(57)【要約】  本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を治療するための式（I）の化合物（式中R1、R2、R3及びR4は明細書で定義する）、組成物、及びそれらの使用に関する。特に、本発明は、HIV複製の新規の阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、及び、HIV感染の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。2010511635.tif 000104                          (I)
2010511635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は、それらの塩若しくはエステル。
【化１】
2010511635.tif 000100
(I)
（式中、
R1が(C1-4)アルキル又は(C3-4)シクロアルキルであり；
R2がN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む5-又は6-員環のヘテロ環で、ヘテロ環がハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
R3が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、及びHet-(C1-6)アルキル-のそれぞれが、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、Het-(C1-6)アルキル-、及びC(=N((C1-6)アルキル)2)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；そして、
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-のそれぞれが、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、及びSO2-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)アルキルのそれぞれが-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして、
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；そして
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetが(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及びC(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい9-〜14-員環のヘテロ多環を形成し；
ヘテロ環及びヘテロ多環のそれぞれが (C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；
HetがO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する4-〜7-員環の飽和、不飽和、若しくは芳香族ヘテロ環、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な限り有する7-〜14-員環の飽和、不飽和、若しくは芳香族ヘテロ多環であり；
それぞれNヘテロ原子が、独立して、可能な限り、酸素原子とさらに結合して、N-オキシド基を形成した酸化状態で存在してもよく、かつ、それぞれSヘテロ原子が、独立して、可能な限り１又は２個の酸素原子とさらに結合して、SO、又はSO2基を形成した酸化状態で存在してもよい。）
【請求項２】
R1が、(C1-4)アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、メチル、又はエチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、エチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、(C3-4)シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、シクロプロピルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環であり、ヘテロ環がハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R2が、フリル、又はチエニルであり、フリル、及びチエニルのそれぞれが、ハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、及び、Het-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいアリール-(C1-3)アルキル-である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、ハロ、-N3、-OH、-O(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)アルキル、-SO2N((C1-4)アルキル)2、-SO2(C1-4)アルキル、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいアリール-(C1-3)アルキル-であり；
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-、又は6-員環のヘテロ環である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、Het-(C1-6)アルキル-、及び、C(=N((C1-6)アルキル)2)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいHet-(C1-3)アルキル-である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、Het-(C1-3)アルキル-で、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-若しくは6-員環のヘテロ環、又は、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む9-若しくは10-員環のヘテロ多環であり；
Het-(C1-3)アルキル-が(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、オキソ、-O(C1-6)アルキル、-C(=N((C1-6)アルキル)2)-N((C1-6)アルキル)2、及びHetからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む4、5-、若しくは6-員環のヘテロ環である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R3がHet-(C1-2)アルキル-で、Hetがピリジルで；そして
Het-(C1-2)アルキル-が(C1-6)アルキル、オキソ、及びO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R4がアリールであり；
アリールが(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、及びSO2-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)アルキルのそれぞれが、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく；
R41がH、又は(C1-6)アルキルで、そして、
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetが(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及びC(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41、及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい9-〜14-員環のヘテロ多環を形成し；
ヘテロ環、及びヘテロ多環のそれぞれが、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよい請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R4が以下の式のアリールである請求項１４に記載の化合物。
【化２】
2010511635.tif 000101
（式中、
R40が(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-C(=O)-N(R41)R42、及びSO2-N(R41)R42から選択され；
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む6-員環のヘテロ環であり；そして
(C1-6)アルキルが-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む6-員環のヘテロ環であり；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetがそれぞれ、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及びC(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；そして、
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環である。）
【請求項１６】
R4が以下の式のアリールである請求項１５に記載の化合物。
【化３】
2010511635.tif 000102
（式中、
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして
R42がH、(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；又は
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；そして、
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環である。）
【請求項１７】
R4が以下の式のアリールである請求項１６に記載の化合物。
【化４】
2010511635.tif 000103
（式中、
R41がH、又は(C1-6)アルキルで、かつ、R42が(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり；又は、
R41及びR42が結合され、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜6-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、ハロ、又は-OHからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよい。）
【請求項１８】
R4がHetであり、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-若しくは6-員環のヘテロ環であり、又は、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む9-若しくは10-員環のヘテロ環であり、それぞれNヘテロ原子が、独立して、可能な限り、酸素原子とさらに結合して、N-オキシド基を形成して酸化状態で存在してもよく；
Hetが(C1-6)アルキル、-NO2、-OH、及びC(=O)-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、R42がH又は(C1-6)アルキルである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
薬剤としての請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルの治療上の有効量；及び１以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つ他の抗ウイルス薬をさらに含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染の治療用の請求項２０又は２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染を治療する方法であって、
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルの治療上の有効量、又は、請求項２０若しくは２１に記載の組成物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２４】
HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染を治療する方法であって、
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステル、及び少なくとも１個の他の抗ウイルス剤の組合わせの治療上の有効量；又は、請求項２０若しくは２１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルの使用であって、
HIV感染している、又は感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染の治療のための使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルの使用であって、HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類の治療用の医薬の製造のための使用。
