(57)【要約】  本発明は、癌を患う患者、および、腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異（たとえば可逆ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２阻害剤、またはＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤での治療に対する耐性または獲得耐性の発現に関連するＥＧＦＲの活性変異または変異）を有する患者の治療方法に関し、不可逆ＥＧＦＲ阻害剤ＢＩＢＷ２９９２（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリンの治療的有効量をそれが必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤の投与との併用をしてもよく、放射線治療、ラジオ免疫療法および／または手術による腫瘍切除との併用をしてもよく、そして、癌を患う患者、および、腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療用の医薬組成物を製造するための、さらに化学療法薬剤（２）の投与と併用してもよい、ＢＩＢＷ２９９２（１）の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を患う患者、および、腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療方法であって、
不可逆ＥＧＦＲ阻害剤ＢＩＢＷ２９９２（１）の治療的有効量をそれが必要である患者に投与することを含み、
さらに化学療法薬剤（２）の投与と併用してもよく、ならびに
放射線治療、ラジオ免疫療法および／または手術による腫瘍切除と併用してもよい方法。
【請求項２】
癌が、以下からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法：
・頭頸部腫瘍：ＳＣＣ、ＡＣ、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫；
・気管支および縦隔の腫瘍：
気管支腫瘍：
○小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）：燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌；
○非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）：ＳＣＣ、紡錐体細胞癌、ＡＣ、細気管支癌、大型細胞ＮＳＣＬＣ、明細胞ＮＳＣＬＣ；
中皮腫；
胸線腫；
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄；
・消化管の腫瘍：
食道癌：ＳＣＣ、ＡＣ、未分化、カルチノイド、肉腫；
胃癌：ＡＣ、腺扁平上皮、未分化；
結腸直腸癌：ＡＣ（ＡＣの遺伝型を含む）カルチノイド、肉腫；
肛門癌：ＳＳＣ、移行上皮腫、ＡＣ、基底細胞癌；
膵臓癌：ＡＣ（管状腺および腺房の癌を含む）、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍；
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫；
胆汁性癌腫症：ＡＣ、ＳＣＣ、小細胞、未分化；
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；
・婦人科の癌：
乳癌：ＡＣ（湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む）、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌；
卵巣癌：上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍；
子宮頸癌：ＳＣＣ、ＡＣ、混合および未分化腫瘍；
子宮内膜癌：ＡＣ、ＳＣＣ、混合、未分化腫瘍；
外陰癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
膣癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
・尿道および精巣癌：
精巣癌：精上皮腫；
非精上皮生殖細胞：奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍；
性腺外胚細胞腫瘍；
前立腺癌：ＡＣ、小細胞、ＳＣＣ；
腎細胞癌：ＡＣ（明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫症候群を含む）、遺伝型（たとえばフォンヒッペルリンドウ病）、腎芽細胞腫；
膀胱癌：移行細胞（尿路上皮）癌、ＳＣＣ、ＡＣ；
尿道癌：ＳＣＣ、移行細胞癌、ＡＣ；
陰茎癌：ＳＣＣ；
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄の癌（多発性内分泌腺腫を含む）；
膵臓内分泌部の腫瘍；
カルチノイド；
褐色細胞腫。
【請求項３】
癌が、上皮細胞癌である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
癌が、消化管癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、非小細胞肺癌、神経系癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、性器−泌尿器癌および膀胱癌である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化学療法薬剤（２）は以下からなる群から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の方法：
・合成小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子（ＧＦ）受容体アンタゴニスト
・ＥＧＦ受容体および／またはＨＥＲ２受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１（ＰＬＫ−１）阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・ＥＧＦ受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環ＶＥＧＦを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・ＩＧＦ１受容体および／またはＩＧＦ１またはＩＧＦ２成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、ＤＮＡ挿入剤として、またはＤＮＡ架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質（ＢＬＭ群抗生物質）
・ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはＥｇ５、ＣＥＮＰ−Ｅ、ＭＣＡＫ、Ｋｉｄ、ＭＫＬＰ−１を含むほかのモータータンパク質（限定されない）を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・ＣＯＸ−２阻害剤（限定されない）のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはＲＮＡ翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。
【請求項６】
化学療法薬剤（２）は以下からなる群から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の方法：
小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２またはＧＷ−７８６０３４、２重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト、たとえばＨＫＩ−２７２、ＣＩ−１０３３またはＧＷ−２０１６、ＥＧＦＲアンタゴニスト、たとえばタルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、ＢＡＹ−４３−９００６またはＢＡＹ−５７−９００６、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンＴＭ（ベバシズマブ）、ビバツズマブマータンシン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１０１、ＥＭＤ−７２０００、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばＶＥＧＦｔｒａｐ、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、ＣＨＰＰ、ＢＺＰＰ、ＭＴＰＰ、ＢＡＰＰ、リブロマイシン、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、カンプトセシン、たとえばイリノテカン（カンプトサール）またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえばＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤、たとえばパクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシンまたはライゾシン、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシンまたはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ（ぺガスパルガーゼ）またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン（Ｔ−６６）またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、ＧＮｒＨ類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン、１７βエストラジオールの誘導体、たとえばＩＣＩ１６４，３８４またはＩＣＩ１８２，７８０、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばＩＬ−１０またはＩＬ−１２、抗ＴＮＦα抗体、たとえばエタネルセプト、ＴＮＦ−α（タソネルミン）、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド（ＣＣ−５０１３）、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、アジリドキノン、たとえばＢＭＹ−４２３５５、ＡＺＱまたはＥＯ−９、２−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、ＮＬＰ−１またはＮＬＡ−１、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばＲＳＵ−１０６９またはＲＢ−６１４５、ＣＢ−１９５４、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ２５抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナートまたはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体（ＹＭ−５２９、Ｏｎｏ−５９２０、ＹＨ−５２９）、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばＲＳＵ−１０６９、ニトロキシルまたはＮ−オキシド、たとえ���ＳＲ−４２３３、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばＷＲ−２７２１、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン誘導体、フェオフォルバイド誘導体、メロシアニン５４０（ＭＣ−５４０）またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレートまたはアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ、たとえばオブリメルセン、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは１Ｄ０９Ｃ３、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばＴＩＭＰ−１またはＴＩＭＰ−２、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばＰ５３およびＲｂ、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばＰＵＶＡ、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、ＨＥＲ−２発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体１７−アリルアミノゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧ、またはＩＭ−８４２、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチンＡ４、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ、ＴＬＫ−２８６、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。
