(57)【要約】  基体（３２）を備えた装置（１０）上に、周囲の組織（３４）に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層（３３）に覆われた少なくとも１つの電極（１７）が配置され、保護層（３３）は、組織（３４）と接触した後、少なくとも電極（１７）が組織（３４）と直接接触する程度にまで所定の方法で分解する性質を有する。【選択図】  図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体（１５、３２）を備えた装置であって、周囲の組織（２１、３４）に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層（３３）に覆われた少なくとも１つの電極（１７）が該装置上に配置され、保護層（３３）が組織（２１、３４）と接触した後、少なくとも電極（１７）が組織（２１、３４）と直接接触する程度にまで所定の方法で分解する性質を有することを特徴とする装置。
【請求項２】
電極（１７）が針電極（２９）であり、好ましくは針電極（２９）のアレイ（３１）として配置されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
電極（１７）が中空電極であることを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
保護層（３３）が所定の分解速度を有する生物分解性かつ／または生体吸収性の材料を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
保護層（３３）がポリグリコール酸、Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、およびこれらの共重合体、ゼラチン、ならびに／または生物分解性金属もしくは合金、たとえばマグネシウムおよびマグネシウム合金を含むことを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項６】
保護層（３３）が生物活性物質を包含し、該生物活性物質が保護層（３３）の分解時に放出されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
生物活性物質が抗炎症性作用および／または細胞増殖を促進もしくは抑制する作用を有し、好ましくはステロイドを含み、さらに好ましくはコーチゾンおよび／またはデキサメタゾンを含むことを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
入射光（２２）を電気的信号に変換する多数の画素セル（２７）を備えた能動型網膜インプラント（１５）であって、該電気的信号が電極（１７）を介して周囲の組織（２１、３４）に伝えられることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
電極（１７）がベース電極（３７）を含み、該ベース電極から多数の針電極（２９）が突き出ていることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
電極（１７）が可撓性材料から作られることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも１つの平坦電極（３８）が基体（３２）上に備えられることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
装置（１０）の基体（１５、３２）上に設けられ、周囲の組織（２１、３４）に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層（３３）に覆われた電極アレイ（１７、３１）を保護する方法であって、保護層（３３）が組織（２１、３４）と接触した後、少なくとも電極アレイ（１７、３１）が組織（２１、３４）と直接接触する程度にまで所定の方法で分解する性質を有することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の装置（１０）において実施されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
装置（１０）の基体（１５、３２）上に設けられ、周囲の組織（２１、３４）に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層（３３）に覆われた電極アレイ（１７、３１）と該組織（２１、３４）とを接触させる方法であって、保護層（３３）が組織（２１、３４）と接触した後、電極アレイ（１７、３１）の先端が組織（２１、３４）と接触して徐々に組織内へ侵入されるよう制御された方法で保護層（３３）が分解することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の装置（１０）を用いて実施されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、基体を備え、該基体上に少なくとも１つの電極が配置され、該電極が周囲の組織に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層に覆われている装置に関する。本発明は、さらにこの種の装置の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の装置の一例は、たとえば欧州特許出願公開第０３８８４８０（Ａ１）号明細書により公知である。
