(57)【要約】  この発明は、下記の構造式（Ｉ）を有する新規化合物；およびその製薬学的に許容される塩、互変異性体またはイン・ビボ加水分解性前駆体、組成物並びにその使用方法に関する（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中に定義されている）。こうした新規化合物は、不安障害、統合失調症、認知障害および／または気分障害の処置または予防を提供する。  【化１】2010530405.tif 000095
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010530405.tif 000094
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある］であり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、それぞれのＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある］であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立してＨ、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２または３個のＲ9によって置換されていることもある］であり；
Ｒ6は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-5ヘテロアリールオキシ、またはＣ2-5ヘテロアリールであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある］であり；
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する；
但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれＨである場合は、Ｒ6は、非置換のフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルからは選択されない｝
の化合物またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ−加水分解性前駆体。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、およびＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択され、それぞれが、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、およびＣ2-8ジアルキルアミノ（ここで、ｎは、１、２、または３である）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、場合によりハロゲン、メトキシ、および−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−から選択されるひとつまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、シクロプロピル、エチル、シクロブチル、メチル、１−ブチル、および１−プロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、またはＣ1-3アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のの化合物。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、−Ｈまたはハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ、−Ｈであり、そしてＲ5が、フルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、フェニル、ヘテロアリールであり、それそれが、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよび−ＣＮから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれが、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよび−ＣＮから独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、フェニルまたはフェノキシであり、それぞれが、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される、２個の置換基によって置換されていることもある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、メチルおよびメトキシから独立して選択される、２個の置換基によって置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、該ピリジルおよびピリミジニルが、場合によりフルオロ、クロロ、−ＣＮ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−３−ヒドロキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
６−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
４−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−６−メトキシニコチノニトリル；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−ビニルフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｐ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｍ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−６−メトキシベンゾニトリル；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（（Ｐ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
３−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−プロピル−５−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（フラン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−フェニル−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２−ブチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
４−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ニコチノニトリル；
９−アミノ−２−メチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ピコリノニトリル；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、および製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬剤組成物。
【請求項１８】
薬剤としての使用のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
統合失調症の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
統合失調症に伴う認知障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
不安障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
認知障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
認知障害が、アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病による認知症、またはパーキンソン病による認知症である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
気分障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
気分障害が、抑うつ障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＧＡＢＡＡ受容体活性をモジュレートする方法であって、該ＧＡＢＡＡ受容体を請求項１〜１６のいずれか１項の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２７】
ＧＡＢＡＡ受容体が、ＧＡＢＡＡ１受容体、ＧＡＢＡＡ２受容体、ＧＡＢＡＡ３受容体またはＧＡＢＡＡ５受容体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＧＡＢＡＡ受容体が、ＧＡＢＡＡ２受容体である、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物およびその使用（８４８）
この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとで２００７年６月１９日に出願された米国仮出願６０／９４４，８７９の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
この発明は、新規なキノリン化合物、その医薬組成物、こうした化合物の使用方法および製造方法に関する。加えて、この発明は、不安障害、統合失調症、認知障害、および／または気分障害を処置および／または予防する場合の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の脳内の一般的に知られている抑制性の神経伝達物質であり、そしてすべてのシナプスの約３分の１に存在しているものと推定されている。ＧＡＢＡがＧＡＢＡ受容体と結合すると、受容体を発現するニューロンの神経インパルスを伝達する能力に影響を与える。成人哺乳類の神経系において、ＧＡＢＡは、通例、ニューロン発火（脱分極）を抑制する。脳におけるニューロンは、三つの主要なタイプのＧＡＢＡ受容体を発現する：ＧＡＢＡタイプＡ受容体（ＧＡＢＡＡ）、ＧＡＢＡタイプＢ受容体（ＧＡＢＡＢ）、およびＧＡＢＡタイプＣ受容体（ＧＡＢＡＣ）。ＧＡＢＡＡ受容体は、発作閾値、骨格筋緊張、および感情状態のような応答に関与しているニューロン性興奮を調節する、急速抑制性シナプス伝達を介在するリガンドゲートイオンチャネルとして機能する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン、バルビツール剤および神経ステロイドのような多くの鎮静薬の標的である。
【０００４】
ＧＡＢＡの、内因的抑制性シグナルは、主として、ＧＡＢＡＡ受容体によって変換される。ＧＡＢＡＡ受容体は、五量体の、ニコチン性アセチルコリン受容体を含む、リガンドゲートイオンチャネル型受容体のスーパーファミリーに属するリガンドゲートクロライドイオン（Ｃｌ-）チャネルである。ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも１６の異なるサブユニットが潜在的に何千という異なった受容体タイプを産生し、極めてヘテロジーニアスである。
【０００５】
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットは、集合してクロライドイオン選択性チャネルを形成する複合体になり、そしてＧＡＢＡを、様々な薬理学的に活性な物質と結合させる部位を含んでいる。ＧＡＢＡが、この受容体と結合すると、陰イオンチャネルは活性化され、それを開口させ、そしてクロライドイオン（Ｃｌ-）をニューロンに流入させる。このＣｌ-の流入により、ニューロンが過分極し、興奮性が弱まる。ＧＡＢＡＡ受容体複合体の活性化の後、その結果として生じるニューロン活性の低下は、意識および運動制御が損なわれうる程度まで、急速に脳の機能を変質させることになりうる。
【０００６】
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットのおびただしい数の可能な組合せのおよび神経系におけるこうした受容体の広範囲に及ぶ分布によって、おそらくＧＡＢＡＡ受容体の様々なそして多様な生理学的機能がもたらされ、これは、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、偏頭痛、気分障害、不安、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病を含む神経変性疾患、抑うつ症、双極性障害、躁病、三叉神経および他の神経痛、神経障害痛、高血圧、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネシアおよび他の運動障害、新生児脳出血、および痙性を含む、多くの神経学的および精神科障害、および関連病態に関連してきた。ＧＡＢＡＡ受容体は、また認知、意識、および睡眠において役割を演じていると信じられている。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体活性をモジュレートする現在利用可能な薬剤には、ペントバルビタールおよびセコバルビタールのようなバルビツール剤、およびジアゼパム、クロルジアゼポキシドおよびミダゾラムのようなベンゾジアゼピンが含まれる。バルビツール剤は、ＧＡＢＡＡ受容体を直接活性化することができ、更なるＧＡＢＡ自体による介在なしでＣｌ-の流れを顕著に増加させ、そしてまたＧＡＢＡ作動性の神経伝達を間接的に増大させることができる。対照的に、ベンゾジアゼピンは、間接的な、アロステリックモジュレーターとしての働きをし、そして、大部分はＧＡＢＡの非存在下ではＣｌ-の流れを増加させることはできないが、ＧＡＢＡによって活性化されたＣｌ-コンダクタンスの増加を促進する。この後者の特性のために、全般性不安障害、パニック障害、発作、運動障害疾患、てんかん、精神病、気分障害、および筋肉痙攣を含む障害の多くを処置するためにベンゾジアゼピンが有用であり、そしてべンゾジアゾピンがバルビツール剤に比べて比較的安全であることに役立つことが考えられている。
【０００８】
バルビツール剤もベンゾジアゼピンも両方とも、耽溺しやすく、そして眠気、注意散漫、運動失調(ataxia)、構音障害、運動協調障害(motor incoordination)、複視、筋力低下、目まい、および精神錯乱を引き起こしうる。こうした副作用のため、治療中に、運転、重い機械を操作することまたは他の複雑な運動作業のような日々のルーチンワークを行う個体の能力を妨げる可能性があり、バルビツール剤およびベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡＡ受容体を含む慢性障害を処置するのに決して最適とはいえない。
【０００９】
ＧＡＢＡＡ受容体およびＧＡＢＡ作動性の神経伝達は、治療的介在の標的として、無数の神経および精神障害に関連付けられている。現在、利用できるＧＡＢＡおよびＧＡＢＡＡ受容体モジュレート薬によって示される、耽溺しやすい特性を含む不都合な副作用のため、こうした薬剤を、多くの治療場面において不適切な薬剤にしている。従って、ヒトを含む哺乳類対象のＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ受容体の機能および活性をモジュレート(modulate)し、および／またはＧＡＢＡ作動性神経伝達を標的とする広範囲の臨床的応用において有用でありうる、代替的組成物、方法およびツールに対する、当技術分野における重要な、満たされていないニーズが依然として存在している。この発明のある実施態様は、とりわけ、この目的を対象とする。
【００１０】
いくつかのキノリン化合物は、特許文献１中に開示されている。しかしながら、薬理学的特性を改良し、有効性および更なる治療効果を改良した新規なキノリンに対する、ニーズが依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許番号第４，９７５，４３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
実施態様の説明
式Ｉ：
【化１】
2010530405.tif 000002
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある］であり；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、それぞれのＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある］であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立してＨ、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２、または３個のＲ9によって置換されていることもある）であり；
【００１３】
Ｒ6は、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-5ヘテロアリールオキシ、またはＣ2-5ヘテロアリールであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル［ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある］であり；
【００１４】
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒc'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲc'およびＲd'は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する；
但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれＨである場合は、Ｒ6は、非置換のフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルからは選択されない｝
の新規な化合物またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、またはイン・ビボ−加水分解性前駆体が本明細書中で提供されている。
【００１５】
ある実施態様では、Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、およびＣ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択され、それぞれが、場合により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、およびＣ2-8ジアルキルアミノ（ここで、ｎは、１、２、または３である）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある。
【００１６】
ある実施態様では、Ｒ1が、場合によりハロゲン、メトキシ、および−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−から選択されるひとつまたはそれ以上の置換基で置換されていることもある、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびベンジルから選択される。
【００１７】
ある実施態様では、Ｒ1が、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、シクロプロピル、エチル、シクロブチル、メチル、１−ブチル、および１−プロピルから選択される。
【００１８】
ある実施態様では、Ｒ2が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（アリール−Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、またはＣ1-3アルキルである。
【００１９】
ある実施態様では、Ｒ2がＨである。
【００２０】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、−Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシである。
【００２１】
ある実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ、独立して、−Ｈまたはハロである。
【００２２】
ある実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ、−Ｈであり、そしてＲ5が、フルオロである。
【００２３】
ある実施態様では、Ｒ6が、フェニルまたはヘテロアリールであり、それそれが、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよび−ＣＮから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある。
【００２４】
ある実施態様では、Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはインドリルであり、それぞれが、場合によりハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、−ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノおよび−ＣＮから独立して選択される、１、２、３、
４または５個の置換基によって置換されていることもある。
【００２５】
ある実施態様では、Ｒ6が、フェニルまたはフェノキシであり、それぞれが、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される、２個の置換基によって置換されていることもある。
【００２６】
ある実施態様では、Ｒ6が、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、メチルおよびメトキシから独立して選択される、２個の置換基によって置換されているフェニルである。
【００２７】
ある実施態様では、Ｒ6が、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、ここで、前記ピリジルおよびピリミジニルが、場合によりフルオロ、クロロ、−ＣＮ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていることもある。
【００２８】
ある実施態様では、この発明は：
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００２９】
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３０】
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３１】
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３２】
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−３−ヒドロキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
６−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル；
４−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−６−メトキシニコチノニトリル；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３３】
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−ビニルフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３４】
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｐ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｍ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−６−メトキシベンゾニトリル；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３５】
９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（（Ｐ）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３６】
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
ある実施態様では、この発明は：
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３８】
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００３９】
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４０】
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシ−５−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４１】
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４２】
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
３−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４３】
９−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−プロピル−５−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４４】
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（フラン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−フェニル−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２−ブチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４５】
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
４−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４６】
２−（９−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ニコチノニトリル；
９−アミノ−２−メチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４７】
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【００４８】
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ピコリノニトリル；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
から選択される化合物およびその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
この出願書に述べられている定義は、この出願書の全体にわたって使用されている用語を明確にする意図である。“本明細書中で(herein)”という用語は、この出願書全体を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用されている“場合により置換されていることもある(optionally substituted)”という用語は、この出願書中で使用されている場合は、置換が随意であり、それ故、指定されている原子またはモイエティが非置換であることが可能であることを意味する。置換が所望される場合は、こうした置換は、指定されている原子またはモイエティ上の任意の数の水素が、指定されている原子またはモイエティの通常の原子価を超えることはなく、そしてこの置換によって安定な化合物がもたらされるという条件で、指示されている基から選択されたものと置き換えられることを意味する。例えば、メチル基（即ち、ＣＨ3）が、場合により置換されていることもある場合は、炭素原子上の３個の水素を置き換えることができる。適切な置換基の例には、次のものが含まれるが、それらには限定されない：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2。
【００５１】
この発明の様々な化合物は、とりわけ立体異性体の形で存在しうる。この発明は、シス−およびトランス異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ体混合物、およびそのそれ以外の混合物を含む、こうした化合物すべてをこの発明の範囲内に含まれているものとして考慮している。アルキル基のような置換基には、不斉炭素原子が更に存在しうる。こうした異性体のすべて、およびその混合物は、この発明中に含まれるように意図されている。本明細書中に述べられている化合物は、不斉中心を持ちうる。不斉な置換原子を含むこの発明の化合物は、光学的に活性か、またはラセミ体の形で単離することができる。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ 二重結合などによる多くの立体異性体も、また本明細書中で述べられている化合物に存在することができ、そして、こうした安定した異性体のすべては、この発明中に意図されている。この発明の化合物のシスおよびトランス異性体は、記載されており、そして異性体の混合物として、あるいは分離された異性体の形として単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体のすべておよび構造による立体異性体のすべてが意図されている。化合物がキラル中心を含んでいる場合、エナンチオマー、エピマー、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体のような個々の光学形態のすべて、および化合物のラセミ体混合物は、本発明の範囲内にある。
【００５２】
化合物によっては、いくつかの互変異性体の形態で存在することができ、そして、化合物の言及は、このような形態のすべてを含む。疑念を避けるために、ある化合物がいくつかの互変異性体の一つの形態で存在でき、そしてひとつだけが具体的に述べられ、あるいは示されている場合には、それにもかかわらずこの発明の範囲によって他のすべてが含まれる。
【００５３】
本発明の化合物は、室温で、ある溶媒（例えば、超臨界ＣＯ2含有２５〜３５％メタノール）中では、単離できるアトロプ異性体を形成しうる。この化合物のアトロプ異性体は、キラルＬＣを用いて単離することができる。特定のアトロプ異性体が具体的に示されていない限り、構造によるアトロプ異性体のすべてが意図されている。
【００５４】
置換基との結合が、環内の二つの原子を連結する結合を横切るように示されている場合は、こうした置換基は、環上の任意の原子と結合できる。置換基が、こうした置換基が所与の式の化合物の残部と結合する原子を指定せずに記載されている場合は、こうした置換基は、そうした置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変部分の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００５５】
単独もしくは接頭語として用いられている“Ｃm-n”または“Ｃm-n基”という用語は、ｍ〜ｎの炭素原子を有する任意の基を意味する。
【００５６】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“アルキル”という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含んでいる、飽和している一価の直線または分岐した鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキルを例証する実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルのようなＣ1-6アルキル基、ならびにヘプチル、およびオクチルのようなより長いアルキル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“アルキレン”という用語は、二つの構造体を結び付ける働きをする、１〜約１２個の炭素原子を含んでいる、二価の直線または分岐した鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
【００５８】
“アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有しているアルキル基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。“アルケニレニル”という用語は、二価の連結アルケニル基を意味する。
【００５９】
“アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有しているアルキル基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニルなどが含まれる。“アルキニレニル”という用語は、二価の連結アルキニル基を意味する。
【００６０】
“芳香族の”は、本明細書中で使用される場合、芳香性の性質を有し（例えば、４ｎ＋２ 非局在化電子）、そして約１４個までの炭素原子を含んでいるひとつまたはそれ以上の多価不飽和炭素環を有する炭化水素を意味する。
【００６１】
“アリール”という用語は、本明細書中で使用される場合、５〜１４個の炭素原子から構成される芳香族環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造には、単環芳香族基（例えば、フェニル）がある。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個を含む環構造には、例えば、ナフチルである、少なくともひとつの炭素が、その中の任意の二つの隣接する環の共有である（例えば、この環は“縮合環”である）多環モイエティがある。この芳香族環は、ひとつまたはそれ以上の環の場所で上記に述べられているような置換基で置換することができる。“アリール”という用語は、また二つまたはそれ以上の炭素が二つの隣接する環の共有である（この環は“縮合環”である）、二つまたはそれ以上の環状の環を有する多環状の環系を含み、その中で少なくともひとつの環が芳香族であり、例えば、その他の環状の環は、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルでありうる。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンに該当する。例えば、名前が１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンとは、同義語である。
【００６２】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“シクロアルキル”という用語は、少なくとも３〜約１２個の炭素原子を含んでなる、飽和している一価の環含有炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、のようなＣ3-7シクロアルキル基ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、非置換でありうるか、またはひとつもしくは二つの適切な置換基によって置換することができる。好ましくは、このシクロアルキルは、単環式環または二環式環である。
【００６３】
“シクロアルケニル”は、本明細書中で使用される場合、環の中に少なくともひとつの炭素−炭素二重結合を有し、そして３〜１２個の炭素原子を有する環含有炭化水素基を意味する。
【００６４】
“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００６５】
“対イオン”は、クロリド（Ｃｌ-）、ブロミド（Ｂｒ-）、ヒドロキシド（ＯＨ-）、アセタート（ＣＨ3ＣＯＯ-）、サルフェート(sulfate)（ＳＯ42-）、トシラート（ＣＨ3−フェニル−ＳＯ3-）、ベンゼンスルホナート（フェニル−ＳＯ3-）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、アンモニウム（ＮＨ4+）などのような小さな負荷電または正荷電種を表すのに使用される。
【００６６】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ環”という用語は、環構造の部分として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される、ひとつまたはそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３〜約２０個の原子を含んでいる環含有構造または分子を意味する。ヘテロ環は、飽和していてもよいし、またはひとつまたはそれ以上の二重結合を含んでいる不飽和であってもよく、そしてヘテロ環は、ひとつより多い環を含んでいてもよい。ヘテロ環がひとつの環より多い環を含む場合、この環は縮合されていてもよいし、または縮合されていなくてもよい。縮合環は、通例、その間の二つの原子を共有する少なくとも二つの環を意味する。ヘテロ環は、または芳香族の性質を有していてもよいし、芳香族の性質を有していなくてもよい。
【００６７】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ芳香族の”という用語は、環構造の部分として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される、ひとつまたはそれ以上の多価へテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３〜約２０個の原子を含んでいる環含有構造または分子を意味し、上記において、環含有構造または分子は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２ 非局在化電子）を有している。
【００６８】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロ環基”、“ヘテロ環モイエティ”、“ヘテロ環の”または“ヘテロシクロ” という用語は、ひとつまたはそれ
以上の水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導されるラジカルを意味する。
【００６９】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクリル”という用語は、１個またはそれ以上の水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導される一価のラジカルを意味する。
【００７０】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクリレン”という用語は、二つの構造体を結び付ける働きをする、二つの水素をそれから取り除くことによってヘテロ環から誘導される二価のラジカルを意味する。
【００７１】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロアリール”という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリルを意味する。
【００７２】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と水素原子、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくともひとつのヘテロ原子、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含み、なお且つ不飽和ではない単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、またはひとつまたは二つの適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式か、または二環式環であり、更に好ましくは、単環式であり、上記において、この環は、３〜６個の炭素原子、且つ１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書では、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキルと言及されている。
【００７３】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロアリーレン”という用語は、芳香族の性質を有しているヘテロシクリレンを意味する。
【００７４】
単独または接尾語もしくは接頭語として用いられている“ヘテロシクロアルキレン”という用語は、芳香族の性質を有していないヘテロシクリレンを意味する。
【００７５】
接頭語として用いられている“６員(six-membered)”という用語は、６個の環原子を含む環を有している基を意味する。
【００７６】
接頭語として用いられている“５員(five-membered)”という用語は、５個の環原子を含む環を有している基を意味する。
【００７７】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を持っているヘテロアリールであり、そこでは１、２または３個の環原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００７８】
代表的な５員環のヘテロアリールには、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【００７９】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を持っているヘテロアリールであり、そこでは１、２または３個の環原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される。
【００８０】
代表的な６員環のヘテロアリールには、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルがある。
【００８１】
ヘテロシクリルの例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニル  ピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン(thiophane)、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェネイル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”は、本明細書中で使用される場合、指定された数の炭素原子が、酸素架橋を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれるが、それらに限定されない。同様に、“アルキルチオ”または“チオアルコキシ”は、指定された数の炭素原子が、硫黄架橋を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を表す。
【００８３】
基の接頭語として用いられている“ハロゲン化(halogenated)”は、基のひとつまたはそれ以上の水素が、ひとつまたはそれ以上のハロゲンと置き換えられていることを意味する。
【００８４】
“カルボニル”は、本明細書中で使用される場合、当分野で認められており、そして、一般式：
【化２】
2010530405.tif 000003
［式中、Ｘは、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、そしてＲは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ’’または製薬学的に許容される塩を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ’’（上記において、ｍは、１０未満か、または１０に等しい整数であり、そしてＲ’’は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールである）を表す］によって表すことができるようなモイエティの−Ｃ（＝Ｏ）基を含む。Ｘが、酸素であり、そしてＲおよびＲ’が水素でない場合は、この式は“エステル”を表す。Ｘが、酸素であり、そしてＲが上記に定義されている通りである場合は、このモイエティは、本明細書中では、カルボキシル基と呼び、そして特にＲ’が水素である場合は、この式は“カルボン酸”を表す。Ｘが、酸素であり、そしてＲ’が水素である場合は、この式は“ホルマート(formate)”を表す。一般に、上記の式の酸素原子が、硫黄によって置き換えられている場合は、この式は“チオカルボニル”基を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲおよびＲ’が水素でない場合は、この式は“チオールエステル”を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲが水素である場合は、この式は“チオールカルボン酸”を表す。Ｘが、硫黄であり、そしてＲ’が水素である場合は、この式は“チオールホルマート”を表す。一方、Ｘが、結合であり、そしてＲが水素でない場合は、上記の式は“ケトン”基を表す。Ｘが、結合であり、そしてＲが水素である場合は、上記の式は“アルデヒド”基を表す。
【００８５】
“スルホニル”という用語は、本明細書中で使用される場合、一般式：
【化３】
2010530405.tif 000004
（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで表されるが、これらに限定されない）で表すことができる、モイエティの−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味する。
【００８６】
置換基は、本明細書中で使用される場合、二つまたはそれ以上の基の組合せで述べられているものもある。例えば、“Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd”の表示は、構造：
【化４】
2010530405.tif 000005
（式中、ｐは、１、２、３、４、５、６または７（すなわち、Ｃ3-9シクロアルキル）であり；Ｃ3-9シクロアルキルは、Ｒdによって置換されており；そして“Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd”の結合場所は、表示の左にあるカルボニル基の炭素原子を介する）を意味する意図である。
【００８７】
“保護基”という語句は、本明細書中で使用される場合、反応する可能性のある官能基を所望しない化学変化から保護する一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は、概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999) 。
【００８８】
“製薬学的に許容される”は、本明細書中で使用される場合、合理的なベネフィット／リスク比に応じて、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは他の問題または合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに健全な医学的評価の範囲内で適切であるこうした化合物、薬物、組成物、および／または投与形態を意味するために本明細書中で使用されている。
【００８９】
“製薬学的に許容される塩”は、本明細書中で使用される場合、親化合物を、酸または塩基をその塩にする（すなわち、また対イオンも含む）ことによって変更する、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。この製薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした通常の非毒性塩には、塩酸、リン酸などのような無機酸から誘導されるもの；および、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から調製される塩が含まれる。
【００９０】
この発明の製薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性または酸性モイエティを含む親化合物から合成することができる。一般的には、このような塩は、遊離の酸または塩基形態のこうした化合物を、水中もしくは有機溶媒、またはこの二つの混合物中で化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶性媒体を使用することができる。
【００９１】
“イン・ビボ加水分解性先駆体”は、本明細書中で使用される場合、カルボキシまたはヒドロキシ基を含んでいる、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物のイン・ビボで加水分解可能な（または切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルのようなＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシのようなＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；またはホスホルアミド酸環状エステルがある。
【００９２】
“互変異性体”は、本明細書中で使用される場合、水素原子の移動から生じる平衡状態に存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性では、その結果生じる化合物は、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有している。
【００９３】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、本明細書中で使用される場合、反応混合物から有益な程度の純度まで単離することに、そして有効な治療薬への製剤化に耐えうるほどに、十分に頑強である化合物を示すことを意図している。
【００９４】
この発明は、更に本発明の同位体標識化合物を含む。“同位体的”または“放射能標識(radio-labeled)”化合物は、本発明の化合物であり、ひとつまたはそれ以上の原子が、通例天然に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるか、または置換されている。この発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種は、2Ｈ（また重水素として
Ｄとも書かれる）、3Ｈ（また三重水素としてＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉを含むが、これらに限定されない。この放射能標識化合物に組み込まれる放射性核種は、この放射能標識化合物の具体的な適用に左右されるであろう。例えば、イン・ビトロ受容体標識および競合的アッセイの場合には、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、または35Ｓを組み込む化合物が、通常最も有用であろう。放射能イメージ適用の場合には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが、通常最も有用であろう。
【００９５】
“放射能標識化合物”は、少なくともひとつの放射性核種を組み込んだ化合物であると当然理解される。ある実施態様では、この放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓおよび82Ｂｒから成る群から選択される。
【００９６】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導化されてもよい。本化合物の“誘導体”は、本明細書中で使用される場合、塩（例えば、製薬学的に許容される塩）、任意の複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート化合物、またはＭｎ2+およびＺｎ2+のような金属イオンとの配位複合体）、イン・ビボ加水分解性エステルのようなエステル、遊離酸または塩基、化合物の多形形態、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグまたは脂質、カップリングパートナーおよび保護基を含む。“プロドラッグ”は、例えば、イン・ビボで生物学的に活性な化合物に変換する任意の化合物を意図している。
【００９７】
本発明の化合物の塩は、生理学的に十分に許容され、且つ非毒性であることが好ましい。本技術分野の当業者に知られている塩の例は多い。こうしたすべての塩は、この発明の範囲内にあり、そして化合物の参照は、化合物の塩形態を含む。
【００９８】
カルボキシラート、ホスファートまたはサルフェート(sulfate)のような酸基を有する化合物は、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属と塩を形成することができ、そしてトリエチルアミンおよびトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機アミンと塩を形成することができる。塩は、例えば、アミンのような塩基性基を有する化合物と、塩酸、リン酸または硫酸のような無機酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、または酒石酸のような有機酸を有する化合物の間で形成することができる。酸性と塩基性基の両方とも有している化合物は、内部塩を形成することができる。
【００９９】
酸付加塩は、無機および有機の両方の多種多様の酸と形成することができる。酸付加塩の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸と形成される塩が含まれる。
【０１００】
化合物が、陰イオン性、または、陰イオン性でありうる官能基を有している場合は（例えば、ＣＯＯＨは、ＣＯＯであってもよい）、塩は適切な陽イオンと形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+またはＫ+のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ2+またはＭｇ2+のようなアルカリ土類陽イオン、およびＡｌ3+のような他の陽イオンが含まれるが、それらに限定されない。適切な有機陽イオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）、および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が含まれるが、それらに限定されない。ある適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導されたものである。通常の第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１０１】
化合物がアミン官能基を含む場合は、これらは、例えば、当業者によく知られている方法によってアルキル化剤と反応させることによって第四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１０２】
アミン官能基を含む化合物は、また、Ｎ−オキシドを形成することができる。本明細書中においてアミン官能基を含む化合物を言及している場合は、またＮ−オキシドを含む。
【０１０３】
化合物が、いくつかのアミン官能基を含む場合は、ひとつまたはひとつより多い窒素原子は、酸化され、Ｎ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの具体的な例は、第三級アミンまたは窒素含有へテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１０４】
Ｎ−オキシドは、相当するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤と処理することによって形成することができる(例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 参照)。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) の手順によって製造することができ、そこでは、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させている。
【０１０５】
エステルは、本技術でよく知られている技法を用いて、化合物中に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基と、しかるべきカルボン酸またはアルコール反応パートナーの間で形成することができる。エステルの例は、基Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である）を含んでいる化合物である。エステル基の特定な例には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれるが、それらには限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である）によって表される。アシルオキシ基の特定の例には、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、およびＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０６】
