(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物に：そしてその薬学的組成物に、そしてその使用法に関する。これらの化合物は、骨髄増殖性障害および癌の治療を提供する。
2010526048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010526048.tif 000040
式中：
環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換され；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で場合によって置換され；
Ｒ１ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で場合によって置換され；
Ｒ２ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換され；
Ｒ３ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ４０で場合によって置換され；
Ｒ４ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、および−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ５０で場合によって置換され；
Ｒ５ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、および−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲｅで場合によって置換され；
Ｒ５０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｅで場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｅで場合によってそして独立に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立に選択され；
Ｒｍは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され；そして
Ｒｎは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換され；そして
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、および−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ５０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、および−Ｎ（Ｒ５０ａ）２より独立に選択され；そして
Ｒ５０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
請求項１に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｘは、−ＮＨ−および−Ｏ−より選択される、
請求項１または２のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で場合によって置換され；
Ｒ１ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ１０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂより独立に選択され；
Ｒ１０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され；そして
Ｒ１０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
請求項１〜３のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、および−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で場合によって置換され；
Ｒ２ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ２０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂより独立に選択され；
Ｒ２０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され；そして
Ｒ２０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
請求項１〜４のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、および−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換され；
Ｒ３ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ３０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂより独立に選択され；
Ｒ３０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され；そして
Ｒ３０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
請求項１〜５のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、および−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ４０で場合によって置換され；
Ｒ４ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換され；
Ｒ４０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂより独立に選択され；
Ｒ４０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択され；そして
Ｒ４０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択される
請求項１〜６のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2010526048.tif 000041
式中：
環Ａは、４−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、および５−フルオロピリミジン−２−イルより選択され；
Ｒ１は、−ＣＮ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅより選択され；
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、およびクロロより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メトキシ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペラジン−１−イルより選択され；そして
Ｒ４はメチルである
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌を治療する際に使用するための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患を治療するための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物における、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療するための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物における、抗増殖効果の産生のための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１４】
ＪＡＫ阻害効果の産生のための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１５】
癌の治療のための薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌を治療するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患を治療するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
ヒトなどの温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果を産生するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
ヒトなどの温血動物において、ＪＡＫ阻害効果を産生するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
ヒトなどの温血動物において、癌を治療するための方法であって、前記動物に、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌を治療する際に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２３】
ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患を治療する際に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物における、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療する際に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物における、抗増殖効果の産生において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物における、ＪＡＫ阻害効果の産生において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２７】
ヒトなどの温血動物における、癌の治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２８】
請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を調製するためのプロセスであって、式（Ａ）：
【化３】
2010526048.tif 000042
の化合物を、式（Ｂ）：
【化４】
2010526048.tif 000043
の化合物と反応させ；そしてその後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
ｉｉ）いかなる保護基も除去し；そして／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されうる塩を形成する
式中、Ｌは脱離基である
工程を含む、前記プロセス。
【請求項３０】
請求項１〜８のいずれか一項に請求されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を調製するためのプロセスであって、式（Ｃ）：
【化５】
2010526048.tif 000044
の化合物を、式（Ｄ）：
【化６】
2010526048.tif 000045
の化合物と反応させ；そしてその後、適切であれば：
ｉ．式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
ｉｉ．いかなる保護基も除去し；そして／または
ｉｉｉ．薬学的に許容されうる塩を形成する
式中、Ｌは脱離基である
工程を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その薬学的組成物および使用法に関する。さらに、本発明は、癌の治療および予防のための療法的方法に、そして骨髄増殖性障害および癌の治療および予防のための薬剤製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ（ヤヌス会合キナーゼ）／ＳＴＡＴ（転写のシグナル伝達因子および活性化因子）シグナル伝達経路は、多様な過剰増殖性および癌関連プロセスに関与し、これらには、細胞周期進行、アポトーシス、血管形成、浸潤、転移および免疫系の回避が含まれる（Ｈａｕｒａら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ２（６），  ３１５−３２４；  Ｖｅｒｎａら，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００３，  ２２，  ４２３−４３４）。
【０００３】
ＪＡＫファミリーは、４つの非受容体チロシンキナーゼ、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなり、これらは、サイトカインおよび増殖因子仲介シグナル伝達において、非常に重要な役割を果たす。サイトカインおよび／または増殖因子が細胞表面受容体（単数または複数）に結合すると、受容体二量体化が促進され、そして自己リン酸化による受容体会合ＪＡＫの活性化が促進される。活性化されたＪＡＫは受容体をリン酸化し、ＳＨ２ドメイン含有シグナル伝達タンパク質、特にタンパク質のＳＴＡＴファミリー（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６）のドッキング部位を生成する。受容体に結合したＳＴＡＴは、それ自体、ＪＡＫによってリン酸化され、これが、受容体からの解離、およびそれに続く二量体化および核への転位置を促進する。ひとたび核に入ると、ＳＴＡＴはＤＮＡに結合し、そして他の転写因子と協調して、限定されるわけではないが、アポトーシス阻害剤をコードする遺伝子（例えばＢｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）および細胞周期制御因子（例えばサイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）を含むいくつかの遺伝子の発現を制御する（Ｈａｕｒａら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ２（６），  ３１５−３２４；  Ｖｅｒｎａら，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００３，  ２２，  ４２３−４３４）。
【０００４】
過去１０年間に渡って、恒常的ＪＡＫおよび／またはＳＴＡＴシグナル伝達と、過剰増殖性障害および癌を結びつける、かなりの量の科学的文献が公表されてきている。ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５の恒常的活性化が、広範囲の癌および過剰増殖性障害で検出されてきている（Ｈａｕｒａら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ２（６），  ３１５−３２４）。さらに、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、多くのキナーゼ（例えばＦｌｔ３、ＥＧＦＲ）の下流にある重要な増殖性および／または抗アポトーシス性ドライブを提供し、こうしたキナーゼの恒常的活性化は、多様な癌および過剰増殖性障害の重要なドライバーとして関連づけられてきている（Ｔｉｂｅｓら，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２５５０，  ４５，  ３５７−３８４；  Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５，  ８２（２），  ９３−９９；  Ｓｏｒｄｅｌｌａら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，  ３０５，  １１６３−１１６７）。さらに、負の制御タンパク質、例えばサイトカインシグナル伝達抑制因子（ＳＯＣＳ）タンパク質の損傷もまた、疾患において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化状態に影響を及ぼしうる（ＪＣ  ＴａｎおよびＲａｂｋｉｎ  Ｒ，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００５，  ２０，  ５６７−５７５）。
【０００５】
