(57)【要約】  本発明は式Ｉの化合物に関し、  式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；Ｒ９；Ｒ１０；Ｒ１１；Ｒ１２；Ｒ１３；Ａ；Ｂ；ＤおよびＥは、特許請求の範囲に示した意味を有する。式Ｉの化合物は、価値のある薬理活性化合物である。これらは、血小板に対して強力な抗凝集効果を示し、そのため、抗血栓効果があり、例えば、血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。これらは、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の可逆的拮抗薬であり、一般的には血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の望ましくない活性化が存在する病態に、または血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害が意図される治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用（特に薬剤中で活性成分として）、およびそれらを含有する薬学的製剤に関する。  【化１】2010530380.tif 000030
2010530380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の、式Ｉの化合物
【化１】
2010530380.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、３〜１５個の環炭素原子を含み、ここで該環炭素原子のうち１つまたはそれ以上が窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子によって置換されており、またここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−ＣＦ3、または
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
４）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
５）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
６）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または、
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５員、６員または７員の炭素環（ここで、該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかまたは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）＝Ｏ、または
４）−ＯＨ、から選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルもしくは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか、または
Ｒ１７とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで、該炭素環は、不飽和であるかもしくは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つが窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている］
およびこれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
全ての立体異性体の形態および任意の比率のそれらの混合物の、請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、
〔式中、
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、���オモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
４）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって以下：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロヘプタ−１，３，５−トリエニル、フェニル、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジオキシン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１，３，４］オキサチアジナン３，３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン１，１−ジオキシド  チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、もしくは１，２，４−トリアゾールから選択される５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで該炭素環は、非置換であるかまたはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている）を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
３）−ＯＨから選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである〕
化合物およびこれらの生理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物であって、
［式中、
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−フェニル、または
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、フラニル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルから選択される）であり、
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、水素原子、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、から選択され、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の請求項１〜３に記載の式Ｉの化合物であって、
［式中、
Ｒ１は、−フェニルであり、
Ｅは、共有結合であり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子であり、
Ｂは、窒素原子であり、
Ｄは、共有結合であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］
化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物であって、ここで式Ｉの化合物は以下である：
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
４−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
１−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン  １−オキシム、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
３−（３−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピオン酸、
２−（３−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド、
（３−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−｛４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタン−１，２−ジオン、
１−｛４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［２−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
３−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−安息香酸エチルエステル、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（４−ｍ−トリル−ピペリジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
３−｛１−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛１−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸メチルエステル、
１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
３−｛１−［２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−安息香酸、
１−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
１−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル、
３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
［（３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル、
４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロピルアミド、
４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−｛２−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロピルアミド、
３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−アセチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン、
（Ｅ）−３−（５−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル、または
（Ｅ）−３−（５−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸。
【請求項６】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物
【化２】
2010530380.tif 000027
（式中、
残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、式Ｉにおいて示される意味を有する）
と反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物
【化３】
2010530380.tif 000028
