(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は異なる意味を有する）の新規の１Ｈ−キノリン−４−オン化合物並びに医薬として許容可能なその塩及び水和物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、不安、てんかん、不眠症を含めた睡眠障害を治療又は予防し、鎮静−催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘発するのに有用である。本発明はまた、前記化合物を調製するための合成手順を提供する。
2010500330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010500330.tif 000031
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ハロゲンと、フェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ＯＨと、ＯＲ９と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素と；アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル及びイソキノリルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、ＮＯ２及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から独立して選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；フェニル及びインダニルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯフェニルからなる群から選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するアリールとからなる群から独立して選択されるか、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択され、それぞれがＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される１個、２個、３個又は４個の任意の置換基を含有するヘテロ環を形成することができ、
Ｒ８は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）とからなる群から選択され、
Ｒ９はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素にならない）の１Ｈ−キノリン−オン化合物、並びに医薬として許容可能なその塩及び水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７が、請求項１に記載の通りであり、但し、Ｒ６及びＲ７は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２ではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８が、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、臭素及びフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、水素、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＮＨＮＨ２、Ｎ（メチル）ＮＨ２、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−フリル、２−チエニル及び２，４−ジメチル−５−オキサゾリルからなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７が、水素、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ヘキシル、アリル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、２，５−ジメチル−３−ピロリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピペリジニル、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル、２−アセチル−３−チエニル、２−インダニル、２−メチル−３−ピラゾリル、２−メチル−５−インドリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−キノリル、２−チアゾリル、３，５−イソオキサゾール−４−イル、３−イソオキサゾリル、３−メチル−２−チエニルメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−６−ピリジル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３−オキサゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−ピリジル、５−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−ニトロ−２−チアゾール−２−イル、６−メトキシ−４−ピリミジニル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル、２−チエニルエチル、フェニル、ｐ−トリル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ６及びＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、２，５−ジメチル−３−ピロリン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、４−メチルピペラジン及び４−アセチルピペラジンを形成する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，７−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，５−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソキノリン−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−インダン−２−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；及び
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）
【化２】
2010500330.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）に対して記載された通りである）の中間化合物を、適切な２−ブロモエタノン（ＸＩＩ）
【化３】
2010500330.tif 000033
（式中、Ｒ５は請求項１に記載の通りである）と反応させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＨである）の酸化合物を、適切なアミンＲ６Ｒ７ＮＨ（ＩＸ）（式中、Ｒ６及びＲ７は請求項１に記載された通りである）と反応させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＮＲ６Ｒ７である）のアミド化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＲ９である）のエステル化合物を、式ＮＨ２ＮＨＲ８（Ｘ）（式中、Ｒ８は請求項１に記載の通りである）の適切なヒドラジンと反応させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＮ（Ｒ８）ＮＨ２である）のヒドラジド化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の式（ＶＩＩ）の中間化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化４】
2010500330.tif 000034
