(57)【要約】  本発明は診断用イメージングのための放射性ラベルされた置換ベンゼン化合物に関する。本発明は、そのような化合物の調製方法、特に18F−ラベリングのための前駆体として作用する新規化合物の調製、及びこのようにして18F−ラベルされた化合物の診断イメージングのためへの使用を提供する。式（A）（式中、-Y1, -Y2, -Y3, -Y4及び-Y5の１つは-A-B-D-P（ここで-A-B-D-は結合又はスペーサーであり、Pはペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子である）である。KはLG-O又はW（式中、LG−は、式（B）（TはH又はCl であり、QはCH又はNであり、Kは不在であるか、又はC＝Oである）である）を含んで成る群から選択される。Wは弗素の放射性又は非放射性同位体、より好ましくは18Fである。
2010520229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般化学式A：
【化１】
2010520229.tif 000046
［式中、
-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の１つは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO2、-NR4COCF3、- NR4SO2CF3、-N(CF3)2、-NHCSNHR4、-N(SO2R5) 2、 -N(O)=NCONH2、-NR4CN、- NHCSR5、-N≡C、-N=C(CF3)2、-N=NCF3、-N=NCN、-NR4COR4、-NR4COOR5、- OSO2CF3 、-OSO2C6H5、-OCOR5、-ONO2、-OSO2R5、-0-C=CH2、-OCF2CF3、- OCOCF3、-OCN、-OCF3、-C≡N、-C(NO2)3、-COOR4、-CONR4R5、-C(S)NH2、-CH=NOR4、-CH2SO2R4、-COCF3、-CF3、-CF2CI-CBr3、-CCIF2、-CCl3、-CF2CF3、- C≡CR4、-CH=NSO2CF3、-CH2CF3、-COR5、-CH=NOR5、-CH2CONH2、-CSNHR5、-CH=NNHCSNH2、-CH=NNHCONHNH2、-C≡C-CF3、-CF=CFCF3、-CF2-CF2- CF3、-CR4(CN) 2、-COCF2CF2CF3、-C(CF3)3、-C(CN)3、-CR4=C(CN)2、-1-ピリル、- C(CN)=C(CN)2、-C-ピリジル、-COC6H5、-COOC6H5、-SOCF3、-SO2CF3、-SCF3、-SO2CN、-SCOCF3、-SOR5、-S(OR5)、-SC≡CR4、-SO2R5、-SSO2R5、-SR5、-SSR4、-SO2CF2CF3、-SCF2CF3、-S(CF3)=NSO2CF3、-SO2C6H5、-SO2N(R5)2、 - SO2C(CF3)3、-SC(CF3)3、-SO(CF3)=NSO2CF3、-S(O)(=NH)CF3、-S(O)(=NH)R5、- S-C=CH2、-SCOR5、-SOC6H5、-P(O)C3F7、-PO(OR5)2、-PO(N(R5)2)2、- P(N(R5)2)2、-P(O)R52及び-PO(OR5)2、及び電子−吸引基を含んで成る群から選択される第１置換基（-G）であり、ここで、それぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ；
-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の少なくとも１つは、-H、- CN、-ハロゲン、-CF3、-NO2、-COR5 及び-SO2R5を含んで成る群からお互い独立して選択される追加の置換基（-Q）であり、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ、
ここでR4は、水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキルであり、
R5は、水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキルであり、
ここで-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の追加の１つは、-A-B-D-Pであり、
ここで-A-B-D-は、結合又はスペーサーであり、
Pは、標的化剤であり、そして
Kは、LG-O又はWであり、
ここでLGは、求核芳香族置換反応による置換のために適切な脱離基であり、そして
Wは、弗素同位体（F）である］
で表される化合物、及びその有機又は無機酸のいずれかの医薬的に許容できる塩、その水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項２】
Wが、弗素の放射性又は非放射性同位体、より好ましくは18Fである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
LG-が、下記式：
【化２】
2010520229.tif 000047
［式中、Tは、H又はClであり、
Qは、CH又はNであり、
Kは、不在であるか、又はC=Oである］
で表される基から選択される請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
LG-が、下記式：
【化３】
2010520229.tif 000048
で表される基から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記第１置換基（-G）が、-H、 -F、 -Cl、 -Br、 -NO2、 -OSO2R5、 -OCF3、 -C≡N、 -COOR4、 -CONR4R5、 -COCF3、 -CF2CF3、 -COR5、 -CF3、 -C≡CF3、 -CF2-CF2-CF3、 -COC6H5、 -SO2CF3、 -SCOCF3、 -SO2R5、 -SO2CF2CF3、-SO2C6H5、 -SO2N(R5)2及び-PO(OR5)2を含んで成る群から選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
前記追加の置換基（-Q）は、-H、-CN、-F、-Cl、-Br及び-NO2を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
前記第１置換基及び前記追加の置換基のいずれかが、-H、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-COCH3 及び-SO2CH3を含んで成る群からお互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
前記第１置換基及び前記追加の置換基のいずれかが、-H、-CN及び-Clを含んで成る群からお互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Y1及びY5の１つが、CN及びClを含んで成る群から選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C4アルキルであり、R5が水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C4アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
-A-が、結合、-CO-、-SO2-、-(CH2)d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH2]m-E-[CH2]n-CO-、 -[CH2]m-E-[CH2]n-SO2-、-C(=O)-O-、-NR10-、-O-、-(S)p-、- C(=O)NR12-、-NR12-、-C(=S)NR12-、 -C(=S)O-、C1-C6シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換されていない及び置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、-SO2NR13-、-NR13SO2-、- NR13C(=O)O-、-NR13C(=O)NR12-、-NH-NH- 及び-NH-O-を含んで成る群から選択され、ここでｄは１〜６の整数であり、m及びnは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-E-が結合、-S-、-O-又は-NR9-であり、ここでR9はH、 C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルであり、pは１〜３のいずれかの整数であり、R10及びR12は独立して、H、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルであり、そしてR13はH、置換された又は置換されていない、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、さらに
-B-は、-NH-又は-NR’-であり、ここでR’は枝分れ鎖、環状又は直鎖のC1-C6アルキル基であり、そして
-D-は、-(CH2)p-CO-（ここでｐは１〜10の整数である）、又は-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-（ここでｑは１〜５の整数である）であり、又は
-B-D-は一緒に、結合、１つのアミノ酸残基、２〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列、又は非アミノ酸基である、請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
-A-が、-CO-, -SO2-及び-C≡C-CO-を含んで成る群から選択される、請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
-A-が、-CO-及び-SO2-を含んで成る群から選択される、請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
B-Dが、天然もしくは非天然のアミノ酸配列又は非アミノ酸基である、請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
B-Dが、Arg-Ser、Arg- AVa、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-アルキルシステイン、システイン酸、チオアルキルシステイン（S-S-アルキル）、又は下記式：
【化４】
2010520229.tif 000049
［式中、k及びlは独立して、０〜４の範囲である］
で表される基である請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
B-Dが、NH-(CH2)p-CO-（ここで、ｐは１〜10の整数である）、-NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-（ここで、ｑは１〜５の整数である）、-NH-シクロアルキル-CO-(ここで、シクロアルキルは、C5-C8シクロアルキルから選択される)、又は-NH-ヘテロシクロアルキル-(CH2)v-CO-（ここで、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含むC5-C8へテロシクロアルキルから選択され、そしてｖは１〜４の整数である）である、請求項14〜15のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Pが、ペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子である、請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Pが、４〜100個のアミノ酸を含んで成るペプチドである請求項１〜17のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Pが、ボンベシン、ソマトスタチン受容体特異的ペプチド、ソマトスタチン、それらの誘導体及び関連するペプチド、神経ペプチドY、神経ペプチドY1、それらの誘導体及び関連するペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、それらの誘導体及び関連するペプチド、上皮細胞成長因子（種々の起源のEGF）、インスリン成長因子（IGF）及びIGF-1、インテグリン（α3β1、αvβ3、αvβ5、αIIb3）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、形質転換成長因子、特にTGF−α、アンギオテンシン、コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（CCK）及びそれらの類似体、ニューロテンシン及びそれらの類似体、サイロトロピン放出ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）及びそれらの関連するペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックスメタロプロテイナーゼのための基質及びインヒビター、プロラクチン及びそれらの類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン(IL-1 , IL-2, IL-4 又はIL-6)、インターフェロン、バソアクチブ・インテスティナルペプチド(VIP)及びそれらの関連するペプチド、を含んで成る群から選択される請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Pが、ボンベシン、ソマトスタチン、神経ペプチドY1及びそれらの類似体を含んで成る群から選択される、請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Pが、下記式III ：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (タイプA) III
［式中、T1 = T2 =H又はT1 = H、T2 = OH 又は T1 = CH3, T2 = OH
AA1 = Gln, Asn, Phe(4-CO-NH2)
AA2 = Trp, D-Trp
AA3 = Ala, Ser, Val
AA4 = Val, Ser, Thr 
AA5 = Gly, (N-Me)Gly
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Sta, スタチン類似体及び異性体, 4-Am, 5-MeHpA, 4-Am,5-
MeHxA, γ-置換されたアミノ酸
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, イソ-Bu- Gly］で表される配列、又は下記式IV：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (タイプB) IV
［式中、T1 = T2 =H 又は T1 = H、T2 = OH 又は T1 = CH3, T2 = OH 
AA1 = Gln, Asn又はPhe(4-CO-NH2)
AA2 = Trp, D-Trp 
AA3 = Ala, Ser, Val
AA4 = Val, Ser,Thr
AA5＝βAla, 下記に示されるようなβ2−及びβ3−アミノ酸：
【化５】
2010520229.tif 000050
ここで、SCはタンパク質形成アミノ酸及びその相同体に見出される側鎖を表し、
AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me) 
AA7 = Phe, Tha, Nal, 
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, イソ-Bu- Gly］
で表される配列を有するボンベシン類似体を含んで成る群から選択される、請求項１〜20のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Pが、-NR7-ペプチド、-(CH2)n-ペプチド、-O-(CH2)n-ペプチド又は-S-(CH2)n-ペプチド、NR7-小分子、-(CH2)n-小分子、-O-(CH2)n-小分子又は-S-(CH2)n-小分子、NR7-オリゴヌクレオチド、-(CH2)n-オリゴヌクレオチド、-O-(CH2)n-オリゴヌクレオチド又は-S-(CH2)n-オリゴヌクレオチド（ここでnは１〜６の整数である）、である請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
R7が、水素、又は枝分けなくもしくは枝分れ鎖のC1-C6-アルキルである、請求項１〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R7が、水素又はメチルである、請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Pが、200〜800の分子質量を有する小分子である、請求項１〜24のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Pが、オリゴヌクレオチドである請求項１〜25のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
下記群：
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシンアミド,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシンアミド, 
・  3-シアノ-4-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)- フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)-ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシンアミド,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル- 1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2, 
・  4-(ベンゾトリアゾール-1 -イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2,
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  3-シアノ-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  3-シアノ-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  3-クロロ-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1 -イルオキシ)-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  3-クロロ-4-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
下記式：
【化６】
2010520229.tif 000051
で表される３-シアノ-４-（２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルオキシ）-N-（チミジニル-プロピル）-ベンズアミド；又は
下記式：
【化７】
2010520229.tif 000052
で表される３-シアノ-４-（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ）-N-（チミジニル-プロピル）-ベンズアミドから選択される請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
下記群：
・  A-a-1 : 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2, 
・  A-a-2:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-3: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-4: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-5: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
・  A-a-6: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, 
・  A-a-7: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2,
・  A-a-8: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  A-a-9: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
・  A-a-10:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  A-a-11:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-12: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  A-a-13:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  A-a-14: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  A-a-15: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-16:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  A-a-17:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, 
・  A-a-18:4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH2,
・  A-a-19:4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-20:4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  A-a-21 : 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2 ,
・  A-a-22: 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  IIB-a-23:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  IIB-a-24: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-25: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-26: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2,
・  IIB-a-27: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2, 
・  IIB-a-28:3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2, 
・  IIB-a-29:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-30: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2, 
・  IIB-a-31:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-32: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  IIB-a-33: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4- Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2,
・  IIB-a-34:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2,
・  IIB-a-35: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2, 
・  IIB-a-36: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta- tbuAla-NH2,
・  IIB-a-37:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2, 
・  IIB-a-38: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
・  IIB-a-39: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-40:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  IIB-a-41:3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-42:3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2,
・  IIB-a-43:3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2,
・  IIB-a-44: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  IIB-a-45: 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  IIB-a-46: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  IIB-a-47: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  IIB-a-48: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  IIB-a-49:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  IIB-a-49:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイルAva-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  IIB-a-50: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  IIB-a-51: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- AHMHxA -Leu-NH2,
・  IIB-a-52: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis- Tha-Cpa-NH2, 
・  IIB-a-53: 3,4-[18] -ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2,
・  IIB-a-54: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis- Phe-Leu-NH2,
・  IIB-a-55: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -DHis-Phe- Leu-NH2,
・  IIB-a-56: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhLeu- Leu-NH2,
・  IIB-a-57 :3, 4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhIle- Leu-NH2, 
・  IIB-a-58 :3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhLeu- tbuGly-NH2,
・  IIB-a-59: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)- Phe-Tha-NH2,
・  IIB-a-60: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)- Phe-Nle-NH2,
・  IIB-a-61: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis- Phe-tbuGly-NH2,
・  IIB-a-62: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis- Tha-tbuGly-NH2, 
・  IIB-a-63:3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2, 
・  IIB-a-64: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)- Phe-Cpa-NH2,
・  IIB-a-65: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla -His- Phe-Leu-NH2, 
・  IIB-a-66: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-NMePhe-Leu-NH2,
・  IIB-a-67: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe- Leu-NH2,
・  IIB-a-68: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe- Leu-NH2,
・  IIB-a-69: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe- Leu-NH2,
・  IIB-a-70: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-DPhe- Leu-NH2, 
・  IIB-a-71: 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhIle- tbuGly-NH2,