（式中、
残基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、ＢおよびＤは、式Ｉに示される意味を有し、Ｇ１はカルボン酸基であり、Ｇ２はアミノ基またはヒドロキシル基である）
と反応させて式Ｉの化合物を得る、
ことを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な担体、およびフィブリノゲン受容体拮抗薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ  モノクローナル抗体  アブシキシマブ（レオプロ）、エプチフィバチド（インテグリリン）、チロフィバン（アグラスタット）、ロキシフィバン、ロトラフィバン、オルボフィバン、シブラフィバンまたはキセミロフィバン）、トロンビン阻害剤（例えば、キシメラガトラン、ダビガトランまたはエテキシラート）、Ｘａ因子阻害薬（例えば、オタミキサバン、リバロキサバン、アピキサバン、イドラパリヌクスまたはホンダパリヌクス）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリンまたはダルテパリン）またはアスピリンからなる組み合わせ製剤。
【請求項８】
異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、または冠状動脈もしくは抹消動脈のバイパス移植術と関連する急性血管閉塞；血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈形成術後の再狭窄；長期の血液透析患者の血管アクセス開通性の維持；腹部、膝または股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；腹部、膝および股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；肺血栓塞栓症の危険性；もしくは敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症もしくはガンに罹患中に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害の治療に；または冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害の治療もしくは予防に；または手術後に起こりうる深部静脈および近位静脈血栓症の治療もしくは予防に、使用するための、全ての立体異性形態、および任意の比率のそれらの混合物の式Ｉの化合物
【化１７】
2010530380.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、３〜１５個の環炭素原子を含み、ここで該環炭素原子のうち１つまたはそれ以上が窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子によって置換されており、またここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−ＣＦ3、または
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
４）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
５）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
６）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５員、６員もしくは７員の炭素環（該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかまたは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）＝Ｏ、または
４）−ＯＨ、から選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルもしくは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか、または
Ｒ１７とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで該炭素環は、不飽和であるかもしくは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つが窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるかまたはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている］、
およびこれらの生理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、���オモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
４）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって以下：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロヘプタ−１，３，５−トリエニル、フェニル、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジオキシン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１，３，４］オキサチアジナン、３，３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、１，１−ジオキシド  チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、もしくは１，２，４−トリアゾールから選択され５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで該炭素環は、非置換であるか、またはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている）を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
３）−ＯＨから選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである、
請求項８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−フェニル、または
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、フラニル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルから選択される）であり、
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、水素原子、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、から選択され、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
請求項８または９に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ１は、−フェニルであり、
Ｅは、共有結合であり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子であり、
Ｂは、窒素原子であり、
Ｄは、共有結合であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
請求項８〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2010530380.tif 000003
（式中、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ｒ６；Ｒ７；Ｒ８；Ｒ９；Ｒ１０；Ｒ１１；Ｒ１２；Ｒ１３；Ａ；Ｂ；ＤおよびＥは、以下に示す意味を有する）の化合物に関する。この式Ｉの化合物は、価値ある薬理活性化合物である。これらは、血小板に対して強力な抗凝集効果を示し、そのため、抗血栓効果があり、例えば、血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。これらは、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の可逆的拮抗薬であり、一般的には血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の望ましくない活性化が存在する状態に、または血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害が意図される治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用（特に薬剤中で活性成分として）、およびそれらを含有する薬学的製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
工業世界において、血栓性合併症は、死の主要な原因のうちの一つである。病的な血栓形成に関連する状態の例としては、深部静脈血栓、静脈および動脈の血栓塞栓症、血栓静脈炎、冠状動脈および大脳動脈の血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症および肺塞栓症、汎発性血管内凝固症候群、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、子癇前症／子癇、ならびに特発性血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ）が挙げられる。血管内デバイスおよび補綴（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｈｅｓｅｓ）の挿入、頸動脈血管内膜切除術、血管形成術、ＣＡＢＧ（冠動脈大動脈バイパス移植術）手術、血管移植手術（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｇｒａｆｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、ならびにステント留置（ｓｔｅｎｔ  ｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ）を含む侵襲性の手技の間またはその後にもまた、血栓および再狭窄の合併症を発症する可能性がある。
【０００３】
血小板粘着および血小板凝集はこれらの血管内の血栓事象において重要な役割を果たす。血小板は、循環細胞および血管の内膜の損傷した内皮細胞から放出されるメディエーターによって、またはコラーゲンのような露出した内皮細胞下マトリックス分子によって、または凝固カスケードで形成されるトロンビンによって活性化され得る。さらに、血小板は罹患した血管中の高ずり血流（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ）の条件下で活性化され得る。通常脈管構造および他の細胞中を自由に循環している血小板は、活性化後、血管の損傷部位に蓄積して血栓を形成し、さらに多くの血小板を動員して血栓を成長させる。このプロセスの間に血栓形成は十分な大きさに成長し、部分的にまたは完全に動脈血管を閉塞させる。