【０００３】
該公知の装置は、多孔質刺激電極が心臓ペースメーカー上に備えられたインプラントであるが、電極表面は親水性ポリマーで薄く塗膜されており、該ポリマーには抗炎症性ステロイドが包埋されている。このようにして、該公知の心臓ペースメーカーでは、インプラント当初に生じる、電極領域における炎症反応や傷に起因する刺激閾値の上昇を回避することができる。
【０００４】
該公知の心臓ペースメーカーでは、ステロイドが薄い保護層から隣接する組織へと拡散し、その結果、起こり得る炎症過程が抑制され、心筋小柱網への電極の取り込み過程が後押しされる。該保護層は、化学安定性、熱安定性がともに高く、その組織適合性および生体適合性も証明されている。したがって、該インプラントが体内に長期間残ったとしても、保護層が多孔質電極の表面を永久的に覆って汚染から保護するため、多孔質電極表面上で静電容量の喪失は生じない。
【０００５】
しかしながら、冒頭で言及した装置は、心臓ペースメーカーの形態だけでなく、たとえば同様に電気的に能動型のインプラントを代表する人工内耳であってもよいことが理解されるであろう。また、冒頭で言及した装置は、視覚を喪失した網膜の刺激および脳の様々な領域の刺激のための電子マイクロインプラント、たとえば網膜上もしくは網膜下の網膜インプラント、視覚皮質もしくは聴覚皮質のためのインプラント、または脳幹のためのインプラントを意味するものと理解される。列記したものは網羅的であることを意図するものではない。
【０００６】
言及したインプラントはニューロンの活動を測定または刺激するために使用され、制御システムを用いると、いずれの機能も公知の装置で実施できる。
【０００７】
しかしながら冒頭で言及した装置は、電気的インプラントの形態のみであると理解されるべきではない。生体外での使用が可能で、細胞集合体に対する測定や刺激実験、たとえば、薬理作用物質の用量設定あるいは作業場所における最大許容濃度決定のための毒性測定、を実施でき、生きた試験動物の代わりに培養組織で使用できる装置の形態をも取り得る。
【０００８】
これまでに記載された装置はすべて、電子システムを安定的、持続的、かつ機能的に生体系に結合しておくことを必要とする。これは通常、電極を周囲の組織に可能な限り接近させ、物理的に結合することによって達成される。電極表面はしばしば、細孔内の有効表面積が最大になる多孔性構造を備え、これによって電極と組織中の電解質との界面におけるヘルムホルツの二重層を介した電荷移動静電容量が最大となる。
【０００９】
しかしながら、電極密度の高いインプラント、たとえば網膜インプラントにおいて、個々の電極の表面は非常に小さいため、たとえ多孔性構造を有していたとしても、電荷移動静電容量は必ずしも十分とは言えず、逆に電極上で生じる電気化学的効果により刺激閾値が上昇し、さらに細胞毒性作用または炎症性作用をもたらすこともある。
【００１０】
また、刺激すべき標的細胞に近接させて物理的に結合することは、近接組織に侵入させることのできない平坦微小電極においては制約がある。特に、非興奮性細胞層が電極と標的細胞とを隔てている場合、刺激閾値はかなり上昇することがある。この問題は特に網膜インプラントにおいて生じるが、理由としては、たとえば、機能を喪失した光受容体や起こり得るグリア性瘢痕によって、電極と刺激されるべきニューロンとの物理的近接接触が妨げられることによる。
【００１１】
したがって、組織塊内にある刺激すべき細胞に電極を近づけるために、従来技術においては、組織に侵入させることを意図して、針電極が提案されている。こうして、要求される刺激閾値に到達するために必要な刺激の強さが引き下げられ、局所的分解能が向上した。
【００１２】
これに関連して、Ｒ．  Ａ．  Ｎｏｒｍａｎｎ：“ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＰＥＮＥＴＲＡＴＩＮＧ  ＭＩＣＲＯ−ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ  ＡＲＲＡＹＳ  ＩＮ  ＮＥＲＶＯＵＳ  ＳＹＳＴＥＭ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ”，  ｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，  ＷＴＥＣ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  （２００６），  ６６−６９には、組織内の神経細胞小集団に対して特に選択的な接続を確立するための、侵入電極の使用が開示されている。
【００１３】
また、Ｄ．  Ｐａｌａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．：  “ＤＥＳＩＧＮ  ＯＦ  Ａ  ＨＩＧＨ−ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＯＰＴＯＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ  ＲＥＴＩＮＡＬ  ＰＲＯＳＴＨＥＳＩＳ”，  ｉｎ  Ｊ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ．  （２００５）  ２（１），  １０５−１２０には、網膜下インプラントにおける侵入電極の使用が開示されている。ここで使用される電極は、直径が１０μｍ、基体からの高さが７０μｍのものである。著者らは、ラットの網膜下スペースへこのような針電極アレイを埋め込んだ後、細胞が電極間の隙間へ自力で移動する様子が観察できたことを示している。
