(57)【要約】  本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を提供し、Ｒ１−５、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ及びｒは、本明細書で規定される。これらの化合物はよく効き、Ａ２Ａアデノシンレセプタ（ＡＲｓ）の選択的アンタゴニストである。本発明は、さらに、これらの化合物を具える医薬品、及び、この化合物を使用する方法を具える。【選択図】なし
2010505747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂの化合物、その立体異性体、又は、薬学的に許容されるその塩において：
2010505747.tif 000017
ここで、
（ＣＨ２）ｎ及び（ＣＨ２）ｑの（ＣＨ２）部は、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びベンジルから選択される０−２基で置換され；
ＱはＯ又はＳ；
ＸはＣＨ又はＮ；
ＹはＯ、ＮＹ１、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、及び、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され；
代替としては、Ｙは存在せず；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレンからなる群から選択され；
Ｚは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合され、１−４のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、（アリール）（アリール）−Ｃ１−８アルキレン、（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）−Ｃ１−８アルキレン、及び、（アリール）（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、Ｒ１基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−４基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールは、選択的に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される１−２基で置換され、
Ｒ３は存在しないか、又は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで、アルキレン基は、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、
Ｒ３は、未置換であるか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−４アルキレン、ヘテロアリール、及び、（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキレン、からなる群から選択される１−２基で置換され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒｂ、ＲｂＣ（Ｏ）−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）−、ＲｂＯＣ（Ｓ）−、ＲｂＣ（Ｓ）−及びＲｂＳ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及び、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群から選択される１−４基で置換され、；
代替として、Ｒ３が存在し、Ｒ４は、付加的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３Ｏ、ＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯ２Ｒｂ、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲｂＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、及び（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｓ）ＮＲｂ−からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり、Ｒ３が存在しない場合、Ｒ４は、
2010505747.tif 000018
以外であり、ここで、
（ａ）「＊」が、結合点であり
（ｂ）Ｒｚは、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ、−ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、であり、
（ｃ）Ｒが、Ｈ又は置換基であり；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−４の置換基で置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及び（アリール）Ｃ１−４アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲｂ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子によってインタラプトされ；
Ｒ６は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、及び、Ｃ≡Ｃからなる群から選択され、
ａは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｎは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｑは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、及び
ｒは、独立して、０、１及び２からなる群から選択される、
ことを特徴とする式Ｉａ又はＩｂの化合物、その立体異性体、又は、薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式ＩＩａ又はＩＩＩａであり：
2010505747.tif 000019
ここで、
Ｙが、Ｏ、ＮＹ１、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及びＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され、
代替としては、Ｙは存在せず；
Ｙ１は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、５−６員環ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１−４のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−４アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキレン、（アリール）（アリール）−Ｃ１−４アルキレン、（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレン及び（アリール）（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレンからなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲｃ−、からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、アリール及びヘテロアリール環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−２基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒｂ、ＲｂＣ（Ｏ）−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）−、ＲｂＯＣ（Ｓ）−、ＲｂＣ（Ｓ）−及びＲｂＳ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群から選択される０−３基で置換され；
代替として、Ｒ３は、少なくとも１であり、Ｒ４は、付加的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３Ｏ、ＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯ２Ｒｂ、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲｂＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ−ｂ、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、及び（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｓ）ＮＲｂ−からなる群から選択されてもよく；
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が存在しない場合、Ｒ４は、
2010505747.tif 000020
以外であり、
（ａ）「＊」は、結合点であり、
（ｂ）Ｒｚは、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ、−ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、であり、
（ｃ）Ｒは、Ｈ又は置換基であり；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレンからなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−２基の置換基で置換され、
Ｒ３は存在せず、又は、Ｃ１−４アルキレンであり、アルキレン基は、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択されるヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール、及び、（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択される０−１基で置換され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒｃは、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及び（アリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲｂ−からなる群から選択される１のヘテロ原子によってインタラプトされ；
ａは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｎは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｐは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｑは、独立して、０及び１からなる群から選択され；及び
ｒは、独立して、０及び１からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、Ｏ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され；
代替としては、Ｙは存在せず、
Ｚは、フェニル、ピリジル、及び、ピリミジルからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１−３のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ、ＮＨＯＨ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（シクロプロピル）ＣＨ２−、ベンジル、ピリジル−ＣＨ２−、（フェニル）（フェニル）−Ｃ１−４アルキレン、（ピリジル）（ピリジル）−Ｃ１−４アルキレン及び（フェニル）（ピリジル）Ｃ１−４アルキレンからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリール環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル及び５−６員環のヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される０−２基で置換され、