【０００４】
静脈において、血栓は静止もしくは遅い血流の部分においても生じ得る。これらの静脈血栓は、それら自身の一部が容易に剥離するため循環系を移動する栓子を作出する場合がある。これらの移動栓子は肺動脈や冠状動脈などの他の血管を閉塞し、それによって肺塞栓や冠状動脈塞栓のような上述の病的結果をもたらす場合がある。
【０００５】
要約すると、静脈血栓については血管の塞栓形成または遠隔遮断（ｄｉｓｔａｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ）後に罹病率および死亡率が一時的に上昇するのに対し、動脈血栓は局所的な遮断によって重篤な病的状態を引き起こす。
【０００６】
ＡＤＰ（アデノシン５’−ジホスフェート）が血小板の活性化および凝集の重要なメディエーターであることは、多くの研究によって実証された。従ってＡＤＰは、動脈血栓形成の開始および進行において重要な役割を果たす（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００７】
種々の作用物質（例えばコラーゲンやトロンビン）によって活性化されると、ＡＤＰは血管中の血小板から、及び損傷した血球、内皮または組織から放出される。ＡＤＰ誘発血小板凝集は、ヒト血小板の原形質膜に発現した２つの特異的Ｇタンパク質供役受容体（Ｐ２Ｙ1、およびＰ２Ｙ12）への結合が引き金となる。これらの受容体に結合するＡＤＰは、アデニリルシクラーゼの阻害、および細胞内シグナル伝達経路の変調、例えば細胞内Ｃａ+2の流入および動員、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、形状変化、他のメディエーターの分泌並びに血小板凝集を誘発する（非特許文献３）。ＡＤＰによる活性化は、さらに多くの血小板の動員および既存の血小板凝集物の安定化をもたらす。Ｐ２Ｙ１受容体の活性化は、細胞内ストアからのカルシウム動員、血小板形状変化および凝集の開始につながる。
【０００８】
ＡＤＰによるＰ２Ｙ１２受容体（ＨＯＲＫ３、Ｐ２ＲＹ１２、ＳＰ１９９９、Ｐ２ＴＡＣ、またはＰ２ＹＡＣともよばれる）の活性化は、アデニリルシクラーゼの阻害およびＰＩ３Ｋの活性化をもたらす。Ｐ２Ｙ１２の活性化は、血小板分泌および血小板凝集物の安定化のために必要である（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００９】
抗血栓活性を示す、ＡＤＰ依存性血小板凝集の合成阻害薬を直接的もしくは間接的に作用させることに関する報告はいくつか存在する。
【００１０】
経口投与で有効なチエノピリジン類、チクロピジンおよびクロピドグレルは、Ｐ２Ｙ１２受容体と共有結合的に反応し、インビボで不可逆的な血小板阻害をもたらす。これらはまた、放射標識されたＡＤＰ受容体拮抗薬である２−メチルチオアデノシン５’−ジホスフェートの血小板への結合および他のＡＤＰ依存性事象を阻害する（非特許文献６）。
【００１１】
特許文献１および特許文献２は、血小板ＡＤＰ受容体の阻害を介して抗血栓剤として有用なキノリン誘導体を開示している。特許文献３および特許文献４は、Ｐ２Ｙ１２阻害薬としてのキノリン誘導体および４−キノリン−３−カルボキサミド誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０９８８５６（Ｂｒｙａｎｔら）
【特許文献２】ＷＯ２００４／０５２３６６（Ｂｒｙａｎｔら）
【特許文献３】Ｗａｔａｎｕｋｉら  ＷＯ２００５／００９９７１
【特許文献４】Ｋｏｇａら  ＷＯ２００６／０７７８５１
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｍａｆｆｒａｎｄら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（１９８８）；５９：２２５−２３０
【非特許文献２】Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．（１９９３）、１３：１１７１−１１７９
【非特許文献３】Ｄａｎｇｅｌｍａｉｅｒら  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００１）、８５：３４１−３４８
【非特許文献４】Ｇａｃｈｅｔ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００１）、８６、２２２−２３２
【非特許文献５】Ａｎｄｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、（２００３）、１１２、３９８−４０６
【非特許文献６】Ｓａｖｉら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．（２０００）、８４：８９１−８９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、血小板ＡＤＰ受容体上で内因性ＡＤＰの作用に拮抗する有効なＰ２Ｙ１２拮抗薬に加え、このような拮抗薬がさらなる有利な特性、例えば血漿および肝臓内での安定性、および目的としていない作動性もしくは拮抗性の他の受容体に対する選択性を有することが望ましい。有効でかつ上記の利点をさらに備える、さらなる低分子Ｐ２Ｙ１２拮抗薬が現在も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、より良いＰ２Ｙ１２拮抗活性を示し、高い生物学的利用能を有する良好な薬剤である式Ｉの新規化合物を提供することにより上記の必要性を満たす。
【００１６】
従って、本発明は、全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の式Ｉの化合物
【化２】
2010530380.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、単環式または二環式であり、３〜１５個の環炭素原子を含み、ここで該環炭素原子のうち１つまたはそれ以上が窒素、硫黄または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子によって置換されており、またここで該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−ＣＦ3、または
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
４）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
５）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
６）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって５員、６員または７員の炭素環（ここで、該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかまたは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）＝Ｏ、または
４）−ＯＨ、から選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルもしくは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子もしくは−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか、または
Ｒ１７とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで、該炭素環は、不飽和であるかもしくは飽和している）、もしくは該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つが窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子で置換されいる炭素環を形成し、かつここで炭素環は非置換であるか、もしくはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている］
およびこれらの生理学的に許容される塩に関する。
【００１７】
２）本発明はまた、全ての立体異性体の形態および任意の比率のそれらの混合物の式Ｉの化合物、およびこれらの生理学的に許容可能な塩に関し、
式中、
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｌｏｈｅｐｔｙｌ）またはシクロオクチルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、ハロゲンで一、二もしくは三置換されている）
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール（ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリルまたはフルオレニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１５で一、二もしくは三置換されている）、または
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、���オモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択され、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であり；
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、１）水素原子または
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
４）ハロゲンであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下から選択され：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
６）−ＮＯ2、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１２）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１３）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであり、かつ非置換であるか、または互いに
独立して、Ｒ１４で一、二もしくは三置換されている）であるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって以下：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロヘプタ−１，３，５−トリエニル、フェニル、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジオキシン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１，３，４］オキサチアジナン、３，３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、１，１−ジオキシド  チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、もしくは１，２，４−トリアゾールから選択される５員、６員もしくは７員の炭素環（ここで該炭素環は、非置換であるかまたはＲ１５で１、２、３もしくは４回置換されている）を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは
３）−ＯＨから選択され、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１５は、ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮまたは−ＮＨ2であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである。
【００１８】
３）本発明はまた、全ての立体異性体の形態、および任意の比率のそれらの混合物の式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な塩に関し、
式中、
Ｒ１は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−フェニル、または
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、フラニル、ピリジルまたはテトラヒドロピラニルから選択される）であり、
Ｅは、１）共有結合、
２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２は、水素原子、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子またはＮ−ＯＨから選択され、
Ｂは、窒素原子またはＣＨから選択され、
Ｄは、１）共有結合、
２）−Ｃ（Ｏ）−、または
３）−ＣＨ2−であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して以下：
１）水素原子、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、から選択され、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００１９】
４）本発明はまた、全ての立体異性体の形態および任意の比率のそれらの混合物の式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的に許容可能な塩に関し、
式中、
Ｒ１は、−フェニルであり、
Ｅは、共有結合であり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１）水素原子、
２）−エテニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ａは、酸素原子であり、
Ｂは、窒素原子であり、
Ｄは、共有結合であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して以下：
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−Ｏ−Ｒ１６、
４）塩素、
５）フッ素、
６）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１６、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＮＨ2、
１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、
１３）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、
１４）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、もしくは
１５）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニルから選択されるか、または
Ｒ５とＲ６もしくはＲ６とＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって１，４−ジオキシンもしくはピロールから選択される環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ１６は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、かつ
Ｒ１７は、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、線状、例えば、直鎖状、または分枝鎖状であってよい炭化水素基である。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」は１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキル基であり、その例はメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、へキシレン、ヘプチルまたはオクチル、すべてのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」なる用語は１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する炭化水素基である。「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」なる用語は共有結合を意味する。
【００２１】
「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン」なる用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子および１または２個の二重結合を含むアルキル基を意味し、例えば、ビニレン（エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−））、１−プロペニレン、２−プロペニレン（＝アリル）、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、５−ヘキセニレンまたは１，３−ペンタジエニレンである。
【００２２】
「−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル環状アルキル」なる用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。
【００２３】
「６−〜１４−員のアリール」または「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」なる用語は環に６〜１４個の炭素原子を含有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。例としては、フェニル、ナフチル（例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）、ビフェニリル（例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル）、インダニル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
【００２４】
「単環式または二環式の３〜１５員環ヘテロシクリル」または「−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル」なる用語は３〜１５個の環炭素原子のうち１個またはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換される複素環を意味する。その例としては、アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがある。
【００２５】
用語「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような基を意味する。
【００２６】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【００２７】
用語「Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって５員、６員または７員の炭素環（該炭素環は、芳香族であって部分的に不飽和であるかもしくは飽和している、または該５〜７個の環炭素原子のうちの１つ、２つもしくは３つは、窒素、酸素もしくは硫黄のようなヘテロ原子によって置換されている）」は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロヘプタ−１，３，５−トリエニル、フェニル、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジオキシン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１，３，４］オキサチアジナン３，３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシドチオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような基である。
【００２８】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は生理学的に許容しうる非毒性の塩、特に薬学的に利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、さらにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容される第四級アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはアミジノ基は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸と酸付加塩を形成する。本発明はまた、例えば、１つまたは２つの酸等価物を有する２つの塩基性基を含む式Ｉの化合物の酸付加塩を含む。
【００２９】
式Ｉの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式Ｉの化合物を溶媒または希釈液中で無機または有機の酸または塩基と混合することにより、あるいは他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的に認容性が低いため直接的に薬剤として使用するのに適さないが例えば式Ｉの化合物をさらに化学的に変更するための中間体として、または生理学的に許容される塩を製造するための出発物質として適した式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００３０】