（式中、Ｒ９は請求項１に記載の通りである）のアルキルブロモアセテートと反応させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＲ９である）のエステル化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）のアルキルブロモアセテートが、メチルブロモアセテート及びエチルブロモアセテートから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）のアルキルブロモアセテートがメチルブロモアセテートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＲ９である）のエステルをけん化することを含む、式（１）（式中、Ｒ５はＯＨである）の酸を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を治療又は予防するため、鎮静−催眠、麻酔又は筋弛緩を誘発するため、又は睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための薬物を調製するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＧＡＢＡＡ受容体が、α１−ＧＡＢＡＡ受容体又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、適量の医薬賦形剤又は医薬担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を治療又は予防するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
ＧＡＢＡＡ受容体がα１−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＧＡＢＡＡ受容体がα２−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不安を治療又は予防するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症を治療又は予防するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における鎮静、催眠を誘発するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における麻酔を誘発するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における筋弛緩を誘発するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に対して親和性を有する新しい種類の薬剤を対象とする。本発明は具体的には、不安、てんかん及び不眠症を含めた睡眠障害を治療又は予防し、鎮静−催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘発するのに有用な新規の１Ｈ−キノリン−４−オン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ）は、膜イオンチャネルを形成する五量体タンパク質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、てんかん発作性の活動及び記憶機能の制御に関与している。これらの作用は、ＧＡＢＡＡ受容体の確定されたサブユニット、特にα１−及びα２−サブユニットによるものである。
【０００３】
鎮静状態は、α１サブユニットにより変調される。ゾルピデムは、α１受容体に対し高い親和性を有するという特徴があり、インビボではその鎮静作用及び催眠作用はこの受容体により媒介される。同様に、ザレプロンの催眠作用もα１受容体で媒介される。
【０００４】
ジアゼパムの不安緩解作用は、α２受容体を発現するニューロン集団におけるＧＡＢＡ作動性伝達の増強により媒介される。これは、α２受容体が、不安の治療に対して極めて特異的な標的であることを示している。
【０００５】
ジアゼパムでの筋弛緩は、α２受容体で主に媒介される。なぜならこの受容体は、脊髄において極めて特異的な発現を示すからである。
【０００６】
ジアゼパムの抗痙攣効果は、一部α１受容体によるものである。記憶障害性化合物であるジアゼパムにおいて、順向性健忘症がα１受容体で媒介される。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体並びにそのα１−及びα２−サブユニットは、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３００、２〜８、２００２）、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒら（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１、２２〜２５、２００１）、Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈら（Ｎａｔｕｒｅ、４０１、７９６〜８００、１９９９）、及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７９、３９０〜３９６、２００１）で広く概説されている。
【０００８】
ジアゼパム及び他の古典的なベンゾジアゼピンは、抗不安薬、催眠薬、抗痙攣剤及び筋弛緩剤として広く使用されている。その副作用は、順向性健忘症、運動活動の低下及びエタノール作用の増強を含む。
【０００９】
このような背景において、本発明の化合物は、睡眠障害、好ましくは不眠症、不安及びてんかんへの臨床的応用のためのα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである。
【００１０】
不眠症は、大いにまん延している疾患である。人口の１０％が慢性的に不眠症に冒されており、一過性不眠症を計算に入れると３０％になる。不眠症とは、眠りにつくこと及び眠り続けることが困難であることを言い、疲労感、エネルギー不足、集中力の低下及びいらいらなど、翌日へ持ち越される影響を伴う。この愁訴による社会及び健康への影響は重大で、社会経済に明らかな波紋を生じる結果となっている。
【００１１】
不眠症の管理における薬理学的治療は、最初、バルビツレート及び抱水クロラールを含んでいたが、これらの薬物は、多数の公知の有害作用、例えば、過量投与の毒性、代謝誘発、並びに依存性及び耐性の増大などを引き起こす。加えて、これらの薬物は、何よりもレム睡眠段階の持続時間及び回数を減らすことによって睡眠の構造に影響を及ぼす。後にベンゾジアゼピンは、その低毒性のため重要な治療上の進歩をもたらしたが、依存性、筋弛緩、健忘及び投薬中断後のリバウンド不眠症という重大な問題をさらに呈した。
【００１２】
知られている最新の治療手法は、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えばピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（ゾピクロン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ゾルピデム）、及び最後にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ザレプロン）などの導入であった。その後、２種の新規のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであるインディプロン及びオシナプロンの開発が開始され、後者はむしろ抗不安薬の作用がある。これらすべての化合物は、急速な睡眠の誘発を示し、ベンゾジアゼピンよりも、翌日への影響が少なく、乱用の可能性及びリバウンド不眠症の危険性が低い。これらの化合物が作用する機序は、ベンゾジアゼピン結合部位への結合を介してのＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３５８、１６２３〜１６２６、２００１）。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体の結合部位では非特異的リガンドであるが、ゾルピデム及びザレプロンは、α１−サブユニットに対してより大きな選択性を示す。それにもかかわらず、これらの薬物は依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、長期治療において依存性を誘発する恐れがある。
【００１３】
不眠症の管理における新規の活性化合物の研究は、潜在的な健康需要に応えるものである。なぜなら最近導入された睡眠薬でさえ、依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、長期治療において依存性を誘発する恐れがあるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、副作用の危険性がより低い新規の催眠薬の開発に焦点を合わせることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、新しい種類の１Ｈ−キノリン−４−オン化合物、具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体、特にそのα１−及びα２−サブユニットに対し活性があるフェニル置換Ｎ−アセチル−１Ｈ−キノリン−４−オンからなる新しい化学型を対象とする。この化学型に属する関連化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のリガンド又は他の任意の中枢神経系の活性と共に紹介されるために開示されたことはない。
【００１６】
１Ｈ−キノリン−４−オンのコアを含有する化合物は、他の目的で開示されている。例えば、ＥＰ８５６２５５は、海洋防汚剤としてのいくつかの１Ｈ−キノリン−４−オンの使用を開示し、ＷＯ２００１０１２６０７は、細胞毒性薬の活性を増加させる他の１Ｈ−キノリン−４−オンを開示し、最後にＷＯ２００２０２２０７４は、内膜新生増殖阻害剤としての、いくつかの１Ｈ−３−フェニル−キノリン−４−オンの調製を開示している。