多様な疾患設定において、ＪＡＫ２のいくつかの突然変異型が同定されてきている。例えば、オリゴマー化ドメインとＪＡＫ２キナーゼドメインの融合を生じる転位置、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２およびＰＣＭ１−ＪＡＫ２が、多様な血液学的悪性疾患の病因に関連づけられてきている（ＳＤ  ＴｕｒｎｅｒおよびＡｌｅｓａｎｄｅｒ  ＤＲ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２００６，  ２０，  ５７２−５８２）。より最近、ＪＡＫ２におけるバリンからフェニルアラニンへの置換（Ｖ６１７Ｆ）をコードするユニークな後天性突然変異が、かなりの数の真性多血症、原発性血小板血症および特発性骨髄線維症患者において、そしてより少ない度合いでいくつかの他の疾患において、検出された。突然変異体ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在下で、下流シグナル伝達を活性化可能であり、自律増殖および／またはサイトカインに対する過敏症を生じ、そしてこれらの疾患を駆動する際に重要な役割を果たすと考えられる（ＭＪ  ＰｅｒｃｙおよびＭｃＭｕｌｌｉｎ  ＭＦ，  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５，  ２３（３−４），  ９１−９３）。
【０００６】
ＪＡＫ（特にＪＡＫ３）は、免疫抑制分野において重要な生物学的役割を果たし、そして臓器移植拒絶を防止するツールとしてＪＡＫキナーゼ阻害剤を用いる報告がある（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，  Ｐ．Ｓ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ３０２，  ８７５−８７８）。Ｍｅｒｃｋ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｊ．  Ｅ．ら  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  １２，  １２１９−１２２３）およびＩｎｃｙｔｅ（ＷＯ２００５／１０５８１４）は、一桁のｎＭレベルの酵素強度を持つ、イミダゾールに基づくＪＡＫ２／３阻害剤を報告した。Ｖｅｒｔｅｘ  ＰＣＴ公報は、ＪＡＫ阻害剤としてのアザインドールを記載している（ＷＯ２００５／９５４００）。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＪＡＫ３阻害剤として、キノリン−３−カルボキサミドを公表している（ＷＯ２００２／９２５７１）。
【０００７】
上記に加えて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＷＯ２００２／５００６５、ＷＯ２００２／６２７８９、ＷＯ２００３／０２７１１１およびＷＯ２００４／３７８１４において、ＧＳＫ３、オーロラなどの阻害剤としてピラゾール化合物を記載しており；そしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤としてピラゾール化合物を報告し−ＷＯ２００３／４８１３３−そしてＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１０３０１０、ＷＯ２００６／０８２３９２においてＴｒｋに対する阻害剤として報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１０５８１４
【特許文献２】ＷＯ２００５／９５４００
【特許文献３】ＷＯ２００２／９２５７１
【特許文献４】ＷＯ２００２／５００６５
【特許文献５】ＷＯ２００２／６２７８９
【特許文献６】ＷＯ２００３／０２７１１１
【特許文献７】ＷＯ２００４／３７８１４
【特許文献８】ＷＯ２００３／４８１３３
【特許文献９】ＷＯ２００５／０４９０３３
【特許文献１０】ＷＯ２００５／１０３０１０
【特許文献１１】ＷＯ２００６／０８２３９２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｕｒａら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ２（６），  ３１５−３２４
【非特許文献２】Ｖｅｒｎａら，  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００３，  ２２，  ４２３−４３４
【非特許文献３】Ｔｉｂｅｓら，  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２５５０，  ４５，  ３５７−３８４
【非特許文献４】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙら，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５，  ８２（２），  ９３−９９
【非特許文献５】Ｓｏｒｄｅｌｌａら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，  ３０５，  １１６３−１１６７
【非特許文献６】ＪＣ  ＴａｎおよびＲａｂｋｉｎ  Ｒ，  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００５，  ２０，  ５６７−５７５
【非特許文献７】ＳＤ  ＴｕｒｎｅｒおよびＡｌｅｓａｎｄｅｒ  ＤＲ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２００６，  ２０，  ５７２−５８２
【非特許文献８】ＭＪ  ＰｅｒｃｙおよびＭｃＭｕｌｌｉｎ  ＭＦ，  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５，  ２３（３−４），  ９１−９３
【非特許文献９】Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，  Ｐ．Ｓ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ３０２，  ８７５−８７８
【非特許文献１０】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｊ．  Ｅ．ら  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  １２，  １２１９−１２２３
【発明の概要】
【００１０】
本発明にしたがって、本出願者らは、本発明によって、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2010526048.tif 000003
【００１２】
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を発見した。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害活性を所持すると考えられ、そしてしたがって抗増殖および／またはアポトーシス促進活性に、そしてヒトまたは動物の体の治療法において有用である。本発明はまた、前記化合物、またはその薬学的に許容されうる塩の製造のためのプロセスにも、該化合物を含有する薬学的組成物にも、そしてヒトなどの温血動物における抗増殖および／またはアポトーシス促進効果の産生において使用するための薬剤の製造における該化合物の使用にも関する。やはり本発明にしたがって、本出願者らは、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の治療における、前記化合物、またはその薬学的に許容されうる塩を使用する方法を提供する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、およびより詳細にはＪＡＫ２を阻害することによって、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の治療に価値があると予期される。治療法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌関連プロセスに関与する、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、およびより詳細にはＪＡＫ２活性をターゲットとする。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、およびより詳細にはＪＡＫ２の阻害剤は、骨髄増殖性障害、例えば、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫などの新生物疾患、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプに対して活性であると予期される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、およびより詳細にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されるわけではないが、自己免疫、炎症性、神経学的、および心臓血管疾患を含む他の増殖性疾患の治療にも有用であると予期される。
【００１５】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩は、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌；特に骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌および前立腺癌に対する治療または予防において価値があると予期される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
2010526048.tif 000004
【００１８】
式中：
環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−より選択されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ１ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ２ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ３ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ４０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ４ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、および−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ５０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ５ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲａで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｂで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｃで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｄで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、および−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲｅで場合によって置換されてもよく；
Ｒ５０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｅで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲｅで場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、および−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立に選択されてもよく；
Ｒｍは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒｎは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１９】
本明細書において、Ｃｘ−ｙアルキル等の用語で用いるような接頭辞Ｃｘ−ｙ（式中、ｘおよびｙは整数である）は、基の中に存在する炭素原子の数値範囲を示し；例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）およびＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔ−ブチル）が含まれる。
【００２０】
アルキル−本明細書において、用語「アルキル」は、明記される数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖両方の飽和炭化水素ラジカルを指す。「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は、直鎖型のみに特異的であり、そして「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖型のみに特異的である。
【００２１】
アルケニル−本明細書において、用語「アルケニル」は、明記される数の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖および分枝鎖両方の炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」には、限定されるわけではないが、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルが含まれる。
【００２２】
アルキニル−本明細書において、用語「アルキニル」は、明記される数の炭素原子を有し、そして少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖および分枝鎖両方の炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」には、限定されるわけではないが、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、および５−ヘキシニルが含まれる。
【００２３】
ハロ−本明細書において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。１つの側面において、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、およびブロモを指してもよい。別の側面において、用語「ハロ」は、フルオロおよびクロロを指してもよい。
【００２４】
カルボシクリル−本明細書において、用語「カルボシクリル」は、３〜１２環原子を含有し、このうち１以上の−ＣＨ２−基が、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基で場合によって置換されていてもよい、飽和、部分飽和、または不飽和単環または二環炭素環を指す。「カルボシクリル」の例示的な例には、限定されるわけではないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、およびテトラリニルが含まれる。１つの側面において、「カルボシクリル」は、シクロプロピルを指してもよい。
【００２５】
ヘテロシクリル−本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、４〜１２の環原子を含有し、そのうち少なくとも１つの環原子が、窒素、イオウ、および酸素より選択され、そして別に明記されない限り、炭素または窒素連結であってもよく、そしてそのうち、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−によって場合によって置換されていてもよい、飽和、部分飽和、または不飽和単環または二環を指す。環イオウ原子は、場合によって酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、場合によって酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例示的な例には、限定されるわけではないが、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリノ、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルおよびキノリン−Ｎ−オキシジルが含まれる。
【００２６】
