(57)【要約】  めまいおよび他の平衡疾患の治療に用いる薬剤の製造のためのアセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩の使用。有利には、その純粋異性体を使用する（１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含有する混合物）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
めまいおよび他の平衡疾患の治療に用いる薬剤の製造のための、アセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩の使用。
【請求項２】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、少なくとも９５％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９６％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９７％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９８％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９９％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、または１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含んでなる混合物の中から選択された混合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記めまいおよび他の平衡疾患が、良性発作性頭位めまい症（ＢＰＰＶ）、前庭神経炎、メニエール病に関連しためまい、ワレンベルグ症候群、小脳虚血、外リンパ瘻もしくは聴神経鞘腫、または外傷もしくは毒に起因する反復性めまいを含んでなる群の中から選択されるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記めまい治療が、前庭病変によって損なわれた姿勢機能、運動機能、および眼球運動機能の回復にある、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、経口経路または静脈内経路によって投与されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、経口経路によって１日当たり１００ｍｇ〜２０ｇの間、有利には１日当たり１００ｍｇ〜４ｇの間の用量において投与されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、静脈内経路によって１日当たり１００ｍｇ〜２ｇの間の用量において継続的に投与されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、めまいおよび他の平衡疾患の治療に用いる薬剤の製造のためのアセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩の用途に関する。
【０００２】
神経可塑性の概念は、環境変化に対応してまたはＣＮＳ機能的統合性への攻撃の結果としてのＣＮＳ適応および再編成の基礎となる、一連の神経生物学的機構をいう。ＣＮＳ可塑性は個体発生的発達中に高い活性を有し、十分に成熟した成人においても発現され続ける。
【０００３】
従って、様々な種において、迷路求心性神経の片側性病変は、安静時に認められる静的症候群や、頭部および胴体の運動の開始または実行中に現われる動的症候群につながる。静的症候群には、眼球運動障害（自発性前庭眼振）および姿勢障害（病変側への頭位傾斜、四肢筋緊張非対称）が含まれる。病変動物は直立姿勢を保つことができず、病変側に繰り返し倒れる。この症候群は、同側および対側前庭神経核（ＶＮ）ニューロンの自発運動の極度の不均衡の結果である。動的症候群は、ヒトにおける頭部運動中の眼の安定の悪さ、および動揺視の原因となる前庭眼反射の重度の低下によって発現する。これらの前庭眼障害は、平衡を保つ能力の極端な変化と関係しており、頭部および四肢制御に関与する前庭脊髄反射の著しい低下を反映する。かかる行動データは、病変近傍に位置するＶＮニューロンの動的応答特性の変化によっても解釈される。
【０００４】
