(57)【要約】  本発明は、３次元的な仮骨延長を用いた骨の再生方法、３次元的な仮骨延長用の装置の使用及びその方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の再生の目的で３次元的に構成した足場であって、該足場は、少なくとも１種類の非生体性の足場材料から成る繊維状足場材料と、該繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間とからなり、
前記足場材料は生体適合性を有するとともに、力の作用に依存して所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、
また前記足場材料は細胞接着特性を有するとともに、力の作用に依存して所定の制御された方法でその初期体積を変化させることを可能とすることを特徴とする足場。
【請求項２】
前記初期体積が、前記足場の前記介在空間を、液体、特に好ましくは生体分子及び／又は細胞を含有する液体、最も好ましくは血液で充填することにより増大させることを可能とすることを特徴とする請求項１記載の足場。
【請求項３】
前記足場が、成形体、すなわちケーシング、巻き付け用の糸又は接着剤を有し、この成形体が存在するために、前記足場が初期体積の膨張又は圧縮された状態になり、また前記初期体積が成形体、すなわちケーシング、巻き付け用の糸又は接着剤の除去によって変化することを可能とすることを特徴とする請求項１又は２記載の足場。
【請求項４】
前記成形体、すなわちケーシング、接着剤及び／又は巻き付け用の糸の材料が、フィブリン、コラーゲン、少なくとも一種類の多糖類及びこれらの混合物から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の足場。
【請求項５】
前記足場材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド又はこれらの混合物から成る群から選択される１種類の材料を含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の足場。
【請求項６】
前記足場材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド又はこれらの混合物から成る群から選択される１種類の材料から構成されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の足場。
【請求項７】
前記足場材料が、ポリグリコール酸及びポリ乳酸から構成されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の足場。
【請求項８】
前記足場材料が、異方性を有することを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の足場。
【請求項９】
前記足場材料が、繊維複合材料の繊維を含有していることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１０】
前記足場材料の前記繊維状足場材料が、５０μｍ乃至３０００μｍの厚みを有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１１】
前記介在空間が孔として形成されていることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１２】
前記介在空間が０．５μｍ乃至５μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１３】
前記介在空間が５μｍ乃至２５μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１４】
前記介在空間が１００μｍ乃至１０００μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１５】
前記介在空間の一部が０．５μｍ乃至５μｍの径を有し、前記介在空間の一部が５μｍ乃至２５μｍの径を有し、前記介在空間の一部が１００μｍ乃至１０００μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１６】
前記足場材料が生分解性を有することを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の２以上の足場から構成されることを特徴とする粒状物。
【請求項１８】
繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間からなる少なくとも１つの３次元的に構成した足場が、骨の欠損部位に埋め込まれる骨再生方法であって、
前記足場材料は生体適合性を有し、所定の制御された方法で力の作用に依存して膨張及び／又は収縮可能であるとともに細胞接着特性を有しており、
前記足場は内部又は外部からの力の作用に曝され、前記足場の初期体積は、力の作用に依存して所定の制御された方法で変化することを特徴とする骨再生方法。
【請求項１９】
前記足場が請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場であることを特徴とする請求項１８記載の骨再生方法。
【請求項２０】
前記骨欠損が前記足場の埋め込み前に修復されることを特徴とする請求項１８又は１９記載の骨再生方法。
【請求項２１】
繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間からなる少なくとも１つの３次元的に構成した足場が、骨の欠損部位に埋め込まれる骨再生方法であって、
前記足場材料は生体適合性を有すると共に細胞接着特性を有しており、
前記足場は該足場の欠損部位への埋め込み後に力の作用に依存して所定の制御された方法で骨欠損において運動することを特徴とする骨再生方法。
【請求項２２】
生体適合性を有する足場材料の使用法であって、前記足場材料は、外部からの力の作用に依存して、所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、また前記足場材料は細胞接着特性を有し、該特性は、足場材料及び該足場材料に取り囲まれる介在空間から構成される繊維状足場材料からなる３次元的に構成した足場の製造及び骨の再生を目的とするものであり、
前記３次元的に構成した足場は骨の欠損部位に埋め込まれることを特徴とする使用法。
【請求項２３】
骨再生用キット製造のための、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場の使用又は請求項１７記載の粒状物の使用法。
【請求項２４】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場の製造方法であって、少なくとも１つの非生体足場材料から構成される繊維状足場材料が、衝撃押出成形法によって足場内に形成され、
前記足場材料は生体適合性を有し、また力の作用に依存して、所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、また細胞接着特性を有することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨再生用装置に関し、特にこの装置を用いることにより、３次元的に仮骨延長する方法、すなわち３次元的仮骨延長方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、骨欠損には通常、骨代替物質や、自家骨或いは同種骨が充填されている。
【０００３】
骨代替物質に当たるものとしては、たとえばリン酸カルシウム類、ハイドロキシアパタイト或いはバイオガラス（これらは、長時間の吸収を行った後に骨の代替として使用する必要があった。これは、骨欠損が比較的小さい場合に（これ以外の場合には、血管新生が行われないために、感染症のリスクがある）むしろ適用可能である。無機的な物質の吸収は、不完全なものである。かかる骨材料、すなわち骨代替物質は、生体力学刺激を全く伝達するものではなく、それゆえ何ら能動的再生を誘導するものではない。）や、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリフォスファゼン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸といった合成有機物、或いはたとえばウシ由来の同種有機物がある。さらに、上記の異なる種類の物質から構成した複合材料も、骨代替用の複合体材料として使用される。骨物質の欠損は、毛細血管に接続した自家骨或いは同種骨からなる血管新生が行われた移植片を用いてブリッジすることも可能である。しかしながら、同種骨の骨代替物質を利用することで、好ましくない免疫反応が誘発され、感染症が伝播することもある。
【０００４】
生物学的な観点から、骨に最適な代替物質は、海綿質の自家移植片である。しかしながら、かかる移植片は、限られた範囲でのみ利用可能であり、移植後に高い吸収率を示す。
【０００５】
先行技術において使用されたこれらの物質及び技術は、多くの場合、不十分な骨の質をもたらしており、その結果たとえばインプラント層が十分にアンカーされないことになる。さらに、骨代替物質では多くの場合十分に血管新生が行われず、これにより感染症のリスクが高まることになる。さらに、先行技術の方法では、多くの場合成長因子が使用されることもあり、この成長因子により当該方法のためのコストが大幅に増大することになる。
【０００６】
骨代替物質を使用する代わりに、欠乏している骨物質を一部骨再生によって充填することも可能である。このようにして、長管骨において骨の連続がセグメント状に断絶している部分を、仮骨延長を用いて処置することが可能である。
【０００７】
仮骨延長はすでに１００年以上にわたって知られている。骨形成にとって最も重要な生物学的な刺激は、力学的負荷である。これにより圧電力が発生し、この圧電力により骨芽細胞及び破骨細胞が活性化される。仮骨延長は、骨のセグメントを長期間分離することにより生物学的な成長への刺激を引き起こすという方法で、骨形成を誘導するものである。この方法により、延長による網状骨の直接形成が達成される。この骨生成術においては、所定の牽引力が非常に重要である。
