(57)【要約】慢性的な痛み、特に炎症性疼痛や神経因性疼痛の治療は、重要な未だに医療ニーズが満たされない領域である。一方、インスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病は、高い血糖レベルをもたらす障害のある糖代謝によって特徴づけられる進行性の病気である。表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群から選択される式（Ｉ）のアゼチジン誘導体を投与することを含む、病気または状態（例えば、疼痛、糖尿病または脂質代謝の障害）を治療する方法が開示される。2010503676.tif 000173
2010503676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病気または状態を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用であって、前記の病気または状態が、Ｔ型カルシウムチャネル、ＧＰＲ１１９受容体、またはＮＰＣ１Ｌ１受容体により媒介され、式（Ｉ）：
【化２１】
2010503676.tif 000172
の前記化合物が、表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群より選択される、使用。
【請求項２】
疼痛が治療される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
治療される疼痛が、慢性疼痛である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
治療される疼痛が、炎症性疼痛である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
治療される疼痛が、神経因性疼痛である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、表５および７中の化合物から成る群より選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
疼痛が治療され、前記の方法が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
炎症性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、炎症性疼痛を治療するための薬剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
神経因性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、神経因性疼痛を治療するための薬剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤、および関節リウマチを治療するのに有用な薬剤から成る群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンから成る群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンから成る群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムから成る群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブから成る群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンから成る群から選択される、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルから成る群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な薬剤；
から成る群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤から成る群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
神経因性疼痛が治療される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項２に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項７に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項２に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項７に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項２１】
糖尿病が治療される、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病を治療するために使用される少なくとも１つの追加薬剤の投与をさらに含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記の追加薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンから成る群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
追加薬剤が、
グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドから成る群より選択されるスルホニル尿素系薬物；
トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンから成る群より選択されるＰＰＡＲ−γアゴニスト；
メトホルミンおよびフェンホルミンから成る群より選択されるビグアニジン；
シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンから成る群より選択されるＤＰＰＩＶ阻害剤；
ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；
グルコキナーゼ活性化剤；
ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースから成る群より選択されるα−グルコシダーゼ阻害剤；
グルコファージおよびグルコファージＸＲから成る群より選択される肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤；
ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドから成る群より選択されるインスリン分泌促進物質；および
インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態から成る群より選択されるインスリン；
から成る群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項３２】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項３３】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３４】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３５】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３６】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３７】
糖尿病を治療するための医薬組成物中に、請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項３８】
コレステロールの吸収が阻害される、請求項１に記載の使用。
【請求項３９】
医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
医薬が、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニストと併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
医薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の少なくとも１つの阻害剤と併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
医薬が、ＣＥＴＰの少なくとも１つの阻害剤と併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
医薬が、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
医薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の少なくとも１つの阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４５】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項４６】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、コレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性的な痛み、特に炎症性疼痛や神経因性疼痛の治療は、重要な未だに医療ニーズが満たされない領域である。神経因性疼痛は、痛覚に関係するニューロンの過興奮性に帰着する神経損傷である。Ｔ−電流は、痛覚経路のニューロンに存在する。Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性疼痛の前臨床モデルに有効である。
【０００２】
インスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病は、高い血糖レベルをもたらす障害のある糖代謝によって特徴づけられる進行性の病気である。ＩＩ型糖尿病患者は、膵臓のβ細胞が高血糖の信号に応じてインスリンの適切な量を分泌することができず、また標的組織でのインスリン作用に対して抵抗性（インスリン抵抗性）である損なわれた膵臓のβ細胞機能を示す。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病の現在の治療は、インスリン抵抗性を無効とし、腸のグルコース吸収をコントロールし、肝臓のグルコース産生を正常化し、β細胞グルコース感知およびインスリン分泌を改善することを目的としている。経口用の抗高血糖剤のスルホニル尿素の種類は、膵臓ベータ−小島細胞からのインスリン分泌を促進するが、それらの作用がグルコースレベルから独立しているので低血糖症を引き起こす可能性がある。抗高血糖薬剤は、糖新生を阻害することにより肝臓のグルコース産生を低下させるインスリン感作物質；複合糖質の分解を阻害し、これによりグルコースの吸収を遅らせて、食後のグルコースおよびインスリンピークを弱めるα−グルコシダーゼ阻害薬；およびインスリン作用を向上させ、インスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオン類を含む。時間の経過とともに、ＩＩ型糖尿病患者の約半分は、これらの薬剤に対するそれらの応答性を失う。現在の治療の欠点の理由から、ＩＩ型糖尿病の新しい治療が、非常に望まれる。
【０００４】
ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ−小島細胞で主に発現される構成的活性型のＧタンパク質共役受容体である。アゴニストによるＧＰＲ１１９の活性化は、グルコース依存性様式で膵臓ベータ−小島細胞からインスリン放出を増加させる。したがって、ＧＰＲ１１９のアゴニストは、食事後の血糖上昇に応じてＩＩ型糖尿病患者での血糖レベルを正常化する可能性を提示するが、食事前または絶食状態ではインスリン放出を刺激することは期待されないであろう。
【０００５】
特許文献１は、抗肥満薬剤と抗糖尿病薬剤の組み合わせの投与を含む糖尿病の治療のための併用療法を記述している。
【０００６】
Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１−ｌｉｋｅ（ＮＰＣ１Ｌ１）は、コレステロール吸収の重要な伝達物質として同定された。コレステロール吸収阻害剤エゼチミブが、ＮＰＣ１Ｌ１を標的とすることが測定された。
【０００７】
スピロ環状アゼチジノン誘導体による脂質代謝障害、糖尿病、脈管異常、脱髄および非アルコール性脂肪肝疾患の治療が開示された。小腸でのコレステロール吸収を阻害するスピロ環状アゼチジノン誘導体は、当該分野で周知であり、例えば、米国ＲＥ第３７，７２１号明細書；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；および特許文献１４に記述されている。前記の刊行物の各々は、引用により取り込まれる。これらの化合物を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤などの第２化合物とともに投与することによって、例えば、アテローム硬化性冠動脈疾患を治療することにこれらの化合物が有用であることをその技術は示している。
【０００８】
国際公開第２００５／０００２１７号パンフレットは、抗肥満薬剤と抗脂質異常症薬剤の組み合わせの投与を含む脂質異常症の治療のための併用療法を記述している。特許文献１は、抗肥満薬剤と抗糖尿病薬剤の組み合わせの投与を含む糖尿病の治療のための併用療法を記述している。米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書は、食欲阻害剤および／または代謝率増強剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む肥満の治療のための併用療法を記述している。米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含むアテローム性動脈硬化症を治療するための併用療法を記述している。また、少なくとも１つのコレステロール低下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを含む治療組成物の有効量を投与することによって哺乳類での非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法が公知である。
【０００９】
技術への歓迎すべき貢献は、疼痛の治療のために有用な化合物、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の治療に有用な化合物、および脂質代謝障害の治療に有用な化合物であろう。本発明はそのような貢献を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，６３１，３５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７６７，１１５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８４６，９６６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６９８，５４８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６３３，２４６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６５６，６２４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６２４，９２０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６８８，７８７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７５６，４７０号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９号明細書
【特許文献１２】国際公開第０２／０６６４６４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９５／０８５２２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９６／１９４５０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、病気または状態を治療する方法を請求し、そこでは、前記の病気または状態は、Ｔ型カルシウムチャネル（例えば、疼痛）またはＧＰＲ１１９受容体（例えば、ＩＩ型糖尿病などの糖尿病）またはＮＰＣ１Ｌ１受容体（例えば、コレステロール吸収の阻害）により媒介され、前記の方法は、そのような治療を必要とする患者に、式：
【００１２】
【化２】
2010503676.tif 000003
（式中、前記化合物は、下記の表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群から選択される）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。表１は、Ｒ１の定義を提供し、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａで使用される番号を各部分に割り当て、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａに割り当てられた構造により表わされる化合物を定義する。表２は、Ｒ２の定義を提供し、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで使用される番号を各部分に割り当て、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄに割り当てられた構造により表わされる化合物を定義する。
【００１３】
本発明で有用な化合物は、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中の「Ｘ」で定義され、表４ａ中の化合物により定義される。したがって、（１）Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」によって示されるＲ１とＲ２の定義を有する表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄに割り当てられる式により定義される化合物は、本発明の範囲内であり（すなわち、本発明の方法で有用である）、「Ｘ」のないボックスは、本発明の範囲内でない化合物を定義し、（２）表４ａ中で定義される化合物は、本発明の方法で有用である。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄの最初の行の番号は、表２中で定義されるＲ２基を表す。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中の一番上の列の番号は、表４ａ中の番号と同様に、表１中で定義されるＲ１基を表す。
【００１４】
本発明で使用される化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬である。式ＩのＴ型カルシウムチャネル遮断薬化合物は、疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）の治療に有用である。
【００１５】
したがって、別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することから成る疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与することから成る疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る慢性疼痛を治療する方法に関する。
【００１８】
さらに詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【００１９】
また、より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る神経因性疼痛を治療する方法にも関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る慢性疼痛を治療する方法に関する。
【００２１】
さらに詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【００２２】
また、より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る神経因性疼痛を治療する方法にも関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、表５中の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な患者に、表７中の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成る疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルを遮断する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することから成るＴ型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
【００２６】
したがって、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）のＴ型カルシウムチャネル遮断剤の有効量を投与することから成る神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【００２７】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストである。ＧＰＲ１１９のアゴニストである式Ｉの化合物は、例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の治療に有用である。
【００２８】
したがって、別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体によって媒介される病気の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することから成る、ＧＰＲ１１９受容体によって媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与することから成る、ＧＰＲ１１９受容体によって媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、表６中の化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することから成るＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、表８中の化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することから成るＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）のＧＰＲ１１９アゴニストの有効量を糖尿病の治療が必要な患者に投与することから成る糖尿病の治療に関する。
【００３３】
本発明は、また、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る疼痛を治療する方法にも関する。
【００３４】
本発明は、さらに、慢性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と慢性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る慢性疼痛を治療する方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、炎症性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る炎症性疼痛を治療する方法にも関する。
【００３６】
