(57)【要約】  本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの新規結晶、本結晶を含んでなる製薬学的組成物、ならびに本結晶を製造および使用する方法に関する。【選択図】  図１
2010505856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶。
【請求項２】
該結晶は、約１０．０度２θにおいて１個の粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項３】
該結晶は、約１０．０および１１．７度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項４】
該結晶は、約１０．０、１１．７および１２．８度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項５】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８および１９．４度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項６】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４および２０．０度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項７】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０および２２．２度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項８】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２および２３．３度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項９】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２、２３．３および２５．７度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項１０】
該結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２、２３．３、２５．７および２７．３度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項１１】
該結晶は、図１の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項１２】
該結晶は、約１３３℃における吸熱転移を特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項１３】
該結晶は、図２におけるＤＳＣに実質的に類似の示差走査熱量測定図を特徴とする、請求項１の結晶。
【請求項１４】
請求項１の結晶を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１５】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、痙攣、癲癇、卒中、筋痙攣、神経病性疼痛、中枢神経系障害または片頭痛を罹患している該哺乳動物を処置する方法。
【請求項１６】
該哺乳動物はヒトである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートを密閉容器中で少なくとも１４０℃に加熱し、その材料を冷却し、そして結晶を回収する段階を含む、β型結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの新規結晶、本結晶を含んでなる製薬学的組成物、ならびに本結晶を製造および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者に対するＡＰＩの送達は、まさに分子の同定およびその使用以上のことを必要とする。ＡＰＩは、患者に対する送達のために調合されねばならず、そしてこの調合（ＡＰＩ活性に加えて）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品機関（ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＥＡ）のような規制機関によって評価される。ＦＤＡは、他の性質の中でも、送達特性、安定性、コンシステンシー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、および製造管理について調合物を評価する。特定の調合物の性質を決定する上での重要なファクターは、ＡＰＩの形態である。ＡＰＩは、無定形形態物、結晶性形態物、多形物、水和物および溶媒和物として存在することが知られている。各ＡＰＩの形態物は異なっている。１つの特定のＡＰＩが多形物または溶媒和物として存在することが知られているが、その他のＡＰＩは無定形形態物としてのみ存在することが知られている。各々異なる多形物、溶媒和物または無定形形態物が、異なる特性、例えば安定性、溶解性および吸湿性をもつことがあるので、この形態多様性は重要である。
【０００３】
ＡＰＩの若干の形態物はＦＤＡ承認調合物に調合することができるが、一方、他の形態物は、ＦＤＡの高い規制基準に合致するよう要求される性質を欠如する。特定のＡＰＩが調合のために適当な１つ以上の形態で存在できても、ＡＰＩ形態物の種々の性質が、製造工程、貯蔵安定性、投与経路、生物学的利用性および他の重要な製品特性に影響することがある。例えば、安定性または吸湿性を改良または調節する能力は、湿度制御室の必要性を低下するか、または耐湿包装中にＡＰＩを包装する必要性を低下することによって製造コストを減少することができる。さらに、これらの同じ変化は、製品の貯蔵安定性を増大し、それによって製品の分配能力を改善し、そしてコストに影響を与える。その他の例では、ＡＰＩの１つの形態物は、その他の形態物よりも大きい生物学的利用性を有することがある。より高い生物学的利用性形態物を選択することは、より低い薬物用量が患者に投与されるのを可能にする。
【０００４】
したがって、特定のＡＰＩの形態多様性を増大することは、調合物のための理想形態物を同定する機会を増加する。さらに、形態多様性を増大することは、製造コストを低下させ、貯蔵安定性を増進し、新しい投与経路を提供し、そして新しい形態物の選択肢を提供することができる改良された形態物を見出す可能性を増大する。