【請求項２７】
HIV感染を治療するために効果的である組成物を含み；そして、
前記組成物が、HIVによる感染を治療することに用いられ得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造品であって、
前記組成物が、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩、若しくはエステルを含む製造品。
【請求項２８】
HIVの複製を阻害する方法であって、HIVの複製が阻害される条件下で、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、それらの塩若しくはエステルの有効量にウイルスをさらすことを含む方法。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（I）の化合物、又は、それらの塩若しくはエステルのHIVの複製の阻害のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の治療用の化合物、組成物、及び方法に関する。特に、本発明は、HIV複製の新規の阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、及び、HIV感染の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（AIDS）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、特にHIV-1株によって引き起こされる。最近認可されたHIV感染の治療法のほとんどが、ウイルス逆転写酵素及びプロテアーゼ酵素を標的とし、ウイルスの侵入を阻害するためにgp41を標的にする１個の追加承認薬を伴う。逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤クラス内において、既存薬に対するHIVの耐性が課題である。従って、新しい抗レトロウイルス化合物を発見し、開発することが重要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明は、HIV複製に対する阻害活性を有する化合物の新系列を提供する。本発明の更なる目的は、以下の記載及び実施例から当業者に導き出せる。
本発明の１つの局面は、式（I）の化合物、又は、それらの塩若しくはエステルを提供する。
【化１】
2010511635.tif 000003
(I)
（式中、
R1が(C1-4)アルキル又は(C3-4)シクロアルキルであり；
R2がN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む5-又は6-員環のヘテロ環で、ヘテロ環がハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
R3が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、及びHet-(C1-6)アルキル-のそれぞれが、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、Het-(C1-6)アルキル-、及びC(=N((C1-6)アルキル)2)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；そして、
R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、及びHet-(C1-6)アルキル-のそれぞれが、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、及びSO2-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)アルキルのそれぞれが-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして、
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；そして
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetが(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及びC(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい9-〜14-員環のヘテロ多環を形成し；
ヘテロ環及びヘテロ多環のそれぞれが (C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；
HetがO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する4-〜7-員環の飽和、不飽和、若しくは芳香族ヘテロ環、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な限り有する7-〜14-員環の飽和、不飽和、若しくは芳香族ヘテロ多環であり；
それぞれNヘテロ原子が、独立して、可能な限り、酸素原子とさらに結合して、N-オキシド基を形成した酸化状態で存在してもよく、かつ、それぞれSヘテロ原子が、独立して、可能な限り１又は２個の酸素原子とさらに結合して、SO、又はSO2基を形成した酸化状態で存在してもよい。）
【０００４】
本発明のその他の局面は、薬剤としての式（I）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルを提供する。
さらに、本発明のその他の局面は、式（I）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルの治療上の有効量；及び１以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本局面の態様において、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つ他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明は、HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染の治療用の上記に記載した医薬組成物の使用も提供する。
本発明の更なる局面は、HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染を治療する方法であって、上記に記載の式（I）の化合物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステル、又は、それらの組成物を治療上の有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【０００５】
本発明のその他の局面は、HIV感染している、又は、感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染を治療する方法であって、式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステル及び、少なくとも１個の他の抗ウイルス剤の組合わせの治療上の有効量；又は、それらの組成物を哺乳類に投与することを含む方法に関する。
HIV感染している、又は、感染の恐れがあるHIVの治療用の本明細書中で記載した式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩若しくはエステルの使用も本発明の範囲である。
【０００６】
本発明のその他の局面は、HIV感染している、又は感染の恐れがある哺乳類におけるHIV感染の治療用の医薬の製造のための本明細書に記載した式（I）の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルの使用を提供する。
本発明の更なる局面は、HIV感染を治療するために効果的である組成物を含み；そして、前記組成物が、HIVによる感染を治療することに用いられ得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造品であって、前記組成物が、本発明における式（I）の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩、若しくはエステルを含む製造品に関する。
【０００７】
本発明の更なる局面は、HIVの複製を阻害する方法であって、HIVの複製が阻害される条件下で、式（I）の化合物、又はそれらの塩若しくはエステルの有効量にウイルスをさらすことを含む方法に関する。
さらに、式（I）の化合物、又は、それらの塩、若しくはエステルのHIV複製の阻害のための使用が本発明の範囲内に含まれる。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、特に断りがない限り以下の定義が適用される。
本明細書中で特別の定めがない限り、用語「置換基」は、炭素原子、ヘテロ原子、又は、分子、若しくは、その断片の一部を形成しうるその他の原子と結合し得る原子、遊離基又は基を意味することを意図し、置換基は、少なくとも一個の水素原子と別に結合し得る。
特定の分子又はその断片に関連して予定される置換基は、当業者によって理解されるような化学的安定化合物を生み出す置換基である。
【０００９】
本明細書中で用いられる用語「(C1-n)アルキル」は、ｎが整数で、単独又はその他の遊離基と組合わされて、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状鎖、直鎖、分枝鎖アルキル遊離基を意味することを意図する。「(C1-6)アルキル」は、制限されないが、メチル、エチル、プロピル（n-プロピル）、ブチル（n-ブチル）、1-メチルエチル（iso-プロピル）、1-メチルプロピル（sec-ブチル）、2-メチルプロピル（iso-ブチル）、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル、及びヘキシルを含む。略記Meは、メチル基を意味し；Etは、エチル基を意味し、Prは、プロピル基を意味し、iPrは、1-メチルエチル基を意味し、Buは、ブチル基を意味し、tBuは、1,1-ジメチルエチル基を意味する。
本明細書中で用いられる用語「(C2-n)アルケニル」は、ｎが整数で、単独又はその他の遊離基と組合わされて、２〜ｎ個の炭素原子を含む、不飽和の、非環状鎖、直鎖、分枝鎖遊離基を意味することを意図し、少なくとも２個の炭素原子が二重結合によって互いに結合している。このような遊離基の例は、制限されないが、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルを含む。特別の定めがない限り、用語「(Cn-1)アルケニル」は、可能であれば単一の立体異性体を包含することが理解され、制限されないが、(E)異性体、及び、(Z)異性体、及びそれらの混合物を含む。(C2-n)アルケニル基が置換される場合、別な水素原子を有するそれの炭素原子で置換されることが理解され、特別の定めのない限り、置換が当業者によって理解されるような化学的安定化合物を生み出す。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「(C2-n)アルキニル」は、ｎが整数で、単独又はその他の遊離基と組合されて、２〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和の、非環状鎖、直鎖、分枝鎖遊離基を意味することを意図し、少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって互いに結合している。このような遊離基の例は、制限されないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルを含む。(C2-n)アルキニル基が置換される場合に、別な水素原子を有するそれの炭素原子で置換されることが理解され、特別の定めのない限り、置換が当業者によって理解されるような化学的安定化合物を生み出す。
本明細書中で用いられる用語「(C3-m)シクロアルキル」は、ｍが整数で、単独又はその他の遊離基と組合されて、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することを意図し、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００１１】
本明細書中で用いられる用語「(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル)-」は、ｎ及びｍが双方整数で、単独又はその他の遊離基と組合されて、上述した３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル遊離基でそれ自身置換される上述した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基を意味することを意図する。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例は、制限されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、及び、2-シクロヘキシルエチルを含む。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、置換基がそれらのシクロアルキル若しくはアルキル基、又は双方に付加され得ることが理解され、特別の定めのない限り、置換が当業者の間で理解されるような化学的安定化合物を生じる。