前庭障害に対する代償とは、上述の症状の全緩解または亜全緩解を示す。Lacour (Contribution to the study of restoration of posturo-kinetic functions after labyrinthectomy in the monkey and the cat [Contribution a 1'etude de la restauration des fonctions posturo-cinetiques apres labyrinthectomie chez le singe et le chat], Ph. D. thesis [in French], Marseille (1981), 154 pp.)により、サルおよびネコにおいて以下の三つの特徴的なステージに区別される：
−疾患が最大であるクリティカル期(a critical phase)（病変後最初の１週間）、
−迅速であるが不完全な、初期非対称の緩解についての急性期、
−姿勢運動機能および眼球運動機能の回復をもたらす代償期（３週間〜数ヶ月）。
【０００５】
総ての障害の緩解は、前庭脊髄ならびに前庭眼の静的および動的影響の再平衡化を示し、病変近傍の前庭ニューロンの自発運動の事実上の完全な回復から起こり得る。かかるＶＮ再平衡化活性は、電気生理学的に証明されており、標識デオキシグルコース技術を用いた細胞エネルギー代謝の測定によって確認される。
【０００６】
求心路遮断された前庭ニューロンの自発運動が、正常に近いレベルまで回復する機構の性質はまだ分かっていない。しかしながら、神経化学的再編成が重要な機能的役割を果たすことはほぼ確実と思われる(Darlington and Smith: Molecular mechanisms of recovery from vestibular damage in mammals: recent advances, Prog Neurobiol (2000), 62, 313-325、Darlington CL, Dutia MB, Smith PF: The contribution of the intrinsic excitability of vestibular nucleus neurons to recovery from vestibular damage, Eur J Neurosci. (2002), 15, 1719-1727)。実際に、いくつかの研究により、ＶＮ神経伝達物質系において病変後変化が存在することが証明されており、これらの伝達物質および／またはそれらの受容体の作用薬または拮抗薬による治療後に前庭代償の経時的変化が指摘されている。
【０００７】
前庭障害代償の緩解および／または質に作用する薬物または薬理学的物質の影響についての研究によって、前庭病変、めまい、ならびに姿勢および平衡についての疾患の比較的高い発生頻度に起因して、臨床医学において大きな関心が寄せられている。
【０００８】
Pierre Fabre MedicamentによってTanganil（登録商標）という名前で抗めまい薬として販売されているラセミ化合物形態のアセチル−ロイシンは、実際の臨床では急性末梢めまいの治療に現在用いられ、成功している。この物質は、本発明者らによるこれまでの研究によって、未処置病変動物と比較して、ネコにおいて姿勢および運動障害代償の緩解をかなり促進することが見出されている。証明されている行動的影響には、静脈内治療後（ＩＶ：２８ｍｇ／ｋｇ）病変後最初の３日間にも、骨内治療後（ＩＯ：２８ｍｇ／ｋｇ）術後最初の３０日間にも認められた前庭代償時定数の大幅な（５０％）短縮が含まれる(Lacour M, Pascalis 0: Acetyl-DL-leucine and vestibular compensation: behavioral study [Acetyl-Dl-Leucine et compensation vestibulaire: etude comportementale], Le Cerebellum: Satellite symposium on the treatment of vertigo [in French] , Paris (1992) and Pascalis 0: Behavioral and electrophysiological approaches for vestibular deficit compensation in the cat: pharmacological mechanisms. and treatment [Approches comportementale et electrophysiologique de la compensation des deficits vestibulaires chez le chat: mecanismes et traitements pharmacologiques], DEA Neurosciences [in French], Universite de Provence, Marseilles (1990) 42 pp.)。
【０００９】
