(57)【要約】【化１】2010520306.tif 000083  本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法、ならびに、限定されるものでないが強直性脊椎炎、アテローム硬化症、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎のような）、骨関連疾患（骨形成に関するものを包含する）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、心血管系障害、軟骨関連疾患（軟骨傷害／減少、軟骨変性および軟骨形成に関するもののような）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部傷害、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽性痛風、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨溶解性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛症、ライター症候群、反復性過多損傷、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を挙げることができる状態の処置方法に関する。【選択図】なし
2010520306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010520306.tif 000070
［式中
Ｒ１はハロ、場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ、若しくはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３はＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
ＸはＳ若しくはＯである］
の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＦ３であり、およびＲ３がＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がシアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒであり；Ｒ２がＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒであるか；または、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ４がＢｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３であり；ならびに
ＸがＳである
請求項１に記載の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２がＣＦ３であるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；ならびにＲ４がシアノ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化２】
2010520306.tif 000071
【化３】
2010520306.tif 000072
【化４】
2010520306.tif 000073
【化５】
2010520306.tif 000074
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化６】
2010520306.tif 000075
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
2010520306.tif 000076
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８】
2010520306.tif 000077
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の最低１種の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
ＥＲＲ−α媒介性疾患を処置、軽減若しくはその進行を遅延するための最低１種の付加的な剤、薬物、医薬品、抗体および／若しくは阻害剤をさらに含んでなる、請求項１７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
【化９】
2010520306.tif 000078
【化１０】
2010520306.tif 000079
【化１１】
2010520306.tif 000080
【化１２】
2010520306.tif 000081
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１８に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
【化１３】
2010520306.tif 000082
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１９に記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害若しくは状態に苦しめられている若しくはそれらと診断された被験体の処置方法。
【請求項２２】
疾患、障害若しくは病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫
、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性過多損傷よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患、障害若しくは状態が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害若しくは状態が乳癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
疾患、障害若しくは状態が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量の（ａ）請求項１に記載の最低１種の化合物；ならびに（ｂ）第二のＥＲＲ−αインバースアゴニスト、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、高脂血症治療薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害薬および降圧薬から選択される最低１種の付加的な剤を被験体に投与することを含んでなり、前記投与はいずれかの順序である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
（ｂ）の付加的な剤が（ａ）の化合物と異なる第二のＥＲＲ−αインバースアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ｂ）の付加的な剤が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取込み阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択される抗肥満薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
（ｂ）の付加的な剤がリモナバント、シブトラミンおよびオルリスタットから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体におけるＥＲＲ−α媒介性の状態の処置若しくはその進行の阻害方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体における前糖尿病状態の処置方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである、請求項２１、３０若しくは３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．５ｍｇ／用量から約１０００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の新規化合物、化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法、ならびに癌、関節炎、炎症性気道疾患および代謝障害のような状態の処置方法に関する。より具体的には、本発明の化合物は、エストロゲン関連受容体α（ＥＲＲ−α）活性により媒介される疾患状態、障害および状態を処置、軽減、その進行を遅延若しくは阻害するのに有用なＥＲＲ−αモジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
核受容体は転写因子の１スーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは、構造的類似性を共有しかつ多様な一組の生物学的影響を調節する（非特許文献１）。リガンドは、代謝、分化および生殖に関与する遺伝子を制御するこれらの転写因子を活性化若しくは抑制する（非特許文献２）。現在、ヒトゲノムプロジェクトはこのファミリーについて約４８メンバーを同定し、そして同族のリガンドがそれらの約２８種について同定されている（非特許文献３）。このタンパク質ファミリーは、機能の喪失を伴わずに該ファミリーのメンバー内で交換され得るモジュラー構造ドメインから構成される。典型的な核受容体は、超可変Ｎ末端、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域、および保存されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。ＤＢＤの機能は特定のＤＮＡ配列（ＮＨＲ応答エレメントすなわちＮＲＥ）への受容体のターゲッティングであり、また、ＬＢＤの機能はその同族のリガンドの認識である。核受容体の配列内に転写活性化に関与する領域が存在する。ＡＦ−１ドメインはＮ末端に存しかつ転写を構成的に活性化する（非特許文献４；非特許文献５）一方、ＡＦ−２ドメインはＬＢＤ内に埋め込まれ、そしてその転写活性化はリガンド依存性である（非特許文献６）。核受容体は単量体、ホモ二量体若しくはヘテロ二量体として存在し得、そして直列若しくは逆方向のヌクレオチド反復配列に結合し得る（非特許文献２；非特許文献７）。
【０００３】
このファミリーのメンバーは活性化若しくは抑制された基礎の生物学的状態のいずれかで存在する。遺伝子活性化の基礎機構は共調節タンパク質のリガンド依存性の交換を必要とする。これらの共調節タンパク質はコアクチベーター若しくはコレプレッサーと称される（非特許文献８）。抑制された状態の核受容体はそのＤＮＡ応答エレメントに結合し、そしてヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を動員するコリプレッサータンパク質と会合している（非特許文献９）。アゴニストの存在下で、コアクチベーターとのコリプレッサーの交換が存在し、それは順にＡＴＰ依存性クロマチンリモデリング複合体に集成する転写因子を動員する。ヒストンは過剰アセチル化されてヌクレオソームをアンフォールディングさせ、そして抑制が軽減される。ＡＦ−２ドメインは、共調節タンパク質の交換のためのリガンド依存性分子スイッチとして作用する。アゴニストの存在下で、ＡＦ−２ドメインはコンホメーション変化を受け、そしてコアクチベータータンパク質との相互作用のためＬＢＤ上に表面を提示する。アゴニストの非存在下若しくはアンタゴニストの存在下で、ＡＦ−２ドメインはコリプレッサータンパク質との相互作用を促進する表面を提示する。コアクチベーターおよびコリプレッサー双方についてＬＢＤ上の相互作用表面が重なり合い、そして、転写因子のこのファミリーのメンバーにより共有される遺伝子活性化若しくは抑制の保存された分子機序を提供する（非特許文献１０）。
【０００４】
核受容体の生物学的活性を調節する天然のリガンドが既知の核受容体のわずかおよそ半数について同定されている。天然のリガンドが同定されていない受容体は「オーファン受容体」と命名される。オーファン受容体と相互作用するリガンド若しくは化合物の発見は、生理学および疾患における核受容体の役割の理解を加速することができ、ならびに、新
たな治療的アプローチの追求を容易にする。天然のリガンドが同定されていないこれらの受容体の１サブクラスはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）についてである。
【０００５】
オーファン受容体ＥＲＲ−α（ＥＲＲ−１としてもまた知られる）は、オーファン核受容体のエストロゲン受容体関連サブファミリーの３種の同定されたメンバー（ＥＲＲ−α、β、γ）の最初のものである。ＥＲＲサブファミリーはエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）に緊密に関係している。ＥＲＲ−αおよびＥＲＲ−βは低緊縮性ハイブリダイゼーションスクリーニングにより最初に単離され（非特許文献１１）、次いで後にＥＲＲ−γが発見された（非特許文献１２）。ＥＲＲおよびＥＲは配列類似性を共有し、最高の相同性はそれらのＤＢＤ中で観察され（およそ６０％）、そして全部が古典的ＤＮＡエストロゲン応答エレメントと相互作用する。最近の生化学的証拠は、ＥＲＲおよびＥＲが、ｐＳ２、ラクトフェリン、アロマターゼおよびオステオポンチンを包含する標的遺伝子を共有し、ならびに共調節タンパク質を共有することを示唆した（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１２；非特許文献１６）。従って、ＥＲＲの主機能の１つはエストロゲン応答性遺伝子の応答を調節することである。ステロイドホルモンエストロゲンの効果は主に乳房、骨および子宮内膜で媒介される。従って、ＥＲＲと相互作用することができる化合物の同定は、骨関連疾患、乳癌および生殖の処置に利益を提供するはずである。
【０００６】
ＥＲＲ−αは正常および乳癌双方の組織に存在することが示されている（非特許文献１７）。正常乳房組織中でのＥＲＲ−αの主機能はエストロゲン応答遺伝子のリプレッサーのものであることが報告されている。乳癌、若しくはエストロゲン非応答性（ＥＲ−α陰性）である細胞株において、ＥＲＲ−αは活性化状態であることが報告されている（非特許文献１７）。従って、ＥＲＲ−αと相互作用することができる化合物は、ＥＲ−α陰性かつ古典的抗エストロゲン療法に非応答性である乳癌の処置のための有用な剤であることができるか、若しくは抗エストロゲン応答性乳癌の補助剤として使用しうる。これらの剤は、これらの特定の組織中のＥＲＲ−αの生物学的活性を低下させることにより拮抗薬トとして作用しうる。
【０００７】
多くの閉経後女性は骨粗鬆症（エストロゲン産生の低下の結果である状態）を経験する。エストロゲン濃度の低下は骨減少の増大をもたらす（非特許文献１８）。骨発生に対する同化効果が、骨粗鬆症を伴う閉経後患者へのエストロゲンの投与に際して観察されている（非特許文献１９）が、しかし、ＥＲ−ａおよびＥＲ−ｂノックアウト動物が、エストロゲンの作用が典型的に媒介される軽症の骨格欠損を有するため、該分子機序は不明である（非特許文献２０；非特許文献２１）。骨中のＥＲＲ−αの発現はエストロゲンにより調節される（非特許文献２２；非特許文献２３）。ＥＲＲ−αは骨芽細胞分化段階を通じて維持される。骨分化の受け入れられたモデルであるラット頭蓋冠骨芽細胞中のＥＲＲ−αの過剰発現は骨小結節形成の増加をもたらす一方、ＥＲＲ−αアンチセンスでのラット頭蓋冠骨芽細胞の処理は骨小結節形成の減少をもたらす。ＥＲＲ−αは、骨マトリックス形成に関与すると考えられるタンパク質オステオポンチンもまた調節する。従って、その活性を増大させることによりＥＲＲ−αを調節することができる化合物は、骨密度の再生のための同化効果を有し得かつ骨減少を予防する現在のアプローチを上回る利益を提供し得るが、しかし同化効果を有し得ない。こうした化合物は、２種の可能な機序、すなわちｉ）その活性を高める若しくは受容体の安定性を向上させるタンパク質との受容体の会合を高めること；ならびにｉｉ）受容体の細胞内濃度を増大させること、およびその結果その活性を増大させること、により、該受容体の活性を高め得る。逆に、異常な骨成長の結果である骨疾患に関して、ＥＲＲ−αと相互作用しかつその生物学的活性を低下させることができる化合物は、骨成長を遅らせることによりこれらの疾患の処置に利益を提供しうる。該受容体のコアクチベータータンパク質との会合の拮抗は該受容体の活性を低下させる。
【０００８】
ＥＲＲ−αは心、脂肪および筋組織にもまた存在し、そして、エネルギー恒常性、ミトコンドリア生合成、肝糖形成、および脂肪酸β酸化に関与する遺伝子の調節に関与するコアクチベーター、ＰＧＣ−１コアクチベーターファミリーと転写活性複合体を形成する（非特許文献２４）。ＥＲＲ−αは中鎖アシル−ＣｏＡ脱水素酵素プロモーター（ＭＣＡＤ）の発現を調節する。中鎖アシル−ＣｏＡ脱水素酵素は脂肪酸β酸化の最初の反応に関与する遺伝子である。脂肪組織でＥＲＲ−αがＭＣＡＤの調節を通じてエネルギー消費を調節すると考えられている（非特許文献２５；非特許文献２６）。ラット頭蓋冠骨芽細胞でのアンチセンス実験において、骨小結節形成の阻害に加え、ａＰ２およびＰＰＡＲ−γを包含する脂肪細胞分化マーカーの増大が存在した（非特許文献２７）。最近、野生型に関して低下された脂肪量を表したＥＲＲ−αノックアウトモデルが記述され、また、ＤＮＡチップ分析データは、脂肪生成およびエネルギー代謝に関与する遺伝子の発現レベルの変化を示した（非特許文献２８）。より最近、ＥＲＲ−αが、動脈硬化症に対する保護機構を有する遺伝子、内皮一酸化窒素合成酵素の発現を調節することが示された（非特許文献２９）。該生化学的証拠は、代謝恒常性および脂肪細胞への細胞の分化へのＥＲＲ−αの関与を裏付ける。従って、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物はエネルギー恒常性に影響を及ぼし得、そして、従って肥満、ならびに動脈硬化症および糖尿病を包含するメタボリックシンドローム関連疾患適応症の処置に利益を提供しうる（非特許文献３０）。
【０００９】
Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧは、癌、骨粗鬆症、肥満、脂質代謝異常および心血管系障害を処置するため、ならびに妊性を調節するためのＥＲＲ−αの拮抗薬としてのある種のピラゾール誘導体の使用を開示した（特許文献１）。
【００１０】
新たなＥＲＲ−αインバースアゴニストに対する継続する必要性が存在する。限定されるものでないが、骨関連疾患、骨形成、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、軟骨形成、軟骨傷害、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、反復性過多損傷、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高脂血症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を挙げることができる状態の処置に有用なＥＲＲ−αインバースアゴニストに対する必要性もまた存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１３９８０２９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｏｌｅｆｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６（４０）、３６８６３−３６８６４
【非特許文献２】Ｌａｕｄｅｔ，Ｖ．とＨ．Ｇｒｏｎｍｅｙｅｒ．Ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｂｏｏｋｓ．２００２、サンディエゴ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９、２０（５）、６８９−７２５
【非特許文献４】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ら  Ｃｅｌｌ  １９９７、９０、９７−１０７
【非特許文献５】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．ら  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２、６、２１９７−２２０９
【非特許文献６】Ｗｕｒｔｚ，Ｊ．Ｍ．ら  Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１９９６、３、８７−９４
【非特許文献７】Ａｒａｎｄａ，Ａ．とＡ．Ｐａｓｃｕａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，８１（３）、１２６９−１３０４
【非特許文献８】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｌ．Ｊ．ら  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９、２０、３２１−３４４
【非特許文献９】Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｌ．とＹ．Ｂ．Ｓｈｉ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、２７４、２３７−２６８
【非特許文献１０】Ｘｕ，Ｈ．Ｅ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４１５（６８７３）、８１３−８１７
【非特許文献１１】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  １９８８、３３１、９１−９４
【非特許文献１２】Ｈｏｎｇ，Ｈ．ら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、２２６１８−２２６２６
【非特許文献１３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００２、１３、２２０−２２５
【非特許文献１４】Ｖａｎａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら  ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９、１８、４２７０−４２７９
【非特許文献１５】Ｋｒａｕｓ，Ｒ．Ｊ．ら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２、２７２、２４２８６−２４８３４
【非特許文献１６】Ｚｈａｎｇ，Ｚ．とＣ．Ｔ．Ｔｅｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５、２０３８７−２０８４６
【非特許文献１７】Ａｒｉａｚｉ，Ｅ．Ａ．ら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２、６２、６５１０−６５１８
【非特許文献１８】Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．Ｔ．ら  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９４、１５（３）、２７５−３００
【非特許文献１９】Ｐａｃｉｆｉｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６、１１（８）、１０４３−１０５１
【非特許文献２０】Ｋｏｒａｃｈ，Ｋ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４、２６６、１５２４−１５２７
【非特許文献２１】Ｗｉｎｄａｈｌ，Ｓ．Ｈ．ら  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９、１０４（７）、８９５−９０１
【非特許文献２２】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ら  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１９９７、１１、９０５−９１６
【非特許文献２３】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ら  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１、１５３、９７１−９８４
【非特許文献２４】Ｋａｍｅｉ，Ｙ．ら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３、１００（２１）、１２３７８−１２３８３
【非特許文献２５】Ｓｌａｄｅｋ，Ｒ．ら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１７、５４００−５４０９
【非特許文献２６】Ｖｅｇａ，Ｒ．Ｂ．とＤ．Ｐ．Ｋｅｌｌｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、３１６９３−３１６９９
【非特許文献２７】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．ら  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３、３６５８−３６７０
【非特許文献２８】Ｌｕｏ，Ｊ．ら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３、２３（２２）、７９４７−７９５６
【非特許文献２９】Ｓｕｍｉ，Ｄ．とＬ．Ｊ．Ｉｇｎａｒｒｏ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００３、１００、１４４５１−１４４５６
【非特許文献３０】Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９（３）、４３３−４３８
【発明の概要】
【００１３】
［発明の要約］
その多くの態様において、本発明は例えばＥＲＲ−αインバースアゴニストとして有用な新規化合物、こうした化合物の製造方法、１種若しくはそれ以上のこうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、１種若しくはそれ以上のこうした化合物を含んでなる製薬学的組成物の製造方法、およびこうした化合物若しくは製薬学的組成物を使用するＥＲＲ−αと関連する１種若しくはそれ以上の疾患の処置、予防、阻害若しくは軽減方法を提供する。
【００１４】
本発明の一局面は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2010520306.tif 000003
【００１６】
［式中
Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ、若しくはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、若しくは、あるいは、Ｒ２は一緒にＲ３に結合されて、Ｒ２およびＲ３が結合されて示されるフェニル環に縮合されているアリールを形成し；
Ｒ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３は一緒にＲ２に結合されて、Ｒ３およびＲ２が結合されて示されるフェニル環に縮合されているアリールを形成し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
ＸはＳ若しくはＯである］
の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩
を特徴とする。
【００１７】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の最低１種の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。
【００１８】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害若しくは状態に苦しめられている若しくはそれらと診断された被験体の処置方法もまた特徴とする。こうした疾患、障害若しくは状態は、骨関連疾患、骨形成、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、軟骨形成、軟骨傷害、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成