【請求項７】
癌が、ゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤による治療、またはＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤による治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
癌が、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブでの治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ＥＧＦＲ変異が、表１に載せた変異からなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．１〜９１で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．１〜２９、５７〜６５、７３、７５、７６、７７、７９および８０〜９１で同定された変異からなる群から選ばれる活性化変異である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．９２〜９７で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．９２、９３、９６、９６−ａおよび９７で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＥＧＦＲ変異が、Ｔ７９０Ｍ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、Ｅ７４６＿Ｓ７５２＞Ｖ、Ｌ７４７＿Ｐ７５３＞Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ７４７＿Ａ７５０＞Ｐ、Ｓ７５２＿Ｉ７５９ｄｅｌからなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
癌を患う患者、および、腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療用の医薬組成物を製造するための、さらに化学療法薬剤（２）の投与と併用してもよい、ＢＩＢＷ２９９２（１）の使用。
【請求項１６】
癌が、以下からなる群から選ばれる請求項１５に記載の使用：
・頭頸部腫瘍：ＳＣＣ、ＡＣ、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫；
・気管支および縦隔の腫瘍：
気管支腫瘍：
○小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）：燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌；
○非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）：ＳＣＣ、紡錐体細胞癌、ＡＣ、細気管支癌、大型細胞ＮＳＣＬＣ、明細胞ＮＳＣＬＣ；
中皮腫；
胸線腫；
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄；
・消化管の腫瘍：
食道癌：ＳＣＣ、ＡＣ、未分化、カルチノイド、肉腫；
胃癌：ＡＣ、腺扁平上皮、未分化；
結腸直腸癌：ＡＣ（ＡＣの遺伝型を含む）カルチノイド、肉腫；
肛門癌：ＳＳＣ、移行上皮腫、ＡＣ、基底細胞癌；
膵臓癌：ＡＣ（管状腺および腺房の癌を含む）、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍；
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫；
胆汁性癌腫症：ＡＣ、ＳＣＣ、小細胞、未分化；
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；
・婦人科の癌：
乳癌：ＡＣ（湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む）、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌；
卵巣癌：上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍；
子宮頸癌：ＳＣＣ、ＡＣ、混合および未分化腫瘍；
子宮内膜癌：ＡＣ、ＳＣＣ、混合、未分化腫瘍；
外陰癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
膣癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
・尿道および精巣癌：
精巣癌：精上皮腫；
非精上皮生殖細胞：奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍；
性腺外胚細胞腫瘍；
前立腺癌：ＡＣ、小細胞、ＳＣＣ；
腎細胞癌：ＡＣ（明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫を含む）、遺伝型（たとえばフォンヒッペルリンドウ病）、腎芽細胞腫；
膀胱癌：移行細胞（尿路上皮）癌、ＳＣＣ、ＡＣ；
尿道癌：ＳＣＣ、移行細胞癌、ＡＣ；
陰茎癌：ＳＣＣ；
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄の癌（多発性内分泌腺腫症候群を含む）；
膵臓内分泌部の腫瘍；
カルチノイド；
褐色細胞腫。
【請求項１７】
癌が、上皮細胞癌である請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
癌が、消化管癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、非小細胞肺癌、神経系癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、性器−泌尿器癌および膀胱癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
化学療法薬剤（２）は以下からなる群から選ばれる請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用：
・合成小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子（ＧＦ）受容体アンタゴニスト
・ＥＧＦ受容体および／またはＨＥＲ２受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１（ＰＬＫ−１）阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・ＥＧＦ受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環ＶＥＧＦを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・ＩＧＦ１受容体および／またはＩＧＦ１またはＩＧＦ２成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、ＤＮＡ挿入剤として、またはＤＮＡ架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質（ＢＬＭ群抗生物質）
・ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはＥｇ５、ＣＥＮＰ−Ｅ、ＭＣＡＫ、Ｋｉｄ、ＭＫＬＰ−１を含むほかのモータータンパク質（限定されない）を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・ＣＯＸ−２阻害剤（限定されない）のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはＲＮＡ翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。
【請求項２０】
化学療法薬剤（２）は以下からなる群から選ばれる請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用：
小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２またはＧＷ−７８６０３４、２重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト、たとえばＨＫＩ−２７２、ＣＩ−１０３３またはＧＷ−２０１６、ＥＧＦＲアンタゴニスト、たとえばタルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、ＢＡＹ−４３−９００６またはＢＡＹ−５７−９００６、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンＴＭ（ベバシズマブ）、ビバツズマブマータンシン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１０１、ＥＭＤ−７２０００、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばＶＥＧＦｔｒａｐ、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、ＣＨＰＰ、ＢＺＰＰ、ＭＴＰＰ、ＢＡＰＰ、リブロマイシン、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、カンプトセシン、たとえばイリノテカン（カンプトサール）またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえばＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤、たとえばパクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシンまたはライゾシン、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシンまたはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ（ぺガスパルガーゼ）またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン（Ｔ−６６）またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、ＧＮｒＨ類