(57)【要約】新規化合物である７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体及びその製法に関するものであって、化合物は、活性小膠細胞で一酸化窒素（ＮＯ）及び超酸化物の増加を顕著に抑制し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、誘導型一酸化窒素シンターゼ及びシクロオキシゲナーゼ−２の遺伝子発現を抑制し、ＮＦ−ｋＢの核への移動を抑制し、反応性酸化物質（ＲＯＳ）の生成を低減させ、ＧＴＰシクロヒドロレースＩ遺伝子発現とテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の過生産とを抑制し、活性小膠細胞がドーパミン性神経細胞に及ぼす損傷に対して著しい保護効果を表わす。結果的に、本発明の新規合成した化合物は、炎症性疾患及び退行性神経疾患処置用の薬剤として効果を有する。
2010511698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
退行性疾患の予防及び治療のための下記式１を有することを特徴とする７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体：
【化１】
2010511698.tif 000014
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）及びシクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）からなるグループから選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、 ＣＯＣＨ３ (Ａｃ ) 、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなるグループから選択される）。
【請求項２】
炎症性疾患の予防及び治療のための下記式１を有することを特徴とする７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体：
【化２】
2010511698.tif 000015
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなるグループから選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、 ＣＯＣＨ３ (Ａｃ ) 、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなるグループから選択される）。
【請求項３】
神経保護効果を有する下記式１で表されることを特徴とする７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体：
【化３】
2010511698.tif 000016
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなるグループから選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、 ＣＯＣＨ３ (Ａｃ ) 、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなるグループから選択される）。
【請求項４】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項５】
前記式で、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項６】
前記式で、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項７】
前記式で、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項８】
前記式で、Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項９】
前記式で、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１０】
前記式で、Ｒ１はＰｈであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１１】
前記式で、Ｒ１はＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１２】
前記式で、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１３】
前記式で、Ｒ１はシクロブチルであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１４】
前記式で、Ｒ１はシクロヘキシルであり、Ｒ２はＡｃであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１５】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１６】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１７】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１８】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１９】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はシクロヘキサンカルボニルであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２０】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２１】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２２】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２３】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はシクロヘキシルメチルであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２４】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２Ｐｈであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２５】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２６】
前記退行性疾患としては、
神経退行性疾患及び関節炎を含むことを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、退行性疾患及び炎症疾患に対する予防治療効果を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、炎症反応が神経退行を誘発する主要機転の一つという事実が明かになった。すなわち、中枢神経系に存在する兔疫細胞である小膠細胞は、多様な外因性、内因性物質によって活性化され、該活性化された小膠細胞は、炎症性サイトカインであるＴＮＦ−α及びＩＬ−１β、一酸化窒素（ＮＯ）、プロスタグランジン、超酸化物などの物質を生産、放出する。このような物質の生成は、短期的には免疫反応を誘発するが、その過度な生産や持続的な生産は近接した神経細胞の死滅を誘導して、結局神経退行を誘発するということである。また、死滅中である神経細胞からの放出物質が小膠細胞の活性を再び誘発させるので、神経退行の持続的な悪循環となる。実際に、小膠細胞の活性が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ルーゲーリック病、クロイツフェルトヤコブ病（Creutzfelt-Jakob病）（ＣＪＤ）などの多様な退行性神経疾患と関係があるということが報告された。したがって、活性小膠細胞が放出する多様な炎症性物質の生産を抑制することは、退行性神経疾患の予防及び／または治療に非常に有用であると考えられ、最近、これについての活発な研究が国内外的に進められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Stuehr, D. J.; Kwon, N. S.; Nathan, C. F.; Griffith, O. W.; Feldman, P. L.; Wiseman, J. J. Biol. Chem. 1991, 266, 6259。
【非特許文献２】Furchgott, R. F.; Zawadzki, J. V. Nature 1980, 288, 373。
【非特許文献３】(a)Moncada, S.; Higgs, A. N. Engl. J. Med. 1993, 329, 2002。  (b)Nathan, C.; Xie, Q. W. Cell 1994, 78, 915。  (c)Bredt, D. S.; Snyder, S. H. Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 175。
【非特許文献４】F,U.; Pollock, J. S.; Schmidt, H. H. H. W.; Heller, M.; Murad, F. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991, 88, 1788。
【非特許文献５】Schmidt, H. H. H. W.; Murad, F. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1372。
【非特許文献６】Kr, K. D.; Fehsel, K.; Kolb-Bachofen, V. Biol. Chem. 1995, 376, 327。
【非特許文献７】Marletta, M. A. J. Biol. Chem. 1993, 268, 12231。
【非特許文献８】Choi, D. W.; Rothman, S. M. Annu. Rev. Neurosci. 1990, 13, 171。
【非特許文献９】Dorheim, M. A.; Tracey, W. R.; Pollock, J. S.; Grammas, P. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 205, 659。
【非特許文献１０】Good, P. F.; Hsu, A.; Werner, P.; Perl, D. P.; Olanow, C. W. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 338。
【非特許文献１１】(a)Li, H.; Wallerath, T.; M, T.; F, U. Nitric Oxide 2002, 7, 149。  (b)Kobayashi, N.; Mori, Y.; Mita, S.-i.; Nakano, S.; Kobayashi, T.; Tsubokou, Y.; Matsuoka, H. Eur. J. Pharmacol. 2001, 422, 149。
【非特許文献１２】Wright, C. E.; Rees, D. D.; Moncada, S. Cardiovasc. Res. 1992, 26, 48。
【非特許文献１３】Alderton, W. K.; Cooper, C. E.; Knowles, R. G. Biochem. J. 2001, 357, 593。
【非特許文献１４】(a)Reif, A.; Fr, L. G.; Kotsonis, P.; Frey, A.; B, H. M.; Wink, D. A.; Pfleiderer, W.; Schmidt, H. H. H. W. J. 1. Biol. Chem. 1999, 274, 24921。  (b)Channon, K. M. Trends Cardiovasc. Med. 2004, 14, 323。
【非特許文献１５】(a)Cho, S; Volpe, B. T.; Bae, Y; Hwang, O.; Choi, H. J.; Gal, J.; Park, L. C. H.; Chu, C. K.; Du, J.; Joh, T. H. J. Neurosci. 1999, 19, 878。  (b)Cho, S.; Kim, Y.; Cruz, M. O.; Park, E.-M.; Chu, C. K.; Song, G. Y.; Joh, T. H. Glia 2001, 33, 324。
【非特許文献１６】Seo, J. W.; Srisook, E.; Son, H. J.; Hwang, O.; Cha, Y.-N.; Chi, D. Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3369。
【非特許文献１７】Pictet, A.; Spengler, T. Chem. Ber. 1911, 44, 2030。
【非特許文献１８】Hantzsch, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1。
【非特許文献１９】Bischler, A.; Napieralski, B. Ber, 1893, 26, 1903。
【非特許文献２０】Green, L. C.; Wagner, D. A.; Glogowski, J.; Skipper, P. L.; Wishnok, J. S.; Tannenbaum, S. R. Anal. Biochem. 1982, 126, 131。
【非特許文献２１】Choi, H. J.; Jang, Y. J.; Kim, H. J.; Hwang, O. Mol. Pharmacol. 2000, 58, 633。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
パーキンソン病に対する現治療法は、ドーパミンの前駆体であるＬ−ＤＯＰＡを投与することで、運動障害症状の緩和に集中している。しかし、不幸にもＬ−ＤＯＰＡ投与は、生の質を正常人に近くすることができないだけではなく、慢性的には多様な身体的、精神的逆効果を引き起こす。また、Ｌ−ＤＯＰＡ自体が、神経毒性があり得るという証拠が提起されている。なによりも、パーキンソン病で退行の進行を抑制する治療法や予防法は、全くない状態である。アルツハイマー疾病の場合、現在の薬剤学的治療法は、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤あるいはメマンチン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸チャンネル遮断剤に基づいており、現在セクレターゼ（secretase）抑制剤など多様な薬物の開発が試みられているが、まだ臨床に適用中である物質はない。ルーゲーリック病、クロイツフェルトヤコブ病及びハンチントン病のようなその他の退行性神経疾患もその効果的な治療法はいまだに開発されていない状態である。したがって、前述した疾病の病因に基づいたより効果的な治療方法の開発の必要に迫られている。
【０００５】
本発明の一目的は、活性小膠細胞から起きる多様な炎症性サイトカイン及び毒性物質の生産の下向き調節を誘発する新規化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、酸化性ストレスによる神経細胞損傷を抑制する効果を有する新規化合物を提供することである。
【０００７】
本発明のまた他の目的は、多様な退行性神経疾患及び炎症疾患の予防及び／または治療に効果的な新規化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一態様によれば、退行性疾患の予防及び治療のための下記式１を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が提供される。
【化１】
2010511698.tif 000003
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなる群より選ばれ、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３（Ａｃ）、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【０００９】
本発明の第二態様によれば、炎症性疾患の予防及び治療のための下記式１を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が提供される。
【化２】
2010511698.tif 000004
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなる群より選ばれ、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３（Ａｃ）、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【００１０】
本発明の第三態様によれば、神経保護効果を有する下記式１の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が提供される。
【化３】
2010511698.tif 000005
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなる群より選ばれ、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３（Ａｃ）、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【００１１】
前記リガンド、Ｒ１及びＲ２の具体的な適用例は、次の通りである。
【００１２】
【表１】
2010511698.tif 000006
【００１３】
前記化合物は、そのトランス体、シス体をいずれも使用可能である。
【００１４】
本発明の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体（化学式１）は、例えば、具体的には、次の方法によって製造することができる。
【００１５】
アルデヒドとフェニルエチルアミンとを利用したピクテスペングラー（Pictet-Spengler）反応によってＣ１位置にさまざまなアルキル誘導体を導入した（反応式１）。すなわち、下記式３の化合物とアセトアルデヒドとを酸性媒質下に環化反応させれば、１−メチル化合物（化学式４ａ）が容易に得られるが、水性溶媒使用時にはベンズアルデヒドの溶解度のために１−フェニル化合物（化学式４ｂ）を生成するのに失敗した。他の方法で、イミンを生成するようにメタノール下に反応を遂行した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して環化反応によって化学式４ｂの化合物を収得する。