【０００８】
骨断片に対してかかる所定の牽引力を負荷した場合、間葉組織は間隙及び隣接する断片の末端において、骨生成の可能性を示す。十分な血管の機能が存在している状態では、漸次的に延長を行った場合に、血餅とも呼ばれる器質化した血腫の化生が長手方向に整列した繊維組織から成る部分で発生することになるが、この繊維組織は外部及び内部の最適な条件では、直接網状骨に変化することが可能である。しかしながら、かかる骨組織が、その再生の際に、複雑性の高い制御を受けるという点が、この方法を困難としている。
【０００９】
特許文献１は、人工的な界面を用いて２次元的に方向を決定した仮骨延長について説明している。先行技術によるかかる延長法においては、多くの場合、特に顎顔面領域においては、垂直方向の再生しかできなくなってしまう。
【００１０】
それゆえ、延長による骨再生は、あらゆる骨欠損において適用可能なものではない。さらに、延長に使用される装置は複雑なものであり、延長法は、比較的長期間かかるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０１／９１６６３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の基礎となる技術的目的は、先行技術の不都合を克服する骨再生の方法を実施することを可能とする装置を提供することである。この本発明の基礎となる技術的目的はまた、容易かつ安価な骨再生を可能とする装置、このような装置の使用法及びこのような方法の提供である。この本発明の基礎となる技術的目的はまた、品質の向上を示し十分に血管再生が行われている骨の再生を可能とする装置、このような装置の使用法及びこのような方法の提供のである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、その基礎となる技術的問題を、特許請求の範囲に記載の装置、このような装置の使用法、及びこのような方法を提供することで解決するものである。
【００１４】
本発明は、その基礎となる技術的問題を、特に、少なくとも１種類の足場材料から成る繊維状足場材料と、この繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間とを含む、骨の再生の目的で３次元的に構成した足場であって、前記足場材料が生体適合性を有しておりかつ内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形で膨張及び/又は収縮可能であり、さらに前記足場が、内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形でその初期体積を変化させることを可能とする、足場を提供することで解決する。
【００１５】
本発明に記載の３次元的に構成した足場を提供することにより、かかる足場を骨欠損にたとえば外科的な方法で埋め込むことが可能となる。３次元的に構成した足場は、骨欠損に埋め込まれた後、たとえば体積が増大或いは減少する等の変化を示す。この体積の変化は、足場の構造及びその構成に基づくものである。体積は、即時にかつ自動的に、これ以上一切の追加工程を必要としない形で変化、或いは内部又は外部からの力を加えることで変化する。これにより、足場の埋め込み後、骨欠損に移植され繊維状足場材料に接着された骨原性細胞或いは細胞群が、漸次的かつ所定の方法で、特にこれらの細胞或いは細胞群が足場に対して延長法が効果を示す距離を置いている限りにおいて、圧力すなわち生体力学刺激に曝される。これにより、後は骨化することのみを必要とする仮骨の前駆体が、延長によって一度に欠損全体に発生することになる。本発明の記載によれば、繊維芽細胞を必要とすることなく骨芽細胞に直接生体力学刺激を伝達することは可能である。それゆえ、延長は骨芽細胞に対して比較的小さな力で作用することが可能である。
【００１６】
本発明に記載の足場は、骨再生、特に３次元的に構成した仮骨延長のための方法、好ましくは本発明に記載の方法において、利点をもたらす形で使用することが可能である。
【００１７】
本発明の教示は特に、好ましくは顎顔面領域及び／又は歯周部において骨を再生することになる、骨再生の装置及び方法を包括する。
【００１８】
特に、本発明では、骨再生という概念は、さらに、たとえば嚢胞切除、腫瘍の手術或いは外傷外科手術を行った後に、部位とは無関係に行われる骨再生、及び／又はたとえば歯周病により発生するより小さい骨欠損の再生も含めたものとしても理解される。
【００１９】
本発明との関連において、「足場」という概念は、３次元に構成した物体として理解される。この足場には、足場材料から構成される繊維状足場材料及びこの繊維状足場材料の間の介在空間も含まれる。繊維状足場材料は、足場の形状、外縁部の形状ならびにサイズを決定し、３次元の構造体（足場）となるように設計及び構成するものである。この３次元の構造体は、所定の体積を明確にすると共に、繊維状足場材料間に介在空間を有するものである。この介在空間とは例えば、孔、空洞、空隙、或いは空洞状の空間である。足場の体積は、好ましくは足場の構造上の特性を変化することなく、たとえば足場材料を除去したり添加したりすることなく、力の作用によって可変であり、たとえば可塑的或いは弾性的に可変である。かかる足場は、たとえば網状組織、多孔質のクッション、海綿体、或いはマトリックスの形状で存在することが可能である。
【００２０】
本発明との関連において、本発明に記載の３次元的に構成した足場の「介在空間」は、足場の体積の一部であって、固体、特に繊維状足場材料で充填されておらず、かつ足場の体積全体の内部に位置している体積の一部として理解される。この介在空間は、著しく異なった体積を呈するものとすることが可能であるが、それでも、これらの体積は、合計すると足場の体積全体よりも小さな値となる。この介在空間は、いかなる形状を有するものとすることも可能である。本発明によれば、好ましくは、介在空間は孔である。介在空間、たとえば孔は、好ましくは１０μｍ乃至１０ｍｍの径、さらに好ましくは１０μｍ乃至１０００μｍの径を有している。
【００２１】
本発明によれば、好ましくは、足場は、径が最大１００μｍである介在空間、たとえば孔を有している。本発明によれば、好ましくは、足場は、径が４５０μｍを上回る介在空間を含んでいる。本発明によれば、好ましくは、足場は、径が１００μｍを下回る介在空間と径が４５０μｍを上回る介在空間の双方を含んでいる。足場の形成に用いる足場材料は、細胞用に担体構造として使用されることが可能である。この際、たとえば、１００μｍ未満の孔の大きさを有する孔により、結合組織の生成が実現される。４５０μｍを上回る孔の大きさを有する孔を用いた場合、脈管系が足場の中まで侵入することにより、足場が占める体積部分に血管新生を生じさせることが可能である。
【００２２】
本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の少なくとも一部は、０．５乃至５μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の少なくとも一部は、５乃至２５μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の少なくとも一部は、１００乃至１０００μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間の一部が０．５乃至５μｍの径を有しており、介在空間の一部が５乃至２５μｍの径を有しており、さらに介在空間の一部が１００乃至１０００μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の４分の１、特に好ましくは３分の１、最も好ましくは半分が、０．５乃至５μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の４分の１、特に好ましくは３分の１、最も好ましくは半分が、５乃至２５μｍの径を有している。本発明によれば、好ましくは介在空間、特に好ましくは孔の４分の１、特に好ましくは３分の１、最も好ましくは半分が、１００乃至１０００μｍの径を有している。
【００２３】
本発明によれば、好ましくは、介在空間の径が最小４５０μｍかつ最大５ｍｍに達し、特に好ましくは最小４５０μｍかつ最大１０００μｍに達する。
【００２４】
本発明によれば、好ましくは、足場は、気孔率が特に好ましくは５０％乃至７０％、特に６０％に達しかつ脈管系の侵入を可能とする開気孔性先導化合物を有する。
【００２５】
本発明によれば、好ましくは、介在空間、たとえば孔は、この孔内にある細胞に対して、最低値を０．５μｍ、特に１μｍ、さらに好ましくは２μｍ、最も好ましくは１０μｍとし、最大値を好ましくは１００μｍ、またとりわけ好ましくは１０００μｍ、特に好ましくは１ｃｍ、最も好ましくは１０ｃｍとする範囲の膨張を促す刺激を伝達することを可能とする大きさ、特に径を有する。本発明によれば、好ましくは、膨張を促す刺激は、延長の頻度を最大で１ｍｍ／日とした状態で伝達される。
【００２６】
本発明に関連して、本発明に記載の３次元的に構成した足場の「体積」は、足場の外面を画定する繊維状足場材料によって画定される体積として理解される。足場の体積は、繊維状足場材料の体積と繊維状足場材料に取り囲まれた介在空間の体積から構成される。本発明に記載の３次元的に構成した足場は、初期体積、好ましくは原体積を有する形状で好適に存在する。この原体積は、内部或いは外部からの力の作用によって異なる体積に変化していくことも可能である。体積の変化とは、初期体積の変化、特に、たとえば足場の膨張による初期体積の増大、或いは足場の圧縮或いは収縮による初期体積の減少を意味する。
【００２７】
本発明によれば、足場材料は、内部から又は好ましくは外部からの力の作用に依存して、所定の制御された形で膨張及び／又は収縮可能である。この材料は、可塑的或いは弾性的な特性を有することが可能である。かかる足場材料の特性は、本発明によれば、所定の足場の容量、すなわちその体積を、所定の制御された形で可逆的或いは不可逆的に変化させることを可能にする。
