(57)【要約】  この発明は、心臓血管への副作用の可能性を低減させ、よって骨髄増殖性疾患の処置における患者の服薬率及び安全性の改善が達成できる選択的血小板減少剤アナグレリドの３-又は５-置換類似体のプロドラッグの発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少剤としての有用性を有する、ある種のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は、血小板の形成を阻害することにより機能する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
2010511031.tif 000011
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素又は直接的又は間接的に３位にて代謝反応を防止するように機能する遮断基を表し；又は
Ｒ１及びＲ２、及び／又はＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、３位にて代謝反応を防止するように機能する遮断基を形成し、Ｒ１ないしＲ４の残りの基は水素であり；
Ｒ５は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ６は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；及び
Ｒ７及びＲ８は独立して：Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルコキシ、及びＣ１-６ハロアルコキシを含む群から選択され；及び
Ｒ９はＨ又はＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１０は：水素；Ｃ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３-８シクロアルキルを含む群から選択され、上述した基のそれぞれは：ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよく；又はＲ１０は薬学的に許容可能な対イオンであり；
ＸはＯ又はＳであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てが水素であることはない化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ；ハロ；シアノ；アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基の置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル；Ｃ１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の一方は、他方がメチルである場合にヒドロキシルにはなり得ない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨから独立して選択される１〜５の基の置換されていてもよい）；Ｃ１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ又はＣ１-６アルキルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ又はＣ１-６アルキルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がクロロである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がクロロである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がＨである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８がＨである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９がＨである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がメチルである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がＨ、Ｎａ又はＫである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１-４アルキル又はＣ３-８シクロアルキル基である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１-４アルキル又はＣ３-８シクロアルキル基である、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３又はＣＨＦ２である、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチル、シクロプロピル、ＣＦ３又はＣＨＦ２である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、共同して、置換されていてもよいＣ３-８シクロアルキル基を形成する、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の式(Ｉ)又は式(ＩＩ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に含有し、経口、非経口又は局所投与用に適応されていてもよい、薬学的組成物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)又は式(ＩＩ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物。
【請求項２０】
骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)又は式(ＩＩ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用。
