(57)【要約】  本発明は、ＡがＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、アリールまたはヘタリールであり；−−−が単結合または二重結合であり；Ｘ１およびＸ２がＮ、ＣＲｘ１、ＮＲｘ２またはＣＲｘ３Ｒｘ４であり；Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルなどであるか、２個のジェミナル基Ｒｘ３およびＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基または３から６員の炭素環もしくは複素環スピロ環状環を形成していることができ；Ｒｘ２が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルなどであり；または２個の隣接する基Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３もしくはＲｘ４がＸ１およびＸ２とともに５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環縮合環を形成しており；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がＮまたはＣＲｙであり；ＲｙがＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルなどであり；前記基Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの最大３個がＮＲｘ１およびＮから選択され；Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルなどであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；ｎは０、１または２である式（Ｉ）の化合物；それの生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシド、それらを含む医薬組成物、処置を必要とする対象者に対して有効量のそのような化合物を投与する段階を有する中枢神経系の疾患、耽溺疾患もしくは肥満から選択される医学的障害の治療方法ならびに医薬組成物を製造する上でのそのような化合物の使用に関するものである。2010521521.tif 000036
2010521521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010521521.tif 000031
［式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、アリールまたはヘタリールであり、最後に言及した５個の基におけるシクロアルキルおよびアリール部分もしくはヘタリール部分は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良く、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、最後に言及した４個の基におけるＲ３およびＲ４は互いに独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、窒素原子と一体となって環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良いＮ結合の５から７員飽和複素環、飽和もしくは不飽和３から７員複素環、フェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、フェノキシおよびベンジルオキシを形成しており、前記３から７員複素環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を環員として含み、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く、ならびにフェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、フェノキシおよびベンジルオキシにおけるフェニル基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、窒素原子と一体となって環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良いＮ結合の５から７員飽和複素環を形成しており；
・・・は、単結合または二重結合であり；
Ｘ１およびＸ２は互いから独立に、・・・が二重結合の場合はＮもしくはＣＲｘ１であり、または・・・が単結合の場合はＮＲｘ２もしくはＣＲｘ３Ｒｘ４であり、
Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４は互いから独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシから選択され、言及した最後の４個の基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く、
または２個のジェミナル基Ｒｘ３およびＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともに、カルボニル基または置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有していても良い３から６員炭素環もしくは複素環のスピロ環状環を形成していても良く；
Ｒｘ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、最後に言及した２個の基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３置換基を有していても良く、
またはＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４から選択される２個の隣接基がＸ１およびＸ２とともに、置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３または４個の置換基を有していても良い５員もしくは６員の炭素環または複素環縮合環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は互いから独立にＮまたはＣＲｙであり、
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、最後に言及した４個の基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
部分Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの最大３個がＮＲｘ１またはＮであり；
ならびに、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
ｎは、０、１または２である。］
ならびに該化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘタリールであり、前記環状基Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒａを有していても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルまたはインダニルであり、前記環状基Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒａを有していても良い請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換されていないか１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、置換されていないか１、２もしくは３個の請求項１で定義の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、前記置換基Ｒａが結合位置に関してオルト位および／またはメタ位で前記フェニル環に結合している請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有しており、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないかハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有する請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−トリル、３−トリル、２−イソプロピル−フェニル、３−イソプロピルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロ−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−７−イル、４−メチルベンゾモルホリン−８−イル、キノリン−８−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル、４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニル、キノリン−６−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、イソキノリン−４−イル、２，１，３−ベンゾオキシジアゾール−４−イルからなる群から選択される請求項２から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４が互いから独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４が互いから独立に、水素、ハロゲンおよびＣＮから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４が水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｘ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｙが水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｙが水素またはハロゲンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルである請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
・・・が単結合である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物
【化２】
2010521521.tif 000032
2010521521.tif 000033
［式中、
基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲｘ２は請求項１から１８のいずれかにおいて与えられたいずれかの意味を有し、ならびにＲｘ３およびＲｘ３′は互いから独立に請求項１から１８のいずれかにおいてＲｘ３について示されたいずれかの意味を有し、Ｒｘ４およびＲｘ４′は互いから独立に請求項１から１８のいずれかにおいてＲｘ４について示されたいずれかの意味を有し、ならびにＲｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は互いから独立に請求項１から１８のいずれかにおいてＲｙについて示されたいずれかの意味を有する。］
から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の式Ｉ．Ａ．１の化合物。
【請求項２１】
Ａが置換されていないか請求項１で定義の１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、置換されていないか請求項１で定義の１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、前記置換基Ｒａが結合位置に関してオルト位および／またはメタ位で前記フェニル環に結合している請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有し、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項１９から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有する請求項１９から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″が水素である請求項１９から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ３′およびＲｘ４′が水素である請求項１９から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである請求項１９から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が水素である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが０である請求項１９から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
・・・が二重結合である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
下記式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物
【化３】
2010521521.tif 000034
2010521521.tif 000035
［式中、
基Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１から３０のいずれかで示したいずれかの意味を有し、Ｒｘ１およびＲｘ１′は互いから独立に請求項１から３０のいずれかでＲｘ１について示したいずれかの意味を有し、ならびにＲｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は互いから独立に請求項１から３０のいずれかでＲｙについて示したいずれかの意味を有する。］
から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項２２に記載の式Ｉ．Ｂ．１の化合物。
【請求項３３】
Ａが置換されていないか請求項１で定義の１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、置換されていないか請求項１で定義の１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、前記置換基Ｒａが結合位置に関してオルト位および／またはメタ位で前記フェニル環に結合している請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有し、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項３１から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有する請求項３１から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″が水素である請求項３１から３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｘ１が水素であり、ならびにＲｘ１′が水素またはハロゲンである請求項３１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである請求項３１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が水素である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ｎが０である請求項３１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（４−オキサゾール−５−イルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
アゼチジン−３−イル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール、
５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール、
４−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−２−フルオロフェニル）オキサゾール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（１−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロ−１−（３−ジフルオロメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（８−キノリニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チエニルスルホニル］−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルスルホニル］−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（６−キノリニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（５−メチルピリジン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルスルホニル］−１Ｈ−インドール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシド。
【請求項４３】
任意選択で少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせて、少なくとも一つの請求項１から４２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
中枢神経系の疾患、耽溺疾患または肥満から選択される医学的障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの請求項１から４２のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する、前記方法。
【請求項４５】
医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
認知機能障害の治療のための請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
アルツハイマー病関連の認知機能障害の治療のための請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
統合失調症関連の認知機能障害の治療のための請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
医学的障害が耽溺疾患である請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
医学的障害が肥満である請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
医薬組成物を製造するための請求項１から４２のいずれかの記載の化合物の使用。