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン、１７βエストラジオールの誘導体、たとえばＩＣＩ１６４，３８４またはＩＣＩ１８２，７８０、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばＩＬ−１０またはＩＬ−１２、抗ＴＮＦα抗体、たとえばエタネルセプト、ＴＮＦ−α（タソネルミン）、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド（ＣＣ−５０１３）、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、アジリドキノン、たとえばＢＭＹ−４２３５５、ＡＺＱまたはＥＯ−９、２−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、ＮＬＰ−１またはＮＬＡ−１、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばＲＳＵ−１０６９またはＲＢ−６１４５、ＣＢ−１９５４、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ２５抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナートまたはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体（ＹＭ−５２９、Ｏｎｏ−５９２０、ＹＨ−５２９）、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばＲＳＵ−１０６９、ニトロキシルまたはＮ−オキシド、たとえ���ＳＲ−４２３３、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばＷＲ−２７２１、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン誘導体、フェオフォルバイド誘導体、メロシアニン５４０（ＭＣ−５４０）またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレートまたはアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ、たとえばオブリメルセン、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは１Ｄ０９Ｃ３、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばＴＩＭＰ−１またはＴＩＭＰ−２、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばＰ５３およびＲｂ、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばＰＵＶＡ、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、ＨＥＲ−２発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体１７−アリルアミノゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧ、またはＩＭ−８４２、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチンＡ４、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ、ＴＬＫ−２８６、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。
【請求項２１】
癌が、ゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤による治療、またはＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤による治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
癌が、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブでの治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
ＥＧＦＲ変異が、表１に載せた変異からなる群から選ばれる請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．１〜９１で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．１〜２９、５７〜６５、７３、７５、７６、７７、７９および８０〜９１で同定された変異からなる群から選ばれる活性化変異である請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．９２〜９７で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
ＥＧＦＲ変異が、表１のＮｏ．９２、９３、９６、９６−ａおよび９７で同定された変異からなる群から選ばれる請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
ＥＧＦＲ変異が、Ｔ７９０Ｍ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、Ｅ７４６＿Ｓ７５２＞Ｖ、Ｌ７４７＿Ｐ７５３＞Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ７４７＿Ａ７５０＞Ｐ、Ｓ７５２＿Ｉ７５９ｄｅｌからなる群から選ばれる請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を患う患者、および、腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療方法に関する。前記方法は、不可逆ＥＧＦＲ阻害剤ＢＩＢＷ２９９２（１）の治療的有効量をそれが必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤（２）の投与との併用をしてもよく、放射線治療、ラジオ免疫療法および／または手術による腫瘍切除との併用をしてもよい。ＥＧＦＲの変異は、少なくとも増幅または発現増進に関する活性化遺伝子変異（たとえば最初のイントロンまたは他の特異的多型における増幅されたＣＡ−リピート（ＣＡ：シトシン−アデノシン））、活性化または生来の活性化変異に対する感度向上に関する活性化遺伝子変異（たとえば、Ｌ８５８ＲまたはＧ７１９Ｓ点変異または特異的エキソン１９欠失）を含む。ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ（ＺＤ−６４７４）、ＡＥＥ−７８８、ＰＫＩ−１６６、ラバチニブ、セテュキマブ、ニノツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ、パニツブマブ、トラスツマブおよびペルツズマブのような可逆ＥＧＦＲおよび／またはＨＥＲ２阻害剤、またはＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤での治療に対する耐性（たとえばＤ７６１Ｙ、挿入Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ）または獲得耐性（たとえばＴ７９０Ｍ）の発現に関連するそれらの変異をも含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
肺癌における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子のチロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメインの体細胞変異は、ＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）に対する感受性を予測する取り組みにおいて、大きな関心をもたれている。変異状態は、ＴＫＩへの応答を決定する上で非常に重要であるが、それは唯一の因子ではなく、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、ＥＧＦＲファミリーのそのほかの因子（ＨＥＲ２、ＨＥＲ３）、およびＥＧＦＲシグナリングの遺伝子下流（ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ）は、癌発症とＴＫＩの応答とにかかわる可能性があるという証拠が蓄積されている。
【０００３】
ＷＯ２００６／０８４０５８には、不可逆上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を含む医薬化合物を、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性癌の治療が必要なヒトに対して投与することを含むゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性癌の治療のための方法が開示され、不可逆ＥＧＦＲ阻害剤ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２およびＨＫＩ３５７が記載されている。
【０００４】
上皮細胞癌、たとえば、前立腺癌、乳癌、結腸大腸癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、脾臓の癌、睾丸癌、胸腺の癌などは、上皮細胞の異常な、加速的成長によって特徴付けられた病気である。この加速的成長は、最初に腫瘍を形成する。最終的には、他の器官に転移も生じる可能性がある。さまざまな癌の診断および治療において進歩しているが、この病気はまだ、非常に高い死亡率である。
【０００５】
肺癌は、先進工業国において癌死の主要な要因である。肺で生じる癌は、顕微鏡下で細胞がどのように見えるかによって、非小細胞肺癌および小細胞肺癌の２つの主な種類に分けられる。非小細胞肺癌（扁平上皮細胞癌、腺癌および大細胞癌）は、概して、小細胞肺癌よりゆるやかに他の気管に広がる。肺癌のケースの約７５％は、非小細胞肺癌（たとえば腺癌）に分類され、のこりの２５％は、小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、アメリカ合衆国、日本および西ヨーロッパにおいて、癌死の主要な要因である。進行疾患の患者にとって、化学療法は、生存において適度に有益であるが、非常な毒性の代償があり、腫瘍成長に向けた重篤な遺伝子損傷を特別に対象とした治療薬の必要性が強調されている（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ  ＪＨら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３４６：９２−９８，２００２）。
【０００６】
臨床開発において、より進歩している化合物の２つとしては、ゲフィニチブ（アストラゼネカＵＫ  Ｌｔｄ．で開発された化合物ＺＤ１８３９；商標名イレッサ（ＩＲＥＳＳＡ）で市販されている；以下「イレッサ」）およびエルロチニブ（ジェネンテック  Ｉｎｃ．およびＯＳＩ製薬Ｉｎｃ．で開発された化合物ＯＳＩ−７７４；商標名タルセバ（ＴＡＲＣＥＶＡ）で市販されている；以下「タルセバ」）が挙げられ、双方とも有望な臨床結果を生み出している。イレッサおよびタルセバの標準的な癌治療には、毎日、それぞれの化合物をわずか５００ｍｇ経口投与することが含まれる。２００３年５月に、イレッサが、進行非小細胞肺癌患者の治療用に承認されたときに、アメリカ合衆国市場に出回るこれらの最初の生産物となった。イレッサは、ＥＧＦＲ分子のチロシンキナーゼリン酸化を直接阻害することによって機能する経口活性キナゾリンである。それは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合サイトで競合し、ＨＥＲ−キナーゼアクシス（ａｘｉｓ）の鎮静にいたる。イレッサ応答の正確なメカニズムは、完全にはわかっていないが、しかしながら、研究においてＥＧＦＲの存在はその活性の必須条件であることが示唆されている。
【０００７】
