(57)【要約】  本発明は、アチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩およびアミトラズの組み合わせを含む抗寄生虫組成物ならびに動物上の外部寄生虫を抑制するための方法におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミトラズ（Ａｍｉｔｒａｚ）およびアチパメゾール（Ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）またはその薬学的に許容できる塩を含む、液体動物用組成物。
【請求項２】
動物への局所投与のための形態であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アミトラズ：アチパメゾールが８：１から１：１０の間であることを特徴とする、動物用抗寄生虫組成物。
【請求項４】
動物上の外部寄生虫寄生の抑制用の動物用薬の製造のための活性成分としての請求項１から３に記載の組成物の使用。
【請求項５】
動物用薬がアミトラズおよびアチパメゾールを単一剤型で含むことを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
アミトラズの抗寄生虫活性を改善するためのアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項７】
アミトラズの殺ダニ活性を改善するためのアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
吸血性ダニ上のアミトラズの脱離効果の改善のためのアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
アミトラズ：アチパメゾールが１０：１から１：１０の間であることを特徴とする、請求項５または２に記載の使用。
【請求項１０】
アミトラズが、０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇの用量でおよびアチパメゾールが、０．１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項４から９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、寄生性コナダニの抑制のための動物用組成物および動物上での外部寄生虫の寄生の抑制用の動物用薬の製造のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の害虫および寄生虫が、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの家畜ならびにネコおよびイヌなどのペットに万延しまたは感染し得る。これらの害虫および寄生虫は、動物およびその飼い主の両方に対して極めて不愉快なものである。吸血性ダニ、ダニ、シラミ（例えばハジラミ）、ハエ（例えば、ヒツジシラミバエ）、ノミなどの外部寄生虫は動物を刺激し、それら自身でまたはベクター媒介病原体を運ぶことのいずれかにより病気を引き起こし得る。
【０００３】
吸血性ダニは、ダニ（キュウセンダニ科（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ））と共にコナダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）に属する重要な吸血性節足動物寄生虫である。マダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ）（カタダニ）およびヒメダニ科（Ａｒｇａｓｉｄａｅ）（軟ダニ）の２つの十分に確立されたダニの種類がある。マダニ科の種は経済的に最も重要であり、重要な種類であるブーフィルス属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ）、リピセファラス属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ）、イクソデス属種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ）、ヒアローマ属種（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ）、アンブリオーマ属種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ）およびカクマデルマセントール属種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ）を含む。
【０００４】
吸血性ダニは、動物への寄生後、３つの関連において損傷を生じる：局所損傷および血液損失などの寄生により生じる直接的損傷；寄生虫によって注入される毒素により生じる直接的損傷および病気の感染により生じる直接的損傷。特にペットにおいて、吸血性ダニは、吸血性ダニ伝染病の源であり得る。
【０００５】
疥癬は、寄生性ダニによって生じる哺乳動物の慢性皮膚疾患であり、皮膚病変、そう痒および脱毛によって特徴付けられる。
【０００６】
アミトラズ（Ａｍｉｔｒａｚ）は、既知の農業用ならびに動物用殺虫および殺ダニ剤であり、例えば製品Ｔａｋｔｉｃ（登録商標）、Ｔｏｐｌｉｎｅ（登録商標）、Ｅｃｔｏｄｅｘ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｖｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｂｖ，Ｂｏｘｍｅｅｒ，オランダ）として商業的に利用できる。アミトラズは、殺マダニ剤の他の化学種に対して抵抗性の吸血性ダニ種に対して有効な価値のある動物用製品である。アミトラズはまた、寄生性吸血性ダニのあらゆる段階を抑制するための毛髪および羊毛上での十分な持続性を有する。アミトラズの独特な駆除力は、吸血性ダニに宿主動物から口器を素早く引っ込めさせ、離れ落ちさせる。
