(57)【要約】  本発明は、生理的心肥大の促進および病的心肥大の処置のためのプロテインチロシンホスファターゼ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の生理的心肥大を促進する方法であって、
病的心肥大を有するか、またはそれが疑われる個体を同定し; そして
個体の心筋細胞と生理的肥大を促進するのに十分な治療上有効量のPTP阻害剤を接触させること
を含む、方法。
【請求項２】
個体での生理的心肥大の促進用医薬の製造におけるPTP阻害剤の使用。
【請求項３】
個体が心不全と診断される、請求項1または２に記載の方法または使用。
【請求項４】
個体が拡張機能障害と診断される、請求項1または２に記載の方法または使用。
【請求項５】
個体が心筋梗塞と診断される、請求項1または２に記載の方法または使用。
【請求項６】
個体が拡張型、家族性、もしくは虚血性心筋症と診断される、請求項1または２に記載の方法または使用。
【請求項７】
接触が個体への阻害剤の全身投与により達成される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
全身投与が経口投与を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
全身投与が静脈内投与を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
接触が心臓への直接投与により達成される、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
投与が心筋への直接注入により達成される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
投与が心筋に血液を供給する冠動脈へのカテーテルの使用により達成される、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
PTP阻害剤が式
【化１】
2010511629.tif 000025
［式中、
Qは、それが結合する炭素原子と共に結合して、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、3から7員縮合環を形成するか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法または使用。
【請求項１４】
PTP阻害剤が式
【化２】
2010511629.tif 000026
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
U、WおよびVは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイルオキシ、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
UおよびWは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するか; または
WおよびVは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法または使用。
【請求項１５】
PTP阻害剤が式
【化３】
2010511629.tif 000027
［式中、
R1は、水素、-C(O)R5、-C(O)NR6R7または-C(O)OR8であり、ここで、
R5およびR6は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R7およびR8は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成するか(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する); または
R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、縮合5から6員芳香族性もしくはヘテロ芳香環を形成し(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する);
Xは、水素、フルオロ、シアノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであるか; または
Xは、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR11、-NR9S(O)2R12、-(CH2)mS(O)2R13、-OS(O)2R14または-OnC(O)NR15R16であり、ここで、
R9は、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり;
R10、R11、R12、R13およびR14は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R10、R12およびR13は、互いに独立して、-NR17R18であり、ここで、
R17およびR18は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R17およびR18は、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
R15およびR16は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R15およびR16は、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
mおよびnは、互いに独立して、0または1の整数であるか; または
C-Xは、窒素で置換されており;
Yは、CH2、OまたはSである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法または使用。
【請求項１６】
PTP阻害剤が式
【化４】
2010511629.tif 000028
［式中、
Qは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、所望によりアミノで置換されていてもよいアルキルオキシアルコキシ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであり;
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよりアルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法または使用。
【請求項１７】
PTP阻害剤が式
【化５】
2010511629.tif 000029
［式中、
Qは:
i) -Xであるか、または
ii) -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで;
Yは、酸素またはS(O)qであり、ここで、qは、0または1または2の整数であるか; または
Yは、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yは、シクロプロピルであるか、または
Yは、存在せず;
nおよびmは、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pは、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zは、存在せず;
Zは、-C(O)-O-であるか; または
Zは、-C(O)-であるか; または
Zは、-C(O)-NRα-アルキレン-または-C(O)-NRα-アルキレン-O-であり、ここで、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zは、-CO-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-、または-C(O)-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-O-であり、ここで、p'は、0または1の整数であり、n'およびm'は、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zは、-NRα'-C(O)-、または-NRα'-C(O)-O-であり、ここで、Rα'は、Hまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zは、-C(O)-NH-NH-C(O)-O-であるか; または
Zは、-S(O)2-、または-S(O)-であるか; または
Zは、-NRβ-S(O)2-であり、ここで、Rβは、H、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zは、-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-であるか; または
Zは、-NRγ-C(O)-NRγ'-であり; ここで、Rγ'は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、Rγは、H、低級アルキルであるか、またはRγ'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Rγ'およびXは、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか、または
Zは、-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-であり、ここで、Rτは、Hまたは低級アルキルであり、
Xは、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、-S(O)-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであり;
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで、Xがアリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、> 1または0であり、
Xが-O-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-S-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-CH2-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、Yが-O-であるか、もしくはYが-S-であるとき、n + m + p は、0ではなく、
ここで、Qは、-CH2-アリール、-S-アリールまたは-O-アリールではあり得ない、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法または使用。
【請求項１８】
さらに、個体にIGF1分子を投与することを含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
個体での生理的心肥大の促進用医薬の製造におけるIGF1およびPTP阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)、特に、PTP-1Bを阻害する化合物、および生理的心肥大におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
心不全は、心臓が十分に血液を送り出さず、その結果、血流の減少、静脈および肺での血液のバックアップ(鬱血)、ならびに心臓をさらに弱め得る他の変化を生じる障害である。
【０００３】
心不全は、あらゆる年齢の人々で、幼児(特に、心臓欠陥を患って生まれた幼児)においてさえ生じ得る。しかしながら、高齢者は、心筋に損傷を与える傷害をより患いやすく、加齢に関連した心臓の変化は、心臓のポンプを送り出す機能をより非効率にする傾向があるので、心不全は、高齢者の間でより一般的である。心不全は、約100人に１人で発症する。該障害は、人々が長寿になり、いくつかの国では、心臓疾患のための特定の危険因子(例えば、喫煙、高血圧、および高脂肪食)がより多くの人々に影響を与えているので、より一般的になってきている。
【０００４】
心不全は、心臓が停止したことを意味せず; それは、心臓が、作業量により必要とされる作業に対応できないことを意味する。しかしながら、この定義は、著しく単純化したものである。心不全は、極めて複雑であり、単純な定義では、その多くの原因、局面、形態、および結果を包含し得ない。
【０００５】
心臓に直接影響を与えるすべての障害は、心臓に間接的に影響を与えるいくつかの障害と同様に、心不全を生じ得る。いくつかの障害は、素早く心不全を生じ; 他の障害は、長年経った後でのみ心不全を生じる。いくつかの障害は、血液を送り出す心臓の能力を低下させる収縮機能障害を生じ、他の障害は、血液で膨らむ心臓の能力を低下させる拡張機能障害を生じる。いくつかの障害、例えば、高血圧および心臓弁膜障害は、両方の型の機能障害を生じ得る。
【０００６】
心不全の症状は、特に、原因が心臓発作であるとき、突然開始し得る。しかしながら、多くの人々では、症状は、数日から数ヶ月にわたって発症する。障害は、長期間、安定的であり得るが、しばしば、ゆっくりと、知らないうちに進行し得る。
【０００７】
心不全を患う人々は、身体的活動を行うと、彼らの筋肉が十分な血液を受けていないので、疲労および脱力感を感じる。高齢者では、心不全は、ときどき、漠然とした症状、例えば、眠気、混乱、および脱力感および疲労を引き起こす。
【０００８】
心不全は、筋細胞の長さの任意の増加(求心性細胞肥大)よりも、心筋細胞の幅の拡大と関連する状態である病的心肥大と呼ばれる明確な現象により特徴づけられ、それは、心室チャンバー容積の網状(net)増加を伴う心室壁および隔膜肥厚を生じる。
【０００９】
しかしながら、運動もしくは妊娠を介した極度の有酸素条件は、長期間、有効であると考えられている生理的な心臓成長の状態を誘導するので、心肥大のすべての形態が有害な訳ではない。この状態は、生理的心肥大と呼ばれ、筋細胞の幅の任意の増加(遠心性細胞肥大)よりも、心筋細胞のより大きな伸長と関連し、チャンバー容積の増加と一致した、心室壁および隔膜成長の均一なプロファイルを生じる。
【００１０】
行動的修飾(例えば、食事および運動)以外に、生理的心肥大を促進し、その結果、病的心肥大を処置するために、直接、心筋細胞に影響を与え得る医薬的介入は存在しない。
【００１１】
心肥大の参照のために、例えば、Heineke and Molkentin, Nat Rev Mol Cell Biol 7:589-598, 2006を参照のこと。
【発明の概要】
【００１２】
発明の要約
本発明は、PTP阻害剤が、ほ乳類、例えば、ヒト個体または患者で、生理的心肥大を促進するために、直接、心筋細胞生理機能を修飾するという発見に基づく。生理的心肥大の促進を介して、本発明の方法は、病的心肥大または心不全、心筋梗塞、もしくは心筋症、例えば、拡張型、家族性、もしくは虚血性心筋症のような病的心肥大により特徴づけられるあらゆる状態の処置または予防を含む。
【００１３】
したがって、本発明は、病的心肥大を有するか、またはそれが疑われる個体を同定し、個体の心筋細胞と生理的肥大を促進するのに十分な治療上有効量のPTP阻害剤を接触させることにより、個体の生理的心肥大を促進する方法を含む。本発明はまた、個体での生理的心肥大の促進用医薬の製造におけるPTP阻害剤の使用を含む。そのような個体は、心不全、拡張もしくは収縮機能障害、心筋梗塞、または拡張型、家族性、もしくは虚血性心筋症と診断され得る。
【００１４】
PTP阻害剤は、全身に(例えば、経口もしくは静脈内経路で)、または心臓に(例えば、直接注入によるか、または心筋に血液を供給する冠動脈へのカテーテルの使用により)直接投与し得る。
【００１５】
例えば、次の節に記載したすべての適当なPTP阻害剤は、生理的心肥大を促進するために使用し得る。インシュリン様増殖因子-1 (IGF1)が心筋に対する有益な効果を有することは、既知であるので、本発明の方法において、とりわけ、個体が低IGF1レベルを有する状況下で、IGF1をPTP阻害剤と共に共投与し得る。
【００１６】
すべての引用文献もしくは文書は、引用により本明細書の一部とする。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、生理的心肥大を促進することによる、病的心肥大、特に、心不全により特徴づけられる疾患の処置に関する。すべてのPTP阻害剤、例えば、米国特許および特許出願公開第7,115,624号; 第7,078,425号; 第7,022,730号; 第6,911,468号; および第2005/0090502号に記載された阻害剤を、本発明の方法で使用し得る。さらに、PTP、特に、PTP-1BおよびT細胞PTPの特異的阻害剤は、下記したとおり、化合物および本明細書の特定の化合物のカテゴリーを含み得る。
【００１８】
化学構造に関する定義
本発明の化合物を記載するために使用されるさまざまな用語の定義を下記する。これらの定義は、それらが、特定の例で、個々に、または大きな群の一部として限定されていなければ、それらが明細書を通して使用されるとき、該用語に適用する。一般に、アルキル基が構造の一部として示されるときは常に、所望により置換されていてもよいアルキルがまた、意図される。
【００１９】
したがって、“所望により置換されていてもよいアルキル”なる用語は、非置換であるか、または置換された、1から20個の炭素原子、好ましくは、1から8個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。典型的な非置換アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、下記の群の1またはそれ以上で置換されたアルキル基を含むが、これらに限定されない: ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシ(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む)など。
【００２０】
“低級アルキル”なる用語は、上記したとおり、1から7個、好ましくは、1から4個の炭素原子を有する上記アルキルのいずれかを意味する。
【００２１】
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２２】
“アルケニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子を有し、結合点で、炭素-炭素二重結合を含む、上記アルキル基のいずれかを意味する。2から8個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２３】
“アルキニル”なる用語は、少なくとも2個の炭素原子を有し、結合点で、炭素-炭素三重結合を含む、上記アルキル基のいずれかを意味する。2から8個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００２４】
“アルキレン”なる用語は、単結合で結合した1-6個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、-(CH2)x-(ここで、xは、1-6である)を意味し、それは、O、S、S(O)、S(O)2またはNR”から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、ここで、R”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであり得て; アルキレンはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
“シクロアルキル”なる用語は、所望により置換されていてもよい3から12個の炭素原子の単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基を意味し、その各々は、1個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどで置換されていてもよい。
【００２６】
典型的な単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
典型的な二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。
典型的な三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
【００２８】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル-O-を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル-C(O)-を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル-C(O)-O-を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、それぞれ、アルキル-NH-および(アルキル)2N-を意味する。
【００２９】
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル-C(O)-NH-を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル-S-を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル-NHC(S)-を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)3Si-を意味する。
【００３０】
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)3SiO-を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル-S(O)-を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル-S(O)2-を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル-O-C(O)-を意味する。
【００３１】
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル-O-C(O)O-を意味する。
“カルボキシカルボニル”なる用語は、HO-C(O)C(O)-を意味する。
【００３２】
“カルバモイル”なる用語は、H2NC(O)-、アルキル-NHC(O)-、(アルキル)2NC(O)-、アリール-NHC(O)-、アルキル(アリール)-NC(O)-、ヘテロアリール-NHC(O)-、アルキル(ヘテロアリール)-NC(O)-、アラルキル-NHC(O)-、アルキル(アラルキル)-NC(O)-などを意味する。
【００３３】
“スルファモイル”なる用語は、H2NS(O)2-、アルキル-NHS(O)2-、(アルキル)2NS(O)2-、アリール-NHS(O)2-、アルキル(アリール)-NS(O)2-、(アリール)2NS(O)2-、ヘテロアリール-NHS(O)2-、アラルキル-NHS(O)2-、ヘテロアラルキル-NHS(O)2-などを意味する。
【００３４】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル-S(O)2-NH-、アリール-S(O)2-NH-、アラルキル-S(O)2-NH-、ヘテロアリール-S(O)2-NH-、ヘテロアラルキル-S(O)2-NH-、アルキル-S(O)2-N(アルキル)-、アリール-S(O)2-N(アルキル)-、アラルキル-S(O)2-N(アルキル)-、ヘテロアリール-S(O)2-N(アルキル)-、ヘテロアラルキル-S(O)2-N(アルキル)-などを意味する。
【００３５】
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。
【００３６】
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル-S(O)2-O-、アリール-S(O)2-O-、アラルキル-S(O)2-O-、ヘテロアリール-S(O)2-O-、ヘテロアラルキル-S(O)2-O-などを意味する。
【００３７】
“所望により置換されていてもよいアミノ”なる用語は、所望により、置換基、例えば、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルボキシカルボニル、カルバモイル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルなどで置換されていてもよい、一級もしくは二級アミノ基を意味する。
【００３８】
“アリール”なる用語は、環部分に6から12個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、その各々は、所望により、1から5個の置換基、例えば、アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホネート、ヘテロシクリルなどで置換されていてもよい。
【００３９】
“単環式アリール”なる用語は、アリールに関して上記したとおり、所望により、置換されていてもよいフェニルを意味する。
【００４０】
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合したアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
【００４１】
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル-C(O)-を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル-S-を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合したアリール基を意味する。
【００４２】
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール S(O)2を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール-S-を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール-C(O)-を意味する。
【００４３】
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール-C(O)-NH-を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール-O-C(O)-を意味する。
【００４４】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換されていてもよい芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性環状基を意味し、例えば、少なくとも1個の炭素原子含有環で、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、4から7員単環式、7から12員二環式、または10から15員三環式環系である。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し得て、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により、酸化し得る。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合し得る。
【００４５】
典型的な単環式ヘテロ環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4 ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3 ジオキソランおよびテトラヒドロ 1,1 ジオキソチエニル、1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イルなどを含む。
【００４６】
典型的な二環式ヘテロ環式基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、ベンゾジアゼピニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3 c]ピリジニル、フロ[3,2 b]-ピリジニル]またはフロ[2,3 b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドル-2−イル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4 ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、フタラジニルなどを含む。
【００４７】
典型的な三環式ヘテロ環式基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００４８】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたヘテロ環式基を意味する:
(a) 所望により置換されていてもよいアルキル;
(b) ヒドロキシ(または保護化ヒドロキシ);
(c) ハロ;
(d) オキソ(すなわち、=O);
(e) 所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f) アルコキシ;
(g) シクロアルキル;
(h) カルボキシ;
(i) ヘテロシクロオキシ;
(j) アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル;
(k) メルカプト;
(l) ニトロ;
(m) シアノ;
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o) アルキルカルボニルオキシ;
(p) アリールカルボニルオキシ;
(q) アリールチオ;
(r) アリールオキシ;
(s) アルキルチオ;
(t) ホルミル;
(u) カルバモイル;
(v) アラルキル; および
(w) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
【００４９】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を示す。
【００５０】
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されていてもよい、芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式もしくは二環式アリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
【００５１】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール S(O)2を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール-C(O)-を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール-C(O)NH-を意味する。
【００５２】
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合するヘテロアリール基を意味する。
【００５３】
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル-C(O)-を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル-C(O)NH-を意味する。
【００５４】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。
【００５５】
“アシルオキシ”なる用語は、アルカノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヘテロアラルカノイルオキシなどを意味する。
【００５６】
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
【００５７】
“エステル化カルボキシ”なる用語は、所望により、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニルなどを意味する。
【００５８】
本発明において有用なすべての化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と共に形成された塩、すなわち、カチオン性塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス(ヒドロキシメチル)-メチルアンモニウム塩、ならびにアミノ酸を有する塩を意味する。
【００５９】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と共に形成される塩は、塩基性基、例えば、ピリジルが、構造の一部を構成するならば、可能である。