式Ｉの化合物中の酸付加塩中に存在しうる上記の酸の陰イオンはまた、それらがＲ３を示す１つまたはそれ以上のトリアルキルアンモニオ−置換基（すなわち、プラスに帯電した窒素原子を介して結合した式（アルキル）3Ｎ+の基）のようなプラスに帯電した基を含む場合、または複素環式基中に４級化された環窒素原子を含む場合、式Ｉの化合物中に存在しうる陰イオンの例である。一般的には、式Ｉの化合物は、トリアルキルアンモニオのような常にプラスに帯電した基を１つまたはそれ以上含む場合、対イオンとして１つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な陰イオンまたは陰イオン等価物を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物に存在する光学的に活性な炭素原子は互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有しうる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明は２種またはそれ以上の式Ｉの立体異性体の混合物を包含し、またすべての比率の立体異性体の混合物を包含する。式Ｉの化合物がＥ型異性体またはＺ型異性体（あるいはシス異性体またはトランス異性体）として存在することが可能な場合、本発明は純粋なＥ型異性体および純粋なＺ型異性体、並びにすべての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００３２】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は慣用の方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、あるいは例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により２種のエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、または立体選択的な反応を使用することにより得ることもできる。
【００３３】
本発明はまた、それにより式Ｉの化合物を得ることができる製造方法に関する。式Ｉの化合物は、一般的には逆合成的に式Ｉから誘導され得る２つまたはそれ以上のフラグメント（またはビルディングブロック）の結合によって製造することができる。式Ｉの化合物の製造において、合成段階において望ましくない反応または副反応の原因となり得る官能基を後に所望の官能基に転換される前駆体の形態で導入することは、合成方法において一般的に有利または必要であり得る。前駆基の例として、後にアミノ基に変換され得るニトロ基を挙げることができる。官能基上に存在し得る保護基（またはブロック基）としては、ヒドロキシ、カルボン酸およびアミノのための保護基として、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。
【００３４】
特に、式Ｉの化合物の製造において、ビルディングブロックは、アミド結合のような１つ以上の縮合反応および／または置換反応を行うことによって（すなわち、一つのビルディングブロックのカルボン酸基と別のビルディングブロックのアミノ基との間にアミド結合を形成することによって）、または一つのビルディングブロックの脱離基の別のビルディングブロックの求核基による求核置換によって（すなわち、一つのビルディングブロックのハロゲンを別のビルディングブロックのアミノ基で置換することによって）、結合され得る。例えば、式Ｉの化合物は、式ＩＩのビルディングブロックと式ＩＩＩのビルディングブロックを結合させることによって、または自体公知の形成方法によって、式ＩＶにおいて示されるカルボン酸基Ｇ１と式Ｖにおいて示されるアミノ基Ｇ２との間または式ＩＶにおいて示されるカルボン酸基Ｇ１と式Ｖにおいて示されるヒドロキシ基Ｇ２との間にアミド結合またはエステル結合を形成することで、式ＩＶのビルディングブロックと式Ｖのビルディングブロックを結合させることによって製造され得る。
【００３５】
【化３】
2010530380.tif 000005
【００３６】
【化４】
2010530380.tif 000006
【００３７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発化合物ならびに特定の構造単位を導入するために式Ｉの化合物の合成において用いられる他の化合物は、市販されているか、または市販の化合物から容易に製造され得るか、あるいは以下もしくは当業者に容易に利用可能な文献に記載された手順またはそれらの手順と同様に製造され得る、すなわち、式ＩＩのビルディングブロックは、Ｉ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、１６１９−１６３３に記載される手順によって製造することができる。
【００３８】
置換パターンによって、この式ＶＩＩのピロールは式ＶＩの適切な１，４−ジケトンから合成することができる。
【化５】
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【００３９】
式ＶＩの１，４−ジケトンビルディングブロックの、式ＩＩのピロールへの変換は、標準的なパール−クノール合成方法（Ｐａａｌ−Ｋｎｏｒｒ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）によってなされ得る。例えば、式ＶＩＩのピロールへの環化は、式ＶＩの１，４−ジケトンを適切なアミノビルディングブロックＲ2−ＮＨ2と共に（例えば、アルコール中の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−ＮＨ2）加熱するか、またはビルディングブロックＶＩをアンモニアと共に（例えば、アンモニウム塩の形態で）加熱することによってなされ得る。この反応は、酢酸中の酢酸アンモニウムまたは溶媒を含まない炭酸アンモニウムで行うことができる。この１，４−ジケトンは、式ＶＩＩＩおよびＩＸの適切なビルディングブロックから出発するＳｔｅｔｔｅｒ反応条件（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８８（１９７６）６９５）を用いて合成することができる。
【００４０】
【化６】
2010530380.tif 000008
【００４１】
【化７】
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【００４２】
式ＩＩのビルディングブロックは、式ＶＩＩのビルディングブロックとＴＨＦ中の塩化オキサリルとの反応、あるいは式ＶＩＩのビルディングブロックと塩化アセチルとのフリーデル・クラフツ型アシル化反応、その後のビルディングブロックＸの酸化によって合成され得る。例えば、この酸化は、ピリジン中のＳｅＯ2または水中のＫＭｎＯ4／ＫＯＨまたは酢酸エチル／水中の過酸およびＲｕＣｌ3によってなされ得る。
【００４３】
本発明の化合物は、血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体の活性化の血小板凝集作用に拮抗する血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬である。特に、これらはＰ２Ｙ１２受容体の高度に活性な拮抗薬である。これらは、活性化または阻害が望まない他の受容体の活性を実質的に阻害または促進しないことから、特異的な血小板ＡＤＰ受容体拮抗薬である。式Ｉの化合物の活性は、例えば、以下に記載したアッセイ、または当業者に公知の他のインビトロ、エキソビボもしくはインビボアッセイで測定することが可能である。例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体に結合する化合物の活性は、先行技術に記載される方法と同様の方法および以下に記載するアッセイによって測定することができる。Ｐ２Ｙ１２結合親和性について、本発明の好ましい実施形態は、記載されたアッセイで測定してＰ２Ｙ１２結合親和性がＩＣ５０＜１ｍＭである化合物を含み、この化合物は、好ましくは（同じ濃度の拮抗薬を用いて）それらの阻害または活性化が所望でない血小板凝集およびフィブリン溶解に関係している他の受容体の活性に実質的に影響を及ぼさない。血小板のＡＤＰ誘導凝集を阻害する化合物の能力は、先行技術に記載されている方法と同様の方法および以下に記載する方法によって測定することができる。インビボまたはエキソビボで血栓形成を阻害するための化合物の能力は、先行技術に記載されるのと同様の方法によって測定することができる。これらのアッセイの結果は、明らかに本発明の化合物が、血小板アデノシンジホスフェート受容体の機能的拮抗薬であり、従って血小板凝集および血栓形成を阻害するのに有用であることを示している。
【００４４】
血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬である式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグは、一般的に血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体の活性が一因となっているかもしくは所望でない程度を有している状態、もしくはＰ２Ｙ１２受容体の阻害もしくはその活性の減少によって好ましい影響を受け得る状態の治療および予防、または血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害または活性の減少が医師に望まれる予防、緩和もしくは治療に適切である。血小板ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害は血小板の活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を及ぼし、血小板脱凝集を促進するので、式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグは、一般的には血液の血栓形成の低減、もしくは血小板凝集の活性とそれによる血液凝固系が一因となるかもしくは所望でない程度を有する状態、もしくは血栓形成を低減することによって好ましい影響を受け得る状態、の治療および予防のため、または血小板凝集系の活性を低減することが医師によって所望される状態の予防、緩和もしくは治療のために適切である。従って、本発明の特定の主題は、特に個体の有効量の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグ、およびこれらの薬学的製剤を投与することにって、望まれない血栓形成の低減または阻害することである。
【００４５】
本発明はまた、医薬（又は薬剤）として使用するための式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグに関し、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するため、または血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を及ぼし、血小板脱凝集、炎症反応を促進するため、または上記もしくは以下に述べる疾患を治療もしくは予防する薬剤を製造するため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓疾患、もしくは再狭窄を治療および予防する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するためまたは血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を及ぼし、血小板脱凝集を促進するため、または上記もしくは以下に述べる疾患を治療もしくは予防するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓疾患、もしくは再狭窄を治療および予防するための、式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグの使用、ならびに該治療および予防方法を含むこのような目的を目指す治療方法に関する。本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容可能な塩および／またはこれらのプロドラッグに加え、通常の薬学的に受容可能な担体（すなわち、１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な担体物質または賦形剤および／または助剤または添加剤）を含む薬学的製剤（または薬剤組成物）に関する。