【０００７】
アチパメゾール（Ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）は、現在鎮静鎮痛動物薬の抑制のために商品名アンチセダン（Ａｎｔｉｓｅｄａｎ）（登録商標）で販売されている選択的α２アドレナリン受容体拮抗剤である。アチパメゾールは、例えば、欧州特許ＥＰ１８３４９２にデトミジン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）の抑制に対して有用であるとして開示されている。欧州特許ＥＰ０５８９９５７は男性の性的不能の治療に対するアチパメゾールの使用を開示している。ＵＳ４６９８６９２には、エチルアルコール中毒の減弱に対するアチパメゾールの使用が開示されている。
【０００８】
米国特許第６５４３３８９号は、アミトラズおよびアチパメゾールを含むイヌ用の殺虫性ペット首輪を開示している。首輪中のアチパメゾールは、イヌが首輪を食べた場合に、アミトラズとの組み合わせでアミトラズ中毒を改善する。ペットの首輪は、アチパメゾールを０．０１から１重量％、好適には０．１から１重量％含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第１８３４９２号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５８９９５７号明細書
【特許文献３】米国特許第４６９８６９２号明細書
【特許文献４】米国特許第６５４３３８９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
外部寄生虫を取り除く安全で有効な方法が、ペットの健康、ペットの飼い主の健康および安らぎならびに家畜の損失防止のために望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、アミトラズ単独と比べて寄生虫に対する改善された活性を有するアミトラズおよびアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む動物用組成物に関する。該組成物は、敏感なコナダニおよび昆虫の家屋抑制はもとより、特に寄生性コナダニ（特に哺乳動物上の吸血性ダニ）、シラミの皮膚抑制に適している。
【００１２】
アミトラズおよびアチパメゾールの組み合わせが、アミトラズの効果に比べて改善された殺ダニ効果を与えることが見出されている。驚くべきことに、アチパメゾールの添加が外部寄生虫（特にコナダニ）に対するアミトラズの活性を顕著に増強し、寄生性コナダニおよび／または昆虫の優れた抑制を示す。アチパメゾールは単独で殺ダニ／殺虫効果を示さないので、これは予期せぬ発見である。
【００１３】
本明細書で用いられている用語「アチパメゾール」は、４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールを意味する。アチパメゾールの調製方法は、米国特許第４，６８９，３３９に示されている。
【００１４】
本明細書で用いられている用語「薬学的に許容できる塩」は、動物において生理学的に適合可能な酸付加塩、水和物、アルコラートおよびその他の塩を含む。酸付加塩は、強酸または弱酸のいずれかによって形成され得る。強酸の代表例は、塩酸、硫酸およびリン酸である。弱酸の代表例は、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘキサミン酸などである。
【００１５】
用語「アチパメゾール塩酸塩」は、アチパメゾールの塩酸付加塩を意味する。
【００１６】
アミトラズは、１，５−ジ−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１，３，５−トリアザペンタ−１，４−ジエンの化学名およびＮ−メチルビス（２，４−キシリルイミノメチル）アミンのＩＵＰＡＣ名を有する。その合成は、ＧＢ１，３２７，９３５に記載されている。アミトラズは、中枢神経系においてノルアドレナリンおよびセロトニンを誘導するモノアミノ酸化酵素作用阻害によるアドレナリン作動活性を示す。
【００１７】
本発明による活性成分の組み合わせは、好適には局所投与される。本発明の方法における使用に適した局所投与の例は、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、プアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、浸漬、洗浄、シャンプー、泡、ゲル、スプレー、ローション、粉末、首輪、粉または動物用組成物を局所適用する通常の方法のいずれかを含む。局所の投与方法は、宿主動物の種および大きさによって変わり得る。
【００１８】
本発明の動物用抗寄生性組成物中の割合は、アチパメゾール１重量部に対してアミトラズ８重量部から１：１０、好適には４：１から１：４である。１つの実施形態では、その割合は１：２である。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は、アミトラズおよびアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む液体動物用組成物に関する。
【００２０】
液体動物用組成物を動物に投与するための様々な技術が利用できる。本発明による活性成分の組み合わせは、好適には局所的に投与される。外部寄生虫の抑制のための液体組成物は、例えば浴処理、浸漬、スプレー、シャンプー、泡、ゲルまたはプアオン、スポットオンとしてのローションとして局所的に適用され得る。耳の吸血性ダニは、耳に直接適用される組成物により抑制され得る。
【００２１】
