(57)【要約】本発明は、式(I)【化２１】2010500401.tif 000024式(I)(式中、R1、R2およびXは記述において記載される通りである)の新規アゼチジン化合物、およびオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、飲水障害、睡眠障害、または精神障害および神経学的障害における認知機能障害の治療で使用できる可能性がある。
2010500401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１９】
2010500401.tif 000022
(式中、
XはC(O)またはSO2を表わし;
R1はアリールを表わし、ここでアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
またはR1はヘテロアリールを表わし、ここでヘテロアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
R2はアリールを表わし、ここでアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択され;
ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択され;または
R2はヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換され;
R3は水素または(C1-4)アルキルを表わし;ならびに
R4は、水素または(C1-4)アルキルを表わす)の化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項２】
アゼチジン部分が、(S)-配置:
【化２０】
2010500401.tif 000023
を有する、請求項1に記載の化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項３】
XがC(O)を表わす、請求項1および2のいずれか一項に記載の化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物であって、
R1が一置換されたアリールを表わし、ここで置換基は(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および無置換の、または一置換、もしくは二置換されたフェニルからなる群から選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、化合物;または
R1が二置換された5員ヘテロアリールを表わし、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、-NH2、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物であって、
R2がヘテロアリールを表わし、ここでヘテロアリールは、無置換、または一置換、もしくは二置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される、化合物;または
R2がヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合したフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換される、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物であって、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、2位および5位において二置換されたチアゾール-4-イルであり、ここで2位における置換基は(C1-4)アルキルおよび-NH2から選択され、5位における置換基は無置換の、または一置換、もしくは二置換されたフェニルであり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、無置換、または一置換、もしくは二置換であり、ここで置換基は、ハロゲンおよび(C1-4)アルキルから独立して選択される、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、ベンゾフラン-4-イル、2-メチル-ベンゾフラン-4-イル、2-メチル-ベンゾフラン-3-イル、ベンズオキサゾール-4-イル、イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-2-イルから選択された基である、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物であって、R2がヘテロシクリルを表わす場合には、該ヘテロシクリルが、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル、クロマン-8-イル、クロマン-5-イルおよび2H-クロメン-5-イルから選択された基である、化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物であって、
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2H-クロメン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
および(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ナフタレン-1-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
からなる群から選択される化合物;
またはかかる化合物の塩。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
主要なうつ病および循環病質、情動性神経症、すべてのタイプの躁うつ障害、せん妄、精神異常、統合失調症、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害ならびに人格障害のすべてのクラスターを含む気分変調性障害;分裂情動性障害;全般性不安、強迫性障害、外傷性ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安および恐怖性回避を含む不安障害;分離不安;すべての精神活性物質使用、乱用、探索および再発;すべてのタイプの心理的または肉体的依存、多重人格症候群を含む解離性障害、および心因性健忘;性機能障害および生殖機能障害;精神・性的な機能不全および依存;麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱;麻酔薬リスクの増加、麻酔薬反応性;視床下部-副腎機能障害;生体リズムおよび概日リズムの乱れ;神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群を含む神経学的障害などの疾患に関連する睡眠障害;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;慢性疲労症候群;精神障害に関連する不眠症;すべてのタイプの特発性不眠症および睡眠時随伴症;時差ぼけを含む睡眠覚醒リズム障害;健康人集団ならびに精神医学および神経学的障害における、すべての認知症および認知機能障害;加齢性精神機能障害;すべてのタイプの健忘症;重症精神遅滞;ジスキネジアおよび筋疾患;筋痙直、振戦、運動障害;特発性ジスキネジアおよび薬物誘導性ジスキネジア;ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病およびトゥーレット症候群を含む神経変性障害;筋萎縮性側索硬化症;パーキンソン病;クッシング症候群;外傷による損傷;脊髄損傷;頭部外傷;周生期低酸素症;難聴;耳鳴;脱髄症;脊柱疾患および脳神経疾患;眼損傷;網膜症;てんかん;発作性障害;欠神発作、複雑部分発作および全般発作;レノックス・ガストー症候群;片頭痛および頭痛;疼痛障害;知覚消失および無痛覚症;痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症などの疼痛感度の促進または誇張;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経障害性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷痛;歯痛;感染(例えばHIVによる)に関連する疼痛;化学療法後痛;発作後痛;術後痛;神経痛;骨関節炎;過敏性大腸症候群などの内臓痛に関連する症状;摂食障害;糖尿病;脳無酸素症、糖尿病性ニューロパチーおよびアルコール依存症を含む毒性および代謝異常障害;食欲障害、味覚障害、摂食障害または飲水障害;心気症を含む身体表現性障害;嘔吐/悪心;悪阻;胃ジスキネジア;胃潰瘍;カルマン症候群(無嗅覚症);耐糖能異常;腸運動ジスキネジア;視床下部疾患;下垂体疾患;高熱症候群、発熱、熱性けいれん、特発性発育不全;小人症;巨人症;先端肥大症;好塩基性腺腫;プロラクチノーマ;高プロラクチン血症;脳腫瘍、腺腫;良性前立腺肥大症、前立腺癌;子宮内膜癌、乳癌、結腸癌;すべてのタイプの精巣機能障害、生殖能制御;性ホルモン異常;ホットフラッシュ;視床下部性性腺機能低下症、機能性無月経または心因性無月経;膀胱失調症;喘息;アレルギー;すべてのタイプの皮膚炎、にきびおよび包嚢、皮脂腺機能障害;心血管障害;心肺疾患、急性心不全およびうっ血性心不全;低血圧;高血圧;異脂肪血症、高脂血症、インシュリン耐性;尿閉;骨粗鬆症;狭心症;心筋梗塞;不整脈、冠疾患、左心室肥大;虚血性卒中または出血性卒中;くも膜下出血、虚血性卒中および出血性卒中ならびに血管性認知症を含むすべてのタ���プの脳血管障害;慢性腎不全および他の腎臓病;痛風;腎臓癌;尿失禁;ならびに一般的なオレキシン系機能障害に関連する他の疾患からなる群から選択される疾患の予防または治療のための医薬品の調製のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記疾患または障害が、すべてのタイプの睡眠障害、すべてのタイプのストレス関連症候群、すべてのタイプの精神活性物質の使用および乱用、健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害におけるすべてのタイプの認知機能障害、すべてのタイプの摂食障害または飲水障害からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の請求項12に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)の新規アゼチジン化合物、および医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、化合物の調製のための方法、式(I)の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物、および特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した態様にも関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン(オレキシンAまたはOX-AおよびオレキシンBまたはOX-B)は、2つの研究グループによって1998年に見出された新規ニューロペプチドであり、オレキシンAは33アミノ酸ペプチドで、オレキシンBは28アミノ酸ペプチドである(非特許文献１)。オレキシンは外側視床下部の個別のニューロンにおいて産生され、Gタンパク質共役型受容体(OX1受容体およびOX2受容体)に結合する。オレキシン-1受容体(OX1)はOX-Aに対して選択的であり、オレキシン-2受容体(OX2)はOX-Bと同様にOX-Aにも結合可能である。オレキシンは、ラットにおける飼料消費を刺激することが見出され、これらのペプチドについて、摂食行動を調節する主要なフィードバック機構における仲介因子としての生理学的な役割が示唆される(非特許文献１)。  一方、オレキシンが睡眠および覚醒の状態を調節することもまた観察され、不眠症および他の睡眠障害だけでなくナルコレプシーに対する実現可能な新規治療アプローチを開発する(非特許文献２)。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳類の脳中に見出され、気分変調性障害、気分障害、精神病性障害および不安障害;糖尿病および食欲障害、味覚障害、摂食障害または飲水障害;視床下部疾患;生体リズムおよび概日リズムの乱れ;神経学的障害、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患に関連する睡眠障害;精神障害に関連する不眠症;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;特発性不眠症;睡眠時随伴症;良性前立腺肥大症;健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害における、すべての認知症および認知機能障害;ならびに一般的なオレキシン系機能障害に関連する他の疾患、などの病理に密接な関係を持ちうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585
【非特許文献２】Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチドアンタゴニストであるアゼチジン誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、飲水障害、睡眠障害、または精神障害および神経学的障害における認知機能障害の治療で使用できる可能性がある。
【０００６】
オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体は、WO01/96302中で開示される。アゼチジン化合物は、Muchmore S.W. et al Chemical Biology & Drug Design 2006, 67, 2, 174-176中にメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストとして記載されている。本発明は、アゼチジン化合物をオレキシンアンタゴニストとして初めて記載する。
【０００７】
i)  本発明の第1の態様は、式(I)
【０００８】
【化１】
2010500401.tif 000003
【０００９】
式(I)
(式中、
XはC(O)またはSO2を表わし;
R1はアリールを表わし、ここでアリールは無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
またはR1はヘテロアリール(特に5員ヘテロアリール)を表わし、ここでヘテロアリールは、無置換または一置換、二置換、もしくは三置換(特に一置換または二置換)であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;
R2はアリールを表わし、ここでアリールは無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択され;
ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択され;
またはR2はヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換され;
R3は、水素または(C1-4)アルキルを表わし;ならびに
R4は、水素または(C1-4)アルキルを表わす)のアゼチジン誘導体からなる。
【００１０】
式(I)の化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子などの、1つまたは複数の立体中心または不斉中心を含むことができる。二重結合の置換基は、特別の指示のない限り、Z配置またはE配置でありえる。式(I)の化合物は、したがって、立体異性体の混合物、または好ましくは純粋な立体異性体として存在できる。立体異性体の混合物は当業者に公知の方法で分離できる。
【００１１】
複数形が化合物、塩、医薬組成物、疾患および同種のものについて使用される場合、これは単一の化合物、塩または同種のものもまた意味するように意図される。
【００１２】
臨機応変に、式(I)の化合物に対する参照は、そのような化合物の塩(および特に薬学的に許容される塩)もまた指すように理解されるべきである。
【００１３】
用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性の、無機または有機の酸および/または塩基の付加塩を指す。「基本的な薬物のための塩の選択(Salt selection for basic drugs)」(Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217)を参照することができる。
【００１４】
以下のパラグラフは、本発明に記載の化合物についての様々な化学的部分の定義を提供し、他にそれより広いまたは狭い定義を提供する定義が特に述べられない限り、明細書および請求項の全体にわたって一律に適用するように意図される。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素または臭素(好ましくはフッ素または塩素)を意味する。
【００１６】
用語「(C1-4)アルキル」は、単独または組合せで、1〜4個の炭素原子を備えた直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。(C1-4)アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチルまたはtert.-ブチルである。好ましくは、メチルおよびエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１７】
用語「(C1-4)アルコキシ」は、単独または組合せで、用語「(C1-4)アルキル」が、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシまたはtert.-ブトキシなどの、以前に定められた意味を有する、式(C1-4)アルキル-O-基を意味する。好ましくは、メトキシおよびエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００１８】
用語「アリール」は、単独または組合せで、フェニル基またはナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
【００１９】
R1が「アリール」を表わす場合には、この用語は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、上述の基を好ましくは意味する。特に置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
置換基R1について使用されるようなアリール基の例は、ビフェニル(特にビフェン-2-イル)、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、ナフタレン-1-イル、2'-フルオロ-ビフェン-2-イル、3'-フルオロ-ビフェン-2-イル、4'-フルオロ-ビフェン-2-イル、2'-メチル-ビフェン-2-イル、3'-メチル-ビフェン-2-イル、4'-メチル-ビフェン-2-イル、3',4'-ジメチル-ビフェン-2-イル、および3'-トリフルオロメチル-ビフェン-2-イルである。好ましい例は、ビフェン-2-イル、2'-フルオロ-ビフェン-2-イル、3'-フルオロ-ビフェン-2-イル、4'-フルオロ-ビフェン-2-イル、2'-メチル-ビフェン-2-イル、3'-メチル-ビフェン-2-イル、4'-メチル-ビフェン-2-イル、3',4'-ジメチル-ビフェン-2-イル、および3'-トリフルオロメチル-ビフェン-2-イルである。最も好ましい例は、ビフェン-2-イル、および3',4'-ジメチル-ビフェン-2-イルである。
【００２０】
R2が「アリール」を表わす場合には、この用語は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択される、上述の基を好ましくは意味する(置換基は、好ましくは(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、およびハロゲンから選択される)。置換基R2について使用されるようなアリール基の例は、3-クロロ-2-メチル-フェニル、2-メトキシ-フェニルまたは2-ブロモ-5-メチル-フェニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組合せで、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5〜10員の単環式または二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびイミダゾ[2,1-b]チアゾールである。上述のヘテロアリール基は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
【００２２】