【００４６】
本発明はまた、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、または冠状動脈もしくは抹消動脈のバイパス移植術と関連する急性血管閉塞；血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈形成術後の再狭窄；長期の血液透析患者の血管アクセス開通性の維持；腹部、膝または股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；腹部、膝および股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成；肺血栓塞栓症の危険性；または敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症またはガンに罹患中に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害のような疾患状態の治療に関する。
【００４７】
本発明の化合物はまた、炎症性反応を減少させるために使用することができる。その治療または予防のために式Ｉの化合物を使用することができる特定の疾患の例は冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連する合併症の例は手術後に起こりうる深部静脈および近位静脈血栓症のような血栓症である。
【００４８】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに治療または予防のための薬剤として投与することができる。これらは単独で、または他のものと混合して、または経腸もしくは非経口投与を可能にする薬学的製剤の形態で投与することができる。
【００４９】
医薬は例えば丸剤、錠剤、ラッカー錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、コーチング錠、顆粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾール混合物の形態で経口的に投与することができる。また一方、投与は例えば坐剤の形態で直腸的に；または例えば注射用液剤、注入液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤の形態で非経口的に；または例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮的にもしくは局所的に；または例えばエアゾール剤もしくは鼻スプレー剤の形態で他の方法により行なうこともできる。
【００５０】
本発明の薬学的製剤は、それ自体周知で、当業者に知られている方法により調製され、式Ｉの化合物および／またはその（それらの）生理学的に許容される塩および／またはその（それらの）プロドラッグの他に薬学的に許容しうる不活性な無機および／または有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーチング錠およびゼラチン硬カプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ゼラチン軟カプセル剤および坐剤のための担体は例えば脂肪、ロウ、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、あるいは乳剤またはシロップ剤の調製に適した担体は例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。薬学的製剤は通常、約０．５〜９０質量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。薬学的製剤中における式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は通常、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００５１】
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはプロドラッグおよび担体物質の他に、薬学的製剤は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらは２種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有することもできる。薬学的製剤が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は薬学的製剤の特定の全体的な薬理学的プロフィルに照準を定めることができる。例えば、効力が高く作用持続時間が短い化合物を効力が低く長時間作用する化合物と組合せることができる。式Ｉの化合物における置換基の選択に関して認められる柔軟性により本化合物の生物学的および物理化学的特性をかなり制御することができ、そのため所望の化合物の選択が可能になる。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの他に、薬学的製剤は１種またはそれ以上の別の治療的または予防的に活性な成分を含有することもできる。
【００５２】
本発明の１つの実施形態に置いて、式Ｉの化合物は、フィブリノゲン受容体拮抗薬、トロンビン阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ヘパリン、低分子ヘパリンまたはアスピリンと組み合わせて投与される。例えば、フィブリノゲン受容体拮抗薬は、臨床的に認可されたＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  モノクローナル抗体  アブシキマブ［レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）］、エプチフィバチド［インテグリリン（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）］、チロフィバン［アグラスタット（Ａｇｇｒａｓｔａｔ）］を使用することができる。フィブリノゲン受容体拮抗薬のさらなる例は、ロキシフィバン、ロトラフィバン、オルボフィバン、シブラフィバンおよびキセミロフィバンである。トロンビン阻害薬の例は、キシメラガトラン、ダビガトラン  エテキシラートである。適切なＸａ因子阻害薬には、例えば、オタミキサバン、リバロキサバン、アピキサバンが使用され得る。式Ｉの化合物はまた、イドラパリヌクスまたはホンダパリヌクスのようなＸａ因子阻害薬のような間接的Ｘａ因子阻害薬と組み合わせて投与することができる。例えば、エノキサパリンは、低分子ヘパリンとして使用することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物を使用する場合、その投与量は広い範囲内で変動し、慣用的に、また医師に知られているように、個々の症例でそれぞれの状態に適合すべきである。例えば、使用する特定の化合物、治療する疾患の性質および重症度、投与の方法および計画に応じて、あるいは急性または慢性の状態を治療するのか、または予防を行なうのかどうかによって変わる。好適な投与量は医療分野でよく知られている臨床アプローチを使用して確立することができる。一般に、体重が約７５ｋｇの成人で所望の結果を達成するための１日の投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ体重１ｋｇあたりのｍｇ数）である。特に比較的多量を投与する場合、１日の投与量を数回、例えば２、３または４回に分けて投与することができる。従来通り、個体の挙動に応じて、指示された１日の投与量を多めにまたは少なめにする必要があり得る。
【００５４】
式Ｉの化合物はまた、個体外の抗凝固剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を採血したばかりの試料と接触させて血液試料の凝固を防止することができる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩は診断目的で、例えば体外診断において、また生化学検査の補助物質として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物はアッセイでＰ２Ｙ１２受容体の存在を確認するために、または組織を含むＰ２Ｙ１２受容体を実質的に純粋な形態で単離するために使用することができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識することができ、次にＰ２Ｙ１２受容体と結合した標識化合物は特定の標識を検出するのに有用な常法を使用して検出される。したがって、式Ｉの化合物またはその塩はインビボ、エキソビボまたはインビトロでＰ２Ｙ１２受容体活性の位置または量を検出するプローブとして使用することができる。
【００５５】
さらに、式Ｉの化合物は例えば置換基の導入または官能基の変更により式Ｉの化合物から得られうる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分を製造するための合成中間体として使用することができる。
【００５６】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成経路を下記の実施例で概説する。必要に応じて本発明の種々の局面についての説明および実際の手順を共に記載する。次の実施例は本発明を単に説明するためのものであり、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。当業者ならば、実施例に記載した条件および方法を知られているように変更して本発明の化合物を合成するために使用され得ることは容易に理解されよう。
【００５７】
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を与えない変更は本明細書で開示した本発明の範囲内に包含されるものとする。したがって、次の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであり、制限するものではない。
【実施例】
【００５８】
化合物の合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用する場合、例えば、トリフルオロ酢酸を酸標識保護基（例えば、ｔＢｕ基）に利用する場合、またはこのような酸を含有する溶離液を用いるクロマトグラフィーにより化合物を精製する場合、場合によっては、後処理手順、例えば、凍結乾燥方法の内容に依存して、化合物は、使用した酸の塩の形態、例えば、酢酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩もしくは塩酸塩の形態で、部分的または完全に得られた。同様に、例えば、塩基性窒素のような塩基性中心を有する出発物質または中間体は、遊離塩基として、または例えば、トリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、または塩酸塩のような塩形態で得られ、そして使用される。
【００５９】
使用される略語：
ｔｅｒｔ−ブチル                                              ｔＢｕ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル    Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド    ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン                                        ｄｂａ