本発明は、また、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る神経因性疼痛を治療する方法にも関する。
【００３７】
本発明は、また、糖尿病の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を治療する方法にも関する。
【００３８】
特に、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することから成る、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００３９】
本発明は、また、脂質代謝の障害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の組み合わせの有効量を投与することから成る脂質代謝の障害を治療する方法にも関する。
【００４０】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４１】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト化合物の有効量を投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４２】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と脂質代謝の障害を治療するのに有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤など）の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４３】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト化合物の有効量と脂質代謝の障害を治療するのに有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤など）の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４４】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［例えば、スタチン類（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）］の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４５】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸）の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４６】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量とＣＥＴＰの少なくとも１つの阻害剤（例えば、トルセトラピブ）の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４７】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト［例えば、エゼチミブ（例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランド）など］の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。
【００４８】
本発明は、また、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［例えば、スタチン類（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）］の有効量、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト［例えば、エゼチミブ（例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランド）など］の有効量と併用して投与することから成るコレステロールの吸収を阻害する方法にも関する。この実施形態で使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素とＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの組み合わせから成る既存の医薬の例としては、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤のＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）ブランドがある。
【００４９】
本発明は、また、医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加治療剤［例えば、疼痛の治療に有用な少なくとも１つの追加薬剤、または脂質障害の治療に有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤など）、または糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤］を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを１つのパッケージに含むキットにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
現在の慢性疼痛治療は、応答性のよい患者では単に部分的な軽減を提供し、他の患者では忍容性がなく、有効でない。慢性疼痛は、組織炎症、組織損傷または外傷を導くウイルス感染（ＨＩＶ、帯状疱疹）結果として、化学療法（例えば、タキソール、ビンクリスチン）の結果として、中枢神経系の病変（例えば、発作、ＭＳ）、あるいは糖尿病の結果として起こり得る。慢性疼痛が体細胞組織または内臓組織の損傷に関係している場合、徴候は、自発的な疼痛（しばしば、突き刺すような、燃えるような、感電したような、あるいはずきずきするような痛みとして記述される）、痛覚過敏症（痛みの刺激に対する過剰な反応性）および異痛症（非有害刺激物を痛いものとして認識）によって特徴づけられる重度の知覚障害を通常含む。ヒト患者での一般的な徴候は、冷刺激痛覚過敏症、接触異痛症、そしてあまり一般的ではないが、熱知覚過敏を含む。徴候は、分離してあるいは組み合わされて出現するかもしれないし、また、異なる疾病状態で、また典型的には同じ状態を呈している患者の間で関連した総合的症状には、多くの場合かなりの差がある。体細胞組織または内臓組織の損傷／疾病の場合では、これらのゆがめられた感覚的知覚は、影響を受けた領域に神経を分布させる末梢神経中での不適切な活性（病的な過剰興奮）とリンクしていた。ニューロンの過興奮性は、変更されたイオンチャネル機能または活性の結果、発生する可能性がある。
【００５１】
慢性疼痛は、実際の病気である。それは、侵害受容過程中心（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｎｔｅｒ）のシナプスの可塑性（脊髄後角ニューロンの増加した興奮性から成る「中枢感作」と呼ばれる現象）の結果、少なくとも一部はその結果であると考えられる。中枢感作の維持は、感覚求心性神経の中での持続した末梢性ニューロンの活性（過興奮性）を必要とすると考えられており、また、そのような活性は、異所性病巣の結果として生成されるかもしれない。大きなＴ型カルシウム電流は、後根神経節（ＤＲＧ）の感覚求心性ニューロンで見ることができる。Ｔ型カルシウムチャネルは、ニューロンペースメーカーとして機能するそれらの既知の能力により、そのような異常な過興奮性を確立する原因の要因として関係していた。薬理学的な、アンチセンスオリゴヌクレオチドの証明は、慢性疼痛のＤＲＧ  Ｔ型カルシウムチャネルの前臨床モデルに対して重要な役割を立証する。
【００５２】
Ｔ型カルシウムチャネルは、興奮性細胞の静止電位からの比較的小さな脱分極で開口することができる電位依存性チャネルである。Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３をコードするＴ型カルシウム電流用の３つの別個の遺伝子がある。個々のサブタイプは、分布のユニークなパターンを有し、痛覚経路の末梢および中央部分で発現される。Ｔ型カルシウムチャネルは、小さい、および中位の大きさのＤＲＧニューロン（Ｃａｖ３．２）で、および脊髄および視床の後角を含む疼痛過程に関与するＣＮＳ領域で見られる（Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９９，１９：１８９５−１９１１）。Ｔ型カルシウム電流は、ニューロンの活動電位の迅速なバースト（ｂｕｒｓｔ）を可能とする低いしきい値のカルシウムスパイク（ｓｐｉｋｅ）を経るニューロンのバースト発火に役割を果たしていることが証明された（Ｓｕｚｕｋｉ  ａｎｄ  Ｒｏｇｗｏｓｋｉ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９８９，８６：７２２８−７２３２；Ｗｈｉｔｅら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９８９，８６：６８０２−６８０６）。
【００５３】
強力にノックダウンを媒介する薬理学的遮断薬またはアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかの使用によるインビボでのＴ型カルシウムチャネル機能の阻害は、通常の病理学的疼痛過程でのＴ型チャネルに密接に関連する。ミベフラジルおよび／またはエトスクシミドは、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的であり、以下のものを含む多くの前臨床の疼痛モデルに有効なことが証明された：急性の熱および機械的な疼痛、ホルマリンモデルのフェーズＩおよびＩＩ、ネズミ脊髄神経結紮モデル、カプサイシン誘発機械的な痛覚過敏症、ラットのテールフリック試験、パクリタキセル−およびビンクリスチン−誘発により引き起こされた化学神経障害（Ｂａｒｔｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，５２１：７９−８；Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００３，１０５：１５９：１６８；Ｆｌａｔｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｐａｉｎ，２００４，１０９：１５０−１６１；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２００２，９５１：３３６−３４０）。
【００５４】
エトスクシミドに応答性の疼痛軽減は、中枢性または末梢性のいずれかの作用によるものであることができた。しかしながら、ミベフラジルに応じた効果は、２つの理由から末梢性効果に帰することができる。第１に、全身投与されたミベフラジルは、脳に入って行かない。さらに、ミベフラジルの髄腔内投与は、有効でない。（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００３，１０５：１５９：１６８）。末梢性Ｔ型チャネルの遮断による効果を支持するさらなる証拠は、Ｔ型チャネル、Ｃａｖ３．２タイプに向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドによる研究から来ている。ｈＣａＶ３．２特異的オリゴヌクレオチドの髄腔内注入は、ＤＲＧニューロン中のＴ型カルシウム電流を減少させて、抗侵害受容作用効果、抗痛覚過敏効果、および抗異痛症効果を生じた。これらの研究で、オリゴヌクレオチドの取り込みおよびＴ型電流のアンチセンス媒介ノックダウンが、注入部位に近いＤＲＧニューロンで発生したが、脊髄では発生しなかった（Ｂｏｕｒｉｎｅｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ，２００５  ２４：３１５−３２４）。
【００５５】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬である。したがって、本化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって治療し得る、または予防し得る状態の治療または予防に有用である。そのような状態は、神経因性疼痛の治療または予防を含む。
【００５６】
本明細書で使用される神経因性疼痛は、痛覚の異常な状態を指し、そこでは神経、叢または神経周囲軟部組織の損傷または変性を伴う機能的な異常［例えば、創傷（裂傷、挫傷、神経剥離損傷、手足の切断）、圧迫（手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍の活動）、感染、ガン、虚血など、または真性糖尿病などの代謝性障害などに起因する］により、疼痛閾値などの減少が継続する。神経因性疼痛は、中枢性または末梢性神経損傷のいずれかに起因する疼痛を含む。それは、また、単神経障害または多発性神経障害のいずれかに起因する疼痛も含む。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病によって誘発される。
【００５７】
本化合物によって治療可能または予防可能な神経因性疼痛の他の例は、これらに制限されることはないが、異痛症（通常、痛みを誘発しない機械的あるいは熱的刺激によって引き起こされる痛覚）、痛覚過敏症（通常、痛みのある刺激に対する過剰反応）、知覚過敏症（接触刺激に対する過剰反応）、糖尿病性多発性神経障害、絞扼性神経障害、癌疼痛、中枢性疼痛、産痛、心筋梗塞疼痛、脳卒中後疼痛、膵臓痛、疝痛、筋肉痛、術後痛、脳卒中後疼痛、パーキンソン病関連疼痛、集中治療関連疼痛、歯周病関連疼痛（歯肉炎と歯周炎を含む）、生理痛、片頭痛、持続性頭痛（例えば、群発性頭痛あるいは慢性緊張性頭痛）、持続性疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜疼痛）、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、滑液包炎、ＡＩＤＳ関連疼痛、多発性硬化症関連疼痛、脊柱の外傷および／または変性による疼痛、火傷疼痛、関連痛、痛みの増強された記憶および疼痛に対処することに関与する神経細胞のメカニズムを含む。炎症性疼痛は、その筋肉組織（筋炎）および内臓（大腸炎や炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、クローン病）、神経（神経炎、神経根神経病、神経根神経節炎）、関節炎状態（例えば、リウマチ疾患および強直性脊椎炎などの関連疾病）、関節疾患（骨関節炎を含む）を含む軟部組織損傷の結果として起こり得る。本発明の化合物は、特に、異痛症と痛覚過敏を治療または予防するのに有用である。
【００５８】
神経因性疼痛を治療するための追加薬剤としては、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、鎮吐剤、βアドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、他のＣａ２＋チャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防するための薬剤、高血圧を治療するための薬剤、狭心症を治療または予防するための薬剤、心房細動を治療するための薬剤、不眠症を治療するための薬剤、腎不全を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ＩＢＤを治療または予防するための薬剤、ＩＢＳを治療または予防するための薬剤、パーキンソン病やパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安症を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、およびうつ病を治療するための薬剤が挙げられる。
【００５９】
神経因性疼痛を治療するための好ましい追加薬剤としては、非オピオイド鎮痛剤およびオピオイド鎮痛剤からなる群より選択されるものが含まれる。
【００６０】
炎症性疼痛を治療するための追加薬剤は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子および関節リウマチを治療するのに有用な因子を含む。
【００６１】
一般的に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、多数の原因因子に由来し、高血糖と呼ばれる血漿グルコースの高いレベルによって特徴づけられる疾病プロセスを指す。アテローム性動脈硬化症の早過ぎる発生と心血管系および末梢血管系の病気の増加した割合は、糖尿病患者の特有の特徴である。糖尿病には２つの主要な形態がある：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）。式Ｉの化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。
【００６２】
Ｉ型糖尿病は、インスリン（グルコース利用を制御するホルモン）の絶対的な欠乏の結果である。このインスリン欠乏は、膵臓中のβ細胞破壊によって通常特徴づけられ、それは通常絶対的なインスリン欠乏をもたらす。Ｉ型糖尿病は、２つの形態を有する：免疫介在性真性糖尿病（それは、膵臓β細胞の細胞介在性自己免疫破壊に起因する）；およびまた特発性真性糖尿病（それは既知の病因を有しない病気の形態を指す）。
【００６３】
ＩＩ型糖尿病は、絶対的というよりもむしろ相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴づけられる病気である。ＩＩ型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を有してインスリン抵抗性が優勢なものから若干のインスリン抵抗性を有してインスリン欠乏が優勢なものの範囲にわたりうる。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたりその生物学的作用を発揮するインスリンの減少した能力である。インスリン抵抗性の個体では、体はこの欠陥を補うために、インスリンの異常に高い量を分泌する。インスリン抵抗性を補うために、また適切にグルコースをコントロールするためのインスリンの量が十分でない場合は、耐糖能異常の状態が発生する。インスリン分泌は、時間とともにさらに低下する。
【００６４】
ＩＩ型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織（例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織）でグルコースおよび脂質代謝に関するインスリン刺激の制御効果に対する抵抗性によるものである。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵についての不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織での脂肪分解および肝臓でのグルコース産生と分泌の不適切なインスリン抑制に帰着する。ＩＩ型糖尿病では、遊離脂肪酸レベルは、肥満患者や何人かの非肥満患者で、しばしば上昇し、脂質酸化は増加する。
【００６５】
特に、ＩＩ型糖尿病は、式ＩＩのＧＰＲ１１９アゴニスト単独で、または糖尿病を治療するための１つ以上の追加薬剤との併用による治療によって治療することができる。
【００６６】
ＩＩ型糖尿病を治療するために、本発明の式ＩＩの化合物と併用して使用することができるＩＩ型糖尿病を治療するための他の療法は、スルホニル尿素、インスリン感作物質、ＰＰＡＲアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース生産を低下させる化合物、およびインスリンを含む。
【００６７】
本発明の式Ｉの化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストであり、したがって、脂質代謝の障害を治療するのに、特にコレステロールの吸収を阻害するのに有用である。
【００６８】
式Ｉの化合物は、脂質代謝の障害を治療するのに有用である。式Ｉの化合物はＮＰＣ１Ｌ１のアンタゴニストである。１つの実施形態では、したがって、式Ｉの化合物は、脂質代謝の障害を治療するのに、特にコレステロールの吸収を阻害するのに有用である。式Ｉの化合物が、患者でのコレステロールの吸収を阻害するために投与される場合、その阻害は、部分的であるか、または完全である可能性があることを理解すべきである。したがって、１つの実施形態では、患者でのコレステロールの吸収は、部分的に阻害される。別の実施形態では、患者でのコレステロールの吸収は、完全に阻害される。
【００６９】
脂質代謝の障害を治療する方法は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症および動脈硬化徴候を治療すること；腸からのコレステロール吸収を阻害すること；ＬＤＬコレステロールの血漿または血清中の濃度を減少させること；血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少させること；Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）の血漿または血清中の濃度を減少させること；トリグリセリドの血漿または血清中の濃度を減少させること；アポリポプロテインＢの血漿または血清中の濃度を減少させること；高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）コレステロールの血漿または血清中の濃度を増加させること；コレステロールの糞便中への排泄を増加させること；コレステロール吸収阻害剤が適応される臨床症状を治療すること；心疾患関連事象の発生率を減少させること；少なくとも１つの非コレステロールステロールまたは５α−スタノールの血漿または組織濃度を減少させること；血管炎の治療または予防をすること；アルツハイマー病の徴候を予防、治療または寛解すること；患者の血流および／または脳内での少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを制御すること；血流および／または脳内でのＡｐｏＥアイソフォーム４の量を制御すること；肥満を予防および／または治療すること；および黄色腫の発生を予防する、または減少させることを含む。
【００７０】
脂質代謝の障害を治療する方法は、式Ｉのコレステロール吸収阻害剤（例えば、式ＩまたはＩＩＡの少なくとも１つの化合物）を投与することを含む。
【００７１】
脂質代謝の障害を治療する追加薬剤は、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えば、エゼチミブ（エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど））、コレステロール生合成の阻害剤であり、これらに限定されないが、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類など、例えば、シンバスタチン（シンバスタチンのＺｏｃｏｒ（登録商標）ブランドなど）、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンカルシウムのＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）ブランドなど）、およびロスバスタチンカルシウム（ロスバスタチンカルシウムのＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）ブランドなど））、コレステロール生合成の阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、胆汁酸捕捉剤、ニコチン酸またはその誘導体などのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ナイアシン（ニコチン酸）、またはナイアシン徐放性錠剤のＮｉａｓｐａｎ（登録商標）ブランド）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニストまたは活性化剤、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；肥満コントロール薬物、血糖降下剤、酸化防止剤、血圧降下剤、回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカル（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤、プロブコールまたはその誘導体；低密度リポプロテイン（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然水溶性繊維；植物ステロール、および植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルを含む。
