(57)【要約】本発明には、式Ｉの化合物、並びに該化合物を用いた組成物および使用方法が含まれる。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有しており、ＨＣＶに感染したものを治療するのに有用である。2010521482.tif 000179          Ｉ
2010521482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010521482.tif 000172
Ｉ
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、
【化２】
2010521482.tif 000173
であり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ4は、シクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ10）（Ｒ11）ＮＳＯ2、または（Ｒ12）ＳＯ2であり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；あるいは
ＮＲ8Ｒ9は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルとなり；
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
Ｒ11は、水素またはアルキルであり；
Ｒ12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ13は、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6が、アルキルＳＯ2、シクロアルキルＳＯ2、ハロアルキルＳＯ2、（Ｒ10）（Ｒ11）ＮＳＯ2、または（Ｒ12）ＳＯ2であり；並びに
Ｒ7が、水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、
【化３】
2010521482.tif 000174
であり；並びに
Ｒ14が、水素、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、（Ｒ10）（Ｒ11）2ＮＳＯ2または（Ｒ12）ＳＯ2である、請求項１の化合物。
【請求項８】
以下の立体化学：
【化４】
2010521482.tif 000175
である、請求項１の化合物。
【請求項９】
以下の立体化学：
【化５】
2010521482.tif 000176
である、請求項１の化合物
【請求項１０】
【化６−１】
2010521482.tif 000177
【化６−２】
2010521482.tif 000178
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶイグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染の治療方法。
【請求項１４】
ＨＣＶに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物を投与することをさらに特徴とし、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリ阻害剤、ＨＣＶイグレス阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項１３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2007年3月14日に出願された米国仮特許出願第60/894885号、および2007年11月21日に出願された第60/989473号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52)。
【０００３】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。５'-非翻訳領域における推定アミノ酸配列と広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００４】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００５】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(NS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492）;およびDefrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242に記載されている。
【０００６】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いて、40％の患者において持続的効果をもたらしている(Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432)。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを示す(Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672)。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
【０００７】
（発明の説明）
本発明の一態様は、式I：
【化１】
2010521482.tif 000003
Ｉ
［式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、
【化２】
2010521482.tif 000004
であり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、シクロアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R10)(R11)NSO2、または(R12)SO2であり; 
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、またはベンジルであり;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、またはベンジルであるか;あるいは
NR8R9は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルとなり;
R10は、水素またはアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり;
R13は、水素またはアルキルであり;
R14は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の別の態様は、
R1が、CO2R5またはCONR6R7であり; 
R2が、
【化３】
2010521482.tif 000005
であり;
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4が、シクロアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R10)(R11)NSO2、または(R12)SO2であり; 
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、またはベンジルであり;
R9が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アミノアルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、またはベンジルであるか;あるいは
NR8R9が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルとなり;
R10が、水素またはアルキルであり;
R11が、水素またはアルキルであり;
R12が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり;
R13が、水素またはアルキルであり; 並びに
R14が、水素、アルキル、またはシクロアルキルである、式Iの化合物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、
R1が、CONR6R7であり; 
R6が、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R10)(R11)NSO2、または(R12)SO2であり; 並びに
R7が、水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3が水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3がメトキシである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R4がシクロヘキシルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R6が(R10)(R11)2NSO2または(R12)SO2である、式Iの化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様は、以下の立体化学：
【化４】
2010521482.tif 000006
による式Iの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、以下の立体化学：
【化５】
2010521482.tif 000007
による式Iの化合物である。
【００１２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、またはR14を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
【００１３】
他に特別の定めがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１４】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的な同等物としての機能にほとんど寄与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００１５】
いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子(例えば、以下の化合物を参照)を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。
以下のスキームおよび表中、分子構造の描写におけるくさび(wedge)またはハッシュ(hash)の使用は、相対立体化学を示すことのみが意図され、絶対立体化学的な帰属(assignment)を意味するものと解釈されるべきではない。
【化６】
2010521482.tif 000008
【００１６】
合成方法
該化合物は、以下に記載の方法を含む当分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。スキーム内で用いられる略語は通常、当分野で用いられる慣習に従う。
【００１７】
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルを、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸に加水分解することができる(スキーム1参照)。 この化合物は、例えば、無水THF中において1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンと組み合わせて１，１’-カルボニルジイミダゾールを用いることにより、様々なスルホニル尿素と縮合することができる。得られたアシルスルファミドを、多様な2-ホルミルボロン酸またはエステルと公知のカップリング反応、例えばスズキカップリング条件を用いて処理して、示したタイプの環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物は、炭酸セシウム／DMFの影響下において、連続したマイケル反応およびホーナー・エモンズ反応を介して、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチルで処理することにより、インドロベンゾアゼピン誘導体に変換することができる。
【００１８】
関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体を、DMSO中で強塩基性条件下におけるトリメチルスルホキソニウムヨージドによるインドロベンゾアゼピンエステルの処理を含む、当分野で公知の方法により得ることができる。得られた縮合シクロプロパン中の残存脂肪族エステル部分は加水分解することができ、生成した酸化合物を様々な置換された架橋アミンと縮合することができる。例えば、DMSO中においてO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、置換された架橋アミンカルボキサミドを得ることができる。
スキーム１
【化７】
2010521482.tif 000009
【００１９】
いくつかの本発明の化合物の合成に有用な中間体は、スキーム3に示すtert-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンの製造に関与する。
スキーム３
【化８】
2010521482.tif 000010
【００２０】
この方法は、示されたインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解に続いて、塩化チオニルおよびカリウムtert-ブトキシドによる反応、または炭酸銀および臭化tert-ブチルでのアルキル化を含む。得られた化合物を、前述と同様の化学を用いて変換し、上に示した混合エステルのインドロベンゾアゼピンを得ることができる。
【００２１】
これらの中間体は、スキーム4に示すような、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル架橋アミンアミド類の製造に用いることができる別の方法において有用である。中間体t-ブチルエステル インドロベンゾアゼピンのシクロプロパン化およびそれに続くt-ブチルエステル基の開裂により、多様なスルホンアミドおよびスルホニル尿素にカップリングできる酸を得ることができる。続く加水分解により、関連脂肪酸を得て、それを多様なアルキル架橋アミンとカップリングさせることができる。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、該アルキル架橋アミンカルボキサミドを得ることができる。
スキーム４
【化９】
2010521482.tif 000011
【００２２】
いくつかの実施例は立体異性体の混合物として存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性体を包含する。立体異性体の混合物の分画方法は当分野において周知であり、限定はされないが; プレパラティブキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)およびキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)が含まれる。この方法を用いた例をスキーム5に示す。
スキーム５
【化１０】
2010521482.tif 000012
【００２３】
そのような分離を達成するさらなる方法はジアステレオマーの混合物の製造に関与し、当分野で公知の様々な方法を用いて分離することができる。この方法の一例を以下に示す(スキーム6)。
スキーム６
【化１１】
2010521482.tif 000013
【００２４】
いくつかのジアステレオマーのアミドは逆相HPLCを用いて分離することができる。加水分解（hydroysis）後、得られた光学活性な酸を架橋したアミン誘導体とカップリングすることができる(スキーム6)。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルキル架橋カルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法を用いて光学活性カルボキサミドを得ることもできる。
スキーム６
【化１２】
2010521482.tif 000014
【００２５】
生物学的方法
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
【００２６】
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。該大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlに添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。
【００２７】
細胞ペレット(3L)を溶解して精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(Roche)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心し、0.2 μm フィルターユニット(Corning)を通して濾過した。
【００２８】
該タンパク質を、２つの連続したクロマトグラフィー工程:  Heparin sepharose CL-6BおよびpolyU sepharose 4B(Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl2またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。カラムの種類に応じて5〜50のカラム容積の様々な長さの各カラムを、NaCl勾配で溶出した。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。
【００２９】
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Corning 3600)において、最終量60 mlで行った。該アッセイバッファーは、20 mM Hepes、pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.01 mg/ml BSA(Sigma B6917)、および2％グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。
【００３０】
修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心して除去した。該プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー、pH 7.5に再懸濁し、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(1.75 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.36 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー結合ビーズを添加して反応を開始し;濃縮して最終物を得た。反応は、30℃で4時間行った。
【００３１】
化合物のIC50値を、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値を、式 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。
【００３２】
FRETアッセイの準備
HCV FRETスクリーニングアッセイを、96-ウェル細胞培養プレートにおいて実施した。該FRETペプチド(Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) は、ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー、EDANSを有し、もう一方の端付近にアクセプター、DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した: 5X細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（cell Luciferase cell culture lysis reagent）（Promega製）(#E153A) をdH2Oで1Xに希釈し、NaClを150 mM 最終に添加し、該FRETペプチドを2 mM 原液から20 μM 最終に希釈した。
【００３３】
プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加し; 列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列はDMSOのみの細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO2インキュベーターに設置した。
【００３４】
アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を添加して細胞毒性を測定した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートをPBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、最大20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすいだ後、Promega Dual-Glo Luciferase Assay SystemまたはPromega EnduRen Live Cell Substrate assayを用いたルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００３５】
化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により実施した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVコントロールインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。EC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。
【００３６】
化合物の代表的なデータを表１に報告する。
表１
【表１−１】
2010521482.tif 000015
【表１−２】
2010521482.tif 000016
【表１−３】
2010521482.tif 000017
【表１−４】
2010521482.tif 000018
【表１−５】
2010521482.tif 000019
【表１−６】
2010521482.tif 000020
【表１−７】
2010521482.tif 000021
【表１−８】
2010521482.tif 000022
【表１−９】
2010521482.tif 000023
【表１−１０】
2010521482.tif 000024
【表１−１１】
2010521482.tif 000025
【表１−１２】
2010521482.tif 000026
【表１−１３】
2010521482.tif 000027
A＞0.5 μM; B 0.00458 μM〜0.5 μM; C＜0.02 μMだが、厳密な値は決定しなかった; D＞0.04 μMだが、厳密な値は決定しなかった; D＜0.07 μMだが、厳密な値は決定しなかった; IC50値は、プレインキュベーションプロトコルを用いて決定した。EC50値は、FRETアッセイを用いて決定した。
【００３７】
医薬組成物および治療方法
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の治療に有用であり得る。それ故に、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００３８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、もしくはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００３９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がサイクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該サイクロスポリンがサイクロスポリンAである。
【００４０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００４１】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー(HCV entry)、HCVアセンブリ(HCV assembly)、HCVイグレス(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物またはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に化合物またはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００４３】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。本発明の別の態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。本発明の別の態様において、該化合物はHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００４４】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。
【００４５】
本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がサイクロスポリンである、該方法である。
【００４６】
本発明の別の態様は、該サイクロスポリンがサイクロスポリンAである、該方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、該方法である。
【００４７】
本発明の別の態様は、HCV感染症の治療のために、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００４８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
【００４９】
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した患者を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語が、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。
【００５０】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から成る医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有し得る。治療上有効な量は、有意義な患者利益をもたらすのに必要とされるものである。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。
【００５１】
固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例としては、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００５２】
液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例としては、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００５３】
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日であろう。通常、より多くの化合物が経口で必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００５４】
本発明はまた、該化合物を併用療法で投与する方法も包含する。すなわち、化合物を、肝炎およびHCV感染症の治療において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの併用方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と同時に投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与される。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００５５】
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。
表２
【表２−１】
2010521482.tif 000028
【表２−２】
2010521482.tif 000029
【表２−３】
2010521482.tif 000030
【表２−４】
2010521482.tif 000031
【００５６】
（詳細な態様の説明）
他に断りのない限り、以下の中間体および実施例の分析LCMSデータは、以下のカラムおよび条件を用いて得た。停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 溶出A:10 mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10 mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18  10μ； カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18.
グラフィックソフトウェアの人為的な産物(artifact)として、水素原子が欠けている構造もある。
【００５７】
中間体 1
【化１３】
2010521482.tif 000032
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル
直前に再結晶させたピリジニウムトリブロミド(温AcOH(1 gにつき5 mL)から再結晶させ、冷AcOHですすぎ、高真空下でKOHにより乾燥させた)を、CHCl3/THF(1:1, 1.25 L)中の3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(60 g, 233 mmol)(WO2004/065367に記載の方法を用いて製造)溶液に、撹拌しながら2℃で少しずつ（10分かけて）添加した。 該反応液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、飽和NaHSO3水溶液(1 L)、1 N HCl(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄した。該有機層を乾燥させて(MgSO4)濃縮した。得られた赤色油状物をEt2O で希釈し、濃縮した。得られたピンク色の固形物をEt2O(200 mL)に溶解してヘキサン(300 mL)で処理し、ある程度濃縮した。該固形物を濾過により集めてヘキサンですすいだ。該母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。該固形物を合わせて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル(64 g, 190 mmol, 82％)を綿毛状のピンク色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (ブロードのs, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1.  LCMS: m/e 334 (M-H)-, 保持時間 3.34分, カラムA, 4分グラジエント.