ジクロロメタン                                                ＤＣＭ
ジシクロヘキシル−カルボジイミド                              ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド                                    ＤＥＰＣ
ジイソプロピルエチルアミン                                    ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン                                    ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド                                  ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド                                          ＤＭＳＯ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン              ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート                          ＨＡＴＵ
高速液体クロマトグラフィー                                    ＨＰＬＣ
Ｎ−ブロモスクシンイミド                                      ＮＢＳ
Ｎ−クロロクスシンイミド                                      ＮＣＳ
Ｎ−ヨードスクシンイミド                                      ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン                                          ＮＥＭ
メタノール                                                    ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃                                            ＲＴ
飽和                                                          ｓａｔ．
テトラヒドロフラン                                            ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸                                              ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート                          ＴＯＴＵ
【００６０】
実施例１：１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン
【化８】
2010530380.tif 000010
ａ）２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール：１−フェニル−１，４−ペンタンジオン（ｐｅｎｔａｎｄｅｄｉｏｎｅ）（５．００ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）に炭酸アンモニウム（６．８１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４日間加熱した。この間、さらに炭酸アンモニウム（６．８１５  ｇ）を１ｇずつ添加した。反応混合物を水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートし、２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール（４．１３ｇ、９３％）を得た。
ｂ）（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−オキソ−酢酸：２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール（１４．３２ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（１１．５６ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。溶液をＲＴまで温め、そして２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、Ｎａ2ＣＯ3で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートし、２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−オキソ−酢酸（１０．５ｇ、５０％）を得た。
ｃ）１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン：２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−オキソ−酢酸（１．００ｇ、４．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＯＴＵ（１．４３１ｇ、４．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３０分後、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１．００４ｇ、４．３６２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（３．０１４ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２４時間撹拌した後、溶液をエバポレートし、そして残留物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物（８９０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+，
【００６１】
表１の以下の化合物を上記の手順を使用して合成した：
【表１】
2010530380.tif 000011
【００６２】
【表２】
2010530380.tif 000012
【００６３】
【表３】
2010530380.tif 000013
【００６４】
【表４】
2010530380.tif 000014
【００６５】
【表５】
2010530380.tif 000015
【００６６】
【表６】
2010530380.tif 000016
【００６７】
【表７】
2010530380.tif 000017
【００６８】
実施例５５：３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９】
2010530380.tif 000018
ａ）３，５−ジメチル−４−オキサリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル：４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）のピペリジン（３ｍｌ）溶液に、アルゴン下でＳｅＯ2（０．３１８ｇ、２．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＮａＯＨ（５％）（２０ｍｌ）を溶液に添加した。水相をジエチルエーテルで抽出し、次いで水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートし、表題化合物（１８０ｍｇ、７９％）を得た。
ｂ）３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル：３，５−ジメチル−４−オキサリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＴＯＴＵ（０．２０５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３０分後、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０．１４４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２１６ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２４時間撹拌した後、溶液をエバポレートし、そして残留物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ  ４５２．１７（Ｍ＋Ｈ）+，
【００６９】
実施例５６：３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化１０】
2010530380.tif 000019
３，５−ジメチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）溶液にＮａＯＨ（０．０１８ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして１Ｎ  ＨＣｌを残留物に添加した。沈殿物を濾過し、そして乾燥させ、表題化合物（８０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ  ４２４．１５（Ｍ＋Ｈ）+，
【００７０】
上記のＴＯＴＵ手順を使用し、実施例５６から開始して表２の以下の化合物を合成した：
【表８】
2010530380.tif 000020
【００７１】
【表９】
2010530380.tif 000021
【００７２】
実施例６９：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン
【化１１】
2010530380.tif 000022
１−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン（９７０ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒ2（９８１ｍｇ、４．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物を０℃で酢酸エチルおよびＮＨ3水溶液で処理した。分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートし、表題化合物（８４０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ５１９．０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
実施例７０：（Ｅ）−３−（５−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化１２】
