(57)【要約】本発明はＲａｆプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、その組成物、およびＲａｆ媒介性疾患を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はＲａｆ活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。【選択図】なし
2010532381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010532381.tif 000166
（式中、
Ｃｙ１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環であり、
Ｌ１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環、を形成し、
ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ３は、独立してＲ２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ３は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジノンまたはピロリジノン環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾロ、トリアゾロ、チオフェノ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、チアジアゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、またはオキサジアジオロ縮合環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子を有する、７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ、ジアゼピノ、アゼピノノ、またはジアゼピノノ縮合環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は水素であり、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１は任意に置換された、分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙ１は、任意に置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ２は直接結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物
【化２】
2010532381.tif 000167
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニル、または１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
【化３】
2010532381.tif 000168
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式ＩＶの化合物
【化４】
2010532381.tif 000169
（式中、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物
【化５】
2010532381.tif 000170
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、表１、表２、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３１】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本発明は、２００７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，３１９号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
（本発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、および種々の疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、細胞分裂、細胞分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因する。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。このようなキナーゼの一部の非限定的なリストとしては、ａｂ１、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。哺乳動物の生物学において、かかるプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子の変異および増殖因子受容体の調節解除などの種々の一般的な疾患関連機構によって不適切に活性化される（非特許文献１）。
【０００４】
さらに、プロテインキナーゼは、中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えば乾癬、関節炎）、骨疾患（例えば骨粗鬆症）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症、代謝疾患（例えば糖尿病）および感染症（例えばウイルスおよび真菌感染症）における標的として関与している。
【０００５】
キナーゼ調節に関する最も一般的に研究された経路の１つは、細胞表面受容体から核までの細胞内シグナル伝達である。この経路の１つの例としてはキナーゼのカスケードが挙げられ、このカスケードにおいて、増殖因子受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、インスリン受容体）の膜は、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ならびにＲａｆ、ＭｅｋおよびＥｒｋセリン／スレオニンキナーゼファミリーなどの他のキナーゼにリン酸化反応を介してシグナルを送達する。これらのキナーゼの各々は、関連するが、機能的に別の役割を果たす、いくつかのファミリーメンバーによって表される。増殖因子シグナル伝達経路の調節の損失は、癌および他の疾患状態において頻繁に発生する。
【０００６】
キナーゼによって媒介されるシグナルはまた、細胞周期のプロセスを調節することによって、細胞における増殖、死および分化を制御することが示されている。真核細胞周期を介する進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるキナーゼのファミリーによって制御される。ＣＤＫ活性化の調節は複雑であるが、ＣＤＫと、調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの会合を必要とする。調節のさらなるレベルは、ＣＤＫサブユニットのリン酸化反応を活性化すること、および不活性化することの両方を介して生じる。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同時活性化および不活性化は、細胞周期を介する正常な進行に必要である。重要なＧ１−ＳおよびＧ２−Ｍ転移の両方は、異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により制御される。Ｇ１において、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２の両方は、Ｓ期の開始を媒介すると考えられている。Ｓ期を介する進行は、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性を必要とするが、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化は、中期の開始に必要とされる。従って、ＣＤＫ調節の制御の損失が、過剰増殖性疾患および癌において頻繁に起こる事象であることは、驚くべきことではない。
【０００７】
Ｒａｆプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路の重要な要素であり、これにより、特異的な細胞外刺激が、哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発する。活性化された細胞表面受容体は、細胞膜の内相においてｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化させ、次いで、Ｒａｆタンパク質を動員し、活性化させる。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化させる。次に、活性化されたＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたＭＡＰＫの種々の細胞質内基質および核基質は、直接または間接的に、環境変化に対する細胞応答に寄与することが知られている。Ｒａｆタンパク質をコードする３つの別個の遺伝子が哺乳動物において同定されており、それらのタンパク質はＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても公知である）、ならびにアイソフォーム変種（ｉｓｏｆｏｒｍｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ）であり、これはｍＲＮＡの異なったスプライシングにより生じることが知られている。
【０００８】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞増殖の破壊における使用が示唆されており、それゆえ、癌、例えば、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌ならびに膵臓および乳癌の処置；また、心停止、脳卒中および多発性梗塞性痴呆後、ならびにまた、頭部外傷、手術および／または出産中に生じるものなどの脳虚血イベント後の脳虚血を含む、虚血性イベントから生じる神経変性に関連する疾患の処置および／または予防における使用が示唆される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４年，第５版，ｐ．２４７−２５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する重要な必要性が存在する。特に、Ｒａｆ阻害剤として有用な化合物を開発することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Ｉの化合物
【化１】
2010532381.tif 000003
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである）またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ（例えばＲａｆ）の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Ｒａｆ媒介性疾患の処置に有用である。
【００１２】
特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はＲａｆ活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、患者または生物学的試料におけるキナーゼ（例えばＲａｆ）活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、効果的に抑制する量の本発明の化合物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料と、効果的に抑制する量の本発明の化合物とを接触させることを含む。さらに別の態様において、本発明は、Ｒａｆ活性に関与する任意の疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、必要とする被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（１．本発明の化合物の概要）
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2010532381.tif 000004
（式中、
Ｃｙ１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
Ｌ１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環、
を形成し、
ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ３は、独立してＲ２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ３は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、概して、上記および本明細書に具体的に記載されるものを含み、本明細書に開示される種々のクラス、亜族（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）、および種により一部が例示される。さらに、本発明は、本発明の化合物の薬理学的に許容できる誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物、または１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせたそれらのいずれかを用いて被験体を処置する方法を提供する。
【００１６】
（２．化合物および定義）
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して本明細書に記載されるとおりである。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載され、これらの各々の全内容を本明細書に参照として援用する。
【００１７】
本発明の特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在できる。従って、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよいか、あるいは立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物はエナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００１８】
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、他に示されない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在できる１つ以上の二重結合を有してもよい。本発明はさらに、実質的に他の異性体を含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。上記の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、それらの化合物の薬理学的に許容できる誘導体および１つ以上の化合物を含む組成物も含む。
【００１９】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよく、「光学的に豊富な」と称されてもよい。本明細書で使用する場合、「光学的に豊富な」とは、著しく高い割合の１つの鏡像異性体からなる化合物を意味する。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体からなる。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体からなる。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」とは、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルなど）を含む）を意味する。
【００２１】
本明細書に使用する場合、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合、二重結合または三重結合をいう。特定の実施形態において、「直接結合」とは単結合をいう。
【００２２】
本明細書に使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００２３】
本明細書に使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち分枝していない）、分枝または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式）であってもよく、完全に飽和されてもよいか、または１つ以上の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。他に特記しない限り、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書に使用する場合、用語「不飽和」とは、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２５】
用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」または「炭素環式」とは、単独または大きい部分の一部として用いて、本明細書に記載される飽和または部分不飽和の３〜１０員を有する環状脂肪族単環式または二環式の環系をいい、この脂肪族環系は、上に定義し、本明細書に記載されるように必要に応じて置換される。脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」はまた、ラジカルまたは結合点が脂肪族環の上にある、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合される脂肪族環を含む。
【００２６】
本明細書に使用する場合、用語「シクロアルキレン」とは、二価のシクロアルキル基をいう。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基としては、
【化３】
2010532381.tif 000005
が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基としては
【化４】
2010532381.tif 000006
が挙げられる。
【００２７】
本明細書に使用する場合、用語「アルキル」とは、単一の水素原子を除去することにより、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族部分から誘導された飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルという。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキル基は１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書に使用する場合、用語「アルケニル」は、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基を示す。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルケニル基は２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。
【００２９】
本明細書に使用する場合、用語「アルキニル」とは、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基をいう。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキニル基は２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「アリール」とは、単独あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きい部分の一部として用いて、合計で５〜１０員環を有する単環式および二環式の環系をいい、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における各々の環は３〜７員環を含む。用語「アリール」は用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない、芳香族環系をいう。本明細書に使用する場合、芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合される基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなど）もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、単独あるいは大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として用いて、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有する基；環状のアレイで共有される６、１０または１４個のπ電子を有する基；ならびに炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキザゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書に使用する場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合される基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」と交換可能に用いられ得、この用語のいずれも必要に応じて置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキルおよびヘテロアリール部分が独立して必要に応じて置換されるヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいう。
【００３２】
本明細書に使用する場合、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は交換可能に使用され、安定な４員〜７員の単環または７員〜１０員の二環式複素環部分をいい、飽和されているかまたは部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上に定義したように、１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和されているかまたは部分不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルなど）であってもよい。
【００３３】
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、それによって安定な構造が生じ、そしてこの環原子のいずれかが必要に応じて置換されてもよい。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書に交換可能に用いられ、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合される基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンチリジニルまたはテトラヒドロキノリニル）であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基であって、このアルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して必要に応じて置換される基をいう。
【００３４】
本明細書に使用する場合、用語「部分不飽和」とは、環原子の間の少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書に定義されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００３５】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものを含む。
【００３６】
本明細書に定義する場合、アルキレン鎖はまた、必要に応じて、官能基と置き換えられてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と置き換えられた場合に、官能基と「置き換え」られる。適切な「遮断官能基」の例は本明細書に記載され、本願で特許請求される。
【００３７】
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は「任意に置換された」部分を含んでもよい。一般に、用語「任意に」が前にあろうとなかろうと、用語「置換された」とは、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基と置き換わることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、その基の各置換可能な部分で適切な置換基を有してもよく、任意の所定の構造における１つより多い位置が特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じまたは異なるかのいずれであってもよい。本発明下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に適切な化合物の形成を生じるものである。本明細書に使用する場合、用語「安定な」とは、化合物の製造、検出、ならびに特定の実施形態において、それらの回収、精製および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物をいう。
【００３８】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ、これはＲ○で置換されてもよい；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、これはＲ○で置換されてもよい；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、これはＲ°で置換されてもよい；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖または分枝状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；あるいは−（Ｃ１−４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各々のＲ○は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、２つの独立したＲ○の出現はそれらの介在原子（複数も含む）と一緒になって、以下に定義されるように置換され得る、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。
【００３９】
Ｒ○（またはＲ○の介在原子と一緒になって２つの独立したＲ○の出現によって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ，−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各々のＲ●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００４０】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−を含み、各々のＲ＊の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る、水素、Ｃ１−６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接の置換可能な炭素に結合される適切な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−を含み、各Ｒ＊の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る水素、Ｃ１−６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。
【００４１】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２を含み、各Ｒ●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。
【００４２】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み；各Ｒ†は、独立して、以下に定義されるように置換され得る、水素、Ｃ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、２つの独立したＲ†の出現はそれらの介在原子（複数も含む）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。
【００４３】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４４】
（３．例示的な化合物の詳細）
上に定義したように、ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環、あるいは（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成し、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、ここで、Ｒ２およびＲ３の基は上に定義したとおりであり、本明細書に記載される。
【００４５】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和の縮合環または芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００４６】
さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、５員の部分不飽和の縮合炭素環または芳香縮合炭素環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、５員の部分不飽和の縮合炭素環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、５員の芳香縮合炭素環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００４７】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜２個の窒素ヘテロ原子を有する５員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、イミダゾリジノン、オキサゾリジノン、またはピロリジノン環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、イミダゾリジノンまたはピロリジノン環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００４８】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。１態様によれば、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、２個の窒素原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素原子および硫黄原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素原子および硫黄原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、３個の窒素原子を有する５員の芳香族縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾロ、トリアゾロ、チオフェノ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、チアジアゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロまたはオキサジアジオロ縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾロ、トリアゾロまたはチアゾロ縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００５０】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロヘプテノ、シクロヘプタジエノまたはシクロヘプタトリエノ縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００５２】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和の縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、オキセピノ、オキセピノノ、チエピノ、チエピノノ、アゼピノ、ジアザピノ、アゼピノノまたはジアゼピノノ縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、アゼピノ、アゼピノノまたはジアゼピノノ縮合環を形成し、前記環は上に定義され、本明細書に記載されるように任意に置換される。
【００５４】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、水素、−ハロ、オキソで任意に置換されるか、あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意の置換基である。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたは任意に置換されたＣ１−６脂肪族基で任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたはメチル基で任意に置換される。
【００５５】
特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環から選択される任意に置換された基、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環式もしくは二環式環で任意に置換される。いくつかの実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基で任意に置換される。他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、水素または任意に置換されたメチル、エチルもしくはｎ−プロピル基で任意に置換される。さらに他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、水素またはメチル基で任意に置換される。
【００５６】
上に定義するように、Ｒ１は水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１−６アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたＣ１−３アルキル基である。特定の態様において、Ｒ１は任意に置換されたメチルまたはエチル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたメチル基である。
【００５７】
上に定義するように、Ｌ１は直接結合または任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−６アルキレン鎖である。いくつかの態様において、Ｌ１は直接結合である。特定の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−５アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−３アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−２アルキレン鎖である。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ２アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ３アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ４アルキレン鎖である。特定の態様において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ５アルキレン鎖である。他の態様において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ６アルキレン鎖である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、直鎖状のＣ１−６アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は直鎖状のＣ１−６アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ１は任意に置換された、分枝状のＣ１−６アルキレン鎖である。特定の態様において、Ｌ１は分枝状のＣ１−６アルキレン鎖である。特定の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−５アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−または−ＣＨ（Ｃ１−２アルキル）−である。特定の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００６０】
概して上に定義するように、Ｃｙ１は任意に置換されたフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。他の実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。特定の態様において、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｃｙ１は、窒素および酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。