【００１４】
針電極については、インプラントで使用される場合も生体外の装置に関連して使用される場合も、組織に侵入する先端部が組織塊内の細胞を傷つけないことが特に重要である。
【００１５】
これに関連して、Ｗ．  Ｓｈａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．：  “ＩＴ’Ｓ  ＡＬＬ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＳＥＥＩＮＧ：  Ａ  ＢＲＩＥＦ  ＲＥＶＩＥＷ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＳＴＵＤＹ  ＯＦ  ＢＲＡＩＮ  ＲＥＳＰＯＮＳＥＳ  ＴＯ  ＩＮＳＥＲＴＥＤ  ＮＥＵＲＡＬ  ＰＲＯＳＴＨＥＴＩＣ  ＤＥＶＩＣＥＳ”，  ｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，  ＷＴＥＣ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  （２００６），  ９６−９８は、最も重要な要因は針が組織に挿入される速度であるという事実に注目を集めた。
【００１６】
Ｐ．  Ｊ．  Ｒｏｕｓｃｈｅ  ａｎｄ  Ｒ．  Ａ．  Ｎｏｒｍａｎｎ：  “Ａ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＰＮＥＵＭＡＴＩＣＡＬＬＹ  ＩＮＳＥＲＴＩＮＧ  ＡＮ  ＡＲＲＡＹ  ＯＦ  ＰＥＮＥＴＲＡＴＩＮＧ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥＳ  ＩＮＴＯ  ＣＯＲＴＩＣＡＬ  ＴＩＳＳＵＥ”，  ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  （１９９２），  ２０，  ４１３−４２２には、組織に侵入するよう設計された１００本の針電極からなるアレイが開示されている。電極アレイを単に押し込むだけでは成功しないことが判明した後、空気圧加速を利用して１〜１１ｍ／ｓの速度でアレイを組織に挿入した。著者らは、アレイ内の１００本の電極すべてを皮質組織の１．５ｍｍの深さまで安全に挿入するには、少なくとも８．３ｍ／ｓの速度が必要であることを報告している。
【００１７】
他方、  Ｈ．  Ｔｈｉｅｌｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．：  “ＧＥＮＴＬＥ  ＣＥＬＬ  ＨＡＮＤＬＩＮＧ  ＷＩＴＨ  ＡＮ  ＵＬＴＲＡ−ＳＬＯＷ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴ：  ＣＲＥＥＰ−ＭＡＮＩＰＵＬＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＣＥＬＬＳ”，  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  （２００５），  １１，  １２３０−１２４１は、先端の直径が数μｍである微小電極は、電極の移動がゆっくりでありさえすれば、細胞を傷つけることなく三次元細胞集合体に挿入可能であることを報告している。この速度が細胞の移動速度の範囲にある場合、細胞は侵入する電極に進路を譲ることが可能であり、破壊されない。著者らは、挿入速度が数ｎｍ／ｓ程度であれば成功することが判明したと報告している。
【００１８】
Ｂ．  Ｎｉｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．：  “ＴＨＥ  ＭＩＮＩＭＡＬ  ＩＮＶＡＳＩＶＥ  ＲＥＴＩＮＡＬ  ＩＭＰＬＡＮＴ  （ｍｉＲＩ）  ＰＲＯＪＥＣＴ：  ＦＩＲＳＴ  ＳＥＲＩＥＳ  ＯＦ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＴＩＯＮ  ＷＩＴＨ  ＬＯＮＧ−ＴＥＲＭ  ＦＯＬＬＯＷ−ＵＰ  ＩＮ  ＮＯＮＨＵＭＡＮ  ＰＲＩＭＡＴＥＳ”，  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  （２００６），  ４７：  Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ，  １０３１には、電極をゆっくりと組織に侵入させるこの技術の応用例が開示されており、網膜下スペースを外科的に切開することなく電極を挿入している。ここで、電極は鞏膜の外部に配置され、電極を覆う組織によって継続的に弱い圧力が加えられることによって、数週間あるいは数か月の間に鞏膜に侵入し、網膜下のスペースに向かってゆっくりと進む。
【００１９】
既に冒頭で言及したように、電極のインプラントによってしばしば電極と組織との界面に傷が残ることになり、その結果、この界面層の電気的特性に不都合な変化が生じる。傷ついた層は、一方では接触電気抵抗を増加させ、他方では電極表面と標的細胞とを遠ざけるという結果をもたらす。これらの現象はいずれも刺激効率を低下させ、この低下は電荷移動を増加させることによって補わなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記のことを考慮して、本発明の目的は、電極の形状および寸法が異なっても、組織に静かに接触し、電極先端を組織内の標的細胞の近くに導き、安定した位置に配置できるような、冒頭で言及した装置を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明によれば、冒頭で言及した装置において、保護層が、組織と接触した後、少なくとも電極が組織と直接接触する程度にまで所定の方法で溶解または分解する性質を有するという事実により、この目的は達成される。
