(57)【要約】  式Iを有する化合物:(式中、A1、A2、L、V、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、明細書において記載した通りである)、その組成物、並びに2型糖尿病及び2型糖尿病関連状態の治療又は予防のためのそれらの使用をここに提供する。【化１】2010505957.tif 000039【選択図】  なし
2010505957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ:
【化１】
2010505957.tif 000033
(式中、
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;場合によって、R2及びWは一緒になって、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員縮合環を形成し;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２】
Vが、O、S又はNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する、置換又は非置換の5員又は6員環構造を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Vが、アニリン、ピリジン、イミダゾール、ピリミジン、4-ベンジルピリジン、チアゾール、ベンゼン、トリアゾール、ピラゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Vが、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が、チオフェニル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、ピロリジニル、チエニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1が、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R3とR5が両方とも水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が、(C2〜C8)アルコキシ又は(C3〜C8)アルコキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシル、エトキシメチル、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-メチル、又は2-ピリジン-3-イル-エチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
-W-R1が一緒になって、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
式III:
【化２】
2010505957.tif 000034
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、L、W、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1において定義した通りであり、
Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素、(C1〜C5)アルキル、シクロ(C3〜C5)アルキル、ハロ(C1〜C5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
下付き添字qは独立に、0、1、2、又は3であり;
構造
【化３】
2010505957.tif 000035
は、環Aが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員環であり、環Bが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する5員、6員、7員又は8員環である縮合環構造である)。
【請求項１３】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R2がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロであり、R3が水素であり、R5が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
式IV又はV:
【化４】
2010505957.tif 000036
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、W、R1、R2及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項１６】
R2が、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
Wが単結合である、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピペリジニル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
式VI:
【化５】
2010505957.tif 000037
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、L、R2、及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項２１】
R4が、ブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項２２】
医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法:
【化６】
2010505957.tif 000038
(式中、
A1及びA2は独立に、N及びC(H)から選択され;
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２４】
前記疾患又は状態が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項2記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
医薬品として使用するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患又は状態を治療する医薬品を製造するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する方法であって、該対象に、血漿中インスリン濃度を調節する量の式Iの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、経口的、非経口的、又は局所的に投与される、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項23記載の方法。
【請求項３２】
前記第2の治療薬が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、又はそれらの症状を治療するのに有用である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記第2の治療薬が、スルホニル尿素、メトホルミン、アカルボース、ナテグリニド、ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンである、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
膵臓ベータ細胞からのインスリンの分泌を調節する方法であって、該ベータ細胞を、該膵臓ベータ細胞の分泌を調節するのに有効な条件下で、ある量の請求項1から21のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項３５】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する治療的使用のための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.  関連出願の相互参照)
本出願は、全ての目的のためその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2006年10月10日出願の米国仮出願第60/851,083号の利益を主張するものである。
【０００２】
(2.  発明の分野)
本発明は、糖尿病、特に2型糖尿病、2型糖尿病関連状態又はその症状を含む、不十分なインスリン産生に付随したインスリン関連疾患及び状態を治療するのに有用な化合物、組成物及び方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
(3.  発明の背景)
2型糖尿病は、最も一般的な形態の糖尿病であり、対象の血中グルコース量が適切に制御されない状態である。身体がインスリンに十分に反応しなくなり、或いはインスリンの産生が不十分であると、糖尿病になる可能性がある。世界中で推定1億3500万人が2型糖尿病に冒されている。2型糖尿病と診断された米国人の数は、1160万人〜1400万人の範囲にあると見込まれる。2型糖尿病の兆候は、40歳を超える人で主に認められるが、この数十年の間に、若年者及び若年成人で冒される数が増えるにつれ2型糖尿病と診断される通常年齢が低下している。Koopmanらの文献(2005, Ann. Fam. Med. 3:60〜63)を参照されたい。
【０００４】
2型糖尿病の罹患率上昇の要因として、肥満、及びますます座ることが多い生活様式が挙げられる。食事及び生活様式を変更しない場合、インスリン分泌促進薬療法が2型糖尿病管理に適していると認められている。一般に、分泌促進薬療法は、中等度のβ細胞機能障害の患者における血中インスリンレベルを高めることを目的としている。インスリン分泌を刺激し高血糖を抑えるスルホニル尿素が、2型糖尿病の患者に投与されるインスリン分泌促進薬として使用されている。それにもかかわらず、一部のスルホニル尿素は血漿半減期が長く、効果が長続きすることにより、低血糖のリスクが高まり、新たなインスリン分泌促進薬の候補が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
2型糖尿病の罹患率が上昇しているので、2型糖尿病及び2型糖尿病関連状態又は症状を治療する治療法が求められている。本明細書において、2型糖尿病及び2型糖尿病関連状態又は症状を治療するために望ましい活性を示す新規な化合物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
(4.  発明の要旨)
本明細書において、不十分なインスリン産生に付随した疾患若しくは状態、特に、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖及び糖尿病性神経障害、並びに肥満及び代謝性症候群(メタボリックシンドローム)などの関連状態若しくは障害を含む、2型糖尿病及び2型糖尿病関連疾患若しくは状態;例えば喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの、炎症に付随した疾患若しくは状態;癌、及び神経性障害を含む疾患若しくは状態;又は上述の疾患若しくは状態のいずれかの症状を治療又は予防するのに有用な化合物、医薬組成物及び方法を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式Iの化合物を提供する:
【化１】
2010505957.tif 000003
(式中、
A1及びA2はそれぞれ独立に、N又はC(H)であり;
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、又はハロ(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【０００８】
ある実施態様において、式IIの化合物を本明細書でさらに提供する:
【化２】
2010505957.tif 000004
(式中、L、V、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、式Iに関して上記において定義した通りである)。
【０００９】
ある実施態様において、式IIIの化合物を本明細書で提供する:
【化３】
2010505957.tif 000005
(式中、L、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、式Iに関して上記において定義した通りであり、
Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素、(C1〜C5)アルキル、シクロ(C3〜C5)アルキル、ハロ(C1〜C5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
下付き添字qは独立に、0、1、2又は3であり;
構造
【化４】
2010505957.tif 000006
は、環Aが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員環であり、又環Bが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3個又は4個を含有する5員、6員、7員又は8員環である縮合環構造である)。
【００１０】
いくつかの実施態様において、提供する化合物は、式IV又はVを有する:
【化５】
2010505957.tif 000007
(式中、V、W、R1、R2及びR4は、式Iに関して上記において定義した通りである)。
【００１１】
いくつかの実施態様において、提供する化合物は、式VIを有する:
【化６】
2010505957.tif 000008
(式中、V、L、R2及びR4は、式Iに関して上記において定義した通りである)。
【００１２】
ある実施態様において、提供する化合物は、式VIIを有する:
【化７】
2010505957.tif 000009
(式中、W及びR1は、式Iに関して上記において定義した通りである)。
【００１３】
特に指示していない限り、本明細書において提供する化合物は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含むことを意図している。
【００１４】
他の態様において、式I〜VIIの化合物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を本明細書において提供する。
【００１５】
一態様において、それを必要とする哺乳動物における疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式I〜VIIのいずれか1種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。治療又は予防することができる疾患又は状態には、例えば、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、炎症性障害(喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む)、癌、神経性障害、又はそれらの症状が含まれる。これらの方法はヒトの治療を含む。
【００１６】
一態様において、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を調節する方法であって、血漿中インスリン濃度を調節するのに有効な量の式I〜VIIのいずれか1つの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１７】
一態様において、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を増加させる方法であって、血漿中インスリン濃度を増加させるのに有効な量の、式I〜VIIのいずれか1つの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１８】
他の態様において、膵臓β-細胞による分泌、例えば、インスリンの分泌をインビトロ又はインビボで調節する方法であって、膵臓β-細胞を、膵臓β-細胞分泌が調節される条件下で膵島細胞分泌を調節するのに有効な量の、式I〜VIIのいずれか1つの化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００１９】
さらに他の態様において、疾患若しくは状態を治療するのに使用するための、又は疾患若しくは状態を治療する医薬品を製造するための、式I〜VIIのいずれか1つの化合物の使用であって、その疾患又は状態が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、炎症性障害(喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む)、癌、及び神経性障害、又はそれらの症状から選択される、前記使用を提供する。
【００２０】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、下記の記述及び特許請求範囲から当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
(5.  図面の簡単な説明)
【図１】グルコース攻撃された(glucose-challenged)糖尿病動物モデルからの結果を提供し、対照用動物を基準として、例示的化合物で治療した動物において循環インスリンレベルが上昇することを実証している。
【００２２】
【図２】例示的化合物に反応して、膵島細胞から分泌されるインスリン濃度を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
(6.  詳細な説明)
(6.1  定義)
用語「調節する」、「調節」などは、細胞の機能、例えば腎臓のβ-細胞、又は遺伝子組換え技術を用い作製した細胞の機能を高め若しくは低下させて、細胞により産生及び/又は分泌されるインスリン濃度の増加を導く化合物の能力を指し、その場合このような機能には、転写制御活性、エクソサイトーシス、細胞膜興奮性、及び/又はタンパク質結合性が含まれてよい。調節は、インビトロ又はインビボで行われ得る。
【００２４】
用語「対象」には、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがそれらに限定されない哺乳動物などの動物が含まれるものと、本明細書において定義される。好ましい実施態様において、この対象はヒトである。
【００２５】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床家により追求されている、細胞、組織、器官、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発するであろう主題の化合物の量を指す。用語「治療有効量」には、投与された場合、治療しようとする疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防し、又はある程度症状を緩和するのに十分である、或いは疾患若しくはその原因を軽減又は改善するのに十分である化合物の量が含まれる。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の齢、体重などに応じて変動するであろう。
【００２６】
本明細書で使用している用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、疾患及び/又はその付随する症状を緩和又は抑止することを含み、並びに/或いはその疾患それ自体の原因を多少とも解消又は根絶することを含むことを意図している。
【００２７】
用語「アルキル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、特に他の指示がない限り、指定された炭素原子数を有し(すなわちC1〜C8は炭素1〜8個を意味する)、完全飽和の直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基、又はそれらの組合せを意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体及び異性体などが含まれる。
【００２８】
用語「アルケニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有し(すなわちC2〜C8は炭素2〜8個を意味する)又2重結合1つ以上を有する、単一不飽和性若しくは多価不飽和性としてよい、直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基、又はそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例にはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、及びそれらのより高級な同族体及び異性体が含まれる。
【００２９】
用語「アルキニル」は、それ自体で又は他の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有し(すなわちC2〜C8は炭素2〜8個を意味する)又3重結合1つ以上を有する、単一不飽和性若しくは多価不飽和性としてよい、直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基、又はそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例にはエチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及びそれらのより高級な同族体及び異性体が含まれる。
【００３０】
直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、それぞれ具体的に企図されている。
【００３１】
用語「アルキレン」は、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるように、それ自体で又は他の置換基の一部として、アルキル由来の2価基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、炭素原子1〜24個を有するであろう。本発明では、これらの基が炭素原子10個以下を有することが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般に炭素原子8個以下を有する。
【００３２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、その分子の残部に結合しているアルキル基を指す。同様に、用語ジアルキルアミノは、同一若しくは異なることができる2つの結合アルキル基を有するアミノ基を指す。
