本発明の化合物はＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０１３２】
理論にとらわれずに、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の崩壊はＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質処理、したがってウイルス複製を妨害することができると考えられる。
【０１３３】
ＨＣＶ関連障害は、また、ＨＣＶ依存疾患を含む。ＨＶＣ依存疾患は、例えば、ＨＣＶの少なくとも１種の活性または誤制御に依存しているか、または関連している全ての疾患または障害を含む。
【０１３４】
本発明は、上記のとおりのＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は本化合物が疾患の処置の意図された機能を実行する方法には限定されない。本発明は、ここに記載された疾患、例えば、ＨＣＶ感染症の処置を行なうのに許容されるすべての方法を含む。
【０１３５】
関連の態様において、本発明の化合物はＨＩＶならびにＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関連する疾患を処置するために有用であり得る。
【０１３６】
ある態様において、本発明はいずれかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は本発明の化合物のいずれかおよびこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【０１３７】
１つの態様において、本発明はＨＣＶ関連障害処置用パッケージを含む。処置用パッケージは、本発明の化合物および意図された使用に対して有効量の本発明の化合物を使用するための指示書と含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、特にＨＣＶ関連障害を処置するために有効である医薬組成物における活性剤として適当である。多くの態様において、該医薬組成物は、薬学的に有効量の本活性剤を他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤などとともに含む。本明細書で使用される“薬学的に有効量”なる用語は、宿主、または細胞、組織または宿主の臓器に投与し、治療効果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えば、ＨＣＶウイルスの増殖のまたはなんらかの他のＨＣＶ関連疾患の抑制を達成するために必要な量を示す。
【０１３９】
１つの態様において、本発明の化合物により処置される疾患は、例えば、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答を含む。
【０１４０】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶの活性を阻害するための方法を提供する。該方法は細胞といずれかの本発明の化合物を接触させることを含む。関連の態様において、該方法は、さらに、化合物が１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を選択的に阻害するために有効な量で存在することを提供する。他の関連態様において、該方法は、化合物が対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させるために有効な量で存在することを提供する。
【０１４１】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するための薬剤の製造のための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【０１４２】
他の態様において、本発明は、対象の処置のために本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、薬剤の製造の方法を提供する。
【０１４３】
定義
“処置”、“処置する”、“処置される”または“処置の”なる用語は、処置される状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状の軽減または緩解を含む。ある態様において、処置はＨＣＶ阻害状態の誘導、次いでＨＣＶ調節化合物の活性化を含み、その結果、処置されるＨＣＶ関連状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状が軽減または緩和される。例えば、処置は障害の１つのまたはいくつかの症状を軽減し、または障害の完治をもたらし得る。
【０１４４】
“対象”なる用語は、ＨＣＶ関連障害に罹患しているか、または罹患の可能性のある生物、例えば、原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝子組換え非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば、ＨＣＶ関連障害および上記疾患または状態、例えば、ＨＣＶ感染に罹患しているか、罹患する危険性があるか、罹患し得る可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【０１４５】
“ＨＣＶ調節化合物”、“ＨＣＶの調節剤”または“ＨＣＶ阻害剤”なる用語は、ＨＣＶの活性を調節する、例えば、阻害する、または他の方法で変化させる化合物を意味する。同様に、“ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤”または“ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤”は、これらのプロテアーゼの相互作用を調節する、例えば、阻害する、または他の方法で変化させる化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例は、式Ｉ、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）を含む。
【０１４６】
さらに、該方法は対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば、式Ｉ、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）のＨＣＶ調節化合物を投与することを含む。
【０１４７】
“アルキル”なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。“アルキル”なる用語は、また、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５であり、そしてｙが２−１０である“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”なる表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含む。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。下記のとおり、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は１個の共有結合（Ｃ０）または１からｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する；例えば、“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。いくつかの場合において、アルキル基の置換基は具体的に示される。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【０１４８】
“アルキレン”は上記定義のとおりの二価アルキル基を意味する。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは１個の共有結合または１から４個の炭素原子を有するアルキレン基である；そして、Ｃ０−Ｃ６アルキレンは１個の共有結合または１から６個の炭素原子を有するアルキレン基である。“アルケニレン”および“アルキニレン”はそれぞれ上記定義のとおりの二価アルケニルおよびアルキニル基である。
【０１４９】
アルキルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わってさらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むことができるアルキル基を含む。１つの態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において１０個以下の炭素原子（例えば、直鎖でＣ１−Ｃ１０、分岐鎖でＣ３−Ｃ１０）、そしてさらに好ましくは６個以下の炭素を有する。
【０１５０】
“シクロアルキル”はすべての環員が炭素である１個以上の飽和および／または部分的に飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルおよび部分的に飽和な前記の異形、例えば、シクロヘキセニルを含む基である。シクロアルキル基は芳香環またはヘテロ環式環を含まない。１つのシクロアルキル基は基が３から８環員を有する１つの環を含むＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。“（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。１つの局面において、Ｃ３−６−シクロアルキル基は１回以上（または好ましくは１から５回）独立してハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルから選択される置換基で置換されている。
【０１５１】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、この後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルキル部分を意味し、これで分子がその意図する機能を行うことができる。
【０１５２】
“置換”なる用語は分子の水素を１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮで置き換わっている置換基を有する部分を記載することを意図する。このような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１５３】
制限することを意図しない、本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分岐鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基または何らかの天然アミノ酸の側鎖から選択される部分を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。特定の態様において、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）は、オキシム部分でさらに誘導体化され得、例えば、アルデヒド部分は、そのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）類似体として誘導体化され得る。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適当なときそれ自体が置換されていてもよいことは、当業者に理解されよう。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換することができる。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【０１５４】
“アルケニル”なる用語は、上記アルキルと長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１５５】
例えば、“アルケニル”なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造において３−８個の炭素原子、そしてさらに好ましくは環構造において５または６個の炭素を有し得る。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１５６】
さらに、アルケニルなる用語は、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に代えて置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１５７】
“アルキニル”なる用語は、上記アルキルと長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１５８】
例えば、“アルキニル”なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルなる用語は、さらにさらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１５９】
さらに、アルキニルなる用語は、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に代えて置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１６０】
“アミン”または“アミノ”なる用語は、一般に当分野で理解されるとおり、広く分子、または部分もしくは官能基の両方に適用されると理解すべきであり、そして一級、二級、三級または四級であり得る。“アミン”または“アミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば、限定はしないが、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド”、“アミド”および“アミノカルボニル”を含む。“アルキルアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。“ジアルキルアミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基、各々に結合している基を含む。“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を意味する。“アルカミノアルキル”なる用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１６１】
“アミド（amide）”、“アミド（amido）”または“アミノカルボニル”なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語はカルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”なる用語は、“アミド”なる用語に含まれる。アミドは、またウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【０１６２】
“アリール”なる用語は、０から４個のヘテロ原子を含み得る５および６員単環芳香族性基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む基を含む。さらに、“アリール”なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造においてヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、また“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族性”と称される。芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記したとおりの置換基で１個以上の環の位置で置換されていてもよい。アリール基は、また、多環（例えば、テトラリン）を形成するように、芳香族性でない、脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋していてもよい。
【０１６３】
本明細書に記載されている特定のアリール基はＣ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６から１０員炭素環式基が１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニルおよびインダニルならびに前記のいずれかがＣ１−Ｃ８アルキレンを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している基を含む。１個の共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合しているフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル）を示す。
【０１６４】
“アリーレン”は上記に定義のとおりの二価アリール基を意味する。アリーレンはフェニル、ナフチルおよびビフェニルの二価の残基を包含することを意図する。“ヘテロアリーレン”は下記に定義のとおりの二価ヘテロアリール基を意味する。
【０１６５】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”なる用語は、それぞれの環において７個までの原子の安定な単環式または二環式環であり、少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定はしないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリン、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。下記のヘテロ環の定義のように、“ヘテロアリール”は、またすべての窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解する。ヘテロアリール置換基が二環式であり、そして１個の環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環またはヘテロ原子含有環の各々を介してであると理解される。
【０１６６】
本明細書で使用される“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”なる用語は、１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、５から１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、そして二環式基を含む。したがって、“ヘテロシクリル”は、上記ヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、限定はしないが、下記を含む：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【０１６７】
“ヘテロ環Ｃ０−Ｃ８アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているヘテロ環式基である。（４から７員ヘテロ環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは１個の共有結合または１から８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している４から７個の環員を有するヘテロ環式基（例えば、単環式または二環式）である。“（６員ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル”は直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
【０１６８】
“アシル”なる用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。“置換アシル”なる用語は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分により置換されているアシル基を含む。
【０１６９】
“アシルアミノ”なる用語は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０１７０】
“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、そしてシクロペントキシのような環式基を含んでいてもよい。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、置換基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定はしないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
【０１７１】
“カルボニル”または“カルボキシ”なる用語は、酸素原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分ならびにそれらの互変異性体型を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”なる用語は、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基のような基を意味する。さらに、該用語は、また、１個以上のヘテロ原子はカルボニル部分に共有結合している基を意味する。例えば、該用語は、例えば、アミノカルボニル部分（窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、例えば、アミド）、アミノカルボニルオキシ部分（酸素および窒素原子がカルボニル基の炭素に両方結合する、例えば、“カルバメート”とも称される）のような部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）は、また、ならびにヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄など）ならびに炭素原子に結合しているカルボニル基の他の組合せを含む。さらに、ヘテロ原子は、さらに１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分で置換されていてもよい。
【０１７２】
“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”なる用語は、硫黄原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分を含む。“チオカルボニル部分”なる用語は、カルボニル部分に類似している部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル（炭素原子に結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
【０１７３】
“エーテル”なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、“アルコキシアルキル”を含み、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１７４】
“エステル”なる用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。“エステル”なる用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【０１７５】
“チオエーテル”なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、限定はしないが、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルを含む。“アルキチオアルキル”なる用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、“アルキチオアルケニル”および“アルキチオアルキニル”なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【０１７６】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“ペルハロゲン化”なる用語は、一般に全ての水素がハロゲン原子により置換されている部分を意味する。
【０１７７】
“多環”または“多環式ラジカル”なる用語は、２個以上の炭素が２個の隣接環に共通である、例えば、環は“縮合環”である、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する部分を含む。非隣接原子を介して結合している環は“架橋”環と称される。多環のそれぞれの環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記のとおりの置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、“それらのいずれかの組合せ”なるフレーズは、任意の数の記載した官能基および分子をより大きな分子構造を創るために組み合わせ得ることを意味する。例えば、“フェニル”、“カルボニル”（または“＝Ｏ”）、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）なる用語は、組み合わさって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成する。大きな分子構造を創るために官能基および分子が結合するとき、それぞれの原子の原子価を満たすために水素が除去されるか、または加わり得ることが理解されるべきである。
【０１７９】
上記すべての本発明の化合物は、それぞれの原子の原子価を満たすため、さらに隣接する原子および／または水素間の結合を含み得ることが理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子は下記それぞれの原子の種類に対して下記全結合数を提供するために加える：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２個の結合。
【０１８０】
“所望により置換されている”基は非置換であるか、または１個以上の適当な基（同じかまたは異なっていてもよい）により、１個所以上の利用できる位置で、一般的に１、２、３、４または５個所で水素以外により置換されている。所望の置換は、また、“０からＸ個の置換基で置換されている”（ここで、Ｘが可能な置換基の最大数である）なるフレーズにより示される。１つの所望により置換されている基は独立して選択される０から２、３または４個の置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、または示されている最大数までの置換基で置換されている）。
【０１８１】
本発明のいくつかの化合物の構造が不斉炭素原子を含むことに注意する。したがって、このような不斉原子から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）は本発明の範囲内であることは理解されよう。このような異性体は慣用の分離技術および立体化学制御合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願に記載されている構造および他の化合物および部分は、また、それらの全ての互変異性体を含む。本明細書に記載されている化合物は当分野で認知されている合成方法で得ることができる。
【０１８２】
本発明のいくつかの化合物の置換基が異性体環式構造を含むことも指摘する。したがって、他に記載のない限り、特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。例えば、“テトラゾール”なる用語はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１８３】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染を処置するための薬剤として、ＨＣＶ関連障害の処置において有用である。
【０１８４】
“使用”なる用語は、他に記載のない限り、適当および便利なとき、それぞれ本発明の１つ以上の下記の態様を含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置において、使用するための医薬組成物の製造のための、例えば、薬剤の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬；および、これらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。特に、処置される疾患、したがって本発明の化合物の使用に対して好ましい疾患は、ＨＣＶ感染に対応する疾患を含むＨＣＶ関連障害ならびに１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の活性に依存する疾患から選択される。“使用”なる用語は、さらに、フッ素またはタグに結合するか、または放射性にしたとき、試験試薬としてか、または診断または造影剤として使用できるように、十分にＨＣＶタンパク質に結合し、トレーサーおよびラベルとして使用する、本明細書の組成物の態様を含む。
【０１８５】
特定の態様において、本発明の化合物は、１種以上のなんらかのＨＣＶの阻害剤としての本発明の化合物を使用して、ＨＣＶ関連疾患を処置するために使用される。使用が１種以上のＨＣＶの系統を阻害し処置できることが想定される。
【０１８６】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は当分野で利用できる多くのアッセイを使用して測定できる。このようなアッセイの例はAnal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見いだすことができる；その内容を出典明示により包含させる。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイは、また下記実施例部に記載されている。
【０１８７】
医薬組成物
化合物の“有効量”なる用語は、ＨＣＶ関連障害を処置または予防、例えばＨＣＶ関連障害および／または本明細書に記載されている疾患または状態の様々な組織および身体症状を予防するために必要または十分な量である。例えば、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するために十分な量である。他の例において、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答を処置するために十分な量である。有効量は対象のサイズおよび体重、病気の型または本発明の特定の化合物のような因子に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が“有効量”を構成するかに影響し得る。当業者は本明細書に包含されている因子を試験し、過度の実験なしに本発明の化合物の有効量に関して決定することができる。
【０１８８】
投与レジメンは何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物はＨＣＶ関連状態の発症前後のいずれかで対象に投与できる。さらに、いくつかの分割投与、ならびに時間差投与で、毎日または連続して投与するか、または連続的に注入するか、またはボーラス注入し得る。さらに、本発明の化合物（複数も含む）の用量は、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに比例的に増加または減少できる。
【０１８９】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態、障害または疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のために使用できる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬に使用できる。
【０１９０】
“医薬組成物”なる用語は哺乳動物、例えば、ヒトに投与するために適当である製剤を含む。本発明の化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに製剤を投与するとき、それらは、例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分をそれ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物で与え得る。
【０１９１】
“薬学的に許容される担体”なるフレーズは、当分野で認知されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するために適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象の薬剤をある臓器または身体の一部から他の臓器または身体の一部へ輸送または送達することに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味における“許容される”ものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は下記のものを含む：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンデンプンおよびポテトデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ロウ；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ホスフェート緩衝溶液；および医薬において使用される他の非毒性適合性物質。
【０１９２】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物内に存在できる。
【０１９３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１９４】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経皮、経口内、舌下、経直腸、膣内および／または非経腸投与に適応な製剤を含む。製剤は便利には単位用量形とすることができ、薬学の分野で既知の方法により製造できる。単回用量形を製造するための担体物質と組合せられ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。この量は、一般に、１００％の中から、活性成分の約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、もっとも好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１９５】
これらの製剤または組成物の製造法は、本発明の化合物と担体および、所望により、１種またはそれ以上の補助的な成分を混合する工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を混合し、次に、必要であれば、製品を成形することにより製造される。
【０１９６】
経口投与に適当な本発明の製剤は、活性成分としてあらかじめ決定された量の本発明の化合物をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（香味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒剤の形態、または水性または非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体として、またはエリキシルまたはシロップ、または芳香錠（不活性塩基、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）、および／または、洗口液などであり得る。本発明の化合物は、また、ボーラス、舐剤またはペーストで投与され得る。
【０１９７】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など）において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または下記のいずれか：増量剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；および着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物は、また緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物は、またラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬被覆ゼラチンカプセル中で増量剤として使用され得る。
【０１９８】
錠剤は、所望により１個以上の補助的な成分と圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム塩または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して製造され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械中で成形することにより製造し得る。
【０１９９】
本発明の化合物の錠剤および他の固体投与形態、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は所望により割線を施すか、またはコーティングおよびシェル、例えば、医薬製剤分野で既知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングを施して製造できる。それらは、また、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して本明細書に活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤できる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌するか、または、使用直前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。これらの組成物は、また、所望により乳白剤を含み得、そして、胃腸管の特定の部分でのみ、またはそこで優先的に、所望により、遅延様式で活性成分のみを放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例は、重合物質およびロウを含む。活性成分はまた、適切であれば、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル封入された形であり得る。
【０２００】
本発明の化合物の経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投与形態は一般に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。
【０２０１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
【０２０２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキサミド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０２０３】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、１種以上の本発明の化合物と１種以上の、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ロウまたはサリチラートを含む、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤または担体を混合することにより製造できる坐薬として存在し得る。
【０２０４】
膣投与に適当である本発明の製剤は、また、当分野で適切であることが既知である担体を含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状またはスプレー製剤を含む。
【０２０５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および、必要であり得る何らかの防腐剤、緩衝剤または高圧ガスと混合し得る。
【０２０６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物または植物脂、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【０２０７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、さらに慣用の高圧ガス、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含むことができる。
【０２０８】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達することを提供する付加的な利点を有する。このような投与形態は適当な媒体中に化合物を溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤は、また、皮膚を通過する化合物の流量を増加するために使用できる。このような流量の速度は速度制御膜を提供することか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散することのいずれかにより制御することができる。
【０２０９】
眼用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども、また本発明の範囲内であることが意図される。
【０２１０】
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の、薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散体、懸濁液またはエマルジョン、または抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤をレシピエント予定者の血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含み得る、使用直前に滅菌注射溶液または分散体に再構成できる滅菌粉末と組み合わせて含む。
【０２１１】
本発明の医薬組成物において使用できる適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注入有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、ルシチンの使用、分散体の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
【０２１２】
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物活性の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含することにより保証できる。また、組成物に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。加えて、注入医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によりもたらすことができる。
【０２１３】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または不定形物質の液体懸濁液の使用により達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解の速度に依存し、それは次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与用薬剤形態の吸収の遅延は油ビヒクル中に溶解するか、または懸濁することにより達成される。
【０２１４】
注入可能デポー形態は生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドにおいて対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作る。薬剤とポリマーの比率に依存して、使用される特定のポリマーの性質、薬剤放出の速度が制御される。他の生物分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注入可能製剤は、また身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を取り込むことにより製造する。
【０２１５】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与することができる。それらは、もちろん、それぞれの投与形路に対して適当な形態で投与することができる。例えば、それらは錠剤またはカプセル形態、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬などにより、注射、吸引または吸入で；ローションまたは軟膏により局所で；および坐薬により経直腸で投与される。経口投与が好ましい。
【０２１６】
本明細書で使用される“非経腸投与”および“非経腸的に投与”なるフレーズは、通常注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および輸液を含む。
【０２１７】
本明細書で使用される“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢的に投与”なるフレーズは、患者の系に入り、したがって、代謝など処理されるような、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系への直接以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２１８】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、例えば、スプレーによるような、経鼻的に、経直腸的に、膣内的に、非経腸的に、槽内的におよび、頬側および舌下投与を含む局所的に、粉末、軟膏または滴剤により適当な経路による治療のために投与できる。
【０２１９】
選択される投与形路にかかわらず、適当な水和物形態で使用してよい本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用の方法により薬学的に許容される投与形態に製剤される。
【０２２０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に毒性ではなく、特定の患者に対して所望の治療応答、組成物および投与方法を達成するように活性成分の有効量を変化できる。
【０２２１】
選択される用量レベルは、使用される特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与方法、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置期間、使用される特定の本発明の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で既知の同様の要因などを含む、様々な要因に依存し得る。
【０２２２】
当分野における通常の能力を有する医師または獣医は、容易に必要な医薬組成物の有効量を決定し、処方できる。例えば、医師および獣医は、所望の治療効果を達成するために必要である量より低いレベルの医薬組成物中の本発明の化合物の用量を用いて開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加することができる。
【０２２３】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は治療効果を得るために有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に上記要因に依存する。一般的に、指示される鎮痛作用のために使用するとき、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、１日あたり約０．０００１から約１００ｍｇ／キログラム体重、より好ましくは１日あたり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日あたり約１．０から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量はＨＣＶ関連障害を処置する量である。
【０２２４】
所望のとき、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６個以上の小用量として、所望により、単位投与形態で投与できる。
【０２２５】
本発明の化合物のみを投与することは可能であるが、医薬組成物として化合物を投与することが好ましい。
【０２２６】
合成法
本発明の化合物は、下記条件のいずれか１つ以上を含むがこれに限定しない当業者に既知の製造法を使用して、一般に利用できる化合物から製造する：
【０２２７】
他に記載がない限り、本明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの開裂反応は、例えば標準参考資料、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes));J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望まない二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）により除去できることである。
