(57)【要約】１日ないし７日間に渡ってアルツハイマー病用製剤、特に、ドネペジルを送達するための経皮送達システムが開示されており、このシステムでは、アルツハイマー病用製剤の血中濃度が、承認済みの経口投与用製剤の場合と同程度になるような透過率で遊離塩基型のアルツハイマー病用製剤が送達される。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーと、該薬物リザーバーと接触する裏張りフィルムとを具えるパッチであって、前記アルツハイマー病用製剤が、経皮送達に十分な量で存在するパッチ。
【請求項２】
前記薬物リザーバーと接触する速度調節膜を更に含む、請求項１記載のパッチ。
【請求項３】
前記ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１記載のパッチ。
【請求項４】
前記透過促進剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールを含む、請求項１記載のパッチ。
【請求項５】
前記アルツハイマー病用製剤が、遊離塩基型のドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン又はメマンチンを含む、請求項１記載のパッチ。
【請求項６】
前記速度調節膜と接触する接着剤を更に含む、請求項２記載のパッチであって、前記接着剤が、マトリックス型薬物担体を含み、前記薬物リザーバーと前記接着剤の両方がアルツハイマー病用製剤を含む、パッチ。
【請求項７】
前記透過促進剤が９５％エタノールを含み、前記ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロースを含み、前記接着剤がポリイソブチレン系接着剤、シリコン系接着剤又はポリアクリル酸系接着剤を含み、前記アルツハイマー病用製剤が遊離塩基型のドネペジルを含む、請求項６記載のパッチ。
【請求項８】
アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーを含むパッチであって、裏張りフィルムが前記薬物リザーバーと接触し、前記アルツハイマー病用製剤が経皮送達に十分な量で前記薬物リザーバー中に存在し、該パッチが前記薬物リザーバーと接触するマトリックス型接着剤を更に含み、該接着剤もアルツハイマー病用製剤を含む、パッチ。
【請求項９】
前記アルツハイマー病用製剤がドネペジルを含み、前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記透過促進剤が９５％エタノールを含み、前記接着剤がポリイソブチレン接着剤、シリコン接着剤又はポリアクリル酸接着剤を含む、請求項８記載のパッチ。
【請求項１０】
裏張りフィルムとマトリックス型接着剤とを含むパッチであって、前記接着剤が遊離塩基型のドネペジルを経皮送達に十分な量で含むパッチ。
【請求項１１】
前記接着剤が、ポリイソブチレン接着剤、シリコン接着剤又はポリアクリル酸接着剤を含む、請求項１０記載のパッチ。
【請求項１２】
アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーと該薬物リザーバーと接触する裏張りフィルムとを含むパッチであって、前記アルツハイマー病用製剤が経皮送達に十分な量で存在するパッチをアルツハイマー病患者の無傷に皮膚に貼ることにより、アルツハイマー病治療を必要とする患者に治療上有効量のアルツハイマー病用製剤を経皮投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項１３】
前記パッチが、前記薬物リザーバーと接触する速度調節膜と、該速度調節膜と接する接着剤を更に含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記透過促進剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記アルツハイマー病用製剤が、遊離塩基型のドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン又はメマンチンを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物リザーバーと前記接着剤が前記アルツハイマー病用製剤を含み、前記透過促進剤が９５％エタノールを含み、前記ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロースを含み、前記接着剤がポリイソブチレン系接着剤、シリコン系接着剤又はポリアクリル酸系接着剤を含み、前記アルツハイマー病用製剤が遊離塩基型のドネペジルを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーと該薬物リザーバーと接触する裏張りフィルムとを具えるパッチであって、前記アルツハイマー病用製剤が経皮送達に十分な量で存在し、アルツハイマー病治療用の医薬としての使用に適したパッチ。
【請求項１９】
前記薬物リザーバーと接触する速度調節膜を更に含む、請求項１８記載のパッチの使用。
【請求項２０】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１８記載のパッチの使用。
【請求項２１】
前記透過促進剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールを含む、請求項１８記載のパッチの使用。
【請求項２２】
前記アルツハイマー病用製剤が、遊離塩基型のドネペジルを含む、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記速度調節膜と接触する接着剤を更に含み、そして前記薬物リザーバーと前記接着剤の両方がアルツハイマー病用製剤を含む、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、NIHからの政府助成金AG017414に基づいて完成した。合衆国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー治療用薬物の経皮送達方法及び経皮送達システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、記憶の喪失と進行性の認識能力の減退を特徴とする神経変性障害である。老齢者は、相当な率でこの疾患を患っている。D.B. Carr et al., Current concepts in pathogenesis of Alzheimer's disease, 103(3A) AM. J. MED. 3S-10S (1997)。アルツハイマー病に共通する兆候及び症状としては、感情鈍麻、興奮、気分障害、被刺激性、脱抑制、妄想、運動行動の異常並びに睡眠及び食事の障害等が挙げられる（同文献参照）。
【０００４】
アルツハイマー病患者の記憶力と注意力の不足は、前脳基底部のコリン作動性神経系から始まり、新皮質、海馬及び脳の他の領域の神経を刺激するコリン作動性神経系の変性によるものであることを示す十分な証拠が存在する。Coyle et al., 219 SCIENCE 1184 (1983; R. Mayeux et al., Treatment of Alzheimer's disease, 341 N. ENGL. J. MED. 1670-1679 (1999)。
【０００５】