R1が「ヘテロアリール」を表わす場合には、この用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5員単環式芳香環を好ましくは意味する。置換基R1について使用されるそのようなヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、およびチアゾリルである。置換基R1について使用されるような上述のヘテロアリール基は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり(好ましくは一置換または二置換;より好ましくは二置換)、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され(好ましくは一置換または二置換されたフェニル)、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。
【００２３】
R2が「ヘテロアリール」を表わす場合には、この用語は上述の基を意味し、好ましくは、各々が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される、1、2または3個のヘテロ原子を含む8〜10員の二環式芳香環を意味する。置換基R2について使用されるそのようなヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、シンノリニル、またはイミダゾ[2,1-b]チアゾリル(特にイミダゾ[2,1-b]チアゾリル)である。置換基R2について使用されるそのようなヘテロアリール基の特定の例は、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-7-イル、インダゾール-3-イル、インダゾール-4-イル、インダゾール-7-イル、ベンゾフラン-4-イル、ベンゾフラン-7-イル、ベンズイソオキサゾール-3-イル、ベンズイソオキサゾール-4-イル、ベンズイソオキサゾール-7-イル、ベンズオキサゾール-4-イル、ベンズオキサゾール-7-イル、ベンズオキサジアゾール-4-イル、ベンズオキサジアゾール-7-イル、ベンゾチオフェン-3-イル、ベンゾチオフェン-4-イル、ベンゾチオフェン-7-イル、ベンズチアゾール-4-イル、ベンズチアゾール-7-イル、ベンゾイソチアゾール-3-イル、ベンゾイソチアゾール-4-イル、ベンゾイソチアゾール-7-イル、ベンゾチアジアゾール-4-イル、ベンゾチアジアゾール-7-イル、ベンズイミダゾール-4-イル、ベンズイミダゾール-7-イル、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イルおよびイミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-イルおよびイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルおよびイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルである。置換基R2について使用されるような上述のヘテロアリール基は、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり(好ましくは無置換、または一置換)、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択される(好ましくは(C1-4)アルキルおよびハロゲンから、より好ましくは(C1-4)アルキルから)。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独または組合せで、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味する。置換基R2について使用されるようなヘテロシクリル基の例は、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル、クロマニル、およびクロメニル(特に3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル)である。上述のヘテロシクリル基は、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換される。2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル基、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル基、クロマニル基、およびクロメニル基は、好ましくは、置換されない。
【００２５】
用語「NR3R4」は、例えばNH2またはN(CH3)2(特にNH2)を意味する。
【００２６】
用語「N(R3)C(O)R4」は、例えばN(CH3)C(O)CH3を意味する。
【００２７】
用語「C(O)NR3R4」は、例えばC(O)N(CH3)2を意味する。
【００２８】
ii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)に記載され、アゼチジン部分が(S)-配置:
【００２９】
【化２】
2010500401.tif 000004
を有する、アゼチジン誘導体に関する。
【００３０】
iii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)およびii)に記載され、
XがC(O)を表わす、アゼチジン誘導体に関する。
【００３１】
iv)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)のいずれか1つに記載され、
R1がアリールを表わし、ここでアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３２】
v)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)のいずれか1つに記載され、
R1がヘテロアリール(特に5員ヘテロアリール)を表わし、ここでヘテロアリールは、無置換または一置換、二置換、もしくは三置換(特に一置換、または二置換)であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３３】
vi)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)のいずれか1つに記載され、
R1が一置換アリールを表わし、ここで置換基は、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および無置換の、または一置換、もしくは二置換されたフェニル からなる群から選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチル(好ましくは(C1-4)アルキル)からなる群から独立して選択される;または
R1が二置換5員ヘテロアリールを表わし、ここで置換基は、(C1-4)アルキル-NH2、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換(好ましくは一置換または二置換)されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから(好ましくは(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから)なる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３４】
vii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vi)のいずれか1つに記載され、
R2がヘテロアリールを表わし、ここでヘテロアリールは、無置換、または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択される;または
R2がヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換され、アゼチジン誘導体に関する。
【００３５】
viii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vi)のいずれか1つに記載され、
R2がヘテロアリールを表わし、ここでヘテロアリールは、無置換または一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３６】
ix)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vi)のいずれか1つに記載され、
R2がヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３７】
x)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vi)のいずれか1つに記載され、
R2がヘテロアリールを表わし、ここでヘテロアリールは、無置換、または一置換もしくは二置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される;または
R2がヘテロシクリルを表わし、ここでヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和の非芳香族環へ融合されたフェニル環を意味し、ここで該ヘテロシクリルは、無置換、または(C1-4)アルキルもしくはオキソで一置換される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３８】
xi)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)のいずれか1つに記載され、
R1が、アリールまたはヘテロアリールを表わし、ここでアリールまたはヘテロアリールは、無置換または独立して一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、C(O)NR3R4、および無置換のまたは独立して一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択され;および
R2が、アリールまたはヘテロアリールを表わし、ここでアリールまたはヘテロアリールは、無置換または独立して一置換、二置換、もしくは三置換であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR3R4、N(R3)C(O)R4、およびC(O)NR3R4からなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００３９】
xii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iv)およびvii)〜xi)のいずれか1つに記載され、R1がアリールを表わす場合には、該アリールが一置換されたフェニルであり、ここで置換基は、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルからなる群から選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される(特に置換基は無置換フェニル、または一置換もしくは二置換されたフェニル であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立して選択される)、アゼチジン誘導体に関する。
【００４０】
xiii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iv)およびvii)〜xi)のいずれか1つに記載され、R1がアリールを表わす場合には、該アリールが一置換されたフェニルであり、ここで置換基は、無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換されたフェニルであり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される(特に置換基は無置換フェニル、または一置換または二置換されたフェニルであり、ここで置換基はメチルから独立して選択される)、アゼチジン誘導体に関する。
【００４１】
xiv)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iv)およびvi)〜xi)のいずれか1つに記載され、R1がアリールを表わす場合には、該アリールが2位で一置換されるフェニルであり、ここで置換基は、無置換の、または一置換、もしくは二置換されたフェニルであり、 ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される(特に置換基は、無置換フェニル、または一置換、もしくは二置換されたフェニルであり、ここで置換基は、メチルから独立して選択される)、アゼチジン誘導体に関する。
【００４２】
xv)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iv)およびvi)〜xi)のいずれか1つに記載され、R1がアリールを表わす場合には、該アリールが、ビフェン-2-イル、2-トリフルオロメトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、ナフタレン-1-イル、2'-フルオロ-ビフェン-2-イル、3'-フルオロ-ビフェン-2-イル、4'-フルオロ-ビフェン-2-イル、2'-メチル-ビフェン-2-イル、3'-メチル-ビフェン-2-イル、4'-メチル-ビフェン-2-イル、3',4'-ジメチル-ビフェン-2-イル、および3'-トリフルオロメチル-ビフェン-2-イルから選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００４３】
xvi)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)、v)およびvii)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールは、無置換、一置換、二置換、または三置換(好ましくは一置換または二置換;より好ましくは二置換)であり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、NR3R4、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換(好ましくは一置換または二置換)されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される(好ましくは(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル)、アゼチジン誘導体に関する。
【００４４】
xvii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)およびv)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが二置換されたチアゾリルであり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、無置換の、または一置換、二置換、三置換(好ましくは一置換または二置換)されたフェニルから独立して選択され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００４５】
xviii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)およびv)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが二置換されたチアゾリルであり、ここで置換基は、メチル、および無置換の、または一置換、二置換、もしくは三置換(好ましくは一置換または二置換)されたフェニルからなる群から独立して選択され、ここで置換基は、メチル、エチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００４６】
xix)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)およびv)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが2位および5位において二置換されたチアゾール-4-イルであり、ここで2位における置換基は(C1-4)アルキルおよび-NH2から選択され、5位における置換基は無置換の、または一置換、もしくは二置換されたフェニルであり、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ(好ましくは(C1-4)アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチル)からなる群から独立して選択される、アゼチジン誘導体に関する。
【００４７】
xx)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)およびv)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、
【００４８】
【化３】
2010500401.tif 000005
から選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００４９】
xxi)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜iii)およびv)〜xv)のいずれか1つに記載され、R1がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、
【００５０】
【化４】
2010500401.tif 000006
から選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００５１】
xxxii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜viii)およびx)〜xxi)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、無置換、または一置換、もしくは二置換であり、ここで置換基は、ハロゲン(特にクロロ)および(C1-4)アルキルから独立して選択される(特に置換基は(C1-4)アルキルから選択される)、アゼチジン誘導体に関する。
【００５２】
xxiii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜viii)およびx)〜xxi)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、無置換、またはメチルで一置換される、アゼチジン誘導体に関する。
【００５３】
xxiv)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜viii)およびx)〜xxi)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、ベンゾフラン-4-イル、2-メチル-ベンゾフラン-4-イル、2-メチル-ベンゾフラン-3-イル、ベンズオキサゾール-4-イル、イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-2-イル、3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-6-イル、および3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルから選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００５４】
xxv)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜viii)およびx)〜xxi)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロアリールを表わす場合には、該ヘテロアリールが、ベンゾフラン-4-イル、イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル、および6-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル(好ましくはベンゾフラン-4-イル、および6-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル;より好ましくは6-メチル-イミダゾ[2,1-b]-チアゾール-5-イル)から選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００５５】
xxvi)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vii)、ix)、x)およびxii)〜xxv)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロシクリルを表わす場合には、該ヘテロシクリルが、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル、クロマン-8-イル,クロマン-5-イル、および2H-クロメン-5-イルから選択される基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００５６】