【０００５】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートは、中枢神経系の障害を処置するために有用であり、そして現在、そのような障害についての臨床試験中にある。（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートおよびこの分子の製造方法は、特許文献１において開示されている。出願者らは、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートが、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの従来既知の形態物とは異なる別の物理的性質および別の結晶構造を保持する新規な結晶を形成できることを発見した。この発見は、ＦＤＡ認可のために適当な改良調合物の同定のため、ならびに製造工程、貯蔵安定性、投与経路、生物学的利用性および他の製品特性に影響を与える能力のための機会を増大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，１０３，７５９号
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶に関する。また本発明は新規β型結晶を製造する方法を提供する。また本発明は、この新規β型結晶を含んでなる製薬学的組成物を提供する。本発明の組成物および方法は、なかんずく、痙攣、癲癇、卒中、筋痙攣、神経病性疼痛および片頭痛を含む、種々の疾病の処置または予防において有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】代表的なβ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）測定図を例示している。
【図２】代表的なβ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定図を例示している。
【図３】化合物（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの分子構造である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明は、癲癇、卒中、筋痙攣、神経病性疼痛および片頭痛のような中枢神経系障害を処置および／または予防するために有用な（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの新規β型結晶に対向される。
【００１０】
第１の実施態様では、本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶を含む。本発明の１つの態様では、β型結晶は、約１０．０度２θにおいて１個の粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のその他の態様では、β型結晶は、約１０．０および１１．７度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のさらなる態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７および１２．８度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のなおさらなる態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８および１９．４度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のその他の態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４および２０．０度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のさらなる態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０および２２．２度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のなおさらなる態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２および２３．３度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明の１つの態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２、２３．３および２５．７度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のその他の態様では、β型結晶は、約１０．０、１１．７、１２．８、１９．４、２０．０、２２．２、２３．３、２５．７および２７．３度２θにおいて粉末Ｘ線回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。その他の実施態様では、β型結晶は、図１の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に類似する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。本発明のなおその他の態様では、β型結晶は、約１３３℃における吸熱転移を特徴とする。本発明のさらなる態様ではβ型結晶は、図２におけるＤＳＣに実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定図を特徴とする。本発明の１つの態様では、β型結晶は実質的に純粋である。
【００１１】
その他の実施態様では、本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、痙攣、癲癇、卒中、筋痙攣、神経病性疼痛、中枢神経系障害および片頭痛のような疾病を罹患している該哺乳動物を処置する方法を含む。その他の実施態様では、該哺乳動物はヒトである。
【００１２】