【請求項５２】
請求項４４から４０のいずれかで定義の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１から４２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５３】
医薬として使用するための請求項１から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
請求項４４から５０のいずれかに定義の医学的障害の治療のための医薬として使用される、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアゼチジン化合物に関するものである。その化合物は貴重な治療特性を有し、特にセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患の治療において好適である。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン系の神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。それの最大濃度は、消化管の腸クロム親和性細胞で認められ、残りのものは血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に主として存在する。５−ＨＴは、非常に多くの生理的経路および病態生理学的経路において示唆されている。末梢では、それは多くの平滑筋と接触し、内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳでは、それは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御などの非常に多様な機能に関与するものと考えられている。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作働性と称される。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作働性）ニューロンとのそれの相互作用で発揮される。現在までのところ、５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを有する）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ１Ｃを有する）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ１Ｂを有する）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７という７種類の５−ＨＴ受容体が確認されている。これら受容体のほとんどが、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのいずれかの活性に影響を与えるＧタンパク質にカップリングしている。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体は、アデニニルシクラーゼに強くカップリングしている。それらは、脳の辺縁領域、線条体および皮質領域全体に分布しており、抗精神病薬に対して高いアフィニティを示す。
【０００５】
好適な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などのある種の障害を改善することが期待される。
【０００６】
５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティを有する化合物は、先行技術で、例えばＷＯ２００７／００６６７７、ＷＯ２００７／００４９５９、ＷＯ２００６／０８１３３２、ＷＯ２００６／０６２４８１、ＷＯ２００５／０３７８３４、ＷＯ２００５／０２６１２５、ＷＯ００／０５２２５およびＷＯ９８／２７０８１で報告されている。
【０００７】
ＷＯ０１／０５７５８には、下記式の化合物が開示されている。
【０００８】
【化１】
2010521521.tif 000003
式中、Ｂ、ＤおよびＷは窒素またはＣＨであり、Ｚは窒素または置換された炭素原子であり、Ａはアミノ部分または単環式もしくは二環式複素環部分を含む基であり、Ｒ１は特にはアリールスルホニル基であることができ、Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。それらの化合物は、５−ＨＴ１Ｄ受容体に関係する片頭痛の治療に用いられる。
【０００９】
ＷＯ２００５／０３７８３４には、下記式の化合物が開示されている。
【００１０】
【化２】
2010521521.tif 000004
式中、・・・は単結合もしくは二重結合を表し、Ｐは特には置換されたスルホニル基であることができ、Ｕは複素環であることができる窒素含有部分を含む基によって置換されたＣまたはＣＨであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＹおよびＺはそれぞれ炭素であるか、前記可変要素のいずれかが窒素原子であり、ＲｍおよびＲｍ′は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣＯＲ′、−ＳＯ２ＮＲＲ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ、−ＳＣＦ３、−ＣＨＦ＝ＣＨ２、−ＯＣＦ２Ｈおよびエチニルからなる群から選択される。これらの化合物は、５−ＨＴ６受容体関連の障害の治療に有用であると謳われている。
【００１１】
しかしながら、５−ＨＴ６受容体に対して高いアフィニティを有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供することが、現在もなお必要とされている。特に、その化合物は、α１−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、Ｈ１−受容体などのヒスタミン受容体およびＤ２−受容体などのドーパミン作働性受容体に対するアフィニティが低いことで、体位性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の強化またはα１−アドレナリン受容体の遮断に関連する眩暈、体重増加、鎮静、傾眠またはＨ１−受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の強化、またはジストニア、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジアもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ２−受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（男性における乳汁漏出症、女性化乳房、月経性変化、性的機能障害）などの内分泌効果のようなこれら受容体の調節に関連するかなりの副作用を回避または軽減するものでなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／００６６７７号
【特許文献２】国際公開第２００７／００４９５９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０８１３３２号
【特許文献４】国際公開第２００６／０６２４８１号
【特許文献５】国際公開第２００５／０３７８３４号
【特許文献６】国際公開第２００５／０２６１２５号
【特許文献７】国際公開第００／０５２２５号
【特許文献８】国際公開第９８／２７０８１号
【特許文献９】国際公開第０１／０５７５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に対する高いアフィニティおよび選択性を有することで、５−ＨＴ６受容体に関連するかそれによって影響を受ける障害の治療を可能とする化合物を提供することにある。
【００１４】
前記化合物はさらに、良好な薬理プロファイル、例えば良好な脳血漿比、良好な生物学的利用能、良好な代謝安定性またはミトコンドリア呼吸阻害の低さをも有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書で定義の式（Ｉ）の化合物、それの生理的に耐容される酸付加塩およびそれのＮ−オキシドが、驚くほどそして予想外に、５−ＨＴ６受容体に対して選択的結合を示すことが認められた。従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の生理的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシドに関するものである。
【００１６】
【化３】
2010521521.tif 000005
式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、アリールまたはヘタリールであり、最後に言及した５個の基におけるシクロアルキルおよびアリール部分もしくはヘタリール部分は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良く、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、最後に言及した４個の基におけるＲ３およびＲ４は互いに独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、窒素原子と一体となって環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良いＮ結合の５から７員飽和複素環、飽和もしくは不飽和３から７員複素環、フェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、フェノキシおよびベンジルオキシを形成しており、前記３から７員複素環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を環員として含み、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く、フェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、フェノキシおよびベンジルオキシにおけるフェニル基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、窒素原子と一体となって環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良いＮ結合５から７員飽和複素環を形成しており；
・・・は、単結合または二重結合であり；
Ｘ１およびＸ２は互いから独立に、・・・が二重結合の場合はＮもしくはＣＲｘ１であり、または・・・が単結合の場合はＮＲｘ２もしくはＣＲｘ３Ｒｘ４であり、
Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４は互いから独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシから選択され、言及した最後の４個の基は置換されていないことがきできるか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く、
または２個のジェミナル基Ｒｘ３およびＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともに、カルボニル基または置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基を有していても良い３員もしくは６員炭素環もしくは複素環のスピロ環状環を形成していても良く；
Ｒｘ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルであり、最後に言及した２個の基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３置換基を有していても良く、
またはＲｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４から選択される２個の隣接基がＸ１およびＸ２とともに、置換されていないかハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２、３または４個の置換基を有していても良い５員もしくは６員の炭素環または複素環縮合環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は互いから独立にＮまたはＣＲｙであり、
Ｒｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、最後に言及した４個の基は置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していても良く；
部分Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの最大３個、すなわち０、１、２もしくは３個、特には０個もしくは１個がＮＲｘ１またはＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−ハロアルケニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
ｎは、０、１または２である。
【００１７】
本発明はさらに、適切であれば生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキシドを含む医薬組成物に関するものである。
【００１８】
本発明はさらに、医薬組成物の製造における、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、式（Ｉ）の化合物および／またはそれの生理的に耐容される酸付加塩および／または（Ｉ）のＮ−オキシドの使用に関するものである。
【００１９】
本発明はさらに、医薬として使用される、特には５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に対して応答する医学的障害または疾患の治療用の医薬として使用される式（Ｉ）の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩および（Ｉ）のＮ−オキシドに関するものでもある。
【００２０】
本発明はさらに、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩および／または少なくとも一つの（Ｉ）のＮ−オキシドを投与する段階を有する、５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に対して応答する障害または疾患の治療方法に関するものである。前記の疾患は例えば、中枢神経系の疾患／障害、耽溺疾患または肥満である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
５−ＨＴ６受容体リガンドの影響に応答する疾患には、特には、中枢神経系における障害および疾患、特には記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群（ＡＤＨＤ）、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【００２２】
この文脈において、５−ＨＴ６受容体リガンドによる影響に応答する疾患／障害は、５−ＨＴ６受容体機能の調節によって影響を受ける疾患／障害と理解される。そのような調節は、５−ＨＴ６受容体リガンド、すなわち５−ＨＴ６受容体に結合することで、５−ＨＴ６受容体の機能に影響を与える化合物によって行われる。
【００２３】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式（Ｉ）の化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式（Ｉ）の化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式（Ｉ）の化合物および／またはそれの塩および／またはそれのＮ−オキシドのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００２４】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],Volume 10, pages 224ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００２５】
同様に、化合物がキノリン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを用いることが可能である。
【００２６】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ−Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００２８】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのアルキル部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルがある。
【００２９】
本明細書およびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルアミノのハロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、各場合で１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、この基の水素原子が部分的または完全にハロゲン原子で置き換わったものを指す。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルから、特に好ましくはクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどのＣ１−Ｃ２−ハロアルキルから選択される。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」という用語は、１から６個、特には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であって、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルの場合のように水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっているものである。
【００３１】
本明細書およびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルのシクロアルキル部分で使用される場合の「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、各場合でシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３から６個のＣ原子を有する脂環式基を指す。シクロアルキル基は、置換されていないか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４−アルキル基、好ましくはメチル基を有していても良い。一つのアルキル基は好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでの場合のようにシクロアルキル基の１位にある。
【００３２】