・  IIB-a-72: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  IIB-a-73: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2,
・  IIB-a-74: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2,
・  IIB-a-75: 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2, 
・  4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペリジル-4-カルボニル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペラジン-1 -イル-アセチル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-トランス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2,
・  B-a-1:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2,
・  B-a-2: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)- Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-3: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-4: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-5: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-6: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
・  B-a-7: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2,
・  B-a-8:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-9: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-10:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-11:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-12: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-13: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-14: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  B-a-15:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-16:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-17: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-18:4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-19: 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-20: 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-1 ,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-21 : 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-22:4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  B-a-23:4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  B-a-24: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル -Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-25: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
・  B-a-26: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2,
・  B-a-27:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2, 
・  B-a-28:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2,
・  B-a-29: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
・  B-a-30: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2,
・  B-a-31 : 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
・  B-a-32: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  B-a-33:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2,
・  B-a-34: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHxA-Cpa-NH2,
・  B-a-35: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2,
・  B-a-36: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2,
・  B-a-37: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, 
・  B-a-38:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-39: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-40: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-41:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-42: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2,
・  B-a-43: 3,4-[19]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2,
・  B-a-44: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  B-a-45: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
・  B-a-46:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-47: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
・  B-a-48:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-49: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2,
・  B-a-49: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 
・  B-a-50: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
・  B-a-51 : 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA -Leu-NH2,
・  B-a-52: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis-Tha- Cpa-NH2,
・  B-a-53: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis-Phe- Cpa-NH2,
・  B-a-54: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis-Phe- Leu-NH2, 
・  B-a-55: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -DHis-Phe-Leu-NH2, 
・  B-a-56: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhLeu-Leu- NH2,
・  B-a-57: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu- NH2, 
・  B-a-58: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu- tbuGly-NH2,
・  B-a-59:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe- Tha-NH2,
・  B-a-60: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe- Nle-NH2,
・  B-a-61 : 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe- tbuGly-NH2,
・  B-a-62: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2, 
・  B-a-63: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)-Tha- tbuGly-NH2,
・  B-a-64: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)-Phe- Cpa-NH2,
・  B-a-65: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla -His-Phe- Leu-NH2,
・  B-a-66: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-NMePhe- Leu-NH2,
・  B-a-67: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla -His-Phe-Leu- NH2, 
・  B-a-68:3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2,
・  B-a-69: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla -His-Phe-Leu- NH2,
・  B-a-70: 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-DPhe-Leu- NH2,
・  B-a-71 : 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle- tbuGly-NH2,
・  B-a-72: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2, 
・  B-a-73: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2, 
・  B-a-74: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2,
・  B-a-75: 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2、
を含んで成る請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
下記群：
・  IIA-a-76: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr],
・  IIA-a-77: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-Lys],
・  IIB-a-76: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr],
・  IIB-a-77: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-Lys],
・  IIA-a-78:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2,
・  IIA-a-79: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava- DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys- Arg-Tyr-NH2,
・  IIA-a-78:4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2,
・  IIA-a-79: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava- DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys- Arg-Tyr-NH2,
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペリジル-4-カルボニル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペラジン-1 -イル-アセチル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-トランス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2, 
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシン アミド [19F],
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシン アミド [18F],
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシン アミド [19F],
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシン アミド [18F],
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)- ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド [19F], 
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ- 3(S)-ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド [18F],
・  3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[19F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-[19F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-フルオロ[F-18]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド,
・  3-シアノ-4-フルオロ[F-19]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド,
【化８】
2010520229.tif 000053
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド, 
3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド;
【化９】
2010520229.tif 000054
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド,   3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド; 
【化１０】
2010520229.tif 000055
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド, 
3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド;
【化１１】
2010520229.tif 000056
3-シアノ-4-[19F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド, 
3-シアノ-4-[18F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド;
【化１２】
2010520229.tif 000057
（ここでF は18F 又は19Fである） , 
3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド, 
3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド;
【化１３】
2010520229.tif 000058
（ここでF は18F 又は19Fである）,
3-シアノ-4-フルオロ[F-18]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド;
3-シアノ-4-フルオロ[F-19]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド; 
3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2,
4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 
3-CF3,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2, 
3-CN,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
3-CN,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2, （ここでF は18F 又は19Fである）、
を含んで成る請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Pが、下記配列：
配列番号 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2
配列番号 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa- NH2 
配列番号 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH2 
配列番号 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA -Leu- NH2 
配列番号 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa- NH2
配列番号 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2
配列番号 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu- NH2 
配列番号 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu- NH2 
配列番号 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly- NH2 
配列番号 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha- NH2
配列番号 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 
配列番号 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 
配列番号 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2
配列番号 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu- NH2 
配列番号 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2
配列番号 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu- NH2 
配列番号 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly- NH2 
配列番号 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 
配列番号 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla- NH2 
配列番号 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu- NH2 
配列番号 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ-5- メチルヘプタン酸-Leu- NH2
配列番号 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ- 5-メチルヘプタン酸-Cpa- NH2、
を含んで成る群から選択される請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜30のいずれか１項記載の一般化学式II（式中、K＝W）を有する化合物の調製方法であって、一般化学式A（式中、K＝LG-O）を有する化合物を、弗素同位体によりラベリングする方法。
【請求項３２】
請求項１〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O）を有する化合物を、弗素同位体によりカップリングし、一般化学式II（式中、K＝W）を有する化合物、又はその医学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物を形成する段階を含んで成る請求項31記載の方法。
【請求項３３】
Wが、弗素同位体、及びより好ましくは18Fである請求項31及び32記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含んで成る組成物。
【請求項３５】
疾病のイメージング方法であって、検出できる量の請求項１〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝W）を有するラベルされた化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを、患者中に導入することを含んで成る方法。
【請求項３６】
Wが18Fである請求項35記載の方法。
【請求項３７】
予定された量の請求項１〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを含む密封されたバイアルを含んで成るキット。
【請求項３８】
薬剤としての使用のための請求項1〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項３９】
診断用イメージング剤としての使用のための請求項1〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝W）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項４０】
陽電子放射断層撮影（PET）のためのイメージング剤としての使用のための請求項1〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝W）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項４１】
Wが、弗素同位体、及びより好ましくは18Fである請求項38〜40のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
薬剤の製造のためへの請求項1〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの使用。
【請求項４３】
診断用イメージング剤の製造のためへの請求項1〜30のいずれか１項記載の一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの使用。
【請求項４４】
イメージング剤を用いて標的部位での組織をイメージングするための診断用イメージング剤の製造のためへの請求項43記載の使用。
【請求項４５】
前記イメージング剤が、陽電子放射断層撮影（PET）イメージング剤である請求項44記載の使用。
【請求項４６】
下記一般化学式V：
【化１４】
2010520229.tif 000059
［式中、N+(R1)(R2)(R3)、X-、-G及び-Qは、一般化学式Aを有する化合物について上記に示されるのと同じ意味を有し、そしてR6は、-S(O)2-N(H)-CH2-C(O)OH、-S(O)2- N(Me)-CH2-C(O)OH 及びC(O)OHを含んで成る群から選択される］
で表される化合物。
【請求項４７】
式Vの化合物と、標的化剤とを反応せしめることにより、式A（式中、K＝LG-O）の化合物を調製するための方法。
【請求項４８】
前記式A（式中、K＝LG-O）の化合物及び前記標的化剤が任意には、縮合剤と反応される請求項47記載の方法。
【請求項４９】
下記配列：
配列番号 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2
配列番号 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa- NH2 
配列番号 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH2 
配列番号 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA -Leu- NH2 
配列番号 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa- NH2
配列番号 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2
配列番号 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu- NH2 
配列番号 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu- NH2 
配列番号 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly- NH2 
配列番号 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha- NH2
配列番号 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 
配列番号 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 
配列番号 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2
配列番号 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu- NH2 
配列番号 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2
配列番号 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu- NH2 
配列番号 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly- NH2 
配列番号 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 
配列番号 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla- NH2 
配列番号 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu- NH2 
配列番号 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ-5- メチルヘプタン酸-Leu- NH2
配列番号 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ- 5-メチルヘプタン酸-Cpa- NH2から選択されるペプチド配列。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン−ラベルされた、より特定には18F−ラベルされた、生物学的活性化合物を入手できる新規置換ベンゼン化合物及びそれぞれのハロゲン−ラベルされた、より特定には18F−ラベルされた化合物、そのようなハロゲンラベルされた、より特定には18F−レベルされた化合物の調製方法、そのような化合物を含んで成る組成物及び診断用イメージングのためへのそれらの使用、予定される量のそのような新規置換ベンゼン化合物を含む密封されたバイアルを含んで成るキット、及び薬剤として、診断用イメージング剤として、及び最も特定には陽電子放射断層撮影（PET）のためにイメージング剤としての使用のためのそのような化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数年にわたって、陽電子放射断層撮影（PET）を用いてのインビボ走査が高められて来た。PETは、医学的及び研究手段である。それは、腫瘍の医学的イメージング及び転移についての調査のために、及び一定の拡散脳疾患、例えば種々のタイプの痴呆を引起すそれらの疾患の臨床学的診断のために、臨床学的腫瘍学において非常に使用される。生体分子に安定して結合される放射性核種から成る放射性トレーサーが、障害のインビボイメージングのために使用される。