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、単独又はその他の遊離基と組合されて、６個の炭素原子を含む炭素環芳香族単環基を意味することを意図する、炭素原子は、芳香族、飽和、又は不飽和である第２の5-又は6-員環炭素環基にさらに縮合される。アリールは、制限されないが、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルを含む。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語「アリール-(C1-n)アルキル-」は、ｎが整数で、単独又はその他の遊離基と組合されて、上述したアリール遊離基でそれ自身置換される上記で定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基を意味することを意図する。アリール(C1-n)アルキルの例は、制限されないが、フェニルメチル(ベンジル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、及びフェニルプロピルが含まれる。アリール(C1-n)アルキル基が置換された場合には、置換基は、アリール、若しくは、それらのアルキル基又は双方に付加され得ることが理解され、特定されない限り、置換が当業者の間で理解されるような化学的安定化合物を生じる。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「Het」は、単独又はその他の遊離基と組合されて、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和、不飽和、又は芳香族ヘテロ環、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な限り有する７〜１４員環の飽和、不飽和、又は芳香族へテロ多環を意味することを意図し；特別の定めのない限り、それぞれNヘテロ原子が、独立して、可能な限り、酸素原子とさらに結合して、N-オキシド基を形成した酸化状態で存在してもよく、かつ、それぞれSヘテロ原子が、独立して、可能な限り、１又は２個の酸素原子とさらに結合して、SO基、又はSO2基を形成した酸化状態で存在してもよい。Het基が置換される場合に、置換基は、別な水素原子を有するそれの炭素原子、又は、ヘテロ原子に付加され得ることが理解され、特別の定めのない限り、置換が当業者によって理解されるような化学的安定化合物を生み出す。
【００１４】
本明細書中で用いられる用語「Het-(C1-n)アルキル-」は、特別の定めのない限り、ｎが整数であり、単独又はその他の遊離基と組合されて、それ自体が上記で定義したHet置換基で置換される上記で定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基を意味することを意図する。Het-(C1-n)アルキル-の例は、限定はされないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピルなどを含みうる。Het-(C1-n)アルキル-基が置換される場合に、置換基がそれのHet若しくはアルキル基又は双方に付加され得ることが理解され、特別の定めのない限り、置換が当業者によって理解されるような化学的安定化合物を生じる。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ原子」は、O、S、又はNを意味することを意図する。
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、特別の定めのない限り、単独又はその他の遊離基と組合されて、O、S、及びNからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、不飽和又は芳香族の3-〜7-員環のへテロ環を意味することを意図し；又は、それらからの水素原子の除去によって誘導された一価の基を意味する。このようなヘテロ環の例は、制限されないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、4-チオモルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリダジン、ピラジン、及び、ピリミジン、並びにそれらの飽和、不飽和、及び、芳香族の誘導体、及び以下のヘテロ環が含まれる：
【００１６】
【化２】
2010511635.tif 000004
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ多環」は、特別の定めのない限り、単独又はその他の遊離基と組合されて、１以上の他の環と縮合する上記定義したヘテロ環を意味することを意図し、ヘテロ環は炭素環、ヘテロ環又はいずれかの他の環を含み；又はそれらの水素原子の除去から誘導された一価の遊離基を含む。このようなヘテロ多環の例は、制限されないが、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン,及びナフチリジンを含む。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲン置換基を意味することを意図する。
本明細書中で用いられる用語「(C1-n)ハロアルキル」は、ｎが整数であり、単独又はその他の遊離基と組合わされて、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基を意味することを意図し、その中で１以上の水素原子がそれぞれハロ置換基によって置換される。２以上の水素原子が、ハロ置換基で置換される場合、ハロ置換基が同じ又は異なるものでありうる。(C1-6)ハロアルキルの例は、制限されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、クロロブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、及び、ジフルオロエチルを含む。
【００１８】
本明細書中で用いられる用語「-O-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルコキシ」は、互いに同じ意味で用いられ、ｎが整数であり、単独又はその他の遊離基と組合されて、上記定義した１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基とさらに結合された酸素原子を意味することを意図する。-O-(C1-6)アルキルの例は、制限されないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ(iso-プロポキシ；(CH3)2CH-O-)、及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が含まれる。-O-(C1-n)アルキル遊離基が置換される場合に、それらの-(C1-n)アルキル基で置換することが理解され、置換は当業者によって理解できるような化学的に安定化合物を生じる。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「-S-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルキルチオ」は、互いに同じ意味で用いられ、ｎが整数であり、単独又はその他の遊離基と組合されて、上記定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル遊離基とさらに結合した硫黄原子を意味することを意図する。S-(C1-6)アルキルの例は、制限されないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-)、及び、1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-)が含まれる。-SO-(C1-n)アルキル遊離基、又はSO2-(C1-n)アルキル遊離基のようなS-(C1-n)アルキル遊離基、又は、それの酸化誘導体が置換される場合、それぞれ、それらの(C1-n)アルキル基で置換されることが理解され、置換は当業者によって理解できるような化学的に安定化合物を生じる。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「オキソ」は、二重結合（=O）による置換基としての炭素原子と結合した酸素原子を意味することを意図する。
本明細書中で用いられる用語「COOH」は、カルボキシル基（-C(=O)-OH）を意味することを意図する。カルボキシル基は、官能基相当物によって置換されうることが当業者に公知である。本発明で意図されるこのような官能基相当物の例は、制限されないが、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及び、N-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)を含む。
本明細書中で用いられる用語「官能基相当物」は、類似の電子、混成、又は結合の特性を有するその他の原子又は基を置換しうる原子又は基を意味することを意図する。
【００２１】
本明細書中で用いられる「保護基」は、合成変換の間に用いられ得る保護基を意味することを意図し、制限されないが、例示として、Greene中の“Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981)に記載されたもの、及びそれらの更なる最新号に記載されている。
本明細書中において、それによって置換基Rとの結合が、例えば以下のような環の中心から発生する記号は、
【００２２】
【化３】
2010511635.tif 000005
特別の定めのない限り、置換基Rが水素原子で他に置換される環で自由な位置に結合できることを意味することを意図する。
【００２３】
以下の記号----は、定義される分子の残りと結合した結合部分を示すために化学式において用いられる。
本明細書中で用いられる用語「それらの塩」は、本発明における化合物の酸及び／又は塩基を付加した塩を意味することを意図し、制限されないが、医薬的に許容されるそれらの塩を含む。
本明細書中で用いられる「医薬的に許容される塩」は、本発明における化合物の塩を意味することを意図し、該塩が、正しい医学判断の範囲において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織との接触に用いることに適しており、適当な便益／リスク比に相当し、一般的に水又は油に溶解可能、又は、分散可能であり、それらの使用目的に効果的である。該用語は、医薬的に許容される酸付加塩、及び、医薬的に許容される塩基付加塩を含む。好適な塩は、例えばS.M. Berge ら、J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に記載され、参照によって本明細書中に併合される。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を残した塩であり、かつ、生物学的に又はその他に好ましくない塩ではなく、無機酸又は有機酸と形成されることを意味することを意図する。好適な無機酸は、制限されないが、塩酸, 臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含む。好適な有機酸は、制限されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含む。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果及び特性を残した塩であり、かつ、生物学的に又はその他に好ましくない塩ではなく、無機塩基又は有機塩基と形成されることを意味することを意図する。好適な無機塩基は、制限されないが、アンモニア、又はアンモウムの水酸化物、炭酸塩、若しくは、重炭酸塩、又は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの金属カチオンが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及び、マグネシウムの塩である。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩は、制限されないが、第一アミン、第二アミン、及び第三アミン、第四アミン化合物、自然発生した置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び、塩基イオン交換樹脂の塩で、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェンアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に好ましい無毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「それらのエステル」は、本発明における化合物のエステルを意味することを意図し、化合物中で分子の-COOH置換基が-COOR置換基で置換され、その中でエステルのR基が安定したエステル基を形成する炭素含有基で、制限されないが、炭素含有基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを含み、それらの各々は、更に置換されてもよい。用語「それらのエステル」は、制限されないが、それらの医薬的に許容されるエステルを含む。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容されるエステル」は、本発明における化合物のエステルを意味することを意図し、化合物中、分子の-COOH置換基が-COOR置換基で置換され、その中でエステルのR基は、アルキル(制限されないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチルを含む)；アルコキシアルキル(制限されないが、メトキシメチルを含む)；アシルオキシアルキル(制限されないが、アセトキシメチルを含む)；アリールアルキル(制限されないが、ベンジルを含む)；アリールオキシアルキル(制限されないが、フェノキシメチルを含む)；及び、ハロゲン、(C1-4)アルキル、又は、(C1-4)アルコキシで置換されてもよいアリール(制限されないが、フェニルを含む）から選択される。他に好適なエステルは、Design with Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier(1985)に記載されており、参照によって本明細書に併合される。このような医薬的に許容されるエステルは、哺乳類に投与されて、本発明における化合物の酸性型に転換された場合、通常、インビボで加水分解される。上述したエステルに関し、限定されないが、存在するアルキル基が好ましくは１〜１６個の炭素原子を、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在するアリール基が好ましくはフェニル基含む。特に、エステルは、(C1-16)アルキルエステル、置換されていないベンジルエステル、又は、少なくとも１個のハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルであり得る。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「哺乳類」は、ヒトを包含することを意図し、また、HIVに感染しやすい非ヒト哺乳類、又は、HIVの非ヒト均等物に感染しやすい非ヒト哺乳類を意味する。非ヒト哺乳類は、制限されないが、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスのような家畜、及び非家畜を含む。
