(57)【要約】骨標的化合物および方法を提供する。化合物は、骨に親和性を有する骨標的部分(RT)；骨と相互作用し、骨に影響を及ぼす骨活性部分(RA)；骨標的部分と骨活性部分を結びつける連結部分(RL)を含み得る。【選択図】図１
2010521423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010521423.tif 000300
の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
［式中、
RTは、
【化２】
2010521423.tif 000301
であり、
（ここで、RTはR1、R2、またはR3で上記の化合物に結合しており；
R1は、水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはRTがR1で上記の化合物に結合しているときは共有結合であり；
R2は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはRTがR2で上記の化合物に結合しているときは共有結合であり；
R3は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはカルボニル含有基であり；
R4は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、カルボニル含有基、またはRTがR4で上記の化合物に結合しているときは共有結合であり、
R5およびR6は独立して、水素、低級アルキルもしくはアルキルであるか、またはR5およびR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、約6〜約14の環炭素原子を含み、全部で約18までの炭素原子を含む環を形成し、その形成される環はヘテロ原子を含む単環式、2環式、または3環式であることができ、該環は任意に置換基を有することができ；
R7はヒドロキシ、低級アルコキシまたはNR8 R9であり；
R8およびR9は独立して、水素または低級アルキルである）であり；
iは0〜3であり、kは0〜3であり、pは0〜4であり;
各Rqは独立して、水素またはヒドロキシであり；
XはO、NH、Sまたは共有結合であり；
X'はO、NH、Sまたは共有結合であり；
mは1〜3であり、nは1〜4であり、m＞1のとき、各nは独立して1〜4であり；
各RSは独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたはヘテロ原子を有する低級アルキルであり；
DおよびGは独立して、共有結合、カルボニル、エポキシまたは無水物であり；
Eは共有結合、
(CT2)r（ここで、Tは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、rは0〜8である）、または
(C)r（ここで、rは2〜8であり、炭素は不飽和または水素で部分的に飽和されている）であり；
RAは水素、ヒドロキシ、保護基、または表A〜Dに示される骨活性剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である］。
【請求項２】
R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R7がNR8R9である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R8およびR9がともに水素である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
RTが
【化３】
2010521423.tif 000302
であり、RTがR1で上記の化合物と結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
RTが
【化４】
2010521423.tif 000303
であり、RTがR1で上記の化合物と結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
RTが
【化５】
2010521423.tif 000304
であり、RTがR1で上記の化合物と結合している、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化６】
2010521423.tif 000305
（式中、n'およびn''は独立して1〜4であり、X''はO、NH、Sまたは共有結合である）
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
2010521423.tif 000306
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化８】
2010521423.tif 000307
の、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化９】
2010521423.tif 000308
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１０】
2010521423.tif 000309
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１１】
2010521423.tif 000310
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１２】
2010521423.tif 000311
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
RAが水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
RAが保護基である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
RAが、表A〜Dに示される骨活性剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１９】
RAがステロイドから誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２０】
RAがエストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２１】
RAがステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
ステロイド系エストロゲン作用剤がエストラジオールである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化１３】
2010521423.tif 000312
の、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化１４】
2010521423.tif 000313
の、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化１５】
2010521423.tif 000314
の、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化１６】
2010521423.tif 000315
の、請求項22に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化１７】
2010521423.tif 000316
の、請求項22に記載の化合物。
【請求項２８】
RAが非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２９】
非ステロイド系エストロゲン作用剤がゲニステインである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１８】
2010521423.tif 000317
の、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１９】
2010521423.tif 000318
の、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
RAが一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項３３】
一酸化窒素剤がアルコキシ-(NO2)2である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化２０】
2010521423.tif 000319
の、請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化２１】
2010521423.tif 000320
の、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
RAがアンドロゲンから誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項３７】
アンドロゲンがDHEAである、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化２２】
2010521423.tif 000321
の、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化２３】
2010521423.tif 000322
の、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
アンドロゲンがテストステロンである、請求項36に記載の化合物。
【請求項４１】
RAが炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項４２】
RAが、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分である、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
RAが抗癌剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項４４】
抗癌剤がドキソルビシンである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
式：
【化２４】
2010521423.tif 000323
の、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
式：
【化２５】
2010521423.tif 000324
の、請求項45に記載の化合物。
【請求項４７】
RAが抗菌剤から誘導される骨活性部分である、請求項15に記載の化合物。
【請求項４８】
抗菌剤がバンコマイシンである、請求項47に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化２６】
2010521423.tif 000325
の、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化２７】
2010521423.tif 000326
の、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化２８】
2010521423.tif 000327
の、請求項1に記載の化合物。
【請求項５２】
RAがヒドロキシである、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
RAが保護基である、請求項51に記載の化合物。
【請求項５４】
RAが、表A〜Dに示される骨活性剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項５５】
RAがステロイドから誘導される骨活性部分である、請求項54に記載の化合物。
【請求項５６】
RAがエストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項54に記載の化合物。
【請求項５７】
RAがステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項56に記載の化合物。
【請求項５８】
ステロイド系エストロゲン作用剤がエストラジオールである、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
RAが非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である、請求項56に記載の化合物。
【請求項６０】
非ステロイド系エストロゲン作用剤がゲニステインである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
RAが一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項６２】
一酸化窒素剤がアルコキシ-(NO2)2である、請求項61に記載の化合物。
【請求項６３】
RAがアンドロゲンから誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項６４】
アンドロゲンがDHEAである、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
アンドロゲンがテストステロンである、請求項63に記載の化合物。
【請求項６６】
式：
【化２９】
2010521423.tif 000328
の、請求項65に記載の化合物。
【請求項６７】
式：
【化３０】
2010521423.tif 000329
の、請求項66に記載の化合物。
【請求項６８】
RAが炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項６９】
RAが、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分である、請求項68に記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化３１】
2010521423.tif 000330
の、請求項69に記載の化合物。
【請求項７１】
式：
【化３２】
2010521423.tif 000331
の、請求項70に記載の化合物。
【請求項７２】
RAが抗癌剤から誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項７３】
抗癌剤がドキソルビシンである、請求項72に記載の化合物。
【請求項７４】
RAが抗菌剤から誘導される骨活性部分である、請求項51に記載の化合物。
【請求項７５】
抗菌剤がバンコマイシンである、請求項74に記載の化合物。
【請求項７６】
請求項1に記載の化合物の有効量を、治療対象に投与することを含む、それを必要とする治療対象の骨の症状を治療する方法。
【請求項７７】
骨の症状が代謝性骨疾患である、請求項76に記載の方法。
【請求項７８】
代謝性骨疾患が骨粗鬆症であり、RAがアンドロゲン、ステロイド系エストロゲン作用剤、非ステロイド系エストロゲン作用剤、一酸化窒素標的剤および炭酸脱水酵素阻害剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
治療対象が骨粗鬆症に関連する原発性の症状を有する、請求項78に記載の方法。
【請求項８０】
化合物の投与が治療対象の骨に蛋白同化作用を有する、請求項78に記載の方法。
【請求項８１】
骨の症状が原発性または続発性の骨癌であり、RAが抗癌剤から誘導される骨活性部分である、請求項76に記載の方法。
【請求項８２】
骨の症状が続発性の骨癌である、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
治療対象が続発性の骨癌を伴う原発性の癌を有する、請求項76に記載の方法。
【請求項８４】
原発性の癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、腎癌、または甲状腺癌である、請求項83に記載の方法。
【請求項８５】
骨の症状が細菌感染症であり、RAが抗菌剤から誘導される骨活性部分である、請求項76に記載の方法。
【請求項８６】
骨の症状が骨髄炎であり、RAが抗菌剤から誘導される骨活性部分である、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
治療対象が骨髄炎を伴う1次感染症を有する、請求項76に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で開示される主題は、骨の疾患および症状の予防および治療に関し、具体的には、骨への予防剤および治療剤の標的輸送に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨は、種々のカルシウム塩の結晶構造が重ね合わさった、プロテインマトリックス中の細胞からなる動的組織である。骨は動物の体の1次構造支持システムであるので、骨の疾患は重要な問題を生じ得る。例えば、骨疾患は、骨折、最適以下の機械的コンピテンス(competence)、最適以下の骨血流量、最適以下の骨治癒力、癌性形質転換（原発性および骨転移）、および感染症を含む。
【０００３】
骨疾患は、種々の態様で起こり得る。骨疾患は、例えば、骨に与えられる過剰な力、1次的な骨の症状、および他の症状を伴う2次的な骨の症状に起因し得る。骨の症状は、例えば代謝性骨疾患（MBDs）を含む。MBDsは、最適以下の機械的コンピテンスおよび骨折する可能性の増加に関連する、骨の脆弱化によって特徴付けられる症状である。骨粗鬆症はMBDの一例である。骨粗鬆症は、相対的に過剰な骨吸収によって引き起こされる骨の変性により特徴付けられる。臨床の骨粗鬆症は、閉経女性の約25%に見られ、年配の女性に無数の骨折を引き起こす潜在性の骨粗鬆症が、ずっと多く広がっている。MBDsの他の例は、限定されないが、骨が正常な骨より大きくかつ弱くなるような骨の異常成長により特徴付けられるページェット病；および異常に脆弱な骨により特徴付けられる骨形成不全症を含む。
【０００４】
動物の体の固定支柱としての役割に加えて、骨は種々の作用剤に応答する器官である。骨がある種の作用剤と相互作用し応答する能力を有する範囲で、骨と相互作用し、骨の中で所望の応答をもたらす能力を有する適当な作用剤を用いて、骨の症状に関する疾患を予防、診断または治療できる。例えば、骨粗鬆症に関して、骨と相互作用すると考えられ、現在、その症状の治療または予防に役に立つある種の作用剤がある。そのような作用剤には、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、リセドロネート）；カルシトニン；選択的エストロゲン受容体調節剤（SERMs）（例えば、ラロキシフェン）；選択的アンドロゲン受容体調節剤（SARMs）；成長因子；サイトカイン；エストロゲンまたはホルモン代償療法のために用いられる作用剤（ET/HRT）；および副甲状腺ホルモン（PTH）（例えば、テリパラチド）が含まれる。
【０００５】
これら公知の作用剤を用いる治療に関連する種々の欠点がある。例えば、PTHはいくらかの蛋白同化(anabolic)活性を有するけれども、ビスホスホネート、カルシトニン、SERMs、およびET/RHTは本来、抗異化的(anti-catabolic)であり、骨吸収を制限するように作用する。これに関して、抗異化化合物は、骨密度がさらに減少しないように保とうとすることで骨粗鬆症を治療するだけである。そのような作用剤に関連する種々の副作用も存在する。例えば、ビスホスホネート治療は、胃腸および食道のびらんに関連し、顎の骨壊死に関係する；SERM治療は深部静脈血栓症および体熱感に関係する；ET/HRTは乳癌および心疾患の危険性増加に関係する；そして、PTH治療は潜在的に、通常の非悪性の骨マトリックスに比べて減少した強度を有する骨マトリックスの形成で特徴付けられる、骨中で成長するタイプの癌、骨肉種（骨原性肉腫）の危険性増加することが示唆されており、それは、他の骨および他の器官へ転移しうる。例えば、本明細書中に参照として組み込まれる、Bilezikian JP (2006) N Engl J Med 355:2278-2281; Cranney A, Adachi JD (2005) Drug Saf 28:721-730; Marshall JK (2002) Expert Opin Drug Saf 1:71-78; Rossouw JE, et al.,Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321-333; Vahle JL, et al. (2002) Toxicol Pathol 30:312-321を参照。そのような公知の作用剤の動物への輸送に関連する種々の欠点もある、例えば、ビスホスホネートは乏しい経口の生物学的利用能を示し、カルシトニンは経口的に輸送できない、そしてPTHは注射されなければならない。さらに、いくつかの公知の作用剤は、骨への特異的な親和力を欠いているので、骨に作用する制限された能力を有する。すなわち、公知のいくつかの作用剤が動物に輸送されるとき、それらは特異的に骨に導かれない。これに関し、公知のいくつかの作用剤が動物に輸送されるとき、それらが骨と相互作用できないかまたは骨中の応答に影響を及ぼすのに多くの用量を必要とするように、それらは動物の体の中の非特異的な場所に輸送される。これに関しても、そのような作用剤が動物に輸送されるとき、それらは動物の体の望まない場所に導かれ、望まない副作用を招き得る。
【０００６】
したがって、上記で特定された欠点のいくつかまたは全てを満足に対処する、骨の疾患および症状を治療するための化合物、システム、および方法に対しての必要性が当該分野である。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書で開示される主題は、この書類で提供される情報の検討後に、当該技術分野における通常の技量を有する者に明らかになるであろうように、前記で確認された必要性のいくつかまたは全てを満たす。
【０００８】
この概要は、本明細書で開示される主題のいくつかの態様を記載しており、多くの場合、これらの態様の変化と置換を記載している。この概要は、多数のかつ種々の態様の単なる例である。示された態様の1以上の代表的な特長として言及されているものは、同様に例である。そのような態様は、一般的に、言及された特長を有するか有しないで存在する。同様に、これらの特長は、この概要に記載されていようとなかろうと、本明細書で開示される主題の他の態様に適用され得る。過度の繰り返しを避けるために、この概要は、そのような特長の全ての可能な組合せを記載していないし、提言していない。
【０００９】
本明細書で開示される主題は、骨に親和性を有する、化合物もしくは医薬的に許容されるそれらの組成物、または「骨標的化合物」を含む。本明細書で開示される主題は、興味ある症状、例えば骨に影響を及ぼす症状を治療するのに役立つ骨標的化合物および方法を含む。本明細書で開示される主題は、骨に興味ある作用剤を輸送するための方法をさらに含む。
【００１０】
本明細書で開示される主題の骨標的化合物は、いくつかの態様において、一般的に3つのユニットを含んでいる。該化合物の3つのユニットは、骨に親和性を有する骨標的部分（RT）；第3のユニットに骨標的部分を結合することができる連結部分（RL）；および第3のユニット（RA）である。したがって、本明細書で開示される主題の化合物は次の式：
【化１】
2010521423.tif 000003
によって表わされ得る。
【００１１】
第3のユニット（RT）は、骨活性部分、保護基、または水素もしくはヒドロキシであり得る。RAが骨活性部分である態様において、骨活性部分は骨と相互作用し骨に影響を及ぼす。骨活性部分は、興味ある症状を治療するときにその有効性のために選択され得る骨活性剤から誘導され得る。RAが保護基である態様において、保護基は化合物の安定性を維持するのに役立つ、例えば、連結部分に隣接する基がその化合物の他の部分と反応、例えば環化しないようにする。保護基を含む化合物は、該化合物を興味のある骨活性剤から誘導される骨活性部分と結合させることが望ましくなるまで、安定的に保存され得る。これに関し、保護基を含む化合物は、骨に関連する症状を治療するための化合物を製造するために役に立つ。いくつかの態様において、以下に記載されるように用いられる連結部分、RLの態様により、RAは水素またはヒドロキシである。本明細書で開示される主題は、RAが水素またはヒドロキシである化合物から誘導される塩を含み、その塩は、該化合物を骨活性部分と結合させることが望ましくなるまで、安定的に保存され得る。これに関し、RAが水素またはヒドロキシである化合物は、骨に関連する症状を治療するため化合物を製造するために役に立つ。
【００１２】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化２】
2010521423.tif 000004
（式中、RTは、
【化３】
2010521423.tif 000005
である）
で表わされ、ここで、RTはR1、R2またはR4で化合物と結合している。
【００１３】
いくつかの態様において、R1は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはRTがR1で上記の化合物と結合しているときは共有結合であり得る。R2は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはRTがR2で上記の化合物と結合しているときは共有結合であり得る。R3は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはカルボニル含有基であり得る。R4は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、カルボニル含有基、またはRTがR4で上記の化合物と結合しているときは共有結合であり得る。R5およびR6は独立して、水素、低級アルキルもしくはアリールである得るか、またはR5およびR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、約6〜約14の環原子を含み、全部で約18の炭素原子を含む環を形成することができ、ここで、その形成される環は、環が任意にヘテロ原子を含む置換基を有していてもよい、単環式、2環式、または3環式であり得る。R7はヒドロキシ、低級アルコキシまたはNR8 R9であり、R8およびR9は独立して水素または低級アルキルであり得る。化合物のいくつかの態様において、iは0〜3であり得、kは0〜3であり得、pは0〜4であり得、各Rqは独立して水素またはヒドロキシである。いくつかの態様において、XはO、NH、Sまたは共有結合であり得、X'はO、NH、Sまたは共有結合であり得る。化合物のいくつかの態様において、mは1〜3であり得、nは1〜4であり得、m＞1のとき、各nは独立して1〜4であり；各RSは独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたはヘテロ原子を有する低級アルキルであり得；DおよびGは独立して、共有結合、カルボニル、エポキシまたは無水物（anhydride）であり得；Eは共有結合、(CT2)r（ここで、Tは水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、rは0〜8である）、または(C)r（ここで、rは2〜8であり、炭素は不飽和であるか水素で部分的に飽和されている）であり得る。RAは水素、ヒドロキシ、保護基、または骨活性部分であり得る。
【００１４】
いくつかの態様において、R5およびR6は水素である。いくつかの態様において、R7はNR8R9である。いくつかの態様において、R8およびR9はともに水素である。いくつかの態様において、R3は水素である。
【００１５】
いくつかの態様において、RTは、
【化４】
2010521423.tif 000006
であり、RTはR1で上記の化合物と結合している。いくつかの態様において、RTは、
【化５】
2010521423.tif 000007
であり、RTはR1で上記の化合物と結合している。いくつかの態様において、RTは、
【化６】
2010521423.tif 000008
であり、RTはR1で上記の化合物と結合している。
【００１６】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化７】
2010521423.tif 000009
（式中、n'およびn''は独立して1〜4であり、X''はO、NH、Sまたは共有結合である）
で表わされ得る。
【００１７】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化８】
2010521423.tif 000010
で表わされ得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化９】
2010521423.tif 000011
で表わされ得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化１０】
2010521423.tif 000012
で表わされ得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化１１】
2010521423.tif 000013
で表わされ得る。
【００１８】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化１２】
2010521423.tif 000014
で表わされ得る。
【００１９】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化１３】
2010521423.tif 000015
で表わされ得る。
いくつかの態様において、RAは水素である。いくつかの態様において、RAは保護基である。いくつかの態様において、RAは、表A〜Dに示される骨活性剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはステロイドから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはエストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、ステロイド系エストロゲン作用剤はエストラジオールである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１４】
2010521423.tif 000016
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１５】
2010521423.tif 000017
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１６】
2010521423.tif 000018
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１７】
2010521423.tif 000019
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１８】
2010521423.tif 000020
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、非ステロイド系エストロゲン作用剤はゲニステインである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化１９】
2010521423.tif 000021
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２０】
2010521423.tif 000022
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤(nitric oxide agent)から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、一酸化窒素剤はアルコキシ-(NO2)2である。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２１】
2010521423.tif 000023
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２２】
2010521423.tif 000024
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、アンドロゲンはテストステロンである。いくつかの態様において、アンドロゲンはDHEAである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２３】
2010521423.tif 000025
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２４】
2010521423.tif 000026
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAは2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAは抗癌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、抗癌剤はドキソルビシンである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２５】
2010521423.tif 000027
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２６】
2010521423.tif 000028
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、抗菌剤はバンコマイシンである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２７】
2010521423.tif 000029
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化２８】
2010521423.tif 000030
で表わされ得る。
【００２０】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、式：
【化２９】
2010521423.tif 000031
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAはヒドロキシである。いくつかの態様において、RAは保護基である。いくつかの態様において、RAは表A〜Dに示される骨活性剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはステロイドから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはエストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、ステロイド系エストロゲン作用剤はエストラジオールである。いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、非ステロイド系エストロゲン作用剤はゲニステインである。いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、一酸化窒素剤はアルコキシ-(NO2)2である。いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、アンドロゲンはDHEAである。いくつかの態様において、アンドロゲンはテストステロンである。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化３０】
