(57)【要約】  本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび１種またはそれ以上の医薬活性物質を含む組み合わせ剤、上記組み合わせ剤を含む医薬組成物、上記組み合わせ剤を含む処置方法、上記組み合わせ剤の製造方法および上記組み合わせ剤を含む市販用パッケージに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の予防または処置を目的として、同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）ｉ．ＡＣＥ阻害剤；
ii．アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
iii．アジュバント；
iv．副腎皮質拮抗物質；
v．ＡＫＴ経路阻害剤；
vi．アルキル化剤；
vii．血管新生阻害剤；
viii．血管新生抑制ステロイド；
ix．抗アンドロゲン；
x．抗エストロゲン；
xi．抗高カルシウム血症剤；
xii．抗白血病化合物；
xiii．代謝拮抗物質；
xiv．抗増殖性抗体；
xv．アポトーシス誘導物質；
xvi．ＡＴ１受容体拮抗物質；
xvii．オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii．アロマターゼ阻害剤；
xix．生体応答修飾物質；
xx．ビスホスホネート；
xxi．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
xxii．カルシニューリン阻害剤；
xxiii．ＣａＭキナーゼII阻害剤；
xxiv．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；
xxvii．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxviii．タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxix．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；
xxx．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxxi．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxii．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxiii．システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiv．ＤＮＡインターカレーター；
xxxv．ＤＮＡ鎖切断分子；
xxxvi．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvii．ＥＤＧ結合剤；
xxxviii．内分泌ホルモン；
xxxix．表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xI．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
xIi．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xIii．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
xIiii．Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xIiv．ゴナドレリンアゴニスト；
xIv．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
xIvi．ヘパラナーゼ阻害剤；
xIvii．造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；
xIviii．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
xIix．ＨＳＰ９０阻害剤；
I．コルチコステロイド封入インプラント；
Ii．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
Iii．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
Iiii．ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
Iiv．微小管結合剤；
Iv．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
Ivi．ＭＤＭ２阻害剤；
Ivii．ＭＥＫ阻害剤；
Iviii．メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
Iix．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
Ix．モノクローナル抗体；
Ixi．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixii．ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
Ixiii．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
Ixiv．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixv．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
Ixvi．ホスファターゼ阻害剤；
Ixvii．光線力学的治療；
Ixviii．白金製剤；
Ixix．タンパク質ホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
Ixx．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
Ixxi．ポリアミン合成阻害剤；
Ixxii．プロテオソーム阻害剤；
Ixxiii．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
Ixxiv．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixxv．Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
Ixxvi．レチノイド；
Ixxvii．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
Ixxviii．ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；
Ixxix．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
Ixxx．セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；
Ixxxi．セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
Ixxxii．ソマトスタチン受容体拮抗物質；
Ixxxiii．ステロール生合成阻害剤；
Ixxxiv．テロメラーゼ阻害剤；
Ixxxv．トポイソメラーゼ阻害剤；
Ixxxvi．腫瘍細胞傷害療法；
Ixxxvii．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
Ixxxviii．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
Ixxxix．ＲＡＮＫＬ阻害剤；
およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質の組み合わせ剤。
【請求項２】
１種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；抗増殖性抗体；ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチルホスチンを調節する制御剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；別のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；微小管結合剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物から成る群から選択される、請求項１記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
請求項１記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項４】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、直腸結腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
増殖性疾患の予防または処置を目的として同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）タキソテール；プロカルバジン塩酸塩；ラパチニブ、Ｎ１ Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣＬ、ピセアタンノール；ケトコナゾール；ドキソルビシン；トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド；２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；７−ヒドロキシ−８,８,１０,１１,１２,１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チオ−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオン（ＡＢＪ８７９）；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；トラスツズマブ；｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；（４−クロロ−フェニル）−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−アミン（ＰＴＫ７８７）ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；イマチニブメシレート；トラスツズマブ；イソ−オロモウシン；インジルビン−３’−モノオキシム；ゲフィチニブ；インジルビン−３’−モノオキシム；ＨＣ毒素；ドセタキセル；パクリタキセル；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポチロンＡ；トラスツズマブ；ボルテゾミブ；ベルケード；Ｌ−７４４８３２；６−チオグアニン；５−ＦＵ；５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド；ＣＹＰ２Ｄ６；ギマテカン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤。
【請求項６】
請求項５記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項７】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）ｉ．ＡＣＥ阻害剤；
ii．アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
iii．アジュバント；
iv．副腎皮質拮抗物質；
v．ＡＫＴ経路阻害剤；
vi．アルキル化剤；
vii．血管新生阻害剤；
viii．血管新生抑制ステロイド；
ix．抗アンドロゲン；
x．抗エストロゲン；
xi．抗高カルシウム血症剤；
xii．抗白血病化合物；
xiii．代謝拮抗物質；
xiv．抗増殖性抗体；
xv．アポトーシス誘導物質；
xvi．ＡＴ１受容体拮抗物質；
xvii．オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii．アロマターゼ阻害剤；
xix．生体応答修飾物質；
xx．ビスホスホネート；
xxi．ＢＴＫ阻害剤；
xxii．カルシニューリン阻害剤；
xxiii．ＣａＭキナーゼII阻害剤；
xxiv．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；
xxviii．タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxix．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；
xxx．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxxi．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxii．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxiii．システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiv．ＤＮＡインターカレーター；
xxxv．ＤＮＡ鎖切断分子；
xxxvi．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvii．ＥＤＧ結合剤；
xxxviii．内分泌ホルモン；
xxxix．表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xI．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
xIi．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xIii．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
xIiii．Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xIiv．ゴナドレリンアゴニスト；
xIv．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
xIvi．ヘパラナーゼ阻害剤；
xIvii．造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；
xIviii．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
xIix．ＨＳＰ９０阻害剤；
I．コルチコステロイド封入インプラント；
Ii．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
Iii．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
Iiii．ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
Iiv．微小管結合剤；
Iv．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
Ivi．ＭＤＭ２阻害剤；
Ivii．ＭＥＫ阻害剤；
Iviii．メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
Iix．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
Ix．モノクローナル抗体；
Ixi．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixii．ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
Ixiii．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
Ixiv．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixv．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
Ixvi．ホスファターゼ阻害剤；
Ixvii．光線力学的治療；
Ixviii．白金製剤；
Ixix．タンパク質ホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
Ixx．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
Ixxi．ポリアミン合成阻害剤；
Ixxii．プロテオソーム阻害剤；
Ixxiii．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
Ixxiv．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixxv．Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
Ixxvi．レチノイド；
Ixxvii．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
Ixxviii．ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；
Ixxix．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
Ixxx．セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；
Ixxxi．セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
Ixxxii．ソマトスタチン受容体拮抗物質；
Ixxxiii．ステロール生合成阻害剤；
Ixxxiv．テロメラーゼ阻害剤；
Ixxxv．トポイソメラーゼ阻害剤；
Ixxxvi．腫瘍細胞傷害療法；
Ixxxvii．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
Ixxxviii．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
Ixxxix．ＲＡＮＫＬ阻害剤；
およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む医薬組成物。
【請求項９】
１種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；抗増殖性抗体；ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；別のＨＤＡＣ阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；微小管結合剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物から成る群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８記載の組み合わせ剤を含む増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項１１】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）タキソテール；プロカルバジン塩酸塩；ラパチニブ、Ｎ１ Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣＬ、ピセアタンノール；ケトコナゾール；ドキソルビシン；トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド；２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；７−ヒドロキシ−８,８,１０,１１,１２,１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チオ−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオン（ＡＢＪ８７９）；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；トラスツズマブ；｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド；（４−クロロ−フェニル）−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−アミン（ＰＴＫ７８７）ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；イマチニブメシレート；トラスツズマブ；イソ−オロモウシン；インジルビン−３’−モノオキシム；ゲフィチニブ；インジルビン−３’−モノオキシム；ＨＣ毒素；ドセタキセル；パクリタキセル；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポチロンＡ；トラスツズマブ；ボルテゾミブ；ベルケード；Ｌ−７４４８３２；６−チオグアニン；５−ＦＵ；ＣＹＰ２Ｄ６；ギマテカン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項１４】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）ｉ．ＡＣＥ阻害剤；
ii．アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
iii．アジュバント；
iv．副腎皮質拮抗物質；
v．ＡＫＴ経路阻害剤；
vi．アルキル化剤；
vii．血管新生阻害剤；
viii．血管新生抑制ステロイド；
ix．抗アンドロゲン；
x．抗エストロゲン；
xi．抗高カルシウム血症剤；
xii．抗白血病化合物；
xiii．代謝拮抗物質；
xiv．抗増殖性抗体；
xv．アポトーシス誘導物質；
xvi．ＡＴ１受容体拮抗物質；
xvii．オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii．アロマターゼ阻害剤；
xix．生体応答修飾物質；
xx．ビスホスホネート；
xxi．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
xxii．カルシニューリン阻害剤；
xxiii．ＣａＭキナーゼII阻害剤；
xxiv．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤； 
xxviii．タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxix．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；
xxx．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxxi．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxii．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxiii．システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiv．ＤＮＡインターカレーター；
xxxv．ＤＮＡ鎖切断分子；
xxxvi．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvii．ＥＤＧ結合剤；
xxxviii．内分泌ホルモン；