これらの化合物を用いた十分な制限は、それらの受容者が最初に治療を受けてから治療効果に抵抗力が生じる可能性があること、または、彼らがＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に測定できる程度に全く応答しない可能性があることである。ＥＧＦＲ−ＴＫＩの応答率は、種々の民族群の間で異なる。ＥＧＦＲ−ＴＫＩ応答の低い場合において、いくつかの個体群では、進行非小細胞肺癌患者の１０〜１５パーセントのみＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に応答する。したがって、イレッサおよびタルセバへの感受性の基礎をなす分子メカニズムのよりよい理解が、そのような治療から最も有益であろうそれらの個体を検体とした治療において、非常に有益であろう。
【０００８】
癌、特に上皮細胞癌、たとえば肺、卵巣、乳、脳、結腸大腸および前立腺癌の満足できる治療がその分野において非常に必要とされており、それはＴＫＩ治療の有益性を盛り込み、および患者に示される非応答性を克服する。そのような治療は、個体、特に、高齢の個体の中でもとりわけ癌がよく生じ、健康に劇的な影響をもたらすだろう。
【０００９】
ＢＩＢＷ２９９２（１）は、化合物４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリンとして知られている。
【００１０】
【化１】
2010503717.tif 000002
(1)
【００１１】
ＢＩＢＷ２９９２（１）は、ｅｒｂｂ１受容体（ＥＧＦＲ）およびｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）受容体チロシンキナーゼの強力な選択的２重阻害剤である。さらに、ＢＩＢＷ２９９２（１）は、ＥＧＦＲとＨＥＲ２とが共有結合するよう設計されており、それによって、それと結合する受容体分子を不可逆的に不活性にする。この化合物、ジマレアート塩のようなそれらの塩、それらの調合物も、ＢＩＢＷ２９９２（１）またはそれらの塩を含む医薬製剤も、ＷＯ０２／５００４３およびＷＯ２００５／０３７８２４に開示されている。これらの文献は、これらの態様について参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の概要
驚いたことに、不可逆２重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤ＢＩＢＷ２９９２（１）は、腫瘍にＥＧＦＲの活性化突然変異のようなＥＧＦＲの変異を有する患者における癌の治療に特に、活性化突然変異は、たとえばゲフィニチブおよび／またはエルロチニブのような可逆ＥＧＦＲ阻害剤、または、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２もしくはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤での治療に対する耐性に関与するそのほかの変異、または、獲得耐性の発現に関連する場合に有利に効果的である。それゆえに、ゲフィニチブおよび／またはエルロチニブ治療に対する減弱した応答、または応答がない、またはもはや応答がない患者は、ＢＩＢＷ２９９２治療の効果が得られる可能性がある。
【００１３】
したがって第１の局面で最も広い形態において、本発明は、癌を患い、ＥＧＦＲの天然配列と比較して腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療方法に関する。
前記方法は、不可逆ＥＧＦＲ阻害剤ＢＩＢＷ２９９２（１）の治療的有効量をその治療が必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤（２）の投与との併用をしてもよく、ならびに／または放射線治療、ラジオ免疫療法および／または手術による腫瘍切除との併用をしてもよい。
【００１４】
本発明の第２の局面では、癌を患い、ＥＧＦＲの天然配列と比較して腫瘍にＥＧＦＲ遺伝子の変異を有する患者の治療用の医薬医薬組成物を製造するための、さらに化学療法薬剤（２）と併用してもよい、ＢＩＢＷ２９９２（１）の使用である。
【００１５】
本発明の第１の好ましい形態において、ＥＧＦＧ遺伝子の変異は、活性化突然変異である。
【００１６】
本発明の第２の好ましい形態において、ＥＧＦＲの変異は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ（ＺＤ−６４７４）、ＡＥＥ−７８８、ＰＫＩ−１６６、ラパチニブ、セテュキマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブおよびパーツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）のような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤、または、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の非可逆阻害剤での治療に対する耐性または獲得耐性変異に関連する活性化突然変異である。
【００１７】
さらに、ひとつの形態において、本発明は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性癌のような可逆ＥＧＦＲ阻害剤での治療に耐性である癌の治療のための方法を提供する。本形態において、検体の癌進行は、検体にゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療または、そのほかの可逆ＥＧＦＲ阻害剤で治療を始めてからある時点で測定される。癌進行は、可逆ＥＧＦＲ阻害剤での治療に対する耐性癌の指標である。
【００１８】
癌進行は、本分野における当業者によく知られている方法によって測定することもできる。たとえば、進行は、Ｘ線、ＣＴスキャン、またはＭＲＩの手段によるような癌の目視検査の方法で測定することができる。またあるいは、進行は、癌マーカー検出の方法で測定することもできる。
【００１９】
ひとつの形態において、患者は、癌の治療の間中さまざまな時点で測定される。たとえば、癌の進行は、第２時点での癌進行を分析することと、この分析と最初の時点での分析とを比較することによって測定される。最初の時点は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療の開始の前後であってもよく、第２時点は、最初の時点の後である。癌のさらなる増殖は、癌進行を示す。
【００２０】
ひとつの形態において、癌は上皮細胞癌である。ひとつの形態において、癌は消化管癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、非小細胞肺癌、神経系の癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、性器−泌尿器癌および膀胱癌である。
【００２１】
ひとつの形態において、癌の大きさは追加時点で測定され、そして、追加時点は、第２時点の後である。
【００２２】
ひとつの形態において、後の時点は先の時点から少なくとも２か月後である。ひとつの形態において、後の時点は先の時点から少なくとも６か月後である。ひとつの形態において、後の時点は先の時点から少なくとも１０か月後である。ひとつの形態において、後の時点は先の時点から少なくとも１年後である。
【００２３】
そのほかの形態において、本発明は、ＥＧＦＲに変異、すなわち、本分野ではＴ７９０Ｍとして知られるポジション７９０でのスレオニンのメチオニン置換を有する被検体に対してＢＩＢＷ２９９２（１）の有効量含む組成物を投与することを含む癌を治療する方法を提供する。Ｔ７９０Ｍ変異は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療に対する抵抗力を与える。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の詳細な説明
本発明の最も広い形態は、ＥＧＦＲに関して制限されない。すなわち、天然配列と比較してＥＧＦＲ遺伝子の配列の任意の相違は、上記で定義された発明の形態の範囲内の変異、たとえば表１に記載された変異からなる群から選ばれるＥＧＦＲ変異として認識されるべきである。表１に示した全てのＥＧＦＲ変異は、最新技術において説明される。
【００２５】
表１：ＥＧＦＲ変異
2010503717.tif 000003
【００２６】
2010503717.tif 000004
【００２７】
2010503717.tif 000005
【００２８】
2010503717.tif 000006
【００２９】
2010503717.tif 000007
【００３０】
2010503717.tif 000008
【００３１】
2010503717.tif 000009
【００３２】
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【００３３】
2010503717.tif 000011
【００３４】
表において、上記変異は、単事象として説明されている。頻度に関して、増感変異の９０％は、エキソン１９欠失（たとえばポジション７４６および７４７、６７％）およびエキソン２１点変異（Ｌ８５８Ｒ、２４％；Ｌ８６１Ｑ、４％）によってカバーされることを留意するべきである。複合変異組合せパターンは、よく観測されることにも留意するべきである（たとえばＧ７１９Ｓ＋Ｓ７６８Ｉ）。耐性変異（たとえばＴ７９０Ｍ）が活性化背景で獲得された獲得耐性において、複合組合せパターンは、共通のルールである。
【００３５】
本発明の第１の好ましい形態においてＥＧＦＲの変異は、たとえば表１のＮｏ．１〜９１で同定、さらにより好ましくは、表１のＮｏ．１〜２９、５７〜６５、７３、７５、７６、７７、７９および８０〜９１で同定された変異からなる群から選ばれる活性化変異である。
【００３６】
本発明の第２の好ましい形態において、ＥＧＦＲの変異は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ（ＺＤ−６４７４）、ＡＥＥ−７８８、ＰＫＩ−１６６、ラパチニブ、セテュキマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ、およびパーツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）のような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤、または、たとえばたとえば表１のＮｏ．９２〜９７さらにより好ましくは、Ｎｏ．９２、９３、９６、９６−ａおよび９７で同定された変異からなる群から選ばれた、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤による治療への耐性または獲得耐性変異と関連する活性化変異である。
【００３７】
本発明における好ましい形態の第３の従属群において、ＥＧＦＲの変異は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ感受性の前兆となり、残基７４７（リシン）から７４９（グルタミン酸）の７５０（アラニン）における変異と一体化した欠失、残基７４７（リシン）から７５０（アラニン）の欠失、残基８５８でのロイシンからアルギニンへの置換、または、残基８６１でのロイシンからグルタミンへの置換を含む。
【００３８】
本発明の第４の好ましい形態において、ＥＧＦＲの変異はＴ７９０Ｍ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、Ｅ７４６＿Ｓ７５２＞Ｖ、Ｌ７４７＿Ｐ７５３＞Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ７４７＿Ａ７５０＞Ｐ、Ｓ７５２＿Ｉ７５９ｄｅｌからなる群から選ばれる。
【００３９】
本発明の範囲内のゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤、または、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤での治療への耐性または獲得耐性を示す癌腫の例は、これに限定されない腺癌（ＡＣ）、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）および混合、または分類されていない癌を含む。本発明の範囲内の癌は、限定されないが、以下の組織学を含む：