五員または六員ヘテロシクリル−１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、５つまたは６つの環原子を含有する、飽和、部分飽和、または不飽和単環であって、そのうち少なくとも１つの環原子が、窒素、イオウ、および酸素より選択され、そしてそのうち、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって場合によって置換されていてもよい前記環を指す、「五員または六員ヘテロシクリル」であってもよい。別に明記しない限り、「五員または六員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素連結されていてもよい。環窒素原子は、場合によって酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、場合によって酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「五員または六員ヘテロシクリル」の例示的な例には、限定されるわけではないが、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれる。
【００２７】
六員ヘテロシクリル−別の側面において、「ヘテロシクリル」および「五員または六員ヘテロシクリル」は、６つの環原子を含有する飽和、部分飽和、または不飽和単環であって、そのうち少なくとも１つの環原子が、窒素、イオウ、および酸素より選択され、そしてそのうち、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって場合によって置換されていてもよい前記環を指す、「六員ヘテロシクリル」であってもよい。別に明記しない限り、「六員ヘテロシクリル」基は、炭素または窒素連結されていてもよい。環窒素原子は、場合によって酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、場合によって酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「六員ヘテロシクリル」の例示的な例には、限定されるわけではないが、３，５−ジオキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、およびピリミジニルが含まれる。
【００２８】
六員ヘテロアリール−さらに別の側面において、「ヘテロシクリル」、「五員または六員ヘテロシクリル」、および「六員ヘテロシクリル」は、「六員ヘテロアリール」であってもよい。用語「六員ヘテロアリール」は、６つの環原子を含有する単環芳香族ヘテロシクリル環を指すよう意図される。別に明記しない限り、「六員ヘテロアリール」基は炭素連結される。用語「六員ヘテロアリール」の例示的な例には、限定されるわけではないが、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピリジニルが含まれる。
【００２９】
特定のＲ基（例えばＲ１ａ、Ｒ１０など）が１回より多く式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、そのＲ基に関する各選択は、任意の他の出現での任意の選択とは、各出現で独立であることが意図される。例えば、−Ｎ（Ｒ）２基は：１）両方のＲ置換基が同じである−Ｎ（Ｒ）２基、例えば両方のＲ置換基が、例えばＣ１−６アルキルであるもの；および２）各Ｒ置換基が異なる−Ｎ（Ｒ）２基、例えば一方のＲ置換基が、例えばＨであり、そして他方のＲ置換基が、例えばカルボシクリルであるものを含むよう意図される。
【００３０】
別に明記しない限り、基の結合原子は、その基の任意の適切な原子であってもよく；例えば、プロピルにはプロプ−１−イルおよびプロプ−２−イルが含まれる。
【００３１】
有効量−本明細書において、句「有効量」は、治療しようとする症状および／または状態を有意にそして正に修飾する（例えば正の臨床的応答を提供する）のに十分に足りる化合物または組成物量を意味する。薬学的組成物において使用するための活性成分の有効量は、治療している特定の状態、状態の重症度、治療期間、同時に存在する療法の性質、使用する特定の活性成分（単数または複数）、利用する特定の薬学的に許容されうる賦形剤（単数または複数）／キャリアー（単数または複数）、ならびに主治医の知識および技能内の同様の要因によって多様であろう。
【００３２】
特に、癌の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、ヒトなどの温血動物において、癌および骨髄増殖性疾患の症状を症状的に軽減するか、癌および骨髄増殖性疾患の進行を遅らせるか、または癌および骨髄増殖性疾患の症状を持つ患者において、さらに悪くなるリスクを減少させるのに十分な量である。
【００３３】
脱離基−本明細書において、句「脱離基」は、アミン求核剤、およびアルコール求核剤、またはチオール求核剤などの求核剤によって容易に置換可能な基を指すよう意図される。適切な脱離基の例には、クロロおよびブロモなどのハロ、ならびにメタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基が含まれる。
【００３４】
場合によって置換される−本明細書において、句「場合によって置換される」は、置換が場合により、そしてしたがって、指定された基が置換されているかまたは置換されていないかいずれであることも可能であることを示す。置換が望ましい場合、特定の置換基上の原子の通常の価数を超えず、そして置換が安定な化合物を生じる限り、指定された基上の任意の数の水素を、示す置換基から選択したもので置換してもよい。
【００３５】
１以上−１つの側面において、特定の基が「１以上の」置換基で場合によって置換されると称される場合、その特定の基は置換されていなくてもよい。別の側面において、特定の基は１つの置換基を所持してもよい。別の側面において、特定の置換基は２つの置換基を所持してもよい。さらに別の側面において、特定の基は３つの置換基を所持してもよい。さらに別の側面において、特定の基は４つの置換基を所持してもよい。さらなる側面において、特定の基は１つまたは２つの置換基を所持してもよい。さらにさらなる側面において、特定の基は置換されていなくてもよいし、あるいは１つまたは２つの置換基を所持してもよい。
【００３６】
薬学的に許容されうる−本明細書において、用語「薬学的に許容されうる」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なしに、妥当な利益／リスク比と釣り合った、ヒトおよび動物組織と接触させて使用するのに適した、化合物、物質、組成物、および／または投薬型を指す。
【００３７】
保護基−本明細書において、用語「保護基」は、選択された反応基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプト基など）が望ましくない反応を経ることを防止するために用いられる基を指すよう意図される。
【００３８】
ヒドロキシ基に適した保護基の例示的な例には、限定されるわけではないが、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；ベンゾイルなどのアロイル基；トリメチルシリルなどのシリル基；およびベンジルなどのアリールメチル基が含まれる。上記ヒドロキシ保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって多様であろう。したがって、例えばアルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適切な塩基を用いた加水分解によって除去可能である。あるいは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えばフルオリドまたは酸性水溶液によって除去可能であり；あるいはベンジル基などのアリールメチル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒の存在下での水素化によって除去可能である。
【００３９】
アミノ基に適した保護基の例示的な例には、限定されるわけではないが、アシル基；アセチルなどのアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基；およびベンゾイルなどのアロイル基が含まれる。上記アミノ保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって多様であろう。したがって、例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基あるいはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適切な塩基を用いた加水分解によって除去可能である。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理によって除去可能であり、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば三塩化ホウ素での処理によって除去可能である。一級アミノ基に適した別の保護基は、例えば、フタノイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、あるいはヒドラジンでの処理によって除去可能である。アミンに適した別の保護基は、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルであり、これはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理によって除去可能である。
【００４０】
保護基は、化学業に周知の慣用的技術を用いて、合成中の任意の好適な段階で除去してもよいし、あるいは後の反応工程または検査中に除去してもよい。
【００４１】
例示的目的のため、置換基Ｒ１に関して、以下の置換基定義は、示す意味を有する：
【００４２】
【化３−１】
2010526048.tif 000005
【００４３】
【化３−２】
2010526048.tif 000006
【００４４】
本明細書に論じる化合物は、多くの場合、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅで命名され、そして／またはチェックされた。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、安定な薬学的に許容されうる酸または塩基塩を形成可能であり、そしてこうした場合、塩としての化合物の投与が適切でありうる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチル−スルホネート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；ならびにアルギニン、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基を：ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低次アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルなどの硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルなどのアリールアルキルハロゲン化物、ならびにその他などの剤で四級化してもよい。非毒性の生理学的に許容されうる塩が好ましいが、他の塩は、産物を単離しまたは精製する際などに有用でありうる。
【００４６】
塩は、慣用的手段によって、例えば産物の遊離塩基型を、該塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または水などの溶媒中で、適切な酸の１当量以上と反応させ、溶媒を真空中で、または凍結乾燥によって除去することによって、あるいは適切なイオン交換樹脂上の別の陰イオンを、存在する塩の陰イオンと交換することによって、形成されうる。
【００４７】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有する可能性もあり、そして本発明が、すべてのこうした光学的ジアステレオ異性体および幾何異性体を含むことが理解されるものとする。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異型に関する。
【００４８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、溶媒和型ならびに非溶媒和型、例えば水和型で存在してもよい。本発明がすべてのこうした溶媒和型を含むことが理解されるものとする。
【００４９】
本発明のさらなる態様は以下の通りである。これらのさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容されうる塩に関する。こうした特定の置換基を、適切な場合、上記にまたは以下に定義する定義、請求項または態様のいずれとともに用いてもよい。
【００５０】
環Ａ
１つの側面において、環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ５は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、および−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、および−Ｎ（Ｒ５０ａ）２より独立に選択されてもよく；そして
Ｒ５０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００５１】
別の側面において、環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ５はハロであってもよい。
【００５２】
さらに別の側面において、環Ａは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択されてもよく、ここで前記フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ５はハロであってもよい。
【００５３】
さらに別の側面において、環Ａは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択されてもよく、ここで前記フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ５はフルオロであってもよい。
【００５４】
さらなる側面において、環Ａは、４−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、および５−フルオロピリミジン−２−イルより選択されてもよい。
【００５５】
さらにさらなる側面において、環Ａは４−フルオロフェニルであってもよい。
【００５６】
さらにさらなる側面において、環Ａは５−フルオロピリジン−２−イルであってもよい。
【００５７】
１つの側面において、環Ａは５−フルオロピリミジン−２−イルであってもよい。
【００５８】
Ｘ
１つの側面において、Ｘは、−ＮＨ−および−Ｏ−より選択されてもよい。
【００５９】
別の側面において、Ｘは−ＮＨ−であってもよい。
【００６０】
さらに別の側面において、ＸはＯであってもよい。
【００６１】
Ｒ１
１つの側面において、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ１ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂより独立に選択されてもよく；
Ｒ１０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒ１０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００６２】
別の側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａより選択されてもよく；そして
Ｒ１ａはＣ１−６アルキルであってもよい。
【００６３】
さらに別の側面において、Ｒ１は−ＣＮであってもよい。
【００６４】
さらに別の側面において、Ｒ１はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００６５】
さらなる側面において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａより選択されてもよく；そして
Ｒ１ａはＣ１−６アルキルであってもよい。
【００６６】
さらにさらなる側面において、Ｒ１はメチルであってもよい。
【００６７】
さらにさらなる側面において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅであってもよい。
【００６８】
さらにさらなる側面において、Ｒ１は、−ＣＮ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅより選択されてもよい。
【００６９】
Ｒ２
１つの側面において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、および−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂより選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ２ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂより独立に選択されてもよく；