xxxix．表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xI．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
xIi．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xIii．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
xIiii．Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xIiv．ゴナドレリンアゴニスト；
xIv．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
xIvi．ヘパラナーゼ阻害剤；
xIvii．造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；
xIviii．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
xIix．ＨＳＰ９０阻害剤；
I．コルチコステロイド封入インプラント；
Ii．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
Iii．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
Iiii．ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
Iiv．微小管結合剤；
Iv．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
Ivi．ＭＤＭ２阻害剤；
Ivii．ＭＥＫ阻害剤；
Iviii．メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
Iix．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
Ix．モノクローナル抗体；
Ixi．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixii．ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
Ixiii．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
Ixiv．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixv．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
Ixvi．ホスファターゼ阻害剤；
Ixvii．光線力学的治療；
Ixviii．白金製剤；
Ixix．タンパク質ホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
Ixx．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
Ixxi．ポリアミン合成阻害剤；
Ixxii．プロテオソーム阻害剤；
Ixxiii．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
Ixxiv．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixxv．Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
Ixxvi．レチノイド；
Ixxvii．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
Ixxviii．ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；
Ixxix．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
Ixxx．セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；
Ixxxi．セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
Ixxxii．ソマトスタチン受容体拮抗物質；
Ixxxiii．ステロール生合成阻害剤；
Ixxxiv．テロメラーゼ阻害剤；
Ixxxv．トポイソメラーゼ阻害剤；
Ixxxvi．腫瘍細胞傷害療法；
Ixxxvii．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
Ixxxviii．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
Ixxxix．ＲＡＮＫＬ阻害剤；
およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項１６】
１種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；抗増殖性抗体；ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；別のＨＤＡＣ阻害剤；微小管結合剤；ＨＳＰ９０阻害剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物から成る群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）タキソテール；プロカルバジン塩酸塩；ラパチニブ、Ｎ１ Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣＬ、ピセアタンノール；ケトコナゾール；ドキソルビシン；トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド；２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；７−ヒドロキシ−８,８,１０,１１,１２,１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チオ−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオン（ＡＢＪ８７９）；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；トラスツズマブ；｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；（４−クロロ−フェニル）−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−アミン（ＰＴＫ７８７）ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；イマチニブメシレート；トラスツズマブ；イソ−オロモウシン；インジルビン−３’−モノオキシム；ゲフィチニブ；インジルビン−３’−モノオキシム；ＨＣ毒素；ドセタキセル；パクリタキセル；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポチロンＡ；トラスツズマブ；ボルテゾミブ；ベルケード；Ｌ−７４４８３２；６−チオグアニン；５−ＦＵ；５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド；ＣＹＰ２Ｄ６；ギマテカン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項１９】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの医薬組成物、および
（ｂ）ｉ．ＡＣＥ阻害剤；
ii．アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
iii．アジュバント；
iv．副腎皮質拮抗物質；
v．ＡＫＴ経路阻害剤；
vi．アルキル化剤；
vii．血管新生阻害剤；
viii．血管新生抑制ステロイド；
ix．抗アンドロゲン；
x．抗エストロゲン；
xi．抗高カルシウム血症剤；
xii．抗白血病化合物；
xiii．代謝拮抗物質；
xiv．抗増殖性抗体；
xv．アポトーシス誘導物質；
xvi．ＡＴ１受容体拮抗物質；
xvii．オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii．アロマターゼ阻害剤；
xix．生体応答修飾物質；
xx．ビスホスホネート；
xxi．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
xxii．カルシニューリン阻害剤；
xxiii．ＣａＭキナーゼII阻害剤；
xxiv．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxvii．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤； 
xxviii．タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxix．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；
xxx．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxxi．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxii．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxiii．システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiv．ＤＮＡインターカレーター；
xxxv．ＤＮＡ鎖切断分子；
xxxvi．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvii．ＥＤＧ結合剤；
xxxviii．内分泌ホルモン；
xxxix．表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xI．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
xIi．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xIii．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
xIiii．Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xIiv．ゴナドレリンアゴニスト；
xIv．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
xIvi．ヘパラナーゼ阻害剤；
xIvii．造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；
xIviii．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
xIix．ＨＳＰ９０阻害剤；
I．コルチコステロイド封入インプラント；
Ii．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
Iii．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
Iiii．ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
Iiv．微小管結合剤；
Iv．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
Ivi．ＭＤＭ２阻害剤；
Ivii．ＭＥＫ阻害剤；
Iviii．メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
Iix．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
Ix．モノクローナル抗体；
Ixi．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixii．ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
Ixiii．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
Ixiv．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixv．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
Ixvi．ホスファターゼ阻害剤；
Ixvii．光線力学的治療；
Ixviii．白金製剤；
Ixix．タンパク質ホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
Ixx．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
Ixxi．ポリアミン合成阻害剤；
Ixxii．プロテオソーム阻害剤；
Ixxiii．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
Ixxiv．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixxv．Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
Ixxvi．レチノイド；
Ixxvii．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
Ixxviii．ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；
Ixxix．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
Ixxx．セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；
Ixxxi．セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
Ixxxii．ソマトスタチン受容体拮抗物質；
Ixxxiii．ステロール生合成阻害剤；
Ixxxiv．テロメラーゼ阻害剤；
Ixxxv．トポイソメラーゼ阻害剤；
Ixxxvi．腫瘍細胞傷害療法；
Ixxxvii．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
Ixxxviii．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
Ixxxix．ＲＡＮＫＬ阻害剤
およびその混合物から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質の医薬組成物
を含み、ここで、（ａ）および（ｂ）が、１つの組み合わせ単位用量形態または２つの個別単位用量形態で一緒に、相続けて、または別々に投与される、市販用パッケージ。
【請求項２１】
単位用量形態が固定された組み合わせ剤である、請求項２０記載の市販用パッケージ。
【請求項２２】
１種またはそれ以上の医薬活性物質が、代謝拮抗物質；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；抗増殖性抗体；ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；別のＨＤＡＣ阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；微小管結合剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびその混合物から成る群から選択される、請求項２０記載の組み合わせ剤。
【請求項２３】
請求項２２記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項２４】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの医薬組成物、および
（ｂ）タキソテール；プロカルバジン塩酸塩；ラパチニブ、Ｎ１ Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣＬ、ピセアタンノール；ケトコナゾール；ドキソルビシン；トラスツズマブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、カルボプラチン、ソラフェニブ、デカルバジン、アザシチジン、デシタビン、ベバシズマブ、スニチニブ、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、リツキシマブ、ペメトレキセド、ドキソルビシン、テマゾラミド、エトポシド；２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；７−ヒドロキシ−８,８,１０,１１,１２,１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チオ−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオン（ＡＢＪ８７９）；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；トラスツズマブ；｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；（４−クロロ−フェニル）−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−アミン（ＰＴＫ７８７）ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；イマチニブメシレート；トラスツズマブ；イソ−オロモウシン；インジルビン−３’−モノオキシム；ゲフィチニブ；インジルビン−３’−モノオキシム；ＨＣ毒素；ドセタキセル；パクリタキセル；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポチロンＡ；トラスツズマブ；ボルテゾミブ；ベルケード；Ｌ−７４４８３２；６−チオグアニン；５−ＦＵ；５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド；ＣＹＰ２Ｄ６；ギマテカン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；およびその混合物から成る群から選択される医薬活性剤化合物の医薬組成物
を含み、（ａ）および（ｂ）が、一緒に、次々と、または１個の組み合わせ単位用量形態または２個の別々の単位用量形態で個別に投与される、市販用パッケージ。
【請求項２６】
単位用量形態が固定された組み合わせ剤である、請求項２５記載の市販用パッケージ。
【請求項２７】
請求項２５記載の組み合わせ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
【請求項２８】
増殖性疾患が、乳癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、骨髄腫、結腸直腸癌、腎臓癌、リンパ腫および結腸癌から選択される、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび１種またはそれ以上の医薬活性物質を含む組み合わせ剤、上記組み合わせ剤を含む医薬組成物、上記組み合わせ剤を含む処置方法、上記組み合わせ剤の製造方法および上記組み合わせ剤を含む市販用パッケージに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近可能性を改変することにより作用する主要な遺伝子発現制御因子である。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化レベルを制御することにより均衡を維持する。ＨＤＡが阻害された結果、過アセチル化ヒストンが蓄積され、様々な細胞性応答が誘発される。ＨＤＡ阻害剤（ＨＤＡＩ）に関しては、癌細胞に対するそれらの治療効果について研究されてきた。ＨＤＡＩ研究分野の最近の発達により、腫瘍の処置に適切である、非常に有効かつ安定した活性化合物が提供されている。
【０００３】
得られた証拠は、ＨＤＡＩが他の化学療法剤と併用されるとさらに効果的であることを示唆している。効力および安全性の両方について相乗的および相加的という両利点がある。化学療法剤とＨＤＡＩの併用による治療効果により、組み合わせ剤における各成分の安全な用量範囲が低減化され得る。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤に関するものである。
【０００５】
さらに本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、
（ｂ）医薬活性物質および
（ｃ）医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関するものである。
【０００６】
さらに本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの医薬製剤および
（ｂ）同時に、並行して、個別にまたは逐次使用される医薬活性物質の医薬製剤
を含む市販用パッケージまたは製品に関するものである。
【０００７】
組み合わせ剤のパートナー（ａ）および（ｂ）は、１つの組み合わせ単位用量形態または２つの個別単位用量形態で一緒に、相続けて、または別々に投与され得る。単位用量形態はまた、固定された組み合わせ剤であり得る。
【０００８】
さらに本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび
（ｂ）１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤による、哺乳類、特にヒトにおける増殖性疾患または持続的新脈管形成に随伴または誘発される疾患の予防または処置方法に関するものである。
【０００９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドは、ＨＤＡＩであり、以下の構造を有する：
【化１】
2010519209.tif 000002
【００１０】
「医薬活性物質」の語は、異なる作用機構を有する多くの医薬活性物質を包含する一般的な語である。これらに包含されるものとＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを組み合わせることにより、癌治療に改善がもたらされ得る。一般的に、医薬活性物質は、作用機構にしたがって分類される。利用可能な物質の多くは、様々な腫瘍の発生経路の抗代謝物質であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。また、例えばトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIなどの酵素を阻害するか、または抗有糸分裂剤である物質も挙げられる。
【００１１】
「医薬活性物質」の語は、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその誘導体以外の医薬活性物質を意味する。例えば以下のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない：
ｉ．ＡＣＥ阻害剤；
ii．アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
iii．アジュバント；
iv．副腎皮質拮抗物質；
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；
vi．アルキル化剤；
vii．血管新生阻害剤；
viii．血管新生抑制ステロイド；
ix．抗アンドロゲン；
x．抗エストロゲン；
xi．抗高カルシウム血症剤；
xii．抗白血病化合物；