【０２２８】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して処理することにより、形成され得る。本発明の化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得ることができる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【０２２９】
塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。
【０２３０】
それ自体既知の方法で本発明で得られた異性体の混合物を個々の異性体に分離することができる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物中の分配、再結晶および／または、例えばシリカゲルの、クロマトグラフィー分離により、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬で塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより分離することより分離できる。
【０２３１】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【０２３２】
一般的な反応条件
下記のものは本明細書中のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【０２３３】
本発明の化合物を合成するための製造工程は、ここに具体的に記載の条件下を含むそれ自体既知の反応条件下、慣用的に、例えば、溶媒または希釈剤、使用する試薬およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温、または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、例えば約−８０℃から約１５０℃で、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当なとき圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２３４】
反応の全段階で、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法に準じて、形成される異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または何らかの所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分離できる。
【０２３５】
特定の反応に適当である溶媒は、具体的に記載のもの、または、例えば方法の記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環式エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、ヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば、水性溶液を含む溶媒から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配法による後処理に使用し得る。
【０２３６】
これらの塩を含む該化合物は、また、水和物または、例えば、結晶化のために使用する溶媒を含むそれらの結晶の形態で得ることができる。異なる結晶形態が存在し得る。
【０２３７】
本発明はまた、方法の任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの製造工程を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を該反応条件下で製造し、さらに、その場で処理する、方法の形態に関する。本発明の方法において、とりわけ価値あるものとして最初に記載されている式（Ｉ）の新規化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。
【０２３８】
プロドラッグ
本発明は、また、インビボで本明細書に記載のとおりの本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物への言及は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【０２３９】
組合せ
本発明の化合物は、また、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置のために、他の薬剤、例えば、別の式Ｉの化合物であるか、または式Ｉの化合物でないＨＣＶ調節化合物と組み合わせて使用できる。
【０２４０】
“組合せ”なる用語は、１つの投与単位形態の固定された組合せ、または本発明の化合物および組合せパートナーが、独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同、例えば、相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与できる、組合せ投与のための複数パーツのキットのいずれか、またはそれらの組合せを意味する。
【０２４１】
例えば、ＷＯ２００５／０４２０２０（その内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、様々なＨＣＶ阻害剤とサイトクロームＰ４５０（“ＣＹＰ”）阻害剤の組合せを記載している。関連のあるＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改良するすべてのＣＹＰ阻害剤は本発明の化合物を組み合わせて使用できる。これらのＣＹＰ阻害剤は、限定はしないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６、その内容を出典明示により本明細書に包含させる）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を含む。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
【０２４２】
化合物のＣＹＰ活性を阻害する能力を測定するための方法は既知である（例えば、ＵＳ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；出典明示により本明細書に包含させる）。例えば、評価する化合物を０．１、０．５および１．０ｍｇのタンパク質／ｍｌまたは他の適当な濃度のヒト肝臓ミクロソーム（例えば、市販の、保存された、特性化した肝臓ミクロソーム）と０、５、１０、２０および３０分間または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ生産系の存在下でインキュベートしてよい。対照のインキュベーションは肝臓ミクロソームの非存在下で０および３０分間（トリプレート）で実施できる。サンプルを化合物の存在について分析できる。化合物代謝の直線速度を生じるインキュベーション条件はさらなる試験のための基準として使用できる。当分野で既知の実験を使用して、化合物代謝の動力学を測定できる（ＫｍおよびＶｍａｘ）。化合物の消失速度を測定し、データをラインウェーバーバーク、イーディーホフスティーまたは非線形回帰分析を使用することによりミカエリスメンテン動力学にしたがって分析できる。
【０２４３】
次に代謝阻害の実験を実施できる。例えば、化合物（１つの濃度、≦Ｋｍ）を貯蔵したヒト肝臓ミクロソームとＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の非存在または存在下で上記で決定した条件下でインキュベートできる。理解されるとおり、対照のインキュベーションはＣＹＰ阻害剤とインキュベーションするときと同じ濃度の有機溶媒を含む。サンプルの化合物濃度を定量し、親化合物の消失速度を決定でき、その速度は対照活性の割合として表す。
【０２４４】
対象における本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価するための方法が、また既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５、参照；出典明示により本明細書に包含する）。任意のこのような方法を、組合せの薬物動力学影響を決定するために本発明に関連して使用できる。次に本発明の処置から利益を得る対象を選択できる。
【０２４５】
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、アイソザイム３Ａ４（“ＣＹＰ３Ａ４”）、アイソザイム２Ｃ１９（“ＣＹＰ２Ｃ１９”）、アイソザイム２Ｄ６（“ＣＹＰ２Ｄ６”）、アイソザイム１Ａ２（“ＣＹＰ１Ａ２”）、アイソザイム２Ｃ９（“ＣＹＰ２Ｃ９”）、またはアイソザイム２Ｅ１（“ＣＹＰ２Ｅ１”）の阻害剤を投与するための方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０２４６】
理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を包含する本発明の態様は、患者の広い範囲に適用できることが期待できる。
【０２４７】
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を同じ投与形態または別々の投与形態において本発明の化合物と共に投与する方法を提供する。
【０２４８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を単一の成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対する活性剤と組合せてもしくは交互に投与できる。組合せ治療において、有効用量の２種以上が同時に投与される一方、交互または連続工程治療において、有効量のそれぞれの薬剤を一続きでまたは連続して投与する。一般的に、ウイルスに対して複数の同時のストレスを引き起こすため、典型的に組合せ治療が交互治療より好ましい。投与する用量は薬剤の吸収、不活性化および排出速度ならびに他の要因に依存する。用量は緩解させる状態の重症度でも変化することも注意すべきである。さらに、すべての特定の対象に対する特定の投与レジメンおよびスケジュールを、個々の必要性に、および組成物を投与するか、または投与を管理する者の専門の判断にしたがって時間とともに調節すべきであることは理解されるべきである。ウイルス感染に対する薬剤効果を、薬剤耐性ウイルスにおいて主薬剤により引き起こされるのとは異なる遺伝子突然変異体を誘導する第２、あるいは、第３の抗ウイルス化合物と組合せまたは交互で投与することにより、長期化、増強、または回復をさせ得る。あるいは、薬剤の薬物動力学、生体内分布または他のパラメーターはこのような組合せまたは交互治療により変更できる。
【０２４９】
本発明の方法の実施に際し必要な一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。好ましい一日投与量範囲は、１回投与量または分割投与量として、約１から５０ｍｇ／ｋｇ／日である。患者への適当な一日投与量は、例えば１から２０ｍｇ／ｋ（経口または静脈注射）程度である。経口投与用の適当な単位投与形は、約０．２５から１０ｍｇ／ｋｇ活性成分、例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物を、１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態の共薬剤の量は、例えば、０．００００１から１０００ｍｇ／ｋｇ活性成分と際だって変化し得る。
【０２５０】
使用する共薬剤の一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンは１００mgの一日量で投与し得る。ペグ化インターフェロンは、非経腸で週に１回から３回、好ましくは週に１回、１週間の総量が２００から１０００万ＩＵ、より好ましい５００から１０００万ＩＵ、最も好ましくは、８００から１０００万ＩＵで投与する。使用され得る共薬剤が様々な型のため、量は、例えば、１日あたり．０００１から５，０００ｍｇ／ｋｇと際だって変化し得る。
【０２５１】
Ｃ型肝炎を処置するための現在の標準ケアは、推奨される用量が、１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋのペグインターフェロンα−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋのペグインターフェロンアルファ−２ａに加えて、遺伝子型Ｉ患者に対して４８時間で１日あたり１，０００から１，２００ｍｇのリバビリン、または遺伝子型２／３患者に対して２４時間で１日あたり８００ｍｇのリバビリンである、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せである。
【０２５２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）および本発明の共薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。特定の好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ２，２２２，７７０Ａに記載のようなマイクロエマルジョンを利用したものであり得る。
【０２５３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を、唯一の成分として、または、他の薬剤（共薬剤）、例えば抗ウイルス活性、とりわけ抗フラビウイルス活性、さらにとりわけ抗ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎＲＡ、ＲｏｆｅｒｏｎＲ、ＡｖｏｎｅｘＲ、ＲｅｂｉｆＲまたはＢｅｔａｆｅｒｏｎＲ、または水溶性ポリマーに、またはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、ＵＳ特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている化合物、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼまたはＲＮＡポリメラーゼのようなＨＣＶまたは他のフラビウイルスコード化因子の阻害剤またはこのような阻害剤のプロドラッグ、抗繊維形成剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０または、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載のような、所望によりリン酸化されているそれらの類似体と共に投与する。
【０２５４】
水溶性ポリマーへのインターフェロンの結合は、とりわけポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーの代わりに、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどを使用できる。このようなインターフェロン−ポリマー複合体は、米国特許４，７６６，１０６、４，９１７，８８８、欧州特許出願０２３６９８７、欧州特許出願０５１０３５６および国際出願公開ＷＯ９５／１３０９０（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている。重合化修飾が抗原性応答の減少に十分であるため、外来インターフェロンは、完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体の製造に使用するインターフェロンは、ヒト、反芻動物またはウシインターフェロンのような哺乳類抽出物由来、または組み換えにより製造したものであってよい。好ましいのは、ペグ化インターフェロンとしても既知の、ポリエチレングリコールに結合したインターフェロンである。
【０２５５】
とりわけ好ましいインターフェロンの結合体は、α−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α産物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）として商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）(Schering Plough)として商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ９６／１１９５３（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。また好ましいのは、ペグ化コンセンサスインターフェロンである。
【０２５６】
他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂの融合タンパク質；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物（これらそれぞれは他のタンパク質で融合されている）である。特定の好ましい融合タンパク質は、米国特許第６，９７３，３２２号および国際公開ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）に記載されているとおりのインターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）およびアルブミンを含む。ヒトアルブミンへ結合する好ましいインターフェロンは、アルブフェロン（Human Genome Sciences）である。
【０２５７】
シクロフィリンと強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンは、米国特許第５，７６７，０６９および５，９８１，４７９号（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されているシクロスポリンを含む。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリンが好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。特定の他のシクロスポリン誘導体が、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。シクロスポリンは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において、シクロスポリンＡの５％を超えない、好ましくは２％を超えない活性を有するとき、非免疫抑制性であると見なされる。混合リンパ球反応は、T. Meo in “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)により記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、８−１０週齢）の脾臓細胞（０．５×１０６）を、５日間、０．５×１０６の照射した（２０００ラド）またはマイトマイシンＣ処置したＣＢＡマウス（雌、８−１０週齢）由来の脾臓細胞と共インキュベートする。照射した同種細胞は、Ｂａｌｂ／ｃ脾臓細胞の増殖性応答を誘発し、これは、ＤＮＡへの標識前駆体の取り込みにより測定できる。刺激細胞が照射（またはマイトマイシンＣ処理）されているため、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖では応答しないが、それらの抗原性は維持している。ＭＬＲで判明した試験化合物のＩＣ５０は、並行実験で判明したシクロスポリンＡのそれと同等である。加えて、非免疫抑制性シクロスポリンは、ＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力が欠失している。［ＭｅＩｌｅ］４−シクロスポリンが、本明細書により使用するための好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
【０２５８】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、商標名Ｖｉｒａｚｏｌｅの下に販売されている合成、非−インターフェロン誘導、広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である（The Merk Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５（内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、リバビリンを記載し、特許請求の範囲で記載している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似であり、インビトロでＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含むいくつかのウイルスのＤＮＡおよびＲＮＡに対して活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
【０２５９】
リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常値に減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを減少させない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリン単独はウイルスＲＮＡレベルの減少において有効ではない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有し、貧血を引き起こすことは既知である。リバビリンはＨＣＶに対する単剤療法には承認されていない；それはＨＣＶの処置におけるインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの組合せで承認された。
【０２６０】
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）と非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンの、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグの、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の組合せである。
【０２６１】
組合せまたは交互処置において使用できるさらなる化合物の例は下記を含む：
（１）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂおよびペグ化（ＰＥＧ）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂを含むインターフェロン、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、利用できるインターフェロンアルファ２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、精製された天然アルファインターフェロンの混合物（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンアルファｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）コンセンサスアルファインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA）
【０２６２】
他の形態のインターフェロンを含む：インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えば、SeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、BioMedicinesのＯｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミン、例えば、アルブフェロンに結合したインターフェロン（Human Genome Sciences）、抗ウイルス剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウ。
【０２６３】
インターフェロンの水溶性ポリマーへの結合は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共ポリマーおよびそれらのブロック共ポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースポリマーの代わりとして、有効な非抗原物質、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースポリマーなどを使用できる。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマー複合体を製造するために使用されるインターフェロンは、哺乳動物抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造するか、または組み換えで製造できる。好ましくは、ペグ化インターフェロンとしても既知である、インターフェロンとポリエチレングリコールの結合物である。
【０２６４】
（２）リバビリン、例えば、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；および例えばＶａｌｅａｎｔによるＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅの開発における新規リバビリン類似体。
【０２６５】
（３）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；
【０２６６】
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において特定されるチアゾリジンおよびベンズアニリド；
【０２６７】
（５）ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ  ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）およびＳｃｈ  ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０２６８】
（６）プロテアーゼ阻害剤
例は、アルファケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８；Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease；ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）を含み、求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）が研究されている。
【０２６９】
ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されている前記はおよびパラフェノキシフェニル基を有する後記は、また、研究されている）を含む非基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）。
【０２７０】
Ｓｃｈ  ６８６３１のフェナントレンキノンは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）である。同じ著者による他の例において、ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル効力は、高分子ｅｇｌｉｎ  ｃに基づく選択的な阻害剤の設計により達成された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ  ｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
【０２７１】
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を記載している米国特許は、例えば、ＨＣＶのエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを記載しているSpruce et alによる米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を記載しているZhang et alによる米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Reyes et alによる米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）を含む。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.によるＷＯ０２／００８２５１ならびにSchering CorporationによるＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimによる米国特許第６，５３４，５２３、６，４１０，５３１および６，４２０，３８０号ならびにBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／０６０９２６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering CorporationによるＷＯ０２／４８１７２（出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationによるＷＯ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１５７（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。Vertex PharmaceuticalsによるＷＯ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１１６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）は、また、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を記載している。
【０２７２】
Boehringer IngelheimによるＢＩＬＮ  ２０６１、VertexによるＶＸ−９５０、Schering-PloughによるＳＣＨ  ６／７および現在前臨床開発の他の化合物を含むＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
【０２７３】
アルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、および求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤を含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前記は１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されており、後記はパラフェノキシフェニル基を有する）を含む、非基質−ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
【０２７４】
ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ  ｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。
【０２７５】
米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ（pat）の合成阻害剤、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（pat）、ジアリールペプチド、例えば、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（pat）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノン（pat）を記載している。
【０２７６】
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ref）。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質で逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ長鎖アルキルで置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３。
【０２７７】
ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ６８６３１およびＳｃｈ３５１６３３。
【０２７８】
（７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されているとおりの２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および前臨床開発の他の化合物；
グリオトキシン（ref）および天然産物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；
ＷＯ０２／０５７２８７Ａ２、ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２、ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２および米国特許第６，８１２，２１９号（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている他のヌクレオシド類似体。
【０２７９】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、国際公開ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２（出典明示により内容を本明細書に包含させる）におけるフラビウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分岐ヌクレオシドの使用を記載している。具体的に、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（およびフラビウイルスおよびペスチウイルス）の処置法は、有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’−分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを単独でまたは所望により薬学的に許容される担体中で他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含むＩｄｅｎｉｘ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓにおいて記載されている。テルビブジンを含む特定の好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許第６，３９５，７１６および６，８７５，７５１号（これらそれぞれは出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。
【０２８０】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体の使用を記載している他の特許出願は下記を含む：BioChem Pharma, Inc.（現在、Shire Biochem, Inc.）によるＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Merck & Co., Inc.によるＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、RocheによるＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、Pharmasset, LtdによるＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ０２／４８１６５（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）。
【０２８１】
“２’−フルオロヌクレオシド”と題するEmory UniversityによるＰＣＴ出願ＷＯ９９／４３６９１（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶを処置するための特定の２’−フルオロヌクレオシドの使用を記載している。
【０２８２】
Eldrup et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)）は、ＨＣＶの阻害のための２’−修飾ヌクレオシドの構造活性関連を記載している。
【０２８３】
Bhat et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga); p A75）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製の可能である阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動力学特性を記載している。著者は２’−修飾ヌクレオシドが細胞ベースレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを記載している。
【０２８４】
Olsen et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76）は、またＨＣＶのＲＮＡ複製における２’−修飾ヌクレオシドの効果を記載している。
【０２８５】
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), and the natural product cerulenin (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０２８６】
（９）ＨＣＶのＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えば、ViroPhamaによるVP_50406およびVertexによる化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Patent No. 5,633,358 （出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）； Diana G.D. et al., piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
【０２８７】
（１０）ウイルスの５’非翻訳領域（ＮＣＲ）における配列範囲（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド  ３２６−３４８およびＨＣＶのＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド  ３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）に対する相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；例えば、Isis Pharm/ElanによるＩＳＩＳ  １４８０３、Hybridonによるアンチセンス、AVI bioPharmaによるアンチセンス、
【０２８８】
（１１）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えば、Pharm/ElanによるＩＳＩＳ  １４８０３、AnadysによるＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolによるＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsによる標的ＲＮＡ化学
【０２８９】
（１２）リボザイム、例えば、ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）およびBarber et al.による米国特許第６，０４３，０７７号、およびDraper et alによる米国特許第５，８６９，２５３および５，６１０，０５４号（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されているもの、例えば、RPIによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ
【０２９０】
（１３）ＨＣＶゲノムに対して指向するｓｉＲＮＡ
（１４）何らかの他のメカニズムのＨＣＶ複製阻害剤、例えば、VP50406ViroPharama/Wyeth, Achillion, Arrowによる阻害剤
（１５）ウイルスの侵入、構築および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
【０２９１】
（１６）免疫調節剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンα−１（Ｚａｄａｘｉｎ、ｂｙ  ＳｃｉＣｌｏｎｅ）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば、ＦＴＹ７２０または所望によりリン酸化されたその類似体。
【０２９２】
（１７）抗線維症剤、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Gleevac）、IndevusによるＩＰ−５０１およびInterMuneによるインターフェロンγ１ｂ
（１８）Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep(Chron-VacC)による治療ワクチン、Avantによる免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysによるＴ細胞治療、STLによるモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、AnadysによるＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、
【０２９３】
（１９）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、アマンタジン、胆汁酸（Ozeki et al.の米国特許第５，８４６，９９９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Diane et al.の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’３’−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.の米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacino et al.米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出物（Tsai et al.の米国特許第５，８３７，２５７号、Omer et al.の米国特許第５，７２５，８５９号および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）を含む他の様々な化合物。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、グリコシル化阻害剤、およびウイルス感染により引き起こされる細胞損傷をブロックする不特定の細胞保護剤。
【０２９４】
（２０）インターロイキン−１０（Schering-Plough）、Endo Labs Solvayによるアマンタジン（Symmetrel）、Idun Pharmaによるカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironによるＨＣＶ／ＭＦ５９、NABIによるＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximによるＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMによるＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikによるβ−チューブリン阻害剤、InnogeneticsによるＥ２に指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareによるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリフォス、経口シリビン−ホスファチジルコリンファイトザム）、Trimerisによる融合阻害剤、ImmtechによるＤｉｃａｔｉｏｎ、Aethlon Medicalによるヘモピューリファイヤー、United TherapeuticsによるＵＴ２３１Ｂを含む、ＨＣＶの処置のための現在、前臨床または臨床開発中のすべての他の化合物。
【０２９５】
（２１）Anadysにより開発されたＴｌＲ７（トール様受容体）のプリンヌクレオシド類似体アンタゴニスト、例えば、Ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）、これらは欧州特許出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公開ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許第６／９７３３２２号（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている。
【０２９６】
（２１）Genelabsにより開発された、および国際公開ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている非ヌクレオシド阻害剤。
【０２９７】
（２２）本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）は、限定はしないが、ＷＯ０２／１８３６９（これは出典明示により本明細書に包含させる）で特定されるものを含む。
【０２９８】
本発明の方法は、また、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を含む他の成分の投与を含み得る。
【０２９９】
したがって、他の態様において、本発明は本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。このような抗ウイルス剤は、免疫調節剤、例えば、α、βおよびδインターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよび金属プロテアーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２号、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびそのミコフェノール酸および誘導体、および、限定はしないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記いずれかの組合せを含むが、これらに限定はされない。
【０３００】
前記によって、本発明は、さらに別の局面において、下記を提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物または何らかのその部分式である第一薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第二薬剤を含む、医薬組み合わせ。
・治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその部分式の化合物、および共薬剤、例えば例えば上記定義の第二薬剤を、同時にまたは連続して共投与することを含む、上記定義の方法。
【０３０１】
本明細書で使用される“共投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した複数の治療剤を、単独の患者に投与することを包含することを意味し、複数の薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本発明の範囲内である。本発明の医薬組み合わせの投与は、その薬学的活性成分の一方のみを投与する単剤療法と比較して、優れた効果、例えば、相乗的治療効果をもたらす。
【０３０２】
本発明の組合せのそれぞれの成分は、別々に、同時に、またはそれらの任意の組合せで投与できる。当業者に認識されるとおり、インターフェロンの用量は一般的にＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。
【０３０３】
さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、本方法は２種以上のＣＹＰ阻害剤を使用できる。それぞれの成分は１種以上の投与形態で投与できる。それぞれの投与形態はあらゆる順序で患者に投与できる。
【０３０４】