【０００３】
診断剤としての使用のための効果的放射線医薬トレーサーの企画においては、薬物は適切なインビボ標的化及び薬物動力学性質を有することが必要である。Fritzbergなど., J. Nucl. Med., 1992, 33:394はさらに、放射性核種化学及び関連する連鎖が生体分子キャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントの結合ラベリング化学変性を最適化する必要性を強調することを言及している。従って、放射性核種のタイプ、生体分子のタイプ及びそれらのお互い連結するために使用される方法が、放射性トレーサー性質に対して決定的な効果を有する。
【０００４】
ペプチドは、多くの生理学的工程における決定的役割りを演じ、例えば神経伝達物質、ホルモン及び抗生物質として作用する生体分子である。調査は、神経科学、免疫学、薬理学、及び細胞生理学のような分野においてのそれらの重要性を示している。いくつかのペプチドは、化学的メッセンジャーとして作用する。それらは、標的細胞表面上の受容体に結合し、そしてリガンドの生物学的効果が標的組織に伝達される。従って、リガンドの特異的受容体結合性質は、放射性核種によるリガンドのラベリングにより開発され得る。理論的に、受容体に対するリガンドの高い親和性は、受容体発現組織における放射性ラベルされ得、そしてその条件下で、ラベリングが生じることは、まだ調査下にある。リガンドペプチドの受容体特異性は、化学反応の間、変更され得る。従って、最適なペプチド構造体が、走査されるべきである。
【０００５】
腫瘍は、ペプチドが特異的に結合される種々の受容体型を過剰発現する。Boerman など., Seminar in Nuclear Medicine, July, 2000, 30,(3); 195-208は、腫瘍に包含される受容体に結合するペプチド、すなわちソマトスタチン、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（VIP）、ガストリン放出ペプチド（GRP）受容体に結合するボンベシン、ガストリン、コレシストキニン（CCD）及びカルシトニンの不完全な列挙を提供する。
【０００６】
PET走査に使用される放射性核種は典型的には、短い半減期を有する同位体、例えば11C (約20分)、13N (約10分)、15O (約2分)、68Ga (約68分)又は18F (約110分)である。それらの短い半減期のために、放射性核種は、PETスキャナーから、供給時間において、それほど離れていないサイクロ（登録商標）トロンにおいて生成されるべきである。それらの放射性核種は、放射性核種を標的化された部位、例えば腫瘍に運ぶ機能を有する生物学的活性化合物又は生体分子中に組込まれる。
【０００７】
生体分子への放射性核種の結合は、放射性核種と生体分子との間のリンカーの存在又は不在に起因する種々の方法により行われる。従って種々のリンカーが知られている。CJ. Smith など., "Radiochemical investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells." Nucl. Med. Bio., 2003, 30(2): 101 -9は、リンカーがDOTA−X（ここでXは炭素鎖である）である、放射性ラベルされたボンベシンを開示する。しかしながら、放射性ラベルされた177La（半減期、6.5日）は、天然のボンベシンの生物学的半減期に調和せず、これが177Lu-DOTA-X-ボンベシンを、腫瘍をイメージングするための適切でない放射性トレーサーにする。
【０００８】
E.Garcia Garayoa など., "Chemical and biological characterization of new Re(CO)3/［99mTc］(CO)3 bombesin analogues." Nucl. Med. Biol., 2007:17-28は、放射性核種［99mTc］とボンベシンとの間のスペーサーを開示し、ここで前記スペーサーは、-β-Ala-β-Ala-及び３，６-ジオキサ-８-アミノオクタン酸である。E. Garcia Garayoaなどは、異なったスペーサーが安定性又は受容体親和性に対して有意な効果を有さなかったことを結論づけている。
【０００９】
上記に列挙されたリンカーは、特定タイプの放射性核種のために特異的に企画され、そして放射性結合方法のタイプ及び化学的条件を決定する。
つい最近、ペプチドが、PET適用のために54Cu、86Y及び68Gaのラベリングのための大環状キレート化剤に接合された。しかしながら、そのような放射性核種は、インビボ異化作用と相互作用し、所望しない生理学的効果及びキレート結合をもたらす。
【００１０】
18F−ラベルされた化合物は、それらの利用能力及び生体分子をラベリングするための方法の開発のために重要である。18Fによりラベルされたいくつかの化合物は、高品質の像を生成することが示されている。さらに、18Fのより長い寿命は、より長い像時間を可能にし、そして複数患者のための放射性トレーサーバッチの調製及び他の施設へのトレーサーの供給を可能にし、臨床研究者に前記技法をより広い入手可能性にする。さらに、PETカメラ開発及び多くのPETセンターにおける計測の利用性が高まっていることが観察されている。従って、18Fによりラベルされた新規トレーサーを開発することが重要になって来ている。
【００１１】
求核性芳香族18F−弗素化反応は、疾病、例えば固形腫瘍を標的化し、そして可視化するインビボイメージング剤として使用される18F−ラベルされた放射性医薬のために非常に重要なものである。
【００１２】
18F-ラベルされたペプチドを得るために異なった前駆体又は出発材料を用いる、放射性弗素化の種々の方法が公開されている。小サイズのペプチドのために、高い標的物：バックグラウンド比及び急速な血液クリアランスがしばしば、放射性ラベルされたペプチドにより達成され得る。従って、短い生存性の陽電子放射断層撮影（PET）同位体は、ペプチドをラベルするための有能な候補体である。多くの陽電子放射核の中で、弗素−18は、その好ましい物理的及び核特性により、生活性ペプチドをラベルするための最良の候補体であると思われる。18Fによるペプチドのラベリングの主要欠点は、18Fラベリング剤の労力がかかり且つ時間のかかる調製である。
【００１３】
ペプチド、及びその一次構造に関連するいくつかの官能基の複雑な性質のために、18F−ラベルされたペプチドは、直接的な弗素化により調製されない。従って、18R−ラベルされたペプチドの調製に関係する困難性が、下記に示されるように補欠分子族の使用により軽減された。いくつかのそのような補欠分子族、例えばN−スクシンイミジル−４−［18F］フルオロベンゾエーと、ｍ−マレイミド−N−（ｐ−［18F］フルオロベンジル）−ベンズアミド、N−（ｐ−［18F］フルオロフェニル）マレイミド及び４−［18F］フルオロフェナシルブロミドが、文献において提案されている。18Fによるペプチド及びタンパク質のラベリングのために今日使用されるほとんどすべての方法は、弗素ラベルされたシントンの活性エステルを使用する。
【００１４】
【化１】
2010520229.tif 000003
【００１５】
○＝脂肪族、芳香族又は複素芳香族、脂環式炭化水素；18F−○−RM＝補欠分子族；RM＝反応成分；LG＝18Fにより置換され得る脱離基；X＝RMとの反応のための官能基。
Okarvi など., "Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals." Eur. J. Nucl. Med., July 2001 , 28(7):929-38は、PETに使用される18F−ラベルされた生物学的活性ペプチドにおける最近の開発の再考を提供する。
【００１６】
Xianzhong Zhang など., "18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J. Nucl. Med., 2006, 47(3):492-501は、上記に詳細される２段階方法を言及する。[Lys3]Bombesin ([Lys3]BBN)及びアミノカプロン酸-ボンベシン(7-14) (Aca-BBN(7-14))は、わずかに塩基性条件（pH8.5）下で、N−スクシンイミジル−４−18F−フルオロベンゾエーと（18F−SFB）により、それぞれLys3アミノ基及びAcaアミノ基をカップリングすることにより、18Fによりラベルされた。不運なことには、その得られる18F−FB−［Lys 3］BBNは、比較的代謝的に不安であり、従って、腫瘍の信頼できるイメージングのためには18F−FB−［Lys 3］BBNの使用の程度を低めるべきである。
【００１７】
Thorsten Poethko など., “Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labeled RGD and octreotide analogs.” J. Nucl. Med., May 2004, 45(5):892-902は、RGD及びオクトレオチド類似体をラベリングするための２段階方法を言及する。前記方法は、18F−ラベルされたアルデヒド又はケトンの放射性合成、及びアミノオキシ官能価されたペプチドへの18F−ラベルされたアルデヒド又はケトンの化学選択的連結の段階を開示する。
【００１８】
Thorsten Poethko など., "First 18F-labeled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography." Clin. Cancer Res., June 2004, 1, 70( 11): 3593-606は、臨床学的に通常のソマトスタチン−受容体（sst）イメージングのために適切な最適化された薬物動力学を有する、18F−ラベルされた、炭水化物化されたTyr(3)-オクトレオデート（TOCA）類似体の合成のための２段階方法に適用する。
【００１９】
WO 2003/080544 A1号及びWO 2004/080492 A1号は、上記に示される２段階方法を用いての診断イメージングのための生活性ペプチドの放射性弗素化を言及する。
いずれかの癌の好結果を生む処理における最も決定的観点は、初期検出である。同様に、腫瘍及び転移を正しく診断することは決定的である。
【００２０】
PETを用いての受容体−発現組織の定量的インビボ受容体イメージング及び受容体状態の定量化のためへの18F−ラベルされたペプチドの通常の適用は、18F−ラベルされたペプチドの通常の大規模合成のための適切な放射性弗素化方法の欠乏により制限される。ペプチドによる受容体親和性の損失なしに、急速に実施され得、そして陽性イメージング（低められたバックグラウンドを有する）を導くことができる放射性弗素化方法（放射性トレーサーが安定し、そして増強されたクリアランス性質を示す）についての明白な必要性が存在する。
【００２１】
放射性医薬自体として、又は小分子及び大分子の18F−ラベリングのための置換基として作用する置換された[18F]−フルオロベンゼン誘導体へのモノ−（主にパラ−）置換されたフェニル−トリメチルアンモニウム誘導体の転換は、文献に報告されている（Irie など. 1982, Fluorine Chem., 27, (1985), 1 17-191 ; Haka など. 1989）（スキーム1を参照のこと）。
【００２２】
【化２】
2010520229.tif 000004
【００２３】
トリメチルアンモニウム成分の他に複数の置換基を含むトリメチルアンモニウム−置換された芳香族誘導体の求核性芳香属18F−弗素化反応についての少数の出版物のみが存在する：
Oyaなど. は、［18F］弗化カリウムにより［２−クロロ−５−（２−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル）−４−ニトロ−フェニル］−トリメチルアンモニウムトリフレートを処理し、そして所望する18F−ラベルされた化合物を得た（Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(21 ), 4716-4723）。
【００２４】
Liなど.は、４−（N, N, N−トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−3’−ヨードベンゾフェノントリフレートの18F−弗素化反応を報告している（Bioconjugate Chemistry (2003), 14(2), 287-294）。
Enasなど. は、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ−インダン−４−イル）−トリメチルアンモニウムトリフレートを、所望する18F−ラベルされた化合物に転換した（Journal of Fluorine Chemistry, (1993), 63(3), 233-41）。
【００２５】
Seimbilleなど. 及び他のグループは、18Fにより（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルアンモニウムトリフレートを都合良くラベルした（J. Labelled Compd. Radiopharm., (2005), 48, 11 , 829-843）。
（２−ベンジルオキシ−４−ホルミル−フェニル）−トリメチルアンモニウムトリフレートが、高温（130℃）で18Fにより都合良くラベルされた（Langerなど. Bioorg. Med. Chem., EN, 9, 3, 2001 , 677 - 694）。
【００２６】
Langなど. は、［18F］弗素カリウムの使用によりトリメチル−（２−メチル−４−ペンタメチルフェニルメトキシカルボニル−フェニル）−アンモニウムトリフレートをラベルした（J. Med. Chem., 42, 9, 1999, 1576 - 1586）。
トリメチル−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）−アンモニウムトリフレートが、18Fによりラベルされた（Amokhtariなど. J. Labelled Compd. Radiopharm., S42, 1 , (1999), S622 - S623）。
【００２７】
Lemaireなど、は、（２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル）−トリメチルアンモニウムトリフレートを所望する18F−ラベルされた生成物に転換した（J. Labelled Compd. Radiopharm., 44, 2001 , S857 - S859）。
VanBrocklinなど. は、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフレートの18Fラベリングを記載する（J. Labelled Compd. Radiopharm., 44, 2001 , S880 - S882）。
【００２８】
Cetir Centre Medicは、（５−クロロ−８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−トリメチルアンモニウムトリフレートの好結果をもたらす18F−ラベリングを報告している（EP1563852A1号）。
複数の追加の置換基を含むそれらの言及される18F−レベルされた芳香族誘導体のほとんどは、化学官能基、例えばアミン、チオール、カルボン酸、フェノール、又はペプチドのような複合分子の他の化学基に、追加の転換なしではカップリングされ得ない。
【００２９】
ペプチドのようなより複雑な放射性医薬の18F−ラベリングは、すべての既知出版物においては２−又は多−段階手段で行われる（スキーム２、概観：Eur. J. Nucl. Med., (2001), 28, 929-938を参照のこと）。
【００３０】
それらの種類の18F−ラベリングに関しては、また一置換されたフェニル−トリメチルアンモニウム誘導体が使用され、そして最初の段階で、［18F］弗化カリウムと反応され、置換された［18F］−フルオロベンゼン誘導体が得られる。次に、それらの化合物は第２段階で、ポリペプチド又はヌクレオチドのような、より長く且つより複雑な分子にカップリングされる（スキーム２を参照のこと）。
【００３１】
【化３】
2010520229.tif 000005
【００３２】
特に、４−［18F］フルオロベンズアルデヒドは、錯体分子のF−18ラベリングのために多くの例に使用されて来た（例えば、Journal of Nuclear Medicine, (2004), 45(5), 892-902）。しかしまた、N−スクシンイミジル−８−［4’−［18F］フルオロベンジルアミノ］スベレート（Bioconjugate Chem., (1991 ), 2, 44-49）、４−［18F］フルオロフェナシルブロミド及び3−［18F］フルオロ−５−ニトロベンズイミデート（J. Nucl. Med., (1987), 28, 462-470）、m−マレイミド−N−（p−［18F］フルオロベンジル）−ベンズアミド（J. Labelled Compd. Radiopharm., (1989), 26, 287-289）、N−｛４−［４−［18F］フルオロベンジリデン（アミノオキシ）−ブチル｝−マレイミド（Bioconjugate Chem., (2003), 14, 1253-1259）、［18F］N−（４−フルオロベンジル）−２−ブロモアセトアミド（Bioconjugate Chem., (2000), 11 , 627-636）及び［18F］−３，５−ジフルオロフェニルアジド（及び５種の誘導体）も既知の例である。
【００３３】
パラ−［18F］−フルオロベンゾエートを通してのペプチドのF−18ラベリングはまた、追加の活性剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド/１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（DCC/HOAt）又はN−［（ジメチルアミノ）−1H−１，２，３−トリアゾリル［４，５］ピリジン−１−イル−メチレン］−N−メチル−メタン−アミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド（HATU/DIPEA、Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging., (2002), 29, 754-759）によるその対応する酸のカップリングによる、又は単離されたN−スクシンイミジル４−［18F］フルオロベンゾエート（Nucl. Med. Biol., (1996), 23, 365）による、非常に共通する方法である。
【００３４】
上記に概略されるように、現在の技術状態は、置換基を通してのペプチドの間接的ラベリング（上記引例）、ペプチドの直接的ラベリング、及び出願日で公開されていない小分子（EPO6090166号を参照のこと）のための18F−ラベルされた化合物を供給するために、単一の脱離基としてトリメチルアンモニウム基及びニトロ基を供給する。
【００３５】
追加の引用文献：
WO 2004/080492 A1 , "Methods of radiofluorination of biologically active vectors" Published 23 September 2004。 
K.Bruus-Jensen, T.Poethko, M.Schottelius, A.Hauser, M.Schwaiger, H.J.Wester: "Chemoselective hydrazones formation between HYNIC-functionalized peptides and (W)F-fluorinated aldehydes." Nucl Med Biol., (2006) 33(2): 173-83。
【００３６】
T.Poethko, M.Schottelius, G.Thumshirn, U.Hersel, M.Herz, G.Henriksen, H.Kessler, M.Schwaiger, H.J.Wester: "Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: (18)F-labelled RGD and octreotide analogs." J Nucl Med., 2004 May, 45(5):892-902 及びそこにおける引例。
【００３７】
Zhang X, Cai W, Cao F, Schreibmann E, Wu Y, Wu J. C, Xing L, Chen X. "18F-labelled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J Nucl. Med. (2006), 47(3):492-501。 
Z.Li, Y.S.Ding, A.Gifford, J. S. Fowler, J.S.Gatley. "Synthesis of structurally identical fluorine-18 and iodine isotope labeling compounds for comparative imaging" Bioconjug Chem., (2003), 14(2):287-94。
【００３８】
多くのそれらの診断用イメージング化合物に関しては、それらの標的化活性が、例えば求核性芳香族18F−弗素化反応の間、通常使用される高温のような、放射性ラベリングの間の苛酷な反応条件を受けることは有害であろう。これが、例えばペプチドが上記に概略されるように、２段階アプローチを通してラベルされる従来技術における理由である。この２段階アプローチは、時間がかかり、そして複数の精製段階を必要とする。
【００３９】
トリメチルアンモニウム及び/又はニトロ脱離基の置換が高温で達成され、そして従って、標的化剤の化学的及び生物学的安定性と適合できる温和な条件下で18F組込みを達成するために他の脱離基を供給することが所望される。わずか約111分の18F同位体の制限された半減期のために、必要とされる少ない段階で18F−放射性ラベルされた化合物の供給を可能にする、化合物及び方法についての高い必要性である。本発明により解決されるべき問題は、１段階アプローチにおけるハロゲン、より特定には18Fによる化合物の放射性ラベリングを可能にする化合物及び方法の提供である。
【発明の概要】
【００４０】
本発明の第１の観点は、一般化学式A（K＝LG-O）（一般化学式I）を有する新規置換ベンゼン化合物、及びその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを言及する。それらの化合物は、本発明の第２の観点の新規置換ベンゼン化合物への前駆体である。
【００４１】
本発明の第２の観点は、一般化学式A（K＝W）（一般化学式II）を有する新規置換ベンゼン化合物、及びその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを言及する。
一般的化学式A（K=LG-O）（一般化学式I）を有する化合物は、１段階ラベリング、より好ましくは、弗素同位体、より特定には18Fとの放射性ラベリング反応により、一般化学式A(K=W)（一般化学式II）を有する化合物に転換され得る。
【００４２】
本発明の第３の観点は、一般化学式A（K=W）を有する化合物に達するために、一般化学式A（K=LG-O）を有する化合物をラベリングする、より好ましくは放射性ラベリングする１段階方法を言及する。
【００４３】
本発明の第４の観点は、一般化学式A（K=LG-O）を有する化合物、又は医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグ、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含んで成る組成物、より好ましくは診断用組成物を言及する。この第４の観点によれば、本発明はさらに、一般化学式A（K=W）を有する放射性ラベルされた化合物、又は医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグ、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含んで成る組成物、より好ましくは診断用組成物を言及する。
【００４４】
本発明の第５の観点は、検出できる量の一般化学式A（式中、K＝W）を有するラベルされた化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを、患者中に導入することを含んで成る、疾病のイメージング方法を言及する。
【００４５】
本発明の第６の観点は、放射性医薬製剤の調製のためのキットを言及し、ここで前記キットは予定された量の一般化学式A（式中、K＝LG-O）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを含む密封されたバイアルを含んで成る。
【００４６】
本発明の第７の観点は、薬剤としての使用のための一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ、及び診断用イメージング剤、及びより特定には、PETのための診断剤として使用するための一般化学式A（式中、K＝W）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを言及する。
【００４７】
本発明の第８の観点は、薬剤の製造、より特定には診断用イメージング剤の製造及び最も特定にはイメージング剤を用いて標的部位での組織をイメージングするための診断用イメージング剤の製造のためへの一般化学式A（式中、K＝LG-O又はW）を有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの使用を言及する。
本発明のさらなる観点は、本明細書に記載されるような、式A（K-LG-O又はW）の腫瘍イメージング化合物を合成するために有用な方法及び中間体を言及する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、放射性ラベルするために上記一般方法に従って前駆体1a及び“F−18”を60分間インキュベーションした後の粗反応混合物の放射線追跡を示す。
【図２】図２は、放射性ラベルするために上記一般方法に従って前駆体13及び“F−18”を比較のために60分間インキュベーションした後の粗反応混合物の放射線追跡を示す。図１及び２は、F−18−2a picについて重なることができる。
【図３】図３は、F−19フルオロ標準［19F］−2aと共に同時注入された、図１の反応の放射線−及びUV−追跡を示す。
【図４】図４は、F−19フルオロ標準［19F］−2aと共に同時注入された、図２の反応の放射線−及びUV−追跡を示す。上記図１及び２と同じことが、図３及び４について観察される。
【図５】図５は、ボンベシン類似体Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2の腫瘍−組織比率を示す。
【図６】図６は、F−18−ボンベシン類似体を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の特定の記載：
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、１〜20個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを言及する。アルキル基はまた、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4−アルコキシ基又はC6-C12−アリール基（また、例えば１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）により置換され得る。より好ましくは、アルキルは、C1-C10アルキル、C1-C6アルキル又はC1-C4アルキルである。
【００５０】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、３〜20個の炭素原子を有する単環式又は二環式鎖のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを言及する。より好ましくは、シクロアルキルは、C3-C10シクロアルキル、又はC5-C8シクロアルキル、最も好ましくはC6シクロアルキルである。
【００５１】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ヘテロシクロアルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、３〜20個の単又は二環原子のシクロアルキルを有し、そして炭素原子及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含む基を言及する。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、C3-C10へテロシクロアルキル、C5-C8へテロシクロアルキル又はC5-C14へテロシクロアルキル、最も好ましくはC6へテロアルキルである。
【００５２】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アラルキル”とは、アリール−置換されたアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル及びジフェニルエチルを言及する。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アリールオキシ”とは、酸素原子（これを通して、基は核に結合される）を有するアリール基、例えばフェノキシを言及する。
【００５３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルケニル”及び“アルキニル”とは、アルキルについて定義されるのに類似するが、しかしそれぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重又は三重結合を含む。より好ましくは、C2-C6アルケニル及びC2-C6アルキニルである。
【００５４】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“枝なしの又は枝分れ鎖の低級アルキル”とは、次の意味を有するであろう：炭素及び水素から実質的に成り、不飽和を含まず、そして１〜８個の炭素原子を有する、置換された又は置換されていない、直鎖又は枝分れ鎖の一価又は二価の基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、n−ヘプチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）。