【請求項２１】
ヒトの骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患の処置方法であって、上記ヒトを、有効量の請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)又は式(ＩＩ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物を用いて処置することを含む方法。
【請求項２２】
血小板数を低減させるための、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)又は式(ＩＩ)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、心臓血管への副作用の可能性を低減させ、よって骨髄増殖性疾患の処置における患者の服薬率及び安全性の改善が達成できる選択的血小板減少剤アナグレリドの３-又は５-置換類似体(類縁体)のプロドラッグの発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少剤としての有用性を有する、ある種のイミダゾキナゾリン誘導体のプロドラッグに関する。本発明の化合物は、血小板の形成を阻害することにより機能する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレリド塩酸塩(Agrylin(登録商標)、Xagrid(登録商標))は、ヒトにおける血小板数を選択的に低減させ、骨髄増殖性疾患(ＭＰＤｓ)、例えば血小板数が上昇することで、患者を血栓の危険性の増加にさらすこととなる本態性血小板血症(ＥＴ)の処置に使用される新規な経口投与されるイミダゾキナゾリンである。アナグレリド、つまり６,７-ジクロロ-１,５-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]-キナゾリン-２(３Ｈ)-オン(塩酸塩一水和物)の化学構造を、以下の式に示す：
2010511031.tif 000002
６,７-ジクロロ-１,５-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]-キナゾリン-２(３Ｈ)-オン塩酸塩一水和物
【０００３】
アナグレリドの主な副作用は、本来は心臓血管、頻拍、動機などであり、薬剤の有用性を限定する。これらは、ほとんどが３-ヒドロキシアナグレリドへのその代謝に起因している。この化合物は、驚くべきことに、ＰＤＥＩＩＩのインヒビターのほぼ４０倍強力であり、よってアナグレリド自体よりも強力な強心剤であることが見出されている。さらに、アナグレリドでの処置後のこの代謝産物への血漿曝露は、典型的には薬剤自体より３倍大きく、その重要な役割が確認できる。したがって、一連の３置換アナグレリド類似体を調査したところ、その位置に代謝遮断基を導入可能で、薬剤の抗巨核球作用を保持していることが示された。さらに、これらの化合物は、３-ヒドロキシアナグレリドよりも心臓血管への影響があまり強くない。３-ヒドロキシ代謝産物の形成の間接的な立体障害は、５位の置換によっても達成され得る。ジメチル又はスピロシクロプロピル類似体により典型的に表される３置換化合物は、その効果的な吸収への重要な挑戦を提供する親化合物よりも生理的ｐＨ（〜７）において顕著に可溶性が低い。
【０００４】
アナグレリドＨＣｌ自体は、難溶性の原体である、４-８のｐＨ範囲において、溶解度は１０μｇ／ｍＬ未満である。溶解度はこの範囲以上又は以下のｐＨ値で増加する；例えば０．１ＭのＨＣｌにおいて、溶解度は〜１７０μｇ／ｍＬであり、ｐＨ１１．４では１ｍｇ／ｍＬに近づく。２．９及び９．８の解離定数(ｐＫａ１及びｐＫａ２)は、アナグレリドＨＣｌの溶解度／ｐＨプロファイルから推定した。このように、生理学的ｐＨ範囲のほとんどに対して、薬剤の水溶解度は非常に乏しい。ｐＨ１-２の胃の中で溶解する物質でさえ、ｐＨ５-６の十二指腸では沈殿する可能性がある。これは、吸収が最も起こりそうな部位、すなわち小腸上部からの量的吸収性に対して潜在的な問題を提示する。その結果、アナグレリドを、臨床用途用にカプセルに充填する前に微粒子化することで、最大吸収を確保している。このことと、抗巨核球剤としてのアナグレリド固有の有用性−インビトロＩＣ５０〜２７ｎＭ及びインビボ用量、丁度１-２ｍｇ−は、不完全吸収の潜在的問題を制限することに役立っている。実際、ヒトにおける放射標識研究では、１ｍｇの１４Ｃ標識薬剤を経口投与した後、投与した放射能の＞７５％が尿中に回収されたことが示され、少なくともこの用量の後は吸収が＞７５％であることを意味している。しかしながら、薬剤に対する比較的非感受性、高い初回通過前全身性代謝、又は重い体重の結果として、より多くの投与量を必要とする患者にとって、不完全吸収の可能性が存在する。このことにより、達成される血漿中薬剤濃度における変動の増加及び結果としての患者応答性における変動に至ることが予想される。
【０００５】
さらに、アナグレリドのあまり強力ではない類似体の場合、それらがより良好な血管心臓プロファイルを有し得たとしても、不完全吸収の問題に遭遇する可能性がある。よって、アナグレリドの適切な開環プロドラッグを使用しての水溶解度の改善はこの危険性の最小化に顕著な利点をもたらすであろう。
国際公開第２００４／０６３１７２号は、骨髄増殖性疾患、高血圧、及び気管支拡張を処置する治療剤を製造するための２−アミノ-２Ｈ-キナゾリン誘導体の使用に関する。
【発明の概要】
【０００６】
この発明は、３-又は５-位のいずれかで置換されたアナグレリド誘導体のプロドラッグを提供する。これらのアナグレリド誘導体において、心臓作用性の３-ヒドロキシアナグレリドの類似体への代謝は、直接的(３-置換)又は間接的(３-置換)にブロックされる。プロドラッグはそれらの閉環類似体よりもインビトロ(及び予期されるインビボ条件下)で顕著な溶解性があり、胃腸管からのより良好な吸収の可能性を提供する。このような化合物は、ｐＨ７又はそれ以上で、自発的かつ完全に閉環し、よって、このような閉環した抗巨核球(血小板低下)剤を体循環に送達する簡便な手段を提供する。アナグレリド代謝の好ましい部位が３位にあるため、このような化合物は改善された薬物動態プロファイルをもたらし、よって患者の服薬率及び簡便性を改善し、より広範囲の患者を効果的に処置することが可能になる。５置換化合物の場合、「閉環」アナグレリド類似体へ環化される場合には、嵩のある基は小さい基よりも効果的であることが予想される。よって、５位で置換される場合、ｔ-ブチルや他の嵩のある遮断基のような基が最も有用であることが予想される。５位に大きな基を含む置換基は、代謝チトクロム活性部位によって３位への接近を立体的に妨害することが予想される。これは、心臓作用性代謝物３-ヒドロキシアナグレリドの形成を阻害する。