本明細書およびＣ３−Ｃ６−ハロ−アルケニルおよびアリール−Ｃ２−Ｃ４−アルケニルのアルケニル部分で使用される場合の「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、各場合で２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素を指し、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタアリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルなどがある。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、各場合でフェニルおよびナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員炭素環に縮合したフェニルからなる群から選択される炭素環基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「ヘタリール」という用語は、各場合で、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ芳香族基およびフェニル環または５員もしくは６員ヘテロ芳香族基に縮合した飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員複素環（その複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。）からなる群から選択される環状基を指す。
【００３５】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基の例には、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、２−、３−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、３−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−もしくは５−（１，２，３−オキサジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル、２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、２−もしくは５−（１，３，４−チアジアゾール）イル、４−もしくは５−（１，２，３−チアジアゾール）イル、３−もしくは５−（１，２，４−チアジアゾール）イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−もしくは２Ｈ−テトラゾリルなどがある。
【００３６】
フェニル環に縮合した飽和または不飽和５員または６員複素環の例には、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾモルホリニルなどがあり、それらは置換されていないか、１、２もしくは３個の上記の基Ｒａを有していても良い。これらの縮合ヘタリール基は、飽和もしくは不飽和で５員もしくは６員複素環のいずれかの環原子または縮合フェニル部分の炭素原子を介して、分子の残りの部分（より正確にはスルホニル基）に結合していることができる。
【００３７】
５員または６員ヘテロ芳香族基に縮合した飽和または不飽和で５員または６員の複素環の例には、特にはプリニル、１，８−ナフチリジル、プテリジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルまたはピリドイミダゾリルなどがある。
【００３８】
「飽和または不飽和複素環」という用語は各場合で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から７員環基を指す。そのような飽和もしくは不飽和３から７員複素環の例には、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族複素環が含まれる。従って、例としては、上記で定義の５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、アジリジル、ジアリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニルなどがある。
【００３９】
「Ｎ結合５から７員飽和複素環」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはヘキサヒドロジアゼピニル、特にはピペリジニルおよびモルホリニルがある。
【００４０】
５−ＨＴ６受容体への結合能力に関しては、可変要素Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が下記に示した意味を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４１】
本発明の好ましい態様、例えば式（Ｉ）の化合物の可変要素の好ましい意味、好ましい式（Ｉ）の化合物および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記で行う記述は、各場合で、それら自体またはそれらの組み合わせに当てはまるものである。
【００４２】
好ましいものは、Ａが単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘタリールであり、環状基Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の上記で定義の置換基Ｒａを有していても良い式（Ｉ）の化合物である。好ましくはＡは、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルまたはインダニルからなる群、特にはフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルからなる群から選択され、環状基Ａは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良い。
【００４３】
本願の好ましい実施形態は、Ａが、置換されていないか１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００４４】
好ましいものは、Ａが置換されていないか１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、前記置換基Ｒａが結合箇所に対してオルト位および／またはメタ位でフェニル環に結合している式（Ｉ）の化合物である。非常に好ましいものは、置換基がメタ位で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
好ましいものには、基Ｒａが互いから独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い式（Ｉ）の化合物もある。より好ましいものは、互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される基Ｒａである。
【００４６】
置換基Ｒａのうちの一つが、環員として１、２、３もしくは４個、好ましくは１、２もしくは３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の３から７員複素環であることもでき、その例にはアジリジル、ジアリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、好ましくはピロリニル、モルホリニル、ピリジルおよびチアゾリルがある。
【００４７】
そのような好ましい置換基Ａについての例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−トリル、３−トリル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル、６−モルホリニルピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、チエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル、５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チエン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、２−メチルチアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−７−イル、４−メチルベンゾモルホリン−８−イル、キノリン−８−イル、５−メチルピリジン−２−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル、４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニル、キノリン−６−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、イソキノリン−４−イル、２，１，３−ベンゾキシジアゾール−４−イルからなる群から選択される。
【００４８】
置換基Ａの非常に好ましい例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニルおよび３−トリフルオロメトキシフェニルがある。
【００４９】
好ましいものには、置換基Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４が互いから独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物もある。より好ましくは、Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４は、水素、ハロゲンおよびＣＮから選択される。特には、Ｒｘ１は水素またはフッ素もしくは塩素などのハロゲンであり、Ｒｘ３およびＲｘ４は水素である。最も好ましくは、Ｒｘ１、Ｒｘ３およびＲｘ４は水素である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒｘ２は、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒｙは、好ましくは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒｙは水素またはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒｙは水素である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物における基Ｒ１は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、基Ｒ１は水素である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物における基Ｒ２は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００５４】
化合物（Ｉ）のアゼチジン部分、すなわち下記式の部分：
【００５５】
【化４】
2010521521.tif 000006
（式中、ｎおよびＲ２は上記で定義の通りであり、＊はそれぞれＲ１または芳香環への結合を示す。）は、好ましくは下記の式ＡＺ．１、ＡＺ．２、ＡＺ．３、ＡＺ．４およびＡＺ．５の部分から選択される。
【００５６】
【化５】
2010521521.tif 000007
【００５７】
より好ましくは、アゼチジン部分はＡＺ．１である。従って、ｎは好ましくは０である。
【００５８】
本発明の第１の実施形態によれば、式（Ｉ）における・・・は単結合である。この実施形態において、式（Ｉ）の化合物は好ましくは、下記式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物から選択される。
【００５９】
【化６】
2010521521.tif 000008
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲｘ２は、前記で示した意味のうちの一つを有し、Ｒｘ３およびＲｘ３′は互いから独立に前記でＲｘ３について示した意味のうちの一つを有し、Ｒｘ４およびＲｘ４′は互いから独立に前記でＲｘ４について示した意味のうちの一つを有し、Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は互いから独立に前記でＲｙについて示した意味のうちの一つを有する。
【００６０】
特に好ましいものは、式Ｉ．Ａ．１の化合物である。
【００６１】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物における基Ｒ１は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは基Ｒ１は水素である。
【００６２】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物における基Ｒ２は好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００６３】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物におけるアゼチジン部分は好ましくは、下記式ＡＺ．１、ＡＺ．２、ＡＺ．３、ＡＺ．４およびＡＺ．５の部分から選択される。
【００６４】
【化７】
2010521521.tif 000009
【００６５】
より好ましくは、アゼチジン部分はＡＺ．１である。従って、ｎは好ましくは０である。
【００６６】
本願の好ましい実施形態は、Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物に関するものである。
【００６７】
好ましいものは、Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、置換基Ｒａが結合位置に関してオルト位および／またはメタ位でフェニル環に結合している式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物である。非常に好ましいものは、置換基Ａがメタ位で置換されたフェニルである式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物である。
【００６８】
好ましいものには、基Ｒａが互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないかハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物もある。より好ましいものは、基Ｒａが互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物である。
【００６９】
好ましいものには、置換基Ｒｘ３およびＲｘ４が互いから独立に水素からなる群から選択されるか、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物もある。最も好ましくは、Ｒｘ３およびＲｘ４は水素である。
【００７０】
好ましいものには、置換基Ｒｘ３′およびＲｘ４′が互いから独立に水素からなる群から選択されるか、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．４の化合物もある。最も好ましくは、Ｒｘ３′およびＲｘ４′は水素である。
【００７１】
式Ｉ．Ａ．２、ＩＡ．３、Ｉ．Ａ．５およびＩ．Ａ．６の化合物における置換基Ｒｘ２は好ましくは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００７２】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物における置換基Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は水素またはハロゲンである。最も好ましくはＲｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は水素である。
【００７３】
式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６における置換基Ａの非常に好ましい例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニルおよび３−トリフルオロメトキシフェニルがある。
【００７４】
本発明の第２の実施形態によれば、式（Ｉ）における・・・は二重結合である。この実施形態において、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物から選択される。
【００７５】
【化８】
2010521521.tif 000010
2010521521.tif 000011
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記で示した意味のうちの一つを有し、Ｒｘ１およびＲｘ１′は互いから独立に前記でＲｘ１について示した意味のうちの一つを有し、Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は互いから独立に前記でＲｙについて示した意味のうちの一つを有する。
【００７６】
特に好ましいものは、式Ｉ．Ｂ．１の化合物である。
【００７７】
特に好ましいものには、式Ｉ．Ｂ．５の化合物もある。
【００７８】
式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物における基Ｒ１は、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、基Ｒ１は水素である。
【００７９】
式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物における基Ｒ２は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。より好ましくはＲ２はメチルである。
【００８０】
式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物におけるアゼチジン部分は、好ましくは下記式ＡＺ．１、ＡＺ．２、ＡＺ．３、ＡＺ．４およびＡＺ．５の部分から選択される。
【００８１】
【化９】
2010521521.tif 000012
【００８２】
より好ましくはアゼチジン部分は、ＡＺ．１である。従って、ｎは好ましくは０である。
【００８３】
本願の好ましい実施形態は、Ａが置換されていないか１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルである式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物に関するものである。
【００８４】
好ましいものは、Ａが置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有していても良いフェニルであり、置換基Ｒａが結合位置に関してオルト位および／またはメタ位でフェニル環に結合している式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８６の化合物である。非常に好ましいものは、置換基Ａがメタ位で置換されたフェニルである式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物である。
【００８５】
