(57)【要約】本発明は、医薬的に許容される塩を含む、式I：2010521476.tif 000242の化合物、ならびに該化合物の組成物、および使用方法を包含する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療に有用である。
2010521476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2010521476.tif 000231
I
［式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、
【化２】
2010521476.tif 000232
であり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、シクロアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルSO2、アルケニルSO2、シクロアルキルSO2、(シクロアルキル)アルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり; 
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
R10は、水素またはアルキルであり;
R11は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、または(テトラヒドロピラニル)アルキルであり;そして、
R12は、水素またはアルキルである］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
R1が、CO2R5またはCONR6R7であり; 
R2が、
【化３】
2010521476.tif 000233
であり;
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4が、シクロアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、アルキルSO2、アルケニルSO2、シクロアルキルSO2、(シクロアルキル)アルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり; 
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
R10が、水素またはアルキルであり;
R11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、または(テトラヒドロピラニル)アルキルであり;そして、
R12が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
R1が、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2が、
【化４】
2010521476.tif 000234
であり;
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4が、シクロアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり; 
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
R10が、水素またはアルキルであり;
R11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニル;そして、
R12が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
R1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;そしてR7が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、
【化５】
2010521476.tif 000235
であり;そして、
R11がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R3がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R4がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R6が(R9)(R10)NSO2または(R11)SO2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R8がアルキルまたはアルコキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化６】
2010521476.tif 000236
【化７】
2010521476.tif 000237
【化８】
2010521476.tif 000238
【化９】
2010521476.tif 000239
【化１０】
2010521476.tif 000240
【化１１】
2010521476.tif 000241
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
HCVに対する治療上効果を有する少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む請求項１２に記載の組成物であって、該化合物がインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症の治療方法。
【請求項１５】
HCVに対する治療上効果を有する少なくとも１つのさらなる化合物を投与することをさらに含む請求項１４に記載の方法であって、該化合物がインターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼインヒビター、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、HCVポリメラーゼインヒビター、HCVヘリカーゼインヒビター、HCV NS4Bタンパク質インヒビター、HCVエントリーインヒビター、HCVアセンブリインヒビター、HCVイグレスインヒビター、HCV NS5Aタンパク質インヒビター、HCV NS5Bタンパク質インヒビター、およびHCVレプリコンインヒビターからなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、2007年3月14日に出願された米国仮特許出願第60/894887号、および2007年11月21日に出願された第60/989474号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCV感染症の治療に有用であり得る化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(非特許文献１)。
【０００４】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。５'-非翻訳領域における推定アミノ酸配列と広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００５】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００６】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(NS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(非特許文献２）;および非特許文献３に記載されている。
【０００７】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いて、40％の患者において持続的効果をもたらしている(非特許文献４)。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾α-インターフェロンよりも優れていることを示す(非特許文献５)。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52
【非特許文献２】Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492
【非特許文献３】Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242
【非特許文献４】Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432
【非特許文献５】Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染したものの治療に有用である化合物、または医薬的に許容されるその塩、ならびに該化合物の組成物、および使用方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の説明）
本発明の一態様は、式I：
【化１】
2010521476.tif 000003
［式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、
【化２】
2010521476.tif 000004
であり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、シクロアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、アルキルSO2、アルケニルSO2、シクロアルキルSO2、(シクロアルキル)アルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり; 
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
R10は、水素またはアルキルであり;
R11は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、または(テトラヒドロピラニル)アルキルであり;そして、
R12は、水素またはアルキルである］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１１】
本発明の別の態様は、
R1が、CO2R5またはCONR6R7であり; 
R2が、
【化３】
2010521476.tif 000005
であり;
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4が、シクロアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、アルキルSO2、アルケニルSO2、シクロアルキルSO2、(シクロアルキル)アルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり; 
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
R10が、水素またはアルキルであり;
R11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、(テトラヒドロフラニル)アルキル、または(テトラヒドロピラニル)アルキルであり;そして、
R12が、水素またはアルキルである、
式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１２】
本発明の別の態様は、
R1が、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2が、
【化４】
2010521476.tif 000006
であり;
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4が、シクロアルキルであり;
R5が、水素またはアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)(R10)NSO2、または(R11)SO2であり;
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
R10が、水素またはアルキルであり;
R11が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R12)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニル;そして、
R12が、水素またはアルキルである、
式Iの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、R1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;そしてR7が水素である、式Iの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、R3が水素である、式Iの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、R3がメトキシである、式Iの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、R4がシクロヘキシルである、式Iの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、R6が(R9)(R10)NSO2または(R11)SO2である、式Iの化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、以下の立体化学：
【化５】
2010521476.tif 000007
による式Iの化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、以下の立体化学：
【化６】
2010521476.tif 000008
による式Iの化合物である。
【００２０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、またはR12を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
他に特別の定めがない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２２】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性または毒性および薬理学的な同等物としての機能にほとんど寄与しないものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００２３】
いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子(例えば、以下の化合物を参照)を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。
【化７】
2010521476.tif 000009
【００２４】
（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含む当分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。スキーム内で用いられる略語は通常、当分野で用いられる慣習に従う。
【００２５】
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルを、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸に加水分解することができる(スキーム1参照)。 この化合物は、例えば、無水THF中において1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンと組み合わせて1,1'-カルボニルジイミダゾールを用いることにより、様々なスルホニル尿素と縮合することができる。得られたアシルスルファミドを、多様な2-ホルミルボロン酸またはエステルと公知のカップリング反応、例えばスズキカップリング条件を用いて処理して、示したタイプの環状ヘミアミナール中間体を得ることができる。これらの化合物は、炭酸セシウム／DMFの影響下において、連続したマイケル反応およびホーナー・エモンズ反応を介して、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチルで処理することにより、インドロベンゾアゼピン誘導体に変換することができる。
【００２６】
関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体を、DMSO中で強塩基性条件下におけるトリメチルスルホキソニウムヨージドによるインドロベンゾアゼピンエステルの処理を含む、当分野で公知の方法により得ることができる。得られた縮合シクロプロパン中の残存脂肪族エステル部分は加水分解することができ、生成した酸化合物を様々なアルキル架橋ジアミンと縮合することができる。例えば、DMSO中においてO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、アルキル架橋ジアミンカルボキサミドを得ることができる。
【化８】
2010521476.tif 000010
【００２７】
例えばWが保護されたジアミンである場合、N-保護ジアミンを中間体インドロベンゾアゼピン酸にカップリングさせることもでき、得られたジアミンカルボキサミドを、当分野で公知の方法を用いて脱保護し、様々な合成方法を用いて誘導体化することができる（そのいくつかの説明例を以下に示す(スキーム2参照)）。
【化９】
2010521476.tif 000011
【００２８】
いくつかの本発明の化合物の合成に有用な中間体は、スキーム3に示すtert-ブチルエステルインドロベンゾアゼピンの製造に関与する。
【化１０】
2010521476.tif 000012
【００２９】
この方法は、示されたインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解に続いて、塩化チオニルおよびカリウムtert-ブトキシドによる反応、または炭酸銀および臭化tert-ブチルでのアルキル化を含む。得られた化合物を、前述と同様の化学を用いて変換し、上に示した混合エステルのインドロベンゾアゼピンを得ることができる。
【００３０】
これらの中間体は、スキーム4に示すような、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル架橋ジアミンの製造に用いることができる別の方法において有用である。中間体t-ブチルエステル インドロベンゾアゼピンのシクロプロパン化およびそれに続くt-ブチルエステル基の開裂により、多様なスルホンアミドおよびスルホニル尿素にカップリングできる酸を得ることができる。続く加水分解により、関連脂肪酸を得て、それを多様なアルキル架橋ジアミンとカップリングさせることができる。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、該アルキル架橋ジアミンカルボキサミドを得ることができる。
【化１１】
2010521476.tif 000013
【００３１】
スキーム4に示した反応を別の順序で行い、同一の生成物を得ることができる。スキーム4aおよび4bは２つの別法を示す。さらに、２つの二級アミンを有するジアミンは、７員環上での酸へのカップリングが示されており、スキームの残りの工程が完了する前に遊離NHが官能化される当該スキームにおいて、いずれの示す時点で用いることができる。
【化１２】
2010521476.tif 000014
【化１３】
2010521476.tif 000015
【００３２】
いくつかの実施例は立体異性体の混合物として存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性体を包含する。立体異性体の混合物の分画方法は当分野において周知であり、限定はされないが; プレパラティブキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)およびキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)が含まれる。この方法を用いた例をスキーム5に示す。
【化１４】
2010521476.tif 000016
【００３３】
そのような分離を達成するさらなる方法はジアステレオマーの混合物の製造に関与し、当分野で公知の様々な方法を用いて分離することができる。この方法の一例を以下に示す(スキーム6)。
【化１５】
2010521476.tif 000017
【００３４】
いくつかのジアステレオマーのアミドは逆相HPLCを用いて分離することができる。加水分解（hydroysis）後、得られた光学活性な酸を架橋したジアミン誘導体とカップリングすることができる(スキーム7)。例えば、DMSO中のO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルキル架橋カルボキサミドを得ることができる。他の標準的な酸アミンカップリング方法を用いて光学活性カルボキサミドを得ることもできる。
【化１６】
2010521476.tif 000018
【００３５】
生物学的方法
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
【００３６】
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質、遺伝子型1bをコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。該大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlに添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。
【００３７】
細胞ペレット(3L)を溶解して精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl、pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％ トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(Roche)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心し、0.2 μm フィルターユニット(Corning)を通して濾過した。
【００３８】
該タンパク質を、２つの連続したクロマトグラフィー工程:  Heparin sepharose CL-6BおよびpolyU sepharose 4B(Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl2またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。カラムの種類に応じて5〜50のカラム容積の様々な長さの各カラムを、NaCl勾配で溶出した。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。
【００３９】
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Corning 3600)において、最終量60 mlで行った。該アッセイバッファーは、20 mM Hepes、pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.01 mg/ml BSA(Sigma B6917)、および2％グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。
【００４０】
修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心して除去した。該プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー、pH 7.5に再懸濁し、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(1.75 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.36 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー結合ビーズを添加して反応を開始し;濃縮して最終物を得た。反応は、30℃で4時間行った。
【００４１】
化合物のIC50値を、７つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値を、式 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。
【００４２】
FRETアッセイの準備
HCV FRETスクリーニングアッセイを、96-ウェル細胞培養プレートにおいて実施した。該FRETペプチド(Anaspec, Inc.) (Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67) は、ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー、EDANSを有し、もう一方の端付近にアクセプター、DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した: 5X細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（cell Luciferase cell culture lysis reagent）（Promega製）(#E153A) をdH2Oで1Xに希釈し、NaClを150 mM 最終に添加し、該FRETペプチドを2 mM 原液から20 μM 最終に希釈した。
【００４３】
プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加し; 列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列はDMSOのみの細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO2インキュベーターに設置した。
【００４４】
アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を添加して細胞毒性を測定した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートをPBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、最大20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすいだ後、Promega Dual-Glo Luciferase Assay SystemまたはPromega EnduRen Live Cell Substrate assayを用いたルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００４５】
化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により実施した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVコントロールインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。EC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。
【００４６】
化合物の代表的なデータを表１に報告する。
【表１】
2010521476.tif 000019
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
2010521476.tif 000043
A＞0.5 μM; B 0.0024 μM〜0.5 μM; C＜0.02 μMだが、厳密な値は決定しなかった; D＞0.04 μMだが、厳密な値は決定しなかった; E＜0.07 μMだが、厳密な値は決定しなかった; G＞0.5 μM〜5.0μM;H＞1.0 μMだが、厳密な値は決定しなかった。
【００４７】
医薬組成物および治療方法
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の治療に有用であり得る。それ故に、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、もしくはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００５０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
【００５１】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００５５】
本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に化合物または医薬的に許容されるその塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。本発明の別の態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。本発明の別の態様において、該化合物はHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００５７】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物、または医薬的に許容されるその塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを含む、患者におけるHCV感染症の治療方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素インヒビター、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、該方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、HCV感染症の治療のために、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００６５】
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
【００６６】
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した患者を意味する。
【００６７】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語が、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。
【００６８】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体から成る医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有し得る。治療上有効な量は、有意義な患者利益をもたらすのに必要とされるものである。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来既知の担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。
【００６９】
固体組成物は通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例としては、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００７０】
液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例としては、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００７１】
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し; 経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日であろう。通常、より多くの化合物が経口で必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００７２】
本発明はまた、該化合物を併用療法で投与する方法も包含する。すなわち、化合物を、肝炎およびHCV感染症の治療において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの併用方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と同時に投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与される。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００７３】
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。
【表２６】
2010521476.tif 000044
【表２７】
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【表２８】
2010521476.tif 000046
【００７４】
（具体的実施態様の説明）
他に断りのない限り、以下の中間体および実施例の分析LCMSデータは、以下のカラムおよび条件を用いて得た。停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 溶出A:10 mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10 mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18  10μ； カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18.
【００７５】
用いたソフトウェアの結果として、ある化学構造はある水素原子が省略されている。
【００７６】
中間体 1
【化１７】
2010521476.tif 000047
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル
直前に再結晶させたピリジニウムトリブロミド(温AcOH(1 gにつき5 mL)から再結晶させ、冷AcOHですすぎ、高真空下でKOHにより乾燥させた)を、CHCl3/THF(1:1, 1.25 L)中の3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(60 g, 233 mmol)(WO2004/065367に記載の方法を用いて製造)溶液に、撹拌しながら2℃で少しずつ（10分かけて）添加した。 該反応液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、飽和NaHSO3水溶液(1 L)、1 N HCl(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄した。該有機層を乾燥させて(MgSO4)濃縮した。得られた赤色油状物をEt2O で希釈し、濃縮した。得られたピンク色の固形物をEt2O(200 mL)に溶解してヘキサン(300 mL)で処理し、ある程度濃縮した。該固形物を濾過により集めてヘキサンですすいだ。該母液を乾固するまで濃縮し、その手順を繰り返した。該固形物を合わせて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, メチルエステル(64 g, 190 mmol, 82％)を綿毛状のピンク色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (ブロードのs, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1.  LCMS: m/e 334 (M-H)-, 保持時間 3.34分, カラムA, 4分グラジエント.
【００７７】
中間体 2
【化１８】
2010521476.tif 000048
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 300 mL)中の2 -ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(20 g, 60 mmol)およびLiOH(3.8 g, 160 mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。該反応混合液を氷/H2O浴で冷却し、1M HCl(〜160 mL)で中和してH2O(250 mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH2Oですすぎ、乾燥させて1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-(定量的)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。
【００７８】
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-を得ることができる別法を以下に記載する。
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 1.8 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(117 g, 349 mmol)およびLiOH.H2O(26.4 g, 629 mmol)の溶液を、3時間加熱還流した。該反応混合液を氷/H2O浴で〜2℃まで冷却し、1M HCl(〜650 mL)で中和し(温度が5℃を超えない速度で添加した)、H2O(1 L)で希釈して周囲温度に温めながら撹拌した。該沈殿物を濾過により集めてH2Oですすぎ、乾燥させ、1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-のモノTHF溶媒和物(135.5 g, 345 mmol, 99％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (ブロードのs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2).  LCMS: m/e 320 (M-H)-, 保持時間 2.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【００７９】
中間体 3
【化１９】
2010521476.tif 000049
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.17 g, 7.2 mmol)を、撹拌した2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(2.03 g, 6.3 mmol)／THF(6 mL)溶液に22℃で添加した。CO2の発生は瞬間的であり、それが弱まったら、該溶液を50℃で1時間加熱し、次いで22℃に冷却した。N,N-ジメチルスルファミド(0.94 g, 7.56 mmol)を添加し、続いてDBU(1.34 g ,8.8 mmol)／THF(4 mL)溶液を滴下した。24時間撹拌し続けた。該混合液を酢酸エチルおよび希HClに分配した。該酢酸エチル層を水で洗浄した後、食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥させた。該抽出物を乾固するまで濃縮し、表題の生成物を淡黄色のもろい泡状物質として得た(2.0 g、74％、＞90％純度、NMRからの推定)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
【００８０】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-の製造についての別法を以下に記載する。
メカニカルスターラー、温度調節器、N2注入口、および冷却器を備えた1 Lの４ツ口丸底フラスコに、N2下で、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(102.0 g, 0.259 mol)および乾燥THF(300 mL)を添加した。10分間撹拌後、CDI(50.3 g, 0.31 mol)を少しずつ添加した。次いで、該反応混合液を50℃に2時間加熱した。30℃に冷却した後、N,N-ジメチルアミノスルホンアミド(41.7 g, 0.336 mol)を一度に添加し、その後、DBU(54.1 mL, 0.362 mol)を1時間かけて滴下した。次いで、該反応混合液を室温で20時間撹拌した。該溶媒を減圧除去し、該残渣をEtOAcおよび1 N HCl(1 : 1, 2 L)間に分配した。該有機層を分離し、該水層をEtOAc(500 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(1.5 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該溶液を濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得た(111.0 g)。該粗生成物をEtOAc(400 mL)に60℃で懸濁した。該懸濁液にヘプタン(2 L)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を撹拌し、0℃に冷却した。次いで濾過した。該濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、一般的な減圧装置で2日間風乾させた。該生成物を白色固形物として収集した(92.0 g, 83％)。1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4および1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.
【００８１】
中間体 4
【化２０】
2010521476.tif 000050
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
トルエン(30 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル- N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.28g, 0.01 mol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(2.7g, 0.015 mol)、2-ジクロロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-ビフェニル(41 mg, 0.0001 mol)、酢酸パラジウム(11.2 mg)、および粉末炭酸カリウム(4.24g, 0.02 mol)の混合液を、還流下および窒素下において30分間撹拌し、その後LC/MS分析により該反応の完了が示された。次いで、該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、過剰量の希HClで酸性化した。その後、該酢酸エチル層を集めて、希HCl、水および食塩水で洗浄した。続いて、該有機溶液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮してゴム状物質を得た。該ゴム状物質をヘキサン(250 ml)および酢酸エチル(25 mL)で希釈し、該混合液を22℃で20時間撹拌し、その間に該生成物は明黄色の粒状固形物(4.8 g)に変換し、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
【００８２】
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-の製造についての別法を以下に提供する。
EtOH/トルエン(1:1, 1 L)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-インドール-6-カルボキサミド(54.0 g, 126 mmol)、4-メトキシ-2-ホルミルフェニルボロン酸(29.5 g, 164 mmol)およびLiCl(13.3 g, 315 mmol)のスラリー溶液に、Na2CO3(40.1 g, 379 mmol)／水(380 mL)溶液を添加した。該反応混合液を10分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(11.3 g, 10.0 mmol)を添加した。該反応液を窒素でフラッシュし、70℃(内部モニタリング)で終夜加熱した後、室温に冷却した。該反応液をEtOAc(1 L)およびEtOH(100 mL)で希釈し、1N HCl水溶液(1 L)および食塩水(500 mL)で入念に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残留固形物をEt2O(600 mL)とともに1時間撹拌し、濾過により集め、1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-(52.8g, 109 mmol, 87％)を黄色粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9.  LCMS: m/e 482 (M-H)-, 保持時間 2.56 分, カラムA, 4分グラジエント.