【００５８】
中間体 2
【化１４】
2010521482.tif 000033
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 300 mL)中の2 -ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(20 g, 60 mmol)およびLiOH(3.8 g, 160 mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。該反応混合液を氷/H2O浴で冷却し、1M HCl(〜160 mL)で中和してH2O(250 mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH2Oですすぎ、乾燥させて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-(定量的)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。
【００５９】
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-を得ることができる別法を以下に記載する。
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 1.8 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(117 g, 349 mmol)およびLiOH.H2O(26.4 g, 629 mmol)の溶液を、3時間加熱還流した。該反応混合液を氷/H2O浴で〜2℃まで冷却し、1M HCl(〜650 mL)で中和し(温度が5℃を超えない速度で添加した)、H2O(1 L)で希釈して周囲温度に温めながら撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH2Oですすぎ、乾燥させ、1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-のモノTHF溶媒和物(135.5 g, 345 mmol, 99％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (ブロードのs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2).  LCMS: m/e 320 (M-H)-, 保持時間 2.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【００６０】
中間体 3
【化１５】
2010521482.tif 000034
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-
1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.17 g, 7.2 mmol)を、撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(2.03 g, 6.3 mmol)／THF(6 mL)溶液に22℃で添加した。CO2の発生は瞬間的であり、それが弱まったら、該溶液を50℃で1時間加熱し、次いで22℃に冷却した。N,N-ジメチルスルファミド(0.94 g, 7.56 mmol)を添加し、続いてDBU(1.34 g ,8.8 mmol)／THF(4 mL)溶液を滴下した。24時間撹拌し続けた。該混合液を酢酸エチルおよび希HClに分配した。該酢酸エチル層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥させた。該抽出物を乾固するまで濃縮し、表題の生成物を淡黄色のもろい泡状物質として得た(2.0 g、74％、＞90％純度、NMRからの推定)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
【００６１】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-の製造についての別法を以下に記載する。
メカニカルスターラー、温度調節器、N2注入口、および冷却器を備えた1 Lの４ツ口丸底フラスコに、N2下で、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(102.0 g, 0.259 mol)および乾燥THF(300 mL)を添加した。10分間撹拌後、CDI(50.3 g, 0.31 mol)を少しずつ添加した。次いで、該反応混合液を50℃に2時間加熱した。30℃に冷却した後、N,N-ジメチルアミノスルホンアミド(41.7 g, 0.336 mol)を一度に添加し、その後、DBU(54.1 mL, 0.362 mol)を1時間かけて滴下した。次いで、該反応混合液を室温で20時間撹拌した。該溶媒を減圧除去し、該残渣をEtOAcおよび1 N HCl(1 : 1, 2 L)間に分配した。該有機層を分離し、該水層をEtOAc(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(1.5 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該溶液を濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得た(111.0 g)。該粗生成物をEtOAc(400 mL)に60℃で懸濁した。該懸濁液にヘプタン(2 L)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を撹拌し、0℃に冷却した。次いで濾過した。該濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、一般的な減圧装置で2日間風乾させた。該生成物を白色固形物として収集した(92.0 g, 83％)。1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4および1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.
【００６２】
中間体 4
【化１６】
2010521482.tif 000035
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
トルエン(30 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル- N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.28g, 0.01 mol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(2.7g, 0.015 mol)、2-ジクロロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-ビフェニル(41 mg, 0.0001 mol)、酢酸パラジウム(11.2 mg)、および粉末炭酸カリウム(4.24g, 0.02 mol)の混合液を、還流下および窒素下において30分間撹拌し、その後LC/MS分析により該反応の完了が示された。次いで、該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、過剰量の希HClで酸性化した。その後、該酢酸エチル層を集めて、希HCl、水および食塩水で洗浄した。続いて、該有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮してゴム状物質を得た。該ゴム状物質をヘキサン(250 ml)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、該混合液を22℃で20時間撹拌し、その間に該生成物は明黄色の粒状固形物(4.8 g)に変換し、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
【００６３】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-の製造についての別法を以下に提供する。
EtOH/トルエン(1:1, 1 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-インドール-6-カルボキサミド(54.0 g, 126 mmol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(29.5 g, 164 mmol)およびLiCl(13.3 g, 315 mmol)のスラリー溶液に、Na2CO3(40.1 g, 379 mmol)／水(380 mL)溶液を添加した。該反応混合液を10分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(11.3 g, 10.0 mmol)を添加した。該反応液を窒素でフラッシュし、70℃(内部モニタリング)で終夜加熱した後、室温に冷却した。該反応液をEtOAc(1 L)およびEtOH(100 mL)で希釈し、1N HCl水溶液(1 L)および食塩水(500 mL)で入念に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留固形物をEt2O(600 mL)とともに1時間撹拌し、濾過により集め、1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-(52.8g, 109 mmol, 87％)を黄色粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9.  LCMS: m/e 482 (M-H)-, 保持時間 2.56 分, カラムA, 4分グラジエント.
【００６４】
中間体 5
【化１７】
2010521482.tif 000036
6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド, 11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-エトキシ-8-メトキシ-
温度調節器、冷却器、N2注入口およびメカニカルスターラーを備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、トルエン(900 mL)、EtOH(900 mL)、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(90 g, 0.21 mol)、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(49.2 g, 0.273 mol)およびLiCl(22.1 g, 0.525 mol)を充填した。得られた溶液を、N2で15分間バブルした。Na2CO3 (66.8 g, 0.63 mol)／H2O(675 mL)溶液を添加し、該反応混合液をN2でさらに(10分)バブルした。Pd(PPh3)4(7.0 g, 6.3 mmol)を添加し、該反応混合液を70℃に20時間加熱した。35℃に冷却後、1 N HCl溶液(1.5 L)をゆっくりと添加した。得られた混合液を6 Lの分液漏斗に移し入れ、EtOAc(2 X 1.5 L)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(2 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、黄色固形物を得て、それを20％ EtOAc／ヘキサン(450 mL, 50℃〜0℃)でトリチュレートして3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(65.9 g)を黄色固形物として得た。HPLC純度、98％。
【００６５】
トリチュレーションからの母液を減圧濃縮した。該残渣をEtOH(50 mL)で3時間還流した。次いで、該溶液を0℃に冷却した。該沈殿物を濾過して、冷却したTBME (5℃)(20 mL)で洗浄した。該濾過ケーキを一般的な吸引装置で風乾させて、さらなる量の表題の化合物を白色固形物(16.0 g)として得た。HPLC純度、99％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4および1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4および2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.
【００６６】
中間体 6
【化１８】
2010521482.tif 000037
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
11-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-エトキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミドをTHF(75 mL)に溶解させた。該溶液に2 N HCl溶液(300 mL)を添加した。該混合液を、N2下において室温で16時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、冷却したTBME(2 X 30 mL)で洗浄し、該濾過ケーキを終夜減圧風乾させて、表題の化合物を黄色固形物として得た。HPLC純度、99％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5および1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5および1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.
【００６７】
中間体 7
【化１９】
2010521482.tif 000038
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル
DMF(28mL)中の3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.8g, 0.01 mol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(9.7 g, 0.02 mol)および炭酸セシウム(7.1g, 0.02 mol)の混合液を、油浴温度55℃で20時間撹拌した。該混合液を氷水に注ぎ入れ、希HClで酸性化して粗生成物を沈殿させた。該固形物を集め、乾燥させて、2％酢酸を含有する酢酸エチルと塩化メチレン(1:10)の溶液を用いて、SiO2(110g)でのフラッシュクロマトグラフィーで処理した。同質のフラクションを合わせてエバポレートし、表題の化合物を淡黄色固形物として得た(3.9g, 71％収率)。MS: 552 (M=H+).
【００６８】
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステルの製造についての別法を以下に提供する。
DMF(400 mL)中の11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-ヒドロキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド(環状ヘミアミナール)(63.0 g, 130 mmol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(60 g, 261 mmol)、炭酸セシウム(106 g, 326 mmol)の溶液を60℃(浴温度)で4.5時間加熱した。さらなる2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(15 g, 65 mmol)および炭酸セシウム(21.2 g, 65 mmol)を添加し、該反応液を60℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。撹拌しながら反応混合液をH2O(1 L)で希釈し、1N HCl水溶液(800 mL)でゆっくりと中和し、3時間撹拌した後、該沈殿物を濾過により集めた。該固形物をEt2O(800 mL)でトリチュレートし、乾燥させて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル(70.2 g, 127 mmol, 98％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H),  3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H).  LCMS: m/e 550 (M-H)-, 保持時間 3.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【００６９】
中間体 8
【化２０】
2010521482.tif 000039
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-
丸底フラスコにおいて、DMSO(5 mL)をトリメチルスルホキソニウムヨージド(199 mg, 0.906 mmol)およびNaH(38 mg／60％油分散, 0.953 mmol)の混合物に添加した。該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した。次いで、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(125 mg, 0.227 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、50℃でさらに3時間撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。次いで、該粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により集めて風乾させた(106 mg, 83％収率)。その後、この物質6 mgをプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(1.8 mg)。MS m/z 566(MH+), 保持時間: 3.850分.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
【００７０】
表題の化合物の製造についての別法を以下に提供する。
メカニカルスターラー、N2注入口および温度計を備えた、フレーム乾燥させた４ツ口の1 Lの丸底フラスコに、N2下で、水素化ナトリウム(95％)(3.09 g, 129.2 mmol)および乾燥DMF(200 mL)を充填した。激しく撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド (32.5 g, 147.3 mmol)を少しずつ添加し、その間に温度が30℃に上昇した。30分間撹拌した後、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(33.8 g, 61.3 mmol)／乾燥DMF(70 mL)溶液を素早く添加した。該反応混合液を30℃未満で30分間撹拌し、次いで、1 N HCl(130 mL)／H2O(2 L)の氷冷溶液に少しずつ注ぎ入れた。得られた懸濁液を1時間メカニカルスターラーで撹拌した後、該沈殿物を濾過して、該濾過ケーキをH2O(100 mL)で洗浄した。該濾過ケーキをEtOAcおよび0.5 N HCl(1:1, 4 L)間に分配した。該有機相を分離し、H2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をEtOAc(150 mL)に溶解させ、該溶液をシリカゲルパッド(300 g／ヘキサン)で濾過し、50％EtOAc／ヘキサン(5 L)ですすいだ。該濾過物を減圧濃縮し、黄色がかった固形物を得て、それを10％EtOAc／TBME(220 mL)により50℃〜0℃でトリチュレートして、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-を白色固形物として得た(26.1 g, 75％収率)。HPLC純度、100％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4および6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)+.
【００７１】
中間体 9
【化２１】
2010521482.tif 000040
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-
(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- メチルエステルのサンプルを、50 mg/mlの濃度でEtOH/CH3CN 1/1 + 0.5％ DEAに溶解させた。[DEAの添加により、注入工程の間、該化合物が溶液中にとどまることを確実とする]。次いで、以下に示す条件下において、この溶液をThar SFC-350プレパラティブSFCに注入した。
【００７２】
Thar SFC-350におけるプレパラティブ条件: カラム: Chiralcel OJ-H 5x25 cm; 移動相: CO2中において25％ MeOH/CH3CN(1/1); 圧力(バール): 100; 流速(ml/分): 240; 溶液濃度(mg/ml): 50; 注入量(ml): 4.5-5; サイクル時間(分/注入): 6.5-7; 温度(℃): 45; 処理量(g/時間): 〜2; 検出器波長(nm): 254.
【００７３】
371.4 gのラセミ体出発物質から、〜1 Meqのジエチルアミンを含む、総量177.3gの所望の第２溶出(-)異性体を得た。この物質を以下の方法を用いて精製した。ジクロロメタン(800 mL)に溶解した該混合物(24.7 g)を; 0.5 N HCl(1 x 400 mL, 1 x 240 mL)、H2O(2 x 240 mL)、および食塩水(2 x 240 mL)で連続して洗浄した。次いで、該有機層を乾燥させて(無水Na2SO4)、濾過し、エバポレートして22.33 gのシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-を黄色の固形物として得た(92％回収率)。HPLC1 ＞ 99％ (保持時間2.38分); LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100); [α]D25 C - 194.64o (c 1.03, MeOH). C30H35N3O6S・0.33H2Oとして計算；計算値: C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H2O, 1.04.  実測値: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H2O, 1.03. NMRはEt2NHの欠如を示す。以下の分析HPLC方法を用いて、この物質のEEは＞99％であると決定された。
【００７４】
Thar分析SFCにおけるee測定の分析条件
分析カラム: Chiralcel OJ (.46x25cm, 10μl); BPR圧力: 100バール; 温度: 35℃; 流速: 3.0 ml/分; 移動相: CO2中において15％MeOH/CH3CN(1/1); 検出器波長: 254 nm; 保持時間(分): 4, 6.5.
