(57)【要約】本発明は、第１層に少なくとも１種のエストロゲンと第２層に治療薬とを含む二層錠剤、およびそれらの製造方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、第２層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む、二層錠剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種のエストロゲンを含む第１層と、
（ｂ）選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む第２層と
を含む二層錠剤。
【請求項２】
第１層は、錠剤の約２０％〜約４５重量％を構成し、
第２層は、錠剤の約５５％〜約８０重量％を構成する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む、請求項１または請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
第２層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、それらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む、請求項１〜３のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項５】
治療薬が、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩である、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
第１層および第２層は、それぞれ独立して、親水性ゲル形成ポリマー成分をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ独立して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含む、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約８０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約４０重量％を構成する
請求項６〜８のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１０】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約０．１％〜約３０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約１０％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約６０重量％までを構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含む
請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する
請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１４】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２５％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１６】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項１８】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項２０】
（ａ）第１層は、さらに
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項２２】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項２４】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項２３に記載の錠剤。
【請求項２５】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項２６】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項２５に記載の錠剤。
【請求項２７】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項２８】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項３０】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項３２】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約００％〜約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項３１に記載の錠剤。
【請求項３３】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項３４】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項３３に記載の錠剤。
【請求項３５】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の錠剤。
【請求項３６】
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項３５に記載の錠剤。
【請求項３７】
請求項６〜３６のいずれか１つに記載される複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの％の平均が、ｆ、ａ＊Ａ、ｂ＊Ｂ、ｃ＊Ａ２、ｄ＊Ｂ２およびｅ＊Ａ＊Ｂの合計と実質的に等しく、
Ｉ型治療薬溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後の錠剤毎の放出治療薬の％の平均が、ｍ、ｎ＊Ａ、ｏ＊Ｂ、ｐ＊Ａ２、ｑ＊Ｂ２およびｒ＊Ａ＊Ｂの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Ａは、第１層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
Ｂは、第２層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
１時間でｆは、８４．４０５であり；
１時間でａは、−１．８０１であり；
１時間でｂは、−３．１４１であり；
１時間でｃは、０．０１５９であり；
１時間でｄは、０．０９９１であり；
１時間でｅは、０．００６０９であり；
２時間でｆは、１１２．０２９であり；
２時間でａは、−１．８２５であり；
２時間でｂは、−４．４０１であり；
２時間でｃは、０．０１３４であり；
２時間でｄは、０．１３１であり；
２時間でｅは、０．００７９４であり；
３時間でｆは、１２８．４６９であり；
３時間でａは、−１．６８７であり；
３時間でｂは、−５．２１８であり；
３時間でｃは、０．０１０５であり；
３時間でｄは、０．１５３であり；
３時間でｅは、０．００７４１であり；
４時間でｆは、１３３．５２５であり；
４時間でａは、−１．４３７であり；
４時間でｂは、−５．０５３であり；
４時間でｃは、０．００７７６であり；
４時間でｄは、０．１５２であり；
４時間でｅは、０．０００６５８であり；
５時間でｆは、１３３．１８２であり；
５時間でａは、−１．０６４であり；
５時間でｂは、−４．８９３であり；
５時間でｃは、０．００４３６３であり；
５時間でｄは、０．１５５８であり；
５時間でｅは、−０．００７６であり；
０．２５時間でｍは、９４．７３９９であり；
０．２５時間でｎは、−０．２５６１であり；
０．２５時間でｏは、−１０．７４９４であり；
０．２５時間でｐは、−０．００３８８７４であり；
０．２５時間でｑは、０．３０８８であり；
０．２５時間でｒは、０．０２２２８であり；
０．５時間でｍは、１１３．１３３９であり；
０．５時間でｎは、−０．２８３２であり；
０．５時間でｏは、−１２．５４９であり；
０．５時間でｐは、−０．００４２８であり；
０．５時間でｑは、０．３５２６７であり；
０．５時間でｒは、０．０２５６９８であり；
１時間でｍは、１３３．９６６であり；
１時間でｎは、−０．４４６であり；
１時間でｏは、−１４．０５２７であり；
１時間でｐは、−０．００２１６６７であり；
１時間でｑは、０．３８８１６であり；
１時間でｒは、０．０２６０７であり；
２時間でｍは、１５３．７１８であり；
２時間でｎは、−０．８４２７であり；
２時間でｏは、−１４．１９６であり；
２時間でｐは、０．００３８７２であり；
２時間でｑは、０．３８１４４であり；
２時間でｒは、０．０２３４３５であり；
６時間でｍは、１３３．７３２６であり；
６時間でｎは、−１．１３４であり；
６時間でｏは、−４．４５８であり；
６時間でｐは、０．０１１５であり；
６時間でｑは、０．０５７８９であり；
６時間でｒは、０．０００６７６１である錠剤。
【請求項３８】
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約８０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約４０重量％を構成する、請求項３７に記載の錠剤。
【請求項３９】
エストロゲンが、結合型エストロゲンを含み、
治療薬が、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図９〜１６および３２〜４６のいずれか１つに示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図１〜８および１７〜３１のいずれか１つに示される通りである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４０】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図５０〜５２のいずれか１つに示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図４７〜４９のいずれか１つに示される通りである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の二層錠剤を製造する方法であって、共に圧縮する工程を含み、
第１混合物は、少なくとも１種のエストロゲンを含み、
第２混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む方法。
【請求項４２】
第１混合物を、
（ｉ）エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合し、最初の混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）最初の混合物を造粒し、第１造粒混合物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）第１造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により製造する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ｉ）は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤／希釈剤成分および充填剤／結合剤成分と混合する工程を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
工程（ｉｉ）は、さらに、
（ｘ）造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
（ｙ）粉砕する前に第１造粒混合物を乾燥する工程と
を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
乾燥工程は、乾燥減量（ＬＯＤ）が約１％〜約３％となるように第１造粒混合物を乾燥する工程を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
第２混合物を、治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとのブレンドは、さらに、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第２混合物を造粒する工程をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、
粉砕した後、第１混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤をブレンドした後、第２混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）第１混合物は、さらに、
第１混合物の約１０％〜約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１混合物の約０．１％〜約３０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
第１混合物の約５％〜約８０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第１混合物の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２混合物は、さらに、
第２混合物の約１０％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２混合物の約６０重量％までを構成する充填剤／結合剤成分と、
第２混合物の約１％〜約４０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第２混合物の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２混合物の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２混合物の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項４１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
第１混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第１混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第１混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第１混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第２混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第２混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第２混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
第１混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第１混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第１混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第２混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第２混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項４１〜５２のいずれか１つに記載の方法の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、医薬製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、二層組成物、および該組成物を製造する方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、第１層に少なくとも１種のエストロゲンと、第２層に少なくとも１種の治療薬とを含む。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１１月２９日に出願された、米国仮特許出願第６０／８６７，７１５号に対する優先権を主張し、この出願はその全体を本明細書で参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
閉経期は、概して、自然の最終月経期間と定義され、卵巣の機能が停止することを特徴とし、血流中の循環エストロゲンの実質的な減少をもたらす。閉経期は、通常、遡及的に、無月経の１２ヵ月後と認定される。それは、通常は、突然の出来事ではないが、月経の最終的な停止の前に、不規則な月経周期の期間が先行することが多い。月経の停止の後、内在エストロゲン濃度の下降は、典型的には急速である。血清エストロゲンにおいて、排卵周期の間の４０〜２５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオールおよび４０〜１７０ｐｇ／ｍＬのエストロンの範囲の循環濃度は、閉経後の女性では、１５ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオールおよび３０ｐｇ／ｍＬのエストロンに減少する。
【０００４】
これらのエストロゲンは先行する期間（閉経周辺期）および閉経期の後（閉経後）の間に下降するので、膣乾燥の原因となる外陰および膣萎縮、掻痒および性交困難、およびのぼせ感を呈する血管運動神経不安定を始めとする種々の生理学的変化を起こす場合がある。別の閉経期の障害として、うつ、不眠症および神経過敏を挙げることができる。閉経後のエストロゲン欠乏による長期間の生理的影響により、循環器疾患および骨粗しょう症に関する危険因子が増大するため、重大な疾病および死亡がもたらされる場合がある。冠状心疾患（ＣＨＤ）の病因の主要要素である血液脂質濃度における閉経期の変化は、虚血心臓疾患、アテローム性硬化症および他の循環器疾患の発症を増加させる前兆であり得る。皮質（脊椎）および骨梁（股関節）骨の骨量の急激な減少は、閉経期直後に見ることができ、１年間に全骨量の１％〜５％の減少を伴い、１０〜１５年間続く。
【０００５】
エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）は、のぼせ感および生殖器萎縮の症状緩和に、および閉経後の骨粗しょう症の予防に効果がある。ＥＲＴは、血管運動症状の緩和のための有利な治療であると認められている。長期のＥＲＴは、骨減少を減らし、脊椎および股関節の骨折を減らし、および身長の低下を予防するため、骨粗しょう症を予防することができる。さらに、ＥＲＴは、高密度リポタンパク質−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の増加および低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少に効果があることを示し、ＣＨＤに対する可能性のある予防を与えている。また、ＥＲＴは、遊離ラジカル媒介障害または疾患状態に対する抗酸化予防を提供することもできる。また、エストロゲンは、神経を保護し、アルツハイマー病などの神経変性障害を阻害することが報告されている（米国特許第５，５５４，６０１号を参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００６】
ＥＲＴに関する正常なプロトコルは、天然の供給源から単離されるエストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは結合型エストロゲンを含有する製剤（すなわち、Ｗｙｅｔｈ製のプレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）結合型エストロゲン）を使用するエストロゲン補充を必要とする。患者の中には、子宮組織上での拮抗されないエストロゲンの増殖効果により、治療が禁忌となる者もいる。この増殖は、子宮内膜症および／または子宮内膜癌のリスクの増加と関連する。胸部組織上の拮抗されないエストロゲンの効果は殆ど明確ではないが、かなり重要である。したがって、１つの傾向は、ＥＲＴの悪影響を最小限にする低用量治療レジメンの開発に向かっている。
【０００７】
他のアプローチでは、プロゲスチンを、連絡的に、またはエストロゲンと組み合わせて投与している。子宮内膜癌の相対リスクは、プロゲスチンをＥＲＴへ付加することにより減少させることができることを示す広範な臨床データが存在する。プロゲスチンをエストロゲンへ添加する治療は、エストロゲン誘発子宮内膜増殖の防止を助けることができる。毎日のエストロゲンおよびプロゲスチンの適正な投与と組み合わせたエストロゲン補充療法は、膣萎縮および血管運動性の症状の緩和、閉経後の骨粗しょう症の予防、および子宮内膜の肥厚化の防止による子宮内膜癌のリスクの減少に効果的であることが示されている。
【０００８】
ＥＲＴの悪影響を最小にする第３のアプローチは、ＥＲＴとともに選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）を使用することである。選択的ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体（ＥＲ）には親和性を示すが、組織選択的エストロゲン効果を示す化合物のクラスである。ＳＥＲＭの例は、以下に示される化学式を有する、バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）である。
【０００９】
【化１】
2010511062.tif 000002
バゼドキシフェンアセテートは、骨減少を予防し、循環系を保護し、子宮および胸部のマイナス効果（子宮および乳癌の潜在リスク）を減少または消滅させることが報告されている。ＳＥＲＭとしてのその分類にふさわしく、バゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激を殆どまたは全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の非卵巣切除ラットモデルにおける骨減少の防止およびコレステロールの減少においてエストロゲンアゴニスト様効果を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）では、バゼドキシフェンアセテートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが、骨および心血管系脂質パラメータではエストロゲン様であり、また、子宮および乳房組織では抗エストロゲン様であり、したがって、エストロゲン受容体が関連する多くの異なる疾患または疾患様状態の治療に可能性があることを示す。
【００１０】