この化合物のプロドラッグである誘導体は、イン・ビボまたはイン・ビトロで親化合物のひとつに変換しうる。通例、化合物の少なくともひとつの生物学的活性には、化合物のプロドラッグ形態では減少されるであろうが、プロドラッグが変換し、本化合物またはその代謝物を放出することによって活性化されうる。あるプロドラッグは、活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）。代謝の間に、エステル基（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、切断されて活性な薬剤が生じる。こうしたエステルは、例えば、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基はあらかじめ保護し、引き続いて必要により脱保護しながら、エステル化することによって形成することができる。
【０１０７】
こうした代謝的に不安定なエステルの例には、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、次のものである：Ｃ1-7アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、ｔＢｕ）；Ｃ1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；そしてアシルオキシ
−Ｃ1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；
イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；
および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］
のものが含まれる。
【０１０８】
また、あるプロドラッグは、酵素的に活性化され、活性化合物、または更なる化学反応によって活性化合物が生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのように）を生じさせる。例えば、このプロドラッグは、糖誘導体、または他のグリコシド複合体(glycoside conjugate)であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１０９】
他の誘導体には、この化合物が、その化合物内で、カップリングパートナーと結合する本化合物のカップリングパートナーが含まれる（例えば、化学的に化合物と結合するか、または物理的にそれに結合することによる）。カップリングパートナーの例には、標識またはレポーター分子、支持基質、担体または輸送分子、エフェクター、薬剤、抗体または阻害剤などが含まれる。カップリングパートナーは、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアミノ基のような化合物のしかるべき官能基を介して本発明の化合物と共有結合的に結合することができる。他の誘導体には、この化合物をリポソームで製剤化することが含まれる。
【０１１０】
この発明は、更に本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体、および少なくともひとつの製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
【０１１１】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含んでなる、患者の不安障害を処置または防止する方法を提供する。
【０１１２】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含んでなる、患者の認知障害(cognitive disorder)を処置または防止する方法を提供する。
【０１１３】
この発明は、更に、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を患者に投与することを含んでなる、患者の気分障害(mood disorder)を処置または防止する方法を提供する。
【０１１４】
この発明は、更に、薬剤としての使用のための本明細書中で述べられている、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【０１１５】
この発明は、更に、薬剤の製造のための本明細書中で述べられている、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【０１１６】
この発明は、更に、ＧＡＢＡＡ受容体を、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体と接触させることを含んでなるＧＡＢＡＡ受容体をモジュレートする方法を提供する。
【０１１７】
この発明は、更に、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、アトロプ異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を製造する合成方法を提供する。
【０１１８】
この発明の化合物は、また本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物の製薬学的に許容される塩、互変異性体、およびイン・ビボ加水分解性前駆体を含む。本発明の化合物は、更に、水和物および溶媒和物を含む。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。ある実施態様では、この発明は、薬剤として使用のための、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。ある実施態様では、この発明は、不安障害、認知障害、または気分障害を処置または予防する薬剤としての使用のための、本明細書中で述べられている化合物を提供する。
【０１２０】
ある実施態様では、この発明は、不安障害、認知障害、または気分障害を処置または予防する薬剤の製造における、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を提供する。
【０１２１】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、不安障害を処置または予防する方法を提供する。“不安障害”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むが、それらに限定されない：パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による全般性不安障害など。
【０１２２】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含む、認知障害を処置または予防する方法を提供する。“認知障害”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むが、それらに限定されない：アルツハイマー病、認知症、アルツハイマー病による認知症、パーキンソン病による認知症など。
【０１２３】
ある実施態様では、この発明は、治療的に有効な量の本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体を哺乳類（ヒトを含む）に投与することを含んでなる、気分障害を処置または予防する方法を提供する。“気分障害(mood disorder)”という語句は、本明細書中で使用される場合、ひとつまたはそれ以上の次のものを含むうつ病性障害であるが、それらに限定されない：大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病および／または双極性そう病、そう病を伴うか、または伴わない双極Ｉ型障害、抑うつ性または混合性エピソード、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害(mood disorder due to a general medical condition)、双極性障害に伴うそう病エピソード、双極性障害に伴う混合性エピソードなど。
【０１２４】
不安障害、認知障害、および気分障害は、例えば、米国精神医学会(the American Psychiatric Association)で定義されている：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000 。
【０１２５】
ある実施態様では、この発明は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、または製薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体ならびに認知性および／または記憶増強剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、任意の本明細書中で述べられている障害）を処置または予防する方法を提供する。
【０１２６】
ある実施態様では、この発明は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはイン・ビボ加水分解性前駆体（ここで、構成成分は、本明細書中で提供されている）ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症剤を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防する方法を提供する。
【０１２７】
ある実施態様では、この発明は、この発明の化合物および非定型抗精神薬を哺乳類（ヒトを含む）に投与することによって、不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防する方法を提供する。非定型抗精神薬には、オランザピン（ジプレキサとして市販されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販されている）、リスペリドン（リスパダール(Risperdal)として市販されている）、クエチアピン（セロクェルとして市販されている）、クロザピン（クロザリルとして市販されている）、ジプラシドン（ゲオドンとして市販されている）およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販されている）が含まれるが、それらには限定されない。
【０１２８】
ある実施態様では、この発明の化合物で処置されている哺乳類またはヒトは、例えば、本明細書中で述べられている特定の疾患または障害と診断されてきている。こうした場合には、処置されている哺乳類またはヒトは、このような処置を必要としている。しかしながら、診断は、前もってなされる必要はない。
【０１２９】
この発明は、また活性成分として、本明細書中の本発明のひとつまたはそれ以上の化合物を、少なくともひとつの製薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む薬剤組成物を含む。
【０１３０】
薬剤組成物、薬剤、薬剤の製造、または不安障害、認知障害、または気分障害（例えば、本明細書中で述べられている任意の障害）を処置または予防するために使用される場合は、この発明の化合物は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、ならびにその製薬学的に許容される塩、互変異性体およびイン・ビボ加水分解性前駆体を含む。この発明の化合物は、更に水和物および溶媒和物を含む。
【０１３１】
本明細書中で定義されている抗認知症処置は、唯一の治療として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を参画させてもよい。
【０１３２】
こうした共同した処置では、処置する個々の成分が、同時に、順に、あるいは分離して投薬されることによって達成されてもよい。こうした組合せ物には、本発明の化合物が使用される。
【０１３３】
この発明の化合物は、経口、非経口、バッカル、膣内、直腸、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄膜内、側脳室的に、または関節内注射によって投与することができる。
【０１３４】
特定の患者に最も適切である個々の投与計画および投薬レベルを決定する場合、投薬量は、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢および体重ならびに担当医師によって通常考慮される他のファクターによって左右されるであろう。
【０１３５】
認知症治療において使用する、この発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおける認知症の症状を症状的に緩和し、認知症の進行を遅らせ、または認知症の症状を有する患者において、悪化するリスクを軽減させるのに十分な量である。
【０１３６】
この発明の化合物から薬剤組成物を調製する場合、不活性な、製薬学的に許容される担体は、固体または液体でありうる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。
【０１３７】
固体の担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤の崩壊剤としての働きもすることが可能な、ひとつまたはそれ以上の物質でありうる；そうしたものは、またカプセル封入材料(encapsulating material)でもありうる。
【０１３８】
散剤においては、この担体は、微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分と混和する。錠剤では、この活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混和され、そして所望の形および大きさに圧縮される。
【０１３９】
坐剤の組成物を調製する場合は、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを、最初に溶融し、そして活性成分を、例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いでこの溶融した均一な混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、そして冷却し、固体化せしめる。
【０１４０】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、蔗糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。
【０１４１】
この発明の化合物には、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができるものがあり、こうした塩は、またこの発明の範囲内にある。例えば、こうした通常の非毒性塩には、塩酸、リン酸、などのような無機酸から誘導されるもの；および、乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロアセタートなどのような有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１４２】
ある実施態様では、この発明は、ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のための本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物、またはその製薬学的に許容される塩を提供し、それは、通常、薬剤組成物として標準的な製薬学的プラクティスに従って製剤化される。
【０１４３】
この発明の化合物に加えて、この発明の薬剤組成物は、また本明細書中に言及されているひとつまたはそれ以上の疾患状態を処置するのに価値のある、ひとつまたはそれ以上の薬理学的薬物を含んでもよく、あるいは、共投与（同時にまたは順に）してもよい。
【０１４４】
組成物という用語は、製薬学的に許容される担体と一緒の、活性成分または製薬学的に許容される塩の製剤を含む意図である。例えば、この発明は、本技術分野で知られている手段によって例えば、錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、微細に分割された散剤もしくはエアゾール剤または吸入のためのネブライザ、および非経口的使用（静脈、筋肉内または点滴を含む）のための、滅菌水性もしくは油性液剤または懸濁剤または滅菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【０１４５】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤が、非経口投与に適切な液体製剤の例として言及されうる。液体組成物は、また水性ポリエチレングリコール溶液の液剤に製剤化されうる。経口投与用水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、そして適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および所望により増粘剤を添加することによって調製することができる。経口用水性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘着剤、および製薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。
【０１４６】
この薬剤組成物は、単位投与形態であることができる。こうした形態では、組成物は、活性成分をしかるべき量含んでいる単位投与量に分割される。この単位投与形態は、包装製剤、個別の量の製剤を含んでいる包装、例えば、パケット錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の散剤になりうる。この単位投与形態は、またカプセル剤、カシェ剤、または錠剤自体でありうるか、またはそれは、しかるべき数の任意のこうした包装形態でありうる。
【０１４７】
組成物は、任意の適切な投与ルートおよび投与手段用に製剤化することができる。製薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口、直腸、鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）用に適切である製剤中で使用されるものを含む。この製剤は、単位投与形態で提供されるのが便利でありえ、そして薬学の分野でよく知られているどんな方法によっても調製しうる。
【０１４８】
固体組成物の場合、通常の非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウムなどが含み、こうしたものを使用することができる。液体の製薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記に定義されている活性化合物および、例えば、水、生理食塩水・水性デキストロース(saline aqueous dextrose)、グリセリン、エタノールなどのような担体中の所望の製薬学的アジュバントを溶解させ、分散させるなどによって調製し、それによって液剤または懸濁剤を形成できる。所望であれば、投与される薬剤組成物は、また少量の、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなど）のような非毒性の補助的物質を含めることもよい。こうした投与形態の実際の調製方法は、この技術分野における当業者にとって公知であるか、または明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975 参照。
【０１４９】
投与される化合物の量は、処置される患者にとって異なるであろうが、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）を変動し、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。例えば、投与量は、この開示および当技術分野の知識から当業者によって容易に確定することができる。従って、当業者は、組成物内における、そして本発明方法において投与すべき、化合物ならびに所望の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができる。
【０１５０】
ある実施形態では、本明細書中で述べられている化合物は、中枢神経系抑制薬であり、そして不安および緊張状態の軽減のためのトランキライザーまたは精神安定剤として、例えば、マウス、ネコ、ラット、イヌおよびヒトのような他の哺乳動物種においてクロルジアゼポキシドと同様な方法で使用することができる。この目的のために、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物または化合物の混合物、またはその酸付加塩のような非毒性の生理学的に許容される塩は、錠剤、ピル、カプセル剤、注入可能薬剤などのような通常の投薬形態で、経口的または非経口的に投与することができる。哺乳類におけるこの発明の化合物のｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量は、動物の大きさによって、および特に脳重／体重比に関して異なるであろう。一般的に、イヌのような小動物の場合のより高いｍｇ／ｋｇ投与量は、成人のヒトのより低いｍｇ／ｋｇ投与量と同様の効果を有するであろう。式（Ｉ）の化合物の場合の最小有効投与量は、哺乳類の場合、少なくとも１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、イヌのような小さな哺乳類の場合の最大投与量は、１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇであるようになる。ヒトの場合は、１日当たり約０．１〜１２ｍｇ／ｋｇの投与量が、有効であり、例えば、平均的な男性の場合は、約５〜６００ｍｇ／日であるようになる。この投与量は、１日に一度、または分割投与、例えば、１日２〜４回の投与で与えられてもよいが、こうした投与量は、期間および特定の化合物の最大活性レベルに依存することになる。この投与は、許容されている製薬プラクティスによって要求されている（例えば、米国特許番号３，７５５，３４０中で述べられている通りに）ように、投与単位あたり約５〜２５０ｍｇの通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、矯味矯臭剤などを混合することによって、通常、経口または非経口投与形態で製剤化することができる。この発明の化合物は、本明細書中で述べられているいずれかの式の化合物を含んでなる薬剤組成物中で使用してもよいし、またはひとつまたはそれ以上の公知の薬剤と同一の製剤に含んでいてもよいし、あるいは共投与してもよい。
【０１５１】
この化合物が不安緩解活性を示すのに行うことができるいくつかの代表的試験には、ＧＡＢＡＡ受容体の結合試験が含まれる。ある実施態様では、この結合試験は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（すなわち、α2サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ３受容体（すなわち、α3サブユニットを含むもの）およびＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、α5サブユニットを含むもの）のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプを対象とする。
【０１５２】
現在利用可能なＧＡＢＡＡモジュレーター不安緩解剤は、古典的なベンゾジアゼピン結合サイトでの相互作用を介して作用する。かなりの程度まで、こうした不安緩解剤は、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプ−選択性を欠いている。このサブタイプ−選択的ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、より多くの利点を提供しうる。例えば、あるまとまった数の作業によれば、望ましい不安緩解活性は、α2サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体との相互作用によって、主としてもたらされることを示唆されている。市販されているベンゾジアゼピンのすべてに共通の副作用である鎮静状態は、α1サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体との相互作用によってもたらされるものと信じられている。他のサブユニットとの相互作用による、マイナス材料が最小である不安緩解剤を開発するために、電気生理学的なアッセイが、ゼノプス卵母細胞中で非相同的に発現する異なったＧＡＢＡサブユニットの組合せに対する様々な化合物のモジュレート効果をスクリーニングするために開発される。
【０１５３】
ＧＡＢＡＡ受容体は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のα1、α2、α3、α5、β2、β3およびγ2サブユニットに対応するｃＲＮＡを注入することによって、ゼノプス卵母細胞中で異種発現された。この特定のサブユニットの組合せ（サブタイプ）は次の通りである：α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、およびα5β3γ2。各細胞の場合のＧＡＢＡのＥＣ１０は近似する。ＧＡＢＡ−介在性（ＥＣ１０）電流(current)の安定性は確立されている。試験化合物のモジュレート効果を、サブタイプ類を通して決定し、そして比較する。この開発されたアッセイは、四つのサブタイプすべての場合に、最低限約２５％の増強作用（正常・標準化の前）効果にまで下げ、モジュレート活性の識別を可能にする再現性を有している。従って、このアッセイは、モジュレート効果を特徴付け、そして試験化合物のＧＡＢＡＡ受容体の主要サブタイプに対するサブタイプ選択性を決定することができる。ある実施態様では、化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のひとつのサブタイプに選択的に結合することができる（ＧＡＢＡＡ受容体の別のサブタイプと比較して、約２５％またはそれ以上の結合を示すことによって）。
【０１５４】
不安緩解活性は、ベンゾジアゼピンによって発揮されているようなフルニトラゼパムと置き換えることによるか、またはカルタゾラートおよびトラカゾラートによって示されているような結合の増強によって、ＧＡＢＡＡ結合試験中で示される。
【０１５５】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体と結合することができる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと置き換えることによってＧＡＢＡＡ受容体と結合することができる。それ故、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートするのに使用されうる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体（すなわち、α1サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ２受容体（すなわち、α2サブユニットを含むもの）、ＧＡＢＡＡ３受容体（すなわち、α3サブユニットを含むもの）またはＧＡＢＡＡ５受容体（すなわち、α5サブユニットを含むもの）のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプと選択的に結合することができる。ある実施態様では、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピンと置き換えることによってＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプと結合することができる。それ故、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体、ＧＡＢＡＡ２受容体、ＧＡＢＡＡ３受容体またはＧＡＢＡＡ５受容体のようなＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的にモジュレートするのに使用することができる。
【０１５６】
ある実施態様では、本発明のある化合物は、ＧＡＢＡＡ１受容体アンタゴニストおよびＧＡＢＡＡ２受容体アゴニストである。
【０１５７】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性をモジュレートするのに使用することができるか、またはＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプの活性を選択的にモジュレートするのに使用できるので、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体またはＧＡＢＡＡ受容体のサブタイプによって介在される疾患を処置または予防するのに有用であると予見される。こうした疾患には、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、偏頭痛、気分傷害、不安、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症、発作、痙攣、耳鳴、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病を含む神経変性疾患、抑うつ症、双極性障害、躁病、三叉神経および他の神経痛、神経障害痛、高血圧、脳虚血、不整脈、筋緊張症、薬物乱用、ミオクローヌス、本態性振戦、ジスキネシアおよび他の運動障害、新生児脳出血、痙性、認知障害、および睡眠障害が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５８】
メラトニン受容体アゴニストが、抑うつ症を処置するのに有効であることが知られている。本発明のある化合物は、メラトニン受容体のひとつのサブタイプ、メラトニン受容体１（ＭＴ−１）の活性を選択的にモジュレートすることができる。ある実施態様では、本発明のある化合物は、ＭＴ１アゴニストである。その結果、こうした本発明の化合物は、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病および／または双極性そう病、そう病を伴うか、または伴わない双極Ｉ型障害、抑うつ性または混合性エピソード、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害(mood disorder due to a general medical condition)、双極性障害に伴うそう病エピソード、または双極性障害に伴う混合性エピソードなどうつ病性障害を処置するのに有効でありうる。うつ病性障害を処置するためには、有効量のひとつまたはそれ以上の本発明の化合物が、こうした必要性を有する患者に投与される。
【０１５９】
もうひとつの実施態様では、本発明のある化合物は、統合失調症（統合失調症）を処置するのに有用でありうる。特定の実施態様では、本発明のある化合物は、統合失調症に伴う認知障害を処置するのに有用でありうる。現存する非選択的ＧＡＢＡ作動性薬剤は、一般的に顕性の鎮静状態および記憶障害のような受け入れがたい、相容れない副作用のため、統合失調症における情報／認知過程欠陥を処置するのに適切ではない。本発明のある化合物は、統合失調症状態によって冒されている特定のＧＡＢＡ作動性シナプスで、機能を選択的に改善できる。それ故、ＧＡＢＡＡα2サブユニットに選択的に作用するこうした本発明のある化合物は、統合失調症における認知性欠陥を処置するために使用されうる。統合失調症に伴う認知障害の処置における本発明のある化合物の治療的効果は、ひとつまたはそれ以上のこうした化合物を、行動しているラットで自発的脳波（ＥＥＧ）を含む周波数のパワースペクトルを変化させることを包含している方法ＪＪを用いて試験することによって実証されうる。
【０１６０】
ＥＥＧプロトコール（方法ＪＪ）によって、選択的α２／α３薬理を有している本発明のある化合物の存在下で、行動している動物からの自発的ＥＥＧが、より低い周波数で顕著な増加を示さない高ベータおよびガンマ範囲の両方における高発振周波数の用量依存的な増加を示すことが証明されうる。対照的に、α１−選択性化合物、ゾルピデムは、ガンマ周波数で顕著な増加を示さず、そして非選択的ＧＡＢＡ化合物、ロラゼパムは、発振周波数の範囲を越えて自発的ＥＥＧのブロードな変化をもたらす。イン・ビボにおける高周波数ＥＥＧのα２／α３の選択的性特質は、こうした化合物が統合失調症患者に見られる高周波数ＥＥＧ欠陥(EEG deficit)を弱めるのに有用でありうることを示唆し、そしてこうしたＥＥＧ欠陥が正常に機能しない認知性機能を反映する程度まで、一定の本発明のＧＡＢＡＡ α２／α３選択的化合物が、統合失調症における認知性欠陥を処置するのに使用できることを実証している。
【０１６１】
もうひとつの実施態様では、この発明のある化合物は、不眠症を処置するのに有効でありうる。
【０１６２】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはイン・ビボ加水分解性エステル、あるいは式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物または製剤が、次の物から選択されるひとつまたはそれ以上の製薬学的に活性な化合物(compound(s))と同時に、共に、順にまたは分離して投与することができる：
【０１６３】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプラマインミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物；
【０１６４】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬(atypical antipsychotics)、例えば、クエチアピンならびにその製薬学的に活性な異性体および代謝物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキソジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリゾール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム(lithium)、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンおよびその等価物を含む；
【０１６５】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、ジプラジドン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１６６】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレザパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピラム、テマゼパム、トリアゾパム、ウルダゼパム、ゾラゼパムのようなアルネスピロン、アザピロン，ベンゾジアゼピン，バルビツール剤、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１６７】
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１６８】
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬(therapies)、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１６９】
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ，レキップ、ミラペクス、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７０】
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペクソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７１】
（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティベース(activase)、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７２】
（ｘ）尿失禁を伴う過活動膀胱症治療薬、例えば、ダリフェナシン(darafenacin)、フラボキサート(flavoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７３】
（ｘｉ）神経障害疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン、リドデルム、プレガブリン、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７４】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；
【０１７５】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬，例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む；そして
【０１７６】
（ｘｉｖ）気分安定剤(mood stabilizers)、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート(valproate)、バルプロ酸，ベラパミル，そしてその等価物ならびに製薬学的に活性な異性体および代謝物を含む。
【０１７７】
こうした組合せには、本明細書中に述べられている投与量の範囲内のこの発明の化合物と、承認されている投与量範囲内および／または公開記事中に述べられている投与量内の別の製薬学的に活性な化合物もしくは化合物（複数）が使用される。
【０１７８】
合成
この発明の化合物は、下記に述べられている方法、ならびに合成有機化学の技術分野で知られている合成方法または、当技術分野の当業者に理解されているその変法を用いて合成することができる。本明細書中で述べられている方法で使用されている出発物質および前駆体は、商業的に入手可能か、または容易に確立されている有機合成方法によって製造される。分子の様々な部分に存在する官能性は、提案されている試薬および反応に適合しなければならないということは、有機合成の技術分野における当業者によって理解されている。
【０１７９】
ひとつの実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2010530405.tif 000006
［式中：
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２、３、４または５個のＲ7によって置換されていることもある）であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）またはＯＲa、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル（ここで、それぞれのＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、場合により１、２、３、４または５個のＲ8によって置換されていることもある）であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立してＨ、ハロ、Ｓｉ（Ｃ1-10アルキル）3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、ＳＲa、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、ＮＲcＲd、ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒa、ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲb、ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合により１、２または３個のＲ9によって置換されていることもある）であり；
Ｒ6は、Ｃ6-10アリールまたはＣ2-5ヘテロアリールであり、それぞれは、場合により１、２、３、４または５個のＡ1によって置換されていることもある；
【０１８０】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、独立してハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'
、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、またはＳ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'であり；
Ａ1は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）Ｒd、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲcＳ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは、それぞれ、場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＯＲa'、−ＳＲa'、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｒd'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−ＮＲc'Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒb'、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲc'Ｒd'、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒb'、または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲc'Ｒd'から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていることもある）であり；
ＲaおよびＲa'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲbおよびＲb'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；
ＲcおよびＲdは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲcおよびＲdは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒｃ'およびＲd'は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-5ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであるか；
またはＲｃ’およびＲｄ’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する；
【０１８１】
但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれＨである場合は、Ｒ6は、非置換のフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルからは選択されない］の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、互変異性体、またはイン・ビボ−加水分解性前駆体を製造する方法であって、
式ＩＩ：
【化６】
2010530405.tif 000007
（式中、Ｘ1は、ブロモまたはヨードである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化７】
2010530405.tif 000008
［式中：
Ｒ101およびＲ102は、それぞれ、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであるか；
またはＲ101およびＲ102は、それらが結合している二つの酸素原子および二つの酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロ環式環（この環を形成する原子は、Ｂ、ＯおよびＣ原子を含み、そしてこの環は、場合により１、２、３、または４個のＣ1-6アルキルによって置換されていることもある）を形成する］の化合物と、一定の時間、触媒および塩基の存在下で、そして式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件のもとで、反応させることを含む合成方法を提供する。
【０１８２】
別の実施態様では、Ｒ101およびＲ102は、それぞれ、独立して、水素である。
【０１８３】
別の実施態様では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化８】
2010530405.tif 000009
を有する。
【０１８４】
別の実施態様では、触媒は、パラジウム触媒である。
【０１８５】
別の実施態様では、パラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【０１８６】
別の実施態様では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウウム（０）である。
【０１８７】
別の実施態様では、塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである。
【０１８８】
別の実施態様では、反応は、有機溶媒を含んでなる溶媒中で行われる。
【０１８９】
別の実施態様では、有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびエタノールから選択される。
【０１９０】
別の実施態様では、溶媒は、更に水を含む。
【０１９１】
更なる実施態様では、表１中の本発明のいくつかの実施例化合物が、後述するように、本明細書中で述べられている方法によって、製造することができる。
【０１９２】
【表１】
2010530405.tif 000010
【０１９３】
【表２】
2010530405.tif 000011
【０１９４】
【表３】
2010530405.tif 000012
【０１９５】
【表４】
2010530405.tif 000013
【０１９６】
【表５】
2010530405.tif 000014
【０１９７】
【表６】
2010530405.tif 000015
【０１９８】
【表７】
2010530405.tif 000016
【０１９９】
【表８】
2010530405.tif 000017
【０２００】
【表９】
2010530405.tif 000018
【０２０１】
【表１０】
2010530405.tif 000019
【０２０２】
【表１１】
2010530405.tif 000020
【０２０３】
【表１２】
2010530405.tif 000021
【０２０４】
【表１３】
2010530405.tif 000022
【０２０５】
【表１４】
2010530405.tif 000023
【０２０６】
【表１５】
2010530405.tif 000024
【０２０７】
【表１６】
2010530405.tif 000025
【０２０８】
【表１７】
2010530405.tif 000026
【０２０９】
【表１８】
2010530405.tif 000027
【０２１０】
【表１９】
2010530405.tif 000028
【０２１１】
【表２０】
2010530405.tif 000029
【０２１２】
【表２１】
2010530405.tif 000030
【０２１３】
【表２２】
2010530405.tif 000031
【０２１４】
【表２３】
2010530405.tif 000032
【０２１５】
【表２４】
2010530405.tif 000033
【０２１６】
【表２５】
2010530405.tif 000034
【０２１７】
【表２６】
2010530405.tif 000035
【０２１８】
【表２７】
2010530405.tif 000036
【０２１９】
【表２８】
2010530405.tif 000037
【０２２０】
【表２９】
2010530405.tif 000038
【０２２１】
【表３０】
2010530405.tif 000039
【０２２２】
【表３１】
2010530405.tif 000040
【０２２３】
【表３２】
2010530405.tif 000041
【０２２４】
【表３３】
2010530405.tif 000042
【０２２５】
【表３４】
2010530405.tif 000043
【０２２６】
更に、次の化合物が、下記に述べられているひとつまたはそれ以上の方法またはその類似の方法を用いて製造することができる。こうした化合物は、次の化合物を含みうる：
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２２７】
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ４−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２２８】
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２２９】
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３０】
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３１】
９−アミノ−５−（６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
３−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−ブチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３２】
９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−クロロベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−プロピル−５−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３３】
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（フラン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−フェニル−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（２−ブチル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３４】
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
４−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３５】
９−アミノ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ニコチノニトリル；
９−アミノ−２−メチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−１−オキソ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
９−アミノ−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−エチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３６】
９−アミノ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−プロピル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−ブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−（３−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
【０２３７】
９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ピコリノニトリル；
９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロブチル−５−（ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン；および
９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン。
【０２３８】
実施例において使用される化学略語は、次のように定義される：“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを示し、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを示し、“ＤＭＦ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。特段述べない限り、反応の進行は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣによってモニタリングされる。特段述べない限り、オーブン乾燥した標準研究室ガラス器が使用され、そして定常的な操作が一面の窒素のもとで、周囲温度で行われた。商業上入手できる試薬および無水溶媒が、通例、入手したままの状態で使用された。通例、蒸発はロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で行った。分取クロマトグラフィーは、ＩＣＮシリカゲル６０、３２−６３μまたは適切な等価物を用いて行った。生成物は、４０℃または適切な温度で減圧下において乾燥した。
【０２３９】
ＨＰＬＣ−質量スペクトルデータは、Agilent Zorbax ５μ ＳＢ−Ｃ８ カラム ２．１ｍｍ×５ｃｍを用い、カラム温度３０℃で収集した。溶媒：Ａ＝９８：２ 水：アセトニトリル（０．１％ギ酸を加えた）、Ｂ＝９８：２ アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸を加えた）。流速 １．４ｍＬ／分、注入量 ２．０μＬ、初期条件５％Ｂ、時間ゼロから３分まで５〜９０％Ｂ直線勾配、４分まで９０％Ｂを維持して溶離した。フォトダイオードアレーＵＶ検出を、２１０〜４００ｎｍのシグナルを平均して使用した。マススペクトルデータは、Full Scan APCI （＋）［プローブ温度４５０℃で、基準ピークインデックス １５０．０〜９００．０ amu., ３０コーン電圧］を用いて収集された。
【０２４０】
1Ｈ ＮＭＲデータ（δ，ｐｐｍ）は、内部標準セットとしてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、３０℃で得た。このＮＭＲスペクトル吸収の多重度は、次のように省略することができる：ｓ，シングレット（一重線）；ｂｒ，ブロードピーク；ｂｓ，ブロードシングレット；ｄ，ダブレット（二重線）；ｔ，トリプレット（三重線）；ｑ，カルテット（四重線）；ｄｄ，ダブルダブレット（二重線の二重線）；ｄｔ，ダブルトリプレット（三重線の二重線）；ｍ，マルチプレット（多重線）。多くの場合、キノリン ４−アミノ基プロトンに関連するプロトン共鳴は、極度のベースラインへの広がりによってクロロホルム−ｄ中、３０℃で記録されるプロトンＮＭＲスペクトル中では容易に観察されなかった。こうしたプロトンは、−２０℃でスペクトルを記録することによって明確に観察することができる。
【０２４１】
