(57)【要約】本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−アザスピロピペリジン誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び鬱病並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、明細書中と同義である］の化合物に関する。
2010514727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化４４】
2010514727.tif 000050
［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ（ここで、Ｒｎは、Ｃ１−６−アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により、１個、２個又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、又はＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルキルから選択される残基で置換されている、６員複素環を形成し；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、
Ｃ２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａが、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''である（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）、
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、同時に水素ではない、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ６が、水素である、請求項１〜３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＵがＯであり、かつＶがＣＨ２であるか、又は
ＵがＯであり、かつＶがＣ＝Ｏであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、かつＶがＯであるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
ＵがＣＨ２であり、Ｖが、ＮＲ７である、
請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮである、
請求項１〜５いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＵがＯであり、かつＶがＣＨ２であるか、又は
ＵがＯであり、かつＶがＣ＝Ｏであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、かつＶがＯであるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］、
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］、又は
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］である、
請求項１〜７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（II）：
【化４５】
2010514727.tif 000051
で示される化合物を、式（III）：
【化４６】
2010514727.tif 000052
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である］の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（I-1）：
【化４７】
2010514727.tif 000053
で示される化合物を、式：Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ、又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である）の求電子試薬と反応させることにより、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である（ただしＲ１は、Ｈではない）］の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項９又は１０いずれか一項記載の方法により得ることができる、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬の製造のための、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
本明細書に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−アザスピロピペリジン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び鬱病並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010514727.tif 000003
［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ（ここで、Ｒｎは、Ｃ１−６−アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により、１個、２個又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、又はＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルキルから選択される残基で置換されている、６員複素環を形成し；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発材料は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法により、又は当該分野における既知の方法により調製することができる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤活性を有しており、詳細にはこれらは、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレーターである。更に詳細には、本化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレシンは、主として視床下部の室旁核により産生される９アミノ酸ペプチドである。全てクラスＩ  Ｇタンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、腎臓において発現し、そしてそこで水の排出を制御して、バソプレシンの抗利尿作用に介在する。
【０００７】
末梢ではバソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を促進する。脳ではバソプレシンは、神経修飾物質として作用し、そしてストレス下の扁桃において上昇している（Ebner, K., C.T. Wotjak, et al. (2002), "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして詳細には、不安の調節において重要な役割を演じている扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁野において多く発現する。実際Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープン・フィールド及び明暗箱における不安行動の減少を示す（Bielsky, I.F., S.B. Hu, et al. (2003), "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いる、Ｖ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995), "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢性に調節することにより、脳内バソプレシンの心血管作用に介在している（Michelini, L.C. and M. Morris (1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢では、これは血管平滑筋の収縮を誘導しており、そしてＶ１ａ受容体の長期の阻害は、心筋梗塞ラットにおける血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002), "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
【０００９】
したがって本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。このようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の症状における治療薬として有用である。本発明に関して好ましい適応は、不安及び抑鬱障害の処置である。
【００１０】
本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基のことをいう。「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチルなどを意味する。Ｃ１−６−アルキルの好ましい部分群は、Ｃ１−４−アルキル、即ち、１〜４個の炭素原子を持つものである。
【００１１】
本発明において、「アルキレン」という用語は、線状又は分岐の飽和二価炭化水素基のことをいう。特に、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレンなどを意味する。
【００１２】
本説明において、「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである）のことをいう。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましい部分群、及び更に好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本説明において、「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又はＣ１−６−アルキルである）のことをいう。よって「−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル」という用語は、残基：−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、上記と同義である）のことをいう。
【００１４】