【００６１】
例示的なＣｙ１基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ｃｙ１は任意に置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリル基である。他の実施形態において、Ｃｙ１は任意に置換されたチアゾリル基である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は置換されていないチアゾリル基である。特定の態様において、Ｃｙ１は任意に置換されたイソオキサゾリル基である。別の態様によれば、Ｃｙ１は置換されていないイソオキサゾリル基である。
【００６２】
概して上に定義するように、Ｌ２は直接結合であるか、または任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｌ２の１または２のメチレン単位は任意であり、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに置き換えられる。特定の実施形態において、Ｌ２は直接結合である。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｌ２は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられ；各Ｒは上に定義され、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、Ｌ２は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖であり、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる。他の実施形態において、Ｌ２は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−２アルキレン鎖であり、Ｌ２の１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる。特定の態様において、Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。他の実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の態様において、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。
【００６４】
概して上に定義するように、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環である。特定の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ２基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｃｙ２は、１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ２基としては、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和二環、部分不飽和二環または芳香族二環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｃｙ２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された５，６−縮合のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ２基としては、任意に置換されたピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニルまたはベンゾフラニル基である。特定の態様において、Ｃｙ２は、任意に置換されたベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはプリニル基である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換された８〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環の炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環の炭素環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換された５〜６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環の炭素環である。特定の態様において、Ｃｙ２は、任意に置換された５員の飽和炭素環または部分不飽和炭素環である。一実施形態によれば、Ｃｙ２は、任意に置換された６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。さらに他の実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニル基である。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和二環、部分不飽和二環または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合芳香族二環である。他の実施形態において、Ｃｙ２は、任意に置換されたナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｃｙ２は、上に定義され、本明細書に記載されるように、−Ｒｏ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒｏ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｏ、−Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｎ（Ｒｏ）ＳＯ２Ｒｏまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２（式中、Ｒｏは上に定義され、本明細書に記載される）から選択される１つ以上の基で任意に置換される。他の実施形態において、Ｃｙ２は、Ｃ１−６脂肪族またはハロゲンで任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルで任意に置換される。Ｃｙ２上での例示的な置換基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−メチルシクロプロピルが挙げられる。他の実施形態において、Ｃｙ２は、モノ置換またはジ置換である。特定の態様において、Ｃｙ２は、上記の置換基のいずれか１つでメタまたはパラ位にて任意に置換される。
【００７１】
一態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物
【化５】
2010532381.tif 000007
（式中、
Ｒ１、ＲＸおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の飽和環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７２】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩ’の化合物
【化６】
2010532381.tif 000008
（式中、
Ｒ１、ＲＸおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれる円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様は、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂの化合物
【化７】
2010532381.tif 000009
（式中、Ｒ１、ＲＸおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｃおよびＩＩ−ｄの化合物
【化８】
2010532381.tif 000010
（式中、
Ｒ１、ＲＸおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれる円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７５】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化９】
2010532381.tif 000011
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７６】
特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ’の化合物
【化１０】
2010532381.tif 000012
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれる円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７７】
特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂの化合物
【化１１】
2010532381.tif 000013
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｃおよびＩＩＩ−ｄの化合物
【化１２】
2010532381.tif 000014
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれる円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７９】
一態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物
【化１３】
2010532381.tif 000015
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００８０】
本発明のさらに別の態様は、式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物
【化１４】
2010532381.tif 000016
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ、ＩＶ−ａまたはＩｖ−ｂの化合物を提供し、式中、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は、以下のスキームならびに表１、２、３、４および５に示されるそれらの基から選択される。
【００８３】
本発明の例示的な化合物は、以下の実施例、スキームおよび表１〜５に記載される。特定の実施形態において、本発明は、表１に記載される化合物またはその薬理学的に許容できる塩から選択される化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表２に記載される化合物またはその薬理学的に許容できる塩から選択される化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、表３に記載される化合物またはその薬理学的に許容できる塩から選択される化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、表４に記載される化合物またはその薬理学的に許容できる塩から選択される化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表５に記載される化合物またはその薬理学的に許容できる塩から選択される化合物を提供する。
【００８４】
（４．使用、製剤および投与）
（薬理学的に許容できる組成物）
上に議論したように、本発明は、プロテインキナーゼ（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の阻害物である化合物を提供し、それにより、本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態の処置に有用である。特定の実施形態において、本発明は、Ｒａｆ媒介性疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に使用する場合、用語「Ｒａｆ媒介性疾患」は、Ｒａｆキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態を含む。かかるＲａｆ媒介性疾患としては、黒色腫、白血病、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌などの癌が挙げられる。
【００８５】
Ｒａｆ媒介性疾患はさらに、細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を苦しめる疾患を含む。かかる疾患としては、例えば、血管増殖性疾患、線維性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、および代謝疾患が挙げられる。血管増殖性疾患としては、例えば、関節炎および再狭窄が挙げられる。線維性疾患としては、例えば、肝硬変およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。メサンギウム細胞増殖性疾患としては、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血管性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症が挙げられる。代謝疾患としては、例えば、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患が挙げられる。
【００８６】
本発明の別の態様において、薬理学的に許容できる組成物が提供され、それらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、必要に応じて薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、それらの組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【００８７】
本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型で存在できるか、または適切な場合、その薬理学的に許容できる誘導体として存在できることもまた理解される。本発明によれば、薬理学的に許容できる誘導体としては、本明細書に他に記載されない限り、化合物、またはその代謝産物もしくは残留物を必要とする患者に投与する際に、直接または間接的に与えることができる薬理学的に許容できる塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書に使用する場合、用語「薬理学的に許容できる塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、適切な利点／危険性の比で与えられ、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などがないヒトまたは動物の組織と接触する際の使用に適切であるそれらの塩をいう。「薬理学的に許容できる塩」とは、受容者に投与する際に、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を与えることができる任意の少なくとも十分な非毒性の塩または本発明の化合物のエステルの塩を意味する。本明細書に使用する場合、用語「その阻害代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００８９】
薬理学的に許容できる塩は当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に薬理学的に許容できる塩を記載しており、これは本明細書に参照として援用される。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに有機塩基および無機塩基から誘導されるものを含む。薬理学的に許容できる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬理学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸エステル塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩（ｄｉｇｕｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−水素化エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オギサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリン酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４）アルキル４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化をも想定している。このような四級化により、親水性、もしくは親油性、または分散性産物が得られ得る。代表的なアルカリ金属塩、もしくはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、それが適切である場合、非毒性アンモニウム、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを利用して形成された四級アンモニウム、および陽イオン性アミンが含まれる。
【００９０】
上に記載するように、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、付加的に、薬理学的に許容できる担体、補助剤もしくはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用する場合、溶剤、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固形剤、滑剤などの所望される特定の調剤に適切なもののいずれか、あるいは全てが含まれる。レミントンの医薬品化学１６版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０））に、薬理学的に許容できる組成物の調剤に使用される様々な担体、およびそれらの調剤についての公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、いずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか、もしくは薬理学的に許容できる組成物のいずれかの他の成分（複数も含む）と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬理学的に許容できる担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液剤、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油などの油；綿実油；菜種油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；ポリピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝用剤；アルギニン酸；発熱性物質を含まない水；等張化生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられ、そしてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない適用可能な滑剤、ならびに着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および酸化防止剤もまた、考案者の判断により、その組成物に存在してもよい。
【００９１】
（化合物および薬理学的に許容できる組成物の使用）
本発明によれば、提供される化合物は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の任意の利用可能なアッセイにおいてアッセイされてもよい。例えば、そのアッセイは、細胞または非細胞、生体内または生体外、ハイスループット形態、ロースループット形態などであってもよい。
【００９２】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物を、プロテインキナーゼ、より具体的にはＲａｆを阻害するそれらの能力についてアッセイした。
【００９３】
従って、一態様において、本発明の化合物の特定の目的は以下のものを含む；
・プロテインキナーゼの阻害剤であること；
・Ｒａｆキナーゼを阻害する能力を示すこと；
・Ｒａｆ媒介性疾患または状態を罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）または動物を処置するのに有用であること、およびそのような疾患もしくは状態の開始を予防または遅延させるのに有用であること；
・有益な治療プロフィアル（例えば、安全性、有効性および安定性）を示すこと。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物はＲａｆ阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１００μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦７５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５０μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１０μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦７．５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２．５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦８００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦６００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦３００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１００ｎＭを有する。
【００９５】
さらに別の態様において、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬理学的に許容できる組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬理学的に許容できる組成物の「有効量」は、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与されてもよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに依存して、被験体ごとに変化する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、投与および投薬量の均一性を容易にするための投薬単位形態で処方される。本明細書に使用する場合、「投薬単位形態」との語句は、処置されるべき患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用量の合計は、適切な医学的判断の範囲内である主治医によって決定されることは理解されるだろう。任意の特定の患者または生物体についての具体的な有効投与量レベルは、処置される疾患、疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排せつ速度；処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物を含む、種々の要因、ならびに医薬分野において周知の要因などに依存する。本明細書に使用する場合、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【００９６】
本発明の薬理学的に許容できる組成物は、処置される感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏もしくは滴剤によって）、経口または経鼻スプレーとして口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）などに投与できる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、１日あたり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１以上の回数、経口または非経口に投与できる。
【００９７】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬理学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶液、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物）などの当該分野において一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などの補助剤を含んでもよい。
【００９８】
注射用製剤、例えば、無菌注射用溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶液中の無菌注射用溶液、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶液の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張の塩化ナトリウム水溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁化剤として通常、使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物質の製剤に使用される。
【００９９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより滅菌され得る。
【０１００】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることがしばしば望まれる。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することにより調製される。
【０１０１】
直腸または膣内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、これは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それにより、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な刺激性のない賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することにより調製され得る。
【０１０２】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の薬理学的に許容できる賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘度などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１０３】
類似形態の固形組成物は、ラクトース、もしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても利用されてよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤できる。これらは必要に応じて、乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。類似形態の固形組成物は、ラクトースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
【０１０４】
活性化合物はまた、一つ以上の上述のような賦形剤と共にマイクロカプセル中に封入される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤され得る。このような固形投薬形態において、活性化合物はスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような不活性希釈剤の少なくとも一つと混合され得る。このような投与形態は、通常、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースなどの錠剤滑剤および他の錠剤補助剤など、不活性希釈剤以外の付加的な物質をも含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、固形投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは必要に応じて、乳白剤を含んでもく、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分（複数も含む）を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。
【０１０５】
局所もしくは経皮投与による本発明の化合物の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入もしくは貼付剤を含む。活性成分は、薬理学的に許容できる担体および任意の必要とされる保存料や緩衝剤などと、必要に応じて、無菌状態下において混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内として考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を与える付加的な利点を有する経皮貼付剤としての使用も考えられる。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによりなされ得る。吸収促進剤はまた、化合物の皮膚透過の流動を高めるために使用されてもよい。透過速度は、速度制御膜の提供、または化合物のポリマーマトリクスもしくはジェルへの分散のいずれかにより制御され得る。
【０１０６】
概して上に記載するように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤であり、従って、いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、その化合物および組成物は、特にＲａｆキナーゼの活性が疾患、状態もしくは障害に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するのに有用である。Ｒａｆキナーゼの活性が、特定の疾患、状態または障害に関係する場合、その疾患、状態または障害はまた、「Ｒａｆ媒介性疾患」とも称され得る。従って、別の態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの活性が疾患状態に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するための方法を提供する。
【０１０７】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤として本発明に使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、エキソビボまたは細胞株においてアッセイされてもよい。インビトロアッセイは、リン酸化反応活性または活性化されたＲａｆのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＲａｆに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、阻害剤／Ｒａｆ複合体を結合、単離、および結合した放射性同位体の量を決定する前に、阻害剤を放射性標識すること（例えば、放射性同位体を含むように阻害剤を合成すること）により測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規の阻害剤が既知の放射性リガンドと結合されるＲａｆとともにインキュベートされる競合実験を実施することにより測定され得る。
【０１０８】
本明細書に使用する場合、用語「測定可能に阻害する」とは、前記組成物およびＲａｆキナーゼを含む試料と、前記組成物の非存在下でＲａｆキナーゼを含む同等の試料との間のＲａｆ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１０９】
本発明の化合物および薬理学的に許容できる組成物が、併用治療において使用され得る、すなわち、その化合物および薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上の他の所望の治療または医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与され得ることも理解される。併用レジメンで使用するための治療（療法または処置）の特定の組み合わせは、所望の療法および／または処置の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の制御）を達成し得ることも理解される。本明細書に使用する場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常、投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患もしくは状態に適切である」として知られている。
【０１１０】
例えば、他の治療、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わされてもよい。本発明の独創的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る治療または抗癌剤の例としては、手術、放射線治療（例えば、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、小線源治療および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、いずれかの副作用を軽減するための薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた第２の活性薬剤として使用され得る化学療法抗癌剤の例としては、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤もしくは毒、ＥＧＦＲ（Ｈｅｒ１、ＥｒＢ−１）阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ）、ＩＭＩＤ（例えば、サリドマイド、レナリドマイド）、種々の標的化剤（例えば、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）などのＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
最新の癌治療のより総合的な議論については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９（その全内容は本明細書に参照として援用される）を参照のこと。国立癌研究所（ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＦＤＡに承認された腫瘍薬物のリストについて食品医薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ−別表を参照のこと）も参照のこと。
【０１１２】
本発明の阻害剤と併用され得る薬剤のその他の例としては、限定されないが、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびエクセロン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））などのアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）／カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；β−インターフェロン（例えばアボネクス（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））およびレビフ（Ｒｅｂｉｆ（登録商標）））、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、およびミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）およびシンギュラー（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などの喘息治療薬；ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドールなどの総合失調症治療薬；副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む、免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル阻害剤、リルゾル（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、およびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害剤、およびスタチンなどの循環器疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝臓病治療薬；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液疾患治療薬；ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全治療薬が挙げられる。
【０１１３】
これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として本発明の化合物を含む組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続して、または通常、１つから５時間内の一定の時間内でもう１つが投与されてもよい。
