(57)【要約】  式Ｉの構造を有する化合物は、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含め、強力なＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの減少および動脈硬化症の治療または予防に有用である。式Ｉにおいて、Ａ−Ｂはアリールアミド部分である。2010530417.tif 000088
2010530417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化１】
2010530417.tif 000060
［式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＷは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択され；
Ｂは、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）ｘ（ＣＲ６Ｒ７）ｙＤ２および
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）Ｄ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｄ２は、
（ａ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい、フェニル環に縮合していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｂ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい二環式Ｃ６−Ｃ１２シクロアルキル、
（ｃ）−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−３個の環員を含み、１個のカルボニル基を含んでいてもよい、ならびに１−２個の二重結合を含んでいてもよい４−８員の飽和または部分不飽和の複素環（前記複素環は、複素環の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の残部に連結しており、ここで、前記複素環は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよい。）、
（ｄ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基（ここで、Ｄ２は、スピロ環式基の何れかの環中に（ｉ）−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよい、（ｉｉ）１個のカルボニル基を含んでいてもよい、（ｉｉｉ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい、ここで、スピロ環式基Ｄ２の何れかの環は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよい。）、
（ｅ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香族環、ならびに
（ｆ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を環員として有していてもよい５−７員のヘテロ芳香族環（前記ヘテロ芳香族環は、ヘテロ芳香族環の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の右側に連結しており、ここで、前記ヘテロ芳香族環は、フェニル環に縮合していてもよい。）
からなる群から選択される環式基であり；
ここで、（ａ）−（ｆ）に定義の前記環式基Ｄ２は、任意の縮合環を含め、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、ならびに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよび環式基Ｄ４からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく、ここで、Ｄ４は、Ｄ２に直接連結しているまたは結合基Ｌ４を介してＤ２に連結しており、
ここで、Ｄ４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、ならびに（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、および１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｌ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−、およびＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−から選択される１個のヘテロ原子または二官能性基を−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−基の２個の隣接炭素間に含んでいてもよい。−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｄ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＤ４に直接結合しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく、ここで、Ｄ６は、Ｄ４と同一の選択肢を有し、ならびにＬ６は、Ｌ４と同一の選択肢を有し、ならびにＤ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６上の置換基に使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｄ５は、−ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、−ＮＲ３Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｄ５のＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニルおよびＣ１−Ｃ７アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく、ならびに−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＨから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ５上の−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル置換基のＣ１−Ｃ７アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。］。
【請求項２】
Ｑが、Ｏであり；
Ａが、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａが、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよく；
各Ｒ１が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ＲＷが、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択され；ならびに
ＲＸおよびＲＺが、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択される、
請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
式Ｉａを有する、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩
【化２】
2010530417.tif 000061
［式中、ＲＷは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、およびフェニル（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈであり；
ｘは、０または１であり；ならびに
ｙは、０である。］。
【請求項４】
Ｄ２が、フェニル、インドリル、イミダゾリル、シクロプロピル、フェニルに縮合していてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルおよびフェニルに縮合している６−７員の環式モノエーテルまたはジエーテルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（１−９個のＦで置換されていてもよい。）から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＤ４から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４が、Ｄ２に直接連結しているまたは結合基Ｌ４を介してＤ２に連結している、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｄ４が、フェニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルおよびナフチルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＤ４に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結している１個のＤ６基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｄ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、フラニル、２−オキサゾリジノニルおよび２−アゼチジノニルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、ＣｌおよびＦから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項７】
結合基Ｌ４が、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンからなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項８】
結合基Ｌ６が、−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンから選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｄ５が、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１２アルキルが、１−３個のＦで置換されていてもよい、請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＲＷが、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；ならびに
Ｒ３が、Ｈである、
請求項３の化合物。
【請求項１１】
ＲＷが、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｄ２が、フェニル、インドリル、イミダゾリル、シクロプロピル、フェニルに縮合していてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルおよびフェニルに縮合している６−７員の環式モノエーテルまたはジエーテルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＨおよびＣ１−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル（１−９個のＦで置換されていてもよい。）から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＤ４から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４が、Ｄ２に直接連結しているまたは結合基Ｌ４を介してＤ２に連結しており；
Ｄ４が、フェニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルおよびナフチルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ならびにＤ４に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結している１個のＤ６基で置換されていてもよく；
Ｄ６が、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、フラニル、２−オキサゾリジノニルおよび２−アゼチジノニルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、ＣｌおよびＦから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ４が、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンからなる群から選択され；
Ｌ６が、−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンから選択され；ならびに
Ｄ５が、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１２アルキルが、１−３個のＦで置換されていてもよい、
請求項３の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物
【表１】
2010530417.tif 000062
2010530417.tif 000063
2010530417.tif 000064
2010530417.tif 000065
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１３】
以下の化合物
【化３】
2010530417.tif 000066
【表２】
2010530417.tif 000067
2010530417.tif 000068
2010530417.tif 000069
2010530417.tif 000070
【化４】
2010530417.tif 000071
【表３】
2010530417.tif 000072
2010530417.tif 000073
【化５】
2010530417.tif 000074
【表４】
2010530417.tif 000075
【化６】
2010530417.tif 000076
【表５】
2010530417.tif 000077
2010530417.tif 000078
2010530417.tif 000079
2010530417.tif 000080
2010530417.tif 000081
2010530417.tif 000082
【化７】
2010530417.tif 000083
【表６】
2010530417.tif 000084
【化８】
2010530417.tif 000085
【表７】
2010530417.tif 000086
2010530417.tif 000087
からなる群から選択される、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１４】
治療を必要としている患者において動脈硬化症を治療する方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
治療を必要としている患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であって、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
治療を必要としている患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
動脈硬化症を治療する医薬品の製造のための、請求項１の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩、薬学的に許容される担体、ならびに
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；
（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤；
（ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体；
（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；
（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；
（ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル；
（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；および
（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体
からなる群から選択される１種以上の有効成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、したがってＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療および予防において有用性を有する化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
動脈硬化症およびこの臨床的帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、先進国の健康管理システムの実に大きな負担となっている。米国だけでも約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死がＣＨＤに起因している。さらにこの被害は、肥満症および糖尿病の蔓延が増大し続けているので次の四半世紀にわたり増大すると予期される。
【０００３】
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルの変動は動脈硬化症およびＣＨＤのリスクと相関していることが長きにわたり認められている。冠動脈イベントの減少におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的成功は、レベルが動脈硬化症のリスク増加と直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少に基づいている。より最近になって、疫学的研究により高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルと動脈硬化症との反比例関係が実証されており、低い血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク増加と関連しているという結論に至っている。
【０００４】