スキーム１中で示されているように、化合物１−３は、ハロゲン化キノリン誘導体１−１（ここで、Ｘ1は、ブロモまたはヨードのようなハロである）をホウ素化合物１−２〈ここで、Ｒ6は、場合により置換されていることもあるアリールまたはヘテロアリール（適切な置換基は、アルキル、ＣＮなどでありうる）でもよく、Ｒ101およびＲ102は、それぞれ、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであるか；またはＲ101およびＲ102は、それらが結合している二つの酸素原子および二つの酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロ環式環｛この環を形成している原子は、Ｂ、ＯおよびＣ原子を含んでなり、そしてこれは場合により１、２、３、または４個のＣ1-6アルキルによってされ置換されていることもある［すなわち、１−２Ｂ−Ｒとして示されている部分（ここで、ｔ１は、０、１、２または３であり；ｔ２は、０、１、２、３または４であり；そしてＲ400は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである）］｝を形成する〉とカップリングすることによって製造することができる。ホウ素化合物１−２の二つの例は、１−２Ａ（ボロン酸誘導体）および１−２Ｂ（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン誘導体）である。このカップリング反応は、金属触媒のような適切な触媒の存在下で行うことができる。いくつかの代表的な金属触媒の例には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒が含まれる。このカップリング反応は、無機塩基のような適切な塩基の存在下で行うことができる。いくつかの適切な無機塩基には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウムおよびリン酸カリウムも含まれる。このカップリング反応は、有機溶媒のような適切な溶媒中で行うことができる。いくつかの適切な有機溶媒には、エーテルまたはアルコールのような極性の有機溶媒も含まれる。適切なエーテルには、１，２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランが含まれる。適切なアルコールには、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールが含まれる。適切な溶媒は、また、二つまたはそれ以上の個々の溶媒の混合物を含む。適切な溶媒は、更に、水を含みうる。このカップリング反応は、適切な温度で行い、化合物１−３を生じせしめることができる。ある実施態様では、反応混合物は、高温度に加熱する（すなわち、室温より高い）。ある実施態様では、反応混合物は、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃、約１６０℃の温度に加熱する。この反応進行は、ＴＬＣ、ＬＣＭＳまたはＮＭＲのような従来方法によってモニタリングすることができる。
【０２４２】
【化９】
2010530405.tif 000044
【０２４３】
もうひとつの選択肢として、スキーム１の化合物１−３は、例えば、化合物１−１を、スティレ反応(Stille reaction)を用いて適切なＲ6を含む前駆体とカップリングさせることによって、製造することができる。
【０２４４】
スキーム１の化合物１−１は、例えば、下記に示されているスキーム２に略述されている工程に従うことによって製造することができる。
【０２４５】
【化１０】
2010530405.tif 000045
【０２４６】
前駆体１
９−アミノ−５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
エタノール（１１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル（６．５０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール中のナトリウムエトキシド（６．１９ｇ，２１％溶液（２０ｍＬのエタノール中））で処理した。この結果生じた溶液を、５０℃で３時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、メチレンクロライドと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、そしてメチレンクロライドで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を、メチレンクロライド中の１０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた（３．３９ｇ,５２％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (dt, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 398/400 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０２４７】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−［１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
４−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１１．１９ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（１１．８３ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（８．２２ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を一緒に混和し、粉砕して細かい粉末とし、そして、丸底フラスコに移した。このフラスコを、前もって加熱した１３０℃油浴中に入れ、この反応物を４０分間撹拌した。この反応混合物を、浴から取り除き、冷却し、そしてメチレンクロライド中に溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、褐色の固形物（１９．５ｇ）が生じた。この粗製物を、メチレンクロライド中の２０〜４０％酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた（６．５８ｇ，３４％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 398/400 (M+H)。HPLC 1.94 分。
【０２４８】
４−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアミン（１９．７ｍＬ，０．１５１ｍｏｌ）の溶液を、加熱・還流した。これに、アセトニトリル（８５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０ｇ，０．１２２ｍｏｌ）の溶液、そしてアセトニトリル（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．２８ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）溶液を、３５分にわたって同時に加えた。３時間後、この反応物を冷却し、そして室温で終夜放置した。この結果生じた析出物を、ろ過によって取り除いた。母液を濃縮し、そしてヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた（１７．０４ｇ，６０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.12 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 234 (M+H)。HPLC 1.47 分。
【０２４９】
２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル
表題化合物を、文献(Campbell, J. B. Jr.; Davenport, T. W.; Syn. Comm., 19 (13 & 14), 2255-2263, 1989) 中で述べられているように製造した。メチレンクロライドからの再結晶後、生成物が光沢のある白色固形物として得られた。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.69 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (bs, 2H)。MS APCI, m/z = 238/240 (M+CH3CN)。HPLC 1.81 分。
【０２５０】
前駆体２
９−アミノ−５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−［１−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル（３．３８ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）から製造した（７７５ｍｇ，２３％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 428 (M)。HPLC 1.55 分。
【０２５１】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−［１−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、１−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−メトキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（６．０８ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（５．６９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）から製造した（３．４６ｇ，３５％）。1H NMR  (300.132 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (d, J = 1.3 Hz, 2H)。
【０２５２】
１−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−
オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、２，５−ジメトキシベンジルアミン（９．９４ｍＬ，６５．９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（８．６９ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）から製造した（８．６９ｇ，６２％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.0 Hz,1H), 5.17 (s,1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 3.67 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 264 (M+H)。HPLC 1.73 分。
【０２５３】
前駆体３
９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（５−オキソ−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１２．４ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）から製造した（７．６ｇ，６１％）。1H NMR (300.132 MHz, MeOD) δ 8.21 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s,  2H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m,  2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 320/322 (M+H)。HPLC 1.13 分。
【０２５４】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（５−オキソ−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（１６．２ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−１−プロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１２．８ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）から製造した（１０．５ｇ，４０％）。1H NMR (300.132 MHz, MeOD) δ 8.02 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s,  1H), 4.17 (s,  2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m,  2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 320/322 (M+H)。HPLC 1.91 分。
【０２５５】
４−メトキシ−１−プロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、ｎ−プロピルアミン（２１ｍＬ，２５６．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（３１．４ｇ，１９１．５ｍｍｏｌ）から製造した（２３．２ｇ，７８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s,  1H), 3.82 (s,  2H), 3.78 (s,  3H), 3.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 156 (M+H)。HPLC 1.42 分。
【０２５６】
前駆体４
９−アミノ−５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
ｔ−ブタノール（１４０ｍＬ）中の白色スラリー状の３−ブロモ−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル（４．９７ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）を、４５℃に暖め、そしてｔ−ブトキシドナトリウム（１．３４ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。この結果生じた緑色溶液を４５℃で３時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、メチレンクロライドおよび水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（それぞれ１２５ｍＬ）の間で分配し、そしてメチレンクロライドで抽出した（４×１７５ｍＬ）。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この淡褐色の固形物は、更に精製することなく使用した（４．７５ｇ，９５％）。1H NMR  (300.132 MHz, DMSO) δ
8.39 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。APCI, m/z = 429 (M+1)。HPLC 1.46 分。
【０２５７】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−［１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メトキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（５．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（４．６８ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）から製造した（２．５７ｇ，３２％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 428/430 (M+1)。HPLC 1.81 分。
【０２５８】
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、３，４−ジメトキシベンジルアミン（２５ｇ，１４９．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１９．６９ｇ，１１９．６ｍｍｏｌ）から製造した（１２．７５ｇ，４０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)。MS APCI, m/z = 264 (M+H)。HPLC 1.40 分。
【０２５９】
前駆体５
９−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−３−ブロモベンゾニトリル（５．７３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）から製造した（２．５９ｍｇ，４５％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。MS APCI, m/z = 412/414 (M)。HPLC 1.6 分。
【０２６０】
中間体化合物は、次のように製造された：
２−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−３−ブロモ−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６．６８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（６．６６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）から製造した（５．８６ｇ，５３％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。MS APCI, m/z = 412/414 (M+H)。HPLC 1.92 分。
【０２６１】
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンアミン（８．４２ｍＬ，６７．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（８．９ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）から製造した（７．６７ｇ，５７％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 248 (M+H)。HPLC 1.64 分。
【０２６２】
前駆体６
９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（２．８９ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）から製造した（１．２０ｇ，４２％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.91 (七重線, J = 3.6 Hz, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 318 (M)。HPLC 1.05 分。
【０２６３】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、１−シクロプロピル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（４．１ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（６．６６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）から製造した（２．９５ｇ，３５％）。1H NMR  (500.333 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.08 (dd,
J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H),
4.30 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.58 (七重線, J = 3.6 Hz, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 4H)。APCI, m/z = 318/320 (M+H)。HPLC 1.54 分。
【０２６４】
１−シクロプロピル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
シクロプロピルアミン（１２．６３ｍＬ，１８２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ，７６．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９０ｍＬ）中に室温で溶解した。アセトニトリル（９０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１０．０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分にわたって滴下し、そしてこの反応物を室温で終夜撹拌した。この混合物（白色析出物を含む暗橙色溶液）を、３時間還流し、室温に冷却し、そして１０％クエン酸（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物をメチレンクロライド（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。高真空のもとで乾燥後、表題化合物が純粋な固形物として得られた（４．１３ｇ，４４％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 5.04 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 0.64 - 0.62 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 154 (M+H)。HPLC 0.96 分。
【０２６５】
前駆体７
９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−シクロブチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（４．２４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）から製造した（３．５２ｇ，８３％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.37 (二重線の五重線(quintet of doublets), J = 9.5, 2.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.72 (七重線, J = 5.3 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 332/334 (M+H)。HPLC 1.26 分。
【０２６６】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−シクロブチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、１−シクロブチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（３．５８ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（５．２８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）から製造して、白色固形物が生じた（４．２４ｇ，６１％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 9.16
(s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (五重線, J = 8.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.18 (二重線の五重線, J = 9.5, 1.8 Hz, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H)。APCI, m/z = 332/334 (M+H)。HPLC 1.75 分。
【０２６７】
１−シクロブチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体６の場合に述べられているのと同様に、シクロブチルアミン（１０．０ｇ，１４０．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１０．７ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）から製造して、オフホワイトの固形物が生じた（７．０２ｇ，６５％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 5.06 (s, 1H), 4.50 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.14 (五重線 of doublets), J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 168 (M+H)。HPLC 1.35 分。
【０２６８】
前駆体８
９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（２．６ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）から製造した（２．３０ｇ，９８％）。1H NMR
(300.132 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 306/308 (M+H)。HPLC 1.34 分。
【０２６９】
中間体化合物は次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、４−メトキシ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６．０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（６．９０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）から製造した（２．７０ｇ，２５％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 306/308 (M+H)。HPLC 2.50 分。
【０２７０】
１−エチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、エチルアミン・塩酸塩（７．４３ｇ，９１．１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１０．０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）から製造した（６．８４ｇ，８０％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 5.04 (dd, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.43 (qd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 1.14 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H)。GCMS, m/z = 141 (M)。
【０２７１】
前駆体９
９−アミノ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物を、前駆体４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（２．６０ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）から製造した（２．４４ｇ，９４％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 292/294 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０２７２】
中間体化合物は次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、４−メトキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（７．４ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（９．５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）から製造した（２．６３ｇ，１９％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.81 (s, 3H)。APCI, m/z = 292/294 (M+H)。HPLC 1.68 分。
【０２７３】
４−メトキシ−１−メチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物を、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１０．０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）から製造した（４．５７ｇ，５９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 128 (M+H)。HPLC 1.15 分。
【０２７４】
前駆体１０
９−アミノ−６−フルオロ−５−ヨード−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物は、前駆体４の場合に述べられているのと同様に、４−フルオロ−３−ヨード−２−（５−オキソ−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として製造された。この物質は、次の反応に直接使用された。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 386 (M+H)。HPLC 2.01 分。
【０２７５】
中間体化合物は次のように製造された：
４−フルオロ−３−ヨード−２−（５−オキソ−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物は、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、４−メトキシ−１−プロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１８０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から製造され、オフホワイト固形物が生じた（１３８ｍｇ，３８％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.04 (s,  2H), 3.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 386 (M+H)。HPLC 2.05分。
【０２７６】
２−アミノ−４−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ３−オキシム（２．６５ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０時間、穏やかに加熱・還流（１８５〜１９０℃）し、冷却し、同量のジエチルエーテルおよび水の間で分配し、エーテル（３回）および酢酸エチル（１回）で抽出した。集められた有機抽出物を半飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルで精製した。最終生成物は、オフホワイト色固形物として得られた（１．７０ｇ，７５％）。
1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H)。
【０２７７】
６−フルオロ−７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３−オキシム
エタノール（５２ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（９ｍＬ）中のヒドロキシルアミン・塩酸塩（１．２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この濁った混合物を、５５℃に温めた。最初に橙色であった混合物は、温めるとからし色になった。５５℃が得られたらすぐに、加熱を解除し、そしてこの反応物を冷却し、次いで酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機物を濃縮すると、最終生成物が黄色固形物として生じた（３．３ｇ，９８％）。1H NMR (500.333 MHz, MeOD) δ 8.04 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０２７８】
６−フルオロ−７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
Ｎ−（３−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド（３．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、あらかじめ６０〜６５℃に加熱された、十分撹拌した硫酸（１７ｍＬ）に１０〜１５分にわたって、少しずつ加えた。この反応物をその後３０分にわたって、８０℃に加熱し、更に５０分間維持し、室温に冷却し、粉砕した氷に加え、そして酢酸エチルで抽出した（３回）。この有機物を洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、最終生成物が生じ、黄色−橙色固形物として得られた（３．２ｇ，９９％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.2 Hz, 1H)。MS APCI, m/z = 292 (M+H)。HPLC 1.81分。
【０２７９】
Ｎ−（３−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
室温で、水（９ｍＬ）と濃塩酸（０．１ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（０．７５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液−懸濁液に、硫酸ナトリウム（４．３ｇ，３０．３ｍｏｌ）を加え、引き続いて、数分で水（５ｍＬ）と濃塩酸（０．３ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミン（０．８８ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の溶液−懸濁液、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０．８３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（０．８ｍＬ）を加えた。この結果生じた混合物を、８０℃で３時間加熱すると、その時間の間に、濁りが増加した。この冷却混合物を、水およびクロロホルムの間で分配し、そしてクロロホルムで抽出した（３回）。この有機物を、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、粗固形物になった。１：１ トルエン／ヘキサンでトリチュレーションすると、純粋な生成物が淡黄色固形物として提供された（０．６ｇ，５２％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H)。1H NMR F19 デカップリング (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
【０２８０】
３−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミン
室温で、濃塩酸水溶液（３６０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２１０ｇ，０．９３ｍｏｌ）の十分撹拌した溶液に１．５時間にわたって、２−ヨード−３−フルオロ−ニトロベンゼン（４０ｇ，０．１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。４２℃に達する発熱が観察された。この混合物を、徐々に室温に冷却せしめ、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（５０％水溶性溶液，６００ｍＬ）をこの反応混合物が強い塩基性になるまで滴下して加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（４回）、そして集められた有機物を半飽和塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると褐色の固形物になるが、これは更に精製することなく使用された（３２．０ｇ，９０％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.06 (td, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H)。4.26 (s, 2H)。MS APCI, m/z = 238 (M+H)。
【０２８１】
前駆体１１
９−アミノ−２−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（１．１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中に加え、そして穏やかに４５℃に加熱し、スラリーを十分に撹拌させた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７７６ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）をその温度で何度かに分けて加えた。この反応物を１００℃に加熱した。この溶液は、一時的に褐色のスラリーから透明な緑色の溶液に変化した。この溶液は、３０分間還流すると、不透明な緑色になった。この時点で、ＬＣは、出発物質が完全になくなり、そしてその場所に一つのはっきりとした新しいピークを示した。この反応物を室温に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。水（５０ｍｌ）、引き続いてメチレンクロライド（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を、振とうさせ、そして分離した。この水層をメチレンクロライド（５０ｍｌ）でもう２回抽出した。この有機物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると褐色の固形物となった。この固形物をメタノール／メチレンクロライド中に溶解し、そしてシリカゲルに吸収させた。この残留物をメチレンクロライド／メタノールで溶離するフラッシュカラムによって精製した。９−アミノ−２−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンがオフホワイト固形物として単離された（１．０６２ｇ，４．１３ｍｍｏｌ，９７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.54 (m,1H), 7.41 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 0.83 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 258 (M+H)。HPLC 0.89分。
【０２８２】
中間体化合物は次のように製造された：
２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１．１ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１．１７０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中で混合し、そして８０℃に加熱した。メタンスルホン酸（１．３１１ｍＬ，２０．２０ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、そしてシリンジを介して１５分にわたって滴下して加えた。この反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして５５℃で高真空下で１５分間ロータリーエバポレーターに置き、酢酸を除去した。この結果生じた油状物を、メチレンクロライド（８０ｍＬ）中に溶解し、そして５Ｎ 水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）と混和した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）に２０分にわたってゆっくり滴下して加えた。この結果二相系が生じ分離した。この水溶性物をメチレンクロライド（６０ｍｌ）でもう２回抽出し、そして有機物をすべて集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を排気すると、１．５グラムの褐色固形物が生じた。この固形物を、メチレンクロライドおよびメタノール中に溶解した。シリカゲルを加え（１０ｇ）、そして溶媒を除去した。この残留物を酢酸エチル／メチレンクロライドで溶離するフラッシュカラムによって精製すると、２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリルが、オフホワイト固形物として生じた（８７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 7.70 (m,1H), 7.45 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.57 (m, 1H), 0.65 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 258 (M+H)。HPLC 1.66分。
【０２８３】
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル
丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の（Ｚ）−７−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン（３．１２ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）を加えると、褐色／琥珀色溶液が生じた。この溶液を１８０℃に加熱し、安定還流させた。内部温度を１５２℃になるようにモニタリングした。この反応物をこの温度で３時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。この反応物を水（１２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、振とうし、そして分離した。水層を、酢酸エチルでもう２回抽出した。この有機物を集め、そして同量の水で１回、逆抽出した。次いで有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして排気した。この残留物をメチレンクロライドで溶離するフラッシュカラムによって精製すると、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルが、緑色がかった白色固形物として生じた（２．３６ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ，７８％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 7.29 (m, 2H), 6.60 (ddd, J = 4.7, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H)。HPLC 1.20分。
【０２８４】
７−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン
７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（５ｇ，３０．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）中に加えた。ヒドロキシルアミン・塩酸塩（３．１３ｇ，４５．０４ｍｍｏｌ）を１回で加え、そしてこの混合物を、１０５℃油浴中で加熱した。この温度で還流を２．５時間継続した。この混合物を室温に冷却し、その量の５倍の水中に注いだ。この結果生じた黄色の析出物をろ過し、そして水で洗浄した。この固形物を真空下、７０℃で乾燥した。ロータリーエバポレーター中のろ液の量を減少させ、そしてこの液体を室温で一晩放置すると、二回目の収量物が形成された。この結果生じた固形物を、ろ過し、そして水で洗浄した。この２回目のサンプルを真空下、７０℃で乾燥した。こうした２回の収量物を一緒にすると、７−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オンが、黄色固形物として生じた（４．１９ｇ，２３．２６ｍｍｏｌ，７７％収率）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 13.50 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 9.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H)。MS APCI, m/z = 181 (M+H)。HPLC 1.20分。
【０２８５】
前駆体１２
９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−シクロペンチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（４．３６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）から製造され、１００：０〜０：１００ 酢酸エチル：メチレンクロライドのグラジエントを用いるシリカゲルで精製し、引き続いてメチレンクロライド中でトリチュレーションすることによってオフホワイト固形物として得られた（２．３５ｇ，５４％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (bs, 2H), 7.35 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (五重線, J= 7.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 346/348 (M+H)。HPLC 1.70分。
【０２８６】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−シクロペンチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（２．４８ｇ，１２．５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（４．１ｍｌ，６３．１４ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液に、還流下で、アセトニトリル（１６ｍＬ）中の１−シクロペンチル−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（４．５６ｇ，２５．１６ｍｍｏｌ）の暗黄色の溶液を１時間にわたって滴下して加えた。淡い黄金褐色の溶液を、更に３時間還流し、次いで室温で終夜撹拌した。この淡い黄金褐色の溶液をクロロホルム（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして高真空のもとで乾燥すると、粗生成物が褐色油状物として生じた（これは、更に精製することなく次に進めた）（約３．８１ｇ，８７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.31 (七重線, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 4H)。APCI, m/z = 346/348 (M+H)。HPLC 2.13分。
【０２８７】
１−シクロペンチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物は、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、シクロペンチルアミン（１８．１ｍｌ，１８３．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１０．０４ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）から製造された。ただし、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステルの添加の前に、トリエチルアミンを、アセトニトリル中のシクロプロピルアミンの溶液に加え、そして、１００：０〜０：１００ ヘキサン：酢酸エチルのグラジエントがクロマトグラフィーに使用された。この表題化合物は、オフホワイトのワックス状固形物として単離された（８．４６ｇ，７７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 5.07 (s, 1H), 4.31 (五重線, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 182.1 (M+H)。HPLC 1.79分。
【０２８８】
前駆体１３
９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物は、前駆体１４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（６５０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）から製造された（５３５ｍｇ，８２．３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=9.1, 7.7 Hz, 1 H) 6.47 (br. s., 2 H) 4.51 (s, 2 H) 3.68 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 324.2/326.2 (M+H)。HPLC 1.52分。
【０２８９】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物は、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、４−メトキシ−１−エチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（６３７ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（９７０ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）から製造された（４２０ｍｇ，２８．７％）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 3.44 (q,
J=7.2 Hz, 2 H) 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 324.2/326.2 (M+H)。HPLC 1.88 分。
【０２９０】
前駆体１４
９−アミノ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−イソプロピルピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
３−ブロモ−２−（１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（２．２０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を、６５℃で、ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）をこの温度で少しずつ加えた。この反応物を６５℃で１時間撹拌した。この溶液は、一時的に透明な褐色から透明な緑色溶液に変わり、次いで３０分間還流させると、不透明な緑色になった。この反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒（ｔ−ＢｕＯＨ）を除去すると、白色懸濁液が得られた。この白色懸濁液を、４℃で終夜放置し、そしてろ過すると、表題化合物としてのオフホワイト固形物が生じた（１．８９ｇ，８６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 4.43 (s, 2H) 4.32 - 4.57 (m, 1 H) 1.24 (d, J=6.7 Hz, 6 H)。MS APCI, m/z = 320.2/322.2 (M+1)。HPLC 1.45 分。
【０２９１】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−イソプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
酢酸（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（１．５０ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（３．９０ｇ，２０．５８ｍｍｏｌ）を、８０℃に加熱した。酢酸（１２．５ｍＬ）中の１−イソプロピル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（３．４０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を、同一の温度で滴下して加えた。添加の３０分後に、酢酸をこの反応溶液からすべて除去した。この残留物をメチレンクロライド（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中の１５〜１００％酢酸エチルで溶離すると、表題化合物としての褐色の固形物が生じた（２．００ｇ，８２．１％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.15 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H) 3.95 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。MS APCI, m/z = 320.2/322.2 (M+H)。HPLC 1.97分。
【０２９２】
４−メトキシ−１−イソプロピル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
表題化合物は、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、イソプロピルアミン（１１．４９ｇ，１９４．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（８．０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）から、製造された（７．９０ｇ，１００％）。但し、この反応は、室温で終夜行われた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.03 (s, 1 H) 4.45 (七重線, J=6.8 Hz, 1 H) 3.78 (s, 5 H) 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。MS APCI, m/z = 156.3 (M+H)。HPLC 1.38分。
【０２９３】
前駆体１５
９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物は、前駆体１４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）から製造された（２１０ｍｇ，８１％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=9.2, 7.7 Hz, 1 H) 6.47 (br. s., 2 H) 4.50 (s, 2 H) 3.20 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 310.2/312.2 (M+H)。HPLC 1.44 分。
【０２９４】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル−アミノ）−ベンゾニトリル
酢酸（１ｍＬ）中の１−メチル−４−メトキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１０６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１６１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、８０℃で加熱した。２０分後、酢酸を、この反応溶液からすべて取り除いた。この残留物を、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチルを用いて溶離すると、表題化合物としての桃色の固形物が生じた（１００ｍｇ，７６．８％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.7, 7.3 Hz, 1 H) 6.07 (br. s., 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 。MS APCI, m/z = 310.2/312.2 (M+H)。HPLC 1.75分。