【００２８】
本発明に関連して、「所定の制御された」とは、初期体積の変化、特に初期体積の膨張或いは収縮であって、所定の間隔及び／又は所定の体積の範囲内で起こる。また、その速度、すなわち、膨張速度、収縮速度或いは体積変化速度も同様に所定のもの、すなわち意図的に選択されるものであることを意味する。本発明によれば、体積変化は、体積部分の形状の変化のみに相当することもある。本発明によれば、好ましくは、膨張、収縮、或いは体積変化の開始時点も所定のものであってよく、すなわち意図的に選択されてよい。
【００２９】
本発明によれば、好ましくは、３次元的に構成した足場の初期体積は、外部から付与される力により変化させることが可能である。本発明によれば、好ましくは、この力は、牽引ワイヤ或いは牽引棒を用いて付与される。本発明によれば、好ましくは、この付与される力は、熱である。本発明によれば、好ましくは、この付与される力は、超音波である。本発明によれば、好ましくは、この力は磁石により付与される。したがってこの力は電磁力である。本発明によれば、好ましくは、この力は、たとえば足場の外部から注入された液体或いは気体によって加えられた圧力であってもよい。
【００３０】
本発明によれば、好ましくは、足場はその初期体積を、液体、特に間質液が膠質浸透圧を原因として足場の組織内に浸透することで変化させることが可能である。必要とされる濃度勾配は、本発明によれば、好ましくは、デキストラン濃度及び／又はヒドロキシエチル濃度により達成される。
【００３１】
本発明との関連において、「膨張」は、少なくとも一方の空間の軸に沿って、好ましくは３つの軸全てに沿って発生する足場の拡大として理解される。本発明によれば、好ましくは、膨張の結果として、足場の体積の増大が生じる。
【００３２】
本発明との関連では、「収縮」は、少なくとも一方の空間の軸に沿って、好ましくは３つの軸全てに沿って発生する足場の縮小として理解される。本発明によれば、好ましくは、収縮の結果として、足場の体積の減少が生じる。
【００３３】
本発明によれば、好ましくは、収縮は圧縮である。それゆえ、本発明によれば、好ましくは、足場材料は、所定の制御された形で、内部又は好ましくは外部からの力の作用に依存して圧縮可能であり、この結果、足場の体積が変化され得る。本発明との関連において、「圧縮」は、足場が外部からの力の作用により押圧される収縮として理解される。
【００３４】
本発明によれば、好ましくは、初期体積は、足場の介在空間、特に好ましくは足場の孔を、液体、特に好ましくは生体分子及び／又は細胞を含有する液体、最も好ましくは血液で充填することにより、好ましくは流入する液体によって内側から繊維状足場材料に加えられる圧力により増大することが可能である。
【００３５】
本発明との関連では、「介在空間の充填」は、液体の介在空間への少なくとも部分的な流入という意味である。本発明によれば、介在空間は、大部分が充填されるのが好ましく、最も好ましくは全体が液体で充填されることである。
【００３６】
本発明によれば、好ましくは、足場は、少なくとも１つの好ましくは生分解性を有する成形体を有している。本発明によれば、好ましくは、この成形体は、ケーシングである。本発明によれば、好ましくは、この成形体は、巻き付け用の糸、たとえば繊維である。本発明によれば、好ましくは、この成形体は、接着剤である。
【００３７】
本発明によれば、好ましくは、足場は足場が初期体積の膨張された状態である結果生じた成形体であることが好ましい。本発明によれば、好ましくは、足場は足場が圧縮された初期体積の状態である結果生じた、少なくとも一種類の成形体であることが好ましい。本発明によれば、足場は足場が膨張或いは圧縮された初期体積の状態であって、かつ初期体積が成形体を好ましくは強制的かつ自動的に除去することで変化可能である。特にこの変化は、足場が非膨張或いは非圧縮状態にある成形体である場合に可能である。
【００３８】
本発明によれば、好ましくは、成形体の材料は、フィブリン、コラーゲン、少なくとも一種類の多糖類ならびにこの混合物から構成される群から選択される。本発明によれば、好ましくは、生分解性成形体はフィブリンであるか又はこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、生分解性成形体はコラーゲンであるか又はこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、生分解性成形体は少なくとも一種類の多糖類であるか又はこれを含有している。
【００３９】
本発明によれば、好ましくは、足場は、その初期体積において圧縮又は収縮されている。本発明によれば、好ましくは、足場の初期体積は膨張しているか又は拡張している。本発明によれば、好ましくは、足場は、生分解性成形体により、圧迫或いは延展した状態で、特定の形状に保持されている。
【００４０】
足場は、本発明によれば、好ましくは、製造後にまず力学的に圧縮或いは拡張される。本発明によれば、好ましくは、この足場の圧縮は、圧力或いは乾燥及び収縮により行われる。これに続いて、好ましい実施形態においては、足場は成形体がもたらされ、圧縮或いは拡張された初期体積を、所望の延長の開始時まで維持する。
【００４１】
それゆえ、本発明によれば、好ましくは、３次元に構成した足場は、弾性的な反発力を有している。この際、足場の使用は、足場の初期体積を変化させ、特に圧縮させることになる。この状態で、足場、生分解性成形体、たとえば接着剤によって固定される。この生分解性成形体、たとえば接着剤が分解したところで、足場の体積が弾性的な反発力により変化し、これにより生体力学刺激を発生させることが可能となる。
【００４２】
本発明によれば、好ましくは、３次元に構成した足場は、生分解性成形材料から構成したバネを含んでいる。このバネは、本発明によれば、好ましくは、圧縮或いは延展した状態で生分解性成形体、たとえば繊維或いは接着剤により固定される。この成形体が分解、すなわち吸収によって溶解した場合には、足場と一体に形成したバネが足場の変形を促し、ここでこの足場は生体力学刺激を伝達する。
【００４３】
本発明によれば、好ましくは、成形体の吸収期間は、足場の吸収期間に比べて短く、特に著しく短いものである。
【００４４】
本発明によれば、好ましくは、成形体の吸収期間は、最小１日、特に好ましくは最小５日、最も好ましくは最小７日となる。本発明によれば、好ましくは、成形体の吸収期間は、最大２０日、さらに好ましくは最大１５日、特に好ましくは最大１０日、最も好ましくは最大５日となる。
【００４５】
本発明によれば、好ましくは、足場と足場材料の分解速度論は、本発明に記載の足場によって行われる体積の延長の工程に適応される。
【００４６】
本発明によれば、好ましくは、３次元に構成した足場の初期体積は、所定の速度で変化する。本発明によれば、好ましくは、足場の初期体積が変化可能な速度は非常に大きいため、足場に付着している細胞が最大１．５ｍｍ／日、特に好ましくは１．２ｍｍ／日、特に１ｍｍ／日、最も好ましくは最小０．９ｍｍ／日延長される程度で延長する。
【００４７】
好ましい実施形態においては、体積は所定の制御された形で変化する。１０００μｍ３乃至２１６０００μｍ３分の体積の膨張或いは収縮であって、３本の空間上の座標軸全ての方向に、最大０．６ｍｍ／日、特に好ましくは最大０．５７７ｍｍ／日、特に最大０．５５ｍｍ／日、最も好ましくは最大０．５ｍｍ／日分の膨張或いは収縮が行われるような速度で変化する。好ましい実施形態においては、体積は所定の制御された形で変化する。この変化は１０００μｍ３乃至２１６０００μｍ３分の体積の膨張或いは収縮であって、３本の空間上の座標軸全ての方向に、最小０．０１ｍｍ／日、特に好ましくは最小０．１ｍｍ／日、特に最小０．２ｍｍ／日、最も好ましくは最小０．５ｍｍ／日分の膨張或いは収縮が行われるような速度で変化する。
【００４８】
好ましい実施形態においては、体積は所定の制御された形で変化する。この変化は、長さ１０乃至６０μｍの足場体積の体対角線による断面の膨張或いは収縮であって、最大０．６ｍｍ／日、特に好ましくは最大０．５７７ｍｍ／日、特に最大０．５５ｍｍ／日、最も好ましくは最大０．５ｍｍ／日分の膨張或いは収縮が行われるような速度で変化する。好ましい実施形態においては、体積は所定の制御された形で変化する。この変化は、長さ１０乃至６０μｍの足場体積の体対角線による断面の膨張或いは収縮であって、最小０．０１ｍｍ／日、特に好ましくは最小０．１ｍｍ／日、特に最小０．２ｍｍ／日、最も好ましくは最小０．５ｍｍ／日分の膨張或いは収縮が行われるような速度で変化する。
【００４９】
本発明によれば、好ましくは、足場は、初期体積の変化が連続的に行われることが可能になるよう形成される。本発明によれば、好ましくは、足場は、初期体積の変化が非連続的に行われることが可能になるよう形成される。
【００５０】
本発明によれば、好ましくは、足場材料、好ましくは繊維状足場材料は、生物由来のものではなく、特にコラーゲンを全く含有していない或いは非コラーゲン性である。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、生物由来のものである。
【００５１】
本発明によれば、足場材料は、生体適合性を有している。
【００５２】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類の細胞接着特性を有しており、すなわち細胞、特に骨芽細胞、繊維芽細胞及び／又は内皮細胞と結合する、好ましくは特定的かつ選択的に結合することが可能である。本発明によれば、好ましくは、足場材料の細胞接着特性は、足場材料の表面の性質によって決定される。
【００５３】
本発明によれば、好ましくは、足場材料及び／又は足場は、生分解性を有している。
【００５４】
本発明との関連では、「生分解性を有する」とは、物質が加水分解、ポリマー分解、酵素分解及び／又は物質成分の解離といった方法で、好ましくは一つの組織、たとえば人間或いは動物の組織に分解或いは吸収されることが可能であることを意味する。本発明によれば、好ましくは、足場材料の分解生成物は、最大５００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは最大４００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有している。それゆえこの分解生成物は通常の方法で析出されることが可能となる。