好ましいものには、基Ｒａが互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、オキサゾリル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され、最後に言及した２個の基におけるフェニル基が置換されていないかハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物もある。より好ましいものは、基Ｒａが互いから独立にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される式Ｉ．Ａ．１からＩ．Ａ．６の化合物である。
【００８６】
好ましいものには、置換基Ｒｘ１およびＲｘ１′が互いから独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．３およびＩ．Ｂ．５からＩ．Ｂ．８の化合物もある。より好ましくは、Ｒｘ１およびＲｘ１′は水素、ハロゲンおよびＣＮから選択される。特には、式Ｉ．Ｂ．１、Ｉ．Ｂ．２、Ｉ．Ｂ．５、Ｉ．Ｂ．６およびＩ．Ｂ．８におけるＲｘ１は水素であり、式Ｉ．Ｂ．３およびＩ．Ｂ．７におけるＲｘ１は水素またはフッ素もしくは塩素などのハロゲンである。式Ｉ．Ｂ．１およびＩ．Ｂ．５におけるＲｘ１′は特には、水素またはフッ素もしくは塩素などのハロゲンである。最も好ましくは、Ｒｘ１およびＲｘ１′は水素である。
【００８７】
式Ｉ．Ａ．２、ＩＡ．３、Ｉ．Ａ．５およびＩ．Ａ．６の化合物における置換基Ｒｘ２は好ましくは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００８８】
式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８の化合物における置換基Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は水素またはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″は水素である。
【００８９】
式Ｉ．Ｂ．１からＩ．Ｂ．８における置換基Ａの非常に好ましい例には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニルおよび３−トリフルオロメトキシフェニルがある。
【００９０】
式Ｉ．Ａ．１、Ｉ．Ａ．２、Ｉ．Ａ．３、Ｉ．Ａ．４、Ｉ．Ａ．５、Ｉ．Ａ．６、Ｉ．Ｂ．１、Ｉ．Ｂ．２、Ｉ．Ｂ．３、Ｉ．Ｂ．４、Ｉ．Ｂ．５、Ｉ．Ｂ．６、Ｉ．Ｂ．７およびＩ．Ｂ．８によって表される好ましい化合物の例には、表１から２８に挙げられた個々の化合物があり、可変要素Ａおよび（Ｒ２）ｎは表Ａの列１から３３０に示した意味を有する。
【００９１】
表１
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ３′およびＲｘ４′がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．１の化合物（化合物Ｉ．１からＩ．３３０）。
【００９２】
【表１】
2010521521.tif 000013
2010521521.tif 000014
2010521521.tif 000015
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2010521521.tif 000023
2010521521.tif 000024
【００９３】
表２
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．２の化合物（化合物Ｉ．３３１からＩ．６６０）。
【００９４】
表３
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．３の化合物（化合物Ｉ．６６１からＩ．９９０）。
【００９５】
表４
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ３′およびＲｘ４′がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．４の化合物（化合物Ｉ．９９１からＩ．１３２０）。
【００９６】
表５
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．５の化合物（化合物Ｉ．１３２１からＩ．１６５０）。
【００９７】
表６
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｘ２、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．６の化合物（化合物Ｉ．１６５１からＩ．１９８０）。
【００９８】
表７
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ１およびＲｘ１′がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．１の化合物（化合物Ｉ．１９８１からＩ．２３１０）。
【００９９】
表８
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．２の化合物（化合物Ｉ．２３１１からＩ．２６４０）。
【０１００】
表９
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．３の化合物（化合物Ｉ．２６４１からＩ．２９７０）。
【０１０１】
表１０
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．４の化合物（化合物Ｉ．２９７１からＩ．３３００）。
【０１０２】
表１１
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｘ１およびＲｘ１′がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．５の化合物（化合物Ｉ．３３０１からＩ．３６３０）。
【０１０３】
表１２
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．６の化合物（化合物Ｉ．３６３１からＩ．３９６０）。
【０１０４】
表１３
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．７の化合物（化合物Ｉ．３９６１からＩ．４２９０）。
【０１０５】
表１４
ＲｙおよびＲｘ１がそれぞれ水素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．８の化合物（化合物Ｉ．４２９１からＩ．４６２０）。
【０１０６】
表１５
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ３′およびＲｘ４′がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．１の化合物（化合物Ｉ．４６２１からＩ．４９５０）。
【０１０７】
表１６
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびおよびＲｘ２がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．２の化合物（化合物Ｉ．４９５１からＩ．５２８０）。
【０１０８】
表１７
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｘ３′およびおよびＲｘ４′がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．４の化合物（化合物Ｉ．５２８１からＩ．５６１０）。
【０１０９】
表１８
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ２がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．５の化合物（化合物Ｉ．５６１１からＩ．５９４０）。
【０１１０】
表１９
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３′とＲｘ４′がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．１の化合物（化合物Ｉ．５９４１からＩ．６２７０）。
【０１１１】
表２０
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびＲｘ２がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．１の化合物（化合物Ｉ．６２７１からＩ．６６００）。
【０１１２】
表２１
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｘ３およびＲｘ４がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３′とＲｘ４′がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．４の化合物（化合物Ｉ．６６０１からＩ．６９３０）。
【０１１３】
表２２
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ２がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．６の化合物（化合物Ｉ．６９３１からＩ．７２６０）。
【０１１４】
表２３
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｙ″がそれぞれ水素であり、Ｒｘ３とＲｘ４そしてＲｘ３′とＲｘ４′がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．１の化合物（化合物Ｉ．７２６１からＩ．７５９０）。
【０１１５】
表２４
ＲｙおよびＲｙ′がそれぞれ水素であり、それぞれＲｘ３とＲｘ４、Ｒｘ３′とＲｘ４′がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ａ．４の化合物（化合物Ｉ．７５９１からＩ．７９２０）。
【０１１６】
表２５
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、Ｒｘ１′が塩素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．１の化合物（化合物Ｉ．７９２１からＩ．８２５０）。
【０１１７】
Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｙ″およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、Ｒｘ１′がフッ素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．１の化合物（化合物Ｉ．８２５１からＩ．８５８０）。
【０１１８】
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、Ｒｘ１′が塩素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．１の化合物（化合物Ｉ．８５８１からＩ．８９１０）。
【０１１９】
Ｒｙ、Ｒｙ′およびＲｘ１がそれぞれ水素であり、Ｒｘ１′がフッ素であり、可変要素Ａ、Ｒ１および（Ｒ２）ｎが表Ａの列１から３３０のうちの一つに示した意味を有する式Ｉ．Ｂ．１の化合物（化合物Ｉ．８９１１からＩ．９２４０）。
【０１２０】
本発明の化合物Ｉは、下記の合成経路Ａ、ＢおよびＣに示した方法に従って得ることができる。
【０１２１】
１．一般合成経路
【０１２２】
【化１０】
2010521521.tif 000025
【０１２３】
図式 １において、Ｒ１′は水素とは異なる基Ｒ１であるか、例えばＢｏｃなどの好適なＮ−保護基であり、ＨａｌおよびＨａｌ′はハロゲン、特にはＢｒまたはＩである。図式１によれば、文献（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212；J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）に記載の方法に従ってハロゲン化合物（ＩＩ）を有機亜鉛試薬に変換し、次に文献（Synlett 1998, 4, 379-380；J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530）に記載の方法と同様にして、適切な二環式ハロ化合物（ＩＩＩ）とのＰｄ（０）介在交差カップリング反応を行って、アゼチジン置換された化合物（Ｉ′）を得る。あるいは、中間体で発生した有機亜鉛試薬を、例えばＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌで金属交換し、次に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。アゼチジン部分の遊離アミノ官能基を、Ｎ−Ｒ１′−結合の開裂（例えば、Ｂｏｃカーバメートの場合にはトリフルオロ酢酸を使用）によって再生し、次に適切なアシルクロリドとの反応によってアミドに変換する。
【０１２４】
得られたスルホンアミド（Ｉ′）において基Ｒ１′が所望の基Ｒ１ではなくそれの前駆体である場合、化合物を下記に説明する方法に従って修飾して、所望の置換基Ｒ１を得ることができる。前駆体は、容易に脱離して、所望の基Ｒ１に代えることができる基であるか、修飾してＲ１を与えることができる基である。その前駆体は、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのＮ−保護基（ＰＧ）であることもできる。
【０１２５】
Ｒ１′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ１′が水素である化合物を得ることができる。そのアリル基の開裂は、例えば、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸の存在下でのＮ−アリル脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８を参照し、１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関してはJ. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem. 2002, 67(11) pp.3718-3723を参照）を用い、有利にはホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類およびトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィン類、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、触媒量のパラジウム（０）化合物または例えば二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物の存在下に、化合物（Ｉ′−１）［Ｒ′＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行われる。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）から公知の方法を用いて、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
【０１２６】
Ｒ′がベンジルである場合、この置換基を開裂させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることもできる。開裂の反応条件は当業界で公知である。代表的には、ベンジル基は、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下での水素化反応によって除去される。
【０１２７】
Ｒ１′も保護基であることができる。その保護基を除去して、Ｒ′が水素である化合物（Ｉ′−１）を得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はＢｏｃである。保護基は、例えばＨＣｌまたはＨＢｒなどのハロゲン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸による保護されたアミンの処理または適宜にＰｄ触媒存在下での水素化などの公知の方法によって除去することができる。
【０１２８】
次に、得られたＲ１′がＨである化合物を、アルキル化の意味において公知の方法で、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロメチルスルホネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルサルフェートなどの求核的に置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446、さらには2002, 12(5), pp. 1917-1919参照）に十分に開示されている。
【０１２９】
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物の存在下にＲ１′＝Ｈである化合物（Ｉ′）を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp.1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知しているものである。
【０１３０】
Ｒ１′が水素である場合、得られたスルホンアミド（Ｉ′−１）をアシルハライドとさらに反応させて、Ｒ１′がＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることもできる。これらの化合物におけるカルボニル基を、ジボランで還元して、Ｒ１がＣ２−Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１′が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f.）およびその刊行物で引用の文献（アシル化に関しては、Synth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【０１３１】
化合物（ＩＩＩ）を得る合成経路を図式２に示してある。
【０１３２】
【化１１】
2010521521.tif 000026
【０１３３】
図式１において、Ｈａｌはハロゲン、特にはＢｒまたはＩである。式（ＩＩＩ）のスルホンアミド化合物は、式（ＩＶ）の二環式アミノ化合物を好適なスルホン酸誘導体と反応させることで得ることができる。好適なスルホン酸誘導体は、例えばスルホニルクロリドＡ−ＳＯ２Ｃｌである。そのスルホン化反応は好ましくは、当業界での標準的な手順に従い、塩基存在下に行う。上記図式２に示した反応では、スルホン化は、それぞれスルホンアミド化合物またはスルホン酸エステルの製造において一般的な反応条件下で行い、その条件については、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444ffおよびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108、Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくは脂環式炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）、極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ａ−ＳＯ２Ｃｌとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミノ化合物（ＩＶ）に基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【０１３４】