【０２９５】
前駆体１６（代替手順）
９−アミノ−５−ブロモ−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
表題化合物は、前駆体１４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（５．１５ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）から製造された（４．２４ｇ，８６．６％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 346.1/348.1。HPLC 1.75分。
【０２９６】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
酢酸（１５ｍＬ）中の４−メトキシ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（４．２０ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（５．９４ｇ，３０．１６ｍｍｏｌ）を、８０℃に暖めると、琥珀色の溶液を生じた。酢酸（４ｍＬ）中のメタンスルホン酸（３．５７ｍＬ，５５．０４ｍｍｏｌ）を、８０℃で１時間にわたって反応物中に滴下して加えた。添加後、この反応物を、反応を完了させるために、８０℃で更に３０分間撹拌した。酢酸を、５０℃で、高真空下で、すべて除去した。この残留物をメチレンクロライド（１５０ｍＬ）中に希釈し、次いで０℃で、半−飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に滴定をゆっくり行った(titrated)。有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてメチレンクロライド中の０〜１０％メタノールを用いて溶離すると、表題化合物としての橙−黄色固形物が生じた（５．２７ｇ，６８％）。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.39 - 4.63 (m, 1 H) 4.11 (s, 2 H) 2.29 - 2.50 (m, 2 H) 1.90 - 2.20 (m, 1 H) 1.59 - 1.79 (m, 2 H) 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 346.1/348.1。HPLC 2.19分。
【０２９７】
４−メトキシ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンアミン・塩酸塩（４．９８ｇ，３６．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８３ｍＬ，９２．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で、室温で３０分間撹拌すると、白色懸濁液が生じた。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル−４−クロロ−３−メトキシブタ−２−エノアート（５．０５ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この反応物を室温で終夜撹拌し、引き続いて反応を完了させるために、８５℃で４時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン・ＨＣｌ塩をろ別し、そして溶媒をすべて蒸発させた。この粗製物を、メチレンクロライド中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルカラムによって精製すると、表題化合物としての黄色ワックス様固形物が生じた（４．３ｇ，７７％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.01 (s, 1 H) 4.52 (tt, J=9.8, 7.7 Hz, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 182.2 (M+CH3CN)。HPLC 1.88分。
【０２９８】
（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンアミン・塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチルカルバマート（１０．８１ｇ，５５．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９２ｍＬ）中に希釈し、濃塩酸(concentrated hydrogen chloride)（２３．０９ｍＬ，２７７．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒をすべて蒸発させると、褐色のゴム質(gum)が生じた。この褐色のゴム質をエーテルから結晶化すると、所望の生成物としてのオフホワイトの針状結晶を生じた（５．３２ｇ，７９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (tt,
J=8.9, 7.6 Hz, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 1.65 1.75 (m, 2 H) 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチルカルバマート
ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（２．９９ｇ，２６．２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド(diphenyl phosphorazidate)（６．２３ｍＬ，２８．８１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．３８ｍＬ，３１．４３ｍｍｏｌ）を、８５℃で終夜還流した。この反応物を室温に冷却し、半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてｔ−ＢｕＯＨを、すべて蒸発させた。この残留物をエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。集められたエーテル抽出物を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして蒸発させると、表題化合物としてのワックス様白色固形物が生じた（４．２ｇ，９１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 3.63 - 3.78 (m, 1 H) 2.18 - 2.33 (m, 2 H) 1.80 - 1.97 (m, 1 H) 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3 H)。
【０３００】
（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸
この表題化合物は、（Ｅ）−１−（プロパ−１−エニル）ピペリジンから、文献(Liebigs Annalen der Chemie 1990, 5, 411 & J. of Organic Chemistry 1964, 29, 801)中に述べられている４工程によって製造された。1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 2.81 (五重線, J=8.9 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
【０３０１】
（Ｅ）−１−（プロパ−１−エニル）ピペリジン
この表題化合物を、文献(J. of Molecular Catalysis A: Chemical 2005, 237, 17)中に述べられているように、１−アリルピペリジンから製造した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.83 (dd, J=13.8, 1.4 Hz, 1 H) 4.37 (dq, J=13.7, 6.6 Hz, 1 H)
2.69 - 2.76 (m, 4 H) 1.62 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 3 H) 1.41 - 1.60 (m, 6 H 水ピークとオーバーラップ)。
【０３０２】
前駆体１７
９−アミノ−５−ブロモ−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（．７７４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）から製造され、そしてメチレンクロライド中の酢酸エチルを用いるシリカゲルによる精製後、オフホワイト固形物として得られた（０．４４２ｇ，５７．１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (dd, J=8.35, 1.34 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.48, 1.30 Hz, 1 H) 7.35(dd, J=8.05, 7.82 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 3 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 1.11 (d, J=6.56 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 346 (M+H)。HPLC 1.75分。
【０３０３】
中間体化合物は、次のように製造された。：
３−ブロモ−２−（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
５ｍｌの酢酸中で２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（０．５４８ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（．６０５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を一緒にし、そして８０℃に加熱した。メタンスルホン酸（１．３１１ｍＬ，２０．２０ｍｍｏｌ）を２ｍｌの酢酸中に溶解し、そして５分にわたってシリンジを介して滴下して加えた。８０℃で１．５時間撹拌を続けた。室温に冷却した。５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして２０ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨを加えた６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に滴下して加えた。２、３の氷の塊を加えることによって混合物を冷却した。１５分間撹拌し、そして分離した。ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、そして有機抽出物を集めた。ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この表題化合物が、メチレンクロライド中の酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製後、オフホワイト固形物として得られた（０．７７４ｇ，８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.12 (s, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 7.93 (dd, J=7.70, 0.71 Hz, 1 H) 7.41(dd, J=15.91, 0.15 Hz, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 2.17 - 2.29 (m, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.06 (d, J=6.52 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 346 (M+H)。HPLC 2.23分。
【０３０４】
４−メトキシ−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
３−メチルシクロブタンアミン・ＨＣｌ（２．０００ｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）で希釈すると、白色スラリーが形成された。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１８ｍＬ，４１．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてこの混合物を、室温で１０分間撹拌した。（Ｚ）−メチル ４−クロロ−３−メトキシブタ−２−エノアート（２．２５６ｇ，１３．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）で希釈し、そしてアミン混合物に２０分にわたってシリンジを介して滴下して加えた。室温で３時間撹拌した。次いで、総時間１０時間のタイマーを用いて加熱・還流した。室温で終夜放置した。次の日、この物質をシリカゲル上に直接吸収させ、そして８０ｇIscoシリカゲルカラム(順相)に通した。酢酸エチル・ヘキサンを用いて溶離した。この粗半−固形物を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離すると、表題化合物が白色固形物として生じた（．６５６ｇ，２６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.05 (s, 1 H)
4.25 - 4.37 (m, 1 H) 3.98 (s, 2H) 3.75 (s, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 2H) 1.90 - 2.02
(m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.04 (d, J=6.60 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 182 (M+H)。HPLC 1.90分。
【０３０５】
３−メチルシクロブタンアミン・ＨＣｌ
固形物添加ロートおよび温度計を取り付けた三頚フラスコ中に、３−メチルシクロブタンカルボン酸（１４．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）、Ｈ2ＳＯ4（４０ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、４５〜５０℃で加熱し、そして、低いガス発生を維持するような割合で、ＮａＮ3（１６．９ｇ，０．２６ｍｏｌ）を少しずつ加えた（添加は、約２時間で行われた）。この温度で６時間後、この混合物を、室温に冷却し、そしてこの温度で終夜撹拌した。この混合物を、水（１８５ｍＬ）でクエンチし、そして水相を、Ｅｔ2Ｏで洗浄した（注意：ＨＮ3、この相を、塩基性条件で安全に処理した）。酸性水相を氷浴中で冷却し、次いで５０％ＮａＯＨを加えると、ｐＨ＝１３となった。この生成物を、Ｅｔ2Ｏで抽出した。ｐＨは、最初の２回または３回の抽出の後にチェックして、１３付近に維持した。この抽出を、ＴＬＣが水相（ニンヒドリン）中にもはやアミンが存在しないことを示したときに、停止させた。集められた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。ＨＣｌ（イソプロパノール中５〜６Ｍ）を、この有機相に、白色の濁りがもはや形成されなくなるまで加え、次いでこの混合物を減圧下で濃縮した。この生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏでトリチュレートすると、アンモニウム塩６が白色固形物として生じた（１３．０ｇ，８２％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.11 および 1.17 (2d, J = 6.6, 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.12-2.36 (m, 1.5H), 2.43-2.60 (m, 1.5H), 3.58 (qu, J = 8.4 Hz, 0.5H), 3.85 (qu, J = 7.2 Hz, 0.5H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 21.3, 21.8, 25.1, 25.4, 34.5, 36.4, 42.9, 45.3。
【０３０６】
３−メチルシクロブタンカルボン酸
この表題化合物は、文献(Wu および Grubbs; Organic synthesis, Coll. Vol. 5, p. 273 (1973); Vol. 47, p. 28, (1967).)中に述べられているように製造された。減圧下で蒸留すると、この表題化合物が無色油状物として生じた（ｂｐ＝８８〜９２℃，１０ トル(Torr)）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J =
6.3 Hz, 1.5H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.26-2.54 (m, 3H), 2.91-3.03 (m, 0.5H), 3.10-3.20 (m, 0.5H)。
【０３０７】
前駆体１８
９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−ブロモ２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（０．３７０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）から製造され、そしてヘキサン中、酢酸エチルを用いるシリカゲルによる精製の後に、オフホワイト固形物として得られた（０．３５６ｇ，９５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (dd, J=8.37, 1.32 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.48, 1.30 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=2.17, 0.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.83 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 432 (M+H)。HPLC 1.51分。
【０３０８】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（０．５４９ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシベンジル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（．５９５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３３９ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に固形物として、一緒に混和した。１２５℃で３０分間加熱し、そして室温に冷却し、琥珀色のガラス状物質を形成した。この物質をメチレンクロライド中に加え、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして依然としてｐＨ＝７であることを確認した。分離し、そして水溶性物を同一の量のメチレンクロライドで更に３回洗浄した。有機物をすべて集め、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして排気した。この物質をメチレンクロライド中の酢酸エチルを用いて、シリカゲルで精製した（０．４００ｇ，３３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1 H) 8.03 - 8.15 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 4.32 - 4.50 (m, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H)。MS APCI, m/z = 432 (M+H)。HPLC 1.45分。
【０３０９】
３−クロロ−４−メトキシベンジル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
この表題化合物は、前駆体１の場合に述べられているのと同様に、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（２．９０ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２．２２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）から製造された。但し、トリエチルアミンを、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステルを添加する前に、アセトニトリル中の３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンの溶液に加え、そして１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチルのグラジエントがクロマトグラフィーに使用された。この表題化合物は、オフホワイトのワックス状の固形物として単離された（２．０９ｇ，５８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (d, J=2.12 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.82 - 3.86 (m, 5 H) 3.76 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 268 (M+H)。HPLC 1.95分。
【０３１０】
前駆体１９
（Ｒ）−９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、（Ｒ）−３−ブロモ−４−フルオロ−２−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（１．４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）から製造され、褐色の固形物として得られた（０．９８ｇ，７０％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=9.2, 7.6 Hz, 1 H) 6.49 (br. s., 2 H) 5.06 - 5.16 (m, 1 H) 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.11 (td, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 366/368。(M+H)。
【０３１１】
中間体化合物は、次のように製造された：
（Ｒ）−３−ブロモ−４−フルオロ−２−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、２−アミノ−３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）から製造された（淡緑色固形物として得られた）（１．４ｇ，９０％）。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 7.9 Hz, 1 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.62 (m, 1H) 4.24 (s, 2 H) 4.05 (td, J=8.5, 5.9 Hz, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 3 H) 2.27 - 2.34 (m, 1 H) 1.99 - 2.07 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 366/368。(M+H)。MS APCI, m/z = 366/368。(M+H)。
【０３１２】
（Ｒ）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、（Ｅ）−メチル ４−クロロ−３−メトキシブタ−２−エノアート（３．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）およびＲ（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホナート（６．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）から製造された。但し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）が、トリエチルアミンの代わりに用いられ、そして琥珀色のシロップとして得られた（２．４５ｇ，７３．４％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.04 (s, 1 H) 4.87 - 4.98 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 3.89 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.73 - 3.78 (m, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 184。(M+H)。
【０３１３】
前駆体２０
（Ｓ）−９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、（Ｓ）−３−ブロモ−４−フルオロ−２−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）から製造され、そして褐色の固形物として得られた（０．９ｇ，６９％）。1H NMR
(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (dd, J=9.2, 5.6 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=9.2,
7.8 Hz, 1 H) 6.46 (br. s., 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 1 H) 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.11 (td, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 3 H) 2.29 - 2.46 (m, 1 H) 1.97 - 2.13 (m, 1 H) 。MS APCI, m/z = 366/368。(M+H)。
【０３１４】
中間体化合物は、次のように製造された：
（Ｓ）−３−ブロモ−４−フルオロ−２−（５−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、２−アミノ−３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）から製造され、淡緑色固形物として得られた（１．３ｇ，８５％）。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 7.9 Hz, 1 H) 4.78 - 4.83 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.02 - 4.09
(m, 1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 366/368。(M+H)。
【０３１５】
（Ｓ）−４−メトキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
この表題化合物は、前駆体１１の場合に述べられているのと同様に、（Ｅ）−メチル ４−クロロ−３−メトキシブタ−２−エノアート（５．０ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）およびＳ（−）−３−アミノテトラヒドロフラン・塩酸塩（５．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）から製造された。但し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１１．１ｇ，８６ｍｍｏｌ）が、トリエチルアミンの代わりに用いられ、そして、琥珀色シロップとして得られた（３．７ｇ，６６．５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.04 (s, 1 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 3.92 (d, J=17.5 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=17.5 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.73 - 3.78 (m, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 184。(M+H)。
【０３１６】
詳細な合成方法／手順：
方法Ａ：スキーム１のキノリン−ハライド、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５−０．１５モル当量）、および炭酸セシウムまたは炭酸カリウム（２．５モル当量）を、１，２−ジメトキシエタン：エタノール：水 ７：２：１混合物中に周囲温度で、窒素下で溶解した（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ キノリン−ハライド）。この結果生じた混合物を２〜２４時間、加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルまたはメチレンクロライドで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル、またはメチレンクロライド中のメタノール（より極性の高い化合物の場合）の、極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して、更に精製した。
【０３１７】
方法Ｂ：窒素下、周囲温度で、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌキノリン−ハライド）およびエタノール（６ｍＬ／ｍｍｏｌ キノリン−ハライド）中のキノリン−ハライド溶液を、FibreCat1032（０．０５〜０．１５モル当量）およびスキーム１のアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）を充填した丸底フラスコに加えた。水（３ｍＬ／ｍｍｏｌハライド）中の炭酸カリウム（３．５モル当量）の溶液を加えた。この結果生じた混合物を、２〜２４時間加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、ろ過し、そしてろ液を酢酸エチルまたはメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの極性を高くするグラジエントで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによるか、またはＣ８カラム、および３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３１８】
方法Ｃ：窒素下、周囲温度で、スキーム１のキノリン−ハライド、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５−０．１５モル当量）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ キノリン−ハライド）中に溶解し、引き続いて、炭酸ナトリウム（１Ｍ 水溶性溶液，１−２．５モル当量）を添加した。この結果生じた混合物を、２〜２４時間加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルまたはメチレンクロライドで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル、またはメチレンクロライド中のメタノール（より極性の高い化合物の場合）の、極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して、更に精製した。
【０３１９】
方法Ｄ：窒素下、周囲温度で、スキーム１のキノリン−ハライド、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５−０．１５モル当量）、および炭酸カリウム（２．５モル当量）を、テトラヒドロフラン：エタノール：水の１：１：１混合物中に溶解した（２０ｍＬ／ｍｍｏｌキノリン−ハライド）。この結果生じた混合物を２〜２４時間で加熱・還流した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチル、メチレンクロライド、またはクロロホルムで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、メチレンクロライド中のメタノール、またはクロロホルム中のアンモニアを加えたメタノール（より極性の高い化合物の場合）の次第に極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して、更に精製した。
【０３２０】
方法Ｅ：窒素下、周囲温度で、キノリン−ハライド、アリールスタンナン(arylstannane)またはヘテロアリールスタンナン（１−４モル当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０−０．１５モル当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０−０．１５モル当量）を、ＤＭＦ中に溶解した（５ｍＬ／ｍｍｏｌキノリンハライド）。この結果生じた混合物を１００℃で２〜２４時間加熱した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、濃縮して残留物とし、そしてメチレンクロライド中の酢酸エチル、メチレンクロライド中のメタノール、またはクロロホルム中のアンモニアを加えたメタノール（より極性の高い化合物の場合）の次第に極性を高くするグラジエントで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラム、３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有するか、または移動相としてアセトニトリル／水を用いる、ｐＨ１０（重炭酸アンモニウム）で、Ｃ１８カラムを有する逆相ＨＰＬＣを使用して更に再び精製した。
【０３２１】
方法Ｆ：キノリン−ハライド、アリールボロン酸（通例、２〜３モル当量）、炭酸セシウム（２〜３モル当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５モル当量）を、マイクロウェーブ反応容器に入れ、そして７：３：２（ｖ／ｖ／ｖ）１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール中に周囲温度で溶解した（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ シンノリン−ハライド）。この反応容器の蓋をし、ヘッド−スペースを乾燥窒素でパージし、そして撹拌混合物を１５０℃の反応温度を、２０〜６０分間を維持しているBiotage Optimizer（３００Ｗ）マイクロウェーブシステムで加熱した（７バールの反応圧が、通例、観察される）。次いでこの反応を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの極性を次第に高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が生じた。
【０３２２】
方法Ｇ：キノリン−ハライドを、２：１：１ テトラヒドロフラン：水：エタノール中に加え（１２ｍＬ／ｍｍｏｌキノリン−ハライド）、そしてスキーム１のアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０５−０．１５モル当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５−０．１５モル当量）、およびリン酸カリウム（３モル当量）をそれぞれ加えた。この結果生じた混合物を、９０℃で２〜２４時間加熱した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル、メチレンクロライド、またはクロロホルムで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、メチレンクロライド中のメタノール、またはクロロホルム中のアンモニアを加えたメタノール（より極性の高い化合物の場合）の極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して、更に精製した。
【０３２３】
方法Ｈ：ピリジル−キノリン−フルオリドを、２０％ナトリウムメトキシド（５０モル当量）中に加え、そしてメタノールで希釈した（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌピリジル−キノリン−フルオリド）。１２０℃に温度セッティングィングで２０分間、スミス・マイクロウェーブ(smith microwave)に入れた。中に室温に冷却した。メチレンクロライドおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液中に入れた。有機物を分離し、集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この有機抽出物からの残留物を、メチレンクロライド中のメタノール、またはクロロホルム中のアンモニアを加えたメタノール（より極性の高い化合物の場合）の極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して、更に精製した。
【０３２４】
方法Ｉ：キノリン−ハライドを、ＴＨＦ中に加え（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ キノリン−ハライド）、そしてスキーム１のアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、またはホウ素化合物 １−２（１−４モル当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（０．０５−０．１５モル当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５−０．１５モル当量）、およびフッ化カリウム（３モル当量）をそれぞれ加えた。９０℃に２〜２４時間加熱した。次いでこの反応物を周囲温度に冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル、メチレンクロライド、またはクロロホルムで抽出した。この有機抽出物からの残留物を、メチレンクロライド中のメタノール、またはクロロホルム中のアンモニアを加えたメタノール（より極性の高い化合物の場合）の極性を高くするグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な化合物が生じた。必要ならば、化合物は、Ｃ８カラムおよび、３０分にわたる２０〜９０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して更に精製した。
【０３２５】
中間体：
２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン２−イル）−ピリジン
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン（０．２６ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（０．３６ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、およびパラジウムアセタート（９．０ｍｇ，２．８ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過濃縮・乾燥すると、粗表題化合物が生じた（これは、Suzukiカップリング反応に直接使用された）。
【０３２６】
試薬１
３，６−ジメトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン
エーテル（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，６−ジメトキシピリダジン（２．００ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（６．５ｍＬ，１６．１４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。この反応物を−７５℃で２０分間撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン（４．８５ｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応物をウエットエーテル(wet ether)（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、そして室温に暖めた。この反応物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで１回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、黄色油状物が生じた。この黄色油状物を、シリカゲルカラムに加え、そして純粋なヘキサンを用いて溶離すると、淡黄色液体が表題化合物として生じた（１．９６ｇ，３６．８％収率）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.00 (s, 1 H) 4.02 (s, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 6 H) 1.31 (六重線, J=7.3 Hz, 6 H) 1.04 - 1.13 (m, 6 H) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 9 H)。MS APCI, m/z = 427/429/431 (M+H)。HPLC 3.88 分。
【０３２７】
中間体化合物は、次のように製造された：
３，６−ジメトキシピリダジン
メタノール（３９ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（１０．０ｇ，６７．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（９．７９ｇ，１８１．２３ｍｍｏｌ）を、７０℃で終夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、メチレンクロライド（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、蒸発乾固すると、白色固形物が表題化合物として生じた（９．４６ｇ，１０１％収率）。この粗製物は、更に精製せずに次の工程のために使用された。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.91
(s, 2 H) 4.05 (s, 6 H)。MS APCI, m/z = 182 (M+H)。HPLC 1.19 分。
【０３２８】
試薬２
５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
エーテル（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２．００ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（６．１ｍＬ，１５．１１ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。５分後、トリブチルクロロスタンナン（４．５４ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応物をウエットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、そして室温に暖め、この反応物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで１回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、黄色油状物が生じた。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを用いて溶離すると、黄色油状物が表題化合物として生じた（１．９３ｇ，４３．９％収率，８５％純度）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (s, 1H) 7.30 - 7.32 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 1.49 - 1.59 (m, 6 H) 1.24 - 1.40 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 6 H) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 9 H)。MS APCI, m/z = 380/382/384 (M+H)。HPLC 2.96 分。
【０３２９】
試薬３
６−（トリブチルスタンニル）ニコチノニトリル
６−ブロモニコチノニトリル（１．００ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（４．７５ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中で、１００℃で、２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを用いて溶離すると、黄色の液体が表題化合物として生じた（２２０ｍｇ，１０．３３％収率，９０％純度）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.95 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 6H) 1.24 - 1.41 (m, 6 H) 1.09 - 1.20 (m, 6 H) 0.88 (t, J=7.2 Hz, 9 H)。MS APCI, m/z = 391/393/395 (M+H)。HPLC 3.64 分。
【０３３０】
試薬４
５−（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル
５−ブロモニコチノニトリル（１．７０ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（４．５７ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）中、１００℃で終夜加熱した。この反応物を室温に冷却し、メチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを用いて溶離すると、淡黄色の液体が表題化合物として生じた（１．８９ｇ，７６％収率）。1H NMR  (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.80 (d, J=1.48 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=2.1, 1.5 Hz, 1 H) 0.40 (s, 9 H)。MS APCI, m/z = 265/267/269 (M+H)。HPLC 2.46 分。
【０３３１】
試薬５
３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン
エーテル（１２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０．４ｍＬ，６１．５１ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．６ｍＬ，６１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応溶液を室温に３０分間暖め、次いで−７５℃に冷却した。エーテル（１０ｍＬ）中の３−メトキシピリダジン（３．１０ｇ，２６．７５ｍｍｏｌ）を、−７５℃でゆっくり加えた。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（１０．４５ｇ，３２．０９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応物をウエットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、そして室温に暖め、エーテル（１０００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃで２回洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、黄色油状物が生じた。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルを用いて溶離すると、青色液体が表題化合物として生じた（２．０９ｇ，１９．５８％収率）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 6 H) 1.31 (六重線, J=7.3 Hz, 6 H) 0.99 - 1.23 (m, 6 H) 0.88 (t, J=7.2 Hz, 8 H。MS APCI, m/z = 397/399/401 (M+H)。HPLC 4.04 分。
【０３３２】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−メトキシピリダジン
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３．６０ｇ，２４．９０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５９０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３．１４ｇ，４９．８１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中で室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物を、セライトろ過し、Ｐｄ／Ｃを取り除き、そしてこのろ液を蒸発乾固した。この残留物をメチレンクロライド中に溶解し、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、褐色の液体が表題化合物として生じた（２．４１ｇ，８８％収率，９５％純度）。この粗製物は、更に精製せずに次の工程のために使用された。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.9, 1.3 Hz, 1 H) 4.14 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 152 (M+ACN+H)。HPLC 0.43 分。
【０３３３】
試薬６
４−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン
エーテル（７５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２ｍＬ，２４．５２ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ，２４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応溶液を室温に３０分間暖め、次いで−７５℃に冷却した。エーテル（１０ｍＬ）中の４−メトキシピリミジン（１．８ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）を、−７５℃でゆっくり加えた。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（６．３９ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この有機層を、水層から分離し、そしてこの水層を、メチレンクロライド（１００ｍＬ×３）で抽出した。集められた有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、黄色油状物／固形物混合物が生じた。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルを用いて溶離すると、褐黄色の液体が表題化合物として生じた（１．９５ｇ，２９．９％収率，９０％純度）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 3.35 (s, 3 H)1.44 - 1.59 (m, 6 H) 1.23-1.38 (m, 6 H) 1.02 - 1.17 (m, 6 H) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 9 H)。MS APCI, m/z = 397/399/401 (M+H)。HPLC 4.12 分。
【０３３４】
中間体化合物は、次のように製造される：
４−メトキシピリミジン
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（５．００ｇ，２２．３８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３８１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８．４７ｇ，１３４．２６ｍｍｏｌ）を、室温で３時間、メタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。この反応混合物を、セライトろ過し、Ｐｄ／Ｃを取り除き、そしてろ液を蒸発乾固した。この残留物をメチレンクロライド中に溶解し、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、黄色液体が表題化合物として生じた（２．２５ｇ，９１．１％）。この粗製物は、更に精製することなくそれ自体使用された。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=5.8, 1.2 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 152 (M+ACN+H)。HPLC 0.73 分。
【０３３５】
試薬７
３−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
エーテル（１２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．２１ｍＬ，３０．９０ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．３６ｍＬ，３０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応溶液を３０分間室温に暖め、次いで−７５℃に冷却した。３−フルオロピリジン（２ｇ，２０．６０ｍｍｏｌ）を−７５℃でゆっくり加えた。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（８．０５ｇ，２４．７２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応をウェットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に暖め、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで２回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、橙色の油状物が表題化合物として、所望でない異性体と共に、生じた（１０．０９ｇ、約３５％純度（ＮＭＲに基づく））。この粗製物は、更に精製せずに次の工程のために使用された。(部分的) 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.58 (ddd, J=4.4, 3.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 2 H) （芳香族領域）。MS APCI, m/z = 384/386/388 (M+H)。HPLC 3.01 分。
【０３３６】
試薬８
５−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾニトリル
エーテル（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を、−７５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ，１１．２５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（２．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応をウエットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に暖め、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで１回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを用いて溶離すると、淡黄色油状物が表題化合物として生じた（３．２ｇ，１０４％収率，７０％純度）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51 (dd, J = 8.22, 6.32 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 2.53 Hz, 1H) 7.21 (dd, J = 8.64, 2.53 Hz, 1H) 1.10 - 1.60 (m, 18 H) 0.89 (t, J=7.3 Hz, 9 H)。
【０３３７】
試薬９
４−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾニトリル
エーテル（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ，１１．２５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（２．９３ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応をウエットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に暖め、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで１回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。この粗製物を、シリカゲルカラムに加え、そしてヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを用いて溶離すると、淡黄色油状物が表題化合物として生じた（３．１ｇ，１０１％収率，７０％純度）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 0 H) 7.04 (td, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H) 1.41 - 1.67 (m, 6 H) 1.19 - 1.41 (m, 12 H) 0.89 (t, J=7.3 Hz, 9 H)。
【０３３８】
試薬１０
５−フルオロ−２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン
エーテル（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．７５ｇ，１７．３１ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（６．９２ｍＬ，１７．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応溶液を室温に３０分間暖め、次いで−７５℃に冷却した。５−フルオロ−２−メトキシピリジン（１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を、−７５℃でゆっくり加えた。１０分後、トリブチルクロロスタンナン（８．０５ｇ，２４．７２ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして−７５℃で更に４５分間撹拌した。この反応をウエットエーテル（５０ｍＬ）／飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に暖め、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして半飽和ＮＨ4Ｃｌで２回洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ4によって乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、橙色油状物が表題化合物として、所望でない異性体と共に生じた（２．１８ｇ、約３５％純度（ＮＭＲに基づく））。この粗製物は、更に精製することなくそれ自体使用された。（部分的）1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (m, 1H) 6.75 (m, 1H) 3.90 (s, 3 H) （芳香族領域）。MS APCI, m/z = 414/416/418 (M+H)。HPLC 3.98 分。
【０３３９】
試薬１１
６−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ニコチノニトリル
試薬５の方法を用いて、６−メトキシニコチノニトリル（２．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１８．７ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）、およびトリブチルクロロスタンナン（７．８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物（１．３５ｇ，１６．０％）と６−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ニコチノニトリル（０．６５ｇ，７．０％）の混合物が無色油状物として生じ、これは実施例３０中でそれ自体使用された。
【０３４０】
試薬１２（１３５頁と同様な実験）
２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン２−イル）−ピリジン
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン（０．２６ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（０．３６ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（９．０ｍｇ，２．８ｍｏｌ％）の混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応物を室温に冷却させ、そしてSuzukiカップリング反応中で直接使用した。
【０３４１】
試薬１３
６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（１０ｇ，４９．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．６０ｇ，６９．２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２．５１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、および無水酢酸カリウム（１４．５７ｇ，１４８．４８ｍｍｏｌ）を、あらかじめ混和されていたジオキサン（１２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に加えた。この混合物を、８０℃で終夜加熱した。この混合物は、最初は、色が褐色がかっていたが、８０℃で数分以内に黒色になった。全体量を水（２００ｍＬ）で希釈した。この水層を、メチレンクロライド（３×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして高真空のもとで乾燥すると、暗褐色／黒色の粗生成物が生じた。この残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムによって精製すると、表題化合物が、透明な油状物として生じた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 7.82 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 1.29 (s, 12 H)。
【０３４２】
試薬１４
２−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）ピラジン
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．１ｍｌ，２４．２９ｍｍｏｌ）の透明な溶液を、−３０℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（９．０ｍｌ，２２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。この内部温度（ＩＴ）を−３７〜−２６℃に上昇させた。この反応混合物を、室温（ＩＴ＝１５Ｃ）で０．５時間撹拌し、次いでＮ2（ｌ）／ＭｅＯＨ浴中に入れ、−１２２℃の内部温度に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−フルオロピラジン（２．０８８９ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して４分にわたって加えた（ＩＴ＝１０３）。５分後、トリブチルスズクロリド（７ｍｌ，２５．８１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を−１００℃で１時間４０分間維持した。この黒褐色の溶液を、１：４：５ ３５％ＨＣｌ水溶液：ＥｔＯＨ：ＴＨＦでクエンチし、３５分にわたって室温に暖め、重炭酸ナトリウムを用いてやや塩基性にし、残留物になるまで濃縮し、次いでメチレンクロライドおよび水の間で分配した。この水層を、メチレンクロライド（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、粗生成物が淡褐色の油状物として生じ、これを３５分にわたって、１００：０〜６０：４０ ヘキサン：酢酸エチルのグラジエントを用いるシリカゲルで精製すると、所望の生成物が透明な油状物として生じた（２．２６ｇ，２７％）。
【０３４３】
試薬１５
２，５−ジメトキシ−３−（トリメチルスタンニル）ピリジン
この表題化合物は、試薬４の場合に述べられているのと同様に、３−ブロモ−２，５−ジメトキシピリジン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二錫(hexamethylditin)（３．０ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）から製造され、そして淡黄油状物として得られた（１．２ｇ，８７％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 0.28 (s, 9 H)。MS APCI, m/z = 300/302/304。(M+H)。
【０３４４】
中間体化合物は、次のように製造された：
３−ブロモ−２，５−ジメトキシピリジン
ＭｅＯＨ（６．０ｍｌ，２５％ｗｔ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２．７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの溶液の撹拌混合物を、マイクロウェーブ条件のもとで、５０分間、１３０℃で処理した。この冷却した混合物を濃縮し、水およびエーテルの間で分配し、そしてエーテルで抽出した。集められた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮すると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１．０ｇ，３５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=2.7
Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 218/220。(M+H)。
【０３４５】
実施例１：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（９６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７０ｍｇ，３５％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.55 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。 MS APCI, m/z = 444 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０３４６】
実施例２：９−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（９５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１１４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（４７ｍｇ，４５％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (bs, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 17.6, 8.6 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 4.60 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 432 (M+H)。HPLC 1.79 分。
【０３４７】
実施例３：９−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１１５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０５ｍｇ，４９％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.38 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.71 (d, J = 2.6 Hz, 6H)。MS APCI, m/z = 427 (M+H)。HPLC 1.51 分。
【０３４８】
実施例４：９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（９８ｍｇ，７４％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.38 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 457 (M+H)。HPLC 1.54 分。
【０３４９】
実施例５：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｂを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（８４．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１５７．８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（４１．１ｍｇ，４３％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.57 - 7.46 (m,  2H), 7.38 (dt, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (s,  2H), 3.64 (s,  3H), 3.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 366.2 (M+H)。HPLC 1.63 分。
【０３５０】
実施例６：９−アミノ−５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（５３．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルフェニルボロン酸（５７．９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がベージュ色の固形物として生じた（３９．２ｍｇ，７８％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.37 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 8.35 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 346 (M+H)。HPLC 1.75分。
【０３５１】
実施例７：９−アミノ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｃを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（７４．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１２０．９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がクリーム色の固形物として生じた（５４．８ｍｇ，７９％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.62 (六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 346 (M+H)。HPLC 1.84 分。
【０３５２】
実施例８：９−アミノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（４０ｍｇ，３０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 461 (M+H)。HPLC 1.57 分。
【０３５３】
実施例９：９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（０．３１ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２０５．１ｍｇ，６９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 379 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０３５４】
実施例１０：９−アミノ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（７６．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸・一水和物（９８．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７１．８ｍｇ，９１％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (bs, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.70 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 333 (M+H)。HPLC 1.16 分。
【０３５５】
実施例１１：９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（１０９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１００ｍｇ，４３％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.58 (s,  2H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 486 (M+H)。HPLC 1.69 分。
【０３５６】
実施例１２：９−アミノ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１６０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（４７．６ｍｇ，５３％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.42 (bs, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.68 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 363 (M+H)。HPLC 1.78 分。
【０３５７】
実施例１３：９−アミノ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（７６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（９５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（４７．４ｍｇ，６０％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dq, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.60  - 7.26 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 337 (M+H)。HPLC 1.60 分。
【０３５８】
実施例１４：９−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１３５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（６８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（９０ｍｇ，６１％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.33 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 454 (M+H)。HPLC 1.86 分。
【０３５９】
実施例１５：９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１７０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７３．６ｍｇ，８６％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.68 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H)。HPLC 1.73 分。
【０３６０】
実施例１６：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１００ｍｇ，５５％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.54 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.4, 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.88 (七重線, J = 3.8 Hz, 1H), 0.82 (q, J = 3.3 Hz, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.42 分。
【０３６１】
実施例１７：９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２４９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（４１４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１７４ｍｇ，６１％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 6.8, 8.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.35 (bs, 2H), 4.31 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (dq, J = 4.3, 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 352  (M+H)。HPLC 1.65 分。
【０３６２】
実施例１８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（２０４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１４９ｍｇ，６６％）。1H NMR  (500.333 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 6.8, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (五重線, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.31 (六重線 of triplets, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 378  (M+H)。HPLC 1.50 分。
【０３６３】
実施例１９：９−アミノ−２−エチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２２０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がベージュ色の固形物として生じた（１６５ｍｇ，７６％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 335  (M+H)。HPLC 1.50 分。
【０３６４】
実施例２０：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（４３６．５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１８５ｍｇ，６４％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz,1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.35 (bs, 2H), 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 338  (M+H)。HPLC 1.56 分。
【０３６５】
実施例２１：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２２９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１２５ｍｇ，５３％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.31 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.89 (七重線, J = 3.7 Hz, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 376 (M+H)。HPLC 1.50 分。
【０３６６】
実施例２２：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２１４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を反応させ
ると、この表題化合物が固形物として生じた（１６５ｍｇ，７２％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m,  2H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (七重線, J = 3.7 Hz, 1H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.41 分。
【０３６７】
実施例２３：９−アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１１１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（６９ｍｇ，３４％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.44 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 475 (M+H)。HPLC 1.51 分。
【０３６８】
実施例２４：９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−６−フルオロ−５−ヨード−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシピリジン−３−ボロン酸（１６５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（９７．０ｍｇ，７２％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (bs, 2H), 4.31 (s,
2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (td, J = 7.2, 2.9 Hz, 2H), 1.67 (六重線, J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 397 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０３６９】
実施例２５：２−（９−アミノ−２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および２−シアノ−フェニル−ボロン酸（２４０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（６５．４ｍｇ，２４．３％）。
1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 329 (M+H)。HPLC 1.60 分。
【０３７０】
実施例２６：９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（１９８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（９５ｍｇ，４６．１％）。
1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (br, 2H), 4.32
(s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1
Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 383 (M+H)。HPLC 1.88 分。
【０３７１】
実施例２７：９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（２６４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１４２ｍｇ，５９．６％）。
1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.32 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.0,
1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 365 (M+H)。HPLC 1.81 分。
【０３７２】
実施例２８：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１１０．５ｍｇ，７１．７％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m,  2H), 6.36 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m,  4H)。MS APCI, m/z = 393 (M+H)。HPLC 1.75 分。
【０３７３】
実施例２９：９−アミノ−２−エチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸（２９７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１５９．２ｍｇ，５３．５％）。
1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.30 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.2,
1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.67 分。
【０３７４】
実施例３０：９−アミノ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０．３ｍｇ，６．７％）。1H NMR
(300.132 MHz, DMSO) δ 8.42 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.67 (s,  2H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.30 (s,  2H), 3.72 (s,  3H), 3.58 (s,  3H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 382 (M+H)。HPLC 1.80 分。
【０３７５】
実施例３１：９−アミノ−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（２５１ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１５１ｍｇ，６３．４％）。
1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (br, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 351 (M+H)。HPLC 1.71 分。
【０３７６】
実施例３２：９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（２７８ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（２４５ｍｇ，８５．１％）。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.36 (br, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０３７７】
実施例３３：９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル−ボロン酸（２７８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（２２０ｍｇ，７６．５％）。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.39 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.74 分。
【０３７８】
実施例３４：９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（５００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（８１．１ｍｇ，５２．３％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.48 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.47 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 383 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０３７９】
実施例３５：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（４５．９ｍｇ，２２．５％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.44 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H)
, 7.52 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.89 - 2.86 (m,  1H), 0.84 - 0.71 (m,  4H)。MS APCI, m/z = 382  (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０３８０】
実施例３６：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（７５０ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（７６．２ｍｇ，５３．５％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (s,  1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.39 (s,  2H), 4.29 (dd, J = 21.4, 17.3 Hz, 2H), 3.81 (s,  3H), 3.63 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.19 分。
【０３８１】
実施例３７：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（６３．１ｍｇ，４１．０％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (s,  2H), 4.24 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 394 (M+H)。HPLC 1.72 分。
【０３８２】
実施例３８：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（８００ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡黄色固形物として生じた（５０．２ｍｇ，２３．２％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.85 (s,  3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 365  (M+H)。HPLC 1.52 分。
【０３８３】
実施例３９：９−アミノ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸ボロン酸（９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７０ｍｇ，３２％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.43 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz,1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 8.3 Hz,1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz,1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz,1H), 4.60 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz,1H)。MS APCI, m/z = 457  (M+H)。HPLC 1.20 分。
【０３８４】
実施例４０：９−アミノ−２−プロピル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ヨード−２−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（７４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（７７．８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６１．４ｍｇ，９５％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 319.0  (M+H)。HPLC 1.12 分。
【０３８５】
実施例４１：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（６００ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡黄色固形物として生じた（４５．２ｍｇ，２０．８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (s,  1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.34 (s,  2H), 4.23 (s,  2H), 3.80 (s,  3H), 2.94 - 2.81 (m,  1H), 0.92 - 0.81 (m,  4H)。MS APCI, m/z = 365 (M+H)。HPLC 1.18 分。
【０３８６】
実施例４２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸ボロン酸（１７１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０１ｍｇ，３４％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (bs, 2H), 7.55 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz,1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz,1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz,1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz,1H), 6.78 (d, J = 3.1 Hz,1H), 4.72 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.31 m, 2H), 2.11 m 2H), 1.68 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 390  (M+H)。HPLC 1.56 分。
【０３８７】
実施例４３：９−アミノ−２−ブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−ブチル−ｌ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（２４２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１３０ｍｇ，５５．３％）。
1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (br, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 393 (M+H)。HPLC 1.96 分。
【０３８８】
実施例４４：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（４５０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７１．１ｍｇ，４６％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s,  1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s,  2H), 4.58 (s,  2H), 4.08 (s,  3H), 4.08 (s,  3H), 2.93 - 2.84 (m,  1H), 0.95 - 0.81 (m,  4H)。MS APCI, m/z = 396
(M+H)。HPLC 1.27 分。
【０３８９】
実施例４５：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（７３．１ｍｇ，３７．５％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m,  3H), 6.34 (s, 2H), 4.29 (s,  2H), 4.21 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.73 分。
【０３９０】
実施例４６：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（３００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡黄色固形物として生じた（９３．１ｍｇ，４５．４％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 3H), 6.36 (s, 2H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (qd, J = 7.2, 2.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 370 (M+H)。HPLC 1.84 分。
【０３９１】
実施例４７：９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（９６．４ｍｇ，４４．２％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s,  3H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 382 (M+H)。HPLC 1.68 分。
【０３９２】
実施例４８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（７２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（９９．６ｍｇ，８６．５％）。1H NMR (300.132 MHz,
CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 
1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 6.45 (bs, 2H), 4.89 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 1.76 (五重線, J = 8.1 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 361 (M+H)。HPLC 1.67 分。
【０３９３】
実施例４９：９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−クロロ−フェニル−ボロン酸（７５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（９２．０ｍｇ，７８．８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.40 (bs, 2H), 4.89 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 1.76 (五重線, J = 8.0 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 394 (M+H)。HPLC 2.00 分。
【０３９４】
実施例５１：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
３，４−ジメトキシフェノール（０．５３９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。褐色の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（０．９６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。室温で５分間撹拌した。この透明な褐色の溶液に、２−（１−シクロプロピル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（０．３００ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、更に１ｍＬのＤＭＦを用いて洗浄した。この混合物を速やかに１６０℃に加熱し、そして６時間撹拌した。室温に冷却後、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、そして７５ｍＬのメチレンクロライドで３回抽出した。この有機物を集め、そして高真空のもとで排気し、ジメチルホルムアミドを除去した。この残留物を１５ｍｌのＤＭＳＯおよび０．５ｍｌのＴＦＡ中に溶解した。この溶液を、分離のため、５回の等量注入で、Gilson逆相２インチＣ８カラム上で注入した。生成物を含んでいるフラクションをプールし、ロータリーエバポレーター(rotoevaporater)中で半分の容量に減少させ、そして５Ｎ 水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１２まで塩基性にした。白色固形物が、すぐに溶液からドロップアウトした。この濃厚な白色析出物をろ過し、そして高真空のもとで乾燥すると、１１０ｍｇのサンプルが生じ、これをメチレンクロライドおよびメタノール中に溶解し、シリカゲルに再吸収させ、そして溶離剤として１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて、精製すると、９−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンが白色固形物として生じた（１４．０％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.05 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.0, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (m,1H), 0.82 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 392 (M+H)。HPLC 1.31 分。
【０３９５】
実施例５２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（２５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６３．０ｍｇ，２８．５％）。1H NMR (300.132 MHz, MeOD) δ 8.25 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (s,  3H), 3.85 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m,  4H), 1.86 - 1.73 (m,  2H)。MS APCI, m/z = 408 (M+H)。HPLC 1.69 分。
【０３９６】
実施例５３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（８３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６１ｍｇ，６２％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.28 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 390  (M+H)。HPLC 1.53 分。
【０３９７】
実施例５４：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（２１０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（８４．４ｍｇ，５４．８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (s,  2H), 4.25 (s,  2H), 3.99 (s,  3H), 3.88 (s,  3H), 2.93 - 2.84 (m,  1H), 0.94 - 0.80 (m,  4H)。MS APCI, m/z = 394 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０３９８】
実施例５５：９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−６−フルオロ−５−ヨード−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２９．４ｍｇ，１２．８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 20.5, 17.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 383 (M+H)。HPLC 1.98 分。
【０３９９】
実施例５６：９−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（２４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２７．５ｍｇ，１９．２％）。
1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.47 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.70
(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 15.0, 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 354 (M+H)。HPLC 1.54 分。
【０４００】
実施例５７：９−アミノ−２−エチル−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（４２９ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１８０ｍｇ，６５．７％）。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.35 (bs, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 335 (M+H)。HPLC 0.68 分。
【０４０１】
実施例５８：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６３．４ｍｇ，４４．６％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.46 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.29 (s,  2H), 3.75 (s,  3H), 3.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS APCI, m/z = 353 (M+H)。HPLC 1.58 分。
【０４０２】
実施例５９：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１７３ｍｇ，８２％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.43 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz,1H), 7.72 (s, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.29 (s, 3H) 2.91 - 2.86 (m, 1H), 0.84 - 0.70 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 384  (M+H)。HPLC 1.55 分。
【０４０３】