【００８３】
中間体 5
【化２１】
2010521476.tif 000051
6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド, 11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-エトキシ-8-メトキシ-
温度調節器、冷却器、N2注入口およびメカニカルスターラーを備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、トルエン(900 mL)、EtOH(900 mL)、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(90 g, 0.21 mol)、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(49.2 g, 0.273 mol)およびLiCl(22.1 g, 0.525 mol)を充填した。得られた溶液を、N2で15分間バブルした。Na2CO3 (66.8 g, 0.63 mol)／H2O(675 mL)溶液を添加し、該反応混合液をN2でさらに(10分)バブルした。Pd(PPh3)4(7.0 g, 6.3 mmol)を添加し、該反応混合液を70℃に20時間加熱した。35℃に冷却後、1 N HCl溶液(1.5 L)をゆっくりと添加した。得られた混合液を6 Lの分液漏斗に移し入れ、EtOAc(2 X 1.5 L)で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水(2 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、黄色固形物を得て、それを20％ EtOAc／ヘキサン(450 mL, 50℃〜0℃)でトリチュレートして3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(65.9 g)を黄色固形物として得た。HPLC純度、98％。
【００８４】
トリチュレーションからの母液を減圧濃縮した。該残渣をEtOH(50 mL)で3時間還流した。次いで、該溶液を0℃に冷却した。該沈殿物を濾過して、冷却したTBME (5℃)(20 mL)で洗浄した。該濾過ケーキを一般的な吸引装置で風乾させて、さらなる量の表題の化合物を白色固形物(16.0 g)として得た。HPLC純度、99％。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4および1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4および2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.
【００８５】
中間体 6
【化２２】
2010521476.tif 000052
1H-インドール-6-カルボキサミド, 3-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-
11-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-6-エトキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミドをTHF(75 mL)に溶解させた。該溶液に2 N HCl溶液(300 mL)を添加した。該混合液を、N2下において室温で16時間、激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、冷却したTBME(2 X 30 mL)で洗浄し、該濾過ケーキを終夜減圧風乾させて、表題の化合物を黄色固形物として得た。HPLC純度、99％。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5および1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5および1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.
【００８６】
中間体 7
【化２３】
2010521476.tif 000053
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル
DMF(28mL)中の3-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボキサミド(4.8g, 0.01 mol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(9.7 g, 0.02 mol)および炭酸セシウム(7.1g, 0.02 mol)の混合液を、油浴温度55℃で20時間撹拌した。該混合液を氷水に注ぎ入れ、希HClで酸性化して粗生成物を沈殿させた。該固形物を集め、乾燥させて、2％酢酸を含有する酢酸エチルと塩化メチレン(1:10)の溶液を用いて、SiO2(110g)でのフラッシュクロマトグラフィーで処理した。同質のフラクションを合わせてエバポレートし、表題の化合物を淡黄色固形物として得た(3.9g, 71％収率)。MS: 552 (M=H+).
【００８７】
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステルの製造についての別法を以下に提供する。
DMF(400 mL)中の11-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-6-ヒドロキシ-8-メトキシ-6H-イソインドロ[2,1-a]インドール-3-カルボキサミド(環状ヘミアミナール)(63.0 g, 130 mmol)、2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(60 g, 261 mmol)、炭酸セシウム(106 g, 326 mmol)の溶液を60℃(浴温度)で4.5時間加熱した。さらなる2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(15 g, 65 mmol)および炭酸セシウム(21.2 g, 65 mmol)を添加し、該反応液を60℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。撹拌しながら反応混合液をH2O(1 L)で希釈し、1N HCl水溶液(800 mL)でゆっくりと中和し、3時間撹拌した後、該沈殿物を濾過により集めた。該固形物をEt2O(800 mL)でトリチュレートし、乾燥させて7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-メトキシ-, メチルエステル(70.2 g, 127 mmol, 98％)を黄色固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H),  3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H).  LCMS: m/e 550 (M-H)-, 保持時間 3.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【００８８】
中間体 8
【化２４】
2010521476.tif 000054
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-
丸底フラスコにおいて、DMSO(5 mL)をトリメチルスルホキソニウムヨージド(199 mg, 0.906 mmol)およびNaH(38 mg／60％油分散, 0.953 mmol)の混合物に添加した。該反応混合液を室温で0.5時間撹拌した。次いで、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(125 mg, 0.227 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で3時間撹拌した後、50℃でさらに3時間撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。次いで、該粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により集めて風乾させた(106 mg, 83％収率)。その後、この物質6 mgをプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(1.8 mg)。MS m/z 566(MH+), 保持時間: 3.850分.1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
【００８９】
表題の化合物の製造についての別法を以下に提供する。
メカニカルスターラー、N2注入口および温度計を備えた、フレーム乾燥させた４ツ口の1 Lの丸底フラスコに、N2下で、水素化ナトリウム(95％)(3.09 g, 129.2 mmol)および乾燥DMF(200 mL)を充填した。激しく撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド (32.5 g, 147.3 mmol)を少しずつ添加し、その間に温度が30℃に上昇した。30分間撹拌した後、7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸, 13-シクロヘキシル-10-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-3-(メトキシ)-, メチルエステル(33.8 g, 61.3 mmol)／乾燥DMF(70 mL)溶液を素早く添加した。該反応混合液を30℃未満で30分間撹拌し、次いで、1 N HCl(130 mL)／H2O(2 L)の氷冷溶液に少しずつ注ぎ入れた。得られた懸濁液を1時間メカニカルスターラーで撹拌した後、該沈殿物を濾過して、該濾過ケーキをH2O(100 mL)で洗浄した。該濾過ケーキをEtOAcおよび0.5 N HCl(1:1, 4 L)間に分配した。該有機相を分離し、H2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をEtOAc(150 mL)に溶解させ、該溶液をシリカゲルパッド(300 g／ヘキサン)で濾過し、50％EtOAc／ヘキサン(5 L)ですすいだ。該濾過物を減圧濃縮し、黄色がかった固形物を得て、それを10％EtOAc／TBME(220 mL)により50℃〜0℃でトリチュレートして、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (+/-)-を白色固形物として得た(26.1 g, 75％収率)。HPLC純度、100％。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4および6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)+.
【００９０】
中間体 9
【化２５】
2010521476.tif 000055
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-
(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ- メチルエステルのサンプルを、50 mg/mlの濃度でEtOH/CH3CN 1/1 + 0.5％ DEAに溶解させた。[DEAの添加により、注入工程の間、該化合物が溶液中にとどまることを確実とする]。次いで、以下に示す条件下において、この溶液をThar SFC-350プレパラティブSFCに注入した。
【００９１】
Thar SFC-350におけるプレパラティブ条件: カラム: Chiralcel OJ-H 5x25 cm; 移動相: CO2中において25％ MeOH/CH3CN(1/1); 圧力(バール): 100; 流速(ml/分): 240; 溶液濃度(mg/ml): 50; 注入量(ml): 4.5-5; サイクル時間(分/注入): 6.5-7; 温度(℃): 45; 処理量(g/時間): 〜2; 検出器波長(nm): 254.
【００９２】
371.4 gのラセミ体出発物質から、〜1 Meqのジエチルアミンを含む、総量177.3gの所望の第２溶出(-)異性体を得た。この物質を以下の方法を用いて精製した。ジクロロメタン(800 mL)に溶解した該混合物(24.7 g)を; 0.5 N HCl(1 x 400 mL, 1 x 240 mL)、H2O(2 x 240 mL)、および食塩水(2 x 240 mL)で連続して洗浄した。次いで、該有機層を乾燥させて(無水Na2SO4)、濾過し、エバポレートして22.33 gのシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル, (-)-を黄色の固形物として得た(92％回収率)。 HPLC1 ＞ 99％ (保持時間2.38分); LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100); [α]D25 C - 194.64o (c 1.03, MeOH). C30H35N3O6S 0.33H2Oとして計算；計算値: C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H2O, 1.04.  実測値: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H2O, 1.03. NMRはEt2NHの欠如を示す。以下の分析HPLC方法を用いて、この物質のEEは＞99％であると決定された。
【００９３】
Thar分析SFCにおけるee測定の分析条件
分析カラム: Chiralcel OJ (.46x25cm, 10μl); BPR圧力: 100バール; 温度: 35℃; 流速: 3.0 ml/分; 移動相: CO2中において15％MeOH/CH3CN(1/1); 検出器波長: 254 nm; 保持時間(分): 4, 6.5.
【００９４】
中間体 10
【化２６】
2010521476.tif 000056
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
(-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(22.33 g, 39.5 mmol)／MeOH(300 mL)溶液に、反応液の温度を＜30℃に維持しながら、1 N NaOH(120 mL)をゆっくりと20分かけて添加した。該混合液を、N2下において、室温で18時間撹拌した。HPLCにより、反応が完了したことが示された。該反応溶液に1 N HCl(130 mL)を添加した。添加の完了後、該反応混合液のpHは約2であった。該反応混合液中のメタノールをエバポレートした。該混合液に水(300 mL)を添加し、次いでCH2Cl2(1 x 600 mL, 1 x 200 mL)で抽出した。該抽出物を合わせてH2O(2 x 300 mL)、食塩水(2 x 300 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして20.82 g(96％収率)の表題の化合物を黄色の固形物として得た。HPLC条件 カラム: Phenomenoex Synergi Polar-RP 4 μm 4.6 x 50 mm; UV: 220 nm; グラジエント時間: 4分; 流速: 4 mL/分, 75 - 100％ B; 溶媒A: 0.2％H3PO4含有10％MeOH/90％H2O, 溶媒B: 0.2％H3PO4含有90％MeOH/10％H2O  HPLC＞99％(保持時間1.80分) LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]D25 C - 166.99o (c 1.00, MeOH). GC分析: CH2Cl2 4.94％; C29H33N3O6S 0.16 H2O 0.35 CH2Cl2として計算；計算値: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02.  実測値: C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94.
【００９５】
中間体 11
【化２７】
2010521476.tif 000057
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
THF/メタノール混合液(2.0 mL/2.0 mL)中の(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステル(100 mg, 0.177 mmol)の溶液に、2N NaOH溶液(1.0 mL)を添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において90℃で5分間加熱した。次いで、それを濃縮し、1N HCl溶液で酸性化して酢酸エチル(2X20 mL)で抽出した。該有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を淡黄色固形物として得た(59 mg, 60％収率)。MS m/z 552(MH+), 保持時間: 3.850分.1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
【００９６】
中間体 12
【化２８】
2010521476.tif 000058
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)-[部分（partial）]-
TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチし、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。 カラム: Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で90％溶媒Bに徐々に増加. ロード: 50-60 mg/ラン.
【００９７】
上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-が溶出する。淡黄色の固形物（230 mg, 36％収率)として生成物を得た。 MS m/ 703(MH+), 保持時間: 3.936 分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
【００９８】
中間体 13
【化２９】
2010521476.tif 000059
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-
TBTU(437 mg, 1.36 mmol)およびDIPEA(0.95 mL, 5.436 mmol)を、(+/-) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(500 mg, 0.906 mmol)／DMSO(20.0 mL)溶液に添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(2S,3R)-3-アミノ-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(280 mg, 1.36mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水でクエンチした後、1N HCl溶液で酸性化した。茶色の固形物を分離し、それを濾過により集めた。その後、この物質を、以下の条件下においてプレパラティブHPLCにより分画した。 カラム:  Waters Sunfire 19mm x 100mm; 溶媒A: 10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B: 90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA; プログラム: 65％溶媒Bで開始、5分間の初期ホールド時間、次いで流速25 mL/分の30分で徐々に90％溶媒Bに増加. ロード: 50-60 mg/ラン.
【００９９】
上記のHPLC条件下において、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]-の溶出後、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-が溶出する。淡黄色の固形物（215 mg, 34％収率)として生成物を得た。 MS m/ 703(MH+), 保持時間: 4.038分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
【０１００】
中間体 14
【化３０】
2010521476.tif 000060
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (-)-
10 N NaOH(2.0 mL, 20 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aR)- [部分]-(160 mg, 0.228 mmol)の溶液に添加した。該反応混合液をマイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。次いでそれを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。その後、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た(80 mg, 64％収率)。平均比旋光度-130.85o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル. MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.760分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【０１０１】
中間体 15
【化３１】
2010521476.tif 000061
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+)-
10 N NaOH(1.8 mL, 18 mmol)溶液および4 mLの水を、THF/MeOH(7 mL/7 mL)中のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,12b-ジヒドロ-N1a-[(2R,3S)-3-ヒドロキシ-4,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-11-メトキシ-, (1aS)- [部分]- (130 mg, 0.185 mmol)溶液に添加した。該反応混合液を、マイクロ波照射条件下において120℃で1時間加熱した。それを濃縮し、濃HCｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回(2X 30 mL)抽出した。該有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色の油状物を得た。次いで、該粗生成物をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、淡黄色の固形物として生成物を得た(68 mg, 67％収率)。平均比旋光度 + 174.73o; 溶媒MeOH; 波長589 nm; 50 cmセル MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.773分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【０１０２】
中間体 16
【化３２】
2010521476.tif 000062
1H-インドール-6-カルボン酸, 2-ブロモ-3-シクロヘキシル-, 1,1-ジメチルエチルエステル
メカニカルスターラーで撹拌した乾燥二塩化メチレン(1.2 L)およびTHF(100 mL)中の2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸(80 g, 0.24 m)溶液に、活性化したモレキュラーシーブ(4A, 80 g)および炭酸銀(275 g, 0.99 m)を添加した。該反応混合液を0℃に冷却し、臭化t-ブチル(142 g, 1.04 m)を滴下した。該混合液を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.7)。いずれかのブロモ酸が未変換のままであった場合、さらに10％の炭酸銀を添加し、さらに2〜4時間撹拌を続けた。完了後、該反応混合液をセライトの薄層を通して濾過した。該濾過物を二塩化メチレン(500 mL)で洗浄した。濾過物を合わせて減圧濃縮し、そうして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した: (230〜400メッシュ, 酢酸エチル／石油エーテル 0〜2％のグラジエントで溶出)。均質なフラクションを合わせて減圧下でエバポレートし、80 g(85％)の表題の化合物を得た。 HPLC : 90.1％ (保持時間= 6.56分), カラム : C18 BDS, (50X4.6mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 99.8％ (保持時間= 4.44分), カラム: Geneis, C18 50X4.6 mm 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 376.5; 1H NMR CDCl3) (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (２セットのm, 各々、シクロヘキシル部分の3H, & 4H), 2.81 (m, 1H,シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール-H4&5),  8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).
【０１０３】
中間体 17
【化３３】
2010521476.tif 000063
1H-インドール-6-カルボン酸, 3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-, 1,1-ジメチルエチルエステル
2-ブロモ-3-シクロヘキシル-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(72 g, 0.19 m)をトルエンおよびエタノールの1:1混合液(720 mL)に溶解し、脱気した。次いで、LiCl(23.9 g, 0.51 m)を添加した後、 炭酸ナトリウム(720 mL, 別個に脱気した1.0 M溶液)およびPd-テトラキス(13.1 g, 0.011 m)を添加した。0.25時間撹拌した後、2-ホルミル-4-メトキシフェニルボロン酸(41.1 g, 0.22 m)を添加し、該反応混合液を85℃に4時間加熱した。次いで、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.55)。完了後、該反応混合液を室温に冷却し、水(1.0 L)の添加に続いて酢酸エチル(1.0 L)を添加した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて減圧濃縮し、表題の化合物を黄色固形物として得た。収量 75 g(74％)。 HPLC : 99.7％ (保持時間= 6.30分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), SC-307, 移動相 : 0.1％TFA／水のグラジエント: ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 98.0％ (保持時間= 5.28分), カラム : Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント : ACN (70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M - 1 = 432.2; 1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H2'), 7.06 (d, 1H, アリール H3'), 7.08 (s, 1H, アリール H6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H5),  7.53 (d, J = 8 Hz,  1H, インドール-H4),  7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7), 8.06 (s, 1H, CHO).
【０１０４】
中間体 18
【化３４】
2010521476.tif 000064
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル
3-シクロヘキシル-2-(2-ホルミル-4-メトキシフェニル)-1H-インドール-6-カルボン酸tert-ブチル(62.5 g, 0.144 m)を乾燥DMF(1.2 L)に溶解し、メカニカルスターラーで撹拌した。次いで、炭酸セシウム(84 g, 0.17 m)および2-(ジメトキシホスホリル)アクリル酸メチル(65〜70％ GC純度, 56.2 g, 0.18 m)を添加し、該反応混合液を65℃に4時間加熱し、該反応液をTLCによりモニターした(ヘキサン-酢酸エチル 80:20, Rf(生成物) = 0.7)。完了後、該混合液を室温に冷却した後、水(1.0 L)でクエンチした。黄色の固形物が沈殿し、それを濾過により集め、風乾させた。この物質をメタノール中にスラリーにし、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄色粉末として生成物を得た(70 g, 90％)。 HPLC : 99.1％ (保持時間= 6.45分), カラム : C18 BDS (4.6 X 50 mm), 移動相 : 0.1％ TFA／水のグラジエント : ACN (30 → 100 → 30), 流速0.8 mL/分. LCMS : 100％(保持時間= 7.00分), カラム: Geneis, C18 (50X4.6 mm), 移動相 : 0.1％ギ酸／水のグラジエント: ACN(70 → 95 → 70), 流速: 0.8 mL/分; M + 1 = 502.2; 1H NMR (CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, シクロヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, シクロヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, シクロヘキシル-ベンジリックのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.15 & 5.65 (２つのブロードピーク, 1H 各々, アリルのCH2), 6.95 (s, 1H, アリール H6'), 7.01 (d, 1H, アリール H2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5),  7.84 (s + d, 2H, オレフィンのH + インドール-H4), 8.24 (s, 1H, インドール-H7); 13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.
【０１０５】
中間体 19
【化３５】
2010521476.tif 000065
2-プロペン酸, 2-(ジメトキシホスフィニル)-, メチルエステル
メカニカルスターラー、冷却器、温度調節器およびN2注入口を備えた5 Lの４ツ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド(40.5 g, 1.35 mol)、MeOH(2 L)およびピペリジン(2 mL)を充填した。該反応混合液を、N2下で3時間加熱還流した。50℃に冷却した後、2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(150 g, 0.824 mol)を一度に添加した。該反応混合液を18時間還流し続けた。室温に冷却した後、該反応溶液を減圧濃縮して澄明な無色の油状物を得た。上記油状物を、温度調節器、N2注入口、磁気攪拌機およびディーン・スターク装置を備えた3 Lの４ツ口丸底フラスコ中で乾燥トルエン(1 L)に溶解させた。該溶液にTsOH.H2O(5.2 g)を添加した。次いで、該反応混合液を18時間共沸的に還流し、メタノールを除去した。室温に冷却した後、該溶液を減圧濃縮して黄色の油状物を得て、それを150〜155℃/0.2 mmHgで減圧蒸留して、無色の油状物として生成物を得た(135.0 g)。1H NMRに基づく純度、90％。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4および1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5および1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
【０１０６】
中間体 20
【化３６】
2010521476.tif 000066
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)
水素化ナトリウム(96 mg, 4 mmol)を、撹拌したトリメチルスルホキソニウムクロリド(567 mg, 4.4 mmol)／無水DMSO(10 mL)懸濁液に窒素下で添加した。得られた混合液を室温で30〜45分撹拌した後、ニートの7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸, 13-シクロヘキシル-3-メトキシ-, 10-(1,1-ジメチルエチル) 6-メチルエステル(1.0, 2 mmol)を少しずつ添加した。該懸濁液をDMSO(5 mL)で希釈して50℃で3〜4時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、水を添加した。固形物を分離し、それを濾過により集めて水で洗浄した後、終夜風乾させて1.15 gの粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％MeOH／DCM)により精製し、純粋な表題の化合物(0.96 g)を得た: LC/MS:  保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該生成物は、該化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが観察された。
【０１０７】
以下の手順は、ラセミ体のシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)の分割方法の例である。シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 5-(1,1-ジメチルエチル) 1a-メチルエステル, (+/-)-のサンプルをイソプロパノールおよびアセトニトリル(8:2)の混合液に溶解して最終濃度20mg/mLとした。この混合液を、以下の条件を用いたプレパラティブキラルSFCクロマトグラフィーシステムに注入した: Chiralcel OJ-H カラム, 4.6 x 250mm, 5μm; 移動相: CO2中の8％ MeOH; 温度: 35℃; 流速: 2 mL/分で16分間; 260nmでUV測定; 注入: IPA:ACN(8:2)中に〜20.0mg/mLの5μL。
【０１０８】
中間体 21 
【化３７】
2010521476.tif 000067
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, 1a-メチルエステル, (+/-)-
TFA(5 mL)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸, tert-ブチルエステル(515 mg, 1 mmol)／無水DCM(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温で約8〜12時間撹拌した。次いで、該反応液を乾固するまでエバポレートして表題の化合物を得た(0.47g, 100％)。 LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 化合物のNMRスペクトルから、該生成物は相互変換回転異性体の混合として存在することが観察された。
【０１０９】
中間体 22
【化３８】
2010521476.tif 000068
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-, メチルエステル
THF(3 mL)中の8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(140 mg, 0.31 mmol)およびCDI(64 mg, 0.40 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。N-メチルスルファミド(68 mg, 0.62 mmol)およびDBU(71.6 mg, 0.47 mmol)を添加し、該混合液を60℃で終夜撹拌した。次いで、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該抽出物を、希塩酸(0.1 N)、および食塩水で連続して洗浄した後、乾燥させて(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、エバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 552 (MH+). この物質をさらなる精製は行わずに用いた。
【０１１０】
中間体 23
【化３９】
2010521476.tif 000069
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, メチルエステルを、THF、MeOH混合液(2 mL,2 mL)に溶解した。次いで、2.5 M NaOH(水溶液)(1.2 mL, 3 mmol)を添加し、該反応液を22℃で2時間振盪させた。その後、該溶液を1M HCl(水溶液)(3 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH2Oでスラリーにして、該固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た(160 mg, 0.30 mmol)。 ESI-MS m/e 538 (MH+).  この物質をさらなる精製は行わずに用いた。
【０１１１】
中間体 24
【化４０】
2010521476.tif 000070
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ベンジルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-(メトキシ)-12-(メトキシ)-, メチルエステル, (+/-)-
THF(5 mL)中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (200 mg, 0.44 mmol)およびCDI(92 mg, 0.57 mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌した。次いで、N-ベンジルスルファミド(164 mg, 0.88 mmol)およびDBU(100 mg, 0.66 mmol)を添加し、得られた混合液を60℃で終夜撹拌した。その後、該反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。該有機相を塩酸(0.1 N)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧でエバポレートして表題の化合物を茶色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 628 (MH+).
