(57)【要約】  式Ｉによって表されるヘテロアリールピリジノン誘導体2010519324.tif 000016（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは、本明細書に定義されているとおりである。）、これらの組成物、およびこれらの使用方法。特に、イソキノリノピロロピリジノン類、これらを含む医薬組成物ならびに癌および細胞増殖障害の治療における治療薬としてのこれらの使用が記載されている。
2010519324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2010519324.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分のそれぞれは、置換されていないかまたは１つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択され，
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＮＨもしくはＣＨ２であり、
但し、
Ｘが、ＮＨであり、ならびにＲ１が、水素原子である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素原子ではなく、ならびに
７Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１１−（フェニルメチル）は除外される。］
または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＤＬ−９−ベンジル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１０，１０−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
９，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１０−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−（２−フルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−シクロブチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−エチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
９−シクロプロピル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；および
９−シクロプロピル−１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の一定量、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における細胞増殖障害または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記障害または状態が、変化したＣｄｃ７キナーゼ活性によって引き起こされるまたは関連する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗方法であって、前記Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な請求項１の化合物の一定量をＣｄｋ２またはＣｄｃ７に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
哺乳動物における障害または状態を治療する方法であって、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する拮抗剤活性が前記哺乳動物において必要であり、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な請求項１の化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する拮抗剤活性が必要である哺乳動物における障害または状態を治療する方法であって、前記障害または状態の治療に有効な請求項１の化合物の一定量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、前記状態または障害の治療に有効な請求項１の化合物の一定量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な請求項１に記載の化合物の一定量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物における、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎  糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記哺乳動物に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な請求項１に記載の化合物の一定量を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリノピロロピリジノン類、これらを含む医薬組成物ならびに特に癌および細胞増殖障害の治療における治療薬としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および原型癌遺伝子の大部分は、ＰＫをコードしている。ＰＫの活性亢進は、（良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの）多くの非悪性疾患にも関係している。ＰＫは、炎症性状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係している。ＰＫは、神経変性障害の病因および発現にも主要な役割を果たし得る。ＰＫの機能不全および調節障害（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５においてさらに論じられている。
【０００３】
癌細胞の増殖に関係しているとして当技術分野で知られているいくつかのタンパク質キナーゼの中に、進化的に保存されたセリン−トレオニンキナーゼであるＣｄｃ７があり、これは、細胞周期の調節をＤＮＡ複製起点の開始にとって必須であるゲノム重複に結びつけるのに重要な役割を担っている（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  Ａ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１２，ｐｐ．３１７１−３１８１，２００２；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．６４，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，ｐｐ．７１１０−７１１６，２００４を参照されたい）。
【０００４】
Ｂｌａｃｈｅらは、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２０００），５３（４），９０５−９１６において、ポリ縮合インドロンの位置選択的合成を記載しており、特に、７Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン，８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１１−（フェニルメチル）という名称の化合物が開示されている。
【０００５】
いくつかの複素環化合物が、タンパク質キナーゼ阻害剤として当技術分野で知られている。これらの中に、例えば、ＷＯ２００５／１３９８６に開示されたピリジニルピロール、ＷＯ２００５／１４５７２に開示されたピリミジニルピロール、ＷＯ０２／１２２４２に開示されたピロロ−ピラゾール、ＷＯ００／６９８４６に開示されたテトラヒドロインダゾール、ＷＯ０１／９８２９９に開示されたピロロピリジン、ＷＯ０３／０１４０９０に開示されたアミノフタラジノンおよびＷＯ０３／０２８７２０に開示されたアミノインダゾールがある。
【０００６】
７Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−オン、８，９，１０，１１−テトラヒドロなどのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼにより活性化されたタンパク質キナーゼ２としての使用のためのベータ−カルボリンおよび類似体が、ＷＯ２００５／００９３７０に記載され特許請求されている。
【０００７】
さらに、肥満の治療用のピロロピリジノン誘導体が、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの特許ＷＯ０３／０２７１１４に開示されている。特に、ピリジルピロロピリジノン、すなわち、５−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンが報告されている。
【０００８】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化されたタンパク質キナーゼ２阻害活性のあるピロロピリジノン誘導体が、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐの特許出願ＷＯ２００４／０５８７６２Ａｌに開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／１３９８６号
【特許文献２】国際公開第２００５／１４５７２号
【特許文献３】国際公開第０２／１２２４２号
【特許文献４】国際公開第００／６９８４６号
【特許文献５】国際公開第０１／９８２９９号
【特許文献６】国際公開第０３／０１４０９０号
【特許文献７】国際公開第０３／０２８７２０号
【特許文献８】国際公開第２００５／００９３７０号
【特許文献９】国際公開第０３／０２７１１４号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０５８７６２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  Ａ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１２，ｐｐ．３１７１−３１８１，２００２