2010521423.tif 000032
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化３１】
2010521423.tif 000033
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、RAは2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化３２】
2010521423.tif 000034
で表わされ得る。いくつかの態様において、本化合物は、式：
【化３３】
2010521423.tif 000035
で表わされ得る。いくつかの態様において、RAは抗癌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、抗癌剤はドキソルビシンである。いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、抗菌剤はバンコマイシンである。
【００２１】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物を必要とする治療対象の骨の症状を治療する方法は、本明細書で開示される主題の化合物の有効量を治療対象に投与することを含む。いくつかの態様において、骨の症状は代謝性骨疾患である。いくつかの態様において、代謝性骨疾患は骨粗鬆症であり、RAは、アンドロゲン、ステロイド系エストロゲン作用剤、非ステロイド系エストロゲン作用剤、一酸化窒素標的剤(nitric-oxide-targeted agent)、および炭酸脱水酵素阻害剤から選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、治療対象は骨粗鬆症に関連した1次症状を有する。いくつかの態様において、化合物の投与は、治療対象の骨の蛋白同化作用を有する。いくつかの態様において、骨の症状は、原発性または続発性の骨癌であり、ここでRAは抗癌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、骨の症状は特発性の骨癌である。いくつかの態様において、治療対象は、続発性の骨癌を伴う原発性の癌を有する。いくつかの態様において、原発性の癌は乳癌、肺癌、前立腺癌、腎癌、または甲状腺癌である。いくつかの態様において、骨の症状は細菌感染症であり、ここでRAは抗菌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、骨の症状は骨髄炎であり、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、治療対象は骨髄炎を伴う1次感染症を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図1は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式162の化合物(BTA-3)を投与された動物の体重を時間の関数として表した折れ線グラフである。
【図２】図2は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式162の化合物(BTA-3)を投与された動物の子宮質量を表した棒グラフである。
【図３】図3は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式162の化合物(BTA-3)を投与された動物の体重に対する子宮質量の比を表した棒グラフである。
【図４】図4は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式162の化合物(BTA-3)を投与された動物の全骨密度を表した棒グラフである。
【図５】図5は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式162の化合物(BTA-3)を投与された動物の近位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図６】図6は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、式161の化合物(BTA-2)、または式の化合物162(BTA-3)を投与された動物の遠位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図７】図7は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の体重を時間の関数として表した折れ線グラフである。
【図８】図8は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の子宮質量を表した棒グラフである。
【図９】図9は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の体重に対する子宮質量の比を表した棒グラフである。
【図１０】図10は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の全骨密度を表した棒グラフである。
【図１１】図11は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の近位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図１２】図12は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の遠位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図１３】図13は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の左大腿骨骨幹の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図１４】図14は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を100または1000μg/kgの用量で投与された動物の血清オステオカルシンのレベルを表した棒グラフである。
【図１５】図15は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の体重を時間の関数として表した折れ線グラフである。
【図１６】図16は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の子宮質量を表した棒グラフである。
【図１７】図17は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の体重に対する子宮質量の比を表した棒グラフである。
【図１８】図18は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の全骨密度を表した棒グラフである。
【図１９】図19は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の近位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図２０】図20は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の遠位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図２１】図21は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の左大腿骨骨幹の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図２２】図22は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の骨梁骨体積比データを示した棒グラフである。
【図２３】図23は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物に対する、カスタマイズされた（customized）マイクロ-CTシステムにより収集されたデータを用いて作図された骨の3次元画像を含む。
【図２４】図24は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の脛骨の強度を示した棒グラフである。
【図２５】図25は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物に対する、体重を時間の関数として表した折れ線グラフである。
【図２６】図26は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の子宮質量を表した棒グラフである。
【図２７】図27は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の体重に対する子宮質量の比を表した棒グラフである。
【図２８】図28は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の局所の骨密度を表した棒グラフである。
【図２９】図29は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の近位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図３０】図30は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の遠位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図３１】図31は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物の左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図３２】図32は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物に対する、骨梁骨体積比データを表した棒グラフである。
【図３３】図33は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を10、100、または1000μg/kgの用量で投与された動物に対する、カスタマイズされたマイクロ-CTシステムにより収集されたデータを用いて作図された骨の3次元画像を含む。
【図３４】図34は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を1000μg/kgの用量で投与された動物のコラーゲンタイプI（CTX-I）のC-テロペプチドを測定することによって、骨吸収または骨のコラーゲンタイプIの破骨細-媒介の崩壊を表した棒グラフである。
【図３５】図35は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物に対する、体重を時間の関数として表した折れ線グラフである。
【図３６】図36は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物の子宮質量を表した棒グラフである。
【図３７】図37は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物の体重に対する子宮質量の比を表した棒グラフである。
【図３８】図38は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物の全骨密度を表した棒グラフである。
【図３９】図39は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物の近位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図４０】図40は、17-エチニルエストラジオール、アレンドロネート、副甲状腺ホルモン、または式133の化合物(BT-テストステロン)を3 mg/kgの用量で投与された動物の遠位左大腿骨の局所骨密度を表した棒グラフである。
【図４１】図41Aは、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された癌細胞に対する、コロニー形成アッセイの写真を含む。図41Bは、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された癌細胞に対する、コロニー形成アッセイの結果を表した棒グラフである。
【図４２】図42は、ドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、5日目および6日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４３】図43は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加することによって処理された細胞に対する、5日目および6日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４４】図44は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、1日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４５】図45は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、2日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４６】図46は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、3日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４７】図47は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、4日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４８】図48は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、5日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【図４９】図49は、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))の濃度を増加すること、またはドキソルビシンの濃度を増加することによって処理された細胞に対する、6日目の細胞増殖のデータを表した棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
実施態様の記載
本明細書で開示される主題の1以上の態様の詳細は、この明細書に示される。この明細書中に記載される態様の修飾、および他の態様は、この明細書で提供される情報の検討後に、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者に明らかになるであろう。この明細書で提供される情報、特に記載された代表的な態様の具体的な詳細は、主に理解の明瞭さのために提供されるものであって、それから理解されるものを不必要に限定するものではない。抵触の場合に、定義を含むこの書類の明細書が制御するであろう。
【００２４】
別に定義されていなければ、この明細書中で用いられる全ての技術的および科学的用語は、ここに開示される主題に属する通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により普通に理解される同じ意味を有する。この明細書に記載されたものと等価のいかなる方法、装置、および物質が、ここに開示される主題の実施または試験に用いることができるが、ここに代表的な方法、装置、および物質が記載される。
【００２５】
長年の特許の慣習に従い、用語「a」、「an」、および「the」は、請求項を含む本願で用いられるとき、「1以上（one or more)」を意味する。したがって、例えば「1つの細胞（a cell）」の言及は、「cells」などのような複数を含む。
【００２６】
別に示されていなければ、本明細書および請求項で用いられる、成分の量、反応条件のような性質などを表わす全ての数字は、全ての場合、用語「約」により変更されると理解されるべきである。したがって、それに反することが示されていなければ、本明細書および請求項で示された数値のパラメータは、ここに開示される主題によって得られることを求められる所望の性質に依存して変化することができる概算である。
【００２７】
本明細書で用いられるように、用語「約」は、質量(mass)、重量、容積、濃度もしくはパーセントの数値または量について言及するとき、そのような変動が開示された方法を行うのに妥当であるように、特定された量から、いくつかの態様において±20％、いくつかの態様において±10％、いくつかの態様において±5％、いくつかの態様において±1％、いくつかの態様において±0.5％、およびいくつかの態様において±0.1％の変動を包含することを意味する。
【００２８】
本明細書で用いられるように、次の言葉および語句は、それらが用いられる文脈が別のことを示す場合を除いて、一般的に以下に示す意味を有することが意図される。
【００２９】
「低級アルキル」は、一般式CnH2n+1（ここで、n=1〜約6である）を有するアルキル基を意味する。いくつかの態様において、n=1〜約3である。該基は直鎖状または分枝鎖状であり得る。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロ原子を有する低級アルキル」は、一般式CnXmHr（ここで、Xはヘテロ原子であり、n+m=2〜約6である）を意味する。いくつかの態様において、n+m=2〜約3である。該へテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、塩素、臭素、ヨウ素、および他のヘテロ原子から選択され得る。いくつかの態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。rは、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、n、Xおよびmを考慮して適当な正の自然数（整数）である。例えば、n=2で、Xが窒素で、m=1のとき、該基はC2NH6のようなr=6である。該基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。
【００３１】
「アルキル」は、一般式CnH2n+1（ここで、n=約6〜約18である）を有するアルキル基を意味する。該基は直鎖状または分枝鎖状であり得る。
【００３２】
「ヘテロ原子を有するアルキル」は、単独または他の基と組み合わせて用いられるとき、一般式CnXmHr（ここで、Xはヘテロ原子であり、n+m=約6〜約18である）を有する基を意味する。該へテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、塩素、臭素、ヨウ素、および他のヘテロ原子から選択され得る。いくつかの態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。rは、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、n、Xおよびmを考慮して適当な正の自然数（整数）である。例えば、n=5で、Xが窒素で、m=2のとき、該基はC5N2H13のようなr=13である。該基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。
【００３３】
「カルボニル含有基（carbonyl-containing）」は、カルボニル基を含有する基、例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、カルボン酸、またはアシル基を意味する。該基は1〜約6の炭素原子と少なくとも1つの酸素原子を含み得る。
【００３４】
「アリール」は、環炭素原子を含み、約5〜約14の環炭素原子でかつ合計で約18の環炭素原子またはペンダント(pendant)炭素原子を有する芳香族基を意味する。例として、フェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、トリル、キシリルなどを含む。
【００３５】
「アリール低級アルキル」は、本明細書で定義されるように、架橋する低級アルキル基と結合したアリール基を意味する。例として、ベンジル、フェネチル、ナフチルエチルなどを含む。
【００３６】
前記の基のそれぞれは、置換され得るか置換され得ない。例えば、「アルキル」はヒドロキシ、ヘテロ原子で置換された、置換アルキル、または低級アルキル基を含み得る。
【００３７】
本明細書で開示される主題は、骨に対して親和性を有する化合物、または医薬的に許容されるそれらの組成物、または「骨標的化合物」を含む。本明細書で開示される主題は、興味のある症状、例えば骨に影響を及ぼす症状を治療するのに有益な骨標的化合物および方法を含む。本明細書で開示される主題は、興味ある作用剤を骨に輸送するための方法をさらに含む。
【００３８】
本明細書で開示される主題の骨標的化合物は、いくつかの態様において、一般的に3つのユニットを含み得る。該化合物の3つのユニットは、骨に対して親和性を有する骨標的部分；骨標的部分を第3のユニットと結合することができる連結部分；および第3のユニットである。いくつかの態様において、第3のユニットは、骨と相互作用することができる骨活性部分である。例えば、骨活性部分は、骨に効果を有する骨活性剤から誘導することができる。他の態様において、第3のユニットは、骨標的化合物の安定性を維持することに役立つ保護基である。他の態様において、第3のユニットは、水素またはヒドロキシ基である。いくつかの態様において、該化合物は、第3のユニットが水素またはヒドロキシである化合物から誘導される塩であり、該塩は安定に維持され得る。
【００３９】
本明細書で開示される主題の化合物は、次の式：
【化３４】
2010521423.tif 000036
（式中、RTは骨標的部分を表し、RLは連結部分を表し、RAは骨活性部分、保護基、または水素もしくはヒドロキシを表わす）
により表わされ得る。いくつかの態様において、該化合物は、塩または溶媒和物、例えば医薬的に許容される塩または溶媒和物として提供され得る。
【００４０】
骨標的部分
本化合物の骨標的部分(RT)は、骨の細胞外無機マトリックスに対して親和性を有する。骨標的部分は、次の式で表わされ得る：
【化３５】
2010521423.tif 000037
（式中、
R1は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、またはアリールであり；
R2は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、またはアリールであり；
R3は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはカルボニル含有基であり；
R4は水素、低級アルキル、アルキル、アリール低級アルキル、アリール、またはカルボニル含有基であり；
R5とR6は独立して、水素、低級アルキル、もしくはアルキルであるか、またはR5とR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、約6〜約14の環炭素原子を含み、全部で約18までの炭素原子を含む環を形成し、その形成される環は単環式、2環式、または3環式であることができ、該環はヘテロ原子を含む置換基を任意に有することができ；
R7は水素、低級アルコキシまたはNR8 R9であり；
R8およびR9は独立して、水素または低級アルキルである）
【００４１】
本明細書で開示される主題の代表的な骨標的部分は、R1、R3、R5、およびR6がそれぞれ水素であり；R4がメチルであり；R7がアミノである、次の式で表わされ得る：
【化３６】
2010521423.tif 000038
【００４２】
本明細書で開示される主題のもう1つの代表的な骨標的部分は、R1、R3、R4、R5、およびR6がれぞれ水素であり；R7がアミノである、次の式で表わされ得る：
【化３７】
2010521423.tif 000039
【００４３】
本明細書で開示される主題のもう1つの代表的な骨標的部分は、R1、R3、R5、およびR6がれぞれ水素であり；R4がベンジルであり；R7がアミノである、次の式で表わされ得る：
【化３８】
2010521423.tif 000040
【００４４】
本明細書で開示される主題のもう1つの代表的な骨標的部分は、R1、R2、R3、R5、およびR6がれぞれ水素であり； R7がアミノである、次の式で表わされ得る：
【化３９】
2010521423.tif 000041
【００４５】
連結部分は、R1、R2、またはR4で骨標的部分と結合する。例えば連結部分がR1で骨標的部分と結合するとき、該化合物は次の式を有する：
【化４０】
2010521423.tif 000042
【００４６】
もう1つの非限定的な例として、連結部分がR7で骨標的部分と結合するとき、該化合物は次の式を有する：
【化４１】
2010521423.tif 000043
【００４７】
骨活性部分(RA)
本明細書で開示される主題のいくつかの態様において、RAは化合物の骨活性部分である。該骨活性部分は骨と相互作用し、骨に影響を及ぼす。該骨活性部分は、興味ある症状を治療するときに、その効果のために選択され得る骨活性部分から誘導され得る。骨活性剤から誘導される骨活性部分は、骨活性剤に関連する活性のいくらかまたは全てを維持しながらか、または骨活性剤と比較して高められた活性を得ながら、化合物の残りの部分と結合させるのに必要なように、骨活性剤に対して修飾され得る。例えば、化合物と連結された後に骨活性剤から誘導される骨活性部分は、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者に明らかなように、より少ない脱離基（例えば、より少ない水素、より少ないヒドロキシ、より少ない共有結合、またはより少ない別の脱離基）の骨活性剤の構造か、またはを1つの結合基を含む活性剤の構造を有し得る。
【００４８】
理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、一旦本化合物の実施態様が、骨と相互作用するために骨に輸送されると、骨活性部分は化合物から開裂し、隣接する骨と相互作用することができるフリーの骨活性剤になり得るであろう。あるいは、一旦本化合物の実施態様が骨に輸送されると、骨活性部分は、骨標的化合物の一部として骨と相互作用し得るであろう。
【００４９】
本明細書で開示される主題の化合物の代表的な骨活性部分は、ステロイド剤を含むがこれに限定されず、アンドロゲンを含むがこれに限定されず、ステロイド系エストロゲン作用剤、および他の性ホルモン；エストロゲン作用剤、ステロイド系エストロゲン作用剤を含むがこれに限定されず、エストロゲン前駆体、エストロゲン類縁物質および代謝物、植物由来のエストロゲンを含む非ステロイド系エストロゲン作用剤；炭酸脱水酵素阻害剤；一酸化窒素剤；抗腫瘍剤または抗癌剤；抗菌剤；および他の骨活性剤を含む、骨活性剤から誘導され得る。本明細書で開示される主題の化合物の骨活性部分が誘導され得る骨活性剤の例は、表A〜Dに示される。
【００５０】
【表１】
2010521423.tif 000044
【００５１】
【表２】
2010521423.tif 000045
【００５２】
【表３−１】
2010521423.tif 000046
【００５３】
【表３−２】
2010521423.tif 000047
【００５４】
【表３−３】
2010521423.tif 000048
【００５５】
【表４】
2010521423.tif 000049
【００５６】
前記のように、本明細書で開示される主題の化合物のいくつかの態様の骨活性部分は、骨と相互作用し、骨に影響を及ぼし、骨に所望の効果を有する。所望の効果は、例えば治療される骨の症状に基づいて変わり得る。本明細書で開示される主題の化合物は、表EおよびFに示されるものを含む、種々の骨の症状を治療するために骨に作用し得る。
【００５７】
【表５】
2010521423.tif 000050
【００５８】
【表６】
2010521423.tif 000051
【００５９】
表Eを参照して、いくつかの態様において、骨活性部分が表A〜Cに示される骨活性剤から誘導される化合物は、代謝性骨疾患を含む骨の症状を治療するために用いられ得る。いくつかの態様において、代謝性骨疾患が治療されるとき、抗異化作用、蛋白同化作用、またはそれらの組合せが望まれる。いくつかの態様において、骨活性部分が表A〜Cに示される骨活性剤から誘導される化合物は、骨折を含む骨の症状を治療するために用いられ得る。いくつかの態様において、骨折が治療されるとき、蛋白同化作用が望まれる。いくつかの態様において、骨活性部分が一酸化窒素剤（例えば、表Cに示されるような一酸化窒素剤）である骨活性剤から誘導される化合物は、骨折を含む骨の症状を治療するために用いられ得る。いくつかの態様において、骨活性部分が血管拡張剤である骨活性剤から誘導される化合物は、骨折を含む骨の症状を治療するために用いられ得る。
【００６０】
続けて表Eを参照して、いくつかの態様において、骨活性部分が抗癌剤（例えば、表Dに示される抗癌剤）である骨活性剤から誘導される化合物は、抗癌作用が望まれる原発性または転移性骨癌を治療するために用いられ得る。いくつかの態様において、骨活性部分が抗菌剤である骨活性剤から誘導される化合物は、骨の感染症を治療するために用いられ得る。例えば、骨活性部分が抗菌剤（例えば、表Dに示される抗菌剤）から誘導される化合物は、抗菌作用が望まれる骨髄炎を治療するために用いられ得る。
【００６１】
表Fを参照して、原発性の症状を有する治療対象に、続発性の症状を治療するために有益な化合物を投与することが時々望まれ得る。いくつかの態様において、治療対象は、表Fで特定されているような、骨粗鬆症のような代謝性骨疾患である続発性の骨症状を伴う1以上の原発性の症状を有するとして特定され得る。その結果、該治療対象は骨粗鬆症を治療するための化合物が投与され得る。いくつかの態様において、そのような治療は、予防治療、例えば骨粗鬆症の進行の停止または抑制を含む。いくつかの態様において、治療対象は、骨に転移することが可能な原発性の癌を有するとして特定され得る。その結果、該治療対象は、抗癌作用が望まれる骨癌を治療するための化合物を投与され得る。これに関し、いくつかの態様において、そのような治療は、予防治療、例えば骨癌の進行の停止または抑制を含む。いくつかの態様において、治療対象は、続発性の骨の症状、骨髄炎を引き起こすことが可能な原発性の感染症を有するとして特定され得る。その結果、該治療対象は、抗菌作用が望まれる骨髄炎を治療するための化合物が投与され得る。これに関し、いくつかの態様において、そのような治療は、予防治療、例えば骨髄炎の進行の停止または抑制を含む。
【００６２】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を含む化合物は、骨に対して抗異化作用を有し得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を含む化合物は、骨に対して蛋白同化作用を有し得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を含む化合物は、骨に対して抗異化作用および蛋白同化作用を有し得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を有する化合物は、骨に対して抗癌作用を有し得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を含む化合物は、骨に対して抗菌作用を有し得る。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨活性部分を含む化合物は、骨に対して抗生物作用を有し得る。いくつかの態様において、該化合物は、原発性および／または続発性の骨の症状を治療するのに有益な他の化合物を含む相乗(synergistic)組成物で提供され得る。
【００６３】
本明細書で用いられるように、異化作用は、骨質量、骨密度および／または骨強度において正味の減少を招く作用である。本明細書で用いられるように、抗異化作用は、異化作用の度合の減少を招く作用である。骨質量、骨密度および／または骨強度の減少は、第2の骨の測定（例えば、治療時または後の時点）に対する第1の骨の測定（例えば、コントロールまたは先の時点）を比較することにより確認され得る。骨質量、骨密度、および骨強度は、当該技術分野における通常の技量を有する者に公知の方法を用いて測定し得る。
【００６４】
本明細書で用いられるように、蛋白同化作用は、骨強度の増加；または骨質量もしくは骨密度の増加、および骨強度の増加を招く作用である。骨質量または骨密度の増加、および骨強度の増加は、正味の骨形成が促進されている証拠を提供する。骨質量または骨密度の増加、および骨強度の増加は、第2の骨の測定（例えば、治療時または後の時点）に対する第1の骨の測定（例えば、コントロールまたは先の時点）を比較することにより測定され得る。骨質量または骨密度は、当該技術分野における通常の技量を有する者に公知の方法を用いて測定され得る。いくつかの態様において、興味ある化合物での治療により影響が及ぼされる必須の骨質量または骨密度の増加は、第1の骨の測定と第2の骨の測定が比較されるとき、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約35％の増加である。
【００６５】
骨強度の増加は、第2の骨強度の測定に対する第1の骨強度の測定を比較することにより測定され得る。いくつかの態様において、骨強度の増加は、興味ある化合物での治療後の骨試料の骨強度（第2の骨強度の測定）対して、未治療のコントロールの骨強度（第1の骨強度の測定）を比較することにより測定され得る。いくつかの態様において、骨強度の増加は、興味ある化合物での治療後の骨試料の骨強度（第2の骨強度の測定）対して、興味ある化合物での治療前の骨試料の骨強度（第1の骨強度の測定）を比較することにより測定され得る。骨の機械的能力は、当該技術分野における通常の技量を有する者に公知の方法、例えば、適当な試験治療対象、例えばマウス、ラットからの骨試料に対する鈍い圧入力(blunt indentation force)、3点曲げ破壊試験またはねじりの測定を用いて測定され得る。骨強度のパーセント(％)変化は、次の式を用いて計算され得る：
％変化 = [(BS2 - BS1) / BS1]×100
（ここで、BS1は第1の骨強度測定であり、BS2は第2の骨強度測定である）
