(57)【要約】  グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物が開示される。この化合物は、２型糖尿病及び関連病状の治療に有用である。医薬組成物及び治療の方法も含まれる。【化１】2010505828.tif 000047
2010505828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010505828.tif 000038
（式中、
環Ａはフェニル又はナフチル基を表わし；
各Ｒ１及びＲ２はＨを表わすか、又はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ１−１０アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ１−１０アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよく；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１又は２を表わし；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈを表わすか、又はパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、それぞれパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルを表わし、更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４はＨを表わすか、又はパーハロまでの１〜３個のハロ原子及び１個のフェニル環で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａがフェニルを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがナフチルを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３からなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３のアルキル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３からなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３のアルキル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａがフェニル又はナフチル基を表わし；
各Ｒ１及びＲ２がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ３が、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わし；そして
Ｒ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
【表Ａ】
2010505828.tif 000039
【表１−１】
2010505828.tif 000040
【表１−２】
2010505828.tif 000041
【表２】
2010505828.tif 000042
【表３】
2010505828.tif 000043
【表４】
2010505828.tif 000044
【表５】
2010505828.tif 000045
【表６】
2010505828.tif 000046
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療の必要な哺乳類患者における２型糖尿病を治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
治療の必要な哺乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、２型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療の必要な哺乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
治療の必要な哺乳類患者における非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病に有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療の必要な哺乳類患者における肥満症を治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療の必要な哺乳類患者におけるＸ症候群を治療する方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
治療の必要な哺乳類患者における脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療の必要な哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療の必要な哺乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状を治療する方法であって、前記病状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、このような化合物を含む組成物、及び２型糖尿病及び関連病状を治療する種々の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から誘導される疾患プロセスであり、空腹状態における、又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇した血漿グルコースレベル（高血糖症）によって特徴づけられる。真性糖尿病（例えば、空腹状態における血糖レベル＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、上昇した、未成熟の心臓血管罹患率、及び死亡率と関連し、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝を含む、種々の代謝条件と直接的及び間接的に関連する。
【０００３】
非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を患っている患者、糖尿病を患っている患者の約９５％は、しばしばコレステロール及びトリグリセリド等の血清脂質のレベルの上昇を示し、高いレベルのＬＤＬ−コレステロール及び低いレベルのＨＤＬ−コレステロールを有する、劣等な血中脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病を患っている患者は、冠動脈性心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧症（例えば、安静時の血圧が、１３０／８０ｍｍＨｇを超える）、腎障害、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管合併症の発症の危険性が増大している。
【０００４】
２型糖尿病を患っている患者は、非糖尿病患者に比べ、血漿インシュリンレベルの上昇を特徴的に示す。これらの患者は、主要なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）において、グルコース及び脂質代謝のインシュリン刺激に抵抗性を示す。従って、２型糖尿病、該疾患の自然の進行における少なくとも早期は、インシュリン生産の減少によるよりも、インシュリン抵抗性によって主に特徴づけられ、筋肉内のグルコースの不十分な摂取、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑圧、過剰なグルコース生産及び肝臓による分泌をもたらす。インシュリンに対する感受性の減少の正味の影響は、血漿グルコース中の適当な減少なしで、血液内で高レベルのインシュリンが循環することである（高血糖症）。高インシュリン症は、高血圧症の発症についての危険因子であり、血管障害の原因ともなっている。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓の糖新生の阻害におけるインシュリンの効果を弱め、血液中のグルコースレベルの低下に応じて、膵島におけるα細胞によって正常に分泌される、主要な調節ホルモンとしての役割を果たす。ホルモンは、肝臓細胞中の特定の受容体と結合してグリコーゲン分解を誘発し、ｃＡＭＰ−媒介事象を通じて糖新生を増加させる。これらの応答は、血中グルコースレベルの有意な低下を防止することにより、正常血糖を維持することを促進するために、グルコースを生成する（例えば、肝臓におけるグルコース生産）。循環するインシュリンの上昇したレベルに加え、２型糖尿病は、血漿グルカゴンのレベルの上昇、及び肝臓におけるグルコース生産の速度の増加を伴う。グルカゴン受容体のアンタゴニストは、肝臓におけるインシュリン応答を改善し、グリコーゲン分解及びグルコース生成の速度を減少し、肝臓におけるグルコースの生産速度を低下し、それによって、血漿グルコースレベルを減少するのに有用である。
【０００６】
発明の要旨
式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2010505828.tif 000003
【０００８】
（式中、
環Ａはフェニル又はナフチル基を表わし；
各Ｒ１及びＲ２はＨを表わすか、又はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ１−１０アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ１−１０アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよく；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１又は２を表わし；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈを表わすか、又はパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、それぞれパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルを表わし、更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４はＨを表わすか、又はパーハロまでの１〜３個のハロ原子及び１個のフェニル環で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、本明細書において、特に定義しない限りは以下の用語を用いて詳細に説明される。
【００１０】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルのような、前に「ａｌｋ」を有する他の置換基は、示された数の炭素原子を含む、直鎖、分岐又は環状又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。数が特定されていない場合、直鎖又は分岐鎖アルキル基については１〜１０炭素原子を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、原子の数が特定されていない場合、３〜１０個の炭素原子を意味し、縮合する１〜３個の炭素環を形成する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００１２】
「アリール（Ａｒ）」は、６〜１２個の炭素原子を含む、単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル、インデニル等が含まれる。また、「アリール」には、アリール基と縮合した単環が含まれる。具体例には、テトラヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００１３】
「ハロゲン（ハロ）」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００１４】
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2010505828.tif 000004
【００１６】
（式中、環Ａはフェニル又はナフチル基を表わし；
各Ｒ１及びＲ２はＨを表わすか、又はハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル又はＣ１−１０アルコキシからなる群から選択され、前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル及びＣ１−１０アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は、パーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよく；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１又は２を表わし；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈを表わすか、又はパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わし；更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、それぞれパーハロまでの１〜５個のハロ原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルを表わし、更にＯＨ、オキソ及びＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４はＨを表わすか、又はパーハロまでの１〜３個のハロ原子及び１個のフェニル環で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００１７】
興味のある本発明の一態様は、環Ａがフェニルを表わす、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００１８】
興味のある本発明の他の態様は、環Ａがナフチルを表わす、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００１９】
興味のある本発明の他の態様は、各Ｒ１がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分が１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２０】
特に、興味のある本発明の態様は、各Ｒ１がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３からなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３のアルキル部分が１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２１】