本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は別々の投与形態で製剤され得る。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は任意の組合せで一体として製剤され得る。例えば、本発明阻害剤の化合物は１つの投与形態で製剤され得るし、さらなる薬剤は他の投与形態で一体として製剤され得る。すべての別々の投与形態は同時にまたは異なる時間に投与できる。
【０３０５】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載されているさらなる薬剤を含む。それぞれの成分は、個々の組成物、組合せ組成物または１つの組成物で存在し得る。
【実施例】
【０３０６】
本発明の実施例
本発明をさらに下記実施例により説明するが、さらに限定すると解釈すべきでない。実施例中で使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明は対象における効力を予測する。
下記略語を実施例および明細書中で使用する。
【０３０７】
略語の表
【表６５】
2010519266.tif 000117
【表６６】
2010519266.tif 000118
【０３０８】
商標
Ｈｙｆｌｏ            ＝セライト（登録商標）(The Celite Corporation)＝珪藻土に基づく濾過補助剤
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ    ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、ＨＰＬＣ物質に関するMachery & Nagel, Dueren, FRGの商標
温度は摂氏で測定する。特に記載がない限り、反応は室温で実施する。
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに対するＲｆ値を５×１０cmのＴＬＣプレート、silica gelF254, Merck, Darmstadt, Germanyで測定する。
【０３０９】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ、粒子サイズ３．５□ｍ、核サイズ１００Å、長さ７０ｍｍ、内径４ｍｍ、流速１．０ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−６分：２０−１００％のＣＨ３ＣＮ、１．５分：１００％のＣＨ３ＣＮ、０．５分の１００−２０％のＣＨ３ＣＮ
【０３１０】
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：
装置：Ｋｏｎｔｒｏｎ、Ｋｒｏｍａ−Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ  １００−５  ＲＰ  １８
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−５分：１０−１００％のＣＨ３ＣＮ；５−７．５分：１００％のＣＨ３ＣＮ（流速１．５ｍＬ／分）
【０３１１】
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分の９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
【０３１２】
ＭＳ（方法Ｄ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
検出：ＡＰＩ−ＥＳ、正／負
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ、３．５ミクロン、５０×２．１ｍｍ、５分、２０％から９５％のＣＨ３ＣＮ
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分の９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
【０３１４】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５ミクロン、５０×１９ｍｍ
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）
【０３１５】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ
カラム：Ｓｕｎ−Ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５  ミクロン、カラム１９×５０ｍｍ（流速２０ｍＬ／分）またはカラム３０×１００ｍｍ（流速４０ｍＬ／分）
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−２０分：５−１００％のＣＨ３ＣＮ
【０３１６】
一般的な合成方法
スキーム１：ケト−スルホンアミド大員環
【化５１】
2010519266.tif 000119
スキーム１において、“リンカー”なる用語は式ＩのＬ１−ＦＧ−Ｌ２−Ｌ３残基を意味し、“Ｐ１”なる用語は式ＩのＲ１残基を意味し、そして、“Ｐ２ｓｕｂｓｔ”なる用語は式ＩのＲ５残基を意味する。
【０３１７】
スキーム２：ケト−スルホンアミド大員環（Ｌ１−ＦＧ−Ｌ２−Ｌ３がアルキレン−アミド−アルキレン残基である化合物の合成）
【化５２】
2010519266.tif 000120
スキーム２において、“リンカー”なる用語は式ＩのＬ１−ＦＧ−Ｌ２−Ｌ３残基を意味し、“Ｐ１”なる用語は式ＩのＲ１残基を意味し、そして、“Ｐ２ｓｕｂｓｔ”なる用語は式ＩのＲ５残基を意味する。
【０３１８】
実施例１
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３，２１−テトラオン
【化５３】
2010519266.tif 000121
５０ｍＬのＤＣＭ中の／ＤＭＦ（５０：１）および０．４３ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中の２５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）（８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル−カルバモイル｝−オクタン酸の氷冷溶液に４７５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加え、氷浴を除去する。２時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５
ＭＳ（方法Ｄ）：７８０［Ｍ＋］
【０３１９】
（８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸の製造
工程１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2010519266.tif 000122
９０ｍＬの無水ＴＨＦ中の６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸（ＷＯ２０００００９５５８Ａ１にしたがって製造される）の溶液に６．９５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を２時間還流する。室温に冷却後、５．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドおよび６．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、撹拌を４５分続ける。反応混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの０．５ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３５
ＭＳ（方法Ｄ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］
【０３２０】
工程２
８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル
【化５５】
2010519266.tif 000123
２０ｍＬのＤＣＭ中の２．６５ｇ（１３ｍｍｏｌ）アゼライン酸モノメチルの溶液に室温で１０ｍＬのＤＣＭ中の１．８７ｇ（１６ｍｍｏｌ）ベンゾトリアゾールおよび１．８７ｇ（１６ｍｍｏｌ）塩化チオニルの溶液を加える。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、２０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、溶媒を真空除去する。残渣を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃で５０ｍＬのＤＣＭ中の２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および１００ｍｇのＤＭＡＰの溶液に加える。１５時間室温で撹拌後、反応を重炭酸溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２→９５：５）により精製し、表題化合物を赤色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．１９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４６
ＭＳ（方法Ｄ）：５６６［Ｍ＋］
【０３２１】
工程３
８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル
【化５６】
2010519266.tif 000124
４ｍＬのジオキサン中の２．４８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステルの溶液に６ｍＬの４ＮのＨＣｌジオキサン溶液を室温で加え、混合物を１５時間撹拌する。溶媒を真空除去し、表題化合物を塩酸塩として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．３６分
ＭＳ（方法Ｄ）：４６６［Ｍ＋］
【０３２２】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2010519266.tif 000125
２５ｍＬのＤＣＭ中の０．３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）の氷冷溶液に０．４４ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２０００００９５４３にしたがって製造される）、０．４６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび０．５１ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、氷浴を除去する。１５時間室温で撹拌後、反応を重炭酸溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９５：５）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．４３分
ＭＳ（方法Ｄ）：９１２［Ｍ＋］
【０３２３】
工程５
８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸
【化５８】
2010519266.tif 000126
０．４５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に２ｍＬのＴＦＡを室温で加える。１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）に溶解し、５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを室温で加える。１５時間撹拌後、１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去し、残渣を水に取り、ＤＣＭに抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を無色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．４９分
ＭＳ（方法Ｄ）：７９８［Ｍ＋］
【０３２４】
実施例２
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３，２１−テトラオン
【化５９】
2010519266.tif 000127
２６ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（２５：１）中の９０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の８−｛２−［２−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−メチル−プロピオニルスルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸の氷冷溶液に１３５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、次に５９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加える。１５分後、氷浴を除去し、撹拌を室温で１時間続ける。溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製し、表題化合物を黄色の固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．１１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ７５：２７：５：０．５）＝０．１３
ＭＳ（方法Ｄ）：８４４［Ｍ＋］
【０３２５】
８−｛２−［２−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−メチル−プロピオニルスルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2010519266.tif 000128
表題化合物を５ｍＬのＤＭＦ中の９１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル−カルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、９５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００５０７３２１６にしたがって製造される）、８９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１１６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．７１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４２
ＭＳ（方法Ｄ）：９７６［Ｍ＋］
【０３２６】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2010519266.tif 000129
８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１０３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に２６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを室温で加え、混合物を２時間４０℃で撹拌する。溶媒を真空除去し、ｐＨ３に１ＮのＨＣｌの添加により調節し、次にＤＣＭに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を黄色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２０
ＭＳ（方法Ｄ）：９６２［Ｍ＋］
【０３２７】
工程３
８−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−オクタン酸
【化６２】
2010519266.tif 000130
５ｍＬのＤＣＭ中の１０２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に０．５ｍＬのＴＦＡを室温で加える。２時間撹拌後、溶媒を真空除去する。過剰のＴＦＡを除去するために、残渣をＤＣＭに取り、溶媒を真空除去する。この処理を３回繰り返す。表題化合物を褐色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．４９
ＭＳ（方法Ｄ）：８６２［Ｍ＋］
【０３２８】
実施例３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３，２１−ヘキサオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−１０−イルエステル
【化６３】
2010519266.tif 000131
表題化合物を１１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、１８２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２６８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．００分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．４１
ＭＳ（方法Ｄ）：７１０［Ｍ＋］＋７２７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化６４】
2010519266.tif 000132
６５ｍＬのＤＣＭ中の１．７９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に１．５７（９．２ｍｍｏｌ）のＣＤＩを室温で加え、混合物を１時間撹拌する。５ｍＬのＤＣＭ中の２．９１ｇ（２１．２．ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（ＷＯ２００５０３７２１４にしたがって製造される）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で３回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製し、表題化合物を油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．７６分、［Ｍ−ＢＯＣ］＝３０８
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．８５
【０３３０】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2010519266.tif 000133
１０ｍＬのＴＨＦ／メタノール／水（３：１：１）中の５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの混合物に６２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加え、混合物を室温で６時間撹拌する。ｐＨを３に調節し、混合物をＤＣＭに４回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝３．１５分
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．４９分、［Ｍ−Ｈ］＝３９４
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４８
【０３３１】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化６６】
2010519266.tif 000134
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の２００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、１１３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび９３ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）＝５．７２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５０
ＭＳ（方法Ｄ）：８５９［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３３２】
工程２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化６７】
2010519266.tif 000135
１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１１８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルの溶液に３４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを室温で加え、混合物を２時間４０℃で撹拌する。溶媒を真空除去し、１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ３に調節し、次にＤＣＭに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を黄色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ｔＲＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．１７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．５４
ＭＳ（方法Ｄ）：８４５［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３３３】
工程３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化６８】
2010519266.tif 000136
２５ｍＬのＤＣＭ中の１１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルの溶液に１ｍＬのＴＦＡを室温で加える。一晩撹拌後、溶媒を真空除去する。過剰のＴＦＡを除去し、残渣をＤＣＭに取り、溶媒を真空除去し、これを３回繰り返す。表題化合物を褐色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．２２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．５６
ＭＳ（方法Ｄ）：７２８［Ｍ＋］
【０３３４】
実施例４
１１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）］−８−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−５，５−ジオキソ−５，８，９，１１，１２，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２２−ドデカヒドロ−６Ｈ，１４Ｈ−５λ＊６＊−チア−６，９，１２，２２−テトラアザ−ベンゾシクロイコセン−７，１０，１３，２１−テトラオン
【化６９】
2010519266.tif 000137
表題化合物を６５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸（ＴＦＡ塩）、１１４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１６７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）＝５．０７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．２３
ＭＳ（方法Ｄ）：６０７［Ｍ＋］
【０３３５】
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸の製造
工程１
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステル
【化７０】
2010519266.tif 000138
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、６６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸、８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１２０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．７７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．５３
ＭＳ（方法Ｄ）：７３９［Ｍ＋］
【０３３６】
工程２
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸
【化７１】
2010519266.tif 000139
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１０２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡならびに１２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の３３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例１（工程５）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．４４
ＭＳ（方法Ｄ）：６２５［Ｍ＋］
【０３３７】
実施例５
１１−［２−インダニル］−８−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−５，５−ジオキソ−５，８，９，１１，１２，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２２−ドデカヒドロ−６Ｈ，１４Ｈ−５λ＊６＊−チア−６，９，１２，２２−テトラアザ−ベンゾシクロイコセン−７，１０，１３，２１−テトラオン
【化７２】
2010519266.tif 000140
表題化合物を８３ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸（ＴＦＡ塩）、１４９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２１９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．９１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２５
ＭＳ（方法Ｄ）：５９３［Ｍ＋］
【０３３８】
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸の製造
工程１
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステル
【化７３】
2010519266.tif 000141
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の１６３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、６７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボン酸、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１３０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１９：１）＝０．４１
ＭＳ（方法Ｄ）：７２５［Ｍ＋］
【０３３９】
工程２
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸
【化７４】
2010519266.tif 000142
表題化合物を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の８４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステルおよび２８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３５
ＭＳ（方法Ｄ）：７１１［Ｍ＋］
【０３４０】
工程３
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸
【化７５】
2010519266.tif 000143
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭ中の８２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸および１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．８５分
ＭＳ（方法Ｄ）：６１１［Ｍ＋］
【０３４１】
実施例６
１２−シクロペンチルメチル−８−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−５，５−ジオキソ−５，８，９，１１，１２，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２２−ドデカヒドロ−６Ｈ，１４Ｈ−５λ＊６＊−チア−６，９，１２，２２−テトラアザ−ベンゾシクロイコセン−７，１０，１３，２１−テトラオン
【化７６】
2010519266.tif 000144
表題化合物を５１ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）中の５８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸（ＴＦＡ塩）、１０６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．２３
ＭＳ（方法Ｄ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋５９０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３４２】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸の製造
工程１
（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化７７】
2010519266.tif 000145
２５０ｍＬのＭｅＯＨ中の９．０ｇ（８９ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボキシアルデヒド、１１．３ｇ（８９ｍｍｏｌ）の塩酸グリシンメチルエステルおよび１３．１ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３の溶液に２ｇのモレキュラー・シーブ４Åを加える。３０分室温で撹拌後、４．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を０℃で５回で加える。氷浴を除去し、撹拌を２時間室温で続ける。反応を重炭酸溶液の添加によりクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を水で希釈する。ＤＣＭに抽出後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）＝０．５５
ＭＳ（方法Ｄ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］
【０３４３】
工程２
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化７８】
2010519266.tif 000146
６０ｍＬのＤＣＭ中の１．１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステルおよび１．２５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３の溶液を０℃に冷却し、２．０３ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）２Ｏを加える。氷浴を１５分後除去し、撹拌を２時間室温で続ける。反応を重炭酸溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭに抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）＝０．８６
ＭＳ（方法Ｄ）：２１６［Ｍ＋−５５］
【０３４４】
工程３
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸
【化７９】
2010519266.tif 000147
４０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１．２２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステルの溶液に０．５７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加え、反応物を１５時間室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、ｐＨ３に４ＮのＨＣｌの添加により調節し、次にＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３４
ＭＳ（方法Ｄ）：２０２［Ｍ＋−５５］
【０３４５】
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸の製造
工程１
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステル
【化８０】
2010519266.tif 000148
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル−カルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、５７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸、８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１２０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３０
ＭＳ（方法Ｄ）：７０５［Ｍ＋］
【０３４６】
工程２
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸
【化８１】
2010519266.tif 000149
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１０２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸メチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡならびに１２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の３３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例１（工程５）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．５７
ＭＳ（方法Ｄ）：５９１［Ｍ＋］
【０３４７】
実施例７
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２３−テトラアザ−トリシクロ［２２．４．０．０＊８，１２＊］オクタコサ−１（２８），２４，２６−トリエン−４，７，１３，２２−テトラオン
【化８２】
2010519266.tif 000150
表題化合物を５１ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）中の１５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、２０７ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３０４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．００分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５
ＭＳ（方法Ｄ）：７９４［Ｍ＋］
【０３４８】
（８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸の製造
工程１
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸メチルエステル
【化８３】
2010519266.tif 000151
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭ中の１．５０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．１２ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のセバシン酸モノメチル、１．４１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール、１．４１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、１．８４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および１００ｍｇのＤＭＡＰを使用して、実施例１（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．４２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３３
ＭＳ（方法Ｄ）：５８０［Ｍ＋］
【０３４９】
工程２
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸メチルエステル
【化８４】
2010519266.tif 000152
表題化合物をジオキサン中の１．１０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸メチルエステルおよび３ｍＬの４ＮのＨＣｌを使用して、実施例１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．６５分
ＭＳ（方法Ｄ）：４８０［Ｍ＋］
【０３５０】
工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−メトキシカルボニル−ノナノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2010519266.tif 000153
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の２８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、２１８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２７８ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２１２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２３
ＭＳ（方法Ｄ）：９２６［Ｍ＋］
【０３５１】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−カルボキシ−ノナノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2010519266.tif 000154
表題化合物を８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１５２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−メトキシカルボニル−ノナノイルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３８ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０６分
ＭＳ（方法Ｄ）：９１２［Ｍ＋］
【０３５２】
工程５
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸
【化８７】
2010519266.tif 000155
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−カルボキシ−ノナノイルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．６１分
ＭＳ（方法Ｄ）：８１２［Ｍ＋］
【０３５３】
実施例８
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２３−テトラアザ−トリシクロ［２２．４．０．０＊８，１２＊］オクタコサ−１（２８），２４，２６−トリエン−４，７，１３，２２−テトラオン
【化８８】
2010519266.tif 000156
表題化合物を５１ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の５７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−ノナン酸、６７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび９９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３０
ＭＳ（方法Ｄ）：８５８［Ｍ＋］
【０３５４】
９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−ノナン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピル−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2010519266.tif 000157
表題化合物を５ｍＬのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ノナン酸メチルエステル、１１７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３０
ＭＳ（方法Ｄ）：９９０［Ｍ＋］
【０３５５】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−カルボキシ−ノナノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2010519266.tif 000158
表題化合物を８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の５９ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピル−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２６
ＭＳ（方法Ｄ）：９７６［Ｍ＋］
【０３５６】
工程３
９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−ノナン酸
【化９１】
2010519266.tif 000159
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の５０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（９−カルボキシ−ノナノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．１６
ＭＳ（方法Ｄ）：８７６［Ｍ＋］
【０３５７】
実施例９
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２１−テトラアザ−トリシクロ［２０．４．０．０＊８，１２＊］ヘキサコサ−１（２６），２２，２４−トリエン−４，７，１３，２０−テトラオン
【化９２】
2010519266.tif 000160
表題化合物を５１ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の１２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸（ＴＦＡ塩）、１７４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２５７ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．６８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．４３
ＭＳ（方法Ｄ）：７６６［Ｍ＋］
【０３５８】
７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸の製造
工程１
７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸メチルエステル
【化９３】
2010519266.tif 000161
表題化合物を４０ｍＬのＤＣＭ中の０．７６ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．９４ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）のスベリン酸モノメチル、０．７１ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール、０．７１ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、０．９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および７０ｍｇのＤＭＡＰを使用して、実施例１（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．９５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２３
ＭＳ（方法Ｄ）：５５２［Ｍ＋］
【０３５９】
工程２
７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸メチルエステル
【化９４】
2010519266.tif 000162
表題化合物をジオキサン中の０．７８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸メチルエステルおよび１ｍＬの４ＮのＨＣｌを使用して、実施例１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．０４分
ＭＳ（方法Ｄ）：４５２［Ｍ＋］
【０３６０】
工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−メトキシカルボニル−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2010519266.tif 000163
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸メチルエステル、１２０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１３９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．１９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．４３
ＭＳ（方法Ｄ）：８９８［Ｍ＋］
【０３６１】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2010519266.tif 000164
表題化合物を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１７９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−メトキシカルボニル−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４１ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３２
ＭＳ（方法Ｄ）：８８４［Ｍ＋］
【０３６２】
工程５
７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸
【化９７】
2010519266.tif 000165
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭ中の１３４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．０４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．５４
ＭＳ（方法Ｄ）：７８４［Ｍ＋］
【０３６３】
実施例１０
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２１−テトラアザ−トリシクロ［２０．４．０．０＊８，１２＊］ヘキサコサ−１（２６），２２，２４−トリエン−４，７，１３，２０−テトラオン
【化９８】
2010519266.tif 000166
表題化合物を５１ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の１２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の７−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニル−カルバモイル）−ヘプタン酸（ＴＦＡ塩）、１４５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２１３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．９８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．４６
ＭＳ（方法Ｄ）：８３０［Ｍ＋］
【０３６４】
７−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−ヘプタン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−メトキシカルボニル−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2010519266.tif 000167
表題化合物を２ｍＬのＤＭＦ中の１７０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の７−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−ヘプタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、２０７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１１１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵおよび１５８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２７
ＭＳ（方法Ｄ）：９６２［Ｍ＋］
【０３６５】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１００】
2010519266.tif 000168
表題化合物を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１３８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−メトキシカルボニル−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロ−プロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．５５
ＭＳ（方法Ｄ）：９４８［Ｍ＋］
【０３６６】
工程３
８−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（２−アミノ−インダン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルカルバモイル］−オクタン酸
【化１０１】
2010519266.tif 000169
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭ中の１３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（７−カルボキシ−ヘプタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．３３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．４６
ＭＳ（方法Ｄ）：８４８［Ｍ＋］
【０３６７】
実施例１１
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３−トリオン
【化１０２】
2010519266.tif 000170
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのＤＭＦ中の８０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、１０２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．４３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３７
ＭＳ（方法Ｄ）：７６６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３６８】
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸の製造
工程１
９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステル
【化１０３】
2010519266.tif 000171
２５０ｍＬのＴＨＦ中の１０．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のアゼライン酸モノメチルの氷冷溶液に９０ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）のＢＨ３ ＴＨＦ−コンプレックス（ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、氷浴を除去し、撹拌を室温で９０分続ける。反応をメタノールの注意深い添加によりクエンチし、主な溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を無色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＭＳ（方法Ｄ）：２０６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３６９】
工程２
９−オキソ−ノナン酸メチルエステル
【化１０４】
2010519266.tif 000172
３５０ｍＬのＤＣＭ中の５．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）の９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステルの溶液に９．１ｇ（４１ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムを加え、反応物を１５時間室温で撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、シリカを加え、混合物をＨｙｆｌｏのパッドを介して濾過し、完全にＤＣＭで洗浄する。溶媒を真空除去し、表題化合物を緑色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＭＳ（方法Ｄ）：２０４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３７０】
工程３
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸メチルエステル
【化１０５】
2010519266.tif 000173
１５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび９８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の９−オキソ−ノナン酸メチルエステルの溶液に室温で０．０４５ｍＬの（０．７９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ、次に１４５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。１５時間室温で撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６８分
ＭＳ（方法Ｄ）：５５２［Ｍ＋］
【０３７１】
工程４
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸メチルエステル
【化１０６】
2010519266.tif 000174
５０ｍＬのジオキサン中の２．１０ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸メチルエステルの溶液に２５ｍＬの４ＮのＨＣｌジオキサン溶液を加え、反応物を１５時間室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製し、表題化合物を橙色の油状物を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．００分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３８
ＭＳ（方法Ｄ）：４５２［Ｍ＋］
【０３７２】
工程５
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2010519266.tif 000175
表題化合物を５ｍＬのＤＭＦ中の１０５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸メチルエステル、９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８３分
ＭＳ（方法Ｄ）：８９８［Ｍ＋］
【０３７３】
工程６
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2010519266.tif 000176
表題化合物を８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の７３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２０ｍｇのＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．６６
ＭＳ（方法Ｄ）：８８４［Ｍ＋］
【０３７４】
工程７
９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ノナン酸
【化１０９】
2010519266.tif 000177
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の７１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノ−カルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．３ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．４１
ＭＳ（方法Ｄ）：７８４［Ｍ＋］
【０３７５】
実施例１２
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３−トリオン
【化１１０】
2010519266.tif 000178
表題化合物を７５ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の１６８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、１８２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２６８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１９：１）＝０．３７
ＭＳ（方法Ｄ）：８３０［Ｍ＋］
【０３７６】
９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2010519266.tif 000179
表題化合物を５ｍＬのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル−アミノ｝−ノナン酸メチルエステル、２３４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび２８７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．８１
ＭＳ（方法Ｄ）：９６２［Ｍ＋］
【０３７７】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2010519266.tif 000180
表題化合物を１４ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１７４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４４ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）＝０．２７
ＭＳ（方法Ｄ）：９４８［Ｍ＋］
【０３７８】
工程３
９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸
【化１１３】
2010519266.tif 000181
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．６ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．１９
ＭＳ（方法Ｄ）：８４８［Ｍ＋］
【０３７９】
実施例１３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−１０−イルエステル
【化１１４】
2010519266.tif 000182
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の７８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、１０７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２７
ＭＳ（方法Ｄ）：６９６［Ｍ＋］
【０３８０】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１１５】
2010519266.tif 000183
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル−アミノ｝−ノナン酸メチルエステル、７１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．１０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６９
ＭＳ（方法Ｄ）：８２８［Ｍ＋］
【０３８１】
工程２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１１６】
2010519266.tif 000184
表題化合物を１２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の８０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよび３６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５１
ＭＳ（方法Ｄ）：８１４［Ｍ＋］
【０３８２】
工程３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１１７】
2010519266.tif 000185
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の６８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−カルボキシ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３５
ＭＳ（方法Ｄ）：７１４［Ｍ＋］
【０３８３】
実施例１４
（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，２５ａ’Ｓ）−２’−［（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ］−２−ビニル−１’Ｈ，２’Ｈ，３’Ｈ，５’Ｈ，６’Ｈ，７’Ｈ，１３’Ｈ，１４’Ｈ，１５’Ｈ，２１’Ｈ，２２’Ｈ，２４’Ｈ，２５’Ｈ，２５ａ’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２３’−［２０］ｔｈｉａ［４，１５，２１，２４］テトラアザ［８，１２］（メテノ）ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］ベンゾチアテトラアザシクロヘニコシン］−５’，１４’，２２’，２５’−テトラオン２０’，２０’−ジオキシド
【化１１８】
2010519266.tif 000186
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのＤＭＦ中の２３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸（ＴＦＡ塩）、３２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび４８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４４
ＭＳ（方法Ｄ）：８００［Ｍ＋］
【０３８４】
３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸の製造
工程１
（Ｅ）−３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化１１９】
2010519266.tif 000187
マイクロ波−バイアルを２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ブロモフェニル酢酸、２．６２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチル、０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＰ（ｏ−ｔｏｌ）３、９０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３で充填する。バイアルをアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波で１５分１５０℃で加熱する（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。室温に冷却後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで完全に洗浄する。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃに抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２→９５：５）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．１４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２２
ＭＳ（方法Ｄ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］
【０３８５】
工程２
３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１２０】
2010519266.tif 000188
８０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３．９ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルおよび０．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４５０５）で充填された振盪フラスコを水素でパージし、１０時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を無色の固体として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．９６分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．１９
ＭＳ（方法Ｄ）：２４０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３８６】
工程３
３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化１２１】
2010519266.tif 000189
表題化合物を４０ｍＬのＤＣＭ中の１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の３−（３−カルボキシメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、１．３０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール、１．３０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、２．６５ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および１００ｍｇのＤＭＡＰを使用して、実施例１（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．９０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３６
ＭＳ（方法Ｄ）：６１３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］
【０３８７】
工程４
３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化１２２】
2010519266.tif 000190
表題化合物をジオキサン中の０．３８ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルおよび５ｍＬの４ＮのＨＣｌを使用して、実施例１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．０９分
ＭＳ（方法Ｄ）：４８６［Ｍ＋］
【０３８８】
工程５
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2010519266.tif 000191
表題化合物を５ｍＬのＤＭＦ中の１１４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル、７３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１０２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３８
ＭＳ（方法Ｄ）：９３２［Ｍ＋］
【０３８９】
工程６
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２４】
2010519266.tif 000192
表題化合物を８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の２８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−アセチル−アミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．１７
ＭＳ（方法Ｄ）：９１８［Ｍ＋］
【０３９０】
工程７
３−［３−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸
【化１２５】
2010519266.tif 000193
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の２６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［３−（２−カルボキシ−エチル）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．８２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３５
ＭＳ（方法Ｄ）：８１８［Ｍ＋］
【０３９１】
実施例１５
８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−１６，１９−ジオキサ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３，２１−テトラオン
【化１２６】
2010519266.tif 000194
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのＤＭＦ中の２０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の３−｛２−［２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸（ＴＦＡ塩）、２２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．６５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３４
ＭＳ（方法Ｄ）：８３４［Ｍ＋］
【０３９２】
３−｛２−［２−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸の製造
工程１
３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【化１２７】
2010519266.tif 000195
２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２０ｇ（０．１９ｍｏｌ）の２−アリルオキシエタノールの溶液に４４ｍｇのナトリウムを加え、混合物をナトリウムが消失するまで還流する。室温に冷却後、２８．３ｇ（０．３３ｍｏｌ）のアクリル酸メチルを加え、撹拌を一晩続ける。溶媒を真空除去し、４００ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を加え、混合物を一晩還流する。溶媒を真空除去し、残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．４８
ＭＳ（方法Ｄ）：２０６［Ｍ＋１８］
【０３９３】
工程２
３−［２−（２−オキソ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１２８】
2010519266.tif 000196
１６０ｍＬのＤＣＭ中の１．５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステルおよび１３４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの懸濁液を−７８℃に冷却する。青色が現れるまで（〜１５分）オゾンでバブリングする。酸素で混合物を２分バブリングし、過剰のオゾンを除去し、２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を加え、撹拌を１時間−７８℃で続ける。室温に温めた後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。
【０３９４】
工程３
３−［２−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１２９】
2010519266.tif 000197
表題化合物を２０ｍＬの１，２ＤＣＥ中の２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５００ｍｇの粗３−［２−（２−オキソ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル（前記工程から）、２９２ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および９４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨを使用して、実施例１１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５７分
ＭＳ（方法Ｄ）：５５６［Ｍ＋］
【０３９５】
工程４
３−［２−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１３０】
2010519266.tif 000198
表題化合物を２０ｍＬのＤＣＭ中の４８５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−［２−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステルおよび１．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例１１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．６４分
ＭＳ（方法Ｄ）：４５６［Ｍ＋］
【０３９６】
工程５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３１】
2010519266.tif 000199
表題化合物を２０ｍＬのＤＣＭ中の２３５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−［２−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル、１８２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１３４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３１
ＭＳ（方法Ｄ）：９６６［Ｍ＋］
【０３９７】
工程６
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
2010519266.tif 000200
表題化合物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および７６ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３３
ＭＳ（方法Ｄ）：９５２［Ｍ＋］
【０３９８】
工程７
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】
2010519266.tif 000201
表題化合物を３ｍＬのＤＣＭ中の１２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および０．１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．２７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．２６
ＭＳ（方法Ｄ）：８５２［Ｍ＋］
【０３９９】
実施例１６
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２−ジオキソ−１６，１９−ジオキサ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３，２１−テトラオン
【化１３４】
2010519266.tif 000202
表題化合物を１００ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３−｛２−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸（ＴＦＡ塩）、１２８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．１８
ＭＳ（方法Ｄ）：８４８［Ｍ＋］
【０４００】
３３−｛２−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸の製造
工程１
３−（２−カルボキシメトキシ−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【化１３５】
2010519266.tif 000203
５０ｍＬのＣＣｌ４／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：２：３）中の１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の３−（２−アリルオキシ−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５工程１による）の溶液に５．６８ｇ（２７ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウム（メタ）、次に１３５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＲｕＣｌ３一水和物を室温で加える。一晩撹拌後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭに完全に抽出し、有機相を捨てる。水相をｐＨ１に４ＮのＨＣｌの添加により調節し、ＤＣＭ（１２×）に完全に抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をさらなる精製なしで使用する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．１６
ＭＳ（方法Ｄ）：２２４［Ｍ＋１８］
【０４０１】
工程２
３−［２−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１３６】
2010519266.tif 000204
表題化合物を２０ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の３−（２−カルボキシメトキシ−エトキシ）−プロピオン酸メチルエステル、１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール、１４０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、２６５ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および２０ｍｇのＤＭＡＰを使用して、実施例１（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．３１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．５６
ＭＳ（方法Ｄ）：５７０［Ｍ＋］
【０４０２】
工程３
３−［２−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【化１３７】
2010519266.tif 000205
表題化合物を６ｍＬのＤＣＭ中の１１６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の３３−［２−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステルおよび０．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例１１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝１．９５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３２
ＭＳ（方法Ｄ）：４７０［Ｍ＋］
【０４０３】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３８】
2010519266.tif 000206
表題化合物を６ｍＬのＤＣＭ中の１１８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の３３−［２−（｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−メトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル、１０７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１１５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび７８ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３５
ＭＳ（方法Ｄ）：９８０［Ｍ＋］
【０４０４】
工程５
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３９】
2010519266.tif 000207
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１１０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および４３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．４０
ＭＳ（方法Ｄ）：９６６［Ｍ＋］
【０４０５】
工程６
３−｛２−［（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸
【化１４０】
2010519266.tif 000208
表題化合物を６ｍＬのＤＣＭ中の９６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−アセチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および０．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４２
ＭＳ（方法Ｄ）：８６６［Ｍ＋］
【０４０６】
実施例１７
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−１６，１９−ジオキサ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−１０−イルエステル
【化１４１】
2010519266.tif 000209
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の５６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１０３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４５
ＭＳ（方法Ｄ）：７００［Ｍ＋］
【０４０７】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１４２】
2010519266.tif 000210
表題化合物を２０ｍＬのＤＣＭ中の２３５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−［２−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピオン酸メチルエステル、１３６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１３４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３１
ＭＳ（方法Ｄ）：８３２［Ｍ＋］
【０４０８】
工程２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１４３】
2010519266.tif 000211
表題化合物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシカルボニル−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および７６ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３３
ＭＳ（方法Ｄ）：８１８［Ｍ＋］
【０４０９】
工程３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１４４】
2010519266.tif 000212
表題化合物を３ｍＬのＤＣＭ中の５２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イル−エステル（ＴＦＡ塩）および０．２ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．８５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２５
ＭＳ（方法Ｄ）：７１８［Ｍ＋］
【０４１０】
実施例１８
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−１５，１９−ジオキサ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−１０−イルエステル
【化１４５】
2010519266.tif 000213
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのＤＭＦ中の８ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−カルボキシメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、１０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．６３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５４
ＭＳ（方法Ｄ）：７００［Ｍ＋］
【０４１１】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−カルボキシメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
（３−アリルオキシ−プロポキシ）−酢酸
【化１４６】
2010519266.tif 000214
２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の７．８ｇ（６７ｍｍｏｌ）の３−アリルオキシ−プロパン−１−オール（Synth.Comm.1992, 22, 189-200にしたがって製造される）氷冷溶液に１２．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）のヨード酢酸ナトリウム、次に５．４ｇ（１３４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中で６０％懸濁液）を加える。氷浴を除去し、反応物を５時間還流する。室温に冷却後、反応を水の添加によりクエンチし、ＴＨＦを真空除去する。水相をｐＨ１に４ＮのＨＣｌで調節し、ＤＣＭに抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．６２
ＭＳ（方法Ｄ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］
【０４１２】
工程２
（３−アリルオキシ−プロポキシ）−酢酸メチルエステル
【化１４７】
2010519266.tif 000215
３００ｍＬのアセトン中の７．５ｇ（４３ｍｍｏｌ）の（３−アリルオキシ−プロポキシ）−酢酸の溶液に６．９ｇ（６８ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３、次に６．７ｍＬ（１０８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、反応物を３時間還流する。さらなる６．７ｍＬ（１０８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、還流を３時間続ける。６．７ｍＬ（１０８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを３回で加え、混合物を一晩還流する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をさらなる精製なしで使用する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．７８
ＭＳ（方法Ｄ）：２０６［Ｍ＋１８］
【０４１３】
工程３
［３−（２−オキソ−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステル
【化１４８】
2010519266.tif 000216
２００ｍＬのＤＣＭ中の２．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の（３−アリルオキシ−プロポキシ）−酢酸メチルエステルの溶液を−７８℃に冷却する。青色が現れるまで（〜３０分）オゾンでバブリングする。酸素で混合物を２分バブリングし、過剰のオゾンを除去し、１．０ｍＬの（１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルフィドを加え、撹拌を１時間−７８℃で続ける。室温に温めた後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。
【０４１４】
工程４
［３−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステル
【化１４９】
2010519266.tif 000217
表題化合物を１５０ｍＬの１，２ＤＣＥ中の１．９ｇ（５ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．５６ｇの粗［３−（２−オキソ−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステル（前記工程から）、３．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および０．９０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨを使用して、実施例１１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ（方法Ｄ）：５５６［Ｍ＋］
【０４１５】
工程５
［３−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステル
【化１５０】
2010519266.tif 000218
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭ中の１．７８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の［３−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステルおよび５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例１１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ（方法Ｄ）：４５６［Ｍ＋］
【０４１６】
工程６
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−メトキシカルボニルメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１５１】
2010519266.tif 000219
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の５２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の［３−（２−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−エトキシ）−プロポキシ］−酢酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび２９５ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６３