アルツハイマー病治療用のものとしてFDAが承認した最初のクラスの薬物は、コリンエステラーゼ阻害剤である（同文献参照）。可逆性のコリンエステラーゼ阻害剤の作用としては、脳内に最も多く存在するコリンエステラーゼであるアセチルコリンエステラーゼを選択的に阻害することによりアセチルコリンの濃度を上昇させ、中枢神経系でのコリン機能を促進することが提唱されている。S.L. Rogers, et al., The pharmacology of a piperidine cholinesterase inhibitor, In, CHOLINERGIC BASIS FOR ALZHEIMER'S THERAPY 314-320 (Birkhauser ed.. 1991); PJ. Tiseo et al, Metabolism and administration of 14C-donepezil in healthy volunteers: A single dose study, BRIT. J. CLINICAL PHARMACOL. (1998)。現時点で利用可能な経口投与用形態の可逆性コリンエステラーゼ阻害剤としては、Aricept（登録商標）（塩酸ドネペジル）、Exelon（登録商標）（酒石酸リバスチグミン）、レミニル（登録商標）（ガランタミン臭化水素酸塩）が挙げられ、希にCognex（登録商標）（塩酸タクリン）も処方される。例として、以下を参照：E.L. Barner et al, Donepezil use in Alzheimer's disease, 32 ANN PHARMACOTHER., 70-77 (1998); R. Moretti, et al, Rivastigmine in subcortical vascular dementia: a comparison trial on efficacy an tolerability for 12 months follow-up, 8 EUR. J. NEUROL. 361-362 (2001);G. K. Wilcock, et al., Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease; multicenter randomized controlled trial, 321 BMJ 1445-1491 (2000); D. Knopman et al., Long-term tacrin (Cognex) treatment: effects on nursing home placement and mortality, Tacrin Study Group, 47 NEUROLOGY 166-177 (1996)。
【０００６】
いくつかの神経障害（例えば、脳梗塞、虚血等）における皮質の神経変性は、グルタミン酸誘導性神経変性において決定的な役割を果たすＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「NMDA」）へのグルタミン酸結合が原因であると考えられてきた。Mattson et al, 13 BRAIN RES. 174 (1988); Choi et al., 23 J. NEUROSCI. RES. 1 16 (1989); Hartley et al., 250 J. PHARMACOL. EXP. THER. 752 (1989); Meldrum et al., 1 1 TRENDS PHARNdACOL. SCI. 379 (1990)。
【０００７】
従って、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のクラスに加え、経口投与型のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の非競合型アンタゴニストであるNamenda（登録商標）（塩酸メマンチン）も、アルツハイマー病の治療薬としてFDAに承認されている。B. Reisberg et al, Memantine Study Group: Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease, N. ENGL. MED. 1333-1341 (2003)。
【０００８】
現時点で利用可能なアルツハイマー病治療薬は、経口投与型のものしか存在しない。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 1736, 1197, 2304 (Lori Murray, ed., 59th ed., 2005)。このような経口投与型では、患者の服薬率に関して本質的に深刻な不利益を伴う。アルツハイマー病患者は、多くの場合、その薬物を摂取することを忘れるか又は嫌がる。従って、一日当たりの必要投与量にもよるが、一日に何回も介護人による補助が必要となるであろう。例えば、「Physicians' Desk Reference」には、定期的に介護人が薬物の摂取を管理することで治療の唐突な中断を避けられる場合にのみ、ドネペジルの経口投与による治療を開始すべきであることが記載されている。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 1197 (Lori Murray, ed., 59th ed., 2005)。
【０００９】
FDAが承認した経口投与型のアルツハイマー病用製剤の中で最も多く処方されるものは、塩酸ドネペジル錠剤又はAricept（商標）である。ドネペジルは、水素結合によってアセチルコリンエステラーゼに結合し、水で簡単に加水分解されるので、レセプターレベルでの酵素阻害時間が非常に短いため、可逆性と称される（同文献参照）。
【００１０】
長期間（例えば、数日の間）に渡って安定した血中薬物濃度を提供する経皮送達システムは、患者の服薬率を向上させることから、経口投与型に比べて利点を有する。例えば、患者は、薬物の摂取を覚えておく必要もなく、その日に後で投与する薬物を持ち歩く必要もない。このことは、アルツハイマー病患者の場合に特に有用である。
【００１１】
残念ながら、皮膚による薬物透過抵抗性により、経皮投与によって生体利用可能な薬物の数はわずかなものである。T.K. Ghosh, et al., Transdermal and Topical Delivery Systems: an Overview and Future Trends in, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 8 (1997)。
【００１２】
皮膚は、全体の厚さが２−３ｍｍの複雑な多層器官である。真皮の下には、厚さが可変性の脂肪層である皮下脂肪が存在する。真皮は、表皮を支持する結合組織が高密度に集まった層である。表皮は、上皮細胞を含み、厚さは、約１００ μｍである。表皮は、更に多数の層に分類され、その中で最も外側の層は、角質層（１５−２０μｍの厚さ）である。角質層は、非常に高密度な角質化組織を含み、皮膚の透過/浸透抵抗の主な原因である。W. Montagna, et al., THE STRUCTURE AND FUNCTION OF SKIN (1974); K. A. Holbrook, K. A. et al., The Structure and Development of Skin, In, 1 DERMATOLOGY IN GENERAL MEDICINE, 97-145 (4th ed., Eds. T. B. Fitzpatrick et al., 1993)。
【００１３】
皮膚の非透過性により、通常は、２４時間で１ｃｍ２の皮膚領域において、約１ｍｇの薬物しか送達されない。T.K. Ghosh, et al., Transdermal and Topical Delivery Systems: an Overview and Future Trends in, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 8 (1997)。分子量が大きいほど薬物の透過性が低下する（同文献参照）。種々の薬物の必要投与量を考慮するに、僅かに１パーセント未満が経皮送達の対象となっているものと予想される（同文献参照）。
【００１４】
皮膚の本質的な透過抵抗性を克服することにより、長期間に渡り、経口投与型と同程度の血漿濃度でアルツハイマー病治療薬を送達することが可能な経皮送達系が必要とされる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、長時間に渡って経口投与型と同程度の血漿濃度で患者にアルツハイマー病用製剤を経皮送達する、リザーバー型膜調節パッチと薬物含有接着性パッチに関する。本発明の経皮パッチは、１日ないし７日間に代わってアルツハイマー病用製剤を連続的に経皮送達し、これによって患者の毎日の経口投与に要する介護者の監督の必要性が軽減される。
