(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2010519193.tif 000227(式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｄ、Ｘ、ｔ，ｕおよびｖは本明細書中で定義される)のＭ３拮抗薬；それらを含有する医薬組成物；それらの製造の方法；および増強されたＭ３受容体活性化が関係する、疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
2010519193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010519193.tif 000223
[式中、
Ｒ２はＨ基、−(Ｚ)ｐ−Ｒ７、−Ｚ−Ｙ−Ｒ７または−Ｙ−Ｒ７であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ４およびＲ５は、アリール、アリール−縮合−複素環アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトリル、ＣＯＮＲ１Ｒ９基または水素原子であり；
Ｗ、ＶおよびＡの一つはＮまたはＮＲ１１であり；Ｗ、ＶおよびＡのもう一つはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ８であって；Ｗ、ＶおよびＡの最後の一つはＮまたはＣＲ８であり；
ＸはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、アリール、アリール−縮合−シクロアルキル、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、複素環式アルキルまたはシクロアルキル基であり；
ｔ、ｕおよびｖは、１、２または３から独立して選択され；ただし、ｔ、ｕおよびｖは全て同時に１ではなく；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｙは酸素原子、−ＯＣ(Ｏ)−基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−基または−Ｓ(Ｏ)ｎ基であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；そして
Ｄ−は薬学的に許容される対イオンであり；
ここで、特記しない限り、アルキル、アルケニル、複素環式アルキル、アリール、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール−縮合−シクロアルキルのそれぞれの発生は所望により置換されてよく；そして
ここでそれぞれのアルケニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素二重結合を含有して、それぞれのアルキニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素三重結合を含有する。]
の化合物。
【請求項２】
Ｗ、ＶおよびＡが、以下の組合せ：
(ａ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｂ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは硫黄原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｃ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは酸素原子である；
(ｄ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｅ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは酸素原子である；
(ｆ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｇ)Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｈ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは酸素原子である；
(ｉ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｊ)ＷはＮ−Ｒ１１基であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは窒素原子である；
(ｋ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｌ)ＷはＮＲ１１基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｍ)Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｎ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは硫黄原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｏ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｐ)Ｗは硫黄原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｑ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡはＮＲ１１基原子である
の一つを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が共にフェニルであって、Ｒ６が−ＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がシクロアルキルであって、Ｒ６が−ＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
基
【化２】
2010519193.tif 000224
が、
【化３】
2010519193.tif 000225
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｙ−Ｒ７である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ、ＶおよびＡを含有する５員環が、
【化４】
2010519193.tif 000226
(式中、＊をマークした結合はＲ４Ｒ５Ｒ６Ｃ−基に結合て、＊＊をマークした結合は−ＸＮ＋基に結合し；そしてＲ１１は請求項１中で定義される)：
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−チアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニアアゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[５−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェネチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニルフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルメトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロオクチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−アリルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシル−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシル−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−アリルオキシメチル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−[((Ｅ)−ブテ−２−エニル)オキシ]−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−イソブチルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
およびそれらの薬学的に許容される塩：
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
治療に使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
吸入に適する型にある、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｍ３ムスカリン受容体活性が関係している疾患または状態の処置または予防に使用のための医薬品の製造のために請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｍ３ムスカリン受容体活性が関係している疾患または状態の処置方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量のそれを必要とする対象への投与を含む、方法。
【請求項１５】
疾患または状態が気道障害である、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【請求項１６】
疾患または状態が胃腸管障害である、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【請求項１７】
疾患または状態が心臓血管障害である、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【請求項１８】
疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、成人/急性呼吸促迫症候群、慢性気道閉塞、気管支活動亢進、肺線維症、肺気腫、またはアレルギー性鼻炎である、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【請求項１９】
疾患または状態が過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または運動機能亢進症、憩室炎、胃腸平滑筋の痙攣に伴う疼痛；神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜尿症、心身性膀胱障害、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿症を含む排尿障害に伴う尿路障害または乗物酔いである、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【請求項２０】
疾患または状態が迷走神経刺激誘発性洞性徐脈である、請求項１３に記載の使用または請求項１４に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環、医薬組成物、それらの製造方法および増強されたＭ３受容体活性化が関係する、疾患の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗コリン薬は、副交感神経を介するインパルスの通過を、またはその通過により生じる作用を阻害する。これはムスカリン様アセチルコリン受容体へその結合を阻害することによりアセチルコリン(Ａｃｈ)の作用を阻害するそのような化合物の能力の結果である。
【０００３】
Ｍ１〜Ｍ５と称される五つのサブタイプのムスカリン様アセチルコリン受容体(ｍＡＣｈＲ)が存在し、それぞれが別々の遺伝子の産物であり、それぞれがユニークな薬理学的性質を示す。ｍＡＣｈＲは、脊椎動物の器官に広く分布し、これらの受容体は、抑制性のおよび興奮性の作用の両者を仲介することができる。例えば、気道、膀胱、および胃腸管に見出される平滑筋では、Ｍ３  ｍＡＣｈＲが修飾応答を仲介する(Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319 - 379により総説されている)。
【０００４】
肺では、ムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が重要であると立証されており、気管、気管支、小唾液腺、および副交感神経節に局在する(Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154 - 160に総説されている)。気道平滑筋上のＭ３受容体は、収縮およびそれ故に気管支収縮を仲介する。小唾液腺に局在するＭ３受容体の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
ムスカリン様アセチルコリン受容体を介する増加されたシグナル伝達は、喘息およびＣＯＰＤを含む様々な異なる病態生理学的状態で認められている。ＣＯＰＤでは、迷走神経の緊張度が増加し(Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987)および/またはもしも浮腫状のまたは粘液に覆われた気道壁上に適用されるならば、位置関係的な理由のために高度の閉塞を惹き起こし得る(Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870)。加えて、炎症状態は阻害性Ｍ２受容体活性の消失を導き、これは迷走神経刺激に続くアセチルコリン放出の増加されたレベルをもたらす(Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455)。Ｍ３受容体の生じた増加された活性化は、増強された気道閉塞へ導く。したがって、強力なムスカリン受容体拮抗薬の確認は、増強されたＭ３受容体活性が関係している、それらの疾患状態の治療的処置に有用である。事実、現代の処置戦略は、ＣＯＰＤ患者に対する一次治療としてのＭ３拮抗薬気管支拡張剤の定期的使用を現在支持している(Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276)。
【０００６】
膀胱の過剰収縮による失禁は、Ｍ３  ｍＡＣｈＲの増大された刺激により仲介されるとまた立証されている。したがって、Ｍ３  ｍＡＣｈＲ拮抗薬は、これらのｍＡＣｈＲを仲介する疾患における治療薬として有用であり得る。
【０００７】
気道の疾患状態の処置のための抗ムスカリン受容体療法の使用を支持する大量の証拠にも拘わらず、肺適応のために医療機関で使用されている抗ムスカリン性化合物は比較的少ない。したがって、Ｍ３ムスカリン受容体でブロックを引き起こす能力のある新規化合物、特に１日１回投与療法を可能にしている、長時間作用を持つそれらの化合物に対する需要がまだ存在する。ムスカリン受容体は体内全般に亘って広く分布しているので、抗コリン作用薬を気道に直接送達できる能力は、それがより少量の服用量の薬剤を投与することを許容するので、有利である。長時間作用を持ちそして受容体上または肺の中に保持される局所的に活性な薬剤のデザインおよび使用は、同一の薬剤の全身投与で見られ得る好ましくない副作用の低減を可能にする。
【０００８】
チオトロピウム(Spiriva[登録商標])は、吸入経路で投与される、慢性閉塞性肺疾患の処置用に現在市販されている長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬である。
【化１】
2010519193.tif 000003
【０００９】
これに加えて、イプラトロピウムはＣＯＰＤの処置用に市販されているムスカリン受容体拮抗薬である。
【化２】
2010519193.tif 000004
【００１０】
Chem. Pharm. Bull. 27 (12) 3149-3152 (1979)およびJ. Pharm. Sci 69 (5) 534-537 (1980)は、アトロピン様活性を所有するとしてフラン誘導体を記載している。
Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001)は、イソオキサゾールおよびΔ2-イソオキサゾリンをムスカリン拮抗薬として記載している。
WO97/30994は、オキサジアゾールおよびチアジアゾールをムスカリン受容体拮抗薬として記載している。
EP0323864は、単環式または二環式環に連結されたオキサジアゾールをムスカリン受容体モジュレーターとして記載している。
【発明の概要】
【００１１】
本発明にしたがって、式(Ｉ)：
【化３】
2010519193.tif 000005
[式中、
Ｒ２はＨ基、−(Ｚ)ｐ−Ｒ７、−Ｚ−Ｙ−Ｒ７または−Ｙ−Ｒ７であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ４およびＲ５は、アリール、アリール−縮合−複素環アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトリル、ＣＯＮＲ１Ｒ９基または水素原子であり；
Ｗ、ＶおよびＡの一つはＮまたはＮＲ１１であり；Ｗ、ＶおよびＡのもう一つはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ８であって；Ｗ、ＶおよびＡの最後の一つはＮまたはＣＲ８であり；
ＸはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、アリール、アリール−縮合−シクロアルキル、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、複素環式アルキルまたはシクロアルキル基であり；
ｔ、ｕおよびｖは、１、２または３から独立して選択され；ただし、ｔ、ｕおよびｖは全て同時に１ではなく；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｙは酸素原子、−ＯＣ(Ｏ)−基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−基または−Ｓ(Ｏ)ｎ基であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；そして
Ｄ−は薬学的に許容される対イオンであり；
ここで、特記しない限り、アルキル、アルケニル、複素環式アルキル、アリール、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール−縮合−シクロアルキルのそれぞれの発生は所望により置換されてよく；そして
それぞれのアルケニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素二重結合を含有し、それぞれのアルキニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素三重結合を含有する。]
の化合物が提供される。
【００１２】
一つの具体的な態様では、本発明は、本明細書中で定義される式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
もう一つの態様では、本発明は、本明細書中で定義される式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグを提供する。
【００１３】
なおもう一つの態様では、本発明は、本明細書中で定義される式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、本明細書中で定義される式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシド、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩の溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
上の式(Ｉ)の化合物では、置換基Ｒ２がアザ二環式環の任意の炭素原子に結合できることは当然である。
【００１５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が結合する炭素原子は不斉中心であってよく、したがって本発明の化合物が単一の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物の形であり得ることは当然である。そのような場合には、本発明の両方の鏡像異性体は、一つの鏡像異性体がＭ３受容体における力価および／またはＭ２受容体に対する選択性の基準上で一般的に好まれるが、Ｍ３受容体において親和性を一般的に呈示する。
【００１６】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体の活性化が関係している疾患の処置または予防に有用であり得て、例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺の疾患またはＣＯＰＤとしてまた知られている)、すべてのタイプの慢性気管支炎(それに関連する呼吸困難を含む)、喘息(アレルギー性および非アレルギー性；「幼児喘鳴症候群」)、成人/急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気道閉塞、気管支活動亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬剤療法、特に他の吸入薬療法の結果としての, 気道過敏症の増悪、じん肺症(例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症)のような気道障害；
過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸管痙攣または運動機能亢進症、憩室炎、胃腸管平滑筋の痙攣に伴う疼痛のような胃腸管障害；神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜尿症、心身性膀胱障害、膀胱痙攣または慢性膀胱炎に伴う失禁、尿意逼迫または頻尿症を含む排尿障害に伴う尿路障害；乗物酔いおよび迷走神経刺激誘発性洞性徐脈のような心臓血管障害を含むがそれらに限定されない、種々の適応を処置するのに有用である。
【００１７】
もうひとつの態様では、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺の疾患、ＣＯＰＤ)としてまた知られている)、すべてのタイプの慢性気管支炎(それに関連する呼吸困難を含む)、喘息(アレルギー性および非アレルギー性；「幼児喘鳴症候群」)、成人/急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気道閉塞、気管支活動亢進、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬剤療法、特に他の吸入薬療法の結果としての気道過敏症の増悪、またはじん肺症(例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症)のような気道障害の処置または予防に有用である。
【００１８】
呼吸器状態の処置のためには、吸入による投与がしばしば好ましく、そのような場合には、第四級塩である化合物(Ｉ)の投与がしばしば好ましい。多くの場合には、吸入により投与される本発明の第四級塩の作用の持続時間は、典型的な服用量について１２時間以上、または２４時間以上であり得る。胃腸管障害および心臓血管障害の処置のためには、非経腸経路、普通には経口経路による投与が好ましいことがある。
本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加物を含む医薬組成物である。
【００１９】
本発明のもう一つの態様は、ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態の処置または予防のための医薬品の製造のために本発明の化合物の使用である。ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態は、気管障害、胃腸管障害および心臓血管障害を含む。そのような疾患および状態の具体的な例は上でリストされるものを含む。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態の処置または予防のために本発明の化合物を提供する。ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態は、気管障害、胃腸管障害および心臓血管障害を含む。そのような疾患および状態の具体的な例は上でリストされるものを含む。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする対象への本発明の化合物の治療的に有効な量の投与を含む、方法を提供する。ムスカリンＭ３受容体活性が関係する疾患または状態は、気管障害、胃腸管障害および心臓血管障害を含む。そのような疾患および状態の具体的な例は上でリストされるものを含む。
本発明のもう一つの態様は、治療に使用のために本発明の化合物を提供する。
【００２２】
定義の説明
使用される文脈で他に限定されていない限り、以下の用語は、本明細書中で使用されるときには、以下の意味を有する。
“アシル”は、アルキル基が本明細書に記載の通りである−ＣＯ−アルキル基を意味する。例示的なアシル基は、−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２を含む。
【００２３】
“アシルアミノ”は、Ｒおよびアシルが本明細書に記載の通りである−ＮＲ−アシル基を意味する。例示的なアシルアミノ基は、−ＮＨＣＯＣＨ３および−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３を含む。
“アルコキシ”および“アルキルオキシ”は、アルキルが下で定義される−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ(−ＯＣＨ３)およびエトキシ(−ＯＣ２Ｈ５)を含む。
【００２４】
“アルコキシカルボニル”は、アルキルが下で定義される−ＣＯＯ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。
基または基の部分としての“アルキル”とは、鎖中で、１〜１２個の、典型的には１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを含む。
【００２５】
基または基の部分としての“アルケニル”とは、鎖中で、２〜１２個の、典型的には２〜６個の、または２〜４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。例示的なアルケニル基は、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。
“アルキルアミノ”は、アルキルが上で定義される−ＮＨ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルアミノ基は、メチルアミノおよびエチルアミノを含む。
【００２６】
“アルキレン”は、アルキルが以前に定義される−アルキル−基を意味する。例示的なアルキレン基は、−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−および−Ｃ(ＣＨ３)ＨＣＨ２−を含む。
“アルケニレン”は、アルケニルが以前に定義される−アルケニル−基を意味する。例示的なアルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
【００２７】
“アルキニレン”は、−アルキニル−基が鎖中に２〜１２個の、典型的には２〜６個の、または２〜４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す−アルキニル−基を意味する。例示的なアルキニレン基は、エチニルおよび２−プロパルギルを含む。
【００２８】
“アルキルスルフィニル”は、アルキルが上で定義される−ＳＯ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含む。
“アルキルスルホニル”または“スルホニル”は、アルキルが上で定義される−ＳＯ２−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。
【００２９】
“アルキルチオ”は、アルキルが上で定義される−Ｓ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルチオ基は、メチルチオおよびエチルチオを含む。
“アミノアシル”は、Ｒが本明細書に記載の通りである−ＣＯ−ＮＲＲ基を意味する。例示的なアミノアシル基は、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨＣＨ３を含む。
【００３０】
“アミノアルキル”は、アルキルが前記の通りであるアルキル−ＮＨ２基を意味する。例示的なアミノアルキル基は、−ＣＨ２ＮＨ２を含む。
“アミノスルホニル”は、Ｒが本明細書に記載の通りである−ＳＯ２−ＮＲＲ基を意味する。例示的なアミノスルホニル基は、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３を含む。
【００３１】
基または基の部分としての“アリール”は、フェニルまたはナフチルのように、６〜１４個の炭素原子の、典型的には６〜１０個の炭素原子の、所望により置換される単環式のまたは多環式の芳香性の炭素環式部分を意味する。フェニルは典型的なアリール基である。アリール基、特にフェニル基は、１個以上の置換基により置換され得る。
【００３２】
“アリールアルキル”は、アリールおよびアルキル部分が前記の通りであるアリール−アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、Ｃ１−４アルキル部分を含む。例示的なアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルを含む。
【００３３】
“アリールアルキルオキシ”は、アリールおよびアルキルオキシ部分が前記の通りであるアリール−アルキルオキシ−基を意味する。典型的なアリールアルキルオキシ基は、Ｃ１−４アルキル部分を含む。例示的なアリールアルキルオキシ基は、ベンジルオキシを含む。
【００３４】
“アリール−縮合−シクロアルキル”は、アリールおよびシクロアルキルが本明細書に記載の通りである、シクロアルキルキル基に縮合した、フェニルのような、単環式のアリール環を意味する。例示的なアリール−縮合−シクロアルキル基は、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。アリールおよびシクロアルキル環は、１個以上の置換基によりそれぞれ置換され得る。アリール−縮合−シクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素原子により化合物の残部に結合し得る。
【００３５】
“アリール−縮合−複素環式アルキル”は、アリールおよび複素環式アルキルが本明細書に記載の通りである、複素環式アルキルキに縮合される、フェニルのような、単環式のアリール環を意味する。例示的なアリール−縮合−複素環式アルキル基は、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルを含む。アリールおよび複素環式アルキル環は、１個以上の置換基によりそれぞれ置換され得る。アリール−縮合−複素環式アルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により化合物の残部に結合し得る。
“アリールオキシ”は、アリールが上記の−Ｏ−アリール基を意味する。例示的なアリールオキシ基はフェノキシを含む。
【００３６】
“環状アミン”は、環炭素原子の一つが窒素により置換され、そしてＯ、ＳまたはＮＲ(式中、Ｒは本明細書に記載の通りである)から選択される別のヘテロ原子を所望により含有してよい、所望により置換される３〜８員環の単環式のシクロアルキル環システムを意味する。例示的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンを含む。環状アミン基は、１個以上の置換基により置換され得る。
【００３７】
“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、典型的には３〜８個の炭素原子、そして更に典型的には３〜６個の炭素原子の所望により置換される飽和の単環式のまたは二環式の環システムを意味する。例示的な単環式のシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。シクロアルキル基は、１個以上の置換基により置換され得る。
“ジアルキルアミノ”は、アルキルが上で定義される−Ｎ(アルキル)２基を意味する。例示的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを含む。
【００３８】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。典型的なのは、フルオロまたはクロロである。
“ハロアルコキシ”は、アルキルが１個以上のハロゲン原子により置換される−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシを含む。
“ハロアルキル”は、１個以上のハロ原子により置換されるアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルを含む。
【００３９】
基または基の部分としての“ヘテロアリール”は、１個以上の環原子が炭素以外の元素(複数を含む)、例えば、窒素、酸素または硫黄である、５〜１４個の環原子の、典型的には５〜１０個の環原子の、所望により置換される芳香性の単環式のまたは多環式の有機部分を意味する。そのような基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を含む。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基により置換され得る。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により本発明の化合物の残部に結合し得る。
【００４０】
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリールおよびアルキル部分が前記の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。典型的なヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキル基はピリジルメチルを含む。
【００４１】
“ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が前記の通りであるヘテロアリール−アルキルオキシ−基を意味する。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基は、低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキルオキシ基はピリジルメチルオキシを含む。
“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリールが前記の通りであるヘテロアリールオキシ−基を意味する。例示的なヘテロアリールオキシ基はピリジルオキシを含む。
【００４２】
“複素環式アルキル”は：(ｉ)Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する４〜８個の環メンバーの所望により置換されるシクロアルキル基；(ii)ＣＯＮＲまたはＣＯＮＲＣＯを含有する４〜８個の環メンバーのシクロアルキル基(そのような基の例としては、スクシニミジルおよび２−オキソピロリジニルを含む)を意味する。複素環式アルキル基は、１個以上の置換基により置換され得る。複素環式アルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により化合物の残部に結合し得る。