Ｒ２０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒ２０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００７０】
別の側面において、Ｒ２はＨおよびハロより選択されてもよい。
【００７１】
さらに別の側面において、Ｒ２はＨより選択されてもよい。
【００７２】
さらに別の側面において、Ｒ２はハロより選択されてもよい。
【００７３】
さらなる側面において、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、およびクロロより選択されてもよい。
【００７４】
さらにさらなる側面において、Ｒ２はフルオロより選択されてもよい。
【００７５】
さらにさらなる側面において、Ｒ２はクロロより選択されてもよい。
【００７６】
Ｒ３
１つの側面において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、および−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂより選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ３ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂより独立に選択されてもよく；
Ｒ３０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒ３０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００７７】
別の側面において、Ｒ３はＨおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ３０はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００７８】
さらに別の側面において、Ｒ３は、Ｈ、ヘテロシクリル、および−ＯＲ３ａより選択されてもよく、ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ３ａはＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３０はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００７９】
さらに別の側面において、Ｒ３は、Ｈ、モルホリノ、およびピペラジニルより選択されてもよく、ここで前記モルホリノおよびピペラジニルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；そして
Ｒ３０はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００８０】
さらなる側面において、Ｒ３は、Ｈ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペラジン−１−イルより選択されてもよい。
【００８１】
さらにさらなる側面において、Ｒ３は、Ｈ、メトキシ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペラジン−１−イルより選択されてもよい。
【００８２】
１つの側面において、Ｒ３はＨであってもよい。
【００８３】
別の側面において、Ｒ３はモルホリン−４−イルであってもよい。
【００８４】
さらに別の側面において、Ｒ３は４−メチルピペラジン−１−イルであってもよい。
【００８５】
さらなる側面において、Ｒ３はピペラジン−１−イルであってもよい。
【００８６】
Ｒ４
１つの側面において、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、および−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂより選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１以上のＲ４０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ４ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、および−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂより独立に選択されてもよく；
Ｒ４０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒ４０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００８７】
別の側面において、Ｒ４はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００８８】
さらに別の側面において、Ｒ４はメチルであってもよい。
【００８９】
さらに別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【００９０】
【化４】
2010526048.tif 000007
【００９１】
式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記に定義する通りである
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩であってもよい。
【００９２】
環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４
１つの側面において、環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく；
Ｘは、−ＮＨ−、および−Ｏ−より選択されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、および−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、三員〜五員カルボシクリル、および五員ヘテロシクリルは、１以上のＲ１０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ１ａは、各出現において、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、各出現において、１以上のＲ１０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、および−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ２０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ２ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ２ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ２０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、および−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ３ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ３ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ３０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、および−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ４０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ４ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ４ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ４０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、および−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、１以上のＲ５０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ５ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ５ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各出現において、１以上のＲ５０で場合によってそして独立に置換されてもよく；
Ｒ１０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立に選択されてもよく；
Ｒ１０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ１０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ２０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立に選択されてもよく；
Ｒ２０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ２０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ３０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立に選択されてもよく；
Ｒ３０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ３０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ４０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立に選択されてもよく；
Ｒ４０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ４０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；
Ｒ５０は、各出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、および−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立に選択されてもよく；
Ｒ５０ａは、各出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよく；そして
Ｒ５０ｂは、各出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立に選択されてもよい。
【００９３】
別の側面において、環Ａは、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、１以上のＲ５で場合によって置換されてもよく：
Ｘは−ＮＨ−であってもよく；
Ｒ１は、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａより選択されてもよく；
Ｒ１ａはＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ２はＨおよびハロより選択されてもよく；
Ｒ３はＨおよびヘテロシクリルより選択されてもよく、ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３０で場合によって置換されてもよく；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであってもよく；
Ｒ５はハロであってもよく；そして
Ｒ３０はＣ１−６アルキルであってもよい。
【００９４】
さらに別の側面において、環Ａは、４−フルオロフェニル、５−フルオロピリジン−２−イル、および５−フルオロピリミジン−２−イルより選択されてもよく；
Ｒ１は、−ＣＮ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅより選択されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、およびクロロより選択されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペラジン−１−イルより選択されてもよく；そして
Ｒ４はメチルであってもよい。
【００９５】
有用性
ＪＡＫ２
式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫチロシンキナーゼ、特にＪＡＫ２ファミリーを阻害することによって、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の治療のための有用性を有する。治療法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌関連プロセスに関与する、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、およびより詳細にはＪＡＫ２活性をターゲットとする。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、およびより詳細にはＪＡＫ２の阻害剤は、骨髄増殖性障害、例えば、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫などの新生物疾患、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプに対して活性であると予期される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、およびより詳細にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されるわけではないが、自己免疫、炎症性、神経学的、および心臓血管疾患を含む他の増殖性疾患の治療にも有用であると予期される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書記載のＪＡＫ２アッセイによって決定されるように、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリーそしてより詳細にはＪＡＫ２を阻害することが示されてきている。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物はまた、潜在的な薬剤が、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリーそしてより詳細にはＪＡＫ２を阻害する能力を決定する際の標準および試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む商業的キット中で提供されるであろう。
【００９８】
増幅発光近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  ５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）を用いて、キナーゼが一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力を測定することによって、ＪＡＫ２キナーゼ活性を決定した。
【００９９】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するため、商業的に入手可能な精製酵素を用いてもよい。該酵素は、Ｓｆ２１細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＭＡ）中でバキュロウイルスによって発現された、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグ化組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８末端（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＭ  ００４９７２）であってもよい。キナーゼをビオチン化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と室温で６０分間インキュベーションした後、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって、キナーゼ反応を停止してもよい。３８４ウェル・マイクロタイタープレート中で反応を実行してもよく、そしてストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズ、およびホスホチロシン特異的抗体でコーティングしたアクセプタービーズを添加して、室温で一晩インキュベーションした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレート読み取り装置を用いて反応産物を検出してもよい。