「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている基を意味する。
【００１５】
「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ＣＮ基により置換されている基を意味する。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ１−６−ハロアルキル」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、このアルキルの少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基を意味する。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されている基を包含する。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１８】
「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルコキシ」と同義語であり、そして上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基を意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。
【００１９】
「Ｃ２−１２−アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されているものである。
【００２０】
「５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含有し、残りが炭素原子である（ここで、１個、２個又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１個又は２個のヘテロ原子が更に好ましい）、環メンバーとしての５個又は６個の環原子の一価の芳香環を意味する。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルを包含する。５員又は６員ヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基で置換されている。これらのオプションの置換基は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''を包含する［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である］。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、又は本明細書に具体的に示されるこのような置換基である。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を包含し、残りが炭素原子である（ここで、１個、２個又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１個又は２個のヘテロ原子が更に好ましい）、環メンバーとしての３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環よりなる、一価の飽和環を意味する。ヘテロ原子の数が、環のサイズに依存することは理解できる、即ち、３員及び４員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個のヘテロ原子を含有し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個、２個又は３個のヘテロ原子を、そして更に好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含有する。複素環残基の例は、特に限定されないが、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルを包含するが、そのそれぞれは、場合により本明細書に記載されるように置換されている。３〜７員ヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されている。これらのオプションの置換基は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''を包含する［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である］。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６−シアノアルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１���６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、若しくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、又は本明細書に具体的に示されるこのような置換基である。
【００２２】
「１個以上の置換基」という用語は、原則として、アリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル残基の全位置が、このような置換基を有してもよいことを示す。ペンタフルオロフェニル残基は、一例として言及することができる。しかし５〜６員芳香環では、１個、２個、又は３個の置換基が好ましい。５〜６員飽和環では、１個、２個、３個又は４個の置換基が好ましい。３〜４員環では、１個又は２個の置換基が好ましい。
【００２３】
「Ｒ’及びＲは、これらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成する」という定義中の「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルキル又は部分不飽和ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルケニルと同義語）のいずれかを意味し、そしてこれらは、場合により、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２４】
「Ｒ１及びＲ６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルキルにより置換されている、６員複素環を形成する」という表現を例示する基の例は、好ましくは下記式：
【００２５】
【化２】
2010514727.tif 000004
［式中、Ｒｘは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであり、そしてＲｙは、水素又は＝Ｏである］で示される。
【００２６】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」又は「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２７】
本発明は更に、本明細書の化合物の個々の光学異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む。
【００２８】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化３】
2010514727.tif 000005
［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ（ここで、Ｒｎは、Ｃ１−６−アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により、１個、２個又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）、又はＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ１及びＲ６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルキルから選択される残基で置換されている、６員複素環を形成し；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３０】
以下において、本発明のある実施態様が開示されているが、それによって、これらの実施態様のそれぞれの、それぞれ他の実施態様との組合せもまた本発明に包含される。
【００３１】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、水素である。しかし、Ｒ１〜Ｒ６残基全てが同時に水素ではないことが好ましい。
【００３２】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ１−１２−アルキルであるか；あるいはＲ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ２−１２−アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ１−６−アルキルであるか；あるいはＲ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ２−６−アルキルである。
【００３３】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６−ハロアルキル又はＣ２−１２−アルケニルである。Ｒ１がアルケニルである場合には、Ｃ２−６−アルケニルが好ましい。
【００３４】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａである［ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）で置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］。
【００３５】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａにおいて、好ましくは、全てのＲｉ及びＲｉｉが、水素であるか、あるいは１個のＲｉがメチルであり、かつ他のＲｉ及びＲｉｉが、水素である。以下のリンカー：−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−が好ましい：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−。
【００３６】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ中の可変数ｍは、０、１、２、３又は４である。Ｒａが−ＮＲｂＲｃである場合に、ｍは、好ましくは１、２、３又は４である。
【００３７】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ中のＲａが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ｍが、０である場合には、ピリジニルが好ましく、ｍが、１、２、３又は４である場合には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。
【００３８】