【００６０】
本明細書に記載した方法で本発明に有用な化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えば、アミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシ基は、所望により、調合有機化学で一般的である慣用的な保護基で保護される。保護化アミノ、チオール、カルボキシル、およびヒドロキシル基は、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望まない副反応が生じることなく、穏和な条件下で遊離アミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換され得る基である。
【００６１】
保護基を導入する目的は、望む化学変換を行うために使用される条件下で、反応コンポーネントとの望まない反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護される官能基(ヒドロキシル基、アミノ基など)の性質、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。これらの条件を満たす保護基は既知であり、それらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York (1973); およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc, New York (1999)に記載されている。
【００６２】
上記の反応は、標準的な方法にしたがって、好ましくは、例えば、試薬に対して不活性であり、その溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または該他の試薬および/または不活性雰囲気の存在下または非存在下、低温、室温または高温(好ましくは、使用される溶媒の沸点もしくはその近辺の温度で)で、および大気圧または超大気圧(super-atmospheric pressure)で行われる。
【００６３】
本発明はさらに、本工程のあらゆる変形を含み、そのすべての段階で得られる中間生成物が出発物質として使用され、残りの工程が行われるか、または出発物質が、反応条件下、インサイチュで形成されるか、または反応構成要素が、それらの塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される。
【００６４】
本発明に有用な化合物および中間体は、また、一般にそれ自体既知の方法にしたがい、互いに変換し得る。
【００６５】
出発物質および方法の選択に依存して、化合物は、考え得る異性体またはその混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(エナンチオマー、対掌体)、ラセミ体、またはその混合物の1つの形態であり得る。上記の考え得る異性体またはその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００６６】
生じたすべての異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオアイソマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離し得る。
【００６７】
すべての生じた最終生成物もしくは中間体のラセミ体は、既知の方法で、例えば、そのジアステレオアイソマー塩の分離により、光学対掌体に分割し得て、光学的に活性な酸もしくは塩基を取得し、光学的に活性な酸もしくは塩基性化合物を遊離させ得る。したがって、カルボン酸中間体は、例えば、D-もしくはL-(アルファ-メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)-塩の分別結晶により、光学対掌体に分割し得る。ラセミ体生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィーにより、分割し得る。
【００６８】
最後の、本発明において有用な化合物は、遊離形、その塩形(塩形成基が存在するとき)またはそのプロドラッグ誘導体で得られる。特に、1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン部分のNH-基は、薬学的に許容される塩基と共に、塩に変換され得る。塩は、慣用的な方法を用いて、有利には、エーテルもしくはアルコール溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、変換され得る。後者の溶媒から、塩は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルと共に沈殿し得る。生じた塩は、酸での処理により、遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００６９】
塩基性基を有する本発明に有用な化合物は、酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と共に、有機カルボン酸、例えば、非置換であるか、またはハロゲンにより置換された(C1-4)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシ-カルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸と共に、または有機スルホン酸、例えば、非置換であるか、または置換された(例えば、ハロゲンにより)、(C1-4)アルキル-スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸と共に、形成される。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と共に形成された塩である。
【００７０】
本発明のすべての化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、いくつかの化学的もしくは生理学的過程により、インビボで親化合物を遊離する該化合物の誘導体であり、例えば、生理学的pHまたは酵素作用を介してもたらされるプロドラッグは、親化合物に変換される。典型的なプロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールもしくはフェノールのS-アシルおよびO-アシル誘導体であり、ここで、アシルは、本明細書に記載したとおりの意味を有する。好ましくは、生理学的条件下で、加溶媒分解により親カルボン酸に変換され得る、薬学的に許容されるエステル誘導体であり、例えば、当分野で慣用的に使用される、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば、ω(アミノ、一もしくは二低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)-低級アルキルエステル、α-(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたは二低級アルキルアミノカルボニル)-低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【００７１】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩の形態での化合物の密接な関係の観点で、化合物をこの文脈で示すときはいつでも、プロドラッグ誘導体および相当する塩がまた、意図される(ただし、そのようなものが、その状況下で、考え得るか、もしくは適当な場合に限る)。
【００７２】
それらの塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
【００７３】
したがって、本発明に有用な薬理学的に活性な化合物は、その有効量を、経腸または非経腸適用のために適当な賦形剤または担体と結合させるか、または混合して含む、医薬組成物の製造において使用し得る。好ましくは、下記と共に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである:
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール; また、錠剤のために
c) 結合剤、例えば、マグネシウムケイ酸アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン; 所望により、
d) 崩壊剤、例えば、デンプン、アガー、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物; および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤。注射用組成物は、好ましくは、水性等張溶液もしくは懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。
【００７４】
該組成物は、滅菌されていてもよく、および/またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を制御するための塩および/またはバッファーを含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上有用な物質を含み得る。該組成物は、慣用的な混合、造粒もしくは被覆法、それぞれにしたがって製造され、有効成分の約0.1-75%、好ましくは、約1-50%を含む。
【００７５】
経皮適用のための適当な製剤は、治療上有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴としては、経皮デバイスは、裏打材(backing member)、所望により、担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、延長された期間にわたり、制御された、前もって決定された速度で、宿主の皮膚に本発明の化合物を送達する速度制御障壁、および該デバイスの皮膚への固定を確実にする手段を含むバンデージの形態である。
【００７６】
本発明に有用な医薬組成物は、上記した治療上有効量の化合物を、単独で、または他の治療剤と共に、例えば、当分野で報告されたとおり、各々が有効な治療用量で含み得る。PTP阻害剤と共に投与し得る1つのそのような化合物は、製剤化され、または安定化されたヒトインシュリン様増殖因子1またはIGF1である(例えば、Insmed Incにより開発されたIPLEX(商標)または米国特許第2006/0166328号に記載されたもの)。
【００７７】
コード番号、一般名または商標名により同定された治療剤の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の実地版(actual edition)またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から取得し得る。その相当する内容は、引用により本明細書の一部とする。
【００７８】
明細書および特許請求の範囲を通して用いた“処置”なる用語は、関連分野で既知のすべての処置の異なる形態もしくは様式を包含し、特に、予防的、治癒的、進行の遅延および緩和処置を含む。
【００７９】
上記で引用した特性は、有利なほ乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した器官、組織およびその調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、溶液、例えば、好ましくは、水性溶液の形態でインビトロで、および経腸的、非経腸的、有利には、静脈内、例えば、懸濁液または水性溶液としてインビボで、適用し得る。インビトロでの用量は、約10-3から10-10モル濃度の範囲内にあり得る。インビボでの治療上有効量は、投与経路に依存して、約1から500 mg/kg、好ましくは、約5から100 mg/kgの範囲内にあり得る。
【００８０】
本発明による化合物の活性は、下記の方法で、または当分野で記載された下記の方法で(例えば、Peters G. et al. J. Biol. Chem, 2000, 275, 18201-09)、評価し得る。
【００８１】
例えば、インビトロでのPTP-1B阻害剤活性を、下記のとおり決定し得る:
【００８２】
さまざまな薬剤の存在下で、ヒトPTP-1B (hPTP-1B)活性の評価を、96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットを用いて、ホスホペプチド基質から遊離された無機リン酸の量を測定することにより決定する。アッセイ(100 μL)は、大気温度で、50 mM TRIS (pH 7.5)、50 mM NaCl、3 mM DTTを含むアッセイバッファーで行う。アッセイは、典型的には、0.4% ジメチルスルホキシド (DMSO)の存在下で行う。しかしながら、10%高い濃度を、特定の難溶性化合物で使用する。典型的な反応は、アッセイバッファー、3 nmolesの合成ホスホペプチド基質(GNGDpYMPMSPKS)、および試験化合物を含むウェルへの0.4 pmolesのhPTP-1B (アミノ酸1-411)の添加により開始する。10分後、180 μLのマラカイトグリーン試薬(0.88 mM マラカイトグリーン、8.2 mM モリブデン酸アンモニウム、水性 1 N HCl、および0.01% Triton X-100)を、反応を終結させるために加える。無機リン酸、酵素反応の生成物を、マラカイト試薬との複合体から生じる緑色として、15分後に定量し、Molecular Devices (Sunnyvale, CA) スペクトルMAX Plus 分光光度計を用いて、A620として決定する。試験化合物を、100 % DMSO (Sigma, D-8779)に溶解し、DMSOで希釈する。活性は、非阻害hPTP-1B[1-411]の活性−酸不活性化hPTP-1B[1-411]試験管の活性で生じる光吸度の正味変化として定義される。
【００８３】
hPTP-1B[1-411]を、ヒト海馬cDNAライブラリー(Clonetech)からPCRでクローン化し、Nco1制限サイトで、pET 19-bベクター(Novagen)に挿入する。大腸菌株BL21 (DE3)を、このクローンで形質転換し、20% グリセロール中、-80℃で、ストック培養として貯蔵する。酵素産生のために、ストック培養を、LB/Ampでインキュベートし、37℃で増殖させる。PTP-1Bの発現は、培養がOD600 = 0.6に到達した後、1mM IPTGでの誘導により開始する。4時間後、細菌ペレットを遠心分離により収集する。細胞を、70mL 溶解バッファー(50mM Tris、100 mM NaCl、5mM DTT、0.1% Triton X-100、pH7.6)で再懸濁し、30分間、氷上でインキュベートし、次いで、超音波処理する(全出力で、4 X 10秒粉砕)。ライセートを、100,000 x gで60分間、遠心分離し、上清を、バッファー交換し、直線NaCl勾配溶離を用いて、陽イオン交換POROS 20SPカラム、その後、陰イオン交換Source 30Q (Pharmacia)カラムで精製する。酵素をプールし、1mg/mLに調整し、-80℃で凍結する。
【００８４】
あるいは、さまざまな薬剤の存在下、ヒトPTP-1B活性の評価を、既知の競合基質の加水分解産物を測定することにより、決定し得る。例えば、基質パラ-ニトロフェニルホスフェート(pNPP)の切断は、黄色着色パラ-ニトロフェノール(pNP)の遊離を生じ、それは、分光光度計を用いて、リアルタイムでモニターし得る。同様に、蛍光性基質6,8-ジフルオロ-4-メチルウンヴェリフェリルホスフェートアンモニウム塩(DiFMUP)の加水分解は、蛍光性DiFMUの遊離を生じ、その後、容易に、蛍光リーダーを用いた連続モードが続き得る(Anal. Biochem. 273, 41, 1999; Anal. Biochem. 338, 32, 2005)。
【００８５】
pNPP アッセイ
化合物を、バッファー(50 mM Hepes、pH 7.0、50 mM KCl、1 mM EDTA、3 mM DTT、0.05% NP-40)中、1 nM 組み換えヒトPTP-1B[1-298]またはPTP-1B[1-322]と共に、室温で5分間、インキュベートする。反応は、pNPP (2 mM 最終濃度)の添加により開始し、室温で120分間、行う。反応を、5 N NaOHでクエンチする。405 nmでの吸光度を、任意の標準的な384ウェルプレートリーダーを用いて測定する。
【００８６】
DiFMUP アッセイ
化合物を、バッファー(50 mM Hepes、pH 7.0、50 mM KCl、1 mM EDTA、3 mM DTT、0.05% NP-40 (または0.001% BSA)中、1 nM 組み換えヒトPTP-1B[1-298]またはPTP-1B[1-322]と共に、室温で5分間、インキュベートする。反応は、DiFMUP (6 μM 最終濃度)の添加により開始し、355 nm励起および460 nm発光波長で、蛍光プレートリーダー上、動力学的に行う。15分間の反応率を、阻害を計算するために使用する。
【００８７】
PTP-1B[1-298]を、pET19bベクター(Novagen)を用いて、構築されたプラスミドを含む大腸菌BL21(DE3)で発現させる。細菌を、“On Demand” Fed-batch法を用いて、最少培地で増殖させる。典型的には、5.5リットル発酵を、Fed-batch様式で開始し、37℃で一晩放置して、増殖させる。光学密度は、20-24 OD600の間で変わり、培養物を、IPTGと共に、0.5 mMの最終濃度で、30℃でインキュベートする。細菌細胞を8時間後に集め、200-350 gm(湿重量)を産生する。細胞をペレットとして凍結し、使用まで-80℃で貯蔵する。すべての工程は、指示がなければ、4℃で行う。細胞(〜15 g)を、37℃で、素早く融解し、50 mM トリス-HCl、150 mM NaCl、5 mM DTT、pH 8.0を含む、50 mLの溶解バッファー(一錠の完全(EDTAフリー)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)、100 μM PMSFおよび100 μg/mL DNase Iを含む)に再懸濁する。細胞を、Virsonic 60 (Virtus)を用いて、超音波処理(4 x 10秒粉砕、全出力)により溶解させる。ペレットを、35,000 x gで集め、Polytronを用いて、25 mLの溶解バッファーに再懸濁し、上記したとおり、収集する。2回の上清を合わせて、100,000 x gで30分間、遠心分離する。可溶性ライセートを、この段階で、-80℃で貯蔵するか、またはさらなる精製のために使用し得る。10 kD MWCO膜を用いたダイアフィルトレーション(Diafiltration)を、陽イオン交換クロマトグラフィーの前に、タンパク質をバッファー交換し、NaCl濃度を減らすために使用する。ダイアフィルトレーションバッファーは、50 mM MES、75 mM NaCl、5 mM DTT、pH 6.5を含んでいた。次いで、可溶性上清を、陽イオン交換クロマトグラフィーバッファー(50 mM MESおよび75 mM NaCl、pH 6.5)で平衡化したPOROS 20 SP (1 x 10 cm)カラムに、20 mL/分の速度で載せる。分析カラム(4.6 x 100 mm)は、流速を10 mL/分まで減らすこと以外は、同様の方法で行う。タンパク質を、直線塩勾配(25 CVで、75-500 mM NaCl)を用いて、カラムから溶出する。PTP-1B[1-298]を含むフラクションを同定し、SDS-PAGE解析に基づいてプールする。最終精製は、Sephacryl S-100 HR (Pharmacia)を用いて行う。カラム(2.6 x 35 cm)を、50 mM HEPES、100 mM NaCl、3 mM DTT、pH 7.5で平衡化し、2 mL/分の流速で行う。最終タンパク質をプールし、MWCO 10,000と共にUltrafree-15 concentrator (Millipore)を用いて、〜5 mg/mLまで濃縮する。濃縮したタンパク質を、使用まで、-80℃で貯蔵する。
【００８８】
酵素の活性部位への競合的結合は、下記のとおり決定し得る:
リガンド結合は、加えた化合物(1-2 mM)の存在下および非存在下、250 μLの0.15 mM PTP-1B[1-298]での1H-15N HSQC スペクトルを得ることにより検出する。結合は、15N-標識タンパク質への化合物の添加に関する二次元HSQCスペクトルで、15N-または1H-アミド化学遷移変化の観察により決定する。15Nスペクトル編集のために、リガンドからのシグナルは観察されず、タンパク質のみ、シグナルが観察される。したがって、結合は、高い化合物濃度で検出できる。既知の活性部位結合剤で見られる変化と同様の化学遷移変化のパターンを生じた化合物は、ポジティブであると考えられる。
【００８９】
すべてのタンパク質を、pET19bベクター(Novagen)を用いて構築されたプラスミドを含む大腸菌BL21 (DE3)で発現させる。一様に、15N-標識化PTP-1B1-298は、15N-標識化塩化アンモニウムを含む最少培地上で、細菌の増殖により産生される。すべての精製工程は、4℃で行う。細胞(〜15 g)を、37℃で、素早く融解し、50 mM トリス-HCl、150 mM NaCl、5 mM DTT、pH 8.0を含む、50 mLの溶解バッファー(一錠の完全(EDTAフリー)プロテアーゼカクテル(Boehringer Mannheim)、100 μM PMSFおよび100 μg/mL DNase Iを含む)に再懸濁する。細胞を、超音波処理により溶解させる。ペレットを、35,000 x gで集め、Polytronを用いて、25 mLの溶解バッファーに再懸濁し、上記のとおり集める。2回の上清を合わせて、100,000 x gで30分間、遠心分離する。10 kD MWCO膜を用いたダイアフィルトレーションを、陽イオン交換クロマトグラフィーの前に、タンパク質をバッファー交換し、NaCl濃度を減らすために使用する。ダイアフィルトレーションバッファーは、50 mM MES、75 mM NaCl、5 mM DTT、pH 6.5を含んでいた。次いで、可溶性上清を、陽イオン交換クロマトグラフィーバッファー(50 mM MESおよび75 mM NaCl、pH 6.5)で平衡化したPOROS 20 SP (1 x 10 cm)カラムに、20 mL/分の速度で載せる。タンパク質を、直線塩勾配(25 CVで、75-500 mM NaCl)を用いて、カラムから溶出する。PTP-1B'を含むフラクションを同定し、SDS-PAGE解析に基づいてプールする。PTP-1B1-298を、さらに、POROS 20 HQ (1 x 10 cm)カラムを用いた、陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。陽イオン交換クロマトグラフィーからのプールを濃縮し、75 mM NaClおよび5 mM DTTを含む50 mM トリス-HCl、pH 7.5で、バッファー交換する。タンパク質を、20 mL/分で、カラムに載せ、直線NaCl勾配(25 CVで、75-500 mM)を用いて、溶出する。最終精製は、Sephacryl S-100 HR (Pharmacia)を用いて行う(50 mM HEPES、100 mM NaCl、3 mM DTT、pH 7.5)。NMRサンプルは、NaCl (50 mM)、DL-1、4-ジチオスレイトール-d10 (5mM)およびアジ化ナトリウム(0.02%)を含む、10%D2O/90%H2O ビス-トリス-d19バッファー(50 mM、pH = 6.5)溶液中、一様な15N-標識化PTP-1B1-298(0.15 mM)および阻害剤(1-2 mM)からなる。
【００９０】
1H-15N HSQC NMRスペクトルは、Bruker DRX500またはDMX600 NMR分光計を用いて、20℃で記録する。すべてのNMR実験で、パルスフィールド勾配を、溶媒シグナルの抑制を提供するために適用する。間接的に検出される次元(dimensions)でのクワドラチャ検波は、States-TPPI法を用いることにより達成される。データは、Silicon Graphicsコンピューターで、Brukerソフトウェアを用いて加工し、NMRCompassソフトウェア(MSI)を用いて解析する。
【００９１】
心筋細胞における阻害活性を測定するための分析手法
PTP阻害剤が、生理的心肥大を促進するために(または、同様に、病的心肥大を処置するために)有用であるか否かを決定するために、下記のインビトロおよび動物モデルアッセイを使用し得る。
【００９２】
組織培養
新生児ラット心室筋細胞  特定のPTP阻害剤が、異常な細胞肥大を促進する心筋細胞に、直接作用するか否かを決定するために、細胞培養系を必要とする。新生児ラット心室筋細胞(NVRM)の培養は、しばしば、この目的のために役立ち、当分野で既知である。
【００９３】
新生児心室筋細胞は、2から3日齢のWistarラットもしくは他のラット、例えば、Sprague-Dawleyの新生児から調製し得る(Charles River Laboratoreis, USAおよび他の業者から入手可能である)。ラットに麻酔をかけ、70% (v/v)アルコールに浸して殺す。心室を除去し、ハンクス溶液で3回洗浄し、次いで、細分化し、0.25% (w/v)トリプシナーゼで、37℃で10分間、インキュベートする。10% (v/v)ウシ胎児血清を含む等量のRPMI-1640の添加を、消化を終結させるために使用する。上清を捨てる。次いで、細胞を、新鮮な0.25%トリプシナーゼで、37℃で20分間、インキュベートし、上清を集める。後者の消化工程は、非筋細胞を除去するために、4回繰り返し得る。上清の細胞を、室温で10分間、200gで、bench-top遠心分離機を用いた遠心分離で単離する。細胞を、RPMI-1640に再懸濁し、5% (v/v) CO2を含む湿潤雰囲気中、37℃でインキュベートする。スクリーニングアッセイを促進するために、しばしば、培養物を、96ウェルマイクロタイタープレートに入れる。
【００９４】
心筋細胞培養の純度をさらに確認し、異なる化合物または添加物を各培養に加えた経時変化の間の心筋細胞形を評価するために、免疫共焦点蛍光を使用し、心筋細胞をよりよく視覚化し得る。心筋細胞を、予め冷やしたメタノールで固定し、透過処理する(-20℃、15分)。PBSで洗浄後、細胞を、1% BSAを含むPBS中、1:200 モノクローナル抗α-アクチニン(Sigma)でインキュベートする(室温、1時間)。PBSで洗浄した細胞を、次いで、1:400のAlexa Fluor(登録商標) 488で標識したヤギ抗マウスIgG (H+L) (Molecular Probes)でインキュベートし(室温、30分)、共焦点顕微鏡で観察する。典型的には、NRVM単離の96時間後、98%以上の細胞は、α-アクチニン陽性であり、培養物中の筋細胞の優勢を確認する。
【００９５】
上記したNRVM培養物に関して、血清飢餓の約24時間後、培養物に試薬、例えば、ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)を加えることにより、求心性細胞肥大(病的心肥大の代理として)を誘導することができる。求心性細胞肥大の他の誘導因子は、プロスタグランジンF2a、フェニルエフリン、および甲状腺ホルモンT3 (トリヨードサイロニン)を含む。NRVM培養にこの望まない状態を誘導して、さまざまな化合物、例えば、推定されるPTP阻害剤を、例えば、上記の免疫蛍光顕微鏡を用いて、心筋細胞形態の変化を評価するために加え得る。
【００９６】
ANF分泌。形態読み出し以外に、上記のNRVM培養は、病的心肥大のための感受性マーカータンパク質が、心筋細胞から細胞培養培地に分泌されるか否かを評価するために使用し得る。
【００９７】
心房性ナトリウム利尿因子(ANF)は、病的心肥大の感受性マーカーである。それは、126アミノ酸長であり、28個のアミノ酸C末端活性ペプチド(ANP)を産生するために、切断される。正常な生理学的条件下では、それは心房で発現するが、心不全のような心臓疾患状態では、それはまた、心室で強く発現する。心筋細胞培養で産生されるANFの量は、心筋細胞培養での病的心肥大の程度と相関する。
【００９８】
競合-ELISAは、処理および未処理心筋細胞由来の上清中の、ANFの濃度を測定するために使用される。抗ラットANF抗体を、上清中の内在性ANFに結合させるために使用し、次いで、タンパク質G被覆プレートを、抗体を捕捉し、正確に配向するために使用する。ビオチン化ANFを、内在性ANFとの競合のために加える。ストレプトアビジン-HRPを、結合したANF上のビオチン残基に結合させ、色変化を生じさせる(450nmで行う)。標準曲線を用いて、ng/ml ANFを、吸収曲線から計算し、用量応答曲線を決定する。上記したとおり、PMAのような化合物は、これらの培養物中にANFの分泌を誘導し得る。さらに、白血病阻止因子(LIF)はまた、心筋細胞からのANF分泌を誘導し得る。
【００９９】
心筋細胞のANF分泌は、PTP阻害剤が本発明の方法において有用であるか否かを決定し得る。LIFを含むNRVMのコントロール培養が、上清で高いANFレベルを示し、一方で、LIFおよびPTP阻害剤を含む培養が、より低いレベルのANFを含むとき、その結果は、PTP阻害剤が本発明の方法において有用であり得ることを示す。
【０１００】
市販のELISAキットは、ANFの存在に関してサンプルを試験するために利用可能である。例えば、Bachem (King of Prussia, PA, USA)により販売されているEIA Kit S-1132 (King of Prussia, PA, USA)を参照のこと。
【０１０１】
心筋細胞細胞毒性。心筋細胞の細胞毒性は、上清中のアデニル酸キナーゼ活性を評価することを通して、間接的に測定し得る。心筋細胞の細胞膜が破裂すると、この酵素は、構成要素の間に放出される。上清で測定されたアデニル酸キナーゼ酵素活性の量は、心筋細胞の細胞毒性の量と相関している。上清で、他のPTP阻害剤と比較して、低いアデニル酸キナーゼ活性を生じるPTP阻害剤は、インビボ投与もしくは試験のための望ましい化合物であることを証明する。
【０１０２】
アデニル酸キナーゼ活性の検出に基づく市販の細胞毒性アッセイキットが、利用可能である。例えば、Cambrex (USA)により販売されているToxiLight Bioassay Kit LT07-117 (USA)を参照のこと。
【０１０３】
病的心肥大の動物モデルにおけるインビボ試験
遺伝学的および非遺伝学的モデルを含む病的心肥大により特徴づけられるさまざまな小動物モデルが、当業者に利用可能である。さらに、非遺伝学的動物モデルを作製する方法は、1つの動物モデルで疾患状態を組合わせるために、病的心肥大を示す心不全の既存の動物モデルに、または関連する障害、例えば、糖尿病もしくは肥満の既存の動物モデルに適用し得る。そのような動物モデルの参照に関しては、Wang et al., J Pharmcol Toxicol Methods 50:163-174, 2004を参照のこと。下記のモデルの各々で、当業者が利用できるすべてのモデルに関して、候補PTP阻害剤を動物に投与し得て、そのデータを、PTP阻害剤が、コントロールと比較して生理的心肥大を促進するか否かを決定するために解析する。そのような実験の特定の詳細は、当業者に既知である。
【０１０４】
非遺伝学的動物モデル
心筋梗塞  冠動脈閉塞モデルは、特に、心不全および病的心肥大に関連する。そのようなモデルは、マウスで作製されている(例えば、Bayat et al., Bas Res Cardiol 97:206-213, 2002を参照のこと)。冠動脈閉塞を行うために、心臓を開胸により露出させ、左冠動脈を、立体顕微鏡下、主要分岐の近位の8-0縫合で、不可逆的に結紮する。胸を閉じた後、動物を、外科手術から回復させる。回復期間の間、2週間を超えて生存したマウスは、徐々に、心不全および病的心肥大を発症する。このモデルでの梗塞サイズは、10%から45%の範囲でかなり変わり、その結果、心不全発症のための変えられた時間的経過を生じる。左心室に30%以上の大きな梗塞を患うマウスは、通常、左心室拡大、病的心肥大、低下した収縮機能、および低下した運動の持続時間を有する典型的な心不全の特徴を示す。これらのマウスで、病的心肥大および心不全のための分子マーカー、例えば、心筋中の脳性ナトリウム利尿ペプチドおよび心房性ナトリウム利尿因子(ANF)のmRNA量に顕著な増加が見られる。しかしながら、これらの変化は、より小さい梗塞を患うマウスで最小である。年齢はまた、冠状動脈結紮マウスで、心不全発症の時間経過に影響を与える。2ヶ月齢のC57BL/6Nマウスは、不可逆的冠状動脈結紮後、大きな梗塞にもかかわらず、心不全の兆候なしに、冠動脈閉塞に十分に耐用であるが、14ヶ月齢のマウスは、8週間以上生存した動物の約36%のみで心不全を発症する。
【０１０５】