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｃ１−２アルキレンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−からなる群から選択されたヘテロ原子でインタラプトされ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
ｎは１であり；
ｐは１であり；
ｑは、独立して、０及び１からなる群から選択され、及び
ｒは、独立して、０及び１からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、フェニル、ピリジル、及び、ピリミジルからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１のＺ１基で置換され：
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式ＩＩａであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｒが０であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＯであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が式ＩＩｂ：
2010505747.tif 000021
であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩＩａであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが１であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒが０であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＯであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式ＩＩＩｂ：
2010505747.tif 000022
であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロ  フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシフェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メチル−フェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−ベンジル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニル  エステル；
２−｛３−［１−（（３，４−ジメチル）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；
２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；及び
２−｛３−［１−（（３，４−ジクロロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、表Ａの化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を具えることを特徴とする医薬品。
【請求項１８】
治療に使用する請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
疾患の治療に有用な薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国仮出願第６０／８０７，５４５号の優先権を主張し、この開示によって、その全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、Ａ２Ａアデノシンレセプタ（ＡＲ）の選択的アンタゴニストである化合物及び製薬学的組成物に関する。これらの化合物は、医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００３】
Ａ２Ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニストは、動物モデル及び人体の双方において、パーキンソン病（ＰＤ）の治療用に有効であると証明されている（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３，６１，２９７−３０３）。相対的に選択性のある第１のＡ２ＡＡＲアンタゴニストは、Ａ２ＡＡＲに対して低ナノモルの親和性を有し、Ａ１ＡＲよりもＡ２ＡＡＲに対して１００倍以上の選択性がある、例えば、ＫＷ−６００２など、８−スチリルキサンチン（ｓｔｙｒｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ）である。ＫＷ−６００２は、ＰＤの治療用因子として、２００２年に臨床試験に入った。（Ｂａｒａ−Ｊｉｍｅｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３，６１，２９３−２９６参照）。ＳＣＨ５８２６１、ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンは、低ナノモルの親和性を有し、インビトロでＡ２ＡＡＲに対して良い選択性がある一連の第２世代の誘導体のプロトタイプであった（Ｚｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７，１３８１−１３８６参照）。１，２，４−トリアゾロ［４，５−ｅ］−１，３，５−トリアジンなどの第３のクラスのアンタゴニストは、サブナノモル範囲においてＡ２ＡＡＲで活性があるが、しかし交差反応があったＺＭ２４１３８５によって特徴付けられた（Ｋｅｄｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３０１，１０７−１１３）。
【０００４】
これらの潜在的なＡ２Ａアンタゴニストは重要な研究ツールであり、インビトロ及びインビボのＡ２ＡＡＲ機能の製薬学的調査を大幅に促進させ、Ａ２ＡＡＲの神経生物学の理解を大幅に促進させた。しかしながら、アンタゴニストの各々は重大な欠陥があった。ＫＷ６００２は、光感受性があり、活性Ｅ異性体から８００倍低い活性Ｚ異性体へと光学異性化を受ける。ＳＣＨ５８２６１は極めて溶解度が低く、その第２世代誘導体でさえわずかなバイオアベイラビリティしかない。ＺＭ２４１３８５は、選択性が中程度であるだけでなく、バイオアベイラビリティも低い。ＩＣＩからの１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、及び、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンなど、他の窒素複素環は非選択性であり、そのバイオアベイラビリティは未知である（Ｃｏｌｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９９，３３２、３９−４１参照）。
【非特許文献１】Ｃｏｌｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９９，３３２、３９−４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３ＡＲ用のアデノシンレセプタサブタイプ選択プローブが、入手可能であるが、インビトロ及びインビボ条件に合う選択的アンタゴニストはほとんど入手できない。従って、引き続き、選択的Ａ２Ａレセプタアンタゴニストである化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ａ２Ａアデノシンレセプタ及び立体異性体のアンタゴニスト、これらの薬学的に許容できる塩として作用する化合物を提供する。
【０００７】
本発明は、薬学的に許容される賦形剤とともに、本発明の化合物、その立体異性体、薬学的に許容できるその塩、を具える医薬品、を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳類の病理学的症状又は徴候を治療する治療方法を提供し、ここで、例えば、過剰活性など、アデノシンＡ２Ａレセプタの活性が、１又はそれ以上の病理学的徴候で示され、これらの活性のアンタゴニズム（すなわち、ブロッキング）は、前記徴候を改良することが望まれる。従って、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容されるその塩の少なくとも１つを投与するステップを具える疾患を治療する方法を提供し、ここで、前記疾患は、運動障害、癌、嗜癖障害（例えば、たばこ、アルコール、薬物）から選択される。
【０００９】
本発明は、医学療法の使用に関して本発明の化合物を提供する。
【００１０】
本発明は、医薬品製造に関して本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明で明らかになるであろう。なお、詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の側面を示す一方で、例示のみを目的としており、本発明の意図及び範囲内の各種変更及び修正は、当業者であれば、詳細な説明から明らかなことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
出願人は、本発明の化合物が有害なＡ２Ａレセプタの活性化及び活性に関連した疾患の治療に有用である可能性があることを発見した。
【００１３】
一側面において、本発明は、式Ｉａ又はＩｂの新規化合物、その立体異性体、又は、薬学的に許容されるその塩を提供する。
2010505747.tif 000003
ここで、
（ＣＨ２）ｎ及び（ＣＨ２）ｑの（ＣＨ２）部は、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びベンジルから選択される０−２基で置換される；
ＱはＯ又はＳ；
ＸはＣＨ又はＮ；
ＹはＯ、ＮＹ１、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、及び、ＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され；
代替としては、Ｙは存在せず；
Ｙ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレンからなる群から選択され；
Ｚは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合され、１−４のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、（アリール）（アリール）−Ｃ１−８アルキレン、（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）−Ｃ１−８アルキレン、及び、（アリール）（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、Ｒ１基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−４基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールは、選択的に、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される１−２基で置換され、
Ｒ３は存在しないか、又は、Ｃ１−８アルキレンであり、ここで、アルキレン基は、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−４アルキレン、ヘテロアリール、及び、（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキレン、からなる群から選択される０−２基で置換され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレン、ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒｂ、ＲｂＣ（Ｏ）−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）−、ＲｂＯＣ（Ｓ）−、ＲｂＣ（Ｓ）−及びＲｂＳ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び−ＯＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群から選択される０−４基で置換され；
代替として、Ｒ３が存在し、Ｒ４は、付加的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３Ｏ、ＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯ２Ｒｂ、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲｂＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、及び（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｓ）ＮＲｂ−からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり、Ｒ３が存在しない場合、Ｒ４は、