不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、反復性過多損傷、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、高脂血症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を包含し得る。式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、平均的ヒトについて約０．１ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日までであり得る。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法をさらに特徴とする。
【００２０】
本発明の付加的な態様および利点は、下の詳細な論考、スキーム、実施例および請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２１】
［発明の詳細な記述］
本発明は、限定されるものでないが癌、関節炎、炎症性気道疾患、骨関連疾患、代謝障害およびそれらの関連症状若しくは合併症を挙げることができる多数の状態の処置、軽減、予防若しくは阻害のための新規ＥＲＲ−αモジュレーターおよびそれらの組成物に関する。
【００２２】
本発明の一局面は、式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
2010520306.tif 000004
【００２４】
［式中
Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ、若しくはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択され、あるいは、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３はＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
ＸはＳ若しくはＯである］
の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩
を特徴とする。
【００２５】
とりわけ、本発明は、以下の構造：
【００２６】
【化３】
2010520306.tif 000005
【００２７】
を有する式（Ｉ）の化合物のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体を包含する。
【００２８】
とりわけ、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒである。より具体的には、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。一態様において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３である。
【００２９】
とりわけ、Ｒ２はＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒである。
【００３０】
とりわけ、Ｒ３はＨである。
【００３１】
とりわけ、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する。
【００３２】
とりわけ、Ｒ２はＣＦ３でありかつＲ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する。
【００３３】
とりわけ、Ｒ４はＢｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。より具体的には、Ｒ４はシアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００３４】
とりわけ、ＸはＳである。
【００３５】
とりわけ、本発明は、
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒであり；
Ｒ２が、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒであるか；または、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ３がＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３がＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ４がＢｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３であり；ならびに
ＸがＳである
式（Ｉ）の化合物；
あるいはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００３６】
より具体的には、本発明の一例は、
Ｒ１がＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２がＣＦ３であるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ３がＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３がＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ４がシアノ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３であり；ならびに
ＸがＳである
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３７】
本発明の一態様において、
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３であり；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４がシアノであり；および
ＸがＳである
式（Ｉ）の化合物が存在する。
【００３８】
【化４】
2010520306.tif 000006
【００３９】
【化５】
2010520306.tif 000007
【００４０】
【化６】
2010520306.tif 000008
【００４１】
【化７】
2010520306.tif 000009
【００４２】
から選択される化合物を提供することが本発明の一態様である。
【００４３】
とりわけ、本発明は、
【００４４】
【化８】
2010520306.tif 000010
【００４５】
から選択される化合物を提供する。
【００４６】
より具体的には、本発明は
【００４７】
【化９】
2010520306.tif 000011
【００４８】
から選択される化合物を提供する。
【００４９】
とりわけ、本発明は
【００５０】
【化１０】
2010520306.tif 000012
【００５１】
を提供する。
【００５２】
とりわけ、本発明は
【００５３】
【化１１】
2010520306.tif 000013
【００５４】
を提供する。
【００５５】
とりわけ、本発明は
【００５６】
【化１２】
2010520306.tif 000014
【００５７】
を提供する。
【００５８】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の最低１種の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。とりわけ、本発明の製薬学的組成物は、ＥＲＲ−α媒介性の疾患を処置、軽減若しくは遅延するための最低１種の付加的な剤、薬物、医薬品、抗体および／若しくは阻害剤をさらに含み得る。より具体的には、本発明の製薬学的組成物は、
【００５９】
【化１３】
2010520306.tif 000015
【００６０】
【化１４】
2010520306.tif 000016
【００６１】
【化１５】
2010520306.tif 000017
【００６２】
【化１６】
2010520306.tif 000018
【００６３】
から選択される化合物を含んでなる。
【００６４】
より具体的には、本発明の製薬学的組成物は、
【００６５】
【化１７】
2010520306.tif 000019
【００６６】
から選択される化合物を含んでなる。
【００６７】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害若しくは状態に苦しめられている若しくはそれらと診断された被験体の処置方法もまた特徴とする。
【００６８】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与
することを含んでなる、前記被験体でのＥＲＲ−α媒介性の状態の進行の遅延若しくは阻害方法もまた特徴とする。
【００６９】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体での前糖尿病状態の処置方法もまた特徴とする。
【００７０】
こうした疾患、障害若しくは状態は、骨関連疾患、骨形成、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、軟骨形成、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群、反復性過多損傷、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高脂血症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を包含し得る。
【００７１】
本発明の一局面によれば、開示される化合物および組成物は、以下の状態および疾患、すなわち骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性過多損傷と関連する症状の軽減、それらの処置、および／若しくはそれらの進行を阻害するのに有用である。
【００７２】
本発明の別の局面によれば、開示される化合物および組成物は、以下の状態および疾患、すなわち歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患と関連する症状の軽減、それらの処置、それらの進行を遅延および／若しくは阻害するのに有用である。
【００７３】
本発明のさらなる一局面によれば、開示される化合物および組成物は、乳癌と関連する症状の軽減、その処置、その進行を遅延および／若しくは阻害するのに有用である。
【００７４】
本発明のなお別の局面によれば、開示される化合物および組成物は、以下の状態および疾患、すなわちメタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性と関連する症状の軽減、それらの処置、それらの進行を遅延および／若しくは阻害するのに有用である。
【００７５】
とりわけ、本発明の方法は、治療上有効な量の（ａ）式（Ｉ）の最低１種の化合物；ならびに（ｂ）第二のＥＲＲ−αインバースアゴニスト、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、高脂血症治療薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害薬および降圧薬から選択される最低１種の付加的な剤を被験体に投与することを含んでなり、前記投与はいずれかの順序である。より具体的には、（ｂ）の付加的な剤は（ａ）の化合物と異なる第二のＥＲＲ−αインバースアゴニストである。より具体的には、（ｂ）の付加的な剤はＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取込み阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択される抗肥満薬である。より具体的には、（ｂ）の付加的な剤はリモナバント、シブトラミンおよびオルリスタットから選択される。
【００７６】
本発明は、１種若しくはそれ以上のＥＲＲ−α媒介性の状態の処置若しくは進行の阻害方法もまた特徴とし、前記方法は、製薬学的有効量の本発明の組成物を処置の必要な患者
に投与することを含んでなる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成方法を提供することが、本発明のさらなる一態様である。
【００７８】
本発明はまた、開示される化合物の１種若しくはそれ以上および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を制限なしに包含する製薬学的組成物もまた特徴とする。
【００７９】
本発明のさらなる一態様において、それの必要な被験体におけるＥＲＲ−α媒介性の状態の処置若しくは軽減方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物を該被験体に投与することを含んでなり、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである。とりわけ、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．５ｍｇ／用量から約１０００ｍｇ／用量までである。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与の数は１から３用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までである。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００８０】
本発明のさらなる一態様において、それの必要な被験体におけるＥＲＲ−α媒介性の状態の進行の遅延若しくは阻害方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物を該被験体に投与することを含んでなり、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである。とりわけ、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与の数は１から３用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までである。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００８１】
本発明のなお別の態様において、それの必要な被験体における前糖尿病状態の処置方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の最低１種の化合物を前記被験体に投与することを含んでなり、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである。とりわけ、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与の数は１から３用量までである。本発明のさらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までである。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００８２】
本発明をさらに下述する。
【００８３】
Ａ）用語
いくつかの用語は下でかつ本開示を通じてのそれらの使用により定義される。
【００８４】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、親アルカンの単一炭素原子からの１水素原子の除去により派生される飽和、分枝状若しくは直鎖の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、限定されるものでないが、メチル；エタニルのようなエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イルのようなプロピル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロ
パン−２−イル、シクロブタン−１−イルのようなブチルなどを挙げることができる。好ましい態様において、アルキル基はＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−３がとりわけ好ましい。「アルコキシ」基は、前述された直鎖状若しくは分枝状鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。いくつかの態様において、アルキル若しくはアルコキシは、限定されるものでないがオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ）を挙げることができる１ないし３個の基で独立に置換されている。
【００８５】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、炭素原子よりなる安定な６員単環または１０員二環若しくは１４員三環芳香族環系を含んでなる芳香族基を指す。アリール基の例は、限定されるものでないがフェニル若しくはナフタレニルを挙げることができる。いくつかの態様において「アリール」は置換されている。例えば、「アリール」は、例えば、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここでＲ’およびＲ”はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／若しくはヘテロシクリルから独立に選択される）で置換され得る。
【００８６】
「アルケニル」という用語は、親アルケンの単一炭素原子からの１水素原子の除去により派生される最低１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝状、直鎖若しくは環状の一価炭化水素基を指す。該基は二重結合（１個若しくは複数）についてｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれかのコンホメーションにありうる。典型的なアルケニル基は、限定されるものでないがエテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニル；などを挙げることができる。いくつかの態様において、アルケニルは、限定されるものでないがオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびハロを挙げることができる１ないし５、好ましくは１ないし３個の基で置換されている。
【００８７】
「アルキニル」という用語は、親アルキンの単一炭素原子からの１水素原子の除去により派生される最低１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝状、直鎖若しくは環状の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキニル基は、限定されるものでないが、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどのようなブチニル；などを挙げることができる。いくつかの態様において、アルキニルは、限定されるものでないがオキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびハロを挙げることができる１ないし５、好ましくは１ないし３個の基で置換されている。
【００８８】
「ヘテロアリール」という用語は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１水素原子の除去により派生される一価ヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基は、単環、および１個若しくは双方の環がヘテロ芳香族である二環系を包含する。ヘテロ芳香族環はＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しうる。例は、限定されるものでないが、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、
イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基を挙げることができる。いくつかの態様において、「ヘテロアリール」は置換されている。例えば、「ヘテロアリール」は、例えば、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”−ＯＲ’、−ＳＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここでＲ’およびＲ”はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／若しくはヘテロシクリルから独立に選択される）で置換され得る。
【００８９】
「ヘテロシクリル」若しくは「複素環」という用語は、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から６個までのヘテロ原子よりなる３ないし８員の飽和若しくは部分的に飽和の単若しくは縮合環系である。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいずれかのヘテロ原子若しくは炭素原子で結合されうる。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないが、２−イミダゾリン、イミダゾリジン；モルホリン、オキサゾリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、ピリドン、ピリミドン、ピペラジン、ピペリジン、インドリン、テトラヒドロフラン、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、２−ピラゾリンおよびインドリノンを挙げることができる。いくつかの態様において「ヘテロシクリル」若しくは「複素環」は独立に置換されている。例えば、「ヘテロシクリル」若しくは「複素環」は、例えば、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”−ＯＲ’、−ＳＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここでＲ’およびＲ”はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／若しくはヘテロシクリルから独立に選択される）で置換され得る。
【００９０】
「オキソ」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、炭素若しくはイオウいずれかの原子へのＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンはオキソ置換基を含む化合物の例である。
【００９１】
「ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体」という用語は、参照面に関する原子（若しくは基）の位置が異なる立体異性オレフィン若しくはシクロアルカン（またはヘテロアナログ）を指す。すなわち、ｃｉｓ異性体では原子は同一側にあり；ｔｒａｎｓ異性体ではそれらは反対側にある。
【００９２】
「置換」という用語は、１個若しくはそれ以上の水素原子が同一若しくは異なる置換基（１個若しくは複数）でそれぞれ独立に置換されている基を指す。
【００９３】
「組成物」という用語は、指定される成分を指定される量で含んでなる生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００９４】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９５】
分子中の特定の一位置のいずれの置換基若しくは変数の定義もその分子の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物の置換基および置換パターンは
、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成し得る化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００９６】
本明細書で使用されるところの「インバースアゴニスト」という用語は、受容体に結合するアゴニストにより誘導される活性化を単に封鎖することの代わりにアゴニストの非存在下で構成的レベルの受容体活性化を低下させる能力を有する化合物若しくは物質を指す。
【００９７】
代謝障害、疾患若しくは状態は、限定されるものでないが、糖尿病、肥満、およびそれらの関連症状若しくは合併症を挙げることができる。それらは、ＩＤＤＭ（インスリン依存型糖尿病）、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存型糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能異常）、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、シンドロームＸ（若しくはメタボリックシンドローム）、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性のような状態を包含する。ＩＧＴ若しくはＩＦＧのような状態は「前糖尿病状態（ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」若しくは「糖尿病前症（ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｔａｔｅ）」としてもまた知られている。
【００９８】
同一組成物中に処方されていようとそうでなかろうと、開示される製薬学的組成物若しくは開示される薬物の組合せの治療的および予防的目的上の有効用量の決定方法が当該技術分野で既知である。治療的目的上、本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探求されている組織系、動物若しくはヒトにおける生物学的若しくは医学的応答を導き出す、単独若しくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。予防的目的（すなわち障害の発症若しくは進行を阻害する）上、「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探求されているところの障害の発症若しくは進行を被験体において処置若しくは阻害する単独若しくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬物を独立に治療上若しくは予防上有効な量で投与する；（ｂ）組合せ中の最低１種の薬物を、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下であるがしかし本発明の第二のすなわち付加的な薬物とともに投与される場合に治療的若しくは予防的である量で投与する；または（ｃ）双方（若しくはそれ以上）の薬物を、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下であるがしかし一緒に投与される場合に治療的若しくは予防的である量で投与する、２種若しくはそれ以上の薬物の組合せを提供する。
【００９９】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は非毒性の製薬学的に許容できる塩を指す（参考文献  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（Ｊａｎ）、６６、１、１）。当業者に公知の他の塩が、しかしながら本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造で有用でありうる。代表的な有機若しくは無機酸は、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸若しくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な有機若しくは無機塩基は、限定されるものでないが、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性すなわち陽イオン性の塩を挙げることができる。
【０１００】
Ｂ）化合物
本発明の代表的化合物を下の表１に列挙する。
【０１０１】
【表１−１】
2010520306.tif 000020
【０１０２】
【表１−２】
2010520306.tif 000021
【０１０３】
【表１−３】
2010520306.tif 000022
【０１０４】
【表１−４】
2010520306.tif 000023