【００５５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アラルケニル”とは、上記に定義されるようなアルケニルに結合される芳香族構造体（アリール）を言及する。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルコキシ（又はアルキルオキシ）、アリールオキシ及びアラルケニルオキシ”とは、酸素原子により、それぞれ結合される、アルキル、アリール及びアラルケニル基を言及し、そして前記アルキル、アリール及びアラルケニル部分は上記に定義される通りである。
【００５６】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“無機及び有機酸”とは、鉱酸、例えば次のもの（但し、それらだけには限定されない）：酸、例えばカルボン酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸又は硫酸、又はそれらの塩、例えば硫酸水素カリウム、又は次の適切な有機酸（但し、それらだけには限定されない）：酸、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸（例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（embonic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸）を言及する。
【００５７】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アリール”とは、単独で又は他の基の一部として、環部分に６〜12個の炭素原子、好ましくは環部分に６〜10個の炭素原子を含む、単環式又は二環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを言及する。
【００５８】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、単独で又は他の基の一部として、５〜14個の環原子；環状アレイにおいて共有される、６，10又は14個の原子を有し；そして炭素原子及び、１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含む基を言及する。
【００５９】
ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：チェニル、ベンゾ[ｂ]チェニル、ナフト[２，３−ｂ]チェニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシチリニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キンナゾリニル、シンノリニル、プラリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル。
【００６０】
用語、“置換される”が使用される場合、“置換された”を用いる表現において示される原子上の１又は複数の水素が示される基からの選択により置換され、但し示される原子の通常の原子価は越えず、そして置換が化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び医薬組成物への配合を生存するのに十分に強い化合物をもたらすことを示すことを意味する。前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基又はC6-C12アリール基（例えば、また１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）から選択され得る。
【００６１】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“弗素同位体”（F）とは、弗素原子のすべての同位体を意味する。弗素同位体（F）は、放射性又は非放射性同位体から選択される。放射性弗素同位体は、18Fから選択される。非放射性“冷”弗素同位体は、19Fから選択される。
【００６２】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“プロドラッグ”とは、式IIの活性親医薬を解放するいずれかの共有結合された化合物を意味する。用語“プロドラッグ”とは、このテキストを通して使用される場合、薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、ここで前記誘導体の得られるインビボ生物転換生成物が式（I）の化合物において定義されるような活性薬物である。
【００６３】
プロドラッグを記載するGoodman and Gilman (The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs", p 13-15)による引例が本明細書に組込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、変性が通常の操作で又はインビボで、親化合物に分離されるような手段で、化合物に存在する官能基を変性することにより調製される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基が、プロドラッグが患者に投与される場合、それぞれ遊離ヒドロキシル又は遊離アミドを形成するために分解するいずれかの基に結合されるそれらの化合物を包含する。
【００６４】
プロドラッグの典型的な例は、例えばWO 99/33795号、WO 99/33815号、WO 99/33793 号及び WO 99/33792号（それらのすべては引用により本明細書に組込まれる）に記載される。
プロドラッグは、卓越した水素溶解性、高められた生物利用能により特徴づけられ、そしてインビボで活性インヒビターに容易に代謝される。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アミノ酸配列”及び“ペプチド”は、少なくとも２つのアミノ酸の（重）縮合により得られるポリアミドとして、本明細書において定義される。
【００６５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アミノ酸”とは、少なくとも１つのアミノ基及び少なくとも１つのカルボキシ基を含んで成るが、しかし分子内にペプチド結合を有さないいずれかの分子を意味する。換言すれば、アミノ酸は、カルボン酸官能基、及び好ましくはα位置に少なくとも１つの遊離水素を有するアミノ窒素を有するが、しかし分子構造体にアミド結合を有さない分子である。従って、N−末端で遊離アミノ基及びC−末端で遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、上記定義内で単一の“アミノ酸”として考慮されるべきではない。そのような考慮から得られる２つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、“ペプチド結合”として定義される。任意には、ポリアミド主鎖の窒素原子（上記にNHとして示される）は、独立して、例えばC1-C6-アルキル、好ましくはCH3によりアルキル化され得る。
【００６６】
本明細書において使用されるようなアミド結合は、下記構造体：
【化４】
2010520229.tif 000006
【００６７】
を有するいずれかの共有結合を意味し、ここでカルボニル基が1つの分子により供給され、そしてNH-基が連結されるべき他の分子により供給される。そのような重結合から得られる２つの隣接するアミノ酸残基間アミド結合が、“ペプチド結合”として定義される。任意には、ポリアミド主鎖の窒素原子（上記にNHとして示される）は、独立して、例えば-C1-C6-アルキル、好ましくは-CH3によりアルキル化され得る。
【００６８】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、アミノ酸残基は、もう１つのアミノ酸とペプチド結合を形成することにより、その対応するアミノ酸から誘導される。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、アミノ酸配列は、天然に存在する及び/又は合成/人工のアミノ酸残基、タンパク質原性及び/又は非タンパク質原性アミノ酸残基を含んで成ることができる。非タンパク質原性アミノ酸残基はさらに、（ａ）タンパク質原性アミノ酸のホモ類似体、（ｂ）タンパク質原性アミノ酸残基のβ−ホモ類似体、及び(C)追加の非タンパク質原性アミノ酸残基として分類され得る。
【００６９】
従って、アミノ酸残基は、その対応するアミノ酸、例えば
・   タンパク質原性アミノ酸、すなわちAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、 His、lie、Leu、Lys、Met、Phe、 Pro、 Ser、Thr、Trp、Tyr及びVal；又は
・   非タンパク質原性アミノ酸、例えば
〇タンパク質原性アミノ酸のホモ類似体（ここで側鎖は、メチレン基、例えばホモアラニン（Hal）、ホモアルギニン（Har）、ホモシステイン（Hcy）、ホモグルタミン（Hgl）、ホモヒスチジン（Hhi）、ホモイソロイシン（Hil）、ホモロイシン（Hle）、ホモリシン（Hly）、ホモメチオニン（Hme）、ホモフェニルアラニン（Hph）、ホモプロリン（Hpr）、ホモセリン（Hse）、ホモトレオニン（Hth）、ホモトリプトファン（Htr）、ホモチロシン（Hty）及びホモバリン（Hva）により延長されている）；
【００７０】
〇タンパク質の原性アミノ酸のβ−ホモ類似体（ここでメチレン基が、α−炭素とカルボキシル基を生成するβ−アミノ酸、例えばβ−ホモアラニン（βHal）、β−ホモアルギニン（βHar）、βホモアスパラギン（βHas）、β−ホモシステイン（βHcy）、βホモグルタミン（βHgl）、β−ホモヒスチジン（βHhi）、β−ホモイソロイシン（βHil）、β−（ホモロイシン（βHle）、β−ホモリシン（βHly）、β−ホモメチオニン（βHme）、β−ホモフェニルアラニン（βHph）、β−ホモプロリン（βHpr）、β−ホモセリン（βHse）、β−ホモトレオニン（βHth）、β−ホモトリプトファン（βHtr）、β−ホモチロシン（βHty）及びβ−ホモバリン（βHva）との間の挿入されている）；
【００７１】
〇追加の非プロトン原性アミノ酸、例えばα−アミノアジピン酸（Aad）、β−アミノアジピン酸（βAad）、α−アミノ酪酸（Abu）、α−アミノイソ酪酸（Aib）、β−アラニン（β−アラニン（βAla）、４−アミノ酪酸（４−Abu）、５−アミノ吉草酸（５−Ava）、６−アミノへキサン酸（６−Ahx）、８−アミノオクタン酸（８−Aoc）、９−アミノノナン酸（９−Anc）、10−アミノデカン酸（10−Adc）、12−アミノドデカン酸（12−Ado）、α−アミノスベリン酸（Asu）、アゼチジン−２−カルボン酸（Aze）、β−シクロヘキシルアラニン（Cha）、シトルリン（Cit）、デヒドロアラニン（Dha）、γ−カルボキシグルタミン酸（Gla）、α−シクロヘキシルグリシン（Chg）、プロパルギルグリシン（Pra）、ピログルタミン酸（Glp）、α−tert−ブチルグリシン（Tle）、４−ベンゾイルフェニルアラニン（βpa）、δ−ヒドロキシリシン（Hyl）、４−ヒドロキシプロリン（Hyp）、アロ−イソロイシン（aIle）、ランチオニン（Lan）、（１−ナフチル）アラニン（１−Nal）、（２−ナフチル）アラニン（２−Nal）、ノルロイシン（Hle）、ノルバリン（Nva）、オルチン（Orn）、フェニルグリシン（Phg）、ピペコリン酸（Pip）、サルコシン（Sar）、セレノシステイン（Sec）、スタチン（Sta）、β−チエニルアラニン（Thi）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Tic）、アロ−トレオニン（aThr）、チアゾリジン−４−カルボン酸（Thz）、γ−アミノ酪酸（GABA）、イソ−システイン（イソ−Cys）、ジアミノプロピオン酸（Dpr）、２，４−ジアミノ酪酸（Dab）、３，４−ジアミノ酪酸（γβDab）、ビフェニルアラニン（Bip）、−C1-C6アルキル、−ハロゲン化物、-NH2、-CO2H又はPhe（４−R）（ここでR＝-C1-C6アルキル、、-ハロゲン化物、-NH2又は-CO2H）によりパラ位置で置換されるフェニルアラニン；ペプチド核酸（PNA, cf., P.E. Nielsen, Ace. Chem. Res., 32, 624-30）；又は
【００７２】
〇それらのN−アルキル化された類似体、例えばそれらのN−メチル化された類似体から誘導される。
環状アミノ酸は、タンパク質原性又は非タンパク質原性、例えばPro、Aze、Glp、Hyp、 Pip、Tic及びThzであり得る。
さらなる例及び詳細については、例えばJ. H. Jones, J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8（引用により本明細書に組込まれる）に言及される。
【００７３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“非タンパク質原性アミノ酸”及び“非タンパク質原性アミノ酸残基”とはまた、タンパク質原性アミノ酸の誘導体も包含する。例えば、タンパク質原性アミノ酸残基の側鎖は、それにより誘導され、タンパク質原性アミノ酸残基を、“非タンパク質原性”にする。同じことが、前記アミノ酸配列で終結するタンパク質原性アミノ酸残基のC−末端及び/又はN−末端の誘導体に適用される。
【００７４】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、タンパク質原性アミノ酸残基は、L−又はD−配置において、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、 His、lie、Leu、 Lys、 Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから成る群から選択されたタンパク質原性アミノ酸から誘導され；Thr及びIleにおける第２のキラル中心は、R−又はS−配置を有することができる。従って、天然に存在するアミノ酸配列のいずれかの後翻訳修飾、例えばN−アルキル化は、天然においては、前記アミノ酸残基はタンパク質に組込まれるが、その対応する修飾されたアミノ酸残基を“非タンパク質原性”にする。好ましくは、修飾されたアミノ酸は、N−アルキル化されたアミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ランチオニン、デヒドロアミノ酸、及びアルキル化されたグアニジン成分を有するアミノ酸から選択される。
【００７５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、“ペプチド擬似体”とは、ペプチドに関連するが、しかし異なった性質を有する分子を言及する。ペプチド擬似体は、ペプチドを模倣するよう企画された小さなタンパク質様鎖である。それらは典型的には、分子の性質を変更するために、存在するペプチドの修飾から生じる。例えば、それらは、分子の安定性又は生物学的活性を変えるための修飾から生じ得る。これは、存在するペプチドからの薬物様化合物の開発に役割を有することができる。それらの修飾は、天然においては存在しないであろうペプチドへの変更を包含する。
【００７６】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ペプチド類似体”とは、単独で、構造及び/又は機能において天然に存在するペプチドに類似する合成又は天然の化合物を言及する。
【００７７】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“医薬的に許容できる塩”とは、無機及び有機酸、例えば鉱酸、例えば次のもの（但し、それらだけには限定されない）：酸、例えばカルボン酸、硝酸又は硫酸、又は次の有機酸（但し、それらだけには限定されない）：酸、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸（キ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（embonic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸）の塩に関する。
【００７８】
異性中心のキラル中心又はもう１つの形が本発明の一般化学式A、I、II、III 又はIVの化合物において存在する場合、この後に与えるように、そのような異性体（例えば、鏡像異性）及びジアステレオマーのすべての形が、転換されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化された混合物として使用され得、又はラセミ混合物は、良く知られている技法を用いて分離され得、そして個々の鏡像異性体は単独で使用され得る。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス異性体及びトランス異性体の両者は、本発明の範囲内にある。化合物が互異性形、例えばケト−エノール互異性体で存在する場合、個々の互異性形は、平衡下で又は１つの形で優先的に存在しても、本発明の範囲内に包含されるものとして企画される。
【００７９】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“オリゴヌクレオチド”とは、典型的には20又はそれ以下の塩基を有するヌクレオチドの短い配列を意味する。例は、"The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" by Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006において命名され、そして引用される分子であるが、但しそれらだけには限定されない。そのようなオリゴヌクレオチドの例は、TTA1である(J. Nucl. Med., 2006, April, 47(4): 668-78)。
【００８０】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アプタマー”とは、４〜100個のヌクレオチドを含んで成るオリゴヌクレオチド（ここで少なくとも２個の単一ヌクレオチドがホスホジエステル結合を通してお互い結合されている）を言及する。前記アプタマーは、標的分子に対して特異的に結合する能力を有する（例えば、M Famulok, G Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology", in: "Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology" (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidelberg, 1999, Vol. 243, 123-136を参照のこと）。
【００８１】
一定の標的分子に対して特異性を有するそのようなアプタマーの生成については、当業者に知られている多くの手段が存在する。例は、WO2001/09390A号に与えられる（その開示は、引用により本明細書に組込まれる）。前記アプタマーは、置換された又は置換されていない天然の及び非天然のヌクレオチドを含んで成る。アプタマーは、例えば自動合成機を用いて、インビトロで合成され得る。本発明のアプタマーは、例えばピリミジンのリボース主鎖の2’−フルオロ置換基に対する及びプリン核酸における2’−O−メチル置換基に対する2’−OH基の置換により、ヌクレアーゼ分解に対して安定化され得る。さらに、アプタマーの3’末端は、ペナルチメート塩基側に3’−3’結合を有する新規5’−OH基を形成するために3’ヌクレオチドを反転することにより、エキソヌクレアーゼ分解に対して保護され得る。
【００８２】
本発明のためには、用語“ヌクレオチド”とは、窒素含有塩基、5’−炭素糖及び１又は複数のリン酸基を含んで成る分子を言及する。前記塩基の例は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル及びチミンを含んで成るが、但しそれらだけには限定されない。５−炭素糖の例は、D−リボース及びD−２−デスオキシリボースを含んで成るが、但しそれらだけには限定されない。また他の天然及び非天然の置換された又は置換されいない５−炭素糖も包含される。本明細書において使用されるようなヌクレオチドは、１〜３個のリン酸を含んで成る。
【００８３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ハロゲン”とは、F, Cl, Br及びIを意味する。
【００８４】
第１の観点においては、本発明は、下記一般化学式A（K=LG-O）(一般化学式I)を有する化合物に言及し；
【００８５】
【化５】
2010520229.tif 000007
【００８６】
式中、
LGは、求核性芳香族置換反応による置換のために適切な脱離基であり、Kは、LG-Oであり、ここで-Oは、求核性芳香族置換に包含され、そしてLGと共に当業者のための既知脱離構成要素を形成し；
【００８７】
-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の１つは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO2、-NR4COCF3、- NR4SO2CF3、-N(CF3)2、-NHCSNHR4、-N(SO2R5) 2 -N(O)=NCONH2、-NR4CN、- NHCSR5、-N≡C、-N=C(CF3)2、-N=NCF3、-N=NCN、-NR4COR4、-NR4COOR5、- OSO2CF3 、-OSO2C6H5、-OCOR5、-ONO2、-OSO2R5、-0-C=CH2、-OCF2CF3、- OCOCF3、-OCN、-OCF3、-C≡N、-C(NO2)3、-COOR4、-CONR4R5、-C(S)NH2、-CH=NOR4、-CH2SO2R4、-COCF3、-CF3、-CF2CI-CBr3、-CCIF2、-CCl3、-CF2CF3、- C≡CR4、-CH=NSO2CF3、-CH2CF3、-COR5、-CH=NOR5、-CH2CONH2、-CSNHR5、-CH=NNHCSNH2、-CH=NNHCONHNH2、-C≡C-CF3、-CF=CFCF3、-CF2-CF2- CF3、-CR4(CN) 2、-COCF2CF2CF3、-C(CF3)3、-C(CN)3、-CR4=C(CN)2、-1-ピリル、- C(CN)=C(CN)2、-C-ピリジル、-COC6H5、-COOC6H5、-SOCF3、-SO2CF3、-SCF3、-SO2CN、-SCOCF3、-SOR5、-S(OR5)、-SC≡CR4、-SO2R5、-SSO2R5、-SR5、-SSR4、-SO2CF2CF3、-SCF2CF3、-S(CF3)=NSO2CF3、-SO2C6H5、-SO2N(R5)2、 - SO2C(CF3)3、-SC(CF3)3、-SO(CF3)=NSO2CF3、-S(O)(=NH)CF3、-S(O)(=NH)R5、- S-C=CH2、-SCOR5、-SOC6H5、-P(O)C3F7、-PO(OR5)2、-PO(N(R5)2)2、- P(N(R5)2)2、-P(O)R52及び-PO(OR5)2、及び電子−吸引基を含んで成る群から選択される第１置換基（-G）であり、ここで、それぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ；
【００８８】
本発明に関して、用語“電子−吸引基”とは、ベンゼン環に結合され、ベンゼン環の電子密度を低めることができ、そしてσm又はσp＞0の値を伴って、Chem. Rev. (1991)、91、165−195、表１（及びそこにおける引例）に列挙される、化学成分（置換基）を意味し；
【００８９】
ここで-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の少なくとも１つは、-H、- CN、-ハロゲン、-CF3、-NO2、-COR5 及び-SO2R5を含んで成る群からお互い独立して選択される追加の置換基（-Q）であり、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ、
【００９０】
ここでR4は、水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキル、より好ましくは水素又は直鎖又は枝分れ鎖のC1-C4アルキル、及び最も好ましくは水素又はメチルであり、
R5は、水素又は直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキル、より好ましくは水素又は直鎖又は枝分れ鎖のC1-C4アルキル、及び最も好ましくは水素又はメチルであり、
-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の追加の１つは、-A-B-D-Pであり、
ここで-A-B-D-は、結合又はスペーサーであり、
Pは、標的化剤である。
【００９１】
本発明はさらに、一般化学式Aを有する化合物の医薬的に許容できる塩又は有機又は無機酸、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグも言及する。
好ましい態様においては、標的化剤（P）は、ペプチド、ペプチド擬似体、小分子又はオリゴヌクレオチドから選択される。
【００９２】
さらに、第１置換基（-G）はまた、-H、及びハメット定数σ≧0.35の値（Chem. Rev., (1991), 91, 165、表１を比較すること）を有し、そしてフルオロ又は窒素原子を含むそれらのメンバーを含んで成る群、すなわち次のものから選択され得る：-F、-NO、 -NO2、 -NR4SO2CF3、 -N(CF3)2、 -N(SO2R5J 2 、 -N(O)=NCONH2、 -N≡C、 -N=NCF3、 -N=NCN、 -NR4COR4、 -OSO2CF3 、 -OCOR5、 -ONO2、 -OCF2CF3、 -OCOCF3、 -OCN、 -OCF3、 -C≡N、 -C(NO2)3、 -CONR4R5、 -CH=NOR4、 -COCF3、 -CF3、 -CF2Cl-CBr3、 -CClF2、 -CF2CF3、 -CH=NSO2CF3、 -CH=NNHCSNH2、 -CF=CFCF3、 -CF2-CF2-CF3、 -CR4(CN)2、 -COCF2CF2CF3、 -C(CF3)3、 -C(CN)3、 -CR4=C(CN)2l -C(CN)=C(CN)2、 -SOCF3、 -SO2CF3、 -SCF3、 -SO2CN、 -SCOCF3、 -SO2CF2CF3、 -SCF2CF3、 -S(CF3)=NSO2CF3、 -SO2N(R5)2、 -SO2C(CF3)3、 -SC(CF3)3、 -SO(CF3)=NSO2CF3、 -S(O)(=NH)CF3、 -S(O)(=NH)R5 及び-P(O)C3F7、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。R4、 R5及びR6は、上記に与えられるように使用される。
【００９３】
さらにより好ましくは、第１置換基（-G）はまた、-H、及びハメット定数σ≧0.50の値（Chem. Rev., (1991), 91, 165、表１を比較すること）を有し、又はフルオロ原子を含むそれらのメンバーを含んで成る群、すなわち次のものから選択され得る：-F、 -NO、 -NO2、 -NR4SO2CF3、 -N(CF3)2、 -N(O)=NCONH2、 -N=NCF3、 -N=NCN、 -OSO2CF3 、 -ONO2l -OCF2CF3、 -OCOCF3、 -OCN、 -OCF3、 -C≡N、 -C(NO2)3、 -COCF3、 -CF3、 -CF2Cl-CBr3、 -CClF2、 -CF2CF3、 -CH=NSO2CF3、 -CF=CFCF3、 -CF2-CF2-CF3、 -CR4(CN) 2、 -COCF2CF2CF3、 -C(CF3)3、 -C(CN)3、 -CR4=C(CN)2、 -C(CN)=C(CN)2、 -SOCF3、 -SO2CF3、 -SCF3、 -SO2CN、 -SCOCF3、 -SO2CF2CF3、 -SCF2CF3、 -S(CF3)=NSO2CF3、 -SO2N(R5)2、 -SO2C(CF3)3、 -SC(CF3)3、 -SO(CF3)=NSO2CF3、 -S(O)(=NH)CF3及び-P(O)C3F7、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ、そしてR4及びR5は、上記に与えられるように使用される。
【００９４】
さらに、より好ましくは、第１置換基（-G）は、-H、-F、 -NO2、 -OCF2CF3 -OCF3、 -C≡N、 -COCF3、 -CF3、 -CF2CF3、 -CF2-CF2-CF3、 -COCF2CF2CF3、 -SO2CF3、 -SO2CN、 -SO2CF2CF3、 -SO2N(R5)2 及びSC(CF3)3を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することがで、そしてR5は、上記に与えられるように使用される。
【００９５】
他の態様においては、第１置換基（-G）は、-H、及びハメット定数σ≧0.50の値（Chem. Rev., (1991), 91, 165、表１を比較すること）を有し、又は硫黄又はフルオロ原子を含むそれらのメンバーを含んで成る群、すなわち次のものから選択され得る：-F、-NR4SO2CF3、 -N(CF3)2、 -N=NCF3、 -OSO2CF3 -OCF2CF3、 -OCOCF3、 -OCF3、 -COCF3、 -CF3、 -CF2Cl-CBr3、 -CClF2、 -CF2CF3、 -CH=NSO2CF3、 -CF=CFCF3、 -CF2-CF2-CF3、 -COCF2CF2CF3、 -C(CF3)3、 -SOCF3、 -SO2CF3、 -SCF3、 -SO2CN、 -SO2R5、 -SCOCF3、 -SO2CF2CF3、 -SCF2CF3、 -S(CF3)=NSO2CF3、 -SO2N(R5)2、 -SO2C(CF3)3、 -SC(CF3)3、 -SO(CF3)=NSO2CF3、 -S(O)(=NH)CF3 及び-P(O)C3F7、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができ、そしてR4及びR5は、上記に与えられるように使用される。
【００９６】
さらにより好ましくは、第１置換基（-G）は、-H、-F、 -NR4SO2CF3、 -OSO2CF3-OCF2CF3、 -OCF3、 -COCF3、 -CF3、 -SO2CF3、 SO2R5 及び -SO2N(R5)2を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することがで、そしてR4及びR5は、上記に与えられるように使用される。
【００９７】
他の態様においては、第１置換基（-G）は、-H、 -F、 -Cl、 -Br、 -NO2、 -OSO2R5、 -OCF3、 -C≡N、 -COOR4、 -CONR4R5、 -COCF3、 -CF2CF3、 -COR5、 -CF3、 -C≡CF3、 -CF2-CF2-CF3、 -COC6H5、 -SO2CF3、 -SCOCF3、 -SO2R5、-SO2CF2CF3、 -SO2C6H5、 -SO2N(R5)2、及び-PO(OR5)2を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することがで、そしてR4及びR5はは、上記に与えられるように使用される。
【００９８】