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ中のＲａが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒａが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。
【００３９】
Ｒ'''が、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。
【００４０】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄである［ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）で置換されている）である］。
【００４１】
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄにおいて、好ましくは、全てのＲｉｉｉ及びＲｉｖが、水素であるか、あるいは１個のＲｉｉｉが、メチルであり、かつ他のＲｉｉｉ及びＲｉｖが、水素である。以下のリンカー：−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−が好ましい：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−。
【００４２】
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ中の可変数ｎは、０、１、２、３又は４である。
【００４３】
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ中のＲｄが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。Ｒｄが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、場合により置換されているピリジニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。
【００４４】
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ中のＲｄが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒｄが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、又はモルホリニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。
【００４５】
Ｒ'''が、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。
【００４６】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）である。ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＯＣＦ３及びシアノは、好ましい置換基である。
【００４７】
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）である。
【００４８】
全ての上記残基Ｒ１が、全てのその可能な組合せにおいて本発明に包含されることは理解できる。幾つかの例が後述される。
【００４９】
本発明のある実施態様において、Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である］。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルである［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである］。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ［ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ［ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である］。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ［ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、１〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ［ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である］。
【００５３】
好ましくは、Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルから選択される［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである］。
【００５４】
Ｒ２の−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ中のＲｎが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒｎが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、又はモルホリニル（場合により１個のメチルで置換されている）が好ましい。
【００５５】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００５６】
本発明のある実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである。
【００５７】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ３及びＲ６は、水素である。
【００５８】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルである。
【００５９】
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ５は、水素、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３である。Ｒ５が、水素であるならば、Ｒ１は、好ましくは上記と同義ではあるが、水素は除く。更なる実施態様において、Ｒ５は、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３である。更なる実施態様において、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシであり；更なる実施態様において、Ｒ５は、Ｃｌである。
【００６０】
本発明のある実施態様において、Ｒ３及びＲ６は、水素であり、Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり、そしてＲ５は、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又はＯＣＦ３である。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１〜Ｒ６全てが同時に水素ではない。
【００６２】
本発明のある実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；好ましくは水素である。
【００６３】
本発明のある実施態様において、Ｒ８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３であり；好ましくは、Ｒ８は水素である。
【００６４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-a）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００６５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｏであり、かつＶが、ＣＨ２であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。
【００６６】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様は、
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。
【００６８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-b）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００６９】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｏであり、かつＶが、Ｃ＝Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-b）の化合物である。
【００７０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-b）の化合物である。
【００７１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-c）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００７２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、ＣＨ２であり、かつＶが、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-c）の化合物である。
【００７３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-c）の化合物である。
【００７４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-d）の化合物である、即ち、式中、Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００７５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-d）の化合物である。
【００７６】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-d）の化合物である。
【００７７】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-e）の化合物である、即ち、式中、Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００７８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ−Ｖが、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-e）の化合物である。
【００７９】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-e）の化合物である。
