(57)【要約】好ましい特徴を有する新規な１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶形は、そのＸ線粉末回折パターンおよび／またはその赤外線スペクトルにより特徴付けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項２】
ＣｕＫα放射を用いて測定された粉末Ｘ線回折パターン以下の２θ値を含む、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶：4.36 ± 0.2, 13.54 ± 0.2, 16.00 ± 0.2, 19.32 ± 0.2, 20.80 ± 0.2。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンが図１に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項４】
ＩＲスペクトルが図２に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項５】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの溶液を形成し、そしてその溶液から沈殿または再結晶により該１／２水和物を結晶化することからなる、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶の製造方法。
【請求項６】
有効量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶および薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症または高血圧症の処置または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、治療有効量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害剤として有用な１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶形、その製造法および単離法、該化合物および薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物、ならびに医薬的な処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０１２３２６パンフレットは、ナトリウム依存性グルコース輸送担体（ＳＧＬＴ）の阻害剤であり、それゆえ糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症などの処置のために治療上使用される化合物群を開示している。ＷＯ２００５／０１２３２６パンフレットには、式（Ｉ）：
【化１】
2010511602.tif 000002
で示される１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンが記載されている。
【０００３】
一般に、商業的使用のために、生産物は取扱い品質が良好であるべきことが重要である。さらに、製剤が厳しい医薬品の要件および規格を満たすことができるように、生産物を純粋な結晶形で製造する必要性がある。
【０００４】
また、生産物は、容易に濾過できて乾燥しやすい形態であるべきことが所望される。さらに、生産物は特別な保存条件を必要とすることなく長期間安定であることが経済的に所望される。
【０００５】
しかしながら、有機溶媒から式（Ｉ）で示される化合物の結晶形を得ることは困難であった。
【０００６】
ここに、式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物を、結晶形で、商業的スケールで再現可能な方法で製造できることが見出された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規物質としての式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶形を、特に薬理的に許容しうる形態で提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶の赤外線スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物は含水溶媒から結晶化することができること、また、化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶形が良好な取扱い品質および特性を有していることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、以下に関する：
１．  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶；
２．  ＣｕＫα放射を用いて測定された粉末Ｘ線回折パターンが、以下の２θ値を含む、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶：4.36 ± 0.2, 13.54 ± 0.2, 16.00 ± 0.2, 19.32 ± 0.2, 20.80 ± 0.2；
３．  Ｘ線粉末回折パターンが図１に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶；
４．  ＩＲスペクトルが図２に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶；
５．  １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの溶液を形成し、そして該溶液から沈殿または再結晶によりその１／２水和物を結晶化することからなる、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶の製造方法；
６．  有効量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶および薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物；
７．  糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症または高血圧症の処置または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、治療有効量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶を投与することを含む方法。
【００１１】
上記のとおり、本発明は、ある固体状態の結晶形を含む。そのような形態を特徴付けるためのいくつかの方法が存在するが、本発明は、本発明の化合物を特徴付けるのに選択される方法または使用される機器により限定されるべきでない。例えば、Ｘ線回折パターンに関して、実験パターンにおける回折ピーク強度は、当該分野で公知のとおり、調製試料における好ましい配向（結晶の非ランダム配向）に主に起因して異なり得る。このように、本発明の範囲は、当業者が理解する特徴付けの可変性を踏まえた上で考慮しなければならない。
【００１２】
Ｘ線粉末回折