【００７２】
２００５年１２月２０日に出願された米国仮特許出願６０／７５２７１０、および２００６年３月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７７０４８は、コレステロール吸収阻害剤の使用を開示している。
【００７３】
脂質代謝障害を治療するための本方法で有用なコレステロール低下剤の種類は、以下の非限定的な種類の薬剤を含む：エゼチミブなどのＮＣＰ１Ｌ１阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；胆汁酸捕捉剤；ＰＰＡＲアゴニストまたは活性化剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤  （またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシル転移酵素（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはその誘導体；低密度リポプロテイン（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）、天然水溶性繊維；植物ステロール；植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルを含む。
【００７４】
本発明の方法に有用で適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（これはコレステロール生合成の律速段階）の競合的阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の方法で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチンおよびピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチン類；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５など）が挙げられる。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンを含む。最も好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【００７５】
一般に、コレステロール生合成阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、１日当たり約０．１ｍｇから約１６０ｍｇまで変動することができる。１つの実施形態では、用量は、約０．２ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日であり、単回投与、または２から３回の分割用量で投与される。
【００７６】
胆汁酸捕捉剤は、腸内の胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、ステロイドの糞便中への排泄の増加をもたらす。
【００７７】
本発明の方法で有用な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例は、コレスチラミン（胆汁酸と結合することができる４級アンモニウムのカチオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼン共重合体（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）およびＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）のコレスチラミン））、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロルヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンと（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物を含む。適切な無機のコレステロール捕捉剤は、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【００７８】
ＰＰＡＲの活性化剤またはアゴニストは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に対してアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されて、これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）と称される。ＰＰＡＲδは、また、文献中ではＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれ、これらの名前の各々は、同じ受容体を指すことに留意すべきである。
【００７９】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を制御する。ＰＰＡＲαは、フィブレートや多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化するのに関与しており、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトでの高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）レベルを増加させるのに有用であるとして同定された。参照、例えば、ＷＯ９７／２８１４９。
【００８０】
ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、なかでも、トリグリセリドを低下させ、ＬＤＬのレベルを穏やかに低下させ、ＨＤＬレベルを増加させるのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例は、フィブレート類を含む。
【００８１】
本発明の方法に有用である適切なフィブリン酸誘導体（「フィブレート類」）の非限定的な例としては、クロフィブレート；ゲムフィブロジル；シプロフィブレート；ベンザフィブレート；クリノフィブレート；ビニフィブレート；リフィブロール；フェノフィブラートおよびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、酸の形態、塩の形態、ラセミ体、鏡像異性体、両性イオンおよび互変異性体を含み、これらに限定されないで様々な形態で使用することができる。
【００８２】
本発明の方法に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例としては、米国特許第６，０２８，１０９号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ００／７５１０３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ９８／４３０８１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【００８３】
本発明の方法において有用な、適切なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン、ロジグリタゾン、およびピオグリタゾンなどが挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオン類には、ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる
本発明の方法において有用な他の有用なＰＰＡＲγ活性化剤化合物としては、米国特許第５，８５９，０５１号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のアセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のキノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示されたある種の１，４−ジ置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【００８４】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低下させるか、またはＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。本発明の方法において有用なＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例としては、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ０１／００６０３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＣ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ９７／２８１４９（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された適切な非−β−酸化性脂肪酸類似体；およびＷＯ９９／０４８１５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【００８５】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の機能性を有する化合物もまた、本発明の方法において有用である。非限定的な例としては、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（それらの全ての内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたある種の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物として記述されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物の他の非限定的な例には、ＷＯ９７／２５０４２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ００／６３１９０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ０１／２１１８１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ０１／１６１２０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された化合物；米国特許第６，００８，２３７号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物）；米国特許第６，１６６，０４９号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【００８６】
本発明の方法において有用な他のＰＰＡＲ活性化剤化合物としては、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアスコフラノン（ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ）化合物；ＷＯ９９／４６２３２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された化合物；ＷＯ９９／１５５２０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたｏ−アニサアミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【００８７】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（複数を含む）の活性化剤（複数を含む）は、例えば、好ましくは、１日あたり約５０ｍｇから約３０００ｍｇの範囲の１日用量で、特定の症状を治療する治療有効量で投与される。１つの実施形態では、１日あたりの用量は、約５０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日が、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答性などの要因に依存する。
【００８８】
１つの代替実施形態では、本発明は、さらに、１種以上のＩＢＡＴ阻害剤またはＡＳＢＴ阻害剤の使用を含む。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させることができる。本発明の方法で有用な適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、ベンゾチエピン類、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されている２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物などが挙げられる。
【００８９】
一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、その用量は、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。
【００９０】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体（「ＮＡＲ」）アゴニストを脂質低下剤として含むことができる。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」とは、ニコチン酸受容体に対するアゴニストとして作用する任意の化合物を意味する。その化合物は、ピリジン−３−カルボキシラート構造またはピラジン−２−カルボキシラート構造を含む化合物を含み、これらには、利用できる場合、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。本発明の方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）が挙げられる。ニコチン酸およびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適切なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放錠）があり、これらは、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できる。
【００９２】
一般的に、ニコチン酸の総１日用量は、約５００ｍｇ／日から約１０，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。１つの実施形態では、その用量は、約１０００ｍｇ／日から約８，０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態では、その用量は、約３０００ｍｇ／日から約６，０００ｍｇ／日の範囲であり、単一用量か分割した用量で投与される。一般的に、ＮＡＲアゴニストの総１日用量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００９３】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、１つ以上のＡＣＡＴ阻害剤を脂質低下剤として含むことができる。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを減少させる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減少させることができる。
【００９４】
本発明の方法で有用な、役に立つＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。参照：Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（その内容は、本明細書中に引用により取り込まれる）。
【００９５】
一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。
【００９６】
別の代替実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、さらに、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有でき、これらは、スピロ環状アゼチジノン化合物と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＣＥＴＰは、ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または輸送を担っている。
【００９７】
本発明の方法で有用な適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号で開示されており、これらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８など）もまた、上記したフィブリン酸誘導体（複数を含む）およびステロール吸収阻害剤（複数を含む）と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与することができる。
【００９８】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲とすることができ、単一用量または２回以上に分割した用量で投与することができる。
【００９９】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されたＡＧＩ−１０６７および他の誘導体など）を含むことができ、これらは、コレステロール低下剤としてＬＤＬレベルおよびＨＤＬレベルを減少させることができる。
【０１００】
一般的に、プロブコールまたはその誘導体の総１日用量は、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。１つの実施形態では、その用量は、約５００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１０１】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、１つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化剤を脂質低下剤として含むことができる。本発明の方法で有用な適切なＬＤＬ受容体活性化剤の非限定的な例としては、ＨＯＥ−４０２、すなわち、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。参照：Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２。
【０１０２】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化剤（複数を含む）の総１日用量は、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１０３】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、魚油［これは、ω３脂肪酸類（３−ＰＵＦＡ）を含む］を含み、これらは、脂質低下剤としてＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを減少させることができる。一般に、魚油またはω３脂肪酸の総１日用量は、約１ｇ／日から約３０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１０４】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、グアー、オートムギおよびペクチンなど）を含むことができ、これらは、コレステロールのレベルを低下させることができる。一般に、水溶性天然繊維の総１日用量は、約０．１ｇ／日から約１０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２回から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１０５】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルなど）を含むことができ、これらは、コレステロールのレベルを減少させることができる。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの総１日用量は、約０．５ｇ／日から約２０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２回から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１０６】
したがって、本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の有効量と併用して投与することを含む。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸）の有効量と併用投与することを含む。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）の有効量と併用投与することを含む。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブなど、例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０１１２】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）の有効量、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブなど、例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど）の有効量と併用投与することを含む。この実施形態で使用することのできる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの組み合わせを含む既存の医薬の１例としては、エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせのＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）ブランドが挙げられる。
【０１１３】
Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤として使用するための式Ｉの好ましい化合物は、表Ａに示される。
【０１１４】
【表１−１】
2010503676.tif 000004
【０１１５】
【表１−２】
2010503676.tif 000005
【０１１６】
【表１−３】
2010503676.tif 000006
ＧＰＲ１１９アゴニストとして使用するための式Ｉの好ましい化合物は、表Ｂ中の化合物である。
【０１１７】
【表２−１】
2010503676.tif 000007
【０１１８】
【表２−２】
2010503676.tif 000008