【００１６】
化学式４ａと４ｂとの化合物を無水酢酸でアセチル化させれば、それぞれ化学式５ａと５ｂとの化合物を合成する。
【化４】
2010511698.tif 000007
【００１７】
反応式１内の化学式４ａの化合物合成条件：アセトアルデヒド、１Ｍ  ＨＣｌ、１００℃、２４ｈ（時間）；
反応式１内の化学式４ｂの化合物合成条件：ｉ．ベンズアルデヒド、ＭｇＳＯ４、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ、還流、３ｈ；ｉｉ．ＴＦＡ、８０℃、１ｈ４０ｍｉｎ（分）。
【００１８】
反応式１内の化学式５ａと５ｂとの化合物合成条件：（ｂ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、常温、１ｈ。
【化５】
2010511698.tif 000008
【００１９】
反応式２内の化学式６番の化合物合成条件：（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３、常温、２４ｈ；（ｂ）の合成：ベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流、１２ｈ；（ｃ）の合成：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４０ｍｉｎ；
反応式２内の化学式７ａ−７ｈの化合物合成条件：アシルクロライド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、常温、３０ｍｉｎ〜１ｈ；
反応式２内の化学式８ａ−８ｈの化合物合成条件：（ｅ）ＰＯＣｌ３、ＣＨ３ＣＮ、還流、２ｈ−５ｈ；（ｆ）ＮａＢＨ４、０℃−常温、２４ｈ；（ｇ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、常温、１２ｈ；
反応式２内の化学式９ａ−９ｈの化合物合成条件：（ｈ）Ａｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃−常温、２ｈ。
【００２０】
１番の炭素位置のテトラヒドロイソキノリン誘導体の追加合成は、ビシュラーナピエラルスキー（Bischler-Napieralski）反応を使って遂行した。化合物６は、３番の化合物から１次アミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物で保護し、フェノールをベンジルブロミドで保護した後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱着させることで合成することができる。プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、α−フェニルアセチル、４−メチルブチリル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル及びシクロヘキサンカルボニルクロライドのような多数のアシルクロライドで６番の化合物とアシル化させれば、アミン誘導体（化学式７ａ−７ｈ）を合成することができる。
【００２１】
これらアシル化された化合物（化学式７ａ−７ｈ）をオキシ塩化リンで処理すれば、環化されたジヒドロイソキノリンを得ることができ、これらをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元させれば、７−ベンジルオキシテトラヒドロイソキノリン誘導体を合成することができる。パラジウム触媒を使ったジベンジル化反応によって塩酸塩として多数のＣ１アルキル基が導入されたテトラヒドロイソキノリン誘導体（化学式８ａ−８ｈ）を得た。
【００２２】
これら化合物を無水酢酸と反応させれば、標的化合物として化学式９ａ−９ｈが生成される。すべてのＣ１置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体（化学式５ａ、５ｂ、９ａ−９ｈ）は、ラセミ混合物として分離される。
【化６】
2010511698.tif 000009
【００２３】
反応式３内の化学式１１ａ−１１ｅの化合物合成条件：（ａ）プロピオン酸無水物、ブチリルクロライド、シクロヘキサンカルボニルクロライド、イソブチリルクロライド、あるいは３−メチルブチリルクロライド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、常温、１ｈ；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、還流、２ｈ；
反応式３内の化学式１２ｄ−１２ｆの化合物合成条件：（ｃ）ｉ．アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、またはフェニルアセチルアルデヒド、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、ＥｔＯＨ、常温、１ｈ；ｉｉ．ＮａＣＮＢＨ３、ＴＨＦ、常温、２０ｈ；
反応式３内の化学式１２ａ−１２ｃの化合物合成条件：（ｄ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、還流、３−５ｈ。
【００２４】
Ｎ２−アシル誘導体（化学式１１ａ−１１ｅ）及びそのカルボニル基の還元された誘導体（化学式１２ａ−１２ｆ）を合成した。
【００２５】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式１０）を公知の方法によって準備した［Seo, J. W.; Srisook, E.; Son, H. J.; Hwang, O.; Cha, Y.-N.; Chi, D. Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3369］。多数のＮ２−カルボニルアルキルテトラヒドロイソキノリン（化学式１１ａ−１１ｅ）をジクロロメタン溶媒下でアシルクロライド（ブチリルクロライド、シクロヘキサンカルボニルクロライド、イソブチリルクロライド、あるいは３−メチルブチリルクロライド）あるいはその無水物（プロピオン酸無水物）をトリエチルアミンとともに処理して常温で反応した後に混合物を抽出し、溶媒をメタノールに変えて炭酸カリウムを入れて還流することで合成した。
【００２６】
Ｎ２−アルキル誘導体（化学式１２ａ−１２ｆ）の合成は、２種の方法によって合成した。Ｎ２−エチル、プロピル及びシクロへキシルテトラヒドロイソキノリン（化学式１２ａ−１２ｃ）は、アミド（化学式１１ａ−１１ｃ）を水素化アルミニウムリチウムで還元させて製造し、その他の３次アミン誘導体（化学式１２ｄ−１２ｆ）は、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、またはフェニルアセチルアルデヒドをチタン（ＩＶ）イソプロポキシドでイミンを形成した後にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して合成することができる。
【００２７】
前述した本発明の化合物ＨＭＴＩＱは、活性小膠細胞で多数の炎症性サイトカイン及び炎症誘導物質を下向き調節する効果を有し、神経細胞を酸化性、炎症性損傷から保護する効果を有するだけではなく、多数の神経退行性疾患の予防及び／または治療に効果を有する。
【００２８】
したがって、本発明による７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（ＨＭＴＩＱ）またはその薬学的に許容可能な塩は、神経退行性疾患または炎症性疾患の予防及び治療に使われる。
【００２９】
さらに、前記７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（ＨＭＴＩＱ）またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む退行性疾患または炎症性の予防及び治療のための薬剤学的組成物を提供することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によるＨＭＴＩＱは、活性小膠細胞でＮＯ及び超酸化物の増加を顕著に抑制し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β誘導型一酸化窒素シンターゼ及びシクロオキシゲナーゼ−２の遺伝子発現を抑制し、ＮＦ−ｋＢの核への移動を抑制し、ＲＯＳの生成を減少させ、ＧＴＰシクロヒドロラーゼ（cyclohydrolase）Ｉ遺伝子発現とテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の過生産とを抑制し、活性小膠細胞がドーパミン性神経細胞に及ぼす損傷に対して著しい保護効果を表わす。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明のＥＨＭＴＩＱ（Ｎ−エチルカルボニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）が活性小膠細胞で一酸化窒素（ＮＯ）生成に及ぼす抑制性効果を示したグラフである。
【図２】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞で超酸化物生成に及ぼす抑制性効果を示したグラフである。
【図３】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でＴＮＦ−α  ｍＲＮＡの量的増加に及ぼす抑制性効果を示した図であって、Ａ）は、ＲＴ−ＰＣＲ産物のアガロ−スゲル電気泳動写真であり、Ｂ）は、ＴＮＦ−αバンドを濃度計測分析方法で定量化したグラフである。
【図４】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でＩＬ−１β  ｍＲＮＡの量的増加に及ぼす抑制性効果を示した図であって、Ａ）は、ＲＴ−ＰＣＲ産物のアガロ−スゲル電気泳動写真であり、Ｂ）は、ＩＬ−１βバンドを濃度計測分析方法で定量化したグラフである。
【図５】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でＣＯＸ−２  ｍＲＮＡの量的増加に及ぼす抑制性効果を示した図であって、Ａ）は、ＲＴ−ＰＣＲ産物のアガロ−スゲル電気泳動写真であり、Ｂ）は、ＣＯＸ−２バンドを濃度計測分析方法で定量化したグラフである。
【図６】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でｉＮＯＳ  ｍＲＮＡの量的増加に及ぼす抑制性効効果を示した図であって、Ａ）は、ＲＴ−ＰＣＲ産物のアガロ−スゲル電気泳動写真であり、Ｂ）は、ｉＮＯＳバンドを濃度計測分析方法で定量化したグラフである。
【図７】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でＧＴＰＣＨ  ｍＲＮＡの量的増加に及ぼす抑制性効果を示した図であって、Ａ）は、ＲＴ−ＰＣＲ産物のアガロ−スゲル電気泳動写真であり、Ｂ）は、ＧＴＰＣＨバンドを濃度計測分析方法で定量化したグラフである。
【図８】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞でＮＦ−ｋＢ  ｐ６５の核移動に対する抑制性効果を示したグラフである。
【図９】本発明のＥＨＭＴＩＱの活性小膠細胞で酸化性物質蓄積に対する抑制性効果を示したグラフである。
【図１０】本発明のＥＨＭＴＩＱが活性小膠細胞が放出する物質によってドーパミン神経細胞の損傷を抑制する効果があるということを示したグラフである。
【図１１】本発明のＥＨＭＴＩＱが肝ミクロゾーム酵素による分解から安定性があるということを示したグラフである。
【図１２】本発明のＨＭＴＩＱ（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）が活性小膠細胞でＢＨ４生産を抑制する効果があるということを示したグラフである。
【図１３】本発明のＥＨＭＴＩＱがＭＰＴＰ注入で誘導されるマウスパーキンソン病モデルで脳黒質部位の小膠細胞活性を抑制できるということを小膠細胞標識タンパク質であるＩｂａ−１に対する免疫染色で確認した写真である。
【図１４】左側２パネルは、本発明のＥＨＭＴＩＱがＭＰＴＰ注入で誘導されるマウスパーキンソン病モデルで脳黒質ドーパミン神経細胞を保護できるということをドーパミン神経細胞標識タンパク質であるチロシン水酸化酵素（ＴＨ）に対する免疫染色で確認した写真であり（Scale bar（スケールバー）＝２００μｍ）、右側２パネルは、本発明のＥＨＭＴＩＱが脳黒質ドーパミン神経細胞の退行を抑制できるということをＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  ＣとＴＨとに対する二重染色で確認した写真である（Scale bar＝２０μｍ）。
【図１５】本発明のＥＨＭＴＩＱがＭＰＴＰ注入で誘導されるマウスパーキンソン病モデルで線状体ドーパミン神経末端を保護できるということをＴＨに対する免疫染色で確認した写真である（Scale bar＝５０μｍ）。
【図１６】本発明のＥＨＭＴＩＱがマウス肝細胞に対して毒性がないということを確認した写真である（Scale bar＝１００μｍ）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、実施例を参照して本発明についてより詳しく説明する。
中間物質の合成方法に対する言及と前述した薬効を示す合成の最後の段階物質（５ａ、５ｂ、９ａ−９ｈ、１１ａ−１１ｅ、１２ａ−１２ｆ）の構造分析を示す。
【実施例】
【００３３】
実施例１：Ｃ１位置にメチルまたはフェニルが置換された２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（ＡＨＭＴＩＱ）の合成及び構造分析
【００３４】
【化７】
2010511698.tif 000010
【００３５】
ｉ）．２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５ａ）の製法及び分析
【００３６】
３−Ｏ−メチルドーパミンハイドロクロライド（１．９６ｍｍｏｌ（ミリモル）、４００ｍｇ）が溶けている１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）にアセトアルデヒド（１５．７ｍｍｏｌ、６９２ｍｇ）を入れた圧力チューブ内で、２４時間１００℃で反応した。反応容器を冷やした後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、水と残っている溶媒とを減圧下に除去して真空で乾燥した。メタノールを注いだ後、残っている沈殿物をろ過した後、短いカラムクロマトグラフイーで４ａを分離した。該分離された４ａを塩酸塩の形態に結晶化して白いパウダーの４ａを５５％の収率で（２５０ｍｇ）得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．１、１４５．４、１２６．０、１２２．１、１１２．７、１１１．９、５５．６、４９．７、３８．６、２４．６、１９．１  ＭＳ（ＣＩ）１９４（Ｍ＋＋１、１００）、１７８、１６４。
【００３７】
前記の中間体４ａ（０．４３５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）溶媒に入れた後、無水酢酸（０．４３５ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）とトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）とを常温で添加した。１時間撹拌させた後に残留する溶媒を減圧下に除去した。飽和された炭酸水素ナトリウム溶液を注いだ後、ジクロロメタン溶媒で抽出し、再結晶を通じて白色の５ａ（９１ｍｇ、８３％）を得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．９６（ｓ、one conformer of（１種の配座異性体の）Ｃ５−Ｈ）、６．６６（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ）、６．５９（ｓ、one conformer of  Ｃ８−Ｈ）、６．５７（ｓ、one conformer of  Ｃ８−Ｈ）、５．８３（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、５．７８（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、５．５３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ）、２．１８（ｓ、one conformer of  Ｃ１−ＣＨ３）、２．１５（ｓ、one conformer of  Ｃ１−ＣＨ３）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、one conformer of  ＣＯＣ−Ｈ３）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、one conformer of  ＣＯＣ−Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６８．８、１６８．７、１４５．５、１４５．３、１４４．３、１４４．１、１３１．３、１３０．０、１２５．６、１２４．４、１１２．８、１１２．３、１１０．８、１１０．４、５５．９、５２．３、４７．９、４０．４、３４．８、２９．０、２８．２、２２．５、２１．９、２１．５
、２１．４  ＭＳ（ＥＩ）：４７１、２６４、２３６（Ｍ＋＋１００）、２２０。
【００３８】
ｉｉ）．２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５ｂ）の製法及び分析
【００３９】
無水メタノール（１５ｍＬ）に３番の化合物（１．０ｍｍｏｌ、２０４ｍｇ）と硫酸マグネシウム（２．４９ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）とベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、そして、トリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ、２０２ｍｇ）とを入れた後に３時間還流した。反応容器が冷えた後にセライトでフィルターを遂行した。溶媒を減圧下に除去した後、酢酸エチルを入れて沈澱された白色の固体をろ過した。濾過された溶液はまたろ過した後、減圧して真空乾燥した。この混合物にトリフルオロ酢酸を入れた後、１時間半還流した後、減圧して溶媒を除去した。炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出した。
【００４０】
硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した後に除去し、溶媒は減圧除去した。カラムクロマトグラフイーで（５％メタノール、９５％ジクロロメタン）中間体である４ｂ（１８８ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４６．０、１４５．６、１４４．１、１３０．７、１２８．９、１２８．０、１２６．８、１２５．７、１１４．４、１１２．２、６０．８、５５．５、４２．０、２８．８  ＭＳ（ＣＩ）：２８４、２５６（Ｍ＋＋１、１００）、１７８。
【００４１】
中間体４ｂ（０．２２３ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に入れた後、無水酢酸（０．２２３ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）を常温で加えた。１時間撹拌させた後、減圧下に溶媒を除去して飽和された炭酸水素ナトリウムを添加した。ジクロロメタンで抽出した後に溶媒を除去して再結晶して、白色の固体の５ｂ（５９ｍｇ、８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．３２−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．８６−６．５８（ｍ、several conformer peak of（いくつかの配座異性体の）Ｃ５−Ｈ  and  Ｃ８−Ｈ、Ｈ３）、５．８４−５．３０（ｍ、several conformer peak of  Ｏ−Ｈ、１Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）３．７２−３．６６（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、one conformer of  ｙ、one conformer of  C4-H）、2.74（s、one conformer of  ＣＯＣ−Ｈ３）、２．１５（ｓ、one conformer of  ＣＯＣ−Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．７、１６８．９、１４５．８、１４４．２、１４３．９、１４２．４、１４１．４、１２８．６、１２９．５、１２８．１、１２７．８、１２７．７、１２７．５、１２７．２、１２６．８、１２５．７、１１４．５、１１３．８、１１０．８、１１０．４、６０．２、５５．９、５４．４、４０．４、３７．６、２８．６、２７．４、２２．１、２１．７  ＭＳ（ＥＩ）：２９７（Ｍ＋）、２５４、２３９、２２０、１７８（１００）、１６３。
【００４２】
実施例２：Ｃ１位置に多くのアルキルが置換された２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＡＨＭＴＩＱ）誘導体（６、７ａ−ｈ、８ａ−ｈ、９ａ−ｈ）の合成方法及び化合物分析
【００４３】
【化８】
2010511698.tif 000011
【００４４】
（１）．Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−３−Ｏ−メチルフェニル）エチル）−ｔｅｒｔ‐ブチルカーボネート（６）の合成方法及び化合物分析
【００４５】
方法ａ）３番の化合物（６．３５ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に入れた後、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル無水物（７．６３ｍｍｏｌ、１．６７ｇ）とトリエチルアミン（１９．５ｍｍｏｌ、１．９３ｇ）とを加えた。２４時間常温で撹拌させた後に塩化アンモニウム溶液を加えた。ジクロロメタン溶媒で抽出した後に有機層をさらに２回水洗した。カラムクロマトグラフイーで分離した後に再結晶して、白色の結晶（１．３２ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １５５．９、１４６．５、１４４．１、１３０．６、１２１．２、１１４．４、１１１．２、７９．１、５５．７、４１．９、３５．７、２８．３  ＭＳ（ＣＩ）３１８、２６７（Ｍ＋＋１）、２１２、１６８、１５１（１００）、１３８。
【００４６】
得られた白色の結晶をアセトンに溶かした後、炭酸カリウムとベンジルブロミドとを入れて１２時間還流した。溶媒を減圧除去した後、水を入れて酢酸エチルで抽出した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥した後に除去して溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで白色の固体（１．５７ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．２７−７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １５５．９、１４９．９、１４７．０、１３７．４、１３２．４、１２８．５、１２７．７、１２７．３、１２０．８、１１４．８、１１２．９、７９．２、７１．４、５６．１、４２．０、３５．９、２８．４  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＰ）：６１５、５５９、３７９、３５８（Ｍ＋＋１）、３０１（１００）、２４１、２２４。
【００４７】
前記から得た白色の固体（１６．８ｍｍｏｌ、６．０ｇ）をジクロロメタン溶媒（２０ｍＬ）に入れた後、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。４０分間撹拌後に反応溶液を、氷の入っている炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと入れた。ジエチルエーテル溶媒で抽出した後に溶媒を除去し、またクロロホルムに溶かして飽和された炭酸水素ナトリウム溶液で中和して溶媒を除去した。１ｍｏｌｅ塩酸ジエチルエーテル溶媒（２０ｍＬ）を使って塩酸塩で白色の６番の中間体（１．３２ｇ、６４％）を得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １４９．３、１４６．６、１３７．２、１３０．３、１２８．２、１２７．６、１２７．５、１２０．５、１１４．１、１１３．０、７０．１、５５．６、３２．４  ＭＳ（ＣＩ）：２５８（Ｍ＋）、２４１（１００）、２２８、９１。
【００４８】
（２）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］アルキルアミド（７ａ−ｈ）の一般的合成方法及び化合物分析
【００４９】
６番の化合物をジクロロメタン溶媒に溶かした後、アルキルクロライド（プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、α−フェニルアセチル１，４−メチルブチリル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルクロライド）を入れてトリエチルアミンをゆっくり０℃で加えた後に３０分から１時間まで撹拌する。溶媒を減圧除去後に水を入れた後、酢酸エチルで有機物を抽出する。有機層を水洗した後、硫酸ナトリウムで有機層水分を除去した後にろ過した。該ろ過された溶液の溶媒は減圧下に除去し、再結晶またはカラムクロマトグラフイーによって７ａ−ｈを得ることができた。
【００５０】
ｉ）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］プロピオンアミド（７ａ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、プロピオニルクロライド（４．５５ｍｍｏｌ、４２１ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ａ（９８４ｍｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．２６−７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７３．７、１４９．６、１４６．７、１３７．１、１３２．１、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．５、１１４．２、１１２．４、７１．０、５５．８、４０．５、３５．２、２９．６、９．８  ＭＳ（ＥＩ）：３１３（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、６５、５７、３０。
【００５１】
ｉｉ）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］ブチルアミド（７ｂ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、ブチリルクロライド（４．２０ｍｍｏｌ、４４８ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ｂ（１．０８ｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．４６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓｅｘｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７２．９、１４９．７、１４６．７、１３７．２、１３２．０、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．５、１１４．２、１１２．４、７１．１、５５．９、４０．５、３８．６、３５．３、１９．１、１３．７  ＭＳ（ＥＩ）：３２７（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、４３。
【００５２】
ｉｉｉ）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］イソブチルアミド（７ｃ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、イソブチリルクロライド（４．２０ｍｍｏｌ、４４８ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ｃ（１．１０ｇ、９６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．４６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）：δ  １７６．８、１４９．７、１４６．７、１３７．１、１３２．１、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．６、１１４．２、１１２．４、７１．１、５５．９、４０．４、３５．５、３５．２、１９．５  ＭＳ（ＥＩ）：３２７（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、４３。
【００５３】
ｉｖ）．Ｎ−［２−（ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（７ｄ）
６番の化合物（３．４２ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、トリエチルアミン（１０．３ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）、フェニルアセチルクロライド（３．７６ｍｍｏｌ、５１８ｍｇ）、収得率−７ｄ（８０２ｍｇ、６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．７１−７．４７（ｍ、１０Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １７０．８、１４９．６、１４６．７、１３７．２、１３４．７、１３１．７、１２９．４、１２８．９、１２８．５、１２７．８、１２７．２、１２７．１、１２０．５、１１４．１、１１２．２、７１．０、５５．９、４３．８、４０．６、３５．０  ＭＳ（ＥＩ）：３７５（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、６５。
【００５４】
ｖ）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチルブチルアミド（７ｅ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、イソバレリルクロライド（４．２０ｍｍｏｌ、５０６ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ｅ（１．１１ｇ、９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．４６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７２．４、１４９．７、１４６．７、１３７．１、１３２．０、１２８．５、１２７．７、１２７．２、１２０．５、１１４．２、１１２．４、７１．１、５５．９、４６．１、４０．４、３５．３、２２．４  ＭＳ（ＥＩ）：３４１（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、６５、５７、３０。
【００５５】
ｖｉ）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−シクロプロピルアセトアミド（７ｆ）
６番の化合物（３．８９ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、シクロプロパノカルボニルクロライド（cyclopropanocarbonyl chlorid）（５．４５ｍｍｏｌ、５８９ｍｇ）、トリエチルアミン（１１．７ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）、収得率−７ｈ（１．１２ｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．４５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．７４−０．６４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７３．４、１４９．６、１４６．７、１３７．２、１３２．１、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．５、１１４．２、１１２．４、７１．１、５５．９、４０．８、３５．３、１４．６、７．０  ＭＳ（ＥＩ）：３２５（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、６９、４１。
【００５６】
vii）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−シクロブチルアセトアミド（７ｇ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、シクロブテノカルボニルクロライド（４．５５ｍｍｏｌ、５３９ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ｇ（７３７ｍｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ７．４６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７４．９、１４９．７、１４６．７、１３７．２、１３２．１、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．６、１１４．２、１１２．４、７１．１、５５．９、４０．４、３９．９、３５．２、２５．３、１８．１  ＭＳ（ＥＩ）：３３９（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、５５。
【００５７】
viii）．Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−２−シクロヘキシルアセトアミド（７ｈ）
６番の化合物（３．５０ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）、シクロヘキセンカルボニルクロライド（４．５５ｍｍｏｌ、６６７ｍｇ）、トリエチルアミン（１０．５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）、収得率−７ｈ（１．０９ｇ、８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．４１−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１７６．０、１４９．７、１４６．７、１３７．２、１３２．１、１２８．４、１２７．７、１２７．２、１２０．６、１１４．３、１１２．５、７１．１、５５．９、４５．４、４０．３、３５．２、２９．６、２５．６  ＭＳ（ＥＩ）：３６７（Ｍ＋）、２４０、１４９、１３７、９１（１００）、８３、５５。
【００５８】
（３）．１−アルキル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ａ−ｈ）の製法及び化合物分析
【００５９】
７ａ−ｈが入れられている無水アセトニトリルにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を入れた後、２時間から５時間ほど還流した後、溶媒を減圧除去して真空乾燥した。該乾燥された化合物をメタノールに溶かした後に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を０℃でゆっくり加えた。常温で２４時間撹拌した後、シリカゲルでろ過して硫酸ナトリウムで乾燥した。飽和された炭酸水素ナトリウムを注いだ後、ジクロロメタン溶媒で有機物を抽出した後、硫酸ナトリウムで溶媒を乾燥後に減圧除去した。真空乾燥した有機物は、メタノールに溶かして塩酸溶液と１０％パラジウム炭素とを入れた後、水素ガスと連結して１２時間常温で撹拌した。反応後の溶液は、セライトでフィルターをして溶媒を減圧除去した後、カラムクロマトグラフイーや再結晶で塩酸塩の化合物（８ａ−ｈ）を得た。
【００６０】
i）．１−エチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ａ）