興味のある本発明の他の態様は、各Ｒ２がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分が１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２２】
特に、興味のある本発明の態様は、各Ｒ２がＨを表わすか、又はフルオロ、クロロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３からなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−４アルキル及びＯＣＨ３のアルキル部分が１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２３】
興味のある本発明の他の態様は、Ｒ３が、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わす、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２４】
興味のある本発明の他の態様は、Ｒ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２５】
興味のある本発明の化合物の特定のサブセットは、
環Ａがフェニル又はナフチル基を表し；
各Ｒ１及びＲ２がＨを表わすか、又はフルオロ及びクロロから選択されるハロ；ＳＣＨ３；ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択され、前記ＳＣＨ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル及びＣ１−６アルコキシのアルキル及びアルケニル部分は１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく；
Ｒ３が、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル、及びアリルからなる群から選択されるメンバーを表わし；
Ｒ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びベンジルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの態様において、全ての他の変数は、式Ｉに関して本来定義された通りである。
【００２６】
本明細書に開示される本発明の範囲内の化合物の具体例を、本明細書に含まれる表及び実施例に記載する。表に記載される化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、同様に本発明に含まれる。
【００２７】
興味のある本発明の他の態様は、式Ｉについて前述した化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２８】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における２型糖尿病を治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００２９】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、２型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３１】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病に有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３２】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における肥満症を治療する方法であって、肥満症を治療するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者におけるＸ症候群を治療する方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の式Ｉについて前述した化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３５】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の前述した式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３６】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状を治療する方法であって、前記病状を治療するのに有効な量の前述した式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３７】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発症の遅延方法であって、前記病状の発症を遅延するのに有効な量の前述した式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発生の危険性を低減する方法であって、前記病状の発生の危険性を低減するのに有効な量の前述した式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインスリン抵抗性が要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の治療方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及び以下で提供されるリストから選択される化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００４０】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用して用いてもよい。このような他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して、通常に用いられる経路及び量で投与してもよい。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加えて、このような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【００４１】
２型糖尿病及び本明細書に記載される他の病状の治療又は予防のために、別個に、又は同一の医薬組成物中で投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることのできる他の活性成分の具体例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない；
（ａ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第５，５３６，７１６号、及び第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号、及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたもの；（２）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されたもの；（４）抗−肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンターミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）／武田（Ｔａｋｅｄａ））、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許出願第５，７０５，５１５号、及び米国特許第５，４５１，６７７号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、及びＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７に開示されたもの；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／７７０９４に開示されたもの；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されたもの；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第６，０５７，３３５号；第６，０４３，２４６号；第６，１４０，３５４号；第６，１６６，０３８号；第６，１８０，６５３号；第６，１９１，１６０号；第６，３１３，２９８号；第６，３３５，３４５号；第６，３３７，３３２号；第６，３２６，３７５号；第６，３２９，３９５号；第６，３４０，６８３号；第６，３８８，０７７号；第６，４６２，０５３号；第６，６４９，６２４号；及び第６，７２３，８４７号；欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０；及びＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８；ＷＯ９８／２５９０７；ＷＯ９８／２５９０８；ＷＯ９８／２７０６３，ＷＯ９８／４７５０５；ＷＯ９８／４０３５６；ＷＯ９９／１５５１６；ＷＯ９９／２７９６５；ＷＯ００／６４８８０，ＷＯ００／６８１９７，ＷＯ００／６９８４９，ＷＯ０１／０９１２０，ＷＯ０１／１４３７６；ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、及びＷＯ０２／４９６４８；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６；及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されたもの；（９）メラミン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されたもの；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田）、並びにＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本国特許出願平成１３−２２６２６９及び特許出願２００４−１３９９０９に開示されたもの；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されたもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン、並びに米国特許出願第６，３６５，６３３号、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されたもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；第６，２９４，５３４号；第６，３５０，７６０号；第６，４５８，７９０号；第６，４７２，３９８号；第６，３７６，５０９号：及び第６，８１８，６５８号；米国特許出願公開ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；及びＰＣＴ公開ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／７４８４４；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０１／９９１７５２；ＷＯ０２／１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／１１７１５；ＷＯ０２／１２１６６；ＷＯ０２／１２１７８；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０４／０８９３０７；及びＷＯ０５／００９９５０に開示されたもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び米国特許第３，９１４，２５０号、及びＰＣＴ公開ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されたもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−１アゴニスト（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に開示されたもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌ��ａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ公開ＷＯ０２／１５９０５、及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１），ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えばＰＣＴ公開ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されたもの；（３０）組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３号、並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示されたもの；（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  
Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示されたもの；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ公開ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されたもの；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号、及び第５，４３６，２７２号、米国特許出願２００２／０００６９６４及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されたもの；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ公開ＷＯ９９／００１２３に開示されたもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ公開ＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願２０００−２５６１９０に開示されたもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイルエストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４及びシタグリプチン；並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第６，６９９，８７１号；及び国際特許出願公開ＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ  １  ２５８  ４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤：（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩ���−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びに本明細書に参考文献として組み入れられる米国特許第５，０２６，６８５号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第５，５７４，０１０号、米国特許第５，６９６，０９３号、米国特許第５，９３６，０９２号、米国特許第６，０４６，１６２号、米国特許第６，０４６，１６７号、米国特許第６，０９３，６９２号、米国特許第６，２２５，４４５号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第４，００２，５３１号、米国特許第４，１７９，３３７号、米国特許第５，１２２，６１４号、米国特許第５，３４９，０５２号、米国特許第５，５５２，５２０号、米国特許第６，１２７，３５５号、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７、及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示されたもの：（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたような膵臓ペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４アゴニスト；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにそれらの薬学的に許容される塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ並びに米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８に開示されたもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにＰＣＴ公開ＷＯ００／２１５０９に開示されたもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３、並びに全体として本明細書に参考文献として組み入れられるＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国特許出願公開２００４−０１３３０１１に開示されたもの；及び（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラル；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレック��；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体、（９１）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、及び第５，６３７，６９９に開示された化合物；（９２）Ｑｎｅｘａ；及び（ｅ）禁煙薬、例えばニコチンアゴニスト又は部分ニコチンアゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えばバレニクリン、又はたばこの消費を中止するための効果が証明されている他の活性成分、例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ薬、又はブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬。
【００４２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、及びそれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；並びに、以下を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及びそれらの薬学的に許容される塩：並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【００４４】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及びそれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、及びその薬学的に許容される塩が有利に組み合わせられる。
【００４６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストが、本発明の化合物と組み合わせて有利に用いられる。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは当該技術分野において十分に記述されている。本発明において用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満薬の具体例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において議論されている。
【００４８】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００４９】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００５０】
より特に、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【００５１】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状、及びこのような病状の後遺症の発生の危険を減少する方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００５３】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００５４】
より特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【００５５】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、シンバスタチンである。
【００５６】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【００５７】
興味のある本発明の他の態様は、治療の必要な哺乳動物患者における前述したその他の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００５８】
特には、興味のある本発明の他の態様は、治療の必要なヒト患者における前述したその他の疾患及び症状の発症を遅延し又は発生の危険を減少する方法であって、有効な量の前述した式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を該患者に投与することを含む方法に関し、ここでコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【００５９】
興味のある本発明の他の態様は、（１）前述した式Ｉの化合物；（２）前記リストから選択される化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００６０】
興味のある本発明の一つの医薬組成物は、前述した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、
【００６１】
【化３】
2010505828.tif 000005
【００６２】
からなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む。
【００６３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは、１個以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、１つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、化合物のこのような全ての異性形態を、純粋な形態として及び混合物として含む。
【００６４】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に明記しない限りＥ及びＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【００６５】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる水素の異なる連結点を有して存在してもよい。このような具体例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形態であってもよい。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉで表される化合物に包含される。
【００６６】
塩及び溶媒和物
式Ｉの塩及び溶媒和物は、本発明に含まれる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸、並びに医薬的に許容される塩に変換され得る塩を含む、薬学的に許容される実質的に非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、自然に発生した置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂の塩、例えば及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造される。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００６８】
特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６９】
本明細書で用いられる溶媒和物は、水のような溶媒と会合した式Ｉで表される化合物又はその塩を意味する。代表的な具体例には、水和物、半水和物、三水和物等が含まれる。
【００７０】
式Ｉで表される化合物への言及は、医薬的に許容される塩及び溶媒和物を意図する。
【００７１】
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することによりグルカゴンの活性を阻害し、それによって糖新生及び糖原分解の速度、及び血漿中のグルコース濃度を減少する方法に関する。
【００７２】
式Ｉの化合物は、医薬を提供するために式Ｉの化合物と担体素材とを混合する工程を包含する、哺乳動物におけるグルコースレベルの上昇に関連する疾患の予防又は治療のための医薬の製造に用いることができる。
【００７３】
投与範囲
式Ｉの化合物の予防又は治療の投与量は、当然に、治療すべき症状の性質又は重篤度、特に選択された化合物及びその投与経路によって変化する。それは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化する。一般に、１日の投与量範囲は、単一又は分割した投与量で、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、更に好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。いくつかのケースにおいては、これらの限界を超える投与量を用いることが必要であるかもしれない。「有効な量」、「抗糖尿病効果量」なる用語、及び用いられる化合物の量を扱う本出願を通じて現れる用語は、これらの範囲を超える任意の変化を考慮に入れて熟練した医師によって決定されるように、与えられる範囲の量を意味する。
【００７４】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の代表的投与量は、成人に対して、単一又は分割した投与量で、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１．０ｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。適切な投与量の具体例には、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ及び同様なこのような投与量が含まれる。式Ｉの化合物と組み合わせて用いられる化合物の代表的投与量は公知であり、又はその決定は、本明細書の記載を考慮し、当業者のレベルの範囲内である。
【００７５】
静脈内又は経口投与を用いる場合、代表的な投与量範囲は、体重１ｋｇあたり、１日あたり、式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり、更に好ましくは、体重１ｋｇあたり、１日あたり、式Ｉの化合物の約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００７６】
他の薬剤と併用して用いる場合、グルカゴンアンタゴニストについて前述した投与量は、他の薬剤の通常の投与量と一緒にもたらされる。例えば、米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が含まれる場合、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、単一又は分割した投与量で、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、特には約５０ｍｇ〜約１００ｍｇを用いることができる。同様に、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストと併用してグルカゴン受容体アンタゴニストが用いられる場合、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、必要に応じて、単一又は分割した投与量で、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇ、更に特に１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の量で用いることができる。ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの投与量の具体例には、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ及び１０ｍｇが含まれる。
【００７７】
医薬組成物
前記のように、医薬組成物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む。「組成物」なる用語は、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、及び直接的又は間接的に、２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応又は相互作用から得られる任意の生成物を含む。好ましくは、前記組成物は、２型糖尿病の治療、予防又は発症の遅延に有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを組み合わせてなる。