骨強度の増加は、骨強度の変化が0より大きい、すなわち正の％変化である場合に確認される。いくつかの態様において、本化合物での治療で影響が及ぼされる骨強度の増加は、少なくとも約1％の骨強度の増加である。他の態様において、本化合物での治療で影響が及ぼされる必須の骨強度の増加は、第1の骨強度と第2の骨強度が比較されるとき、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、または少なくとも約200％の骨強度の増加である。
【００６６】
いくつかの態様において、例えば、骨強度がヒト治療対象で評価されるようとする場合、骨折発生が記録され得るし、骨強度の増加は、骨折の発生減少の傾向がある場合に確認され得る。
【００６７】
蛋白同化作用を証明する必要は必ずしもないが、正味の骨形成の促進を証明するための追加情報を得ることはできる。例えば、骨形成のある種のバイオマーカーに対してのアッセイを行うことができる（本明細書中にこれらの参照として組み込まれる、MJ Seibel Clin Biochem Rev 26:97 (2005)またはPD Delmas らによるOsteoporosis Int. suppl. 6 S2-17 (2000)の"The Use of Biochemical Markers of Bone Turnover in Osteoporosis"を参照）。別の例として、本明細書中にこの参照として組み込まれる、Riggs BLおよびParfitt AM, "Drugs Used to Treat Osteoporosis: The Critical Need for a Uniform Nomenclature Based on Their Action on Bone Remodeling," J. Bone and Mineral Res. 20:2 (2005)に記載のようにして情報が収集され得る。これに関して、いくつかの態様において、蛋白同化作用は、本明細書の実施例に記載のようにして、適当な試験試料における骨形成のバイオマーカー、例えばオステオカルシン、コラーゲンタイプIが検出される場合に確認され得る。いくつかの態様において、蛋白同化作用は、骨形成の刺激を評価するアッセイ、例えば本明細書の実施例に記載の頭蓋冠注入に従って確認され得る。
【００６８】
本明細書で用いられるように、抗菌作用は、細菌感染症を含む微生物感染症の（本明細書で定義されるような）治療を招く作用である。いくつかの態様において、本化合物は、骨と相互作用し、骨に関連する細菌感染症を治療することにより骨に影響を及ぼし得る。いくつかの態様において、抗菌作用は、バクテリアのような微生物による感染を防ぐことを含むか、もしくは微生物の成長を阻害することを含むか、または微生物への直接的な殺菌作用を働かすことにより感染を防ぐことを含む。
【００６９】
本明細書で用いられるように、抗癌作用は、癌の（本明細書で定義されるような）治療を招く作用である。いくつかの態様において、抗癌作用は、癌細胞の成長を遅くするかまたは癌細胞を殺すことを含む。いくつかの態様において、抗癌作用は、骨への原発性癌の転移を防ぐことを含む。いくつかの態様において、抗癌作用は、骨に関連する癌細胞を殺すことを増強すること（例えば、化学療法増強剤または放射線感受性増強剤として作用すること）を含む。癌治療に関し、抗癌剤を含む化合物は、原発性の骨癌（例えば、原発性の骨肉種）および／または続発性の骨癌、すなわち転移性の骨癌に対して有効となり得る。続発性の骨癌の場合、乳癌、肺癌、前立腺癌、腎癌、および甲状腺癌が、非常に一般的な骨に転移する原発性の癌のタイプである。本明細書で開示される主題の化合物の骨活性部分が誘導される抗癌剤は、原発性腫瘍の場所に基づき選択され得ることが検討される。例えば、本明細書で開示される主題の化合物が、続発性の癌を治療するために用いられるとき、その効果は、骨に転移してしまっているか、または転移する能力を有する原発性の癌に対して特に有効である骨活性部分により増強され得る。
【００７０】
前記の段落は、ある種のもしくは興味ある症状および／または所望する効果についての情報を含むが、興味ある他の症状および／または所望する他の効果が、本明細書で開示される主題により検討される。例えば、いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、筋肉萎縮、筋肉質量の損失、軸骨格の骨を囲む筋肉の損失に対する治療に役に立ち得る。いくつかの態様において、骨活性部分が、テストステロンのようなステロイドから誘導される化合物は、筋肉萎縮の治療に対する治療に役に立ち得る（例えば、テストステロンから誘導される骨活性部分を含む、以下に示される式33の化合物は、筋肉萎縮に対する治療に役に立ち得る）。別の例として、いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、興味ある第2の化合物の輸送を促進することに役立ち得る。例えば、いくつかの態様において、第2の化合物は、血管拡張剤である骨活性部分か、または血管拡張剤である骨活性剤から誘導される骨活性部分を含む、本明細書で開示される主題の化合物と一緒に実質的に同時に投与され得る。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、本明細書で開示される主題の骨標的血管拡張剤により影響を及ぼされる血液の骨への輸送の増加が、興味ある第2の化合物の骨への輸送を促進し得ると考えられる。いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の骨標的血管拡張剤は、表Cに示されるような一酸化窒素剤のような一酸化窒素剤（NO供与剤）から誘導される骨活性部分を含む。
【００７１】
保護基（RA)
式1を参照して、本化合物のいくつかの態様において、RAは保護基である。該保護基は、例えば、連結部分に隣接する基が化合物の他の部分と反応する、例えば環化することを阻止することにより、化合物の安定性を維持するのに役立ち得る。保護基を含む化合物は、該化合物を骨活性部分と結合させることが望まれるようになるまで、安定に保存され得る。これに関して、保護基を含む化合物は、骨に関連する症状を治療するための化合物を製造するのに役立ち得る。
【００７２】
用いられ得る保護基の例は、t-ブトキシカルボニル（t-BOC）またはt-ブトキシ、フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）またはフルオレニルメトキシ、および本明細書中にこの参照として組み込まれる、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., by Peter G. M. Wuts, and Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, inc., Hoboken, NJ, 2006に記載されているもののような他の適当な保護基を含む。通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、適当な保護基は、本明細書に開示される化合物と一緒に使用するために選択することができ、それは、該化合物が安定的に保存されることを可能にし、該化合物が骨に関連する症状を治療するための化合物を製造するために用いられることを可能にする、すなわち、保護基が除去され、骨標的部分が化合物と結合することを可能にする。これに関して、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者が理解するであろうように、t-ブトキシカルボニル（t-BOC）またはt-ブトキシ、またはフルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）またはフルオレニルメトキシが、いくつかの態様において適当な保護基であり得るとしても、それらは他の態様においては適当ではない。
【００７３】
保護基がt-BOCである、本明細書で開示される主題のいくつかの態様において、該化合物は次の式により表わされうる：
【化４２】
2010521423.tif 000052
【００７４】
保護基がFMOCである、本明細書で開示される主題のいくつかの態様において、該化合物は次の式により表わされうる：
【化４３】
2010521423.tif 000053
【００７５】
水素、またはヒドロキシ（RA）
式1を参照して、本化合物のいくつかの態様において、RAは、用いられる連結部分、RL（以下に記載されるとおりである）の態様に依存して、水素またはヒドロキシである。本明細書で開示される主題は、RAが水素またはヒドロキシである化合物から誘導される塩を含み、該塩は、化合物を骨活性部分と結合させることが望まれるようになるまで安定的に保存され得る。これに関して、RAが水素またはヒドロキシである化合物が、骨に関連する症状を治療するための化合物を製造するのに役立ち得る。
【００７６】
連結部分
本化合物の連結部分（RL）は、骨標的部分（RT）と骨活性部分、保護基、または水素もしくはヒドロキシ（RA）とを結合し、分離する。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、骨活性部分を含む態様において、連結部分は骨標的部分と骨活性部分とを分離し、骨と相互作用するときに骨活性部分の立体的障害を限定すると考えられる。
【００７７】
連結部分は、次の式を参照して記載され得る：
【化４４】
2010521423.tif 000054
（式中、連結部分はRTとRAの間に広がっている）
【００７８】
式11の連結部分に関して、iは0〜約3であることができ、kは0〜約3であることができ、pは0〜約4であることができ、ここで、i、kおよびpは互いに独立して変化することができる。例えば、代表的な態様において、次の式で表わされるように、iは1であり、kは2であり、pは0であることができる：
【化４５】
2010521423.tif 000055
【００７９】
別の代表的な態様において、次の式で表わされるように、iは2であり、kは2であり、pは2であることができる：
【化４６】
2010521423.tif 000056
【００８０】
別の代表的な態様において、次の式で表わされるように、iは3であり、kは3であり、pは1であることができる：
【化４７】
2010521423.tif 000057
【００８１】
別の代表的な態様において、次の式で表わされるように、iは0であり、kは0であり、pは0であることができる：
【化４８】
2010521423.tif 000058
【００８２】
Rqとして定義される連結部分の基は、水素またはヒドロキシであり得、互いに独立して変化し得る。例えば、i、kおよびpがそれぞれ0である次の式で示されるように、全てのRqがヒドロキシであり得る：
【化４９】
2010521423.tif 000059
【００８３】
各Rq基の定義は独立している。例えば、i、kおよびpがそれぞれ0である次の式で示されるように、一方のRq基が水素であり、他方のRq基がヒドロキシであり得る：
【化５０】
2010521423.tif 000060
【００８４】
Xとして定義される連結部分の基は、O、NH、S、または共有結合であり得；X'として定義される基は、O、NH、S、または共有結合であり得；ここで、XおよびX'は互いに独立して変化し得る。いくつかの態様において、X'およびXの少なくとも1つは、共有結合である。例えば、XがOであり、X'が共有結合であり、一方のRq基が水素であり、他方のRq基がヒドロキシであり、i、kおよびpがそれぞれ0であるとき、代表的化合物は次の式で表わされ得る：
【化５１】
2010521423.tif 000061
【００８５】
別の例として、Xが共有結合であり、X'がNHであり、両Rq基がヒドロキシであり、iが2であり、kが2であり、pが0であるとき、代表的化合物は次の式で表わされ得る：
【化５２】
2010521423.tif 000062
【００８６】
連結部分は、R1、R2またはR4で骨標的部分（RT）と結合し得る。例えば、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合するとき、該化合物は次の式で表わされ得る：
【化５３】
2010521423.tif 000063
【００８７】
前記のように、化合物の第3のユニットRAは、骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）；保護基；または水素から選択され得る。RAが骨活性部分であるとき、連結部分は骨活性部分に結合し、加水分解に対する感受性を最小にし（例えばエーテル連結）、化合物の生物学的利用能を増加することが検討される。すなわち、理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、加水分解に対する感受性が最小にされれば、化合物は骨に輸送され、骨に作用し得る。
【００８８】
代表的な態様において、RAは、次の式で表わされる、エストラジオールから誘導される骨活性部分であり得る：
【化５４】
2010521423.tif 000064
【００８９】
式23で示されるように、エストラジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストラジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、化合物の骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーから誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、エストラジオールの17-β-エナンチオマーが活性な異性体であると考えられる。
【００９０】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがエストラジールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化５５】
2010521423.tif 000065
【００９１】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが2であり、X'が共有結合であり、XがNHであり、RAがエストラジールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化５６】
2010521423.tif 000066
【００９２】
いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤、ゲニステインから誘導される骨活性部分であり得る：
【化５７】
2010521423.tif 000067
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲンステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【００９３】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化５８】
2010521423.tif 000068
【００９４】
いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは一酸化窒素標的剤、アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分であり得る：
【化５９】
2010521423.tif 000069
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【００９５】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化６０】
2010521423.tif 000070
【００９６】
いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）から誘導される骨活性部分であり得る：
【化６１】
2010521423.tif 000071
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【００９７】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが2であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがDHEAから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化６２】
2010521423.tif 000072
【００９８】
いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導され骨活性部分であり得る：
【化６３】
2010521423.tif 000073
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【００９９】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが0であり、kが0であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化６４】
2010521423.tif 000074
【０１００】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化６５】
2010521423.tif 000075
より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしているが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１０１】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが0であり、kが0であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化６６】
2010521423.tif 000076
【０１０２】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化６７】
2010521423.tif 000077
より少ない水素のドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしているが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１０３】
別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化６８】
2010521423.tif 000078
【０１０４】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導され得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは抗菌剤、バンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化６９】
2010521423.tif 000079
バンコマイシンから誘導される骨活性部分はより少ない水素のバンコマイシンであり、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしているが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１０５】
いくつかの作用剤が、骨活性部分として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のX'とXの間のカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与することが注目される。バンコマイシンはそのような作用剤である。骨活性部分がそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、X'はO、NH、またはSであり得、Xは共有結合であり、pは0である。
【０１０６】
これに関して、代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合であり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化７０】
2010521423.tif 000080
【０１０７】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、RAが保護基であり、その選択される保護基がフルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）であり、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化７１】
2010521423.tif 000081
【０１０８】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、RAが保護基であり、その選択される保護基がt-ブトキシカルボニル（t-BOC）であり、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化７２】
2010521423.tif 000082
【０１０９】
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、RA基として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のX'とXの間のカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。保護基FMOCおよびt-BOCがそのような作用剤である。骨活性部分がそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、X'はO、NH、またはSであり得、Xは共有結合であり、pは0である。そのように、式40および41において、X'がNHであり、Xが共有結合であり、pが0であることが注目される。
【０１１０】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、RAがOHであり、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R4がCH3であり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化７３】
2010521423.tif 000083
【０１１１】
いくつかの代表的な態様において、連結部分は、次の式で示されるように、R4で骨標的部分（RT）と結合し得る：
【化７４】
2010521423.tif 000084
【０１１２】
前記のように、化合物の第3のユニットRAは、骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）；保護基；または水素から選択され得る。RAが骨活性部分であるとき、連結部分は骨活性部分に結合し、加水分解に対する感受性を最小にし（例えばエーテル連結）、化合物の生物学的利用能を増加することが検討される。すなわち、理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、加水分解に対する感受性が最小にされれば、化合物は、骨活性部分が化合物から開裂される以前に、骨に輸送され、骨に作用し得る。
【０１１３】
代表的な態様において、次の式で表わされるように、RAはエストラジオールかる誘導される骨活性部分であり得る：
【化７５】
2010521423.tif 000085
【０１１４】
エストラジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストラジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、本化合物の骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーから誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、17-β-エナンチオマーが活性な異性体と考えられる。
【０１１５】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、XおよびX'がそれぞれ共有結合であり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化７６】
2010521423.tif 000086
【０１１６】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが2であり、X'が共有結合であり、XがNHであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化７７】
2010521423.tif 000087
【０１１７】
いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤、ゲニステインから誘導される骨活性部分であり得る：
【化７８】
2010521423.tif 000088
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲニステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１１８】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化７９】
2010521423.tif 000089
【０１１９】
いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは一酸化窒素剤、アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分であり得る：
【化８０】
2010521423.tif 000090
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１２０】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化８１】
2010521423.tif 000091
【０１２１】
いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、DHEAから誘導される骨活性部分であり得る：
【化８２】
2010521423.tif 000092
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１２２】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが2であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAがDHEAから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化８３】
2010521423.tif 000093
【０１２３】
いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化８４】
2010521423.tif 000094
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１２４】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれHであり、iが0であり、kが0であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化８５】
2010521423.tif 000095
【０１２５】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化８６】
2010521423.tif 000096
より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしているが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１２６】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれHであり、iが0であり、kが0であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化８７】
2010521423.tif 000097
【０１２７】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化８８】
2010521423.tif 000098
ドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のドキソルビシンであるが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１２８】
別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'およびXがそれぞれ共有結合であり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化８９】
2010521423.tif 000099
【０１２９】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは抗菌剤、バンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化９０】
2010521423.tif 000100
バンコマイシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ないヒドロキシのバンコマイシンであるが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１３０】
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、骨活性部分として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のX'とXの間のカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。バンコマイシンはそのような作用剤である。骨活性部分がそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、X'はO、NH、またはSであり得、Xは共有結合であり、pは0である。
【０１３１】
これに関して、代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合であり、RAがバンコマイシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化９１】
2010521423.tif 000101
【０１３２】
いくつかの態様において、RAは保護基である。いくつかの態様において、本化合物は、RAが保護基であり、該保護基がフルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）であり、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化９２】
2010521423.tif 000102
【０１３３】
いくつかの態様において、本化合物は、RAが保護基であり、該保護基がt-ブトキシカルボニル（t-BOC）であり、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、X'がNHであり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化９３】
2010521423.tif 000103
【０１３４】
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、RA基として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のX'とXの間のカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。保護基、FMOCおよびt-BOCはそのような作用剤である。RAがそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、X'はO、NH、またはSであり得、Xは共有結合であり、pは0である。そのように、式61および62において、X'がNHであり、Xが共有結合であり、pが0であることが注目される。
【０１３５】
いくつかの態様において、RAはヒドロキシであり得る。いくつかの態様において、本化合物は、RAがOHであり、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、R1、R2、R3、R5およびR6がれぞれHであり、R7がNH2であり、RqがそれぞれOHであり、iが2であり、kが2であり、pが0であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化９４】
2010521423.tif 000104
【０１３６】
式12および式13の連結部分の態様は、ここに記載される。連結部分の長さは、本明細書で開示される主題の態様に依存して変化し得る。式12および式13の連結部分の態様に関し、mは1〜約3であり、nは1〜約4であり得る。例えば、m=1およびn=2であるとき、該化合物は次の式で表わされ得る：
【化９５】
2010521423.tif 000105
【０１３７】
別の例として、m=1およびn=3であるとき、該化合物は次の式で表わされ得る：
【化９６】
2010521423.tif 000106
【０１３８】
m＞1のとき、複数のn-グループが提供される。複数のn-グループが提供されるとき、各nは独立して1〜約4である。例えば、m=3のとき、3つのn-グループ、n'、n''、およびn'''が提供され、それらはそれぞれ独立して1〜約4である。式12の連結部分に関し、m=2のとき、次の式に示されるように、2つのn-グループ、n'およびn''が提供される：
【化９７】
2010521423.tif 000107
式68の化合物において、n'およびn''は独立して1〜約4であり得る。例えば、m=2、n'=1およびn''=2であるとき、次の式による化合物が提供される：
【化９８】
2010521423.tif 000108
【０１３９】
式13の連結部分に関して、XはO、NH、Sまたは共有結合であり得る。m＞1のとき、1以上のXが存在するが、そのような場合、RA隣接のm-グループのXのみが共有結合以外のものであり得る。m=2である次の式において、2つのn-グループ、n'およびn''が提供され、2つのX、X'およびX''が提供される：
【化９９】
2010521423.tif 000109
式70の各n-グループ、n'およびn''は、独立して1〜約4である。しかしながら、RA隣接のm-グループのXのみが共有結合以外のものであり得る。そのようなものとして、X'は共有結合でなければならないが、隣接RAのm-グループX''のXであるX''はO、NH、Sまたは共有結合であり得る。例えば、次の式の化合物において、m=2、n'=1およびn''=2、X'は共有結合であり、X''はNHである：