このような投与のための本発明の液体動物用組成物の調製のために、該組成物を、該化合物を適した担体および助剤と混合することなどの通常の方法により、例えば水和剤、水性濃縮物、乳化可能な濃縮物（ＥＣ）、液体濃縮物、ゾル（流動剤）、エアロゾルなどとして製剤することが適切である。
【００２２】
適した担体および助剤としては、液体担体、乳化剤、懸濁剤、分散剤、増量剤、浸透剤、湿潤剤、増量剤、消泡剤、安定剤または凍結防止剤を挙げ得る。これらは場合に応じて加えられ得る。このような担体および助剤は、例えば本明細書中に参照により組み入れる“Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）中に記載されているように本分野で知られている。すべてのこのような成分、担体および賦形剤は、使用される量において薬学的にまたは動物薬的に実質的に純粋かつ無毒性でなければならず、該活性成分と相溶性でなければならない。
【００２３】
該組成物は、例えば、噴霧などの特別な方法によって適用のために製剤化され得、この場合、該製剤は、液体またはガス推進剤を使用してエアロゾルとして提供され得る。プアオン、スポットオンとしての投与のために、該組成物中に局所皮膚投与のための適した成分および担体が含まれる。
【００２４】
本発明の液体抗寄生性組成物中の割合は、アチパメゾール１重量部に対してアミトラズ１００重量部から１：１０、好適には４：１から１：４または１：２から２：１である。
【００２５】
商業的に有用な製剤において、本発明の該組成物はまた、その適用を広げるために各種の殺虫剤または殺ダニ剤など他の活性剤との混合物でも存在し得る。本発明の該組成物に含まれ得る他の成分は、例えば、合成ピレスロイド（ペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、デルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、シペルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、ラムダシハロトリン（ｌａｍｂｄａｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、フェンバレレ−ト（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、レスメトリン（ｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、シフェノトリン（ｃｙｐｈｅｎｏｔｒｉｎ）など。）、カルバミン酸塩としてのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、カルバリル（ｃａｒｂａｒｙｌ）、ベンジオカルブ（ｂｅｎｚｉｏｃａｒｂ）、フェノキシカルブ（ｆｅｎｏｘｙｃａｒｂ）、プロキソプア（ｐｒｏｘｏｐｕｒ））、アセチルコリン・ミミックス（例えば、ニコチン、イミタクロプリト（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ））、ネオニコチノイド（ｎｅｏｎｉｃｏｔｉｎｏｉｄ）化合物、例えば、ニテンプラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、ＧＡＢＡ拮抗薬（例えばフィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ））。
【００２６】
もう１つの実施形態において、本発明は、動物上の寄生性昆虫およびダニの寄生の抑制用の動物用薬の製造のための本発明による該組成物の使用に関する。
【００２７】
本発明はさらに、アミトラズの抗寄生性活性、特に殺ダニ活性を改善するためのアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。特別な実施形態において、本発明は、吸血性ダニ上のアミトラズの脱離効果を改善するためのアチパメゾールまたはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２８】
本発明による該組成物を形成するために、該活性成分は、真の混合物としての剤型で存在し得るが、個々に別々の剤型でも投与され得、宿主の生物上でのみ混合物を形成し得る。
【００２９】
アミトラズおよびアチパメゾールが別々の剤型で個々に投与される場合、これらは平行して投与される。平行とは活性成分が同じ時に、即ち同時に投与され得ることを意味するが、連続して、即ち交互に、即ち、所望の効果が生じるように、これらが寄生虫によって取り上げられる時に遅くとも一定の期間一緒に存在するように投与され得る。
【００３０】
該活性成分は好適には同時に投与される。同時に投与される場合、本発明による該組成物は、好適にはアミトラズおよびアチパメゾールの両方を単一の製剤に含む単一剤型として提供される。
【００３１】
本発明の組成物は、寄生性ダニの寄生の抑制のための使用に意図されている。用語「寄生性ダニの寄生の抑制」は、数時間内または数日内に該昆虫および／またはダニを好適には殺すことによって動物上のこのような寄生虫による寄生を予防、低減または除去することを意味する。
【００３２】
用語「外部寄生虫」は、通常、動物に万延しまたは感染するダニおよび／または昆虫の害虫を意味する。このような外部寄生虫の例は、ダニ、吸血性ダニ、ノミ、ハエおよびシラミの卵、幼虫（ｌａｒｖａｌ）、サナギ、幼虫（ｎｙｍｐｈａｌ）ならびに成虫段階を含む。
【００３３】
一般に、本発明による組成物は、無毒性であるが所望の抑制効果を与える十分な量を意味する活性成分の有効量を含む。日常の実験を用いている当業者は、個々のいずれかの場合において適切な「有効」量を決定し得る。このような量は、対象の動物の年齢、状態、体重および種類に依存し得る。
【００３４】
該組成物の投与は、間欠的であってよく、および毎日、毎週、２週毎、毎月、２か月毎、四半期毎またはさらにより長い期間に亘って投与されてよい。処置間の期間は、処置されている寄生虫、寄生の程度、動物またはトリの種類およびそれが住む環境などの因子に依存する。特別な状況に対して特定の投与期間を決定することは施術者の熟練度の範囲内である。処置は、例えば継続され得または季節的であり得る。