【００５５】
本発明によれば、好ましくは、生分解性を有する足場材料は、１年間の吸収期間の期間内に、特に好ましくは２ヶ月の期間内に、特に１ヶ月の期間内に、最も好ましくは２週間の期間内に組織内で分解される。
【００５６】
本発明によれば、好ましくは、吸収は、足場の組織への埋め込みの６週間後に始まる。
【００５７】
本発明によれば、好ましくは、足場材料及び／又は足場の吸収期間は、最低４週間、特に好ましくは最低８週間、特に最低１６週間、最も好ましくは最低３２週間に及ぶ。本発明によれば、好ましくは、足場材料或いは足場の吸収期間は、最高５２週間、特に好ましくは最高３８週間、さらに好ましくは最高１６週間、最も好ましくは最高８週間に及ぶ。
【００５８】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類のポリマーから構成されるか又はこのポリマーを含有し、好ましくは３次元網目構造を呈したポリマーから構成される。水、血液或いは血清の流入により、水素結合、硫黄結合その他が形成され、これによりポリマー構造が３次元的に変化し、このことから埋め込まれた細胞への生体力学刺激の伝達を引き起こす刺激をもたらす３次元的な運動が発生する。
【００５９】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、十分に加工可能である。本発明によれば、好ましくは、足場材料及び／又は足場は、滅菌可能である。本発明によれば、好ましくは、足場は、再生対象の幾何学的形状に十分に適応され得る。本発明によれば、好ましくは、足場材料及び／又は足場は、十分に貯蔵可能である。
【００６０】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド或いはこれらの混合物、たとえばポリ乳酸とポリグリコール酸の混合物、から成る群から選択される１種類の材料を含有している。
【００６１】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、特に上記材料のうち少なくとも２種類から構成されるコポリマーを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリマー混合物を含有している。
【００６２】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド或いはこれらの混合物から成る群から選択される１種類の材料から構成されている。
【００６３】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、特に上記材料のうち少なくとも２種類から構成されるコポリマーから構成されている。
【００６４】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリ乳酸及びポリグリコール酸から構成されている。本発明によれば、好ましくは、ポリ乳酸及びポリグリコール酸は、コポリマーとして存在している。
【００６５】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリグリコール酸であるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリ乳酸であるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリ（ε−カプロラクトン）であるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）であるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリ（p−ジオクサノン）であるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ポリアンヒドリドであるかこれを含有している。本発明によれば、好ましくは、その他目的に適った材料を使用することも可能である。
【００６６】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類のポリ乳酸と少なくとも１種類のポリグリコール酸とから構成されている。
【００６７】
本発明によれば、好ましくは、乳酸部分及びグリコール酸部分の組み合わせ及び変化によって、異なった物理的及び機械的特性を有するコポリマーが生成され足場材料として使用されることが可能である。
【００６８】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、特定のゴム状弾性を有しており、骨の欠損部位に主にかかる組織圧を克服するのに十分な力学的な安定性を有している。特に足場材料及び／又は足場は、好ましい実施形態においては、周囲の組織からかかる９．５ｍｍＨｇまでの有効な組織圧に対抗することが可能となる。
【００６９】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、異方性を有する。本発明との関連では、「異方性」とは、肉眼での機械的特性の３次元的な変化として理解される。
【００７０】
本発明によれば、好ましくは、足場材料の表面は、特に外形の位置取りによって拡大する。かかる拡大は、細胞が利用可能である表面を増加させるばかりでなく、細胞成長の構成にも影響を与える。
【００７１】
本発明によれば、好ましくは、足場内の介在空間、特に孔の大きさ及び空間的な配分は、この介在空間特に孔の細胞ならびに栄養交換の面での利便性を決定する。細胞の代謝活性の増大に伴って、脈管系の厚さもまた、活性細胞と血液との間の拡散及び浸透によって発生する代謝経路を最小限に維持するべく増大する。本発明によれば、目的に適した血管新生を可能とするようなマクロ気孔率を提供することで、代謝を達成することが好ましい。細孔を有する足場においては、代謝は長い距離を克服する必要があり、これによって拡散は限定要因となる。
【００７２】
本発明によれば、好ましくは、繊維状足場材料は、５乃至３０００μｍ、好ましくは５０乃至３０００μｍ、好ましくは６０乃至２０００μｍ、特に１００乃至１０００μｍの厚みを有する。本発明によれば、好ましくは、足場材料、特に繊維状足場材料は、５乃至５０μｍの径を有する。
【００７３】
本発明によれば、好ましくは、足場材料、特に繊維状足場材料は、１乃至５ｇ／ｃｍ３の密度を有する。本発明によれば、好ましくは、足場材料、特に繊維状足場材料は、１０００乃至８０００ＭＰａの剛性、伸展性、強度を有する。本発明によれば、好ましくは、足場材料、繊維状足場材料は、５０乃至５００ＧＰａの弾性係数を有する。本発明によれば、好ましくは、足場材料、特に繊維状足場材料は、０．２乃至１０％の破断伸びを有する。
【００７４】
本発明によれば、好ましくは、足場は、骨の欠損部位への埋め込み前には、介在空間に細胞、特に内皮細胞及び／又は骨芽細胞及び／又は繊維芽細胞を含有している。
【００７５】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類の繊維複合材料から構成されているか、これを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、繊維複合材料の繊維から構成されているか、これを含有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、選択的に、熱可塑性のマトリックスに被覆されているか、或いはこれに埋め込まれるかいずれかの状態にある。これにより、本発明によれば、繊維の圧縮応力及びせん断応力に対する機械的保護、応力に対する強度、レシピエント組織の内蔵された繊維粒子に対する保護が提供される。本発明は特に、３次元的繊維製足場の表面の保存性を高める点を選択的に規定している。繊維は、好ましくは、たとえば異なる層の厚さを有するマトリックスに埋め込むものとすることが可能である。本発明によれば、好ましくは、足場材料において、繊維複合材料の繊維は、部分的或いは完全に、ポリマーマトリックスに埋め込まれる。
【００７６】
本発明によれば、好ましくは、足場材料は、コーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、薄膜技術を用いてコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、真空技術、プラズマ技術、イオン技術のいずれかを用いてコーティングされている。本発明により好ましいとされるコーティングにより、所望のタンパク質吸着が的を絞って影響を受けることが可能となる。さらに、抗血栓性の表面を有するコーティングにより、血液適合性の改善が達成される。本発明により好ましいとされる薄膜としたコーティングにより、足場材料に対する細胞接着及び接着した細胞の細胞成長の影響が的を絞って制御されることが可能になる。本発明により好ましいとされるコーティングにより、足場材料表面の電気的特性を特定して変化させることが可能になる。
【００７７】
本発明によれば、好ましくは、繊維複合材料の繊維は、細胞接着を向上させるべくコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、この繊維はチタンコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料はチタンコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、この繊維は酸化チタンでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は酸化チタンでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、この繊維はアルギン酸ナトリウムでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料はアルギン酸ナトリウムでコーティングされている。