要約すれば、ＥＲＴの有害な副作用を最小限にする多くの異なるアプローチが存在し、ＥＲＴと組み合わせたプロゲスチンまたはＳＥＲＭの投与が挙げられる。プロゲスチン／エストロゲンおよびＳＥＲＭ／エストロゲン治療に対する傾向が大きくなっていることを考えると、異なる放出速度で複数の薬剤を送達することができる単一の投与形態の開発に興味が持たれる。臨床結果を改善するために、たとえば、１つの薬剤は素早く放出し、他方は持続的に放出する、両薬剤とも持続的に放出する、連続的な投与レジメン、継続的投与レジメンなど、任意の所望する治療レジメンを与えるように調整することができる薬剤送達システムを開発することが、特に必要とされている。さらに、複数の薬剤を別々に投与する必要性を消すことによって患者のコンプライアンスを改善することが必要とされている。本発明は、これらのおよび他の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
（ａ）少なくとも１種のエストロゲンを含む第１層と、
（ｂ）選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む第２層と
を含む二層錠剤を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第２層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む
二層錠剤を提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、第１層および第２層が、それぞれ独立して、さらに、親水性ゲル形成ポリマー成分を含む二層錠剤を提供する。いくつかの場合、親水性ポリマーは、複数の層の一層にのみ存在する。
【００１４】
ある実施形態では、本発明は、一層中に該層の５％〜８０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する二層錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、二層錠剤は、一層に該層の１％〜４０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約８０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約４０重量％を構成する
二層錠剤を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約０．１％〜約３０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約１０％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約６０重量％までを構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む
二層錠剤を提供する
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの％の平均が、ｆ、ａ＊Ａ、ｂ＊Ｂ、ｃ＊Ａ２、ｄ＊Ｂ２およびｅ＊Ａ＊Ｂの合計と実質的に等しく、
Ｉ型治療薬溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後の錠剤毎の放出治療薬の％の平均が、ｍ、ｎ＊Ａ、ｏ＊Ｂ、ｐ＊Ａ２、ｑ＊Ｂ２およびｒ＊Ａ＊Ｂの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Ａは、第１層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
Ｂは、第２層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
１時間でｆは、８４．４０５であり；
１時間でａは、−１．８０１であり；
１時間でｂは、−３．１４１であり；
１時間でｃは、０．０１５９であり；
１時間でｄは、０．０９９１であり；
１時間でｅは、０．００６０９であり；
２時間でｆは、１１２．０２９であり；
２時間でａは、−１．８２５であり；
２時間でｂは、−４．４０１であり；
２時間でｃは、０．０１３４であり；
２時間でｄは、０．１３１であり；
２時間でｅは、０．００７９４であり；
３時間でｆは、１２８．４６９であり；
３時間でａは、−１．６８７であり；
３時間でｂは、−５．２１８であり；
３時間でｃは、０．０１０５であり；
３時間でｄは、０．１５３であり；
３時間でｅは、０．００７４１であり；
４時間でｆは、１３３．５２５であり；
４時間でａは、−１．４３７であり；
４時間でｂは、−５．０５３であり；
４時間でｃは、０．００７７６であり；
４時間でｄは、０．１５２であり；
４時間でｅは、０．０００６５８であり；
５時間でｆは、１３３．１８２であり；
５時間でａは、−１．０６４であり；
５時間でｂは、−４．８９３であり；
５時間でｃは、０．００４３６３であり；
５時間でｄは、０．１５５８であり；
５時間でｅは、−０．００７６であり；
０．２５時間でｍは、９４．７３９９であり；
０．２５時間でｎは、−０．２５６１であり；
０．２５時間でｏは、−１０．７４９４であり；
０．２５時間でｐは、−０．００３８８７４であり；
０．２５時間でｑは、０．３０８８であり；
０．２５時間でｒは、０．０２２２８であり；
０．５時間でｍは、１１３．１３３９であり；
０．５時間でｎは、−０．２８３２であり；
０．５時間でｏは、−１２．５４９であり；
０．５時間でｐは、−０．００４２８であり；
０．５時間でｑは、０．３５２６７であり；
０．５時間でｒは、０．０２５６９８であり；
１時間でｍは、１３３．９６６であり；
１時間でｎは、−０．４４６であり；
１時間でｏは、−１４．０５２７であり；
１時間でｐは、−０．００２１６６７であり；
１時間でｑは、０．３８８１６であり；
１時間でｒは、０．０２６０７であり；
２時間でｍは、１５３．７１８であり；
２時間でｎは、−０．８４２７であり；
２時間でｏは、−１４．１９６であり；
２時間でｐは、０．００３８７２であり；
２時間でｑは、０．３８１４４であり；
２時間でｒは、０．０２３４３５であり；
６時間でｍは、１３３．７３２６であり；
６時間でｎは、−１．１３４であり；
６時間でｏは、−４．４５８であり；
６時間でｐは、０．０１１５であり；
６時間でｑは、０．０５７８９であり；
６時間でｒは、０．０００６７６１である
錠剤を提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第１混合物は、少なくとも１種のエストロゲンを含み、および
第２混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む方法を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、本発明の方法の生成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１５Ａの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ａの表ＸＶＩに示す。
【図２】実施例１５Ｇの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｇの表ＸＶＩに示す。
【図３】実施例１５Ｃの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｃの表ＸＶＩに示す。
【図４】実施例１５Ｆの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｆの表ＸＶＩに示す。
【図５】実施例１５Ｈの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｈの表ＸＶＩに示す。
【図６】実施例１５Ｄの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｄの表ＸＶＩに示す。
【図７】実施例１５Ｂの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｂの表ＸＶＩに示す。
【図８】実施例１５Ｅの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｅの表ＸＶＩに示す。
【図９】実施例１５Ａの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ａの表ＸＶＩＩに示す。
【図１０】実施例１５Ｇの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｇの表ＸＶＩＩに示す。
【図１１】実施例１５Ｃの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｃの表ＸＶＩＩに示す。
【図１２】実施例１５Ｆの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｆの表ＸＶＩＩに示す。
【図１３】実施例１５Ｈの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｈの表ＸＶＩＩに示す。
【図１４】実施例１５Ｄの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｄの表ＸＶＩＩに示す。
【図１５】実施例１５Ｂの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｂの表ＸＶＩＩに示す。
【図１６】実施例１５Ｅの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例１５Ｅの表ＸＶＩＩに示す。
【図１７】実施例２０Ａの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ａの表ＸＸＩＩに示す。
【図１８】実施例２０Ｂの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｂの表ＸＸＩＩに示す。
【図１９】実施例２０Ｃの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｃの表ＸＸＩＩに示す。
【図２０】実施例２０Ｄの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｄの表ＸＸＩＩに示す。
【図２１】実施例２０Ｅの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｅの表ＸＸＩＩに示す。
【図２２】実施例２０Ｆの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｆの表ＸＸＩＩに示す。
【図２３】実施例２０Ｇの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｇの表ＸＸＩＩに示す。
【図２４】実施例２０Ｈの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｈの表ＸＸＩＩに示す。
【図２５】実施例２０Ｉの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｉの表ＸＸＩＩに示す。
【図２６】実施例２０Ｊの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｊの表ＸＸＶＩに示す。
【図２７】実施例２０Ｋの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｋの表ＸＸＶＩに示す。
【図２８】実施例２０Ｌの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｌの表ＸＸＶＩに示す。
【図２９】実施例２０Ｍの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｍの表ＸＸＶＩに示す。
【図３０】実施例２０Ｎの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｎの表ＸＸＶＩに示す。
【図３１】実施例２０Ｏの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＭＰＡの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｏの表ＸＸＶＩに示す。
【図３２】実施例２０Ａの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ａの表ＸＸＩに示す。
【図３３】実施例２０Ｂの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｂの表ＸＸＩに示す。
【図３４】実施例２０Ｃの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｃの表ＸＸＩに示す。
【図３５】実施例２０Ｄの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｄの表ＸＸＩに示す。
【図３６】実施例２０Ｅの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｅの表ＸＸＩに示す。
【図３７】実施例２０Ｆの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｆの表ＸＸＩに示す。
【図３８】実施例２０Ｇの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｇの表ＸＸＩに示す。
【図３９】実施例２０Ｈの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｈの表ＸＸＩに示す。
【図４０】実施例２０Ｉの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｉの表ＸＸＩに示す。
【図４１】実施例２０Ｊの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｊの表ＸＸＶに示す。
【図４２】実施例２０Ｋの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｋの表ＸＸＶに示す。
【図４３】実施例２０Ｌの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｌの表ＸＸＶに示す。
【図４４】実施例２０Ｍの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｍの表ＸＸＶに示す。
【図４５】実施例２０Ｎの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｎの表ＸＸＶに示す。
【図４６】実施例２０Ｏの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は時間を表わし、単位は時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２０Ｏ表ＸＸＶに示す。
【図４７】実施例２８Ａの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＢＺＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ａの表ＸＸＸＩＶに示す。
【図４８】実施例２８Ｂの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＢＺＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ｂの表ＸＸＸＩＶに示す。
【図４９】実施例２８Ｃの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＢＺＡの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ｃの表ＸＸＸＩＶに示す。
【図５０】実施例２８Ａの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ａの表ＸＸＸＶに示す。
【図５１】実施例２８Ｂの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ｂの表ＸＸＸＶに示す。
【図５２】実施例２８Ｃの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す（ｙ軸は放出されたＣＥの％であり、ｘ軸は分が単位の時間である）。データ点および各点の標準偏差を実施例２８Ｃの表ＸＸＸＶに示す。
【図５３】バッチＬ３４４１９−５５に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−５５参照）。
【図５４】バッチＬ３４４１９−５６に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−５６参照）。
【図５５】バッチＬ３４４１９−５７に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−５７参照）。
【図５６】バッチＬ３４４１９−６２に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−６２参照）。
【図５７】バッチＬ３４４１９−６３に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−６３参照）。
【図５８】バッチＬ３４４１９−６４に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−６４参照）。
【図５９】バッチＬ３４４１９−６５に関する経時的な放出ＢＺＡの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶ、バッチＬ３４４１９−６５参照）。
【図６０】バッチＬ３４４１９−５５に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−５５参照）。
【図６１】バッチＬ３４４１９−５６に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−５６参照）。
【図６２】バッチＬ３４４１９−５７に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−５７参照）。
【図６３】バッチＬ３４４１９−６２に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−６２参照）。
【図６４】バッチＬ３４４１９−６３に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−６３参照）。
【図６５】バッチＬ３４４１９−６４に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−６４参照）。
【図６６】バッチＬ３４４１９−６４に関する経時的な放出ＣＥの％を示すグラフである（各データ点および関連標準偏差については、表ＸＬＶＩ、バッチＬ３４４１９−６４参照）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、懸濁液積層化処理または糖衣処理によって被覆された１種以上の活性層を有する組成物などの類似の化合物を含む組成物に比べ、含量均一性（Ｃ．Ｕ．）を始めとする改善された特徴を有する二層錠剤に関する。したがって、本発明は、そのような錠剤、たとえば、エストロゲンを含有する層と、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）またはプロゲステロン作用薬を含有する異なる層とを含有する錠剤を製造および試験する方法を含む。二層錠剤の各層の優れた含量均一性のため、たとえば、各活性医薬成分（ＡＰＩ）の送達は、たとえば、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはプロゲスチンが一緒に調合された製剤に比べて改善されている。典型的には、本明細書に記載されているような二層錠剤は、Ｃ．Ｕ．に関して、リスク特定用量（ＲＳＤ）が３％未満のＲＳＤ、２％以下のＲＳＤ、あるいは１％以下のＲＳＤを有するであろう。一つには、化合物は、二層錠剤の別々の層内で調合されるという理由で、錠剤内の各化合物の組成を調合し、各化合物に特異的なＣ．Ｕ．を提供することができる。これは、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはプロゲスチンからなる現在入手可能な組成物であって、化合物が一緒に調合されており、したがって該組成物はその中の各化合物のために別々に特異的に用量設定（たとえば、最適化）されていないＣ．Ｕ．を示す。さらに、開示する二層錠剤は、たとえば、種々の用量の各化合物と共に容易に製造でき、したがって、特定の意図された用途のために、たとえば、不妊、閉経周辺期、閉経期および閉経後症状を治療するために種々の製剤を適合させる。本明細書に記載されるエストロゲン／ＳＥＲＭおよびエストロゲン／プロゲスチン錠剤は、したがって、現在入手可能な組成物より良好な錠剤から錠剤へのコントロールを有し、したがって、そのような組成物を使用する患者により良好な治療を提供することができる。本明細書に記載される組成物を調合して現在入手可能な組成物より概して改善されたＣ．Ｕ．を有する効果的な組成物を製造することができるという所見のために付与された更なる利点として、エストロゲンおよびＳＥＲＭまたはプロゲスチンを含む二層錠剤の製造の容易さが挙げられ、たとえば、錠剤化するための製造時間が活性被覆薬剤を製造する時間より少ないのでより経済的であることも含め、そのような錠剤を製造することは、商業的な実用性がある。最終的に、本明細書で提供されている方法および組成物は、二層の調合を可能にし、このことは、インビトロで異なる放出特徴を簡単に試験するのに有利であり、賦形剤を選択された組成物中でどのように調合するかによってインビボで異なる成果を得ることができる。
【００２１】
定義
本明細書で使用される用語「約」は、他に示さない限り、その値の±１０％を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アルギン酸」は、さまざまな種の海草から得られる天然の親水性コロイド状多糖類、またはその合成的に変性された多糖類を言う。
【００２３】
本明細書で使用される用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有塩基と反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。適切なアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、およびアルギン酸カリウムとして、Ｒ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６）、第５編（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアルギン酸ナトリウムとして、ケルコゾル（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ）（ＩＳＰから入手可能）、Ｋｅｌｆｏｎｅ  ＬＶＣＲおよびＨＶＣＲ（ＩＳＰから入手可能）、マヌコール（Ｍａｎｕｃｏｌ）（ＩＳＰから入手可能）、およびプロタノール（Ｐｒｏｔａｎｏｌ）（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される語句「見かけ粘度」は、ＵＳＰ方法により測定する粘度を言う。