xiii．代謝拮抗物質；
xiv．抗増殖性抗体；
xv．アポトーシス誘導物質；
xvi．ＡＴ１受容体拮抗物質；
xvii．オーロラキナーゼ阻害剤；
xviii．アロマターゼ阻害剤；
xix．生体応答修飾物質；
xx．ビスホスホネート；
xxi．ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
xxii．カルシニューリン阻害剤；
xxiii．ＣａＭキナーゼII阻害剤；
xxiv．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
xxv．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
xxvi．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤；
xxvii．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
xxviii．タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；
xxix．ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および／またはチルホスチンを調節する制御剤；
xxx．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
xxxi．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
xxxii．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
xxxiii．システインプロテアーゼ阻害剤；
xxxiv．ＤＮＡインターカレーター；
xxxv．ＤＮＡ鎖切断分子；
xxxvi．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
xxxvii．ＥＤＧ結合剤；
xxxviii．内分泌ホルモン；
xxxix．表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xI．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
xIi．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
xIii．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
xIiii．Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
xIiv．ゴナドレリンアゴニスト；
xIv．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
xIvi．ヘパラナーゼ阻害剤；
xIvii．造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；
xIviii．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
xIix．ＨＳＰ９０阻害剤；
I．コルチコステロイド封入インプラント；
Ii．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
Iii．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
Iiii．ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
Iiv．微小管結合剤；
Iv．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
Ivi．ＭＤＭ２阻害剤；
Ivii．ＭＥＫ阻害剤；
Iviii．メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
Iix．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
Ix．モノクローナル抗体；
Ixi．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixii．ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
Ixiii．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
Ixiv．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixv．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
Ixvi．ホスファターゼ阻害剤；
Ixvii．光線力学的治療；
Ixviii．白金製剤；
Ixix．タンパク質ホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
Ixx．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
Ixxi．ポリアミン合成阻害剤；
Ixxii．プロテオソーム阻害剤；
Ixxiii．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
Ixxiv．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；
Ixxv．Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
Ixxvi．レチノイド；
Ixxvii．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
Ixxviii．ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；
Ixxix．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
Ixxx．セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；
Ixxxi．セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
Ixxxii．ソマトスタチン受容体拮抗物質；
Ixxxiii．ステロール生合成阻害剤；
Ixxxiv．テロメラーゼ阻害剤；
Ixxxv．トポイソメラーゼ阻害剤；
Ixxxvi．腫瘍細胞傷害療法；
Ixxxvii．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
Ixxxviii．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；および
Ixxxix．ＲＡＮＫＬ阻害剤。
【００１２】
本明細書で使用している「ＡＣＥ阻害剤」の語は、チバセン(CIBACEN)、ベナゼプリル、エナゼプリル（ロテンシン(LOTENSIN)）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００１３】
本明細書で使用している「アデノシン−キナーゼ−阻害剤」の語は、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。アデノシン−キナーゼ−阻害剤の一例には、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても知られている５−ヨードツベルシジンがあるが、これに限定されるわけではない。
【００１４】
本明細書で使用している「アジュバント」の語は、５−ＦＵ−ＴＳ結合を促進する化合物、並びにアルカリホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物をいう。アジュバントの例には、ロイコボリンおよびレバミソールがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１５】
本明細書で使用している「副腎皮質拮抗物質」の語は、副腎皮質の活性をターゲッティング、低減化または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変えることにより、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす化合物に関するものである。副腎皮質拮抗物質の例にはミトタンがあるが、これに限定されるわけではない。
【００１６】
本明細書で使用している「ＡＫＴ経路阻害剤」の語は、細胞増殖をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。セリン／トレオニンキナーゼである、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られているＡｋｔは、糖尿病に関与する幾つかのシグナル伝達経路における非常に重要な酵素である。細胞におけるＡｋｔの主な役割は、増殖因子が介する細胞の生存を助長し、アポトーシス細胞死を遮断することである。ＡＫＴ経路阻害剤の標的には、Ｐｉ３Ｋ／ＡＫＴがあるが、これに限定されるわけではない。ＡＫＴ経路阻害剤の例には、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン，１３,１３ａ−ジヒドロ−９,１０−ジメトキシ−３,３−ジメチル−,（７ａＳ,１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても知られているデグエリン、および１,４,５,６,８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン，１,５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても知られているトルシリビンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
本明細書で使用している「アルキル化剤」の語は、ＤＮＡのアルキル化を誘発し、ＤＮＡ分子を切断し、対となる鎖から架橋を形成させることにより、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨害する化合物に関するものである。アルキル化剤の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、プロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロミド（テモダール）、カルムスチン、イフォスファミド、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、マクロレタミン塩酸塩、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはグリアデル）、ストレプトゾシン、およびエストラムスチンがあるが、これらに限定されるわけではない。シクロホスファミドは例えば登録商標名シクロスチン(CYCLOSTIN)で、イフォスファミドはホロキサン(HOLOXAN)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
【００１８】
本明細書で使用している「血管新生阻害剤」の語は、新しい血管の生成をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。血管新生阻害剤の標的には、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼがあるが、これらに限定されるわけではない。血管新生阻害剤の間接的標的には、ｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成があるが、これらに限定されるわけではない。血管新生阻害剤の例には、フマギリン、別名２,４,６,８−デカテトラエンジオン酸，モノ［（３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２.５］オクタ−６−イル］エステル，（２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ）−（９Ｃｌ）、シコニン、別名１,４−ナフタレンジオン，５,８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９Ｃｌ）、トラニラスト、別名安息香酸，２−［［３−（３,４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ウルソリン酸、スラミン、サリドマイドおよびレナリドマイド、すなわちレブリミドとして市販されているものがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
本明細書で使用している「血管新生抑制ステロイド」の語は、新脈管形成を遮断または阻害する薬剤、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
本明細書で使用している「抗アンドロゲン」の語は、正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用を遮断する化合物に関するものである。抗アンドロゲンの例には、例えば米国特許第４６３６５０５号開示の要領で処方され得るニルタミド、ビカルタミド（カソデックス(CASODEX)）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００２１】
本明細書で使用している「抗エストロゲン」の語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関するものである。抗エストロゲンの例には、トレミフェン、レトロゾール、テストラクトン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、クエン酸タモキシフェン、エキセメスタン、フレストラント、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンがあるが、これらに限定されるわけではない。タモキシフェンは、例えばノルバデックス(NOLVADEX)として市販されている形態で投与され得、塩酸ラロキシフェンはエビスタ（EVISTA）として市販されている。フルベストラントは、米国特許第４６５９５１６号に開示された要領で処方され得、ファスロデックス(FASLODEX)として市販されている。抗エストロゲンである医薬活性物質を含む本発明の組み合わせ剤は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００２２】
本明細書で使用している「抗高カルシウム血症剤」の語は、高カルシウム血症の処置に使用される化合物をいう。抗高カルシウム血症剤の例には、硝酸ガリウム（III）水和物およびパミドロン酸二ナトリウムがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
本明細書で使用している「抗白血病化合物」の語は、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体、Ａｒａ−Ｃを含むが、これに限定されるわけではない。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンも含まれる。
【００２４】
本明細書で使用している「代謝拮抗物質」の語は、ＤＮＡの合成を阻害または破壊することにより、細胞死をまねく化合物をいう。代謝拮抗物質の例には、６−メルカプトプリン、シタラビン、フルダラビン、フレクスウリジン、フルオロウラシル、カペシタビン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、クラドリビン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、エダトレキセート、および葉酸拮抗物質、例えば限定するわけではないがペメトレキセドがあるが、これらに限定されるわけではない。カペシタビンは、例えば登録商標名キセローダ(XELODA)として、およびゲムシタビンはゲムザール(GEMZAR)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
【００２５】
本明細書で使用している「抗増殖性抗体」の語は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１，エルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)）、パニツムマブ、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)）、リツキシマブ（リツキサン(RITUXAN)）、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されるわけではない。抗体とは、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体、および抗体フラグメントをいうが、ただしそれらは所望の生物活性を呈するものとする。
【００２６】
本明細書で使用している「アポトーシス誘導物質」の語は、細胞においてその死を招く通常の一連の事象を誘導する化合物に関するものである。本発明のアポトーシス誘導物質は、アポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ連鎖哺乳類阻害剤を選択的に誘導し得る。本発明のアポトーシス誘導物質は、ＢＣＬ−ｘＬをダウンレギュレーションし得る。アポトーシス誘導物質の例には、エタノール、２−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）、ガンボグ酸、エンベリン、別名２,５−シクロヘキサジエン−１,４−ジオン，２,５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９Ｃｌ）およびアルセニックトリオキサイドがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
本明細書で使用している「ＡＴ１受容体拮抗物質」の語は、例えばディオバン(DIOVAN)などの薬剤を含むが、これに限定されるわけではない。
【００２８】
本明細書で使用している「オーロラキナーゼ阻害剤」の語は、全面的にＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂期チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期段階をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、ビヌクレイン２、別名メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００２９】
本明細書で使用している「アロマターゼ阻害剤」の語は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物に関するものである。この語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、および特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを包含するが、これらに限定されるわけではない。エキセメスタンはアロマシン(AROMASIN)として、ホルメスタンはレンタロン(LENTARON)として、ファドロゾールはアフェーマ(AFEMA)として、アナストロゾールはアリミデックス(ARIMIDEX)として、レトロゾールはフェマーラ(FEMARA)またはフェマール(FEMAR)として、アミノグルテチミドはオリメテン(ORIMETEN)として市販されている。アロマターゼ阻害剤である医薬活性物質を含む本発明の組み合わせ剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００３０】
本明細書で使用している「生体応答修飾物質」の語は、限定されるわけではないが、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを含む。
【００３１】
本明細書で使用している「ビスホスホネート」の語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されるわけではない。「エトリドン酸」は、例えばダイドロネル(DIDRONEL)として、「クロドロン酸」はボネフォス(BONEFOS)として、「チルドロン酸」はスケリド(SKELID)として、「パミドロン酸」はアレディア(AREDIA)として、「アレンドロン酸」はフォサマックス(FOSAMAX)として、「イバンドロン酸」はボンドラナト(BONDRANAT)として、「リセドロン酸」はアクトネル(ACTONEL)として、「ゾレドロン酸」はゾメタ(ZOMETA)として、例えば市販されている形態で投与され得る。
【００３２】
本明細書で使用している「ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤」の語は、ヒトおよびネズミＢ細胞の発達をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＢＴＫ阻害剤の例には、テレイン酸があるが、これに限定されるわけではない。
【００３３】
本明細書で使用している「カルシニューリン阻害剤」の語は、Ｔ細胞活性化経路をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。カルシニューリン阻害剤の標的は、プロテインホスファターゼ２Ｂを含む。カルシニューリン阻害剤の例には、シペルメトリン、別名シクロプロパンカルボン酸，３−（２,２−ジクロロエテニル）−２,２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）、デルタメトリン、別名シクロプロパンカルボン酸，３−（２,２−ジブロモエテニル）−２,２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ,３Ｒ）−（９Ｃｌ）、フェンバレレート、別名ベンゼン酢酸，４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）およびチルホスチン８があるが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
本明細書で使用している「ＣａＭキナーゼII阻害剤」の語は、ＣａＭキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＣａＭキナーゼは、ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ〜IＶを含む構造上関連した酵素の一ファミリーを構成する。最も研究された多機能酵素の一つ、ＣａＭキナーゼIIは、ニューロンのシナプスにおいて高濃度で見出され、脳の領域によっては、それは、全タンパク質含有量の２％までを構成し得る。ＣａＭキナーゼIIの活性化は、脊椎動物神経系における記憶および学習プロセスに関連付けられている。ＣａＭキナーゼII阻害剤の標的は、ＣａＭキナーゼIIを含む。ＣａＭキナーゼII阻害剤の例には、５−イソキノリンスルホン酸，４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９Ｃｌ）、およびベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
本明細書で使用している「ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤」の語は、ＳＲＣファミリープロテインチロシンキナーゼにおけるｐＴｙｒ残基の脱リン酸化調節ｐＴｙｒ残基をターゲッティング、低減化または阻害することにより、様々な炎症性および免疫疾患の処置の一助となる化合物に関するものである。ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、ホスホン酸,［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００３６】