【００３３】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に他の指示がない限り、指定された数の炭素原子及び、O、N、Si及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子からなり、又窒素及び硫黄原子を場合によって酸化でき、又窒素ヘテロ原子を場合によって第四級化できる、安定な直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基、又はそれらの組合せを意味する。1個以上のヘテロ原子N及びSを、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に入れることができる。1個以上のヘテロ原子O及びSiは、アルキル基をその分子の残部に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に入れることができる。例には、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、及び-CH2-CH=N-OCH3が含まれる。したがって、「ヘテロアルキル」には、例えば(C2〜C8)アルコキシ及び(C2〜C8)アルコキシアルキルなどのアルコキシ及びアルコキシアルキル基が含まれると理解されるであろう。例えば-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3など、「ヘテロアルキル」中の2つまでのヘテロ原子を連続できる。その上、ヘテロアルキル基を参照するため(C2〜C8)などの接頭辞を用いる場合、この炭素の数(この例では2〜8個)はヘテロ原子を含む意図のものである。例えば、C2-ヘテロアルキル基には、例えば-CH2OH(炭素原子1個、及び炭素原子を置き換えるヘテロ原子1個)及び-CH2SHが含まれるという意味である。
【００３４】
用語「ヘテロアルキレン」は、-CH2-CH2-S-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるように、それ自体で又は他の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の2価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は一方の若しくは両方の分子鎖末端を占めることもできる(例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらにその上、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向性は全く含意されない。
【００３５】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体で又は他の用語と組み合わせて、特に他の指示がない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。したがって、用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ用語「アルキル」及び「ヘテロアルキル」に包含されることを意図している。さらに、「ヘテロシクロアルキル」では、ヘテロ原子を、その分子の残部にヘテロ環を結合する位置に置くことができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシル、3-シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが含まれる。
【００３６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は他の置換基の一部として、特に他の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、1〜(2m'+1)個の範囲の数(ここでm'は、アルキル基中の炭素原子の合計数である)の、同一若しくは異なることができるハロゲン原子で置換されたアルキルが含まれることを意図している。例えば、用語「ハロ(C1〜C4)アルキル」には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが含まれることを意図している。したがって、用語「ハロアルキル」には、モノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されたアルキル)及びポリハロアルキル(2〜(2m'+1)個の範囲にある数のハロゲン原子で置換されたアルキル)が含まれる。用語「ペルハロアルキル(perhaloalkyl)」は、特に他の指示がない限り、ハロゲン原子(2m'+1)個(ここでm'は、アルキル基中の炭素原子の合計数である)で置換されたアルキルを意味する。例えば、用語「ペルハロ(C1〜C4)アルキル」には、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルなどが含まれることを意図している。
【００３７】
用語「アリール」は、特に他の指示がない限り、一緒に縮合された若しくは共有結合の単環若しくは多環(3環まで)とすることができる多価不飽和性の、典型的には芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSからなる群から選択され、窒素及び硫黄原子を場合によって酸化でき、又1若しくは複数の窒素原子を場合によって第四級化できる、ヘテロ原子1〜4個を含有するアリール基(又は環)を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によってその分子の残部に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1H-インダゾール、カルバゾール、α-カルボリン、β-カルボリン、γ-カルボリン、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、及び8-キノリルが含まれる。
【００３８】
用語「アリール」は、非置換の若しくは置換されたフェニル又はナフチル基を指すことが好ましい。用語「ヘテロアリール」は、非置換の若しくは置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、又はキノリル基を指すことが好ましい。
【００３９】
ある実施態様において、用語「ヘテロアリール」には、部分飽和ヘテロアリールが含まれる。本明細書で使用している表現「部分飽和ヘテロアリール」は、少なくとも1つの多価不飽和環構造、及び少なくとも1つの非芳香族多価飽和環から構成される縮合環構造であって、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個を含有し、窒素及び硫黄原子が場合によって酸化され、又ヘテロ原子1〜4個が多価不飽和環中に、非芳香族多価飽和環中に、又は多価不飽和環及び非芳香族多価飽和環の両方中に位置することができる縮合環構造を指す。非芳香族多価飽和環が、その中に1個以上の不飽和結合を有することができると理解されるであろう。部分飽和ヘテロアリールの非限定的例には:5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン;1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン;6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン;5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン;4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール;4,5,6,7-テトラヒドロイソキサゾロ[4,5-c]ピリジン;5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン;5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン;6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピンなどが含まれる。
【００４０】
簡潔のため、用語「アリール」には、他の用語(例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて使用する場合、上記において定義したアリール環及びヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)であって、炭素原子(例えばメチレン基)が、例えば酸素原子により置換されているアルキル基(例えばフェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むことを意図している。
【００４１】
それぞれの上記用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、特に他の指示がない限り、示された基の置換された及び非置換の形態を両方含むことを意図している。それぞれの型の基についての好ましい置換基を以下に提供する。
【００４２】
アルキル及びヘテロアルキル基(並びにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基)についての置換基は、0〜3個の範囲にある数での:-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO2NR''R'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R'''、-CN及び-NO2から選択される様々な基とすることができ、置換基0、1又は2個を有する基が特に好ましい。R'、R''及びR'''は、それぞれ独立に水素、非置換(C1〜C8)アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、ハロゲン1〜3個で置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリール-(C1〜C4)アルキル基を指す。R'及びR''が同一の窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わされて5員、6員又は7員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニル、及び4-モルホリニルを含むことを意図している。典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、置換基0〜3個を有するであろう。本発明において、置換基2個以下を有するこれらの基が好ましい。アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換又は単置換であることがより好ましい。アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換であることが最も好ましい。上記の置換基の考察から、当業者は、用語「アルキル」が、トリハロアルキル(例えば-CF3及び-CH2CF3)などの基を含むことを意図していることを理解するであろう。
【００４３】
アルキル及びヘテロアルキル基についての好ましい置換基は:-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN及び-NO2(ここでR'、R''及びR'''は、上記において定義した通りである)から選択される。さらに好ましい置換基は:-OR'、=O、-NR'R''、-ハロゲン、-OC(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN及び-NO2から選択される。
【００４４】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は様々であり、0個から芳香環系上の開放原子価合計数までの範囲にある数での:-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され;又この場合R'、R''及びR'''は、独立に水素、(C1〜C8)アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1〜C4)アルキル、並びに(非置換アリール)オキシ-(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００４５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基を、場合によって式-T-C(O)-(CH2)q-U-(式中、T及びUは独立に-NH-、-O-、-CH2-又は単結合であり、qは0〜2の整数である)の置換基で置き換えてよい。別法として、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基を、場合によって式-A-(CH2)r-B-(式中、A及びBは独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、又は単結合であり、rは1〜3の整数である)の置換基で置き換えてよい。そのように形成される新たな環の単結合の1つは、場合によって2重結合で置き換えてよい。別法として、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基を、場合によって式-(CH2)s-X-A-(CH2)t-(式中、s及びtは独立に0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である)の置換基で置き換えてよい。-NR'-及び-S(O)2NR'-中の置換基R'は、水素、又は非置換(C1〜C6)アルキルから選択される。そうでない場合R'は上記において定義した通りである。
【００４６】
本明細書において使用している用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことを意図している。
【００４７】
用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書において記述している化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸又は塩基から調製される活性化合物の塩を含むことを意図している。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を、希釈しないか、又は適切な不活性溶媒中かいずれかの十分な量の所望の塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る塩基付加塩の例にはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様な塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物を、希釈しないか、又は適切な不活性溶媒中かいずれか十分な量の所望の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸由来の塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性有機酸由来の塩が含まれる。やはり含まれるものは、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩である(例えばBergeらの文献(1977 J.Pharm. Sci. 66:1〜19)を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性両方の官能基を含有し、そのためこれらの化合物は、塩基又は酸付加塩いずれにも変換することが可能である。
【００４８】
中性形態の化合物は、従来の方法で塩を塩基又は酸と接触させること、及び親化合物を単離することにより再生できる。親形態の化合物は、極性溶媒中の溶解性などの、ある物理性状において種々の塩形態と異なるが、他の点では本発明の目的に対して、塩は、親形態の化合物と同等である。
【００４９】
塩形態のほかに、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書において記述している化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外(ex vivo)環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換させることができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と一緒に経皮貼剤容器内に置くと、本発明の化合物に緩やかに変換させることができる。プロドラッグは、いくつかの状況では親薬剤よりも投与し易いのでしばしば有用である。例えば、それらのプロドラッグは経口投与によって生体利用できるが、親薬剤ではそうではない。プロドラッグは、親薬剤に優る医薬組成物中の改良された溶解性を有することもできる。当技術分野において、プロドラッグの加水分解開裂又は酸化性活性化に依存するものなどの、広く様々なプロドラッグ誘導体が知られている。限定されることなくプロドラッグの一例は、エステルとして投与されるが(「プロドラッグ」)、次いで代謝的に加水分解されて、活性な実体であるカルボン酸となる本発明の化合物であろう。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【００５０】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態並びに、水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明のある化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在できる。一般に、全ての物理的形態は本発明により企図される使用について等価であり、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００５１】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)又は2重結合を有する;ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個別的異性体は全て本発明の範囲内に包含されることを意図している。これらの異性体は、「光学的純粋」にするため、すなわちその中に他の異性体を実質的に含まないようにするため従来の方法を使用して分割し、又は不斉合成することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を所望する場合、不斉合成により、又はキラル補助体を誘導することにより調製できる。この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を分解して純粋な所望の鏡像異性体を提供する。別法として、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適正な光学的活性酸又は塩基によりジアステレオマーの塩が生成され、続いてこのように生成されたジアステレオマーの分割が、当技術分野でよく知られている分別結晶又はクロマトグラフ手段によって行われ、その後純粋な鏡像異性体の回収が行われる。
【００５２】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する1種以上の原子における、不自然な割合の原子同位体をも含有できる。例えば、これらの化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位元素で放射標識化できる。本発明の化合物の全ての同位体変形形態は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５３】
(6.2.  実施態様)
本明細書において、インスリンレベルの調節剤としての有用性を有する化合物を提供する。したがって、これらの化合物は、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖及び糖尿病性神経障害、並びに肥満及び代謝性症候群を含む2型糖尿病及びその関連状態若しくは症状の治療又は予防向けの治療薬として用途を見出している。ある実施態様において、本明細書において提供する化合物は、例えば喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患などの炎症に付随した疾患若しくは状態;癌、及び神経性障害を含む疾患若しくは状態;又は上述の疾患若しくは状態の任意の症状の治療又は予防向けの治療薬として使用することができる。
【００５４】
本発明により企図される化合物には、本明細書において提供する例示的化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００５５】
(6.2.1.  化合物)
一態様において、本発明は式Iの化合物:
【化８】
2010505957.tif 000010
(式中、A1、A2、L、V、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、以下に定義した通りである)を提供する。
【００５６】
式Iにおいて、A1及びA2は、それぞれ独立にN又はC(H)である。
【００５７】
ある実施態様において、A1はNであり、A2はC(H)である。いくつかの実施態様において、A1はC(H)であり、A2はNである。
【００５８】
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3である。例示的なL基は、-CH2-CH2-、-CH=CHCH2-、-CH2-O-CH2-、-NHCH2-、-C(O)NH-、-CH2C(CH3)2CH2-、-C(O)NHCH2-、-NHC(O)NH-、及び-NHCO2-である。
【００５９】
Lの配向は、式IのVに、又ピラゾール核に連結する場合、いずれの方向にすることもできることを当業者は理解するであろう。例えば、Lが-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-であり、下付き添字nが1であり、又下付き添字pが0である場合、Lはその隣接部分に、下記に示すいずれかの配向で連結することができる:
【化９】
2010505957.tif 000011
【００６０】
Vは、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルである。ある実施態様において、Vはシクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルである。
【００６１】
ある実施態様において、Vは単環基である。いくつかの実施態様において、Vは縮合2環基である。いくつかの実施態様において、Vは部分飽和ヘテロアリールである。
【００６２】
ある実施態様においてVは、O、S又はNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する、置換された若しくは非置換の5員又は6員環構造を含む。いくつかの実施態様において、Vは芳香環を含む。他の実施態様において、Vは非芳香環を含む。V基の5員又は6員環構造に、例えば(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''を含む、1つ以上の置換基を結合させることができる。例示的V基には、下記が含まれる(ここで点線は、例示的V基が式Iに示すLに、又はLが単結合である場合にはピラゾール核に、連結している結合を表す):
【化１０】
2010505957.tif 000012
【００６３】
式Iにおいて、Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-である。単結合以外の例示的W基には、メチレン、エチレン、プロピレン、-S(O)2-、-N(CH3)-、及び-NH-が含まれる。