【０１１４】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、通常、１つのみの活性薬剤として治療剤を含む組成物で投与される量より多くない。好ましくは、本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、１つのみの治療的な活性薬剤として薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１１５】
本発明の化合物またはその薬理学的に許容できる組成物はまた、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。従って、別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む埋め込み型装置をコーティングするための組成物、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。さらに別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。
【０１１６】
例えば、血管ステントは再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型装置を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない効果は、装置を、キナーゼ阻害剤を含む薬理学的に許容できる組成物でプレコーティングすることによって予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型装置の全体的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、組成物における制御放出特性を与えるように、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコートでさらに覆われてもよい。
【０１１７】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるＲａｆ活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、あるいはそれらと前記生物学的試料とを接触させることを含む。本明細書に使用する場合、用語「生物学的試料」は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液あるいはそれらの抽出物を含む。
【０１１８】
生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物試料保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
（処置キット）
他の実施形態において、本発明は、本発明に従う方法を簡便および効果的に実施するためのキットに関する。概して、薬理学的パックまたはキットは、本発明の薬理学的組成物の１つ以上の成分を充填された１つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口型の送達に特に適切である。このようなキットは、好ましくは、多くの投薬単位を含み、それらの意図される使用の順に配置される投薬量を有するカードも含んでよい。所望される場合、記憶補助が、例えば、数、文字、または他の印あるいはカレンダー挿入物、投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日付の指定の形態で提供されてもよい。あるいは、プラセボ投薬または食事性カルシウム補助食品が、投薬を毎日行うキットを提供するために、薬理学的組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、含まれてもよい。必要に応じて、そのような容器（複数も含む）に付随されるのは、製品を規制する政府機関によって指定される形態、医薬品の使用または販売の通知であってもよく、その通知は、製品の政府機関による承認、ヒトの投与についての使用または販売を示す。
【０１２０】
（等価物）
以下の代表的な実施例は本発明の例示に役立つことを意図され、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらを限定すると解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更、およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
【０１２１】
以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの等価物において本発明の実施に適合され得る重要なさらなる情報、例示および指針を含む。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例に示すように、特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従って調製する。合成方法およびスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される全ての化合物ならびにそれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得る。
【０１２３】
（縮合ピリミジン（「左側」）基の合成）
【化１５】
2010532381.tif 000017
【０１２４】
（化合物１．１の合成）
メタノール（６０ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフェノ）−１，１−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（１５６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５６ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間（ｈｒ）、ＣＯ（７５ｐｓｉ）条件下で加熱（１００℃）した。溶媒の半分を真空中で除去し、混合物を濾過して、茶色の固体として化合物１．１を得た（２．５ｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋１］＋．
【０１２５】
（化合物１の合成）
ＬｉＯＨ（０．２３６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍｌ）を、０℃で、化合物１．１（１．４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に加えた。２時間後、反応混合物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にした。ＴＨＦを真空中で除去し、得られた溶液を０℃に冷やした。沈殿物を濾過により回収し、白色固体として化合物１（１．１ｇ，８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ１６４［Ｍ＋１］＋．
【化１６】
2010532381.tif 000018
【０１２６】
（化合物２．１の合成）
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、７５ｍｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１．１（１９３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１．５時間（ｈｒ）後、ＭｅＩ（８８μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で、反応物に加えた。３０分（ｍｉｎ）後、その反応物にＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えた。水層を水で希釈し、次いでジクロロメタンを抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、茶色の固体である化合物２．１を得た（１２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d＝８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
（化合物２の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（０．６３ｍＬ）の水溶液を、０℃で、化合物２．１（１２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に加えた。次いでこの反応物を室温（ＲＴ）まで加温した。３０分後、白色の沈殿物を観察した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌを加えて中和し、次いでこの溶媒を真空中で取り除き、化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
【化１７】
2010532381.tif 000019
【０１２８】
（化合物３．１の合成）
０℃で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５ｇ，０．１２５ｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（２０ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を滴下して加えた。温度を０℃で２０分間維持しながら、ブロモ酢酸エチル（１６．４ｇ，０．０９７ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この反応混合物を１６時間、室温にて攪拌させ、次いで、０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、分留により精製し、白色の液体として化合物２（６ｇ，２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d４．３−４．２（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９）．ＭＳｍ／ｚ２４７［Ｍ＋１］＋．
【０１２９】
（化合物３．２の合成）
エタノール（４３０ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（３６ｇ，０．５２９ｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５分間に亘り、化合物３．１（４３．５ｇ，０．１７７ｍｏｌ）を滴下して加えた。酢酸ホルムアミジン（１８．３ｇ，０．１７６ｍｏｌ）をその反応混合物に一部ずつ加えた。３０分後、この反応混合物を１６時間、還流させた。この反応混合物を冷却し、次いで真空中で蒸発させた。この残渣に水（５０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にした。この沈殿物を濾過して、黄色の固体として化合物３．２（１４ｇ，４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１２．００（ｂｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１７１［Ｍ＋１］＋．
【０１３０】
（化合物３．３．の合成）
エタノール（１４０ｍｌ）中の化合物３．２（１４ｇ，０．０８２ｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（０．３ｍｌ）を加え、２４時間、８５℃で加熱した。この加熱した反応混合物を濾過し、濾液を０℃まで冷却し、この間、黄色の固体が粉砕され、濾過し、乾燥させて、化合物３．３（６ｇ，３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１２．００（ｂｓ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）４．０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９９［Ｍ＋１］＋．
【０１３１】
（化合物３．４の合成）
トルエン（１００ｍｌ）中の化合物３．３（７．５ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（５．２ｍｌ，３７．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０５℃まで加熱した。この反応混合物にトルエン（２０ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（１０．５ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ，４℃）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，５／９５）を溶離剤として用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物３．４（４．９ｇ，５５％）を、固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．７５（ｓ，１Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（２Ｈ，ｓ），１．３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３５［Ｍ＋１］＋．
【０１３２】
（化合物３．５の合成）
エタノール（５０ｍｌ）中の、混合化合物３．４（５ｇ，０．０２１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍｌ，０．０２１ｍｏｌ）、およびトリメトキシベンジルアミン（４．６５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を８０℃まで加熱した。４時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、化合物３．５（６．０ｇ，７１％）を茶色の個体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d＝８．２５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３９６［Ｍ＋１］＋．
【０１３３】
（化合物３．６の合成）
０℃で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の化合物３．５（５．０ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２５ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで加温し、次いで１６時間攪拌した。この溶媒を真空中で取り除き、得られた液体を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて中和した。この反応混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，３０／７０）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物３．６（１．６ｇ，５８％）を白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d＝８．３０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，２Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳｍ／ｚ２１５．９［Ｍ＋１］＋．
【０１３４】
（化合物３．７の合成）
メタノール（３３０ｍｌ）中の、化合物３．６（１１ｇ，５１ｍｍｏｌ），［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（４０７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．７ｇ，６６ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ（７５ｐｓｉ）条件下で加熱（１００℃）した。１６時間後、溶媒の半分を真空中で取り除き、得られた混合物を濾過し、化合物３．７（５ｇ，５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：d１１．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９４［Ｍ＋１］＋．
【０１３５】
（化合物３の合成）
ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物３．７（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、この反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にした。ＴＨＦを真空中で取り除き、その溶液を冷却した（０℃）。茶色の固体が濾過され、化合物３（０．２ｇ，４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１１．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ１７９［Ｍ＋１］＋．
【化１８】
2010532381.tif 000020
【０１３６】
（化合物４．１の合成）
冷却して、２０℃以下の内部温度を維持しながら、ヒドラジン水和物（１１．５ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４０．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後、この反応物を室温にまで加温した。一時間後、この反応物を濾過した。この溶液を真空中で取り除き、化合物４．１（２９ｇ，８３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d１４．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１５５［Ｍ＋１］＋．
【０１３７】
（化合物４．２の合成）
ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を、−２０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ，２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ，１ｍｏｌ）中の化合物４．１（２５ｇ，０．１６ｍｏｌ）、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］塩化メチル（３６ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）の溶液に加えた。一時間後、この反応混合物を室温まで加温した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物４．２（２６ｇ，５６％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８４，（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．８６，（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］＋．
【０１３８】
（化合物４．３の合成）
化合物４．２（６．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．８０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（１．１６ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３０μＬ，２４．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２３０ｍＬ）および１−ブタノール（２３０ｍＬ）の溶液を、ＣＯ（１００ｐｓｉ）条件下で加熱（６０℃）した。３時間後、この反応混合物をセライトにより濾過し、この溶媒を取り除いた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜５０／５０）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物４．３（５．９６ｇ，７６％）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２５（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３５１［Ｍ＋１］＋．
【０１３９】
（化合物４．４の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（１６．８ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（５４ｍＬ）中の化合物４．３（５．８８ｇ，０．０１６８ｍｏｌ）に加えた。加水分解が完了した後、この溶媒を真空中で取り除いた。この固体をＥｔＯＡｃで粉砕した。この固体をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに溶解した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、化合物４．４（４ｇ，８１％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９５［Ｍ＋１］＋．
【０１４０】
（化合物４の合成）
化合物４．４（４．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素の混合物を加熱した（７０℃）。３時間後、この反応物をジクロロメタン（１３０ｍｌ）に加えた。この固体を濾過し、化合物４（２．５４ｇ）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．
【化１９】
2010532381.tif 000021
【０１４１】
（化合物５．１の合成）
Ｎ−メチルヒドラジン（３１６μＬ，５．９ｍｍｏｌ）を、８℃で、１，４−ジオキサン（１７．６ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後、この反応物を室温まで加温した。一時間後、この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物５．１（８４０ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１６９［Ｍ＋１］＋．
【０１４２】
（化合物５．２の合成）
化合物５．１（３９４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロプルエチルアミン（４５０μＬ，２．５８ｍｍｏｌ），アセトニトリル（２４ｍＬ）および１−ブタノール（２４ｍＬ）の溶液を、ＣＯ（１００ｐｓｉ）条件下で一晩加熱（６０℃）した。この反応混合物をセライトにより濾過し、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物５．２（６４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３５［Ｍ＋１］＋．
【０１４３】
（化合物５の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（２．７ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５．２（５４９ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ），およびＭｅＯＨ（５００μＬ）の溶液に加えた。この反応が完了した後、その溶媒を取り除いた。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性にした。この沈殿物を濾過し、化合物５（９２ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１７９［Ｍ＋１］＋．
【化２０】
2010532381.tif 000022
【０１４４】
（化合物の６．１の合成）
ヒドラジン水和物（１０７μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を、８℃で、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に、１−（４，６−ジクロロ−ピリジミン−５−イル）−エタノン（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６年，９，１００４）（４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで加温した。２．５時間後、この反応混合物をセライトにより濾過し、次いで蒸発させ、化合物６．１（２００ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．０７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１６９［Ｍ＋１］＋．
【０１４５】
（化合物６．２の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の化合物６．１（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（８１μＬ，１．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１時間後、この反応物を濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物６．２（７４ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d８．７１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１８３［Ｍ＋１］＋．
【０１４６】
（化合物６．３の合成）
化合物６．２（７４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（６ｍＬ）、およびアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物をＣＯ（８０ｐｓｉ）条件下で一晩加熱した（６０℃）。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物６．３（３５ｍｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d９．０９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４９［Ｍ＋１］＋．
【０１４７】
（化合物６の合成）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の水（１２０μＬ）中の化合物６．３（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化リチウムの溶液を室温で攪拌した。２時間後、１ＭのＨＣｌ（０．１０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。この溶媒を真空中で取り除き、化合物６（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d９．０２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９３（Ｍ＋１）＋．
【化２１】
2010532381.tif 000023
【０１４８】
（化合物７．１の合成）
６−クロロプリン（３ｇ，０．０２ｍｏｌ）、［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ，０．０００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７００μＬ，０．０２１ｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）および１−ブタノール（３０ｍＬ）の混合物をＣＯ（６０ｐｓｉ）条件下で加熱（８０℃）した。２時間後、さらなる１００ｍｇの触媒を加えた。この反応物をＣＯ（１２０ｐｓｉ）条件下で加熱した（１１０℃）。２日後、この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物７．１（７３４ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２２１［Ｍ＋１］＋．
【０１４９】
（化合物７．２の合成）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［β−（トリメチルシリル）エトキシ］塩化メチル（１１０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）、化合物７．１（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この溶媒を取り除き、残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物７．２（６８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ３５１［Ｍ＋１］＋．
【０１５０】
（化合物７の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（０．３９ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物７．２（６８ｍｇ，０．１９ｎｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、この反応物を、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで酸性にし、この溶媒を取り除き、化合物７（３５ｍｇ）を白い固体として得た。
【化２２】
2010532381.tif 000024
【０１５１】
（化合物８．１の合成）
６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（９５０ｍｇ，５．６ｍｏｌ）、［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（９０２ｍｇ，１．１３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）、１−ブタノール（８０ｍＬ）、およびアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物をＣＯ（１２０ｐｓｉ）条件下で一晩加熱（１００℃）した。この反応物を濾過し、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、溶離剤として、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物８．１（８５０ｍｇ）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３５［Ｍ＋１］＋．
【０１５２】
（化合物８の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（３．６ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物８．１（８５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物が完了した後、その溶媒を取り除いた。残渣をＭｅＯＨ中にとり、１，４−ジオキサン（０．６４６ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を加えた。混合物の濃縮により化合物８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【化２３】
2010532381.tif 000025
【０１５３】
（化合物９．１の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物７．１（１００ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２８μＬ，０．０００４５ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ，０．００２３ｍｏｌ）の混合物を加熱（４０℃）した。３０分後、この反応物を濾過し、その溶媒を取り除いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３５［Ｍ＋１］＋．
【０１５４】
（化合物９の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（０．４５ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物９．１（０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、水をその反応混合物に加え、そのｐＨをｐＨ＝５に調製した。その溶媒を真空中で取り除いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）d＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【化２４】
2010532381.tif 000026
【０１５５】
（化合物１０．１の合成）
チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−クロリド（１．００ｇ，０．００５ｍｏｌ）（Ｍａｒｃｈａｌ，Ｌ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９６０  ６９  １７７−１９３）、ＢＩＮＡＰ（５００ｍｇ，０．０００６２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ，０．００５８ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および１−ブタノール（１０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）を、ＣＯ（６０ｐｓｉ）条件下で加熱した（７０℃）。２４時間後、この反応混合物を冷却し、濾過した。その溶媒を真空中で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜４０／６０）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１０．１（９１０ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。Ｈ１  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０１（ｓ１Ｈ），８．７３（ｓ１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔＪ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３８［Ｍ＋１］＋．
【０１５６】
（化合物１０．２の合成）
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物１０．１（４００ｍｇ１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後、この溶媒を真空中で取り除いた。得た白い個体を、水で粉砕し、乾燥させて、化合物１０．２（３００ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。
【化２５】
2010532381.tif 000027
【０１５７】
（化合物１１．１の合成）
１，４ジオキサン中の４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（１０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２０ｍＬ，４０％水溶液）の混合物を加熱した（８０℃）。１６時間後、この反応混合物を冷却し（０℃）、その固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、化合物１１．１（８ｇ，８３％）を白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１５９［Ｍ＋１］＋．
【０１５８】
（化合物１１．２の合成）
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）、エタノール（３５ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、１ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）中の化合物１１．１（５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１時間後、固体を濾過し、乾燥させ、化合物１１．２（２ｇ，３７％）を白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１７０［Ｍ＋１］＋．
【０１５９】
（化合物１１．３の合成）
ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物１１．２（１ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（３０６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７３６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９９２ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（１００ｐｓｉ）条件下で加熱（７０℃）した。２４時間後、この溶媒を取り除き、残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，７４／２６）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１．３（７００ｍｇ，５０％）を、黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３６［Ｍ＋１］＋．