・頭頸部腫瘍：ＳＣＣ、ＡＣ、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫；
・気管支および縦隔の腫瘍：
気管支腫瘍：
○小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）：燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌；
○非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）：ＳＣＣ、紡錐体細胞癌、ＡＣ、細気管支癌、大型細胞ＮＳＣＬＣ、明細胞ＮＳＣＬＣ；
中皮腫；
胸線腫；
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄；
・消化管の腫瘍：
食道癌：ＳＣＣ、ＡＣ、未分化、カルチノイド、肉腫；
胃癌：ＡＣ、腺扁平上皮、未分化；
結腸直腸癌：ＡＣ（ＡＣの遺伝型を含む）カルチノイド、肉腫；
肛門癌：ＳＳＣ、移行上皮腫、ＡＣ、基底細胞癌；
膵臓癌：ＡＣ（管状腺および腺房の癌を含む）、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍；
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫；
胆汁性癌腫症：ＡＣ、ＳＣＣ、小細胞、未分化；
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；
・婦人科の癌：
乳癌：ＡＣ（湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む）、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌；
卵巣癌：上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍；
子宮頸癌：ＳＣＣ、ＡＣ、混合および未分化腫瘍；
子宮内膜癌：ＡＣ、ＳＣＣ、混合、未分化腫瘍；
外陰癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
膣癌：ＳＣＣ、ＡＣ；
・尿道および精巣癌：
精巣癌：精上皮腫；
非精上皮生殖細胞：奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍；
性腺外胚細胞腫瘍；
前立腺癌：ＡＣ、小細胞、ＳＣＣ；
腎細胞癌：ＡＣ（明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫を含む）、遺伝型（たとえばフォンヒッペルリンドウ病（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、腎芽細胞腫；
膀胱癌：移行細胞（尿路上皮）癌、ＳＣＣ、ＡＣ；
尿道癌：ＳＣＣ、移行細胞癌、ＡＣ；
陰茎癌：ＳＣＣ；
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌：乳頭、小胞、未分化、延髄の癌（多発性内分泌腺腫症候群を含む）；
膵臓内分泌部の腫瘍；
カルチノイド；
褐色細胞腫。
【００４０】
好ましくは、耐性癌の適応症は、以下からなる群から選ばれる。
○頭頸部腫瘍：ＳＣＣ、ＡＣ、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌；
○結腸直腸癌、転移性または非転移性：ＡＣ（ＡＣの遺伝型を含む）、カルチノイド、肉腫；
○膵臓癌：ＡＣ（管状腺および腺房の癌を含む）、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍；
○乳癌、転移性または非転移性：ＡＣ（湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む）、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌；
○前立腺癌：ＡＣ、小細胞、ＳＣＣ；
○非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）：ＳＣＣ、紡錐体細胞癌、ＡＣ、細気管支癌、大型細胞ＮＳＣＬＣ、明細胞ＮＳＣＬＣ；
【００４１】
本発明の意味する範囲内で、化学療法薬剤（２）の以下の類は、特に興味深いが、限定はされない。
・合成小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子（ＧＦ）受容体アンタゴニスト
・ＥＧＦ受容体および／またはＨＥＲ２受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Ｐｏｌｏ様キナーゼ−１（ＰＬＫ−１）阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路または、そのほかのセリン／スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・ＥＧＦ受容体および／またはＶＥＧＦ受容体および／またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環ＶＥＧＦを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・ＩＧＦ１受容体および／またはＩＧＦ１またはＩＧＦ２成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、ＤＮＡ挿入剤として、またはＤＮＡ架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質（ＢＬＭ群抗生物質）
・ＤＮＡ転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはＥｇ５、ＣＥＮＰ−Ｅ、ＭＣＡＫ、Ｋｉｄ、ＭＫＬＰ−１を含むほかのモータータンパク質（限定されない）を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘlおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・ＣＯＸ−２阻害剤（限定されない）のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはＲＮＡ翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。
【００４２】
本発明の別の好ましい形態において、化学療法薬剤（２）は以下からなる群から選ばれる。
小分子ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ（ＰＴＫ−７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＵ−５４１６、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−１４８１３、ＡＺＤ−６４７４、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＣＥＰ−７０５５、ＡＧ−０１３７３６、ＩＭ−８４２またはＧＷ−７８６０３４、２重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２アンタゴニスト、たとえばＨＫＩ−２７２、ＣＩ−１０３３またはＧＷ−２０１６、ＥＧＦＲアンタゴニスト、たとえばタルセバ（ＯＳＩ−７７４）、ＰＫＩ−１６６、ＥＫＢ−５６９またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、ＢＡＹ−４３−９００６またはＢＡＹ−５７−９００６、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンTM（ベバシズマブ）、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）マータンシン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、エルビタックス（Ｃ−２２５）、ＤＣ−１０１、ＥＭＤ−７２０００、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばＶＥＧＦｔｒａｐ、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、リポソームのドキソルビシン（ドキシル）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル（ｐｉｂｅｎｚｉｍｏｌ）、マイトマイシン、ＣＣ−１０６５、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド（ｐｈｔａｌａｎｉｌｉｄｅ）、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ペメトレキセド、テガフール／ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、ＣＨＰＰ、ＢＺＰＰ、ＭＴＰＰ、ＢＡＰＰ、リブロマイシン（ｌｉｂｌｏｍｙｃｉｎ）、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン（ａｄｒａｍｙｃｉｎ）、カンプトセシンたとえばイリノテカン（カンプトサール）またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボ���サミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤たとえばＳＡＨＡ、ＭＤ−２７５、トリコスタチンＡ、ＣＢＨＡ、ＬＡＱ８２４、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤たとえばパクリタキセル（タキソール）、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）またはライゾシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシン（ｐｈｏｍｏｐｓｉｎ）またはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン（ｓｔｅｇａｎａｃｉｎ）、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｉｎｉｌｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ（ぺガスパルガーゼ）またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン（Ｔ−６６）またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、ＧＮｒＨ類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン（ｚｉｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、１７βエストラジオールの誘導体、たとえばＩＣＩ１６４，３８４またはＩＣＩ１８２，７８０、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばＩＬ−１０またはＩＬ−１２、抗ＴＮＦα抗体、たとえばエタネルセプト、ＴＮＦ−α（タソネルミン）、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのＲ−およびＳ−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド（ｒｅｖｉｍｉｄ）（ＣＣ−５０１３）、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンＣ、アジリドキノン（ａｚｉｒｉｄｏｑｕｉｎｏｎｅ）、たとえばＢＭＹ−４２３５５、ＡＺＱまたはＥＯ−９、２−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