【化１００】
2010521423.tif 000110
【０１４０】
RSとして定義される連結部分の基は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり得る。例えば、mが1であり、nが2である場合の次の式で示されるように、全てのRS基は水素であり得る：
【化１０１】
2010521423.tif 000111
【０１４１】
各RS基の定義は独立している。例えば、mが1であり、nが2である次の式で示されるように、あるRS基が水素であるが、他方はヒドロキシであり得、式75でXは共有結合である：
【化１０２】
2010521423.tif 000112
【０１４２】
本明細書で開示される主題の他の代表的な化合物は、あるRS基が水素であり、他方のRS基がヒドロキシであり、別のRS基がメチルであり、mが1であり、nが2であり、式77でXは共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化１０３】
2010521423.tif 000113
【０１４３】
D、EおよびGで定義される連結部分の基は、次のとおりである。
【０１４４】
DおよびGは独立して、共有結合；
【化１０４】
2010521423.tif 000114
アミンと反応することができる、より少ない脱離基の他の官能基から選択される。すなわち、例えば、アシルハライド（Y-C=O）は、アミンと反応することができる官能基であり、カルボニル
【化１０５】
2010521423.tif 000115
は、より少ないハロゲン原子（Y）の少ないアシルハライドである。
【０１４５】
Eは、共有結合；-(CT2)r-（ここで、TはH、OHまたは低級アルキルであり、r=1〜約8である）；および-(C)r-（ここで、r=2〜約8であり、炭素は不飽和であるか、またはHで部分的に飽和されている）から選択される。
【０１４６】
本明細書で開示される主題の代表的な化合物は、Dが
【化１０６】
2010521423.tif 000116
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化１０７】
2010521423.tif 000117
【０１４７】
D、EおよびGは、例えば、連結基が結合される化合物の部分に基づいて選択される。例えば、式13の連結部分が用いられるとき、連結部分の-D-E-G-部分は、化合物の骨標的部分に隣接する。連結部分は、次の式で示されるように、R1で骨標的部分（RT）に結合させ得る：
【化１０８】
2010521423.tif 000118
【０１４８】
式13の連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合するとき、当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、Gはアミンと反応することができる、より少ない脱離基の官能基、例えば式
【化１０９】
2010521423.tif 000119
から選択することが有利となり得る。これに関し、本明細書で開示される主題の代表的な化合物は、式13の連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１１０】
2010521423.tif 000120
であり、Eが-(CH2)2-である、次の式で表わされ得る：
【化１１１】
2010521423.tif 000121
【０１４９】
前記のように、式13の連結部分が選択されるとき、本化合物の第3のユニットRAは、骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）；保護基；またはヒドロキシから選択され得る。
【０１５０】
いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から選択され得る。いくつかの態様において、RAは、DおよびGがそれぞれ式
【化１１２】
2010521423.tif 000122
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、エストラジオールから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１１３】
2010521423.tif 000123
【０１５１】
エストラジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストラジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、本化合物の骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーかる誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、エストラジオールの17-β-エナンチオマーが活性異性体であることが考えられる。
【０１５２】
本明細書で開示される主題の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１１４】
2010521423.tif 000124
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１１５】
2010521423.tif 000125
【０１５３】
いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導され得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１１６】
2010521423.tif 000126
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で示されるように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤、ゲニステインから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１１７】
2010521423.tif 000127
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲニステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１５４】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１１８】
2010521423.tif 000128
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１１９】
2010521423.tif 000129
【０１５５】
いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１２０】
2010521423.tif 000130
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、RAは一酸化窒素剤、アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分であり得る：
【０１５６】
【化１２１】
2010521423.tif 000131
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１５７】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１２２】
2010521423.tif 000132
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１２３】
2010521423.tif 000133
【０１５８】
いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１２４】
2010521423.tif 000134
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、DHEAから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１２５】
2010521423.tif 000135
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１５９】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、次の式で表わされ得る：
【化１２６】
2010521423.tif 000136
【０１６０】
（ここで、連結部分はR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGはそれぞれ
【化１２７】
2010521423.tif 000137
であり、Eは-(CH2)2-であり、mは1であり、nは2であり、Xは共有結合であり、各RSは水素であり、R2、R3、R5、R6はそれぞれHであり、R4はメチルであり、R7はアミノであり、RAはDHEAから誘導される）
【０１６１】
いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１２８】
2010521423.tif 000138
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１２９】
2010521423.tif 000139
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１６２】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１３０】
2010521423.tif 000140
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１３１】
2010521423.tif 000141
【０１６３】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１３２】
2010521423.tif 000142
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１３３】
2010521423.tif 000143
2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドでありならが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１６４】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１３４】
2010521423.tif 000144
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１３５】
2010521423.tif 000145
【０１６５】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１３６】
2010521423.tif 000146
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１３７】
2010521423.tif 000147
ドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のドキソルビシンでありならが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１６６】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１３８】
2010521423.tif 000148
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１３９】
2010521423.tif 000149
【０１６７】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１４０】
2010521423.tif 000150
であり、Eが-(CH2)2-である、次の式で表わされるように、RAは抗菌剤、バンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１４１】
2010521423.tif 000151
バンコマイシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ないヒドロキシのバンコマイシンでありならが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１６８】
いくつかの作用剤が、骨活性部分として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のXに隣接するカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与することが注目される。バンコマイシンがそのような作用剤である。骨活性部分がそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、RAに隣接するm-グループのXは共有結合以外もの、すなわちO、NH、またはSである。前記で注目されたように、式70を参照して、m＞1のとき、1以上のXが存在するが、RAに隣接するm-グループのXだけは共有結合以外のものであり、他のいかなるXは共有結合でなければならない。
【０１６９】
そのように、いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGがそれぞれ
【化１４２】
2010521423.tif 000152
であり、Eが-(CH2)2-であり、mが1であり、nが2であり、XがNHであり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがバンコマイシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１４３】
2010521423.tif 000153
【０１７０】
いくつかの態様において、RAは保護基である。いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１４４】
2010521423.tif 000154
であり、Eが-(CH2)2-であり、RAが保護基であり、該選択される保護基がフルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）である、次の式で表わされ得る：
【化１４５】
2010521423.tif 000155
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、RA基として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のXに隣接するカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。保護基FMOCがそのような作用剤である。RAがそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、RAに隣接するm-グループのXは共有結合以外のもの、すなわちO、NH、またはSであり、一方、他のあらゆるXは共有結合でなければならない。
【０１７１】
いくつかの態様において、DおよびGがそれぞれ
【化１４６】
2010521423.tif 000156
であり、Eが-(CH2)2-であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAはヒドロキシであり得る：
【化１４７】
2010521423.tif 000157
【０１７２】
式13の連結部分が用いられるとき、それは、次の式に示されるように、R4で骨標的部分（RT）とも結合され得る：
【化１４８】
2010521423.tif 000158
【０１７３】
式13の連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合させられるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、Gが共有結合であり、Dがアミンと反応することできる、より少ない脱離基の官能基である、以下のものが有利である。本明細書で開示される主題の代表的な化合物は、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１４９】
2010521423.tif 000159
である、次の式で表わされ得る：
【化１５０】
2010521423.tif 000160
【０１７４】
前記のように、式13の連結部分が選択されるとき、本化合物の第3のユニットRAは、骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）；保護基；またはヒドロキシから選択され得る。
【０１７５】
いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１５１】
2010521423.tif 000161
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る：
【化１５２】
2010521423.tif 000162
【０１７６】
エストロジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストラジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、化合物の骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーから誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、エストラジオールの17-β-エナンチオマーが活性異性体であることが考えられる。
【０１７７】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１５３】
2010521423.tif 000163
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１５４】
2010521423.tif 000164
【０１７８】
いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１５５】
2010521423.tif 000165
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る：
【化１５６】
2010521423.tif 000166
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲニステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１７９】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１５７】
2010521423.tif 000167
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１５８】
2010521423.tif 000168
【０１８０】
いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１５９】
2010521423.tif 000169
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAは一酸化窒素剤、アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分であり得る：
【化１６０】
2010521423.tif 000170
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１８１】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１６１】
2010521423.tif 000171
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１６２】
2010521423.tif 000172
【０１８２】
いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１６３】
2010521423.tif 000173
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAはアンドロゲン、DHEAから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１６４】
2010521423.tif 000174
【０１８３】
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１８４】
本明細書で開示される主題の別の化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１６５】
2010521423.tif 000175
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがDHEAから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１６６】
2010521423.tif 000176
【０１８５】
いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１６７】
2010521423.tif 000177
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１６８】
2010521423.tif 000178
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１８６】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１６９】
2010521423.tif 000179
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１７０】
2010521423.tif 000180
【０１８７】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１７１】
2010521423.tif 000181
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１７２】
2010521423.tif 000182
2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドでありならが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１８８】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１７３】
2010521423.tif 000183
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１７４】
2010521423.tif 000184
【０１８９】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１７５】
2010521423.tif 000185
であり、Xが共有結合である、次の式で表わされ得るように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１７６】
2010521423.tif 000186
ドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のドキソルビシンでありならが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１９０】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１７７】
2010521423.tif 000187
であり、mが1であり、nが2であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１７８】
2010521423.tif 000188
【０１９１】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１７９】
2010521423.tif 000189
である、次の式で表わされ得るように、RAは抗菌剤、バンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化１８０】
2010521423.tif 000190
バンコマイシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ないヒドロキシのバンコマイシンでありならが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０１９２】
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、骨活性部分として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のXに隣接するカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。バンコマイシンがそのような作用剤である。骨活性部分がそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、RAに隣接するm-グループのXは、共有結合以外のもの、すなわちO、NH、またはSである。上記のように、式70を参照して、m＞1のとき、1以上のXが存在するが、RAに隣接するm-グループのXだけは共有結合以外のものであり得、他のあらゆるXは共有結合でなければならない。
【０１９３】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１８１】
2010521423.tif 000191
であり、mが1であり、nが2であり、XがNHであり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがバンコマイシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１８２】
2010521423.tif 000192
【０１９４】
いくつかの態様において、RAは保護基であり得る。いくつかの態様において、本化合物は、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１８３】
2010521423.tif 000193
であり、mが1であり、nが2であり、XがNHであり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAが保護基であり、その選択される保護基がフルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）である、次の式で表わされ得る：
【化１８４】
2010521423.tif 000194
前記で注目したように、いくつかの作用剤が、RA基として化合物に結合されるとき、それらは、連結部分のXに隣接するカルボニル基のアミドまたはエステル結合に酸素原子を供与する。保護基FMOCがそのような作用剤である。RAがそのような作用剤から誘導されるとき、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、RAに隣接するm-グループのXは共有結合以外のもの、すなわちO、NH、またはSであり得が、他のあらゆるXは共有結合でなければならない。
【０１９５】
いくつかの態様において、RAはヒドロキシであり得る。いくつかの態様において、本化合物は、DおよびEがそれぞれ共有結合であり、Gが
【化１８５】
2010521423.tif 000195
であり、Xが共有結合であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがヒドロキシである、次の式で表わされ得る：
【化１８６】
2010521423.tif 000196
【０１９６】
連結部分の-D-E-G-部分を再度参照して、式12の連結部分が用いられるとき、連結部分の-D-E-G-部分は、連結部分がR1で骨標的部分と結合している、次の式で示されるように、化合物のRA部分に隣接している：
【化１８７】
2010521423.tif 000197
-D-E-G-部分は第3のユニット、RAに隣接して位置しているので、選択される第3のユニット、RAに基づいて-D-E-G-を選択することは有利となり得る。例えば、RAが骨活性部分であるとき、連結部分は、加水分解に対する感受性を最小にする（例えば、エステル、ウレイド、エーテル連結）ために骨活性部分に結合させることができ、化合物の生物学的利用能を増加することが検討される。すなわち、理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、加水分解に対する感受性を最小にすれば、化合物は骨に輸送され、骨に影響を及ぼすことができる。
【０１９７】
上記のように、本化合物の第3のユニット、RAは保護基；式12の連結部分（RLオプション1）が選択されるときは水素；または骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）から選択され得る。
【０１９８】
保護基t-ブトキシカルボニル（t-BOC）が用いられるとき、当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、いくつかの態様において、D、EおよびGが共有結合であることが有利であり得る。これに関して、いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、D、EおよびGが共有結合であり、RAがt-BOCである、次の式により表わされ得る：
【化１８８】
2010521423.tif 000198
【０１９９】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、D、EおよびGが共有結合であり、RAがHである、次の式で表わされ得る：
【化１８９】
2010521423.tif 000199
【０２００】
いくつかの態様において、RAは骨活性剤から誘導され得る。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤、エストラジオールから誘導される骨活性部分であり得る。当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、そのような場合、いくつかの態様において、Dが
【化１９０】
2010521423.tif 000200
であり、Eが共有結合以外の基であり、Gが共有結合であることが有利であり得る。これに関して、いくつかの態様において、化合物は、Dが
【化１９１】
2010521423.tif 000201
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１９２】
2010521423.tif 000202
【０２０１】
エストラジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストラジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーから誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、エストラジオールの17-β-エナンチオマーが活性異性体と考えられる。
【０２０２】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化１９３】
2010521423.tif 000203
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１９４】
2010521423.tif 000204
【０２０３】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化１９５】
2010521423.tif 000205
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが3であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１９６】
2010521423.tif 000206
【０２０４】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化１９７】
2010521423.tif 000207
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がベンジルであり、R7がアミノであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化１９８】
2010521423.tif 000208
【０２０５】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化１９９】
2010521423.tif 000209
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R4、R6がそれぞれHであり、R7がアミノであり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２００】
2010521423.tif 000210
【０２０６】
いくつかの態様において、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤、ゲニステインから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２０１】
2010521423.tif 000211
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲニステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２０７】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２０２】
2010521423.tif 000212
であり、Eが-(CH2)-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２０３】
2010521423.tif 000213
および連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGが
【化２０４】
2010521423.tif 000214
であり、Eが-(CH2)3-であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２０５】