2010505747.tif 000004
以外であり、ここで、
（ａ）「＊」が、結合点であり
（ｂ）Ｒｚは、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ、−ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、であり、
（ｃ）Ｒが、Ｈ又は置換基であり；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−８アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−８アルキレン、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキレンからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−４の置換基で置換され；
Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及び（アリール）Ｃ１−４アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲｂ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子によってインタラプトされ；
Ｒ６は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、及び、Ｃ≡Ｃからなる群から選択され、
ａは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｎは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、
ｑは、独立して、０、１及び２からなる群から選択され、及び
ｒは、独立して、０、１及び２からなる群から選択される。
【００１４】
他の側面においては、Ｒ２はＨであり、Ｒ５はＣ≡Ｃであり、ＹはＯ又はＮＹ１であり、少なくとも１つのＺ１は、−ＣＮ、ＯＲａ、及びＮＲａＮＲａ以外であり、Ｒａは、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
【００１５】
他の側面においては、本発明は、式ＩＩａ又はＩＩＩａ：
2010505747.tif 000005
の新規な化合物を提供し；
Ｙが、Ｏ、ＮＹ１、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２及びＮＹ１ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され、
代替としては、Ｙは存在せず；
Ｙ１は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚは、５−６員環ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１−４のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−４アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキレン、（アリール）（アリール）−Ｃ１−４アルキレン、（ヘテロアリール）（ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレン及び（アリール）（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレンからなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲｃ−、からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、アリール及びヘテロアリール環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−２基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、及び、ヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒｂ、ＲｂＣ（Ｏ）−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）−、ＲｂＯＣ（Ｓ）−、ＲｂＣ（Ｓ）−及びＲｂＳ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、及び、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群から選択される０−３基で置換され；
代替として、Ｒ３は、少なくとも１であり、Ｒ４は、付加的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＯＲｂ、ＳＲｂ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３Ｏ、ＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯ２Ｒｂ、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲｂＯＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、及び（Ｒｂ）２ＮＣ（Ｓ）ＮＲｂ−からなる群から選択されてもよく；
Ｒ２がＨであり、Ｒ３が存在しない場合、Ｒ４は、
2010505747.tif 000006
以外であり、
（ａ）「＊」は、結合点であり、
（ｂ）Ｒｚは、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ２ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ、−ＣＨ２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、であり、
（ｃ）Ｒは、Ｈ又は置換基であり；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール及び（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレンからなる群から選択され、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ａＯＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＨＯＨ、−（ＣＨ２）ａＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ａＮＯ２、−（ＣＨ２）ａＣＮ、−（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択される０−２置換基で置換され；
Ｒ３は存在せず、又は、Ｃ１−４アルキレンであり、アルキレン基は、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択されるヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン、アリール、（アリール）Ｃ１−２アルキレン、ヘテロアリール、及び、（ヘテロアリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択される０−１基で置換され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び、−ＮＲｃ−からなる群から選択される１−２のヘテロ原子でインタラプトされ；
Ｒｃは、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−２アルキレン及びベンジルからなる群から選択され、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及び（アリール）Ｃ１−２アルキレン、からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲｂ−からなる群から選択される１のヘテロ原子によってインタラプトされ；
ａは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｎは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｐは、独立して、０及び１からなる群から選択され；
ｑは、独立して、０及び１からなる群から選択され；及び
ｒは、独立して、０及び１からなる群から選択される。
【００１６】
他の側面において、本発明は、新規化合物を提供し、
Ｙは、Ｏ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２からなる群から選択され；
代替としては、Ｙは存在せず、
Ｚは、フェニル、ピリジル、及び、ピリミジルからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１−３のＺ１基で置換され；
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＯＲａ、ＮＨＯＨ、ＮＲａＮＲａＲａ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（シクロプロピル）ＣＨ２−、ベンジル、ピリジル−ＣＨ２−、（フェニル）（フェニル）−Ｃ１−４アルキレン、（ピリジル）（ピリジル）−Ｃ１−４アルキレン及び（フェニル）（ピリジル）Ｃ１−４アルキレンからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリール環は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル及び５−６員環のヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３Ｏからなる群から選択される０−２基で置換され、
Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｃ１−２アルキレンであり；
Ｒ４は、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキルは、選択的に、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＨ−からなる群から選択されたヘテロ原子でインタラプトされ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される０−２基で置換され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
ｎは１であり；
ｐは１であり；
ｑは、独立して、０及び１からなる群から選択され、及び
ｒは、独立して、０及び１からなる群から選択される。
【００１７】
別の側面においては、本発明は新規な化合物を提供し；
Ｚは、フェニル、ピリジル、及び、ピリミジルからなる群から選択され、Ｚは、炭素原子を介して結合し、１のＺ１基で置換され：
Ｚ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及び、ＯＣＦ３、からなる群から選択される。
【００１８】
別の側面においては、本発明は式ＩＩａの新規な化合物を提供する。
【００１９】
別の側面においては、本発明はｐが１である新規な化合物を提供する。
【００２０】
別の側面においては、本発明はｒが０である新規な化合物を提供する。
【００２１】
別の側面においては、本発明はＹがＯである新規な化合物を提供する。
【００２２】
別の側面においては、本発明は式ＩＩｂ：
2010505747.tif 000007
の新規な化合物を提供する。
【００２３】
別の側面においては、本発明は式ＩＩＩａの新規な化合物を提供する。
【００２４】
別の側面においては、本発明はｐが１である新規な化合物を提供する。
【００２５】
別の側面においては、本発明はｒが０である新規な化合物を提供する。
【００２６】
別の側面においては、本発明はＹがＯである新規な化合物を提供する。
【００２７】
別の側面においては、本発明は、化合物が式ＩＩＩｂ：
2010505747.tif 000008
の新規な化合物を提供する。
【００２８】
別の側面においては、本発明は、
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロ  フェニルエステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシフェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メチル−フェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−ベンジル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニル  エステル；
