(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2010520917.tif 000102（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書に記載のとおりである）の新規化合物、新規化合物を含む医薬品組成物、それらの調製方法、ならびに５−ＨＴ６レセプター関連の障害に対する薬剤調製のための新規化合物の使用に関する。
2010520917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体および光学異性体を含む、式（Ｉ）
【化１】
2010520917.tif 000097
［式中、
【化２】
2010520917.tif 000098
は単結合または二重結合を表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２および３から選択されるが、
ただし、ｍ＋ｎ≦４であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、および
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、単独で、または別の基の一部として、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｒ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｓ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｔ）ヒドロキシ、
（ｕ）-ＳＣＦ３、
（ｖ）-ＳＣＦ２Ｈ、
（ｗ）-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、
（ｘ）-Ｓ（Ｏ）ｅＲ７（式中、ｅは、０、１、２または３である）、
（ｙ）-ＯＳＯ２Ｒ７、
（ｚ）-ＣＮ、
（ａａ）-ＮＲ６Ｒ６、
（ａｂ）-ＮＨＳＯ２Ｒ７、
（ａｃ）-ＮＲ８ＣＯＲ７、
（ａｄ）-ＮＯ２、
（ａｅ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｆ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ａｇ）-ＣＯＯＨ、
（ａｈ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ａｉ）アリール、
（ａｊ）ヘテロアリール、
（ａｋ）アリールオキシ、および
（ａｌ）ヘテロアリールオキシ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
ここで、いずれの（ａｉ）アリールまたは（ａｊ）ヘテロアリールも、単独で、または別の基の一部として、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により置換され、
ｑは０〜３から選択され、
各Ｒ２は独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｒ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｓ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｔ）ヒドロキシ、
（ｕ）-ＳＣＦ３、
（ｖ）-ＳＣＦ２Ｈ、
（ｗ）-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、
（ｘ）-Ｓ（Ｏ）ｅＲ７（式中、ｅは、０、１、２または３である）、
（ｙ）-ＯＳＯ２Ｒ７、
（ｚ）-ＣＮ、
（ａａ）-ＮＲ６Ｒ６、
（ａｂ）-ＮＨＳＯ２Ｒ７、
（ａｃ）-ＮＲ８ＣＯＲ７、
（ａｄ）-ＮＯ２、
（ａｅ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｆ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ａｇ）-ＯＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｈ）-ＣＯ-Ｒ７、および
（ａｉ）-Ｏ-ＣＨ２-アリール
から選択され、
ここで、いずれのアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により置換され、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）-ＣＯＯＲ８、
（ｊ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ｋ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ｌ）-ＣＮ、
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）アリール、および
（ｏ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
各Ｒ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−５−シクロアルキル−メチル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）メトキシ、
（ｊ）ヒドロキシ、および
（ｋ）オキソ
から選択されるが、
ただし、Ｒ４がヒドロキシまたはオキソである場合、ｍまたはｎのいずれかは２または３であり、そしてＲ４は炭素上で環窒素原子に対してアルファ位で結合せず、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｍ）−Ｎ（Ｒ６）２−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）イミダゾリル−メチル、および
（ｏ）ピロリジニル−メチル
から選択される基であり、
各Ｒ６は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択される基であるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルによって場合により置換される複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）アリール、および
（ｈ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
各Ｒ８は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択される基であるか、
あるいは基ＮＲ８ＣＯＲ７中に存在する場合、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になってラクタム環を形成するか、または基ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７中に存在する場合、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になってスルタム環を形成する］の化合物。
【請求項２】
【化３】
2010520917.tif 000099
が二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１および２から選択されるが、ただし、ｍ＋ｎ≦３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（ａ）アリール、および
（ｂ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、および
（ｆ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１−２−アルコキシ、および
（ｆ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１または２であり、そして各Ｒ２が、独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−２−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｆ）ヒドロキシ、および
（ｇ）-Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３
から選択される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−２−アルキル、
（ｃ）-Ｆ、および
（ｄ）-Ｃｌ
から選択される基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ４が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）オキソ
から選択される基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）Ｎ（Ｒ６）２−Ｃ２−４−アルキル−、
（ｄ）イミダゾリル−メチル、および
（ｅ）ピロリジニル−メチル
から選択される基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ６が、独立して、
（ａ）水素、および
（ｂ）メチル
から選択される基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍ＋ｎ＝２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
2010520917.tif 000100
が二重結合を表し、
Ｒ１が、
（ａ）フェニル、または
（ｂ）ベンゾチエニル
から選択される基であり、
ここで、フェニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）メチル、および
（ｄ）メトキシ
から選択される置換基によって１つまたは２つの位置で独立して置換され、
ｑは０であり、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、そして
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）ジメチルアミノエチル、
（ｅ）イミダゾール−２−イル−メチル、および
（ｆ）ピロリジニル−メチル
から選択される基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
・１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルスルホニル）−１，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−４（３Ｈ）−イル］エタンアミン、
・４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−エチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、および
・４−エチル−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化５】
2010520917.tif 000101
が二重結合を表し、
Ｒ１が、
（ａ）フェニル、
（ｂ）フラニル、
（ｃ）チエニル、
（ｄ）イソキサゾリル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）チアゾリル、
（ｇ）ピリジル、
（ｈ）イミダゾチアゾリル、
（ｉ）ベンゾフラニル、
（ｊ）ジヒドロベンゾフラニル、
（ｋ）ベンゾチエニル、および
（ｌ）ベンゾチアゾリル
から選択される基であり、
Ｒ１は未置換であるか、あるいは
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ブロモ、
（ｄ）メチル、
（ｅ）エチル、
（ｆ）ｎ−プロピル、
（ｇ）イソプロピル、
（ｈ）第三級ブチル、
（ｉ）トリフルオロメチル、
（ｊ）メトキシ、
（ｋ）エトキシ、および
（ｌ）シアノ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で独立して置換され、
ｑは０または１であり、
Ｒ２は、
（ａ）メトキシ、
（ｂ）エトキシ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）-Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３
から選択される基であり、
Ｒ３は水素であり、
各Ｒ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）オキソ
から選択される基であり、
ここで、少なくとも１つのＲ４は水素であり、そして
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）エチル
から選択される基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
・４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・５−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・７−メトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−オール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート、
・７−メトキシ−５，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・７−エトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・４−メチル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−第三級ブチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−エトキシ−５−イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−オン、
・１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・２−フルオロ−５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、および
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−オール
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニストである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
治療に使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防に使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
体重の減少または体重増加の減少に使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防用の医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
体重の減少または体重増加の減少用の医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療を必要としているヒトを含む哺乳動物に投与することを含む５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防方法。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、体重の減少または体重増加の減少を必要としているヒトを含む哺乳動物に投与することを含む体重の減少または体重増加の減少方法。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することを含む５−ＨＴ６レセプター活性の調整方法。
【請求項２８】
薬学的に許容できる希釈剤または担体と組み合わせて活性成分として請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬品製剤。
【請求項２９】
５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防に使用するための請求項２８に記載の医薬品製剤。
【請求項３０】
体重の減少または体重増加の減少に使用するための請求項２８に記載の医薬品製剤。
【請求項３１】
食欲を減少させるために有効な用量で請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することと、美容上有益な体重の損失が生じるまで前記用量を繰り返すこととを含む哺乳動物の身体的な外観を改善するための非治療的方法。
【請求項３２】
美容上許容できる希釈剤または担体と組み合わせて活性成分として請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む美容用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、新規化合物を含む医薬品組成物、それらの調製方法、ならびに５−ＨＴ６レセプター関連の障害に対する薬剤調製のための新規化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、体脂肪含有量の増加によって容認基準を超える過剰体重がもたらされることを特徴とする状態である。肥満は西洋では最も重要な栄養障害であって、全先進工業国における主要な健康問題を代表する。この障害によって、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、ガンおよび２型糖尿病などの疾患の発生率が上昇するため、死亡率の増加につながる。体重を減少させる化合物の模索は何十年間も行われている。調査ラインの１つは、セロトニンレセプターサブタイプの直接的な活性化によるか、またはセロトニン再摂取を阻害することによるセロトニン作動性システムの活性化である。しかしながら、必要とされる正確なレセプターサブタイプのプロフィールは知られていない。
【０００３】
末梢神経系および中枢神経系の鍵となる伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食および落ち込みを含む広範囲にわたる生理的および病理学的機能を調節する。複数のセロトニンレセプターサブタイプが確認され、複製されている。これらのうちの１つである５−ＨＴ６レセプターは、１９９３年にいくつかのグループによって複製された(非特許文献１、非特許文献２)。このレセプターはアデニリルシクラーゼと積極的に結合し、クロザピンなどの抗うつ薬との親和性を示す。５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドによって、ラットの食物摂取が低下する効果が報告されている(非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５)。
【０００４】
例えば特許文献１に、そして非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８によって、５−ＨＴ６レセプターに対する親和性および選択性が高められた化合物が確認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 00/34242
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276
【非特許文献２】Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557
【非特許文献３】Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66
【非特許文献４】Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255
【非特許文献５】Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219
【非特許文献６】Isaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)
【非特許文献７】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003)
【非特許文献８】Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
驚くべきことに、本発明による化合物が、ナノモル範囲で５−ＨＴ６レセプターに対して親和性を示すことが発見された。本発明による化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニスト活性、好ましくはアンタゴニスト活性を有し、肥満および２型糖尿病の治療または予防で、体重および体重増加の減少を達成するため、ならびに不安症、うつ病、パニック発作、記憶障害、認識障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、不節制摂食障害、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または精神分裂症、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物濫用（例えばアンフェタミンの濫用、コカイン濫用および／またはニコチン）からの離脱、神経細胞成長障害を特徴とする神経変性病および痛みなどの中枢神経系の障害の治療または予防に使用が可能であると考えられる。体重および体重増加の減少（例えば体重障害の治療）は、特に食物摂取の減少によって達成される。本明細書で使用される場合、「体重障害」という用語は、異常な（例えば過剰な）体重をもたらすエネルギー摂取とエネルギー支出との間の不均衡に起因する障害を指す。そのような体重障害に肥満が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの目的は、式（Ｉ）