【００６４】
Wの配向は、式IのR1に、又ピラゾール核に連結する場合、いずれの方向にすることもできることを当業者は理解するであろう。例えば、Wが-CH2NR6-である場合、Wはその隣接部分に、下記に示すいずれかの配向で連結することができる:
【化１１】
2010505957.tif 000013
【００６５】
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルである。例示的R1基には、チオフェニル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、ピロリジニル、チエニル、ピペリジニル、及びフェニルが含まれる。
【００６６】
いくつかの実施態様においてR1は、部分飽和ヘテロアリールである。
【００６７】
ある実施態様においてR1は、非置換のものである。他の実施態様においてR1は、例えば、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、及び-S(O)kNR'R''から選択される1つ以上の置換基で置換される。
【００６８】
いくつかの実施態様において、-W-R1は一緒になって、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される。
【００６９】
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルである。例示的R2基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【００７０】
場合によって、R2及びWは、一緒になって、或いはR2及びR1は、一緒になって、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員縮合環を形成する。R2及びW、又はR2及びR1が縮合環を形成する例示的実施態様には下記が含まれる(ここで点線は、式Iのピラゾール核への結合を示す):
【化１２】
2010505957.tif 000014
【００７１】
R3及びR5は、独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択される。
【００７２】
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルである。例示的R4基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、及び2-ピリジン-3-イル-エチルが含まれる。
【００７３】
ある実施態様において、R4は、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、R4は、(C2〜C8)アルコキシ、又は(C3〜C8)アルコキシアルキルである。
【００７５】
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''である。
【００７６】
R7及びR8は、独立に水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００７７】
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルである。
【００７８】
下付き添字kはそれぞれ、0、1、又は2である。
【００７９】
式Iのある実施態様において、R2は、メチル、トリフルオロメチル又はクロロであり、R3は水素であり、又R5は水素である。いくつかのさらなる実施態様において、R4は、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Lは、(C2〜C5)アルケニレンである。いくつかの実施態様においてLは、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-(ここでR7は水素であり、下付き添字nは0又は1であり、又下付き添字pは0、1又は2である)である。いくつかの実施態様においてLは、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-(ここでR7及びR8は水素であり、下付き添字n及び又下付き添字pは独立に0又は1である)である。いくつかの実施態様においてLは、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、V及びLは一緒になって、下記から選択される(ここで点線は、式Iのピラゾール核への結合を示す):
【化１３】
2010505957.tif 000015
【００８２】
いくつかの実施態様において、Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、又は(C2〜C5)アルケニレンである。
【００８３】
いくつかの実施態様において、W及びR1は一緒になって、下記から選択される(ここで点線は、式Iのピリミジン核への結合を示す):
【化１４】
2010505957.tif 000016
【００８４】
ある実施態様において、本発明は、式IIの化合物:
【化１５】
2010505957.tif 000017
(式中、L、V、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、式Iに関して上記において定義した通りである)を提供する。
【００８５】
いくつかの実施態様において、R4は、(C2〜C8)アルコキシ、又は(C3〜C8)アルコキシアルキルである。
【００８６】
式IIのある実施態様において、R2は、メチル、トリフルオロメチル又はクロロであり、R3は水素であり、かつR5は水素である。いくつかのさらなる実施態様において、R4は、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施態様においてLは、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、V及びLは一緒になって、下記から選択される(ここで点線は、式IIのピラゾール核への結合を示す):
【化１６】
2010505957.tif 000018
【００８９】
いくつかの実施態様において、W及びR1は一緒になって、下記から選択される(ここで点線は、式IIのピリミジン核への結合を示す):
【化１７】
2010505957.tif 000019
【００９０】
ある実施態様において、本発明は、式IIIの化合物:
【化１８】
2010505957.tif 000020
(式中、L、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、式Iに関して上記において定義した通りである)を提供する。
【００９１】
式IIIにおいて、Ra及びRbは、独立に水素、(C1〜C5)アルキル、シクロ(C3〜C5)アルキル、ハロ(C1〜C5)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００９２】
下付き添字qは0、1、2又は3である。
【００９３】
構造
【化１９】
2010505957.tif 000021
は、環Aが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2若しくは3個を含有する5員又は6員環であり、又環Bが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3若しくは4個を含有する5員、6員、7員又は8員環である縮合環構造である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、環A及びBは完全に飽和されている。
【００９５】
ある実施態様において、環A及びBは一緒になって、部分飽和されたヘテロアリールを含む。
【００９６】
式IIIの部分
【化２０】
2010505957.tif 000022
の例には、下記が含まれる(ここで点線は、式IIIにおいてLに、又はLが単結合である場合にはピラゾール核に、連結していることを示す):
【化２１】
2010505957.tif 000023
【００９７】
式IIIのいくつかの実施態様においてLは、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である。
【００９８】
ある実施態様において、R2は、メチル、トリフルオロメチル又はクロロであり、R3は水素であり、又R5は水素である。
【００９９】
ある実施態様において、提供する化合物は、式IV又はV:
【化２２】
2010505957.tif 000024
(式中、V、W、R1、R2、及びR4は、式Iに関して上記において定義した通りである)を有する。
【０１００】
式IV又はVのいくつかの実施態様において、R2は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Wは単結合である。
【０１０２】
いくつかの実施態様においてR1は、フリル、チオフェニル、チエニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される基である。
【０１０３】
ある実施態様において、提供する化合物は、式VI:
【化２３】
2010505957.tif 000025
(式中、V、L、R2、及びR4は、式Iに関して上記において定義した通りである)を有する。
【０１０４】
ある実施態様において、提供する化合物は、式VII:
【化２４】
2010505957.tif 000026
(式中、W、及びR1は、式Iに関して上記において定義した通りである)を有する。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Wは単結合である。
【０１０６】
いくつかの実施態様においてR1は、フリル、チオフェニル、チエニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される基である。いくつかの実施態様においてR1は、非置換のものである。ある実施態様においてR1は、例えば、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、及び-S(O)kNR'R''(ここでR'及びR''は、式Iに関して上記において定義した通りである)から選択される1つ以上の置換基で置換される。
【０１０７】
式I〜VIIの化合物には、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【０１０８】
本発明は、新規な化合物、新規な医薬組成物、及び/又は新規な使用方法を包含する。
【０１０９】
(6.2.2  化合物の調製)
本発明の化合物は、様々な合成又は半合成技術によって調製することができる。例えば、スキームCに示す化合物を合成するのに使用するため、一般スキームA及びBにおいて示している(ここでR1、R2、R4、V、及びWは、式Iにおいて定義した通りである)ように出発物質を調製することができる。スキームA〜Cに示す合成に従って調製した例示的化合物は、第7節において考察している。
【化２５】
2010505957.tif 000027
【０１１０】
他の例、スキームDは、本発明のピラゾリルピリミジン化合物の一般的合成を提供する(ここでR1、R2、R4、V、及びWは、式Iにおいて定義した通りである)。
【化２６】
2010505957.tif 000028
【０１１１】
本明細書において提供する化合物へのさらなる例示的合成経路を、以下の実施例で記述している。適正な出発物質の合成は、当業者に知られ又は明らかである技術により行うことができ、或いはこれらの出発物質は市販されている可能性がある。合成経路を修正し、異なる出発物質及び/又は代替用試薬を使用して、所望の変換を達成することができる点、及び例示的条件(例えば温度、溶媒など)において適切な調整を行うことができる点を、当業者は理解するであろう。さらに、ある化合物を調製するために保護基が必要になり得る点を当業者は認め、選択された保護基に適合するこれらの条件を知っているであろう。したがって、本明細書において記載している方法及び試薬は、全て非限定的な実施態様として表される。
【０１１２】
(6.2.3.  組成物)
一態様において、本発明は、1種以上の本発明の化合物と、医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬的使用に適した医薬組成物を提供する。
【０１１３】
本明細書において使用している用語「組成物」は、指定成分(及び、示される場合指定量における)を含む製品、並びに指定量の指定成分の組合せから直接又は間接にもたらされる製品を包含することを意図している。「医薬として許容し得る」とは、担体又は希釈剤がその製剤の他の成分と適合性があり、且つその受容体に有害ではないことをいう。
【０１１４】
製剤により、1種以上の本発明の化合物(本明細書において活性成分と呼ぶ)の薬物動態性状(例えば経口生体適合性、膜透過性)を改良できる。
【０１１５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形として便利に提供でき、かつ当技術分野でよく知られているいずれの方法でも調製できる。全ての方法は、活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と対合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉末固体担体又はその両方と均一且つ緊密に対合させること、次いで、必要な場合その生成物を所望の製剤として形成することにより調製される。本医薬組成物では、活性な目標化合物を、疾患の過程又は状態に所望の効果を生じるのに十分な量で含んでいる。
【０１１６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として経口使用に適した形態、特に単回単位剤形とすることができる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造分野に知られている任意の方法によって調製できる。このような組成物は、医薬として上品な且つ口当りのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び防腐剤から選択される1種以上の薬剤を含有できる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した他の無毒性の、医薬として許容し得る賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとしてよい。錠剤はコーティングしないでよく、或いは錠剤は知られている技術によりコーティングして胃腸管内における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって、より長期にわたる作用持続をもたらし得る。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。錠剤は、徐放性の浸透型治療錠剤を形成する米国特許第4,256,108号;4,160,452号及び4,265,874号中に記載される技術によってもコーティングできる。
【０１１７】
経口使用向け製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分を水、又は油媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセル剤としても提供できる。
【０１１８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性物質を含有することができる。このような賦形剤には、当業者に知られている例えば懸濁剤、分散又は湿潤剤などが含まれる。懸濁剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムが含まれる。分散若しくは湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然産リン脂質、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシ-エチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、或いは脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはn-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の芳香剤、及び/又はスクロース又はサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含有することができる。
【０１１９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、或いは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有できる。上記に示したものなどの甘味剤、及び芳香剤を添加して、口当りのよい経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。
【０１２０】
水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、水を添加することにより、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、芳香及び着色剤も存在できる。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態としてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物としてよい。適切な乳化剤は、天然産ガム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然産リン脂質、例えばダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びにエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。乳剤は、甘味剤及び芳香剤をも含有できる。
【０１２２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに芳香及び着色剤をも含有できる。
【０１２３】
本医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態としてよい。この懸濁液は、上記において言及している適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して、知られている技術により製剤できる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液とすることもできる。許容し得る賦形剤及び溶媒の中で、使用できるものは水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油を従来使用している。この目的のため、合成モノ-又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射液の調製に用途を見出している。
【０１２４】
本医薬組成物は、薬剤の直腸投与向け座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適切な無刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２５】
局所使用向けに、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液若しくは懸濁液などが用いられる。本明細書で使用している局所使用は、洗口剤及び含漱薬の使用を含むことをも意図している。
【０１２６】
本明細書において提供する医薬組成物及び方法は、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害、又はそれらの症状を含む、本明細書において記述している疾患及び状態の治療において有用な、例えば6.2.4.節において記述している他の、治療として活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１２７】
(6.2.4.  使用方法)
一態様において、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を、不十分な循環性インスリンに関連した疾患又は状態を有する対象に投与することにより、このような状態又は疾患を治療又は予防する方法を提供する。一群の実施態様において、インスリン分泌促進薬により、ヒト又は他の種の慢性疾患を含む疾患及び状態を治療することができる。これらの疾患及び状態には、2型糖尿病、ケトアシドーシス、高血糖及び糖尿病性神経障害が含まれる。
【０１２８】
一態様において、治療又は予防を必要とする対象において、疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、疾患又は状態を治療又は予防するのに有効な量の本明細書において提供する化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。これらの治療又は予防方法は、本明細書において提供する化合物又は組成物による治療又は予防に敏感に反応する任意の疾患で利用することができる。ある実施態様において、治療又は予防される疾患若しくは状態又はその症状は、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌又は神経性障害である。
【０１２９】
他の態様において、本発明は、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を調節する方法であって、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を調節するのに有効な量の本明細書において提供する化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１３０】
一態様において、本発明は、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を増加させる方法であって、哺乳動物の血漿中インスリン濃度を増加させるのに有効な量の本明細書において提供する化合物又は組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１３１】
一態様において、細胞機能を調節する方法を提供する。調節することができる細胞機能は、例えば細胞情報伝達分子、タンパク質発現、増殖、又は細胞死を含むことができる。その機能を調節することができる細胞には、例えば膵臓β-細胞、ニューロン、筋細胞、又は癌細胞が含まれる。
【０１３２】
一態様において、本発明は、膵臓β-細胞による分泌を増大させる方法であって、その膵臓β-細胞を、本明細書において提供する組成物又は化合物と接触させることを含む前記方法を提供する。
【０１３３】
さらに他の態様において、本発明は、インスリン分泌促進薬に反応する疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の1種以上の主題の化合物又は組成物を、このような疾患若しくは状態を有する対象に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１３４】
