(57)【要約】イマチニブメシレートの固体分散体であって、イマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体を含み、前記担体がセルロース誘導体である、固体分散体が提供される。さらに提供されるのは、固体分散体の製造プロセス、およびイマチニブの製造プロセスである。別の局面において、イマチニブメシレートの固体分散体の調製プロセスが提供され、このプロセスは、Ｉ．溶媒に溶解したイマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体の溶液であって、該担体が、該溶媒に可溶なセルロース誘導体である溶液を提供すること；ＩＩ．該溶媒を除去して残留物を取得すること；および、ＩＩＩ．イマチニブメシレートの固体分散体である該残留物を単離すること、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体を含む、イマチニブメシレートの固体分散体であって、該担体がセルロース誘導体である、固体分散体。
【請求項２】
前記セルロース誘導体が、メタノール中で０．０１ｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記セルロース誘導体が、約１ｃｐｓから約１００ｃｐｓの範囲の粘度を有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記セルロース誘導体がエチルセルロースである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
イマチニブメシレートおよび前記担体が、約５：９５から約９５：５の範囲の比で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
イマチニブメシレートおよび前記担体が、約５０：５０の比で存在する、請求項６に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記固体分散体全体の重量に対し約１％よりも大きく、約１０％よりも少ない、残留水分含量を有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記残留水分含量が約２％未満である、請求項８に記載の固体分散体。
【請求項１０】
前記残留水分含量が約４％から約７％の範囲にある、請求項８に記載の固体分散体。
【請求項１１】
イマチニブメシレートが非晶形で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項１２】
非晶質含量が、前記固体分散体中に存在するイマチニブの重量に対し６０％から１００％の間の範囲にある、請求項１１に記載の固体分散体。
【請求項１３】
前記非晶質含量が、９０％から１００％の範囲にある、請求項１２に記載の固体分散体。
【請求項１４】
前記非晶質含量が約９９％である、請求項１２に記載の固体分散体。
【請求項１５】
イマチニブメシレートの固体分散体を調製するためのプロセスであって：
Ｉ．溶媒中のイマチニブメシレートと薬学的に受容可能な担体との溶液を提供する工程であって、該担体が、該溶媒に可溶なセルロース誘導体である、工程；
ＩＩ．該溶媒を除去して残留物を取得する工程；および、
ＩＩＩ．イマチニブメシレートの該固体分散体である該残留物を単離する工程、
を含む、プロセス。
【請求項１６】
前記提供する工程が、固体イマチニブメシレート、および前記薬学的に受容可能な担体を、前記溶媒に溶解することを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記提供する工程が、前記溶媒にイマチニブの遊離塩基を溶解すること、該遊離塩基の溶液をメタンスルホン酸によって処理して、その場でイマチニブメシレートを取得すること、および前記担体を加えることを含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記セルロース誘導体が、メタノール中で０．０１ｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記セルロース誘導体がエチルセルロースである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記揮発性溶媒が、Ｃ１−Ｃ５アルコール、Ｃ３−Ｃ８エステル、Ｃ２−Ｃ８エーテル、Ｃ５−Ｃ８炭化水素、水、またはそれらの混合物である、請求項１５のプロセス。
【請求項２２】
前記揮発性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、水、トルエン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、アセトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記溶媒がメタノールである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２４】
請求項１５に記載のプロセスによって生産される固体分散体。
【請求項２５】
請求項２３に記載のプロセスによって生産される固体分散体。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化８】
2010521477.tif 000012
のイマチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスであって、
カップリング剤の存在下に、式ＩＶ：
【化９】
2010521477.tif 000013
のＮ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン、またはその塩を、
式ＩＩＩ：
【化１０】
2010521477.tif 000014
の４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸、またはその塩と反応させる工程を含む、プロセス。
【請求項２７】
Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンを、４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸のヒドロクロリドまたはジヒドロクロリドと反応させる、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンを、４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸のジヒドロクロリドと、約１：１から約１：２の範囲のモル比で反応させる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンおよび４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸のジヒドロクロリドを、約１：１．５のモル比で反応させる、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記式ＩＶの化合物およびカップリング剤が、約１：１から約１：２の範囲のモル比で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記式ＩＶの化合物およびカップリング剤が、約１：１．５のモル比で存在する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記カップリング剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、イソブチルクロロフォルメート、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（ＤＭＣ）、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３３】
カップリングを活性化剤の存在下で実行する工程をさらに含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記活性化剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、およびＮ−ヒドロキシピペリジンから選ばれる、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記式ＩＶの化合物および活性化剤が、約１：１から約１：２．５の範囲のモル比で存在する、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３６】
イマチニブの遊離塩基を、イマチニブのメシレート塩に変換する工程をさらに含む、請求項２６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に受容可能な担体を有するイマチニブメシレートの固体分散体、およびその製造プロセスに関する。さらに提供されるのは、イマチニブまたはその塩の調製プロセスである。
【背景技術】
【０００２】
イマチニブメシレートは、化学的には、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルフォネートと記述され、式（Ｉ）、
【０００３】
【化１】
2010521477.tif 000002
の化学構造によって表される。
【０００４】
イマチニブは、特に各種の癌の治療に有用な、タンパク・チロシンキナーゼ阻害剤であり、通常、メタンスルホン酸塩、すなわち、イマチニブメシレートの形で経口的に投与される。イマチニブメシレートは、商品名Ｇｌｅｅｖｅｃという名の下に錠剤として市販されている。
【０００５】
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎらは、特許文献１において、イマチニブ、および、特に抗癌剤としてのその使用を開示する。この特許文献１はさらに、イマチニブの調製プロセスであって、塩基としてのピリジンの存在下に、Ｎ−（２−メチル−５−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンを４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸クロリドと反応させることを含むプロセスを記載する。
【０００６】
Ｋａｎｋａｎらは、特許文献２において、イマチニブの調製プロセスであって、不活性有機溶媒中で、外部塩基無添加において、Ｎ−（２−メチル−５−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンを４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸クロリドと反応させることを含むプロセスを開示する。
【０００７】
Ｐａｒｔｈａｓａｒａｄｈｉらは、特許文献３において、結晶質イマチニブメシレートＦｏｒｍＨ１、非晶質イマチニブメシレート水和物、それらの調製プロセス、および製薬組成物を開示する。
【０００８】
Ｊｅｇｏｒｏｖらは、特許文献４において、イマチニブメシレートの結晶形、非晶形、およびその調製プロセスを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，５２１，１８４号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０７４５０２号パンフレット
【特許文献３】米国特許第７，３００，９３８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／１３６５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
商業的製造のために使用が可能とされるイマチニブの調製プロセス、およびイマチニブメシレートの新規固体形は絶えず求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一局面において、イマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体を含む、イマチニブメシレートの固体分散体であって、該担体がセルロース誘導体である、固体分散体が提供される。種々の実施態様および変異態様が提供される。
【００１２】
別の局面では、イマチニブメシレートの固体分散体の調製プロセスであって：
Ｉ．溶媒に溶解したイマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体の溶液であって、該担体が、該溶媒に可溶なセルロース誘導体である溶液を提供すること；
ＩＩ．該溶媒を除去して残留物を取得すること；および、
ＩＩＩ．イマチニブメシレートの固体分散体である該残留物を単離すること、
