(57)【要約】  本発明は、ヒトを含めた哺乳類対象において、ＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する化合物および方法に関するものであり、この治療は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量投与することを含む。これらの化合物は、ＣＢ２受容体結合活性の介在による状態、たとえば、その限りでないが、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、および気管支炎の治療において有用である。    【化１】2010503654.tif 000206
2010503654.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含めた哺乳類対象においてＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法
【化１】
2010503654.tif 000193
［式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、ハロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；シアノ基；ヘテロアリール基；ならびにＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、およびアミノ−カルボニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、アリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、またはアミノスルホニル基である］。
【請求項２】
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ならびにヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、ハロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；シアノ基；ヘテロアリール基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；およびオキソ基で置換されているヘテロシクリル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、ヒドロキシ基もしくはアミノカルボニル基で置換されているシクロアルキル基；ヒドロキシ基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；またはヒドロキシ基、アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、アリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、またはアミノスルホニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａが炭素原子であり、Ｂが炭素原子である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、および気管支炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2010503654.tif 000194
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、およびＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、またはピリジニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、もしくはＣＨ３であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成している］。
【請求項７】
Ａが、炭素原子であり、
Ｂが、炭素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、およびＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、またはピリジニルであり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、もしくはＣＨ３であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成している、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が以下のものからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化３】
2010503654.tif 000195
【請求項９】
Ｒ２が以下のものからなる群から選択される請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化４】
2010503654.tif 000196
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の化合物Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミドもしくはＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む治療方法。
【請求項１１】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−３−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−α−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−｛［３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−［（２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シクロブチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−シクロプロピルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリミジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−シアノプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−シアノブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（２−シクロブチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（３−シアノプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−α−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛２−オキソ−３−［（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛２−オキソ−３−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−β−アラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルチオ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルスルフィニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（アミノスルホニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2010503654.tif 000197
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ−シクロヘキセニル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、フルオロ−ベンジル、ＣＨ３−Ｏ−ベンジル、シアノ−ベンジル、メチル−ベンジル、クロロ−ベンジル、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、ＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−；ＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ３）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、テトラヒドロナフタレニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アゼパニル−Ｃ（Ｏ）−、オキソピロリジニル−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または（ＣＨ３）２−ＣＨ−で置換されていてもよいオキサジアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３で置換されていてもよいイソオキサゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３またはＣＦ３で置換されていてもよいフリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、またはＣＨ３−ＣＨ２−で置換されていてもよいピラゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはＣＦ３で置換されていてもよいチアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；およびジヒドロイソクロメニル−ＣＲ１１Ｒ１２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、ジフルオロ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、ピリジニル、シクロブチル、（ＣＨ３）３−Ｃ−、シクロプロピル、ＣＨ３、ＯＨ−（ＣＨ２）３−、または（ＯＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、または（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ−であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、ＣＨ３、（ＯＨ）（ＣＨ３）２−ＣＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、もしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２−であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＣＨ３、または（ＣＨ３）３−Ｃ−である］。
【請求項１３】
Ａが、炭素原子であり、
Ｂが、炭素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ−シクロヘキセニル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、フルオロ−ベンジル、ＣＨ３−Ｏ−ベンジル、シアノ−ベンジル、メチル−ベンジル、クロロ−ベンジル、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、ＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−；ＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ３）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、テトラヒドロナフタレニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アゼパニル−Ｃ（Ｏ）−、オキソピロリジニル−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または（ＣＨ３）２−ＣＨ−で置換されていてもよいオキサジアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３で置換されていてもよいイソオキサゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３またはＣＦ３で置換されていてもよいフリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、またはＣＨ３−ＣＨ２−で置換されていてもよいピラゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはＣＦ３で置換されていてもよいチアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；およびジヒドロイソクロメニル−ＣＲ１１Ｒ１２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、ジフルオロ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、ピリジニル、シクロブチル、（ＣＨ３）３−Ｃ−、シクロプロピル、ＣＨ３、ＯＨ−（ＣＨ２）３−、または（ＯＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、または（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ−であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、ＣＨ３、（ＯＨ）（ＣＨ３）２−ＣＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、もしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２−であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、ＣＨ３、または（ＣＨ３）３−Ｃ−である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が以下のものからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化６】
2010503654.tif 000198
【請求項１５】
Ｒ１が以下のものからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化７】
2010503654.tif 000199
【請求項１６】
Ｒ２が以下のものからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化８−１】
2010503654.tif 000200
【化８−２】
2010503654.tif 000201
【化８−３】
2010503654.tif 000202
【請求項１７】
Ｒ２が以下のものからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化９−１】
2010503654.tif 000203
【化９−２】
2010503654.tif 000204
【化９−３】
2010503654.tif 000205
【請求項１８】
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎα−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シアノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎα−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリルグリシンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］プロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，５−ジメチル−３−フリル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−Ｎ−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フリルメチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−（アゼパン−１−イルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛［５−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド、および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
ヒトを含めた哺乳類対象においてＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、および気管支炎からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイミダゾロン誘導体に関する。これらの化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体結合活性を有する。本発明は、ＣＢ１受容体結合活性の介在による疾患状態を治療するための上記誘導体を含む治療法および使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド受容体、内因性カンナビノイド、ならびにエンドカンナビノイドを合成および分解する酵素によって構成されるのが、エンドカンナビノイド系である。ＣＢ１およびＣＢ２は、カンナビノイド受容体の２種の亜型である。ＣＢ１およびＣＢ２は両方とも、Ｇタンパク質共役受容体である。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経系に存在するが、下垂体、免疫細胞、生殖組織、消化管組織、交感神経節、心臓、肺、膀胱、および副腎を含めた一部の末梢組織でも見られる。ＣＢ２受容体は主に、免疫細胞中に存在する。カンナビノイド作動薬は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性の気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、および気管支炎の治療において有用であると考えられている（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００６年）第４６巻：１０１〜２２ページ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５年）第５巻１８５〜１９９ページ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（２００２年）第６６巻（２＆３）、１０１〜１２１ページを参照されたい）。
【０００３】
あるカンナビノイド作動薬は、ＣＢ１およびＣＢ２の両方の受容体に対して高い親和性を示す。あるＣＢ作動薬は、ＣＢ１またはＣＢ２受容体の一方に対してより高い親和性を示す。選択的なＣＢ２受容体結合活性を有する化合物は、ＣＢ１受容体結合活性も有する場合があり、したがってＣＢ１の仲介による障害の治療に有用となり得る。代替形態では、選択的ＣＢ１受容体結合活性を有する化合物は、ＣＢ２受容体結合活性も有する場合があり、したがってＣＢ２の仲介による障害の治療に有用となり得る。
【０００４】
本発明の化合物の一部は、参照により本明細書に援用される２００６年３月２日出願のＰＣＴ／ＩＢ０６／０００５２１に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れた薬物候補である新しいＣＢ１リガンドを提供することが求められている。それらは、消化管からよく吸収され、代謝安定性があり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定性があり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在することになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明では今回、ＣＢ１受容体結合活性および薬物候補として好ましい特性を示し、したがって、たとえば、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、気管支炎などの、ＣＢ１結合活性の介在による疾患状態（以下では「ＣＢ１疾患」と呼ぶ）の治療に有用な新しい部類のベンゾイミダゾロン化合物が発見された。
【０００７】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類対象においてＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
2010503654.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、ハロ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、およびオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；シアノ基；ヘテロアリール基；ならびにＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、アミノ−カルボニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、アリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、またはアミノスルホニル基である］を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、
Ａは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂは、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ−シクロヘキセニル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、フルオロ−ベンジル、ＣＨ３−Ｏ−ベンジル、シアノ−ベンジル、メチル−ベンジル、クロロ−ベンジル、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、ＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−；ＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ３）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、テトラヒドロナフタレニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アゼパニル−Ｃ（Ｏ）−、オキソピロリジニル−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または（ＣＨ３）２−ＣＨ−で置換されていてもよいオキサジアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３で置換されていてもよいイソオキサゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３またはＣＦ３で置換されていてもよいフリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、（ＣＨ３）２−ＣＨ−またはＣＨ３−ＣＨ２−で置換されていてもよいピラゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２−またはＣＦ３で置換されていてもよいチアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；およびジヒドロイソクロメニル−ＣＲ１１Ｒ１２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、ジフルオロ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、ピリジニル、シクロブチル、（ＣＨ３）３−Ｃ−、シクロプロピル、ＣＨ３、ＯＨ−（ＣＨ２）３−、または（ＯＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、または（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ−であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、ＣＨ３、（ＯＨ）（ＣＨ３）２−ＣＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、もしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２−であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１１およびＲ１２はＨ、ＣＨ３、または（ＣＨ３）３−Ｃ−である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩も対象とする。
【００１０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類対象においてＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、直前の段落に記載したような式（Ｉ）の化合物を治療有効量投与することを含む方法も対象とする。
【００１１】