ＭＳ（方法Ｄ）：８３２［Ｍ＋］
【０４１７】
工程７
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−カルボキシメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１５２】
2010519266.tif 000220
表題化合物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の２８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−メトキシカルボニルメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．８２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２９
ＭＳ（方法Ｄ）：８１８［Ｍ＋］
【０４１８】
工程８
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−カルボキシメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１５３】
2010519266.tif 000221
表題化合物を１ｍＬのＤＣＭ中の８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛２−［２−（３−カルボキシメトキシ−プロポキシ）−エチルアミノ］−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル｝−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および０．２ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．８８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４４
ＭＳ（方法Ｄ）：７１８［Ｍ＋］
【０４１９】
実施例１９
（８Ｓ，１０Ｒ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−１７−メチル−２，２−ジオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，１７，２２−ペンタアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，７，１３−トリオン
【化１５４】
2010519266.tif 000222
表題化合物を４０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の３３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−｛［４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ブチル］−メチル−アミノ｝−酪酸（ＴＦＡ塩）、０．２９ｍＬの（１．６４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３１２ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．２４分
ＭＳ（方法Ｄ）：８４５［Ｍ＋］
【０４２０】
４−｛［４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ブチル］−メチル−アミノ｝−酪酸の製造
工程１
４−メチルアミノ−酪酸メチルエステル
【化１５５】
2010519266.tif 000223
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩酸４−メチルアミノ−酪酸および２５ｍＬの（３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中で１．２５Ｍ）の溶液を一晩室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。
ＭＳ（方法Ｄ）：１３２［Ｍ＋Ｈ］
【０４２１】
工程２
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−メチル−アミノ｝−酪酸メチルエステル
【化１５６】
2010519266.tif 000224
表題化合物を１００ｍＬの１，２ＤＣＥ中の１．６ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の４−メチルアミノ−酪酸メチルエステル塩酸塩、１．９３ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチルアルデヒド（J. Org. Chem. 2005, 70(6), 2097にしたがって製造される）、４．５０ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および１．１ｍＬの（１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨを使用して、実施例１１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ（方法Ｄ）：３１８［Ｍ＋］
【０４２２】
工程３
４−［（４−ヒドロキシ−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル
【化１５７】
2010519266.tif 000225
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−メチル−アミノ｝−酪酸メチルエステルの氷冷溶液に７．９ｍＬの（７．９ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ）をゆっくり加える。室温で２時間後、さらなる２ｍＬのＴＢＡＦを加え、撹拌を２時間続け、溶媒を真空除去し、残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）により精製し、表題化合物を褐色の油状物として得る。
ＭＳ（方法Ｄ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］
【０４２３】
工程４
４−［メチル−（４−オキソ−ブチル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
【化１５８】
2010519266.tif 000226
２ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−［（４−ヒドロキシ−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステルの溶液に２２０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＰＣＣを加える。一晩撹拌後、室温で、溶媒を真空除去し、残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１）により精製し、表題化合物を褐色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１）＝０．３０
【０４２４】
工程５
４−［（４−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル
【化１５９】
2010519266.tif 000227
表題化合物を８０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．２７ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の４−［メチル−（４−オキソ−ブチル）−アミノ］−酪酸メチルエステル、３．１ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および０．９０ｍＬの（１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨを使用して、実施例１１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝５．６７分
ＭＳ（方法Ｄ）：５６７［Ｍ＋］
【０４２５】
工程６
４−［（４−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル
【化１６０】
2010519266.tif 000228
表題化合物を１５ｍＬのＤＣＭ中の２１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の（４−［（４−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステルおよび１．４ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例１１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＭＳ（方法Ｄ）：４６７［Ｍ＋］
【０４２６】
工程７
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［７−メトキシ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６１】
2010519266.tif 000229
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の２４４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−［（４−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル、２１０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．３９ｍＬの（２．２３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝５．９５分
ＭＳ（方法Ｄ）：９７７．５［Ｍ＋］
【０４２７】
工程８
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−カルボキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６２】
2010519266.tif 000230
表題化合物を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［７−メトキシ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および３５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝６．０６分
ＭＳ（方法Ｄ）：９６３［Ｍ＋］
【０４２８】
工程９
４−｛［４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ブチル］−メチル−アミノ｝−酪酸
【化１６３】
2010519266.tif 000231
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１７６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−カルボキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および０．８ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝５．６６分
ＭＳ（方法Ｄ）：８６３［Ｍ＋］
【０４２９】
実施例２０
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−１７−メチル−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，１７，２２−ペンタアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−１０−イルエステル
【化１６４】
2010519266.tif 000232
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−カルボキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、０．３２ｍＬの（１．９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３６１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．１０分
ＭＳ（方法Ｄ）：７１１［Ｍ＋］
【０４３０】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−カルボキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１６５】
2010519266.tif 000233
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の２５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の４−［（４−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−ブチル）−メチル−アミノ］−酪酸メチルエステル、１１０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．２９ｍＬの（１．７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝６．５２分
ＭＳ（方法Ｄ）：８４３［Ｍ＋］
【０４３１】
工程２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１６６】
2010519266.tif 000234
表題化合物を１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および３２ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝６．３１分
ＭＳ（方法Ｄ）：８２９［Ｍ＋］
【０４３２】
工程３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−カルボキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【化１６７】
2010519266.tif 000235
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−｛４−［（３−メトキシカルボニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ブチルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および０．８ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝５．９４分
ＭＳ（方法Ｄ）：７２９［Ｍ＋］
【０４３３】
実施例２１
｛（８Ｓ，１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２３），２４，２６−トリエン−１４−イル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１６８】
2010519266.tif 000236
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の１２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、９２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１３５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．０３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５８
ＭＳ（方法Ｄ）：９５７［Ｍ＋］
【０４３４】
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸の製造
工程１
（２Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−ヘプタ−６−エニル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラジン
【化１６９】
2010519266.tif 000237
４５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２６．２ｇ（１２３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラジンの溶液をアルゴン下で−７５℃に冷却し、７７ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（トルエン中で１．６Ｍ）を温度を−７０℃未満に維持しながら４５分以内に加える。８０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１５ｇ（８５ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−１−ヘプテンの溶液を−７０℃で加える。反応混合物を３時間−７０℃で、１７時間−４℃でおよび３時間室温で撹拌する。氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルＦＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）＝０．４６
ＭＳ（方法Ｄ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］
【０４３５】
工程２
（Ｓ）−２−アミノ−ノン−８−エン酸エチルエステル
【化１７０】
2010519266.tif 000238
４００ｍＬのＡＣＮ中の１９ｇ（６２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−ヘプタ−６−エニル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラジンの溶液に室温で２５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を加える。反応混合物を２時間室温で撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を加え、ｐＨ８に調節する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に真空濃縮する。水相を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を２５０ｍＬのＨ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲル（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製する。生成物を高真空下で蒸留し、表題化合物（Ｓ）−２−アミノ−ノン−８−エン酸エチルエステルを無色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）＝０．２１
ＭＳ（方法Ｄ）：２００［Ｍ＋Ｈ］
【０４３６】
工程３
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸エチルエステル
【化１７１】
2010519266.tif 000239
２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の９．３ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のシクロペンタノールの溶液に窒素雰囲気下で１０℃で２０分にわたって８９ｍＬ（１６９ｍｍｏｌ）のホスゲン溶液（トルエン中で２０％）を加える。反応混合物を室温にまで温め、反応物容量が１５０ｍＬの濃縮するように窒素流を溶液に通しながら２時間撹拌する。２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の８．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−ノン−８−エン酸エチルエステルの溶液を室温で加え、次にｐＨ９．４に調節されるまでトリエチルアミンを０℃で加える。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルＦＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）＝０．３３
ＭＳ（方法Ｄ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］
【０４３７】
工程４
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸
【化１７２】
2010519266.tif 000240
４．０ＬのＴＨＦ中の４６０ｇ（１．５ｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸エチルエステルの溶液に１．８Ｌのメタノールを室温で加える。１．８Ｌの水中の１３７ｇ（３．２５ｍｏｌ）のＬｉＯＨ一水和物の溶液を４０分にわたって加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）に取り、１０％のクエン酸水溶液（２．５Ｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に抽出する。有機層をＨ２Ｏ（２×２Ｌ）および塩水（２Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルＦＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１→ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を赤色の非晶固体として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３
ＭＳ（方法Ｄ）：２８２［Ｍ−Ｈ］
【０４３８】
工程５
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸メチルエステル
【化１７３】
2010519266.tif 000241
２００ｍＬのアセトン中の１１．５ｇ（４１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸の溶液に室温で６．５ｇ（６５ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３および１４．４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、反応物を１５時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、溶媒を真空除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９５：５）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．２９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）＝０．５０
ＭＳ（方法Ｄ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］
【０４３９】
工程６
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステル
【化１７４】
2010519266.tif 000242
２００ｍＬのＴＨＦ中の８．１ｇ（２７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸メチルエステルの氷冷溶液に８２ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）の９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｍ）を加え、氷浴を除去する。２時間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、２５ｍＬの重炭酸溶液および５ｍＬの３５％Ｈ２Ｏ２水溶液の添加によりクエンチする。ＥｔＯＡｃに抽出後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２→９５：５）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３４
ＭＳ（方法Ｄ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］
【０４４０】
工程７
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−オキソ−ノナン酸メチルエステル
【化１７５】
2010519266.tif 000243
１５０ｍＬのＤＣＭ中の２．２ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステルの溶液に２．３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＰＣＣを加える。４時間室温で撹拌後、シリカを加え、反応物をＨｙｆｌｏのパッドを介して濾過し、ＤＣＭで完全に洗浄する。溶媒を真空除去し、表題化合物を褐色の油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．５４
ＭＳ（方法Ｄ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］
【０４４１】
工程８
（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
【化１７６】
2010519266.tif 000244
表題化合物を１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の０．９５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．９５ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−オキソ−ノナン酸メチルエステル、１．５８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および０．４３ｍＬの（７．５ｍｍｏｌ）ＡｃＯＨを使用して、実施例１１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．７６分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３３
ＭＳ（方法Ｄ）：６７９［Ｍ＋］
【０４４２】
工程９
（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
【化１７７】
2010519266.tif 000245
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の３１０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例１１（工程４）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．２７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５９
ＭＳ（方法Ｄ）：５７９［Ｍ＋］
【０４４３】
工程１０
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2010519266.tif 000246
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１８５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル、１７０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１８３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１２４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．１２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２０
ＭＳ（方法Ｄ）：１０８９［Ｍ＋］
【０４４４】
工程１１
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
2010519266.tif 000247
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の２０５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシ−カルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および５９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．７２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３４
ＭＳ（方法Ｄ）：１０７５［Ｍ＋］
【０４４５】
工程１２
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルアミノ）−ノナン酸
【化１８０】
2010519266.tif 000248
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の１１９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および０．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．４６
ＭＳ（方法Ｄ）：９７５［Ｍ＋］
【０４４６】
実施例２２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（８Ｓ，１０Ｒ，１４Ｓ）−１４−シクロペンチルオキシカルボニル−アミノ−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２３），２４，２６−トリエン−１０−イルエステル
【化１８１】
2010519266.tif 000249
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の２１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロ−プロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）、２６２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３８６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．７５
ＭＳ（方法Ｄ）：８２３［Ｍ＋］
【０４４７】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルの製造
工程１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１８２】
2010519266.tif 000250
表題化合物を８ｍＬのＤＣＭ中の３６８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、２１６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３５４ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．１５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．５０
ＭＳ（方法Ｄ）：９５５［Ｍ＋］
【０４４８】
工程２
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１８３】
2010519266.tif 000251
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の２１７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（ＴＦＡ塩）および４９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６０
ＭＳ（方法Ｄ）：９４１［Ｍ＋］
【０４４９】
工程３
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化１８４】
2010519266.tif 000252
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭ中の１９１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０１分
ＭＳ（方法Ｄ）：８４１［Ｍ＋］
【０４５０】
実施例２３
｛（８Ｓ，１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３，２１−ヘキサオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２３），２４，２６−トリエン−１４−イル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１８５】
2010519266.tif 000253
表題化合物を１００ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＤＭＦ中の１１８ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロ−プロパン−カルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−オクタン酸（ＴＦＡ塩）、１２６ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１８４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．４３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４５
ＭＳ（方法Ｄ）：９７１［Ｍ＋］
【０４５１】
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロ−プロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−オクタン酸の製造
工程１
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン二酸１−メチルエステル
【化１８６】
2010519266.tif 000254
２０ｍＬのｔＢｕＯＨ中の１．８８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−オキソ−ノナン酸メチルエステルの溶液に室温で２．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン、２．８１ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４（１５ｍＬのＨ２Ｏ中）および１．６２ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２（１５ｍＬのＨ２Ｏ中）を加える。１時間撹拌後、、溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２→９５：５）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．８３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．２６
ＭＳ（方法Ｄ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］
【０４５２】
工程２
（Ｓ）−８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸メチルエステル
【化１８７】
2010519266.tif 000255
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭ中の０．８５ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．９６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン二酸１−メチルエステル、０．４０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）ベンゾトリアゾール、０．４０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、０．９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および１００ｍｇのＤＭＡＰを使用して、実施例１（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３１
ＭＳ（方法Ｄ）：６９３［Ｍ＋］
【０４５３】
工程３
（Ｓ）−８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸メチルエステル
【化１８８】
2010519266.tif 000256
表題化合物をジオキサン中の０．８５ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸メチルエステルおよび５ｍＬの４ＮのＨＣｌを使用して、実施例１（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．７６分
ＭＳ（方法Ｄ）：５９３［Ｍ＋］
【０４５４】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクタノイル−アミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８９】
2010519266.tif 000257
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１９０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタン酸メチルエステル（ＨＣｌ塩）、１４１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１５２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１０３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．２０
ＭＳ（方法Ｄ）：１１０３［Ｍ＋］
【０４５５】
工程５
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９０】
2010519266.tif 000258
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１２０ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクタノイル−アミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および４２ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．１１
ＭＳ（方法Ｄ）：１０８９［Ｍ＋］
【０４５６】
工程６
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−（２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロ−プロパンカルボニル］−スルファモイル｝−フェニルカルバモイル）−オクタン酸
【化１９１】
2010519266.tif 000259
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の１０６ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（−［２−（２−イソプロピル−アミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．７８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ  ９０：１０：１：０．５）＝０．２１
ＭＳ（方法Ｄ）：９８９［Ｍ＋］
【０４５７】
実施例２４
［（８Ｓ，１０Ｒ，１４Ｓ）−１０−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２３），２４，２６−トリエン−１４−イル］−カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１９２】
2010519266.tif 000260
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の２５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニル−アミノ−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、３１８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび４６８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．２７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．３７
ＭＳ（方法Ｄ）：７７１［Ｍ＋］
【０４５８】
（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシ−カルボニル−アミノ−ノナン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９３】
2010519266.tif 000261
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の３８０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、１９４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００５０３５５２５にしたがって製造される）、２６９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３６５ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．３３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６９
ＭＳ（方法Ｄ）：９０３［Ｍ＋］
【０４５９】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９４】
2010519266.tif 000262
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の２５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシ−カルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および５９ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８６分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４８
ＭＳ（方法Ｄ）：８８９［Ｍ＋］
【０４６０】
工程３
（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸
【化１９５】
2010519266.tif 000263
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の２１９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．９９分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５１
ＭＳ（方法Ｄ）：７８９［Ｍ＋］
【０４６１】
実施例２５
（（８Ｓ，１４Ｓ）−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−カルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル］−２，２，４，７，１３−ペンタオキソ−２λ＊６＊−チア−３，６，１２，２２−テトラアザ−トリシクロ［２１．４．０．０＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２３），２４，２６−トリエン−１４−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル
【化１９６】
2010519266.tif 000264
表題化合物を２５ｍＬのＤＣＭおよび０．５ｍＬのＤＭＦ中の６２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、９０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１３３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．４１
ＭＳ（方法Ｄ）：６４４［Ｍ＋］
【０４６２】
（（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸の製造
工程１
（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９７】
2010519266.tif 000265
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、４８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１４４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．６３
ＭＳ（方法Ｄ）：７７６［Ｍ＋］
【０４６３】
工程２
（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９８】
2010519266.tif 000266
表題化合物を１６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の７９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および２１ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．３５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３７
ＭＳ（方法Ｄ）：７６２［Ｍ＋］
【０４６４】
工程３
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸
【化１９９】
2010519266.tif 000267
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の５９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．４４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４０
ＭＳ（方法Ｄ）：６６２［Ｍ＋］
【０４６５】
実施例２６
シクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，１３’Ｓ）−２３’，２３’−ジオキシド−１４’，１８’，２１’−トリオキソ−２−ビニル−５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，１６ａ’，１７’，１７ａ’，１７ｂ’，１８’，１９’，２１’，２２’−オクタデカヒドロ−１６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２０’−シクロプロパ［３，４］ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−１３’−イル］カルバメート
【化２００】
2010519266.tif 000268