【０１１２】
中間体 25
【化４１】
2010521476.tif 000071
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-5-[[[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]アミノ]カルボニル]-, (+/-)-
表題の化合物を、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸についての記載と同様の方法を用いて、(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸から開始して製造した。ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).
【０１１３】
中間体 26
【化４２】
2010521476.tif 000072
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-, (+/-)-
無水THF中の(+/-) 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸 (1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の混合液を、50℃で30分間加熱し、室温に冷却した。次いで、1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2当量)を連続して添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水溶液のワークアップ後、単離した粗生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。その後、該中間体エステルを1N NaOH／THF-MeOHを用いて加水分解し、表題の化合物を得た。 LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  該生成物は、化合物のNMRスペクトルから裏付けられるとおり、相互変換回転異性体として存在することが観察された。
【０１１４】
他に記載のない限り、中間体26〜37は以下の実験方法を用いる。LCMSデータ: 停止時間: グラジエント時間＋1分; 開始濃度: 他に記載のない限り、0％B; 終了濃度: 他に記載のない限り、100％B; 溶出A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O(カラムBおよびCについて); 溶出B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O(カラムA、DおよびEについて); 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O(カラムBおよびCについて); カラムA: Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18; カラムB: Phenomenex C18 10μ  3.0 x 50 mm; カラムC: Phenomenex 4.6 x 50 mm C18  10μ; カラムD: Phenomenex Lina C18 5μ  3.0 x 50 mm; カラムE: Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18; プレパラティブHPLCデータ: 10mM NH4OAc含有H2O/CH3CNバッファーについての条件; グラジエント: 他に記載のない限り、20分にわたる直線; 開始濃度: 他に記載のない限り、15％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 10mM NH4OAc含有5％CH3CN/95％H2O; 溶出B: 10mM NH4OAc含有95％CH3CN/5％H2O; カラム: Sunfire Prep C18 OBD 5μ 30 x 100 mm; 0.1％TFA含有H2O/MeOHバッファーについての条件; 他に記載のない限り、グラジエント; 開始濃度: 他に記載のない限り、30％B; 終了濃度: 100％B; 溶出A: 0.1％TFA含有10％MeOH/90％H2O; 溶出B: 0.1％TFA含有90％MeOH/10％H2O; カラム: phenomenex 21 x 100 mm C18 H2O. 
【０１１５】
中間体 26
【化４３】
2010521476.tif 000073
13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸
トリフルオロ酢酸(30 mL)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸 10-tert-ブチル 6-メチル(10 g, 20 mmol)／ジクロロエタン(30 mL)の撹拌スラリーに、N2下において滴下した。澄明で深緑色の該溶液を室温で2.5時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、EtOAc(100 mL)と終夜撹拌した。該固形物を濾過により集め、EtOAcおよびEt2Oで洗浄し、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(8.35 g, 18.8 mmol, 94％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H).  LCMS: m/e 446 (M+H)+, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１１６】
中間体 27
【化４４】
2010521476.tif 000074
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.82 g, 11.2 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(3.85 g, 8.65 mmol)／THF(15 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(1.36 g, 11.2 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(2.0 mL,  13 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(100 mL)で希釈して、H2O(〜30 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 50 mL)および食塩水(〜30 mL)で洗浄した。該水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出し、該有機層を1N HCl(水溶液)(〜50 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をEt2O(〜100 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集めて、Et2Oですすぎ、乾燥させて、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(4.24 g, 7.73 mmol, 89％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (ブロードのs, 1H), 8.78 (ブロードのs, 1H).  LCMS: m/e 549 (M+H)+, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１１７】
中間体 28
【化４５】
2010521476.tif 000075
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(1.0 g, 1.8 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。該反応混合液を撹拌して60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集めて、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸 (1.0 g, 1.7 mmol,  94％)を明黄色の固形物として得た(0.75当量のTHFとともに)。それをさらなる精製は行わずに用いた.  1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 - 2.24 (m, THFからの17H、3H), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, THFからの3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (ブロードのs, 1H).  LCMS: m/e 535 (M+H)+, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１１８】
中間体 29
【化４６】
2010521476.tif 000076
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 370 mg, 9.2 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、 N2下で撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.03 g, 9.2 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌した後、13-シクロヘキシル-10-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.2 g, 4.0 mmol)／DMSO(5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 3 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(150 mL)で抽出した。該有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜20 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(1:3, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.4 mmol, 85％)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19 - 0.26 (m, 0.4H),  0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H),  7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M+H)+, 保持時間 3.75分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１１９】
中間体 30
【化４７】
2010521476.tif 000077
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.92 g, 3.41 mmol)をMeOH//THF(1:1, 40 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(8 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(8 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.66 g, 3.03 mmol,  89％)を黄色の粉末として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H).  LCMS: m/e 547 (M-H)-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１２０】
中間体 31
【化４８】
2010521476.tif 000078
13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール (262 mg, 1.62 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(603 mg, 1.36 mmol)／THF(3 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、プロパン-2-スルホンアミド(200 mg, 1.62 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(0.27 mL,  1.8 mmol)／THF(0.75 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、EtOAc(15 mL)で希釈して、H2O(〜5 mL)、1N HCl(水溶液)(2 x 10 mL)および食塩水(〜5 mL)で洗浄した。水層を合わせてEtOAc(15 mL)で抽出し、有機層を1N HCl(水溶液)(〜10 mL)で洗浄した。有機層を合わせて食塩水(〜5 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をEt2O(〜15 mL)とともに2時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et2Oで洗浄して乾燥させ、13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(640 mg, 1.2 mmol, 85％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２１】
中間体 32
【化４９】
2010521476.tif 000079
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 97 mg, 2.4 mmol)／DMSO(2 mL)のスラリーに、N2下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(530 g, 2.4 mmol)を添加した。該反応混合液を45分間撹拌し、次いで、13-シクロヘキシル-10-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(578 g, 1.05 mmol)／DMSO(1.5 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 0.75 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(25 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40 mL)で抽出した。 該有機層を食塩水(10 ml)で洗浄し、水層を合わせてEtOAc(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(〜10 mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(1:4, 10 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により除去した。該母液を濃縮して高真空下で乾燥させて、8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(620 mg, 1.0 mmol, 定量的)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 - 0.39 (m, 0.4H),  0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H),  5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H).  LCMS: m/e 563 (M-H)-, 保持時間 3.00分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１２２】
中間体 33
【化５０】
2010521476.tif 000080
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(606 mg, 1.07 mmol)をMeOH//THF(1:1, 14 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(2.5 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(2.5 mL)で中和し、濃縮して有機層を除去した。該残渣をH2O(10 mL)で終夜撹拌し、得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して高真空下で乾燥させ、8-シクロヘキシル-5-((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸 (530 mg, 0.96 mmol,  90％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ  0.23 - 0.30 (m, 0.4H),  0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H),  5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H),  6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H).  LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.74分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２３】
中間体34
【化５１】
2010521476.tif 000081
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.23 g, 7.60 mmol)を、13-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボン酸(2.6 g, 5.8 mmol)／THF(11 mL)のスラリーに添加した。該反応混合液を60℃で1.5時間加熱して室温に冷却し、スルファミド(1.12 g, 11.7 mmol)で処理し、10分撹拌した後、DBU(1.8 mL,  11.7 mmol)／THF(3 mL)溶液の滴下により処理した。該反応混合液を室温で3時間撹拌し、EtOAc(80 mL)およびCH2Cl2(100 mL)で希釈して乾固するまで濃縮した。該残渣をCH2Cl2(100 mL)で希釈して1N HCl(水溶液)(2 x 100 mL)で洗浄した。水層を合わせてCH2Cl2(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて1/2飽和食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をEt2O(〜75 mL)とともに1時間撹拌し、該固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで乾燥させて、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.8 g, 5.3 mmol, 91％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 9.49 (s, 1H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２４】
中間体 35
【化５２】
2010521476.tif 000082
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(725 mg, 1.39 mmol)をMeOH//THF(1:1, 16 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(3 mL)で処理した。該反応混合液を60℃で0.5時間撹拌および加熱し、室温に冷却した。該反応溶液をMeOH/H2O(2:1, 15 mL)で希釈し、1M HCl水溶液(3 mL)で中和して、濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して減圧下で乾燥させ、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸(650 g, 1.3 mmol,  92％)を明黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H).  LCMS: m/e 510 (M+H)+, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２５】
中間体 36
【化５３】
2010521476.tif 000083
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(60％分散／鉱物油, 350 mg, 8.8 mmol)／DMSO(8 mL)のスラリーに、N2下において撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド(1.93 g, 8.8 mmol)を３回に分けて添加した。該反応混合液を0.5時間撹拌した後、10-((アミノスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル(2.0 g, 3.8 mmol)／DMSO(8 mL)を添加した(フラスコをDMSO(2 x 2 mL)ですすいだ)。該反応混合液を1時間撹拌し、0.25N HCl(100 mL)に注ぎ入れ、CH2Cl2(100 mL)で希釈した。該溶液を濾過して固形物を集め、該母液の有機層を分離して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc(〜150 mL)に溶解し、H2O (〜50 mL)および食塩水(〜50 mL)で洗浄して乾燥させ(MgSO4)、濾過して乾固するまで濃縮した。該残渣をEtOAc/Et2O(4:1, 50 mL)とともに撹拌し、該固形物を濾過により集め、EtOAcで洗浄した。これらの固形物を最初に集めた固形物と合わせ、5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.39 g, 2.6 mmol, 68％)を黄褐色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H).  LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 3.56分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２６】
中間体 37
【化５４】
2010521476.tif 000084
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル(1.1 mg, 2.0 mmol)をMeOH//THF(1:1, 24 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(5 mL)で処理した。 該反応混合液を60℃で2時間撹拌および加熱して、室温に冷却した。該澄明な溶液を1M HCl水溶液(5 mL)で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。該残渣をH2O(10 mL)とともに1時間撹拌して、得られた固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄して減圧下で乾燥させ、5-((アミノスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(1.05 mg, 2.0 mmol,  98％)を淡黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H).  LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.51分, カラムB, 4分グラジエント.
【０１２７】
中間体38は以下のLC/MSメソッドにより分析した: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相:(A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmのUV; 検出器2: MS (ESI+) .
【０１２８】
中間体38
【化５５】
2010521476.tif 000085
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-4-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(メトキシカルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
撹拌した酸(1.15 g, 2.5 mmol)／無水THF(5 mL)溶液に、ニートのCDI(0.61 g, 3.75 mmol)を添加し、該混合液を50℃で30分間加熱した。次いで、試薬のアミンおよびDBUを添加して、得られた混合液を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和NH4Clでクエンチした後、EtOAc(2X 50 mL)で抽出した。有機層を水で洗浄した後、乾燥させた(Na2SO4)。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 8-10％MeOH／DCM)により精製して、生成物(1.03 g, 66％)をベージュ色の固形物として得た。LC/MS: 保持時間: 2.913分; m/e 621 (MH+). 該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.31 - 0.41 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 2 H), 1.29 - 1.48 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.85 - 2.10 (m, 6 H), 2.28 - 2.39 (m, 3 H), 2.38 - 2.50 (m, 1 H), 2.51 - 2.61 (m, 4 H), 2.61 - 2.82 (m, 1 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 3 H), 3.77 - 3.92 (m, 3 H), 5.10 - 5.44 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.86 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 - 7.55 (m, 1 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 7.94 - 8.25 (m, 1 H) により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０１２９】
中間体39および実施例1〜11は、他に特に記載のない限り、以下の実験方法に従う。HPLCメソッド: メソッドA: 開始％B= 0; 最終％B= 100; グラジエント時間= 3分; 流速= 4 ml/分; 波長= 220; 溶媒A= 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA; 溶媒B= 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA; カラム: Peneomenex-Luna 3.0 x 50 mm S10; メソッドB: 開始％B= 0; 最終％B= 100; グラジエント時間= 3分; 流速= 4 ml/分; 波長= 220 ; 溶媒A= 5％アセトニトリル-95％H2O-10 Mm 酢酸アンモニウム; 溶媒B= 95％アセトニトリル-5％H2O-10 Mm酢酸アンモニウム; カラム=  Phenomenex-Luna 3.0 x 50 mm S10. LC/MSデータをメソッドBで得た化合物について記載する。LC/MSについては断りのない限り、メソッドAを用いて得た。
【０１３０】
中間体 39
【化５６】
2010521476.tif 000086
(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン
(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g, 5.04 mmol)/MeOH(25 mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(0.227 g, 7.57 mmol)および塩化亜鉛(1.03 g, 7.57 mmol)を添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.475 g, 7.57 mmol)を少しずつ添加した。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、不溶性の固形物を濾過して除き、該濾過物を濃縮した。該残渣を、10％NaHCO3溶液および酢酸エチル(2X 50 mL)間に分配した。該有機層を合わせて、乾燥させて(MgSO4)濃縮し、無色の油状物を得た。次いでそれをCH2Cl2(10 mL)に溶解し、TFA(2.5 mL)を添加した。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。TFAおよび溶媒をエバポレートして、ジTFA塩としての最終生成物として、白色固形物を得た(1.14 g, 66％収率)。 MS m/ 113(MH+). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.01 - 3.06 (m, 3 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.80 (d, J=13.73 Hz, 2 H) 4.13 (d, J=14.34 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=6.10 Hz, 2 H).
【実施例】
【０１３１】
実施例1
【化５７】
2010521476.tif 000087
7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-10-カルボキサミド, 13-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-3-メトキシ-6-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
MS m/z 632(MH+), 保持時間: 2.510分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 - 2.22 (m, 7 H) 2.28 - 3.09 (m, 12 H) 3.51 - 3.88 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.20 (d, J=13.42 Hz, 1 H) 4.63 (s, ブロード, 2 H) 5.51 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H)
【０１３２】
実施例2
【化５８】
2010521476.tif 000088
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
MS m/z 644(MH+), 保持時間: 2.057分 (メソッドB). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.19 (m, 14.8 H) 2.39 - 3.08 (m, 12 H) 3.44 - 3.95 (m, 7.4 H) 4.15 (d, J=14.65 Hz, 0.2 H) 4.57 (s, ブロード, 0.4 H) 5.01 (d, J=14.65 Hz, 0.2 H) 5.31 (s, br, 0.8 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.8 H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 0.2 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.2 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 0.8 H) 8.08 (s, 0.2 H) 8.10 (s, 0.8 H).
【０１３３】
実施例3
【化５９】
2010521476.tif 000089
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, N-(アミノスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
MS m/z 618(MH+), 保持時間: 2.292分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.17 H) 1.20 - 2.23 (m, 14.83 H) 2.55 - 3. 3.99 (m, 13.49 H) 4.19 (d, J=14.95 Hz, 0.17 H) 4.62 (s, ブロード, 0.34 H) 5.05 (d, J=14.65 Hz, 0.17 H) 5.35 (s, ブロード, 0.83 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.17 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 0.83 H) 8.12 (s, 0.17 H) 8.15 (s, 0.83 H).
【０１３４】
実施例4
【化６０】
2010521476.tif 000090
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-N-(メチルスルホニル)-
MS m/z 617(MH+), 保持時間: 2.383分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.19 H) 1.17 - 2.25 (m, 14.81 H) 2.54 - 4.04 (m, 16.43 H) 4.19 (d, J=14.65 Hz, 0.19 H) 4.62 (s, ブロード, 0.38 H) 5.06 (d, J=14.34 Hz, 0.19 H) 5.35 (s, ブロード, 0.81 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 -7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 0.19 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 0.81 H) 8.14 (s, 0.19 H) 8.17 (s, 0.81 H).
【０１３５】
実施例5
【化６１】
2010521476.tif 000091
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, N-(1-アゼチジニルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
MS m/z 658(MH+), 保持時間: 2.467分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.18 H) 1.18 - 2.23 (m, 14.82 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 2.53 - 3.99 (m, 13.46 H) 4.16 - 4.30 (m, 4.18 H) 4.62 (s, ブロード, 0.36 H) 5.07 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.36 (s, ブロード, 0.82 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.22-7.25 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.66 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 8.15 (s, 0.18 H) 8.19 (s, 0.82 H).
【０１３６】
実施例6
【化６２】
2010521476.tif 000092
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
MS m/z 643(MH+), 保持時間: 2.438分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.23 (m, 0.16 H) 1.11 - 2.25 (m, 18.84 H) 2.51 - 4.01 (m, 14.52 H) 4.19 (d, J=14.95 Hz, 0.16 H) 4.62 (s, ブロード, 0.32 H) 5.06 (d, J=14.95 Hz, 0.16H) 5.37 (s, ブロード, 0.84 H) 7.00 - 7.11 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 0.16 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 0.84 H) 8.13 (s, 0.16 H) 8.17 (s, 0.84 H).
【０１３７】
実施例7
【化６３】
2010521476.tif 000093
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-, (1aR,12bS)-
MS m/z 644(MH+), 保持時間: 2.175分(メソッドB). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m, 0.2 H) 1.12 - 2.19 (m, 14.8 H) 2.39 - 3.08 (m, 12 H) 3.44 - 3.95 (m, 7.4 H) 4.15 (d, J=14.65 Hz, 0.2 H) 4.57 (s, ブロード, 0.4 H) 5.01 (d, J=14.65 Hz, 0.2 H) 5.31 (s, ブロード, 0.8 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.8 H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 0.2 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.2 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 0.8 H) 8.08 (s, 0.2 H) 8.10 (s, 0.8 H).