本明細書中で用いられる用語「治療」は、本発明における化合物又は組成物の投与を意味することを意図し、投与がHIV感染の症状を軽減又はなくすこと及び／又は患者のウイルス負荷を減少することができる。用語「治療」は、個体がウイルスに曝された後だが疾患の症状が現れる前に、及び／又は血液中でのウイルスの検出の前に、本発明における化合物又は組成物を投与し、疾患の症状の発現を防止し、及び／又は血液中で検出できるレベルに達してからのウイルスを抑制することも包含し、及び、本発明における化合物又は組成物を投与し、生まれる前に母親へ、そして、生まれた日に子どもに投与することで母親から子どもへのHIV-1の周産期感染の防止することも包含する。
本明細書中で用いられる「抗ウイルス剤」は、哺乳類中でウイルスの形成及び／又は複製を阻害することに効果的な製剤を意味することを意図し、制限されないが、哺乳類中でウイルスの形成及び／又は複製のために必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましい態様
以下の好ましい態様において、本発明における化合物の基、及び、置換基を詳細に記載する。
R1：
R1-A：ひとつの態様において、R1が、(C1-4)アルキルである。
R1-B：その他の態様において、R1が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、又は、1,1-ジメチルエチルである。
R1-C：その他の態様において、R1が、メチル又はエチルである。
R1-D：その他の態様において、R1が、エチルである。
R1-E：別の態様において、R1が、(C3-4)シクロアルキルである。
R1-F：その他の別の態様において、R1が、シクロプロピルである。
本明細書中で設定されたR1のいずれか、及び、それぞれの定義は、本明細書中で設定されたR2、R3及びR4のいずれか、及び、それぞれの定義と組合せることができる。
【００３０】
R2：
R2-A：ひとつの態様において、R2が、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環であり、該態様において、ヘテロ環は、ハロ、(C1-6)アルキル及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
R2-B：その他の態様において、R2が、フリル又はチエニルであり、フリル及びチエニルのそれぞれは、ハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。
R2-C：その他の態様において、R2が、フリルであり、ハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。
R2-D：その他の態様において、R2が、フリルであり、クロロ、ブロモ、メチル、又はトリフルオロメチルで置換されてもよい。
R2-E：その他の態様において、R2がチエニルであり、ハロ、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。
R2-F：その他の態様において、R2がチエニルであり、クロロ、ブロモ、メチル、又はトリフルオロメチルで置換されてもよい。
R2-G：その他の態様において、R2は以下から選択される。
【００３１】
【化４】
2010511635.tif 000006
本明細書中で設定されたR2のいずれか、及び、それぞれの定義は、本明細書中で設定されたR1、R3、及びR4のいずれか、及び、それぞれの定義と組合せることができる。
【００３２】
R3：
R3-A：ひとつの態様において、R3が、(C1-4)アルキルであり、-O(C1-4)アルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2 -NHC(=O)(C1-4)アルキル、及び、-NHSO2(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。
R3-B：その他の態様において、R3が、(C3-5)シクロアルキル-(C1-3)アルキルである。
R3-C：ひとつの態様において、R3が、アリール-(C1-3)アルキル-であり、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、及び、Het-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
R3-D：その他の態様において、R3が、アリール-(C1-3)アルキル-であり、ハロ、-N3、-OH、-O(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)アルキル、-SO2N((C1-4)アルキル)2、-SO2(C1-4)アルキル、Het、及び、Het-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
その中で、Hetが、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-、又は6-員のへテロ環である。
R3-E：その他の態様において、R3が、アリール-CH2-であり、ハロ、-N3、-OH、-O(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-4)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)アルキル、-SO2N((C1-4)アルキル)2、-SO2(C1-4)アルキル、Het、及び、Het-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
その中で、Hetが、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含む5-又は6-員環のヘテロ環である。
【００３３】
R3-F：その他の態様において、R3が、Het-(C1-3)アルキルであり、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-N3、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-NHSO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-SO2(C1-6)アルキル、Het、Het-(C1-6)アルキル-、及び、C(=N(C1-6)アルキル)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
R3-G：別の形態において、R3が、Het-(C1-3)アルキルであり、その中で、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含む5-、又は6-員環のヘテロ環、又は、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含む9-、又は10-員環のヘテロ多環であり；
その中で、Het-(C1-3)アルキル-が (C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、オキソ、-O(C1-6)アルキル、-C(=N(C1-6)アルキル)-N((C1-6)アルキル)2、及び、Hetからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
その中で、Hetが、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のへテロ原子を含む4-、5-、又は、6-員環のヘテロ環である。
R3-H：その他の形態において、R3がHet-(C1-2)アルキルであり、その中で、Hetがピリジルであり；そして、その中で、Het-(C1-2)アルキル-が(C1-6)アルキル、オキソ、及び、-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよい。
R3-I：その他の形態において、R3が、エチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2OMe、及び以下から選択される。
【００３４】
【化５】
2010511635.tif 000007
【００３５】
【化６】
2010511635.tif 000008
本明細書中で設定されたR3のいずれか、及び、それぞれの定義が、本明細書中で設定されたR1、R2、及び、R4のいずれか、及び、それぞれの定義と組合せることができる。
【００３６】
R4：
R4-A：ひとつの態様において、R4が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、又は、Hetであり；
その中で、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、及びHetのそれぞれが、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、及び、-SO2-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
その中で、-(C1-6)アルキル、及び、-O(C1-6)アルキルのそれぞれが-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、又は、O-Hetで置換されてもよく；
その中で、R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして、
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
その中で、(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；そして
その中で、アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及び、Hetが、それぞれ(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及び、-C(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい9-〜14-員環のヘテロ多環を形成し；その中でヘテロ環及びヘテロ多環のそれぞれが (C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
その中で(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；
R4-B：その他の態様において、R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
その中で、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-アリール-(C1-6)アルキル、及び-Het-(C1-6)アルキルのそれぞれが、-OHで置換されてもよい。
【００３７】
R4-C：その他の態様において、R4が(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、又はアリール-(C1-6)アルキル-であり；
その中で、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、及び、アリール-(C1-6)アルキル-のそれぞれが-OHで置換されてもよい。
R4-D：その他の態様において、R4がアリールであり；
その中でアリールが、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、及び-SO2-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキル、及び-O(C1-6)アルキルのそれぞれが-N(R41)R42、-C(=O)-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく；
その中でR41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして、
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及び-C(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；そして
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetが(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及びC(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し、又は、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい9-〜14-員環のヘテロ多環を形成し；
ヘテロ環及びヘテロ多環のそれぞれが(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