【００７８】
投与に適した任意の経路が、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに与えるために用いられる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼内投与、経肺投与、経鼻投与等が用いられる。投与形態の具体例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれ、経口投与錠剤が好ましい。
【００７９】
経口投与用組成物の製造においては、任意の通常の医薬的媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤等が用いられ、粉末、カプセル及び錠剤のような経口用固体の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等が用いられる。固体経口投与製剤が好ましい。投与の容易さのため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表す。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。
【００８０】
式Ｉの化合物は、前記の通常の投与形態に加え、例えば米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されたような、制御された放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。
【００８１】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末若しくは顆粒、あるいは溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンとして、予め決められた量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤又は錠剤等の独立した単位として存在してもよい。このような組成物は、任意の許容される薬学的方法によって製造することができる。これらの全ての方法は、活性成分を担体成分と混合することを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体又は超微粒子の固体担体成分と均一に及び親密に混合し、次いで、所望により、所望の製品形態となるように混合物を操作することによって製造される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、活性成分を含み、バインダー、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤及び分散剤等の１以上の賦形剤と任意に混合された自由流動粉末又は顆粒を圧縮することによって製造され得る。成形された錠剤は、不活性な液体で湿潤された粉末化化合物の混合物を成形することによって製造され得る。好ましくは、各錠剤は約０．１ｍｇ〜約１．０ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセルは、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００８２】
以下は、式Ｉの化合物を含む医薬投与形態の具体例である。
【００８３】
【化４】
2010505828.tif 000006
【００８４】
併用療法
前記のように、式Ｉで表される化合物は、２型糖尿病、及び本明細書に開示した式Ｉの化合物が有効である他の疾患及び症状の治療／予防／発症の遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。他の薬剤は、式Ｉで表される化合物と同時に、又は連続的に、通常の経路で通常に用いられる量で投与される。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加え、このような他の薬剤を含む併用した医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１以上の活性成分を更に含むものが含まれる。別々に、又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与される式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いられる他の活性成分の具体例には、（ａ）ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン等、２００４年３月２日に特許された米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１に開示されたもの、（ｇ）ＬＸＲモジュレーター、及び（ｈ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド）、並びに、ＣＢ１阻害剤、例えばリモナバント、及び２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７７８４７Ａ２及び２００５年１月６日に公開されたＷＯ０５／０００８０９に開示された化合物、が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
第二の活性成分に対する、式Ｉの化合物の重量比は、各活性成分の有効投与量に依存して広い範囲で変化し得る。一般に、それぞれの有効な投与量が用いられる。従って、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアゴニストと併用する場合、ＰＰＡＲアゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜１：２００である。式Ｉの化合物と他の活性成分との併用は、一般に前記の範囲内であるが、それぞれの場合において各活性成分の有効な量を用いるべきである。
【００８６】
併用生成物については、式Ｉの化合物は、他の活性成分と組み合わされ、次いで、担体成分に加えられ、また、混合の順序は変化し得る。
【００８７】
Ｒ１〜Ｒ４及びＡが前記に定義したものである式Ｉの化合物は、以下に示される特定の実施例を考慮に入れ、以下に示す一般的なスキームに従って合成することができる。前記合成スキームを通じて、略語は、特に示されない限りは以下の意味で用いられる。
【００８８】
【化５−１】
2010505828.tif 000007
【００８９】
【化５−２】
2010505828.tif 000008
【００９０】
本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに概要を示す方法に従って製造することができる。
【００９１】
本発明の一実施態様においては、化合物Ｉは、スキーム１に示す順序により酸１ａから製造することができる。カルボン酸中間体１ａを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はアセトニトリルのような溶媒中、室温で、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及び塩基、一般的にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて、市販されているベータアラニンエステル（メチル、エチル又はｔ−ブチルエステルのいずれか）とカップリングし、化合物２ａを得る。多くのペプチドカップリング条件が公知であり、用いられ得る。化合物Ｉを得るためのベータアラニンエステル２ａ（メチル、エチル及びｔ−ブチル）のけん化は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物のような極性溶媒中で、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を用いて実施される。更に、ｔ−ブチルベータアラニンエステルを含む化合物２ａは、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸を用いて、化合物Ｉに変換することができる。化合物Ｉの製造の初期の段階において、ベータアラニン部分を導入することもできる（ｖ．ｉ．）。これは、アリル酸中間体Ｉｂにおいて通常に実施され、ベータアラニンエステル中間体２ｂが得られる。この化合物は、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３に記載されたようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより、所望でない副生成物から精製することができる。逆相ＨＰＬＣにより精製した化合物は、対応する塩として分離され得る。中間体の精製は同様の方法で実施される。
【００９２】
【化６】
2010505828.tif 000009
【００９３】
２ｂの化合物Ｉへの変換は、スキーム２に示す順序により実施することができる。−７８℃における、ジクロロメタン溶媒中での２ｂのオゾンガスによる処理、それに続く硫化メチル及びトリフェニルホスフィンの添加により、アルデヒド３を得る。また、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，４７８に記載されたように、四酸化オスミウムのような試薬を用いたオレフィン部分のジヒドロキシル化、それに続く過ヨウ素酸ナトリウムを用いたジオール生成物の切断によって、同じ変換を達成することができる。８０℃（１２０℃まで）における、酢酸溶媒中でのアルデヒド３のフェニルヒドラジン（又は対応するフェニルヒドラジン塩化水素塩）及び塩化亜鉛による処理により、インドール２ａを得る。ｔ−ブチルベータアラニンエステルは、これらの条件下で切断され、化合物Ｉを直接得る。次いで、メチル（又はエチル）ベータアラニンエステルを有する化合物２ａを、水酸化リチウムを用いて加水分解し、Ｉを得る。市販されていないフェニルヒドラジンは、当業者によく知られた方法を用いて製造することができる。このような一つの方法は、アニリンのジアゾ化、それに続く塩化すずのような試薬を用いた還元を含む。また、フェニルヒドラジンは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０（２６），６６２１に記載されたように、ハロゲン化フェニル及びベンゾフェノンヒドラゾンのパラジウムが媒介するカップリングにより製造してもよい。
【００９４】
【化７】
2010505828.tif 000010
【００９５】
本発明の他の実施態様においては、化合物Ｉは、スキーム３に示す順序により、インドール中間体２ｃ（Ｒ４＝Ｈ）から製造することができる。中間体２ｃのインドールＮＨのアルキル化は、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基及びアルキル化剤（Ｒ４Ｂｒ、Ｒ４Ｉ、Ｒ４ＯＭｓ等）による処理によって実施される。次いで、ベータアラニンエステルを、前述のように加水分解してＩを得る。
【００９６】
【化８】
2010505828.tif 000011
【００９７】
下記スキームは、前記スキームにおいて記載されたような、化合物Ｉに変換することができる酸中間体１ｂの製造の概略を示す。Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９（４５），１１１０８）に開示されているように、４−ブロモｔ−ブチル安息香酸４及びケトン５のパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢＩＮＡＰ）媒介カップリングは、６を与える。４−ブロモｔ−ブチル安息香酸４は市販されている。あるいは、ＴＨＦ中での４−ブロモベンゾイルクロライドのカリウムｔ−ブトキシドによる処理によって好都合に製造することができる。ケトン５は市販されており、又は当業者によく知られた方法を用いて製造することができる。１つの方法は、対応するアルコールの酸化である。あるいは、ケトン５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，３８１５に開示されたように、ワインレブアミドへのグリニャール付加によって製造することができる。ケトン６（Ｒ３＝Ｈ）は、ＴＨＦ溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基及びアルキル化剤（Ｒ３Ｂｒ、Ｒ３Ｉ等）を用いてアルキル化され、６（Ｒ３≠Ｈ）を得る。メタノール溶媒中でのケトン６のＮａＢＨ４による還元は、アルコール７を与える（＞８：１のジアステレオマー混合物として）。８０℃（１００℃まで）における、ジクロロメタン又はジクロロエタン溶媒中での、アルコール７のアリルトリメチルシラン及びＢＦ３ＯＥｔ２のようなルイス酸による処理により、酸１ｂを得る。この製造がラセミ酸１ｂを与えることは、当業者には認識されるであろう。更に、酸１ｂの２種の可能なジアステレオマーが存在する（計４種の異性体）。相対的割合は、アリル付加（７から１ｂ）のジアステレオ選択性によって決定される。置換基Ａ及びＲ３に依存して、これらの反応条件下での観察されるジアステレオ選択性は、適度に１．２：１〜８：１の範囲である。
【００９８】
【化９】
2010505828.tif 000012
【００９９】
酸中間体１ｂの他の製造をスキーム５に示す。塩化ピバロイル及びＤＩＥＡにより生成された混合無水物により、４−ブロモフェニル酢酸８を（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンとカップリングさせる。０℃において、ＴＨＦ中で、ＬＤＡ及び塩化リチウムを用いてアミド９はＲ３Ｉによりアルキル化されて、１０を得る。０℃における、アミド１０と、対応する臭化アリール（又はヨウ化アリール）とブチルリチウムから生成されたアリールリチウム１１との反応は、ケトン１２を与える。８の１２への変換は、Ａｎｄｒｅｗ  Ｇ．Ｍｅｙｅｒｓ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６４９６）により開示された化学をベースとし、この先例から、１）９のアルキル化が非常にジアステレオ選択的（＞９５％）であり；２）ケトン１２は高い鏡像異性体純度（＞９０％）で得られ；３）ケトン１２においてＲ３置換基を有する炭素がＲ立体配置を有する（すなわち、Ｒ３結合は構造１２に示すようにアルファである）ことが予想され得る。ケトン１２のアリル中間体１４への変換は、６の１ｂへの変換（スキーム４）について記載されたようにして実施される。１１５℃における、ｎ−ブタノール中でのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒、一酸化炭素ガス及びＤＩＥＡを用いた１４のカルボニル化は、ｎ−ブチルエステルを与える。前述したような、水酸化リチウム水溶液を用いたエステルの加水分解は、酸１ｂを与える。また、１４のｎ−ブチルリチウム及びニ酸化炭素ガスによる処理は、直接、酸１ｂを与える。スキーム４に示すように、この製造が、酸１ｂをジアステレオマーの混合物として与えることは当業者によって認識されるであろう。しかし、このケースにおいては、酸１ｂはラセミ体ではない。
【０１００】
【化１０】
2010505828.tif 000013
【０１０１】