【００２２】
このようにして、発明の基をなす目的は完全に達成される。
【００２３】
本願発明者らは、上記装置のインプラントまたは他の任意の使用において、鋭く尖っている可能性のある電極先端が電極装着時に自己分解性保護層で覆われていることにより、必要な操作によって生じる破損から電極が保護されるだけでなく、該装置が接触する組織もまた損傷から保護されることを見出した。
【００２４】
したがって、このようにして、該新奇な装置を、電極や組織を損傷する危険を伴わずに、たとえば組織に埋め込むことができる。
【００２５】
したがって、本発明の装置は、一般的に複雑な外科的インプラントにおいてアクセスの難しい組織塊の内部へ、物理的損傷を与えることなく導入することが可能である。
【００２６】
「所定の方法で分解または溶解する」保護層とは、組織と接触した後、想定する方法で、すなわち意図的に、あるいは決められた方法で、自ら分解する保護層を意味する。言いかえれば、保護層は、組織と保護層とが接触した時点から装置が使用可能な状態になるまでのある時間範囲内で、継続的に分解する。保護層の分解は、化学的、生物学的、または物理的プロセスによって引き起こすことができる。装置が目的の位置に配置されて初めて、保護層の分解が始まり、電極が露出して徐々に組織と接触する。
【００２７】
電極は針電極であることが好ましく、針電極のアレイとして配置されていることが好ましい。
【００２８】
本願発明者らはまた、アレイとして配置された針電極がインプラント後に分解する保護層に埋め込まれている場合、このような装置のインプラントをめぐる多くの問題が回避可能であることを見出した。本発明によれば、保護層はインプラント後に分解および／または吸収され、針の先端が組織と接触する。保護層を作る材料は、分解速度を明確に決定できるよう、選択または変更される。保護層がゆっくりと分解することにより、針電極の先端は徐々に保護層から解放されて細胞と接触し、細胞は自体の移動速度に応じて電極先端に進路を譲る。こうして針電極は、組織を傷つけることなくゆっくりと侵入する。この侵入を後押しするのは、装置が埋め込まれる組織によってアレイに圧力がかかり、針の軸方向に力が働くという現象である。
【００２９】
こうして、より深い位置にある組織層またはアクセスの難しい組織層へと針電極を挿入すること、さらに電極にも組織にも物理的損傷を与えることなくこれを行うことが可能となる。
【００３０】
原則的に、インプラントは、所望の組織層に対して自由にアクセスできる面からのみ挿入することができ、この場合、基体から進行方向に対して垂直に突き出た電極は進行の過程で物理的に破損する可能性があり、また、これらの電極が組織内を進行する過程で接触する組織を傷つける危険性がある。
【００３１】
さらに、組織内へ針電極を侵入させるには、物理的な圧力が必要であり、この力は電極の進行方向に作用する必要がある。しかしながらこれは、従来技術においては、外部からアクセス可能な細胞層に対して、物理的補助を得て針電極を挿入することができたに過ぎないことを意味している。網膜インプラントの一般的な手術法についてはＨ．  Ｇ．  Ｓａｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．：  “ＴＲＡＮＳＳＣＬＥＲＡＬ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＮＥＵＲＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＴＥＳＴＩＮＧ  ＯＦ  ＳＵＢＲＥＴＩＮＡＬ  ＰＯＬＹＩＭＩＤＥ  ＦＩＬＭ  ＥＬＥＣＴＲＯＤＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥ  ＤＯＭＥＳＴＩＣ  ＰＩＧ  ＩＮ  ＶＩＳＵＡＬ  ＰＲＯＳＴＨＥＳＩＳ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ”，  ｉｎ  Ｊ．  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇ．  （２００５），  ２  （１），  ５７−６４を参照のこと。
【００３２】
さらに、電極を皮質内に配置した後、所望の細胞塊にゆっくりと侵入させることを意図する場合、侵入速度を制御するには困難が伴い、状況によっては、数日間にわたる外科的処置が必要であった。Ｗ．  Ｓｈａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．による前記文献を参照のこと。
【００３３】
本願において、針電極とは、先端に向かって先細になっている可能性のある長い円筒状の電極だけでなく、基体から突き出た、他のあらゆるタイプの任意の電極をも意味する。電極全体または電極の一部を導体材料から作ることができるが、この場合、たとえば先端部のみが導電性を持つように作ることも可能である。
【００３４】