【００３５】
好適には、該処置は該動物にアミトラズ０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、特に１から１０ｍｇ／体重ｋｇの用量およびアチパメゾール０．１から１０００ｍｇ／体重ｋｇ、特に１から１００ｍｇ／体重ｋｇの用量を含む組成物を投与するように実施される。
【００３６】
本発明のもう１つの態様は、動物における昆虫および／またはダニの寄生虫寄生の処置に有用なキットであり、このキットは動物用に許容できる製剤中のアミトラズおよびアチパメゾールならびに動物上の寄生昆虫および／またはコナダニの寄生の抑制のための指示書を含む。
【００３７】
本発明の該組成物は、それ自体が周知の方法で調製され得る。
【００３８】
一般に、本発明による該組成物は、昆虫またはダニの害虫寄生を有する動物のすべての種類に投与され得る。該製剤の受容者は、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギまたは家禽などの家畜；モルモット、ラットまたはマウスなどの実験試験動物；またはイヌ、ネコ、ウサギ、フェレットもしくはウマなどのペット動物であり得る。
【００３９】
もう１つの実施形態において、本発明は、寄生虫、特に動物上の寄生性ダニ寄生の抑制用の動物薬の製造のための本発明による該組成物の使用に関する。
【００４０】
モルモットで行った実験は、別々の化合物の有効性と比較して、組み合わせが、クリイロコイタマダニ種の吸血性ダニに対してより高い有効性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】処理１、３、６および２４時間後の脱離吸血性ダニ数を示す図である。
【図２】脱離２４時間後の吸血性ダニの死亡数を示す図である。
【図３】ｄ４からｄ８に動物あたり落下した充血吸血性ダニの平均数を示す図である。
【図４】クロイロコマダニ（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）幼虫に対する全般殺ダニ効果を示す図である。
【実施例】
【００４２】
クリイロコイタマダニに対する効果
モルモットに、クリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）の幼虫１００匹を寄生させた（ｄ０）。モルモット（ｎ＝３）をアチパメゾール（７．８ｐｐｍ）、アミトラズ（２．０ｐｐｍ；３．９ｐｐｍ）および両方の２つの組み合わせ（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋２．０ｐｐｍアミトラズ；７．８ｐｐｍアチパメゾール＋３．９ｐｐｍアミトラズ）で、それぞれで局所処理（浴処理）した（ｄ１）。対照群は処理せずに残した。
【００４３】
脱離した吸血性ダニ数を処理後１、３、６および２４時間後に評価した（脱離効果）。
【００４４】
処理２４時間後、動物あたり脱離した吸血性ダニの平均数は２．０（７．８ｐｐｍアチパメゾール）、２９．７（２．０ｐｐｍアミトラズ）、４３．７（３．９ｐｐｍアミトラズ）、５０．０（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋２．０ｐｐｍアミトラズ）、６２．３（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋３．９ｐｐｍアミトラズ）および１．０（無処理対照）であった。結果を図１に示す。
【００４５】
脱離２４時間後、脱離した吸血性ダニの死亡数を評価した。
【００４６】
脱離後の死亡吸血性ダニの平均数は１．３（７．８ｐｐｍアチパメゾール）、２４．３（２．０ｐｐｍアミトラズ）、３９．７（３．９ｐｐｍアミトラズ）、４３．３（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋２．０ｐｐｍアミトラズ）、５３．０（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋３．９ｐｐｍアミトラズ）および０．７（無処理対照）であった。結果を図２に示す。
【００４７】
ｄ４からｄ８に動物あたり落下している充血吸血性ダニの平均数を評価し、対照群と比較した全般的殺ダニ効果を測定した。
【００４８】
動物あたりの充血吸血性ダニの平均数は２０．７（７．８ｐｐｍアチパメゾール）、８．７（２．０ｐｐｍアミトラズ）、０（３．９ｐｐｍアミトラズ）、０（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋２．０ｐｐｍアミトラズ）、０（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋３．９ｐｐｍアミトラズ）および５５．７（無処理対照）であった。結果を図３に示す。
【００４９】
クリイロコイタマダニ幼虫に対する全般的殺ダニ効果は、６３％（７．８ｐｐｍアチパメゾール）、８４％（２．０ｐｐｍアミトラズ）、１００％（３．９ｐｐｍアミトラズ）、１００％（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋２．０ｐｐｍアミトラズ）、１００％（７．８ｐｐｍアチパメゾール＋３．９ｐｐｍアミトラズ）および０％（無処理対照）であった。結果を図４に示す。
【００５０】
処置は良好に忍容された。
【図１】
2010500315.tif 000002
【図２】
2010500315.tif 000003
【図３】
2010500315.tif 000004
【図４】
2010500315.tif 000005
【国際調査報告】
2010500315.tif 000006
2010500315.tif 000007