【０１００】
【表１】
2010526048.tif 000008
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造変化によって多様でありうるが、一般的に、式（Ｉ）の化合物によって所持される活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）または１０μＭより低いレベルの用量で示されうると考えられる。
【０１０２】
上述のアッセイに基づくｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで試験した際、以下の例のＪＡＫ阻害活性が、以下のＩＣ５０で測定された。
【０１０３】
【表２】
2010526048.tif 000009
【０１０４】
したがって、１つの側面において、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１０５】
別の側面において、ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌の治療または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１０６】
さらに別の側面において、ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患の治療または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１０７】
さらに別の側面において、ヒトなどの温血動物における、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療するための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１０８】
さらなる側面において、ヒトなどの温血動物における、抗増殖効果の産生のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１０９】
さらにさらなる側面において、ＪＡＫ阻害効果の産生のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１１０】
さらにさらなる側面において、癌の治療のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０１１１】
１つの側面において、ヒトなどの温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌を治療するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１２】
別の側面において、ヒトなどの温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患を治療するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１３】
さらに別の側面において、ヒトなどの温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１４】
さらに別の側面において、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果を産生するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１５】
さらなる側面において、ヒトなどの温血動物において、ＪＡＫ阻害効果を産生するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１６】
さらにさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において、癌を治療するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１１７】
さらにさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌を治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１１８】
１つの側面において、ヒトなどの温血動物における、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および癌（固形および血液学的腫瘍）、線維増殖性および分化障害、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う目の疾患を治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１１９】
別の側面において、ヒトなどの温血動物における、慢性骨髄性白血病、真性多血症、原発性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病より選択される癌を治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１２０】
さらに別の側面において、ヒトなどの温血動物における、抗増殖効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１２１】
さらに別のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における、ＪＡＫ阻害効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１２２】
さらなる側面において、ヒトなどの温血動物における、癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０１２３】
さらにさらなる側面において、癌の治療（または予防）に言及する場合、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞性癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、腎癌、リンパ腫、甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含む線維肉腫および骨肉腫の治療（または予防）を特に指してもよい。より詳細には、これは前立腺癌を指す。さらに、より詳細には、これは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を指す。さらなる側面において、これは、ホルモン抵抗性前立腺癌を指してもよい。
【０１２４】
さらにさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１２５】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁物、エマルジョン、分散可能粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁物として）、吸入による投与（例えば、細分割粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、細分割粉末として）、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋内または筋内投薬用の無菌水性または油性溶液として、あるいは直腸投薬用の座薬として）に適した形であってもよい。
【０１２７】
本発明の組成物は、当該技術分野に周知の慣用的薬学的賦形剤を用いて、慣用法によって得られうる。したがって、経口使用に意図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０１２８】
錠剤配合に適した薬学的に許容されうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの顆粒化剤および分散剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；ならびにアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤配合物は、コーティングされていなくても、あるいは胃腸管内での活性成分の分解およびそれに続く吸収を修飾するか、または安定性および／または外見を改善するかいずれかのために、いずれの場合も、当該技術分野に周知の慣用的コーティング剤および方法を用いて、コーティングされていてもよい。
【０１２９】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された、硬ゼラチンカプセルの形、あるいは活性成分が、水またはピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合された、軟ゼラチンカプセルとしてであってもよい。
【０１３０】
水性懸濁物は、一般的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤；レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪酸アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または酸化エチレンと長鎖脂肪酸アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または酸化エチレンと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの分散剤または湿潤剤の１以上と一緒に、細分割粉末型で、あるいはナノ化またはマイクロ化粒子の形で、活性成分を含有する。水性懸濁物はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの１以上の保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；フレーバー剤；および／またはスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味料も含有してもよい。
【０１３１】
油性懸濁物は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油中、あるいは流動パラフィンなどのミネラルオイル中に活性成分を懸濁することによっても配合可能である。油性懸濁物はまた、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含有してもよい。上述のような甘味料、およびフレーバー剤を添加して、口当たりがよい経口調製物を提供してもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存してもよい。
【０１３２】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散可能粉末および顆粒は、一般的に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤とともに含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述のものによって例示される。甘味料、フレーバー剤および着色剤などのさらなる賦形剤もまた、存在してもよい。
【０１３３】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在しうる。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどのミネラルオイル、あるいはこれらの任意の組み合わせであってもよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然存在ゴム、ダイズ（ｓｏｙａ  ｂｅａｎ）、レシチンなどの天然存在ホスファチド、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）および前記部分エステルと酸化エチレンの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。エマルジョンはまた、甘味料、フレーバー剤および保存剤も含有してもよい。
【０１３４】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味料を含んで配合可能であり、そしてまた、鎮痛剤、保存剤、フレーバー剤および／または着色剤も含有してもよい。
【０１３５】
薬学的組成物はまた、無菌注射可能水性または油性懸濁物の形であってもよく、これらは、上記に言及した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の方法にしたがって配合されてもよい。無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁物、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１３６】
吸入による投与のための組成物は、細分割固形または液体小滴いずれかを含有するエアロゾルとして、活性成分を分配するように準備された、慣用的な加圧エアロゾルの形であってもよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的エアロゾル噴霧剤を用いてもよく、そしてエアロゾルデバイスは、好適に、活性成分の測定された量を分配するように準備される。
【０１３７】
配合に関するさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、第２５．２章を参照されたい。
【０１３８】
１以上の賦形剤と合わせて、単一の投薬型を生じる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主および特定の投与経路に応じて多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与に意図される配合物は、一般的に、例えば、総組成物の約５〜約９８重量パーセントで多様でありうる、適切でそして好適な量の賦形剤とともに配合された、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有するであろう。投薬単位型は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬措置に関するさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、第２５．３章を参照されたい。
【０１３９】
上述のように、特定の疾患状態の療法的または予防的治療に必要な用量サイズは、必然的に、治療される宿主、投与経路および治療される疾病の重症度に応じて多様であろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を使用する。したがって、最適投薬量は、任意の特定の患者を治療している医師によって決定されうる。
【０１４０】
本明細書に定義する抗癌治療を、単一療法として適用してもよいし、またはこうした治療は、本発明の化合物に加えて、慣用的な手術または放射療法または化学療法を伴ってもよい。こうした化学療法には、１以上の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤が含まれてもよい：