本発明はまた、ＣＢ１受容体結合活性の介在による状態を治療する医薬を製造するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＣＢ１疾患から選択される疾患を治療する医薬を製造するための、それぞれ本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用も提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、毒性がより低く、良好な吸収、分布、良好な溶解性を示し、ＣＢ１受容体以外に対するタンパク質結合親和性がより低く、薬物−薬物相互作用がより少なく、良好な代謝安定性を示すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；メルカプト基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基；アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基；（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル）アミノ基；シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、シクロアルキル基；ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；Ｃ６〜Ｃ１０アリール基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；ヘテロシクリル基；ヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基；またはシアノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０アリールチオ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ−カルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カルボニル基、ヘテロシクリル−カルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である化合物または薬学的に許容できるその塩を治療有効量投与することを含む。
【００１５】
別の実施形態では、この方法は、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、シアノ基、ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基で置換されているシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基で置換されているヘテロシクリル基からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、ヒドロキシ基もしくはアミノカルボニル基で置換されているシクロアルキル基；ヒドロキシ基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール基；またはヒドロキシ基、アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されたヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、アリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基、およびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ−カルボニル基からなる群からそれぞれ独立に選択されるまたは１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、またはアミノスルホニル基である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００１６】
別の実施形態では、この方法は、Ａが炭素原子であり、Ｂが炭素原子である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。
【００１７】
別の実施形態では、ＣＢ１の仲介による状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性痛、急性痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、リウマチ様関節炎疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経症、炎症、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、咳、気管支収縮、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、悪液質、悪心、嘔吐、化学療法誘発性嘔吐、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨関節炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、血管拡張、高血圧、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸器疾患症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性間質性肺炎、および気管支炎からなる群から選択される。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、ヒトを含めた哺乳類対象においてＣＢ１受容体活性の介在による状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、上で挙げた群リストから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
一実施形態では、ＣＢ１疾患は、神経変性疾患、痙攣、てんかん、トゥーレット症候群、パーキンソン病、神経保護、不安、悪液質、悪心、血管拡張、および高血圧からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様は、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、およびＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、またはピリジニルであり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、もしくはＣＨ３であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成している式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、
Ａが、炭素原子であり、
Ｂが、炭素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、およびＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、またはピリジニルであり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、またはシクロヘキシルであり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、もしくはＣＨ３であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成している化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００２３】
【化２】
2010503654.tif 000004
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ２が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００２５】
【化３】
2010503654.tif 000005
【００２６】
別の実施形態では、治療方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、化合物Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミドもしくはＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を治療有効量投与することを含む。
【００２７】
別の実施形態では、化合物は、以下のものからなる群から選択される。
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−６−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−シアノ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−３−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−α−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−｛［３−（シクロブチルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−［（２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シクロブチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−シクロプロピルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリミジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（ピリミジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−シアノプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−シアノブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（２−シクロブチルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−３−（３−シアノプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−α−（｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛２−オキソ−３−［（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−α−（｛２−オキソ−３−［（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−β−アラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルチオ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルスルフィニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（アミノスルホニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド。
【００２８】
別の実施形態では、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｂが、炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ−シクロヘキセニル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、フルオロ−ベンジル、ＣＨ３−Ｏ−ベンジル、シアノ−ベンジル、メチル−ベンジル、クロロ−ベンジル、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、ＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−；ＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ３）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、テトラヒドロナフタレニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アゼパニル−Ｃ（Ｏ）−、オキソピロリジニル−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または（ＣＨ３）２−ＣＨ−で置換されていてもよいオキサジアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３で置換されていてもよいイソオキサゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３またはＣＦ３で置換されていてもよいフリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、またはＣＨ３−ＣＨ２−で置換されていてもよいピラゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはＣＦ３で置換されていてもよいチアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；およびジヒドロイソクロメニル−ＣＲ１１Ｒ１２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、ジフルオロ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、ピリジニル、シクロブチル、（ＣＨ３）３−Ｃ−、シクロプロピル、ＣＨ３、ＯＨ−（ＣＨ２）３−、または（ＯＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、または（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ−であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、ＣＨ３、（ＯＨ）（ＣＨ３）２−ＣＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、もしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２−であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、ＣＨ３、または（ＣＨ３）３−Ｃ−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００２９】
別の実施形態では、
Ａが、炭素原子であり、
Ｂが、炭素原子であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３−（ＣＨ２）４−、ＣＨ３−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）３−、シアノ−（ＣＨ２）４−、ＣＦ３−（ＣＨ２）２−、シクロブチル−ＣＨ２−、シクロブチル−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ２−シクロヘキシル−ＣＨ２−、Ｆ−シクロヘキセニル−ＣＨ２−、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−、フルオロ−ベンジル、ＣＨ３−Ｏ−ベンジル、シアノ−ベンジル、メチル−ベンジル、クロロ−ベンジル、オキソ−テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、オキソ−ピロリジニル−ＣＨ２−、ピリジニル−ＣＨ２−、ピラジニル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、ＣＨ３−ピラゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−イソオキサゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−オキサジアゾリル−ＣＨ２−、ＣＨ３−チアゾリル−ＣＨ２−、およびＣＨ３−チアジアゾリル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｒ７−、ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０−、（ＣＨ３）２−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、テトラヒドロナフタレニル、ＯＨ−ジヒドロインデニル、ＯＨ−シクロヘキシル、ＣＨ３−ＣＨ２−ピロリジニル−ＣＨ２−；ＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ３）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、テトラヒドロナフタレニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アゼパニル−Ｃ（Ｏ）−、オキソピロリジニル−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または（ＣＨ３）２−ＣＨ−で置換されていてもよいオキサジアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３で置換されていてもよいイソオキサゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３またはＣＦ３で置換されていてもよいフリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、またはＣＨ３−ＣＨ２−で置換されていてもよいピラゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；ＣＨ３、ＣＨ３−ＣＨ２−、またはＣＦ３で置換されていてもよいチアゾリル−ＣＲ１１Ｒ１２−；およびジヒドロイソクロメニル−ＣＲ１１Ｒ１２−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ブロモ、ジフルオロ、メチル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ−（ＣＨ２）２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、ベンジル、ピリジニル、シクロブチル、（ＣＨ３）３−Ｃ−、シクロプロピル、ＣＨ３、ＯＨ−（ＣＨ２）３−、または（ＯＨ）２−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６およびＲ７が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＣＨ３、ベンジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、または（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ−であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、（ＣＨ３）３−Ｃ−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−ＣＨ２−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−ＣＨ２−、ＣＨ３、（ＯＨ）（ＣＨ３）２−ＣＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、もしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２−であり、またはＲ８、Ｒ９、もしくはＲ１０のうちの２個がシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈ、ＣＨ３、または（ＣＨ３）３−Ｃ−である化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ１が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００３１】
【化４】
2010503654.tif 000006
【００３２】
一実施形態では、Ｒ１が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００３３】
【化５】
2010503654.tif 000007
【００３４】
一実施形態では、Ｒ２が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００３５】
【化６−１】
2010503654.tif 000008
【００３６】
【化６−２】
2010503654.tif 000009
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２が以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【００３８】
【化７−１】
2010503654.tif 000010
【００３９】
【化７−２】
2010503654.tif 000011
【００４０】
一実施形態では、化合物は、以下のものからなる群から選択される。
Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロヘキシル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎα−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−シアノ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎα−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−メチルブチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−メチル−Ｎ−｛［２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリルグリシンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］プロピル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，５−ジメチル−３−フリル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−Ｎ−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フリルメチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−（アゼパン−１−イルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−｛［５−（｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
２−オキソ−Ｎ−（｛５−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−｛［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−ペンチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
３−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリルグリシンアミド、および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド、
またはこれらの薬学的に許容できる塩。
【００４１】
本明細書では、用語「治療すること」、「治療」、「治療した」、または「治療する」は、区別なく使用することができる。治療は、姑息的治療、予防的治療、および回復的治療を包含する。姑息的治療は、ＣＢ１の仲介による障害に関連する疼痛および／または炎症の緩和、その原因の除去を包含する。予防的治療とは、ＣＢ１の仲介による障害に関連する症状の出現を予防し、または遅くすることを意味する。予防の方法については、対象は任意の対象であり、好ましくはＣＢ１の仲介による障害の予防を必要とする対象である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その（二塩を含めた）酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００４３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００４４】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００４５】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混合して、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿する場合もあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【００４６】
本発明において有用な化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態のどちらで存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００４７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい、水和物および溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
本発明の範囲内には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、クラスレート、薬物−ホスト包接複合体などの錯体も含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページを参照されたい。
【００４９】
以下では、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
【００５０】
「本発明の化合物」という用語は、別段の指摘がない限り、上で規定した式（Ｉ）の化合物、以下で定義するその多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含める）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００５２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより生成できる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置き換え、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボキシ基を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、カルボキシのＯＨのＣ１〜Ｃ８アルキルによる置き換え、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置き換え。
【００５３】
前述の例に従う置き換え基のこれ以上の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００５４】
最後に、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【００５５】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。化合物が、たとえば、ケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含んでいる場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、１つの化合物が１種を超える異性を示し得るということである。
