(57)【要約】  本発明は、新規結晶形態のエポチロンＢに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
表
【表１】
2010500387.tif 000005
の形態で複製したＸ線回折ダイアグラムによって特徴付けられる修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する、結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項２】
表
【表２】
2010500387.tif 000006
の形態で複製したＸ線回折ダイアグラムによって特徴付けられる修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する、結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項３】
イソプロピルアセテートから結晶化したとき下記構造データ
【表３】
2010500387.tif 000007
によって特徴付けられる、修飾体Ｃ（the reference modification C）を有する結晶形態のエポチロンＢ。
【請求項４】
増殖性疾患の処置のために温血動物に投与するのに適切である医薬組成物であって、一定量の前記疾患の処置に適切な請求項１、２または３のいずれかに記載の有効成分を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に請求項１、２または３のいずれかに記載の疾患を処置するのに有効な用量のエポチロンＢを投与することによる、方法。
【請求項６】
医薬製剤の製造における、請求項１、２または３のいずれかに記載の新規結晶形態のエポチロンＢの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
有機化合物
本発明は、新規結晶形態のエポチロン、とりわけエポチロンＢ、医薬製剤の製造におけるそれらの使用、これらの新規結晶形態を含む新規医薬製剤、および／または腫瘍のような増殖性疾患の処置における、もしくはこの処置に適切な医薬製剤の製造における、これらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍を処置するための既存の細胞毒性活性成分であり、微小管安定化剤であるＴａｘｏｌ（登録商標）（Paclitaxel； Bristol-Myers Squibb）は、重要な役割を有しており、顕著な商業的成功を収めている。しかし、Ｔａｘｏｌは多くの欠点を有する。とりわけ、その極めて低い水溶性が問題である。したがって、Ｔａｘｏｌ（登録商標）をCremophor EL（登録商標）（ポリオキシエチレンひまし油；BASF, Ludwigshafen, Germany）との製剤において投与する必要がある。Cremophor EL（登録商標）は重大な副作用を有しており；例えばこれは、少なくとも１症例では患者の死さえ導くアレルギーを惹起する。
【０００３】
タキサンクラスの微小管安定化抗がん剤は「この１０年でがんに対するおそらく最も重要な医薬兵器の追加」と褒め称えられているが（Rowinsky E.K., Ann. rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の商業的成功にもかかわらず、これらの化合物はがんの化学療法に本当に優れた飛躍をもたらしたとはなおも考えられない。Ｔａｘｏｌ（登録商標）での処置は様々な顕著な副作用と関連しており、わずかな１次クラスの小型の腫瘍、すなわち結腸腫瘍および前立腺腫瘍がわずかな程度のみこの化合物に応答する（とりわけRowinsky E.K.参照）。さらに、Ｔａｘｏｌの効果は不十分であり得るし、後天的な耐性機構、とりわけ有効成分の排出ポンプとして作用するリンタンパク質の過剰発現に基づくもの、例えば多剤輸送糖タンパク質「Ｐ糖タンパク質」の過剰発現による「多剤耐性」によって完全に中和すらされる。
【０００４】
エポチロンＡおよびＢは、式：
【化１】
2010500387.tif 000002
〔式中、Ｒは水素（エポチロンＡ）またはメチル（エポチロンＢ）を意味する〕
の微小管安定化細胞毒性有効成分の新規クラスである（Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1966)参照）。
【０００５】
これらの化合物は以下の点でＴａｘｏｌ（登録商標）よりも利点を有する：
ａ）  それらはより良い水溶性を有し、したがって製剤により容易に利用可能である。