４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニル  エステル；
２−｛３−［１−（（３，４−ジメチル）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；
２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；及び
２−｛３−［１−（（３，４−ジクロロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン；
から選択される新規化合物を提供する。
【００２９】
本発明の別の側面においては、治療有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を具える医薬品を提供する。
【００３０】
本発明の別の側面においては、哺乳類の病理学症状又は徴候を治療する治療方法を提供し、アデノシンＡ２Ａレセプタの活性が関係しており、この作用のアンタゴニズムが望まれ、前記方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与するステップを具える。
【００３１】
本発明の別の側面においては、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその立体異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを具える疾患の治療方法が提供され、前記疾患は、運動障害、癌、嗜癖障害（例えば、たばこ、アルコール、薬物）から選択される。
【００３２】
本発明の別の側面は、運動障害、ハンチントン病、カタレプシ、パーキンソン病、ナルコレプシ、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳新皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハラーフォルデンシュバッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ応答性ジストニアパーキンソン病症候群、及び、痙攣症から選択される。
【００３３】
本発明の別の側面においては、哺乳類の病理学症状又は徴候を予防又は治療する治療方法を提供し、アデノシンＡ２Ａレセプタの活性が関係しており、レセプタ作用のアンタゴニズムが望まれ、上記方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを具える。
【００３４】
本発明の別の側面においては、医療に使用する本発明の化合物が提供される。
【００３５】
別の側面においては、哺乳類の疾患の治療に有用な医薬品の製造のために、本発明の化合物の使用を提供する。
【００３６】
好適であるものとして特徴付けられるか、又は、好適であるものとして特徴付けられないかにかかわらず、本発明の他の側面又は特徴は、他の特徴が好適であるものとして特徴付けられるか、又は、好適であるものとして特徴付けられないかにかかわらず、本発明の他の側面又は特徴を組み合わせることができる。
【００３７】
Ｒ４−Ｒ３がＨである場合、本発明の化合物のイミダゾール環は、互変異性フォーム又は互変異体で存在してもよい（例えば、アルキニル置換基が、７位又は９位に位置することができる）。当業者であれば、互変異体が本発明の範囲に含まれることを理解されたい。例えば、１つの化合物を命名又は言及することは、その化合物に対応する互変異体も包含される。
定義
【００３８】
本願で示される例は、特段の指定のない限り、限定するものではない。これらの例は、限定するものではないが、列挙する基を具える。
【００３９】
特段の指定のない限り、不定冠詞「１」及び「１つ」は、特許請求の範囲を含む本願で使用する場合、「少なくとも１つ」又は「１又はそれ以上」を意味する。
【００４０】
本発明の化合物の分子量の例は、（ａ）約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００グラム／モル未満、（ｂ）約９５０グラム／モル未満、（ｃ）約８５０グラム／モル、（ｄ）約７５０グラム／モル、を具える。
【００４１】
用語「置換された」は、指定された基（又は原子）の１又はそれ以上の水素が、指定された原子の通常の原子価が超過せず、置換によって安定した化合物になる場合、示される基から選択されたもので置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子に２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部には存在しない。１以上の置換基が許される場合（例えば０−４）、この範囲内の各数値は、独立して含まれる。例えば、（ａ）０−４は、０、１、２、３及び４を含み、（ｂ）０−２は、０、１及び２を含む。
【００４２】
「安定」は、化合物が薬学的使用に適していることを意味する。
【００４３】
本発明は、安定な化合物を包含し、従って、特段の指定がない限り、ヘテロ原子−ハロゲン、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｏ及びＳ−Ｓの種類の結合を回避する。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物に生じる原子の全ての同位体を具える。同位体は、原子数が同じだが質量の異なる原子を具える。水素同位体は、三重水素及び重水素を具える。炭素同位体は、Ｃ１３及びＣ１４を具える。
【００４５】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪炭化水素を具える。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を具える。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルを具える。アルキルがＮＨによってインタラプトされる場合、ＮＨ基は、置換基がアルキル基で規定される場合、置換可能である。
【００４６】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなど、鎖に沿った安定位置に生じる炭素−炭素の１又はそれ以上の不飽和結合を伴う、直鎖構造又は分岐構造の指定された数の炭化水素原子を具える。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニル基を具える。
【００４７】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなど、鎖に沿った安定位置に生じる炭素−炭素の１又はそれ以上の三重結合を伴う、指定された数の炭化水素原子を具える。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキニル基を具える。
【００４８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドを意味する。
【００４９】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなど、飽和環の指定された数の炭化水素原子を具える。Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８シクロアルキル基を具える。又、シクロアルキルは、バイシクロアルキル及びトリシクロアルキルを具え、その双方は、融合及び架橋した環（例えば、ノルボナン及びアダマンタン）を具える。更に、シクロアルキル基は芳香族（例えば、１−２の二重結合）ではないが、不飽和であってもよい。不飽和シクロアルキルの例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。シクロアルキルがＮＨでインタラプトされ、この置換基がアルキル基で規定される場合、ＮＨ基は、置換可能である。
【００５０】
「アリール」は、安定な６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３員環の単環式、二環式又は三環式を意味し、少なくとも１つの環は、１以上が存在する場合、芳香族である。アリールの例は、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルを具える。
【００５１】
「複素環」は、指定された原子数を有する安定な環、あるいは、炭素原子及び１、２、３又は４のヘテロ原子からなり、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される飽和又は部分的不飽和（すなわち、非芳香族）である３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の単環式、二環式又は三環式リング、を意味する。例えば、複素環が５−６員環である場合、複素環が、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１−２のヘテロ原子と、からなる。複素環が、二環式又は三環式の場合、少なくとも１つの２環又は３環は、両方又は３つ全部が、１又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよいが、必ずヘテロ原子を含有しなくてはならない。選択された環に応じて、及び、置換基が列挙されている場合、Ｎ基は、Ｎ、ＮＨ又はＮ置換基でもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及び、Ｎ−Ｏ）。複素環は、安定な構造になるように、ペンダント基のヘテロ原子又は炭素原子にて結合されてもよい。ここに記載される複素環は、得られる化合物が安定な場合、炭素又は窒素原子で置換されてもよい。通常、複素環のＳ原子及びＯ原子の総数は１より大きい場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ヘテロ原子の例は、複素環のＳ原子及びＯ原子の総数が０−１であるものを具える。複素環の例は、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、イミダゾリジニル、イミダゾリイニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルを具える。更に、例えば、上記の複素環などを含む融合環及びスピロ化合物が含まれる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５又は６ヘテロ原子と、からなる、安定した５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の単環式、二環式又は三環式の複素環の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合、２環又は３環の少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有しなくてはならないが、両方又は３つ全部が、それぞれ、１又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基が、二環式又は三環式である場合、環の少なくとも１つが芳香族でなくてはならない。選択された環に応じて、また、置換基が列挙されている場合、Ｎ基は、Ｎ、ＮＨ又はＮ置換基でもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定な構造になるように、ヘテロ原子又は炭素原子にてペンダント基に結合されてもよい。ここに記載されるヘテロアリール環は、得られる化合物が安定な場合、炭素又は窒素原子で置換されてもよい。
【００５３】