７ａ（３．０ｍｍｏｌ、９４０ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（９．０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）、ＮａＢＨ４（１５ｍｍｏｌ、５８７ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（palladium charcoal）（１００ｍｇ）；収得率−８ａ（１２８ｍｇ、１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．１、１４５．２、１２４．５、１２２．５、１１３．０、１１２．０、５５．６、５５．０、５４．６、２６．２、２４．５、９．８  ＬＣ  ＭＳ：２０８．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６１】
ii）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｂ）
７ｂ（２．９９ｍｍｏｌ、９８０ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（８．９８ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）、ＮａＢＨ４（２３．９ｍｍｏｌ、９０５ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｂ（５９０ｍｇ、７７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８０−９．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．１、１４５．２、１２４．９、１２２．５、１２３．０、１１２．０、５５．６、５３．５、３５．６、２４．５、１８．２、１３．７  ＬＣ  ＭＳ：４７９．２、２２２．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６２】
iii）．７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｃ）
７ｃ（２．９９ｍｍｏｌ、９８０ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（８．９８ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）、ＮａＢＨ４（２３．９ｍｍｏｌ、９０５ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｃ（５３６ｍｇ、７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝３．４、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．１０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４６．９、１４５．３、１２３．７、１２３．４、１１３．０、１１１．９、５８．９、５５．５、４３．３、３０．８、２４．６、１９．２、１６．２  ＬＣ  ＭＳ：４７９．２、２２２．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６３】
iv）．１−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｄ）
７ｄ（０．５１ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）；収得率−８ｄ（１０１ｍｇ、７４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．２２−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １４５．１、１４３．６、１３９．１、１３１．２、１２９．３、１２８．６、１２６．６、１２６．４、１１２．０、１１１．１、５６．８、５５．９、４２．４、４０．９、２９．５  ＭＳ（ＣＩ）：２７０（Ｍ＋＋１）、１７８（１００）。
【００６４】
v）．７−ヒドロキシ−１−イソブチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｅ）
７ｅ（３．１３ｍｍｏｌ、１．０７ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（９．４０ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）、ＮａＢＨ４（２５．０ｍｍｏｌ、９４７ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｄ（５６７ｍｇ、６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．０、１４５．２、１２５．４、１２２．５、１１３．０、１１２．０、５５．６、５１．８、４３．３、３８．７、２４．４、２３．８、２３．０、２１．６  ＬＣ  ＭＳ：２３６．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６５】
vi）．１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｆ）
７ｆ（３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、ＰＯＣｌ３（９．２２ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、ＮａＢＨ４（２４．６ｍｍｏｌ、９２９ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｆ（４５８ｍｇ、５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．８１−０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５２（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．３、１４５．２、１２５．１、１２２．４、１１３．１、１１１．９、５８．９、５５．６、３９．８、２４．５、１４．６、５．８、２．８  ＬＣ  ＭＳ：２２０．２（Ｍ＋＋１、１００）、２０３．２。
【００６６】
vii）．１−シクロブチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｇ）
７ｇ（２．９５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、ＰＯＣｌ３（８．８ｍｍｏｌ、１．３６ｇ）、ＮａＢＨ４（２３．６ｍｍｏｌ、８９３ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｇ（６４５ｍｇ、８１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９０−９．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝９．２、ｏｎｅ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ  ｏｆ  Ｃ１−Ｈ）、４．１４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝４．８、ｏｎｅ  ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ  ｏｆ  Ｃ１−Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．１、１４５．１、１２４．１、１２２．４、１１２．９、１１２．１、５７．５、５５．５、４８．６、３８．３、２６．８、２５．２、２４．５、１７．６  ＬＣ  ＭＳ：２３４．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６７】
viii）．１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８ｈ）
７ｈ（２．５３ｍｍｏｌ、９３０ｍｇ）、ＰＯＣｌ３（７．５９ｍｍｏｌ、１．１６ｇ）、ＮａＢＨ４（２０．２ｍｍｏｌ、７５７ｍｇ）、１０％パラジウムチャコール（１００ｍｇ）；収得率−８ｈ（５４１ｍｇ、７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．００（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．０、１４５．１、１２３．４、１２３．３、１１３．３、１１２．０、５８．４、５５．５、４０．７、２９．３、２６．２、２５．９、２５．７、２５．６、２４．５  ＬＣ  ＭＳ：２６２．２（Ｍ＋＋１、１００）。
【００６８】
（４）．２−アセチル−１−アルキル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ａ−ｈ）の合成方法及び化合物分析
【００６９】
８ａ−ｈを入れた反応容器にジクロロメタン溶媒を入れた後、無水酢酸を加えてトリエチルアミンを常温で加えた。２時間ほど撹拌後に溶媒を減圧除去してカラムクロマトグラフイーで９ａ−ｈを得た。以後、再結晶を通じて純粋な９ａ−ｈを得た。
【００７０】
i）．２−アセチル−１−エチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ａ）
８ａ（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）；収得率−９ａ（５１ｍｇ、５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．７０（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  ｏｒ  Ｃ８−Ｈ）、６．６５（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５６（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．４６−５．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．０Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、４．５９−４．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５９（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８５０（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．７８−３．７３（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９４−２．７９（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、１Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ）、２．１７（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１６（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．８８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２９．２Ｈｚ、３Ｈ）．Anal．（分析）（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３）calculated（計算値）Ｃ、６７．４５；Ｈ、７．６８；Ｎ、５．６２；found（実測）Ｃ、６７．３２；Ｈ、７．８４；Ｎ、５．６７。
【００７１】
ii）．２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｂ）
８ｂ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）；収得率−９ｂ（９２ｍｇ、４５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．６９（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６４（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５６（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈｏｒ  Ｃ８−Ｈ）、５．５４−５．４８（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．７０−４．５６（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ  and  Ｃ３−Ｈ）、３．８５４（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８４５（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．７９−３．７１（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９５−２．５８（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．１６４（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１５７（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．８８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．８４（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．４、１４５．５、１４４．１、１４３．８、１３０．８、１２９．９、１２５．５、１２４．４、１１３．３、１１２．５、１１０．９、１１０．４、５７．１、５５．９、５１．９、４０．７、２９．４、３８．７、３５．４、２８．７、２７．６、２１．８、２１．７、１９．９、１９．６、１４．０．Anal．（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３）calculated  Ｃ、６８．４２；Ｈ、８．０４；Ｎ、５．３２；found  Ｃ、６８．４８；Ｈ、８．０４；Ｎ、５．３０。
【００７２】
iii）．２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｃ）
８ｃ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）；収得率−９ｃ（１４１ｍｇ、６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．７３（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６７（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５４−４．４４（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５７（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８５０（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．７４−３．６２（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９５−２．７２（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１４−０．９２（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．９、１６９．８、１４５．７、１４５．５、１４３．５、１４３．１、１３０．０、１２８．９、１２５．６、１２４．９、１１４．６、１１３．８、１１１．０、１１０．４、６３．６、５７．７、５５．９、４２．０、３６．５、３３．７、３３．４、２８．０、２６．８、２２．０、２１．９８、２０．５、２０．２、２０．０、１９．８．Anal．（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３）calculated  Ｃ、６８．４２；Ｈ、８．０４；Ｎ、５．３２；found  Ｃ、６８．１７；Ｈ、８．２８；Ｎ、５．３５。
【００７３】
iv）．２−アセチル−１−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｄ）
８ｄ（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）；収得率−９ｄ（７５ｍｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．４０−６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５０（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．４８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、４．６２−４．４０（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８２（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．１５−２．９５（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ  and  one conformer of  Ｃ４−Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、one conformer of  benzyl−Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ、one conformer of  benzyl−Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、one conformer of  benzyl−Ｈ）、２．０６（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．４０（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）．ＭＳ（ＣＩ）：３１２（Ｍ＋＋１、１００）、２２０、１７８。
【００７４】
v）．２−アセチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｅ）