2010530380.tif 000023
１−（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液にアクリル酸メチル（４５３ｍｇ、５．２６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）を添加した。溶液を脱気し、アルゴンで充填しなおし（ｂａｃｋｆｉｌｌ）、その後ビス（トリフェニルホスフィン（パラジウム（ＩＩ）−クロリド（３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残留物を水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製し、そして凍結乾燥させ、表題化合物（８８ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ  ５２６．２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】
実施例７１：（Ｅ）−３−（５−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
【化１３】
2010530380.tif 000024
（Ｅ）−３−（５−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸メチルエステル（１５５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物を１Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、そして乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ５１２．１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】
薬理学試験
ヒトＰ２Ｙ１２組変え細胞膜結合アッセイ
試験化合物がＰ２Ｙ１２受容体に結合する能力を、組み換え細胞膜結合アッセイで評価した。この競合的結合アッセイにおいて、細胞膜上に発現されるＰ２Ｙ１２受容体への結合について、試験化合物は放射標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害を測定し、そしてその量と試験化合物の有効性に相関させた。この結合アッセイは、Ｔａｋａｓａｋｉ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ，ＭｏＩ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，Ｖｏｌ．６０，ｐｇ．４３２によって記載された手順の変法である。
【００７６】
Ｐ２Ｙ１２の供給源として、膜調製物を、標準的な手順に従って、ヒトＰ２Ｙ１２受容体の組み換え発現を用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製した。
【００７７】
９６ウェルマイクロタイタープレートに以下を添加した：ａ）アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．９ｍＮ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１ｍＭ  ＥＤＴＡ−Ｎａ、０．１％  ＢＳＡ、ｐＨ  ７．４）（２４μｌ）、ｂ）ＤＭＳＯ中の化合物（１μｌ）、ｃ）Ｐ２Ｙ１２  ＣＨＯ膜（２０μｇ／ｍｌ）（５０μｌ）およびＲＴで１５分後に  ｄ）アッセイ緩衝液で作った１，６１ｎＭ  ３３Ｐ  ２ＭｅＳ−  ＡＤＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＮカスタム合成、比活性度約２１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（２５μｌ）。
【００７８】
ＲＴで２０分間インキュベートした後、サンプルを９６ウェルマイクロタイターフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＴＳ  ＧＦ／Ｂ）に移し、ストップ緩衝液（ｓｔｏｐ  ｂｕｆｆｅｒ）（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ  ７．４）（３００μｌ）で２０分間予め湿らせ（ｐｒｅ−ｗｅｔｔｅｄ）、次いでＭｉｌｌｉｐｏｒｅプレートバキュームで、完全に濾過した。次いで、ウェルをプレートバキューム上でストップ緩衝液（４００μｌ／ウェル）で４回洗浄した。プレートを分解し、そしてフィルターを吊るしたままにして一晩空気乾燥させた。フィルタープレートをアダプタープレートにはめ込み、そしてＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｆｌｕｉｄ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃  ６０１３６２１）（０．１ｍｌ）を各ウェルに添加した。フィルタープレートの上部をプラスチックプレートカバーで密閉した。密閉したフィルタープレートを室温で２時間インキュベートした。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、カウントを測定した。化合物の結合を１ｍＭ  ＡＤＰのバックグラウンドを減法することにより定義される特異結合の％阻害として表す。
【００７９】
化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックとして希釈し、そして１０μＭの最終濃度で開始し、三連で行う４点、５倍希釈系列で試験した。各プレートの平均ポジティブおよびネガティブ対照として実験的に定義される固定最小値および最大値を用いて、４つのパラメータの曲線フィッティングを使用してデータを分析した。
【００８０】
結果（Ｐ２Ｙ１２を結合するＭｅＳＡＤＰの阻害、ＩＣ５０（μＭ））を表３に示す：
【表１０】
2010530380.tif 000025
【００８１】
ヒト血小板凝集の阻害
Ｐ２Ｙ１２受容体に結合する化合物の能力を測定する結合アッセイの代わりに、細胞機能に対する効果もまた測定することができる。化合物のこの能力は２つの血小板凝集アッセイにおいて評価することができる：９６ウェルプレートを用いるアッセイおよび使い捨てキュベット（ｓｉｎｇｌｅ  「ｕｓｅ」ｃｕｖｅｔｔｅ）を使用する「Ｂｏｒｎ」法。
【００８２】
９６ウェルアッセイ：
ＡＣＤ−Ａ（Ａｑｕａ−Ｃｉｔｒａｔ−Ｄｅｘｔｒｏｓｅ−Ａ、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）（２ｍｌ）を含む２０ｍｌのシリンジを使用して健常人ボランティアから全血を採取した。抗凝固処理全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐チューブに移した（１つのチューブあたり１０ｍｌ）。遠心分離のブレーキを使用せずに、チューブを室温、１５０×ｇで１５分間遠心分離した。この手順により細胞成分のペレットおよび多血小板血漿（ＰＲＰ）の上清を得る。ＰＲＰ相を各チューブから集め、そしてドナーごとにプールした。遠心分離後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるために、約５ｍｌのＰＲＰをチューブに残した。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、血小板濃度を測定した。
【００８３】
細胞成分のペレットを含む１５ｍｌチューブを再び１９４０×ｇで１０分間遠心分離した。これにより残っているほとんどの微粒子状血液成分をペレット化し、乏血小板血漿（ＰＰＰ）の相をそのままにしておいた。ＰＰＰを各ドナーごとに回収した。前もって取っておいたＰＲＰ相を、ＰＰＰで約３×Ｅ８  血小板／ｍｌの最終濃度まで希釈した。
【００８４】
マイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから入手したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４  ｗｉｔｈ  ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェア）を使用して、ヒト血小板凝集アッセイを９６ウェルプレートで行う。
【００８５】
プレート中で、ＮａＣｌ中１０×最終濃度の試験化合物（１５μｌ）を新鮮なＰＲＰ（１２０μｌ）と混合し、そして５分間インキュベートする。インキュベート後、４０μＭ  ＡＤＰ（１５μｌ）を反応混合物に添加する。このＡＤＰの添加は、阻害剤の不在下、凝集を誘導するのに十分である。次いで、プレートをマイクロプレートリーダーに移し、そして凝集を２０分間にわたって測定する。機器の設定は以下である（ｉｎｃｌｕｄｅ）：吸光度；６５０ｎＭ、実行時間；１分間隔での読み取りを２０分間および読み取りの間５０秒振とう、全て３７℃で行われる。アッセイの結果を％阻害として表し、そして２０分にわたる吸光度の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計算する。
【００８６】
「Ｂｏｒｎ」法：
緩衝化クエン酸塩（２ｍｌ）を含む２０ｍｌのシリンジを使用して健常人ボランティアから全血を採取した。抗凝固処理全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐チューブに移した（１つのチューブあたり１０ｍｌ）。遠心分離のブレーキを使用せずに、チューブを室温、３４０×ｇで１５分間遠心分離した。この手順により細胞成分のペレットおよび多血小板血漿（ＰＲＰ）の上清を得る。ＰＲＰ相を各チューブから集め、そしてドナーごとにプールした。遠心分離後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるために、約５ｍｌのＰＲＰをチューブに残した。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、血小板濃度を測定した。
【００８７】
細胞成分のペレットを含む１５ｍｌチューブを再び１９４０×ｇで１０分間遠心分離した。これにより残っているほとんどの微粒子状血液成分をペレット化し、乏血小板血漿（ＰＰＰ）の相をそのままにしておいた。ＰＰＰをドナーごとに回収した。前もって取っておいたＰＲＰ相を、ＰＰＰで約３×Ｅ８  血小板／ｍｌの最終濃度まで希釈した血小板凝集プロファイラー（ＰＡＰ−４または−８、Ｂｉｏ／Ｄａｔａ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、ヒト血小板凝集アッセイを使い捨てキュベットで行う。
【００８８】
アッセイキュベット中で、ＤＭＳＯ中１００×最終濃度の試験化合物（４μｌ）を新鮮なＰＲＰ（３９２μｌ）と混合し、そして３７℃で２分間、１．２００ｒｐｍ振とうでインキュベートする。インキュベート後、２５０μＭ  ＡＤＰ（４μｌ）を反応混合物に添加する。ＡＤＰの添加は、阻害剤の不在下、凝集を誘導するのに十分である。その後、凝集を３７℃、１．２００ｒｐｍ振とうで６分間にわたって測定する。アッセイの結果を％阻害として表し、そして６分間にわたる吸光度の最大凝集（Ｔｍａｘ）または濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して計算する。
【国際調査報告】
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