(57)【要約】  バルーンを収縮した状態で身体中に導入し、バルーンを膨張させ、バルーンの膨張の時に、膨張の後に、又は膨張の前に生物学的に活性な薬剤をバルーン中に導入し、そして生物学的に活性な薬剤をバルーンから組織へと送達することによる、身体の内部組織へ生物学的に活性な薬剤を投与する装置及び方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膨張可能なバルーンを含む、生物学的に活性な薬剤を身体の内部組織に送達するための送達装置であって、前記バルーンが：
（ａ）収縮した状態で前記身体中に導入されるように；
（ｂ）ある量の送達されるべき生物学的に活性な薬剤を受け入れるように；
（ｃ）バルーンの一端の入口を通して前記身体中で膨張されるように；そして
（ｄ）バルーン内の生物学的に活性な薬剤を身体の前記組織に送達するように
設計されかつ寸法決定されていることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記膨張可能なバルーンが生物分解性材料から作られていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記膨張可能なバルーンが、生物学的に活性な薬剤の身体の前記組織への持続的送達のために微小孔を有するように形成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記生物学的に活性な薬剤が、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質、生物学的に活性な多糖、生物学的に活性なオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの小分子医薬であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記生物学的に活性な薬剤が、ハーブ薬物及びホメオパシー治療薬を含む、医薬以外の治療薬剤であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記生物学的に活性な薬剤が、流動可能な形態であり、前記バルーンが前記身体中で収縮した状態にある間にバルーン中に加圧下で導入されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記バルーンが身体中に導入された後にバルーンを膨張させるための、前記入口を通る膨張チューブをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記膨張チューブが、一端で閉鎖されており、バルーンを膨張させるためにその閉鎖された端に隣接するオリフィスを有するように形成されていることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記膨張チューブが、その一端に固定された栓によって閉鎖されていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記栓が生物分解性材料のものであることを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記栓が一方向弁を含むことを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記バルーンがその内部に内側バルーンを含み、前記バルーンの両方が、二つの異なる生物学的に活性な薬剤を受け入れるように設計されており、両方の生物学的に活性な薬剤の持続的送達のために微小孔を有するように形成されており、かつ生物分解性材料から作られていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
両方のバルーンが小さな寸法の微小孔を有するように形成されており、前記内側バルーンが大きな寸法の微小孔も有するようにさらに形成されていることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記バルーンが、一方の側では多孔質でありかつ反対の側では非多孔質であり、従って生物学的に活性な薬剤がバルーンの前記多孔質の側と接触している組織に送達されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記バルーンが二つあり、それぞれのバルーンがある量の生物学的に活性な薬剤を受け入れ、前記二つのバルーンが、並んだ関係で前記身体中に導入されて前記生物学的薬剤を連続して送達するように寸法決定されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
以下のことを含む、生物学的に活性な薬剤を身体の内部組織に投与する方法：
バルーンを収縮した状態で前記身体中に導入する；
バルーンを膨張させる；
バルーンの膨張時に、膨張後に、又は膨張前に生物学的に活性な薬剤をバルーン中に導入する；
そして生物学的に活性な薬剤をバルーンから組織に送達する。
【請求項１７】
前記膨張可能なバルーンが、生物学的に活性な薬剤の身体の前記組織への持続的送達のために微小孔を有するように形成されていることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記生物学的に活性な薬剤が、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質、生物学的に活性な多糖、生物学的に活性なオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドの小分子医薬であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記生物学的に活性な薬剤が、ハーブ薬物及びホメオパシー治療薬を含む、医薬以外の治療薬剤であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記生物学的に活性な薬剤が、流動可能な形態であり、前記バルーンが前記身体中で収縮した状態にある間にバルーン中に加圧下で導入されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記バルーンが、バルーンの入口を通る膨張チューブの閉鎖された端に隣接するオリフィスを介して膨張されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記膨張チューブの閉鎖された端が、栓によって閉鎖されていることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記栓が生物分解性の材料のものであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記栓が一方向弁を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記バルーンが膨張チューブの閉鎖された端のまわりにキャストされており；生物学的に活性な薬剤が前記オリフィスを介して導入されてバルーンが膨張された後、栓が受け入れられてバルーンの入口に固定されることを生ずるような態様で膨張チューブが除去されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記バルーンがキャストされる前に硬質スペーサーリングが膨張チューブの閉鎖された端に隣接して付与され；前記バルーンが前記スペーサーリングのまわりにキャストされ、そして膨張チューブがバルーンから除去されるときにスペーサーリング内に受け入れられた前記栓によって前記バルーンが閉鎖されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記バルーンが前記身体中に導入される前に鞘が前記バルーンの上に付与され、この鞘は、前記バルーンと共に身体中に導入され、次に除去されてバルーンを身体中で膨張させることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記バルーンがその内部に内側バルーンを含み、前記バルーンの両方が、二つの異なる生物学的に活性な薬剤を受け入れるように設計されており、両方の生物学的に活性な薬剤の持続的送達のために微小孔を有するように形成されており、かつ生物分解性材料から作られていることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