【００４３】
基としての“低級アルキル”は、それ以外の指示がない限り、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル(プロピルまたはイソ−プロピル)またはブチル(ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、を意味する。
“スルホニルアミノ”は、Ｒおよびスルホニルが本明細書に記載の通りである−ＮＲ−スルホニル基を意味する。例示的なスルホニルアミノ基は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を含む。
【００４４】
上の定義のいずれかにおける置換基名称のＲは、本明細書に記載の通り、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールを意味し、ある基の上に二つのＲ基が存在するときには(例えば−ＳＯ２ＮＲＲの上に)、Ｒ基は同一でも異なってもよい。
【００４５】
“薬学的に許容される塩”は、生理的にまたは毒性的に許容できる塩を意味して、適当であれば、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される第四級アンモニウム塩を含む。例えば、(ｉ)本発明の化合物が一つまたはそれ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合には、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸(例えばリシン)等のような、有機アミンとの塩を含み；(ii)本発明の化合物がアミノ基のような、塩基性基を含有する場合には、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩等を含み；(iii)本発明の化合物が第四級アンモニウム基を含有すると、したがって許容され得る対イオンは、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレート)、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、キシナフォイン酸塩、ｐ−アセタミド安息香酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、アセタミド安息香酸塩、コハク酸塩等であってよく；ここで、式(Ｉ)の化合物が何も正味の電荷を有しないように、第四級アンモニウム種の数が薬学的に許容される対イオンＤ−と均衡する。
【００４６】
本明細書中で使用される、本発明の化合物への引用は、塩薬学的に許容される塩をまた含むと意味することが理解されるであろう。
“プロドラッグ”とは、本発明の化合物へ代謝手段により(例えば加水分解、還元または酸化により)インビボで変換可能である化合物を指す。プロドラッグを形成するための適当な基は、‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed.' pp561-585 (2003)およびF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)に記載されている。
【００４７】
本明細書中で使用される、本発明の化合物への引用は、プロドラッグの型をまた含むと意味することが理解されるであろう。
“飽和”は、如何なる炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有しない化合物および／または基に関係する。
【００４８】
上で引用される環状基、即ち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−縮合−シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール−縮合−複素環式アルキルおよび環状アミン、は未置換であるかまたは一つまたはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換される。具体的な任意の置換基の例は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２を含む。さらに一般的には、置換基を二つのクラスに分類することができる；
(ａ)第一のクラスの置換基は、アシル(例えば−ＣＯＣＨ３)、アルコキシ(例えば−ＯＣＨ３)、アルコキシカルボニル(例えば−ＣＯＯＣＨ３)、アルキルアミノ(例えば−ＮＨＣＨ３)、アルキルスルフィニル(例えば−ＳＯＣＨ３)、アルキルスルホニル(例えば−ＳＯ２ＣＨ３)、アルキルチオ(例えば−ＳＣＨ３)、−ＮＨ２、アミノアシル(例えば−ＣＯＮ(ＣＨ３)２)、アミノアルキル(例えば−ＣＨ２ＮＨ２)、シアノ、ジアルキルアミノ(例えば−Ｎ(ＣＨ３)２)、ハロ、ハロアルコキシ(例えば−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２)、ハロアルキル(例えば−ＣＦ３)、アルキル(例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３)、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、アミノアシル(例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３)、アミノスルホニル(例えば−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３)、アシルアミノ(例えば−ＮＨＣＯＣＨ３)およびスルホニルアミノ(例えば−ＮＨＳＯ２ＣＨ３)が含まれ；そして
(ｂ)第二のクラスの置換基は、アリールアルキル(例えば−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ)、アリール、ヘテロアリール、複素環式アルキル、ヘテロアリールアルキル、環状アミン(例えばモルホリン)、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ(例えばベンジルオキシ)およびヘテロアリールアルキルオキシが含まれ、それらのいずれかの環状部分は、上に引用される第一のクラスの置換基(例えばアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキル)のいずれかにより所望により置換される。
【００４９】
アルキル、アルコキシおよびアルケニル基は所望により置換されてよい。アルキルおよびアルケニルのための適当な所望の置換基は、アルコキシ(例えば−ＯＣＨ３)、アルキルアミノ(例えば−ＮＨＣＨ３)、アルキルスルフィニル(例えば−ＳＯＣＨ３)、アルキルスルホニル(例えば−ＳＯ２ＣＨ３)、アルキルチオ(例えば−ＳＣＨ３)、−ＮＨ２、アミノアルキル(例えば−ＣＨ２ＮＨ２)、アリールアルキル(例えば−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ)、シアノ、ジアルキルアミノ(例えば−Ｎ(ＣＨ３)２)、ハロ、ハロアルコキシ(例えば−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２)、ハロアルキル(例えば−ＣＦ３)、アルキル(例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３)、−ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＮＯ２を含む。アルコキシのための適当な所望の置換基は、アルキルアミノ(例えば−ＮＨＣＨ３)、アルキルスルフィニル(例えば−ＳＯＣＨ３)、アルキルスルホニル(例えば−ＳＯ２ＣＨ３)、アルキルチオ(例えば−ＳＣＨ３)、−ＮＨ２、アミノアルキル(例えば−ＣＨ２ＮＨ２)、アリールアルキル(例えば−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ)、シアノ、ジアルキルアミノ(例えば−Ｎ(ＣＨ３)２)、ハロ、ハロアルコキシ(例えば−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２)、ハロアルキル(例えば−ＣＦ３)、アルキル(例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３)、−ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＮＯ２を含む。
【００５０】
アルキレンまたはアルケニレン基は所望により置換されてよい。適当な所望の置換基は、アルコキシ(例えば−ＯＣＨ３)、アルキルアミノ(例えば−ＮＨＣＨ３)、アルキルスルフィニル(例えば−ＳＯＣＨ３)、アルキルスルホニル(例えば−ＳＯ２ＣＨ３)、アルキルチオ(例えば−ＳＣＨ３)、−ＮＨ２、アミノアルキル(例えば−ＣＨ２ＮＨ２)、アリールアルキル(例えば−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ)、シアノ、ジアルキルアミノ(例えば−Ｎ(ＣＨ３)２)、ハロ、ハロアルコキシ(例えば−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２)、ハロアルキル(例えば−ＣＦ３)、アルキル(例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３)、−ＯＨ、−ＣＨＯおよび−ＮＯ２を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオマー的および互変異性的型で存在し得て、シス−およびトランス−型、Ｅ−およびＺ−型、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−型、ケト−およびエノール−型を含むが、それらに限定されない。それ以外の言及がない限り、特定の化合物への引用は、全てのそのような異性体型を含んで、ラセミおよびそれらの混合物を含む。適切であれば、そのような異性体を、それらの混合物から既知の方法(例えばクロマトグラフィー技法および再結晶技法)の応用または適応により分離することができる。適切であれば、そのような異性体を、既知の方法(例えば不斉合成)の応用または適応により製造し得る。
【００５２】
本発明はさらに：
Ｒ４およびＲ５が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびシクロアキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６が−ＯＨであり、そして
Ｒ７がアリール、ヘテロアリールまたは複素環式アルキルであり、
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環式アルキルが上記で定義の通りである
式(Ｉ)化合物のサブセットを含む。
【００５３】
本発明はさらに：
Ｒ２が−(Ｚ)ｐ−Ｒ７、−Ｚ−Ｙ−Ｒ７および−Ｙ−Ｒ７から選択され；
ｐが１であり；
Ｒ４およびＲ５がアリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６が−ＯＨであり、
ＷがＮであり、ＶおよびＡの一方がＮ、ＯまたはＳであって、ＶおよびＡの他方がＮまたはＣＲ８であり；
ＸがＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ７がＣ２−Ｃ６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−であり、
ｔ、ｕおよびｖが２であり；
ＺがＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｙが酸素原子または−Ｓ(Ｏ)ｎであり；そして
ｎが０であり；
ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環式アルキルが上記で定義の通りである。
式(Ｉ)化合物のもう一つのサブセットを含む。
【００５４】
本発明はさらに、式(Ｉ)：
【化４】
2010519193.tif 000006
[式中、
Ｒ２はＨ基、−(Ｚ)ｐ−Ｒ７、−Ｚ−Ｙ−Ｒ７または−Ｙ−Ｒ７であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ４およびＲ５は、アリール、アリール−縮合−複素環アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ニトリル、ＣＯＮＲ１Ｒ９基または水素原子であり；
Ｗ、ＶおよびＡの一つはＮまたはＮＲ１１であり；Ｗ、ＶおよびＡのもう一つはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ８であって；Ｗ、ＶおよびＡの最後の一つはＮまたはＣＲ８であり；
ＸはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、アリール、アリール−縮合−シクロアルキル、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−、複素環式アルキルまたはシクロアルキル基であり；
ｔ、ｕおよびｖは、１、２または３から独立して選択され；ただし、ｔ、ｕおよびｖは全て同時に１ではなく；
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基であり；
Ｙは酸素原子、−ＯＣ(Ｏ)−基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−基または−Ｓ(Ｏ)ｎ基であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；そして
Ｄ−は薬学的に許容される対イオンであり；
ここでそれぞれのアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＣＮ、およびハロから選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されてよく；そしてそれぞれのアルケニル、複素環式アルキル、アリール、アリール−縮合−複素環式アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリール−縮合−シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＣＮ、およびハロから選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されてよく；そして
ここでそれぞれのアルケニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素二重結合を含有して、それぞれのアルキニレン鎖は、可能ならば、２個までの炭素−炭素三重結合を含有する。]
の化合物を含む。
【００５５】
本発明はまた、以下の別の実施態様およびそれらの組合せを包含する：
【００５６】
Ｒ２基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−(Ｚ)ｐ−Ｒ７基であり、ｐは１でありそして−Ｚ−は、アザ二環式環および−Ｒ７を４個までの、例えば２個までの、炭素原子の鎖により連結している直鎖のまたは分岐鎖のアルキレンラジカルである]の化合物を提供する。これらの場合には、Ｒ７は、典型的にフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチル(ここで、フェニル環は、本明細書に記載の通り、所望により置換される)のような環状脂溶性基である。
【００５７】
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−Ｙ−Ｒ７基であって、Ｙは酸素または硫黄原子である]の化合物を提供する。これらの場合には、Ｒ７は、典型的にフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチル(ここで、フェニル環は、本明細書に記載の通り、所望により置換される)のような環状脂溶性基である。
なおもう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−(Ｚ)ｐ−Ｒ７、−Ｚ−Ｙ−Ｒ７および−Ｙ−Ｒ７から選択される]の化合物を提供する。
【００５８】
なおもう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−Ｚ−Ｙ−Ｒ７および−Ｙ−Ｒ７から選択される]の化合物を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−(Ｚ)ｐ−Ｒ７である]の化合物を提供する。
【００５９】
なおさらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−Ｙ−Ｒ７である]の化合物を提供する。
なおさらにまだ別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ２はＨである]の化合物を提供する。
【００６０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アリール(例えばフェニル)、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロアリール(例えばチエニル)である]の化合物を提供する。
【００６１】
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４はアリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばチエニル)である]の化合物を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ５はＣ４−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはヘテロアリール(例えばチエニル)である]の化合物を提供する。
【００６２】
なおさらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４はアリール(例えばフェニル)であって、Ｒ５はＣ４−Ｃ７シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)である]の化合物を提供する。
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ６はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(例えばメチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(例えばメトキシ)またはニトリルである]の化合物を提供する。
【００６３】
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ６は−ＯＨ、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ニトリルまたはＣＯＮＲ９２から選択される]の化合物を提供する。
なおもう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ６は−ＯＨである]の化合物を提供する。
【００６４】
一つの別の実施態様では、特にＲ６が−ＯＨであるとき、Ｒ４およびＲ５の特別の組合せを有する式(Ｉ)の化合物は、(ｉ)Ｒ４およびＲ５のそれぞれがピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリルおよび特に２−チエニルのようなチエニルのような５または６個の環原子の所望により置換される単環式のヘテロアリールであり；(ii)Ｒ４およびＲ５のそれぞれが所望により置換されるフェニルであり；(iii)Ｒ４およびＲ５の一方が所望により置換されるフェニルであって、他方がシクロプロピル、シクロブチル、または特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルあり；そして(iv)Ｒ４およびＲ５の一つがピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、またはフリルのような５または６個の環原子の所望により置換される単環式のヘテロアリールであり；および他はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルある、化合物を含む。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４およびＲ５は共にフェニルであって、Ｒ６は−ＯＨである]の化合物を提供する。
【００６５】
なおもう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４およびＲ５の一つはフェニルであり、Ｒ４およびＲ５の他の一つはシクロアルキルであって、Ｒ６は−ＯＨである]の化合物を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ４およびＲ５の一つはフェニルであり、Ｒ４およびＲ５の他の一つはシクロヘキシルであって、Ｒ６は−ＯＨである]の化合物を提供する。
【００６６】
前記の通り、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子は、不斉中心であり得るので、本発明の化合物は、単一の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物の型にあり得る。この炭素原子の立体配置の例は：
【化５】
2010519193.tif 000007
[式中、＊をマークした結合は、Ｗ、ＶおよびＡを含有する環に結合する。]
を含む。
【００６７】
この炭素原子の立体配置のさらなる例は：
【化６】
2010519193.tif 000008
[式中、＊をマークした結合は、Ｗ、ＶおよびＡを含有する環に結合する。]
を含む。
【００６８】
Ｒ７基
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ７はアリール(例えばフェニル)、アリール−縮合−シクロアルキル(例えばインダニル)またはアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−(例えばフェニル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−)基である]の化合物を提供する。
【００６９】
なおもう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ７はＣ２−Ｃ６−アルアルケニル(例えば３−メチル−ブテ−２−エニルまたはアリル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばチエニル)、アリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−(例えばフェニル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−)、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−(例えばチエニル−ＣＨ２−)から選択される]の化合物を提供する。
【００７０】
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ７は、
メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔブチル、のようなＣ１−Ｃ６−アルキル；
所望により置換される、フェニルまたはナフチルのようなアリール、または３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、またはジヒドロベンゾフラニルのようなアリール−縮合−複素環式アルキル；
所望により置換される、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルのようなヘテロアリール；
所望により置換される、アリール部分が前述の具体的に言及されるアリール基のいずれかであって、−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)−部分が−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるようなアリール(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)−；
所望により置換される、インダニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルのようなアリール−縮合−シクロアルキル；
所望により置換される、ヘテロアリール部分が前述の具体的に言及されるヘテロアリール基のいずれかであって、−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)−部分が−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であるようなヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)−；および
所望により置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキル：
から選択される]
の化合物を提供する。
【００７１】
Ｒ８基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ８が水素である]の化合物を提供する。
【００７２】
Ｒ１およびＲ９基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ１およびＲ９のそれぞれの発生がメチル、エチル、または水素原子から独立して選択される]の化合物を提供する。
【００７３】
Ｒ１１基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである]の化合物を提供する。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｒ１１がメチルである]の化合物を提供する。
【００７４】
Ｙ基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｙが酸素原子または−Ｓ(Ｏ)ｎ基である]の化合物を提供する。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｙが酸素原子である]の化合物を提供する。
【００７５】
整数ｎ、ｐ、ｔ、ｕ、およびｖ
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｎが１または２である]の化合物を提供する。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｎが０である]の化合物を提供する。
【００７６】
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｐが１である]の化合物を提供する。
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｔが２である]の化合物を提供する。
【００７７】
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｕが１または２である]の化合物を提供する。
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｕが２である]の化合物を提供する。
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ｖが２である]の化合物を提供する。
【００７８】
環原子Ｗ、ＶおよびＡ
一つの別の実施態様では、式(Ｉ)の化合物中でＷ、ＶおよびＡの特定の組合せは以下を含む：
(ａ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｂ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは硫黄原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｃ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは酸素原子である；
(ｄ)ＷはＣＲ８基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｅ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは酸素原子である；
(ｆ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｇ)Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｈ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは酸素原子である；
(ｉ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｊ)ＷはＮ−Ｒ１１基であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡは窒素原子である；
(ｋ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは酸素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｌ)ＷはＮＲ１１基であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｍ)Ｗは酸素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡはＣＲ８基である；
(ｎ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは硫黄原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｏ)Ｗは窒素原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは硫黄原子である；
(ｐ)Ｗは硫黄原子であり、Ｖは窒素原子でありそしてＡは窒素原子である；
(ｑ)Ｗは窒素原子であり、ＶはＣＲ８基でありそしてＡはＮＲ１１基原子である。
【００７９】
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｗ、ＶおよびＡを含有する５員環の環が、
【化７】
2010519193.tif 000009
(式中、＊をマークした結合はＲ４Ｒ５Ｒ６Ｃ−基に結合し、＊＊をマークした結合は−ＸＮ＋基に結合し；そしてＲ１１は本明細書中で定義される)：
から選択される]
の化合物を提供する。
【００８０】
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｗ、ＶおよびＡを含有する５員環の環が、
【化８】
2010519193.tif 000010
(式中、＊をマークした結合はＲ４Ｒ５Ｒ６Ｃ−基に結合し、＊＊をマークした結合は−ＸＮ＋基に結合し；そしてＲ１１は本明細書中で定義される)：
から選択される]
の化合物を提供する。
【００８１】
なおさらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｗ、ＶおよびＡを含有する５員環の環が、
【化９】
2010519193.tif 000011
(式中、＊をマークした結合はＲ４Ｒ５Ｒ６Ｃ−基に結合し、＊＊をマークした結合は−ＸＮ＋基に結合し；そしてＲ１１は本明細書中で定義される)：
から選択される]の化合物を提供する。
【００８２】
なおさらにまだ別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｗ、ＶおよびＡを含有する５員環の環が、
【化１０】
2010519193.tif 000012
(式中、＊をマークした結合はＲ４Ｒ５Ｒ６Ｃ−基に結合し、＊＊をマークした結合は−ＸＮ＋基に結合する)：
から選択される]の化合物を提供する。
【００８３】
Ｘラジカル
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ＸはＣ１−Ｃ４−アルキレンである]の化合物を提供する。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、ＸはＣ１−Ｃ３−アルキレンである]の化合物を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｘはエチレンまたはメチレンである]の化合物を提供する。
なおさらに別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｘはメチレンである]の化合物を提供する。
【００８４】
Ｚラジカル
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｚは鎖中の三つまでの炭素上にメチルにより任意に置換されているＣ１−Ｃ３−アルキレン(−(ＣＨ２)１〜４−)である]の化合物を提供する。
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｚはエチレンまたはメチレンである]の化合物を提供する。
【００８５】
アザ二環式基
一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、基
【化１１】
2010519193.tif 000013
が、
【化１２】
2010519193.tif 000014
から選択される]
の化合物を提供する。
【００８６】
もう一つの別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、基
【化１３】
2010519193.tif 000015
が
【化１４】
2010519193.tif 000016
である]
の化合物を提供する。
【００８７】
本明細書中で定義される式(Ｉ)の化合物では、Ｒ２基はアザ二環式基の任意の炭素原子に結合し得る。一つの別の実施態様では、本発明は、化合物[式中、特定の結合点が、
【化１５】
2010519193.tif 000017
である]
の化合物を提供する。
【００８８】
Ｒ２基により元々置換されているかまたは適切なときにＲ２基により置換される、あるアザ二環式基は、鏡像異性体のまたはジアステレオマーの基として存在する。全てのそのような基は本発明の化合物と考えられる。これらの基の例は、
【化１６】
2010519193.tif 000018
を含む。
【００８９】
本発明の化合物の例としては、本明細書中で実施例のものを含む。
本発明の化合物の特定の例としては、以下を含む：
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−チアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[５−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェネチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
【００９０】
