(57)【要約】  本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾロン及びインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾオキサゾロン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及びうつ病性障害及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、明細書で定義されたとおりである）の化合物を包含する。
2010511660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化６５】
2010511660.tif 000068
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組合せから選択され；
Ｒ１は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、又は
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、もしくは
−Ｏ−Ｃ２〜１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）であり；
Ｒ６は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシもしくはハロ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲａとＲｂ、もしくはＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、及び
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される）であるか、又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しているか；又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成しており；
Ｒｆは、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される］
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される）であるか、又は
ＲｃとＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成している］
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）；
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているベンジル、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、もしくは
Ｃ１〜６−アルコキシであるか、又は
Ｒ４とＲ５が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）である、請求項１〜３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか、又は
Ｒ４とＲ５が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）である、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルから選択されるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している）、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している］；
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−が、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）である、請求項１〜５いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、もしくは
ニトロであるか、又は
Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ５−Ｒ６−が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）である、請求項１〜６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏである、請求項１〜７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏである、請求項１〜７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎである、請求項１〜７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
｛５−ブロモ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ニトロ−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸エチルエステル、
１−［１−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
１−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、又は
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンから選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（II）：
【化６６】
2010511660.tif 000069
で示される化合物を、式（１）：
【化６７】
2010511660.tif 000070
で示されるアミンと反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１に定義されたとおりである）を得る工程を含む方法。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（Ｉ−１）:
【化６８】
2010511660.tif 000071
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌで示される求電子試薬と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１に定義されたとおりであるが、但し、Ｒ１は、Ｈではない）を得る工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１３及び１４いずれか一項記載の方法により得ることのできる、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に対して有用である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬の製造のための、請求項１〜１２いずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、パソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に対して有用である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
本明細書に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾロン及びインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾオキサゾロン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及びうつ病性障害及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010511660.tif 000003
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組合せから選択され；
Ｒ１は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、又は
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、もしくは
−Ｏ−Ｃ２〜１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）であり；
Ｒ６は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシもしくはハロ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲａとＲｂ、もしくはＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、及び
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される）であるか、又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しているか；又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成しており；
Ｒｆは、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される］
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。各反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、本文中に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレータである。より詳細には、該化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレッシンは、主に視床下部の室傍核により産生される９個のアミノ酸ペプチドである。３種のバソプレッシン受容体（全て、クラスＩ Ｇ蛋白質共役受容体に属する）が、公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓で発現され、そこで水の排泄を調節してバソプレッシンの抗利尿効果を仲介する。
【０００７】
末梢でのバソプレッシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。脳でのバソプレッシンは、神経調節物質として作用し、ストレスの際に扁桃体で上昇する（Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳で、詳細には不安の調節において重要な役割を担っている扁桃体、外側中隔及び海馬のような大脳辺縁領域で広範囲に発現される。事実、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗室で、不安行動の減少を示す（Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いたＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションでも、不安行動の減少が生じる（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2):229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳でのバソプレッシンの心臓血管作用も仲介する（Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢でのそれは、血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体の慢性阻害により、心筋梗塞ラットの血行動態パラメータが改善される（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41）。
【０００９】
それゆえ本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレータとして、詳細にはＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の状態の治療薬として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安及びうつ病性障害の処置である。
【００１０】
本明細書において、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、分枝鎖又は直鎖一価飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１〜６−アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体などを示す。Ｃ１〜６−アルキルの好ましいサブグループは、Ｃ１〜４−アルキル、即ち炭素原子１〜４個のものである。
【００１１】
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分枝状飽和二価炭化水素基を指す。詳細には「Ｃ１〜６−アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどを意味する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１〜６−アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、先に定義されたＣ１〜６−アルキルである）を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１〜６−アルコキシの好ましい部分群及び更に好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１〜６−チオアルキル」は、基：Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、先に定義されたＣ１〜６−アルキルである）を指す。