両方のバルーンが小さな寸法の微小孔を有するように形成されており、前記内側バルーンが大きな寸法の微小孔も有するようにさらに形成されていることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記バルーンが、一方の側では多孔質でありかつ反対の側では非多孔質であり、従って生物学的に活性な薬剤がバルーンの前記多孔質の側と接触している組織に送達されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記バルーンが二つあり、それぞれのバルーンがある量の生物学的に活性な薬剤を受け入れ、前記二つのバルーンが、並んだ関係で前記身体中に導入されて前記生物学的薬剤を連続して送達するように寸法決定されていることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項３２】
前記バルーンが手動で操作されるシリンジを介して膨張されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項３３】
前記バルーンが前記身体中に導入される前に、
針が前記身体中に導入され；
ガイドワイヤが前記針によって案内されて前記身体中に導入され、次に針が除去され；
拡張器が前記ガイドワイヤによって案内されて前記身体中に導入され、ただし、前記拡張器はトロカール及び拡張器鞘を含み；
次にガイドワイヤ及びトロカールが除去されて拡張器鞘を身体内に残し;
バルーンがバルーン鞘内の収縮した折り畳まれた状態で拡張器鞘中に導入され；
次に拡張器鞘及びバルーン鞘が除去されて、収縮した折り畳まれたバルーンを身体内に残し；
そして次に身体内の収縮した折り畳まれたバルーンが膨張され、生物学的に活性な薬剤で充填され、そして閉鎖されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的に活性な薬剤を身体の内部組織に送達するための送達装置及び方法に関する。本発明は、タンパク質医薬のような大きな分子サイズの及び／又はもろい構造の医薬を送達するのに特に有用であり、従ってかかる用途に関して以下に記述されるが、本発明の方法は、多くの他のタイプの医薬並びにハーブ薬物、ホメオパシー治療薬、及び伝統的な医薬のような他のタイプの生物学的に活性な薬剤を送達するためにも使用されることができることは理解されるであろう。
【背景技術】
【０００２】
化学構造を改変又は変更することなしに及び活性に影響を与えることなしに様々な医薬の容易な組込みを可能にする医薬送達システムへの必要性が存在する。これは、タンパク質及びペプチド、ヘパリン及びオリゴ及びポリヌクレオチド（ＤＮＡ又はＲＮＡ）のような親水性の水溶性医薬について特に真実である。これらの医薬は、変性、凝集、二量体化、及び化学的修飾を含む機構による不活性化に対して一般的に感受性である。不活性化プロセスは、有機溶媒の使用、水と有機溶媒との間の相互作用、機械的剪断、酸性又は塩基性局所的ｐＨの形成のような活性薬剤のまわりの望ましくない微小環境、高いイオン強度、及び医薬濃度の増加によって誘導されうる。
【０００３】
タンパク質医薬は、Ｃ型肝炎、多発性硬化症、ホルモン疾患、及び様々な癌の治療のために開発されている。しかし、大部分のタンパク質医薬の使用は、それらが現在投与されなければならない不便で侵襲性の態様によって制限されている。これは、治療期間中の静脈注入又は頻繁な皮下もしくは筋肉内注射を含む。
【０００４】
タンパク質の送達は、生物学的な活性のために維持されなければならないそれらの大きなサイズ及びもろい三次元構造のため、挑戦である。結果として、タンパク質は貧弱な経口生物学的利用能を示し、小分子量の医薬が最も一般的に送達されるルートを排除する。治療用タンパク質の改善された送達についての様々なアプローチが学会、政府研究機関、及び産業界で開発されている。経時的に薬剤の持続的な放出を与える注入可能で生物学的に分解可能なシステムが望まれている。
【０００５】
治療用タンパク質の持続的な送達のための有効なシステムの開発は、いくつかの重要な障害が克服されることを必要とする。これらは、（ｉ）タンパク質のもろい構造及び生物学的活性が加工の間中、及び身体中での延長された放出中に維持されるようにタンパク質及び送達システムが加工されて処方されること、（ｉｉ）所望の時間の間、治療レベルが維持されるように放出を制御すること、及び（ｉｉｉ）臨床試験及び商業化のために多量の滅菌材料を製造する製造方法を開発することである。これらに加えて、送達キャリヤは、医薬が放出された後に分解されて身体から排出されることが望ましい。
【０００６】
相分離、溶媒蒸発、乳化、又は噴霧乾燥工程を使用して生物分解性のミクロスフェア中に低分子量医薬をカプセル化するために多くの方法が開発されている。しかし、これらの方法で一般的に使用されている条件（上昇した温度、高濃度の界面活性剤、又は有機及び水性溶媒混合物、及び機械的な力の適用）は、加速されたタンパク質分解をもたらした。分解は、効能を減少させ、免疫原性を増大させることがあり得、これは医薬の安全性及び効力に有害な影響を与え得る。
【０００７】
持続的放出処方の注入後にタンパク質の安定性を維持することは、かなりの挑戦を課す。なぜなら、マクロスフェア処方中のタンパク質は、注入後の延長された期間の間、生理的温度で濃縮された水和状態にあるからである。これらの条件は、物理的凝集、脱アミノ化、及び酸化を含むタンパク質分解反応に導く。いくつかの安定化戦略がこれらの条件下でタンパク質の一体性を維持するために使用されることができる。一つ以上の安定化剤の選択は経験的に決定される。一つの効果的なアプローチは、カプセル化の前に二価金属陽イオンとの錯体を形成させることである。亜鉛は、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）及び組換えａ−インターフェロン（ａ−ＩＦＮ）をミクロスフェア中で安定化させるためにこの様式で使用されている。また、水和されたミクロスフェア中でのタンパク質の安定性は、特定の塩を使用することによって改良されることができる。例えば、硫酸アンモニウムは、放出中のエリトロポイエチンを安定化させることが示されている。
【０００８】
加工及び放出中にタンパク質の安定性を維持することに加えて、ミクロスフェア処方は、持続的な治療効果を達成するのに必要な放出動力学を示さなければならない。身体中へのミクロスフェアの注入後、カプセル化されたタンパク質は、粒子の水和、医薬の溶解、粒子内の水で充填された孔を通しての医薬の拡散、及びポリマーの侵食を含む複雑なプロセスによって放出される。二つの主要な考慮事項は、即時に放出（バースト）されるタンパク質の量を最小化すること、及びタンパク質放出の望ましい持続時間及び速度を達成することである。放出の持続時間は、使用されるＰＬＧポリマーの種類、及び炭酸亜鉛のような放出改変賦型剤の添加によって支配される［Ｙ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ，Ｒｅｓ．３４，５３１（１９９７）］。治療用タンパク質についての持続的な放出システムの開発は、動物モデルにおいて、毒性学及び貯蔵安定性の研究において、次にヒトでの臨床試験において満足の行く安定性特性及び放出動力学を有する処方を同定することで開始する。
【０００９】
タンパク質の持続的な送達に内在する利点は、（自己注入の必要性を減少させることによる）改良された患者のコンプライアンス、（世話をする人の事務所を訪問する頻度の減少による）潜在的に低いコスト、（新しい指標及び使用の容易さによる）医薬のより大きな用途、及び（頻繁な注入に内在する変動を減少させることによる）改善された安全性及び効力を含み得る。特定のタンパク質については、一月当りの総用量を減少させることも可能であり、これは患者のコストを減少させる。それにもかかわらず、ミクロスフェアベースの持続的な送達システムは、治療効果のために必要なタンパク質の日常の用量によって制限されることがあり得る。
【００１０】
生物分解性の注入可能なその場で形成される医薬送達システムは、ミクロスフェアの魅力的な代替物を代表し、非経口の貯蔵所システムとしてのインプラントを代表する。それらの重要性は、多数のタンパク質が近い将来特許によるそれらの保護を失うので増大するであろう。これらの装置は、タンパク質送達のための魅力的な機会を提供し、タンパク質医薬の特許寿命を延長するかもしれない。その場で形成される固形システムを介した生物学的に活性な巨大分子の制御された放出は、投与の容易、単純な製造、及び感受性医薬分子のためのストレスの少ない製造条件などの多数の利点を有する。しかし、これらのシステムは、有意な量の医薬が最初の数日間で放出されてしまい、それ以降の日にはほとんど放出されないという望ましくない放出プロフィールをなお欠点として持つ。また、数週間の放出は特定の短いタンパク質について達成されることができ、特定の安定なタンパク質については数日から２〜３週間にすぎない。感受性のタンパク質は、分解中にポリマーマトリックス中で酸性条件にさらされ、これは組込まれている治療用タンパク質を劣化させる。