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−(シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルメトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロオクチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−アリルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシル−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシル−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
【００９１】
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
３−アリルオキシメチル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
【００９２】
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−[((Ｅ)−ブテ−２−エニル)オキシ]−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−イソブチルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
【００９３】
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００９４】
本発明はまた、本発明の化合物を活性成分として含む医薬製剤にも関する。肺の炎症性疾患の予防および処置のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明はまた、治療的に有効な量の本発明の化合物および一種以上の他の治療薬剤を含む、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎のような気道障害を予防および処置するための医薬組成物に関する。
【００９５】
肺の炎症性疾患の予防および処置のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせ得る。したがって、本発明は、一つまたはそれ以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、うっ血除去剤または鎮咳剤と共に先に記載の本発明の薬剤の併用を含み、先に記載の本発明の当該薬剤および当該併用薬剤は、別々にまたは同時に投与される、同一のまたは異なる医薬組成物の中に存在している。典型的な併用剤は二つまたは三つの異なる医薬組成物を有する。本発明の化合物との併用療法のための適当な治療薬は、以下のものを含む：
ＰＤＥ３阻害剤のような一つまたはそれ以上の他の気管支拡張剤；
テオフィリンのようなメチルキサンチン；
他のムスカリン受容体拮抗剤；
コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フラン酸モメタゾン、またはブデソニド、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827、およびWO04/66920に記載されているステロイド；
非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；
β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール(サルブタモール)、サルメテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、プロカテロール、カルモテロール、インダカテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、ピクメテロール、ＧＳＫ−１５９７９７、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−６４２４４、ＧＳＫ−６７８００７、ＴＡ−２００５、およびまたEP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769、WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471の化合物；
【００９６】
ロイコトリエンモジュレーター、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカスト；
マトリックスメタロプロテアーゼ、例えば、ＭＭＰ１２の阻害剤および、マリマスタット、ＤＰＣ−３３３，ＧＷ−３３３３のようなＴＡＣＥ阻害剤のようなプロテアーゼ阻害剤；
シベレスタットおよびWO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930に記載されているもののようなヒト好中球エラスターゼ阻害剤；
ホスホジエステラーゼ−４(ＰＤＥ４)阻害剤、例えば、ロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ＯＮＯ−６１２６またはＩＣ−４８５：
ホスホジエステラーゼ−７阻害剤：
コデインまたはデキストラモルファンのような鎮咳剤；
キナーゼ阻害剤、特にＰ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
Ｐ２Ｘ７拮抗剤；
ｉＮＯＳ阻害剤；
非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン；
ドパミン受容体拮抗剤；
ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０のような抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびエンブレルのようなＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子；
EP1052264およびEP1241176に記載されているもののようなＡ２ａアゴニスト；
WO2002／42298に記載されているもののようなＡ２ｂ拮抗剤；
ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＳＢ−３３２２３５、ＳＢ−６５６９３３、ＳＢ−２６５６１０、ＳＢ−２２５００２、ＭＣＰ−１(９−７６)、ＲＳ−５０４３９３、ＭＬＮ−１２０２、ＩＮＣＢ−３２８４のような、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸ３ＣＲ１およびＣＣＲ８の拮抗剤；
プロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＰＧＤ２(ＤＰ１またはＣＲＴＨ２)、またはトロンボキサンＡ２拮抗剤、例えばラマトロバント；
Ｔｈ１またはＴｈ２の機能を調節する化合物、例えばＰＰＡＲアゴニスト；
キネレットのような、インターロイキン１受容体拮抗剤；
イロデカキンのような、インターロイキン１０アゴニスト；
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(スタチン)；例えば、ロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、およびフルバスタチン；
ＩＮＳ−３７２１７、ディクアフォゾル、シベナデット、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６、ゲフィチニブのような粘液調節剤；
抗感染症薬(抗生物質または抗ウイルス薬)、および抗ヒスタミン剤を含むがこれらに限定されない抗アレルギー剤。
【００９７】
第一および第二の活性成分の重量比は変わってよく、そしてそれぞれの成分の有効量による。一般的に、それぞれの有効量が使用される。
【００９８】
投与の任意の適当な経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を投与するために使用し得る。治療的使用では、活性化合物を任意の便利で、適当なまたは有効な経路により投与し得る。投与の適当な経路は、当業者に既知であって、経口、静脈、直腸、非経腸、局所、眼球、経鼻、口腔および肺経路を含む。
【００９９】
本発明の化合物の予防的なまたは治療的な投与量の程度は、勿論、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、一般健康および性別、投与時間、投与経路、排出速度、なんらかの他の薬物の使用、ならびに処置を受けている疾患の重篤度を含む種々の因子に依存して変わる。一般に、吸入のための一日服用量範囲は、一回または分割服用量で、ヒトの体重ｋｇ当り約０.１μｇ〜約１０ｍｇ、典型的にはｋｇあたり約０.１μｇ〜約０.５ｍｇ、そして更に典型的にはｋｇあたり約０.１μｇ〜５０μｇの範囲内にある。他方、ある場合には、これらの限度外の服用量を使用することが必要であるかもしれない。吸入による投与に適する組成物は既知であり、そのような組成物での使用に既知である担体および／または賦形剤を含み得る。組成物は活性化合物の０.０１〜９９重量％を含み得る。典型的には、単位投与量は、１μｇ〜１０ｍｇの量で活性化合物を含む。経口の投与のためには、適当な服用量は、ｋｇ当り１０μｇ〜ｋｇ当り１００ｍｇ、典型的にはｋｇ当り４０μｇ〜ｋｇ当り４ｍｇである。
【０１００】
本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における、用語“組成物”は、活性成分(複数を含む)を含む製品、および担体を構成する不活性成分(複数を含む)(薬学的に許容される添加物)、ならびに任意の二つまたはそれ以上の成分の組合せ、錯体化または凝集から、または一つまたはそれ以上の成分の解離から、または一つまたはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的にまたは間接的に起因するすべての製品を抱含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、さらに別の活性成分(複数を含む)、および薬学的に許容される添加物を混合することにより製造されるすべての組成物を抱含する。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体および所望により他の治療的な成分をまた含有し得る。用語“薬学的に許容される塩”は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含む塩薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩、ならびに薬学的に許容される対イオンとの第四級アンモニウム化合物の塩を指す。
【０１０２】
吸入による送達のためには、活性化合物は典型的に微小粒子の形である。それらは、スプレー乾燥、凍結乾燥および微小化を含む種々の技法により調製され得る。
【０１０３】
例示の目的で、本発明の組成物は、噴霧器からの送達用の懸濁液としてまたは液体噴射剤中のエアゾールとして、例えば、加圧定量吸入器(ＰＭＤＩ)中の使用用に、調製され得る。ＰＭＤＩ中の使用用に適当な噴射剤は当業者に既知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２(ＣＣｌ２Ｆ２)およびＨＦＡ−１５２(Ｃ２Ｈ４Ｆ２)ならびにイソブタンを含む。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)を用いる送達のために、乾燥粉末の形にある。多くのタイプのＤＰＩが知られている。
【０１０５】
投与による送達用の微小粒子は、送達および放出を助ける添加物と共に処方され得る。例えば、乾燥粉末製剤では、微小粒子は、ＤＰＩから肺の中への流れを助ける大きい担体粒子と共に処方され得る。適当な担体粒子は既知であって、乳糖粒子を含む；それらは９０μｍ以上の質量中央値空気力学的半径を有し得る。
【０１０６】
エアゾールをベースとする製剤の場合には、例は以下である：
本発明の化合物                    ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ濃厚液体            １.２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４.０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２.１５ｇ／缶。
【０１０７】
活性化合物は、使用される吸入器システムに依存して記載される通りに服用してよい。活性化合物に加えて、投与型は、例えば、噴射剤(例えば定量エアゾールの場合にはFrigen)、表面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、充填剤(例えば粉末吸入器の場合には乳糖)のような、添加物または、適切ならば、さらなる活性化合物をこれに加えて含有し得る。
【０１０８】
吸入の目的のために、患者に適切である吸入技法を用いて、最適の粒子サイズのエアゾールを製造して投与することができる数多くのシステムが利用可能である。アダプター(スペーサー、エキスパンダー)および梨形の容器(例えばNebulator[登録商標]、Volumatic[登録商標])、および一吹きを放出する自動装置(Autohaler[登録商標])の使用に加えて、定量エアゾールのために、特に粉末吸入器の場合には、数多くの技術的溶液が利用可能である(例えばDiskhaler[登録商標]、Rotadisk[登録商標]、Turbohaler[登録商標]または、例えば、EP-A-0505321に記載される吸入器)。これに加えて、本発明の化合物を多回用チャンバー装置中で送達し得て、したがって併用薬剤の送達を許容する。
【０１０９】
合成方法
本発明の発明の化合物を、適切な物質を用いて、以下のスキームおよび実施例の方法にしたがい製造することができ、以下の具体的な実施例によりさらに例示される。さらに、ここに含まれる開示と共に記載される方法を利用することにより、当業者は、ここで請求される本発明のさらに別の化合物を容易に製造することができる。しかしながら、実施例中に例示される化合物は、本発明として考えられる唯一の属を形成するとして解釈されるべきでない。実施例はさらに、本発明の化合物の製造についての詳細を例示する。当業者は、以下の製造的方法の条件および方法の既知の変化を用いて、これらの化合物を製造することができることを容易に理解するであろう。
【０１１０】
本発明の化合物を、本明細書中で前記の通り、それらの塩薬学的に許容される塩の型で単離し得る。本発明の化合物の製造で使用される中間体中の反応性の官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ)を、化合物の形成にいたる反応中でのそれらの望まれない関与を避けるために、保護することが必要であり得る。従来の保護基、例えば、“Protective groups in organic chemistry” John Wiley and Sons, 1999の中にT. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsにより記載されているもの、を使用し得る。
【０１１１】
本発明の化合物を、スキーム１〜１１中で例示される経路にしたがい製造し得る。
【０１１２】
続くスキーム中で、＋ＮＲｃＲｄＲｅは、
【化１７】
2010519193.tif 000019
を表し、Ｒ４およびＲ５ならびにＤ−は式(Ｉ)の化合物について上で定義される；
【化１８】
2010519193.tif 000020
【０１１３】
【化１９】
2010519193.tif 000021
【０１１４】
【化２０】
2010519193.tif 000022
【０１１５】
ある化合物はキラル中心を含有し得て、したがって、当業者に既知で下に例示される条件を用いるキラル分取ＨＰＬＣ技法により分離され得る鏡像異性体の型で存在し得ることが明らかである。
【０１１６】
一般式(Ｉ−ａ)の化合物を、式(IV)の化合物から式(VIII)の化合物の製造のために下で記載される方法を用いて、一般式(II)の化合物から製造し得る。
【化２１】
2010519193.tif 000023
【０１１７】
典型的には、式(１ａ)の化合物は、下記の通り、式(VII−ａ)の化合物から製造される。
【０１１８】
一般式(II)の化合物を、一般式(III−ａ)：
【化２２】
2010519193.tif 000024
[式中、ＬＧは臭化物、塩化物、ヨウ化物のような脱離基を表す]の化合物から、式(XXIII)：
【化２３】
2010519193.tif 000025
[式中、ＲｃＲｄＲｅＮは、アザ二環式化合物(式中、ｔ、ｕ、ｖおよびＲ２は上記
【化２４】
2010519193.tif 000026
で記載の通りである)を表す]
のアミンとの反応により、製造することができる
【０１１９】
反応は、種々の溶媒、典型的にはＴＨＦ／ＤＣＭまたはアセトニトリル／クロロホルムの混合液中で種々の温度、典型的には０℃乃至還流温度、または更に典型的にはアセトニトリル中で０〜５０℃、最も典型的には５０℃で、実施される。
【０１２０】
式(III−ａ)の化合物(式中、ＬＧは臭化物である)を、一般式(IV)：
【化２５】
2010519193.tif 000027
の化合物から、ＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在でＮ−ブロモスクシンイミドのようなブロム化剤との反応により製造することができる。反応を、ＣＣｌ４のような、適当な溶媒中で種々の温度で、典型的には環境温度乃至溶媒の還流温度で、行うことができる。
【０１２１】
式(IV)の化合物を一般式(Ｖ)：
【化２６】
2010519193.tif 000028
の化合物から、ＴＨＦ、ＤＣＭ、水、典型的には１,４−ジオキサンのような種々の溶媒中で種々の温度、典型的には環境温度および溶媒の還流温度の間で、塩酸、硫酸、更に典型的にはメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸との反応により製造することができる。
【０１２２】
あるいは、式(IV)の化合物を、一般式(Ｖ)の化合物から、ＴＨＦのような溶媒中で室温から溶媒の還流温度でトリフェニルホスフィンのようなリガンドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在で、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムのようなパラジウム触媒を用いるパラジウム触媒環化により製造することができる。
【０１２３】
あるいは、式(IV)の化合物を式(XVI)：
【化２７】
2010519193.tif 000029
の化合物から、J. Chem. Soc. 1948, 1960に記載の方法にしたがって、製造することができる。一般式(XVI)の化合物は当分野で既知であって、例えば、式(XV)の化合物から、Tetrahedron 2002, 58(14), 2813中に記載のような既知の方法にしたがって、製造することができる。
【０１２４】
あるいは、式(IV)の化合物を、式(XVII)：
【化２８】
2010519193.tif 000030
の化合物から、J. Org. Chem., 1938, 2, 319に記載の方法にしたがって、製造することができる。一般式(XVII)の化合物は当分野で同様に既知であって、GB2214180に記載のような既知の方法により、製造することができる。
【０１２５】
一般式(Ｖ)の化合物を、一般式(VI)：
【化２９】
2010519193.tif 000031
の化合物から、ＤＣＣ／ＨＯＢｔのような、適当なカップリング剤の存在または多くの他の既知のカップリング方法論でプロパルギルアミンとの反応により製造することができる。あるいは、式(VI)の化合物を、例えば、酸塩化物へ変換して、所望によりアミド形成を適当な非求核性塩基および相容性の溶媒の存在で周知の条件下に行い得る。一般式(VI)の化合物は、容易に入手可能であるかまたは既知の方法により製造できる。
【０１２６】
あるいは、一般式(Ｉ−ａ)の化合物を、一般式(VII−ａ)の化合物(式中、ＬＧは脱離基である)：
【化３０】
2010519193.tif 000032
から、式(III−ａ)の化合物から式(II)の化合物の製造のために上で記載される方法にしたがって、製造することができる。
【０１２７】
一般式(VII−ａ)の化合物を、式(VIII)：
【化３１】
2010519193.tif 000033
の化合物から、上記の通り、式(IV)の化合物から式(III−ａ)の化合物の製造に使用したのと同様な方法にしたがって製造することができる。
【０１２８】
一般式(VIII)の化合物を、式(IV)の化合物から一般式(XXII)：
【化３２】
2010519193.tif 000034
(式中、ＭはＬｉまたはＭｇＢｒのような金属対イオンを表す)の化合物との反応により製造することができる。反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような非プロトン性有機溶媒中で種々の温度、典型的には−７８℃および溶媒の還流温度の間で、起こり得る。
一般式(XXII)の化合物は、当分野で周知であって、容易に入手可能であるかまたは既知の方法により製造できる。
【０１２９】
あるいは、式(VIII)の化合物は、式(XIX)：
【化３３】
2010519193.tif 000035
の化合物から、式(XVII)の化合物から式(IV)の化合物の製造のために上で記載される方法を用いて製造できる。一般式(XIX)の化合物を、GB2214180に記載のもののような既知の方法により製造することができる。
【０１３０】
あるいは、式(VIII)の化合物は、式(XX)：
【化３４】
2010519193.tif 000036
の化合物から、式(Ｖ)の化合物から式(IV)の化合物の製造のために上で記載される方法を用いて製造できる。
【０１３１】
一般式(XX)の化合物を、式(XVIII)の化合物から、式(VI)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造のために上で記載される方法を用いて、製造することができる。
【０１３２】
式(Ｉ−ｆ)の化合物を、式(Ｉ−ａ)の化合物から、ＤＣＭのような溶媒中で室温から溶媒の還流温度でトリフルオロ酢酸のような酸の存在でトリエチルシランのような還元剤との反応により、製造することができる。
【０１３３】
式(Ｉ−ｈ)の化合物を、式(Ｉ−ａ)の化合物から、式(XXIV)：
【化３５】
2010519193.tif 000037
(式中、ＲｆはＣ１−Ｃ６−アルキルであって、ＬＧはハロゲン、トシレート、メシレートのような脱離基である)のアルキル化剤との反応により製造することができる。反応は、ＴＨＦのような溶媒中で０℃から溶媒の還流温度で水素化ナトリウムのような塩基の存在で実施される。
【０１３４】
式(Ｉ−ｋ)の化合物は、上記の通り、適当に置換される第三級アミンとの反応により、式(XIII−ａ)の化合物から直接に、製造できる。
【０１３５】
一般式(XIII−ａ)の化合物を、式(XII)の化合物から、式(IV)の化合物から式(III−ａ)の化合物の製造のために上で記載される方法を用いて、製造することができる。
【０１３６】
一般式(XII)の化合物は、一般式(XI)：
【化３６】
2010519193.tif 000038
の化合物から、J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026に記載の方法にしたがって、エタノールのような溶媒中で室温から溶媒の還流温度での温度でラネーニッケルのような還元剤との反応により、製造できる。
【０１３７】
一般式(XI)の化合物は、一般式(Ｘ)：
【化３７】
2010519193.tif 000039
の化合物から、J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026に記載の方法にしたがって、ＤＣＭのような溶媒中で０℃から溶媒の還流温度での温度で無水トリフルオロメタンスルホン酸の存在で１−(メチルチオ)アセトンとの反応により、製造できる。
一般式(Ｘ)の化合物は、当分野で周知であって、既知の方法により製造できるか、または市販されている。
【０１３８】
あるいは、式(VII−ａ)の化合物は、下のスキーム３ａ：
【化３８】
2010519193.tif 000040
に例示されるように式(XVIII)の化合物から製造できる。
【０１３９】
式(VII−ａ)(式中、ＬＧは臭化物である)の化合物は、式(VIII−ａ)：
【化３９】
2010519193.tif 000041
(式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される)の化合物から、四塩化炭素のような相容性の溶媒中で０℃から溶媒の還流温度の温度で、典型的には０〜２５℃の温度で、臭素との反応により製造できる。
【０１４０】
式(VIII−ａ)の化合物は、式(VII−ｂ)：
【化４０】
2010519193.tif 000042
(式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される)の化合物から、相容性の溶媒、例えばトルエン、中で０〜６０℃からの温度、典型的には０〜１０℃で、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン(ＤＢＮ)または１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(ＤＢＵ)のような非求核性塩基との処理により製造できる。
【０１４１】
式(VII−ｂ)の化合物は、式(XX−ａ)：
【化４１】
2010519193.tif 000043
(式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される)の化合物から、典型的にトルエンのような相容性の溶媒中で、ヨウ素およびカリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在で環化により製造できる。反応は、１０〜３０℃の温度で、実施される。
【０１４２】
式(XX−ａ)の化合物は、式(XVIII)の化合物から、上記の通り、式(VI)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造に使用されるものに類似の方法を用いて、製造できる。
【０１４３】
スキーム３および３ａ中の式(XVIII)の化合物は、Ｒ４およびＲ５が非同一であるとき、キラルである。式(XVIII)の化合物がスケールミック(scalemic)(単一の鏡像異性体)であるときには、スキーム３および３ａは、それら自身がホモキラルである式(Ｉ−ａ)の化合物の製造のための方法を構築する。式(XVIII)の化合物のスケールミックな例は、文献に既知であるか、またはキラルなクロマトグラフィー法を用いる鏡像異性体の分離により、またはスケールミックな塩基で生成されるジアステレオマー塩の分離によりラセミ型から、または不整合性により、製造できる；例えば、US2004192962, WO2000023414, WO9636584, J. Chromatog. (1988), 450(2), 255-269, J. Chem. Soc C (Organic) (1968), 13, 1693-9を参照されたい。
【化４２】
2010519193.tif 000044
【０１４４】
式(Ｉ−ｂ)の化合物は、式(XXVI)の化合物から、上のスキーム１で式(VIII)の化合物から式(Ｉ−ａ)の化合物を製造するために使用されるように同様の連続反応を使用することにより、製造できる。
【０１４５】
式(XXVI)(式中、Ｒ４およびＲ５は同一である)の化合物は、式(XXV)[式中、Ｒは適当なアルキル基(例えばエチルまたはメチル)である。]の化合物から、ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中でグリニヤール試薬のような適切な有機金属試薬との処理により、製造できる。式(XXVI)(式中、Ｒ４およびＲ５は異なる)の化合物は、式(XXV)の化合物から、中間体アミド、典型的にはWeinrebアミドに変換して、段階的な様式でそれらのそれぞれの有機金属試薬によるＲ４およびＲ５の導入を実行することにより、製造できる。
式(XXV)の化合物は、文献−例えば、Helv. Chim. Acta 1946, 29, 1957に既知である。
【０１４６】
更に一般的には、式(Ｉ−ｃ)(式中、Ｗ、ＶおよびＡはスキーム５に例示されるように値を有して、Ｒ４およびＲ５は上で定義される)の化合物は、式(XXV)の化合物から式(Ｉ−ｂ)の化合物の製造のために上記に同定した連続反応を利用して、式(XXIX)の化合物から、製造できる。
【化４３】
2010519193.tif 000045
【０１４７】
式(XXIX)の化合物は市販されているか、または文献中で既知である、例えば：
【表１】
2010519193.tif 000046
【０１４８】
あるいは、式(Ｉ−ｄ)の化合物は、式(XXVIII)の化合物から、式(VII−ａ)の化合物から式(Ｉ−ａ)の化合物の製造のために上で記載される方法を使用して、製造できる、スキーム６；
【化４４】
2010519193.tif 000047
【０１４９】
式(XXVIII)の化合物は、式(XXXI)の化合物から、上で式(XXV)の化合物から式(XXVI)の化合物の製造に使用されるものに同様の方法を用いて、製造できる。
【０１５０】
式(XXXI)(式中、Ｒは典型的にメチルまたはエチルである)の化合物は、式(XXXII)の化合物から、ピリジンまたはクロロホルムおよびピリジンの混合液のような溶媒中で０℃および環境温度の間の温度で塩化クロロアセチルとの反応により、製造できる。式(XXXII)の化合物は市販されている。
【０１５１】
あるいは、スキーム６a、式(XXVIII)の化合物は、式(XXXIII)の化合物から、上で式(IV)の化合物から式(VIII)の化合物の製造に使用される方法を使用して、製造できる。
【化４５】
2010519193.tif 000048
【０１５２】
式(XXXIII)の化合物は、式(XXXIV)の化合物から、上で式(XXXII)の化合物から式(XXXI)の化合物の製造に記載される方法を用いて、製造できる。式(XXXIV)の化合物は、当分野で既知であるか、または既知の方法にしたがって容易に製造できる。
【化４６】
2010519193.tif 000049
【０１５３】
式(Ｉ−ｃ)(式中、Ｗ、ＶおよびＡはスキーム７に示される通り値を有する)の化合物は、式(XXXV)の化合物から、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような相容性の溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基との反応に引き続いて式(XXXVI)；
【化４７】
2010519193.tif 000050
の化合物との反応により、製造できる。
式(XXXVI)の化合物は、市販されているかまたは既知の方法にしたがって容易に製造される。
【０１５４】
スキーム５、６および７は、上のスキーム１〜４に記載される方法が如何に種々の異なる複素環に適用され得るかを例示している。式(XXXI)の中間体は、市販されているかまたは既知の化合物かのいずれかである。
【化４８】
2010519193.tif 000051
【０１５５】
スキーム８は、それにより＋ＮＲｃＲｄＲｅ基が導入され得る、別の方法を例示する。式(Ｉ−ｃ)の化合物は、式(XXXVII)の化合物から、クロロホルム／アセトニトリル混合液のような溶媒中で、電子レンジ反応器中で高温で、例えば１８０℃で、式(XXIII)の化合物との反応により、製造できる。
【０１５６】
式(XXXVII)の化合物を、ＴＨＦのような、非プロトン性溶媒中で、高温で、ＭｅＢｒのようなアルキル化剤との式(XXXVIII)の化合物の反応により、製造することができる。
【０１５７】
式(XXXVIII)の化合物を、式(III−ａ)(ＬＧ＝臭化物)の化合物の合成について上で記載されるものに同様の方法を用いる式(XXX)の化合物のブロミ化により、製造することができる。次いで、中間体の臭化物を、ＴＨＦのような、適当な非プロトン性溶媒中で、０℃乃至環境温度の温度で、ジメチルアミンのような、アルキルアミンと処理する。
【０１５８】
式(Ｉ−ｇ)の１,３,４−オキサジアゾール(Ａ＝酸素)およびチアジアゾール(Ａ＝硫黄)化合物は、スキーム９に示される通り、製造できる。
【化４９】
2010519193.tif 000052
【０１５９】
式(Ｉ−ｇ)の化合物は、式(XXXIX)の化合物から、式(VII−ａ)の化合物から式(Ｉ−ａ)の化合物の製造に使用されるものと同様の方法により、製造できる。
【０１６０】
式(XXXIX)の化合物を、式(XXXVIII−ａ)の化合物から、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で環境温度で臭化シアンとの処理(von Braun反応)により、製造することができる。
【０１６１】
Ｒ’およびＲ”が低級アルキルであって、Ａ＝酸素である、式(XXXVIII−ａ)の化合物は、式(XL)の化合物から、高温で、例えば９０℃で、無水酢酸との処理により、そしてＡ＝硫黄では、トルエンのような不活性溶媒中で、高温、典型的には還流温度で、Lawessonの試薬との処理により、製造できる。
【０１６２】
式(XL)の化合物は、式(XVIII)の化合物から、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、中で環境温度でカルボニルジイミダゾールのような適当なカップリング試薬の存在で式(XLI)の化合物との反応により、製造できる。式(XLI)の化合物は、当分野で既知であるかまたは市販されている。
【化５０】
2010519193.tif 000053
【０１６３】
式(Ｉ−ｉ)の化合物は、式(XLII)(式中、ＰＧは、テトラヒドロピラニル基のような保護基である)の化合物から、ａ)酸性条件化のような、適切な手段による保護基の除去、に引き続いてｂ)遊離されるアルコール基の、ジクロロメタンのような溶媒中で環境温度で、ＣＢｒ４およびトリフェニルホスフィンとの処理により臭化物のような、脱離基への変換に引き続いてｃ)式(VII−ａ)の化合物から式(Ｉ−ａ)の化合物の製造に記載されるものと同様の条件を使用して、適当な第三級アミンＮＲｃＲｄＲｅとの反応により、製造できる(スキーム１０)。
【化５１】
2010519193.tif 000054
【０１６４】
式(XLII)の化合物を、式(XLIII)の化合物から、式(XXV)の化合物の式(XXVI)の変換のために上で記載されるものと同様の方法を用いて、製造することができる。
【０１６５】
式(XLIII)の化合物を、アセトニトリルのような適当な溶媒中で、環境温度で任意に４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)のような触媒の存在で、プロピオル酸エチルおよび無水ｔ−ＢＯｃとの反応により、適当に保護されるニトロアルコールから、製造することができる(Tetrahedron 2003, 59, 5437-5440を参照)。
【０１６６】
式(１−ｊ)のイソオキサゾールは、スキーム１１：
【化５２】
2010519193.tif 000055
の中に概略される方法にしたがって製造できる。
【０１６７】
式(１−ｊ)の化合物は、式(XLV)の化合物から、式(XXXIII)の化合物から式(Ｉ−ｄ)の化合物の製造に記載される同様のセットの方法も用いて、製造できる。式(XLV)の化合物および式(XLVI)の化合物からのそれらの製造は、文献、Medicinal Chemistry Research 2001, 10(9), 615-633に記載されている。
【０１６８】
式(XXIII)の化合物は、文献の中に一般的に既知であるか、または文献に記載の方法にしたがって製造できる。
【化５３】
2010519193.tif 000056