それにもかかわらず、抗めまい特性を有する分子および前庭系への病理学的攻撃後の機能回復に関与する細胞／分子機構に作用する可能性がある物質の開発は、健康および薬剤の分野において引き続き、大きな関心が寄せられている。
【発明の概要】
【００１０】
本願の範囲内において、Ｌ異性体の特に有利な特性を証明するために、本発明者らは、片側性前庭神経切断術を受けた動物の確立された実験モデルを用いた。選択した実験モデルおよびプロトコールは、感覚神経研究分野においては、めまい発症を伴う疾患の研究を対象とすると認識されている。
【００１１】
このようにして、本発明者らは、アセチル−Ｌ−ロイシン鏡像異性体の実質的効果を証明することができた。実際には、これらの結果から、アセチル−Ｌ−ロイシン鏡像異性体が、総ての姿勢、運動、および眼球運動の機能回復活性を提供するということが生じる。従って、アセチル−Ｌ−ロイシン鏡像異性体は、めまいおよび関連疾患の治療の根拠の確かな、特に望ましく有利な選択である。
【００１２】
アセチル−Ｌ−ロイシンの特性の立証は、定量的レベルにおいても、定性的レベルにおいても全く驚くべきものである。実際には、本発明者らは、本実験モデルを用いて、アセチル−Ｄ−ロイシン異性体の投与ではプラセボと比較して何の改善ももたらされず、一方、回復活性がアセチル−Ｌ−ロイシン異性体によってのみもたらされることを見出した。二つの異性体間の活性の違いの程度は著しく、そのラセミ化合物は知られており、ラセミ混合物の二つの構造的異性体間の活性のいかなる違いも、誰にも疑われずに何年にもわたって販売されているだけになおさら驚きである。
【００１３】
したがって、本発明は、めまいおよび他の平衡疾患の治療に用いる薬剤の製造のためのアセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
次の実施例および図１〜図４によって本発明を例示する。
【図１】図１は、実施例１に記載した条件下での対照動物（黒色プロット）、アセチル−Ｄ−ロイシンで処置した動物（赤色プロット）、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置した動物（緑色プロット）およびアセチル−Ｌ−ロイシンにより処置した動物（黄色プロット）における姿勢症候群に対する代償を示す図である。
【図２】図２は、実施例１に記載した条件下での対照動物（黒色プロット）、アセチル−Ｄ−ロイシンで処置した動物（赤色プロット）、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置した動物（緑色プロット）、およびアセチル−Ｌ−ロイシンで処置した動物（黄色プロット）における眼振に対する代償を示す図である。
【図３】図３は、実施例１に記載した条件下での対照動物（黒色プロット）、アセチル−Ｄ−ロイシンで処置した動物（赤色プロット）、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置した動物（緑色プロット）、およびアセチル−Ｌ−ロイシンで処置した動物（黄色プロット）における運動平衡に対する代償を示す図である。
【図４】図４は、実施例２に記載した条件でのアセチル−ＤＬ−ロイシンで１日当たり３０ｍｇ／ｋｇにおいて処置した動物（白色四角）、アセチル−Ｌ−ロイシンで１日当たり１５ｍｇ／ｋｇにおいて処置した動物（灰色四角）、およびアセチル−Ｌ−ロイシンで１日当たり３０ｍｇ／ｋｇにおいて処置した動物（黒色丸）における姿勢症候群に対する代償を示す図である。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明の好ましい態様においては、９５％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含んでなる混合物、有利には９６％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含む混合物または９７％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含む混合物または９８％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含む混合物、または９９％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含む混合物、さらに有利には１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含む混合物を使用する。
【００１６】
本発明の範囲内において、「めまいおよび他の平衡疾患」とは、特に、良性発作性頭位めまい症（ＢＰＰＶ）、前庭神経炎、メニエール病に関連しためまい、ワレンベルグ症候群、小脳虚血、外リンパ瘻もしくは聴神経鞘腫、または外傷もしくは毒に起因する反復性めまいを意味する。