実施例６０：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２０ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１１９ｍｇ，７０％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.40 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz,1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 8.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.37 分。
【０４０４】
実施例６１：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１９０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（６５０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６８．３ｍｇ，
３１．６％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.44 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 7.63
(s, 2H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 382 (M+H)。HPLC 1.48 分。
【０４０５】
実施例６２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（８５ｍｇ，７３．８％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (bs, 2H), 4.89 (五重線, J = 8.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 1.76 (五重線, J = 7.8 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 361 (M+H)。HPLC 1.22 分。
【０４０６】
実施例６３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（７１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１１３．５ｍｇ，９８．７％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (bs, 2H), 4.89 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 1.76 (五重線, J = 8.0 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 360 (M+H)。HPLC 1.84 分。
【０４０７】
実施例６４：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（１２４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が固形物として生じた（１５３ｍｇ，８６．９％）。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (bs, 2H), 4.90 (五重線, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 1.77 (五重線, J = 7.5 Hz, 2H)。MS APCI, m/z = 391 (M+H)。HPLC 1.95 分。
【０４０８】
実施例６５：９−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（３５７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（９８ｍｇ，３０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 6.87 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 474  (M+H)。HPLC 1.66 分。
【０４０９】
実施例６６：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１５０ｍｇ，５５％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz,1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 8.3 Hz,1H), 7.15 (d, J = 5.7 Hz,1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 4H) MS APCI, m/z = 347。(M+H)。HPLC 1.14 分。
【０４１０】
実施例６７：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（２７５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２５ｍｇ，６．８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=7.8, 6.6 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 6.36 (br. s., 2 H) 4.32 (d, J=25.4 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=25.4 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.61 (ddd, J=15.9, 7.2, 7.1 Hz, 2 H) 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 370.3 (M+H)。HPLC 1.81 分。
【０４１１】
実施例６８：９−アミノ−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１９８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１４１ｍｇ，１３．１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (dd, J=9.2, 6.1 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.36 (br. s., 2 H) 4.32 (d, J=18.9 Hz, 1H) 4.32 (d, J=18.9 Hz, 1H) 3.88 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, J=7.32 Hz, 2 H) 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 383.3 (M+H)。HPLC 1.89 分。
【０４１２】
実施例６９：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（２６５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（９０ｍｇ，４３．５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 2 H) 6.20 - 6.51 (m, 2 H) 4.63 (dt, J=13.5, 6.7 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=17.3 Hz, 1H) 4.27 (d, J=17.3 Hz, 1H) 3.71 (s, 3 H) 1.26 (d, J=6.7 Hz, 6 H)。MS APCI, m/z = 366.4 (M+H)。HPLC 1.82 分。
【０４１３】
実施例７０：９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−メチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２０５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（４５０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（３０ｍｇ，８．５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 4.27 (s, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H)。MS APCI, m/z = 356.1 (M+H)。HPLC 4.72 分。
【０４１４】
実施例７１：９−アミノ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２９７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２４４ｍｇ，８２．９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.03 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 6.36 (br. s., 1 H) 4.34 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 。MS APCI, m/z = 338.4  (M+H)。HPLC 1.63 分。
【０４１５】
実施例７２：９−アミノ−２−エチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２７８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２１８．５ｍｇ，７５．９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=5.7, 3.0 Hz, 1H) 6.85 - 6.95 (m, 1H) 6.38 (br. s., 2 H) 4.36 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 352.2 (M+H)。HPLC
1.76 分。
【０４１６】
実施例７３：９−アミノ−２−エチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２７８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１９０ｍｇ，６６．０％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1 H) 7.00-7.15 (m, 2 H)  6.95 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 2 H) 4.33 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 352.2 (M+H)。HPLC 1.76 分。
【０４１７】
実施例７４：９−アミノ−２−エチル−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２７８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１４５ｍｇ，５０．４％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3.66 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 352.2  (M+H)。HPLC 1.78 分。
【０４１８】
実施例７５：９−アミノ−２−エチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−イル−３−ボロン酸（２２４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１６６ｍｇ，６３．７％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.91 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 6.42 (br. s., 2 H) 4.30 (s, 2 H) 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 。MS APCI, m/z = 319.3  (M+H)。HPLC 1.05 分。
【０４１９】
実施例７６：２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）ベンゾニトリル
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および２−シアノフェニルボロン酸（９５ｍｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２０．３ｍｇ，５．７％）。1H NMR  (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.77 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 3 H) 4.73 (五重線, J=8.2 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 2.32 (m, 2 H) 2.11 (m, 2 H) 1.68 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 355.1  (M+H)。HPLC 1.42 分。
【０４２０】
実施例７７：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２５６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２３７ｍｇ，８４％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H)  6.70 - 6.82 (m, 2 H) 6.35 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.5 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 2.17 - 2.34 (m, 4 H) 1.76 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 378.1 (M+H)。HPLC 1.90 分。
【０４２１】
実施例７８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２５６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が桃色の固形物として生じた（２３８ｍｇ，８４％）。1H NMR
(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (br. d., J=7.0 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 6.38 (br. s., 2 H) 4.82 - 4.98 (五重線, J= 8.7 Hz, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.26 (q, J=7.6 Hz, 4 H) 1.76 (五重線, J=7.8 Hz, 2 H)。MS APCI, m/z = 378.1 (M+H)。HPLC 1.91 分。
【０４２２】
実施例７９：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が桃色の固形物として生じた（２４８ｍｇ，８７％）。1H NMR
(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.71 (br. d., J=6.7 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=5.7, 3.2 Hz, 1 H) 6.92 (dt, J=9.1, 3.5 Hz, 1 H) 6.39 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 2.27 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.77 (五重線,
J=7.6 Hz, 2 H)。MS APCI, m/z = 378.1  (M+H)。HPLC 1.92 分。
【０４２３】
実施例８０：９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニル−ピラジン（４８８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が黄色固形物として生じた（２２０ｍｇ，６３．０％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.43 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1 H) 6.45 (br. s., 2 H) 4.92 (五重線, J=8.5 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 2.30 (q, J=8.1 Hz, 4 H) 1.80 (五重線, J=8.0 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 332.1 (M+H)。HPLC 1.49 分。
【０４２４】
実施例８１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−ピリジン−４−ボロン酸（２３０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡い桃色の固形物として生じた（１８７ｍｇ，６８．９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H) 7.53 (dd J=8.2, 7.4 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.39 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.7 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 2.26 (q, J=7.6 Hz, 4 H) 1.77 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H) 。MS
APCI, m/z = 361.2 (M+H)。 HPLC 1.38 分。
【０４２５】
実施例８２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および４−トリブチルスタンニル−ピリジン（５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１９３ｍｇ，５５．５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br. s., 2 H) 8.47 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 7.58 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1 H) 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 2.34 (五重線-doublet, J=9.6, 2.4 Hz, 2 H) 2.12 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 331.2  (M+H)。HPLC 4.59 分。
【０４２６】
実施例８３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニル−ピリジン（４９０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１３６ｍｇ，３９．２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H) 7.83 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=7.3, 4.9, 1.2 Hz, 1 H) 4.75 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 2.35 (五重線-doublet, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H) 2.13 (m, 2 H) 1.70 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 331.1 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０４２７】
実施例８４：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および３，６−ジメトキシ−４−トリブチルスタンニル−ピリダジン（９０４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（３２６ｍｇ，７９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1
H) 7.68 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.41 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 2.28 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.78 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 392.2  (M+H)。HPLC 1.71 分。
【０４２８】
実施例８５：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジン（８３９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１８８ｍｇ，４９．５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (dd, J=7.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.39 (br. s., 2 H) 4.92 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 4 H) 1.79 (五重線, J=8.0 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 361.1 (M+H)。HPLC 1.94 分。
【０４２９】
実施例８６：９−アミノ−２−シクロブチル−３−ヒドロキシ−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−トリブチルスタンニル−ピリジン（８０５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２６ｍｇ，６．８５％）。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 5.79 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 4.49 (五重線, J=8.7 Hz, 1 H)  2.61 (五重線, J=10.4 Hz, 2 H) 2.52-2.58 (ひとつのプロトンが溶媒に覆い隠された) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.63 - 1.77 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 361.3  (M+H)。HPLC 1.64 分。
【０４３０】
実施例８７：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−トリブチルスタンニル−ピリジン（８０５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡黄色固形物として生じた（２０１ｍｇ，５５．４％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=7.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.44 (br. s., 2 H) 4.91 (五重線, J=8.9, 8.6 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.28 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.78 (五重線, J=6.9 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 345.1 (M+H)。HPLC 1.89 分。
【０４３１】
実施例８８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３０６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、CombiPhos-Pd6（４６．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−ピリミジン（６８０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２５２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を、１００℃で４８時間加熱した。次いでこの反応混合物を、室温に冷却し、メチレンクロライド（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、そして蒸発乾固した。この粗生成物を、ヘキサン中の２０〜１００％ 酢酸エチル、クロロホルム中の０〜１００％ ＣＡＮおよびメチレンクロライド中の０〜５％ メタノールを用いて３回溶離してカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、この表題化合物が黄色固形物として生じた（２６ｍｇ，８．５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.93 (d, J=4.9 Hz, 2 H) 7.96 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.41 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.7 Hz, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 4 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 。MS APCI, m/z = 332.3 (M+H)。HPLC 1.63 分。
【０４３２】
実施例８９：６−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および６−トリブチルスタンニル−ニコチノニトリル（２２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（４４ｍｇ，２２．１％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.01 (d, J=1.32 Hz, 1H) 8.38 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.22 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.46 (br. s., 2 H) 4.92 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 2.30 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.80 (五重線, J=7.4 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 356.1 (M+H)。HPLC 1.78 分。
【０４３３】
実施例９０：５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ニコチノニトリル
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および５−トリメチルスタンニル−ニコチノニトリル（５６２ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２２８ｍｇ，６０．８％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.08 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.0 Hz, 0 H) 8.38 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1 H) 6.48 (br. s., 2 H) 4.92 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 2.18 - 2.44 (m, 4 H) 1.80 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 356.1 (M+H)。HPLC 1.79 分。
【０４３４】
実施例９１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−トリブチルスタンニル−ピリダジン（８４１ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が桃色の固形物として生じた（２７１ｍｇ，７１．２％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.94 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 6.44 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.7 Hz, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 2.27 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.78 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H)。MS APCI, m/z = 362.1 (M+H)。HPLC 1.55 分。
【０４３５】
実施例９２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−５−トリブチルスタンニル−ピリミジン（７１５ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が黄色固形物として生じた（２６５ｍｇ，６９．６％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (br. s., 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 7.90 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.27 (q, J=7.7 Hz, 4 H) 1.78 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H)。MS APCI, m/z = 362.1 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０４３６】
実施例９３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−トリブチルスタンニル−ピリジン（１．５４ｇ，５０％ｗｔ，１．９９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が桃色の固形物として生じた（２６０ｍｇ，７０．８％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (dt, J=4.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1 H) 7.52 (td, J=8.75, 1.3 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=8.2, 4.2Hz, 1 H) 6.41 (br. s., 2 H) 4.89 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 2.26 (q, J=7.6 Hz, 4 H) 1.76 (五重線, J=8.4 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 349.2  (M+H)。HPLC 1.53 分。
【０４３７】
実施例９４：２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−トリブチルスタンニル−ベンゾニトリル（９００ｍｇ，７０％ｗｔ，１．５４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡い桃色の固形物として生じた（１９６ｍｇ，５８．３％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.93 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H) 7.39 (td, J=8.3, 2.7 Hz, 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 4.89 (五重線, J=9.0, 8.7 Hz, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 2.19 - 2.35 (m, 4 H) 1.77 (五重線, J=7.8 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 373.3 (M+H)。HPLC 1.85 分。
【０４３８】
実施例９５：２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−トリブチルスタンニル−ベンゾニトリル（１．２４ｇ，７０％ｗｔ，２．１１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２２７ｍｇ，５７．９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.95 (dd, J=8.4, 1.5
Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1 H) 6.44 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 2.21 - 2.33 (td, J=8.2, 7.5 Hz, 4 H) 1.77 (五重線, J=7.9 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 373.3 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０４３９】
実施例９６：４−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−６−メトキシニコチノニトリル
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−４−トリブチルスタンニル−ニコチノニトリル（２．０ｇ，７１％ｗｔ，３．３６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１８８．３ｍｇ，３２．５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 4.73 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 1.61 - 1.74 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 386.0  (M+H)。HPLC 7.83 分。
【０４４０】
実施例９７：９−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が桃色の固形物として生じた（８１．３ｍｇ，３１．２％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 6.39 (br. s., 2 H) 5.11 (六重線, J=4.3 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 4.09 (td, J=8.5, 5.9 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 3.89 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 2.28 - 2.45 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 1.93 - 2.10 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 382.2 (M+H)。HPLC 1.40 分。
【０４４１】
実施例９８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（５００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシ−４−トリブチルスタンニル−ピリジン（２．１ｇ，３５％ｗｔ，１．３４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２５１．９ｍｇ，４４．２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 4.73 (五重線, J=8.6 Hz, 1 H) 4.45 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.33 (五重線-doublet, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H) 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 379.2 (M+H)。HPLC 8.52 分。
【０４４２】
実施例９９：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２５６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２５１．５ｍｇ，８９％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 6.37 (br. s., 2 H) 4.90 (五重線, J=8.5 Hz, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.26 (q, J=7.6 Hz, 4 H) 1.77 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H。MS APCI, m/z = 378.1 (M+H)。HPLC 1.93 分。
【０４４３】
実施例１００：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２３４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０４ｍｇ，６０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56-8.16 (m, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.39 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H),  6.70-6.67 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 408 (M+H)。
【０４４４】
実施例１０１：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（１７６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０９ｍｇ，７０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.51 (t,  J= 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 363 (M+H)。
【０４４５】
実施例１０２：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
セプタムキャップ付きマイクロウェーブ反応バイアル中で、窒素下、２５℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）、エタノール（０．５７１ｍＬ）、および水（０．８５７ｍＬ）中の９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１８１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５１７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を、マイクロウェーブによって１１０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この有機相を分離し、ろ過し、そして蒸発させた。有機残留物を、クロロホルム中のアセトニトリル（１０〜６０％）の極性を次第に増加させるグラジエントで溶離する、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、少量のアセトニトリルから結晶化させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（５０ｍｇ，３２％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (m,1H), 8.41 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.79 (br, 2H) 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H)。
【０４４６】
実施例１０３：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１８２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７８ｍｇ，４６％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (m, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.42 (t, J= 9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H),  7.03 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 396 (M+H)。
【０４４７】
実施例１０４：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、およびピリミジン−５−ボロン酸（２１２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２５ｍｇ，１３％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.54 (m, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.57 (t, J= 9 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 350 (M+H)。
【０４４８】
実施例１０５：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および３−メトキシピリジン−４−ボロン酸（２６２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（５１ｍｇ，２４％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (m, 2H), 8.29 (d, J=5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 379 (M+H)。
【０４４９】
実施例１０６：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
アセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１４６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、マイクロウェーブによって、１４０℃で２０分間、密封管中で加熱し、次いで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この有機相を分離し、蒸発させ、そしてこの残留物を、クロロホルム中のアセトニトリルが１０〜５０％のグラジエントで溶離するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、そして蒸発させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１６９ｍｇ，４７％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (m, 1H), 7.75 (br, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 396 (M+H)。
【０４５０】
実施例１０７：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（１６４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６５ｍｇ，４０％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (m,1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.49 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 379 (M+H)。
【０４５１】
実施例１０８：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−ビニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｆを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、および２−ビニルベンゼンボロン酸（１９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２１５ｍｇ，６７％収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (br, 2H), 7.49-7-40 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.68 (d, J= 17 Hz, 1H), 5.03 (d, J=12 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 374 (M+H)。
【０４５２】
実施例１０９：９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１７５ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．２１２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１０１ｇ，５１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 6.83 (dd, J=8.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 -7.40 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=7.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.68 (br. s., 2 H), 8.39 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 。MS APCI, m/z = 478  (M+H)。HPLC 1.86 分。
【０４５３】
実施例１１０：２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２００ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）および２−シアノフェニルボロン酸（０．０７３ｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０４０ｇ，１９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.79 (m, 2 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 2.85 - 2.93 (m,
1 H), 4.23 (s, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 7.70 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=7.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 341 (M+H)。HPLC 1.55 分。
【０４５４】
実施例１１１：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２００ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（０．１２９ｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１４８ｇ，７１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.87 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 2.84 - 2.95 (m, J=7.1, 7.1, 3.8,3.6 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.7 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 331 (M+H)。HPLC 2.50 分（極性法）。
【０４５５】
実施例１１２：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１５０ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１１２ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１２８ｇ，７７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.86 (m, 4 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 H), 7.53 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.41 分。
【０４５６】
実施例１１３：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１９１ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（０．１２６ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１２３ｇ，６１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.92 (m, 4 H), 2.89-2.90 (m,1 H), 4.23 (s, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.0Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 334 (M+H)。HPLC 1.32 分。
【０４５７】
実施例１１４：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｇを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２５０ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４９３ｇ，３．１４４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０３０ｇ，１１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73-.83 (m, J=6.8, 1.9 Hz, 4 H), 2.87-2.90 (m, 1H), 4.24 (s, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.38 分。
【０４５８】
実施例１１５：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１９１ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．２０４ｇ，１．２００ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１２８ｇ，５９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.79(m, 2 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=7.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.42 分。
【０４５９】
実施例１１６：９−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１５０ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．１３２ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト泡状物として生じた（０．１２８ｇ，７２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.78 (m, 2 H), 0.78 - 0.85 (m, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.39 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 380 (M+H)。HPLC 1.44 分。
【０４６０】
実施例１１７：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｇを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２５０ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．４４３ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０１５ｇ，５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-6) δ ppm 0.71 - 0.78 (m, 2 H), 0.79 - 0.84 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 6.80 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 382 (M+H)。HPLC 1.50 分.