xxvii)本発明のさらなる実施形態は、実施形態i)〜vii)、ix)、x)およびxii)〜xxv)のいずれか1つに記載され、R2がヘテロシクリルを表わす場合には、該ヘテロシクリルが、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、クロマン-8-イル,クロマン-5-イル、および2H-クロメン-5-イル(特に3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-イル、および4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)から選択された基である、アゼチジン誘導体に関する。
【００５７】
xxviii) 実施形態i)に記載の式(I)のアゼチジン誘導体の例は、
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2H-クロメン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
および(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ナフタレン-1-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
からなる群から選択される。
【００５８】
xxix)別の実施形態において、実施形態i)に記載の式(I)の化合物の例は、(2R)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-2H-クロメン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-2H-クロメン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-クロマン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-クロマン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-クロマン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-クロマン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2R)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2S)-3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド;
(2R)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド;
および(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ナフタレン-1-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
からなる群から選択される。
【００５９】
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、例えば腸内投与または親投与(parental administration)のための医薬組成物の形態で使用できる。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、式(I)に記載の少なくとも1つの化合物および薬学的に許容されるキャリア材料を含む医薬組成物である。
【００６１】
本発明は、それ自体が公知である方法でキャリア材料に式(I)に記載の1つまたは複数の活性成分を混合することによる、一般式(I)の化合物を含む医薬組成物の調製のための方法にもまた関する。
【００６２】
医薬組成物の産生は、記述された式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、任意で他の治療上有益な物質との組合せで、適切な非毒性の不活性な治療上適合性のある固体または液体のキャリア材料および所望されるならば通常の補助薬と共に、生薬の投与形態にすることによって、当業者に精通した方法(例えばRemington、製薬の科学および実際(The Science and Practice of Pharmacy)、第21版(2005)、パート5、「医薬品製造(Pharmaceutical Manufacturing)」[リッピンコット・ウィリアムズ・ アンド・ ウィルキンス(Lippincott Williams & Wilkins)により出版]を参照)で、達成することができる。
【００６３】
本発明は、被験体に式(I)の薬学的に活性のある量の化合物を投与することを含む、本明細書において述べられる疾患または障害の予防または治療のための方法にもまた関する。
【００６４】
式(I)に記載の化合物は医薬品の調製のために使用でき、主要なうつ病および循環病質、情動性神経症、すべてのタイプの躁うつ障害、せん妄、精神異常、統合失調症、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害ならびに人格障害のすべてのクラスターを含む気分変調性障害;分裂情動性障害;全般性不安、強迫性障害、外傷性ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安および恐怖性回避を含む不安障害;分離不安;すべての精神活性物質の使用、乱用、探索および再発;すべてのタイプの心理的または肉体的依存、多重人格症候群を含む解離性障害、および心因性健忘;性機能障害および生殖機能障害;精神・性的な機能不全および依存;麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱;麻酔薬リスクの増加、麻酔薬反応性;視床下部-副腎機能障害;生体リズムおよび概日リズムの乱れ;神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群を含む神経学的障害などの疾患に関連する睡眠障害;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;慢性疲労症候群;精神障害に関連する不眠症;すべてのタイプの特発性不眠症および睡眠時随伴症;時差ぼけを含む睡眠覚醒リズム障害;健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害における、すべての認知症および認知機能障害;加齢性精神機能障害;すべてのタイプの健忘症;重症精神遅滞;ジスキネジアおよび筋疾患;筋痙直、振戦、運動障害;特発性ジスキネジアおよび薬物誘導性ジスキネジア;ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病およびトゥーレット症候群を含む神経変性障害;筋萎縮性側索硬化症;パーキンソン病;クッシング症候群;外傷による損傷;脊髄外傷;頭部外傷;周生期低酸素症;難聴;耳鳴;脱髄症;脊髄疾患および脳神経疾患;眼損傷;網膜症;てんかん;発作性障害;欠神発作、複雑部分発作および全般発作;レノックス・ガストー症候群;片頭痛および頭痛;疼痛障害;知覚消失および無痛覚症;痛覚過敏症、灼熱痛および異痛症などの疼痛感度の促進または誇張;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経障害性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷痛;歯痛;感染(例えばHIVによる)に関連する疼痛;化学療法後痛;発作後痛;術後痛;神経痛;骨関節炎;過敏性大腸症候群などの内臓痛に関連する症状;摂食障害;糖尿病;脳無酸素症、糖尿病性ニューロパチーおよびアルコール依存症を含む毒性および代謝異常障害;食欲障害、味覚障害、摂食障害、または飲水障害;心気症を含む身体表現性障害;嘔吐/悪心;悪阻;胃ジスキネジア;胃潰瘍;カルマン症候群(無嗅覚症);耐糖能異常;腸運動ジスキネジア;視床下部疾患;下垂体疾患;高熱症候群、発熱、熱性けいれん、特発性発育不全;小人症;巨人症;先端肥大症;好塩基性腺腫;プロラクチノーマ;高プロラクチン血症;脳腫瘍、腺腫;良性前立腺肥大症、前立腺癌;子宮内膜癌、乳癌、結腸癌;すべてのタイプの精巣機能障害、生殖能制御;性ホルモン異常;ホットフラッシュ;視床下部性性腺機能低下症、機能性無月経または心因性無月経;膀胱失調症;喘息;アレルギー;すべてのタイプの皮膚炎、にきびおよび包嚢、皮脂腺機能障害;心血管障害;心肺疾患、急性心不全およびうっ血性心不全;低血圧;高血圧;異脂肪血症、高脂血症、インシュリン耐性;尿閉;骨粗鬆症;狭心症;心筋梗塞;不整脈、冠疾患、左心室肥大;虚血性卒中または出血性卒中;くも膜下出血、虚血性卒���および出血性卒中ならびに血管性認知症を含むすべてのタイプの脳血管障害;慢性腎不全および他の腎臓病;痛風;腎臓癌;尿失禁;ならびに一般的なオレキシン系機能障害に関連する他の疾患からなる群から選択される疾患の予防または治療のために適切である。
【００６５】
式(I)に記載の化合物は医薬品の調製のために使用でき、気分変調性障害、気分障害、精神異常および不安障害;糖尿病および食欲障害、味覚障害、摂食障害、または飲水障害;視床下部疾患;生体リズムおよび概日リズムの乱れ;神経学的障害、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患に関連する睡眠障害;精神障害に関連する不眠症;睡眠時無呼吸;ナルコレプシー;特発性不眠症;睡眠時随伴症;良性前立腺肥大症;健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害における、すべての認知症および認知機能障害;ならびに一般的なオレキシン系機能障害に関連する他の疾患からなる群から選択される疾患の予防または治療のために適切である。式(I)の化合物は、摂食障害もしくは飲水障害、すべてのタイプの睡眠障害、または健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害における認知機能障害からなる群から選択される疾患または障害の治療における使用のために特に適切である。
【００６６】
本発明の別の態様は、患者への式(I)の化合物の治療的有効量の投与を含む、摂食障害または睡眠障害などのオレキシン受容体に関する疾患の治療または予防のための方法である。
【００６７】
式(I)の化合物は医薬品の調製のために使用でき、すべてのタイプの睡眠障害、すべてのタイプのストレス関連症候群、すべてのタイプの精神活性物質の使用および乱用、健康人集団ならびに精神障害および神経学的障害におけるすべてのタイプの認知機能障害、すべてのタイプの摂食障害または飲水障害からなる群から選択される疾患または障害の予防または治療のために特に適切である。
【００６８】
本発明の別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は医薬品の調製のために使用でき、代謝機能不全を含む摂食障害;食欲制御の調節異常;強迫神経性肥満;嘔吐過食症または神経性食欲不振症からなる群から選択される疾患または障害の治療のための医薬品の調製のために特に適切である。
【００６９】
食物摂取量の病理学的変化は、食欲の乱れ(食物に対する誘引または嫌悪);エネルギーバランスの変化(摂取vs消費);食物品質の認識の乱れ(高脂肪または高炭水化物、高度な嗜好性);食物利用の乱れ(無制限の食餌または欠乏)または水分バランスの破壊に起因するだろう。飲水障害は、精神障害における多飲症および他のすべてのタイプの過度の液体摂取を含む。
【００７０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、式(I)の化合物は医薬品の調製のために使用でき、すべてのタイプの不眠症、ナルコレプシーおよび他の傾眠障害、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、睡眠相症後退候群もしくは睡眠相前進症候群または精神障害関連不眠症を含む睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害の治療のために特に適切である。
【００７１】
不眠症は、加齢;慢性不眠症の間欠治療;状況による一過性不眠症(新しい環境、騒音)またはストレスに起因する短期不眠症;悲嘆;疼痛または病気に関連する睡眠障害を含むと定義される。
不眠症は、外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群、加えて、全般性不安、強迫性障害、パニック発作ならびにすべてのタイプの恐怖症性不安および恐怖性回避などの他のタイプおよびサブタイプの不安障害もまた含み;精神活性物質の使用、乱用、探索および再発は、すべてのタイプの心理的または肉体的依存、ならびに関連した耐性および依存性要素として定義される。
【００７２】
本発明の別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は医薬品の調製のために使用でき、正常、健康人、若年、成人または高齢者の集団において一過性または慢性的に起こり、および精神障害、神経学的障害、心血管障害および免疫障害においてもまた一過性または慢性的に起こる、すべてのタイプの注意、学習および記憶機能における障害を含む認知機能障害からなる群から選択される疾患または障害の治療のために特に適切である。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は医薬品の調製のために使用でき、すべてのタイプの心理的または肉体的依存、ならびに関連した耐性および依存性要素を含む、精神活性物質の使用および乱用からなる群から選択される疾患または障害の治療のために特に適切である。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物の調製のための方法である。X、R1、R2、R3およびR4が式(I)の記述において定義されるようなものである、本発明の式(I)に記載の化合物は、以下のスキームにおいて概説される反応の一般的順序に従って調製することができる。以下のスキームにおいて使用されるようなアリール基、フェニル基、またはヘテロアリール基に結合される置換基RおよびR'は、上記の定義に対応する基について定義されるようなそれぞれの置換基を表わす。使用される他の略語は実験のセクションにおいて定義される。いくつかの実例において、一般基X、R1、R2、R3およびR4は、以下のスキームにおいて示されるアセンブリーと適合性がないこともあり、そのため保護基(PG)の使用を必要とするだろう。保護基の使用は当技術分野において周知である(例えば「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、ワイリー・インターサイエンス(Wiley-Interscience)、1999年を参照)。この考察の目的のために、必要な保護基が所定の位置にあると仮定されるだろう。得られた化合物は、それ自体が公知である方法で、その薬学的に許容される塩にもまた変換できる。
【００７５】
式(I)の化合物は、アミド中間体(2)(XはC(O)を表わす)をもたらすPyBOPなどのカップリング試薬の存在下において、市販で入手可能な2-(N-Boc-アミノメチル)アゼチジン(1)を、それぞれのカルボン酸誘導体R1-CO2Hと反応させることよって調製できる。あるいは、対応するスルホンアミド中間体(2)(XはSO2を表わす)をもたらす基本の反応条件下で、それぞれの市販で入手可能な塩化スルフォニルR1-SO2Clとカップリングすることによって調製できる。結果として生じる中間体(2)は、TFAなどの酸性条件下で、Boc保護基の切断、続いてスキーム1において示されるようなそれぞれのカルボン酸R2-CO2Hによるアミド形成によって式(I)の化合物へ変換される。
【００７６】
【化５】
2010500401.tif 000007
【００７７】
スキーム1:式(I)の化合物の合成
あるいは、式(I)の化合物(特にアゼチジン部分が(S)-配置を有する式(I)のそれらの化合物)は、スキーム2において示されるような市販で入手可能なラセミのまたは鏡像異性的に純粋な(2S)-1-Boc-アゼチジン-2-カルボン酸(3)から出発して調製できる。
【００７８】
【化６】
2010500401.tif 000008
【００７９】
スキーム2:式(I)の化合物の代替合成
(3)のエステル化、続いてMeOH中のアンモニアによる処理は、一級アミド(4)をもたらす。THF中のBH3との反応による還元、続いてTBTUなどのカップリング試薬の存在下におけるそれぞれのカルボン酸R2-CO2Hとのカップリングは、アミド中間体(5)をもたらす。酸性条件下で続いて行なわれるBoc保護基の切断、続いてTBTUなどのカップリング試薬の存在下におけるそれぞれのカルボン酸誘導体R1-CO2Hとのカップリング、またはDIEAなどの塩基の存在下におけるそれぞれの塩化スルフォニルR1-SO2Clとのカップリングは、スキーム2において示されるような所望される式(I)の化合物を提供する。
【００８０】
カルボン酸R1-COOHの調製
R1が5-フェニル-チアゾール-4-イル誘導体を表わすカルボン酸誘導体R1-COOHは、市販で入手可能であるか、またはスキーム3に従って合成できる。
【００８１】
【化７】
2010500401.tif 000009
【００８２】
スキーム3:R1が5-フェニル-チアゾール-4-イル誘導体を表わす、カルボン酸R1-COOHの合成
ジクロロ酢酸メチル(6)を、THFなどの非プロトン性極性溶媒中のKOtBuなどの塩基の存在下において市販で入手可能なベンズアルデヒド誘導体とRTで反応させることによって、3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体が(7)得られる(Hamamoto H. et al Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 4485-4497)。構造(7)の化合物を、MeCNなどの溶媒中の市販で入手可能なチオアミドまたはチオ尿素R'-C(S)-NH2とのRTでの反応によって変換し、チアゾール-4-カルボン酸エステル誘導体(8)(US3282927)が得られる。R'が-NH2である5-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸エステル誘導体(8)は、ザントマイヤー反応によって、R'がブロモである化合物(8)に変換できる。MeOHなどの溶媒中のNaOHなどの塩基による処理のような当技術分野において公知の方法を使用するエステル官能基の鹸化は、対応する5-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸誘導体(9)を提供する。それぞれのベンズアルデヒドは、市販で入手可能であるか、または当技術分野において周知である。式R'-C(S)-NH2(式中、R'は(C1-4)アルキルを表わす)のチオアミドは、市販で入手可能であるか、またはその代わりに市販で入手可能なカルボキサミドからローソン試薬により合成することができる。
【００８３】
カルボン酸誘導体R1-COOH(式中、R1は4-フェニル-チアゾール-5-イル誘導体を表わす)は市販で入手可能であるか、またはスキーム4に従って合成される。
【００８４】
【化８】
2010500401.tif 000010
【００８５】
スキーム4:R1が4-フェニル-チアゾール-5-イル誘導体を表わす、カルボン酸R1-COOHの合成
CHCl3などの溶媒中でのSO2Cl2と市販で入手可能な3-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体(10)の還流によって、対応する2-クロロ-3-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体(11)を得ることができる。構造(11)の化合物は、NaHCO3などの塩基の存在下において、THFなどの溶媒中で市販で入手可能なチオアミドR'-C(S)-NH2と還流温度で反応させることによって、対応するチアゾール-5-カルボン酸エステル誘導体(12)へ変換できる。エタノールなどの溶媒中のKOHなどの塩基による処理のような当技術分野において公知の方法を使用するエステル官能基の鹸化は、対応する4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸誘導体(13)を提供する。
【００８６】
カルボン酸誘導体R1-COOH(式中、R1は2-メチル-5-フェニル-オキサゾール-4-イル誘導体を表わす)は、市販で入手可能であるか、またはスキーム5に従って合成される。
【００８７】
【化９】
2010500401.tif 000011
【００８８】
スキーム5:R1が2-メチル-5-フェニル-オキサゾール-4-イル誘導体を表わす、カルボン酸R1-COOHの合成
市販で入手可能な3-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体(14)を、氷酢酸などの酸の存在下において水溶液の亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、対応するオキシム誘導体(15)を得ることができる。2-アセトアミド-3-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体(16)は、氷酢酸などの酸の存在下における無水酢酸、ならびに塩化水銀および亜鉛粉末などの金属塩化物の触媒量を使用して、構造(15)の化合物から合成することができる。対応する2-メチル-5-フェニル-オキサゾール-4カルボン酸エステル誘導体(17)への環化は、クロロホルム中の塩化チオニルなどの脱水条件下で達成することができる。エタノール/水などの溶媒混合物中のNaOHなどの塩基による処理のような当技術分野において公知の方法を使用するエステル官能基の鹸化は、対応する2-メチル-5-フェニル-オキサゾール-4カルボン酸誘導体(18)を提供する。