【００１４】
用語「Ｃ１〜６−ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシル基に置き換えられている、先に定義されたＣ１〜６−アルキル基を示す。
【００１５】
用語「Ｃ１〜６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１〜６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ＣＮ基に置き換えられている、先に定義されたＣ１〜６−アルキル基を示す。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１〜６−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたＣ１〜６−アルキル基を示す。ハロ−Ｃ１〜６−アルキルの例としては、非限定的に、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子の１個以上により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、及び本明細書の以下の実施例により具体的に例示されるそれらの基が挙げられる。とりわけ好ましいハロ−Ｃ１〜６−アルキル基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルである。
【００１８】
用語「ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたＣ１〜６−アルコキシ基を示す。とりわけ好ましいハロゲン化アルコキシ基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシである。
【００１９】
単独又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ２〜１２−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜１２個の直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。Ｃ２〜１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ２〜６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに本明細書の以下の実施例により具体的に例示されるそれらのものである。
【００２０】
用語「５又は６員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される環ヘテロ原子を１、２又は３個含み、残りが炭素原子である、環員としての環原子が５又は６個の芳香族環を意味する。５又は６員ヘテロアリールは、場合により、置換基１、２、３又は４個で置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群から選択されてもよい。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。ヘテロアリール部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書に具体的に例示されたそれらのものが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員としての原子３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の単環からなり、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２、又は３個含み、残りが炭素原子である一価飽和部分を意味する。３〜７員ヘテロシクロアルキルは、場合により、置換基１、２、３又は４個で置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。複素環部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、及び本明細書に具体的に例示されるそれらのものが挙げられる。
【００２２】
定義「ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｇとＲｈ、ＲｉとＲｊが、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１又は２個含む５又は６員複素環を形成する」における用語「複素環」は、先に示された意義のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを意味し、場合により、先に記載されたとおり置換されていてもよい。好ましくは「複素環」は、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される置換基１、２又は３個で場合により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２３】
用語「１個以上の」置換基は、好ましくは環あたりに１、２又は３個の置換基を意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機又は有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩を包含する。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
2010511660.tif 000004
［式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組合せから選択され；
Ｒ１は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、又は
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、もしくは
−Ｏ−Ｃ２〜１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）であり；
Ｒ６は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシもしくハロ−Ｃ１〜６−アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲａとＲｂ、もしくはＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しており；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、及び
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される）であるか、又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成しているか；又は
ＲｃとＲｄ、もしくはＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成しており；
Ｒｆは、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される］
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、４−（Ｃ１〜６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成していてもよい。
【００２８】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、４−メチルペラジン、又はモルホリンを形成していてもよい。
【００２９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒｍが、５〜６員ヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の実施態様において、Ｒｍが、４〜６員ヘテロシクロアルキルである場合、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキルである。
【００３２】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群から選択される）であるか、又は
ＲｃとＲｄは、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成している］
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）；
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているベンジル、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はハロである。
【００３４】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、もしくは
Ｃ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）である。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルから選択されるか、又はＲｇとＲｈは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している）、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している］；
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）である。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロであるか、又は
Ｒ５とＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）である。
【００３８】
特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【００３９】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、全て水素である。
【００４０】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はハロである。
【００４１】
特定の実施態様において、Ｒ９は、フルオロであり、そしてＲ８、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は、水素であり、そしてＲ１０は、ブロモである。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はメチルである。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１０は、水素であり、そしてＲ１１は、メチルである。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、ＮＲ７であり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであり、即ち、式（Ｉａ）：
【００４６】
【化３】
2010511660.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであり、即ち、式（Ｉｂ）：
【００４８】
【化４】
2010511660.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物である。
【００４９】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり、即ち、式（Ｉｃ）：
【００５０】
【化５】
2010511660.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、かつＹは、Ｃ＝Ｏであり、即ち、式（Ｉｄ）：
【００５２】
【化６】
2010511660.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物である。
【００５３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ６は、全てが水素というわけでない。
【００５４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ１１は、全てが水素というわけでない。
【００５５】
本発明は、更に、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、又は
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであり；
Ｒ１が、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、又は
Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成している］
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）；
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ、又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ４が、水素、
ハロ、
Ｃ１〜６−アルキル、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、もしくは
−Ｏ−Ｃ２〜１０−アルケニルであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ４−Ｒ５−が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎが、１又は２である）であり；
Ｒ６が、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルから選択されるか、又はＲｇとＲｈが、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している）、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜６−アルキルである）であるか、又は
ＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群から選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員複素環を形成している］；
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は３〜６員シクロアルキルであり、それぞれは場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノにより置換されている）であるか；又は
Ｒ５とＲ６が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ５−Ｒ６−が、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、もしくは
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７が、水素又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル又はハロ−Ｃ１〜６−アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を含む実施態様を包含する。
【００５６】
本発明は、更に、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであるか、
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏであり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ２が、水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）ＲｅもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、又は
Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合する窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成している］
−（Ｃ１〜６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）；
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ、又はＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルコキシであるか；又は
Ｒ４とＲ５が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで
−Ｒ４−Ｒ５−が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎが、１又は２である）であり；
Ｒ６が、水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１〜６−アルキル、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、又は
ニトロであるか；
あるいはＲ５とＲ６が、互いに結合して、ベンゾ部分と一緒になって環を形成しており、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ水素である、式（Ｉ）で示される化合物を含む実施態様を包含する。
【００５７】
好ましい本発明の化合物は、先の例に示されたものである。
【００５８】
より好ましい式（Ｉａ）で示される化合物は、
｛５−ブロモ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ニトロベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛５−メチル−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸エチルエステル、
１−［１−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、又は
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
である。
【００５９】
好ましい式（Ｉｂ）で示される化合物は、
１−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンである。
【００６０】
好ましい式（Ｉｃ）で示される化合物は、
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンである。
【００６１】
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害の予防又は治療に使用される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）で示される化合物も包含する。
【００６２】
本発明は、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に有用となる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）で示される化合物を含む医薬組成物も包含する。該医薬組成物は、更に、少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤を含んでいてもよい。
【００６３】
本発明は、更に、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシンの不適切な分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及びうつ病性障害に有用となる医薬を製造するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）で示される化合物の使用を包含する。
【００６４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（II）：
【００６５】
【化７】
2010511660.tif 000009
で示される化合物を、式（１）：
【００６６】
【化８】
2010511660.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１ならびにＸ及びＹは、先に定義されたとおりである）で示されるアミンと反応させる工程を含む方法により製造することができる。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【００６８】
【化９】
2010511660.tif 000011
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌで示される求電子試薬と反応させて、本明細書の先に定義された一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含む方法により製造することができる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成を、以下及び実施例により詳細に記載する。
【００７０】
一般的スキームＡ
【００７１】
【化１０】
2010511660.tif 000012
式中、Ａは：
【００７２】
【化１１】
2010511660.tif 000013
（式中、
Ｘ及びＹは、
ＸがＮＲ７であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
ＸがＣＨ２であり、かつＹがＣ＝Ｏであるか、
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであるか、又は
ＸがＯであり、かつＹがＣ＝Ｏである組合せから選択される）で示される。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物は、インドール２−カルボン酸（II）と式（Ａ−Ｈ）（式中、Ａは、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物とのアミドカップリングを介して製造することができる。当該技術分野で公知の通常の試薬及びプロトコルを用いて、アミドカップリングを実行することができる。インドール２−カルボン酸（II）は、市販されているか、又は本明細書の以後に記載される手順を用いるかのいずれかで容易に製造される。式（Ａ−Ｈ）で示される化合物は、市販されているか、又は市販の材料から出発して当該技術分野で公知の方法を用いて製造されるかのいずれかである。以後、一般的手順Ｉを用いて、一般的スキームＡを更に例示する。
【００７４】
一般的手順Ｉ：アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中のインドール２−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１．３mmol）及びアミン誘導体：Ａ−Ｈ（１mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラィー又は分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た。
【００７５】
一般的スキームＢ
【００７６】
【化１２】
2010511660.tif 000014
【００７７】
標準的手順を利用して、式（Ｉ−１）で示されるインドール誘導体を、式：Ｒ１−ｈａｌ（市販されるもので、ｈａｌは、ハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒである）で示される求電子試薬でアルキル化することにより、式（Ｉ−２）で示される化合物（Ｒ１がＨとは異なる、式（Ｉ）で示される化合物）を製造することができる。誘導体（Ｉ−１）は、一般的スキームＡに記載されたアミドカップリングを利用して製造する。
【００７８】
一般的スキームＣ：酸IIの製造
【００７９】
【化１３】
2010511660.tif 000015
【００８０】
置換されているインドール２−カルボン酸を、一般的スキームＣにより製造することができる。インドール：Ｖは、アリールヒドラジン：III及びα−ケトエステル：IVからFischerインドール合成により得られる。けん化により、式II−ａで示される酸が得られる。あるいはインドール窒素をＢｏｃ保護することにより、VIが得られる。ＮＢＳを用いてインドールの７位のメチル基を選択的臭素化することにより、VIIが得られる。続いて７−ブロモメチルインドール中間体：VIIをＮａＣＮ又は第二級アミンで求核置換することにより、それぞれ中間体：VIII及びIXが得られる。Ｎ−脱保護及びエステル部分のけん化の後、対応するカルボン酸：II−ｂ及びII−ｃが得られる。
【００８１】
用いられた略語：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
【００８２】
Ｖ１ａ活性
材料と方法
ヒトＶ１ａ受容体を、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。配列決定して増幅された配列の同一性を確認した後、コード配列を発現ベクター内でサブクローン化した。本発明の化合物のヒトＶ１ａ受容体に対する親和力を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、以下のプロトコルにより２０リットル発酵槽で増殖させた。
【００８３】
細胞５０ｇを、新たに調製された氷冷Lysis緩衝液（pH＝７．４に調整された、５０mM HEPES、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁させた。Polytronで１分間ホモジナイズし、強度８０％で２分間を２回、氷上で音波処理した（Vibracellソニケータ）。調製物を５００ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄して、上清を４３０００ｇ、４℃（１９０００rpm）で１時間遠心分離した。ペレットをLysis緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁させ、Polytronを用いて１〜２分間ホモジナイズした。蛋白質濃度をBradford法により測定し、アリコットを使用まで−８０℃で貯蔵した。結合試験では、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、結合緩衝液（５０mM Tris、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜のアリコットと１５分間の混合により混合した。その後、ビーズ／膜混合物５０μlを、９６穴プレートの各ウェルに添加し、続いて４nM ３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μlを添加した。全結合測定では結合緩衝液１００μlを、非特異的結合では８．４mM 低温バソプレッシン１００μlを、そして化合物のテストでは２％ＤＭＳＯ中の各化合物の段階希釈１００μlを、各ウェルに添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Packard Top-Countでカウントした。非特異的結合カウントを各ウェルから差し引き、データを１００％の最大特異的結合組に正規化した。ＩＣ５０を計算するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を適合させ、Cheng-Prussoff式を用いてKiを計算した。
【００８４】
【表１】
2010511660.tif 000016
【００８５】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８６】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００８７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００８８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００８９】