【００２５】
本明細書で使用される用語「リン酸カルシウム」は、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを言う。
【００２６】
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースとして、Ｒ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６）、第５編（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるセルロースは、天然セルロースを言う。用語「セルロース」は、分子量および／または分枝に関して変性された、特に低分子量のセルロースも言う。さらに用語「セルロース」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたセルロースも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式：−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式：−アルキレン−ＯＨの基を言う。
【００２７】
本発明での使用に適切な粉末セルロースとして、アーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓａｎａｃｅｌ（ＣＦＦ  ＧｍｂＨから入手可能）、およびソルカ−フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｅｒ社から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
適切な微結晶性セルロースとして、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ｐＨシリーズ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手可能）、セレックス（Ｃｅｌｅｘ）（ＩＳＰから入手可能）、セルフィア（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ）（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉから入手可能）、セオラス（Ｃｅｏｌｕｓ）ＫＧ（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉから入手可能）、およびビバピュアー（Ｖｉｖａｐｕｒ）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、アビセルｐＨ２００である。
【００２９】
本明細書で使用される用語「カルボキシメチルセルロース」は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−のペンダントカルボキシメチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマーとして、Ｎｙｍｅｌ  ＺＳＣ（Ｎｏｖｉａｎｔから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式：ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−のペンダントヒドロキシエチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なヒドロキシエチルセルロースとして、セロサイズ（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ）ＨＥＣ（ＤＯＷから入手可能）、ナトロゾル（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、およびチローゼ（Ｔｙｌｏｓｅ）ＰＨＡ（Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能）が挙げられる、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシプロピルセルロース」は、ペンダントヒドロキシプロポキシ基を有するセルロースを言い、高および低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約５％〜約２５％のヒドロキシプロピル基を有する。適切なヒドロキシプロピルセルロースとして、クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）シリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）、メソセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）シリ−ズ（Ｄｏｗから入手可能）、ニッソー（Ｎｉｓｓｏ）ＨＰＣシリーズ（Ｎｉｓｓｏから入手可能）、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）シリーズ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）、およびＬＨシリーズ、たとえば、ＬＨＲ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−２２およびＬＨ−３２（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される用語「メチルセルロース」は、ペンダントメトキシ基を有するセルロースを言う。適切なメチルセルロースとして、Ｃｕｌｍｉｎａｌ  ＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される用語「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを言う。
【００３４】
本明細書で使用される用語「コポビドン」は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であって、酢酸ビニルモノマーが部分的に加水分解されていてよい共重合体を言う。適切なコポビドンポリマーとして、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ６４（ＢＡＳＦから入手可能）、ルビスコール（Ｌｕｖｉｓｋｏｌ）ＶＡ（ＢＡＳＦから入手可能）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｓ−６３０（ＩＳＰから入手可能）、およびＭａｊｓａｏ  ＣＴ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを言う。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、Ａｃ．Ｄｉ．Ｓｏｌ（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓから入手可能）である。
【００３６】
本明細書で使用される用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを言う。適切なクロスポビドンポリマーとして、ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ−１０（ＩＳＰから入手可能）およびコリドンＣＬおよびＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される語句「溶解プロフィール」は、特定された時間内に特定された条件下で溶解する錠剤中の総活性薬理学的作用剤のパーセントを言う。
【００３８】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪酸」は、飽和または不飽和の脂肪族酸を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約８〜約３０個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約８〜約２４個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約１２〜約１８個の炭素を有する。適切な脂肪酸として、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ケトステアリン酸（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシル含有化合物との間で形成される化合物を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、エトキシル化脂肪酸エステルである。
【００４０】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪アルコール」は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを言う。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約８〜約３０個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約８〜約２４個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約１２〜約１８個の炭素を有する。適切な脂肪アルコールとして、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「ゼラチン」は、骨、腱および／または動物の皮を煮沸させて誘導される任意の物質、あるいは寒天として知られる海草から誘導される物質を言う。また、用語「ゼラチン」は、天然ゼラチンの任意の合成変性物も言う。適切なゼラチンとして、Ｂｙｃｏ（Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）、クリオゲル（Ｃｒｙｏｇｅｌ）およびＩｎｓｔａｇｅｌ（Ｔｅｓｓｅｎｄｅｒｌｏから入手可能）、ならびにＲ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（２００６）第５編（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アラビアガム」は、天然、または合成的に変性されたアラビアガムを言う。本明細書で使用される用語「トラガカントガム」は、天然、または合成的に変性されたトラガカントガムを言う。本明細書で使用される用語「アカシアガム」は、天然、または合成的に変性されたアカシアガムを言う。適切なアラビアガム、トラガカントガムおよびアカシアガムとして、Ｒ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６）第５編（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
適切なマンニトールとして、ＰｈａｒｍＭａｎｎｉｄｅｘ（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、パールリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、およびＭａｎｎｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される句「平均溶解プロフィール」は、特定の条件下で特定の時間の後溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された、各活性薬理学的作用剤のパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出された複数の活性薬理学的作用剤の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出された活性薬理学的作用剤のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【００４５】
本明細書で使用される句「１錠剤当たり放出されるエストロゲンの平均％」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定されたエストロゲンのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数のエストロゲンの平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出されるエストロゲンのパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【００４６】
本明細書で使用される句「１錠剤当たり放出される治療薬の平均％」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された治療薬の１つのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数の治療薬の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出される治療薬のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「金属アルキル硫酸塩」は、無機塩基とアルキル硫酸塩との間で形成される金属塩を言う。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、約８個の炭素〜約１８個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、金属ラウリル硫酸塩である。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、ナトリウムラウリル硫酸塩である。
【００４８】
本明細書で使用される用語「金属炭酸塩」は、任意の金属炭酸塩を言い、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ステアリン酸金属塩」は、ステアリン酸の金属塩を言う。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００５０】
本明細書で使用される用語「鉱物油」は、非精製、および精製（軽）鉱物油の両方を言う。適切な鉱物油として、アバテック（Ａｖａｔｅｃｈ）（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ社から入手可能）、ドラケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ）（商標）グレード（Ｐｅｎｒｅｃｏから入手可能）、シリウス（Ｓｉｒｉｕｓ）（商標）グレード（Ｓｈｅｌｌから入手可能）、およびＣｉｔａｔｉｏｎ（商標）グレード（Ａｖａｔｅｒ社から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される用語「複数」は、６個以上の錠剤を言う。いくつかの実施形態では、複数は、単一製造バッチの錠剤に由来している。
【００５２】
本明細書で使用される用語「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルの部分的または完全加水分解により形成されるポリマーを言う。適切なポリビニルアルコールとして、エアーボル（Ａｉｒｖｏｌ）シリーズ（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、アルコテックス（Ａｌｃｏｔｅｘ）シリーズ（Ｓｙｎｔｈｏｍｅｒから入手可能）、エルバノール（Ｅｌｖａｎｏｌ）シリーズ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）、ゲルバトール（Ｇｅｌｖａｔｏｌ）シリーズ（Ｂｕｒｋａｒｄから入手可能）、およびゴーセノール（Ｇｏｈｓｅｎｏｌ）シリーズ（Ｇｏｈｓｅｎｏｌから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーを言う。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、１個以上の追加の重合モノマーを含有する。いくつかの実施形態では、追加の重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンの分子量は、２５００と３百万との間である。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンＫ１２、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ９０またはＫ１２０である。適切なポリビニルピロリドンポリマーとして、コリドン（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、およびプラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）（商標）シリーズ（ＩＳＰから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用される用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテル、ジエステル、またはこれらの混合物を言う。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを誘導するために有用な脂肪酸として、本明細書に規定されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールから誘導されるモノエステルまたはジエステルである。いくつかの実施形態では、該モノエステルまたはジエステルは、約１〜約２００個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、分子のポリプロピレングリコール部分は、約２〜約１００個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約４〜約５０個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約４〜約３０個のオキシプロピレン単位を有する。適切なプロピレングリコール脂肪酸エステルとして、プロピレングリコールラウレート：ラウログリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）（商標）ＦＣＣおよび９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；プロピレングリコールカプリレート：カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ）（商標）ＰＧＭＣおよび９０（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；およびプロピレングリコールジカプリロカプレート：ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（商標）ＰＧ（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容しうる酸または塩基を、本明細書で記載する化合物に付加することにより形成される塩を言う。本明細書で使用される句「医薬的に許容しうる」は、毒性の観点から医薬用途での使用が可能で、活性成分と相互作用して悪影響を及ぼさない物質を言う。一塩および二塩を含む医薬的に許容しうる塩として、有機および無機酸、たとえば、酢酸、乳酸、クエン酸、けい皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、オキサリル酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および類似する公知の許容しうる酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４１８、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）（その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。
【００５６】
本明細書で使用される用語「プロゲステロン作用薬」は、黄体ホルモンおよびプロゲスチンを言う。
【００５７】
本明細書で使用する、「放出される」は、特定の条件下で溶解することを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「選択的エストロゲン受容体調節物質」は、エストロゲン受容体に親和性を有する薬理学的作用剤であって、ある組織内ではエストロゲンのように作用するが、他の組織ではエストロゲン作用をブロックする作用剤である。
【００５９】
適切なソルビトールとして、ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ  Ｅ４２０（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７０−ＮＣおよび７６−ＮＣ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐａｒｔｅｃｈ  ＳＩ（Ｍｅｒｃｋから入手可能）、およびＳｏｒｂｏｇｅｍ（ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび前ゼラチン化デンプンとして、Ｒ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（２００６）第５編（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用される用語「デンプン」は、任意の種類の天然または変性デンプンも言い、メイズデンプン（コーンスターチまたはトウモロコシデンプンとしても知られている）、ジャガイモデンプン（ソラニデンプンとしても知られている）、コメデンプン（こうじデンプンとしても知られている）、コムギデンプン（ムギデンプンとしても知られている）、およびタピオカデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「デンプン」は、分子量および分枝に関して変性されているデンプンも言う。さらに、用語「デンプン」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたデンプンも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式：−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式：−アルキレン−ＯＨの基を言う。
【００６２】
適切なデンプングリコール酸ナトリウムとして、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、グリコリス（Ｇｌｙｃｏｌｙｓ）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手可能）、およびビバスター（Ｖｉｖａｓｔａｒ）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