を含むプロセスが提供される。
【００１３】
さらに別の局面では、式ＩＩ
【００１４】
【化２】
2010521477.tif 000003
のイマチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩の調製プロセスであって、カップリング剤の存在下に、式ＩＶ
【００１５】
【化３】
2010521477.tif 000004
のＮ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンまたはその塩を、式ＩＩＩ
【００１６】
【化４】
2010521477.tif 000005
の４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸、またはその塩と反応させることを含むプロセスが提供される。種々の実施態様および変異態様が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１にしたがって調製された固体分散体のＸ線粉末回折パターンの具体例である。
【図２】実施例１にしたがって８日間保存された後の、Ｘ線粉末回折パターンの具体例である。
【図３】実施例９にしたがって調製された結晶質イマチニブのＸ線粉末回折パターンの具体例である。
【図４】実施例９にしたがって調製された結晶質イマチニブの、示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムの具体例である。
【図５】実施例９にしたがって調製された結晶質イマチニブの、熱重量測定分析（ＴＧＡ）後に得られたサーモグラムの具体例である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ある単一の化合物が、はっきりと異なる物理特性を有する種々の固体を生じる場合がある。この物理特性の変動は、処方製剤製品の異なる生産ロットの間にバイオアベイラビリティー、安定性などに違いをもたらすことがしばしばある。多型は、その物理特性において変動することがあり得るので、規制当局は、新規薬剤物質については、その全ての多型、例えば、結晶形、非晶形、溶媒化合形などを特定するよう努めるようにと要求する。
【００１９】
薬剤物質の種々の多型は、一般に、保存されると他の結晶形へ変換されるという欠陥を被るので、該薬剤結晶の物理的形状の変化のみならず、同時に、それに関連して溶解およびバイオアベイラビリティー特徴にも変化がもたらされる。一般に、分子は、熱力学的に安定な形に帰着するものであるが、これは、溶解度がもっとも低い形態である。このような熱力学的安定形では、時に、特に経口投与では、バイオアベイラビリティーが低下したり、または至適レベルに届かない場合がある。
【００２０】
本発明は、どのようなものであれ特定の理論によって限定されるものではないが、薬剤物質の固体分散形、より具体的には、結晶形の長所、すなわち、熱力学的安定性を持つと考えられる、薬剤物質の熱力学的安定形、および、非晶形の長所、すなわち、高められた溶解度、速やかな活動開始、および高められたバイオアベイラビリティーを持つと考えられる薬剤物質、これらの固体分散形を実現することは望ましい。
【００２１】
本明細書で用いる「固体分散体」という用語は、互いに緊密に混ぜ合わされる、異なる化学的実体の、少なくとも二つの成分を含む均一な固体を表す。このような固体分散体は、二つの成分が、揮発性溶媒において液体溶液中の溶質で存在する場合、溶媒蒸発後残留物として取得される。
【００２２】
前述したように、本出願は、イマチニブメシレートに対し薬学的に受容可能な担体として作動するセルロース誘導体を有する、イマチニブメシレートの固体分散体を提供する。本発明は、どのようなものであれ特定の理論によって限定されるものではないが、この固体分散体は、その内部では、それぞれの成分が分子レベルで互いに分散し合う、緊密な混合物である。好ましくは、この固体分散体は、先ず、揮発性溶媒に溶解した成分の溶液を取得し、次いで、該溶媒を除去することによって取得される。これは、例えば、下記：
Ｉ．揮発性溶媒において、イマチニブメシレート、および、担体として作動するべきセルロース誘導体の溶液を提供すること；
ＩＩ．該揮発性溶媒を除去して固体残留物を生成すること；および、
ＩＩＩ．イマチニブメシレートの固体分散体である残留物を単離すること、
を含み、別々に考慮の対象とされるプロセスによって実現されてもよい。本発明は、どのようなものであれ特定の理論によって限定されるものではないが、これらの成分は該溶媒において分子レベルで溶解されるので、残留物は固体分散体である。
【００２３】
担体としてのセルロース誘導体の使用−この場合セルロース誘導体は固体分散体の一部を形成する−と、固体分散体を使用する製薬処方における共通賦形剤としてのセルロース誘導体の使用とを区別することが重要である。この点で、セルロース誘導体は、担体としてのその使用を有用ならしめる、いくつかの特性を有することが期待される。固体分散体における担体として好適なセルロース誘導体は、最終分散体における各成分の所望の比率、および製造適性を確保するのに十分なレベルにおいて液体溶媒に溶解するのに十分な溶解度を有することが好ましい。選ばれたセルロース誘導体の所望の溶解度を測定するための有用な方法として、メタノールにおける溶解度を使用してもよい。好適なセルロース誘導体は、メタノールに対し０．０１ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．１ｇ／ｍｌ以上の溶解度を有することが好ましい。さらに、セルロース誘導体は、最終的固体分散体に好適な粘度範囲を所有することが望ましい。セルロース誘導体の好ましい粘度は、約１ｃｐｓから約１００ｃｐｓの範囲に亘る。一変異態様では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。本固体分散体において担体として使用するのに好ましいＨＰＭＣは、５ｃｐｓの粘度を有する。別の変異態様では、セルロース誘導体はエチルセルロースである。
【００２４】
好ましくは、本明細書に記載される固体分散体は、約５：９５から約９５：５の範囲の比で存在するイマチニブメシレートおよび担体を含む。より好ましい比は、約５０：５０である。
【００２５】