心臓圧負荷  大動脈縮窄(TAC)を、機械的に心臓圧負荷を誘導するために使用した。TACは、伝統的な開胸術によるか(例えば、Espositoet al., Circul 105:85-92, 2002を参照のこと)、または近位胸骨での小切開を介した最小限の侵襲的大動脈結紮により(Hu et al., Am J Physiol Heart Circul Physiol 285:H1261-H1269, 2003)、誘導する。簡潔には、右腕頭および左総頸動脈間の横大動脈を切開し、狭窄を、大動脈の周囲の結紮(tyinga)ナイロン縫合糸および鈍化27ゲージ針により導入し、次いで、それを素早く除去する。あるいは、隔膜および腎臓動脈間の腹部大動脈を、圧負荷を誘導するために使用し得る。横もしくは腹部大動脈狭窄を用いて、心臓を、即座の圧負荷でチャレンジし、病的心肥大を数日以内に発症させる。一般には、肥大の程度および心不全の進行の可能性は、狭窄が心臓に近いほど、増加する。大動脈狭窄後、交感神経系の高められた活性と共に、心筋収縮能の最初の増加が見られるが、大動脈狭窄の8週間後、進行した左心室拡張が明らかになる。上記したとおり、さまざまな遺伝学的モデルにおける圧負荷の適用は、異なる、もしくは組合わせた疾患内容で、候補PTP阻害剤の効果に関する貴重な情報を生む。
【０１０６】
心臓容積負荷  大動静脈シャントにより誘導される顕性心不全モデルは、マウスで報告されている(Scheuermann-Freestone et al., Eur J Heart Failure 3:535-543, 2001)。簡潔には、腹部正中切開を介して、大静脈および腹部大動脈を、腎臓動脈を超えて、周囲の組織を含まないで切開する。腎臓動脈に近位の大動脈を、一時的に遮断後、外径が0.6 mmの縫合針を、腎臓動脈より遠位の大動脈を穿刺するために使用する。次いで、両方の血管を結合させるために、隣接した大静脈に縫合針を通す(advanced)。その後、縫合針を抜き、大動脈穿刺部分を、1滴のシアノアクリレート接着剤で覆う。クランプを除去後、大動脈大静脈シャントの開存性は、大静脈での静脈および動脈血の膨張および混合により、視覚的に立証される。シャント誘導の4週間後、かなりの病的心肥大を、欠陥のある左室収縮能と共に発症し、拡張終期圧を増加させる。このモデルは、開胸の必要性なしに心不全を誘導する、相対的に単純で急速な方法を提供する。心臓圧負荷モデルと同様に、さまざまな遺伝子操作マウスでの容積負荷の適用は、異なる、もしくは組合わせた疾患内容で、候補PTP阻害剤の効果に関する貴重な情報を産生し得る。
【０１０７】
遺伝学的動物モデル
遺伝子ノックアウトまたは過剰発現により作製された多くの病的心肥大および心不全モデルが、遺伝学的改変マウスで報告されている。これらのモデルに関与する主要な遺伝子は、一般に、細胞骨格もしくはサルコメアタンパク質に関するもの、神経液性受容体に関するもの、細胞シグナル伝達に関するもの、カルシウム(Ca2+)制御タンパク質に関するもの、および細胞外マトリックス(ECM)タンパク質に関するものに分類され得る。さらに、特定の動物モデルは、その性質が必ずしも十分には理解されていない、病的心肥大または病的心肥大を引き起こす疾患を患いやすい体質を生じる多くの遺伝学的欠損を含み得る。簡潔に、いくつかの型のモデルのみを下記する。
【０１０８】
細胞骨格およびサルコメアタンパク質に基づく遺伝学的モデル  細胞骨格タンパク質は、細胞構築および心臓メカノトランスダクションの維持において重要な役割を果たす。細胞骨格筋肉LIMタンパク質(MLP)のノックアウトは、重篤な心臓拡張、病的心肥大および線維症、低下した心臓パフォーマンス、ならびにβ-アゴニスト刺激に対する鈍化した応答、ヒト心筋症および心不全の典型的な特徴を生じる(Arber et al., Cell 88:393-403, 1997)。これらのノックアウトマウスは、正常な寿命近くまで生きるので、このモデルは、心臓機能および再構築に関するPTP阻害剤効果の長期間観察のために適当である。該モデルの持続性はまた、生理的心肥大の促進により、病的心肥大または関連疾患の予防を評価するための有用性を示す。サルコメアタンパク質は、筋細胞の収縮装置の重要な構成要素である。サルコメアタンパク質の多くの突然変異は、常染色体優性遺伝性疾患である家族性肥大型心筋症(FHC)に関連していることが既知である。FHCの表現型は、β-ミオシン重鎖(β-MHC)、トロポニンT、およびミオシン結合タンパク質Cを含むさまざまなサルコメアタンパク質をコードする突然変異遺伝子を発現するトランスジェニックマウスで報告されている。アクチン、β-MHC、およびトロポニンTを含むいくつかの心臓サルコメアタンパク質の突然変異は、また、遺伝性拡張型心筋症の原因として同定され、したがって、細胞骨格またはサルコメアタンパク質に基づくさらなるトランスジェニックモデルの基礎となり得る。
【０１０９】
Dahl-食塩感受性(SS)ラット  高塩の食事を与えると、Dahl-SSラットは、高血圧および、その結果として、非代償性圧負荷病的心肥大を発症する。Dahl-SSラットは、心不全のための薬理学的処置の効果を評価するために使用される、十分に記載された動物モデルである。結果として、このモデルは、特に、生理的心肥大の促進を評価する候補PTP阻害剤のスクリーニングのために有用である。疾患状態を誘導するために、ラットに、塩が豊富な食餌を与え、そこでは、NaClの割合は、Dahl-SSラットで、心臓病因に関するその既知の効果に基づいて選択される(もともと、Kong et al., Physiol Genomics 21:34-42, 2005に記載されている)。塩は、例えば、吊下げ食料ホッパー(suspended food hopper)に直接加えることにより、日々添加し得て、日々の食料と、注意深く混合する。この方法で、塩の重量は、重量で他の栄養素で希釈されず、ナトリウム摂取は、実験群間で等しく行われ得る。ラットは、一般に、12時間明:12時間暗条件で飼育され、水は、随意に与えられる。このモデルを用いた実験設定に関するさらなる詳細のために、例えば、Seymour et al., J Mol Cell Cardiol 41:661-668, 2006を参照のこと。
【０１１０】
自然発症高血圧性心不全(SHHF)  高血圧誘導性心不全および病的心肥大の相対的に新しい遺伝学的モデルである自然発症高血圧性心不全(SHHF/Mcc-facp)ラットは、現在、市販で利用可能である(Genetic Models, Inc., Indianapolis, IN, USA)。このモデルは、自然発症高血圧ラット(SHR)とKoletsky肥満ラットの交雑に由来し、次いで、SHRに育てられる。これらのラットは、早期発症型高血圧を示し、すべての動物が、心不全および病的心肥大を発症する。心不全でありながら、SHHFラットは、高血圧、心筋症、および心不全を患う患者で報告された変化と同等の多くの症状および生化学的変化を示す。異なる年齢でのSHHF動物の評価は、異なる年齢でPTP阻害剤治療を試験することを促進し得る。SHHFモデルの使用は、例えば、Anderson et al., Hyperten 33:402-407, 1999での実験デザインにより証明される。
【０１１１】
ズッカー糖尿病肥満ラット  ズッカー糖尿病肥満ラット(ZDF)雄ラットは、一般に使用される2型糖尿病の遺伝学的モデルであり、厳密には、病的心肥大に関する疾患モデルではない。しかしながら、心不全および病的心肥大は、しばしば、糖尿病患者で生じるので、ZDFラットは、上記した、または当業者に既知の非遺伝学的モデルのいずれかと組合わせ得る。例えば、上記の心臓圧負荷モデルを作製するための手順は、ZDFラットで行い得て、それにより、糖尿病バックグラウンドを有した病的心肥大を示す動物モデルを作製する。ZDFラットは、レプチン受容体の細胞外ドメインにおける、ミスセンス突然変異から生じる常染色体劣性fa遺伝子の発現により、肥満を発症する。ZDFラットは、肥満、高血糖症、高インスリン血症、インスリン耐性および脂質異常症により特徴づけられる(Peterson et al., ILAR News 32:16-19, 1990)。対照的に、ヘテロ接合fa/+動物は、限定的であり、機能的なレプチン受容体、ならびに正常なグルコース、インスリンおよび脂質プロファイルを有する。雌のZDFラットは、雄のZDFラットと同程度の肥満の程度およびインスリン耐性のレベルを有するが、それらは、糖尿病誘発食を投与されると、高血糖症のみ発症する(Corsetti et al., Atherosclerosis 148:231-241, 2000)。糖尿病誘発食の例は、C13004 (5% マルトデキストリンおよび12% タンパク質、48% 脂質、40% 炭水化物を含む30% Merric 7-60を含むPurina 5015)であり、Research Diets (New Brunswick, NJ)から市販で入手可能である。ZDFラットのために設定されたサンプル実験に関するさらなる詳細のために、Schrijvers et al., Nephrol dial Transplant 21:324-329, 2006を参照のこと。
【０１１２】
db/dbマウス  ZDFラットに関して記載したとおり、この糖尿病および肥満モデルは、例えば、心臓圧負荷モデルにより、病的心肥大のためのバックグラウンドとして使用し得る。レプチン受容体欠損db/dbマウスは、2型糖尿病の十分に確立されたモデルである。単離した拍動心臓設定(working heart setup) (11 mM グルコース、0.7 mM FA、インスリンなし)で、これらのマウスの心臓は、TACのようなさらなる損傷なしに、左心室(LV)末端拡張期圧の増加を伴う低下した心臓機械的パフォーマンス、低下したLV誘発圧(developed pressure)、および心臓アウトプットおよび心臓出力の減少を生じる(Belke et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 279:E1104-1113, 2000)。db/dbマウスのために設定されたサンプル実験に関するさらなる詳細のために、Van den Bergh et al., Eur J Heart Failure 8:777-783, 2006を参照のこと。
【０１１３】
これらの動物モデルのすべては、いったん確立されると、本発明の方法において有用な、下記の分子を含むPTP阻害剤を試験するためのインビボ系を提供する。例えば、心臓疾患の確立後、阻害剤を、化合物の物理的特性に依存して、特定の期間、経口もしくは非経腸で、動物に与えることができ、その間またはその後に、さまざまな生化学的および生理学的マーカーを評価し得る。例えば、下記したとおり、ヒトでの心不全の診断を参照のこと。サンプル非侵襲性画像技術、例えば、心エコー検査法または核磁気共鳴画像法は、とりわけ、これらの動物モデルの疾患過程をモニタリングするために有用である。
【０１１４】
ヒトと異なり、これらの動物モデルの利点は、実験の最後に、動物を殺し、心臓組織を、組織学のために回収し得ることである。標準的な組織学的染色技術を用いて、当業者は、PTP阻害剤処理および未処理動物で示された、病的もしくは生理的肥大の程度を決定することができる。
【０１１５】
心不全および病的心肥大の診断
医師は、通常、症状のみに基づいて、心不全、およびその結果としての病的心肥大を疑う。診断は、弱い、しばしば速い脈、血圧低下、異常な心臓音および肺への液体蓄積(両方とも、聴診器を介して聞こえる)、肥大した心臓、膨らんだ頸静脈、肥大した肝臓、および腹部または脚の膨張を含む物理試験の結果により支持される。胸部X腺は、肥大した心臓および肺への液体蓄積を示す。
【０１１６】
心臓機能を評価する手順は、通常、行われる。心電図記録法(ECG)は、心臓リズムが正常であるか否か、心室の壁が分厚いか否か、およびヒトが心臓発作を有しているか否かを決定するために、ほぼ常に行われる。
【０１１７】
心臓の画像を産生するために音波を使用する心エコー検査は、心臓のポンプ能力および心臓弁の機能を含む心臓機能を評価するための最善の手順の1つである。それは、心臓壁が分厚いか否か、弁が正常に機能しているか否か、収縮が正常であるか否か、および心臓のどの領域が異常な収縮を示すのかを示し得る。心エコー検査は、医師が心臓壁の壁厚および拍出率を見積もることを可能にすることによって、心不全が収縮または拡張機能障害によるか否かを決定するのを補助し得る。心臓機能の重要な測定である駆出率は、各拍動で心臓から送り出される血液の割合である。正常な左心室は、その中の約60%の血液を送り出す。駆出率が低いと、収縮機能異常の可能性があり; それが正常もしくは高いと、拡張機能障害の可能性がある。
【０１１８】
他の手順、例えば、放射性核種イメージングおよび血管造影法を伴う心臓カテーテル法を、心不全の原因を同定するために行い得る。稀に、通常、医師が、心臓の浸潤(アミロイドーシスで生じるような)または細菌、ウイルス、もしくは他の感染による心筋炎を疑うとき、生検が必要とされる。しかしながら、生検は、患者が病的な心肥大を示すことを明確に決定するのを補助し得る。
【実施例】
【０１１９】
PTP阻害剤の特定の実施例
本発明の方法は、下記のカテゴリーに記載したとおり、1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン誘導体で実施し得る。
【０１２０】
カテゴリー1 PTP阻害剤
本発明の方法は、式
【化１】
2010511629.tif 000002
［式中、
Qは、それが結合する炭素原子と共に結合して、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、3から7員縮合環を形成するか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩で実施し得る。
【０１２１】
好ましくは、式
【化２】
2010511629.tif 000003
［式中、
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成する］
を有するA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２２】
好ましくは、
R4およびR5が、水素である、
式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２３】
さらに好ましくは、式
【化３】
2010511629.tif 000004
［式中、
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである］
を有する式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２４】
好ましくは、
R2が、-Y-(CH2)n-CR10R11-(CH2)m-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、トランスCH=CHであるか; または
Yが、存在せず;
nが、1から6の整数であり;
R10およびR11は、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R10およびR11が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
mが、0または1もしくは2の整数であり;
Xが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２５】
さらに好ましくは、
R3が、水素である、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２６】
さらに好ましくはまた、
nが、2または3の整数であり;
R10およびR11が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;
mが、0または1であり;
Xが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２７】
より好ましくは、
Yが、存在しない、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２８】
さらに好ましくは、
nが、3であり;
R10およびR11が、低級アルキルであり; 
mが、0または1であり;
Xが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２９】
最も好ましくは、
R10およびR11が、メチルである、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３０】
とりわけ好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R6であり、ここで、R6が、単環式アリールである、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３１】
好ましくはまた、式
【化４】
2010511629.tif 000005
［式中、
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、3から7員縮合環を形成するか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成し;
pは、0または1である］
を有するA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３２】
好ましくは、
R4およびR5が、水素である、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３３】
好ましくはまた、
R2およびR3が、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３４】
好ましくはまた、
pが、1である、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３５】
さらに好ましくは、式
【化５】
2010511629.tif 000006
［式中、
R1は、水素、-C(O)R6、-C(O)NR7R8または-C(O)OR9であり、ここで、
R6およびR7は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成する］
を有する式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３６】
好ましくは、
R4およびR5が、水素である、
式(ID)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３７】
好ましくはまた、
R2およびR3が、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである、
B群と表した式(ID)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３８】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R6であり、ここで、R6が、単環式アリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３９】
好ましくはまた、
R2およびR3が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から5員スピロ環を形成する、
C群と表した式(ID)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４０】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R6であり、ここで、R6が、単環式アリールである、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４１】
好ましくはまた、
R2が、-Y-(CH2)n-CR10R11-(CH2)m-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、トランスCH=CHであるか; または
Yが、存在せず;
nが、1から6の整数であり;
R10およびR11が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R10およびR11が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
mが、0または1もしくは2の整数であり;
Xが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
D群と表した式(ID)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４２】
好ましくは、
R3が、水素である、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４３】
さらに好ましくは、
nが、2または3の整数であり、
R10およびR11が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、
mが、0または1であり、
Xが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４４】
より好ましくは、
Yが、存在しない、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４５】
さらに好ましくは、
nが、3であり、
R10およびR11が、低級アルキルであり、
mが、0または1であり、
Xが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４６】
最も好ましくは、
R10およびR11が、メチルである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４７】
特に好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R6であり、R6が、単環式アリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１４８】
特定の態様は、下記のとおりである:
5-(3,6-ジヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3,7-ジヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
5-(7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-エチル-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(4-メチルペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)ナフタレン-2−イル]-フェニル}-酢酸;
5-(3-ヒドロキシ-7-フェニルナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１４９】
3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-安息香酸;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-フェニル}アセトニトリル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2-イル]-フェニル}-プロピオン酸;
6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2-カルボニトリル;
3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ベンゾニトリル;
5-[7-(3,3-ジメチルブチル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-安息香酸 エチルエステル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-メタンスルホニルフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-フェニル}-プロピオニトリル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシメチルフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-フラン-3−イル-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５０】
N-{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
5-[7-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-o-トリルナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-ペンチルナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-プロピルナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(テトラヒドロフラン-3−イル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-フェニル}-酢酸 エチルエステル;
3-{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-フェニル}-プロピオン酸 エチルエステル;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペンタン酸 エチルエステル;
4-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチル-酪酸;
5-[3-ヒドロキシ-7-((S)-4-ヒドロキシペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
4-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2-メチルブチロニトリル;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2-メチルペンタン酸 エチルエステル;
【０１５１】
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-メチルブチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチルペンタンニトリル;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペンタン酸;
5-[3-ヒドロキシ-7-(5-ヒドロキシペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
2-ヒドロキシ-6-{2-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イルオキシ]-エトキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-{4-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ブトキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
5-{3-ヒドロキシ-7-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-プロピル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[2-(2-メトキシフェニル)-エチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(5-オキソヘキシル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{7-[3-(3,5-ジメチルピラゾール-1−イル)-プロピル]-3-ヒドロキシ-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[3-(2-オキソシクロヘキシル)-プロピル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[4-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-2−イル)-ブチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[1-(2-オキソピロリジン-1−イル)-エチル]ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-フェニルプロピル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５２】
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-ペンタフルオロフェニルプロピル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
2-{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-プロピル}ベンゾニトリル;
5-[3-ヒドロキシ-7-((R)-4-ヒドロキシペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[7-(4-エチル-4-ヒドロキシヘキシル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシヘプチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{3-ヒドロキシ-7-[3-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-プロピル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチルペンタン酸;
5-{3-ヒドロキシ-7-[2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-エチル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペンタンニトリル;
5-{3-ヒドロキシ-7-[3-(2-ヒドロキシシクロヘキシル)-プロピル]-ナフタレン-2−イル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチルペンタン酸 メチルエステル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５３】
酢酸 4-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2-メチル ブチル エステル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-シクロペンチル-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-シクロヘキシル-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-(3-メチルスルファニルフェニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[3-ヒドロキシ-7-((E)-4-ヒドロキシ-4-メチルペント-1−エニル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-チオフェンe-2-カルボニトリル;
{3-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ベンジル}-カルバミン酸 メチルエステル;
(E)-5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペント-4-エンニトリル;
(E)-5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2メチルペント-4-エン酸 エチルエステル;
(E)-5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)ナフタレン-2−イル]-2-メチルペント-4-エン酸;
(E)-5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペント-4-エン酸;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-ペンタン酸 イソプロピル エステル;
【０１５４】
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2-メチルペンタン酸 メチルエステル;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2-メチルペンタン酸;
5-[7-(4,5-ジヒドロキシ-4,5-ジメチルヘクス-1−エニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[7-(4,5-ジヒドロキシ-4,5-ジメチルヘキシル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[7-(4,4-ジメチルペンチル)-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