表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａが以下に示される。表１は、番号をその部分に割り当てることにより、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａ中で使用されるＲ１部分を定義し、その番号は、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａで使用される。表２は、番号をその部分に割り当てることにより、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中で使用されるＲ２部分を定義し、その番号は、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで使用される。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄに割り当てられた特定の構造に関して、そのＲ１とＲ２部分が、Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスで「Ｘ」によって定義される化合物は、式Ｉの定義に含まれ、したがって、本発明の方法で有用である（すなわち、本発明の範囲内である）。ボックスに「Ｘ」が存在しない場合は、そのようなＲ１とＲ２部分を有する化合物は、式Ｉの定義の範囲内ではない（すなわち、本発明の範囲内ではない）。表４ａで定義されたＲ１部分を有する、表４ａに割り当てられた構造によって定義される化合物は、式Ｉの化合物の定義に含まれ、したがって、本発明の方法で有用である。
【０１１９】
表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａは、式（Ｉ）：
【０１２０】
【化３】
2010503676.tif 000009
の化合物を定義している。
【０１２１】
表１において、「＃」は、番号を表わし、それはＲ１部分に割り当てられた番号であり、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａ中で参照される番号である。  
【０１２２】
表２において、「＃」は、番号を表わし、それはＲ２部分に割り当てられた番号であり、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中で参照される番号である。
【０１２３】
表１および２において、「Ｚ」は、分子の残りに結合しているポイントを表わす（つまり、「Ｚ」は、Ｒ１とＲ２が分子の残りに結合している場所を表す）。したがって、例えば、表１中のＲ１がＺ−ＣＨ（ＣＨ３）２である場合（参照：部分番号５０）、式Ｉの化合物は、
【０１２４】
【化４】
2010503676.tif 000010
である。
【０１２５】
【表３−１】
2010503676.tif 000011
【０１２６】
【表３−２】
2010503676.tif 000012
【０１２７】
【表４−１】
2010503676.tif 000013
【０１２８】
【表４−２】
2010503676.tif 000014
【０１２９】
【表４−３】
2010503676.tif 000015
【０１３０】
【表４−４】
2010503676.tif 000016
【０１３１】
【表４−５】
2010503676.tif 000017
【０１３２】
【表４−６】
2010503676.tif 000018
【０１３３】
【表４−７】
2010503676.tif 000019
【０１３４】
【表４−８】
2010503676.tif 000020
【０１３５】
【表４−９】
2010503676.tif 000021
【０１３６】
【表４−１０】
2010503676.tif 000022
【０１３７】
【表４−１１】
2010503676.tif 000023
【０１３８】
【表４−１２】
2010503676.tif 000024
【０１３９】
【表４−１３】
2010503676.tif 000025
【０１４０】
【表４−１４】
2010503676.tif 000026
【０１４１】
【表４−１５】
2010503676.tif 000027
【０１４２】
【表４−１６】
2010503676.tif 000028
【０１４３】
【表４−１７】
2010503676.tif 000029
表３ａ
表３ａは、式（ＩＡ）：
【０１４４】
【化５】
2010503676.tif 000030
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ａ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０１４５】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、本発明の方法で有用である式Ｉの化合物の定義に含まれる式ＩＡの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分１（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分２（定義のための表１を参照）である式ＩＡの化合物は、式Ｉの定義に含まれる（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスに、「Ｘ」がある）。
【０１４６】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉの化合物の定義に含まれない。例えば、部分Ｒ２が２であり、部分Ｒ１が、２３である式ＩＡの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉの化合物の定義の範囲内ではない。
【０１４７】
【表５−１】
2010503676.tif 000031
【０１４８】
【表５−２】
2010503676.tif 000032
【０１４９】
【表５−３】
2010503676.tif 000033
【０１５０】
【表５−４】
2010503676.tif 000034
【０１５１】
【表５−５】
2010503676.tif 000035
【０１５２】
【表５−６】
2010503676.tif 000036
【０１５３】
【表５−７】
2010503676.tif 000037
【０１５４】
【表５−８】
2010503676.tif 000038
【０１５５】
【表５−９】
2010503676.tif 000039
【０１５６】
【表５−１０】
2010503676.tif 000040
【０１５７】
【表５−１１】
2010503676.tif 000041
【０１５８】
【表５−１２】
2010503676.tif 000042
【０１５９】
【表５−１３】
2010503676.tif 000043
【０１６０】
【表５−１４】
2010503676.tif 000044
【０１６１】
【表５−１５】
2010503676.tif 000045
【０１６２】
【表５−１６】
2010503676.tif 000046
【０１６３】
【表５−１７】
2010503676.tif 000047
【０１６４】
【表５−１８】
2010503676.tif 000048
【０１６５】
【表５−１９】
2010503676.tif 000049
【０１６６】
【表５−２０】
2010503676.tif 000050
【０１６７】
【表５−２１】
2010503676.tif 000051
【０１６８】
【表５−２２】
2010503676.tif 000052
【０１６９】
【表５−２３】
2010503676.tif 000053
【０１７０】
【表５−２４】
2010503676.tif 000054
【０１７１】
【表５−２５】
2010503676.tif 000055
【０１７２】
【表５−２６】
2010503676.tif 000056
【０１７３】
【表５−２７】
2010503676.tif 000057
【０１７４】
【表５−２８】
2010503676.tif 000058
【０１７５】
【表５−２９】
2010503676.tif 000059
【０１７６】
【表５−３０】
2010503676.tif 000060
【０１７７】
【表５−３１】
2010503676.tif 000061
【０１７８】
【表５−３２】
2010503676.tif 000062
【０１７９】
【表５−３３】
2010503676.tif 000063
【０１８０】
【表５−３４】
2010503676.tif 000064
【０１８１】
【表５−３５】
2010503676.tif 000065
【０１８２】
【表５−３６】
2010503676.tif 000066
【０１８３】
【表５−３７】
2010503676.tif 000067
【０１８４】
【表５−３８】
2010503676.tif 000068
【０１８５】
【表５−３９】
2010503676.tif 000069
【０１８６】
【表５−４０】
2010503676.tif 000070
【０１８７】
【表５−４１】
2010503676.tif 000071
【０１８８】
【表５−４２】
2010503676.tif 000072
【０１８９】
【表５−４３】
2010503676.tif 000073
【０１９０】
【表５−４４】
2010503676.tif 000074
【０１９１】
【表５−４５】
2010503676.tif 000075
【０１９２】
【表５−４６】
2010503676.tif 000076
表３ｂ
表３ｂは、式（ＩＢ）：
【０１９３】
【化６】
2010503676.tif 000077
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｂ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０１９４】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、本発明の方法で有用である式Ｉの化合物の定義に含まれる式ＩＢの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４５（定義のための表１を参照）である式ＩＢの化合物は、式Ｉの定義に含まれる（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０１９５】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉの化合物の定義の範囲内ではない。例えば、部分Ｒ２が３であり、部分Ｒ１が、４４である式ＩＢの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉの化合物の定義の範囲内ではない。
【０１９６】
【表６−１】
2010503676.tif 000078
【０１９７】
【表６−２】
2010503676.tif 000079
【０１９８】
【表６−３】
2010503676.tif 000080
【０１９９】
【表６−４】
2010503676.tif 000081
【０２００】
【表６−５】
2010503676.tif 000082
表３ｃ
表３ｃは、式（ＩＣ）：
【０２０１】
【化７】
2010503676.tif 000083
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｃ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０２０２】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、本発明の方法で有用である式Ｉの化合物の定義に含まれる式ＩＣの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４４（定義のための表１を参照）である式ＩＣの化合物は、式Ｉの定義に含まれる（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０２０３】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される。例えば、部分Ｒ２が３であり、部分Ｒ１が、５０である式ＩＣの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉの化合物の定義から除外される。
【０２０４】
【表７−１】
2010503676.tif 000084
【０２０５】
【表７−２】
2010503676.tif 000085
【０２０６】
【表７−３】
2010503676.tif 000086
表３ｄ
表３ｄは、式（ＩＤ）：
【０２０７】
【化８】
2010503676.tif 000087
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｄ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０２０８】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、本発明の方法で有用である式Ｉの化合物の定義に含まれる式ＩＤの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４６（定義のための表１を参照）である式ＩＤの化合物は、式Ｉの定義に含まれる（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０２０９】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される。例えば、部分Ｒ２が８３であり、部分Ｒ１が、４６である式ＩＤの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉの化合物の定義から除外される。
【０２１０】
【表８−１】
2010503676.tif 000088
【０２１１】
【表８−２】
2010503676.tif 000089
【０２１２】
【表８−３】
2010503676.tif 000090
表４ａ
表４ａは、式（ＩＥ）：
【０２１３】
【化９】
2010503676.tif 000091
（式中、Ｒ１は、表４ａ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０２１４】
表４ａで定義される化合物は、本発明の方法で有用な式Ｉの化合物の定義に含まれる。
【０２１５】
【表９】
2010503676.tif 000092
本発明の代表的な化合物は、例えば、表５中の化合物を含む。Ｃａｖ３．２  Ｉｏｎｗｏｒｋｓアッセイにおいて、表５中の化合物のＩＣ５０は、２３から２３５０６ｎＭの範囲内であった。
【０２１６】
【表１０−１】
2010503676.tif 000093
【０２１７】
【表１０−２】
2010503676.tif 000094
【０２１８】
【表１０−３】
2010503676.tif 000095
【０２１９】
【表１０−４】
2010503676.tif 000096
【０２２０】
【表１０−５】
2010503676.tif 000097
【０２２１】
【表１０−６】
2010503676.tif 000098
【０２２２】
【表１０−７】
2010503676.tif 000099
【０２２３】
【表１０−８】
2010503676.tif 000100
【０２２４】
【表１０−９】
2010503676.tif 000101
【０２２５】
【表１０−１０】
2010503676.tif 000102
【０２２６】
【表１０−１１】
2010503676.tif 000103
【０２２７】
【表１０−１２】
2010503676.tif 000104
【０２２８】
【表１０−１３】
2010503676.tif 000105
【０２２９】
【表１０−１４】
2010503676.tif 000106
【０２３０】
【表１０−１５】
2010503676.tif 000107
【０２３１】
【表１０−１６】
2010503676.tif 000108
【０２３２】
【表１０−１７】
2010503676.tif 000109
【０２３３】
【表１０−１８】
2010503676.tif 000110
【０２３４】
【表１０−１９】
2010503676.tif 000111
【０２３５】
【表１０−２０】
2010503676.tif 000112
【０２３６】
【表１０−２１】
2010503676.tif 000113
【０２３７】
【表１０−２２】
2010503676.tif 000114
【０２３８】
【表１０−２３】
2010503676.tif 000115
【０２３９】
【表１０−２４】
2010503676.tif 000116
【０２４０】
【表１０−２５】
2010503676.tif 000117
【０２４１】
【表１０−２６】
2010503676.tif 000118
【０２４２】
【表１０−２７】
2010503676.tif 000119
【０２４３】
【表１０−２８】
2010503676.tif 000120
【０２４４】
【表１０−２９】
2010503676.tif 000121
【０２４５】
【表１０−３０】
2010503676.tif 000122
【０２４６】
【表１０−３１】
2010503676.tif 000123
【０２４７】
【表１０−３２】
2010503676.tif 000124
【０２４８】
本発明の方法で有用な代表的な化合物は、また、表６にも示される。表６中の化合物に対するＧＰＲ１１９のｃＡＭＰ  ＩＣ５０活性は、１６４０から１６，２６０ｎＭの範囲内であった。
【０２４９】
【表１１−１】
2010503676.tif 000125
【０２５０】
【表１１−２】
2010503676.tif 000126
【０２５１】
【表１１−３】
2010503676.tif 000127
【０２５２】
【表１１−４】
2010503676.tif 000128
【０２５３】
【表１１−５】
2010503676.tif 000129
【０２５４】
【表１１−６】
2010503676.tif 000130
【０２５５】
【表１１−７】
2010503676.tif 000131
【０２５６】
【表１１−８】
2010503676.tif 000132
【０２５７】
【表１１−９】
2010503676.tif 000133
【０２５８】
【表１１−１０】
2010503676.tif 000134
【０２５９】
【表１１−１１】
2010503676.tif 000135
上に使用されるように、また、本開示の全体にわたって、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである：
式Ｉの「少なくとも１つ」の化合物は、１つ、２つ、３つまたは４つの異なる化合物を意味するが、好ましくは、式Ｉの１つの化合物が、本発明の方法で使用される。同様に、「少なくとも１つ」が、その組み合わせで使用される追加薬剤に関して使用される場合、１つ、２つ、３つまたは４つの追加薬剤が考慮されるが、好ましくは、１つまたは２つの、より好ましくは、１つの追加薬剤が使用される。
【０２６０】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。「患者」は、ヒトおよびヒトを除く哺乳動物である。１つの実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はヒトを除く哺乳動物であり、それはサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、患者は、コンパニオン動物であり、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはシロイタチを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、患者は、イヌである。別の実施形態では、患者は、ネコである。
【０２６１】
「ＰＧ」は、保護基を意味する。
【０２６２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２６３】
化合物について「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、または天然供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物について、「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載の１つまたは複数の精製プロセスあるいは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィ、再結晶など）から、本明細書に記載の標準分析方法または当業者に周知の標準分析方法によって同定できるのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０２６４】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中、満たされていない原子価を有する炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子（１個または複数）を有すると推測されることにも留意すべきである。
【０２６５】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合には、これは、その化合物が反応に供される場合に、その基が、保護された部位で望ましくない副反応が起こらないように修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者には認識されるであろうし、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって認識されるであろう。
【０２６６】
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含有する生成物、および特定された量の特定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる生成物を包含することを意図する。
【０２６７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書で考慮される。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式（Ｉ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。この変換は、例えば血中での加水分解などの種々のメカニズム（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセス）で起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。
【０２６８】
例えば、式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）−アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルからなることができる。
【０２６９】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然型Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基の除去により得られる基）などの基で置換することによって形成することができる。
【０２７０】
式Ｉの化合物がアミン官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである〕、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１〔式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである〕、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３〔式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである〕、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５〔式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、およびＹ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである〕などの基で置換することによって形成することができる。
【０２７１】