【００７５】
中間体 10
【化２２】
2010521482.tif 000041
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
(-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(22.33 g, 39.5 mmol)／MeOH(300 mL)溶液に、反応液の温度を＜30℃に維持しながら、1 N NaOH(120 mL)をゆっくりと20分かけて添加した。該混合液を、N2下において、室温で18時間撹拌した。HPLCにより、反応が完了したことが示された。該反応溶液に1 N HCl(130 mL)を添加した。添加の完了後、該反応混合液のpHは約2であった。該反応混合液中のメタノールをエバポレートした。該混合液に水(300 mL)を添加し、次いでCH2Cl2(1 x 600 mL, 1 x 200 mL)で抽出した。該抽出物を合わせてH2O(2 x 300 mL)、食塩水(2 x 300 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして20.82 g(96％収率)の表題の化合物を黄色の固形物として得た。HPLC条件 カラム: Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 μm 4.6 x 50 mm; UV: 220 nm; グラジエント時間: 4分; 流速: 4 mL/分, 75 - 100％ B; 溶媒A: 0.2％H3PO4含有10％MeOH/90％H2O, 溶媒B: 0.2％H3PO4含有90％MeOH/10％H2O  HPLC＞99％(保持時間1.80分) LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]D25 C - 166.99o (c 1.00, MeOH). GC分析: CH2Cl2 4.94％; C29H33N3O6S・0.16 H2O・0.35 CH2Cl2として計算；計算値: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02.  実測値: C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94.
【００７６】
中間体 11
【化２３】
2010521482.tif 000042
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
THF/メタノール混合液(2.0 mL/2.0 mL)中の(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(100 mg, 0.177 mmol)の溶液に、2N NaOH溶液(1.0 mL)を添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において90℃で5分間加熱した。次いで、それを濃縮し、1N HCl溶液で酸性化して酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。該有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を淡黄色固形物として得た(59 mg, 60％収率)。MS m/z 552(MH+), 保持時間: 3.850分.1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
【００７７】
中間体 12
【化２４】
2010521482.tif 000043
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)-[パーシャル(partial)]-
TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で90％溶媒Bに徐々に増加. ロード: 50-60 mg/ラン.
【００７８】
上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [パーシャル]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [パーシャル]-が溶出する。淡黄色の固形物（230 mg, 36％収率)として生成物を得た。MS m/ 703(MH+), 保持時間: 3.936 分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
【００７９】
中間体 13
【化２５】
2010521482.tif 000044
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [パーシャル]-
TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチした後、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を、以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。カラム:  Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で徐々に90％溶媒Bに増加. ロード: 50-60 mg/ラン.
【００８０】
上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [パーシャル]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [パーシャル]-が溶出する。淡黄色の固形物（215 mg, 34％収率)として生成物を得た。MS m/ 703(MH+), 保持時間: 4.038分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
【００８１】
中間体 14
【化２６】
2010521482.tif 000045
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
10 N NaOH(2.0 mL, 20 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [パーシャル]-(160 mg, 0.228 mmol)の溶液に添加した。該反応混合液をマイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。次いでそれを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。その後、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た(80 mg, 64％収率)。平均比旋光度-130.85o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル. MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.760分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【００８２】
中間体 15
【化２７】
2010521482.tif 000046
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+)-
10 N NaOH(1.8 mL, 18 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [パーシャル]- (130 mg, 0.185 mmol)溶液に添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。それを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。次いで、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、淡黄色の固形物として生成物を得た(68 mg, 67％収率)。平均比旋光度 + 174.73o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.773分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【００８３】
中間体 16
【化２８】
2010521482.tif 000047
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, 1,1-ジメチルエチルエステル
メカニカルスターラーで撹拌した乾燥二塩化メチレン(1.2 L)およびTHF(100 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(80 g, 0.24 m)溶液に、活性化したモレキュラーシーブ(4A, 80 g)および炭酸銀(275 g, 0.99 m)を添加した。該反応混合液を0℃に冷却し、臭化t-ブチル(142 g, 1.04 m)を滴下した。該混合液を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.7)。いずれかのブロモ酸が未変換のままであった場合、さらに10％の炭酸銀を添加し、さらに2〜4時間撹拌を続けた。完了後、該反応混合液をセライトの薄層を通して濾過した。該濾過物を二塩化メチレン(500 mL)で洗浄した。濾過物を合わせて減圧濃縮し、そうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した: (230〜400メッシュ, 酢酸エチル／石油エーテル 0〜2％のグラジエントで溶出)。均質なフラクションを合わせて減圧下でエバポレートし、80 g(85％)の表題の化合物を得た。HPLC : 90.1％ (保持時間= 6.56分), カラム : C18 BDS, (50X4.6mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 99.8％ (保持時間= 4.44分), カラム: Geneis, C18 50X4.6 mm 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 376.5; 1H NMR CDCl3) (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (２セットのm, 各々、シクロヘキシル部分の3H, & 4H), 2.81 (m, 1H,シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール-H4&5),  8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).
【００８４】
中間体 17
【化２９】
2010521482.tif 000048
1H-インドール-6-カルボン酸, 3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-, 1,1-ジメチルエチルエステル
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(72 g, 0.19 m)をトルエンおよびエタノールの1:1混合液(720 mL)に溶解し、脱気した。次いで、LiCl(23.9 g, 0.51 m)を添加した後、 炭酸ナトリウム(720 mL, 別個に脱気した1.0 M溶液)およびPd-テトラキス(13.1 g, 0.011 m)を添加した。0.25時間撹拌した後、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(41.1 g, 0.22 m)を添加し、該反応混合液を85℃に4時間加熱した。次いで、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.55)。完了後、該反応混合液を室温に冷却し、水(1.0 L)の添加に続いて酢酸エチル(1.0 L)を添加した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮し、表題の化合物を黄色固形物として得た。収量 75 g(74％)。HPLC : 99.7％ (保持時間= 6.30分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), SC-307, 移動相 : 0.1％TFA／水のグラジエント: ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 98.0％ (保持時間= 5.28分), カラム : Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 432.2; 1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H2'), 7.06 (d, 1H, アリール H3'), 7.08 (s, 1H, アリール H6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H5),  7.53 (d, J = 8 Hz,  1H, インドール-H4),  7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7), 8.06 (s, 1H, CHO).
【００８５】
中間体 18
【化３０】
2010521482.tif 000049
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル
3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(62.5 g, 0.144 m)を乾燥DMF(1.2 L)に溶解し、メカニカルスターラーで撹拌した。次いで、炭酸セシウム(84 g, 0.17 m)および2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(65〜70％ GC純度, 56.2 g, 0.18 m)を添加し、該反応混合液を65℃に4時間加熱し、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.7)。完了後、該混合液を室温に冷却した後、水(1.0 L)でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により集め、風乾させた。この物質をメタノール中にスラリーにし、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄色粉末として生成物を得た(70 g, 90％)。 HPLC : 99.1％ (保持時間= 6.45分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 100％(保持時間= 7.00分), カラム: Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント: ACN(70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M + 1 = 502.2; 1H NMR (CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.15 & 5.65 (２つのブロードピーク, 1H 各々, アリルのCH2), 6.95 (s, 1H, アリール H6'), 7.01 (d, 1H, アリール H2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5),  7.84 (s + d, 2H, オレフィンのH + インドール-H4), 8.24 (s, 1H, インドール-H7); 13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.
【００８６】
中間体 19
【化３１】
2010521482.tif 000050
2-プロペン酸, 2-(ジメトキシホスフィニル)-, メチルエステル
メカニカルスターラー、冷却器、温度調節器およびN2注入口を備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド(40.5 g, 1.35 mol)、MeOH(2 L)およびピペリジン(2 mL)を充填した。該反応混合液を、N2下で3時間加熱還流した。50℃に冷却した後、2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(150 g, 0.824 mol)を一度に添加した。該反応混合液を18時間還流し続けた。室温に冷却した後、該反応溶液を減圧濃縮して澄明な無色の油状物を得た。上記油状物を、温度調節器、N2注入口、磁気攪拌機およびディーン・スターク装置を備えた3 Lの４ツ口丸底フラスコ中で乾燥トルエン(1 L)に溶解させた。該溶液にTsOH.H2O(5.2 g)を添加した。次いで、該反応混合液を18時間共沸的に還流し、メタノールを除去した。室温に冷却した後、該溶液を減圧濃縮して黄色の油状物を得て、それを150〜155℃/0.2 mmHgで減圧蒸留して、無色の油状物として生成物を得た(135.0 g)。1H NMRに基づく純度、90％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4および1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5および1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
【００８７】
中間体 20
【化３２】
2010521482.tif 000051
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)
水素化ナトリウム(96 mg, 4 mmol)を、撹拌したトリメチルスルホキソニウムクロリド(567 mg, 4.4 mmol)／無水DMSO(10 mL)懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合液を室温で30〜45分撹拌した後、ニートの7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル(1.0, 2 mmol)を少しずつ添加した。該懸濁液をDMSO(5 mL)で希釈して50℃で3〜4時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、水を添加した。固形物を分離し、それを濾過により集めて水で洗浄した後、終夜風乾させて1.15 gの粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％MeOH／DCM)により精製し、純粋な表題の化合物(0.96 g)を得た: LC/MS:  保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該生成物は、該化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが観察された。
【００８８】
以下の手順は、ラセミ体のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)の分割方法の例である。シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)-のサンプルをイソプロパノールおよびアセトニトリル(8:2)の混合液に溶解して最終濃度20mg/mLとした。この混合液を、以下の条件を用いたプレパラティブキラルSFCクロマトグラフィーシステムに注入した: Chiralcel OJ-H カラム, 4.6 x 250mm, 5μm; 移動相: CO2中の8％ MeOH; 温度: 35℃; 流速: 2 mL/分で16分間; 260nmでUV測定; 注入: IPA:ACN(8:2)中に〜20.0mg/mLの5μL。
【００８９】
中間体 21 
【化３３】
2010521482.tif 000052
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 1a-メチルエステル, (+/-)-
TFA(5 mL)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステル(515 mg, 1 mmol)／無水DCM(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温で約8〜12時間撹拌した。次いで、該反応液を乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た(0.47g, 100％)。LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 化合物のNMRスペクトルから、該生成物は相互変換回転異性体の混合として存在することが観察された。
【００９０】
中間体 22
【化３４】
2010521482.tif 000053
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-, メチルエステル
THF(3 mL)中の8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(140 mg, 0.31 mmol)およびCDI(64 mg, 0.40 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。N-メチルスルファミド(68 mg, 0.62 mmol)およびDBU(71.6 mg, 0.47 mmol)を添加し、該混合液を60℃で終夜撹拌した。次いで、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該抽出物を、希塩酸(0.1 N)、および食塩水で連続して洗浄した後、乾燥させて(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、エバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 552 (MH+). この物質をさらなる精製は行わずに用いた。
【００９１】
中間体 23
【化３５】
2010521482.tif 000054
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステルを、THF、MeOH混合液(2 mL,2 mL)に溶解した。次いで、2.5 M NaOH(水溶液)(1.2 mL, 3 mmol)を添加し、該反応液を22℃で2時間振盪させた。その後、該溶液を1M HCl(水溶液)(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH2Oでスラリーにして、該固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(160 mg, 0.30 mmol)。 ESI-MS m/e 538 (MH+).  この物質をさらなる精製は行わずに用いた。
【００９２】
中間体 24
【化３６】
2010521482.tif 000055
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ベンジルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(メトキシ)-12-(メトキシ)-, メチルエステル, (+/-)-
THF(5 mL)中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (200 mg, 0.44 mmol)およびCDI(92 mg, 0.57 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。次いで、N-ベンジルスルファミド(164 mg, 0.88 mmol)およびDBU(100 mg, 0.66 mmol)を添加し、得られた混合液を60℃で終夜撹拌した。その後、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該有機相を塩酸(0.1 N)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧でエバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。ESI-MS m/e 628 (MH+).
【００９３】
中間体 25
【化３７】
2010521482.tif 000056
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]アミノ]カルボニル]-, (+/-)-
表題の化合物を、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸についての記載と同様の方法を用いて、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸から開始して製造した。ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).
【００９４】
中間体 26
【化３８】
2010521482.tif 000057
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
無水THF中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の混合液を、50℃で30分間加熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液のワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。その後、該中間体エステルを1N NaOH／THF-MeOHを用いて加水分解し、表題の化合物を得た。LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  該生成物は、化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体として存在することが観察された。
【００９５】
他に記載のない限り、中間体27〜38は以下の実験方法を用いる。LCMSデータ: 停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 終了濃度: 他に記載のない限り、100％B; 溶出A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ  3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18  10μ; カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ  3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18; プレパラティブHPLCデータ: 10mM NH4OAc含有H2O/CH3CNバッファーについての条件; グラジエント: 他に記載のない限り、20分にわたる直線; 開始濃度: 他に記載のない限り、15％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O; 溶出B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O; カラム: Sunfire Prep C18 OBD 5μ 30 x 100 mm; 0.1％TFA含有H2O/MeOHバッファーについての条件; 他に記載のない限り、グラジエント; 開始濃度: 他に記載のない限り、30％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O; 溶出B: 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O; カラム: phenomenex 21 x 100 mm C18 H2O. 