ヘテロアリールの例は、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフラニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサリニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズトリアゾリル（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズテトラゾリル（ｂｅｎｚｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソチアゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル（ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル（ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾオフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチルイジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾール（ｐｙｒｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリドチアゾール（ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、４Ｈキノリジニル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１，２，３−チアジゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエノチアゾリル（ｔｈｉｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、チエノオキサゾルイル（ｔｈｉｅｎｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアノイミダゾルイル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１，２，３−トリアゾイル、１，２，４−トリアゾイル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含む。
【００５４】
哺乳類及び患者は、通常医療を受ける恒温哺乳類を包含する（例えば、ヒト及び飼育動物）。哺乳類の例は、（ａ）猫、犬、馬、牛、及びヒト、（ｂ）ヒト、を具える。
【００５５】
「治療」は、哺乳類の疾患状態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類は、疾患状態に前段階にあるが、疾患を有していると診断されていない場合、疾患状態が哺乳類に生じるのを防ぐこと、（ｂ）例えば、進展を阻止するなど、疾患状態を阻止すること、及び／又は、（ｃ）例えば、所望のエンドポイントに到達するまで疾患状態を緩解するなど、疾患状態を緩和すること、を具える。治療は、疾患の徴候の改善（例えば、痛みや不快を軽減するなど）を含み、改善は、疾患（例えば、原因、感染、発現など）に直接影響してもしなくてもよい。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸又は塩基を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例は、限定するものではないが、無機塩、又は、アミンなどの塩基性残基の有機酸塩；アルカリ、又は、カルボン酸などの酸性残基の有機塩など、を具える。薬学的に許容される塩は、例えば、毒性のない無機酸又は有機酸から、従来の親化合物の毒性のない塩又は第４級アンモニウム塩を具える。例えば、従来の毒性のない塩は、限定するものではないが、１、２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホンサン、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩化水素、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅｉｃ）、ヒドロキシナフトエ酸、イセトエ酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリン酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリル酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及び、トルエンスルホン酸、から選択される無機酸及び有機酸から得られるものを具える。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成可能である。通常、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中又は有機溶媒、あるいはこれら２つの混合物で、適宜な塩基又は酸と反応させることによって、調製可能である；通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又は、アセトニトリルなどの非水溶性媒体が望ましい。適宜な塩のリストは、Ｒｅｍｉｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ１４４５に記載されており、参照することによってその開示が本明細書に組み込まれる。
【００５８】
「治療有効量」は、単独で、又は、組み合わせて、本明細書で列挙された徴候を治療するために投与されるときに、有効な本発明の化合物の量を具える。「治療有効量」は、所望の徴候を治療するのに有効である、特許請求の範囲の化合物の混合物の量も含む。前記化合物の組み合わせは、相乗的な混合物であってもよい。相乗効果は、例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５に記載のように生じ、組み合わされて投与される場合の化合物の効果が、他に津の薬剤として単独で投与した場合の化合物の相加（ａｄｄｉｔｉｖｅ）効果よりも大きい場合に生じる。通常、相乗効果は、化合物の次善（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ）濃度で最も明らかに示される。より低い細胞毒性の観点から、相乗効果は、個々の化合物と比較して、効果、又は、混合物の他の有益な効果を増幅可能である。
【００５９】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を有し、光学的活性及びラセミ体で存在及び単離されてもよい。いくつかの化合物は、多形性を示してもよい。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を保持する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学的な活性体、多形体、立体異性体、これらの混合物を包含し；光学活性体をどのように調製するかは、当分野で周知であり（例えば、再結晶技術によってラセミ体の溶解によって、光学活性開始物質からの合成によって、化学合成によって、キラル固定相（ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ）によって）、また、本明細書に記載される標準試験を用いて、又は、当分野で周知である他の同様な試験を用いて、治療活性をどのように判定するかは、当分野で周知である。
【００６０】
本発明の立体異性体の例は、式Ａ−Ｆの化合物（及び、示していないが互変異体）を具える。
2010505747.tif 000009
【００６１】
ラジカル、置換基に関して列挙された特定値及び範囲は、例示のみを目的とし；これらは、他に規定された値、又は、ラジカル及び置換基に関する規定された範囲内の他の値を除外しない。
投与量及び製剤
【００６２】
本発明の化合物は、医薬品として製剤化して、例えば、静脈、筋肉内、局所、吸入又は皮下経路によって経口又は非経口で、選択された投与経路に適合する各種形態で、ヒト患者など、哺乳類宿主に投与可能である。例示の医薬品は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡに開示されている。
【００６３】
本発明の化合物は、不活性な希釈剤又は同化性食用賦形剤などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて経口から全身投与可能である。本発明の化合物は、硬い又は柔らかいシェルゼラチンカプセルに封入可能であり、タブレットに圧縮可能であり、又は、患者の食事に直接取り入れることができる。経口治療投与に関して、活性化合物は、１又はそれ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能タブレット、バッカルタブレット、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁液、シロップ、ウェハなどの形態で使用できる。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び製剤の割合は、変化し、好ましくは、所定ユニット投与体の重量の約２〜６０％である。このような治療有用組成物の活性化合物量は、有効投与濃度となるものである。
【００６４】
タブレット、トローチ、ピル、カプセルなどに、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの分散剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；マグネシウムステアラートなどの潤滑剤；スクロース、フラクトース、ラクトース又はアスパラテームなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又は、チェリーフレーバなどの香料、を加えてもよい。ユニット投与体がカプセルの場合、上記種類の物質に加えて、野菜油又はポリエチレングリコールなどの液体賦形剤を含有してもよい。その他の様々な物質は、固体ユニット投与体の物理形状を修正するために、コーティングとして存在してもよい。例えば、タブレット、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖などでコーティングしてもよい。シロップ又はエリクシルは、活性化合物と、甘味料としてスクロース又はフルクトースと、保存料としてメチルパラベン及びプロピルパラベンと、染料及び香料としてチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーと、を具えることができる。ユニット投与体の調製に使用するあらゆる物質は、使用する量において、薬学的に許容されるべきであり、実質的に毒性がないことを理解されたい。加えて、活性化合物は、徐放性製剤及びデバイスに入れることができる。
【００６５】
活性化合物は、注入又は注射によって、静脈又は腹膜内に投与されてもよい。活性化合物の溶液又はその塩は、水で調製可能であり、選択的に、非毒性の界面活性剤と混合されてもよい。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物又はオイルにおいて調製可能である。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を阻害する保存剤を含有する。
【００６６】
注射又は注入に適した薬学的な投与体は、選択的にリポソームに封入されている、滅菌注射可能な即時（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）製剤、注入可能な溶液又は分散剤に適した活性成分を含有した、滅菌水溶液又は分散剤あるいは滅菌粉末を具える。このような全ての場合において、完全な投与体は、滅菌され、流動性があり、製造及び保存条件下で安定している。液体賦形剤又はビークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）を具える溶媒又は液体分散剤媒体でもよい。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤の場合に必要とされる粒径の維持、界面活性剤の利用、によって、保持される。微生物作用の阻害は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど各種抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされる。多くの場合、例えば、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなど等浸透圧剤を具えることが望ましい。注入可能な組成物の長期吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなど、吸収を遅らせる組成物にて使用することによってもたらされる。
【００６７】
注射可能な滅菌溶液は、適宜な溶媒に必要量の活性化合物を上述したその他の様々な成分を用いて組み込むことによって調製され、必要であれば、その後、フィルタ滅菌する。注射可能な滅菌溶液の製剤用の滅菌粉末の場合、調製の望ましい方法は、既に滅菌フィルタした溶液に存在する付加的な所望の成分とともに活性成分の粉末を得るために、真空乾燥及びフリーズドライ技術を具える。
【００６８】
局所投与に関して、本発明の化合物は、純粋な形態で、すなわち、化合物が液体のとき、適用されてもよい。ただし、固体又は液体でもよい皮膚学的に許容される賦形剤と組み合わせて、組成物又は製剤として肌に本発明の化合物を投与するのが通常望ましい。
【００６９】
有用な固体賦形剤は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど細かく砕かれた固体を具える。有用な液体賦形剤は、水、アルコール又はグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物を具え、この中に、本発明の化合物を有効濃度で溶解又は分散させることができ、選択的に、毒性のない界面活性剤に補助されてもよい。フレグランス及びさらなる抗菌剤などの補助剤を、所定の使用に対する特性を最適化するために加えてもよい。得られる液体組成物は、含浸及び他の外科用医薬材料に含浸させるために使用する吸着性パッドから適用可能であり、又は、ポンプタイプのスプレ又はエアロゾルスプレを用いて患部に噴霧可能である。