【０４６１】
実施例１１８：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１５１ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１１１ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１４３ｇ，８７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.79 (m, 2 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.39 分。
【０４６２】
実施例１１９：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１６２ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１２１ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１５０ｇ，８４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.85 (m, 4 H), 2.85 - 2.93 (m, J=7.3, 7.3, 3.9, 3.7 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, J=8.5, 5.9, 0.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=9.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 352 (M+H)。HPLC 1.39 分。
【０４６３】
実施例１２０：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｇを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１８０ｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−ボロン酸（０．２０１ｇ，０．０８４９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１２９ｇ，６５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.86 (m, 4 H), 2.50 (s, 3 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 4.24 (s, 2H), 7.28 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=9.9, 7.3Hz, 1 H), 8.42 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 349 (M+H)。HPLC 1.19 分。
【０４６４】
実施例１２１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１００ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−ボロン酸（０．０６２ｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０４３ｇ，４１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd,J=7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 345 (M+H)。HPLC 1.00 分。
【０４６５】
実施例１２２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｇを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２５０ｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．４２４ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．００７ｇ，２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=6.4Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 396 (M+H)。HPLC 1.66 分。
【０４６６】
実施例１２３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．０８０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．０９６ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０５２ｇ，５５％）。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 392 (M+H)。HPLC 1.31 分。
【０４６７】
実施例１２４：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．０８２ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸（０．０４３ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０４８ｇ，５６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m,
2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m
, 2 H), 7.53 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=1.6, 0.2 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 348 (M+H)。HPLC 1.41 分。
【０４６８】
実施例１２５：５−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．３００ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．３１２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．２１７ｇ，６８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.28 -2.39 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.0, 0.2 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.98 - 9.05 (m, 1 H)。MS APCI, m/z = 356 (M+H)。HPLC 1.77 分。
【０４６９】
実施例１２６：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．３１０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．２８９ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．２６７ｇ，６７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 2 H),2.46- 2.54 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.45 (ddd, J=7.2, 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.4, 0.2Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 8.45 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 363 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０４７０】
実施例１２７：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２０５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１７４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１５６ｇ，７２．６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 2.09 - 2.17 (m, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.45 (ddd, J=7.2, 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd,J=7.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.99 (ddd, J=9.5, 7.4, 1.9 Hz, 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.45 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 349 (M+H)。HPLC 1.62 分。
【０４７１】
実施例１２８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
ここで、出発物質である９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンを方法Ａによって製造した。方法Ｈを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．３８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を反応させて、この表題化合物が白色固形物として生じた（０．２５５ｇ，６５％）。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.71 (m, 2 H), 2.08 - 2.17 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.29
- 2.40 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 1.91 分。
【０４７２】
実施例１２９：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｐ）２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．８０７ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１．１７７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、アトロプ異性体の混合物が生じ、これを、キラル超臨界液体クロマトグラフィーによって、単一のアトロプ異性体として、白色固形物として分離した（０．１３０ｇ，１６％）。振動円二色性分析（ＶＣＤ）を使用して、絶対軸性キラリティー(absolute axial chirality)を、プラス（Ｐ）の異性体であると決定した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.33 - 4.45 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.82 - 6.89 (m, 1 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m,1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 378  (M+H)。HPLC 1.91 分。
【０４７３】
実施例１３０：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（（Ｍ）２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロブチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．８０７ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（１．１７７ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、アトロプ異性体の混合物が生じ、これを、超臨界液体クロマトグラフィーによって、単一のアトロプ異性体として、白色固形物として分離した（０．１４１ｇ，１７％）。振動円二色性分析（ＶＣＤ）を使用して、絶対軸性キラリティー(absolute axial chirality)を、マイナス（Ｍ）の異性体であると決定した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 3.64(s, 3 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 1 H), 6.96 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.34 -7.42 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 378  (M+H)。HPLC 1.88 分。
【０４７４】
実施例１３１：２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン５−イル）−６−メトキシベンゾニトリル
方法をＩ用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メトキシベンゾニトリル（０．３３２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．２２８ｇ，６６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.76 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.09 (dd, J=6.9, 0.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.0, 0.2 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.45 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 385  (M+H)。HPLC 1.88 分。
【０４７５】
実施例１３２：２−（９−アミノ−２−シクロブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
方法Ｉを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（０．３３２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１２４ｇ，３６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.24 - 2.37 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.33 - 4.43 (m, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 - 7.63 (m,1 H), 8.43 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 385 (M+H)。HPLC 1.84 分。
【０４７６】
実施例１３３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ(dhydro)ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｉを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．２５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．２３９ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０３１ｇ，１１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 2.08 - 2.17 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 2 H), 4.44(s, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.27 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=6.3,0.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 8.46 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 367 (M+H)。HPLC 7.89 分 (極性方法)。
【０４７７】
実施例１３４：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２４２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．２６７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．２０９ｇ，７６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.21 (m, 3 H), 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.32 - 4.46 (m, 2 H), 4.48 - 4.95 (m, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 392 (M+H)。HPLC 1.00 分。
【０４７８】
実施例１３５：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２３０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１４４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１４５ｇ，６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (dt, J=9.8, 4.9 Hz, 2 H), 2.16 (ddd, J=8.0, 2.4, 2.3 Hz, 2 H),2.38 (td, J=9.5, 2.4 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 4.72 - 4.84 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.0, 0.7 Hz, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H)。MS APCI, m/z = 334 (M+H)。HPLC 1.56 分。
【０４７９】
実施例１３６：９−アミノ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．１１０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１１９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１１１ｇ，９０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00 - 1.12 (m, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 2.00 -2.13 (m, 4 H), 2.21 - 2.33 (m, 2 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.43 (s, 2H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 6.65 - 6.73 (m, 2 H), 7.42 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H)。MS APCI, m/z = 389 (M+H)。HPLC 1.87 分。
【０４８０】
実施例１３７：９−アミノ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．１１０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．１０８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１０２ｇ，８２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.33 - 4.42 (m, 2 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 8.36 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 2 H) 。MS APCI, m/z = 392 (M+H)。HPLC 0.91 分。
【０４８１】
実施例１３８：９−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−（（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．１００ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０８８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０９５ｇ，８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.68 (br. s., 2 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=7.7Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 2.28 (qd, J=7.8, 2.7 Hz, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 1.75 分。
【０４８２】
実施例１３９：２−（９−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
方法Ｉを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．３８０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）および２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（０．４３９ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．０８３ｇ，１９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (dd, J=8.32, 1.37 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 0.68 - 0.87 (m, 4 H)。MS APCI, m/z = 371 (M+H)。HPLC 1.66 分。
【０４８３】
実施例１４０：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（（Ｐ）２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−２−シクロプロピル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（．８００ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．８５５ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を反応させると、アトロプ異性体の混合物が生じ、これを、超臨界液体クロマトグラフィーによって、単一のアトロプ異性体として、白色固形物として分離した（０．２４０ｇ，５２％）。振動円二色性分析（ＶＣＤ）を使用して、絶対軸性キラリティー(absolute axial chirality)を、プラス（Ｐ）の異性体であると決定した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (dd, J=8.11, 1.84 Hz, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.28 - 7.43 (m,1 H) 6.95 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.78 - 6.90 (m, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.63 (s,3 H) 2.80 - 2.94 (m, 1 H) 0.63 - 0.89 (m, 4 H)。MS APCI, m/z = 364 (M+H)。HPLC 1.35 分。
【０４８４】
実施例１４１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｇを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．１０７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．０７５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）（０．１４４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１１７ｇ，５６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.43 (dd, J=8.43, 1.49 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=9.84, 7.40 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=7.10, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.39, 7.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 4.67 - 4.78 (m, 1 H) 4.43 (s,2 H) 2.25 - 2.38 (m, J=9.52, 9.52, 9.52, 9.52, 2.67 Hz, 2 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 363 (M+H)。HPLC 1.67 分。
【０４８５】
実施例１４２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（８．６２ｇ，２５．９４ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８．４ｇ，３３．７２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（５．９８ｇ，６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (dd, J=8.32, 1.60 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.42 - 7.53 (m,2 H) 6.69 (dd, J=8.28, 0.19 Hz, 1 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 2 H) 2.05 - 2.16 (m, 5 H) 1.61 - 1.73 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 375 (M+H)。HPLC 1.82 分。
【０４８６】
実施例１４３：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２４０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）メチリウム(methylium)（０．２０８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１３９ｇ，５４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (dd, J=8.39, 1.53 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H)7.45 (dd, J=8.28, 7.21 Hz, 1 H) 4.69 - 4.80 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.08 - 2.19 (m, 5 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 348 (M+H)。HPLC 1.57 分。
【０４８７】
実施例１４４：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．２６５５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．３１１７６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（０．１４５８ｇ，５０．３％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 4.74 (五重線, J= 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.69 (m Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。MS APCI, m/z = 363.3  (M+H)。HPLC 1.87 分。MS TOF, 理論値(Theor) m/z = 363.16157(M+H)，実測値(Expl) m/z = 363.16202, 誤差(Error) = 1.24ppm。
【０４８８】
実施例１４５：９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２１３．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（３２６．８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１８０．５ｍｇ，７５％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.55 (dd, J= 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.1, 7.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J= 6.8, 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.55 (五重線, J= 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.51 (m, 6H)。MS APCI, m/z = 392.1 (M+H)。HPLC 1.98 分。
【０４８９】
実施例１４６：２−（９−アミノ−２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−５−イル）−ベンゾニトリル
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２２９．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および２−シアノフェニルボロン酸（２１１．３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（９１．３ｍｇ，３７％）。1H NMR (500.333 MHz,
DMSO) δ 8.47 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 4.56 (五重線, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 369.2  (M+H)。HPLC 1.88 分。MS TOF, 理論値 m/z = 369.17099 (M+H)，実測値 m/z = 369.17166, 誤差 = 1.82ppm。
【０４９０】
実施例１４７：９−アミノ−２−シクロペンチル−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２２９．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２１１．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（１４０．２ｍｇ，５７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.2, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.57 (五重線, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 375.2 (M+H)。HPLC 1.80 分。 MS TOF, 理論値 m/z = 375.18155 (M+H) 実測値 m/z = 375.18237, 誤差 = 2.19ppm。
【０４９１】
実施例１４８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５２．２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７７４．２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（３１０．３ｍｇ，７０．４％）。1H
NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (五重線, J= 8.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (dd, J= 6.0, 4.5 Hz, 4H), 3.51 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (五重線d, J= 9.5, 2.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 416.2  (M+H)。HPLC 1.54 分。 MS TOF, 理論値 m/z = 416.20810 (M+H), 実測値 m/z = 416.20816, 誤差 = 0.14ppm。
【０４９２】
実施例１４９：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０．４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４３０．３ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２５３．０ｍｇ，６７％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.52 (dd, J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.75 (五重線, J= 8.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (五重線d, J= 9.5, 2.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 361.2 (M+H)。HPLC 7.2 分。MS TOF, 理論値 m/z = 361.1654 (M+H), 実測値 m/z = 361.1655, 誤差 = -0.92ppm。
【０４９３】
実施例１５０：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３３７．１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および（４−メチル−３−ピリジル）−ボロン酸（０．３１４５ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２２２．７ｍｇ，６４％）。1H NMR (500.333 MHz, DMSO) d 8.46 - 8.41 (m,  H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.60 (dd, J= 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.73 (五重線, J= 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 345.2 (M+H)。HPLC 0.71 分。MS TOF, 理論値 m/z = 345.17099 (M+H), 実測値 = 345.17151, 誤差 = 1.51 ppm。
【０４９４】
実施例１５１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３−フルオロピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（０．３３１３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．８４７２ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（３７．９ｍｇ，１１％）。1H NMR(500.333 MHz, DMSO) δ 8.73 (dd, J= 4.5, 2.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.61 (dd, J= 8.5, 7.1 Hz, 1H), 4.72 (五重線, J= 8.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.32 (五重線d, J= 9.7, 2.3 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 350.1 (M+H)。HPLC 1.71 分。MS TOF, 理論値 m/z = 350.14116 (M+H), 実測値 m/z = 350.14154, 誤差(Err) = 1.07 ppm。
【０４９５】
実施例１５２：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ａを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５２．３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６３６．８ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（２４６．８ｍｇ，６５％）。1H NMR (500.333 MHz,
DMSO) d 8.42 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.0, 8.3 Hz, 1H), 4.74 (五重線, J= 8.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 361.2  (M+H)。HPLC 1.60 分。MS TOF, 理論値 m/z = 361.16590, 実測値 m/z = 361.16489, 誤差 = -2.81ppm。
【０４９６】
実施例１５３：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．７ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が褐色の固形物として生じた（２３．５ｍｇ，１１．９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=9.5, 9.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 4.23 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 382. (M+H)。
【０４９７】
実施例１５４：９−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２９．４ｍｇ，１３．６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=9.3, 5.2 Hz, 1 H) 7.14 (td, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 0.78 - 0.87 (m, 2 H) 0.69 - 0.78 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 400. (M+H)。
【０４９８】
実施例１５５：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１３５ｍｇ，６８．４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=8.7, 3.8, 3.6 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=5.7, 3.1 Hz, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H)0.71 - 0.87 (m, 4 H)。MS APCI, m/z = 382. (M+H)。
【０４９９】
実施例１５６：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（７００ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（６７．４ｍｇ，３５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.91 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 4.28 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 3.63 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。 MS APCI, m/z = 337. (M+H)。
【０５００】
実施例１５７：９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（６００ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（７３ｍｇ，３３．５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=4.5, 3.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=5.7, 3.2 Hz, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.48 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 370. (M+H)。
【０５０１】
実施例１５８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（８５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０１ｍｇ，４８％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (s, 1H) 7.87 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.40 (br. s., 2 H) 4.80 - 4.98 (m, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 2.17 - 2.35 (m, 4 H) 1.69 - 1.88 (m, 2 H) 。MS APCI, m/z = 410.
(M+H)。
【０５０２】
実施例１５９：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸（３５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１１３ｍｇ，５４％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 6.87 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.35 (br. s., 2 H) 4.80 - 4.96 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 2.16 - 2.32 (m, 4 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 。MS APCI, m/z = 408. (M+H)。
【０５０３】
実施例１６０：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５２５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０５ｍｇ，４９％）。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=5.1, 1.9 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=7.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.2, 8.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 4.67 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 2.25 - 2.41 (m, 4 H) 1.74 - 1.89 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 379. (M+H)。
【０５０４】
実施例１６１：９−アミノ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（０．４５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０８ｍｇ，３９．８％）。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 - 8.46 (m, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.01 (td, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 0.78 - 0.84 (m, 2 H) 0.69 - 0.77 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 364. (M+H)。
【０５０５】
実施例１６２：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および２−メトキシフェニルボロン酸（５１０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２２２ｍｇ，５８．９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 2.24 - 2.36 (m, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 1.60 - 1.74 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 378. (M+H)。
【０５０６】