ｂ）  細胞培養実験において、「多剤耐性」とするＰ−糖タンパク質排出ポンプの活性のためにＴａｘｏｌ（登録商標）を含む他の化学療法剤での処置に抵抗性を示す細胞の増殖に対しても、それらは活性であることが報告されている（Bolag, D. M., et al., “Epothilones, a new class of microtubuli-stabilizing agents with a Taxol-like mechanism of action”, Cancer Research 55, 2325-33 (1995)参照）。および
ｃ）  修飾βチューブリンを有するＴａｘｏｌ（登録商標）抵抗性卵巣がん細胞系に対してさえインビトロで極めて有効であることが示され得る（Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534-2541 (1997)参照）。
【０００６】
例えば腫瘍処置のためのエポチロンの医薬適応は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）について記載されているものと同様の方法で可能である（例えば、US 5.641.803；US 5.496.804；US 5.565.478参照）。
【０００７】
エポチロンは、特許出願WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247に記載のとおりに製造することができる（各場合において、とりわけ化合物クレームおよび実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬製剤およびクレームの主題を出典明示により本明細書の一部とする）。式Ｉのエポチロン誘導体、とりわけエポチロンＢを、WO 99/39694に記載の医薬組成物の一部として投与することができる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の詳細な説明
１つの局面において、本発明は新規結晶形態のエポチロンＢに関する。
【０００９】
本明細書において使用されている一般的な用語は、好ましくは後記意味を有する：
本明細書において文献が言及されているとき、これらは必要に応じて本明細書の一部とする。
接頭語「低級」は、対応する名称の基が好ましくは最大７個までの炭素原子、とりわけ４個までの炭素原子を含み、そして分枝または非分枝であることを意味する。低級アルキルは例えば、非分枝または１回以上の分枝、例えばメチル、エチル、プロピル、例えばイソプロピルまたはｎ−プロピル、ブチル、例えばイソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはｎ−ブチル、あるいはペンチル、例えばアミルまたはｎ−ペンチルであり得る。
【００１０】
エポチロンは主としてエポチロンＡおよび／またはＢであるが、他のエポチロン、例えば国際出願WO 97/19086およびWO 98/22461で命名されたエポチロンＣおよびＤ、WO 98/22461で命名されたエポチロンＥおよびＦ、および対応する微生物から入手可能なさらなるエポチロンでもある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の好ましい態様
本発明は、新規結晶形態のエポチロンＢ、とりわけ修飾体Ｃと記載する結晶形態のエポチロンＢに関する。
【００１２】
結晶形態はとりわけ、それらのＸ線ダイアグラムによって区別することができる。回折計でＣｕ−Ｋα１照射を用いて得るＸ線ダイアグラムを、好ましくは、有機化合物の固体を特徴付けるために用いる。Ｘ線回折ダイアグラムはとりわけ、物質の結晶修飾を測定するために成功裏に用いる。エポチロンＢに存在する結晶修飾体Ｃを特徴付けるため、角度範囲（２θ）２°〜３５°で、室温に維持した物質のサンプルで測定を行う。
【００１３】
修飾体Ｃの１個の結晶構造
修飾体Ｃは、斜方晶系スペースグループＰ２１２１２１によって特徴付けられる。格子パラメーター（１００Ｋ）は以下のとおりである：
修飾体Ｃの構造データ
イソプロピルアセテートから結晶化
【表１】
2010500387.tif 000003
【００１４】
エポチロンＢの結晶修飾体Ｃ（修飾体Ｃ）からかくして測定したＸ線回折ダイアグラム（反射線（reflection line）および最も重要な線の強度）は下記表によって特徴付けられる。
【表２】
2010500387.tif 000004
【００１５】
新規結晶形態はとりわけ安定であり、したがって固体投与形態の有効成分として、固体形態での保存のために、または固体もしくは液体投与形態の製造における中間体（とりわけ良好な保存性を有する）として、好適である。
【００１６】
本発明はまた、医薬製剤の製造における新規結晶形態（以後有効成分と称する）の使用、これらの新規結晶形態を含む新規医薬製剤、および／または増殖性疾患、例えば腫瘍の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。以下において、有効成分を含むかまたは含有する製剤または組成物が言及されているとき、液体組成物または結晶形態それ自体を最早含まない製剤において、最早各結晶形態を含まなくとも（例えばそれらが溶液中に存在するため）、これは常に結晶形態を用いて得ることができる医薬製剤（例えばエポチロンＢの結晶形態Ｃを用いて得られる輸液）をも意味していると理解される。