スルホニルクロリドＣｌ−ＳＯ２−Ａは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。スルホニルクロリドを製造する上でのある特に好適な合成方法について、文献（Synthesis 1986, 852-854またはTetrahedron Letters 47 (2006), 4125-4128）に記載されている。そのスルホニルクロリドは、ハロゲン化（臭素化）芳香族化合物をｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させてリチウム化芳香族化合物を形成し、それを二酸化硫黄と反応させて芳香族スルフィン酸リチウム化合物を形成し、それを最後に塩化スルフ率と反応させることで相当するスルホニルクロリドに変換することによって製造する。スルホニルクロリドは、酸性条件下で好適なアミン前駆体Ａ−ＮＨ２を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、酢酸中にて二酸化硫黄と反応させることで（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘタリール−チオールＨＳ−Ａまたはヘタリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）直接相当するスルホニルクロリドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で公知であるか、標準的な方法によって製造可能である。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロリドは、異なる合成経路によって、例えば好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例えば、ヒドロキシまたはオキソ置換された基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａ）をＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させることで製造することができる。より一般的には、ヒドロキシ置換された基を有するがクロロスルホニル基を持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、それをフッ素化物イオンと置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898- 22901；Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6；J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589；Synthesis, 1987, 920-21）。次に、クロロスルホン酸で直接クロルスルホニル化（Heterocycles, 2001 , 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次に例えばクロロスルホン酸、五塩化リンでスルホニルクロリドに変換する２段階方法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などを行うことで、所望のスルホニルクロリドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。
【０１３５】
あるいは、本発明の化合物Ｉ（それぞれ化合物Ｉ′）は、図式３に示した合成経路Ｂによって得ることができる。
【０１３６】
【化１２】
2010521521.tif 000027
【０１３７】
図式３において、可変要素Ｒ１′、ＨａｌおよびＨａｌ′は、図式１および２の文脈で示した意味のうちのいずれかを有し、ＰＧはトリイソプロピルシリル（ＴｉＰＳ）などのＮ−保護基である。化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＶ−ＰＧ）のカップリングは、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のカップリングに関して上記の条件下で行うことができる。化合物（Ｖ）の保護基ＰＧの開裂とそれに続く式（ＩＩＩ）のスルホンアミドの合成について前述した条件を用いる遊離したアミノ基のスルホン化によって、式（Ｉ′）の化合物が得られる。
【０１３８】
置換基Ａは、各種スルホニルクロリドを用いることで、あるいは公知の方法によってスルホンアミド（Ｉ′）の形成後に基Ａの置換基を修飾することで変えることができる。例えば、Ａｒ基の臭素置換基は、文献（Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831）に記載の手順に従って、Ｎ−結合ピロリジニル基によって置き換えることができる。このＰｄ介在カップリングは、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの全ての窒素含有複素環に適用可能である。その反応は、ハロゲン、アルキルまたはフッ素化アルキルなどの１以上の置換基を有する複素環化合物にも適用可能である。基Ａの臭素置換基はさらに、ブロモ化合物を、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの適切なＰｄカップリング触媒の存在下にスズ酸アルケニルトリブチルと反応させるスティルカップリングに従ってイソプロペニル基によって置き換えることができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。イソプロペニル基は次に、公知の水素化法によってイソプロピル基に変換することができる。スティルカップリングに代えて、スズキまたはスズキ−ミヤウラカップリングも金属交換に用いることができる。この場合、ブロモ化合物をトリフルオロホウ酸アルケニルなどの活性化ボロン酸化合物またはそれの誘導体と反応させる（条件については、例えばJ. Org. Chem. 2002, 67, 8424-8429；synthesis 2006, 860-864参照）。
【０１３９】
２．具体的な合成
２．１：・・・が単結合である化合物Ｉおよびそれの前駆体の合成
・・・が単結合である式Ｉの（それぞれ式Ｉ′の）化合物、特には縮合ジヒドロ−ピロール環を含む式Ｉの化合物は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１４０】
【化１３】
2010521521.tif 000028
【０１４１】
図式４において、Ｒ１′は図式１および２の文脈で与えた意味のうちのいずれかを有する。二環式核が縮合ジヒドロ−ピロール環である本発明による化合物は、二環式核として縮合ピロール環を含む相当する化合物の水素化によって製造することができる。好適な条件は、例えば文献（Chem. Rev. 1969, 69, 785；The chemistry of indoles, academic press, New York, 1970, 129-135；Hetrocyclic compounds, Indoles, Part One, WJ. , Ed., Wiley, New York1972, 163-177またはComprehensive Organic Chemistry, I. Flemming, Ed., Pergamon, Oxford, Vol. 8）に記載されている。水素化の標準的な条件は、例えばメタノールなどの不活性溶媒に縮合ピロール化合物を溶解させ、それをＰｄ／Ｃの存在下に大気圧より高いＨ２圧（例えば、１ＫＰａ（１０ｍｂａｒ））下で反応させるというものであると考えられる。Ｎ−（フェニルスルホニル）インドール類の還元の別の方法は、文献（Tetrahedron Letters, 1989, 30(49), 6833-6836）に記載されている。この方法によれば、トリフルオロ酢酸中での水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応によって、Ｎ−（フェニルスルホニル）インドール類を相当する２，３−ジヒドロインドール類に変換することができる。この条件下では、インドール類以外の式（Ｉ−ピロール）の化合物も還元することができる。式（Ｉ−ピロール）の化合物のエナンチオマー選択的水素化は、例えばキラル触媒を用いて文献（Tetrahedron Assym., 2006, 17, 521-535）に記載の条件下で行うことができる。
【０１４２】
２．２：化合物（ＩＩ）およびそれの前駆体の合成
式ＩＩの化合物は、下記のように合成することができる。
【０１４３】
【化１４】
2010521521.tif 000029
【０１４４】
１−ベンゾヒドリル−アゼチジン−３−オール化合物を原料とし、アミンのＰｄ介在脱保護（Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）、カーバメート形成およびそれに続くハロゲン化によって、Ｚｎ挿入を受けやすい中間体のヨウ素化合物を形成する（Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212；J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得ることができる有機亜鉛化合物は、上記で説明した合成経路ＡまたはＢで用いることができる。アゼチジン−３−オール化合物の合成については、例えば文献（J. Med. Chem. 1994, 37, 4195-4210またはHelvetica Chimica Acta 1995, 78, 1238-1246）に記載されている。
【０１４５】
３．エナンチオマー的に純粋な化合物Ｉの合成
エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、それの好適な前駆体に標準的な分割技術を適用することで得ることができる。例えば、化合物（ＩＩ）（上記の図式１を参照）または化合物（Ｖ）（上記の図式３参照）（Ｒ１′はＨであるか、ベンジルなどの好適な保護基であることができる。）を、例えば酒石酸またはそれの誘導体などのキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を得ることができる。これらは、一般的な方法で、例えば抽出もしくはクロマトグラフィー法によって、または好ましくは分別結晶によって分離することができる。そうして分離されたジアステレオマー塩を次に、その塩を好適な塩基と反応させて化合物（Ｉ′）または（Ｖ）のＳ−もしくはＲ−エナンチオマーを得ることで、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ′）または（Ｖ）に変換する。好適な塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、酸化ナトリウムおよび酸化カリウムなどのアルカリ金属酸化物、そして酸化マグネシウムおよび酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属酸化物；例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまたはナトリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレートのようなアルコレート類、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類およびピリジン、ピコリンおよびルチジンなどの窒素含有塩基性複素環化合物などの有機塩基である。
【０１４６】
別段の断りがない限り、上記の反応は、室温と使用溶媒の沸点の間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１４７】
化合物Ｉの酸付加塩は、適切な場合には、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトンまたは酢酸エチルなどのエステル、それらの混合物ならびにそれらの水との混合物などの有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１４８】
本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ６受容体作働薬または逆作働薬活性を含むドーパミン５−ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。
【０１４９】
本発明による式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して驚くほど高いアフィニティを有する。本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）で反映されている。例えば、５−ＨＴ６受容体に対する結合アフィニティを求める受容体結合試験には、３Ｈ−ＬＳＤの置換を用いることができる。
【０１５０】
さらに、式Ｉの化合物は、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にはドーパミンアミンＤ２、α１−アドレナリンおよびヒスタミンＨ１受容体などの他の受容体に対してはアフィニティが低いことから、他の選択性が比較的低い５−ＨＴ６リガンドより生じる副作用が少ない非常に選択的な５−ＨＴ６受容体リガンドである。
【０１５１】
例えば、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２、５−ＨＴ６／α１−アドレナリンまたは５−ＨＴ６／Ｈ１選択性、すなわち受容体結合定数の比率Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）、またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は、通常は少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、さらに良好には少なくとも１００である。
【０１５２】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体についての受容体結合試験を実施する上で、例えば［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの置き換えを用いることができる。
【０１５３】
さらに、式Ｉの化合物は、その構造的特徴から、他の公知の５−ＨＴ６受容体リガンドと比較して高い脳透過性を示しやすい。
【０１５４】
その化合物は、結合プロファイルのため、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちそれら化合物は、５−ＨＴ６受容体に対する影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５５】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５６】
本発明に従って治療可能な障害は、特には、５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。それには、記憶、認識および学習における欠陥などの認知機能障害、特にアルツハイマー病、加齢性認識衰退および軽度認識障害に関連したもの、注意力欠如障害／多動性症候群、人格障害（統合失調症など）、特には統合失調症関連の認知障害、抑鬱、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病および癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害など）、食欲不振および過食症などの摂食障害、過敏性大腸症候群などのある種の消化管障害、卒中などの神経変性関連の疾患、脊髄または頭部の外傷および水頭症などの頭部損傷、薬物嗜癖および肥満などがある。
【０１５７】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロリドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１５８】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１５９】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的に５−ＨＴ６受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１６０】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与された５−ＨＴ６受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１６１】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１６２】
式Ｉの化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１６３】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６４】
本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療に、より好ましくは認知機能障害の治療に、特には統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療に特に好適である。
【０１６５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば精神障害およびそれに関連する行動障害などの医薬、麻薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神剤の乱用によって生じる耽溺疾患の治療に特に好適である。
【０１６６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化系疾患、呼吸器疾患、癌またはＩＩ型糖尿病などのそれに関連する疾患の治療において特に好適である。
【０１６７】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１６８】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１６９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、式Ｉの化合物は通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１７０】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１７１】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１７２】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１７３】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１７４】
Ｉ．製造実施例