本発明において、基体とは、たとえば可撓性のあるフィルム上に電極のみならず他の様々な電子部品が搭載されたものを意味する。しかしながら、基体は、堅い材料を含む他の任意の材料で作ることが可能である。最後に、電極以外の電子部品を基体上に配置することは、必ずしも必要ではない。言いかえれば、基体は電極アレイのみを含むものであってもよく、この場合、電極アレイは、たとえばフラットリボンケーブルのような多重芯給電線を介して刺激用および／または測定用電子機器に接続される。
【００３５】
電極の先端は、軸索、樹状突起または細胞体のような細胞構造と同等の大きさであることが好ましく、直径は１〜１０μｍであることが好ましい。
【００３６】
針電極を組織の十分に深い場所まで到達させるには、電極が針形状であり、その長さは数十μｍ以下であることが好ましい。
【００３７】
一実施形態において、電極は中空電極であることが好ましい。
【００３８】
本発明において、中空電極とは、長さ方向に貫通する経路を備え、周囲の組織と化学的信号をやり取りできるような電極を意味する。これは、たとえば電極に接する組織を化学物質によって刺激したい場合、または化学物質を局所的に組織から取り除きたい場合に好都合である。
【００３９】
一般的に、保護層は、所定の分解速度を有する生物分解性かつ／または生体吸収性の材料を含むことが好ましい。
【００４０】
この方法の利点は、この種の材料は分解速度が遅いことであり、保護層の分解が遅いため、装置の反対側に元から存在する組織によって接触圧力が加えられる中、電極を制御された速度でゆっくりと組織内へ侵入させられることである。言いかえれば、好ましくは針である電極が組織に侵入する速度は、保護層が分解する速度によって決まる。
【００４１】
生物分解性材料および生体吸収性材料は自体公知であり、生物医学インプラントの製造および使用において広く使用されている。このような材料は、生体適合性および時間経過にしたがって組織中で分解する自然の能力が顕著であり、整形外科、創傷治療、あるいは薬物送達で使用される。最も一般的な材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびこれらの共重合体、ならびにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が挙げられる。保護層は、さらにゼラチンを含むか、または実質的にゼラチンからできていてもよい。
【００４２】
これらのポリエステルは単純な加水分解によって特に容易に分解し、その加水分解生成物は正常な代謝過程で吸収され、さらに分解速度を目標通りすなわち所望の通りに設定できるため、これらを保護層に使用することは特に好ましい。分解の速度を決める要因は、分子構造そのものに加えて、共重合体におけるそれぞれの割合や分子量であり、また場合によっては、製造方法自体も要因となる。これらのポリマーの分解速度は、１〜２４か月である。
【００４３】
本発明において使用可能な材料の概要は、Ｐ．  Ａ．  Ｇｕｎａｔｉｌｌａｋｅ  ａｎｄ  Ｒ．  Ａｄｈｉｋａｒｉ：  “ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＰＯＬＹＭＥＲＳ  ＦＯＲ  ＴＩＳＳＵＥ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ”，  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  （２００３），  ５，  １−１６に記載されている。この新奇な装置の用途や、対応する組織に電極を侵入させる所望の速度によって、公知の材料を組み合わせ、相応する分解速度を得ることができる。このような背景の下、ＧｕｎａｔｉｌｌａｋｅおよびＡｄｈｉｋａｒｉによる前記文献の開示内容は、参照により本願に組み入れられる。
【００４４】
生物医学に応用される生体吸収性材料および生物分解性ポリエステル材料もまた、従来技術において広く記載されている。純粋なポリマーとは対照的に、生物分解性のポリエステル（ポリＬ−ラクチドおよびポリＤ，Ｌ−ラクチド）から作られたインプラントおよび炭酸塩を含む非晶質リン酸カルシウムまたは非晶質炭酸カルシウムからから作られたインプラントは、それぞれ分解時に酸性生成物を放出せず、生理的ｐＨ値を有するという長所を有するが、これは、生じた酸が無機充填剤によって中和されることによる。たとえば、Ｃ．  Ｓｃｈｉｌｌｅｒ：  “ＮＥＵＥ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＩＥＮ  ＩＭ  ＫＯＰＦ：  ＳＣＨＡＤＥＬＩＭＰＬＡＮＴＡＴ  ＬｏＳＴ  ＳＩＣＨ  ＶＯＮ  ＩＮＮＥＮ  ＨＥＲ  ＡＵＦ”  ｉｎ  ｗｗｗ．ｕｎｉ−ｐｒｏｔｏｋｏｌｌｅ．ｄｅ／ｎａｃｈｒｉｃｈｔｅｎ／  ｉｄ／２５５５５／を参照のこと。
【００４５】
さらに、たとえばマグネシウムやマグネシウム合金のような金属または合金でできた生体吸収性層もまた、非常に適している（ｗｗｗ．ｕｎｉｃｓ．ｕｎｉ−ｈａｎｎｏｖｅｒ．ｄｅ／ａｎａｌｙｔｉｋ／Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｂｉｏｒｅｓｏｒｂｉｅｒｂａｒｅ％  ２０Ｉｍｐｌａｎｔａｔｅ．ｐｄｆを参照のこと）。
【００４６】
これに関連して、独国特許出願公開第１００２８５２２号明細書には、単独では物理的に不安定なインプラントを埋め込み時に取り扱うことができるように、生物分解性材料で作られた物理的支持要素を備えた生物分解性神経電極が開示されている。
【００４７】