【０１０５】
Ｃ）合成
本発明は、伝統的有機合成法ならびにマトリックス若しくはコンビナトリアル合成法に従った、開示される化合物の作成方法を提供する。スキーム１は示唆される合成経路を記述する。該スキーム、下のガイドラインおよび実施例を使用して、当業者は、本発明内にある所定の化合物の類似の（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）すなわち同様の（ｓｉｍｉｌａｒ）方法を開発しうる。これらの方法は該合成スキームの代表的なものであるが、しかし本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【０１０６】
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することができ、そしてそれら自体本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）若しくは一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１０７】
記述される合成経路の例は、スキーム１、実施例１から３１および一般的手順Ａ〜Ｄを
包含する。これらの実施例の標的化合物に類似の化合物は同様の経路に従って作成し得る。開示される化合物は、本明細書に記述されるところの製薬学的剤として有用である。
【０１０８】
本明細書で有用な略語若しくは頭字語は：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔブチルカルバメート）
ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化アルミニウムジイソブチル）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈ若しくはｈｒ（時間（１若しくは複数））
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物）
ＬＣＭＳ（質量分析計付き高速液体クロマトグラフィー）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルメチルジシラジド）
Ｍｅ（メチル）
Ｍｇ（ミリグラム）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
ｒｔ若しくはＲＴ（室温）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
を包含する。
【０１０９】
一般的手引き
【０１１０】
【化１８】
2010520306.tif 000024
【０１１１】
式Ｉの化合物（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義される）は、スキーム１に具体的に説明される一般的合成経路により概説されるとおり合成し得る。適切なヒドロキシベンズアルデヒドＩＩおよびアリールフッ化物ＩＩＩ（それらの双方は商業的に入手可能であるか若しくは商業的に入手可能な出発原料から作成し得るかのいずれかである）の、好ましくは２５〜１５０℃の間の温度でＤＭＦのような溶媒中Ｋ２ＣＯ３のような塩基での処理は、フェノキシアルデヒドＩＶを提供し得る。触媒量のピペリジンのような塩基および安息香酸のような酸の存在下での環状ジオンＶとのアルデヒドＩＶのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応が式（Ｉ）の化合物を提供し得る。該Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅ反応は、典型的には、好ましくは１００〜２００℃の温度でトルエンのような非プロトン溶媒中で実施する。アルデヒドＩＶと環状ジオンＶの間の反応は、好ましくは５０〜１５０℃の高温でアセトニトリルのような溶媒中で若しくは好ましくは５０〜１５０℃の間の高温で酢酸中酢酸ナトリウムの存在下に酢酸ナトリウムのような塩基を用いてもまた実施しうる。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
本発明の前述のおよび他の特徴および利点は、付随する図面で具体的に説明されるところの本発明の好ましい態様の以下のより具体的な記述から明らかであろう。
【図１】重量および食餌摂取に対する化合物１（実施例１）の効果を具体的に説明する。
【図２】１４日の処置後の雄性Ｃ５７／ＢＬ６マウスでのＯＧＴＴのグルコース変動幅（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）に対する化合物１の効果を具体的に説明する。
【図３】ＺＤＦラットでの摂食後（ｆｅｄ）のトリグリセリドおよびＦＦＡ濃度に対する化合物１の効果を具体的に説明する。
【図４】雄性ＺＤＦラット糖尿病モデルでの投与１１日後のＩＴＴの間の循環グルコース濃度に対する化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は、インスリンの腹腔内送達に際してのグルコース濃度の低下が、３０分時点でグルコース濃度を正常化する全部の化合物１処置群について見られることを示す。右の図は、０〜６０および０〜１２０分時点でのＩＴＴの間のグルコースのＡＵＣの減少を示す。
【図５】ＺＤＦラットでの化合物１の処置に際しての空腹時グルコース濃度の低下を具体的に説明する。左図の図は処置の第１１日の４時間絶食グルコースを示す。右の図は処置の第２０日の１６時間絶食グルコースを示す。
【図６】雄性ＺＤＦラットでのＯＧＴＴでのグルコース変動幅での化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は、グルコース注入に関して多様な時点での血糖値を示す。右の図はＯＧＴＴから０〜１２０分からのグルコースのＡＵＣを示す。
【図７】雄性ＺＤＦラットでのＯＧＴＴの間のインスリン放出に対する化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は多様な時点での血中インスリン濃度を示す。右の図はＯＧＴＴから０〜１２０分からのインスリンのＡＵＣを示す。
【図８】雄性ＺＤＦラットでの血糖管理に対する化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は試験の最初の３週を通じての摂食後グルコース濃度を示す。右の図は２６日処置後のグリコシル化ヘモグロビン濃度を示す。
【図９】ＺＤＦラットモデルでのインスリン濃度に対する化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は摂食後血漿インスリン濃度を示す。右の図は総膵インスリン含量を示す。
【図１０】雄性ＺＤＦラット糖尿病モデルでの投与１１日後のＩＴＴの間の循環グルコース濃度に対する化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は、インスリンの腹腔内送達に際してのグルコース濃度の低下が、３０分時点でグルコース濃度を正常化する全部の化合物１処置群について見られることを示す。右の図は、０〜６０および０〜１２０分時点でのＩＴＴの間のグルコースのＡＵＣの減少を示す。
【図１１】ＺＤＦラットでの化合物１の処置に際しての絶食後グルコース濃度の低下を具体的に説明する。左の図は処置の第１６日の４時間絶食グルコースを示す。右の図は処置の第２２日の１６時間絶食グルコースを示す。
【図１２】雄性ＺＤＦラットでのＯＧＴＴでのグルコース変動幅での化合物１の効果を具体的に説明する。左の図は多様な時点での血糖値を示し、また、右の図はＯＧＴＴから０〜１６０分からのグルコースのＡＵＣを示す。
【図１３】雄性ＺＤＦラットでの血糖管理に対する化合物１の効果を具体的に説明する。該チャートは試験の最初の３週を通じての摂食後グルコース濃度を示す。
【図１４】ＺＤＦラットモデルでのインスリン濃度に対する化合物１の効果を具体的に説明する。該チャートは処置したＺＤＦ動物での総膵インスリン含量を示す。
【実施例】
【０１１３】
一般的手順Ａ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の適切に置換されたベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびアリールフッ化物（１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物を油浴中８０℃で１２ｈ加熱した。反応をＲＴに冷却しかつＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が純粋な生成物を提供した。
【０１１４】
一般的手順Ｂ：チアゾリジン−２，４−ジオン（２．５５ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）および手順Ａからのアルデヒド（２１．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして安息香酸（３．２７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．８３ｍｍｏｌ）で処理し
た。フラスコにディーン・スタークトラップを取り付け、そして反応を１３０℃の油浴中で１２ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後に生成物を濾過により収集し、そしてヘキサンとともに摩砕して純粋な生成物を提供した。
【０１１５】
一般的手順Ｃ：チアゾリジン−２，４−ジオン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、上の手順Ａからのアルデヒド（０．０９８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に懸濁しかつ１０５℃（アルミニウム加熱ブロック）に加熱した。ＣＨ３ＣＮを１０〜１２分にわたり蒸発させ、その後ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の付加的な２部分を使用して反復した。固形物残渣をＲＴに冷却し、その後Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加しそして混合物を７５℃に１０分間加熱した。該混合物をＲＴに冷却し、そして生成物を濾過により収集し、アセトンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮して純粋な生成物を提供した。
【０１１６】
一般的手順Ｄ：チアゾリジン−２，４−ジオン（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および手順Ａからのアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（１．０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＡｃ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を１００℃（アルミニウム加熱ブロック）で２ｈ加熱した。生成物を濾過により収集し、水で洗浄しかつＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに摩砕して純粋な生成物を提供した。
【実施例１】
【０１１７】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１１８】
【化１９】
2010520306.tif 000025
【０１１９】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３２２．１（Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３の計算値３２２．０６）。
【０１２０】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｂに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ＮＨ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４２１．０（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４２１．０４）。
【実施例２】
【０１２１】
５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベン
ジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１２２】
【化２０】
2010520306.tif 000026
【０１２３】
Ａ．４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを一般的手順Ａに従いバニリンおよび３−クロロ−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンから製造した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ］＋  ３３０．０（Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｏ３の計算値３３０．０３）。
【０１２４】
Ｂ．５−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを、４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４３０．８（Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓの計算値４３０．００）。
【実施例３】
【０１２５】
５−［４−（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１２６】
【化２１】
2010520306.tif 000027
【０１２７】
Ａ．４−（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを一般的手順Ａに従いバニリンおよび２−ブロモ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
Ｂ．５−［４−（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを、４−（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋
４８４．８（Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮＯ６Ｓ２の計算値４８３．９）。
【実施例４】
【０１２９】
５−［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１３０】
【化２２】
2010520306.tif 000028
【０１３１】
Ａ．４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび２−クロロ−１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
Ｂ．５−［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを、４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４４０．８（Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮＯ６Ｓ２の計算値４４０．０）。
【実施例５】
【０１３３】
５−［４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１３４】
【化２３】
2010520306.tif 000029
【０１３５】
Ａ．４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．５４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４５（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１＋４１］＋  ４１６．７（Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ３Ｏ３の計算値３７４．９８）。
【０１３６】
Ｂ．５−［４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ
−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを、４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｓ，ＮＨ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４７４．９（Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯ４Ｓの計算値４７４．９５）。
【実施例６】
【０１３７】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１３８】
【化２４】
2010520306.tif 000030
【０１３９】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアミドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１＋４１］＋  ３８０．９（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３ＮＯ４の計算値３４０．０７）。
【０１４０】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４３９．０（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４３９．０５）。
【実施例７】
【０１４１】
２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１４２】
【化２５】
2010520306.tif 000031
【０１４３】
Ａ．２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを一般的手順Ａに従ってバニリンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋４１＋１］＋  ３８１．０（Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４の計算値３３９．０７）。
【０１４４】
Ｂ．２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．１８−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋４１＋１］＋  ４７９．９（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４３８．０５）。
【実施例８】
【０１４５】
２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１４６】
【化２６】
2010520306.tif 000032
【０１４７】
Ａ．２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを一般的手順Ａに従ってバニリンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３の計算値３２１．０６）。
【０１４８】
Ｂ．２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４２０．０４）。
【実施例９】
【０１４９】
２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【０１５０】
【化２７】
2010520306.tif 000033
【０１５１】
Ａ．２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル。ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物に電子レンジ中１５０℃で２分間照射し、そして反応を室温に冷まさせた。反応をエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。その後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して、表題化合物を白色液体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ９Ｈ６Ｆ４Ｏ２の計算値２２２．０３）。
【０１５２】
Ｂ．２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３５４．９（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｏ５の計算値３５４．０７）。
【０１５３】
Ｃ．２−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、２−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを使用して一般的手順Ｂに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４５３．９（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値４５３．０５）。
【実施例１０】
【０１５４】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【０１５５】
【化２８】
2010520306.tif 000034
【０１５６】
Ａ．４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルは、実施例９Ａでのような手順を使用して４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄｄ，１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ９Ｈ６Ｆ４Ｏ２の計算値２２２．０３）。
【０１５７】
Ｂ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｏ５の計算値３５４．０７）。
【０１５８】
Ｃ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを使用して一般的手順Ｂに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  分子イオンは見出されない（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値４５３．０５）。
【実施例１１】
【０１５９】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メチル−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０１６０】
【化２９】
2010520306.tif 000035
【０１６１】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを、一般的手順Ａに従って４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メチル−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリルを、４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２２、６．６６および１．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ、
１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１および２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３８７．３（Ｃ２２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３８７．１）。
【実施例１２】
【０１６３】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１６４】
【化３０】
2010520306.tif 000036
【０１６５】
Ａ．４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従って３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３４および１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４０９．２（Ｃ１８Ｈ９Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４０９．０）。
【実施例１３】
【０１６７】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−エトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１６８】
【化３１】
2010520306.tif 000037
【０１６９】
Ａ．４−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従って３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２および１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−エトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、４−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４３５．３（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４３５．１）。
【実施例１４】
【０１７１】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メチル−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１７２】
【化３２】
2010520306.tif 000038
【０１７３】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従って４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メチル−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４０５．２（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４０５．０）。
【実施例１５】
【０１７５】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−エトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０１７６】
【化３３】
2010520306.tif 000039
【０１７７】
Ａ．４−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを、一般的手順Ａに従って３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７８】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−エトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリルを、４−（２−エトキシ−４−ホルミル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．６６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４１７．３（Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４１７．１）。