【００８９】
カルボン酸誘導体R1-COOH(式中、R1はビフェン-2-イル誘導体を表わす)は、市販で入手可能であるか、またはスキーム6に従って合成することができる。
【００９０】
【化１０】
2010500401.tif 000012
【００９１】
スキーム6:R1がビフェン-2-イル誘導体を表わす、カルボン酸R1-COOHの合成
Pd(PPh3)4などの触媒、およびトルエン、ジオキサン、THFなどの溶媒中での加熱下で、Na2CO3などの塩基の存在下において、市販で入手可能な臭化フェニルまたはヨウ化フェニルとの市販で入手可能な(2-カルボキシフェニル)-ボロン酸誘導体(19)またはそのエステルの反応は、必要ならば周知の方法を使用するエステルの鹸化後に、対応するビフェニル-2-カルボン酸誘導体(20)を提供する。あるいは、市販で入手可能なフェニル-ボロン酸誘導体との、市販で入手可能な2-ブロモ-安息香酸もしくは2-ヨード-安息香酸、またはそのエステルの、前述される条件を使用する反応は、対応するビフェニル-2-カルボン酸誘導体(20)を提供する。
【００９２】
カルボン酸R2-COOHの合成
式R2-COOHのカルボン酸は当技術分野において市販で入手可能であるか、または周知である(文献は例えば、WO2001/96302;T. Eicher, S.  Hauptmann「複素環の化学：構造、反応、合成および適用(The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications)」、第二版、2003年、ワイリー、ISBN 978-3-527-30720-3)。
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-カルボン酸誘導体を表わすカルボン酸誘導体R2-COOHは、市販で入手可能であるか、またはスキーム7に記載の文献に従って合成することができる。
経路A
【００９３】
【化１１】
2010500401.tif 000013
【００９４】
経路B
【００９５】
【化１２】
2010500401.tif 000014
【００９６】
経路C
【００９７】
【化１３】
2010500401.tif 000015
【００９８】
スキーム7:イミダゾ[2,1-b]チアゾール-カルボン酸誘導体を表わすカルボン酸R2-COOHの合成。
【００９９】
経路A:市販で入手可能な2-クロロ-3-オキソ-酪酸メチルエステルのチオ尿素との反応によって、アミノ-チアゾール(21)を得ることができる。エステル(22)への変換は、酸性条件下でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールからその場生成することができるブロモアセトアルデヒドにより遂行することができる。水酸化ナトリウムなどの塩基による鹸化後に、所望される酸(23)を得ることができる(WO02/46158)。
経路B:構造(24)の市販で入手可能なアミノチアゾール誘導体をトルエンなどの溶媒中のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に加熱することによって、ホルムアミジン誘導体(25)を得ることができる。それらを臭化酢酸エチルでアルキル化し、それぞれのチアゾリウムブロマイド(26)を得、このチアゾリウムブロマイドはDBUなどの強塩基によりエステル(27)へと環化できる。エタノール/水などの溶媒中のNaOHなどの塩基による処理のような当技術分野において公知の方法を使用するエステル官能基の鹸化は、対応するイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸誘導体(28)を提供する(WO95/29922およびUS6191124)。
経路C:EtOH中のブロモ-ケトン誘導体との4-エトキシカルボニルイミダゾ-2-チオール誘導体(29)の反応、続いてPOCl3による環化によって、2つの位置異性体エステル誘導体の混合物(30)および(31)をもたらし、この混合物はFCによって分離できる。エタノール/水などの溶媒中のNaOHなどの塩基による鹸化は、所望されるイミダゾ[2,1-b]チアゾールカルボン酸(32)および(33)を提供する(US4267339およびDE2505068)。4-エトキシカルボニルイミダゾ-2-チオール誘導体は(29)市販で入手可能であるか、またはその代わりにローソン試薬により対応する市販で入手可能なイミダゾロンから合成することができる。その代わりに、Rcがメチル、クロロ、またはトリフルオロメチルを表わす、構造(33)の酸は、それぞれブロモアセトン、クロロアセトアルデヒド、または3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-アセトンによる構造(24)の化合物をアルキル化および環化し、続いて得られたイミダゾ[2,1-b]チアゾールの5位においてPOCl3/DMFによりフォルミル化し、および得られたアルデヒドを対応するカルボン酸へ周知の方法に従って酸化することによって、合成することができる。スキーム7において、Ra、RbおよびRcは、好ましくは独立して水素またはメチルを表わす。
【０１００】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-カルボン酸誘導体または3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-カルボン酸誘導体を表わすカルボン酸誘導体R2-COOHは、市販で入手可能であるか、またはスキーム8および9に記載の文献に従って合成することができる。
【０１０１】
【化１４】
2010500401.tif 000016
【０１０２】
スキーム8:3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-カルボン酸誘導体または3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-カルボン酸誘導体を表わすカルボン酸R2-COOHの合成
MeOH中の濃硫酸による3-ヒドロキシ-アントラニル酸(34)のエステル化は、対応するエチルエステル(35)を提供する。DMFなどの溶媒中のK2CO3などの塩基の存在下における塩化アセチルによる環化は、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン誘導体(36)を提供する。構造(36)の化合物は、任意でK2CO3などの塩基の存在下においてヨウ化メチルなどのアルキル化試薬でアルキル化することができる。EtOH/水などの溶媒中のNaOHなどの塩基による鹸化は、対応する酸(37)または(38)をもたらす。BF3-ジエチルエテラート(diethyl etherate)の存在下におけるNaBH4による構造(36)の化合物の還元は、対応する3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン誘導体をもたらし、この誘導体は前述されるように任意でアルキル化および/または鹸化され、対応する酸(40)または(41)を提供できる(Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
【０１０３】
【化１５】
2010500401.tif 000017
【０１０４】
スキーム9:3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-カルボン酸誘導体を表わすカルボン酸R2-COOHの合成 
パラジウム触媒の存在下におけるメチル3-ニトロサリチラート(42)の水素化は、アニリン誘導体(43)を提供し、この誘導体を前述されるようにクロロアセチルクロリドでエステル(44)へ環化できる。BF3-ジエチルエテラートの存在下におけるNaBH4による構造(44)の化合物の還元は、対応する3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン誘導体をもたらし、この誘導体は前述されたように任意でアルキル化および/または鹸化され、対応する酸(45)または(46)を提供できる(Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
【０１０５】
クロマンカルボン酸誘導体を表わすカルボン酸誘導体R2-COOHはスキーム10に従って合成することができる。
【０１０６】
【化１６】
2010500401.tif 000018
【０１０７】
スキーム10:クロマンカルボン酸誘導体の合成
市販で入手可能な3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(47)は、K2CO3の存在下において臭化プロパルギルでアルキル化され、フェニルエーテル(48)を生じ、N,N-ジエチルアニリン中で加熱還流することによってクロマン誘導体(49)へ環化される。カルボン酸エステルはMeOH/水中のNaOHによる(49)の処理によって鹸化され、得られたクロマン誘導体(50)はパラジウム触媒の存在下において水素化され、所望される酸(51)を生ずる。対応するクロマン-8-カルボン酸誘導体は、酢酸中の亜鉛により市販で入手可能な4-クロマノン(52)を還元することによって合成され、続いてn-BuLiによる中間クロマン誘導体(53)のオルトメタル化および二酸化炭素によるトラッピングを行い、所望される酸(54)を生ずる。
【０１０８】
式(I)の化合物が鏡像異性体の混合形態で得られる場合は常に、鏡像異性体は当業者に公知の方法を使用して:例えば、ジアステレオマー塩の形成および分離によって、またはリージス(Regis)社ウェルク(Whelk)-O1(R,R)(10μm)カラム、ダイセル(Daicel)社キラルセル(ChiralCel) OD-H(5〜10μm)カラム、またはダイセル社キラルパック(ChiralPak)IA(10μm)もしくはAD-H(5μm)カラムなどのキラル固定相のHPLCによって、分離できる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8〜150mL/分の流速で、溶離液A(NEt3、ジエチルアミンなどのアミンの存在下または非存在下で、EtOH)および溶離液B(ヘキサン)の定組成混合物である。
【０１０９】
実験セクション
略語(本明細書において使用されるもの):
aq.  水溶
anh.  無水
Boc  tert.-ブトキシカルボニル
Boc2O  ジ-tert.-ブチルジカルボナート
BSA  ウシ血清アルブミン
CHO  チャイニーズハムスター卵巣
conc.  濃
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM  ジクロロメタン
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EA  酢酸エチル
eq  当量
ES  電子スプレー
ether  ジエチルエーテル
EtOH  エタノール
FC  フラッシュクロマトグラフィー
FCS  ウシ胎仔血清
FLIPR  蛍光イメージングプレートリーダー
h  時間
HBSS  ハンクス平衡塩類溶液
HEPES  4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
LC  液体クロマトグラフィー
M  モーラー(モル濃度)
MeCN  アセトニトリル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分光法
org.  有機
prep.  分取
PyBOP  (ベンゾトリアゾール-1イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート
RT  室温
sat.  飽和
sec.  2級
tR  保持時間
tert.  3級
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
【０１１０】
I-化学
温度はすべて℃で明示されている。化合物は、1H-NMR(300MHz:バリアン(Varian)社オックスフォード(Oxford)または400MHz:ブルカー(Bruker)社アバンス(Avance));化学シフトは使用した溶媒と比較してppmで与えられ;多重度:s=一重線、d=二重線、t=三重線;p=五重線、hex =六重線、hept =七重線、m=多重線、br=広帯、カップリング定数はHzで与えられる)によって;LC-MS(HP 1100バイナリーポンプおよびDADを備えたフィニガン(Finnigan)社ナビゲーター(Navigator)、カラム:4.6×50 mm、ゾルバックス(Zorbax) SB-AQ、5μm、120Å、以下の2つの条件を使用する:塩基性:溶離液A:MeCN、溶離液B:水中のconc.NH3(1.0mL/L)、5%〜95%CH3CN;酸性:溶離液A:MeCN、溶離液B:水中のTFA(0.4mL/L)、5%〜95%CH3CN)、(tRは分で与えられる)によって;TLC(メルク(Merck)社からのTLCプレート、シリカゲル60 F254)によって;または融点によって、特性を評価される。化合物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフイーによって、または分取HPLC(カラム: X-テラ(terra)RP18、50×19mm、5μm、勾配: 0.5%のギ酸を含有する水中の10〜95%MeCN)によって、精製される。
以下の例は、本発明の薬理学的に活性のある化合物の調製を示すが、その範囲は全く限定しない。
【０１１１】
中間体の合成
A.1.  2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸誘導体の合成
【０１１２】
【化１７】
2010500401.tif 000019
【０１１３】
A.1.1  2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸の合成
クロロホルム(3.3ml)中の4-メチルベンゾイルアセテート(5.52mmol)、塩化スルフリル(5.52mmol)の混合物を、還流で一晩維持した。室温まで冷却後に、有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をTHF(12.0ml)およびチオアセトアミド(6.75mmol)中に溶解し、固体のNaHCO3(6.07mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流し、次にそれを濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物を溶離液系としてヘプタン/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフイーによって精製し、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(2.67mmol)を得た。
2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(2.67mmol)および固体のKOH(5.35mmol)をエタノール(1.04mL)および水(0.26mL)中に溶解し、還流下で3時間加熱した。冷却後に減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物に氷水を加え、続いてヘキサンで洗浄した。水層を1Nのaq.HClで酸性化し、沈殿した結晶を濾過によって回収し、水で洗浄し、次に乾燥し、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸を得た。
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.02。
【０１１４】
A.1.2  2-メチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 250。
【０１１５】
A.1.3  2-メチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 252。
【０１１６】
A.1.4  2-メチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 238。
【０１１７】
A.1.5  2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 288。
【０１１８】
A.1.6  2-メチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 250。
【０１１９】
A.1.7  2-メチル-4-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 253。
【０１２０】
A.1.8  2-メチル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 238。
【０１２１】
A.1.9  2-メチル-4-m-トリル-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 234 
【０１２２】
A.1.10  2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
この化合物は、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸と同様に調製された。
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 288。
【０１２３】
A.2  2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸誘導体の合成
A.2.1  2-アセチルアミノ-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル誘導体の合成(一般的手順)
【０１２４】
【化１８】
2010500401.tif 000020
【０１２５】
氷酢酸(1.9mL)中のそれぞれの3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル誘導体(4.8mmol、1.0eq.)の溶液を、10℃まで冷却し、この温度で水(0.68mL)中のNaNO2(5.6mmol、1.16eq.)の溶液を追加した。追加が完了した後(15分)、溶液を室温まで暖め、2時間撹拌した。次に溶液を水(10mL)の中へ注ぎ、数分後に結晶の出現が開始した。この懸濁物を氷浴で冷却し、結晶を濾過によって回収した。濾塊を冷水で数回洗浄し、トルエン-水の共沸混合物によって水を減圧下で除去し、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル誘導体を得て、この誘導体を無水酢酸(1.375mL)および氷酢酸(1.8mL)の混合物で溶解した。この溶液へ、酢酸ナトリウム(0.296mmol、0.06eq.)およびHgCl2(0.01mmol、0.002eq.)を追加した。混合物を1時間還流し、次に室温まで冷却し、濾過した。固体をエーテルで洗い流し、有機濾液を回収し、水で3回および1Mのaq.K2CO3で1回洗浄した。有機層をMgSO4の上で乾燥し、濾過および濃縮した。粗製品をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、対応する2-アセチルアミノ-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル誘導体を産生した。
【０１２６】
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
3-オキソ-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.1に従って調製された。
【０１２７】
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステル
3-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.1に従って調製された。
【０１２８】
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル
3-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.1に従って調製された。
【０１２９】
2-アセチルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
3-オキソ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.1に従って調製された。
【０１３０】
2-アセチルアミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
3-オキソ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.1に従って調製された。