【００１７】
本発明はまた、とりわけ、医薬製剤の製造における新規結晶形態のエポチロンＢの使用であって、該新規結晶形態のエポチロンＢを１種以上の担体と混合することを特徴とする使用に関する。
【００１８】
本発明はまた、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、該疾患の処置に有効な量のエポチロンＢを１種以上の新規結晶形態で、かかる処置、例えばとりわけ１種以上の新規結晶形態を用いて製造される製剤での処置を必要とする温血動物に投与することによって特徴付けられる方法に関する。
【００１９】
医薬製剤を製造するために、有効成分を例えば、医薬製剤が有効量の有効成分を顕著な量の１種以上の有機または無機、液体または固体の薬学的に許容される担体と共に、またはそれとの混合物において含むように使用することができる。
【００２０】
本発明はまた、増殖性疾患、例えば腫瘍の処置において温血動物、とりわけヒトに投与するのに適切な医薬組成物であって、該疾患を処置するのに好適な量の有効成分を薬学的に許容される担体と共に含む組成物に関する。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、温血動物、とりわけヒトへの経腸、とりわけ経鼻、直腸もしくは経口、または好ましくは非経腸、とりわけ筋肉内もしくは静脈内投与を意図したものであり、有効量の有効成分をそれ自体として、または顕著な量の薬学的に許容される担体と共に含む。有効成分の量は、温血動物のタイプ、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動力学的状態、処置する疾患および投与タイプに依存する。
【００２２】
当該医薬組成物は約０．０００１％〜約９５％、好ましくは０．００１％〜１０％、または２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態で存在してもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、既知の方法、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または製造方法によって製造する。
【００２４】
有効成分の溶液および懸濁液、とりわけ水溶液または懸濁液は好ましく使用され、また例えば、投与の前に溶液または懸濁液を調製するための有効成分をそれ自体として、または顕著な量の薬学的に許容される担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物であり得る。医薬組成物を滅菌することができ、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、保湿剤および／またはエマルジョン形成剤、溶解剤、浸透圧調節のための塩、および／またはバッファーを含んでいてもよく、そして既知の方法、例えば常套の溶解または凍結乾燥によって製造する。記載の溶液または懸濁液は、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでいてもよい。
【００２５】
油中懸濁液は油性成分として、注射目的において常套の植物油、合成油または半合成油を含む。顕著な例は、とりわけ酸成分として８〜２２、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノレン酸を、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む液体脂肪酸エステルである。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、好ましくは最大６個の炭素原子を有し、モノまたはポリヒドロキシアルコール、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノール、またはその異性体、とりわけグリコールおよびグリセロールである。下記脂肪酸エステルがとりわけ記載され得る：プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”（ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris）、“Miglyol 812”（８〜１２個の炭素原子鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油およびとりわけピーナッツ油。
【００２６】