【００８０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-f）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００８１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｖが、ＮＲ７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-f）の化合物である。
【００８２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ２であり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ７が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-f）の化合物である。
【００８３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-g）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、Ｖは、ＮＲ７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００８４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｃ＝Ｏであり、Ｖが、ＮＲ７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-g）の化合物である。
【００８５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ７が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-g）の化合物である。
【００８６】
ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-h）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、Ｖは、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８は、上述の組合せのいずれかと同義である。
【００８７】
ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｃ＝Ｏであり、Ｖが、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ８であり；式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-h）の化合物である。
【００８８】
ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ１〜Ｒ６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-h）の化合物である。
【００８９】
本発明は更に、式（Ｉ）：
【００９０】
【化４】
2010514727.tif 000006
［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３及びＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。
【００９１】
好ましくは、Ｒ１〜Ｒ６は、同時に水素ではない。
【００９２】
本発明は更に、式（Ｉ）：
【００９３】
【化５】
2010514727.tif 000007
［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ２であり、Ｖは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ８であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Ｃ２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲｉｉ）ｍ−Ｒａ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、１〜４であり；Ｒａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲｉｉｉＲｉｖ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ（ここで、Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒｄは、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルであり（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３及びＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。
【００９４】
好ましくは、Ｒ１〜Ｒ６は、同時に水素ではない。
【００９５】
本発明は更に、式（Ｉ）：
【００９６】
【化６】
2010514727.tif 000008
［式中、
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ２であり、Ｗは、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＺは、ＣＨであるか、又は
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ２であり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＨであるか、又は
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ２であり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＺは、Ｎであり；そして
Ｒ１は、Ｈ、又は−ＣＨ２−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル、又は５員ヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルで置換されている）である）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、水素であり；
Ｒ５は、Ｃｌであり；
Ｒ８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。
【００９７】
Ｗが、Ｎであり、そしてＸ、Ｙ及びＺが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：
【００９８】
【表１】
2010514727.tif 000009
【００９９】
Ｚが、Ｎであり、そしてＷ、Ｘ及びＹが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：
【０１００】
【表２】
2010514727.tif 000010
【０１０１】
Ｙが、Ｎであり、そしてＷ、Ｘ及びＺが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：
【０１０２】
【表３】
2010514727.tif 000011
【０１０３】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物を包含する。
【０１０４】
本発明はまた、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物を含む医薬組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬組成物を包含する。この医薬組成物は、更に少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。
【０１０５】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物の使用を包含する。
【０１０６】
ある実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０１０７】
【化７】
2010514727.tif 000012
で示される化合物を、式（III）：
【０１０８】
【化８】
2010514727.tif 000013
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）について本明細書に上記と同義である］の化合物を得る工程を含む製造法により製造することができる。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（I-1）：
【０１１０】
【化９】
2010514727.tif 000014
［式中、Ｒ１は、Ｈに等しい］で示される化合物を、式：Ｒ１−ＬＧ（ここで、Ｒ１は、Ｈとは異なる）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）について本明細書に上記と同義であり、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である（ただしＲ１は、Ｈではない）］の化合物を得る工程を含む製造法により製造することができる。
【０１１１】
これらの製造法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｄにより更に詳細に記載される。
【０１１２】
【化１０】
2010514727.tif 000015
一般手順Ａ
式（Ｉ）の化合物は、インドール３−カルボン酸（II）と式（III）の化合物との間のアミドカップリングを介して調製することができる。当該分野において知られている通常の試薬及びプロトコールを使用して、このアミドカップリングを遂行することができる。インドール３−カルボン酸（II）は、市販されているか、又はJ. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載される手順を用いて容易に調製されるかのいずれかである。あるいは、これらは、本明細書に後述の一般スキームＣにより調製することができる。式（III）の化合物は、市販されているか、又は材料から出発して当該分野において知られている方法を用いて調製されるかのいずれかである。あるいは、これらは、本明細書に後述の一般スキームＤにより調製することができる。一般スキームＡは、本書以下において一般手順IA、IB、II及びIIIにより更に例証される。
【０１１３】
【化１１】
2010514727.tif 000016
【０１１４】
一般手順Ｂ