【００９６】
中間体 27
【化３９】
2010521482.tif 000058
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の無水ＴＨＦ混合溶液を、３０分間50℃で加熱し、室温に冷却した。次いで1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取HPLCによって精製した。次いで1N NaOHのTHF-MeOH溶液を用いて中間体エステルを加水分解して、標題の化合物を得た。
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【００９７】
中間体 28
【化４０】
2010521482.tif 000059
13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(30 mL)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸 10-tert-ブチル 6-メチル(10 g, 20 mmol)／ジクロロエタン(30 mL)の撹拌スラリーに、N2下において滴下した。澄明で深緑色の該溶液を室温で2.5時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、EtOAc(100 mL)と終夜撹拌した。該固形物を濾過により集め、EtOAcおよびEt2Oで洗浄し、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(8.35 g, 18.8 mmol, 94％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H).  LCMS: m/e 446 (M+H)+, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.
【００９８】
中間体 29
【化４１】
2010521482.tif 000060
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.82 g, 11.2 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(3.85 g, 8.65 mmol)／THF(15 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(2.0 mL,  13 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(100 mL)で希釈して、H2O(〜30 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 50 mL)および食塩水(〜30 mL)で洗浄した。該水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出し、該有機層を1N HCl(水溶液)(〜50 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をEt2O(〜100 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集めて、Et2Oですすぎ、乾燥させて、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(4.24 g, 7.73 mmol, 89％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (ブロードのs, 1H), 8.78 (ブロードのs, 1H).  LCMS: m/e 549 (M+H)+, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.
【００９９】
中間体 30
【化４２】
2010521482.tif 000061
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(1.0 g, 1.8 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。該反応混合液を撹拌して60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集めて、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸 (1.0 g, 1.7 mmol,  94％)を明黄色の固形物として得た(0.75当量のTHFとともに)。それをさらなる精製は行わずに用いた.  1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 - 2.24 (m, THFからの17H、3H), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, THFからの3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (ブロードのs, 1H).  LCMS: m/e 535 (M+H)+, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１００】
中間体 31
【化４３】
2010521482.tif 000062
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 370 mg, 9.2 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、 N2下で撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.03 g, 9.2 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌した後、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.2 g, 4.0 mmol)／DMSO(5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 3 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150 mL)で抽出した。該有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜20 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(1:3, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.4 mmol, 85％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19 - 0.26 (m, 0.4H),  0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H),  7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M+H)+, 保持時間 3.75分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０１】
中間体 32
【化４４】
2010521482.tif 000063
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.41 mmol)をMeOH//THF(1:1, 40 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(8 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(8 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.66 g, 3.03 mmol,  89％)を黄色の粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H).  LCMS: m/e 547 (M-H)-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１０２】
中間体 33
【化４５】
2010521482.tif 000064
13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1’-カルボニルジイミダゾール (262 mg, 1.62 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(603 mg, 1.36 mmol)／THF(3 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、プロパン-2-スルホンアミド(200 mg, 1.62 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(0.27 mL,  1.8 mmol)／THF(0.75 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(15 mL)で希釈して、H2O(〜5 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 10 mL)および食塩水(〜5 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(15 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜10 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜5 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をEt2O(〜15 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et2Oで洗浄して乾燥させ、13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(640 mg, 1.2 mmol, 85％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０３】
中間体 34
【化４６】
2010521482.tif 000065
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 97 mg, 2.4 mmol)／DMSO(2 mL)のスラリーに、N2下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(530 g, 2.4 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌し、次いで、13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(578 g, 1.05 mmol)／DMSO(1.5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 0.75 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(25 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40 mL)で抽出した。 該有機層を食塩水(10 ml)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜10 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(1:4, 10 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮して高真空下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(620 mg, 1.0 mmol, 定量的)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 - 0.39 (m, 0.4H),  0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H),  5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M-H)-, 保持時間 3.00分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１０４】
中間体 35
【化４７】
2010521482.tif 000066
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(606 mg, 1.07 mmol)をMeOH//THF(1:1, 14 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(2.5 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(2.5 mL)で中和し、濃縮して有機層を除去した。該残渣をH2O(10 mL)で終夜撹拌し、得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して高真空下で乾燥させ、8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸 (530 mg, 0.96 mmol,  90％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ  0.23 - 0.30 (m, 0.4H),  0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H),  5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.74分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０５】
中間体 36
【化４８】
2010521482.tif 000067
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.23 g, 7.60 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(2.6 g, 5.8 mmol)／THF(11 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱して室温に冷却し、スルファミド(1.12 g, 11.7 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(1.8 mL,  11.7 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、EtOAc(80 mL)およびCH2Cl2(100 mL)で希釈して乾固するまで濃縮した。該残渣をCH2Cl2(100 mL)で希釈して1N HCl(水溶液)(2 x 100 mL)で洗浄した。水層を合わせてCH2Cl2(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて１／２飽和食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をEt2O(〜75 mL)とともに1時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで乾燥させて、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.8 g, 5.3 mmol, 91％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 9.49 (s, 1H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０６】
中間体 37
【化４９】
2010521482.tif 000068
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(725 mg, 1.39 mmol)をMeOH//THF(1:1, 16 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(3 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で0.5時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該反応溶液をMeOH/H2O(2:1, 15 mL)で希釈し、1M HCl水溶液(3 mL)で中和して、濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して減圧下で乾燥させ、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(650 g, 1.3 mmol,  92％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H).  LCMS: m/e 510 (M+H)+, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０７】
中間体 38
【化５０】
2010521482.tif 000069
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 350 mg, 8.8 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、N2下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.93 g, 8.8 mmol)を３回に分けて添加した。該反応混合液を0.5時間撹拌した後、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.0 g, 3.8 mmol)／DMSO(8 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 2 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(100 mL)で希釈した。該溶液を濾過して固形物を集め、該母液の有機層を分離して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc(〜150 mL)に溶解し、H2O (〜50 mL)および食塩水(〜50 mL)で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、濾過して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(4:1, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。これらの固形物を最初に集めた固形物と合わせ、5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.39 g, 2.6 mmol, 68％)を黄褐色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H).  LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 3.56分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１０８】
中間体 39
【化５１】
2010521482.tif 000070
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.1 mg, 2.0 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。 該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱して、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH2O(10 mL)とともに1時間撹拌して、得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して減圧下で乾燥させ、5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.05 mg, 2.0 mmol,  98％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.51分, カラムB, 4分グラジエント.
特に断りがなければ、中間体４０〜４４には以下の実験手順が使用される。
【０１０９】
中間体４０
【化５２】
2010521482.tif 000071
乾燥ＮａＨ（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムクロリド（５６７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ撹拌懸濁溶液（１０ｍＬ）に窒素下で加えた。生じた混合物を室温で３０〜４５分間撹拌し、次いで無溶媒オレフィン（１.０、２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、３〜４時間５０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで終夜風乾して、粗生成物（１.１５ｇ）を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、オフホワイトの固形物として、純粋な目的のシクロプロピル化合物（０.９６ｇ）を得た：
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１０】
中間体４１
【化５３】
2010521482.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を、加水分解が完了するまで（８〜１２時間）室温で撹拌した。過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを乾燥するまで蒸発させて、明るいベージュ色の固形物として、目的の酸（０.４７ｇ、１００％）を得た。
LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+), . 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１１】
中間体４２
【化５４】
2010521482.tif 000073
一般的な手順
酸（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１.５当量）の無水ＴＨＦ混合溶液を３０分間５０℃で加熱し、室温に冷却した。次いで１当量のスルファミド（Ｒ＝ＮＲ2）もしくはスルホンアミド（Ｒ＝アルキルもしくはアリール）およびＤＢＵ（２当量）を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
【０１１２】
中間体４３
【化５５】
2010521482.tif 000074
１Ｎ ＮａＯＨのＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液を用いてメチルエステル部分を加水分解して、対応の酸を得た。
【０１１３】
中間体４４
【化５６】
2010521482.tif 000075
酸誘導体（１当量）を対応のアミン（ＲＲＮＨ、１.２当量）、トリエチルアミン（２〜３当量）およびＴＢＴＵ（１.３当量）の無水ＤＭＦ溶液と混合し、アミドカップリングが完了するまで室温で１〜２時間撹拌した。単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、目的のアミドを得た。
【０１１４】
下記の中間体４５〜４９を以下のＬＣ／ＭＳ法によって分析した：分析条件：カラム：フェノメネックス−ルナ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０；移動相：（Ａ）１０：９０ メタノール−水；（Ｂ）９０：１０ メタノール−水；緩衝液：０.１％ ＴＦＡ；グラジエント範囲：０〜１００％ Ｂ；グラジエント時間：２分；流速：４ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：２２０ｎｍでのＵＶ；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）／
【０１１５】
中間体４５
【化５７】
2010521482.tif 000076
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１６】
中間体４６
【化５８】
2010521482.tif 000077
（＋／−）−８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸
保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+), . 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１７】
中間体４７
【化５９】
2010521482.tif 000078
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１８】
中間体４８
【化６０】
2010521482.tif 000079
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として、モノＴＦＡ塩の形態で単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
【０１１９】
中間体４９
【化６１】
2010521482.tif 000080
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
中間体５０〜６０を以下のＬＣ／ＭＳ法によって分析した：開始 ％Ｂ：０；最終 ％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍＬ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.１％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％ Ｈ2Ｏ／９０％ ＭｅＯＨ／０.１％ トリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ４.６×５０ｍｍ Ｓ５.
【０１２０】
中間体５０
【化６２】
2010521482.tif 000081
該酸（１.３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０.６４ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（２０ｍＬ）を０.５時間５０℃で加熱し、冷却し、メチルスルホンアミド（０.４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.２６４ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ、２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を除去し、フラッシュ（バイオタージ ４０Ｍ）によって精製して、淡黄色固形物として、化合物１〜２（１.２８ｇ、８５％）を得た。
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 537 (M+H).
相互変換する回転異性体として化合物１〜２が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
【０１２１】
中間体５１
【化６３】
2010521482.tif 000082
エステル（１.２８ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧留去して、ベージュ色の固形物として、該酸（１.２０ｇ、９６％）を得た。
LC-MS 保持時間: 3.46; MS m/z 523 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜１／１）として該酸が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D).
【０１２２】
中間体５２
【化６４】
2010521482.tif 000083
アミンカップリングのための典型的な一般的手順：
該酸（０.０６０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および二級／三級アミン含有ジアミン二塩酸塩（０.０３４ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＣ混合溶液（１.５ｍＬ）に、Ｅｔ3Ｎ（０.０９６ｍＬ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０.５時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として、アミド１のＴＦＡ塩（０.０３７８ｇ、８２％）を得て、それをＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ ＮＭＲによって評価した。
【０１２３】
中間体５３
【化６５】
2010521482.tif 000084
該酸から生成物を製造した（０.４７ｇ、４４％）。
LC-MS 保持時間: 3.54; MS m/z 551 (M+H).
【０１２４】
中間体５４
【化６６】
2010521482.tif 000085
生成物を製造した（０.４３ｇ、９４％）.
LC-MS 保持時間: 3.49; MS m/z 537 (M+H).
【０１２５】
中間体５５
【化６７】
2010521482.tif 000086
該酸から生成物を製造した（０.９６ｇ、５９％）。
LC-MS 保持時間: 3.58; MS m/z 578 (M+H).
相互変換する回転異性体（３／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
【０１２６】
中間体５６
【化６８】
2010521482.tif 000087
生成物を製造した（０.９３ｇ、１００％）。
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 564 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜３／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz) ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
【０１２７】
中間体５７
【化６９】
2010521482.tif 000088
生成物を該酸から製造した（０.１０９ｇ、６７％）。
LC-MS 保持時間: 3.60; MS m/z 580 (M+H).
相互変換する回転異性体（〜５／４）として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体：1H NMR (400 MHz) ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
【０１２８】
中間体５８
【化７０】
2010521482.tif 000089
生成物を製造した（０.１０８ｇ、１００％）。
LC-MS 保持時間: 3.55; MS m/z 566 (M+H).
【０１２９】
中間体５９
【化７１】
2010521482.tif 000090
生成物を該酸から製造した（０.１２７ｇ、６７％）。
LC-MS 保持時間: 3.64; MS m/z 594 (M+H).