【００１６】
ある態様では、本発明のリザーバー型パッチは、裏張りフィルム、薬物リザーバー、速度調節膜、皮膚と接触する接着部を含む。薬物リザーバーは、速度調節膜を通じて、接着層へ、そしてヒトの皮膚を通じて、１日ないし７日間以上に渡ってアルツハイマー病用製剤を経皮送達する経皮用アルツハイマー病用医薬組成物を含む。
【００１７】
別の態様では、本発明のリザーバー型パッチは、裏張りフィルム、薬物リザーバー、皮膚と接触する速度調節膜を含む。薬物リザーバーは、速度調節膜を通じて、そしてヒトの皮膚を通じて、１日ないし７日間以上に渡ってアルツハイマー病用製剤を経皮送達する経皮用アルツハイマー病用医薬組成物を含む。
【００１８】
本発明のリザーバー型パッチの更なる別の態様では、薬物リザーバーと接着層の両方が、アルツハイマー病用製剤を含む。この態様では、アルツハイマー病用製剤が薬物リザーバーから接着層へ移動しないために遅延時間が減少され、従って、患者の皮膚に貼った後に患者の血流に、より迅速にアルツハイマー病用製剤が流れ込むことになる。
【００１９】
本発明の別の態様では、裏張りフィルムとマトリックス型接着層を含む薬物含有接着経皮パッチが含まれる。マトリックス型接着層は、アルツハイマー病用製剤を含む。
【００２０】
従って、ある態様では、本発明は、アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーと、該薬物リザーバーと接触する裏張りフィルムとを含むパッチであって、前記アルツハイマー病用製剤が、経皮送達に十分な量で存在するパッチに関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーを含むパッチであって、裏張りフィルムが前記薬物リザーバーと接触し、前記アルツハイマー病用製剤が経皮送達に十分な量で前記薬物リザーバー中に存在し、該パッチが前記薬物リザーバーと接触するマトリックス型接着部を更に含み、該接着部もアルツハイマー病用製剤を含む、パッチに関する。
【００２２】
更に別の態様では、本発明は、アルツハイマー病用製剤、ゲル化剤及び透過促進剤を含む薬物リザーバーと該薬物リザーバーと接触する裏張りフィルムとを含むパッチであって、前記アルツハイマー病用製剤が経皮送達に十分な量で存在するパッチをアルツハイマー病患者の無傷に皮膚に貼ることにより、アルツハイマー病治療を必要とする患者に治療上有効量のアルツハイマー病用製剤を経皮投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法に関する。
【００２３】
本発明のパッチと方法により、経口投与型と比べて患者の服薬率を向上させることができる。更に、本発明の経皮パッチにより、経口投与型に伴う血漿濃度のピークが低下する。これにより、関連する有害事象が減少する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明の上記及びその他の特徴、局面及び利点は、以下の記載、添付する請求項及び付録の図面によって、よりよく理解されるであろう。
【図１】図１には、本発明の薬物リザーバーパッチが図示されている。
【図２】図２には、本発明の薬物含有接着パッチが図示されている。
【図３】図３には、本発明のリザーバーパッチについて、ドネペジルがヒトの死体の皮膚を通る透過速度と時間の関係が図示されている。
【図４】図４には、本発明のリザーバーパッチについて、ドネペジルの放出速度と時間の関係が図示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
１．定義
１．１  アルツハイマー病用製剤
本明細書で用いる場合、「アルツハイマー病用製剤」とは、アルツハイマー病の治療に有用なあらゆる薬物、医薬若しくは製剤又はアルツハイマー病用製剤のプロドラッグ及びこれらのいずれかの立体異性型又はこれらの立体異性型の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はこれらの混合物）を意味する。
【００２６】
本発明で使用するのに好ましいアルツハイマー病用製剤は、塩基性の窒素基を含み、その遊離塩基型の状態で本発明のパッチに含まれて用いられる。本発明の使用に好ましいアルツハイマー病用製剤は、FDAに承認されたものである。また、好ましいアルツハイマー病用製剤としては、コリンエステラーゼ阻害剤であり、好ましくは、約１００ｇ／ｍｏｌないし約８００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは、約１５０ｇ／ｍｏｌないし約４５０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。別の好ましい態様では、アルツハイマー病用製剤は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の非競合的アンタゴニストである。より好ましくは、アルツハイマー病用製剤は、遊離塩基型で１つ以上の窒素原子を含む。好ましいアルツハイマー病用製剤としては、これらに限定されるものではないが、以下の表１に列挙される化合物が挙げられ、好ましくは、これらの遊離塩基型である。
【００２７】
2010500992.tif 000002
【００２８】
１．２  哺乳類
本明細書で用いる場合、「哺乳類」という用語は、あらゆる哺乳類を意味しており、例えば、以下に限定されないが、ヒト；犬や猫などのペット類；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜哺乳類；サル、モルモット、ラット、マウスなどの実験用動物を意味する。好ましくは、「哺乳動物」はヒトである。
【００２９】
１．３  パッチ又は経皮パッチ又は経皮システム
本明細書で用いる場合、「パッチ」、「経皮パッチ」又は「経皮システム」は、少なくとも経皮投与用製剤と裏張りフィルムを含んでおり、これにより、パッチを患者の皮膚の適用部位上に貼ることで薬物が全身に送達される。
【００３０】
１．４  透過速度
本明細書で用いる場合、「透過速度」とは、アルツハイマー病用製剤が本発明のパッチにより、無傷の生きているヒトの皮膚を介して患者の血流に送達される速度を意味する。
【００３１】
１．５  プロドラッグ
「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物への投与後に、生体内変換により、in vivoでアルツハイマー病用製剤に変換される化合物を指す。プロドラッグは、例えば、1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)（この文献の内容は参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるような、よく知られている方法によって発見され、合成される。
【００３２】
１．６  放出速度
本明細書で用いる場合、「放出速度」とは、アルツハイマー病用製剤が本発明のパッチから、そのパッチが張られた面へ放出される速度を意味する。
【００３３】
１．７  治療上有効量のアルツハイマー病用製剤
本明細書で用いる場合、アルツハイマー病用製剤についての「治療上有効量」とは、本発明の経皮送達システムにより、アルツハイマー病用製剤をアルツハイマー病の治療に十分な血漿濃度で経皮送達するのに必要な量を意味する。
【００３４】
１．８  経皮投与又は経皮送達
本明細書で用いる場合、「経皮投与」又は「経皮送達」という用語は、その製剤の系統的な作用を引き出すのに十分な量の製剤を哺乳動物の皮膚を通じてその血流に系統的に送達するために、哺乳動物に製剤を局所投与することを意味する。
【００３５】
１．９  経皮送達に許容可能
本明細書で用いる場合、「経皮送達に許容可能」というフレーズは、哺乳動物への経皮投与において安全であるか又は承認が得られた経皮送達用医薬組成物のあらゆる医薬成分、賦形剤又は他の成分を意味する。
【００３６】
１．１０  経皮送達用医薬組成物
「経皮送達用医薬組成物」又は「経皮送達用組成物」とは、経皮パッチにより薬物又は製剤を経皮投与するために設計された医薬組成物を意味する。
【００３７】
２．  本発明のパッチ