【非特許文献３】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ  Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．６４，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，ｐｐ．７１１０−７１１６，２００４
【非特許文献４】Ｂｌａｃｈｅら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２０００），５３（４），９０５−９１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、調節障害のあるタンパク質キナーゼ活性（より詳しくは、Ｃｄｋ２およびＣｄｃ７活性）により引き起こされる、および／またはこれに関連する多くの疾患に対する薬剤として治療において有用である新規の化合物に関する。
【００１２】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性、より詳しくはＣｄｋ２およびＣｄｃ７阻害活性を有する化合物にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）によって表されるヘテロアリールピリジノン誘導体
【００１４】
【化１】
2010519324.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分のそれぞれは、置換されておらずまたは１つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択され，
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＮＨもしくはＣＨ２であり、
但し、
Ｘが、ＮＨであり、Ｒ１が、水素原子である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素原子ではなく
７Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１１−（フェニルメチル）は除外される。］
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することによる、変化したタンパク質キナーゼ活性により引き起こされ、および／またはこれに関連し得る細胞増殖障害または状態を治療する方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、前記Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、哺乳動物に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する拮抗剤活性が必要である前記哺乳動物における障害または状態を治療する方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、哺乳動物に、障害または状態の治療に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する拮抗剤活性が必要である哺乳動物における障害または状態を治療する方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に、状態または障害の治療に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、（小細胞肺癌を含む）肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および（扁平上皮細胞癌を含む）皮膚癌、（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含む）リンパ系の造血器腫瘍、（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）骨髄細胞系の造血器腫瘍、（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）間葉起源の腫瘍；（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）中枢および末梢神経系の腫瘍；（メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む）他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に、状態または障害の治療に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記哺乳動物における、（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの）細胞増殖障害からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、（小細胞肺癌を含む）肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および（扁平上皮細胞癌を含む）皮膚癌、（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含む）リンパ系の造血器腫瘍、（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）骨髄細胞系の造血器腫瘍、（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）間葉起源の腫瘍；（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）中枢および末梢神経系の腫瘍；（メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む）他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に、Ｃｄｋ２またはＣｄｃ７に対する活性の拮抗に有効な式（Ｉ）の化合物の一定量を投与することを含む、前記哺乳動物における、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される障害または状態を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の一定量、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
好ましくは、上記に挙げられたものからの治療され得る特定のタイプの癌には、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫が含まれる。
【００２５】
本発明のより完全な認識、およびこれに付随する利点の多くは、これが、以下の詳細な説明を参照することによってより良く理解されるに従って、容易に理解される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）によって表されるヘテロアリールピリジノン誘導体
【００２７】
【化２】
2010519324.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分は、置換されておらずまたは１つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＮＨもしくはＣＨ２であり、
但し、
Ｘが、ＮＨであり、Ｒ１が、水素原子である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素原子ではない。］
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有することがあり、したがって、個別の光学異性体として、ラセミ混合物としてまたは（前記２つの光学異性体の１つの大部分を含む）任意の他の混合物として存在することがあり、これらは、全て、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２９】
同様に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体およびこれらの混合物の、ならびに代謝産物および薬学的に許容される生体前駆体（別にプロドラッグと呼ばれる）の両方の抗癌剤としての使用も、本発明の範囲内である。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合化合物である。
【００３０】
化合物が、互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）で存在することがある場合、それぞれの互変異性体は、釣り合って存在し、または大部分が一方の形態で存在するかに関わらず、本発明内に含まれると考えられる。
【００３１】
特に指定のある場合を除き、次の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義は、用語が単独で使用され、または他の用語と一緒に使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および（「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」などの）「アルキル」部分に適用される。
【００３２】
上記に、および本明細書を通して使用される場合、次の用語は、特に示されない限り、次の意味を有すると理解される。
【００３３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００３４】
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害または状態、またはこれらの１つ以上の症候の進行を、逆転、緩和、阻害する、または予防することを指し、これらを含み、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」は、上記に定義された「治療する」行為を指す。
【００３５】
用語「有効量」は、特定の疾患を治療しまたは（特定のタンパク質キナーゼなどの）特定の酵素に拮抗し得る本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の特定の用量は、例えば、投与される化合物、投与の経路、対象の生物の状態、および治療される病的状態の重篤性を含めた事例を取り巻く特定の環境によって決定される。