酸中間体１ａは、スキーム６に概略を示した化学を用いて製造することができる。ＬＨＭＤＳ又はＬＤＡのような塩基を用いた、臭化ベンジル（又はヨウ化ベンジル）１６によるｔブチル（又はＰＭＢ）エステル１５のアルキル化は、ジアステレオマーの混合物として１７を与える。化合物１５及び１６は市販されているか、又は当業者によく知られた方法を用いて容易に製造される。１７のｔブチル又はＰＭＢエステルは、ＴＦＡによる処理によって切断され、１８を与える。ＢＯＰ及びＮａＢＨ４を用いた酸１８の還元は、アルコール１９を与え、これは後にデスマーチンペルヨージナンを用いてアルデヒド２０に酸化される。また、酸１８は、ボランＴＨＦ錯体を用いた還元により、アルデヒド２０に変換され得る。ＫＨＭＤＳ及び（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドから生成されたイリドを用いた２０のオレンフィン化は、メチルビニルエーテル２０（Ｅ，Ｚ混合物）を与え、これは、スキーム２に記載された条件を用いて１ａに変換され得る。
【０１０２】
【化１１】
2010505828.tif 000014
【０１０３】
Ｒ１置換基は、通常、出発原料５、１１及び１５に存在する。それは、当業者によく知られた方法を用いて前もって中間体に導入することもできる（スキーム７を参照されたい）。このような１つの方法は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒及び炭酸カリウム塩基を用いたビニルボロン酸による２２のＳｕｚｕｋｉカップリングを含む。ビニルボロン酸を用いた、塩化物２２のカップリングは、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド触媒を用いることにより実施される。スチレン生成物を、水素ガス及びパラジウム／Ｃ触媒を用いて還元し、２３を得ることができる。他の方法は、Ｎ−クロロスクシンアミドを用いたメチルエーテル２４の塩素化を含み、２５を与える。
【０１０４】
【化１２】
2010505828.tif 000015
【０１０５】
ジアステレオマーの分離は、Ｉの製造における種々の段階で実施することができるが、通常は、エステル２ａについてシリカゲルクロマトグラフィー及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を用いるか、化合物Ｉについて逆相ＨＰＬＣを用いて実施される。いずれのケースにおいても、主要な、より活性のジアステレオマーはより遅く（２番目に）溶出する。（活性ジアステレオマーの）鏡像異性体対の分離は、順相クロマトグラフィー（すなわち、ＥｔＯＨ／ヘキサン又はＩＰＡ／ヘプタン溶出液）、又はＤａｉｃｅｌ（登録商標）から得られるキラルカラムを用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＣＯ２／ＭｅＯＨ溶出液）によって実施される。分割は、通常、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、及びＥｔＯＨ（又はＩＰＡ）／ヘプタン溶出液を用いて、エステル中間体２ａについて実施される。これらのケースにおいては、より活性な鏡像異性体は、ゆっくりと（２番目に）溶出する鏡像異性体（Ｒ４について＝Ｈのみ）である。
【０１０６】
分析用ＨＰＬＣ質量分析条件：
ＬＣ１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ−１８，３．５μ，３．０×５０ｍｍ
温度：５０℃
溶出：１０：９０〜９８：２ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（３．７５分間）
流速：１．０ｍＬ／分、注入  １０μＬ
検出：ＰＤＡ，２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ２：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＩＳ  Ｃ−１８，３．５μ，２．１×２０ｍｍ
温度：５０℃
溶出：５：９５〜９５：５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（０．７５分間）
流速：１．５ｍＬ／分、注入  ５μＬ
検出：ＰＤＡ，２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣ３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＩＳ  Ｃ−１８，３．５μ，２．１×２０ｍｍ
温度：５０℃
溶出：５：９５〜９５：５ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（３．００分間）
流速：１．５ｍＬ／分、注入  ５μＬ
検出：ＰＤＡ，２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
【０１０７】
分析及びセミ分取用キラルＨＰＬＣ条件：
キラルＬＣ１：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ，１０μ，４．６×２５０ｍｍ
温度：室温
流速：０．７５ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ，２５４ｎｍ
注入容量：１５μＬ
【０１０８】
一般的なキラルセミ分取条件：
Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤから入手できる２ｃｍ×２５ｃｍのカラムキラルカラム、９ｍＬ／分、イソクラティックのＥｔＯＨ又はＩＰＡ／ヘプタン溶出液
【０１０９】
分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＫＲ−１０Ｃ８，３０×１００ｍｍ
流速：５０ｍＬ／分、又は
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，２０×１５０ｍｍ
流速：２０．０ｍＬ／分
溶出液：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ
勾配：９０〜１００：０ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（１０分間）
温度：室温
検出：ＰＤＡ，２５４ｎｍ
【０１１０】
分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）は、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を用いて、２０×２０ｃｍのプレート（５００μｍ厚みのシリカゲル）により実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムにより実施した。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明が更に十分に理解されるように提供される。それらは多少なりとも本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１１２】
中間体１
ラセミ体の４−［２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］安息香酸
【０１１３】
【化１３】
2010505828.tif 000016
【０１１４】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ベンゾエート
ｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート（１９．９ｇ，７７．６ミリモル）、４−クロロアセトフェノン（１０ｇ，６４．７ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．１９ｇ，１．２９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１．６ｇ，２．５８ミリモル）及びＮａＯｔＢｕ（８．７ｇ，９０．６ミリモル）を含むＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で約５時間還流した。溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ１  ４．０１分．（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＝２７５
【０１１５】
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（４−クロロベンゾイル）ブチル］ベンゾエート
ＫＯｔＢｕ（２．５５ｇ，２２．７ミリモル）を、工程Ａ由来の中間体（５．０ｇ，１５．１５ミリモル）を含む、冷却した（氷浴）ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に加えた。１０分後、ヨウ化ｎ−プロピル（３ｍＬ，３０．３ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を取り除き、ＭＳ−ＨＰＬＣ分析により反応を監視した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ及び水で分配した（１時間以内）。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｓ，９Ｈ）；１．３８−１．１８（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．４３分．（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＝３１７
【０１１６】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ブチル｝ベンゾエート
工程Ｂ由来の中間体（３．７８ｇ，１０．１６ミリモル）を含むＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（０．５ｇ，１３．２１ミリモル）を一部ずつ加えた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＡＯｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を１０：１を越える（＞１０：１）ジアステレオマー比として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；１．５７−１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．０９−０．９１（ｍ，２Ｈ）；０．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．２２分．（Ｍ−ｔＢｕ−ＯＨ＋Ｈ）＝３０１
【０１１７】
工程Ｄ．４−［２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］安息香酸
工程Ｃ由来の中間体（１．８１ｇ，４．８４ミリモル）、アリルトリメチルシラン（６．２ｍＬ，３８．７ミリモル）及び三フッ化ホウ素エーテル（１．８４ｍＬ，１４．５ミリモル）を含む１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）を、８０℃で１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そしてメタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、溶液を濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物を得（ジアステレオマーの約３：１混合物として）、これを、更に精製することなく用いた。一部をスペクトル分析のために精製した。データは、主要なジアステレオマーについてである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．４２−５．３２（ｍ，１Ｈ）；４．７９−４．６６（ｍ，２Ｈ）；２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４３−１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．０８分．（Ｍ＋Ｈ）＝３４３
【０１１８】
中間体１に由来する得られた化合物（実施例１参照）についてのＮＭＲ実験（ＮＯＥ）は、中間体１の少量及び主要なジアステレオマーの相対的な立体化学を、
【０１１９】
【化１４】
2010505828.tif 000017
【０１２０】
として確立した。
【０１２１】
中間体２
４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］安息香酸
【０１２２】
【化１５】
2010505828.tif 000018
【０１２３】
工程Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
塩化ピバロイル（７．８ｍＬ，６３．３ミリモル）を、４−ブロモフェニル酢酸（１３．５９ｇ，６３．２ミリモル）を含むＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ／２０ｍＬ）に、滴下して加えた。次いで、ＤＩＥＡ（１１．０ｍＬ，６３．１ミリモル）を滴下して加えた（発熱）。室温で１時間撹拌した後、この溶液を、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１０．５ｇ，６３．５ミリモル）及びＤＩＥＡ（１１．０ｍＬ，６３．１ミリモル）を含むＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ／２０ｍＬ）に、ゆっくりと注ぎ入れた。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮した。油状の残渣を１００ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮した。次いで、残渣をエチルエーテルに溶解し、そしてヘキサンで粉砕し、標題の化合物を白色の固体として得た。化合物は、プロトンＮＭＲによりアミド回転異性体の３：１混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アスタリスクは少量の回転異性体を示す，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．１１＊（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４−４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．０７−３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ）；２．９４＊（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６＊（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ１  ３．２３分．（Ｍ＋Ｈ）＝３６２
【０１２４】
工程Ｂ．２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルペンタンアミド
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を無水塩化リチウム（８ｇ，１８９ミリモル）及びジイソプロピルアミン（９．２ｍＬ，６５．６ミリモル）に加えた。懸濁液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３７．９ｍＬ，６０．６ミリモル）を滴下して加えた。５分間撹拌した後、溶液を０℃まで加温した。５分後、溶液を−７８℃まで冷却し、工程Ａ由来の中間体（１０．５６ｇ，２９．１５ミリモル）を含むＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで加温した。１５分後、ヨウ化ｎ−プロピル（４．３ｍＬ，４４．１ミリモル）を滴下して加えた。溶液を、０℃で約２時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。油状の残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４／６）に溶解し、短いシリカゲルのプラグでろ過した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物を得た。化合物は、プロトンＮＭＲによりアミド回転異性体の３：１の混合物である。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アスタリスクは少量の回転異性体を示す，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｂｒｓ１Ｈ）；４．１７−４．０１＊（ｍ，１Ｈ）；３．８５＊（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．００＊（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．３３−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，３Ｈ）：０．５８＊（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．７６分．（Ｍ＋Ｈ）＝４０４
【０１２５】
工程Ｃ．２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタン−１−オン
アルゴン雰囲気下、４−クロロブロモベンゼン（２２．６３ｇ，１１８．２ミリモル）を含む、−７８℃のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５９ｍＬ，９４．５ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、工程Ｂ由来の中間体（１５．８８ｇ，３９．４ミリモル）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を０℃まで加温し、そして３０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ，３９．４ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、反応溶液を２００ｍＬのＡｃＯＨ／エチルエーテル（容量で１／１０）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した（発泡）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；４．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．３３−１．１９（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．２５分．イオン化されず。
【０１２６】
工程Ｄ．２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−クロロフェニル）ペンタン−１−オール
水素化ホウ素ナトリウム（９１７ｍｇ，２４．２５ミリモル）を、工程Ｃ由来の中間体（６．５３ｇ，１８．６６モル）を含むＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）に加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、標題の化合物をジアステレオマーの８：１混合物として得、これを、更に精製することなく次の工程において用いた。主要ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．１２−０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．００分．（Ｍ−ＯＨ）＝３３５
【０１２７】
工程Ｅ．１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］ベンゼン
中間体１、工程Ｄに記載した条件を用い、工程Ｄ由来の中間体から標題の化合物を製造した。標題の化合物は、ジアステレオマーの２．２：１混合物として得られる。主要ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．４６−５．３５（ｍ，１Ｈ）；４．８２−４．７１（ｍ，２Ｈ）；２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．０５−０．８９（ｍ，２Ｈ）；０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．６６分．イオン化されず。
【０１２８】
工程Ｆ．ｎ−ブチル４−［２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］ベンゾエート
工程Ｅ由来の中間体（１０８ｍｇ，０．２８６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７６ｍｇ，０．０６ミリモル）を含むｎ−ブタノール溶液（５ｍＬ）を、一酸化炭素雰囲気下（バルーン）、１１５℃に加熱した。１時間後、溶液を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてろ過した。残渣を精製しないで次の工程において用いた。一部をスペクトル分析のために精製した。主要ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，２Ｈ）：７．０７（ｄＪ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．４２−５．３１（ｍ，１Ｈ）；４．７７−４．６６（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．４１−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８−０．８６（ｍ，４Ｈ）；０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．７３分．（Ｍ＋Ｈ）＝３９９
【０１２９】
工程Ｇ．４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］安息香酸
工程Ｆ由来の中間体（７９０ｍｇ，１．９８ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物（４０６ｍｇ，９．９０ミリモル）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（８ｍＬ／８ｍＬ／３ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、不揮発性部分を、２Ｎ塩酸及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．３６−５．２６（ｍ，１Ｈ）；４．７１−４．６０（ｍ，２Ｈ）；２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ）；１．１９−１．１１（ｍ，１Ｈ）；０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ）；０．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ３  ２．５７分（Ｍ＋Ｈ）３４３
【０１３０】
また、工程Ｅ由来の中間体から標題の化合物を製造することができる。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，３．０８ｍＬ，５．２３ミリモル）のペンタン溶液を、−７８℃に冷却した、工程Ｅ由来の中間体（７６０ｍｇ，２．０１ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０．１ｍＬ）に滴下して加えた。５分後、溶液を通して、３０秒間、ＣＯ２ガスをバブルした。冷却浴を取り除き、そして溶液を室温まで加温した。次いで、溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題の化合物を得た。
【０１３１】
中間体２の少量及び主要なジアステレオマーの絶対立体化学を、以下に示す。この配置は、（−）−プソイドエフェドリンに由来するｎ−プロピル置換された炭素の公知の立体配置、及び中間体２に由来する得られた化合物（実施例１参照）におけるＮＭＲ実験（ＮＯＥ）に基づく。
【０１３２】
【化１６】
2010505828.tif 000019
【０１３３】
実施例１
Ｎ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１３４】
【化１７】
2010505828.tif 000020
【０１３５】
工程Ａ．メチルＮ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−１−プロピルペンタ−４−エン−１−イル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
中間体１（１．６６ｇ，４．８４ミリモル）、メチルβ−アラニネート塩酸塩（１．０１ｇ，７．２６ミリモル）、ＤＩＥＡ（４．３ｍＬ，２４．２ミリモル）及びＢＯＰ（３．２１ｇ，７．２６ミリモル）を含むＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を、室温で１．５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要ジアステレオマーの  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）；５．４１−５．３１（ｍ，１Ｈ）；４．７７−４．６６（ｍ，２Ｈ）；３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；２．８１−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ）；０．９８−０．８５（ｍ，２Ｈ）；０．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．０３分．（Ｍ＋Ｈ）＝４２８
【０１３６】
工程Ｂ．メチルＮ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１−プロピルブチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
オゾンを工程Ａ由来の中間体（１．５９ｇ，３．７２ミリモル）を含む、冷却した（−７８℃）ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にパージした。過剰のオゾンが観察されるまで（青色、＜１０分）、オゾンのパージを維持した。次いで、溶液を窒素でパージし、過剰のオゾンを散らした。この溶液に、ジメチルスルフィド（１ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（９７７ｍｇ，３．７２ミリモル）を加えた。溶液を室温まで加温し、そして約２時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７−６．８３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．４５−１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．０６−０．７８（ｍ，２Ｈ）；０．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．５５分．（Ｍ＋Ｈ）＝４３０
【０１３７】
工程Ｃ．メチルＮ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
工程Ｂ由来の中間体（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．５６ミリモル）及びＺｎＣｌ２（ＡｃＯＨ中２．２９Ｍ，０．６１ｍＬ，１．４ミリモル）を含む酢酸溶液（５ｍＬ）を、８０℃で３０分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水、食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。混合物を、逆相ＨＰＬＣを用いて更に精製した。ＨＰＬＣにおいてより遅く（２番目に）溶出する主要な（及び活性な）ジアステレオマーを、１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで９ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）により分割した。
【０１３８】
より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ：キラルＬＣ１：（１％〜１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２５分間、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン  イソクラテック＞２５分）保持時間＝２５．３４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５８−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．１６分．（Ｍ＋Ｈ）＝５７１
【０１３９】
より遅く溶出する鏡像異性体（より活性）についてのデータ：キラルＬＣ１：（１％〜１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２５分間、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン  イソクラテック＞２５分）保持時間＝２８．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５８−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．１６分．（Ｍ＋Ｈ）＝５７１
【０１４０】
工程Ｄ．Ｎ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