アルツハイマー病用製剤は、本発明のパッチにより、アルツハイマー病の治療のために患者に経皮投与可能である。好ましくは、本発明のパッチは、約５ｃｍ２ないし約１００ｃｍ２、好ましくは約１０ｃｍ２ないし約５０ｃｍ２の無傷の皮膚の領域に、以下に示す範囲の透過速度と初期の２時間の放出速度で長時間に渡って投与される。
【００３８】
2010500992.tif 000003
【００３９】
このように送達された場合、薬物送達装置の表面積を適切に選択することにより、安全で効果的な投薬形態を維持しながらも、個々の患者の必要量に適切な範囲の滴定量を提供するような総薬物投与速度を得ることが可能である。
【００４０】
我々は、正常なヒトの皮膚がアルツハイマー用製剤に対して比較的広範囲の透過性を持つこと、そしてこの透過性が、個人及び部位によって変化するだけではなく、薬物の化学形態にも大きく依存することを発見した。例えば、塩酸ドネペジル（現在、ドネペジルが経口投与される形態）は、皮膚透過性が低いため、たとえ、透過促進剤を併用したとしても経皮送達に全く適していない。我々は、上述の送達速度を得るためには、薬物を、上記の形態にではなく、遊離塩基型で経皮治療システムに取り込ませるべきであることを発見した。
【００４１】
本発明により、リザーバー及びマトリックス型経皮送達システムから一定の期間に渡って治療有効量のドネペジルが経皮送達される。好ましくは、本発明のパッチは、正常な皮膚を通じて患者の血流に約０．５μｇ／ｃｍ２／時間ないし約２０μｇ／ｃｍ２／時間、好ましくは、約３μｇ／ｃｍ２／時間ないし約１３μｇ／ｃｍ２／時間の範囲でアルツハイマー病用製剤を送達する。本発明の特定の態様では、十分量の透過促進剤を接着層に添加することにより皮膚透過性を向上させることができる。
【００４２】
図１には、裏張りフィルム２０；経皮送達用アルツハイマー病用医薬組成物を含む薬物リザーバー３０；薬物リザーバーからのアルツハイマー病用製剤の徐放送達用の速度調節膜４０；及び感圧接着剤を含む接着層５０を含む、本発明のリザーバー型経皮送達用パッチ１０が図示されている。好ましい態様では、パッチ１０は保護ライナー６０を含む。裏張りフィルム２０は、アルツハイマー病用製剤を含むゲルの形状にある薬物リザーバー３０が包含された中央体積部分を有するような形状をしている。
【００４３】
パッチ１０の好ましい態様では、粘着層５０は、アルツハイマー病用製剤を含む。従って、この好ましい態様では、薬物リザーバー３０と粘着層５０の両方が、アルツハイマー病用製剤を含む。この態様では、アルツハイマー病用製剤が薬物リザーバー３０から接着層５０へ移動しないために遅延時間が減少され、従って、患者の皮膚にパッチ１０を貼った後に患者の血流に、より迅速にアルツハイマー病用製剤が流れ込むことになる。
【００４４】
図２には、裏張りフィルム1２０とマトリックス型接着剤及びアルツハイマー病用製剤を含む接着層1５０を含む、本発明の薬物含有接着経皮送達用パッチ１１０が図示されている。好ましい態様では、パッチ１１０には、保護ライナー１６０が含まれる。
【００４５】
裏張りフィルム１２０は、アルツハイマー病用製剤を透過させず、保護層1６０も同様に不透過性であり、薬物リザーバー／接触接着層１５０から直ちに取り除かれるように設計されており、そしてアルツハイマー病用製剤が溶解された又は所望の場合には分散された接触接着剤からなる。このようなシステムは、加工しやすいという利点を有するが、速度調節膜がない場合には、特定の個人の適用部位での皮膚の透過性によって主に決定される透過速度で薬物を送達する。
【００４６】
２．１  裏張りフィルム
裏張りフィルム又は裏張りは、パッチの上面としての役割を果たし、主な構成要素として機能し、パッチに柔軟性を与えるものである。好ましくは、裏張りフィルムは実質的に、経皮送達用医薬組成物を透過させない。裏張りは、好ましくは、柔軟なエラストマー材料のシート又はフィルムから作られる。裏張りは、好ましくは、非通気性である。
【００４７】
本発明のパッチに用いられる裏張りは、好ましくは、皮膚の柔軟性を真似て、皮膚の動きに順応する、柔軟な生体適合性材料である。非密封性裏張りでは、そのエリアで通気が可能であるが（即ち、皮膚表面からの水蒸気の透過を促進する）、密封性裏張りでは、空気／蒸気の透過率が低下する。好ましくは、裏張りフィルムは、図１に示すリザーバーパッチと図２に示すマトリックスパッチにおいて、密封性を有する。
【００４８】
好ましくは、裏張りフィルムは、ポリオレフィンオイル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリビニリデンクロリド、ポリウレタン等の合成ポリマーから作製される。裏張りフィルムの厚さは、好ましくは、約０．５ミルないし約５ミル、より好ましくは、１ミルないし約３ミルである。好ましくは、酸素透過率は、２４時間当たり、約２ｃｃ／ｍ２ないし約１００ｃｃ／ｍ２、好ましくは、約７０ｇ／ｍ２ないし約９０ｇ／ｍ２となる。好ましいMVTRは、２４時間当たり、約０．３ｇ／ｍ２ないし約５０ｇ／ｍ２、より好ましくは、約５ｇ／ｍ２ないし約３０ｇ／ｍ２となる。
【００４９】
好ましい態様では、裏張りフィルムは、ポリエステルと中密度ポリエチレン/エチレンビニルアセテートヒートシール層からなる厚さが約２．０ミル以上の3 M Scotchpak 9733でできた密封性ポリエステル製フィルムである（例えば、Scotchpak 9733、3M Drug Delivery Systems（セントポール、ミネソタ州）として市販されている）；この薄板は、半透明で、形状適合性があり、密封性でヒートシール可能である。この態様は、図１に示すリザーバーパッチに有用である。
【００５０】
２．２  薬物リザーバー
図１に示すリザーバーパッチの薬物リザーバーは、少なくともアルツハイマー病用製剤と透過促進剤を含む。好ましくは、薬物リザーバーは、更にゲル化剤を含む。
【００５１】
本発明の薬物リザーバーシステムに使用する透過促進剤の例としては、以下に限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、及び他の高級アルコール、例えば、ラウリルアルコール及びポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール等が挙げられる。好ましい透過促進剤は、９５％エタノール（米国薬局方）（５％水）であり、本明細書では「９５％エタノール」と呼ぶ。適切な透過促進剤は、市販されており、例えば、EMD Chemicals, Inc.（ギブスタウン、ニュージャージー州）から市販されている。
【００５２】
透過促進剤の量は、薬物リザーバーの総重量に対して約５重量％ないし約９５重量％であり、より好ましくは、約３０重量％ないし約８０重量％である。
【００５３】
本発明で使用する適切なゲル化剤としては、以下に限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。セルロース系ポリマーは、非イオン性で水溶性であり、その水溶液は、カチオンによる影響を受けないものが好ましい。
【００５４】
好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。本発明で使用するヒドロキシセルロースは、３個のヒドロキシル基を含有するアンヒドログルコース単位で構成されるセルロースポリマーを水酸化ナトリウムで処理して次いで、エチレンオキシドと反応させることにより調製可能であり、ヒドロキシエチル基を導入すると、ヒドロキシエチルエーテル官能性が得られ、反応生成物を精製し、よく知られる方法により微細な白色粉末へグラインドする。好ましいヒドロキシエチルセルロースゲル化剤は、Hercules Incorporated, Aqualon Division（ウィルミントン、デラウェア州）から市販されるNatrosol（登録商標）２５０M Pharmである。
【００５５】
適切なシステム寿命を与えるため、好ましくは、ゲルの充填量を約１０ｍｇ／ｃｍ２ないし約５０ｍｇ／ｃｍ２にすると、乾燥充填量が、約０．５ｍｇ／ｃｍ２ないし約５ｍｇ／ｃｍ２となる。より好ましくは、ゲルの充填量は約２０ｍｇ／ｃｍ２ないし約４０ｍｇ／ｃｍ２である。アルツハイマー病用製剤は、ゲルの総重量の約０．１％ないし約１０％、より好ましくは、ゲルの総重量の約０．５％ないし約５％の量で薬物リザーバー中に充填される。