治療される疾患又は症状、及び対象の状態に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは注入)、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所的(経皮、局所)投与経路で投与でき、又それぞれの投与経路に適した従来の無毒性の、医薬として許容し得る担体、補助剤及び賦形剤を含有する適切な投与単位製剤として、単独で若しくは一緒に製剤できる。本発明は又、活性成分が限定された時間的期間にわたって放出される蓄積型製剤としての本発明の化合物の投与をも企図している。
【０１３５】
不十分な循環性インスリンに関連した2型糖尿病、ケトアシドーシス、高血糖及び糖尿病性神経障害、又は他の疾患若しくは状態、並びに肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害などの疾患若しくは状態の治療又は予防において、単回若しくは頻回投与することができる適正な投与レベルは、一般に1日当り患者体重1kg当り約0.001〜100mgであろう。この投与レベルは、1日当り約0.01〜約25mg/kg;より好ましくは1日当り約0.05〜約10mg/kgが好ましいであろう。適正な投与レベルは、1日当り約0.01〜25mg/kg、1日当り約0.05〜10mg/kg、又は1日当り約0.1〜5mg/kgとしてよい。この範囲内では、投与量は1日当り0.005〜0.05、0.05〜0.5、又は0.5〜5.0mg/kgとすることができる。経口投与向けに、本組成物は、治療される患者への投与量を症状により調節するために、1.0〜1000ミリグラムの活性成分を、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、及び1000.0ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。本化合物は、1日当り1〜4回、好ましくは1日当り1又は2回の養生法で投与できる。
【０１３６】
しかし、任意の特定の患者向けの特異的な用量レベル及び投与頻度は様々であってよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝の安定性、その化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受ける宿主を含む、様々な因子に応じて決まるであろうことは理解されるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物は組み合わせることができ、或いは2型糖尿病、ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌又は神経性障害を含む、本発明の化合物が有用である疾患若しくは状態の治療、予防、抑制又は緩和に役立つ他の薬剤と併用して使用することができる。このような他の薬剤、又は医薬品は、それらのために普通使用される経路によって、又使用される量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与できる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時発生的に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分又は治療薬をも含有するものが含まれる。
【０１３８】
別々に投与するか又は同一の医薬組成物で投与して本発明の化合物と併用できる他の治療薬の例には:スルホニル尿素、例えば、グリベンクラミド(DAONIL(登録商標))、グリメピリド(AMARYL(登録商標))、グリピジド(GLUCOTROL(登録商標)又はMINODIAB(登録商標))、グリブリド(MICRONASE(登録商標))、及びメグリニチド;インスリン及びインスリン模倣物;メトホルミン(metformin)(GLUCOPHAGE(登録商標))などのビグアナイド;アカルボース(acarbose)(PRECOSE(登録商標))及びミグリトール(GLYSET(登録商標))を含むα-グルコシダーゼ阻害剤;メグリチニド、例えば、ナテグリニド(nateglinide)(STARLIX(登録商標))及びレパグリニド(PRANDIN(登録商標));チオゾリジンジオン(thiozolidinediones)、例えば、シグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾン(rosiglitazone)(AVANDIA(登録商標))、ピオグリタゾン(pioglitazone)(ACTOS(登録商標))及びトログリタゾン(REZULIN(登録商標));ジペプチル-ペプチダーゼIV(dipeptidyl-peptidase IV)(DPP-IV)阻害剤、例えば、シタグリプチン(JANUVIA(登録商標))、ビルダグリプチン(GALVUS(登録商標))、サクサグリプチン、デナグリプチン及びSYR-222;エクセナチド(BYETTA(商標))などのインクレチン模倣物;HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン)、胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン及びコレスチポール)、ビタミンB3(ニコチン酸、又はナイアシンとしても知られる)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フィブル酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート)、プロブコール、並びにコレステロール吸収の阻害剤(例えば、ベータ-シトステロール、及びメリナミドなどのアシルCoA-コレステロールアシル基転移酵素(acylCoA-cholesterol acyltransferase)(ACAT))、HMG-CoA合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレン合成酵素阻害剤などのコレステロール低下薬;血栓溶解薬(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β-遮断剤(例えば、アテノロール)、β-アドレナリン作動性アゴニスト(例えば、イソプロテレノール)、ACE阻害剤並びに血管拡張剤(例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン及びエナロプリラート)などの抗血栓薬が含まれるが、それらに限定されない。本発明の化合物の、第2の活性成分に対する重量比は様々であってよく、それぞれの成分の有効用量に応じて決まるであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう。したがって、例えば、本発明の化合物をコレステロール低下薬と併用する場合、本発明の化合物の、コレステロール低下薬に対する重量比は、一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲であろう。本発明の化合物と、他の活性成分との併用も、一般に上述の範囲内にあるであろうが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１３９】
(6.3.  アッセイ)
本明細書において提供する化合物の抗糖尿病効果は、いくつかの動物モデルを含む様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して実証することができる。化合物を試験する動物モデルには、例えば、2型糖尿病特性が自発的に発症しているマウス系統、又は選択的繁殖により作られたマウス系統(例えば、Suzukiの文献(1999 Exp. Anim. 48:181〜189)及びその中の引用文献;Hamadaらの文献(2001 Metabolism 50:1282〜1285)(自然発症糖尿病性Nagoya-Shibata-Yasudaマウス);Kawanoらの文献(1992 Diabetes 41:1422〜1428)(Otsuka Long Evans Tokushima Fatty(OLETF)ラット);Miuraらの文献(2006 Biol. Pharm. Bull. 29:585〜587)(系統KK-Ayマウス、例えばThe Jackson Laboratory(Bar Harbor、ME(メーン)州)から入手可能なもの(JAX(登録商標)GEMM(登録商標)系統マウス))を参照されたい)、或いは形質転換技術により作られたマウス系統(例えば、Butlerらの文献(2004 Diabetes 53:1509〜1516)(ヒト膵島アミロイドポリペプチド(Human Islet Amyloid Polypeptide)(HIP)ラットを記述している)を参照されたい)が含まれる。例えば、高脂肪食及びストレプトゾトシン(streptozotocin)(STZ)注射の併用により、又は新生仔STZ注射により誘発された(例えば、Zhangらの文献(2003 Exp. Anim. 52:401〜407);Reedらの文献(2000 Metabolism 49:1390〜1394);Wangらの文献(1996 J. Pharmacol. Exp. Ther. 278:82〜89);Kergoatらの文献(1986 Diabete Metab. 12:79〜82);Porthaらの文献(1989 Diabete Metab. 15:61〜75)を参照されたい)食餌誘発性糖尿病を有する動物(例えば、Leibowitzらの文献(2001 Diabetes 50:S113〜S117)(2型糖尿病のスナネズミ(gerbil、Psammomys Obesus)モデルを記述している)を参照されたい)を含む、非遺伝系又は誘発性の糖尿病動物モデルも、入手可能である。Porthaらの文献(1991 Diabetes 40:486〜491);Lathaらの文献(2004 Life Sci. 75:2003〜2014);Garcia-Lopezらの文献(2004 Eur. J. Pharmacol. 504:139〜142);Gunawardenaらの文献(2005 BMC Endocr. Disord. 5:9);Lupiらの文献(1997 Acta Diabetol. 34:46〜48);Gregarioらの文献(1992 Diabetes Res. Clin. Pract. 18:197〜206)を含む、例えば上記において引用した参考文献などに記述されている、例えば、動物モデルにおける循環性グルコース及び/又はインスリン及び/又はC-ペプチドなど他の関連成分のレベルを測定するアッセイ、或いは灌流膵臓標本からの分泌、又は摘出した膵臓細胞(例えば、β細胞又は島細胞)からの分泌を測定するアッセイを使用して、化合物を評価することができる。摘出したげっ歯類の膵島、灌流した膵島、及び洗い流した(perifused)膵島において、又様々な糖尿病動物モデルにおいて行うことができる、化合物の評価の仕方のさらなる例が、Gotohらの文献(1987 Transplantation 43:725〜730);Silvestreらの文献(2001 Horm. Metab. Res. 33:379〜381);及びYoungらの文献(1999 Diabetes 48:1026〜1034)に含まれる。さらに、摘出した膵臓細胞からの分泌の調節を、膜電圧変化、2次メッセンジャー活性化(例えばcAMP、IP3又はCa2+)レベル、イオン流束、リン酸化レベル、転写レベルなどを測定することによって評価することができる。さらなる例示的アッセイは、以下の第7節において記述している。
【実施例】
【０１４０】
(7.  実施例)
下記の実施例は、実例として提供しており、本発明の範囲を限定する意図のもではない。当業者は、修正しても本質的に同様な結果を生じる可能性のある様々な非決定的パラメーターを容易に認めるであろう。
【０１４１】
下記において使用している試薬及び溶媒は、Sigma Aldrich社(St. Louis、MO(ミズーリ)州、米国)などの商業的供給源から入手することができる。VARIAN社GEMINI 400 MHz NMR分光計、VARIAN社MERCURY 400 NMR分光計、又はUNITINOVA社500 NMR分光計上で、1H NMRスペクトルを記録した。有意ピークを:化学シフト、多重度(s一重線;d二重線;t三重線;q四重線;m;多重線 br s広幅一重線)、ヘルツ(Hz)による結合定数及びプロトン数の順序で表にしている。Hewlett Packard社5989A質量分析計上で電子線イオン化(Electron Ionization)(EI)質量スペクトルを記録した。質量分析結果を、電荷上の質量比率、続いて各イオンの相対的存在率(括弧内)、又は最も一般的な原子同位体を含有するM+H(又はM-Hで表した)イオンについての単一m/z値を報告している。全ての場合、同位体パターンは、予想化学式に対応している。Hewlett-Packard社1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計上で、試料供給にHP1 100 HPLCを使用してエレクトロスプレーイオン化(Electrospray ionization)(ESI)質量分析を行った。通常では分析物は0.1mg/mLでメタノール中に溶解し、1マイクロリットルを供給溶媒と一緒に質量分析計に注入し、100〜1500ダルトンを走査した。全ての化合物は、供給溶媒として酢酸1%を含む1:1アセトニトリル/水を使用して、正ESIモードで分析できた。以下に提供する化合物は、供給溶媒としてアセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを使用して、負ESIモードで分析することもできた。
【０１４２】
(7.1.  実施例1)
5-(メトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1)。実施例1〜13では、一般合成スキームA〜C(6.2.2.節を参照されたい)に従っている。
【０１４３】
工程1.  密封管中の2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジンA.1(2.1g、15.4mmol、Aldrich Chemicals社、Milwaukee、WS(ウイスコンシン)州から入手可能)、チオフェン-2-ホウ素酸A.2(W-R1=スキームAにおけるチオフェン-2-イル)(1.98g、15.4mmol)、炭酸カリウム(6.42g、46.4mmol)、Pd(PPh3)4(1.79g、1.54mmol)及びDME(39mL)の混合物を、110℃で20時間撹拌した。終わると、この混合物を濾過し、その沈澱を塩化メチレンで洗浄した(50mL×4)。合わせた有機相を2N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、及び濃縮した。残渣を、10%EtOAc/ヘキサンにより溶離したカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.1g(80%)のA.3(R2=Me、W-R1=2-チオフェニル)を得た。
【０１４４】
工程2.  2-クロロ-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジンA.3(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、96mg、0.457mmol)、無水ヒドラジン(150mg、4.57mmol)及びピリジン(1mL)の混合物を、90℃で1時間加熱した。反応が完結すると、混合物を濃縮して、94mg(100%)のA.4(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H)を得た。これを次のステップに直接使用した。
【０１４５】
工程3.  2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルB.3(R4=メトキシメチル)の合成は、最初、4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルB.1(R4=メトキシメチル、1mL、8.69mmol)及びジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンB.2(2.32mL、17.4mmol)を室温で24時間混合し、続いて過剰の未反応ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンを真空下で除去して、B.3(R4=メトキシメチル、1.55g、100%)を得ることによって、達成した。
【０１４６】
酢酸90μLの存在におけるエタノール3mL中の1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ヒドラジンA.4(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H)及び2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メトキシ-3-オキソブタン酸エステルB.3(R4=メトキシメチル、94mg、0.456mmol)の混合物を、2時間還流させた。終了すると、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル50mL中に溶解した。この溶液を、2N HCl溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、及び濃縮した。未精製物質を、溶離液として35%EtOAc/ヘキサンを使用しカラムクロマトグラフィーにより精製して、110mgのC.1(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、R4=メトキシメチル)を得た。
【０１４７】
工程4.  ジオキサン4mL中の5-(メトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルC.1(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、R4=メトキシメチル)(110mg、0.319mmol)の溶液に、水1mL中の水酸化リチウム一水和物(67mg、1.60mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。終了すると、混合物を濃縮し、残渣に、2N HCl水溶液10mLを添加した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した(30mL×3)。抽出液を合わせて2N塩酸及び水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、及び濃縮した。残渣をさらに乾燥して、110mgのC.2(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、R4=メトキシメチル)を得た。
【０１４８】
工程5.  化合物1へのC.2とC.3間のカップリング反応は、いくつかの方法で達成することができる。2つの典型的方法をここに例示する。
【０１４９】
方法A:DMF(1M)中の酸C.2(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、R4=メトキシメチル、1モル当量)、アミンC.3(2モル当量)、HBTU(1モル当量)及びジイソプロピルエチルアミン(4当量)の混合物を、50℃で撹拌する。LCMSによって反応を監視する。未精製物質を、HPLCによって精製して、所望の生成物1を得る。
【０１５０】
方法B:塩化メチレン3mL中の5-(メトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸C.2(R2=Me、W-R1=チオフェン-2-イル、R3=H、R4=メトキシメチル)(110mg、0.332mmol)、ピリジン-4-イルメタンアミンC.3(V=4-ピリジニル)(72mg、0.664mmol)、EDC(128mg、0.664mmol)、HOBT(43mg、0.132mmol)及びN-メチルモルホリン(N-methylmorpholine)(NMMP、97μL、0.83mmol)の混合物を、室温で1晩(20時間)撹拌した。終了すると、さらに50mLの塩化メチレンを添加し、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、及び濃縮した。未精製物質を、溶離液として10%CH3OH/CH2Cl2を使用しカラムクロマトグラフィーにより精製して、60mgの1を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ:  8.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (d, J =  3.85 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.09, 0.77 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 5.0 Hz, 3.86 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.82 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).  LCMS (ES+) m/z 421 (M+1).
【０１５１】
(7.2.  実施例2)
5-ブチル-N-(3-メトキシプロピル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(2)。化合物2は、工程3においてB.1が4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルの代わりに3-オキソヘプタン酸メチルであり、又工程5においてピリジン-4-イルメタンアミンの代わりに3-メトキシプロピルアミンを使用した点を除いて、実施例1において記述した手順に従うことにより調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 3.85, 0.94 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.09, 0.93 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.07, 3.87 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.52〜3.63 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.839 (dd, J = 7.31, 7.31 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 414 (M+1).
【０１５２】
(7.3.  実施例3)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(3)。3の調製は、実施例1において記述したものと同様であったが、この場合3-メトキシプロピルアミンを3-メチルスルホニルアミンで置き換えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.835 (dd, J = 7.01, 7.01 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 462 (M+1).