比較として、米国特許第６７９２３１５号明細書には、眼瞼に埋め込むことができ、埋め込み後に分解する生物分解性材料で作られた支持体上に配置された電極アレイが開示されている。この場合もまた、支持体によって電極アレイが安定し、埋め込み時の操作性が向上している。
【００４８】
しかし、独国特許出願公開第１００２８５２２号明細書および米国特許第６７９２３１５（Ｂ２）号明細書のいずれにおいても、生物分解性構造は電極を覆っておらず、物理的支持機能を果たしているに過ぎない。埋め込み時、これら公知の装置の電極は破損から保護されず、組織と直接接触する。
【００４９】
インプラント装置の針電極アレイ上で、生物分解性かつ／または生体吸収性の材料をいわば一時的保護層として使用することは、従来技術には記載されていない。
【００５０】
既に言及したように、この新奇な装置は、生体外でも様々な医学インプラントにおいても使用できるが、特に、入射光を電気的信号に変換する多数の画素セルを備え、該信号が電極を介して周囲の組織へ伝えられる能動型の網膜インプラントとして好ましく設計されている。
【００５１】
このような網膜インプラントは、たとえば、国際公開第２００５／０００３９５号パンフレットにより公知であり、その開示内容は引用により明示的に本願に組み入れられる。この網膜インプラントには、赤外光の照射または誘導伝送される高周波エネルギーによって電気エネルギーがワイヤレスで供給されており、この外部エネルギーにインプラントの制御に関する情報を含ませることが可能である。
【００５２】
しかしながら、ヒトに応用するための十分な質を備えたこの種のワイヤレス網膜インプラントは、現時点ではまだ入手できない。そのため、現在のところ、網膜上インプラントに加え網膜下インプラントも、必要な外部エネルギーがケーブルを介して供給されるものが提案されている。
【００５３】
印刷に先行して電子出版されたＧｅｋｅｌｅｒ   ｅｔ  ａｌ．：  “Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｔｒａ−ｏｃｕｌａｒ  ｐａｒｔｓ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｔｒｉａｌｓ：  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｉｇｓ”，  Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  （２８  Ａｐｒｉｌ  ２００６）において、眼内に埋め込まれたチップに対し、外部エネルギーと制御信号とがケーブルを介して供給される網膜下の網膜インプラントについて記載している。この出版の開示内容もまた引用により本願に組み入れられる。
【００５４】
Ｓａｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．による前記文献には、さらに、フィルム電極が網膜すなわち色素上皮と神経網膜との間に挿入される網膜下インプラントの方法が開示されている。この方法では、挿入時のインプラントの破損、および細胞層間へ押し込む物理的な力による網膜の損傷を避けるために、特別な注意が要求される。
【００５５】
本発明による網膜インプラントの構造を用いることにより、インプラント過程における上記の問題に遭遇することなく、突き出た針電極のアレイをインプラントに設けることが可能となる。インプラント後、保護層が分解することにより網膜の層が徐々に針の先端に近づき、吸収性材料が分解を続けるにつれて、針は細胞を傷つけることなくさらに組織に侵入する。
【００５６】
本発明のさらなる発展形態において、保護層が生物活性物質を包含し、該生物活性物質が保護層の分解時に放出されることが好ましい。
【００５７】
この方法は、保護層の分解と同時に、たとえば瘢痕の形成を防止したり抗炎症作用を有する活性物質を、周囲の組織へ放出したりできるという長所を有する。
【００５８】
この活性物質は、たとえば冒頭で言及した欧州特許出願公開第０３８８４８０号明細書で公知であるように、抗炎症性ステロイドであることが特に好ましい。使用するステロイドは、デキサメタゾンおよび／またはコーチゾンであることが好ましい。
【００５９】
一般に、電極は、多数の針電極が突き出たベース電極を含むことが好ましい。
【００６０】
この方法は、ベース電極単独の場合と比べて、刺激すべき標的細胞により近い位置での物理的結合が達成されるという長所を有する。さらに、ベース電極の針電極が細胞構造と同程度の大きさであることから、ベース電極表面が生体組織中の標的細胞および神経細胞に存在する樹状突起まで延長されるため、必要な刺激閾値は低くなる。
【００６１】
したがって、ベース電極はいわば３次元のナノ電極であり、そこに存在する多数の針電極（いわばベース電極のナノスケール部に相当する）は、近接する細胞層に可能な限り害を与えず、静かに入り込むことができる。
【００６２】
突き出た多数の針電極を備える平坦なベース電極から構成されるこのようなナノ電極構造は、他の状況において自体公知の方法で、たとえば電子ビーム描画装置を用いて適当なマスクを電子ビームで露光させた後にプラズマエッチングを行うか、直接ＦＩＢ（集束イオンビーム）装置でエッチングするか、または反応性蒸着によって製造することができる。
【００６３】
他方、スピンコーティング技術を用いて、基板表面に塗布した紫外線硬化ポリマーにおいてナノ電極構造を設計することも可能である。該ポリマーにナノスタンプを押しつけた後、該ポリマーを硬化させて最後に型（ナノスタンプ）から外す。このようにナノ印刷技術によって該ポリマーに形成されたナノ構造は、次いで反応性スパッタリングによって電極材料であるＴｉＮ、Ｉｒ、またはＩｒＯを塗布される。ステロイドを塗布した後、該構造に生物分解性材料を塗布することができる。