2010521423.tif 000215
【０２０８】
いくつかの態様において、RAは一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、Dが
【化２０６】
2010521423.tif 000216
であり、EおよびGが共有結合である、次の式で表わされる、RAは一酸化窒素剤、アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分であり得る：
【化２０７】
2010521423.tif 000217
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２０９】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２０８】
2010521423.tif 000218
であり、EおよびGが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２０９】
2010521423.tif 000219
【０２１０】
いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分である。いくつかの態様において、Dが
【化２１０】
2010521423.tif 000220
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、DHEAから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２１１】
2010521423.tif 000221
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２１１】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２１２】
2010521423.tif 000222
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがDHEAから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２１３】
2010521423.tif 000223
【０２１２】
いくつかの態様において、Dが
【化２１４】
2010521423.tif 000224
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合である、次の式で表わされように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２１５】
2010521423.tif 000225
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２１３】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２１６】
2010521423.tif 000226
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２１７】
2010521423.tif 000227
【０２１４】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、、Dが
【化２１８】
2010521423.tif 000228
であり、Eが-(CH2)3-である、次の式で表わされるように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２１９】
2010521423.tif 000229
2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドでありならが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２１５】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Gが
【化２２０】
2010521423.tif 000230
であり、Eが-(CH2)3-であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２２１】
2010521423.tif 000231
【０２１６】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGが
【化２２２】
2010521423.tif 000232
であり、Eが-(CH2)3-である、次の式で表わされるように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２２３】
2010521423.tif 000233
ドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のドキソルビシンでありならが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２１７】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGが
【化２２４】
2010521423.tif 000234
であり、Eが-(CH2)3-であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２２５】
2010521423.tif 000235
【０２１８】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、Dが
【化２２６】
2010521423.tif 000236
であり、EおよびGが共有結合である、次の式で表わされるように、RAは抗菌剤、バンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２２７】
2010521423.tif 000237
バンコマイシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ないヒドロキシのバンコマイシンでありならが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２１９】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR1で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２２８】
2010521423.tif 000238
であり、EおよびGが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R2、R3、R5、R6がそれぞれHであり、R4がメチルであり、R7がアミノであり、RAがバンコマイシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２２９】
2010521423.tif 000239
【０２２０】
本明細書で開示される主題の化合物のいくつかの態様において、次の式で表わされるように、式12の連結部分が用いられ、連結部分はR4で骨標的部分と結合する：
【化２３０】
2010521423.tif 000240
-D-E-G-部分は第3のユニット、RAに隣接して位置しているので、選択される第3のユニット、RAに基づいて-D-E-G-を選択することは有利である。例えば、RAが骨活性部分であるとき、連結部分は、加水分解に対する感受性を最小にする（例えば、エステル、ウレイド、エーテル連結）ために骨活性部分に結合させることができ、化合物の生物学的利用能を増加することが検討される。すなわち、理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、加水分解に対する感受性を最小にすれば、化合物は骨に輸送され、骨に影響を及ぼすことができる。
【０２２１】
上記のように、本化合物の第3のユニットRAは保護基；式12の連結部分が選択されるときは水素；または骨標的部分（例えば、表A〜Dを参照）から選択され得る。
【０２２２】
保護基t-ブトキシカルボニル（t-BOC）が用いられるとき、当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、いくつかの態様において、D、EおよびGが共有結合であることが有利であり得る。これに関して、本明細書で開示される主題の化合物は、D、EおよびGが共有結合であり、RAがt-BOCである、式141の代表的な化合物である、次の式により表わされ得る：
【化２３１】
2010521423.tif 000241
【０２２３】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、D、EおよびGが共有結合であり、RAがHである、式141の代表的な化合物である、次の式で表わされ得る：
【化２３２】
2010521423.tif 000242
【０２２４】
いくつかの態様において、RAは骨活性剤から誘導され得る。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、RAはステロイド系エストロゲン作用剤、エストラジオールから誘導される骨活性部分であり得る。当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、そのよう場合、いくつかの態様において、Dが
【化２３３】
2010521423.tif 000243
であり、Eが共有結合以外の基であり、Gが共有結合であることが有利である。これに関し、いくつかの態様において、本化合物は、Dが
【化２３４】
2010521423.tif 000244
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、RAがエストラジオールである、次の式で表わされ得る：
【化２３５】
2010521423.tif 000245
【０２２５】
エストラジオールから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のエストラジオールでありならが、フリーのエストロジオールに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。いくつかの態様において、化合物の骨活性部分がエストラジオールから誘導されるとき、それはエストラジオールの17-β-エナンチオマーから誘導される。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、エストラジオールの17-β-エナンチオマーが活性な異性体であることが考えられる。
【０２２６】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化２３６】
2010521423.tif 000246
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSがHであり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがエストラジオールから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２３７】
2010521423.tif 000247
【０２２７】
いくつかの態様において、次の式で表わされるように、RAは非ステロイド系エストロゲン作用剤、ゲニステインから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２３８】
2010521423.tif 000248
ゲニステインから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のゲニステインでありならが、フリーのゲニステインに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２２８】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２３９】
2010521423.tif 000249
であり、Eが-(CH2)-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがゲニステインから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２４０】
2010521423.tif 000250
【０２２９】
いくつかの態様において、Dが
【化２４１】
2010521423.tif 000251
であり、EおよびGが共有結合である、次の式で表わされるように、RAは一酸化窒素剤、アルコキシ-NO2から誘導され得る：
【化２４２】
2010521423.tif 000252
アルコキシ-NO2から誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のアルコキシ-NO2でありならが、フリーのアルコキシ-NO2に一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２３０】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、Dが
【化２４３】
2010521423.tif 000253
であり、EおよびGが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがアルコキシ-NO2から誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２４４】
2010521423.tif 000254
【０２３１】
いくつかの態様において、RAはアンドロゲンから誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、Dが
【化２４５】
2010521423.tif 000255
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合である、次の式で表わされ得る：
【化２４６】
2010521423.tif 000256
DHEAから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、炭素17で酸素と1つ結合するDHEAであるが、フリーのDHEAに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２３２】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２４７】
2010521423.tif 000257
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがDHEAから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２４８】
2010521423.tif 000258
【０２３３】
いくつかの態様において、Dが
【化２４９】
2010521423.tif 000259
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはアンドロゲン、テストステロンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２５０】
2010521423.tif 000260
テストステロンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のテストステロンでありならが、フリーのテストステロンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２３４】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２５１】
2010521423.tif 000261
であり、Eが-(CH2)2-であり、Gが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがテストステロンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２５２】
2010521423.tif 000262
【０２３５】
いくつかの態様において、RAは炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGが
【化２５３】
2010521423.tif 000263
であり、Eが-(CH2)3-である、次の式で表わされるように、RAは炭酸脱水酵素阻害剤、2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２５４】
2010521423.tif 000264
2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素の2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドでありならが、フリーのスルホンアミドに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２３６】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGが
【化２５５】
2010521423.tif 000265
であり、Eが-(CH2)3-であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAが2-アミノチアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２５６】
2010521423.tif 000266
【０２３７】
いくつかの態様において、RAは抗癌剤または抗腫瘍剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、DおよびGが
【化２５７】
2010521423.tif 000267
であり、Eが-(CH2)3-である、次の式で表わされるように、RAはドキソルビシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２５８】
2010521423.tif 000268
ドキソルビシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ない水素のドキソルビシンでありならが、フリーのドキソルビシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２３８】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、DおよびGが
【化２５９】
2010521423.tif 000269
であり、Eが-(CH2)3-であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがドキソルビシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２６０】
2010521423.tif 000270
【０２３９】
いくつかの態様において、RAは抗菌剤から誘導される骨活性部分であり得る。いくつかの態様において、Dが
【化２６１】
2010521423.tif 000271
であり、EおよびGが共有結合である、次の式で表わされるように、RAはバンコマイシンから誘導される骨活性部分であり得る：
【化２６２】
2010521423.tif 000272
バンコマイシンから誘導される骨活性部分は、骨活性部分が化合物の残りの部分と結合することを可能にしている、より少ないヒドロキシのバンコマイシンでありならが、フリーのバンコマイシンに一般的に関連付けられる1以上の活性を維持している。
【０２４０】
本明細書で開示される主題の別の代表的な化合物は、連結部分がR4で骨標的部分（RT）と結合し、Dが
【化２６３】
2010521423.tif 000273
であり、EおよびGが共有結合であり、mが1であり、nが2であり、各RSが水素であり、R1、R2、R3、R5およびR6がそれぞれHであり、R7がNO2であり、RAがバンコマイシンから誘導される、次の式で表わされ得る：
【化２６４】
2010521423.tif 000274
【０２４１】
前記のように、いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物は、少なくとも1つの活性部分によって特徴付けられる。骨標的部分（RT）は、骨に蓄積する傾向を有してカルシウムと結合し、結晶格子に入り込む能力を有する。いくつかの態様において、本化合物はさらに活性部分を有する。骨活性部分（RT）は、骨と相互作用し、骨の代謝に影響を及ぼす骨活性剤から誘導され得る。例えば、骨活性部分（RA）がビタミンDから誘導されるとき、その骨との相互作用が強まり、骨形成を増加する傾向がある。本明細書で開示される主題によって検討されるステロイドは、骨に活性を示し、骨吸収の阻害と骨形成の刺激の両方を行うことができる。さらに、本明細書で開示される主題によって検討される炭酸脱水酵素阻害剤は、二酸化炭素の炭酸への可逆的水和を触媒する炭酸脱水酵素を阻害し、それゆえ、それは骨吸収の阻害剤である。本明細書で開示される主題によって検討される他の骨活性剤、例えば表A〜Dに示されるものは、骨に対して比較的特異的な様式で公知の効果を及ぼす。
【０２４２】
本明細書で開示される主題の化合物の能力は、最初に、本化合物を骨の部位に留める骨標的部分により促進され得る。一度、骨の部位に固定されると、分子の骨活性部分（RA）、すなわち骨活性領域は、骨と相互作用し、骨に影響を及ぼす。
【０２４３】
いくつかの態様において、本明細書で開示される主題の化合物はプロドラッグであり得る。これに関して、本化合物は、骨活性部分（RA）が当初の活性を示さないが、骨の部位で起こる酵素的または加水分解的状態に付されたとき、骨活性部分（RA）が活性になるように製剤化され得る。
【０２４４】
理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、本明細書で開示される主題の化合物は、本明細書で開示される主題の代表的な態様を用いて記載される、次のように骨中のカルシウムと相互作用することが考えられる：
【化２６５】
2010521423.tif 000275
【０２４５】
該例で示されるように、いくつかの態様において、骨標的部分（RT）の3つの位置が、カルシウムと相互作用し、化合物を骨へ留めることを促進する。式160の代表的な化合物において、R4基（CH3）はカルシウムと相互作用するように記載されていないが、R4基は骨に対する親和性に影響を及ぼし得ることが考えられる。理論およびメカニズムに束縛されることを望むことなく、骨に対する親和性は、その電子供与性に基づいてR4を戦略的に選択することにより、ある程度調節することができることが考えられる。R4基の電子供与性が大きくなるにつれ、骨に対する親和性が大きくなる、すなわち負電荷が、R4基を有する骨標的部分の側から、カルシウムと相互作用すると考えられる骨標的部分の側に導かれ、それにより、骨標的部分と正に電荷したカルシウムとの間のより強い相互作用を引き起こす。
【０２４６】
本明細書で開示される主題の化合物のいくつかの態様は、式を参照して記載される。いくつかの式は、化合物の1以上の部分の特定の立体異性体を示す部分を含んでいる。そのように記載される立体異性体は、化合物のいくつかの態様の代表であるが、式は、記載される化合物の全ての活性な立体異性体を包含することを意図されている。
【０２４７】
本明細書で開示される主題の化合物は、いくつかの態様において、1以上の不斉炭素を含み、ラセミ体および光学活性体で存在することができる。置換基により、本化合物は、付加塩を形成することもできる。これらの他の形態の全てが、本明細書で開示される主題の範囲内にあることを意図されている。本明細書で開示される主題の化合物は、立体異性体の形態で存在することができ、したがって、得られる生成物は異性体の混合物であり得る。
【０２４８】
本明細書で開示される主題は、治療対象の骨の症状を治療する方法を含んでいる。方法は、前記のように、本明細書で開示される主題の化合物の有効量を治療対象に投与することを含む。
【０２４９】
本明細書で用いられるように、用語の治療または治療することは、興味ある骨の症状のあらゆる治療に関し、限定されることなく、予防的治療および治療的処置を含む。そのように、用語の治療または治療することは、限定されることなく、興味ある症状を防ぐこと、または興味ある進行を防ぐこと；興味ある症状の進行を阻害すること；興味ある骨の症状の進行を停止または防ぐこと；興味ある症状の重篤度を減少すること；興味ある症状を伴う症状を改善または除去すること；および興味ある症状または興味ある症状を伴う1つ以上の症状の退化を引き起こすことを含む。興味ある症状の例は、本明細書で言及されている。例えば、いくつかの態様において、興味ある症状は原発性または続発性の興味ある骨の症状であり得る。
【０２５０】
前記のように、いくつかの態様において、興味ある骨の症状は、治療が抗異化作用および／または蛋白同化作用になり得る代謝性骨疾患（MBD）である。いくつかの態様において、興味ある骨の症状は、治療が抗癌作用になり得る骨癌である。いくつかの態様において、興味ある骨の症状は、治療が抗菌作用になり得る骨細菌感染症である。興味ある他の症状および／または望まれる作用は、本明細書に言及されており、そして／または本明細書で開示される主題により意図されている。
【０２５１】
本明細書で用いられように、用語の有効量は、処置される興味ある骨の症状に対して治療を提供するのに十分な用量を意味する。これは患者、症状および達成される治療により変化し得る。要求される正確な量は、治療対象の種類、年齢、一般的な状態により治療対象から治療対象で、用いられる特定の担体または佐剤、投与の様式等により変化するであろう。そのように、有効量は、特定の状況に基づいて変化するであろうし、適当な有効量は、実際には、ルーチンの実験だけを用いて、当該技術分野における通常の技量を有する者により決定され得る。
【０２５２】
前記のように、いくつかの態様において、本化合物は、医薬的に許容される塩または溶媒和物として提供され得る。当該技術分野における通常の技量を有する者に公知のように、適当な酸および適当な塩基、例えば塩酸（HCl）、水酸化ナトリウムは、本明細書に記載される化合物の塩を形成することができる。溶媒和物は、溶質の1以上の分子、例えば、化合物または医薬的に許容されるその塩と溶媒の1以上の分子により形成される複合体または集合体である。そのような溶媒和物は、溶質と溶媒の実質的に決まったモル比を有する、結晶の固体であり得る。適当な溶媒は、通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により知られており、例えば水、エタノールである。
【０２５３】
通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、薬剤投与計画は最適な治療効果を提供するために調整され、毎日、隔週、毎週、隔月、毎月、または他の適当な間隔で投与され得る。通常の当該技術分野における通常の技量を有する者により理解されるであろうように、本明細書で開示される主題の化合物は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、または他の本分野で認められている方法により投与され得る。
【０２５４】
経口投与に対して、組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（馬鈴薯澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤と共に、慣用な技術により製造される錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該分野で公知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは使用前に水または他の適当な媒体で形成するための乾燥製品として提供され得る。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロール誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水溶性媒体（例えば、アーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような医薬的に許容される添加剤と共に、慣用な技術により製造され得る。該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤も含み得る。経口投与用製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるために適当に製剤化され得る。口腔内投与のために、組成物は、慣用な方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。
【０２５５】
本化合物は、注射用の製剤として製剤化もされ得る。したがって、例えば、本化合物は適当な担体と共に製剤化され得る。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性が、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散体の場合に要求される粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【０２５６】
本明細書で用いられるように、用語の治療対象は、ヒトおよび他の動物を意味する。したがって、動物の使用が本明細書で開示される主題にしたがって提供される。本明細書で開示される主題は、ヒトのような哺乳動物、ならびにシベリアンタイガーのような絶滅の危機にさらされているために重要な哺乳動物；ヒトによる消費のために農場で育てられる動物のような経済的に重要な哺乳動物；および／またはペットとしてもしくは動物園で飼育される動物のようなヒトにとって社会的に重要な動物の治療を提供する。そのような動物の例は、限定されることなく、ネコおよびイヌのような肉食動物；ピッグ、ホッグおよびイノシシを含むブタ；蓄牛、雄牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、野牛、およびラクダのような反芻動物および／または有蹄動物；ならびにウマを含む。それらはヒトのとって経済的にも重要であるので、絶滅の危機にさらされており、そして／または動物園で飼育されているそれらの種類のトリ、および大型のトリ（fowl）、ならびに具体的には家禽、すなわち七面鳥、チキン、アヒル、ホロホロ鳥等のような家禽類を含むトリの治療も提供する。したがって、限定されることなく、家畜のブタ、反芻動物、有蹄動物、（競走馬を含む）ウマ、家禽類等を含む家畜の治療も提供する。
【０２５７】
本明細書で開示される主題は、興味ある骨の症状の治療用の骨標的化合物を作るための方法を含む。骨活性剤が選択され、それから化合物の骨活性部分が誘導される。前記のように、RAが保護基、水素またはヒドロキシである、本明細書で開示される主題の安定的に保存される適当な化合物が選択される。RAが選択される骨活性剤から誘導される骨活性部分である化合物を製造するために、安定的に保存される化合物および骨活性剤が用いられる。いくつかの態様において、選択される骨活性剤は、興味ある骨の症状を治療するための独立した能力を有するが、骨活性剤から誘導される骨活性部分を有して得られる化合物は、骨を標的とし、興味ある骨の症状を治療するための高められた能力を有し、副作用に対して軽減する能力を有する。これに関して、本明細書で開示される主題の方法および化合物が、不十分な生物学的利用能、および／または許容されない副作用のために放棄された、かつて有望であった治療化合物を救うために用いられ得る。
【０２５８】
本明細書で開示される主題は、以下の非限定的な実施例でさらに説明される。以下の実施例は、本明細書で開示される主題に関連する開発および実験の過程の間の種々の時間で集められた代表的なデータの複合データを含み得る。次の実施例は予言的ないくつかの実施例を含む。
【実施例】
【０２５９】
合成
本明細書で開示される主題の化合物は、ここの実施例で示される代表的なスキームに従い、かつ当該技術分野における通常の技量を有する者に公知の技術によって製造することができる。
【０２６０】
RAが保護基である場合の代表的な合成
次のものは、RAが保護基、FMOCである場合の代表例である。FMOC-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(Peptides International, Inc., Louisville, KY)(約2.5 g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(約0.9 g)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(約2.9 g)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(約1.1 ml)をジメチルホルムアミド(DMF)(約20 ml)中に溶解する。別のフラスコ中で、2-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-アミノ-ベンズアミド（約0.89 g）をDMF(約20 ml)に溶解する。2つの溶液を一緒に混合し、室温で約24時間撹拌する。薄層クロマトグラフィーは出発原料が残っていること示さない。真空下にDMFを除去し、粗生成物が褐色の油状物として得られる。該粗生成物を酢酸エチル中に採取し、食塩水(2×)、5% HCl(2×)、および飽和NaHCO3(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、生成物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粘調な褐色油状物を得る。得られる油状物をメタノールに溶解し、摩砕すると、茶色がかった白色固体が沈殿する。混合物を約35°Fで保管する。沈殿を真空濾過により回収する。収量は約2 g、約75%である。
1H NMRデータ: δ3.15, m, 2 H, 6' CH2, δ3.44, t, J 5.98 Hz, 2 H, 5' CH2, δ3.60, br s, 2 H, 4' CH2, δ3.69, br s, 2 H, 3' CH2, δ3.88, s, 3 H, C6 OCH3, δ4.09, s, 2 H, 2' CH2, δ4.19, q, J 6.59 Hz, 1 H, 9' CH, δ4.27, d, J 6.40 Hz, 2 H, 8' CH2, δ6.54, d, J 8.97 Hz, 1 H, C5 H, δ7.31, m, 3 H, C14' H/C6 アミド H, δ7.40, m, 2 H, C12' H, δ7.67, d, J 7.87 Hz, 2 H, C13' H, δ7.88, d, J 7.32 Hz, C11' H, δ8.18, d, J 8.60 Hz, 1 H, C4 H, δ8.29, s, 1H, C1 アミド H, δ8.33, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.85, s, 1H, C3 アミド H.