その中で(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよい。
R4-E：別の態様において、R4が以下の式のアリールである。
【００３８】
【化７】
2010511635.tif 000009
【００３９】
（式中、
R40が(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-O(C1-6)アルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル、-COOH、-C(=O)-N(R41)R42、及びSO2-N(R41)R42から選択され；
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む6-員環のヘテロ環であり；そして
(C1-6)アルキルが-N(R41)R42、又は-O-Hetで置換されてもよく、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む6-員環のヘテロ環であり；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして
R42がH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het、又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；
アリール-(C1-6)アルキル-のアリール基、及びHetがそれぞれ、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、及び-C(=O)-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；又は、
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；そして、
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環である。）
R4-F：その他の態様において、R4が以下の式のアリールである：
【００４０】
【化８】
2010511635.tif 000010
（式中、
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、そして
R42がH、(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり；
(C1-6)アルキルが-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2で置換されてもよく；又は
R41及びR42が結合し、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜7-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、Het、ハロ、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-CN、-COOH、-C(=O)-O(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-6)アルキル、及びC(=O)-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよく；そして、
HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-員環のヘテロ環である。）
R4-G：その他の態様において、R4が以下の式のアリールである：
【００４１】
【化９】
2010511635.tif 000011
（式中、
R41がH、又は(C1-6)アルキルで、かつ、R42が(C1-6)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキルであり；又は、
R41及びR42が結合され、それらが付加されるNと一緒に、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含んでもよい4-〜6-員環のヘテロ環を形成し；
ヘテロ環は、(C1-6)アルキル、ハロ、又は-OHからそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく；
(C1-6)アルキルが-OHで置換されてもよい。
R4-H：その他の態様において、R4がHetであり、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-若しくは6-員環のヘテロ環であり、又は、HetがN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む9-若しくは10-員環のヘテロ環であり、それぞれNヘテロ原子が、独立して、可能な限り、酸素原子とさらに結合して、N-オキシド基を形成した酸化状態で存在してもよく；
Hetが(C1-6)アルキル、-NO2、-OH、及び-C(=O)-N(R41)R42からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
R41がH又は(C1-6)アルキルであり、R42がH又は(C1-6)アルキルである。）
R4-I：その他の態様において、R4が以下から選択される：
【００４２】
【化１０】
2010511635.tif 000012
【００４３】
【化１１】
2010511635.tif 000013
【００４４】
【化１２】
2010511635.tif 000014
【００４５】
【化１３】
2010511635.tif 000015
又は、R4は、以下の式の基である：
【００４６】
【化１４】
2010511635.tif 000016
上記式中、R4aが以下から選択される：
【００４７】
【化１５】
2010511635.tif 000017
本明細書中で設定されたR4のいずれか、及び、それぞれの定義は、本明細書中で設定されたR1、R2及びR3のいずれか、及び、それぞれの定義と組合せることができる。
【００４８】
本発明の好適な別の包括的な態様の例は、以下の表で示す。表の中で、各態様のそれぞれの置換基を上記で定義したように示す：
2010511635.tif 000018
2010511635.tif 000019
本発明における最も好適な化合物の例は、後述するテーブル１〜５に記載されたそれぞれの単一化合物である。
【００４９】
一般的に、全ての互変異性体、及び異性体、並びにそれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、立体異性体のラセミ、又は、非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又は、化学構造若しくは化合物の前述の態様のいずれかの混合物を意図する。ただし、特別な立体化学、又は、異性体が、特別に化合物の名前又は構造で示される場合を除く。
例えば、式P1のピリドン及び式P2のヒドロキシピリジンは、同じ種類の異なる互変異性体であり、プロトン移動による相互交換型であることは、本分野において公知である。従って、分子、又はそれらの置換基が式P1又はP2のいずれかによって表された場合に、いずれか及び双方の態様を意図する。
【００５０】
【化１６】
2010511635.tif 000020
化合物の生物的及び生理学的活性は、化合物の立体化学に感受性があることが本分野で知られている。従って、例えば、光学異性体は、薬物速度論的特性（代謝、タンパク質結合など）、及び、薬理学的特性（発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性など）の違いを含む全く異なる生物的活性を頻繁に示す。それ故に、当業者は、ある光学異性体が、他の光学異性体より豊富である場合、又は、他の光学異性体と分離された場合に、より活性を有することができる、又は、有益な効果を示すことができることを認識している。さらに、当業者は、本発明の化合物の光学異性体をどのように分離し、豊富にし、又は、選択的に調製するかを、本開示、及び、本分野の知識から分かっている。
【００５１】
純粋な立体異性体、例えば、光学異性体及びジアステレオマー若しくは好適な鏡像体過剰率若しくは鏡像体純性の混合物の調製は、(a)光学異性体を分離又は分割する、又は、(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成の複数の方法の1以上、又はそれらの組合わせで達成される。これらの分離方法は、一般的にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択性のホスト-ゲスト錯体形成、キラル補助基を用いた変換又は合成、エナンチオ選択合成、酵素又は非酵素の速度論的分割、又は、自らエナンチオ選択的に結晶化することを含む。このような方法は、一般的に、キラル分離技術：A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及び Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、同様によく知られた方法は、鏡像体過剰率または純性の測定法、例えば、GC、HPLC、CE、又は、NMR、並びに、絶対配置及び配座の決定法、例えば、CD、ORD、X-線結晶学、又はNMRがある。
【００５２】
本発明における化合物は、実験用試薬又は研究用試薬として用いることもできる。例えば、本発明の化合物は、アッセイを確認するためのポジティブコントロールとして用いることができ、アッセイは制限されないが、代理のセルベースのアッセイ、及び、インビトロ又はインビボのウイルス複製アッセイが含まれる。更に、本発明の化合物は、材料のウイルス汚染の処理又は予防に用いることもでき、それ故に、該材料（例えば血液、組織、手術用道具及び衣服、研究用道具及び衣服、及び血液回収装置及び材料）と接触する実験、若しくは医療関係者、又は、患者のウイルス感染の危険性を低減する。
【００５３】
医薬組成物
本発明の化合物は、医薬組成物としてHIV感染の治療を必要とする哺乳類に投与することができ、医薬組成物は、本発明における化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルの治療上の有効量を含み；そして、１以上の従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。組成物の特別な処方は、化合物の溶性及び化学的性質、投与の選択経路、及び標準的な医学的プラクティスにより決定される。本発明の医薬組成物は、経口、局所、又は全身に投与され得る。
【００５４】
キラル活性物質のひとつの光学異性体が他のものにはない異なる生物学的活性を有する場合、本発明の医薬組成物が活性成分のラセミ混合物、活性成分のひとつの光学異性体が豊富な混合物、又は活性成分の純粋な光学異性体を含みうることが意図される。活性物質のひとつの光学異性体が豊富である混合物は、活性成分のひとつの光学異性体を約５０％〜約１００％含むこと、及び、活性成分の他の光学異性体を約０％〜約５０％含むことが意図される。好ましくは、組成物が活性成分のひとつの光学異性体が豊富な混合物、又は、活性成分の純粋な光学異性体を含む場合、該組成物は、さらに生理学的に活性な光学異性体及び／又はさらに少ない毒性の光学異性体を約５０％〜約１００％含む、又は、それのみである。活性成分のひとつの光学異性体は、治療指標用に更なる生理学的活性を有することができ、一方で活性成分のその他の光学異性体が異なる治療指標用に更なる生理学的活性を有することができることが知られており；それ故に、医薬組成物の好適な光学異性体構造は、異なる治療指標の処理での組成物の使用によって異なりうる。
【００５５】
経口投与において、化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルは、制限されないが、水性懸濁液、溶液、カプセル、又はタブレットを含む経口の許容される用量で処方されうる。局所性投与において、組成物、又は医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルは、溶液、クリーム又はローションのような医薬的に許容される賦形剤中で投与されうる。全身性投与、例えば、制限されないが、皮下投与、皮内投与、静脈投与、筋肉内投与、関節内投与、滑液のう内投与、胸骨内投与、くも膜下腔内投与、及び、病巣内注入、又は、点滴技術において、医薬的に許容される無菌溶液賦形剤中で化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルの溶液を用いることが好ましい。
【００５６】
医薬的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、賦活剤、及び、添加剤、並びに、
投与の様々な様式で医薬組成物を調製する方法は、当業者によく知られており、レミントンのような医薬的な教本に記載されている：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005；及び、L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004,は、参照により本明細書中に併合される。
【００５７】
投与される用量は、公知の要素に基づいて変更することができ、制限されないが、該要素は用いられる特別な化合物の活性及び生理学的特長、及び、投与の方法、時間、及び、経路を含み；受容者の年齢、食事、性、体重、及び、一般的健康状態；症状の性質及び範囲；感染の程度、及び、経過；併用療法の種類；治療の頻度；好適な効果；及び、医者の治療の判断を含む。一般的に、化合物は、一般的に、抗ウイルス的に効果を有し、有毒又は有害な副作用を引き起こすことない用量レベルで最も好適な投与がなされる。
【００５８】