【００５６】
本発明の組成物は、例えば、１種類以上の増粘剤、製剤又は調合薬、生体接着性ポリマー、不活性担体、液体吸収剤、粘性安定剤、キレート剤、バッファー、抗退色剤、安定剤、吸湿剤、芳香剤、着色剤又はフィルム形成材料等の１種類以上の追加成分を更に含んでいてもよい。当業者であれば、最終的な薬物リザーバー組成物に望ましい物理的特性及び化学的特性に基づいて、これらの追加の賦形剤を直ちに選択できるであろう。無論のこと、単一の賦形剤が、複数の機能及び特性を有する場合もある。
【００５７】
種々の薬物リザーバー組成物が本発明において利用可能であり、これらには水性システムと非水性システムの両方が含まれる。表２に、好ましい水性ゲルシステムの一般式を、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであるゲル化剤と共に示す。
【００５８】
2010500992.tif 000004
【００５９】
２．３  速度調節膜
図１に示すリザーバーパッチの速度調節膜は、薬物リザーバーから粘着層へのアルツハイマー病用製剤の徐放送達を可能にする。本発明のパッチと併用される速度調節膜は、当該技術分野で良く知られており、通常の実務者であれば、直ちに選択できる。
【００６０】
本発明で使用される速度調節膜としては、以下に限定されないが、半透過性のエチレンビニルアセテート共重合体薄膜又は微小孔性のポリエチレン及びポリプロピレンの薄膜が挙げられる。適切な速度調節膜は、市場から入手可能であり、例えば、3M Drug Delivery Systems（セントポール、ミネソタ州）から市販されている。
【００６１】
速度調節膜は、厚さが、約０．５−５ミル（０．０１２７−０．１２７０ｍｍ）、好ましくは、約１−３ミル（０．２５−０．０７６ｍｍ）であってもよい。
【００６２】
好ましい態様では、速度調節膜は、半透明で、ヒートシール可能であり、厚さが均一に調節されたエチレンビニルアセテート膜である。好ましくは、酢酸ビニルの含有率は、約０％ないし約４０％であり、より好ましくは、約４％ないし約１９％であり、更により好ましくは、約９％である。好ましくは、MVTRは、２４時間当たり、約１５ｇ／ｍ２ないし約１００ｇ／ｍ２、より好ましくは、約４０ｇ／ｍ２ないし約６０ｇ／ｍ２である。このような速度調節膜は、市場から入手可能であり、例えば、3M Drug Delivery Systems（セントポール、ミネソタ州）から市販されており、3M CoTran（登録商標）メンブランや、好ましくは、CoTran（登録商標）9702等がある。
【００６３】
２．４  接着層 
本発明のパッチに用いる接着剤は、当該技術分野で良く知られており、当業者であれば直ちに選択することができる。好ましくは、本発明で有用な接着剤は、高湿度及び低湿度、入浴中又は発汗条件下等の広範囲な条件下で機能することができる。接着剤は、例えば、１日交換用、週２回交換用又は週１回交換用パッチの場合など、所望の皮膚への接着特性に応じて選択される。好ましい態様では、本発明のパッチは、接着層により患者の皮膚に１日ないし７日間接着する。
【００６４】
より好ましい態様では、接触する接着剤は、マトリックス型薬物担体である。マトリックス型薬物担体は、当該技術分野で良く知られている。適切なマトリックス型薬物担体としては、以下に限定されないが、ポリイソブチレン、シリコン系接着剤及びポリアクリル酸接着剤が挙げられる。
【００６５】
図２に図示する薬物含有接着パッチでは、接着剤に直接アルツハイマー病用製剤が含有されている。
【００６６】
図１に図示する薬物リザーバーパッチでは、アルツハイマー病用製剤は、所望の送達特性に応じて、接着層に含まれていてもよく、又は含まれていなくてもよい。好ましくは、アルツハイマー病用製剤は、薬物リザーバーに含まれるアルツハイマー病用製剤に加えて、接着剤に直接含有される。接着層自体に薬物を充填することにより、薬物リザーバーに含まれるアルツハイマー病用製剤が速度調節膜を通じて移動する遅延時間においても、初期の薬物放出量を高めることが可能になる。接着層からアルツハイマー病用製剤が初期に放出されることにより、患者体内でアルツハイマー病用製剤が適切な血中濃度に達するまでに要する時間が短縮される。
【００６７】
別の態様では、接触する接着／リザーバー層の作製に適した材料としては、酢酸ビニル含有量が約０ないし１８％のEVAポリマー、高分子量ポリイソブチレン（平均分子量：1,200,000）の含有量が１５ないし２５％で、低分子量のポリイソブチレン（平均分子量：35,000）の含有量が２０ないし３０％で、残りの分量に３８℃での粘性が１０センチポアズの軽ミネラルオイルを含むポリイソブチレン／ミネラルオイル等が挙げられる。
【００６８】
好ましい態様では、乾燥後の接着層の厚さは、約０．５ミルないし約１２ミルであり、より好ましくは、約１ミルないし約４ミルである。別の好ましい態様では、接着層は、約５ｍｇ／ｃｍ２ないし約５０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｃｍ２ないし約３０ｍｇ／ｃｍ２の重量を有する。
【００６９】
図２に示す薬物含有接着パッチのある態様では、アルツハイマー病用製剤は、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２ないし約１０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは、約０．２ｍｇ／ｃｍ２ ないし約４ｍｇ／ｃｍ２の量で接着層に含まれる。
【００７０】
図１のリザーバーパッチのある態様では、アルツハイマー病用製剤が接着層に含まれる場合には、接着層に含まれる含有量は、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２ないし約１０ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは、約０．２ｍｇ／ｃｍ２ないし約４ｍｇ／ｃｍ２である。
【００７１】
図１に図示するリザーバーパッチの別の態様では、アルツハイマー病用製剤は、パッチの装着後の最初の２時間で患者の皮膚がアルツハイマー病用製剤で飽和状態になる（本明細書では、「バースト効果」と呼ぶ）ような量で存在する。好ましくは、最初の２時間の放出速度は、１時間当たり、約１０μｇ／ｃｍ２ないし約２５０μｇ／ｃｍ２であり、より好ましくは、約２５μｇ／ｃｍ２ないし約１００μｇ／ｃｍ２である。これにより、患者体内で、装着から最初の２時間以内にアルツハイマー病用製剤の血漿濃度が適したものになる。
【００７２】
好ましくは、接着剤は、アミン耐性シリコン；天然又は合成ゴム；ポリブチルアクリレート、ポチメチルアクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルアクリレート等のポリアクリル酸；ポリビニルアセテート；ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレン（PIB）；及びこれらの組合せである。
【００７３】
適切なポリイソブチレン接触接着剤には、高分子量ポリイソブチレン（平均分子量：1,200,000）の含有量が１５ないし２５％で、低分子量のポリイソブチレン（平均分子量：35,000）の含有量が２０ないし３０％で、残りの分量に３８℃での粘性が１０センチポアズの軽ミネラルオイルを含むポリイソブチレン／ミネラルオイルが含まれる。
【００７４】
好ましい接着剤は、シリコン製医薬用接着剤のBio PSA 7-4301であり、Dow Corning Corporation（ミッドランド、ミシガン州）から市販されている。
【００７５】