適切な前ゼラチン化デンプンとして、Ｌｙｃａｔａｂ  ＣおよびＰＧＳ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、メリジェル（Ｍｅｒｉｇｅｌ）（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、ナショナル（Ｎａｔｉｏｎａｌ）７８−１５５１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈから入手可能）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（ＧＰＣから入手可能）、およびデンプン（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される句「と実質的に等しい」は、その値の±２０％であることを意味する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「実質的に示される」は、プロフィールが、特定の図の各点について値の＋２σまたは−２σ（標準偏差の２倍）の範囲内であることを意味する（図中の個々の点について標準偏差σは、表ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＶに示される）。たとえば、いくつかの実施形態では、プロフィールは、所与の図について各点の値の＋または−１．９σ、１．８σ、１．７σ、１．６σ、１．５σ、１．４σ、１．３σ、１．２σ、１．１σ、または１σの範囲内である。
【００６６】
本明細書で使用される句「エストロゲン溶解条件下」は、各時間で溶解するエストロゲンの量を測定するために、本発明の二層錠剤をｐＨ４．５の０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬ中、５０ｒｐｍで、１、２、３、４および５時間、ＵＳＰ装置（ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）２に付すことを言う。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。
【００６７】
本明細書で使用される句「Ｉ型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、水中の０．５４％ラウリル硫酸ナトリウム９００ｍＬ中、５０ｒｐｍで６時間、ＵＳＰ装置２に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。
【００６８】
本明細書で使用される句「ＩＩ型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、０．２％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む９００ｍＬの１０ｍＭ酢酸溶液中、３７℃、７５ｒｐｍで６０分間、速度を８０分で２５０ｒｐｍに変更して、ＵＳＰ装置１（バスケット）に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含む。
【００６９】
本明細書で使用される用語「植物性油」は、天然のまたは合成油類を言い、これらは、精製、分別、または水素化されていてよく、トリグリセリドを含む。適切な植物性油として、ひまし油、水素化ひまし油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、およびパーム油が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な植物性油として、市販されている合成油、たとえば、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１０および８１２（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｃｈｉｃａｌｓ、Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）、ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ）（商標）Ｍ５（Ｄｒｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）、Ａｌｏｆｉｎｅ（商標）（Ｊａｒｃｈｅｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）、ルブリタブ（Ｌｕｂｒｉｔａｂ）（商標）シリーズ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）、ステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）（商標）（Ａｂｉｔｅｃ社から入手可能）、ソフティサン（Ｓｏｆｔｉｓａｎ）（商標）１５４（Ｓａｓｏｌから入手可能）、クロデュレット（Ｃｒｏｄｕｒｅｔ）（商標）（Ｃｒｏｄａから入手可能）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）（ｔｈｅ  Ｆａｎｎｉｎｇ社から入手可能）、キュティナ（Ｃｕｔｉｎａ）（商標）ＨＲ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）（ＣＪ  Ｐｅｔｒｏｗから入手可能）、ＥｍＣｏｎ（商標）ＣＯ（Ａｍｉｓｏｌ社から入手可能）、Ｌｉｐｖｏｌ（商標）ＣＯ、ＳＥＳおよびＨＳ−Ｋ（Ｌｉｐｏから入手可能）、およびステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）（商標）ＨＭ（Ａｂｉｔｅｃ社から入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。ゴマ油、ひまし油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の適切な植物性油として、Ｒ．Ｃ．ＲｏｗｅおよびＰ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００６）第５編（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に列挙されているものが挙げられる。
【００７０】
本発明は、
（ａ）少なくとも１種のエストロゲンを含む第１層と、
（ｂ）選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む第２層と
を含む二層錠剤に関する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、１種以上のエストラジオール、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、ヘプタン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、エストラジオールジアセテート、１７−α−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−アセテート、エチニルエストラジオール３−ベンゾエート、エストリオール、サクシン酸エストリオール、リン酸ポリエストロール（ｐｏｌｙｅｓｔｒｏｌ）、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、ピペラジンエストロンサルフェート、キネストロール、メストラノールおよび結合型ウマエストロゲン、あるいはこれらの他の医薬的に許容しうるエステルおよびエーテルを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エストロゲンの混合物を含む。
【００７２】
本明細書で使用される用語「結合型エストロゲン」（「ＣＥ」）は、天然および合成結合型エストロゲンの両方を含み、たとえば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ２３）に記載されている化合物、および当業者によってそのように認識されている他のエストロゲンが挙げられる。さらに、「結合型エストロゲン」は、そのような化合物のエステル類、たとえば、硫酸エステル、そのような化合物の塩類、たとえば、ナトリウム塩、およびそのような化合物の塩のエステル類、たとえば、硫酸エステルのナトリウム塩、さらに、当該分野で知られている他の誘導体を言う。いくつかの具体的な例として、１７−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、１７−β−エストラジオール、およびこれらの硫酸ナトリウムエステル類が挙げられる。
【００７３】
ＣＥは、典型的には、エストロンおよびエキリンなどのエストロゲン成分の混合物であるが、第１層材料は、そのような混合物を利用して調合してもよいし、または選択されたもしくは個々のエストロゲン成分を含むように調合してもよい。これらのＣＥは、合成であっても、天然起源であってもよい。合成により製造されたエストロゲンの例として、特に、ナトリウムエストロン硫酸塩、ナトリウムエキリン硫酸塩、ナトリウム１７α−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム１７β−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム１７α−エストラジオール硫酸塩、ナトリウム１７β−エストラジオール硫酸塩、ナトリウムエキレニン硫酸塩、ナトリウム１７α−ジヒドロエキレニン硫酸塩、ナトリウム１７β−ジヒドロエキレニン硫酸塩、エストロピペートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。米国特許第５，２１０，０８１号（参照により、本明細書に組み込まれる）に記載の８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩および８，９−デヒドロエストロン硫酸塩エステルのアルカリ金属塩を使用してもよい。天然のＣＥは、通常、妊娠したウマの尿から得、処理し、安定化してもよい。そのようなプロセスの例は、米国特許第２，５６５，１１５号および第２，７２０，４８３号に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に、組み込まれる。
【００７４】
多くのＣＥ製品が市販されている。これらの中でも好ましいものは、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）として知られている天然のＣＥ製品である。合成エストロゲンから製造される他の市販のＣＥ製品は、セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ）（登録商標）（Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）である。第１層材料に含まれる特定のＣＥ用量は、特定の治療効果を達成するのに必要な任意の投与量でよく、示された特定の治療および錠剤中に含まれる特定のＣＥに依って変動してよい。いくつかの実施形態では、ＣＥは、乾燥ＣＥおよびラクトース、ショ糖などの糖物質である。いくつかの実施形態では、ＣＥは、乾燥ラクトースおよびＣＥである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセテート、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネステレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールアセテート、ヒドロキシプロゲステロンおよびトリメゲストンから選択される。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートまたはトリメゲストンである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、プロゲステロン作用薬の組合せを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ナフォキシジン、ジヒドロラロキシフェン、ラソフォキシフェン、または１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号（それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているものである。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、ＴＳＥ−４２４、ＥＲＡ−９２３、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェン、または１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、ラロキシフェンまたは１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはその医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、第２層は、選択的エストロゲン受容体調節物質の組合せを含む。
【００７７】
米国特許第５，９９８，４０２号および第６，４７９，５３５号は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩（バゼドキシフェンアセテート）の製造を報告し、その塩の融点が１７４〜１７８℃であると特徴づける。バゼドキシフェンアセテートの合成的調製も一般の文献に見られる。たとえば、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１６５４−１６５７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照。該文献は、融点が１７０．５〜１７２．５℃の結晶性固体である塩を報告する。薬物の生物学的活性の記載も、同様に、一般の文献に見られる（たとえば、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００２、２７（２）、１１７−１２１）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００７８】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは結合型エストロゲンを含み、
第２層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む。
【００７９】
また、エストロゲンおよび治療薬は、医薬的に許容しうる塩を含むこともできる。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第１層の約２０％まで、約１５％まで、約１０％まで、約９％まで、約８％まで、約７％まで、約６％まで、約５％まで、約４％まで、約３％、約２％まで、約１％まで、または約０．５重量％までを構成する。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第１層の約０．０１〜約１重量％を構成する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、１種以上の治療薬は、第２層の約２０％まで、約１５％まで、約１０％まで、約９％まで、約８％まで、約７％まで、約６％まで、約５％まで、約４％まで、約３％まで、約２％まで、約１％まで、または約１重量％までを構成する。いくつかの実施形態では、１種以上の治療薬は、第２層の約０．１％〜約１重量％を構成する。いくつかの実施形態では、１種以上の治療薬は、第２層の約０．４％〜約０．８重量％を構成する。いくつかの実施形態では、１種以上の治療薬は、第２層の約７％〜約８重量％を構成する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成し、
１種以上の治療薬は、第２層の約０．０１％〜約１０重量％を構成する。
【００８２】
本明細書で使用される用語「二層錠剤」は、１つの表面に沿って互いに接触または圧縮されている２つの部分を含む医薬的投与形態を言う。いくつかの実施形態では、第１層は、錠剤の約２０％〜約９０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４５％、約３０％〜約４０％、または約２４％〜約３２重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第１層は、錠剤の約２０％〜約４５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第１層は、錠剤の約２８％〜約２９重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第１層は、錠剤の３０％〜約３１重量％を構成する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、第２層は、錠剤の約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約８５％、約５５％〜約８０％、約６０％〜約７０％、または約６５％〜約７５重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第１層は、錠剤の約５５％〜約８０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第２層は、錠剤の約７０％〜約７１重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第２層は、錠剤の約６６％〜約６７重量％を構成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、第１層および第２層の１つまたは両方は、それぞれ独立して、さらに親水性ゲル形成ポリマー成分を含む。本明細書で使用される用語「親水性ゲル形成ポリマー成分」は、１種以上の親水性ポリマーを言い、ここで、乾燥ポリマーが水性媒体の存在下で膨潤して高粘性ゼラチン様塊を形成することができる。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマーは、ｐＨとは関係なく膨潤する。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」；ハイプロメロースとしても知られる）である。適切なＨＰＭＣポリマーとして、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーのメソセル（商標）ライン、たとえば、メソセルプレミアム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、メソセルプレミアムＫ４Ｍ  ＣＲ、およびメソセルプレミアムＫ１００  ＬＶが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの１：１重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲおよびＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶの１：１重量比混合物を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約７％〜約１２重量％のヒドロキシプロポキシル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約１９％〜約２４重量％のメトキル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約８０ｃＰ〜約１５０，０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約３０００〜約６０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約８０〜約１２０ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約８０，０００〜約１２０，０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約８０，０００〜約１２０，０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約３０００〜約６０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの１：１重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約８０，０００〜約１２０，０００ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約８０〜約１２０ｃＰのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの１：１重量比混合物を含む。見かけ粘度は、ウベルホード粘度計で測定する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約８０％、約５％〜約６０％、約５％〜約１５％、約１５％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約２２％〜約３３％、または約４０％〜約６０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１０％、約２０％、約２７．５％、約３５％、約４５％、約５５重量％を構成する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約４０％、約１％〜約８％、約８％〜約１５％、約１５％〜約３０％、約２％〜約７％、約１５％〜約２５％、または約３０％〜約４０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約５％、約１０％、または約２０重量を構成する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、第１層は、さらに、充填剤／希釈剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤／希釈剤成分」は、活性薬理学的作用剤を希釈して所望の投与量とするために作用する且つ／または活性薬理学的作用剤の担体として作用する１種以上の物質を言うが、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、第１充填剤／希釈剤成分は、１種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、第１充填剤／希釈剤成分は、１種以上の希釈物質を含む。いくつかの実施形態では、第１充填剤／希釈剤成分は、１種以上の希釈剤および充填剤である物質を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【００９１】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに充填剤／希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【００９２】