本発明の化合物（Ｉ）の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶のＸ線回折パターンは、ＣｕＫα放射を用いて測定するＸ線回折計（RINT-TTR III、リガク、東京、日本）で測定した。Ｘ線粉末回折の方法は、以下の通りである：
走査速度：  ２．００度／分。
ターゲット：  ＣｕＫα。
電圧：  ５０ｋＶ。
電流：  ３００ｍＡ。
走査範囲：  ３〜４０．０度
サンプリング幅：  ０．０２００度。
【００１３】
赤外線スペクトル
鉱物油における本発明の結晶形の赤外線スペクトルは、以下の主なピークを含む：１６２６，１６００，１５４９，および１５０７ｃｍ−１。
【００１４】
化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶の赤外線スペクトルを、添付の図面に示す。ここで、縦軸は透過率（％）であり、横軸は波数（ｃｍ−１）である。
【００１５】
熱重量分析
本発明の結晶形は、１／２水和物の形態で存在することが観察された。本発明の結晶形の理論的含水量は、１．９８％である。本発明の結晶の熱重量分析は、１．７０５％の質量損失を示す。
【００１６】
熱重量分析の方法は、以下の通りである：化合物（Ｉ）の１／２水和物  約８ｍｇを秤量し、ＴＧ−５０（島津製作所、日本）のアルミニウムセルホルダーに移し、次に、化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶の熱重量（ＴＧ）熱曲線を５℃／分の昇熱速度で測定した。典型的な測定範囲は、室温〜１５０℃である。
【００１７】
本発明は、化合物（Ｉ）の溶液を形成し、溶液から結晶形を沈殿させることからなる、化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶形の製造法も提供する。
【００１８】
典型的には、化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶は、場合により貧溶媒を含む、式（Ｉ）で示される化合物と良溶媒と水との混合物から得ることができる。
【００１９】
場合により、いくらかの不純物が結晶化阻害剤として作用するかもしれないので、不純物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの常法を使用して取り除く必要がある。しかし、式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶は、比較的不純な化合物（Ｉ）からでさえも得ることができる。
【００２０】
本発明は、化合物（Ｉ）の１／２水和物の結晶および薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２１】
本発明の結晶性化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害剤としての活性を有しており、優れた血糖低下作用を示す。
【００２２】
本発明の結晶形は、糖尿病（１型または２型糖尿病など）、糖尿病性合併症（たとえば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、食後高血糖症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、アテローム硬化症または高血圧症の治療、予防または進行もしくは発症を遅延させる上で有用であると期待される。
【００２３】
本発明の結晶形またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤等が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理的食塩水またはグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤；および吸入製剤が挙げられる。
【００２４】
本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙一杯等あたり、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg体重（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、約０．０１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日（好ましくは、約０．０１mg／kg／日〜約５０mg／kg／日、より好ましくは約０．０１mg／kg／日〜約３０mg／kg／日）の用量で投与しうる。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また、本明細書に定義された結晶形と薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、選択された投与モードに好適な任意の形態に構築しうる。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度および使用される化合物によって異なる。毎日投与または周期後投与のいずれをも使用しうる。
【００２５】
本発明の結晶形は、必要ならば、１以上の他の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤および／または他の疾患の治療剤と組み合わせて使用しうる。本化合物およびこれらの他の薬剤は、同じ投与形態で、または別々の経口投与形態で、または注射により投与しうる。
【００２６】
それらの薬剤の用量は、例えば、患者の年令、体重、状態、投与経路および投与形態によって異なりうる。
【００２７】
これらの医薬組成物は、ヒト、サルおよびイヌを含む哺乳動物種に、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の投与形態で経口的に投与しうるか、あるいは注射製剤の形態で、あるいは鼻腔内に、あるいは経皮パッチの形態で、非経口的に投与しうる。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶形は、場合により貧溶媒を含む、化合物（Ｉ）と良溶媒と水との混合物から得ることができる。
【００２９】
適切とされている良溶媒の例としては、ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール）、およびこれら溶媒の混合物が挙げられる。貧溶媒の例としては、アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、およびこれら溶媒の混合物が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶形のある好ましい調製は、典型的に、良溶媒（例えば、ケトンまたはエステル）中に、ＷＯ２００５／０１２３２６パンフレットに記載された手順に従って調製された粗製のまたはアモルファスの式（Ｉ）で示される化合物を溶解し、そして得られた溶液に水および貧溶媒（例えば、アルカンまたはエーテル）を添加し、その後濾過することを含む。
【００３１】
良溶媒が水に可溶である場合、貧溶媒を使用する必要はなく、式（Ｉ）で示される化合物の良溶媒溶液に水を加えてもよく、これにより溶媒中の式（Ｉ）で示される化合物の溶解度を減少させることができる。
【００３２】