注射または輸液製剤は、常套の方法によって滅菌条件下で製造する；同じことが組成物のアンプルまたはバイアルおよび密封容器への組成物の充填にも適用される。
【００２７】
有効成分および薬学的に許容される有機溶媒を含む輸液溶液が好ましい。
【００２８】
本発明の製剤に使用することができる薬学的に許容される有機溶媒は、当業者に既知の全ての溶媒から選択することができる。溶媒は好ましくは、アルコール、例えば無水エタノール、エタノール／水混合物、好ましくは７０％エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリプロピレングリコールおよびＮ−メチルピロリドン、とりわけポリプロピレングリコールまたは７０％エタノールから選択される。
【００２９】
輸液の前に適当な溶液、例えば生理食塩水で希釈する、純粋なポリエチレングリコール中の製剤が好ましい。
【００３０】
有効成分は製剤中、０．００１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０５〜５ｍｇ／ｍｌ、または５〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００３１】
このタイプの製剤は、バイアルまたはアンプルとして容易に貯蔵される。バイアルまたはアンプルは典型的にはガラス、例えばボロンシリケート製である。バイアルまたはアンプルは当業者に既知のあらゆる体積について適当であり得る。それらは好ましくは、製剤０．５〜５ｍｌが許容され得る十分なサイズである。
【００３２】
投与の前に、有効成分を患者に投与する前に、組成物を静脈内投与に適した水性媒体で希釈する。
【００３３】
体液と同じまたは基本的に同じ浸透圧を有する輸液溶液が好ましい。結果として、水性媒体は、輸液溶液の浸透圧を体液の浸透圧と同じまたは基本的に同じとする効果を有する等張剤を含む。
【００３４】
等張剤は、当業者に既知の全ての剤、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択され得る。等張剤は好ましくはグルコースまたは塩化ナトリウムである。等張剤は、輸液溶液の浸透圧を体液と同じまたは基本的に同じとする量で用いることができる。必要とされる正確な量は、常套の実験によって測定することができ、輸液の組成および等張剤のタイプに依存する。
【００３５】
水性媒体中の等張剤の濃度は、使用する各剤のタイプに依存する。グルコースを用いるとき、好ましくは１〜５％ｗ／ｖ、好ましくは５％ｗ／ｖの濃度で用いる。等張剤が塩化ナトリウムであるとき、好ましくは１％まで、好ましくは約０．９％ｗ／ｖの濃度で用いる。
【００３６】
輸液溶液は水性媒体で希釈することができる。用いる水性媒体の量は輸液溶液中の有効成分の所望の濃度にしたがって選択する。輸液溶液は好ましくは、輸液濃縮物（上記参照）を含むバイアルまたはアンプルを水性媒体と、水性媒体で２００〜１０００ｍｌの体積となるように混合して製造する。輸液溶液は静脈内投与製剤に通常使用される他の添加物を含んでいてもよい。これらの添加物には抗酸化剤も含まれる。
【００３７】
抗酸化剤は、有効成分を酸化による分解から保護するために使用することができる。抗酸化剤は当業者に既知の、静脈内製剤に適したものから選択することができる。抗酸化剤の量を常套の実験によって決定することができる。抗酸化剤を加える代わりに、またはそれに加えて、抗酸化効果は輸液溶液と酸素（空気）の接触を制限することによって達成することができる。これは単純な方法で、輸液溶液を含む容器を不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンで処理することによって達成することができる。
【００３８】
輸液溶液は、アンプルまたはバイアルを水性媒体、例えば５％グルコース溶液とＷＦＩ中、適当な容器、例えば輸液バッグまたは輸液ボトル中で混合することによって製造することができる。
【００３９】
輸液溶液の容器は、輸液溶液に対して非反応性の常套の容器から選択することができる。これらの中で、とりわけボロンシリケートのガラス容器が好適であるが、プラスチック輸液バッグのようなプラスチック容器も好ましい。
【００４０】
プラスチック容器はまた、熱可塑性ポリマー製であってもよい。プラスチックはまた、添加物、例えば軟化剤、増量剤、抗酸化剤、帯電防止剤または他の常套の添加物を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明の好適なプラスチックは、滅菌のために用いる高温に耐性であるべきである。好ましいプラスチック輸液バッグは、当業者に既知のＰＶＣ物質である。
【００４２】
様々な容器サイズを考慮することができる。容器のサイズを選択するとき、考慮すべき要素はとりわけ、エポチロンの水性媒体への溶解度、取り扱いの容易さ、および適当であるとき、容器の保存である。約２００〜１０００ｍｌの輸液溶液を保持する容器を用いることが好ましい。