いくつかの実施形態では、第１層は、さらに、充填剤／結合剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤／結合剤成分」は、充填剤および／または結合剤として作用することができる１種以上の物質を言うが、該物質は、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、用語「結合剤」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の機械的強度および／または圧縮性を増大させる物質を言う。いくつかの実施形態では、充填剤／結合剤成分は、１種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤／結合剤成分は、１種以上の結合物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤／結合剤は、充填剤および結合剤である１種以上の物質を含む。いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、第２層は、さらに、充填剤／結合剤を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の充填剤／結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、第１層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。本明細書で使用される用語「滑沢剤成分」は、加工の間の医薬製剤装置への付着の防止を助ける且つ／または加工の間の製剤の粉体流を改善する１種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、、第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、第１層および第２層は、それぞれ独立して、さらに充填剤／希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第１層および第２層は、それぞれ独立して、さらに充填剤／結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第１層および第２層は、それぞれ独立して、さらに任意の滑沢剤成分を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに崩壊剤を含む。本明細書で使用される用語「崩壊剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の水（またはインビボでの水含有流体）中での崩壊を促す１種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、第１層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を含む。抗酸化剤成分は、アスコルビン酸などの単一化合物、または抗酸化剤の混合物であってよい。多種多様な抗酸化剤化合物が当該分野では知られており、本発明の使用に適している。本発明で使用することができるそのような抗酸化剤の例として、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート（たとえば、ＢＡＳＦ製の乾燥ビタミンＥアセテート５０％ＤＣ；Ｄ，Ｌ−α−トコフェリルアセテートとしても知られる）アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）およびＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）が挙げられ、それぞれ、場合によっては、ある量のアスコルビン酸と組み合わされる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびビタミンＥアセテートの１種以上を含む。いくつかの実施形態では、第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、第１層は、充填剤／希釈剤成分を、第１層の約１０％〜約９０％、約３０％〜約７０％、約５０％〜約８５％、約１０％〜約５０％、約４５％〜約７０％、または約４０％〜約８０重量％含む。いくつかの実施形態では、第１層は、充填剤／希釈剤成分を、第１層の約４８．５％、約５６．９％、約６６％、約７４．４％、約５６％、約６４．４％、約４１％、約４９．４％、約３１％、約３９．４％、約２１％または約２９．４重量％含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第２層は、充填剤／希釈剤成分を、第２層の約１０％〜約７５％、約２５％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約３５％〜約７５％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約６０％、約４０％〜約７０％、または約３５％〜約７０重量％含む。いくつかの実施形態では、第２層は、充填剤／希釈剤成分を、第２層の約３９．１％、約３８．１％、約４９．１％、約５４．１％、約４６．２％、約４１．１％、約３０．９％、約４５．３％、約４０．３％または約３０．３重量％含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、第１層は、さらに、充填剤／結合剤成分を、第１層の約０．１％〜約３０％、約１％〜約３０％、約５％〜約２５％、または約１０％〜約２０重量％含む。いくつかの実施形態では、第１層は、さらに、充填剤／結合剤成分を、第１層の約１５％含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、第２層は、さらに、第２層の約６０重量％までの充填剤／結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第２層は、充填剤／結合剤成分を、第２層の約３０％から、約１％〜約３０％、約５％〜約２５％、または約１０％〜約２０重量％含む。いくつかの実施形態では、第２層は、さらに、充填剤／結合剤成分を、第２層の約４０重量％含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、第１層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第１層の約０．０１％〜約３％、約０．０１％〜約２％、約０．０１％〜約１％、または約０．１％〜約１重量％含む。いくつかの実施形態では、第１層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第１層の約０．２５％または約０．５重量％含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第２層の約０．０１％〜約３％、０．０１％〜約２％、０．０１％〜約１％、または約０．１％〜約１重量％含む。いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第２層の約０．２５％または約０．５重量％含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第２層の約４％まで、約３％まで、または約２重量％まで含む。いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第２層の約１重量％含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、第２層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を、第２層の約０．０１％〜約４％、約０．０１％〜約３％、または約０．０１％〜約２重量％含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約８０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約４０重量％を構成する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約０．１％〜約３０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約１０％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約６０重量％までを構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２５％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１１２】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３２で示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１７で示される通りである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１１５】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３３で示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１８で示される通りである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１１８】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３４に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１９に示される通りである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１２１】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３５に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２０に示される通りである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約３０％〜約４０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約３０％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１２４】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３６に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２１に示される通りである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１２７】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３７または４４に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２２または２９に示される通りである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１３０】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３８または４５に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２３または３０に示される通りである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約４０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約１０％〜約５０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１３３】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図３９または４６に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２４または３１に示される通りである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５％〜約１５重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約５０％〜約８５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１３６】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図４０に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２５に示される通りである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約０．０％〜約６０重量％（たとえば、約０．５％〜約６０％、または約１０％〜約６０％）を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１３９】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図４１に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２６に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図５２に示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４９に示される通りである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１４２】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図４２に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２７に示される通りであり、あるいは、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図５０に示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４７に示される通りである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約１５％〜約３０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１層は、さらに、
第１層の約４０％〜約８０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１層の約５％〜約２５重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第１層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２層は、さらに、
第２層の約３５％〜約７０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２層の約２０％〜約６０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約２重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２層の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２層の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１４５】
先の２つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図４３に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２８に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図５１に示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４８に示される通りである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約８重量％を構成する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約５０％〜約６０重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約３０重量％を構成する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約２５重量％を構成する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約２５重量％を構成する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約８％〜約１５重量％を構成する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約２％〜約７重量％を構成する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約５％〜約１５重量％の第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第２層の約５％〜約１５重量％の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約３０００〜約６０００ｃＰであり、
第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約８０，０００〜約１００，０００ｃＰであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１５に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図７に示される通りである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約５％〜約１５重量％の第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第２層の約５％〜約１５重量％の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約８０〜約１２０ｃＰであり、
第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約８０，０００〜約１００，０００ｃＰであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１６に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図８に示される通りである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約２５重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図９に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１に示される通りである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約２５重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１１に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図３に示される通りである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１５％〜約２５重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１４に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図６に示される通りである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約５％〜約１５重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１２に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４に示される通りである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約１０重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１０に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図２に示される通りである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第１層の約２２％〜約３３重量％を構成し、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第２層の約１％〜約１０重量％を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図１３に示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図５に示される通りである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
１種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、
第１層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第１層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第１層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第２層の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第２層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第２層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
１種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの％の平均が、ｆ、ａ＊Ａ、ｂ＊Ｂ、ｃ＊Ａ２、ｄ＊Ｂ２およびｅ＊Ａ＊Ｂの合計と実質的に等しく、
Ｉ型治療薬溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後の錠剤毎の放出治療薬の％の平均が、ｍ、ｎ＊Ａ、ｏ＊Ｂ、ｐ＊Ａ２、ｑ＊Ｂ２およびｒ＊Ａ＊Ｂの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Ａは、第１層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