式Ｉの１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよいし、または医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合には、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２７２】
本発明の１つ以上の化合物は、場合により溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中でおよび水から抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的な方法は、本発明の化合物を所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）の所望の量に周囲温度よりも高い温度で溶解し、得られる溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで結晶を標準的な方法で単離することを伴う。例えば、赤外分光分析法などの分析技術は、溶媒（または水）が結晶中に溶媒和物（または水和物）として存在することを示す。
【０２７３】
「有効量」または「治療有効量」とは、前記の疾患を阻止する、従って所望の治療、寛解、阻止または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０２７４】
式ＩまたはＩＩＡの化合物は、塩を形成することができ、塩もまた本発明の範囲に入る。本明細書の式ＩまたはＩＩＡの化合物についての言及は、特に明示しない限りはその塩についての言及を含むと理解される。「塩（または塩類）」という用語は、本明細書で使用するように、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、並びに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。また、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、塩基部分、例えば以下に限定されないがピリジンまたはイミダゾールと、酸部分、例えば以下に限定されないがカルボン酸との両方を含む場合には、双性イオン（「分子内塩」）が形成されていてもよく、これは本明細書で使用するように「塩（または塩類）」という用語の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式ＩまたはＩＩＡの化合物の塩は、例えば、式Ｉ、またはＩＩＡの化合物を、酸または塩基のある量、例えば当量の酸または塩基と、塩がその中に沈殿するような媒体中でまたは水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成し得る。
【０２７５】
典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。また、一般に塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩類を形成するのに適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ウェブサイトのＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に記載されている。これらの開示は、これらを引用することにより本明細書に取り込まれる。
【０２７６】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）など、および他の薬剤を用いて４級化し得る。
【０２７７】
このような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離の形態と均等と考えられる。
【０２７８】
本化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合により、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される］；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【０２７９】
式ＩまたはＩＩＡの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在していてもよい。このような互変異性体は全て、本明細書において本発明の一部として考慮される。
【０２８０】
式ＩまたはＩＩＡの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、従って、種々の立体異性体の形で存在し得る。式ＩまたはＩＩＡの化合物の全ての立体異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成するものとする。また、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、二重結合または縮合環を含んでいる場合には、シス体およびトランス体の両方、並びに混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０２８１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法で、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶で、その物理化学的な相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物）との反応でジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、次いで個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換させ（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式Ｉの化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【０２８２】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体、例えば鏡像異性体（これは、不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）のように、本発明の範囲に含まれるものとする。（例えば、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、二重結合または縮合環を含んでいる場合には、シス体およびトランス体の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノール体およびイミン−エナミン体は全て、本発明に含まれる。）。
【０２８３】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有していなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ化合物としてまたは全てのその他の立体異性体またはその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用される。
【０２８４】
本発明は、また、１個以上の原子が天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に挙げた化合物と同じである本発明の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがそれぞれ挙げられる。
【０２８５】
式ＩまたはＩＩの特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、これらの調製の容易さおよび検出能により特に好ましい。また、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療利点（例えば、生体内半減期の増大または必要投与量の減少）を提供することが可能であり、従ってある状況において好ましいものであり得る。式ＩまたはＩＩＡの同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に記載の方法と同様の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製できる。
【０２８６】
式Ｉの化合物ポリマーフォーム、並びに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０２８７】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、１つの異性体が他の異性体より大きな薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０２８８】
式Ｉの１つから３つの化合物が、好ましくは１つの化合物が本発明の方法で投与することができる。
【０２８９】
本発明の方法で使用するために記述された化合物から医薬組成物を製造するために、不活性で医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物は、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。散剤と錠剤は、約５％から約７０％の活性成分から成ることができる。適切な固形担体は、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤が、経口投与に適した固形投薬形態として使用することができる。
【０２９０】
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを最初に融解し、そして、活性成分を攪拌しながらその中に均一に分散する。次いで、融解された均一な混合物を便利な大きさの型へ注入し、冷却して、それにより固化させる。
【０２９１】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口注入のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【０２９２】
液体形態の調製物は、また、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【０２９３】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態での固形物を挙げることができ、これは、医薬的に許容される担体（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わせることが可能である。
【０２９４】
また、経口もしくは非経口投与用のいずれかのための使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物が含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０２９５】
本発明で使用するための化合物は、また、経皮的に送達可能である。この経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取ることができ、この目的のために当該分野で従来使用されるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含ませることができる。
【０２９６】
好ましくは、式Ｉの化合物は、経口的に投与される。
【０２９７】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。そのような形態では、その調製物は、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量に分割される。
【０２９８】
調製物の単位用量における式Ｉの活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇから３００ｍｇに変動または調節し得る。
【０２９９】
使用される実際の用量は、患者の要求と治療される状態の重篤度によって変わり得る。特定の状態のための適切な用量の決定は、当該分野の技量の範囲内である。通常、治療は、化合物の最適量より少ない少用量で開始される。その後、用量は、その状況下で最適の効果に達するまで、少量の増加により増加させる。便宜上、１日の合計用量は、分割することが可能であり、必要に応じて、その日の間に分割して投与が可能である。
【０３００】
式Ｉの化合物の投与の量と頻度は、患者の年齢、状態および大きさ並びに治療されている徴候の重篤度などの要因を考慮する主治医の判断に従って制御される。式Ｉの化合物に対する代表的な推奨される用量の投与計画は、病気または上記の状態の軽減を提供するために、１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇから１０００ｍｇ／日で、２回から４回に分割された用量での経口投与である。
【０３０１】
上記の病気または状態の治療で使用される他の薬剤の用量と投与計画は、患者の年齢、性別および状態と病気の重篤度を考慮に入れて、添付文書で承認された用量と投与計画を鑑みて、主治医によって決定される。併用投与される場合は、上記した病気または状態を治療するために、式Ｉの化合物（複数可）および他の薬剤（複数可）を同時に、または順番に投与することができる。これは、併用の成分が、異なった服用計画で好ましく投与される場合、例えば、１成分が１日１回投与され、別の成分が６時間おきに投与される場合、あるいは、好ましい複数の医薬組成物が互いに異なる場合、例えば、１つは好ましくは錠剤であり、そして１つはカプセル剤である場合、特に有用である。したがって、別々の剤形から成るキットは、有利である。
【０３０２】
疼痛を治療するために有用な追加薬剤は、非オピオイド（非ステロイド性抗炎症剤としても知られる）鎮痛剤（例えばアセチルサルチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンなど）；オピオイド鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンなど）；ステロイド（例えばプレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびとコーチゾンなど）；ＣＯＸ−Ｉ阻害剤（例えばアスピリンおよびピロキシカムなど）；ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤（例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど）；炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子（例えばＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンなど）；および関節リウマチを治療するのに有用な因子（例えばメトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルなど）を含む。
【０３０３】
神経因性疼痛を治療するために特に好ましい薬剤は、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛剤であり、それらはアセチルサルチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンを含む。炎症性疼痛を治療するのに特に好ましい薬剤は、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤である。
【０３０４】
ＩＩ型糖尿病を治療するために、式ＩまたはＩＩＡの化合物と併用して使用するための薬物の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質（例えばＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、肝臓でのグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンが挙げられる。
【０３０５】
ＰＰＡＲの活性化剤またはアゴニストは、上で論じられている。
【０３０６】
有用なスルホニル尿素薬物の非限定的な例としては、グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、およびトラザミドが挙げられる。インスリン感作物質としては、上で詳細に記載されたＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくはトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミンなど；ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンなど；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；並びにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。ＩＩ型糖尿病の治療において役立つことができるα−グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤としては、グルコファージおよびグルコファージＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素、および非スルホニル尿素系薬物（例えば、ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニド、およびグリメピリドなど）が挙げられる。インスリンは、インスリンのすべての製剤（インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態を含む）を含む。
【０３０７】
本発明の化合物は、糖尿病の治療のために、抗肥満薬剤と組み合わせて投与してもよい。抗肥満薬剤の例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、リモナバント、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食欲抑制剤（例えばシブトラミンなど）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、ゼニカルなど）が挙げられる。
【０３０８】
糖尿病の治療のために、本発明の化合物は、抗高血圧剤（例えば、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリルなど）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタンなど）と組み合わせて投与することが可能である。
【０３０９】
特定のメグリチニド薬物は、膵臓からのインスリンの放出を刺激することにより、血糖レベルを低下させる。この作用は、膵島中の機能的β細胞に依存している。インスリンの放出は、グルコース依存性であり、低グルコース濃度では減退する。メグリチニド薬物は、特徴付けることのできる部位で結合することにより、β細胞膜内のＡＴＰ依存性カリウムチャネルを閉じる。このカリウムチャネル封鎖は、β細胞を脱分極し、カルシウムチャネルの開口を引き起こす。生じたカルシウム流入の増加は、インスリン分泌を誘発する。適切なメグリチニド薬物の非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０３１０】
身体をすでに存在するインスリンに感作させる適切な抗糖尿病薬剤の非限定的な例としては、特定のビグアニドおよび特定のグリタゾンまたはチアゾリジンジオンが挙げられる。特定の適切なビグアニドは、肝臓のグルコース生産を減少させ、グルコースの腸内吸収を減少させ、そしてインスリン感受性を改善させる（末梢のグルコースの取り込みおよび利用を増加させる）ことで、血糖を低下させる。適切なビグアニドの非限定的な例としては、メトホルミンが挙げられる。メトホルミンの非限定的な例としては、塩酸メトホルミン（塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ）、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠剤など）；塩酸メトホルミンとグリブリド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（登録商標）錠剤など）；ブホルミンが挙げられる。
【０３１１】
デンプンおよび特定の糖の分解を遅くするかまたはブロックし、そして本発明の組成物中での使用のために適切である抗糖尿病薬の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン産生を増加させるための特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭水化物の消化を遅らせることで、身体の血糖を低下させるのに役立ち、それにより、食事後の血糖濃度の上昇をより小さくする。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（引用により本明細書に取り込まれる）に開示された特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリンの生成を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ００／０７６１７（引用により本明細書に取り込まれる）に開示されたグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０３１２】
さらなる抗糖尿病薬の非限定的な例としては、経口で投与可能なインスリンが挙げられる。適切な経口で投与可能なインスリンまたはインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；およびＷＯ８５／０５０２９（それらの各々は、引用により本明細書に取り込まれる）に開示された特定の組成物が挙げられる。
【０３１３】
抗糖尿病薬は、例えば、好ましくは約１ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、より好ましくは、約５０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の１日用量の特定の状態を治療する治療有効量で、単一用量または２から４回に分割した用量により投与される。しかし、正確な服用量は、主治医により決定され、それは投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの要因に依存する。
【０３１４】
スキームおよび以下の実施例では、以下の省略記号が使用される：Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ジオキサン（１，４−ジオキサン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；エーテル（ジエチルエーテル）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＳＤ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＲＴ（室温、約２５℃）；ＳｉＯ２（フラッシュクロマトグラフィ用のシリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０３１５】
本発明の方法において有用な化合物は、以下に記載される工程に従って製造することができる。本発明の化合物は、また、下記の実施例でも例証されるが、それらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈してはならない。本発明の範囲内にある代替的な機構的経路および類似した構造は、当業者にとって明らかとなり得る。
【０３１６】
一般的方法