【００７８】
本発明によれば、好ましくは、繊維は、ハイドロゲルでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ハイドロゲルでコーティングされている。このハイドロゲルのコーティングは、足場を骨欠損に埋め込んだ後すぐに足場の体積を変化させるのではなく、さらに後の時点、特に好ましくは１週間後に変化させるために利用される。
【００７９】
本発明に記載の足場を最大限効果的に使用することを可能にするために、骨芽細胞は、繊維状足場材料に十分に結合されることが可能である必要がある。足場と骨芽細胞との間の接着が改善されることで、本発明に記載の足場を、特に本発明に記載の方法で使用する際に、さらに多数の骨芽細胞が、一種類以上の生体力学刺激を有する足場によって活性化される。それゆえ、足場材料或いは足場材料のコーティングを、最大限十分な形の骨芽細胞の足場への結合が発生し得るように形成するという点は、本発明によれば、好ましいものと規定される。骨芽細胞の足場への接着結合は、好ましくは、この結合が、足場の体積の膨張の一部が進行している間に、特に好ましくは体積の膨張の全体が進行している間に、特に足場を本発明に記載の方法で使用している際に、維持される程度の強力さを有している。
【００８０】
本発明によれば、好ましくは、繊維は平滑なものである。本発明によれば、好ましくは、足場材料は平滑なものである。本発明によれば、好ましくは、足場材料のコーティングは平滑なものである。本発明によれば、好ましくは、繊維は起伏を有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料は起伏を有している。本発明によれば、好ましくは、足場材料のコーティングは起伏を有している。本発明により好ましいとされる起伏を有する表面により、骨芽細胞に結合するためにさらに広い表面が提供される。
【００８１】
本発明によれば、好ましくは、繊維はハイドロキシアパタイトでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料はハイドロキシアパタイトでコーティングされている。本発明により好ましいとされるハイドロキシアパタイトによるコーティングによって、結合を促進するタンパク質吸着が実現する。
【００８２】
本発明によれば、好ましくは、繊維は、ハイドロゲルでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、ハイドロゲルでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、ハイドロゲル層は、薄膜である。
【００８３】
本発明によれば、好ましくは、繊維は、少なくとも１種類のタンパク質でコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類のタンパク質でコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のタンパク質は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐのアミノ酸配列、すなわちＲＧＤ配列を含んでいる。本発明によれば、好ましくは、繊維は、少なくとも１種類のペプチドでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、少なくとも１種類のペプチドでコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のペプチドは、細胞接着を誘導するペプチドである。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のペプチドは、ＲＧＤペプチドである。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のペプチドは、合成されたものである。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のペプチドは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐのアミノ酸配列、すなわちＲＧＤ配列を含んでいる。本発明によれば、好ましくは、この少なくとも１種類のペプチドは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐのアミノ酸配列、すなわちＲＧＤ配列から構成されている。
【００８４】
本発明によれば、好ましくは、繊維は、星型ポリエチレングリコールポリマー（Ｓｔａｒ−ＰＥＧ）でコーティングされている。本発明によれば、好ましくは、足場材料は、星型ポリエチレングリコールポリマー（Ｓｔａｒ−ＰＥＧ）でコーティングされている。
【００８５】
本発明によれば、好ましくは、前記少なくとも１種類のタンパク質は、ポリエチレングリコールポリマーのコーティングと、特に好ましくは共有結合的に結合している。本発明によれば、好ましくは、前記少なくとも１種類のペプチドは、ポリエチレングリコールポリマーのコーティングと、特に好ましくは共有結合的に結合している。
【００８６】
骨芽細胞の接着は、細胞外のマトリックス分子と細胞骨格のアクチン繊維との受容体で仲介される接着である。この部位は、接着部位とも呼ばれる。この接着部位においては、結合を担当する分子も、シグナル伝達を担当する分子も存在している。接着点の形成は、主としてインテグリンに起因する。インテグリンは、その生体親和性において、他の細胞表面受容体とは異なる。足場材料上の超薄膜コーティングの形態での接着タンパク質により、骨芽細胞の本発明に記載の足場への接着結合が容易になる。フィブロネクチンは、複数の受容体の特定の結合点に対する細胞外の接着タンパク質であり、それゆえ骨芽細胞の細胞外マトリックスへの結合に役立つ。フィブロネクチンは、二量体として２つの略同一のサブユニットから構成されている、高分子糖タンパク質である。フィブロネクチンは、約９０のアミノ酸から構成されている。フィブロネクチンの細胞結合点は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）のトリペプチド配列として特定される。
【００８７】
本発明によれば、マトリックスを含む繊維複合材料であるかマトリックスを含まない繊維複合材料であるかという特性を、好ましくは、繊維の体積パーセントならびに繊維構造中の繊維の配向によって決定することが可能である。これにより、本発明によれば、好ましくは、本発明に記載の足場の強度と弾性係数を決定することも可能となる。
【００８８】
足場が本発明により好ましい形で繊維複合材料の繊維から構成されているか、或いは足場がかかる繊維を含有している場合には、本発明によれば、好ましくは、この足場は、繊維方向或いは繊維方向に対して垂直な方向に応力が発生することを可能とするよう構成されている。本発明によれば、好ましくは、この足場は、繊維方向との関連でさまざまな方向に応力が発生することを可能とするよう構成されることも可能である。本発明によれば、好ましくは、繊維は、繊維方向に対して垂直な方向に応力が発生している場合には、直列に配置される。本発明によれば、好ましい形で繊維の間にマトリックスを使用した場合には、この繊維にはここではさらに強力な応力がかかる。
【００８９】
本発明によれば、好ましくは、３次元に構成した足場は、フィラメントから成る繊維複合体から構成されているか、或いはこの繊維複合体を含有している。
【００９０】
本発明によれば、好ましくは、繊維複合材料から成る足場は、異なった配向性を有する複数の層から構成される。本発明によれば、好ましくは、繊維の層の配列が足場の中央のレベルに対して対称に行われるか、不規則的に行われるか、その中間段階で行われるかのいずれかの形で行うことが可能である。
【００９１】
本発明によれば、好ましくは、繊維複合材料の繊維は、熱可塑性を有する足場の主要な耐負荷要素をなしている。その弾性係数と耐力とが他と比べて高いことから、この繊維がさらに複合体の機械的特性を決定していく。
【００９２】
本発明によれば、好ましくは、前記足場は、不織布、２次元に構成した足場、多軸足場及び／又は３次元に構成した網状構造物の形状の繊維構造を含む。
【００９３】
本発明によれば、好ましくは、前記足場用の繊維構造として、非配向性の織物が使用される。
【００９４】
本発明によれば、好ましくは、前記足場の繊維構造は、二軸式織物である。本発明によれば、好ましくは、前記足場の繊維構造は、編物である。本発明によれば、好ましくは、前記足場の繊維構造は、多軸かつ多層式に仕上げた織物である。
【００９５】
本発明によれば、好ましくは、前記足場は、生体機能性の点で他とは相違している。生体機能性においては、物理的、機械的及び／又は生物的特性が、時間毎の生体力学刺激伝達との関連で重要となる。
【００９６】
本発明により好ましいとされる特定の構造、特に編み技術を、足場材料から成る足場の構造用に選択したことで、足場材料の密度、配分及び配向を制御することが可能となり、かつこの選択が、細胞の機械的挙動及び前記足場への定着を制御可能とするのに有効な手段となる。
【００９７】
本発明によれば、好ましくは、足場材料の表面は、化学的に修飾される。本発明によれば、好ましくは、足場材料の表面は、反応性を示す分子或いは分子群によって化学的に修飾される。本発明によれば、好ましくは、足場材料の表面を化学的に修飾する際に用いられるこの分子或いは分子群は、細胞の細胞外マトリックスのアンカータンパク質と反応することが可能である。本発明によれば、好ましくは、足場材料の前記表面は親水性を示す。親水性を有する表面により、疎水性である細胞に対するさらに好適な接着が実現する。それぞれの足場の表面は、足場の分極率に対応している。
【００９８】
本発明はさらに、３次元的に構成した足場であって、たとえば一定の時間の間磁場或いは超音波による刺激を受けてパルス或いは振動を発生させることを可能とし、かつこれによって骨原細胞に生体力学刺激のパルスを伝達することを可能とする足場に関する。
【００９９】
本発明によれば、好ましくは、足場の構成要素は、確率論の原則、フラクタルの原則或いは周期性の原則のいずれかに従って配列することが可能である。