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶の製薬学的用量形態物は、限定されるものではないが、経口投与を含む、いくつかの方法において投与することができる。経口製薬学的組成物および用量形態物は代表的な用量形態物である。場合によっては、経口用量形態物は、固形用量形態物、例えば錠剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔ）、硬ゼラチンカプセル剤、澱粉カプセル剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤または軟弾性ゼラチンカプセル剤である。液状用量形態物が、また、本発明によって提供されてもよく、これは、限定されるものではないが、懸濁剤、液剤、シロップ剤または乳剤のような例を含む。その他の実施態様では、本発明は、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶を含んでなる薬物の製造を含む。（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶は、制御−または遅延放出手段によって投与されてもよい。
【００１３】
添加物の量および種類と同様、用量形態物における有効成分の量および特定の種類は、限定されるものではないが、それが哺乳動物に投与される経路のような因子に応じて異なってもよい。しかしながら、本発明の典型的な用量形態物は、約０．１０ｍｇ〜約１．００ｇ、約０．２ｍｇ〜約５００．０ｍｇ、または約１．０ｍｇ〜約２５０．０ｍｇの量において、（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶を含む。限定されるものではない例は、０．２ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、７．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇおよび５００．０ｍｇ用量を含む。しかしながら、用量は、患者の要求、処置されている病状の重篤度および使用される化合物に応じて変えられてもよい。毎日の投与または一定期間後の投薬のいずれの使用が用いられてもよい。
【００１４】
また、本発明の（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶は、前記の経口用量形態物以外の製薬学的用量形態物、例えば局所用量形態物、非経口用量形態物、経皮用量形態物および粘膜用量形態物を製造するために使用されてもよい。例えば、そのような形態物は、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、散剤、パッチ剤、坐剤などを含む。
【００１５】
本発明の（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートのβ型結晶は、ＴＧＡまたはＤＳＣデータによって、あるいはいずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、いずれか５、いずれか６、いずれか７、いずれか８、いずれか９、いずれか１０、または１整数のＰＸＲＤ２θ角ピークによって、あるいは上記分析技術から得られたデータのいずれか組合せ物によって特性決定することができる。
【００１６】
本発明は、種々の実施態様にかんがみて記述されたけれども、本発明がまた、付随される請求項の精神および範囲内の広範な、さらなるかつ他の実施態様も可能であることが実感されるべきである。
【００１７】
本発明の結晶は、次の方法を使用して分析された。
示差走査熱量測定
各サンプルのＤＳＣ分析は、Ｑ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎ
ｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して実施され、これは、次のコンポーネント：ＱＤｄｖ．ｅｘｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８  ｂｕｉｌｄ  ７８．２；ＲＨＢＡＳＥ．ＤＬＬ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８  ｂｕｉｌｄ  ７８．２；ＲＨＣＯＭＭ．ＤＬＬ
ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８  ｂｕｉｌｄ  ７８．０；ＲＨＤＬＬ．ＤＬＬ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８  ｂｕｉｌｄ  ７８．１；ａｎ  ＴＧＡ．ＤＬＬ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８  ｂｕｉｌｄ  ７８．１とともに、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０．７８，Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０（（Ｃ）２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）を使用する。さらに、使用された分析ソフトウエアは、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ対応のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（（Ｃ）２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【００１８】
すべてのＤＳＣ分析では、サンプルの一定分量が、標準アルミニウムパン（Ｐａｎ  ｐａｒｔ  ＃  ９００７８６．０９１；ｌｉｄ  ｐａｒｔ  ＃  ９００７７９．９０１）またはヘルメット型アルミニウムパン（Ｐａｎ  ｐａｒｔ  ＃  ９００７９３．９０１；ｌｉｄ  ｐａｒｔ  ＃  ９００７９４．９０１（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，Ｕ．Ｓ．Ａ．））のいずれかに秤取された。非溶媒和サンプルが標準パンに負荷され、そして乾燥サンプルのためのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）または湿潤サンプル（スラリーのような）のための圧縮固定のいずれかによって密封された。溶媒和サンプル（水和物を含む）はヘルメット型パンに負荷され、そしてヘルメット状に密封された。サンプルパンは、オートサンプラーを備えているＱ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒに装填され、そしてサーモグラムは、対照として空のアルミニウムパンを使用して、Ｔｍｉｎ（典型的には３０℃）からＴｍａｘ（典型的には３００℃）まで１０℃／分の速度で制御ソフトウエアを使用して同じに加熱することによって個々に得られた。乾燥窒素（圧縮窒素、等級４．８（ＢＯＣ