【００１７】
本発明の化合物は、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対して高い親和性を有する。これらの化合物が示すインビトロ活性は、鎮静−催眠試験で得たインビボの結果に一致する。
【００１８】
したがって、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体α１−及びα２−サブユニットにより媒介されるすべての疾患の治療及び予防に有用である。そのような疾患の非限定的な例は、睡眠障害、好ましくは不眠、不安及びてんかんである。本発明の化合物が関連する適応症の非限定的な例は、不眠症又は麻酔などの、睡眠の誘発、鎮静の誘発又は筋弛緩の誘発が必要とされるすべての疾患又は状態である。
【００１９】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである、式（Ｉ）
【化１】
2010500330.tif 000003
の化合物並びに医薬として許容可能なその塩及び水和物に関する。
【００２０】
本発明の別の目的は、式（１）の化合物を調製するための合成手順を提供することである。ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、例えば不安、てんかん及び不眠症を含めた睡眠障害などを治療又は予防し、前記化合物の治療有効量を投与することによって、鎮静−催眠、麻酔、睡眠及び筋弛緩を誘発するための新規な方法もまた本発明の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2010500330.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ハロゲンと、フェニルとからなる群から独立して選択され、Ｒ３及びＲ４は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフェニルとからなる群から独立して選択され、Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ＯＨと、ＯＲ９と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７は、水素と；アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル及びイソキノリルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、ＮＯ２及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から独立して選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；フェニル及びインダニルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯフェニルからなる群から選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するアリールとからなる群から独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択され、それぞれがＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される１個、２個、３個又は４個の任意の置換基を含有するヘテロ環を形成することができ、Ｒ８は、水素とアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）とからなる群から選択され、Ｒ９はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素にはならない）の化合物、並びに医薬として許容可能なその塩及び水和物に関する。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上に記載の通りである。
【００２３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、Ｒ６及びＲ７は上に記載の通りであり、但し、Ｒ６及びＲ７は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２ではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は上に記載の通りである。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、特に臭素及びフェニルから独立して選択される。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、臭素及びフェニルからなる群から独立して選択される。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、水素、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＮＨＮＨ２、Ｎ（メチル）ＮＨ２、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−フリル、２−チエニル及び２，４−ジメチル−５−オキサゾリルからなる群から選択される。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＯＨから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＮＯ２から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル、ベンゾチアゾリル、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換されていてもよいオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいイソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフリル、ベンゾフリル、１個又は２個のＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいチエニル、ベンゾチエニル、１個又は２個のハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいチアジアゾリル、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいインドリル、キノリル、及びイソキノリルからなる群から選択されるヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルと、インダニルとから独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジンと、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよい３−ピロリンと、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＯＨから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピペリジンと、１個又は２個のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいモルホリンと、チオモルホリンと、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピペラジンとから選択されるヘテロ環を形成できる。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、水素、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ヘキシル、アリル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、２，５−ジメチル−３−ピロリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピペリジニル、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル、２−アセチル−３−チエニル、２−インダニル、２−メチル−３−ピラゾリル、２−メチル−５−インドリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−キノリル、２−チアゾリル、３，５−イソオキサゾール−４−イル、３−イソオキサゾリル、３−メチル−２−チエニルメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−６−ピリジル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３−オキサゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−ピリジル、５−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−ニトロ−２−チアゾール−２−イル、６−メトキシ−４−ピリミジニル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル、２−チエニルエチル、フェニル、ｐ−トリル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、２，５−ジメチル−３−ピロリン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、４−メチルピペラジン及び４−アセチルピペラジンを形成する。