【実施例１６】
【０１７９】
４−［２−ブロモ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１８０】
【化３４】
2010520306.tif 000040
【０１８１】
Ａ．４−（２−ブロモ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従って３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１および１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８２】
Ｂ．４−［２−ブロモ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、４−（２−ブロモ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４６９．２（Ｃ１８Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４６８．９）。
【実施例１７】
【０１８３】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０１８４】
【化３５】
2010520306.tif 000041
【０１８５】
Ａ．４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを、一般的手順Ａに従って３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８４（３Ｈ）、７．６９−７．７４（２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリルを、４−（２−フルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｂｒ、１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８３（３Ｈ）、７．５０−７．５６（２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３９１．２（Ｃ２１Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値３９１．１）。
【実施例１８】
【０１８７】
４−［２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１８８】
【化３６】
2010520306.tif 000042
【０１８９】
Ａ．４−（２−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、一般的手順Ａに従って３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９０】
Ｂ．４−［２−クロロ−４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを、４−（２−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用して一般的手順Ｄに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４２５．１（Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４２５．０）。
【実施例１９】
【０１９１】
４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］ナフタレン−１−カルボニトリル
【０１９２】
【化３７】
2010520306.tif 000043
【０１９３】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ナフタレン−１−カルボニトリルを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄｑ、１Ｈ）、８．２６（ｄｑ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］ナフタレン−１−カルボニトリルを、４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ナフタレン−１−カルボニトリルを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５
４（ｄ，Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋：４０２．０（Ｃ２２Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４０２．４２）。
【実施例２０】
【０１９５】
５−［４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メトキシベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１９６】
【化３８】
2010520306.tif 000044
【０１９７】
Ａ．４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび２−ブロモ−１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｑ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
Ｂ．５−［４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メトキシベンジリデン］チアゾリジン−２，４−ジオンを、４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋：４７４．９（Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ４Ｓの計算値４７４．２５）。
【実施例２１】
【０１９９】
３−クロロ−４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］ベンゾニトリル
【０２００】
【化３９】
2010520306.tif 000045
【０２０１】
Ａ．４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｄ，
１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
Ｂ．３−クロロ−４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］−ベンゾニトリルを、４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋：３８５．９（Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値３８６．８１）。
【実施例２２】
【０２０３】
３−ブロモ−４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］ベンゾニトリル
【０２０４】
【化４０】
2010520306.tif 000046
【０２０５】
Ａ．４−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
Ｂ．３−ブロモ−４−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシフェノキシ］−ベンゾニトリルを、４−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを使用して一般的手順Ｃに従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋：４３１．８（Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓの計算値４３１．２６）。
【実施例２３】
【０２０７】
４−［４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボニトリル
【０２０８】
【化４１】
2010520306.tif 000047
【０２０９】
−７８℃に冷却したオキサゾリジン−２，４−ジオン（５０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物にペンタン中１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（０．６１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。−７８℃で２０分間攪拌した後に反応混合物を０℃に５分間加温した。該混合物を−７８℃に再冷却し、そして４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボニトリル（実施例１９ａ）の溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後に１Ｎ  ＨＣｌ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を室温まで温まらせた。溶媒の大部分の蒸発後にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を添加した。該混合物を、ディーン・スタークトラップを用い還流に５時間加熱した。溶媒の除去後、残渣をＤＭＦおよびメタノールの混合物に溶解し、そして調製的ＨＰＬＣ［０．１％水性ＴＦＡおよびアセトニトリルの勾配混合物を使用するＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ(R)  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ８  ＯＢＤTMカラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）］で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３８６．９（Ｃ２２Ｈ１４Ｎ２Ｏ５の計算値３８６．１）。
【実施例２４】
【０２１０】
４−［４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
【０２１１】
【化４２】
2010520306.tif 000048
【０２１２】
Ａ．４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル。４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（３．５ｍＬ）および濃硫酸（１滴）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ電子レンジ中１６０℃で３０分間加熱した。混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発が褐色固形物（４８０ｍｇ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ２０４．９（Ｃ１２Ｈ９ＦＯ２の計算値２０４．１）。
【０２１３】
Ｂ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルを、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋
１］＋  ３３７．０（Ｃ２０Ｈ１６Ｏ５の計算値３３６．１）。
【０２１４】
Ｃ．４−［４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル。４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（３３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（１４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２４．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１滴）およびエタノール（２ｍＬ）／アセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を還流で一夜加熱した。溶媒を約２ｍＬ容量まで蒸発させた。室温に冷却した後に沈殿物を濾過により収集し、そしてアセトニトリルおよび水で洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４３６．３（Ｃ２３Ｈ１８ＮＯ６Ｓの計算値４３６．１）。
【実施例２５】
【０２１５】
４−［４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
【０２１６】
【化４３】
2010520306.tif 000049
【０２１７】
Ａ．４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸フェニルエステル。無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−フルオロナフトン酸（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（０．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１滴）を添加した。該混合物を発泡が終了するまで攪拌した。澄明な溶液を得た。溶媒の蒸発後に、残渣を無水ジクロロメタンに溶解した。溶媒を再度蒸発させた。白色固形物を得た。それに、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、フェノール（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を週末にわたり室温で攪拌した。該混合物を濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いる調製的ＴＬＣにより精製した。白色固形物を得た（４２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、アセトン−ｄ６）δ９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０２１８】
Ｂ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸フェニルエステルは、一般的手順Ａに従ってバニリンおよび４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３９８．８（Ｃ２５Ｈ１８Ｏ５の計算値３９８．１）。
【０２１９】
Ｃ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
アミド。５ｍＬマイクロ波チューブに、４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸フェニルエステル（１５４ｍｇ）および無水メタノール（２ｍＬ）を添加した。−７８℃に冷却した該混合物に無水アンモニア（約０．５ｍＬ）を泡立たせた。チューブを封止しかつ室温で一夜攪拌した。アンモニアの蒸発後にジクロロメタンを添加して澄明な溶液を生じた。該溶液を調製的ＴＬＣプレートに負荷し、そしてヘキサン／酢酸エチル（４：１）で展開した。帯黄色固形物を得た（１２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３２２．１（Ｃ１９Ｈ１６ＮＯ４の計算値３２２．１）。
【０２２０】
Ｄ．４−［４−（２，４−ジオキソ−オキサゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸アミド。４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（４７．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を還流で一夜加熱した。該混合物に酢酸を添加し、次いで３滴の水を添加して澄明な溶液を生じた。この溶液を調製的ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ(R)  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ８
ＯＢＤTMカラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）］に負荷し、そして０．１％水性ＴＦＡおよびアセトニトリルの勾配混合物で溶離した。メタノールとの摩砕および乾燥後に純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４２１．０（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４２１．１）。
【０２２１】
実施例２６〜３１は、適切なベンズアルデヒドおよびアリールフッ化物を使用して実施例１により記述されるとおり製造した。
【実施例２６】
【０２２２】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメチル−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２２３】
【化４４】
2010520306.tif 000050
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）；（Ｃ１９Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４５８．３３）。
【実施例２７】
【０２２５】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−エトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２６】
【化４５】
2010520306.tif 000051
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｑｔ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４５３．０（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４５２．４０）。
【実施例２８】
【０２２８】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メチル−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２９】
【化４６】
2010520306.tif 000052
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４２３．０（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４２２．３８）。
【実施例２９】
【０２３１】
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２３２】
【化４７】
2010520306.tif 000053
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）；（Ｃ１９Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４７４．３３）。
【実施例３０】
【０２３４】
５−［４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０２３５】
【化４８】
2010520306.tif 000054
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４３０．９（Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓの計算値４２９．８０）。
【実施例３１】
【０２３７】
５−［４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０２３８】
【化４９】
2010520306.tif 000055
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４１８．９（Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯ３Ｓの計算値４１７．７６）。
【０２４０】
Ｄ）全身投与、製剤および投薬量
本化合物はＥＲＲ−αインバースアゴニストであり、そして従って、強直性脊椎炎、アテローム硬化症、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎のような）、骨関連疾患（骨形成に関するものを包含する）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、心血管系障害、軟骨関連疾患（軟骨傷害／減少、軟骨変性、および軟骨形成に関するもののような）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部傷害、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽性痛風、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、変形性関節炎、骨形成不全症、骨溶解性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛症、ライター症候群、反復性過多損傷、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性のようなＥＲＲ−α媒介性の状態、ならびにそれに関する他の障害、疾患若しくは状態の処置、その進行の遅延若しくは阻害において有用である。
【０２４１】
本発明はＥＲＲ−α媒介性の疾患を伴う被験体の処置方法を特徴とし、前記方法は、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物の治療上有効な量を該被験体に投与することを
含んでなる。とりわけ、本発明は、被験体における乳癌、関節炎、炎症性気道疾患若しくは代謝障害およびそれらの関連する症状若しくは合併症の処置若しくは進行の阻害方法もまた提供し、該方法は、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物の治療上有効な量を該被験体に投与することを含んでなる。
【０２４２】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、必要とされる化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に転化可能である化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の処置方法において、「投与すること」という用語は、とりわけ開示される化合物、若しくはとりわけ開示されなくてもよいがしかし被験体への投与後に指定される化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで転化する化合物での記述される多様な障害の処置を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造の慣習的手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。
【０２４３】
該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することができ、そして、それ自体は本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物の数種は水（すなわち水和物）若しくは一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０２４４】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離しうる。該化合物は、ラセミ体で、または立体特異的合成若しくは分割のいずれかにより個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして製造しうる。該化合物は、例えば、光学活性塩基との塩形成、次いで分別再結晶および遊離酸の再生による立体異性体対の形成のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体若しくはジアステレオマーに分割しうる。該化合物は、立体異性エステル若しくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によってもまた分割しうる。あるいは、該化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割しうる。それらの全部の立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体および鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【０２４５】
Ｅ）使用
１．投薬量
ＥＲＲ−αにより媒介される障害、疾患若しくは状態の処置の当業者は、下および他の情報に提供される試験結果から有効１日量を決定し得る。正確な投薬量および投与頻度は、使用される本発明の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量および全般的身体状態、ならびに当業者に公知であるところの該患者が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される患者の応答および／若しくは本発明の化合物を処方する内科医の評価に依存して減少若しくは増大してよいことが明らかである。本明細書で挙げられる有効１日量の範囲は、従って本発明の実務における指針にすぎない。
【０２４６】
好ましくは、本明細書に定義されるところの化合物のいずれかを使用する本発明に記述されるＥＲＲ−α障害の処置方法、投薬形態物は、約０．１ｍｇから約５０００ｍｇまで；とりわけ約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまで；およびより具体的には約１ｍｇから約１００ｍｇまでの間の化合物を含有して製薬学的に許容できる担体を含有することができ、そして、選択される投与様式に適するいずれの形態にも構成しうる。投薬量は、しかしながら、被験体の要件、処置されている状態の重症度および使用されている化合物に依存して変動しうる。１日１回投与若しくは食後投与のいずれの使用も使用しうる。
【０２４７】
本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ一杯などあたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで（とりわけ約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日までで；およびより具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約０．５ｍｇ／ｋｇ／日まで）のを含有することができ、また、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日まで（とりわけ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日まで、より具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日まで、およびなおより具体的には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日まで）の投薬量で与えてよい。
【０２４８】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末吸入器または他の吸入若しくはガス注入手段による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、再構成若しくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、トローチ剤、無菌非経口溶液若しくは懸濁剤、計量式エアゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入装置若しくは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回若しくは月１回投与に適する形態で提示することができ；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するために適合させうる。