注射剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００９０】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
【００９１】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９２】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００９３】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００９４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００９５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００９６】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００９７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００９８】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【００９９】
下記で、式（Ｉ）の化合物の合成をさらに例示した：
【実施例】
【０１００】
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のタイプ（II）のインドール−２−カルボン酸誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びアミン誘導体（Ａ−Ｈ、上述の通り、１当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０１】
一般手順II−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２．１当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、求電子反応物Ｒ１−ｈａｌ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得る。
【０１０２】
実施例１
１−［１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１０３】
【化１４】
2010511660.tif 000017
【０１０４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例２
１−［１−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１０６】
【化１５】
2010511660.tif 000018
【０１０７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例３
｛５−ブロモ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
【０１０９】
【化１６】
2010511660.tif 000019
【０１１０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（下記に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１１】
５−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１１２】
【化１７】
2010511660.tif 000020
【０１１３】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（（９／１）の混合物中の５−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（US 5854245に従って調製した）の１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで、部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体（８６％）として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：＝２７９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１４】
実施例４
２−（２−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１１５】
【化１８】
2010511660.tif 000021
【０１１６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例５
Ｎ−（１−メチル−２−｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１１８】
【化１９】
2010511660.tif 000022
【０１１９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−（２−アセチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５８．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例６
Ｎ−（２−｛５−メトキシ−７−ニトロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１２１】
【化２０】
2010511660.tif 000023
【０１２２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−（２−アセチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１９．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例７
５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−９−オン
【０１２４】
【化２１】
2010511660.tif 000024
【０１２５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メトキシ−９−オキソ−１，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例８
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ベンズアミド
【０１２７】
【化２２】
2010511660.tif 000025
【０１２８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例９
２，４，５−トリメチル−Ｎ−｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ベンズアミド
【０１３０】
【化２３】
2010511660.tif 000026
【０１３１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−（２，４，５−トリメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５２２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
実施例１０
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ニトロ−ベンズアミド
【０１３３】
【化２４】
2010511660.tif 000027
【０１３４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メトキシ−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ニトロ−ベンズアミド
【０１３６】
【化２５】
2010511660.tif 000028
【０１３７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例１２
Ｎ−｛５−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−ニトロ−ベンズアミド
【０１３９】
【化２６】
2010511660.tif 000029
【０１４０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５６０．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例１３
１−［１−（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１４２】
【化２７】
2010511660.tif 000030
【０１４３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例１４
｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【０１４５】
【化２８】
2010511660.tif 000031
【０１４６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例１５
１−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１４８】
【化２９】
2010511660.tif 000032
【０１４９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例１６
１−［１−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１５１】
【化３０】
2010511660.tif 000033
【０１５２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（DE 2203542に従って調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例１７
１−［１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１５４】
【化３１】
2010511660.tif 000034
【０１５５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例１８
１−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１５７】
【化３２】
2010511660.tif 000035
【０１５８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例１９
１−［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１６０】
【化３３】
2010511660.tif 000036
【０１６１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例２０
１−［１−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１６３】
【化３４】
2010511660.tif 000037
【０１６４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例２１
１−［１−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１６６】
【化３５】
2010511660.tif 000038
【０１６７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２２
１−［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１６９】
【化３６】
2010511660.tif 000039
【０１７０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例２３
１−［１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１７２】
【化３７】
2010511660.tif 000040
【０１７３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（DE 2203542に従って調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例２４
１−［１−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１７５】
【化３８】
2010511660.tif 000041
【０１７６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（DE 2203542に従って調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０７．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例２５
１−［１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１７８】
【化３９】
2010511660.tif 000042
【０１７９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（DE 2203542に従って調製）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例２６
１−［１−（６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１８１】
【化４０】
2010511660.tif 000043
【０１８２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例２７
１−［１−（３−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１８４】