接着剤組成物に透過促進剤を含ませることでアルツハイマー病用製剤の角質層を通って血流に入る移動を最適化することもできる。局所投与用製剤中での透過促進剤の使用に関する議論については、全般的に以下を参照されたい：PERCUTANEOUS PENETRATION ENHANCERS (Eric W. Smith & Howard I. Maibach eds. 1995); Ghosh, T. K. et al. 17 PHARM. TECH. 72 (1993); Ghosh, T. K. et al. 17 PHARM. TECH. 62 (1993);Ghosh, T. K. et al. 17 PHARM. TECH. 68 (1993)（これら全ての文献の内容は参照により本明細書中に組み入れられる）。透過促進剤は、薬理学的に不活性で、非毒性で、非アレルゲンであり、即ち、迅速で可逆的に作用を開始するべきである。本発明の接着剤に使用される透過促進剤の例としては、以下に限定されないが、高級アルコール、ラウリルアルコール、サリチル酸、オクチルフェニルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド（n-DMS）、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールジラウレート及び関連エステル、グリセロールモノオレエート及び関連の単官能性、二官能性、三官能性グリセリド、ジエチルトルアミド、Azone（登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウラミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウラミンオキシド、ラウリル酸メチル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、リノール酸、Ceraphyl（登録商標）３１等が挙げられる。
【００７６】
2010500992.tif 000005
【００７７】
２．５  保護層
保護ライナーにより、使用時まで接着層が保護され、保護ライナーは、患者にパッチを装着する前に剥がされて捨てられる。好ましい保護ライナーは、厚さが約０．５ミルないし約５ミル、好ましくは、約２ミルないし約４ミルで、密封性を有し、透明なフッ素重合体でコーティングされたポリエステルフィルムである。このライナー上にコーティングを施すことにより、シリコン製の皮膚接触接着剤、並びにアクリル酸、ポリイソブチレン及びゴム系接着剤からの放出が可能になる。適切な保護ライナーは、よく知られており、市販されていて、例えば、フッ素重合体でコーティングされたポリエステル膜のScotchpak 1022 Release Liner（厚さ３ミル）や、他にも3M Drug Delivery System（セントポール、ミネソタ州）から市販される保護ライナーが挙げられる。
【００７８】
３．  本発明の経皮送達用パッチの用途、投与量及び送達速度
アルツハイマー病の治療の場合、投与量や投与頻度は、熟練した医療の専門家によって決定されなければならず、患者の体重や疾患の重症度等、数多くの要因に依存することになる。一般的に、本発明のパッチを用いた場合のアルツハイマー病用製剤の透過速度は、患者の体内で、FDAが承認した経口投与型製剤によって得られる血漿濃度と同程度の血漿濃度が得られるようなレベルである。
【００７９】
例えば、Aricept（商標）（塩酸ドネペジル）は、含有量が５ｍｇ又は１０ｍｇ（遊離塩基型では、４．５６ｍｇ又は９．１２ｍｇに相当）の錠剤であり、毎日一回服用される。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 1197 (59th ed., 2005)。ドネペジルの排出半減期は、約７０時間である。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 1197 (59th ed., 2005)。
【００８０】
一般的に、本発明のパッチは、疾患の重症度や、使用済みのパッチをはずして新しいパッチを装着することを記憶する患者の能力にもよるが、１日ないし７日間の期間で装着される。一般的に、より重症度の高い患者は、治療計画に従う能力が低下しているため、より長時間装着可能なパッチを必要とする。本発明のパッチは、患者の背中（肩甲骨の間）、腰、腹部、胸又は上腕、大腿部のいずれかに装着されるが、胸郭上部に装着することが好ましい。
【００８１】
適切な投与量と適用箇所は、種々の検討事項に基づいて内科医が決定する。アルツハイマー病用製剤が吸収される速度は、皮膚の透過性に依存する。皮膚の透過性は、患者の身体の部位によっても変化し、角質層の厚さにも依存する。角質層は、皮膚の最も外側に存在し、経皮投与された薬物に対する透過性及び透過抵抗性の主な原因となる。例えば、透過性は、一般的に、足底のアーチ部分、くるぶしの横側、手のひら、前腕の腹側、前腕の背中側、背中、胸部、大腿部、腹部、頭皮、腋窩、前額部、陰嚢の順に高くなる；R. C. Wester. & H. I. Maibach, Regional variation in Percutaneous Absorption, in PERCUTANEOUS ABSORPTION, MECHANISM, METHODOLOGY, DRUG DELIVERY 111-119 (R. L. Bronaugh & H. I. Maibach eds., 2nd ed. 1989)（この文献の内容は参照により本明細書中に組み入れられる）を参照。
【００８２】
本発明のパッチで投与するアルツハイマー病用製剤の投与量は、皮膚と接触するパッチの活性表面によって調節される。疾患の重症度に応じた内科医の処方に適した複数の投与強度を用意しておくことが好適である。従って、一般的に、内科医は、より大きな又はより小さな活性表面積を有するパッチを処方することによってアルツハイマー病用製剤の投与量を上下に調節できる。
【００８３】
好ましくは、本発明のパッチからのアルツハイマー病用製剤の全体的な平均透過速度は、１時間当たり、約０．５μｇ／ｃｍ２ないし約２０μｇ／ｃｍ２、好ましくは、約３μｇ／ｃｍ２ないし約１３μｇ／ｃｍ２である。装着後の最初の２時間での平均放出速度は、１時間当たり、約１０μｇ／ｃｍ２ないし約２５０μｇ／ｃｍ２が好ましく、更に好ましくは、１時間当たり、約２５μｇ／ｃｍ２ないし約１００μｇ／ｃｍ２である。
【００８４】
４．  本発明のパッチの調製
一般的に、本発明のパッチは、以下のようにして調製される。遊離塩基型のアルツハイマー病用製剤を９５％エタノールに添加して撹拌することで、この薬剤を溶解させる。６０％のエタノール／水溶媒中に３１．６ｍｇ／ｇのドネペジルを含む混合物を得るのに十分な量になるように、精製水を上記エタノール／ドネペジル溶液に添加する。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を撹拌しながらゆっくりと上記溶液に添加し、滑らかなゲルが得られるまで混合する（約１時間）。
【００８５】
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【００８６】
厚さ０．０５ｍｍのアミン耐性シリコン医薬用接着剤（BIO PSA 7-4301、Dow Corning（ミッドランド、ミシガン州）から購入）からなる接触接着層を、溶液流延によりフルオロカーボン処理済みポリエステルフィルム上にコーティングした。厚さ０．０５ｍｍのEVA含有速度調節膜（９％EVA）を露出した接着剤にプレッシャーラミネートした。ヒートシールマシン上で、標準的な3M裏張りフィルム（ポリエチレン、ポリエステル及びEVAの多層構造）と放出ライナー/接着/速度調節膜の間に３０ｍｇ／ｃｍ２のゲル充填量で上記で調製した水性ゲルリザーバーを封入した。
【００８７】
２０ｃｍ２のシールした本発明の経皮送達システムをダイスカットし、エタノールのロスを回避するため、直ちに封入した。速度調節膜と接着層に含まれる薬物とエタノールを平衡濃度にさせるため、封入したシステムを２週間以上平衡化させた。
【実施例】
【００８８】
５．  実施例
５．１  高速液体クロマトグラフィー（HPLC）アッセイ