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはＣＤ３ＯＤもしくはＣＤＣｌ３中にての１Ｈ−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１７５】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｂｄ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｂｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７６】
（実施例１）
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物１）の製造
ａ）１−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドールの製造
５−ヨード−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（４９４ｍｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。４−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼン−スルホニルクロリド（２．１９６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、反応混合物に少量ずつ加えた。撹拌を４５分間続けた。冷水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、結晶固体を得た（３．０ｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４４９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．０５（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．８ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）。
【０１７７】
ｂ）３−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
不活性雰囲気中、亜鉛末（３００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）中で高撹拌し、加熱して６５℃とした。次に、トリメチルクロロシラン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（５０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌した。ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を上記で調製した溶液に６５℃で滴下し、反応混合物を放冷して室温とした。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール（９６１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン（５２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として１時間経過させてから、それを冷却して室温とし、水（１５０ｍＬ）で反応停止した。塩化アンモニウム（２ｇ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得た（９５０ｍｇ）。粗生成物を溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製した生成物（５５３ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２３．０５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｃ）５−アゼチジン−３−イル−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩の製造
３−［１−（ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて粗生成物を得た（４２０ｍｇ、８２％）。粗生成物（２４５ｍｇ）をエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、塩酸のエーテル中溶液で処理した。沈殿を回収して生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．１（ｂｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０１７９】
（実施例２）
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２）の製造
ａ）１−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−１Ｈ−インドールの製造
１．ａ）下に記載の方法により、本化合物を、５−ヨード−１Ｈ−インドールおよびベンゼンスルホニルクロリドから製造した。
【０１８０】
ｂ）３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１．ｂ）下に記載の方法により、本化合物を、１−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−１Ｈ−インドールおよび３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５７．０５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｃ）５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール塩酸塩の製造
１．ｃ）下に記載の方法により、本化合物を、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３１３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０１８２】
（実施例３）
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３）の製造
ａ）５−ヨード−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールの製造
１．ａ）下に記載の方法により、本化合物を、５−ヨード−１Ｈ−インドールおよび４−オキサゾール−５−イルベンゼンスルホニル−クロリドから製造した。
【０１８３】
ｂ）３−［１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１．ｂ）下に記載の方法により、本化合物を、５−ヨード−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールおよび３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８０．０５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ｃ）５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールの製造
１．ｃ）下に記載の方法により、本化合物を、３−［１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
（実施例４）
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物４）の製造
５−アゼチジン−３−イル−１−（ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶かした。酢酸（２６μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をその順に加え、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製した生成物を得て、それを次に塩酸塩に変換した（４１ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４−４．１（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例５）
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物５）の製造
化合物４について記載の方法により、本化合物を、５−アゼチジン−３−イル−１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、４．３（ｂｓ、１Ｈ）、４．１（ｂｓ、２Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０１８７】
（実施例６）
１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物６）の製造
化合物４について記載の方法により、本化合物を、５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｍ、５Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例７）
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物７）の製造
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１ＭＰａ（１０バール）で５０℃にて流量０．５ｍＬ／分のＨ−Ｃｕｂｅ（５％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に３回通した。反応混合物を濃縮し、残留物を水／０．１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。残留物を塩酸塩に変換して、生成物を得た（２６ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．１５（ｂｓ、１Ｈ）、８．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．１−３．９（ｍ、５Ｈ）、２．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例８）
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物８）の製造
化合物７について記載の方法により、本化合物を、５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．１−３．９（ｍ、５Ｈ）、２．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０１９０】
実施例８ａ
５−アゼチジン−３−イル−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物８ａ）
【０１９１】
（実施例９）
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物９）の製造
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１ＭＰａ（１０バール）で５０℃にて流量５ｍＬ／分でＨ−Ｃｕｂｅ（５％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物にアセトニトリルおよび水を加え、溶液を凍結乾燥して生成物を得た（３８ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．３５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｔ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０１９２】
実施例９ａ
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物９ａ）
【０１９３】
（実施例１０）
１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物１０）の製造
化合物９について記載の方法により、本化合物を、１−（４−オキサゾール−５−イルベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドールから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１０ａ
１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（化合物１０ａ）の製造
【０１９５】
（実施例１１）
３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１）の製造
ａ）５−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−ＩＨ−インドールの製造
５−ヨード−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（１．２３４ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリイソプロピルクロロシラン（４．５４ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、撹拌を１時間続けた。冷水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、それをで酢酸エチル（１００ｍＬ）２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た（８．８ｇ、９９％）。
【０１９６】
ｂ）３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
不活性雰囲気中、亜鉛末（３００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１．６ｍＬ）中で高撹拌し、加熱して６５℃とした。次に、トリクロロメチルシラン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（５０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌した。ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、上記で調製した溶液に６５℃で滴下し、反応混合物を放冷して室温とした。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の５−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（８５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン（５２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、水（１５０ｍＬ）で反応停止した。塩化アンモニウム（２ｇ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得た（１．１ｇ、純度６４％）。
【０１９７】
ｃ）３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、純度６４％、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（３．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かした。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製した生成物を得た（２７５ｍｇ、２段階で５１％）。
【０１９８】
ｄ）３−［１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（３５．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。４−イソプロピル−ベンゼン−スルホニルクロリド（９８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。撹拌を１０分間続けた。冷水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、それをジエチルエーテル（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、結晶固体を得た（７５ｍｇ、３３％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５５．１５［Ｍ−（Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
【０１９９】
（実施例１２から１８）
これらの化合物を、化合物１１について記載の方法により、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび好適なスルホニルクロリド化合物から製造した。
【０２００】
実施例１２
３−［１−（４−オキサゾール−５−イルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２）
【０２０１】
実施例１３
３−［１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２５．１５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例１４
３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１４）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４４１．１５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例１５
３−［１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１５）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２３．１５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１６
３−［１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２５．４０［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１７
３−［１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１７）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４４１．４０［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１８
３−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５８．３５［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２０７】
（実施例１９）