【０１３８】
実施例8
【化６４】
2010521476.tif 000094
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-(フェニルメチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸, 8-シクロヘキシル-5-[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]-1,12b-ジヒドロ-11-メトキシ-(300 mg, 0.544 mmol)／DMSO(10 mL)溶液に、TBTU(262 mg, 0.816 mmol)およびDIPEA(0.47 mL, 2.72 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で15分間撹拌した。次いで、(1R,5S)-3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(154 mg, 0. 816 mmol)を添加し、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、それを濃縮し、該残渣をプレパラティブHPLCカラムにより精製して、最終生成物として淡黄色の固形物を得た(373 mg, 82％収率)。 MS m/z 722(MH+), 保持時間: 3.500分(メソッドB). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.13 (m, 0.24 H) 1.14 - 2.25 (m, 14.76 H) 2.49 - 4.03 (m, 18.28 H) 4.13 (d, J=14.65 Hz, 0.24 H) 4.45 - 4.66 (m, 0.48 H) 4.98 (d, J=14.95 Hz, 0.24 H) 5.36 (s, ブロード, 0.76 H) 7.03 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H) 7.16 - 7.64 (m, 8 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 0.24 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.76 H) 8.08 (s, 0.24 H) 8.19 (s, ブロード, 0.76 H).
【０１３９】
実施例9
【化６５】
2010521476.tif 000095
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イルカルボニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[(1R,5S)-3-(フェニルメチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]- (60 mg, 0.072 mmol)／エタノール(5 mL)溶液に、Pd(OH)2(60 mg)および1N HCl溶液(0.072 mL, 0.072 mmol)を添加した。該反応混合液を、水素化装置（hydrogenator）下、30〜40 psiで6時間、振盪させた。触媒をセライトの濾過で除き、該濾過物を濃縮して、黄色がかった固形物を粗生成物として得た。次いで、それをプレパラティブHPLCカラムにより精製し、TFA塩としての最終生成物として淡黄色の固形物を得た(42 mg, 78％収率)。 MS m/z 632(MH+), 保持時間: 1.795分(メソッドB). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.26 H) 1.15 - 2.25 (m, 14.74 H) 2.45 - 4.01 (m, 16.22 H) 4.20 (d, J=14.34 Hz, 0.26 H) 4.57 (s, ブロード, 0.52 H) 5.00 - 5.04 (m, 0.26 H) 5.23 (d, J=14.95 Hz, 0.74 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 0.74 H) 7.36 (d, J=8.54 Hz, 0.26 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
【０１４０】
実施例10
【化６６】
2010521476.tif 000096
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 1a-[[(1R,5S)-3-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-
酢酸(0.002 mL, 0.040 mmol)／DMSO(1.0 mL)溶液に、TBTU(16.1 mg, 0.050 mmol)およびDIPEA(0.029 mL, 0.128 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で10分間撹拌した。次いで、シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イルカルボニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-(25 mg, 0.0335 mmol)を添加した。続いて、該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、プレパラティブHPLCカラムにより精製した。フラクションを集めて濃縮し、淡黄色固形物を最終生成物として得た(16.5 mg, 73％収率)。 MS m/z 674(MH+), 保持時間: 2.718分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.09 (m, 0.3 H) 0.49 - 2.28 (m, 17.7 H) 2.31 - 4.52 (m, 16.4 H) 4.66 - 5.43 (m, 1.6 H) 6.92 - 7.05 (m, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.45 - 7.69 (m, 1 H) 7.76 - 8.00 (m, 1 H) 8.02 - 8.16 (m, 1 H).
【０１４１】
実施例11
【化６７】
2010521476.tif 000097
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[[(1R,5S)-3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]カルボニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1a-[(1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イルカルボニル]-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ- (50 mg, 0.067 mmol)／CH2Cl2(3 mL)溶液に、DIPEA(0.052 mL, 0.3 mmol)およびジメチルカルバミルクロリド（dimethylcarbamy chloride）(0.009 mL, 0.1 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。その後、それを濃縮し、該残渣をプレパラティブHPLCカラムにより精製した。フラクションを集めて濃縮し、黄色の固形物を最終生成物として得た(18.5 mg, 39％収率)。 MS m/z 703(MH+), 保持時間: 2.771分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.08 (m, 0.4 H) 0.53 - 2.22 (m, 14.6 H) 2.29 - 4.43 (m, 22.2 H) 4.55-5.46 (m, 1.8 H) 6.93 - 7.04 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.4 H) 7.19 (d, J=2.45 Hz, 0.6 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.44 - 7.70 (m, 1 H) 7.76 - 7.99 (m, 1 H) 8.00 - 8.16 (m, 0.6 H) 8.42 (s, ブロード, 0.4 H).
【０１４２】
他に記載のない限り、実施例12〜16は以下の実験方法を用いる。以下に記載の全ての化合物は、以下のLC/MSメソッドにより分析した: 開始％B: 0; 最終％B: 100; グラジエント時間: 3分; 停止時間: 4分; 流速: 4 ml/分; 波長:220; 溶媒A: 10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸; 溶媒B: 10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸; カラム: XBridge  4.6 x 50 mm S5。
【０１４３】
実施例12
【化６８】
2010521476.tif 000098
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
CH2Cl2(1.5 ml)中の、酸化合物(0.050g, 0.86 mmol)および3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(44.0 mg, 0.129 mmol)の混合液に、TEA(0.120 ml, 0.863 mmol)およびHBTU(49.0 mg, 0.129 mmol)を添加し、室温で80分間撹拌し、MeOHで希釈して、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブHPLCにより精製して化合物1のTFA塩を得た(0.0296g , 45％)。LC-MS 保持時間: 3.150; MS m/z 674 (M+H)]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.57 (m, 7 H) 1.23 (t, J=7.18 Hz, 6 H) 1.81 (s, 2 H) 1.87 - 2.17 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.83 - 3.02 (m, 2 H) 3.10 - 3.23 (m, J=7.30, 4.78 Hz, 1 H) 3.32 - 5.34 (m, 7 H) 3.54 (q, J=7.05 Hz, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.36 (s, 1 H) 5.39 - 5.64 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.86 - 7.90 (m, 1 H) 8.11 (s, 1H). 
【０１４４】
実施例13
【化６９】
2010521476.tif 000099
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N-メチル-N-エチルアミノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該酸(0.0294 g, 55％)から、該生成物のTFA塩を製造した。LC-MS 保持時間: 3.066; MS m/z 660(M+H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 3 H) 1.25 - 1.56 (m, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 5 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, J=7.18, 5.16 Hz, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 5 H) 3.55 - 3.76 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 - 4.40 (m, 5 H) 4.33 - 4.39 (m, 1 H) 5.38 - 5.53 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.49 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
【０１４５】
実施例14
【化７０】
2010521476.tif 000100
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物のTFA塩を製造した(0.0323 g, 48％)。LC-MS 保持時間: 2.955; MS m/z (M+H) 688. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.18 - 1.56 (m, 6 H) 1.81 (t, J=12.84 Hz, 3 H) 1.87 - 2.13 (m, 5 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, J=18.51, 4.66 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 6 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.71 - 4.31 (m, 4 H) 3.73 - 3.79 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 - 5.56 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
【０１４６】
実施例15
【化７１】
2010521476.tif 000101
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物のTFA塩を製造した(0.056 g, 71％)。 LC-MS 保持時間: 3.11; MS m/z 719 (M+H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 1.02 - 1.60 (m, 9  1.69 - 2.17 (m, 9  2.48 - 3.03 (m, 3  3.06 - 3.34 (m, 3  3.46 (d, J=13.35 Hz, 1  3.62 - 4.06 (m, 4  3.90 (s, 3  4.28 - 4.68 (m, 2  6.88 - 7.02 (m, 2  7.13 (d, J=2.27 Hz, 2  7.23 - 7.30 (m, 1  7.35 (d, J=5.04 Hz, 2  7.38 - 7.54 (m, 2  7.87 (d, J=8.31 Hz, 1  8.32 (s, 1 H).
【０１４７】
実施例16
【化７２】
2010521476.tif 000102
(+/-) 8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(1-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル))-8-カルボニル)-シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
MeOH(8 mL)中のベンジル化合物(0.052g, 0.072 mmol)およびPd/C(w/w 10％, 0.05g)の混合液を脱気し、H2バルーン下で終夜撹拌した。固形物を濾過により除き、溶媒を除去して、黄色の固形物として生成物をTFA塩形態で得た(0.042g, 93％)。 LC-MS 保持時間: 2.976; MS m/z 629 (M+H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 0.99 - 2.13 (m, 18  2.38 - 2.51 (m, 1  2.71 - 3.76 (m, 7  3.88 (s, 3  4.09 - 4.26 (m, J=11.08 Hz, 1  4.50 (d, J=31.73 Hz, 1  4.90 (d, J=14.86 Hz, 1  6.89 - 6.98 (m, 1  7.05 (d, J=2.01 Hz, 1  7.21 - 7.31 (m, 1  7.69 (d, J=7.81 Hz, 1  7.82 - 7.92 (m, J=8.31 Hz, 1  8.24 - 8.33 (m, 1 H).
【０１４８】
実施例17は、以下のLC/MSメソッドにより分析した: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相:(A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmのUV; 検出器2: MS (ESI+).
【０１４９】
実施例17
【化７３】
2010521476.tif 000103
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-4-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
開始物質をTHF-MeOH中で1N NaOHにより加水分解し、定量的収量で対応する酸を得た。該酸を、TBTUおよびTEAを用いてアミンとカップリングさせてアミドを得て、それを逆相プレパラティブHPLCにより精製し、ビス-TFA塩形態でベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 1.562分; m/e 701 (MH+). 1H NMR(500 MHz, クロロホルム-D)により、該生成物は相互変換回転異性体として存在することが認められた: δ ppm 1.14 - 1.52 (m, 7 H),  1.70 - 2.11 (m, 9 H),  2.75 - 3.11 (m, 10 H),  3.11 - 3.23 (m, J=7.17, 4.73 Hz, 1 H),  3.38 - 3.74 (m, 7 H),  3.89 (s, 3 H),  4.09 (s, 3 H),  4.28 - 4.75 (m, 1 H),  6.88 - 7.05 (m, 1 H),  7.07 - 7.16 (m, 1 H),  7.20 - 7.32 (m, 1 H),  7.50 - 7.66 (m, 1 H),  7.75 - 7.93 (m, 1 H),  8.05 - 8.26 (m, 1 H).
【０１５０】
記載のない限り、以下の一般的な手順が以下の実験方法に適切である。酸(0.055 mmol, 1当量)を乾燥DMFに溶解し、続いてHATU(0.083 mmol, 1.5当量)およびDIPEA(0.083. 1.5当量)を添加した。該溶液を2分間撹拌し、予め秤量したアミン(0.083 mmol, 1.5当量)に室温で添加した。該混合液を14時間撹拌し、プレパラティブHPLCにより精製した。HPLCグラジエントメソッド: メソッドA: カラム: Agilent SB CN4.6x100mm 3.5 um; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドB: カラム: Phenomenex Gemini 4.6x100mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドC: カラム: Waters x-Bidge C18 150x4.6mm 5ミクロン; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN; メソッドD: カラム: Waters Xbridge 2.1x50mm 5 μm C18; 移動相: 水, 10 mM NH4OH, ACN.
【表２９】
2010521476.tif 000104
【表３０】
2010521476.tif 000105
【表３１】
2010521476.tif 000106
【表３２】
2010521476.tif 000107
【表３３】
2010521476.tif 000108
【表３４】
2010521476.tif 000109
【０１５１】
【化７４】
2010521476.tif 000110
撹拌子を備えた250mLのRBFに、ブロモシクロブタン(3.49 mL, 37.0 mmol)および70mLのジエチルエーテルを添加した。該フラスコを、-78℃に冷却した(アセトン/ドライアイス浴)。次いで、この溶液に、シリンジにより、2.0当量のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液(43.6 mL, 74.1 mmol)を添加した。該混合液を60分間撹拌した後、30mLのジエチルエーテル中の塩化スルフリル(6.00 mL, 74.1 mmol)を含有する500mLフラスコに、-78℃でカニューレにより注入した。該懸濁液を、室温に終夜温めた。該白色混合液を、40mLのジエチルエーテルで希釈し、濾過して保存した。撹拌子および乾燥THF(10 mL)を備えた3ツ口の500mLのRBFを、ドライアイス/イソプロパノール浴を用いて-65℃に冷却し、気体のアンモニアをフラスコ内にゆっくりとスパージした。次いで、予め合成したシクロブタンスルホニルクロリド(5.2g, 33.6 mmol)をシリンジにより滴下した(〜200mLのエーテル/THF中のクルードな混合液)。アンモニアガスのスパージをさらに5分間続けた。該混合液を-65℃で4時間維持した後、ゆっくりと室温に昇温させた。該反応混合液を濾過し、100mLのTHFで洗浄した。該溶媒をエバポレートして、2.1gの目的のスルホンアミド(46％収率)を淡黄色の油状固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.16 - 2.22 (m, 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 6.68 (s, 2 H).
【化７５】
2010521476.tif 000111
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (m, 3 H), 1.20 (m, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.76 (m, 1H), 6.59 (s, 2 H).
【化７６】
2010521476.tif 000112
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (d, J = 6.95 Hz, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H).
【化７７】
2010521476.tif 000113
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 4 H), 1.86 (m, 4 H), 3.37 (m, 1 H), 6.65 (s, 2 H).
【化７８】
2010521476.tif 000114
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.24 (m, 2 H), 7.46 (s, 2 H).
【化７９】
2010521476.tif 000115
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70 (m, 2H), 3.20 (m, 2 H), 7.01 (s, 2 H).
【化８０】
2010521476.tif 000116
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 6.57 (s, 2 H).
【化８１】
2010521476.tif 000117
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 3.00 (m, 1 H), 6.59 (s, 2 H).
【０１５２】
【化８２】
2010521476.tif 000118
10-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-13-シクロヘキシル-3-メトキシ-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸メチル
100 mLの丸底フラスコ(RBF)において、THF(15 mL)にカルボン酸1(575 mg, 1.291 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(460 mg, 2.84 mmol)を添加して黄色の溶液を得た。該混合液を、窒素下において室温で1時間撹拌した後、油浴で70℃に90分間加熱した。該混合液を冷却し、4 mLのTHF中のsec-ブチル スルホンアミド(921 mg, 6.71 mmol)を、ニートのDBU(0.389 mL, 2.58 mmol)とともに添加した。該RBFを油浴に戻し、70℃で終夜加熱した。該反応混合液を分液漏斗に移し入れ、100mLのDCMで希釈し、100 mLの0.5 M HClで3回、続いて100 mLのH2O、最後に飽和NaClで洗浄した。  該有機混合液をMgSO4で乾燥させて濃縮し、713mgの目的のアシルスルホンアミド2を黄色の固形物として得て(96％収率)、それを減圧下に終夜置いた。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにより、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分（ここで溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.03 (t, J =7.32 Hz, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.25 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 565.22, 保持時間（Rf） 2.192分, 純度97.5％.
【０１５３】
【化８３】
2010521476.tif 000119
5-((sec-ブチルスルホニル)カルバモイル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロ シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
100 mLのRBFにおいて、63.1 mgの95％NaH／5 mLの乾燥DMFに、629 mgのトリメチルスルホキソニウムヨージドを室温で添加した。該混合液を窒素下において室温で30分間撹拌した。中間体9(7 mLのDMF中)の溶液をシリンジにより添加し、該反応液を15〜20分間撹拌した。該反応混合液を氷浴で素早く0℃に冷却し、1 mLの1 M HClを添加し、続いて60 mLの氷水を添加した。該不均一な混合液を30分間撹拌した。該混合液を濾過し、該黄色の固形物を氷水で洗浄した。該固形物を2％メタノール/DCMに溶解し、40+Mカラムを用いたBiotage Horizon MPLCにより、2％メタノール/DCMから10％メタノール/DCMの溶媒グラジエントで精製した。溶媒のエバポレート後、450mg(62％収率)の化合物を黄色の固形物として得た。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにより、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間2分、ホールド時間1分、および分析時間3分（ここで溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.03 - 1.14 (m, 3 H), 1.19 - 1.34 (m, 2.65 H), 1.43 (m, 5 H), 1.55 - 1.66 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.89 - 1.94 (m, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 3 H), 2.64 - 2.95 (m, 2 H), 3.35 (d, J=15.00 Hz, 0.65 H),  3.48 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.17 (m, 0.35 H), 5.36 (m, 0.65 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 (m, 0.35 H), 7.16 (m, 0.65 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.09 (s, 0.35 H), 8.29 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 579.31, 保持時間（Rf） 2.167分, 純度95.2％. 
【０１５４】
【化８４】
2010521476.tif 000120
8-シクロヘキシル-5-((シクロヘキシルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロ プロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.14 - 1.53 (m, 10 H), 1.60 - 1.79 (m, 3 H), 1.91 (m, 3 H), 2.09 (m, 1.65 H), 2.18 (m, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.41 - 3.46 (m, 0.65 H),  3.50 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.99 - 4.04 (m, 0.35 H), 5.25 (m, 0.35 H), 5.45 (m, 0.65 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 8.11 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 605.42, 保持時間（Rf） 2.223分, 純度99.2％.
【０１５５】
【化８５】
2010521476.tif 000121
8-シクロヘキシル-5-((シクロペンチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.35 H), 1.27 (m, 2.65 H), 1.39 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 7 H), 1.91 - 2.19 (m, 8 H), 2.67 - 2.97 (m, 2 H), 3.47 (m, 0.65 H),  3.50 (m, 3 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 4.10 (m, 0.35 H), 4.29 (m, 1 H), 5.22 (m, 0.35 H), 5.43 (m, 0.65 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.14 (m, 0.35 H), 7.21 (m, 0.65 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.10 (s, 0.35 H), 8.32 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 591.33, 保持時間（Rf） 2.200分, 純度100％.
【０１５６】
【化８６】
2010521476.tif 000122
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.25 (m, 1.65 H), 1.41 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 2.61 - 2.84 (m, 6 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 0.65 H),  3.48 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.35 H), 5.38 (m, 0.65 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.13 (m, 0.35 H), 7.20 (m, 0.65 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 0.35 H), 8.34 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 619.32, 保持時間（Rf） 2.188分, 純度99.5％.
【０１５７】
【化８７】
2010521476.tif 000123
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-5-(((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)カルバモイル)-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.18 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.60 - 2.90 (m, 1.35 H), 3.17 - 3.22 (m, 0.65 H), 3.45 (m, 2 H),  3.74 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 3 H), 4.38 - 4.53 (m, 2 H), 5.06 (m, 0.35 H), 5.18 (m, 0.65 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m, 0.35 H), 7.13 (m, 0.65 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.63 (m, 0.65 H), 7.70 - 7.80 (m, 1.35 H), 8.14 (s, 0.35 H), 8.33 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 605.29, 保持時間（Rf） 2.178分, 純度96.5％.
【０１５８】
【化８８】
2010521476.tif 000124
8-シクロヘキシル-5-((イソブチルスルホニル)カルバモイル)-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.35 H), 1.09 (m, 6 H), 1.22 (m, 1.65 H), 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.73 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.15 - 2.39 (m, 1 H), 2.61 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H),  3.70 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.67 - 782 (m, 2 H), 8.20 (s, 0.35 H), 8.39 (s, 0.65 H). LC/MS:  m/z 579.30, 保持時間（Rf） 2.190分, 純度96.2％.