【００３６】
「アルキル」は、直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１−６個の炭素原子の長さであるアルキル基を意味する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。「アルキル基」は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され得る１つ以上の置換基で置換されていてよい。適切なアルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００３７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２−６個の炭素原子の長さであるアルケニル基を意味する。用語「置換されたアルケニル」は、アルケニル基が、同一でありまたは異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群から独立に選択されることを意味する。適切なアルケニル基の限定されない例には、エテニル、プロペニル、およびｎ−ブテニルが含まれる。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、２−６個の炭素原子の長さであるアルキニル基を意味する。分枝は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキニル基の限定されない例には、エチニル、プロピニル、および２−ブチニルが含まれる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が、（アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される）１つ以上の置換基で置換されていてよいことを意味する。
【００３９】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味するが、用語アリールアミノは、任意の基−ＮＨ−アリール（ここで、アリールは下記に定義されているとおりである。）を含む。
【００４０】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００４１】
「ポリフッ素化アルキル」は、（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１−ジフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロピルなどの）２個以上のフッ素原子で置換されている上記に定義された任意のアルキル基を意味する。
【００４２】
用語「アリール」で、本発明は、縮合しておりまたは単結合で互いに結合しているかのいずれかの１から２環部分（ここで、環の少なくとも１つは芳香族である。）を有する任意の炭素環式または複素環式炭化水素を意図する。存在する場合、任意の芳香族複素環式炭化水素は、ヘテロアリール基とも呼ばれ、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員環を含む。
【００４３】
アリール基は、置換されてなくまたは［アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される］１つ以上の置換基によって環上で置換されていてよい。適切なアリール基の限定されない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。「アリール」基は、（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどの）１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組合せを介して、この芳香族環上の２つの隣接した炭素を連結することによっても置換され得る。本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリニル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００４４】
「シクロアルキル」は、非芳香族の単環または多環系を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、３−６個の炭素原子の長さであるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルは、［アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される］１つ以上の置換基で環上の利用可能な水素を置換することによって環上で場合によって置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの限定されない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を含む任意の５または６員複素環を意味する。前記複素環またはヘテロシクリル基が、（ヘテロアリールとも呼ばれる）芳香族複素環である場合、これは、アリール基に与えられた上記の定義によって包含される。
【００４６】
このようなものとして、上記の芳香族複素環に加えて、ヘテロシクリルという用語は、（例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの）飽和または部分不飽和複素環を包含する。
【００４７】
この点において、例として、アリールアルキルとして識別された任意の基は、アリールでさらに置換されたアルキル基（ここで、アリールおよびアルキルの両方とも上記に定義されたとおりである。）として意図されなければならない。明らかに、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５が、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する場合、この化合物は、スピロ誘導体と呼ばれる。
【００４８】
アリールまたはヘテロアリール基が場合によって置換されている場合、これらの置換基は、本明細書に定義されたアルキル、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンから選択される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などの）無機または有機酸との酸付加塩が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で意図されている。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝または化学プロセスによる化学変換をうけて式（Ｉ）の化合物またはこの塩および／もしくは溶媒和物を生ずる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらの両方とも、これらの参照により本明細書に組み込む。）に提供されている。
【００５１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定されない例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５２】
任意の変数（例えば、アリール、アルキルなど）が、任意の成分においてまたは式（Ｉ）において２回以上出現する場合、出現ごとのこの定義は、全ての他の出現におけるこの定義から独立している。同様に、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物をもたらす場合においてのみ許容される。
【００５３】
特に指定のある場合を除き、次の定義が、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。これらの定義は、用語が単独で使用され、または他の用語と一緒に使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および（「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」などの）「アルキル」部分に適用される。
【００５４】
本発明の化合物の好ましいクラスは、式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ４およびＲ５の両方とも水素原子である。）によって表される。
【００５５】
本発明の化合物の別の好ましいクラスは、式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ２およびＲ３の両方とも水素原子である。）によって表される。
【００５６】
本発明の化合物の別の好ましいクラスは、式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子である。）によって表される。
【００５７】
本発明の化合物の別の好ましいクラスは、式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子である。）によって表される。
【００５８】
本発明の化合物のより好ましいクラスは、式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素原子である。）によって表される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下に詳細が記載されている次のスキームから得ることができる。
【００６０】
【化３】
2010519324.tif 000005
（任意に薬学的に許容される塩の形態における）本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物の参照については、実験の節および特許請求の範囲を参照されたい。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩は、
ａ）式（ＩＩ）の誘導体をイソキノリン−５−イルアミン（ＩＩＩ）と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ること
【００６２】
【化４】
2010519324.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりである。］