【化１】
2010520917.tif 000003
［式中、
【化２】
2010520917.tif 000004
は単結合または二重結合を表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２および３から選択されるが、
ただし、ｍ＋ｎ≦４であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、および
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、単独で、または別の基の一部として、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｒ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｓ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｔ）ヒドロキシ、
（ｕ）-ＳＣＦ３、
（ｖ）-ＳＣＦ２Ｈ、
（ｗ）-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、
（ｘ）-Ｓ（Ｏ）ｅＲ７（式中、ｅは、０、１、２または３である）、
（ｙ）-ＯＳＯ２Ｒ７、
（ｚ）-ＣＮ、
（ａａ）-ＮＲ６Ｒ６、
（ａｂ）-ＮＨＳＯ２Ｒ７、
（ａｃ）-ＮＲ８ＣＯＲ７、
（ａｄ）-ＮＯ２、
（ａｅ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｆ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ａｇ）-ＣＯＯＨ、
（ａｈ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ａｉ）アリール、
（ａｊ）ヘテロアリール、
（ａｋ）アリールオキシ、および
（ａｌ）ヘテロアリールオキシ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
ここで、いずれの（ａｉ）アリールまたは（ａｊ）ヘテロアリールも、単独で、または別の基の一部として、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により置換され、
ｑは０〜３から選択され、
各Ｒ２は独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｊ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｐ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｑ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｒ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｓ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｔ）ヒドロキシ、
（ｕ）-ＳＣＦ３、
（ｖ）-ＳＣＦ２Ｈ、
（ｗ）-ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６、
（ｘ）-Ｓ（Ｏ）ｅＲ７（式中、ｅは、０、１、２または３である）、
（ｙ）-ＯＳＯ２Ｒ７、
（ｚ）-ＣＮ、
（ａａ）-ＮＲ６Ｒ６、
（ａｂ）-ＮＨＳＯ２Ｒ７、
（ａｃ）-ＮＲ８ＣＯＲ７、
（ａｄ）-ＮＯ２、
（ａｅ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｆ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ａｇ）-ＯＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ａｈ）-ＣＯ-Ｒ７、および
（ａｉ）-Ｏ-ＣＨ２-アリール
から選択され、
ここで、いずれのアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により置換され、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）-ＣＯＯＲ８、
（ｊ）-ＣＯＮＲ６Ｒ６、
（ｋ）-ＣＯ-Ｒ７、
（ｌ）-ＣＮ、
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）アリール、および
（ｏ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
各Ｒ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−５−シクロアルキル−メチル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）メトキシ、
（ｊ）ヒドロキシ、および
（ｋ）オキソ
から選択されるが、
ただし、Ｒ４がヒドロキシまたはオキソである場合、ｍまたはｎのいずれかは２または３であり、そしてＲ４は炭素上で環窒素原子に対してアルファ位で結合せず、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル
（ｊ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｋ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｌ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｍ）−Ｎ（Ｒ６）２−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）イミダゾリル−メチル、および
（ｏ）ピロリジニル−メチル
から選択される基であり、
各Ｒ６は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択される基であるか、または
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルによって場合により置換される複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）アリール、および
（ｈ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｄ）-ＣＦ３、および
（ｅ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で場合により独立して置換され、
各Ｒ８は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択される基であるか、
あるいは基ＮＲ８ＣＯＲ７中に存在する場合、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になってラクタム環を形成するか、または基ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７中に存在する場合、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になってスルタム環を形成する］の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体およびプロドラッグ型である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、
【化３】
2010520917.tif 000005
が二重結合を表すものが挙げられる。
【００１０】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、ｍおよびｎが、それぞれ独立して、１および２から選択されるが、ただし、ｍ＋ｎ≦３であるものが挙げられる。
【００１１】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、Ｒ１が、
（ａ）アリール、特に、フェニル
（ｂ）ヘテロアリール、特に、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も、未置換であるか、あるいは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、特に、Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、特に、フルオロ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６−アルコキシ、特に、Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、特に、フルオロ−Ｃ１−２−アルコキシ、および
（ｆ）-ＣＮ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で独立して置換されるものが挙げられる。
【００１２】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、ｑが０、１、または２であり、そして（ｑが１または２である場合、）各Ｒ２が、独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−２−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１−２−アルコキシ、
（ｆ）ヒドロキシ、および
（ｇ）-Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３
から選択される基であるものが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−２−アルキル、
（ｃ）-Ｆ、および
（ｄ）-Ｃｌ
から選択される基であるものが挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、各Ｒ４が、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）オキソ
から選択される基であるものが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、Ｒ５が、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）Ｎ（Ｒ６）２−Ｃ２−４−アルキル−、
（ｄ）イミダゾリル−メチル、および
（ｅ）ピロリジニル−メチル
から選択される基であるものが挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、各Ｒ６が、独立して、
（ａ）水素、および
（ｂ）メチル
から選択される基であるものが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、ｍ＋ｎ＝２であるものが挙げられる。
【００１８】
ｍ＋ｎ＝２である好ましい化合物の例としては、
【化４】
2010520917.tif 000006
が二重結合を表し、
Ｒ１が、
（ａ）フェニル、または
（ｂ）ベンゾチエニル
から選択される基であり、
ここで、フェニルは未置換であるか、あるいは
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）メチル、および
（ｄ）メトキシ
から選択される置換基によって１つまたは２つの位置で独立して置換され、
ｑは０であり、
Ｒ３およびＲ４は水素であり、そして
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）ジメチルアミノエチル、
（ｅ）イミダゾール−２−イル−メチル、および
（ｆ）ピロリジニル−メチル
から選択される基である化合物が挙げられる。
【００１９】
ｍ＋ｎ＝２である特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
・１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルスルホニル）−１，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−４（３Ｈ）−イル］エタンアミン、
・４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・４−エチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、
・１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン、および
・４−エチル−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
である。
【００２０】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物としては、ｍ＋ｎ＝３であるものが挙げられる。
【００２１】
ｍ＋ｎ＝３である好ましい化合物の例としては、
【化５】
2010520917.tif 000007
が二重結合を表し、
Ｒ１が、
（ａ）フェニル、
（ｂ）フラニル、
（ｃ）チエニル、
（ｄ）イソキサゾリル、
（ｅ）イミダゾリル、
（ｆ）チアゾリル、
（ｇ）ピリジル、
（ｈ）イミダゾチアゾリル、
（ｉ）ベンゾフラニル、
（ｊ）ジヒドロベンゾフラニル、
（ｋ）ベンゾチエニル、および
（ｌ）ベンゾチアゾリル
から選択される基であり、
Ｒ１は未置換であるか、あるいは
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ブロモ、
（ｄ）メチル、
（ｅ）エチル、
（ｆ）ｎ−プロピル、
（ｇ）イソプロピル、
（ｈ）第三級ブチル、
（ｉ）トリフルオロメチル、
（ｊ）メトキシ、
（ｋ）エトキシ、および
（ｌ）シアノ
から選択される置換基によって１つ以上の位置で独立して置換され、
ｑは０または１であり、
Ｒ２は、
（ａ）メトキシ、
（ｂ）エトキシ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）-Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３
から選択される基であり、
Ｒ３は水素であり、
各Ｒ４は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）オキソ
から選択される基であり、
ここで、少なくとも１つのＲ４は水素であり、そして
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）エチル
から選択される基である化合物が挙げられる。
【００２２】
ｍ＋ｎ＝３である式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒ１が、
（ａ）未置換であっても、またはクロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、第三級ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択される置換基によって１つまたは２つの位置で独立して置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）クロロおよびメチルから選択される置換基によって１つまたは２つの位置で独立して置換されるチエニル、
（ｃ）ベンゾフラニル、
（ｄ）ブロモ−ジヒドロベンゾフラニル、
（ｅ）ベンゾチアゾリル、
（ｆ）メチルによって１つまたは２つの位置で独立して置換されるイミダゾリル、
（ｇ）クロロイミダゾチアゾリル、
（ｈ）未置換であっても、またはクロロおよびメチルから選択される置換基によって１つまたは２つの位置で独立して置換されていてもよいベンゾチエニル、
（ｉ）ジメチルフリル、
（ｊ）ジメチルチアゾリル、
（ｋ）ジメチルイソキサゾリル、および
（ｌ）ピリジニル
から選択される基である化合物である。
【００２３】
ｍ＋ｎ＝３である特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
・４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・５−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドール、
・７−メトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−オール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート、
・７−メトキシ−５，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・７−エトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・４−メチル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−第三級ブチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−［（２−エトキシ−５−イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・１−（フェニルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−オン、
・１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、
・２−フルオロ−５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル、
・１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール、および
・１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−オール
である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対するアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。好ましくは、この化合物は５−ＨＴ６レセプターに対する部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。より好ましくは、この化合物は５−ＨＴ６レセプターに対するアンタゴニストとして作用する。「５−ＨＴ６レセプターの部分アゴニスト」という用語は、ヒト５−ＨＴ６レセプターに結合し、本明細書に記載の固有活性アッセイ（「生物学的試験」を参照のこと）において、５−ＨＴ誘導ｃＡＭＰ形成に完全には拮抗しない化合物を意味する。
【００２５】
本発明のもう１つの目的は、治療に使用され、特に５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
５−ＨＴ６レセプター関連の障害の例としては、肥満、２型糖尿病、不安症、うつ病、パニック発作、記憶障害、認識障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、不節制摂食障害、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、精神分裂症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物濫用（例えばコカイン、アンフェタミンおよび／またはニコチンの濫用）からの離脱、神経細胞成長障害を特徴とする神経変性病ならびに痛みなどの中枢神経系の障害が挙げられる。
【００２７】
本発明のもう１つの目的は、薬学的に許容できる希釈剤または担体と組み合わせて、特に５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療または予防に使用するための、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含む医薬品製剤である。
【００２８】
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６レセプター関連の障害を患っているヒトまたは動物の被験者を治療する方法である。この方法は、１種以上の式（Ｉ）の化合物、それらの塩、またはこの化合物もしくは塩を含有する組成物の有効量を、それを必要としている被験者（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に投与することを含み得る。
【００２９】
本発明のもう１つの目的は、体重を減少するか、または体重増加を減少する方法である。この方法は、式(Ｉ)の化合物の有効量を、それを必要する被験者に投与することを含む。
【００３０】
本明細書に概説される方法は、被験者が５−ＨＴ６レセプター関連の障害の治療が必要であることを確認する工程を含んでもよい。そのような治療が必要な被験者を確認することは、被験者または保健専門家の判断によるものであり、主観的（例えば、意見）であり得るか、または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定可能）であり得る。