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物１９）の製造
３−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３）（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃でギ酸（４．７ｍＬ）に溶かし、２時間撹拌した。反応混合物を３０℃で溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、留去して乾固させて粗生成物を得た（２３１ｍｇ、８２％）。粗生成物をエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、塩酸のエーテル中溶液で処理し、沈殿を回収して生成物を得た（１５１ｍｇ、４４％）。
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０（ｂｓ、２Ｈ）、８．３（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２０から２４）
化合物１９について記載の方法により、これらの化合物を、相当する化合物１４から１８から製造した。
【０２１０】
実施例２０
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２０）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０（ｂｓ、２Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
実施例２１
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２１）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３７９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０５（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２１２】
実施例２２
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（化合物２２）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
実施例２２ａ
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２２ａ）
【０２１４】
実施例２３
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（化合物２３）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２１５】
実施例２３ａ
５−アゼチジン−３−イル−１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２３ａ）
【０２１６】
実施例２４
アゼチジン−３−イル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２４）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３１４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４０（ｂｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２５）
５−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２５）の製造
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（化合物２２）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸（１３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５３．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。プロピオンアルデヒド（２１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、反応混合物にゆっくり加えた。５分後、反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルに溶かした。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、塩酸のジエチルエーテル中溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、白色固体を得た（４８ｍｇ、６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．１（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例２６）
５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２６）
実施例２５に記載の実験手順により、本化合物を化合物２０から製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、４．３（ｂｓ、１Ｈ）、４．１（ｂｓ、２Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２７）
５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１−（３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２７）
実施例２５に記載の実験手順により、本化合物を化合物２１から製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、３Ｈ）、３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【０２２０】
（実施例２８から４３）
これらの化合物を、上記で記載の方法によって製造した。
【０２２１】
実施例２８
５−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２８）
【０２２２】
実施例２９
５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物２９）
【０２２３】
実施例３０
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３０）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：δ＝８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、２．９５ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）。
【０２２４】
実施例３１
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３１）
ａ）３−（１−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４８４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。反応混合物をマイクロ波ユニットにおいて１００℃で１時間撹拌した。揮発性化合物を減圧下に留去し、残留物をセライトに吸収させ、次に溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル（０％から３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して精製した生成物を得た（８９４ｍｇ、収率５６％）。
【０２２５】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９１．１［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋。
【０２２６】
ｂ）５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール塩酸塩の製造
３−（１−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃でギ酸（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、揮発性化合物を減圧下に留去して、白色固体を得た。残留物に、アセトニトリルおよび塩酸（０．１Ｍ溶液）を加え、溶液を凍結乾燥させて、生成物を得た（５５２ｍｇ、６８％）。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｔ、１）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２２８】
実施例３２
４−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−２−フルオロフェニル）オキサゾール・ギ酸塩（化合物３２）の製造
ａ）３−（１−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
下記の実施例４４．ｃ）に記載の方法と同様にして、本化合物を、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｂ）４−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−２−フルオロフェニル）オキサゾール・ギ酸塩の製造
下記の実施例４４．ｄ）に記載の方法と同様にして、本化合物を、３−（１−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例３３
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３３）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．４−４．２５ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）。
【０２３１】
実施例３４
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３４）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．３０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
実施例３５
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３５）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．５−４．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）。
【０２３３】
実施例３６
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３６）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．５−４．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）。
【０２３４】
実施例３７
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３７）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）。
【０２３５】
実施例３８
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３８）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．０（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、２．９５ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）。
【０２３６】
実施例３９
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物３９）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．１−８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．５−４．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）。
【０２３７】
実施例４０
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（１−ビフェニル−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物４０）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝８．３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４−４．３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。
【０２３８】
実施例４１
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物４１）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、４．０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。
【０２３９】
実施例４２
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物４２）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、２Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）。
【０２４０】
実施例４３
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（化合物４３）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＤ）：δ＝７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｔ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（３Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）。
【０２４１】
（実施例４４）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール・ギ酸塩（化合物４４）の製造
ａ）５−ヨード−１Ｈ−インダゾールの製造
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。ヨウ化銅（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．０４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ビス−（メチルアミノ）−シクロヘキサン（１４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で６８時間撹拌した。その溶液を冷却したものを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、アンモニア水溶液で抽出した（１Ｍ、１０ｍＬで５回）。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を白色固体として得た（２．４３ｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージドを前述の方法に従って製造した。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１９ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．８２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（１８．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１８．６ｍＬ）中溶液に加えた。次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン（１８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として１２時間経過させてから、それを冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で反応停止した。塩化アンモニウム（１Ｍ）を加えた。層を分離後、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得た（３ｇ）。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された生成物を得た（１．２０ｇ、５９％）。
【０２４３】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：２７４．１［Ｍ−（Ｃ４Ｈ９）＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｃ）３−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６０時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発性化合物を減圧下に留去した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）によって精製して、標題化合物（１７２ｍｇ、４９％）を白色非晶質固体として得た。
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６（ｓ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２４６】
ｄ）５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール・ギ酸塩の製造
３−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でギ酸（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発性化合物を減圧下に留去して、生成物を白色固体として得た。
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、３Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４８】
（実施例４５）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール・ギ酸塩（化合物４５）の製造