この段落で記述される一般的な方法は、特に明示しない限り、下記の実施例で使用される。溶媒と試薬はすべて受領したとおりに使用された。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）機器を使用して得られ、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側での１００万分の１（ｐｐｍ）として報告された。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流量：０分、１０％ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ３ＣＮ；９分、停止）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃのフラッシュシリカゲル（３２から６３メッシュ）を使って実施された。分析および分取ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈのシリカゲルＧＦプレートを使って実施された。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを使用して行なわれた。
一般的な合成ルート
【０３１７】
【化１０】
2010503676.tif 000136
式Ｂ１の化合物を式Ｂ２の化合物で処理して式Ｂ３の化合物を提供することができる。式Ｂ４の化合物をＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基により−７８℃で処理し、次いで式Ｂ３の化合物と室温で処理して式Ｂ５の化合物を提供することができる。式Ｂ６の化合物（Ｘ３は、例えば、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基である）は、式Ｂ５の化合物およびＮａＨなどの塩基と処理することにより、式Ｂ７の化合物に転換することができる。次いで、化合物Ｂ７は、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡＨ４／ＡｌＣｌ３、ジボランまたはジフェニルシランとヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の混合物などの試薬で還元されて化合物Ｂ８を提供し、これはＴＦＡ処理によりＢ９が製造される。タイプＢ９の化合物をカルボン酸、またはアルデヒドまたはイソシアナートで、カルボジイミドなどの適切なカップリング剤、または必要に応じてトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどの還元剤の存在下、処理して式Ｂ１０の化合物を製造する。
【０３１８】
さらに、タイプＢ５の化合物はＬｉＡＨ４およびＡｌＣｌ３のような還元剤で処理することで化合物Ｂ１１に転換され得、次いでカルボン酸、またはアルデヒドまたはイソシアナートで、カルボジイミドなどの適切なカップリング剤、または必要に応じてトリアセトキシボロヒドリドナトリウムなどの還元剤の存在下、反応させて化合物Ｂ１２に転換し、式Ｂ１２の化合物を製造する。ＴＦＡなどの酸処理によるＢ１２からの保護基の脱離、およびカルボジイミドなどの適切なカップリング剤または必要に応じて塩基の存在下、カルボン酸、または酸クロリド、またはイソシアナートとＢ１３の反応は、化合物Ｂ１０を提供する。
【０３１９】
【化１１】
2010503676.tif 000137
実施例Ｂ１０−１
２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０３２０】
【化１２】
2010503676.tif 000138
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｂ５−１）の製造
乾燥した２５０ｍＬの３頸フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（６．５１ｇ）と乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、−３０℃に冷却する。ＴＨＦ（４７ｍＬ）中、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、温度を〜３０℃に保ちながら滴下して加える。次いで、反応混合物を０℃で３０分間、加温する。（溶液Ａ）
窒素雰囲気下、乾燥した２５０ｍＬフラスコに、ジイソプロピルアミン（６．１ｍＬ）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却する。ヘキサン（１７．４ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌｅ）中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、−６０℃で２５分間攪拌する。次いで、エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート（１）（９．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、温度を−６５℃から−５５℃で９０分間維持しながら、滴下して加える。（溶液Ｂ）
温度を−５５℃から−６５℃に２．５時間維持しながら、溶液Ａを溶液Ｂに滴下して加える。室温まで加温し、一晩攪拌する。２５℃から３０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を滴下してクエンチする。ＥｔＯＡｃで分配する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮して琥珀色の泡（１４．７２ｇ）を得る。琥珀色の泡をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に〜５５℃で溶解する。ヘキサン（３×１０ｍＬ）を加え、一晩放置する。結晶を回収し、真空乾燥器で乾燥して表題化合物を黄色固体（７．６７ｇ）として得る。
工程Ｂ：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｂ７−１）の製造
乾燥した１００ｍＬの３頸フラスコに、１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７．０ｇ）と乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、〜２℃に冷却する。水素化ナトリウムの６０％油性分散液（１．１０ｇ）を２℃から５℃の温度に維持しながら少しずつ加える。５分後、温度を３℃から８℃に維持しながら、２−ブロモプロパン（２．６ｍＬ）を少しずつ加える。混合物を５０℃に加温する。４．５時間後、〜２０℃に冷却し、氷水（４００ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（２×４９９ｍＬ）で抽出する。塩水（５０ｍＬ）で、ＥｔＯＡｃ液を抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮して琥珀色の油（８．８０ｇ）として表題化合物を得る。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２、２０ｍＬ）を加え、室温に一晩維持して表題化合物を黄色の固体（５．７５ｇ）として得る。
工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｂ８−１）の製造
【０３２１】
【化１３】
2010503676.tif 000139
窒素雰囲気下、乾燥した５００ｍＬの３頸フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（０．８７ｇ）とＴＨＦ（分子篩で乾燥）（９６ｍＬ）を加え、１０℃（氷浴）に冷却する。温度を〜１０℃に維持しながら、ＡｌＣｌ３（３．３３ｇ）を少しずつ加える。５０℃から６０℃に３０分間加熱し、次いで−４０℃から−５０℃まで冷却する。１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（乾燥ＴＨＦ（１５０のｍＬ）中、５．７５ｇ）を加える。反応混合物を−２０℃に加温し、出発原料が消失するまで（〜６０分）１５分間隔でモニタリングする。−３０℃において、〜−３０℃の反応混合物を１０％ＮａＯＨでクエンチし、次いで、室温にまで加温する。ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出する。塩水でそのジエチルエーテルを抽出する。その乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｅｔ２Ｏを真空濃縮して表題化合物を粘性の油（９．７９ｇ）として得る。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍｌ）を加え、室温で放置して表題化合物を白色固体（．０３１ｇ）として得る。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）中の濾液（４．４７ｇ）は、さらに化合物（３．５６ｇ）を与えたが、これはＡｎａｌｏｇｉｘシステム：シリカゲル（１１５ｇ）のカラム）上に置かれ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出され、各２０ｍＬフラクションが集められた。フラクション５４から１４５を濃縮して表題化合物（２．９４ｇ）を白色固体として得た。
工程Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（Ｂ９−１）の製造
窒素雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２．７４ｇ）をトリフルオロ酢酸（２×５ｍＬ）で室温において４５分間処理する。反応混合物を真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、真空濃縮（３回）して粘性の無色油（５．７６ｇ）を得る。この油をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨの間に分配する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を真空濃縮して表題化合物（１．３７ｇ）を粘性の油として得る。
工程Ｅ：Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、メチルエステル、塩酸塩（Ｂ１０−１）の製造
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．０６８ｇ）を（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナート−３−メチル吉草酸、メチルエステル（７０ｕＬ）で処理し、得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。Ｐ−Ｓトリスアミン（Ａｒｇｏｏｎａｕｔ、４．６４ｍｍｏｌ／ｇ）（２５０ｇ）とＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０時間振とうした。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を真空濃縮し、次いで、シリカゲルプレート上（１０００ｕ）に置き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］カルボニル］−Ｌ−イソロイシンの白色残渣（０．０４６４ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０．１ＮのＨＣｌを加え、真空濃縮して表題化合物を白色固体（０．０４０８ｇ）として得た。
Ｂ５−２、Ｂ５−３、およびＢ５−４の製造手順
上記工程Ａと本質的に同様の手順を用い、適切なアルデヒドを使用して、以下の化合物を提供する。
Ｂ５−２  Ｒ３＝フェニル
【０３２２】
【化１４】
2010503676.tif 000140
Ｂ５−３  Ｒ３＝２−ピリジル
【０３２３】
【化１５】
2010503676.tif 000141
Ｂ５−４、Ｒ３＝３−ピリジル
【０３２４】
【化１６】
2010503676.tif 000142
Ｂ７−２の製造
Ｒ３＝フェニル、Ｒ１＝フェニル
ラクタム（Ｂ５−２、９４ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（２００ｍＬ）攪拌溶液に、ブロモベンゼン（２４ｇ、１０４ｍｍｏｌｅ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１ｍｌ、９．４ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌｅ）とＫ２ＣＯ３（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を一晩、還流した。室温に冷却し、固体を濾去し、有機層を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得て、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄して表題化合物（収率：９２％）を得た。
【０３２５】
上記と本質的に同様の手順およびＲ２とＲ１の基に依存して必要に応じ適切なアルデヒドを使用して、反応収率と注釈した精製法を有する下記の表９の化合物を提供した。（Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールの場合は、好ましい方法は、Ｂ７−２の製造に対して記述された方法であり、Ｒ１が、アルキルまたは置換アルキルの場合は、好ましい方法は、Ｂ７−１の方法に対して記述された方法である。
【０３２６】
【表１２−１】
2010503676.tif 000143
【０３２７】
【表１２−２】
2010503676.tif 000144
【０３２８】
【表１２−３】
2010503676.tif 000145
【０３２９】
【表１２−４】
2010503676.tif 000146
【０３３０】
【表１２−５】
2010503676.tif 000147
【０３３１】
【表１２−６】
2010503676.tif 000148
【０３３２】
【表１２−７】
2010503676.tif 000149
【０３３３】
【表１２−８】
2010503676.tif 000150
【０３３４】
【表１２−９】
2010503676.tif 000151
【０３３５】
【表１２−１０】
2010503676.tif 000152
【０３３６】
【表１２−１１】
2010503676.tif 000153
【０３３７】
【表１２−１２】
2010503676.tif 000154
Ｂ７−１からＢ９−１への転換に対する条件を使用して、表９からの化合物の処理は、＝Ｏ基が除去（ＬＡＨ／ＡｌＣｌ３での還元により）され、ＢＯＣ基が除去（ＴＦＡ処理により）された対応する化合物を提供した。出発原料の還元により得られた還元生成物の％収率および還元生成物の精製、ならびに脱炭酸生成物の％収率および脱炭酸生成物の精製方法は、表１０に概要が示される。
【０３３８】
【表１３−１】
2010503676.tif 000155
【０３３９】
【表１３−２】
2010503676.tif 000156
【０３４０】
【表１３−３】
2010503676.tif 000157
【０３４１】
【表１３−４】
2010503676.tif 000158
【０３４２】
【表１３−５】
2010503676.tif 000159
【０３４３】
【表１３−６】
2010503676.tif 000160
【０３４４】
【表１３−７】
2010503676.tif 000161
【０３４５】
【表１３−８】
2010503676.tif 000162
表１０に従って製造された化合物は、ＮａＯＨを添加し、ＤＣＭで抽出することにより対応する遊離の塩基に転換することができる。式Ｂ９の化合物は、下記に提供される一般的な手順を使用して、化合物Ｂ１０に転換することができる。
第３級尿素化合物ライブラリーを製造するための一般的方法
【０３４６】
【化１７】
2010503676.tif 000163
化合物Ｂ９（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ（２５：１  ｖ／ｖ、１ｍＬ）溶液に、ＤＣＥ中イソシアナート（０．０７５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアナート樹脂（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０４９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧留去して式Ｂ１０の所望の化合物を得た。
アミド化合物ライブラリーを製造するための一般的方法
【０３４７】
【化１８】
2010503676.tif 000164
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１  ｖ／ｖ、１ｍＬ）中、ポリスチレンＥＤＣ樹脂（０．１０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）とタイプＢ９の化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ中、カルボン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液、次いで、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１  ｖ／ｖ、０．２０ｍＬ）中のＨＯＢＴ（０．０３８ｍｍｏｌ）０．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアナート樹脂（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６４時間攪拌した。反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧留去して式Ｂ１０の所望の化合物を得て、これはＬＣＭＳにより同定された。
Ｎ−アルキル化合物ライブラリーを製造するための一般的方法
【０３４８】
【化１９】
2010503676.tif 000165
化合物Ｂ９（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１  ｖ／ｖ、１ｍＬ）溶液に、ＤＣＥ中、適切なアルデヒド（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を室温で〜２０時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を各カートリッジに加え、１０分間またはガスの発生が止むまで振とうした。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（〜１００ｍｇ）を反応容器に加え、１から２時間振とうした。次いで、溶媒を濾過して除き、樹脂をＤＣＥ（３×）、次いでメタノール（３×）で洗浄し、メタノール（１．５から２ｍＬ、１時間）中２Ｎアンモニアとともに攪拌して樹脂から溶出した所望の生成物を濾過した。有機溶媒を減圧留去して所望の化合物Ｂ１０を得て、これはＬＣＭＳで同定された。
実施例Ｂ１１−１
１，１−ジメチルエチル１−フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートの製造
【０３４９】
【化２０】
2010503676.tif 000166
アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム５．３ｇ）を乾燥した２５０ｍＬのＲＢ３頸フラスコに入れる。ジエチルエーテル（分子篩）（１００ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、温度を−５℃から５℃に維持しながら、塩化アルミニウム（５．９７ｇ）を少しずつ加える。得られた混合物を３０分間攪拌する。アルゴン雰囲気下、この混合物を、窒素をパージした１ＬのＲＢ３頸フラスコ中へ濾過する。そのケーキを乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を−４５℃に冷却し、温度を−４０℃から−４５℃に維持しながら、乾燥（分子篩）ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（８．４０ｇ）を滴下して加える。混合物をゆっくりと−２０℃（−２５℃から−１８℃）に加温し、２．５ＮのＮａＯＨでクエンチされた一定分量を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用するシリカゲルのＴＬＣによりモニタリングする。２時間後、反応混合物を−３０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨをゆっくりとクエンチする（−５℃までの温度）。反応混合物をジエチルエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出する。エーテル溶液を塩水で抽出し、エーテル溶液（ＭｇＳＯ４で乾燥）を真空濃縮して白色の泡を得る。この泡をフラッシュシリカゲル（６５０ｍＬ）上、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で（２．５：９７．５（３Ｌ）；５：９５（５Ｌ）；１０：９０（２Ｌ））でクロマトグラフィを行う。５００ｍＬフラクション（１から６）、次いで２５０ｍＬフラクションを集める。フラクション３から６を濃縮して出発化合物（６．４６ｇ）を、フラクション１１から２７を濃縮して表題化合物を琥珀色の残渣（０．４９９５ｇ）として得る。
【０３５０】
化合物Ｂ１１は、Ｂ８をＢ９およびＢ１０に転換するために適切にスキーム１の工程３，５および６に記述された手順を用いて、スキーム２に従って式Ｂ１０の化合物に転換することができる。
【０３５１】
アッセイ
イオンチャネルに対する機能的な効果を評価する方法
電位依存性イオンチャネルの機能的な評価は、特許化合物の効力および／または単一濃度有効性を決定するのに用いられた。２つの異なる方法が、イオン電流を測定するのに用いられた：ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、９６−ウェル複合プレートを利用する中程度のスループットの電位固定スクリーニングプラットホーム法および低スループットでより高度の正確な測定の従来の全細胞型パッチクランプ法。
【０３５２】
細胞株
ＨＥＫ細胞は、一過的にトランスフェクトされ、次いで関心のある異なるチャネルタンパク質の安定した異種発現について選択された。カルシウムチャネル細胞株は、静止カリウム電流、ヒトＫｉｒ２．１および電位依存性カルシウムチャネルの孔を形成するα−サブユニットを発現した。Ｃａｖ２．１細胞の場合、補助サブユニット（β２ａ）も発現された。本明細書でデータを生成するのに用いられたカルシウムチャネル株は、ヒトＣａｖ３．２および、ラットＣａｖ３．２またはヒトＣａｖ２．１のいずれかを発現した。ヒト心臓ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ１．５）は、ＣＨＯ細胞で安定して発現された。これらの細胞は、ペンシルバニア大学から使用許諾された。
【０３５３】
細胞株は、加湿インキュベータ中、３７℃で増殖させ、９５％空気／５％ＣＯ２で平衡化した。ＣＨＯ細胞は、ＨａｍのＦ−１２培地中で増殖させた。ＨＥＫ細胞は、ＤＭＥＭ中で増殖させた。すべての培地は、１０％の熱不活化胎児ウシ血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび適切な選択用抗生物質（ゼオシン、ジェネティシンおよび／またはハイグロマイシン）で補充された。細胞は、８０％またはそれ未満のコンフルエントのときに継代された。
【０３５４】
ｈＣａＶ３．２のためのＩｏｎＷｏｒｋｓによるスクリーニング
この機器を使用する実験のための細胞外緩衝液は、以下のもの（ｍＭ）を含んだ（ＮａＣｌ  １２５、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＣＩ  ５．４、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １．８、０．２  ＢａＣｌ２  ｐＨ７．３５）。ＩｏｎＷｏｒｋｓは、細胞内部への電気的アクセスを得るために、アンホテリシンを使用する。細胞内部の溶液は以下のものを含んだ（ｍＭ濃度）：１３０  Ｋ−グルコン酸塩、２０  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２。存在する（６５０μｌのＤＭＳＯ中）ときは、アンホテリシンは６５ｍｌ中５ｍｇが添加された。この実験のすべての細胞内溶液および細胞外溶液は、１％のＤＭＳＯを含む。細胞は、Ｔ−７５フラスコから急激にトリプシン処理されて、２×１０５細胞／ｍｌの密度で、細胞外緩衝液に再懸濁された。