Ｂは、第２層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
１時間でｆは、８４．４０５であり；
１時間でａは、−１．８０１であり；
１時間でｂは、−３．１４１であり；
１時間でｃは、０．０１５９であり；
１時間でｄは、０．０９９１であり；
１時間でｅは、０．００６０９であり；
２時間でｆは、１１２．０２９であり；
２時間でａは、−１．８２５であり；
２時間でｂは、−４．４０１であり；
２時間でｃは、０．０１３４であり；
２時間でｄは、０．１３１であり；
２時間でｅは、０．００７９４であり；
３時間でｆは、１２８．４６９であり；
３時間でａは、−１．６８７であり；
３時間でｂは、−５．２１８であり；
３時間でｃは、０．０１０５であり；
３時間でｄは、０．１５３であり；
３時間でｅは、０．００７４１であり；
４時間でｆは、１３３．５２５であり；
４時間でａは、−１．４３７であり；
４時間でｂは、−５．０５３であり；
４時間でｃは、０．００７７６であり；
４時間でｄは、０．１５２であり；
４時間でｅは、０．０００６５８であり；
５時間でｆは、１３３．１８２であり；
５時間でａは、−１．０６４であり；
５時間でｂは、−４．８９３であり；
５時間でｃは、０．００４３６３であり；
５時間でｄは、０．１５５８であり；
５時間でｅは、−０．００７６であり；
０．２５時間でｍは、９４．７３９９であり；
０．２５時間でｎは、−０．２５６１であり；
０．２５時間でｏは、−１０．７４９４であり；
０．２５時間でｐは、−０．００３８８７４であり；
０．２５時間でｑは、０．３０８８であり；
０．２５時間でｒは、０．０２２２８であり；
０．５時間でｍは、１１３．１３３９であり；
０．５時間でｎは、−０．２８３２であり；
０．５時間でｏは、−１２．５４９であり；
０．５時間でｐは、−０．００４２８であり；
０．５時間でｑは、０．３５２６７であり；
０．５時間でｒは、０．０２５６９８であり；
１時間でｍは、１３３．９６６であり；
１時間でｎは、−０．４４６であり；
１時間でｏは、−１４．０５２７であり；
１時間でｐは、−０．００２１６６７であり；
１時間でｑは、０．３８８１６であり；
１時間でｒは、０．０２６０７であり；
２時間でｍは、１５３．７１８であり；
２時間でｎは、−０．８４２７であり；
２時間でｏは、−１４．１９６であり；
２時間でｐは、０．００３８７２であり；
２時間でｑは、０．３８１４４であり；
２時間でｒは、０．０２３４３５であり；
６時間でｍは、１３３．７３２６であり；
６時間でｎは、−１．１３４であり；
６時間でｏは、−４．４５８であり；
６時間でｐは、０．０１１５であり；
６時間でｑは、０．０５７８９であり；
６時間でｒは、０．０００６７６１である錠剤を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で１、２、３、４および５時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの％の平均が、ｆ、ａ＊Ａ、ｂ＊Ｂ、ｃ＊Ａ２、ｄ＊Ｂ２およびｅ＊Ａ＊Ｂの合計と実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Ａは、第１層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
Ｂは、第２層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
１時間でｆは、８４．４０５であり；
１時間でａは、−１．８０１であり；
１時間でｂは、−３．１４１であり；
１時間でｃは、０．０１５９であり；
１時間でｄは、０．０９９１であり；
１時間でｅは、０．００６０９であり；
２時間でｆは、１１２．０２９であり；
２時間でａは、−１．８２５であり；
２時間でｂは、−４．４０１であり；
２時間でｃは、０．０１３４であり；
２時間でｄは、０．１３１であり；
２時間でｅは、０．００７９４であり；
３時間でｆは、１２８．４６９であり；
３時間でａは、−１．６８７であり；
３時間でｂは、−５．２１８であり；
３時間でｃは、０．０１０５であり；
３時間でｄは、０．１５３であり；
３時間でｅは、０．００７４１であり；
４時間でｆは、１３３．５２５であり；
４時間でａは、−１．４３７であり；
４時間でｂは、−５．０５３であり；
４時間でｃは、０．００７７６であり；
４時間でｄは、０．１５２であり；
４時間でｅは、０．０００６５８であり；
５時間でｆは、１３３．１８２であり；
５時間でａは、−１．０６４であり；
５時間でｂは、−４．８９３であり；
５時間でｃは、０．００４３６３であり；
５時間でｄは、０．１５５８であり；
５時間でｅは、−０．００７６である錠剤を提供する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
Ｉ型治療薬溶解条件下で０．２５、０．５、１、２および６時間後の錠剤毎の放出治療薬の％の平均が、ｍ、ｎ＊Ａ、ｏ＊Ｂ、ｐ＊Ａ２、ｑ＊Ｂ２およびｒ＊Ａ＊Ｂの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Ａは、第１層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
Ｂは、第２層の親水性ゲル形成ポリマーの重量％であり；
０．２５時間でｍは、９４．７３９９であり；
０．２５時間でｎは、−０．２５６１であり；
０．２５時間でｏは、−１０．７４９４であり；
０．２５時間でｐは、−０．００３８８７４であり；
０．２５時間でｑは、０．３０８８であり；
０．２５時間でｒは、０．０２２２８であり；
０．５時間でｍは、１１３．１３３９であり；
０．５時間でｎは、−０．２８３２であり；
０．５時間でｏは、−１２．５４９であり；
０．５時間でｐは、−０．００４２８であり；
０．５時間でｑは、０．３５２６７であり；
０．５時間でｒは、０．０２５６９８であり；
１時間でｍは、１３３．９６６であり；
１時間でｎは、−０．４４６であり；
１時間でｏは、−１４．０５２７であり；
１時間でｐは、−０．００２１６６７であり；
１時間でｑは、０．３８８１６であり；
１時間でｒは、０．０２６０７であり；
２時間でｍは、１５３．７１８であり；
２時間でｎは、−０．８４２７であり；
２時間でｏは、−１４．１９６であり；
２時間でｐは、０．００３８７２であり；
２時間でｑは、０．３８１４４であり；
２時間でｒは、０．０２３４３５であり；
６時間でｍは、１３３．７３２６であり；
６時間でｎは、−１．１３４であり；
６時間でｏは、−４．４５８であり；
６時間でｐは、０．０１１５であり；
６時間でｑは、０．０５７８９であり；
６時間でｒは、０．０００６７６１である錠剤を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図９〜１６、３２〜４６、および５０〜５２のいずれか１つに示される通りである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１〜８および１７〜３１のいずれか１つに示される通りである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩を含み、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４７〜４９のいずれか１つに示される通りである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図９〜１６および３２〜４６のいずれか１つに示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１〜８および１７〜３１のいずれか１つに示される通りである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図５０〜５２のいずれか１つに示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４７〜４９のいずれか１つに示される通りである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図９〜１６および３２〜４６のいずれか１つに示される通りであり、
Ｉ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図１〜８および１７〜３１のいずれか１つに示される通りである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図５０〜５２のいずれか１つに示される通りであり、
ＩＩ型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図４７〜４９のいずれか１つに示される通りである。
【０１７５】
理解されるように、本発明の医薬製剤の成分には、複数の機能を有し得るものもある。たとえば、所与の成分は、充填剤／希釈剤としても、崩壊剤としても作用することができる。そのような場合では、所与の成分の特性が複数の機能を可能にするとしても、該成分の機能を単数として考えることができる場合もある。
方法
本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法にも関する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第１混合物は、少なくとも１種のエストロゲンを含み、
第２混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬、またはこれらの混合物から選択される治療薬を含む方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、
圧縮機のダイに第２混合物を充填する工程と、
第２混合物の頂部に第１混合物を充填する工程と
を含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
圧縮機のダイに第１混合物を充填する工程と、
第１混合物の頂部に第２混合物を充填する工程と
を含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤の硬度は約８ｋｐ〜約１５ｋｐである。いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤はの硬度は約１５ｋｐ〜約１９ｋｐである。
【０１７９】
第１および第２混合物は、当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。一態様では、第１または第２混合物を直接ブレンドする技術により調製する。他の態様では、第１または第２混合物を湿式造粒技術により調製する。さらなる態様では、第１または第２混合物を乾式造粒方法により製造する。混合物の造粒は、当業者に公知の任意の造粒技術によって達成することができる。たとえば、乾式造粒技術として、強力型錠剤プレスにおいて高圧下でのローラ粒化または「スラッギング」による混合粉末の圧縮が挙げられるが、これに限定されない。湿式造粒技術として、高剪断造粒、単一ポット加工、トップ−スプレー造粒、ボトム−スプレー造粒、流動スプレー造粒、押出し／調粒、およびロータ造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、圧縮の前に第１混合物を造粒する工程を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、第１混合物を、
（ｉ）エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合して最初の混合物を形成する工程と、
（ｉｉ）最初の混合物を造粒して第１造粒混合物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）第１造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により調製する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、工程（ｉ）は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤／希釈剤成分および充填剤／結合剤成分と混合する工程を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）は、さらに、
（ｘ）造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
（ｙ）粉砕する前に第１造粒混合物を乾燥する工程と
を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量（ＬＯＤ）が約１．０％〜約３．０％となるように第１造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量（ＬＯＤ）が約１．５％〜約２．５％となるように第１造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量（ＬＯＤ）が約２％となるように第１造粒混合物を乾燥する工程を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、第２混合物を治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する。いくつかの実施形態では、治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとをブレンドする工程は、さらに、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第２混合物を造粒する工程を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
工程（ｉｉｉ）で粉砕した後、第１混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤成分をブレンドした後、第２混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む。
【０１８７】
本明細書で記載する方法を使用して、本明細書で記載する任意の二層錠剤、またはその組合せもしくはそのサブコンビネーションを製造することができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第２層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される１種以上の治療薬を含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、
（ａ）第１混合物は、さらに、
第１混合物の約１０％〜約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第１混合物の約０．１％〜約３０重量％を構成する充填剤／結合剤成分と、
第１混合物の約５％〜約８０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第１混合物の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と
を含み、
（ｂ）第２混合物は、さらに、
第２混合物の約１０％〜約７５重量％を構成する充填剤／希釈剤成分と、
第２混合物の約６０重量％までを構成する充填剤／結合剤成分と、
第２混合物の約１％〜約４０重量％を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第２混合物の約０．０１％〜約３重量％を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第２混合物の約４重量％までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第２混合物の約０．０１％〜約４重量％を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、
第１混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第１混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第１混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第１混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの１種以上を含み、
第２混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの１種以上を含み、
第２混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの１種以上を含み、
第２混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第２混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの１種以上を含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、
第１混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第１混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第１混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２混合物の充填剤／希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の１種以上を含み、
第２混合物の充填剤／結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第２混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第２混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第２混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第２混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンＥアセテートの１種以上を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、第１混合物の充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の滑沢剤成分は、二層錠剤の第１層について先に列挙したものから選択される。いくつかの実施形態では、第２混合物の充填剤／希釈剤成分、充填剤／結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の滑沢剤成分、任意の崩壊剤、または任意の抗酸化剤成分は、二層錠剤の第２層について先に列挙したものから選択される。
【０１９３】
本発明は、さらに、本発明の方法により製造された生成物を提供する。本明細書に記載した方法の任意の実施形態、またはそれらのサブ実施形態またはサブコンビネーションを、本発明の生成物を製造するために使用することができる。
【０１９４】
一般的に、本明細書で記載する二層錠剤および混合物中のエストロゲンおよび治療薬は、医薬的に有効な量で存在する。句「医薬的に有効な量」は、研究者、獣医、医学博士、または他の医師によって考えられる組織、系、動物、個人、患者またはヒトにおいて生物学的または医学的応答が現れる活性薬理学的作用剤の量を言う。目的の生物学的または医学的応答として、患者の障害を予防する（たとえば、障害をきたしているが、まだその疾患の病状または総体的症状を経験あるいは示していない患者の障害を予防する）ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、障害の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を阻害する（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を阻止するまたは遅くする）ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、疾患の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を改善する（すなわち、病状または総体的症状を逆転させる）ことを含んでもよい。
【０１９５】
特定の障害における予防または治療で与えられる医薬的に有効な量は、治療すべき特定の状態（複数を含む）、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重症度、担当の医師の判断などにより変化し得る。一般的に、１日の経口投与用の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口投与用の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【０１９６】
一般的に、医薬製剤およびその組成物は、適切な経路、たとえば経口によって投与することができる。二層錠剤および混合物の賦形剤は、他の活性化合物または非活性充填剤および／もしくは希釈剤と組み合わせることもできる。本発明の錠剤と組み合わせて使用するのが適切な数多くの様々な追加の賦形剤、投与形態、分散剤などは、当該分野で公知であり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．１９８５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１９７】
本発明の製剤に有用な被覆膜は当該分野で公知であり、一般的に、ポリマー（通常は、セルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤で構成されている。ある特徴を被覆膜に与えるために、湿潤剤、糖類、甘味剤、油類および滑沢剤などの追加の成分を被膜製剤に含ませることができる。また、本明細書の組成物および製剤を、固体として混合および加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態中に置いてもよい。
【０１９８】
本発明のある特徴は、本明細書の実施形態に記載されている。また、明確にするために、本明細書の別々の実施形態で記載した本発明のある特徴は、他に記載がない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供されうる。逆に、簡略化するために、単一の実施形態に記載された本発明の種々の特徴は、他に記載がない限り、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。たとえば、本明細書のいくつかの実施形態では、所与の層または混合物中の各賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の個々の重量パーセントが記載され、本明細書の他の実施形態では、賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の化学的組成が記載され、これらの実施形態は、他に特に示されていない限り、任意の適切な組合せあるいはサブコンビネーションで提供されてもよく、また単一の実施形態で、別々に提供されてもよい。