【０１３１】
A.2.2  2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸誘導体の合成(一般的手順)
クロロホルム(0.4mL)中のそれぞれの2-アセチルアミノ-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル誘導体(0.63mmol、1.0eq.)の溶液を、氷/NaCl浴中で0℃まで冷却した。SOCl2(0.88mmol、1.4eq.)を撹拌した溶液に追加し、温度を30分間0℃で維持した。次にその溶液を1時間撹拌し還流した。0.25eq.のSOCl2をもう1回追加し、反応混合物をもう1時間還流した。
過剰のSOCl2を1Mのaq.K2CO3によりクエンチングした。水層をエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を水で一回洗浄してMgSO4の上で乾燥し、濾過および濃縮し、対応する2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル誘導体を産生した。それぞれの2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル誘導体を、エタノール(0.7ml)および2Nのaq.NaOH(0.7mL、2.5eq.)の混合物中で溶解した。混合物を2時間RTで撹拌した。
反応混合物をエーテルで一回洗浄し、この有機層を廃棄した。次に水層をconc.HClで酸性化し、エーテルで2回抽出した。両方の有機層を合わせ、MgSO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮し、対応する2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸誘導体を得た。
2-メチル-5-m-トリル-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.51 min; [M-H]+ = 216.33。
【０１３２】
2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.55 min; [M-H]+ = 270.24。
【０１３３】
2-メチル-5-p-トリル-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.55 min; [M-H]+ = 216.34。
【０１３４】
5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.49 min; [M-H]+ = 220.30。
【０１３５】
5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 234.31。
【０１３６】
5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-4-カルボン酸
2-アセチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルから一般的手順A.2.2に従って調製された。
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H]+ = 232.30。
【０１３７】
A.3.  チアゾール-4-カルボン酸誘導体の合成
必要とされるチアゾール-4-カルボン酸誘導体の合成は、対応する実施例と共に以下に記述される。
【実施例】
【０１３８】
実施例の合成
実施例1:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) (2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
無水DMF(0.5mL)中の2-ビフェニルカルボン酸(107mg)、PyBOP(280mg)、DIEA(0.215mL)の混合物に、無水DMF(0.5mL)中の2-(N-Boc-アミノメチル)アゼチジン(100mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物を20時間RTで撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色油脂の粗製生成物を得た。
FC(EA)により、140mgの淡黄色油脂の表題化合物(71%)を得た。
LC-MS: rt = 0.99 min, 367 [M+H]+。
【０１３９】
b) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル-メタノンの合成
無水DCM(3.5mL)中の(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(140mg)の冷(5℃)溶液に、TFA(0.15mL)を滴下して追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。
反応混合物をDCMで希釈し、sat.NaHCO3溶液で塩基性化した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、得られた薄茶色油脂の粗製物(100mg、98%)を、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
LC-MS: rt = 0.71 min, 267 [M+H]+。
【０１４０】
c) (2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
無水DMF(0.5mL)中のベンゾフラン-4-カルボン酸(Eissenstat M.A. et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105)(61mg)、PyBOP(196mg)、DIEA(0.15mL)の混合物に、無水DMF(0.5mL)中の(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル-メタノン(100 mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EAで希釈した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色油脂の粗製生成物を得た。
FC(EA)により、140mgの淡黄色油脂の表題化合物(71%)を得た。
LC-MS: rt = 0.99 min, 411 [M+H]+。
【０１４１】
実施例2:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) (2RS)-[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
無水DMF(2mL)中の2-(N-Boc-アミノメチルアゼチジン(200mg)、DIEA(0.375mL)の冷(5℃)溶液に、ビフェニル-2-塩化スルフォニル(272mg)を少量づつ追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EAで希釈した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、得られた薄茶色油脂の粗製生成物(295mg、68%)を、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
LC-MS: rt = 1.05 min, 403 [M+H]+。
【０１４２】
b) (2RS)-[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イル]-メチルアミンの合成
無水DCM(7.5mL)中の(2RS)-[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(295mg)の冷(5℃)溶液に、TFA(0.281mL)を滴下して追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。
反応混合物をDCMで希釈し、sat.NaHCO3溶液で塩基性化した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、得られた薄茶色油脂の粗製生成物(218mg、98%)を、さらに精製せずに次の工程のために使用した。
LC-MS: rt = 0.72 min, 303 [M+H]+。
【０１４３】
c) (2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
無水DMF(1.5mL)中のベンゾフラン-4-カルボン酸(Eissenstat M.A. et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105)(63.3mg)、PyBOP(203mg)、DIEA(0.116mL)の混合物に、無水DMF(0.5mL)中の(2RS)-[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イル]-メチルアミン(118mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EAで希釈した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色油脂の粗製生成物を得た。
FC(EA)により、118mg(67%)の淡黄色油脂の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 1.04 min, 447 [M+H]+。
【０１４４】
実施例3:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成(一般的手順)
無水THF(300mL)中のカリウム-tert-ブチラート(27.77g)の撹拌冷(−60℃)懸濁物に、無水THF(75mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(31.03g)、ジクロロ酢酸メチル(35.74g)の溶液を30分にわたって滴下して追加した。反応混合物を−60℃で3時間撹拌し、一晩かけてRTまで暖まるようにした。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(300mL)中に溶解し、冷水で洗浄した。水相をDCM(150mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮し、冷水で洗浄し、粗製油脂を得た。粗製生成物を40cmのビグリューカラム上で蒸留し、32.58g(50%)の表題化合物を得た(bp = 86℃/ 2.5×10−1 mbar)。
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.84 (s, 3H); 6.16 (s, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.41 (m, 2H)。
【０１４５】
b) 5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成(一般的手順)
無水MeOH(200mL)中のチオアセトアミド(9.02g)の還流溶液に、無水MeOH(50mL)中の3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(31.30g)の溶液を、10分にわたって滴下して追加した。反応混合物を還流で1時間撹拌した。RTに冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(500mL)およびEA(150mL)で希釈した。その溶液を、冷水(100mL)、sat.NaHCO3溶液(100mL)で洗浄した。有機相をsat.NaHCO3溶液(100mL)、水(2×50mL)で再び洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/石油エーテル: 30/75〜1/2)により、17.71gの表題化合物(58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.10 (m, 2H); 7.47 (m, 2H)。
【０１４６】
c) 5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成(一般的手順)
THF(60mL)およびMeOH(20mL)の混合物中の5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(15g)の溶液に、水(60mL)中の水酸化ナトリウム(2.63g)の溶液を追加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100mL)で溶解し、再び減圧下で濃縮した。残留物を水(250mL)中に溶解し、氷浴で0℃まで冷却した。次に水(7.72g)中のconc.HCl(37%)(7.72g)の溶液を追加し、0℃で15分間撹拌した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、高真空ポンプ中で乾燥し、白色固形物(13.16g、93%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.67 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br.s, 1H)。
【０１４７】
d) (2RS)-{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.95 min, 406 [M+H]+。
【０１４８】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.70 min, 306 [M+H]+。
【０１４９】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
無水DMF(0.15mL)中の6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-カルボン酸(アクロス・オーガニクス(Acros Organics)社)(15mg)、PyBOP(42.7mg)、DIEA(0.035mL)の混合物に、無水DMF(0.1mL)中の(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン(25mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EAで希釈した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色の粗製油脂を得た。
FC(EAからDCM/ MeOH: 9/1へ)により、22mg(57%)の薄茶色固体の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.81 min, 470 [M+H]+。
【０１５０】
実施例4:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
無水DMF(0.15mL)中のベンゾフラン-4-カルボン酸(11mg)、PyBOP(35mg)、DIEA(0.030mL)の混合物に、無水DMF(0.1mL)中の(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン(20mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色の粗製油脂を得た。
FC(EAからDCM/ MeOH: 98/2へ)により、23mg(78%)の白色固形物の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.94 min, 450 [M+H]+。
【０１５１】
実施例5:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) 3-クロロ-2-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに4-メチルベンズアルデヒドを使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 2.35 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.28 (d, 2H)。
【０１５２】
b) 2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.40 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.27 (d, 2H); 7.39 (d, 2H)。
【０１５３】
c) 2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.22 (d, 2H); 7.33 (d, 2H)。
【０１５４】
d) (2RS)-[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+。
【０１５５】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.71 min, 302 [M+H]+。
【０１５６】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
無水DMF(0.15mL)中の6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-カルボン酸(12mg)、PyBOP(34.5mg)、DIEA(0.030mL)の混合物に、無水DMF(0.1mL)中の(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-イル]-メタノン(20mg)の溶液を追加した。生じた反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。水相をEAでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、薄茶色の粗製油脂を得た。
FC(EAからDCM/ MeOH: 9/1へ)により、21mg(67%)の薄茶色固体の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.84 min, 466 [M+H]+。
【０１５７】
中間体としての(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩の合成:
a) (2S)-カルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
無水MeOH(200mL)中の1-Boc-L-アゼチジン-2-カルボン酸(10g)、conc.H2SO4(1mL)の混合物を、RTで2時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEAで希釈し、sat.NaHCO3溶液で塩基性化した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、水で洗浄し、黄色油脂(11g、102%)の粗製メチルエステルを得た。この粗製エステルを無水MeOH(200mL)中で溶解し、MeOH(100mL)中の7Mアンモニア溶液で処理した。生じた白色懸濁物をRTで72時間撹拌し、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物(8.5g、92%)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.44 (s, 9H); 2.46 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.63 (m, 1H)。
【０１５８】
b) (2S)-アミノメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
無水THF(200mL)中の(2S)-カルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8g)の冷(0℃)溶液に、THF(160mL)中の1MのBH3溶液を滴下して追加した。反応混合物を窒素下でRTで20時間撹拌し、0℃まで冷却した。次に1MのHCl溶液(200mL)およびブラインを注意深く追加し、混合物をEAで抽出した(3×)。水相を2MのNaOH溶液(pH10)で塩基性化し、EAで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮し、表題化合物の淡黄色油脂(1.9g、25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.42 (s, 9H); 1.93-2.17 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.21 (m, 1H)。
【０１５９】