【０００７】
本発明の閉環化合物は、驚くべきことに、アナグレリドの活性代謝産物、３-ヒドロキシアナグレリドよりも劇的に低いＰＤＥＩＩＩ阻害活性(よって、低い心臓作用可能性)を有し、さらに驚くべきことに、それらの抗巨核球活性が保持されているために、特に有用である。実際、これらの化合物は、アナグレリド自体よりもかなり有望な治療指数を有する。
【０００８】
一実施態様では、本発明は、３-、５-、３,３-又は５,５-置換アナグレリド化合物を含むアナグレリド類似体のプロドラッグを含む。よって、例えば、３-置換誘導体において、３-ヒドロキシアナグレリドへの（迅速に閉環する類似体の）初回代謝は直接ブロックされる。特に、本発明は、３-ヒドロキシアナグレリドの対応する類似体への初回代謝が効果的にブロックされるアナグレリド類似体に関する。
【０００９】
本発明は、次の式(Ｉ)：
2010511031.tif 000003
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を提供するものであり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素又は３位にて直接的又は間接的に代謝反応を防止するように機能する遮断基を表し；又は
Ｒ１及びＲ２、及び／又はＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、置換の３-又は５-位にて直接的又は間接的に代謝反応を防止するように機能する遮断基を形成し、Ｒ１ないしＲ４の残りの基は水素であり；
Ｒ５は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ６は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；及び
Ｒ７及びＲ８は独立して：Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルコキシ、及びＣ１-６ハロアルコキシを含む群から選択され；及び
Ｒ９はＨ又はＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１０は：水素；Ｃ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ３-８シクロアルキルを含む群から選択され、上述した基のそれぞれは：ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよく；又はＲ１０は薬学的に許容可能な対イオンであり；
ＸはＯ又はＳであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全てが水素であることはない。
【００１０】
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２の一方がメチルで、Ｒ３及びＲ４が水素である場合、Ｒ１及びＲ２の他方は水素ではない。
一実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ；ハロ；シアノ；アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基がハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基の置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル；Ｃ１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；又は
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ３−８炭素環を形成し；又は
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の一方は、他方がメチルである場合に、ヒドロキシルにはなり得ない。
【００１１】
化合物の好ましいセットでは、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１-４アルキル又はＣ３-８シクロアルキル基である。
化合物の好ましいセットでは、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１-４アルキル又はＣ３-８シクロアルキル基である。
他の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が-Ｃ(Ｈ)ｎ(Ｆ)ｍ又は-Ｃ(Ｈ)ｎ(Ｆ)ｍ-Ｃ(Ｈ)ｐ(Ｆ)ｑであり、ｍ＝２又は３、及びｎ＝(３-ｍ)；及びｐ＝２又は３、及びｑ＝(３-ｐ)であるものである。
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＣＦ３又はＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＣＦ３である。
【００１２】
一実施態様では、Ｒ１は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ３又はＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ１はメチルである。
一実施態様では、Ｒ２は、好ましくはメチル、シクロプロピル、ＣＦ３又はＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００１３】