【００１１】
治療用タンパク質の持続的な送達についての代替的なアプローチは、開発の様々な段階にある。タンパク質のための臨床使用におけるポリマーに基づく制御された送達システムは存在しない。ＬＨＲＨ及びソマトスタチン短ペプチドのための二つのＰＬＡに基づくミクロスフェア送達システムがある。もう一つのミクロスフェア送達システムが成長ホルモンについて利用可能であり、このシステムは注入後２週間ホルモンを放出した。
【００１２】
治療用タンパク質又はペプチドは、ヒトの体内で数分間という短い半減期を持ち、親水性−疎水性界面で容易に変性される。従って、生体内での治療用タンパク質の延長された放出のための効果的な医療送達システムを開発することは極めて困難である。例えば、米国特許第６５８６０１１号、第６６１６９４４号及び第５０１９４００号は、ラクチド−グリコリドベースのポリマーを噴霧して凍結液体にすることによるタンパク質送達用のミクロスフェアの調製方法を開示する。しかし、この方法は、ＰＬＧＡ及び有機溶液の疎水性のためにタンパク質医薬の活性が劣化するという深刻な欠点を有する。米国特許第６６１６９４４号は、タンパク質とイオン結合を形成することができる官能基をＰＬＧＡポリマーに導入し、タンパク質を添加してタンパク質医薬−ナノ粒子複合体を提供する工程を含む方法を開示する。しかし、この方法は、ポリマーの分解及びタンパク質の劣化を生じる。ヒドロゲルベースのタンパク質送達システムも開発されているが、高い初期バーストという時間にわたる医薬の不安定性、及び制御されない生物分解性を示す。
【００１３】
移植可能な浸透圧ポンプシステムは、ペプチド医薬を一定速度で１年間にわたって繰返し送達する（Ｊ．Ｃ．Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４，５９（１９９７））。このポンプは、安定化されたタンパク質の水溶液を充填され、この溶液は、オリフィスを通して予め決められた時間期間の間一定速度で放出される。ペプチド及びタンパク質のための同様の移植可能な貯蔵所送達システムが過去３０年間に報告されている。一つのシステムでは、ＬＨＲＨアナログが封止された非分解性のＨＥＭＡヒドロゲルシリンダーに充填され、ＬＨＲＨは、生体外及び生体内の両方において一年にわたって一定速度で放出された。
【００１４】
これらの貯蔵所システムは、充填されたタンパク質の分解なしに０次の動力学で数ヶ月間タンパク質を放出することにおいて最も効果的であることが示されたが、これらのシステムは、装置を移植するための外科手術手順の必要性、及び充填されている医薬の枯渇後の装置の回収の必要性のために幅広い臨床用途を見出していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の幅広い目的は、一つ以上の上述の点における利点を有する、一般的に生物学的に活性な薬剤、特に医薬を身体の内部組織に送達するための送達装置及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の幅広い側面によれば、膨張可能なバルーンを含む、生物学的に活性な薬剤を身体の内部組織に送達するための送達装置であって、前記バルーンが：収縮した状態で前記身体中に導入されるように；ある量の送達されるべき生物学的に活性な薬剤を受け入れるように；バルーンの一端の入口を通して前記身体中で膨張されるように；そしてバルーン内の生物学的に活性な薬剤を身体の前記組織に送達するように設計されかつ寸法決定されていることを特徴とする装置が提供される。
【００１７】
本発明の別の幅広い側面によれば、以下のことを含む、生物学的に活性な薬剤を身体の内部組織に送達する方法が提供される：バルーンを収縮した状態で前記身体中に導入する；バルーンを膨張させる；バルーンの膨張時に、膨張後に、又は膨張前に生物学的に活性な薬剤をバルーン中に導入する；そして生物学的に活性な薬剤をバルーンから組織に送達する。
【００１８】
本発明は、多数の実施態様に関して以下に記述される。
【００１９】
記述される実施態様のさらなる特徴によれば、膨張可能なバルーンは、生物分解性材料から作られており、かつ生物学的に活性な薬剤の身体の前記組織への持続的送達のために微小孔を有するように形成されている。
【００２０】
いくつかの記述される実施態様のさらなる特徴によれば、装置は、バルーンが身体中に導入された後にバルーンを膨張させるための、前記入口を通る膨張チューブをさらに含む。膨張チューブは、一端で閉鎖されており、バルーンを膨張させるためにその閉鎖された端に隣接するオリフィスを有するように形成されている。膨張チューブは、その端に固定された栓によって閉鎖されている。これは、栓に形成された環状溝内に受け入れられたチューブの端に形成されたリムによって行われる。
【００２１】
膨張チューブは、生物分解性の材料の栓又は一方向弁を有する栓によって一端で閉鎖されていることができる。
【００２２】
いくつかの記述される実施態様では、バルーンは、その内部に内側バルーンを含むか又はその側に別のバルーンを含み、バルーンの両方が、二つの異なる生物学的に活性な薬剤を受け入れるように設計されている。両方のバルーンは、それぞれの生物学的に活性な薬剤の持続的送達のために微小孔を有するように形成されており、かつ生物分解性材料から作られている。一つの記述される実施態様では、内側及び外側バルーンの両方が小さな寸法の微小孔を有するように形成されており、内側バルーンが大きな寸法の微小孔も有するようにさらに形成されている。
【００２３】
別の記述される実施態様では、バルーンは、一方の側では多孔質でありかつ反対の側では非多孔質であり、従って生物学的に活性な薬剤がバルーンの前記多孔質の側と接触している組織に送達される。
【００２４】
従って、以下に一層詳細に記述されるように、本発明は、生物分解性の貯蔵所送達システムを提供する。このシステムは、トロカール又は針によって身体中に挿入されることができ、投与時に医薬溶液又は分散液を使用して身体中で膨張されることができ、医薬が放出された後に身体から排出されることができる。かかるシステムでは、医薬の送達は、特定の小さな又は大きな医薬分子のための望ましい放出速度に適合する予め決められた透過率を有する生物分解性ポリマーから作られたバルーンの壁を通して放出される。本発明の送達システムは、生物学的に活性な感受性タンパク質、ＤＮＡ又は多糖の数週間から数ヶ月間の期間にわたる制御された放出のために特に有用であり、身体からの送達キャリヤは安全かつ完全に排出される。このシステムは、獣医学用途で特に関心が持たれており、そこでは、大きなバルーンが皮膚の下又は身体中のいかなる組織に内視鏡装置を使用して挿入され、医薬が長期間放出される。
【００２５】
タンパク質又は感受性の医薬の送達のためには、医薬の安定な溶液又は懸濁液が装置に組込まれるように調製されなければならない。水溶液中でタンパク質を安定化させることは、水溶液中で既に送達されている多くの臨床タンパク質について公知である。例えば、ＥＰＯ、インターフェロン、成長ホルモン、及びモノクローナル抗体は安定な水溶液を有する。
【００２６】
従って、本発明は、以下のような生物分解性送達システムを提供するために使用されることができる：針又はカテーテルを使用したバルーン膨張によってその場で形成され；活性薬剤の水溶液を充填された貯蔵所を含み；数日から数ヶ月の期間の間、活性薬剤の一定速度での放出を提供し；ペプチド及びタンパク質を含む感受性医薬をその活性形態で貯蔵して放出し；及び／又はその薬剤を放出した後は身体に安全に吸収される。送達システムは、いかなる副作用も有さずかつ組込まれた薬剤をその貯蔵及び放出期間中その活性な形態で維持する生物分解性材料から作られることができる。
【００２７】
活性薬剤は、水溶液の形態、又はゲル形態、又はミクロスフェア中に予めカプセル化された形態であることができ、又は患者の身体中でゲル又は固体へと変換されることができる。送達システムは、収縮したバルーンが、安定化された医薬又はタンパク質及び塩の粉末を充填され、身体中に挿入されると、周囲の組織から浸透圧校正によって水を吸収し、バルーン壁を介して経時的に医薬を放出するようなものであることができる。