ｂ）炭素−炭素結合形成により式（ＩＶ）の化合物を環化して、式（Ｉ）の所望の化合物（ここで、Ｒ１は、水素原子である。）を獲得し、場合によって式（Ｉ）の別の化合物および／または薬学的に許容されるこの塩にこれを変換すること
を含むスキーム１による方法によって得ることができる。
【００６３】
この反応は、文献に記載された周知の手順によって、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中において、二酢酸パラジウムおよび二酢酸銅の存在下で、約８０から約１５０℃の範囲の温度において、約１時間から数時間の範囲の時間、化合物（ＩＶ）を加熱することによって反応を実施することによって得ることができる。
【００６４】
【化５】
2010519324.tif 000007
【００６５】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）５−ブロモイソキノリン（Ｖ）およびベンズヒドリデン−ヒドラジン（ＶＩ）を反応させてＮ−ベンズヒドリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン（ＶＩＩ）を得ること。
【００６６】
【化６】
2010519324.tif 000008
ｂ）化合物（ＶＩＩ）を式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は水素原子である。）を得ることを含むスキーム２による経路によって合成することができる。式（ＩＩ）のエノール化可能な非対称な化合物が、この反応に使用される場合、位置異性体の様々な量の形成が観察され得る。
【００６７】
スキーム１および２における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、およびプロセスの任意の他の反応物は、知られており、または、これら自体市販されていない場合、既知の方法によって容易に調製され得る。
【００６８】
【化７】
2010519324.tif 000009
【００６９】
スキーム３Ａにおいて、ピペリジン−ジオン誘導体（ＩＩ）は、既知の化合物であり、または、別法として、既知の方法によって、例えば、ＸがＮＨである場合、下記の合成経路（ここで、Ａｌｋは、適切な低級アルキル基、例えば、エチルを表し、Ａは、クロロまたはＯＡｌｋを表す。）に従って調製され得る。
【００７０】
【化８】
2010519324.tif 000010
【００７１】
これについて、適切なβ−アミノ−カルボキシエステル（ＶＩＩＩ）誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に記載された意味を有する。）を、ジアルキルマロネート、または、別法として、３−クロロ−３−オキソプロパン酸アルキルエステル、例えば、それぞれ、ジメチルマロネートまたはエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートと反応させる。Ａがクロロである場合、反応は、塩基性条件下で、例えば、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、約室温から約還流温度の範囲の温度で実施される。ＡがＯＡｌｋである場合、反応は、塩基性条件を用いてまたはこれを用いずに、より好都合には溶媒の不存在下で、ジアルキルマロネートの還流温度において実施される。
【００７２】
市販されていない場合、上記に記載されたβ−アミノ−カルボキシエステル誘導体（ＶＩＩＩ）は、文献に記載された周知の手順によって得ることができる。
【００７３】
こうして得られた中間誘導体（ＩＸ）は、次いで、最初に、塩基性条件下で、例えば、ナトリウムメチレートおよび適切な溶媒（好ましくはトルエン）の存在下で、還流温度において、約２時間から約２４時間の範囲の時間、これを反応させることによって式（ＩＩ）の化合物に変換される。続いて、前のステップの生成物を、単離することなく、還流条件下で、約６時間から約２４時間の間で変わる時間、アセトニトリル／水／酢酸の混合物とこのまま反応させる。
【００７４】
別法として、ピペリジン−ジオン誘導体（ＩＩ）は、例えば、下記の合成経路によって調製することができる。
【００７５】
【化９】
2010519324.tif 000011
【００７６】
上記手順において、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ）を、式（Ｘ）の適切なアミノ酸誘導体と反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る［式中、Ｑは、（特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または他の基（例えば、ｐ−メトキシフェニル）などの適切な窒素保護基であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義されたとおりである。］。次いで、式（ＸＩ）の化合物を、これを適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解し、約１時間から約２４時間の範囲の時間、還流させることによって環化させる。
【００７７】
アミノ酸誘導体（Ｘ）は、既知の化合物であり、または、別法として、文献に記載された周知の手順に従って、既知の方法で調製することができる。
【００７８】
別法として、ピペリジン−ジオン誘導体（ＩＩ）を、下記の合成経路に従って修飾することができる（式中、Ｑは、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン化物、トリフレート、メシレート、トシレートなどであり、Ｒ３は、上記に定義されたとおりである。）。
【００７９】
【化１０】
2010519324.tif 000012
【００８０】
この点において、適切なピペリジン−ジオン誘導体（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記に記載された意味を有するが、好ましくは水素原子である。）を、塩基［例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）］と反応させる。反応は、（テトラヒドロフランなどの）適切な溶媒中において、−７８℃から室温の間に含まれる温度で実施される。
【００８１】
次いで、反応混合物を、適切なＲ３Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン化物、トリフレート、メシレート、トシレートなどの基である。）で処理し、こうして式（ＩＩ）の別の化合物を得る。こうして得られた化合物は、例えば、Ｑがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、酸性条件を用いて、例えば、トリフルオロ酢酸および適切な溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）の存在下で、これを処理することによって式（ＩＩ）の別の化合物に変換することができる。反応は、室温において約１時間から約６時間の範囲の時間、実施することができる。
【００８２】
【化１１】
2010519324.tif 000013
【００８３】
スキーム３Ｂにおいて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は、水素と異なる。）は、異なる一般手順によって、例えば、定義されたＲ１を有する式（Ｉ）の化合物が得られるように、ピロール窒素原子を式Ｒ１−Ｘの求電子試薬（式中、Ｘは、ハロゲン化物、トリフレート、メシレート、トシレートなどである。）と反応させるピロール窒素原子の誘導体化によって得ることができる。
【００８４】
上記に論じられたように、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、定義されたとおりである。）は、式（Ｉ）のイソキノリノピロロピリジノン（式中、Ｒ１は、水素原子である。）を、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの）適切な溶媒中において、（水素化ナトリウムなどの）適切な塩基の存在下で、（好都合なハロゲン化物またはトリフレートなどの）適切な求電子試薬と反応させることによって調製することができる。反応は、約−３０℃から約室温の範囲の温度（好ましくは０℃）において、約１時間から２４時間の範囲の期間、実施することができる。
【００８５】
別法として、異なる塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）を、場合によってクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）の存在下で、（ＤＭＦなどの）適切な溶媒中において使用することができる。反応は、約室温から約１００℃の範囲の温度において、場合によってマイクロ波空胴中で実施することができる。
【００８６】
同様に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩への変換は、既知の方法に従って、例えば、式（Ｉ）の任意の遊離塩基を任意の適切な薬学的に許容される酸と接触させることによって容易に実施される。
【００８７】
上記の全てより、前述の方法（これらの任意の変形を含む）によって式（Ｉ）の化合物を調製する場合、望ましくない副反応を起こし得る、出発原料またはこれらの中間体内の、場合による官能基は、通常の技術によって適切に保護される必要があることは当業者には明らかであろう。同様に、これらの後者の遊離の脱保護された化合物への変換は、既知の手順によって実施され得る。
【００８８】
類推によって、塩化され得る式（Ｉ）の任意の化合物は、（例えば、先に記載された酸の中から選択される）任意の薬学的に許容される酸の存在下で操作することによって対応する酸付加塩に容易に変換され得る。
【００８９】
容易に理解されるように、上記に記載された方法により調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、通常の技術による、式（Ｉ）の単一の異性体へのこれらの分離も本発明の範囲内である。
【００９０】
ラセミ体分割のための通常の技術には、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分割結晶化（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）または分取キラルＨＰＬＣが含まれる。