活性成分の日常用量は、体重1キログラム当たり約0.001〜約1000ミリグラムで予測されることができ、好ましい用量は、約0.01〜100mg/kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１〜約５回投与され、又は代わりに持続注入で投与される。このような投与は、長期治療、又は救急治療として使われうる。単一用量態様を作る担体材料と結びつけることができる活性成分の量は、治療される受容者、及び、特別な投与の方法に依存して変化しうる。典型的な調剤は、約5％〜約95％の活性組成物(w/w)を含みうる。好ましくは、このような調剤は、約20％〜約80％の活性組成物を含む。
【００５９】
併用療法
併用療法は、本発明における化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルが、少なくとも１つの追加抗ウイルス剤と併用投与されることを意図される。追加薬剤は、本発明の化合物と併用されることができ、単一用量形態を作り出すことができる。また別に、これらの追加薬剤は、別々に投与され、ともに又は連続して複合的な用量態様の一部として投与される。
【００６０】
本発明の医薬組成物が、本発明の化合物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩又はエステル、及び、１以上の追加抗ウイルス剤の組み合わせを含む場合、化合物及び追加剤の双方は、単剤療法の投薬計画中で通常投与される用量の約10〜100％、さらに好ましくは、約10〜80％の用量レベルで存在するべきである。本発明の化合物と、追加抗ウイルス剤との間で相乗的相互作用がある場合に、この組合わせ中の活性薬剤のいずれか又は全ての用量は、単剤療法の投薬計画中で通常投与される用量と比較して減少し得る。
【００６１】
抗ウイルス剤は、薬剤（化合物、又は生物学的製剤）を含む併用治療での利用を意図し、薬剤は、哺乳類中でのウイルスの形成及び／又は複製を阻害することに効果的で、制限されないが、哺乳類中でウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムのいずれかを干渉する薬剤を含む。このような薬剤は以下から選択されうる：
・  NRTI(ヌクレオシド、又は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；制限されないが、ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル、及び、テノホビルを含む)；
・  NNRTI(非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；制限されないが、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン(rilpivirine)、及び、BILR 355を含む)；
・  プロテアーゼ阻害剤(制限されないが、リトナビル、チプラナビル、サキノビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンピレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル、及び、ブレカナビル(brecanavir)を含む);
・  制限されないが、侵入阻害剤は、
・  CCR5アンタゴニスト(制限されないが、マラビロック (UK-427,857)、ビクリビロク(SCH-D, SCH-417690)、及び、TAK-652を含む), 
・  CXCR4アンタゴニスト(制限されないが、AMD-11070を含む)、
・  融合阻害剤(制限されないが、エンフビルチド(enfuvirtide)(T-20)を含む)、及び、
・  その他(制限されないが、BMS-488043を含む)；
・  インテグラーゼ阻害剤(制限されないが、MK-0518, c-1605, BMS-538158、及び、GS 9137を含む)；
・  TAT阻害剤；
・  化膿阻害剤(制限されないが、ビベリマット(bevirimat)(PA-457)を含む)；及び、
・  免疫抑制剤(制限されないが、レバミゾール(levamisole)を含む)。
【００６２】
さらに、本発明における化合物は、少なくとも本発明の他の化合物と一緒に、又は、１以上の抗真菌剤、又は、抗菌剤（制限されないが、フルコナゾールを含む）と一緒に用いることができる。
さらに、１実施態様において、本発明の医薬組成物は、追加的に１以上の抗ウイルス剤を含んでもよい。
更なる態様は、本発明の医薬組成物を提供し、その中で、１以上の抗ウイルス剤は少なくともひとつNNRTIを含む。
本発明の医薬組成物のその他の態様において、１以上の抗ウイルス剤は少なくとも１つのNRTIを含む。
本発明の医薬組成物のさらにその他の態様において、１以上の抗ウイルス剤は少なくとも1つのプロテアーゼ阻害剤を含む。
本発明の医薬組成物のさらにその他の態様において、1以上の抗ウイルス剤は少なくとも１つ侵入阻害剤を含む。
本発明の医薬組成物の更なる態様において、1以上の抗ウイルス剤は、1以上のインテグラーゼ阻害剤を含む1以上を含む。
【００６３】
手順及び合成
本発明において式（I）の化合物の合成は、以下のスキーム１及び２のように概説される基本手順に従って適切に行われ、その中でR1、R2、R3、及び、R4は上記で定義されたものである。本発明の化合物を調製できるその他の手順は、当業者によく知られており、また、以下の実施例で説明する。
【００６４】
【化１７】
2010511635.tif 000021
【００６５】
中間体II（R1及びR2は上記で定義されたもの）、及び、中間体III（LGは離脱基で、制限されないが、Fのようなハロゲン原子を含む）は、市販されており、又は、当業者によく知られた反応で調製する方法で調製され、又は以下の実施例で説明する。中間体II及びIIIは、制限されないが、酢酸又はトリフルオロ酢酸での処理を含む酸性条件下で結合され、式IVの中間体が得られる。式R3-NH2のアミンと中間体IVの反応では、R3は上記で定義されたもので、公知のSNAr反応条件下で、式Vの中間体が得られる。公知の条件（制限されないが、Fe、又はSn及びHClでの処理を含む）で、又は、水素化条件での、中間体Vの還元で、式VIの中間体が得られる。中間体VIは、好都合なことに、式R4-CHOのアルデヒドで処理して、次に、酸化剤（特に制限されないがOxoneTM(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)を含む）で酸化されることによって式（I）の化合物へ変換される。代わりに、中間体VIは、本技術でよく知られた従来の反応によって式（I）の化合物に変換されることができ、該反応は制限されないが、ピリジンの存在下で式R4-COOHのカルボン酸で処理する、又は、ピリジンの存在下で式R4-COClのカルボン酸塩化物で処理することが挙げられる。
代わりに、式（I）の化合物は、以下のスキーム2中で説明される基本手順で調製されうる。
【００６６】
【化１８】
2010511635.tif 000022
【００６７】
中間体VII（LGが離脱基で、制限されないが、Fのようなハロゲン原子を含む）は、市販されており、又は、本分野中で公知の反応によって調製され、又は、以下の実施例で説明されるようにして得られる。式R3-NH2のアミン（R3が上記で定義されたもの）と中間体VIIの反応は、公知のSNAr反応条件下で行われ、式VIIIの中間体が得られる。中間体VIIIが好都合なことに、式R4-CHOのアルデヒドで処理し、次に酸化剤（限定しないが、OxoneTM(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)を含む）で酸化することで式IXの中間体に転換される。代わりに、中間体VIIIを、本分野でよく知られた濃縮反応によって式IXの中間体に変換することができ、制限されないが、ピリジンの存在下で式R4-COOHのカルボン酸で処理する、又は、ピリジンの存在下で式R4-COClのカルボン酸塩化物で処理することが挙げられる。制限されないがFe、又はSn及びHClでの処理を含む公知の条件で、又は水素化条件での中間体IXの還元で、式Xの中間体が得られる。アミン中間体Xを、公知の手順で式XIのヒドラジン中間体に変換し、制限されないが、HClのような酸の存在下にてNaNO2で処理し、次に、HClのような酸の存在下でSnCl2のような好適な還元剤で処理することを含む。上記スキーム１及び以下の実施例で説明するように、中間体XIを、限定はされないが、酢酸、又は、トリフルオロ酢酸での処理を含む酸性条件下で、式IIの中間体と結合することで式（I）の化合物に変換する。
【００６８】
当業者にとって、式（I）の化合物、又は、それらの調製中に含まれる中間体II〜XIのいずれか（置換基R1、R2、R3、又は、R4は上記で定義したひとつの意味を有する）は、式Iのその他の化合物に変換されることができ、又は、必要に応じてそれらの調製中に含まれる中間体II〜XIに変換されることは明らかであり、置換基R1、R2、R3、又は、R4は、調製において化学的に扱いやすい工程では、本明細書で定義したものとは異なる意味を有する。さらに、置換基R1、R2、R3、又は、R4は、式Iの化合物の調製における中間工程では保護され、及び／又は脱保護され得ることは、当業者に理解されうる。
【実施例】
【００６９】
実施例
本発明の別の特徴は、以下に示される制限されない実施例から明らかであり、実施例は、実施例の方法によって、本発明の本質を示す。当業者には、よく知られているように、空気又は湿気から反応コンポーネントを保護する必要がある場合、反応は、不活性雰囲気中（制限されないが、窒素又はアルゴンを含む）で行われる。温度は、摂氏温度（℃）で示す。溶液の百分率及び割合は、特別の定めのない限り体積対体積の関係を示す。フラッシュクロマトグラフィーは、W.C. Still ら、J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順におけるシリカゲル(SiO2)を用いて行う。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分析を用いて記録する。分取用HPLCは、Combiprep ODS-AQ カラム（50×20mm、5μm、120Å）を用い、0.06% TFAを含むCH3CN/H2Oのグラジエントでの溶出にて行った。分析用HPLCは、Combiscreen ODS AQ C18逆相カラム（YMC、50×4.6mm（内径（i.d.））、5μm、120Å、220 nM）を用い、以下の表（溶媒AがH2O中に0.06%TFAを含み；溶媒BがCH3CN中に0.06%TFAを含む）で説明されるようなリニアグラジエントでの溶出にて標準条件下で行った。
2010511635.tif 000023
本明細書で略記、又は、記号は、以下を意味する：
Ac：アセチル；
AcOH：酢酸；
Ac2O：無水酢酸；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
Bu：ブチル；
DCM：ジクロロメタン；
DME：ジメトキシエタン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50%有効濃度；
Et：エチル；
Et3N：トリエチルアミン；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
IC50：50% 阻害濃度；
iPr、又は、i-Pr：1-メチルエチル(iso-プロピル)；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeOH：メタノール；
MS：質量スペクトロメトリー(MALDI-TOF：マトリクス支援レーザー脱離イオン化飛行時間、FAB：高速原子衝撃、ES：エレクトロスプレー)；
NaHMDS：ナトリウム ヘキサメチルジシラジド；
NMR：核磁気共鳴分析法；
Ph：フェニル； 
PG：保護基；
Pr：プロピル；
RT：室温(約18℃〜25℃)；
TBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩；
tert-Bu又はt-Bu：1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル又はt-ブチル)
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー。
【００７０】
＜実施例1A＞
中間体1a2の調製
【００７１】
【化１９】
2010511635.tif 000024
-50℃で、ジイソプロピルアミン(17mL、1.5当量（以下eq.）)及びTHF(200mL)の混合物にn-BuLi(7.7g、1.5eq.)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌して、-78℃に冷却し、化合物1a1(10 g、1.0eq)及びTHF(100mL)の混合物を添加した。攪拌を-78℃で15分間続けた。塩化プロパノイル(8.1g、1.1eq.)を添加し、攪拌を-78℃で2時間、そして、室温で1時間続けた。飽和NH4Cl(50mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した(2×200mL)。有機残渣を1N HCl(200 mL)及び塩水(200 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー(石油(pet.)エーテル/EtOAc(1:8))で精製し、化合物1a2を得た。
【００７２】
＜実施例1B＞
中間体1b7の調製
【００７３】
【化２０】
2010511635.tif 000025
【００７４】
工程1（Step 1）：
化合物1b1(5.0g、1.0eq.)及びtert-ブタノール(30mL)の混合物に2-メチル-2-ブテン(13.5 g、5.0eq.)、含水NaH2PO4 (29.8gのNaH2PO4を含む150mL、5.0eq.)及びNaClO3(13.8g、4.0eq.)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌して、次にEtOAcで抽出した(6×150mL)。混合した有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮して、化合物1b2を得た。
工程2（Step 2）：