【０１６９】
更に具体的には；
式(XXIII)[式中、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ２であって、Ｒ２は−Ｏ−アリールまたは−Ｓ−アリール基を表す]の化合物は、EP497415およびEP458214に記載の；
式(XXIII)[式中、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ２であって、Ｒ２は−Ｙ−Ｒ７または−Ｚ−Ｙ−Ｒ７基(式中、Ｚ、ＹおよびＲ７は式(Ｉ)の化合物について上に記載の通りである)を表す]の化合物は、EP458214、 Bioorg Med Chem Lett 2004, 3781-3784に記載の；
式(XXIII)[式中、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ２であって、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について上記の通り−(Ｚ)ｐ−Ｒ７基を表す]の化合物は、例えば、Bioorg Med Chem 2003, 1493-1502; Bioorg Med Chem 2002, 2681-2691; Biorg Med Chem 2000, 449-454; J Med Chem 1997, 538-546; J Med Chem 1995, 3469-3481; J Med Chem 1992, 1280-1290; J Med Chem 1992, 295-305; J Med Chem 1990, 2052-2059およびJ Chem Soc Chem Commun, 1988, 1618-1619に記載の；
式(XXIII)[式中、Ｒ２は−Ｙ−Ｒ７基を表して、Ｙは−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−を表す]の化合物は、WO04/052461およびJ Med Chem 1993, 683-9に記載の；
式(XXIII)[式中、ｔ＝１、ｕ＝１、ｖ＝３およびＲ２は−(Ｚ)ｐ−Ｒ７を表す]の化合物は、EP413545に記載の；
そして
式(XXIII)の化合物は、上記の方法にしたがって製造できる。
【０１７０】
以下の非限定的な実施例は本発明を例示する。
【０１７１】
一般的な実験的詳細
全ての反応は、特記しない限り、窒素の雰囲気下に行われた。
【０１７２】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作する５ｍｍの逆検出三重共鳴プローブを持つVarian Unity Inova 400分光計で、または４００ＭＨｚで操作する５ｍｍの逆検出三重共鳴YXIプローブを持つBruker Avance DRX 400分光計で、または３００ＭＨｚで操作する標準的な５ｍｍの二重頻度プローブを持つBruker Avance DPX 300分光計で得られた。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで示す。
【０１７３】
生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製されたとき、‘フラッシュシリカ’は、クロマトグラフィー用シリカゲル、０.０３５〜０.０７０ｍｍ(２２０〜４４０メッシュ)(例えばFlukaシリカゲル６０)、および１０p.s.iの加速カラム溶離までの窒素の加圧またはCombiFlash[登録商標]Companion精製システムの使用を指す。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)が使用されているとき、それは、プレート、典型的には蛍光指示薬(２５４ｎｍ)を持つアルミニウム箔プレート上の３×６ｃｍのシリカゲル、(例えばFluka60778)を用いるシリカゲルＴＬＣを指す。全ての溶媒および市販の試薬は、受領されたままで使用された。
【０１７４】
使用される液体クロマトグラフィー質量分光法(ＬＣ／ＭＳ)およびキラル分取ＨＰＬＣシステム：
方法１
Ｃ１８−逆相カラム(５μｍ粒子サイズを持つ１００×３.０ｍｍ Higgins Clipeus)を持つMicromass Platform LCT、Ａでの溶離：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸。グラジエント：
グラジエント−時間    流量ｍＬ／分        ％Ａ          ％Ｂ
０.００              １.０                ９５          ５
１.００              １.０                ９５          ５
１５.００            １.０                ５            ９５
２０.００            １.０                ５            ９５
２２.００            １.０                ９５          ５
２５.００            １.０                ９５          ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＵＶ検出器を持つＭＳへの１００μｌスプリット)ＭＳイオン化方法−電子スプレー(陽イオン)
【０１７５】
方法２
Ｃ１８−逆相カラム(３０×４.６ｍｍ Phenomenex Luna３μｍ粒子サイズ)を持つWaters Micromass ZQ、Ａでの溶離：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸。グラジエント：
グラジエント−時間    流量ｍＬ／分        ％Ａ          ％Ｂ
０.００              ２.０                ９５          ５
０.５０              ２.０                ９５          ５
４.５０              ２.０                ５            ９５
５.５０              ２.０                ５            ９５
６.００              ２.０                ９５          ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＵＶ検出器を持つＭＳへの１００μｌスプリット)ＭＳイオン化方法−電子スプレー(陽および陰イオン)
【０１７６】
方法３
キラル化合物は、５μｍシリカゲル上に固定化されたアミラーゼトリス(３,５−ジメチルメチルカルバメート)で充填された２５０×２０ｍｍ Chiralpak[登録商標]IAカラムを用いて純粋な鏡像異性体に分離された。カラムは、０.１％ジエチルアミンで緩衝化された、望ましい溶媒で溶離された。流速、１８ｍＬ／分。波長、２２０ｎｍ。
【０１７７】
方法４
キラル化合物は、５μｍシリカゲル上に固定化されたアミラーゼトリス(３,５−ジメチルメチルカルバメート)で充填された２５×０.４６ｃｍ Chiralpak[登録商標]IAカラムを用いて純粋な鏡像異性体に分離された。カラムは、望ましい溶媒で溶離された。流速、１ｍＬ／分。波長、２２０ｎｍ。
【０１７８】
方法５
キラル化合物は、１０μｍシリカゲル上に固定化されたアミラーゼトリス(３,５−ジメチルメチルカルバメート)で充填された２５０×４.６ｍｍ Chiralpak[登録商標]ADカラムを用いて純粋な鏡像異性体に分離された。カラムは、０.１％ジエチルアミンで緩衝化された、望ましい溶媒で溶離された。流速、８ｍＬ／分。波長、２２０ｎｍ。
【０１７９】
方法６
Ｃ１８−逆相カラム(５μｍ粒子サイズを持つ１００×３.０ｍｍ Higgins Clipeus)を持つWaters Micromass ZQ2000、Ａでの溶離：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸。グラジエント：
グラジエント−時間    流量ｍＬ／分        ％Ａ          ％Ｂ
０.００              １.０                ９５          ５
１.００              １.０                ９５          ５
１５.００            １.０                ５            ９５
２０.００            １.０                ５            ９５
２２.００            １.０                ９５          ５
２５.００            １.０                ９５          ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＵＶ検出器を持つＭＳへの１００μｌスプリット)ＭＳイオン化方法−電子スプレー(陽イオン)
【０１８０】
方法７
Ｃ１８−逆相カラム(３０×４.６ｍｍ Phenomenex Luna３μｍ粒子サイズ)を持つWaters Platform LC Quadrupole質量分光計、Ａでの溶離：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸。グラジエント：
グラジエント−時間    流量 ｍＬ／分        ％Ａ          ％Ｂ
０.００              ２.０                ９５          ５
０.５０              ２.０                ９５          ５
４.５０              ２.０                ５            ９５
５.５０              ２.０                ５            ９５
６.００              ２.０                ９５          ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＵＶ検出器を持つＭＳへの２００μｌスプリット)ＭＳイオン化方法−電子スプレー(陽および陰イオン)
【０１８１】
方法８
Ｃ１８−逆相カラム(３０×４.６ｍｍ Phenomenex Luna３μｍ粒子サイズ)を持つWaters ZMD質量分光計、Ａでの溶離：水＋０.１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸。グラジエント：
グラジエント−時間    流量 ｍＬ／分        ％Ａ          ％Ｂ
０.００              ２.０                ９５          ５
０.５０              ２.０                ９５          ５
４.５０              ２.０                ５            ９５
５.５０              ２.０                ５            ９５
６.００              ２.０                ９５          ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＵＶ検出器を持つＭＳへの２００μｌスプリット)ＭＳイオン化方法−電子スプレー(陽および陰イオン)
【０１８２】
方法９
キラル化合物は、Chiralpak OJ(２０μｍ)シリカで充填された５０×２５０Varian ‘Load and Lock’カラムを用いて純粋な鏡像異性体に分離された。カラムは、２２０ｎｍでモニターされた流速、１１８ｍＬ／分で８０：２０イソヘキサン：エタノールで溶離された。
【０１８３】
実験の部で使用される略語：ＡＩＢＮ＝２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡ＝ジエチルアミン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＩＭＳ＝工業用メチル化酒精；ＩＰＡ＝２−プロパノール；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝保持時間；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｓａｔ＝飽和；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＳＣＸ＝強カチオン交換クロマトグラフィー。
【０１８４】
中間体１
【化５４】
2010519193.tif 000057
２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−プロペ−２−イニル−アセタミド
塩化オキサリル(６.１ｇ、４８ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＣＭ(５０ｍＬ)中のフェニルグリオキシル酸(６.０ｇ、４０ｍｍｏｌ)および３滴のＤＭＦの溶液へ加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌して、次いで、溶媒を除去した。残渣を乾燥ＤＣＭ(５０ｍＬ)の中に取り入れて、溶液を０℃に冷却した。プロパルギルアミン(２.２ｇ、４０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４.０５ｇ、４０ｍｍｏｌ)の混合液を１０分の期間にわたり注意深く加えて、次いで、混合液を室温へ温めた。撹拌を２.５時間継続して、次いで、水(１０ｍＬ)を加えた。混合液を１Ｍ  ＨＣｌ(２×２０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３(水溶液)(２×２０ｍＬ)次いで、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、残渣をシクロヘキサンから結晶化して、表題化合物を淡褐色の固体(５.７５ｇ、７６％)として得た。ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ２.４７分、ｍ/ｚ１８８[ＭＨ+]。
【０１８５】
中間体２
【化５５】
2010519193.tif 000058
(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン
メタンスルホン酸(１０ｇ、１０４ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)中の２−オキソ−２−フェニル−Ｎ−プロペ−２−イニル−アセタミド(２.４ｇ、１２.８３ｍｍｏｌ)の溶液へ滴下して加えた。生じた溶液を９０℃で６６時間加熱した。反応混合液を冷却して、溶媒を除去した。暗黒の残渣をＤＣＭおよび水の間に分配した。ＤＣＭフラクションを１Ｍ  ＨＣｌ(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３(２×)、食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)した。４：１シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物を灰白色の固体(１.０ｇ、４１％)ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ２.９４分、ｍ/ｚ１８８[ＭＨ+]として得た。
【０１８６】
中間体３
【化５６】
2010519193.tif 000059
(＋／−)−シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール
乾燥ＴＨＦ３２ｍＬ中の(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノン(３.０ｇ、１６ｍｍｏｌ)の溶液を窒素下に０℃で、ジエチルエーテル中の塩化シクロヘキシルマグネシウムの２Ｍ溶液(１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)で１０分間に亘り滴下して処理した。生じた深黄色の溶液を、０℃で、３０分間その時間の間に沈殿が生成した、次いで、室温で１.５時間撹拌した。反応混合液を０℃に再び冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ(１０ｍＬ)で注意深く処理した。混合液を室温で１０分間撹拌して、次いで、水(１０ｍＬ)で希釈した。相を分離して、有機相を食塩水で洗浄した。合併した水相をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出して、合併した有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、粗製の生成物を与え、それをエーテル(１０ｍＬ)で粉末化し、ろ去して、乾燥して、表題化合物(３.６５ｇ、８４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ３.７分、ｍ/ｚ３７２[ＭＨ+]。
【０１８７】
中間体４
【化５７】
2010519193.tif 000060
シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール、鏡像異性体１。
(＋／−)−シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを、方法４およびヘプタン／ＩＰＡ／アセトニトリル(９８.５：１.０：０.５)を溶離液として用いて、個別の鏡像異性体に分離した。Ｒｔ８.８４分。
【０１８８】
中間体５
【化５８】
2010519193.tif 000061
シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール、鏡像異性体２。
(＋／−)−シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを、方法４およびヘプタン／ＩＰＡ／アセトニトリル(９８.５：１.０：０.５)を溶離液として用いて、個別の鏡像異性体に分離した。Ｒｔ１０.３１分。
【０１８９】
中間体６
【化５９】
2010519193.tif 000062
(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−ジフェニル−メタノール
表題化合物を、(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノンから、シクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールについて記載されたものに同様の条件下に臭化フェニルマグネシウムを用いて製造した(２.０６ｇ、７３％)。ＬＣＭＳ(方法７)：Ｒｔ３.７８分ｍ/ｚ２６６[ＭＨ+]。
【０１９０】
中間体７
【化６０】
2010519193.tif 000063
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
１,２−ジクロロエタン(２２ｍＬ)中のシクロヘキシル−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(３.０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(２.１６ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)に引き続いて２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(０.１８ｇ、２.１ｍｍｏｌ)で処理した。混合液を８０℃で２.５時間加熱して、次いで、室温へ冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄して、合併した水層をＤＣＭで抽出した。合併した有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、真空で濃縮して、粗製の生成物を褐色の油として得た。３３〜１００％のＤＣＭ／シクロヘキサンに引き続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーを用いる精製により、表題化合物(１.８５ｇ、４８％)を得た。ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ４.２７分、ｍ/ｚ３５０、３５２[ＭＨ+]。
【０１９１】
中間体８
【化６１】
2010519193.tif 000064
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−ジフェニル−メタノール
表題化合物を、(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−ジフェニル−メタノンから、(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノールについて記載されたものに同様の条件下に製造した(１.６３ｇ、６３％)。ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ３.５３分、ｍ/ｚ３２６、３２８[ＭＨ+−Ｈ２Ｏ]。
【０１９２】
中間体９
【化６２】
2010519193.tif 000065
３−フェノキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体１
表題化合物の鏡像異性体を、エタノールを溶離液として使用するキラル分離方法５により分離した。鏡像異性体１：Ｒｔ  １２.５０分。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 7.25-7.30 (2H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.82-6.90 (2H, m), 4.35-4.40 (1H,m), 3.22-3.31 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 2.73-2.92 (4H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.34-1.45 (1H, m)。
【０１９３】
中間体１０
【化６３】
2010519193.tif 000066
３−フェノキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体２
表題化合物の鏡像異性体を、エタノールを溶離液として使用するキラル分離方法５により分離した。鏡像異性体２：Ｒｔ  １７.００分。1H NMR, 400 MHz, CDCl3: δ 7.25-7.30 (2H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.82-6.90 (2H, m), 4.35-4.40 (1H,m), 3.22-3.31 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 2.73-2.92 (4H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.34-1.45 (1H, m)。
【０１９４】
中間体１１
【化６４】
2010519193.tif 000067
(Ｓ)シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール
ＴＨＦ４０ｍＬ中の(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール(３.２ｇ、９.２ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液(４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ)で処理した。数分間撹拌の後に、懸濁液が生成した。反応混合液を室温で一夜放置して、次いで、固体をろ去して、廃棄した。ろ液を減圧下に濃縮して、残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、蒸発して、シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールを固体(２.７４ｇ、９５％)として得た。ＬＣＭＳ(方法１):Ｒｔ  ６.５７分、ｍ/ｚ３１５[ＭＨ+]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.46 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.42-1.74 (m, 4H), 0.92-1.29 (m, 6H)。
【０１９５】
シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールの二つの鏡像異性体(２.７４ｇ)を、１５ｍＬ／分でヘプタン中の5％エタノールでのキラル分取ＨＰＬＣ方法３により分離した。最初に溶離する鏡像異性体(Ｒｔ  ８.５分)は、表題化合物を白色の固体(０.７３ｇ、２７％)として得た。ＬＣＭＳ(方法１): Ｒｔ  ６.５０分、ｍ/ｚ３１５[ＭＨ+]。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70 (br.s, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.12-1.39 (m, 7H)。
【０１９６】
中間体１２
【化６５】
2010519193.tif 000068
(Ｒ)シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール
中間体１１の下で記載された方法からの、第二に溶離している鏡像異性体(Ｒｔ  １０.３分)を、表題化合物を白色の固体(１.０４ｇ、３８％)として得た。ＬＣＭＳ(方法１):Ｒｔ  ６.４８分、ｍ/ｚ３１５[ＭＨ+]。1H NMR (CDCl3): δ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70 (br.s, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.10-1.39 (m, 7H)。
【０１９７】
中間体１３
【化６６】
2010519193.tif 000069
臭化[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム
反応容器を、(Ｓ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(１００mｇ、０.３１８ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ中の臭化メチル１ｍＬ(３０％w/v、３００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ)、およびクロロホルム(１ｍＬ)で充填した。反応液を５０℃で２４時間撹拌して、加熱した。反応液を室温へ冷却させて、溶媒を真空で除去した。粗製の残渣をクロロホルム(２ｍＬ)で洗浄した。固体をろ過して、真空で乾燥して、表題化合物を定量的収率(１２９.９ｍｇ、１００％)で得た。ＬＣＭＳ(方法２):Ｒｔ  ４.２４分、ｍ/ｚ３２９[ＭＨ+]。1H NMR (CDCl3): δ 0.95-1.68 (m, 10H), 2.22-2.32 (m, 1H), 3.02 (bs, 9H), 4.43 (s, 1H), 4.54-4.65 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H)。
【０１９８】
中間体１４
【化６７】
2010519193.tif 000070
(Ｒ)−(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
ＤＣＭ(８ｍＬ)中の(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(中間体１２)(５００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)の溶液を、臭化シアン(ＤＣＭ中３Ｍ、１.０６ｍＬ)の溶液に室温で１０分に亘り加えた。更なる３５分後に、反応液を真空で蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルおよびＤＣＭで溶離している)により精製して、表題化合物(４３９ｍｇ、７７％)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.61 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.97 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.65 (1H, s), 2.35-2.26 (1H, m), 1.78-1.61 (3H, m), 1.39-1.11 (7H, m)。
【０１９９】
中間体１５
【化６８】
2010519193.tif 000071
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロブチル−フェニル−メタノール、鏡像異性体２
工程１。(ＲＳ)−シクロブチル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールは、中間体１１の製造で使用されたものに類似の方法により、中間体２から得られた。化合物を、キラルＨＰＬＣ(方法３、９０：１０：０.１のヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡで溶離している)により二つの鏡像異性体に分割した。鏡像異性体１の保持時間は７.４１分であって、鏡像異性体２の保持時間は９.００分であった。鏡像異性体２のＬＣＭＳ(方法７、１.９５分)ＭＨ+＝２８７。
【０２００】
工程２。表題化合物(７３ｍｇ、７５％)は、前述の化合物、鏡像異性体２から、中間体１４について記載された方法の応用により、得られた。(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロブチル−フェニル−メタノール、鏡像異性体２についてのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、３.７５分)ＭＨ+＝３２４。
【０２０１】
中間体１６
【化６９】
2010519193.tif 000072
(Ｒ)−(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロペンチル−フェニル−メタノール
表題化合物(２６８ｍｇ、５２％)は、(Ｒ)−シクロペンチル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(WO 2007/017669中で実施例１９として記載されている)から、中間体１４について記載された方法の応用により、得られた。(Ｒ)−(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロペンチル−フェニル−メタノールについてのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、４.００分)。ＭＨ+＝３３６.０５。
【０２０２】
中間体１７
【化７０】
2010519193.tif 000073
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロオクチル−フェニル−メタノール、鏡像異性体２
工程１。(ＲＳ)−シクロオクチル−(５−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル)−フェニル−メタノールは、中間体１２の製造で使用されたものに類似の方法により、中間体２から得られた。化合物を、キラルＨＰＬＣ(方法３、９７.４：２.５：０.１のヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡで溶離している)により二つの鏡像異性体に分割した。鏡像異性体１の保持時間は１７.４７分であって、鏡像異性体２の保持時間は１９.５４分であった。ＬＣＭＳ(方法８、２.３５分)。ＭＨ+＝３４３。
【０２０３】
工程２。表題化合物(１５９ｍｇ、６５％)は、前述の化合物、鏡像異性体２から、中間体１４について記載された方法の応用により、得られた。(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロオクチル−フェニル−メタノール、鏡像異性体２についてのデータ：ＬＣＭＳ(方法８、４.４９分)。ＭＨ+＝３７８。
【０２０４】
中間体１８
【化７１】
2010519193.tif 000074
(Ｒ)−(５−ブロモメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
表題化合物は、(Ｒ)−シクロヘキシル−マンデル酸から下記の通りに得られた：
工程１。１,１’−カルボニルジイミダゾール(６ｇ)を、乾燥ＤＣＭ(２８０ｍＬ)中の(Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸(８ｇ)の撹拌した懸濁液に室温で加えた。２時間撹拌後に、乾燥ＤＣＭ(４０ｍＬ)中のジメチルアミノ−酢酸ヒドラジド(４ｇ)の溶液を迅速に滴下して加えた。室温で三日間撹拌の後に、反応混合液をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＤＣＭ中で２０〜１００％の酢酸エチルで溶離しているシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、(Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸Ｎ'−(２−ジメチルアミノアセチル)−ヒドラジド(５.１３ｇ、４５％)を白色の泡として得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (2 H, brs), 7.55-7.6 (2 H, m), 7.28-7.36 (2 H, m), 7.18-7.25 (1 H, m), 5.53 (1 H, s), 2.88 (2 H, s), 2.2-2.8 (1 H, m), 2.2 (6 H, s), 1.68-1.79 (2 H, m), 1.56-1.63 (2 H, m), 1.0-1.38 (6 H, m)。
【０２０５】
工程２。無水酢酸(６５ｍＬ)中の前述の化合物(５.１３ｇ)の溶液を９０℃で１時間加熱した。反応混合液を冷却して、氷−水−ＮａＨＣＯ３の混合液の中に注入した。更なるＮａＨＣＯ３溶液を混合液が塩基性であったまで加えた。混合液をＤＣＭで抽出して、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発して、粗製の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ中で２０〜１００％の酢酸エチルおよびＤＣＭ中で０〜２０％のメタノールで溶離している)による精製は、(Ｒ)−シクロヘキシル−(５−ジメチルアミノメチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(３.２９ｇ、６９％)を黄色の泡として得た。ＬＣＭＳ(方法７、２.３７分)。ＭＨ+＝３１６。
【０２０６】
工程３。前述の化合物(１ｇ)の中間体１４について記載される臭化シアンとの反応は、表題化合物(０.２６ｇ、２３％)を白色の泡として得た。表題化合物についてのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、３.９０分)。ＭＨ+＝３５３。