【化２６６】
2010521423.tif 000276
【０２６１】
次のものは、RAがFMOCである化合物を脱保護し、HCl塩を形成する場合の代表例である。FMOC-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸-BTA(約1.8 g)を、DMF中の20% ピペリジン中に溶解し、約20分間撹拌する。溶媒を除去し、脱保護反応を繰り返すために新しいピペリジン溶液を加える。脱保護は約3回行われる。最後の溶媒の除去後、固体の生成物が得られ、ジエチルエーテルを加える。混合物をメタノール中の7N HClで酸性にし、デカントする。クロロホルム中で摩砕後、オフホワイト色沈殿を真空濾過により回収する。収量は約0.94 g、約86%である。
1H:  δ2.96, t, 2 H, 6' CH2, δ3.65, m, 4 H, 4'/5' CH2, δ3.73, m, 2 H, 3' CH3, δ3.89, s, 3 H, C6 OCH3, δ4.12, 2 H, 2' CH2, δ6.56, d, J 8.91 Hz, 1 H, C5 H, δ8.17, d, J 9.15 Hz, 1 H, C4 H, δ8.30, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.35, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.87, s, 1 H, C3 アミド H, 13C:  δ39.22, C6', δ57.03, C6 -OCH3, δ67.34, C5', δ70.46, C4', δ70.93, C3', δ85.93, C2', δ99.21, C6, δ156.70, C1', δ159.83, C4.
【化２６７】
2010521423.tif 000277
【０２６２】
同様に、次の変換に対して上記の手順を用いた：
【化２６８】
2010521423.tif 000278
【０２６３】
次のものは、RAがt-BOCである場合の代表例である：
【化２６９】
2010521423.tif 000279
【０２６４】
RAがステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される場合の代表的な合成
次のものは、RAがエストラジオール（式123の化合物）から誘導される骨活性部分であり、出発物質が、RAが保護基である本明細書で開示される主題の化合物である場合の代表例である。
【化２７０】
2010521423.tif 000280
【０２６５】
次のものは、式123の化合物を製造することができる別の代表的な方法である。
【化２７１】
2010521423.tif 000281
【０２６６】
次のものは、式123の化合物の製造に対する代表例である。丸底フラスコ中、17-β-エステロ-O-プロパン酸(約0.48 g, 1.4 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(約0.38 g, 2.8 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)(約1.24g, 2.8 mmol)、およびNBR-VI-232-1(本明細書に記載されて合成)(約0.5 g, 1.4 mmol)を混合した。乾燥混合物をジメチルホルムアミド(DMF)(約20 mL)中で溶解し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(約488 μL, 2.8 mmol)を加えた。反応体を室温で約48時間撹拌し続けた。
【０２６７】
反応溶媒を真空下に除去し、得られた黄色の油状物を酢酸エチル(EtOAc)(約50 mL)中に採取した。次いで、それを食塩水(2×)、5% HCl(2×)、および飽和重炭酸ナトリウム(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。自然濾過後、濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、粘稠な油状物を得た。冷メタノール中での油状物の摩砕により、生成物NBR-VI-240-1がオフホワイト色の固体として沈殿した。生成物を真空濾過により回収した。収量： 510 mg, 55.7%
1H: δ0.66, s, 3 H, 核間(angular)メチル, δ1.10, m, δ1.16-1.32, m, δ1.35, m, δ1.55, m, (1.73, m, δ1.86-1.97, m, δ2.04, t, δ2.19, d, δ2.27, t, J 6.47 Hz, 2H, 8' CH2, δ2.68, m, 2 H, δ3.21, q, J 5.61 Hz, 2 H, 6' CH2, δ3.44, t, J 5.86 Hz, 2 H, 5' CH2, δ3.55, m, 1 H, C9' H1, δ3.60, m, 2 H, 4' CH2, δ3.69, m, 2 H, 3' CH2, δ3.63, m, 1 H, C9' H2, δ3.87, s, 3 H, C6 OCH3, δ4.09, s, 2 H, 2' CH2, δ6.42, br s, 1 H, C18' H, δ6.49, dd, J1 8.54 Hz, J2 2.20 Hz, 1 H, C20' H, δ6.54, d, J 9.03 Hz, 1 H, C5 H, δ7.01, J 8.54 Hz, 1 H, C21' H, δ7.81, t, J 5.61 Hz, 1 H, C6' アミド H, δ8.19, d, J 9.03 Hz, 1 H, C4 H, δ8.29, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.33, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.85, s, 1 H, C3 アミド H, δ8.96, s, 1 H, C19' OH.  薄層クロマトグラフィー:  Rf = 0.62 (EtOAc:アセトン:メタノル, 7:7:5中).
【化２７２】
2010521423.tif 000282
【０２６８】
式124の化合物は、次のようにして製造することができる。
【化２７３】
2010521423.tif 000283
【０２６９】
式123の化合物を上記のようにして形成した。生成物は油状であったが、4℃でヘキサン中に置いた後、薄い灰色の沈殿物を真空濾過により回収した。この固体を特徴付けのために薄層クロマトグラフィーおよび1H NMRに付した。TLC: Rf = 0.64 (EtOAc:アセトン:MeOH (18:2:5)中)および1-次元1H NMR スペクトルは本構造を支持する。本化合物は93℃で分解を起こし、97から100℃で溶融する。収量は約50 mg、14.4%であった。
【０２７０】
RAが保護基である場合の代表的な合成
本明細書で開示される主題の代表的な化合物は、次のようにして製造することができる。
【化２７４】
2010521423.tif 000284
【０２７１】
200 mLの丸底フラスコ中で、Fmoc-ミニ(Mini)PEG(5.00 g, 13 mmol)、2-ヒドロキシ-6-ベンジルオキシ-3-アミノ-ベンズアミド塩酸塩(BTA RIC-T3)(2.95 g, 10 mmol)、HOBt(3.51 g, 26 mmol)、BOP(11.5, 26 mmol)、およびDIEA(4.53 mL, 26 mmol)をDMF(70 mL)中に溶解した。均一溶液を室温で一晩撹拌し続ける。
【０２７２】
22時間後、DMFを真空下に除去し、暗褐色の油状物を得た。油状物をEtOAc(100 mL)中に溶解し、食塩水(2×)、5% HCl(2×)、および飽和NaHCO3(2×)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、粘稠な褐色の残渣を得た。残渣をメタノール中に採取し、摩砕した。オフホワイト色の沈殿(NBR-VI-227-2)を真空濾過により回収し、MeOHで洗浄した。収量は約4.67g、70%.であった。
1H:  δ3.15, t, J 5.50 Hz, 2H, 6' CH2, δ3.44, t, J 5.73 Hz, 2 H, 5' CH2, δ3.59, br s, 2H, 4' CH2, δ3.67, br s, 2H, 3' CH2, δ4.19, t, J 6.71 Hz, 1 H, C9' H, δ4.27, d, J 6.83 Hz, 2 H, 2' CH2, δ5.27, s, 2 H, C6 CH2 (ベンジル), δ6.64, d, J 8.78 H, 1 H, C5 H, δ7.31, m, 3H, C14' H/ベンジル Hc, δ7.36, d, J 7.32 Hz, 1 H, 6' アミド H, δ7.40, m, 4 H, C12' H/ベンジル Hb, δ7.48, d, J 7.20 Hz, 2 H, ベンジル Ha, δ7.67, d, J 7.20 Hz, 2H, C13' H, δ7.87, d, J 7.69 Hz, 2H, C11' H, δ8.13 Hz, d, J 4.52 Hz, 1H, C4 H, δ8.19, s, 1H, C1 アミド H, δ8.36, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.86, s, 1H, C3 アミド H.
【０２７３】
次のものは、RAがFMOCである化合物の脱保護し、HCl塩を形成する代表例である。NBR-VI-227-2(約2.50g, 3.8 mmol)をDMF中の20% ピペリジン(約20 mL)中に溶解し、20分間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。ピペリジン処理および溶媒除去をもう2回繰り返した。最終の溶媒除去後、混合物をエーテル中に採取し、MeOH中7N HClで酸性化した。濾過により白色の沈殿を回収したが、該固体はFmoc炭化水素であることが判明した。残りの濾液を濃縮し、少量のメタノール中に採取した。次いで、それを、4℃で48時間、MeOH中に放置した。固体／油の混合物を得た。該混合物を真空下で1時間乾燥し、エーテル中に採取し、次いで、ちょっとドライアイス-アセトン浴に浸け、摩砕した。およそ10分後、淡紫色の沈殿が認められた。この固体、NBR-VI-236-1を真空濾過により回収した。次いで、それをメタノール/エーテルから再結晶し、オフホワイト色の固体、NBR-VI-236-2を得た。収量は約740 mg、56.5%であった。
1H:  δ2.94, t, J 5.37 Hz, 2 H, 6' CH2, δ3.63, m, 4 H, 4'/5' CH2, δ3.71, m, 3' CH2, δ4.11, s, 2 H, 2' CH2, δ5.29, s, 2 H, ベンジル CH2, δ6.65, d, J 9.15 Hz, 1 H, C5 H, δ(7.36, d, J 7.20 Hz, 1 H, ベンジル Hc, δ7.41, t, J 7.44 Hz, 2 H, ベンジル Hb, δ7.49, d, J 7.69 Hz, 2 H, ベンジルHa, δ8.12, d, J 9.03 Hz, 1 H, C4 H, δ8.20, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.37, s, 1 H, C1 アミド H, δ8.88, s, 1 H, C3 アミド H.
【化２７５】
2010521423.tif 000285
【０２７４】
RAがステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される場合の代表的な合成
式125の化合物(生成物NBR-VI-247-2)は、次のようにして製造することができる。
【化２７６】
2010521423.tif 000286
【０２７５】
25 mLの丸底フラスコ中で、NBR-VI-236-2(300 mg, 0.7 mmol)、β-エステロ-プロパン酸(250 mg, 0.7 mmol)、BOP(620 mg, 1.4mmol)、HOBt(189 mg, 1.4 mmol)、およびDIEA(244 μl)をDMF(15 mL)に溶解した。反応体を室温で2日間撹拌を続け、その後、溶媒を真空下に除去した。得られた油状物を酢酸エチルに採取し、食塩水(2×)、5% HCl(2×)、および飽和NaHCO3(2×)で洗浄した。次いで、有機層をNasSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物NBR-VI-2471を油状物として得た。本生成物を前の実験で得られた別の油状生成物(NBR-VI-246-1)と混合し、次いで、カラムクロマトグラフィー(溶媒系=EtOAc:アセトン, 9:1)に付した。適当なフラクションを溜めて、濃縮した後、粘稠な油状物、NBR-VI-247-2を得た。収量は約365 mg、71.4%であった。
【０２７６】
次のものは、RAがエストラジオールから誘導される骨活性部分である場合の代表的な例である。
【化２７７】
2010521423.tif 000287
【０２７７】
RAが非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される場合の代表的な合成
【化２７８】
2010521423.tif 000288
RAがゲニステインから誘導される化合物は、次のように製造される。ゲニステイン(500 mg, 1.8 mmol)をカリウム t-ブトキサイド(438 mg, 3.9 mmol)と共にDMF(50 mL)中、室温、窒素下で3時間撹拌した。次いで、反応溶液をドライアイス-アセトニトリル浴中で-45℃に冷却し、t-ブチル ブロモアセテート(274 μL, 1.8 mmol)を加えた。反応体をドライアイス浴中で18時間撹拌を続け、室温までゆっくりと温める。次いで、溶媒を真空下に除去し、得られた残渣を水中に採取し、5% HCl(水溶液)で酸性化した。濾過によりオフホワイト色の沈殿を回収した。薄層クロマトグラフィーとプロトンNMRを実施して、所期の生成物が製造されたことを確認した。オフホワイト色の沈殿は、次の工程に用いられた。
【化２７９】
2010521423.tif 000289
【０２７８】
前段落に記載したようにして製造されたオフホワイト色の沈殿生成物(100 mg, 0.3 mmol)をジクロロメタン(DCM)(10 mL)およびトリフルオロ酢酸(3 mL)中、室温で45分間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣をDCM中に採取し、3度蒸発乾固し、明黄色の生成物を得た。
【０２７９】
明黄色の生成物(100 mg (推定), 0.3 mmol)をジイソプロピルエチルアミン(DIEA; 157 μL, 0.9 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC; 115 mg, 0.6 mmol)と共にDCM(5 mL)中で撹拌した。5分後、骨標的ミニPEG化合物(109 mg, 0.3 mmol)を加えた。ミニPEG化合物の溶解を助けるために、DMF(7 ml)を加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、濾液を食塩水(2×)、5% HCl(2×)、および飽和重炭酸ナトリウム(2×)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空下に除去し、得られた白色の残渣をTLCおよび1H NMRで特徴付けを行い、それは、所期の生成物が作られていることを示した。
【０２８０】
RAが一酸化窒素剤から誘導される場合の代表的な合成
【化２８０】
2010521423.tif 000290
ヘキセ-5-エン酸メチルエステルは次のようにして製造される。ヘキセ-5-エン酸(2.00g, 17.5 mmol)をジエチルエーテル(8 mL)およびメタノール(4 mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に2.0 Mのトリメチルシリル ジアゾメタン(9 mL)を滴下した。反応混合物と共に撹拌すると黄色のTMS-ジアゾメタン溶液が分散することが認められ、黄色が持続するときに反応が完結したことを判断する。反応は活発なガスの放出を伴うので、注意深く観察されるべきである。反応混合物中で黄色が持続するとき、TLC分析を実施し、酸の消費を確認した。溶媒を注意深く(生成物は幾分揮発性である)減圧下に蒸発し、酢酸エチルで置換した。該溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、濾液を次の反応に直接用いた。
1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ 5.45 (m, 1H), δ 4.9 (m, 2H), δ 3.65 (s, 3H), δ 2.20 (t, 2H), δ 2.05 (m, 2H), δ 1.70 (m, 2H).
【０２８１】
5,6-ジニトロキシへキサン酸は次のようにして製造された。酢酸エチル中の0.37 Mヘキセ-5-エン酸メチルエステル溶液(30 mL, 11.1 mmol)をBr2(1.78 g, 11.1 mmol) で滴下処理した。撹拌後に色が分散し、全部の添加で明黄色が生じた。室温で1時間撹拌後、溶媒をアセトニトリル(40 mL)に交換し、AgNO3 (7.5 g, 44.4 mmol)を一回で加えた。不均一混合物を12時間還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに交換し、それゆえ、水で3回(40 mL)洗浄することができた。有機層を乾燥し、濃縮し、次の反応に直接用いた。粗黄色油状物(仮定11.1 mmol)をTHF (3 mL)および水(1 mL)で処理し、0℃に冷却した。LiOH一水和物(0.50 g, 12 mmol)を一回で加え、0℃で1時間撹拌し、室温に温まるままにした。TLCはSMの消失を確認した。THF、酢酸エチルを除去するために、反応混合物を濃縮し、0.25M KHSO4 を加えた。有機層を乾燥し、濃縮し、淡褐色の油状物を得た。本化合物の主構造部分を確認し、本物質を次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ 5.35 (m AMX様, 1H), δ 4.65 (m AMX様, 1H), δ 4.40 (m AMX様, 1H), δ 2.40 (m, 2H), δ 2.05 (m, 4).