【０１６０】
（化合物１１の合成）
１ＮのＮａＯＨ（２．８ｍＬ）の溶液を０℃で、ＴＨＦ（４．２ｍｌ）中の化合物１１．３（０．６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、ＴＨＦを真空中で取り除き、その混合物をｐＨ＝４（濃ＨＣｌ）まで酸性にした。その沈殿物を濾過によって単離して化合物１１（０．４ｇ，８８％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ１８０［Ｍ＋１］＋．
【化２６】
2010532381.tif 000028
【０１６１】
（化合物１２．１の合成）
ナトリウム金属（１．５２ｇ，６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシドの溶液を調製した。マロン酸ジエチル（１０．０ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）およびブロモ酪酸エチル（９．５４ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を３日間攪拌した。エタノールを減圧下で取り除き、反応混合物を水とエーテルの間に分配した。生成物をエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルの除去後、化合物１２．１（１６ｇ）をさらに精製せず使用した。
【０１６２】
（化合物１２．２の合成）
ナトリウム金属（２．８６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシドの溶液を調製した。酢酸ホルムアミジン（６．７２ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、その混合物を１時間攪拌した。不溶性塩を静置させ、上清を化合物１２．１（１６ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物を約半分の体積まで濃縮し、３Ｎ−ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。その沈殿物を濾過によって収集した。この生成物をエチルおよびメチルエステル（６．８４ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ２２７［Ｍ＋１］＋．
【０１６３】
（化合物１２．３の合成）
オキシ塩化リン（２０ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を室温にて化合物１２．２（５．５４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を３時間、１２５℃で攪拌した。減圧下で、過剰のオキシ塩化リンを取り除いた後、氷を加えてこの反応物をクエンチした。この反応物を、エーテルと水の間に分配し、水層をエーテルを用いて２回以上抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物を、溶離剤として、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物１２．３（２．２１ｇ，３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ２６４［Ｍ＋１］＋．
【０１６４】
（化合物１２．４の合成）
エタノール（５ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液を密閉されたチューブ内の化合物１２．３（１．３３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を一晩８５℃で加熱した。減圧下で過剰のアンモニアおよび溶媒を取り除き、粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（５：１）〜（１：２）の勾配を用いて、化合物１２．４（９３０ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２４４［Ｍ＋１］＋．
【０１６５】
（化合物１２．５の合成）
４−（４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−酪酸エチルエステル（２９８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−水酸化リチウム溶液（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）および十分なメタノール（約１．５ｍＬ）を加えて加水分解し、均一の溶液を得た。この反応物を３時間室温で攪拌し、３Ｎ−ＨＣｌ溶液（４３５μＬ）を加えて中和した。大部分のＴＨＦを取り除いた後、酸を濾過し、水でリンスし、乾燥させ、８８％収率（２３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ２１６［Ｍ＋１］＋．
【０１６６】
（化合物１２．６の合成）
４−（４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−酪酸（２３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）、ＥＤＣ（５１２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３２６ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。水をこの反応混合物に加え、その生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶媒を、減圧下で取り除き、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）〜（３：２）の勾配を用いて、生成物を５６％収率（１６３ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳｍ／ｚ２７２［Ｍ＋１］＋．
【０１６７】
（化合物１２．７の合成）
圧力計を有する加圧滅菌器において、４−（４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物のＢＩＮＡＰ（７３．３ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（３１．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４７μＬ，１．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）を加えた。反応槽をＣＯで３回パージし、次いで、ＣＯを６０ｐｓｉまで満たした。反応物を一晩１００℃まで加熱した。この反応物を、不溶性物質を濾過した後、濃縮した。その粗濃縮物を直接、シリカゲルカラムに負荷した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）〜（０：１００）の勾配を用いて、所望の生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルエステル（合わせて１７８ｍｇ）の混合物として得た。この混合物を、さらなる分離をせずに次の工程において用いた。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率はＮＭＲから３６％と決定された。出発物質を３６％の収率で回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２９６［Ｍ＋１］＋．
【０１６８】
（化合物１２．８の合成）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１７８ｍｇ、約０．４２３ｍｍｏｌの所望の出発物質）に加え、ｔｅｒｔ−ブチルエステルが開裂するまで室温で４時間攪拌した。この反応物を１度トルエンで共沸させ、トリフルオロ酢酸を取り除いた。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、続いてＰｙＡＯＰ（２８７ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６８μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。一部のＤＭＦを減圧下で取り除き、その反応物を水と酢酸エチルの間に分配した。この生成物を水層から３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）〜（１：２）の勾配を用いて、この生成物を、ＨＯＡｔを含む混合物として溶出した。この混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで３回、逆抽出して化合物１２．８（６６ｍｇ７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ），２．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ），２．３１（ｔｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ２２２［Ｍ＋１］＋．
【０１６９】
（化合物１２の合成）
化合物１２．８（６６．４ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１Ｍ−水溶液、０．３ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。３Ｎ−塩酸（１０５μＬ）を加え、その混合物をトルエン共沸させ、その後、凍結乾燥した。精製していない凍結乾燥した１２を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ）．ＭＳｍ／ｚ２０８［Ｍ＋１］＋．
【化２７】
2010532381.tif 000029
【０１７０】
（化合物１３．１の合成）
サルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（８９８ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（３２８ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を超音波処理し、均一した懸濁液を得た。分子篩４Ａ（粉末、５８９ｍｇ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（６０１ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２１ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。セライト濾過して分子篩を取り除いた後、複数の層が分離し、水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でその溶媒を取り除いた後、粗物質を、ヘキサン対酢酸メチル（３：１）〜（２：１）の勾配を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を３８％収率（４１７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳｍ／ｚ２８７［Ｍ＋１］＋．
【０１７１】
（化合物１３．２の合成）
圧力計を備えたボンベに、［（４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、ラセミ化合物のＢＩＮＡＰ（２３２ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（９６．４ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７８μＬ，５．５８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を満たした。このボンベをＣＯで３回パージし、次いで６０ｓｐｉまで満たした。このボンベを一晩１００℃まで加熱した。不溶性物質を濾過した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラムに負荷した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）〜（１：２）の勾配を用いて、生成物を６３％収率（７２２ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）で、２６％（２８０ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）の回収された出発物質と共に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３１１［Ｍ＋１］＋．
【０１７２】
（化合物１３．３の合成）
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を６−アミノ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（７２２ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌの所望の出発物質）に加え、室温で１時間攪拌した。さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、さらに攪拌した。さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂を完了した。この反応物をトルエンで１回共沸させてトリフルオロ酢酸を取り除いた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、その後、ＰｙＡＯＰ（１．４６ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。一部のＤＭＦを減圧下で取り除き、その反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。この生成物を水層から７回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でその溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜（０：１００）の勾配を用いて、その生成物を、一部のＤＭＦおよびジイソプロピルエチルアミンを含む、計算された６４％収率（５５１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３７［Ｍ＋１］＋．
【０１７３】
（化合物１３の合成）
化合物１３．３（５４．８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を、室温で６．５時間、ＴＨＦ（６２６μＬ）および１Ｎ−水酸化リチウム溶液（２０８μＬ）の混合物中で攪拌した。３Ｎ−塩酸（７０μＬ）をその反応混合物に加え、その反応物を凍結乾燥した。精製していない凍結乾燥物１３を、さらに精製することなく用いた。ＭＳｍ／ｚ２２３［Ｍ＋１］＋．
【化２８】
2010532381.tif 000030
【０１７４】
（化合物１４．１の合成）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６ｇ，３９ｍｍｏｌ）、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（３１８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１３ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（１００ｐｓｉ）条件下で加熱した（１００℃）。１６時間後、そのＭｅＯＨを減圧下で取り除き、その沈殿物を濾過し、粉砕し（ＥｔＯＡｃ）、化合物１４．１（４．４ｇ，６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６８７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１７８［Ｍ＋１］＋．
【０１７５】
（化合物１４．２の合成）
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の化合物１４．１（１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（９８０ｍｇ，７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を還流させた。３時間後、溶媒を真空中で取り除いた。残渣を溶解し（ＥｔＯＡｃ）、有機層を洗浄し（水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を粉砕し（ＭｅＯＨ）、化合物１４．２（７００ｍｇ，５８％）を淡黄色の個体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ２１２［Ｍ＋１］＋．
【０１７６】
（化合物１４の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌの１：２）中の化合物１４．２（１．５ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、その反応物を室温まで加温した。２時間後、その反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。ＴＨＦを真空中で取り除き、得た固体を濾過し、化合物１４（１．１ｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ１９８［Ｍ＋１］＋．
【化２９】
2010532381.tif 000031
【０１７７】
（化合物１５．１の合成）
水素化ナトリウム（油状物中６０％，３４０ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１４．２（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を室温まで加温した。１時間後、ＭｅＩ（１．３６ｍｌ，２１．２ｍｍｏｌ）をその反応物に加えた。１６時間後、その反応混合物を水でクエンチした。ＴＨＦを真空中で取り除いた。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にし、得た固体を濾過し、化合物１５（１．１ｇ７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１４．２８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ２１２［Ｍ＋１］＋．
【化３０】
2010532381.tif 000032
【０１７８】
（化合物１６．１の合成）
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ，１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その溶媒を真空中で取り除き、次いでその固体を洗浄し（水）、再結晶化（ＭｅＯＨ）して、化合物１６．１（２ｇ，６６％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３４［Ｍ＋１］＋．
【０１７９】
（化合物１６．２の合成）
ヘキサン（１８．８ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉの溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物１６．１（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、ＤＭＦ（８ｍｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、その反応物を１時間に亘り室温まで加温した。水（２ｍｌ）をその反応物に加え、その溶媒を真空中で取り除いた。粗物質を溶解し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（水、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ）、蒸発させた。得た固体を粉砕し（ＥｔＯＡｃ）、化合物１６．２（２．８ｇ，７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．５４（ｂｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１８１［Ｍ＋］＋．
【０１８０】
（化合物１６．３の合成）
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１６．２（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。３時間後、その反応物を２時間加熱した（５０℃）。この反応物を冷却し、その固体を濾過し、洗浄し（水）、化合物１６．３（２．４ｇ，７５％）を白い固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９４（ｂｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９７［Ｍ＋１］＋．
【０１８１】
（化合物１６．４の合成）
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の化合物１６．３（３ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＳＯＣｌ２（１１ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）をその反応物に加えた。１６時間後、その反応物を１時間加熱した（４０℃）。その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を溶解し（ＥｔＯＡｃ）、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、化合物１６．４（２．１ｇ，７７％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１７９［Ｍ＋１］＋．
【０１８２】
（化合物１６．５の合成）
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の化合物１６．４（６００ｍｇ，３．４ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、ＣＯ（１００ｐｓ）条件下で加熱した（１００℃）。その溶媒を真空中で取り除き、残渣を粉砕し（ＥｔＯＡｃ）、化合物１６．５（４００ｍｇ，５８％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２０３［Ｍ＋１］＋．
【０１８３】
（化合物１６の合成）
水酸化リチウム（２８０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌのｐ５：１）中の化合物１６．５（９００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、その反応物を２時間室温で攪拌した。その反応物を２ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。その溶媒を真空中で取り除き、その残渣を粉砕し（ＥｔＯＡｃ）、化合物１６（７８０ｍｇ，９３％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１８９［Ｍ＋１］＋．
【化３１】
2010532381.tif 000033
【０１８４】
（化合物１７の合成）
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％，３５０ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の化合物１６．５（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を室温まで加温した。一時間後、ヨウ化メチル（１．１ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）をその反応物に加えた。１６時間後、その反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、次いで、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。その水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性にし、その沈殿した物質を濾過し、化合物１７（１ｇ，８３％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２０３［Ｍ＋１］＋．
【化３２】
2010532381.tif 000034
【０１８５】
（化合物１８．１の合成）
水素化ナトリウム（油状物中に６０％，０．９７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３時間後、ベンゼンスルホニルクロリド（４．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温まで加温した。６時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で粉砕し、化合物１８．１（３．５ｇ，７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２９４［Ｍ＋１］＋．
【０１８６】
（化合物１８．２の合成）
ヘキサン（３．６２ｍｌ，０．０５７ｍｏｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．８ｍｌ，０．０５７ｍｏｌ）および１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを、同時に、５分に亘り、−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物１８．１（１ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３分後、ヨウ化メチル（１．１ｍｌ，０．０１７ｍｏｌ）をその反応物に加えた。３時間後、その反応物を１時間に亘り、２０℃まで加温した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。その反応物を抽出し（ＥｔＯＡｃ３×５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＤＣＭ（ＳｉＯ２，９５／５）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１８．２（４５０ｍｇ，４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０８［Ｍ＋１］＋．
【０１８７】
（化合物１８．３の合成）
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および化合物１８．２（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応物に加えた。この反応物を抽出し（ＥｔＯＡｃ３×１００ｍｌ）、次いで、有機層を洗浄し（水、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１８．３（１１８ｍｇ，８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１６８［Ｍ＋１］＋．
【０１８８】
（化合物１８．４の合成）
ＣＯガス（１００ｐｓｉ）条件下で、ｎ−ブタノール（７．５ｍｌ）およびアセトニトリル（７．５ｍｌ）中の化合物１８．３（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＢＩＮＡＰ）（４８６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を１６時間、加熱した（１００℃）。その溶媒を真空中で取り除き、その残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物１８．４（３５０ｍｇ，５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３４［Ｍ＋１］＋．
【０１８９】
（化合物１８の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（０．８５ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）中の化合物１８．４（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、その溶媒を真空中で取り除き、化合物１８（リチウム塩として７８ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１８４［Ｍ＋１］＋．
【化３３】
2010532381.tif 000035
【０１９０】
（化合物１９．１の合成）
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％，２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物１８．４（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、その反応物を室温まで加温した。１時間後、ＭｅＩ（８０μＬ，１．３ｍｍｏｌ）をその反応物に加えた。１６時間後、その反応物をクエンチし（水）、抽出した（ＥｔＯＡｃ３×２５ｍｌ）。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、化合物１９．１（８５ｍｇ，８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４８［Ｍ＋１］＋．
【０１９１】
（化合物１９の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の化合物１９．１（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を室温まで加温した。２時間後、ＴＨＦを真空中で取り除いた。水溶液を、１１ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性にした。得られた白い個体を濾過し、乾燥させ、化合物１９（４０ｍｇ，４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９２［Ｍ＋１］＋．
【化３４】
2010532381.tif 000036
【０１９２】
（化合物２０．１の合成）
ヘキサン（２．１３ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（０．５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）および１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを同時に、５分に亘り、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１８．１（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３分後、−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。−７８℃で３時間後、その反応物を１時間に亘り室温まで加温した。その反応物を−７８℃まで冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。その混合物を抽出し（ＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＤＣＭ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２０．１（４００ｍｇ，６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３７４［Ｍ＋１］＋．
【０１９３】
（化合物２０．２の合成）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の化合物２０．１（８００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３をこの反応物に加え、その反応物を抽出した（ＥｔＯＡｃ  ３×１００ｍｌ）。有機層を洗浄し（水、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２０．２（４００ｍｇ，８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２３２［Ｍ＋１］＋．
【０１９４】
（化合物２０．３の合成）
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％，１０３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１６．４ｍｌ）中の化合物２０．２（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を室温まで加温した。１時間後、ヨウ化メチル（７３ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。１６時間後、この反応物をクエンチし（水）、抽出した（ＥｔＯＡｃ  ３×２５ｍｌ）。有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０．３（２５０ｍｇ，６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２４５［Ｍ＋１］＋．
【０１９５】
（化合物２０．４の合成）
水（１５ｍｌ）中の化合物２０．３（５００ｍｇ，２．０２ｍｏｌ）、プロパルギルモルホリン（２５０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱した（７０℃）。この反応物を冷却し（０℃）、水（５０ｍｌ、０℃で）を加えた。この混合物を抽出し（エチルエーテル，３×１００ｍｌ）、次いで有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。その残渣を、溶離剤として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＳｉＯ２，９７／３）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０．４（２００ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２９１［Ｍ＋１］＋．
【０１９６】
（化合物２０．５の合成）
Ｈ２（バルーン）条件下で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物２０．４（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、アルミナ上の５％Ｐｄ（１００ｍｇ）の混合物を２時間攪拌した。この反応物をセライト（登録商標）により濾過し、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＳｉＯ２，９７／３）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２０．５（２２０ｍｇ，５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２９５［Ｍ＋１］＋．
【０１９７】
（化合物２０．６の合成）
ｎ−ブタノール（３．３ｍｌ）およびアセトニトリル（３．３ｍｌ）中の化合物２０．５（２２０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（１２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）条件下で、加熱した（８０℃）。１６時間後、その溶媒を真空中で取り除き、残渣を、溶離剤として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２０．５（９２ｍｇ，３４．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５（ｍ，６Ｈ）２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３６１［Ｍ＋１］＋．
【０１９８】
（化合物２０の合成）
１ＭのＬｉＯＨ（０．２ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の化合物２０．６（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、室温で、ＴＨＦを真空中で取り除き、水層を１１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。得られた固体を濾過し、乾燥させ、化合物２０（５０ｍｇ，７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｂｓ，４Ｈ），３．０７（ｂｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３０５［Ｍ＋１］＋．
【化３５】
2010532381.tif 000037
【０１９９】
（化合物２１．１の合成）
ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中の化合物１１．１（１．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１ｇ，２ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．４５０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９７ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２２ｍＬ）の混合物をＣＯ（１２０ｐｓｉ）条件下で加熱した（１３０℃）。４時間後、この反応物をセライトにより濾過し、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、溶離剤として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２１．１（３３８ｍｇ，１８％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２００】
（化合物２１．２の合成）
化合物２１．１（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（５４μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１００μＬ，１ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。ＭｅＯＨをその反応物に加え、その溶媒を真空中で取り除いた。ＭＳｍ／ｚ２３９［Ｍ＋１］＋。残渣および酢酸（２ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）の溶液を電子レンジで、１３０℃で、３０分間加熱した。その溶媒を取り除き、残渣を、溶離剤として、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（Ｃ１８，９０／１０〜１０／９０）を含む水／ＭｅＣＮを用い、ＨＰＬＣによって精製し、化合物２１．２（６ｍｇ，９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳｍ／ｚ２２１［Ｍ＋１］＋．
【０２０１】
（化合物２１の合成）
１Ｍの水酸化リチウム（１ｍＬ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）中の化合物２１．２（６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、その溶媒を真空中で取り除き、残渣を、溶離剤として、０．１ＴＦＡ（Ｃ１８，９０／１０〜１０／９０）を含む水／ＭｅＣＮを用い、ＨＰＣＬによって精製し、化合物２１を茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１９３［Ｍ＋１］＋．
【化３６】
2010532381.tif 000038
【０２０２】
（化合物２２．１の合成）
塩化オキサリル（８７μＬ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）中の２−モルホリノ酢酸塩酸塩（９３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１滴）の混合物に加え、攪拌した。１時間後、この溶媒を真空中で取り除いた。その酸塩化物をアセトニトリル（１ｍＬ）中に再溶解し、ピリジン（３００μＬ，４ｍｍｏｌ）中の化合物２１．１（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶媒を真空中で取り除いた。ＭＳｍ／ｚ３２４［Ｍ＋１］＋。酢酸（１ｍＬ）中の残渣の溶液を電子レンジで１３０℃で１０分間加熱した。その溶媒を真空中で取り除き、化合物２２．１（２０ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０６［Ｍ＋１］＋．
【０２０３】
（化合物２２の合成）
１Ｍの水酸化リチウム（９８μＬ）の溶液を、２、３滴のメタノールと共に、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の化合物２２．１（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１，４−ジオキサン（２０μＬ）中の４Ｍの塩化水素をその溶液に加え、その溶媒を取り除いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．２０（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７８［Ｍ＋１］＋．
【化３７】
2010532381.tif 000039
【０２０４】
（化合物２３．１の合成）
４−クロロブチリルクロリド（３４０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物２１．１（３００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ＭＬ，１５．３ｍｏｌ）の混合物に加えた。３０分後、ＥｔＯＨを反応物に加え、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、溶離剤として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物２３．１（２２６ｍｇ４９％）を、淡黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０５】
（化合物２３．２の合成）
酢酸（３ｍＬ）中の化合物２３．１（２２８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジにおいて、１０分間、加熱した（１１０Ｃ）。その溶媒を取り除き、残渣を、溶離剤として、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ＳｉＯ２，１００／０〜０／１００）を用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油状物の化合物２３．２（８３ｍｇ，３８％）を得て、回収した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２８３［Ｍ＋１］＋．
【０２０６】
（化合物２３の合成）
１Ｍの水酸化リチウム（７０μＬ）の溶液を、２、３滴のＭｅＯＨと共に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の化合物２３．２（１０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３０分後、１，４−ジオキサン（２０μＬ）中の４Ｍの塩化水素を、反応物に加え、その溶媒を真空中で取り除き、化合物２３を得た。ＭＳｍ／ｚ２３７［Ｍ＋１］＋．
【化３８】
2010532381.tif 000040
【０２０７】
（化合物２４．１および２５．１の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２３．２（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、モルホリン（６．９μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した。その反応物を濾過し、その溶媒を取り除いた。プロトンＮＭＲは１：３の比の化合物２４．１：化合物２５．１を示した。化合物２４．１  １Ｈ−ＮＭＲ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．化合物２４．１１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
（化合物２４および２５の合成）
１Ｍの水酸化リチウム（０．１０ｍＬ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびエタノール（数滴）中の化合物２４．１および化合物２５．１（０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２．５時間後、１，４−ジオキサン（５０μＬ）中の４Ｍの塩化水素を反応物に加え、その溶媒を真空中で取り除き、化合物２４および化合物２５．を得た。化合物２４  ＭＳｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］−．化合物２５  ＭＳｍ／ｚ２１７［Ｍ＋１］−．
【化３９】
2010532381.tif 000041
【０２０９】
（化合物２６．１の合成）
１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（３．３ｇ，２９．７ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（７．５ｇ，６１ｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流させた。その溶媒を真空中で取り除き、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２６．１（２．５ｇ，５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ１９９［Ｍ＋１］＋．
【０２１０】
（化合物２６．２の合成）
ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（７．５ｍＬ）中の化合物２６．１（７００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、（ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（６００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ（１００ｐｓｉ）条件下で加熱した（１５０℃）。５時間後、その溶媒を真空中で取り除き、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２６．２（２５０ｍｇ，２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２６５［Ｍ＋１］＋．
【０２１１】
（化合物２６．３の合成）
エタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物２６．２（２５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ＮのＨＣｌ（１．４ｍｌ）、１１ＮのＨＣｌ（０．６ｍｌ）を加え、その後、０℃で、ＮａＮＯ２（７１ｍｇ）を加え、攪拌した。２時間後、その反応物を抽出した（ＤＣＭ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２６．３（７０ｍｇ，２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝９．４１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５８−０．５２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ２７６［Ｍ＋１］＋．
【０２１２】
（化合物２６の合成）
トリエチルアミン（３０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍｌで１：１）中の化合物２６．３（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、その反応物を室温まで加温した。２時間後、その溶媒を真空中で取り除き、化合物２６（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−０．４８（ｍ，５Ｈ）．
【化４０】
2010532381.tif 000042
（化合物２７，２８，２９，３０，および３１の合成）
化合物２７，２８，２９，３０，および３１の合成は、シクロプロピルメチルアミンを適切なアミンと置換するスキーム２６の後に達成した。
【化４１】
2010532381.tif 000043
【０２１３】
（化合物３２の合成）
化合物２３の合成は、化合物４．２を４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと置換する化合物４．４の合成の後に達成した。
（−Ｌ１−Ｃｙ１−Ｌ２−Ｃｙ２部分の合成）
（１）チアゾール濃縮
【化４２】
2010532381.tif 000044
【０２１４】
（化合物Ａ．１の合成）
水／ジオキサン（１２００ｍＬ，１：１）中の２−アミノ−アセトアミド（１００ｇ，０．９０ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣｂｚＣｌ（１３０ｍＬ，０．９０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温にし、１２時間、室温で攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、その反応混合物を濾過し、空気乾燥させ、化合物Ａ．１を白い固体（１６７．０ｇ，８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：７．４（ｓ，５Ｈ），６．８（１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．２（１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），６．１（１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．３［Ｍ＋１］＋．
【０２１５】
（化合物Ａ．２の合成）
ジオキサン（７ｍＬ）中の化合物Ａ．１（０．５ｇ，０．００２４ｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（０．５ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分から４５分間、６０℃で加熱した。その反応物を室温にし、さらに４時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除いた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。水層を再びＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を再び、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、化合物Ａ．２を淡黄色の固体（０．４２ｇ，７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：７．４（ｓ，５Ｈ），６．４（１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．２（ｓ，２Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２２４．９［Ｍ＋１］＋．
【０２１６】
（化合物Ａ．３の合成）
クロロ酢酸エチル（５０ｇ，０．４０９ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３０．３ｇ，０．４０９ｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍＬ）中に取り、０℃まえ冷却した。ＮａＯＥｔ（３３ｇ，０．４８５ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。この反応混合物を５時間、０℃で攪拌し、次いで、１２時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性にした。水層をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、化合物Ａ．３を淡茶色の油状物（５４ｇ，８８％）として得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０２１７】
（化合物Ａ．４の合成）
無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）中のアルデヒドＡ．３（５４ｇ，０．３６ｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の化合物Ａ．２（４０．３ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を３日間、５０℃で加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３９０ｍＬ）、その後に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。これらの相を分離した後、水層をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、厚い茶色の油状物として粗物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物Ａ．４を茶色の固体（２２ｇ，１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３２０．９［Ｍ＋１］＋．
【０２１８】
（化合物Ａ．５の合成）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ，１：１）中の化合物Ａ．４（１０ｇ，０．０３１１ｍｏｌ）の氷冷溶液にＬｉＯＨ（２．６ｇ，０．０６２ｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間攪拌し、ここでＴＨＦを減圧下で取り除き、水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、固体が沈殿する間、３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性にした。この固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物Ａ．５を白色の固体（７ｇ，７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０ＭＨｚ）：１７６．３３，１６２．０４，１５６．３９，１４７．６２，１３６．７８，１３０．２５，１２８．３，１２７．７，６５．９，４２．７１，４０．３４；ＭＳ：ｍ／ｚ２９２．８［Ｍ＋１］＋．
（２）塩化オキサリル結合
【化４３】
2010532381.tif 000045
【０２１９】
（化合物Ａ．６の合成）
ＤＭＦ（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中の２−アミノ−４−トリフルオロピリジン（２．００ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．４ｇ，０．００７４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を２時間、室温で攪拌し、ここでこの反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物Ａ．６を淡黄色の油状物として得た（６５％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋１］＋．
【０２２０】
（化合物Ａ．７の合成）
２０ｍＬのバイアルに、化合物Ａ．５（１９１．８ｍｇ，０．０００６５６１ｍｏｌ）、塩化メチレン（３．０ｍＬ）、塩化メチレン（３９０μＬ）およびＤＭＦ（１０．０μＬ，０．０００１２９ｍｏｌ）中の２．０Ｍの塩化オキサリルの溶液を入れた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中に取った。この溶液に、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ．６（１２９ｍｇ，０．０００６５６ｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、化合物Ａ．７を４９％収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋１］＋．
【０２２１】
（化合物Ａの合成）
バイアルに、化合物Ａ．７（１．０Ｅ２ｍｇ，０．０００２１ｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）および臭化水素（３００μＬ、４Ｍ／酢酸）を入れた。この反応混合物を２時間、室温で攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離した後、有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Ａを淡茶色の固体（７３％収率）として得た。これを、さらに精製せずに、用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：d８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋１］＋．
【化４４】
2010532381.tif 000046
【０２２２】
（化合物Ｂの合成）
化合物Ａ．５を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製に記載した手順に従って脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］＋．
【化４５】
2010532381.tif 000047
【０２２３】
（化合物Ｃの合成）
化合物Ａ．５を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製に記載した手順に従って、脱保護した。化合物Ｃ．１．１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋１］＋；Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．化合物Ｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋１］＋．
【化４６】
2010532381.tif 000048
【０２２４】
スキームＤに示すように、スキームＡ−１およびＡ−２に前述したのと同様の手順の後に、出発物質としてＺ−アラニン−ＮＨ２を用い、化合物Ｄを合成した。
【０２２５】
（化合物Ｄ．１の合成）
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＺ−アラニン−ＮＨ２（５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（５．４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩、６０℃で加熱した。この溶媒を減圧下で取り除き、得られた残渣を、飽和した水溶性ＮａＨＣＯ３：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１の混合物で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、化合物Ｄ．１（４．７ｇ，９０％）を白い固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋１］＋．
【０２２６】
（化合物Ｄ．２の合成）
前述（スキームＡ−１）した手順に従って、化合物Ｄ．１を化合物Ａ．３を用いて濃縮し、化合物Ｄ．２（５０％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｄ，２Ｈ），１．３−１．４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋１］＋．
【０２２７】
（化合物Ｄ．３の合成）
前述（スキームＡ−１）した手順に従って、化合物Ｄ．２を加水分解することにより、化合物Ｄ．３（８３．５％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），１．３−１．５（ｄ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８１．１２，１６２．２２，１５５．８１，１４７．８５，１３６．８９，１３０．０５，１２８．４６，１２８．０，１２７．８９，６５．８６，２０．４７；ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋１］＋．
【０２２８】
（化合物Ｄ．４の合成）
前述（スキームＡ−２）した手順に従って、化合物Ｄ．３を化合物Ａ．６に結合させ、化合物Ｄ．４（６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，２Ｈ，１ＨＤ２Ｏ交換可能），８．２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．９［Ｍ＋１］＋．
【０２２９】
（化合物Ｄの合成）
前述（スキームＡ−２）した手順に従って、化合物Ｄ．４を脱保護し、化合物Ｄ（８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：d８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋１］＋．
【０２３０】
（化合物Ｄａおよび化合物Ｄｂの合成）
移動相として、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪカラムおよびヘキサン／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ（８０：１５：５）を用いて、分取キラルＨＰＬＣによって化合物Ｄを分離し、化合物Ｄａおよび化合物Ｄｂを得た。
【化４７】
2010532381.tif 000049
【０２３１】
あるいは、化合物Ｄａ（Ｒ）を上述の、スキームＤ’に示すように調整した。
【０２３２】
（化合物Ｄｉｉｉの合成）
無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、２１．８３ｇ（１２７．５ｍｍｏｌｓ，１．０６ｅｑ）の２−アセチルチアゾール−５−カルボン酸（化合物Ｄｉ）、４０．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および４２．８ｍｇ（５ｍｏｌ％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を、１５．８５ｇ（１２３．８ｍｍｏｌｅｓ，１．０３ｅｑ）の塩化オキサリルを３０分間に亘って滴下して入れながら、２０℃から３０℃で攪拌させた。得られた反応溶液を、少なくとも３時間、２５℃で攪拌した。別のフラスコに、２８．０７ｇ（１２０．５ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物Ｄｉｉ）、８７ｍＬのアセトニトリル、および２９．１ｍＬの（３６０．３ｍｍｏｌｅｓ，２．９９ｅｑ）ピリジンを、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を攪拌しながら１０℃まで冷却した。この冷却したＤｉｉ溶液に、活性化されたＤｉ溶液を、３０分間に亘り滴下して加えた。最終的に合わせた溶液を、室温にまで加温し、さらに２時間、攪拌を続けた。この溶液を単離することなく、次の工程において用いてもよい。しかしながら、化合物Ｄｉｉｉは、厚いスラリーが得られるまで水を滴下して加えることによって、この時点において、その溶液から単離可能である。
【０２３３】
（化合物Ｄｉｖの合成）
前述の手順からのＤｉｉｉの溶液を、攪拌を続けながら、窒素雰囲気下で、４５℃まで加熱した。この加熱した溶液に、５分間に亘り、９．３０ｇのＮＨ２ＯＨを滴下して加えた。この添加を完了した後、攪拌をさらに４時間、４５℃で続けた。この反応溶液を次いで、６０℃まで加熱し、２１５ｍＬの水を１時間に亘って加えた。得られたスラリーを室温まで冷却して、濾過し、固体を収集した。濾過ケーキを２５％ｖ／ｖのアセトニトリル／水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。全体で４４．２６ｇの化合物Ｄｉｖを９８％収率で生成した。質量スペクトルは３６５．０１の分子イオン［Ｍ＋１］＋を示した。
【０２３４】
（化合物Ｄの合成）
無菌の乾燥フラスコに、１１．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｉｖ、４．６ｇ（７０．３ｍｍｏｌｅｓ，２．２３ｅｑ）の亜鉛末、３５ｍＬの水、および５７ｍＬの１−ブタノールを、窒素雰囲気下で入れた。激しく攪拌しながら、得られた混合物を０〜５℃まで冷却した。内部反応温度を１０℃未満に維持しながら、この冷却した混合物に、１０．８ｍＬ（１８８．７ｍｍｏｌｅｓ，６ｅｑ）の酢酸を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を３０℃まで加温し、さらに３〜４時間、攪拌を継続した。反応物溶液を、時間をおいた後、フラスコの内容物を約５℃まで冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、５６ｍＬのＮＨ４ＯＨを滴下して加えた。二相性混合物を３５℃まで加温し、水相を取り除いた。有機層を、３５℃で、２４ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２４ｍＬの水の混合物を用いて、もう一回洗浄した。水相を取り除き、１６ｍＬのヘプタンをその有機層に加えた。有機溶液を、次いで、３５℃で、５０ｍＬの水中の１．１５ｇのＥＤＴＡの溶液を用いて洗浄した。水相を取り除き、３５℃で、有機相を、４〜５．５ミクロンのフィルターファンネルを介して別の無菌の乾燥フラスコに濾過した。この濾過された溶液に、１時間に亘って攪拌しながら、周囲温度にて、２１５ｍＬのヘプタンを加えた。そのスラリーを０〜５℃まで冷却し、さらに３時間の間攪拌し続けた。その固体を濾過して収集し、２部にわけて３５ｍＬのヘプタンで洗浄した。湿った固体を、５０℃で、３０時間、高真空下で乾燥させた。化合物Ｄ，８．５２ｇを、淡いピンク色の固体（７７％収率）として単離した。質量スペクトルは３５１．３５の分子イオン［Ｍ＋１］＋を示した。
【０２３５】
（化合物Ｄｖの合成）
無菌の乾燥フラスコに、８０ｇ（２２８ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄ、２６３ｇの２−プロパノール、および２６３ｍＬの水を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を５３℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。別の無菌の乾燥したフラスコに、５９．２ｇ（１５３ｍｍｏｌｅｓ，０．６７ｅｑ）のＤ−ジトルオイル酒石酸、４８１ｇの２−プロパノール、および２０６ｇの水を窒素雰囲気下で入れた。酒石酸溶液を、室温で全ての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、４５〜５３℃で、化合物Ｄの内部温度を維持する程度の速度で、粗いフィルターファンネルを介して化合物Ｄの溶液に加えた。この粗いフィルターファンネルを、さらなる４０ｍＬの３：１の２−プロパノール：水の溶液で洗浄した。このファンネルの洗浄の直後に、合わせた溶液の攪拌を停止し、フラスコの内容物を、９時間、４５℃に維持した。これを時間をおいた後、この反応混合物を２０℃まで冷却し、攪拌を再び開始した。フラスコの内容物を、約１２時間、攪拌しながら２０℃に維持した。次いで、その固体を濾過により収集し、その湿った固体を、２部にわけて、８０ｍＬの冷２−プロパノール：水（３：１）の溶液で洗浄した。その湿った固体を、次いで、真空下で、５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で７４．２ｇの化合物Ｄｖを８８％収率で得た。
【０２３６】
化合物Ｄｖの立体化学的な純度をさらに以下の手順によって高めた。無菌の乾燥フラスコに、６６．５ｇ（９０ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｖ、３３５ｇの水、および１３３０ｇの２−プロパノールを窒素雰囲気下で入れた。攪拌しながら、フラスコの内容物を６０℃まで加熱し、１時間、その温度で維持した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、フラスコの内容物を４時間に亘って０℃まで冷却した。この冷却期間の間、攪拌を開始し、約２０秒後に停止し、これを均一に一定の間隔にわたって５回行った。そのフラスコの内容物を、攪拌せずに、２時間、０℃に維持した。それを、時間をおいた後、その固体を濾過により収集した。湿った固体を真空下で、５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で５３．８ｇの化合物Ｄｖを８１％収率で得た。質量スペクトル分析（陽イオンモード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ））は３５１．４３［Ｍ＋１］＋の分子イオンを示した。
【０２３７】
（化合物Ｄａ（Ｒ）の合成の合成）
無菌の乾燥フラスコに、１５６ｇ（２１７ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｖ、１５６０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および７８０ｍＬのメタノールを窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を、次いで、室温で攪拌し、２３４０ｍＬの水中の２５０ｇ（１１１０ｍｍｏｌｅｓ，５．２６ｅｑ）の炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくりと加え、３０℃以下の内部温度を維持した。得られた混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、有機層および水層を分離させた。水層を取り除き、有機層を真空下で濃縮し、厚いスラリーを得た。このスラリーに、１０００ｍＬのヘプタンを加え、得られた混合物を０〜５℃まで冷却した。固体をその冷溶液から濾過により収集した。その湿った固体を、次いで、真空下で５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で６８．７ｇの化合物Ｄａを９２％収率で得た。質量スペクトル分析は［Ｍ＋１］＋の３５１．３５の分子イオンを示した。
【化４８】
2010532381.tif 000050
【０２３８】
（化合物Ｅの合成）
化合物Ｄ．３を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］＋．
【０２３９】
（化合物Ｅ．２の合成）
化合物Ｅ（１０．３ｍｇ，０．０２９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．６ｍｇ，０．０７９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリエチルアミン（８μＬ）を加えて、その反応物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを、その反応混合物に加え、それらの層を分離した。水層を、酢酸エチルで一回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、化合物Ｅ．２を白い固体（８．２ｍｇ，６２％）として得た。Ｒｆ＝０．１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋１］＋．
【０２４０】
（化合物ＥａおよびＥｂの合成）
化合物Ｅ．２を、移動相として、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムおよびヘキサン／ＥｔＯＨ（８５：１５）を用いて、分取キラルＨＰＬＣによって分離した。化合物を、室温で、ジオキサン中の４Ｍ−塩酸を用いた処理によって脱保護し、化合物Ｅａおよび化合物Ｅｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋１］＋．
【化４９】
2010532381.tif 000051
【０２４１】
（化合物Ｆの合成）
化合物Ｄ．３を３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］＋．
【化５０】
2010532381.tif 000052
【０２４２】
（化合物Ｇの合成）
化合物Ｄ．３を３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｇ．１．  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．０−４．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋１］＋；Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。化合物Ｇ．ＭＳ：ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋１］＋．
【化５１】
2010532381.tif 000053
【０２４３】
（化合物Ｈ．１の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピナコロン（６．２ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）およびメトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１０ｍＬ）を窒素下で、１１０℃で加熱した。１８時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０〜３３／６６）によって精製し、化合物Ｈ．１（５．９４ｇ，７７％）を、静置すると凝固する黄色い油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５６［Ｍ＋１］＋．
【０２４４】
（化合物Ｈ．２の合成）