８ｅ（１９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）；収得率−９ｅ（１４８ｍｇ、７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．６６（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５４（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．６４−５．５６（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５８−４．３９（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．８６（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８４（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８０−３．７１（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、１Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１５７（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．８３−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．１０−０．８８（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．８、１６９．５、１４５．５、１４５．２、１４４．１、１４３．８、１３１．１、１２９．９、１２５．５、１２４．４、１１３．３、１１２．５、１１０．９、１１０．５、５５．９、５５．６、５０．４、４６．５、４６．０、４０．３、３５．８、２８．６、２７．４、２５．０、２４．７、２３．４、２３．１、２２．７、２２．４、２１．６、２１．４．Anal．（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３）calculated  Ｃ、６９．２９；Ｈ、８．３６；Ｎ、５．０５；found  Ｃ、６９．２６；Ｈ、８．６０；Ｎ、５．０２。
【００７５】
vi）．２−アセチル−１−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｆ）
８ｆ（１９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）；収得率−９ｆ（１４５ｍｇ、７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．８３（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．７４（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５９（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５６（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．７２−４．６３（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５８（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８４８（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８５−３．７８（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９６−２．６０（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１２（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．３０−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．４８（ｍ、３Ｈ）、０．４４−０．３４（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．０、１４５．５、１４４．０、１４３．７、１２９．９、１２８．５、１２５．７、１２４．５、１１４．６、１１３．３、１１２．７、１１０．８、１１０．４、６０．４、５５．９、５５．５、４１．２、３６．１、２８．８、２７．７、２１．７、２１．５、１８．０、１７．８、５．３１、５．２５、２．９、２．５．Anal．（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３）calculated  Ｃ、６８．９４；Ｈ、７．３３；Ｎ、５．３６；found  Ｃ、６８．９４；Ｈ、７．４７；Ｎ、５．３５。
【００７６】
vii）．２−アセチル−１−シクロブチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｇ）
８ｇ（２３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）；収得率−９ｇ（１９５ｍｇ、８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．７０（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６５（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５８（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．５６（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８４（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．７７−３．６９（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９２−２．６８（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１５（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１０−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．６８（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．４、１６９．３、１４５．６、１４５．４、１４３．８、１４３．５、１２９．５、１２８．４、１２５．２、１２４．１、１１３．０、１１２．２、１１１．１、１１０．６、６１．５、５６．０、５５．９、４１．４、４１．１、４１．０、３５．７、２８．６、２７．８、２７．６、２７．４、２６．１、２５．５、２１．９、２１．７、１７．６．Anal．（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３）calculated  Ｃ、６９．７９；Ｈ、７．６９；Ｎ、５．０９；found  Ｃ、７０．０１；Ｈ、７．８１；Ｎ、５．０６。
【００７７】
viii）．２−アセチル−１−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９ｈ）
８ｈ（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）；収得率−９ｈ（１６２ｍｇ、８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ６．７２（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６３（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ６−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５２−４．４３（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８６（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．８５（ｓ、one conformer of  ＯＣＨ３）、３．７０−３．６０（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、one conformer of  Ｃ３−Ｈ）、２．９６−２．７３（ｍ、one conformer of  Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、２．１４（ｓ、one conformer of−ＮＣＯＣＨ３）、１．８４−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．２２−０．９４（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  １６９．９８、１６９．９２、１４５．７、１４５．５、１４３．４、１４３．０、１２９．５、１２８．６、１２５．６、１２４．８、１１４．８、１１４．０、１１１．０、１１０．４、６２．８、５７．１、５５．９、４２．９、４２．６、４２．１、３６．５、３１．０、３０．６、３０．２、２９．８、２７．９、２６．８、２６．４、２６．２、２６．１６、２６．１、２６．０６、２２．０、２１．９．Anal．（Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３）calculated  Ｃ、７１．２６；Ｈ、８．３１；Ｎ、４．６２；found  Ｃ、７０．９３；Ｈ、８．５３；Ｎ、４．６２．。
【００７８】
実施例３：Ｎ２−位置にアミド及びアルキルが置換された７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体（１１ａ−ｅ、１２ａ−ｆ）の合成方法及び化合物分析
【００７９】
【化９】
2010511698.tif 000012
【００８０】
（１）．Ｎ２−位置にアミドが置換された７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体（１１ａ−ｅ）の製法及び化合物分析
【００８１】
製法ａ、ｂ）ジクロロメタン溶媒（１０−１５ｍＬ）に１０番の化合物（１．０ｍｍｏｌまたは２．０ｍｍｏｌ）を入れた後、アルキルアシルクロライド（プロピオン酸無水物、ブチリルクロライド、シクロヘキサンカルボニルクロライド、イソブチリルクロライド、あるいは３−メチルブチリルクロライド）をゆっくり加える。トリエチルアミン（３．０ｍｏｌまたは６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後に常温で１時間ほど撹拌する。水を入れて反応を終了した後に有機層を取った後、水でさらに水洗する。溶媒を減圧除去した後にメタノール（１０−２０ｍＬ）に溶かして炭酸カリウム（３．０または６．０ｍｍｏｌ）を加えて約２時間から３時間ほど還流する。該還流した溶液を濾した後に過量のジクロロメタン溶媒で抽出して１．０Ｍ塩酸水溶液と水とで有機層を水洗する。溶媒を減圧除去してカラムクロマトグラフイーを用いてＮ２位置にアミドが置換された７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体（１１ａ−ｅ）を収得することができた。
【００８２】
i）．２−エチルカルボニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＨＭＴＩＱ、１１ａ）
１０（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（４１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（３７０ｍｇ）；収得率−１１ａ（１４６ｍｇ、３１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ６．７１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６６（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６２（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．１０（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、５．９６（ｓ、ｏne conformer of  Ｏ−Ｈ）、４．６２（ｓ，one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５０（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８６（ｓ、Ｏ−ＣＨ３、３Ｈ）、３．９５−３．４９（ｍ、Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ、Ｃ３−Ｈ、２Ｈ）、２．４６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７２．８、１４５．５、１４４．６、１４４．３、１２６．１２、１２６．１１、１１２．５、１１１．８、１１１．０、１１０．６、５６．０、４６．８、４３．８、４３．２、３９．８、２９．１、２８．１、２６．９、２６．７、９．４．ＭＳ（ＥＩ）２３５（Ｍ＋、１００）、２２０、１７８、１６３、１５０、１３５。
【００８３】
ii）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−プロピルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１ｂ）
１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ブチリルクロライド（９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）；収得率−１１ｂ（１８７ｍｇ、７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ  ６．７１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６６（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．２１（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、６．０３（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、４．６２（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５０（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５（ｓ、Ｏ−ＣＨ３、３Ｈ）、３．９５−３．６０（ｍ、Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、Ｃ３−Ｈ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ、３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７２．１、１４５．８、１４４．７、１４４．５、１２６．２、１２５．２、１１２．７、１１１．９、１１１．２、１１０．８、５６．１、４７．１、４３．９、４３．５、３９．９、３５．８、３５．７、２９．３、２８．２、１８．７、１４．１．ＭＳ（ＥＩ）２４９（Ｍ＋、１００）、２２０、１７８、１６３、１５０。
【００８４】
iii）．２−シクロヘキシルカルボニル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１ｃ）
１０（４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニルクロライド（５９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ）；収得率−１１ｃ（３０２ｍｇ、５７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ６．７２（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６８（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、５．９５（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、５．７６（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、４．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５４（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８６（ｓ、Ｏ−ＣＨ３、３Ｈ）、３．７２（ｍ、Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、３．８２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．６４（ｍ、Ｃ３−Ｈ、２Ｈ）、２．６２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ、１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２８９（Ｍ＋、１００）、２７４、１７８、１６３、１５０。
【００８５】
iv）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−イソプロピルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１ｄ）