【００７０】
合成ポリマ、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は、修飾されたミネラル物質などのシックナ（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）を、液体賦形剤とともに使用可能であり、使用者の肌に直接塗布するために、拡散可能なペースト、ゲル、外用薬、ソープなどを形成する。
【００７１】
本発明の化合物を肌に送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、当分野で周知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｌ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）参照。本発明の化合物の有用な投与量は、動物モデルのインビトロ活性とインビボ活性との比較によって決定可能である。マウス及び他の動物に有効な投与量のヒトへの推定（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｏｎ）方法は、当分野で周知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００７２】
通常、ローションなどの液体組成物における本発明の化合物の濃度は、（ａ）約０．１−２５重量％、及び、（ｂ）０．５−１０重量％である。ゲル又は粉末など半固体又は固体組成物の濃度は、（ａ）約０．１−５重量％及び（ｂ）約０．５−２．５重量％である。
【００７３】
治療に使用するのに必要な本発明の化合物、その活性塩又はその誘導体の量は、特定の化合物又はその選択された塩だけでなく、投与経路、治療される症状の性質、及び、患者の年齢及び症状に伴って変化し、付き添いの内科医又は臨床医によって十分に検討される。しかしながら、通常、適宜な量は、（ａ）約１．０−１００ｍｇ／ｋｇの体重／日、（ｂ）約１０−７５ｍｇ／ｋｇの体重／日、及び、（ｃ）約５−２０ｍｇ／ｋｇの体重／日の範囲である。
【００７４】
化合物は、（ａ）約４−４００ｍｇ、（ｂ）約１０−２００ｍｇ、及び、（ｃ）約２０−１００ｍｇの活性成分／ユニット投与体を含むユニット投与体（例えば、タブレット、カプレット）などので従来通りに投与可能である。
【００７５】
理想的には、活性成分は、（ａ）約０．０２−２０μＭ、（ｂ）約０．１−１０μＭ、及び、（ｃ）約０．５−５μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を得るために投与すべきである。これらの濃度は、例えば、０．００５−０．５％溶液の活性成分の静脈内注射によって、又は、約４−４００ｍｇの活性成分を含むボーラスとして経口投与されることによって達成される。
【００７６】
本発明の化合物は、吸入器、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、噴霧器、圧力化パック、又は、エアロゾル噴霧液を送達する他の手段によって投与可能である。圧力化パックは、二酸化炭素又は他の適宜なガスなどの適宜な推進剤を具えてもよい。圧力化エアロゾルの場合、投与ユニットは、計測量を送達する値を提供することで決定可能である。吸入器、注入器、噴霧器は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １６（１９８０）又は１８（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）などの薬学基準資料に十分に記載されている。
【００７７】
所望の投与は、従来通り、単一投与でもよく、又は、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の複数投与（ｓｕｂ  ｄｏｓｅ）として、適宜な間隔で投与される分割投与でもよい。複数投与自体を、さらに分割し、例えば、多くの不連続不規則間隔の投与（粉吹き器から複数回の吸気や、複数の液滴を目に滴下することによって、など）にしてもよい。
【００７８】
本明細書に引用される特許、特許出願、資料及び文献の全ては、参照することによってその全体を組み込むものとする。なんらかの不整合がある場合は、本明細書の定義を含む本発明の開示を優先する。
【００７９】
特定かつ詳細な態様及び技術に関して、本発明を記載してきた。ただし、本発明の精神及び範囲内を維持しながら、多くの変形及び修正がなされる。一般的に記載された本発明は、例示を目的として本発明を限定する意図ではない、以下の実験例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
実験例
【００８０】
薬理学
【００８１】
Ａ２Ａアデノシンレセプタアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、当分野で周知である薬理学モデルを用いて決定できる（例えば、米国特許出願公開番号２００５／０２８２８３１参照）。
【００８２】
本発明の化合物は、Ａ２Ａアデノシンレセプタアンタゴニストであることが期待される。本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満又はそれに等しい場合、Ａ２Ａアデノシンレセプタアンタゴニストであるとみなされる。代表的な化合物を試験して、そのＩＣ５０値が１μＭ以下の範囲であることがわかったことが示された。本発明で有用なＡ２Ａアデノシンレセプタアンタゴニストの所望の活性レベルのさらなる例は、（ａ）０．１μ又はそれ未満のＩＣ５０値、（ｂ）０．０１μＭ又はそれ未満のＩＣ５０値、（ｃ）０．００１μＭ又はそれ未満のＩＣ５０値、（ｄ）０．０００１μＭ又はそれ未満のＩＣ５０値、を具える。
【００８３】
本発明の化合物が他のアデノシンレセプタＡ１、Ａ２Ｂ及びＡ３に対して、Ａ２Ａレセプタに選択性があることは、有益である。Ａ１に対してＡ２Ａへの３倍の選択性は、例えば、Ａ２Ａに関して１００ｎＭ及びＡ１に関して３００ｎＭである（３００／１００＝３）。Ａ１に対してＡ２Ａへの選択性の例は、（ａ）Ａ２Ａに関して少なくとも３倍；（ｂ）Ａ２Ａに関して少なくとも４倍、（ｃ）Ａ２Ａに関して少なくとも５倍；（ｄ）Ａ２Ａに関して少なくとも１０倍；（ｅ）Ａ２Ａに関して少なくとも２０倍、及び、（ｆ）Ａ２Ａに関して少なくとも１００倍、を具える。Ａ２Ｂに対してＡ２Ａへの選択性の例は、（ａ）Ａ２Ａに関して少なくとも３倍；（ｂ）Ａ２Ａに関して少なくとも４倍；（ｃ）Ａ２Ａに関して少なくとも５倍；（ｄ）Ａ２Ａに関して少なくとも１０倍；（ｅ）Ａ２Ａに関して少なくとも２０倍；（ｆ）Ａ２Ａに関して少なくとも１００倍、を具える。Ａ３に対してＡ２Ａへの選択性の例は、（ａ）Ａ２Ａに関して少なくとも３倍；（ｂ）Ａ２Ａに関して少なくとも４倍；（ｃ）Ａ２Ａに関して少なくとも５倍；（ｄ）Ａ２Ａに関して少なくとも１０倍；（ｅ）Ａ２Ａに関して少なくとも２０倍；（ｆ）Ａ２Ａに関して少なくとも１００倍、を具える。
【００８４】
本発明の実験例は、以下の表Ａに示す。
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【００８５】
合成及び特性
プロトン核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ−３００ＭＨｚ分光計で行い、溶媒として、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、又はＤＭＳＯ−ｄ６を用いた溶液からスペクトルを得た。特段の指定のない限り、化学シフトは、ＣＤ３ＯＤ（３．３０ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）又はＤＭＳＯ−ｄ６（２．５ｐｐｍ）からｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）として発現した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計を実行した。
【００８６】
Ｎ６−アミノ置換の代表的な製法：２−イオドアデノシン
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【００８７】
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の６−クロロ−２−イオド−９−（２’、３’、５’−Ｏ−トリアセチルフラノシル）−９Ｈ−プリン（１４．７０ｇ、０．０２７２９モル）の懸濁液を氷浴で冷却した。飽和するまで、アンモニアガスを混合液中に吹き込んだ。反応容器を密閉し、４０℃で１８時間、６０℃で５日間、加熱した。この混合液を氷上で冷却し、溶液中に窒素ガスを吹き込み、この混合液を室温にした。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りを３、４滴の氷酢酸を含有する水から再結晶化した。得られた析出物をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、白色固体を得た：収率、７．１６７ｇ、６７％。
【００８８】
Ｃ２カップリングの代表的な製法：２−｛３−［１−（（２−クロロ）フェノキシカルバノイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝アデノシン
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【００８９】
脱ガス処理した新鮮なＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２イオドアデノシン（０．６０２ｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、脱ガス処理したトリエチレルアミン（１．２０ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒作用）及び２−クロロフェニル４−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５８８ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温及び不活性雰囲気中で２０時間撹拌した。珪素結合Ｐｄ（ＩＩ）スカベンジャＳｉ−チオール（４００ｍｌ）及びＰｄ（０）スカベンジャＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ（６１９ｍｇ）を加え、さらに７２時間撹拌を続けた。この懸濁液をセライトを介してろ過し、得られた溶液を蒸発して固体にした。残りを、カラムクロマトグラフィで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−４％）の成分で溶出し、白色固体として純粋な生成物を得た：収率０．７３３ｇ、８８％。
【００９０】
リボース開裂に関する代表的な製法：４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル
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【００９１】
メタノール（２５ｍＬ）中の２−｛３−［１−（（２−クロロ）フェノキシカルバノイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝アデノシン（０．７２０ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ  ＨＣｌ（２．５０ｍＬ）の溶液を９０℃、２２時間、圧力装置で撹拌した。１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを５に調整し、減圧下でメタノールを除去した。冷却後、得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、白色固体として純粋な生成物を得た：収率１．４８１ｇ、８８％。
【００９２】
適正なハロゲン化アルキル又はトシル酸アルキルを用いたＮ９アルキル化の代表的な製法：
適正な９−未飽和アデノシン（０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び適正なハロゲン化アルキル（０．１２１ｍｍｏｌ）又はトシル酸アルキルを加え、この混合物を２５−１００℃で、１７−７１時間撹拌した。反応混合物を珪素に付着させ、カラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−６％）で溶出し、純粋生成物を得た。
【００９３】
実験例１：４−［３−（６−アミノ）−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル。