【００５６】
本発明の範囲内には、１種を超える異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００５７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５８】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００５９】
キラルな本発明の化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００６０】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００６１】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００６２】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６３】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体のトリチウムすなわち３Ｈ、およびカーボン１４すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【００６４】
ジュウテリウムすなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性がより高くなるために生じるある種の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがってある状況においては好ましいといえる。
【００６５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。
【００６６】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で示す一般法に記載の手順によって、または実施例の項および調製例の項に記載の具体的な方法によって、またはそれらの常套の変更形態によって調製することができる。本発明は、これら式（Ｉ）の化合物の調製方法のいずれか１つまたは複数に加え、その中で使用する任意の新規な中間体も包含する。
【００６８】
一般の合成
本発明の化合物は、たとえば以下の方法Ａ〜Ｄに示すような、この種類の化合物を調製するためのよく知られた様々な方法によって調製することができる。
【００６９】
以下の方法Ａは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。方法ＢからＤは、様々な中間体の調製を例示するものである。
【００７０】
別段の指摘がない限り、以下の方法におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、上で規定したとおりである。「保護基」という用語は、以下では、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている典型的なヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基を意味する。以下の一般合成におけるすべての出発材料は、市販されていることもあり、または当業者に知られている従来の方法、たとえば、Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．、Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８２年、第２６１巻；Ｖｅｒｎｉｎ，Ｇ．、Ｄｏｍｌｏｇ，Ｈ．、Ｓｉｖ，Ｃ．、Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｊ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１年、第１８巻、８５ページ；Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、第５７巻、５３０３〜５３２０ページ；Ｋｕｂｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、１７７２〜１７８４ページ；Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１年、第８巻、７９７ページ；Ｓｅｂｏｋ，Ｐ．、Ｌｅｖａｉ，Ａ．、Ｔｉｍａｒ，Ｔ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８年、第４巻、５４７〜５５２ページによって得ることもでき、これらの開示を参照により本明細書に援用する。
【００７１】
方法Ａ
この方法は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００７２】
【化８】
2010503654.tif 000012
【００７３】
ステップＡ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物でカルボニル化することによって、本発明の所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、または以下で述べる方法ＢおよびＣに従って調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能である。
【００７４】
この反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるがこの限りでない。これらの溶媒の中でも、ジクロロメタンが好ましい。
【００７５】
同様に、使用するカルボニル化剤の性質に特定の制限はないが、この種類の反応で一般に使用されるどのカルボニル化剤もここで等しく使用することができる。このようなカルボニル化剤の例は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体；トリクロロクロロギ酸メチルやクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル；尿素；およびトリホスゲンが含まれるがこの限りでない。これらの中でも、クロロギ酸４−ニトロフェニルが好ましい。
【００７６】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度、用いる出発材料および溶媒の性質に応じて広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約５分〜約２４時間の期間で通常は十分となる。
【００７７】
方法Ｂ
この方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【００７８】
【化９】
2010503654.tif 000013
反応スキームＢにおいて、Ｒ４はアミド保護基であり、Ｘは脱離基である。
【００７９】
「アミド保護基」という用語は、本明細書では、水素化分解、加水分解、電気分解、光分解などの化学的手段によって切断することができる保護基を意味し、そのようなアミド保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。典型的なアミド保護基には、アリル、イソプロペニル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジルオキシ、およびｔ−ブチルジメチルシリルが含まれるがこの限りでない。これらの基の中でも、イソプロペニルが好ましい。
【００８０】
「脱離基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシ基、アミン、カルボアニオンなどの求核性の基によって置換することのできる基を意味し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、およびフェニルスルホニル基が含まれる。これらの中でも、臭素原子、塩素原子、およびメチルスルホニル基が好ましい。
【００８１】
ステップＢ１
このステップでは、式（Ｖ）の化合物で求核置換（Ｂ１−ａ）した後脱保護（Ｂ１−ｂ）することによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。式（ＩＶ）の化合物は、市販されており、またはＩｓｒａｅｌ，Ｍ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１年、第８巻、７９７ページに記載の方法に従って調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、市販されている。
【００８２】
（Ｂ１−ａ）求核置換
この反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；アセトニトリルやベンゾニトリルなどのニトリル；およびジメチルスルホキシドやスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８３】
反応は、塩基の存在下で実施する。使用する塩基の性質にも、同様に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどの塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらの中でも、水素化ナトリウムが好ましい。
【００８４】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、温度約−２０℃〜約５０℃で反応を実施すると好都合である。反応に必要な時間は、多くの要素、特に反応温度、用いる出発材料および溶媒の性質に応じて、広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約２４時間の期間で通常は十分となる。
【００８５】
（Ｂ１−ｂ）脱保護
脱保護方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによる［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３ページ（１９９９年）］に詳細に記載されており、この開示を参照により本明細書に援用する。以下で、イソプロペニルである保護基を使用する典型的な方法を例示する。
【００８６】
反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；水；およびメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコールが含まれるがこの限りでない。これらの溶媒の中でも、水またはアルコールが好ましい。
【００８７】
反応は、過剰量の酸の存在下で実施する。同様に、使用する酸の性質にも特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどの酸もここで等しく使用することができる。そのような酸の例には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸が含まれるがこの限りでない。これらの中でも塩酸が好ましい。
【００８８】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、温度約２５℃〜約１２０℃で反応を実施すると好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度、用いる出発材料および溶媒の性質に応じて、広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約１５分〜約１２時間の期間で通常は十分となる。
【００８９】
方法Ｃ
この方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【００９０】
【化１０】
2010503654.tif 000014
反応スキームＣにおいて、Ｘは上で規定したとおりである。
【００９１】
ステップＣ１
このステップでは、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物で求核置換することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、またはＫｕｂｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、１７７２〜１７８４ページに記載の方法に従って調製することができる。式（Ｖ）の化合物は市販されている。この反応は、方法ＢのステップＢ１−ａに記載したのと同じ条件下で実施することができる。
【００９２】
ステップＣ２
このステップでは、ニトロ基を還元して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【００９３】
この反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール；酢酸エチルなどのエステルが含まれる。これらの溶媒の中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
【００９４】
反応は、還元剤の存在下で実施する。同様に、使用する還元剤の性質に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどの還元剤もここで等しく使用することができる。そのような還元剤の例には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化物化合物；水素ガスと、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケルなどの触媒の組合せ；亜鉛や鉄などの金属と、塩酸、酢酸、酢酸−塩化アンモニウム錯体などの酸の組合せが含まれる。これらの中でも、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
【００９５】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、温度約２５℃〜約１２０℃で反応を実施すると好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度、用いる出発材料および溶媒の性質に応じて、広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約１５分〜約２４時間の期間で通常は十分となる。
【００９６】
ステップＣ３
このステップでは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の環状尿素の生成によって式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【００９７】
この反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるがこの限りでない。これらの溶媒の中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
【００９８】
同様に、使用するカルボニル化剤の性質に特定の制限はなく、この種類の反応で一般に使用されるどのカルボニル化剤も、ここで等しく使用することができる。そのようなカルボニル化剤の例には、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体；トリクロロクロロギ酸メチルやクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル；尿素；ならびにトリホスゲンが含まれるがこの限りでない。これらの中でも、ＣＤＩまたは尿素が好ましい。
【００９９】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、温度約０℃〜約１００℃で反応を実施すると好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および用いる出発材料および溶媒の性質に応じて広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約３０分〜約１２時間の期間で通常は十分である。
【０１００】
方法Ｄ
この方法は、式（ＩＩ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１０１】
【化１１】
2010503654.tif 000015
反応スキームＣでは、Ｙは、塩素原子またはフッ素原子である。
【０１０２】
ステップＤ１
このステップでは、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物で求核置換することによって、調製する。式（ＩＸ）の化合物は、市販されており、またはＯｒｊａｌｅｓ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、２８７０〜２８８０ページに記載の方法に従って調製することができる。式（Ｘ）の化合物は市販されている。
【０１０３】
この反応は、溶媒の存在下で実施することが一般的であり好ましい。反応または使用する試薬に有害な作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるという前提で、用いる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールなどのアルコール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれるがこの限りでない。これらの溶媒の中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１０４】
反応は、塩基の存在下で実施する。同様に、使用する塩基の性質に特定の制限はないが、この種類の反応で一般に使用されるどの塩基もここで等しく使用することができる。そのような塩基の例には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン；ならびに炭酸水素リチウム、水素炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が含まれる。これらの中でも、炭酸カリウムが好ましい。
【０１０５】
反応は、広い温度範囲で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって肝要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質や出発材料などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、温度約−２０℃〜約１２０℃で反応を実施すると好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度、用いる出発材料および溶媒の性質に応じて広い範囲で様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、約１時間〜約３６時間の期間で通常は十分である。
【０１０６】
この反応では、マイクロ波を用いて反応を加速することができる。マイクロ波を用いる場合では、反応温度は約５０℃〜約２２０℃でよく、反応時間は約５分〜約６時間で通常は十分となる。
【０１０７】
ステップＤ２およびＤ３
反応は、ステップＣ２およびＣ３に記載したのと同じ条件下で実施することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法の中間体は、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
【０１０９】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶または非晶質の製品として投与することができる。こうした本発明の化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【０１１０】
化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、もしくは１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と合同で、医薬組成物または製剤として投与される。「担体」または「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。担体または賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まることになる。
【０１１１】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１１２】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。
【０１１３】
経口投与に適する製剤としては、固体製剤、たとえば、錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含める）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含める）、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が挙げられる。
【０１１４】
液体製剤には、たとえば、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１１５】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型剤形にして使用することもできる。
【０１１６】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的な例では剤形の約５重量％〜約６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めることになる。
【０１１７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１１８】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占めてよい。
【０１１９】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占める。
【０１２０】
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１２１】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１２２】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１２３】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。
【０１２４】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１２５】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２６】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１２７】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、（好ましくはｐＨ約３〜約９にする）緩衝剤などの賦形剤を含有していてもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１２８】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１２９】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【０１３０】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例には、薬物でコーティングされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１３１】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３２】
他の局所投与手段には、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１３３】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１３４】
吸入投与／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえばエタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３６】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品を吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１３７】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１３８】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、約１μｌ〜約１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることもできる。吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４０】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、約１〜約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより一般的にはその日を通して数回分に分けて投与することができる。
【０１４１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してもよい。
【０１４２】
直腸／経膣投与容の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４３】
眼／耳への投与
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性（たとえば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、ヘテロ多糖体ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１４４】
眼／耳への投与のための製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１４５】
他の技術
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体や、ポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と合体させることができる。
【０１４６】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的で最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１４７】
成分キット