化合物の他の好ましいセットでは、Ｒ１及びＲ２は共同して、置換されていてもよいＣ３-８シクロアルキル基を形成する。最も好ましくは、これはシクロプロピル基である。
一実施態様では、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ；ハロ；シアノ；アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基の置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル；Ｃ１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ３−８炭素環を形成し；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表す。
【００１４】
一実施態様では、Ｒ３はＨ又はＣ１-６アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨである。
一実施態様では、Ｒ４はＨ又はＣ１-６アルキルである。好ましくは、Ｒ４はＨである。
一実施態様では、Ｒ５はクロロである。
一実施態様では、Ｒ６はクロロである。
一実施態様では、Ｒ７はＨである。
一実施態様では、Ｒ８はＨである。
【００１５】
一実施態様では、Ｒ９はＨ又はＭｅである。一実施態様では、Ｒ９はＨであり、Ｒ９がＨである化合物は、良好な溶解性に恵まれている。Ｒ９がＣ１-６アルキル基、例えばＭｅである場合は、ＰＤＥＩＩＩ阻害活性が効果的に除去される。Ｍｅは、特に好ましいアルキル置換基を表す。
一実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１-６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１０はＨである。他の実施態様では、Ｒ１０はＮａ又はＫであり、Ｎａが好ましい。
一実施態様では、ＸはＯである。
【００１６】
さらなる実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ；シアノ；アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基の置換されていてもよいＣ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３-８シクロアルキル；Ｃ１-６ヒドロキシアルキル；Ｃ１-６カルボキシアルキル；及びスルフィドを含む群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４アルキルスルホニル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜５の基で置換されていてもよいＣ３−８炭素環を形成し；又は
Ｒ１及びＲ２は、それが結合している環に二重結合を介して結合し、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１-４ハロアルキル及びＣＯＯＨを含む群から独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ３及びＲ４は水素であり；
Ｒ５は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；
Ｒ６は：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択され；及び
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００１７】
他の好ましい群の化合物は、Ｒ１もＲ２も水素ではないものである。これらの中でも、Ｒ１及びＲ２が双方とも、シアノ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを含む群（ここで、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は置換されていてもよい）から独立して選択され；又は
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素と共同して、置換されていてもよいＣ３-８炭素環を形成し；又は
Ｒ１及びＲ２は共に、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル基を表すものが好ましい。
本発明の特に好ましい個々の化合物には、以下のものが含まれる：
３-メチルアナグレリド誘導体
2010511031.tif 000004
３,３-ジメチルアナグレリド誘導体
2010511031.tif 000005
及び対応するスピロ３-シクロプロピル誘導体
2010511031.tif 000006
【００１８】
ヒトにおける本発明の化合物の用途に関して：
式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に、含有し、経口、非経口又は局所投与用に適応されていてもよい、薬学的組成物；
医薬としての使用のための、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物；
骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用；
ヒトの骨髄増殖性疾患及び全身性血栓症から選択される疾患の処置方法であって、上記ヒトを、有効量の式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は前記のいずれかを含む薬学的組成物を用いて処置することを含む方法
が提供される。
【００１９】
また本発明は、本態性血小板血症又は他の骨髄増殖性疾患又は血栓性循環器疾患又は高血圧血小板数を患っている患者を処置する方法を含み、該方法は、本発明の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む。
本発明の他の実施態様は、患者の血小板数を低減させる方法を含み、該方法は、本発明の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む。