【０２８２】
ジニトロオキシ化合物は次のようにして製造された。上記の粗酸(約11.1 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8 ml, 2.2 mmol)、BT-2-(peg2)-NH3Cl(4.04g, 11.1 mmol)、およびDMF(20 mL)で処理した。該溶液を0℃の冷却し、この溶液にHATU(4.2 g, 11.1 mmol)を加えた。12時間撹拌後、LC/MSにより反応が完結したことを判断した。反応体を、EtOAc(100 mL)と水(100 mL)で前もって装填された分液ロートに加えた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3で1回、続いて10% クエン酸で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、純粋な生成物(0.26 g)を得た。
【０２８３】
RAがアンドロゲンから誘導される場合の代表的な合成
【化２８１】
2010521423.tif 000291
RAがテストステロンから誘導される化合物は、次のようにして製造された。テストステロン-17-ヘミスクシネート(4 g)をジメチルホルムアミド(DMF)(25 mL)中に溶解し、N-ヒドロキシベンゼントリアジン(HOBT)(1.4512 g)を加えた。混合物を0〜5℃に冷却し、30分間撹拌した。ジイソプロピルカルボジイミド(1.354 g)を加え、続いて、0〜5℃で30分間撹拌した。DMF(10 mL)中の3-アミノ-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミド(1.955 g)溶液を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。H2O(200 mL)の添加で反応を停止し、混合物を酢酸エチル(3×100 mL部)で抽出し、次いで、それをH2O、次に10% NaHCO3水溶液(2×25 mL部)、次いで再度H2Oで洗浄した。酢酸エチル溶液をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。
【０２８４】
RAが炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される場合の代表的な合成
【化２８２】
2010521423.tif 000292
RAが2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される化合物は、次のようにして製造された。2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドを無水コハク酸と反応し、スクシンアミド誘導体、2-(4-カルボキシプロピオニルアミノ) 1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドを形成した。この生成物を、ジイソプロピルカルボジイミドの存在下に3-アミノ-2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミと反応し、上記の化合物を形成した。
【０２８５】
RAがステロイドから誘導される場合の代表的な合成
ステロイドから誘導される骨活性部分を含む本明細書で開示される主題の化合物は、次のようにして製造することができる。興味のあるステロイドが特定される。ステロイドは、18〜27の炭素の置換された炭素環系を含むことができ、それは飽和か、または部分的に不飽和であってもよい。次のステロイド炭素環骨格を参照して、該環系は炭素3、10、13および17でペンダント(pendant)ヘテロ原子および／または分枝状の炭化水素鎖で置換され得る。
【化２８３】
2010521423.tif 000293
【０２８６】
興味のあるステロイドは、3、10、13および17から選択される炭素で少なくとも1つの置換基を含み得る。いくつかの態様において、少なくとも1つの置換基は、3および17から選択される炭素にある。当該少なくとも1つの置換基は、アミノ(-NH)、ヒドロキシ(-OH)、カルボキシ(-COOH)、スルフヒドリル(-SH)のような末端基、または該ステロイドが、RAが保護基、水素もしくはヒドロキシである本明細書で開示される主題の化合物と縮合反応することができる活性酸素を有する別の基を有する、約2〜約20の原子の間を含み得る。
【０２８７】
前記のように、RAが保護基である化合物は、該化合物を骨活性部分と結合することが必要となるまで、安定的に保存することができる。同様に、前記のように、RAが水素またはヒドロキシである化合物から誘導される塩は、該化合物を骨活性部分と結合することが必要となるまで、安定的に保存することができる。この例の目的のために、RAが保護基、水素、またはヒドロキシである、本明細書で開示される主題の化合物が前駆体化合物として言及されるであろう。
【０２８８】
前駆体化合物は、当該技術分野で通常の技量を有する者により理解されるであろうように、少なくとも1つの置換の末端基に依存して選択され得る。例えば、末端基がアミノまたはヒドロキシであるとき、アミノまたはヒドロキシと縮合することができるカルボキシを含む前駆体化合物を選択することが望まれる。反応は、当該技術分野で通常の技量を有する者に公知である、アミド-またはエステル形成条件下で行われ得る。
【０２８９】
RA が抗癌剤から誘導される場合の代表的な合成
【化２８４】
2010521423.tif 000294
100 mLの丸底フラスコ中で、NBR-VI-232-1(500 mg, 1.35 mmol)、グルタル酸無水物(155 mg, 1.35 mmol)、DIEA(590 μl)およびDMF(40 mL)を混合した。均一溶液が形成され、それを室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液に50% 水性MeOH(凡そ20 mL)を加え、それをさらに30分間撹拌し続けた。溶媒を真空下に除去し、粘稠な褐色の固体を得た。メタノールで摩砕すると、オフホワイト色の沈殿NBR-VI-262-1が認められ、吸引濾過により回収した。収量は約500 mg、83%であった。
【化２８５】
2010521423.tif 000295
【０２９０】
HOBt(174 mg, 1.29 mmol)、BOP(571 mg, 1.29 mmol)およびDIEA(225 μl)と共に、NBR-VI-262-1(286 mg, 0.65 mmol)をDMF(25 mL)中に溶解した。5分後、撹拌溶液に、ドキソルビシン・HCl(250 mg, 0.43 mmol)を加えた。反応フラスコをホイルで包み、N2でパージした。フラスコを密閉し、反応体を一晩撹拌し続けた。
【０２９１】
約21時間後、DMFを真空下に除去し、赤色の油状物を得た。油状物をEtOAc中に採取し、摩砕した。赤色の固体が沈殿した。混合物を遠心分離し、上清を除去した。固体をEtOAcで更に2回、各回、遠心分離／デカンテーションにより溶媒を除去して洗浄した。赤色生成物、NBR-VI-269-1を逆相カラムクロマトグラフィー(Mega Bond Elut カラム)により精製した。クロマトグラフィー分離後、生成物NBR-VI-274-1を得た。収量は約120 mg、28.8%であった。
【０２９２】
RAが抗菌剤から誘導される場合の代表的な合成
【化２８６】
2010521423.tif 000296
RAがバンコマイシンから誘導される化合物は次のようにして製造された。バンコマイシンHCl(0.100g, 67.3 μmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43 mg, 336 μmol)、BT-2-(peg2)-NH3Cl(37 mg, 101 μmol)、DMSO(1 mL)およびDMF (1 mL)で処理した。溶液を10℃に冷却し、この溶液にHATU(38 mg, 101 μmol)を加えた。12時間撹拌後、LC/MSにより反応の完結を判断した。反応混合物を、分取HPLCにより直接精製し、所期の結合体(25 mg)を得た。
【０２９３】
骨のターゲティング
ヒドロキシアパタイト(HA)結合アッセイを用いて、化合物が骨に対して親和性を有するかを決定する。骨標的部分(RT)を有する本明細書で開示される主題の化合物は、HA結合アッセイを用いて研究する。各分析物の10-3 M溶液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で作製した。次いで、100倍に希釈して、50 mM Tris-HClバッファー、pH 7.4、1% DMSO中の10-5 M溶液を作製した。テトラサイクリンを、参照分析物として用い、約50%が、10-5 Mの濃度でHAに吸着した。HAスラリーは、0.5 g/100 mL 50 mM Tris-HClバッファー、1% DMSOであった。
【０２９４】
各分析物について、2つのサンプルを準備した。一方のサンプルについて、1 mLの10-5 M分析物と、100μLの50 mM Tris-HClバッファー、1% DMSOをマイクロ遠心チューブにピペットで入れた。2つ目のサンプルについて、1 mLの10-5 M分析物と、100μLのHAスラリーを、マイクロ遠心チューブにピペットで入れた。サンプルを、4分間、反転させることにより穏やかに混合し、次いで、12,000 gで3分間遠心分離して、これらのサンプルに含まれるHAを沈降させた。上清を別のマイクロ遠心チューブに移した。
【０２９５】
220〜520 nmの電子分光スキャン(紫外-可視)を、各分析物について、Varian Cary 300 Bio Scanを用いて得た。ブランクは、50 mM Tris-HClバッファー、1% DMSOであった。最大吸光度の波長(λmax)を決定し、吸光係数(ε)を、ビアー-ランベルトの法則を用いて算出した。
【０２９６】
HAとインキュベートしたサンプルの吸光度を、λmaxにて測定し、分析物のモル濃度を、次いで、ビアー-ランベルトの法則および以前に算出された吸光係数を用いて決定した。各サンプルについてHAに吸着された画分を、その後、算出した。ヒドロキシアパタイトへの結合は、テトラサイクリンの結合インデックスが100となるように調整した、試験した各化合物についての結合インデックスとして表わす。データを、以下の表に示す。
【０２９７】
【表７】
2010521423.tif 000297
【０２９８】
骨標的非ステロイド系エストロゲン作用剤(例えばゲニステインから誘導される骨活性部分を含む化合物)、およびその他の骨標的アンドロゲン(例えば、DHEAから誘導される骨活性部分を含む化合物)を含む本明細書で開示される主題のその他の化合物を試験し、骨に対する親和性があると決定される。
【０２９９】
骨への影響
動物。6ヶ月齢の、両側卵巣摘除された(OVX)か、または擬似手術を受けたSprague-Dawley雌性ラット(Harlan Laboratories, Indianapolis, IN)を、ユニヴァーシティ オブ ルイヴィル リサーチ リソース センター(University of Louisville Research Resources Center)で、22℃にて12時間の明/暗サイクルで、水道水およびげっ歯類固形飼料(Purina Laboratory Rodent Diet 5001)を自由に摂取させて飼育した。全ての動物の手順は、米国実験動物保護認可協会(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)により認定された施設動物保護および使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認された。
【０３００】
インビボ実験は、本明細書に開示される主題の化合物の有効性を調べるために行った。全ての実験において、OVXラットおよび擬似手術ラットを、5〜7匹の動物の群に無作為に分けた。全ての研究において、実験群は、i)擬似手術対照(処置前対照として手術の6週間後に安楽死させる)、ii) OVX対照(処置前対照として手術の6週間後に安楽死させる)、iii)ビヒクルを投与される擬似手術対照、iv) ビヒクルを投与されるOVX対照、v) 17-エチニルエストラジオール(選択された試験化合物と等モル濃度)を投与されるOVX、vi) アレンドロネート(1.6 mg/kg)を投与されるOVX、およびvii) 副甲状腺ホルモン1-34 (PTH) (80μg/kg)を投与されるOVXを含んでいた。17-エチニルエストラジオール(17EE)は、経口で活性があることが知られる遊離のエストロゲン作用剤であり、抗異化剤(anti-catabolic agent)の例として用い得る。アレンドロネート(Alen)は、骨粗鬆症の治療に現在用いられているビスホスホネート(例えばFosamax (登録商標)、Merck & Co., Inc,)であり、抗異化剤の例として用い得る。副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)は、蛋白同化剤の例として用い得る作用剤である。全ての化合物およびビヒクル(トウモロコシ油中に1%のDMSO)は、週に3回、PTH以外は経管栄養により経口投与し、PTHは、週に3回、0.5 ml/kg-体重の容量での皮下注射により投与した。化合物の投与は、手術の6週間後に開始し、6週間続けた(合計で18回の用量)。
【０３０１】
本明細書で開示される主題の化合物は、種々の用量でOVXラットに経口投与した。上記のように、全てのBTEは、6週間にわたって、週に3回投与した。
【０３０２】
処置の6週間後に、一晩の断食後の心臓穿刺により、各動物から血液を得て、動物を、続いて、二酸化炭素での窒息により安楽死させた。血液を直ちに遠心分離し、得られた血清サンプルを、一定量に分け、分析の前に-70℃で貯蔵した。子宮を回収し、新鮮重を測定した。子宮の質量を、実験の最後に、体重に対して標準化した。左右の大腿骨および左右の脛骨を、その後、各動物から回収し、軟組織を洗浄し、分析の前に4℃の塩水中で貯蔵した。
【０３０３】
エストロゲンの影響
【０３０４】
ラット血清中での脂質代謝(総コレステロール、HDLおよびLDL)の定量的測定
総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)は、脂質代謝に対するエストロゲン治療の骨外の影響を評価するために、ラットの血清中で定量した。Wako Diagnostics (Richmond, VA)からの商業的に入手可能なキットを、製造者により推奨されるようにして評価に用いた。
【０３０５】
子宮質量および体重
卵巣摘除(OVX)動物は、通常、体重の増加を示す。しかし、遊離エストロゲンでの治療により、動物は、通常、体重が通常体重まで減少する。そのように、動物で示される全身へのエストロゲンの影響の評価を、治療後の動物の体重を測定することにより行うことができる。OVXの後に、動物は、子宮質量の減少と、遊離エストロゲンでの治療の際に子宮質量のその後の増加を示す。子宮質量は、試験化合物または組成物での治療に応答した、骨外組織で生じるエストロゲンの影響の尺度として用いることができる。通常、より低い子宮質量は、試験化合物または組成物に付随する有害副作用の危険性の減少に関連し得る。体重に対する子宮質量の比は、個別の動物の相対的サイズに帰する子宮サイズの任意の増加を修正するために用いることができる。体重および／または子宮質量は、試験化合物の毒性の間接的な尺度にもなる。
【０３０６】
骨密度
【０３０７】
アルキメデスの原理による大腿骨密度
右大腿骨を、蒸留水中に浸水させ、真空下で1時間、完全に水和させた。その後、それぞれの水和大腿骨の質量を空気中および浸水させたときに測定した。密度は、以下の式に従うアルキメデスの原理を用いて決定した：密度＝［水和大腿骨の質量］／（水和大腿骨の質量−浸水時の水和大腿骨の質量）×所定温度での蒸留水の密度(Keenanら、Comparison of bone density measurement techniques: DXA and Archimedes' principle. J Bone Miner Res 1997;12:1903〜7を参照)。得られた密度測定値は、全骨と関連した。
【０３０８】
アルキメデスの原理による局所大腿骨密度
全骨の測定に加えて、骨の異なる領域での密度の評価を行った。大腿骨の近位末端および遠位末端は、主に、海綿骨／骨梁骨で構成され、大腿骨骨幹は、主に、皮質骨を含有する。骨のこれらの領域で、例えば骨粗鬆症のような問題が典型的に生じるのである。これらの大腿骨領域のそれぞれの密度の評価は、よって、これらのタイプの骨のそれぞれに対する化合物の影響の理解を深めることができる。左大腿骨を、Buehler Limited (Lake Bluff, IL)からのダイヤモンド刃を備えたIsomet低速精密切断ソーを用いて、3つの部分(近位左大腿骨、遠位左大腿骨および左大腿骨骨幹)に分けた。簡単に、各大腿骨を、Cen-Techデジタルカリパスで測定し、各末端から、大腿骨長の20%と刃の幅の半分を足したところで切断した。その後、骨髄を大腿骨骨幹から洗い流し、3つの大腿骨領域のそれぞれについてアルキメデス密度を上記のようにして測定した。
【０３０９】
体積比−エクスビボマイクロコンピュータ断層撮影法(μCT)
体積比は、所定の体積または空間を占める骨の量を代表する値である。高解像度画像データを、カスタマイズされたマイクロ-CTシステム(ACTIS 150/225システム、BIR Inc., Lincolnshire, IL)を用いて収集した。それぞれの右脛骨の骨幹端を、3ミリメートル範囲にわたって走査し、3次元画像を再構成した。その後、データを処理して、骨梁骨（海綿骨）組織、皮質骨組織および全骨組織で占められた体積比(BV/TV)を明らかにした。得られたデータは、全骨、皮質骨および骨梁骨密度に関する情報を与える。
【０３１０】
骨強度
【０３１１】
骨機械的コンピテンス圧入試験(Bone Mechanical Competence Indentation Test)
屠殺した後に、左脛骨を整えて近位脛骨骨幹端の海綿骨を露出させ、先端が平坦な円柱形の棒(直径1.5 mm)を、軸方向に切断面内に前進させて、海綿骨構造の耐圧強さを測定することにより、圧入試験を行った。
【０３１２】
骨形成およびターンオーバー
【０３１３】
ラットオステオカルシンEIA
オステオカルシンは、骨形成の間に骨芽細胞により合成されるヒドロキシアパタイト結合タンパク質である。このことにより、血清オステオカルシンレベルは、骨形成の生化学マーカーとして一般に用いられる。ラット血清オステオカルシンレベルを、Biomedical Technologies, Incorporated (Stoughton, MA)からのラットオステオカルシンEIAキットを製造者の推奨に従って用いて測定した。
【０３１４】
コラーゲンタイプIのC-テロペプチドフラグメント(CTX-I)についてのRatLapsTM ELISA
骨における破骨細胞が媒介するコラーゲンタイプIの破壊は、コラーゲンタイプIの分子の遊離およびペプチドに結合したフラグメントの放出を導く。コラーゲンタイプIのカルボキシ末端領域から放出されるフラグメントは、コラーゲンタイプIのC-テロペプチドフラグメント(CTX-I)とよばれ、骨吸収の生化学マーカーとして一般に用いられる。骨吸収(CTX-I)は、Nordic Bioscience Diagnostics A/S (Herlev, Denmark)からの商業的に入手可能なRatLapsTM ELISAキットを、製造者の推奨に従って用いて、ラットの血清中で定量的に評価した。
【０３１５】
マウス頭蓋冠注入モデルでの骨膜骨形成の刺激
本明細書で開示される主題の化合物の蛋白同化(骨形成)を、マウス頭蓋冠注入モデルで評価する。簡単に、4週齢のICR Swissマウスに、本明細書で開示される主題の化合物を、0、1、3および10 mg/kg/日の濃度で5日間(1日2回)、頭蓋冠の表面にわたって皮下注射する。微小管阻害剤TN-16 (5 mg/kg/日を2日間、1日2回)を、陽性対照として用いる。マウスを、注射が完了した2週間後に屠殺する。解剖した頭蓋冠サンプルを、10%リン酸緩衝ホルマリンで2日間固定し、10% EDTA中で2週間脱灰し、次いで、パラフィンに包埋する。組織学的切片を切断し、H&EおよびオレンジGで染色する。新しい網状骨形成(新骨領域)を、OsteoMeasureシステム(OsteoMetrics Inc., Atlanta, GA)を用いる組織形態測定により定量する。
【０３１６】
抗癌効果：コロニー形成アッセイ
抗癌剤から誘導された骨活性部分(RA)を含む化合物の抗癌効果を試験した。SUM1315ヒト乳癌細胞(臨床転移小節由来)を、6ウェルプレートに、2 mlの培地中に5000細胞/ウェルで播種した。細胞を一晩接着させた後に、薬剤で処理した。抗癌剤から誘導された骨活性部分(RA)を含む本明細書に開示される主題の化合物、または遊離の抗癌剤を、0.05、0.1、0.5、1、5および10μMの濃度で細胞に加え、細胞を37℃にて10日間成長させた。さらに、未処理およびビヒクル(0.1% DMSO)で処理したウェルを、対照として含めた。処理の10日後に、培地を各ウェルから除き、その後、細胞を水で洗浄した。細胞を、次いで、10%ホルムアルデヒドで10分間固定し、水で洗浄し、次いで、0.5%クリスタルバイオレットで5分間染色した。細胞のコロニーを、その後、3つの別々の枠内で顕微鏡の下で計数した。3回の独立した実験を行い、結果を、3回の実験の平均として示す。画像は、各濃度の代表的なウェルから得た。
【０３１７】
抗癌効果：細胞増殖アッセイ
比色MTTアッセイは、代謝活性がある生細胞のミトコンドリアによる、紫色のフォルマザン結晶を形成する黄色のMTTテトラゾリウム塩の開裂に基づく。フォルマザン結晶は、水溶液中では不溶性であるが、酸に溶解でき、分光光度計を用いて定量できる。サンプル中の生細胞数は、形成される紫色のフォルマザン結晶の量に比例する。SUM1315ヒト乳癌細胞を、96ウェルプレートに3重で、1000細胞/ウェルで播種し、薬剤での処理の前に一晩接着させた。抗癌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む本明細書で開示される主題の化合物、または遊離の抗癌剤を、0.05、0.1、0.5、1、5および10μMの濃度で細胞に加え、細胞を、37℃にて1、2、3、4、5または6日間成長させた。さらに、未処理およびビヒクル(0.1% DMSO)で処理したウェルを、各時点で対照として含めた。処理の後に、MTTアッセイを行い、490 nmでの吸光度を記録した。3回の独立した実験を行い、結果を平均した。
【０３１８】
抗菌効果：スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)の単離株に対する試験化合物の最小阻止濃度(MIC)
抗菌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む本明細書で開示される主題の化合物、および遊離の抗菌剤の最小阻止濃度(MIC)を、Ricerca Biosciences LLC (Concord, OH)により、標準的なインビトロ微量液体希釈アッセイ(CLSI)を用いて決定した。一方はメチシリンに耐性であり(ATCC 33591)、他方はメチシリンに耐性でない(ATCC 49230)エス・アウレウスの2つの単離株を、評価のために用いた。ATCC 49230は、慢性骨髄炎の患者からの臨床単離株である。さらに、品質保証単離株(ATCC 29213)を、分析に含めた。簡単に、抗菌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む本明細書で開示される主題の化合物、および遊離の抗菌剤の12の系列2倍希釈を、96ウェルプレート内のMueller Hintonブロス(MHB)中で調製した。各化合物の用いた最高濃度は、64μg/mLであった。細菌懸濁物を調製し、1ミリリットル当たり約5×105コロニー形成単位の濃度で各ウェルに加えた。接種されたプレートを、35±1℃にて16〜20時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、各プレートのウェルを、細菌の成長の存在について目視評価した。全ての試験は、2重に行った。MICは、細菌の成長が目に見えなかった化合物の濃度である。
【０３１９】
骨標的部分(RT)
動物を、骨標的部分(RT)を含むが、連結部分(RL)および骨活性部分(RA)を欠く、HA結合アッセイにより骨に対する親和性を有すると評価された以下の化合物を用いて処置した。サンプルを回収し、上記のようにして研究した。
【化２８７】
2010521423.tif 000298
【０３２０】
図1を参照にして、動物の体重を、規則的な時間間隔で測定し、体重を、時間の関数としてプロットした。体重は、毒性の間接的な指標となり得る。式161 (BTA-2)および162 (BTA-3)の化合物は、体重に対して影響がないことがわかる。図2および3に移って、各動物の子宮質量を測定し、両方を独立して、体重に対する子宮質量の比として表した。式161 (BTA-2)および162 (BTA-3)の化合物は、子宮質量にも、体重に対する子宮質量の比にも影響しないことがわかる。
【０３２１】
右大腿骨を用いて、上記のようにして、骨密度を評価した。図4を参照して、全骨密度は、式161 (BTA-2)または162 (BTA-3)の化合物の影響を著しくは受けなかった。局所骨密度も、上記のようにして評価した。図5および6を参照して、局所骨密度は、式161 (BTA-2)または162 (BTA-3)の化合物の影響を著しくは受けなかった。
【０３２２】
ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
動物を、ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物で処理した。骨活性部分がエストラジオールから誘導される化合物を、ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。式123、124および125の化合物を、動物に、10、100または1000μg/kgの用量で経口投与した。
【０３２３】
体重および子宮質量
【０３２４】
図7を参照して、動物の体重を、規則的な時間間隔で測定し、体重を時間の関数としてプロットした。体重は、毒性の間接的な尺度となり得る。式123の化合物(BTE2-pg2-D2)の用量を増加させると、体重は減少し、式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を最高濃度で投与すると、擬似手術動物に近づくことがわかる。
【０３２５】
図8および9に移って、各動物の子宮質量を測定し、両方を独立して、体重に対する子宮質量の比として表した。式123の化合物(BTE2-pg2-D2)で処理した動物は、遊離のステロイド系エストロゲン作用剤である17-エチニルエストラジオールで処理した動物と比較して、より低い子宮質量、および体重に対する子宮質量の比を有した。このことは、式123の化合物が、ステロイド系エストロゲン作用剤であるエストラジオールから誘導される骨活性部分を含むことに鑑みて、驚く結果である。これらの結果は、エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分を含む本明細書で開示される主題の化合物が、遊離のエストロゲン作用剤と同じ様式では作用しないことを示す。