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１４８】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１４９】
本発明のキットは、たとえば経口および非経口の異なる剤形を投与する、別々の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別々の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供することができる。
【０１５０】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与では、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの合計１日量が必要である場合もあるが、静脈内の用量では、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇしか必要でない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０１５１】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１５２】
併用
上述のように、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体結合活性を示す。本発明のＣＢ１リガンドは、有用なことに、特に癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および消化器疾患の治療において、別の薬理活性のある化合物、または２種以上の他の薬理活性のある化合物と組み合わせることができる。たとえば、ＣＢ１リガンド、特に上で規定したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下のものから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時、逐次、または別々に投与することができる。
（ｉ）５−ＨＴ３拮抗薬、たとえば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロンおよびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｉｉ）５−ＨＴ４作動薬、たとえば、テガセロド、モサプリド、シニタプリド（ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、およびオキストリプタン（ｏｘｔｒｉｐｔａｎｅ）、
（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）（リンゴ酸トリメブチン）、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）（ロペラミド）、およびペンタゾシン、
（ｉｖ）三環系抗うつ薬、たとえば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｖ）ソマトスタチン類似体、たとえば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｖｉ）抗コリン作用薬、たとえば、ジサイクロミンおよびヒヨスシアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、
（ｖｉｉ）下剤、たとえば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｖｉｉｉ）繊維製品、たとえばＭｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｉｘ）鎮痙薬、たとえばメベベリン、
（ｘ）ドーパミン拮抗薬、たとえば、メトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｉ）コリン作動薬、たとえば、ネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール、
（ｘｉｉ）カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘｉｉｉ）Ｃｌチャネル活性化因子、たとえばルビプロストン、
（ｘｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラフェキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびデポキセチン（ｄｅｐｏｘｅｔｉｎｅ）、
（ｘｖ）ＧＡＢＡ作動薬、たとえば、ギャバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガビド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉ）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１拮抗薬、たとえば、ネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉｉ）α２作動薬、たとえば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グァンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｘｖｉｉｉ）ベンゾジアゼピン作動薬、たとえば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉｘ）プロスタグランジン類似体、たとえば、プロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール（ｅｓｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｘ）ヒスタミンＨ３作動薬、たとえば、Ｒ−α−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４、
（ｘｘｉ）抗ガストリン剤（ａｎｔｉ−ｇａｓｔｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）、たとえば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）、およびＺ−３６０、
（ｘｘｉｉ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、たとえば、メトトレキサート、レフルノミド、ペニシラミンアウロチオプロパノール（ａｕｒｏｔｈｉｏｐｒｏｐａｎｏｌ）スルホン酸エステル、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、ＨｙｌａｎＧ−Ｆ２０、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキン、およびジアセレイン、
（ｘｘｉｉｉ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）モジュレーター、たとえば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＲＤＰ−５８、およびサリドマイド、
（ｘｘｉｖ）インターロイキンを主体とする治療薬、たとえば、アナキンラ、アトリズマブ、ＲＧＮ−３０３、デニロイキンジフチトクス、イロデカキン（ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、オプレルベキン、およびメポリズマブ、
（ｘｘｖ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラック、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラク、
（ｘｘｖｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびＬＡＳ−３４４７５、
（ｘｘｖｉｉ）中枢性鎮痛薬、たとえば、トラマドールおよびオキシモルフォンＥＲ、
（ｘｘｖｉｉｉ）免疫抑制薬、たとえば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチル、
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、たとえば、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンβ１ａ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ＭＢＰ−８２９８、ＡＧ−２８４、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＢＸ−４７１、Ｅ−２００７、組換え型グリア増殖因子−２、およびナタリズマブ、
（ｘｘｘ）モノクローナル抗体、たとえば、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、ＴＮＸ−１００、およびＳＧＮ−４０、
（ｘｘｘｉ）インスリン分泌促進物質、たとえば、グリブリド、グリピジド、レパグリニド、およびグリミペリド（ｇｌｉｍｉｐｅｒｉｄｅ）、
（ｘｘｘｉｉ）ビグアナイド、たとえばメトホルミン、
（ｘｘｘｉｉｉ）α−グルコシダーゼ阻害剤、たとえば、アカルボース、ボグリボース、およびミグリトール、
（ｘｘｘｉｖ）ＰＰＡＲγ作動薬、たとえば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン、
（ｘｘｘｖ）抗生物質、たとえば、スルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシン、
（ｘｘｘｖｉ）細胞接着分子阻害剤、たとえば、アリカホルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ）、ＭＬＮ−０２、アレファセプト、エファリツマブ、Ｒ−４１１、およびＩＶＬ−７４５、
（ｘｘｘｖｉｉ）抗アレルギー薬、たとえば、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチン、およびエピナスチン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）眼科用抗ウイルス剤、たとえば、アデニンアラビノシドおよびイドクスウリジン、
（ｘｘｘｉｘ）緑内障治療薬、たとえば、チモロール、メチプラノロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリン、およびジピベフリン、
（ｘｌ）アルキル化抗腫瘍薬、たとえば、ブスルファン、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード、
（ｘｌｉ）ニトロソ尿素、たとえば、カルムスチン、ルムスチン（ｌｕｍｕｓｔｉｎｅ）、およびストレプトゾシン、
（ｘｌｉｉ）代謝拮抗薬、たとえば、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、およびアザチオプリン、
（ｘｌｉｉｉ）抗腫瘍性抗生物質、たとえば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、およびミトキサントロン、
（ｘｌｉｖ）抗微小管薬、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、
（ｘｌｖ）ビタミン誘導体、たとえば、カルシポトリオールおよびタカルシトール、
（ｘｌｖｉ）ロイコトリエン拮抗薬、たとえば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト、
（ｘｌｖｉｉ）β２作動薬、たとえば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロ（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏ）、およびアルホルモテロール（ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、
（ｘｌｖｉｉｉ）副腎皮質ステロイド、たとえば、プレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびＢＰ−１０１１、
（ｘｌｉｘ）メチルキサンチン、たとえば、テオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、ならびに
（ｌ）喘息および／またはＣＯＰＤ治療薬、たとえば、ロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、Ｎ−アセチルシステイン、およびα１−アンチトリプシン、
（ｌｉ）バニロイド受容体作動薬（たとえばレシニフェラトキシン）または拮抗薬（たとえばカプサゼピン）、
（ｌｉｉ）α２δリガンド、たとえば、ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、ならびに
（ｌｉｉｉ）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸。
【０１５３】
生物学的評価
生物活性の評価方法：
本発明の化合物のヒトＣＢ１受容体結合親和性および他の生物活性は、以下の手順によって求められる。
【０１５４】
膜の調製：テトラサイクリン誘導型促進剤の転写調節のもとでヒトＣＢ１受容体を発現するヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）、１０％の無テトラサイクリンウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、カリフォルニア州マウンテンヴュー）、１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）、５ｕｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ変法必須培地で増殖させた。１μｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を加え、さらに２４時間インキュベートして、ＣＢ１受容体発現を誘発した。細胞分離緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をフラスコから放した。細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。細胞を氷冷ＴＥＥ緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、スイス国バーゼル））に再懸濁して、膜を調製した。細胞を加圧型細胞破砕装置の１２ストロークで溶解させた。溶解していない細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。２５０００×Ｇで３０分間遠心分離して膜をペレットにした。膜をＴＥＥに再懸濁し、１２ストロークで加圧型細胞破砕装置にかけ、再び２５０００×Ｇで３０分間かけてペレット化した。膜ペレットを、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。ＢＳＡを標準物質として用い、Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、米イリノイ州ロックフォード）を使用して、タンパク質濃度を求めた。膜を急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１５５】
結合実験：ポリプロピレン製９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、マサチューセッツ州アクトン）において、５０μｌの試験化合物を５０μｌの［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ボストン）（最終濃度＝５００ｐＭ）および１５０μｌの膜ホモジネート（１μｇ／ウェル）と共にインキュベートした。最終反応条件は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、０．０４％のＢＳＡとした。５０μＭのＷＩＮ−５５，２１２−２（Ｔｏｃｒｉｓ、ミズーリ州Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ）と共にインキュベートして、非特異的結合を求めた。室温で６０分間インキュベートした後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅプレートハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、０．５％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含有するアッセイ緩衝液に予浸しておいたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ−９６フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での減圧濾過によって反応物を回収した。フィルターを５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、０．０２５％のＴｗｅｅｎ−２０で４回すすぎ、５０℃で少なくとも３０分間乾燥させた。ウェルあたり４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートをカウントにかけた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して、結合データを解析し、ＥＣ５０およびＫｉ値を算出した。
【０１５６】
ＧＴＰγＳ結合：
膜調製物：ヒトＣＢ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％のｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）、１％の非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＨａｍ’ｓＦ−１２栄養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において８０％の集密度に増殖させた。細胞分離緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をフラスコから放した。細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ））に細胞を再懸濁して、膜を調製した。細胞を加圧型細胞破砕装置の１２ストロークで溶解させた。溶解していない細胞を５００×Ｇで５分間遠心分離してペレットにした。２５０００×Ｇで３０分間遠心分離して膜をペレットにした。膜をＴＥＥに再懸濁し、１２ストロークで加圧型細胞破砕装置にかけ、再び２５０００×Ｇで３０分間かけてペレット化した。膜ペレットを、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。ＢＳＡを標準物質として用い、Ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、タンパク質濃度を求めた。膜を凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１５７】
ＧＴＰγＳ結合：ポリプロピレン製９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、４０μｌの試験化合物を２０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（１２５０Ｃｉ／ミリモル）および１４０μｌの膜ホモジネート（５ｕｇ／ウェル）と共にインキュベートした。最終反応条件は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、０．０４％のＢＳＡとした。３７℃で４５分間インキュベートした後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅプレートハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ−９６フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）での減圧濾過によって反応物を回収した。フィルターを、氷冷した５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＥＧＴＡで４回すすぎ、５０℃で少なくとも３０分間乾燥させた。ウェルあたり４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートをカウントにかけた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウェアを使用して、結合データを解析し、ＥＣ５０値を算出した。
【０１５８】
上記プロトコルアッセイを使用して、生物活性を求めた。本発明の特定の化合物のヒトＣＢ１受容体に対するＫｉは、０．０１〜１０００ｎＭと測定される。ＧＴＰγＳアッセイにおける本発明の特定の化合物のヒトＣＢ１受容体に対するＥＣ５０は、０．１〜５０００ｎＭと測定される。表１では、例示した化合物の一部について特定の生物活性を示す。
【０１５９】
【表１−１】
2010503654.tif 000016
【０１６０】
【表１−２】
2010503654.tif 000017
【０１６１】
【表１−３】
2010503654.tif 000018
【実施例】
【０１６２】
本発明を、以下の非限定的な実施例において説明するが、実施例では、別段の記述がない限り、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し、溶媒の蒸発は減圧下にて６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して実施し、反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、反応時間は例示のために示すにすぎず、示した融点（ｍｐ）は補正しておらず（多型が異なる融点をもたらす場合もある）、単離したすべての化合物の構造および純度は、以下の技術の少なくとも１つによって確実性をもたせた。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンコートされたシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析。収率は例示目的で示すにすぎない。陽イオン交換カラムでの後処理は、メタノールで予め調整したＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、和光シリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、富士シリシアＮＨゲル（アミンコートされたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）、またはＢｉｏｔａｇｅアミノシリカ（アミンコートされたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（商標）もしくはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）と質量分析計によって得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り、重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用して、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）、または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）で、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で求め、用いた従来の略語は次のとおりである。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝ブロード一重線など。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外線分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）によって測定した。化学記号は、その通常の意味、すなわち、ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｒｔ（室温）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）を有する。実施例では以下の略語を使用する。ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＡＰＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。Ｒｔは、以下の条件下でＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ２７９０）によって測定した保持時間を意味する。
カラム：Ｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ（４０℃）
流速：２．０ｍＬ／分
勾配：水／ＭｅＯＨ／１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液＝９０／５／５→０／９５／５
合計実施時間：２．５分。
【０１６３】
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０１６４】
【化１２】
2010503654.tif 000019
ステップ１．Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れた混合物に、４−（２−アミノエチル）モルホリン（６．８ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２５時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０．４ｇ（９７％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５〜２．５２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップ２．Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−ニトロアニリン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。フラスコを真空にし、Ｈ２ガスでフラッシュし、この過程を３回繰り返した。フラスコをＨ２ガス（４気圧）で満たし、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（未精製、９．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２〜６．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．４０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ３．１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジマニンのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた、混合物を室温で撹拌した。２３時間後、混合物を真空中で蒸発にかけ、残渣に０℃で水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８．５ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、２４６（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ２８５１、１６９７、１４９１、１４０２、１１１７ｃｍ−１。