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの因子が関与する複雑で動的なプロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝制御は、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁）を参照のこと。）。生理学的条件下で、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。
【０００５】
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を担っている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含み、冠動脈心疾患に対して抵抗性を示すことが公知である多くの動物、例えばげっ歯類は、ＣＥＴＰを有しない（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁を参照のこと。）。少数の公知のヒト無発現突然変異についての研究を含む、冠動脈心疾患のリスクに関してＣＥＴＰ活性の天然の変動の作用を相関づける多数の疫学的研究が実施されてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁を参照のこと。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性との負の相関を明確に実証しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁を参照のこと。）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによりヒトに有益であり得るという仮説に至っている。
【０００６】
スタチン、例えばシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））が示す顕著な治療的進歩にもかかわらず、スタチンは、動脈硬化症およびこの後の動脈硬化疾患イベントの治療および予防において約１／３のリスク減少を達成するにすぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的療法はほとんど利用することができない。ある種のスタチンおよびいくつかのフィブレートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増大を提供する。臨床的に証明されているＨＤＬ−Ｃを上昇させる最も効果的な治療を提供するナイアシンは、１つには副作用、例えば紅潮に起因する患者のコンプライアンスの問題を抱えている。ＨＤＬコレステロールレベルを安全に効果的に上昇させる薬剤は、既存の治療に対して相補的である機序を介して循環脂質プロファイルを顕著に改善することができる薬理学的療法の手段を提供することにより、重要であるが依然として満たされていない医学的要望に応えることができる。
【０００７】
ＣＥＴＰを阻害する化合物の新しいクラスは、数社の製薬会社において研究されており、または臨床試験中である。ＣＥＴＰ阻害剤は現在市販されていない。Ｐｆｉｚｅｒ社のＣＥＴＰ阻害剤トルセトラピブの臨床試験は、アウトカム試験の間この薬物を使用していた患者の死亡率が増加したために最近中止された。安全で有効な１種以上の医薬化合物を見出すことができるように、新たな化合物が必要とされている。本明細書に記載の新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。本化合物は、２−アリールベンゾオキサゾールのアミド誘導体および関連化合物である。２−アリールベンゾオキサゾールをベースとするＣＥＴＰ阻害剤の種々のファミリーは、ＷＯ２００７／０７０１７３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７０１７３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．ら（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５）、２２７５−２２８２頁
【非特許文献２】Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．ら、（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｆｒｏｍ  １４  ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ、Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３）、５１７−５２５頁
【非特許文献３】Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．、Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．およびＭａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６）、５８９−５９６頁
【非特許文献４】Ｉｎａｚｕ，Ａ．ら（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４）、３８９−３９６頁
【発明の概要】
【００１０】
（発明の要旨）
式Ｉを有する化合物は、この化合物の薬学的に許容される塩を含め、ＣＥＴＰ阻害剤であり、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびに動脈硬化症の治療、予防および／または動脈硬化症の発症リスクの減少において有用性を有する：
【００１１】
【化１】
2010530417.tif 000003
その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物において、
Ｑは、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよく；
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ２−Ｃ３アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ＲＷは、（ａ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；（ｃ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、（ｄ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ５アルキル、（ｅ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ２−５アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員のヘテロ芳香族基、（ｊ）１−５個のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ならびに（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５−６員の飽和または部分不飽和の複素環式基および５−７員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、フェニルおよび１−２個のＮを有する６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、ここで、フェニルおよび６員のヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択され；
Ｂは、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）ｘ（ＣＲ６Ｒ７）ｙＤ２および
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＲ４Ｒ５）Ｄ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３および（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の基で置換されていてもよい。）フェニルからなる群から選択され；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｄ２は、
（ａ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい、フェニル環に縮合していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｂ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい二環式Ｃ６−Ｃ１２シクロアルキル、
（ｃ）−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−３個の環員を含み、１個のカルボニル基を含んでいてもよい、１−２個の二重結合を含んでいてもよい４−８員の飽和または部分不飽和の複素環（前記複素環は、複素環の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の残部に連結しており、ここで、前記複素環は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよい。）、
（ｄ）各環が５−７員環である、炭素原子を介してスピロ環式結合により結合している２個の環を有するスピロ環式基（ここで、Ｄ２は、スピロ環式基の何れかの環中に（ｉ）−Ｏ−および−Ｓ−から独立して選択される１−２個の環員を含んでいてもよい、（ｉｉ）１個のカルボニル基を含んでいてもよい、（ｉｉｉ）１−２個の二重結合を含んでいてもよい、ここで、スピロ環式基Ｄ２の何れかの環は、フェニル環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していてもよい。）、
（ｅ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香族環、ならびに
（ｆ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を環員として有していてもよい５−７員のヘテロ芳香族環（前記ヘテロ芳香族環は、ヘテロ芳香族環の炭素原子を介して式Ｉにより表されている構造の右側に連結しており、ここで、前記ヘテロ芳香族環は、フェニル環に縮合していてもよい。）
からなる群から選択される環式基であり；
ここで、（ａ）−（ｆ）に定義の前記環式基Ｄ２は、任意の縮合環を含め、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ３）２−、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立して選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル（実施例８を参照のこと。）および環式基Ｄ４からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルは、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく、ここで、Ｄ４は、Ｄ２に直接連結しているまたは結合基Ｌ４を介してＤ２に連結しており、
ここで、Ｄ４は、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）１−２個の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい飽和または部分不飽和の単環式または二環式の４−１０員複素環（前記複素環は、１−２個の二重結合を有していてもよい。）、ならびに（ｅ）Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していてもよい単環式または二環式の５−１２員ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、
Ｌ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ２−Ｃ５アルケニレン−、ならびにＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−から選択される１個のヘテロ原子または二官能性基を−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−基の２個の隣接炭素間に含んでいてもよい。−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｄ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、Ｄ４に直接結合しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結している１個の環式基Ｄ６で置換されていてもよく、ここで、Ｄ６は、Ｄ４と同一の選択肢を有し、Ｌ６は、Ｌ４と同一の選択肢を有し、Ｄ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３）２−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４およびＤ６上の置換基に使用されるすべてのＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキル基は、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｄ５は、−ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニル、−ＮＲ３Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｄ５のＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルケニル、Ｃ２−Ｃ１５アルキニルおよびＣ１−Ｃ７アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよく、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＨから選択される１個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ５上の−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル置換基のＣ１−Ｃ７アルキル基は、１−９個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１２】
式Ｉの化合物および続いて記載される化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、特に記載のない限り、直鎖または分枝鎖であってよい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の実施形態において、
Ｑは、Ｏである。
【００１４】
本発明の実施形態において、Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレンおよび２，５−ピリミジニレンから選択される二官能性環式基であり、ここで、Ａは、１−３個の置換基Ｒ１で置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【００１６】
本発明の実施形態において、ＲＷは、（ａ）１−５個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１−３個のＦで置換されていてもよいＣ２−３アルケニル、（ｃ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｄ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、（ｅ）１−３個のＦで置換されていてもよい−ＯＣ２−３アルケニル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）ピリジル、（ｉ）１−３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキルおよび（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の実施形態において、ＲＹは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の実施形態において、ＲＸおよびＲＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ選択される。
【００１９】
本発明の化合物または薬学的に許容されるこの塩は、式Ｉａによっても記載される。
【００２０】
【化２】
2010530417.tif 000004
【００２１】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、ＲＷは、１−３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、および（ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。）フェニルからなる群から選択される。
【００２２】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
【００２３】
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００２４】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｒ５は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈである。
【００２５】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、ＲＷは、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２６】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｄ２は、フェニル、インドリル、イミダゾリル、シクロプロピル、フェニルに縮合していてもよいＣ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルおよびフェニルに縮合している６−７員の環式モノエーテルまたはジエーテルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＨおよび（１−９個のＦで置換されていてもよい。）Ｃ１−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＤ４から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｄ４は、Ｄ２に直接連結しているまたは結合基Ｌ４を介してＤ２に連結している。
【００２７】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｄ４は、フェニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルおよびナフチルから選択される環式基であり、ここで、Ｄ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、Ｄ４に直接連結しているまたは結合基Ｌ６を介してＤ４に連結していてもよい１個のＤ６基で置換されていてもよい。