表題化合物を５０ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＤＭＦ中の１７６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、２５２ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび３７１ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６８分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６２
ＭＳ（方法Ｄ）：６５６［Ｍ＋］
【０４６６】
（Ｓ）−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸の製造
工程１
トランス−ｒａｃ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０１】
2010519266.tif 000269
２０ｍＬのＤＣＭ中の０．７０ｇ（５．５．ｍｍｏｌ）のトランス−ｒａｃ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に１．１１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３を加える。１．６８ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ２）Ｏを３回で１０分にわたって加え、混合物を一晩環境温度で撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製し、表題化合物を無色の固体として得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６２
ＭＳ（方法Ｄ）：１７２［Ｍ−５５］
【０４６７】
工程２
２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０２】
2010519266.tif 000270
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の２４４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、８２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のトランス−ｒａｃ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１７２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび２３４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．６９
ＭＳ（方法Ｄ）：７８８［Ｍ＋］
【０４６８】
工程３
２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
2010519266.tif 000271
表題化合物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の１８３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼン−スルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および４９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．４２分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５０
ＭＳ（方法Ｄ）：７７４［Ｍ＋］
【０４６９】
工程４
（Ｓ）−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸
【化２０４】
2010519266.tif 000272
表題化合物を５ｍＬのＤＣＭ中の１５７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．５ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．４３分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．３７
ＭＳ（方法Ｄ）：６７４［Ｍ＋］
【０４７０】
実施例２７
（１Ｒ，２Ｓ，２２’Ｒ，２３ａ’Ｓ）−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１９’−トリオキソ−２−ビニルイコサヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８］チアトリアザシクロヘニコシン−７’，１''−シクロプロパン］−２２’−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２０５】
2010519266.tif 000273
表題化合物を１１５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−カルボキシ−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（トリフルオロ酢酸）を使用して、実施例１（最後の工程）に記載されている処理と同様に製造する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝５．１３５分、Ｍ＋Ｈ＝６８７．３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝５．６８１分
【０４７１】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−カルボキシ−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（トリフルオロ酢酸）の製造
工程１
（１２−ブロモ−ドデシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化２０６】
2010519266.tif 000274
８ｍＬのＤＭＦ中の３．８ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の１２−ブロモ−１−ドデカノールおよび１．２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のイミダゾールの混合物に２．６ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを加える。混合物を室温で５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃを加え、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液および水で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、生成物を得、これを次の工程のさらなる精製なしで使用した。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）＝０．７０
【０４７２】
工程２
１−［１２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ドデシル］−シクロプロパンスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化２０７】
2010519266.tif 000275
４５ｍＬのＴＨＦ中の４．０ｍＬ（２８．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの氷冷溶液に１７ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ）を加える。混合物を１時間０℃で撹拌し、−７８℃に冷却する。５ｍＬのＴＨＦ中の２．４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＵＳ２００７／００１０４５５に記載されているとおりに製造される）の混合物を加え、得られた混合物をもう１時間撹拌する。次に４．５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の（１２−ブロモ−ドデシルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ヘキサンｔｏＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９）＝０．８
【０４７３】
工程３
１−（１２−ヒドロキシ−ドデシル）−シクロプロパンスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化２０８】
2010519266.tif 000276
４００ｍＬのＴＨＦ中の３．３ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１−［１２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ドデシル］−シクロプロパンスルホニル−アミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートおよび１３ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ）の混合物を４時間室温で撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）＝０．４５
【０４７４】
工程４
１−（１２−オキソ−ドデシル）−シクロプロパンスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化２０９】
2010519266.tif 000277
表題化合物を１５０ｍＬのＤＣＭ中の１．８ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の１−（１２−ヒドロキシ−ドデシル）−シクロプロパンスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１．４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のＰＣＣを使用して、実施例１４（工程３）に記載されている処理と同様に製造する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）＝０．７
【０４７５】
工程５
１２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルスルファモイル−シクロプロピル）−ドデカン酸
【化２１０】
2010519266.tif 000278
表題化合物１．５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の１−（１２−オキソ−ドデシル）−シクロプロパンスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを使用して、実施例１６（工程１）に記載されている処理と同様に製造する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１９）＝０．４２
【０４７６】
工程６
１２−（１−スルファモイル−シクロプロピル）−ドデカン酸メチルエステル
【化２１１】
2010519266.tif 000279
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の１２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルスルファモイル−シクロプロピル）−ドデカン酸の混合物を−１５℃に冷却し、１．７ｍＬ（２３．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加える。混合物を１時間室温で撹拌し、６０℃に一晩加熱する。室温で１ｍＬの塩化チオニルを加え、混合物を再び６０℃に２時間温め、それを濃縮し、小さいシリカゲル栓で濾過し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）＝０．５７
【０４７７】
工程７
１２−｛１−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−シクロプロピル｝−ドデカン酸メチルエステル
【化２１２】
2010519266.tif 000280
２０ｍＬのＴＨＦ中の６１０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および６８７ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＣＤＩの混合物を１時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬのＴＨＦ中の０．６ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）のＤＢＵおよび８０６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の１２−（１−スルファモイル−シクロプロピル）−ドデカン酸メチルエステルの混合物を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、０．１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカＦＣ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）により精製し、表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝５．１３２分、Ｍ−Ｈ＝５４３．３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．４７２分
【０４７８】
工程８
１２−｛１−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−シクロプロピル｝−ドデカン酸メチルエステル（塩酸）
【化２１３】
2010519266.tif 000281
１０ｍＬのジオキサン中の３４３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１２−｛１−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−スルファモイル］−シクロプロピル｝−ドデカン酸メチルエステルおよび１０ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭで２回共蒸発させる。得られた生成物をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．１０３分、Ｍ−Ｈ＝４４３．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．２５８分
【０４７９】
工程９
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−メトキシカルボニル−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化２１４】
2010519266.tif 000282
３ｍＬのＤＭＦ中の１８１ｍ（０．４６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に０．２ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１９２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを室温で加える。３０分後、２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の１２−｛１−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−シクロプロピル｝−ドデカン酸メチルエステル（塩酸）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＣＭを加え、混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。水層をＤＣＭに２回抽出し、合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）により精製し、表題化合物を得る。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．３１７分、Ｍ＋Ｈ＝８１９．４
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．６８１分
【０４８０】
工程９
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−カルボキシ−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
【化２１５】
2010519266.tif 000283
２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：１）中の１３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−メトキシカルボニル−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよび２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３回）に抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．６２３分、Ｍ＋Ｈ＝８０５．３
【０４８１】
工程１０
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−カルボキシ−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（トリフルオロ酢酸）
【化２１６】
2010519266.tif 000284
２ｍＬのＤＣＭ中の１１５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（１１−カルボキシ−ウンデシル）−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよび０．２ｍＬ（２．９３ｍｍｏｌ）のＴＦＡの混合物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を真空濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．３１６分、Ｍ＋Ｈ＝７０５．３
【０４８２】
実施例２８
（１Ｒ，２Ｓ，２２’Ｒ，２３ａ’Ｓ）−７’−メチル−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１９’−トリオキソ−２−ビニルイコサヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，２１］チアテトラアザシクロヘニコシン］−２２’−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２１７】
2010519266.tif 000285
表題化合物を７００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の工程８で得られた表題化合物（トリフルオロ酢酸）を使用して、実施例１（最後の工程）に記載されている処理と同様に製造する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．６１３分、Ｍ−Ｈ＝６７４．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．２７５分
【０４８３】
工程１
１２−メチルアミノ−ドデカン酸メチルエステル
【化２１８】
2010519266.tif 000286
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の５ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）の２−メチルアミノ−ドデカン酸の混合物に５．５ｍＬの（６２０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを−１５℃で加える。反応混合物を一晩還流し、減圧下濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝１．８１９分、Ｍ＋Ｈ＝２４４．３
【０４８４】
工程２
メチル１２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ドデカノアート
【化２１９】
2010519266.tif 000287
３ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（J.-Y. Winum et. al, Org. Lett. 2001, 3, 2241.にしたがって製造される）、９７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１２−メチルアミノ−ドデカン酸メチルエステルおよび０．０７ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のＫＨＳＯ４溶液で洗浄する。水層をＤＣＭに抽出し、合わせた有機層を％ＫＨＳＯ４溶液および塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．４１５分、Ｍ＋Ｈ＝４２３．１
【０４８５】
工程３
メチル１２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］ドデカノアート
【化２２０】
2010519266.tif 000288
１００ｍＬのＤＣＭ中の９ｇ（２１ｍｍｏｌ）の工程２で得られた表題化合物および２５ｍＬ（３３０ｍｍｏｌ）のＴＦＡの混合物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を真空濃縮する。粗生成物を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、さらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．００分、Ｍ＋Ｈ＝３２１．１
【０４８６】
工程４
メチル１２−［｛［（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ビニルシクロプロピル｝カルボニル）アミノ］−スルホニル｝（メチル）アミノ］ドデカノアート
【化２２１】
2010519266.tif 000289
３０ｍＬのＴＨＦ中の１．４１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および１．５２ｍｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のＣＤＩの混合物を１時間還流する。第２のフラスコ中で、３０ｍＬのＴＨＦ中の３．０ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）の工程３で得られた表題化合物の混合物に９．３ｍＬの（９．３ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ）を０℃で加え、混合物を３０分撹拌する。両方の混合物を合わせ、室温で一晩撹拌する。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×）に抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）により精製し、表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．７２８分、Ｍ−Ｈ＝５３０．２
【０４８７】
工程５
メチル１２−｛［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］−（メチル）アミノ｝−ドデカノアート（塩酸）
【化２２２】
2010519266.tif 000290
１８ｍＬのジオキサン中の１．９１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の工程４で得られた表題化合物および１８ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液の混合物を室温で６時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭで２回共蒸発させる。得られた生成物をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．６４２分、Ｍ＋Ｈ＝４３２．３
【０４８８】
工程６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（１２−メトキシ−１２−オキソドデシル）（メチル）アミノ］−スルホニル｝カルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２２３】
2010519266.tif 000291
１０ｍＬのＤＭＦ中の４４７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の工程５で得られた表題化合物の混合物に０．５ｍＬ（３．０９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび４７４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを室温で加える。３０分後、５６９ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の１２−｛１−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−シクロプロピル｝−ドデカン酸メチルエステル（塩酸）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＣＭを加え、混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。水層をＤＣＭに２回抽出し、合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製し、表題化合物を得る。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝５．００７分、Ｍ＋Ｈ＝８０６．３
【０４８９】
工程７
１２−｛［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］−（メチル）アミノ｝−ドデカン酸
【化２２４】
2010519266.tif 000292
８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：１：１）中の６４１ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の工程６で得られた表題化合物および１００ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×）に抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．５７４分、Ｍ−Ｈ＝７９２．４
【０４９０】
工程８
１２−｛［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］（メチル）アミノ｝ドデカン酸
【化２２５】
2010519266.tif 000293
１２ｍＬのＤＣＭ中の６００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の工程７で得られた表題化合物および０．５ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡの混合物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を真空濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．０２３分、Ｍ−Ｈ＝６９２．２
【０４９１】
実施例２９
シクロペンチル［（１Ｓ，２''Ｓ，６’Ｓ，２２’Ｒ，２４ａ’Ｓ）−２，２−ジメチル−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２''−ビニル−１’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−ヘキサデカヒドロジスピロ［シクロプロパン−１，２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン−２２’，１''−シクロプロパン］−６’−イル］カルバメート
【化２２６】
2010519266.tif 000294
表題化合物を７５ｍＬのＤＣＭおよび１．５ｍＬのＤＭＦ中の３３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸（ＴＦＡ塩）、４５２ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび６６５ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを使用して、実施例２の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．２１分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．４０
ＭＳ（方法Ｄ）：６９８［Ｍ＋］
【０４９２】
（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程１
（３Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシメチル−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン
【化２２７】
2010519266.tif 000295
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１２．４ｍＬ、８８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、ヘキサン中で１．６０Ｍ、８１．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加える。溶液をこの温度で３０分撹拌し、次に（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（１５．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．０当量、J. Org. Chem. 1986, 51, 3140にしたがって製造される）の溶液を加え、溶液を−３０℃で３０分撹拌する。
ＣＨＯ（２２．０ｇ、７３８ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮ２ガス流でこの溶液を１０分にわたってバブリングする。反応混合物を０℃に３０分にわたって温め、ｐＨ３まで２．０ＮのＨＣｌ水溶液を添加することによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離する。水層をＥｔＯＡｃに３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣はさらなる精製なしで次の工程に続ける。
【０４９３】
工程２
（３Ｒ，７ａＳ）−６−メチレン−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン
【化２２８】
2010519266.tif 000296
工程１の残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解する。この溶液に０℃でＴＥＡ（３０．９ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（９０２ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次に反応物温度が５℃未満を維持するようにＭｓＣｌ（１１．５ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。溶液を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次に１／１  ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ混合物の添加によりクエンチする。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
残渣をＤＣＭ／トルエン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解する。０℃で、１５ｍＬのＤＢＵを加え、内部温度を２０℃未満に維持する。２時間撹拌後、室温で混合物をシリカゲルカラムに直接充填し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１から１／１）でフラッシュし、表題化合物（７．４ｇ）を得る。重合化を避けるため生成物を次の工程に直接使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．８６分、Ｍ＋Ｈ＝２１６．１
【０４９４】
工程３
１Ｓ，３’Ｒ，７ａ’Ｓ）−２，２−ジメチル−３’−フェニルジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−５’−オン
【化２２９】
2010519266.tif 000297
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のヨウ化イソプロピルトリフェニルホスフィン（１０．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に−３０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６０Ｍ、１３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で３０分撹拌し、次に−３０℃に冷却する。（３Ｒ，７ａＳ）−６−メチレン−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（３．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液および反応物を室温に１時間にわたって温め、室温で３時間撹拌する。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。ＥｔＯＡｃで希釈後、混合物を濾過する。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１から２／１により精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）＝０．５３（ジアステレオマー１）および０．４６（ジアステレオマー２）
【０４９５】
工程５
（（３Ｓ，６Ｓ）−５−ベンジル−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル）−メタノール
【化２３０】
2010519266.tif 000298
２５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９．９ｇ（３８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，３’Ｒ，７ａ’Ｓ）−２，２−ジメチル−３’−フェニルジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール］−５’−オンの氷冷溶液に４．５２ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４をアルゴン下で加える。反応物を３時間還流し、０℃で１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。３００ｍＬのＥｔＯＡｃの添加後、３０分撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．６４分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４８
ＭＳ（方法Ｄ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］
【０４９６】
工程６
（（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル）−メタノール
【化２３１】
2010519266.tif 000299
１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（１：１）中の９．５ｇ（３８ｍｍｏｌ）の（（３Ｓ，６Ｓ）−５−ベンジル−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル）−メタノールおよび１０％のＰｄ炭素（２ｇ）の懸濁液を２．５時間Ｈ２雰囲気下で撹拌する。反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮する。２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加後、水相をＤＣＭに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１→４：１）により精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）＝０．２９
ＭＳ（方法Ｄ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］
【０４９７】
工程７
（３Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３２】
2010519266.tif 000300
３０ｍＬのＤＣＭ中の１．４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の（（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−６−イル）−メタノールの氷冷溶液に２．５ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３および２．８ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）２Ｏを加え、混合物を一晩室温で撹拌する。反応を飽和重炭酸水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭに抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．５８
ＭＳ（方法Ｄ）：２００［Ｍ−５５］
【０４９８】
工程８
（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３３】
2010519266.tif 000301
３０ｍＬのＤＣＭ中の１．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に２３５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＴＰＡＰ、１．１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮＭＯ、次に３００ｍｇのモレキュラー・シーブ４Åを加える。反応物を２時間室温で撹拌し、セライトのパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を真空除去する。残渣を３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、２．４ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン、次に３．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬの水中）および１．８１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２（２０ｍＬの水中）を加える。室温で２時間後、０．５ＮのＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃに抽出する。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液に３回抽出する。有機相を捨て、重炭酸相を４ＮのＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、次にＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）＝０．１６
ＭＳ（方法Ｄ）：２１４［Ｍ−５５］
【０４９９】
（（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸の製造
工程１
（３Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３４】
2010519266.tif 000302
表題化合物を１５ｍＬのＤＣＭ中の４０３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル（ＴＦＡ塩）、１６２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５，６−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２８５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３８８ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２（工程１）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．３０分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．４０
ＭＳ（方法Ｄ）：８３０［Ｍ＋］
【０５００】
工程２
（３Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３５】
2010519266.tif 000303
表題化合物を２０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中の３３０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩）および８４ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２（工程２）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８５分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）＝０．５０
ＭＳ（方法Ｄ）：８１６［Ｍ＋］
【０５０１】
工程３
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−［２−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（（３Ｓ，６Ｓ）−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル｝−スルファモイル）−フェニルアミノ］−ノナン酸
【化２３６】
2010519266.tif 000304
表題化合物を１０ｍＬのＤＣＭ中の２５８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，６Ｓ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−１，１−ジメチル−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１．０ｍＬのＴＦＡを使用して、実施例２（工程３）の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．８７分
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５：１５）＝０．７３
ＭＳ（方法Ｄ）：７１６［Ｍ＋］
【０５０２】
スキーム３：
実施例３０のための合成スキーム
【化２３７】
2010519266.tif 000305
【０５０３】
実施例３０
（（Ｅ）−（３Ｓ，１３Ｓ）−３−ベンジル−７−シクロブチルメチル−１１−シクロペンチルメチル−２，５，６，９，１２−ペンタオキソ−１，４，８，１１テトラアザ−シクロノナデカ−１６−エン−１３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３８】
2010519266.tif 000306
Ｎ２で脱気したトルエン（１０ｍＬ）中のＶＩ（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（３ｍｇ、〜３ｍｏｌ％）の溶液を８０℃に２．５時間加熱する。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、触媒を反応物をチオウレア結合樹脂（４当量）に加えることにより除去する。反応物を１時間撹拌し、その後、溶液を濾過し、溶媒を除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃのシリカゲル栓に通し、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＶＩＩを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝６９４．９
【０５０４】
［（Ｓ）−１−（｛［２−（（Ｓ）−１−ブタ−３−エニルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバモイル）−ペンタ−４−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＶＩの製造
工程１
［２−（（Ｓ）−１−ブタ−３−エニルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３９】
2010519266.tif 000307
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＩ（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌する。１時間後、溶媒を減圧下除去し、粗油状物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＩＩ（６４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（０．４５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、７．５当量）の溶液を０℃で加える。溶液を室温にし、１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：３）により精製し、生成物ＩＩＩを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４７４．３
【０５０５】
工程２：
［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−ブタ−３−エニルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４０】
2010519266.tif 000308
ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中のＩＩＩ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に℃でＤＭＰ（０．３９ｍｇ、２．５当量）を加え、溶液を室温で１時間撹拌する。１時間後、３ｍＬの１Ｎのチオ硫酸ナトリウムを反応混合物に加え、溶液をＥｔＯＡｃに抽出する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、生成物ＩＶを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝４７２．３
【０５０６】
工程３：
［（Ｓ）−１−（｛［２−（（Ｓ）−１−ブタ−３−エニルカルバモイル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバモイル）−ペンタ−４−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４１】
2010519266.tif 000309