工程Ｃにおいて得られた異性体を、中間体２、工程Ｇに記載された条件を用いて加水分解した。粗加水分解物をＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。少量のジアステレオマー（ラセミ体）についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．６６（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２−３．５０（ｍ，３Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．０９−０．９１（ｍ，２Ｈ）；０．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．８７分．（Ｍ＋Ｈ）＝５５７。
【０１４１】
主要なジアステレオマー、より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｓｄｓ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）；０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．０３分．（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．［α］＝＋１１８．２°（５８９ｎｍ，ＥｔＯＨ）
【０１４２】
主要なジアステレオマー、より遅く溶出する鏡像異性体（より活性）についてのデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ）；０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．０３分．（Ｍ＋Ｈ）＝５５７．［α］＝−１０５．７２°（５８９ｎｍ，ＥｔＯＨ）
【０１４３】
実施例１の２種のジアステレオマーの相対的立体化学を以下の図に示す。立体化学配置は、核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ、星印により表される）及び２種のジアステレオマーの低エネルギー立体配置モデルに基づく。実施例１も、エナンチオピュアな中間体２を用いて前述したようにして製造された。得られた物質は、より遅く溶出する鏡像異性体と関連する。中間体２における（−）−プソイドエフェドリンに由来するｎ−プロピル置換された炭素の公知の立体配置に基づき、ジアステレオマーＢについて記載された構造は、より遅く溶出する鏡像異性体の絶対立体化学をも示す。
【０１４４】
【化１８】
2010505828.tif 000021
【０１４５】
実施例２
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１４６】
【化１９】
2010505828.tif 000022
【０１４７】
工程Ａ．メチルＮ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
実施例１に記載されたようにして、中間体２から製造したメチルＮ−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１−プロピルブチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート（７５７ｍｇ，１．７６ミリモル）、ＺｎＣｌ２（ＡｃＯＨ中３．１Ｍ，１．７ｍＬ，５．２７モル）及び２−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３７４ｍｇ，２．１ミリモル）の酢酸溶液（１０ｍＬ）を、８０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を水（２回）、食塩水（２回）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。主要なジアステレオマーについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．４８（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．０４−０．９０（ｍ，２Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ＝３．９４分．（Ｍ＋Ｈ）＝５３５．キラルＬＣ１：（１％〜１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２５分間、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン  イソクラテック＞２５分）保持時間＝２８．３８分。該物質は、面積により約２％の鏡像異性体をも含む。キラルＬＣ１：（１％〜１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２５分間、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン  イソクラテック＞２５分）保持時間＝２６．８８分。
【０１４８】
工程Ｂ．Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
工程Ａにおいて得られた異性体を、中間体２、工程Ｇに記載された条件を用いて加水分解した。粗加水分解物をＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。
少量のジアステレオマーについてのデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ）；０．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ＝３．６６分．（Ｍ＋Ｈ）＝５２１
【０１４９】
主要なジアステレオマーについてのデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ）；０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ）；０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ１３．８３分．（Ｍ＋Ｈ）＝５２１．［α］＝−１２６．６°（５８９ｎｍ，ＥｔＯＨ）
【０１５０】
表１中の化合物を、実施例１及び２に記載された化学を用いて製造した。ラセミ化合物についてのデータは、より活性なジアステレオマーについてのものである。エナンチオピュアな化合物についてのデータは、より活性な異性体についてのものである。
【０１５１】
【表１−１】
2010505828.tif 000023
【０１５２】
【表１−２】
2010505828.tif 000024
【０１５３】
【表１−３】
2010505828.tif 000025
【０１５４】
表２中の化合物を、実施例１及び２に記載された化学を用いて製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【０１５５】
【表２】
2010505828.tif 000026
【０１５６】
表３中の化合物を、実施例１及び２に記載された化学を用いて製造した。実施例８８を除く全ての化合物は、エナンチオピュアである。データは、より活性な異性体についてのものである。
【０１５７】
【表３】
2010505828.tif 000027
【０１５８】
実施例９１
Ｎ−（４−｛１−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ペンチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１５９】
【化２０】
2010505828.tif 000028
【０１６０】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛１−［１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピル］ペンチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
Ｎ−クロロスクシンアミド（４０ｍｇ，ミリモル）を、実施例１に記載された方法に従い製造したエナンチオピュアなｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛１−［１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピル］ペンチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート（２０ｍｇ，０．４２モル）を含むアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に加えた。次いで、溶液をスクリューカップ中で８５℃で３５分間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を用いたＰＴＬＣにより精製し、標題の化合物及び対応する３，５−ジＣｌ類似体（ＮＭＲにより３０％以下）を含む化合物の混合物を得た。ＬＣ１  ４．００分．（Ｍ＋Ｈ）４６０，ジＣｌ  ＬＣ１  ４．１５分．（Ｍ＋Ｈ）４９４  選択データ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（Ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；０．６６（ｔ，３Ｈ）。
【０１６１】
工程Ｂ．Ｎ−（４−｛１−［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ペンチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
実施例１、工程Ｃに記載した方法に従い、工程Ａ由来の中間体から標題の化合物を製造した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物（対応する３，５−ジＣｌ類似体と共に）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．５３−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．５１−１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．２２−０．８４（ｍ，５Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．９９分．（Ｍ＋Ｈ）６０１
【０１６２】
実施例９２
Ｎ−（４−｛１−［（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）メチル］ペンチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１６３】
【化２１】
2010505828.tif 000029
【０１６４】
実施例９１に記載した製造において、標題の化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，５Ｈ）；７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．５２−１．４６（ｍ，３Ｈ）；１．２６−０．８６（ｍ，６Ｈ）；０．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ４．１７分．（Ｍ＋Ｈ）６３５
【０１６５】
中間体３
メチル４−［（３Ｅ，Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシ−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］ベンゾエート
【０１６６】
【化２２】
2010505828.tif 000030
【０１６７】
工程Ａ．４−メトキシベンジル（３−ブロモフェニル）アセテート
（３−ブロモフェニル）酢酸（２．５ｇ，１１．６ミリモル）、炭酸セシウム（３．７８ｇ，１１．６ミリモル）及び４−メトキシベンジルクロライド（１．８２ｇ，１１．６ミリモル）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を水（３回）、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ１  ３．７０分。
【０１６８】
工程Ｂ．メチル４−｛２−（３−ブロモフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝ベンゾエート
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．６ｍＬ）を、工程Ａ由来の中間体（０．８２７ｇ，２．４７ミリモル）を含む−７８℃のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に滴下して加えた。１０分間撹拌した後、メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（０．６ｇ，２．４７ミリモル）を含むＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を室温まで加温した。１．５時間後、溶液を酢酸エチル及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、残渣をヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマーの１．６７／１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択データ  δ５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．少量のジアステレオマー：ＬＣＭＳ１４．０８分（Ｍ＋Ｎａ）＝５１９．主要のジアステレオマー：ＬＣ１  ４．１９分（Ｍ＋Ｎａ）＝５１９。
【０１６９】
工程Ｃ．２−（３−ブロモフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸
工程Ｂ由来の中間体（０．８ｇ，１．６ミリモル）を、４−メトキシベンゼン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。１．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配（０．０５％酢酸を含む）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択データ  δ３．９０（ｓ）；３．８５（ｓ）；３．７２−３．６４（ｍ）；３．５２−３．４２（ｍ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ１３．３４分．（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．ＬＣ１  ３．５７分．（Ｍ＋Ｈ）＝３７７。
【０１７０】
工程Ｄ．メチル４−［２−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ベンゾエート