【０２０７】
中間体１９
【化７２】
2010519193.tif 000075
(ＲＳ)−(５−ブロモメチル−チアゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール
工程１。無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の５−メチルチアゾール(２．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｎ２雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液の１１ｍＬ)を、５分間に亘り滴下して加えた。反応液を１０分間撹拌した後に、無水ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のシクロヘキシルフェニルケトンの溶液を滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、環境温度に温めた後、飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によりクエンチして、ジエチルエーテルの中に抽出した。合併した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるクロマトグラフィーによる精製により、シクロヘキシル−(５−メチル−チアゾール−２−イル)−フェニル−メタノール(６.１５ｇ、８５％)を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6-7.7 (2 H, m), 7.15-7.40 (4 H, m), 3.8 (1 H, s), 2.30-2.40 (4 H, m), 1.6-1.8 (3 H, m), 1.35-1.45 (2 H, m), 1.05-1.3 (5 H, m)。
【０２０８】
工程２。ＣＣｌ４(５０ｍＬ)中の前述の化合物(０.５ｇ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.３５ｇ)およびＡＩＢＮ(５０ｍｇ)の懸濁液を、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合液を冷却し、ろ過して、減圧で蒸発して、表題化合物(６００ｍｇ、９４％)を粘着性の泡として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.64 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.37-7.31 (2H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 4.63 (2H, m), 3.45 (1H, s), 2.52-2.41 (1H, m), 1.78-1.04 (10H, m)。
【０２０９】
中間体２０
【化７３】
2010519193.tif 000076
(５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール、鏡像異性体１および２
工程１。塩化シクロヘキシルマグネシウム(１４.０８ｍＬ、エーテル中２.０Ｍ)を、ＴＨＦ(１２０ｍＬ)中の(５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェニル−メタノン(５.７ｇ)(H. Brachwitz, J. Prakt. Chem., 1969, 311, 661-70)の撹拌した溶液に、−７８℃で滴下して加えた。反応混合液を１時間撹拌し、次いで、−６０℃で１Ｍ  ＨＣｌでクエンチして、室温に温めさせた。反応混合液を酢酸エチルで抽出して、有機抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中で１０％酢酸エチルで溶離している)による精製は、(５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノールを、放置すると固化する微黄色の油(６.４ｇ、８２％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.57 (2H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 4.64 (1H, s), 3.12 (2H, s), 2.38-2.25 (1H, m), 1.81-1.07 (10H, m)。
【０２１０】
工程２。前述の化合物(１ｇ)を、８０％イソヘキサン／２０％２−プロパノール；流速２３６ｍＬ／分；温度２５℃、検出２２０ｎｍで溶離しているAD-Hカラム(５０×５００  ２０μＭ)を用いるキラルＨＰＬＣによりその鏡像異性体に分離した。鏡像異性体１：９９.４％ｅｅ(３８０ｍｇ)。鏡像異性体２：９７.３％ｅｅ(３９３ｍｇ)。
【０２１１】
中間体２１
【化７４】
2010519193.tif 000077
(５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール、鏡像異性体１および２
(５−(クロロメチル)イソオキサゾール−３−イル)(フェニル)メタノン(７ｇ、３１.５８ｍｍｏｌ)(Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001))の溶液に−７８℃で窒素下に、塩化シクロヘキシルマグネシウム、ジエチルエーテル中２Ｍ(１７.３７ｍＬ、３４.７４ｍｍｏｌ)を１０分間に亘り滴下して加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ(水溶液、２００ｍＬ)を加えた。混合液を室温に温め、次いで、ジエチルエーテル(２００ｍＬ)で希釈した。有機層を分離して、水層をジエチルエーテル(２×１００ｍＬ)で再抽出した。合併した有機抽出液を硫酸マグネシウムの上で乾燥して、真空下で濃縮した。生じた粗製の油の精製を、酢酸エチル／イソヘキサン(１０／９０)で溶離しているシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより行って、(５−クロロメチル−イソオキサゾール−３−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノールを灰白色の固体(５.６０ｇ、５８.０％)として生じた。鏡像異性体を、ラセミ体の分取キラルＨＰＬＣにより分離した。鏡像異性体１：(方法９；２０％エタノール／８０％イソヘキサン；Ｒｔ  ６.４１分)：１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, tt, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.50 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.89 (2H, s), 2.15 - 2.26 (1H, m), 1.51 - 1.78 (4H, m), 0.94 - 1.44 (6 H, m)。鏡像異性体２：(方法９；２０％エタノール／８０％イソヘキサン；Ｒｔ  １０.１分)：１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 14.5, 1.3 Hz), 6.50 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.89 (2H, s), 2.14 - 2.25 (1H, m), 1.53 - 1.72 (4H, m), 0.96 - 1.33 (6H, m)。
【０２１２】
中間体２２
【化７５】
2010519193.tif 000078
(５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−ジフェニル−メタノール
表題化合物は、アミノ−[Ｎ−ヒドロキシイミノ]−酢酸エチルエステルから下記の通りに得られた：
工程１。ジイソプロピルアミン(２１.６ｍＬ)を、−１０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ(３００ｍＬ)中のアミノ−[(Ｚ)−ヒドロキシルイミノ]−酢酸エチルエステル(１５ｇ)の撹拌した懸濁液に滴下して加えた。１０分間撹拌後に、乾燥ＤＣＭ(３０ｍＬ)中の塩化クロロアセチル(９.９６ｍＬ)の溶液を冷却した混合液に２０分に亘り滴下して加えた。室温で一夜撹拌の後で、反応液を氷／水混合液(１Ｌ)の中に注入して、二つの層を得た。底の層のろ過により、褐色の沈殿を得て、それをＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で洗浄して、真空で乾燥してアミノ−｛Ｎ−[クロロアセテート]イミノ｝−酢酸エチルエステル(２１.５４ｇ、９１％)をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法７)：Ｒｔ  ２.４１分、ｍ/ｚ２０９[ＭＨ]+。
【０２１３】
工程２。トルエン(２００ｍＬ)中のアミノ−｛Ｎ−[クロロアセテ−ト]イミノ｝−酢酸エチルエステル(１１.４３ｇ)の濃厚な懸濁液を、Dean-Stark装置中で１２時間還流させた。反応混合液を室温に冷却させて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。固体残渣のろ過および溶媒の真空での蒸発は、５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを油として得た。ＬＣＭＳ(方法７)：Ｒｔ  ２.９７分、ｍ/ｚ１９０[ＭＨ無し]+。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.17 (s, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H)。
【０２１４】
工程３。臭化フェニルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ溶液；１３.４４ｍＬ)を、無水ＴＨＦ(８５ｍＬ)中の５−クロロメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル(３.４８ｇ)の溶液に、−７８℃でＮ２下に急速に滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、−２０℃に温めさせ、次いで、−７８℃に再冷却して、更なる３０分間撹拌した。反応混合液を１Ｍ  ＨＣｌの冷溶液(４０ｍＬ)でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ(２×７０ｍＬ)で抽出した。合併した有機抽出液を水、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離しているシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、表題化合物(２.９６ｇ、５４％)をクリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法７)：Ｒｔ  ３.６４分([ＭＨ]+無し)。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.24 (m, 10 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H)。
【０２１５】
以下の中間体は、一般法Ｂにより３−Ｒ−キヌクリジノールから製造された：
【表２】
2010519193.tif 000079
【表３】
2010519193.tif 000080
【０２１６】
一般法Ａ  −  ３−Ｒ−ベンジルオキシキヌクリジンの製造
工程１。ボラン−ＴＨＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２４.８ｍＬ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のＲ−３−キヌクリジノール(３ｇ)の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温に温めさせ、２４時間撹拌して、真空で蒸発した。生じた残渣をクロロホルムで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。生じた残渣をエーテルの中に溶解して、０〜５０％ＤＣＭ／石油酒精(沸点４０〜６０℃)で処理した。生じた細かい沈殿をろ過により収集して、(Ｒ)−１−ボラニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(２.１ｇ、６３％)を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.02-3.97 (1H, m), 3.19-3.12 (1H, m), 2.98-2.67 (6H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.66-1.27 (3H, m)。
【０２１７】
工程２。ＤＭＦ(５ｍＬ)中の前述の化合物(３６０ｍｇ)の溶液を、ＮａＨ(鉱油中の６０％分散液の１０１ｍｇ)で処理し、５分間撹拌して、次いで、臭化ベンジル(０.３０２ｍＬ)で処理した。反応混合液を室温で一夜撹拌し、真空で蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィー(石油酒精４０〜６０℃／ＤＣＭ[１：０〜１：１]で溶離している)により精製して、(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−ボラニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを澄明な油(４３３ｍｇ、７４％)として得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.24 (5H, m), 4.52 (1H, d, J = 11.6), 4.44 (1H, d, J = 11.6), 3.74-3.67 (1H, m), 3.23-2.78 (7H, m), 2.26-2.20 (1H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.87-1.76 (1H, m), 1.64-1.49 (1H, m)。
【０２１８】
工程３。アセトン(５ｍＬ)中の前述の化合物(４３３ｍｇ)の溶液を０℃で、１.２５Ｍ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ(１０.４５ｍＬ)で処理し、０℃で０.５時間撹拌して、次いで、室温で０.５時間撹拌した。反応混合液を真空で蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＤＣＭ／メタノールで溶離している)により精製して、表題化合物(３９９ｍｇ、６９％)を白色の固体としてとして得た。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３５分)。ＭＨ+＝２１８。
【０２１９】
一般法Ｂ  −  ３−(３−フルオロフェノキシ)−キヌクリジンの製造
トルエン(２.５ｍＬ)中のＲ−３−キヌクリジノール(１.２５ｇ)、ＣｕＩ(９３.１ｍｇ)、１,１０−フェナンスロリン(１７６ｍｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(３.１９ｇ)および３−フルオロ−ヨード−ベンゼン(１.１１ｇ)の溶液を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトを通してろ過した。不溶物質を酢酸エチルで数回洗浄した。ろ液を水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ−[２Ｍ  ＮＨ３−メタノール]混液)による精製は、(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(４９０ｍｇ、４５％)を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.０９分)。ＭＨ+＝２２２。
【０２２０】
一般法Ｃ１  −  塩酸３−クロロキヌクリジンから(ＲＳ)−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンの製造
ベンジルメルカプタン(３.８７ｍＬ)をＤＭＦ(２０ｍＬ)の中に溶解して、ＮａＨ(鉱油中の６０％分散液の２．６４ｇ)で注意深く処理した。２０分間後に、反応混合液を塩酸３−クロロキヌクリジン(５ｇ)で処理して、反応混合液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィー(２〜５％[メタノール中２Ｍ  ＮＨ３]：ＤＣＭで溶離している)による精製は、(ＲＳ)−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(３.３ｇ、５２％)を無色の油として得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.20 (5 H, m), 3.69 (2 H, s), 3.18 (1 H, ddd, J = 13.86, 9.60, 2.37 Hz), 2.96-2.66 (5 H, m), 2.55 (1 H, ddd, J = 13.87, 6.00, 2.20 Hz), 2.09-1.95 (1 H, m), 1.85-1.78 (2 H, m), 1.52-1.30 (2 H, m)。
【０２２１】
一般法Ｃ２  −  メタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルから(Ｒ)−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンの製造
ベンジルメルカプタン(３.３４ｍＬ)を、ＤＣＭ(１ｍＬ)中のＮａＨ(鉱油中の６０％分散液の２３４ｍｇ)の懸濁液に、０℃でゆっくりと加えた。１０分間後に、反応混合液をメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(０.５ｇ)(J. Med. Chem., 1992, 35, 2392-2406)で処理して、反応混合液を１００℃で２０分間加熱した。反応混合液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸによる精製は、(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(３７ｍｇ、６.５％)を無色の油として得た。
【０２２２】
一般法Ｄ  −  ３−ベンズアミドキヌクリジンの製造
ＴＨＦ(１０ｍＬ)およびＤＭＦ(５ｍＬ)中の二塩酸３−Ｒ−アミノ−キヌクリジン(５５０ｍｇ)の溶液を、ＤＩＰＥＡ(１.４１ｍＬ)および塩化ベンゾイル(０.３２１ｍＬ)で処理して、室温で一夜撹拌した。反応混合液を真空で蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％メタノール／ＤＣＭで溶離している)により精製して、(Ｒ)−Ｎ−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−ベンズアミド(３７５ｍｇ、８７％)を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３２分)。ＭＨ+＝２３１。
【０２２３】
一般法Ｅ  −  (３−フェネチル)キヌクリジンの製造
工程１。塩酸３−キヌクリジノン(１６ｇ)の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応混合液をエーテルで二回およびＤＣＭで二回抽出した。合併した有機抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発して、遊離塩基を白色の固体として得た。これをエーテル(２０ｍＬ)の中に溶解して、エーテル(１００ｍＬ)中の臭化フェネチルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１００ｍＬ)の溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌し、０℃に冷却して、水の添加により注意深くクエンチした。反応混合液を室温に温めさせ、真空で蒸発して、ＣＨＣｌ３／２−プロパノール(１０：１)で抽出した。有機抽出液を真空で蒸発して、粗製の残渣を得た。ＳＣＸによる精製は、３−フェネチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール(５.５ｇ、２４％)を白色の固体として得た。
【０２２４】
工程２。前述の化合物(１ｇ)の溶液を、ＳＯＣｌ２(５ｍＬ)で処理し、それを溶解してガスを発生させた。反応混合液を真空で蒸発して、エーテルで粉末化して、３−[２−フェニル−エチ−(Ｅ)−イリデン]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、３−[２−フェニル−エチ−(Ｚ)−イリデン]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンおよび３−フェネチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−２−エンの混合物(１ｇ、９３％)を白色の固体として得た。
【０２２５】
工程３。エタノール(１５ｍＬ)中の前述の混合物(１ｇ)およびＰｄ−Ｃ(１０％、０.３ｇ)の溶液を、水素の雰囲気下に室温で５時間撹拌した。反応混合液をろ過して、ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィー(２〜６％[メタノール中２Ｍ  ＮＨ３]−ＤＣＭで溶離している)により精製して、表題化合物(０.４４ｇ、５１％)を無色の油としてとして得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.25 (2 H, m), 7.22-7.16 (3 H, m), 3.14-3.04 (1 H, m), 2.88-2.76 (4 H, m), 2.59 (2 H, appt, J = 7.83 Hz), 2.39 (1 H, ddd, J = 13.42, 6.00, 2.25 Hz), 1.76-1.33 (8 H, m)。
【０２２６】
一般法Ｆ  −  キヌクリジンおよびハロゲン化アルキルから第四級アンモニウム塩の形成
キヌクリジン(０.１ｍｍｏｌ)およびアルキル化剤(０.１ｍｍｏｌ)の等モルの溶液を、５０℃でＭｅＣＮ(０.８ｍＬ)中で一夜加熱した。もしも生じた生成物が沈殿したならば、それをろ過により収集し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して、真空で乾燥した；またはもしもそれが沈殿しなかったならば、反応混合液を蒸発して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはＨＰＬＣにより単離した。
【実施例】
【０２２７】
実施例１
臭化１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体１
【化７６】
2010519193.tif 000081
アセトニトリル(１ｍＬ)およびクロロホルム(１ｍＬ)中の(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−ジフェニル−メタノール(０.１１９ｇ、０.３４４ｍｍｏｌ)の溶液に、３−フェノキシキヌクリジン鏡像異性体１(０.０１４ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)を加えた。５０℃で４８時間加熱後に、反応混合液を室温に冷却して、溶媒を蒸発した。残渣を、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(１３ｍｇ、３４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ  ７.７２分、ｍ／ｚ４６７[Ｍ−Ｂｒ]＋。1H NMR, 400 MHz, CD3OD: δ 7.50 (1H, s), 7.25-7.38 (12H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 4.85-4.93 (1H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.35-3.58 (5H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m)。
【０２２８】
実施例２
臭化１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体２
【化７７】
2010519193.tif 000082
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−ジフェニル−メタノール(０.１０２ｇ、０.２９５ｍｍｏｌ)および３−フェノキシキヌクリジン鏡像異性体２(０.０１２ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ)の溶液を、実施例１で記載されたものと同様な様式で反応させて、表題化合物(１１ｍｇ、３４％)を得た。ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ  ７.６８分、ｍ／ｚ４６７[Ｍ−Ｂｒ]＋。1H NMR, (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 (1H, s), 7.25-7.38 (12H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 4.85-4.93 (1H, m), 4.61-4.72 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 3.38-3.58 (5H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m)。
【０２２９】
実施例３
臭化１−[２−[(ＲＳ)−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体１
【化７８】
2010519193.tif 000083
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノールラセミ化合物(０.０２１ｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)および３−フェノキシキヌクリジン鏡像異性体１(０.０１０ｇ、０.０５０ｍｍｏｌ)の溶液を、実施例１で記載されたものと同様な様式で反応させて、表題化合物(９ｍｇ、３２％)を得た。ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ  ８.６２分、ｍ／ｚ４７３[Ｍ−Ｂｒ]＋。1H NMR, (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.21-7.35 (5H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 3.38-3.57 (5H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.26-2.45 (2H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.05-1.40 (6H, m)。
【０２３０】
実施例４
臭化１−[２−[(ＲＳ)−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン、鏡像異性体２
【化７９】
2010519193.tif 000084
(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノールラセミ化合物(０.０２１ｇ、０.０６０ｍｍｏｌ)および３−フェノキシキヌクリジン鏡像異性体２(０.０１０ｇ、０.０５０ｍｍｏｌ)の溶液を、実施例１で記載されたものと同様な様式で反応させて、表題化合物(１１ｍｇ、３３％)を得た。ＬＣＭＳ(方法１)：Ｒｔ  ８.５７分、ｍ／ｚ４７３[Ｍ−Ｂｒ]＋。1H NMR,( 400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.21-7.36 (5H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 3.38-3.57 (5H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.05-1.40 (6H, m)。
【０２３１】
実施例５
臭化１−[２−((Ｓ))−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
【化８０】
2010519193.tif 000085
電子レンジ反応容器を、臭化[２−((Ｓ))−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム(２０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)、キヌクリジン(５５ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)、アセトニトリル(０.９ｍＬ)およびクロロホルム(０.６ｍＬ)で充填した。容器を密閉して、電子レンジ加熱下に１８０℃で３０分間照射した。反応液を室温に冷却した。ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ  ２.２９分、ｍ／ｚ３８１[Ｍ＋]。
【０２３２】
実施例６
臭化(Ｓ)−１−[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
【化８１】
2010519193.tif 000086
Ａ法：
電子レンジ反応容器を、臭化[２−((Ｓ))−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム(２０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−３−フェノキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(９９ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)、アセトニトリル(０.９ｍＬ)およびクロロホルム(０.６ｍＬ)で充填した。容器を密閉して、電子レンジ加熱下に１８０℃で３０分間照射した。反応液を室温に冷却した。ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ  ２.６４分、ｍ／ｚ４７３[Ｍ＋]。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 6.99 (t, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.40-4.31 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.38 (s, 1 H), 2.27 (s, 2 H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 1.91 (d, 3 H), 1.88-1.66 (m, 3 H), 1.26 (d, 3 H), 1.13-1.04 (m, 2 H)。
【０２３３】
Ｂ法：
反応容器を、臭化[２−((Ｓ))−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−トリメチル−アンモニウム(２０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)、(Ｓ)−３−フェノキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(９９ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)、アセトニトリル(０.９ｍＬ)およびクロロホルム(０.６ｍＬ)で充填して、５０℃で４８時間加熱した。反応内容物を室温に冷却した。ＬＣＭＳ(方法２)：Ｒｔ  ２.６４分、ｍ／ｚ４７３[Ｍ＋]。
【０２３４】
実施例７
臭化(Ｒ)−１−[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン
【化８２】
2010519193.tif 000087
表題化合物(４０.２ｍｇ、５１％)を、Ｒ−フェノキシキヌクリジノールおよび(Ｓ)−(５−ブロモメチル−オキサゾール−２−イル)−シクロヘキシル−フェニル−メタノール[中間体１４の合成のために記載された方法により中間体１１から製造された]から一般法Ｆにしたがって製造した。表題化合物のデータ：ＭＳ(方法６)：Ｒｔ  ８.１７分、ｍ／ｚ４７３[Ｍ＋]。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53-7.49 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 4.69-4.58 (m, 2 H), 3.90 (ddd, 1 H), 3.57-3.41 (m, 5 H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.42-2.27 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 1 H), 2.07-1.87 (m, 2 H), 1.79-1.59 (m, 3 H), 1.53 (d, 1 H), 1.40-1.02 (m, 7 H)。
【０２３５】
実施例８
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化８３】
2010519193.tif 000088
表題化合物(２８ｍｇ、３６％)を、一般法Ｆにしたがって製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、８.１０分)。Ｍ＋＝４７３。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53-7.49 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.69-4.57 (m, 2 H), 3.88 (ddd, 1 H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.47-3.38 (m, 4 H), 2.55-2.51 (m, 1 H), 2.43-2.26 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 1 H), 2.07-1.87 (m, 2 H), 1.80-1.60 (m, 3 H), 1.54 (d, 1 H), 1.40-1.05 (m, 6 H)。
【０２３６】
実施例９
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化８４】
2010519193.tif 000089