【０１５３】
(7.4.  実施例4)
N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(4)。工程3においてB.1として、4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルを3-オキソ-3-フェニルプロパン酸メチルで置き換え、又工程5においてピリジン-4-イルメタンアミンを(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミンで置き換えた点を除いて、実施例1において記述した手順に従い、主題の化合物が得られた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.34〜7.41 (m, 7H), 7.04 (dd, J = 4.20, 4.13 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.29 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).  LCMS (ES+) m/z 456 (M+1).
【０１５４】
(7.5.  実施例5)
5-(2-クロロフェニル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(5)。化合物5は、工程3においてB.1として、4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルを3-オキソ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸メチルで置き換え、又工程5においてピリジン-4-イルメタンアミンを(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミンで置き換えた点を除いて、実施例1において記述した手順に従い調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33〜7.44 (m, 7H), 7.05 (dd, J = 4.89, 4.84 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 4.55, 4.55 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.36, 3.30 Hz, 2H),  3.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).  LCMS (ES+) m/z 490 (M+1).
【０１５５】
(7.6.  実施例6)
5-(4-フルオロフェニル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(6)。化合物6は、工程3においてB.1として、4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルを3-オキソ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸メチルで置き換え、又工程5においてピリジン-4-イルメタンアミンを(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミンで置き換えた点を除いて、実施例1において記述した手順に従い調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.61 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.70 Hz, 1H), 7.36〜7.41 (m, 3H), 7.08〜7.12 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.45 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 462 (M+1).
【０１５６】
(7.7.  実施例7)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(7)。実施例1からの酸中間体C.2(R4=n-ブチル)の試料を、(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミンとカップリングさせて、7を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.81 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.54, 4.35 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.63 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 7.57, 7.57 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.819 (dd, J = 7.23, 7.23 Hz,3H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
【０１５７】
(7.8.  実施例8)
5-ブチル-N-((4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(8)。化合物8は、最終カップリング工程において、(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミンの代わりに(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミンを用いる点を除いて、実施例7の手順と同様に調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.83, 4.48 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.82, 4.07 Hz, 1H), 4.81 (d, J =  5.59 Hz, 2H), 3.68 (不明瞭な dd, J = 7.78, 7.75 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.873 (dd, J = 7.30, 740 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 451 (M+1).
【０１５８】
(7.9.  実施例9)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(9)。3-アミノアゼパン-2-オンから出発して、同様な系についての文献中に報告されている手順に従って、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-9-アミン中間体C.3(スキームCを参照されたい)を調製した。これまでの実施例中に記述されているものと同じ方法で、C.2へのカップリング工程を達成して、化合物9をもたらした。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.66, 4.16 Hz, 1H), 5.22 (m, H), 4.30 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 13.2, 13.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 2H),  1.49 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.827 (dd, J = 7.23, 7.23 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 477 (M+1).
【０１５９】
(7.10.  実施例10)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(10)。化合物10は、工程5におけるピリジン-4-イルメチルアミンの代わりに1-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロパンアミンを用いることにより、実施例1における手順に従い調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 7.27 (不明瞭な dd, J = 5.09, 4.17 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), +3.62 (dd, J = 7.68, 7.68 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.57〜1.69 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 7.34, 7.34 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 463 (M+1).
【０１６０】
(7.11.  実施例11)
5-ブチル-1-(5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(11)。主題の化合物は、工程1において2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジンの代わりに2,4,5-トリクロロピリミジンを用い、又工程5においてピリジン-4-イルメチルアミンの代わりに(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンを用いる点を除いて、実施例1において記述した工程に従い調製した。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 8.77 (d, J = 4.17 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 3.90, 0.935 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.74, 0.91  Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.91, 4.2 Hz, 1H),  6.94 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.870 (dd, J = 7.30, 7.30 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z  456 (M+1).
【０１６１】
(7.12.  実施例12)
5-ブチル-1-(5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(12)。12の化合物の調製は、実施例11における調製と同様であったが、最終カップリング工程において(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンの代わりに(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンを用いた。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 4.82, 4.02 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.51 (d, J = 5.14 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 7.76, 7.76 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.2 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.859 (dd, J = 7.31, 7.31 Hz, 3H); LCMS (ES+) m/z 456 (M+1).
【０１６２】
(7.13.  実施例13)
5-ブチル-1-(5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-9-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(13)。化合物13は、実施例9における手順に適正な修正を行い、調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 3.90, 0.69 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, 0.68 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.81, 4.81 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.33 (ABd , JAB = 14.2 Hz, J = 4.37 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.94, 12.94 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.10〜2.21 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.68(m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 7.30, 7.30 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 498 (M+1).
【０１６３】
(7.14.  実施例14)
5-ブチル-1-(4-クロロ-5-メチルピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(14)。スキームDに示した工程に従って(6.2.2.節参照)、この実施例では、スキームDにおけるD.5に対応する例示的中間体14の調製について記述する。14に、様々な-W-R1基を結合させて式Iによる化合物を調製することができる。
【０１６４】
工程1.  ピリジン中の2-クロロ-5-メチル-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシ)-ピリミジン(2.1g、8.6mmol、Lluisらの文献(1998 Tetrahedron Lett. 39:1807〜1810)により2-クロロ-5-メチルピリミジンから調製した)の溶液を、100℃で1時間無水ヒドラジン(4mL、15当量)により処理した。反応が終わると、溶媒を除去し、残渣をEtOAc 100mLで希釈し、水で洗浄した(5mL×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して、白色固体(2.17g、100%)としてD.2(R2=メチル)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.90 (s, br, 2H), 4.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
【０１６５】
工程2.  EtOH(20mL)中のD.2(R2=メチル、R3=H)(2.1g、8.6mmol)の溶液を、(Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソヘプタン酸メチル(1.93g、1.1当量)及び酢酸(0.2mL)で処理した。混合物を90℃で2時間加熱した後冷却し室温まで戻した。反応混合物を濃縮し、未精製生成物を、溶離液として1:1EtOAc/ヘキサンを使用しシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、D.3の無色油(3g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.12 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.37〜1.41 (m, 2H), 1.58〜1.62 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3 H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 391 (M + 1).
【０１６６】
工程3.  MeCN(35mL)中のD.3(2.84g、7.3mmol)の溶液を、TBAF(8mL、THF中の1M、1.1当量)により室温で1晩処理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とEtOAc間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過及び濃縮して、無色油を得た。未精製物質をMeOH(30mL)及び水(30mL)中に溶解し、LiOH(650mg)により50℃で1晩処理した。減圧下で大部分の溶媒を除去した。水層を最初CH2Cl2で2回洗浄し、次いで3N HClでpH3まで中和した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した(D.4、1.5g、74%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23〜1.27 (m, 2H), 1.45〜1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (brs, 1H), 12.8 (brs, 1H). LCMS (ES+) m/z 277 (M + 1).
【０１６７】
工程4.  D.4(7.5g、27mmol)及びPOCl3(50mL)の混合物を100℃まで2時間加熱した。減圧下でPOCl3を除去し、残渣を氷水で処理した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥した(D.5、8.3g、100%)。1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47〜1.53 (m, 2H), 1.68〜1.70 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.48 (t, J = 8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.7 (s, br, 1H). LCMS (ES+) m/z 295 (M + 1).
【０１６８】
工程5.  D.5(R2=メチル、R4=n-ブチル)、(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン及び第三級アミン塩基の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc中に取り出し、重炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。未精製生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製して14を得た。
【０１６９】
(7.15.  実施例15)
5-ブチル-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-フェノキシピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(15)。DMF 3mL中の14(16mg、0.04mmol)の溶液を、フェノール(15mg、0.17mmol)及びNaH(3.0mg、鉱油60%分散物、0.12mmol)と混合した。反応混合物を1晩にわたって撹拌した。LCMSで示されて反応が完結すると、この混合物を濃縮し、HPLC(Capcell Pak C18カラム、45分にわたり20%A:80%B〜80%A:20%Bの勾配(A=水中TFA0.1%、B=MeCN中TFA0.1%))により精製して、15として白色固体を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89〜0.92 (t, 3H), 1.36〜1.41 (m, 2H), 1.60〜1.63 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.52〜3.55 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.67〜4.69 (d, 2H), 6.80〜6.83 (m, 2H), 6.92〜6.95 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 446 (M+1).
【０１７０】
(7.16.  実施例16)
5-ブチル-1-(4-エトキシ-5-メチルピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(16)。化合物16は、フェノールをエタノールで置き換えた点を除いて、化合物15について記述した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88〜0.91 (t, 3H), 1.35〜1.39 (m, 2H), 1.44〜1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60〜1.63 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.49〜3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.48〜4.52 (q, 2H), 4.64〜4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 398 (M+1).
【０１７１】
(7.17.  実施例17)
5-ブチル-1-(4-(エチルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(17)。DMF 3mL中の14(35mg、0.09mmol)の溶液に、EtNH2(0.14mL、THF中2M、0.27mmol)及びTEA(37μL、0.27mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで溶解し、食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物質を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(溶離液:MeOH/DCM、0〜15%)によって精製して17を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.87〜0.90 (t, 3H), 1.29〜1.32 (t, 3H), 1.36〜1.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.49〜3.52 (m, 2H), 3.57〜3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.64〜4.65 (d, 2H), 4.73 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), LCMS (ES+) m/z 397 (M+1).
【０１７２】
(7.18.  実施例18)
5-ブチル-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(18)。主題の化合物は、エチルアミンをピペリジンで置き換えた点を除いて、実施例17について記述した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.86〜0.89 (t, 3H), 1.33〜1.36 (m, 2H), 1.32〜1.43 (m, 3H), 1.57〜1.61 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.09〜3.13 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 3.46〜3.50 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 4.63〜4.64 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
【０１７３】
(7.19.  実施例19)
5-ブチル-1-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(19)。化合物(19)は、エチルアミンをシクロプロピルアミンで置き換えた点を除いて、実施例17において記述した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 2H), 0.87〜0.93 (t, 3H), 1.35〜1.37 (m, 2H), 1.43〜1.46 (m, 3H), 1.63〜1.64 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.93〜2.95 (s, 1H), 3.12〜3.22 (m, 3H), 3.67〜3.70 (m, 2H), 3.70〜3.72 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), LCMS (ES+) m/z 409 (M+1).
【０１７４】
(7.20.  実施例20)
1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)-5-ブチル-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(20)。主題の化合物は、エチルアミンをイミダゾールで置き換えた点を除いて、実施例17において記述した手順に従って調製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.92〜0.95 (m, 3H), 1.41〜1.46 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.56〜3.58 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.70〜4.71 (t, 2H), 6.10〜6.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 420 (M+1).
【０１７５】
(7.21.  実施例21)
5-ブチル-1-(4-シクロブチル-5-メチルピリミジン-2-イル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(21)。無水エーテル2mL上の微粉砕Mg粉末(36mg、1.5mmol)の懸濁液に、ブロモシクロブタン(95μL、1.0mmol)を、Mgに近付けて滴下した。Mg粉末が溶解した後、ZnCl2(204mg、1.5mmol)及びクロロ中間体14(40mg、0.10mmol)をこの溶液に添加し、続いてPd(dppf)Cl2(7.31mg、0.01mmol)を添加した。次いで、反応混合物を70℃まで1晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルと食塩水間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し、HPLC(Capcell Pak C18カラム、45分にわたり20%A:80%B〜80%A:20%Bの勾配(A=水中TFA0.1%、B=MeCN中TFA0.1%))により精製して、化合物21として白色固体を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.93〜0.95 (m, 3H), 1.443〜1.45 (m, 4H), 1.61〜1.63 (m, 2H), 2.34〜2.35(m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.57 (m, 2H), 3.50〜3.52 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.68〜4.76 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 8.70〜8.85 (m, 2H), 9.23〜9.26 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 408 (M+1).
【０１７６】
(7.22.  実施例22)
(5-ブチル-1-(5-クロロ-4-シクロペンチルピリミジン-2-イル)-N-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-9-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミド(22)。実施例12及び21における化合物について記述した反応順序及び条件に従って、同様に調製した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.30 (AB, JAB = 13.7 Hz, 1H),  3.85 (dd, J = 12.9, 12.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.72 (m, 4H), 1.24〜2.51 (m, 17H), 0.875 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 483 (M+1).
【０１７７】
(7.23.  実施例23)
この実施例は、中間体として有用な(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-イル)メタノール(23)の調製を例証する。-78℃まで冷却したCH2Cl2 50mL中の、実施例1で記述しているように調製した5-(メトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル(1.0g、2.8mmol)の試料に、11.2mLのDIBAL(THF中1M、11.2mmol)を添加した。混合物を-78℃で3時間撹拌した。次いで反応液を室温までゆっくり温めた。3時間後、反応液は、10mLのMeOHで反応を止め、3時間にわたって溶液から空気を泡立たせた。反応混合物を水とCH2Cl2間に分配し、次いで有機層を濃縮し、未精製混合物をシリカ上の順相クロマトグラフ(19:1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、淡黄色固体として600mgの23をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.37 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.6 (s, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1H) 7.81 (s 1 H), 8.66 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 329 (M+1).