１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロライド（０．２１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）；収得率−１１ｄ（１７８ｍｇ、７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ６．７６（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６７（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．２０（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、６．００（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、４．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５５（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８６（ｓ、Ｏ−ＣＨ３、３Ｈ）、３．９５−３．６０（ｍ、Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、３．００−２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７５．８、１４５．５、１４４．４、１２６．３、１２５．０、１１２．６、１１１．７、１１１．０、１１０．７、５６．０、４６．８、４４．０、４３．１、４０．１、３０．４、２９．４、２８．０、１９．３．ＭＳ（ＥＩ）２４９（Ｍ＋、１００）、２３４、２０６、１７８、１６３、１５０。
【００８６】
v）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−イソブチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１ｅ）
１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、イソバレリルクロライド（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）；収得率−１１ｅ（１５８ｍｇ、６０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ  ６．７１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６６（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  or  Ｃ８−Ｈ）、６．６１（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  ｏｒ  Ｃ８−Ｈ）、６．６０（ｓ、one conformer of  Ｃ５−Ｈ  ｏｒ  Ｃ８−Ｈ）、６．２１（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、６．０４（ｓ、one conformer of  Ｏ−Ｈ）、４．６３（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、４．５１（ｓ、one conformer of  Ｃ１−Ｈ）、３．８５（ｓ、Ｏ−ＣＨ３、３Ｈ）、３．９５−３．６０（ｍ、Ｃ４−Ｈ、２Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ  １７１．４、１４５．７、１４５．５、１４４．６、１４４．３、１２６．２、１２６．１、１２５．０、１１２．５、１１１．７、１１１．０、１１０．６、５５．９、４７．２、４３．８、４３．６、４２．５、４２．３、３９．８、２９．２、２８．１、２５．６、２２．７．ＭＳ（ＥＩ）２６３（Ｍ＋）２２０（１００）、２０６、１７８、１６３、１５０。
【００８７】
（２）．Ｎ２−位置にアルキルが置換された７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＨＭＴＩＱ）誘導体（１２ａ−ｆ）の製法及び化合物分析
【００８８】
製法ｄ）１１ａ−ｃの化合物を蒸溜したテトラヒドロフラン溶媒（１０−２０ｍＬ）に溶かした後、水素化アルミニウムリチウム１ｍｏｌｅ（テトラヒドロフラン）溶液を入れて４時間から５時間程度還流する。反応を冷やした後に約５当量ずつの酢酸エチルと１．０Ｍ水酸化カルシウム溶液と水とを入れた後に濾してジクロロメタン溶液で抽出してカラムクロマトグラフイーで分離して１２ａ−ｃの化合物を収得した。
製法ｃ）化合物１０をアルデヒド（アセトアルデヒドまたはフェニルアセトアルデヒドまたはベンズアルデヒド）とチタンイソプロピルオキシドを入れて約１時間ほど撹拌する。この混合物をエタノールに溶かした後にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れて２０時間ほど常温で撹拌した後に水を加えて反応を中止する。フィルター後に溶媒を減圧除去した後、カラムクロマトグラフイーで精製する。該精製された化合物をメタノールに溶かした後、３５％塩酸水溶液を入れて塩酸塩を作ってエタノールジエチルエーテルで再結晶して１２ｄ−ｆの化合物を得た。
【００８９】
i）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ａ）
製法ｄに従う、１１ａ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）；収得率−１２ａ（１３８ｍｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．１４（ｂｓ、ＯＨ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．９０（ｂｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）δ  １４７．３、１４５．４、１２１．６、１２０．１、１１２．９、１１１．８、５６．４、５５．６、５１．０、４８．７、２４．３、１６．８、１１．０．ＭＳ（ＥＩ）２２１（Ｍ＋）１９２（１００）、１５０。
【００９０】
ii）．２−ブチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ｂ）
製法ｄに従う、１１ｂ（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）；収得率−１２ｂ（９２ｍｇ、７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ  ６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．２５−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．９０（ｂｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ）δ  １４７．３、１４５．４、１２１．６、１２０．１、１１２．９、１１１．８、５５．６、５４．６、５１．０、４８．７、２５．１、２４．３、１９．５、１３．５．ＭＳ（ＥＩ）２３５（Ｍ＋）１９２（１００）、１５０。
【００９１】
iii）．２−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ｃ）
製法ｄに従う、１１ｃ（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン）（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）；収得率−１２ｃ（１４９ｍｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ  ６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５−２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．８０（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ）δ  １４７．３、１４５．４、１２１．５、１１９．９、１１３．１、１１１．８、６０．６、５５．９、５５．６、３２．１、３０．７、２５．４、２５．０、２３．９、１８．５．ＭＳ（ＥＩ）２７５（Ｍ＋）１９２（１００）、１５０。
【００９２】
iv）．２−エチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ｄ）
化合物１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、チタンイソプロピルオキシド（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（テトラヒドロフラン）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）；収得率−１２ｄ（１０３ｍｇ、５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．２０（ｂｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９５（ｂｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６０−２．６５（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９３】
v）．２−ベンジル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ｅ）
化合物１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、チタンイソプロピルオキシド（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１．０Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（テトラヒドロフラン）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）；収得率−１２ｅ（１４０ｍｇ、５２％）。
【００９４】
vi）．７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、塩酸（１２ｆ）
化合物１０（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、チタンイソプロピルオキシド（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（テトラヒドロフラン）（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）；収得率−１２ｆ（１５８ｍｇ、５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ  ７．４２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｂｓ、１Ｈ）、３．４８−３．０５（ｍ、６Ｈ）、３．３０−２．８０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ＭＨｚ）δ  １４７．４、１４５．５、１３７．２、１２８．６４、１２８．６１、１２６．７、１２１．６、１２０．１、１１２．９、１１１．９、５５．８、５５．６、５１．０、４８．９、２９．４、２４．４。
【００９５】
使った溶媒は、沸騰石で単純蒸溜したジクロロメタン、酢酸エチル及びヘキサンを使い、言及していない特定溶媒は＞９９％の純度を有する溶媒を購入して使った。引き続き、紫外線あるいはリンモリブデン酸指示子によってＴＬＣを視覚化した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを２００ＭＨｚあるいは４００ＭＨｚの分光計（Ｖａｒｉａｎ）を用いて観察し、化合物シフトは、ｐｐｍ単位で記録して内部溶媒ピークを参考した。質量スペクトルは、仁荷大学校あるいは基礎科学支援研究所(ＫＲＩＳＳ)の分析機器を使って観察することで、未知の化合物の構造を確認した。
【００９６】
細胞培養
ＢＶ−２小膠細胞株、ＣＡＴＨ．ａ神経細胞株及びＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ神経細胞株を１０％子牛血清、１００ＩＵ／Ｌのペニシリン、１０μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s modified Eagle’s medium）培養液と３７℃で９５％の空気、５％のＣＯ２条件で培養した。細胞を下記密度でポリスチレン培養皿に植えた。ＢＶ−２は、２．５ｘ１０５細胞／２４ウェルまたは２．６ｘ１０６細胞／６０ｍｍ皿、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃは、１．５ｘ１０５細胞／２４ウェル、ＣＡＴＨ．ａは、２．４ｘ１０４細胞／９６ウェル。
【００９７】
ＮＯ生成測定
細胞培養液２００μＬ分画とＧｒｉｅｓｓ反応物（２．５％のＨ３ＰＯ４、１％スルファニルアミド及び０．１％ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩）１００μＬとを９６マイクロタイタープレートで混合し、吸光度をプレート判読器を用いて５４０ｎｍで判読した。測定された亜硝酸塩濃度を亜窒酸ナトリウム標準上で算定された曲線を使って計算した。
【００９８】
ＮＦ−ｋＢ  ｐ６５の核への移動分析
細胞を冷たいホスフェート緩衝塩水（ＰＢＳ）に水洗し、沈澱された細胞を再び１０ｍＭのＨＥＰＥＳのｐＨ７．９、１０ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＰＭＳＦを含む緩衝液４００μＬに気をつけて浮遊させた。１５分間氷の上に放置した後、ＮＰ−４０（０．５％）２５μＬを添加して１０秒間反応させた。３０秒間遠心分離して得た核沈殿物を２０ｍＭのＨＥＰＥＳのｐＨ７．９、４００ｍＭのＮａＣｌ、そして、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びＰＭＳＦをそれぞれ１ｍＭずつ含む冷たい緩衝液５０μＬ内に浮遊させた。完全に混合した後、１５分間回転撹拌機を使って混ぜた。前記核抽出物を１５分間１１，０００ｘｇで遠心分離して上澄み液を得て、そのタンパク質含量を測定した。同じ量（５μｇ）のタンパク質を１０％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で分離してポリフッ化ビニリデン−ニトロセルロース膜に移動させた。前記膜を室温で８％脱脂乳を含むＴＢＳＴに１時間処理し、４℃でＮＦ−ｋＢ  ｐ６５小単位（１：５００）に対して第１抗体で一晩中培養させ、追加１時間西洋ワサビペルオキシダーゼと接合された第２抗体で培養させた。タンパク質バンドを製造業者の指示によって化学発光検出方法で検出した。
【００９９】
ＧＴＰＣＨ、ｉＮＯＳ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１β、ＣＯＸ−２に対するＲＴ−ＰＣＲ
ＢＶ−２細胞から分離された総ＲＮＡ５μｇを使って逆伝写の反応（ＲＴ）を遂行した後、９４℃で３０秒間、６０℃で４０秒間、そして、７２℃で１分間の条件で３０周期間にポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を遂行した。ＰＣＲに使ったプライマーは、次の通りである：ｉＮＯＳ（forward，ＡＴＧＴＣＣＧＡＡＧＣＡＡＡＣＡＴＣＡＣ；reverse，ＴＡＡＴＧＴＣＣＡＧＧＡＡＧ  ＴＡＧＧＴＧ），ＴＮＦ−α（forward，ＣＡＧＡＣＣＣＴＣＡＣＡＣＴＣＡＧＡＴＣＡＴＣＴＴ  reverse，ＣＡＧＡＧＣＡＡＴＧＡＣＴＣＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＣＴ），ＩＬ−１β（forward，ＡＴＧＧＣＡＡＣＴＧＴ  ＴＣＣＴＧＡＡＣＴＣＡＡＣＴ；reverse，ＣＡＧＧＡＣＡＧＧＴＡＴＡＧＡＴＴＣＴＴＴＣＣＴＴＴ），ＣＯＸ−２（forward，ＣＡＧＣＡＡＡＴＣＣＴＴＧＣＴＧＴＴＣＣ；reverse，ＴＧＧＧＣＡＡＡＧＡＡ  ＴＧＣＡＡＡＣＡＴＣ），ＧＴＰＣＨ（forward，ＧＧＡＴＡＣＣＡＧＧＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＡ；reverse，ＴＡＧＣＡＴＧＧＴＧＣＴＡＧＴＧＡＣＡＧＴ）。β２Ｍに対するＲＴ−ＰＣＲを同時に遂行した後、内部対照として使った。１．５％アガロースゲル上でＰＣＲ産物を電気泳動して期待されたサイズの単一バンドが生成されたということを確認した。
【０１００】
乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性度の測定
細胞培養液（５０μＬ）に０．２６ｍＭのＮＡＤＨ、２．８７ｍＭのピルビル酸ナトリウム及び１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）を混ぜて総体積が２００μＬになるようにした後、室温で培養した。この際、形成されるＮＡＤ＋は、マイクロプレート分光計（ＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  ３４０  ｐｃ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使って３４０ｎｍで、２秒間隔で５分間測定した。
【０１０１】
活性小膠細胞が放出する物質による神経細胞死滅に対する保護効果の評価
ＢＶ−２小膠細胞を２４ウェル培養皿に２．５ｘ１０５細胞／ｍＬの密度で植えた。２４時間後、細胞を１ｍｇ／ｍＬ  ＬＰＳ及びＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理して１２時間さらに培養した。一方、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞を２４ウェル培養皿に０．５ｘ１０５細胞／ｍｌ密度で植えた後、２４時間培養した。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞の培養液を除去し、前記ＢＶ−２培養液を取ってＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞に入れた。２４時間後、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞の死滅程度をＬＤＨ方法で定量した。
【０１０２】
超酸化物（superoxide）生成量の測定
ＢＶ−２小膠細胞を９６ウェル培養皿に０．５ｘ１０５細胞／ｍＬ密度で植えた。２４時間後、細胞をフェノールレッド（phenol red）を含まないハンクス平衡塩液（Hank’s balanced salt solution）（ＨＢＳＳ）で二回水洗し、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）とＷＳＴ−１を処理するが、一部はスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）２０μＬ（８００Ｕ／ｍＬ）を含む条件、一部は含まない条件にした。３７℃で１０分間ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓマイクロプレート分光計を使って４５０ｎｍで吸光度を判読した。超酸化物の生成量は、ＳＯＤ有無下の吸光度数値の差値を用いて計算した。