本発明人らは、固体分散体中の残留水分量が重要な場合のあることを発見した。この残留水分は、十分認可されているＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法によって測定した（測定してもよい）。好ましくは、本固体分散体は、該固体分散体全体の重量に対し約１％よりも大きく、約１０％よりも少ない、残留水分を含む。一特定変異態様では、約２％未満の残留水分含量を有する固体分散体が特に考慮の対象とされる。好ましい別の変異態様では、約４％から約７％の範囲の残留水分含量を有する固体分散体が特異的に考慮の対象とされる。
【００２６】
溶媒を除去すると、残留物は、イマチニブメシレートを非晶形として含む。このように、イマチニブメシレート分画が非晶形で存在する固体分散体は、好ましく、特異的に考慮の対象とされる。さらに考慮の対象とされるものは、該固体分散体中に存在するイマチニブの重量に対し、６０％から１００％の範囲の非晶質含量を有する固体分散体、および、９０％から１００％の範囲で、より好ましくは約９９％において非晶質含量を有する分散体である。
【００２７】
本明細書に記載される固体分散体は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）、熱技術、例えば、示差走査熱分析測定法（ＤＳＣ）、および熱重量（ＴＧＡ）分析によってその特徴が解明されてもよい。イマチニブメシレートの固体分散体のサンプルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８上級回折メーターにおいて、Ｘ線源−Ｃｕ  Ｋα放射を波長１．５４１８Åで用いるＸＲＰＤによって分析した。実施例で得られた固体分散体の分析データの具体例を、図１−５（１−２）に記載する。
【００２８】
前述したように、固体分散体の製造プロセスは、個別に考慮の対象とされる。したがって、イマチニブメシレートの固体分散体の調製プロセスであって：
Ｉ．揮発性溶媒に溶解したイマチニブメシレートおよび薬学的に受容可能な担体の溶液であって、該担体が、該溶媒に対して可溶なセルロース誘導体である、溶液を提供すること；
ＩＩ．前記揮発性溶媒を除去して残留物を取得すること；および、
ＩＩＩ．イマチニブメシレートの固体分散体である残留物を単離すること、
を含むプロセスが提供される。
【００２９】
一実施態様では、該提供する工程は、固体イマチニブメシレート、および該薬学的に受容可能な担体を、該溶媒に溶解することを含む。溶解は、これらの成分の完全な溶解に適当な温度で実行してもよい。開始イマチニブメシレートは、任意の形態を持っていてよく、例えば、結晶質、非晶質、または、結晶および非晶形の混合物であってもよい。
【００３０】
別の実施態様では、該提供する工程は、該溶媒に対しイマチニブの遊離塩基を溶解すること、該遊離塩基液をメタンスルホン酸によって処理して、溶液内においてイマチニブメシレートを取得すること、および該担体を加えることを含む。
【００３１】
該好ましい揮発性溶媒としては、Ｃ１−Ｃ５アルコール類、Ｃ３−Ｃ８エステル類、Ｃ２−Ｃ８エーテル類、Ｃ５−Ｃ８炭化水素、水、およびそれらの混合物が挙げられる。該提供する工程のために特に好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、水、トルエン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、アセトン、およびそれらの混合物が挙げられる。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、水、およびそれらの混合物が好ましい。
【００３２】
個別に考慮の対象とされるものは、本明細書に記載されるいずれかのプロセスによって生産される固体分散体である。
【００３３】
溶媒の除去は、当該技術分野で公知の慣用法、例えば、減圧の存在または不在下における、蒸留、蒸発、または濃縮によって実行してもよい。慣例法の例としては、ただしこれらに限定されないが、回転蒸発、スプレー乾燥、凍結乾燥、液体ベッド乾燥、フラッシュ乾燥、スピンフラッシュ乾燥、およびＵｌｔｒａｆｉｌｍ  ａｇｉｔａｔｅｄ  ｔｈｉｎ  ｆｉｌｍ  ｄｒｙｅｒ−ｖｅｒｔｉｃａｌ（ＡＴＦＤ−Ｖ）が挙げられる。例えば、典型的な実験室における減圧蒸留／蒸発法では、溶液は、減圧下に、あらかじめ加熱された反応器に滴下される。次に、産物は、乾燥粉末として単離される。溶媒の除去は、溶解成分の分解ができるだけ少ないように実行されるのが好ましい。
【００３４】
溶媒の除去は、該溶液におけるイマチニブメシレートの濃度、および、除去が行われる圧に関連して適切な温度において実行される。溶媒は、約１から１００ｍｂａｒ、好ましくは１０から３０ｍｂａｒに維持した減圧下において蒸発させてもよい。蒸発は、約３０から約１００℃の温度、または還流温度において実行することが可能である。
【００３５】
薬学的に受容可能な担体を有するイマチニブメシレートの固体分散体は、任意の方法によって単離してよい。このプロセスは、減圧の存在下または不在下に、かつ、不活性雰囲気の存在下または不在下に取得される産物の乾燥をさらに含んでもよい。
【００３６】
本明細書に記載される、担体を有するイマチニブメシレートの固体分散体は、表１に示すように、約５０％未満の相対湿度で、約０−５℃の温度または周囲温度では、どのような結晶形にも変換されない。
【００３７】
【表１】
2010521477.tif 000006
さらに、式ＩＩ
【００３８】
【化５】
2010521477.tif 000007
のイマチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩の調製プロセスであって、カップリング剤の存在下に、式ＩＶ
【００３９】
【化６】
2010521477.tif 000008
のＮ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン、またはその塩を、式ＩＩＩ
【００４０】
【化７】
2010521477.tif 000009
の化合物、またはその塩と反応させて、式ＩＩのイマチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩を取得することを含むプロセスが提供される。活性化剤の使用（カップリング剤に加えて）も考慮の対象とされる。
【００４１】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、およびヨウ化水素酸；および、有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、シュウ酸、およびメタンスルホン酸を含む酸、ただしこれらに限定されないが、を用いることによって塩に変換することが可能である。