【０２４９】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を製造するため、主有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないがデンプン（すなわち加水分解されていてもよいトウモロコシ、コムギ若しくはバレイショデンプン）、乳糖（顆粒、噴霧乾燥若しくは無水）、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤（粉糖；ショ糖および約７ないし１０重量パーセントの転化糖；ショ糖および約３重量パーセントの修飾デキストリン；ショ糖ならびに転化糖すなわち約４重量パーセントの転化糖、約０．１ないし０．２重量パーセントのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース（すなわちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬTM結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないがアラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、ならびにセルロース材料（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）（すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水に溶解性若しくは分散可能な結合剤（すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥTM］、ポリエチレングリコール、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび糊化済デンプン）などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないが、デンプン（トウモロコシ、バレイショなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、糊化済デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロースのような）、アルギン酸塩、糊化済デンプン（すなわちトウモロコシデンプンなど）、ガム（すなわち、寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および固結防止剤は、限定されるものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルク蝋（ｔａｌｃ  ｗａｘ）、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないが、タルク、トウモロコシデンプン、シリカ（すなわちＣａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬTMシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏ
ｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤTMシリカ、およびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬTMシリカ）などを挙げることができる。甘味料および香味料を、経口投薬形態物の指向性を改良するために咀嚼可能な固体投薬形態物に添加しうる。加えて、着色料およびコーティングを、該薬物の識別の容易さのため若しくは審美的目的上固体投薬形態物に添加若しくは塗布しうる。これらの担体は、治療的放出プロファイルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するように製薬学的有効成分とともに処方する。
【０２５０】
一般に、これらの担体は、本発明の製薬学的活性形態若しくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成するため、製薬学的有効成分と混合する。一般に、該予備処方は、３種の一般的な方法、すなわち（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒および（ｃ）乾式混和の１種により形成することができる。これらの予備処方組成物を均質と称する場合、組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態物に容易に細分されうるように有効成分が該組成物全体に均一に分散されていることを意味している。この固体予備処方組成物をその後、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。新規組成物を含有する錠剤若しくは丸剤は、徐放製剤を提供するように若しくは二重放出（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ）製品を提供するように多層錠剤若しくは丸剤にもまた処方しうる。例えば、二重放出錠若しくは丸剤は、内部投薬量および外部投薬量成分を含み得、後者は前者の上の外被の形態にある。該２成分は腸溶層により分離され得、腸溶層は胃中での分解に抵抗するようはたらき、そして内部成分を無傷で十二指腸に通過させるか若しくは放出を遅らせる。多様な物質をこうした腸溶層若しくはコーティングに使用し得、こうした物質は、セラック、酢酸セルロース（すなわち酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメトリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｔｌｌｉｔａｔｅ））、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー物質を包含する。徐放錠は、溶液中のわずかに溶解性の若しくは不溶性の物質（湿式造粒について結合剤として作用する）若しくは低融点固形物溶融形態（湿式造粒で有効成分を組み込みうる）を使用するフィルムコーティング若しくは湿式造粒によってもまた作成しうる。これらの物質は、天然および合成のポリマー蝋、硬化油、脂肪酸およびアルコール（すなわちミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸のエステル金属石鹸、ならびに、徐放（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）若しくは徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）製品を達成するため有効成分を造粒、コーティング、捕捉、若しくはその溶解性を別の方法で制限するのに使用し得る他の許容できる物質を包含する。
【０２５１】
本発明の新規組成物を経口で若しくは注入による投与のため組み込みうる液体形態は、限定されるものでないが、水性溶液、適して香味を付けられたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、ならびに、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油若しくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を浸けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁剤に適する懸濁化剤は、アラビアゴム、寒天、アルギネート（すなわちアルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）グアールガム、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース材料ならびにそれらの組合せ、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）、およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト若しくはセピオライトのような粘土；ならびにレシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないが
ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組合せを挙げることができる。適する凝集防止剤若しくは分配助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが、単純な中性の電解質（すなわち塩化ナトリウム、カリウム、塩化物など）、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶解性の二価若しくは三価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバン若しくは硫酸塩、クエン酸塩ならびにリン酸塩（ｐＨ緩衝剤および凝集剤として製剤中で協同して使用し得る）を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないが、パラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態物中で使用しうる多くの液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の一投薬形態物で使用される液体ベヒクルは懸濁化剤（１種若しくは複数）と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油の液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルを、低ＨＬＢ（親水−親油バランス）界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用する。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶解性セルロース材料、水溶解性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用する。非経口投与のためには無菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は無菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【０２５２】
さらに、本発明の化合物は、適する鼻内ベヒクルの局所使用を介する鼻内投薬形態物で若しくは経皮皮膚貼付剤を介して投与し得、それらの組成は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるために、治療的用量の投与はもちろん、投薬計画を通じて間歇的よりむしろ継続的であることができる。
【０２５３】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態でもまた投与し得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成され得る。
【０２５４】
本発明の製薬学的組成物の１日用量は約０．１ｍｇから約５０００ｍｇまでの広範囲にわたり変動してよく；好ましくは、該用量は平均的ヒトについて１日あたり約１ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲にあることができる。経口投与のため、該組成物は、好ましくは、処置されるべき被験体に対する投薬量の症候的調節のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０若しくは５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与することができるか、または総１日投薬量を１日２、３、若しくは４回の分割用量で投与してもよい。
【０２５５】
本発明の有効成分若しくはそれらの製薬学的組成物の治療上有効用量は所望の効果に従って変動することができることもまた当業者に明らかである。従って、投与されるべき最適投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度、および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、重量、食餌および投与時刻を包含する処置されている特定の被験体と関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節することの必要性をもたらすことができる。上の投薬量は従って平均的場合の例示である。もちろん、より高い若しくは低い投薬量範囲が有利である個々の場合が存在し得、そしてこうしたものは本発明の範囲内にある。
【０２５６】
本発明の化合物は、ＥＲＲ−αインバースアゴニストとしての本発明の化合物の使用がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつでも、前述の組成物および投薬計画のいずれかで、若しくは当該技術分野で確立された組成物および投薬計画によって、投与しうる。
【０２５７】
２．製剤
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての式（Ｉ）の１種若しくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を、慣習的製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は投与（例えば経口若しくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により発行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出しうる。
【０２５８】
本発明の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。製薬学的組成物の処方方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２改稿・増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１〜２巻、Ａｖｉｓら編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃにより発行のような多数の刊行物に記述されている。
【０２５９】
３．併用療法
本発明の化合物は１種若しくはそれ以上の製薬学的有効成分と組合せで使用しうる。これらの剤は、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の高脂血症治療薬、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、ならびにスタチン薬およびフィブラート系薬剤のような高脂血症治療薬を包含する。
【０２６０】
ＥＲＲ−α拮抗薬は、例えば、第ＵＳ−２００６−００１４８１２−Ａ１号明細書に開示される全部の化合物、とりわけ式
【０２６１】
【化５０】
2010520306.tif 000056
【０２６２】
［ここで：
ｎは０若しくは１であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨ若しくは＞ＮＲａであり、ここでＲａはアルキル、シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロシクロアルキルであり；
Ｘはアリール若しくはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、−Ｈ、または未置換若しくは−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ（ここでＲｗおよびＲｘはそれぞれ独立に−Ｈ若しくはアルキルである）よりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されている−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨよりなる群から選択され；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＯ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここでｍは０、１若しくは２であり）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される部分であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合されている炭素と一緒になって、場合によってはベンゾ縮合されているヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル部分を形成し；
各こうした部分は、未置換、または、−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、若しくは−ＣＯＯ−アルキルで場合によっては置換されているアルキル；−Ｏ−アルキル；フェニル；−Ｏ−フェニル；ベンジル；−Ｏ−ベンジル；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲＺはそれぞれ独立に−Ｈ、アルキル若しくは−（Ｃ＝Ｏ）アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒になって、１個の炭素環原子が＞Ｏ、＞ＮＨ若しくは＞Ｎ−アルキルで場合によっては置き換えられかつ１個の炭素環原子が−ＯＨ若しくは＝Ｏで場合によっては置換されているヘテロシクロアルキルを形成し）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２アルキル（ここでＲｔは−Ｈ若しくはアルキルであり）；−（Ｃ＝Ｏ）アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）アルキル（ここでｎは０、１若しくは２であり）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは上で定義されるとおりであり）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；ならびに−ＣＯＯアルキルよりなる群から独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されている］
のもの；
あるいは、こうした化合物の製薬学的に許容できる塩、製薬学的に許容できるプロドラッグ、若しくは製薬学的活性代謝物
を包含する。
【０２６３】
抗肥満薬は作用機序に基づきいくつかの範疇に分類し得る。これらの剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＮＰＹ拮抗薬、メラノコルチン受容体アゴニスト、レプチンを標的とする剤、ＣＢ１拮抗薬（例えばリモナバント）、モノアミン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）およびリパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）を包含する。
【０２６４】
デクスフェンフルラミンおよびフェンフルラミンのようなセロトニンアゴニスト剤は、処方された投薬量でフェンテルミンとともに使用される場合に心臓弁異常を引き起こすことが報告された。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）はうつの処置に一般に使用される。これらの剤はフルオキセチン（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ））、パロキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンを包含する。
【０２６５】
代表的セロトニンモジュレーターを下に列挙する。
（Ａ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
１．シタロプラム（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、シタロプラム臭化水素酸塩（ＵＳＡＮ）、ニタロプラム、ニタラプラム、ＺＤ２１１、ＬＵ  １０１７１、Ｌｕ１０−１７１、ＬＵ  １０１７１−Ｂ、シプラミル（ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、セロプラム（ＳＥＲＯＰＲＡＭ）、シプラム（ＣＩＰＲＡＭ）、エロプラム（ＥＬＯＰＲＡＭ）、ルプラム（ＬＵＰＲＡＭ）、セプラム（ＳＥＰＲＡＭ）、プリスダル（ＰＲＩＳＤＡＬ）若しくはセレクサ（ＣＥＬＥＸＡ）としてもまた知られる）；
２．フルオキセチン（ベンゼンプロパンアミン，Ｎ−メチル−γ−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−，（±）塩酸塩、ＬＹ  １１０１４０、リニューロン（ＲＥＮＥＵＲＯＮ）、サラフェム（ＳＡＲＡＦＥＭ）若しくはプロザック（ＰＲＯＺＡＣ）としてもまた知られる）；
３．フルボキサミン（５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ペンタノン（Ｅ）−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム、フルボキサミンマレイン酸塩（ＵＳＡＮ）、ＤＵ  ２３０００、ＭＫ  ２６４、ＳＭＥ  ３１１０、フェバリン（ＦＥＶＡＲＩＮ）、フロキシフラル（ＦＬＯＸＹＦＲＡＬ）、ルボックス（ＬＵＶＯＸ）、ダミロックス（ＤＵＭＹＲＯＸ）、ダミロックス（ＤＵＭＩＲＯＸ）、フラボキシル（ＦＬＡＶＯＸＹＬ）、ファベリン（ＦＡＶＥＲＩＮ）若しくはデプロメル（ＤＥＰＲＯＭＥＬ）としてもまた知られる）；
４．インデロキサジン（（＋，−）−２−（（インデル−７−イルオキシ）メチル）モルホリン、イデロキサジン、ＹＭ  ０８０５４、ＣＩ  ８７４、エレン（ＥＬＥＮ）若しくはノイン（ＮＯＩＮ）としてもまた知られる）；
５．パロキセチン塩酸塩（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩、若しくはピペリジン，３−（（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−，（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−、ＦＲ  ７０５１、ＦＧ−７０５１、ＢＲＬ
２９０６０、ＢＲＬ  ２９０６０Ａ、ＮＮＣ  ２０７０５１、ＳＩ  ２１１１０３、カスボル（ＣＡＳＢＯＬ）、セロキサット（ＳＥＲＯＸＡＴ）、アロパックス（ＡＲＯＰＡＸ）、パキシル（ＰＡＸＩＬ）、タゴニス（ＴＡＧＯＮＩＳ）、フロシノール（ＦＲＯＳＩＮＯＲ）、デロキサット（ＤＥＲＯＸＡＴ）、セリューピン（ＳＥＲＥＵＰＩＮ）、モチバン（ＭＯＴＩＶＡＮ）若しくはパキシル（ＰＡＸＩＬ）ＣＲとしてもまた知られる）；
６．セルトラリン（１−ナフタレンアミン，４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−，（１Ｓ−ｃｉｓ）−、若しくは１−ナフタレンアミン，４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−，（１Ｓ−ｃｉｓ）、ＣＰ  ５１９７４、ＣＰ  ５１９７４  ０１、アレミス（ＡＲＥＭＩＳ）、ベシトラン（ＢＥＳＩＴＲＡＮ）、グラデム（ＧＬＡＤＥＭ）、ラストラル（ＬＵＳＴＲＡＬ）、セラッド（ＳＥＲＡＤ）、セルレイン（ＳＥＲＬＡＩＮ）、セルリフト（ＳＥＲＬＩＦＴ）、タティグ（ＴＡＴＩＧ）若しくはゾロフト（ＺＯＬＯＦＴ）としてもまた知られる）；
７．チアネプチン（７−（（３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチルジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−１１−イル）アミノ）ヘプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド、Ｓ
１５７４若しくはスタブロン（ＳＴＡＢＬＯＮ）としてもまた知られる）；
８．セントプロパジン（１−（ｐ−プロピオニルフェノキシ）−３−（Ｎ（４）−ヘニルピペラジニル）−プロパン−２−オール）；
９．パロキセチン（ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ薬物送達系）（ピペリジン，３−（（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−，（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−、パロキセチン、ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ、パキシル（ＰＡＸＩＬ）ＣＲとしてもまた知られる）；
１０．エシタロプラム（（１Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、若しくは５−イソベンゾフランカルボニトリル，１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−，（Ｓ）−、エシタロプラム、ｘａｌａｔｅ（ＵＳＡＮ）、シタロプラム、（Ｓ）（＋）−シタロプラム、ＬＵ  ２６０４２、ＬＵ  ２６０５４、Ｌｕ２６−０５４若しくはシプラレックス（ＣＩＰＲＡＬＥＸ）としてもまた知られる）；
１１．リトキセチン（４−［（２−ナフタレニル）メトキシ］ピペリジン、ＳＬ  ８１０３８５としてもまた知られる）；
１２．（Ｓ）−フルオキセチン（（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼンプロパンアミン）；
１３．セリクラミン（（＋，−）−３，４−ジクロロ−β−（ジメチルアミノ）−β−メチルベンゼンプロパノール、ＪＯ  １０１７（＋，−）、ＪＯ  １２３９（−）若しくはＪＯ  １２４０（＋）としてもまた知られる）；
１４．ダポキセチン（（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル）ベンジルアミンＨＣｌ、ＬＹ−２１０４４８若しくはＬＹ−２４３９１７としてもまた知られる）；
１５．６−ニトロキザピン誘導体；
１６．一連の置換６−ニトロキザピン（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号３３９１）；１７．ＡＡＬ  １３（２−（４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル）キノリン）；
１８．うつ治療（Ｖｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔ、スペインによる）；
１９．ＤＵＰ  ６３１（Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２Ｓ）；
２０．ＦＩ  ４５０３（Ｆｅｒｒｅｒ、スペインによる）；
２１．一連のインドリルシクロヘキシルアミン（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号６４４３、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；
２２．ＬＹ  ２８０２５３（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−（メチルチオ）フェノキシ）−３−フェニルプロピル］アミン）；
２３．ＬＹ  ２８５９７４（Ｌｉｌｌｙによる）；
２４．オミロキセチン（エタノン，２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−、ｒｅｌ−、ＦＩ−４５００、ＦＩ−４５０１、ＦＩ−４５０３としてもまた知られる）；ならびに
２５．ＷＦ  ３１（８−メチル−２β−プロパノイル−３β−（４−（１−メチルエチル）−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］）；
（Ｂ）セロトニンアゴニストおよび部分アゴニスト
１．デクスフェンフルラミン；および
２．フェンフルラミン；
（Ｃ）セロトニンアゴニスト活性をもつセロトニン再取込み阻害剤