【００３１】
本発明のもう１つの目的は、体重および／または体重増加の減少を達するため、美容上許容できる希釈剤または担体と組み合わせて活性成分として上記の化合物を含む美容用組成物である。
【００３２】
本発明のもう１つの目的は、以下の工程と、場合により、その後、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成することを含む本発明の式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【化６】
2010520917.tif 000008
【００３３】
本発明のもう１つの目的は、以下の工程と、場合により、その後、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を形成することを含む本発明の式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【化７】
2010520917.tif 000009
【００３４】
上記反応を実行する方法は当業者に既知であり、そして／または本明細書に例示されている。
【００３５】
本明細書に概説される合成ルートで使用される化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬が挙げられる。上記の方法は、本明細書に具体的に記載された工程の前または後のいずれかに、最終的に化合物の合成を可能にするための適切な保護基を添加または除去する工程をさらに含んでもよい。
【００３６】
加えて、所望の化合物を得るために、別の順番または順序で様々な合成工程を実行してよい。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学転換は、当該技術で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれ以降の版に記載のものが挙げられる。
【００３７】
本明細書のスキーム中の化学構造は、同じ可変部分名（例えば、いずれかのＲ基（Ｒ1、Ｒ2など））によって識別されるかどうかに関係なく、化合式中の対応する位置の化学基（部分、原子など）によって相応して定義される可変部分を表する。もう１つの化学構造の合成に使用される化学構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上のキラル炭素原子を所有してもよく、したがって、光学異性体の形態で、例えば純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物）として、またはジアステレオ異性体を含有する混合物として、それらを得ることができる。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術では周知の技術であり、例えば、光学活性（キラル）酸による塩の部分的結晶化によって、またはキラルカラムのクロマトグラフィー分離によって達成することができる。概説される化合物に関する可能な異性体型（純粋な鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、ラセミ混合物および２種の鏡像異性体の不等混合物）は全て、本発明の範囲内である。本明細書に記載される化合物が幾何学的非対称のオレフィン二重結合を含有する場合、それはトランスおよびシス（ＥおよびＺ）幾何異性体を含むことが意図される。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または適切であれば、その薬理的に許容できる塩（酸または塩基付加塩）として使用されてもよい。上記の薬理的に許容できる添加塩は、化合物が形成可能な治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型を含むことを意味する。適当な酸で塩基型を処理することによって、塩基性の特性を有する化合物を、それらの薬学的に許容できる酸付加塩に変換することができる。酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩型の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの薬学的に許容できるアミン、および例えばアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩である。本明細書で使用される付加塩という用語は、化合物およびその塩が形成可能な、例えば水和物、アルコール化合物などの溶媒和物も含む。
【００４０】
臨床使用では、本発明の化合物を、経口、直腸、非経口または他の投与方法用の医薬品製剤へと調製する。医薬品製剤は通常、活性成分またはその薬学的に許容できる塩を従来の医薬賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、ガムアラビカム（ａｒａｂｉｃｕｍ）、ラクトース、微結晶セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤は、他の薬理活性剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料添加剤、緩衝剤などの従来の添加剤も含有してよい。通常、活性化合物の量は、調製物の０．１〜９５重量％、好ましくは非経口で使用される調製物の０．２〜２０重量％であり、より好ましくは経口投与用の調製物の１〜５０重量％である。
【００４１】
さらに顆粒形成、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング、その他のような既知の方法によって製剤を調製することができる。従来の方法によって、タブレット、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐薬または注射の剤形に製剤を調製してもよい。活性成分を水または他の適切な溶媒中に溶解するか、懸濁することによって、液体製剤を調製することができる。タブレットおよび顆粒は、従来の方法でコーティングされてもよい。
【００４２】
具体的な化合物の服用レベルおよび投薬回数は、使用される具体的な化合物の効能、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の方法および時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、治療される状態の重症度、および治療を受ける患者を含む様々な要因次第で異なる。１日の投薬量は、例えば、体重１キロにつき約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってよく、１回または複数回の服用で、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ投与されてよい。通常、そのような投薬は経口で行われるが、非経口投与が選択されてもよい。
【００４３】
定義
明細書および添付の請求の範囲全体で、以下の定義が適用される。
【００４４】
特に明記しない限り、「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。前記Ｃ１−６−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、ｔ−ブチル、ならびに直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲の部分に関して、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどのその全サブグループが考えられる。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、アリール基によって置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチルおよび１−ナフチルメチルが挙げられる。
【００４５】
特に明記しない限り、「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。前記フルオロ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００４６】
特に明記しない限り、「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル」という用語は、ＯＨによって水素原子が置換された直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。前記ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
【００４７】
特に明記しない限り、「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。前記Ｃ１−６−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ならびに直鎖および分枝鎖ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲の部分に関して、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどのその全てのサブグループが考えられる。
【００４８】
特に明記しない限り、「フルオロ−Ｃ１−６アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ１−６−アルコキシ基を意味する。前記フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシが挙げられる。
【００４９】
特に明記しない限り、「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。前記Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチルが挙げられる。「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」の範囲の部分に関して、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキルなどのその全てのサブグループが考えられる。
【００５０】
特に明記しない限り、「Ｃ２−６−アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。前記Ｃ２−６−アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルケニル」の範囲の部分に関して、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどのその全てのサブグループが考えられる。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」は、アリール基によって置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。前記アリール−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、スチリルおよびシンナミルが挙げられる。
【００５１】
特に明記しない限り、「フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル」という用語は、１個以上のフッ素原子によって置換された２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。前記フルオロ−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、トリフルオロビニルおよび２−フルオロ−２−プロペン−１−イルが挙げられる。
【００５２】
特に明記しない限り、「Ｃ３−４−アルキニル」という用語は、３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。前記Ｃ３−４−アルキニルの例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび１−メチルプロプ−２−イン−１−イルが挙げられる。
【００５３】
特に明記しない限り、「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子の環サイズを有する環状アルキル基を意味する。前記シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の部分に関して、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキルなどのその全てのサブグループが考えられる。
【００５４】
特に明記しない限り、「Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル」という用語は、Ｃ３−４−シクロアルキル基によって置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−３−アルキル基を意味する。「Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル」基の例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５５】
特に明記しない限り、「ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子の環サイズを有し、その水素原子がＯＨによって置換された環状アルキル基を意味する。前記ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキルの例としては、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロブチルなどが挙げられる。
【００５６】
特に明記しない限り、「Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル」という用語は、Ｃ３−４−シクロアルキル基およびヒドロキシ基によって置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−３−アルキル基を意味する。前記Ｃ３−４−シクロアルキルおよびヒドロキシ基は、Ｃ１−３−アルキル基の同一または異なる炭素原子に結合していてよい。好ましくは、Ｃ３−４−シクロアルキルおよびヒドロキシ基は、同一炭素原子に結合する。「Ｃ３−４−シクロアルキル（ヒドロキシ）−Ｃ１−３−アルキル」基の例としては、シクロプロピル（ヒドロキシ）−メチルが挙げられる。
【００５７】
特に明記しない限り、「メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、１個または２個のメチル基によって置換されたＣ３−７−シクロアルキル基を意味する。前記「メチル−Ｃ３−７−シクロアルキル」の例としては、４−メチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチルおよび１−メチルシクロプロピルが挙げられる。
【００５８】
特に明記しない限り、「メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」という用語は、１個または２個のメチル基によって置換されたＣ３−７−シクロアルコキシ基を意味する。前記「メチル−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」の例としては、４−メチルシクロヘキシルオキシ、３，３−ジメチルシクロペンチルオキシおよび１−メチルシクロプロピルオキシが挙げられる。
【００５９】
特に明記しない限り、「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、１個または２個のフッ素原子によって置換されたＣ３−７−シクロアルキル基を意味する。前記「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルキル」の例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび４−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００６０】
特に明記しない限り、「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」という用語は、１個または２個のフッ素原子によって置換されたＣ３−７−シクロアルコキシ基を意味する。前記「フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ」の例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピルオキシおよび４−フルオロシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００６１】
特に明記しない限り、「アリール」という用語は、一環、二環または三環、好ましくは一環または二環の炭化水素環系であって、少なくとも１個の芳香環を有し、また６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する環系を指す。アリールの例は、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアンスリルである。アリール環は、場合により置換されてもよい。同様に、アリールオキシは、酸素原子に結合したアリール基を指す。
【００６２】
アリール基はいずれかの利用可能な環炭素を介して分子残基に結合可能である。この環炭素は芳香環に存在しても、または部分的飽和環に存在してもよい。
【００６３】
「ヘテロアリール」という用語は、一環のみが芳香族である必要があり、前記ヘテロアリール部分が、いずれかの環の炭素または窒素原子を介して分子の残基に結合可能であり、そして５〜１０個の環原子を有し（単環式または二環式）、環原子の１個以上が窒素、硫黄、酸素およびセレンなどの炭素以外である単環式または二環式芳香環系を指す。そのようなヘテロアリール環の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンゾトリアゾリル基が挙げられる。二環式ヘテロアリール環が置換される場合、いずれの環でも置換されてよい。
【００６４】
特に明記しない限り、「複素環」という用語は、４〜１０個の環原子を有し、少なくとも１個のＯ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である非芳香族（すなわち、部分的または完全飽和）単環式または二環式環系を指す。好ましくは、「複素環」は、４〜７個の環原子を有し、１個または２個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である完全飽和非芳香族単環式環系を指す。複素環式基の例としては、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニルおよびピペラジニル基が挙げられる。複素環基中に存在する場合、硫黄原子は場合により酸化型（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってよい。
【００６５】
特に明記しない限り、「炭素環」という用語は、３〜６個の炭素環原子を有する非芳香族（すなわち、部分的または完全飽和）単環式環系を指す。炭素環の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセンが挙げられる。
【００６６】
特に明記しない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６７】
ｅが０、１、２または３である−Ｓ（Ｏ）ｅＲ７という用語は、式（ＶＩ）〜（ＩＸ）：
【化８】
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によって例示されるような意味を有する。
【００６８】
「ラクタム」という用語は、２−アゼチジノン−１−イル、２−ピロリドン−１−イルおよび２−ピペリジノン−１−イルから選択されるラクタム基を指す。
【００６９】
「スルタム」という用語は、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イルおよび１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルから選択されるスルタム基を指す。
【００７０】
特に明記しない限り、「オキソ」という用語は、＝Ｏ（すなわち、二重結合を介して炭素原子に結合する酸素原子）を意味する。
【００７１】
「任意の」または「場合により」とは、その後の記載される事象または状況が、生じてもよいが、生じる必要がなく、またその事象または状況が生じる例の記載と、それが生じない例の記載が含まれることを意味する。
【００７２】
「薬学的に許容できる」とは、一般に安全で、非毒性であって、生物学的にも他の理由からも不適当ではない医薬品組成物を調製する際に有用であることを意味し、ヒトの医薬品用途と同様に、獣医学的用途でも有用であることが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「治療」とは、列挙された障害もしくは状態の予防、あるいは、一旦、それが確立された場合、障害の改善または障害を取り除くことを含む。
【００７４】
「有効量」は、治療される被験者に治療効果を与える化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）であるか、または主観的（すなわち、被験者が効果の兆候または感覚を示す）であってよい。