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中のＮａ（７４ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸グアニジン（３０８ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で攪拌し、３０分後に、ＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）中の化合物Ｈ．１（５００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、窒素下で一晩還流した。２０時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣にＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏを加えた。水層をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１→１：３）によって精製し、３７９ｍｇ（７８％）の化合物Ｈ．２を得た。Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ８．１１（ｄＪ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋１］＋．
【０２４５】
（化合物Ｈ．３の合成）
クロロホルム（３．４ｍＬ）中の化合物Ｈ．２（２００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１８５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を還流した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１）によって精製し、２００ｍｇ（８１％）の化合物Ｈ．３を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋１］＋．
【化５２】
2010532381.tif 000054
【０２４６】
（化合物Ｈの合成）
化合物Ｄ．３を４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンに結合させ、方法４に記載された手順に従って脱保護した。Ｒｆ＝０．２（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］＋．
【化５３】
2010532381.tif 000055
【０２４７】
（化合物Ｉの合成）
化合物Ｄ．３を６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。Ｒｆ＝０．１（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋１］＋．
【化５４】
2010532381.tif 000056
【０２４８】
（化合物Ｊ．１の合成）
フラスコに、３，６−ジクロロピリダジン（１．４９ｇ，０．０１ｍｏｌ，１．０当量）、硝酸銀（０．１７ｇ，０．００１ｍｏｌ，０．１当量）、水（３０ｍＬ）、ピバル酸（３．５７ｇ，０．０３５ｍｏｌ，３．５当量）、および硫酸（１．６ｍＬ，０．０３ｍｏｌ，３．０当量）を入れた。その混合物を７０℃まで加熱し、過硫酸アンモニウム（２．２８ｇ，０．０１ｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（１０ｍＬ）を１０分に亘り、滴下して加えた。その反応物を、１時間、７０℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨ８に調整した。水溶性の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、綿栓により濾過し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標題の化合物（１．３２ｇ，６４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５（ｓ，１Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）；Ｒｆ＝０．５（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．
【０２４９】
（化合物Ｊ．２の合成）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｊ．１（１．３２ｇ，０．００６ｍｏｌ）の溶液に５０％の水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、１９時間、１４０℃で攪拌し、次いで、さらに、水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、１時間、１３０℃にて攪拌した。室温にまで冷却した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に懸濁した。その固体を濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、化合物Ｊ．２を桃色の固体（０．２７ｇ，２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１８６．１［Ｍ＋１］＋．
【化５５】
2010532381.tif 000057
【０２５０】
（化合物Ｊの合成）：
化合物Ｄ．３を化合物Ｊ．２、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｊ．３．ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋１］＋；Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．化合物Ｊ．ＭＳ：ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋１］＋．
【化５６】
2010532381.tif 000058
【０２５１】
（化合物Ｋの合成）：
化合物Ｄ．３を化合物Ｋ．１、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｋ．２．Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ：ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋１］＋．化合物Ｋ．Ｒｆ＝０．１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋１］＋．
【化５７】
2010532381.tif 000059
【０２５２】
（化合物Ｌ．１の合成）
（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４７ｍｇ，９．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、その反応物をクロロホルムと水の間に分配した。水層を、クロロホルム（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物Ｌ．１を得た。これをさらに精製せずに用いた。
【０２５３】
（化合物Ｌ．２の合成）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＬ．１（約１．２ｇ，約６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０５ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間、６０℃で加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、プロピン酸エチルエステル（１．８ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０６ｍＬ，７．６１ｍｍｏｌ）を３０分に亘り、滴下して加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｌ．２（１．６８ｇ，８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋１］＋．
【０２５４】
（化合物Ｌ．３の合成）
化合物Ｌ．２（１．６８ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ−溶液，６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で取り除き、その反応混合物をヘキサンで洗浄した。その反応混合物を３Ｎ−塩酸を用いて酸性にし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物Ｌ．３を得た（７４３ｍｇ，４９％）。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋１］＋．
【化５８】
2010532381.tif 000060
【０２５５】
（化合物Ｌ．４の合成）
化合物Ｌ．３（５１．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３３μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４μＬ，０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水をその反応混合物に加え、これらの層を分離した。水層を、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物Ｌ．４を白色の固体として得た。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ４００［Ｍ＋１］＋．
【０２５６】
（化合物Ｌの合成）
化合物Ｌ．４（０．２１１ｍｍｏｌ未満）を、０℃にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２０％ＴＦＡに溶解そた。その反応物を１時間に亘って室温まで加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。その反応混合物をジクロロメタンに溶解そ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの相を分離した後、水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を、減圧下で取り除き、得られた粗生成物Ｌを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］＋．
【化５９】
2010532381.tif 000061
【０２５７】
（化合物Ｍ．２および化合物Ｍ．３の合成）
スキームＭ−１に示すように、（１Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームＬ−１およびＬ−２において前述したものと同じ手順の後、化合物Ｍ．２およびＭ．３を合成した。化合物Ｍ．２。この化合物を、化合物Ｌ．２について記載した手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｑ．２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］＋。化合物Ｍ．３。この化合物を、スキームＬ−１における化合物Ｌ．３について記載した手順を用いて調製し、その生成物をさらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋１］＋．
【化６０】
2010532381.tif 000062
【０２５８】
（化合物Ｍａの合成）
化合物Ｍ．３を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ｌの合成において記載した手順に従って脱保護した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］＋．
【化６１】
2010532381.tif 000063
【０２５９】
（化合物Ｍ．６およびＭ．７の合成）
スキームＭ−３に示すように、（１Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームＬ−１およびＬ−２に前述したものと同じ手順の後、化合物Ｍｂを合成した。化合物Ｍ．６。この化合物を化合物Ｌ．２について記載した手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］＋．化合物Ｍ．７。この化合物を、スキームＬ−１における化合物Ｌ．３について記載した手順を用いて調製し、その生成物を、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋１］＋．
【化６２】
2010532381.tif 000064
【０２６０】
（化合物Ｍｂの合成）
化合物Ｍ．７を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ｌの合成において記載した手順に従って脱保護した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］＋．
【化６３】
2010532381.tif 000065
【０２６１】
（化合物Ｎ．１の合成）
ＣＨ２Ｃｌ２中の冷却した（−７８℃）塩化オキサリル（９０ｍＬ，１．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（１００ｍＬ，１．４１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。その混合物を、１時間、−７８℃で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（９０ｇ，０．５１ｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間攪拌した後、５００ｍＬのトリエチルアミンを加え、その反応混合物を−７８℃で、さらに３時間攪拌した。その反応物を、１％のＨＣｌでクエンチし、その反応混合物を室温まで加温した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、化合物Ｎ．１（７６．０ｇ，８５．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０２６２】
（化合物Ｎ．２の合成）
ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の亜鉛（１３５ｇ，２．０８ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５４５ｇ，２．０８ｍｏｌ）およびＣＢｒ４（６８２ｇ，４．０８ｍｏｌ）の溶液を、０℃で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ中の化合物Ｎ．１（１１４ｇ，０．６６ｍｏｌ）の溶液を一度に加えて、その反応混合物を、０℃で、さらに３時間、攪拌した。その混合物をシリカゲルに迅速に通し、その溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イルカルバメートを得た。ＴＨＦ（２Ｌ）中の冷却した（−７８℃）粗化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イルカルバメートの溶液に、窒素下で２．５ＭのＢｕＬｉ（０．７５Ｌ，１．８８ｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を、水でクエンチして有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｎ．２を得た。これを、さらに精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０２６３】
（化合物Ｎ．４の合成）
ＤＭＦ（１Ｌ）中の化合物Ｎ．２（２６２．５ｇ，１．５６ｍｏｌ）および化合物Ｎ．３（７８．２ｇ，０．５２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、９０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２１６ｍＬ，１．５６ｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を、５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物（Ｒ）−エチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボンキシレートを得た。ＴＨＦ（２Ｌ）中の（Ｒ）−エチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの溶液に、室温で、２．５ＮのＬｉＯＨ水溶液（１Ｌ）を加えた。その混合物を１時間、攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、ＴＨＦを取り除いた。残渣を、水（１Ｌ）と酢酸エチル（０．５Ｌ）の間に分配した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。水層を、１０％のＨＣｌを用いて、ｐＨ２に調整し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、化合物Ｎ．４（５５ｇ，４５％）を得た。これを、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【化６４】
2010532381.tif 000066
【０２６４】
（化合物Ｎ．５の合成）
エタノール（１５００ｍＬ）中のグリシン（３００ｇ，４ｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＳＯＣｌ２を滴下して加えた。添加を完了した後、その混合物を加熱して還流し、３時間攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な化合物Ｎ．５、エチル２−アミノアセテート（４８２ｇ，８６．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．２１（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．
【０２６５】
（化合物Ｎ．３の合成）
水（５０ｍＬ）および３６％のＨＣｌ（３６ｍＬ）中の化合物エチル２−アミノアセテート（３０．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２の溶液を滴下して加えた。この反応物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｎ．３、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１７．４ｇ，４２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【化６５】
2010532381.tif 000067
【０２６６】
（化合物Ｎ．６の合成）
メタノール（２４００ｍＬ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２４０ｇ，１．１６ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１０ｇ）の混合物を、一晩、室温で、水素下（５０ｐｓｉ）で攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物Ｎ．６（１９７．７ｇ，９６．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ）．
【０２６７】
（化合物Ｎ．７の合成）
ＴＨＦ（２Ｌ）中の化合物Ｎ．４（５５ｇ，０．２１５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（３３ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）を−２０℃で滴下して加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、ＴＨＦ中の化合物Ｎ．６（４５．４ｇ，０．２６ｍｏｌ）の溶液を加えた。−２０℃で２時間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。水を加えて、その反応物をクエンチし、その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＴＨＦを取り除いた。その水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸（２５０ｍＬ）に再溶解し、９０℃で２時間、攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を分離し、水、Ｎａ２ＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎ．７（７５．７ｇ，８８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８（ｍ，４Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０２６８】
（化合物Ｎａの合成）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）中の化合物Ｎ．７（８６．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間、攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。その酢酸エチル溶液をＫ２ＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎａ（３０．２ｇ，４６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．
【化６６】
2010532381.tif 000068
【０２６９】
（化合物Ｎｂの合成）
（１Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する、スキームＮ−１〜Ｎ−３における化合物Ｎａについて記載したものと同じ方法において、この化合物を合成した。
【化６７】
2010532381.tif 000069
【０２７０】
（化合物Ｏ．１の合成）
ピバロニトリル（１３ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩−氷浴中で冷却した。ＨＣｌガスを、１時間、この溶液に通して泡立て、この溶液を飽和させた。この反応物を室温まで加温した。３時間後、この溶媒を真空中で取り除き、エチルピバリミデート（ｅｔｈｙｌ  ｐｉｖａｌｉｍｉｄａｔｅ）（１６ｇ，６２％）を白色の固体として得た。この粗エチルピバリミデート（１６ｇ，９７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に取り、アンモニア（３０ｍＬ）で飽和した無水エタノールを加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを濾過し、その塩をエタノールで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させ、化合物Ｏ．１、ピバリミダミド（ｐｉｖａｌｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（１０ｇ，７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ８．６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１０１［Ｍ＋１］＋．
【０２７１】
（化合物Ｏ．２の合成）
ナトリウム金属（１５ｇ，０．６５ｍｏｌｅｓ）を加えて、トルエンを乾燥させ、その混合物を１２０℃まで加熱した。エタノール（３８ｍＬ，０．８４７ｇ）を、添加漏斗により滴下して加え、その混合物を、その添加の後で、３時間、還流した。その反応物を室温まで冷やし、乾燥エーテル（４００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、ギ酸エチル（４５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５４．７ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。その反応物を、室温で、３日間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体Ｏ．２、ナトリウム（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレート（６０ｇ，６７％）をさらに精製せずに用いた。
【０２７２】
（化合物Ｏ．３の合成）
Ｏ．１（２５ｇ，１８２ｍｍｏｌ）、Ｏ．２（５０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）および５％の水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃塩酸でｐＨ約５．０にし、その生成物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｏ．３、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（１５ｇ，５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：１２．２（ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ交換可能，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５３［Ｍ＋１］＋．
【０２７３】
（化合物Ｏ．４の合成）
化合物Ｏ．３（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６４ｍＬ）に取り、１１０℃まで加熱した。１１０℃で、この反応混合物に、４等分で濃硝酸（６４ｍＬ）を滴下して加えた。７０％の変換の後、この反応混合物を氷水に注ぎ、抽出した（ＤＣＭ）。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、化合物Ｏ．４、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、白色の固体（５．０ｇ，３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１９８［Ｍ＋１］＋．
【０２７４】
（化合物Ｏ．５の合成）
オキシ塩化リン（９６ｍＬ）中の化合物Ｏ．４（１２ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮した。残渣を氷水に加え、ＤＣＭに抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で取り除き、化合物Ｏ．５、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリミジンを、茶色の固体（１２ｇ，９２％）として得た。これを、さらに精製することなく用いた。
【０２７５】
（化合物Ｏ．６の合成）
メタノール（９６ｍＬ）中の化合物Ｏ．５（１２ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０〜５℃で、水酸化アンモニア溶液（１５６ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物Ｏ．６、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロピリミジン−４−アミンを薄緑色の固体として得た（８．４ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９７．０［Ｍ＋１］＋．
【０２７６】
（化合物Ｏ．７の合成）
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物Ｏ．６（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）を加えた。その反応物を、６時間、室温で、水素の大気圧化で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、その溶液を真空中で濃縮し、化合物Ｏ．７、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４，５−ジアミンを、灰色がかった固体（６．７ｇ，９８．９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，６０ＭＨｚ）δ１６７．９，１５５．９，１３８．４，１２５．２，３８．９，３０．２；ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．１［Ｍ＋１］＋．
【０２７７】
（化合物Ｏ．８の合成）
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）、およびＣＤＩ（９．７ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに、室温で、一時間に亘り、酢酸エチル（８０．０ｍＬ）中の化合物Ｎ．４、５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１５．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無菌の溶液を、さらに１０分間、４０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、それを、３０分に亘り、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｏ．７（１０．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、さらに５時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を水（３×１１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を減圧下で濃縮し、化合物Ｏ．８、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）エチルカルバメートをガラス状の固体（２５．７ｇ，９１．２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１−５．２（ｍ，１Ｈ），１．６（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋１］＋．
【０２７８】
（化合物Ｏの合成）
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、化合物Ｏ．８（１７．６ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０．０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた無菌の溶液に、４０℃未満の反応温度を維持しながら、塩化アセチル（１６．５ｍＬ，２３２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、さらに１〜２時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル（９５ｍＬ）を加えた。その生成物を、その反応混合物から結晶化を開始し、さらに、１時間に亘り、酢酸エチル（２６５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、さらに１時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物Ｏ、（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）−５−（１−アミノエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド二塩酸塩（１３．１１ｇ，９１．９％）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，３Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．３［Ｍ＋１］＋．
【化６８】
2010532381.tif 000070
【０２７９】
（化合物Ｐ．１の合成）
１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（８ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）およびメトキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル）メタン（１４ｇ，１６．２ｍｌ，１０６．０ｍｍｏｌ）を、１８時間、１１０℃で加熱した。過剰なメトキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル）メタンを真空中で濃縮することにより取り除き、化合物Ｐ．１を黄色の結晶（１１．１ｇ，８８．２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），０．７−０．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５４．２［Ｍ＋１］＋．
【０２８０】
（化合物Ｐ．２の合成）
３５０ｍＬの密閉したフラスコにおいて、（２−ニトロエテン−１，１−ジイル）ビス（メチルスルファン）（１５ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアに溶解し、一晩、５０℃で攪拌した。１８時間後、溶媒を真空中で取り除き、得られた固体をＤＣＭで洗浄し、Ｐ．２を、オレンジ色の固体（７．２ｇ，７６．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：６．６（ｓ，１Ｈ）．
【０２８１】
（化合物Ｐ．３の合成）
化合物Ｐ．１（８．０ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ．２（５．３８ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（１：４）に溶解した。その反応混合物を、１６時間、１００℃で加熱し、次いで、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１ＭのＮａＯＨに溶解し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｐ．３（４．８ｇ，４７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６−６．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），０．８−０．９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．１［Ｍ＋１］＋．
【０２８２】
（化合物Ｐ．４の合成）
化合物Ｐ．３（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、パラジウム／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、４時間、水素の大気圧下で攪拌し、セライトにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した残渣を得て、化合物Ｐ．４（２ｇ，４７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７−６．８（ｂｒｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１−４．３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ），３．１−３．３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．０−１．１（ｍ，２Ｈ），０．６−０．８（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６０ＭＨｚ）：δ１５４．０３，１４８．５０，１２５．７５，１２３．０８，１１１．１７，２３．２４，１９．６５，１５．８０；ＭＳ：ｍ／ｚ１６４．２［Ｍ＋１］＋．
【化６９】
2010532381.tif 000071
【０２８３】
（化合物Ｐ．５の合成）
化合物Ｎ．４（１ｇ，０．００４ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。化合物Ｐ．４（０．６４ｇ，０．００４ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ，０．００６ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、その粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物Ｐ．５（１．２８ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．５［Ｍ＋１］＋．
【０２８４】
（化合物Ｐの合成）
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｐ．５（１．０ｇ，０．００２５ｍｏｌ）の溶液を、３時間攪拌して、真空中で濃縮した。得られた残渣（０．６５ｇ，８６％）を、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３０２．５［Ｍ＋１］＋．
【化７０】
2010532381.tif 000072
【０２８５】
（化合物Ｑ．１の合成）
化合物Ｌ．３（７３．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ．６（５９．５ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９．７ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１０６μＬ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。それらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、定量的収率で結合された生成物を得た。この化合物を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、その反応物を１時間、８０℃で攪拌した。冷却後、酢酸を真空下で取り除き、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、化合物Ｑ．１（８５．４ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋１］＋．