貧溶媒が使用される場合、水を、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物に対し１〜１０モル当量の量で使用し、良溶媒を、好ましくは、水の容量の１０〜１００倍の量で使用し、貧溶媒を、好ましくは、良溶媒の容量の０．１〜１０倍の量で使用する。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶を形成するための詳細な条件は、経験的に決定してもよい。
【００３４】
これらの条件の下、結晶化は、好ましくは、低温、室温または高温で実施することができる。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物の１／２水和物の結晶形は、化合物のアモルファス形態よりも著しく単離し易く、また、冷却後に結晶化媒体から濾過し、洗浄し、そして乾燥することができる。また、本発明の結晶形は、式（Ｉ）で示される化合物のアモルファス形態よりもより安定である。
【実施例】
【００３６】
実施例１：  結晶性１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物
ＷＯ２００５／０１２３２６に記載されたのと同様の方法で、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンを調製した。
【００３７】
【化２】
2010511602.tif 000003
【００３８】
（１）５−ブロモ−１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］−２−メチルベンゼン（１、２８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍｌ）およびトルエン（４８０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、５０．０ｍｌ）を、−６７〜−７０℃で、アルゴン雰囲気下で滴下し、その混合物を２０分間同温で攪拌した。そこに、２（３４．０ｇ）のトルエン（２４０ｍｌ）溶液を同温で滴下し、その混合物を１時間同温でさらに攪拌した。続いて、そこにメタンスルホン酸（２１．０ｇ）のメタノール（４８０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温に温め、１７時間攪拌した。混合物を氷水冷却下で冷却し、そこに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をトルエン（１００ｍｌ）−ヘキサン（４００ｍｌ）で粉末化して、１−（１−メトキシグルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］−ベンゼン（３）（３１．６ｇ）を得た。APCI-Mass m/Z 492 (M+NH4).
【００３９】
（２）３（６３．１ｇ）およびトリエチルシラン（４６．４ｇ）のジクロロメタン（６６０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、そこに三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（５０．０ｍｌ）を滴下し、混合物を同温で攪拌した。混合物を０℃に温め、２時間攪拌した。同温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、そこにジエチルエーテル（６００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿物を収集し、酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：４）で洗浄し、室温で減圧下で乾燥させ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物（３３．５ｇ）を無色の結晶として得た。mp 98-100℃. APCI-Mass m/Z 462 (M+NH4).  1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 3.13-3.28 (4H, m), 3.44 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.10, 4.15 (each 1H, d, J = 16.0 Hz), 4.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.92 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz). 分析。C24H25FO5S・0.5H2Oについての計算値: C, 63.56; H, 5.78; F, 4.19; S, 7.07. 実測値: C, 63.52; H, 5.72; F, 4.08; S, 7.00.
【００４０】
実施例２
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（１．６２ｇ）のアモルファス粉末を、アセトン（１５ｍｌ）に溶解し、そこにＨ２Ｏ（３０ｍｌ）および種結晶を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、沈殿物を収集し、アセトン−Ｈ２Ｏ（１：４、３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、室温で乾燥させ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物（１．５２ｇ）を無色の結晶として得た。mp 97-100℃.
【図１】
2010511602.tif 000004
【図２】
2010511602.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月17日(2009.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項２】
ＣｕＫα放射を用いて測定された粉末Ｘ線回折パターン以下の２θ値を含む、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶：4.36 ± 0.2, 13.54 ± 0.2, 16.00 ± 0.2, 19.32 ± 0.2, 20.80 ± 0.2。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンが図１に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項４】
ＩＲスペクトルが図２に示されたものと実質的に同一である、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶。
【請求項５】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの溶液を形成し、そしてその溶液から沈殿または再結晶により該１／２水和物を結晶化することからなる、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン１／２水和物の結晶の製造方法。
【国際調査報告】
2010511602.tif 000006
2010511602.tif 000007