【００７５】
「プロドラッグ型」という用語は、エステルまたはアミドなどの薬理的に許容できる誘導体を意味する。このような誘導体は、体内で生体内変化を起こし、活性薬剤を形成する。Goodman and Gilman´s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drug", p.13-15; and "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" by Richard B. Silverman. Chapter 8, p352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)を参照のこと。
【００７６】
以下の略語が使用される。
ｅｑ．は同等物を意味し、
ＣＶは、変異係数を意味し、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、
ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸を意味し、
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、
ＬＳＤは、リゼルギン酸、ジエチルアミドを意味し、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味し、
ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイを意味し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、
ＵＶは、紫外線を意味し、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、
ＭＷは、マイクロ波を意味し、
Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムを意味し、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。
【００７７】
概説される化合物に関して可能な全ての異性体型（純粋な鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、ラセミ混合物および２つの鏡像異性体の不均等な混合物）は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、シス−またはトランス−、Ｅ−またはＺ−二重結合異性体型として生じ得る。全ての異性体型が考えられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、そのまま、または適切であれば、その薬理的に許容できる塩（酸または塩基付加塩）として使用されてもよい。上記の薬理的に許容できる添加塩は、化合物が形成可能な治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型を含むことを意味する。適当な酸で塩基型を処理することによって、塩基性の特性を有する化合物を、それらの薬学的に許容できる酸付加塩に変換することができる。酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩型の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの薬学的に許容できるアミン、および例えばアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩である。本明細書で使用される付加塩という用語は、化合物およびその塩が形成可能な、例えば水和物、アルコール化合物などの溶媒和物も含む。
【００７９】
臨床使用では、本発明の化合物を、経口、直腸、非経口または他の投与方法用の医薬品製剤へと調製する。医薬品製剤は通常、活性成分またはその薬学的に許容できる塩を従来の医薬賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、ガムアラビカム（ａｒａｂｉｃｕｍ）、ラクトース、微結晶セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤は、他の薬理活性剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香料添加剤、緩衝剤などの従来の添加剤も含有してよい。通常、活性化合物の量は、調製物の０．１〜９５重量％、好ましくは非経口で使用される調製物の０．２〜２０重量％であり、より好ましくは経口投与用の調製物の１〜５０重量％である。
【００８０】
さらに顆粒形成、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング、その他のような既知の方法によって製剤を調製することができる。従来の方法によって、タブレット、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐薬または注射の剤形に製剤を調製してもよい。活性成分を水または他の適切な溶媒中に溶解するか、懸濁することによって、液体製剤を調製することができる。タブレットおよび顆粒は、従来の方法でコーティングされてもよい。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に概説される式の化合物のいずれかの１種以上を反応させることを含み、本明細書に概説されるいずれかの方法を含む、本明細書のいずれかの式の化合物を製造する方法に関する。上記の式（Ｉ）の化合物を従来の方法によって、または類似の方法で調製してよい。
【００８２】
上記方法は、遊離塩基の形態または酸付加塩として本発明の化合物を得るために実行されてもよい。塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を酸で処理することによって薬学的に許容できる酸付加塩を得ることができる。付加塩を形成する酸の例は上記されている。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上のキラル炭素原子を所有してもよく、したがって、光学異性体の形態で、例えば純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物）として、またはジアステレオ異性体を含有する混合物として、それらを得ることができる。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術では周知の技術であり、例えば、光学活性（キラル）酸による塩の部分的結晶化によって、またはキラルカラムのクロマトグラフィー分離によって達成することができる。
【００８４】
本明細書に概説される合成ルートで使用される化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬が挙げられる。上記の方法は、本明細書に具体的に記載された工程の前または後のいずれかに、最終的に化合物の合成を可能にするための適切な保護基を添加または除去する工程をさらに含んでもよい。
【００８５】
加えて、所望の化合物を得るために、別の順番または順序で様々な合成工程を実行してよい。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学転換は、当該技術で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれ以降の版に記載のものが挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な出発物質は、既知であるか、または既知の化合物の調製と同様に調製することができる。具体的な化合物の服用レベルおよび投薬回数は、使用される具体的な化合物の効能、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の方法および時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、治療される状態の重症度、および治療を受ける患者を含む様々な要因次第で異なる。１日の投薬量は、例えば、体重１キロにつき約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってよく、１回または複数回の服用で、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ投与されてよい。通常、そのような投薬は経口で行われるが、非経口投与が選択されてもよい。
【００８７】
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明する。下記の具体的な実施例は単なる実例として解釈され、開示の残りの部分をいずれかの様式に限定するものではない。さらなる説明がなくても、当業者は本明細書の記載に基づき、その最も完全な範囲まで本発明を利用することができると考えられる。本明細書に引用される全刊行物は、参照することによってそれらの全体で組み込まれる。
【実施例】
【００８８】
方法
１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００分光計でそれぞれ４００．１ＭＨｚおよび１００．６ＭＨｚで、あるいはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計でそれぞれ４００ＭＨｚおよび１００．５ＭＨｚで、あるいはＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ  ５００分光計でそれぞれ５００．１ＭＨｚおよび１２５．１ＭＨｚで、あるいはＪＥＯＬ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ２７０分光計でそれぞれ２７０．０ＭＨｚおよび６７．５ＭＨｚで記録した。内部基準として残留溶媒を使用して全スペクトルを記録した。
【００８９】
実施例に明記される実験の詳細に従って、調製ＨＰＬＣ／ＭＳをＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱシステムで実行し、そして調製ＨＰＬＣ／ＵＶをＧｉｌｓｏｎシステムで実行した。標的分子のプソイド分子［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを得るために、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）を使用し、分析ＨＰＬＣ−ＭＳを実行した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で調製フラッシュクロマトグラフィーを実行した。ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ６．０（またはその後の版）を使用して、化合物に名前を付けた。アルミニウムキャップと隔壁を備えた０．５〜２ｍＬまたは２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｉａｌを使用して、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒでマイクロ波反応を実行した。
【００９０】
中間体１
３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン
文献（M. E. Flaugh, T. A. Crowell, J. A. Clemens, B. D. Sawyer J. Med. Chem. 1979, 22, 63-68）の手順に従って、この中間体を調製した。
【化９】
2010520917.tif 000011
【００９１】
中間体２
１−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン
塩化ベンゼンスルホニル（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４ＨＳＯ４（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）水を、この順番で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体１の３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、水およびＤＣＭ（×２）で抽出した。生成物はＤＣＭ中で部分的にのみ可溶性のようであり、水層のいくらかの固体物質を濾去して、ＤＣＭ層に添加し、これを濃縮し、乾燥することにより、薄茶色固体として表題の化合物２２７ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１
１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
【化１０】
2010520917.tif 000012
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体２の１−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン（２２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の還流混合物に、還流を２．５時間続けながら、ＢＨ３：ＳＭｅ２（２０５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して添加した。さらに２部のＢＨ３：ＳＭｅ２（１００μＬ×２）を添加した（添加間は２．５時間還流）。最後の添加の後、５時間還流し続け、そして一晩室温にさせた。ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２５Ｍ、４ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、そして１時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして粗製混合物をＤＣＭ（×２）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（水）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）によって精製を実行し、ベージュ色固体として表題の化合物６６ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２
４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリントリフルオロアセテート
【化１１】
2010520917.tif 000013
乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中、実施例１の１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にホルムアルデヒド（水中３７％、５５μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１０分間、反応物にマイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（ＹＭカラム  １５０×３０ｍｍ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。これによって、茶色ガム状の表題の化合物１７ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例３
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリンビス（トリフルオロアセテート）
【化１２】
2010520917.tif 000014
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ３（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および実施例１の１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２の実験に従った。調製ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム  １５０×３０ｍｍ、３２〜６２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。これによって、茶色ガム状の表題の化合物１．７ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
中間体３
１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
窒素下、乾燥ＴＨＦ中、中間体１の３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）（部分的にのみ溶解される）にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で２時間撹拌し、そして１時間後、薄茶色から緑への色変化が認められた。水（３３０μＬ）、ＮａＯＨ（水性、１５％、３３０μＬ）および水（１．０ｍＬ）をこの順序で添加し、そして得られた沈殿物を濾去した。溶離液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。さらに精製せずに、この物質を使用した。
【００９６】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルスルホニル）−１，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−４（３Ｈ）−イル］エタンアミンビス（トリフルオロアセテート）
【化１３】
2010520917.tif 000015
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、中間体３の１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２３６μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリドヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を超音波処理によって溶解し、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（×２）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水／塩水で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して６９ｍｇの粗製物質を得た。この物質の２／５（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ、溶解せず）に添加し、そしてＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５７５ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で６０分間撹拌した（透明溶液）。水（２２μＬ）、１５％ＮａＯＨ水（２２μＬ）および水（６６μＬ）を添加し、そして得られた沈殿物を濾去した。溶離液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、２６ｍｇの粗製物質が得られた。この物質の半分（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、そして１時間撹拌し続けながら、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の塩化フェニルスルホニル（８ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴で冷却し、２滴の水でクエンチして、１滴の濃塩酸で酸性化し、濃縮した。粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥカラム  ５０×２１．１ｍｍ、１６〜４６％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。これによって１５ｍｇの表題の化合物が無色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例５
４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリントリフルオロアセテート
【化１４】
2010520917.tif 000016
アセトアルデヒド（１１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ３（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、実施例１の１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物に１３０℃で１２分間マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥカラム  ５０×２１．１ｍｍ、１５〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。これによって８ｍｇの表題の化合物が無色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例６
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５】