ａ）３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４４．ｃ）下に記載の方法により、本化合物を、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンゼンスルホニルクロリドから製造した。ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｂ）５−（アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール・ギ酸塩の製造
４４．ｄ）下に記載の方法により、本化合物を、３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
【０２５０】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、３Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２５１】
（実施例４６）
５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・ギ酸塩（化合物４６）の製造
ａ）３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
不活性雰囲気中、亜鉛末（２２３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）中で高撹拌し、加熱して６５℃とした。次に、トリクロロメチルシラン（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌した。ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、上記の調製した溶液に６５℃で滴下し、３０分間撹拌した。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。次に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８５℃として５時間経過させ、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。残留物を水で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１０４ｍｇ、収率２０％）。
【０２５２】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ｂ）３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５５％）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。撹拌を３時間続けた。水および酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機相を水で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率１２％）。
【０２５４】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ｃ）５−アゼチジン−３−イル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・ギ酸塩の製造
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃でギ酸（１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発性化合物を減圧下に溶媒留去して、生成物を得た（５ｍｇ、収率７４％）。
【０２５６】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、３Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
（実施例４７）
５−アゼチジン−３−イル−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（化合物４７）の製造
ａ）３−［１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例４６．ｂ下に記載の方法により、本化合物を、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造した。
【０２５８】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ｂ）５−アゼチジン−３−イル−１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の製造
実施例４６．ｃに記載の方法と同様にして、本化合物を３−［１−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造し、次に塩酸塩に変換した。
【０２６０】
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例４８）
５−（アゼチジン−３−イル）−３−クロロ−１−（３−ジフルオロメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（化合物４８）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例４９）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（８−キノリニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩（化合物４９）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（実施例５０）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５０）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例５１）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チエニルスルホニル］−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５１）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
（実施例５２）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルスルホニル］−１Ｈ−インドール（化合物５２）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例５３）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（６−キノリニルスルホニル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５３）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（実施例５４）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（５−メチルピリジン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５４）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（実施例５５）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５５）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例５６）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール・トリフルオロ酢酸塩（化合物５６）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（実施例５７）
５−（アゼチジン−３−イル）−１−［２−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イルスルホニル］−１Ｈ−インドール（化合物５２）
ＥＳＩ−ＭＳ［ｍ／ｚ］：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ＩＩ．生物学的検討
下記のクローニングヒト受容体に結合する放射性リガンドの置き換え
１．超音波処理および分画遠心法による膜の調製
相当する受容体（５−ＨＴ６、α１−アドレナリン、ドーパミンＤ２またはヒスタミンＨ１受容体）を発現する安定なクローン細胞系からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない）で洗浄し、０．０２％ＥＤＴＡを含むＰＢＳに回収した。４℃で１０分間にわわたり５００ｇで遠心することで細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、遠心した（５００ｇ、１０分、４℃）。ペレットを用時まで−８０℃で保存した。膜調製のため、解凍した細胞ペレットを氷冷ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍｍ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）のＤＭＳＯ中溶液、５μｇ／ｍＬペプスタチン−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）に再懸濁させ、ブランソン・ソニフィア（Branson Sonifier）Ｗ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）で均質化した。顕微鏡を利用して、細胞破壊を調べた。残った破壊されていない細胞を、４℃で１０分間にわたり１０００ｇでペレットとした。ショ糖緩衝液の上清を、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した（ベックマン（Beckman）ウルトラセントリフュージ（Ultracentrifuge）ＸＬ８０）。そのペレットを、１０ｍＬ血清用ピペットでピペット採取することで氷冷したＴｒｉｓ緩衝液３０ｍＬ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁させ、４℃で６００００ｇにて１時間遠心した。最終の再懸濁を、血清用ピペットによる加圧とそれに続くブランソン・ソニフィアＷ−２５０での超音波処理（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）によって、少量の氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液（上記参照）中で行った。タンパク質濃度を測定し（ＢＣＡ−キット；Pierce）、小分けサンプルを−８０℃で、または長期保存には液体窒素中で保存した。
【０２７２】
２．受容体結合実験
受容体結合実験はいずれも、各種濃度の試験化合物（１０−５Ｍから１０−９Ｍ、１０倍連続希釈、２連で測定）の存在下に、総容量２００μＬで相当するアッセイ緩衝液中で実施した。トムテク・マクＩＩＩ  Ｕ（Tomtec MachIII U）９６ウェルプレートハーベスタを用い、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ  ０．１％または０．３％）予浸したパッカード・ユニフィルター・プレート（Packard Unifilter Plate）（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）での濾過によってアッセイを終了した。乾燥室中、５５℃で２時間にわたってプレートを乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ベータプレート・シンチ（BetaPlate Scint）；パーキン・エルマー）を加えた。シンチレーション混合物を加えてから２時間後に、マイクロベータ・トリルクス（Microbeta Trilux）で放射能を測定した。ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry 107, 220-239 (1980)）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。
【０２７３】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ００１４３５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭＨ６４０培地で培養した。膜の調製は、セクション１に記載の方法に従って実施した。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルギン酸ジエチルアミド；アマシャム（Amersham）、ＴＲＫ１０３８）に関する１．９５ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパージリン、ｐＨ７．４）で８μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［３Ｈ］−リゼルギン酸ジエチルアミドをインキュベートした。非特異的結合を１μＭメチオテピンで決定した。結合反応を、室温で３．５時間行った。インキュベーション中、プレートをプレート振盪器上にて１００ｒｐｍで振盪し、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２での洗浄サイクル２回によって停止した。
【０２７４】
ａ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７９５）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）に関する０．２２ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で１５μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＸ２８４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭハロペリドールで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷７％ポリエチレングリコール溶液での洗浄サイクル６回によって停止した。
【０２７５】
ｂ）α１−アドレナリン受容体結合アッセイ
α１−アドレナリン受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３３０３）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）に関する０．１２ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、０．１ｎＭ［３Ｈ］−プラゾシン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ８２３）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭフェンとラミンで決定した。結合反応を、室温で１時間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル３回によって停止した。
【０２７６】
ｃ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体（Ｎユーロスクリーン（Euroscreen）−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８６１）を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭ１１６４０培地で培養した。膜調製を、セクション１に記載の方法に従って行った。これらの膜については、飽和結合実験により、［３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）に関する０．８３ｎＭのＫＤを測定した。アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）で６μｇタンパク質／アッセイの濃度に希釈し、緩やかに渦撹拌することで均質化した。阻害試験には、アッセイ緩衝液中各種濃度の試験化合物の存在下に、１ｎＭ［３Ｈ］−ピリラミン（Perkin Elmer Life Sciences、ＮＥＴ５９４）をインキュベートした。非特異的結合を１μＭピリラミンで決定した。結合反応を、室温で５０分間行い、パッカード・ユニフィルターＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートでの濾過と、次に氷冷アッセイ緩衝液での洗浄サイクル２回によって停止した。
【０２７７】
３．データ解析
ムンソンらの報告（Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」と類似のプログラムである統計解析システム（Statistical Analysis System：ＳＡＳ）を用い、反復非線形回帰分析によって、液体シンチレーションカウンティング由来のデータを解析した。フェルドマンの報告（Anal. Biochem., 1972, 48, 317-338）に記載の式に従って、適合化を行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫ１値は、幾何平均として表した。試験化合物に対して低アフィニティの受容体については、最高試験化合物濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害した場合、Ｋｉ値は、チェンおよびプルソフ（Cheng and Prusoff）の式（Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 2099-2108）に従って求め、不等号（＞）で表した。
【０２７８】
受容体結合試験の結果を、本明細書で前述したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン）およびＫｉ（Ｈ１）で表し、表Ｉに示してある。
【０２７９】
これらの試験では、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して非常に良好なアフィニティを示している（Ｋｉ＜２５０ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭ、非常に多くの場合で＜１ｎＭ）。さらに、それらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対するアフィニティと比較して、５−ＨＴ６受容体に対して選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ２、α１−アドレナリンまたはＨ１受容体に対してほとんどアフィニティを示さない（Ｋｉ＞２５０ｎＭまたは＞１０００ｎＭ、非常に多くの場合＞１００００ｎＭ）。
【０２８０】
【表２】
2010521521.tif 000030
【国際調査報告】
2010521521.tif 000037
2010521521.tif 000038
2010521521.tif 000039