【００２８】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｄ６は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、フラニル、２−オキサゾリジノニルおよび２−アゼチジノニルからなる群から選択され、ここで、Ｄ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、ＣｌおよびＦから独立して選択される１−２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｌ４は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンからなる群から選択される。
【００３０】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｌ６は、−Ｓ（Ｏ）２−およびＣ２−Ｃ３アルケニレンから選択される。
【００３１】
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態において、Ｄ５は、Ｃ２−Ｃ３アルキニルおよびＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよい。
【００３２】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【００３３】
「アルキル」は、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルク」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルも、特に炭素鎖が定義されない限り、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００３４】
「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は対応するアルキレン基である。
【００３５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００３６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００３７】
「シクロアルキル」は、特に記載のない限り（例えば、シクロアルキルは、１個以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３個から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。本用語は、アリール基に縮合しているシクロアルキル環をも含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。「シクロアルケニル」は、１個以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
【００３８】
「アリール」（および「アリーレン」）は、構造中の置換基または基を記載するために使用される場合、環が芳香族であり、炭素環原子のみを含有する単環式または二環式化合物を意味する。用語「アリール」は、シクロアルキルまたは複素環に縮合しているアリール基を意味することもある。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。
【００３９】
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、特に記載のない限り、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含有する完全にまたは部分的に飽和の環または芳香族の５−６員環を意味する。
【００４１】
「ベンゾ複素環」は、それぞれがＯ、ＮまたはＳである１−２個のへテロ原子を有する５−６員複素環に縮合しているフェニル環を表し、ここで、複素環は飽和または不飽和であってよい。例は、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンを含む。
【００４２】
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４４】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００４５】
「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。
【００４６】
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
【００４７】
「Ｗｅｉｎｒｅｂアミン」は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
【００４８】
医薬組成物におけるような用語「組成物」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１種以上の成分の解離から、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【００４９】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびこの互変異性体を意味する。
【００５０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような立体異性体形態および立体異性体のすべての混合物を含むことを意味する。構造が立体化学表示によらないで示される場合、すべての立体化学構造、例えば鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが考えられる場合）、ならびにラセミ混合物を含む鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物が個々に、および集合的に含まれる。化合物の立体化学構造が提供される場合、化合物の立体異性体のあらゆる表記は、他の鏡像異性体、ジアステレオマー（考えられる場合）およびラセミ混合物を含むこれらの混合物を含む。
【００５１】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有することができ、特に記載のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５２】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体として存在することができる。例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびこのエノール形態である。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５３】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において十分公知の方法によりジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分割することができる。
【００５４】
代替的に、キラル中心を有する鏡像異性体および他の化合物は、公知の立体配置の光学的に純粋な出発材料および／または試薬を使用する立体特異的な合成により合成することができる。
【００５５】
本明細書におけるビフェニルおよびビアリール化合物のいくつかは、ＮＭＲスペクトルにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察される。個々のアトロプ異性体およびこれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５６】
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第−マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体形態の塩は、１種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】
本明細書において使用される式Ｉの化合物の表記は、薬学的に許容される塩をも含むことを意味すると解される。
【００５９】
代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載の発明の範囲に属する場合、治療有効代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されるにつれて、または患者に投与された後に特許請求の範囲に記載の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。
【００６０】
有益性
本発明の化合物は、強力なＣＥＴＰの阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤により治療される疾患および病態の治療に有用である。
【００６１】
本発明の一態様は、本発明の化合物の治療有効量を、治療を必要としている患者に投与することにより、ＣＥＴＰを阻害することにより治療もしくは予防することができる疾患もしくは病態を治療し、またはこれらの発症のリスクを減少させる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳動物であり、ヒトであることが最も多い。「治療有効量」は、特定の疾患の治療において所望の臨床的アウトカムを得るのに有効である化合物の量である。
【００６２】
本発明の化合物により治療することができる疾患もしくは病態または本発明の化合物により治療された結果として患者の発症のリスクが減少する疾患もしくは病態は、以下のものを含む：動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群。
【００６３】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃとの比の増加に特に有効である。本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｃの低下にも有効である。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、動脈硬化症の治療、動脈硬化症の発症の減少もしくは反転、動脈硬化症を発症するリスクの減少または動脈硬化症の予防に有益であり得る。
【００６４】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与などが使用され得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【００６５】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される具体的な化合物、投与様式、治療されている病態および治療されている病態の重症度に応じて変動し得る。このような投与量は、当業者により容易に確認することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回１日用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または徐放形態で与えられる、動物またはヒトの体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与されると一般に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、総１日用量は、一般に約０．５ミリグラムから約５００ミリグラムである。特に強力な化合物については、成人のヒトに対する投与量は、０．１ｍｇほどの低量であってよい。投与計画は、最適な治療的応答を提供するため、この範囲内にまたはこの範囲外にさえ調整することができる。
【００６７】
経口投与は、通常、錠剤を使用して実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇである。他の経口形態も、同一の投与量を有することができる（例えば、カプセル剤）。
【００６８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および必要に応じて他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はプロドラッグまたは薬学的に許容されるこの塩をも含むことができる。医薬組成物は、本質的に、他の治療成分を用いずに式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体からなっていてもよい。
【００６９】
本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む。）、経眼投与（眼内投与）、経肺投与（経鼻投与またはバッカル吸入）または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療されている病態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。本組成物は単位剤形として提供することが便利であり得、薬学分野において十分公知の方法の何れかによって調製することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、実際に使用する場合、有効成分として慣用の医薬配合技術により医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む。）にとって所望される製剤の形態に応じて広範な形態を採ってよい。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体製剤、例えば、散剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体製剤に比べて固体経口製剤が好ましい。
【００７１】
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口投与量単位形態であり、この場合、固体の医薬担体が当然に使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の有効化合物を含有すべきである。無論、これらの組成物中の有効化合物の割合は変動し得、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントが便利であり得る。このような治療有用組成物中の有効化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。有効化合物は、例えば、液滴剤または噴霧剤として鼻内投与することもできる。
【００７２】
錠剤、ピル、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与量単位形態がカプセル剤である場合、投与量単位形態は上記タイプの材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有してよい。
【００７３】
種々の他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。
【００７４】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの有効化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水の中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
【００７５】
注射使用に好適な医薬形態は、無菌の水性液剤または分散剤および無菌の注射液剤または分散剤の即時調製用無菌粉末を含む。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に液体状でなければならない。形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【００７６】
併用療法
本発明の化合物（例えば、式ＩおよびＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾患または病態の治療または軽減に有用でもあり得る他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、このような他の薬物について一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物および１種以上の他の薬物が異なるスケジュールで投与される療法をも含む。
【００７７】
経口配合物が使用される場合、薬物は単一の組合せ錠剤もしくは他の経口剤形に組み合わせることができ、または薬物を別個の錠剤または他の経口剤形として一緒に包装することができる。本発明の化合物および他の有効成分は、１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合に比べて低い用量で使用することができることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。
【００７８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与することができ、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチンを含むスタチンである。）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、（ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含むゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体（フィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ、（ｖｉ）選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害剤および二重阻害剤を含むアシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブおよびメリナミド、（ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｉｘ）抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロテン（ｘ）甲状腺ホルモン模倣体（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、（ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、（ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）、（ｘｉｖ）葉酸または薬学的に許容されるこの塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩、（ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤およびアゴニストの両方を含む。）、（ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤、ならびに（ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸輸送体を含む。