相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された：
1H NMR (400 MHz) ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
【０１３０】
中間体６０
【化７２】
2010521482.tif 000091
生成物を製造した（０.１２６ｇ、１００％）。
LC-MS 保持時間: 3.57; MS m/z 580 (M+H).
【０１３１】
中間体６１
【化７３】
2010521482.tif 000092
一般的な手順
１００ｍＬ ＲＢＦ中、８.０ｍｍｏｌ（１.８０２ｇ）の３−オキソ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、無溶媒の１.１当量のベンジルアミン（２）、並びに４８０μＬ（〜１当量）の氷酢酸および１.３当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで粗生成物の混合物を乾燥に近づくまで蒸発させ、ＨＣｌ（０.５Ｎ）で酸性化し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を含む水溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性にし、ジエチルエーテル中に抽出し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ（メタノール／水および０.１％ トリフルオロ酢酸緩衝液を使用し、フェノメネックス ルナ、Ｃ１８、２１ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍ カラムを有しており、０〜５０％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速２５ｍＬ／分で１０分かけて行い、５〜１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いた）によって精製して、油状固形物として、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護アミノトロパン（３）（収率４８〜７９％）を得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム(Platform) ＬＣ（ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。４ｍｍｏｌのアミノトロパン（３）に、ジクロロエタン（ＤＣＥ）（４.８ｍＬ）、並びにトリフルオロ酢酸（１.２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を乾燥に近づくまで蒸発させ、次いでＤＣＥで希釈し、再び蒸発させて、定量的収率のアミノ−トロパンＴＦＡ塩（４）を得た。
【０１３２】
中間体６２
【化７４】
2010521482.tif 000093
３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.42 (s, 9 H), 1.61 (d, J=14.64 Hz, 2 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 7.20 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 4 H). LC/MS:  m/z 317.20 (MH+), Rf  1.22分, 純度99%.
【０１３３】
中間体６３
【化７５】
2010521482.tif 000094
Ｎ−ベンジル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン−２，２，２−トリフルオロアセテート
LC/MS:  m/z 217.11 (MH+), Rf  0.232分, 純度100%.
【０１３４】
中間体６４
【化７６】
2010521482.tif 000095
３−（ベンジル（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.41 (s, 9 H), 1.61 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 7.25 (m, 5 H). LC/MS:  m/z 331.23 (MH+), Rf  1.19分, 純度92.0%
【０１３５】
中間体６５
【化７７】
2010521482.tif 000096
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−アミン−２，２，２−トリフルオロアセテート
LC/MS:  m/z 231.14 (MH+), Rf  0.260分, 純度99%.
【０１３６】
中間体６６
【化７８】
2010521482.tif 000097
３−（ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.40 (s, 9 H), 1.59 (d, J=14.64 Hz, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.13 (d, J= 7.68 Hz, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 8 H), 2.89 (m, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 4.10 (br s, 2 H), 7.16 - 7.30 (m, 5 H). LC/MS:  m/z 388.21 (MH+), Rf  1.76分, 純度98.3%.
【０１３７】
中間体６７
【化７９】
2010521482.tif 000098
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−１−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−Ｎ−２，Ｎ−２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン−２，２，２−トリフルオロアセテート
LC/MS:  m/z 288.21 (MH+), Rf  0.505分, 純度90%.
【０１３８】
中間体６８
【化８０】
2010521482.tif 000099
一般的な手順
火力乾燥した(flame dried)１００ｍＬ ＲＢＦに、Ｎ2下で、８.０ｍｍｏｌ（１.７２２グラム）の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（１）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、１.１当量の必要なリチウム試薬をＴＨＦ溶液の中にゆっくりと滴下した。混合物を１時間撹拌し、そのときに別の１.１当量のリチウム試薬を加えた。フラスコを２時間かけて室温にゆっくりと加温した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、氷水でゆっくりとクエンチした。粗生成物を乾燥に近づくまで蒸発させ、メタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ（メタノール／水および０.１％ トリフルオロ酢酸緩衝液を使用し、フェノメネックス ルナ、Ｃ１８、２１ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍ カラムを有しており、０〜５０％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速２５ｍＬ／分で１０分かけて行い、５〜１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いた）によって精製して、透明無色油として、ベンジル保護トロパノール（２）を得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム ＬＣ （ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。Ｈ2風船を備えた１００ｍＬ ＲＢＦ中のトロパノール（２）に、メタノール（１０ｍＬ）並びに触媒量の１０％ パラジウム炭素を加えた。不均一な混合物を室温で終夜撹拌した。次いでセライトを通して粗生成物を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させて、無色油として、トロパノール（３）を得た。
【０１３９】
中間体６９
【化８１】
2010521482.tif 000100
８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.08 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H),  1.99 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 3.77 (br s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 7.40 (m, 5 H). LC/MS:  m/z 232.10 (MH+), Rf  0.58分, 純度98%; 単離収率36%.
【０１４０】
中間体７０
【化８２】
2010521482.tif 000101
３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.18 (s, 3 H), 1.95 (m, 6 H), 2.47 (m, 2 H), 3.96 (br s, 2 H); 収率91%.
【０１４１】
中間体７１
【化８３】
2010521482.tif 000102
８−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.81 (s, 9 H), 1.75 (d, J=15.37 Hz, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H),  2.56 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 3.82 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 5 H). LC/MS:  m/z 274.19 (MH+), Rf  0.99分, 純度98%; 単離収率26%.
【０１４２】
中間体７２
【化８４】
2010521482.tif 000103
３−ｔｅｒｔ−ブチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.90 (s, 9 H), 1.77 (d, J=15.37 Hz, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 2 H), 2.19 (dd, J=15.74, 3.66 Hz, 3 H),  2.44 - 2.56 (m, 2 H), 4.03 (br s, 2 H); 収率95%.
【０１４３】
中間体７３
【化８５】
2010521482.tif 000104
一般的な手順
テフロン（登録商標）加工のねじぶたを備えた２ドラムバイアル中、カルボン酸の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（０.１０ｍｍｏｌ、１ｍＬ）に、０.３ｍｍｏｌ（３当量）の無溶媒トリエチルアミン、０.３ｍｍｏｌ（３当量）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）の無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）を加え、続いて０.２ｍｍｏｌ（２当量）の８−アザビシクロ［３.２.１］オクタンの無水ＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。反応液をＶＷＲ Ｖｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ２ミキサーにおいて室温で終夜振とうした。次いでＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃにおいて反応容積を減らし、粗生成物をメタノール（１.２ｍＬ）に溶解し、メタノール／水および０.１％ トリフルオロ酢酸緩衝液を使用し、フェノメネックス ルナ、Ｃ１８、２１ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍ カラムを有しており、４０〜１００％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速２５ｍＬ／分で１０分かけて行い、５〜１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、黄色非晶質固形物として、８−アザビシクロ−カルボキシアミド（収率７５％〜８０％）を得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム ＬＣ（ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。
【０１４４】
中間体７４
【化８６】
2010521482.tif 000105
一般的な手順
インドールカルボン酸、市販品として入手可能な８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−オン（２）およびＴＢＴＵのＤＭＦ溶液を用い、上述の条件で別の合成を実行した。これに続いて、同様に前述した条件を用いてケトンの還元的アミノ化を行って、環外アミンを得た。
【０１４５】
中間体７５
【化８７】
2010521482.tif 000106
一般的な手順
水素風船を備えた５０ｍＬ ＲＢＦ中、ベンジルアミンのメタノール溶液（５ｍＬ、０.０７５ｍｍｏｌ）に、触媒量の１０％ パラジウム炭素を加えた。不均一な混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、粗生成物をロータリーエバポレーターで乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をメタノール（１.２ｍＬ）に溶解し、メタノール／水および０.１％ トリフルオロ酢酸緩衝液を使用し、フェノメネックス ルナ、Ｃ１８、２１ｍｍ×１００ｍｍ、１０μｍ カラムを有しており、４０〜１００％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速２５ｍＬ／分で１０分かけて行い、５〜１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、黄色非晶質固形物として、ｄｅｓ−ベンジル−３−アミノ−トロパン（収率９０％〜９５％）を得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム ＬＣ （ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。
【０１４６】
実施例１
【化８８】
2010521482.tif 000107
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−（１−ピペリジニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（８０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（５６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５ｍＬ）のＤＭＦ撹拌溶液（１.５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液を含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、白色固形物として、８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−（１−ピペリジニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド（５６ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。回転異性体またはアトロプ異性体の〜１：６ 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 - 0.08 (m, 0.15H), 1.09 - 3.88 (m, 32.85H), 3.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.93 - 4.17 (m, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 4.77 (d, J = 15.4 Hz, 0.15H), 5.12 (d, J = 15.4 Hz, 0.85H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.15H), 7.04 (d, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.85H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.85H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 0.15H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 8.10 (s, 0.85H), 8.15 (s, 0.15H).  LCMS: m/e 726 (M-H)-, 保持時間 2.53分, カラム A, 4分グラジエント.
【０１４７】
実施例２
【化８９】
2010521482.tif 000108
８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−（ジメチルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.17 (m, 0.3 H), 0.42 (m, 0.3 H), 1.07 (m, 0.7 H), 1.23 - 1.32 (m, 2.7 H), 1.43 (m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.77 (m, 3H), 1.91 - 2.05 (m, 6 H), 2.51 - 2.70 (m, 2 H), 2.81 (m, 6 H), 2.95 (m, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.52 (m, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.89 (m, 3 H), 4.14 - 4.29 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 1.7 H), 8.09 (s, 0.3 H). LC/MS:  m/z 688.33 (MH+), Rf  1.76分, 純度97.6%.
【０１４８】
実施例３
【化９０】
2010521482.tif 000109
１ａ−（（３−（ベンジル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.09 (m, 0.25 H), 0.81 - 0.96 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.01 Hz, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.37 (m, 3 H), 1.50 (m, 1.75 H), 1.57 (m, 1 H), 1.72 (m, 3H), 1.92  (m, 6 H), 2.59 (m, 6 H), 2.77 (m, 2 H), 2.92 (m, 6 H), 2.94 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.81 (m, 3 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.05 (d, J= 15.26, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 5 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1.75 H), 8.02 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 822.34 (MH+), Rf  1.92分, 純度96.3%.
【０１４９】
実施例４
【化９１】
2010521482.tif 000110
１ａ−（（３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.24 (m, 0.25 H), 0.99 (m, 1 H), 1.18 (m, 3 H), 1.37 (m, 4.75 H), 1.52 (m, 2 H), 1.72 (m, 3H), 1.93  (m, 6 H), 2.36 - 2.52 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.91 (s, 6 H), 3.04 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 4.07 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.50 (m, 1 H), 7.82  (m, 1.75 H), 8.01 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 750.35 (MH+), Rf  1.85分, 純度98.2%.
【０１５０】
実施例５
【化９２】
2010521482.tif 000111
１ａ−（（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.22 (m, 0.25 H), 1.26 (m, 4 H), 1.42 (m, 4 H), 1.59 (m, 1.75 H), 1.76 (m, 4 H), 2.01 (m, 7 H), 2.62 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 2.94 (s, 6 H), 3.59 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.86 (m, 3 H), 4.16 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.27 (m, 5 H), 7.40 (m, 1 H), 7.70 (m, 1.75 H), 7.91 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 764.21 (MH+), Rf  1.86分, 純度98.4%.
【０１５１】
実施例６
【化９３】
2010521482.tif 000112
Ｒａｃ−（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  -0.03 (m, 0.25 H), 0.10 (m, 0.25 H),  0.71 (m, 0.75 H), 0.93 (m, 1 H), 1.07 (m, 0.75 H), 1.15 - 1.31 (m, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.77 (m, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 2.56 - 2.79 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 3.51 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 3 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.59 - 4.77 (m, 1 H), 5.09 (m, 1H), 6.99  (m, 1 H), 7.11 -7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.91 (s, 0.75 H), 8.08 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 675.21 (MH+), Rf  2.04分, 純度100%.
【０１５２】
実施例７
【化９４】
2010521482.tif 000113
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  -0.03 (m, 0.25 H), 0.08 (m, 0.25 H),  0.72 (m, 0.75 H), 0.93 (m, 1 H), 1.07 (m, 0.75 H), 1.15 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.77 (m, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 2.56 - 2.79 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 3.51 (m, 1 H), 3.87 (m, 3 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.59 - 4.77 (m, 1 H), 5.03 (m, 1H), 6.97 (m, 1 H), 7.12 -7.16 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.88 (s, 0.75 H), 8.07 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 675.18 (MH+), Rf  2.03分, 純度97.3%.
【０１５３】
実施例８
【化９５】
2010521482.tif 000114
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔブチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  -0.38 (m, 0.25 H), 0.13 (m, 0.25 H),  0.69 - 0.95 (m, 9 H), 1.06 (m, 1 H), 1.28 (m, 3.75 H), 1.42 (m, 3.75 H), 1.55 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.19 -  2.41 (m, 2 H), 2.58 - 2.80 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 3.52 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.87 (m, 3 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 5.01 - 5.14 (m, 1H), 6.98 (m, 1 H), 7.09 -7.31 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1.75 H), 8.07 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 717.09 (MH+), Rf  2.18分, 純度96.3%.