2010520917.tif 000017
２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチル（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ３（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、実施例１の１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物に１３０℃で１２分間マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／濃塩酸（４：１、１．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で３分間マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥカラム  ５０×２１．１ｍｍ、１１〜４１％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。これによって１１ｍｇの表題の化合物が淡黄色ガム状物質として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例７
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリントリフルオロアセテート
【化１６】
2010520917.tif 000018
３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸第三級−ブチル（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６の実験を行った。調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥカラム  ５０×２１．１ｍｍ、９〜３９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。これによって１１ｍｇの表題の化合物が無色ガム状物質として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
中間体４
４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間体１の３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５（１Ｈ）−オン（０．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（０．４４０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を３時間還流し、冷却し、ＴＨＦ水で希釈し、濾過した。固形ケーキをＴＨＦ（２×）で洗浄し、そして残渣を蒸発させ、薄茶色固体を得た。この茶色固体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてアセトアルデヒド（０．３３４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．４８２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、体積が半分になるまで蒸発させ、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３とジクロロメタンとの間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１％ＮＥｔ３を含むジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ〜５０％ＭｅＯＨを使用して、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：１４２ｍｇ。灰色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例８〜１１で使用されるスルホニル化の一般的手順：
中間体４の４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、必須の塩化スルホニル（０．１６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そして水（０．３ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、水（１ｍｌ）を各ガラス瓶に添加し、有機相を回収し、蒸発させ、下記のように精製した。
【０１０２】
実施例８
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
【化１７】
2010520917.tif 000019
塩化スルホニル：塩化２−クロロフェニルスルホニル（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍを使用して逆相調製ＨＰＬＣによって精製する。フロー  ２５ｍｌ／分、５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ。フラクションはＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき回収する。Ｐｒｅｐ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ開始３７。Ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｇｒａｄｉｅｎｔ停止６７。最も純粋なフラクションをプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：８．６ｍｇ。淡黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例９
４−エチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
【化１８】
2010520917.tif 000020
塩化スルホニル：塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍを使用して逆相調製ＨＰＬＣによって精製する。フロー  ２５ｍｌ／分、５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ。フラクションはＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき回収する。Ｐｒｅｐ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ開始３９。Ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｇｒａｄｉｅｎｔ停止６９。最も純粋なフラクションをプールし、蒸発させた。収量：６．７ｍｇ。茶色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１０
１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−４−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
【化１９】
2010520917.tif 000021
塩化スルホニル：塩化１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍを使用して逆相調製ＨＰＬＣによって精製する。フロー  ２５ｍｌ／分、５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ。フラクションはＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき回収する。Ｐｒｅｐ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ開始４４。Ｐｒｅｐ勾配勾配停止７４。最も純粋なフラクションをプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：１．１ｍｇ。黄色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１１
４−エチル−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン
【化２０】
2010520917.tif 000022
塩化スルホニル：塩化６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニル（０．０３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍを使用して逆相調製ＨＰＬＣによって精製する。フロー  ２５ｍｌ／分、５０ｍＭ  ｐＨ１０  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ。フラクションはＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき回収する。Ｐｒｅｐ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ開始３６。Ｐｒｅｐ勾配勾配停止６６。最も純粋なフラクションをプールし、蒸発させた。収量：０．５ｍｇ。オフホワイト色固体。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
中間体５
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド
１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（２４．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、氷浴で冷し、そしてＮａＨ（７．５ｇ（油中６０％懸濁液）、０．１９モル、１．１当量）を添加した。数分間撹拌した後、冷浴を取り外し、ｒｘｎ混合物をＡｒ下の室温で４０分間撹拌した。不溶性のＮａＨの塊は、数分間の超音波処理によって溶液に導入された。混合物を氷浴で冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（２３．９ｍｌ、０．１８８ｍｏｌ、１．１当量）を３分かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）との混合物中にゆっくりと注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出し、有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、蒸発させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して、残渣をシリカフラッシュカラム上で精製し、無色結晶固体として生成物を得た。収量：４５．５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体６
４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体５の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（４５．４ｇ、０．１５９ｍｏｌ）をニトロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し、そして酢酸アンモニウム（４．９ｇ、０．０６４ｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を還流下で４時間加熱し、室温で一晩置いた。水（１５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８：１）を使用して、粗製物質（ＨＰＬＣ純度８５％）をシリカカラムに通した。生成物を含有するフラクションを体積が少なくなるまで蒸発させると、結晶化が開始した。黄色結晶を濾過し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量：３３．１ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
中間体７
２−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタンアミン
中間体６の４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３２．１ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）と混合し、５分間撹拌し、その後、乾燥ＭｅＯＨを添加した（４００ｍｌ）。混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１４．８ｇ、０．３９ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ数回に分けて添加した。
【０１０９】
ＮｉＢ２触媒の調製：塩化ニッケル（ＩＩ）六水化物（４６．５ｇ、０．１９６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却し、そして３０分間強力に撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２２．３ｇ、０．５８７ｍｏｌ）を少しずつ数回に分けて添加した。（注：反応は非常に発熱性であり、強力に気体を発生する）黒色懸濁液を室温でさらに１５分間撹拌する。
【０１１０】
この触媒懸濁液を０℃で主反応混合物に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ数回に分けて慎重に添加する。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３水を含浸させたシリカのパッドを通して濾過した。シリカパッドをＭｅＯＨ／ＮＨ３水で洗浄し、そして真空下でＭｅＯＨを濾過水から蒸発させた。水（５００ｍｌ）を残渣に添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（４０：８：０．５）を使用して残渣をシリカ上で精製し、シロップ状の所望のアミンを得た。収量：１２．２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例１２
１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドールヒドロクロリド
【化２１】
2010520917.tif 000023
中間体７の２−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタンアミド（７．０５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をギ酸（７０ｍｌ）中に溶解し、そしてホルムアルデヒド溶液（１４ｍｌ、３７％水溶液、１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水（７００ｍｌ）中へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を２％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（５０：５：０．５）を使用して残渣をシリカ上で精製し、シロップ状の所望のアミンを得た。この物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして沈殿が完了するまで、ジオキサン中飽和ＨＣｌ溶液を滴下して添加した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、塩を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。加熱することによって乾燥塩をｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨをロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）上で除去し、そしてジエチルエーテルをゆっくり添加すると、所望の生成物の結晶オフホワイト色沈殿物が得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。収量：４．２ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１３
４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドールヒドロクロリド
【化２２】
2010520917.tif 000024
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１９１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、実施例１２の１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドールヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。ホルマリン水（３７％、１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を３００秒間７０℃でＭＷで加熱した。反応混合物を蒸発させ、そしてＳｙｓｔｅｍ  Ｂ、１００ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ（３６〜６６％ＭｅＣＮ）を使用して粗製生成物を調製ＨＰＬＣによって精製した。生成物を単離し、ヒドロクロリドへと転換した。黄色油状物として１５．２ｍｇの純粋な生成物を単離した。収率１２％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例１４
４−エチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドールヒドロクロリド
【化２３】
2010520917.tif 000025
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、実施例１２の１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−ｃｄ］インドールヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。アセトアルデヒド（１４．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６００秒間７０℃でＭＷで加熱した。反応混合物を蒸発させ、そしてＸｔｅｒｒａカラムを使用して粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（３３−６３）によって精製した。生成物を単離し、ヒドロクロリドへと転換した。透明油状物として１２．９ｍｇの純粋な生成物を単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
中間体８
酢酸２−ニトロエチル
M. E. Flaugh, T. A. Crowell, J. A. Clemens, B. D. Sawyer J. Med. Chem., 1979, 22, pp. 63-68に従って、この化合物を調製した。無水酢酸（８．０６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を混合し、加熱した。２滴のピリジンを添加した。２−ニトロエタノール（６．４５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を３０分間、３０〜３５℃で懸濁液に慎重に添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、混合物には不溶性ＮａＯＡｃと新しいオレンジ色沈殿物が含まれていた。反応混合物をＣＨＣｌ３および水に溶解し、水で１回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その後、溶媒を４０℃の減圧下で蒸発させた。残渣のオレンジ色油状物を最初にクロロホルムと、次いでトルエンと５回、最後にクロロホルムと同時蒸発させ、６．９０ｇの純粋な化合物を得た。
【０１１５】
中間体９
３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル
キシレン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（７．３４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、酢酸２−ニトロエチル（６．９０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）および４−第三級−ブチルカテコール（０．０２６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣の暗色油状生成物を得た。これを、溶離剤として酢酸エチル−石油エーテルを使用して、シリカ上でショートカラムクロマトグラフィーによって精製した。７９％の収率で、黄色がかった固体物質として生成物が得られた。Ｍｐ：１０３℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