c) (2S)-{[(ベンゾフラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}(-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)の合成
無水DMF(6mL)中のベンゾフラン-4-カルボン酸(548.5mg)、TBTU(1.41g)、DIEA(1.73mL)の溶液に、無水DMF(2mL)中の(2S)-アミノメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(630mg)の溶液を滴下して追加した。反応混合物を窒素下で72時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、水相をEAで2回再び抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/n-ヘプタン: 1/1)により、336mg(30%)の白色固形物の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.95 min, 331 [M+H]+。
【０１６０】
d) (2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩の合成
2-プロパノール(4 mL)中の(2S)-{[(ベンゾフラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(170mg)の溶液に、2-プロパノール(2 mL)中の5〜6MのHClを追加した。生じた反応混合物を窒素下でRTで20時間撹拌し、減圧下で濃縮し、120mgの油脂の表題化合物(85%)を得た。
LC-MS: rt = 0.95 min, 331 [M+H]+。
【０１６１】
実施例6:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
無水DMF(0.1 mL)中のビフェニル-2-カルボン酸(8.5mg)、TBTU(21mg)、DIEA(0.015mL)、(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩(10mg)の混合物を、窒素下でRTで20時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄し、水相をEAで2回再び抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/n-ヘプタン: 1/1)により、14mg(82%)の白色固形物の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.98 min, 411 [M+H]+。
【０１６２】
実施例7:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
無水DMF(0.1 mL)中の(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩(10mg)、DIEA(0.015mL)の冷(5℃)溶液に、2-トリフルオロメトキシベンゼン塩化スルフォニル(11.2mg)を少量づつ追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/n-ヘプタン: 1/1)により、9mg(46%)の固体の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.87 min, 455 [M+H]+。
【０１６３】
実施例8:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
無水DMF(0.1mL)中の(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩(10mg)、DIEA(0.015mL)の冷(5℃)溶液に、ビフェニル-2-スルフォニル塩化物(10.9mg)を少量づつ追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、EAで希釈した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/n-ヘプタン: 1/1)により、8mg(42%)の固体の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 1.03 min, 447 [M+H]+。
【０１６４】
実施例9:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
無水DMF(0.1 mL)中の(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸-(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩(10mg)、DIEA(0.015mL)の冷(5℃)溶液に、2-メトキシ-ベンゾイル塩化物(7.35mg)を少量づつ追加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過および濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(EA/n-ヘプタン: 1/1)により、7.3mgの(46%)固体の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.76 min, 365 [M+H]+。
【０１６５】
実施例10:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) 3-クロロ-2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-メチルベンズアルデヒドを使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.36 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.12 (s, 1H); 7.21 (m, 4H)。
【０１６６】
b) 2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.40 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.32 (m, 4H)。
【０１６７】
c) 2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H); 2.64 (s, 3H); 7.25 (m, 4H)。
【０１６８】
d) (2RS)-[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+。
【０１６９】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成 
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.72 min, 302 [M+H]+。
【０１７０】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.84 min, 466 [M+H]+。
【０１７１】
実施例11:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-フルオロベンズアルデヒドを使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.95 (s, 3H); 4.44 (s, 1H); 7.13-7.40 (m, 4H)。
【０１７２】
b) 5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.67 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 7.25-7.50 (m, 4H)。
【０１７３】
c) 5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.69 (s, 3H); 7.30-7.59 (m, 4H)。
【０１７４】
d) (2RS)-{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.97 min, 406 [M+H]+。
【０１７５】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.69 min, 306 [M+H]+。
【０１７６】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.83 min, 470 [M+H]+。
【０１７７】
実施例12:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.93 (s, 3H); 4.55 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.66 (d, 2H)。
【０１７８】
b) 2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.93 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.64 (d, 2H); 7.66 (d, 2H)。
【０１７９】
c) 2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.68 (s, 3H); 7.76 (d, 2H); 7.80 (d, 2H)。
【０１８０】
d) (2RS)-{1-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成 
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.03 min, 456 [M+H]+。
【０１８１】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.77 min, 356 [M+H]+。
【０１８２】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.90 min, 520 [M+H]+。
【０１８３】
実施例13:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに4-エチルベンズアルデヒドを使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.23 (t, 3H); 2.63 (q, 2H); 3.83 (s, 3H); 6.14 (s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.30 (d, 2H)。
【０１８４】
b) 5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.27 (t, 3H); 2.69 (q, 2H); 2.89 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.26 (d, 2H); 7.41 (d, 2H)。
【０１８５】
c) 5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H); 2.48 (q, 2H); 2.64 (s, 3H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H)。
【０１８６】
d) (2RS)-{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成 
この化合物は、(2RS)-[1-(ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に合成されたが、ビフェニル-2-カルボン酸の代りに5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.03 min, 416 [M+H]+。
【０１８７】
e) (2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンの合成
この化合物は、(2RS)-(2-アミノメチル-アゼチジン-1-イル)-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.75 min, 316 [M+H]+。
【０１８８】
f) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+。
【０１８９】
実施例14:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、市販で入手可能な3-トリフルオロメチル安息香酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.83 min, 403 [M+H]+。
【０１９０】
実施例15:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、市販で入手可能な3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.89 min, 439 [M+H]+。
【０１９１】
実施例16:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.85 min, 450 [M+H]+。
【０１９２】
実施例17:(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルの合成 
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3,4-ジメチルベンズアルデヒドを使用した。
【０１９３】
b) 5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.96 min, 262 [M+H]+。
【０１９４】
c) 5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.86 min, 248 [M+H]+。
【０１９５】
d) (2S)-2-{[(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、しかし市販で入手可能な6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸で(2S)-アミノメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを反応する。
LC-MS: rt = 0.79 min, 351 [M+H]+。
【０１９６】
e) (2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(carbonylic acid)(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩の合成
この化合物は実施例6と同様に調製された。
LC-MS: rt = 0.40 min, 251 [M+H]+。
【０１９７】
f) (2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩および5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+。
【０１９８】
実施例18:(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩および2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+。
【０１９９】
実施例19:(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミドヒドロクロリドおよび3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.91 min, 459 [M+H]+。
【０２００】
実施例20:(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) 2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成されたが、チオアセトアミドの代りにチオ尿素を使用した。
LC-MS: rt = 0.78 min, 249 [M+H]+。
【０２０１】
b) 2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.65 min, 235 [M+H]+。
【０２０２】
c) (2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩および2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.73 min, 467 [M+H]+。
【０２０３】
実施例21:(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) (2S)-2-{[(6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、市販で入手可能な6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸で(2S)-アミノメチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを反応する。
LC-MS: rt = 0.93 min, 371 [M+H]+。
【０２０４】
b) (2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩の合成
この化合物は実施例6と同様に調製された。
LC-MS: rt = 0.55 min, 271 [M+H]+。
【０２０５】
c) (2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩および2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.94 min, 486 [M]+。
【０２０６】
実施例22:(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例6と同様に調製されたが、(2S)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル酸(アゼチジン-2-イルメチル)-アミド塩酸塩および2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.81 min, 487 [M+H]+。
【０２０７】
実施例23:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例1と同様に調製されたが、3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.89 min, 439 [M+H]+。
【０２０８】
実施例24:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+。
【０２０９】
実施例25:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-メトキシベンズアルデヒドを使用した。
【０２１０】
b) 5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.90 min, 263 [M+H]+。
【０２１１】
c) 5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.80 min, 250 [M+H]+。
【０２１２】
d) 6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.81 min, 482 [M+H]+。
【０２１３】
実施例26:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-クロロベンズアルデヒドを使用した。
【０２１４】
b) 5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.94 min, 268 [M+H]+。
【０２１５】
c) 5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.84 min, 254 [M+H]+。
【０２１６】
d) 6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸使用した。
LC-MS: rt = 0.84 min, 486 [M+H]+。
【０２１７】
実施例27:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの合成 
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した。
【０２１８】
b) 2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.98 min, 302 [M+H]+。