ｍｐ１３１．０℃。
【０１６７】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を温度で３時間撹拌した。次いで、この混合物に、Ｌ−イソロイシンアミド塩酸塩（４３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に入れた混合物を０℃で加え、室温で撹拌した。２２時間後、水（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／４）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離型の表題化合物６００ｍｇ（７０％）を得た。得られた化合物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、酢酸エチル中４Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加えて、白色固体を生成し、これを濾過し、真空乾燥して、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９１（ｂｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４（＋０．８Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．８７、Ｈ，７．０１、Ｎ，１５．４１、Ｏ，１６．９０、Ｃｌ，７．８０。実測値：Ｃ，５３．００、Ｈ，７．２３、Ｎ，１５．０１。
【０１６８】
（実施例２）
Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシンメチルエステル
【０１６９】
【化１３】
2010503654.tif 000020
表題化合物は、Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｂｓ，４Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例３）
Ｎ−｛（１Ｓ、２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１７１】
【化１４】
2010503654.tif 000021
ステップ１．Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン塩酸塩
Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（実施例２）を４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、２４時間還流させた。次いで、これを室温に冷却し、蒸発乾燥した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた後濾過すると、表題化合物５１０ｍｇ（８１％）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ，１０Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ１７３２、１６３９、１３８７、１１８４ｃｍ−１
［α］Ｄ２７＋２４．０°（ｃ０．２７５、メタノール）。
【０１７２】
ステップ２．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−イソロイシン塩酸塩（ステップ１、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＣＤＩ（２７ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物にジメチルアミン水溶液（４０％、２０μＬ）を加え、さらに１４時間撹拌した。次いで、混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物３３ｍｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１７４】
【化１５】
2010503654.tif 000022
ステップ１．［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸塩ベンジル
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔ−ロイシン（文献：Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、第５７巻、５３０３〜５３２０ページの手順に従って調製したもの、３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（９００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＡＰＣ（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１７時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ステップ２．ｔ−ロイシンアミド
［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（ステップ１、３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７１０ｍｇ）を加えた。フラスコを真空にし、Ｈ２ガスでフラッシュし、この過程を３回繰り返した。フラスコをＨ２ガス（４気圧）で満たし、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（未精製、１．８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５９（ｂｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、Ｌ−ｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、遊離型の表題化合物の値）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｓ，１Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７３〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４（＋１．０Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．４５、Ｈ，７．０４３、Ｎ，１５．２９、Ｏ，１７．４７、Ｃｌ，７．７４。実測値：Ｃ，５２．４１、Ｈ，７．２１、Ｎ，１４．９８。
［α］Ｄ２５＋２９．５°（ｃ０．３２５、メタノール）。
【０１７７】
（実施例５）
３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリンメチルエステル
【０１７８】
【化１６】
2010503654.tif 000023
表題化合物は、Ｌ−ｔ−ロイシンメチルエステルから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。得られる化合物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させてさらに精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ５（＋０．５Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．００、Ｈ，７．３１、Ｎ，１３．１１、Ｏ，２０．５８。実測値：Ｃ，５９．２４、Ｈ，７．２３、Ｎ，１３．１５。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ１７２８、１５５３、１３９８、１１５９ｃｍ−１。
【０１７９】
（実施例６）
Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１８０】
【化１７】
2010503654.tif 000024
表題化合物は、３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリンメチルエステル（実施例５）とメチルアミン水溶液（４０％）から、実施例３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、５．８５〜５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例７）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１８２】
【化１８】
2010503654.tif 000025
表題化合物は、メチル−３−メチル−Ｎ−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリナート（実施例５）から、実施例３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例８）
Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−２−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０１８４】
【化１９】
2010503654.tif 000026
ステップ１．１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−（２−アミノエチル）ピペリジンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８２〜１０．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．０６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−２−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｂｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜１．４８（ｍ，７Ｈ）、１．３４〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３（＋０．５Ｈ２Ｏ，１ＨＣｌ，０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５６．３６、Ｈ，７．５１、Ｎ，１５．０７、Ｏ，１３．４３、Ｃｌ，７．６３。実測値：Ｃ，５６．２８、Ｈ，７．７２、Ｎ，１４．９６。
ｍｐ２１７．１℃
【０１８６】
（実施例９）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０１８７】
【化２０】
2010503654.tif 000027
ステップ１．２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド
フラスコに、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、６１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヘキサン（２ｍＬ）を加えた。上清液をデカントし、残渣を減圧下で乾燥させた。これに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および２−メトキシ−６−ニトロアニリン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ｋｕｂｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、１７７２〜１７８４ページ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。この混合物に、０℃で臭化ブロモアセチル（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２．９ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
ステップ２．Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド（ステップ１、８．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液に、０℃でモルホリン（１１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めた。２．５時間後、水（２００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６．７ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６８〜２．６５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋、２９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
ステップ３．３−メトキシ−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
水素化リチウムアルミニウム（５．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（ステップ２、６．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で加え、還流温度で２時間撹拌した。次いで、この混合物に水（５．２ｍＬ）を加えた後、０℃で１５％水酸化ナトリウム（５．２ｍＬ）、水（１５．６ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。得られる混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇ（４４％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９〜６．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．５０（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ステップ４．７−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、３−メトキシ−Ｎ２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ３）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ステップ５．Ｎ−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルブチル］−４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、７−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ４）とＬ−イソロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７０（ｂｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，４Ｈ）、４．３７〜４．０３（ｍ，５Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５（＋０．５Ｈ２Ｏ，１ＨＣｌ，０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５２．６９、Ｈ，６．９８、Ｎ，１４．３６、Ｏ，１８．７０、Ｃｌ，７．２７。実測値：Ｃ，５２．３３、Ｈ，７．２０、Ｎ，１４．０１。
【０１９２】
（実施例１０）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１９３】
【化２１】
2010503654.tif 000028
ステップ１．１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−イルエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ４（＋０．１Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６２．３９、Ｈ，７．５３、Ｎ，１３．８６、Ｏ，１６．２３。実測値：Ｃ，６２．２１、Ｈ，７．５９、Ｎ，１３．７０。
【０１９５】
（実施例１１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１９６】
【化２２】
2010503654.tif 000029
ステップ１．１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−シクロプロピルメタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．５９〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、０．６２〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ３（＋０．１Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６２．４５、Ｈ，７．０５、Ｎ，１６．１８、Ｏ，１４．３３。実測値：Ｃ，６２．２６、Ｈ，７．０６、Ｎ、１６．０８。
【０１９８】
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０１９９】
【化２３】
2010503654.tif 000030
ステップ１．１−（３−メチルブチル）１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチルブタンから、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８２年、２６１〜２７０ページ；Ｖｅｒｎｉｎ  Ｇ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１年、第１８巻、８５〜８９ページ）に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８６（ｂｒ，１Ｈ）、７．１４〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２００】
ステップ２  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
１−（３−メチルブチル）１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１、１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物に、Ｌ−ｔ−ロイシンアミド（実施例４のステップ１および２、９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で撹拌した。２２時間後、水（２０ｍＬ）を加えて反応液を失活させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。得られた生成物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させることでさらに精製して、表題化合物２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、５．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ，６３．３１、Ｈ，７．８３、Ｎ，１５．５４、Ｏ，１３．３２。実測値：Ｃ，６２．９４、Ｈ，７．８６、Ｎ，１５．６２。
【０２０１】
（実施例１３）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２０２】
【化２４】
2010503654.tif 000031
ステップ１．１−（３，３−ジメチルブチル）１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンから、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８２年、２６１〜２７０ページ、Ｖｅｒｎｉｎ  Ｇ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１年、第１８巻、８５〜８９ページ）に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７〜９．５（ｂｒ，１Ｈ）、７．１４〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２０３】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（３−メチルブチル）１，２−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、５．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（＋０．１Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，６３．８４、Ｈ，８．０９、Ｎ，１４．８９、Ｏ，１３．１８。実測値：Ｃ，６３．４７、Ｈ，８．１０、Ｎ；１４．８９。
【０２０４】
（実施例１４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２０５】
【化２５】
2010503654.tif 000032
ステップ１．１−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、１−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６〜９．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．１３〜５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．６１〜５．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．５２（ｍ，４Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ，１４Ｈ）、１．１４（ｓ，１８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ３（＋０．８Ｈ２Ｏ，１．５ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５３．６０、Ｈ，７．３０、Ｎ，１４．８８、Ｏ，１２．９２、Ｃｌ，１１．３０。実測値：Ｃ，５３．９９、Ｈ，７．６１、Ｎ，１４．８６。
【０２０７】
（実施例１５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２０８】
【化２６】
2010503654.tif 000033
ステップ１．２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロアニリン
２−クロロ−３−ニトロトルエン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．５４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波によって２０分間かけて１８０℃に加熱した。得られる混合物を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜３／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ２．７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−ニトロアニリン（ステップ１）から、実施例１のステップ２〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ２）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｂｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（＋０．５Ｈ２Ｏ，０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５９．０４、Ｈ，７．５９、Ｎ，１６．０９、Ｏ，１７．２７。実測値：Ｃ，５８．９９、Ｈ，７．３５、Ｎ，１５．８８。
【０２１１】
（実施例１６）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２１２】
【化２７】
2010503654.tif 000034
ステップ１．６−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、３−フルオロ−４−ニトロトルエンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋、２６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、６−メチル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（＋１．０Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５３．４４、Ｈ，７．２６、Ｎ，１４．８４、Ｏ，１６．９５、Ｃｌ，７．５１。実測値：Ｃ，５３．７７、Ｈ，７．３２、Ｎ，１４．６４。
【０２１４】
（実施例１７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０２１５】
【化２８】
2010503654.tif 000035