【００１７】
本発明はまた、前庭病変によって損なわれた姿勢機能、運動機能、および眼球運動機能の回復に用いる薬剤の製造のためのアセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩の用途にも関する。
【００１８】
本発明の範囲内において、アセチル−Ｌ−ロイシンまたはその薬学上許容される塩は、経口投与、直腸投与、皮下投与、局所投与、静脈内投与、または筋肉内投与に適した任意の投与形態により提供することができる。かかる総ての投与形態は、当業者に公知の技術によって典型的な薬学上許容される賦形剤と組み合わせて好適な用量で調製される。有利な投与形態は、静脈内投与に適した総ての形態および経口投与に適した総ての形態、とりわけ錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、凍結乾燥錠剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液、液剤、およびフィルムである。
【００１９】
アセチル−Ｌ−ロイシンまたはその薬学上許容される塩が静脈内経路によって投与される場合には、その用量は、継続的に有利には１日当たり１００ｍｇ〜２ｇである。
【００２０】
アセチル−Ｌ−ロイシンまたはその薬学上許容される塩が経口経路によって投与される場合には、その用量は１日当たり１００ｍｇ〜２０ｇ以上の間、有利には１日当たり１００ｍｇ〜４ｇの間であってよい。
【実施例】
【００２１】
実施例１：ネコの片側性前庭神経切断モデルにおけるアセチル−Ｌ−ロイシンの効果
１．１．プロトコール
１．１．１．前庭神経切断術
本試験は、ブリーダーＩＦＡ−ＣＲＥＤＯ(France)からの１７匹のネコを対象とする。
【００２２】
これらのネコには左側に片側性前庭神経切断術を行う。
【００２３】
手術は、経迷路法により、外科用顕微鏡を用いて、厳格な無菌条件下で実施する。動物の左心耳の後部に位置する組織の切開後、内耳に接近できるようにするため、ダイヤモンドドリルを用いて鼓室胞に開口部を作る。迷路器官の腔(The labyrinth cavity)には、卵円窓の上方に作った開口部から接近する。正確に作られたこの開口部によって第７脳神経対が露出し、この第７脳神経対を節後レベルにより切断する。瘢痕形成ゼラチンスポンジにより内耳道を塞ぎ、その表面組織を再縫合する。これらの動物には術後４８時間鎮痛薬を与え、５日間抗生物質を与える。
【００２４】
前庭神経を切断した後、病変の成功を重度の眼球偏位（同側眼については病変側から下方に向かって、対側眼については非病変側から上方に向かって）によって評価することができる。一度動物が覚醒したら、急速相が非病変側に向く強い自発性前庭眼振、病変側において過緊張伸展している前肢および後肢の姿勢非対称、ならびに病変側への熱傾斜などが観察され、時には頭振に伴うことがある。動物は病変側により、立位をとることができない。動物が直立する場合には、その支持多角形が著しく拡大しており、結果として動物が病変側に倒れるのは救いがたい。動物がその周囲を動き回る能力を多少得る場合には、その進行は病変側にそれ、多くの場合には倒れる。
【００２５】
１．１．２．動物の処置
動物を、以下のとおり、三つの処置群と一つの未処置対照群を含んでなる四つの群に分ける：
前庭病変後に処置していないがプラセボを受けている対照群（５匹のネコ）、
ラセミ化合物（アセチル−ＤＬ−ロイシン）で処置した試験群１（４匹のネコ）、
第一の鏡像異性体（アセチル−Ｌ−ロイシン）で処置した試験群２（４匹のネコ）、
第二の鏡像異性体（アセチル−Ｄ−ロイシン）で処置した試験群３（４匹のネコ）。
【００２６】
試験群１、試験群２、および試験群３に対する薬物治療は、病変作製日に開始し、完全な回復まで続ける（未処置対照動物については４５日）。これらの３病変群においては、病変後最初の３日間静脈内（ＩＶ）経路によって処置を施与し、回復が完了するまで経口経路（ＯＲ）処置を続ける。投与用量は、ラセミ化合物については３０ｍｇ／ｋｇ／日  ＩＶ、次に６０ｍｇ／ｋｇ／日  ＯＲ、二つの鏡像異性体それぞれについては１５ｍｇ／ｋｇ／日  ＩＶ、次に３０ｍｇ／ｋｇ／日  ＯＲである。経口経路の場合には、前記物質は食物と混合され、ＩＶ経路の場合には、局所麻酔後に注射が行われる。
【００２７】
このプロトコールには、経口方式の場合にＩＶ方式と比較して観察される絶対バイオアベイラビリティ４５％を考慮して、めまいの急性および慢性治療においてヒトに用いられる投与スケジュールを模倣するという有利な点がある。
【００２８】
対照群においては、プラセボは同様に病変後最初の３日間静脈内経路によって投与される。
【００２９】
１．１．３．行動解析方法