中間体１０
１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
中間体９の３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチル（７．３８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加熱することによってメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、そして２Ｍ  ＨＣｌ水（４６０ｍＬ）を添加した。強力に攪拌することによって、亜鉛粉末（４６．２ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。熱反応混合物を濾過し、そして濾液を２Ｍ  ＮａＯＨ水（５６０ｍＬ）で処理し、再び濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄した。メタノールを減圧下で除去し、そして水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。４．６２ｇの収量で、黄色がかった結晶性物質が得られた。ジクロロメタン−メタノール混合物からの再結晶によって、非常に高純度の生成物が得られた。Ｍｐ．２３４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
中間体１１
１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールおよび２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
中間体１０（１７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で塩化ホスホリル（１ｍＬ）に添加した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、過剰な塩化ホスホリルを真空下、室温で除去した。得られた油状物を２０分間、高真空下に置き、残留する塩化ホスホリルを除去し、その後、グライム（４ｍＬ）中に溶解した。溶液を氷中で冷却し、そして強力に攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、そして氷中で冷却し、１０％塩酸（２ｍＬ）を滴下して添加した。グライムを蒸発させ、水を添加した。エーテルによる抽出後、水酸化ナトリウムを水溶液（ｐＨ約１０になるまで）に添加し、その後、エーテルで抽出した。塩基性抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ９５：４．５：０．５）を使用して粗製生成物を精製し、これを次の工程で直接使用した。この分離で、出発物質の３０％が回収された。
【０１１８】
中間体１２
１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールと、中間体１１の２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールの純粋な１：１混合物（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ジ−第三級−ブチルジカルボネート（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩中室温で撹拌した。溶媒を除去し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：シクロヘキサン  １：５）によって残渣を精製した。期待される生成物の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチルは、生成物の粗製混合物から単離され、これは次工程の合成のために十分に純粋だった。
【０１１９】
実施例１５
１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
【化２４】
2010520917.tif 000026
８００μＬの乾燥ＤＭＦ中の中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチルの溶液（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（鉱油中６０％、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、塩化フェニルスルホニル（６６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、６００ｕＬの乾燥ＤＭＦ中）を添加した。反応混合物を室温で１０〜２０分間攪拌した。メタノールおよび酢酸（１：１）の混合物４ｍＬを添加することによって反応をクエンチした。４ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液を添加することによって、Ｂｏｃ−脱保護を実行した。ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３を粗製反応物に添加し（２×１０ｍＬ）、そして溶媒を真空下で除去した。Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂ、１００ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ（１０〜５０％ＭｅＣＮ）を使用して、粗製生成物を調製ＨＰＬＣによって精製した。オフホワイト色固体として５０ｍｇの純粋な生成物が単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１６
５−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
【化２５】
2010520917.tif 000027
実施例１５の１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール（３４．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてホルムアルデヒド（水中３７重量％の溶液、０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。水相（ｐＨ約１４）を分離し、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。オフホワイト色固体として２０ｍｇの純粋な生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
中間体１３
６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−オール
【化２６】
2010520917.tif 000028
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中セロトニン＊ＨＣｌ（５．０２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２００ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酸素空気下（風船）に置き、還流温度（６８℃）で２４時間撹拌した。茶色混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物（１０ｇ）を、シリカのカラム（Ｌ＝９０ｍｍ  ｑ＝６０ｍｍ）上でプラグ適用（ｐｌｕｇ−ａｐｐｌｉｃａｔｅｄ）し、最初に約２本分のカラム体積のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／（２５％ＮＨ３水）  ９０／１０／１、続いて８０／２０／２で色層分析した。純粋なフラクションをプールし、溶媒を減圧下で蒸発させ、０．４１ｇの茶色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
中間体１４
７−（アセチルオキシ）−６−メチル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
【化２７】
2010520917.tif 000029
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３の６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−オール（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した（９５％変換）。ピリジン（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に一晩置いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却し、Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、そして撹拌混合物を一晩かけてゆっくり室温に到達させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンと２回同時蒸発させた。最初に１００％ＣＨＣｌ３で、続いてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５で、暗茶色油状物（０．９ｇ）をシリカのカラム上で色層分析した。純粋なプールされたフラクションを蒸発させることによって、淡黄色油状物として２４１ｍｇの表題の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋。
【０１２３】
中間体１５
７−ヒドロキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
【化２８】
2010520917.tif 000030
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１４の７−（アセチルオキシ）−６−メチル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（２４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を水浴で冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１分間で数回に分けて添加した。混合物を２分間撹拌し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に一晩置いた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を茶色の濁った溶液に慎重に添加すると、オフホワイト色固体の沈殿が生じた。さらに水（２０ｍｌ）を添加し、固体を濾去し、乾燥させ、２４５ｍｇのオフホワイト色結晶が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１２４】
実施例１７
７−メトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化２９】
2010520917.tif 000031
アセトン（１０ｍＬ）中の中間体１５の７−ヒドロキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（３９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅｌ（７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。濾過した溶液から溶媒を減圧下で蒸発し、そして得られた油状物をＤＣＭ／ＴＦＡ  ５０／５０（１ｍＬ）中に溶解し、室温に一晩置いた。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた油状物を少量の２５％ＮＨ３水を含むＭｅＯＨ中に溶解し、粗製物を調製ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、茶色油状物として１１．９ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１８
６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−オール
【化３０】
2010520917.tif 000032
ＤＣＭ／ＴＦＡの５０／５０混合物（１ｍＬ）を中間体１５の７−ヒドロキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、６．９ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
中間体１６
６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
【化３１】
2010520917.tif 000033
中間体１５の７−ヒドロキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付き１６ｍｍ試験管中に混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、追加の等量のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドおよびＤＩＰＥＡをさらなるＤＣＭ（６ｍＬ）と一緒に添加し、そして濁った混合物をさらに２日間撹拌した。透明溶液を酸性（ｐＨ＜１、ＨＣｌ）氷水と塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして得られた固体を少量の冷ＭｅＯＨ（１ｍＬ）ですりつぶした。白色結晶を濾去し、乾燥させ、６０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋。
【０１２７】
実施例１９
６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−７−イルトリフルオロメタンスルホネートトリフルオロアセテート
【化３２】
2010520917.tif 000034
中間体１６の６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１２．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの５０／５０混合物（１ｍＬ）中に溶解し、室温に１時間置いた。蒸発させた粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８  ５ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有水−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、薄茶色油状物として７．２ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例２０
７−メトキシ−５，６−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
【化３３】
2010520917.tif 000035
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例１７の７−メトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール（１１．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃ホルムアルデヒド水（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１滴加え、混合物を４０℃で１時間攪拌した。有機相を０．１Ｍ  ＮａＯＨで２回洗浄し、そして蒸発させた有機相からの油状物を調製ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、オフホワイト色油状物として７．５ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例２１
７−エトキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
【化３４】
2010520917.tif 000036
中間体１５の７−ヒドロキシ−６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付き１６ｍｍ試験管中に添加し、そして懸濁液を６２℃で一晩撹拌した。濾過した混合物からの溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ  ５０／５０（１ｍＬ）中に溶解し、室温に２時間置いた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製物を調製ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、茶色油状物として９．０ｍｇ（６７％）の表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例２２〜実施例７０で使用されるスルホニル化の一般的手順：
ＮａＨ（９５％、約３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（３５０μＬ）中の中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。ガラス瓶をＮ２で直ちに洗浄し、封をし、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５０μＬ）中に溶解した塩化スルホニル（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を（隔壁を通して）添加し、そして攪拌を３時間続けた。反応混合物にＴＦＡ（１００μＬ）を添加し、２〜１６時間の反応時間後に脱保護された生成物が得られた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０μＬ）およびＭｅＯＨ（約１０００μＬ）で希釈し、そして調製逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８  ５μｍ  ２１×５０ｍｍ、フロー２５ｍｌ／分、ＭｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、相当するトリフルオロアセテート塩として生成物を得た。ＣＨ３ＣＮ中で不溶性であった塩化スルホニルを固体のまま反応混合物に直接添加した。
【０１３１】
実施例２２
１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化３５】
2010520917.tif 000037
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１３．３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２３
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化３６】
2010520917.tif 000038
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、５．２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２４
１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化３７】
2010520917.tif 000039
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１０．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例２５
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化３８】
2010520917.tif 000040
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１１．７ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例２６
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化３９】
2010520917.tif 000041
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１．２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例２７
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４０】
2010520917.tif 000042
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−クロロベンゼンスルホニルスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１３．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例２８
１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４１】
2010520917.tif 000043