【００９１】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するために有用である。治療において、これらは、（先に記載されたものなどの）様々な腫瘍の治療において、ならびに（乾癬、アテローム硬化に伴う血管平滑筋細胞増殖および術後狭窄および再狭窄などの）他の細胞増殖障害の治療において、ならびにアルツハイマー病の治療において使用され得る。推定上のＣｄｃ７阻害剤の阻害活性および選択された化合物の有効性は、Ｄｏｗｅｘ樹脂捕集技術の使用に基づくアッセイ法を通して決定される。
【００９２】
上記アッセイは、キナーゼによる放射能標識ホスフェート部分の受容体基質への移動からなる。得られた３３Ｐ標識生成物は、未反応のトレーサーから分離され、シンチレーションカクテル中に移され、放射された光線は、シンチレーション計数器において測定される。
【００９３】
Ｃｄｃ７活性の阻害アッセイ
推定上のＣｄｃ７阻害剤の阻害活性および選択された化合物の有効性は、Ｄｏｗｅｘ樹脂捕集技術の使用に基づくアッセイ法を通して決定される。
【００９４】
上記アッセイは、キナーゼによる放射能標識ホスフェート部分の受容体基質への移動からなる。得られた３３Ｐ標識生成物は、未反応のトレーサーから分離され、シンチレーションカクテル中に移され、放射された光線は、シンチレーション計数器において測定される。
【００９５】
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、次のプロトコルに従って実施される。
【００９６】
ＭＣＭ２基質は、γ３３−ＡＴＰでトレースされたＡＴＰの存在下でＣｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体によってトランスリン酸化される。上記反応は、ギ酸の存在下でのＤｏｗｅｘ樹脂の添加によって停止される。Ｄｏｗｅｘ樹脂粒子は、未反応のγ３３−ＡＴＰを捕集し、これをウェルの底に引き込むが、３３Ｐリン酸化ＭＣＭ２基質は溶液中に留まる。上澄み液は、回収され、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅプレート中に移され、基質のリン酸化の程度は、β計数によって評価される。
【００９７】
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、９６ウェルプレート中において次のプロトコルに従って実施された。
【００９８】
プレートの各ウェルに、以下を添加した。
−１０μｌの試験化合物（用量応答曲線を生成するためのｎＭからｕＭの範囲の１０の増加濃度）。試験化合物用の溶媒は、３％のＤＭＳＯを含んだ。（最終濃度１％）
−１０μｌの基質ＭＣＭ２（６ｍＭ最終濃度）、非放射性ＡＴＰ（２ｍＭ最終濃度）および放射性ＡＴＰの混合物（非放射性ＡＴＰと１／５０００モル比）。
−反応を開始した１０μｌの酵素（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４、２ｎＭ最終濃度）。反応の緩衝液は、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、３ｕＭ  ＮａＶＯ３、２ｍＭ  グリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９であった。
−室温における６０分間のインキュベーション後、１５０ｍＭギ酸の存在下で各ウェルに１５０μｌのＤｏｗｅｘ樹脂を添加することによって反応を停止した。さらなる６０分のインキュベーション後、５０μＬの懸濁液を抜き取り、１５０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を収容している９６ウェルＯＰＴＩＰＬＡＴＥ中に移し、５−１０分振とうした後、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能読み取り装置において１分間読み取った。
ＩＣ５０決定：阻害剤を、０．０００５から１０μＭの範囲の異なる濃度において試験した。実験データを、４つのパラメーターのロジスティック方程式：
ｙ＝底面＋（上部−底面）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊ｓｌｏｐｅ））
（式中、ｘは、阻害剤濃度の対数であり、ｙは、応答であり、ｙは、底面において出発し、Ｓ字形で上部に至る。）を用いてコンピュータープログラムＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒによって解析した。
【００９９】
さらに、選択された化合物は、Ｃｄｋ２に対する、細胞周期に厳密に関連したｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼのパネル（Ｃｄｋ２／サイクリンＥ、Ｃｄｋｌ／サイクリンＢ１、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ１、Ｃｄｋ５／ｐ２５）に対する、ＩＧＦ１−Ｒ、オーロラ−２、ＡＫＴ１に対する特異性について特徴付けられた。
【０１００】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１００μｌの最終容量の緩衝剤（トリスＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中の１．５μＭ  ヒストンＨ１基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス同時発現Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、１０μＭ阻害剤を、９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃における１０分のインキュベーション後、反応を、２０μｌ  ＥＤＴＡ  １２０ｍＭによって停止した。
捕集：１００μｌを各ウェルからＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウェル
ＰＢＳ（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋なし）で３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ濾過装置によって濾過した。
検出：フィルターを３７℃において乾燥させ、次いで１００μｌ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、３３Ｐ標識ヒストンＨ１をＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置において放射能計数によって検出した。
結果：データを解析し、酵素の総活性（＝１００％）を参照した阻害％として表した。
【０１０１】
５０％以上の阻害を示す全ての化合物を、効力（ＩＣ５０）、およびＫｉ計算を通して阻害剤の速度論的プロファイルを調べ決定するためにさらに解析した。
ＩＣ５０決定：使用されるプロトコルは、上記に記載されたものと同じであり、阻害剤は、０．００４５から１０μＭの範囲の異なる濃度において試験された。実験データは、４つのパラメーターのロジスティック方程式：
ｙ＝底面＋（上部−底面）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊ｓｌｏｐｅ））
（式中、ｘは、阻害剤濃度の対数であり、ｙは、応答であり、ｙは、底面において出発し、Ｓ字形で上部に至る。）を用いてコンピュータープログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍによって解析した。
Ｋｉ計算：ＡＴＰおよびヒストンＨ１基質のどちらの濃度も変化させた。ＡＴＰ（比例的に希釈したＰ３３γ−ＡＴＰを含む）について４、８、１２、２４、４８μＭおよびヒストンについて０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭが、２つの異なる、適切に選択した阻害剤濃度の不存在下および存在下で使用された。
【０１０２】
実験データを、ランダム二反応物系方程式：
【０１０３】
【数１】
2010519324.tif 000014
（式中、Ａ＝ＡＴＰでありＢ＝ヒストンＨ１である。）を使用して、Ｋｉ決定用のコンピュータープログラム「ＳｉｇｍａＰｌｏｔ」によって解析した。
【０１０４】
本発明の化合物は、単一薬剤として、または、別法として、細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管形成阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆ信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、その他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンなどの既知の抗癌治療と組み合わせてのいずれかで投与することができる。
【０１０５】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、下記に記載された用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内のその他の薬学的活性剤を使用する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、併用製剤が不適切な場合、既知の抗癌剤と逐次的に使用することができる。
【０１０７】
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路によって決まる。
【０１０８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与用に採用される適切な用量は、１回分あたり約１０から約５００ｍｇ、１日あたり１から５回の範囲にわたり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形態で；坐剤の形態で直腸的に；非経口的に、例えば、筋肉内に、または静脈内および／またはくも膜下および／または髄腔内注射または注入によって投与することができる。