ａ）支持多角形の測定
支持多角形の表面積はネコにおける姿勢安定度の良い指標である。一般に、正常動物では支持多角形の表面積は極めて小さい（おおよそ５０ｃｍ２）。片側性前庭病変後には支持多角形の表面積は４〜８倍に著しく増加する。多角形の表面積のこの増加は、前足および後足の伸筋および屈筋の緊張性非対称、ならびにある特定の静的平衡反射（例えば、マグヌス反射(Magnus reflexes)）の消失を表す。
【００３０】
よって、この指標の術後の発展は動物の静的平衡能力を測る正しい尺度である。加えて、この指標は、回転ビーム試験によって測定されるように、動的平衡性能に関して予測するのに役立つ。
【００３１】
支持多角形表面積測定は、仮想マーカーを用いる自動三次元運動解析システム（ＳＩＭＩアラインメント装置を備えたＣｏｄａｍｏｔｉｏｎ光電子工学システム）を使用して、安静時に４本の足総てでの立位の動物に対して行う。病変後期間中にとった表面積の測定値（単位ｃｍ２）を病変前の値に対して標準化する。このように、各動物はその動物自体の対照となる（単位換算値）。この方法は、直接群間比較および群内平均化を可能にする。
【００３２】
ｂ）病変後水平性眼振測定
眼球運動機能の回復は、光に対する自発性前庭眼振の手術後緩解を測定することによって定量化する。この眼振を、眼球運動を記録するビデオカメラシステム（ＳＩＭＩシステム）によって水平面において記録する。眼振頻度を単位時間（１０秒）当たりの回数によって決定する。自発性眼振が消失するまで毎日記録する。動物の警戒に起因して起こり得る変動を制御するために、試験セッションは１回１５分を超えず、１日の同じ時間に行う。
【００３３】
ｃ）運動平衡機能
Xerri and Lacour (Xerri C, Lacour M: Compensation for postural and kinetic deficits following unilateral vestibular neurectomy in the cat. Role of sensory-motor activity [Compensation des deficits posturaux et cinetiques apres neurectomie vestibulaire unilaterale chez le chat. Role de l'activite sensori-motrice] , Acta Otolaryngol (Stockh) (1980) [in French], 90, 414-424)によって記載されている回転ビーム試験によって、運動平衡機能障害および回復を術後時間の関数として定量化することを可能とする。
【００３４】
二つの区画は、床上１．２ｍに置かれた長さ３ｍ、直径１２ｃｍの円筒ビームによって接している。このビームはその中心軸を中心に、０ｍ／分から３７ｍ／分まで変化する直線接線速度で回転することができる。片側性前庭病変（術前期間）前に、このビームに沿って運動するようにネコを慣れさせる。４連続試験でネコの最大性能（ＭＰ）（動物を倒さない最高ビーム回転速度に相当する）を決定する。一般には、動物がそのＭＰに達するには毎日８〜１２回のおよそ１時間のトレーニングセッションが適切である。動物間変動は比較的小さい（記録された極値：２７ｍ／分〜３７ｍ／分、平均：３３ｍ／分、標準偏差：２．０８ｍ／分）。それぞれのネコについて、片側性前庭神経切断術後に得られたＭＰ値を、術前期間中のトレーニング終了時に記録されたＭＰのパーセンテージとして表す。
【００３５】
これらの結果の統計解析を、分散分析(Super Anova)を用いて行う。
【００３６】
１．１．４．結果
ａ）支持多角形
結果を図１に示す。
【００３７】
アセチル−Ｄ−ロイシンで処置した動物は、支持多角形の表面積が増加しており、これは病変後２日に対照動物で観察されたものと同様であり、病変後４０日にそれが正常に戻るまでの表面積の発展についても対照動物において観察されたものと同様である。従って、アセチル−Ｄ−ロイシンはこのパラメーターに対して有益な影響を及ぼさない。
【００３８】
他方、アセチル−Ｌ−ロイシンにより処置した動物は、支持多角形の表面積が対照動物のものと比べて著しく小さく、その支持多角形の表面積は病変後１６日に正常に戻る。
【００３９】
１／２用量で用いたアセチル−Ｌ−ロイシンは、アセチル−ＤＬ−ロイシン以上の活性を有し、病変動物における姿勢障害に対する代償を促進し、支援する。
【００４０】
ｂ）病変後水平性眼振
結果を図２に示す。
アセチル−Ｄ−ロイシンで処置した動物は眼振を示し、この眼振頻度は対照動物で観察された眼振頻度と同様であり、病変後８日に眼振は消失する。従って、アセチル−Ｄ−ロイシンはこのパラメーターに対して有益な影響を及ぼさない。
【００４１】