ステップ１．３−（３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチルブタンと１−イソプロペニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（Ｉｓｒａｅｌ，Ｍ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｃ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７１年、第８巻、７９７ページ）とから、文献（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｏ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｉ．、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．第１巻、１９８２年、２６１〜２７０ページ；Ｖｅｒｎｉｎ  Ｇ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１年、第１８巻、８５〜８９ページ）に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｂｒ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．３．Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１６】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、３−（３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝８．１．Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３（＋０．５Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５８．３６、Ｈ，７．６２、Ｎ，１８．９１、Ｏ，１５．１２。実測値：Ｃ，５８．６０、Ｈ，７．４５、Ｎ，１８．９４。
【０２１７】
（実施例１８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２１８】
【化２９】
2010503654.tif 000036
ステップ１．１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと２−クロロ−３−ニトロトルエンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−メチル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）とＬ−ｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｂｓ，１Ｈ）、５．６２（ｂｓ，１Ｈ）、４．２７〜４．１７（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ，６０．７８、Ｈ，７．７９、Ｎ，１８．６５、Ｏ，１２．７８。実測値：Ｃ，６０．６７、Ｈ，７．８９、Ｎ，１８．４８。
【０２２０】
（実施例１９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボアミド
【０２２１】
【化３０】
2010503654.tif 000037
表題化合物は、７−メチル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例１８のステップ１）とＬ−バリンアミド塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｂｓ，１Ｈ）、５．５０（ｂｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．４９〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３（＋０．７Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．８０、Ｈ，７．６５、Ｎ，１８．７２、Ｏ，１５．８３。実測値：Ｃ，５７．９６、Ｈ，７．７１、Ｎ；１８．３５。
【０２２２】
（実施例２０）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，２−ジメチルプロピル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２２３】
【化３１】
2010503654.tif 000038
表題化合物は、エタノールアミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ５（＋１．０Ｈ２Ｏ、１．０ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５２．６４、Ｈ，７．２３、Ｎ，１３．９５、Ｏ，１９．１２、Ｃｌ，７．０６。実測値：Ｃ，５２．４０、Ｈ，７．４８、Ｎ；１３．８１。
【０２２４】
（実施例２１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２２５】
【化３２】
2010503654.tif 000039
ステップ１．３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
表題化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋、２４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２６】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物は、３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１）とＬ−ｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４（＋１．０Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，４９．７２、Ｈ，６．８１、Ｎ，１８．３１、Ｏ，１７．４３、Ｃｌ，７．７２。実測値：Ｃ，５０．０５、Ｈ，７．０１、Ｎ，１８．０４。
【０２２７】
（実施例２２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０２２８】
【化３３】
2010503654.tif 000040
表題化合物は、Ｌ−バリンアミド塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４（＋０．５Ｈ２Ｏ，１ＨＣｌ，０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５２．５５、Ｈ，６．８２、Ｎ，１５．４８、Ｏ，１７．３２、Ｃｌ，７．８３。実測値：Ｃ，５２．５８、Ｈ，６．８１、Ｎ，１５．１５。
【０２２９】
（実施例２３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３０】
【化３４】
2010503654.tif 000041
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルブチル］アミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．０９分
【０２３１】
（実施例２４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３２】
【化３５】
2010503654.tif 000042
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］アミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．６７分
【０２３３】
（実施例２５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３４】
【化３６】
2010503654.tif 000043
表題化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．７６分
【０２３５】
（実施例２６）
Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジメチルブチル｝−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３６】
【化３７】
2010503654.tif 000044
表題化合物は、Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−ジメチルブチル｝アミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｒｔ＝１．７４分
【０２３７】
（実施例２７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２３８】
【化３８】
2010503654.tif 000045
ステップ１．７−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０２３９】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−４−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、７−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｂｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
（実施例２８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２４１】
【化３９】
2010503654.tif 000046
ステップ１．６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．１２〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２４４】
【化４０】
2010503654.tif 000047
ステップ１．１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ＷＯ２００４０２９０２６）から、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４５】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、１．７４〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
（実施例３０）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２４７】
【化４１】
2010503654.tif 000048
ステップ１．１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とクロロアセトニトリル（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブタノール溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。その全部を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
ステップ２．４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および５％のＰｄ担持Ｃ（０．３ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に入れた混合物を、水素中（３ｋｇ／ｃｍ２）で２時間撹拌した。セライトパッドで濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で溶解させた。溶液を、水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に滴下し、混合物を還流温度で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ（１６ｇ）およびＫＦ（２．５ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中４Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール−エーテルから結晶化した。沈殿を濾過して、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０２４９】
ステップ３．１−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−（２−アミノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール塩酸塩（ステップ２）から、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４〜６．９１（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２５０】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ３）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２５１】
（実施例３１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５２】
【化４２】
2010503654.tif 000049
ステップ１．１−［２−（エチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（エチルチオ）エタンアミン塩酸塩から、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５３】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（エチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（エチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．１３（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０２５４】
（実施例３２）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５５】
【化４３】
2010503654.tif 000050
ステップ１．１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−（メチルチオ）エタンアミンから、実施例１のステップ１〜３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．１８〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ステップ１）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２５７】
（実施例３３）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２５８】
【化４４】
2010503654.tif 000051
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例３２、１５０ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１７０ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。その全部を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９〜９．２９（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．４６〜６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．１９〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
（実施例３４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２６０】
【化４５】
2010503654.tif 000052
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例３３、１５０ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１７０ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた混合物を終夜撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。その全部を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、４．４０〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２６１】
以下の実施例３５〜９０は、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
【０２６２】
【化４６】
2010503654.tif 000053
【０２６３】
【表２−１】
2010503654.tif 000054
【０２６４】
【表２−２】
2010503654.tif 000055
【０２６５】
【表２−３】
2010503654.tif 000056
【０２６６】
【表２−４】
2010503654.tif 000057
【０２６７】
【表２−５】
2010503654.tif 000058
【０２６８】
【表２−６】
2010503654.tif 000059
【０２６９】
【表２−７】
2010503654.tif 000060
【０２７０】
【表２−８】
2010503654.tif 000061
【０２７１】
【表２−９】
2010503654.tif 000062
【０２７２】
【表２−１０】
2010503654.tif 000063
【０２７３】
【表２−１１】
2010503654.tif 000064
【０２７４】
以下の実施例９１〜９２は、実施例３に記載の手順に従って調製した。
【０２７５】
【表３】
2010503654.tif 000065
【０２７６】
（実施例９３）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２７７】
【化４７】
2010503654.tif 000066
ステップ１．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（実施例４のステップ１）から、文献（Ｄｅｍｋｏ．Ｚ．Ｐ．、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年、第４巻、２５２５〜２５２７ページ）に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、２８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７８】
ステップ２．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルおよび［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．２４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。４時間後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜４／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６６ｍｇ（５７％）の［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルおよび８２ｍｇ（２８％）の［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルを得た。
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸塩ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載の手順に従って［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミンから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５５〜９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜３．８５（ｍ，７Ｈ）、３．６２〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１２〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ８Ｏ３（＋０．５Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ，０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５１．９２、Ｈ，６．８２、Ｎ，２１．０６、Ｏ，１３．５３、Ｃｌ，６．６６。実測値：Ｃ，５１．７３、Ｈ，６．７９、Ｎ，２１．２０。
【０２８０】
（実施例９４）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２８１】
【化４８】
2010503654.tif 000067
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載の手順に従って［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミンから、実施例１２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．００（ｍ，４Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例９５）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−メチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２８３】
【化４９】
2010503654.tif 000068
ステップ１．２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミン
水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）の懸濁液に、２−メトキシ−２−メチルプロパンニトリル（文献（米国特許４８６４０５１）にある手順に従って２．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから調製したもの）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を７時間還流させた。次いで、０℃で水（２．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）、および水（６．３ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製材料（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
ステップ２．１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンから、実施例１のステップ１、２、および３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８５】
ステップ３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−メチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、再結晶させずに、実施例１２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｂｓ  １Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例９６）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２８７】
【化５０】
2010503654.tif 000069
ステップ１．１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩
表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルから、実施例９５のステップ１に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、遊離型の表題化合物の値）δ４．３９〜３．９６（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
【０２８８】
ステップ２．１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール塩酸塩から、実施例１のステップ１、２、および３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｓ  ６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、２０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
ステップ３  Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．８４（ｂｓ  １Ｈ）、５．５４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（＋０．１Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．３６、Ｈ，７．２５、Ｎ，１５．３８、Ｏ，１８．０１。実測値：Ｃ，５９．４５、Ｈ，７．２５、Ｎ，１５．００。
【０２９０】
（実施例９７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２９１】
【化５１】
2010503654.tif 000070
ステップ１．［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（実施例４のステップ１）から、文献（Ｄｅｍｋｏ．Ｚ．Ｐ．、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年、第４巻、２５２５〜２５２７ページ）に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４のステップ２に記載の手順に従って［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジルから調製した（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタンニトリルから、実施例１２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ  １Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ，６２．３２、Ｈ，７．０６、Ｎ，１８．１７、Ｏ，１２．４５。実測値：Ｃ，６１．９９、Ｈ，７．０１、Ｎ，１７．９６。