【００２８】
バルーンは、アルカノール酸から形成された生物分解性ヒドロキシポリエステル、及びコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択されたポリマーから作られることができる。特に関心のあるのは、乳酸、グリコール酸及びカプロラクトンから作られたホモ及びコポリエステルである。好ましいポリマーは、予測可能な生物分解性を有し安全であることが既に示されている臨床用のものであり、即ちポリラクチド、ポリ（ラクチド−グリコリド）、ポリ（ラクチド−カプロラクトン）及びポリカプロラクトンである。本発明のバルーンを作成するために選択されるポリマーは、生体内でのバルーンの望ましい機械的及び物理的安定性に適合すべきである。
【００２９】
例えば、身体中で二ヶ月間その機械的及び物理的精度を維持すべきバルーンの場合、薄層バルーンに設計されたときに少なくとも一週間、好ましくは一ヶ月、より好ましくは二ヶ月以上その機械的及び物理的特性を維持する生物分解性ポリマーが望ましい。加えて、ポリマーは、フィルム形成性でありかつ生体内でのバルーン用のディスペンサーとして作用するチューブ内に挿入されることができる薄い形態へとバルーンを巻くことを可能にするのに十分柔軟でなければならない。ポリマー組成の特性は、様々なポリマーをブレンドすることによって、又はポリマーにポリマーの特性を変更する疎水性又は親水性添加剤を混合することによって本発明の要件に適合するように調整されることができる。かかる添加剤は、バルーンの柔軟性を増大させる可塑剤、又は親水性を増大させかつ孔形成剤として作用するポリ（エチレングリコール）及び鉱物のような親水性成分であることができる。疎水性成分は、トリグリセリド、脂肪酸、及びエステル、並びに他の生物分解性ポリマーであることができる。ポリマー構造及び分子量は、ポリマー組成の望ましい特性の設計において重要な役割を果たす。
【００３０】
本発明は、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及びＲＮＡベースの活性薬剤を含む医薬を経時的に一定速度で放出するために容易に使用することができる送達システム及び方法を提供することによって現在公知の構成の欠点を成功裏に克服する。
【００３１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００３２】
本発明の装置は、化学的に非毒性で非刺激性の成分へと身体中で分解されることができる。本発明は、装置を構成する二種類の構成要素を必要とする。これらは、膨張可能で生物分解性のバルーン、及びバルーンを治療の適切な部位で膨張させるためのバルーン内に充填されたゲルである。バルーンのポリマー組成は、活性部位中に挿入され、医薬の水溶液（これは、液体のままであるか又はその後でゲルになる）で膨張されることを可能にする柔軟性及び機械的安定性を必要とする。バルーンは、予め決められた時間期間で分解すべきである。ゲルは、適用時には、液体であり、バルーン中への付着の直後にゲルへと固化するべきである。
【００３３】
生物吸収性で生物適合性であるポリマーであって圧力を保持して組織間でのスペーサーの構造を維持するのに好適な機械的特性を有するポリマーが提供される。ゲルのコンシステンシーは、粘性な半固体から固体までの間であることができる。別の好ましい実施態様では、ポリマーは、標準的なポリマー加工技術を使用して医療装置へと製造される。
【００３４】
ここで記述するポリマーは、合成又は天然方法によって調製されることができる。しかし、この方法は、移植可能な材料として使用するのに十分純粋な形態の望ましいポリマーを提供しなければならない。ポリマーは、生体外又は生体内で望ましくない反応を誘発しうるいかなる望ましくない残渣又は不純物を含有すべきでない。生物分解性バルーン及び／又はゲルは、予測可能な分解速度を有する材料から製造され、局所治療のために必要な十分な時間の間、局所の物理的スペーサーとして作用すると計算される。
【００３５】
装置が長期間身体内に残されるべきである場合、バルーン又はチャンバーは、それが液体又はゲルで充填されたときにその収縮を防止するために生物分解性の一方向弁手段を与えられていることができる。カテーテルが膨張されたバルーンから取りはずされ、カテーテル又は針は除去され、バルーンを適所に残す。
【００３６】
本発明は、装置を構成するために一種類又は二種類の生物分解性成分を必要とする。これらは、膨張可能で生物分解性のバルーン、及びバルーンを治療の適切な部位で膨張させるためのバルーン内に充填されたゲルである。バルーンのポリマー組成は、活性部位中に挿入され、水溶液（これは、その後でゲルになる）で膨張されることを可能にする柔軟性及び機械的安定性を必要とする。バルーン及びゲルは、予め決められた時間期間で分解すべきである。ゲルは、適用時には、液体であり、バルーン中への付着の直後にゲルへと固化するべきである。
【００３７】
バルーンを膨張させるためにいかなる液体も使用されることができるが、好ましくは、使用される液体は、０．９％生理食塩水、リンゲル溶液又はハルトマン溶液のような生物適合性で生理学的な液体である。生理学的な液体の使用は、特に有利である。なぜなら、それは、バルーンの導入のための又は局所治療又は追跡のための超音波ガイダンスを必要とする手順（例えば、前立腺の治療のための経直腸超音波）で必須の良好なソノグラフ窓を与えるからである。加えて、痛みや不快感や局所感染のような副作用が生じた場合、バルーンは細い針を使用して容易に崩壊されることができる。バルーン中に充填されるべき医薬が充填液体に可溶であるか又は十分に分散できることが必須である。液体は、親水性又は疎水性ペーストであることができる。
【００３８】
水溶液はバルーンを充填するのに好ましいが、非水溶液又は分散液も考慮される。例えば、Ｍｉｇｌｉｏｌ中程度鎖飽和トリグリセリド、コーン油、オリーブ油及び注射のために使用される他の脂肪液体のような医薬的に許容可能な油の中の医薬分散液はバルーン中に充填されることができる。水に感受性の小分子医薬、並びにタンパク質、多糖類及びヌクレオチドのような巨大分子医薬の分散液又は溶液が使用されることができる。疎水性媒体は、医薬を水への暴露から保護し、バルーン壁に近い層に到達した医薬分子のみが溶解してバルーンの外に拡散する。送達されるべき生物学的に活性な薬剤のための保護シールドとして作用するだけでなく、かかる疎水性媒体の別の利点は、装置を破裂するまでそのサイズに保持し、かつ加水分解プロセスに対して外側からのみ暴露されるためバルーンの遅い加水分解を保証することである。医薬放出は、油の種類、医薬粒子の粒子寸法及び密度、油に添加されるべき界面活性剤、医薬の予めのカプセル化、添加されていもよい添加剤及び安定化剤によって操作されることができる。バルーンが最終的に破裂したとき、油成分は、油注射が吸収されるのと同様の方法で身体から安全に排出される。このアプローチは、成長ホルモン、エリトロポイエチン、治療用モノクローナル抗体、ワクチン、及び臨床使用されている又は臨床使用されるべき他の生物学的に活性なタンパク質の送達のために特に有用である。
【００３９】
同様に、生物学的に活性な薬剤は、活性薬剤の安定化及び放出特性の操作のためにエマルション、リポソーム処方の分散液、又は医薬充填マイクロスフェア、及びそれらの組合せ中に分散又は溶解されることができる。言うまでもなく、一種以上の薬剤がバルーンから放出されることができ、この場合、各薬剤は、放出が各薬剤について予め決められるように予め処理されることができる。
【００４０】
液体膨張構成では、バルーンは、充填後にその膨張状態が保持されることができるように流体非透過性材料から構成されることが好ましい。好適な液体の例は、水、生理食塩水などを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
上述の通り、液体は、画像形成、放射線及び／又は温熱治療モダリティーに有用な薬剤を含むことができる。例えば、画像形成を増大させるためには、バルーン中の液体は、蛍光顕微鏡撮像又はＣＴスキャンにおいて有用なヨウ化物又は臭化（ｂａｒｉｔａｔｅｄ）物又は様々な過フッ化炭化水素のような造影剤、超音波画像形成において有用なエコー性又は非エコー性物質、ゴドリニウムのようなＭＲＩ造影剤、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴスキャンのための放射性同位体物質を含むことができる。組織を放射線から保護するためには、ヨウ化物、臭化物、過フッ化炭化水素などの薬剤が液体中に含有されることができる。組織治癒／修復の活性がある薬剤も液体に添加されることができ、この場合、バルーンは、組織へのかかる薬剤の放出を可能にするように構成されていることが好ましい。上述の薬剤は、代替的にバルーンの材料に添加又は組込まれてもよいことは理解されるであろう。この場合、かかる薬剤は、内側組成の分解により、又は治療（例えば放射線）用量の吸収後に放出されることができる。