ＢＯＰ（１５２ｍｇ，０．３４５ミリモル）を、工程Ｃ由来の中間体（１００ｍｇ，０．２６５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４４ミリモル）を含むＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５３ミリモル）を溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、そして残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た。分離した物質の一部は、単一のジアステレオマー生成物をも含んでいた。シリカゲルにおいてより速く溶出するジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．６０分．（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝３４５．シリカゲルにおいてより遅く溶出するジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．０４−６．９６（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．４０分．（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝３４５。
【０１７１】
工程Ｅ．メチル４−［２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−３−オキソプロピル］ベンゾエート
デスマーチンペルヨージナン（０．７２ｇ，１．７ミリモル）を、工程Ｄ由来のジアステレオマーＡ（０．４７６ｇ，１．３１ミリモル）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加えた。１時間後、溶液を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．５８分．（Ｍ＋１）＝３５８。
【０１７２】
工程Ｆ．メチル４−［（３−Ｅ，Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシ−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］ベンゾエート
−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，８．６ｍＬ，４．３ミリモル）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１．５ｇ，４．３８ミリモル）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）に滴下して加えた。次いで、溶液を０℃で４５分間撹拌した。工程Ｅ由来の中間体（０．６２６ｇ，１．７３ミリモル）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をＥ，Ｚ異性体の混合物として得た。分離した物質の一部は単一の異性体（主要）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；５．９９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．８７分．（Ｍ＋１）＝３８９
【０１７３】
中間体４
メチルＮ−｛４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
【０１７４】
【化２３】
2010505828.tif 000031
【０１７５】
実施例１、工程Ｃに記載したフィッシャーインドール化学、それに続く、中間体２、工程Ｇにおける加水分解条件、及び実施例１、工程Ａにおいて記載したベータアラニンカップリングを用いて、中間体３から標題の化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．３２分．（Ｍ＋１）＝５１９。
【０１７６】
実施例９３
Ｎ−｛４−［２−｛３−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−ベータ−アラニン
【０１７７】
【化２４】
2010505828.tif 000032
【０１７８】
工程Ａ．メチルＮ−｛４−［２−｛３−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−ベータ−アラニネート
中間体４（５０ｍｇ，０．１ミリモル）、（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（５１ｍｇ，０．４ミリモル）、炭酸カリウム（６２ｍｇ，０．４５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ，０．００９ミリモル）を含む、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を１時間還流して加熱した。溶液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ２１．３０分．（Ｍ＋１）＝５２３
【０１７９】
工程Ｂ．Ｎ−｛４−［２−｛３−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
中間体２、工程Ｇに記載された加水分解条件を用い、工程Ａ由来の中間体から標題の化合物を製造した。粗物質をＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）；６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ）；６．４０−６．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２１．１Ｈｚ，２６Ｈ）；１．４７−１．３３（ｍ，４Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．７２分．（Ｍ＋１）＝５０９。
【０１８０】
実施例９４
Ｎ−｛４−［２−（３−ヘキシルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０１８１】
【化２５】
2010505828.tif 000033
【０１８２】
実施例９３（５ｍｇ）及び１０％パラジウム／Ｃ（スパチュラの先端）を含むメタノール溶液（２ｍＬ）を、水素雰囲気下（バルーン）、出発原料がＨＰＬＣ分析によりなくなるまで撹拌した。溶液をろ過し、濃縮し、そして残渣をＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｍ，２Ｈ）；６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９−２．５１（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，４Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ１  ３．７６分．（Ｍ＋Ｈ）５１１。
【０１８３】
表４中の化合物を、実施例９３及び９４に記載されたようにして製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【０１８４】
【表４】
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【０１８５】
実施例１０１／１０２
Ｎ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１８６】
【化２６】
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【０１８７】
工程Ａ．メチルＮ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，約３滴，０．０４５ｍＬ）の溶液を、実施例１、工程Ｃ由来の中間体（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ，１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより、より速く溶出する鏡像異性体，４ｍｇ，０．００７ミリモル）のジメチルアセトアミド溶液（２ｍＬ）に加えた。次いで、ヨウ化メチル（３滴、過剰量）を滴下して加えた。過剰のアルキル化を最小化するため、添加の間の反応の進行をＭＳ−ＨＰＬＣにより監視した。反応を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機物を水及び食塩水で洗浄した。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ１  ４．４０分．（Ｍ＋Ｈ）＝５８５。実施例１、工程Ｃ由来の中間体（より遅く溶出する鏡像異性体）についても、記載されたようにして手順を実施した。ＬＣＭＳ１  ４．３９分．  （Ｍ＋Ｈ）＝５８５
【０１８８】
工程Ｂ．Ｎ−（４−｛１−［（４−クロロフェニル）（５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
中間体２、工程Ｇに記載された加水分解条件を用いて、標題の化合物を製造した。より速く溶出する鏡像異性体についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５２−３．４５（ｍ，３Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ１４．１７分．（Ｍ＋Ｈ）＝５７１
【０１８９】
より遅く溶出する鏡像異性体についてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．５１−３．４４（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）；０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ１４．１６分．（Ｍ＋Ｈ）＝５７１
【０１９０】
表５中の化合物を、実施例１０１及び１０２に記載されたようにして製造した。
【０１９１】
【表５】
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【０１９２】
表６中の化合物を、実施例１に記載された化学を用いて、２−アセチル−６−メトキシナフタレンから製造した。データは、より活性な異性体についてのものである。
【０１９３】
【表６】
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【０１９４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルカゴンの結合を阻害する能力、及び２型糖尿病及び関連する病状の治療又は予防における有用性は、以下の生体内アッセイによって証明することができる。
【０１９５】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を、開示されたように維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ＿Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，８６９４−７（１９９９））。化合物の拮抗的結合アフィニティーを測定するため、これらの細胞からの細胞膜０．００２ｍｇを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロール、及び０．２００ｍｇのＷＧＡでコーティングしたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物又は０．００１ＭＭ非標識グルカゴンを含むバッファー中で、１２５１−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＭＡ）とインキュベーションした。室温で４〜１２時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射活性を、放射活性発光検出カウンター（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）内で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍを用いて、データを解析した。一部位競合と仮定した非線形回帰分析を用いて、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物についてのＩＣ５０値は、一般に、約１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり、従って、グルカゴンアンタゴニストとして有用性を有する。
【０１９６】
グルカゴン刺激性細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現する指数増殖期にあるＣＨＯ細胞を、酵素を含まない分離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて集め、低速度でペレット化させ、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれるＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファーに再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイを、製造者の使用説明書の通り準備した。すなわち、化合物をＤＭＳＯ中のストックから希釈し、ＤＭＳＯの最終濃度が５％になるように細胞に加えた。前述のように調製した細胞を、化合物又はＤＭＳＯコントロールの存在下、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコーティングしたフラッシュプレート中で３０分間プレインキュベーションし、次いで、グルカゴン（２５０ｐＭ）で更に３０分間刺激した。溶解バッファー及び１２５Ｉで標識したｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出バッファーを加えることにより、細胞の刺激を停止した。室温で３時間のインキュベーション後、結合した放射活性を、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で測定した。基本的な活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯコントロールを用いて決定し、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生成されるｃＡＭＰのｐモル量として定義された。
【０１９７】
本発明の特定の実施態様を詳細に説明したが、他の多数の実施態様が本発明の範囲内として意図される。従って、請求項は、本明細書に開示された特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、参照することにより本明細書に完全に組み入れられる。
【国際調査報告】
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