【０１５９】
式Iのエステルを対応するアミドに変換する一般的手法
100 mLの丸底フラスコにおいて、1 N 水酸化ナトリウム(3当量, 1.583 ml, 1.583 mmol)および架橋エステル1(1当量, 0.528 mmol)をメタノール(4.00 ml)およびTHF (4.00 ml)に添加し、黄色の溶液を得た。該混合液を室温で3時間撹拌した。次いで、3当量の1 N HClを添加し、生成物を酢酸エチルで希釈した後抽出し、食塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させた。濾過に続いて揮発物をエバポレートして、カルボン酸2をほぼ定量的収率（in near quantitative yield）で得た。Teflon（商標）処理（lined）スクリューキャップを備えた2ドラムのバイアルにおいて、1 mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中のカルボン酸2の0.10 mmol溶液に、0.3 mmol(3当量)の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)／1.0 mLの無水DMFを添加し、続いて、1.0 mLの無水DMFおよび0.4 mmolのニートのN,N-ジイソプロピルエチルアミン中の0.2 mmol(2当量)のアミン3を添加した。該反応液を、VWR Vortex-Genie 2 Mixerにおいて室温で終夜振盪させた。次いで、反応液量をSavant Speedvacにおいて減らし、該粗生成物を1.2 mLのメタノールに溶解させて、Phenomenex Luna, C18, 30 mm x 100 mm, 10 μm カラムを有する島津プレパラティブHPLCにより、メタノール/水および0.1％トリフルオロ酢酸バッファーを用いて、流速40 mL/分で10分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび、5-10分のホールドで精製し、カルボキサミド4を黄色のアルファモスの固形物として得た(65％-70％収率)。精製後のLC/MSデータは、島津分析LC /Micromass Platform LC (ESI+)において、220nmで、以下の一連の条件を用いて得た:  カラムI (Phenomenex 10μm C18, 4.6 x 30mm)、溶媒系I(0-100％Bのグラジエント、ここでB＝90％HPLCグレードメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレード水である。)を2分および1分のホールド、流速5 mL/分。
【０１６０】
【化８９】
2010521476.tif 000125
N-(シクロブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 657.51, 保持時間（Rf）1.783分, 純度96.5％.
【０１６１】
【化９０】
2010521476.tif 000126
8-シクロヘキシル-N-(シクロヘキシルスルホニル)-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 685.52, 保持時間（Rf） 1.872分, 純度99.3％.
【０１６２】
【化９１】
2010521476.tif 000127
8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-N-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 699.49, 保持時間（Rf） 1.793分, 純度98.0％.
【０１６３】
【化９２】
2010521476.tif 000128
8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-N-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 685.45, 保持時間（Rf） 1.778分, 純度96.5％.
【０１６４】
【化９３】
2010521476.tif 000129
8-シクロヘキシル-N-(シクロペンチルスルホニル)-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 671.51, 保持時間（Rf） 1.833分, 純度99.3％.
【０１６５】
【化９４】
2010521476.tif 000130
8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-N-(イソブチルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 659.52, 保持時間（Rf） 1.808分, 純度98.1％.
【０１６６】
【化９５】
2010521476.tif 000131
N-(sec-ブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
LC/MS: m/z 659.52, 保持時間（Rf） 1.805分, 純度98.2%.
【０１６７】
【化９６】
2010521476.tif 000132
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-N-(シクロブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.16 (m, 0.35 H), 1.27 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.45 (m, 1.65 H), 1.62 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 7 H) 2.39 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H),  3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 3 H), 4.15 - 4.33 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H),  4.59 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 5.39 (m, 2 H), 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 3 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 733.48, 保持時間（Rf） 1.833分, 純度98.5％.
【０１６８】
【化９７】
2010521476.tif 000133
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.16 (m, 0.35 H), 1.28 - 1.37 (m, 3 H), 1.41 (m, 1.65 H), 1.47 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H),  1.83 (m, 2 H), 1.98 - 2.14 (m, 5 H), 2.59 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 4 H), 3.03 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 2 H), 3.85 - 3.96 (m, 6 H), 4.18 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 5.47 (m`  7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 8.15 - 8.29 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 775.45, 保持時間（Rf） 1.888分, 純度95.7％.
【０１６９】
【化９８】
2010521476.tif 000134
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.10 (m, 0.35 H), 1.28 (m, 2 H), 1.35 (m, 3 H), 1.51 (m, 0.65 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.10 (m, 5 H), 2.53 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 3.43 - 3.58 (m, 3 H), 3.67 - 3.80 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.49 - 4.74 (m, 3 H), 4.90 - 5.04 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.89 (m, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 761.47, 保持時間（Rf） 1.850分, 純度97.0％.
【０１７０】
【化９９】
2010521476.tif 000135
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロヘキシルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.14 (m, 0.35 H), 1.21 - 1.48 (m, 9.65 H), 1.63 (m, 3 H),  1.68 (m, 1 H), 1.80 (m, 3 H), 1.93 (m, 4 H), 1.98 - 2.08 - 2.17 (m, 5 H), 2.60 - 2.87 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.86 - 3.94 (m, 3 H), 4.16 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H),  5.36 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.12 - 8.22 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 761.54, 保持時間（Rf） 1.922分, 純度98.6％.
【０１７１】
【化１００】
2010521476.tif 000136
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(シクロペンチルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.012 (m, 0.35), 1.33 (m, 2 H), 1.39 (m, 1.65 H), 1.45 (m, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.79 (m, 3 H), 1.83 (m, 4 H),  1.91 (m, 2 H), 1.94 - 2.14 (m, 6 H), 2.58 - 2.89 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.16 (m, 1 H), 3.36 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H),  3.89 (m, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.44 (m, 3 H), 7.57 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 747.50, 保持時間（Rf） 1.868分, 純度96.3％.
【０１７２】
【化１０１】
2010521476.tif 000137
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピル スルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.12 (m, 0.35 H), 1.34 (m, 6.65 H), 1.43 (m, 6 H), 1.59 (m, 1 H), 1.79 (m, 3 H), 1.97 (m, 5 H), 2.56 - 2.85 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 3.88 -  4.00 (m, 6 H), 4.52 (m, 1 H),  5.32 (m, 1 H), 7.03 (dd, J=8.78, 2.56 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.65 (m, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 721.50, 保持時間（Rf） 1.828分, 純度97.0％.
【０１７３】
【化１０２】
2010521476.tif 000138
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(イソブチルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.14 (m, 0.35 H), 1.13 (m, 6.65 H), 1.23 (m, 1 H), 1.26 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.59 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.02 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H),  2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.39 - 3.44 (m, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 3 H), 3.88 - 3.95 (m, 4 H), 4.58 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 7.04 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.45 (m, 3 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 735.51, 保持時間（Rf） 1.895分, 純度95.0％.
【０１７４】
【化１０３】
2010521476.tif 000139
1a-((3-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル)カルボニル)-N-(sec-ブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.35 H), 1.01 - 1.13 (m, 3.65 H), 1.21 (m, 3 H), 1.30 - 1.45 (m, 6 H), 1.50 - 1.80 (m, 6 H), 1.80 - 2.12 (m, 4 H), 2.57 - 2.86 (m, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 3.55 (m, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 3 H), 4.11 (m, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 3 H), 7.45 -7.86 (m, 4 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 735.60, 保持時間（Rf） 1.865分, 純度95.2％.
【０１７５】
【化１０４】
2010521476.tif 000140
1a-((3-ベンジル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-N-(sec-ブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.06 - 1.14 (m, 3 H), 1.20 - 1.36 (m, 2.80 H), 1.42 (m, 6 H), 1.72 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 6 H), 2.62 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.87 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.59 (m, 2 H), 7.90 (m, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 779.48, 保持時間（Rf） 1.897分, 純度95.3％.
【０１７６】
【化１０５】
2010521476.tif 000141
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((3-イソプロピル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ [3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm  0.19 (m, 0.35 H), 1.12 (m, 3.65 H), 1.20 - 1.35 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.78 (m, 3 H),  2.00 (m, 6 H), 2.61 (m, 3 H), 2.74 - 2.90 (m, 2 H), 2.90 - 3.05 (m, 6 H), 3.48 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 717.52, 保持時間（Rf） 1.762分, 純度97.8％.
【０１７７】
【化１０６】
2010521476.tif 000142
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((3,7-ジメチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.20 H), 1.24 - 1.38 (m, 2.80 H), 1.45 (m, 4 H), 1.56 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H),  2.93 - 3.05 (m, 9 H), 3.17 (m, 3 H), 3.49 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 4 H), 4.03 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 5.08 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 689.50, 保持時間（Rf） 1.813分, 純度98.3％.
【０１７８】
【化１０７】
2010521476.tif 000143
1a-((3-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.51 (m, 0.20 H), 1.68 (m, 4.80 H), 1.98 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.41 (m, 7 H), 2.98 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.56 - 3.65 (m, 13 H), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 4.14 - 4.29 (m, 4 H), 4.95 (m, 2 H), 5.40 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 717.47, 保持時間（Rf） 1.710分, 純度97.1％. 
【０１７９】
【化１０８】
2010521476.tif 000144
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((3-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.24 - 1.36 (m, 1.80 H), 1.45 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H) 1.86 (m, 2 H) 2.08 (m, 6 H), 2.36 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 3 H), 3.16 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H) 3.66 (m, 4 H), 3.85 - 3.96 (m, 3 H), 4.18 (m, 1 H),  4.34 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 675.37, 保持時間（Rf） 1.772分, 純度95.3％.
【０１８０】
【化１０９】
2010521476.tif 000145
1a-((3-ベンジル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.32 (m, 2.80 H), 1.43 (m, 4 H), 1.77 (m, 2 H), 2.01 (m, 5 H), 2.59 - 2.72 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 8 H), 3.25 (m, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H),  5.08 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 6 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.13 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 765.45, 保持時間（Rf） 1.840分, 純度99.7％.
【０１８１】
【化１１０】
2010521476.tif 000146
1a-((9-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm  0.20 (m, 0.35 H), 1.01 - 1.30 (m, 0.65 H), 1.38 (m, 5 H), 1.79 (m, 3 H), 1.93 - 2.21 (m, 13 H), 2.62 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.56 (m, 1 H), 3.90 (m, 3 H), 4.04 - 4.18 (m, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.88 - 8.07 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 717.92, 保持時間（Rf） 1.760分, 純度97.6％.
【０１８２】
【化１１１】
2010521476.tif 000147
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((7,9-ジメチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.35 H), 1.24 (m, 0.65 H), 1.29 - 1.49 (m, 5 H), 1.62 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.98 (m, 4 H), 2.42 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 8 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H),  3.88 (m, 3 H), 4.13 (m, 3 H), 4.27 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H),  6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 1.65 H), 8.06 (m, 0.35 H). LC/MS:  m/z 689.86, 保持時間（Rf） 1.785分, 純度96.2％.
【０１８３】
【化１１２】
2010521476.tif 000148
8-シクロヘキシル-1a-((7,9-ジベンジル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm  0.22 (m, 0.25 H), 0.90 (m, 1 H), 1.19 - 1.28 (m, 1.75 H), 1.38 - 1.46 (m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.99 (m, 9 H),  3.16 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 4 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.99 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.27 - 7.56 (m, 11 H), 7.70 (m, 1 H), 7.86 - 8.07(m, 2 H). LC/MS:  m/z 842.66, 保持時間（Rf） 2.010分, 純度98.0％.
【０１８４】
【化１１３】
2010521476.tif 000149
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ [3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.30 H), 1.07 -1.29 (m, 0.70 H), 1.36 - 1.45 (m, 5 H), 1.60 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.90 - 2.07 (m, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 8 H), 3.20 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 3 H), 4.14 m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.85 - 8.05 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 675.61, 保持時間（Rf） 1.783分, 純度98.7％.
【０１８５】
還元的アルキル化の一般的方法
2ドラムのバイアルに、600μLのメタノールおよび60μLの水中の0.05mmolのピペリジンカルボキサミドを、1.0当量の1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、2.0当量のホルムアルデヒド水溶液および2.0当量のニートのトリエチルアミンとともに添加した。バイアルのキャップを閉め、オービタルシェーカーにおいて、室温で終夜振盪させた。次いで、該反応混合液を2mLのメタノールで希釈し、乾燥水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加した(2当量)。沸騰が停止したら、バイアルのキャップを再び閉め、ドライブロックにおいて65℃で90分間、振盪させながら加熱した。室温に戻した後、該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCにより、Phenomenex-Luna 10u C18 30x100mmカラムで、メタノール/水/0.1％TFAバッファー（ここで溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を、30-100％Bのグラジエントおよび流速40 mL/分で10分および8分のホールドで精製した。該生成物を、Savant Speedvacにおいて乾固するまで終夜エバポレートし、メチルピペリジンを黄色のアモルファスの固形物として得た(63％平均収率)。
【０１８６】
【化１１４】
2010521476.tif 000150
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-N-[(1-メチルプロピル)スルホニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.20 H), 0.98 - 1.14 (m, 3 H), 1.17 - 1.35 (m, 1.80 H), 1.35 - 1.59 (m, 7 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.87 - 2.16 (m, 6 H), 2.20 - 2.45 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.73 - 2.92 (m, 3 H), 2.97 - 3.17 (m, 3 H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.45 - 3.69 (m, 2 H), 3.69 - 3.81 (m, 2 H), 3.83 - 3.94 (m, 3 H), 3.93 - 4.20 (m, 1 H), 4.16 - 4.52 (m, 1 H), 4.92 - 5.26 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 7.93 - 8.17 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 673.35, 保持時間（Rf） 1.823分, 純度98.4％.
【０１８７】
【化１１５】
2010521476.tif 000151
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-N-[(2-メチルプロピル)スルホニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.20 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.24 - 1.32 (m, 1.80 H), 1.39 - 1.49 (m, 4 H), 1.50 (m, 1 H), 1.80 (m, 3 H), 1.93 - 2.08 (m, 5 H), 2.31 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.67 (m, 3 H), 3.82 - 3.90 (m, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 7.01 (m,1 H), 7.21 (m,1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H). LC/MS: m/z 673.45, 保持時間（Rf） 1.827分, 純度98.5％.
【０１８８】
【化１１６】
2010521476.tif 000152
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(シクロペンチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.13 (m, 0.20 H), 1.17 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.48 (m, 3.80 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 1.76 - 1.85 (m, 4 H), 1.90 - 2.17 (m, 9 H), 2.40 (m, 1 H), 2.57 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.92 - 3.01 (m, 3 H), 3.34 (m, 1 H), 3.62 (m, 3 H), 3.82 - 3.90 (m, 3 H), 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.84 - 8.20 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 685.47, 保持時間（Rf） 1.827分, 純度99.2％.
【０１８９】
【化１１７】
2010521476.tif 000153
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-N-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.15 (m, 0.20 H), 1.23 - 1.32 (m, 3 H), 1.39 - 1.49 (m, 3.80 H), 1.80 (m, 3 H), 1.94  - 2.30 (m, 4 H), 2.69 (m, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 2 H), 2.94 - 3.03 (m, 2 H), 3.14 - 3.21 (m, 2 H),  3.34 (m, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.75 (m 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H),  6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 1 H),  8.02 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 699.25, 保持時間（Rf） 1.813分, 純度98.3％.
【０１９０】
【化１１８】
2010521476.tif 000154
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-N-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.12 (m, 0.20 H), 1.06 - 1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.70 (m, 4.80 H), 1.78 (m, 2 H), 1.93 - 2.09 (m, 5 H), 2.30 (m, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.7 - 3.19 (m, 7 H), 3.34 (m, 1 H), 3.59 (m, 3 H), 3.88 (m, 5 H), 4.02 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.84 - 8.02 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 713.30, 保持時間（Rf） 1.818分, 純度98.6％.
【０１９１】
【化１１９】
2010521476.tif 000155
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-(シクロヘキシルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.20 H), 1.14 - 1.50 (m, 8.80 H), 1.66 (m, 3 H), 1.80 (m, 3 H), 1.96 (m, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 6 H), 2.40 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.00 (m, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 3.91 (m, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.88 - 8.02 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 699.46, 保持時間（Rf） 1.895分, 純度100％.
【０１９２】
【化１２０】
2010521476.tif 000156
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, N-(シクロブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ [2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル]-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.12 (m, 0.20 H), 1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.38 - 1.61 (m, 4.80 H), 1.99 (m, 3 H), 1.73 - 1.82 (m, 3 H), 1.90 - 2.09 (m, 4 H), 2.31 - 2.40 (m, 3 H), 2.54 - 2.63 (m, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 2.93 - 3.17 (m, 4 H), 3.55 (m, 3 H), 3.89 (m, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.88 - 8.09 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 671.34, 保持時間（Rf） 1.886分, 純度100％.
【０１９３】
【化１２１】
2010521476.tif 000157
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(36 mg, 0.094 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の出発酸(40 mg, 0.073 mmol)および1,3,5-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(25 mg, 0.15 mmol)溶液に撹拌しながら添加し、該反応液を室温で1時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈して、濾過し、プレパラティブHPLC(Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm、溶出A: 10 mM酢酸アンモニウム含有5％アセトニトリル/水、溶出B: 10 mM酢酸アンモニウム含有95％アセトニトリル/水、流速: 42 mL/分、15分にわたる15％溶出Bから100％溶出Bの直線グラジエント)により精製して、8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(37.5 mg, 0.053 mmol, 74％収率)を、オフホワイト色の固形物として得た。該化合物をエナンチオマーの混合物として単離した。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1混合物として存在。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.17 - 3.20 (m, 31H), 3.02 (s, 6H), 3.77 - 5.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.84 - 6.95 (m, 1H), 6.99 - 7.11 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 8.01 (m, 1.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (ブロードのs, 0.5H).  LC-MS 保持時間: 3.45分; m/z 700 (MH-). LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０１９４】
【化１２２】
2010521476.tif 000158
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-(メチルスルホニル)-1a-((1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
HATU(38 mg, 0.10 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびTEA(0.06 mL, 0.4 mmol)中の出発酸(40 mg, 0.077 mmol)および1,3,5-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(26 mg, 0.15 mmol)溶液に撹拌しながら添加し、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(〜1 mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Xterra Prep MS C18 5u 30 x 100 mm、溶出A: 10 mM酢酸アンモニウム含有5％アセトニトリル/水、溶出B: 10 mM酢酸アンモニウム含有95％アセトニトリル/水、流速: 42 mL/分、15分にわたる15％溶出Bから100％溶出Bの直線グラジエント)により精製して8-シクロヘキシル-11-メトキシ-N-(メチルスルホニル)-1a-((1,5,7-トリメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(40.2 mg, 0.060 mmol, 78％収率)を白色の固形物として得た。該化合物をエナンチオマーの混合物として単離した。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07 - 3.15 (m, 24H), 3.40 (s, 3H), 3.46 - 4.12 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.34 - 5.05 (m, 3H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 6.99 - 7.12 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 1H), 7.49 - 7.65 (m, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 1H), 7.92 - 8.08 (m, 1H).  LC-MS 保持時間: 2.43分; m/z 671 (MH-).  LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０１９５】
【化１２３】
2010521476.tif 000159
(1aR,12bS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
水酸化ナトリウム(1M水溶液, 31 mL)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸5-tert-ブチル 1a-エチル(4.0 g, 7.76 mmol)、THF(35 mL)、およびメタノール(35 mL)を含む冷却した溶液(0℃, 氷浴)に添加した。20分後、該溶液を冷却浴から取り出し、周囲温度で3時間維持した。該溶液を再び冷却し(0℃, 氷浴)、1N HCL(水溶液, 33mL)をゆっくりと添加することにより、該pHをちょうど4以下まで下げた。該混合液をすぐに酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。該有機部分を合わせて、食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、白色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMS: 保持時間: 3.162分。LCは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。 m/z 502(MH+).
【０１９６】
【化１２４】
2010521476.tif 000160
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸Tert-ブチル
TBTU(691 mg, 2.15 mmol)を、(1aR,12bS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(900 mg, 1.79 mmol)、DIEA(1.88 mL, 10.77 mmol)、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)二塩酸塩((498 mg, 2.69 mmol)、(H. Newman, J. Het. Chem. 449 (1974); P.E. Thompson, J. B. Zeigler, J.W. McCall, J. Med. Chem.,17, 481 (1974))、およびジクロロメタン(36 mL)を含む冷却した溶液(0℃, 氷浴)に、一度に添加した。該溶液を1.5時間維持し、さらなるジクロロメタン(20 mL)で希釈した。該溶液を水(3 x 20 mL)で洗浄し、食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、白色で粘着性の残渣を得て、それをn-ペンタン(2 x 20 mL)でトリチュレートし、白色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMS: 保持時間 3.841分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。m/z 596(MH+).
