(57)【要約】  本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂの新規な工業的製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂの工業的製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）酢酸、プロピオン酸、及びギ酸から成る群より選択される溶媒中で、（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンとＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドとを、５０℃から該混合物の沸点までの範囲の温度で反応させる工程；
（ｉｉ）４０℃と８０℃の間に含まれる温度で（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコールを添加する工程；
（ｉｉｉ）３０℃と５５℃の間に含まれる温度で少なくとも３０分間熟成させて結晶化を開始する工程；及び
（ｉｖ）結晶化した生成物を回収する工程
を含む方法。
【請求項２】
工程（ｉ）の温度が１１５℃と１２５℃の間に含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルコールが２−プロパノールであり、６０℃と７０℃の間に含まれる温度で添加される、請求項１から２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
４０℃と４５℃の間に含まれる温度で熟成を行う、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉｉ）の熟成が少なくとも１時間かかる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
０と１０℃の間に含まれる温度で混合物を冷却することによって、結晶化した生成物を回収した後、得られた生成物をろ過する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ろ過の前に、０〜５℃の間に含まれる温度に混合物を少なくとも１時間の間維持する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ろ過された生成物を、４５〜５５℃の間に含まれる温度で乾燥させる、請求項６から７までのいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドは、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６３２４３及びＵＳ６０／６９２８６６に記載されているように、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠症の治療又は予防に、催眠鎮静、麻酔、及び筋肉弛緩を誘発するために、並びに睡眠を誘発するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を調節するために有用なγ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）受容体の強力なリガンドである。
【０００３】
本出願全体を通して、用語「化合物（Ｉ）」は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを意味する。上記出願で得られた化合物（Ｉ）の結晶形を本明細書では多形Ａと符号化する。
【０００４】
この形態の化合物（Ｉ）は、１６５〜１６７℃の融点を示す。本研究で、この形態は１６６．２℃と１６７．４℃の間に鋭い融解ピークがあるＤＳＣを示した。以前に報告された融点とのわずかな差異は許容範囲であり、この差異は実験誤差の範囲内である。この形態を本明細書では多形Ｂと符号化する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの新しい形、すなわち多形Ｂの工業的製造方法であって、化合物（Ｉ）のインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）合成後、反応混合物に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコールを添加して最終生成物の沈殿を生じさせ、これをろ過によって固体として単離する工程を含む方法に関する。
【０００６】
化合物（Ｉ）の多形Ｂは、２θ＝７．１°（±０．１°）及び２１．４°（±０．１°）に最強ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物（Ｉ）の多形Ｂは、３１０７ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１に特徴的なシグナルがあるＦＴ−ラマンスペクトル並びに約１５８℃に融解ピークがある示差走査熱量測定をも示す。
【０００７】
多形Ａに比し、化合物（Ｉ）の多形Ｂは、その安定性がより高いために、簡便に取り扱い、且つ処理することができる。このことは、商業的に実行可能な製造方法を得るという観点からのみならず、その後の活性化合物を含む医薬製剤の製造という観点からも重要である。化合物（Ｉ）の多形Ｂを含有する薬物及び組成物は、活性成分の物理化学的性質の有意な変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵することができる。
【０００８】
本発明を添付図面と関連して説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】多形Ｂの粉末Ｘ線回折曲線であり、縦軸の強度はｃｐｓで表される。
【図２】多形Ｂのフーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルである。
【図３】多形Ｂの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
出願人は、選択された操作条件と組み合わせて、酢酸中での（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンとＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドとの反応後、２−プロパノール等の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコールを添加することによって、化合物（Ｉ）をインサイチュで調製することが、再現性、品質及び収率の問題がなく、円滑に最終物質を得られるようにするのに非常に重要であることを発見した。
【００１１】
本発明によれば、上記問題を回避する、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂのキログラム規模の調製に高収率且つ一定の純度規格を与える、より効率的な工業的製造方法が提供される。したがって、第一の実施形態では、本発明は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂの工業的製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）酢酸、プロピオン酸、及びギ酸から成る群より選択される溶媒中で、（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンとＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドとを、５０℃から該混合物の沸点までの範囲の温度で反応させる工程；
（ｉｉ）４０℃と８０℃の間に含まれる温度で、メタノール、エタノール、２−プロパノール、又は１−プロパノール等の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコールを添加する工程；
（ｉｉｉ）３０℃と５５℃の間に含まれる温度で少なくとも３０分間熟成させて結晶化を開始する工程；及び
（ｉｖ）結晶化した生成物を回収する工程
を含む方法にある。
【００１２】
この方法の工程（Ｉ）は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール等のアルコール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で行うこともできる。
【００１３】
特定の実施形態では、この方法は以下の工程を含む：
（ｉ）窒素媒体下、撹拌しながら、１００℃から沸点までの範囲の温度で、酢酸中で、（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンとＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドとを反応させる工程；
（ｉｉ）反応混合物を４０〜８０℃に冷却し、２−プロパノールを添加する工程；
（ｉｉｉ）反応混合物を３０〜５５℃に冷却し、１／２〜２時間熟成させる工程；
（ｉｖ）反応混合物を２〜３時間にわたって０〜１０℃に冷却し、１〜４時間熟成させ、ろ過し、結果として生じた結晶性物質を２−プロパノールで洗浄し、真空下、４０〜６０℃にて生成物を乾燥させる工程。
【００１４】
別の実施形態では、工程（ｉ）の好ましいプロセス温度は１１５℃と１２５℃の間に含まれる。別の特定の実施形態では、好ましい温度は１００℃である。
【００１５】
別の実施形態では、工程（ｉｉ）の反応混合物を６０℃〜７０℃に冷却する。
【００１６】
別の実施形態では、工程（ｉｉｉ）の反応混合物を４０℃〜４５℃に冷却する。
【００１７】
別の実施形態では、工程（ｉｉｉ）の熟成が少なくとも１時間かかる。
【００１８】
別の実施形態では、０℃と１０℃の間に含まれる温度で混合物を冷却することによって、結晶化した生成物を回収した後、得られた生成物をろ過する。さらに好ましい実施形態では、工程（ｉｖ）の反応混合物を少なくとも１時間０〜５℃に冷却する。
【００１９】
別の実施形態では、工程（ｉｖ）の熟成が少なくとも２時間、好ましくは２．５時間以上かかる。
【００２０】
別の実施形態では、工程（ｉｖ）の生成物を４５℃と５５℃の間に含まれる温度で乾燥させる。
【００２１】
本発明及び本発明を実施する最良の態様を以下の非限定例で説明する。
【実施例】
【００２２】
実施例１：Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂ
３００Ｌの容器に窒素を流した。酢酸（４０．０Ｌ）を装入してから７．３１２ｋｇ（３７．８４モル）の（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル−メタノンと１０．０００ｋｇ（３７．８４モル）のＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドを連続的に加えた。混合物を撹拌しながら１２０℃（±５℃）に加熱した。反応が完了（各出発原料１％未満）するまで、反応をＨＰＬＣで制御した。典型的に４時間で反応が完了する。反応塊を６０〜７０℃に冷却した。反応混合物に２−プロパノール（８０．０Ｌ）を装入し、４０〜４５℃に冷却し、少なくとも１時間熟成させた。混合物を約２．５時間にわたって０〜５℃に冷却し、少なくとも２時間熟成させた。固体をろ過し、１０．０Ｌの冷却した２−プロパノールで２回洗浄した。固体生成物を真空下で５０℃（±５℃）にて乾燥させて残留溶媒を除去した（酢酸０．５％ｗ／ｗ未満及び２−プロパノール０．５％ｗ／ｗ未満）。Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドを結晶性物質として得た（１２．６８６ｋｇ）。収率８５％。純度≧９５％。
【化１】
2010505913.tif 000002
得られた結晶性物質は、以下の手順を用いて多形Ｂと同定された。
【００２３】
機器及び実験条件
粉末Ｘ線回折：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ。Ｃｕ  Ｋα照射；管電力３５ｋＶ／４５ｍＡ；検出器ＶＡＮＴＥＣ１；０．０１７°２θステップサイズ、１０５±５秒／ステップ、２°〜５０°２θ走査範囲（印刷範囲は異なり得る）。ケイ素単結晶試料保持器、試料径１２ｍｍ、深さ０．１ｍｍを使用した。
ＦＴ−ラマン分光測定：Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００。Ｎｄ：ＹＡＧ１０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４回走査、範囲５０〜３５００ｃｍ−１、２ｃｍ−１分解能、アルミニウム試料保持器。
示差走査熱量測定：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７。金るつぼ、加熱速度は２℃／分又は１０℃／分で、開始及び終了温度は変化する。
単結晶Ｘ線回折：結晶をＮｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計で１７３°Ｋにて、グラファイトによって単色化されたＭｏ  Ｋα照射（λ＝０．７１０７３Å）を用いて測定した。データ収集及び積分のためＣＯＬＬＥＣＴスイートを使用した。プログラムＳＩＲ９２を用いて直接法で構造を解明した。プログラムＣＲＹＳＴＡＬＳを用いて全ての非水素原子についてＦに対する最小二乗細分を行った。シェルドリック（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ）ウェイトを用いて細分を完成した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＯＲＴＥＰ  ＩＩＩを用いてプロットを作成した。
【００２４】
結果
粉末Ｘ線回折：Ｘ線ディフラクトグラム中の最強ピークは２θ＝７．１°（±０．１°）及び２１．４°（±１°）にあった。Ｘ線ディフラクトグラムを図１に示す。
ＦＴ−ラマン分光測定：多形Ｂのラマンスペクトル中の特徴的なシグナルは３１０７ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ領域の最強ピーク）、１６０５ｃｍ−１、１５９３ｃｍ−１、１５３８ｃｍ−１、１３３６ｃｍ−１、及び１０２ｃｍ−１で見つかった。ＦＴ−ラマンスペクトルを図２に示す。
示差走査熱量測定：ＤＳＣ測定は、約１５８℃で鋭い融解ピークを示し、融解エンタルピーΔｆｕｓＨ＝１０４Ｊ／ｇだった。ＤＳＣ曲線を図３に示す。
単結晶構造：中心対称空間群Ｐ−１内で化合物が結晶化した。構造は、非対称単位内に２つの分子を示し、これらの分子は空間群対称性に関係なかった。ａ軸の回りの回転によって、これらの２つの分子をほとんど完全に重ねることができたが、より高い格子対称性を得るために単位胞を変換することはできなかった。
この構造は、化合物の二量体に基づくと解釈できた。これらの二量体の形成の推進力は、おそらくは、フェニル環と一方ではチオフェン環、他方ではＮ−へテロ環の間のπ−π相互作用であった。単位胞内の２つの異なるタイプの分子が、縮合したＮ−へテロ環間の短い距離がわずかに異なる（それぞれ、最短距離が３．３４８Å及び３．３０８Å）２種の二量体を形成した。二量体は、魚骨形構造の層を成して配列された。この２種の二量体のバンドは、魚骨形構造内で常に交互に現われるのみならず、層毎に交互に現われた。結晶データを下表１に示す。
【００２５】
表１．多形Ｂの結晶データ
【表１】
2010505913.tif 000003
【００２６】
Ｘ線ディフラクトグラム、ＦＴ−ラマンスペクトル及びＤＳＣ曲線は、重ね合わせて比較した場合、「Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの多形Ｂ」という表題の、参照した欧州特許出願に開示されているものと同一である。さらに、結晶データは上記出願で報告されているデータと一致する。
【図１】
2010505913.tif 000004
【図２】
2010505913.tif 000005
【図３】
2010505913.tif 000006
【国際調査報告】
2010505913.tif 000007
2010505913.tif 000008