【０２１９】
c) 2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.88 min, 288 [M+H]+。
【０２２０】
d) 6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.88 min, 520 [M+H]+。
【０２２１】
実施例28:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに4-メトキシベンズアルデヒドを使用した。
【０２２２】
b) 5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.91 min, 263 [M]+。
【０２２３】
c) 5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.80 min, 250 [M+H]+。
【０２２４】
d) 6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.80 min, 482 [M+H]+。
【０２２５】
実施例29:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3,5-ジフルオロベンズアルデヒドを使用した。
【０２２６】
b) 5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.92 min, 270 [M]+。
【０２２７】
c) 5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.82 min, 256 [M+H]+。
【０２２８】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.91 min, 488 [M+H]+。
【０２２９】
実施例30:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドを使用した。
【０２３０】
b) 5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.96 min, 332 [M+H]+。
【０２３１】
c) 5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.86 min, 316 [M+H]+。
【０２３２】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.87 min, 550 [M+H]+。
【０２３３】
実施例31:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに4-クロロベンズアルデヒドを使用した。
【０２３４】
b) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.94 min, 268 [M+H]+。
【０２３５】
c) 5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.85 min, 254 [M+H]+。
【０２３６】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.83 min, 486 [M]+。
【０２３７】
実施例32:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3,4-ジクロロベンズアルデヒドを使用した。
【０２３８】
b) 5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.99 min, 302 [M]+。
【０２３９】
c) 5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.88 min, 288 [M]+。
【０２４０】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.89 min, 520 [M]+。
【０２４１】
実施例33:(2RS)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.98 min, 500 [M]+。
【０２４２】
実施例34:(2RS)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.94 min, 486 [M]+。
【０２４３】
実施例35:(2RS)-2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸メチルエステルをMeOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した(Ishikawa T. et al, Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380)。
LC-MS: rt = 1.01 min, 460 [M+H]+。
【０２４４】
実施例36:(2RS)-2H-クロメン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2H-クロメン-5-カルボン酸メチルエステルをMeOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる2H-クロメン-5-カルボン酸を使用した(Ishikawa T. et al, Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380)。
LC-MS: rt = 0.97 min, 460 [M+H]+。
【０２４５】
実施例37:(2RS)-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸を使用した(WO00/51608)。
LC-MS: rt = 0.92 min, 447 [M+H]+。
【０２４６】
実施例38:(2RS)-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能なベンゾフラン-3-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 446 [M+H]+。
【０２４７】
実施例39:(2RS)-2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-ベンゾフラン-3-カルボン酸を使用した(WO03/000649)。
LC-MS: rt = 1.02 min, 460 [M+H]+。
【０２４８】
実施例40:(2RS)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルをEtOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した(DE2505068)。
LC-MS: rt = 0.92 min, 480 [M+H]+。
【０２４９】
実施例41:(2RS)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸を使用した(EP310096)。
LC-MS: rt = 0.98 min, 463 [M+H]+。
【０２５０】
実施例42:(2RS)-5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルをEtOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した(DE2505068)。
LC-MS: rt = 0.89 min, 466 [M+H]+。
【０２５１】
実施例43:(2RS)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸を使用した(Kawakita T. et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 3, 624-630)。
LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+。
【０２５２】
実施例44:(2RS)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した(Kochergin P.M. et al, Journal of General Chemistry USSR, 1960, 30, 1542-1547 and Mazur I.A. et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1970, 6, 470-473)。
LC-MS: rt = 0.84 min, 452 [M+H]+。
【０２５３】
実施例45:(2RS)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.93 min, 445 [M+H]+。
【０２５４】
実施例46:(2RS)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボキサルデヒドを亜鉛素酸ナトリウムにより酸化することによって調製される3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。(WO95/029922)。
LC-MS: rt = 0.93 min, 459 [M+H]+。
【０２５５】
実施例47:(2RS)-3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 473 [M+H]+。
【０２５６】
実施例48:(2RS)-6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 479 [M+H]+。
【０２５７】
実施例49:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(ビフェニル-2-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.96 min, 467 [M+H]+。
【０２５８】
実施例50:(2RS)-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) 6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒドの合成
ビルスマイヤー試薬を、0〜5℃で0.4mLのCHCl3中の無水DMF 0.262mL(3.383mmol)の撹拌溶液の中へPOCl30.262mL(2.810mmol)を滴下することによって調製した。3mLのCHCl3中の100mg(0.520mmol)の6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール (Moazzam M. et al, Indian Journal of Chemistry: Section B, 1988, 27B(11), 1051-1053) を、撹拌および冷却を維持しながら、ビルスマイヤー試薬に滴下して追加した。反応混合物をRTで3時間および還流下で39時間保った。RTまで冷却後に、反応混合物を氷水中へ注ぎ、DCMで抽出し(3×)、MgSO4の上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製油脂を得た。
FC(n-ヘプタン/EA: 8/2〜1/1)により、油脂の表題化合物(360mg、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.30 (d, 2H); 8.45 (s, 1H); 10.05 (s, 1H)。
【０２５９】
b) 6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸の合成
水3.94 mL(218.895mmol)中の亜鉛素酸ナトリウム418.986mg(4.633mmol)およびリン酸二水素ナトリウム二水和物553.971mg(3.551mmol)の溶液を、t-BuOH(3.94mL)中の6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド119mg(0.54mmol)の溶液に滴下して追加した。混合物をRTで2時間30分撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮してt-BuOHを除去し、形成された白色沈殿を濾過し、白色固形物(70mg、55%)の表題化合物を得た。
LC-MS: rt = 0.74 min, 278 [M+H+MeCN]+。
【０２６０】
c) (2RS)-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.98 min, 520 [M+H]+。
【０２６１】
実施例51:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
a) 3-クロロ-2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りにベンズアルデヒドを使用した。
【０２６２】
b) 2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.86 min, 234 [M+H]+。
【０２６３】
c) 2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.78 min, 220 [M+H]+。
【０２６４】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.80 min, 452 [M+H]+。
【０２６５】
実施例52:(2RS)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸を使用した(EP310096)。
LC-MS: rt = 0.89 min, 464 [M+H]+。
【０２６６】
実施例53:(2RS)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸エチルエステルをEtOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した。(WO02/46158)。
LC-MS: rt = 0.83 min, 459 [M+H]+。
【０２６７】
実施例54:(2RS)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸を使用した(Kuroita T. et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 4, 756-764)。
LC-MS: rt = 0.96 min, 477 [M+H]+。
【０２６８】
実施例55:(2RS)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸エチルエステルをEtOH中のNaOH水溶液により鹸化することによって得られる5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した(WO02/46158)。
LC-MS: rt = 0.77 min, 466 [M+H]+。
【０２６９】
実施例56:(2RS)-クロマン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、10%Pd-Cにより触媒水素化すること、およびメチル2H-クロメン-5-カルボキシラートをNaOHにより鹸化することによって得られるクロマン-5-カルボン酸を使用した(Ishikawa T. et al Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380)。
LC-MS: rt = 0.97 min, 462 [M+H]+。
【０２７０】
実施例57:(2RS)-クロマン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、クロマン-8-カルボン酸を使用した(WO94/19344)。
LC-MS: rt = 0.99 min, 462 [M+H]+。
【０２７１】
実施例58:(2RS)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸を使用した(Ceccarelli S. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5, 1302-1306)。
LC-MS: rt = 0.95 min, 477 [M+H]+。
【０２７２】
実施例59:(2RS)-2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.94 min, 459 [M+H]+。
【０２７３】
実施例60:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに2,4-ジメチルベンズアルデヒドを使用した。
【０２７４】
b) 5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.96 min, 262 [M+H]+。
【０２７５】
c) 5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.85 min, 248 [M+H]+。
【０２７６】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.86 min, 480 (M+1, ES+)。
【０２７７】
実施例61:(2RS)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.83 min, 466 [M+H]+。
【０２７８】
実施例62:(2RS)-2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルをMeOH中のNaOHにより鹸化することによって調製される2-メチル-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸を使用した(Goldstein S.W. et al, Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27, 335-336)。
LC-MS: rt = 0.95 min, 461 [M+H]+。
【０２７９】
実施例63:(2RS)-3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.87 min, 473 [M+H]+。
【０２８０】
(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルを合成 
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに2-フルオロベンズアルデヒドを使用した。
【０２８１】
b) 5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.91 min, 252 [M+H]+。
【０２８２】
c) 5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.82 min, 238 [M+H]+。
【０２８３】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸使用した。
LC-MS: rt = 0.81 min, 470 [M+H]+。
【０２８４】
実施例65:(2S)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(ナフタレン-1-スルフォニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、ベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 421 [M+H]+。
【０２８５】
実施例66:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、3'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+。
【０２８６】
実施例67:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを使用した。
【０２８７】
b) 5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.92 min, 270 [M+H]+。
【０２８８】
c) 5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.82 min, 256 [M+H]+。
【０２８９】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸使用した。
LC-MS: rt = 0.85 min, 488 [M+H]+。
【０２９０】
実施例68:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.82 min, 486 [M+H]+。