【０１７８】
(7.24.  実施例24)
2-(5-ブチル-4-(((1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(24)。20mLバイアルに、アルコール23(1.0g、3.1mmol)及び10mLのPOCl3を加えた。反応液を70℃で4時間撹拌し、その時点で窒素流により過剰のPOCl3を吹き払った。未精製物質を水とCH2Cl2間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、褐色油として1gの半粗製中間体2-(5-ブチル-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジンをもたらした。
【０１７９】
20mLバイアルに、(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール(32mg、0.26mmol)、NaH(10mg、油中60%、0.12mmol)及び4mLのDMFを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その時点で反応液を0℃まで冷却し、未精製中間体2-(5-ブチル-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(60mg、0.17mmol)を添加し、室温まで加温し、さらに2時間撹拌した。未精製反応液を、水とEtOAc間に分配し、有機層を濃縮し、逆相分取HPLCにより精製して、透明膜として1.4mgの24をもたらした。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 0.851 (t, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.35 (q, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.57 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H) 7.31 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.1Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
【０１８０】
(7.25.  実施例25)
2-(5-ブチル-4-((ピリジン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(25)。20mLバイアルに、アルコール23(100mg、0.30mmol)、4-ヒドロキシピリジン(57mg、0.6mmol)、DEAD(105mg、0.6mmol)、PPh3(157mg、0.6mmol)、THF 5mL及びTEA(64μL、0.46mmol)を加えた。反応液を室温で6時間撹拌し、その時点で反応混合物を水とEtOAc間に分配し、次いで有機層を濃縮し、未精製混合物を最初逆相分取HPLCにより精製し、次いでシリカ上の順相クロマトグラフ(9:1 CH2Cl2/MeOH+1%NH4OH)によって精製してオフホワイト(灰色がかった白)色固体として5.0mgの25をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.62 (t, J = 7.1Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.82 (m, 2 H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 406 (M+1).
【０１８１】
(7.26.  実施例26)
4-((5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-イル)メトキシ)キノリン(26)。20mLバイアルに、DEAD(105mg、0.6mmol)、PPh3(157mg、0.6mmol)、THF 5mL及びTEA(64μL、0.46mmol)を加えた。混合物を30分間混合し、次いでアルコール23(100mg、0.30mmol)、及び8-ヒドロキシイソキノリン(87mg、0.6mmol)を添加した。反応液を室温で6時間撹拌し、その時点で反応混合物を水とEtOAc間に分配した。次いで有機層を濃縮し、未精製混合物を最初逆相分取HPLCにより精製してオフホワイト色固体として12.0mgの26をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.38 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 7.25 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.89 (m, 3 H), 8.52 (s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 456 (M+1).
【０１８２】
(7.27.  実施例27)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(27)。化合物27は、工程1においてチオフェン-2-ホウ素酸をチアゾール-5-ホウ素酸で置き換え、又ピリジン-4-イルメチルアミンを(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミンで置き換えた点を除いて、実施例1において記述した手順に従って5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボン酸から調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０１８３】
(7.28.  実施例28)
5-ブチル-N-((4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(28)。5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボン酸(80mg、0.24mmol)、(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン(72mg、0.48mmol)、HBTU(182mg、0.48mmol)及び2mLのDMFの溶液を調製し、それにDIEA(167μL、0.96mmol)を添加した。反応液を50℃で3時間撹拌し、その時点で未精製混合物を逆相分取HPLCにより直接精製して白色固体として21.1mgの28をもたらした。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 0.84 (t, J = 3.4 Hz, 3 H), 1.33 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.59 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.43 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
【０１８４】
(7.29.  実施例29)
N-(2-(2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)-5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(29)。5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボン酸(45mg、0.13mmol)、5-(2-アミノメチル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(50mg、0.16mmol)、HBTU(197mg、0.20mmol)及び2mLのDMFの溶液を調製し、それにDIEA(68μL、0.39mmol)を添加した。反応液を室温で4時間撹拌し、その時点で未精製混合物を逆相分取HPLCにより直接精製して白色固体として31.2mgの29をもたらした。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 482 (M+1).
【０１８５】
(7.30.  実施例30)
(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)(5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メタノン(30)。5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボン酸(72mg、0.21mmol)、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(50mg、0.23mmol)、HBTU(119mg、0.32mmol)及び4mLのDMFの溶液にDIEA(54μL、0.73mmol)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その時点で未精製混合物を逆相分取HPLCにより直接精製して白色固体として3.0mgの30をもたらした。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.4 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2 H),  5.10 (s, 2 H), 7.32 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (ES+) m/z 449 (M+1).
【０１８６】
(7.31.  実施例31)
N-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(31)。化合物31は、3-メトキシプロピルアミンを4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゼンアミンで置き換えることにより、実施例1において記述した手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.80, 2.69 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.13, 4.40 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.43 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (五重線, J = 7.58 Hz, 2H), 1.27 (六重線, J = 7.34 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 484 (M+H) (M+1).
【０１８７】
(7.32.  実施例32)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((6-オキソピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(32)。化合物32は、3-メトキシプロピルアミンを5-(アミノメチル)ピペリジン-2-オンで置き換えることにより、実施例1において記述した手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.87 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.06, 3.92 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 6.78, 1.49 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (七重線, J = 7.50 Hz, 2H), 1.34 (六重線, J = 7.42 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.40 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 449.2 (M+1).
【０１８８】
(7.33.  実施例33)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ピリジン-4-イルメチル(33)。化合物33は、3-メトキシプロピルアミンをピリジン-4-イルメタノールで置き換えることにより、実施例1において記述した手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86 (m 3H), 8.30 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.89, 3.91 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.67 (五重線, J = 7.83 Hz, 2H), 1.37 (六重線, J = 7.34 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)..
【０１８９】
(7.34.  実施例34)
N-((5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1H-イミダゾール-5-イル)アセトアミド(34)。化合物34は、4工程合成として調製した。
【０１９０】
工程1.  POCl3(15mL)中のアルコール23(945mg、2.88mmol、1当量)を70℃まで加熱し、7時間撹拌した。過剰の試薬を除去して、2-(5-ブチル-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(870mg、87%)をもたらした。これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９１】
工程2.  DMF(15mL)中の2-(5-ブチル-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(870mg、2.52mmol、1当量)の溶液にNaN3(212mg、3.26mmol、1.2当量)を添加し、85℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応液は、H2O(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム上)、濃縮し、未精製物を、次の工程に使用した。
【０１９２】
工程3.  MeOH(15mL)中の、工程2からの未精製生成物とPd/C(10%、10mg)との混合物に、水素ガス(1atm)を充填した。44℃で3.5時間撹拌した後、反応混合物をセライト(Celite)パッドを通して濾過し、濃縮した。未精製生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムと共にジクロロメタン中の10%メタノール)によって精製し、黄色固体として(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(730mg、収率90%)をもたらした。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s 1H), 7.86 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.80 (s 1H), 7.73 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.13, 3.91 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.56 (s 3H), 1.51 (五重線, J = 7.34 Hz, 2H), 1.34 (六重線, J = 7.58 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.34 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z: C17H21N5Sの計算値 (遊離塩基; M+H) 328.2, 実測値 328.3.
【０１９３】
工程4.  1:1モル比における(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン及び2-(1H-イミダゾール-5-イル)酢酸の混合物を、室温において塩化メチレン(濃度0.5Mにおける)中のEDC(1当量)、HOBT(1当量)及びN-メチルモルホリン(2当量)で1晩(20時間)処理した。終了すると、さらなる塩化メチレンを添加し、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、且つ濃縮した。未精製物質を、溶離液として10%CH3OH/CH2Cl2を使用しカラムクロマトグラフィーにより精製して、主題の化合物34を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s 1H), 8.34 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.10 (s 1H), 7.94 (s 1H), 7.93 (s 1H), 7.62 (s 1H), 7.33 (D, J = 4.69 Hz, 1H), 7.10 (s 1H), 4.18 (D, J = 5.48 Hz, 2H), 3.49 (s 3H), 3.11 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.60 (s 3H), 1.40 (五重線, J = 7.43 Hz, 2H), 1.24 (六重線, J = 7.83 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 436 (M + 1).
【０１９４】
(7.35.  実施例35)
N-(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド(35)。下記は、35の3工程合成を記述している。
【０１９５】
工程1.  トルエン(15mL)中の5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.03g、3.01mmol)及びTEA(461μL、3.31mmol、1.1当量)の溶液に、DPPA(680μL、3.16mmol、1.05当量)を注入した。混合物を90〜100℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。泡立ちが止むと、t-ブタノール(1.0mL、10.66mmol、3.54当量)を注入し、17時間撹拌した。次いで反応液を蒸発させ、得られた油を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配)に掛けて、白色固体として保護アミン中間体5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルをもたらした。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (bs, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.74 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.22  (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 414 (M + 1).
【０１９６】
工程2.  0℃まで冷却したCHCl3(30mL)中の、工程1からの5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバミン酸tert-ブチルの溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を注入し、23℃で23時間撹拌した。次いで反応溶媒を蒸発させ、CH2Cl2中に再溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮し、そこで残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2%メタノール〜ジクロロメタン中の10%メタノールの勾配)により精製して、黄色油として5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(361mg、3工程にわたる収率38%)をもたらした。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 3.91, 0.98 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.38, 0.98 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.89, 3.91 Hz, 1H), 4.86 (bs, 2H), 3.19 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 1.36 (六重線, J = 7.83 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 314 (M + 1).
【０１９７】
工程3.  DMF(1mL)中の5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(51mg、0.163mmol、1.0当量)、及び2-(ピリジン-4-イル)酢酸(56mg、0.323mmol、2.0当量)の溶液に、HBTU(51mg、0.179mmol、1.1当量)及びDIEA(91μL、0.520mmol、3.2当量)を添加し、40℃まで加熱し、15時間撹拌した。反応液を、飽和NaHCO3溶液(15mL)で希釈し、CHCl3中の30%IPA溶液で抽出した(3×20mL)。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濃縮し、その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10%メタノール)により精製して、オフホワイト色非晶質固体として35(45mg、収率64%)をもたらした。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.48 (五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 433 (M + 1).
【０１９８】
(7.36.  実施例36)
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバミン酸ピリジン-4-イルメチル(36)。化合物36は、t-ブタノールをピリジン-4-イルメタノールで置換した点を除いて、実施例35における化合物について工程1中に記述されている手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.5 (五重線, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 449 (M + 1)..
【０１９９】
(7.37.  実施例37)
N-((5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミド(37)。主題の化合物は、ジクロロメタン中の(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン(実施例36の工程3から)、塩化1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-スルホニル及びジイソプロピルエチルアミンの試料を混合することにより調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s 1H), 7.94 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.09 (s 2H), 3.70 (s 3H), 3.18 (br t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.84 (m 3H). LCMS (ES+) m/z 486 (M + 1).
【０２００】
(7.38.  実施例38)
5-ブチル-1-(5-フルオロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(38)。化合物38は、工程1において2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンで出発し、又ピリジン-4-イルメチルアミンの代わりに1-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロパンアミンを使用した点を除いて、実施例1において記述されている手順に従って合成した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.89, 0.73 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.14, 3.91 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 7.83, 5.14 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 7.83, 5.62 Hz, 2H), 1.36 (六重線, J = 7.34 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.34 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 467 (M + 1).
【０２０１】
(7.39.  実施例39〜97)
下記の実施例は、上述の合成手順への僅かな修正を伴って合成した。
【０２０２】
5-(ブタ-3-エニル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(39)。LCMS (ES+) m/z 434 (M + 1).
【０２０３】
5-ブチル-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(40)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.36〜7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H),  3.61 (t, J = 7.83 Hz, 2H),  2.68 (s, 3H), 1.70〜1.66 (m, 2H), 1.41〜1.27 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 472 (M+1).
【０２０４】
5-ブチル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(41)。
【０２０５】
5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((チアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(42)。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19〜1.23 (m, 2H), 1.47〜1.49 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 439 (M + 1).
【０２０６】
5-ブチル-1-(5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-N-((チアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(43)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 4.78 (s, 3H), 1.77 (五重線, J = 7.43 Hz, 2H), 1.32 (六重線, J = 7.43 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 459 (M+1).
【０２０７】
5-ブチル-N-(スルホラン-3-イル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(44)。
【０２０８】
(5-ブチル-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)(6,7-ジヒドロ-3-ヒドロキシイソキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)メタノン(45)
【０２０９】
2-(5-ブチル-4-((E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(46)。LCMS(ES+1) m/z 419(M+1)。
【０２１０】
2-(5-ブチル-4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロ-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン(47)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.77 (dt, J = 12.13, 7.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.04 Hz, 3H. LCMS (ES+1) m/z 421 (M+1).
【０２１１】
1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-N-(1-ピリジン-4-イルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(48)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.32 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 433 (M+1).
【０２１２】
N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(49)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.47 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 422 (M+1).
【０２１３】
N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(50)。1H NMR (400 MHz, (DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.47 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 436 (M+1).
【０２１４】
N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(51)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 499 (M+1).
【０２１５】
N-[2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(52)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.65 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.65, 1.95 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 452 (M+1).