Ｎ−９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル（４２ｍｇ）から白色固体として標記の化合物を得た：収率１６ｍｇ、３５％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.39-7.32, 7.22-7.16, 7.10-7.06 (3 x m, 5H), 5.03 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.41-4.12 (m, 2H), 3.07, 2.93 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.49 (d, 2H, J=6.2 Hz), 2.02-1.81, 1.53-1.33 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 155.5, 152.9, 150.5, 147.9, 142.6, 130.3, 126.4, 122.9, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 415.2。
【００９４】
実験例２：４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル。
Ｎ−９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル（４７ｍｇ）から白色固体として標記の化合物を得た：収率３０ｍｇ、５３％。1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.39-7.32, 7.23-7.16, 7.11-7.06 (3 x m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.42-4.14 (m, 2H), 3.08, 2.93 (2 x m, 2H), 2.49 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.32-1.18, 2.07-1.73, 1.55-1.32 (3 x m, 13H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.0, 155.5, 152.9, 150.9, 147.5, 141.2, 130.3, 126.4, 122.9, 119.7, 85.9, 82.7, 57.5, 45.7, 45.5, 36.6, 33.6, 32.6, 32.4, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 445.2。 
【００９５】
実験例３：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルオキシエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルオキシ−エチルエステル（２５ｍｇ）から、白色固体として標記化合物を得た：収率２０ｍｇ、７４％。1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 5.01 (d, 2H, .J=2.6 Hz), 4.53 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, 7=4.7 Hz), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, .7=6.3 Hz), 2.91-1.73, 1.37-1.20 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.0 (x 2), 150.4, 147.9, 142.5, 139.5, 129.4, 128.8, 128.7, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 74.0, 69.5, 65.8, 45.1, 36.6, 33.9, 32.5, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 473.2。
【００９６】
実験例４：４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ベンジルオキシ−エチルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルオキシ−エチルエステル（２１ｍｇ）から、白色固体として標記化合物を得た：収率１０ｍｇ、４１％。1H NMR (CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 4.88 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, J=4.7 Hz), 2 83 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, J=6.0 Hz), 2.30-2.16, 2.05-1.70, 1.38-1.21 (3 x m, 13H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.0 (x 2), 150.9, 147.5, 141.4, 139.5, 129.4, 128.8, 128.7, 119.7, 85.9, 82.7, 74.0, 69.5, 65.8, 57.5, 45.1, 36.6, 33.6, 32.5, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 503.4。
【００９７】
実験例５：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル。
Ｎ９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３トリフルオロメチル−フェニルエステル（４８ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率３４ｇ、６５％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 5.03 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.40-4.29, 4.25-4.14 (2 x m, 2H), 3.08, 2.93 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.01-1.80, 1.54-1.33 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 154.7, 153.2, 150.5, 147.9, 142.6, 132.7 (q), 131.3, 126.8, 123.4, 123.1, 120.1, 119.3, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 45.8, 45.5, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 483.3。
【００９８】
実験例６：４−［３−（６−アミノ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−フェニルエステル。
Ｎ−９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３トリフルオロメチル−フェニルエステル（３８ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率１６ｍｇ、３７％。1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 4H), 4.89 (m, 1H)5 4.35, 4.20 (2 x m, 2H), 3.09, 2.94 (2 x m, 2H), 2.48 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.32-2.17, 2.06-1.72, 1.55-1.34 (3 x m, 13H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.0, 154.7, 153.2, 150.9, 147.4, 141.4, 132.7 (q), 131.3, 126.8, 123.4, 123.1, 120.1, 119.7, 85.9, 82.7, 57.5, 45.8, 45.5, 36.5, 33.6, 32.3, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 513.4。
【００９９】
実験例７：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−フルオロ−フェニルエステル。
Ｎ９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル（７７ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率５０ｍｇ、５９％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.07 (d, 2H, J=1.6 Hz), 5.03 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.32, 4.19 (2 x m, 2H), 3.06, 2.91 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, .J=2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J=63 Hz), 2.00-1.80, 1.52-1.31 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 163.1, 159.9, 157.1, 155.4, 150.5, 148.9 (d), 147.9, 142.6, 124.6, 124.4, 119.3, 116.9, 116.6, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 433.2。
【０１００】
実験例８：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル。
Ｎ９アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル（６４ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率２９ｍｇ、４２％。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.44 (br s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.03, 2.89 (2 x m, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.52 (d, 2H), 2.05-1.85, 1.51-1.32 (2 x m, 5H). 13C NMR (CDCl3) δ 156.4, 154.6, 152.2, 149.5, 145.3, 144.8, 140.7, 125.0, 122.2, 118.7, 86.5, 80.8, 77.2, 75.5, 44.8, 44.4, 35.1, 33.3, 31.7, 31.3, 26.1. LRMS ESI (M+H+) 460.2。
【０１０１】
実験例９：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル（５７ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率３４ｍｇ、５５％。1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.S Hz), 6.36 (br s, 2H), 4.97 (d, 2H, J=2.6), 4.29 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99, 2.86 (2 x m, 2H), 2.54 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J=6.5 Hz), 2.02-1.82, 1.49-1.30 (2 x m, 5H). 13C NMR (CDCl3) δ 166.4, 155.2, 154.9, 152.8, 149.5, 145.8, 140.5, 130.9, 126.9, 121.5, 118.7, 86.1, 81.1, 75.6, 75.4, 52.0, 44.6, 44.3, 35.2, 33.2, 31.7, 31.4, 26.2. LRMS ESI (M+H+) 473.2。
【０１０２】