実施例１６３：９−アミノ−５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−２−エチル−６−フルオロ−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（４８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１２８ｍｇ，４２．５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=17.7 Hz, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.42 - 3.54 (m, 2 H) 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。MS APCI, m/z = 386. (M+H)。
【０５０７】
実施例１６４：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（５１０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１３８ｍｇ，３４．８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (dd, J=9.3, 6.1 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (dt, J=8.4, 6.5 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.7, 3.2 Hz, 1 H) 4.67 - 4.77 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.25 - 2.37 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 396. (M+H)。
【０５０８】
実施例１６５：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．９ｍｍ
ｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（２４２ｍｇ，６１．１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.21 (td, J=8.5, 3.2 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=9.0, 3.2 Hz, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 1 H) 4.41 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 2.09 - 2.14 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 396. (M+H)。
【０５０９】
実施例１６６：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（５１．１ｍｇ，１８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.49 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.25 - 2.34 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 1.94 (s, 3 H) 1.67 (br. s., 2 H) 。MS APCI, m/z = 393. (M+H)。
【０５１０】
実施例１６７：９−アミノ−２−シクロブチル−６−フルオロ−５−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、および６−メトキシ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（６３．４ｍｇ，１６．２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.67 - 4.76 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.6 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.09 - 2.14 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 393. (M+H)。
【０５１１】
実施例１６８：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（２，５−ジメトキシピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｅを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシ−３−（トリメチルスタンニル）ピリジン（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物がオフホワイト固形物として生じた（８４ｍｇ，２５．５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.2 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.37 (ddd, J=2.0, 1.2, 1.0 Hz, 2 H) 4.82 - 4.97 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 4 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 391. (M+H)。
【０５１２】
実施例１６９：９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、（Ｒ）−９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（２６５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（７１０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が淡黄色固形物として生じた（１４８ｍｇ，５１．７％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27
(dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.60 (dt, J=7.2, 2.1 Hz,
1 H) 7.34 (dd, J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (ddd, J=7.2, 5.1, 1.2 Hz, 1 H) 6.37 (br. s.,
2 H) 5.04 - 5.14 (m, 1 H) 4.36 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.06 (td, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.76 - 3.92 (m, 3 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 。MS APCI, m/z = 395. (M+H)。
【０５１３】
実施例１７０：９−アミノ−６−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、（Ｓ）−９−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（３０２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（９５０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１０６ｍｇ，３２．５％）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H) 7.60 (dt, J=7.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=9.2, 8.8 Hz, 1 H) 7.02 (ddd, J=7.2, 5.1, 1.2 Hz, 1 H) 6.37 (br. s., 2 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 4.36 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 4.01 - 4.11 (m, 1 H) 3.82 - 3.89 (m, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 2.27 - 2.41 (m, 1 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 。MS APCI, m/z = 395. (M+H)。
【０５１４】
実施例１７１：９−アミノ−２−シクロブチル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン
方法Ｄを用いて、９−アミノ−５−ブロモ−２−シクロブチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を反応させると、この表題化合物が白色固形物として生じた（１４７ｍｇ，７０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (dd, J=9.2, 6.1 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 2.07 - 2.15 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H)。MS APCI, m/z = 408. (M+H)。
【０５１５】
方法ＡＡ
ゼノプス卵母細胞(Xenopus oocytes)の調製
アフリカツメガエル(Xenopus I, Kalamazoo, MI)を、０．１５％トリカイン(tricaine)を用いて麻酔した。外科的に摘出した卵巣葉を、ＯＲ２溶液（８２ ＮａＣｌ，２．５ ＫＣｌ，５ ＨＥＰＥＳ，１．５ ＮａＨ2ＰＯ4，１ ＭｇＣｌ2，０．１ ＥＤＴＡ（ｍＭ単位），ｐＨ７．４）中でときほぐした。この卵母細胞を、プラットフォームシェーカーで約６０分間、２回、０．２％コラゲナーゼ１Ａ（SIGMA)を含む２５ｍＬ ＯＲ２中でインキュベーションすることによってろ胞除去し、Leibovitz'sL-15培地に保存した。次の日に卵母細胞を、５０ｍｇ／ｍｌ ゲンタマイシン、１０単位／ｍｌ ペニシリン、および１０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含む０．５Ｘ Leibovitz's L-15培地中に注入した。
【０５１６】
方法ＢＢ
ｃＲＮＡの調製と注入
ヒトＧＡＢＡＡ受容体遺伝子のα1、β2およびγ2サブユニットを含む線形のベクターからキャッピングされたｃＲＮＡを、１：１：３０の比率で混合した。卵母細胞に、２５−５０ｎＬの、α1、β2およびγ2に対するおおよそのモル比(appx molar ratio)が１：
１：１０である混合ＲＮＡが注入された。卵母細胞記録は、注入の２−１０日後になされた。同様の方法を、α2β3γ2、α3β3γ2およびα5β3γ2から由来するサブタイプに適用した。但し、α、β、およびγサブユニットとして１：１：１の比率が使用された。
【０５１７】
方法ＣＣ
二電極式ボルテージクランプ測定(Two-Electrode Voltage-Clamping Measurements)
測定は、すべて、ＮＤ−９６（９６ ＮａＣｌ，２ ＫＣｌ，１．８ ＣａＣｌ2．２Ｈ2Ｏ，１ ＭｇＣｌ2．６Ｈ2Ｏ，５ ＨＥＰＥＳ，（ｍＭ単位），ｐＨ７．５）を含む培地で行われた。二電極式ボルテージクランプ記録は、８個の卵母細胞から同時記録が可能であるOpusXpress amplifier(Axon Instruments, Foster City, CA)を用いて行われた。卵母細胞に、３Ｍ ＫＣｌを充填した時に、１−２ＭΩ先端抵抗の二つの電極を刺入した。記録は、膜電位が−５０から−６０ｍＶまでの負の電位で安定になった時点で始めた。膜電位は、−６０ｍＶに固定した。通例漏洩電流は、０−４０ｎＡの間であり、そしてまれに少数の細胞に、比較的高い漏洩（＞１００ｎＡ）があった場合には、それらは使用しなかった。ＧＡＢＡ ＥＣ１０を決定する場合、ＧＡＢＡ濃度増加を伴う３０回のパルスを連続的に、５分毎に細胞に適用した。各卵母細胞に対するＧＡＢＡのＥＣ１０を計算した後に、モジュレーターの投与量を増加させながら、３０回のＧＡＢＡパルスを連続的に、５分毎の間隔で適用した。ＧＡＢＡ濃度は、各卵母細胞のために計算されたＥＣ１０値に対応する。このモジュレーターパルスは、モジュレーターでプレインキュベーションを可能にするように、ＧＡＢＡパルスの前に３０回スタートさせた。モジュレーターなしのＧＡＢＡだけを有している一セット３回のパルスが、モジュレーターを含んでいるパルスの前に与えられ、ベースラインのＧＡＢＡ応答を明確にした。それぞれの実験あたり、ＧＡＢＡ応答に対するジアゼパムの効果を観察するために、二つの卵母細胞を付与し、複合体にジアゼパム感受性を与えるＧＡＢＡＡの５つの部分からなる複合体中のγ2サブユニットの存在を確実にした。
【０５１８】
方法ＤＤ
電流振幅およびカーブフィッティングの計算
電流振幅（ｉ）を、ベースラインからピークまで、Clampfit (Axon Inst., Foster City, CA)を用いて計算した。増強作用は、ベースラインのＧＡＢＡ電流(current flux)からのパーセント変化［１００×（ｉmod／ｉcontrol）−１）（ここで、ｉmodはモジュレーター＋ＧＡＢＡによって仲介された電流であり、ｉcontrolはＧＡＢＡだけによって仲介された電流である）］として計算された。１００％増強作用の意義は、モジュレーターがコントロールの電流を２倍まで生じさせることを意味する。同様に、−５０％増強作用の意義は、コントロール電流の５０％減少を生じさせるモジュレーターが存在することを意味する。ここに示されている様々な他のデータは、GraphPad Prism (GraphPad Software,
Inc. San Diego, CA)を用いて、フィットさせ、そしてプロットした。増強パーゼントは、それをコントロールとしてジアゼパムを用いる同一のアッセイから得られた増強パーセント値で割ることによって、相対的増強作用(relative potentiation)に変換させた。
【０５１９】
方法ＥＥ
ＧＡＢＡＡ１結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α１，β２，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝１００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：７１に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝３０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約３ｎＭ
【０５２０】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３段階希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０５２１】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０５２２】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数１】
2010530405.tif 000046
【０５２３】
方法ＦＦ
ＧＡＢＡＡ２結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α２，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収した；パラゴン(Paragon)によって調製し、−８０℃で保存する）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝２５０μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：５０に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝２０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約２ｎＭ
【０５２４】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注した（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０５２５】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０５２６】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数２】
2010530405.tif 000047
【０５２７】
方法ＧＧ
ＧＡＢＡＡ３結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れる。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α３，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝２００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：１２５に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝３０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約３ｎＭ
【０５２８】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注した（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０５２９】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０５３０】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析した。次の式をテンプレートで用いた：
【数３】
2010530405.tif 000048
【０５３１】
方法ＨＨ
ＧＡＢＡＡ５結合方法
試薬
アッセイおよび洗浄バッファー：５０ｍＭ トリスクエン酸(Tris-Citrate)，２００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ ７．８
化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）：７５μｌを、化合物プレートのカラム１に入れた。
フルマゼニル，１０ｍＭ（ＮＳＢ用）
膜(membranes)（α５，β３，γ２受容体サブユニット Ｓｆ９細胞にトランスフェクトし、そして回収し；セルトレンド(Cell Trends)によって調製し、−８０℃で保存した）。解凍した膜をBrinkman sonicatorの設定３(setting 3)で約５〜１０秒間、超音波処理し、次いで膜をアッセイバッファー（作業濃度＝５００μｇ／ｍｌ タンパク質）中、１：３１に希釈した。氷の上で維持した。
［3Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｃａｔ＃ＮＥＴ５６７）：１０×ストックを調製＝２０ｎＭ，［Ｆ］アッセイ中＝約２ｎＭ
【０５３２】
アッセイ（自動化プログラムについては下記参照）
１．PlateMate（プレートメイト）上で、ＤＭＳＯ中、１：３階段希釈（３０μｌ＋６０μｌ）し、最終アッセイ濃度が、１０μＭ〜１７０ｐＭ（自動化プログラム１および２）になるように調製した。５０％コントロールウェル用に、５μｌの３０μＭ フルマゼニルを、ウェル１２Ｄと１２Ｅに加えた。
２．２μｌの化合物希釈溶液を乾燥プレートに分注する（自動化プログラム３）。非特定コントロール用に、１０ｍＭのフルマゼニル２μｌを、ウェル１２Ｆ−Ｈに手で分注した(spot)。
３．アッセイバッファー中で、１：１００希釈（２μｌを２００μｌに）を作成し、アッセイプレートに２５μｌ化合物を分注した（自動化プログラム４）。
４．膜(membranes)を、２００μｌ、アッセイプレートに分注する（自動化プログラム５）。
５．２５μｌの［3Ｈ］−フルニトラゼパムを加え（自動化プログラム６）、４℃で１時間インキュベートした。
６．ＧＦ／Ｂフィルタープレート［ｄＨ2Ｏで前もって湿らせ(pre-wet)し、冷却したアッセイバッファーで、１ウェルあたり４００μｌで５回洗浄する（最初の３回は、熱いバッファーで洗浄し；最後の２回は、冷たいバッファーで洗浄するようにする）］上に置かれたセルハーベスターを用いて膜を回収した。
７．プレートを、室温で２〜３時間乾燥させた。
８．１ウェル毎に、４０μｌのマイクロシント４０(microscint 40)を加えた（自動化プログラム７）；プレートを密封し、トップカウント(TopCount)を用いてカウントした。
【０５３３】
自動化プログラム
１．PlateMate（プレートメイト）で、希釈のため６０μｌのＤＭＳＯを９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド(head)，チップ５５１６をカラム２〜１２列に装着，化合物プレートを左スタッカー（left stacker)Ａに，ＤＭＳＯリザーバー(reservoir)をステージ２に。
２．PlateMateで、ＧＡＢＡＡを１：３で、１１列プレート希釈した(11pt-dilut one third GABAA)：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６を、階段希釈マガジン(magazine)の１行(column 1)に，化合物プレートを左スタッカーＡに。
３．PlateMateで、未使用のドライプレートに化合物２μｌを分注した：９６／３０μｌヘッド，チップ５５０６，化合物プレートを左スタッカーＡに，希釈プレートを右スタッカーＡに，１００％ＤＭＳＯ入りリザーバーをステージ２上へ，４〜６プレート毎に新しいＤＭＳＯに変更しなければならない。
４．PlateMateで、チップを変えてミキシングした後、２５μｌを、９６ウェルのアッセイプレートに分注した：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，希釈プレートを左スタッカーＡに，アッセイプレートを右スタッカーＡに，アッセイ用バッファーリザーバーを（リザーバー）自動充填にしてステージ２上へ，プレートを１枚分注するごとに、チップを取り替える必要がある。
５．PlateMateで２００μｌの膜を９６ウェルプレートに加えた：９６／３００μｌヘッド，チップ５５１６，膜入りリザーバーをステージ２へ。
６．RapidPlate（ラピッドプレート）熱い２５μｌをプレートの数だけ加えた：１００μｌ（黄色ボックス(yellow box)）チップをポジション１(position 1)，熱いリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
７．RapidPlateで、マイクロシント(Microscint)４０μｌをプレートの数だけ加えた：
２００μｌ（赤ワイン色ボックス(burgundy box)）チップをポジション１，Microscint 40の入っているリザーバーをポジション２，ポジション３以降はプレート。
【０５３４】
データ分析
データは、コントロールのパーセンテージ、ＩＣ５０、およびＸＬｆｉｔテンプレート(XL fit template)におけるＫｉを計算することによってデータ分析する。次の式をテンプレートで用いた：
【数４】
2010530405.tif 000049
【０５３５】
本発明のある化合物が、上記に述べられているひとつまたはそれ以上のアッセイを用いて試験され、その試験結果が次の表２にまとめられている。
【０５３６】
【表３５】
2010530405.tif 000050
【０５３７】
【表３６】
2010530405.tif 000051
【０５３８】
【表３７】
2010530405.tif 000052
【０５３９】
【表３８】
2010530405.tif 000053
【０５４０】
【表３９】
2010530405.tif 000054
【０５４１】
【表４０】
2010530405.tif 000055
【０５４２】
【表４１】
2010530405.tif 000056
【０５４３】
【表４２】
2010530405.tif 000057
【０５４４】
【表４３】
2010530405.tif 000058
【０５４５】
【表４４】
2010530405.tif 000059
【０５４６】
【表４５】
2010530405.tif 000060
【０５４７】
【表４６】
2010530405.tif 000061
【０５４８】
【表４７】
2010530405.tif 000062
【０５４９】
【表４８】
2010530405.tif 000063
【０５５０】
【表４９】
2010530405.tif 000064
【０５５１】
【表５０】
2010530405.tif 000065
【０５５２】
【表５１】
2010530405.tif 000066
【０５５３】
【表５２】
2010530405.tif 000067
【０５５４】
【表５３】
2010530405.tif 000068
【０５５５】
【表５４】
2010530405.tif 000069
【０５５６】
【表５５】
2010530405.tif 000070
【０５５７】
【表５６】
2010530405.tif 000071
【０５５８】
【表５７】
2010530405.tif 000072
【０５５９】
【表５８】
2010530405.tif 000073
【０５６０】
【表５９】
2010530405.tif 000074
【０５６１】
【表６０】
2010530405.tif 000075
【０５６２】
【表６１】
2010530405.tif 000076
【０５６３】
【表６２】
2010530405.tif 000077
【０５６４】
【表６３】
2010530405.tif 000078
【０５６５】
【表６４】
2010530405.tif 000079
【０５６６】
【表６５】
2010530405.tif 000080
【０５６７】
【表６６】
2010530405.tif 000081
【０５６８】
【表６７】
2010530405.tif 000082
【０５６９】
【表６８】
2010530405.tif 000083
【０５７０】
【表６９】
2010530405.tif 000084
【０５７１】
【表７０】
2010530405.tif 000085
【０５７２】
【表７１】
2010530405.tif 000086
【０５７３】
【表７２】
2010530405.tif 000087
【０５７４】
【表７３】
2010530405.tif 000088
【０５７５】
方法ＩＩ
ＭＴ１ ＧＴＰγ35Ｓ−ＳＰＡアッセイ
試験バリデーション標準
知られている活性を有する２−ヨードメラトニンおよび６−クロロメラトニンが、アッセイ展開の間、バリデーション標準として使用された。ｈＭＴ１組み換え型の細胞膜のＧＴＰγＳアッセイにおける２−ヨードメラトニンおよび６−クロロメラトニンのＥＣ５０は、それぞれ約３Ｅ−１１Ｍおよび約１．５Ｅ−１０Ｍであった。
【０５７６】
細胞および／または微生物
ＨＥＫ２９３Ｆ（ヒト胎児由来腎臓２９３浮遊細胞株）は、Free Style 293 Expression Medium中で培養される懸濁液であり、そして、イン・ハウスで増加し、そして細胞凍結培地中、液体窒素内で保存された。
【０５７７】
バッファー、溶液、細胞培地
【表７４】
2010530405.tif 000089
【０５７８】
【表７５】
2010530405.tif 000090
【０５７９】
試験化合物の調製
試験化合物を、イン・ハウスで合成した。固体の化合物を、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭで溶解した；次いで更に、アッセイの日に、PlateMate（プレートメイト）を用いて９６−ウェルＵ型底プレート内で、ＤＭＳＯ中、１：３希釈した。２μｌの希釈化合物をオプティ−アッセイ−プレート(Opti-assay-plates)に移した。
【０５８０】
参照化合物の調製
参照化合物、２−ヨードメラトニンを、試験化合物と同様な方法で調製した。
【０５８１】
実験結果を正規化(normalize)するために使用される化合物
正規化のための２−ヨードメラトニンを、ＤＭＳＯ中に希釈した［５０×３ｎＭ（そのＥＣ１００濃度＝３ｎＭ）の濃度］。次いで１５０ｎＭ ２−ヨードメラトニン２μｌをオプティ−アッセイ−プレートに移した。
【０５８２】
細胞株および微生物
ＨＥＫ２９３Ｆ（ヒト胎児由来腎臓２９３浮遊細胞株）細胞によって一過性に発現されたヒトメラトニン受容体１（ＭＴ１）を、トランスフェクションの４８時間の後、回収した。細胞ペレットを、ポリトロンを用いて均一にし；そして細胞膜をＧＴＰγＳアッセイ用に調製した。
【０５８３】
タンパク質／膜を含んでいる標的の調製
細胞ペレットを氷冷却バッファー：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，３ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＧＴＡ，ｐＨ７．４（新たにロッシュからのプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(tables)を加える）中、ポリトロンを用いて均一化した。このサンプルを４℃で３０分間、Sorvall SS-34 rotorで、１８，５００ｒｐｍで遠心分離した。膜ペレットが、収集され、そして氷冷却バッファーで洗浄した。このサンプルを４℃で３０分間、１８，５００ｒｐｍで再び遠心分離した。この膜をプロテアーゼ阻害剤と共に、氷冷却バッファー中で再懸濁した。膜のタンパク質濃度が決定された。この膜を分注し、そして−８０℃で保存した。
【０５８４】
試験方法
プレートフォーマット（プレートが使用される場合、次の表中に示されている通りである）
＊番号は、“化合物＃，希釈＃，反復(replicate)＃”と表示する。
＊プレート方向は、最も高い濃度から最も低い濃度に移動する。
プレートあたりの化合物数：８
化合物あたりの反復数：１
化合物あたりの希釈数：１１
試験プレート：ＤＲ９６＿０２＿Ｃ１２［ＬＲ．１］
【０５８５】
【表７６】
2010530405.tif 000091
【０５８６】
最大応答(MAX response)（１００％効果）を、３ｎＭの２−ヨードメラトニンの効果として決定した。
最小応答(MIN response)（０％効果）を、ビヒクルコントロールの効果として決定した。
【０５８７】
実験手順の説明
ヒトＭＴ１／ＨＥＫ２９３Ｆ膜（１０μｇ／ウェル）を、ある容量のラザレノ(Lazareno)アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４）中のＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（３００μｇ／ウェル）およびＧＤＰ（１０μＭ）と混和した。この膜の組合せ物(membrane combo)を、３０〜６０分間氷上に維持した。試験化合物は、１０ｍＭ ストックから、ＤＭＳＯ中に１：３希釈し、そして２μｌの希釈化合物を、PlateMateを用いて、オプティアッセイプレート−９６に移した。ＧＴＰγ35Ｓを、膜混合物に加え、その後、１００μｌの膜の組合せ物をアッセイプレート−９６に分注した。ＧＴＰγ35Ｓの終濃度は、２００ｐＭであった。このアッセイプレートを、プレートシェーカーを用いて室温で１．５時間振とうした。このアッセイプレートを、５分間ベンチトップ遠心分離機で回転させた（２０００ｒｐｍ）。アッセイプレートを、トップカウントで測定し、４時間以内のデータを記録した。
【０５８８】
種々の実験条件の概略（さまざまな結果類型の役割）
【表７７】
2010530405.tif 000092
【０５８９】
種々の実験条件で使用される処理
試験化合物は、それらが、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭで溶解しない場合は、６５℃に加熱することになる。通例当初の濃度は、１０μＭであるが、その有効性に基づいて調整することができる。一群の膜は、すべて、最適なアッセイ条件がすべてバリデーションされなければならず、例えば、最適なＧＤＰ濃度、ＳＰＡビーズの量および正規化化合物のＥＣ１００濃度を明確にしなければならない。
【０５９０】
結果の計算
化合物は、それらのアゴニスト用量効力（ＥＣ５０）および最大効力（Ｅｍａｘ）のために評価された。濃度反応曲線を、等式モデル＃２０５を用いてActivityBaseによってＥＣ５０を決定するために分析した。化合物の活性（％）は、サンプルデータと同一のプレートで明確にされた１００％および０％の活性に応じて計算した。ウェルＡ１２−Ｃ１２は、１００％活性を、そしてＤ１２−Ｇ１２は、０％活性を明確にするために使用した。より詳細は、上記のプレートフォーマットから見出すことができる。
【０５９１】
結果（従属変数、従属測定）およびそれらの計算方法
最小コントロール実験条件における反復(replicate)の未処理値を平均化した。最大コントロール実験条件における反復の未処理値を平均化した。この平均最小コントロールを、平均最大コントロールから差し引くと、その結果データウンドウ(Data Window)に帰着した。最小コントロールの平均を、化合物データ条件中の各未処理値から差し引くと、その結果、化合物データ条件中の各データ値に対する特異的応答に帰着した。化合物データ条件中の各特異的応答は、データウインドウで割り、次いで１００を掛けると、その結果応答パーセントとなった。ＥＣ５０および傾斜要素(SlopeFactor)を、パラメーターＡを０にし、そしてパラメーターＢを１００にして、阻害パーセントおよび試験化合物濃度をＸＬｆｉｔ--
【数５】
2010530405.tif 000093
--中のモデル２０５にフィットさせることによって決定した。
【０５９２】
方法ＪＪ：ＥＥＧプロトコル
対象：手術時３００−４００ｇ体重のスプラーグ・ドウレイラット(Sprague Dawley rats)を対象として使用した。ラットは、手術手順の前に、アストラゼネカ動物施設で１週間以上、扶養した。ラットは、単独で収容し、１２：１２の明暗サイクルで扶養し、そして手術の後、１４日以上の期間、随意に餌を与え、水を与えた。回復後、ラットに下記に詳細に述べられているように検討の間、制限された規定食を投与した。
【０５９３】
手術手順：ラットは、最初に、小さなプレキシガラス室(plexglass chamber)中で４−５％ イソフルラン／Ｏ2混合物を用いる麻酔を取り入れることによって手術の準備をした。手術部位を覆う毛をそり落とし、そしてその部位をベタジンとアルコールの適用を交互に行い、消毒した。ラットを頭部固定フレーム(Koph Instruments, Tujnuga, CA)にのせ、そして麻酔円錐体(anesthesia cone)(Koph Instruments)を、門歯かん子(incisor clamp)と連結させ、そしてそれをラットの鼻先の周りに置き、イソフルラン／Ｏ2混合物を連続的に送り込んだ。眼科用潤滑剤を眼に塗り、そして眼科用パッチを滅菌した、不透明な薄葉紙から切り取り、そして眼を覆って置き、眼を、手術野を照明している光から保護した。手術の間中、イソフルランレベルを調整し（２−４％）、４０−５５呼吸／分の呼吸割合を維持し、そして動物の中心部の体温を、サーモスタットで制御された温血動物用覆いによって約３７℃に維持した。
【０５９４】
手術野は、無菌技法を用いて整えられており、中矢状切開術がなされ、そして頭皮は引っ込み、頭蓋骨は、ブレグマ(bregma)とラムダ(lambda)双方の標識点を含み、正中線から約５ｍｍ両側性に延びている領域がむき出しになっている。開口部を、頭骸骨中、冠状のこでくりぬき(trephined)、５−６個のステンレスの頭骸骨用ねじを配置することを可能にした。このねじは、移植組織片を絶えず動物の頭骸骨に固定し、そしてあるねじは、ＥＥＧ捕捉のための表面電極として役立つ。ブレグマに関連して、電極ねじ同等物(electrode screw coordinate)には次のものがある：１）前頭部記録ねじ(frontal recording screw)：Ａ−Ｐ：＋２．５ｍｍ，Ｌ（左）：１．０ｍｍ；２）側頭部記録ねじ(temporal recording screw)：Ａ−Ｐ：−４．５ｍｍ，Ｌ（左）：５．５ｍｍ；３）後頭部参照ねじ(occipital reference screw)：Ａ−Ｐ：−１０ｍｍ；Ｌ：０ｍｍ；４）頭頂部参照ねじ(parietal reference screw)：Ａ−Ｐ：−２ｍｍ，Ｌ（右）：２．５ｍｍ。個々のステンレススチールワイアリード線（５０μｍ（直径））は、頭骸骨接触部位においてテフロン(Ｒ)絶縁を取り去られ、そして各記録または参照頭骸骨電極の周りにしっかりと包み込まれる。ワイアの最末端は、４０または２５の雄ピン(pin male)で作製されているナノ−ストリップコネクタ(nano-strip connector; Omnetics Corp., Minneapolis, MN) （０．０２５”の中心間分離を有する２列のピン）上の、指定されたピンに事前にはんだ付けされている。このワイアとオムネティクス・コネクタは、手術野にわたってぎっしり詰められており、そしてアクリル系歯科セメント中の頭骸骨ねじと一緒に注封されている。手術の最後に、傷部位を局所抗感染薬（ネオスポリン）で処置し、このラットを、麻酔のためのBuprenex HCl(０．０５ｍｇ／ｋｇ，皮下）、および予防用抗生物質としてのバイシリン０．２ｍｌ（筋肉内）を含んでいる１０ｍｌの滅菌０．９％ ＮａＣｌ溶液で補水し、その後、そのホーム・ケージに戻した。
【０５９５】
手術後訓練：約１４日の回復期間の後（この間、ラットは、食物も水も両方とも自由に与えられる）、ラットを十分な餌ペレットから成る食餌制限を加え（約３ペレット／日）、手術後最初の回復日に達していた体重を維持する。食事制限の３〜５日後、ラットを、単音声可聴検知課題(single tone auditory detection task)で行動を形成し、訓練した。行動訓練が、より大きい防音声ボックス(opaque acoustic chamber)内に密閉されたプレキシガラスのオペラント(operant)条件付け箱（１１”Ｌ×８．２５”Ｗ×１３”Ｈ，金属床グリッド； Med Associates, St. Albans Vt.)の中で行われた。赤外光電池ビームおよび検知器を含んでいる、鼻挿入反応レセプタクル(receptacle)が、プレキシガラス箱のひとつの側壁面の床グリッドの１．１２”の上部に取り付けられており、反対の壁面には、埋め込み形ペレットレセプタクルが配置されている。小さな餌ペレット（４５ｍｇ）が、ラットによる消費のために貯蔵所(magazine)からこのレセプタクルに供給される。スピーカーおよび室内灯がオペラント箱の最上部の近くの壁面に取り付けられ、そして小さな送風機が、両方の箱を換気するために使用されている。防音声ボックス内のビデオカメラによって、行動訓練およびそれに引き続く記録作業期間の両方の間、ラットの活動状態を目視モニタリングすることが可能となった。
【０５９６】
オペラント条件付けプロトコルを制御し、そしてMED-SYST-8 interface (Med Associates)を介して出力された、コンピュータ作成プロトコルによって自動的にモニタリングした。可聴検知課題の場合、１ｋＨｚの音声（５００ミリ秒間）が、プログラム化可能なオーディオ出力器(Med Associates)経由で箱スピーカーを通して、ランダムに（２種の異なる刺激間隔 ２８−３８秒）出力された。反応（反応レセプタクル中で光電池を切断する鼻挿入）が、音声の開始５秒以内に行われた場合のみ餌ペレットがすぐに与られることによって報酬が与えられた。動物は、正の行動の安定したクライテリアレベル（＞９０％）に達した；一旦、最初に音声と反応の間の褒美を条件としての関連があると、約１０日以内で、毎日１時間の訓練作業期間で、＜３の反応総計／褒美が与えられる反応が確立する。すべての動物は、記録を開始する前に、クライテリアで行動することが要求される。
【０５９７】
記録プロトコル：各記録作業期間のために、動物は、インプラントコネクターからのリード線が、しかるべきチャネルに送られるように調節されている、unity gain HS-27 micro
headstage pre-amplifier (Neuralynx Corp., Tuscon, AZ)か、または２０×gin HST/16V-G20 headstage(Plexon Corp., Dallas, TX)のどちらかに連結され（記録および参照は、両方のＦＥＴ緩衝増幅器のＯＰ−ＡＭＰに繋がっており、動物は、緩衝されていないコネクタに詰め込まれている）、そしてマルチワイヤ綱に連結されている。この綱の反対側の末端は、行動箱の最上部に連結されている、自由に回転する整流器につながっている。整流器からのリード線は、プログラム可能な増幅器／フィルターの第二ステージ、そしてNeuralynxの２４チャンエルチーターデータ収集システム(24 channel Cheetah data acquisition system (Neuralynx))のＡ／Ｄインターフェイスに送られている。連続したＥＥＧデータは、１Ｈｚローパス(low-pass)、３２５Ｈｚハイパス(high-pass)でフィルターされ、３２ｋＨｚでデジタル化され、そしてデスクトップコンピュータに保存された。同時に、チーターシステム(cheetah system)によって、コンピューターにデータを入れ、引き続く神経活動および行動の調節のための、オペラント条件付け箱によって作成された該当するイベントフラッグ（即ち、音声、鼻挿入）に対応するデジタルＴＴＬパルスが保存される。各記録作業期間の後、データを分析のため、サーバーにアップロードした。
【０５９８】
化合物試験作業期間の間、動物は、行動とＥＥＧを連続的にモニタリングする３０分ベースライン作業期間の前、初めに１０−２０’分間、オペラント箱に再順応させた。このベースライン作業期間の後、動物を、手短に整流器の電源を切り、箱から取り除き、試験用量のしかるべき化合物（または等価量のビヒクル）を投薬し、そして箱に再び入れた。この投薬手順は、全体にわたって、２分以内に動物をほとんど引き裂くことなく完全に行った。箱に再度入れた後、電気生理学的記録を再確立し、そして更に３０分間維持した。通例の実験では、動物は、化合物またはビヒクルのどちらかを３〜４回漸増用量を受け、全体で２〜２．５時間の記録時間になる。記録作業期間の後、動物を取り去り、ホーム・ケージに戻した。動物は、それに引き続く記録の前に、一週間より多い期間(＞one week)洗浄処理されるが、この間隔の間、２日ごとに少なくとも１時間オペラント・パラダイム中で訓練され、クライテリア行動を受ける。薬物およびビヒクル処置は、すべての動物でランダムに行われ、そして、各動物によって、通例、１−２回の反復が役立ち、所与の処置および／またはビヒクル条件のために決められる全データがもたらされる。しかしながら、しばしば、技術的困難性によって、分析から記録作業期間をとり除く必要性がある。
【０５９９】
データ分析
行動分析：Med Associates software、およびNeuralynx（反応潜在性(response latency)）によって取得された行動遂行データ（正反応％（correct response)、正／報酬が得られない反応の比率）が、実験作業活動内のそれぞれの処置条件のためにまとめられ、そして作業期間毎を基準にして投薬前（ベースライン）の値に正規化される。主要な効果を、有意性レベルｐ＜０．０５を用いて、一元配置分散分析法(1-way ANOVA)および個体の一対比較法(individual paired comparisons)の両方で決定した。行動データを、分析し、そしてOrigin Ver. 7.5 graphical software (Micorcal Corp., Northhampton, MA) を用いて表示した。
【０６００】
自発的ＥＥＧ：Neuralynxによって取得された連続的ＥＥＧデータは、分析のためにNeuroExplorer Ver. 3.183 software suite(Plexon Corp.)に移入される。それぞれのチャネルからの連続的１０秒エポック(epoch)ＥＥＧデータを、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）処理し、そこで、次いでＥＥＧパワー密度が０．０６８Ｈｚの解像度(resolution)で１−５０Ｈｚから計算した。連続的パワー密度スペクトラムを、所与の実験内で、それぞれ３０分処置（コントロールおよび薬物／化合物処置）にわたる時間周波数系列としてスペクトルフォーマット中にプロットした。
【０６０１】
薬物／化合物効果の分析のために、ビヒクルまたは化合物投与の前、ちょうど２０分ブロックした場合（すなわち、−２０から０分）の、およびまた投与後＋１０から＋３０分間隔を含む２０分間の場合のパワースペクトラム密度データを評価した。投与後、１０分の遅れは、他のＡＺ検討でなされた薬物動態学的手段に基づいて、薬力学的効果のための十分な作用を受けることを可能にするのに十分であると考えられた。それぞれの２０分のブロックの場合、連続的ＦＦＴからのパワースペクトラム密度データは、次のような国際薬理学ＥＧ団体（ＩＰＥＧ）ガイドライン(the International Pharmacological EG Group (IPEG) Guidelines)に従ってコンポーネントＥＥＧ帯：デルタ（１−５Ｈｚ）、シータ（６−８Ｈｚ）、アルファ（９−１２Ｈｚ）、ベータ（１３−３０Ｈｚ）、およびガンマ（３１−５０Ｈｚ）に分析される。処置および用量レベル内およびその全体にわたって比較するために、それぞれの投与後２０分間ブロック内のそれぞれの帯の平均ＥＥＧパワースペクトラム密度が投与前のコントロールブロックの割合として示した。
【０６０２】
課題関連ＥＥＧ(Task-associated EEG)：ＥＥＧの課題関連変化が、時間および周波数領域の両方で分析され、音声の事象関連電位（ＥＲＰＳ）および誘発／喚起振動の両方で薬効をそれぞれ見た。両方の種類の分析のために、未処理の電圧データは、NeuroExplorer ソフトウエア環境(software environment)から、MATLAB v. R2006a (MathWorks, Natick, MA)に搬送され、そしてそれぞれの条件からのデータは、最初に、エポック(epoch)内のそれぞれの音声提供(tone presentation)の近くの電圧±１０秒を区分しているトライアル(trials)に分離された。ＥＲＰ分析の場合、未処理電圧トレース(raw voltage traces)を、それぞれの条件内の最初と最後の音声の提供を排除してトライアルのすべてを通して平均した。平均波型を均等化して、高周波数電圧変動を取り除き、そして音声提供の後に、種々の時点でのピークおよび谷の振幅および潜時（通例：０−２０ｍｓ；２５−５５ｍｓ；５５−１５０ｍｓ；１５０−５００ｍｓ）を抜粋し、そして薬物およびベースライン条件にわたって比較した。比較は、異なった時間帯内の曲線の平均ピーク値および平均面積を用いて行った。音声によって誘発されるＥＲＰの種々の構成要素が、統合失調症の患者中および種々の動物モデル中で破壊されるのが示される程度まで、こうした測定は、大脳皮質内で処理されている早期の情報の感受性の鋭いマーカーとして役立つ見込みがあり、そして様々なＧＡＢＡ作動性化合物の治療的価値の可能性を評価するのに使用することができる。
【０６０３】
時間領域における課題関連ＥＥＧ評価に加えて、我々は、周波数範囲にわたって、誘発および喚起振動の両方における薬物依存性変化を評価するプロトコルを開発した。誘発振動の場合、音声によってロックされている電圧変動は、注文およびChronux toolbox(Partha Mitra, Cold Spring Harbor Laboratory)を含む商業上入手可能なMATLAB softwareの両方を用いて時間−周波数スペクトログラムに変換された。スペクトログラムは、ウインドウ・サイズ １２５ｍｓおよびステップ・サイズ １０ｍｓを有するmtspecgramc command(Chronux)を用いて、１５−８０（または１６０）Ｈｚの周波数用に作製された。トライアル特異的スペクトログラム(Trial-specific spectrograms)は、一緒に平均化し、興味のある特定の範囲の周波数を決定し（すなわち、２５−５５Ｈｚ）、異なる周波数範囲内の平均パワーを、時間の関数として決定し、そして音声期間前の間のパワー変動の平均および標準偏差を用いてｚ−スコアに変換した。音声提供に関連して異なった時間ポイントでの関連曲線のもとでの面積は、注入前のベースラインに関連して薬物の効果の輪郭を描くのに使用された。喚起振動の場合は、同様な分析技法が使用されるが、但し、音声提供の近くでの未処理電圧変動は、単一のスペクトログラムの作成前に平均化された。統計的分析は、一対比較、ノンパラメトリック検定、多変量分散分析(multivariate ANOVAs)を用いてなされた（行われている比較に左右される）。すべての統計比較の場合、ｐ＜０．０５のＰ−値が、母集団の間での統計学的有意差のための証拠として使用された。
【国際調査報告】
2010530405.tif 000096
2010530405.tif 000097