【０３２６】
脂質代謝
【０３２７】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量する。式123の化合物(BTE2-pg2-D2)は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０３２８】
骨密度
【０３２９】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０３３０】
右大腿骨を用いて、上記のようにして、骨密度を評価した。図10を参照して、全骨密度は、式123の化合物(BTE2-pg2-D2)の影響を受けた。式123 (BTE2-pg2-D2)を受けた動物は、17-エチニルエストラジオール(17EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物のものと同範囲の全骨密度を有することが示された。
【０３３１】
局所骨密度も、上記のようにして、図11、12および13に示すデータを用いて評価した。図11および12を参照して、式123の化合物(BTE2-pg2-D2)での処置は、局所骨密度に影響した。式123の化合物(BTE2-pg2-D2)を受けた動物は、OVX動物に比較して、局所骨密度が増加したことが示された。
【０３３２】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
サンプルは、上記のようにして収集する。骨梁骨(海綿骨)組織、皮質骨組織および全骨組織により占められる体積比(BV/TV)を明らかにするデータを得る。式123の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０３３３】
骨強度
【０３３４】
機械的コンピテンス
【０３３５】
サンプルを回収し、上記のようにして圧入試験を行う。式123の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０３３６】
骨形成およびターンオーバー
【０３３７】
オステオカルシン
【０３３８】
図14を参照して、血清オステオカルシンレベルは、上記のようにして測定した。処置前擬似手術、処置前OVX、および10μg/kgの用量のBTE2-pg-D2に関連する測定は、行わなかった。式123の化合物(BTE2-pg2-D2)で処置した動物は、100または1000μg/kgの用量を受けた。これらのデータは、式123の化合物(BTE2-pg2-D2)が、オステオカルシンを刺激したことを示し、このことは、この化合物が、PTHと同様の様式で骨形成を刺激することを示す。
【０３３９】
頭蓋冠注入モデル
【０３４０】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式123の化合物は、新骨の領域に影響することがわかる。
【０３４１】
体重および子宮質量
【０３４２】
図15を参照して、動物の体重を、規則的な時間間隔で測定し、体重を時間の関数としてプロットした。体重は、毒性の間接的な尺度となり得る。式124の化合物(BTE2-pg3-D2)の用量を増加させると、体重は減少し、式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を漸増濃度で投与すると、擬似手術をした動物に近づくことがわかる。
【０３４３】
図16および17に移って、各動物の子宮質量を測定し、両方を独立して、体重に対する子宮質量の比として表した。式124の化合物(BTE2-pg3-D2)で処理した動物は、遊離のステロイド系エストロゲン作用剤である17-エチニルエストラジオールで処理した動物と比較して、より低い子宮質量、および体重に対する子宮質量の比を有した。このことは、式124の化合物が、ステロイド系エストロゲン作用剤であるエストラジオールから誘導される骨活性部分を含むことに鑑みて、驚く結果である。これらの結果は、エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分を含む本明細書で開示される主題の化合物が、遊離のエストロゲン作用剤と同じ様式では作用しないことを示す。
【０３４４】
脂質代謝
【０３４５】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量する。式124の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０３４６】
骨密度
【０３４７】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０３４８】
右大腿骨を用いて、上記のようにして、骨密度を評価した。図18を参照して、全骨密度は、式124の化合物(BTE2-pg3-D2)の影響を受けた。式124 (BTE2-pg3-D2)を受けた動物は、17-エチニルエストラジオール(17EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物と同範囲の全骨密度を有することが示された。
【０３４９】
局所骨密度も、上記のようにして、図19、20および21に示すデータを用いて評価した。式124の化合物(BTE2-pg3-D2)での処置は、局所骨密度に影響した。式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を受けた動物は、17-エチニルエストラジオール(17 EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物と同範囲の局所骨密度を有することが示された。
【０３５０】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０３５１】
骨密度は、エクスビボマイクロコンピュータ断層撮影法を用いて骨梁骨の体積比を測定することにより、さらに評価した。図22を参照して、種々の用量の式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を受けた動物は、17-エチニルエストラジオール(17 EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物と同範囲の骨梁骨体積比を示した。これらのデータは、式124の化合物(BTE2-pg3-D2)が、アレンドロネート、エストラジオールおよびPTHとほぼ同程度に骨梁骨を維持および／または刺激することを示す。
【０３５２】
図23は、上記のカスタマイズされたマイクロCTシステムを用いて収集された高解像度画像データを用いて再構成した3次元画像を含む。これらのデータは、式124の化合物(BTE2-pg3-D2)が、骨密度の増加に影響したことを示す。
【０３５３】
骨強度
【０３５４】
機械的コンピテンス
【０３５５】
骨強度は、上記の骨機械的コンピテンス圧入試験を用いて評価した。図24を参照して、式124の化合物(BTE2-pg3-D2)を受けた動物は、OVX動物に比較して、骨強度が用量応答的に増加し、より高い用量での骨強度は、アレンドロネートまたは副甲状腺ホルモンを受けた動物についての骨強度と同範囲であったことを示した。
【０３５６】
骨形成およびターンオーバー
【０３５７】
頭蓋冠注入モデル
【０３５８】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式124の化合物は、新骨領域を増大させることがわかる。
【０３５９】
体重および子宮質量
【０３６０】
図25を参照して、動物の体重を、規則的な時間間隔で測定し、体重を時間の関数としてプロットした。体重は、毒性の間接的な尺度となり得る。式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を受けた動物は、アレンドロネートまたは副甲状腺ホルモンを受けた動物に比較して、体重がより低い傾向にある。
【０３６１】
図26および27に移って、各動物の子宮質量を測定し、両方を独立して、体重に対する子宮質量の比として表した。式125の化合物(BTE2-pg2-D3)で処理した動物は、遊離のステロイド系エストロゲン作用剤である17-エチニルエストラジオールで処理した動物と比較して、より低い子宮質量、および体重に対する子宮質量の比を有した。このことは、式125の化合物が、ステロイド系エストロゲン作用剤であるエストラジオールから誘導される骨活性部分を含むことに鑑みて、驚く結果である。これらの結果は、エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分を含む本明細書で開示される主題の化合物が、遊離のエストロゲン作用剤と同じ様式では作用しないことを示す。
【０３６２】
脂質代謝
【０３６３】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量的に決定する。式125の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０３６４】
骨密度
【０３６５】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０３６６】
骨密度を、上記のようにして、図28、29、30および31に示すデータを用いて評価した。式125の化合物(BTE2-pg2-D3)は、局所骨密度に影響した。式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を受けた動物は、OVX動物に比較して、局所骨密度が増加したことが示された。ある用量では、式125の化合物を受けた動物は、擬似手術動物に比較して、局所骨密度が増加したことが示された。
【０３６７】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０３６８】
骨密度は、エクスビボマイクロコンピュータ断層撮影法を用いて骨梁骨の体積比を測定することにより、さらに評価した。図32は、対照動物および種々の用量の式125の化合物(BTE2-pg2-D3)を受けた動物についての骨梁骨の体積比データを含む。これらのデータは、骨密度が、OVX動物に比較して、式125の化合物を受けた動物において増加することを示す。
【０３６９】
図33を参照して、3次元画像を、上記のカスタマイズされたマイクロCTシステムを用いて収集された高解像度画像データを用いて再構成した。これらのデータは、式125の化合物(BTE2-pg2-D3)が、骨密度の増加に影響したことを示す。
【０３７０】
骨強度
【０３７１】
機械的コンピテンス
【０３７２】
サンプルを収集し、圧入試験を上記のようにして行う。式125の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０３７３】
骨形成およびターンオーバー
【０３７４】
コラーゲンタイプI
【０３７５】
骨吸収または骨での破骨細胞が媒介するコラーゲンタイプIの破壊を、上記のようにして、コラーゲンタイプIのC-テロペプチドフラグメント(CTX-I)を測定することにより評価した。図34を参照して、1000μg/kgの用量の式125の化合物(BTE2-pg2-D3)での処理が、CTX-Iの生成を阻害しないことが示され、このことは、骨吸収が阻害されず、化合物が、既知の蛋白同化剤である副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)と同様の様式で作用することを示す。対照的に、既知の抗異化剤である17-エチニルエストラジオール(17-EE)およびアレンドロネート(Alen)は、CTX-1の生成を、擬似手術のレベルまで低下させる。
【０３７６】
頭蓋冠注入モデル
【０３７７】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式125の化合物は、新骨領域を増大させることがわかる。
【０３７８】
アンドロゲンから誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
動物を、アンドロゲンから誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物で処理した。骨活性部分がテストステロンから誘導される化合物を、アンドロゲンから誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。式33の化合物(BT-テストステロン)を、3000μg/kgの用量で動物に経口投与した。
【０３７９】
体重および子宮質量
【０３８０】
図35を参照して、動物の体重を、規則的な時間間隔で測定し、体重を時間の関数としてプロットした。体重は、毒性の間接的な尺度となり得る。式33の化合物(BT-テストステロン)を受けた動物は、OVX動物に比較して、体重がより低い傾向にある。
【０３８１】
図36および37に移って、各動物の子宮質量を測定し、両方を独立して、体重に対する子宮質量の比として表した。式33の化合物(BT-テストステロン)で処理した動物は、遊離のステロイド系エストロゲン作用剤である17-エチニルエストラジオールで処理した動物と比較して、より低い子宮質量、および体重に対する子宮質量の比を有した。
【０３８２】
脂質代謝
【０３８３】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量的に決定する。式33の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０３８４】
骨密度
【０３８５】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０３８６】
右大腿骨を用いて、上記のようにして、骨密度を評価した。図38を参照して、全骨密度は、式33の化合物(BT-テストステロン)の影響を受けた。式33(BT-テストステロン)を受けた動物は、OVX動物のものよりも高く、17-エチニルエストラジオール(17EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物のものと同範囲の用量応答性の全骨密度を有することが示された。
【０３８７】
局所骨密度も、上記のようにして、図39および40に示すデータを用いて評価した。式33の化合物(BT-テストステロン)は、局所骨密度に影響した。式33の化合物(BT-テストステロン)を受けた動物は、OVX動物のものよりも高く、17-エチニルエストラジオール(17EE)、アレンドロネート(Alen)または副甲状腺ホルモン1-34 (PTH)を受けた動物のものと同範囲の局所骨密度を有することが示された。
【０３８８】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０３８９】
サンプルは、上記のようにして収集する。骨梁骨(海綿骨)組織、皮質骨組織および全骨組織により占められる体積比(BV/TV)を明らかにするデータを得る。式33の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０３９０】
骨強度
【０３９１】
機械的コンピテンス
【０３９２】
サンプルを回収し、上記のようにして圧入試験を行う。式33の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０３９３】
骨形成およびターンオーバー
【０３９４】
頭蓋冠注入モデル
【０３９５】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式33の化合物は、新骨の領域を増加させることがわかる。
【０３９６】
非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
動物に、対照物質および式128の化合物を投与する。骨活性部分がゲニステインから誘導される化合物を、非ステロイド系エストロゲン作用剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。サンプルを回収し、上記のようにして研究した。
【０３９７】
子宮質量
【０３９８】
子宮質量を得る。式128の化合物は、子宮質量に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０３９９】
脂質代謝
【０４００】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量的に決定する。式128の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０４０１】
骨密度
【０４０２】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０４０３】
サンプルは、上記のようにして収集する。全骨密度および局所骨密度を評価する。式128の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４０４】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０４０５】
サンプルは、上記のようにして収集する。骨梁骨(海綿骨)組織、皮質骨組織および全骨組織により占められる体積比(BV/TV)を明らかにするデータを得る。式128の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４０６】
骨強度
【０４０７】
機械的コンピテンス
【０４０８】
サンプルを回収し、上記のようにして圧入試験を行う。式128の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０４０９】
骨形成およびターンオーバー
【０４１０】
頭蓋冠注入モデル
【０４１１】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式128の化合物は、新骨の領域を増加させることがわかる。
【０４１２】
一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
動物に、対照物質および式130の化合物を投与する。骨活性部分がアルコキシ-NO2から誘導される化合物を、一酸化窒素剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。サンプルを、上記のようにして収集し、研究する。
【０４１３】
子宮質量
【０４１４】
子宮質量を得る。式130の化合物は、子宮質量に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０４１５】
脂質代謝
【０４１６】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量的に決定する。式130の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０４１７】
骨密度
【０４１８】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０４１９】
サンプルは、上記のようにして収集する。全骨密度および局所骨密度を評価する。式130の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４２０】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０４２１】
サンプルは、上記のようにして収集する。骨梁骨(海綿骨)組織、皮質骨組織および全骨組織により占められる体積比(BV/TV)を明らかにするデータを得る。式130の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４２２】
骨強度
【０４２３】
機械的コンピテンス
【０４２４】
サンプルを回収し、上記のようにして圧入試験を行う。式130の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０４２５】
骨形成およびターンオーバー
【０４２６】
頭蓋冠注入モデル
【０４２７】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式130の化合物は、新骨領域を増加させることがわかる。
【０４２８】
炭酸脱水酵素阻害剤に由来する骨活性部分(RA)を含む化合物
動物に、対照物質および式35の化合物を投与する。骨活性部分が2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドから誘導される化合物を、炭酸脱水酵素阻害剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。サンプルを、上記のようにして収集し、研究する。
【０４２９】
子宮質量
【０４３０】
子宮質量を得る。式35の化合物は、子宮質量に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０４３１】
脂質代謝
【０４３２】
収集した血清サンプル中の総コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)を、定量的に決定する。式35の化合物は、脂質代謝に対して限定的に影響するかまたは全く影響しない。
【０４３３】
骨密度
【０４３４】
大腿骨密度および局所大腿骨密度
【０４３５】
サンプルは、上記のようにして収集する。全骨密度および局所骨密度を評価する。式35の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４３６】
体積比−骨梁骨、皮質骨および全骨
【０４３７】
サンプルは、上記のようにして収集する。骨梁骨(海綿骨)組織、皮質骨組織および全骨組織により占められる体積比(BV/TV)を明らかにするデータを得る。式35の化合物は、骨密度を増加させることがわかる。
【０４３８】
骨強度
【０４３９】
機械的コンピテンス
【０４４０】
サンプルを回収し、上記のようにして圧入試験を行う。式35の化合物は、骨強度を増大させることがわかる。
【０４４１】
骨形成およびターンオーバー
【０４４２】
頭蓋冠注入モデル
【０４４３】
上記のようにして、動物に、対照物質および化合物を投与し、サンプルを収集し、データを得る。式35の化合物は、新骨領域を増加させることがわかる。
【０４４４】
抗癌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
細胞を、上記のようにして、抗癌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物で処理した。骨活性部分がドキソルビシンから誘導される化合物を、抗癌剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。細胞を、0.05、0.1、0.5、1、5および10μMの濃度の式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))、および遊離のドキソルビシンで処理した。
【０４４５】
図41Aおよび41Bを参照して、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))で処理した細胞において、コロニー形成が用量応答的に減少し、このことは、この化合物が癌細胞に対して有効であることを示す。
【０４４６】
図42は、細胞に対するドキソルビシンでの処置の結果を含む。図43〜49を参照して、式138の化合物(BT2-pg2-ドキソルビシン(Nbr-VI))で処理した細胞において細胞増殖が用量応答的に減少し、このことは、化合物が、癌細胞に対して有効であり、その効率がドキソルビシンのものと同様であることを示す。
【０４４７】
抗菌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物
エス・アウレウスの単離株を、上記のようにして、抗菌剤から誘導される骨活性部分(RA)を含む化合物で処理した。骨活性部分がバンコマイシンから誘導される化合物を、抗菌剤から誘導される骨活性部分を含む化合物の例として選択した。細胞を、式140の化合物(BT2-pg2-バンコマイシン)、および遊離のバンコマイシンで処理した。式140の化合物(BT2-pg2-バンコマイシン)およびスタフィロコッカス・アウレウス株に対する標準物質の最小阻止濃度(MIC) (μg/mL)は、以下の表に示す。これらの結果は、式140の化合物(BT2-pg2-バンコマイシン)が、エス・アウレウスの試験した株に対して、バンコマイシンと同様に効果があることを示す。
【０４４８】
【表８】
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【０４４９】
本明細書を通して、種々の参考文献が挙げられる。以下のリストに挙げる参考文献を含む全てのそのような参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
Keenan MJ, Hegsted M, Jones KL, Delany JP, Kime JC, Melancon LE, Tulley RT, Hong KD. Comparison of bone density measurement techniques: DXA and Archimedes' principle. J Bone Miner Res 1997;12:1903〜7.
Mundy GR, Garrett R, Harris SE, Chan J, Chen D, Rossini G, Boyce B, Zhao MおよびGutierrez G (1999) Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 286:1946〜1949.
Garrett IR, Chen D, Gutierrez G, Rossini G, Zhao M, Escobedo A, Kim KB, Hu S, Crews CMおよびMundy GR (2003) Selective inhibitors of the osteoblast proteasome stimulate bone formation in vivo and in vitro. J Clin Invest 111:1771〜1782.
Seibel MJ. Biochemical Markers of Bone Turnover. Clin Biochem Rev. 2005;26:97〜122.
Delmas PDら The Use of Biochemical Markers of Bone Turnover in Osteoporosis. Osteoporosis Int. suppl. 6 S2〜17 (2000).
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米国特許出願第11/022,024号、第11/021,661号および第11/674,753号、ならびにPCT特許公開WO/0066613
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【国際調査報告】
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