【０１００】
本発明によれば、好ましくは、足場は、下部構造と簡単な構造のサブシステムから構成される。本発明によれば、好ましくは、最小の機能的なユニットがグループにまとめられ、さらにこのグループが別の機能を有する他のグループと共に、さらに大きな単位にまとめられるという形で、足場の複雑性が、複数の段階を経て構成要素の階層的な順番により増大するものとすることが可能である。
【０１０１】
本発明によれば、好ましくは、複数の足場が、粒状物の形状で存在するとすることも可能である。この際、粒状物の基本ユニット、すなわち個々の足場が、同一形状或いは同様の形状に構成されているが、単一の上部構造にまとめられることはない。本発明によれば、好ましくは、粒状物の個々の粒子、すなわち個々の足場が、生分解性を示す接着剤によって互いに固定され、この状態で欠損に組み込むことが可能である。
【０１０２】
本発明はさらに、本発明の教示の枠の中で説明されてきた、好適な実施形態において、骨再生用キットを製造するための発明に従った３次元的に構成した足場（場合によってはバネを有する）の使用に関するものである。本発明はさらに、骨再生用キットの製造を目的とする、足場から構成される粒状物の使用法に関するものである。本発明によれば、好ましくは、前記キットは、少なくとも１種類の外科手術道具、特に好ましくは塗布用器具（たとえば噴射器）と、足場（たとえば粒状の形状の足場）の収容のために粒子状としたカプセルを含んでいる。本発明によれば、好ましくは、前記キットは、使用説明書を含んでいる。本発明によれば、好ましくは、前記キットは、包装、特に好ましくは、足場の滅菌状態での貯蔵を可能にする包装を含んでいる。本発明によれば、好ましくは、前記キットは、接着剤、特に、足場を骨欠損に固定するための接着剤を含んでいる。
【０１０３】
本発明の別の実施形態においては、本発明は、骨再生用キットを製造するための発明に従った本発明に記載の３次元的に構成した足場の使用に関するものである。前記キットはさらに上記の種類の成形体、たとえばケーシング、接着剤或いは巻き付け用の糸などを有するものである。
【０１０４】
本発明はさらに、以下の生体適合性を有する足場材料の使用法に関するものである。すなわち、内部或いは外部からの力の作用に依存して、所定の制御された形で膨張及び／又は収縮可能であり、さらに細胞接着特性を有し、これにより、骨の再生目的のための足場材料とこの足場材料に取り囲まれる介在空間とを含む３次元的に構成した足場の製造が行われる。この時、前記３次元的に構成した足場は、骨の欠損部位に埋め込まれてもよい。
【０１０５】
本発明はさらに、骨の再生の目的での３次元的に構成した足場の製造方法であって、内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形で膨張及び／又は収縮可能であり、さらに細胞接着特性を有している、生体適合性を有する足場材料から、内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形で初期体積を変えることが可能である足場を形成する方法の提供に関するものである。
【０１０６】
本発明は特に、本発明に記載の３次元的に構成した足場の製造方法であって、少なくとも１種類の非生体由来足場材料から成る繊維状足場材料が衝撃押出成形法によって足場に成形され、前記足場材料は生体適合性を有し、さらに内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形で膨張及び／又は収縮可能でありかつ細胞接着特性を有している方法に関するものである。
【０１０７】
本発明によれば、好ましくは、前記足場材料に取り囲まれる前記介在空間は、塩-ポリマー混合物からの塩の溶離により生成することが可能である。
【０１０８】
本発明によれば、好ましくは、繊維状足場材料の生成のために、ポリマー繊維から成るフェルト状材料を、この材料を足場材料に固定することで固定することが可能である。本発明によれば、好ましくは、繊維状足場材料、特にポリマーは、熱分解型発泡剤或いは圧力による膨張により発泡されるものとすることが可能である。本発明によれば、好ましくは、足場材料に取り囲まれる介在空間は、ゾル・ゲル法により生成される。
【０１０９】
本発明は、その基礎にある問題も解決し、さらに、この理由から、特に繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間とを含むものである、少なくとも一種類の前記３次元的に構成した足場を骨の欠損部位に埋め込み、足場材料が生体適合性を有しかつ足場材料が所定の制御された形で力の作用に依存して膨張及び／又は収縮可能でありかつ骨芽細胞、繊維芽細胞及び／又は内皮細胞に対する細胞接着特性を有しており、かつ足場が内部或いは外部からの力の作用に曝され、足場の初期体積が前記力の作用に依存して所定の制御された形で変化する、骨再生方法の提供に関するものでもある。
【０１１０】
それゆえ、本発明に記載の骨再生の方法の枠の中では、これに応じて、好ましい実施形態において、３次元的に構成した足場が骨の欠損部位に埋め込まれる。かかる欠損部位においては、この足場は、血餅に取り囲まれている、すなわち前記足場の表面は、足場の内部においても、また外表面においても、血餅の中に含まれる自家細胞と接触している。足場材料に取り囲まれた介在空間には、本発明によれば、好ましくは少なくともその一部、特に好ましくはその大部分、特にその全体に血餅が充填されている。前記足場が３次元的に構成されているため、足場の表面は、この足場が充填されているスペース全体において、血餅に取り込まれた自家細胞と接触することが可能である。前記足場を骨の欠損部位に埋め込んだ後は、前記足場の体積の変化、特に体積の縮小或いは増大が、外部の力或いは内部の力の作用、たとえば成形体の除去によって誘導される。この作用の結果として、埋め込まれた骨芽細胞に対する所望の生体力学刺激が起こり、それゆえ延長がなされ、さらにこれに伴って骨再生に至る。本発明によれば、好ましくは、力の作用は、体内、特に骨欠損の内部で行われる。本発明によれば、好ましくは、力の作用は、たとえば接着剤或いは繊維等の成形体上に及ぼされる。この成形体は前記３次元的に構成した足場を圧縮及び／又は膨張した状態で固定する。本発明によれば、好ましくは、前記成形体、たとえば前記接着剤或いは前記繊維は、外部からの力の作用によって分解、特に生物学的に分解される。かかる成形体、たとえば接着剤或いは繊維の分解によって、前記３次元的に構成した足場は膨張していない及び／又は圧縮していない状態に戻り、これによって前記３次元的に構成した足場の体積は変化する。
【０１１１】
本発明によれば、好ましくは、足場の体積は外部からの力の作用に依存して変化する。本発明によれば、好ましくは、この外部からの力の作用は体外で発生する。本発明によれば、好ましくは、この外部からの力の作用はワイヤの牽引及び／又は棒によって発生する。本発明によれば、好ましくは、この力の作用は少なくとも一つの磁石によって発生する。本発明によれば、好ましくは、この力の作用は超音波によって発生する。
【０１１２】
本発明によれば、好ましくは、足場の体積の変化は、さまざまな規模にあるとすることが可能である。好ましくは、足場の体積の変化は、足場に取り込まれた細胞或いは細胞群の長さ方向への膨張の約１０％のレベルにある。
【０１１３】
孔の大きさが１００μｍである場合に、個々の細胞、たとえば骨原細胞は、足場に取り込まれる。細胞の大きさが１０μｍである場合に、１日当たりの３次元的な膨張の範囲は好ましくは最低１μｍ（下限）であって、すなわち細胞の大きさの約１０％に達する。
【０１１４】
本発明によれば、孔の大きさが１００乃至１０００μｍである場合に、混成の細胞群体、たとえば骨芽細胞、繊維芽細胞等が孔内に取り込まれる。ここで好ましくは１日当たりの膨張の範囲は１０乃至１００μｍであって、これもここでは群体の大きさの約１０％に相当する。
【０１１５】
本発明によれば、孔の大きさが１０００μｍ乃至１０ｍｍである場合に、好ましくは、結合組織、仮骨、仮骨の前駆体、その他の中の結合組織細胞が取り込まれる。１日当たりの３次元的な膨張による増加分は好ましくは０．３乃至１ｍｍ（上限）であって、これもここでは組織の大きさの約１０％に相当する。
【０１１６】
本発明によれば、好ましくは、この膨張距離の変化は、最小０．５μｍ、特に好ましくは最小１μｍ、さらに好ましくは最小１０μｍ、これ以上に好ましくは最小１００μｍ、大いに好ましくは最小１０００μｍ、特に際立って好ましくは最小１０ｍｍ、最も好ましくは最小１００ｍｍに達する。
【０１１７】
本発明によれば、好ましくは、この膨張距離の変化は、最大１００ｍｍ、特に好ましくは最大１０ ｍｍ、さらに好ましくは最大１０００μｍ、これ以上に好ましくは最小１００μｍ、大いに好ましくは最大１０μｍ、特に際立って好ましくは最大１μｍ、最も好ましくは最大０．５μｍに達する。
【０１１８】
本発明によれば、好ましくは、体積変化の速度は最小で、足場に付着している細胞が最小１μｍ／日の速度で延長される程度の大きさとなる。本発明によれば、好ましくは、体積変化の速度は最大で、足場に接着している細胞或いは骨原性の仮骨生成組織が最大で１ｍｍ／日の速度で延長される程度の大きさとなる。１ｍｍ／日よりさらに速い延長のサイクルでは、骨の生成の代わりに結合組織の分化に至る。かかる体積変化により、前記足場は、血餅中に含まれ、前記足場材料さらには前記足場の内部にも接着した細胞に対して、身体が本来持っている再生力を誘導する生体力学刺激を伝達し、これにより新たな自家骨材料が形成される。この新たな自家骨材料は、欠損の周囲にある本来あった骨材料とは異なるものではない。前記３次元的に構成した足場の体積変化によって、先行技術の仮骨延長の場合に比べて著しく数多くの細胞に対して生体力学刺激が伝達されるべく、この足場が埋め込まれた空間全体をさらに超えた範囲に、生体力学刺激の伝達が発生する。本発明によれば、好ましくは、この生体力学刺激は、直接骨芽細胞に伝達される。
【０１１９】