【０１９７】
【化１２５】
2010521476.tif 000161
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸Tert-ブチル
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸tert-ブチル(904 mg, 1.51 mmol)、ホルムアルデヒド(37％/水, 40 mL, 531 mmol)、10％パラジウム炭素(323 mg, 0.303 mmol Pd)、およびエタノール(76 mL)を含む懸濁液を、水素ガスバルーン下で26時間撹拌した。該混合液をセライトを通して濾過し、該濾過物を乾固するまで濃縮した。得られた固形物をn-ペンタン(2 x 25 mL)でトリチュレートし、さらなる精製は行わずに用いた。LCMS: 保持時間 4.123分. LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。 m/z 610 (MH+).
【０１９８】
【化１２６】
2010521476.tif 000162
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸
TFA(11.6 mL, 1.164 mmol)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸tert-ブチル(710 mg, 1.164 mmol)およびDCM(11.6 mL)を含む溶液に添加した。該溶液を室温で3時間維持した後、乾固するまで濃縮した。得られた残渣に1:1メタノール/水(20 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)をゆっくりと添加することにより、該pHを8以上まで上げた。該溶液を濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン(6 x 10mL)で抽出した。有機部分を合わせて食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、黄色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LC/MSは、塩基性条件下において、保持時間 2.047分および2.178分で、別々のジアステレオマーを示す。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した; m/z 554 (MH+)。
【０１９９】
【化１２７】
2010521476.tif 000163
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
EDCI(208 mg, 1.084 mmol)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(300 mg, 0.542 mmol)、DMAP(50 mg, 0.406 mmol)、2-イソプロピルスルホンアミド(100 mg, 0.813 mmol)、およびジクロロメタン(6 mL)を含む溶液に、室温で一度に添加した。該溶液を室温で24時間維持し、さらなるジクロロメタン(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 20 mL)で洗浄し、水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮した。得られた黄色の残渣を、プレパラティブ、逆相HPLCにより、塩基性条件下において、Phenomenex, luna, 10ミクロン, 30 x 100 mmカラムを用いて精製した。これにより、２つのジアステレオマーが、各々白色の固形物として分離される。LC/MSは、塩基性条件下において、保持時間 2.160分および2.292分で、別々のジアステレオマーを示す。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 m/z 659 (MH+).
【０２００】
【化１２８】
2010521476.tif 000164
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
表題の化合物を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミドについて記載したものと同様の条件下において、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸から製造した。得られた黄色の残渣を、プレパラティブ、逆相HPLCにより、塩基性条件下において、Phenomenex, luna, 10ミクロン, 30 x 100 mmカラムを用いて精製した。これにより、２つのジアステレオマーが、各々白色の固形物として分離される。LC/MSは、塩基性条件下において、保持時間 2.285分および2.437分で、別々のジアステレオマーを示す。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した; m/z 660 (MH+)。
【０２０１】
以下の方法に記載の化合物は、以下のLC/MSメソッドを用いて分析した: 分析条件: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相: (A) 10:90メタノール-水; (B) 90:10メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmでのUV; 検出器2: MS (ESI+)。
【０２０２】
【化１２９】
2010521476.tif 000165
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(tert-ブチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.867分; m/e 659 (MH+)。該生成物は、1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.69 (m, 16 H), 1.81 (s, 3 H), 2.01 (s, 5 H), 2.70 (s, 1 H), 2.95 (d, J=3.53 Hz, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 3.24 - 3.77 (m, 6 H), 3.87 - 3.98 (m, 3 H), 4.07 (s, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 6.98 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０３】
【化１３０】
2010521476.tif 000166
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(2,2-ジフルオロエチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.837分; m/e 667 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.73 - 1.59 (m, 6 H), 1.59 - 2.11 (m, 14 H), 2.59 - 2.87 (m, 1 H), 2.87 - 3.22 (m, 2 H), 3.26 - 3.65 (m, 3 H), 3.78 - 3.94 (m, 3 H), 3.98 - 4.46 (m, 3 H), 5.29 - 5.55 (m, 1 H), 6.08 - 6.48 (m, 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, J=2.77 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, J=9.82 Hz, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.01 - 8.12 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０４】
【化１３１】
2010521476.tif 000167
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(3-フルオロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.811分; m/e 663 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.71 - 0.97 (m, 1 H), 1.09 - 1.59 (m, 5 H), 1.68 - 2.11 (m, J=74.28 Hz, 6 H), 2.16 - 2.49 (m, 2 H), 2.60 - 3.31 (m, 8 H), 3.35 - 3.56 (m, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 4 H), 3.84 - 3.95 (m, 3 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 4.57 - 4.73 (m, 1 H), 5.31 - 5.57 (m, 1 H), 6.87 - 7.04 (m, J=8.56, 2.52 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 1 H), 7.57 - 7.74 (m, J=8.81 Hz, 1 H), 7.80 - 7.95 (m, J=8.69, 8.69 Hz, 1 H), 8.04 - 8.19 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０５】
【化１３２】
2010521476.tif 000168
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(ネオペンチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.935分; m/e 673 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.26 - 1.01 (m, 2 H), 0.97 - 1.65 (m, 14 H), 1.65 - 2.31 (m, 7 H), 2.50 - 3.35 (m, 9 H), 3.31 - 3.71 (m, 4 H), 3.80 - 3.95 (m, 3 H), 3.93 - 4.45 (m, 1 H), 4.44 - 5.01 (m, 1 H), 5.31 - 5.58 (m, 1 H), 6.87 - 7.06 (m, 1 H), 7.01 - 7.20 (m, J=2.14 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 1 H), 7.43 - 7.72 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 7.80 - 8.00 (m, J=8.39, 8.39 Hz, 1 H), 8.01 - 8.20 (m, 1 H) により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０６】
【化１３３】
2010521476.tif 000169
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロペンチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.895分; m/e 671 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.32 - 0.96 (m, 1 H), 1.17 - 1.60 (m, 5 H), 1.62 - 2.33 (m, 8 H), 2.38 - 2.82 (m, 10 H), 2.77 - 3.27 (m, 5 H), 3.32 - 3.75 (m, 3 H), 3.82 - 3.98 (m, 3 H), 3.93 - 4.22 (m, 1 H), 4.25 - 4.45 (m, 2 H), 4.50 - 4.90 (m, 1 H), 5.28 - 5.58 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.69 (m, 1 H), 7.72 - 7.96 (m, 1 H), 8.05 - 8.32 (m, 1 H).ppmにより、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０７】
【化１３４】
2010521476.tif 000170
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロブチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.850分; m/e 657 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 - 1.67 (m, 6 H), 1.71 - 2.17 (m, 7 H), 2.27 - 2.53 (m, 3 H), 2.51 - 3.31 (m, 11 H), 3.31 - 3.78 (m, 4 H), 3.80 - 3.95 (m, 3 H), 3.95 - 4.25 (m, J=53.41 Hz, 1 H), 4.26 - 4.48 (m, 1 H), 4.49 - 4.72 (m, 1 H), 5.33 - 5.63 (m, 1 H), 6.87 - 7.05 (m, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, J=2.44 Hz, 1 H), 7.18 - 7.36 (m, 1 H), 7.52 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, 1 H), 8.04 - 8.36 (m, 1 H) により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０８】
【化１３５】
2010521476.tif 000171
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソブチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.935分; m/e 659 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29 - 0.93 (m, J=272.84 Hz, 1 H), 1.07 - 1.19 (m, J=6.71, 6.71 Hz, 4 H), 1.17 - 1.66 (m, 7 H), 1.70 - 2.21 (m, 7 H), 2.25 - 2.55 (m, 2 H), 2.58 - 3.25 (m, 4 H), 3.29 - 3.75 (m, 8 H), 3.81 - 3.96 (m, 3 H), 3.94 - 4.27 (m, 1 H), 4.28 - 4.47 (m, 1 H), 4.52 - 4.97 (m, 1 H), 5.31 - 5.59 (m, 1 H), 6.87 - 7.05 (m, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, J=1.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 1 H), 7.52 - 7.78 (m, 1 H), 7.81 - 7.97 (m, 1 H), 8.10 - 8.36 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２０９】
【化１３６】
2010521476.tif 000172
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(エチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.778分; m/e 631 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.30 - 0.97 (m, J=222.34 Hz, 1 H), 1.09 - 1.64 (m, 8 H), 1.66 - 2.24 (m, 6 H), 2.54 - 3.21 (m, 4 H), 3.21 - 3.76 (m, 10 H), 3.81 - 3.95 (m, 3 H), 3.92 - 4.26 (m, 1 H), 4.28 - 4.50 (m, 1 H), 4.51 - 5.01 (m, J=126.15 Hz, 1 H), 5.23 - 5.57 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, J=8.31 Hz, 1 H), 7.80 - 7.99 (m, J=7.81, 7.81 Hz, 1 H), 8.02 - 8.22 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１０】
【化１３７】
2010521476.tif 000173
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.847分; m/e 688 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.32 - 1.06 (m, 1 H), 1.13 - 1.67 (m, 6 H), 1.67 - 2.13 (m, 6 H), 2.14 - 2.78 (m, 9 H), 2.80 - 3.27 (m, 3 H), 3.36 - 3.70 (m, 5 H), 3.69 - 3.84 (m, J=4.28 Hz, 3 H), 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 3.93 - 4.17 (m, 1 H), 4.25 - 4.49 (m, 1 H), 4.50 - 4.93 (m, J=112.56 Hz, 1 H), 5.26 - 5.54 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, J=8.44, 2.64 Hz, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 1 H), 8.02 - 8.15 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１１】
【化１３８】
2010521476.tif 000174
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(プロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.888分; m/e 645 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.27 - 0.88 (m, 1 H), 0.97 - 1.15 (m, J=7.64, 7.64, 7.64 Hz, 3 H), 1.14 - 1.62 (m, 4 H), 1.69 - 2.23 (m, 8 H), 2.53 - 3.22 (m, 5 H), 3.22 - 3.79 (m, 10 H), 3.81 - 3.94 (m, 3 H), 3.94 - 4.25 (m, 1 H), 4.26 - 4.51 (m, 1 H), 4.53 - 4.97 (m, 1 H), 5.25 - 5.54 (m, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 - 7.71 (m, J=8.31 Hz, 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 1 H), 8.05 - 8.22 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１２】
【化１３９】
2010521476.tif 000175
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.871分; m/e 645 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 - 1.57 (m, 9 H), 1.69 - 2.08 (m, J=79.57 Hz, 4 H), 2.08 - 2.42 (m, 9 H), 2.58 - 3.25 (m, 5 H), 3.35 - 3.75 (m, 4 H), 3.82 - 3.95 (m, 3 H), 3.95 - 4.18 (m, 2 H), 4.26 - 4.45 (m, 1 H), 5.26 - 5.52 (m, 1 H), 6.89 - 7.03 (m, J=8.18, 2.90 Hz, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 1 H), 7.49 - 7.68 (m, J=34.75 Hz, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.05 - 8.19 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１３】
【化１４０】
2010521476.tif 000176
8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.855分; m/e 645 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 1.62 (m, 11 H), 1.68 - 2.16 (m, J=74.53 Hz, 6 H), 2.42 - 2.82 (m, 7 H), 2.78 - 3.23 (m, 4 H), 3.38 - 3.68 (m, 4 H), 3.81 - 3.94 (m, 3 H), 3.95 - 4.16 (m, 1 H), 4.55 - 4.92 (m, J=94.43 Hz, 1 H), 5.34 - 5.54 (m, 1 H), 6.87 - 7.04 (m, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.50 - 7.67 (m, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, J=8.31 Hz, 1 H), 8.05 - 8.23 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１４】
【化１４１】
2010521476.tif 000177
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(6-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.545分; m/e 646 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.38 - 1.08 (m, 1 H), 1.09 - 1.64 (m, 5 H), 1.66 - 2.21 (m, 6 H), 2.40 - 2.68 (m, J=50.86 Hz, 1 H), 2.75 - 3.04 (m, 11 H), 3.07 - 3.32 (m, 3 H), 3.47 - 3.84 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 3 H), 3.98 - 4.37 (m, 2 H), 4.74 - 5.17 (m, 1 H), 5.22 - 5.70 (m, 2 H), 6.85 - 7.06 (m, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 1 H), 7.47 - 7.85 (m, 1 H), 7.85 - 7.99 (m, 1 H), 8.26 - 8.71 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１５】
【化１４２】
2010521476.tif 000178
8-シクロヘキシル-N-( N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.823分; m/e 660 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.74 - 1.04 (m, J=19.89 Hz, 2 H), 1.09 - 1.60 (m, 6 H), 1.65 - 2.19 (m, 6 H), 2.61 - 3.22 (m, 14 H), 3.25 - 3.75 (m, 4 H), 3.82 - 3.95 (m, 3 H), 3.94 - 4.28 (m, 1 H), 4.27 - 4.46 (m, 1 H), 4.43 - 4.95 (m, 1 H), 5.33 - 5.60 (m, 1 H), 6.83 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 1 H), 7.47 - 7.65 (m, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, 1 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H) により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１６】
【化１４３】
2010521476.tif 000179
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.863分; m/e 659 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.70 - 1.09 (m, 3 H), 1.10 - 1.63 (m, 11 H), 1.69 - 2.12 (m, 5 H), 2.57 - 3.05 (m, J=4.28 Hz, 9 H), 3.04 - 3.24 (m, 1 H), 3.26 - 3.76 (m, 4 H), 3.80 - 3.95 (m, 3 H), 3.96 - 4.24 (m, 2 H), 4.27 - 4.48 (m, 1 H), 5.34 - 5.56 (m, 1 H), 6.87 - 7.04 (m, J=8.56, 2.52 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 - 7.71 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 7.81 - 7.94 (m, J=9.06, 9.06 Hz, 1 H), 8.03 - 8.18 (m, 1 H) により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１７】
【化１４４】
2010521476.tif 000180
8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[(1S,4S)-5-イソブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2- カルボニル]シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
工程1:ジクロロメタン(1.5 ml)中の酸化合物(50 mg, 0.091 mmol)および(1S,4S)-2-イソブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, 2TFA(52 mg, 0.136 mmol)の混合液に、TEA(0.127 ml, 0.908 mmol)およびHBTU(48 mg, 0.127 mmol)を添加した。該混合液を室温で2時間撹拌した。MeOH(1 ml)で希釈し、溶媒を除去し、該残渣をMeOHに溶解し、濾過し、プレパラティブ-HPLCにより精製して、TFA塩として単離し、生成物(0.0094 g, 26％)および(0.0099 g, 27％)を得た。第１ピーク: LC-MS 保持時間: 3.138; MS m/z (M+H) 687; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (6 H, m), 1.35 (10 H, m), 1.74 (11 H, m), 2.45 (1 H, ブロード. s.), 2.80 (4 H, m), 3.14 (2 H, ブロード. s.), 3.64 (3 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.98 (1 H, m), 4.15 (1 H, ブロード. s.), 5.20 (1 H, d, J=15.11 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.44, 2.64 Hz), 7.11 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.28 (1 H, m), 7.82 (1 H, ブロード. s.), 7.96 (1 H, d, J=8.31 Hz), 8.53 (1 H, ブロード. s.)として存在することが認められた。第２ピーク: LC-MS 保持時間: 3.170; MS m/z (M+H) 687; 1H NMRにより相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２１８】
【化１４５】
2010521476.tif 000181
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-N-((3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.35 H),  1.21 (m, 1 H), 1.35 (m, 1.65 H), 1.45 (m, 2H),  1.58 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 2.62 (m, 1 H), 2.74 - 2.90 (m, 4 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.34 (m, 1 H), 3.62 (d, J=15.37 Hz, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 3.93 (m, 6 H), 4.00 (m, 2 H), 4.15 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.90 - 5.09 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 729.42, 保持時間（Rf） 1.793分, 純度95.7％.
【０２１９】
【化１４６】
2010521476.tif 000182
シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, 8-シクロヘキシル-N-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-[[9-(フェニルメチル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル]カルボニル]-を、上記と同様の方法で、ラセミ酸および9-ベンジル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩との間のカップリングから製造した。島津-VPプレパラティブ逆相HPLCにより、該分離メソッド: 溶媒A=10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA、溶媒B=90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA、開始％B=30、最終％B=100、グラジエント時間=10分、流速=30mL/分、カラム: Xterra Prep MS C18 5μ 30x50mm、フラクション収集: 8.31 - 8.91分(220 nmでのUV検出) を用いて精製し; LC/MSは、220 nmでのUV検出による島津-VP装置およびWaters Micromassを用いて実施した。HPLCメソッド: 溶媒A=10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA、溶媒B=90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA、開始％B=0、最終％B=100、グラジエント時間=2分、流速=5 ml/分、カラム: Xterra MS C18 S7 3.0 x 50mm; (ES+) m/z (M+H)+=752.91、HPLC保持時間=1.752分。HPLCメソッド: 溶媒A=5％MeCN-95％H2O-10 mM NH4OAc、溶媒B=95％MeCN-5％H2O-10 mM NH4OAc、開始％B=0、最終％B=100、グラジエント時間=2分、流速=5 ml/分、カラム: Phenomenex Lina C18 5μm 3.0 x 50mm; (ES+) m/z (M+H)+=752.48、HPLC保持時間=1.633分。
【０２２０】
【化１４７】
2010521476.tif 000183
8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-N-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ [d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.22 (m, 0.35 H), 1.19 (m, 1 H), 1.25 - 1.41 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.58 (m, 1.65 H), 1.79 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 6 H), 4.16 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 4.67 (m, 2 H), 5.08 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 715.41, 保持時間（Rf） 1.783分, 純度98.0％.
【０２２１】
【化１４８】
2010521476.tif 000184
8-シクロヘキシル-N-(シクロヘキシルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.35 H), 1.31 - 1.52 (m, 7.65 H), 1.59 - 1.74 (m, 4 H), 1.80 (m,  3 H), 1.95 (m, 4 H), 2.11 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 4 H), 3.83 - 3.98 (m, 4 H), 4.10 (m, 3 H), 4.41 (m, 2 H), 5.12 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 7.05 (m,1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.04 - 8.19 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 715.51, 保持時間（Rf）1.840分, 純度97.1％.
【０２２２】
【化１４９】
2010521476.tif 000185
8-シクロヘキシル-N-(シクロペンチルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.21 (m, 0.35 H), 1.15 - 1.26 (m, 1.65 H) 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 1.41 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.69 - 1.74 (m, 3 H), 1.76 - 1.86 (m, 4 H), 2.00 - 2.16 (m, 8 H), 2.63 (m, 1 H), 2.86 - 3.06 (m, 5 H), 3.63 (m, 3 H), 3.81 - 3.95 (m, 5 H), 4.01 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.23 - 4.38 (m, 3 H), 4.84 - 5.10 (m, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 - 7.22(m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 701.49, 保持時間（Rf） 1.778分, 純度97.0％.
【０２２３】
【化１５０】
2010521476.tif 000186
8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.19 (m, 0.35 H), 1.28 (m, 1.65 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 6 H), 1.57 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.91 - 2.09 (m, 4 H), 2.64 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 4 H), 3.64 (m, 4 H), 3.85 - 3.99 (m, 7 H), 4.01 (m, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 4.85 - 5.08 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 675.44, 保持時間（Rf） 1.743分, 純度97.2％.
【０２２４】
【化１５１】
2010521476.tif 000187
8-シクロヘキシル-N-(イソブチルスルホニル)-11-メトキシ-1a-(((1R,5S)-7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 0.19 (m, 0.35), 1.07 (td, J=7.50, 2.56 Hz, 3 H), 1.23 - 1.37 (m, 2.65 H), 1.37 - 1.49 (m, 5 H), 1.57 - 1.68 (m, 2 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 1.94 - 2.13 (m, 6 H), 2.61 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 3 H), 3.10 - 3.24 (m, 1 H), 3.61 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 3.67 - 3.82 (m, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 3 H), 3.96 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.37 (m, 2 H), 4.90 - 5.08 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.35 H),  7.17 (d, J=2.56 Hz, 0.65 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 1 H), 8.02 - 8.07 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 689.49, 保持時間（Rf） 1.788分, 純度97.0％.