【００３０】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与が許容可能である塩を意味する（例えば、所与の投与計画に対し許容可能な哺乳動物安全性を有する塩）。そのような塩は、医薬として許容可能な無機塩基又は有機塩基及び医薬として許容可能な無機酸又は有機酸に由来することができる。医薬として許容可能な無機塩基由来の塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬として許容可能な有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられ、これに含まれるのは置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。医薬として許容可能な酸由来の塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キナホイック塩などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸塩、臭水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩及び酒石酸である。
【００３１】
ハロゲン又はハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。
【００３２】
アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、Ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、Ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを意味する。
【００３３】
アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）は、炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル、例えばアリルなどを意味する。
【００３４】
具体的な式（Ｉ）の化合物は、
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，７−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，５−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソキノリン−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−インダン−２−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；及び
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することである。
【００３６】
一般の構造（Ｉ）の化合物は、以下に示す合成戦略（スキーム１）に従い、得ることができる。
【化３】
2010500330.tif 000005
スキーム１
【００３７】
２個のエステル（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間のクライゼン縮合反応から始まり、１，３−ジカルボニル系（Ｖ）を得ることができ、これがトルエン中でアニリン（ＩＶ）と反応することによってエナミン（ＶＩ）を生成する。高温での（ＶＩ）のフリーデルクラフト分子内縮合反応によりキノロン系（ＶＩＩ）が生じる。このキノロンは、３個の異なる方法により一般構造（Ｉ）の化合物へと変換することができる。第１の方法は、置換２−ブロモエタノン（ＸＩＩ、市販のもの又は（ＸＩ）の臭素化により合成したもの）を用いた、（ＶＩＩ）のＮ−アルキル化反応である。他方では、アルキルブロモアセテート（ＶＩＩＩ）を用いて後者のキノロン（ＶＩＩ）をＮ−置換することにより、（Ｉ、Ｒ５＝ＯＲ９）を生成する。メチルブロモアセテート及びエチルブロモアセテートが好ましい。より好ましいのはメチルブロモアセテートである。（Ｉ、Ｒ５＝ＯＲ９）に示されているエステル基は、ヒドラジン（Ｘ）で置換することによって、最終のヒドラジド化合物（Ｉ、Ｒ５＝Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２）をもたらす。最後に、エステル（Ｉ、Ｒ５＝ＯＲ９）は、従来のけん化によって酸（Ｉ、Ｒ５＝ＯＨ）に変換することができ、これらの酸はアミン（ＩＸ）と結合させることによって、得られる官能基がアミドである場合には化合物（Ｉ）が生成する。
【００３８】
本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物は、ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を治療又は予防するための薬物の調製のために使用することができる。より具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体の変調及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を含む。そのような疾患の非限定的なリストには、不安、てんかん、不眠症を含めた睡眠障害などが含まれる。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、ヒト又は非ヒト哺乳動物における不安を治療又は予防する薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症を治療又は予防するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における鎮静−催眠を誘発するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における麻酔を誘発するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調節するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における筋弛緩を誘発するための薬物を調製するための、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の使用を提供することである。
【００４７】
本発明は、ヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を患っているヒト又は非ヒト哺乳動物の治療又は予防の方法であって、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは水和物の治療有効量を、医薬として許容可能な希釈剤又は担体と共に、それを必要とする前記ヒト又は前記非ヒト哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。より具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体の変調及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を含む。そのような疾患の非限定的なリストは、不安、てんかん、不眠症を含めた睡眠障害などが含まれる。
【００４８】
本発明のさらに好ましい実施形態は：
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を治療又は予防するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含み、前記ＧＡＢＡＡ受容体が好ましくはα１−ＧＡＢＡＡ受容体及び／又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体である方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不安を治療又は予防するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症を治療又は予防するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における鎮静、催眠を誘発するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における麻酔を誘発するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調節するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法、