さらにより好ましくは、第１置換基（-G）は、-H、 -F、 -Cl、 -Br、 -NO2、 -NR4SO2R5、 -NR4COR4、 -NR4COOR5、 -C≡N、 -CONR4R5、 -C≡CR4、 -COR5、 -CF3、 及び-SO2R5を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することがで、そしてR4及びR5はは、上記に与えられるように使用される。
【００９９】
さらにより好ましくは、第１置換基（-G）は、-H、 -F、 -Cl、 -Br、 -NO2、 -C≡N、 -CF3、 -SO2CF3、 -SO2R5、 -SO2C6H5 及び-SO2N(R5)2を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することがで、そしてR4及びR5はは、上記に与えられるように使用される。
【０１００】
ハメット定数の正の値は、電子欠損の測定である。置換基と特定原子（窒素、硫黄及び/又はフルオロ）との一定の組合せが他のものよりも好ましいと思われる。例えば、正のハメット定数を伴って組合された窒素又はフルオロ置換基は相対的に高い放射化学収率を伴ってF-18放射性ラベリングを可能にし、そして硫黄又はフルオロ原子は単なるマイナーな副反応を伴って放射性ラベリング反応を保証すると思われる。置換基の選択が合計２種の置換基を有するトリメチルアンモニウムベンゼン誘導体での環弗素化：弗化メチル形成の比に影響を及ぼすことができることは文献から知られている（Coenen, "Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions" (2006), in: P.A.Schubiger, M.Friebe, L.Lehmann, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 15-50, in particular p. 23-26を再考のこと）。
【０１０１】
本発明のさらなる態様においては、追加の置換基（-Q）のいずれかは、-H、-CN、-F、-Cl、-Br及び-NO2を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。
さらに好ましくは、追加の置換基（-Q）のいずれかは、-H、-CN、-F 及び-NO2を含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０２】
最も好ましくは、追加の置換基（-Q）のいずれかは、-H、-CN又は-Fを含んで成る群から、お互い独立して選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０３】
本発明のさらに好ましい態様においては、Gにより定義される第１置換基-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5及びQにより定義される追加の置換基-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5のいずれかが、-H、-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-COCH3 及び-SO2CH3を含んで成る群からお互い選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０４】
より好ましくは、第１置換基及び追加の置換基のいずれかが、-H、-CN及び-Clを含んで成る群からお互い選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オルト、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０５】
本発明のさらなる態様においては、-Y1は、-H、-F、 -Cl、 -Br、 -I、 -NO、 -NO2、 -NR4COCF3、 -NR4SO2CF3、 -N(CF3)2、 -NHCSNHR5、 -N(SO2R6)2、 -N(O)=NCONH2、 -NR5CN、 -NHCSR6、 -N≡C、 -N=C(CF3)2、 -N=NCF3、 -N=NCN、 -NR5COR5、 -NR5COOR6、 -OSO2CF3、 -OSO2C6H5、 -OCOR6、 -ONO2、 -OSO2R6、 -0-C=CH2、 -OCF2CF3、 -OCOCF3、 -OCN、 -OCF3、 -C≡N、 -C(NO2)3、 -COOR5、 -CONR5R6、 -CSNH2、 -CH=NOR5、 -CH2SO2R5、 -COCF3、 -CF3、 -CF2Cl-CBr3、 -CCIF2、 -CCl3、 -CF2CF3、 -C≡CR4、 -CH=NSO2CF3、 -CH2CF3、 -COR6、 -CH=NOR6、 -CH2CONH2、 -CSNHR6、 -CH=NNHCSNH2、 -CH=NNHCONHNH2、 -C≡CF3、 -CF=CFCF3、 -CF2-CF2-CF3、 -CR5(CN) 2、 -COCF2CF2CF3、 -C(CF3)3、 -C(CN)3、 -CR5=C(CN)2、 -1-ピリル、 -C(CN)=C(CN)2、 -C-ピリジル、 -COC6H5、 -COOC6H5、 -SOCF3、 -SO2CF3、 -SCF3、 -SO2CN、 -SCOCF3、 -SOR6、 -S(OR6)、 -SC≡CR5、 -SO2R6、 -SSO2R6、 -SR6、 -SSR6、 -SO2CF2CF3、 -SCF2CF3、 -S(CF3)=NSO2CF3、 -SO2C6H5、 -SO2N(R6)2、 -SO2C(CFa)3、 -SC(CF3)3、 -SO(CF3)=NSO2CF3、 -S(O)=NCF3、 -S(O)=NR6、 -S-C=CH2、 -SCOR6、 -SOC6H5、 -P(O)C3F7、 -PO(R6)2、 -PO(N(R6)2)2、 -P(N(R6)2)2、 -P(O)(R6)2、 -PO(OR6)2及び電子−吸引基含んで成る群から選択され得、ここで、それぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オトル、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０６】
Y5は、-CN、-Cl、-F、-Br、-CF3、-NO2、-COR5 及び-SO2R5を含んで成る群から選択され得、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オトル、パラ又はメタ位置に存在することができる。
最も好ましくは、-Y1及び-Y5は、お互い独立して、-CN及び-Clを含んで成る群から選択され得、そしてより好ましくは、-Y1及び-Y5の１つのみが-CN又は-Clであり得、そして他の基が-Hである。従って、ベンゼン環での-Kに対してオルト位置にある１又は両置換基は、-CN又はClである。
【０１０７】
本発明のさらなる態様においては、第１置換基（-G）は、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO、-NO2、-NR4COCF3、- NR4SO2CF3、-N(CF3)2、-NHCSNHR4、-N(SO2R5) 2 -N(O)=NCONH2、-NR4CN、- NHCSR5、-N≡C、-N=C(CF3)2、-N=NCF3、-N=NCN、-NR4COR4、-NR4COOR5、- OSO2CF3 、-OSO2C6H5、-OCOR5、-ONO2、-OSO2R5、-0-C=CH2、-OCF2CF3、- OCOCF3、-OCN、-OCF3、-C≡N、-C(NO2)3、-COOR4、-CONR4R5、-C(S)NH2、-CH=NOR4、-CH2SO2R4、-COCF3、-CF3、-CF2Cl-CBr3、-CClF2、-CCl3、-CF2CF3、- C≡CR4、-CH=NSO2CF3、-CH2CF3、-COR5、-CH=NOR5、-CH2CONH2、-CSNHR5、-CH=NNHCSNH2、-CH=NNHCONHNH2、-C≡C-CF3、-CF=CFCF3、-CF2-CF2- CF3、-CR4(CN) 2、-COCF2CF2CF3、-C(CF3)3、-C(CN)3、-CR4=C(CN)2、-1-ピリル、- C(CN)=C(CN)2、-C-ピリジル、-COC6H5、-COOC6H5、-SOCF3、-SO2CF3、-SCF3、-SO2CN、-SCOCF3、-SOR5、-S(OR5)、-SC≡CR4、-SO2R5、-SSO2R5、-SR5、-SSR4、-SO2CF2CF3、-SCF2CF3、-S(CF3)=NSO2CF3、-SO2C6H5、-SO2N(R5)2、 - SO2C(CF3)3、-SC(CF3)3、-SO(CF3)=NSO2CF3、-S(O)(=NH)CF3、-S(O)(=NH)R5、- S-C=CH2、-SCOR5、-SOC6H5、-P(O)C3F7、-PO(OR5)2、-PO(N(R5)2)2、- P(N(R5)2)2、-P(O)R52及び-PO(OR5)2を含んで成る群から選択され、又は電子−吸引基であり、ここで、それぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オトル、パラ又はメタ位置に存在することができる。
【０１０８】
追加の置換基（-Q）の１つは、-H, -CN, ハロゲン、-SO2-R5及び-NO2（ここでR5は水素又はC1-C6の線状又は枝分れ鎖のアルキルである）を含んで成る群から選択され、ここでそれぞれの置換基は、K(LG-O)基に関して、オトル、パラ又はメタ位置に存在することができ、そして他の追加の置換基（-Q）は水素であり、その結果、下記の通りであり：
【０１０９】
【化６】
2010520229.tif 000008
【０１１０】
ここで-Y1、-Y2、-Y3、-Y4及びY5の１つが-A-B-D-Pであるので、RG-=LG-O-及び-B-Y-E=-A-B-D-Pである。
第１置換基（-G）及び追加の置換基（-Q）に関するすべての上記の場合、その少なくとも１つは-Hではない。
本発明のさらなる態様においては、R4は、水素又は直鎖又は枝分れ鎖のC1-C4アルキルである。さらに、R5が水素又は直鎖又は枝分れ鎖のC1-C4アルキルである。
【０１１１】
本発明のさらなる態様においては、G及びQは決して同時に-Hではない。
式Iの化合物の好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、-H, -CN, CF3及び-Clから選択される。
より好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、H、-CF3又はCNである。
さらにより好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、H、-CF3又は-CNであり、ところが少なくとも-G又は-Qが-CF3又は-CNである。
【０１１２】
さらなる好ましい態様においては、-A-は、結合、-CO-、-SO2-、-(CH2)d-CO-、-SO-、-C≡C-CO-、-[CH2]m-E-[CH2]n-CO-、 -[CH2]m-E-[CH2]n-SO2-、-C(=O)-O-、-NR10-、-O-、-(S)p-、- C(=O)NR12-、-NR12-、-C(=S)NR12-、 -C(=S)O-、C1-C6シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、置換されていない及び置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキレンオキシ、-SO2NR13-、-NR13SO2-、- NR13C(=O)O-、-NR13C(=O)NR12-、-NH-NH- 及び-NH-O-を含んで成る群から選択され、ここでｄは１〜６の整数であり、m及びnは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-E-が結合、-S-、-O-又は-NR9-であり、ここでR9はH、 C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルであり、pは１〜３のいずれかの整数であり、R10、R11及びR12は独立して、H、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルであり、そしてR13はH、置換されたもしくは置換されていない、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである。
【０１１３】
より好ましくは、-A-は、-CO-、 -SO2-及び-C≡C-CO-を含んで成る群から選択される。
最も好ましくは、-A-は、-CO-及び-SO2-を含んで成る群から選択される。
-B-は好ましくは、-NH-又は-NR’-であり、ここでR’は枝分れ鎖、環状又は直鎖のC1-C6アルキル基である。C1-C6アルキル基は好ましくは、CH3又はC2H5である。
-B-は好ましくは、-NH-又は-NCH3であり得る。
-D-は好ましくは、-(CH2)p-CO-（ここでｐは１〜10の整数である）、又は-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-（ここでｑは１〜５の整数である）である。
【０１１４】
他方では、成分-B-D-は一緒に、結合、１つのアミノ酸残基、２〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列、又は非アミノ酸基であるを形成できる。
-B-D-は好ましくは、２〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり得る。より好ましくは、アミノ酸配列は、天然又は非天然のアミノ酸配列又はそれらの混合物を含んで成ることができる。
【０１１５】
さらにより好ましくは、B-Dは、Arg-Ser、Arg- Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-アルキルシステイン、システイン酸、チオアルキルシステイン（S-S-アルキル）、又は下記式：
【０１１６】
【化７】
2010520229.tif 000009
［式中、k及びlは独立して、０〜４の範囲である］で表される基である。
【０１１７】
さらにより好ましくは、-B-D-は、NH-(CH2)p-CO-（ここで、ｐは１〜10の整数である）、-NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-（ここで、ｑは１〜５の整数である）、-NH-シクロアルキル-CO-(ここで、シクロアルキルは、C5-C8シクロアルキルから選択される)、又は-NH-ヘテロシクロアルキル-(CH2)v-CO-（ここで、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子及び１、２、３又は４個、より好ましくは１〜２個、さらにより好ましくは1個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含むC5-C8へテロシクロアルキルから選択され、そしてｖは１〜４、より好ましくは１〜２の整数である）を含んで成る群から選択された非アミノ酸成分であり得る。
【０１１８】
本発明のより好ましい態様においては、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の個々の１つはお互い独立して、-H, -CH, -Cl, -F, -CF3, -NO2, -COCH3又は-SO2CH3, より好ましくはH, CNであり、そして最も好ましくはY1及びY5はお互い独立してCN又はClであり、又はY1 又はY5はCN又はClであるが、但し-Y1、-Y2、-Y3、-Y4 及び-Y5の正確に１つの残基がA-B-D-Pであり、ここで
【０１１９】
-A-は、-CO-又は-SO2-、より好ましくは-CO-であり、さらに
-B-は、-NH-又は-NR’-（ここでR’は、枝分れ鎖、環状又は直鎖のC1-C6アルキル基である）、好ましくはCH3又はC2H5、最も好ましくはBはNH又はNCH3であり、
-D-は、-(CH2)p-CO-（ここでｐは１〜10の整数である）、より好ましくは-(CH2)4-CO-, 又は-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO（ここでqは１〜５の整数である）であり、又は
-B-D-は一緒に、結合、又は１つのアミノ酸残基、又は２〜20個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり、
【０１２０】
Pは、標的化剤であり、そして
LGは、求核性芳香族置換反応による置換のために適切な脱離基である。
Pは、標的化剤である。
【０１２１】
本発明のためには、用語“標的化剤”とは、次の意味を有するであろう：標的化剤は、それらに結合される放射性核種を、生物学システムにおける特定の部位に標的化するか又は方向付ける化合物又は成分を言及する。標的化剤又は生体分子は、哺乳類身体における標的部位に結合するか、又はそこで蓄積するいずれかの化合物又は化学的構成要素であり得、すなわちその化合物は周囲組織に対するよりも標的部位で高い程度、局在する。
【０１２２】
本発明の化合物は、次の種々の癌のイメージングのために有用であるが、但しそれらだけには限定されない：癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚、リンパ球様及び骨髄性系統の造血腫瘍、間葉系細胞起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質組織黄色腫、甲状腺小胞性癌腫及びカポジ肉腫。
【０１２３】
最も好ましくは、その使用は、腫瘍のイメージングのみならず、また炎症及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成−関連疾患、例えば固形腫瘍の増殖、及びリウマチ様関節炎のイメージングのためである。
好ましくは、標的化剤は、ペプチド、又はペプチド擬似体、又はオリゴヌクレオチド、特に生物学的システムにおける特異的部位に複合体を標的化するための特異性を有するものである。生物学的システムにおける一定の部位を標的化するために効果的な、より小さな有機分子がまた、標的化剤として使用され得る。
【０１２４】
小分子は“小さな化学的構成要素”であり得る。本出願において使用される場合、用語“小さな化学的構成要素”とは、次の意味を有する：小さな化学的構成要素は、150〜700、より好ましくは200〜700、より好ましくは150〜700、さらにより好ましくは300〜700、さらにより好ましくは350〜700、及び最も好ましくは400〜700の分子質量を有する化合物である。本明細書において使用されるような小さな化学的構成要素はさらに、少なくとも１つの芳香族又は複素芳香族環を含むことができ、そして/又は第一及び/又は第ニアミン、チオオール又はヒドロキシル基を有することもでき、前記基を通して、一般化学式I及びIIの化合物におけるシリル残基を含む成分が結合される。そのような標的化成分、及びそれらの調製方法は、当業界において知られている。
【０１２５】
前記小分子は好ましくは、次の文献に記載されるそれらの分子から選択され得る：P.L.Jager, M.A.Korte, M.N.Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P.Koopmans, P.J.Perik and E. G. E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32; W.D.Heiss and K.Herholz, J. Nucl. Med., (2006) 47(2), 302-312; 及び T.Higuchi and M.Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2), 131- 138。より特定には、小分子の例は、この後、列挙される：
【０１２６】
【表１】
2010520229.tif 000010
【０１２７】
さらなる種々の小分子標的化剤及びその標的物は、W.D.Heiss and K.Herholz, ibid, and in Figure 1 in T.Higuchi, M.Schwaiger, 前記における表１に与えられている。
さらなる好ましい生体分子は、糖、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、ペプチド擬似体、抗体、アプタマー、脂質、ホルモン（ステロイド及び非ステロイド）、神経伝達物質、薬物（合成又は天然）、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、デンドリマー、フラーレン、ウィルス粒子、及び他の標的化分子/生体分子（例えば、癌標的化分子）である。
【０１２８】
Pは、４〜100個のアミノ酸を含んで成るペプチドであり得、ここで前記アミノ酸は天然及び非天然のアミノ酸から選択され得、そしてまた、修飾された天然及び非天然のアミノ酸を含んで成ることもできる。
【０１２９】
標的化剤（P）としてのペプチドについての例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには制限されない：ソマトスタチン及びその誘導体及び関連するペプチド、ソマトスタチンペプチド、神経ペプチドY1及びその類似体、ボンベシン及びその誘導体及び関連するペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド及びその誘導体及び関連するペプチド、上皮成長因子（種々の起源のEGF）、インスリン成長因子（IGF）及びIGF-1、インテグリン（α3β1、αvβ3、αvβ5、すべてのb3）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、形質転換成長因子、特にTGF−α；アンギオテンシン；コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（CCK）及びその類似体；ニューロテンシン及びその類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）及びその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックス金属プロティナーゼのための基質及びインヒビター、プロラクチン及びその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン（IL-1, IL-2, IL-4, 又はIL-6）、インターフェロン、血管作動性小腸ペプチド（VIP）及びその関連するペプチドを含んで成る群から選択されるペプチドであり得る。
【０１３０】
より好ましくは、標的化剤（P）は、ボンベシン、ソマトスタチン、神経ペプチドY1、バソアクティブ・インテスティナルペプチド（VIP）を含んで成る群から選択され得る。さらにより好ましくは、標的化剤（P）は、ボンベシン、ソマトスタチン、神経ペプチドY1及びそれらの類似体を含んで成る群から選択され得る。さらにより好ましくは、標的化剤（P）は、ボンベシン及びその誘導体、及びその関連するペプチド及びその類似体であり得る。
【０１３１】
ボンベシンは、前立腺癌、乳癌及び転移に存在するヒトGRP受容体に対して高い特性で結合するヒトガストリン解放ペプチド（GRP）の類似体である14個のアミノ酸のペプチドである。より好ましい態様においては、ボンベシン類似体は、下記式III の次の配列を有する：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプA）式III 、
【０１３２】
［T1 = T2 =H、又は T1 = H、T2 = OH、又は T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、 Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp 
AA3 = Ala、 Ser、 Val 
AA4 = Val、 Ser、Thr 
AA5 = GIy、 (N-Me)Gly
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Sta、スタチン類似体及び異性体、 4-Am、 5-MeHpA、 4-Am、 5-MeHxA 及びy- 置換されたアミノ酸 
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 イソ-Bu-Gly］。
【０１３３】
より好ましくは態様においては、ボンベシン類似体は、下記式IVの次の配列を有する：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプB）式IV：
［T1 = T2 =H、又は T1 = H、T2 = OH、又は T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp
AA3 = Ala、 Ser、 Val
AA4 = Val、 Ser、Thr、
AA5＝βAla, β2-及びβ3-下記式：
【０１３４】
【化８】
2010520229.tif 000011
【０１３５】
（式中、SCはタンパク質形成アミノ酸及びその相同体に見出される側鎖を表わす）で示されるようなアミノ酸、
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Phe、 Tha、 Nal、
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 イソ-Bu-Gly］。
【０１３６】
従って、本発明のさらにより好ましい態様においては、標的化剤（P）は、配列III 又はIVを有するボンベシン類似体を含んで成る群から選択される。
さらにより好ましい態様においては、ボンベシン類似体は、次の配列を有する：
配列番号           P
配列番号 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2
配列番号 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
配列番号 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa- NH2
【０１３７】
配列番号 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am、5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am、5-MeHpA-tbuGly- NH2
配列番号 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH2 
配列番号 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
配列番号 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
配列番号 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
【０１３８】
配列番号 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am、5-MeHpA-Cpa- NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA -Leu- NH2 
配列番号 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa- NH2
配列番号 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2
配列番号 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu- NH2 
配列番号 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu- NH2
【０１３９】
配列番号 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu- NH2 
配列番号 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly- NH2 
配列番号 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha- NH2
配列番号 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 
配列番号 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 
配列番号 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly- NH2 
配列番号 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2
配列番号 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu- NH2
【０１４０】
配列番号 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 68 Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2 
配列番号 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2
配列番号 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu- NH2 
配列番号 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly- NH2 
配列番号 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am、5-MeHpA-Cpa- NH2 
配列番号 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa- NH2 
配列番号 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2
配列番号 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am、5-MeHpA-tbuAla- NH2 
配列番号 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu- NH2
【０１４１】
配列番号 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2 
配列番号 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am、5-MeHpA-Leu- NH2
配列番号 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ-5- メチルヘプタン酸-Leu- NH2
配列番号 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ- 5-メチルヘプタン酸-Cpa- NH2から選択されるペプチド配列。