【０２２５】
【化１５２】
2010521476.tif 000188
N-(sec-ブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ [3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.21 (m, 0.20 H), 1.09 (m, 3 H), 1.30 (m, 1.80 H), 1.44 (m, 7 H), 1.56 - 1.79 (m, 5 H), 1.72 - 2.12 (m, 5 H), 2.65 (m, 1 H), 2.97 (m, 5 H), 3.63 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 3 H), 3.84 - 3.97 (m, 4 H), 4.14 (m, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 689.46, 保持時間（Rf） 1.797分, 純度96.0％.
【０２２６】
【化１５３】
2010521476.tif 000189
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((3-イソプロピル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ [3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm  0.19 (m, 0.35 H), 1.12 (m, 3.65 H), 1.20 - 1.35 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.78 (m, 3 H),  2.00 (m, 6 H), 2.61 (m, 3 H), 2.74 - 2.90 (m, 2 H), 2.90 - 3.05 (m, 6 H), 3.48 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 717.52, 保持時間（Rf） 1.762分, 純度97.8％.
【０２２７】
【化１５４】
2010521476.tif 000190
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((3,7-ジメチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1] ノナ-9-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.20 H), 1.24 - 1.38 (m, 2.80 H), 1.45 (m, 4 H), 1.56 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H),  2.93 - 3.05 (m, 9 H), 3.17 (m, 3 H), 3.49 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 4 H), 4.03 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 5.08 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 689.50, 保持時間（Rf） 1.813分, 純度98.3％.
【０２２８】
【化１５５】
2010521476.tif 000191
1a-((3-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.51 (m, 0.20 H), 1.68 (m, 4.80 H), 1.98 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 2.41 (m, 7 H), 2.98 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.56 - 3.65 (m, 13 H), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 4.14 - 4.29 (m, 4 H), 4.95 (m, 2 H), 5.40 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 717.47, 保持時間（Rf） 1.710分, 純度97.1％.
【０２２９】
【化１５６】
2010521476.tif 000192
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((3-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ [3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.24 - 1.36 (m, 1.80 H), 1.45 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H) 1.86 (m, 2 H) 2.08 (m, 6 H), 2.36 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 3 H), 3.16 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H) 3.66 (m, 4 H), 3.85 - 3.96 (m, 3 H), 4.18 (m, 1 H),  4.34 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 675.37, 保持時間（Rf） 1.772分, 純度95.3％.
【０２３０】
【化１５７】
2010521476.tif 000193
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((7-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.22 (m, 0.20 H), 1.30 - 1.38 (m, 1.80 H), 1.44 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H), 2.66 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.92 - 3.07 (m, 9 H), 3.66 (m, 3 H), 3.81 - 3.94 (m, 4 H), 4.02 (m, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 4.36 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 676.40, 保持時間（Rf） 1.703分, 純度98.2％.
【０２３１】
【化１５８】
2010521476.tif 000194
1a-((7-アセチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.17 (m, 0.25 H), 1.12 (m, 0.75 H), 1.33 (m, 2 H), 1.51 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 7 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 6 H), 3.16 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.88 (m, 3 H),  4.12 (m, 3 H), 4.26 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H),  6.96 - 7.03 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.04 - 8.12 (s, 1 H). LC/MS:  m/z 704.34, 保持時間（Rf） 1.938分, 純度98.1％.
【０２３２】
【化１５９】
2010521476.tif 000195
1a-((3-ベンジル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.32 (m, 2.80 H), 1.43 (m, 4 H), 1.77(m, 2 H), 2.01 (m, 5 H), 2.59 - 2.72 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 8 H), 3.25 (m, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 4.15 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.56 (m, 1 H),  5.08 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 6 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.13 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 765.45, 保持時間（Rf） 1.840分, 純度99.7％.
【０２３３】
【化１６０】
2010521476.tif 000196
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((7-イソプロピル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1] ノナ-9-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.25 H), 1.23 (m, 0.75 H), 1.36 (m, 2 H), 1.38(m, 1 H), 1.49 (m, 6 H),  1.61 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 1.96 - 2.14 (m, 4 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 6 H), 3.20 (m, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 3.37 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H),  3.50 (m, 1 H),  3.69 (m, 1 H), 3.92 (m, 4 H), 4.00 (m, 2 H),  4.18 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H),  7.93(m, 1 H), 8.05 - 8.12 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 704.40, 保持時間（Rf） 1.755分, 純度99.2％.
【０２３４】
【化１６１】
2010521476.tif 000197
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.25 H), 1.32 (m, 1.75 H), 1.43 (m, 4 H), 1.78 (m, 3 H), 1.98 (m, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 3.11 - 3.26 (m, 4 H), 3.55 (m, 3 H), 3.88 (m, 3 H), 4.13 (m, 4 H), 4.54 (m, 2 H), 5.00 (d, J=15.00 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.91 - 8.06 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 676.35, 保持時間（Rf） 1.747分, 純度98.2％.
【０２３５】
【化１６２】
2010521476.tif 000198
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ-7-イルカルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm  0.25 (m, 0.20 H), 1.08 -1.32 (m, 1.80 H), 1.44 (m, 4 H), 1.78 (m, 3 H), 1.99 (m, 4 H), 2.57 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 7 H), 3.62 (m, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, 3 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H), 4.57 (m,  2 H), 5.00 (d, J=15.37 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 1 H), 7.82 - 8.06 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 662.46, 保持時間（Rf） 1.760分, 純度98.2％.
【０２３６】
【化１６３】
2010521476.tif 000199
1a-((3-ベンジル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-N-(sec-ブチルスルホニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.20 H), 1.06 - 1.14 (m, 3 H), 1.20 - 1.36 (m, 2.80 H), 1.42 (m, 6 H), 1.72 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 6 H), 2.62 (m, 2 H), 2.85 (m, 4 H), 3.15 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.87 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.59 (m, 2 H), 7.90 (m, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 779.48, 保持時間（Rf） 1.897分, 純度95.3％.
【０２３７】
【化１６４】
2010521476.tif 000200
1a-((9-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm  0.20 (m, 0.35 H), 1.01 - 1.30 (m, 0.65 H), 1.38 (m, 5 H), 1.79 (m, 3 H), 1.93 - 2.21 (m, 13 H), 2.62 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.99 (s, 6 H), 3.56 (m, 1 H), 3.90 (m, 3 H), 4.04 - 4.18 (m, 3 H), 4.53 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.88 - 8.07 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 717.92, 保持時間（Rf） 1.760分, 純度97.6％.
【０２３８】
【化１６５】
2010521476.tif 000201
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-1a-((7,9-ジメチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.24 (m, 0.35 H), 1.24 (m, 0.65 H), 1.29 - 1.49 (m, 5 H), 1.62 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.98 (m, 4 H), 2.42 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 8 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H),  3.88 (m, 3 H), 4.13 (m, 3 H), 4.27 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H),  6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 1.65 H), 8.06 (m, 0.35 H). LC/MS:  m/z 689.86, 保持時間（Rf）1.785分, 純度96.2％.
【０２３９】
【化１６６】
2010521476.tif 000202
8-シクロヘキシル-1a-((7,9-ジベンジル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm  0.22 (m, 0.25 H), 0.90 (m, 1 H), 1.19 - 1.28 (m, 1.75 H), 1.38 - 1.46 (m, 3 H), 1.76 (m, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.99 (m, 9 H),  3.16 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.84 - 3.91 (m, 4 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.99 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.27 - 7.56 (m, 11 H), 7.70 (m, 1 H), 7.86 - 8.07(m, 2 H). LC/MS:  m/z 842.66, 保持時間（Rf） 2.010分, 純度98.0％.
【０２４０】
【化１６７】
2010521476.tif 000203
8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1a-((7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ [3.3.1]ノナ-3-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.23 (m, 0.30 H), 1.07 -1.29 (m, 0.70 H), 1.36 - 1.45 (m, 5 H), 1.60 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.90 - 2.07 (m, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 8 H), 3.20 (m, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 3 H), 4.14 m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.85 - 8.05 (m, 2 H). LC/MS:  m/z 675.61, 保持時間（Rf） 1.783分, 純度98.7％.
【０２４１】
以下の方法および実施例に記載の全ての化合物は、記載のない限り、以下のLC/MSメソッドを用いて分析した: 分析条件: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相: (A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmでのUV; 検出器2: MS (ESI+)。
【０２４２】
【化１６８】
2010521476.tif 000204
8-シクロヘキシル-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ジアステレオマーの混合物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.832分; m/e 687 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 - 1.58 (m, 6 H), 1.61 - 2.10 (m, 6 H), 2.11 - 2.51 (m, 8 H), 2.58 - 2.88 (m, 2 H), 2.89 - 3.04 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 1 H), 3.38 - 3.82 (m, 7 H), 3.83 - 3.97 (m, 5 H), 4.31 - 4.52 (m, J=25.94 Hz, 2 H), 5.34 - 5.57 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.79 - 7.98 (m, 1 H), 8.04 - 8.23 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２４３】
【化１６９】
2010521476.tif 000205
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.810分; m/e 687 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 - 1.63 (m, 7 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 1.88 - 2.15 (m, 7 H), 2.15 - 2.60 (m, 7 H), 2.60 - 3.19 (m, 4 H), 3.34 - 3.52 (m, 3 H), 3.52 - 3.68 (m, 1 H), 3.83 - 3.94 (m, 3 H), 3.97 - 4.20 (m, 4 H), 4.28 - 4.49 (m, 1 H), 5.33 - 5.56 (m, 1 H), 6.87 - 7.04 (m, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.55 - 7.73 (m, J=8.31 Hz, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 8.02 - 8.21 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２４４】
【化１７０】
2010521476.tif 000206
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルメチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩形態で単離した。LC/MS: 保持時間: 1.848分; m/e 657 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29 - 0.48 (m, 2 H), 0.59 - 0.78 (m, 2 H), 1.10 - 1.61 (m, 6 H), 1.68 - 2.19 (m, J=81.58 Hz, 6 H), 2.21 - 2.78 (m, 10 H), 2.79 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.72 (m, 4 H), 3.78 - 3.97 (m, 3 H), 3.97 - 4.70 (m, 2 H), 5.33 - 5.59 (m, 1 H), 6.86 - 7.04 (m, J=8.56, 2.52 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.70 (m, 1 H), 7.79 - 8.01 (m, 1 H), 8.03 - 8.35 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２４５】
9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン
無水DMF(1-2 ml)中の9-ベンジル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン(J. Med. Chem. 2000, 43, 2115-2123)およびTEAの冷(0℃)溶液に、MeIを添加した。該混合液を室温に昇温させ、2〜3時間撹拌した。該反応混合液を乾固するまでエバポレートして、エーテルと飽和NaHCO3間で分配し、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥させた(Na2SO4)。エーテルをエバポレーションして、9-ベンジル-10-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカンを薄茶色の油状物として得た。濃HCl(0.5 ml)および10％Pd-Cを含有する、撹拌した9-ベンジル-10-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン／EtOH懸濁液を、水素のバルーン圧下において終夜、水素化した。該懸濁液を濾過して、濾過物を乾燥トルエン(10-15 ml)に添加して乾固するまでエバポレートし、9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカンを得て、ビス-HCl塩として単離した。
【０２４６】
【化１７１】
2010521476.tif 000207
8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン-10-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
ニートの2-(1H-ベンゾトリアゾール（enzotriazol）-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(12.52 mg, 0.039 mmol)を、撹拌した、無水DCM(1 ml)中の酸(17 mg, 0.03 mmol)、9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン(9 mg, 0.036 mmol)およびTEA(0.025 ml, 0.180 mmol)溶液に添加した。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。該粗生成物を、逆相プレパラティブHPLCにより精製して生成物を得て、モノTFA塩として単離した: LC/MS: 保持時間: 2.810分; m/e 686 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.18 - 0.35 (m, J=6.17, 6.17 Hz, 1 H), 1.10 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 3 H), 1.43 - 1.61 (m, J=24.93 Hz, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 4 H), 2.10 - 2.34 (m, 2 H), 2.37 - 2.55 (m, 2 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.73 - 2.94 (m, 3 H), 2.95 - 3.08 (m, 6 H), 3.37 - 3.61 (m, 3 H), 3.65 - 3.81 (m, J=18.63 Hz, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, J=3.02 Hz, 3 H), 3.94 - 4.06 (m, J=14.60 Hz, 1 H), 4.09 - 4.25 (m, J=14.10 Hz, 1 H), 4.34 - 4.63 (m, 1 H), 4.73 - 4.88 (m, 1 H), 5.15 - 5.27 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 6.97 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, J=9.32, 9.32 Hz, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, J=8.18, 8.18 Hz, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２４７】
【化１７２】
2010521476.tif 000208
8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン-10-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
ニートの2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(12.52 mg, 0.039 mmol)を、撹拌した無水DCM(1ml)中の酸(17 mg, 0.03 mmol)、9-メチル-9,10-ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン(9 mg, 0.036 mmol)およびTEA(0.025 ml, 0.180 mmol)溶液に添加した。該混合液を室温で終夜撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLCにより精製し、生成物を得て、モノTFA塩として単離した: LC/MS: 保持時間: 2.855分; m/e 685 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.16 - 0.36 (m, 1 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.29 - 1.57 (m, 8 H), 1.65 - 1.85 (m, 2 H), 1.84 - 2.06 (m, 4 H), 2.09 - 2.33 (m, 2 H), 2.36 - 2.54 (m, 1 H), 2.59 - 2.79 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 3.20 (m, 2 H), 3.41 - 3.63 (m, 3 H), 3.62 - 3.82 (m, 4 H), 3.83 - 3.93 (m, J=3.78 Hz, 3 H), 3.96 - 4.09 (m, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, J=14.60 Hz, 1 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.71 - 4.85 (m, 1 H), 5.12 - 5.26 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.97 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, J=8.31 Hz, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, J=8.44, 6.17 Hz, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２４８】
【化１７３】
2010521476.tif 000209
9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン
9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン(J. Org. Chem., 1960, 637)。
濃H2SO4(6.25 ml, 0.117 mol)を、撹拌した8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(2.78 g, 0.02 mol)／CHCl3(25 ml)の冷(-5℃)溶液に、15℃以下の温度を維持しながら滴下した。0〜5℃に冷却した後、ニートのアジ化ナトリウム(2.60 g, 0.040 mol)を、ポットの温度を35℃以下に維持しながら、少しずつ添加した。該混合液を室温で2時間撹拌した後、50℃で2時間加熱した。反応液を氷に注ぎ入れ、Na2CO3で中和した後、50％NaOHで塩基性化した。有機層を分離した後、水層をCHCl3(2x25 ml)で再抽出した。有機層を合わせて水(10 ml)、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。CHCl3のエバポレートにより、9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-オンをオフホワイト色の固形物として得た(1.15 g, 37％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) d ppm 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (ddd, J=16.05, 6.23, 2.14 Hz, 1 H) 2.80 - 2.90 (m, 2 H) 3.17 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H).
【０２４９】
ニートのLAH(0.5 g, 13.17 mmol)を、撹拌した9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-オン(1.0 g, 6.48 mmol)／THF(40 ml)溶液に少しずつ添加し、該混合液を、窒素下において3〜4時間、還流加熱した。反応混合液を氷浴で冷却し、水(0.5 ml)、15％NaOH(1.5 ml)そして水(0.5 ml)を連続して添加することによりクエンチし、その後、30分間撹拌した。沈殿したアルミン酸ナトリウムを濾過して除き、該濾液をMgSO4により乾燥させて、濾過し、乾固するまでエバポレートして、9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 - 1.67 (m, 4 H) 1.74 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.31 (m, 2 H) 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 2.66 (dd, J=13.09, 2.01 Hz, 1 H) 2.77 - 3.00 (m, 2 H) 3.07 - 3.36 (m, 2 H) 3.50 - 4.06 (m, 1 H).
【０２５０】
【化１７４】
2010521476.tif 000210
8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-3-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
ニートの2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(22 mg, 0.069 mmol)を、撹拌した、無水DCM(1ml)中の酸(28 mg, 0.051 mmol)、9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン(15 mg, 0.102 mmol)およびTEA(0.021 ml, 0.152 mmol)溶液に添加した。該混合液を室温で30〜45分間撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。該粗生成物を、逆相プレパラティブHPLCにより精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得て、モノTFA塩で単離した: LC/MS: 保持時間: 1.788分; m/e 674 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.22 - 0.50 (m, 1 H), 1.13 - 1.46 (m, J=54.89 Hz, 4 H), 1.46 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.85 - 2.22 (m, 5 H), 2.28 - 2.69 (m, 7 H), 2.69 - 2.98 (m, 4 H), 2.98 - 3.12 (m, 6 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.55 - 3.82 (m, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, J=4.28 Hz, 3 H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 4.10 - 4.24 (m, 1 H), 4.64 - 5.10 (m, J=132.95 Hz, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.63 (m, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２５１】
【化１７５】
2010521476.tif 000211
3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン
3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンを、文献: J. Org. Chem., 1960, 637に記載の方法に従って製造した。濃H2SO4(3.25 ml, 0.061 mol)を、15℃以下の温度を維持しながら、撹拌した8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(2.153 g, 0.01 mol)／CHCl3(15 ml)の冷(-5℃)溶液に滴下した。0〜5℃に冷却した後、ニートのアジ化ナトリウム(1.30 g, 0.020 mol)を、ポットの温度を35℃以下に維持しながら少しずつ添加した。該混合液を室温で終夜撹拌した後、50℃で2時間加熱した。反応混合液を氷に注ぎ入れ、Na2CO3で中和し、次いで50％NaOHで塩基性化した。有機層を分離し、水層をCHCl3(2x25 ml)で再抽出した。有機層を合わせて、水(10 ml)、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。CHCl3のエバポレートにより、9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-オンをベージュ色の半固形物として得た。LC/MS: m/e 231 (MH+).
【０２５２】
ニートのLAH(0.4 g, 10.54 mmol)を、撹拌した9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-4-オン(1.2 g, 5.21 mmol)／THF(40 ml)溶液に少しずつ添加し、該混合液を、窒素下で終夜撹拌した。反応混合液を氷浴で冷却し、水(0.4 ml)、15％NaOH(1.2 ml)そして水(0.4 ml)の連続した添加によりクエンチした後、30分間撹拌した。沈殿したアルミン酸ナトリウムを濾過して除き、該濾過物をMgSO4で乾燥させ、濾過して乾固するまでエバポレートし、9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンを淡黄色の油状物として得た。 LC/MS: m/e 217 (MH+).
【０２５３】
ニートのヨードメタン(0.173 ml, 2.77 mmol)を、撹拌したTHF(5 ml)中の9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン(0.4 g, 1.849 mmol)およびTEA(2.58 ml, 18.49 mmol)の溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で3時間撹拌し、エーテルで希釈し、次いで濾過した。該濾過物を乾固するまでエバポレートし、9-ベンジル-3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンを淡黄色の油状物として得た。LC/MS: m/e 231 (MH+).
【０２５４】
ニートのギ酸アンモニウム(2 g, 31.7 mmol)を、撹拌した、無水（abs.）エタノール(50 ml)中の9-ベンジル-3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン(250 mg, 1.085 mmol)および10％Pd-C(150 mg, 0.141 mmol)の懸濁液に添加した。該混合液を2〜3時間還流加熱した。該懸濁液を濾過し、該濾過物にTFA(0.5 ml)を添加し、乾固するまでエバポレートして、3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンを得て、ビス-TFA塩として単離した。LC/MS: m/e 141 (MH+).