2,2-ジメチルプロピオン酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
プロピオン酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
2-エチル酪酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
ヘキサン酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
2-アセトオキシ安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
ペンタン酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
酢酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
【０１５５】
3-メチル安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
2-メチル安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
4-ブチル安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
シクロヘキサンカルボン酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
4-tert-ブチル安息香酸 6-(3-シアノ-3-メチルプロピル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
2,2-ジメチルプロピオン酸 6-(3-シアノフェニル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-(4-エトキシカルボニルブチル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-(3-メチルブチル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-((E)-4-ヒドロキシ-4-メチルペント-1−エニル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-メチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
5-[3-ヒドロキシ-7-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3,6-ジヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５６】
5-(3-ヒドロキシ-6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(6-エトキシ-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-エチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7,7-ジエチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7,7-ジプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(6'-ヒドロキシ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,2'-ナフタレン]-7'−イル)1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 1,1-ジオキシド;
5-((S)-7-エチル-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチルペンタン酸 メチルエステル;
5-[6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチルペンタン酸;
5-(6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５７】
5-(6-ヒドロキシインダン-5−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-5−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(6-ヒドロキシ-2-メチルインダン-5−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
安息香酸 6,6-ジメチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 (S)-6-エチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-エチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6,6-ジエチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 2,2-ジメチル-6-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-インダン-5−イル エステル;
5-(3-アリルオキシ-6-ヒドロキシベンゾ[d]イソオキサゾール-5−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-ヒドロキシ-6-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル カリウム塩;
5-ヒドロキシ-6-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1H-インドール-2-カルボン酸 3-メチル-ブチル エステル;
5-ヒドロキシ-6-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1H-インドール-2-カルボン酸 イソブチル エステル;
5-ヒドロキシ-6-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-1H-インドール-2-カルボン酸; および
5-(7-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-6−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０１５８】
5-(3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-メトキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
5-(3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシ-7-プロポキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
5-(3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
5-(3-ヒドロキシ-7-メチル-ナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン; および
5-(3-ヒドロキシ-7-メチル-ナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩
または薬学的に許容されるその塩。
【０１５９】
カテゴリー2 PTP阻害剤
本発明の方法は、式
【化６】
2010511629.tif 000007
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
U、WおよびVは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイルオキシ、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
UおよびWは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成するか; または
WおよびVは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩で実施し得る。
【０１６０】
好ましくは、
UおよびWが、それらが結合する炭素原子と共に結合して、所望により置換されていてもよい、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６１】
さらに好ましくは、式
【化７】
2010511629.tif 000008
［式中、
Qaは、それが結合する炭素原子と共に結合して、芳香族性、または部分もしくは完全飽和非芳香族性5から8員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、3から7員縮合環を形成するか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成する］
を有する式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６２】
好ましくは、
Qaが、それが結合する炭素原子と共に結合して、芳香族性、または部分もしくは完全飽和5から6員炭素環式環を形成する、
A群と表した式(Ia)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６３】
好ましくは、式
【化８】
2010511629.tif 000009
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成する］
を有するA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６４】
さらに好ましくは、式
【化９】
2010511629.tif 000010
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2aおよびR3aは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである］
を有する式(Ia1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６５】
好ましくは、
R2aが、-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xaであり、ここで、
Yaが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yaが、トランスCH=CHであるか; または
Yaが、存在せず;
nが、1から6の整数であり;
R6aおよびR7aが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R6aおよびR7aが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
mが、0または1もしくは2の整数であり;
Xaが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６６】
さらに好ましくは、
R3aが、水素である、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６７】
さらに好ましくはまた、
nが、2または3の整数であり;
R6aおよびR7aが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり; 
mが、0または1であり;
Xaが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６８】
より好ましくは、
Yaが、存在しない、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１６９】
さらに好ましくは、
nが、3であり;
R6aおよびR7aが、低級アルキルであり; 
mが、0または1であり;
Xaが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７０】
最も好ましくは、
R6aおよびR7aが、メチルである、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７１】
特に好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
式(Ia2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７２】
好ましくはまた、式
【化１０】
2010511629.tif 000011
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、3から7員縮合環を形成するか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成し;
pが、0または1である］
を有するA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７３】
好ましくは、
R4aおよびR5aが、水素である、
式(Ia3)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７４】
好ましくはまた、
R2aおよびR3aが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである、
式(Ia3)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７５】
好ましくはまた、
pが、1である、
式(Ia3)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７６】
さらに好ましくは、式
【化１１】
2010511629.tif 000012
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2a、R3a、R4aおよびR5aは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2aおよびR3aは、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員スピロ環を形成する］
を有する式(Ia3)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７７】
好ましくは、
R4aおよびR5aが、水素である、
式(Ia4)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７８】
好ましくはまた、
R2aおよびR3aが、互いに独立して、水素、ハロゲンまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい(C1-4)アルキルである、
B群と表した式(Ia4)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７９】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８０】
好ましくはまた、
R2aおよびR3aが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から5員スピロ環を形成する、
C群と表した式(Ia4)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８１】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８２】
好ましくはまた、
R2aが、-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xaであり、ここで、
Yaが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yaが、トランスCH=CHであるか; または
Yaが、存在せず;
nが、1から6の整数であり;
R6aおよびR7aが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R6aおよびR7aが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
mが、0または1もしくは2の整数であり;
Xaが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
D群と表した式(Ia4)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８３】
好ましくは、
R3aが、水素である、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８４】
さらに好ましくは、
nが、2または3の整数であり;
R6aおよびR7aが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり; 
mが、0または1であり;
Xaが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、単環式アリールまたはヘテロシクリルである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８５】
より好ましくは、
Yaが、存在しない、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８６】
さらに好ましくは、
nが、3であり;
R6aおよびR7aが、低級アルキルであり; 
mが、0または1であり;
Xaが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８７】
最も好ましくは、
R6aおよびR7aが、メチルである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８８】
特に好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８９】
好ましくはまた、
UおよびVが、水素であり;
Wが、アリールオキシ、アリールチオまたは単環式アリールで置換されたメチルである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９０】
さらに好ましくはまた、式
【化１２】
2010511629.tif 000013
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2b、R3bおよびR4bは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2bおよびR3bは、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成するか(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する); または
R2bおよびR3bは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、縮合5から6員芳香族性もしくはヘテロ芳香環を形成し(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する);
Xbは、水素、フルオロ、シアノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであるか; または
Xbは、-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、-(CH2)rS(O)2R9b、-OS(O)2R10bまたは-OsC(O)NR11bR12bであり、ここで、
R5bは、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり;
R6b、R7b、R8b、R9bおよびR10bは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R6b、R8bおよびR9bは、互いに独立して、-NR13bR14bであり、ここで、
R13bおよびR14bは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R13bおよびR14bは、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
R11bおよびR12bは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R11bおよびR12bは、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
rおよびsは、互いに独立して、0または1の整数であるか; または
C-Xbは、窒素で置換されており;
Ybは、O、SまたはCH2である］
を有する式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９１】
好ましくは
Ybが、CH2である、
式(Ib)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９２】
さらに好ましくは、式
【化１３】
2010511629.tif 000014
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2b、R3bおよびR4bは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2bおよびR3bは、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成するか; または
R2bおよびR3bは、それらが結合する炭素原子と共に結合して、縮合5から6員芳香族性もしくはヘテロ芳香環を形成し;
Xbは、シアノであるか; または
Xbは、-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、-(CH2)rS(O)2R9bまたは-OS(O)2R10b、ここで、
R5bは、水素または低級アルキルであり;
R6b、R7b、R8b、R9bおよびR10bは、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R6b、R8bおよびR9bは、互いに独立して、-NR13bR14bであり、ここで、
R13bおよびR14bは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R13bおよびR14bは、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
rは、0であるか; または
C-Xbは、窒素で置換されている］
を有する式(Ib)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９３】
好ましくは、
Xbが、シアノであるか; または
Xbが、-NR5bS(O)2R8bまたは-OS(O)2R10bであり、ここで、
R5bが、水素または低級アルキルであり;
R8bおよびR10bが、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである、
式(Ib1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９４】
特に好ましくは、
R5bが、水素である、
E群と表した式(Ib1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９５】
好ましくは、
R8bおよびR10bが、互いに独立して、単環式アリールまたはC(1-4)アルキルである、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９６】
さらに好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９７】
特に好ましくはまた、
R2b、R3bおよびR4bが、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール
、C(1-4)アルコキシまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよいC(1-4)アルキルである、
F群と表した式(Ib1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９８】
好ましくは、
R5bが、水素である、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９９】
さらに好ましくは、
R8bおよびR10bが、互いに独立して、単環式アリールまたはC(1-4)アルキルである、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２００】
より好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０１】
好ましくはまた、
R1が、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
Uが、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであり;
WおよびVが、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである、
G群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０２】
好ましくは、
Uが、-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xcであり、ここで、
Ycが、酸素またはS(O)vであり、ここで、vが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Ycが、C≡Cであるか; または
Ycが、存在せず;
pおよびtが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R2cおよびR3cが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R2cおよびR3cが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
Xcが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
H群と表したG群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０３】
好ましくは、
R2cおよびR3cが、水素である、
H群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０４】
さらに好ましくは、
pが、0または1から3の整数であり;
tが、0または1であり;
R2cおよびR3cが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり; 
Xcが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
H群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０５】
特に好ましくは、
Ycが、C≡Cであるか; または
Ycが、存在しない、
I群と表したH群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０６】
好ましくは、
Ycが、存在せず;
pが、5または6の整数であり;
tが、0または1であり;
R2cおよびR3cが、低級アルキルであり; 
Xcが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
I群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０７】
さらに好ましくは、
R2cおよびR3cが、メチルである、
I群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０８】
特に好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
I群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０９】
好ましくはまた、
Ycが、存在せず;
pが、4または5の整数であり;
tが、0であり;
R2cおよびR3cが、水素であり; 
Xcが、単環式アリールオキシである、
J群と表したI群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１０】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
J群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１１】
好ましくはまた、
Ycが、C≡Cであり;
pが、2または3の整数であり;
tが、0であり;
R2cおよびR3cが、水素であり; 
Xcが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
K群と表したJ群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１２】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
K群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１３】
好ましくはまた、
Qcが、単環式アリールまたは5から6員ヘテロ環式環である、
L群と表したG群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１４】
好ましくは、
R2cおよびR3cが、水素である、
M群と表したL群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１５】
好ましくは、式
【化１４】
2010511629.tif 000015
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4c、R5cおよびR6cは、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
C-R4c、C-R5cおよびC-R6cは、互いに独立して、窒素で置換されている］
を有するM群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１６】
好ましくは、
R4cおよびR5cが、水素である、
式(Ic)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１７】
好ましくはまた、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
式(Ic)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１８】
好ましくはまた、式
【化１５】
2010511629.tif 000016
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R7cは、水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであり;
R8cおよびR9cは、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
C-R8cおよびC-R9cは、互いに独立して、窒素で置換されている］
を有するM群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２１９】
好ましくは、
C-R8cが、窒素で置換されており;
R9cが、水素である、
式(Ic1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２０】
さらに好ましくは、式
【化１６】
2010511629.tif 000017
［式中、
R1は、水素、-C(O)R2、-C(O)NR3R4または-C(O)OR5であり、ここで、
R2およびR3は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R7cは、水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである］
を有する式(Ic1)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２１】