【０１４２】
従って、本発明はまた、前立腺癌、乳癌及び転移に存在するヒトGRP受容体に対して特異的に結合するボンベシン類似体も言及する。好ましい態様においては、ボンベシン類似体は、配列番号１〜１02の配列を有するペプチドであり、そして好ましくはそれらの配列の１つを有する。より好ましくは、ボンベシン類似体はさらに、18F又は19Fから選択された弗素同位体（F)によりラベルされる。より好ましくは、ボンベシン類似体は、18Fにより放射性ラベルされる。ボンベシン類似体は好ましくは、本発明の放射性弗素化方法を用いて、放射性ラベルされる。
【０１４３】
より好ましくは態様においては、ソマトスタチン類似体は、次の配列を有する：
配列番号104 − c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr] 
配列番号105 − c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]。
より好ましい態様においては、神経ペプチドY1類似体は、次の配列を有する：
配列番号106 -DCys-Leu-Ile-Thr-Arα-Cys-Arg-Tvr-NH2 
配列番号107 -DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2。
（ は、ジスルフィド橋を示す）。
【０１４４】
より好ましい態様においては、ペプチドは、次の配列のテトラペプチドである：
バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド
バリル−β−アラニル−ヒスチジル（π−Me）−グリシンアミド。
【０１４５】
本発明のさらなる好ましい態様においては、標的化剤Pは、標的部位に結合するのに適切な前記生活性分子と、前記生活性分子と本発明の化合物（式I、II、III）の残りとの間の結合を助ける反応成分との組合せを含んで成り、ここで反応成分は、-NR4、 -NR4-(CH2)n-、 -O-(CH2)n-又は-S-(CH2)n-から選択され、ここでR4は水素又はアルキルであり、そしてnは１〜６の整数であり、そして前記適切な生活性分子はペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子から選択される。
【０１４６】
好ましい態様においては、Pは、-NR7-ペプチド、-(CH2)n-ペプチド、-O-(CH2)n-ペプチド又は-S-(CH2)n-ペプチド、NR7-小分子、-(CH2)n-小分子、-O-(CH2)n-小分子又は-S-(CH2)n-小分子、NR7-オリゴヌクレオチド、-(CH2)n-オリゴヌクレオチド、-O-(CH2)n-オリゴヌクレオチド又は-S-(CH2)n-オリゴヌクレオチド（ここでnは１〜６の整数である）である。
より好ましい態様においては、Pは、-NR4-ペプチド, -C(CH2)n-ペプチドであり、ここでnは１〜６の整数である。
【０１４７】
もう１つのより好ましい態様においては、Pは、-NR4-オリゴヌクレオチド又は-(CH2)n-オリゴヌクレオチドであり、ここでnは１〜６の整数である。
もう１つの好ましい態様においては、Pは、-NR4-小分子又は-(CH2)n-小分子であり、ここでnは１〜６の整数である。
好ましい態様においては、一段階放射性ラベリング方法のための前駆体（式I）は、次の前駆体ボンベシン類似体であり得る：
【０１４８】
【化９】
2010520229.tif 000012
【０１４９】
好ましい態様においては、前駆体（式I）は、次の前駆体ペプチド類似体の１つである：
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシンアミド、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシンアミド、 
・  3-シアノ-4-([1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)- フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)-ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシンアミド、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
【０１５０】
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル- 1、4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2、 
・  4-(ベンゾトリアゾール-1 -イルオキシ)-3-クロロ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2、
・  4-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am、5-MeHpA-Leu-NH2、
【０１５１】
・  3-シアノ-4-(2、5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  3-シアノ-4-(2、5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  3-クロロ-4-(2、5-ジオキソ-ピロリジン-1 -イルオキシ)-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  3-クロロ-4-(2、5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ)-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2。
【０１５２】
さらなる好ましい態様においては、標的化剤（P）は、４〜100個のヌクレオチドを含んで成るオリゴヌクレオチドを含んで成る群から選択され得る。好ましいオリゴヌクレオチドは、TTA1である（実験部分を参照のこと）。
好ましい態様においては、前駆体（式I）は、小分子を有する次の前駆体の１つである：
【０１５３】
下記式：
【化１０】
2010520229.tif 000013
【０１５４】
で表される３-シアノ-４-（２、５-ジオキソ-ピロリジン-１-イルオキシ）-N-（チミジニル-プロピル）-ベンズアミド；又は
【０１５５】
下記式：
【化１１】
2010520229.tif 000014
【０１５６】
で表される３-シアノ-４-（ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ）-N-（チミジル-プロピル）-ベンズアミド。
一般化学式Iを有する化合物の好ましい態様においては、脱離基LGは、下記式：
【０１５７】
【化１２】
2010520229.tif 000015
【０１５８】
［式中、Tは、H又はClであり、
Qは、CH又はNであり、
Kは、不在であるか、又はC=Oである］
で表される基から選択される。
【０１５９】
より好ましい態様においては、LGは、下記群から選択される：
【化１３】
2010520229.tif 000016
式Iの化合物は、式IIの化合物の前駆体として作用し、ここで脱離基LG-Oは、弗素同位体、より好ましくは18F又は19F、さらにより好ましくは18Fにより、ラベリング反応において置換される。
【０１６０】
第２の観点においては、本発明は、下記一般化学式II：
【化１４】
2010520229.tif 000017
【０１６１】
［式中、残基及び置換基-Y1、-Y2、-Y3、-Y4及び-Y5は、一般化学式Iを有する化合物について上記に示されるのと同じ意味を有する］を有する化合物（これは、特に、残基及び置換基-Y1、-Y2、-Y3、-Y4及び-Y5、-A-、-B-、-D-及び-Pに関して、上記に言及されるすべての好ましい態様を包含する）、及びその医薬的許容できる無機又は有機酸の塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを意味する。
【０１６２】
Wは、弗素の放射性又は非放射性同位体から選択された弗素同位体（F）である。放射性弗素同位体は、18Fから選択される。非放射性“冷”弗素同位体は、19Fから選択される。
Wが好ましくは18Fである場合、18Fにより放射性ラベルされる一般化学式IIを有する本発明の化合物は、下記一般化学式IIAを有する：
【０１６３】
【化１５】
2010520229.tif 000018
【０１６４】
最も好ましくは、W＝19Fの場合、一般化学式IIを有する化合物は、下記一般化学式IIBを有する：
【０１６５】
【化１６】
2010520229.tif 000019
【０１６６】
式IIの化合物の好ましい態様においては、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4及び-Y5はお互い独立して、-H、-CN及び-Clから選択される。
より好ましい態様においては、-Y1、-Y2、-Y3、-Y4及び-Y5はお互い独立して、CN又はClである。
【０１６７】
好ましい態様においては、18F又は19Fによりラベルされた式IIの化合物が、次の列挙から選択され、ここで標的化剤（P）は、ペプチド、ペプチド擬似体、小さな有機分子又はオリゴヌクレオチド及び上記に開示されるすべての好ましい形から選択される。
より好ましくは、式IIの化合物の標的化剤（P）は、ボンベシン類似体である：
・  IIA-a-1 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2、 
・  IIA-a-2 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-3 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-4 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-5 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- LeU-NH2、
・  IIA-a-6 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-7 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2、
・  IIA-a-8 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIA-a-9 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-10 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
【０１６８】
・  IIA-a-11 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-12 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIA-a-13 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIA-a-14  4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIA-a-15  4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-16 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIA-a-17 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-LeU-NH2、
・  IIA-a-18 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-LeuNH2、
・  IIA-a-19 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIA-a-20 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala- Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
【０１６９】
・  IIA-a-21 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2 、
・  IIA-a-22 4-[18]フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-23 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-24 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル -Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-25 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-26 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- LeU-NH2、
・  IIB-a-27 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2、
・  IIB-a-28 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2、
・  IIB-a-29 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-30 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2、 
【０１７０】
・  IIB-a-31 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-32 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-33 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4- Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2、
・  IIB-a-34 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am- 5-MeHxA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-35 3、4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2、 
・  IIB-a-36 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta- tbuAla-NH2、
・  IIB-a-37 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2、 
・  IIB-a-38 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- LeU-NH2、
・  IIB-a-39 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-40 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
【０１７１】
・  IIB-a-41 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-42 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2、
・  IIB-a-43 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2、
・  IIB-a-44 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-45 3,4-[18]- ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-46 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-47 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-48 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-49 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-49 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
【０１７２】
・  IIB-a-50 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-51 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- AHMHxA -Leu-NH2、
・  IIB-a-52 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis- Tha-Cpa-NH2、 
・  IIB-a-53 3,4-[18] -ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-β Ala-NMeHis-Phe-Cpa-NH2、
・  IIB-a-54 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis- Phe-Leu-NH2、
・  IIB-a-55 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe- Leu-NH2、
・  IIB-a-56 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhLeu- Leu-NH2、
・  IIB-a-57 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhIle- LBU-NH2、 
・  IIB-a-58 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhLeu- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-59 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)- Phe-Tha-NH2、
【０１７３】
・  IIB-a-60 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His(3Me)- Phe-Nle-NH2、
・  IIB-a-61 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis- Phe-tbuGly-NH2、
・  IIB-a-62 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -NMeHis- Tha-tbuGly-NH2、 
・  IIB-a-63 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2、 
・  IIB-a-64 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)- Phe-Cpa-NH2、
・  IIB-a-65 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla -His- Phe-Leu-NH2、 
・  IIB-a-66 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAla-His-NMePhe-Leu-NH2、
・  IIB-a-67 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe- Leu-NH2、
・  IIB-a-68 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe- Leu-NH2、
・  IIB-a-69 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe- Leu-NH2、
【０１７４】
・  IIB-a-70 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-DPhe- Leu-NH2、 
・  IIB-a-71 3,4-[18]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla -His-βhIle- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-72 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-73,4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2、
・  IIB-a-74 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2、
・  IIB-a-75 4-[18]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2、 
・  4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペリジル-4-カルボニル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペラジン-1 -イル-アセチル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  4-[18]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-トランス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-1 4-[19]-フルオロ-S-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2、
【０１７５】
・  IIB-a-2 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)- Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-3 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-4 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-5 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-6 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-7 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2、
・  IIB-a-8 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-9  4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-10 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-11 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
【０１７６】
・  IIB-a-12 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  II B-a-13 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-14 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-15 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-16 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Lys(Me)2-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-17 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-18 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-19 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-20 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-1,4-シス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-21 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
【０１７７】
・  IIB-a-22 4-[19]-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-23 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-24 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル -Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-25 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-26 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイルAva-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2、
・  IIB-a-27 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2、 
・  IIB-a-28 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2、
・  IIB-a-29 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-30 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2、
・  IIB-a-31  3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2、
【０１７８】
・  IIB-a-32 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-33 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2、
・  IIB-a-34 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-35 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2、
・  IIB-a-36 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2、
・  IIB-a-37 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2、 
・  IIB-a-38 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-39 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-40 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-41 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
【０１７９】
・  IIB-a-42  3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2、
・  IIB-a-43 3,4-[19]- ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2、
・  IIB-a-44 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  IIB-a-45 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Arg-βAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
・  IIB-a-46 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-47 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-48 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
・  IIB-a-49 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、
・  IIB-a-49 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイルAva-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2、 
・  IIB-a-50 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2、
【０１８０】
・  IIB-a-51  3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-AHMHxA -Leu-NH2、
・  IIB-a-52 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha- Cpa-NH2、
・  IIB-a-53 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe- Cpa-NH2、
・  IIB-a-54 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe- Leu-NH2、 