【００７９】
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に使用するために本発明の化合物と使用することができる治療化合物の好ましいクラスは、スタチンおよびコレステロール吸収阻害剤の一方または両方を含む。特に好ましくは、本発明の化合物と、シンバスタチン、エゼチミブまたはシンバスタチンおよびエゼチミブの両方との組合せである。本発明の化合物と、シンバスタチン以外のスタチン、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２との組合せも好ましい。
【００８０】
最後に、本発明の化合物は、他の疾患、例えば糖尿病、高血圧症および肥満症の治療に有用な化合物、ならびに他の抗動脈硬化症化合物と使用することができる。このような組合せは、糖尿病、肥満症、動脈硬化症および脂質異常症のような１種以上の疾患、またはメタボリック症候群に伴う複数の疾患を治療するために使用することができる。組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示し得、有効成分の減少用量、例えば組み合わせなければ治療量以下であり得る用量を投与する可能性が生じる。
【００８１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のものを含む主として抗糖尿病化合物である化合物を含む：
（ａ）グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８を含む、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよびパーシャルアゴニスト；
（ｂ）ビグアニド、例えばメトフォルミンおよびフェンフォルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチンおよびサクサグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁剤および吸入インスリン配合物などを含むインスリンまたはインスリン模倣体；
（ｆ）スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドおよび関連材料；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；およびサルボスタチン）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびナベグリタザル；
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６および国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに開示されているもの；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン、例えばエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）；および非ペプチジルＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｍ）非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド（例えば、ナテグリニドおよびラペグリニド（ｒａｐｅｇｌｉｎｉｄｅ））。
【００８２】
本発明と組み合わせて使用することができるこれらの他の有効成分は、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストおよびβ３アドレナリン受容体アゴニストを含む抗肥満症化合物をも含む。これらは、本節において後により詳細に列記されている。
【００８３】
これらの他の有効成分は、炎症病態を治療するために使用される有効成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、ならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびＢｅｘｔｒａを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤をも含む。
【００８４】
降圧化合物も、本発明の化合物との併用治療において有利に使用することができる。本発明の化合物と使用することができる降圧化合物の例は、（１）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；（２）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；（３）カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピンおよびジルチアザム；ならびに（４）エンドセリンアンタゴニストを含む。
【００８５】
以下のものを含む抗肥満症化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる：（１）成長ホルモン分泌促進物質および成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリンおよびＭＫ−０６７７；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満症セロトニン作用薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６、２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４およびＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ；（１３）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３およびＲ−１０６５；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例��ばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド（ｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）、例えばＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６、ベータ−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０、２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン、例えばオレオイル−エストロン；（４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ、（４５）ニューロペプチド��２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；（４８）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）ホスフェート輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）ベータ遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン（ｄｉｐｈｅｍｅｔｈｏｘｉｄｉｎｅ）、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン、ならびに（８４）クロルフェンテルミン。
【００８６】
本発明の化合物を使用する上述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリック症候群を罹患している患者は、以下の５種の症状の群：（１）腹部肥満症；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧症および（５）高い空腹時グルコース（患者が糖尿病をも罹患している場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る。）から選択される３種以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。メタボリック症候群を罹患している患者は、動脈硬化症および冠動脈心疾患を含む上記列記の大血管および小血管合併症を発症するリスクが増加する。上述の組合せは、メタボリック症候群の１種以上の症状（例えば、２種の症状、３種の症状、４種の症状または５種の症状すべて）を同時に軽減することができる。
【００８７】
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ５０を測定するインビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥおよびトリグリセリド脂質ドナーとしてのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧを使用するＥｐｐｓらにより記載された方法の変法に基づき実施した。Ｅｐｐｓら（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７、５１−６３頁を参照のこと。
【００８８】
アッセイに使用する粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによる記載の通りプローブ超音波処理により以下の材料から作製した。合成コレステリルエステル（ＣＥ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）、ダブシルジセチルアミド（バックグラウンド蛍光を減少させるための非拡散性クエンチャー分子）およびアポＨＤＬを含有した。合成トリグリセリド（ＴＧ）ドナーＨＤＬ粒子は、ＤＯＰＣ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧおよびアポＨＤＬを含有した。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＧは、塩化メチレン中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でジオレインおよび脂肪酸類似体４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカン酸を含有するＢＯＤＩＰＹ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）から室温で合成した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下でダブシルｎ−スクシンイミドをＤＭＦ中でジセチルアミンと９５℃で一晩加熱することにより作製した。ヒト血液からの天然のリポタンパク質をアクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍｌ未満の密度を有する粒子を超遠心により回収した。これらの粒子は、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬを含む。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、ＵＳＡ）により測定されたタンパク質濃度として表現した。粒子は、使用するまで４℃で貯蔵した。
【００８９】
アッセイは、Ｄｙｎｅｘ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（カタログ＃７２０５）中で実施した。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ）、３％のヒト血清および最終濃度の半分のアクセプター粒子を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬをプレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を３μＬの容量で添加した。プレートをプレート振とう器上で混合し、次いで２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含有する第２のアッセイカクテルを調製した。第２のアッセイカクテルの４７μＬを反応ウェルに添加してアッセイを開始した。アッセイは１５０μＬの最終容量中で実施した。ＣＥ転送反応は、以下の通り実施した：化合物を試験する際、材料の最終濃度は：２．５ｎｇ／μＬのＣＥドナー粒子、７．５ｎｇ／μＬのアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含有量により表現する。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、１４−３０ｎＭの組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）および最大２％のＤＭＳＯであり；次いで、反応を、試料を４５秒毎にＥｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで読み取り、４９５ｎｍでのカットオフフィルタを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした、２５℃で４５分間の動的操作に設定した蛍光プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で実施した。ＴＧ転送反応は上述の通り実施したが、ただし、２．５ｎｇ／ｕＬのＴＧドナー粒子を使用した。ＴＧ転送は５３８ｎｍの励起波長で計測した一方、５５０ｎｍでのカットオフフィルタを用いて３７℃で４５分間４５秒毎に５６８ｎｍで発光を読み取った。
【００９０】
データは初期速度を取得することにより評価し、多くの場合０−５００秒または１０００秒である曲線の擬似線形部分についての１秒当たりの相対蛍光単位として表現した。阻害剤を有する試料の速度と、未阻害（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照とを比較することにより阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ方程式に適合させた阻害パーセントと阻害剤濃度の対数のプロットを使用してＩＣ５０を算出した。
【実施例】
【００９１】
以下のスキームおよび実施例は、本発明をより詳細に把握および理解するために提供する。出発材料は、公知の手順を使用し、または下記に示す通り作製する。
【００９２】
実施例は、いかなる形においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。本発明の化合物は、上述のＣＥ転送反応について計測されたＩＣ５０値が１４μＭ以下である。ＩＣ５０値は、１７ｎＭから１４ｕＭの範囲内である。化合物の多くはＩＣ５０値が１７ｎＭ−２００ｎＭであり、好ましい化合物は一般にＩＣ５０値が１７ｎＭ−１００ｎＭである。以下の化合物または化合物の立体異性体は、ＩＣ５０値が１２ｎＭ−４１ｎＭの範囲内である：４４、４５、４７、４８、５３、６４、６５、７６、８１および８２。
【００９３】
中間体１
【００９４】
【化３】
2010530417.tif 000005
メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
【００９５】
段階Ａ．３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル
熱電対、撹拌パドルおよび窒素ラインを備えた５Ｌの３首丸底フラスコに、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（９５ｇ）および氷酢酸（３．３Ｌ）を添加した。次いで、亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、水（１０ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。酢酸エチル（１０Ｌ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（４Ｌ）により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して９６．９ｇの所望生成物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４３．０（Ｍ＋）。
【００９６】
段階Ｂ．３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
撹拌パドル、熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプター、ならびにセプタムによりキャップした添加漏斗を備えた２２ｌの３首丸底フラスコに、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（９６．９ｇ、段階Ａ）のメタノール（１４Ｌ）中混合物を添加した。この混合物に、塩化鉄（ＩＩＩ）（９．３ｇ）および活性炭（３８ｇ、Ｄａｒｃｏ６−６０、１００メッシュ粉末）を添加した。混合物を加熱還流（６５℃）し、この温度で１５分間撹拌した。ヒドラジン（８０ｍｌ）を還流混合物に添加漏斗を介して滴加した。添加を完了させてから、混合物を還流しながら２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、Ｃｅｌｉｔｅに通してメタノールにより洗浄して濾過し、赤色油状物に濃縮した。３００ｍｌの酢酸および７００ｍｌのメタノールの混合物を添加し、混合物を再度濃縮し、次いで８００ｍｌのトルエンにより２回共濃縮した。残留物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ、１．５ｋｇカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、３カラム容量のヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ、次いで６カラム容量にわたる３０％から６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの線形勾配、次いで２カラム容量のヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃにより溶出させて精製して４０ｇ（５５％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１４．９（Ｍ＋１）。
【００９７】
段階Ｃ．メチル４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素により覆った凝縮器を備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた３Ｌ丸底フラスコに、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド（３７．３ｇ）および３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４０ｇ、段階Ｂ）のジオキサン（６７５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジオキサンを真空中で除去した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５．８ｇ）およびトルエン（２．５Ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を冷却しておき、新たな５Ｌのフラスコに移し、褐色固体に濃縮した。粗製生成物をメタノールにより粉砕して５５．５ｇ（８３％）の表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