、ＮＬＰ−１またはＮＬＡ−１、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン（ｎｉｔｒｏｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばＲＳＵ−１０６９またはＲＢ−６１４５、ＣＢ−１９５４、ナイトロジェンマスタードのＮ��オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ２５抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）またはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体（ＹＭ−５２９、Ｏｎｏ−５９２０、ＹＨ−５２９）、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばＲＳＵ−１０６９、ニトロキシルまたはＮ−オキシド、たとえばＳＲ−４２３３、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばＷＲ−２７２１、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン（ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）誘導体、フェオフォルバイド（ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）誘導体、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎ）５４０（ＭＣ−５４０）またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレート（ａｎｔ−ｔｅｍｐｌａｔｅ）またはアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ、たとえばオブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは１Ｄ０９Ｃ３、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばＴＩＭＰ−１またはＴＩＭＰ−２、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばＰ５３およびＲｂ、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばＰＵＶＡ、転写因子複合体ＥＳＸ／ＤＲＩＰ１３０／Ｓｕｒ−２の阻害剤、ＨＥＲ−２発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体１７−アリルアミノゲルダナマイシン（ａｌｌｙｌａｍｉｎｏｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）または１７−Ａ���Ｇ、またはＩＭ−８４２、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、ＴＬＫ−２８６、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。
【００４３】
たとえば、癌は病初にＬｙｎｃｈら２００４に記載された方法を用いて、ゲフィニチブ／エルロチニブ感受性と診断、または、ゲフィニチブ／エルロチニブ感受性と予測され得ることができる。ゲフィチニブ／エルロチニブ感受性は、たとえば７５０（アラニン）における変異と一体化した残基７４７（リシン）から７４９（グルタミン酸）の欠失、残基７４７（リシン）から７５０（アラニン）の欠失、残基８５８でのロイシンからアルギニンへの置換、または、残基８６１でのロイシンからグルタミンへの置換を含むＥＧＦＲ変異の腫瘍において存在することで予測され得る。
【００４４】
癌がゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤、または、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ−２７２またはＨＫＩ−３５７のような他の不可逆阻害剤での治療に対して耐性であると、それぞれの活性物質での治療を開始した後診断され得る。あるいは、癌は、そのような化合物での治療の開始前に上述した活性物質に対して耐性であると診断され得る。たとえば、腫瘍におけるゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療をたとえば６か月かそれ以上行なってから生じる場合がある。あるいは、腫瘍のゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療を始めてから６か月未満で、腫瘍のゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性と診断する場合がある。ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性の診断は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療の間、腫瘍進行をモニタリングすることで行なってもよい。腫瘍進行は、治療が開始された後の異なる時点間の腫瘍の状態の比較によって、または治療が開始された後のある時点とゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療の開始前のある時点の腫瘍の状態を比較することによって決定してもよい。腫瘍進行は、視覚的にゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療の間、視覚的に、たとえば癌の動悸（ｐａｌｐｉｔａｔｉｏｎ）または生物指標レベルをモニターする方法を含むラジオグラフィーたとえば、Ｘ線、ＣＴスキャン、または当業者に公知である他のモニタリング方法によってモニタリングしてもよい。ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブでの治療の間の癌の進行はゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性を示す。腫瘍生物指標レベルの上昇は、癌進行を示す。したがって、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブでの治療間の腫瘍生物指標レベルの上昇は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性を示す。新しい腫瘍の検出または転移の検出は、腫瘍進行を示す。腫瘍の縮小の停止は、腫瘍進行を示す。癌の増殖は、たとえば腫瘍サイズの増加、転移、または新しい癌の検出、および／または腫瘍生物指標レベルの上昇で示される。同じことが、本明細書の他の上述した活性物質への耐性の場合にも同じように当てはまる。
【００４５】
本明細書で上述した活性物質への耐性の発生は、検体の血液または他の体液から得られた循環癌細胞におけるそれぞれの活性に対する耐性に関与する変異の存在を調べる手段でモニタリングしてもよい。たとえば、検体からの癌細胞における変異に関与するゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性の有無は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性腫瘍の指標である。
【００４６】
ひとつの形態において、検体の腫瘍は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ感受性を示す変異指標を有するが、しかし、それはゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ治療に対する耐性である。ひとつの形態において、検体の腫瘍は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ感受性を示す変異、およびゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性を示す変異、たとえばＴ７９０Ｍ変異（すなわちＥＧＦＲ（たとえば増加したＥＧＦＲ内部移行）において天然スレオニン残基をメチオニン残基に置換する）を有する。ひとつの形態において、検体の腫瘍は、ゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ感受性を示す変異、およびゲフィチニブおよび／またはエルロチニブ耐性を示す変異、たとえばＴ７９０Ｍ変異（すなわちＥＧＦＲ（たとえば増加したＥＧＦＲ内部移行）において天然スレオニン残基をメチオニン残基に置換する）を有さない。
【００４７】
薬投与に関連して、「有効量」とは、少なくとも統計学的に有意な割合の患者に対して有益な効果、たとえば症状の改善、治癒、疾患の心の重荷軽減、腫瘍量または細胞数の減少、寿命の延長、生活の質改善、または特定の種類の疾患または状態の治療に精通している医師によって有益であると一般に認められているその他の効果をもたらす量を意味する。
【００４８】
治療の方法：
本発明における治療の方法は、
ＢＩＢＷ２９９２（１）の治療的有効量、またはそれらの医薬的に許容される塩、好ましくは２マレイン酸塩をそれが必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤（２）の投与と組み合わせてもよく（下記参照）、放射線治療、ラジオ免疫療法および／または手術による腫瘍切除と併用してもよい。
【００４９】
用語「治療的有効量」は、研究者または臨床医によって研究されている組織、系、動物またはヒトの組織、系生物的または医学的応答を誘導する薬、または医薬製剤の量で、少なくとも統計学的に有意な割合の患者に対して有益な効果、たとえば症状の改善、治癒、疾患の心の重荷軽減、腫瘍量または細胞数の減少、寿命の延長、生活の質改善をもたらす量を意味する。
【００５０】
本発明において、ＢＩＢＷ２９９２（１）および任意の化学治療薬（２）は、口（ほほ、または舌下を含む）、腸、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈、経皮または皮下注入または移植）、鼻、膣、直腸または局所（たとえば吸入）の投与経路で投与されることができ、そして、それぞれの投与経路にふさわしい標準的な非毒性の医薬的に受容できるキャリア、アジュバント、賦活剤を含む適当な投薬量ユニット処方において、単独でまたは一緒に処方されることができる。
好ましい形態において、ＢＩＢＷ２９９２（１）は、経口、経腸、経皮、静脈、腹膜からの投与または、インジェクションによって投与され、好ましくは口から投与される。
【００５１】
投与量／ＢＩＢＷ２９９２：
ひとつの形態において、本発明は、上述した治療の方法に関し、活性物質の血漿中濃度は好ましくが少なくとも１２時間の投与インターバルで１０と５０００ｎＭとの間の状態になるように、ＢＩＢＷ２９９２（１）、またはそれの多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物または、それらの医学的に許容される塩は、断続的に、または毎日投与されることによって特徴付けられる。
【００５２】
ＢＩＢＷ２９９２（１）は、体重（ｂｗ）の１ｋｇ当たり０．０１−４ｍｇの１日量、好ましくは、０．１−２ｍｇ、特に好ましくは、ｂｗの０．２−１．３ｍｇの１日量でヒト患者に投与することができる。経口治療において、式（Ｉ）の化合物は、毎日の１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、１００、２００または、３００ｍｇの合計投与量を投与してもよく、任意に複数回投与に分ける、たとえば、１日を通じて１〜３回投与してもよい。好ましくは、経口での毎日の投与量は、１度で投与される。特に、高い投与量の場合、治療期間は式（Ｉ）の活性を投与しない回復期と交互でなければならない。たとえば、治療は、７日投与−７日不投与、１４日投与−１４日不投与、２１日投与−７日不投与または、連続的な投与スケジュールでなされることができる。「投与−不投与周期」は、特に高い投与量を投与する場合または、患者の必要性に個々に適応させる場合、短く選択することができる。
【００５３】