【化４１】
2010511660.tif 000044
【０１８５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例２８
１−［１−（３−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１８７】
【化４２】
2010511660.tif 000045
【０１８８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
実施例２９
１−［１−（３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１９０】
【化４３】
2010511660.tif 000046
【０１９１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
実施例３０
１−［１−（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１９３】
【化４４】
2010511660.tif 000047
【０１９４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例３１
１−［１−（３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン
【０１９６】
【化４５】
2010511660.tif 000048
【０１９７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３，５，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
実施例３２
１−［１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１９９】
【化４６】
2010511660.tif 000049
【０２００】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
実施例３３
１−［１−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２０２】
【化４７】
2010511660.tif 000050
【０２０３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1969), 3(7), 10-15に従って調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６３．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例３４
１−［１−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２０５】
【化４８】
2010511660.tif 000051
【０２０６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２０７】
実施例３５
１−［１−（６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２０８】
【化４９】
2010511660.tif 000052
【０２０９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Journal of Organic Chemistry (1997), 62(26), 9298-9304に従って調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例３６
１−［１−（４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２１１】
【化５０】
2010511660.tif 000053
【０２１２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
実施例３７
１−［１−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２１４】
【化５１】
2010511660.tif 000054
【０２１５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（WO 2004018428に記載されているものを調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６７．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
実施例３８
１−［１−（４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２１７】
【化５２】
2010511660.tif 000055
【０２１８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（DE 2203542に記載されているものを調製した）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
実施例３９
１−［１−（５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２２０】
【化５３】
2010511660.tif 000056
【０２２１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例４０
１−［１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２２３】
【化５４】
2010511660.tif 000057
【０２２４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例４１
１−［１−（５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２２６】
【化５５】
2010511660.tif 000058
【０２２７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
実施例４２
１−［１−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２２９】
【化５６】
2010511660.tif 000059
【０２３０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（US 2004053979に記載されている）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例４３
１−［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２３２】
【化５７】
2010511660.tif 000060
【０２３３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例４４
｛２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
【０２３５】
【化５８】
2010511660.tif 000061
【０２３６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４００．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２３８】
【化５９】
2010511660.tif 000062
【０２３９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（（９／１）の混合物中の１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体（７０％）として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例４５
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
【０２４１】
【化６０】
2010511660.tif 000063
【０２４２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２４４】
【化６１】
2010511660.tif 000064
【０２４５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（（９／１）の混合物中の５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8に従って調製した）の１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体（８４％）として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例４６
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
【０２４７】
【化６２】
2010511660.tif 000065
【０２４８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（下記に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
ａ）  ２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル
酢酸（５ml）中の（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン０．５５ｇ（２．８５mmol）の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル０．３４ｇ（２．９１mmol）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０２ｇ（９７％）を明橙色の固体として得た。
【０２５０】
ｂ）  ５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
密閉管中の２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０ｇ（２．７５mmol）の溶液に、トルエン（１０ml）及びアンバーリスト（amberlyst）１５（１．６０ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／６）により精製して、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
ｃ）  ５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（０．９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル０．２１ｇ、Ｅｔ３Ｎ ０．１３ml及びＤＭＡＰ ２３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／９）により精製して、５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。
【０２５２】
ｄ）  ７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＣｌ４（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０１６ｇ及びベンゾイルペルオキシド １１mgを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３５ｇ（９５％）を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程（不安定）に直接使用した。
【０２５３】
ｅ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＤＭＳＯ（１０ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル１．００ｇ（２．４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム０１２ｇを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ９／１）により、５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３１ｇ（３６％）を明黄色の油状物として得た。
【０２５４】
ｆ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．８mmol）の溶液に、ＴＦＡ ２mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（３５％）を白色の固体として得た。
【０２５５】
ｇ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（０．３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ３９mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７１mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例４７
１−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０２５７】
【化６３】
2010511660.tif 000066
【０２５８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
実施例４８
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【０２６０】
【化６４】
2010511660.tif 000067
【０２６１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2010511660.tif 000072
2010511660.tif 000073
2010511660.tif 000074