中間体２
【００９９】
【化４】
2010530417.tif 000006
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
【０１００】
段階Ａ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
撹拌パドル、窒素により覆った凝縮器および熱電対を備えた５Ｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（５５．５ｇ、中間体１）トルエン（２Ｌ）、水（３７５ｍｌ）、エタノール（１５０ｍｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）およびイソプロペニルボロン酸（８３．４ｇ、中間体３）を添加した。混合物を窒素により３回パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．１ｇ）を添加し、混合物を窒素により３回パージした。混合物を加熱還流（９１℃）し、この温度で一晩加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、生成物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させ、３Ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１Ｌ）によりリンスした。残留溶媒を真空中で除去した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．１（Ｍ＋１）。
【０１０１】
段階Ｂ．メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート
５ガロンの反応容器に、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．６ｇ、段階Ａ）、テトラヒドロフラン（４Ｌ）および１０％の炭素上パラジウム（８ｇ）を添加した。反応混合物を１０ｐｓｉの水素下で６０℃に３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅに通してジクロロメタンにより十分洗浄して濾過した。溶出剤を真空中で濃縮することにより、４０．５ｇ（９９％）の表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋）。
【０１０２】
段階Ｃ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸
撹拌バー、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた５Ｌの丸底フラスコに、メチル４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾエート（４０．５ｇ、段階Ｂ）、テトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）、メタノール（６３０ｍｌ）、水（３１５ｍｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０．７ｇ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濃密なスラリーに濃縮した。１ＮのＨＣｌ（３．２Ｌ）を添加し、オフホワイト色固体を形成させた。混合物を５分間撹拌し、次いで水（２×５００ｍｌ）により洗浄して濾過した。固体を２Ｌの丸底フラスコに移し、トルエン（１Ｌ）から濃縮し、次いで真空中で乾燥させた。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４６（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０３】
中間体３
【０１０４】
【化５】
2010530417.tif 000007
イソプロペニルボロン酸
【０１０５】
撹拌パドル、セプタムによりキャップした添加漏斗、ならびに熱電対および窒素ラインを備えたＣｌａｉｓｅｎアダプターを備えた１２Ｌの３首丸底フラスコに、ホウ酸トリメチル（４０５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．４Ｌ）を添加した。この溶液に、臭化イソプロペニルマグネシウム（２．４Ｌのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液）を、氷水浴を使用して温度を３０℃未満に保持して添加漏斗を介して添加した。添加を完了させてから、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（４Ｌ）を収容する大型抽出器中に注いだ。エーテル（４Ｌ）を添加し、層を分離し、水層をエーテル（２Ｌ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、温度を３０℃未満に保持して真空中で濃縮して１９７．３ｇの表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１３（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；５．６３（ほぼｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１．８７（ほぼｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０６】
実施例１
【０１０７】
【化６】
2010530417.tif 000008
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１０８】
３５ｍｌのジクロロメタンに、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（３０６ｍｇ、中間体２）を添加した。この混合物に、１．５ｍｌの塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液を添加し、次いで８０μｌのジメチルホルムアミドを添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を加熱を最小にし、または加熱せず（＜３０℃）真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて微量の溶媒を除去した。次いで、この残留物に１０ｍｌのジクロロメタン、１８６ｍｇの（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミンおよび１．０５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラムに直接移し、フラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルを溶出させて精製して表題化合物（３８９ｍｇ、８２％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７５．９（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０９】
実施例２
【０１１０】
【化７】
2010530417.tif 000009
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２’−イソプロポキシ−５’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ベンズアミド
【０１１１】
炭酸ナトリウム（１００μｌの２Ｍ水溶液）、（２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ）およびＮ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２４ｍｇ、実施例１）を、トルエン（２．１ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）中で溶解させた。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波を介して１５０℃に２５分間加熱した。混合物を冷却してから、真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（５ｍｌ）中で溶解させた。試料をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラムに移し、フラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルを溶出させて精製して表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．４０（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９，６Ｈ）。
【０１１２】
実施例３
【０１１３】
【化８】
2010530417.tif 000010
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］ベンズアミド
【０１１４】
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、実施例１）のトルエン（１ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）およびエタノール（０．２５ｍｌ）中溶液に、（４−メチルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ）、２Ｍの水性炭酸カリウム（１ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）を添加した。溶液をマイクロ波用管内で密封し、マイクロ波反応器内で１５０℃に６０分間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）により希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中２％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたる２％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物（１０ｍｇ、３３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．５６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
【化９】
2010530417.tif 000011
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［２’−イソプロポキシ−５’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１１７】
表題化合物を、実施例２に記載の手順に従ってＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（実施例７）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．５１（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ）。
【０１１８】
実施例５
【０１１９】
【化１０】
2010530417.tif 000012
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ベンジル）ベンズアミド
【０１２０】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２４ｍｇ、実施例１）および３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン（３１ｍｇ）を、トルエン（５．０ｍＬ）中で溶解させた。この混合物に、ビスパラジウムトリベンジリデンアセトン（１０ｍｇ）および１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（１２ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に２５分間加熱した。混合物を冷却してから、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に取り、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを介し、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたる０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（１６ｍｇ、５３％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０１２１】
実施例６
【０１２２】
【化１１】
2010530417.tif 000013
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンジル｝ベンズアミド
【０１２３】
表題化合物を、実施例３に記載の手順に従って４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ベンズアミド（２６ｍｇ、実施例８）および１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４ｍｇ）から調製した（２６ｍｇ、９３％）。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．３８（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。
【０１２４】
実施例１−６に記載の手順に続いて、表１に列記の化合物を調製した。各置換基上の記号「Ｘ１」は、表上の構造への置換基の結合点を示している。
【０１２５】
【化１２】
2010530417.tif 000014
【０１２６】
【表１】
2010530417.tif 000015
2010530417.tif 000016
2010530417.tif 000017
【０１２７】
実施例２６
【０１２８】
【化１３】
2010530417.tif 000018
メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート
【０１２９】
室温において、磁気撹拌器を備えた２ドラムバイアルに、４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体２）、ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５ｍｌのジメチルホルムアミドを入れた。これに、ジイソプロピルエチルアミン（５２４μｌ、３ｍｍｏｌ）を滴加し、この添加の間、反応物は赤色を帯びた橙色に変化した。数分後、反応混合物は薄黄色の澄明な溶液に薄くなった。反応混合物を室温で３日間撹拌しておいた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、４０Ｍシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより、１５カラム容量にわたる２０％から１００％の酢酸エチル中ヘキサンの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ）として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３０】
実施例２６に記載の手順に続いて、表２に列記の化合物を調製した：
【０１３１】
【化１４】
2010530417.tif 000019
【０１３２】
【表２】
2010530417.tif 000020
【０１３３】
実施例３４
【０１３４】
【化１５】
2010530417.tif 000021
２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−メチル酪酸
【０１３５】
表題化合物を、中間体２、段階Ｃに記載の手順と同様の手順を使用してメチル２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−メチルブタノエート（実施例２９）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０６．２０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２  ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３６】
実施例３５
【０１３７】
【化１６】
2010530417.tif 000022
メチル（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート
【０１３８】
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（中間体４）を、５ｍＬのＴＦＡ／水［９５：５］により２時間処理した。反応混合物を砕氷上に注ぎ、炭酸カリウムにより塩基性化した。生成物をジクロロメタンにより抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノエートを提供した。この化合物および４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）を、実施例１に記載の手順に従ってカップリングさせて表題化合物を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３９】
中間体４
【０１４０】
【化１７】
2010530417.tif 000023
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【０１４１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン（０．９７１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、撹拌バーおよび３０ｍｌのアセトンを添加した。これに、硫酸ジメチル（０．６１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度で３６時間進行させておいた。反応物を水（１５ｍｌ）によりクエンチし、生成物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）により抽出した。有機物をプールし、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を濾過し、真空中で濃縮して薄黄色残留物を提供した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物を薄黄色泡状物（９５０ｍｇ）として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４２】