本明細書で使用している「ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤」の語は、腫瘍において過剰発現された脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤の例には、１,４−ナフタレンジオン，２,３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００３７】
本明細書で使用している「ＣＨＫキナーゼ阻害剤」の語は、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例には、デブロモヒメニアルジシンがあるが、これに限定されるわけではない。
【００３８】
本明細書で使用している「タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、またはさらなる血管新生阻害化合物」の語は、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば
ｉ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばＶＥＧＦの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、限定するわけではないが、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（ＡＥＥ７８８として知られている）を含む、７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、ＢＡＹ４３−９００６、国際公開第００／０９４９５号に開示されたイソルコリン(isolcholine)化合物、例えば（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；
ii）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
iii)線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
iv）インスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−１Ｒの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物。４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体などの国際公開第０２／０９２５９９号に開示された化合物およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されるわけではない；
v）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
vi）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
vii）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
viii）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
ix）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；
ｘ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
xi）ｃ−Ａｂｌファミリーの構成員およびそれらの遺伝子融合産物、例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリー構成員およびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０またはＰＤ１７３９５５（ParkeDavisから）；ＢＭＳ３５４８２５；
xii）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーの構成員、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーの構成員、またはＰＩ（３）キナーゼファミリーまたはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリーの構成員、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）の構成員の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特に米国特許第５０９３３３０号に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンがあり、さらなる化合物の例には、例えばＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Isis ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えば国際公開第００／０９４９５号に開示されたもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７、Ｐ１３Ｋ阻害剤がある；
xiii）プロテイン−チロシンキナーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（グリベック（GLEEVEC））、チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル類またはＳ−アリールベンゼンマロニリルまたは二基質キノリン類の化合物から選択される化合物、さらに特定すれば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２1３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）から成る群から選択される化合物である。
xiv）表皮成長因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するかまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に国際公開第９７／０２２６６号（例、実施例３９の化合物）、または欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に国際公開第９６／３０３４７号（例、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例、化合物ＺＤ１８３９）および国際公開第９５／０３２８３号（例、化合物ＺＭ１０５１８０）で包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標))、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブ、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３および国際公開第０３／０１３５４１号に開示されている７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、例えばタルセバ(TARCEVA)として、ゲフィチニブはイレッサ(IRESSA)として市販されている形態で投与され得、表皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体ＡＢＸ−ＥＧＦＲもある。
xv）セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にｍＴＯＲキナーゼファミリーの構成員をターゲッティング／阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／類似体、AriadからのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（サーティカン(CERTICAN)）およびシロリムスがある。サーティカン（エベロリムス、ＲＡＤ）、すなわちＴ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻止する研究上新規の増殖シグナル阻害剤
を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
抗体と言えば、無傷のモノクローナル抗体、ナノボディ、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体、および所望の生物活性を呈する場合の抗体フラグメントを包含する。
【００４０】
本明細書で使用している「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５、例えばオカダ酸またはその誘導体を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００４１】
「さらなる血管新生阻害化合物」の語は、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連していない活性に関して別の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（サロミド(THALOMID)）、レナリドマイド（レブリミド(REVLIMID)）およびＴＮＰ−４７０を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４２】
本明細書で使用している「細胞分化過程を誘導する化合物」の語は、レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４３】
「ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤」の語は、ダイドゼイン、別名４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）；イソ−オロモウシンおよびチルホスチン１を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
本明細書で使用している「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」の語は、例えばＣｏｘ−２阻害剤を含むが、これに限定されるわけではない。本明細書で使用している「ＣＯＸ−２阻害剤」の語は、酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＣＯＸ−２阻害剤の例には、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（セレブレックス(CELEBREX)）、ロフェコキシブ（バイオックス(VIOXX)）、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブおよびセレコキシブがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
本明細書で使用している「ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤」の語は、ＴＮＦにより誘導されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１のアップレギュレーションをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を演じる。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、ＲＡＦ１があるが、これに限定されるわけではない。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の例には、３−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オンおよびベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
本明細書で使用している「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」の語は、哺乳類細胞周期の調節においてある一定の役割を演じるサイクリン依存性キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化および後続の不活化を含む一連の連続事象により調節される。Ｃｄｋは、それらの調節サブユニット、サイクリンに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／トレオニンキナーゼの一群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫがあるが、これらに限定されるわけではない。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例には、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、オロモウシン、安息香酸,２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても知られている、プルバラノールＢ、ロアスコビチン、インジルビン、別名２Ｈ−インドール−２−オン,３−（１,３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１,３−ジヒドロ−（９Ｃｌ）、ケンパウロン、別名インドロ［３,２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン,９−ブロモ−７,１２−ジヒドロ−（９Ｃｌ）、プルバラノールＡ、別名１−ブタノール，２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−，（２Ｒ）−（９Ｃｌ）およびインジルビン−３’−モノオキシムがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４７】
本明細書で使用している「システインプロテアーゼ阻害剤」の語は、哺乳類細胞代謝回転およびアポトーシスにおいて極めて重大な役割を演じるシステインプロテアーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。システインプロテアーゼ阻害剤の例には、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
本明細書で使用している「ＤＮＡインターカレーター」の語は、ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する化合物に関するものである。ＤＮＡインターカレーターの例には、プリカマイシンおよびダクチノマイシンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
本明細書で使用している「ＤＮＡ鎖切断分子」の語は、ＤＮＡ鎖切断を誘発することにより、ＤＮＡ合成を阻止し、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻止する化合物に関するものである。ＤＮＡ鎖切断分子の例には、ブレオマイシンがあるがこれに限定されるわけではない。
【００５０】
本明細書で使用している「Ｅ３リガーゼ阻害剤」の語は、プロテアソームでのタンパク質分解をまねく、タンパク質へのユビキチン鎖の転移を阻害するＥ３リガーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Ｅ３リガーゼ阻害剤の例には、Ｎ−（（３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドがあるが、これに限定されるわけではない。
【００５１】
本明細書で使用している「ＥＤＧ結合剤」の語は、リンパ球再循環をモジュレーションする免疫抑制剤の類を包含するもので、例えばＦＴＹ７２０があるが、これに限定されるわけではない。
【００５２】
本明細書で使用している「内分泌ホルモン」の語は、主に下垂体に対して作用することにより雄においてホルモンの抑制を誘発する化合物に関するものであり、その実効作用はテストステロンを去勢レベルまで低下させることである。雌では、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方が阻害される。内分泌ホルモンの例には、ロイプロリドおよび酢酸メゲストロールがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
本明細書で使用している「表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものであり、例えば表皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーの構成員、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するかまたはＥＧＦまたはＥＧＦ−関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体である化合物であり、特に国際公開第９７／０２２６６号で包括的かつ具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および特に国際公開第９６／３０３４７号（例、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例、化合物ＺＤ１８３９）および国際公開第９５／０３２８３号（例、化合物ＺＭ１０５１８０）における化合物、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標)）、セツキシマブ、イレッサ(IRESSA)、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブ、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示されている７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは例えばタルセバ(TARCEVA)として、ゲフィチニブはイレッサ(IRESSA)として、市販されている形態で投与され得、表皮成長因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体ＡＢＸ−ＥＧＦＲもある。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）およびＨＥＲ２があるが、これらに限定されるわけではない。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の他の例には、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５があるが、これらに限定されるわけではない。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンがある。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の他の例には、２−プロペンアミド,２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）、チルホスチンＡｇ１４７８、ラベンダスチンＡおよび３−ピリジンアセトニトリル,α−［（３,５−ジクロロフェニル）メチレン］−,（αＺ）−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例にはチルホスチン４６があるが、これに限定されるわけではない。
【００５４】
本明細書で使用している「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」の語は、通常、癌において異常な活性を示すＲａｓタンパク質をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の標的には、ＲＡＳがあるが、これに限定されるわけではない。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、α−ヒドロキシファルネシルホスホン酸、酪酸,２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ,３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル,（２Ｓ）−（９ｃｌ）およびマヌマイシンＡがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００５５】
本明細書で使用している「Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤」の語は、Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的にはＫＤＲがあるが、これに限定されるわけではない。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の例には、２−プロペンアミド，２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。本明細書で使用している「Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、スニチニブとしても知られ、スーテント(SUTENT)として市販されているＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５６】
本明細書で使用している「ゴナドレリンアゴニスト」の語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、米国特許第４１００２７４号に開示されており、ゾラデックス(ZOLADEX)として市販されている。アバレリックスは、例えば米国特許第５８４３９０１号に開示された要領で処方され得る。
【００５７】
本明細書で使用している「グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤」の語は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。高度保存され、偏在的に発現されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３；タウプロテインキナーゼＩ）は、多重細胞プロセスのシグナル伝達カスケードに関与しており、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／脱重合およびアポトーシスを含む多様な一連の細胞機能の調節に関与することが示されたプロテインキナーゼである。ＧＳＫ３阻害剤の例には、インジルビン−３’−モノオキシムがあるが、これに限定されるわけではない。
【００５８】
本明細書で使用している「ヘパラナーゼ阻害剤」の語は、硫酸ヘパリン分解をターゲッティング、低減化または阻害する化合物をいう。この語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されるわけではない。
【００５９】
本明細書で使用している「造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤」の語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン、およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物を含むが、これに限定されるわけではない。