【００４２】
上述の通り、本発明の装置は、ガイドを使用して組織内に挿入されて配置されることが好ましい。従って、本発明の別の側面によれば、バルーンの設置のために利用することができるシステムが提供される。かかるシステムは、装置及びそれに取りはずし可能に取付けられたガイドを含む。ガイドは、装置を挿入して配置し、そしてバルーンが正しい位置にあるときにバルーンを膨張させる作用をする。
【００４３】
ガイドは、直径約１〜５ｍｍ、好ましくは１〜３ｍｍの細いカテーテル又は先の太い針（カニューレ）であることができる。ガイドは内腔を有し、それを通してバルーン膨張液体（又は硬質要素）がシリンジなどの装置から導入されることができる。バルーンの膨張は、直視、透視、蛍光顕微鏡、内視鏡又は腹腔鏡ＵＳ、ＵＳ、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、内視鏡のような様々な画像形成技術を使用することによってモニターされることができる。ガイドは、ＰＶＣやポリウレタンのような生物医薬級のエラストマーから構成されることが好ましい。
【００４４】
装置が身体中に残される場合、ガイドは装置から取りはずされ、装置は自己封止によって膨張したまま残ることが好ましい。かかる自己封止は、バルーンの首に組込まれた一方向弁によって、バルーン膨張液体（例えばゲルを形成するもの）の粘度によって、又は以下に述べるような生物分解性封止機構によって行われることができる。もし必要なら、生物適合性材料から作られかつ鋭い端を有する切断カテーテルが、装置をガイドから取りはずすために使用されることができる。
【００４５】
生物吸収性で生物適合性でありしかも圧力を保持して組織間の空間の構造を維持するのに好適な機械的特性を有するポリマーが与えられる。ゲルのコンシステンシーは、液体から粘性のある半固体、固体までであることができる。別の好ましい実施態様では、ポリマーは、標準的なポリマー加工技術を使用して医療装置へと形成される。
【００４６】
ポリマーは、モノマーユニットのいかなる組合せから、又は天然、半合成及び合成の生物分解性ポリマー及び組成物から調製されることができる。しかし、これらのユニットは、非毒性化合物へと生体内で生物分解されることができなければならず、かかる非毒性化合物は、所望により排出されるか又はさらに代謝されることができる。
【００４７】
ポリマー中のユニットの組合せは、生物適合性でもなければならず、移植により望ましくない生物学的応答を誘発してはならない。ポリマーは、加水分解、酵素の攻撃、細胞媒介プロセスを含むいかなる手段、又はいかなる他の生物学的に媒介されるプロセスによって、生体内で生物分解されることができる。組織間隔形成用途のためには、ポリマーゲルは、一時的なスペーサー構造物中の成分として作用し、従っていったんスペーサーが患者の組織を保護する必要がなくなると十分に分解されることが望ましいと考えられる。間隔形成活性のための必要性は治療の種類及び期間に依存して異なりうるので、ある範囲の分解速度及びある範囲の様々な特性を有するポリマーを持つことが望ましい。しかし、一般的に、好ましいポリマーは約数週間から数ヶ月で、好ましくは一年以内に分解するであろう。
【００４８】
ポリマーの機械的特性は、特定の組織工学用途の要求を満たすように設計される。従って、生物吸収性で生物適合性のポリマーの調製のためにここで記述される方法によれば、モノマーユニットは、これらのモノマーユニットの正確な比率の組合せにより望ましい特性又は特性の組を与えるように選択されることができる。もし必要なら、モノマーユニットは、例えばブロックコポリマーの場合のように特定の順序で組合されてもよいし、代替的に、それらはランダムな様式で組立てられることができる。それらは、正確な性能を達成するために様々な分子量を持つように調製されることもできる。医薬の放出のためには、バルーンチャンバーは完全に膨張されたりバルーンの内側の圧力が高くある必要はないということに注意すべきである。破裂の危険を減少させるため、バルーンは完全に膨張されないことが有利でありうる。また、医薬を充填されたバルーン装置は、破裂及び充填されている医薬の爆発的な放出の危険を減少させるためにバルーンに常に又は散発的に圧力が加えられない身体中の部位に設置されることが好ましい。
【００４９】
好ましい実施態様では、モノマーユニットはヒドロキシ酸であり、ポリマーはポリエステルである。ヒドロキシ酸は、ヒドロキシ基と酸基の間のヘテロ原子を含む他の官能基を含んでいてもよく、いかなる位置で置換されていてもよい。これらのヒドロキシ酸は、合成方法を使用して、又は好ましくは生物学的方法を使用して重合されることができる。後者の場合、ヒドロキシ酸は非ヒドロキシ酸源から生体内でもたらされることができる。
【００５０】
ポリエステルを調製するための好適な方法は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｆ．ａｎｄ  Ｐｅｏｐｌｅｓ，Ｏ．Ｐ．ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８−４４（１９９６），Ｈｏｃｋｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，Ｒ．Ｈ．“Ｂｉｏｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ”，Ｇ．Ｊ．Ｌ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｅｄ．，“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，”Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，ｐｐ．４８−９６に記述されている。
【００５１】
生物吸収性で生物適合性のポリマーは、エステル結合でない一つ以上の結合を主ポリマー鎖に含むポリエステルである。これらの結合は、生体内での開裂を受けやすくあるべきである。好適な非エステル結合は、アミド、ウレタン、カーボネート、イミノカーボネート、オキサレート、オキサメート、オルトエステル、無水物、ホスファゼン、グリコシド、及びエーテルを含むことができる。かかる化学の組込みは、生物分解速度を変更するために、ポリマーの機械的特性、表面特性又は他の特性を調整するために、材料の加工性及び取扱い性を改良するために、及び／又はポリマーに他の化合物を結合させる方法を提供するために使用することができる。
【００５２】
バルーンは、安定なポリマーから作られた膨張されたバルーンを生物分解性ポリマー溶液中に浸漬することによって調製されることができる。溶媒の蒸発後、バルーンの上のポリマーコーティングが得られる。内側のバルーンは収縮され、生物分解性バルーンが分離される。この生物分解性バルーンは、バルーンをカテーテルで身体中の望ましい位置に挿入して上述のゲル形成溶液で膨張させることによってスペーサー形成のために使用される。ゲルを充填されたバルーンは、バルーンのポリマー組成、壁の厚さ、及びポリマーの分解に影響を与える他の一般的なパラメータに依存して数週間その場所に留まることができる。バルーンの分解は、身体組織及び液体によって外側から、及びゲル溶液によって生じる加水分解によって内側から影響を受ける。
【００５３】
バルーン形成のために好適な典型的なポリマーは、Ｄ，Ｌ−ポリラクチド、ラクチド−グリコリドコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、及び数週間から数ヶ月という望ましい時間の間、形状を保持することができる強いフィルムを形成するポリエステル及びポリアミド及び他の生物分解性組成を含む。
【００５４】
ポリマーが分解するのに必要な時間は、好適なモノマーを選択することによって調整されることができる。結晶化度の相違も分解速度を変更させる。実際の重量損失は、ポリマーマトリックスが、水溶性になるのに十分なほど小さいオリゴマーフラグメントへと分解するときに始まる。従って、初期のポリマーの分子量は、分解速度に影響を与える。