【０１５４】
実施例９
【化９６】
2010521482.tif 000115
８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  1.18 (t, J = 5.50 Hz, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 1.41 (m, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.78 (m, 3 H), 1.87 (m, 1H), 1.97  (m, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.66 (s, 6 H), 2.84 (s, 6 H), 2.91 (m, 1 H), 3.22 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.44 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.05 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 731.30 (MH+), Rf  1.72分, 純度95.2%.
【０１５５】
実施例１０
【化９７】
2010521482.tif 000116
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（３−（エチルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.17 (m, 0.25 H), 1.29 (m, 6 H), 1.47 (m, 5 H), 1.64 (m, 1.75 H), 1.82 (m, 3 H), 1.97 - 2.19 (m, 5 H), 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.68  (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.02 (m, 6 H), 3.09 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.91 (m, 3 H), 4.19 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.94 (m, 1.75 H), 8.10 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 688.23 (MH+), Rf  1.79分, 純度98.7 %.
【０１５６】
実施例１１
【化９８】
2010521482.tif 000117
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−（イソプロピルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm:  0.13 (m, 0.25 H), 1.21 (m, 9 H), 1.33 - 1.45 (m, 4 H), 1.55 (m, 1.75 H), 1.75 (m, 3 H), 1.89 - 2.06 (m, 6 H), 2.33  (m, 1H), 2.47 (m, 1 H), 2.60  (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.94 (m, 6 H), 3.11 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.84  (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.85 (m, 1.75 H), 8.03 (s, 0.25 H). LC/MS:  m/z 702.15 (MH+), Rf  1.78分, 純度95.6%.
【０１５７】
実施例１２
【化９９】
2010521482.tif 000118
Ｒａｃ−（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
シクロプロピルメチルアミノ−５−カルボキシアミド（１）をアセトニトリル（１.２ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル／水および０.１％ 酢酸アンモニウム緩衝液を使用し、ＸＢｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰ ＯＢＤ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ カラムを有しており、３０〜１００％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードアセトニトリル／０.１％ 酢酸アンモニウム／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードアセトニトリル／０.１％ 酢酸アンモニウム／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速４０ｍＬ／分で１０分かけて行い、１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、異性体ＡおよびＢを得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム ＬＣ （ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。
異性体Ａ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  0.36 (m, 2 H), 0.64 (m, 2 H), 0.95 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 1.46 (m, 5 H), 1.65 (m, 1 H), 1.80 (m, 3 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H), 2.36 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 6 H), 2.98 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.86 - 3.91 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 4.46 - 4.58 (m, 1 H),  4.80 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 6.96 -7.01 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 714.33 (MH+), Rf  1.82分, 純度99.0%.
異性体Ｂ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  0.38 (m, 1 H), 0.49 (m, 1 H), 0.67 (m, 2 H), 0.86 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 1.11 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.65 (m, 7 H), 1.80 (m, 1 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 2.29 (m, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 2.67 (m, 3 H), 2.81 (m, 6 H), 3.43 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.84 (m, 3 H), 4.35 4.50 (m, 3 H), 6.97 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 714.34 (MH+), Rf  1.81分, 純度98.3%.
【０１５８】
実施例１３
【化１００】
2010521482.tif 000119
Ｒａｃ−（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
３−メチルアミノ−５−カルボキシアミド（１）をアセトニトリル（１.２ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル／水および０.１％ 酢酸アンモニウム緩衝液を使用し、ＸＢｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰ ＯＢＤ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ カラムを有しており、３０〜１００％ Ｂのグラジエント（ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードアセトニトリル／０.１％ 酢酸アンモニウム／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードアセトニトリル／０.１％ 酢酸アンモニウム／１０％ ＨＰＬＣグレード水）および流速４０ｍＬ／分で１０分かけて行い、１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、異性体ＡおよびＢを得た。以下の条件を用いて、２２０ｎｍで、島津 分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォーム ＬＣ （ＥＳＩ＋）において精製後のＬＣ／ＭＳデータを得た：カラムＩ（フェノメネックス １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％ Ｂのグラジエント、ここで、Ａ＝１０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／９０％ ＨＰＬＣグレード水およびＢ＝９０％ ＨＰＬＣグレードメタノール／０.１％ トリフルオロ酢酸／１０％ ＨＰＬＣグレード水）、流速５ｍＬ／分で２分間行い、１分保持。
異性体Ａ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  1.22 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.46 (m, 5 H), 1.67 (m, 1 H), 1.78 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.62 (m, 3 H), 2.84 (m, 6 H), 2.96 (m, 1 H), 3.58 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 3.86 (m, 3 H), 4.42 - 4.56 (m, 1 H),  5.09 (d, J=16.48 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.69 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 674.24 (MH+), Rf  1.79分, 純度98%.
異性体Ｂ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm:  0.89 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 1.31 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.69 (m, 4 H), 1.89 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.86 (m, 6 H), 3.59 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.35 - 4.41  (m, 2 H),  7.03 (s, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 674.23 (MH+), Rf  1.78分, 純度98%.
【０１５９】
実施例１４
【化１０１】
2010521482.tif 000120
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として、モノＴＦＡ塩の形態で単離した。
LC/MS: 保持時間: 2.875分; m/e 686 (MH+).
以下によって、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.25 - 0.34 (m, 1 H),  1.08 - 1.30 (m, 3 H),  1.30 - 1.46 (m, 3 H),  1.45 - 1.69 (m, 4 H),  1.69 - 1.87 (m, 3 H),  1.85 - 2.15 (m, 4 H),  2.23 - 2.36 (m, 1 H),  2.47 - 2.60 (m, 1 H),  2.76 - 2.90 (m, 4 H),  2.90 - 3.14 (m, 3 H),  3.45 - 3.75 (m, 5 H),  3.85 - 3.93 (m, 3 H),  4.01 - 4.24 (m, 2 H),  4.30 - 4.47 (m, 1 H),  4.70 - 4.81 (m, 1 H),  5.11 - 5.24 (m, 1 H),  6.91 - 7.02 (m, 1 H),  7.07 - 7.15 (m, 1 H),  7.26 - 7.35 (m, 1 H),  7.53 - 7.63 (m, 1 H),  7.83 - 7.89 (m, 1 H),  7.89 - 7.98 (m, 1 H).
【０１６０】
実施例１５
【化１０２】
2010521482.tif 000121
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として単離した。
LC/MS: 保持時間: 2.113分; m/e 631 (MH+).
以下によって、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 2 H),  1.21 - 1.31 (m, 3 H),  1.33 - 1.47 (m, 3 H),  1.50 - 1.66 (m, 3 H),  1.72 - 1.84 (m, J=10.32, 10.32 Hz, 3 H),  1.88 - 2.15 (m, 4 H),  2.29 - 2.37 (m, 1 H),  2.51 - 2.60 (m, J=9.06 Hz, 1 H),  2.74 - 2.88 (m, 1 H),  2.92 - 3.02 (m, 1 H),  3.03 - 3.08 (m, 6 H),  3.55 - 3.61 (m, J=15.36 Hz, 1 H),  3.87 - 3.91 (m, 3 H),  4.14 - 4.21 (m, J=14.60 Hz, 1 H),  4.77 (d, J=14.60 Hz, 1 H),  5.17 - 5.24 (m, J=15.11 Hz, 1 H),  6.91 - 7.01 (m, 2 H),  7.27 - 7.32 (m, J=8.56 Hz, 1 H),  7.46 - 7.57 (m, J=3.78 Hz, 1 H),  7.83 - 7.99 (m, 2 H),  9.16 (s, 1 H).
【０１６１】
実施例１６
【化１０３】
2010521482.tif 000122
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として単離した。
LC/MS: 保持時間: 3.951分; m/e 647 (MH+).
以下によって、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.91 - 1.07 (m, 1 H),  1.10 - 1.62 (m, 7 H),  1.69 - 1.85 (m, J=10.83 Hz, 2 H),  1.85 - 2.25 (m, 5 H),  2.52 - 2.70 (m, 1 H),  2.70 - 3.12 (m, 6 H),  3.15 - 3.53 (m, 3 H),  3.61 (d, J=15.36 Hz, 1 H),  3.65 - 3.74 (m, 1 H),  3.84 - 3.94 (m, 2 H),  4.05 - 4.17 (m, 1 H),  4.32 - 4.45 (m, 1 H),  4.76 (d, J=14.60 Hz, 1 H),  5.18 (d, J=15.11 Hz, 1 H),  5.31 - 5.57 (m, 2 H),  6.90 - 7.14 (m, 2 H),  7.26 - 7.32 (m, 1 H),  7.45 - 7.60 (m, J=8.56, 1.26 Hz, 1 H),  7.82 - 8.02 (m, 2 H),  9.10 - 9.30 (m, 1 H).
【０１６２】
実施例１７
【化１０４】
2010521482.tif 000123
（＋／−）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベージュ色の固形物として単離した。
LC/MS: 保持時間: 2.002分; m/e 659 (MH+).
以下によって、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.13 - 1.62 (m, 6 H),  1.69 - 1.86 (m, J=10.68 Hz, 2 H),  1.86 - 2.27 (m, 6 H),  2.30 - 2.59 (m, J=9.92, 6.26 Hz, 2 H),  2.59 - 2.72 (m, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H),  2.71 - 3.00 (m, 3 H),  2.99 - 3.09 (m, 6 H),  3.45 - 3.54 (m, 1 H),  3.60 - 3.71 (m, J=15.26 Hz, 1 H),  3.84 - 3.93 (m, 3 H),  4.12 - 4.26 (m, J=14.95 Hz, 1 H),  4.72 - 4.88 (m, J=14.34 Hz, 1 H),  5.04 - 5.37 (m, 2 H),  6.90 - 7.15 (m, 2 H),  7.27 - 7.35 (m, 1 H),  7.43 - 7.56 (m, 1 H),  7.82 - 8.02 (m, 2 H),  8.99 - 9.21 (m, 1 H).
【０１６３】
実施例１８
【化１０５】
2010521482.tif 000124
該酸（６０.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、および８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（１８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１０ｍＬ）、およびＴＢＴＵ（５３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.０ｍＬ）を２２℃で１８時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固形物として、標題の化合物（４０ｍｇ、５６％）を得た。
ESI-MS m/z 647 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.18 - 2.21 (m, 16 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.06 (m, 6 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.36 - 3.74 (m, 4 H) 3.89 - 3.94 (m, 3 H) 4.12 - 4.46 (m, 2 H) 5.04 - 5.21 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 7.95 - 8.16 (m, 1 H).
【０１６４】
記載のない限り、以下の一般的な手順が以下の実験方法に適切である。酸(0.055 mmol, 1当量)を乾燥DMFに溶解し、続いてHATU(0.083 mmol, 1.5当量)およびDIPEA(0.083. 1.5当量)を添加した。該溶液を2分間撹拌し、予め秤量したアミン(0.083 mmol, 1.5当量)に室温で添加した。該混合液を14時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製した。HPLCグラジエントメソッド: メソッドA: カラム: Agilent SB CN4.6x100mm 3.5 um; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドB: カラム: Phenomenex Gemini 4.6x100mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドC: カラム: Waters x-Bidge C18 150x4.6mm 5ミクロン; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドD: カラム: Waters Xbridge 2.1x50mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN.
【表３−１】
2010521482.tif 000125
【表３−２】
2010521482.tif 000126
【表３−３】
2010521482.tif 000127
【０１６５】
【化１０６】
2010521482.tif 000128
撹拌子を備えた250mLのRBFに、ブロモシクロブタン(3.49 mL, 37.0 mmol)および70mLのジエチルエーテルを添加した。該フラスコを、-78℃に冷却した(アセトン/ドライアイス浴)。次いで、この溶液に、シリンジにより、2.0当量のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液(43.6 mL, 74.1 mmol)を添加した。該混合液を60分間撹拌した後、30mLのジエチルエーテル中の塩化スルフリル(6.00 mL, 74.1 mmol)を含有する500mLフラスコに、-78℃でカニューレにより注入した。該懸濁液を、室温に終夜温めた。該白色混合液を、40mLのジエチルエーテルで希釈し、濾過して保存した。撹拌子および乾燥THF(10 mL)を備えた3ツ口の500mLのRBFを、ドライアイス/イソプロパノール浴を用いて-65℃に冷却し、気体のアンモニアをフラスコ内にゆっくりとスパージした。次いで、予め合成したシクロブタンスルホニルクロリド(5.2g, 33.6 mmol)をシリンジにより滴下した(〜200mLのエーテル/THF中のクルードな混合液)。アンモニアガスのスパージをさらに5分間続けた。該混合液を-65℃で4時間維持した後、ゆっくりと室温に昇温させた。該反応混合液を濾過し、100mLのTHFで洗浄した。該溶媒をエバポレートして、2.1gの目的のスルホンアミド(46％収率)を淡黄色の油状固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.16 - 2.22 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 6.68 (s, 2 H).