【０１０９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、（担体または希釈剤であってよい）薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物も含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的に、以下の通常の方法に従って調製され、適切な薬剤形態で投与される。
【０１１１】
例えば、固体経口剤は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、サッカロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム（ａｒａｂｉｃ  ｇｕｍ）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；および、一般的に、製剤に使用される無毒性および薬理学的に不活性な物質を含むことができる。これらの製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティングプロセスを用いて作製することができる。
【０１１２】
経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であってよい。
【０１１３】
一例として、シロップは、担体として、ショ糖、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含むショ糖を含むことができる。
【０１１４】
懸濁液および乳濁液は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。
【０１１５】
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および、必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０１１６】
静脈注射または注入用の溶液は、担体として、滅菌水を含むことができ、または好ましくは、これらは、無菌の、水性、等張の、食塩水の形態であってよく、またはこれらは、担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０１１７】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【０１１８】
本発明をより十分に例証する目的で、これに何ら制限を課すことなく、以下の実施例をここに示す。
【０１１９】
一般的方法
フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ  ９３９５、６０Ａ）上で実施した。ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム上で、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出装置を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計を使用して実施した。移動相Ａは、酢酸アンモニウムの５ｍＭ緩衝液（酢酸／アセトニトリル  ９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配は、９０％Ｂを２分保持する。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ検出。流速１ｍｌ／分。注入容積１０μｌ。完全走査、１００から８００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであり、源温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分で表される。質量はｍ／ｚ比として示される。
【０１２０】
必要な場合、化合物を、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出装置を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤ単一四重極質量分析計、エレクトロンスプレーイオン化、陽性モードを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）カラム上の分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは、水０．０１％ＴＦＡであり、移動相Ｂは、アセトニトリルであった。８分で１０から９０％Ｂの勾配は、９０％Ｂを２分保持する。流速２０ｍｌ／分。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法を、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えた、４００．４５ＭＨｚにおいて操作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で実施した。
【０１２２】
不斉炭素原子を有しラセミ混合物として得られる式（Ｉ）の化合物は、キラルカラム上のＨＰＬＣ分離によって分割した。特に、例えば、分取カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＡＤを使用することができる。
【実施例１】
【０１２３】
２，４−ジオキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ−β−アラニン（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２０．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２４．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、０℃において窒素雰囲気下で７００ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。この溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、３０．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に到達させ一晩撹拌した。この反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄（０．５Ｌ×４）した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空下で蒸発して、粗製［３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、これを６００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、４時間環流した。溶媒を真空下で１５０ｍＬに減少させ、得られた溶液を４℃において一晩結晶化させた。固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して、１８．４ｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）２．４４（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｓ，１Ｈ）１１．２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
こうして得られた化合物は、これをジクロロメタンに溶解し、室温において３時間トリフルオロ酢酸で処理することによって定量的な収率でピペリジン−２，４−ジオンに変換することができる。
【実施例２】
【０１２５】
ピペリジン−２，４−ジオン
ジクロロメタン（９０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、１３．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）中のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１３．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において１時間撹拌した。さらにＴＥＡ（１３．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を撹拌下で０℃に冷却し、エチルマロニルクロリド（１２．６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃において１時間後、この反応混合物を室温において１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（９０ｍＬ）の１５％水溶液を添加し、層を分離した。有機層を１０％ＨＣｌ（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュシリカゲル（４５０ｇ、溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：１）上でクロマトグラフィー精製して、黄色の油としてＮ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル（１５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。ナトリウム金属（６１０ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、室温において撹拌および不活性雰囲気下で無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。完全な溶解後、この混合物を、１０分より長く撹拌し、次いで、無水トルエン（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル（６．１５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を、９０℃において６時間撹拌し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を３７％ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）の混合物で完全に抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上の乾燥および濃縮後、桃色固体としての３−メトキシカルボニルピペリジン−２，４−ジオンが得られた（４ｇ、８８％収率）。３−メトキシカルボニルピペリジン−２，４−ジオン（４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、１％の水を含むアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、４時間環流した。この反応混合物を濃縮して黄色固体として表題化合物（２．４ｇ、９０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３−２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，２Ｈ）３．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１２６】