実施例３６
【０１４３】
【化１８】
2010530417.tif 000024
４’−（（２Ｓ）−２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）ビフェニル−３−カルボキシレート
【０１４４】
撹拌バーを備えたマイクロ波用バイアルに、メチル（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノエート（実施例３５）、（１），３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウムジクロリド（３．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、４００μｌのテトラヒドロフランおよび４００μｌの水を入れた。バイアルをクリンプして閉じ、１００℃で１２分間マイクロ波照射した。粗製反応混合物を５ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、シリカのパッドにアプライした。シリカパッドを酢酸エチル（１５ｍｌ）により洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２０カラム容量にわたる０％から１００％のヘキサン−酢酸エチルの線形勾配により溶出させて精製して表題化合物をオフホワイト色固体（３５ｍｇ）として生じさせた。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｍ，Ｈ）、７．９９（，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４５】
実施例３６に記載の手順に続いて、表３に列記の化合物を調製した：
【０１４６】
【化１９】
2010530417.tif 000025
【０１４７】
【表３】
2010530417.tif 000026
【０１４８】
中間体５
【０１４９】
【化２０】
2010530417.tif 000027
４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１５０】
段階Ａ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］カルバメート（５．０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエン（５ｍｌ）により共濃縮した。４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２、６．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５．２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液を、室温で５分間撹拌し、次いで、脱保護したアミンのジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、次いで３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液により希釈した。相を分離し、水相を２×１００ｍｌのジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機物を１００ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製した。得られた生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％のアセトンの勾配により溶出させて再精製した。得られた生成物を、ジクロロメタンから結晶化して表題化合物（５．５２ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、６６．４％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１６．０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
段階Ｂ．４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］ベンズアミド（２．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中（部分溶解）溶液を、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．１２１ｍｌ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４４０ｍｌ、１４．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一晩撹拌しながら室温に加温しておいた。混合物を油状物に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２．０３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、７７％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．５１（ｍ，３Ｈ）、１．８６−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５２】
実施例４１
【０１５３】
【化２１】
2010530417.tif 000028
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１５４】
４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、中間体５）および４−フルオロフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）および１Ｍの水性炭酸カリウム（１ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）中混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１ｍｇ、５．６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内で１００℃で１０分間マイクロ波照射し、冷却し、次いでこの反応条件に１０分間再び付し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。反応混合物の有機相を、２５用サンプレットに直接添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（３７．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８３％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
実施例４２
【０１５６】
【化２２】
2010530417.tif 000029
シスおよびトランス４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０１５７】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例４１）のメタノール（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、１０％の炭素上パラジウム（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素によりフラッシュし、次いで水素によりフラッシュし、水素バルーン下で６時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。混合物を１０００ミクロンプレートに直接添加し、次いで１：１の酢酸エチル−ヘキサンにより溶出させて所望生成物トランス−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（１１．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３９．５％の収率）およびシス−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（１４．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４６．５％の収率）を提供した。
【０１５８】
トランス−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド：質量スペクトル（ＥＳＩ）４９６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
シス−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド：質量スペクトル（ＥＳＩ）４９６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６０】
中間体６
【０１６１】
【化２３】
2010530417.tif 000030
１−（１−｛４−［（１Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝シクロヘキシル）メタンアミン
【０１６２】
１−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および１−ペンテニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）および１Ｍの炭酸カリウム（１．５ｍｌ、１．５００ｍｍｏｌ）中混合物に、１，１’−ビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管内で１００℃で２０分間マイクロ波照射し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は新たなピークを示した。反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３により希釈した。相を分離し、水相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１ＣＶの１００％のヘキサン、次いで１０ＣＶにわたるヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出させて精製して所望生成物１−｛４−［（１Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボニトリル（８３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、７２．０％の収率）を提供した。１−｛４−［（１Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボニトリル（７５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中０℃溶液に、エーテル中１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム（１ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温しておき、この温度で一晩撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発ニトリルの完全な消失を示した。混合物を０℃に再冷却し、３０μｌの水、３０μｌの１５％ＮａＯＨおよび８０μｌの水の滴加によりクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで固体をエーテルにより十分洗浄して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（７８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１０２％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５８．０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
中間体７
【０１６４】
【化２４】
2010530417.tif 000031
１−｛１−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン
【０１６５】
表題化合物を、中間体６に記載の手順に従って１−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキサンカルボニトリルおよびトリフルオロメチルフェニルボロン酸から合成した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３３４．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
中間体８
【０１６７】
【化２５】
2010530417.tif 000032
２−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］エタノール
【０１６８】
トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（７５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（５．２５ｍｌ、１０．５０ｍｍｏｌ）および１滴（約１０μｌ）のジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時間撹拌した後、メタノール中にクエンチさせたアリコートのＬＣ／ＭＳ分析は所望のメチルエステルを示した。混合物を濃縮し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で溶解させた。濃縮水酸化アンモニウム（５ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで小容量に濃縮し、５０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水相を２×２５ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、次いで合わせた有機物を２５ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して９８５ｍｇ（９９％）の所望のアミドを提供した。残留物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中０℃溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１７．５０ｍｌ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温しておき、この温度で週末にわたり撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発アミドの完全な消失を示した。混合物を０℃に再冷却し、６００μｌの水、６００μｌの１５％水酸化ナトリウムおよび１ｍｌの水の滴加によりクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固体をエーテルにより十分洗浄して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（４１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、７６％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１５７．９（Ｍ＋１）。
【０１６９】
実施例４３
【０１７０】
【化２６】
2010530417.tif 000033
Ｎ−｛［トランス−４−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１７１】
段階Ａ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の通り４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）および２−［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］エタノール（中間体８）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４４６．１（Ｍ＋１）。
【０１７２】
段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（４８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、９６％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４４４．０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
段階Ｃ．Ｎ−｛［トランス−４−（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は所望の分子量における新たなピークを示した。次いで、反応混合物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水相を２×１０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１１．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３１．５％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６７１．５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９０−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７４】
実施例４４
【０１７５】
【化２７】
2010530417.tif 000034
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０１７６】
段階Ａ．［トランス−４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、実施例４３、段階Ｂ）のｔ−ブタノール（４ｍｌ）中（部分溶解）懸濁液に、２−メチル−２−ブテン（０．０６０ｍｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで亜塩素酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し（混合物は微細懸濁液を維持した。）、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。混合物を１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水相をｐＨ４に酸性化し、２×１０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して表題化合物（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１００％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４５９．８（Ｍ＋１）。