【００５５】
水溶性ポリマー要素を含む分解性ポリマーは、Ｓａｗｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）“Ｒａｐｉｄｌｙ  ｄｅｇｒａｄｅｄ  ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｏｆ  ｄｌ−ｌａｃｔｉｄｅ，ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ａｎｄ．ｅｐｓｉｌｏｎ．−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ｂｙ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２４：１３９７−１４１１に記述されている。
【００５６】
生物分解性バルーン及び／又はゲルは、予測可能な分解速度を有する材料から製造され、局所治療のために必要な十分な時間の間、局所的物理的スペーサーとして作用すると計算される。例えば、凍結治療及び温熱切除中、この時間は数時間であり、外部ビーム照射中、この時間は５〜６週間であり、短期治療中、この時間は数ヶ月であることができる。
【００５７】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
本発明をここで、単なる例として、添付の図面に関連して説明する。
【図１】図１ａは、本発明に従って構築された生物学的に活性な薬剤の送達システムの一つの形態を模式的に示す。図１ｂは、図１ａの丸で囲んだ部分の部分拡大図である。
【図２】図２は、図１ａ及び１ｂの送達システム中の栓の構造における変形を模式的に示す。
【図３】図３は、栓を閉鎖端に含む膨張チューブ内にバルーンを形成する一つの態様を模式的に示す。
【図４】図４ａ−４ｃは、図３の送達システムにおけるバルーン形成ステップを示す。
【図５】図５は、本発明に従って構築された生物学的に活性な薬剤の送達システムの別の形態を模式的に示す。
【図６】図６は、送達装置が、二種類の生物学的に活性な薬剤を送達するための二つのバルーンを含む変形を模式的に示す。
【図７】図７は、バルーンの一方の側が多孔質であり、二つが生物学的に活性な薬剤をそれが接触する組織に送達し、一方、バルーンの反対の側が非多孔質である変形を模式的に示す。
【図８】図８は、二つのバルーンを並んだ関係で内部身体腔中へ導入する送達装置を模式的に示し、二つのバルーンのそれぞれは同一又は異なる生物学的に活性な薬剤を充填される。
【図９】図９は、身体内でバルーンを膨張させるためのシリンジの使用を模式的に示す。
【図１０】図１０は、バルーンを身体中に導入するための、針、ガイドワイヤ、及びトロカールを使用した別の態様を模式的に示す。
【００５９】
前述の図面および以下の記載は、主に本発明の概念的側面および好ましい実施形態と現在考えられているものを含むその可能な実施形態の理解を容易にする目的のために与えられることが理解されなければならない。明解さおよび簡潔さのため、当業者が通常の技術および設計を使用して記載された発明を理解し実践できるために必要である以上の多くの詳細を与える試みはなされていない。さらに、記載された実施形態が例示だけを目的とすること、そして本発明がここに記載された以外の他の形態および用途で具体化されうることは理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
図１の装置は、１〜１５ｍｍ、好ましくは３〜１０ｍｍの外径及び１〜３０ｍｍ、好ましくは５〜１０ｍｍの長さを有するバルーン１１からなる。バルーンは、硬質もしくは柔軟であることができるチューブ又はカテーテルからなる膨張手段１３に解放可能に接続されている（１２）。封止機構が与えられている（１４）。
【００６１】
かかる封止機構は、膨張可能な装置の首に配置された一つ以上の一方向弁（図２）からなることができる。代替的に、封止は、生物適合性でかつ生物分解性のゲルを使用した膨張によってなされることもできる。
【００６２】
図３に示す好ましい実施態様では、封止機構は、膨張チューブ又はカテーテル３２に取付けられた栓３１からなる。この場合、膨張チューブは、バルーンを膨張させるためにオリフィス３３をその側壁に与えられている。好ましくは、膨張チューブは、バルーンを封止するときに栓に加えられることがある力及び接触表面積を増大させるためにその端３６の横側３５に一つ以上のくぼみ３４を与えられている。栓は、西洋ナシ型であることが好ましく、又はその自由端が膨張部材に取付けられている端より大きいような形状を有する。バルーン３７はその首３８に硬質リング３９又はチューブを与えられている。膨張部材は、この硬質リング又はチューブを通過し、栓が取付けられたその端は、バルーンの空洞内に位置されている。
【００６３】
この装置の組立て方法が図４Ａ−４Ｃに示されている。バルーンは、浸漬成形によって製造されることが好ましい。バルーンは、ＰＬＡ，ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリジアキソン、又はそれらのいかなる組合せのような（ただし、これらに限定されない）生物適合性でかつ生物分解性の合成材料から作られた縫い目のないバルーンであることが好ましい。代替的に、それは、コラーゲンのような生物に由来する生物分解性材料から製造されてもよい。
【００６４】
硬質チューブ又はリング４１は、図４Ａの膨張部材のシャフト４２上にキャストされるものとして示されている。次に、栓４３が図４Ｂに示されるように膨張部材の先端４４上にキャストされる。硬質チューブ及び栓は、上のような生物適合性でかつ生物分解性の材料から作られる。硬質チューブ又はリングが最初に作られる。なぜなら、栓は硬質チューブ又はリングの直径より大きい直径を有し、リング４１を通過できないからである。次に、バルーン４５が、図４Ｃに示されるようにその首が硬質チューブ又はリング４１に取付けられるようにキャストされる。その結果、栓を取付けられた膨張部材の遠位端は、バルーンの空洞の内部に配置され、膨張部材のシャフトは、バルーンの首に取付けられた硬質チューブ又はリングの内腔をぴったりと通過する。バルーン４５の充填及び膨張後、シャフト４２は矢印４６の方向に引張られ、これにより栓４３を硬質チューブ又はリング４１の内腔中へともたらす。封止は、バルーン４５の首４７内での最小の加熱によって達成される。
【００６５】
本発明によれば、バルーンを導入し、膨張させ、封止し、そして膨張手段を取りはずすためのシステムが提供される。その遠位端が図５に示されている。システム５０の遠位端は、膨張手段５２を包囲する鞘５１からなり、膨張手段の遠位端５３は、バルーン５５の硬質リング又はチューブ５４に対して当接する。鞘５１は、折り畳まれた状態で示されているバルーン５５も包囲する。
【００６６】
バルーンの膨張は、生理食塩水、ハルトマン又はリンゲル溶液又はいかなる他の生物適合性溶液又は生物適合性でかつ生物分解性のゲルをその内腔に加圧することによって行われる。膨張流体又はゲルは、いかなる医薬、好ましくは水溶性医薬を含んでもよく、それらは、ＬＨＲＨ、ソマトスタチンのような治療用ペプチド、エリトロポイエチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子、アンギオゲニン、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、組織壊死因子（ＴＮＦ、例えばＴＮＦ−α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、胎盤ＧＦ、ＩＬ−８、プロリフェリン、アンギオポイエチン（例えばアンギオポイエチン−１及び−２）、トロンボスポンディン、エフィリン−Ａｌ、Ｅ−セレクチン、レプチン及びヘパリン親和性調節ペプチド、カルシトニン、多糖類様ヘパリンのようなタンパク質、及び癌治療、感染治療及び局所麻酔のための小医薬分子を含む。これらの医薬は、局所的な治療又は全身投与のために数日〜数週間の延長された期間にわたって送達されるべきである。
【００６７】
医薬は、塩、緩衝液、アミノ酸、糖、金属イオン及び特定のタンパク質を安定化させるために一般的に使用されている他の薬剤の混合物を使用して様々な期間の間、安定化されることができる。
【００６８】
医薬は、液体として膨張可能なチャンバーへと送達されることができ、又は医薬は、チャンバー内での一定濃度を可能な限り長く維持できるように粉末として、又は他の固形処方として、又は微小粒子として送達されることができる。