・  IIB-a-55 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイルAva-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH2、 
・  IIB-a-56 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu- NH2、
・  IIB-a-57 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu- NH2、 
・  IIB-a-58 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-59 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe- Tha-NH2、
・  IIB-a-60 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe- Nie-NH2、
【０１８１】
・  IIB-a-61 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-62 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2、 
・  IIB-a-63  3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-64 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe- Cpa-NH2、
・  IIB-a-65 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe- Leu-NH2、
・  IIB-a-66 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe- Leu-NH2、
・  IIB-a-67 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu- NH2、 
・  IIB-a-68 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2、
・  IIB-a-69 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu- NH2、
・  IIB-a-70 3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- βAla-His-DPhe-Leu- NH2、
【０１８２】
・  IIB-a-71  3,4-[19]-ジフルオロベンゾイル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle- tbuGly-NH2、
・  IIB-a-72 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2、 
・  IIB-a-73 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val-
NMβGly-His-Sta-Cpa-NH2、 
・  IIB-a-74 4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2、
・  IIB-a-75  4-[19]-フルオロ-3-シアノ-フェニルスルホニル -Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2、
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペリジル-4-カルボニル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-(ピペラジン-1 -イル-アセチル)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2、
・  4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル-1 ^-トランス-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2。
【０１８３】
好ましい態様においては、18F又は19Fによりラベルされた放射性医薬は、次の列挙から選択され、ここで標的化剤（P）はソマトスタチン類似体である
・  IIA-a-76: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr]、
・  IIA-a-77: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-Lys]、
・  IIB-a-76: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-ε-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr]、
・  IIB-a-77: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-β-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-LysL。
【０１８４】
好ましい態様においては、18F又は19Fによりラベルされた放射性医薬は、次の列挙から選択され、ここで標的化剤（P）は神経ペプチドY1類似体である
・  IIA-a-78:4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2、
・  IIA-a-79: 4-[18]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava- DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys- Arg-Tyr-NH2、
・  IIA-a-78:4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2、
・  IIA-a-79: 4-[19]フルオロ-3-シアノ-ベンゾイル- Ava- DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys- Arg-Tyr- NH2。
【０１８５】
好ましい態様においては、18F又は19Fによりラベルされた放射性医薬は、次の列挙から選択され、ここで標的化剤（P）はテトラペプチドである
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシン アミド [19F]、
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシン アミド [18F]、
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシン アミド [19F]、
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシン アミド [18F]、
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)- ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド [19F]、 
・  3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ- 3(S)-ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシン アミド [18F]。
【０１８６】
好ましい態様においては、18F又は19Fによりラベルされた放射性医薬は、次の列挙から選択され、ここで標的化剤（P）は小分子である
【０１８７】
【化１７】
2010520229.tif 000020
【０１８８】
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド、 
3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-プロピル)-ベンズアミド、
【０１８９】
【化１８】
2010520229.tif 000021
【０１９０】
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド、 
3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(2-[2-チミジニル-エトキシ]-エチル)-ベンズアミド、 
【０１９１】
【化１９】
2010520229.tif 000022
【０１９２】
3-シアノ-4-[F-19]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド、 
3-シアノ-4-[F-18]フルオロ-N-(チミジニル-ヘキシル)-ベンズアミド、
【０１９３】
【化２０】
2010520229.tif 000023
【０１９４】
3-シアノ-4-[19F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド、 
3-シアノ-4-[18F]フルオロ-N-(チミジニル-ブチル)ベンズアミド、
【０１９５】
【化２１】
2010520229.tif 000024
【０１９６】
（ここでF は18F 又は19Fである） 、 
3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド、 
3-シアノ-4-フルオロ-N-(トリフルオロメチル チミジニル-ヘキシル)ベンズアミド、
【０１９７】
【化２２】
2010520229.tif 000025
【０１９８】
（ここでF は18F 又は19Fである）、
3-シアノ-4-フルオロ[F-18]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3、6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド、
3-シアノ-4-フルオロ[F-19]-N-｛6-[3-((2R,4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル- テトラヒドロ-チオフェン-2-イル)5-メチル-2,6,ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]- ヘキシル｝-ベンズアミド、 
【０１９９】
3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2、 
4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
3-CF3,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2、 
3-CN,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2、 
3-CN,4-F-ベンゾイル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2、 （ここでF は18F 又は19Fである）。
【０２００】
第３の観点においては、本発明は、適切な弗素化剤を用いて、一般化学式IIを有する化合物の調製方法（弗素化方法）に関する。前記方法は、弗素同位体、より好ましくは放射性又は非放射性（“冷”）弗素同位体誘導体、さらにより好ましくは、それぞれ18F又は19Fによる、一般化学式Iを有する化合物の一段階カップリングを包含する。後者の場合、一般式Iを有する化合物を、一般化学式IIを有する化合物に転換するための試薬は、弗素化剤である。より好ましくは、その後、一般化学式IIを有する化合物は、無機又は有機酸のその医薬的に許容できる塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグに所望により転換され得る。試薬、溶媒及び条件は、当業者に一般的であり、且つ周知のことである。例えば、J. Flourine Chem., 27（1985）：117-191を参照のこと。
【０２０１】
前記方法の好ましい態様においては、一般化学式Iを有する化合物及び無機又は有機酸のその医薬的に許容できる塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグは、一般化学式IIを有するいずれかの好ましい化合物、より好ましくは一般化学式IIA及びIIBを有するいずれかの好ましい化合物、又は上記に記載されるようなその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグを得るための上記に記載されるいずれかの好ましい化合物である。
【０２０２】
一般化学式IIを有する化合物の好ましい調製方法においては、一般化学式Iを有する化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化段階が、10℃〜90℃の範囲から選択された温度で実施される。
好ましい態様においては、弗素化、より好ましくは放射性弗素化方法は、室温〜80℃の反応温度で生じる。
式IIの化合物の好ましい調製方法においては、式Iの化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化段階が、10℃〜70℃の範囲から選択された温度で実施される。
【０２０３】
式IIの化合物の好ましい調製方法においては、式Iの化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化段階が、30℃〜60℃の範囲から選択された温度で実施される。
式IIの化合物の好ましい調製方法においては、式Iの化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化段階が、45℃〜55℃の範囲から選択された温度で実施される。
式IIの化合物の好ましい調製方法においては、式Iの化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化段階が、50℃の温度で実施される。
【０２０４】
より好ましくは、放射性弗素同位体誘導体は、4, 7, 13, 16, 21, 24-ヘキサオキサ-1, 10-ジアザビシクロ［8. 8. 8］-ヘキサコサンK18F（クラウンエーテル塩Kryptofix K18F）、K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F, 又は18Fのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、［F-18］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。最も好ましくは、放射性弗素同位体誘導体は、K18F, H18F又はKH18F2である。
【０２０５】
好ましい態様においては、弗素化剤は、非放射性弗素同位体である。より好ましくは、非放射性弗素同位体は、19F誘導体、最も好ましくは19Fである。
好ましい態様においては、本発明に使用される溶媒は、DMF, DMSO, MeCN, DMA, DMAA, 又はその混合物であり、好ましくはDMSOであり得る。
【０２０６】
最終生成物が前駆体から一段階で調製される新規方法が保証される。単一精製段階のみが必要であり、それにより、調製は短時間で達成され得る（18Fの半減期を考慮して）。典型的な置換基調製においては、100℃及びそれ以上の温度が非常にしばしば使用される。本発明は、最終生成物の生成物学的性質を保存する温度（80℃又はそれ以下）で調製を達成する方法を提供する。さらに、単一精製段階が任意には実施され、それにより、調製は短時間（18Fの半減期を考慮して）で達成され得る。
【０２０７】
第10の観点においては、本発明は、下記一般化学式V：
【化２３】
2010520229.tif 000026
【０２０８】
［式中、N+(R1)(R2)(R3)、X-、-G及び-Qは、一般化学式Aを有する化合物について上記に示されるのと同じ意味を有する］
で表される化合物に関する。これは、残基及び置換基R1、 R2、R3、X-、-G及び-Qに関して、上記に言及されるすべての好ましい態様、及びそれらの残基及び置換基、例えばR4、 R5及び同様のものを定義するために使用されるすべての残基を包含し；
R6は、C(O)OHである。
【０２０９】
式Vの化合物の好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、-H, -CN, CF3及び-Clから選択される。
式Vの化合物のより好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、H, -CF3又はCNである。
式Vの化合物のさらにより好ましい態様においては、-G及び-Qはお互い独立して、H, -CF3又は-CNであり、ところが-G又は-Qを含んで成る群の少なくとも１つのメンバーは、-CF3又は-CNである。
【０２１０】
式VIの好ましい化合物は、下記式を含んで成る群から選択される：
【化２４】
2010520229.tif 000027
【０２１１】
式Vの化合物は、式I又は式Aの化合物に対する放射性ラベリング反応のための出発材料である、式Iの化合物に対する標的化剤にカップリングされるよう適合される。
【０２１２】
【化２５】
2010520229.tif 000028
【０２１３】
第11の観点においては、本発明は、式Vの化合物から式I（式A）（KはLG-Oである）の化合物を合成するための方法に関する。式Iの化合物を得るための方法は、式Vの化合物と、標的化剤、縮合剤及び求核剤とを反応せしめる段階を含んで成り、ここで前記標的化剤は、ペプチド、ペプチド擬似体、小有機分子又はオリゴヌクレオチドから選択され、縮合剤はDCC、DIC、HBTU、 HATU又はTNTUから選択され、そして求核剤はHOBt、HOAt、 HOSu又はN−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド又はLG-OH（LGは上記に定義される通りである）から選択される。
【０２１４】
本発明のための縮合剤は、その対応するカルボキシアミドをもたらすために、カルボン酸及びアミンと反応することができる化学物質であり、そして縮合剤の水和物が副産物として形成される。用語、縮合剤とは、ペプチド結合の形成のためにペプチド化学に通常使用され、そして当業者に良く知られているカップリング剤を言及する（Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach, Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000; Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, Technical Reports, Vol. 4, No. 1 , Albany Molecular Research, Inc., 1999）。縮合剤の例は、DCC、DIC、HBTU、HATU、TNTU、及び上記に引用される出版物に言及される他のものである。
【０２１５】
本発明のための求核剤は、両結合電子を供与することにより、その反応パートナーと共に化学結合を形成できる原子群である。より正確には、求核剤は、典型的なペプチド結合形成反応の間、芳香族トリメチルアンモニウム基を置換できる、N−ヒドロキシ誘導体又はそのアニオンであり（Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach, Edited by W.C.Chan and P. D. White, Oxford University Press 2000; Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, Technical Reports, Vol. 4, No. 1 , Albany Molecular Research, Inc., 1999）。そのような求核剤についての代表的な例は、ペプチド合成において通常使用される活性化添加剤HOBt, HOAt, HOSu又はN−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミドである。
【０２１６】
式Vの化合物は、当業者に知られている典型的な縮合剤を用いることにより、上記に定義されるような式Iの化合物（式A）を得るために、スペーサーを備えられた又はスペーサーを備えられていない標的化剤に縮合され得る。適合された縮合剤は例えば、DCC, DID, 及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピペリジニウムテトラフルオロボレートである（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920）。そのような反応についての例は、スキーム３及び４に示される。
【０２１７】
ラベリングのための例：
18F−弗化物（40GBgまでの）が、110-120℃での窒素流下で20-30分間、加熱することにより、Kryptofix222(1.5mlのMeCN中、5mg)及び炭酸セシウム（0.5mlの水中、2.3mg）の存在下で共沸乾燥された。この時間の間、３×1mlのMeCNが添加され、そして蒸発された。乾燥の後、150μlのDMSO中、前駆体（2mg）の溶液が添加された。反応容器が密封され、そして50-70℃で5-15分間、加熱され、ラベリングがもたらされた。反応が室温に冷却され、そして水（2.7ml）により希釈された。粗反応混合物が、分析HPLCを用いて分析された。生成物が、分離用放射性HPLCにより得られ、所望する18Fラベルされたペプチドが得られた。
【０２１８】
第４の観点においては、本発明は、一般化学式I又はII、より特定には式IIA及びIIBを有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグ、及び医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含んで成る組成物に関する。医薬に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントは、いずれか及びすべての溶媒、分散媒体、抗菌及び抗真菌剤、等張剤、酵素インヒビター、トランスファーリガンド、例えばグルコヘプトネート、タルトレート、シトレート又はマンニトール、及び同様のものを包含することができる。そのような組成物は、任意には凍結乾燥された形で供給され得る、無菌で、発熱物質を含まない、非経口的に許容できる水溶液として配合され得る。本発明の組成物は、緩衝液、追加のバイアル、使用説明書及び同様のものを包含することができる、キットの成分として提供され得る。
【０２１９】
第５の観点においては、本発明は、検出できる量の、一般化学式II、より特定には一般化学式IIAを有するラベルされた化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグを患者に導入することを含んで成る、疾病をイメージングするための方法に関する。
【０２２０】
第６の観点においては、本発明は、予定された量の、一般化学式II、より特定には一般化学式IIAを有するラベルされた化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグ、及び任意には、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む密封されたバイアルを含んで成るキットに関する。より好ましくは、本発明は、粉末形での上記に定義されるような化合物又は組成物、及び動物、例えばヒトへのその投与のための化合物又は組成物の溶液を調製するための適切な溶媒を含む容器を含んで成るキットに関する。
【０２２１】
第７の観点においては、本発明は、薬剤又は検出用イメージング剤として、より好ましくは陽電子放射断層撮影（PET）のためのイメージング剤として使用するための、一般化学式I又はII、より特定には式IIA及びIIBを有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグに関する。
【０２２２】
第８の観点においては、本発明は、薬剤の製造又は診断用イメージング剤の製造のためへの、一般化学式I又はII、より特定には式IIA及びIIBを有する化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグの使用に関する。より好ましい態様においては、前記使用は、それぞれ薬剤、又は処理又は陽電子放射断層撮影（PET）イメージングのための診断用イメージング剤に関する。さらにより好ましい態様においては、前記使用は、標的化剤により標的部位での組織をイメージングするために作用する。
【０２２３】
本発明の化合物は、次の種々の癌のイメージングのために有用であるが、但しそれらだけには限定されない：癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚、リンパ球様及び骨髄性系統の造血腫瘍、間葉系細胞起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質組織黄色腫、甲状腺小胞性癌腫及びカポジ肉腫。
【０２２４】
最も好ましくは、その使用は、腫瘍のイメージングのみならず、また炎症及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成−関連疾患、例えば固形腫瘍の増殖、及びリウマチ様関節炎のイメージングのためである。
より特定には、一般化学式Aを有する化合物がボンベシン又はボンベシン類似体を含んで成る限り、この化合物は、前立腺癌、乳癌及び転移に存在するヒトGRP受容体に対して特異的に結合する。
【０２２５】
さらに、一般化学式II（式中、Wは19F又は他の非放射性（“冷”）ハロゲン元素である）を有する化合物が、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー同定に使用され得る。より好ましくは、本発明は、測定剤としての一般化学式IIBを有する化合物の製造のためへの一般化学式Iを有する化合物の使用に関する。
【０２２６】
一般化学式I及びIIを有する化合物及びそのそれぞれの医薬的に許容できる塩、水和物、エステル、アミド、溶媒化合物又はプロドラッグは、インビトロで化学的に合成され得る。Pがペプチドであるよう選択される場合、そのようなペプチドは一般的にペプチド合成機上で都合良く調製され得る。好ましくは、特にB-D-がアミノ酸の配列であり、そしてPがペプチドであり、そして両者が一緒に融合ペプチドを形成する場合、前記は融合ペプチドが連続的に合成され得、すなわちアミノ酸配列B-D及び標的化剤Pを含んで成る部分が、適切な活性化され、そして保護されたアミノ酸誘導体又は予備配合されたアミノ酸配列を、成長するアミノ酸鎖に連続的に付加することより得られる。
【０２２７】
ペプチド合成に関しての詳細とついては、例えばB.Gutte "Peptides: Synthesis, Structures, and Applications", Academic Press, 1995; X.C.Chan et al. "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", Oxford University Press, 2000; J.Jones "Amino Acid and Peptide Synthesis", 2nd ed., Oxford University Press, 2002; M.Bodanszky et al., "Principles of Peptide Synthesis", 2nd ed., Springer, 1993を参照のこと。
【０２２８】
本発明により供給される一般化学式IIを有する放射性ラベルされた化合物は、いずれかの医薬的許容できるキャリヤー、例えば従来の媒体、例えば水性塩溶液媒体、又は血漿媒体において、静脈内注入のための医薬組成物として、静脈内投与され得る。そのような媒体はまた、従来の医薬材料、例えば浸透圧を調節するための医薬的に許容できる塩、緩衝液、保存剤及び同様のものを含むことができる。中でも、通常の塩溶液及び血漿が好ましい媒体である。適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、当業者に知られている。これに関しては、例えばRemington's Practice of Pharmacy, 11th ed. and in J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct, p. 238-311 see table page 240 to 311（両出版物は引用により本明細書に包含される）を参照のこと。
【０２２９】
水性媒体における、一般化学式IIを有する化合物及び医薬敵に許容できるキャリヤーの濃度は、特定の使用分野により変化する。イメージング標的物（例えば、腫瘍）の満足した可視化が達成できる場合、十分な量が、医薬的に許容できるキャリヤーに存在する。
【０２３０】
本発明によれば、天然組成物としてか又は医薬的に許容できるカウンターイオンによる塩としての、一般化学式IIを有する放射性ラベルされた化合物が、単一の単位注入用量で投与される。当業者において知られている通常のキャリヤー、例えば無菌塩溶液又は血漿のいずれかが、本発明に従って種々の器官、腫瘍及び同様のものを診断的にイメージングするためにその注入できる溶液の調製のために放射性ラベリングの後、使用され得る。一般的に診断剤について投与されるべき単位用量は、約0.1〜約100mCi, 好ましくは１〜20mCiの放射能を有する。
【０２３１】
放射性治療剤に関しては、治療単位用量の放射能は、約10〜700mCi、好ましくは50〜400mCiである。単位投与量で注入されるべき溶液は約0.01〜約30mlである。静脈内投与の後、診断目的のためには、器官又は腫瘍のインビボイメージングが、２分〜２時間で生じ得る。ほとんどの場合、投与される用量の十分な量が、シンチグラフィーイメージングを可能にするために１時間の約0.1以内にイメージングされる従来の方法が、本発明の従って使用され得る。
【０２３２】
一般的に、一般化学式IIを有する化合物は、弗素同位体、より好ましくは、18F又は19F及び最も好ましくは18Fにより一般化学式Iを有する化合物をラベリングすることにより、一般化学式Iを有する化合物から生成され得る。そのようなラベリング反応のための方法及び条件は、当業者に良く知られている（F.Wust, C.Hultsch, R.Bergmann, B.Johannsen and T.Henle. Appl. Radial Isot., 59, 43-48 (2003); Y.S.Ding, C.Y.Shiue, J.S.Fowler, A.P.Wolf and A.J.PIenevaux, Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990)）。
【０２３３】