【００４２】
好ましい実施態様では、イマチニブまたは薬学的に受容可能な塩を調製するプロセスであって、式ＩＶのＮ−（２−メチル−５−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミンを、式ＩＩＩの４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸と、カップリング剤の存在下に反応させることを含むプロセスが提供される。
【００４３】
好適なカップリング剤の非限定的例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、イソブチルクロロフォルメート、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（ＤＭＣ）、およびそれらの混合物が挙げられる。活性化剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、およびＮ−ヒドロキシピペリジンから選んでもよい。
【００４４】
上記反応に利用が可能な、式ＩＶの化合物、および式ＩＩＩのジヒドロクロリド塩のモル比は、約１：１から約１：２の範囲、好ましくは１：１．５として存在してもよい。上記反応に利用が可能な、式ＩＶの化合物、およびカップリング剤のモル比は、約１：１から約１：２の範囲、好ましくは１：１．５として存在してもよい。上記反応に利用が可能な、式ＩＶの化合物、および活性化剤のモル比は、約１：１から約１：２．５の範囲内に存在してもよい。
【００４５】
この反応は、塩基の存在下に実行してもよい。本出願のプロセスにおいて使用することが可能な好適な塩基としては、ただしこれらに限定されないが、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム；アミン類、例えば、トリエチルアミン、およびトリメチルアミン；Ｎ−メチルモルフォリン；およびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルフォリンから選ばれる。
【００４６】
この反応は、約−１０℃から、溶媒の、約還流温度までの温度において実行してよい。温度は、約０℃から約５０℃までであることが好ましい。
【００４７】
前記反応のために使用することが可能な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、スルフォラン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルフォスフォルアミド（ＨＭＰＡ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびこれらの混合物が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００４８】
反応完了後、産物を単離することが可能である。例えば、反応混合物は、水によって反応停止させ、得られた混合物はろ過して、副産物を除去してもよい。次に、この反応混合物を適切な有機溶媒によって抽出することによって本化合物を単離してもよい。この産物の抽出のために使用することが可能な有機溶媒としては、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロフォルム；炭化水素溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど；エステル溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル；エーテル溶媒、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アルコール溶媒、例えば、ｎ−ブタノール、およびイソブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン；および、これらの混合物が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００４９】
このようにして取得されるイマチニブ遊離塩基はさらに、溶媒における沈殿、析出、またはスラリー形成などの方法によって精製してもよい。この目的のために使用してもよい溶媒としては、エステル類、例えば、酢酸エチル、ｎ−プロピルアセテート、イソプロピルアセテートなど；エーテル類、例えば、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなど；アルコール類、例えば、メタノール、イソプロパノール、エタノールなど；ケトン類、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなど；炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど；アセトニトリル、水、およびこれらの混合物が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００５０】
固体産物は、適切な技術、例えば、傾斜抽出、重力または吸引によるろ過、遠心などによって回収される。反応混合物から固体を分離するための、他の技術も本発明の範囲内にある。
【００５１】
本出願のプロセスによって取得されるイマチニブ遊離塩基は、Ｘ線粉末回折（”ＸＲＰＤ”）パターン、示差走査熱分析測定（”ＤＳＣ”）曲線、および熱重量曲線（ＴＧＡ）によってその特徴が解明されてもよい。イマチニブ遊離塩基は、約６．０、１７．２、１８．１、１９．８、２４．３、および２５．３±０．２度の、回折角度２−シータにおいて特徴的ピークを持つ。本明細書において上述する特徴的ピークの外に、Ｘ線粉末回折パターンはさらに、７．７、１２．１、１８．７、２０．９、２３．４、および２３．８±０．２度においてピークを含んでもよい。同じ固体形態についてもＸＲＰＤパターンは、通常、いくつかの関連因子−Ｘ線回折装置およびオペレータ間のバラツキが、その内のいくつかとして挙げられる−の関数として変動する。図３は、本出願の、結晶質イマチニブ遊離塩基のＸ線粉末回折パターンの例を提示する。
【００５２】