Ｒ１がＨとは異なる、式（Ｉ）の化合物は、当該分野において既知の方法を用いて、例えば、式（I-1）の化合物（Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物）のＮ−脱プロトン化と、これに続く（市販されているか、又は当該分野において周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである）求電子反応体Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホニルである）及び出発材料での処理により調製することができる。一般スキームＢは、本書以下において一般手順IVにより更に例証される。
【０１１５】
【化１２】
2010514727.tif 000017
【０１１６】
一般手順Ｃ
ＤＭＦ中でトリフルオロ酢酸無水物でのインドール誘導体（IV-1）の処理によって、中間体（Ｖ）が得られるが、これを、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、３−カルボン酸インドール誘導体（II-1）を得ることができる。あるいは、（Ｖ）は、求電子反応体Ｒ１−ＬＧと反応させることにより（VI）を得ることができ、次にこれをＤＭＦ中でＮａＨ／Ｈ２Ｏにより対応するカルボン酸誘導体（II）に変換する（J. Org. Chem., 1993, 10, 2862を参照のこと）。あるいは中間体（VI）は、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中でトリフルオロ酢酸無水物でのインドール誘導体（IV-2）の処理により得ることができる。適切な塩基の添加が有利となろう。
【０１１７】
【化１３】
2010514727.tif 000018
【０１１８】
一般手順Ｄ
塩化イソプロピルマグネシウムでの式（VII）の化合物の処理によって、グリニャール試薬が形成されるが、これを１−ベンジル−４−ピペリドン（VIII）のカルボニル残基に付加させることにより、式（IX）の化合物が生成する。トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で塩化メタンスルホニルでの式（IX）の化合物の処理によって、式（XI）のスピロピペリジン誘導体が生じる。あるいは、式（IX）の化合物は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからその場で形成される）及びアミン塩基の存在下で一酸化炭素で処理することにより、式（Ｘ）のスピロラクトンを形成することができる。式（Ｘ）の化合物は、水素化分解条件下で、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で水素ガスを用いてＮ−脱ベンジル化することにより、式（III-2）の化合物を得ることができるか、あるいは水素化ジイソプロピルアルミニウム、ピリジン及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下での無水酢酸、並びに三フッ化ホウ素の存在下でのトリエチルシランでの連続処理による段階的手順を用いて還元することによって、式（XI）の化合物を生成することができるかのいずれかである。式（XI）の化合物は、水素化分解条件下で、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で水素ガスを用いてＮ−脱ベンジル化することにより、式（III-1）の化合物を得ることができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示すが、この活性は、後述のように検出することができる：
Ｖ１ａ活性
材料と方法：
ヒトＶ１ａ受容体は、ヒト肝臓の総ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅配列の同一性を確認するために配列決定後に発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実行した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットル発酵槽で培養したＨＥＫ２９３細胞から、以下のプロトコールにより細胞膜を調製した。
【０１２０】
５０ｇの細胞を３０mlの新たに調製した氷冷細胞溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２ ＋ プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））に再懸濁する。ポリトロンで１分間ホモジナイズして、氷上で２×２分間、強度８０％で超音波処理する（Vibracell超音波処理器）。この調製液を５００ｇで４℃で２０分間遠心分離して、ペレットを廃棄して、上清を４３，０００ｇで４℃で１時間遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを１２．５ml細胞溶解緩衝液＋１２．５mlショ糖２０％に再懸濁して、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度はBradford法により求め、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、６０mgケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）を結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中で１５分間混合しながら、膜のアリコートと混合する。５０μlのビーズ／膜混合物を次に９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて５０μlの４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）を加える。総結合測定には、１００μlの結合緩衝液を各ウェルに加え、非特異結合には、１００μlの８．４mM冷バソプレシンを、そして化合物試験には１００μlの２％ ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液を加える。このプレートは、室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分遠心分離して、Packard Top-Countで計数する。非特異結合のカウントを各ウェルから差し引き、データは、１００％に設定した最大特異結合に対して標準化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、そしてCheng-Prussoff式を用いてＫｉを算出する。
【０１２１】
【表４】
2010514727.tif 000019
【０１２２】
式（Ｉ）、及び（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０１２４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１２５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１２６】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１２７】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１２８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１２９】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１３０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。  
【０１３１】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０１３２】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０１３３】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１３４】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【０１３５】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【０１３６】
下記に、式（Ｉ）の混合物の合成を更に例示する：
【０１３７】
実施例
式（II）及び（II-1）の酸中間体
酸１
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１３８】
【化１４】
2010514727.tif 000020
【０１３９】
ＤＭＦ１３ml中の６−クロロインドール１．０ｇ（６．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物２．７５ml（１９．８mmol）を０℃で滴下した。この温度で９０分間撹拌し、続いて２M 炭酸ナトリウム水溶液３０mlでクエンチし、水５０mlで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標記化合物１．３ｇ（８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４０】
ｂ）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１４１】
【化１５】
2010514727.tif 000021
【０１４２】
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン１．３ｇ（５．３mmol）と４M 水酸化ナトリウム水溶液２６．５mlの混合物を、４．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて２回洗浄した。水層を、濃塩酸溶液を０℃で加えることにより、ｐＨ２〜３に酸性化した。tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗標記化合物０．８０ｇ（７８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４３】
酸２
１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）（Ｓ）−２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０１４４】
【化１６】
2010514727.tif 000022
【０１４５】
乾燥１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジノン（ＤＭＰＵ）４４ml中の、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．２ｇ（８．７mmol）、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル ３．７ｇ（１３mmol）（調製はTetrahedron 2006, 62, 4584-4589に記載されている）及び炭酸セシウム５．７ｇ（１８mmol）の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水１００mlで希釈し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留ＤＭＰＵを、クーゲルロール（kugelrohr）蒸留により、１２０℃で高真空下（およそ１mbar）にて除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．７ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８９（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯ２ー、１００）。