【００６０】
本明細書で使用している「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤」の語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものである。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示された化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドがあるが、これに限定されるわけではない。さらに、それにはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシンおよびトラポキシンがある。他の例には、デプデシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ,２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９Ｃｌ）としても知られているＨＣ毒素、フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸およびトリコスタチンＡがある。
【００６１】
本明細書で使用している「ＨＳＰ９０阻害剤」の語は、ＨＳＰ９０の内因性アデノシントリホスファターゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害し、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、ターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２がある。ＨＳＰ９０の内因性アデノシントリホスファターゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のアデノシントリホスファターゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えば１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤がある。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン,１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）、５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドおよびゲルダナマイシンがある。
【００６２】
本明細書で使用している「コルチコステロイド封入インプラント」の語は、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの薬剤を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００６３】
本明細書で使用している「Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）」の語は、ＮＦ−カッパＢをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＩＫＫ阻害剤の例には、２−プロペンニトリル，３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００６４】
本明細書で使用している「インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ、微小管結合タンパク質およびＳ６キナーゼの活性をモジュレーションする化合物に関するものである。インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ヒドロキシ−２−ナフタレニルメチルホスホン酸があるが、これに限定されるわけではない。
【００６５】
本明細書で使用している「ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤」の語は、ＪＮＫをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＪＮＫ、すなわちセリン指向プロテインキナーゼは、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスにおいて顕著な役割を演じる。ＪＮＫ阻害剤についての標的にはＤＮＭＴがあるが、これに限定されるわけではない。ＪＮＫ阻害剤の例には、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレートがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００６６】
本明細書で使用している「微小管結合剤」の語は、有糸分裂期および間期細胞機能に不可欠である微小管ネットワークを破壊することにより作用する化合物に関するものである。微小管結合剤の例には、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ジスコデルモリド、コチシン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体があるが、これらに限定されるわけではない。パクリタキセルはタキソール(TAXOL)として、ドセタキセルはタキソテール(TAXOTERE)として、硫酸ビンブラスチンはビンブラスチン(VINBLASTIN)ＲＰとして、硫酸ビンクリスチンはファルミスチン(FARMISTIN)として市販されている。パクリタキセルの一般形態およびパクリタキセルの様々な用量形態も含まれる。パクリタキセルの一般形態は、ベタキソロール塩酸塩を含むが、これに限定されるわけではない。パクリタキセルの様々な用量形態には、アブラキサン(ABRAXANE)、オンキソール(ONXOL)、サイトタックス(CYTOTAX)として市販されているアルブミン微小粒子パクリタキセルがあるが、これらに限定されるわけではない。ジスコデルモリドは、例えば米国特許第５０１００９９号に開示された要領で得られる。また、米国特許第６１９４１８１号、国際公開第９８／１０１２１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９９／４３６５３号、国際公開第９８／２２４６１号および国際公開第００／３１２４７号で開示されたエポソリン誘導体も含まれる。特に好ましいのはエポソリンＡおよび／またはＢである。
【００６７】
本明細書で使用している「マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤」の語は、ＭＡＰをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＭＡＰキナーゼは、様々な細胞外刺激因子に応答して活性化され、細胞表面から核までのシグナル伝達を担うプロテインセリン／トレオニンキナーゼの一群である。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含む、幾つかの生理学的および病理学的細胞現象を調節する。ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００６８】
本明細書で使用している「ＭＤＭ２阻害剤」の語は、ＭＤＭ２およびｐ５３腫瘍サプレッサー間の相互作用をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＭＤＭ２阻害剤の例には、トランス−４−ヨード,４’−ボラニル−カルコンがあるが、これに限定されるわけではない。
【００６９】
本明細書で使用している「ＭＥＫ阻害剤」の語は、ＭＡＰキナーゼ、ＭＥＫのキナーゼ活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＭＥＫ阻害剤の標的には、ＥＲＫがあるが、これに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的には、サイクリンＤ１があるが、これに限定されるわけではない。ＭＥＫ阻害剤の例には、ブタンジニトリル，ビス［アミノ［２−アミノフェニル)チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００７０】
本明細書で使用している「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」の語は、限定されるわけではないが、メチオニンアミノペプチダーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を包含する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【００７１】
本明細書で使用している「ＭＭＰ阻害剤」の語は、腫瘍周囲の組織構造の喪失の促進および腫瘍成長の助長、新脈管形成および転移に関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＭＭＰ阻害剤の標的には、ポリペプチドデホルミラーゼがあるが、これらに限定されるわけではない。ＭＭＰ阻害剤の例には、アクチノニン、別名ブタンジアミド，Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−,（２Ｒ）−（９Ｃｌ）、エピガロカテキンガレート、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣阻害剤バチマスタット、およびその経口的に生物学的利用能のある類似体マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６があるが、これらに限定されるわけではない。
【００７２】
本明細書で使用している「モノクローナル抗体」の語は、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ・チウセキタンおよびトシツモマブおよびヨウ素Ｉ １３１を包含するが、これらに限定されるわけではない。ベバシズマブは例えばアバスチン(AVASTIN)として、セツキシマブはアービタックス(ERBITUX)として、トラスツズマブはハーセプチンとして、リツキシマブはマブセラ(MABTHERA)として、イブリツモマブ・チウセキタンはゼヴァリン(ZEVULIN)として、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ １３１はベキサール（BEXXAR）として市販されている形態で投与され得る。
【００７３】
本明細書で使用している「ＮＧＦＲチロシン-キナーゼ-阻害剤」の語は、神経成長因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＮＧＦＲチロシン-キナーゼ-阻害剤の標的には、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＣがあるが、これらに限定されるわけではない。間接的標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。ＮＧＦＲチロシン-キナーゼ-阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ８７９があるが、これに限定されるわけではない。
【００７４】
本明細書で使用している「ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤」の語は、ＭＡＰＫファミリーの一員であるｐ３８−ＭＡＰＫをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＭＡＰＫファミリー構成員は、チロシンおよびトレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／トレオニンキナーゼである。このキナーゼは、リン酸化された後、多くの細胞性ストレスおよび炎症刺激因子により活性化され、重要な細胞性応答、例えばアポトーシスおよび炎症反応の調節に関与すると考えられている。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、フェノール，４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、ベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００７５】
本明細書で使用している「ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、Ｔ細胞の発達および活性化にとって極めて重要なリンパ系特異的ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼである酵素のｐ５６チロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的にはＬｃｋがあるが、これに限定されるわけではない。Ｌｃｋは、ＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインと会合し、ＴＣＲ伝達によるＴ細胞活性化の最初の段階に関与すると考えられている。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ダムナカンサル、別名２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９,１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−９,１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）および／またはチルホスチン４６があるが、これらに限定されるわけではない。
【００７６】
本明細書で使用している「ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものであり、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物がある。ＰＤＧＦは、正常な細胞、および癌、アテローム性動脈硬化および線維症などの様々な病的状態での細胞増殖、走化性および生存の調節において中心的役割を演じる。ＰＤＧＦファミリーは、二量体イソ型（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）により構成され、それらは２種の受容体チロシンキナーゼに異なる形で結合することによりそれらの細胞作用を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、それぞれ〜１７０ｋＤａおよび１８０ｋＤａの分子質量を有する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはＣ−ｋｉｔがあるが、これらに限定されるわけではない。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ１２９６、チルホスチン９、１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル,２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）、イマチニブおよびイレッサがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００７７】
本明細書で使用している「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」の語は、ＰＩ ３−キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＰＩ ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む、若干のホルモンおよび増殖因子刺激因子に応じて増加することが示されており、細胞の増殖および形質転換に関連した過程に大きく関与している。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｐｉ３Ｋがあるが、これに限定されるわけではない。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の例には、ワートマニン、別名３Ｈ−フロ［４,３,２−ｄｅ］インデノ［４,５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３,６,９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１,６ｂ,７,８,９ａ,１０,１１,１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ,１１ｂ−ジメチル−,（１Ｓ,６ｂＲ,９ａＳ,１１Ｒ,１１ｂＲ）−（９Ｃｌ）、８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オンおよび／またはケルセチン二水和物があるが、これらに限定されるわけではない。
【００７８】
本明細書で使用している「ホスファターゼ阻害剤」の語は、ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその元の脱リン酸化状態に戻す。このため、リン酸化−脱リン酸化周期は、分子「オン−オフ」スイッチとしてみなされ得る。ホスファターゼ阻害剤の例には、カンタリジン酸、カンタリジンおよびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,（Ｅ）−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００７９】
本明細書で使用している「光線力学的治療」の語は、光感受性薬剤として知られているある種の化学物質を使用することにより、癌を処置または予防する治療をいう。光線力学的治療の例には、例えばビスダイン(VISUDYNE)およびポリフィマーナトリウムなどの薬剤による処置があるが、これに限定されるわけではない。
【００８０】
本明細書で使用している「白金製剤」の語は、白金を含み、ＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成することによりＤＮＡ合成を阻害する化合物に関するものである。白金製剤の例には、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シスプラチナム、サトラプラチンおよびＺＤ０４７３などの白金製剤があるが、これらに限定されるわけではない。カルボプラチンは例えばカルボプラット（CARBOPLAT）として、オキサリプラチンはエロキサチン（ELOXATIN）として市販されている形態で投与され得る。
【００８１】
本明細書で使用している「タンパク質ホスファターゼ阻害剤」の語は、タンパク質ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。本明細書で使用している「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」の語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、インヒビター−１（Ｉ−１）およびインヒビター−２（Ｉ−２）として知られる２種の熱安定性タンパク質により阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのβサブユニットを優先的に脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、さらに自然活性型（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）クラスのホスファターゼに分けられる。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリジン酸および／またはカンタリジンがあるが、これらに限定されるわけではない。本明細書で使用している「チロシンホスファターゼ阻害剤」の語は、チロシンホスファターゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ホスファターゼファミリーに比較的最近加えられたものである。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは、多様な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性および細胞骨格機能の調節において重要な役割を演じる。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼおよび／または前立腺性酸性ホスファターゼがあるが、これらに限定されるわけではない。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール、２（５Ｈ）−フラノン,４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）,（５Ｒ）−（９Ｃｌ）およびベンジルホスホン酸があるが、これらに限定されるわけではない。
【００８２】
本明細書で使用している「ＰＫＣ阻害剤」の語は、ＰＫＣおよびそのイソ酵素をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。偏在性リン脂質依存性酵素であるＰＫＣは、細胞増殖、分化およびアポトーシスに随伴するシグナル伝達に関与している。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢがあるが、これらに限定されるわけではない。ＰＫＣ阻害剤の例には、１Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン,３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）、ビスインドリルマレイミドＩＸ、スフィンゴシン、別名４−オクタデセン−１,３−ジオール，２−アミノ−，（２Ｓ,３Ｒ,４Ｅ）−（９Ｃｌ）、スタウロスポリン、別名９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−Ｉｍ］ピロロ［３,４−ｊ］［１,７］ベンゾジアゾニン−１−オン，２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−，（９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ）−（９Ｃｌ）、チルホスチン５１、およびヒペリシン、別名フェナントロ［１,１０,９,８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７,１４−ジオン，１,３,４,６,８,１３−ヘキサヒドロキシ−１０,１１−ジメチル−,立体異性体（６Ｃｌ,７Ｃｌ,８Ｃｌ,９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００８３】
本明細書で使用している「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」の語は、ＰＫＣのデルタイソ酵素をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。デルタイソ酵素は、慣用的ＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋−依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、ロットレリン、別名２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２,４,６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５,７−ジヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）があるが、これに限定されるわけではない。