本発明に記載の骨延長を行う場合、生体力学刺激は、本発明によれば、好ましくは、前記足場材料に接着している骨芽細胞に直接伝達されるばかりでなく、繊維芽細胞によっても間接的に伝達される。前記足場材料に接着している繊維芽細胞は、本発明によれば、好ましくは、延長の刺激を調節しながらさらに骨芽細胞まで伝達している。理論に拘束を受けることなく、延長の終了後に繊維芽細胞もいわゆるゼロ点において骨芽細胞となり、同様に骨を形成する。延長速度が減少した場合には、骨芽細胞の前段階をなす繊維芽細胞の数が変化する。
【０１２０】
これに反して、先行技術の仮骨延長では、骨或いは他の材料から成る２次元的な界面全体にわたって、この界面に直接接触している細胞に限って生体力学刺激を伝達するものである。
【０１２１】
本発明はそれゆえ、３次元的に構成した足場を骨欠損に埋め込み、かつこの３次元的に構成した足場が前記骨欠損においてその体積を変化させる方法を提供するものである。体積変化によって、生体力学刺激が、前記３次元的に構成した足場の体積の内部にある細胞、特に骨芽細胞に伝達され、これにより当該細胞が骨形成への刺激を受ける。前記３次元的に構成した足場はそれゆえ、身体が本来持っている再生力の活用のための生体力学刺激を伝達するものである。
【０１２２】
それゆえ、本発明に記載の方法は、３次元的な骨延長である。「３次元的な骨延長」とは、本発明との関連では、延長による骨再生であって、生体力学刺激が骨断片の界面、すなわち２次元的にのみ伝達されるのではなく、当該刺激の伝達が一定の体積を超えた範囲で、すなわち３次元的に行われる、骨再生として理解される。
【０１２３】
本発明に記載の方法は、バイオリアクターとして身体が本来持っている創傷治癒の機序を活用するものである。それゆえ、骨形成は、成長因子、ホルモン、細胞の組成といった必要な側面が黙示的に考慮されるよう、自然条件下で行われる。これにより、本発明に記載の方法は、骨再生の際の高度に複雑な制御から発生することがある問題と先行技術の延長法による長期間に及ぶ複雑な骨再生の問題とをいずれも克服するものである。
【０１２４】
本発明によれば、好ましくは、骨欠損は、足場の埋め込みの前に、修復される。本発明によれば、好ましくは、本発明に記載の方法を行う場合に、足場を骨欠損に埋め込む前に、かかる欠損は、外科的に修復され、特に出血が誘発される。外科的な修復と誘発された出血により、欠損に血餅が形成される。
【０１２５】
外科的手法により復元した後に、本発明によれば、好ましくは、足場、特に本発明に記載の足場が、骨欠損に埋め込まれる。埋め込まれた足場の足場材料は、形成された血餅に取り囲まれ、特に完全に取り囲まれる。これはすなわち、前記足場の介在空間、大いに好ましくは孔が、特に好ましくは完全に、血餅により充填されるということである。
【０１２６】
それゆえ、本発明によれば、好ましくは、足場は所定の時点が経過すると、その体積を変化させる。本発明によれば、好ましくは、足場は１日後にその体積を変化させる。本発明によれば、好ましくは、足場は１週間後にその体積を変化させる。体積の変化の後に、本発明によれば、好ましくは、足場の介在空間、特に孔の形状及び／又は大きさが変化し、この結果足場によりあらゆる方向、すなわち３次元的に、同時及び／又は相前後して刺激が、空間上に配分され前記足場に接触した細胞に対して伝達される。これにより血餅はこれ以上収縮することなく、足場の体積の増大に対応して拡大する。前記足場によって活性化した細胞は、細胞外マトリックスを生成する増殖骨芽細胞に変化し、さらにこの後骨化していく仮骨が形成されることが可能となる。足場が本発明により好ましい形で生分解性を有する場合には、この足場はこれに続いて吸収及び／又は代謝される。これにより骨欠損が、本発明により好ましい形で上述の足場の生体力学刺激によって発生した骨組織により充填されることが可能となる。この際、本発明によれば、好ましくは、足場の他に人工的に埋め込まれる骨代替物質、成長因子及び他の物質を使用しないことも可能である。新たに形成された骨材料は、本発明によれば、好ましくは、この周囲の本来の骨とは、組織学的においても生物学的或いは医学的な重要性においても相違するものではない。
【０１２７】
本発明によれば、前記本発明に記載の足場が、好ましくは生分解性を有するものであるために、足場の分解により発生する空間が、細胞外マトリックスのために活用されることが可能となる。本発明によれば、前記足場の分解は、好ましくは、この足場が前記生体力学刺激を伝達するのを完了した後数週間ですでに分解され、これにより発生した空間に細胞外マトリックスが充填されるよう調整されることが可能となる。
【０１２８】
本発明によれば、好ましくは、本発明に記載の方法の枠の中で、その足場材料が細胞接着特性を有する足場が使用される。特に好ましくは、前記足場材料の表面が接着特性を有している。足場の足場材料の表面は、血餅からの細胞の成長に重要な役割を演じている。本発明によれば、好ましいとされる細胞の接着は、界面化学及び表面物理学ならびに表面形状により影響を受ける。本発明によれば、好ましくは、前記足場材料の表面は親水性を示す。本発明によれば、成長途中の細胞にとっては、負の電荷を有する細胞膜と足場材料の表面との間の相互作用は、好ましいものである。
【０１２９】
本発明によれば、好ましくは、生分解性を示す足場が、骨の欠損部位に埋め込まれる。本発明によれば、好ましくは、前記足場材料の吸収は、足場の骨の欠損部位への埋め込みの６週間後に始まる。
【０１３０】
他の実施形態においては、本発明は、別の３次元的な骨再生の方法、特に別の３次元的な延長方法であって、特に前記足場を骨の欠損部位に埋め込みかつそこで運動させる方法に関する。この欠損部位においては、足場が血餅に取り囲まれている、すなわち前記足場の表面が血餅に含まれている自家細胞に接触している。足場材料に取り囲まれた介在空間は、本発明によれば、好ましくは少なくともその一部、特に好ましくはその大部分、特にその全体が血餅により充填されている。前記足場が３次元的に構成されているため、足場の表面が、足場により充填されている空間全体において、血餅に含まれた自家細胞と接触することが可能となる。前記足場を前記骨の欠損部位に埋め込んだ後、前記足場を前記骨欠損において運動させる。この際、この運動は、制御され方向を決めて、すなわち、所定の方向に向かって、かつ所定の速度で行われる。運動によって、足場は、血餅に含まれかつ足場材料に接着された細胞に対して、身体が本来持っている再生力を誘導する生体力学刺激を伝達し、これにより新たな自家骨材料が形成される。この骨材料は、欠損の周囲にある本来の骨材料と異なるものではない。前記３次元的に構成した足場の運動によって、かかる生体力学刺激の伝達が、先行技術の仮骨延長の場合に比べて著しく数多くの細胞に対して生体力学刺激が伝達されるべく、この足場に取り囲まれたスペース全体を超えた範囲で発生する。
【０１３１】
それゆえ、本発明は、３次元的に構成した足場を骨欠損に埋め込みかつ骨欠損部位で運動させる方法を提供する。足場の体積変化は、この実施形態においては必要なものではないが、可能ではある。運動によって、生体力学刺激が前記３次元的に構成した足場の体積の内部にある細胞、特に骨芽細胞に伝達され、これによりこの細胞が骨形成のための刺激を受ける。前記３次元的に構成した足場はそれゆえ、身体が本来持っている再生力を活用するための生体力学刺激を伝達するものである。
【０１３２】
本発明によれば、好ましいとされるものは、骨再生の方法であって、繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間とを含む少なくとも１つの３次元的に構成した足場を、骨の欠損部位に埋め込みかつそこで運動させ、前記足場材料は生体適合性を示しかつ細胞接着特性を有し、さらに前記足場が、前記欠損部位への埋め込み後力の作用に依存して所定の制御された形で運動する方法である。
【０１３３】
前記足場は、本発明によれば、好ましくは、最低１μｍ／日及び／又は最高１．５ｍｍ／日の速度で、特に好ましくは最高１ｍｍ／日の速度で運動する。本発明によれば、好ましくは、この運動は、連続的或いは非連続的いずれかの形で行われる。
【０１３４】
本発明によれば、好ましくは、生分解性の足場を骨の欠損部位に埋め込む。本発明によれば、好ましくは、足場材料の吸収は、前記足場の骨の欠損部位への埋め込みから６週間後に開始される。
【０１３５】
本発明によれば、好ましくは、ここで使用される３次元的に構成した足場は、本発明に記載の３次元的に構成した足場である。本発明によれば、好ましくは、前記３次元的に構成した足場の体積は、本方法においては、前記足場が運動している間は変化しない。
【０１３６】
本発明によれば、好ましくは、３次元的に構成した足場の体積変化を用いた刺激伝達のための本発明に記載の方法は、３次元的に構成した足場の運動を用いた刺激伝達のための本発明に記載の方法と組み合わせることが可能である。３次元的に構成した足場の体積変化を用いた刺激伝達のための本発明に記載の方法の上記に開示された好ましいとされる技術的特徴は、運動を用いた刺激伝達のための本発明に記載の方法についての好ましいとされる技術的特徴でもある。
【０１３７】
本発明によれば、好ましくは、前記３次元的に構成した足場の運動は、少なくとも１種類の外部から付与された力によって実施される。本発明によれば、好ましくは、前記力は牽引ワイヤ或いは牽引棒を用いて付与される。本発明によれば、好ましくは、前記付与される力は超音波である。本発明によれば、好ましくは、前記力は磁石を用いて付与される。
【０１３８】
本発明はまた、生体適合性を有する足場材料、すなわち内部或いは外部からの力の作用に依存して所定の制御された形で膨張及び／又は収縮可能であり、さらに細胞接着特性を有している、足場材料の使用法を、足場材料とこの足場材料に取り囲まれる介在空間とを含む３次元的に構成した足場の製造及び骨の再生を目的として行うものであって、前記３次元的に構成した足場を骨の欠損部位に埋め込む或いは埋め込むことを可能とした使用に関する。
【０１３９】
それ以外の利益をもたらす本発明の実施形態は、従属請求項から明らかになる。本発明は、以下の実施形態及びこれに関連する図面に基づき、さらに詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】３次元的に構成した足場を含むキットを、噴射器の形態の塗布用器具に装着した状態を示す図。
【図２】骨欠損に埋め込まれた３次元的に構成した足場の、体積変化の前後の状態を模式的に示した図。