【０１９９】
本明細書に開示する発明をより効果的に理解するために、以下に実施例を挙げる。これらの実施例は説明目的のみで挙げており、どのような様式においても本発明の限定として解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２００】
実施例１：結合型エストロゲンおよび２７．５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含む造粒物
表Ｉに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇの混合物を、他の成分と共に高剪断造粒機中で水を用いて、あるいは以下の１．５ｋｇのバッチサイズの手順を用いて造粒した。
１．ＣＥＤＬを、噴霧乾燥したラクトース、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）およびＨＰＭＣと、コレット（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）剪断ミキサー中、約５分間、プラウを用いて約４３０ｒｐｍで混合した。
２．工程１のブレンド物を、それぞれ、約４３０および１８００ｒｐｍに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒した。水は約４分以内に加えた。
３．造粒を合計で約７分続けた。
４．湿った造粒物を、入り口温度を６０℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、２％の目的造粒ＬＯＤを達成した。±０．５％含水率の偏差は許容可能である。
５．乾燥造粒物を、高速（４５００〜４６００ｒｐｍ）に設定された２Ａ番のプレートを備える「Ｍ」型フィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）に通し、その後衝撃を与えた。
６．工程５の造粒物を、Ｖ−ブレンダ中、約１０分間約２２ｒｐｍで混合した。
７．約１００ｇの工程６のブレンド物を工程８で使用するため除去した。
８．ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）を、２０番のスクリーンを介して、ほぼ同じ分量でＶ−ブレンダの各側面に加えた。ステアリン酸マグネシウム添加の後、工程７のブレンド物を、ほぼ同じ分量でＶ−ブレンダの各側面に加えた。この混合物を約３分間ブレンドした。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整した。
９．工程８の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰めた。
【０２０１】
【表１】
2010511062.tif 000003
実施例２：結合型エストロゲンおよび１０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含む造粒物
実施例の手順に倣い、表ＩＩに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇ混合物を他の成分と共に造粒した。
【０２０２】
【表２】
2010511062.tif 000004
実施例３：結合型エストロゲンおよび２０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含む造粒物
実施例１の手順に倣い、表ＩＩＩで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇ混合物を他の成分と共に造粒した。
【０２０３】
【表３】
2010511062.tif 000005
実施例４：結合型エストロゲンおよび３５％ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含む造粒物
実施例１の手順に倣い、表ＩＶで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇ混合物を、他の成分と共に造粒した。
【０２０４】
【表４】
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実施例５：結合型エストロゲンおよび４５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含む造粒物
４５および５５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲを有するＣＥの製剤については、これらの２つの製剤のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍの濃度が高いことにより湿式造粒プロセスでは非常に硬い顆粒が製造されるため、湿式造粒で所望の含水率まで乾燥するのは困難であった。したがって、乾式造粒方法を使用した。つまり、表Ｖに示す量の成分を使用し、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇ混合物を、１ｋｇのバッチサイズで以下の手順により造粒した。
１．ステアリン酸マグネシウム以外の内部顆粒用賦形剤を３０番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけ、次いで４クオーツＶ−ブレンダを用いて約１５分間約２２ｒｐｍでブレンドした。
２．内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムをブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
３．工程２のブレンド物を、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒＩＲ２２０を使用して、以下のパラメータで造粒した。
ロール圧：約３０９ｐｓｉ
圧延力：約２５５６ｌｂ／ｉｎ
ロール速度：約７ｒｐｍ
ＶＦＳ：約１８０ｒｐｍ
ＨＦＳ：約２５ｒｐｍ
４．約１．５７５ｍｍの開口のスクリーンを使用し、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓを使用して約２０％モータ速度でリボンを粉砕した。
５．次いで、粉砕された材料の重さを計測した。
６．粉砕された材料を、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダを用い、約５分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
７．必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを収率に基づいて計算した。
８．ステアリン酸マグネシウムの重量を測り、ブレンダに加え、次いで約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
【０２０５】
【表５】
2010511062.tif 000007
実施例６：結合型エストロゲンおよび５５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  プレミアムＣＲを含む造粒物
実施例５の手順に倣い、表ＶＩで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース（ＣＥＤＬ）、４２．９ｍｇ／ｇ混合物を他の成分と共に造粒した。
【０２０６】
【表６】
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実施例７：メドロキシプロゲステロンアセテートおよび２０％のＨＰＭＣ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＶＩＩで示す量の成分を使用し、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）をブレンドし、成分の残りは、以下の手順を利用した。
１．ＭＰＡは、アビセル（登録商標）ＰＨ２００と共に、２０番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけた。
２．工程１の混合物をＶ−ブレンダにおいて約１１０回転でブレンドした。
３．ラクトース一水和物、ＨＰＭＣ、およびステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤を同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。
４．工程３の混合物を約３３０回転でブレンドした。
５．ステアリン酸マグネシウムを、約１００ｇの工程４のブレンド物と共に同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。次いで、この混合物を約６６回転でブレンドした。
【０２０７】
【表７】
2010511062.tif 000009
実施例８：メドロキシプロゲステロンアセテート、１０％のＨＰＭＣ  Ｋ４ＭプレミアムＣＲおよび１０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＶＩＩＩで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２０８】
【表８】
2010511062.tif 000010
実施例９：メドロキシプロゲステロンアセテートおよび２０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＩＸで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２０９】
【表９】
2010511062.tif 000011
実施例１０：メドロキシプロゲステロンアセテート、２０％のＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭプレミアムＣＲおよびクロスカルメロースナトリウムを含むブレンド物
表Ｘで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２１０】
【表１０】
2010511062.tif 000012
実施例１１：メドロキシプロゲステロンアセテート、１０％のＨＰＭＣ１００ＭプレミアムＣＲおよび１０％のＨＰＭＣ  ＬＶ１００を含むブレンド物
表ＸＩで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２１１】
【表１１】
2010511062.tif 000013
実施例１２：メドロキシプロゲステロンアセテートおよび１０％のＨＰＭＣ１００ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＸＩＩで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２１２】
【表１２】
2010511062.tif 000014
実施例１３：メドロキシプロゲステロンアセテートおよび５％のＨＰＭＣ４ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＸＩＩＩで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２１３】
【表１３】
2010511062.tif 000015
実施例１４：メドロキシプロゲステロンアセテートおよび５％のＨＰＭＣ１００ＭプレミアムＣＲを含むブレンド物
表ＸＩＶで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）を、実施例７の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【０２１４】
【表１４】
2010511062.tif 000016
実施例１５Ａ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例７のＭＰＡブレンド物７を使用し、１１ｍｍの凸状円形型を有するＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用して、ＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は３６０ｍｇであり、ＭＰＡおよびＣＥサブ層部分については、それぞれ、２４０ｍｇおよび１２０ｍｇであった。圧縮力は、二層錠剤が目的とする８〜１５ｋｐの硬度範囲を得るように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は、０％であった。
【０２１５】
圧縮機を、最初にＭＰＡブレンド物をダイに充填し、次いで、ＭＰＡ層の頂部にＣＥ造粒物を充填するように設定した。圧縮の間、ＭＰＡブレンド物がＣＥ層に、およびＣＥ造粒物がＭＰＡ層に入り込むのを防止するために、ＭＰＡブレンド物およびＣＥ造粒の充填カムの間を真空とした。
【０２１６】
安定性の評価に関しては、錠剤を、１．３リットルのパンインサートを備えるＶｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＤＣＳ３を使用して、約５％の重量増加となるようＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅを塗布した。
実施例１５Ｂ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例８のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ａの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１５Ｃ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ａの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１５Ｄ
ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１０のＭＰＡブレンド物を使用し、１１ｍｍの凸状円形型を有するＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用して、圧縮によりＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。機械に、先ずＣＥ造粒物、次いでＭＰＡブレンド物を充填した。目的とする二層錠剤の総重量は３６０ｍｇであり、ＭＰＡおよびＣＥサブ層部分は、それぞれ、２４０ｍｇおよび１２０ｍｇであった。二層錠剤の目的硬度範囲が８〜１５ｋｐとなるように、圧縮力を調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は０％であった。
実施例１５Ｅ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１１のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ｄの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１５Ｆ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ｄの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１５Ｇ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１３のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ｄの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１５Ｈ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ｄの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。
実施例１６：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例１のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用して、実施例１５Ｄの手順に倣いＣＥ／ＭＰＡ二層錠剤を製造した。錠剤は、１．３リットルのパンインサートを備えるＶｅｃｔｏｒ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＤＣＳ３を使用して、約５％の重量増加となるようＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅを塗布した。
実施例１７：二層錠剤のＭＰＡおよびＣＥの含量均一性および重量偏差
ＭＰＡおよびＣＥの含量均一性を１０個の錠剤の試料寸法で測定した。１００個の錠剤の重量偏差を、自動天秤分析試験機を使用して評価した。結果を表ＸＶに示す。
【０２１７】
【表１５】
2010511062.tif 000017
実施例１８：二層錠剤からのＭＰＡの溶解
実施例１５Ａ〜１５ＨのＭＰＡの溶解性を、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの水中０．５４％のナトリウムラウリル硫酸塩（ＳＬＳ）中１２時間、ＵＳＰ装置２を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を、表ＸＶＩおよび図１〜８に示す。
【０２１８】
【表１６】
2010511062.tif 000018
実施例１９：二層錠剤からのＣＥの溶解
実施例１５Ａ〜１５ＨのＣＥの溶解性を、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中、８時間、ＵＳＰ装置２を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を、表ＸＶＩＩおよび図９〜１６に示す。
【０２１９】
【表１７】
2010511062.tif 000019
実施例２０Ａ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例４のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＶＩＩＩに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｂ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例２のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＶＩＩＩに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｃ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例４のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＶＩＩＩに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｄ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例２のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＶＩＩＩに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｅ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例４のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＶＩＩＩに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｆ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例６のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＩＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｇ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例６のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＩＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｈ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例６のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＩＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｉ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例２のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＩＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｊ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例３のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＩＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｋ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例３のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｌ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例３のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｍ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例５のＣＥ造粒物および実施例１４のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｎ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例５のＣＥ造粒物および実施例１２のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＸに二層錠剤の組成を示す。
実施例２０Ｏ：ＣＥ造粒物およびＭＰＡブレンド物から製造された二層錠剤
実施例５のＣＥ造粒物および実施例９のＭＰＡブレンド物を使用し、実施例１５Ｄの手順に従って、二層錠剤を製造した。表ＸＸに二層錠剤の組成を示す。
【０２２０】
【表１８】