【００８４】
本明細書で使用している「ポリアミン合成阻害剤」の語は、ポリアミンスペルミジンをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ポリアミンのスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖にとって決定的な重要性を有するが、それらの正確な作用機序は不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の高い活性および増強されたポリアミンプールにより反映される改変されたポリアミンホメオスタシスを有する。ポリアミン合成阻害剤の例には、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているＤＭＦＯ、Ｎ１,Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００８５】
本明細書で使用している「プロテオソーム阻害剤」の語は、プロテオソームをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、Ｏ（２）（−）−生成ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢおよび／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩがあるが、これらに限定されるわけではない。プロテオソーム阻害剤の例には、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ３４１、ボルテゾミブまたはベルケードがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００８６】
本明細書で使用している「ＰＴＰ１Ｂ阻害剤」の語は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤である、ＰＴＰ１Ｂをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＰＴＰ１Ｂ阻害剤の例には、Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,（Ｅ）−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００８７】
本明細書で使用している「プロテインチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、プロテインチロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の調節において鍵となる役割を演じる。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類される。受容体ＰＴＫは、貫膜セグメントを伴う１本のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和力のリガンド結合ドメインを含み、細胞質末端は、触媒性コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３があるが、これらに限定されるわけではない。間接的標的の例には、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥ−セレクチンがあるが、これらに限定されるわけではない。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ１２６、チルホスチンＡｇ１２８８、チルホスチンＡｇ１２９５、ゲルダナマイシンおよびゲニステインがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００８８】
非受容体チロシンキナーゼは、ＳＲＣ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーの構成員を含む。それらは、細胞質および核に存在する。それらは、明確なキナーゼ調節、基質リン酸化および機能を呈する。これらのキナーゼの調節不全は、幾つかのヒト疾患に関連付けられている。
【００８９】
本明細書で使用している「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、ＳＲＣをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、ＰＰ１、別名１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，１−（１,１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９Ｃｌ）およびＰＰ２、別名１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３−（４−クロロフェニル）−１−（１,１−ジメチルエチル）−（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【００９０】
本明細書で使用している「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、Ｓｙｋをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に関する標的の例には、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５があるが、これらに限定されるわけではない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１,２−ベンゼンジオール,４−［（１Ｅ）−２−（３,５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９Ｃｌ）としても知られているピセアタンノールがあるが、これに限定されるわけではない。
【００９１】
本明細書で使用している「ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」の語は、ヤヌスチロシンキナーゼをターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制特性をもつ抗白血病剤であることが示された。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３があるが、これらに限定されるわけではない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的には、ＣＤＫ２があるが、これに限定されるわけではない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ４９０および２−ナフチルビニルケトンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００９２】
本明細書で使用している「Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤」の語は、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓを含むが、これらに限定されるわけではないものとし、Ｒａｓの発癌活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ(ZARNESTRA)）をいう。
【００９３】
本明細書で使用している「レチノイド」の語は、レチノイド依存性受容体をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を指す。例としては、イソトレチノインおよびトレチノインがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００９４】
本明細書で使用している「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」の語は、限定されるわけではないが、フルダラビンおよび／またはａｒａ−Ｃ、６−チオグアニン、５−ＦＵ、クラドリビン、６−メルカプトプリン、特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組み合わせ剤として、および／またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を包含するが、これに限定されるわけではない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。Nandy et al.、Acta Oncologica、第３３巻、８号９５３−９６１頁（１９９４）参照。
【００９５】
本明細書で使用している「ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤」の語は、ＣＨＯ細胞においてインスリン刺激核および細胞質ゾルｐ７０Ｓ６キナーゼをターゲッティング、低減化または阻害し、カゼインキナーゼIIに依存的であり得るＲＮＡポリメラーゼII転写をターゲッティング、低減化または阻害し、ウシ卵母細胞において卵核胞分解をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤の例には、５,６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾールがあるが、これに限定されるわけではない。
【００９６】
本明細書で使用している「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」の語は、米国特許第５４６１０７６号に開示された化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９７】
本明細書で使用している「セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤」の語は、セリン／トレオニンキナーゼを阻害する化合物に関するものである。セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ｄｓＲＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＲ）があるが、これに限定されるわけではない。セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例には、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅＩＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリトロポエチンおよび／またはＣＹＰ１Ａ１があるが、これらに限定されるわけではない。セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の例には、ソラフェニブおよび２−アミノプリン、別名１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）があるが、これらに限定されるわけではない。ソラフェニブは、ネクサバール（NEXAVAR）として市販されている。
【００９８】
本明細書で使用している「セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物」の語は、ｍＴＯＲキナーゼファミリーの構成員をターゲッティング／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／類似体、AriadからのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（サーティカン(CERTICAN)）およびシロリムス（ラパミューン（RAPAMUNE））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を包含するが、これらに限定されるわけではない。サーティカン（エベロリムス、ＲＡＤ）は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を阻止する研究上新規の増殖シグナル阻害剤である。
【００９９】
本明細書で使用している「ソマトスタチン受容体拮抗物質」の語は、例えばオクトレオリドおよびＳＯＭ２３０など、ソマトスタチン受容体をターゲッティング、処理または阻害する作用物質を包含するが、これに限定されるわけではない。
【０１００】
本明細書で使用している「ステロール生合成阻害剤」の語は、ステロール類、例えばコレステロールの生合成を阻害する化合物に関するものである。ステロール生合成阻害剤に関する標的の例には、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６があるが、これらに限定されるわけではない。ステロール生合成阻害剤の例には、テルビナジンがあるが、これに限定されるわけではない。
【０１０１】
本明細書で使用している「テロメラーゼ阻害剤」の語は、テロメラーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物を包含するが、これに限定されるわけではない。テロメラーゼの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１０２】
「トポイソメラーゼ阻害剤」の語は、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を包含する。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、トポテカン、ＬＢＱ７０７としても知られているギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子量カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号における化合物Ａ１）、１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩、エトポシド、イダルビシン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩、テニポシド、トポテカン塩酸塩、ドキソルビシン、エピルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、およびダウノルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されるわけではない。イリノテカンは、例えば登録商標名カンプトサール（CAMPTOSAR）として、例えば市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば登録商標名ハイカムチン（HYCAMTIN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。本明細書で使用している「トポイソメラーゼII阻害剤」の語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン封入リポソーム製剤、例えばカエリクス（CAELYX）、ダウノルビシン封入リポソーム製剤、例えばダウノソーム（DAUNOSOME）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。エトポシドは、エトポフォス（ETOPOPHOS）として、テニポシドはＶＭ２６−ブリストル（BRISTOL）として、ドキソルビシンはアドリブラスチン（ADRIBLASTIN）またはアドリアマイシン（ADRIAMYCIN）として、エピルビシンはファルモルビシン（FARMORUBICIN）として、イダルビシンはザベドス（ZAVEDOS）として、ミトキサントロンはノバントロン（NOVANTRON）として市販されている。
【０１０３】
本明細書で使用している「腫瘍細胞傷害療法」の語は、電離放射線などの治療法をいう。上記および後記で言及している「電離放射線」の語は、Ｘ線およびガンマ線などの電磁放射線、または粒子、例えばα、βおよびγ粒子として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されるわけではないが、放射線療法で用いられ、当業界では公知である。Hellman、Cancer、第４版、第１巻、Devita et al.編、２４８−２７５頁（１９９３）参照。
【０１０４】
本明細書で使用している「ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体」の語は、国際公開第９８／３５９５８号に開示された化合物、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えばコハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号および欧州特許第０７６９９４７号に開示された化合物、Prewett et al.、Cancer Res.、第５９巻、５２０９−５２１８頁（１９９９）、Yuan et al.、Proc Natl Acad Sci USA、第９３巻、１４７６５−１４７７０頁（１９９６）、Zhu et al.、Cancer Res.、第５８巻、３２０９−３２１４頁（１９９８）および Mordenti et al.、Toxicol Pathol.、第２７巻、１号、１４−２１頁（１９９９）、国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に報告されたもの、O'Reilly et al.、Cell、第７９巻、３１５−３２８頁（１９９４）に報告されたアンギオスタチン（ANGIOSTATIN）、O'Reilly et al.、Cell、第８８巻、２７７−２８５頁（１９９７）に報告されたエンドスタチン（ENDOSTATIN）、アントラニル酸アミド類、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブまたは抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマクゴン、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンギオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびアバスタンを包含するが、これに限定されるわけではない。
【０１０５】
本明細書で使用している「ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」の語は、正常および病的新脈管形成のモジュレーションに関与する既知血管新生増殖因子およびサイトカインをターゲッティング、低減化および／または阻害する化合物に関するものである。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管形成およびリンパ管形成過程の様々な側面の調節において主要かつ不可欠な役割を演じる。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンがあるが、これに限定されるわけではない。
【０１０６】
本明細書で使用している「ＲＡＮＫＬ阻害剤」の語は、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ経路をターゲッティング、低減化または阻害する化合物に関するものである。ＲＡＮＫ阻害剤は、オステオポローシス、処置により誘発される骨喪失（グルココルチコイド処置および免疫抑制に起因する骨喪失）、慢性関節リウマチ、骨転移および多発性骨髄腫を含む広い範囲の病状における破骨細胞介在の骨喪失を阻止する。ＲＡＮＫＬ阻害剤の例には、デノスマブがあるが、これに限定されるわけではない。
【０１０７】
特にそれぞれの化合物に関する請求項およびその実施例の最終生成物に関して、特許出願および科学文献が引用されているそれぞれの場合において、本願では最終生成物、医薬調製物および請求項の主題について、これらの文献を出典明示で援用する。同様に、そこに開示されている対応する立体異性体および対応する結晶修飾物、例えば溶媒和物および多形も包含される。本明細書で開示された組み合わせ剤において有効成分として使用される化合物は、それぞれ引用された文献に記載された要領で製造および投与され得る。
【０１０８】
コード番号、一般または登録商標名により識別される活性物質の構造は、標準便覧 The Merck Index の現行版またはデータベース、例えばPatents International、例、IMS World Publications、または上記および下記で挙げた文献で調べることができる。対応するその内容については、出典明示で援用する。
【０１０９】
成分（ａ）および（ｂ）と言えば、いずれの活性物質にせよ、その医薬上許容される塩も含むものとして解釈するべきである。成分（ａ）および／または（ｂ）により構成される活性物質が例えば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。また、対応する酸付加塩は、所望ならば、追加的に塩基性中心が存在するものとして形成され得る。酸性基、例えばＣＯＯＨを有する活性物質は塩基により塩を形成し得る。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質またはその医薬上許容される塩類もまた、水和物の形態で使用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１１０】
Ｉ．組み合わせ
本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）医薬活性物質
の組み合わせ剤に関するものである。
【０１１１】
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）ＡＣＥ阻害剤；アデノシン−キナーゼ−阻害剤；アジュバント；副腎皮質拮抗物質；ＡＫＴ経路阻害剤；アルキル化剤；血管新生阻害剤；血管新生抑制ステロイド；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗高カルシウム血症剤；抗白血病化合物；代謝拮抗物質；抗増殖性抗体；アポトーシス誘導物質；ＡＴ１受容体拮抗物質；オーロラキナーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；生体応答修飾物質；ビスホスホネート；ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ＣａＭキナーゼII阻害剤；ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；ＣＨＫキナーゼ阻害剤；タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／低減化する化合物、さらなる血管新生阻害化合物または細胞分化過程を誘導する化合物；ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節する制御剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；システインプロテアーゼ阻害剤；ＤＮＡインターカレーター；ＤＮＡ鎖切断分子；Ｅ３リガーゼ阻害剤；ＥＤＧ結合剤；内分泌ホルモン；表皮成長因子ファミリーの活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｔ−３の活性をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；ヘパラナーゼ阻害剤；造血系悪性疾患の処置で使用される薬剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；コルチコステロイド封入インプラント；Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ｃ−Jun Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；微小管結合剤；ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＤＭ２阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；モノクローナル抗体；ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；光線力学的治療；白金製剤；ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤およびチロシンホスファターゼ阻害剤を含む、タンパク質ホスファターゼ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むプロテインチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；レチノイド；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ＲＮＡポリメラーゼII延長阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能をターゲッティング、低減化または阻害する化合物；���マトスタチン受容体拮抗物質；ステロール生合成阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；腫瘍細胞傷害療法；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；およびＲＡＮＫＬ阻害剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１２】