ＢＩＢＷ２９９２ＭＡ2の静脈注射の使用における投与量は、１−１０００ｍｇ、好ましくは５−３００ｍｇ、特に好ましくは１０−１００ｍｇ（投与量は基本形態ＢＩＢＷ２９９２（１）を参照する）で、ボーラス投与または、特に高い投与量を適用する場合には、数時間にわたって、たとえば、約１、２、４、６、１０、１２または２４時間にわたって低速の静脈内注射とすることができる。
【００５４】
しかしながら、任意に、体重または投与の方法、医薬に対する個々の応答、使用された処方の性質、および投与の時間またはインターバルに起因する特定量から逸脱する必要がある可能性がある。したがって、いくつかの場合においては、上述の特定された最小量より少ない使用で十分な可能性もあり、一方他の場合において、特定された上限を超えなければならない。大量に投与される場合には、１日における１回投与量の回数を増やすことが好ましい。
【００５５】
投与量／化学療法薬剤（２）：
個々の化学療法薬剤（２）の投与および治療スケジュールは、本分野においてよく知られており、本発明の中で同じように応用することができる。特定の併用投与の個々の活性に応じて、化学療法薬剤（２）の投与量は減少させることができ、たとえば、従来の説明より１／１〜１／２０の範囲で投与量を変化させることができる。
【００５６】
転移性乳癌の患者において、ドセタキセルは、５５ｍｇ／ｍ2と１００ｍｇ／ｍ2との間の投与量で併用することができ、そして、より特定すると、２１日間毎日１回の投与スケジュールで６０〜７５ｍｇ／ｍ2の投与量で併用することができる。週に一度の投与スケジュールにおいて、ドセタキセルの投与は、より少なくすることもできる。
【００５７】
ドセタキセルの同じような投与量の範囲は、耐ホルモン性の前立腺癌の治療に用いることができる。この場合、ドセタキセルは、毎日プレドニゾンとともに投与、および／または、エストラムスチンとともに投与される。エストラムスチンの投与量は、毎日、３または４回に分けて体重の１ｋｇあたり１４ｍｇである。ほとんどの患者は、体重１ｋｇあたりの１０と１６ｍｇとの間の範囲の投与で治療される。
ドセタキセルは、似たような投与量およびスケジュールで非小細胞肺癌の治療にも用いられる。
【００５８】
転移性乳癌の患者において、パクリタキセルの投与は、３週間毎に３時間以上にわたって１７５ｍｇ／ｍ2以下の投与量でなされる。週に１度の投与スケジュールでは、パクリタキセルの投与量は低くすることができる。補助療法として、パクリタキセルは、ドキソルビシン含有化学療法と併用して、連続して３週間毎に３時間以上にわたって１７５ｍｇ／ｍ2以下の投与量で投与される（ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの４コースが用いられた）。
非小細胞肺癌の患者において、パクリタキセルの推奨される投与量は、３週間毎に２４時間以上にわたって１３５ｍｇ／ｍ2ＩＶである。パクリタキセルの投与ののち、７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンが投与される。そのほかの選択は、カルボプラチンとパクリタキセルの併用である。
【００５９】
卵巣癌の患者において、パクリタキセルは、３時間以上で１７５ｍｇ／ｍ2ＩＶの投与量で、続いて７５ｍｇ／ｍ2のシスプラチンが用いられ、または、２４時間以上で１３５ｍｇ／ｍ2の投与量で、続いて７５ｍｇ／ｍ2の投与量でシスプラチンが用いられる。パクリタキセルは、カルボプラチンと併用することもできる。この周期は、３週間毎に繰り返される。そのほかのより進行した疾患状況における治療スケジュールは、３週間毎に３時間以上で１３５または１７５ｍｇ／ｍ2ＩＶの投与量のいずれかパクリタキセルの投与である。
【００６０】
カルボプラチンは、再発性卵巣癌において４週間毎に第１日に３６０ｍｇ／ｍ2ＩＶの投与量で単剤として投与される。進行性卵巣癌においては、それは４週間毎に第１日に３００ｍｇ／ｍ2の投与量で、４週間毎に第１日に６００ｍｇ／ｍ2のシクロホスファミドとともに、６周期間用いられる。カルボプラチンは、進行性卵巣癌および進行性非小細胞肺癌の治療において、パクリタキセルと併用して用いることもできる。
【００６１】
乳癌および結腸直腸癌の患者において、カペシクビンの投与は、１日２回１２５０ｍｇ／ｍ2以下の投与量を２週間した後、１週間の休養との、この３週間処方計画をくりかえす。そのような投与量は、３週間周期で合計８回結腸直腸がんのアジュバント治療にも用いられる。ドセタキセルのような薬を併用する場合、実際に経験のある副作用に従った投与量の減少が必要となる可能性がある。
【００６２】
転移性乳癌の患者において、それぞれ２１日治療周期の第１日および第８日に３０分以上で１２５０ｍｇ／ｍ2の投与量でのゲムシタビンは、パクリタキセルと併用して用いることができる。パクリタキセルは第１日のゲムシタビン投与の前に３時間導入として１７５ｍｇ／ｍ2投与するべきである。
ゲムシタビンは、７週間以下で週に１回３０分以上で１０００ｍｇ／ｍ2以下の投与量（または、毒性のために投与量を減少または保持することを必要とするまで）で、膵臓癌の治療にも用いられ、１週間休止する。その後の周期は、４週間毎に３週間連続して投与する。
【００６３】
非小細胞肺癌において、ゲムシタビンは、２つのスケジュールで用いられる。最初のスケジュールでは、ゲムシタビンは、４週間毎に第１、第８および第１５日目に３０分以上で１０００ｍｇ／ｍ2で用いられる。シスプラチンは、ゲムシタビンの導入後第１日に１００ｍｇ／ｍ2ＩＶ投与される。もうひとつのスケジュールでは、ゲムシタビンは、３週間毎に第１および第８日目に３０分以上で１２５０ｍｇ／ｍ2で投与される。シスプラチンは、第１日目に１００ｍｇ／ｍ2ＩＶで投与されるべきである。
【００６４】
トラスツズマブは、単独薬剤またはパクリタキセルと併用して、ＨＥＲ２−ポジティブ乳癌の治療に用いられる。トラスツズマブは、９０分導入で４ｍｇ／ｋｇの初期ロード投与量が推奨される。週に１度の推奨される保持投与量は、３０分導入で２ｍｇ／ｋｇである。追加投入スケジュールは考慮される。
【００６５】
結腸直腸癌の治療の投与スケジュール（ＦＯＬＦＯＸ４）の併用においては、オキサリプラチンは、８５ｍｇ／ｍ2以下の投与量で第１日に投与されることができる（２時間まで、またはそれ以上の導入で）。このスケジュールにおいてロイコボリンは、２００ｍｇ／ｍ2以下とすることができ（２時間まで、またはそれ以上の導入で）、一方、フルオロウラシルは、４００ｍｇ／ｍ2以下の投与量が用いられ（ボーラス）、続いて２２時間以上で６００ｍｇ／ｍ2の導入をすることができる。第２日に、ロイコボリンは２００ｍｇ／ｍ2以下（２時間まで、またはそれ以上の導入で）で投与され、一方、フルオロウラシルは４００ｍｇ／ｍ2以下の投与量で用いられ（ボーラス）、続いて２２時間以上で６００ｍｇ／ｍ2の導入をすることができる。この投与計画は、２週間毎に繰り返されうる。他の治療スケジュールは、オキサリプラチン投与の長さの変化に基づいて、ロイコボリンおよびフルオロウラシルも投与することができる。
【００６６】
結腸直腸癌の治療においても、他のスケジュールを用いることができる。これらは、９０分導入で１２５ｍｇ／ｍ2イリノテカン、２０ｍｇ／ｍ2（１５分ボーラスまたはＩＶプッシュ）でロイコボリン、続いてフルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ2（週毎ボーラス×４）を含む。このスケジュールは、６週間毎に繰り返される。そのほかの治療スケジュールは、９０分導入でイリノテカン１８０ｍｇ／ｍ2（第１、第１５、第２９日）、２時間以上でロイコボリン２００ｍｇ／ｍ2（第１、第２、第１５、第１６、第２９、第３０日）、および４００ｍｇ／ｍ2ボーラスでフルオロウラシル、続いて２２時間以上で６００ｍｇ／ｍ2の導入（双方第１、第２、第１５、第１６、第２９、第３０日）の投与である。このスケジュールは、第４３日まで繰り返される。他の治療スケジュールは、イリノテカン、ロイコボリンおよびフルオロウラシル投与の長さの変化に基づいて投与することができる。
【００６７】
イリノテカンは、第１、第８、第１５、第２２日に９０分以上で１２５ｍｇ／ｍ2の投与スケジュールで結腸直腸癌に適用され、２週間休息してから、そのスケジュールを繰り返すこともできる。そのほかの選択肢は、３週間毎に９０分以上で３５０ｍｇ／ｍ2でのイリノテカンの投与である。
そのほかの結腸直腸癌の治療スケジュールは、２００ｍｇ／ｍ2（２時間導入）でロイコボリンを併用した投与をし、ひきつづき第１日にフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ2（ボーラス）および６００ｍｇ／ｍ2（２２時間導入）を投与してもよい。第２日は、このスケジュールを繰り返す。このようなスケジュールは、２週間毎に繰り返される。ロイコボリンおよびフルオロウラシル投与の長さの変化に基づいたほかの治療スケジュールを適用することができる。
【００６８】
しかしながら、任意に、体重または投与の方法、医薬に対する個々の応答、使用された処方の性質、および投与の時間またはインターバルに起因する特定量から逸脱する必要がある可能性がある。したがって、いくつかの場合においては、上述の特定された最小量より少ない使用で十分な可能性もあり、一方他の場合において、特定された上限を超えなければならない。大量に投与される場合には、１日における１回投与量の回数を増やすことが好ましい。
【００６９】
投与量／放射線治療またはラジオ免疫療法：
放射線治療またはラジオ免疫療法の投与および治療のスケジュールは、本分野においてよく知られており、本発明の中で同じように応用することができる。ＢＩＢＷ２９９２（１）および任意の化学療法薬剤（２）における特定の併用投与の個々の活性に応じて、放射線治療またはラジオ免疫療法化合物の投与量を減少することができ、たとえば、従来の説明より１／１〜１／２０の範囲で投与量を変化することができる。
【００７０】
医薬組成物：
本明細書において、用語「組成物」は、規定量で規定含有物を併用することに直接的または間接的に由来する製造物と同様に、規定量で規定含有物を含む製造物を含むことを意図している。それぞれの場合において、医薬活性化合物の量は、合計０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち上述の投与範囲を達成するのに十分ある量にするべきである。規定された投与量は、必要があれば、一日に数回与えてもよい。
【００７１】
すでに前に説明したとおり、本発明の意図する範囲内において、組成物ＢＩＢＷ２９９２（１）および任意の化合物（２）は、別々に（これは、それらが別々に投与されることを意味する）または一緒に（これは、それらが一緒に処方されることを意味する）投与されてもよい。したがって、本発明の併用の１つの要素の投与は、併用の他の要素の投与のさきでも、同時でも、後でもよい。
【００７２】
成分ＢＩＢＷ２９９２（１）および本発明の投与用の医薬組成物は、使用しやすい投与単位形態にすることができ、そして、製薬学の分野でよく知られている方法のいずれかで調製することができる。全ての方法は、活性成分を１またはそれ以上の副成分を構成要素とするキャリアと結合させる段階を含む。概して、医薬組成物は、活性成分を均一にそして密接に液体キャリアまたは微粉化した個体キャリアまたは双方と結合させることによって調製され、ついで必要があれば、所望の投与形態に製造物を成型する。医薬組成物において、活性物質は所望の薬理学の効果を引き出す十分な量含まれている。
【００７３】
適した賦活剤は、たとえば、水、パラフィン（たとえば石油留分）、植物由来のオイル（たとえば落花生またはゴマ油）、単−または多官能性アルコール（たとえばエタノールまたはグリセリン）のような医薬的に許容される有機溶媒、たとえば天然無機粉末（たとえばカオリン、クレイ、タルク、チョーク）、人工無機粉末（たとえば高分散シリカおよびシリカート）、糖類（たとえばグルコース、ラクトースおよびデキストロース）、乳化剤（たとえばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および潤滑油（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリルスルファート塩）のようなキャリアとしてもよい。
【００７４】