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における筋弛緩を誘発するための方法であって、上に記載の式Ｉの化合物の有効量を、前記哺乳動物へ投与することを含む方法
に関する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」という用語は、哺乳動物の種類のより高度な脊椎動物を指すものとする。「哺乳動物」という用語は、ヒトを含むが、これに限らない。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、治療上不活性な担体と組み合わせた、本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩及び水和物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００５１】
最も適切な経路は、治療する状態の性質及び重症度によって決まることになるが、組成物は経口、直腸及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含めて）からの投与に適切なものが含まれる。本発明の最も好ましい経路は、経口の経路である。組成物は単位剤形の形で有利に提供され、製薬分野で周知の任意の方法で調製し得る。
【００５２】
活性化合物は、従来の薬剤調合技術によって医薬担体と組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈注射又は点滴を含む）などの投与に望ましい剤形に応じて、様々な形態を取り得る。経口剤形用の組成物の調製においては、通常の医薬媒質のいずれも使用し得る。通常の医薬媒質には、例えば経口液状製剤（例えば、懸濁液、溶液、乳濁液及びエリキシル剤など）の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤など、エアロゾル、又は経口固体製剤（例えば、粉剤、カプセル剤及び錠剤など）の場合には、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれ、経口液状製剤よりも経口固体製剤が好ましい。
【００５３】
投与しやすさから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位製剤であり、この場合固体医薬担体が使用される。必要に応じて、標準的な水系又は非水性系の技法で錠剤をコーティングしてもよい。
【００５４】
使用に適切な投与量の範囲は、１日の総投与量が約０．０１ｍｇ〜約１００．００ｍｇであり、１日１回の投与として、又は必要に応じてこれを分割して投与する。
【００５５】
得られた結果により、本発明の特定の化合物は、インビトロ及びインビボの両方での薬理学的活性を有することが証明されたが、この活性は先行技術の化合物であるゾルピデムと同じか又はより高いものであった。これらの結果はすべて、睡眠誘導、鎮静誘導又は筋弛緩誘導が必要とされるα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体により変調される疾患又は状態、例えば不眠症又は麻酔などにおいてのこれらの使用を支持するものである。
【００５６】
したがって驚くことに、本発明のいくつかの化合物は、鎮静作用に関与しているＧＡＢＡＡ受容体のα１−サブユニットに対して同じか又はより高い親和性を示した。さらにこのより高い親和性は、鎮静−催眠作用の予測的モデルにおけるインビボ活性、特に実施例１、１１、１４、３９、４４及び１２９の化合物に対して高い相関性を有する（以下の表３）。
【００５７】
さらにいくつかの化合物、特に本発明の実施例１５、１８及び３２の化合物は、最も選択性が高く、治療上使用されている化合物ゾルピデムより高いα１−／α２−選択性を示した。
【００５８】
加えて、本発明のいくつかの化合物は、不安に関与しているＧＡＢＡＡ受容体のα２−サブユニットに対して従来技術の化合物であるゾルピデムよりも高い親和性を示した。実施例２７及び４３の化合物は、不安に関連する症候群に特に有効である。
【００５９】
本発明の化合物の薬理学的活性を以下に示すように測定した。
【００６０】
ａ）リガンド結合実験：α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する試験化合物の親和性の測定
実験時の体重が２００〜２５０ｇのオスのスプラーグドーリーラットを使用した。動物を断頭した後、その小脳（α１−ＧＡＢＡＡ受容体を主に含有する組織）及び脊髄（α２−ＧＡＢＡＡ受容体を主に含有する組織）を取り出した。Ｊ．Ｌａｍｅｈら（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２４、９７９〜９９１、２０００）及びＨ．Ｎｏｇｕｃｈｉら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、４３４、２１〜２８、２００２）の方法にわずかな修正を加えた方法に従い膜を調製した。組織は秤量してから、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）溶液中に、１：４０（ｖｌｖ）で懸濁させ、又は脊髄の場合には、０．３２Ｍのショ糖溶液中で懸濁させ、ホモジナイズし、次いで７℃で１０分間、２００００ｇで遠心した。生成したペレットを同一条件下で再懸濁させ、再び遠心した。ペレットは最後に最小容量で再懸濁させ、一晩−８０℃で保持した。翌日、最終的にペレットが、小脳の場合には１：１０（ｖ／ｖ）の比で、脊髄の場合には１：５（ｖ／ｖ）の比で再懸濁されるまで、この工程を繰り返した。
【００６１】
リガンドとして放射標識したフルマゼニルを用いた競合試験により親和性を求めた。実験は、９６穴のマイクロタイタープレートを用いて、Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３０、２５７〜２６３、１９８６）及びＹ．Ｗｕら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７８、１２５〜１３２、１９９５）により記載された方法に従い実施した。本研究の受容体を含有する膜を、フルマゼニル（最終濃度を１ｎＭに放射標識）と、濃度を高めた試験化合物（５０ｍＭ［ｐＨ７．４］トリスＨＣｌ緩衝液中の総容積が２３０μＬ）と共にインキュベートした。同時に、膜を、放射標識したフルマゼニルのみと共にインキュベートし（完全結合、１００％）、濃度を高めた、放射標識していないフルマゼニルの存在下でインキュベートした（非特異結合、放射標識したリガンドの推定％）。放射標識したリガンドを加えることで反応を開始し、続いて４℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、２００μＬの反応物をマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、真空マニフォールドを用いて濾過し、次いで冷たい試験緩衝液で３回洗浄した。マルチスクリーンプレートには、受容体と、受容体に結合している放射標識されたリガンドとを含有する膜を保持するＧＦ／Ｂフィルターが備えられていた。洗浄後、プレートは乾くまで放置した。乾燥させた後、シンチレーション液を加え、撹拌下で一晩放置した。翌日、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントした。
【００６２】
結果分析のため、各濃度の試験化合物に対して、特異結合のパーセンテージを以下の通り算出した。
特異結合％＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）×１００
式中、
Ｘ：各濃度の化合物に対する、結合したリガンドの量
Ｔ：完全結合、放射標識したリガンドへの最大結合量
Ｎ：非特異結合、使用する受容体に関係なく、非特異的に結合した、放射標識したリガンドの量
【００６３】
各濃度の化合物を３回試験し、その平均値を使用して、化合物の濃度に対する特異結合の実験値（％）を求めた。親和性のデータは、１０−５Ｍ及び１０−７Ｍの濃度で、阻害（％）として表現する。これらの試験結果を表１及び２に示す。
【００６４】
表１．ＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットに対する親和性
【表１】
2010500330.tif 000006
【００６５】
表２．ＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニットに対する親和性
【表２】
2010500330.tif 000007
【００６６】
ｂ）予測的鎮静−催眠作用のインビボ測定
マウスにおける予測的鎮静−催眠試験（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１３、３５〜４２、１９９６；及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４６、２０５〜２１３、１９９９）によりこれら化合物のインビボ効果を評価した。
【００６７】