表題化合物(６２ｍｇ、７５％)を、一般法Ｆにしたがって製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０２分)。Ｍ＋＝４７３。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53-7.49 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 4 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.69-4.57 (m, 2 H), 3.88 (ddd, 1 H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.47-3.38 (m, 4 H), 2.55-2.51 (m, 1 H), 2.43-2.26 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 1 H), 2.07-1.87 (m, 2 H), 1.80-1.60 (m, 3 H), 1.54 (d, 1 H), 1.40-1.05 (m, 6 H)。
【０２３７】
実施例１０
(３)−３−ベンゾイルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化８５】
2010519193.tif 000090
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、安息香酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(Eur. J. Org. Chem., 2003, 295)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ８.５６分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1 H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.63-7.53 (m, 3 H), 7.50-7.40 (m, 3 H), 7.23 (d, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.07-4.90 (m, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.90-3.77 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.03 (s, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.70-1.53 (m, 3 H), 1.35-1.22 (m, 3 H), 1.12 (d, 3 H)。
【０２３８】
実施例１１
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−４−フェニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化８６】
2010519193.tif 000091
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、４−フェニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンおよび中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ８.３４分)。Ｍ＋＝４５７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.34 (t, 2 H), 7.32-7.24 (m, 3), 7.23-7.15 (m, 3 H), 4.99 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 3.66 (s, 8 H), 2.13 (t, 6 H), 1.76-1.61 (m, 3 H), 1.29 (d, 4 H), 1.17-1.06 (m, 3 H)。
【０２３９】
実施例１２
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１−[２−(Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化８７】
2010519193.tif 000092
工程１。(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化ベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。
【０２４０】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ８.６６分)。Ｍ＋＝４８７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39-7.27 (m, 3 H), 7.25 (d, 4 H), 7.16 (t, 1 H), 5.16-4.95 (m, 2 H), 4.50-4.40 (m, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 4.28-4.20 (m, 1 H), 4.09-3.89 (m, 2 H), 3.84-3.73 (m, 2 H), 3.21-3.10 (m, 2 H), 2.32 (d, 2 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.86 (d, 3 H), 1.69 (d, 2 H), 1.36-1.17 (m, 4 H), 1.20-1.03 (m, 3 H)。
【０２４１】
実施例１３
(Ｒ)−３−ベンゾイルアミノ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化８８】
2010519193.tif 000093
工程１。(Ｒ)−Ｎ−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)ベンズアミドを、一般法Ｄに記載されている方法により塩化ベンゾイルおよび二塩酸３−Ｒ−アミノキヌクリジンから製造した。
【０２４２】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ７.７７分)。Ｍ＋＝５００。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.99-7.94 (m, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.32 (t, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 4.63-4.35 (m, 3 H), 4.30 (d, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 3.15 (s, 4 H), 2.33 (d, 2 H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 2 H), 1.68 (s, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.23 (s, 4 H), 1.16-0.98 (m, 3 H)。
【０２４３】
実施例１４
(Ｒ)−３−ベンゾイルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化８９】
2010519193.tif 000094
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、安息香酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステル(Eur. J. Org. Chem., 2003, 295)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ８.３９分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.63-7.53 (m, 3 H), 7.48-7.41 (m, 3 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.36 (s, 5 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.41 (d, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 2.00 (s, 1 H), 1.92 (d, 3 H), 1.31-1.20 (m, 2 H), 1.07 (d, 3 H)。
【０２４４】
実施例１５
(Ｓ)−３−ベンゾイルアミノ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９０】
2010519193.tif 000095
工程１。(Ｓ)−Ｎ−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−ベンズアミドを、一般法Ｄに記載されている方法により塩化ベンゾイルおよび二塩酸３−Ｓ−アミノキヌクリジンから製造した。
【０２４５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法１、Ｒｔ  ７.７５分)。Ｍ＋＝５００。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.77 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.06 (d, 2 H), 7.54-7.36 (m, 5 H), 7.30 (d, 3 H), 7.25-7.18 (m, 1 H), 4.56 (d, 4 H), 4.41 (s, 1 H), 3.47-3.36 (m, 2 H), 3.20 (t, 2 H), 3.13 (s, 1 H), 2.49-2.24 (m, 4 H), 2.08-1.92 (m, 1 H), 1.81-1.56 (m, 4 H), 1.58 (d, 1 H), 1.35-1.23 (m, 3 H), 1.13 (d, 3 H)。
【０２４６】
実施例１６
３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９１】
2010519193.tif 000096
工程１。(ＲＳ)−３−(ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化ベンジルおよび３−ＲＳ−キヌクリジノールから製造した。鏡像異性体的に純粋な(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、キラルＨＰＬＣ方法５(溶離液：９９.９％エタノール、０.１％ＤＥＡ)による鏡像異性体の前述の混合物の分離により得た。(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(最初に溶離してくる鏡像異性体)の保持時間は１２.１８分である。
【０２４７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４７分)。Ｍ＋＝４８７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.34-7.25 (m, 4 H), 7.25-7.16 (m, 4 H), 7.13 (t, 1 H), 4.85-4.63 (m, 2 H), 4.43-4.33 (m, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.12 (q, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 2.24 (s, 2 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 1.86 (s, 2 H), 1.67 (d, 1 H), 1.47 (d, 1 H), 1.31-1.03 (m, 6 H)。
【０２４８】
実施例１７
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化９２】
2010519193.tif 000097
工程１。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、一般法Ｄに記載されている方法により塩化３−トリフルオロメチル−ベンゾイルおよび二塩酸３−Ｓ−アミノキヌクリジンから製造した。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.９４分)。ＭＨ＋＝２９９。
【０２４９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２７分)。Ｍ＋＝５６８。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17-8.08 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.51 (d, 3 H), 7.46 (s, 1 H), 7.28 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 3.95 (ddd, 1 H), 3.53-3.28 (m, 5 H), 2.40-2.33 (m, 2 H), 2.28 (d, 1 H), 2.10 (dd, 2 H), 1.96 (t, 1 H), 1.73-1.46 (m, 5 H), 1.35-0.98 (m, 6 H)。
【０２５０】
実施例１８
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−[(ナフタレン−１−カルボニル)−アミノ]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９３】
2010519193.tif 000098
工程１。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル−１−ナフチル−ベンズアミドを、一般法Ｄに記載されている方法により塩化１−ナフトイルおよび二塩酸３−Ｓ−アミノキヌクリジンから製造した。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル−１−ナフチル−ベンズアミドのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.８９分)。ＭＨ＋＝２８１。
【０２５１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１２分)。Ｍ＋＝５５０。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1 H), 8.20-8.16 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.60-7.49 (m, 6 H), 7.48 (s, 1 H), 7.32 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.08-3.97 (m, 1 H), 3.50-3.42 (m, 4 H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 2 H), 2.26 (s, 1 H), 2.19-2.11 (m, 2 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.51 (m, 3 H), 1.40-1.21 (m, 4 H), 1.20-1.05 (m, 3 H)。
【０２５２】
実施例１９
(Ｓ)−３−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９４】
2010519193.tif 000099
工程１。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−クロロメチル−ベンズアミドを、一般法Ｄに記載されている方法により塩化４−クロロベンゾイルおよび二塩酸３−Ｓ−アミノキヌクリジンから製造した。Ｎ−(Ｓ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−クロロメチル−ベンズアミドのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.９１分)。ＭＨ＋＝２６５。
【０２５３】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９１分)。Ｍ＋＝５３４。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 2 H), 7.86-7.82 (m, 2 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.49 (dd, 3 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 3.95 (ddd, 1 H), 3.53-3.38 (m, 4 H), 3.36-3.31 (m, 1 H), 2.44-2.34 (m, 2 H), 2.28 (s, 1 H), 2.15-2.08 (m, 2 H), 2.03-1.93 (m, 1 H), 1.77-1.50 (m, 4 H), 1.40-1.21 (m, 3 H), 1.23-1.03 (m, 4 H)。
【０２５４】
実施例２０
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９５】
2010519193.tif 000100
工程１。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−トリフルオロメトキシベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３４分)。ＭＨ＋＝３０２。
【０２５５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、９.１０分)。Ｍ＋＝イオンは何も検出されなかった。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.28-7.11 (m, 6 H), 5.14 (s, 4 H), 4.91-4.56 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.56-3.37 (m, 3 H), 3.18-3.04 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.21-1.93 (m, 1 H), 1.87 (s, 2 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.16-1.03 (m, 3 H)。
【０２５６】
実施例２１
(Ｒ)−３−(４−シアノ−ベンジルオキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９６】
2010519193.tif 000101
工程１。(Ｒ)−３−(４−シアノベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−シアノベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−シアノ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３５分)。ＭＨ＋＝２４３。
【０２５７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９７分)。Ｍ＋＝５１２。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.38 (d, 3 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27-7.13 (m, 3 H), 4.96-4.55 (m, 2 H), 4.61-4.45 (m, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 4.03 (d, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.48 (t, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 3.25-3.08 (m, 2 H), 2.28 (s, 2 H), 2.10 (d, 1 H), 1.88 (s, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 1.25 (d, 3 H), 1.20-1.03 (m, 2 H)。
【０２５８】
実施例２２
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化９７】
2010519193.tif 000102
工程１。(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化３,４−ジクロロベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.２５分)。ＭＨ＋＝２８６。
【０２５９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.１１分)。Ｍ＋＝５５５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.42-7.34 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H), 7.17 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.45-4.30 (m, 2 H), 4.15 (s, 5 H), 3.92 (s, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.41 (d, 2 H), 3.17-3.02 (m, 2 H), 2.25 (d, 2 H), 2.09-1.95 (m, 1 H), 1.86 (s, 1 H), 1.74 (s, 2 H), 1.25 (d, 3 H), 1.20-0.99 (m, 3 H)。
【０２６０】
実施例２３
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化９８】
2010519193.tif 000103
工程１。(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−クロロベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、０.３７分)。ＭＨ＋＝２５２。
【０２６１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７３分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 7.21-7.14 (m, 3 H), 5.17-4.97 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.37-4.23 (m, 2 H), 4.08-3.95 (m, 2 H), 3.81-3.66 (m, 2 H), 3.27-3.15 (m, 2 H), 2.32 (d, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 2.06-1.80 (m, 3 H), 1.72-1.61 (m, 3 H), 1.37-1.21 (m, 4 H), 1.22-1.03 (m, 3 H)。
【０２６２】
実施例２４
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化９９】
2010519193.tif 000104
方法１。工程１。トルエン(１.７５ｍＬ)中の(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−メタノール(Heterocycles 1987, 25(1), 251-8)(９８２ｍｇ)、ヨードベンゼン(０.７８ｍＬ)、ヨウ化銅(１３３ｍｇ)、１,１０−フェナンスロリン(２５１ｍｇ)およびＣｓ２ＣＯ３(４.５３ｇ)の溶液を、１１０℃で２日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトを通してろ過して、残渣をＤＣＭで洗浄した。合併した有機相を真空で蒸発し、ＤＣＭの中に再溶解して、水および硫酸銅溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸによる精製は、望ましい化合物(５０９ｍｇ、３４％)を灰白色の固体として得た。この化合物の一部(０.２ｇ)を、ＨＰＬＣ方法３の使用によりその鏡像異性体に分離して、鏡像異性体１(Ｓ)−立体配置(保持時間＝１４.１６分)(５８.４ｍｇ)および鏡像異性体２(Ｒ)−立体配置(保持時間＝１５.８６分)(５６.８ｍｇ)を、共に無色の油として得た。３Ｒ−フェノキシメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、０.３５分)。ＭＨ＋＝２１８。
【０２６３】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物(鏡像異性体１)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、８.４０分)。Ｍ＋＝４８７.３３。１H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 6.98-6.87 (m, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.05-3.99 (m, 2 H), 3.69 (t, 1 H), 3.47 (d, 4 H), 3.41 (s, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 2.07 (t, 2 H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.78-1.52 (m, 4 H), 1.33-1.04 (m, 6 H)。
【０２６４】
方法２。表題化合物は、以下の方法によりまた製造できる。
工程１。ＤＭＦ(５ｍＬ)中の水素化ナトリウム(３８０ｍｇ、鉱油中６０％分散液)の懸濁液をフェノール(０．９ｇ)で注意深く処理した。１０分後に、反応液をメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｌ)−酒石酸塩(０.５ｇ)(Y. Guminski et al., Org. Prep. Proc. Int., 1999, 31, 399)で処理して、反応混合液を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を冷却して、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離して、１Ｍ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３Ｓ−フェノキシメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(０.１９ｇ、６５％)を得た。
【０２６５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４０分)。Ｍ＋＝４８７。
【０２６６】
実施例２５
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１００】
2010519193.tif 000105
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２４  工程１(鏡像異性体２)の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、８.４２分)。Ｍ＋＝４８７。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.33-7.19 (m, 5 H), 6.98-6.90 (m, 3 H), 4.72-4.51 (m, 2 H), 4.10-3.99 (m, 2 H), 3.70 (ddd, 1 H), 3.53-3.38 (m, 5 H), 3.21 (ddd, 1 H), 2.73-2.63 (m, 1 H), 2.42 (t, 1 H), 2.28 (d, 1 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.99-1.89 (m, 1 H), 1.79-1.60 (m, 3 H), 1.56 (d, 1 H), 1.42-1.28 (m, 4 H), 1.29-1.05 (m, 3 H)。
【０２６７】
実施例２６
(Ｒ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０１】
2010519193.tif 000106
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２４  工程１(鏡像異性体２)の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.８１分)。Ｍ＋＝４８１。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 1 H), 7.37-7.25 (m, 12 H), 6.97-6.89 (m, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 4.08-3.98 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 3.51-3.36 (m, 5 H), 3.20 (ddd, 1 H), 2.66 (q, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 2.21-2.14 (m, 1 H), 2.13-2.03 (m, 2 H), 1.97-1.87 (m, 1 H)。
【０２６８】
実施例２７
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０２】
2010519193.tif 000107
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.６１分)。Ｍ＋＝４８１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 7 H), 7.31-7.25 (m, 3 H), 7.26-7.19 (m, 5 H), 5.74 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.48-4.38 (m, 2 H), 4.19-4.11 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.88-3.77 (m, 1 H), 3.74-3.64 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.16-2.05 (m, 1 H), 1.97-1.88 (m, 1 H), 1.83 (d, 2 H)。
【０２６９】
実施例２８
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０３】
2010519193.tif 000108
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２３  工程１の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１１分)。Ｍ＋＝５１５。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.39-7.35 (m, 6 H), 7.34-7.24 (m, 6 H), 7.13 (s, 1 H), 4.72-4.61 (m, 2 H), 4.57-4.43 (m, 2 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 3.70-3.61 (m, 1 H), 3.47-3.31 (m, 2 H), 3.31-3.20 (m, 3 H), 2.42 (s, 1 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.78 (s, 2 H)。
【０２７０】
実施例２９
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−チアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０４】
2010519193.tif 000109
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体１９から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６２分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.36-7.25 (m, 7 H), 7.20 (t, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 4.74-4.64 (m, 2 H), 4.56-4.42 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.68-3.56 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.84-1.70 (m, 3 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.35-1.18 (m, 3 H), 1.21-1.04 (m, 3 H)。
【０２７１】
実施例３０
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１０５】
2010519193.tif 000110
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体２０、鏡像異性体２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５６分)。Ｍ＋＝４８８。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.37-7.30 (m, 2 H), 7.32-7.27 (m, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 7.25-7.13 (m, 2 H), 5.18 (d, 1 H), 4.76 (d, 1 H), 4.57-4.43 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.90 (s, 5 H), 3.82 (d, 4 H), 3.39 (t, 2 H), 2.36 (s, 1 H), 2.23 (d, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.27 (d, 3 H), 1.22-1.06 (m, 3 H)。
【０２７２】
実施例３１
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１０６】