【０３５５】
実験は、室温で実施された。膜内外電位は、電圧プロトコルを実行する前に、５秒間−１００ｍＶに保持された。この間、リーク電流は、−１１０ｍＶ（２００ミリ秒）へのステップの間で測定された。Ｔ型カルシウム電流は、−２０ｍＶへの２５０ミリ秒ステップで活性化された。この脱分極ステップは、１秒のパルス間間隔で、合計１０パルスの間に繰り返された。以下の判定基準が満たされないときは、データは除外された：化合物前（ｐｒｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）走査に対する全抵抗＞６５ＭΩ、化合物前電流＞２５０ｐＡ、化合物後（ｐｏｓｔ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）全抵抗＞５０ＭΩ。
【０３５６】
Ｔ型電流は、ピークの内向き電流から、−２０ｍＶへの２５０ミリ秒ステップの終了時の電流を差し引いたものとして測定された。記録（ｒｅｃｏｄｉｎｇ）する構成が確立された後、電流振幅の化合物前測定を行った。化合物は、１％ＤＭＳＯを含む３×溶液として添加された。化合物と１０分間インキュベーションした後、電流が再び測定された。化合物添加後の電流振幅は、パルス１０の間の化合物前電流で割って化合物添加後に残存する電流の割合を求めた。各々の化合物に対して、８点濃度−効果関係は、１／２対数連続希釈により測定された。次いで、これらのデータは、それからＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に転送され、非線形回帰分析を使用して各試験化合物に対するＩＣ５０を評価した。
【０３５７】
従来の全細胞パッチクランプ法
細胞を、適切な増殖培地中、９ｍｍの直径の円形カバーグラス上にプレート化し、使用されるまで３７℃のインキュベータ内に置いた。全細胞パッチクランプ試験は、従来方法を使用して、室温で行なわれた。ＰＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ８または９）は、互換性のＡ／Ｄ  Ｄ／Ａボード、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）ＩＩＩパソコンと共に使用され、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００またはＡｘｏＰａｔｃｈ  １Ｄ増幅器が使用されて電圧固定プロトコルを生成し、データを得て、電流を測定した。
【０３５８】
試験の時点で、付着した細胞を有する１個のカバーグラスは、倒立型顕微鏡のステージで記録チャンバーへ移され、パッチクランプの全細胞の構成が確立された。記録チャンバーは、約３ｍｌ／分の流量で細胞外液により重力灌流された。パッチの電極は、ピペット液が満たされたとき、２から３ＭΩの抵抗を有していた。細胞外溶液は、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４９  ＮａＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０  グルコース、５  ＣｓＣｌ、２  ＭｇＣｌ２  ５  ＣａＣｌ２；ｍＭ濃度）であった。ピペット液は、１１５  ＣｓＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ−ＣｓＯＨ（ｐＨ７．３）、４  ＭｇＡＴＰ、１０  ＥＧＴＡを含んでいた（ｍＭ濃度）；スクロース３１０ｍＭに対する浸透圧）。すべての溶液が０．１％ＤＭＳＯを含んでいた。
【０３５９】
保持電位は、すべてのプロトコルに対して−１００ｍＶであった。パルス間間隔は、１５秒であった。ｈＣａｖ３．２またはｒＣａｖ３．２電流の時間的経過は、−３５ｍＶまでの２００ミリ秒の試験パルスで検討された。Ｃａｖ３．２電流は、電圧が−３５ｍＶまで上昇した後に、ピーク電流の１０から３０ミリ秒として測定された。Ｐ／Ｎ  ４リーク減算が使用された。増幅器のローパスフィルタは、１０ｋＨｚに設定され、データは１０ｋＨｚでサンプリングされた。データは、２８０Ｈｚの−３ｄＢのカットオフを有するガウスフィルタを用いてオフラインによりフィルタされた。ｈＣａＶ２．１電流のための電圧プロトコルは、脱分極性試験電位の電圧に関してのみ違っていた。ｈＣａｖ２．１電流に関しては、０ｍＶへの２００ミリ秒ステップで活性化された。ｈＣａｖ２．１電流は、０ｍＶへのステップの後に、１９０から２００ミリ秒間の平均電流としてリーク減算トレースから測定された。ナトリウム電流のための電圧プロトコルは、チャネル有効性を最適化するために、−１４０ｍＶまでの１５０ミリ秒の過分極化パルスを含み、−２０ｍＶまでの２０ミリ秒の試験パルスが続いた。ナトリウム電流は、リーク減算トレースからピーク過渡的内向き電流として測定された。
【０３６０】
定常的な効果が達成された後、全ての薬物の効果が測定された。濃度−効果関係は、各細胞を被験物質の単一濃度だけに曝露することにより得られた。非線形回帰分析については、ポスト−コンパウンドの電流振幅は、各細胞に対するプレ−コンパウンドの電流振幅に正規化された。所定の電流が、１０μＭ以下の濃度で＞５０％阻害された場合、化合物の複数の濃度および対応するビヒクルならびに時間対照細胞（ｔｉｍｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃｅｌｌ）に対するデータは、非線形回帰分析用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に入力されて、ＩＣ５０を決定した。
【０３６１】
疼痛
疼痛の治療または予防に対する式Ｉの化合物の作用は、種々の動物モデルによって、例えば、以下の試験によって評価することが可能である。
【０３６２】
ホルマリン試験：マウスを緩やかに拘束し、そしてマウスの右後ろ足の足裏表面にホルマリン溶液３０μｌ（生理食塩水中１．５％）を、２７ゲージ針の微量注射器を使用して皮下注入する。ホルマリン注入の後、このマウスを直ちにＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察箱（３０×２０×２０ｃｍ）内に戻し、そしてホルマリン注入に対する動物の侵害受容応答を６０分間観察する。注入された足を舐めることおよび足のたじろぎの持続期間を記録し、そして全観察期間にわたって５分ごとに定量する。初期相（第１相）の記録をすぐに開始し、そして５分間続ける。後期相（第２相）を、ホルマリン注入後、約１０から１５分して開始する。
【０３６３】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（神経因性疼痛モデル）：ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２年）によって先に記載された方法に従い、右坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって末梢神経障害を作り出す。簡単に述べると、ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、うつ伏せの状態で配置し、Ｌ４からＳ２のレベルの棘突起から右傍脊柱筋を分離する。Ｌ５横突起を小さい骨鉗子で注意深く取り除いて、Ｌ４からＬ５脊髄神経を同定する。右Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、そして、７／０の絹糸で固く結紮する。完全な血流遮断を確認し、そして創傷を縫合する。
【０３６４】
坐骨神経の慢性狭窄性損傷（ＣＣＩ）（神経因性疼痛モデル）：Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ（１９８７年）によって記載された方法に従い、手術を行なう。ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、そして共通の坐骨神経を大腿中部のレベルで露出させる。近接して、神経三分枝から約１ｃｍ離れて、４本のゆるい結紮糸（４／０絹）で１ｍｍ間隔により神経の周りを結ぶ。この結紮糸は、表在性の脊髄の神経弓上の脈管構造を通過する循環を遅らせるが、停止はさせない。動物の第２グループにおいて、結紮糸の配置の他は同じ手順を実施する（偽の手術）。
【０３６５】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後ろ足に、足裏下部のレベルでカラゲナン０．１ｍＬを注入する（２５ＧＡ針）。カラゲナンまたは薬物の投与の前に、前試験が測定される。治療後のプロトコルにおいて、カラゲナン治療の３時間後にラットを試験して、痛覚過敏の存在を確立し、そしてその後、薬物投与後の異なる時間においてラットを試験する。治療前プロトコルにおいて、薬物投与の１時間後に、ラットをカラゲナンで治療し、そして３時間後に試験を開始する。
【０３６６】
フロイントアジュバント誘発性の関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物の単一の足裏下に、パラフィンオイルと乳化剤（モノオレイン酸マンニド）との混合物中の、熱殺菌し、そして乾燥させたヒト型結核菌（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ、ＵＳＡ）（完全フロイントアジュバント）５００ｍｇ用量を１００ｍＬ注入する。対照動物に、０．１ｍＬの鉱油（不完全フロイントアジュバント）を注入する。
【０３６７】
接触異痛症の測定（行動試験）：行動試験は、既日リズムの変動を避けるために日中の周期の間は治療に対して盲検的な観察者によって行なわれる。接触感受性を、一連の較正されたＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメント（屈曲力は０．２５から１５ｇの範囲である）を使用して評価する。ラットを、金属のメッシュの床が備えられた透明なプラスチックの箱に配置し、そして実験開始前に、この環境に慣らす。このｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメントを、同側の後ろ足の足裏の真ん中の表面に垂直にあて、そして、刺激の強さの連続的な増加および減少によって機械的異痛症を決定する（フィラメント表示の「アップ−ダウン」パラダイム）。データを、Ｄｉｘｏｎのノンパラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して分析する。刺激の後に、足を舐めることまたは足を勢いよく振ることが、疼痛様の応答とみなされる。
【０３６８】
熱痛覚過敏（行動試験）：熱侵害受容の指数として引き込み潜伏時間を測定することによって、放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８年）。痛覚過敏に対するその感度から、足裏の試験（Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）が選択される。簡単に述べると、この試験は、ラットが配置されているガラス平面の下に配置されている可動式の赤外線源を含む。３つの個々のパースペックスの箱は、３匹のラットを同時に試験することを可能にする。赤外線源は、後ろ足の足裏の表面の直下に配置されており、この引き込み潜伏時間（ＰＷＬ）は、ラットがその後ろ足を熱源から移動させるのにかかる時間として定義される。ＰＷＬは、各ラットの両方の後ろ足について３回測定し、各足の平均値は、ラットの熱疼痛閾値を表した。放射熱源は、１０から１２秒のベースラインの潜伏時間になるように調節される。組織損傷を防ぐために、機器のカットオフは２１秒に固定される。
【０３６９】
体重負荷（行動試験）：後ろ足の体重分布の測定のために、両足圧力差痛覚測定機（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）を使用する。ラットを、各後ろ足が別々の床反力計（ｆｏｒｃｅ  ｐｌａｔｅ）の上に置けるように位置づけた傾けたプレキシガラスの箱に配置する。この体重負荷試験テストは、何のストレスまたは刺激も与えない関節炎のラットの病理学的状態の直接的な尺度を表し、したがって、この試験は、動物の自発的な疼痛行動を測定する。
【０３７０】
ＧＰＲ１１９スクリーニングアッセイ：
試薬調製：
刺激用緩衝液：１００ｍｌのＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ製品番号１４０２５−０９２）
＋  １００ｍｇ  ＢＳＡ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ｆａｃｔｉｏｎ  Ｖ、製品番号１０３７０３）＝０．１％
＋  ５００ｕ１  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ製品番号２５−０６０−ＣＩ）＝５ｍＭ
７５ｕｌ  ＲＯ−２０（Ｓｉｇｍａ  Ｂ８２７９；−２０℃の一定分量で保存されたＤＭＳＯの２０ｍＭストック液）＝１５ｕＭ
（毎日、新たに調整される）。
【０３７１】
Ｂ８４（Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジンアミン、参照：ＷＯ２００４／０６５３８０）：ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭストック液が調製され、一定分量化し、−２０℃で保存した。全てに対して−ＤＭＳＯ中、１：３３．３に希釈し、次いで、刺激用緩衝液中、１：５０に希釈＝２％ＤＭＳＯ中、６ｕＭ（＝３ｕＭのＢ８４と最終１％ＤＭＳＯ）。用量応答曲線について−３ｕｌストック液＋７ｕｌのＤＭＳＯ＋４９０ｕｌの刺激用緩衝液＝２％ＤＭＳＯ中、６０ｕＭ（＝３０ｕＭのＢ８４と最終１％のＤＭＳＯ）。（毎日、新たに調整される）。
【０３７２】
細胞株：
ヒトクローン３：ヒト−ＳＰ９２１５（ＧＰＲ１１９）／ｐｃＤＮＡ３．１で安定にトランスフェクトされ、かつｐＣＲＥＬｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）についても安定なＨＥＫ２９３細胞。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの製品番号０２−４００６Ｄｋ、ロット番号１２７２３０２、加熱不活化）、１×ＭＥＭ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ中に維持される。細胞を、１週当たり２回１：８に分ける。
ｃＡＭＰキット：ＬＡＮＣＥ（登録商標）ｃＡＭＰ３８４キット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの製品番号ＡＤ０２６３。
【０３７３】
化合物の希釈：
ＤＭＳＯを１ｍｇ／ｍｌの溶液を与えるように化合物を含むバイアルに加える。
【０３７４】
１．化合物を刺激用緩衝液中で６０μＭに希釈する。ｅｐＭｏｔｉｏｎロボットを使って、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中に１／２対数希釈物を作製する。１０点用量応答曲線（１ｎＭから３０ｕＭ）。
【０３７５】
２．化合物は、４連で操作し、各々（セット１と１ａ）に対して２回個別に希釈する。
【０３７６】
アッセイ手順：
１．アッセイする前の午後に、ヒトクローン３細胞のフラスコ中の培地をＯｐｔｉｍｅｍ（Ｇｉｂｃｏの製品番号１１０５８−０２１）で置き換える。注：細胞は、６から８日間、培養しなければならない。
【０３７７】
２．翌朝、ＨＢＳＳ（ＲＴ）を用いて、フラスコから細胞を穏やかにピペットで剥がす（ｐｉｐｅｔ  ｏｆｆ）。
【０３７８】
３．細胞をペレット化（１３００ｒｐｍ、７分、室温）して、２．５×１０ｅ６／ｍｌ（＝５〜８，０００細胞／６ｕｌ）で、刺激用緩衝液に再懸濁する。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（キットで提供される）の１：１００希釈物を細胞懸濁液に直接加える。
【０３７９】
４．白色の３８４−ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に、２×Ｂ８４の６ｕｌ、化合物または非特異的結合（ｎｓｂ）用の刺激用緩衝液を加える。それらは全て、２％ＤＭＳＯ（＝最終１％ＤＭＳＯ）を含む。
【０３８０】
５．細胞懸濁液６ｕｌをウェルに加える。室温で３０分間、インキュベーションする。
【０３８１】
６．標準曲線のために、キット指示書に従って、刺激用緩衝液中で希釈された６ｕｌのｃＡＭＰ標準溶液＋２％ＤＭＳＯを加える（１０００−３ｎＭ）。刺激用緩衝液中で１：１００の抗ｃＡＭＰの希釈物６ｕｌを標準ウェルに加える。
【０３８２】
７．キット使用説明書に従って、検出混合物を作製し、１５分間、室温でインキュベーションする。
【０３８３】
８．１２ｕｌの検出混合物を全てのウェルに加える。軽く叩いて穏やかに混合し、室温で２から３時間インキュベーションする。
【０３８４】
９．プロトコル「Ｌａｎｃｅ／Ｄｅｌｐｈｉａ  ｃＡＭＰ」の下、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取る。
【０３８５】
１０．各々のサンプルの値（ｎＭ）は、標準曲線から外挿法によって測定される。％コントロール、フォールド（Ｆｏｌｄ）およびＥＣ５０（コントロール＝３ｕＭ  Ｂ８４）が、各々の化合物に対して決定され、セット１と１ａを平均化する。
結果
Ｃａｖ３．２のＩｏｎｗｏｒｋｓアッセイでは、表５中の化合物のＩＣ５０は、２３から２３５０６ｎＭの範囲内にあった。表７は、また、化合物に対するＣａｖ３．２のＩｏｎｗｏｒｋｓアッセイを提供する。
【０３８６】
【表１４−１】
2010503676.tif 000167
【０３８７】
【表１４−２】
2010503676.tif 000168
【０３８８】
【表１４−３】
2010503676.tif 000169
ＧＰＲ１１９のｃＡＭＰアッセイでは、表６中の化合物に対するＩＣ５０活性は、１６４０から１６，２６０ｎＭの範囲内にあった。表８は、また、ＧＰＲ１１９のデータを提供する。
【０３８９】
【表１５−１】
2010503676.tif 000170
【０３９０】
【表１５−２】
2010503676.tif 000171
ＮＰＣ１Ｌ１を測定するために、以下の結合アッセイが使用されるであろう：
翌日の結合試験のために、ヒトＮＰＣ１Ｌ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞を３８４−ウェルの黒色／鮮明な（ｃｌｅａｒ）プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）にプレート化する。細胞増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％のウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍｌのジェネティシン、１００単位／ｍｌのペニシリン）は、吸引することができる。２５０ｎＭのＢＯＤＩＰＹ標識グルクロニド化（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｅｄ）エゼチミブを含む細胞増殖培地（２０ｍｌ）は、各ウェルに加えることができる。化合物の指示濃度を含む細胞増殖培地（２０ｍｌ）は、それからウェルに加えることができる。標識化されていないグルクロニド化エゼチミブ（１００ｍＭ）は、非特異的結合を測定するのに使用することができる。結合反応は、３７℃で４時間進行させることができる。その後、細胞増殖培地は、吸引されて、ＰＢＳで一度洗浄することができる。細胞に結合した残存する蛍光標識グルクロニド化エゼチミブは、蛍光強度を測定するために、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を利用して定量化することができる。Ｋｉ値は、Ｐｒｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して、結合競合曲線（各ポイントについてｎ＝４）から測定することができる。
【０３９１】
コレステロール吸収の阻害を測定するために、以下のインビボでのアッセイが、使用されるであろう：
雄ラットは、０．２５ｍｌのトウモロコシ油またはトウモロコシ油中の化合物で経口胃管栄養法によって投与することができる；０．５時間後に、各ラットは、０．２５ｍｌのトウモロコシ油と２μＣｉの１４Ｃ−コレステロールおよび非標識の１．０ｍｇコレステロールを経口的に与えることができる。
【０３９２】
２時間後に、ラットはイナクチンの１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内注射）で麻酔し、１０ｍｌの血液サンプルを腹部大動脈から採取することができる。小腸は摘出することができ、３つの切片に分けることができ、各々は１５ｍｌの冷たい生理食塩水で洗浄することができる。洗液は、プールすることができる。肝臓は摘出し、重さを量り、３つの一定分量（〜３５０ｍｇ）を摘出することができる。５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを各々の腸切片に加えて、各肝臓の一定分量に対しては１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加えて、一晩４０℃で溶解させることができる。小腸消化物および肝臓消化物の２×１ｍｌの一定分量を０．２５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌで中和し、カウントすることができる。血漿および小腸洗液の２×１ｍｌの一定分量をカウントすることができる。
【０３９３】
本発明は、上に述べた特定の実施形態と共に記述されてきたが、多くのその代替物、改変および変更は、当業者にとって明らかであろう。そのような代替物、改変および変更のすべては、本発明の精神および範囲内に包含されることを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月12日(2009.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明は、また、医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加治療剤［例えば、疼痛の治療に有用な少なくとも１つの追加薬剤、または脂質障害の治療に有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤など）、または糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤］を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを１つのパッケージに含むキットにも関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
病気または状態を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用であって、前記の病気または状態が、Ｔ型カルシウムチャネル、ＧＰＲ１１９受容体、またはＮＰＣ１Ｌ１受容体により媒介され、式（Ｉ）：
【化２１】
2010503676.tif 000174
の前記化合物が、表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群より選択される、使用。
（項目２）
疼痛が治療される、項目１に記載の使用。
（項目３）
治療される疼痛が、慢性疼痛である、項目２に記載の使用。
（項目４）
治療される疼痛が、炎症性疼痛である、項目２に記載の使用。
（項目５）
治療される疼痛が、神経因性疼痛である、項目２に記載の使用。
（項目６）
式Ｉの化合物が、表５および７中の化合物から成る群より選択される、項目２に記載の使用。
（項目７）
疼痛が治療され、前記の方法が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の投与をさらに含む、項目１に記載の使用。
（項目８）
炎症性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、炎症性疼痛を治療するための薬剤である、項目７に記載の使用。