ＤＬ−６−ベンジルピペリジン−２，４−ジオン
ベータ−ホモフェニルアラニン（９．１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）、水（１８ｍＬ）およびＴＥＡ（８．５ｍＬ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。濃縮およびトルエンでの複数回のストリッピングの後、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン酸が、油として得られ、次ステップに直接使用した。これを無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）に溶解し、メルドラム酸（８．１ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この混合物を−５℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この反応混合物を一晩冷蔵庫中に保った。沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ４、水、食塩水で順に洗浄し、次いで、濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキサ−１，３−ジオキサン−５−イル）−３−オキソプロピルカルバメートが得られ、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、２時間環流した。濃縮およびジイソプロピルエーテルでの処理後、結晶化した化合物を濾過し、同じ溶媒で洗浄して、白色粉末として７５％全収率でｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレートを得た。表題化合物が、室温における酸性処理（ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ）後に定量的収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７３，８．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３４，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４
実施例３と同様に操作することによって、実施例４における次の化合物も得られた。
【実施例４】
【０１２７】
５，５−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，６Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２
【実施例５】
【０１２８】
４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
イソキノリン−５−イルアミン（４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−２，４−ジオン（４．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２００ｍＬ）中でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて３−４時間、加熱還流した。溶媒を真空下で濃縮し、（表題化合物に一致する）得られた固体泡沫を真空下で乾燥し、さらに精製することなく次ステップにおいて使用した（４．４５ｇ、収率６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｔ，Ｊ＝７．９５，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０１，２Ｈ）４．５８（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８９，１Ｈ）８．０３（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０４，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０
６−ベンジルピペリジン−２，４−ジオンから出発して、実施例５と同様に操作することによって、実施例６における次の化合物も得られた。
【実施例６】
【０１２９】
ＤＬ−６−ベンジル−４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，８．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２９，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７１，１Ｈ）７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ）９．３６（ｄ，Ｊ＝０．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０
シクロヘキサン−１，３−ジオンから出発して、実施例５と同様に操作することによって、実施例７における次の化合物も得られた。
【実施例７】
【０１３０】
３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−シクロヘクス−２−エノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
【実施例８】
【０１３１】
ＤＬ−９−ベンジル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
ＤＬ−６−ベンジル−４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、二酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および二酢酸銅（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２０℃において１２０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水および３０％水性アンモニアで処理した。得られた懸濁液を濾別し、この固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール  ９５／０５を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨ１にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して塩酸塩として１４ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２３，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７０，８．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１３．５０（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８
３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−シクロヘクス−２−エノンから出発して、実施例８と同様に操作して、実施例９における次の化合物も得られた。
【実施例９】
【０１３２】
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，２Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１３．６２（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７
【実施例１０】
【０１３３】
Ｎ−ベンズヒドリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン
無水トルエン（１ｍＬ）中の５−ブロモイソキノリン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリデン−ヒドラジン（１８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、６ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８５℃において４時間加熱した。室温に冷却した混合物を、セライト上で濾過し、このパッドをジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル  ７／３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２６８ｍｇの表題化合物（８６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．７４（ｍ，７Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４
【実施例１１】
【０１３４】
１０，１０−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