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるような、抗増殖／抗新生物薬剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールを含むフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；およびプロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；およびアネグリライド（ａｎｅｇｒｉｌｉｄｅ）剤［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；およびアルファ−インターフェロン剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方制御剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）および５αレダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えばこうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体、トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体、セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤および例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤および例えばプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えばＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／またはＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤、例えば、ＡＺＤ０５３０およびダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）およびメシル酸イマチニブ（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ）；およびＳＴＡＴシグナル伝達を修飾する任意の剤；
（ｖ）抗血管形成剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示するものなどの化合物）および他の機構によって作用する化合物（例えば、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤であるリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、およびアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３などの上に列挙するターゲットに対して向けられるもの、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３、あるいは異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射療法に対する患者耐性を増加させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした樹状細胞などのトランスフェクションした免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ、ならびに免疫調節薬剤サリドマイドおよびレナリドマイド［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ；ならびに
（ｘ）デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）、サリドマイド、レブミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキサマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、Ｃｅｐｈａｌｏｎのキナーゼ阻害剤、ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋまたは抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）を用いたターゲティング放射線療法、化学療法後に顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うまたは伴わない、抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法を含む、他の治療措置。
【０１４１】
治療の個々の構成要素を同時に、連続してまたは別個に投薬することによって、こうした共同の治療を達成してもよい。こうした組み合わせ産物は、本明細書において上述する投薬量範囲内の本発明の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、および認可された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を使用する。
【０１４２】
療法的薬剤における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容されうる塩はまた、新規療法剤に関する検索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物におけるＪＡＫ２の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４３】
本発明の上述の薬学的組成物、プロセス、方法、使用、薬剤、および製造特徴のいずれにおいても、本明細書記載の本発明の化合物の別の任意の態様もまた当てはまる。
【０１４４】
１つの側面において、ＪＡＫ活性の阻害は、特に、ＪＡＫ２活性の阻害を指す。
【０１４５】
プロセス
商業的に入手可能でない場合、本明細書記載のものなどの方法に必要な出発物質は、標準的有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似の技術、あるいは記載される方法または実施例に記載する方法に類似の技術より選択される方法によって作製可能である。
【０１４６】
本明細書記載の合成法のための出発物質の多くは商業的に入手可能であり、そして／または科学的文献に広く報告されるか、あるいは科学的文献に報告されるプロセスの適応を用いて、商業的に入手可能な化合物から作製されうることが注目される。反応条件および試薬に関する一般的な指針に関しては、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１によって刊行された、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈおよびＭｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈによる、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第５版をさらに参照されたい。
【０１４７】
本明細書に言及する反応のいくつかにおいて、化合物における任意の感受性基を保護することが必要である／望ましい可能性もあることもまた認識されるであろう。保護が必要であるかまたは望ましい例が当業者に知られ、こうした保護に適した方法もまた知られる。標準的実施（例えば、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１によって刊行された、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照されたい）および上述のような技術にしたがって、慣用的保護基を用いてもよい。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、多様な方式で調製可能である。以下に示すプロセスおよびスキームは、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の合成に使用可能な中間体を合成するためのいくつかの方法を例示する（式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別に定義しない限り、上記に定義する通りである）。特定の溶媒または試薬がスキーム中に示されるか、または付随する本文中に言及される場合、一般の化学者は、必要に応じてその溶媒または試薬を修飾可能であろうことが理解されるものとする。プロセスおよびスキームは、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の包括的なリストを提示するようには意図されず；むしろ、熟練化学者が知っているさらなる技術もまた、化合物の合成に使用可能である。請求項は、プロセスおよびスキーム中に示す構造に限定されるようには意図されない。
【０１４９】
熟練化学者は、上記参考文献、および該文献に付随する例、ならびにまた本明細書の実施例およびスキーム内に含有され、そして言及される情報を用いそして適応させて、必要な出発物質および産物を得ることが可能である。
【０１５０】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩は：
１）プロセスＡ−式（Ａ）：
【０１５１】
【化５】
2010526048.tif 000010
【０１５２】
のピリミジンを、式（Ｂ）：
【０１５３】
【化６】
2010526048.tif 000011
【０１５４】
の化合物と反応させるか；または
２）プロセスＢ−式（Ｃ）：
【０１５５】
【化７】
2010526048.tif 000012
【０１５６】
の化合物を、式（Ｄ）：
【０１５７】
【化８】
2010526048.tif 000013
【０１５８】
の化合物と反応させ；そしてその後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
ｉｉ）いかなる保護基も除去し；そして／または
ｉｉｉ）薬学的に許容されうる塩を形成する
式中、Ｌは、各出現において、同じでもまたは異なってもよく、そして上述のような脱離基である
工程によって調製可能である。
【０１５９】
プロセスＡ−式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で一緒に反応させてもよく、こうした溶媒の例には、アセトンなどのケトン、エタノールおよびブタノールなどのアルコール、ならびにトルエンおよびＮ−メチルピロリド−２−オンなどの芳香族炭化水素が含まれる。こうした反応は、適切な塩基の存在下で好適に起こってもよく、こうした塩基の例には、限定されるわけではないが、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの無機塩基または；ならびにトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が含まれる。反応は、０℃から還流の範囲の温度で好適に行われる。
【０１６０】
別の側面において、式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物を適切な塩基とともに、標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で、一緒に反応させてもよい（例えば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１８，  ７２１５；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１９，  ８４５１；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６２，  １５６８および６０６６を参照されたい）。適切な塩基の例には、炭酸セシウムなどの無機塩基、およびカリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基が含まれる。こうした反応は、酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰなどの適切なリガンドの存在下で好適に行われうる。こうした反応に適した溶媒には、トルエン、ベンゼン、またはキシレンなどの芳香族溶媒が含まれる。
【０１６１】
プロセスＢ−式（Ｄ）の化合物および式（Ｂ）の化合物を、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物の反応に関して記載するものと類似の条件下で、一緒に反応させてもよい。
【０１６２】
スキーム１：
【０１６３】
【化９】
2010526048.tif 000014
【０１６４】
式中、Ｌは、各出現において、同じでもまたは異なってもよく、そして上述のような脱離基である
にしたがって、式（Ｃ）の化合物を調製してもよい。
【実施例】
【０１６５】
本発明は、ここで、以下の例示的実施例に関してさらに記載され、この中で、別に言及しない限り：
（ｉ）温度はセ氏温度（℃）で示され；室温または周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲内で操作を実行する；
（ｉｉ）別に言及しない限り、無水硫酸マグネシウム上で、有機溶液を乾燥させる；最高６０℃の槽温度で、減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、回転蒸発装置を用いて、有機溶媒の蒸発を実行した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；シリカゲルプレート上で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実行した；
（ｉｖ）一般的に、ＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析によって反応経過を追跡し、そして例示のみのために反応時間を提示する；
（ｖ）最終産物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収量を例示のみのために提示し、そしてこれは必ずしも熱心なプロセス開発によって得られうるものではない；さらなる物質が必要であれば、調製を反復した；
（ｖｉｉ）提示する場合、ＮＭＲデータは、別に言及しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一分率（ｐｐｍ）で示される、主要な特徴的プロトンのデルタ値の形である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比を体積：体積（ｖ／ｖ）で示した。
【０１６６】
（ｘ）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ，  Ｉｎｃ，  ４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｌｉｎｃｏｌｎ，  ＮＥ，  ＵＳＡより得られる、製造者の使用説明書にしたがって用いられる、あらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇなど）を用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
【０１６７】
（ｘｉ）「Ｇｉｌｓｏｎカラム」は、別に言及しない限り、可動相としての０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中、そしてＧｉｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．  ３０００  Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ  ５３５６２−００２７，  Ｕ．Ｓ．Ａ．より得られる、製造者の使用説明書にしたがって用いられる、２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを指す。
【０１６８】
（ｘｉｉ）「Ｂｉｏｔａｇｅ」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ，  １７２５  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｖｉｌｌｅ，  Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２２９１１，  ＵＳＡより得られる、製造者の使用説明書にしたがって用いられる、あらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇ、８０ｇなど）を用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
【０１６９】
（ｘｉｉｉ）「ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）」は、ＳＦＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡｕｔｏＣｈｅｍ，  Ｉｎｃ．  ７０７５  Ｓａｍｕｅｌ  Ｍｏｒｓｅ  Ｄｒｉｖｅ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＭＤ  ２１０４６，  Ｕ．Ｓ．Ａ．より得られる、製造者の使用説明書にしたがって用いられる、分析用ＳＦＣ（ダイオードアレイ検出装置を伴うＡＳＣ−１０００分析用ＳＦＣ系）および／または分離用ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００  ＡｕｔｏＰｒｅｐ分離用ＳＦＣ）を指す。
【０１７０】
（ｘｉｖ）Ｐａｒｒ  ＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒまたはＰａｒｒ振盪装置型ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒは、最大５気圧（６０ｐｓｉ）の圧力および８０℃までの温度で、触媒の存在下、化学物質を水素で処理するための系である。