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．７ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例２９
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４２】
2010520917.tif 000044
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１２．０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例３０
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４３】
2010520917.tif 000045
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１０．８ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例３１
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４４】
2010520917.tif 000046
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例３２
１−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４５】
2010520917.tif 000047
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例３３
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４６】
2010520917.tif 000048
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例３４
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４７】
2010520917.tif 000049
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、７．４ｍｇ（３２％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例３５
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４８】
2010520917.tif 000050
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、８．２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
実施例３６
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化４９】
2010520917.tif 000051
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１２．５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例３７
１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５０】
2010520917.tif 000052
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．８ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例３８
１−［（２，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５１】
2010520917.tif 000053
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１２．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例３９
１−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールヒドロクロリド
【化５２】
2010520917.tif 000054
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、８．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例４０
１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５３】
2010520917.tif 000055
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１０．３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例４１
１−（１−ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５４】
2010520917.tif 000056
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、３．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例４２
１−（１，３−ベンツチアゾール−６−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５５】
2010520917.tif 000057
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、３．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例４３
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５６】
2010520917.tif 000058
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１１．０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例４４
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５７】
2010520917.tif 000059
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、３．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例４５
１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５８】
2010520917.tif 000060
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例４６
１−（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化５９】
2010520917.tif 000061
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例４７
１−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６０】
2010520917.tif 000062
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１４．５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例４８
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６１】
2010520917.tif 000063
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１３．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例４９
４−メチル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化６２】
2010520917.tif 000064
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−シアノ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１．３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例５０
１−［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６３】
2010520917.tif 000065
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、４．０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例５１
１−［（４−第三級−ブチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６４】
2010520917.tif 000066
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−第三級−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１３．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例５２
１−［（２，５−ジメチル−３−フリル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６５】
2010520917.tif 000067
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１１．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例５３
１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６６】
2010520917.tif 000068
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、６．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例５４
１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６７】
2010520917.tif 000069
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、７．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例５５
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化６８】
2010520917.tif 000070
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、５．７ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５６
４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化６９】
2010520917.tif 000071
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、６．４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例５７
３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化７０】
2010520917.tif 000072
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１０．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例５８
１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７１】
2010520917.tif 000073
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１２．３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例５９
１−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７２】
2010520917.tif 000074
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、６．４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例６０
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７３】
2010520917.tif 000075
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、３．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例６１
１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７４】
2010520917.tif 000076
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１７．４ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例６２
１−（１−ベンゾチエン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７５】
2010520917.tif 000077
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、５．２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例６３
１−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７６】
2010520917.tif 000078
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．５ｍｇの生成物を得た。ＮＭＲスペクトルには、３：１の比率で２種の位置異性体があると思われる信号が含まれる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例６４
１−［（４−プロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７７】
2010520917.tif 000079
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、８．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例６５
１−［（５−エチル−２−メトキシフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７８】
2010520917.tif 000080
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−エチル−２メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、９．１ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例６６
１−［（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化７９】
2010520917.tif 000081
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、３．９ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例６７
１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化８０】
2010520917.tif 000082
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、４．２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６８
１−［（２−エトキシ−５イソプロピルフェニル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化８１】
2010520917.tif 000083
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−エトキシ−５−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１４．５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例６９
１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）スルホニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化８２】
2010520917.tif 000084
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１５．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例７０
２−フルオロ−５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１−イルスルホニル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化８３】
2010520917.tif 000085
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１４．６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例７１
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールトリフルオロアセテート
【化８４】
2010520917.tif 000086
上記の一般的手順に記載のとおり、中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から表題の化合物を調製し、１．７ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例７２
６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
【化８５】
2010520917.tif 000087
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１６の６−メチル−１−（フェニルスルホニル）−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を含有する１６ｍｍ試験管に慎重に添加した。懸濁液をＮ２でパージし、ギ酸アンモニウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１回で添加し、混合物をもう１回Ｎ２でパージし、そして混合物を２日かけて室温で撹拌した。脱トリフラートされた中間体を、調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８  ５ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する水−ＣＨ３ＣＮ）で精製した。純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ／ＴＦＡ  ５０／５０（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温に１時間置いた。粗製物を調製ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、１０  ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ１０）−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、白色油状物として０．８ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
中間体１７
３−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
【化８６】
2010520917.tif 000088