2010519193.tif 000111
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体２１、鏡像異性体２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６９分)。Ｍ＋＝４８７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.38-7.35 (t, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.20 (t, 1 H), 7.38-7.35 (t, 1H), 7-7.11 (s, 1 H), 5.04-4.85 (m, 2 H), 4.54-4.46 (m, 2 H), 4.22-4.10 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.73 (t, 1 H), 3.52 (s, 1 H), 3.39-3.28 (m, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 2.43 (d, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.98 (s, 1 H), 1.85 (s, 3 H), 1.73 (s, 1 H), 1.32-1.22 (m, 3 H), 1.20-1.05 (m, 3 H)。
【０２７３】
実施例３２
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０７】
2010519193.tif 000112
工程１。(Ｒ)−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−フルオロベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３６分)。ＭＨ＋＝２３６。
【０２７４】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.３６分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.28-7.16 (m, 4 H), 7.03 (t, 2 H), 5.16-4.98 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 3.81-3.69 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.34 (s, 2 H), 2.29 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.94-1.79 (m, 3 H), 1.34-1.17 (m, 4 H), 1.22-1.01 (m, 3 H)。
【０２７５】
実施例３３
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０８】
2010519193.tif 000113
工程１。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−フルオロベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３６分)。ＭＨ＋＝２８６。
【０２７６】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.９６分)。Ｍ＋＝５５５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.54 (m, 4 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.29-7.22 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 5.17-5.00 (m, 2 H), 4.56-4.47 (m, 2 H), 4.37-4.27 (m, 2 H), 4.06-3.95 (m, 2 H), 3.82-3.64 (m, 2 H), 3.31-3.20 (m, 2 H), 2.38 (s, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 2.24-2.05 (m, 1 H), 2.05-1.94 (m, 1 H), 1.82 (s, 5 H), 1.36-1.20 (m, 4 H), 1.19-1.03 (m, 3 H)。
【０２７７】
実施例３４
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１０９】
2010519193.tif 000114
工程１。(Ｒ)−３−(４−メチル−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化４−メチルベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−メチル−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３７分)。ＭＨ＋＝２３２。
【０２７８】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７６分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.11 (m, 5 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 4.45-4.35 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.18-3.06 (m, 2 H), 2.34 (s, 4 H), 2.12 (s, 1 H), 1.97 (d, 1 H), 1.90-1.75 (m, 5 H), 1.29 (d, 4 H), 1.23-1.03 (m, 3 H)。
【０２７９】
実施例３５
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１１０】
2010519193.tif 000115
工程１。(Ｒ)−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化３−フルオロベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３６分)。ＭＨ＋＝２３６。
【０２８０】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４５分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (td, 1 H), 7.26-7.13 (m, 3 H), 7.07-6.95 (m, 3 H), 5.83 (s, 2 H), 4.83-4.66 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.06-3.96 (m, 1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.67-3.47 (m, 2 H), 3.44 (d, 1 H), 3.11 (d, 2 H), 2.27 (s, 2 H), 2.14-2.04 (m, 1 H), 1.87 (s, 1 H), 1.75 (d, 2 H), 1.72-1.54 (m, 3 H), 1.42-1.14 (m, 3 H), 1.18-1.02 (m, 3 H)。
【０２８１】
実施例３６
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェネチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１１】
2010519193.tif 000116
工程１。(ＲＳ)−３−フェネチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｅに記載されている方法により製造した。
【０２８２】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６８分)。Ｍ＋＝４８５。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, 3 H), 7.32-7.25 (m, 4 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 6.06 (d, 1 H), 4.59-4.48 (m, 2 H), 3.56-3.44 (m, 1 H), 3.33 (s, 4 H), 2.87 (dt, 1 H), 2.54-2.50 (m, 2 H), 2.25 (t, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.94-1.71 (m, 3 H), 1.70-1.54 (m, 6 H), 1.27 (d, 1 H), 1.18 (t, 2 H), 1.13-0.90 (m, 3 H)。
【０２８３】
実施例３７
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェネチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１２】
2010519193.tif 000117
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例３６  工程１の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９８分)。Ｍ＋＝４７９。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 4 H), 7.34-7.26 (m, 7 H), 7.27-7.17 (m, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 4.65-4.50 (m, 2 H), 3.59-3.47 (m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 2.01 (d, 4 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.88-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.62 (m, 2 H), 1.40 (s, 4 H)。
【０２８４】
実施例３８
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１１３】
2010519193.tif 000118
工程１。(Ｒ)−３−(３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化プレニルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(３−メチル−ブテ−２−エニルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３７分)。ＭＨ＋＝１９６。
【０２８５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１５分)。Ｍ＋＝４６５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 7.24-7.15 (m, 1 H), 5.25-5.20 (m, 1 H), 4.91 (s, 3 H), 4.81-4.66 (m, 2 H), 3.99-3.79 (m, 3 H), 3.62-3.39 (m, 3 H), 3.09-2.95 (m, 2 H), 2.32-2.16 (m, 2 H), 2.08-1.96 (m, 1 H), 1.87 (d, 1 H), 1.81-1.65 (m, 6 H), 1.64 (s, 3 H), 1.57 (t, 2 H), 1.27 (d, 3 H), 1.23-1.02 (m, 3 H)。
【０２８６】
実施例３９
３−ベンジルスルファニル−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１４】
2010519193.tif 000119
工程１。(ＲＳ)−３−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ１に記載されている方法によりベンジルメルカプタンおよび塩酸３−クロロキヌクリジンから製造した。(ＲＳ)−３−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.１２分)。ＭＨ＋＝２３４。
【０２８７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１４分)。Ｍ＋＝４９７。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1 H), 7.39-7.35 (m, 4 H), 7.36-7.34 (m, 5 H), 7.33-7.30 (m, 3 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 3.87-3.78 (m, 2 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.44-3.36 (m, 3 H), 3.31-3.23 (m, 2 H), 3.06 (ddd, 1 H), 2.16 (d, 2 H), 2.06-1.96 (m, 1 H), 1.84 (d, 2 H)。
【０２８８】
実施例４０
(Ｓ)−３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１５】
2010519193.tif 000120
工程１。(Ｓ)−３−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよびベンジルメルカプタンから製造した。
【０２８９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７６分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.37-7.19 (m, 4 H), 7.21 (dd, 4 H), 5.12-4.92 (m, 2 H), 4.14 (t, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.75-3.71 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.33-3.19 (m, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.32-2.17 (m, 2 H), 2.00 (d, 2 H), 1.84 (d, 4 H), 1.72 (d, 2 H), 1.34 (d, 1 H), 1.31-1.16 (m, 3 H), 1.20-1.08 (m, 3 H)。
【０２９０】
実施例４１
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１６】
2010519193.tif 000121
工程１。(Ｒ)−３−(３−ベンジルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法により製造した。
【０２９１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７９分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.37-7.23 (m, 9 H), 4.49 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.62 (d, 1 H), 3.41-3.32 (m, 5 H), 3.29-3.20 (m, 3 H), 3.03-2.97 (m, 1 H), 2.40 (s, 2 H), 2.15 (d, 1 H), 1.90 (d, 2 H), 1.68 (s, 2 H), 1.54 (s, 1 H), 1.33 (dd, 3 H), 1.21-1.10 (m, 3 H)。
【０２９２】
実施例４２
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１１７】
2010519193.tif 000122
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体１６から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０４分)。Ｍ＋＝４７３。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.38-7.28 (m, 4 H), 7.27-7.10 (m, 5 H), 4.70 (s, 2 H), 4.49-4.39 (m, 5 H), 3.94-3.82 (m, 2 H), 3.59-3.37 (m, 3 H), 3.11-2.98 (m, 2 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.06 (t, 1 H), 1.88 (s, 1 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.61-1.49 (m, 3 H), 1.31-1.22 (m, 1 H)。
【０２９３】
実施例４３
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１１８】
2010519193.tif 000123
工程１。チオフェノール(１ｇ)をＤＭＦ(５ｍＬ)中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液の３７９ｍｇ)の撹拌した懸濁液に加えた。１０分後に、メタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｌ)−酒石酸塩(０.５ｇ)(Y. Guminski et al., Org. Prep. Proc. Int., 1999, 31, 399)を加えて、反応混合液を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を冷却して、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離して、１Ｍ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％[メタノール中２Ｍ  ＮＨ３]−ＤＣＭで溶離している)による精製は、(Ｓ)−３−フェニルスルファニルメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(２００ｍｇ、５３％)を無色の油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (4H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 3.16-2.73 (7H, m), 2.51-2.43 (1H, m), 1.89-1.35 (6H, m)。
【０２９４】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８１分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.44 (m, 3 H), 7.41-7.29 (m, 6 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 3.18-3.01 (m, 3 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 2.11 (s, 1 H), 2.04 (d, 2 H), 1.85 (d, 3 H), 1.69 (s, 1 H), 1.65-1.52 (m, 3 H), 1.40 (s, 4 H), 1.32-1.14 (m, 3 H), 1.15-0.89 (m, 2 H)。
【０２９５】
実施例４４
(Ｒ)−３−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１１９】
2010519193.tif 000124
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２３  工程１の化合物および中間体１６から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５２分)。Ｍ＋＝５０７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.26-7.12 (m, 5 H), 4.94 (s, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.58-3.34 (m, 3 H), 3.14-3.02 (m, 2 H), 2.96-2.85 (m, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.05 (t, 1 H), 2.01-1.74 (m, 1 H), 1.74 (d, 2 H), 1.77-1.51 (m, 2 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.32-1.22 (m, 1 H)。
【０２９６】
実施例４５
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２０】
2010519193.tif 000125
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２２  工程１の化合物および中間体１６から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８６分)。Ｍ＋＝５４１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.43-7.31 (m, 3 H), 7.24 (t, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 5.88 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 4.44-4.34 (m, 2 H), 3.94 (d, 2 H), 3.60-3.43 (m, 2 H), 3.39 (d, 1 H), 3.19-3.06 (m, 2 H), 2.97-2.84 (m, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.88 (s, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 1.67-1.58 (m, 2 H), 1.48-1.35 (m, 2 H), 1.32-1.19 (m, 1 H)。
【０２９７】
実施例４６
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルメトキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１２１】
2010519193.tif 000126
工程１。(Ｒ)−３−(チオフェン−３−イルメトキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により３−ブロモメチル−チオフェン(Tetrahedron, 2006, 62, 6182)および３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(チオフェン−３−イルメトキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３７分)。ＭＨ＋＝２２４。
【０２９８】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２７分)。Ｍ＋＝４９３。１H NMR (400 MHz, CHCl３-d): δ 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.34-7.26 (m, 2 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 6.99 (dd, 1 H), 5.15-4.99 (m, 2 H), 4.52-4.42 (m, 2 H), 4.28-4.20 (m, 2 H), 4.07-3.93 (m, 2 H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 3.25-3.10 (m, 2 H), 2.32 (s, 2 H), 2.19-2.09 (m, 1 H), 2.06-1.78 (m, 3 H), 1.74 (d, 1 H), 1.68 (d, 2 H), 1.39-1.24 (m, 4 H), 1.21-1.06 (m, 3 H)。
【０２９９】
実施例４７
４−ベンジルオキシメチル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１２２】
2010519193.tif 000127
工程１。ＤＭＦ(２ｍＬ)中の(１−ボラニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−４−イル)−メタノール(２工程、実施例５５)(１００ｍｇ)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液の２９ｍｇ)で処理し、室温で１５分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル(０.０８６ｍＬ)で処理した。室温で３時間後に、反応混合液を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。生じた生成物をアセトンの中に溶解し、過剰の１.２５Ｍ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨで処理し、０.５時間撹拌し、真空で蒸発して、ＳＣＸにより精製して、４−ベンジルオキシメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(１００ｍｇ、６０％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (5H, m), 4.49 (2H, s), 3.10 (2H, s), 2.91-2.85 (6H, m), 1.46-1.40 (6H, m)。
【０３００】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６２分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38-7.27 (m, 6 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 5.21-5.02 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.14 (s, 1 H), 3.71 (d, 6 H), 3.30 (t, 1 H), 3.19 (s, 2 H), 2.32 (d, 1 H), 1.75 (d, 1 H), 1.43 (s, 1 H), 1.41-1.25 (m, 4 H), 1.20-1.08 (m, 3 H)。
【０３０１】
実施例４８
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(−シクロオクチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２３】
2010519193.tif 000128
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体１７から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０２分)。Ｍ＋＝５１５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 4 H), 7.30-7.23 (m, 4 H), 7.18 (t, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.50-4.41 (m, 2 H), 4.09-3.97 (m, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.71 (s, 6 H), 3.61-3.43 (m, 2 H), 3.20-3.06 (m, 2 H), 2.63 (d, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 2.19-2.09 (m, 1 H), 1.91 (s, 1 H), 1.78 (d, 2 H), 1.44 (dd, 7 H), 1.39-1.31 (m, 2 H), 1.27-1.19 (m, 1 H)。
【０３０２】
実施例４９
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２４】
2010519193.tif 000129
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例３５  工程１の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７０分)。Ｍ＋＝４９９。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1 H), 7.41-7.29 (m, 6 H), 7.28-7.16 (m, 6 H), 7.05-6.95 (m, 3 H), 5.58 (s, 3 H), 4.67-4.50 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.91-3.81 (m, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 3.37 (d, 1 H), 3.13-2.98 (m, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.04 (s, 1 H), 1.80 (s, 1 H)。
【０３０３】
実施例５０
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２５】
2010519193.tif 000130
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体１５から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.６４分)。Ｍ＋＝４５９。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1 H), 7.40-7.27 (m, 6 H), 7.29-7.12 (m, 5 H), 5.88 (s, 3 H), 4.86-4.44 (m, 2 H), 4.49-4.36 (m, 2 H), 3.89 (d, 2 H), 3.52 (d, 2 H), 3.44 (s, 1 H), 3.28 (p, 1 H), 3.08 (d, 2 H), 2.30-2.16 (m, 2 H), 2.13-1.98 (m, 2 H), 1.98-1.88 (m, 2 H), 1.84-1.65 (m, 3 H)。
【０３０４】
実施例５１
(Ｒ)−３−アリルオキシ−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２６】
2010519193.tif 000131
工程１。(Ｒ)−３−アリルオキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化アリルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−アリルオキシ−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３８分)。ＭＨ＋＝１６８。
【０３０５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.５８分)。Ｍ＋＝４３７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 5.82 (ddt, 1 H), 5.38 (s, 4 H), 5.27-5.17 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.98-3.84 (m, 4 H), 3.64-3.38 (m, 3 H), 3.15-3.01 (m, 2 H), 2.28 (d, 2 H), 2.07 (t, 1 H), 1.93-1.84 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.38-1.24 (m, 3 H), 1.24-1.03 (m, 3 H)。
【０３０６】
実施例５２
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２７】
2010519193.tif 000132
工程１。(Ｒ)−３−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化２−フルオロ−ベンジルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３８分)。ＭＨ＋＝２３６。
【０３０７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４１分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.35-7.26 (m, 2 H), 7.23 (t, 2 H), 7.19-7.09 (m, 2 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.26 (s, 3 H), 4.81-4.67 (m, 2 H), 4.52 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.03-3.88 (m, 2 H), 3.67-3.39 (m, 3 H), 3.11-2.98 (m, 2 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.14-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.83 (m, 1 H), 1.75 (d, 2 H), 1.70-1.58 (m, 2 H), 1.35-1.14 (m, 3 H), 1.18-1.00 (m, 3 H)。
【０３０８】
実施例５３
(Ｒ)−３−(２−シクロヘキシル−エトキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１２８】
2010519193.tif 000133
工程１。(Ｒ)−３−(２−シクロヘキシル−エトキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化２−シクロヘキシルエチルおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(２−シクロヘキシル−エトキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３７分)。ＭＨ＋＝２３８。