別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、および
（ｂ）チバセン(CIBACEN)；ベナゼプリル；エナゼプリル；カプトプリル；エナラプリル；フォシノプリル；リシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；ラミプリル；ペリンドプリル；トランドラプリル；５−ヨードツベルシジン；ロイコボリン；レバミソール；ミトタン；デゲリン；トルシリビン；クロラムブシル；シクロホスファミド；ダカルバジン；ロムスチン；プロカルバジン；チオテパ；メルファラン；テモゾロミド；カルムスチン；イフォスファミド；ミトマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；マクロレタミン塩酸塩；ニトロソ尿素；ストレプトゾシン；エストラムスチン；フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソリン酸；スラミン；サリドマイド；レナリドマイド；アネコルタブ；トリアムシノロン；ヒドロコルチゾン；１１−α−エピヒドロコチゾール；コルテキソロン；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；コルチコステロン；デスオキシコルチコステロン；テストステロン；エストロン；デキサメタゾン；ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；クエン酸タモキシフェン；エキセメスタン；フレストラント；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン；塩酸ラロキシフェン；硝酸ガリウム（III）水和物；パミドロン酸二ナトリウム；Ａｒａ−Ｃ；ヒポキサンチン；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；リン酸フルダラビン；シタラビン；フルダラビン；フレクスウリジン；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；５−アザシチジン；デシタビン；エダトレキセート；ペメトレキセド；トラスツズマブ；トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ；パニツムマブ、ベバシズマブ；リツキシマブ；ＰＲＯ６４５５３；エタノール、２−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボージ酸；エンベリン；アルセニックトリオキサイド；ディオバン(DIOVAN)；ビヌクレイン２；アタメスタン；エキセメスタン；ホルメスタン；アミノグルテチミド；ログレチミド；ピリドグルテチミド；トリロスタン；テストラクトン；ケトコナゾール；ボロゾール；ファドロゾール；アナストロゾール；レトロゾール；リンホカイン；インターフェロンγ；エトリドン酸；クロドロン酸；チルドロン酸；パミドロン酸；アレンドロン酸；イバンドロン酸；リセドロン酸；ゾレドロン酸；テレイン酸；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チルホスチン８；５−イソキノリンスルホン酸，４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９Ｃｌ）；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）；ホスホン酸,［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）；１,４−ナフタレンジオン，２,３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−（９Ｃｌ）；デブロモヒメニアルジシン；７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンを含む；ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；ＳＵ１０１；ＳＵ６６６８；ＧＦＢ−１１１；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；ＢＭＳ３５４８２５；ミドスタウリン；ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ３１８２２０；ＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Isis ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＰＤ１８４３５２；ＱＡＮ６９７；イマチニブメシレート（グリベック（GLEEVEC））；チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体；チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２1３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）；トラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN、登録商標))；セツキシマブ；イレッサ；ＯＳＩ−７７４；Ｃｌ−１０３３；ＥＫＢ−５６９；ラパチニブ；Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；ＲＡＤ；ＲＡＤ００１；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシン；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；エベロリムス；シロリムス；ホスファターゼ１；ホスファターゼ２Ａ；ＰＴＥＮ；オカダ酸；ＴＮＰ−４７０；レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノール；ダイドゼイン；イソ−オロモウシン；チルホスチン１；１Ｈ−インドール−３−アセトアミド，１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸；セレコキシブ；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；バルデコキシブ；５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；３−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；ベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ；ロアスコビチン；インジルビン；ケンパウロン；プルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム；４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ���１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）；プリカマイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；Ｎ−（（３,３,３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド；ＦＴＹ７２０；ロイプロリド；酢酸メゲストロール；ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ラパチニブ、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；エルロチニブ；ゲフィチニブ；チルホスチン２３；チルホスチン２５；チルホスチン４７；チルホスチン５１；チルホスチンＡＧ８２５；２−プロペンアミド,２−シアノ−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル,α−［（３,５−ジクロロフェニル）メチレン］−,（αＺ）−（９Ｃｌ）；チルホスチン４６；ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；酪酸,２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ,３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル,（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３,５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン；ミドスタウリン；ＳＵ１１２４８；ＭＬＮ５１８；アバレリックス；ゴセレリン；酢酸ゴセレリン；インジルビン−３’−モノオキシム；ＰＩ−８８；５−（２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン；ビスルファン；Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド；スベロイルアニリドヒドロキサム酸；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン；アピシジン；デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン；デプデシン；ＨＣ毒素；フェニル酪酸ナトリウム；スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ；１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）；ゲルダナマイシン；フルオシノロン；デキサメタゾン；２−プロペンニトリル，３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−,（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；ヒドロキシ−２−ナフタレニルメチルホスホン酸；ピラゾールアントロン；エピガロカテキンガレート；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ジスコデルモリド；コルヒチン(cochicine)；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポソリンＡ；ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）；トランス−４−ヨード,４’−ボラニル−カルコン；ブタンジニトリル，ビス［アミノ［２−アミノフェニル)チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）；ベンガミドまたはその誘導体；アクチノニン；エピガロカテキンガレート；マリマスタット；プリノマスタット；メタスタット；ＢＭＳ−２７９２５１；ＢＡＹ１２−９５６６；ＴＡＡ２１１；ＭＭＩ２７０Ｂ；ＡＡＪ９９６；パニツムマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；トラスツズマブ；イブリツモマブ・チウセキタン；トシツモマブ；ヨウ素Ｉ １３１；チルホスチンＡＧ８７９；フェノール，４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）；ベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；ダムナカンサル；チルホスチン４６；チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１,３−ブタジエン−１,１,３−トリカルボニトリル,２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）；ワートマニン；ケルセチン二水和物；カンタリジン酸；カンタリジン；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,（Ｅ）−（９Ｃｌ）；ビスダイン(VISUDYNE)；ポリフィマーナトリウム；カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチン；例えばＺＤ０４７３；カンタリジン酸；カンタリジン；シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール；２（５Ｈ）−フラノン,４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）,（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；ベンジルホスホン酸；１Ｈ−ピロロ−２,５−ジオン,３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；スフィンゴシン；スタウロスポリン；チルホスチン５１；ヒペリシン；ロットレリン；ＤＭＦＯ；アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケード；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−,（
Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；ゲニステイン；ＰＰ１；ＰＰ２；１,２−ベンゼンジオール,４−［（１Ｅ）−２−（３,５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡＧ４９０；２−ナフチルビニルケトン；Ｌ−７４４８３２；ＤＫ８Ｇ５５７；Ｒ１１５７７７；イソトレチノイン；トレチノイン；フルダラビン；ａｒａ−Ｃ；６−チオグアニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカプトプリン；ペントスタチン；５,６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンズイミダゾール；ソラフェニブ；２−アミノプリン；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；ＳＡＲ５４３；ラパマイシンおよびその誘導体；ＡＰ２３５７３；ＡＰ２３８４１；シロリムス；ＣＣＩ−７７９；ＡＢＴ５７８；オクトレオチド；ＳＯＭ２３０；スクアレンエポキシダーゼ；ＣＹＰ２Ｄ６；テルビナジン；テロメスタチン；トポテカン；ギマテカン；イリノテカン；カンプトテシン；９−ニトロカンプトテシン；ＰＮＵ−１６６１４８；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；イダルビシン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；テニポシド；トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン塩酸塩；ミトキサントロン塩酸塩；ダウノルビシン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン；ロソキサントロン；テニポシド；エトポシド；ミトキサントロン；１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬上許容される塩；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；パニツムマブ、ベバシズマブ；ｒｈｕＭＡｂ；ＲＨＵＦａｂ；マクゴン；アンギオザイムアバスタン；３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノン；デノスマブから成る群から選択される１種またはそれ以上の医薬活性物質
を含む組み合わせ剤を提供する。
【０１１３】
成分（ａ）および（ｂ）の組み合わせ剤、これら２成分の投与を含む温血動物の処置方法、同時、個別または逐次使用されるこれら２成分を含む医薬組成物、増殖性疾患の進行遅延または処置用またはこれらの目的にかなう医薬品を製造するための組み合わせ剤の使用または成分（ａ）および（ｂ）の上記組み合わせ剤を含む市販用製品のいずれについても、上記で言及または記載したものは全て、以下「本発明の組み合わせ」とも称される（従って、この語は、適切な場合にこの語と置き換え得るこれらの態様をそれぞれ包含する）。
【０１１４】
同時投与は、例えば２種またはそれ以上の有効成分の固定した組み合わせ剤の形態で、または独立して製剤化された２種またはそれ以上の有効成分を同時に投与することにより行われ得る。逐次使用（投与）は、好ましくは組み合わせ剤の１（またはそれ以上の）成分をある一時点で、他の成分を異なる時点で投与する、すなわち長期的に時間をずらして投与することを意味し、好ましくは組み合わせ剤が単一化合物を独立して投与した場合より高い有効性を示すように設定する。個別使用（投与）は、好ましくは組み合わせ剤の成分を互いに独立した形で異なる時点で投与することを意味し、好ましくは両化合物の測定可能な血液レベルの部分的重複が一部かち合う形で（同時に）存在しないように成分（ａ）および（ｂ）が投与されることを意味する。
【０１１５】
２回またはそれ以上の逐次、個別および同時投与の組み合わせもまた可能であり、好ましくは、組み合わせ成分の薬剤が、組み合わせ成分の薬剤をそれらの治療有効性に対する相互効果が見出されないほど長い間隔をおいて独立使用したときに見いだされる効果を超える複合的治療効果を示すように設定され、その場合相乗効果が特に好ましい。
【０１１６】
本明細書で使用している「進行（の）遅延」の語は、処置される疾患の最初の徴候発現または再発の前段階または早期にある患者への組み合わせ剤の投与を意味し、その場合患者は、例えば対応する疾患の前形態であると診断されているかまたは患者は例えば医学的処置中における状態または対応する疾患の症状が現れると思われる事故から生じる状態にある。
【０１１７】
「複合的治療活性の」または「複合的治療効果」は、化合物が、処置される温血動物、特にヒトにおいて、（好ましくは相乗的）相互作用（複合的治療効果）を示すような時間間隔でそれらが別々に（長期的に時間をずらして、特に順序特異的方法で）与えられ得ることを意味する。これが該当するか否かは、特に、両化合物が少なくともある一定の時間間隔をおいて処置されるヒトの血中に存在することを示す血液レベルを追跡することにより決定され得る。
【０１１８】
「医薬上有効な」は、好ましくは増殖性疾患の進行に対して治療上または広くは予防上の意味でも有効である量に関するものである。
【０１１９】
本明細書で使用している「市販用パッケージ」または「製品」の語は、上記のとおり、成分（ａ）および（ｂ）が、独立して、または特定量の成分（ａ）および（ｂ）での異なる固定的組み合わせ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投薬され得るという意味で「パーツのキット」を特に定義するものである。さらに、これらの語は、増殖性疾患の進行の遅延または処置におけるその同時、逐次（長期的に時間をずらして、時間特異的順序で、優先的に）または（それほど好ましくはないが）個別使用に関する指示書と一緒に、有効成分として成分（ａ）および（ｂ）を含む（特に組み合わせた）市販用パッケージを包含する。次いで、パーツのキットのパーツは、例えば同時に、または長期的に時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツのキットのパーツについて均等または異なる時間間隔をおいて投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置される疾患に対する効果が、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用により達成される効果よりも大きくなるように（標準的方法に従って測定され得る）選択される。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナー（ａ）対組み合わせパートナー（ｂ）の総量の比は、例えば、処置される患者部分集団の要求または単独患者の要求に十分対処できるように変えられ得るもので、要求が異なるのは、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などに起因し得る。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の効果の相互促進、特に、組み合わせ剤を用いず個々の薬剤のみでの処置の場合に許容できる量よりも、それぞれ低用量の各組み合わせ薬剤で達成され得るという、さらなる相加的効果があり、さらなる有利な効果、例えば少ない副作用または組み合わせパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効量での合わせた治療効果、および非常に好ましくは組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の強い相乗作用をもたらす。
【０１２０】
成分（ａ）および（ｂ）の組み合わせ剤および市販用パッケージを使用する場合には、両方とも同時、逐次および個別使用のいかなる組み合わせでも可能であり、このことは、成分（ａ）および（ｂ）がある一時点で同時に投与され、次いで宿主毒性が低い一成分のみが後の時点で長期的、例えば毎日投薬で３〜４週間を超える期間、およびそれに続いてさらに後の時点で他方の成分または両成分の組み合わせなどが（最適な抗腫瘍効果を達成するための後続の薬剤組み合わせ処置の過程において）投与され得ることを意味する。
【０１２１】
本発明の組み合わせ剤はまた、他の処置、例えば外科的介入、温熱療法および／または放射線療法との組み合わせでも適用され得る。
【０１２２】
本発明による医薬組成物は、慣用的手段により製造され得、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、非経口投与に適したものであり、治療有効量のＶＥＧＦ阻害剤および少なくとも１種の医薬活性物質を単独で、または１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、特に経腸または非経口適用に適切なものと組み合わせて含有する。
【０１２３】