【０２１６】
1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-N-(5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(53)。1H NMR (500, MHz (CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 7.28〜7.23 (m, 2H), 6.29〜6.20 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H), 3.69〜3.62 (m, 2H), 2.80 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.63 (3H, s), 2.28〜2.19 (m, 1H), 2.03〜1.66 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.50 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 459 (M+1).
【０２１７】
5-(メトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(54)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (t, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  LCMS (ES+) m/z 424 (M+1).
【０２１８】
5-(メトキシメチル)-N-(1-メチル-1-ピリジン-4-イルエチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(55)。1H NMR (400, Hz (DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.70, 1.57 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.70, 1.57, 2H), 7.33 (dd, J = 5.09, 3.91 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).  LCMS (ES+) m/z 449 (M+1).
【０２１９】
N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-(メトキシメチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(56)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.90, 0.97 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.84, 0.98 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.99 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).  LCMS (ES+) m/z 460 (M+1).
【０２２０】
5-(エトキシメチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(1-ピリジン-4-イルエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(57)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.30, 1.57 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.91, 0.79 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.08, 0.79 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.30, 1.57 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.23 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.04 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 449 (M+1).
【０２２１】
5-(2-メトキシエチル)-N-(1-メチル-1-ピリジン-4-イルエチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(58)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 4.30, 1.56 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.30, 1.56, 2H), 7.26 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).  LCMS (ES+) m/z 463 (M+1).
【０２２２】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(59)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.82 (t, J = 5.47 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J = 5.86, 1.57,  1.56 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 433 (M+1).
【０２２３】
5-ブチル-N-(1-メチル-1-ピリジン-4-イルエチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(60)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.39, 1.46 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.91, 0.98 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.88, 0.98 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.39, 1.46, 2H), 7.23 (dd, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.56 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 461 (M+1).
【０２２４】
5-ブチル-N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(61)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 3.91, 1.17 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =  5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (t, J = 5.48, 1H), 4.62 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 7.82. 7.82 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.42 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 450 (M+1).
【０２２５】
5-ブチル-N-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(62)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 422 (M+1).
【０２２６】
N-[(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(63)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 512 (M+1).
【０２２７】
5-ブチル-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(64)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.88, 3.90 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 10.74, 5.37 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.74, 5.86 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 15.14, 5.37 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.14, 8.30 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 466 (M+1).
【０２２８】
5-ブチル-N-[(1,2-ジメチル-(1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(65)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.91 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 450 (M+1).
【０２２９】
5-ブチル-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(66)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 5.09, 3.91 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.99, 7.04 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.04, 6.65 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 5.47 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 472 (M+1).
【０２３０】
5-ブチル-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(67)。1H NMR (500 MHz, (DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.84 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 450 (M+1).
【０２３１】
(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸メチル(68)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.21 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 494 (M+1).
【０２３２】
(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸(69)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.97 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 3.91, 0.98 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 4.89, 0.98 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.46 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.89, 3.91 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 480 (M+1).
【０２３３】
5-ブチル-N-[2-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(70)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.91, 1.17 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.65 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.65, 1.95 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 466 (M+1).
【０２３４】
5-ブチル-N-(2-メトキシ-1-ピリジン-4-イルエチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(71)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 7.43, 4.30 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.77, 3.91 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.77, 4.30 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 477 (M+1).
【０２３５】
5-ブチル-1-[5-エチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(72)。1H NMR (400 MHz, CDC3) δ: 8.69 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 4.69, 3.91 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 450 (M+1).
【０２３６】
5-ブチル-N-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-4-イルエチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(73)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.70, 1.57 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.70, 1.57 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6.65 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.65 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 463 (M+1).
【０２３７】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(74)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.90 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 476 (M+1).
【０２３８】
N-({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)-L-ヒスチジン酸メチル(75)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.81 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 494 (M+1).
【０２３９】
(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸tert-ブチル(75)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 550 (M+1).
【０２４０】
(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸(76)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.53 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.35 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 494 (M+1).
【０２４１】
(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸(77)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 494 (M+1).
【０２４２】
N-{[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(78)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 493 (M+1).
【０２４３】
5-ブチル-N-({4-メチル-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-イミダゾール-5-イル}メチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(79)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.94 (d, J = 4.69 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J = 4.69 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (d, J = 4.30 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 507 (M+1).
【０２４４】
5-ブチル-N-({1-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル}メチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(80)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.27 (t, J = 5.37 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 521 (M+1).
【０２４５】
(5-{[({1-[5-ブロモ-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)酢酸(81)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 545 (M+1).
【０２４６】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-7-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(82)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.08. 3.91 Hz, 1H), 5.27〜5.21 (m, 1H), 3.60 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.75〜2.61 (m, 2H), 2.18〜1.88 (m, 4H), 1.67〜1.56 (m, 2H), 1.41〜1.30 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 462 (M+1).
【０２４７】
N-1H-ベンズイミダゾール-7-イル-5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(83)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01〜7.95 (m, 3H), 7.49〜7.32 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 7.83 Hz, 2H),  2.64 (s, 3H), 1.61〜1.51 (m, 2H), 1.31〜1.21 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 458 (M+1).
【０２４８】
5-ブチル-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(84)。1H NMR (500 MHz, (DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (t, J =5.86 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J =2.93 Hz, 1H),  7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.86, 2.93 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.82 Hz, 2H),  2.62 (s, 3H), 1.48〜1.40 (m, 2H), 1.24〜1.14 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 436 (M+1).
【０２４９】
N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)エチル]-5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(85)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H),  7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 7.70〜7.62 (m, 2H), 7.35〜7.24 (m, 3H), 4.54 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.82 Hz, 2H),  2.65 (s, 3H), 1.57〜1.46 (m, 2H), 1.35〜1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 486 (M+1).
【０２５０】
8-({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ジアゼピン(86)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96〜7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.31 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 4.90〜4.78 (m, 2H), 4.56〜4.46 (m, 2H), 3.94〜3.81 (m, 2H), 3.08 (t, J = 8.21 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.02〜1.91 (m, 2H), 1.40〜1.25 (m, 2H), 1.17〜1.05 (m, 2H), 0.66 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 462 (M+1).
【０２５１】
5-ブチル-N-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(87)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.70, 3.52 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 8.21, 4.31 Hz, 1H), 4.34〜4.24 (m, 1H), 4.19〜4.10 (m, 1H), 3.59 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 3.17〜3.04 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.66〜2.56 (m, 1H), 1.66〜1.54 (m, 2H), 1.41〜1.29 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 448 (M+1).
【０２５２】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(88)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 7.43, 4.69 Hz, 1H), 4.22〜4.12 (m, 1H), 4.12〜4.01 (m, 1H), 3.60 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29〜2.18 (m, 2H), 2.09〜1.86 (m, 2H), 1.67〜1.55 (m, 2H), 1.42〜1.31 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 462 (M+1).
【０２５３】
{7-[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}酢酸(89)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.79〜7.74 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.88, 3.90 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.72〜1.64 (m, 2H), 1.42〜1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 516 (M+1).
【０２５４】
1-{2-[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(90)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.09. 3.91 Hz, 1H), 4.59 (t,  J = 5.86 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.64〜1.54 (m, 2H), 1.40〜1.29 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.43 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 494 (M+1).
【０２５５】
1-{2-[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]エチル}-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(91)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 3.90, 0.97 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.37, 0.97 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.37. 3.91 Hz, 1H), 4.70 (t,  J = 5.37 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 5.86 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.59〜1.50 (m, 2H), 1.36〜1.27 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.32 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 480 (M+1).
【０２５６】
1-[5-ブロモ-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-ブチル-N-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(92)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.91 (br, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (br, 1H), 7.17 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 6.71 (br, 1H), 5.69 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.69〜4.55 (m, 1H), 3.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52〜2.40 (m, 2H), 2.08〜1.94 (m, 2H), 1.90〜1.60 (m, 4H), 1.48〜1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.20 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 523 (M+1), 525 (M+1).
【０２５７】
N-({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)-L-ヒスチジン(93)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.27 (1H, s), 7.96 (dd, J = 4.80, 1.20 Hz ,2H), 7.43 (1H, s), 7.36〜7.31 (m, 1H), 4.80〜4.70 (m, 2H), 3.40〜3.10 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.53〜1.36 (m, 2H), 1.28〜1.10 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.20 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 480 (M+1).
【０２５８】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(94)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.29〜7.22 (m, 2H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.45〜5.36 (m, 1H), 3.66 (t, J = 8.00 Hz, 2H),  2.82 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29〜2.19 (m, 1H), 2.03〜1.78 (m, 3H), 1.74〜1.63 (m, 2H), 1.46〜1.35 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8.00 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 473 (M+1).
【０２５９】
5-ブチル-N-イソキノリン-5-イル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(95)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93〜7.81 (m, 3H), 7.73〜7.62 (m, 3H), 7.28〜7.21 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.76〜1.66 (m, 2H), 1.46〜1.34 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.00 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 469 (M+1).
【０２６０】
5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(1-ピリジン-4-イルプロピル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(96)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.37, 3.91 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 7.81 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.33 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 461 (M+1).
【０２６１】
5-イソブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(97)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.35 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.32  (dd, J = 5.37, 3.91 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.64 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.84 Hz, 6H).  LCMS (ES+) m/z 433 (M+1).
【０２６２】
(7.40.  実施例98)
5-(エトキシメチル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(98)。主題の化合物98は、工程3においてB.1が4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルの代わりに4-エトキシ-3-オキソブタン酸エステルであり、又工程5においてピリジン-4-イルメタンアミンの代わりに(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミンを使用した点を除いて、実施例1において記述されている手順に従って調製した。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.64 (t, J = 4.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz), 7.95 (d, J = 4.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.18 (t, J = 4.0 Hz, 3H).  LCMS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０２６３】
(7.41.  実施例99)
5-(エトキシメチル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1-(5-メチル-4-(ピペリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(99)。主題の化合物99は、下記の修正を伴い、実施例14及び実施例16において記述した合成順序及び条件に従って調製した。最初に、実施例14の工程2において、中間体D.2(R2=メチル、R3=H)を、(Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソヘプタン酸メチルの代わりに(Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-エトキシ-3-オキソブタン酸メチルで処理して、D.3(R2=メチル、R4=エトキシメチル)を得た。この中間体D.3を、3工程(工程3〜5)で、対応するD.5である1-(4-クロロ-5-メチルピリミジン-2-イル)-5-(エトキシメチル)-N-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾ-ル-4-カルボキサミドに変換した。
【０２６４】
実施例16において記述したものと同様に、上記からのDMF中のD.5の溶液、及び等モルのピペリジンを室温で1晩にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、HPLC(Capcell Pak C18カラム、45分にわたる20%A:80%B〜80%A:20%Bの勾配(A=水中TFA0.1%、B=MeCN中TFA0.1%))により精製して、白色固体として主題の化合物を得た。質量スペクトル(ESI) m/e=439(M+1)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57〜3.49 (m, 4H), 3.46 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.75〜1.65 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
【０２６５】
(7.42.  実施例100〜132)
下記の実施例は、上述の合成手順への僅かな修正を伴って合成した。
【０２６６】
N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 6.71 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65〜3.58 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.75〜1.64 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 452 (M+1).
【０２６７】
1-[5-クロロ-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(101)。5-(エトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(163mg)及びHBTU(204mg)を、室温でN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(139mg)及び1-[4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メタンアミン(125mg)を順次添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-{[4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1-[5-クロロ-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(263mg)を得た。この化合物(263mg)を室温でTHF中に溶解した。この溶液に、THF中の1M TBAF(0.54mL)を添加した。80分撹拌した後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した(×2)。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。この残渣を、シリカゲル(NH)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-[5-クロロ-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(80mg)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 488 (M+1).
【０２６８】
1-[4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(102)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24〜7.13 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 517 (M+1).
【０２６９】
5-(エトキシメチル)-1-[4-(2-フリル)-5-メチルピリミジン-2-イル]-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(103)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.96, 0.78 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 3.52, 0.78 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 3.52, 1.96 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 422 (M+1).
【０２７０】
5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(104)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 8.07 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 439 (M+1).
【０２７１】
5-(エトキシメチル)-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(105)。1H NMR 500 MHz (CD3OD) δ: 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 468 (M+1).
【０２７２】
1-[4-(シクロヘキシルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(106)。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 8.53 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),  6.83 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 4.04〜3.89 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93〜1.55 (m, 5H), 1.45〜1.05 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 453 (M+1).
【０２７３】
5-(2-メトキシエチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-(5-メチル-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(107)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.05〜7.99 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.80〜3.68 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01〜1.92 (m, 4H). LCMS (ES+) m/z 425 (M+1).
【０２７４】
5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-(5-メチル-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(108)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.12 (br t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.82〜3.72 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.00〜1.92 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 425 (M+1).
【０２７５】
1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(109)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (br t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.94〜2.87 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 0.97〜0.91 (m, 2H), 0.71〜0.65 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 431 (M+1).
【０２７６】
5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(110)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (br t, J = 5.37 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 4.35〜4.21 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.84 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.04 (t, J = 6.84 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 497 (M+1).