【０１７１】
（ｘｖ）以下の略語を用いている：
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
中間体１
２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（０．３５Ｍ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（３５１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（２１８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、いかなるさらなる精製もなしに次の工程に使用するために十分に純粋な黄色油（５３９ｍｇ）として、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：２６２。
【０１７２】
中間体２
メチル２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
２，４，５−トリクロロピリミジンおよびメチル２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを用いて、中間体１の合成に関して記載したものと類似の方法を通じて、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ：３０６。
【０１７３】
中間体３
５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル
無水ＤＭＡ（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９３．０ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８．２９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、９５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、塩水（１００ｍｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）を添加した。形成された固体をろ過によって除去し、そしてエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）によって、生じた残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（４９ｇ、７２％）。
【０１７４】
【化１０】
2010526048.tif 000015
【０１７５】
中間体４
Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（１７０．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を１７０ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、そして０℃に冷却した。ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（中間体３、５３．６ｇ、４２５．８２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１７０ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の無水酢酸（４８．３ｍｌ、５１０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。添加後、反応を室温に温め、そして室温で８時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって、生じた残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（２６．６ｇ、３５％）。
【０１７６】
【化１１】
2010526048.tif 000016
【０１７７】
中間体５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体４、１１．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４４１ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を高圧ボンベに移し、そして１５０ｐｓｉ  Ｈ２をチャージした。反応を室温で攪拌し、そして内圧を７時間、１２０〜１５０ｐｓｉの間に維持した。溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、生じた残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（９．８ｇ、８８％）。
【０１７８】
【化１２】
2010526048.tif 000017
【０１７９】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド（中間体５、１１．０ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２６．３５ｇ、１２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、水酸化リチウム一水和物（５．１９ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。反応を室温で５時間攪拌し、そしてエーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、生じた残渣を精製して、淡黄色油として表題化合物を得た（１３．６ｇ、９４％）。
【０１８０】
【化１３】
2010526048.tif 000018
【０１８１】
中間体７
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバメート（中間体６、１２．８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０７ｍｌ、４Ｎ、４２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、そして５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。生じた水溶液をエーテル（６ｘ４００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、淡黄色油として表題化合物を得た（７．３０ｇ、９８％）。
【０１８２】
【化１４】
2010526048.tif 000019
【０１８３】
中間体８
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
１０ｍｌのマイクロウェーブ・バイアルに、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、および亜鉛粉末（０．２３７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をチャージした。フラスコを空にして、そしてＮ２および無水ジメチルアセトアミドを充填し直した。バイアルを、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロウェーブ反応装置上に乗せ、そして１００℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして次いで塩水で３回洗浄した。有機層を得て、そして蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配を伴う、Ｂｙ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって乾燥残渣を精製して、クリーム状固体として表題化合物を得た（１．５０ｇ、８０％）。
【０１８４】
【化１５】
2010526048.tif 000020
【０１８５】
中間体９
Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体８、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で一滴ずつ添加した。添加後、反応を室温に温め、室温で１時間攪拌し、そして次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を一部分添加した。反応を室温で１時間攪拌し、そして４０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）によって、生じた残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．３８ｇ、２６％）。
【０１８６】
【化１６】
2010526048.tif 000021
【０１８７】
中間体１０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル）アセトアミド（中間体９、０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下で、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を高圧ボンベに移し、そして１５０ｐｓｉ  Ｈ２をチャージした。反応を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、生じた残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．０９６ｇ、９５％）。
【０１８８】
【化１７】
2010526048.tif 000022
【０１８９】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド（中間体１０、０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４０時間攪拌した。室温に冷却した後、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。反応を室温で９時間攪拌した。エーテル（３０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって、生じた残渣を精製して、淡黄色油として表題化合物を得た（０．２１ｇ、８０％）。
【０１９０】
【化１８】
2010526048.tif 000023
【０１９１】
中間体１２
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート（中間体１１、０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去して、白色固体として表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ：計算値：１４１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２。
【０１９２】
中間体１２はまた、５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体８）より調製可能である：
中間体１２（代替合成経路）
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体１５、６５５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（３．４ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去して、白色固体として表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ：計算値：１４１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋１４２。
【０１９３】
中間体１３
５−フルオロピリミジン−２−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体８、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、２０分間の期間に渡って、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．１ｍＬ）の溶液を添加した。生じた混合物をこの温度で２時間攪拌し、その後すぐ、ＭｅＯＨを添加した。この溶液を室温に温め、その後すぐ、濃ＨＣｌ溶液を添加した。生じた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて表題化合物を得た（７８０ｍｇ、７６％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１２７。
【０１９４】
中間体１４
Ｎ−［（１Ｚおよび／またはＥ）−（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィナミド
無水ＤＣＭ中の５−フルオロピリミジン−２−カルバルデヒド（中間体１３、１．５５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および無水硫酸銅（ＩＩ）（１．９６ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をこの温度で２４時間攪拌し、真空下で固体をろ過し、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、そして溶媒を蒸発させて黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって、生じた残渣を精製して、表題化合物を得た（１．９４ｇ、６９％）。
【０１９５】
【化１９】
2010526048.tif 000024
【０１９６】
中間体１５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−（２Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィナミド
無水ＴＨＦ中のＮ−［（１Ｚおよび／またはＥ）−（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチレン］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィナミド（中間体１４、１．９４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（９．３ｍＬ  ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。生じた混合物をこの温度で３時間攪拌し、その後すぐ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下、真空下で溶媒を蒸発させて黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー（１００％  ＥｔＯＡｃ）によって、生じた残渣を精製して、表題化合物を得た（６６０ｍｇ、５０％）。
【０１９７】
【化２０】
2010526048.tif 000025
【０１９８】
中間体１６
４−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）モルホリン
丸底フラスコに、エタノール（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（ＰＣＴ公報第ＷＯ０５／０４９０３３号を参照されたい、２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をチャージして、そして−２０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のモルホリン（０．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、１時間に渡って反応混合物に添加した。反応を−２０℃で３０分間攪拌して、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機相を濃縮して落とし、そして残渣をＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物を得た（１．７５ｇ、８６％）。
【０１９９】
【化２１】
2010526048.tif 000026
【０２００】
中間体１７
４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン
丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）モルホリン（中間体１６、１．４５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１２、１．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）をチャージした。反応を１３０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、精製して（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を伴う、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）、表題化合物３４５ｍｇを得た。
【０２０１】
【化２２】
2010526048.tif 000027
【０２０２】
中間体１８
２，４−ジクロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をチャージして、−２０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の４−メチルピペラジン（０．５５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応を−２０℃で３０分間攪拌し、そして次いで、０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ、２４８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
中間体１９
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（中間体１８、０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）をチャージした。反応を還流で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製した（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＤＣＭおよびＭｅＯＨ勾配を伴う、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）。白色ゴムを得た（０．１４ｇ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ、３５１（Ｍ＋１）。
【０２０４】
中間体２０
４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン
２，４，６−トリクロロピリミジンおよびモルホリンを用いて、中間体１８の合成に関して記載したものと類似の方法を通じて、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。
【０２０５】
中間体２１
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン
中間体１９の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（中間体２０）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１２）を反応させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：３３９。
【０２０６】
中間体２２
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン
中間体１９の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）モルホリン（中間体２０）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（中間体７）を反応させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：３３８。
【０２０７】
中間体２３
２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（４．８１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（３．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮａＨ（ミネラルオイル中、６０％  ｗ／ｗ、１．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を慎重に０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてろ過を通じて産物を収集した。ｍ／ｚ：２６１。
【０２０８】
中間体２４
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体２３、３４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して、そして生じた溶液を還流まで１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、そして乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（３０％→５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た（１．８ｇ）。ｍ／ｚ：３６６。
【０２０９】
中間体２５
２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の２−（ＥおよびＺ）−３−メトキシアクリロニトリル（０．１８ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）の混合物の溶液に、０℃で、そして慎重に臭素（〜１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をこの温度で３０分間攪拌し、その後すぐ、冷水（１２ｍｌ）を添加した。激しく１時間攪拌した後、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌した。チオ尿素（１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃で２時間攪拌し、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で一晩攪拌した。ｐＨ〜４になるまで、１０Ｎ  ＮａＯＨ（水性）を反応混合物内にゆっくり添加した。冷Ｈ２Ｏで洗浄した後、ろ過によって表題化合物を収集した。
【０２１０】
【化２３】
2010526048.tif 000028
【０２１１】
中間体２６
２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
中間体２３の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体２５）および２，４，６−トリクロロピリミジンを反応させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：２７２。
【０２１２】
中間体２７
２−［（６−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
中間体２４の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体２６）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体７）を反応させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：３７１。
【０２１３】
中間体２８
２−［（６−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
中間体２７の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２−［（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体２６）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１２）を反応させて、表題化合物を得た。ｍ／ｚ：３７２。
【０２１４】
中間体２８
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−６−メトキシピリミジン−２−アミン
中間体１７の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（中間体２９）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体１２）を反応させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体２９
２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却した。シリンジを通じて、ＮａＯＭｅ（２０ｍｌ、ＭｅＯＨ中、０．５Ｍ）を反応に一滴ずつ添加した。反応混合物をさらに４０分間、−４０℃で攪拌し、そして続いて１時間に渡って室温に温めた。沈殿物をろ過し、そして減圧下で揮発性物質を蒸発させて、表題化合物を得て、これをいかなるさらなる精製もなしに、次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロウェーブ反応容器に、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１、８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（４２６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）をチャージした。次いで、無水ｎ−ブタノール（０．５Ｍ）を添加し、そして試験管を密封し、そしてマイクロウェーブ反応装置中で、１８０℃で１０８００秒加熱した。反応混合物を真空で濃縮して茶色油を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（１０〜５０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５分間）による精製によって、黄色油を得た（２２１ｍｇ）。次いで、この物質をＳＦＣによって再精製して、白色固体として表題化合物を得た（１７ｍｇ）。
【０２１７】
【化２４】
2010526048.tif 000029
【０２１８】
実施例２
メチル２−［（５−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、メチル２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体２）および（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２１９】
【化２５】
2010526048.tif 000030
【０２２０】
実施例３
５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２，５−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体１）および［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミン（中間体７）を反応させて、表題化合物を得た。
【０２２１】
【化２６】
2010526048.tif 000031
【０２２２】
実施例４
５−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロウェーブ反応容器に、ジオキサン中の４−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン（中間体１７、７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をチャージした。反応を脱気し、そして９５℃で６時間加熱した。溶媒を取り除き、そして残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏの間で分配した。ジクロロメタン層を濃縮して落とし、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって２回精製して（ＭｅＯＨおよびＤＣＭ勾配を伴う、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる）、淡青白色固体として表題化合物を得た（４７ｍｇ、５２％）。
【０２２３】
【化２７】
2010526048.tif 000032
【０２２４】
実施例５
Ｎ２−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−メチル−ピペラジ−１−イル）−ピリミジン−２−アミン（中間体１９）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２２５】
【化２８】
2010526048.tif 000033
【０２２６】
実施例６
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン（中間体２１）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２２７】
【化２９】
2010526048.tif 000034
【０２２８】
実施例７
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−アミン（中間体２２）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２２９】
【化３０】
2010526048.tif 000035
【０２３０】
実施例７（代替合成経路）
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２，４−ジアミン
ｉ−ＡｍＯＨ（０．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体２４、２００ｍｇ）の溶液に、モルホリン（５ｍｌ）を添加して、そして生じた溶液を還流まで１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（２０〜９５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、３５分間）による精製によって、表題化合物を得た。
【０２３１】
【化３１】
2010526048.tif 000036
【０２３２】
実施例８
２−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例７の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２−［（６−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体２７）およびモルホリンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２３３】
【化３２】
2010526048.tif 000037
【０２３４】
実施例９
２−［（２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
実施例７の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、２−［（６−クロロ−２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体２８）およびモルホリンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２３５】
【化３３】
2010526048.tif 000038
【０２３６】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−６−メトキシ−Ｎ４−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例４の合成に関して記載したものと類似の方法を用いて、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）−６−メトキシピリミジン−２−アミン（中間体２８）および５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミンを反応させて、表題化合物を得た。
【０２３７】
【化３４】
2010526048.tif 000039
【国際調査報告】
2010526048.tif 000046
2010526048.tif 000047
2010526048.tif 000048
2010526048.tif 000049