Ｇａｓｅｓ，Ｍｕｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ  ＵＳＡ））がサンプルのパージガスとして使用され、そして５０ｍｌ／分の流速に設定された。熱遷移は、本装置に備えられた分析ソフトウエアを使用して観察され、そして分析された。
【００１９】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｄ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）またはＧＡＤＤＳ回折計を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）のいずれかを使用して得られた。
【００２０】
Ｄ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒは、銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０６Å）、手動ｘ−ｙステージおよび０．３ｍｍコリメーターを備えた。サンプルは、管の閉鎖末端を切断し、そして毛細管の小開口末端を粉末サンプルのベッドまたはスラリー状サンプルの沈降物中にタッピングすること（ｔａｐｐｉｎｇ）によって０．３ｍｍ石英毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）中に装填された。装填された毛細管は、ｘ−ｙステージ中に置かれて固定されたホルダーに載せられた。ディフラクトグラムは、１度／秒において０〜５度、ω軸周りをオシレート（ｏｓｃｉｌｌａｔｅ）し、そして２度／秒において３６０度にわたってφ軸周りを回転しながら、トランスミッション様式において４０ｍＡで４６ｋＶの電力設定において周囲条件下で、制御ソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．０（（Ｃ）１９９９Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．））を使用して得られた。露出時間は別に特定されない限り１５分であった。
【００２１】
得られたディフラクトグラムは、本装置とともにＲｉｇａｋｕによって提供されるＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレーソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１８（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ））におけるｃｙｌｌｎｔ  ｕｔｉｌｉｔｙを使用して、０．０２度のステップサイズで、２〜４０度の２θおよび０〜３６度のχ（１セグメント）の積分であった。ダークカウント値は、Ｒｉｇａｋｕによるシステム校正によって８に設定された。正規化またはω、χもしくはφオフセットが積分のために使用されなかった。
【００２２】
ＧＡＤＤＳ回折計を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒは、銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０６Å）、コンピューター制御ｘ−ｙ−ｚステージ，０．５ｍｍコリメーターおよびＨｉ−Ｓｔａｒエリアディテクターを備えられた。サンプルは、粉末ベッド中にサンプルホルダーをタッピングし（ｔａｐｐｉｎｇ）、そしてホルダーを９６ポジションブロック（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋ）中に配列することによって、特許のサンプルホルダー中に装填された。次いで、ブロックは、ｘ−ｙ−ｚステージに装填され、そしてサンプルポジションがソフトウエアに入力された。ディフラクトグラムは、反射様式において４０ｍＡで４６ｋＶの電力設定において周囲条件下で、制御ソフトウエア（ＧＡＤＤＳ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，（Ｂｒｕｋｅｒ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１．１４（（Ｃ）１９９７−２００３  Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ．））を使用して得られた。露出時間は別に特定されない限り５分であった。
【００２３】
得られたディフラクトグラムは、ＧＡＤＤＳソフトウエアを使用して、０．０２度のステップサイズで、２〜４０度の２θおよび０〜３６度のχ（１セグメント）の積分であった。
【００２４】
ディフラクトグラムにおけるピークの相対強度は、必ずしもＰＸＲＤパターンの限定とはならない。何故ならば、ピーク強度は、例えば、結晶性不純物により、サンプル毎に変わることがあるからである。さらに、各ピークの角は約＋／−０．１度、または約＋／−０．０５度変わることがある。全パターンまたはほとんどのパターンピークは、また、装置毎およびオペレーター毎の、校正、設定および他の変量における差異により約＋／−０．１度から約＋／−０．２度までシフトすることがある。図、実施例および本明細書のいずれかのすべての報告されたＰＸＲＤピークは、約±０．１度２θの誤差をもって報告されている。特に記されなければ、すべてのディフラクトグラムは、ほぼ室温（約２４℃〜約２５℃）において得られた。
【００２５】
次の特定の実施例は、本発明をより詳細に具体的に説明している。しかしながら、それらは、いかなる方式においてもその範囲を制約することを意図していない。
【実施例】
【００２６】
例１：β型結晶の製造
（Ｓ）−（＋）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバメートの１３６．９３ｍｇが秤取され、１０ｍｌの三角フラスコ中に移され、次いで、ゴムの隔壁により密閉された。窒素ガスが使用されて、２本の針出入口を通して１時間室温でフラスコがパージされた。フラスコのパージは、油浴において１４０℃に加熱されながら１時間、次いで、サンプルの溶解後１７０℃に加熱されながらさらなる時間継続された。サンプルは、フラスコを油浴から除去することによって室温まで冷却された。若干の物質がフラスコの上部に昇華した。ＰＸＲＤ分析は、この物質がＡ型であることを示した。残りの物質はフラスコの底に凝固した。この物質のＰＸＲＤ分析は新規のβ型結晶であることを
示した。
【図１】
2010505856.tif 000003
【図２】
2010505856.tif 000004
【図３】
2010505856.tif 000005
【国際調査報告】
2010505856.tif 000006