ドネペジル濃度の決定にはHP ChemStationソフトウェアを備えたHewlett-Packard Model 1090 Series IIクロマトグラフ（HPLCシステム）を用いた。分析は、Alltima Phenylカラム（５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ、Alltech Associates)を以下の条件で用いた：移動相としてメタノール：０．０１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．９）（８０：２０）、流速：１ｍｌ／分、波長：３１５ｎｍ及び注入量１０μｌ。ドネペジルの見かけの滞留時間は４．０分間であった。キャリブレーションは、外部標準法によって行った。
【００８９】
５．２  実施例１：図１に図示される本発明のリザーバーパッチと接着層に含まれるアルツハイマー病用製剤ドネペジルTDS1の調製
５．２．１  パッチ１枚当たり１８Ｍｇのドネペジル、アミン耐性シリコン医薬用接着剤を含む２０ｃｍ２のドネペジルTDS1パッチの調製
水性エタノールジェルリザーバーを用いた図１に示す経皮送達用ドネペジルTDS1治療システム（角の丸い長方形で、有効表面積が２０ｃｍ２）を調製した。遊離塩基型ドネペジルを９５％エタノールに添加し、撹拌によって薬物を溶解させた。６０％のエタノール／水溶媒中に３１．６ｍｇ／ｇのドネペジルを含む混合物を得るのに十分な量になるように、精製水を上記エタノール／ドネペジル溶液に添加した。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を撹拌しながら上記溶液にゆっくりと添加し、滑らかなゲルが得られるまで混合した（約１時間）。
【００９０】
2010500992.tif 000007
【００９１】
厚さ０．０５ｍｍのアミン耐性シリコン医薬用接着剤（BIO PSA 7-4301、Dow Corning（ミッドランド、ミシガン州）から購入）からなる接触接着層を溶液流延によりフルオロカーボン処理済みポリエステルフィルム上にコーティングした。厚さ０．０５ｍｍのEVA含有速度調節膜（９％EVA）を露出した接着剤にプレッシャーラミネートした。ヒートシールマシン上で、標準的な3M裏張りフィルム（ポリエチレン、ポリエステル及びEVAの多層構造）と放出ライナー／接着／速度調節膜の間に３０ｍｇ／ｃｍ２のゲル充填量で上記で調製した水性ゲルリザーバーを封入した。
【００９２】
２０ｃｍ２のシールした本発明の経皮送達システムをダイスカットし、エタノールのロスを回避するため、直ちに封入した。速度調節膜と接着層に含まれる薬物とエタノールを平衡濃度にさせるため、封入したシステムを２週間以上平衡化させた。
【００９３】
５．２．２  パッチ１枚当たり１８ｍｇのドネペジル、ポリイソブチレン／ミネラルオイルの接触接着剤を含む２０ｃｍ２のドネペジルTDS2パッチの調製
水性エタノールジェルリザーバーを用いた図１に示す経皮送達用ドネペジルTDS2治療システム（角の丸い長方形で、有効表面積が２０ｃｍ２）を調製した。遊離塩基型ドネペジルを９５％エタノールに添加し、撹拌によって薬物を溶解させた。６０％のエタノール／水溶媒中に３１．６ｍｇ／ｇのドネペジルを含む混合物を得るのに十分な量になるように精製水を上記エタノール／ドネペジル溶液に添加した。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を撹拌しながら上記溶液にゆっくりと添加し、滑らかなゲルが得られるまで混合した（約１時間）。
【００９４】
2010500992.tif 000008
【００９５】
接着剤のポリイソブチレン／ミネラルオイルは、低分子量ポリイソブチレン（平均分子量35,000）と高分子量ポリイソブチレン（平均分子量1,200,000）を、それぞれ、１．２５：１．０の比率で撹拌容器に添加することによって調製した。この容器に、上記のポリイソブチレン混合物に対して約０．８ないし１部の比率で軽ミネラルオイルを添加した。十分量のヘプタンをこの容器に添加して、上記混合物を溶解させた。このポリイソブチレン接着混合物を溶液流延によりフルオロカーボン処理済みポリエステルフィルム上に０．０５ｍｍの厚さでコーティングした。
【００９６】
厚さ０．０５ｍｍのEVA含有速度調節膜（９％EVA）を露出した接着剤にプレッシャーラミネートした。ヒートシールマシン上で、標準的な3M裏張りフィルム（ポリエチレン、ポリエステル及びEVAの多層構造）と放出ライナー／接着／速度調節膜の間に３０ｍｇ／ｃｍ２のゲル充填量で上記で調製した水性ゲルリザーバーを封入した。薬物充填量は、１ｃｍ２当たりに０．９ｍｇのドネペジルであった。
【００９７】
２０ｃｍ２のシールした本発明の経皮送達システムをダイスカットし、エタノールのロスを回避するため、直ちに封入した。速度調節膜と接着層に含まれる薬物とエタノールを平衡濃度にさせるため、封入したシステムを２週間以上平衡化させた。
【００９８】
５．２．３  ドネペジルTDS1及びドネペジルTDS2の定量的解析
ドネペジルTDS1パッチ及びドネペジルTDS2パッチに含まれるドネペジル含有量を以下のように測定した。各パッチを半分に切断して保護ライナーを取り外し、切断したパッチを６０ｍｌの透明なガラスジャーに入れた。次いで、４０ｍｌのメタノールを添加し、ジャーのキャップをきつく閉め、リストアクションシェーカーに一晩取り付けて、パッチからドネペジルを完全に抽出した。メタノール抽出物に含まれるドネペジルの濃度は、HPLCで測定した。
【００９９】
ドネペジルTDS1及びドネペジルTDS2に含まれるドネペジルの定量は、上記と同様に逆相高速液体クロマトグラフィーで行った。
【０１００】
５．２．４  ヒトの死体の皮膚における透過速度のドネペジルTDS1対ドネペジルTDS2の比較
両経皮送達用薬品が１日ないし７日間の期間に渡って所定の透過速度で送達されることを実証するため、上記で調製したドネペジルTDS1及びドネペジルTDS2についてin vitroでの皮膚透過を行った。
【０１０１】
この透過試験には、拡散面積が１．７６７ｃｍ２の６個の改良型Franz拡散セル（FDC-400、Crown Glass Company（サマービル、ニュージャージー州））を用いた系を使用した。Franz拡散セルのレセプター相の体積は１２ｍｌであった。レセプター温度は、ウォータージャケットで３７℃で維持した。リン酸緩衝食塩水（PBSバッファー）（ｐＨ７．４）をレセプター媒体として用いた。３７５μＭで皮膚採取したヒトの死体の皮膚（New York Firefighters Skin Bank、ニューヨーク、ニューヨーク州）を通常の生理食塩水で１５分間かけて水和させた。皮膚サンプルをレセプターコンパートメント上にマウントした。ドネペジルTDS1又はドネペジルTDS2を皮膚の角質層側の上に置いた。次いで、パッチ上にドナーキャップを置き、レセプターコンパートメントとクランプ固定した（真皮側がレセプター媒体と接触）。
【０１０２】
図３に示すように最長で１６８時間までの時間にサンプルを定期的に取り出し、HPLCでドネペジル濃度を分析した。ドネペジルの透過速度を時間に対してプロットした。図３には、ドネペジルTDS1及びドネペジルTDS2について、ドネペジル透過速度対時間の関係が図示されている。ドネペジルTDS1の平均皮膚透過速度は、１時間当たり３．２０μｇ／ｃｍ２であり、ドネペジルTDS2の平均皮膚透過速度は、１時間当たり６．８５μｇ／ｃｍ２である。
【０１０３】
５．２．５  in vitro放出のドネペジルTDS1対ドネペジルTDS2の比較
ドネペジルTDS1とドネペジルTDS2が、所望の速度で３日ないし７日間に渡って薬物を放出することを確認するため、米国薬局方２８の「Apparatus 5-paddle over disk method」に記載される方法で、in vitro放出を行った。本試験ではVanderkemp  600の６本のスピンドル溶解ユニット（Vanderkemp  600  six spindles dissolution unit）を用いた。リン酸ナトリウムバッファー（０．０１Ｍ）（ｐＨ５．８）を溶出溶媒として用い、３２℃に維持した。経皮送達用パッチを、ステンレス製のスクリーンサポート上に取り付け、放出表面が上を向き、容器の底においてシステムが可能な限り平らになるようにした。
【０１０４】