【００６９】
膨張可能な装置の壁は、膨張可能なチャンバー内に含まれる医薬が予め決められた速度で送達されるように拡散されることを可能にする小さいオリフィス又は孔を有するように製造されてもよい。かかる小さいオリフィスは、０．１ｎｍ〜１ミクロンのオーダーの範囲のものであることができる。かかる孔の密度及びそれらの寸法は、製造工程によって調節されることができる。かかる工程は、望ましい孔の寸法と同じ寸法の分子のポリマーの組込みを利用することができる。これらの分子を溶解できるが膨張可能なチャンバーの壁中に組込まれているポリマーを溶解できない溶媒の使用により、かかる孔が作り出されることができる。好適なポリマーは、様々な分子量及び寸法を有することができるＰＥＧである。孔形成薬剤として作用することができ、バルーン膜内での拡散チャネルの形成を増大させる水溶性薬剤は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）及び様々な比率及び分子量のそれらのコポリマー、カルボキシメチルセルロースのような変性された多糖類、フィルムが水と接触すると水溶性分解生成物へと分解されてフィルム中にチャネルを形成する脂肪族ポリ無水物のような迅速に分解する生物分解性ポリマーを含むことができる。可溶性孔形成薬剤の分子量が大きいほど、完全な能力のチャネルが形成されるまでに時間が長くかかる。ポリマーマトリックス又はポリマー溶液に不溶であるバルーン形成成分は、塩の微粉末、アミノ酸のような小有機分子、単糖類及び多糖類、グリコール、エタノールアミンなどを含むことができる。
【００７０】
代替的に、脂肪酸及び油のような水不溶性成分がチャネルを形成するために使用されることができ、それらは体温及び身体環境でフィルムから外へと拡散することができる。
【００７１】
バルーンは、単一のポリマー、又は各層が異なる特性のポリマーから作られた多層から作られることができる。
【００７２】
バルーン壁を通した放出／拡散を制御するために使用されることができる別の特徴は、機械的機構（レーザー又はドリル）によってバルーン壁を通る穴を形成することである。穴の寸法及び数は、バルーンからの放出を制御するであろう。
【００７３】
別の可能性は、バルーンが柔軟かつ弾性であることができ、従ってある体積まで膨張することができ、ここで体積が大きいほど壁の多孔度が増大し、高い放出速度を可能にするというものである。この特徴は、放出を制御するために経時的に制御されることができ、従って、ある期間では高い放出が得られる一方、別の期間ではバルーンの膨張がより少なくされ、小さい速度の放出が得られる。放出の変更は、超音波、熱、振動、電流などの外部力を印加することによっても達成されることができる。効果は、可逆的であるか又は永久的であることができる。
【００７４】
バルーンの封止は、膨張部材をそこに取付けられた栓を使用して、バルーンの首に与えられた硬質リング又はチューブに対して引張ることによって行われる。対向力は、遠位リムが硬質リング又はチューブの近位リムに対して当接するシステムの内部鞘によってこの操作中に与えられる。栓は、この操作中に膨張チューブの遠位端との取付けで破壊され、残りの栓は、部分的に変形する硬質チューブ又はリングの遠位リムに対して押しつけられ、このリムによって変形され、従って硬質リング又はチューブの内腔中に衝突させられる。この結果、バルーンの封止が完成される。
【００７５】
一種類以上の物質がかかる装置中に導入されることできる。追加的に、装置の壁は、様々な寸法の孔を与えられることができ、いくつかの孔は、予め決められた時間期間の後にのみ現れることができる。図６に示されるかかる設計は、二重層壁を有するバルーン６１からなり、その一方は内側壁６３であり、他方は外側壁６４である。外側壁又は両方の壁は、分解性材料から作られる。両方の層は、小さい孔を与えられているが、内側層のみ大きい孔も与えられている。最初は、小分子のみが拡散して両方の層を通過することができる。外側層の有意な部分が分解した段階で、内側層の孔は露出され、第二化合物の制御された送達も可能にするであろう。
【００７６】
追加的に、化合物の送達及びその速度は、孔の寸法のみならず孔の形状及び電荷によっても制御されることができる。孔は、円形もしくは細長い形状であることができ、又は壁の断面を真っすぐにもしくは曲がって通ることができる。壁は、不活性な生物分解性ポリマーを使用して、又はこのポリマーと帯電したポリマーもしくは分子（キトサン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及び酸化された多糖類など）の組合せを使用して作られることができる。帯電した分子の添加は、帯電した壁及び孔を生じ、これは壁を通した拡散に影響を与え得る。バルーン壁を通る穴は、壁を通した可溶性成分の放出の関数として又はバルーンを構成するポリマーの徐々の分解の関数として経時的に変化し得る。
【００７７】
別の実施態様では、物質は、特定の方向に送達されることができる。図７には、二つの壁７２，７３を有するバルーン７１が示されている。壁７１のみが、治療されるべき組織に取付けられている。任意選択的な膨張リング７４は、配置された医薬を制限された体積へと一層良好に制限するために与えられる。かかる組織は、腫瘍床であることができ、この場合、化学治療用化合物が放出される。又は、かかる組織は、炎症した組織であることができ、この場合、抗炎症性化合物が放出される。この場合、組織７１に取付けられた壁のみが孔を与えられており、この孔が物質の拡散を可能にし得る。
【００７８】
図８に示される別の実施態様では、装置８１は、二つ（又はそれ以上）のバルーン８２，８４を与えられる。これらのバルーンは、並んだ関係で配置され、それぞれが、それぞれのバルーンによって接触される組織に送達されるべき生物学的に活性な薬剤を含む。例えば、腫瘍の場合、一つの物質は、抗腫瘍剤であることができ、この薬剤は、かかる組織に接触するバルーン８２から放出されることができ、そして組織保護物質が、保護されるべき健康な組織に接触するバルーン８４から放出されることができる。代替的に、二つのバルーンは、同一の生物学的に活性な薬剤を充填されることができ、それらを連続して放出するように構成されることができる。
【００７９】
別の実施態様では、一種類以上の化合物が装置の壁中に組込まれる。壁のポリマー中に組込まれることができるかかる化合物は、添加される材料の性質、その可溶性又は分解性の速度、融点、及びバルーン壁を通した拡散の制御を可能にする他のパラメータに依存して特定の寸法、形状及び数の孔を形成することができる化合物である。
【００８０】
かかる化合物は、装置の特定の壁中に組込まれることができ、物質の送達は、主としてそれに隣接する組織に影響を与えるであろう。異なる化合物が、異なる壁中に組込まれることができ、装置の配置及び配向に応じて異なる組織に異なる影響を誘導することができる。追加的に、異なる化合物は、異なる化合物が装置の特定の領域から異なる時間で放出されるように装置の特定の部位の壁の異なる層中に組込まれることができる。
【００８１】
追加的に、かかる装置は、膨張可能なチャンバーを充填する溶液中に導入される親水性化合物、及び装置の壁中に組込まれる他の化合物を含むことができる。いかなる組合せも使用されることができる。
【００８２】
追加的に、放射性薬剤のような他の治療用化合物も組込まれることができる。放射能感受性増強物質の例は、エタノール、酢酸又は過浸透性溶液のような化学除去物質である。
【００８３】
様々な寸法及び形状の装置が使用されることができる。追加的に、装置の形状は、装置が導入されることが意図される空間の寸法及び形状に合わせて調整されることができる。かかる寸法及び形状は、手術前に、例えば腫瘍の除去前に、手術前画像形成研究によって決定されることができる。
【００８４】
装置は、針又はガイドワイヤを使用して皮下又は他の場所であることができる適切な場所に導入される。展開は、皮下位置については視診及び触診ガイダンスによって、そしてより深い位置についてはＵＳ、ＣＴ、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、蛍光顕微鏡、内視鏡、又は他の手段のような画像形成手段によって行われることができる。
【００８５】