本出願にしたがって取得されるイマチニブ遊離塩基は、図４によれば、示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて約２０５．３９℃に吸熱ピークを有する。
【００５３】
示差走査熱分析分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから市販されるＤＳＣ  Ｑ１０００モデルを用い、５℃／分の勾配、６０秒の変調時間、±１℃の変調温度において実行した。開始温度は０℃、終了温度は２００℃であった。
【００５４】
本出願のイマチニブ遊離塩基は、図５によれば、約０．１６％ｗ／ｗの重量損失に一致する特徴的ＴＧＡ曲線を有する。
【００５５】
このようにして得られたイマチニブ遊離塩基は、慣用法により薬学的に受容可能な酸と反応させることによって、所望の、薬学的に受容可能な酸添加塩に変換することが可能である。
【００５６】
イマチニブ塩の調製のために使用することが可能な薬学的に受容可能な酸としては、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、およびヨウ化水素酸；および有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００５７】
別の実施態様では、本出願のプロセスによって取得される固体分散体は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤の形状を持つ経口投与用の固体組成物として処方されてもよい。これらの組成物において、上記活性産物は、一つ以上の、薬学的に受容可能な賦形剤と混ぜ合わせられる。この薬剤物質は、経口投与用の液体組成物、すなわち、溶媒またはベヒクル、例えば、水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、または流動パラフィンを含む、溶液、縣濁液、シロップ、エリキシルおよび乳剤を含む、液体組成物として処方することが可能である。
【００５８】
非経口投与用組成物は、縣濁液、乳剤、または、水性または非水性滅菌液であってもよい。溶媒またはベヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注入可能な有機エステル類、例えば、エチルオレエートを用いてもよい。これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むことが可能である。滅菌は、いくつかのやり方で、例えば、細菌フィルターの使用、滅菌剤の、組成物中への取り込み、放射線被爆または加熱によって実行してもよい。組成物は、滅菌組成物として、使用時に、滅菌水、またはその他の任意の、滅菌注入媒体に溶解が可能な組成物として調製されもてよい。
【００５９】
本出願のイマチニブメシレートの固体分散体を含む組成物に使用される、薬学的に受容可能な賦形剤としては、希釈剤、例えば、でん粉、ゼラチン化でん粉、ラクトース、粉末状セルロース、微細結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖など；カップリング剤、例えば、アカシア、グアガム、トラガカント、ゼラチン、ゼラチン化でん粉など；崩壊剤、例えば、でん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、ゼラチン化でん粉、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素など；潤滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛など；滑沢剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；可溶性または湿潤強化剤、例えば、陰イオンまたは陽イオンまたは中性界面活性化剤、ワックス類などが挙げられるが、ただしこれらに限局されない。他の、薬学的に受容可能な、有用な賦形剤としては、フィルム形成剤、可塑化剤、着色剤、芳香剤、甘味剤、粘性強化剤、防腐剤、抗酸化剤などが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【００６０】
本出願のイマチニブメシレートの固体分散体の組成物に使用される薬学的に受容可能な賦形剤はさらに、固体分散体の調製のために使用される薬学的に受容可能な担体を含んでもよい。
【００６１】
本発明の、いくつかの特異的局面および実施態様を、下記の実施例を参照しながらより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、ただ例示のためだけに提示されるものであって、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものと思量してはならない。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
エチルセルロース（ＥＣ）によるイマチニブメシレートの固体分散体（比５０：５０）。
【００６３】
フラスコを、同時に攪拌しながら、最大６０℃に加熱している際、エチルセルロース（６ｇ；微細級−７ｃｐｓ）およびイマチニブメシレート（６ｇ；β形）を、メタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧下６０℃の温度において乾燥するまで蒸発させ、表記の化合物１１ｇを非晶形として得た（図１）。
【００６４】
得られたサンプルについて、その物理的安定性を確認するために、種々の温度に７日間暴露した（図２）。結果を表２にまとめる。
【００６５】
【表２】
2010521477.tif 000010
（実施例２）
エチルセルロースと組み合わせたイマチニブメシレートの固体分散体（６７：３３）。
【００６６】
フラスコを６０℃の温度に加熱しながら、エチルセルロース（１ｇ；微細級−７ｃｐｓ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にイマチニブメシレート（２．０ｇ；β形）を加えた。この全体溶液を減圧下６０℃において完全に蒸発させ、表記の化合物を得た。
【００６７】
収量：２．５ｇ
Ｋａｒｌ  ｆｉｓｈｅｒによる水分含量：１．７０％ｗ／ｗ  。
【００６８】
（実施例３）
ＨＰＭＣによるイマチニブメシレートの固体分散体（比５０：５０）