１．ＥＭＤ−６８８４３（２−ベンゾフランカルボキサミド，５−（４−（４−（５−シアノ−１Ｈ−インドル−３−イル）ブチル）−１−ピペラジニル）−、ＳＢ−６５９７４６−Ａとしてもまた知られる）；
２．ＯＰＣ−１４５２３（２（１Ｈ）−キノリノン，１−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ）；
３．ビラゾドン（５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−ブチル］−１−ピペラジニル｝−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、ＥＭＤ  ６８８４３若しくはＳＢ  ６５９７４６Ａとしてもまた知られる）；
４．一連の縮合チアゾール（３−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール一臭化水素酸塩二水和物、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５２７４、Ａｂｂｏｔｔ）；および
５．ＶＮ−２２２２（ＶＮ−８５２２、Ｖｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔ、スペインによる）
セロトニンモジュレーターの好ましい例は、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インデロキサジン、パロキセチン塩酸塩、セルトラリン、チアネプチン、セントプロパジン、パロキセチン、エシタロプラムおよびリトキセチンのような選択的セロトニン再取込み阻害剤を包含する。
【０２６６】
以下もまた本発明の併用療法で有用な抗肥満薬である。
（Ａ）アミリンおよびアミリンアナログ
１．プラムリンチド（ｌ−リシル−ｌ−システイニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−システイニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−グルタミニル−ｌ−アルギニル−ｌ−ロイシル−ｌ−アラニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニル−ｌ−ロイシル−ｌ−バリル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−セリル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニルグリシル−ｌ−プロリル−ｌ−イソロイシル−ｌ−ロイシル−ｌ−プロリル−ｌ−プロリル−ｌ−トレオニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−バリルグリシル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオニル−ｌ−チロシンアミド環状（２−７）−ジスルフィド、プラムリンチド酢酸塩、ＡＣ  １３７、ＡＣＯ  １３７、ＡＣ  ０１３７、シムリン（ＳＹＭＬＩＮ）、トリプロアミリン（Ｔｒｉｐｒｏ−ａｍｙｌｉｎ）若しくはノルミリン（ＮＯＲＭＹＬＩＮ）としてもまた知られる）；
２．アミリンアゴニスト；
３．ＡＣＯ  ２５３（ＡＣ  ２５３、ＧＧ  ７４７、ＧＲ  １１５０７４７Ａ若しくはアンタム（ＡＮＴＡＭ））；
（Ｂ）毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）
１．アクソカイン（ＡＸＯＫＩＮＥ）；
２．ペグ−アクソカイン（ＰＥＧ−ＡＸＯＫＩＮＥ）；
３．毛様体神経栄養因子のペプチド模倣物（ＣＮＴＦ模倣物、ミエロス（ＭＹＥＬＯＳ）としてもまた知られる）；
４．毛様体神経栄養因子（Ｆｉｄｉａ、イタリアによるＣＮＴＦ）；
（Ｃ）グルカゴン様ペプチド−１
１．ＡＣ−２９９３（エキセンジン−４、ＡＣ−２９９３  ＬＡＲ、メディソードエキセンジン（Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  Ｅｘｅｎｄｉｎ）、ＡＣ−２９９３、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ、若しくはエキセンジン−４、Ａｍｙｌｉｎとしてもまた知られる）；
２．エキセンジン４（Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド、ＡＣ  ２９９３、ＡＣ  ２９９３  ＬＡＲ、メディソードエキセンジン（Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  Ｅｘｅｎｄｉｎ）若しくはＡＣ−２９９３、Ｍｅｄｉｓｏｒｂとしてもまた知られる）；
３．ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１７−３６アミド）；
４．グルカゴン様ペプチド−１経口経粘膜製剤；
５．エキセンジン３（Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド）；
（Ｄ）レプチンおよびレプチン模倣物
１．レプチン（第二世代）；
２．レプチンアゴニスト；
３．レプチン発現モジュレーター；
４．レプチンシグナル伝達経路モジュレーター；
５．レプチンモジュレーター；
６．レプチン（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、英国による）；
７．レプチン受容体、モノクローナル抗体；
８．組換え天然レプチン；
９．ＬＹ−３５５１０１；
１０．レプチン、Ａｍｙｌｉｎ
（Ｅ）メラノコルチン受容体アゴニスト（ＭＣ４）
１．ＨＰ−２２８（グリシンアミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−）；
２．メラノコルチン−４  受容体アゴニスト（Ｐａｌａｔｉｎ、米国による）；
３．メラノコルチン４アゴニスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｈｅによる）；
４．ＭＣ−４アゴニスト（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ、Ｃｈｉｒｏｎによる）
５．メラノコルチン−４アゴニスト（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スウェーデンによる）；
６．メラノコルチン受容体モジュレーター（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５２２４、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；
７．Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５９６７、Ｔｒｅｇａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ；
（Ｆ）ＮＰＹ拮抗薬
１．ＡＸＣ  ０２１６；
２．ＡＸＣ  １８２９；
３．ＳＡ−０２０４（ニューロペプチドＹ拮抗薬、アポトーシス刺激物質、脂質代謝モジュレーター）；
４．α−トリノシトール（Ｄ−ミオ−イノシトール，１，２，６−トリス（リン酸二水素）、ＰＰ−５６としてもまた知られる）；
５．Ｈ  ４０９２２（Ｈ  ４０９／２２）；
６．ＢＭＳ−１９２５４８（１，１１（４Ｈ，５Ｈ）−ナフタセンジオン，２−アセチル−４ａ，１２ａ−ジヒドロ−３，４ａ，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−８−メトキシ−、ＴＡＮ  １６１２異性体）；
７．アラネックス（Ａｌａｎｅｘ）（１，４−ビス｛（４−アミノ−６−メトキシフェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェノキシメチル｝ベンゼン、ニューロペプチドＹ誘導体）；
８．ＰＤ−１６０１７０（６−（２−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−キノリン−８−イルアミン）；
９．２，４−ジアミノピリジン誘導体（６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−（３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ）ピリジン、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５６１８、万有製薬）；
１０．アルプロミジンアナログ；
１１．ニューロペプチドＹ拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号４９９０、Ｐｆｉｚｅｒ）；
１２．４メチル置換ベンズイミダゾール（ＮＰＹ−１拮抗薬、ＮＰＹ−２拮抗薬）；
１３．ＬＹ−３６６３３７（ニューロペプチドＹ１拮抗薬）；
１４．Ｓ−２５０１、Ｓ−２５５７９、Ｓ−２５５８４、Ｓ−２５５８５、Ｓ−１９５２８、Ｓ−３４３５４（全部ニューロペプチドＹ１／５拮抗薬）；
１５．ニューロペプチドＹ拮抗薬（サブタイプ１および５）ならびにガラニン受容体拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号４８９７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；
１６．ベンジルアミン誘導体（１−アリールピペラジニル−１−アルキルオキシフェニル−４−アルキルシクロアルカン）；
１７．Ｊ−１０４８７０（ニューロペプチドＹ１拮抗薬、食欲抑制薬）；
１８．ＬＹ−３５７８９７（ニューロペプチドＹ１拮抗薬）；
１９．ニューロペプチドＹ１拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）；
２０．ＳＲ−１２０１０７Ａ（ニューロペプチドＹ１拮抗薬）；
２１．ＢＩＢＯ−３３０４（（Ｒ）−Ｎ−（（４−（アミノカルボニルアミノメチル）−フェニル）メチル）−Ｎ２−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミドトリフルオロ酢酸塩）；
２２．ＢＩＢＰ  ３２２６（（Ｒ）−Ｎ−（４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−α−フェニルベンゼンアセトアミド、若しくはベンゼンアセトアミド，Ｎ−（（１Ｒ）−４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−α−フェニル−）；
２３．ＳＲ  １２０８１９Ａ（ベンゼンプロパンアミド，Ｎ−（１−（（４−（（（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イミノメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−α−（（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ）−、（αＲ−（Ｎ（Ｒ*（ｃｉｓ）），αＲ*））−）；
２４．ＮＧＤ−９５−１（ＣＰ−４２２９３５、ＮＧＤ  ９５１）；
２５．ベンズアゼピン核をもつ化合物（ニューロペプチドＹ１拮抗薬）；
２６．ニューロペプチドＹ１拮抗薬（山之内製薬による）；
２７．ＧＩ−２６４８７９Ａ（ニューロペプチドＹ１拮抗薬）；
２８．ＧＷ−１２２９（Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＣＯＮＨ２の［２’，４］，［２，４’］ホモ二量体（ここでＤｐｒはジアミノプロピオン酸である）、１２２９Ｕ９１、ＭＮ−２４、ＧＲ−２３１１１８としてもまた知られる）；
２９．ＢＩＩＥ−０２４６（シクロペンタンアセトアミド，Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−［［［２−（３，５−ジオキソ−１，２−ジフェニル−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−１−［２−［４−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−）；
３０．ニューロペプチドＹ２拮抗薬（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ、米国による）；
３１．アミド誘導体（ニューロペプチドＹ５拮抗薬）；
３２．ニューロペプチドＹアゴニストおよびアンタゴニスト−サブタイプ１および５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）
３３．Ｎ−（スルホンアミド）アルキル−［３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドル−２−イル］アミン（ＲＷＪＰＲＩ）；
３４．ニューロペプチドＹ５拮抗薬（Ｎｏｖａｒｔｉｓによる）；
３５．ニューロペプチドＹ５拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎによる）；
３６．ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンに基づくニューロペプチドＹ５拮抗薬；
３７．ＣＧＰ−７１６８３（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５６５１、ＣＧＰ−７１６８３Ａ）；
３８．ニューロペプチドＹ５アゴニスト／アンタゴニスト（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５６６４、Ｂａｙｅｒ）；
（Ｇ）ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬
１．ＧＴ−２３３１（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５−ジメチル−１−ヘキシニル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール、パーセプチン（ＰＥＲＣＥＰＴＩＮ）としてもまた知られる）；
２．シプロキシファン（シクロプロピル−（４−（３−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルオキシ）フェニル）メタノン、ＢＰ  ２３５９若しくは化合物３５９としてもまた知られる）；
３．化合物４２１（イミダゾイルプロパノール誘導体、ＩＮＳＥＲＭ（フランス）／Ｂｉ
ｏｐｒｏＪｅｔ）；
４．ＦＵＢ  １８１（３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルエーテル）；
５．ＧＲ  １７５７３７（３−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル）−１，２−オキサジアゾール）；
６．ＧＴ  ２２２７（４−（６−シクロヘキシル−３（Ｚ）−ヘキセニル）イミダゾールマレイン酸塩）；
７．ＧＴ  ２３９４（（１Ｒ、２Ｒ）−（ｔｒａｎｓ−２−イミダゾル−４−イルシクロプロピル）−（シクロヘキシルメトキシ）カルボキサミド）；
８．ＧＴ−２０１６（ピペリジン，１−（５−シクロヘキシル−１−オキソペンチル）−４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−）；
９．イモプロキシファン（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロポキシ）フェニル）エタン−１−オンオキシム）；
１０．イムペンタミン（ベルリン自由大学（Ｂｅｒｌｉｎ  Ｆｒｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）による）；
１１．注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のためのＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
Ｈ３拮抗薬；
１２．摂食障害のためのＧｌｉａｔｅｃｈ（米国）Ｈ３拮抗薬；
１３．Ｎ−アルキル鎖をもつ３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノールの誘導体としての一連の新規カルバメート；
１４．４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）ベンゼンに至る中性リンカーをもつ一連のアナログ；
１５．尿素，Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）フェニルメチル−Ｎ’−（３、５−ジクロロフェニル）−，一塩酸塩；
１６．Ｓｃｈ−５０９７１（１Ｈ−イミダゾール，４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−ピロリジニル］−）；
１７．チオペラミド（Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド、ＭＲ  １２８４２としてもまた知られる）；
１８．ＵＣＬ−１２８３（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ）による）；
１９．ＵＣＬ−１３９０（４−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）；
２０．ＵＣＬ−１４０９（（フェノキシアルキル）イミダゾール）；
２１．ＵＣＬ−１９７２（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ）による）；
２２．ベロンガミン（ベンゼンプロパンアミド，３−ブロモ−．α．−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］−４−メトキシ−，（Ｅ）−）；
２３．ＶＵＦ−９１５３（カルバムイミドチオ酸（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ
ａｃｉｄ），［（４−クロロフェニル）メチル］−，３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルエステル、クロベンプロピットとしてもまた知られる）；
（Ｈ）膵リパーゼ阻害剤
１．オルリスタット（Ｌ−ロイシン，Ｎ−ホルミル−，１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル，（２Ｓ−（２α（Ｒ*），３β））−、若しくはＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（２Ｓ−（２α（Ｒ*），３β））−１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル、オルリパスタット（Ｏｒｌｉｐａｓｔａｔ）、ＲＯ  １８０６４７、テトラヒドロリプスタチン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ＴＨＬ）、ゼニカル（ＸＥＮＩＣＡＬ）、若しくはゼニカル（ＺＥＮＩＣＡＬ）としてもまた知られる）；
２．ＡＴＬ  ９６２（ＡＺＭ  １１９若しくはアリザイム（Ａｌｉｚｙｍｅ）としてもまた知られる）；
３．ゲルテックス（ＧｅｌＴｅｘ）（抗肥満治療薬）；
４．ＡＺＭ−１３１（薬理学中央研究所（Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｃｈｕｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）／食品総合研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）による）；
５．ＲＥＤ  １０３００４（ＸｉＭｅｄ  Ｇｒｏｕｐ（英国）／  ＢｉｏＣｌｉｎ）；
（Ｉ）αメラノサイト刺激ホルモンアナログ
１．メラノタンＩＩ（アセチル−ノルロイシル−アスパルチル−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−リシンアミド  Ｃ−４．２−Ｎ−６．７−ラクタム、ＭＴ  ＩＩとしてもまた知られる）；
２．ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２４、ＭＢＵ−２７、ＭＢＵ−２８およびＭＢＵ−２９（全部第ＷＯ  ００９８２７１１３号明細書に記述されている）；
３．ＭＳＨ融合毒素（ＤＡＢ３８９ＭＳＨ、抗メラノーマ、キメラとしてもまた知られる）
４．ＳＨＵ−９１１９（Ｌ−リシンアミド，Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−．α．−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトフィル−，（２→７）−ラクタム、ＭＢＸ  ３６としてもまた知られる）
５．ＳＨＵ−９００５（α−ＭＳＨの置換誘導体）
６．ＺＹＣ−２００（ＢＩＯＴＯＰＥ発現カセット系を含むα−ＭＳＨ、Ｓｃｈｅｐｅｎｓ／ＺＹＣＯＳ）
（Ｊ）セロトニン若しくはαアドレナリン拮抗薬活性をもつ混合型セロトニン再取り込み阻害剤
１．ネファゾドン（２−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン、ＭＪ  １３７５４、ＭＳ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４１、セルゾン（ＳＥＲＺＯＮＥ）、デュトニン（ＤＵＴＯＮＩＮ）、レセリル（ＲＥＳＥＲＩＬ）、ネファダール（ＮＥＦＡＤＡＲ）、ニフェレル（ＮＩＦＥＲＥＬ）、メンファゾナ（ＭＥＮＦＡＺＯＮＡ）、ルリバン（ＲＵＬＩＶＡＮ）、デプレファックス（ＤＥＰＲＥＦＡＸ）若しくはセルゾニル（ＳＥＲＺＯＮＩＬ）としてもまた知られる）；
２．ＹＭ  ９９２（（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩、若しくは（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩、ＹＭ  ３５９９２としてもまた知られる）；
３．Ａ  ８０４２６（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）メチル）−６−ベンゾフランエタンアミン）；
４．５−ＨＴ１Ａ拮抗薬（Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔ、スペインによる）；
５．ネファゾドン代謝物（Ｓｅｐｒａｃｏｒ、米国による）；
６．セロトニン再取込み阻害剤／セロトニン１Ａ拮抗薬（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）
（Ｋ）アドレナリン作動性機序により作用する食欲抑制薬
１．ベンズフェタミン；
２．フェンメトラジン；
３．フェンテルミン；
４．ジエチルプロピオン；
５．マジンドール；
６．シブトラミン；
７．フェニルプロパノールアミン；
８．エフェドリン
（Ｌ）混合型セロトニンおよびドパミン再取込み阻害剤
１．ＢＬ−１８３４（１−プロパンアミン，３−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル）；
２．ＮＳ−２３８９若しくはＮＳ−２３４７（ＧＷ−６５０２５０Ａ、ＧＷ  ６５０２５０）；
３．（Ｒ）−シブトラミン；
４．ＮＳ−２３５９（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ、デンマークによる）；
５．ＲＴＩ−１１２若しくはＲＴＩ−１１３若しくはＲＴＩ−１７７（８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−２−カルボン酸，３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−８−メチル−，メチルエステル，塩酸塩，（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ））；
６．ＢＳＦ−７４６８１（Ａｂｂｏｔｔ）；
７．ハイパフォリントリメトキシ安息香酸塩（ＩＤＮ−５４９１）；
（Ｍ）混合型セロトニン再取込み阻害剤およびドパミン拮抗薬
１．ＳＬＶ−３１０（Ｓｏｌｖａｙ、ベルギー）；
２．ＥＭＤ  ８６００６（３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル）；
３．ＳＬＶ  ３０１（Ｓｏｌｖａｙによる）；
（Ｎ）ノルエピネフリンおよびセロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ）
１．ミルナシプラン（シクロプロパンカルボキサミド，２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−，ｃｉｓ−（＋／−）−、若しくは（±）−ｃｉｓ−２−（アミノメチル）−Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩、Ｆ−２２０７、Ｆ−２６４１、ＴＮ−９１２、ダルシプラン（ＤＡＬＣＩＰＲＡＮ）、イクセル（ＩＸＥＬ）、ミダシプラン（ＭＩＤＡＣＩＰＲＡＮ）、ミダルシプラン（ＭＩＤＡＬＣＩＰＲＡＮ）、ミルナシプラン徐放（ＭＩＬＮＡＣＩＰＲＡＮ  ＳＲ）、トレドミン（ＴＯＬＥＤＯＭＩＮ）としてもまた知られる）；
２．トラマドール、Ｐｕｒｄｕｅ（シクロヘキサノール，２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，ｃｉｓ−（＋／−）、トラマドール（ＴＲＡＭＡＤＯＬ）、トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）、ＣＲ若しくはＴｏｒａｙとしてもまた知られる）；
３．ミルナシプラン（薬物送達系、徐放）；
４．デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）（（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフタレニルオキシ）−２−チオフェンプロパンアミン、若しくは（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフチルオキシ）−２−チオフェン−プロピルアミン塩酸塩、ＬＹ  ２４８６８６、デュロキセチンシュウ酸塩、ＬＹ−２２３３３２、ＬＹ−２２３７４３、ＬＹ−２２３９９４、ＬＹ−２２７７５０、ＬＹ−２２７９４２、ＬＹ−２２８９９３、ＬＹ−２４８６８６、ＬＹ−２６４４５２、ＬＹ−２６４４５３、ＬＹ−２６７８２６”      
”としてもまた知られる
５．ナルトレキソン＋トラマドール（モルフィナン−６−オン，１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−，（５α）−，シクロヘキサノール、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，ｃｉｓ−（＋／−）−と混合、ＰＴＩ−６０１、トラマドール＋ナルトレキソン、ペインＴ（Ｐａｉｎ  Ｔ）としてもまた知られる）
６．（Ｓ）シブトラミン（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン）；
７．トラマドール、Ｌａｂｏｐｈａｒｍ（シクロヘキサノール，２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，ｃｉｓ−（＋／−）、トラマドール、コントラミッド（Ｃｏｎｔｒａｍｉｄ）としてもまた知られる）；
８．Ｆ  ９８２１４ＴＡ（ＦＡＥＳ、スペインによる）；
９．Ｓ  ３３００５（（−）−１−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イル）シクロペンタノール）；
１０．タクリンアナログ、ＳＩＤＲ；
（Ｏ）セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミン再取込み阻害剤
１．シブトラミン（シクロブタンメタンアミン，−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）−、若しくは１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン塩酸塩一水和物、シブトラミン塩酸塩一水和物、ＢＴＳ−５４３５４、ＢＴＳ−５４５０５、ＢＴＳ−５４５２４、ＫＥＳ−５２４、メリディア（ＭＥＲＩＤＩＡ）、リダクティル（ＲＥＤＵＣＴＩＬ）、ラダクティル（ＲＡＤＵＣＴＩＬ）、リダクテース（ＲＥＤＵＣＴＡＳＥ）、プレンティ（ＰＬＥＮＴＹ）、エクティバ（ＥＣＴＩＶＡ）としてもまた知られる）；