【０１７７】
段階Ｂ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−オキソ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の通り［トランス−４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸および２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１８５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．０８−１．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７８】
実施例４５
【０１７９】
【化２８】
2010530417.tif 000035
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（トランス−４−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルメチル）エトキシ］エチル｝シクロヘキシル）メチル］ベンズアミド
【０１８０】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、実施例４３、段階Ａ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６ｍｌ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ヘキサフルオロ−２−メチルイソプロパノール（０．０３ｍｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を添加して出発材料を可溶化し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（８．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１２．７２％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６１０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８５−１．２２，（ｍ，６Ｈ）。
【０１８１】
中間体９
【０１８２】
【化２９】
2010530417.tif 000036
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１８３】
４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（４２５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、中間体５）、ビスピナコラトジボロン（２００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３０ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌおよびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加した。混合物を密封管内で１４０℃で１時間マイクロ波照射し、冷却し、次いでこの反応条件に３０分間再び付し、この時点で出発材料は残留していなかった。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１４５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、３５．６％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４６（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０−１．４０（ｍ，１５Ｈ）。
【０１８４】
実施例４６
【０１８５】
【化３０】
2010530417.tif 000037
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝メチル）ベンズアミド
【０１８６】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、中間体９）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中混合物に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（７ｍｇ、８．５７μｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、２５用サンプレットに直接添加し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４８．２％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３、（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
実施例４７
【０１８８】
【化３１】
2010530417.tif 000038
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサ−３−エン−１−イル｝メチル）ベンズアミド
【０１８９】
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］メチル｝ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、中間体９）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（０．１５ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）およびエタノール（０．２５ｍｌ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、３．４６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封管内で１００℃で３０分間マイクロ波照射し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は生成物の分子量における新たなピークを示した。反応混合物の有機相を２５用サンプレットに直接添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製した。この生成物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ２１×１００ｍｍカラム上での逆相ＨＰＬＣにより、９０％の水（０．１％のＴＦＡ）から９５％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）により１５ｍｌ／分で１０分間にわたり溶出させて再精製し、２分間維持し、次いで０．５分間にわたり９０％の水に戻し、０．５分間維持して表題化合物（９．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２５．３％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，７Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
実施例１、４１、４２、４６および４７に記載の手順に続いて、表４に列記の化合物を調製した。各置換基上の記号「Ｘ１」は、表上の構造への置換基の結合点を示している。
【０１９１】
【化３２】
2010530417.tif 000039
【０１９２】
【表４】
2010530417.tif 000040
2010530417.tif 000041
2010530417.tif 000042
2010530417.tif 000043
2010530417.tif 000044
【０１９３】
実施例８６
【０１９４】
【化３３】
2010530417.tif 000045
Ｎ−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１９５】
表題化合物を、実施例１に記載の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１２．７（Ｍ＋２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７、（ｍ，４Ｈ）、１．７３、（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例８７
【０１９７】
【化３４】
2010530417.tif 000046
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛［トランス−４−（２’−イソプロポキシ−５’−メチルビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０１９８】
Ｎ−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２８ｍｇ）、２−イソプロピル−５−メチルボロン酸（３９ｍｇ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ）およびパラジウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（５ｍｇ）の混合物を、５ｍｌマイクロ波用バイアル内に装入した。これに、１ｍｌのテトラヒドロフランおよび１ｍｌの水を添加した。次いで、バイアルを１５０℃で約３０分間マイクロ波照射した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたる０％から１００％のヘキサン中酢酸エチルの線形勾配、次いで４カラム容量の１００％の酢酸エチルにより溶出させて精製して表題化合物（２５ｍｇ、７８％）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２６．４（Ｍ＋−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０２、（ｍ，４Ｈ）、１．７５、（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
実施例８８
【０２００】
【化３５】
2010530417.tif 000047
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（｛トランス−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド
【０２０１】
触媒原液の調製：乾燥マイクロ波用バイアルに、酢酸パラジウム（６７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをクリンプして閉じ、次いで排気し、窒素により３回後充填した。バイアルに、トルエンまたはジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間混合しておいた。
【０２０２】
方法：マイクロ波用バイアル（０．５−２ｍＬ）に、Ｎ−｛［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例８６）、炭酸セシウム（１３．４ｍｍｏｌ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（１０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れた。バイアルをクリンプして閉じ、次いで排気し、窒素により３回後充填した。バイアルに、１ｍｌの触媒原液を添加した。反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。粗製反応混合物をシリカのパッドにアプライし、酢酸エチル（３×５ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空中で濃縮して黄褐色固体を提供し、黄褐色固体を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡにより溶出させて精製して表題化合物を薄黄色固体（５．２ｍｇ）として提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６３．２６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．５８３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）、１．２（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】
実施例８９
【０２０４】
【化３６】
2010530417.tif 000048
４−［トランス−４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
【０２０５】
５ｍｌマイクロ波用バイアルに、４−（４−クロロシクロヘキシル）ベンズアミド（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、臭化ニッケル（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、撹拌バーおよびジメチルホルムアミド（６００μｌ）を入れた。混合物を、マイクロ波反応器内で１７０℃に５分間加熱した。得られた混合物を水（２ｍｌ）中で溶解させ、シリカのパッドにアプライした。シリカパッドを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）により洗浄し、濾液を濃縮して白色固体（１１８ｍｇ）を提供し、白色固体をさらに精製することなく次の段階に用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）２３８．０５（Ｍ＋１）および２８３．９４（Ｍ＋１）は、４−（４−クロロシクロヘキシル）ベンズアミドおよび４−（４−ブロモシクロヘキシル）ベンズアミドの約１：１混合物に対応するものであった。この混合物を丸底フラスコに添加し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で溶解させ、窒素により５分間フラッシュした。ボラン−ＴＨＦ（５００μｌ、１ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加し、混合物を加熱還流し、この温度で６時間撹拌した。混合物を冷却し、炭酸カリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１−［４−（４−クロロシクロヘキシル）フェニル］メタンアミンおよび１−［４−（４−ブロモシクロヘキシル）フェニル］メタンアミンの混合物（１００ｍｇ）を提供し、混合物をさらに精製することなく使用した。この混合物を、実施例１に記載の手順に従って４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）とカップリングさせてＮ−［４−（４−クロロシクロヘキシル）ベンジル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミドおよびＮ−［４−（４−ブロモシクロヘキシル）ベンジル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミドの混合物（１００ｍｇ）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１２．０８（Ｍ＋１）および５５６．０９（Ｍ＋１）。高圧ガラスベッセルに、この混合物、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１７ｍｇ、０．０４１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８５μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）、ならびに５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液を入れた。カルボニル化を、６０ｐｓｉの一酸化炭素下で７０℃で２４時間実施した。粗製反応混合物をシリカのパッドに通して濾過し、シリカパッドを酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により洗浄した。有機物をプールし、濃縮し、表題化合物を逆相クロマトグラフィーを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒｒａ（３０×１００ｍｍ）カラム上で水（０．１％ＴＦＡ）中の４０％から１００％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配により溶出させて単離して表題化合物（１．５ｍｇ）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３６．２４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，４  Ｈ）、７．９２（��，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７，６Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０２０６】
実施例８６および８８に記載の手順に続いて、表５に列記の化合物を調製した：
【０２０７】
【化３７】
2010530417.tif 000049
【０２０８】
【表５】
2010530417.tif 000050
【０２０９】
実施例１に記載の手順に続いて、表６に列記の化合物を調製した。各置換基上の記号「Ｘ１」は、表上の構造への置換基の結合点を示している。
【０２１０】
【化３８】
2010530417.tif 000051
【０２１１】
【表６】
2010530417.tif 000052
2010530417.tif 000053
【０２１２】
中間体１０
【０２１３】
【化３９】
2010530417.tif 000054
１−（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミンおよび１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン
【０２１４】
段階Ａ．ベンジル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イルメチル）カルバメート