【０２５５】
【化１７６】
2010521476.tif 000212
8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
ニートの2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(22 mg, 0.069 mmol)を、撹拌した、無水DCM(1ml)中の酸(28 mg, 0.051 mmol)、3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン, 2TFA(37.4 mg, 0.102 mmol)およびTEA(0.035 ml, 0.254 mmol)の溶液に添加した。該混合液を室温で30〜45分間撹拌した後、乾固するまでエバポレートした。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、生成物をジアステレオマーの混合物として得て、モノTFA塩で単離した: LC/MS: 保持時間: 1.830分; m/e 674 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.09 - 0.66 (m, 1 H), 0.72 - 1.14 (m, 1 H), 1.13 - 1.47 (m, 5 H), 1.48 - 1.65 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 1.83 - 2.14 (m, 4 H), 2.14 - 2.40 (m, 2 H), 2.38 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 3 H), 2.86 - 3.08 (m, 6 H), 3.09 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, J=16.48 Hz, 1 H), 3.74 - 3.98 (m, 4 H), 3.95 - 4.26 (m, 1 H), 4.22 - 4.61 (m, 2 H), 4.61 - 4.87 (m, J=35.10 Hz, 1 H), 4.95 - 5.21 (m, J=64.39 Hz, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.58 (m, 1 H), 7.78 - 8.00 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２５６】
以下の化合物は、記載のない限り、以下の方法により分析した: 分析条件: カラム: PHENOMENNEX-LUNA 3.0 x 50mm S10; 移動相: (A) 10:90 メタノール-水; (B) 90:10 メタノール-水; バッファー: 0.1％TFA; グラジエント範囲: 0-100％B; グラジエント時間: 2分; 流速: 4 mL/分; 分析時間: 3分; 検出: 検出器1: 220 nmでのUV; 検出器2: MS (ESI+)。
【０２５７】
3-アルキル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンの製造の一般的方法
酢酸(200 ml)中のピリジン-2,6-ジカルボン酸(6.68 g, 40.0 mmol)および酸化白金(IV)(0.23 g, 1.013 mmol)の懸濁液を、パール・シェーカー（Parr shaker）において、水素圧50 psi下で4〜5時間水素化した。該懸濁液を濾過して、該濾過物を濃HCl(50 ml)で酸性化し、ピペリジン-2,6-ジカルボン酸塩酸塩を白色の固形物として得た(5.9 g, 70％)。LCMS: m/e 174 (MH+).
【０２５８】
ピペリジン-2,6-ジカルボン酸塩酸塩(1.05 g, 5.01 mmol)／1N NaOH(10.02 mL, 10.02 mmol)の冷(0〜5℃)溶液に、クロロギ酸ベンジル(1.430 mL, 10.02 mmol)を、反応温度を5℃以下に維持する速度で添加した。反応混合液を室温に昇温させて、終夜撹拌した。過剰量のクロロギ酸ベンジルを、エーテル(2X10 ml)で反応混合液を洗浄することにより除去した。水層を氷浴で冷却し、6N HCl(4 ml)で酸性化し、白色の沈殿物をEtOAc(2X25 ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして1-(ベンジルオキシカルボニル)-ピペリジン-2,6-ジカルボン酸を白色の固形物として得た(1.35 g, 88％)。LCMS: m/e 264 (M-CO2H)+. 
【０２５９】
ニートの無水酢酸(0.453 ml, 4.80 mmol)を、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-2,6-ジカルボン酸(1.23 g, 4.00 mmol)／トルエン(20 ml)の撹拌した懸濁液に添加し、該混合液を1時間還流加熱した。得られた澄明な溶液を乾固するまでエバポレートし、対応する無水物を無色の粘稠性の油状物として得た(1.2 g, 100％)。メチルアミン(5.00 ml, 10.01 mmol)のTHF溶液およびTEA(0.558 ml, 4.00 mmol)を、粗無水物／無水THF(4 ml)の冷(-20℃)溶液に添加し、該混合液を室温に昇温させて1〜2時間撹拌した。反応液をエーテル(25 ml)で希釈し、2N HCl(10 ml)を添加して有機層を分離し、水、食塩水で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。溶媒をエバポレートして粘稠性の油状物を得て(1.13 g)、それを無水トルエン(10 ml)に溶解し、無水酢酸(0.453 ml, 4.80 mmol)で処理した。該混合液を2時間還流加熱した後、乾固するまでエバポレートして油状物を得て(1.32 g)、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％MeOH／DCM)により精製して、3-メチル-2,4-ジオキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸ベンジルを無色の油状物として得た(0.805 g, 66.5％)。LC/MS: m/e 303 (MH+).
【０２６０】
撹拌した酢酸エチル(40 ml)中の3-メチル-2,4-ジオキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸ベンジル(742 mg, 2.454 mmol)および10％Pd-C(100 mg)の溶液を、水素のバルーン圧下において終夜水素化した。該懸濁液を濾過して触媒を除去し、該濾過物を乾固するまでエバポレートして、3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4-ジオンを白色の固形物として得た(377 mg)。MS: m/e 169 (MH+).
【０２６１】
LAH(205 mg, 5.40 mmol)／無水THF(15 ml)の冷(0〜5℃)懸濁液に、3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4-ジオン(375 mg)／THF(5 ml)溶液を添加し、該混合液を1〜2時間還流加熱した。反応液を氷浴で冷却し、水(0.2 ml)、15％NaOH(0.6 ml)および水(0.2 ml)を添加してクエンチし、該懸濁液を激しく撹拌して濾過し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をエバポレートして、薄茶色の油状物を得て、それをエーテルに溶解させて1N HCl／エーテルで処理し、3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを得て、ビス-HCl塩として単離した。MS: m/e 141 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 1.34-1.59 (5H, m), 2.02-2.32 (6H, m), 2.57-2.97 (4H, m).
【０２６２】
3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンを用いるアミドカップリングを介した、対応する酸からのアミドの一般的な製造方法
無水DCM中の酸(1当量)、アミン(1.2〜1.5当量)、TBTU(1.3当量)およびTEA(4当量)の混合液を室温で1〜2時間撹拌し、アミドを得て、それを逆相プレパラティブHPLCにより精製し、TFA塩として単離した。
【０２６３】
【化１７７】
2010521476.tif 000213
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(メチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.776分; m/e 645 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.17 - 0.49 (m, 1 H), 1.06 - 1.48 (m, 5 H), 1.48 - 2.16 (m, J=80.83 Hz, 10 H), 2.19 - 2.45 (m, 1 H), 2.48 - 3.17 (m, 10 H), 3.32 - 3.53 (m, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, J=15.36 Hz, 2 H), 3.77 - 4.04 (m, 4 H), 4.54 - 4.77 (m, 1 H), 4.81 - 5.27 (m, J=119.61 Hz, 1 H), 6.86 - 7.05 (m, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 - 7.75 (m, 1 H), 7.80 - 8.16 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６４】
【化１７８】
2010521476.tif 000214
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(シクロプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物を、プレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.846分; m/e 671 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 - 1.57 (m, 6 H), 1.60 - 1.86 (m, J=44.57 Hz, 4 H), 1.85 - 2.29 (m, 18 H), 2.49 - 3.26 (m, 4 H), 3.52 - 3.74 (m, J=14.60 Hz, 2 H), 3.80 - 3.99 (m, 4 H), 4.54 - 4.77 (m, 1 H), 4.97 - 5.31 (m, 1 H), 6.88 - 7.04 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, J=2.77 Hz, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 2 H), 7.81 - 8.01 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６５】
【化１７９】
2010521476.tif 000215
8-シクロヘキシル-N-( N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.890分; m/e 674 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.01 - 1.59 (m, 7 H), 1.58 - 2.36 (m, 9 H), 2.37 - 3.30 (m, 15 H), 3.42 - 3.74 (m, 2 H), 3.77 - 3.93 (m, J=3.02 Hz, 4 H), 3.93 - 4.22 (m, 1 H), 4.55 - 4.73 (m, 1 H), 4.71 - 5.20 (m, 1 H), 6.85 - 7.04 (m, 1 H), 7.02 - 7.17 (m, J=2.27 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.66 (m, 1 H), 7.76 - 8.15 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６６】
【化１８０】
2010521476.tif 000216
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(エチルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル)シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.846分; m/e 659 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.14 - 0.52 (m, 1 H), 1.10 - 1.49 (m, 7 H), 1.48 - 2.19 (m, 11 H), 2.18 - 2.39 (m, 1 H), 2.50 - 3.21 (m, 5 H), 3.28 - 3.75 (m, 7 H), 3.83 - 3.92 (m, 4 H), 3.92 - 4.34 (m, 2 H), 4.53 - 4.79 (m, 1 H), 4.86 - 5.24 (m, J=82.59 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.48 - 7.73 (m, J=76.80 Hz, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 7.96 - 8.17 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６７】
【化１８１】
2010521476.tif 000217
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(モルホリノスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.828分; m/e 716 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.14 - 0.57 (m, 1 H), 1.01 - 1.47 (m, 6 H), 1.47 - 1.88 (m, 6 H), 1.87 - 2.21 (m, 7 H), 2.24 - 3.13 (m, 11 H), 3.38 - 3.56 (m, 4 H), 3.57 - 3.69 (m, J=15.11 Hz, 2 H), 3.84 - 3.94 (m, 4 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 4.76 - 5.25 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.49 - 7.71 (m, 1 H), 7.84 - 8.00 (m, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６８】
【化１８２】
2010521476.tif 000218
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(プロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 2.918分; m/e 673 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.12 - 0.53 (m, 1 H), 0.76 - 1.14 (m, 4 H), 1.14 - 1.52 (m, 5 H), 1.49 - 2.16 (m, 12 H), 2.20 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 3.05 (m, 4 H), 3.05 - 3.71 (m, 9 H), 3.82 - 4.01 (m, 4 H), 4.55 - 4.79 (m, 1 H), 4.82 - 5.22 (m, J=86.12 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.56 - 7.76 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 7.95 - 8.19 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２６９】
【化１８３】
2010521476.tif 000219
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 3.120分; m/e 673 (MH+)。該生成物は、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.14 - 0.53 (m, 1 H), 1.12 - 1.51 (m, 9 H), 1.50 - 2.19 (m, 12 H), 2.20 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 3.27 (m, 8 H), 3.40 - 3.70 (m, 3 H), 3.81 - 3.95 (m, 4 H), 3.93 - 4.12 (m, J=22.66 Hz, 1 H), 4.52 - 4.76 (m, 1 H), 4.79 - 5.24 (m, J=105.76 Hz, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, J=2.52 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, J=8.56 Hz, 1 H), 7.51 - 7.70 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, J=8.56 Hz, 2 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２７０】
【化１８４】
2010521476.tif 000220
(+/-)-8-シクロヘキシル-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロ-11-メトキシ-1a-(3-メチル-2,4-ジオキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボニル) シクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
該生成物をプレパラティブHPLCにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC/MS: 保持時間: 3.306分; m/e 702 (MH+)。該生成物は、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29 - 0.77 (m, 1 H), 0.98 - 1.64 (m, 4 H), 1.64 - 2.23 (m, 9 H), 2.44 - 2.97 (m, 2 H), 2.98 - 3.16 (m, 9 H), 3.31 - 3.67 (m, 6 H), 3.79 - 3.96 (m, 4 H), 3.96 - 4.54 (m, 1 H), 5.03 - 5.52 (m, 1 H), 6.83 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 1 H), 7.44 - 7.71 (m, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 8.30 (m, 1 H)により、相互変換回転異性体として存在することが認められた。
【０２７１】
【化１８５】
2010521476.tif 000221
(1aR,12bS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸
水酸化ナトリウム(1M水溶液, 31 mL)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a,5(2H)-ジカルボン酸 5-tert-ブチル 1a-エチル(4.0 g, 7.76 mmol)、THF(35 mL)、およびメタノール(35 mL)を含む冷却した溶液(0℃, 氷浴)に添加した。20分後、該溶液を冷却浴から取りはずし、周囲温度で3時間維持した。該溶液を再度冷却し(0℃, 氷浴)、1N HCl(水溶液, 33mL)をゆっくりと添加してpHをちょうど4以下まで下げた。該混合液をすぐに酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。有機部分を合わせて食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、白色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMS: 保持時間: 3.162分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 m/z 502(MH+).
【０２７２】
【化１８６】
2010521476.tif 000222
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸Tert-ブチル
TBTU(691 mg, 2.15 mmol)を、(1aR,12bS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1,12b-ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-1a(2H)-カルボン酸(900 mg, 1.79 mmol)、DIEA(1.88 mL, 10.77 mmol)、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1:1)二塩酸塩((498 mg, 2.69 mmol)、(H. Newman, J. Het. Chem. 449 (1974); P.E. Thompson, J. B. Zeigler, J.W. McCall, J. Med. Chem.,17, 481 (1974))、およびジクロロメタン(36 mL)を含む冷却した溶液(0℃, 氷浴)に一度に添加した。該溶液を1.5時間維持し、さらなるジクロロメタン(20 mL)で希釈した。該溶液を水(3 x 20 mL)で洗浄し、食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、白色で粘着性の残渣を得て、それをn-ペンタン(2 x 20 mL)でトリチュレートして白色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMS: 保持時間 3.841分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。m/z 596(MH+).
【０２７３】
【化１８７】
2010521476.tif 000223
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸Tert-ブチル
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-1a-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸tert-ブチル(400 mg, 0.671 mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(373 mg, 2.69 mmol)、炭酸カリウム(978 mg, 6.71 mmol)、およびTHF(7.0 mL)を含む懸濁液を、激しく70℃で20時間撹拌した。該混合液を濾過して、該濾過物を乾固するまで濃縮した。得られた固形物をn-ペンタン(2 x 5 mL)でトリチュレートし、さらなる精製は行わずに使用した。LCMS: 保持時間 4.073分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。 m/z 654 (MH+).
【０２７４】
【化１８８】
2010521476.tif 000224
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸
TFA(8.4 mL)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸tert-ブチル(550 mg, 0.841 mmol)およびDCM(8.4 mL)を含む溶液に添加した。該溶液を室温で3時間維持した後、乾固するまで濃縮した。得られた残渣に1:1 メタノール/水(20 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)をゆっくりと添加してpHを8以上に上げた。該溶液を濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン(6 x 10mL)で抽出した。有機部分を合わせて食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮し、淡黄色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LC/MSは、保持時間 2.385分で重複するピークを示す。LCデータは、Phenomenex-Luna 10u C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した; m/z 598 (MH+)。
【０２７５】
【化１８９】
2010521476.tif 000225
(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1a-((5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
EDCI(178 mg, 928 mmol)を、(1aR,12bS)-8-シクロヘキシル-11-メトキシ-1a-((5-(2-メトキシエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)カルボニル)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボン酸(378 mg, 0.619 mmol)、DMAP(38 mg, 0.309 mmol)、2-イソプロピルスルホンアミド(191 mg, 1.547 mmol)、およびジクロロメタン(7 mL)を含む溶液に、室温で一度に添加した。該溶液を室温で24時間維持し、さらなるジクロロメタン(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 20 mL)で洗浄し、水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過して濃縮した。得られた淡黄色の残渣を、塩基性条件下において、Phenomenex, luna, 10ミクロン, 30 x 100 mmカラムを用いた、プレパラティブ、逆相HPLCにより精製した。ジアステレオマーは、これらの条件下では分離され得なかった。生成物は白色の固形物であった。LC/MSは、保持時間2.288分および2.372分で、重なりピークとして別々のジアステレオマーを示す。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。m/z 703 (MH+).
【０２７６】
【化１９０】
2010521476.tif 000226
13-シクロヘキシル-10-(メトキシカルボニル)-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6-カルボン酸
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド(9.1 mL, 40％／水)を、13-シクロヘキシル-7H-インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-6,10-ジカルボン酸ジメチル(米国特許第20070184024（A1）号，中間体9に記載のとおり製造)およびTHF(463 mL)を含む、冷却した溶液(0℃, 氷浴)に滴下した。該溶液を、冷却し続けながら50分間維持した後、約50 mLの量まで濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル(250 mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5 N, 3 x 150 mL)で洗浄し、食塩水(150 mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して黄色の固形物を得た。LCMS: 保持時間: 1.698分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した: m/z 416(MH+)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ ppm: 12.97 (s, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.91(m, 2 H), 7.63 (m, 5 H), 5.56 (s, 1 H), 4.51(m, 1 H), 3.89 (m, 3 H), 2.80  (m, 1 H), 1.99 (m, 6 H), 1.30 (m, 4 H).
【０２７７】
【化１９１】
2010521476.tif 000227
酸とジアミンの標準的なカップリングに次いでジアミンの還元的メチル化を介して、上記の酸から製造した。N-モノメチルジアミンのカップリングも用いられ得る。方法およびスキームに詳述の標準的なシクロプロパン化、エステル加水分解、および酸の適当なスルファミドまたはスルホンアミドへのカップリングにより、本発明の最終化合物を得ることができる。残りの工程は、記載の順序で行うことができるか、あるいは、エステルの加水分解およびスルホンアミドまたはスルファミドへのカップリングの後でシクロプロパン化を行うことができる。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.92-2.69 (一連の多重線, 19 H), 2.90-3.19, (一連の多重線, 3 H), 3.41-3.85 (一連の多重線, 3 H), 3.96-3.98 (m, 2 H), (m, 1 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 5.19-5.28 (m, 1H), 6.98 (m, 0.7 H), 7.17 (m, 0.3 H),  6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 3 H), 7.64-7.65 (m, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H),  8.23 (m, 1 H). LCMS: 保持時間 4.008分。LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ C18 4.6x50mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは5％CH3CN/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bは5％H2O/95％CH3CN/10 mM酢酸アンモニウムである）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。m/z 524(MH+).
【０２７８】
以下の化合物は、上記に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。
【０２７９】
【化１９２】
2010521476.tif 000228
1a-((3-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル-N-(ジメチルスルファモイル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a] [2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド, (1aR, 12bS)-
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 0.21 (m, 0.25 H), 1.19 - 1.33 (m, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.70 (m, 1.75 H), 1.80 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 5 H), 2.64 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H), 3.01 (m, 9 H), 3.16 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.74 (m, 3 H), 3.91 (m, 4 H), 4.19 (m, 0.25 H),  5.54 (m, 2 H), 5.00 (m, 1.75 H), 7.03 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.55,  0.75 H), 7.34 (d, J = 8.55,  0.25 H), 7.53 (m, 0.75 H), 7.60 (m, 0.25 H),  7.86 (d, J = 8.24, 0.75 H), 7.91 (d, J = 8.24, 0.25 H), 8.05 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 717.43, 保持時間（Rf） 1.705分, 純度97.7％. LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6 x 30mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒B、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０２８０】
【化１９３】
2010521476.tif 000229
1a-((3-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル -N-(イソブチルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.25 H), 1.14 (m, 6 H), 1.36 (m, 4 H), 1.64 (m, 1 H), 1.78 (m, 2.75 H), 1.99 (m, 4 H), 2.29 (m, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 2.84 (m, 4 H), 2.97 (m, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 4.19 (m, 1 H), 4.50 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 730.30, 保持時間（Rf） 1.787分, 純度96.0％. LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6 x 30mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０２８１】
【化１９４】
2010521476.tif 000230
1a-((3-アセチル-7-メチル-3,7,9-トリアザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル)カルボニル)-8-シクロヘキシル -N-(イソプロピルスルホニル)-11-メトキシ-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1-a][2] ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.20 (m, 0.25 H), 0.98 (m, 2 H), 1.13 (m, 1 H), 1.24 - 1.49 (m, 9 H), 1.65 (m, 0.75 H), 1.83 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 2.50 (m, 4 H), 2.67 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.88 (m, 3 H), 3.01 (m, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 3.92 (m, 3 H), 3.98 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H). LC/MS:  m/z 716.23, 保持時間（Rf） 1.740分, 純度98.0％. LCデータは、Phenomenex-Luna 10μ, C18, 4.6 x 30mmカラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、SPD-10AV UV-Vis検出器を用い、検出器波長220nMで記録した。該溶出条件は、流速 5 ml/分、100％溶媒A/0％溶媒Bから0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であり、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸である）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいてLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【国際調査報告】
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