2010511062.tif 000020
【０２２１】
【表１９】
2010511062.tif 000021
【０２２２】
【表２０】
2010511062.tif 000022
実施例２１：二層錠剤の溶解プロフィールおよびそのモデル
ＭＰＡおよびＣＥの溶解におけるＣＥ層およびＭＰＡ層中のＨＰＭＣ濃度の影響を調べるため、修正距離応答面実験デザインを使用して、モデル製剤を製造した。実施例２０Ａ〜２０Ｉに対応して、９個のモデル製剤を、Ｄｅｓｉｇｎ  Ｅｘｐｅｒｔ（登録商標）６．０．９ソフトウェアによって無作為に作製した。
【０２２３】
実施例２０Ａ〜２０ＩのＣＥの溶解性を、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中、８時間、ＵＳＰ装置２を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、１、２、３、４および５時間で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を表ＸＸＩおよび図３２〜４０に示す。
【０２２４】
実施例２０Ａ〜２０ＩのＭＰＡの溶解性を、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの水中０．５４％ナトリウムラウリル硫酸塩（ＳＬＳ）中、１２時間、ＵＳＰ装置２を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、１５、３０、６０、１２０および３６０分で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を表ＸＸＩＩおよび図１７〜２５に示す。
【０２２５】
１、２、３、４および５時間で放出したＣＥの割合および１５、３０、６０、１２０および３６０分で放出したＭＰＡの割合を、Ｄｅｓｉｇｎ  Ｅｘｐｅｒｔ（登録商標）６．０．９ソフトウェアによって処理し、二次モデルを使用して適合させた。
二次モデル：Ｙ＝ｆ＋ａＡ＋ｂＢ＋ｃＡ２＋ｄＢ２＋ｅＡＢ
注：Ａ：ＣＥ層中のＨＰＭＣ濃度
Ｂ：ＭＰＡ層中のＨＰＭＣ濃度
表ＸＸＩＩＩにＣＥ溶解性に関する最適回帰方程式の係数を挙げ、表ＸＸＩＶにＭＰＡ放出速度に関する統計パラメータを示す。
【０２２６】
ＣＥ層およびＭＰＡ層中のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲの異なる濃度を持つ数個のバッチを製造した（実施例２０Ｊ〜２０Ｏ）。これらのバッチのＣＥおよびＭＰＡの溶解速度を測定した。これらの溶解試験からの実測値を実験デザインの予想値と比較した。結果を表ＸＸＶおよびＸＸＶＩに示す。データは、実測値が予想値と非常に近いことを示している。図２６〜３１は、それぞれ、実施例２０Ｊ〜２０Ｏに関するＭＰＡの溶解プロフィールを示す。図４１〜４６は、それぞれ、実施例２０Ｊ〜２０Ｏに関するＣＥの溶解プロフィールを示す。
【０２２７】
【表２１】
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【０２２８】
【表２２】
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【０２２９】
【表２３】
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【０２３０】
【表２４】
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【０２３１】
【表２５】
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【０２３２】
【表２６】
2010511062.tif 000028
実施例２２：５．１％ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表ＸＸＶＩＩで示す量の成分を使用し、バッチサイズ１ｋｇについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテート（「ＢＺＡ」）を造粒した。
１．アビセルＰＨ２００およびＢＺＡを３０番のメッシュスクリーンに通した。
２．これらの成分を、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダを用い、約５分間約２２ｒｐｍで一緒にブレンドした。
３．ラクトース一水和物およびヒプロメロースをブレンダに加え、約１５分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムを、約１００ｇのブレンドした材料と共に３０番のメッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
５．工程４の混合物をブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
６．工程５のブレンド物を、以下のパラメータでＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ１２０×４０ローラコンパクタを使用して造粒した。
スクリーンフィーダ速度：５５ｒｐｍ
ローラ速度：７ｒｐｍ
微細造粒機速度：６０ｒｐｍ
液圧：４０バール
ローラギャップ：１．５ｍｍ
真空：オン
【０２３３】
【表２７】
2010511062.tif 000029
実施例２３：１０．２１％ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート
表ＸＸＶＩＩＩで示す量の成分を使用して、実施例２２の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【０２３４】
【表２８】
2010511062.tif 000030
実施例２４：２０．４１％ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表ＸＸＩＸで示す量の成分を使用して、実施例２２の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【０２３５】
【表２９】
2010511062.tif 000031
実施例２５：５％ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表ＸＸＸで示す量の成分を使用し、バッチサイズ１ｋｇについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
１．アビセルＰＨ２００およびＢＺＡを３０番のメッシュスクリーンに通した。
２．成分を、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダを用い約５分間、約２２ｒｐｍで一緒にブレンドした。
３．ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約１５分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
４．内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約１００ｇのブレンドした材料と共に３０番のメッシュスクリーンでふるいにかけた。
５．工程４の混合物をブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
６．工程２のブレンド物を、以下のパラメータで、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０を使用して造粒した。
ロール圧：約９０〜２１０ｐｓｉ
圧延力：約５００〜７００ｌｂ／インチ
ロール速度：約９ｒｐｍ
ＶＦＳ：約１５０〜２００ｒｐｍ
ＨＦＳ：約５０〜６０ｒｐｍ
７．約１．５７５ｍｍの開口を備えるスクリーンを使用し、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ１９７Ｓを使用して、約２０％のモータ速度でリボンを粉砕した。
８．次いで、粉砕した材料の重量を測定した。
９．粉砕した材料を、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダを使用し、約１０分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
１０．次いで、必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムの量を収率に基づいて計算した。
１１．ステアリン酸マグネシウムの重量を測定し、ブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドした。
【０２３６】
【表３０】
2010511062.tif 000032
実施例２６：１０％ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表ＸＸＸＩで示す量の成分を使用して、実施例２５の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【０２３７】
【表３１】
2010511062.tif 000033
実施例２７：２０％ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表ＸＸＸＩＩで示す量の成分を使用して、実施例２５の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【０２３８】
【表３２】
2010511062.tif 000034
実施例２８Ａ：ＣＥ造粒物およびＢＺＡ造粒から製造した二層錠剤
実施例１のＣＥ造粒物および実施例２２のＢＺ造粒物を使用して、１１ｍｍの凸状円形型を備えるＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用してＣＥ／ＢＺＡ二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は４２０ｍｇであり、ＢＺＡおよびＣＥのサブ層部分は、それぞれ、３００ｍｇおよび１２０ｍｇであった。二層錠剤の目的硬度範囲が１５〜１９ｋｐとなるように圧縮力を調整した。この圧縮力下で二層錠剤の脆砕度は０％であった。
実施例２８Ｂ：ＣＥ造粒物およびＢＺＡ造粒から製造した二層錠剤
実施例１のＣＥ造粒物および実施例２３のＢＺ造粒物を使用して、実施例２８Ａの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例２８Ｃ：ＣＥ造粒物およびＢＺＡ造粒から製造した二層錠剤
実施例１のＣＥ造粒物および実施例２４のＢＺ造粒物を使用して、実施例２８Ａの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例２９：ＣＥ／ＢＺＡ二層錠剤の重量偏差
１００錠剤の重量偏差を、Ｍｏｃｏｎ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ試験機を使用して調べた。結果を表ＸＸＸＩＩＩに示す。
【０２３９】
【表３３】
2010511062.tif 000035
実施例３０：二層錠剤からのバゼドキシフェンアセテートの溶解性
実施例２８Ａ〜２８Ｃの二層錠剤からのＢＺＡの溶解性を、７５ｒｐｍで、０．２％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む１０ｍＭ酢酸溶液９００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、６０分間、ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して測定した。次いで、８０分でデータポイント用に速度を２５０ｒｐｍに変更した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を表ＸＸＸＩＶに示し、および実施例２８Ａ〜２８Ｃについて、それぞれ、図４７〜４９に示す。
【０２４０】
【表３４】
2010511062.tif 000036
実施例３１：二層錠剤からの結合型エストロゲンの溶解性
実施例２８Ａ〜２８ＣのＣＥの溶解性を、５０ｒｐｍで、９００ｍＬの０．０２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中、８時間、ＵＳＰ装置２を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。結果を表ＸＸＸＶに示し、実施例２８Ａ〜２８Ｃについて、それぞれ、図５０〜５２に示す。
【０２４１】
【表３５】
2010511062.tif 000037
実施例３２：結合型エストロゲン／バゼドキシフェン（ＢＺＡ）（０．４５ＭＧ／２０ＭＧ）変性放出二層製剤
この実施例では、ＣＥ／バゼドキシフェン（ＢＺＡ）（０．４５ｍｇ／２０ｍｇ）二層製剤を説明する。
１．材料および方法
Ａ．異なる濃度／粘度グレードのＨＰＭＣおよび抗酸化剤乾式造粒物を含むＢＺＡの製剤および製造手順
異なる濃度／粘度グレードのＨＰＭＣおよび抗酸化剤を含むＢＺＡ、アスコルビン酸およびｄｌ−α−トコフェリルアセテート、造粒物の組成を、表ＸＸＸＶＩ−ＸＬＩＩ（１〜７）に挙げる。
【０２４２】
【表３６】
2010511062.tif 000038
【０２４３】
【表３７】
2010511062.tif 000039
【０２４４】
【表３８】
2010511062.tif 000040
【０２４５】
【表３９】
2010511062.tif 000041
【０２４６】
【表４０】
2010511062.tif 000042
【０２４７】
【表４１】
2010511062.tif 000043
【０２４８】
【表４２】
2010511062.tif 000044
乾式造粒物を、１ｋｇのバッチサイズについて、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０および以下の手順を使用して製造した。
１．アビセルＰＨ２００およびＢＺＡを３０番のメッシュスクリーンに通す。
２．これらを、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダを用い、約５分間、約２２ｒｐｍで一緒にブレンドする。
３．ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約１５分間、約２２ｒｐｍでブレンドする。
４．内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約１００ｇのブレンドされた材料と共に３０番のメッシュスクリーンでふるいにかける。
５．工程４の混合物をブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドする。
６．工程２のブレンド物を以下のパラメータでＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＩＲ２２０を使用して造粒する。
ロール圧：約９０〜２１０ｐｓｉ
圧延力：約５００〜２５００ｌｂ／インチ
ロール速度：約９ｒｐｍ
ＶＦＳ：約１５０〜２００ｒｐｍ
ＨＦＳ：約５０〜６０ｒｐｍ
７．約１．５７５ｍｍの開口のスクリーンを使用し、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ１９７Ｓを使用して、約２０％のモータ速度でリボンを粉砕する。
８．粉砕された材料の重量を測定する。
９．粉砕された材料を、４Ｑｔ  Ｖ−ブレンダ中で、約１０分間、約２２ｒｐｍでブレンドする。
１０．必要な外部顆粒用ＭＳの量を収率に基づいて計算する。
１１．ＭＳの重量を測り、ブレンダに加え、約３分間、約２２ｒｐｍでブレンドする。
【０２４９】
Ｂ．ＣＥ層造粒の製剤および製造手順
２７．５％のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ造粒物を有するＣＥの組成を表ＸＬＩＩＩに挙げる。ＣＥＤＬ４２．９ｍｇ／ｇ混合物を、１．５ｋｇのバッチサイズについて、他の全ての成分と共に、水を使用して、高剪断造粒機で以下の手順に従って造粒した。
１．ＣＥＤＬを、噴霧乾燥ラクトース、アビセル（登録商標）およびＨＰＭＣと、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ剪断ミキサー中、約５分間、プラウを用いて約４３０ｒｐｍで混合する。
２．工程１のブレンド物を、それぞれ、約４３０および１８００ｒｐｍに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒する。全ての水は約４分以内に加える。
３．造粒を合計で約７分続ける。
４．湿った造粒物を、入り口温度を６０℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、２％の目的の造粒ＬＯＤを達成する。±０．５％の含水率の偏差は許容可能である。
５．乾燥造粒物を、高速（４５００〜４６００ｒｐｍ）に設定された２Ａ番のプレートを備える「Ｍ」型フィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）を通し、その後衝撃を与える。
６．工程５の造粒物を、Ｖ−ブレンダ中、約１０分間、約２２ｒｐｍで混合する。
７．工程６のブレンド物、約１００ｇを、工程８で使用するため除去する。
８．ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）を、２０番のスクリーンを介してほぼ同じ分量でＶ−ブレンダの各側面に加える。ＭＳ添加の後、工程７のブレンド物をほぼ同じ分量でＶ−ブレンダの各側面に加える。約３分間ブレンドする。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整する必要がある。
９．工程８の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰める。
【０２５０】
【表４３】
2010511062.tif 000045
Ｃ．ＣＥ／ＢＺＡ二層錠剤の圧縮
ＣＥ／ＢＺＡ二層錠剤を、１１ｍｍの凸状円形型を備えるＫｉｌｉａｎ  ＲＵＤ圧縮機を使用して圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は４２０ｍｇであり、ＢＺＡおよびＣＥサブ層部分は、それぞれ、３００ｍｇおよび１２０ｍｇであった。圧縮力は、二層錠剤の目的硬度範囲が１５〜１９ｋｐとなるように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は０％であった。これらの二層錠剤の対応バッチ番号は、以下の通りである。
【０２５１】
【表４４】
2010511062.tif 000046
２．結果および検討
Ａ．二層錠剤製剤Ｄ〜ＪからのＣＥおよびＢＺＡの溶解プロフィール
製剤Ｄ〜ＪからのＢＺＡおよびＣＥの溶解プロフィールを、表ＸＬＶ、ＸＬＶＩおよび図５３〜６６に挙げる。これらの結果から、１層中の高濃度のポリマーが、両層の溶解速度を減速させることが理解できる。さらに、同じ濃度では、１層中のより高い粘度グレードを持つポリマーが、両層の溶解速度を遅らせる。
【０２５２】
【表４５】
2010511062.tif 000047
【０２５３】
【表４６】
2010511062.tif 000048
本明細書で記載されたものに加えて、本発明の種々の改変が先の記載から当業者に明らかになるである。そのような改変も請求項の範囲に包含される。特許、公開された出願および学術論文を始めとする本願で挙げられた各参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
2010511062.tif 000049
【図２】
2010511062.tif 000050
【図３】
2010511062.tif 000051
【図４】
2010511062.tif 000052
【図５】
2010511062.tif 000053
【図６】
2010511062.tif 000054
【図７】
2010511062.tif 000055
【図８】
2010511062.tif 000056
【図９】
2010511062.tif 000057
【図１０】
2010511062.tif 000058
【図１１】
2010511062.tif 000059
【図１２】
2010511062.tif 000060
【図１３】
2010511062.tif 000061
【図１４】
2010511062.tif 000062
【図１５】
2010511062.tif 000063
【図１６】
2010511062.tif 000064
【図１７】
2010511062.tif 000065
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2010511062.tif 000068
【図２１】
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【図２２】
2010511062.tif 000070
【図２３】
2010511062.tif 000071
【図２４】
2010511062.tif 000072
【図２５】
2010511062.tif 000073
【図２６】
2010511062.tif 000074
【図２７】
2010511062.tif 000075
【図２８】
2010511062.tif 000076
【図２９】
2010511062.tif 000077
【図３０】
2010511062.tif 000078
【図３１】
2010511062.tif 000079
【図３２】
2010511062.tif 000080
【図３３】
2010511062.tif 000081
【図３４】
2010511062.tif 000082
【図３５】
2010511062.tif 000083
【図３６】
2010511062.tif 000084
【図３７】
2010511062.tif 000085
【図３８】
2010511062.tif 000086
【図３９】
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【図４０】
2010511062.tif 000088
【図４１】
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【図４２】
2010511062.tif 000090
【図４３】
2010511062.tif 000091
【図４４】
2010511062.tif 000092
【図４５】
2010511062.tif 000093
【図４６】
2010511062.tif 000094
【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2010511062.tif 000098
【図５１】
2010511062.tif 000099
【図５２】
2010511062.tif 000100
【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
2010511062.tif 000110
【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【国際調査報告】
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2010511062.tif 000116
2010511062.tif 000117
2010511062.tif 000118