本発明は、特に、アナグレリドを使用する場合と比較して、心毒性が低下した、上述にて列挙した方法のための本発明の化合物を提供することを含む。
また本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を含む。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸添加物及びその塩基性塩を含む。具体例には塩酸及び臭化水素酸塩が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ヒト血漿のサンプル中で観察され、室温で１時間かけてインキュベートされた、アナグレリドプロドラッグ、エチル-５,６-ジクロロ-３,４-ジヒドロ-２-(１Ｈ)-イミノキナゾリン-３-アセテート及びアナグレリドのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、認知された血小板減少剤アナグレリドの３-又は５-置換類似体の新規プロドラッグに関する。これらの化合物は、ｐＨ７及びそれ以上で自発的に閉環し、アナグレリドの抗巨核球特性(よって血小板低減活性)を保持しているが、ＰＤＥＩＩＩ阻害特性は低減し、よって所望しない心臓血管及び抗凝集の副作用の可能性を低下させる３-又は５-置換アナグレリドが生じる。
アナグレリド分子の３位における適切な置換により、代謝の主要部位が効果的にブロックされ、よって高度に強力なＰＤＥＩＩＩインヒビター３-ＯＨアナグレリドの形成が不可能となる。５-置換アナグレリドは、好ましい３位での代謝を、間接的に立体的に妨害する可能性を有している。これらアナグレリドの３-又は５-置換類似体は、アナグレリド分子の３位が薬物クリアランスの主要なメカニズムである代謝の主要部位であることが知られているため、薬物動態学的特徴が改善される可能性を有している。
【００２２】
これら３-又は５-置換類似体の対応する「開環」プロドラッグを使用すると、分解性及び水溶性の改善率の付加価値が提供され、より容易な製剤化が可能となる。例えば、ｐＨ７でのアナグレリドの水溶解度は＜１０ｕｇ／ｍｌである。エチル-５,６-ジクロロ-３,４-ジヒドロ-２-(Ｈ)-イミノキナゾリン-３-酢酸ＨＢｒ−未置換であるが、これら開環プロドラッグの代表例である−の溶解度は、蒸留水中で〜５．５ｍｇ／ｍｌである。
このようなプロドラッグは、血漿中で極めて迅速かつ完全に環化して、閉環３-アルキルアナグレリド類似体になる可能性が高い。例えば、エチル-５,６-ジクロロ-３,４-ジヒドロ-２-(１Ｈ)-イミノキナゾリン-３-酢酸ＨＢｒ−未置換であるが、これら開環プロドラッグの代表例である−の、アナグレリドへの迅速かつ定量的転換が、ＬＣ／ＭＳ-ＭＳ分析技術を使用して、ヒト血漿において証明された。ヒト血漿にアナグレリドプロドラッグを混ぜた(最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ)。混合直後、及び１５、３０、４５及び６０分後、アナグレリドプロドラッグ及びアナグレリドについて、サンプルを分析した。測定の第１ポイントにおいてさえ、アナグレリド自体への急速かつ完全に転換されたプロドラッグを見出すことはできなかった。図１は、ヒト血漿のサンプル中で観察され、室温で１時間かけてインキュベートされた、アナグレリドプロドラッグ、エチル-５,６-ジクロロ-３,４-ジヒドロ-２-(１Ｈ)-イミノキナゾリン-３-アセテート及びアナグレリドのレベルを示す。
【００２３】
これら開環類似体の吸収に対する水溶性改善の潜在的有益性を、イヌにおけるバイオアベイラビリティ比較実験で示した。モデル化合物として未置換のエチル-５,６-ジクロロ-３,４-ジヒドロ-２-(１Ｈ)-イミノキナゾリン-３-酢酸ＨＢｒを使用し、等モル用量(それぞれ７．７及び６．１ｍｇ／ｋｇ)での該化合物として又はアナグレリド自体として与えられるアナグレリドの全身性アベイラビリティについて比較した。プロドラッグの薬物動態パラメータの調査により、薬剤自体が投与される場合よりも、アナグレリドについて、約１７倍高いＣｍａｘ、及び平均１６倍高いＡＵＣが示された。
【００２４】
これらの結果から、この用量でのアナグレリド固有の吸収性(臨床用量の２００倍ではあるが、６．１ｍｇ／ｋｇ)は、代謝における際だった変化についての証拠が殆どなく、適切な他の説明もないため、比較的乏しいことが分かった。アナグレリド後の薬剤に対する代謝産物の暴露比は、プロドラッグ後の０．９に対し、１．５であった。
【００２５】
また、この研究(以下の表を参照)により、プロドラッグ後の、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにおける変動はかなり少なかったことが示された。例えば、プロドラッグ後のアナグレリドについてのＣｍａｘは、アナグレリド自体(ＲＳＤ ６２．５％)後の９．５〜４４．３ｎｇｍＬ−１に対し、１７０-４１８ｎｇｍＬ−１(相対的標準偏差、ＲＳＤ、２６％)の範囲であった。同様に、プロドラッグ後のアナグレリドについてのＡＵＣは、アナグレリド自体後の２１．６〜１８８ｎｇ．ｈｍＬ−１(ＲＳＤ ７１％)に対して、３６７〜１４７０ｎｇ．ｈｍＬ−１(ＲＳＤ ３４％)の範囲であった。変動性の低下は、より効率的な吸収と一致していた。この研究により、吸収性を改善するための開環プロドラッグの潜在的有益性が例証された。
【００２６】
2010511031.tif 000007
【００２７】
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【００２８】
アナグレリド自体よりも低い治療効能を有する３-又は５-置換アナグレリド類似体については、可能性としてより高い絶対用量が必要となり、吸収に関して問題が存在するおそれがある。例えば３,３,ジメチルアナグレリド(抗巨核球ＩＣ５０〜１６０ｎＭ、アナグレリドについては２７ｎＭ)は、アナグレリドの現在の臨床用量の６倍が投与される必要がありうる。この状況で、吸収は完全な場合よりは低い可能性があり、プロドラッグは胃腸管からの効果的な吸収を確実にするために必要であり得る。
【００２９】