スキーム３は、一般化学式IIを有する化合物に達するために、一般化学式Iを有する化合物を生成し、そしてこの化合物を、例えば18Fにより続いてラベリングするための一般的に適用できる合成路を示す。スキーム３は、一般化学式Iを有するいずれかの化合物の一般的代表物として理解されるべきである、ペプチド、化合物１に連結され、そして一般化学式IIを有する化合物を表す、それぞれ対応する18F−又は19F−ラベルされた化合物２に対する続く直接的放射性ラベリングする、O−ベンゾトリアゾリル置換された芳香族成分の形成を示す。O−ベンゾトリアゾリル成分を含む化合物１は、O−ベンゾトリアゾールによるトリメチルアンモニウムの同時置換を伴って、樹脂結合され、保護されたペプチドへのトリメチルアンモニウム安息香酸、化合物３の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール介在性カップリングにより調製される。
【０２３４】
化合物１は、ペプチド化学における良く知られている方法に従って、樹脂からの分解により得られた（W.C.Chan and P. D. White (Editors) "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Oxford University Press (2000)、及びそこにおける引例）。オキサベンゾトリアゾール成分は、標準条件下で18F又は19Fにより置換され得る（F.Wust, C.Hultsch, R.Bergmann, B.Johannsen and T.Henle. Appl. Radiat. Isot., 59, 43- 48 (2003); Y.S.Ding, C.Y.Shiue, J.S.Fowler, A.P.Wolf and A.J.PIenevaux, Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990)）。オキサベンゾトリゾール成分はまた、冷フルオリド（19F）によっても置換され得る。一般的に、この方法は、一般化学式Iを有するすべての化合物の生成に、及び一般化学式IIを有するすべての化合物に達するために、そのような化合物の続く放射性ラベリングに適用できる。
【０２３５】
【化２６】
2010520229.tif 000029
【０２３６】
スキーム４は、一般化学式Iを有する化合物を生成するための他の方法を示す。この方法によれば、４−オキソベンゾトリアゾリル安息香酸、化合物６が独立して調製され得、そして後に、樹脂結合されたB-D-Pの末端にカップリングされる。一般化学式Iを有するいずれかの化合物の一般的代表物として理解されるべきである化合物１は、ペプチド化学における良く知られている方法に従って、樹脂からの分離により得られた。一般的に、この方法は、一般化学式Iを有するすべての化合物の生成に適用できる。
【０２３７】
【化２７】
2010520229.tif 000030
【０２３８】
本発明はまた、一般化学式Iを有する化合物の調製のための２種の他の独立した方法にも関係する。それらの方法は、スキーム５及び６に示される。再び、それらの方法は、一般化学式Iを有するすべての化合物の生成に適用できる。
【０２３９】
中間体６はまた、例えばP.Y.S.Lam, G.Charles, C.G.Clark, S.Saubern, J.Adams, M.Kristin, K.M.Averill, M.T.Chan, A.Combs. "Copper Promoted Aryl/Saturated Heterocyclic C-N Bond Cross-Coupling with Arylboronic Acid and Arylstannane" SynLett., 5, 674 (2000)に記載される一般方法に従って、銅促進された置換により、その対応する硼素酸から調製され得る。
【０２４０】
【化２８】
2010520229.tif 000031
【０２４１】
化合物６は、スキーム４に示されるように、一般化学式Iを有するいずれかの化合物の一般的代表物として理解されるべきである、化合物１に転換される。
一般化学式Iを有するいずれかの化合物の一般的代表物として理解されるべきである化合物１はまた、スキーム６に示されるように、固相下で調製され得る：
【０２４２】
【化２９】
2010520229.tif 000032
さらなる労力を伴わないで、当業者は、前述の記載を用いて、本発明を、その十分な程度まで利用できると思われる。従って、次の好ましい特定の態様は、単なる例示として構成され、そしていかなる手段でも、開示の残りも制限的ではない。次の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載される反応体及び/又は操作条件を、前述の例に使用されるそれらのために用いることにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
【実施例】
【０２４３】
本発明の一般化学式Iを有する化合物は、成分LG-O-(C6Y1Y2Y3Y4)- (??)の性質に依存して、合成され得る。-A-B-D-Pのペプチド部分は便利には、ペプチド合成の当業界において知られている一般的に確立された技法、例えば固相ペプチド合成に従って調製され得る。それらは、交互の保護及び保護解除を用いての影響されやすいFmoc-固相ペプチド合成である。それらの方法はペプチド文献に十分に記載されている（引例："Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A practical approach", Edited by W.C.Chan and P.D. White, Oxford University Press 2000）（略語については、記載を参照のこと）。
【０２４４】
一般：
ペプチド合成を、標準のFmoc方法に従って、Rink-Amide樹脂（0.68mモル/g）を用いて実施した（G.B.Fields, R.L.Noble, "Solid phase peptide synthesis utilizing 9- fluorenylmethoxycarbonyl amino acids", Int. J. Pept. Protein Res., 1990; 35: 161-214）。すべてのアミノ酸残基は、さらに特定されない限り、L−アミノ酸残基であった。
Fmoc−保護解除（一般方法）：
【０２４５】
樹脂−結合されたFmocペプチドを、DMF中、20％ピペリジン（v/v）により、５分間、及び次に20分間、処理した。樹脂を、DMF(２×)、CH2Cl2（２×）及びDMF（２×）により洗浄した。
【０２４６】
HBTU/HOBTカップリング（一般方法）：
DMF中、Fmoc-Xaa−OH（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）、DIEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンペプチドに添加し、そして室温で90分間、振盪した。カップリングを、さらに60分間、反復し、そして樹脂をDMF (2×)、CH2Cl2 (2×)及び DMF (2×)により洗浄した。
【０２４７】
放射性ラベリング（一般方法）：
キャリヤー付加されていない水性［18F］フルオリドイオンを、18O(p,n)18F核反応を通しての[18O]H2Oの照射により生成した。水性［18F］フルオリド（500〜1500MBq）の分解を、5mlの0.5MのK2CO3により予備調整され、5mlの水により洗浄され、そして空気を送ることにより乾燥されたQMA SepPakを通しての濾過により達成した。100μlの18Fを、SepPakに通して、そして空気を通すことにより乾燥した。18Fを、4mlのKryptofix2.2.2（商標）/MeCN/K2CO3/水混合物により円錐状のバイア中に溶出した。
その得られる溶液（50〜500MBq）を、120℃でN2流下で４度、共沸乾燥した。無水［18F］フルオリドを含むバイアルに、DMSO（300〜500μl）中、弗素化前駆体（１〜４mg）を添加した。50〜70℃での15〜60分間のインキュベーションの後、その粗反応混合物を、分析用HPLC（Column Zorbax SB C18、50x4.6mm、1.8μ、 2ml/分、 溶媒 A: H2O、溶媒B: MeCN、グラジエント:７分での 5%-95% B 、又はColumn Econosphere C18、53x7mm、3μ、3ml/分 (Alltech)、溶媒A: H2O + 0.1%TFA、溶媒B: MeCN/H2O 9/1 + 0.1% TFA、グラジエント: ７分での 5-95% B）を用いて分析した。
【０２４８】
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド（1a, 例1、スキーム３）の合成及びラベリング：
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミドを、下記に示されるように、分解及び保護解除に従って、その対応する樹脂結合されたテトラペプチド及び（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネートから合成した。
【０２４９】
前記ペプチドを、DMSO中、K2CO3及びKryptofix2.2.2（商標）の存在下で［18F］弗化カリウムにより弗素化し、18F−ラベルされたペプチドを得た。
【０２５０】
【化３０】
2010520229.tif 000033
【０２５１】
樹脂−結合されたテトラペプチドを、上記一般方法に従って調製した。DMF中、（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で４時間、振盪した。樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０２５２】
ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（1a）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝6.72分及びESI-MS：m/z＝654.2(M＋H)+。
ラベリングを、上記一般方法に従って実施した。F-18ラベルされた生成物（[18F]-2a）を、Econsphere分析HPLCに基づいて非放射性F-19フルオロ標準[19F]-2aと共に同時注入することにより確かめた。
【０２５３】
３−シアノ−４−フルオロ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド（F-19フルオロ標準[19F]-2a）の合成：
樹脂−結合されたテトラペプチド(H-バリル-β-アラニル-フェニルアラニル-グリシニル-Rink アミド樹脂)を、上記一般方法に従って調製した。DMF中、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で４時間、振盪した。
【０２５４】
樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（[19F]-2a）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝6.03分及びESI-MS：m/z＝539.1(M＋H)+。
【０２５５】
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−ヒスチジル(π-Me)−グリシンアミド（1ｂ, 例２、スキーム３）の合成及びラベリング：
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−ヒスチジル(π-Me)−グリシンアミドを、その対応する樹脂結合されたテトラペプチド及び（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネートから合成し、続いて下記に示されるように、分解及び保護解除した。
【０２５６】
前記ペプチドを、DMSO中、K2CO3及びKryptofix2.2.2（商標）の存在下で［18F］弗化カリウムにより弗素化し、18F−ラベルされたペプチドを得た。
【０２５７】
【化３１】
2010520229.tif 000034
【０２５８】
樹脂−結合されたテトラペプチドを、上記一般方法に従って調製した。DMF中、（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で１２時間、振盪した。樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（1ｂ）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝5.22分及びESI-MS：m/z＝658.1(M＋H)+。
【０２５９】
ラベリングを、上記一般方法に従って実施した。F-18ラベルされた生成物（[18F]-2ｂ）を、Econsphere分析HPLCに基づいて非放射性F-19フルオロ標準[19F]-2ｂと共に同時注入することにより確かめた。
【０２６０】
３−シアノ−４−フルオロ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−ヒスチジル(π-Me)−グリシンアミド（F-19フルオロ標準[19F]-2ｂ）の合成：
樹脂−結合されたテトラペプチド(H-バリル-β-アラニル-ヒスチジル(π-Me)-グリシニル-Rink アミド樹脂)を、上記一般方法に従って調製した。DMF中、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で４時間、振盪した。
【０２６１】
樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（[19F]-2ｂ）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝4.45分及びESI-MS：m/z＝543.1(M＋H)+。
【０２６２】
３−シアノ−４−（[1, 2, 3]トリアゾロ[4, 5-b]ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイル−（５−アミノペンタノイル）−フェニルアラニル−（４（S）−アミノ−３（S）−ヒドロキシ−６−メチル）ヘプタノイル−ロイシンアミドの合成及びラベリング（10、例３、スキーム３）：
３−シアノ−４−（[1, 2, 3]トリアゾロ[4, 5-b]ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイル−（５−アミノペンタノイル）−フェニルアラニル−（４（S）−アミノ−３（S）−ヒドロキシ−６−メチル）ヘプタノイル−ロイシンアミドを、その対応する樹脂結合されたテトラペプチド及び（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネートから合成し、続いて下記に示されるように、分解及び保護解除した。前記ペプチドを、DMSO中、K2CO3及びKryptofix2.2.2（商標）の存在下で［18F］弗化カリウムにより弗素化し、18F−ラベルされたペプチドを得た。
【０２６３】
【化３２】
2010520229.tif 000035
【０２６４】
樹脂−結合されたテトラペプチドを、上記一般方法に従って調製した。DMF中、（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（４当量）、HATU（４当量）、HOAT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で12時間、振盪した。樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。
【０２６５】
次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（10）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝6.33分及びESI-MS：m/z＝797.4(M＋H)+。
ラベリングを、上記一般方法に従って実施した。F-18ラベルされた生成物（[18F]-2ｃ）を、Econsphere分析HPLCに基づいて非放射性F-19フルオロ標準[19F]-2ｃと共に同時注入することにより確かめた。
【０２６６】
3-シアノ-4-フルオロ-ベンゾイル-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)- ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシンアミド（F-19フルオロ標準[19F]-2ｃ）の合成：
樹脂−結合されたテトラペプチド(H-(5-アミノペンタノイル)-フェニルアラニル-(4(S)-アミノ-3(S)-ヒドロキシ-6-メチル)ヘプタノイル-ロイシニル -Rink アミド樹脂)を、上記一般方法に従って調製した。DMF中、３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（４当量）、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンテトラペプチドに添加し、そして周囲温度で４時間、振盪した。樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０２６７】
ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（[19F]-2ｃ）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝6.35分及びESI-MS：m/z＝681.1(M＋H)+。
【０２６８】
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−安息香酸メチルエステル（11、例４、スキーム４）の合成：
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−シアノ−安息香酸メチルエステルを、下記に示されるようにして、（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネートから合成した：
【０２６９】
【化３３】
2010520229.tif 000036
【０２７０】
３−シアノ−４−（トリメチルアンモニウム）安息香酸メチルエステルトリフルオロメタンスルホネート、HOBT及びDIPEAを、DMFに溶解し、そして８時間、撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をRP−HPLCにより精製した。精製された生成物（11）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝8.62分、及びESI−MS：m/z＝295.0(M＋H)+。
【０２７１】
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−クロロ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド（12、例５、スキーム６）の合成：
４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３−クロロ−ベンゾイル−バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミドを、下記に示されるように、HOBTによる硼素酸成分の銅介在性置換及び続く分解により、その対応する樹脂結合されたテトラペプチド及び２−クロロ−４−カルボキシフェニル硼素酸から合成した。
【０２７２】
【化３４】
2010520229.tif 000037
【０２７３】
樹脂−結合されたテトラペプチドを、上記一般方法に従って調製した。硼素酸誘導体（４当量）を、HBTU（４当量）、HOBT（４当量）及びDIPEA（４当量）と共に、DMFに溶解した。前記溶液を、樹脂−結合されたテトラペプチドと共に４時間、振盪した。次に、樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄した。次に樹脂を、CH2Cl2中、HOBT（４当量）、酢酸銅（II）（６当量）及びトリエチルアミン（８当量）の溶液、及び４Å分子篩と共に周囲温度で48時間、振盪した。反応の間、溶液を空気に暴露した。
【０２７４】
次に、樹脂をDMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。樹脂からの生成物の分解を、TFA/水（80：20  V-％）による２時間の処理により達成した。生成物を、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（12）を、RP-HPLC（５〜95％のアセトニトリル/12分）により分析した：tr＝5.79分及びESI-MS：m/z＝663.2(M＋H)+。
【０２７５】
５−［３−シアノ−４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−（５−アミノペンタノイル）−オクタペプチドアミド（13、例６、スキーム３）の合成：
５−［３−シアノ−４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−（５−アミノペンタノイル）−オクタペプチドアミドを、その対応する樹脂結合されたノナペプチド及び（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネートから合成し、続いて下記に示されるように、分解及び保護解除した。前記ペプチドを、DMSO中、K2CO3及びKryptofix2.2.2（商標）の存在下で［19F］弗化カリウムにより弗素化し、19F−ラベルされたペプチドを得た。
【０２７６】
【化３５】
2010520229.tif 000038
【０２７７】
樹脂−結合されたノナペプチドを、上記一般方法に従って調製した。DMF中、（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（４当量）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC、４当量）、N-ヒドロキシスクシンイミド（NHS、４当量）及びDIPEA（４当量）の溶液を、樹脂−結合された遊離アミンノナペプチドに添加し、そして周囲温度で12時間、振盪した。樹脂を、DMF（４×）及びCH2Cl2（４×）により洗浄し、そして真空下で乾燥した。ペプチドを、TFA、水、フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物（85：５：５：５  V-%）による処理により、樹脂から分解した。
【０２７８】
次に、ペプチドを、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿せしめ、溶媒を遠心分離により除去し、そして粗生成物をRP-HPLCにより精製した。精製された生成物（13）を、RP-HPLC及びESI-MSにより確認した。化合物13を、上記方法に従って［19F］弗化カリウムにより弗素化することができる。弗素化された生成物[19F]-2dを、粗反応混合物のHPLC−MSにより確かめることができる。
【０２７９】
次の方法に関しては、LGは、下記式：
【化３６】
2010520229.tif 000039
【０２８０】
［式中、TはH又はCl であり、QはCH又はNであり、Kは不在であるか、又はC＝Oである］を含んで成る群から選択された。
N−ヒドロキシ型脱離基（LGOH）によるトリメチルアミノ基の置換のための方法：
【化３７】
2010520229.tif 000040
【０２８１】
３−シアノ−４−（トリメチルアンモニオ）安息香酸又はその対応するアルキルエステルを、DMF, DMSO, アセトニトリル、DMPU又は求核性芳香族置換反応のために適切ないずれかの溶媒に溶解した。この溶液に、上記定義に従って、N−ヒドロキシ型脱離基を添加した。塩基様第三アミン（トリエチルアミン、DIPEA）、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム又は相当の塩基を添加することができる。次に、その溶液を、周囲温度、高温で又はマイクロ波下で撹拌した。溶媒の除去、及び逆相又は標準相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製の後、生成物を得た。
【０２８２】
N−ヒドロキシ脱離基（LGOH）による硼素酸基の置換のための方法：
【化３８】
2010520229.tif 000041
【０２８３】
置換された４−カルボキシフェニル硼素酸又はその対応するアルキルカルボキシエステルを、CH2Cl2、DMF, DMSO, アセトニトリル、DMPU又はその混合物のいずれかに溶解した。この溶液に、上記定義のN−ヒドロキシ型脱離基、アミン塩基様トリエチルアミン、DIPEA又はピリジン、酢酸銅（II）又は相当の銅塩、及び分子篩を添加した。イオン性液体（BMI又は関連の）を添加した。次に、その溶液を、空気又は分子酸素の存在下で周囲温度で撹拌した。あるいは、反応は、TEMPOのような酸化剤を用いて、おそらく上昇した温度において、行うことができる。溶媒の除去、及び逆相又は標準相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製の後、生成物を得た。
【０２８４】
３−シアノ−４−（LGO）−安息香酸アルキルエステルの鹸化方法：
【化３９】
2010520229.tif 000042
【０２８５】
アルキルエステルを、周囲又は高温下で、TFA及び水の混合物により処理した。続いて、溶媒を除去し、そして粗安息香酸を、標準相又は逆相クロマトグラフィーにより精製した。安息香酸誘導体を、文献において知られている種々の標準カップリング条件の１つを用いて、樹脂−結合された遊離アミンペプチドにカップリングした。
【０２８６】
非放射性化合物についての分析データ：
化合物を、Purosher（商標） C-18(4x125mm,5μm孔サイズ、1ml/分、溶媒A: H2O + 0.1 %TFA、溶媒B: MeCN + 0.1%TFA、グラジエント:12分での 5-95% B)上で分析した。生成物をESI-MSにより確認した。純度をUV（215nm）により評価した。次の表は、下記に示される化合物の保持時間及び観察されるESI−MSシグナルを要約する。
【０２８７】
【表２】
2010520229.tif 000043
【０２８８】
F-18-弗素化された化合物の分析及びその対応するトリメチルアンモニウム前駆体のラベリングとの比較：
F-18放射性ラベルされた生成物の同定を、非放射性F-19フルオロ標準との同時注入により、Econospher分析HPLC上で確認した（放射性ラベリングのための一般方法を参照のこと）。
【０２８９】
F-18−ボンベシン類似体の生体分布：
図６（ここで、ボンベシン類似体は、Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2である）。
F−18によるこのボンベシン類似体の放射性ラベリングを、前記方法を通して実施した。放射性化学的収率は約27％（補正された壊変）であり、これは、HPLCによれば99％以上の放射化学純度及び約480GBq/mモルの比活性を伴って、50μlのエタノール中、76MBqを得た。
【０２９０】
ヌードマウス担持のヒト前立腺癌PC-3を、動物当たり135kBqを含むPBSに溶解された放射性ペプチド100μlにより注入した。ブロッキングのために、100μgのラベルされていないガストリン−放出ペプチドを同時注入した。注入後１時間で、動物を殺し、そしてγ−カウンターでの計数のために、器官を解剖した。値を、g器官重量当たり注入された用量の％として表す。
【０２９１】
【表３】
2010520229.tif 000044
【０２９２】
18F−ラベルされたボンベシン類似体は腫瘍に蓄積し、そして標的化剤18F−ラベルされたボンベシンは、ブロッキング値が腫瘍の場合、低く、そして他の組織に関して不変化であるので、特異的であることが見出され得る。
【０２９３】
18F−ラベルされたボンベシン類似体の比較：
上記のようなプロトコール
【表４】
2010520229.tif 000045
【０２９４】
表４は、動物当たり135kBqを含むPBSに溶解された放射性ペプチド100μlを注入された、ヌードマウス担持のヒト前立腺癌における生体分布を示す。
【０２９５】
PETのためのボンベシン類似体：18F−コリン（FCH）及び18F−FB-Lys−BNとの比較：
図５は、ボンベシン類似体Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2の腫瘍−組織比率は、18F−コリン（FCH）及び18F−FB−Lys−BNの腫瘍−組織比率により2.5倍高いことを示す。
H-Y-Eの合成：固相ペプチド合成（SPPS）は、不溶性支持体又はマトリックス、例えばポリスチレンに結合される成長ペプチド鎖へのアミノ酸残基の段階的付加を包含する。ペプチドのC−末端残基を、N−保護剤フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）基により保護されたそのアミノ基を有する市販の支持体（例えば、Rinkアミド樹脂）に、最初固定する。
【０２９６】
アミノ保護基を、適切な保護解除剤、例えばFMOCに関してのピペリジンにより除去し、そして次のアミノ酸残基（N−保護された形での）を、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジ−イソプロピル−シクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）により付加する。ペプチド結合の形成に基づいて、試薬を支持体から洗浄する。（Y）の最終残基の付加の後、ペプチドは、RG-L1-B1-OHのカップリングのための固体支持体に結合される。
【０２９７】
本明細書に記載される例及び態様は、例示目的のためであり、そして種々の修飾及び変更、並びに本出願に出願される特徴の組合せが当業者に提供され、そして記載される発明及び請求項の範囲内に包含されることが理解される。前述の記載から、当業者は、本発明の必須特徴を容易に確かめることができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を、種々の用法及び条件に適合することができる。本明細書に引用されるすべての出願、特許及び出版物は、引用により本明細書に組込まれる。
【図１】
2010520229.tif 000060
【図２】
2010520229.tif 000061
【図３】
2010520229.tif 000062
【図４】
2010520229.tif 000063
【図５】
2010520229.tif 000064
【図６】
2010520229.tif 000065
【配列表】
2010520229000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月1日(2009.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010520229000001.app
【国際調査報告】
2010520229.tif 000066
2010520229.tif 000067
2010520229.tif 000068
2010520229.tif 000069
2010520229.tif 000070
2010520229.tif 000071
2010520229.tif 000072