好ましくは、
R7cが、-(CH2)p-CR10cR11c-(CH2)t-Zcであり、ここで、
pおよびtが、互いに独立して、0または1から6の整数であり;
R10cおよびR11cが、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R10cおよびR11cが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
Zcが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
式(Ic2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２２】
さらに好ましくは、
pが、1から3の整数であり;
tが、0または1であり;
R10cおよびR11cが、互いに独立して、水素または低級アルキルであり; 
Zcが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
式(Ic2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２３】
より好ましくは、
R10cおよびR11cが、水素であり; 
Zcが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
式(Ic2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２４】
最も好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R2であり、ここで、R2が、単環式アリールである、
式(Ic2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２５】
化合物の特定の態様は、下記のとおりである:
メタンスルホン酸 2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
N-{2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
5-(4-ベンジル-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
安息香酸 5-ベンジル-3-フルオロ-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 3-フルオロ-5-メチル-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
5-(4-シクロブチルメチル-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
5-(4-シクロヘキシルメチル-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
7-[2-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルヘプタンニトリル;
5-(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２２６】
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-メチルナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(1-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(7-エチル-1-フルオロ-3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[1-フルオロ-3-ヒドロキシ-7-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-ナフタレン-2−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[8-フルオロ-6-ヒドロキシ-7-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル]-2,2-ジメチル-ペンタン酸;
安息香酸 4-フルオロ-6-メチル-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 6-エチル-4-フルオロ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 4-フルオロ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 4-フルオロ-6-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ナフタレン-2−イル エステル;
安息香酸 3-フルオロ-5-(2-メタンスルホニルオキシ-5-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 3-フルオロ-5-(2-メタンスルホニルオキシ-4-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 4-(6-シアノ-6,6-ジメチルヘキシル)-3-フルオロ-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 3-フルオロ-5-(2-メタンスルホニルアミノ-5-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 3-フルオロ-5-(2-メタンスルホニルアミノ-4-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル; および
安息香酸 3-フルオロ-5-(2-メタンスルホニルオキシ-3-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
または薬学的に許容されるその塩。
【０２２７】
カテゴリー3 PTP阻害剤
本発明の方法は、式
【化１７】
2010511629.tif 000018
［式中、
Qは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、所望によりアミノで置換されていてもよいアルキルオキシアルコキシ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであり;
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよりアルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩で実施し得る。
【０２２８】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-CR8R9-(CH2)m-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか2; または
Yが、C≡Cであるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
Xが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
A群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２２９】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３０】
さらに好ましくは、
nが、0または1から3の整数であり;
mが、0または1であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり; 
Xが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３１】
特に好ましくは、
Yが、C≡Cであるか; または
Yが、存在しない、
B群と表したA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３２】
好ましくは、
Yが、存在せず;
nが、5または6の整数であり;
mが、0または1であり;
R8およびR9が、低級アルキルであり; 
Xが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３３】
さらに好ましくは、
R8およびR9が、メチルである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３４】
特に好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R4であり、ここで、R4が、単環式アリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３５】
好ましくはまた、
Yが、存在せず;
nが、4または5の整数であり;
mが、0であり;
R8およびR9が、水素であり;
Xが、単環式アリールオキシである、
C群と表したB群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３６】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R4であり、ここで、R4が、単環式アリールである、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３７】
好ましくはまた、
Yが、C≡Cであり;
nが、2または3の整数であり;
mが、0であり;
R8およびR9が、水素であり; 
Xが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
D群と表したB群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３８】
好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R4であり、ここで、R4が、単環式アリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２３９】
好ましくは、
Qが、単環式アリールまたは5から6員ヘテロ環式環である、
E群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４０】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
G群と表したE群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４１】
好ましくは、式
【化１８】
2010511629.tif 000019
［式中、
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよりアルキルであり;
R10、R11およびR12は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
C-R10、C-R11およびC-R12は、互いに独立して、窒素で置換されている］
を有するG群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４２】
好ましくは、
R10およびR11が、水素である、
式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４３】
好ましくはまた、
R1が、水素または-C(O)R4であり、ここで、R4が、単環式アリールである、
式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４４】
好ましくはまた、式
【化１９】
2010511629.tif 000020
［式中、
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよりアルキルであり;
R13は、水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであり;
R14およびR15は、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
C-R14およびC-R15は、互いに独立して、窒素で置換されている］
を有するG群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４５】
好ましくは、
C-R14が、窒素で置換されており;
R15が、水素である、
式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４６】
さらに好ましくは、式
【化２０】
2010511629.tif 000021
［式中、
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよりアルキルであり;
R13は、水素、スルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである］
を有する式(IB)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４７】
好ましくは、
R13が、-(CH2)n-CR16R17-(CH2)m-Zであり、ここで、
nおよびmが、互いに独立して、0または1から6の整数であり;
R16およびR17が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか; または
R16およびR17が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
Zがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４８】
さらに好ましくは、
nが、1から3の整数であり;
mが、0または1であり;
R16およびR17が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり;
Zが、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、単環式アリールまたは単環式アリールオキシである、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４９】
より好ましくは、
R16およびR17が、水素であり; 
Zが、ヒドロキシ、シアノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５０】
最も好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R4であり、ここで、R4が、単環式アリールである、
式(IC)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２５１】
化合物の特定の態様は、下記のとおりである:
5-[2-ヒドロキシ-5-(1H-ピロール-2−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(2H-ピラゾール-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(5-フラン-3−イル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4'-アセチル-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4'-ベンゾイル-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1H-ピロール-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
メタンスルホン酸 4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル エステル;
5-(3'-アミノ-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1H-インドル-2−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-アセトニトリル;
4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-シアノエチル)-アミド;
【０２５２】
3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-プロピオン酸 メチルエステル;
4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3-カルボン酸 (2-カルバモイルエチル)-アミド;
5-[3'-(2-アミノエチル)-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3'-アミノメチル-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-3−イル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシ-2'-メトキシ-ビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-ピリジン-4−イル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-4−イル]-酢酸;
5-(4'-クロロ-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(3'-クロロ-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(6-メトキシピリジン-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[5-(6-フルオロピリジン-3−イル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-プロピオン酸 エチルエステル;
5-(4-ヒドロキシ-3'-メチルビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２５３】
5-(3'-フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4'-フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3−イル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシ-4'-メチルビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-プロピオニトリル;
4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3-カルボニトリル;
5-(4-ヒドロキシ-3',5'-ジメチルビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(4-ヒドロキシ-3'-メトキシビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-4−イル]-アセトアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-アセトアミド;
1-エチル-3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-ウレア;
1-エチル-3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イルメチル]-ウレア;
[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イルメチル]-カルバミン酸 メチルエステル;
N-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イルメチル]-アセトアミド;
【０２５４】
[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イルメチル]-カルバミン酸 ベンジル エステル;
1-エチル-3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-4−イル]-ウレア;
3-[4'-ヒドロキシ-3'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-3−イル]-プロピオン酸;
5-{4-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ピラゾール-1−イル}-ペンタン酸;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{4-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-1H-ピラゾール-1−イル}-ペンタン酸 エチルエステル;
5-{2-ヒドロキシ-5-[1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1H-ピラゾール-4−イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{2-ヒドロキシ-5-[1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4−イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{4-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-1H-ピラゾール-1−イル}-ペンタンニトリル;
4-{4-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-1H-ピラゾール-1−イル}-ブチロニトリル;
5-(2-ヒドロキシ-5-フェノキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(5-ベンジル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２５５】
5-(5-ヘキシル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(5-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(テトラヒドロフラン-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[5-(4-フルオロフェニルエチニル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘキシ-5-インニトリル;
6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘキシ-5-イン酸;
5-[5-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(5-メチルヘキシル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘキサン酸;
5-[5-(ベンジルアミノメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(5-ブチルアミノメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{2-ヒドロキシ-5-[(2-メトキシベンジルアミノ)-メチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{5-[(2-エトキシベンジルアミノ)-メチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{2-ヒドロキシ-5-[(2-イソプロポキシベンジルアミノ)-メチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-{[2-(1-メチル-2-フェニルエトキシ)-ベンジルアミノ]-メチル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２５６】
5-[2-ヒドロキシ-5-(3-メチルブトキシ)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(4-メチルペンチルオキシ)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-5-プロポキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
2-ヒドロキシ-6-{4-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブトキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-{5-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ペンチルオキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-{6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘキシルオキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-フルオロ-6-{6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘキシルオキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
2-ヒドロキシ-6-{7-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ヘプチルオキシ}-N,N-ジメチルベンズアミド;
5-(4-ヒドロキシ-4'-ヒドロキシメチルビフェニル-3−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルペンタン酸;
8-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルオクタン酸 エチルエステル;
8-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルオクタン酸;
【０２５７】
7-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルヘプタン酸;
6-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルヘキサン酸;
7-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルヘプタン酸 エチルエステル;
8-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルオクタンニトリル;
5-[2-ヒドロキシ-5-(6-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(7-ヒドロキシ-6,6-ジメチルヘプチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロキシ-7,7-ジメチルオクチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
7-[4-ヒドロキシ-3-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2,2-ジメチルヘプタンニトリル;
5-[2-ヒドロキシ-5-(5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシ-1-イニル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-5-(2-ピリジン-3−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5- チアジアゾリジン-3-オン;
【０２５８】
5-(2-ヒドロキシ-4-メチル-5-ペンチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-4-メチル-5-プロピルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(5-ヘプチル-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[5-(2-シクロヘキシルエチル)-2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
安息香酸 4-(7-ヒドロキシ-6,6-ジメチルヘプチル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル; および
安息香酸 4-(6-シアノ-6,6-ジメチルヘキシル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニルエステル;
または薬学的に許容されるその塩。
【０２５９】
カテゴリー4 PTP阻害剤
本発明の方法は、式
【化２１】
2010511629.tif 000022
［式中、
R1は、水素、-C(O)R5、-C(O)NR6R7または-C(O)OR8であり、ここで、
R5およびR6は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R7およびR8は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成するか(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する); または
R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、縮合5から6員芳香族性もしくはヘテロ芳香環を形成し(ただし、R2およびR3は、互いに隣接した炭素原子に結合する);
Xは、水素、フルオロ、シアノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシであるか; または
Xは、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR11、-NR9S(O)2R12、-(CH2)mS(O)2R13、-OS(O)2R14または-OnC(O)NR15R16であり、ここで、
R9は、水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであり;
R10、R11、R12、R13およびR14は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R10、R12およびR13は、互いに独立して、-NR17R18であり、ここで、
R17およびR18は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R17およびR18は、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
R15およびR16は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R15およびR16は、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
mおよびnは、互いに独立して、0または1の整数であるか; または
C-Xは、窒素で置換されており;
Yは、CH2、OまたはSである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩で実施し得る。
【０２６０】
好ましくは、
Yが、CH2である、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６１】
さらに好ましくは、式
【化２２】
2010511629.tif 000023
［式中、
R1は、水素、-C(O)R5、-C(O)NR6R7または-C(O)OR8であり、ここで、
R5およびR6は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R7およびR8は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、カルバモイル、所望によりアミノで置換されていてもよいスルファモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R2およびR3は、結合して、それらが結合する環原子と共にアルキレンであり、5から7員縮合環を形成するか; または
R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、縮合5から6員芳香族性もしくはヘテロ芳香環を形成し;