図９に示される針アプローチ方法では、針１０１が、適切な位置に導入されて配置される。装置１０２は、バルーンを送達鞘１０３内に折り畳まれた状態で有する。バルーンの遠位端は、針１０１を通して適切な位置に導入される。針及び折り畳まれたバルーンを包被する鞘は図示されていない。導入ステップに続いて、針及び鞘の両方が引き抜かれ、バルーンを、カテーテル１０４を通した活性物質の圧入による充填のために現す。圧入は、シリンジ１０７によって達成され、そのプランジャーは、回転するトリガー１０９によって動かされる。止め金１０９は、栓１０８の動きを確実にするために与えられている。接続チューブ１０４は、バルーンから取りはずされる一方で上述のようにバルーンを封止する。膨張された部材は組織中の適切な位置で膨張された状態で残される。
【００８６】
ガイドワイヤプローチ方法は、図１０に模式的に記述される。装置１２０は、細い針１２２を有し、この針がバルーン１２４の遠位端でその望ましい位置に導入される。ガイドワイヤ１２６は、針を通して導入され、針は、除去される。トロカール１２８を含む拡張器１２７は、中央チャネル及び鞘１１４と共にガイドワイヤにわたって適切な位置に導入される。ガイドワイヤ及びトロカールは、除去され、拡張器の鞘を適切な位置に残す。バルーン１２４は、それが拡張器鞘１２９を通して適切な位置に送達されることができるように送達鞘（図示せず）内に折り畳まれる。拡張器鞘及び折り畳まれた装置を包被する鞘は、さらに引き抜かれ、それによりバルーンを、上述のような標的化合物でさらに充填するために現す。かかる場合のバルーンは、膨張されたときにドーナツ型の形状をしている。
【実施例】
【００８７】
次に、以下の実施例を上述の記述と共に参照し、本発明を非限定的な様式で説明する。
【００８８】
実施例１：バルーンの製造
本発明の装置のバルーンの重要な特徴は、いったん膨張されると予め決められた形状を維持するその能力である。この特徴は、最適な局所化された組織圧力のために決定的である。同じ理由のため、本発明の装置のバルーンは、滑らかで縫い目のない外側表面を有するように製造されることが好ましい。これらの要件を容易にするため、特殊な製造方法が処方された。この方法は、「ロストワックス」キャスティングの置換と浸漬成型という二つの製造概念を組合せる。
【００８９】
浸漬成型は、有機溶媒に溶解されたポリマーから作られた溶液中にバルーンの予め成形されたモデルを浸漬することによってバルーンを「構築」するために使用される。予め成形されたモデルは、後でバルーンの内部体積からそのオリフィスを通して抽出される材料から作られる。周知の「ロストワックス」キャスティング方法とは異なり、ワックスは使用されることができない。なぜなら、ワックスは、アルコール、塩素化炭化水素、アルカノン、アセトニトリル、ジアルキルエーテル、環状エーテル、アセトアルキルエステル、及び一般的な芳香族溶媒のような有機溶媒に溶解するからである。典型的な溶媒は、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ブタノン、アセトン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びトルエンである。使用されることができる唯一のキャスティング剤は、天然タンパク質、多糖類、及び様々な合成及び半合成ポリマーにおいて親水性である。その例は、ゼラチン、寒天、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（アクリル酸コメチルメタクリレート）、キトサン、デキストラン、及びアラビノガラクタンである。
【００９０】
バルーンの形状及び寸法は、標的局所の解剖学、バルーン中に充填されるべき及び周囲組織／器官への最小局所圧力を達成するための医薬溶液の体積に基づいている。
【００９１】
以下に、本発明のバルーン製造方法の段階的な記述を与える。
（ｉ）要求されるバルーン形状の金属又はプラスチック型を調製する。
（ｉｉ）熱いキャスティング剤（水中の１０％ｗ／ｖの寒天）を注入し、キャストを冷却させて硬化させるために１５分待つ。
（ｉｉｉ）バルーンモデルを型から除去し、浸漬成型ハンドルに取付ける。
（ｉｖ）モデルの内側を浸漬溶液（例えば、有機溶媒に溶解された１０％ｗ／ｖの生物分解性ポリマー）に一定速度（〜２０ｃｍ／分）で浸漬する。
（ｖ）要求されるコーティング厚さが得られるまでステップ（ｉｖ）を数回繰り返す。
（ｖｉ）有機溶媒が完全に蒸発するまで待つ（２〜３時間）。
（ｖｉｉ）コーティングされたモデルを熱水（７０℃）中に置き、内容物を押出してバルーンの内側を熱水で、透明できれいなバルーンが得られるまでリンスすることによってキャスティング剤をバルーンオリフィスから抽出する。
【００９２】
代替的に、バルーンは、バルーン材料の二つのフィルムを一緒に溶接又は接着することによって製造される。「加圧成形」、「フィルム押出し」、又は「吹込みフィルム」方法がフィルムを調製するために使用される。次に、フィルムは、正確で制御された超音波エネルギーを使用してバルーンの外側経路に沿って溶接されるか、又は接着経路に沿った有機溶媒の正確な付着を使用して接着される。
【００９３】
実施例２：拡散制御された膜及びバルーンの調製
速度制御膜は、物理的手段を使用してバルーン壁にわたって穴を形成することによって、又は溶解して壁から放出されて壁にわたって望ましい孔を残す孔形成剤を添加することによって調製される。この場合、医薬は、制御された予め決められた速度プロフィールで拡散することができる。さらに、装置は、無傷であって後の望ましい日に制御された態様で又は極めて短い時間でその内容物を放出するように設計される。いくつかのバルーンは、それらがそれらの内容物を異なる時間期間で異なる速度及び持続時間で放出するように異なるポリマー、設計、又は壁厚さで作られる。フィルムに孔形成を誘導するための実際のアプローチは、水溶性成分（孔形成剤）をフィルム内に組込み、フィルムが形成された後でそれを除去することによる。孔形成剤の除去は、装置を送達装置中へ挿入する前に、又は体液との接触時に行われることができる。
【００９４】
典型的な実験では、ポリマー当り１，５，１０及び２０ｗ／ｗ％で混合されたポリ（カプロラクトン−Ｌ−ラクチド）７０：３０ｗ／ｗ、Ｍｗ＝１０００００及びポリエチレングリコール  Ｍｗ＝４００（ＰＥＧ４００）及びＰＥＧ２０００のジクロロメタン溶液が、上述のようにして浸漬によりバルーンを製造するために使用された。バルーンは、水に浸漬されて水溶性ＰＥＧを抽出された。バルーンは、孔寸法、膜にわたる孔の均一性、及び代表的なタンパク質としてのＬＨＲＨホルモン及びＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）の拡散について分析された。同様の寸法の均一なミクロンサイズの穴が１％及び５％ＰＥＧについて生成されたが、５％の方が穴が多かった。一方、２０％ＰＥＧは、壁中により大きい孔を生成し、これは壁の強度にも影響を与えた。ＬＨＲＨ又はＢＳＡの１０％ｗ／ｖ溶液を充填されたバルーンは、５％ＰＥＧから数ヶ月間、そして２０％ＰＥＧバルーンから数週間タンパク質を一定速度で放出した。ＢＳＡはＬＨＲＨと比較して低濃度で長時間放出された。比較のため、５−ＦＵ（水溶性抗癌剤）は、０次プロフィールで短い時間の間ずっと速く放出された。バルーンは、分子量の有意な減少及びバルーンの柔軟性及び明確さの変化によって測定される分解の徴候が現れるまで０．１Ｍリン酸緩衝液中で３７℃で約４ヶ月間膨張状態で留まった。連続実験では、デキストロース（１００ｍｇ）上のＬＨＲＨ（１０ｍｇ）の凍結乾燥粉末が、グリセロール（１００ｍｇ）中に分散され、直径１０ｍｍのバルーン中に注入され、生理学的条件下での放出が測定された。天然のＬＨＲＨは、ＨＰＬＣによって測定されるように数週間にわたって送達装置から一定速度で放出された。
【００９５】
同様の実験では、直径１ｃｍの生物分解性バルーンが、ゼラチン型上の溶媒キャスティングによって、Ｌ−ＰＬＡ−コＰＥＧ５０００、Ｍｗ＝８００００のトリブロックコポリマーから、又はＬ−ＰＬＡ  Ｍｗ＝１２００００との５０：５０混合物から調製された。２００及び３００ミクロンの壁厚さのバルーンが調製された。これらのバルーンは、水性媒体中に挿入されたときに膨潤して、水溶性分子に対して浸透性のヒドロゲル壁を形成する。５−ＦＵ及びメトトレキセートを含む小分子は、高い量で数週間にわたって一定速度で放出された。一方、ＢＳＡは、極めて低いレベルで放出され、ＬＨＲＨは、低い濃度で経時的に放出された。
【００９６】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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