酢酸（２ｍＬ）および水（８滴）に溶解した、Ｎ−ベンズヒドリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分間、１５０℃において電子レンジにかけた。この混合物を濃ＮａＯＨで処理してｐＨ９にして、酢酸エチルで３回抽出した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール／酢酸／水  ３０／２／０．５／０．２→３０／４／１／０．５を用いる、濃縮した残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨ１にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、塩酸塩として７２ｍｇの表題化合物（２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，６Ｈ）３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．７６（ｓ，１Ｈ）１３．２５（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６
５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオンから出発して、実施例１１と同様に操作することによって、実施例１２における次の化合物も得られた。
【実施例１２】
【０１３５】
９，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｓ，６Ｈ）２．５１（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｓ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）１３．８７（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５
【実施例１３】
【０１３６】
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−［ａ］フルオレン−７−オン
４．４５ｇ（１８，６ｍｍｏｌ）の４−（イソキノリン−５−イルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二酢酸パラジウム（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および二酢酸銅（３．３９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃において９０分間加熱し、次いで、さらに二酢酸パラジウム（２２０ｍｇ）および二酢酸銅（１．７ｇ）を添加し、加熱をさらに３０分続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水および３０％水性アンモニアで処理した。得られた懸濁液を濾別し、この固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。溶離液としてジクロロメタン／メタノール／酢酸／水  ８０／２０／７／３を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨ１にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して７６０ｍｇ（１５％）の８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン塩酸塩が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）９．７６（ｓ，１Ｈ）１３．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン（２１３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（３１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６エーテル（４８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃において３時間、加熱下で撹拌した。さらにトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間続けた。冷却後、溶媒を真空下で蒸発し、粗生成物を溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体生成物が得られた。次いで、固体生成物をメタノールに溶解し、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨ１にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、塩酸塩として１２７ｍｇの表題化合物が得られた（３９％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ）５．９１（ｑ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）９．８１（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オンから出発して、実施例１３と同様に操作することによって、実施例１４における次の化合物も得られた。
【実施例１４】
【０１３８】
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）５．８８（ｑ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９
上記に記載された方法に基づいて、次の化合物も合成された。
【０１３９】
１０−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−（２−フルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−シクロブチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−エチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
９−シクロプロピル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；および
９−シクロプロピル−１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン。
【０１４０】
本発明の原理の上記説明を考慮して、多くの変更および変形が考案され得ることを理解されたい。全てのこのような変更および変形は、これが次の特許請求の範囲において定義されているように、本発明の精神および範囲に含まれるものと考えられることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月28日(2009.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2010519324.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分のそれぞれは、置換されていないかまたは１つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立に選択され，
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ポリフッ素化アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ８）ジアルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｘは、ＮＨもしくはＣＨ２であり、
但し、
Ｘが、ＮＨであり、ならびにＲ１が、水素原子である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素原子ではなく、ならびに
７Ｈ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−１１−（フェニルメチル）は除外される。］
または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＮＨであり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＤＬ−９−ベンジル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１０，１０−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
９，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ａ］カルバゾール−７−オン；
１０−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−（２−フルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−シクロブチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
１０−エチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；
９−シクロプロピル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン；および
９−シクロプロピル−１１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−３，８，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−７−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
哺乳動物における膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、テラトカルシノーマ、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される障害または状態に治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2010519324.tif 000018
2010519324.tif 000019
2010519324.tif 000020
2010519324.tif 000021