【発明を実施するための形態】
【０１４１】
図１は、キット（１００）を示す。このキット（１００）は、滅菌可能な金属から成る塗布用噴射器（１０）を有する。この塗布用噴射器（１０）は、開放端（２０）に、たとえばプラスチック製の一回性カプセル（３０）が嵌着されている。一回性カプセル（３０）は、外側に向けて防護キャップ（４０）を備えている。この一回性カプセル（３０）内に、粒状物の形状の複数の３次元的に構成した足場（５０）が入っている。この足場（５０）は、前記噴射器を用いて、たとえば顎顔面領域にある図示していない骨欠損に噴射される。
【０１４２】
本発明に記載のキット（１００）は、３次元的に構成した足場（５０）から構成される粒状物を、骨欠損に噴射する作用をなす。骨欠損への埋め込み後は、足場材料の本発明に記載の構造及び組成から、３次元的に構成した足場（５０）の体積が変化し、その間にこの足場に埋め込まれた骨細胞を骨再生の目的で延長する。
【０１４３】
図２（ａ）は、弾性を有するポリマー製の吸収性の足場（５０）が骨欠損（２００）の内部にある状態を示し、特に、たとえばキット（１００）を用いたこの足場（５０）の骨欠損（２００）への埋め込み直後の状態を示している。足場（５０）は、繊維状足場材料（６０）と介在空間（７０）から構成されている。介在空間（７０）に埋め込まれ、かつ繊維状足場材料（６０）に接着した状態で、すでに骨原性の細胞、たとえば骨芽細胞（８０）が存在している。弾性を有するポリマー製の足場（５０）は、その製造後、かつ骨欠損（２００）への埋め込み前に、はじめに力学的に圧縮され、次いで生体吸収性架橋剤の溶液、たとえば別のポリマーの溶液の溶液槽に液浸され、この圧縮した形状で固定される。骨欠損（２００）への埋め込み後に、生体吸収性架橋剤が均一かつ所定の形で吸収され、これによって図２（ａ）において矢印を用いて模式的に示したように、足場（５０）が、３方向全てに空間的に膨張、すなわち拡大する。この結果、図２（ｂ）から明らかなように、生体吸収性架橋剤が完全に吸収されるとすぐに、体積が増大した足場（５０）が作り出される。この体積増大は結果として、足場（５０）に埋め込まれ、かつ接着された細胞（８０）の延長をもたらす。
【図１】
2010505480.tif 000002
【図２ａ】
2010505480.tif 000003
【図２ｂ】
2010505480.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月15日(2008.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の再生の目的で３次元的に構成した足場であって、該足場は、少なくとも１種類の足場材料から成る繊維状足場材料と、該繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間とからなり、
前記繊維状足場材料は５０μｍ乃至３０００μｍの厚みを有し、
前記足場材料は生体適合性を有するとともに、力の作用に依存して所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、
また前記足場材料は細胞接着特性を有するとともに弾性的復元力を有し、この力の作用に依存して所定の制御された方法でその初期体積を変化させることを可能とすることを特徴とする足場。
【請求項２】
前記初期体積が、前記足場の前記介在空間を、液体、特に好ましくは生体分子及び／又は細胞を含有する液体、最も好ましくは血液で充填することにより増大させることを可能とすることを特徴とする請求項１記載の足場。
【請求項３】
前記足場が、成形体、すなわちケーシング、巻き付け用の糸又は接着剤を有し、この成形体が存在するために、前記足場が初期体積の膨張又は圧縮された状態になり、また前記初期体積が成形体、すなわちケーシング、巻き付け用の糸又は接着剤の除去によって変化することを可能とすることを特徴とする請求項１又は２記載の足場。
【請求項４】
前記成形体、すなわちケーシング、接着剤及び／又は巻き付け用の糸の材料が、フィブリン、コラーゲン、少なくとも一種類の多糖類ならびにこれらの混合物から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１乃至３いずれか１項に記載の足場。
【請求項５】
前記足場材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド又はこれらの混合物から成る群から選択される１種類の材料を含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の足場。
【請求項６】
前記足場材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、ポリ（p−ジオクサノン）、ポリアンヒドリド又はこれらの混合物から成る群から選択される１種類の材料から構成されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の足場。
【請求項７】
前記足場材料が、ポリグリコール酸及びポリ乳酸から構成されることを特徴とする請求項１乃至６いずれか１項に記載の足場。
【請求項８】
前記足場材料が、異方性を有することを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の足場。
【請求項９】
前記足場材料が、繊維複合材料の繊維を含有していることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１０】
前記足場材料の前記繊維状足場材料が、６０μｍ乃至２０００μｍの厚みを有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１１】
前記介在空間が孔として形成されていることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１２】
前記介在空間が０．５μｍ乃至５μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１３】
前記介在空間が５μｍ乃至２５μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１４】
前記介在空間が１００μｍ乃至１０００μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１５】
前記介在空間の一部が０．５μｍ乃至５μｍの径を有し、前記介在空間の一部が５μｍ乃至２５μｍの径を有し、前記介在空間の一部が１００μｍ乃至１０００μｍの径を有することを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１６】
前記足場材料が生分解性を有することを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の足場。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の２以上の足場から構成されることを特徴とする粒状物。
【請求項１８】
繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間からなる少なくとも１つの３次元的に構成した足場が、骨の欠損部位に埋め込まれる骨再生方法であって、
前記繊維状足場材料は５０μｍ乃至３０００μｍの厚みを有し、
前記足場材料は生体適合性を有し、所定の制御された方法で力の作用に依存して膨張及び／又は収縮可能であるとともに細胞接着特性を有しており、
前記足場は内部又は外部からの力の作用に曝され、前記足場の初期体積は、力の作用に依存して所定の制御された方法で変化することを特徴とする骨再生方法。
【請求項１９】
前記足場が請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場であることを特徴とする請求項１８記載の骨再生方法。
【請求項２０】
前記骨欠損が前記足場の埋め込み前に修復されることを特徴とする請求項１８又は１９記載の骨再生方法。
【請求項２１】
繊維状足場材料を形成する足場材料とこの繊維状足場材料に取り囲まれる介在空間からなる少なくとも１つの３次元的に構成した足場が、骨の欠損部位に埋め込まれる骨再生方法であって、
前記繊維状足場材料は５０μｍ乃至３０００μｍの厚みを有し、
前記足場材料は生体適合性を有すると共に細胞接着特性を有しており、
前記足場は該足場の欠損部位への埋め込み後に力の作用に依存して所定の制御された方法で骨欠損において運動することを特徴とする骨再生方法。
【請求項２２】
生体適合性を有する足場材料の使用法であって、前記足場材料は、外部からの力の作用に依存して所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、また前記足場材料は細胞接着特性を有し、該特性は、足場材料及び該足場材料に取り囲まれる介在空間からなる３次元的に構成した足場の製造及び骨の再生を目的とするものであり、
前記３次元的に構成した足場は骨の欠損部位に埋め込まれることを特徴とする使用法。
【請求項２３】
骨再生用キット製造のための、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場又は請求項１７記載の粒状物の使用法。
【請求項２４】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の足場の製造方法であって、少なくとも１つの非生体足場材料から構成される繊維状足場材料が、衝撃押出成形法によって足場内に形成され、
前記足場材料は生体適合性を有し、さらに力の作用に依存して所定の制御された方法で膨張及び／又は収縮可能であり、また細胞接着特性を有することを特徴とする製造方法。
【国際調査報告】
2010505480.tif 000005
2010505480.tif 000006
2010505480.tif 000007
2010505480.tif 000008
2010505480.tif 000009
2010505480.tif 000010