２．ベンラファキシン（シクロヘキサノール，１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］、ＷＹ  ４５０３０、ＷＹ  ４５６５１、ＷＹ  ４５６５５、ドブパル（ＤＯＢＵＰＡＬ）、エフェクチン（ＥＦＥＣＴＩＮ）、エフェクサー（ＥＦＥＸＯＲ）、エフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）、エラファックス（ＥＬＡＦＡＸ）、バンドラル（ＶＡＮＤＲＡＬ）、トレビロール（ＴＲＥＶＩＬＯＲ）としてもまた知られる）；
３．ベンラファキシンＸＲ（シクロヘキサノール，１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−，塩酸塩、エフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）ＸＲ、ｌエフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）ＥＲ、エフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）ＸＬ、エフェクサー（ＥＦＦＥＸＯＲ）ＬＰ、ドブパル遅延剤（ＤＯＢＵＰＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ）、バンドラル遅延剤（ＶＡＮＤＲＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ）、エフェクサーエクセル（ＥＦＦＥＸＯＲ−ＥＸＥＬ）７５、エフェクサー（ＥＦＥＸＯＲ）ＸＲ、エフェクサー・デポー（ＥＦＥＸＯＲ  ＤＥＰＯＴ）、エラファックス（ＥＬＡＦＡＸ）ＸＲとしてもまた知られる）；
４．ベンラファキシン（薬物送達系、ＯＲＯＳ経口徐放、ベンラファキシン、ＯＲＯＳ若しくはエフェクサー（ＥＦＥＸＯＲ）ＸＲとしてもまた知られる）
５．（＋）−デスメチルシブトラミン（ＤＤＭＳ、ジデスメチルシブトラミン−Ｓｅｐｒａｃｏｒとしてもまた知られる）；
６．ＢＴＳ−７４３９８（１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）エタノン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号６２４７）；
７．デスメチルベンラファキシン（Ｓｅｐｒａｃｏｒによる）；
（Ｐ）ドパミン機序により作用する食欲抑制剤
１．アポモルヒネ；
（Ｑ）選択的ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤
１．レボキセチン（（２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル）モルホリン、若しくはモルホリン，２−［（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル］−，（Ｒ，Ｓ）−，メタンスルホン酸塩、レボキセチンメシル酸塩（ＵＳＡＮ）、ＦＣＥ  ２０１２４、ＦＣＥ  ２１６８４、ＰＮＵ  １５５９５０Ｅ、エドロナックス（ＥＤＲＯＮＡＸ）、プロリフト（ＰＲＯＬＩＦＴ）、ベストラ（ＶＥＳＴＲＡ）、イレノン（ＩＲＥＮＯＮ）、ノリボックス（ＮＯＲＥＢＯＸ）としてもまた知られる）；２．トモキセチン（（γ．Ｒ）−Ｎ−メチル−γ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプ
ロパンアミン、若しくは（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）−プロピルアミン塩酸塩、ＬＹ  １３９６０３、ＬＹ  １３５２５２、ＬＹ  １３９６０２としてもまた知られる）；
３．ヒドロキシノルトリプチリン（（Ｅ）−１０−１１−ジヒドロ−５−（３−（メチルアミノ）プロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ，ｄ）シクロヘプテン−１０−オール）；
４．ＬＹ  ３６８９７５（（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−フェニル−プロピルアミン塩酸塩）；
（Ｒ）複合型ノルエピネフリンおよびドパミン再取込み阻害剤
１．ブプロピオン（１−（３−クロロフェニル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−プロパノン、ブプロピオン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、ブプロピン、アンフェブタモン、ＢＷ  ３２３Ｕ、ウェルブトリン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、クオメム（ＱＵＯＭＥＭ）若しくはザイバン（ＺＹＢＡＮ）としてもまた知られる）；
２．ＧＷ  ３２０６５９（（２Ｓ−（２α，３α，５α））−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸塩、１５５５、１５５５Ｕ８８、ＢＷ  １５５５Ｕ８８としてもまた知られる）；
３．ヒドロキシブプロピオン（ブプロピオン，Ｒ−若しくはＲ−ブプロピオンとしてもまた知られる）；
４．（−）ジデスメチルシブトラミン（（Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン、デスメチルシブトラミン、（−）−ＤＤＭＳ若しくはメリディア（ＭＥＲＩＤＩＡ）（泌尿生殖器）としてもまた知られる）；
（Ｓ）混合型ノルエピネフリン再取込み阻害剤および他の神経伝達物質拮抗薬
１．ゾテピン（２−（（８−クロロジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−１０−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、ロドピン（ＬＯＤＯＰＩＮ）、ニポレプト（ＮＩＰＯＬＥＰＴ）、ゾレプチル（ＺＯＬＥＰＴＩＬ）、ゾパイト（ＺＯＰＩＴＥ）、セトウス（ＳＥＴＯＵＳ）、メジャピン（ＭＡＪＯＲＰＩＮ）としてもまた知られる；
２．ＭＣＩ  ２２５（４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン、若しくは４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピペラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩水和物）；
３．Ａ  ７５２００（（Ｒ*，Ｒ*）−（＋，−）−３−フェニル−１−（（６，７，８，９−テトラヒドロナフト（１，２−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−イル）メチル）ピロリジン）；
（Ｔ）複合型セロトニン再取込み阻害剤およびσ受容体拮抗薬
１．Ｅ−５２９６（Ｅｓｔｅｖｅ、スペインによる）；
２．Ｅ−６２７６（Ｅｓｔｅｖｅ、スペインによる）；
３．Ｅ−５８４２（ピリジン，４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ブチル）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１））；
４．Ｅ  ５８２６（Ｅ−５８４２のクエン酸塩）；
（Ｕ）セロトニン若しくはノルエピネフリン再取込み阻害薬活性をもつ他の神経伝達物質モジュレーター
１．ピルリンドール（１Ｈ−ピラジノ（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール，２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−メチル−、ＣＡＳ−１２５、ピラジドール（Ｐｙｒａｚｉｄｏｌ）、ピラジドール（ｐｉｒａｚｉｄｏｌ）、リフリル（ＬＩＦＲＩＬ）、インプリメンター（ＩＭＰＬＥＭＥＮＴＯＲ）としてもまた知られる）；
２．ＮＳ−２３３０（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ、デンマークによる）；
３．ＶＡＮ−Ｈ３６（Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔ、スペインによる）；
４．ＵＲ  １８２７（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン）；
（Ｖ）Ｃ−７５（脂肪酸合成酵素阻害剤）
（Ｗ）Ｓ  １５２６１（Ｌ−４−（２−（２−（９−フルオレニル）アセトアミド）エチル）安息香酸２−（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）エチルエステル）
（Ｘ）Ｓ  １００Ｂ（神経栄養因子）
（Ｙ）脱共役タンパク質機能の刺激物質
（Ｚ）コレシストキニンアゴニスト
（ＡＡ）アンドロゲン
１．デヒドロエピアンドロステロン；
２．デヒドロエピアンドロステロン誘導体（エチオコランジオンのような）；
（ＢＢ）テストステロン
（ＣＣ）タンパク質同化ステロイド（例、オキサンドロロン）
（ＤＤ）ステロイドホルモン
（ＥＥ）アミラーゼ阻害剤
（ＦＦ）エンテロスタチンアゴニスト／模倣物
（ＧＧ）オレキシン／ヒポクレチン拮抗薬
（ＨＨ）ウロコルチン拮抗薬
（ＩＩ）ボンベシンアゴニスト
（ＪＪ）プロテインキナーゼＡのモジュレーター
（ＫＫ）副腎皮質ホルモン放出因子模倣物
（ＬＬ）コカイン−アンフェタミン調節性転写物の模倣物
（ＭＭ）カルシトニン遺伝子関連ペプチド模倣物
（ＮＮ）ニザチジン（アキシッド（Ａｘｉｄ））
【０２６７】
本発明の併用療法に有用な他の剤はグルコキナーゼモジュレーターを包含するは
【０２６８】
【化５１】
2010520306.tif 000057
【０２６９】
を包含する。
【０２７０】
抗糖尿病薬は、
（１）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ）、タルグレキシン（ＴＡＲＧＲＥＸＩＮ）として知られ；ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としてもまた知られる）；
（２）９−ｃｉｓ−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（ＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、
ＡＬＲＴ−３２４若しくはＬＧＤ  １３２４としてもまた知られる）；
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）；
（５）ＬＧ  １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ  １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロプ−１−イル）ニコチン酸、ＡＬＲＴ  ２６８若しくはＬＧ  １００２６８として知られる）；および
（８）ＬＧ  １００２６４
のようなＲＸＲモジュレーターを包含する。
【０２７１】
抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオンおよび非チアゾリジンジオンインスリン感作物質もまた包含し、それらは標的臓器および組織でのインスリンの効果を高めることにより末梢インスリン抵抗性を低下させる。
【０２７２】
以下の剤は、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増大させる核受容体ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）を結合しかつ活性化することが既知である。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例は
（１）ロシグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）若しくは５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、アバンディア（ＡＶＡＮＤＩＡ）として知られ；ＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２若しくはロシグリタゾンマレイン酸塩としてもまた知られる）；
（２）ピオグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−若しくは５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチ）−２，４−チアゾリジンジオン、アクトス（ＡＣＴＯＳ）、ザクトス（ＺＡＣＴＯＳ）若しくはグルスチン（ＧＬＵＳＴＩＮ）として知られ；ＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としてもまた知られる）；
（３）トログリタゾン（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ノスカル（ＮＯＳＣＡＬ）、レズリン（ＲＥＺＵＬＩＮ）、ロモジン（ＲＯＭＯＺＩＮ）若しくはプレレイ（ＰＲＥＬＡＹ）として知られ；ＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしてもまた知られる）；
（４）イサグリタゾン（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン若しくは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン若しくは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ＭＣＣ−５５５若しくはネオグリタゾンとしてもまた知られる）；および
（５）５−ＢＴＺＤ
のようなチアゾリジンジオンである。
【０２７３】
加えて、インスリン感作剤として作用する非チアゾリジンジオンは、限定されるものでないが
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６若しくはＰＮＵ  １８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル
−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド若しくは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザル（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−若しくはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０若しくはＧＩ−２６２５７０）
を挙げることができる。
【０２７４】
他の抗糖尿病薬もまた、ＰＰＡＲγ、ＳＰＰＡＲγ、および／若しくはＰＰＡＲδ／γアゴニスト活性のようなＰＰＡＲモジュレーター活性を有することが示されている。例を下に列挙する。
（１）ＡＤ  ５０７５；
（２）Ｒ  １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩、またはＣＩ  １０３７若しくはＣＳ  ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αアゴニスト／ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲδ／γアゴニスト）；
（５）Ｔｕｌａｒｉｋ（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）リザレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ  ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４若しくはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）；
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブラート系薬剤）；
（２２）ＧＷ  １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ  ２３３１として知られる、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸若しくは３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸若しくはベンゼンプロパン酸，４−（２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−α−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（αＳ）−、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）
；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２５）フェノフィブラート（プロパン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル、トライコア（ＴＲＩＣＯＲ）、リプコア（ＬＩＰＣＯＲ）、リパンチル（ＬＩＰＡＮＴＩＬ）、リピジルミクロ（ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ）として知られる  ＰＰＡＲαアゴニスト）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲαアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）、タルグレチン（ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ）、タルグレキシン（ＴＡＲＧＲＥＸＩＮ）として知られ；ＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としてもまた知られる）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）
【０２７５】
他のインスリン感作剤は、限定されるものでないが
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−キロイノシトール若しくはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ＺＤ  ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウム塩化物、ＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としてもまた知られる）若しくはＡＺ  ４０１４０のようなβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸クロム；
（１０）カリウムチャンネルアゴニストＮＮ  ４１４；
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ  ９７１；
（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンズオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−ｔｒａｎｓ−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７α−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾル−５（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ  １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ  １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ  ３２５５；
（２３）ＭＢＸ  １０２；
（２４）ＡＬＴ  ４０３７；
（２５）ＡＭ  ４５４；
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デクスリポタム（Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）（５（Ｒ）−（１、２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、（Ｒ）−αリポ酸若しくは（Ｒ）−チオクト酸としてもまた知られる）；
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬ  １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００若しくはＣＬＸ  ０９０１；
（３７）ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害剤
（３８）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激物質
（３９）ホスファチジルイノシチド三リン酸
（４０）インスリンリサイクリング受容体阻害剤
（４１）４型グルコース輸送体モジュレーター
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬
（４３）プラズマ細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬
（４４）脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）；
（４７）Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ；
（４８）島細胞成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ若しくはインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質と共役したソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカイン（ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅ）としてもまた知られる）；
（５１）ディアブ（Ｄｉａｂ）ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）若しくはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．若しくはＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより製造される；
（５２）グルコース−６リン酸阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミド転移酵素（ＧＦＡＴ）モジュレーター
を挙げることができる。
【０２７６】
抗糖尿病薬は、肝グルコース産生を低下させかつグルコースの取込みを増大させるビグアニドをさらに包含し得る。ビグアニドの例は、
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えばメトホルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ、メトホルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、若しくはメトホルミン（ＭＥＴＦＯＲＭＩＮ）ＧＲ（メトホルミン胃保持型ポリマー））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ）一塩酸塩、ＬＡ
６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、グルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）若しくはグルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）ＸＲとしてもまた知られる
のようなメトホルミンを包含する。
【０２７７】
加えて、抗糖尿病薬はα−グルコシダーゼを阻害するα−グルコシダーゼ阻害剤を包含する。α−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転化してそれにより炭水化物の消化を遅延させる。未消化の炭水化物はその後腸管で分解され、食後グルコースピークを低下させる。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、限定されるものでないが
（１）アカルボース（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１α，４α，５β，６α））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、グルコバイ（ＧＬＵＣＯＢＡＹ）、プレコース（ＰＲＥＣＯＳＥ）、グルコール（ＧＬＵＣＯＲ）、プランデース（ＰＲＡＮＤＡＳＥ）、グルミダ（ＧＬＵＭＩＤＡ）若しくはアスカロース（ＡＳＣＡＲＯＳＥ）としてもまた知られる）；
（２）ミグリトール（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２α，３β，４α，５β））−若しくは（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール、ＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、バイグリトール（ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ）、ディアスタボール（ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ）、グリセット（ＧＬＹＳＥＴ）、ミグリバイ（ＭＩＧＬＩＢＡＹ）、ミトルバイ（ＭＩＴＯＬＢＡＹ）、プルマロール（ＰＬＵＭＡＲＯＬ）としてもまた知られる）；（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−α−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、ＢＡＹ  ｏ  １２４８若しくはＭＫＣ  ５４２としてもまた知られる）；
（５）ＭＯＲ  １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２α，３β，４α，５β））−、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン若しくはＮ−メチルモラノリンとしてもまた知られる）；および
（６）ボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール若しくはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−、Ａ  ７１１０
０、ＡＯ  １２８、ベイスン（ＢＡＳＥＮ）、グルスタット（ＧＬＵＳＴＡＴ）、ボグリスタット（ＶＯＧＬＩＳＴＡＴ）としてもまた知られる
を挙げることができる。
【０２７８】
抗糖尿病薬は、レギュラー若しくは短時間作用型、中間作用型および長時間作用型インスリン、注入可能でないすなわち吸入型インスリン、組織選択的インスリンのようなインスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、天然のアミノ酸配列中に小さな差違をもつインスリン分子およびインスリンの小分子模倣物（ｍｉｍｉｃ）（インスリン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ））のようなインスリンアナログ、ならびにエンドソームモジュレーターもまた包含する。例は、限定されるものでないが
（１）Ｂｉｏｔａ；
（２）ＬＰ  １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）若しくはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、インスリン  Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ノボラピッド（ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ）、ノボミックス（ＮＯＶＯＭＩＸ）若しくはノボログ（ＮＯＶＯＬＯＧ）としてもまた知られる）；