【０１６６】
【化１０７】
2010521482.tif 000129
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (m, 3 H), 1.20 (m, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.76 (m, 1H), 6.59 (s, 2 H).
【０１６７】
【化１０８】
2010521482.tif 000130
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (d, J = 6.95 Hz, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H).
【０１６８】
【化１０９】
2010521482.tif 000131
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 4 H), 1.86 (m, 4 H), 3.37 (m, 1 H), 6.65 (s, 2 H).
【０１６９】
【化１１０】
2010521482.tif 000132
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.24 (m, 2 H), 7.46 (s, 2 H).
【０１７０】
【化１１１】
2010521482.tif 000133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2 H), 7.01 (s, 2 H).
【０１７１】
【化１１２】
2010521482.tif 000134
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 6.57 (s, 2 H).
【０１７２】
【化１１３】
2010521482.tif 000135
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 3.00 (m, 1 H), 6.59 (s, 2 H).
【０１７３】
【化１１４】
2010521482.tif 000136
10-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
100 mLの丸底フラスコ(RBF)において、THF(15 mL)にカルボン酸1(575 mg, 1.291 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(460 mg, 2.84 mmol)を添加して黄色の溶液を得た。該混合液を、窒素下において室温で1時間撹拌した後、油浴で70℃に90分間加熱した。該混合液を冷却し、4 mLのTHF中のsec-ブチル スルホンアミド(921 mg, 6.71 mmol)を、ニートのDBU(0.389 mL, 2.58 mmol)とともに添加した。該RBFを油浴に戻し、70℃で終夜加熱した。該反応混合液を分液漏斗に移し入れ、100mLのDCMで希釈し、100 mLの0.5 M HClで3回、続いて100 mLのH2O、最後に飽和NaClで洗浄した。  該有機混合液をMgSO4で乾燥させて濃縮し、713mgの目的のアシルスルホンアミド2を黄色の固形物として得て(96％収率)、それを減圧下に終夜置いた。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにより、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分（ここで溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.03 (t, J =7.32 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.25 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 565.22, 保持時間（Rf） 2.192分, 純度97.5％.
【０１７４】
【化１１５】
2010521482.tif 000137
5-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロ シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
100 mLのRBFにおいて、63.1 mgの95％NaH／5 mLの乾燥DMFに、629 mgのトリメチルスルホキソニウムヨージドを室温で添加した。該混合液を窒素下において室温で30分間撹拌した。中間体9(7 mLのDMF中)の溶液をシリンジにより添加し、該反応液を15〜20分間撹拌した。該反応混合液を氷浴で素早く0℃に冷却し、1 mLの1 M HClを添加し、続いて60 mLの氷水を添加した。該不均一な混合液を30分間撹拌した。該混合液を濾過し、該黄色の固形物を氷水で洗浄した。該固形物を2％メタノール/DCMに溶解し、40+Mカラムを用いたBiotage Horizon MPLCにより、2％メタノール/DCMから10％メタノール/DCMの溶媒グラジエントで精製した。溶媒のエバポレート後、450mg(62％収率)の化合物を黄色の固形物として得た。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにより、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分（ここで溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.03 - 1.14 (m, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 2.65 H), 1.43 (m, 5 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.89 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 2.64 - 2.95 (m, 2 H), 3.35 (d, J=15.00 Hz, 0.65 H),  3.48 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.17 (m, 0.35 H), 5.36 (m, 0.65 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 (m, 0.35 H), 7.16 (m, 0.65 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 0.35 H), 8.29 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 579.31, 保持時間（Rf） 2.167分, 純度95.2％. 
【０１７５】
【化１１６】
2010521482.tif 000138
8-シクロヘキシル-5-((シクロヘキシルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロ プロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.14 - 1.53 (m, 10 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 1.91 (m, 3 H), 2.09 (m, 1.65 H), 2.18 (m, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m, 0.65 H),  3.50 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 - 4.04 (m, 0.35 H), 5.25 (m, 0.35 H), 5.45 (m, 0.65 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 605.42, 保持時間（Rf） 2.223分, 純度99.2％.
【０１７６】
【化１１７】
2010521482.tif 000139
8-シクロヘキシル-5-((シクロペンチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.27 (m, 2.65 H), 1.39 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 7 H), 1.91 - 2.19 (m, 8 H), 2.67 - 2.97 (m, 2 H), 3.47 (m, 0.65 H),  3.50 (m, 3 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 4.10 (m, 0.35 H), 4.29 (m, 1 H), 5.22 (m, 0.35 H), 5.43 (m, 0.65 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.14 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.10 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 591.33, 保持時間（Rf） 2.200分, 純度100％.
【０１７７】
【化１１８】
2010521482.tif 000140
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.25 (m, 1.65 H), 1.41 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.61 - 2.84 (m, 6 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 0.65 H),  3.48 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.35 H), 5.38 (m, 0.65 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.20 (m, 0.65 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 0.35 H), 8.34 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 619.32, 保持時間（Rf） 2.188分, 純度99.5％.
【０１７８】
【化１１９】
2010521482.tif 000141
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.18 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.90 (m, 1.35 H), 3.17 - 3.22 (m, 0.65 H), 3.45 (m, 2 H),  3.74 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 3 H), 4.38 - 4.53 (m, 2 H), 5.06 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.65 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 0.35 H), 7.13 (m, 0.65 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.63 (m, 0.65 H), 7.70 - 7.80 (m, 1.35 H), 8.14 (s, 0.35 H), 8.33 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 605.29, 保持時間（Rf） 2.178分, 純度96.5％.
【０１７９】
【化１２０】
2010521482.tif 000142
8-シクロヘキシル-5-((イソブチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.35 H), 1.09 (m, 6 H), 1.22 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.15 - 2.39 (m, 1 H), 2.61 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H),  3.70 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.67 - 782 (m, 2 H), 8.20 (s, 0.35 H), 8.39 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 579.30, 保持時間（Rf） 2.190分, 純度96.2％.
【０１８０】
式Iのエステルを対応するアミドに変換する一般的手法
100 mLの丸底フラスコにおいて、1 N 水酸化ナトリウム(3当量, 1.583 ml, 1.583 mmol)および架橋エステル1(1当量, 0.528 mmol)をメタノール(4.00 ml)およびTHF (4.00 ml)に添加し、黄色の溶液を得た。該混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、3当量の1 N HClを添加し、生成物を酢酸エチルで希釈した後抽出し、食塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させた。濾過に続いて揮発物をエバポレートして、カルボン酸2をほぼ定量的収率（in near quantitative yield）で得た。Teflon（商標）処理（lined）スクリューキャップを備えた2ドラムのバイアルにおいて、1 mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のカルボン酸2の0.10 mmol溶液に、0.3 mmol(3当量)の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)／1.0 mLの無水DMFを添加し、続いて、1.0 mLの無水DMFおよび0.4 mmolのニートのN,N-ジイソプロピルエチルアミン中の0.2 mmol(2当量)のアミン3を添加した。該反応液を、VWR Vortex-Genie 2 Mixerにおいて室温で終夜振盪させた。次いで、反応液量をSavant Speedvacにおいて減らし、該粗生成物を1.2 mLのメタノールに溶解させて、Phenomenex Luna, C18, 30 mm x 100 mm, 10 μm カラムを有する島津プレパラティブHPLCにより、メタノール/水および0.1％トリフルオロ酢酸バッファーを用いて、流速40 mL/分で10分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび、5-10分のホールドで精製し、カルボキサミド4を黄色のアルファモスの固形物として得た(65％-70％収率)。精製後のLC/MSデータは、島津分析LC /Micromass Platform LC (ESI+)において、220nmで、以下の一連の条件を用いて得た:  カラムI (Phenomenex 10μm C18, 4.6 x 30mm)、溶媒系I(0-100％Bのグラジエント、ここでB＝90％HPLCグレードメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレード水である。)を2分および1分のホールド、流速5 mL/分。
【０１８１】
【化１２１】
2010521482.tif 000143
１ａ−（（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
ベンジルメチルアミノトロパン１をアセトニトリル（１.５ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル／水および１０ｍＭ 酢酸アンモニウム緩衝液を使用し、ＸＢｒｉｄｇｅ ＰＲＥＰ ＯＢＤ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１００ｍｍ、５μｍ カラムを有しており、３０〜１００％ Ｂのグラジエントおよび流速４０ｍＬ／分で１０分かけて行い、１０分保持する島津 プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、異性体ＡおよびＢを得た。
異性体Ａ：1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.35 H), 0.92 (m, 0.35 H), 1.18 (m, 3 H), 1.26 (m, 0.65 H), 1.42 (m, 11 H), 1.54 (m, 0.65 H), 1.81 (m, 4 H), 1.98 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.35 (m, 3 H), 2.51 (m, 1 H),  2.73 - 2.86 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H),  3.47 - 3.60 (m, 2 H), 3.95 - 4.03 (m, 6 H), 4.19 - 4.45 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H),  7.40 (m, 4 H), 7.48  (m, 0.65 H), 7.69 (m, 1 H), 7.79 (m, 0.35 H),  7.86 (m, 1 H), 7.99 (s, 0.65 H), 8.14 (s, 0.35 H). LC/MS:  m/z 764.34, Rf 1.830分, 純度97.8 %.
異性体Ｂ：1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.28 (m, 0.35 H), 0.95 (m, 0.35 H), 1.18 - 1.48 (m, 13.65 H), 1.54 (m, 3.65 H), 1.83 (m, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.51 (m, 1 H),  2.73 - 2.86 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H),  3.47 -3.62 (m, 2 H), 3.95 - 4.03 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H),  7.49 (m, 4 H), 7.62  (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 2 H), 8.04 - 8.23 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 764.26, Rf 1.828分, 純度96.2 %.
【０１８２】
【化１２２】
2010521482.tif 000144
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（３−（メチルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.28 (m, 0.35 H), 0.94 - 1.08 (m, 3.65 H), 1.25 (m, 2 H), 1.32 - 1.47 (m, 6 H), 1.58 (m, 4 H), 1.77 (m, 3 H), 1.94 (m, 4 H), 2.03 - 2.18 (m, 3 H), 2.46 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.76 (m, 3 H), 2.94 (m, 1 H), 3.55 (m, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 3 H),  4.16 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 0.65 H), 7.73 - 7.81 (m, 1.35 H), 8.02 (s, 0.65 H), 8.32 (m, 0.35 H). LC/MS:  m/z 687.41, Rf 1.807分, 純度98.5 %.
【０１８３】
【化１２３】
2010521482.tif 000145
１ａ−（（３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.20 H), 1.10 (m, 0.20 H), 1.30 - 1.57 (m, 13.60 H), 1.66 (m, 2 H), 1.82 (m, 3 H), 1.90 - 2.16 (d, J=13.17 Hz, 6 H), 2.47 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.88  (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.92 (m, 4 H), 4.23 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.49 (m, 5 H), 7.57 - 7.69 (m, 1 H), 7.88 - 8.13 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 749.53, Rf 1.818分, 純度95.7 %.
【０１８４】
【化１２４】
2010521482.tif 000146
８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−オキソ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.09 (m, 0.35 H), 1.16 (m, 0.65 H), 1.20 (m, 3 H), 1.34 - 1.42 (m, 10 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 5 H), 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.56 (d, J=15.56 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.89 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H),  4.76 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H),  7.31 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.97 - 8.12 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 658.38, Rf 2.028分, 純度99.4 %.
【０１８５】
【化１２５】
2010521482.tif 000147
８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.07 (m, 0.20 H), 0.09 (m, 0.20 H), 0.71 (m, 1.60 H), 1.05 (m, 2 H), 1.20 (m, 3 H), 1.37 - 1.48 (m, 8 H), 1.57 (m, 2 H), 1.77 (m, 3 H), 1.90 - 2.05 (m, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 5.06 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H),  7.83 - 8.09 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 674.83, Rf 2.047分, 純度98.0 %.
【０１８６】
【化１２６】
2010521482.tif 000148
Ｎ−（１−アゼチジニルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.08 (m, 0.25 H), 0.73 (m, 1 H), 1.06 (m, 1.75 H), 1.18 (m, 2 H), 1.29 - 1.48 (m, 4 H), 1.58 (m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.91 - 2.10 (m, 5 H), 2.15 - 2.30 (m, 4 H), 2.66 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 3 H), 4.10 - 4.25 (m, 5 H), 4.36 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H),  7.92 - 8.10 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 687.66, Rf 2.033分, 純度96.6 %.