試験時の体重が２２〜２６ｇのオスのＣＤ１マウス５〜８匹の複数のグループを使用した。Ｔｗｅｅｎ１滴を含む０．２５％寒天溶液中に懸濁した１０ｍＬ／ｋｇの容量の試験化合物を、単回の等モルの腹腔内投与量で投与した。対照動物には賦形剤のみを与えた。Ｓｍａｒｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｎｌａｂ、Ｓ．Ｌ．、スペイン）を用いて、投薬後３０分間の期間５分間隔で、各マウスの移動距離をｃｍで記録した。治療した動物の移動距離の阻害を、対照動物に対するパーセンテージで算出した（最初の５分は切り捨てた）。この試験の結果を表３に示す。
【００６８】
表３．マウスにおけるインビボの鎮静−催眠活性の測定
【表３】
2010500330.tif 000008
（＊）自発性運動活性の阻害（％）（９８μモル／ｋｇ）
【００６９】
調製例
ステップ１：クライゼン縮合反応の一般的方法
【化４】
2010500330.tif 000009
エチルエーテル９５％中のアセテート（ＩＩ）（１当量）及びエステル（ＩＩＩ）（１当量）の溶液へ、水素化ナトリウム（４当量）を窒素雰囲気下で２時間の間ゆっくりと加えた。添加完了後、溶液を２．５時間撹拌した。この混合物を４．５％ＨＣｌで処理し、有機相をジエチルエーテルで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させることにより表題化合物（Ｖ）をエノール形で得て、さらに精製せずにこれを次のステップに使用した。
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈに対する実施例
【化５】
2010500330.tif 000010
【００７０】
ステップ２：エナミン形成の一般的方法
【化６】
2010500330.tif 000011
トルエン中のケトエステル（Ｖ）（１．１当量）及びアニリン（ＩＶ）（１当量）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で撹拌下で１９時間還流させた。冷却後、トルエン（１８ｍＬ）を加え、この混合物を１０％ＨＣｌ及び水で処理した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発後に得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、表題化合物（ＶＩ）を得た。
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈに対する実施例
【化７】
2010500330.tif 000012
【００７１】
ステップ３：フリーデルクラフト環化反応の一般的方法
【化８】
2010500330.tif 000013
２８０℃に加熱したビフェニル及びジフェニルエーテル（１：７モル比）の溶液へ、エナミン（ＶＩ）をゆっくりと加え、この反応混合物を２８０℃で２０分間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、起こり得る２種の異性体の混合物を得た。これらをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離することによって、所望の生成物（ＶＩＩ）を得た。
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈに対する実施例
【化９】
2010500330.tif 000014
【００７２】
ステップ４：Ｎ−アルキル化反応の一般的方法（（ＶＩＩＩ）又は（ＸＩＩ）を用いて）
【化１０】
2010500330.tif 000015
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のキノロン（ＶＩＩ）（１当量）の懸濁液へ、窒素雰囲気下で、９５％水素化ナトリウム（１．６当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、乾燥ＤＭＦ中のメチルブロモアセテート（Ｖｌｌｌ、Ｒ９＝Ｍｅ）（２当量）の溶液を加え、この混合物を９５℃で３．５時間加熱した。冷却後、混合物をブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって、表題化合物（Ｉ、Ｒ５＝ＯＭｅ）を得た。
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈに対する実施例
【化１１】
2010500330.tif 000016
【００７３】
エステル基をヒドラジン残留物で置換するために、メタノール中のキノロン−エステル１当量の溶液に、メタノール中の相当するヒドラジン（Ｘ）５当量の溶液を加え、この混合物を２４時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を取り除いた。次いで、アセトンを混合物に加え、得た固体を濾過して取り、アセトンで洗浄、乾燥することによって、表題化合物（Ｉ、Ｒ５＝Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２）を平均収率９０％で得た。
【００７４】
ステップ５：けん化を進行するための一般的方法
【化１２】
2010500330.tif 000017
エタノール中のキノロン−エステル（Ｉ、Ｒ５＝ＯＲ９）（１当量）溶液に、ＫＯＨ（３当量）水溶液を加えた。この混合物を６時間加熱還流した。冷却後、ｐＨ＝１になるまで６ＮのＨＣｌ溶液を加えた。このようにして得た固体を濾過して取り、冷水で洗浄、乾燥することによって、表題化合物（Ｉ、Ｒ５＝ＯＨ）を得た。
【００７５】
ステップ６：アミド形成の一般的方法
【化１３】
2010500330.tif 000018
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のキノロン酸１当量の溶液に、ＤＣＭ中水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）１．５当量の溶液を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ＤＣＭ中の相当するアミン１．５当量及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）０．５当量の溶液を加え、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。粗原料を１ＮのＨＣｌで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を取り除いた。残留物をＬＣＭＳで精製した。この工程の平均収率は６０％であった。
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７＝プロピルに対する実施例
【化１４】
2010500330.tif 000019
【００７６】
表４の化合物１〜１４６を上に報告した調製例に従い調製した。
【００７７】
【表４−１】
2010500330.tif 000020
【表４−２】
2010500330.tif 000021
【表４−３】
2010500330.tif 000022
【表４−４】
2010500330.tif 000023
【表４−５】
2010500330.tif 000024
【００７８】
（組成実施例１）：５ｍｇ錠剤
【表５】
2010500330.tif 000025
【００７９】
（組成実施例２）：１０ｍｇカプセル剤
【表６】
2010500330.tif 000026
【００８０】
（組成実施例３）：経口ドロップ
【表７】
2010500330.tif 000027
【００８１】
（組成実施例４）：２．５ｍｇ錠剤
【表８】
2010500330.tif 000028
【００８２】
（組成実施例５）：５ｍｇカプセル剤
【表９】
2010500330.tif 000029
【００８３】
（組成実施例６）：経口ドロップ
【表１０】
2010500330.tif 000030
【００８４】
明細書を通して使用された略語：
Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝Ｉ−プロピル、ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル、ｎ−Ｈｅｘ＝ｎ−ヘキシル、Ｐｈ＝フェニル
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月10日(2008.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010500330.tif 000035
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ハロゲンと、フェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素と；アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル及びイソキノリルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、ＮＯ２及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から独立して選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；フェニル及びインダニルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯフェニルからなる群から選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するアリールとからなる群から独立して選択され、