【００６４】
したがって、ナノスタンプは、たとえば電子ビーム描画によって一度だけ作ればよく、このナノスタンプを用いて、原則的には任意所望の数のナノ構造を製造することができる。
【００６５】
また一般に、電極は可撓性材料から作られることが好ましい。
【００６６】
この方法は、電極を覆う保護層をまず基体上に設けることによって、可撓性電極をインプラントまたは生体外で使用する装置に使用しても、これらの装置を取り扱う間に可撓性電極が破損する危険を伴わないという長所を有する。可撓性電極はさらに、保護層の分解時に、組織内の一定の構造に対して進路を譲ることによって害を与えない静かな侵入を可能にするという長所を有する。
【００６７】
材料の可撓性は、材料特性および材料の寸法によって達成できる。たとえば、針電極が特別に細ければ、たとえ金属で作られていたとしても、一定の可撓性を有するものとできる。
【００６８】
一般に、基体上に少なくとも１つの平坦電極が備えられることも好ましい。
【００６９】
この平坦電極を用いて、自体公知の方法で該装置を組織に対してアースすることができる。該針状電極と平坦電極とは、基体の異なる面に配置することができるが、両タイプの電極を基体の同じ面に配置してもよい。
【００７０】
最後に、針状電極および／または平坦電極を、基体の両面に備えることもまた可能である。
【００７１】
これらの方法はともに、該新奇な装置を組織の任意所望の位置に埋め込むことができ、刺激信号の伝達または興奮状態の測定が装置の片側または両側で行われ、また周囲の組織へのアースも適切に提供されるという長所を有する。
【００７２】
以上を考慮すると、本発明はさらに、基体上で提供され、周囲の組織と電気的または化学的信号をやり取りする役目を果たし、保護層に埋め込まれている電極アレイを保護する方法に関し、保護層は組織と接触した後、少なくとも電極アレイが組織と直接接触する程度まで所定の方法で分解する性質を有する。この方法は、上述した新奇な装置において好ましく実施される。
【００７３】
既に言及したように、この方法は、インプラントの使用前および使用中、特に埋め込み中の取り扱い時に、電極アレイが保護されるという長所を有する。保護層の分解は化学的、生物学的、または物理的プロセスによって引き起こすことができる。
【００７４】
最後に、本発明はまた、装置の基体上に設けられ、周囲の組織に対して電気的信号または化学的信号をやり取りする役割を果たしかつ保護層に覆われた電極アレイと該組織とを接触させる方法であって、保護層が組織と接触した後、電極アレイの先端が組織と接触して徐々に組織内へ侵入するよう制御された方法で保護層が分解することを特徴とする方法に関する。この方法は、上述した新奇な装置において好ましく実施される。
【００７５】
記述および添付の図面から、さらなる利点が明らかになるであろう。
【００７６】
上述した特徴および以下で説明する特徴が、個々に挙げた組合せに限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく他の組合せまたは単独で使用できることが理解されるであろう。
【００７７】
本発明の一実施形態を、以下の記述においてより詳細に説明し、図面に表すこととする。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】インプラント装置（ここでは網膜インプラント）の略図である（縮尺は正確ではない）。
【図２】図１の網膜インプラントが挿入されたヒト眼球の略図である（縮尺は正確ではない）。
【図３】図１の網膜インプラントの略図である。
【図４】図３の網膜インプラントを周囲の組織へ埋め込む様子を示す略図である。
【図５】生体外で電極アレイを組織と接触させる様子を示す略図である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
図１に、インプラント装置１０の形態をした該新奇な装置の一例を概略的に示す。図の寸法は縮尺に忠実ではない。装置１０はケーブル１１によって、電気エネルギーと制御信号とを装置１０に供給するための供給ユニット１２に接続されている。固定ラグ１４は、インプラント１０を埋め込むべき人の体にケーブル１１を取り付けるために、ケーブル１１上に配置される。
【００８０】
装置１０は、興奮性細胞を電気的に興奮させる任意所望のインプラントであってよい。ここでは、装置１０は能動型網膜インプラント１５であり、興奮性細胞に対して刺激信号を送り出すための刺激電極１７を配置した基体であるフィルム１６を有する。
【００８１】
図１の網膜インプラント１５は、ヒト眼球１８への埋め込みを目的として設計したものであり、図２はこれを非常に簡略化して示している。単純化するために、図では水晶体１９、およびインプラント１５が埋め込まれた網膜２１のみを示す。インプラント１５は、色素上皮と光受容体層との間に形成されたいわゆる網膜下スペースに導入されることが好ましい。光受容体層が変性または消失している場合、該網膜下スペースは、色素上皮と、双極細胞および水平細胞の層との間に形成される。網膜インプラント１５は、図１に示す電極１７によって網膜２１の細胞に刺激信号を送ることができるように配置される。
【００８２】
矢印２２で示され、その光路が２３に見られる可視光２２は、水晶体１９を介してインプラント１５に届き、そこで電気的信号に変換され、さらに刺激信号に変換される。
【００８３】