Xは、シアノであるか; または
Xは、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR11、-NR9S(O)2R12、-(CH2)mS(O)2R13または-OS(O)2R14であり、ここで、
R9は、水素または低級アルキルであり;
R10、R11、R12、R13およびR14は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルであるか; または
R10、R12およびR13は、互いに独立して、-NR17R18であり、ここで、
R17およびR18は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか; または
R17およびR18は、結合して、それらが結合する窒素原子と共にアルキレンであり、4から7員環を形成し;
mは、0であるか; または
C-Xは、窒素で置換されている］
を有する式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６２】
好ましくは、
Xが、シアノであるか; または
Xが、-NR9S(O)2R12または-OS(O)2R14であり、ここで、
R9が、水素または低級アルキルであり;
R12およびR14が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい(C1-8)アルキルである、
式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６３】
特に好ましくは、
R9が、水素である、
A群と表した式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６４】
好ましくは、
R12およびR14が、互いに独立して、単環式アリールまたはC(1-4)アルキルである、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６５】
さらに好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R5であり、ここで、R5が、単環式アリールである、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６６】
特に好ましくはまた、
R2、R3およびR4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、単環式アリール、C(1-4)アルコキシまたは、所望により、少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよいC(1-4)アルキルである、
B群と表した式(IA)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６７】
好ましくは、
R9が、水素である、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６８】
さらに好ましくは、
R12およびR14が、互いに独立して、単環式アリールまたはC(1-4)アルキルである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２６９】
より好ましくは、
R1が、水素または-C(O)R5であり、ここで、R5が、単環式アリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２７０】
化合物の特定の態様は、下記のとおりである:
5-(4-ベンジル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ベンゾニトリル;
5-[4-(2-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-4-ナフタレン-2−イルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルベンジルフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルベンジル)フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(4-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-安息香酸 メチルエステル;
5-(4-ビフェニル-3−イルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジル)フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシベンジル)フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２７１】
5-[4-(3-フルオロベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(4-tert-ブチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-{2-ベンゼンスルホニルメチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルベンジル)フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-C-フェニル-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
ブタン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
C-シクロヘキシル-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミノスルホンアミド;
【０２７２】
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ナフタレン-2−イル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアダゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アセトアミド;
4-tert-ブチル-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-ベンズアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-ベンズアミド;
5-[4-(4-エチルピリジン-2−イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(6-メトキシピリジン-2−イルメチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-4-ピリジン-2−イルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メタンスルホニルベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-N-メチルメタンスルホンアミド;
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メタンスルホニルメチルベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-{4-(3-メタンスルホニルフェニル)メチル-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
C-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-N,N-ジメチルメタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ナフタレン-2−イル エステル;
【０２７３】
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ナフタレン-1−イル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 1-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ナフタレン-2−イル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メトキシフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル エステル;
エタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
プロパン-1-スルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル エステル;
エタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
プロパン-1-スルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
5-[4-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
【０２７４】
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-N-メチルベンズアミド カリウム塩;
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-安息香酸 ジカリウム塩;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-安息香酸;
5-[4-(2,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-[4-(3-エチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
5-(2-ヒドロキシ-4-フェノキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン カリウム塩;
2-ヒドロキシ-6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ベンゾニトリル;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルベンゾニトリル;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチル-ベンゾニトリル;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル;
5-(2-ヒドロキシ-4-フェニルスルファニルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニルスルファニル]-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル;
2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニルスルファニル]-6-トリフルオロメチルベンゾニトリル;
【０２７５】
メタンスルホン酸 2-[3-ジエチルカルバモイルオキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-イソプロポキシカルボニルオキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
N-{4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-2-スルホン酸 {4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル}-アミド;
N-{4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-C-フェニル-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-2-スルホン酸 {4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
エタンスルホン酸 {4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-アミド;
【０２７６】
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4,6-ジメチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-アミド;
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4,6-ジメチルフェニル}-アミド;
N-{4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メチルフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メトキシフェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{5-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル}-アミド;
メタンスルホン酸 4-エチル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 4-tert-ブチル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
【０２７７】
ジエチルカルバミン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
エタンスルホン酸 {4-エチル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {4-エチル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アミド;
N-{4-エチル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
N-{4-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジルフェニル}メタンスルホンアミド;
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ビフェニル-4−イル}-メタンスルホンアミド;
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メトキシフェニル}-メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メトキシフェニル}-アミド;
プロパン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メトキシフェニル}-アミド;
メタンスルホン酸 5-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-7-メチルインダン-4−イル エステル;
メタンスルホン酸 6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-インダン-5−イル エステル;
N-{2-[4-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-3-ヒドロキシベンジル]-1,4-ジメチルフェニル}スルファミド;
N-{2-[4-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-3-ヒドロキシベンジル]-1-メチル-4-クロロフェニル}スルファミド;
N-{2-[4-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-3-ヒドロキシベンジル]-4-エチルフェニル}スルファミド;
【０２７８】
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-イソプロピルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メチルフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-クロロ-6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 5-クロロ-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-5-メトキシフェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6-メトキシフェニル エステル;
N-{2-クロロ-6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-メタンスルホンアミド;
メタンスルホン酸 2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4,6-ジメチルフェニル エステル;
安息香酸 5-ベンジル-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-5-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-5-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルアミノベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-[2-(ベンゾイルメタンスルホニルアミノ)-5-メチルベンジル]-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
【０２７９】
安息香酸 5-[2-(ベンゾイルメタンスルホニルアミノ)-ベンジル]-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
2-アミノ-3-メチル酪酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-ベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(5-クロロ-2-メタンスルホニルアミノ-3-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジメチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
2-アミノ-3-メチル酪酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-5-メチルベンジル-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-3,5-ジメチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
メタンスルホン酸 2-[3-メトキシカルボニルオキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-4-メチルフェニル エステル;
2-アミノ-3-メチル酪酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
2-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-5-{2-[(メトキシカルボニル)(メチルスルホニル)-アミノ]-3,5-ジメチルベンジル}フェニル メチル 炭酸塩;
炭酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジメチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル メチルエステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-4-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-4-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-[2-(ベンゾイルメタンスルホニルアミノ)-4-メチルベンジル]-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-3-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
【０２８０】
安息香酸 5-(5-クロロ-2-メタンスルホニルオキシ-3-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-[2-(ベンゾイルメタンスルホニルアミノ)-3-メチルベンジル]-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
安息香酸 5-(2-メタンスルホニルアミノ-3-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル;
2-メチル安息香酸 5-(2-メタンスルホニルオキシ-5-メチルベンジル)-2-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル エステル; および
5-(4-ベンジル-2-ヒドロキシ-6-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン;
または薬学的に許容されるその塩。
【０２８１】
カテゴリー5 PTP阻害剤
本発明の方法は、式
【化２３】
2010511629.tif 000024
［式中、
Qは:
i) -Xであるか、または
ii) -Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで;
Yは、酸素またはS(O)qであり、ここで、qは、0または1または2の整数であるか; または
Yは、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yは、シクロプロピルであるか、または
Yは、存在せず;
nおよびmは、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pは、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zは、存在せず;
Zは、-C(O)-O-であるか; または
Zは、-C(O)-であるか; または
Zは、-C(O)-NRα-アルキレン-または-C(O)-NRα-アルキレン-O-であり、ここで、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zは、-CO-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-、または-C(O)-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-O-であり、ここで、p'は、0または1の整数であり、n'およびm'は、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zは、-NRα'-C(O)-、または-NRα'-C(O)-O-であり、ここで、Rα'は、Hまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zは、-C(O)-NH-NH-C(O)-O-であるか; または
Zは、-S(O)2-、または-S(O)-であるか; または
Zは、-NRβ-S(O)2-であり、ここで、Rβは、H、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zは、-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-であるか; または
Zは、-NRγ-C(O)-NRγ'-であり; ここで、Rγ'は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、Rγは、H、低級アルキルであるか、またはRγ'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Rγ'およびXは、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか、または
Zは、-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-であり、ここで、Rτは、Hまたは低級アルキルであり、
Xは、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、-S(O)-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであり;
R1は、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5は、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7は、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2およびR3は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで、Xがアリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、> 1または0であり、
Xが-O-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-S-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-CH2-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、Yが-O-であるか、もしくはYが-S-であるとき、n + m + p は、0ではなく
ここで、Qは、-CH2-アリール、-S-アリールまたは-O-アリールではあり得ない、化合物または薬学的に許容されるその塩で実施し得る。
【０２８２】
好ましくは、Z官能基の方向は、記載した官能基-Z→Xの右側のX基の方向であり、例えば、“Zは、-NRα'-C(O)-である”は、“Zは、-NRα'-C(O)-Xである”ことを意味する。
【０２８３】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで;
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qは、0または1または2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、シクロプロピルであるか、または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pが、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zが、存在せず;
Zが、-C(O)-O-であるか; または
Zが、-C(O)-であるか; または
Zが、-C(O)-NRα-アルキレン-または-C(O)-NRα-アルキレン-O-であり、ここで、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zが、-CO-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-、または-C(O)-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-O-であり、ここで、p'は、0または1の整数であり、n'およびm'は、互いに独立して、0または1から8の整数であり、R8'およびR9'は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、Rαは、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zが、-NRα'-C(O)-、または-NRα'-C(O)-O-であり、ここで、Rα'は、Hまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zが、-C(O)-NH-NH-C(O)-O-であるか; または
Zが、-S(O)2-、または-S(O)-であるか; または
Zが、-NRβ-S(O)2-であり、ここで、Rβは、H、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zが、-NH-S(O)2-NH-C(O)-O-であるか; または
Zが、-NRγ-C(O)-NRγ'-であり; ここで、Rγ'は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、Rγは、H、低級アルキルであるか、またはRγ'およびR9は、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Rγ'およびXが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか、または
Zが、-NRτ-C(O)-NH-S(O)2-であり、ここで、Rτは、Hまたは低級アルキルであり、
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、-S(O)-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオであり;
R1が、水素、-C(O)R4、-C(O)NR5R6または-C(O)OR7であり、ここで、
R4およびR5が、互いに独立して、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R6およびR7が、互いに独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは、所望により、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり;
R2およびR3が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(C1-3)アルキルまたは(C1-3)アルコキシである、ALPHA群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで、Xがアリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、> 1または0であり、
Xが-O-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-S-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xが-CH2-アリールであり、YおよびZが存在しないとき、n + m + p は、0ではないか、または
Xがアリールであり、Zが存在せず、Yが-O-であるか、もしくはYが-S-であるとき、n + m + p は、0ではなく、
ここで、Qは、-CH2-アリール、-S-アリールまたは-O-アリールではあり得ない、化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２８４】
好ましくは、Z官能基の方向は、記載した官能基-Z→Xの右側のX基の方向であり、例えば、“Zは、-NRα'-C(O)-である”は、“Zは、-NRα'-C(O)-Xである”ことを意味する。
【０２８５】
好ましくは、
Yが、酸素であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、シクロプロピルであるか、または
Yが、存在せず; そして
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、-S(O)-OH、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシである、
ALPHA群の化合物である。
【０２８６】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
ALPHA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２８７】
好ましくは、
R1が、水素である、
ALPHA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２８８】
さらに好ましくは、
nが、0または1から4の整数であり;
mが、0または1から4の整数であり;
pが、0または1である、
ALPHA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２８９】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から7、または、好ましくは、0から5の間にある、