但しＮＲ６Ｒ７はＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２ではないか、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択され、それぞれがＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される１個、２個、３個又は４個の任意の置換基を含有するヘテロ環を形成することができ、
Ｒ８は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）とからなる群から選択され、
Ｒ９はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素にならない）の１Ｈ−キノリン−オン化合物、並びに医薬として許容可能なその塩及び水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、臭素及びフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１から２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、水素、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、ｐ−トリル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、ＮＨＮＨ２、Ｎ（メチル）ＮＨ２、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−フリル、２−チエニル及び２，４−ジメチル−５−オキサゾリルからなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７が、ヘキシル、アリル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，３−ジメチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、２，５−ジメチル−３−ピロリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピペリジニル、２，５−ジメチル−３−ピラゾリル、２−アセチル−３−チエニル、２−インダニル、２−メチル−３−ピラゾリル、２−メチル−５−インドリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−キノリル、２−チアゾリル、３，５−イソオキサゾール−４−イル、３−イソオキサゾリル、３−メチル−２−チエニルメチル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、３−メチル−６−ピリジル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３−オキサゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−２−チアゾリル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−ピリジル、５−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−ニトロ−２−チアゾール−２−イル、６−メトキシ−４−ピリミジニル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチル、２−チエニルエチル、フェニル、ｐ−トリル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−フルオロフェニル及び４−メトキシフェニルからなる群から独立して選択され、又は、Ｒ６及びＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロール、２，５−ジメチル−３−ピロリン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、４−メチルピペラジン及び４−アセチルピペラジンを形成する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピラジン−２−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−メチル−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，７−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
２−（４−オキソ−３，５−ジフェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
（５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
（７−メチル−４−オキソ−３−ｐ−トリル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド；
２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソキノリン−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−インダン−２−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸ヒドラジド；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−ブロモ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジアリル−２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−［２−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（５−ニトロ−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
７−ブロモ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸；
（７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸；
１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２−（７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド；
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；及び
１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン
からなる群から選択される化合物、並びに
医薬として許容可能なそれらの塩及び水和物。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）
【化２】
2010500330.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）に対して記載された通りである）の中間化合物を、適切な２−ブロモエタノン（ＸＩＩ）
【化３】
2010500330.tif 000037
（式中、Ｒ５は請求項１に記載の通りである）と反応させることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
請求項１に記載された式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＨである）の酸化合物を、適切なアミンＲ６Ｒ７ＮＨ（ＩＸ）（式中、Ｒ６及びＲ７は請求項１に記載された通りである）と反応させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＮＲ６Ｒ７である）のアミド化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＯＲ９である）のエステル化合物を、式ＮＨ２ＮＨＲ８（Ｘ）（式中、Ｒ８は請求項１に記載の通りである）の適切なヒドラジンと反応させることを含む、式（Ｉ）（式中、Ｒ５はＮ（Ｒ８）ＮＨ２である）のヒドラジド化合物を調製するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を治療又は予防するため、鎮静−催眠、麻酔又は筋弛緩を誘発するため、又は睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための薬物を調製するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＧＡＢＡＡ受容体が、α１−ＧＡＢＡＡ受容体又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、適量の医薬賦形剤又は医薬担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患を治療又は予防するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は式（Ｉ）