実験例１０：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル（４１ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率３０ｍｇ、６７％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.9 Hz), 5.02 (d, 2H, .J=2.6 Hz), 4.31, 4.18 (2 x m, 2H), 3.06, 2.91 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.47 (d, 2H, J=63 Hz), 2.00-1.79, 1.51-1.31 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 155.0, 151.6, 150.4, 147.9, 142.6, 131.7, 130.3, 124.5, 119.3, 86.2, 82.5, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 449.1。
【０１０３】
実験例１１：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル（３９ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率３２ｍｇ、７５％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=9.1 Hz), 6.87 (d, 2H, J=9.1 Hz), 5.02 (d, 2H, .7=2.5 Hz), 4.32, 4.18 (2 x m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04, 2.89 (2 x m, 2H), 2.99 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.47 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.00-1.79, 1.51-1.30 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 158.6, 157.1, 155.9, 150.4, 147.9, 146.3, 142.5, 123.6, 119.3, 115.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 56.1, 45.6, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 445.2。
【０１０４】
実験例１２：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メチル−フェニルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メチル−フェニルエステル（３８ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率２７ｍｇ、６５％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.02 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.33, 4.19 (2 x m, 2H), 3.05, 2.90 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.47 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.00-1.79, 1.51-1.32 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 155.7, 150.6, 150.4, 147.9, 142.5, 136.2, 130.7, 122.6, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 45.6, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5, 20.8. LRMS ESI (M+H+) 429.2。
【０１０５】
実験例１３：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロベンジルエステル（４３ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率３７ｍｇ、７９％。1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J=8.9 Hz), 5.24 (s, 2H)5 5.02 (d, 2H, J=2.5 Hz), 4.22 (m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.91 (m, 2H), 2.46 (d, 2H, J=6.2 Hz), 1.96-1.78, 1.43-1.26 (2 x m, 5H). 13C NMR (DMSO) δ 155.7, 154.0, 149.1, 146.9, 145.8, 144.9, 140.8, 128.0, 123.5, 117.9, 83.4, 82.4, 78.2, 75.9, 64.9, 43.4, 34.5, 32.2, 30.9, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 474.2。
【０１０６】
実験例１４：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル（６８ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率４６ｍｇ、６２％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.41-7.46, 7.34-7.27, 7.24-7.17 (3 x m, 4H), 5.03 (d, 2H, .7=2.5 Hz), 4.38, 4.18 (2 x m, 2H), 3.11, 2.94 (2 x m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J=6.4 Hz), 2.03-1.82, 1.59- 1.32 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 154.3, 150.4, 148.9, 147.9, 142.5, 131.1, 129,0, 128.4, 128.0, 125.4, 119.3, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 46.0, 45.6, 36.5, 33.9, 32.6, 32.4, 26.5. LRMS ESI (MH-H+) 449.2。
【０１０７】
実験例１５：４−［３−（６−アミノ−９−プロパ−２−イニル−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニルエステル。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、上記４−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニルエステル（６３ｍｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率４９ｍｇ、７１％。1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.20-7.12, 7.05-6.98, 6.93-6.85 (3 x m, 4H), 5.02 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.34, 4.16 (2 x m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05, 2.90 (2 x m, 2H), 2.99 (t, 1H, J=2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.98-1.80, 1.56-1.30 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 155.5, 153.1, 150.4, 147.9, 142.5, 141.9, 127.6, 124.1, 121.7, 119.3, 113.6, 86.3, 82.6, 77.6, 75.9, 56.4, 46.0, 45.5, 36.6, 33.9, 32.6, 32.4, 26.6. LRMS ESI (M+H+) 445.2。
【０１０８】
実験例１６：２−｛３−［１−（（３，４−ジメチル）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、２−｛３−［１−（（３，４−ジメチル）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝アデニン（３３ｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率２３ｍｇ、６４％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, J= 8.2 Hz, J= 2.5 Hz), 5.02 (d, 2H, J= 2.6 Hz), 4.42-4.12 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.48 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.81, 1.52-1.32 (2 x m, 5H). 13C NMR (CD3OD) δ 157.1, 155.8, 150.8, 150.5, 147.9, 142.5, 138.8, 134.7, 131.1, 123.7, 119.9, 119.3, 86.3, 82.6, 77.2, 75.9, 45.5 (x2), 36.5, 33.9, 32.5 (x2), 26.5,.19.8, 19.1. LRMS ESI (M+H+) 443.2。
【０１０９】
実験例１７：２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝アデニン（３２ｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率１５ｍｇ、４３％。1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.03 (d, 2H, J= 2.5 Hz), 4.30, 4.18 (2 x m, 2H), 3.06, 2.92 (2 x m, 2H), 2.99 (t, 1H, J= 2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J= 6.3 Hz)5 2.00-1.80, 1.53-1.31 (2 x m, 5H). 13Ｃを得たが、フッ素が多数のピークをスプリットしている。LRMS ESI (M+H+) 451.2。
【０１１０】
実験例１８：２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝−９−プロパルギルアデニン。
Ｎ９−アルキル化の代表的な製法を用いて、２−｛３−［１−（（３，４−ジフルオロ）フェノキシカルバモイル）ピペリジン−４−イル］プロピン−１−イル｝アデニン（３７ｇ）から白色固体として標記化合物を得た：収率１１ｍｇ、２８％。1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.08, (dd, 1H, J= 2.6 Hz, J= 8.8 Hz), 5.03 (d, 2H, J= 2.6 Hz), 4.31, 4.19 (2 x m, 2H), 3.07, 2.93 (2 x m, 2H), 2.99 (t, 1H, J= 2.6 Hz), 2.48 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 2.00-1.81, 1.54-1.33 (2 x m, 5H). LRMS ESI (M+H+) 483.1。
【０１１１】
本発明の代表的な化合物は、以下の表１に示される。これらの化合物及びその異性体、薬学的に許容されるその塩が本発明に含まれる。
2010505747.tif 000014
2010505747.tif 000015
2010505747.tif 000016
【０１１２】
上述した開示に従って、本発明の多数の修正及び変形が可能である。従って、添付された特許請求の範囲内で、特に開示されてなくとも、本発明が実施され得る。
【国際調査報告】
2010505747.tif 000023