ALPHA群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９０】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、シクロプロピルであるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、 ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであり; 
pが、0または1もしくは2から選択された整数であり、
Zが、存在せず; 
Zが、-CO-O-であるか; または
Zが、-CO-であるか; または
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
A群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９１】
好ましくは、
Yが、酸素であるか; または
Yが、シクロプロピルであるか; または
Yが、存在しない、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９２】
好ましくは、
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、アリール、またはアルキルである、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９３】
好ましくは、
Xが、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールである、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９４】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９５】
好ましくは、
R1が、水素である、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９６】
さらに好ましくは、
nが、0または1から3の整数であり;
mが、0または1から3の整数であり;
pが、0または1である、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９７】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から4の間にある、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９８】
他の好ましい化合物は、
m + n + p が、1から3の間にあり、そして
nが、1である、
A群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２９９】
他の好ましい化合物は、
Xが、フェニルである、
A群の化合物である。
【０３００】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、シクロプロピルであるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pが、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zが、存在せず;
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
Bと表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０１】
好ましくは、
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルキル、またはアルキルである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０２】
好ましくは、
Xが、水素、NH2、ヒドロキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０３】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０４】
好ましくは、
R1が、水素である、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０５】
さらに好ましくは、
nが、0または1から3の整数であり;
mが、0または1から3の整数であり;
pが、0または1である、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０６】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から6、好ましくは、0から4の間にある、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０７】
他の好ましい化合物は、
m + n が、0から6、好ましくは、0から4の間にあり、そして
pが、0である、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３０８】
他の好ましい化合物は、
Xが、好ましくは、非置換であるか、または、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基で置換されたフェニルもしくはヘテロアリールから選択される、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。    
【０３０９】
他の好ましい化合物は、
m + n が、1、2または3、好ましくは、1または2であり、
m + m + p が、好ましくは、2または3であり、
pが、1または0であり、そして
Xが、好ましくは、非置換であるか、または、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、スルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１０】
他の好ましい化合物は、
m + n が、1、2または3、好ましくは、1または2であり、
m + m + p が、2、3または4、好ましくは、2または3であり、
pが、1または0であり、そして
Xが、好ましくは、非置換であるか、または、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、スルホンアミド、カルボキシ、カルバモイル、および低級アルキルから選択される置換基で置換されたアリールである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１１】
他の好ましい化合物は、
m + n が、1、2または3、好ましくは、1または2であり、
pが、1または0であり、そして
Xが、好ましくは、非置換であるか、または、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、スルホンアミド、または、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、スルホンアミドで置換されたアリールである置換基で置換された“アミド”型ヘテロシクリル、シクロアルキルである、
B群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１２】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pが、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zが、-CO-NRα-アルキレンまたは-CO-NRα-アルキレン-O-であり、ここで、Rαが、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zが、-CO-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-、または-CO-NRα-(CH2)n'-(CR8'R9')p'-(CH2)m'-O-であり、
ここで、p'が、0または1の整数であり、n'およびm'が、互いに独立して、
0または1から8の整数であり、R8'およびR9'が、互いに独立して、水素または低級アルキルであり、Rαが、Hまたは低級アルキルであるか; または
Zが、-NRα'-CO-、または-NRα'-CO-O-であり、ここで、Rα'が、Hまたは低級アルキルであるか、またはRα'およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zが、-CO-NH-NH-CO-O-であるか; または
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
Cと表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１３】
好ましくは、
Yが、存在しない、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１４】
好ましくは、
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アルカノイルアミノ、アラルキル、アリール、またはアルキルである、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１５】
好ましくは、
Xが、水素、アルキル、シクロアルキル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシである、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１６】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１７】
好ましくは、
R1が、水素である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１８】
さらに好ましくは、
nが、0または1から3の整数であり;
mが、0または1から3の整数であり;
pが、0または1である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３１９】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から6、または、好ましくは、0から4の間にある、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２０】
他の好ましい化合物は、
i) m + n + p が、1から3の間にあり(すなわち、1、2または3)
ii) m + n が、1から3の間にあり(すなわち、1、2または3)、pが、0である、
iii) m + n + p が、1から3の間にあり(すなわち、1、2または3)、pが、1である、
iv) mが、0であり、nが、1から2の間にあり(すなわち、1、または2)、pが、1である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２１】
特に好ましくは、
n'およびm'が、互いに独立して、0または1から6の整数であり、そして
p'が、0または1の整数である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２２】
特に好ましくは、
n'およびm'が、互いに独立して、0または1から6の整数であり、そして
p' + n' + m' が、0から5、または3から5、すなわち、3、4または5からなる、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２３】
特に好ましくは、
n'およびm'が、互いに独立して、0または1から6の整数、好ましくは、1から4の整数である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２４】
他の好ましい化合物は、
n' + m' が、0から5、または3から5の間にあり、好ましくは、4であり、
p'が、0である、
C群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２５】
特に好ましくは、
Xが、好ましくは、非置換であるか、または、好ましくは、少なくとも1個の置換基で、例えば、1または2個の、好ましくは、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルコキシ、シアノ、低級アルキル、(低級アルキル)-NHC(O)-、(低級アルキル)2-NC(O)-およびヒドロキシから選択される置換基で置換されたフェニルである、
C群の化合物である。
【０３２６】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0であり;
pが、0であり;
Zが、存在せず;
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
D群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２７】
好ましくは、
Xが、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２８】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２９】
好ましくは、
R1が、水素である、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３０】
さらに好ましくは、
Xが、アリールまたはヘテロアリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３１】
特に好ましくは、
Xが、“アミド”型ヘテロシクリルで置換されたアリールである、
D群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３２】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、-酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pが、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zが、-SO2-、または-SO-であるか; または
Zが、-NRβ-SO2-であり、ここで、Rβが、H、低級アルキルであるか、またはRβおよびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環、好ましくは、5、6もしくは7員環を形成するか; または
Zが、-NH-SO2-NH-CO-O-であるか; または
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
E群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３３】
好ましくは、
Yが、存在しない、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３４】
好ましくは、
R8およびR9が、互いに独立して、水素、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、カルバモイルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成する、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３５】
好ましくは、
Xが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルである、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３６】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３７】
好ましくは、
R1が、水素である、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３８】
さらに好ましくは、
nが、0または1から4の整数であり;
mが、0または1から4の整数であり;
pが、0または1である、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３９】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から7、または、好ましくは、0から5の間にある、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４０】
他の好ましい化合物は、
i) m + n + p が、2または3であるか、または
ii) m + n が、2または3であり、pが、0であるか、または
iii) RβおよびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、5、6または7員環を形成するとき、nが、1または2であり、mが、0または1であり、pが、1である、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４１】
他の好ましい化合物は、
i) m + n が、1または2であり、mが、0または1であり、pが、1であるか、または
ii) R8が、水素であり、R9が、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、またはカルバモイルから選択されるとき、nが、1または2であり、mが、0または1であり、pが、1である、
E群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４２】
他の好ましい化合物は、
Xが、フェニル、ビフェニル、ベンジル、低級アルキル、1もしくは2個のフェニルで置換されたメチル、1もしくは2個のフェニルで置換されたエチル、またはシクロアルキルで置換されたメチルから選択される、
E群の化合物である。
【０３４３】
好ましくは、
Qが、-Y-(CH2)n-(CR8R9)p-(CH2)m-Z-Xであり、ここで、
Yが、酸素またはS(O)qであり、ここで、qが、0または1もしくは2の整数であるか; または
Yが、-C≡C-または-C=C-であるか; または
Yが、存在せず;
nおよびmが、互いに独立して、0または1から8の整数であり;
R8およびR9が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル、アリール、またはアルキルであるか; または
R8およびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成し;
pが、0または1もしくは2から選択される整数であり、
Zが、-NRγ-CO-NRγ'-であり; ここで、Rγ'が、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または低級アルコキシであり、Rγが、H、低級アルキルであるか、またはRγおよびR9が、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; またはRγ'およびXが、結合して、それらが結合する炭素原子と共にアルキレンであり、3から7員環を形成するか; または
Zが、-NRτ-CO-NH-SO2-であり、ここで、Rτが、Hまたは低級アルキルであり、
Xが、水素、ヒドロキシ、NH2、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、-SO-OH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、所望により置換されていてもよいアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、遊離もしくはエステル化カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アリールチオである、
F群と表した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４４】
好ましくは、
Yが、存在しない、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４５】
好ましくは、
R8およびR9が、互いに独立して、水素である、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４６】
好ましくは、
Xが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルである、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４７】
好ましくは、
R2およびR3が、水素である、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４８】
好ましくは、
Rγ'が、Hまたは低級アルキルである、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４９】
好ましくは、
R1が、水素である、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５０】
特に好ましくは、
m + n + p が、0から7、または好ましくは0から5、または2から3の間にある、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５１】
さらに好ましくは、
nが、0または1から4の整数であり;
mが、0または1から4の整数であり;
pが、0または1である、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５２】
特に好ましくは、
m + n + p が、2または3であり、そして
Xが、低級アルキル、フェニル、ベンジル、またはシクロヘキシルである、
F群の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５３】
-アルキルなる用語が、好ましくは、低級アルキルを意味し、
-アリールが、好ましくは、フェニルであり、および/または
-R8およびR9が存在するとき、R8またはR9の少なくとも1個が水素である、
上記のいずれかに記載の化合物が一つの集団を形成する。
【０３５４】
化合物の特定の態様は、下記の特定の例示化合物である:
3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミド
3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-N-メチル ベンズアミド
3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-N,N-ジメチルベンズアミド
4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-N,N-ジメチルベンズアミド
4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミド
4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-N-メチルベンズアミド
3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-安息香酸
4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-安息香酸
4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゾニトリル
2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゾニトリル
5-(2-ヒドロキシ-4-フェネチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３５５】
5-{4-[2-(3-フルオロフェニル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(2-フルオロフェニル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ペンタフルオロフェニルエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-p-トリルエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(4-オクチルフェニル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ビフェニル-4−イル-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(2,5-ジメチルフェニル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(2,4-ジメチルフェニル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
酢酸 4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-フェニル エステル
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェノキシフェニル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ピリジン-4−イルエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３５６】
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ピリジン-3−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ナフタレンエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-キノリン-3−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(4,6-ジアミノ-[1,3,5]トリアジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシ-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(2-アミノフェニル)-プロピル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2-フェニルプロピオン酸 エチルエステル
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-メチル-2-フェニルエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(6-メトキシピリジン-2−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-((E)-2-ピリジン-3−イル-ビニル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシ-2-フェニルエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３５７】
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-2-フェニルブチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2H-ピラゾール-3−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(1H-ピラゾール-4−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-チアゾル-5−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(2,4-ジメチル-チアゾル-5−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-[1,2,4]トリアゾール−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-イミダゾール-1−イル-エチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2-メチル-チアゾル-5−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2-プロピル-チアゾル-5−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-{2-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾル-5−イル]-エチル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾル-5−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３５８】
5-{4-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチル-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-フェネチルオキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
5-[4-(3-アミノプロピル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
{(S)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-1,1-ジメチルプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
【０３５９】
2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
5-(2-ヒドロキシ-4-ピペリジン-3−イルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
{(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミド
4-フルオロ-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンズアミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-プロピオンアミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-イソブチルアミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
【０３６０】
アダマンタン-1-カルボン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アセトアミド
4-フルオロ-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンズアミド
-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-プロピオンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-イソブチルアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
アダマンタン-1-カルボン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
5-[2-ヒドロキシ-4-((S)-5-オキソピロリジン-2−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
6-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ピペリジン-2-オン
7-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-アゼパン-2-オン
(R)-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
(S)-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン
【０３６１】
(R)-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン-1-オン
1-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン-3-オン