【０１０３】
遊離ラジカル消去能（free radical scavenging activity）の測定
抗酸化効果は、２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）ラジカルの消去効果に基づいて評価した。ＤＰＰＨを８０％メタノールに溶解させて最終濃度１００μＭを作った。ジメチルスルホキシドに溶解させたＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）８μＬにＤＰＰＨラジカル溶液２３２μＬを添加して反応を始めた。前記反応物を室温で２５分間培養してＤＰＰＨの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使って５１７ｎｍで測定した。
【０１０４】
薬物の安定性の評価
ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）（１ｍＭ）を１ｍｇのラット肝ミクロゾームとＮＡＤＰＨ−再生システム（２．６ｍＭ  β−ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース−６−ホスフェート、４Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）の存在下に、０、３０、１２０、２４０分間３７℃でそれぞれ培養した。過塩素酸（perchloric acid）を最終濃度が５００ｍＭになるように添加して反応を中止させて反応混合物を２０分間１６，０００ｘｇで遠心分離した。上澄み液（１２０μＬ）をＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム［７１７ｐｌｕｓ  ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、５１５ｐｕｍｐ、ａｎｄ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、５ｍｍ）］で分離し、この際、５−３０％アセトニトリル線形勾配を移動相として使った。ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）を、Ｗａｔｅｒｓ４８６吸光度ＵＶ検出器を使って２５４ｎｍで測定し、ＥＭＰＯＷＥＲソフトウェア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）で分析した。
【０１０５】
データ分析
得られたデータは、反復実験の平均値±ＳＥＭで表わした。３グループ以上の対照群をｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）で分析し、ｐｏｓｔ  Ｄｕｎｎｅｔｔ´ｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｅｓｔを使って作った。ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使って統計学的テストを遂行した。ｐ＜０．０５を全体分析に対して統計学的に有意したと見做した。
【０１０６】
＜実験例：ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）の効果立証実験＞
【０１０７】
１）ＮＯ生成遮断効果実験
ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、小膠細胞内でＮＯ生成を遮断するかを見るために、ラット小膠細胞株であるＢＶ−２を使って実験した。リポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）で活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ＮＯ生成程度を測定し、その結果を図１に整理した。
図１に示されたように、ＬＰＳが、ＢＶ−２細胞のＮＯ生成を３．５±０．１倍に顕著に増加させ、この際、これら細胞をＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理すれば、濃度比例するようにＮＯが減少した。すなわち、低濃度（５μＭ）のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）処理は、ＬＰＳによって誘導されたＮＯ生成を非処理された対照群に比べて６３±４％まで低めることができ、１００μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）では、対照群レベルまで抑制した。ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）単独処理による細胞毒性はなかった（図示せず）。ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）に対するＩＣ５０値は、２．８１μＭであると決定された。
【０１０８】
２）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ−来由の超酸化物生成関連の効果実験
小膠細胞活性化は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの酵素活性とこれによる超酸化物の生成をもたらす。これにより、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ来由の超酸化物生成に及ぼす影響を試験した。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、放出された超酸化物を測定し、その結果を図２に整理した。
図２に示されたように、ＬＰＳは、超酸化物生成を非活性細胞対比３．０±０．３倍まで増加させ、この際、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、濃度依存的に超酸化物生成を減衰させた。５μＭ及び１０μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、超酸化物生成をそれぞれ６２±１３．１％及び６５±２３．１％まで低減させることができた。
【０１０９】
３）ＴＮＦ−αの遺伝子発現に及ぼす効果
ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、活性小膠細胞のＴＮＦ−α生成に影響を及ぼすかについて試験した。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ＴＮＦ−αの遺伝子発現程度を逆伝写の反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で評価し、その結果を図３に整理した。
図３に示されたように、ＬＰＳ処理は、ＴＮＦ−αのｍＲＮＡ数値を著しく増加（２６±１倍）させ、この際、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）とともに処理する場合、濃度比例するようにＴＮＦ−α  ｍＲＮＡが減少した。低濃度（２．５μＭ）ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）でも統計的に有意な減少効果があり、５μＭ及び１００μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）処理は、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡをＬＰＳ−単独対照群に比べてそれぞれ７４±１％及び３６±１％まで減少させた。
【０１１０】
４）ＩＬ−１βの遺伝子発現に及ぼす効果
ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）処理が、活性小膠細胞のＩＬ−１β生成に影響を及ぼすかについて試験した。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ＩＬ−１βの遺伝子発現程度を逆伝写の反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で評価し、その結果を図４に整理した。
図４に示されたように、ＬＰＳ処理は、ＩＬ−１βのｍＲＮＡ数値を著しく増加させ（２６±１倍）、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）との同時処理は、これを濃度依存的に抑制させた。２．５μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、ＬＰＳ−単独対照群に比べてＩＬ−１β  ｍＲＮＡ数値を７４±０．７％に統計的に有意に減少させ、１００μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、ＬＰＳ影響を著しく減少させた（未処理対照群対比ｐ＞０．０５）。
【０１１１】
５）ＣＯＸ−２遺伝子発現に及ぼす効果
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子発現は、小膠細胞活性化によって増加し、この酵素は、プロスタグランジンの合成を促進して酸化性神経損傷を誘発する。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ＣＯＸ−２の遺伝子発現程度を逆伝写の反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で評価し、その結果を図５に整理した。
図５に示されたように、ＬＰＳ処理は、ＣＯＸ−２のｍＲＮＡ数値を著しく増加させ、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）との同時処理は、これを濃度依存的に抑制させた。２．５μＭ、５μＭ及び１０μＭ濃度でＣＯＸ−２発現がそれぞれ６２±３、７５±３及び８３±２％ずつ減少することが確認された。
【０１１２】
６）ｉＮＯＳ遺伝子発現に対する効果
ＮＯ生産酵素であるｉＮＯＳの遺伝子発現誘導が、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）によって影響を受けるかについて試験した。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ｉＮＯＳの遺伝子発現程度を逆伝写の反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で評価し、その結果を図６に整理した。
図６に示されたように、ｉＮＯＳ遺伝子発現は、ＬＰＳ処理によって８．５倍まで増強された。このような誘導は、５μＭ及び１００μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した場合、ＬＰＳ−単独処理された対照群に比べて８２±１％及び２４±１％まで抑制された。
【０１１３】
７）ＧＴＰＣＨ遺伝子発現に対する効果
ＧＴＰシクロヒドロラーゼＩ（ＧＴＰＣＨ）は、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）合成経路の速度調節酵素であり、ＢＨ４は、ｉＮＯＳ触媒反応に必須であるので、ＧＴＰＣＨの下向き調節は、ＮＯ生成を減衰させることができる。これにより、ＬＰＳによって誘導されるＧＴＰＣＨ遺伝子発現が、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）によって影響を受けるかについて試験した。ＬＰＳで活性されたＢＶ−２細胞を多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）で処理した後、ＧＴＰＣＨ遺伝子発現程度を逆伝写の反応（ＲＴ−ＰＣＲ）で評価し、その結果を図７に整理した。
図７に示されたように、ＧＴＰＣＨ  ｍＲＮＡのがＬＰＳによって３６．２倍増加し、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、ＧＴＰＣＨ  ｍＲＮＡの増加を濃度比例するように抑制した。低濃度（２．５μＭ）のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）がＧＴＰＣＨ遺伝子発現を１７±１％まで抑制し、１００μＭでは、７５±１％まで抑制することができた。ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）自体は、ＧＴＰＣＨ酵素の触媒活性に直接的な効果はなかった（図示せず）。
【０１１４】
８）ＮＦ−ｋＢ核移動に対する効果
転写因子ＮＦ−ｋＢは、核内に移動して多数の炎症関連遺伝子の発現を調節する転写因子である。これにより、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、ＮＦ−ｋＢの核への移動を抑制することができるかどうかを試験した。細胞をＬＰＳ単独あるいは多様な濃度のＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）と共同処理し、それぞれの核分画を分離してＮＦ−ｋＢ  ｐ６５に対するウェスタンブロット分析を遂行し、その結果を図８に整理した。
図８に示されたように、核抽出物で未処理対照群では、ＮＦ−ｋＢの検出が不可能な一方、ＬＰＳ処理時にはＮＦ−ｋＢが増加したが、この現象は、１０μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）の存在下で完全に抑制された。
【０１１５】
９）遊離ラジカルの消去効果
活性小膠細胞が生成する遊離ラジカルは、神経細胞のタンパク質、核酸、及び脂質の酸化的損傷及び構造変形を誘発して細胞損傷をもたらす。これにより、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、遊離ラジカル消去効果を有するかについて試験した。
図９に示されたように、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）は、濃度に比例するようにＤＰＰＨラジカルに対して消去効果を示した。
【０１１６】
１０）免疫学的損傷からの神経細胞死滅に対する保護効果
ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）が、活性小膠細胞が放出する炎症性物質による損傷からドーパミン性細胞を保護するかどうかを評価した。ＬＰＳで活性誘導されたＢＶ−２細胞から放出される物質を含んでいる培養液をＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞に移して入れた後、細胞死滅程度を培養液に存在するＬＤＨ活性度で測定し、この際、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）処理されたＢＶ−２培養液との差を比較した。
図１０に示されたように、ＬＰＳで活性化されたＢＶ−２細胞から放出される物質が含まれた培養液は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞を４９±１０％まで損傷させた。一方、５μＭ  ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）とＬＰＳ同時処理されたＢＶ−２細胞から得られた培養液をＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ細胞に処理した場合、細胞の損傷が減少する様相を示した（未処理対照群対比ｐ＞０．０５）。
【０１１７】
１１）薬物の安定性
大部分の微細分子は、一応生体に侵入すれば、肝で酵素によって分解されるので、薬物が、これら酵素に対して安定性を有することは非常に重要である。生体内でＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）の生物学的有用度（bioavailability）を評価するために、肝ミクロゾーム酵素によるＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）分解率を測定するが、肝ミクロゾームにＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）を露出した後、残留含量を定量化した。
図１１に示されたように、露出３０分後、ＥＨＭＴＩＱ（１１ａ）の大部分（９５％）が残留し、これは、前記化合物が肝酵素に対して非常に安定的であるということを示す。２時間露出後には、約１２．５２％が分解され、これは、ＥＨＭＴＩＱが一定時間後には、肝酵素によって分解されて生体から除去されることができるということを立証する。ＥＨＭＴＩＱの減少率は、１．１１５±０．２０３ｎｍｏｌｅ（ＥＨＭＴＩＱ）／ｍｉｎ／ｍｇ（肝ミクロゾームタンパク質）であると計算された。
【０１１８】
実施例４：ＴＩＱ誘導体のＮＯ及びＢＨ４生成抑制効果
【０１１９】
テトラヒドロイソキノリン誘導体２０種類を、前記詳述した方法に基づいて合成し、そのＮＯ生成、ＢＨ４生成及び細胞毒性に対する効果をＢＶ−２活性小膠細胞で次のように実験した。
【０１２０】
細胞培養
ＢＶ−２細胞を実験例１と同じ方法で培養し、ポリスチレン培養皿に植えた。実験しようとするテトラヒドロイソキノリン誘導体を１００μＭ濃度でＬＰＳと同時処理した。２４時間後、ＮＯ、ＢＨ４及びＬＤＨ活性度をそれぞれ測定した。
【０１２１】
ＮＯ生成
細胞培養液２００μＬ分画とＧｒｉｅｓｓ反応物（２．５％Ｈ３ＰＯ４、１％スルファニルアミド及び０．１％ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩）１００μＬとを９６マイクロタイタープレートで混合し、吸光度をプレート判読器を用いて５４０ｎｍで判読し、ＬＰＳのみ処理した細胞によって生成されたＮＯ数値に対する％として表わした。
【０１２２】
ＢＨ４生成
培養液９００μＬ分画に１Ｍ燐酸１００μＬ及び酸性ヨード溶液（０．２Ｍ卜リクロロ酢酸内０．５％Ｉ２及び１．０％ＫＩ）２００μＬを添加して１時間暗所で培養させた。０．１％アスコルビン酸０．１ｍＬを添加して酸化反応を止めた後、１５分間８，０００ｘｇ条件で遠心分離して上澄み液を蒸溜水で希釈させた。ＢＨ４は、５％メタノールを移動相にしてＨＰＬＣで分離し、蛍光探知機（Ｗａｔｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）で検出した。それぞれの実験に対するＢＨ４標準曲線を作り、ＢＨ４濃度は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９１ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍを使って細胞タンパク質ｍｇ当たりＢＨ４ｎｇとして計算して、ＬＰＳ−処理対照群の％として表わした。