式Ｉの化合物は、米国特許第４２５６７４８号及び米国特許第６３８８０７３号に記載されたものに類似した方法で調製することができる。これらの文献のそれぞれで使用されている合成手順の開示は、本明細書に特に援用されるものであり、この発明の開示の一部を形成する。その内容は、簡潔性のために全てを提供するものではないが、当業者はこれらの文献を特に参照されたい。
当業者は、所望する標的として今明らかにされた式(Ｉ)により定まった個々の化合物を得ることを可能にする米国特許第４２５６７４８号において言及された方法の変形例、又はその代替例は理解できるであろう。よって、本発明は、このような方法が新規の中間生成物を生成し、及び／又は新規の方法の特徴を用いる範囲で、本発明の化合物を製造する方法をさらに包含する。
【００３０】
また、当業者であれば、本発明の化合物が、ここに記載されている方法の適応化、及び／又は当該分野、例えばここに記載の分野で知られている方法の適応化により、又は標準的なテキスト、例えば「Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations」, RC Larock, Wiley-VCH(1999又は最新版), 「March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms及びStructure」, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版又は最新) 「Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis」, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001又は最新版), 「Organic Synthesis - The Disconnection Approach」, S Warren(Wiley),(1982又は最新版), 「Designing Organic Syntheses」 S Warren(Wiley)(1983又は最新版), 「Guidebook To Organic Synthesis」RK Mackie及びDM Smith(Longman)(1982又は最新版)等、及びそこに含まれる文献を指針として使用することによって、作製することができることが分かるであろう。
【００３１】
また反応性の官能基が、本発明の化合物の合成中に、保護され、脱保護されることが必要であることも当業者には明らかであろう。このことは、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」,TW Greene及びPGM Wuts, John Wiley & Sons Inc(1999)、及びそこでの文献に記載されている一般的な方法により達成され得る。
【００３２】
(定義)
ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択される基を意味する。
基又は基の一部としてここで使用される「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えばＣ１-１０アルキルは、少なくとも１個、最大で１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキルを意味する。ここで使用される「アルキル」の具体例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが含まれる。Ｃ１-４アルキル基は一実施態様で、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルである。
ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族の単環式炭化水素環、例えば限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
【００３３】
ここで使用される「スピロ環」なる用語は、一つの炭素原子で第２の環系に結合した環系を意味する。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、酸素と特定数の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１-６アルコキシは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味する。ここで使用される「アルコキシ」の具体例には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-２-オキシ、ブトキシ、ブト-２-オキシ、２-メチルプロプ-１-オキシ、２-メチルプロプ-２-オキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシが含まれる。Ｃ１-４アルコキシ基は一実施態様で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ-２-オキシ、ブトキシ、ブト-２-オキシ又は２-メチルプロプ-２-オキシである。
基としてここで使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、１-３のヒドロキシル基で置換された、特定数の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１-４ヒドロキシアルキルは、１〜４の炭素原子と少なくとも一のヒドロキシル基を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味する；このような基の具体例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等が含まれる。
【００３４】