ケーブル１１が、眼球の外側を通って、固定ラグ１４によって鞏膜２４上に固定され、外部供給ユニット１２に接続していることが理解されるであろう。
【００８４】
さらに、供給ユニット１２は眼球外、たとえば患者の頭蓋骨、に固定されるが、その方法については示さない。供給ユニット１２を介して電力がインプラント１０に送り込まれ、同時にインプラントの作動モードに影響を及ぼす制御信号が、たとえば前述の国際公開第２００５／０００３９５号パンフレット（その内容は本願の内容に組み入れられる）に記載の方法で送信される。
【００８５】
図１および図２において、各寸法、特に網膜インプラント１５、固定ラグ、および外部供給ユニット１２の寸法が原寸に比例したものではなく、互いの比率も正確なものではないことにも言及しておくべきであろう。
【００８６】
図３は、図１の能動型網膜インプラント１５の構成を概略的に示すものである。まず、フィルム１６上に入力段２５があり、この入力段にはケーブル１１を介して外部からエネルギーが供給される。入力段２５はセンサーユニット２６に接続され、該センサーユニットはこの場合多数の画素セル２７を有し、該画素セルは入射可視光を電気的信号に変換するものであり、該電気的信号は各画素セルの隣に示した刺激電極１７によって網膜の神経細胞へと送り出される。
【００８７】
出力段２８は、画素セル２７により生成した有用信号を処理し、それに対応する刺激信号を生成する。該刺激信号はセンサーユニット２６すなわち刺激電極１７へと送り返される。
【００８８】
これに関連して、図３が網膜インプラント１５の論理設計を再現する単なる概略図であることに言及しておくべきであろう。個々の構成要素の実際の幾何学的配置に関しては、たとえば、各画素セル２７がその極めて近傍に出力段を有する場合がある。
【００８９】
電極１７は針電極２９として設計することができ、たとえば図４の上図に示すように、基体３２上の個々のアレイ３１内に配置することができる。針電極２９としては、たとえば、直径１０μｍ、基体３２からの高さが７０μｍ、上に向かって先細になったものが挙げられる。
【００９０】
この場合、電極１７は、所定の分解速度を有する生物分解性かつ／または生体吸収性の材料から作られた保護層３３に覆われている。保護層３３には生物活性物質が包埋され、保護層３３の分解時に放出される。
【００９１】
該生物活性物質は抗炎症作用を有し、さらに細胞増殖を促進または抑制する。多くの場合、保護層３３には、コーチゾンおよび／またはデキサメタゾン等のステロイドが埋め込まれる。
【００９２】
基体３２は、組織３４に埋め込む目的で、切開部３５に挿入される。
【００９３】
図４の中図に示すように、基体３２は支持体３６上に保持されているが、網膜インプラント１５は該支持体によって切開部３５に挿入される。
【００９４】
切開部３５がインプラント１５を圧迫し、その結果保護層３３は組織３４と接触し、徐々に分解する。図４の下図に示すように、保護層３３が分解するにつれて、針電極２９は徐々に組織３４内へ侵入し、最終的には完全に組織３４に入り込む。
【００９５】
インプラント１５が組織３４に挿入される間、電極１７は保護層３３に保護されており、また、組織３４の構造がこの挿入の間に損傷を受けることはない。
【００９６】
図５は、生体外に置かれた組織３４に針電極２９が侵入する様子を概略的に示すものである。ここでも、網膜インプラント１５を、たとえば生体外での試験に使用することができる。
【００９７】
インプラント１５の概略側面図を図５の最上部に示すが、電極１７のアレイ３１において、各電極１７がそれぞれベース電極３７を含み、該ベース電極から複数の針電極２９が突き出ていることが分かる。このように、画素セルの信号を網膜に送る電極１７はそれぞれ、組織３４に対して物理的かつ電気的に良好な結合を得られるよう、複数の針電極２９を備えている。
【００９８】
該インプラントの概略を描いた図５に、さらに平坦電極３８を示すが、自体公知であるように、これはインプラント１５の組織３４に対するアースの役割を果たす。
【００９９】
明細書の導入部で既に詳細に述べたように、ベース電極３７および突き出た針電極２９を有する図５の電極アレイ３１は、電子ビーム描画の後にプラズマエッチングを行うか、またはナノインプリント技術によって製造される。ナノインプリント技術は、ナノ構造を紫外線硬化ポリマーに取り込み、次いで電極材料であるＴｉＮ、Ｉｒ、またはＩｒＯを反応性スパッタリングによって該ナノ構造に塗布する技術である。次いで、ステロイドを塗布し、これに生物分解性保護層３３をさらに塗布する。
【０１００】
網膜インプラントは、たとえば自体の重量または外部から加えた力（すなわち図５では上からの力）によって組織に押し付けられ、これによって保護層３３が分解すると、針電極２９は徐々に組織３４に侵入する。
【０１０１】
組織３４との接触のみによって保護層３３の分解を起こすことができるが、化学的、生物学的、または物理的プロセスによって分解を引き起こすことも可能である。
【図１】
2010505563.tif 000003
【図２】
2010505563.tif 000004
【図３】
2010505563.tif 000005
【図４】
2010505563.tif 000006
【図５】
2010505563.tif 000007
【国際調査報告】
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2010505563.tif 000009
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