１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、クロリド炭酸ベンジル（０．０７４ｍｌ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８１ｍｌ、１．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１３３ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、９１％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１０．１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
段階Ｂ．ベンジル［（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメートおよびベンジル［（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメート
ベンジル（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１ｍｌ）中０℃溶液に、硝酸（５０μｌ、０．７８３ｍｍｏｌ）の硫酸（１００μｌ、１．８７６ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料の消失および新たな生成物の出現を示した。混合物を、１０ｍｌの氷水および１０ｍｌのジエチルエーテルの急速撹拌している混合物に滴加した。相を分離し、水相を２×１０ｍｌのジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機物をそれぞれ１０ｍｌの水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量のヘキサン中５％の酢酸エチル、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中５％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物の約１：１混合物（合計９０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、７９％の収率）を提供した。混合物の質量スペクトル（ＥＳＩ）３５５．１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
段階Ｃ．１−（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミンおよび１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン
ベンジル［（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメートおよびベンジル［（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメートの混合物（９０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、４０％（ｗ／ｖ）水性水酸化カリウム（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃に加温して溶解を促進し、この温度で３０分間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料の消失および新たな生成物の出現を示した。混合物を冷却し、１０ｍＬの水および２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより希釈した。相を分離し、水相を２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物（４９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、８８％の収率）を提供した。混合物の質量スペクトル（ＥＳＩ）２２１．１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例１１５
【０２１８】
【化４０】
2010530417.tif 000055
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］ベンズアミドおよび４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］ベンズアミド
【０２１９】
表題化合物を、実施例１に記載の通り４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）、ならびに１−（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミンおよび１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミンの混合物（中間体１０）から混合物として調製した。スペクトルデータを化合物の混合物について提供する。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
中間体１１および１２
【０２２０】
【化４１】
2010530417.tif 000056
Ｎ−［（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミドおよび１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン
【０２２１】
段階Ａ．７−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−アミンおよび７−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−アミン
ベンジル［（１−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメートおよびベンジル［（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］カルバメートの混合物（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、実施例１１５、段階Ｂ）（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、炭素上パラジウム（９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素によりフラッシュし、次いで水素によりフラッシュし、水素バルーン下で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通し、メタノールにより十分洗浄して濾過し、次いで濃縮し、この反応条件に一晩再び付した。炭素上パラジウムの別のアリコート（９０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーン下での撹拌を週末にわたり継続した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通し、メタノールにより十分洗浄して濾過し、次いで濃縮して表題化合物を混合物（５０１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１０４％の収率）として提供した。混合物の質量スペクトル（ＥＳＩ）１９１．０（Ｍ＋１）。
【０２２２】
段階Ｂ．Ｎ−［（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミドおよび１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン
７−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−アミンおよび７−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−アミンの混合物（３００ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３１５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２０ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）および４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（４３５ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ、中間体２）を添加し、混合物を２５℃で一晩撹拌した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製した。得られた混合物を同一条件下で再精製して２種のジアステレオマーのＮ−［（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１１．９３％の収率）および１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、７．４２％の収率）を提供した。質量スペクトル：Ｎ−［（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）メタンアミン（ＥＳＩ）４７９．２（Ｍ＋１）。質量スペクトル：１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）メタンアミン（ＥＳＩ）４７９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲデータ：混合物（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０−８．９６（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０２２３】
実施例１１６
【０２２４】
【化４２】
2010530417.tif 000057
Ｎ−［（１−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２２５】
Ｎ−［（１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン（９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）および濃縮塩酸（２ｍｌ、２４．３５ｍｍｏｌ）中懸濁液を、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの水中溶液を滴加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで塩化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の濃縮塩酸（２ｍｌ、２４．３５ｍｍｏｌ）中溶液を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、７５℃に短時間（約１０分間）加温し、次いで冷却し、１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、有機相を１０ｍｌの水により洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２２．４２％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．７６−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
実施例１１７
【０２２７】
【化４３】
2010530417.tif 000058
Ｎ−［（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メチル］−４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２２８】
１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）および濃縮塩酸（１ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）中懸濁液を、氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの水中溶液を滴加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで塩化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の濃縮塩酸（１ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）中溶液を滴加した。得られた混合物を室温で週末にわたり撹拌し、７５℃に短時間（約１０分間）加温し、次いで冷却し、１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、有機相を１０ｍｌの水により洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１５．３８％の収率）を提供した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．００−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１２−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
実施例１１８
【０２３０】
【化４４】
2010530417.tif 000059
４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０２３１】
段階Ａ．２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３（４Ｈ）−オン
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オール（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（９６４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、９８％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｓ，４Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｂ．１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）メタンアミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１４３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。冷却混合物に、トリエチルホスホノアセテート（０．５９８ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３（４Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を滴加した。冷浴を除去し、混合物を室温に１時間加温し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチした。混合物を３×１０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して所望のエチルエステルを提供し、エチルエステルをさらに精製することなく使用した。このエステル（６７１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０３ｍｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了してから混合物は還流し始め、次いで油浴中で加熱して還流を合計２時間維持した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通し、メタノールにより十分洗浄して濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のヘキサン、次いで１０カラム容量にわたるヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して還元されたエステルを提供し、還元されたエステルをさらに精製することなく使用した。このエステル（２１２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中懸濁液に、水酸化リチウム（４３．０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で澄明な溶液が形成した。反応混合物を小容量に濃縮し、次いで１０ｍｌの１ＮのＨＣｌおよび１０ｍｌの酢酸エチルにより希釈した。相を分離し、水相を２×１０ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を１０ｍｌのブラインにより洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し、次いで真空下で乾燥させて所望の酸を提供し、酸をさらに精製することなく使用した。この酸（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）中で溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍｌ、１．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩放置しておき、この時点でＬＣ／ＭＳ分析は出発材料を示さなかった。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、２５Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１カラム容量の１００％のジクロロメタン、次いで１０カラム容量にわたるジクロロメタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配により溶出させて精製して表題化合物（１０６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、６１．６％の収率）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８７−７．０２（ｍ，４Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、４．０１（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５���（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｃ．４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の通り４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（中間体２）および１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イル）メタンアミンから混合物として調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（七重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【国際調査報告】
2010530417.tif 000089