【０２８６】
（化合物Ｑの合成）
化合物Ｑ．１（８５．４ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２０％ＴＦＡに溶解し、その反応混合物を１時間に亘り、室温まで徐々に加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの層を分離し、水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Ｑを得た。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋１］＋．
【化７１】
2010532381.tif 000073
【０２８７】
（化合物Ｒの合成）
この化合物を、Ｌ．３の代わりに化合物Ｍ．３を用いて、スキームＱ−１の後、化合物Ｑと同様の方法において合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋１］＋．
【化７２】
2010532381.tif 000074
【０２８８】
（化合物Ｒｂの合成）
この化合物を、Ｌ．３の代わりに化合物Ｍ．７を用いて、スキームＱの後、化合物Ｑと同様の方法において合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋１］＋．
【化７３】
2010532381.tif 000075
【０２８９】
（化合物Ｓ．２の合成）
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）および水（６０ｍＬ）中のＳ．１（１０ｇ，０．０９６９ｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１６．２７ｇ，０．１９３ｍｏｌｅ）を加え、その後、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６０．３７ｇ，０．２４２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２時間、室温で攪拌した。そのＴＨＦを真空下で取り除き、水相をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、５ＮのＨＣＬ（５０ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性にした。その反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％のＭｅＯＨ）によって精製し、Ｓ．２（１６ｇ，７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ，）５．１２（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋１］＋．
【０２９０】
（化合物Ｓ．３の合成）
アセトニトリル中のＳ．２（２０ｇ，０．０８４３ｍｏｌ）の懸濁液（４００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２４ｍＬ，０．１０７ｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（８ｇ，０．１０１ｍｏｌ）およびピリジン（５．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間、室温で攪拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で取り除いた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により取り除いた。固体を水で洗浄し、乾燥して、灰色がかった固体としてＳ．３（１２ｇ，６３％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．４１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋１］＋．
【０２９１】
（化合物Ｓ．４の合成）
ローソン試薬（１０．２８ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（５８ｍＬ）中のＳ．３（１０ｇ，０．０４２３７ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物を３０分間、６０℃で加熱し、室温まで冷やし、さらに１．５時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった固体Ｓ．４（８．０ｇ，７５％）を得た。これを、さらに精製せずに、次に工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｓ，１Ｈ）７．７２（ｂｓ，１Ｈ）７．４１−７．７．３８（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋１］＋．
【０２９２】
（化合物Ｓ．５の合成）
ＤＭＦ（６４ｍＬ）中のＡ．３（９．５ｇ，０．０６３５ｍｏｌ）の溶液を、チオアミドＳ．４（８ｇ，０．０３１ｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を、一晩、窒素雰囲気下で、５０℃で攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル（７０ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物Ｓ．５（６ｇ，５４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ）５．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋１］＋．
【０２９３】
（化合物Ｓ．６の合成）
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＳ．５（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２００ｍｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２．５時間、室温で攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で取り除いた。水層をエーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、０℃まで冷却し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｓ．６（１８０ｍｇ，６６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３２０．９［Ｍ＋１］＋．
【０２９４】
（化合物Ｓ．７の合成）
塩化メチレン（４ｍＬ）中のＳ．６（２０５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化オキサリル（１６０μＬ，０．００１９ｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（５０μＬ）を加え、１時間、室温で攪拌した。別に、Ａ．６（１３２ｍｇ，０．０００６７２ｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）およびピリジン（５２０μＬ、０．００６５ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン（１００μＬ，０．０００８ｍｏｌ）を加えた。その酸塩化物を、減圧下で褐色の固体となるまで濃縮し、アセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解した。酸塩化物の溶液に、活性化されたアニリンを加えた。３時間後、その反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、希釈したクエン酸（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮し、それを精製して、化合物Ｓ．７を得た。ＭＳｍ／ｚ：４９８．９５［Ｍ＋１］＋．
【０２９５】
（化合物Ｓの合成）
酢酸（３ｍＬ）中のＳ．７（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）中の４Ｍの臭化水素を加え、４時間、室温で攪拌した。その反応混合物を残渣まで濃縮し、それを飽和炭酸水素ナトリウムで粉砕した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｓを得た。ＭＳｍ／ｚ：３６４．９７［Ｍ＋１］＋．
【化７４】
2010532381.tif 000076
【０２９６】
（化合物Ｔの合成）
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（Ｓ．１）を１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸に置換するスキームＳの後、Ｔの合成を達成した。
【化７５】
2010532381.tif 000077
【０２９７】
（化合物Ｕ．２の合成）
２ｍＬの反応バイアルに、Ｕ．１（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンアミン（３０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００μＬ）および１，４−ジオキサン（５μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを入れた。その混合物を、２０分間、１２０℃で、電子レンジで加熱した。この粗混合物を、分取−ＨＰＬＣにより精製し、Ｕ．２（３０ｍｇ，５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．２（ｂｒｓ．１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋１］＋．
【０２９８】
（化合物Ｕ．３の合成）
０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中のＵ．２（１．０ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１７ｍＬ，１３．９８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４８５ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、一晩攪拌した後、メタノールを取り除き、残渣を水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、化合物Ｕ．３（８００ｍｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（シスの混合物、トランス異性体，ＤＭＳＯ−ｄ６２００ＭＨｚ）δ：１１．４ａｎｄ１１．１（１Ｈ，−ＯＨ），１０．７−１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．８ａｎｄ７．６（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），２．１ａｎｄ２．２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］＋．
【０２９９】
（化合物Ｕの合成）
１：１のエタノールおよび酢酸（３０ｍＬ）中のＵ．３（８００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ粉末（１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩、室温で攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に取った。その溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃに抽出し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤として、ＤＣＭから、ＤＣＭ中の２〜４％のＭｅＯＨを用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｕを茶色の固体（５００ｍｇ，６５．６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４−１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋１］＋．
【０３００】
（化合物ＵａおよびＵｂの合成）
６０ｍＬ／分において１００バールで３０％のイソプロパノール（０．１％のＥｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の溶離剤を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）での化合物Ｕ（４４０ｍｇ）の分取キラルＳＦＣにより、２２０ｎＭでモニターし、第１の溶出ピークとして２０６ｍｇのＵｂ（ｅｅ＞９９％）、および第２の溶出ピークとして１８６ｍｇのＵａ（ｅｅ＞９９％）を得た。
【化７６】
2010532381.tif 000078
【０３０１】
（化合物Ｖ．３の合成）
エタノール（１００ｍＬ）中のＶ．１（１０ｇ，４５．４５ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、Ｖ．２（１０．２６ｇ，６８．１８ｍｍｏｌ，Ｐｌｏｕｖｉｅｒ，Ｂ．；Ｂａｉｌｌｙ，Ｃ．；Ｈｏｕｓｓｉｎ，Ｒ．；Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｐ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９１，３２，６９３−７０１）で処理し、その反応混合物を、１６時間、還流で加熱した。そのエタノール溶媒を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ヘキサンから１２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、Ｖ．３を黄色の固体（１０ｇ，６９．６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．３−９．４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４（ｄ，２Ｈ），４．２−４．４（ｑ，２Ｈ），１．３−１．４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋１］＋．
【０３０２】
（化合物Ｖ．４の合成）
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＶ．３（４ｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３８ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液，３８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、２時間、−７８℃で攪拌し、次いで、さらに、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、室温までゆっくりと加温した。その反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離そ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ヘキサンから２５％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、Ｖ．４を白い固体（１．８ｇ，５２％）として得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２７４．９［Ｍ＋１］＋．
【０３０３】
（化合物Ｖ．５の合成）
トルエン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＶ．４（１．８ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（２．８３５ｇ，１３．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２ｇ，１３．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｖ．５（１ｇ，５１％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋１］＋．
【０３０４】
（化合物Ｖの合成）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＳＢＮ−６９−５（５００ｍｇ，１．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（６５７ｍｇ，２．５０８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％のＤＣＭ〜２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を茶色の固体（３００ｍｇ，６５．７８％）として得た。１ＨＮＭＲ：（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．４−１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７−７．９（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋１］＋．
【化７７】
2010532381.tif 000079
【０３０５】
（化合物Ｗの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＵの後、Ｗの合成を達成した。ＭＳｍ／ｚ２８８［Ｍ＋１］＋．
【化７８】
2010532381.tif 000080
【０３０６】
（化合物Ｘ．１の合成）
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−エタノンと置換するスキームＵの後、Ｘ．１の合成を達成した。
【０３０７】
（化合物Ｘ．２の合成）
３０ｍＬのエタノール中のＸ．１（８０４ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０ｇのＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５分間、４０ｇのＳｉＯ２，１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５分に亘り、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、７３８ｍｇ（９１％）のＸ．２を、ゆっくりと白色の固体に凝固する油状物として得た。ＭＳ，ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋１］＋．
【０３０８】
（化合物Ｘ．３の合成）
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＸ．２（７３８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（０．８１７ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１５分間、攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５６７ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を、１時間、氷浴中で攪拌し、室温まで加温し、１６時間、攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５ｇのＳｉＯ２に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２，５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、Ｘ．３（４６４ｍｇ，５８％）を黄色の粘性の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２９２［Ｍ＋１］＋．
【０３０９】
（化合物Ｘの合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＸ．３（４６３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（０．５９３ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間、６０℃で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、１０％のＮａＯＨを加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｘ（３１６ｍｇ，７５％）を、静置すると白色の固体に凝固する粘性のある油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２８２［Ｍ＋１］＋．
【化７９】
2010532381.tif 000081
【０３１０】
（化合物Ｙの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチル−アニリンと置換するスキームＸの後、Ｙの合成を達成した。
【化８０】
2010532381.tif 000082
【０３１１】
（化合物Ｚの合成）
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵおよびＸの後、Ｚの合成を達成した。
【化８１】
2010532381.tif 000083
【０３１２】
（化合物ＡＡの合成）
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピラジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵおよびＸの後、ＡＡの合成を達成した。
【化８２】
2010532381.tif 000084
【０３１３】
（化合物ＢＢの合成）
１−（２−クロロイアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリダジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵの後、ＢＢの合成を達成した。
【化８３】
2010532381.tif 000085
【０３１４】
（化合物ＣＣの合成）
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリダジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換し、４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチルアニリンと置換するスキームＵの後、ＣＣの合成を達成した。
【化８４】
2010532381.tif 000086
【０３１５】
（化合物ＤＤ．２の合成）
化合物ＤＤ．２を化合物Ｕ．２の合成において記載したように合成した。ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋１］＋．
【０３１６】
（化合物ＤＤの合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＤ．２（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、それを、７０℃で２時間、加熱した。２５℃まで冷却した後、その混合物を氷水でクエンチし、その後、１ＮのＮａＯＨを加えた。形成した固体を、濾過により取り除き、その濾液を濃縮し、さらに、分取−ＨＰＬＣにより精製し、ＤＤ（４０ｍｇ，２０％）を得た。ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋１］＋．
【化８５】
2010532381.tif 000087
【０３１７】
（化合物ＥＥ．２の合成）
０℃で、テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中のエタンアミン、２，２’−オキシビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．５０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液（炎により乾燥させたバイアル中）に、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのエチルマグネシウムブロミドを加えた。１５分間、０〜５℃で攪拌した後、この混合物を、１０分に亘り、−６０℃で、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中のＥＥ．１（３５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液（炎で乾燥させたバイアル中）にゆっくりと加え、得られた混合物をさらに、８分間、−６０℃で攪拌した。その混合物を、次いで、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮しえ、ＥＥ．２を白色の固体（２５０ｍｇ，７４％）として得た。ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋１］＋．
【０３１８】
（化合物ＥＥの合成）
化合物ＥＥをスキームＵに記載したように合成した。ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋１］＋．
【化８６】
2010532381.tif 000088
【０３１９】
（化合物ＦＦ．２の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＦＦ．１（０．９４９ｇ，０．６４１ｍｍｏｌｅ）、２−アミノ−１−フェニルエタノン（１．１０ｇ，０．００６４１ｍｏｌｅ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８６６ｇ，０．６４１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４７４ｇ，０．７６９１ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ，０．６４１ｍｍｏｌｅ）で処理した。その黄色の反応混合物を、１８時間、室温で攪拌し、次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を、２×５０ｍＬの水で洗浄した。白色の固体として沈殿したＦＦ．２を濾過によって収集した。その濾液を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。合わせた固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、１．５５ｇ（０．００６４ｍｏｌ，９１％）のＦＦ．２を得た。
【０３２０】
（化合物ＦＦ．３の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、ＦＦ．２（１．５ｇ，０．０５６５ｍｏｌｅ）および酢酸アンモニウム（０．２６２ｇ，０．０２３ｍｏｌｅ）を酢酸（１０．０ｍＬ）に懸濁した。その混合物を、次いで、１時間、室温で攪拌し、その後、マイクロ波放射下で、１５分間、１７５℃で加熱した。その酢酸を、次いで、真空中で取り除き、得られた残渣を、固体および１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）ならびに２００ｍＬのＥｔＯＡｃに存在する固体で、ｐＨ７まで中性にした。水層を、２×７５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色のタールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％のＥｔＯＡｃまでの勾配）によって精製し、２５０ｍｇ（１８％）のＦＦ．３を得た。
【０３２１】
（化合物ＦＦの合成）
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、ＦＦ．３（０．２５０ｇ，１．０２ｍｍｏｌｅ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を、メタノール（４ｍＬ）中に取った。その反応物を、室温で、２４時間、Ｈ２バルーン下で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、２５０ｍｇのＦＦを得た。
【化８７】
2010532381.tif 000089
【０３２２】
（化合物ＧＧの合成）
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換し、４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチルアニリンと置換するスキームＵおよびＸの後、ＧＧの合成を達成した。
【化８８】
2010532381.tif 000090
【０３２３】
（化合物ＨＨの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＸの後、ＨＨの合成を達成した。ＭＳｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］＋．
【化８９】
2010532381.tif 000091
【０３２４】
（化合物ＩＩの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＸの後、ＩＩの合成を達成した。
【０３２５】
（化合物ＪＪ−ＴＴの合成）
化合物Ａ．６の代わりに適切に置換したアニリンを用いて、スキームＤの後、化合物ＪＪ−ＴＴを合成できる。
【化９０】
2010532381.tif 000092
【０３２６】
（スキームＵＵａ）
４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＭの後、化合物ＵＵａを合成できる。
【化９１】
2010532381.tif 000093
【化９２】
2010532381.tif 000094
【０３２７】
（ＶＶ．２の合成）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＶＶ．１（２ｇ，０．００８５ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１ｇ，０．０１２７ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ，０．０２１２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７４ｍｇ，０．００４２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ，０．０１１０ｍｏｌ）の溶液を、１６時間、８０℃で攪拌した。その反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＶＶ．２を茶色の液体（１．４ｇ，６３％）として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：ｄ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋１］＋．
【０３２８】
（化合物ＶＶ．３の合成）
ＭｅＯＨ（１３ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中のＶＶ．２（１．３ｇ，０．００４９ｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３．４ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ｇ，０．００９９ｍｏｌ）の溶液を、２時間、室温で、攪拌した。その揮発物を減圧下で取り除き、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＶＶ．３を淡黄色の固体（６００ｍｇ，５４．５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋１］＋．
【０３２９】
（ＶＶ．４の合成）
化合物ＶＶ．４を、化合物Ｄ．４についてスキームＤに記載したように合成した。ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋１］＋．
【０３３０】
（ＶＶの合成）
化合物ＶＶを化合物ＤについてのスキームＤに記載したように合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋１］＋．
【化９３】
2010532381.tif 000095
【０３３１】
（化合物ＷＷ−ＹＹ）
適切なアミンを用いて、以下のアミンをスキームＶＶにおいて例示されるように合成できる。
【化９４】
2010532381.tif 000096
【０３３２】
（化合物ＺＺの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロアニリンと置換するスキームＸの後、化合物ＺＺの合成を達成した。ＭＳｍ／ｚ２４８．１［Ｍ＋１］＋．
【化９５】
2010532381.tif 000097
【０３３３】
（化合物ＡＡＡの合成）
化合物ＤＤ．１を２−クロロイソニコチンアミドと置換し、４−ｔ−ブチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＤＤの後、化合物ＡＡＡの合成を達成した。ＭＳｍ／ｚ２６８［Ｍ＋１］＋．
【化９６】
2010532381.tif 000098
【０３３４】
（化合物ＢＢＢの合成）
４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンと置換するスキームＵの後、化合物ＢＢＢの合成を達成した。ＭＳｍ／ｚ３２２［Ｍ＋１］＋．
（縮合ピリミジン（左側）と−Ｌ１−Ｃｙ１−Ｌ２−Ｃｙ２部分との一般的なカップリング）
【化９７】
2010532381.tif 000099
【化９８−１】
2010532381.tif 000100
【化９８−２】
2010532381.tif 000101
【化９９−１】
2010532381.tif 000102
【化９９−２】
2010532381.tif 000103
【化９９−３】
2010532381.tif 000104
【化１００】
2010532381.tif 000105
【０３３５】
（化合物３３の合成）
ＤＭＦ中の化合物１（６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μＬ，１ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｎａ（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３時間、５０℃で攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、１ＮのＨＣｌで洗浄した。その溶媒を取り除き、残渣をＨＰＬＣにより精製し、化合物３３（２２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）d８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４４２［Ｍ＋１］＋．
【化１０１】
2010532381.tif 000106
【０３３６】
（化合物３４．１の合成）
ＤＭＦ中の化合物１（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μＬ，１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。１０分後、化合物Ｏ（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で攪拌した。２時間後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して化合物３４．１を得た。ＭＳｍ／ｚ４５０［Ｍ＋１］＋．
【０３３７】
（化合物３４の合成）
化合物３４を酢酸（２．５ｍＬ，０．０４４ｍｏｌ）に溶解し、電子レンジで３０分間、１６５℃で加熱した。その溶媒を真空中で取り除いた。粗固体をＳｉＯ２に予め吸着させ、小さなシリカ栓を通して溶出させ（ジクロロメタンからＥｔＯＡｃ）、化合物３４（５８ｍｇ）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１４．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３２［Ｍ＋１］＋．
【化１０２】
2010532381.tif 000107
【０３３８】
（化合物３５．１の合成）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の化合物Ｄ．３（１０ｇ，３３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（５．５２ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００μＬ）の溶液を、室温で攪拌した。１時間後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、その反応物を得た。１．５時間後、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、ＤＣＭ中に取り、これを、次いで、（飽和ＮａＨＣＯ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、化合物３５．１（１０．４ｇ，９９％）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．７−１．６（ｄ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３２１［Ｍ＋１］＋．