【０１２３】
細胞毒性
各化合物の細胞毒性を培養液で放出されたＬＤＨの活性度を測定して検査した。細胞培養液分画（５０μＬ）と０．２６ｍＭ  ＮＡＤＨ、２．８７ｍＭピルビル酸ナトリウム及び１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）とで総体積が２００μＬになるようにした。ＮＡＤ＋生成率を５分間２秒間隔でマイクロプレート分光光度計（microplate spectrophotometer）を使って３４０ｎｍで測定した。各化合物の細胞毒性値を非処理細胞対比数値（％）で表示した。
【０１２４】
【表２】
2010511698.tif 000013
【０１２５】
ＴＩＱ誘導体のＮＯ生成抑制程度を比べるために、標準化合物として化学式２の化合物を選択した。前記表に示されたように、この化合物は、１００μＭでＬＰＳ−単独対照群に比べてＮＯ生成を４６％まで抑制することができた。化学式５ａ、９ｃ及び１１ａの化合物は、前記化学式２の化合物より強力な抑制効果を示した。
【０１２６】
実験例２：ＴＩＱ誘導体のＮＯ生成抑制効果
【０１２７】
非芳香族Ｃ１アルキル置換体（化学式５ａ、９ａ、９ｂ、９ｃ及び９ｅ）のＮＯ生成抑制効果は、一般的にＣ１位置で炭素長さが増加するにつれて減少した。Ｃ１フェニル化合物（化学式５ｂ）とベンジル化合物（化学式９ｄ）との場合、ＮＯ生成は、それぞれ４９％及び４％抑制された。
【０１２８】
長いアルキル基を有するシクロプロピル（化学式９ｆ）及びシクロブチル（化学式９ｇ）化合物の場合、流動的なアルキルカーボンを有する化学式９ｂ及び９ｄの化合物より遥かに効果的であった。これは、アルキル基の硬直度が結合を促進することができるという推論を生む。
【０１２９】
付加的に、Ｎ−アセチル−Ｃ１アルキル置換体のうち、Ｃ１位置にシクロへキシル基を有する化学式５ｈの化合物の場合、最も良いＮＯ生成抑制効果（３３％亜硝酸塩生成）を示した。
【０１３０】
Ｎ２上にアシル誘導体を有するプロピオニル（化学式１１ａ）、ブチリル（化学式１１ｂ）、イソブチリル（化学式１１ｄ）及びイソペンタノイル（化学式１１ｅ）化合物の場合には、ＮＯ生成をそれぞれ対照群対比３６％、７４％、８２％、及び９０％まで減少させることができた。このような傾向は、前述したＣ１アルキル置換体から観察される結果と非常に類似している。Ｎ２アルキル置換体（化学式１２ａ、１２ｂ、１２ｄ、１２ｅ、及び１２ｆ）は、効果が低かった。しかし、シクロへキシルメチル（化学式１２ｃ）及びシクロヘキサンカルボニル（化学式１１ｃ）化合物の場合には、それぞれ６３％及び６４％低減して非常に効果的であった。
【０１３１】
これら化合物が、ＮＯ生成で調因子として作用するＢＨ４生成にも影響を及ぼすかどうかを評価しようと比較的高いＮＯ抑制効果を示す化学式２、５ａ、１１ａ、１１ｃの存在下にＢＨ４生成度を測定し、その結果を図１２に整理した。
【０１３２】
図１２に示されたように、ＬＰＳ−活性化された小膠細胞で生成されたＢＨ４の生成量は、各化合物の濃度に比例して減少した。すなわち、ＬＰＳ−単独処理対照群と比べる時、化学式２の化合物の場合、５０μＭでは７９％、１００μＭでは５５％であり、化学式５ａの化合物の場合、１０μＭでは９９％、３０μＭでは５９％、６０μＭでは５９％、１００μＭでは５２％であり、化学式１１ａの化合物の場合、１０μＭでは８６％、６０μＭでは７２％、１００μＭでは５１％であった。また、化学式１１ｃの化合物の場合、３０μＭでは９５％、６０μＭでは７１％、１００μＭでは６３％であった。
【０１３３】
実施例５：ＭＰＴＰ−誘導されたマウスパーキンソン病モデルでの小膠細胞活性化及びドーパミン神経細胞退行にＥＨＭＴＩＱが及ぼす影響
【０１３４】
実験例１：実験方法
【０１３５】
マウスパーキンソンモデル製作及びＥＨＭＴＩＱ処理：
【０１３６】
２３−２５ｇ重量の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを対象にグループ当たり６匹ずつ４グループ、すなわち、ｖｅｈｉｃｌｅ処理対照群、ＭＰＴＰ処理群、ＭＰＴＰ＋ＥＨＭＴＩＱ処理群及びＥＨＭＴＩＱ処理群に分けた。ＥＨＭＴＩＱを２４時間間隔で３０ｍｇ／ｋｇずつ２回投与した。
【０１３７】
２次ＥＨＭＴＩＱ投与２時間後から塩水に溶解されたＭＰＴＰを２時間間隔で２０ｍｇ／ｋｇずつ４次腹腔内に投与した。前記動物をＭＰＴＰ第１次投与後、７日目に犠牲させた。すなわち、前記動物を公知方法で（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）痲酔させて（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注入）４％パラホルムアルデヒドを貫流して固定させた。脳と肝とを迅速に除去して４％パラホルムアルデヒドで後固定させた。３０％ショ糖溶液処理後、組職を振動−ブレードマイクロフィルム（ＶＴ  １０００Ｓ；Ｌｅｉｃａ，ドイツ  Ｎｕｓｓｌｏｃｈ）を使って２０μｍ切片に切断し、分析前まで０．０８％アジ化ナトリウムを含んだＰＢＳ溶液に保管した。
【０１３８】
免疫化学的染色：
【０１３９】
脳黒質（substantia nigra、黒質）及び線状体（striatum、線条体）組職切片をチロシンヒドロキシラーゼ（tyrosine hydroxyase（tyrosine hydroxylase）；ＴＨ  １：１，０００ｘ）またはＩｂａ−１（１：２００ｘ）に対する抗体とＶｅｃｔａｓｔａｉｎＡＢＣキット及びビオチン化された（biotinylated）２次抗体とを使って公知の方法（Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）で染色した。肝組職切片は、ヘマトキシリンとエオシンとで染色した。
【０１４０】
二重蛍光染色：
【０１４１】
ＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  Ｃ染色と免疫染色との間の二重染色とを公知の方法で遂行した（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。組職切片を１％ＢＳＡ、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び０．０５％アジ化ナトリウムを含有したｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液で培養し、０．５％ＢＳＡを含んだＰＢＳで２回水洗し、抗−ＴＨ抗体（１：５，０００ｘ）で２時間室温で培養した。再び３回水洗して９０分間Ｆｌｕｏｒ  Ａｌｅｘａ５４６−標識された抗−ウサギＩｇＧ（１：２００ｘ）で培養した。２回水洗後、ゼラチンコーティングされたスライド上に搭載して３０分間５０℃で乾燥させた。蒸溜水で再水洗した後、６分間０．０６％過マンガン酸カリウム溶液で培養した後、蒸溜水で２分間水洗した。１０分間ＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  Ｃ（０．１％酢酸に溶解された０．０００１％）に適用し、再び水洗した。乾燥した後、キシレンで洗浄した後、カバースリップした。陽性染色反応がある細胞を共焦点顕微鏡（ＴＣＳ−ＳＴ２；Ｌｅｉｃａ，Ｗｅｔｚｌａｒ，ドイツ）下で観察した。
【０１４２】
ＴＨ及びＩｂａ−１に対する二重免疫蛍光染色：
【０１４３】
組職切片を１％ＢＳＡ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び０．０５％アジ化ナトリウムを含有するｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液で培養した後、０．５％ＢＳＡを含んだＰＢＳで２回水洗し、ＴＨに対するマウス単一クローン抗体（１：５，０００ｘ）及びＩｂａ−１に対するウサギ多クローン抗体（１：２００ｘ）で１時間室温で培養した。３回水洗して９０分間Ｆｌｕｏｒ  Ａｌｅｘａ４８８−標識抗−マウスＩｇＧ（１：２００ｘ）及びＦｌｕｏｒ  Ａｌｅｘａ５４６−標識項−ウサギＩｇＧ（１：２００ｘ）で培養した。２回水洗後、ゼラチンコーティングされたスライド上に搭載して３０分間５０℃で乾燥させた。カバースリップした後、共焦点顕微鏡（ＴＣＳ−ＳＴ２；Ｌｅｉｃａ，Ｗｅｔｚｌａｒ，ドイツ）下で観察した。
【０１４４】
実験例２：パーキンソン動物モデルでＥＨＭＴＩＱの黒質小膠細胞の活性抑制効果評価
【０１４５】
ＥＨＭＴＩＱの効果が、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でも観察されるかどうかを評価するために、パーキンソン病動物モデル（ＭＰＴＰ−処置されたマウス）を利用した。ＥＨＭＴＩＱを１次ＭＰＴＰ注入する２６時間前と２時間前とにかけて２回投与した。これは、ＥＨＭＴＩＱの長期的遺伝子発現誘導効果だけではなく、短期的抗酸化活性効果まで得ることができるように考案したものである。動物の黒質切片を小膠細胞標識タンパク質であるＩｂａ−１に対して免疫染色を遂行した。
【０１４６】
その結果、図１３に示されたように、ＭＰＴＰ処置群では、小膠細胞が非活性型形態である枝型から（ｖｅｈｉｃｌｅ処置対照群）活性形態であるアメ―バ型に変化されたが、ＭＰＴＰ＋ＥＨＭＴＩＱ共同処理群では、このような形態的変化が起きず、対照群との差がなかった。ドーパミン性神経細胞の標識タンパク質であるＴＨで共同免疫染色をした結果、Ｉｂａ−１染色に反応する小膠細胞は、ＭＰＴＰ投与によって損傷される黒質ドーパミン性神経細胞に近接するように配されているということを確認することができた。したがって、ＥＨＭＴＩＱは、ＭＰＴＰ投与に反応して起きる小膠細胞活性化を低減させると表われた。
【０１４７】
実験例３：パーキンソン動物モデルでＥＨＭＴＩＱの黒質ドーパミン神経細胞に対する保護効果評価
【０１４８】
ＥＨＭＴＩＱが、ＭＰＴＰ投与に反応して死滅する脳黒質ドーパミン神経細胞に対する保護効果があるかどうかを、前述した動物モデルで評価した。脳黒質切片をドーパミン性神経細胞の標識タンパク質であるＴＨに対して免疫染色を遂行した。その結果、ＭＰＴＰ処置は、ＴＨ−陽性ドーパミン性神経細胞の著しい消滅を誘発したが（図１４内の左側パネル）、ＥＨＭＴＩＱで共同−処置された動物の場合には、対照群との差がなかった。
【０１４９】
実験例４：パーキンソン動物モデルでＥＨＭＴＩＱの黒質ドーパミン神経細胞退行に対する抑制効果評価
【０１５０】
ＥＨＭＴＩＱが、ＭＰＴＰ投与に反応して起きる黒質ドーパミン神経細胞の退行に対する抑制効果があるかどうかを、以上の動物モデルで評価した。脳黒質切片にドーパミン性神経細胞の標識タンパク質であるＴＨに対する免疫染色と退行細胞を検出するＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  Ｃ染色とを同時遂行した。その結果、図１４（右側パネル）に示されたように、ＭＰＴＰ処置群では、ドーパミン性神経細胞の減少が表われる黒質部位にＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  Ｃ−陽性細胞の増加が表われ、これは、ドーパミン神経細胞が選択的に退行されているということを意味する。一方、ＥＨＭＴＩＱが、共同投与された動物はＦｌｕｏｒｏＪａｄｅ  Ｃ染色で陰性反応を示し、これは、ＥＨＭＴＩＱが、ドーパミン神経細胞の退行を抑制することができるということを示唆した。
【０１５１】
実験例５：パーキンソン動物モデルでＥＨＭＴＩＱの線状体ドーパミン神経末端に対する保護効果評価
ＥＨＭＴＩＱが、ＭＰＴＰ投与に反応して消滅する線状体ドーパミン神経末端に対する保護効果があるかどうかを、以上の動物モデルで評価した。脳線状体切片をドーパミン性神経細胞の標識タンパク質であるＴＨに対して免疫染色を遂行した。その結果、ＭＰＴＰ処置は、ＴＨ−陽性ドーパミン性神経末端の著しい消滅を誘発したが（図１５）、ＥＨＭＴＩＱで共同−処置された動物の場合には、対照群との差が表われなかった。
【０１５２】
実験例６：動物でＥＨＭＴＩＱの肝細胞に対する毒性有無評価
化合物の薬物としての価値評価において、肝細胞に毒性を誘発しないことが非常に重要な指標であるので、ＥＨＭＴＩＱの肝細胞に対する毒性有無を評価した。ＥＨＭＴＩＱを２４時間間隔で２回３０ｍｇ／ｋｇ容量で腹腔注射した後、肝組職切片を対象にヘマトキシリン−エオシン染色を施行した。図１６に示されたように、ＥＨＭＴＩＱ処理群と非処理対照群と間の肝細胞と肝組職の肝細胞パターンには差がなく、したがって、ＥＨＭＴＩＱは、肝細胞に毒性がないと考えられた。
【産業上の利用可能性】
【０１５３】
本発明の新規合成した化合物は、炎症性疾患及び退行性神経疾患治療用の薬剤として効果を有する。
【図１】
2010511698.tif 000017
【図２】
2010511698.tif 000018
【図３】
2010511698.tif 000019
【図４】
2010511698.tif 000020
【図５】
2010511698.tif 000021
【図６】
2010511698.tif 000022
【図７】
2010511698.tif 000023
【図８】
2010511698.tif 000024
【図９】
2010511698.tif 000025
【図１０】
2010511698.tif 000026
【図１１】
2010511698.tif 000027
【図１２】
2010511698.tif 000028
【図１３】
2010511698.tif 000029
【図１４】
2010511698.tif 000030
【図１５】
2010511698.tif 000031
【図１６】
2010511698.tif 000032
【配列表】
2010511698000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月7日(2008.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１を有することを特徴とする７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体：
【化１】
2010511698.tif 000033
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルからなる群より選ばれ、およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【請求項２】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項３】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項４】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項５】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項６】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はシクロヘキサンカルボニルであることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項７】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項８】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項９】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１０】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はシクロヘキシルメチルであることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１１】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２Ｐｈであることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１２】
前記式で、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであることを特徴とする請求項１に記載の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項１３】
退行性疾患の予防および治療のための製薬上の組成物であって、下記式１を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を備えることを特徴とする組成物：
【化２】
2010511698.tif 000034
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルからなる群より選ばれ、およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３(Ａｃ)、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【請求項１４】
退行性疾患には、神経退行性疾患および関節炎が含まれることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患の予防および治療のための製薬上の組成物であって、下記式１を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を備えることを特徴とする組成物：
【化３】
2010511698.tif 000035
（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルからなる群より選ばれ、およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３(Ａｃ)、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【請求項１６】
神経を保護する効果を有する製薬上の組成物であって、下記式１を有する７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を備えることを特徴とする組成物：
【化４】
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（但し、前記式で、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルからなる群より選ばれ、およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３(Ａｃ)、ＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキサンカルボニルからなる群より選ばれる）。
【国際調査報告】
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