ＴＨＦ／水９／１（８ｍｌ）中の中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１６７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で一晩攪拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ調製フラッシュカラム上で、４０〜６５℃で石油エーテル中１５〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離し、化合物を精製した。表題の化合物５８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋。
【０１８３】
中間体１８
３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル
【化８７】
2010520917.tif 000089
中間体１７の３−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（２５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。２．５Ｍ  ＮａＯＨ（７７μｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ相を回収し、ＮａＨＣＯ３（飽和）および水で洗浄した。蒸発させることによって残渣が得られ、これをシリカ上、４５〜６０℃で石油エーテル中８〜６６％のＥｔＯＡｃで精製した。透明ガラス状物質として表題の化合物４２．４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋。
【０１８４】
実施例７３
１−（フェニルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−オントリフルオロアセテート
【化８８】
2010520917.tif 000090
中間体１８の３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール５−カルボン酸第三級−ブチル（５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、そして沸騰するまで溶液を加熱した。溶媒を蒸発した。ＴＦＡ塩５．２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例７４
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドールビス（トリフルオロアセテート）
【化８９】
2010520917.tif 000091
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２の１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ））の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）およびピリジン−３−スルホニルクロリド＊ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間強力に撹拌した。さらなる２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を混合物に添加し、続いて４時間、１時間毎に塩化スルホニルの等量の半分を添加した。水（１０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨＣｌ３で２回洗浄し、そして組み合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。得られた油状物にＴＦＡ／ＤＣＭ  ５０／５０（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８  ５ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する水−ＣＨ３ＣＮ）で精製し、４．６ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例７５
１−（フェニルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−３−ｏｌトリフルオロアセテート
【化９０】
2010520917.tif 000092
中間体１８の３−オキソ−１−（フェニルスルホニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−５−カルボン酸第三級−ブチル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、そして沸騰するまで溶液を加熱し、次いで蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液を酢酸で酸性化し、蒸発させた。メタノールを添加して、蒸発手順を２回繰り返した。粗製生成物を調製ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８  ５ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する水−ＣＨ３ＣＮ）で精製し、７ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋およびｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
生物学的試験
本発明の化合物の５−ＨＴ６レセプターと結合する能力、そして薬学的に有用となる能力について、当該技術で既知の生体内アッセイおよび試験管内アッセイを使用して決定することができる。
【０１８８】
（ａ）５−ＨＴ６レセプター結合アッセイ
Boess F.G et al. Neuropharmacology 36(4/5) 713-720, 1997に記載の一般的な方法に従って、標識リガンドとして［３Ｈ］−ＬＳＤを使用して、５−ＨＴ６レセプターによってトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞で、ヒト５−ＨＴ６レセプターに対する結合親和性実験を実行する。
【０１８９】
材料：
細胞培養
５％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  １０１０６−１６９）、０．５ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび４００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ−４１８）（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ１０１３１−０１９）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ中で、ヒト５−ＨＴ６レセプターによってトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞系を培養した。週に２回、細胞を１：１０で継代した。
【０１９０】
化学薬品
Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）から得た放射性リガンド、［３Ｈ］ＬＳＤ  ６０−２４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌはエタノール中、−２０℃で貯蔵した。この化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、結合緩衝剤で希釈した。
【０１９１】
使い捨て可能
化合物を、Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルＶ−ボトムポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．Ｃｏｓｔａｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）中で希釈した。試料をＰａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）中で培養した。添加された放射性リガンドの総量を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーションフルイド（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）の存在下、Ｐａｃｋａｒｄ  ２４−ウェルＢａｒｅｘプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｂ．Ｖ．，Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で測定した。
【０１９２】
緩衝剤
結合緩衝剤は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）からなった。
【０１９３】
方法：
膜調製
２４．５×２４．５ｍｍの培養皿上で、約９０％の集合となるまで細胞を培養した。媒体を吸引し、そして氷冷ＰＢＳですすいだ後、２５ｍｌのトリス緩衝剤（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）およびウインドウスクレイパーを使用して細胞をこすり取った。次いで、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて細胞を破壊し、そして残りの粒子状物質を５分間、低速遠心分離（１０００×ｇ）によって除去した。最後に、高速遠心分離（２００００×ｇ）によって膜を回収し、結合緩衝剤中に懸濁させ、−７０℃で一定分量で冷凍した。
【０１９４】
放射性リガンド結合
冷凍細胞膜を解凍し、直ちにＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで再均質化し、そして３０分間、管を連続的に攪拌しながら、ＳＰＡコムギ胚芽凝集素ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｒｄｉｆｆ，Ｅｎｇｌａｎｄ）にカップリングした。カップリング後、ビーズを１０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、９６−ウェルプレートあたり２０ｍｌの結合緩衝剤中に懸濁した。次いで、ビーズ−膜懸濁液に放射性リガンドと試験化合物を添加することによって、結合反応が開始した。室温での培養の後、アッセイプレートにシンチレーションの計数を行った。
【０１９５】
ヒーラ細胞の代わりにヒト５−ＨＴ６レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞から膜を調製したことを除き、最初のＳＰＡ法に従った（Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents and SPA development. (The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 December) 。［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的な結合は飽和可能であるが、添加された放射性リガンドの濃度とともに非特異的結合は直線的に増加した。［３Ｈ］−ＬＳＤは、高い親和性によって５−ＨＴ６レセプターと結合した。４回の別々の実験に基づき、Ｋｄ値は２．６±０．２ｎＭと推量された。
【０１９６】
３ｎＭ、競争実験で使用される放射性リガンドの濃度での［３Ｈ］−ＬＳＤの結合の合計は、一般的に６０００ｄｐｍであり、特異的な結合は７０％以上であった。２種の異なる膜調製物に対して試験した場合、５−ＨＴは２３６ｎＭの全体平均Ｋｉ値で［３Ｈ］−ＬＳＤ結合の濃度に依存する抑制を引き起こした。３つの実験上のインターアッセイ可変性は、１７３ｎＭの平均Ｋｉ値（ＳＤ  ３０）および０．９４のヒル係数（ＳＤ  ０．０９）で、１０％のＣＶを示した。イントラアッセイ変差は、３％（ｎ＝４）であった。全非標識リガンドは、異なる効能ではあるが、濃度依存的な様式で［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的結合を置き換えた。参照化合物の５−ＨＴ６レセプターの親和性のランク順序は、メチオテピン（Ｋｉ  ２ｎＭ）＞ミアンセリン（１９０ｎＭ）≒５−ＨＴ（２３６ｎＭ）＞メチセルジド（４８２ｎＭ）＞メスラージン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）（１９７０ｎＭ）であった。
【０１９７】
タンパク質決定
BioRad Protein Assay（Bradford M.M. (1976) Anal. Biochem. 72:248-254）によって、タンパク質濃度を決定した。ウシ血清アルブミンを標準として使用した。
【０１９８】
シンチレーション計数
放射能は、約２０％の計数効率で、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）で決定した。計数効率は、別の組の実験で決定した。
【０１９９】
飽和実験
少なくとも６つの濃度の放射性リガンドの複製物（０．１〜２０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤ）を飽和実験で使用した。特異的な結合は、全結合と非特異的結合との間の差異として計算され、これは５μＭ  リスリドの存在下での放射性リガンドの結合として決定された。Ｂｍａｘと分離定数、Ｋｄは、等式１を使用する非線形の回帰分析から決定した。Ｌｕは、放射性リガンドの未結合の濃度であり、そしてｙは結合した量である。
【数１】
2010520917.tif 000093
【０２００】
競争実験
放射性リガンドの全結合および非特異的結合について、それぞれ８つの複製で定義した。試験化合物を含有する試料を１１の濃度で複製して実行した。培養を室温で３時間行った。ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を阻害した試験化合物の濃度を非線形回帰分析で決定し、そして等式２を使用してＫｉ値を計算した［Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973］。
【数２】
2010520917.tif 000094
Ｌ  ＝放射性リガンドの濃度
Ｋｄ  ＝放射性リガンドの親和性
【０２０１】
（ｂ）５−ＨＴ６固有活性アッセイ
ヒト５−ＨＴ６レセプターに対するアンタゴニストは、ヒト５−ＨＴ６レセプターを発現するＨＥＫ  ２９３細胞において、５−ＨＴによって誘発されたｃＡＭＰの増加の抑制を測定することによって特徴づけられた（Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720を参照のこと）。簡潔にいうと、ポリリシンがコーティングされた９６−ウエルプレートで、ＨＥＫ２９３／５−ＨＴ６細胞を２５，０００／ウェルの密度で播種し、そして５％ＣＯ２培養器中３７℃で４８時間、５％透析ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）（フェノールレッドを含まず）中で培養した。次いで媒体を吸引し、そして０．１ｍｌのアッセイ媒体（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．５ｍＭ  イソブチルメチルキサンチンおよび１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミンを含有するＨａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で置換した。アッセイ媒体中に溶解された試験物質５０μｌの添加後、細胞を５％ＣＯ２培養器中＋３７℃で１０分間培養した。媒体を再び吸引し、そして放射性ｃＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＢＩＯＴＲＡＫ  ＲＰＡ５５９）を使用してｃＡＭＰ含有量を決定した。等式ＩＣ５０，ｃｏｒｒ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を使用して、５−ＨＴの５０％阻害（［５−ＨＴ］＝８×ＥＣ５０で）によってｃＡＭＰの増加が引き起こされる濃度を決定することにより、アンタゴニストの効能を定量化した。
【０２０２】
本発明による化合物は、０．１ｎＭ〜５μＭのＫｉおよびＩＣ５０，ｃｏｒｒ値でヒト５−ＨＴ６レセプターに対して選択的な親和性を有するか、または５０ｎＭで２０％以上の［３Ｈ］−ＬＳＤ阻害率を示し、ヒト５−ＨＴ６レセプターのアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストである。
【０２０３】
【表１】
2010520917.tif 000095
【０２０４】
【表２】
2010520917.tif 000096
【０２０５】
（ｃ）食物摂取低下の生体内アッセイ
セロトニンおよび食物摂取に関する概要に関して、Blundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495を参照のこと。
【０２０６】
この変異体マウスは大量の食物を消費し、高い信号対ノイズ比を生じるため、スクリーニングのための一次動物モデルとして肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスを選択する。さらに有効性データを立証し、比較するため、摂食量に及ぼす化合物の効果について、野生種（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）のマウスでも調査する。化合物注入から１５時間以内に消費される食物の量を記録する。
【０２０７】
全ての調査で、平均体重５０ｇ（肥満）および２５ｇ（痩せ）の８〜９週のオスのマウス（肥満のＣ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよび痩せの野生種Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ；Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用する。動物を２３±１℃、湿度４０〜６０％で単独で檻に収容し、そして水と標準的な研究用のエサに自由に近づけるようにさせる。１２／１２時間の明暗サイクルで午後５時に明かりを消すように設定する。調査開始前、少なくとも１週間は動物を適合させる。
【０２０８】
シクロデクストリン、シクロデクストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、食塩水などのそれぞれの特定の化合物に適切な溶媒中で試験化合物を溶解する。各調査で新しい溶液を作成する。３０、５０および１００ｍｇ  ｋｇ−１日−１の服用を使用する。試験化合物の純度は分析グレードである。
【０２０９】
調査の開始時に動物の重量を測定し、体重に基づいてランダム化する。基本的にＡｌｚｅｔ技術情報マニュアルで推薦されるとおりにＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（Ｍｏｄｅｌ  ２００１Ｄ；注入速度８μｌ／時間）を使用および装着する（Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. and Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976）。２４時間の連続的な皮下注入を使用する。ミニポンプには、溶媒中に異なる濃度で溶解された試験化合物が充填されるか、または溶媒溶液のみが充填され、そして３７℃まで予め加温された溶媒中に保持される（約１時間）。短期作用麻酔（メトファン／エンフルラン）下で、ミニポンプを首／背中部分の皮下に差し込む。この外科手順は約５分続く。
【０２１０】
浸透圧ミニポンプを差し込んだ前（ベースライン）および次の日の２日間、午後５時および午後８時に食物ペレットの重量を測定する。コンピュータ支援  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＰＲ  ５００２天秤で計量を実行する。時折生じる流出は修正する。調査終了後、動物を首脱臼させて殺し、後のプラズマ薬剤濃度の分析用に胴体血液の試料を取る。
【０２１１】
血漿試料タンパク質をメタノールで沈殿させ、遠心分離し、そして上澄みをＨＰＬＣガラス瓶へ移し、液体クロマトグラフィー／質量分光計システムに注入する。質量分析計をエレクトロスプレー正イオンモードおよびＭｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇに設定する。原点を強制的に通過する標準の線形回帰分析を使用して、未知の試料の濃度を計算する。
【０２１２】
１５時間の摂食量を３日連続で測定し、そして治療前後の日から各動物に関する基礎レベル値のパーセントを導き出した。値は、服用グループにつき８匹の動物からの平均±ＳＤおよび±ＳＥＭとして表示される。統計的評価は、パーセントによる基礎値を使用して、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ワン−ウェイ  ＡＮＯＶＡによって実行される。統計的有意性がｐ＜０.０５のレベルに達した場合、対照と治療群との間の統計的比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ−試験を実行する。
【０２１３】
本発明による化合物は、５〜２００ｍｇ／ｋｇ／ｄの範囲で効果（すなわち食物摂取の低下）を示す。
【国際調査報告】
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