（５）インスリンデテミール（ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン若しくはＮＮ  ３０４）；（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン、若しくはＬｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリンアナログ、ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ヒューマログ（ＨＵＭＡＬＯＧ）、ヒューマログミックス（ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ）７５／２５若しくはヒューマログミックス（ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ）５０／５０としてもまた知られる）；
（７）インスリングラルジン（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリン  ＨＯＥ  ９０１、ランタス（ＬＡＮＴＵＳ）、オプティスリン（ＯＰＴＩＳＵＬＩＮ）としてもまた知られる）；
（８）インスリン亜鉛懸濁液、長時間型（ウルトラレンテ）、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｕ若しくはウルトラレンテ（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ）としてもまた知られる；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（レンテ）、７０％結晶および３０％無定形インスリン懸濁液、レンテイレチン（ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｌ若しくはノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｌとしてもまた知られる；
（１０）ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）５０／５０（５０％イソフェンインスリンおよび５０％インスリン注射剤）；
（１１）ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）７０／３０（７０％イソフェンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン注射剤）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０ペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）７０／３０充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）としてもまた知られる；
（１２）ＮＰＨイレチン（ＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｎ充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｎのようなインスリンイソフェン懸濁液；
（１３）イレチン（ＩＬＥＴＩＮ）ＩＩレギュラー（Ｒｅｇｕｌａｒ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒ、ベロスリン（ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ）ＢＲ、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒペンフィル（ＰｅｎＦｉｌｌ）、ノボリン（ＮＯＶＯＬＩＮ）Ｒ充填済（Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ）、ヒュームリン（ＨＵＭＵＬＩＮ）Ｒ若しくはレギュラー（Ｒｅｇｕｌａｒ）Ｕ−５００（濃縮）のようなレギュラーインスリン注射剤；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ  １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；ならびに
（１７）ＴＥ−１７４１１
を挙げることができる。
【０２７９】
抗糖尿病薬は、
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその模倣物；
（２）グルコースインスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびその模倣物；
（３）エキセンジンおよびその模倣物；
（４）（４ａ）ＤＰＰ−７２８若しくはＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７として知られる）；
（４ｂ）シタグリプチン、ジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）としてもまた知られる；
（４ｃ）Ｐ  ３２９８若しくはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマル酸塩）；
（４ｄ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｅ）バリンピロリジド（ｖａｌｐｙｒ）；
（４ｆ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボン酸塩およびそれらのアナログ；
（４ｇ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｈ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ若しくはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｉ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｊ）ＣＤ２６阻害剤；ならびに
（４ｋ）ＳＤＺ  ２７４−４４４
のようなジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ若しくはＤＰＰＩＶ）阻害剤；
（５）ＡＹ−２７９９５５のようなグルカゴン拮抗薬；ならびに
（６）限定されるものでないがプラムリンチド（ＡＣ−１３７、シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ）、トリプロ−アミリン（ｔｒｉｐｒｏ−ａｍｙｌｉｎ）若しくはプラムリンチド酢酸塩）を挙げることができるアミリンアゴニスト
のようなインスリン分泌調節物質もまた包含し得る。
【０２８０】
公知の抗糖尿病薬は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ（α−グルコシダーゼ阻害剤；例えばグリセット（Ｇｌｙｓｅｔ））、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト、ならびに二重ＰＰＡＲα／γアゴニストを包含する。
【０２８１】
高脂血症治療薬の例は、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤を包含する。特定の例は、リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ(R)）、ゾコール（ＺＯＣＯＲ(R)）、プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(R)）、レスコール（ＬＥＳＣＯＬ(R)）およびメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ(R)）、ならびにピタバスタチン（ニスバスタチン）（日産、興和創薬（Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ）、三共、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＤＸ−１５９（徐放ロバスタチン）のようなそれらの徐放形態のようなスタチン類、ならびにコレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、ロコレスト（Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ）、クエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）、アトロミッド（Ａｔｒｏｍｉｄ）、ロピッド（Ｌｏｐｉｄ）およびトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）を包含する。
【０２８２】
血圧降下薬の例は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（アキュプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、アルテース（Ａｌｔａｃｅ）、カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、マビック（Ｍａｖｉｋ）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、ユニバスク（Ｕｎｉｖａｓｃ）、バソテック
（Ｖａｓｏｔｅｃ）およびゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））のような降圧薬、アドレナリン遮断薬（カルデュラ（Ｃａｒｄｕｒａ）、ジベンジリン（Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）、ハイロレル（Ｈｙｌｏｒｅｌ）、ハイトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ミニプレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）およびミジニド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）のような）、α／βアドレナリン遮断薬（コレグ（Ｃｏｒｅｇ）、ノルモダイン（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ）およびトランデート（Ｔｒａｎｄａｔｅ）のような）、カルシウム拮抗薬（アダラート（Ａｄａｌａｔ）、カラン（Ｃａｌａｎ）、カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ）、カルディゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、コベラ（Ｃｏｖｅｒａ）−ＨＳ、ディラコール（Ｄｉｌａｃｏｒ）、ダイナサーク（ＤｙｎａＣｉｒｃ）、イソプチン（Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ニモトップ（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ノルベース（Ｎｏｒｖａｃｅ）、プレンジル（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、プロカルディア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、プロカルディア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）ＸＬ、スーラ（Ｓｕｌａ）、ティアザック（Ｔｉａｚａｃ）、バスコール（Ｖａｓｃｏｒ）およびベレラン（Ｖｅｒｅｌａｎ）のような）、利尿薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）、アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）、コザール（Ｃｏｚａａｒ）およびディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）のような）、βアドレナリン遮断薬（ベータペース（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ブレビブロック（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、カルトロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ケルロン（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ラバトール（Ｌａｖａｔｏｌ）、ロプレッサー（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、セクトラル（Ｓｅｃｔｒａｌ）、テノーミン（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、トプロール（Ｔｏｐｒｏｌ）−ＸＬおよびジーベータ（Ｚｅｂｅｔａ）のような）、血管拡張薬（デポニット（Ｄｅｐｏｎｉｔ）、ジラトレート（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ）、ＳＲ、イムデュール（Ｉｍｄｕｒ）、イスモ（Ｉｓｍｏ）、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、イソルジルタイトラドース（Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ）、モノケット（Ｍｏｎｏｋｅｔ）、ニトロビッド（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ）、ニトロデュール（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ）、ニトロリンガルスプレー（Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ）、ニトロスタット（Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ）およびソルビトレート（Ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ）のような）ならびにそれらの組合せ（レキセル（Ｌｅｘｘｅｌ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、タルカ（Ｔａｒｋａ）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）ＨＣＴ、プリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）、ユニレティック（Ｕｎｉｒｅｔｉｃ）、バセレティック（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）、ゼストレティック（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）のような）のような降圧薬を包含する。
【０２８３】
加えて、節Ｂ）およびＥ）で上述されたところの第二のＥＲＲ−αモジュレーターもまた第三の抗糖尿病薬として使用しうるが、但しそれは第一のＥＲＲ−αモジュレーターと異なる。
【０２８４】
Ｆ）生物学的実施例
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）実験を実施して、ＥＲＲ１（ＥＲＲ−α若しくはＥＲＲ−１としてもまた知られる）リガンドの機能的応答を検査した。本明細書に記述されるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは共活性化ペプチドへの結合についてＥＲＲ１のコンホメーションに頼る。すなわち、試験化合物がＥＲＲ１に結合しかつそのコンホメーションを変える場合、それは共活性化ペプチドの結合を破壊し得る。この均質な二次アッセイの成分は、６Ｈｉｓ標識ＥＲＲ１  ＬＢＤ、ＧＳＴ標識ｈＳＲＣ２共活性化ポリペプチド、ならびにα−ＧＳＴユーロピウムクリプテート（Ｅｕ）標識およびα６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（アロフィコシアニン）フルオロフォア双方を使用するＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｈｔｒｆ／ｂｉｏａｓｓａｙｓ（マサチューセッツ州ベッドフォード）からの蛍光ドナー／アクセプター対を包含した。
【０２８５】
ＴＲ−ＦＲＥＴ測定のため、反応を２５ｍＭトリス  ｐＨ８、２．５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（脂質を除く）
中で緩衝した。試薬の最終濃度は、６ｎＭのＥＲＲ１  ＬＢＤ、６ｎＭ  ＧＳＴ−ＳＲＣ−２ペプチド、３０ｎＭ  Ｅｕクリプテートおよび７．５ｎＭ  ＸＬ６６５であった。反応を、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  カリフォルニア州サニーベール）からのＡｎａｌｙｓｔでデータを収集する前に２５℃で４〜１８時間平衡に達成させた。時間分解法として、サンプルを３４０ｎＭで励起し、そして発光を４００および７５μｓの遅延を伴いそれぞれ６１５および６６５ｎｍの双方で１ｍｓ間測定した。用量応答曲線は双曲線方程式を使用して当てはめ、そして報告されるデータは３回の独立した実験の平均である。
【０２８６】
下の表ＩＩに列挙される化合物を上のアッセイで試験し、そしてそれらは全部ＥＲＲ１の活性のモジュレーターである。
【０２８７】
【表２−１】
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【０２８８】
【表２−２】
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【０２８９】
【表２−３】
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【０２９０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ＡＫＲ／Ｊマウス肥満モデル
ＡＫＲ／Ｊマウスは高トリグリセリド血症および高インスリン血症を特徴とする食餌誘発性肥満の多遺伝子性モデルである。ＡＫＲ／Ｊマウスを７週齢で受領し、そして１週間馴化させ、そしてその後５週間高脂肪食（熱量の４５％が脂肪から）を与えた。動物を、１日２回経口で与える３ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）および３０ｍｐｋの化合物１（実施例１）で５日間処置した。食餌摂取量を第４日に測定した。第５日の剖検前に体重を記録し、そして体組成をＱ−ＮＭＲ（定量的核磁気共鳴）により測定した。動物を二酸化炭素で麻酔し、そして心穿刺により血液を収集した。遠心分離により血漿を得、そして、商業的に入手可能なキットを製造元の説明書に従って使用して、肝機能検査を包含する循環インスリン濃度および臨床検査値を測定するのに使用した。数種の組織を収集し、液体窒素中で凍結させ、そしてさらなる使用のため−８０℃で保存した。
【０２９１】
化合物１を使用するこの試験の結果を図１ならびに表ＩＩＩおよびＩＶに示す（全部のｉｎ  ｖｉｖｏ試験で使用した有意性：*はｐ＜０．０５を示し；**はｐ＜０．０１を示し；***はｐ＜０．００１を示す）。
【０２９２】
図１に示されるとおり、化合物１（実施例１）は体重を低下しかつ食餌摂取量を低下させる。同様に、表ＩＩＩは、ベヒクル対照に対する総体脂肪ならびに体脂肪パーセントの低下を示す。
【０２９３】
【表３】
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【０２９４】
表ＩＶは、ベヒクル対照に対する循環インスリン濃度の低下およびトリグリセリド濃度の低下を示す。
【０２９５】
【表４】
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【０２９６】
Ｃ５７／Ｂｌ６食餌誘発性肥満マウスモデル
高脂肪食を与えたＣ５７／Ｂｌ６マウスは、高トリグリセリド血症、耐糖能異常を特徴とし、そして脂肪肝を発症する。４０匹のＣ５７／ＢＬ６雄性マウスを７週齢で受領し、１週間馴化させ、高脂肪食（試験食５８Ｙ１  熱量の６０％が脂肪から）を６週間与え、そしてその後同一の食餌で追加の５週間単独で収容した。体重組成およびインスリンを使用して動物を３群に無作為化した。マウスに、ベヒクル、１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋの実施例１を１日１回１８日間投与した。この試験で使用したベヒクルは、１５％ビタミンＥ−ＴＥＰＧ（トコフェロールポリエチレングリコール）、３０％  ＰＥＧ４００および５５％水よりなった。１０匹の追加の動物を低脂肪食（４％の熱量が脂肪から）で維持し、そして試験の経過の間、１日１回ベヒクルを経口投与した。血液を尾から収集してグルコース、トリグリセリド、ＦＦＡおよびインスリン濃度を評価した。体重および体組成もまた記録した。剖検に際して、動物をＣＯ２：Ｏ２麻酔下に眼窩洞から出血させ、殺し、そして数種の組織を収集しかつさらなる使用のための−８０℃での保存のため液体窒素中で凍結させた。血清血漿サンプルをＥＤＴＡ含有チューブ中での遠心分離により調製し、９６ウェルプレートに移しかつ−８０℃で保存した。インスリン、ＦＦＡおよびトリグリセリド濃度は第１０日の尾出血を介して得た。第１４日にＯＧＴＴ（経口耐糖能試験）を行い、化合物で処置したＣ５７Ｂ１６マウスにおけるグルコース処理（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｉｓｐｏｓａｌ）速度を測定した。
【０２９７】
化合物１を使用するこの試験の結果を図２および表Ｖ〜ＶＩＩに示す。図２および表ＶＩに示されるとおり、化合物１（実施例１）は経口耐糖能試験後の空腹時血漿グルコースを低下させる。同様に、表ＶおよびＶＩＩは、高脂肪食を与えたベヒクル対照に対するトリグリセリド、遊離脂肪酸およびインスリン濃度のような代謝パラメータの低下を示す。
【０２９８】
【表５】
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【０２９９】
【表６】
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【０３００】
【表７】
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【０３０１】
ＺＤＦ糖尿病ラットモデル
ＺＤＦラットはＩＩ型糖尿病の単遺伝子性モデルである。それはレプチン受容体を切断しかつそのペプチドホルモンとのその相互作用を予防するｆａ遺伝子の突然変異を有する。この突然変異は食欲過剰の表現型をもたらし、そして該げっ歯類は肥満、高脂血症、空腹時高血糖およびＩＩ型糖尿病を発症する。７週齢の該モデルは、高インスリン血症、次いでβ島の欠陥によりグルコース刺激性インスリン分泌の不足を発生する。５０匹のＺＤＦ  ｆａ／ｆａ雄性ラットを４週齢で受領しかつ１週間馴化させた。５週齢時に、動物を１２時間の明／暗周期を伴う温度制御した室中のケージに単独で収容した。それらは水および食餌に自由に到達させ、そして試験を通じてＰｕｒｉｎａ  ５００８食で維持した。動物を最初にグルコース濃度およびその後体重に基づき５群に分類した（７週齢の平均摂食後グルコース濃度および体重はそれぞれ４８８ｍｇ／ｄＬおよび２８２グラムであった）。動物には、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋで化合物１を１日１回午前中に経口で２５日間与えた。別個の一群に毎日ベヒクルを投与した。この試験で化合物１に使用したベヒクルは、１５％ＶＥ−ＴＥＰＧ、３０％  ＰＥＧ４００および５５％水よりなっ
た。食餌摂取量、体重、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度を、尾静脈から収集した血液を使用して試験中モニターした。試験の第１１日にインスリン耐性試験（ＩＴＴ）を行って末梢インスリン感受性を評価した。第１９日にＯＧＴＴを行ってグルコース処理速度を評価した。Ｑ−ＮＭＲにより判断されるところの体組成分析を試験の第０日および第１９日に行った。剖検の日に、ラットをＣＯ２：Ｏ２麻酔下で眼窩洞から出血させた。動物を殺し、そして数種の組織を収集し、液体窒素中で凍結させかつ−８０℃で保存した。血清血漿サンプルをＥＤＴＡ含有チューブ中での遠心分離により調製し、９６ウェルプレートに移しかつ−８０℃で保存した。化合物１を使用するこの試験の結果を図３〜９および表ＶＩＩＩ〜ＩＸに示す。
【０３０２】
図３に示されるとおり、化合物１（実施例１）は、ベヒクル対照に対して摂食後トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度を低下させる。図４はインスリンの腹腔内送達に際しての循環グルコース濃度の低下を示す。図５は１６時間絶食後の空腹時グルコース濃度の低下を表す。図６は、経口耐糖能試験後の空腹時血漿グルコースを低下することに対する化合物１の効果を具体的に説明する一方、図７は、経口耐糖能試験後のインスリン放出レベルでの増加を具体的に説明する。図８は摂食後グルコース濃度の低下ならびにＨｂ１Ａｃレベルの低下を示し、そして図９は摂食後血漿インスリン濃度および膵インスリン含量を増加することに対する化合物１の効果を示す。表ＶＩＩＩは体重および食餌摂取量に対する化合物１の効果を具体的に説明し、そして表ＩＸはトリグリセリドおよび血漿ケトン濃度の低下を示す。
【０３０３】
【表８】
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【０３０４】
【表９】
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【０３０５】
０．０８、０．４、２および１０ｍｐｋでのＺＤＦ糖尿病ラットモデル
簡潔には、６５匹のＺＤＦ  ｆａ／ｆａ雄性ラットを４週齢で受領し、そして１週間馴化させた。５週齢に、動物を１２時間の明／暗周期を伴う温度制御した室でケージ中に単
独で収容した。それらは水および食餌に自由に到達させ、そして試験を通じてＰｕｒｉｎａ  ５００８食で維持した。動物を最初にグルコース濃度およびその後体重に基づき５群に分類した（７週齢での平均摂食後グルコース濃度および体重はそれぞれ５１７ｍｇ／ｄＬおよび２９３グラムであった）。動物に、０．０８、０．４、２．０および１０ｍｐｋで化合物１を１日１回午前中に経口で２８日間与えた。この試験で化合物１に使用したベヒクルは１５％ＶＥ−ＴＥＰＧ、３０％  ＰＥＧ４００および５５％水よりなった。食餌摂取量、体重、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度を、尾静脈から収集した血液を使用して試験中モニターした。試験の第１６日にインスリン耐性試験（ＩＴＴ）を行って末梢インスリン感受性を評価した。第２２日にＯＧＴＴを行ってグルコース処理速度を評価した。剖検の日に、ラットをＣＯ２：Ｏ２麻酔下に眼窩洞から出血させた。動物を殺し、そして数種の組織を収集し、液体窒素中で凍結させかつ−８０℃で保存した。血清血漿サンプルをＥＤＴＡ含有チューブ中での遠心分離により調製し、９６ウェルプレートに移しかつ−８０℃で保存した。化合物１を使用するこの試験の結果を図１０〜１４および表Ｘ〜ＸＩに示す。
【０３０６】
図１０に示されるとおり、化合物１（実施例１）は、インスリンの腹腔内送達に際して循環グルコース濃度の低下を示す。図１１は４および１６時間絶食後の空腹時グルコース濃度の低下を表す。図１２は経口耐糖能試験後の空腹時血漿グルコースを低下させることに対する化合物１の効果を具体的に説明する。図１３は摂食後血漿グルコース濃度の低下を示す一方、図１４は総膵インスリン放出レベルに対する効果を具体的に説明する。表Ｘは体重および食餌摂取量に対する化合物１の効果を具体的に説明し、そして表ＸＩは血漿グルコースおよびケトン濃度の低下を示す。
【０３０７】
【表１０】
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【０３０８】
【表１１】
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【０３０９】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／若しくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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