【０２９３】
（実施例９８）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０２９４】
【化５２】
2010503654.tif 000071
ステップ１．５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
表題化合物は、２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリンから、実施例１のステップ１、２、および３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９５】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（ＰＦ−０３４０７９１８−０１）
表題化合物は、５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンとＬ−ｔ−ロイシンアミドから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．５９（ｍ，８Ｈ）、３．２５〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４（０．６Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ，０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５１．６３、Ｈ，７．０１、Ｎ，１７．７１、Ｏ，１６．１８、Ｃｌ，７．４７。実測値：Ｃ，５１．８８、Ｈ，７．１４、Ｎ，１７．４８。
【０２９６】
（実施例９９）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２−メチルプロピル］−５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０２９７】
【化５３】
2010503654.tif 000072
表題化合物は、５−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンとＬ−バリンアミド塩酸塩から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜３．６０（ｍ，８Ｈ）、３．２７〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４（０．５Ｈ２Ｏ，１．０ＨＣｌ，０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２）の計算値：Ｃ，５０．７９、Ｈ，６．７７、Ｎ，１８．３２、Ｏ，１６．３９、Ｃｌ，７．７３。実測値：Ｃ，５０．４６、Ｈ，６．９０、Ｎ，１７．９３。
【０２９８】
（実施例１００）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０２９９】
【化５４】
2010503654.tif 000073
ステップ１．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［１−アミノエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミドのＥ，Ｚ混合物
Ｎ−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−ｔ−ロイシン（実施例３のステップ１に記載の手順に従ってＬ−ｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩から調製したもの）（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｈａｍｚｅ，Ａ．、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．−Ｆ．、Ｆｕｌｃｒａｎｄ，Ｐ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第６８巻、７３１６〜７３２１ページ）をＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＷＳＣ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を室温で加えた。９時間後、この混合物に、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＷＳＣ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１２ｇ（５７％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
ステップ２．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［アミノエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間還流させた。次いで、反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて失活させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、６２ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。その後酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた後に濾過すると、表題化合物４８ｍｇが白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４（＋０．２Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５９．２３、Ｈ，６．８７、Ｎ，１８．８４、Ｏ，１５．０６。実測値：Ｃ，５９．１４、Ｈ，７．００、Ｎ，１８．５０。
【０３０１】
（実施例１０１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０２】
【化５５】
2010503654.tif 000074
ステップ１．３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル
１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（１７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をエタノール（３２０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化ナトリウム（９．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加え、混合物を還流させた。３時間後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１４ｇ（９０％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２．４−アミノ−２−メチル−２−ブタノール
３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル（１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１２ｇ、０．３３ｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物に硫酸ナトリウム十水和物およびフッ化カリウムを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、１４ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３０４】
ステップ３．２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２−ブタノール
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メチル−２−ブタノール（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を８時間還流させた。次いで、水（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１〜２／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２．８ｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
ステップ４．４−［（２−アミノフェニル）アミノ］−２−メチル−２−ブタノール
表題化合物は、２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２−ブタノールから、実施例１のステップ２に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ５．１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、４−［（２−アミノフェニル）アミノ］−２−メチル−２−ブタノールから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物に、Ｌ−ｔ−ロイシンアミド（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中混合物を０℃で加え、室温で撹拌した。１４時間後、水（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、濾過し、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。得られる固体を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。この手順を２回繰り返した後、メタノールから再結晶させた。得られる固体を再度水（５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、この手順を２回繰り返した。次いで、固体をメタノール／ジクロロメタンに溶解させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られる固体をアセトンから再結晶させて、表題化合物０．１４ｇ（３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６０．６２、Ｈ，７．５０、Ｎ，１４．８８、Ｏ，１７．００。実測値：Ｃ，６０．４６、Ｈ，７．５１、Ｎ，１４．５９。
ｍｐ２４７．７℃
［α］Ｄ２３＋２９．１（ｃ０．１１、メタノール）。
＞９９％ｅｅ
【０３０８】
（実施例１０２）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３０９】
【化５６】
2010503654.tif 000075
【０３１０】
ステップ１．２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン
２−クロロ−３−ニトロトルエン（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３．７ｍＬ）に入れた混合物を、マイクロ波によって１時間かけて２２０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（０．１０Ｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製材料を得た。１．３ｇの２−クロロ−３−ニトロトルエンから出発した別のバッチをこの粗製材料に合わせ、合わせた粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
ステップ２．７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（８．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温に温めた。４時間後、６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＣＤＩ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１２時間後、混合物にＣＤＩ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、蒸発乾燥した。これに水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる材料をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．８ｇ（６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
ステップ３．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロギ酸（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｔ−ロイシンアミド（約１．４ｍｍｏｌ、実施例３のステップ１および２に記載の手順に従って塩酸ジメチルアミンから調製したもの）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で撹拌した。１４時間後、水（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ×４）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物０．３１ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．０９、Ｈ，７．４４、Ｎ，１３．７８、Ｏ，１１．８１、Ｓ，７．８９。実測値：Ｃ，５８．９７、Ｈ，７．４５、Ｎ，１３．６７。
【０３１３】
（実施例１０３）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１４】
【化５７】
2010503654.tif 000076
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１０２、０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物０．１９ｇ（６６％）を得た。次いで、得られた固体をヘキサン／エチル酢酸から再結晶させて、表題化合物１６４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５４．７８、Ｈ，６．９０、Ｎ，１２．７８、Ｏ，１８．２４、Ｓ，７．３１。実測値：Ｃ，５４．４２、Ｈ，６．９０、Ｎ，１２．５０。
ｍｐ１９０．７℃。
【０３１５】
（実施例１０４）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３１６】
【化５８】
2010503654.tif 000077
ステップ１．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−ニトロアニリン
表題化合物は、２−（メチルチオ）エチルアミンから、実施例１のステップ１に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
ステップ２．１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
表題化合物は、実施例１０２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、Ｌ−ｔ−ロイシノールから出発し、実施例１０２のステップ３および実施例１０３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ（＋０．２Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５２．７５、Ｈ，６．６１、Ｎ，１０．８６、Ｏ，２１．４９、Ｓ，８．２８。実測値：Ｃ，５２．４４、Ｈ，６．６１、Ｎ，１０．６８。
【０３１９】
（実施例１０５）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３２０】
【化５９】
2010503654.tif 000078
ステップ１．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、ベンジル［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸塩から出発し、文献（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、６５７〜６５８ページ、Ｄｅｍｋｏ，Ｚ．Ｐ．およびＳｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年、第４巻、２５２５〜２５２７ページ）に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップ２．［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）懸濁液を、０℃で１０分間撹拌し、室温に温めた。５時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１〜４／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．２９ｇ（６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップ３．（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロパンアミン
表題化合物は、ベンジル［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］カルバミン酸塩から出発し、実施例３のステップ２に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
表題化合物は、１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−プロパンアミンから出発し、実施例１０１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ３（＋０．１Ｈ２Ｏ）の計算値：Ｃ，５７．５７、Ｈ，７．０５、Ｎ，２３．５０、Ｏ，１１．８９。実測値：Ｃ，５７．２９、Ｈ，７．１３、Ｎ，２３．１０。
【０３２４】
（実施例１０６）
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ａ−カルボキサミド
【０３２５】
【化６０】
2010503654.tif 000079
ステップ１．｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル｝カルバミン酸ベンジル
表題化合物は、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔ−ロイシンから出発し、文献（Ａｌｋｅｒ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、第３２巻、２３８１〜２３８８ページ）に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．７９〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
ステップ２．（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−プロパンアミン塩酸塩
｛（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル｝カルバミン酸ベンジル（約０．６ｍｍｏｌ）を、無水臭化水素の酢酸溶液（２５％溶液、１ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物にエーテル（５０ｍＬ）を加えた（沈殿が認められた）。上澄み液をデカントした。エーテルで洗浄した後にデカントする過程を２回繰り返し、得られる固体を真空乾燥して、表題化合物の粗製材料を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９１〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０３２７】
ステップ３．Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル］−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ａ−カルボキサミド
１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物に、（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−プロパンアミン塩酸塩およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）懸濁液を０℃で加え、室温で撹拌した。１４時間後、水（３０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、それぞれＴＨＦ／ヘキサン（１／１）およびジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とする分取ＴＬＣによって２回精製して、表題化合物１５ｍｇ（６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例１０７）
Ｎ−［（１Ｓ）−（１−アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
【０３２９】
【化６１】
2010503654.tif 000080
ステップ１．Ｎ−｛１，１−ジメチル−３−［（２−ニトロフェニル）アミノ］プロピル｝ホルムアミド
２−メチル−４−［（２−ニトロフェニル）アミノ］ブタン−２−オール（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（４．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に、−３０℃で濃硫酸を加え、混合物を室温に温めた。２４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、混合物に水を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．３ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体混合物）δ８．３４〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｂｓ，０．２Ｈ）、５．３５（ｂｓ，０．８Ｈ）、３．５３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
ステップ２．Ｎ−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホルムアミド
Ｎ−｛１，１−ジメチル−３−［（２−ニトロフェニル）アミノ］プロピル｝ホルムアミド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭（０．１３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、水素雰囲気中（４気圧）で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
【０３３１】
得られる粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＣＤＩ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液に水を加えた。次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物と不純物の混合物１．１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
ステップ３．１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｎ−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］ホルムアミド（１．１ｇ）と塩化水素−メタノール（８０〜９０％メタノール、１８ｍＬ）の混合物を室温で５０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物０．８１ｇ（３．７ｍｍｏｌ、３ステップで７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
ステップ４．［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２５／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物０．３２ｇ（定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｂｓ，１Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
ステップ５．｛３−［３−（｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１，１−ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、５．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ）−（１−アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド塩酸塩
｛３−［３−（｛［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１，１−ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、塩化水素−メタノール（８０〜９０％のメタノール、６ｍＬ）を加えた。室温で４０時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合物に加え、沈殿を濾過し、乾燥させて、０．１８ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｂｓ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（＋３．０Ｈ２Ｏ，１．３ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，４７．８５、Ｈ，７．６７、Ｎ，１４．６８、Ｏ，２０．１３、Ｃｌ，９．６６。実測値：Ｃ，４７．７４、Ｈ，７．４３、Ｎ，１４．７１。
【０３３６】
以下の実施例１０８〜１４９は、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