【０２９１】
実施例69:(2RS)-2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.92 min, 473 [M+H]+。
【０２９２】
実施例70:(2RS)-2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を同様する。
LC-MS: rt = 0.85 min, 466 [M+H]+。
【０２９３】
実施例71:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+。
【０２９４】
実施例72:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.02 min, 479 [M+H]+。
【０２９５】
実施例73:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.77 min, 482 [M+H]+。
【０２９６】
実施例74:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに2,3-ジクロロベンズアルデヒドを使用した。
【０２９７】
b) 5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.99 min, 302 [M]+。
【０２９８】
c) 5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.88 min, 288 [M]+。
【０２９９】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.90 min, 520 [M+H]+。
【０３００】
実施例75:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに2,3-ジメチルベンズアルデヒドを使用した。
【０３０１】
b) 5-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.94 min, 262 [M+H]+。
【０３０２】
c) 5-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.84 min, 248 [M+H]+。
【０３０３】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.86 min, 480 [M+H]+。
【０３０４】
実施例76:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+。
【０３０５】
実施例77:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(4'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 425 [M+H]+。
【０３０６】
実施例78:(2RS)-シンノリン-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能なシンノリン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.87 min, 462 [M+H]+。
【０３０７】
実施例79:(2RS)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.93 min, 464 [M+H]+。
【０３０８】
実施例80:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(3'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、3'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.00 min, 425 [M+H]+。
【０３０９】
実施例81:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
a) 3-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルの合成 
この化合物は、3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルと同様に合成されたが、4-フルオロベンズアルデヒドの代りに2-クロロベンズアルデヒドを使用した。
【０３１０】
b) 5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
この化合物は、5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルと同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.92 min, 268 [M+H]+。
【０３１１】
c) 5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
この化合物は、5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸と同様に合成された。
LC-MS: rt = 0.82 min, 253 [M+H]+。
【０３１２】
d) (2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミドの合成
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.86 min, 486 [M+H]+。
【０３１３】
実施例82:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.87 min, 520 [M+H]+。
【０３１４】
実施例83:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-5-(2-メチル-5-m-トリル-オキサゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-m-トリル-オキサゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.85 min, 450 [M+H]+。
【０３１５】
実施例84:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-4-m-トリル-チアゾール-5-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-m-トリル-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.81 min, 466 [M+H]+。
【０３１６】
実施例85:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.82 min, 486 [M+H]+。
【０３１７】
実施例86:(2RS)-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸を使用した(Hrib N.J. et al Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 15, 2308-2314)。
LC-MS: rt = 0.97 min, 467 [M+H]+。
【０３１８】
実施例87:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸と反応する。
LC-MS: rt = 0.91 min, 504 [M+H]+。
【０３１９】
実施例88:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-(3-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸と反応する。
LC-MS: rt = 0.81 min, 466 [M+H]+。
【０３２０】
実施例89:(2RS)-2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.88 min, 487 [M+H]+。
【０３２１】
実施例90:(2RS)-2,3-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2,3-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.92 min, 473 [M+H]+。
【０３２２】
実施例91:(2RS)-3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.96 min, 459 [M+H]+。
【０３２３】
実施例92:(2RS)-2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.85 min, 480 [M+H]+。
【０３２４】
実施例93:(2RS)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.91 min, 452 [M+H]+。
【０３２５】
実施例94:(2RS)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、対応するメチルエステルを溶媒MeOH/水中のNaOHなどの塩基と鹸化することによって調製される3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸を使用した。(Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
LC-MS: rt = 0.88 min, 463 [M+H]+。
【０３２６】
実施例95:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-p-トリル-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.80 min, 466 [M+H]+。
【０３２７】
実施例96:(2RS)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、対応するエチルエステルを溶媒EtOH/水中のNaOHなどの塩基と鹸化することによって調製される4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸を使用した。(Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+。
【０３２８】
実施例97:(2RS)-3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.80 min, 480 [M+H]+。
【０３２９】
実施例98:(2RS)-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能なベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.90 min, 468 [M+H]+。
【０３３０】
実施例99:(2RS)-2-メチル-ベンゾ[d]チオフェン-3-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-ベンゾ[d]チオフェン-3-カルボン酸を使用した(WO04/081010)。
LC-MS: rt = 1.03 min, 476 [M+H]+。
【０３３１】
実施例100:(2RS)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸[1-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルの存在下における水素化ホウ素ナトリウムとの還元、および溶媒EtOH/水中のNaOHなどの塩基との4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸エチルエステルの鹸化によって調製される、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸を使用した(Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
LC-MS: rt = 0.93 min, 477 [M+H]+。
【０３３２】
実施例101:(2RS)-N -{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-3-メチル-ベンズアミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な3-メチル安息香酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.97 min, 424 [M+H]+。
【０３３３】
実施例102:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.81 min, 466 [M+H]+。
【０３３４】
実施例103:(2RS)-ベンゾフラン-4-カルボン酸[1-(2'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例2と同様に調製されたが、2'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸およびベンゾフラン-4-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.99 min, 425 [M+H]+。
【０３３５】
実施例104:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.77 min, 482 [M+H]+。
【０３３６】
実施例105:(2RS)-2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[1-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アゼチジン-2-イルメチル]-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 1.02 min, 487 [M+H]+。
【０３３７】
実施例106:(2RS)-3-クロロ-N-{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-2-メチル-ベンズアミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な3-クロロ-2-メチル安息香酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.99 min, 458 [M+H]+。
【０３３８】
実施例107:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.78 min, 470 [M+H]+。
【０３３９】
実施例108:(2RS)-N-{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-2-メトキシ-ベンズアミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な2-メトキシ安息香酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.93 min, 440 [M+H]+。
【０３４０】
実施例109:(2RS)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.95 min, 463 [M+H]+。
【０３４１】
実施例110:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.79 min, 470 [M+H]+。
【０３４２】
実施例111:(2RS)-2-ブロモ-N-{1-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-5-メチル-ベンズアミド 
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、市販で入手可能な2-ブロモ-5-メチル安息香酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.98 min, 502 [M+H]+。
【０３４３】
実施例112:(2RS)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸{1-[2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボニル]-アゼチジン-2-イルメチル}-アミド
この化合物は実施例5と同様に調製されたが、2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸を使用した。
LC-MS: rt = 0.87 min, 520 [M+H]+。
【０３４４】
II. 生物学的分析
インビトロ分析
式(I)の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、以下の実験的方法に従って決定される。
【０３４５】
実験方法:
細胞内カルシウム測定:
ヒトオレキシン-1受容体およびヒトオレキシン-2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、それぞれ、300μg/ml G418、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび10%の非動化ウシ胎仔血清(FCS)を含む培養液(L-グルタミン含有ハムF-12)中で増殖させる。細胞を、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の1%のゼラチンであらかじめコートした96ウェル黒色透明底滅菌済みプレート(コースター(Costar)社)の中へ、80'000細胞/ウェルで播種する。すべての試薬は、ギブコ(Gibco)BRL社からのものである。播種プレートを5%CO2、37℃で一晩インキュベートする。
【０３４６】
アゴニストとしてのヒトオレキシン-Aはメタノール:水分(1:1)中の1mMストック溶液として調製し、分析において使用するために0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)および2mM HEPESを含むHBSS中で10nMの最終的な濃度で希釈する。
【０３４７】
アンタゴニストはDMSO中の10mMストック溶液として調製し、次に96ウェルプレート中で、最初にDMSO中に、次に0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)および2mM HEPESを含むHBSS中に希釈した。
【０３４８】
分析の日に、100μlのローディング培地(1%FCS、2mM HEPES、5mMプロベネシッド(シグマ(Sigma)社)、および3μMの蛍光カルシウム指示薬フルオ(fluo)-3 AM(10%プルロニック酸含有DMSO中の1mMストック溶液)(モレキュラー・プローブ(Molecular Probes)社)を含むHBSS)を、各ウェルに追加する。
【０３４９】
96ウェルプレートを、5%CO2、37℃で60分間インキュベートする。次にローディング溶液を吸引し、細胞を200μlのHBSS(2.5mMプロベネシッド、0.1%BSA、2mM HEPESを含む)で3回洗浄する。100μlの同じバッファーを各ウェル中に残す。蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、モレキュラー・デバイス(Molecular Devices)社)内で、アンタゴニストを体積50μlでプレートに追加し、20分間インキュベートし、最終的に100μlのアゴニストを追加する。蛍光を1秒の間隔で各ウェルについて測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファー中の10nMオレキシン-Aによって誘導された蛍光ピークの高さに比較する。各アンタゴニストについて、IC50値(アゴニスト反応の50%を阻害するために必要とされる化合物の濃度)を決定する。
【０３５０】
式(I)の化合物のアンタゴニスト活性(IC50値)は、OX1および/またはOX2受容体に関して10000nM未満である(好ましい化合物: <1000nM、より好ましい化合物: <100nM、最も好ましい化合物: <10nM)。112の例示化合物からの89のIC50値は、OX1受容体に関して平均1743 nMで4.7〜8788nMの範囲である。112の例示化合物からの112のIC50値は、OX2受容体に関して平均217nMで1.9〜988nMの範囲である。選択された化合物のアンタゴニスト活性を表1中に示す。
【０３５１】
【表１】
2010500401.tif 000021
【国際調査報告】
2010500401.tif 000025
2010500401.tif 000026