医薬組成物は、約０.００００２％〜約１００％、特に例えば即時使用される注入希釈液の場合０.０００１〜０.０２％、または例えば注射または注入濃縮液または特に非経口製剤の場合、約０.１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約９０％、さらに好ましくは約２０％〜約６０％の率で（有効成分を）含有する。
【０１２４】
本発明の処方物で使用される組み合わせパートナーのそれぞれの有効量は、使用される特定化合物または医薬組成物、投与方法、処置されている状態および処置されている状態の重症度により変動し得る。通常の医師、臨床研究者または獣医であれば、病状の進行を予防、処置または阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定できるはずである。
【０１２５】
経腸または非経口投与される多剤併用療法用医薬製剤は、例えば糖衣錠、カプセル剤または坐薬などの単位用量形態およびアンプル剤の形をとるものである。特に断らなければ、これらの処方物は、慣用的手段により、例えば慣用的混合、造粒、糖衣加工、溶解または凍結乾燥処理により製造される。必要な有効量は、複数の用量単位の投与により達成され得るため、各投薬形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含有量は、本質的に有効量を構成する必要はないものとする。当業者であれば、組み合わせ成分の適切な医薬有効量を決定できるはずである。
【０１２６】
好ましくは、化合物またはその医薬上許容される塩類は、錠剤、カプセル剤またはシロップ形態の経口医薬製剤として、または適切ならば非経口的な注射として投与される。
【０１２７】
経口投与用組成物を製造する場合、医薬上許容される媒質、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、調味料、保存剤、着色剤などが使用され得る。医薬上許容される担体には、澱粉、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤がある。
【０１２８】
有効成分の溶液および懸濁液、および特に等張性水溶液または懸濁液は、有効成分の非経口投与に有用であり、例えば有効成分を単独で、または医薬上許容される担体、例えばマンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、上記溶液または懸濁液を使用前に調製することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩類および／または緩衝液を含み得、自体公知の方法で、例えば慣用的溶解または凍結乾燥処理により製造される。溶液または懸濁液は、増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は、油成分として注射目的の場合に常用される植物、合成または半合成油を含む。
【０１２９】
等張剤は、当業界で公知のものから選択され得、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムがある。注入製剤は、水性媒質により希釈され得る。希釈剤として使用される水性媒質の量は、注入液中における有効成分の所望の濃度に応じて選択される。注入液は、例えば酸化防止剤などの静脈内投与される処方物で常用される他の賦形剤を含み得る。
【０１３０】
さらに本発明は、本明細書で使用しているところによると、上記の組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）が、独立して、または特定量の組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）での異なる固定的組み合わせ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投薬され得るという意味で特に「パーツのキット」を定義する「組み合わせ調製物」に関するものである。したがって、パーツのキットのパーツは、例えば同時または長期的に時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツのキットのパーツに関して均等または異なる時間間隔をおいて投与され得る。組み合わせ調製物において投与される組み合わせパートナー（ａ）対組み合わせパートナー（ｂ）の総量の比は、例えば、患者が経験する副作用の重症度に基づいた処置される患者部分集団の要求または単独患者の要求に十分対処できるように変えられ得る。
【０１３１】
本発明は、特に
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの１個またはそれ以上の単位用量形態、および
（ｂ）医薬活性物質の１個またはそれ以上の単位用量形態
を含む、組み合わせ調製物に関するものである。
【０１３２】
本発明組成物は、増殖性疾患または持続的新脈管形成に随伴するかまたはそれにより誘発される疾患を処置するのに有用である。
【０１３３】
増殖性疾患は、主として腫瘍疾患（または癌）（および／または転移）である。本発明組成物は、乳癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、結腸癌、脊髄形成異常症候群、尿生殖器癌、胃腸癌、類表皮癌、黒色腫、神経膠腫、卵巣癌、膵臓癌、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部癌または膀胱癌、または広い意味で脳または胃癌である腫瘍を処置するのに特に有用である。
【０１３４】
本発明の広い意味では、増殖性疾患は、さらに増殖過剰状態、例えば白血病、過形成、線維症（特に肺、および他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症）、新脈管形成、乾癬、血管におけるアテローム性動脈硬化症および平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄であり得る。
【０１３５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌と言えば、原発の臓器または組織および／または他の場所における転移も、腫瘍および／または転移の場所が何であろうと、既存のものに代えて、または追加的に包含される。
【０１３６】
本組成物は、正常細胞に対するよりも急速に増殖している細胞に対して、特にヒト癌細胞、例えば癌腫において選択的毒性または高い毒性を示し、本化合物は、顕著な抗増殖効果を有し、分化、例えば細胞周期停止およびアポトーシスを助長する。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】ＭＶ４−１１細胞を、４８時間指示用量のＡＵＹ９２２および／またはＬＢＨ５８９で処理した。この後、アネキシンＶ−陽性アポトーシス細胞のパーセンテージをフローサイトメトリーにより測定した。値は、３実験の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.を表す。
【図２】４８時間曝露後のアポトーシス効果についてＡＵＹ９２２およびＬＢＨ５８９に関する用量効果関係の分析を、ChouおよびTalalayの半数影響法に従って行った。次いで、組み合わせ指標値を計算した。１.０未満のＣＩ値は、２薬剤の相乗作用を反映している。
【実施例】
【０１３８】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１３９】
実施例１
方法
細胞培養
ヒト腫瘍、例えば乳房（ＢＴ４７４、ＳＫＢＲ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＣＦ７）、胃（Ｎ−８７）、前立腺（ＣＷＲ２２Ｒｖ１）、肺（Ａ５４９）、黒色腫（ＳＫＭＥＬ２８）、卵巣（ＳＫＯＶ３）に由来する細胞株を、確立された条件に従って培養した。一般的に、人工培地、例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）またはＲＰＭＩで細胞を維持し、１５％までの様々なレベルのウシ胎児血清を補った。抗生物質ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を加えることにより、細菌汚染を阻止し、無菌インキュベーター中３７℃および５％ＣＯ２環境で維持した。
【０１４０】
単層増殖阻止検定法
概して、細胞増殖阻害検定法の３方法を使用した。それらは、１）細胞タイター増殖検定法、２）アラマーブルー蛍光測定法）および３）ＭＴＴ検定法細胞増殖検定法である。特定時間数に及ぶインキュベーション後の細胞の２５％、５０％、７５％または９０％を阻害する化合物の濃度、ＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ７５またはＩＣ９０を、抗増殖能力の尺度として用いた。
【０１４１】
CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存能検定法は、代謝的に活性な細胞の存在を知らせる、ＡＴＰ存在量の定量に基づいた培養物中の生細胞数の均一測定方法である。CellTiter-Glo（登録商標）検定法は、ルシフェラーゼ反応により生じる「増殖型」発光シグナルを発する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数と直接比例する、ＡＴＰ存在量と比例している。
【０１４２】
AlamarBlue（登録商標）は、細胞増殖に誘発される成長培地の化学的還元に応じてピンク色蛍光染料レゾルフィンに変換される、青色非蛍光性染料レサズリンを利用することにより細胞生存能を検出する。増殖に関連した還元は、ＲＥＤＯＸインジケーターの酸化（非蛍光性、青色）形態から還元（蛍光性、赤色）形態への変化を誘発する。この検定法から発生される蛍光性比色シグナルは、試料中の生細胞の数と比例している。
【０１４３】
ＭＴＴは、細胞増殖速度を測定する比色定量検定法である。黄色テトラゾリウムＭＴＴ（３−（４,５−ジメチルチアゾリル−２）−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は、一つにはデヒドロゲナーゼの酵素作用によって代謝活性細胞により還元され、還元的均等内容物、例えばＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨを生じる。生じた細胞内紫色ホルマザンは、可溶化され、分光測光手段により定量化され得る。発生されるシグナルは、細胞数と直接比例している。ＭＴＴ検定法について詳しく説明すると、マルチウェル組織培養皿における６ポイントまたは９ポイント薬剤滴定を用いて実験を行ったが、外側の列は空のまま残しておいた。細胞をそれぞれ１０３〜１０４細胞／ｍＬの密度で完全培地に懸濁し、ウェルごとに加えた。次いで、適切な培地（２００μＬ）を加えた。２４時間後、１０μＬのＭＴＳ溶液［５］を一プレートに加えて、化合物添加時点での活性（Ｔ０）を測定した。このプレートを３７℃で４時間インキュベーションし、Softmaxプログラムを用いて、４９０ｎｍでのMolecular Devices Thermomaxにより光学密度を測定した。Ｔ０プレートを、実験開始時の初回活性についての参照として用いた。
【０１４４】
化合物添加は、Ｔ０測定と同時、播種の２４時間後に開始された。各化合物の予め測定されたＩＣ５０値の４倍、２倍、１倍、０.５倍、０.２５倍および０.１２５倍での系列希釈を、プレートのエッジが最高濃度となる９６深型ウェルプレートにおいて行った。６希釈物をそれぞれトリプリケートで添加し、細胞を含まない空の外側の列に完全培地を添加した。化合物を、単独で、またはＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドと組み合わせてプレートに添加した。プレートを播種から７２時間３７℃でインキュベーションした。ＭＴＳ溶液を加え（Ｔ０プレートの場合と同様）、４時間後に読み取った。データを分析するため、培地のみの平均値（バックグラウンド）を、各実験ウェルから控除し、トリプリケート値を各化合物希釈物について平均化した。次式を用いて、増殖パーセントを計算した。
Ｘ＞Ｔ０である場合、増殖％＝１００×（（Ｘ−Ｔ０）／（ＧＣ−Ｔ０））
Ｘ＜Ｔ０である場合、増殖％＝１００×（Ｘ−Ｔ０）／Ｔ０）
Ｔ０＝Ｔ０の平均値−バックグラウンド
ＧＣ＝未処理細胞（トリプリケート）の平均値−バックグラウンド
Ｘ＝化合物処理細胞（トリプリケート）の平均値−バックグラウンド
【０１４５】
「増殖％」を化合物濃度に対してプロットし、これを用いることにより、Microsoft Excelでのユーザー定義によるスプライン関数を用いてＩＣ５０を計算した。この関数は、データポイント間における一次回帰を用いることにより、５０％阻害での化合物濃度を予測するものである。ＩＣ５０を用いて、各化合物に関する用量範囲およびその結果の組み合わせを決定した。
【０１４６】
組み合わせ指標（ＣＩ）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドと他の化合物の組み合わせ剤が相加的効果、相乗効果または拮抗作用を統合的に有するか否かを測定するため、組み合わせ指標として知られているパラメーターを、各組み合わせにより発揮される抗増殖活性について測定した。アイソボログラム等式ＣＩ＝（Ｄ）１／（Ｄｘ）１＋（Ｄ）２／（Ｄｘ）２により、ＣＩを決定した。薬剤１（Ｄ）１および薬剤２（Ｄ）２の組み合わせは、Ｘ％を阻害し、（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は、同じくＸ％を阻害する薬剤１および薬剤２単独の用量である。各化合物について、我々は、ＭＴＳ検定法で測定された各用量での増殖％値を使用した。１未満のＣＩは相乗作用を示し、１に等しいＣＩ値は加法性を示し、１より大きいＣＩは拮抗作用を示す。ＣＩは一般にＩＣ５０で決定されるが、他方、ＩＣ２５、ＩＣ７５およびＩＣ９０で決定される場合もあった。
【０１４７】
表１．アラマーブルー蛍光定量法の使用による、臨床または実験使用においてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ＬＢＨ５８９としても知られている）と他の抗癌剤を併用した場合の組み合わせ指標。２−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミドは、ＴＡＥ２２６としても知られている。７−ヒドロキシ−８,８,１０,１１,１２,１６−ヘキサメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−チオ−チアゾール−４−イル）−ビニル］−４,１７−ジオキサ−ビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５,９−ジオンは、ＡＢＪ８７９としても知られている。
【表１】
2010519209.tif 000003
【０１４８】
【表２】
2010519209.tif 000004
【０１４９】
表２．ＭＴＴ検定方法の使用による、臨床または実験使用においてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ＬＢＨ５８９としても知られている）と他の抗癌剤を併用した場合の組み合わせ指標。
【表３】
2010519209.tif 000005
【０１５０】
【表４】
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【０１５１】
【表５】
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【０１５２】
表３．Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、エストロゲン受容体（ＥＲ）またはその両方を発現する乳癌細胞株においてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（ＬＢＨ５８９としても知られている）をラパチニブ（Ｈｅｒ２／ｎｅｕおよびＥＧＦＲ阻害剤）、ＡＥＥ７８８（Ｈｅｒ２／ｎｅｕおよびＥＧＦＲ阻害剤）またはゲフィチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）と併用した場合の併用効果。これらの試験は、細胞タイター増殖検定法を採用した。
【表６】
2010519209.tif 000008
【０１５３】
乳癌細胞増殖に対するＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２またはＥＧＦＲ阻害剤とＮＶＰ−ＬＢＨ５８９の組み合わせ処置の効果
【０１５４】
化合物組み合わせ試験については、細胞を系列希釈した両化合物で処理した。CellTiter-Glo 検定法を用いて、処理の３日目に生存し得る細胞を測定した。賦形剤対照と比べた場合の５０％増殖阻害での組み合わせ指標値（ＣＩ５０）を以下の要領で計算した：
ＣＩ５０＝（Ｃ）１／（Ｃｍ）１＋（Ｃ）２／（Ｃｍ）２
（Ｃ）１＝併用での化合物１のＥＣ５０
（Ｃｍ）１＝化合物１単独のＥＣ５０
（Ｃ）２＝併用での化合物２のＥＣ５０
（Ｃｍ）２＝化合物２単独のＥＣ５０
【０１５５】
ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２二重阻害剤ラパチニブまたはＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブの併用効果を、組み合わせ指標（ＣＩ）の値により測定した。１に等しいＣＩ値は、併用した２化合物の加法性を示す。１未満のＣＩ値は相乗効果を示し、１より大きいＣＩ値は拮抗作用を示す。下記表４で示しているところによると、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９は、Ｈｅｒ２＋ＢＴ４７４およびＳＫ−ＢＲ−３細胞においてラパチニブと著しい相乗効果を示し、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞ではそれより劣る相乗効果を示した。Ｈｅｒ２＋細胞株での活性がかなり劣るＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブと組み合わせて試験したとき、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９は、ＢＴ４７４およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞では相加的効果を示し、ＳＫ−ＢＲ−３細胞ではある程度の相乗効果を示した。Ｈｅｒ２−細胞株ＭＣＦ−７では、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９とラパチニブまたはゲフィチニブとの併用効果は、ＣＩ５０値１が示すように相加的であった。
【０１５６】
【表７】
2010519209.tif 000009
【０１５７】
実施例２
ヒトＡＭＬおよびＣＭＬ細胞に対する熱ショックタンパク質９０阻害剤ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＬＢＨ５８９（パノビノスタット）の組み合わせの強力な抗白血病活性
ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２は、ｈｓｐ９０のシャペロン機能を阻害し、ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のレベルを枯渇させることが示された、新規４,５−ジアリールソキサゾール(diarylsoxazole)ＡＴＰ結合部位熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）阻害剤である。ＡＵＹ９２２による処理は、強力なインビトロ抗腫瘍活性、並びにインビボ腫瘍停滞および増殖阻害効果をもたらすことが示された。本試験は、ＡＵＹ９２２が、細胞周期のＧ１およびＧ２／Ｍ相にあるヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４−１１およびＢｃｒ−Ａｂｌ−発現性Ｋ５６２細胞の蓄積を用量依存的に誘導し、同時に細胞周期のＳ相にある細胞のパーセンテージを下降させたことを立証している（表４）。Ｕ９３７およびＭＶ４−１１細胞において、ＡＵＹ９２２は、アポトーシスを用量依存的（２０〜５０ｎＭ）に誘導した（細胞の４０〜６０％、図１）。これは、ＦＬＴ−３、ｐ−ＳＴＡＴ５、ＡＫＴおよびＣＤＫ４レベルの枯渇に伴うものであり、同時にＭＶ４−１１細胞におけるｈｓｐ７０レベルを誘導した。Ｋ５６２細胞において、５０〜１００ｎＭのＡＵＹ９２２による処理は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｐ−ＳＴＡＴ、ｐ−ＣｒｋＬおよびＡＫＴレベルを枯渇させ、アポトーシスを誘導した（細胞の３０〜５０％）。我々の以前の試験は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）６を阻害することにより、汎ＨＤＡＣ阻害剤ＬＢＨ５８９がアセチル化およびｈｓｐ９０シャペロン機能の阻害を誘導し、その結果、ＣＭＬ細胞においてＢｃｒ−Ａｂｌ、並びにｃ−ＲａｆおよびＡＫＴの非突然変異または突然変異形態を枯渇させることを示した。本試験では、我々は、ＡＵＹ９２２（１０または２０ｎＭ）とＬＢＨ５８９（５ｎＭ）による共処理が、ＦＬＴ−３、ｐ−ＳＴＡＴ５およびＡＫＴのさらなる枯渇を誘発し、ＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘導したことを立証している。同様に、ＡＵＹ９２２（２０〜１００ｎＭ）およびＬＢＨ５８９（５０ｎＭ）による共処理は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｐ−ＳＴＡＴ５、ｐ−ＣｒｋＬおよびＡＫＴのさらなる枯渇を誘発し、Ｋ５６２細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した（アイソボログラム分析による；図２）。重要なことに、ＡＵＹ９２２およびＬＢＨ５８９による共処理は、異所発現された非突然変異Ｂｃｒ−Ａｂｌ、突然変異体Ｂｃｒ−ＡｂｌＥ２５５ＫおよびＢｃｒ−Ａｂｌｔ３１５Ｋ、ｐ−ＳＴＡＴ５、ｐ−ＣｒｋＬ、ｐ−ＡＫＴ、ｃ−Ｒａｆのさらなる枯渇を誘発し、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌの非突然変異または突然変異形態を伴うＢａＦ３細胞のアポトーシスを相乗的に誘導した。最後に、ＡＵＹ９２２およびＬＢＨ５８９による共処理は、４つの１次ＡＭＬ試料および５つのイマチニブ不応性１次ＣＭＬ試料においていずれかの薬剤単独の場合よりも細胞生存能力のさらなる喪失を誘発した（表５）。これらのインビトロ試験は、ＡＵＹ９２２とＬＢＨ５８９の組み合わせが、ヒトＡＭＬおよびＣＭＬ細胞に対して相乗的抗白血病活性を発揮することを示している。
【０１５８】
表４
ＭＶ４−１１およびＫ５６２細胞を、ＡＵＹ９２２で２４時間処理した。この後、細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、細胞周期状態をフローサイトメトリーにより解析した。値は、細胞周期のＧ０／Ｇ１、ＳおよびＧ２／Ｍにおける細胞の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.を表す。
【表８】
2010519209.tif 000010
【０１５９】
表５
４名のＣＭＬおよび７名のＡＭＬ患者からの末梢血または骨髄を、指示用量のＡＵＹ９２２および／またはＬＢＨ５８９で４８時間処理した。次いで、各薬剤単独または薬剤組み合わせに関する非生存可能細胞のパーセンテージを、血球計でのトリパンブルー取り込みにより測定した。値は、未処理細胞と比べた各状態からの非生存可能細胞のパーセンテージを表す。
【表９】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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