他方、アセチル−Ｌ−ロイシンにより処置した動物でも眼振が認められるが、この眼振頻度は対照動物において観察された眼振頻度と比べて低く、病変後４日に眼振が消失する。
【００４２】
１／２用量で用いたアセチル−Ｌ−ロイシンは、アセチル−ＤＬ−ロイシン以上の活性を有し、病変動物における眼振に対する代償を促進し、支援する。
【００４３】
ｃ）運動平衡機能
結果を図３に示す。
【００４４】
アセチル−Ｄ−ロイシンにより処置した動物における運動平衡に対する代償は、対照動物で観察されたものと同様であり、病変後４２日に最大性能（ＭＰ）に戻る。従って、アセチル−Ｄ−ロイシンはこのパラメーターに対して有益な影響を及ぼさない。
【００４５】
他方、アセチル−Ｌ−ロイシンで処置した動物における運動平衡に対する代償は、対照動物でのものよりもはるかに早く、病変後１８日に最大性能（ＭＰ）に戻る。
【００４６】
１／２用量で用いたアセチル−Ｌ−ロイシンは、アセチル−ＤＬ−ロイシン以上の活性を有し、病変動物における運動平衡に対する代償を促進し、支援する。
【００４７】
実施例２：前庭障害の代償におけるアセチル−ＤＬ−ロイシンおよびそのＬ異性体による薬物治療の効果の比較
２．１．プロトコール
２．１．１．前庭神経切断術
本試験は、ブリーダーＩＦＡ−ＣＲＥＤＯ(France)からの１８匹のネコを対象とする。これらのネコには実施例１の場合と同様に、左側の片側性前庭神経切断術を行う。
【００４８】
２．１．２．動物の処置
動物を、以下のとおり、ラセミ化合物(racemic coumpound)（アセチル−ＤＬ−ロイシン）により処置した一つの群（群１）およびアセチル−Ｌ−ロイシンにより処置した二つの群（群２および群３）を含んでなる三つの群に分ける：
【００４９】
前庭病変後にラセミ化合物（アセチル−ＤＬ−ロイシン）で１日当たり３０ｍｇ／ｋｇにおいて処置した試験群１（６匹のネコ）、
前庭病変後にＬ鏡像異性体（アセチル−Ｌ−ロイシン）で１日当たり１５ｍｇ／ｋｇにおいて処置した試験群２（６匹のネコ）、
前庭病変後にＬ鏡像異性体（アセチル−Ｌ−ロイシン）で１日当たり７，５ｍｇ／ｋｇにおいて処置した試験群３（６匹のネコ）。
【００５０】
試験群１〜３に対する薬物治療は病変作製日に開始する。病変後最初の３日間静脈内（ＩＶ）経路によって処置を施与する。
【００５１】
２．１．３．結果
支持多角形
結果を図４に示す。
【００５２】
驚くべきことに、アセチル−Ｌ−ロイシンが前庭病変によって損なわれた姿勢機能、運動機能、および眼球運動機能を効果的に回復させることが立証された。
【図１】
2010503658.tif 000002
【図２】
2010503658.tif 000003
【図３】
2010503658.tif 000004
【図４】
2010503658.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月1日(2009.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前庭神経炎の治療のための、アセチル−Ｌ−ロイシンおよびその薬学上許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、少なくとも９５％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９６％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９７％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９８％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、９９％〜１００％アセチル−Ｌ−ロイシン、または１００％アセチル−Ｌ−ロイシンを含んでなる混合物の中から選択された混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、経口経路または静脈内経路によって投与されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アセチル−Ｌ−ロイシンが、経口経路によって１日当たり１００ｍｇ〜２０ｇ間、有利には１日当たり１００ｍｇ〜４ｇの用量において投与されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アセチル−Ｌ−ロイシンが静脈内経路によって１日当たり１００ｍｇ〜２ｇ間の用量において継続的に投与されるものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010503658.tif 000006
2010503658.tif 000007
2010503658.tif 000008