基又は基の一部としてここで使用される「アルケニル」なる用語は、特定数の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２-６アルキニル」なる用語は、少なくとも２、最大で６の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味する。ここで使用される「アルケニル」の具体例には、限定されるものではないが、エテニル、２-プロペニル、３-ブテニル、２-ブテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、３-メチルブト-２-エニル、３-ヘキセニル及び１,１-ジメチルブト-２-エニルが含まれる。-Ｏ-Ｃ２-６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは酸素に隣接しないことが理解される。
【００３５】
基又は基の一部としてここで使用される「アルキニル」なる用語は、特定数の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２-６アルキニル」なる用語は、少なくとも２、最大で６の炭素原子を有し、さらに少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味する。ここで使用される「アルキニル」の具体例には、限定されるものではないが、エチニル、２-プロピニル、３-ブチニル、２-ブチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、３-メチル-２-ブチニル、３-メチルブト-２-イニル、３-ヘキシニル及び１,１-ジメチルブト-２-イニルが含まれる。-Ｏ-Ｃ２-６アルキニルの形態の基において、三重結合は、好ましくは酸素に隣接しないと理解されるであろう。「ハロ」なる用語は、ハロゲン類、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００３６】
「スルフィド」なる用語は、Ｒａ-Ｓ-Ｒｂの基を意味し、ここで、硫黄原子は２つの炭化水素鎖Ｒａ及びＲｂに共有結合しており、２つの炭化水素鎖は、例えば限定されるものではないが、上で検討された任意のものであってよい。
【００３７】
環化した場合の本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)のものは、ヒトにおいて抗巨核球活性を有し得る。このような活性は、十分に確立されたモデルを使用して評価することができる。アナグレリドプロドラッグのインビトロでの抗巨核球活性−よって潜在的な血小板低減能力−の評価は、巨核球形成のモデルを使用して測定することができる(Cohen-Solalら, Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41及びCramerら, Blood, 1997, 89:2336-46)。これは、最終的に血小板を生じさせる巨核球におけるヒトＣＤ３４＋幹細胞の分化を調査することを含む。
【００３８】
また本発明の化合物は、骨髄増殖性疾患の処置に特に有用でありうる。さらに本化合物は、全身性血栓症の処置にもまた有用でありうる。
【００３９】
処置への言及は、病状の確立された兆候の予防、並びに軽減及び／又は治癒が含まれると理解される。状態、疾患又は病状を「処置する」又は「処置」には、(１)状態、疾患又は病状に罹患した又は罹患しやすいが、状態、疾患又は病状の臨床的又は亜臨床的兆候を未だ経験していないか又は示していないヒトおいて発現する、状態、疾患又は病状の臨床的兆候の出現を防止又は遅延化させること、(２)状態、疾患又は病状の阻害、すなわち病気又はその再発の進行(維持処置のケース)又は少なくとも一のその臨床的又は亜臨床的兆候の抑止、低減又は遅延化、又は(３)病気の軽減又は減弱化、すなわち状態、疾患又は病状又は少なくとも一のその臨床的もしくは亜臨床的兆候の退行の原因となることを含む。
【００４０】
本発明の化合物で処置可能な骨髄増殖性疾患には、本態性血小板血症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残留血小板増加症を伴う慢性骨髄性白血病、手術中又は手術後の血栓形成の危険性を最小にするための、即時又は予後の術的予防対策としての外科手技に直接先行する反応性血小板増加症が含まれる。
本発明の化合物で処置可能な血栓性循環器疾患(ＴＣＶＤ)(すなわち、一般的に血栓症の危険性が増加した患者)には：心筋梗塞(心発作)脳血栓、冠動脈ステント装着を受けた患者が含まれる。
また本発明の化合物は、次のようなアテローム血栓性事象：近年のＭＩ、近年の脳卒中又は確立された末梢動脈疾患、急性冠症候群(不安的狭心症／非-Ｑ波ＭＩ)、心血管系死亡、ＭＩ、脳卒中、及び難治性虚血の低減を示す有用性も見出されている。
【実施例】
【００４１】
実施例１
スピロシクロプロピルアナグレリド誘導体は、以下の反応スキームに従い、過去に記載されたような確立した化学を使用して調製することができる。最終生成物は、臭化シアンとエタノールの存在下でシクロプロピル前駆体を環化することにより得られる。
2010511031.tif 000009
【００４２】
実施例２
様々な塩の溶解度を、３つの溶媒[蒸留水(ｐＨ５．０)、５０ｍＭのギ酸アンモニウム(ｐＨ７．９)及び０．１Ｍの塩酸(ｐＨ０．６)]において詳しく研究した。過剰の塩を選択された媒質中に懸濁させ、３分間、超音波処理した。その混合物を１０分間遠心分離にかけ、上清液を収集し、その溶解度を測定した。表３は測定の結果を示す。
【００４３】
２,２-二置換２-(２-アミノ-５,６-ジクロロ-４Ｈ-キナゾリン-３-イル)-プロピオナート類の溶解度(約２０℃でのμｇ ｍＬ−１)
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【００４４】
数字は、本発明の化合物が、アナグレリド自体と比較して、大幅に改善された溶解度を有していることを示している。これは、本化合物を、閉環型に対して可能なものよりも多い投薬量で製剤化し、患者に投与することができることを意味している。これは大きな臨床上の効果である。
【図１】
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【国際調査報告】
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