0℃で、化合物1b2(3.0g、1.0 eq.)及びCH2Cl2(30mL)の混合物に、DMF(0.1mL)及び(COCl)2(6.7 g, 2.5 eq.)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮して、化合物1b3を得た。
工程3（Step 3）：
-78℃で、ジイソプロピルアミン(10.5g、2.0eq.)及びTHF(80mL)の混合物に、n-BuLi(6.6g、2.0eq.)を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、-78℃に冷却した。混合物に、化合物1b4(6.0g、1.0eq.)及びTHF(50mL)の混合物を添加し、攪拌を-78℃で30分間続けた。塩化シクロプロパンカルボニル(6.0g、1.1eq)及びTHF(50 mL)の混合物を添加し、混合物を-78℃で2時間反応させ、ゆっくり暖めて0℃にした。-30℃で、飽和NH4Cl(100mL)を添加し、混合物をEt2Oで抽出した(2×200mL)。有機抽出物を1N HCl(200mL)及び塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4-5% EtOAc/石油エーテル)で精製し、化合物1b5を得た。
【００７５】
工程4（Step 4）：
化合物1b5(2.8g、1.2eq.)、無水MgCl2(3.3g、2.0eq.)、MeCN(15mL)及びEt3N(3.5g、2.0eq.)の混合物を室温で15-30分間攪拌した。MeCN(15mL)中に化合物1b3(2.8g、1.0eq.)を含む混合物を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(200mL+150mL)で抽出し、混合した有機抽出物を1N HCl(200mL)及び塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して化合物1b6を得た。
工程5（Step 5）：
化合物1b6(5.4g、1.0eq.)及びCH2Cl2(21.2mL)の混合物に、TFA(10.8 mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(1-2% Et2O/石油エーテル)によって精製し、化合物1b7を得た。
式IIのその他の中間体は、市販されており、又は、適切に変更された実施例1A若しくは1Bの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００７６】
＜実施例2A＞
中間体2a2の調製
【００７７】
【化２１】
2010511635.tif 000026
化合物2a1(10g、1eq.)及び含水HCl(12M、50mL)の混合物を室温で30分間攪拌し、次に、-25℃に冷却し、NaNO2(4.8g、1.1eq.)及び含水HCl(12M、40mL)の混合物を添加した。混合物を-25℃で1時間攪拌し、SnCl2(29.1g、2.4eq.)及び含水HCl(12M、30mL)の混合物を添加した。混合物を室温に暖め、1時間攪拌し、次に、ろ過した。固体をEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥し、塩酸塩として化合物2a2を得た。
式IIIのその他の中間体は、市販されており、又は、適切に変更された実施例2Aの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００７８】
＜実施例3A＞
中間体3a1の調製
【００７９】
【化２２】
2010511635.tif 000027
AcOH(40mL)中に化合物2a2(3.94g、23.0mmol)及びジケトン1a2(3.75g、20.8mmol)を含む混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/EtOAc(9.5/0.5から9/1)を用いて精製し、化合物3a1を得た。
【００８０】
＜実施例3B＞
中間体3b2の調製
【００８１】
【化２３】
2010511635.tif 000028
0℃で、化合物2a2(3.42g、20mmol)、化合物3b1(塩化チオフェンカルボニル及びtert-ブチルアセト酢酸から実施例1Bの工程4及び5の手順を用いて調製されたもの）(3.36g、20mmol)及びMeOH(200mL)の混合物に、Et3N(6.4mL、46mmol)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、0℃で、THF(60mL)にて希釈した。この混合物に、TFA(20mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc、90:10から85:15)で精製して、化合物3b2を得た。
式IVの他の中間体は、適切に変更された実施例3A又は3Bの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００８２】
＜実施例4A＞
中間体4a3の調製
【００８３】
【化２４】
2010511635.tif 000029
工程1（Step 1）：
0℃で、THF(75mL)中に化合物4a1(3.31g、23.9mmol)及び2-(トリメチルシリル)エタノール(4.11mL、28.7mmol)を含む混合物に、NaHMDS(1M/THF、29.0mL、29.0mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をEt2Oで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物4a2を得た。
工程2（Step 2）：
MeOH(100mL)中に化合物4a2(5.3g、24.1mmol)及びPd/C(10%、500mg)を含む混合物を水素雰囲気下(1atm)で16時間攪拌した。触媒をCeliteTM(珪藻土)でろ過することで取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物4a3を得た。
【００８４】
＜実施例4B＞
中間体4b5の調製
【００８５】
【化２５】
2010511635.tif 000030
工程1（Step 1）：
0℃で、化合物4b1(600mg、3.2mmol)及び濃H2SO4(1.6mL)の混合物、並びに、水(18.4 mL)に、NaNO2(243.5mg、3.53mmol)の水(1.6 mL)の溶液を滴下して添加した。30分後、室温で、反応物をろ過し、得られた固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥し、化合物4b2を得た。
工程2（Step 2）：
化合物4b2(2g、10.6mmol)及びCH2Cl2(100mL)の混合物に、Ag2CO3(8.8g、31.9mmol)及びCH3I(7mL、112mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、珪藻土(CeliteTM)でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物4b3を得た。
【００８６】
工程3（Step 3）：
化合物4.3(2.13g、10.5mmol)及びDMF(10mL)の混合物に、CuCN(1.13g、12.6mmol)を添加し、得られた混合物を28時間加熱還流した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAcで希釈し、濃HCl(2mL)及び水(8mL)中にFeCl3(8g)を含む混合物を添加した。混合物に1N NaOH及び氷を注ぎ入れた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸散させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物4b4を得た。
工程4（Step 4）：
4b4(1.22g、8.23mmol)、MeOH(90mL)、HCl(1N、9.1mL)及びPd/C(10%、600mg)の混合物を水素雰囲気下(1atm)で16時間攪拌した。触媒を珪藻土(CeliteTM)でろ過することで取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物4b5を得た。
式R3-NH2の他の中間体は、市販されており、又は、適切に変更された実施例4A又は4Bの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００８７】
＜実施例5A＞
中間体5a1の調製
【００８８】
【化２６】
2010511635.tif 000031
3a1(実施例3A)(534mg、1.69mmol)及びTHF(10mL)の混合物にEt3N(0.5mL、3.59mmol)及び3-(アミノメチル)ピリジン(0.5mL、4.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、化合物5a1を得た。
式Vの他の中間体は適切に変更された実施例5Aの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。手順の好適な変更は、制限されないが、DMFをTHFの代わりに溶媒として用い、室温よりもむしろ50℃〜80℃で反応させることが挙げられる。
【００８９】
＜実施例5B＞
中間体5b3の調製
【００９０】
【化２７】
2010511635.tif 000032
工程1（Step 1）：
化合物5b1A(実施例5Aの手順の変更により調製されたもの、ただし、化合物4a3で3-(アミノメチル)ピリジンを置換)(185mg、0.356mmol)及びAcOH(3mL)の混合物を70℃で5時間攪拌しながら加熱した。減圧下で混合物を濃縮して、化合物5b2を得た。
工程2（step 2）:
室温で、化合物5b2(140mg、0.33mmol)及びDMF(3mL)の混合物にK2CO3(92mg、0.67mmol)を、続いてCH3I(42μL、0.67mmol)を添加した。混合物を40℃で一晩反応させ、次に、飽和含水NaHCO3で希釈し、EtOAcで３回抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(20%-100% EtOAc/ヘキサン)、化合物5b3を得た。
【００９１】
＜実施例6A＞
中間体6a1の調製
【００９２】
【化２８】
2010511635.tif 000033
5a1(実施例5A)(678.4mg、1.68mmol)及びTHF(10mL)の混合物に、含水HCl(1N、10mL)及びSn粉末(797.6mg、6.72mmol)を添加した。混合物を1時間室温で反応させ、NaOH(10mL)を添加し、反応物をEtOAcで希釈し、CeliteTMでろ過し、そして、層を分離した。有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物6a1を得た。
【００９３】
＜実施例6B＞
中間体6b2の調製
【００９４】
【化２９】
2010511635.tif 000034
化合物6b1(上記実施例の手順の好適な変更で調製されたもの)(632mg、1.39mmol)、EtOH(20mL)、H2O(2.0mL)、及び、Fe(311mg、5.56mmol)の混合物を一晩攪拌しながら加熱還流した。混合物を室温へ冷却して、CeliteTMでろ過した。ろ過した固体をEtOAcで洗浄し、混合したろ液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和含水Na2HCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮して、化合物6b2を得た。
式VIの他の中間体は、適切に変更された実施例6A又は6Bの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００９５】
＜実施例7A＞
化合物3020（compound 3020）の調製、テーブル3
【００９６】
【化３０】
2010511635.tif 000035
Beaulieuら、Synthesis (2003) 11: 1686-92の手順に従った。化合物7a1(上記実施例の手順の好適な変更で調製されたもの)(50mg、0.12mmol)及びDMF/水(30/1、2mL)の混合物に、化合物7a2(15.1mg、0.12mmol)及びOxoneTM(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)(45.7mg、0.07mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、飽和含水NaHCO3で希釈した。得られた固体をろ過して回収し、水(1mL)と混合し、HBr/AcOH(48%、1mL)を混合物に添加した。混合物を100℃で一晩加熱し、蒸散して乾燥し、残渣を分取用HPLCで精製し、化合物3020を得た(テーブル3)。
式Iの他の化合物、又は、式Iの他の化合物を調製するために更なる変更され得る中間体は、適当に変更された実施例7Aの手順を用いて調製されることは当業者に明らかである。
【００９７】
＜実施例8A＞
化合物3023（compound 3023）の調製、テーブル3
【００９８】
【化３１】
2010511635.tif 000036
化合物8a1(上記実施例の手順の好適な変更によって調製されたもの)(55mg、0.10mmol)及びDMF(2mL)の混合物にTBTU(38.5mg、0.12mmol)及びEt3N(41.8μL、0.30mmol)を添加した。該混合物を30分間反応させ、ジオキサン中にNH3を含む溶液(0.5M、1.5mL)を添加し、反応物を一晩攪拌した。混合物は、分取用HPLCで精製され、化合物3023を得た(テーブル 3)。
【００９９】
＜実施例8B＞
化合物5003（compound 5003）の調製、テーブル 5
【０１００】
【化３２】
2010511635.tif 000037