図４に示すように最長で１６８時間までの時間にサンプルを定期的に取り出し、HPLCでドネペジル濃度を分析した。ドネペジルの透過速度を時間に対してプロットした。図４には、ドネペジルTDS1及びドネペジルTDS2について、ドネペジル透過速度対時間の関係が図示されている。ドネペジルTDS1の平均放出速度は、１時間当たり４７．６μｇ／ｃｍ２であり、ドネペジルTDS2の平均放出速度は、１時間当たり４３．５μｇ／ｃｍ２である。
【０１０５】
５．３  実施例２：図２に図示する本発明の薬物含有接着型パッチの調製とテスト
ドネペジル（２００ｍｇ）と酢酸エチル中にアミン耐性シリコン医薬用接着剤（BIO PSA 7-4302、Dow Corning（ミッドランド、ミシガン州）)を６０重量％で含む溶液１６ｇを正確に計量して、６０ｍｌのガラスボトルに入れ、５分間ボルテックス撹拌して、傾斜ボトルローラーで混合した。接着剤中で薬物を確実に完全に混合させるため、混合は２４時間行った。これにより、接着剤中に２重量／重量％の薬物が得られた。薬物の充填量は１ｃｍ２当たり０．３ｍｇのドネペジルであった。
【０１０６】
上記で調製した薬物充填接着混合物を、Werner-Mathis table-top coaterを用いて１００μｍのギャップでScotchpak 1022（3M）放出ライナーの縦方向に沿ってコーティングした。コーティングした放出ライナーを８０℃のオーブンで１０分間乾燥させた。乾燥させたコーティング済の放出ライナーをScotchpak 1022（3M）裏張り材料でラミネートした。最終マトリックス（薬物含有接着）パッチを、表面積が５ｃｍ２のサイズの小さなパッチにダイスカットした。
【０１０７】
５．３．１  上記で調製した５ｃｍ２の薬物含有接着パッチに含まれるドネペジル含有量とコーティング重量の測定
上記で調製したマトリックス、薬物含有接着パッチに含まれるドネペジル含有量を以下のように測定した。パッチの放出ライナーをはがした。次いで、裏張り材料が付いた薬物含有マトリックスを２０ｍｌのシンチレーションバイアル内に入れた。メタノールや酢酸エチル等の溶媒（１０ｍｌ）をバイアルに添加してパッチからドネペジルを抽出した。バイアルのキャップをきつく閉め、接着マトリックスから薬物を完全に抽出するためにリストアクションシェーカーに一晩取り付けた。抽出物に含まれる薬物の濃度は、先に記載した方法によってHPLCで測定した。
【０１０８】
５．３．２  上記で調製した５ｃｍ２の薬物含有接着パッチのヒトの死体の皮膚の透過試験
ヒトの死体の皮膚を通るドネペジルの初期の高放出速度を実証するため、上記で調製した５ｃｍ２の薬物含有接着パッチについてin vitroでの皮膚透過を行った。
【０１０９】
この透過試験には、拡散面積が０．６２６３ｃｍ２のValia-Chien（VC）拡散セル（VC-100、Crown Glass Company（サマービル、ニュージャージー州））を用いた。３７５μＭで皮膚採取したヒトの死体の皮膚（New York Firefighters Skin Bank、ニューヨーク、ニューヨーク州）を通常の生理食塩水で１５分間かけて水和させた。皮膚サンプルをドナーとレセプターコンパートメントの間にマウントし、パッチを皮膚の角質層側の上に置いて、レセプターコンパートメントとクランプ固定した（真皮側がレセプターメディウムと接触）。レセプター相は４ｍｌだった。レセプター温度は、ウォータージャケットで３７℃に維持した。リン酸緩衝食塩水（PBSバッファー）（ｐＨ７．４）をレセプター媒体として用いた。定期的にサンプルを取り出して、HPLCでドネペジルの濃度を解析した。２４時間に渡る皮膚の透過速度は、１時間当たり１０．２μｇ／ｃｍ２であった。
【０１１０】
５．４  実施例３：リザーバーと接着層の両方にアルツハイマー病用製剤を含む、図１に図示される本発明のリザーバーパッチの調製
水性エタノールジェルリザーバーを用いた図１に示す経皮送達用ドネペジルTDS3治療システム（角の丸い長方形で、有効表面積が４０ｃｍ２）を、薬物リザーバーと接着層の両方にドネペジルを含むように調製した。
【０１１１】
本実施例における本発明のパッチは、薬物リザーバーと接着層の両方にドネペジルを含む。本発明のこのようなパッチでは、初期の放出速度が増加される（バースト効果）。これにより、患者の皮膚への装着から薬物が患者の血流に流入するまでの遅延時間が短縮される。これに加え、薬物リザーバー内に薬物を含むことにより、３日ないし７日間の投与期間を通じて、経口投与と同程度の一定の薬物経皮投与が可能になる。
【０１１２】
遊離塩基型ドネペジルを９５％エタノールに添加し、撹拌して薬物を溶解させた。６０％のエタノール/水溶媒中に３１．６ｍｇ／ｇのドネペジルを含む混合物を得るのに十分な量の精製水を上記エタノール／ドネペジル溶液に添加した。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を撹拌しながら上記溶液にゆっくりと添加し、滑らかなゲルが得られるまで混合した（約１時間）。
【０１１３】
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【０１１４】
ドネペジル（２００ｍｇ）と酢酸エチル中にアミン耐性シリコン医薬用接着剤（BIO PSA 7-4302、Dow Corning（ミッドランド、ミシガン州）)を６０重量％で含む溶液１６ｇを正確に計量して、６０ｍｌのガラスボトルに入れ、５分間ボルテックス撹拌して、傾斜ボトルローラーで混合した。接着剤中で薬物を確実に完全に混合させるため、混合は２４時間行った。これにより、接着剤中に２重量／重量％の薬物が得られた。
【０１１５】
上記の薬物充填接着混合物を、Werner-Mathis table-top coaterを用いて１００μｍのギャップでScotchpak 1022（3M）放出ライナーの縦方向に沿ってコーティングした。コーティングした放出ライナーを８０℃のオーブンで１０分間乾燥させた。
【０１１６】
厚さ０．０５ｍｍのEVA含有速度調節膜（９％EVA）を露出した薬物含有接着層にプレッシャーラミネートした。ヒートシールマシン上で、標準的な3M裏張りフィルム（ポリエチレン、ポリエステル及びEVAの多層構造）と放出ライナー／接着／度調節膜の間に、上記のように調製可能な水性ゲルリザーバーを封入した。
【０１１７】
上記の経皮送達システムを４０ｃｍ２にダイスカットし、エタノールのロスを回避するため、直ちに封入した。速度調節膜に含まれる薬物とエタノールを平衡濃度に達せさせるため、封入したシステムを2週間以上平衡化させた。このように調製したドネペジルTDS3では、ゲルリザーバーの薬物充填量は、０．９ｍｇ／ｃｍ２であり、薬物含有接着層の薬物充填量は、０．３ｍｇ／ｃｍ２であったので、薬物の層充填量は、１ｃｍ２当たり１．２ｍｇのドネペジルであった。
【０１１８】
このように調製した４０ｃｍ２のドネペジルTDS3では、最初の２時間の放出速度が１時間当たり約２５μｇ／ｃｍ２ないし約１００μｇ／ｃｍ２である。７日間に渡ってのドネペジルTDS3の平均放出速度は、１時間当たり約５μｇ／ｃｍ２ないし約２０μｇ／ｃｍ２である。
【０１１９】
５．５  実施例４：患者のアルツハイマー病の治療 
７０歳で体重１６０ポンドの男性が、中程度のアルツハイマー病と診断されている。患者は、アルツハイマー病を除けば良好な健康状態にある。上体の体毛を剃って石鹸と水で洗う。実施例３で調製した４０ｃｍ２のドネペジルTDS3経皮送達システムの放出ライナーを取り除き、パッチを介護者によって上体に取り付ける。４日毎に新しいパッチを上述したように取付ける。治療担当医が患者を定期的にモニターする。
【０１２０】
本発明は、本発明の２、３の局面を例示することを目的とした実施例に開示される特定の態様によって限定されるべきではない。機能的に同等ないずれの態様も本発明の範囲に含まれる。実際に、本明細書に提示され、記載される内容の他にも本発明に種々の修飾を施すことが可能なことは、当業者に自明なことであり、これらの修飾は、添付する請求項の範囲に含まれることが意図される。本明細書で引用した文献は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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