調製物は、通常の方法、好ましくは経口または経皮的に、特に好ましくは経口で投与される。経口投与される場合、もちろんタブレットは、上述のキャリアに加えて、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第２リン酸カルシウムのような添加物と一緒に、たとえばデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチンおよび類似品のようなさまざまな添加物を含んでもよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリルリン酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤は、タブレットを形成するためにも用いられる。水性懸濁物の場合において、上述した賦形剤に加えて、活性物質は様々なフレイバーエンハンサーまたは着色剤とを組み合わせてもよい。
非経口使用の場合、活性物質の溶液は所望の液体キャリア材料をもちいて調製することができる。
【００７５】
経口投与に適している活性成分ＢＩＢＷ２９９２（１）および（２）を含む医薬組成物は、別々にまたは一緒に、それぞれ活性物質の所定量を含むハードまたはソフトカプセル、タブレット、トローチ、薬用キャンディのような別々のユニットの形態、または分散粉末もしくは顆粒の形態、または溶液もしくは懸濁液の形態、または水性液体もしくは非水性液体、またはシロップもしくはエリキシル剤、または水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンの形態であってもよい。
【００７６】
経口使用の投薬形態は、医薬調合物とそのような組成物の製造方法として本分野でよく知られているいずれかの方法で調製することができる。たとえば賦活剤として用いられるものとして：（ａ）マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；（ｂ）ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンデンプン、アルギン酸、クロスポビドン、ナトリウムスタルクグリコラート、クロスカルメロースまたはポラクリリンカリウムのような整粒および崩壊剤；（ｃ）微晶質セルロースまたはアカシアのような結合剤；および（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸またはタルクのような平滑剤。
【００７７】
被覆タブレットは、たとえばコリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類のようなタブレット被覆に通常用いられる物質とタブレットと同じように製造された被覆コアによって調製できる。遅延放出を実現、または不適合を防ぐために、コアは複数の層からなるものであってもよい。同じように、タブレットコーティングは、遅延放出を実現するために複数の層からなるものでよく、場合によっては、上述した賦形剤をタブレットに用いることができる。
【００７８】
活性物質を１以上含むカプセルまたは活性物質の組合せは、たとえばラクトースまたはソルビトールのような不活性キャリアと活性物質とを混合し、ゼラチンカプセルにそれらをパッケージすることで調製することができる。場合によっては、経口用の調製物は、ハードゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルの形態であってもよく、不活性固体希釈剤と活性成分ＢＩＢＷ２９９２（１）または（２）は、別々にまたは一緒にたとえばアルファ化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと一緒に混合し、またはペレット調製物に分散される。それらは、ソフトゼラチンカプセルの形態であってもよく、活性成分は、水、またはたとえばピーナッツオイル、液体パラフィン、中鎖トリグリセリドまたはオリーブオイルのような油媒体と混合される。
【００７９】
タブレット、カプセルまたはペレットは、被覆されなくてもよいし、消化管において遅延崩壊および吸収するために公知技術で被覆してもよく、それによって、より長い期間遅延作用または持続作用をもたらす。たとえば、セルロースアセタートフタラートまたはヒドロキシプロピルセルロースアセタートスクシナートのような時間遅延材料、またはエチルセルロースまたはアンモニオメタクリラートコポリマー（タイプＢ）のような持続放出材料を使用することができる。
【００８０】
本発明に関する経口投与用の液体投与形態は、水のような本分野において公用されている不活性希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、および甘味料、香味料、香料および保存剤のようなアジュバントを含んでもよい。
【００８１】
本発明における活性物質またはその混合物を含むシロップまたはエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクラマート、グリセリンまたは糖類のような甘味料、および、たとえばバニリンまたはオレンジ抽出物のような香味料のフレイバーエンハンサーを含んでもよい。それらは、分散アジュバントまたは、カルボキシセルロースナトリウムのような増粘剤、たとえばエチレンオキシドと脂肪アルコールとの濃縮産物のような湿潤剤、または、ｐ−ヒドロキシベンゾアートのような保存料を含んでもよい。
【００８２】
定義：
用語「ＥｒｂＢ１」、「上皮成長因子受容体」および「ＥＧＦＲ」は、本明細書で相互に入れ替えて用いてもよく、たとえば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５６：８８１−９１４（１９８７）において開示されている天然配列ＥＧＦＲを指し、それらの変異を含む（たとえばＨｕｍｐｈｒｅｙら  ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８７：４２０７−４２１１（１９９０）による欠失変異ＥＧＦＲ）。ｅｒｂＢ１は、ＥＧＦＲタンパク質産物をコードする遺伝子を指す。本明細書で、ＥＧＦＲタンパク質は、ｅｒｂＢ１遺伝子、ジェンバンク登録番号ＮＭ＿００５２２８によってコードされるジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）登録番号ＮＰ＿００５２１９として開示されている。この配列は、ＷＯ２００６／０８４０５８の図５にそれぞれＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２として開示されている。
【００８３】
本明細書で用いられる用語「ＥＧＦＲの活性化変異」は、ｅｒｂＢ１のヌクレオチド配列（ＥＧＦＲをコードする遺伝子）における相違（いわゆる変異）を指し、キナーゼ活性を増加させる。増加したキナーゼ活性は、核酸における相違の直接の結果であり、遺伝子がコードするタンパク質と関連している。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は、制限することなく本発明を例証するのに役立つ：
＜実施例１＞活性物質７５ｍｇを含む被覆タブレット
2010503717.tif 000012
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの規定量の半分と混合した。直径１３ｍｍのブランクをタブレット作製機で製造し、ついでこれらを、適切な装置を用いて１．５ｍｍのメッシュサイズのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムの残りを混合した。この粒状物は、所望の形状のタブレットを成型するタブレット作製機で圧縮された。
コアの質量：２３０ｍｇ
ダイ：      ９ｍｍ、凸面体
このように製造されたタブレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆された。最終フィルム−被覆タブレットは、蜜ろうでつやをだした。
被覆タブレットの質量：２４５ｍｇ
【００８５】
＜実施例２＞活性物質１００ｍｇを含むタブレット
2010503717.tif 000013
調製：
活性物質、ラクトースおよびデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせた。湿らせた組成物をふるいにかけ（２．０ｍｍメッシュサイズ）、ラック型ドライヤーで５０℃にて乾燥してから、再度ふるいにかけて（１．５ｍｍメッシュサイズ）、潤滑剤を添加した。最終混合物は、圧縮してタブレットに成型した。
タブレットの質量：  ２２０ｍｇ
直径：              １０ｍｍ、２平面、両面に切子面および片面に刻み目
【００８６】
＜実施例３＞活性物質１５０ｍｇ含むタブレット
2010503717.tif 000014
調製：
ラクトース、コーンデンプンおよびシリカと混合した活性物質を２０％水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、１．５ｍｍメッシュサイズのスクリーンでふるいにかけた。４５℃で乾燥させた顆粒を再度同じスクリーンでふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムの規定量と混合した。混合物を圧縮してタブレットを形成した。
タブレットの質量：  ３００ｍｇ
ダイ：              １０ｍｍ、平面
【００８７】
＜実施例４＞活性物質１５０ｍｇ含むハードゼラチンカプセル
2010503717.tif 000015
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズのスクリーンでふるいにかけ、適当な機械を用いて均一に混合した。最終混合物をサイズ１のハードゼラチンカプセルにパッケージングした。
カプセルフィリング：  約３２０ｍｇ
カプセルシェル：      サイズ１ハードゼラチンカプセル
【００８８】
＜実施例５＞活性物質１５０ｍｇ含む座薬
2010503717.tif 000016
調製：
座薬の塊りを融解してから、活性物質をその中に均一に分散させ、冷却した型に融解物を流し込んだ。
【００８９】
＜実施例６＞活性物質５０ｍｇ含む懸濁液
2010503717.tif 000017
調製：
蒸留水を７０℃に加熱した。グリセリンとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒にメチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートを攪拌しながらその中に溶かした。この溶液を室温まで冷却し、活性物質を添加し攪拌しながらその中に均一に分散させた。糖類、ソルビトール溶液およびフレイバーを添加し溶かしてから、懸濁液を攪拌しながら排気して空気を排除した。
検査薬５ｍｌは、活性物質５０ｍｇを含む
【００９０】
＜実施例７＞活性物質１０ｍｇ含むアンプル
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調製：
活性物質を、食塩で等張にした０．０１Ｎ塩酸の必要量に溶かし、フィルター処理で無菌化し、２ｍｌアンプルに移した。
【００９１】
＜実施例８＞活性物質５０ｍｇ含むアンプル
2010503717.tif 000019
調製：
活性物質を、食塩で等張にした０．０１Ｎ塩酸の必要量に溶かし、フィルター処理で無菌化し、１０ｍｌアンプルに移した。
【００９２】
＜実施例９＞活性物質５ｍｇ含む粉末吸入剤用のカプセル
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調製：
活性物質を吸入用のラクトースと混合した。混合物は、カプセル製造機でカプセルにパッケージした（空カプセルの質量約５０ｍｇ）。
カプセルの質量：    ７０．０ｍｇ
カプセルの大きさ：  ３
【００９３】
＜実施例１０＞活性物質２．５ｍｇ含むハンドヘルド噴霧器用の吸入用溶液
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調製：活性物質とベンザルコニウムクロリドとをエタノール／水（５０／５０）に溶かした。その溶液のｐＨは１Ｎ塩酸を用いて調節した。成果溶液は、フィルター処理して、ハンドヘルド噴霧器用の適当な容器に移した（カートリッジ）。
容器の内容物：４．５ｇ
【国際調査報告】
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