【０１４６】
ｂ）１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１４７】
【化１７】
2010514727.tif 000023
【０１４８】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中の（Ｓ）−２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル１．７ｇ（４．０mmol）及び水素化ナトリウム１．０ｇ（２２mmol）（油中５０％）の溶液に、水０．３６ml（２０mmol）を水浴冷却下で滴下した。４５分間撹拌した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル８０mlで希釈した。有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ml）で抽出した。合わせた水層を氷冷塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、標記化合物（１．４ｇ、９６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１４９】
酸３
６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１５０】
【化１８】
2010514727.tif 000024
【０１５１】
アセトニトリル９０ml中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．０ｇ（９．４mmol）、炭酸セシウム４．５９ｇ（１４．１mmol）及び３，５−ジフルオロベンジルブロミド２．１４ｇ（１０．４mmol）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、水１５０mlを加え、続いてtert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用い、３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、高温シクロヘキサン３０ml中で粉砕した。濾過により、粗標記化合物２．２ｇ（６４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１５２】
ｂ）６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１５３】
【化１９】
2010514727.tif 000025
【０１５４】
ＤＭＦ６５ml中の１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．２ｇ（６．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１．７ｇ（３６mmol）（油中５０％）を室温で加えた。５分間の撹拌後、水０．５９ml（３３mmol）を滴下した。撹拌を室温で４５分間続けた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１５０mlで希釈し、１M 水酸化ナトリウム水溶液を１５０mlずつ用い、２回抽出した。合わせた水層を濃塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルを１５０mlずつ用い、３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、８０℃にて高真空下で乾燥させて、粗標記化合物２．０ｇ（９５％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１５５】
式（III）のアミン中間体
アミン１
７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ａ）１’−ベンジル−２−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール
【０１５６】
【化２０】
2010514727.tif 000026
【０１５７】
乾燥テトラヒドロフラン２１０ml中の２，３−ジブロモピリジン １０ｇ（４２mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液２２ml（テトラヒドロフラン中の２．０M）（４４mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン４０ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン７．９ｇ（４４mmol）の溶液を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（３．４ｇ、２３％）を橙色の無定形の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４９、３４７（Ｍ＋Ｈ＋、１００、９７）。
【０１５８】
ｂ）１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン
【０１５９】
【化２１】
2010514727.tif 000027
【０１６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中の１’−ベンジル−２−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール３．４ｇ（９．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３ml（１．９mmol）、Ｐｄ（II）アセタート０．２２ｇ（１．０mmol）及びトリフェニルホスフィン０．２５ｇ（１．０mmol）の混合物を、一酸化炭素でパージし、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水（飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した）で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（１．２ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６１】
ｃ）（ＲＳ）−１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−イルアセタート
【０１６２】
【化２２】
2010514727.tif 000028
【０１６３】
ジクロロメタン３４ml中の１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン１．０ｇ（３．４mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液６．８ml（ｎ−ヘキサン中の１M）（６．８mmol）を−７８℃で加えた。４５分後、ピリジン０．８０ml（１０mmol）、ジクロロメタン２ml中の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．８３ｇ（６．８mmol）の溶液及び無水酢酸１．９ml（２０mmol）を連続して加えた。反応混合物を−７８℃で１４時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液３４ml及び１M 酒石酸ナトリウムカリウム水溶液２６mlでクエンチし、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（０．８ｇ；７０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６４】
ｄ）１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【０１６５】
【化２３】
2010514727.tif 000029
【０１６６】
ジクロロメタン４７ml中の１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−イルアセタート０．８０ｇ（２．４mmol）の溶液に、トリエチルシラン２．８ml（１８mmol）及び三フッ化ホウ素エーテラート２．２ml（１８mmol）を連続して室温で加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。次に冷却浴を除去し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を２M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．５９ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１６７】
ｅ）７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【０１６８】
【化２４】
2010514727.tif 000030
【０１６９】
二つ口丸底フラスコに、１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］０．５６ｇ（２．０mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール２０mlを入れた。反応混合物をアルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．２１ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素を再充填し、１６時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．４３ｇ、定量、純度約９０％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７０】
アミン２
５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ａ）（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