フラスコを、同時に攪拌しながら、６０℃の温度に加熱している際、イマチニブメシレート（６ｇ；β形）およびＨＰＭＣ（６ｇ；等級−５ｃｐｓ）をメタノール（４１０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧下６０℃の温度において乾燥するまで完全に蒸発させ、表記の化合物１２ｇを非晶形として得た。
【００６９】
得られたサンプルについて、その物理的安定性を確認するために、種々の温度に７日間暴露した。結果を表３にまとめる。
【００７０】
【表３】
2010521477.tif 000011
（実施例４）
ＨＰＭＣによるイマチニブメシレートの固体分散体（比７７：２３）
フラスコを、同時に攪拌しながら、６０℃の温度に加熱している際、イマチニブメシレート（１ｇ；β形）およびＨＰＭＣ（０．３ｇ；等級−５ｃｐｓ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧下６０℃の温度において乾燥するまで完全に蒸発させ、表記の化合物０．８０７ｇを非晶形として得た。水分含量２．８１％ｗ／ｗ。
【００７１】
（実施例５）
ＨＰＭＣによるイマチニブメシレートの固体分散体（比９１：０９）
フラスコを、同時に攪拌しながら、６０℃の温度に加熱している際、イマチニブメシレート（１ｇ；β形）およびＨＰＭＣ（０．１ｇ；等級−５ｃｐｓ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を減圧下６０℃の温度において乾燥するまで完全に蒸発させ、表記の化合物０．７５０ｇを非晶形として得た。水分含量４．２４％ｗ／ｗ。
【００７２】
（実施例６）
イマチニブメシレートを単離しない場合のイマチニブメシレートの固体分散体
イマチニブ（２ｇ）をメタノール（２１０ｍｌ）に溶解し、次いで、その中に、２５と３５℃の間の温度においてメタンスルホン酸（０．４ｇ）を加え、全体溶液を１０分攪拌した。フラスコを６０℃の温度に加熱しながら、得られた反応液にＨＰＭＣ（０．４ｇ；等級−５ｃｐｓ）を加えた。得られた溶液をスプレイドライヤーを用いて完全に蒸発させ、イマチニブメシレートの、非晶質固体分散体２．５ｇを得た。Ｍ．Ｃ．：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法により４．４％。
【００７３】
スプレイドライヤーパラメータ：
吸引器：７０％
供給率：２０％
入力温度：７５℃
Ｎ２圧：５．０ｋｇ／ｃｍ２
得られたサンプルは、物理的安定性を確認するために、ポリエチレンバッグに包装し、２日間室温に暴露した。試料は、元のＸＲＰＤパターンの維持によって示されるように、二日間の保存後も多型を保持することが認められた。
【００７４】
もう一つのサンプルは、物理的安定性を確認するために、開放ペトリ皿に保存され、２２時間室温に暴露された。この試料は、元のＸＲＰＤパターンおよびＭ．Ｃ．４．３６％の維持によって示されるように、二日間の保存後も多型を保持することが認められた。
【００７５】
（実施例７）
イマチニブメシレートを単離しない場合のイマチニブメシレートの固体分散体
イマチニブ（１ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、次いで、その中に、２５と３５℃の間の温度においてメタンスルホン酸（０．２ｇ）を加え、全体溶液を５分間攪拌した。得られた反応液にＨＰＭＣ（１ｇ；等級−５ｃｐｓ）を３０℃の温度で加えた。得られた溶液を回転蒸発器において６５℃で完全に蒸発させ、固体を３０分乾燥し、イマチニブメシレートの非晶質固体分散体１．２ｇを得た。
【００７６】
Ｍ．Ｃ．：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法により２．６％。
【００７７】
得られたサンプルは、その物理的安定性を確認するために、ポリエチレンバッグに包装し、２５から３５℃までの温度に４３時間暴露した。試料は、元のＸＲＰＤパターンおよびＭＣ．３．２９％の維持によって示されるように、４３時間の保存後もその多型を保持することが認められた。
【００７８】
（実施例８）
イマチニブ遊離塩基からのイマチニブメシレートの調製
イマチニブ（５ｇ）を、ミネラル除去水（２０ｍｌ）とイソプロピルアルコール（１７５ｍｌ）の混合液に溶解し、次いで、その中にメタンスルホン酸（１ｇ）を２５と３５℃の間の温度において加えた。得られた溶液をスプレイドライヤーを用いて乾燥するまで完全に蒸発させ、非晶質イマチニブメシレート４．０ｇを得た。
【００７９】
Ｍ．Ｃ．：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法により２．０６％。
【００８０】
（実施例９）
カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド、活性化剤としてＨＯＢｔを用いるイマチニブ遊離塩基の調製
４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸クロリド（８．３０８ｇ）、ジメチルフォルムアミド（７５ｍｌ）、およびトリエチルアミン（１４ｍｌ）をフラスコに満たした。この反応混合液を、２５℃の温度で１０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。この反応混合液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３．６５７ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５．５８４ｇ）を加えた。この反応混合液に、Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン（５ｇ）を窒素雰囲気下に加え、次いで、放置して温度を２６℃に上昇させ、その後２１時間攪拌した。反応完了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて確認し、次いで、この反応混合物をろ過した。ろ液にジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン層を分離した。このジクロロメタン層を、７％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２×５０ｍｌ）。再び、このジクロロメタン層を５０ｍｌの水で洗浄した。このジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、５８０ｍｍＨｇの減圧下２５℃で完全に蒸発させて、固体を得た。