1-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-2-オン
7-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]アゼピン-5-オン
(S)-7-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[c,e]アゼピン-5-オン
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ナフト[1,8-cd]アゼピン-1-オン
5-{4-[2-(1-アセチルピペリジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
N-{(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-アセトアミド
N-{(S)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
N-{4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブチル}-フタルアミド酸
【０３６２】
2-{4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオン
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-イソプロピル-N-メチルプロピオンアミド
5-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2−イル)-3-オキソプロピル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
N'-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニル}-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル エステル
N-ブチル-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-ペンチルプロピオンアミド
N-ヘキシル-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-(4-フェニルブチル)-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-(5-フェニルペンチル)-プロピオンアミド
N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-フェニルプロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-o-トリル-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-イソプロピル-プロピオンアミド
2-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-メチルプロピオン酸
【０３６３】
2-ヒドロキシ-6-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-安息香酸 メチルエステル
2-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-安息香酸 メチルエステル
2-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-安息香酸
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-(4-フェノキシブチル)-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-[4-(2-トリフルオロメチルフェノキシ)-ブチル]-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-[4-(2-メタンスルホニルフェノキシ)-ブチル]-プロピオンアミド
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-[4-(3-メトキシフェノキシ)-ブチル]-プロピオンアミド
N-[4-(2,3-ジメトキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
【０３６４】
N-[4-(2-ヒドロキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(2-アセチル-3-メトキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
2-ヒドロキシ-6-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド2-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-6,N,N-トリメチルベンズアミド
2-フルオロ-6-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-ヒドロキシ-6-(4-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-安息香酸
N-[4-(2-アセチル-3-ヒドロキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(2-シアノ-3-ヒドロキシフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-2-メタンスルフィニルフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
N-[4-(3-ヒドロキシ-2-メタンスルホニルフェノキシ)-ブチル]-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオンアミド
2-(4-{2-アセチルアミノ-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-6-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル
2-(4-{(S)-2-アセチルアミノ-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-ブトキシ)-6-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル
【０３６５】
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピオン酸 メチルエステル
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2-メチルプロピオン酸 メチルエステル
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル エステル
(1R*,2R*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
N-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
N-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-N-メチルメタンスルホンアミド
C-シクロヘキシル-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-メタンスルホンアミド
【０３６６】
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
ブタン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
プロパン-2-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
オクタン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-C-フェニル-メタンスルホンアミド
4-フルオロ-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
3,4-ジクロロ-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
3-(4-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチルスルファモイル}-フェニル)-プロピオン酸
2-ヒドロキシ-5-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチルスルファモイル}-安息香酸
ナフタレン-1-スルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
2-ナフタレン-1−イル-エタンスルホン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-メタンスルホンアミド
【０３６７】
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-C-フェニルメタンスルホンアミド
C-(4-フルオロフェニル)-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-メタンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4)-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
C-(3-アミノフェニル)-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-メタンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド
2-ヒドロキシ-5-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピルスルファモイル}-安息香酸
【０３６８】
3-アミノ-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
4-アミノ-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド
4-tert-ブチル-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
4-(1,1-ジメチルプロピル)-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
ビフェニル-4-スルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル-フェニル]-プロピル}-2-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-3-フェノキシベンゼンスルホンアミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-2,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
2,2-ジフェニルエタンスルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
【０３６９】
C-(2-アミノフェニル)-N{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-メタンスルホンアミド
ナフタレン-1-スルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
C-シクロヘキシル-N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-メタンスルホンアミド
2-ナフタレン-1−イル-エタンスルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
2-フェニル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-エタンスルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
2-オキソ-2H-クロミン-6-スルホン酸 {3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-アミド
N-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニルプロピル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N-(1-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-シクロプロピル)-ベンゼンスルホンアミド
N-{(S)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-メタンスルホンアミド
【０３７０】
エタンスルホン酸 {(S)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
N-{(S)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-C-フェニル-メタンスルホンアミド
N-{(R)-1-ベンジル-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-C-フェニルメタンスルホンアミド
N-{4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブチル}-メタンスルホンアミド
N-{5-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ペンチル}-メタンスルホンアミド
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-メタンスルホニルピペリジン-3−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(1-メタンスルホニルピペリジン-2−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1-ベンゼンスルホニルピペリジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-((S)-1-ベンゼンスルホニルピペリジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-((R)-1-ベンゼンスルホニルピペリジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1-ベンゼンスルホニルピロリジン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロール-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1-ベンゼンスルホニルピロリジン-3−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1-ベンゼンスルホニルアゼパン-2−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７１】
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-((R)-2-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-((R)-2-ベンゼンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-{2-[2-(4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3−イル]-エチル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2-フェニルメタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3−イル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[2-(1,1-ジオキソ-1,2-チアジナン-3−イル)-エチル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
N-{(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-メタンスルホンアミド
N-{(1R,2S)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-メタンスルホンアミド
N-{(1S,2R)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-メタンスルホンアミド
エタンスルホン酸 {(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-アミド N-{(1R*,2S*)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-シクロヘキシル}-ベンゼンスルホンアミド
【０３７２】
(S)-2-ベンゼンスルホニルアミノ-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-ペンチルプロピオンアミド
(S)-2-ベンゼンスルホニルアミノ-3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-N-(4-フェニルブチル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2−イル)-2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ベンゼンスルホンアミド
tert-ブチル [({2-[4-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-3-ヒドロキシフェニル]エチル}アミノ)スルホニル]カルバメート
1-シクロヘキシル-3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
1-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-3-フェニル-ウレア
1-エチル-3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
1-アダマンタン-1−イル-3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
ベンゼンスルホニル-N-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレア
3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-1,1-ビス-(2-メトキシエチル)-ウレア
モルホリン-4-カルボン酸 {2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-アミド
【０３７３】
4-(3-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-ウレイド)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
1-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-エチル}-3-ピペリジン-4−イル-ウレア
1-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-3-フェニル-ウレア
1-シクロヘキシル-3-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ウレア
1-アダマンタン-1−イル-3-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-ウレア
3-{3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-プロピル}-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルアミド
5-(2-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-エタンスルホニルメチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７４】
5-[2-ヒドロキシ-4-(プロパン-2-スルホニルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-ベンゼンスルホニルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-メタンスルフィニルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-エタンスルフィニルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(プロパン-2-スルフィニルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-メチルスルファニルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-エチルスルファニルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-イソプロピルスルファニルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ベンゼンスルホニルエチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(4-ベンゼンスルホニルブチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-2−イル)-プロプ-1-イニル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{4-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェン-2−イル)-プロピル]-2-ヒドロキシフェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-オキソペンチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチル-3-オキソペンチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７５】
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチル-3-オキソ-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ベンゾイルブチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ベンゾイルペンチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-2,3-ジフェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ベンジル-3-オキソ-3-フェニルプロピル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-3-フェニルプロピル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-オキソ-インダン-2−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-3-オキソ-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７６】
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(ヒドロキシルフェニルメチル)-ブチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(ヒドロキシフェニルメチル)-ペンチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシインダン-2−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-フェニル-プロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-ビニルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン 
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシブチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-フェニルブチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(3-ヒドロキシビフェニル-4−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(3,3'-ジヒドロキシビフェニル-4−イル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７７】
[3'-ヒドロキシ-4'-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ビフェニル-4−イル]-酢酸
5,5'-(3,3'-ジヒドロキシビフェニル-4−イル)-1,1,1',1'-テトラオキソ-1,1',2,2',5,5'-ジチアジアゾリジン-3,3'-オン
5-(4-フラン-3−イル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-チオフェン-3−イル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-ベンゾフラン-3−イル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(6-メトキシベンゾフラン-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-チアゾル-5−イル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-チアゾル-2−イル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1H-ピロール-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３７８】
5-[2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4−イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-3−イル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3−イル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-チアゾル-2−イルメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2H-ピラゾール-3−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-ピラゾール-1−イルメチル-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1−イルメチル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ペンタン酸
4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブタン-1-スルフィン酸
4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-ブチロニトリル
【０３７９】
4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-2-メチル-ブチロニトリル
4-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェニル]-3,3-ジメチルブチロニトリル
[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェノキシ]-酢酸 2-トリメチルシラニルエチルエステル
[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェノキシ]-酢酸
3-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-フェノキシ]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オン
5-(4-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-ヘキシル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-イソブチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(3,3-ジメチルブチル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３８０】
5-(4-シクロペンチルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-シクロヘキシルメチル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-アミノベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[4-(2-アミノメチルベンジル)-2-ヒドロキシフェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシメチルベンジル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アセトニトリル
{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-酢酸 メチルエステル
{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-酢酸
N-エチル-2-{2-[3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンジル]-フェニル}-アセトアミド
5-(2-ヒドロキシ-4-{2-[2-(4-メチルピペリジン-1−イル)-2-オキソ-エチル]-ベンジル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-{2-ヒドロキシ-4-[2-(2-ヒドロキシエチル)-ベンジル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
【０３８１】
5-[2-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-カルボニル)-フェニル]-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(4-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
5-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
3-ヒドロキシ-4-(1,1,4-トリオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-2−イル)-ベンゾニトリル、および
5-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン
または薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2010511629.tif 000030
2010511629.tif 000031
2010511629.tif 000032
2010511629.tif 000033
2010511629.tif 000034
2010511629.tif 000035