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＩＶ（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌する。１時間後、溶媒を減圧下除去し、粗油状物を得、これにＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＶ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｙＢｒＯＰ（１０８ｍｇｓ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を０℃で加える。溶液を室温にし、１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／３）により精製し、生成物ＶＩを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｍ＋Ｈ＝７２２．９
【０５０７】
実施例３１
シクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−ヒドロキシ−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメート
【化２４２】
2010519266.tif 000310
表題化合物を上記実施例１の合成の最終工程のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．２０９分、Ｍ＋Ｈ＝６６０．３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．９９３分
【０５０８】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（２−｛［（８Ｓ）−８−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メトキシ−９−オキソノニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］カルバモイル｝−２−ビニルシクロプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２４３】
2010519266.tif 000311
表題化合物を、（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−プロリン（製造についてはT. Sato et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 20, 2623参照）を使用して、上記（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（実施例３）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝５．４０１分、Ｍ＋Ｈ＝９０７．２
【０５０９】
工程２
（２Ｓ）−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノナン酸
【化２４４】
2010519266.tif 000312
表題化合物を実施例２１、工程１１の表題化合物の記載に準じて製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝５．０９７分
【０５１０】
工程３
（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アミノ）ノナン酸
【化２４５】
2010519266.tif 000313
表題化合物を上記（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−スルホニル］フェニル｝−アミノ）ノナン酸（塩酸塩）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．００９分、Ｍ＋Ｈ＝６７８．３
【０５１１】
実施例３２
シクロペンチル｛（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２’−［（キノリン−６−イルカルボニル）−アミノ］−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ−［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル｝カルバメート
【化２４６】
2010519266.tif 000314
０．７ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のシクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−アミノ−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメート、０．０３７ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの混合物に０℃で１６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の６−キノリンカルボン酸を加える。混合物を７２時間撹拌し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．２５４分、Ｍ＋Ｈ＝８１４．３
【０５１２】
シクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−アミノ−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメートの製造
工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２４７】
2010519266.tif 000315
２６０ｍＬのＤＣＭ中の３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸、１４．８ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に３．６ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−ベンゾールスルホニルクロライドを０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌し、塩水に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカＦＣ（溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭＭｅＯＨ  ９５：５）により精製する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．２８４分、Ｍ＋Ｈ＝４３０．０３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．３０６分
【０５１３】
工程２
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
【化２４８】
2010519266.tif 000316
１００ｍＬのＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（２：１：１）中の４．２ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび１．２ｇ（２９ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭおよび１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈する。形成された沈殿を濾過し、乾燥させる。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝２．９４３分、Ｍ−Ｈ＝４１４．１
【０５１４】
工程３
（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ−）スルホニル］フェニル｝アミノ）−ノナン酸
【化２４９】
2010519266.tif 000317
表題化合物を、５０ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の３．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｓ）−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ノナン酸塩酸塩、２．８ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン、２．６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＨＴＢＵおよび３．０ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２１、工程１０の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．６４４分、Ｍ＋Ｈ＝９７７．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．３４６分
【０５１５】
工程４
（２Ｓ）−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）−カルボニル］アミノ｝ノナン酸
【化２５０】
2010519266.tif 000318
表題化合物を３０ｍＬのＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ  ２：１：１中の３．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の（（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ−）スルホニル］フェニル｝−アミノ）−ノナン酸および３８７ｍｇ（９．２２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを使用して、実施例２１、工程１１の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．２４０分、Ｍ＋Ｈ＝９６３．３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．０８３分
【０５１６】
工程５
（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−スルホニル］フェニル｝−アミノ）ノナン酸（塩酸塩）
【化２５１】
2010519266.tif 000319
１．９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝アミノ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）−カルボニル］アミノ｝ノナン酸、２０ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液および２０ｍＬのジオキサンの混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、粗生成物をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．３４６分、Ｍ＋Ｈ＝８６３．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．４８４分
【０５１７】
工程６
シクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ−［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメート
【化２５２】
2010519266.tif 000320
表題化合物を３００ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（５０：１）中の２．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−スルホニル］フェニル｝−アミノ）ノナン酸（塩酸塩）、４．１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３．８ｍＬの（２１．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを使用して、実施例２１の表題化合物の記載に準じて製造する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．４７０分、Ｍ−Ｈ＝８４２．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．３７１分
【０５１８】
工程７
シクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−アミノ−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメート
【化２５３】
2010519266.tif 000321
３０ｍＬのアセトニトリル中の６７０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のシクロペンチル［（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−２’−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ−［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−６’−イル］カルバメート、０．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）のチオフェノールおよび４０４ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を熱ＤＣＭに溶解し、エチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、乾燥させる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．１５０分、Ｍ１Ｈ＝６５９．３
【０５１９】
実施例３３
（１Ｒ，２Ｓ，１６’Ｓ，２０’Ｒ，２１ａ’Ｓ）−１６’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７’−メチル−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１７’−トリオキソ−２−ビニルオクタデカヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］チアテトラアザシクロノナデシン］−２０’−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２５４】
2010519266.tif 000322
４ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，１６’Ｓ，２０’Ｒ，２１ａ’Ｓ）−１６’−アミノ−７’−メチル−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１７’−トリオキソ−２−ビニルオクタデカヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］チアテトラアザシクロノナデシン］−２０’−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート、３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏおよび０．０３ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．６４５分、Ｍ＋Ｈ＝７８８．２
【０５２０】
工程１
エチル（２Ｓ）−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカ−９−エノアート
【化２５５】
2010519266.tif 000323
８００ｍＬのＤＣＭ中の１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｓ）−２−アミノデカ−９−エノアート（上記（Ｓ）−２−アミノ−ノン−８−エン酸エチルエステルに記載のとおりに製造される）および６７ｍＬ（４６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に１６ｇ（７０ｍｍｏｌ）のｏ−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分配する。水層をＥｔＯＡｃに抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル）により精製する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．３６１分、Ｍ＋Ｈ＝３９９．１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．３３５分
【０５２１】
工程２
エチル（２Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２５６】
2010519266.tif 000324
この化合物は上記（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステルの合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．５５０分、Ｍ＋Ｈ＝４１７．１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．６３５分
【０５２２】
工程３
エチル（２Ｓ）−１０−（メチルアミノ）−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２５７】
2010519266.tif 000325
３００ｍＬのＤＣＭ中の１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアートの混合物に２．９ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドおよび８．６ｍＬ（６１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃で加える。１時間後、水を加え、混合物をＤＣＭに抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質を１５０ｍＬのＤＭＳＯおよび４２ｍＬのメチルアミン（ＥｔＯＨ中で８Ｍ）に取り、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水とエーテルに分配し、水相をエーテルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．９３０分、Ｍ＋Ｈ＝４３０．１
【０５２３】
工程４
エチル（２Ｓ）−１０−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２５８】
2010519266.tif 000326
この化合物はJ.Y. Winum et al. Org. Lett. 2001, 3, 2241に記載されている方法を使用して製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．１２１分、Ｍ＋Ｈ＝６０９．３
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．５８０分
【０５２４】
工程５
エチル（２Ｓ）−１０−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２５９】
2010519266.tif 000327
ジオキサン（４Ｍ）中の１１ｇ（１６ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｓ）−１０−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアートおよび２００ｍＬのＨＣｌの混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を濃縮し、粗物質をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．５５９分、Ｍ＋Ｈ＝５０９．０
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．９００分
【０５２５】
工程６
エチル（２Ｓ）−１０−［｛［（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ビニルシクロプロピル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２６０】
2010519266.tif 000328
表題化合物を上記［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程１）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．２７０分、Ｍ−Ｈ＝７１８．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．２８９分
【０５２６】
工程７
エチル（２Ｓ）−１０−｛［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］（メチル）アミノ｝−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカノアート
【化２６１】
2010519266.tif 000329
表題化合物を上記８−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニルカルバモイル｝−オクタン酸メチルエステル（実施例１、工程３）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．３６８分、Ｍ＋Ｈ＝６１８．１
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝３．２７９分
【０５２７】
工程８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（｛［（９Ｓ）−１０−エトキシ−９−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１０−オキソデシル］（メチル）アミノ｝スルホニル）カルバモイル］−２−ビニルシクロプロピル｝カルバモイル）ピロリジン−３−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２６２】
2010519266.tif 000330
表題化合物を、実施例３工程１および２に記載されているとおりに製造できる（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（｛［５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］カルボニル｝オキシ）−Ｌ−プロリンを使用して、上記４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−（８−メトキシカルボニル−オクタノイルアミノ）−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル］−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル｝−ピロリジン−３−イルエステル（実施例３、工程４）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．４３９分、Ｍ＋Ｈ＝１０２０．４
【０５２８】
工程９
（２Ｓ）−１０−｛［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−（｛［５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル］カルボニル｝オキシ）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）スルホニル］（メチル）アミノ｝−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝デカン酸
【化２６３】
2010519266.tif 000331
表題化合物を上記（２Ｓ）−２−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−（｛２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−Ｌ−プロリル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−スルホニル］フェニル｝−アミノ）ノナン酸（塩酸塩）（工程４および５）の合成のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝２．９３４分、Ｍ＋Ｈ＝８９２．３
【０５２９】
工程１０
（１Ｒ，２Ｓ，１６’Ｓ，２０’Ｒ，２１ａ’Ｓ）−７’−メチル−１６’−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１７’−トリオキソ−２−ビニルオクタデカヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］チアテトラアザシクロノナデシン］−２０’−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２６４】
2010519266.tif 000332
表題化合物を上記実施例１の合成の最終工程のとおりに製造できる。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．９２７分、Ｍ＋Ｈ＝８７４．２
【０５３０】
工程１１
（１Ｒ，２Ｓ，１６’Ｓ，２０’Ｒ，２１ａ’Ｓ）−１６’−アミノ−７’−メチル−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１７’−トリオキソ−２−ビニルオクタデカヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］チアテトラアザシクロノナデシン］−２０’−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２６５】
2010519266.tif 000333
２ｍＬのアセトニトリル中の７６０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，１６’Ｓ，２０’Ｒ，２１ａ’Ｓ）−７’−メチル−１６’−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６’，６’−ジオキシド−１’，４’，１７’−トリオキソ−２−ビニルオクタデカヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１９］チアテトラアザシクロノナデシン］−２０’−イル５−（ジメチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート、０．３ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）の２−メルカプト−エタノールおよび０．７ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵの混合物を室温で５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。
ＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝１．８０６分、Ｍ＋Ｈ＝６８８．１
【０５３１】
実施例３４
（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−６’−アミノ−１７’−フルオロ−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−２’−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２６６】
2010519266.tif 000334
２３０ｍＬのアセトニトリル中の２．２４ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ，６’Ｓ，２４ａ’Ｓ）−１７’−フルオロ−６’−｛［（２−ニトロフェニル）−スルホニル］アミノ｝−１９’，１９’−ジオキシド−５’，２１’，２４’−トリオキソ−２−ビニル−１’，２’，３’，５’，６’，７’，８’，９’，１０’，１１’，１２’，１３’，１４’，２０’，２１’，２３’，２４’，２４ａ’−オクタデカヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２２’−ピロロ［２，１−ｇ］［１，２，５，８，１８］ベンゾチアテトラアザシクロイコシン］−２’−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（エチル（２Ｓ）−２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ｄｅｃ−９−エノアートから出発して記載に準じて製造される）の溶液に室温で１．８５ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、次に１．９ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）の２−メルカプトエタノールを加える。９０分後、反応混合物を濃縮し、重炭酸溶液を加え、ＤＣＭに抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカＦＣ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１→９：１）により精製する。
ＭＳ（方法）：Ｍ＋＝７２９．２
ＨＰＬＣ（方法）ｔＲ＝４．６０分
【０５３２】
下記化合物（表１）は上記方法の１つにしたがって製造できる。
表１
【表６７】
2010519266.tif 000335
【表６８】
2010519266.tif 000336
【０５３３】
【表６９】
2010519266.tif 000337
【表７０】
2010519266.tif 000338
【０５３４】
【表７１】
2010519266.tif 000339
【表７２】
2010519266.tif 000340
【０５３５】
【表７３】
2010519266.tif 000341
【表７４】
2010519266.tif 000342
【０５３６】
【表７５】
2010519266.tif 000343
【表７６】
2010519266.tif 000344
【０５３７】
【表７７】
2010519266.tif 000345
【表７８】
2010519266.tif 000346
【０５３８】
【表７９】
2010519266.tif 000347
【表８０】
2010519266.tif 000348
【０５３９】
【表８１】
2010519266.tif 000349
【表８２】
2010519266.tif 000350
【０５４０】
【表８３】
2010519266.tif 000351
【表８４】
2010519266.tif 000352
【０５４１】
【表８５】
2010519266.tif 000353
【表８６】
2010519266.tif 000354
【０５４２】
【表８７】
2010519266.tif 000355
【表８８】
2010519266.tif 000356
【０５４３】
【表８９】
2010519266.tif 000357
【表９０】
2010519266.tif 000358
【０５４４】
【表９１】
2010519266.tif 000359
【表９２】
2010519266.tif 000360
【０５４５】
【表９３】
2010519266.tif 000361
【表９４】
2010519266.tif 000362
【０５４６】
【表９５】
2010519266.tif 000363
【表９６】
2010519266.tif 000364
【０５４７】
【表９７】
2010519266.tif 000365
【表９８】
2010519266.tif 000366
【０５４８】
【表９９】
2010519266.tif 000367
【表１００】
2010519266.tif 000368
【０５４９】
【表１０１】
2010519266.tif 000369
【表１０２】
2010519266.tif 000370
【０５５０】
【表１０３】
2010519266.tif 000371
【表１０４】
2010519266.tif 000372
【０５５１】
【表１０５】
2010519266.tif 000373
【表１０６】
2010519266.tif 000374
【０５５２】
【表１０７】
2010519266.tif 000375
【表１０８】
2010519266.tif 000376
【０５５３】
【表１０９】
2010519266.tif 000377
【表１１０】
2010519266.tif 000378
【０５５４】
【表１１１】
2010519266.tif 000379
【表１１２】
2010519266.tif 000380
【０５５５】
【表１１３】
2010519266.tif 000381
【表１１４】
2010519266.tif 000382
【０５５６】
【表１１５】
2010519266.tif 000383
【表１１６】
2010519266.tif 000384
【０５５７】
【表１１７】
2010519266.tif 000385
【表１１８】
2010519266.tif 000386
【０５５８】
【表１１９】
2010519266.tif 000387
【表１２０】
2010519266.tif 000388
【０５５９】
【表１２１】
2010519266.tif 000389
【表１２２】
2010519266.tif 000390
【０５６０】
【表１２３】
2010519266.tif 000391
【表１２４】
2010519266.tif 000392
【０５６１】
【表１２５】
2010519266.tif 000393
【表１２６】
2010519266.tif 000394
【０５６２】
【表１２７】
2010519266.tif 000395
【表１２８】
2010519266.tif 000396
【０５６３】
【表１２９】
2010519266.tif 000397
【表１３０】
2010519266.tif 000398
【０５６４】
【表１３１】
2010519266.tif 000399
【表１３２】
2010519266.tif 000400
【０５６５】
【表１３３】
2010519266.tif 000401
【表１３４】
2010519266.tif 000402
【０５６６】
【表１３５】
2010519266.tif 000403
【表１３６】
2010519266.tif 000404
【０５６７】
【表１３７】
2010519266.tif 000405
【表１３８】
2010519266.tif 000406
【０５６８】
【表１３９】
2010519266.tif 000407
【表１４０】
2010519266.tif 000408
【０５６９】
【表１４１】
2010519266.tif 000409
【表１４２】
2010519266.tif 000410
【０５７０】
【表１４３】
2010519266.tif 000411
【表１４４】
2010519266.tif 000412
【０５７１】
【表１４５】
2010519266.tif 000413
【表１４６】
2010519266.tif 000414
【０５７２】
【表１４７】
2010519266.tif 000415
【表１４８】
2010519266.tif 000416
【０５７３】
【表１４９】
2010519266.tif 000417
【表１５０】
2010519266.tif 000418
【０５７４】
【表１５１】
2010519266.tif 000419
【表１５２】
2010519266.tif 000420
【０５７５】
【表１５３】
2010519266.tif 000421
【表１５４】
2010519266.tif 000422
【０５７６】
【表１５５】
2010519266.tif 000423
【表１５６】
2010519266.tif 000424
【０５７７】
【表１５７】
2010519266.tif 000425
【表１５８】
2010519266.tif 000426
【０５７８】
【表１５９】
2010519266.tif 000427
【表１６０】
2010519266.tif 000428
【０５７９】
【表１６１】
2010519266.tif 000429
【表１６２】
2010519266.tif 000430
【０５８０】
【表１６３】
2010519266.tif 000431
【０５８１】
実施例２２６
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，１８ａＳ）−１６−シクロブチルメチル−５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−４，１４，１５，１８−テトラオキソ−オクタデカヒドロ−３ａ，１３，１７−トリアザ−シクロペンタシクロヘプタデセンヘプタデカン−２−イルエステル
【化２６７】
2010519266.tif 000432
０．１ｍＬのＤＭＳＯ中の０．０１ｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，１８ａＳ）−１６−シクロブチルメチル−５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１５−ヒドロキシ−４，１４，１８−トリオキソ−オクタデカヒドロ−３ａ，１３，１７−トリアザ−シクロペンタシクロヘプタデカン−２−イルエステルの溶液を０．０１２ｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）のＩＢＸで３時間処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：７１２［Ｍ＋１］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ（分）５．２４
【０５８２】
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，１８ａＳ）−１６−シクロブチルメチル−５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１５−ヒドロキシ−４，１４，１８−トリオキソ−オクタデカヒドロ−３ａ，１３，１７−トリアザ−シクロペンタシクロヘプタデカン−２−イルエステルの製造
【化２６８】
2010519266.tif 000433
【化２６９】
2010519266.tif 000434
工程１
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸メチルエステル
３００ｍＬのアセトン中の１８．１ｇ（６３．８７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸の溶液を１０．２３２ｇ（１０２．２ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３および２２．６６６ｇ（１５９．６９ｍｍｏｌ）のヨードメタンで処理し、還流温度まで加熱する。完了後、反応混合物を冷却し、塩を濾取し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２９８［Ｍ＋１］
【０５８３】
工程２
（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステル
４００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２５．６５ｇ（８６．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エン酸メチルエステルの溶液を０℃に冷却し、５℃未満の温度を維持しながら２７５ｍＬ（１２０．７ｍｍｏｌ）の９−ＢＢＮ（ＴＨＦ溶液中で０．５Ｍ）の滴下により処理する。反応混合物を完了下で室温で撹拌し、０℃に冷却し、８０ｍＬの５％のＮａＨＣＯ３水溶液の滴下、次に１２℃未満の温度を維持しながら水中の１６．３ｍＬの３５％のＨ２Ｏ２の注意深い添加により処理する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１００ｍＬの水で処理する。有機部分を塩水および水で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３１６［Ｍ＋１］
【０５８４】
工程３
（Ｓ）−９−ブロモ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５．５ｇ（１７．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ−ノナン酸メチルエステルの溶液を４．８５１ｇ（１８．３１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび３．３６ｇ（１８．３１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、一晩室温で撹拌する。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：２）に付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３７８［Ｍ＋１］
【０５８５】
工程４
（Ｓ）−９−アジド−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
２０ｍＬのＤＭＦ中の１．８ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−ブロモ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルの溶液を１．２５ｇ（１９．０３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムで処理し、５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、エチルエーテルで抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３４１［Ｍ＋１］
【０５８６】
工程５
（Ｓ）−９−アミノ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
５０ｍＬのエタノール中の１．４１ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−アジド−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルの溶液をＰｄ／炭素（０．２ｇ、１０％）で室温でＨ２雰囲気下で水素化する。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３１５［Ｍ＋１］
【０５８７】
工程６
（Ｓ）−９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−アミノ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルおよび０．４１７ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ−酪酸の溶液を０．２１２ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび０．４４３ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸、次に０．２１７ｍＬ（１．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）に付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：５７０［Ｍ＋１］
【０５８８】
工程７
（Ｓ）−９−（３−アミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステル
１．５７ｍＬの４ＮのＨＣｌジオキサン溶液中の０．３５８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルの溶液を室温で撹拌する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：４７０［Ｍ＋１］
【０５８９】
工程８
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−シクロブチルメチル−２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．３０６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−９−（３−アミノ−４−シクロブチル−２−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノナン酸メチルエステルおよび０．２８３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を０．１０９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび０．１３９ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次に０．２２７ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸で処理する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：８４６［Ｍ＋１］
【０５９０】
工程９
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの水中の０．３５３ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［１−シクロブチルメチル−２−（（Ｓ）−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−８−メトキシカルボニル−オクチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステルの懸濁液を０．２０４ｇ（８．３４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨで処理し、一晩室温で撹拌する。メタノールを真空除去し、得られた水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：８３２［Ｍ＋１］
【０５９１】
工程１０
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
表題化合物を工程７に記載されている処理にしたがって０．３０２ｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステルから得られる；ＭＳ（方法Ｄ）：７３２［Ｍ＋１］
【０５９２】
工程１１
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ，１８ａＳ）−１６−シクロブチルメチル−５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１５−ヒドロキシ−４，１４，１８−トリオキソ−オクタデカヒドロ−３ａ，１３，１７−トリアザ−シクロペンタシクロヘプタデカン−２−イルエステル
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２９３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［２−（（Ｓ）−８−カルボキシ−８−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−オクチルカルバモイル）−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステルの溶液を０．４７９ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基、次に０．５３２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで処理する。反応混合物を室温で完了下で撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：７１４［Ｍ＋１］
【０５９３】
中間体の合成
５−クロロイソインドリンの製造
【化２７０】
2010519266.tif 000435
５−クロロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから出発してT.-Y-Tsai in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3268に記載されているとおりに製造する。