【０３３９】
（化合物３５．２．の合成）
酢酸（１００ｍＬ）中の化合物３５．１（８．８９ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）および４Ｍの臭化水素の混合物を、４時間、４０℃で攪拌した。オレンジ色の溶液を減圧下で乾燥させた。その混合物を、１３０ｍＬの水に溶解し、５５ｍＬに分けた酢酸エチルで３回洗浄した。水相を氷水浴中で０℃まで冷却し、７．５ｍＬの５０％のＮａＯＨで塩基性にし、これを、次いで、クロロホルムで３回（各々およそ８０ｍＬ）抽出した。オレンジ色の層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、化合物３５．２（２．７５ｇ，５３％）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ１８７［Ｍ＋１］＋．
【０３４０】
（化合物３５．３の合成）
アセトニトリル（４９ｍＬ）中の化合物５（３．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１ｇ，８ｍｍｏｌ）、化合物３５．２（３．３６ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を次いで、その反応物に加えた。５時間後、その反応物を希釈し（ＤＣＭ８０ｍＬ）、洗浄し（ＮａＨＣＯ３、次いで０．５ＮのＨＣｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、化合物３５．３（５．６９ｇ）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３４７［Ｍ＋１］＋．
【０３４１】
（化合物３５．４の合成）
化合物３５．３（１．４ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４１ｍＬ）、ならびに１ＭのＬｉＯＨ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を１６時間、攪拌した。別の半分の当量のＬｉＯＨ（２ｍｌ）を加え、その反応物を、さらに１６時間、攪拌した。その溶媒を真空中で取り除き、残渣を水中に取った。その溶液を、酸性にし（１ＮのＨＣｌ）、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機層を真空中で取り除き、淡黄色の固体として得た（１．４３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋１］＋．
【０３４２】
（化合物３５の合成）
ＭｅＣＮ（０．９ｍＬ）中の化合物３５（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（ＣＯＣｌ）２（５１μＬ，０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（一滴）の溶液を、室温で攪拌した。１時間後、その溶媒を真空中で取り除いた。残渣をＭｅＣＮで共沸した。ＭｅＣＮ中の残渣の溶液を、ピリジン（２４３μＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、その溶媒を真空中で取り除いた。次いで残渣を溶解し（ＤＣＭ）、次いでオレンジ色の層を洗浄し（ＮａＨＣＯ３、次いで３０％のＨＣｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、化合物３５（８９ｍｇ，５４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５５４［Ｍ＋１］＋．
【化１０３】
2010532381.tif 000108
【０３４３】
（化合物３６．１の合成）
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物４．４（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、化合物Ｏ（２９３ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３５μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１時間後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、酢酸（５ｍＬ，０．０９ｍｏｌ）中に取り、その溶液を１６０℃で、２５分間、電子レンジで加熱した。その溶媒を取り除き、粗化合物３６．１を得た。これを、さらに精製せずに用いた。
【０３４４】
（化合物３６の合成）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の粗化合物３６．１（０．９６ｍｍｏｌ）および４Ｍの塩化水素の溶液を７０℃で加熱した。１時間後、その溶媒を取り除き、残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、化合物３６（３４ｍｇ）を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）９．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１９Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ４３３［Ｍ＋１］＋．
【化１０４】
2010532381.tif 000109
【０３４５】
（化合物３７の合成）
アセトニトリル（５００μＬ）中の化合物４Ｄａ（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、電子レンジで６０分間、１４０℃で加熱した。その反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣによって精製し、化合物３７（３．１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｑ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５３１［Ｍ＋１］＋．
【化１０５】
2010532381.tif 000110
【０３４６】
（化合物３８の合成）
アセトニトリル（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の化合物４Ｄａ（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで、１００℃で、１０分間、加熱した。その反応混合物を、ＨＰＬＣによって精製し、化合物３８（８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．７７（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｑ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５７５［Ｍ＋１］＋．
【化１０６】
2010532381.tif 000111
【０３４７】
（化合物３９ａおよび３９ｂの合成）
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（２１０ｍｇ，１．４ｍｏｌ）、化合物４Ｄ（６００ｍｇ，１．０ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３４ｍｇ，６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱した（６０℃）。その反応物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、化合物３９ａおよび３９ｂを得た。化合物３９ａ１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｑ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ５６８［Ｍ＋１］＋．化合物３９ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ＝１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄｑ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ５６８［Ｍ＋１］＋．
【化１０７】
2010532381.tif 000112
【０３４８】
（化合物４０ａおよび４０ｂの合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−クロロエチル）モルホリン−４−イウムクロリド（１１２ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）、化合物４Ｄ（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱した（６０℃）。その反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、化合物４０ａ（５８ｍｇ）および化合物４０ｂ（２２ｍｇ）を得た。化合物４０ａ１Ｈ  ＮＭＲ：（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｑ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ７２３［Ｍ＋１］＋．化合物４０ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ７２３［Ｍ＋１］＋．
【化１０８】
2010532381.tif 000113
【０３４９】
（化合物４１．１の合成）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物５（１．３３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７６０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０．９９ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この形成した茶色の溶液に、次いで、６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（１．３０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間の攪拌後、その反応混合物を濃縮し、この溶液を室温で固体にした。この固体に、３０ｍＬのイソプロパノールを加え、淡黄色の固体懸濁液を得た。これを、濾過により回収し、化合物４１．１を得た。ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋１］＋．
【０３５０】
（化合物４１．２の合成）
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の化合物４１．１（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４５０ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．３３ｍｇ，８．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸を加えた（０．０４２ｍＬ，０．７９２ｍｍｏｌ）。その反応混合物を、７０時間、９０℃で還流し、その粗生成物を、分取−ＨＰＬＣにより精製し、化合物４１．２（６２０ｍｇ，８０％）を得た。ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋１］＋．
【０３５１】
（化合物４１の合成）
反応バイアルに、化合物４１．２（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（２．０ｍＬ）、トルエン（１．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．００８３ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを入れた。２２時間、１５０℃で攪拌した後、その粗物質を、分取−ＨＰＬＣにより精製し、化合物４１（３ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋１］＋．
【化１０９】
2010532381.tif 000114
【０３５２】
（化合物４２の合成）
化合物３５．４（４０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−フェニルエタノンＨＣｌ（２２．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ，０．１２０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えて反応させた。得られた溶液を、室温で５分間攪拌し、その後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１６時間、室温で攪拌した。その反応混合物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃに取り、ＳｉＯ２栓を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、５０ｍｇの化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１１０】
2010532381.tif 000115
【０３５３】
（化合物４３の合成）
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、化合物４２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４３ｍｇ，０，５６ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ）中に取った。その反応物を密閉し、次いで、その反応物を２００ワット、１７５℃、１５分間、電子レンジにかけた。その反応混合物を冷却した後、５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３および７５ｍＬのＥｔＯＡｃでクエンチした。その反応混合物を、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を回転濃縮（ｒｏｔｏｖａｐｅ）させ、黄色の油状物を得た。その黄色の油状物を、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水  ０．１％のＴＦＡ）で精製し、１５ｍｇの化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．０５−９．０１（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ＭＳｍ／ｚ４３１［Ｍ＋１］＋．
【化１１１】
2010532381.tif 000116
【０３５４】
（化合物４４．１の合成）
１０ｍＬのバイアルにおいて、化合物Ｎ．４（１３６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−フェニルエタノンＨＣｌ（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−アイメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ａｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（５ｍＬ）中に取り、その後、Ｎ−（３−アイメチルアミノプロピル（ａｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）中に取った。得られた反応混合物を、次いで、１６時間、室温で、攪拌した。１６時間後、その反応混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１×７５ｍＬのブラインで洗浄し、そのＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。そのＥｔＯＡｃを、次いで、真空中で取り除いた。ＭＳｍ／ｚ３１７（Ｍ−５６）＋。残渣（４０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中に取り、室温で攪拌した。３時間後、ＴＦＡを真空中で取り除き、化合物４４．１（２１ｍｇ）を油状物として得た。
【０３５５】
（化合物４４の合成）
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２４６ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中の化合物４４．１（０．０２１０ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１４４ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７６ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１８時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１×飽和Ｎａ２ＣＯ３、１×水、１×ブラインで洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。そのＥｔＯＡｃを真空中で取り除き、得られた残渣をＭｅＯＨで粉砕し、化合物４４（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４３４［Ｍ＋１］＋．
【化１１２】
2010532381.tif 000117
【０３５６】
（化合物４５の合成）
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、化合物４４（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．０ｍＬ）中に取った。その反応物を密閉し、室温で、５分間攪拌した。その反応物を、次いで、２００ワット、１７５℃で、１５分間、電子レンジにかけた。その反応物を、次いで、７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。オレンジ色の層を、次いで、１×３５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３、１×３５ｍＬの水、および、１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そのＥｔＯＡｃを真空中で取り除いた。得られた茶色の残渣を、次いで、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水  ０．１％のＴＦＡ酸性方法）で精製し、化合物４５（３．５ｍｇ，１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ４１５［Ｍ＋１］＋．
【０３５７】
表１で提供された本発明の化合物は、対応する酸（化合物１〜３２）およびアミン（化合物Ａ〜ＢＢＢ）を用いて、化合物３３の合成において記載したものと同様の手順によって調製された。
【０３５８】
【表１−１】
2010532381.tif 000118
【０３５９】
【表１−２】
2010532381.tif 000119
【０３６０】
【表１−３】
2010532381.tif 000120
【０３６１】
【表１−４】
2010532381.tif 000121
【０３６２】
【表１−５】
2010532381.tif 000122
【０３６３】
【表１−６】
2010532381.tif 000123
【０３６４】
【表１−７】
2010532381.tif 000124
【０３６５】
【表１−８】
2010532381.tif 000125
【０３６６】
【表１−９】
2010532381.tif 000126
【０３６７】
表２で提供された本発明の化合物は、対応する酸（化合物１〜１１）およびアミン（化合物Ａ〜Ｒｂ）を用いて、化合物１５の合成において記載したものと同様の手順によって調製された。
【０３６８】
【表２】
2010532381.tif 000127
【０３６９】
表３で提供された本発明の化合物は、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリンが適切なアミンで置換されたことを除いて、化合物３５の合成において記載したものと同様の手順によって調製された。
【０３７０】
【表３−１】
2010532381.tif 000128
【０３７１】
【表３−２】
2010532381.tif 000129
【０３７２】
【表３−３】
2010532381.tif 000130
【０３７３】
【表３−４】
2010532381.tif 000131
【０３７４】
【表３−５】
2010532381.tif 000132
【０３７５】
【表３−６】
2010532381.tif 000133
【０３７６】
【表３−７】
2010532381.tif 000134
【０３７７】
【表３−８】
2010532381.tif 000135
【０３７８】
【表３−９】
2010532381.tif 000136
【０３７９】
【表３−１０】
2010532381.tif 000137
【０３８０】
【表３−１１】
2010532381.tif 000138
【０３８１】
【表３−１２】
2010532381.tif 000139
【０３８２】
【表３−１３】
2010532381.tif 000140
【０３８３】
表４で提供された本発明の化合物は、４−（２−クロロエチル）モルホリン−４−イウムクロリドが適切な塩化アルキルで置換されたことを除いて、化合物３９の合成においてに記載したものと同様の手順によって調製された。
【０３８４】
【表４−１】
2010532381.tif 000141
【０３８５】
【表４−２】
2010532381.tif 000142
【０３８６】
本発明のさらなる化合物を、一般的なスキームＸに従って調製してもよい。このような化合物を以下の表５に記載する。
【０３８７】
【表５−１】
2010532381.tif 000143
【０３８８】
【表５−２】
2010532381.tif 000144
【０３８９】
【表５−３】
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【０３９０】
【表５−４】
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【０３９１】
【表５−５】
2010532381.tif 000147
【０３９２】
【表５−６】
2010532381.tif 000148
【０３９３】
【表５−７】
2010532381.tif 000149
【０３９４】
【表５−８】
2010532381.tif 000150
【０３９５】
【表５−９】
2010532381.tif 000151
【０３９６】
【表５−１０】
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【０３９７】
【表５−１１】
2010532381.tif 000153
【０３９８】
【表５−１２】
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【０３９９】
【表５−１３】
2010532381.tif 000155
【０４００】
【表５−１４】
2010532381.tif 000156
【０４０１】
【表５−１５】
2010532381.tif 000157
【０４０２】
【表５−１６】
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【０４０３】
【表５−１７】
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【０４０４】
【表５−１８】
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【０４０５】
【表５−１９】
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【０４０６】
（生物学的アッセイ）
（１）生化学ＦＲＥＴアッセイ
ＷＴ−Ｂ−Ｒａｆの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化するための方法として、野生型（ＷＴ）Ｂ−ＲａｆによるＭＥＫのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
【０４０７】
以下に記載するアッセイ方法において、以下の定義を適用する：
「ＨＥＰＥＳ」とは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸をいう；
「ＭＥＫ」とは、マイトジェンによって活性化された細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼをいう；
「ＤＴＴ」とは、ジチオスレイトールをいう；
「ＡＰＣ」とは、アロフィコシアニンをいう；
「ＴＲ−ＦＲＥＴ」とは、時間分解蛍光エネルギー移動をいう；
「ＰＢＳ」とは、リン酸緩衝生理食塩水をいう；
「ＰＭＳＦ」とは、フェニルメチルスルホンアミドをいう；
「ＢＳＡ」とは、ウシ血清アルブミンをいう。
【０４０８】
【表６】
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【０４０９】
【表７】
2010532381.tif 000163
【０４１０】
設備および材料：Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ，ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，ＩＤ１６１５；９６ウェル１／２エリアブラックポリスチレン（Ａｒｅａ  Ｂｌａｃｋｉ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）プレート。Ｃｏｓｔａｒ３６９４。
アッセイプロトコル：
１．１０μＬの４．５×Ｂ−Ｒａｆ  ＷＴを加えた。
２．１０μＬの４．５×試験化合物／ＤＭＳＯを加えた。
３．２５μＬの１．８×ＡＴＰ／ビオチンＭＥＫの混合物を加えた。
４．９０分間室温でインキュベートした。
５．反応を停止するために５μＬの１５０ｍＭのＥＤＴＡを加えた（１５ｍＭの最終濃度；停止した反応の最終容積は５０μｌである）。
６．５０μＬの２×検出試薬（ＳＡ−ＡＰＣ、抗ｐ−ＭＥＫ１／２、Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ）を加えた。
７．９０分間室温でインキュベートした。
８．Ａｎａｌｙｓｔで計測した。
【０４１１】
【表８】
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【０４１２】
（ＷＴ  Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１２．５ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＷＴ  Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２時間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで５０μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）に１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。
【０４１３】
（変異Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１００ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＶ５９９Ｅ  Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで２５μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）に１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。
【０４１４】
（Ｃ−Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、５０ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．０７５ｎＭのＣ−Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで１０μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋに１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。
【０４１５】
本発明の特定の化合物を、上記のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＦＲＥＴアッセイを用いてアッセイし、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを見出した。
【０４１６】
（２）Ｒａｆキナーゼ活性についての機構的細胞アッセイ
以下の方法を、ＷＭ−２６６−４細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ＥＲＫの量を定量化するために使用した（細胞におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害剤として野生型ＢＲａｆおよび変異型ＢＲａｆ（Ｖ６００Ｄ）の各々の１つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理した。
【０４１７】
【表９】
2010532381.tif 000165
【０４１８】
（１日目：細胞播種）
（１）０．２５％のトリプシンを用いてフラスコから付着したＷＭ−２６６−４細胞を分離した。増殖培地（９０％のＲＰＭＩ１６４０、１０％のＦＢＳ）に細胞を再懸濁し、細胞密度を測定した。
（２）９６ウェル（平底）組織培養プレート中に１０，０００細胞／ウェルで細胞を播種した（３６，０００細胞／ｃｍ２）。２００μＬ／ウェルの最終濃度まで増殖培地を加え、３７℃で一晩インキュベートした。
【０４１９】
（２日目：細胞処理）
（１）以下のように化合物の希釈物（ＤＭＳＯ中に１０００倍）を調製した。ＤＭＳＯ中の５ｍＭの化合物のストックで開始し、全部で８つの濃度（５ｍＭ、１．６７ｍＭ、０．５５６ｍＭ、０．１８５ｍＭ、０．０６２ｍＭ、０．０２１ｍＭ、０．００７ｍＭ、０．００２ｍＭ）についてＤＭＳＯ中で連続的に３倍希釈した。
（２）１ｍＬの処理培地（ＦＢＳを含まない１００％のＲＰＭＩ１６４０）に１μＬの化合物の希釈物（工程３由来）を加えることによって化合物含有培地を調製した。
（３）インキュベーターからプレート（工程２由来）を取り除いた。培地を吸引し、１５０μＬの化合物含有培地と置き換えた。１〜２時間３７℃でインキュベートした。
（４）インキュベーターからプレート（工程５由来）を除去し、各々を以下のように処理した：化合物含有培地を吸引し、３００μＬの氷冷１×ＰＢＳと置き換え、ＰＢＳを吸引し、４５μＬの溶解緩衝液（２ｍＭの最終濃度まで０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２、およびＰＭＳＦを含むＢｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液）と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
（５）全てのプレートを処理（工程６）した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも１５分間振とうした。
（６）最後に、シェーカーからプレートを取り除き、４０μＬ／ウェルの溶解物を各々から新しい対応する９６ウェルＶ底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−８０℃で保存してもよい。
【０４２０】
（２日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイ）
（１）（必要であれば）プレート（工程８由来）を解凍し、４０μＬのホスホ−プロテインアッセイ緩衝液を各々の４０μＬの溶解物に１：１希釈で加えた。
（２）Ｂｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液で１：５０に希釈することによってホスホ−ＥＲＫ１，２Ｂｉｏｐｌｅｘビーズを調製した（分析される各試料について４９μＬの洗浄緩衝液と１μＬのホスホ−ＥＲＫ１，２−Ｂｉｏｐｌｅｘビーズとを混合する）。アルミニウム箔でチューブを包むことによって光から保護し、室温で維持した。
（３）１００μＬ／ウェルのＢｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液を加えることによってフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
（４）５０μＬのビーズ溶液（工程１０由来）を、調製したフィルタープレート（工程１１由来）の各ウェルに加え、真空濾過した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で２倍の洗浄／フィルター。
（５）５０μＬの各溶解物をフィルタープレート（工程１２由来）の適切なウェルに加えた。このおよびその後のプレートインキュベーション工程のために、逆転したプレートカバーにプレートを置き（バックグランドを減少させる）、アルミニウム箔で包んだ（光から保護するため）。室温で一晩振とうした。陽性コントロール（コントロールの溶解物）および陰性コントロール（溶解緩衝液）を含んだ。
【０４２１】
（３日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイの継続）
（１）検出抗体希釈緩衝液で１：２５に希釈することによって検出抗体（ホスホ−ＥＲＫ１，２  Ａｂ）を調製した（分析される各試料について２４μＬの検出抗体希釈緩衝液と１μＬのホスホ−ＥＲＫ１，２Ａｂとを混合する）。
（２）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（工程１３由来）を取り除いた。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。２５μＬの希釈した抗体を各ウェルに加えた。室温で３５〜４５分間シェーカーでインキュベートした。
（３）洗浄緩衝液で１：１００に希釈することによりストレプトアビジン−ＰＥを調製した（分析される各試料について４９．５μＬの洗浄緩衝液と０．５μＬの１００×ストレプトアビジン−ＰＥとを混合する）。光から保護した。
（４）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（工程１５由来）を除去した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。５０μＬの希釈したストレプトアビジン−ＰＥ溶液（工程１６由来）を各試料のウェルに加えた。シェーカーで１０〜２０分間インキュベートした。
（５）シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り除いた。１００μＬ／ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。最後の洗浄後、１２５μＬのビーズ再懸濁緩衝液にビーズを再懸濁した。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために２〜３分間シェーカーにプレートを置いた。
（６）ビーズ領域３８（ｐＥＲＫ１，２）を用いてＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーダー（この工程の前にプログラムを起動し、較正した）でプレートを計測することによってホスホ−ＥＲＫを定量化し、１つの領域について５０ビーズをカウントした。
【０４２２】
ＷＭ−２６６−４細胞を、９６ウェル平底において１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０細胞培地中に１０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。阻害剤をＤＭＳＯ中で３倍に希釈し、５μＭ〜２ｎＭの最終濃度範囲まで血清を含まないＲＰＭＩ１６４０細胞倍地に加え、以前に播種したＷＭ−２６６−４細胞を３７℃で１〜２時間処理するために使用した。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、室温でオービタルシェーカー上で１５分間、４５μｌの溶解緩衝液（０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２、および２ｍＭのＰＭＳＦを含む、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液、カタログ番号１７１−３０４０１１）で処理した。リン酸化ＥＲＫを、製造者の指示書によってホスホ−ＥＲＫ  Ｂｉｏｐｌｅｘキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１７１−３０４０１１）を用いて検出し、１つの領域あたり５０ビーズをカウントするＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーターで検出した。
【０４２３】
本発明の特定の化合物を、Ｒａｆキナーゼ活性について上記の細胞アッセイを用いてアッセイし、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを見出した。
【０４２４】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことは理解される。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によるよりも、添付の特許請求の範囲に規定されることが理解されるだろう。
【国際調査報告】
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