トルエン５００ml中の２ブロモニコチン酸１０ｇ（５０mmol）及びトリエチルアミン７．２ml（５２mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル５．０ml（５２mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固し、混合無水物を無色の油状物として得た。乾燥テトラヒドロフラン６０ml中の混合無水物の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン２７０ml中の水素化アルミニウムリチウム２．０ｇ（５２mmol）の懸濁液に−７０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水２．０ml、２M 水酸化ナトリウム水溶液２．０ml及び水６．０mlでクエンチした。顆粒化した沈殿物を、濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（７．８ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１８８（９３）、１９０（１００）（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
ｂ）１’−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール
【０１７２】
【化２５】
2010514727.tif 000031
【０１７３】
乾燥テトラヒドロフラン１０５ml中の（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール４．０ｇ（２１mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の２．０M）２２ml（４５mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン２２ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン３．８ｇ（２１mmol）の溶液を、約６５℃の温度で滴下した。反応混合物を３時間加熱還流し、次に水でクエンチした。水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（１．１ｇ，１７％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７４】
ｃ）１’−ベンジル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０１７５】
【化２６】
2010514727.tif 000032
【０１７６】
乾燥テトラヒドロフラン３５ml中の１’−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール１．１ｇ（３．５mmol）及びトリエチルアミン１．０ml（７．４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド０．２６ml（３．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に水でクエンチした。水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．６２ｇ、６２％）を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７７】
ｄ）５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０１７８】
【化２７】
2010514727.tif 000033
【０１７９】
エタノール１４ml中の１’−ベンジル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］０．３９ｇ（１．４mmol）の溶液を、アルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．１５ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスを再充填し、室温で水素雰囲気下、１６時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．２４ｇ、９１％）を無定形の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８０】
アミン３
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ａ）（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール
トルエン１２０ml中の３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸２．５ｇ（１２mmol）及びトリエチルアミン１．８ml（１３mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル１．２ml（１３mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固して、混合無水物を無色の油状物として得た。乾燥テトラヒドロフラン１３ml中の混合無水物の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン７０ml中の水素化アルミニウムリチウム０．５２ｇ（１３mmol）の懸濁液に−７０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水０．５ml、２M 水酸化ナトリウム水溶液０．５ml及び水１．５mlでクエンチした。顆粒化した沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（２．０ｇ、８５％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９０、１８８（Ｍ＋Ｈ＋、１００、９２）。
【０１８１】
ｂ）１’−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール
【０１８２】
【化２８】
2010514727.tif 000034
【０１８３】
乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール１．９ｇ（１０mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の２．０M）１１ml（２１mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン５ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン１．９ｇ（１０mmol）の溶液を、約６５℃の温度で滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、次に水でクエンチした。テトラヒドロフランを蒸発させた。水層を２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（０．４７ｇ、１６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９９（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８４】
ｃ）１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０１８５】
【化２９】
2010514727.tif 000035
【０１８６】
乾燥テトラヒドロフラン１５ml中の１’−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール０．４６ｇ（１．５mmol）及びトリエチルアミン０．４５ml（３．２mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド０．１１ml（１．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に水でクエンチし、水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．５２ｇ、５７％）を明黄色の無定形の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８７】
ｄ）１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０１８８】
【化３０】
2010514727.tif 000036
【０１８９】
２，２，２−トリフルオロエタノール８ml中の１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］０．２２ｇ（０．７８mmol）の溶液を、アルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．０８ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスを再充填し、水素ガス雰囲気下、２０時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．１６ｇ、定量、純度約９５％）を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９０】
実施例
アミドカップリング：
一般手順ＩＡ：
ジクロロメタン中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の０．１M 溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴及びシュウ酸クロリド（１．２５mmol）を０℃で加える。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌する。ジクロロメタン中のアミン誘導体（１．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２mmol）の１M 溶液を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌する。水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル又はアミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１９１】
一般手順ＩＢ：
ジクロロメタン中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol）の０．１M 溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴及びシュウ酸クロリド（１．２５mmol）を０℃で加える。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌する。ジクロロメタン中のアミン誘導体（１．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol）の１M 溶液を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌する。水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル又はアミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１９２】
一般手順ＩＩ：
ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、トリエチルアミン（１．３mmol）及びアミン誘導体（１mmol）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１９３】
一般手順ＩＩＩ：
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mmol）及びＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ（０．１４mmol）の溶液に、アミン誘導体（０．１４mmol）を室温で加える。反応混合物を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）で２時間後クエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１９４】
インドール−Ｎ−アルキル化：
一般手順ＩＶ：
ＤＭＦ中の、Ｒ１がＨである、式（I-1）のインドールの撹拌した溶液に、ＮａＨ２．１当量（油中６０％）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に求電子試薬Ｒ１−ＬＧ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃で更に１４時間撹拌し、次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｒ１が、Ｈとは異なる、式（Ｉ）の混合物を得る。
【０１９５】
実施例１
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【０１９６】
【化３１】
2010514727.tif 000037
【０１９７】
標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、明褐色の固体として収率９６％で得た。
酸：  ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  ７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９８】
実施例２
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０１９９】
【化３２】
2010514727.tif 000038
【０２００】
標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率９０％で得た。
酸：  １−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  ７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、７６）。
【０２０１】
実施例３
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド
【０２０２】
【化３３】
2010514727.tif 000039
メタノール中の１．２５M 塩酸溶液２．８ml（３．５mmol）中の（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル０．１９ｇ（０．３４mmol）の溶液を、５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標記化合物（０．１８ｇ；１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０３】
実施例４
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【０２０４】
【化３４】
2010514727.tif 000040
【０２０５】
メタノール３ml中の１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド０．１５ｇ（０．２９mmol）、トリエチルアミン０．１０ml（０．７２mmol）及びパラホルムアルデヒド０．０７０ｇ（２．３mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を氷水浴を使用して０℃に冷却し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３０ｇ（０．４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、標記化合物（０．１０ｇ；７７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０６】
実施例５
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
【０２０７】
【化３５】
2010514727.tif 000041
【０２０８】
標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、明黄色の固体として収率６１％で得た。
酸：  ６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  ７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２０９】
実施例６
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０２１０】
【化３６】
2010514727.tif 000042
【０２１１】
標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率６９％で得た。
酸：  ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  ５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２１２】
実施例７
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０２１３】
【化３７】
2010514727.tif 000043
【０２１４】
標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、白色の固体として収率５７％で得た。
酸：  １−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  ５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２１５】
実施例８
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド
【０２１６】
【化３８】
2010514727.tif 000044
【０２１７】
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの調製に関して記載された手順に従って、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの代わりに、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを使用して、標記化合物をオフホワイト色の固体として定量的収率で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２１８】
実施例９
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
【０２１９】
【化３９】
2010514727.tif 000045
【０２２０】
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］の調製に関して記載された手順に従って、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの代わりに、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として収率８４％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２２１】
実施例１０
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０２２２】
【化４０】
2010514727.tif 000046
【０２２３】
標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率６７％で得た。
酸：  ６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  １Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２２４】
実施例１１
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０２２５】
【化４１】
2010514727.tif 000047
【０２２６】
標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、明黄色の固体として収率８９％で得た。
酸：  １−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：  １Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２２７】
実施例１２
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド
【０２２８】
【化４２】
2010514727.tif 000048
【０２２９】
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの調製に関して記載された手順に従って、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの代わりに、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを使用して、標記化合物を明黄色の固体として収率９４％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０２３０】
実施例１３
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
【０２３１】
【化４３】
2010514727.tif 000049
【０２３２】
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］の調製に関して記載された手順に従って、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの代わりに、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として収率６０％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【国際調査報告】
2010514727.tif 000054
2010514727.tif 000055