【化４】
2010500330.tif 000038
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ハロゲンと、フェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素と；アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル及びイソキノリルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、ＮＯ２及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から独立して選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；フェニル及びインダニルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯフェニルからなる群から選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するアリールとからなる群から独立して選択されるか、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択され、それぞれがＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される１個、２個、３個又は４個の任意の置換基を含有するヘテロ環を形成することができ、
Ｒ８は、水素とアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）とからなる群から選択され、
Ｒ９はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素にはならない）の化合物、又は請求項７に記載の化合物、
或いは医薬として許容可能なそれらの塩又は水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＧＡＢＡＡ受容体がα１−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＧＡＢＡＡ受容体がα２−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不安を治療又は予防するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物におけるてんかんを治療又は予防するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠障害を治療又は予防する方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における不眠症を治療又は予防するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における鎮静、催眠を誘発するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２２】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における麻酔を誘発するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
それを必要とするヒト又は非ヒト哺乳動物における筋弛緩を誘発するための方法であって、請求項１４に記載の式Ｉの化合物又は請求項７に記載の化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩若しくは水和物の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）
【化５】
2010500330.tif 000039
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ハロゲンと、フェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン及びＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）で置換されていてもよいフェニルとからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、ＮＲ６Ｒ７と、Ｎ（Ｒ８）ＮＨ２と、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択され、それぞれが１個又は２個の任意のアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）置換基を含有するヘテロアリール環とからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素と；アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）と；シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と；ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリル及びイソキノリルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、ＮＯ２及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から独立して選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するヘテロアリールと；チエニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フリルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、ピリジルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、フェニル及びインダニルからなる群から選択され、それぞれがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯフェニルからなる群から選択される１個又は２個の任意の置換基を含有するアリールとからなる群から独立して選択されるか、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらに結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択され、それぞれがＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される１個、２個、３個又は４個の任意の置換基を含有するヘテロ環を形成することができ、
Ｒ８は、水素と、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）とからなる群から選択され、
Ｒ９はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、
但し、Ｒ３及びＲ４は同時に水素にはならない）の１Ｈ−キノリン−オン化合物、又は請求項７に記載の化合物、
或いは医薬として許容可能なそれらの塩又は水和物の、
それを必要とするヒト若しくは非ヒト哺乳動物における、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を治療若しくは予防するため、鎮静−催眠、麻酔若しくは筋弛緩を誘発するため、又は睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための薬物の調製のための使用。
【請求項２６】
それを必要とするヒト若しくは非ヒト哺乳動物における、ＧＡＢＡＡ受容体の変調に伴う疾患、不安、てんかん、睡眠障害若しくは不眠症の治療又は予防における使用のための、鎮静−催眠、麻酔若しくは筋弛緩を誘発するための、又は睡眠を誘発するのに必要な時間及びその持続時間を調整するための、請求項２５に記載の１Ｈ−キノリン−オン化合物又は請求項７に記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＡＢＡＡ受容体がα１−ＧＡＢＡＡ受容体又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体である、請求項２６に記載の１Ｈ−キノリン−オン化合物。
【国際調査報告】
2010500330.tif 000040
2010500330.tif 000041
2010500330.tif 000042
2010500330.tif 000043