【０１８７】
【化１２７】
2010521482.tif 000149
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザ ビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.12 (m 0.20 H), 0.89 - 1.09 (m, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 2.80 H), 1.43 (m, 4 H), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.86 - 2.05 (m, 5 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.60 -2.86 (m, 1 H),  2.94 - 3.02 (m, 7 H), 3.38 - 3.56 (m, 1 H), 3.82 - 3.97 (m, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H),  6.98 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.80 - 8.08 (m, 2 H).  LC/MS: m/z 729.75, Rf 2.120分, 純度98.6 %.
【０１８８】
【化１２８】
2010521482.tif 000150
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（３−オキソ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.33 (m, 0.30 H), 1.11 - 1.17 (m, 2.70 H), 1.23 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 7 H), 1.73 - 1.88 (m, 3 H), 1.99 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.65 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.78 (m, 1 H), 5.21 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1.30 H), 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.70 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 656.54, Rf 2.038分, 純度96.0%.
【０１８９】
【化１２９】
2010521482.tif 000151
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１ａ−（（３−オキソ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.33 (m, 0.30 H), 1.03 (m, 0.70 H), 1.15 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 1.79 (m, 3 H), 2.04 (m, 5 H), 2.37 - 2.54 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 3.46 (m, 3 H), 3.61 - 3.77 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.20 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H),  5.22 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 6.92  - 6.99 (m, 1.30 H), 7.13 (d, J=2.20 Hz, 0.70 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 630.51, Rf 1.992分, 純度100 %.
【０１９０】
【化１３０】
2010521482.tif 000152
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.10 (m, 0.35 H), 1.07 (m, 3 H), 1.24 (m, 1.65 H), 1.37 (m, 6 H), 1.73 (m, 7 H), 1.89 - 2.80 (m, 6 H), 2.47 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.77 - 2.96 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 5 H), 3.85 (s, 3 H), 4.01 -4.09 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H),  7.84 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 674.45, Rf 2.120分, 純度99.2 %
【０１９１】
【化１３１】
2010521482.tif 000153
Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, DMF-d7): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.16 - 1.25 (m, 1.65 H), 1.38 - 1.47 (m, 3 H), 1.52 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.75 (m, 4 H), 1.90 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 2.05 (m, 4 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.49 - 2.57 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.49  (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.89 (m, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 4.20 - 4.39 (m, 1 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 4.99 - 5.16 (m, 1 H),  7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H), 11.67 (br s, 1 H). LC/MS:  m/z 672.42, Rf 2.103分, 純度99.6 %.
【０１９２】
【化１３２】
2010521482.tif 000154
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, DMF-d7): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.16 - 1.26 (m, 1.65 H), 1.39 - 1.45(m, 3 H), 1.50 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.75 (m,  4 H), 1.90 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 3 H), 2.44 - 2.63 (m, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 3.91 - 3.95 (m, 4 H), 3.96 - 4.07 (m, 3 H), 4.23 - 4.50 (m, 1 H), 5.02 - 5.15 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H),  7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 1 H),  8.36 (m, 1 H), 12.11 (br s, 1 H). LC/MS:  m/z 714.41, Rf 2.130分, 純度99.5 %.
【０１９３】
【化１３３】
2010521482.tif 000155
８−シクロヘキシル−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１１−メトキシ−Ｎ−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, DMF-d7): δ ppm 0.20 (m, 0.35 H), 1.16 - 1.25 (m, 1.65 H), 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H),  1.74 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H),  2.94 - 3.12 (m, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, 1 H),  3.77 - 3.88 (m, 4 H), 3.92  (s, 3 H),  4.00 (m, 3 H), 4.29 (m, 2 H), 4.96 (m,  2 H),  5.06 - 5.22 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.55, 3.36 Hz, 1 H),  7.76 - 7.84 (m, 1 H),  7.96 - 8.01 (m, 1 H),  8.33 - 8.42 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 702.37, Rf 1.982分, 純度98.9 %.
【０１９４】
【化１３４】
2010521482.tif 000156
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, DMF-d7): δ ppm 0.20 (m, 0.35 H), 1.22 (m, 1.65 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H) 1.60 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 6 H), 1.89 (m, 1 H), 2.08 (m, 7 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.94 - 3.16 (m, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 1 H),  3.73 - 3.88  (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H), 4.05 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H),  4.28 - 4.37 (m, 2 H), 5.05 - 5.21 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H),  7.21 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 11.65 - 11.71 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 688.43, Rf 2.012分, 純度100 %.
【０１９５】
【化１３５】
2010521482.tif 000157
８−シクロヘキシル−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１１−メトキシ−Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.11 (m, 0.35 H), 1.23 - 1.31 (m, 2.65 H), 1.36 - 1.44 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.62 (m, 0.65 H),  1.77 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 2 H),  2.51 - 2.73 (m, 1 H), 2.71 - 2.80 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.63 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 3 H), 3.85 - 3.88 (m, 3 H), 3.92 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 4.08 - 4.21 (m, 1 H),  5.08 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 6.97 (m, 1 H),  7.09 - 7.17 (m, 1 H),  7.25 - 7.31 (m, 1 H),  7.58 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 716.39, Rf 2.007分, 純度96.5 %.
【０１９６】
【化１３６】
2010521482.tif 000158
８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−Ｎ−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.14 (m, 0.35 H), 1.10 (m, 0.35 H), 1.20 - 1.35 (m, 1.65 H), 1.37 - 1.53 (m, 3.65 H), 1.69 (m, 1 H),  1.79 (m, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 3 H), 2.02 - 2.09 (m, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 2.51 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.84(m, 1 H), 3.88 - 3.92 (m, 3 H), 3.97  (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 415 - 4.47 (m, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 3 H), 5.01 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 700.40, Rf 2.097分, 純度99.3 %.
【０１９７】
【化１３７】
2010521482.tif 000159
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.15 (m, 0.35 H), 1.10 (m, 0.35 H), 1.28 - 1.35 (m, 4 H), 1.37 - 1.51 (m, 3.65 H), 1.64 - 1.70 (m, 3.65 H), 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 1.90 - 2.02 (m, 5 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.82 - 3.04 (m, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 3 H), 3.91 (m, 4 H), 3.98 (m, 1 H),  4.05 - 4.20 (m, 1 H), 4.27 - 4.43 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 700.51, Rf 2.180分, 純度99.6 %.
【０１９８】
【化１３８】
2010521482.tif 000160
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロヘキシルスルホニル）−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.17 (m, 0.35 H), 1.29 - 1.51 (m, 10.65 H), 1.67 (m, 3 H), 1.87 (m, 3 H), 1.97 (m, 4 H), 2.00 - 2.25 (m, 4.65 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H),  3.47 (m, 1 H) 3.68 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 3 H),  4.07 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H),  5.13 (d, J=14.95 Hz, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.16 (m, 0.35 H), 7.23 (m, 0.65 H),  7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H),  8.11 - 8.20 (m , 1 H). LC/MS:  m/z 702.45, Rf 2.072分, 純度98.8 %.
【０１９９】
【化１３９】
2010521482.tif 000161
８−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.11 (m, 0.35 H), 1.07 (m, 0.35 H), 1.26 (m, 1.65 H), 1.39 (m, 3.65 H), 1.68 - 1.83 (m, 7 H), 1.93 (m, 6 H), 2.07 (m, 6 H), 2.47 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.73 - 2.99 (m, 1 H), 3.53 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 3 H), 3.96 (m, 2 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.11 (m, 0.35 H), 7.16 (m, 0.65 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.01- 8.06 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 686.43, Rf 2.132分, 純度99.0 %.
【０２００】
【化１４０】
2010521482.tif 000162
８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.00 - 1.31 (m, 3.65 H), 1.35 - 1.49 (m, 9 H), 1.76 (m, 5 H), 1.91 (m, 5 H), 2.50 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.75 - 2.88 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H),  3.53 - 3.80 (m, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 3.97 (m, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H),  5.05 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 660.43, Rf 2.075分, 純度99.0 %.
【０２０１】
【化１４１】
2010521482.tif 000163
８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.10 (m, 0.35 H), 1.13 (m, 6.65 H), 1.24 (m, 2 H), 1.40 (m, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.75 (m, 4 H), 1.90 (m, 4 H), 2.02 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 3 H), 3.68 - 3.80 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.01 -4.10 (m, 2 H), 4.39 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.96 (m, 1 H),  6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.47 - 7.61 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 674.47, Rf 2.143分, 純度99.5 %.
【０２０２】
【化１４２】
2010521482.tif 000164
８−シクロヘキシル−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.14 (m, 0.35 H), 1.12 (m, 6.65 H), 1.28 (m, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.59 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 4 H), 2.30 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.87 (m, 11 H), 5.00 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 2 H), 7.56 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 676.47, Rf 2.012分, 純度97.4 %.
【０２０３】
【化１４３】
2010521482.tif 000165
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.10 (m, 0.35 H), 1.07 (m, 3 H), 1.24 (m, 1.65 H), 1.37 (m, 6 H), 1.73 (m, 7 H), 1.89 - 2.80 (m, 6 H), 2.47 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.77 - 2.96 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 5 H), 3.85 (s, 3 H), 4.01 -4.09 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H),  7.84 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 674.45, Rf 2.120分, 純度99.2 %.
【０２０４】
【化１４４】
2010521482.tif 000166
１ａ−（（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−８−イル）カルボニル）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル スルホニル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.26 (m, 0.25 H), 1.05 (m, 3.75 H), 1.22 (m, 4 H), 1.39 (m, 6 H), 1.62 (m, 4 H), 1.77 (m, 3 H), 1.92 - 2.06 (m, 7 H), 2.53 - 2.86 (m, 6 H), 2.95 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 3.89 (m, 3 H), 4.17 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.49 (m, 5 H), 7.61 (m, 1 H), 7.88 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 778.48, Rf 1.902分, 純度99.2 %.
【０２０５】
【化１４５】
2010521482.tif 000167
８−シクロヘキシル−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.30 H), 1.26 (m, 0.30 H), 1.32 (m, 3.40 H), 1.41 - 1.50 (m, 9 H), 1.65 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.93 - 2.10 (m, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.78 - 2.87 (m, 3 H), 2.98 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.65 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 3 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H),  6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.12 (m, 0.30 H), 7.19 (m, 0.70 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 662.43, Rf 1.945分, 純度96.9 %.
【０２０６】
【化１４６】
2010521482.tif 000168
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）−８−シクロヘキシル−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.16 (m, 0.35 H), 1.04 - 1.16 (m, 3.65 H), 1.15 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 6 H), 1.49 - 1.80 (m, 3 H), 1.83 - 2.12 (m, 5 H), 2.51 - 3.00 (m, 3 H), 3.44 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.72 - 3.91 (m, 6 H), 3.93 - 4.15 (m, 5 H), 4.84 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 676.41, Rf 2.038分, 純度95.8 %.
【０２０７】
【化１４７】
2010521482.tif 000169
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＲ，１２ｂＳ）−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＲ，１２ｂＳ）−（３０ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（１１.２ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（８７ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μｌ、０.３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、分離法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、画分の回収：６.７９〜６.３９分（２２０ｎｍでＵＶ検出）を用いた島津−ＶＰ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物として、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＲ，１２ｂＳ）−（３０.１ｍｇ）を得て；２２０ｎｍでＵＶ検出する島津−ＶＰ装置およびｗａｔｅｒｓ マイクロマスを用いることによってＬＣ／ＭＳを遂行した。ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
(ES+) m/z (M+H)+ = 663.58, HPLC Rt = 1.798分.
ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
(ES+) m/z (M+H)+ = 663.40, HPLC Rt = 1.253分.
【０２０８】
【化１４８】
2010521482.tif 000170
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１ａ−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−，（１ａＲ，１２ｂＳ）−に類似する方法で、ラセミ酸のシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−から製造した。
【０２０９】
【化１４９】
2010521482.tif 000171
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキシアミド，８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−９−イルカルボニル）−
上記に類似する方法で、該ラセミ酸と３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン塩酸塩の間のカップリングから製造した。分離法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０×５０ｍｍ、画分の回収：７.０７〜７.６７分（２２０ｎｍでＵＶ検出）を用いた島津−ＶＰ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製し；２２０ｎｍでＵＶ検出する島津−ＶＰ装置およびｗａｔｅｒｓ マイクロマスを用いることによってＬＣ／ＭＳを遂行した。ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ2Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
(ES+) m/z (M+H)+ = 661.57, HPLC Rt = 1.950分.
ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ＝５％ ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５％ ＭｅＣＮ−５％ Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、流速＝５ｍＬ／分、カラム：フェノメネックス ルナ Ｃ１８ ５ｕｍ ３.０×５０ｍｍ；
(ES+) m/z (M+H)+ = 661.60, HPLC Rt = 1.503分.
【国際調査報告】
2010521482.tif 000180
2010521482.tif 000181
2010521482.tif 000182