【０２７７】
5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-(5-メチル-4-フェニルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(111)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.70〜7.64 (m, 2H), 7.54〜7.49 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 432 (M+1).
【０２７８】
5-(エトキシメチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(3-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(112)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 2.74, 1.17 Hz, 1H), 7.95 (br t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.08, 2.74 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０２７９】
5-ブチル-N-[(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1-(5-メチル-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(113)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.28 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.79, 7.81 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.81, 6.84 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.93 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 3.80〜3.73 (m, 4H), 3.59〜3.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00〜1.94 (m, 4H), 1.65〜1.56 (m, 2H), 1.40- 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 473 (M+1).
【０２８０】
5-ブチル-N-[(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-(5-メチル-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(114)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 3.80〜3.71 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.55〜3.49 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00〜1.92 (m, 4H), 1.64〜1.54 (m, 2H), 1.39- 1.29 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
【０２８１】
5-(2-メトキシエチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(115)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.30 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０２８２】
1-[5-クロロ-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-[(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-5-(エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(116)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 3.90, 1.17 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (br t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.08, 3.90 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 472 (M+1).
【０２８３】
1-[4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メタンアミン(117)。4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチルを、N,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、この溶液に、室温でtert-ブチル(ジフェニル)シリルクロリド(1.94g)、イミダゾール(1.44g)、及び触媒量のDMAPを添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、濾過した。この残渣を、水で洗浄して、4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(2.68g)を得た。この化合物(2.68g)をN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、この溶液に、室温でヨウ化メチル(478μL)及び炭酸カリウム(1.33g)を添加した。1晩にわたって撹拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機層を水で洗浄し(×3)、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(1.3g)を得た。この化合物(1g)をテトラヒドロフラン中に溶解し、氷水で冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム(185mg)をゆっくり少しずつ添加し、さらに10分間撹拌した。この溶液に、水(0.2mL)、5N NaOH水溶液(0.2mL)、水(0.2mL×3)、及び硫酸ナトリウムを順次添加し、次いで残渣を濾過し、減圧下で蒸発させて[4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メタノール(807mg)を得た。この化合物(807mg)をN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル(770mg)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(425mg)を添加し、次いで80度まで加熱した。2時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで水で処理し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(アジドメチル)-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール(454mg)を得た。この化合物(454mg)を酢酸エチル及びメチルアルコール中に溶解した。この溶液に、10%パラジウム-炭素(100mg)を添加し、H2雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、1-[4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メタンアミン(410mg)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) : 7.73〜7.69 (m, 4H), 7.45〜7.35 (m, 6H), 7.33 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).  LCMS (ES+) m/z 380 (M+1).
【０２８４】
5-(エトキシメチル)-1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(118)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.68 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.99 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
【０２８５】
5-ブチル-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-1-(5-メチル-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(119)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.33 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.99, 6.65 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.65 Hz, 1H), 6.10 (br t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.81〜3.72 (m, 4H), 3.60〜3.51 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.03〜1.91 (m, 4H), 1.66〜1.55 (m, 2H), 1.40- 1.28 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.04 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 459 (M+1).
【０２８６】
5-ブチル-N-[(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル]-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(120)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.69, 3.52 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.99, 7.04 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 5.99 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.71〜3.64 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.72〜1.60 (m, 2H), 1.45〜1.34 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 486 (M+1).
【０２８７】
3-{[({5-ブチル-1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(121)。2-アミノイソニコチン酸メチル(5.64g)及びクロロアセトアルデヒド(6.1M、12.2mL)をEtOHに溶解した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム(6.23g)を添加し、80度に加熱した。2時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、水で処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(4.42g)を得た。この化合物(4.42g)を酢酸中に溶解した。この溶液に、ホルムアルデヒド(37%、13.2mL)及び酢酸ナトリウム(7.82g)を添加し、105度に加熱した。3時間撹拌した後、反応混合物を水、及びNaOH水溶液で処理し、次いで沈殿を濾別した。濾液を、EtOAc-n-BuOHで抽出し(×2)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて、3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(2.22g)を得た。この化合物(2.22g)をN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、この溶液にアジ化ジフェニルホスホリル(6.14g)、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(3.40g)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで水で処理し、酢酸エチルで抽出した(×3)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(アジドメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(1.91g)を生じた。この化合物(1.91g)をTHF(30mL)及び水(3mL)中に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスフィン(4.33g)を添加し、70度まで加熱した。1.5時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ1N HClで処理した。水相をEtOAcで処理して(×2)、3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル2塩酸塩(1.98g)を得た。
【０２８８】
化合物121は、3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル、及び5-ブチル-1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を代わりに使用する点を除いて、実施例35における同様の手順によって調製した。1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ: 8.63 (dd, J = 7.43, 0.78 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.56, 0.78 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.43, 1.56 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63〜3.57 (m, 2H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 1.61〜1.51 (m, 2H), 1.32〜1.22 (m, 2H), 0.91〜0.78 (m, 5H), 0.73〜0.66 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 523 (M+1).
【０２８９】
5-ブチル-1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(122)。1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ: 8.53 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.28, 6.84 Hz, 1H), 7.00 (t J = 6.84 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.65〜3.57 (m, 2H), 2.95〜2.89 (m, 1H), 1.62〜1.52 (m, 2H), 1.32〜1.21 (m, 2H), 0.89〜0.79 (m, 5H), 0.73〜0.67 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 465 (M+1).
【０２９０】
2-(5-{[({5-ブチル-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]メチル}-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸(123)。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (br t, J = 4.88 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99〜7.89 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 4.88, 3.91 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 3.44〜3.30 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.53〜1.42 (m, 2H), 1.27〜1.16 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 522 (M+1).
【０２９１】
N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-(メトキシメチル)-1-[5-メチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(124)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 3.91, 1.17 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 454 (M+1).
【０２９２】
N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-(メトキシメチル)-1-[5-メチル-4-ピペリジン-1-イルピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(125)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56〜3.48 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75〜1.62 (m, 6H). LCMS (ES+) m/z 455 (M+1).
【０２９３】
N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-1-(5-メチル-4-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(126)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 4.70〜4.60 (m, 4H), 3.87〜3.78 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.59〜3.50 (m, 4H), 3.49〜3.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.70〜1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 455 (M+1).
【０２９４】
1-[4-(3-フリル)-5-メチルピリミジン-2-イル]-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(127)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.56, 0.78 Hz, 1H), 7.90 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.96, 1.56 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 1.96, 0.78 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 438 (M+1).
【０２９５】
5-(2-メトキシエチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-[5-メチル-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(128)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (br t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 4.32〜4.20 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 497 (M+1).
【０２９６】
5-ブチル-1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(129)。1H NMR 400 MHz (CD3OD) δ: 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.96〜2.87 (m, 1H), 1.63〜1.51 (m, 2H), 1.35〜1.24 (m, 2H), 0.89〜0.79 (m, 5H), 0.73〜0.65 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 429 (M+1).
【０２９７】
1-[5-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル]-5-(2-メトキシエチル)-N-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(130)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 8.09 (br d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.87〜2.80 (m, 1H), 0.96〜0.88 (m, 2H), 0.71〜0.65 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 431 (M+1).
【０２９８】
1-[4-(3-フリル)-5-メチルピリミジン-2-イル]-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(131)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.17, 0.78 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.96, 1.17 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.96, 0.78 Hz, 1H), 6.98 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.56〜3.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.76〜1.64 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 436 (M+1).
【０２９９】
1-[5-エチル-4-(2-チエニル)ピリミジン-2-イル]-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチル}-5-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(132)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (br t, J = 5.47 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 3.91, 0.78 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.08, 0.78 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 5.08, 3.91 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.47 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 468 (M+1).
【０３００】
(7.43.  実施例133)
下記の実施例は、グルコース攻撃された動物モデルにおいてインビボで行うことができる化合物の評価の仕方を記述している。
【０３０１】
技術的に認められた2型糖尿病などの糖尿病の動物モデルには、食餌誘発性肥満C57BL/6(「B6」)マウス及びob/obマウスが含まれる。例えばBreyerらの文献(J. Am. Soc. Nephrol. 16:27〜45(2005))及びその中に引用されている参考文献を参照されたい。
【０３０２】
ラット(5〜20週齢)又はマウス(6〜20週齢)を、午後4時に始めて1晩にわたり絶食させる。午前9時と10時の間に、尾から取った全血試料を使用してグルコメーターによりグルコースレベルを測定する。動物を、類似したグルコースレベル及び体重の平均値を有する、又は類似した体重の平均値を有する(B6マウス)対照群及び治療群に配置する。動物には、賦形剤(対照群)又は試験品を前投与し(5〜10mL/kg、経口(p.o.)、皮下(s.c.)又は腹腔内(i.p.))、次いでグルコースにより攻撃する(1g/kg、経口又は腹腔内)。次いで尾から血液試料を採取し、グルコース及びインスリンレベルについて検定する。
【０３０３】
図1は、グルコース攻撃した糖尿病の動物モデルからの結果を提供しており、上述の実験プロトコルにより、1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-5-プロピル-N-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドで治療した動物において、対照動物を基準として循環インスリンレベルが上昇することを実証している。
【０３０４】
(7.44.  実施例134)
下記の実施例は、本明細書において提供する化合物を評価するための膵島インスリン分泌アッセイについて記述する。
【０３０５】
Gotohらの文献(1987 Transplantation 43:725〜730)において記述されるコラゲナーゼ消化及びヒストパック(histopaque)分別によって、12〜14週齢オスC57BL/6マウスから膵ランゲルハンス島を摘出する。摘出した膵島を、ウシ胎児血清10%を加えたRPMI 1640培地で72時間培養する。アッセイのため、膵島をハンドピッキングして、8つの治療群に分割した。それぞれの群は3回分の5種の膵島を含む。膵島は、グルコース1.0mM及びヒト血清アルブミン(human serum albumin)(HSA) 0.625重量/体積%を加えた1.0mLのクレブスリンガー重炭酸塩HEPES(Krebs-Ringer bicarbonate HEPES)(KRBH)緩衝液中で1時間順化させる。次いで膵島を、グルコース16.7mM、HSA 0.625重量/体積%、及び種々の濃度の試験用化合物を加えた1.0mLのKRBHアッセイ緩衝液に移す。1時間治療した後、インスリン分泌を調べるため、上澄み液を集め、上澄み液中のインスリンの濃度をインスリンエリザ(ELISA)法により測定する。
【０３０６】
例示的化合物1-(5-メチル-4-(チオフェン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-5-プロピル-N-(1-(ピリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドについての結果を、図2に提供する。
【０３０７】
(7.45.  実施例135)
下記に提供する結果は、技術的に認められた糖尿病の動物モデルへの、本明細書において提供する化合物の投与により、その動物モデルにおける循環インスリン濃度の増加をもたらすことができることを例示している。
【０３０８】
オスob/obマウスの体重を計り、尾静脈から採血し、グルコメーターにより血中グルコースレベルを測定した。動物は、類似したグルコースレベル及び体重の平均値を有する対照群及び治療群に配置した。翌日の午前中に、動物に、賦形剤(対照群)又は試験品を投与した(5mL/kg、経口)。投与の直前及び10分後に、血液試料を採取し、インスリン及びグルコース濃度について試料を検定した。
【０３０９】
表1は、治療マウスに投与した10分後に、対照群を基準として治療マウスにおける循環インスリン濃度(ng/mlとして表される)が増加したことを示す例示的データを提供する。マウスにおいて試験した例示的化合物の濃度を、右側欄に提供する。
【表１】
2010505957.tif 000029
2010505957.tif 000030
【０３１０】
本明細書において提供する100例を超える化合物を、インビトロアッセイでインスリン分泌に関連して試験した。そして活性を有することを見出した。2006年10月10日出願の米国仮出願第60/851083号、表1を含む6.43節を参照されたい。この仮出願は全ての目的のためその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０３１１】
(7.46.  実施例136)
下記の実施例は、インビボで観察された化合物のグルコース低減効果を記述している。
【０３１２】
オスC57B6マウスを、類似した体重の平均値を有する対照群及び治療群に配置した。次いで、動物に賦形剤(対照群)又は試験品を投与した(5mL/kg、経口)。投与の30分後、それぞれの動物にグルコース(3g/kg)を経口投与した。グルコース攻撃の直前、20分後及び50分後に試料を集め、試料中のグルコース濃度を調べた。表2の値は、対照群を基準として治療した動物で観察された血中グルコース低減AUC%を表す。
【表２】
2010505957.tif 000031
2010505957.tif 000032
【０３１３】
本明細書において引用されている出版物及び特許出願は、それぞれの個々の出版物及び特許出願が特に且つ個別に引用によって組み込まれていることが示されているように、引用により本明細書に組み込まれている。上述の発明は、理解を明確とする目的で、例示によってある程度詳細に記述されているが、本発明の教示に鑑み、添付特許請求範囲の精神又は範囲から逸脱せずに、それに対してある変更及び修正が実施できることは当業者には容易に明らかであろう。
【図１】
2010505957.tif 000040
【図２】
2010505957.tif 000041
【国際調査報告】
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