【０５９４】
５−モルホリン−４−イルイソインドリンの製造
工程１
５−ブロモイソインドリン
【化２７１】
2010519266.tif 000436
１０ｍＬのＴＨＦ中の４．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの混合物に８１ｍＬのボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）を加え、混合物を一晩還流する。室温に冷却後、１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび８０ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液を注意深く加え、混合物を１時間還流する。混合物を減圧下濃縮し、水およびＤＣＭを加え、水層をＤＣＭ（２×）、エーテル（２×）に抽出する。水層のｐＨを濃ＮａＯＨ水溶液を使用して１１に調節し、ＤＣＭ（４×）に抽出する。この最後の抽出物の合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．３４６分、Ｍ＋Ｈ＝２００．１
【０５９５】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２７２】
2010519266.tif 000437
９０ｍＬのＤＣＭ中の２．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソインドリンの混合物に０℃で２０ｍＬのＤＣＭ中の２．９ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏの溶液、次に３．０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＴＭＥＤＡを加える。混合物を５℃で一晩撹拌し、２５０ｍＬの２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、混合物をさらに２０分５℃で撹拌する。水層をＤＣＭに抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカＦＣにより精製する。
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝４．１４１分
【０５９６】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化２７３】
2010519266.tif 000438
４ｍＬのトルエン中の６００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート、０．２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のモルホリン、２６８ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、１８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および３７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のｒａｃ−ＢＩＮＡＰの混合物を８０℃で３時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、エチルエーテルを加え、沈殿を濾取し、乾燥させる。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．５９２分、Ｍ＋Ｈ＝３０５．２
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）ｔＲ＝２．８７０分
【０５９７】
工程４
５−モルホリン−４−イルイソインドリン（塩酸）
【化２７４】
2010519266.tif 000439
１３０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート、４ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液および４ｍＬのジオキサンの混合物を３．５時間室温で撹拌する。混合物を濃縮し、粗物質をさらなる精製なしで使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．２６４分、Ｍ＋Ｈ＝２０５．１
【０５９８】
下記イソインドリンは上記のとおりに製造できる：
【化２７５】
2010519266.tif 000440
【０５９９】
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル）シクロプロパンアミンの製造
工程１
５−シアノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７６】
2010519266.tif 000441
１５ｍＬのＤＭＦ中の０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート、６２６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛および３６７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を８０℃に２時間加熱する。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物を得、これをＦＣ（シリカゲル）により精製する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝４．１６１分、Ｍ＋Ｈ＝２４４．９
【０６００】
工程２
５−（１−アミノ−シクロプロピル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７７】
2010519266.tif 000442
５ｍＬのエーテル中の２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−シアノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のチタニウム−（ＶＩ）−イソプロポキシドの混合物に０．８ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）のエチルマグネシウムブロマイド（エーテル中で３Ｍ）を−７０℃で加える。５分後、混合物を１時間にわたって室温にし、０．３ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを加える。１時間後、混合物を１ＮのＨＣｌおよびエーテルでクエンチし、塩基性ｐＨにＮａＯＨ溶液を使用して調節する。水層をエーテルに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル）により精製する。
【０６０１】
工程３
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イル）シクロプロパンアミン（二塩酸）
【化２７８】
2010519266.tif 000443
９５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の５−（１−アミノ−シクロプロピル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２ｍＬのジオキサンに溶解し、２ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮し、生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。
【０６０２】
Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの製造
工程１
５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７９】
2010519266.tif 000444
１５０ｍＬのジオキサン中の５ｇ（３４ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノイソキノリンの混合物に１１ｍＬのＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）および７．４ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを０℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝２．６３６分、Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＝１４９．２
【０６０３】
工程２
５−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
2010519266.tif 000445
２００ｍＬのＴＨＦ中の８．２ｇ（３３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に３．３ｇ（８３ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中で６０％）を０℃で加える。１５分後、６．２ｍＬ（９９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、混合物を室温で４８時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、モノおよびジメチル化生成物の混合物を得る。粗生成物をＭｅＯＨでトリチュレートし、不溶性の固体を濾取し、純粋なモノメチル化生成物を得る。濾液を濃縮し、モノおよびジメチル化生成物の混合物を得る。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝２．０７６分、Ｍ＋Ｈ＝２７７．１（ジメチル）
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝３．２６１分、Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＝２６３．２（モノメチル）
【０６０４】
工程３
メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アミン（二塩酸塩）
【化２８１】
2010519266.tif 000446
３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の純粋な工程２で得られた５−メチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５ｍＬのジオキサンに溶解し、５ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、真空濃縮し、生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．２５６分、Ｍ＋Ｈ＝１６３．１
【０６０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（二塩酸）の製造
工程１
ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８２】
2010519266.tif 000447
１ｇの前記実施例の工程２のモノおよびジメチル生成物の混合物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１９０ｍｇのＮａＨ（鉱油中で６０％）を０℃で加える。１５分後、０．３５ｍＬのヨウ化メチルを加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、ジメチル化生成物を得る。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝２．０７６分、Ｍ＋Ｈ＝２７７．１
【０６０６】
工程２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（二塩酸）
【化２８３】
2010519266.tif 000448
１．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の純粋な工程１で得られたジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１５ｍＬのジオキサンに溶解し、１５ｍＬの４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮し、生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）ｔＲ＝０．３４９分、Ｍ＋Ｈ＝１７７．３
【０６０７】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造
【化２８４】
2010519266.tif 000449
工程１
３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５．７２ｇ（８４．８７ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノンおよび８２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を還流温度まで１．５時間加熱する。過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空除去し、残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレートし、固体を得、これを真空乾燥する；ＭＳ（方法Ｄ）：２４１［Ｍ＋１］
【０６０８】
工程２
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのエタノール中の０．３９ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の３−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．９８ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の４−メチルピペラジン−１−カルボキシミドアミドおよび１．３５ｍＬのナトリウムメトキシド（メタノール中で５．４Ｍ）の混合物を還流温度まで一晩加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出し、有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３２０［Ｍ＋１］
【０６０９】
工程３
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１ｍＬの１，４−ジオキサン中の０．１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を１．９ｍＬの４ＮのＨＣｌジオキサン溶液で処理し、室温で完了まで撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、２ＮのＮａＯＨ水溶液に取り、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２２０［Ｍ＋１］
【０６１０】
下記化合物を同様の方法で製造する。
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミン：ＭＳ（方法Ｄ）：１６５［Ｍ＋１］
２−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン：ＭＳ（方法Ｄ）：１９１［Ｍ＋１］
２−モルホリン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン：ＭＳ（方法Ｄ）：２０７［Ｍ＋１］
【０６１１】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミンの製造
【化２８５】
2010519266.tif 000450
工程１
２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８ｍＬのエタノール中の０．２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を０．１０３ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよびエタノール中の０．１１８ｍＬのジメチルアミン溶液（５．６Ｍ）で処理する。バイアルを密閉し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）に付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２９９［Ｍ＋１］、Ｒｆ０．２５（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）
【０６１２】
工程２
４−ジメチルアミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのメタノール中の０．０８ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を４ｍＬのトリエチルアミンで処理し、脱気する。Ｐｄ炭素（１０％、２０ｍｇ）を加え、反応物を一晩Ｈ２雰囲気下で撹拌する。完了後、触媒を濾過により除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）に付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２６５［Ｍ＋１］
【０６１３】
工程３
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン
１ｍＬの１，４−ジオキサン中の０．０６７ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を０．９５ｍＬの４ＮのＨＣｌ１，４−ジオキサン溶液で処理する。完了後、反応混合物を凍結乾燥させ、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：１６５［Ｍ＋１］
【０６１４】
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２８６】
2010519266.tif 000451
工程１
（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
２５ｍＬの水中の２．１４ｇ（１０．０１ｍｍｏｌ）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を１０ｍＬのＣＣｌ４中の０．１６８ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物のよく撹拌した懸濁液に０℃で加え、黄色の有機相を得る。クロロホルム中の１．２３ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−シス−ＨＹＰ−ＯＭｅの溶液を一度に加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。有機層を分離し、水相をエチルエーテルに抽出する。有機部分を２−プロパノールで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２４２［Ｍ−１］
【０６１５】
工程２
（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
２０ｍＬのエチルエーテル中の０．３ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液を０℃で０．９４４ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のメチル−トリフェニルホスホニウムブロマイド、次に１５分後０．４５ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルで処理する。得られた褐色の混合物を還流温度にまで４時間加熱し、塩化アンモニウムの氷冷溶液に注ぎ、エチルエーテルに抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）に付し、表題化合物を得る；Ｒｆ０．４４（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）
【０６１６】
【化２８７】
2010519266.tif 000452
工程１
３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
水（１３ｍＬ）およびエタノール（１３ｍＬ）中の７．２４ｇ（５１．５１ｍｍｏｌ）の３−クロロベンズアルデヒドおよび３．９４１ｇ（５６．１４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸の溶液に氷（２５ｇ）、次に５０％のＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加える。得られた溶液を１時間撹拌し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：１５４［Ｍ−１］
【０６１７】
工程２
３−クロロベンゾヒドロキシイミノイルクロライド
５ｍＬのＤＭＦ中の０．５ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシムおよび０．４４７ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドの混合物を６０℃で４５分撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、エチルエーテルに抽出する。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ（分）４．１７
【化２８８】
2010519266.tif 000453
【０６１８】
工程１
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の０．１５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液を０．１５４ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３−クロロベンゾヒドロキシイミノイルクロライドで７℃未満で、次に０．１１４ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水／ＥｔＯＡｃに注ぐ。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ（分）４．８および４．９（４：１比）
【０６１９】
工程２
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の０．１２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルの溶液を０．３７１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨで処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を６ＮのＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３７９［Ｍ−１］
【０６２０】
下記化合物は同様の方法で製造する：
（Ｓ）−３−ピリジン−３−イル−１−オキサ−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳ（方法Ｄ）：３４８［Ｍ＋１］
【０６２１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２８９】
2010519266.tif 000454
工程１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
７０ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−シス−ＨＹＰ−ＯＭｅの溶液を０℃に冷却し、０．７８４ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）の６−クロロベンゾ（ｄ）イソキサゾール−３−オール、１．６２ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、５分後、１．２６ｍＬ（６．１２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によるクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２９７［Ｍ−Ｂｏｃ＋１］
【０６２２】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１．２４ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液を０．３８２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨで処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を６ＮのＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：３８１［Ｍ−１］
【０６２３】
下記化合物は同様の方法で製造する：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳ（方法Ｄ）：３４８［Ｍ−１］
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳ（方法Ｄ）：３４８［Ｍ−１］
【０６２４】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造
【化２９０】
2010519266.tif 000455
３００ｍＬのｔ−ブチル−メチルエーテル中の１５．９４ｇ（６６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの溶液を１．６ｇのＰｄ（ＯＨ）２炭素（２０％、湿性）でＨ２雰囲気下で室温で、および大気圧下で水素化する。触媒を濾取し、残渣を真空濃縮し、表題化合物を得る；ＭＳ（方法Ｄ）：２４２［Ｍ−１］
【０６２５】
生物学的活性
実施例２２７：ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
表Ａの特定の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１種）およびTaliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（出典明示によりその内容を包含させる）に記載されている市販の内部で消光している蛍光ペプチド基質を使用して、ホモジニアスアッセイにおいて測定する。
【０６２６】
実施例２２８：ルシフェラーゼ−ベースＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの特定の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、ＲＮＡ複製および翻訳の制御下で発現するルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ  ＨＣＶレプリコン細胞系（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を使用して測定する。簡潔には、５，０００レプリコン細胞を９６ウェル組織培養プレートのそれぞれのウェルにまき、一晩でＧ４１８なしの完全培養培地に付着させる。次の日、培養培地を１０％のＦＢＳおよび０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈した表Ａの化合物を含む培地と置き換える。４８時間、表Ａの化合物で処理後、細胞中の残っているルシフェラーゼ活性を、ＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅ試薬（Perkin Elmer, Wellesley, 質量achusetts）を使用して測定する。それぞれのデータ点は細胞培養で４回繰り返した平均を示す。ＩＣ５０はレプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性は、ＭＴＳベース細胞の生存力アッセイを使用して評価する。
【０６２７】
上記表Ａの化合物を実施例２２７のプロテアーゼアッセイまたは実施例２２８のレプリコンアッセイの少なくとも１つで試験し、実施例２２７および２２８で引用されるアッセイの少なくとも１つにおいて約１０μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【０６２８】
均等
当業者であれば、常套的実験以上の実験を要せず、本明細書に記載されている特定の態様および方法に対する多数の均等物（または方法）を認識しまたは確認できる。このような均等物（または方法）は特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月23日(2009.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010519266.tif 000477
〔式中、
大員環
【化２】
2010519266.tif 000478
は１５から４０個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｐはそれぞれ０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立してそれぞれ水素もしくはシアノまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換または、同じかまたは異なっていてもよく、独立してヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される１−６個の部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＥはＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｌ１およびＬ２は独立してＣ０−４アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、（ＣＨ２）ｉ−Ｃ３−７シクロヘテロアルキレン−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価の残基であり、これらそれぞれは、Ｘ１またはＸ２基から独立して選択される０から４個の基で置換されており；
ｉおよびｋは独立して０から７の整数から選択され；
Ｌ３はＣ０−４アルキレンまたは二価エチレンもしくはアセチレン残基であり、ここで、Ｃ０−４アルキレンおよび二価エチレン残基はアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノもしくはジアルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される０−２個の置換基により置換されており；
ＦＧは存在しないかまたはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価の残基であり；
Ｒ２３は独立してそれぞれ水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立してハロゲン、アルキル、アルコキシならびにモノおよびジアルキルアミノから選択される０−２個の置換基で置換されているか；または、
２個のＲ２３残基は、一体となって、飽和、部分的に不飽和または芳香族性である単環式、二環式または三環式ヘテロ環式環系を形成し、これは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノおよびジＣ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、４から７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびに３から６員スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルから選択される０から３個の置換基で置換されており、これらそれぞれは、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノならびにモノおよびジＣ１−４アルキルアミノからなる群から選択される０から３個の置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらのすべては独立してさらに０から５回Ｘ１およびＸ２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は存在しないか、または水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルもしくはヒドロキシから選択され；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよく；
Ｚ１はＣ０−４アルキレン、酸素またはＮＲ１０であり；
Ｚ２はＣＲ９、ＯまたはＮであり；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、モノおよびジアルキルカルボキサミド、アラルキルオキシならびにヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは独立してさらに１回以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は独立して同じかまたは異なっていてもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２はヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、アルキル、アルコキシおよびアリールから選択されるそれぞれのＸ２残基は非置換であるか、または所望により独立して、同じかまたは異なっていてもよく、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される１個以上の部分で置換されていてもよいか；
または、Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成でき、そして、Ｒ７およびＲ２２は存在せず、ここで、該環は、さらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６スピロシクロアルキルから選択される０−３個の残基で置換されているか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010519266.tif 000479
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣまたはＣＲ５ａであり；
Ｒ４は水素であるか、またはＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべては独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は存在しないか、水素またはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上（または、より好ましくは０、１、２、３、４または５回）ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、縮合またはスピロ環式３−７員環、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ５ａはＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０から２個の独立して選択される置換基を有し；そして、
Ｒ６は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノならびにＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ６残基は、一体となって、３から７個の環原子を有し、０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式環を形成でき、これは所望によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノおよびジＣ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２ならびにモノおよびジＣ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される０−４個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基は、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環式３から７員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノおよびジＣ１−４−アルキルアミノ、モノおよびジＣ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルならびにフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有する｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成できる〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｒ２および１個のＲ１が、一体となって、Ｃ１−４アルキル、ビニルまたはシクロプロピルから選択される０または１個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成し；ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｅｔ）またはＮＨＳＯ２Ｎ（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化４】
2010519266.tif 000480
〔式中、
ｘは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１４はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｚ１は存在しないかまたはＮＨであり；
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ１はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、Ｃ１−４アルキル、ビニルまたはシクロプロピルから選択される０または１個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成し；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；または、
Ｒ５は式：
【化５】
2010519266.tif 000481
｛式中、
ｎおよびｇは独立して０、１または２から選択される整数であり；
Ｚ３はＮＲ２３またはＯであり；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ８ａは、それぞれ独立して、０から２個の基を示し、これらそれぞれは、独立してＲ８およびＲ８ａのそれぞれは水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロＣ１−４−アルキル、ハロＣ１−４−アルコキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルキル、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノＣ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルアミノならびにヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される｝
で示される残基であり、
Ｒ５ａはＨ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成でき、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成でき、これは所望によりハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される０−２個の置換基により置換されているか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環式３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基から独立して選択される０−３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３はＨであり；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶはさらにアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成できる〕
で示される化合物である請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項４】
Ｖが水素であるか、またはＲ２０もしくはＣ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ２０は
【化６】
2010519266.tif 000482
〔式中、ｂは０、１または２であり；そして、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項５】
式ＩＩｂ：
【化７】
2010519266.tif 000483
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
ｋ１およびｋ２は０または１であり、ここでｋ１およびｋ２の合計は１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を有するスピロ環式３から６員環を形成し、ここで、縮合またはスピロ環式環はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびフェニルから独立して選択される０から２個の置換基を有し；
Ｒｃは独立してＲｃのそれぞれはハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される０から２個の置換基を示すか、または、２個のジェミナルＲｃ置換基は、一体となって、３から６員スピロ環式環を形成し；
Ｒ４は０、１または２個の置換基を示し、これらそれぞれは独立してＨおよびＣ１−４−アルキルから選択され；そして、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである〕
で示される、請求項３に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項６】
二価の残基：
【化８】
2010519266.tif 000484
が
【化９】
2010519266.tif 000485
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化１０】
2010519266.tif 000486
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｚ１は存在しないかまたはＮＲ１０であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２はＨ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７は、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、環はさらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい〕
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項８】
式ＩＶ：
【化１１】
2010519266.tif 000487
〔式中、
Ｚ２は窒素またはＣＨであり；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７は水素またはＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖは−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２はＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶはさらに置換されていてもよい下記５員環：
【化１２】
2010519266.tif 000488
を形成する〕
で示される化合物である請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項９】
ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は式：
【化１３】
2010519266.tif 000489
〔式中、
Ｚ８は存在しないかまたはＮＲ３３もしくは酸素から選択され；
ｇおよびｆは独立して０、１、２、３および４からなる群から選択される整数から選択され；
ｊは１、２、３および４からなる群から選択される整数であり、ここで、Ｚ８が存在しないとき、ｆ＋ｇ＋ｊの合計は５以下および２以上であり、そして、Ｚ８が酸素であるとき、ｆ＋ｇ＋ｊｋの合計は４以下および１以上であり；
Ｒ３３は独立してそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ３４はそれぞれ独立して、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノおよびジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルならびにＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルからなる群から選択される０から３個の残基を示す〕
で示される残基である、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１０】
少なくとも１個の請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
組成物がさらに少なくとも１個のさらなるＨＣＶ調節化合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶ関連障害を処置するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【請求項１３】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および抑制された先天性細胞内免疫応答からなる群から選択される、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
ＨＣＶ感染を処置するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【請求項１５】
ＨＣＶの活性を処置、阻害または防止するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【請求項１６】
ＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させるための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【請求項１７】
ＨＣＶ関連障害を処置するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体および薬学的に許容される担体を含む薬剤。
【請求項１８】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害するための薬剤であって、該細胞を請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体と接触させることを含む薬剤。
【請求項１９】
ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、および／または抑制された先天性細胞内免疫応答を処置するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【請求項２０】
肝臓移植患者における肝臓損傷を防止するための薬剤であって、請求項１−９のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む薬剤。
【国際調査報告】
2010519266.tif 000490
2010519266.tif 000491
2010519266.tif 000492