【００８１】
この固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）に縣濁し、１５分攪拌し、次いでこの縣濁液をろ過した。得られた個体を再び酢酸エチル（２５ｍｌ）に縣濁し、２０分攪拌し、次いでろ過した。固体を、５８０ｍｍＨｇの減圧下４５℃の温度で１時間乾燥したところ、７ｇの表記化合物が得られた。
【００８２】
質量：４９４．４（Ｍ＋１）。
【００８３】
（実施例１０）
カップリング剤として２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを用いるイマチニブの調製
ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）、４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸ジヒドロクロリド（１．６５ｇ）、Ｎ−メチルモルフォリン（２．５４ｇ）、および２−クロロ−４，６−ジメトキシ  １，３，５−トリアジン（１．２６ｇ）を、フラスコに充填した。この反応混合物を２時間攪拌した。反応完了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて確認し、次いで、この反応混合物に、Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン（１ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、次いでろ過した。ろ液にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、次いで、有機層を水で洗浄した（３×１０ｍｌ）。有機層を、５８０ｍｍＨｇの減圧下５４℃で乾燥するまで完全に濃縮して残留物を得た。この残留物を、ジイソプロピルエーテル（３×２０ｍｌ）で選択抽出し、次いで固体を乾燥してイマチニブを得た。
【００８４】
収量：９００ｍｇ
質量：４９４．３（Ｍ＋１）。
【００８５】
（実施例１１）
カップリング剤としてイソブチルクロロフォルメートを用いるイマチニブの調製
４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸ジヒドロクロリド（１．６６２ｇ）、ジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）、Ｎ−（２−メチル−５−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン（１ｇ）、およびＮ−メチルモルフォリン（２．１ｍｌ）を、フラスコに充填した。この反応混合物を２５℃で１０分攪拌し、次いで２℃に冷却した。反応混合物に、イソブチルクロロフォルメート（０．７５ｍｌ）を２０分に亘って加え、次いで２２時間攪拌し、窒素雰囲気下に３５分攪拌した。再び、反応混合物にイソブチルクロロフォルメート（０．２４ｍｌ）を加え、３時間、４５分攪拌し、次いでろ過した。このろ液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、５から１０分攪拌した。有機層を分離し、７％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍｌ）、次いで、水で洗浄した（１０ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで完全に蒸発させた。この残留物に、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。この縣濁液をろ過し、次いで固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）に縣濁した。得られた縣濁液は２５分攪拌し、次いでろ過した。酢酸エチルスラリーをもう一度繰り返し、得られた固体を２５℃で乾燥してイマチニブを得た。
【００８６】
収量：３５０ｍｇ
質量：４９４．３（Ｍ＋１）。
【００８７】
（実施例１２）
カップリング剤としてエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、活性化剤としてヒドロキシベンゾトリアゾールを用いるイマチニブの調製
４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−安息香酸ジヒドロクロリド（１．６６１ｇ）、ジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（２．３ｍｌ）を、フラスコに充填した。この反応混合物を、２５℃の温度において１０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９７５ｇ）、およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（１．３８４ｇ）を加え、次いで全体反応マスを１０分間攪拌した。この反応混合物に、Ｎ−（２−メチル−５  アミノフェニル）−４−（３−ピリジル−２−ピリミジン）アミン（１ｇ）を窒素雰囲気下に加え、次いで、２６℃の温度において１０時間攪拌した。この反応混合物をろ過した。ろ液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、次いで５分間攪拌した。有機層を分離し、７％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍｌ）、次いで、水で洗浄した（１０ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで４５℃で６００ｍＨｇの減圧下に、乾燥するまで完全に蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）において２５分間スラリー形成させ、ろ過した。スラリー形成ステップをもう一度繰り返し、得られた固体を、６５０ｍｍＨｇ減圧下に２５℃で１時間乾燥してイマチニブを得た。
【００８８】
収量：７００ｍｇ
質量：４９４．３（Ｍ＋１）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2010521477.tif 000021
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