【００４３】
それらの良好な製剤特性のため、本発明の新規結晶形態のエポチロンＢはとりわけ、輸液溶液の単純かつ再現性のよい製造に好適である。しかし、新規結晶形態はとりわけ、有効成分を固体形態、例えば経口製剤に含む医薬製剤の製造に好適である。
【００４４】
経口適用のための医薬製剤は、有効成分と固体担体の混合、所望により得られた混合物の造粒、および所望または必要により錠剤、糖衣錠核またはカプセルに好適なアジュバントを加えた後、さらなる混合物の処理によって得ることができる。測定量で有効成分を分散または放出させるためのプラスチック物質に包埋することもできる。
【００４５】
好適な薬学的に使用される担体は、とりわけ増量剤、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、コメまたはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン、架橋ビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。アジュバントはとりわけ、流動改善剤および滑沢剤、例えばシリケート、タルカム、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は所望により、適当な胃液耐性コーティングで、とりわけ濃縮糖溶液、アラビアゴム、タルカム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または２酸化チタン、または好適な有機溶媒のコーティング溶液を用いて、または胃液耐性コーティングを製造するために、適当なセルロース調製物、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いて得る。カプセル剤はゼラチンまたはペクチン、および所望により軟化剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる乾燥カプセル剤である。乾燥カプセル剤は、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および適当なとき安定化剤を含む顆粒の形態の有効成分を含んでいてもよい。軟カプセル剤において、油性アジュバント、例えば脂肪油、パラフィン油または液体プロピレングリコールを加えて、有効成分は溶解、または好ましくは懸濁形態で存在していてもよい；安定化剤および／または抗菌剤も加えることができる。錠剤または糖衣コーティングに染料または顔料を加えて、例えば同一性を改善するか、または有効成分の異なる用量を区別することができる。
【００４６】
結晶形態ＢおよびとりわけＡの１つでの増殖性疾患の処置における使用は、好ましくは結晶形態（好ましくは上記のとおり、輸液溶液の製剤に用いるために）を温血動物、とりわけヒトに、標準的な方法、例えば修飾Fibronacciシリーズを用いた最大耐用量（ＭＴＤ）の２０〜１３３％、好ましくは２５〜１００％で決定することができる用量で投与することによって行い、連続的使用の投与量の増加は、１００％、６７％、５０％および４０％であり、その後のすべての投与において３３％であり；そして所望により、第１の用量として上記投与量範囲で投与される１種以上のさらなる用量を、前回の投与後、とりわけ１回目の投与後１週間以上、好ましくは各前回の投与後２〜１０週間、とりわけ３〜６週間で処置する個体が十分に回復する時間の後各投与を行う。一般に、高用量を１回、２回または複数回、各投与間で回復が起こるのに十分な長期間隔で投与するこの処置スキームは、来院が減少し、短期間で改善された抗腫瘍効果が期待できるため、低用量でのより頻繁な処置よりも好ましい。ヒトについてのエポチロンＢの投与量は、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは０．２〜１０ｍｇ／ｍ２である。
【００４７】
下記実施例を、本発明を説明するために、その範囲を限定することなく供する。
注意：エポチロンを取り扱うとき、それらの高い毒性のため、必要により適当な保護手段をとるべきである。
【実施例】
【００４８】
実施例１：エポチロンＢの結晶修飾体Ｃ
エポチロンＢ  ２０ｍｇを過剰のイソプロピルアセテート５ｍｌに溶解させる。ゆっくりと室内環境（２５℃）で蒸発させて、針状の１個の結晶が２日後に得られる。生成物を濾過し、乾燥させる。エポチロンＢの結晶修飾体Ｃが得られる。
【００４９】
実施例２：輸液濃縮物
ポリエチレングリコールＰＥＧ３００に結晶修飾体ＣのエポチロンＢを溶解させて、輸液溶液を製造するための前濃縮物を製造し、バイアル中で保存する。
【国際調査報告】
2010500387.tif 000008
2010500387.tif 000009
2010500387.tif 000010