化合物8b1(上記実施例の手順の好適な変更によって調製されたもの)(135mg、0.21mmol)及びDMF(2.5mL)の混合物にTBTU(86.8mg、0.27mmol)、Et3N(60.8μL、0.44mmol)、及びピロリジン (34.7μL、0.42mmol)を添加した。混合物を30分間反応させ、次に、EtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、蒸散した。残渣をAcOH(2mL)で希釈し、80℃で16時間加熱した。分取用HPLCで精製して、化合物5003(テーブル5)を得た。
【０１０１】
＜実施例8C＞
化合物3097（compound 3097）の調製、テーブル 3
【０１０２】
【化３３】
2010511635.tif 000038
【０１０３】
工程1（Step 1）：
化合物7a1(実施例7A)(300mg、0.74mmol)及びDMF/水(30/1、5mL)の混合物に、アルデヒド8c1(149.6mg、0.74mmol)及びOxoneTM(274.4mg、0.45mmol)を添加した。反応物を2時間攪拌し、次に、飽和含水NaHCO3で希釈し、得られた固体をろ過した。固体をEtOAcと混合し、混合物を飽和含水NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して、蒸散して、化合物8c2を得た。
工程2（Step 2）：
DMF(2mL)中に、化合物8c2(75mg、0.13mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(20mg、0.16mmol)、Pd(tert-Bu3P)2(6.54mg、0.01mmol)及び含水Na2CO3(2M、0.5mL)を含む混合物を、マイクロ波にて175℃で15分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、含水NaHCO3で希釈した。得られた固体をろ過で回収し、48%HBr/AcOH(1mL)及び水(1mL)と混合した。反応混合物を一晩80℃で加熱した。分取用HPLCで精製し、化合物3097を得た(テーブル3)。
【０１０４】
＜実施例8D＞
化合物4023（compound 4023）の調製、テーブル4
【０１０５】
【化３４】
2010511635.tif 000039
工程1（Step 1）：
化合物8d1(1.06g、2.16mmol)及びピリジン(500 mL)の混合物にアルデヒド8d2(395mg、2.60mmol)を添加した。混合物を90℃で18時間攪拌し、次に、蒸散して乾燥し、EtOAc(250mL)で希釈した。混合物を水で抽出し(2×100mL)、混合した水溶抽出物を凍結乾燥して、化合物8d3を得た。
工程2（Step 2）：
化合物8d3(15mg、0.02mmol)、DMF(500μL)、ピラゾール(1.6mg、0.024mmol)、及びCs2CO3(10mg、0.3mmol)の混合物をJKEMTMリアクションブロック(軌道攪拌器は270rpmにセットした)を用いて80℃で18時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、AcOH(500μL)で希釈し、80℃で2時間加熱した。更にAcOHを添加して、全体積を1.5 mLとし、混合物をセミ分取LCMS (ジェミニカラム(Gemini column)、5μm、21.2mm×50mm、水 0.06 % TFA/MeCN 0.06% TFAのグラジエントで溶出)で精製し、化合物4023を得た(テーブル 4)。
【０１０６】
＜実施例9A＞
中間体9a6の調製
【０１０７】
【化３５】
2010511635.tif 000040
【０１０８】
工程1（Step 1）：
THF(1M、80mL、80mmol)中に化合物9a1(10g、64mmol)及びCH3NH2を含む混合物を120℃で48時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、EtOAcで希釈した。得られた固体をろ過し、化合物9a2を得た。
工程2（Step 2）：
化合物9a2(1.5g、8.97mmol)及びDMF/水(30/1、31 mL)の混合物に、化合物9a3(1.18g、8.97mmol)及びOxoneTM(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)(3.31g、5.4mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、飽和含水NaHCO3で希釈した。得られた固体をろ過して回収し、化合物9a4を得た。
工程3（Step 3）：
化合物9a4(2.3g、8.27mmol)、EtOH(25mL)、H2O(4.0mL)及びFe(1.89g、33.9mmol)の混合物を一晩攪拌しながら加熱還流した。混合物を室温へ冷却し、CeliteTMでろ過した。ろ過した固体をEtOAcで洗浄し、混合したろ液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和含水NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下で濃縮し、化合物9a5を得た。
工程4（Step 4）：
化合物9a5(500mg、2.01mmol)及び含水HCl(12M、5mL)の混合物を0℃で攪拌し、水(1.5mL)中にNaNO2(132.9mg、2.01mmol)を含む混合物を、滴下で添加した。得られた溶液は、10分間攪拌し、SnCl2(1.0g、4.43mmol)及びHCl(12M、1.5 mL)の混合物を滴下添加した。30分後、得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、化合物9a6を得た。
本分野で公知の反応で、中間体9a6が式XIの中間体に変換され得ること、及び、式XIの他の中間体は、好適に変更された実施例9aの手順を用いて調製され得ることは、当業者に公知である。式XIの中間体は、好適に変更された実施例3A又は3Bの手順を用いて、式（I）の化合物に変換され得ることは本分野で公知である。
【０１０９】
＜実施例10＞
C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)
HIV複製の阻害の測定に用いるアッセイは、次の変更を伴い、WO2004/050643、73-75ページに記載されているようにした：
化合物の調製
DMSOストック溶液から完全培地でHIV-1阻害剤の段階希釈を準備した。好適な濃度の１１段階希釈を、1mLディープウェルタイタープレート(96ウェル)に調製した。12番目のウェルは、阻害剤を含有しない完全培地を含み、ポジティブコントロールとした。全ての
サンプルは、DMSOを同じ濃度でふくむものとした(≦0.1% DMSO)。阻害剤を96ウェル組織培養処理されたクリアビューの黒いマイクロタイタープレート(Corning Costarカタログ♯ 3904)に添加した（3連のウェル）。ウェルあたりの全体積は、細胞及び阻害剤を含む200μLの培地とした。最後の列は、感染させていないC8166 LTRluc細胞がバックグラウンドブランクコントロールとしての役割をするよう準備し、最初の列は培地単独とした。
細胞の感染
C8166 LTRluc細胞をカウントし、組織培養フラスコ中に完全RPMI 1640の最小体積を入れた(例えば10mL培地中に30×106細胞/25cm2フラスコ)。moi（感染多重度）0.005でHIV-1を細胞に感染させた。1.5時間、37℃にて保持ラック上で5％CO2インキュベーターで細胞をインキュベートした。完全RPMI中に細胞を再懸濁し、25,000-細胞/ウェルの最終濃度とした。細胞を阻害剤含有96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。バックグラウンドコントロール用に、200μLの完全RPMI中に含まれる25,000の非感染C8166-LTRluc細胞/ウェルを、最後の列に添加した。37℃にて3日間、5％CO2インキュベーター中で細胞をインキュベートした。
【０１１０】
化合物のテーブル
以下のテーブルは本発明の代表的な化合物を記載している。テーブル１〜５に記載された下記の代表的な化合物は、実施例10のアッセイで試験した場合、10μMより小さいEC50値を示した。
それぞれの化合物の保持時間(tR)は、実施例で説明した標準分析HPLC条件を用いて測定した。当業者に公知であるように、保持時間値は、特別な測定条件に敏感である。それゆえに、溶媒、流速、リニアグラジエントなどに同じ条件を用いる場合でさえも、例えば、異なるHPLC装置で測定したとき、保持時間値が変化し得る。同じ装置で測定された場合であっても、例えば異なる個別のHPLCカラムを用いた測定時に値が変化することがあり、又は、同じ装置で、同じ個別のカラムで測定した場合であっても、例えば異なる時に行う個別の装置の間で、値が変化することがある。
【０１１１】
＜テーブル1＞
【０１１２】
【化３６】
2010511635.tif 000041
【０１１３】
【表１】
2010511635.tif 000042
【０１１４】
【表２】
2010511635.tif 000043
【０１１５】
【表３】
2010511635.tif 000044
【０１１６】
＜テーブル2＞
【０１１７】
【化３７】
2010511635.tif 000045
【０１１８】
【表４】
2010511635.tif 000046
【０１１９】
【表５】
2010511635.tif 000047
【０１２０】
【表６】
2010511635.tif 000048
【０１２１】
【表７】
2010511635.tif 000049
【０１２２】
【表８】
2010511635.tif 000050
【０１２３】
【表９】
2010511635.tif 000051
【０１２４】
【表１０】
2010511635.tif 000052
【０１２５】
【表１１】
2010511635.tif 000053
【０１２６】
【表１２】
2010511635.tif 000054
【０１２７】
【表１３】
2010511635.tif 000055
【０１２８】
【表１４】
2010511635.tif 000056
【０１２９】
＜テーブル3＞
【０１３０】
【化３８】
2010511635.tif 000057
【０１３１】
【表１５】
2010511635.tif 000058
【０１３２】
【表１６】
2010511635.tif 000059
【０１３３】
【表１７】
2010511635.tif 000060
【０１３４】
【表１８】
2010511635.tif 000061
【０１３５】
【表１９】
2010511635.tif 000062
【０１３６】
【表２０】
2010511635.tif 000063
【０１３７】
【表２１】
2010511635.tif 000064
【０１３８】
【表２２】
2010511635.tif 000065
【０１３９】
【表２３】
2010511635.tif 000066
【０１４０】
【表２４】
2010511635.tif 000067
【０１４１】
【表２５】
2010511635.tif 000068
【０１４２】
【表２６】
2010511635.tif 000069
【０１４３】
【表２７】
2010511635.tif 000070
【０１４４】
【表２８】
2010511635.tif 000071
【０１４５】
【表２９】
2010511635.tif 000072
【０１４６】
【表３０】
2010511635.tif 000073
【０１４７】
【表３１】
2010511635.tif 000074
【０１４８】
【表３２】
2010511635.tif 000075
【０１４９】
【表３３】
2010511635.tif 000076
【０１５０】
【表３４】
2010511635.tif 000077
【０１５１】
【表３５】
2010511635.tif 000078
【０１５２】
【表３６】
2010511635.tif 000079
【０１５３】
【表３７】
2010511635.tif 000080
【０１５４】
【表３８】
2010511635.tif 000081
【０１５５】
【表３９】
2010511635.tif 000082
【０１５６】
【表４０】
2010511635.tif 000083
【０１５７】
＜テーブル４＞
【０１５８】
【化３９】
2010511635.tif 000084
【０１５９】
【表４１】
2010511635.tif 000085
【０１６０】
【表４２】
2010511635.tif 000086
【０１６１】
【表４３】
2010511635.tif 000087
【０１６２】
【表４４】
2010511635.tif 000088
【０１６３】
【表４５】
2010511635.tif 000089
【０１６４】
＜テーブル５＞
【０１６５】
【化４０】
2010511635.tif 000090
【０１６６】
【表４６】
2010511635.tif 000091
【０１６７】
【表４７】
2010511635.tif 000092
【０１６８】
【表４８】
2010511635.tif 000093
【０１６９】
【表４９】
2010511635.tif 000094
【０１７０】
【表５０】
2010511635.tif 000095
【０１７１】
【表５１】
2010511635.tif 000096
【０１７２】
【表５２】
2010511635.tif 000097
【０１７３】
【表５３】
2010511635.tif 000098
【０１７４】
【表５４】
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【０１７５】
全ての特許、特許出願、及び、本出願で引用した刊行物を含む各引用は、それらのそれぞれが個別に併合されるように、それらのすべてにおいて参照により本明細書に併合される。更に、本発明の上記教示において、当業者が本発明にある修正、変更を行うことができることは、理解され、そして、それらの均等物は、本出願の添付の請求項に定義される本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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