（項目９）
神経因性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、神経因性疼痛を治療するための薬剤である、項目７に記載の使用。
（項目１０）
前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤、および関節リウマチを治療するのに有用な薬剤から成る群から選択される、項目７に記載の使用。
（項目１１）
前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンから成る群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンから成る群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムから成る群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブから成る群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンから成る群から選択される、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルから成る群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な薬剤；
から成る群より選択される、項目７に記載の使用。
（項目１２）
前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択される、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
炎症性疼痛が治療され、前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤から成る群から選択される、項目１０に記載の使用。
（項目１４）
神経因性疼痛が治療される、項目１２に記載の使用。
（項目１５）
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目２に記載の使用。
（項目１６）
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目７に記載の使用。
（項目１７）
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目１０に記載の使用。
（項目１８）
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目２に記載の使用。
（項目１９）
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目７に記載の使用。
（項目２０）
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、項目１０に記載の使用。
（項目２１）
糖尿病が治療される、項目１に記載の使用。
（項目２２）
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、項目２１に記載の使用。
（項目２３）
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、項目２１に記載の使用。
（項目２４）
糖尿病を治療するために使用される少なくとも１つの追加薬剤の投与をさらに含む、項目２１に記載の使用。
（項目２５）
前記の追加薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンから成る群より選択される、項目２４に記載の使用。
（項目２６）
追加薬剤が、
グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドから成る群より選択されるスルホニル尿素系薬物；
トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンから成る群より選択されるＰＰＡＲ−γアゴニスト；
メトホルミンおよびフェンホルミンから成る群より選択されるビグアニジン；
シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンから成る群より選択されるＤＰＰＩＶ阻害剤；
ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；
グルコキナーゼ活性化剤；
ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースから成る群より選択されるα−グルコシダーゼ阻害剤；
グルコファージおよびグルコファージＸＲから成る群より選択される肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤；
ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドから成る群より選択されるインスリン分泌促進物質；および
インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態から成る群より選択されるインスリン；
から成る群より選択される、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、項目２４に記載の使用。
（項目２８）
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、項目２４に記載の使用。
（項目２９）
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、項目２５に記載の使用。
（項目３０）
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、項目２５に記載の使用。
（項目３１）
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、項目２６に記載の使用。
（項目３２）
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、項目２６に記載の使用。
（項目３３）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
（項目３４）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
（項目３５）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
（項目３６）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
（項目３７）
糖尿病を治療するための医薬組成物中に、項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物を単一のパッケージで含むキット。
（項目３８）
コレステロールの吸収が阻害される、項目１に記載の使用。
（項目３９）
医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４０）
医薬が、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニストと併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４１）
医薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の少なくとも１つの阻害剤と併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４２）
医薬が、ＣＥＴＰの少なくとも１つの阻害剤と併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４３）
医薬が、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４４）
医薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の少なくとも１つの阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、項目３８に記載の使用。
（項目４５）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
（項目４６）
医薬組成物中に項目１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、コレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病気または状態を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用であって、前記の病気または状態が、Ｔ型カルシウムチャネル、ＧＰＲ１１９受容体、またはＮＰＣ１Ｌ１受容体により媒介され、式（Ｉ）：
【化２１】
2010503676.tif 000175
の前記化合物が、表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群より選択される、使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記医薬が疼痛の治療のための医薬である使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛である使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、表５および７中の化合物から成る群より選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用であって、前記医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤とともに投与されることで特徴づけられる疼痛の治療のための医薬である、使用。
【請求項６】
請求項５に記載の使用であって、前記医薬が、炎症性疼痛または神経因性疼痛を治療するための薬剤とともに投与されることで特徴づけられる炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療のための医薬である、使用。
【請求項７】
前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤、および関節リウマチを治療するのに有用な薬剤から成る群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンから成る群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンから成る群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムから成る群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブから成る群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンから成る群から選択される、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルから成る群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な薬剤；
から成る群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項７に記載の使用であって、前記医薬が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤から成る群から選択される前記の追加薬剤とともに投与されることで特徴づけられる炎症性疼痛の治療のための医薬である、使用。
【請求項１１】
前記医薬が神経因性疼痛の治療のための医薬である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項２、５、または７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項２、５、または７のいずれか一項にに記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬が糖尿病の治療のための医薬である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
糖尿病を治療するために使用される少なくとも１つの追加薬剤とともに前記医薬が投与されることで特徴づけられる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記の追加薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンから成る群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
追加薬剤が、
グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドから成る群より選択されるスルホニル尿素系薬物；
トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンから成る群より選択されるＰＰＡＲ−γアゴニスト；
メトホルミンおよびフェンホルミンから成る群より選択されるビグアニジン；
シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンから成る群より選択されるＤＰＰＩＶ阻害剤；
ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；
グルコキナーゼ活性化剤；
ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースから成る群より選択されるα−グルコシダーゼ阻害剤；
グルコファージおよびグルコファージＸＲから成る群より選択される肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤；
ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドから成る群より選択されるインスリン分泌促進物質；および
インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態から成る群より選択されるインスリン；
から成る群より選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項１７、１８、または１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項１７、１８、または１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項２３】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項２４】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項２５】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項２６】
糖尿病を治療するための医薬組成物中に、請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項２７】
前記医薬がコレステロールの吸収の阻害のための医薬である、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、前記医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの薬剤、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストからなる群より独立して選択される少なくとも１つの薬剤とともに投与されることで特徴づけられる、使用。
【請求項２９】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３０】
医薬組成物中に請求項１で定義された式Ｉの少なくとも１つの化合物と、コレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの個別の医薬組成物とを単一のパッケージで含むキット。
【請求項３１】
病気または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2010503676.tif 000176
を含む組成物であって、前記の病気または状態が、Ｔ型カルシウムチャネル、ＧＰＲ１１９受容体、またはＮＰＣ１Ｌ１受容体により媒介され、前記化合物が、表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａにより定義される化合物から成る群より選択される、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物であって、前記医薬が疼痛の治療のための医薬である組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の組成物であって、前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛である組成物。
【請求項３４】
式Ｉの化合物が、表５および７中の化合物から成る群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項３１に記載の組成物であって、該組成物が、疼痛の治療のためのものであり、そしてさらに疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤とともに該組成物が投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の組成物であって、該組成物が、炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療のためのものであり、さらに炎症性疼痛または神経因性疼痛を治療するための前記追加薬剤とともに該組成物が投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項３７】
前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤、および関節リウマチを治療するのに有用な薬剤から成る群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンから成る群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンから成る群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムから成る群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブから成る群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンから成る群から選択される、炎症性腸疾患を治療するのに有用な薬剤；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルから成る群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な薬剤；
から成る群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンから成る群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の組成物であって、前記組成物が炎症性疼痛の治療のための組成物であり、そして前記の追加薬剤がステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤から成る群から選択される、組成物。
【請求項４１】
前記組成物が神経因性疼痛の治療のための組成物である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
式Ｉの化合物が、表５中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項３２、３５、または３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
式Ｉの化合物が、表７中の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項３２、３５、または３７のいずれか一項にに記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が糖尿病の治療のための組成物である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項４５】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
糖尿病を治療するために使用される少なくとも１つの追加薬剤とともに前記組成物が投与されることで特徴づけられる、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４８】
前記の追加薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンから成る群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
追加薬剤が、
グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドから成る群より選択されるスルホニル尿素系薬物；
トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンから成る群より選択されるＰＰＡＲ−γアゴニスト；
メトホルミンおよびフェンホルミンから成る群より選択されるビグアニジン；
シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンから成る群より選択されるＤＰＰＩＶ阻害剤；
ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；
グルコキナーゼ活性化剤；
ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースから成る群より選択されるα−グルコシダーゼ阻害剤；
グルコファージおよびグルコファージＸＲから成る群より選択される肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤；
ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドから成る群より選択されるインスリン分泌促進物質；および
インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態から成る群より選択されるインスリン；
から成る群より選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
式Ｉの化合物が、表６中の化合物から成る群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
式Ｉの化合物が、表８中の化合物から成る群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物がコレステロールの吸収の阻害のための組成物である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の組成物であって、前記組成物が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの薬剤、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストからなる群より独立して選択される少なくとも１つの薬剤とともに投与されることで特徴づけられる、組成物。
【国際調査報告】
2010503676.tif 000177
2010503676.tif 000178
2010503676.tif 000179
2010503676.tif 000180