【０３３７】
【表４−１】
2010503654.tif 000081
【０３３８】
【表４−２】
2010503654.tif 000082
【０３３９】
【表４−３】
2010503654.tif 000083
【０３４０】
【表４−４】
2010503654.tif 000084
【０３４１】
【表４−５】
2010503654.tif 000085
【０３４２】
【表４−６】
2010503654.tif 000086
【０３４３】
【表４−７】
2010503654.tif 000087
【０３４４】
【表４−８】
2010503654.tif 000088
【０３４５】
【表４−９】
2010503654.tif 000089
【０３４６】
【表４−１０】
2010503654.tif 000090
【０３４７】
【表４−１１】
2010503654.tif 000091
【０３４８】
以下の実施例１５０〜１５１は、実施例１０７に記載の手順に従って調製した。
【０３４９】
【表５】
2010503654.tif 000092
【０３５０】
以下の実施例１５２〜１５４は、実施例１０２に記載の手順に従って調製した。
【０３５１】
【表６】
2010503654.tif 000093
【０３５２】
以下の実施例１５５〜１６１は、実施例１０３に記載の手順に従って調製した。
【０３５３】
【表７−１】
2010503654.tif 000094
【０３５４】
【表７−２】
2010503654.tif 000095
【０３５５】
（実施例１６２）（実施例１５２を代替手順によって調製したものと同じ）
【０３５６】
【化６２】
2010503654.tif 000096
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３５７】
ステップ１：２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン
【０３５８】
【化６３】
2010503654.tif 000097
２−クロロ−３−ニトロトルエン（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）エチルアミン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３．７ｍＬ）に入れた混合物を、マイクロ波によって２２０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（０．１０Ｌ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製材料を得た。１．３ｇの２−クロロ−３−ニトロトルエンから出発した別のバッチをこの粗製材料に合わせ、合わせた粗製材料を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２．６ｇ（７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ステップ２：７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３６０】
【化６４】
2010503654.tif 000098
２−メチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−６−ニトロアニリン（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（８．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、次いで室温に温めた。４時間後、６Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて反応を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＣＤＩ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１２時間後、混合物に、ＣＤＩ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、蒸発乾燥した。この残渣に０℃で水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる材料をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１．８ｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチル−３−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３６２】
【化６５】
2010503654.tif 000099
７−メチル−１−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物に、ｔ−ロイシンアミド（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で撹拌した。１４時間後、水（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ×４）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３３ｇ（８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｂｓ，１Ｈ）、５．４９（ｂｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５７．１２、Ｈ，６．９２、Ｎ，１４．８０、Ｏ，１２．６８、Ｓ，８．４７。実測値：Ｃ，５７．１９、Ｈ，６．９３、Ｎ，１４．７８
【０３６３】
上のステップ３で使用したｔ−ロイシンアミド試薬は、以下のとおり２段階で調製した。
【０３６４】
ステップ１：［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸塩ベンジル
【０３６５】
【化６６】
2010503654.tif 000100
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ｔ−ロイシン（文献、Ｅｍｉｌｙ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年、第５７巻、５３０３〜５３２０ページの手順に従って調製したもの、３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（９００ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１７時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１〜１／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３．０ｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ステップ２：ｔ−ロイシンアミド
【０３６７】
【化６７】
2010503654.tif 000101
［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ベンジル（３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７１０ｍｇ）を加えた。フラスコを真空にし、Ｈ２ガスでフラッシュし、この過程を３回繰り返した。フラスコをＨ２ガス（４気圧）で満たし、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（未精製、１．８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５９（ｂｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例１６３）
【０３６９】
【化６８】
2010503654.tif 000102
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ＰＦ−０４４３１７１５−５１）
ステップ１：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−ニトロアニリンの調製
【０３７０】
【化６９】
2010503654.tif 000103
シクロヘキシルメチルアミン（１．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で２時間かけて８０℃に加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、油状物３．２ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２〜１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＥＳ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
ステップ２：１−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの調製
【０３７２】
【化７０】
2010503654.tif 000104
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−２−ニトロアニリン（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６．５ｍｌ）および濃塩酸（８．７ｍＬ）に溶かした溶液に、固体としての塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めた。６Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えて混合物を失活させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる橙色の油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の材料が得られ、これを酢酸エチルおよびエーテルで摩砕して、白色固体２．３７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＥＳ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（シクロヘキシル−メチル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ＰＦ−０４４３１７１５−５１）の調製
【０３７４】
【化７１】
2010503654.tif 000105
１−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−１３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物にｔ−ロイシンアミド（８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌を続けた。水を加えて反応を失活させ、有機層を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸を滴下して白色固体を得、これを濾過によって収集して、表題化合物８２．３ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０〜１．０９（ｍ，１２Ｈ）、１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１．２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
（実施例１６４）
【０３７６】
【化７２】
2010503654.tif 000106
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド
ステップ１：
（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
【０３７７】
【化７３】
2010503654.tif 000107
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔ−ロイシン（２．０ｇ、８．６４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．５４ｇ、９．５１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて室温で１．５時間撹拌した。次いで、これにヒドラジン水和物（１．３ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌を続けた。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．３、溶媒系は４０％のヘキサン中酢酸エチル）、ＴＨＦを蒸発させて乾燥させ、残りの塊を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（白色の粘着性材料としての）残りの塊を再度ＤＣＭに溶解させた。溶液を蒸留水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ）を、イミダゾールが混入したゴム質の粘着性の塊として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ−９．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）＋イミダゾール：７．０１（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ交換）δ：０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．７７（ｓ，（１Ｈ）＋イミダゾール：７．０１（２Ｈ，７．６５（ｓ，１Ｈ）。ＦＩＡ−ＭＳ：２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２６８．３［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋。
【０３７８】
ステップ２：
【０３７９】
【化７４】
2010503654.tif 000108
［１−（５アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：（（Ｓ）−１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）に溶かした透明な溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５１５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）の蒸留水（１５ｍｌ）溶液を加えて、白色懸濁液を生成した。反応混合物にブロモシアン（０．６５ｇ、６．１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター、Ｒｆ＝０．５、溶媒系は５０％ヘキサン中酢酸エチル）、減圧下でジオキサンを蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。次いで、この溶液を蒸留水（２×１００ｍｌ）、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残りの塊をヘキサンで洗浄して、所望の生成物［１−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（５分間かけて１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ−水の勾配：３．３０分、２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ３：
【０３８１】
【化７５】
2010503654.tif 000109
５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン二塩酸塩：［１−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２，２−ジメチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を４Ｎの１，４−ジオキサン−ＨＣｌ溶液７５ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気中にて室温で４時間撹拌した。減圧下でジオキサンを蒸発させると、５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン二塩酸塩が白色固体（３．５ｇ、収率９８．５９％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｓ，９Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（５分間かけて１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ−水の勾配：０．６９分、１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ４：
【０３８３】
【化７６】
2010503654.tif 000110
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロピル］−５−フルオロ−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド（ＰＦ−０４６７６１１３−００）：
６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１００μｌ、７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１．８Ｍのトルエン溶液としてのホスゲン（１２０μｌ、２１．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られる混合物を周囲温度で１時間撹拌した（混合物が褐色になった）。この混合物に、５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン塩酸塩（４４．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。得られる反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２ｍｌの水で３回抽出した。有機層を濃縮し、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製した。２３．５ｍｇ、収率２９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｓ，８Ｈ）１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４４，４．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８０，４．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８〜３．２６（ｍ，３Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．８７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．１５，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．５２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．３８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ４４６．２（Ｍ）。
【０３８４】
実施例１６５〜１７５は、実施例１６２、１６３、および１６４について述べた手順に従って調製した。
【０３８５】
【表８−１】
2010503654.tif 000111
【０３８６】
【表８−２】
2010503654.tif 000112
【０３８７】
【表８−３】
2010503654.tif 000113
【０３８８】
【表８−４】
2010503654.tif 000114
【０３８９】
【表８−５】
2010503654.tif 000115
【０３９０】
【表８−６】
2010503654.tif 000116
【０３９１】
実施例１７６〜３７９は、上述の手順に従って調製することができる。
【０３９２】
【表９−１】
2010503654.tif 000117
【０３９３】
【表９−２】
2010503654.tif 000118
【０３９４】
【表９−３】
2010503654.tif 000119
【０３９５】
【表９−４】
2010503654.tif 000120
【０３９６】
【表９−５】
2010503654.tif 000121
【０３９７】
【表９−６】
2010503654.tif 000122
【０３９８】
【表９−７】
2010503654.tif 000123
【０３９９】
【表９−８】
2010503654.tif 000124
【０４００】
【表９−９】
2010503654.tif 000125
【０４０１】
【表９−１０】
2010503654.tif 000126
【０４０２】
【表９−１１】
2010503654.tif 000127
【０４０３】
【表９−１２】
2010503654.tif 000128
【０４０４】
【表９−１３】
2010503654.tif 000129
【０４０５】
【表９−１４】
2010503654.tif 000130
【０４０６】
【表９−１５】
2010503654.tif 000131
【０４０７】
【表９−１６】
2010503654.tif 000132
【０４０８】
【表９−１７】
2010503654.tif 000133
【０４０９】
【表９−１８】
2010503654.tif 000134
【０４１０】
【表９−１９】
2010503654.tif 000135
【０４１１】
【表１０−１】
2010503654.tif 000136
【０４１２】
【表１０−２】
2010503654.tif 000137
【０４１３】
【表１０−３】
2010503654.tif 000138
【０４１４】
【表１０−４】
2010503654.tif 000139
【０４１５】
【表１０−５】
2010503654.tif 000140
【０４１６】
【表１０−６】
2010503654.tif 000141
【０４１７】
【表１０−７】
2010503654.tif 000142
【０４１８】
【表１０−８】
2010503654.tif 000143
【０４１９】
【表１０−９】
2010503654.tif 000144
【０４２０】
【表１０−１０】
2010503654.tif 000145
【０４２１】
【表１０−１１】
2010503654.tif 000146
【０４２２】
【表１０−１２】
2010503654.tif 000147
【０４２３】
【表１１−１】
2010503654.tif 000148
【０４２４】
【表１１−２】
2010503654.tif 000149
【０４２５】
【表１１−３】
2010503654.tif 000150
【０４２６】
【表１１−４】
2010503654.tif 000151
【０４２７】
【表１１−５】
2010503654.tif 000152
【０４２８】
【表１１−６】
2010503654.tif 000153
【０４２９】
【表１１−７】
2010503654.tif 000154
【０４３０】
【表１１−８】
2010503654.tif 000155
【０４３１】
【表１１−９】
2010503654.tif 000156
【０４３２】
【表１１−１０】
2010503654.tif 000157
【０４３３】
【表１１−１１】
2010503654.tif 000158
【０４３４】
【表１１−１２】
2010503654.tif 000159
【０４３５】
【表１１−１３】
2010503654.tif 000160
【０４３６】
【表１１−１４】
2010503654.tif 000161
【０４３７】
【表１１−１５】
2010503654.tif 000162
【０４３８】
【表１１−１６】
2010503654.tif 000163
【０４３９】
【表１１−１７】
2010503654.tif 000164
【０４４０】
【表１１−１８】
2010503654.tif 000165
【０４４１】
【表１１−１９】
2010503654.tif 000166
【０４４２】
【表１１−２０】
2010503654.tif 000167
【０４４３】
【表１１−２１】
2010503654.tif 000168
【０４４４】
【表１１−２２】
2010503654.tif 000169
【０４４５】
【表１１−２３】
2010503654.tif 000170
【０４４６】
【表１１−２４】
2010503654.tif 000171
【０４４７】
【表１１−２５】
2010503654.tif 000172
【０４４８】
【表１１−２６】
2010503654.tif 000173
【０４４９】
【表１１−２７】
2010503654.tif 000174
【０４５０】
【表１１−２８】
2010503654.tif 000175
【０４５１】
【表１１−２９】
2010503654.tif 000176
【０４５２】
【表１１−３０】
2010503654.tif 000177
【０４５３】
【表１１−３１】
2010503654.tif 000178
【０４５４】
【表１１−３２】
2010503654.tif 000179
【０４５５】
【表１１−３３】
2010503654.tif 000180
【０４５６】
【表１１−３４】
2010503654.tif 000181
【０４５７】
【表１１−３５】
2010503654.tif 000182
【０４５８】
【表１１−３６】
2010503654.tif 000183
【０４５９】
【表１１−３７】
2010503654.tif 000184
【０４６０】
【表１１−３８】
2010503654.tif 000185
【０４６１】
【表１１−３９】
2010503654.tif 000186
【０４６２】
【表１１−４０】
2010503654.tif 000187
【０４６３】
【表１１−４１】
2010503654.tif 000188
【０４６４】
【表１１−４２】
2010503654.tif 000189
【０４６５】
【表１１−４３】
2010503654.tif 000190
【０４６６】
【表１１−４４】
2010503654.tif 000191
【０４６７】
【表１１−４５】
2010503654.tif 000192
【０４６８】
開示される実施形態に即して上記で本発明について述べてきたが、当業者ならば、詳述する特定の実験が本発明の実例にすぎないことは容易に理解されよう。本発明の真意から逸脱することなく様々な変更形態を作製できることを理解されたい。
【国際調査報告】
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