【０３０９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.６５分)。Ｍ＋＝５０７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.32-7.25 (m, 2 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 5.59 (s, 3 H), 4.79-4.64 (m, 2 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.75 (s, 1 H), 3.60-3.26 (m, 5 H), 3.09-2.91 (m, 2 H), 2.29 (s, 1 H), 2.23 (s, 1 H), 2.18-1.84 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.80-1.64 (m, 9 H), 1.44-1.32 (m, 2 H), 1.33-1.04 (m, 10 H), 0.94-0.81 (m, 2 H)。
【０３１０】
実施例５４
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１２９】
2010519193.tif 000134
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例３２  工程１の化合物および中間体２１、鏡像異性体２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.９０分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (dd, 2 H), 7.30 (t, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 3 H), 5.20 (d, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.39 (ddd, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 3.60 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.26 (s, 2 H), 2.02-1.97 (m, 1 H), 1.94-1.82 (m, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.32-1.23 (m, 6 H), 1.17-1.05 (m, 3 H)。
【０３１１】
実施例５５
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−４−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３０】
2010519193.tif 000135
工程１。ＴＨＦ(１５５ｍＬ)中の４−カルベトキシキヌクリジン(１０.９２ｇ)の溶液を、−７８℃でボラン−ＴＨＦ(１.０Ｍ、７７.５ｍＬ)で処理した。生じた混合液を−７８℃で４時間撹拌し、次いで、水(５０ｍＬ)で処理し、室温に温めて、追加の１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈して、水相を分離して、更に二部の酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を食塩水(二回)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン−酢酸エチル[１：０〜１：１]で溶離している)による精製は、１−ボラニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−４−カルボン酸エチルエステル(７.１２ｇ、６１％)を灰白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (2H, q, J = 6.9), 3.10-3.05 (6H, m), 1.98-1.93 (6H, m), 1.26 (3H, t, J = 6.9)。
【０３１２】
工程２。前述の化合物(４５５ｍｇ)の溶液を、エーテル(１５ｍＬ)の中に溶解して、−７８℃に冷却した。反応混合液をＬｉＡｌＨ４溶液(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(４.２ｍＬ)で処理し、３０分間撹拌し、次いで室温に温め、追加の２時間撹拌した。反応混合液を−４０℃に冷却して、水(０.２４ｍＬ)、４Ｎ  ＮａＯＨ(０.２４ｍＬ)および水(０.２４ｍＬ)の注意深くかつ逐次的な添加によりクエンチした。反応混合液を室温に温めて、１時間撹拌して、ろ過して、エーテルで洗浄した。ろ液を蒸発して、残渣をＤＣＭの中に溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発して、(１−ボラニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−４−イル)−メタノールを白色の固体(３１０ｍｇ、９４％)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (2H, d, J = 3.2), 3.08-3.03 (6H, m), 1.66-1.59 (6H, m)。
【０３１３】
工程３。トルエン(０.３５ｍＬ)中の前述の化合物(２００ｍｇ)、ヨードベンゼン(０．１４４ｍＬ)、１,１０−フェナンスロリン(２３.２ｍｇ)、ヨウ化銅(２４.５ｍｇ)、Ｃｓ２ＣＯ３(４１９ｍｇ)の懸濁液を、密閉容器中で３４時間加熱した。反応混合液を冷却し、セライトを通してろ過して、酢酸エチルおよびＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空で蒸発して、生じた残渣をアセトンの中に取り入れて、過剰のＨＣl−ＭｅＯＨ(１.２５Ｍ)で処理した。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、真空で蒸発して、ＳＣＸおよびシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ中で２〜１０％[メタノール中２Ｍ  ＮＨ３]で溶離している)により精製して、４−フェノキシメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(４２ｍｇ、１５％)を微帯色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.23 (2H, m), 6.96-6.86 (3H, m), 3.59 (2H, s), 2.96-2.90 (6H, m), 1.56-1.49 (6H, m)。
【０３１４】
工程４。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、８.５６分)。Ｍ＋＝４８７.３４。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.56 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 6.83-6.80 (m, 2 H), 5.25-5.08 (m, 2 H), 4.22 (s, 1 H), 3.83-3.75 (m, 6 H), 3.69 (s, 2 H), 2.33 (s, 1 H), 1.97 (t, 6 H), 1.75 (d, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H)。
【０３１５】
実施例５６
(Ｒ)−３−ベンジルオキシ−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１３１】
2010519193.tif 000136
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例１２  工程１の化合物および中間体１８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４２分)。Ｍ＋＝４８８。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1 H), 7.39-7.23 (m, 5 H), 7.22-7.11 (m, 2 H), 6.47 (s, 3 H), 4.81 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.11-4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 3.84-3.58 (m, 4 H), 3.47-3.33 (m, 2 H), 2.34-2.08 (m, 4 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.87-1.76 (m, 2 H), 1.70 (s, 2 H), 1.66-1.52 (m, 3 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.16-0.96 (m, 3 H)。
【０３１６】
実施例５７
(Ｒ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３２】
2010519193.tif 000137
工程１。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｂに記載されている方法により１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.３９分)。ＭＨ＋＝２７２。
【０３１７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１５分)。Ｍ＋＝５３５。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42-7.35 (m, 4 H), 7.28 (d, 2 H), 7.26-7.22 (m, 4 H), 6.95 (d, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.62 (dd, 3 H), 3.92 (t, 1 H), 3.81-3.65 (m, 2 H), 3.27-3.17 (m, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.23-2.12 (m, 1 H), 2.09-1.85 (m, 3 H)。
実施例５８
【０３１８】
(Ｒ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−ｐ−トリルオキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３３】
2010519193.tif 000138
工程１。(Ｒ)−３−(４−メチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｂに記載されている方法により１−ヨード−４−メチルベンゼンおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−メチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.２０分)。ＭＨ＋＝２１８。
【０３１９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９５分)。Ｍ＋＝４８１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 1 H), 7.38 (d, 5 H), 7.37-7.27 (m, 4 H), 7.27 (s, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.72 (d, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.59-4.51 (m, 1 H), 4.16-4.05 (m, 1 H), 3.81-3.65 (m, 2 H), 3.28-3.14 (m, 2 H), 2.59-2.56 (m, 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 (d, 3 H)。
【０３２０】
実施例５９
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３４】
2010519193.tif 000139
工程１。(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｂに記載されている方法により１−ヨード−３−クロロ−４−メチルベンゼンおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.３８分)。ＭＨ＋＝２５２。
【０３２１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.３３分)。Ｍ＋＝５１７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1 H), 7.40-7.36 (m, 4 H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.26 (s, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.77 (d, 2 H), 4.72 (s, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.72 (d, 2 H), 3.19 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.17 (s, 1 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.87 (d, 1 H)。
【０３２２】
実施例６０
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３５】
2010519193.tif 000140
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例５９  工程１の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０５分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.67 (dd, 1 H), 5.20-5.01 (m, 2 H), 4.79 (s, 1 H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.26 (t, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 3.24 (d, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.75 (d, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.37-1.23 (m, 4 H), 1.14 (d, 3 H)。
【０３２３】
実施例６１
３−ベンジル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１３６】
2010519193.tif 000141
工程１。(ＲＳ)−３−ベンジル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｅに記載されている方法により臭化ベンジルマグネシウムおよび塩酸３−キヌクリジノンから製造した。(ＲＳ)−３−ベンジル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法８、Ｒｔ  １.９０分)。ＭＨ＋２０２。
【０３２４】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.３８分)。Ｍ＋＝４７１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1 H), 7.56 (t, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.31-7.27 (m, 3 H), 7.21 (d, 3 H), 7.10 (t, 2 H), 4.84-4.67 (m, 2 H), 4.65 (s, 3 H), 3.62-3.47 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.31 (d, 1 H), 3.02-2.89 (m, 1 H), 2.69 (td, 1 H), 2.54 (dt, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 2.05 (s, 1 H), 1.89-1.74 (m, 2 H), 1.72 (d, 4 H), 1.37-1.22 (m, 3 H), 1.23-1.03 (m, 3 H)。
【０３２５】
実施例６２
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３７】
2010519193.tif 000142
工程１。(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｂに記載されている方法により１−ヨード−３−クロロベンゼンおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、２.２１分)。ＭＨ＋＝２３８。
【０３２６】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９９分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1 H), 7.41-7.37 (m, 4 H), 7.28 (d, 5 H), 7.27-7.18 (m, 3 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 4.79-4.65 (m, 2 H), 4.59-4.50 (m, 1 H), 4.03-3.91 (m, 1 H), 3.81-3.65 (m, 2 H), 3.21 (q, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.17 (dd, 1 H), 2.01-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.82 (m, 1 H)。
【０３２７】
実施例６３
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３８】
2010519193.tif 000143
工程１。(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｂに記載されている方法により１−ヨード−４−クロロベンゼンおよび３−Ｒ−キヌクリジノールから製造した。(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.２６分)。ＭＨ＋＝２３８。
【０３２８】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０２分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 1 H), 7.37 (d, 4 H), 7.34-7.18 (m, 8 H), 6.78 (d, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 4.75 (s, 3 H), 4.60 (d, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.21 (s, 1 H), 2.01 (d, 2 H), 1.88 (d, 1 H)。
【０３２９】
実施例６４
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１３９】
2010519193.tif 000144
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例６３  工程１の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７４分)。Ｍ＋＝５０７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 3 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 6.81-6.76 (m, 2 H), 5.14-4.99 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 4.77-4.69 (m, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 3.78-3.62 (m, 2 H), 3.32-3.19 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.34-2.16 (m, 2 H), 2.16-1.98 (m, 2 H), 1.69 (d, 5 H), 1.37-1.23 (m, 4 H), 1.15-1.08 (m, 2 H)。
【０３３０】
実施例６５
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４０】
2010519193.tif 000145
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例６２  工程１の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７４分)。Ｍ＋＝５０７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.28-7.21 (m, 2 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 6.98-6.95 (m, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.71 (ddd, 1 H), 5.14-4.97 (m, 2 H), 4.81 (s, 1 H), 4.74-4.66 (m, 1 H), 4.22 (t, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.78-3.62 (m, 2 H), 3.28-3.16 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 2.23-2.11 (m, 1 H), 2.10-1.95 (m, 2 H), 1.90-1.79 (m, 1 H), 1.71 (d, 1 H), 1.62 (s, 2 H), 1.34-1.19 (m, 4 H), 1.16-1.04 (m, 3 H)。
【０３３１】
実施例６６
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４１】
2010519193.tif 000146
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２３および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.３２分)。Ｍ＋＝４９１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 6.83-6.76 (m, 2 H), 5.16-5.00 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.74-4.66 (m, 1 H), 4.23 (t, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.79-3.63 (m, 2 H), 3.33-3.20 (m, 2 H), 2.47 (s, 1 H), 2.27 (dd, 2 H), 2.14-1.98 (m, 2 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.74 (d, 1 H), 1.66 (s, 2 H), 1.38-1.22 (m, 4 H), 1.19-1.09 (m, 3 H)。
【０３３２】
実施例６７
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４２】
2010519193.tif 000147
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２４および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.３３分)。Ｍ＋＝４９１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.28 (dd, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 6.73 (td, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.56 (dt, 1 H), 5.17-5.00 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.79-4.71 (m, 1 H), 4.27 (t, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.80-3.64 (m, 2 H), 3.29-3.18 (m, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.27 (d, 2 H), 2.11-2.02 (m, 2 H), 1.88 (d, 1 H), 1.68 (m, 2), 1.74 (d, 2 H), 1.37-1.25 (m, 3 H), 1.13 (d, 3 H)。
【０３３３】
実施例６８
１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４３】
2010519193.tif 000148
工程１。(ＲＳ)−３−(チオフェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを一般法Ｃ１に記載されている方法により、チオフェノールおよび塩酸３−クロロキヌクリジンから製造した。化合物を、キラルＨＰＬＣ方法３によりその鏡像異性体に分割した。(Ｓ)−鏡像異性体(鏡像異性体１)の保持時間は１０.４分である。(Ｒ)−鏡像異性体(鏡像異性体２)の保持時間は１１.５分である。(Ｒ)−３−(チオフェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、２.１２分)。ＭＨ＋＝２２０。
【０３３４】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物(鏡像異性体２)および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.８９分)。Ｍ＋＝４８３。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.41 (m, 3 H), 7.37-7.30 (m, 13 H), 4.58 (s, 2 H), 3.84 (d, 2 H), 3.48-3.45 (m, 5 H), 3.24 (m, 1H), 3.12 (t, 1 H), 2.21 (d, 1 H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 2H)。
【０３３５】
実施例６９
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１４４】
2010519193.tif 000149
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、(ＲＳ)−３−(チオフェノキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例６８  工程１に記載の通りに製造された)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５３分)。Ｍ＋＝４８９。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.53-7.48 (m, 2 H), 7.47-7.41 (m, 3 H), 7.39-7.29 (m, 5 H), 7.27-7.22 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.53-3.31 (m, 5 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 2.47-2.34 (m, 2 H), 2.23-2.19 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 2.04-1.89 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.73-1.60 (m, 2 H), 1.54 (d, 1 H), 1.37-1.24 (m, 3 H), 1.24-1.06 (m, 3 H)。
【０３３６】
実施例７０
１−[３−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１４５】
2010519193.tif 000150
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および実施例６８  工程１、鏡像異性体２の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.９５分)。Ｍ＋＝４８９。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 4 H), 7.30 (s, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.22-4.98 (m, 2 H), 4.44 (t, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 1.93 (s, 8 H), 1.75 (s, 1 H), 1.27 (d, 4 H), 1.16-1.06 (m, 2 H)。
【０３３７】
実施例７１
１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４６】
2010519193.tif 000151
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１８および実施例６８  工程１、鏡像異性体２の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５４分)。Ｍ＋＝４９０。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (dd, 2 H), 7.38-7.30 (m, 5 H), 7.24-7.13 (m, 3 H), 4.92 (dd, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 3.84 (d, 4 H), 3.63 (s, 1 H), 3.34-3.26 (m, 1 H), 2.45 (s, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 1.77 (d, 4 H), 1.63 (dd, 3 H), 1.31-1.22 (m, 3 H), 1.16-1.01 (m, 3 H)。
【０３３８】
以下の実施例を、中間体２３〜３１および中間体８から一般法Ｆにより製造した。
【０３３９】
【表４】
2010519193.tif 000152
【表５】
2010519193.tif 000153
【表６】
2010519193.tif 000154
【０３４０】
実施例８１
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４７】
2010519193.tif 000155
工程１。３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例２４  工程１について記載されている方法により１−ヨード−３−フルオロ−ベンゼンおよび(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−メタノールから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３８分)。ＭＨ＋＝２３６。この化合物の一部(０.２ｇ)を、ＨＰＬＣ方法３の使用によりその鏡像異性体に分離して、鏡像異性体１(保持時間＝９.１６分)(８１.７ｍｇ)および鏡像異性体２(保持時間＝１０.６７分)(１０４ｍｇ)を、共に無色の油として得た。
【０３４１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物(鏡像異性体２)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６３分)。Ｍ＋＝５０５.０９。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.50 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34-7.18 (m, 4 H), 6.76-6.67 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.09-4.01 (m, 2 H), 3.69 (t, 1 H), 3.52-3.39 (m, 5 H), 3.19 (ddd, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.07 (dd, 2 H), 1.93 (dd, 1 H), 1.78-1.59 (m, 3 H), 1.55 (d, 1 H), 1.32 (d, 3 H), 1.26-1.01 (m, 3 H)。
【０３４２】
実施例８２
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４８】
2010519193.tif 000156
工程１。３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例２４  工程１について記載されている方法により１−ヨード−４−フルオロ−ベンゼンおよび(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−メタノールから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３８分)。ＭＨ＋＝２３６。この化合物の一部(０.２ｇ)を、ＨＰＬＣ方法３の使用によりその鏡像異性体に分離して、鏡像異性体１(保持時間＝９.７１分)(８２.４ｍｇ)および鏡像異性体２(保持時間＝１１.３３分)(１０２ｍｇ)を、共に無色の油として得た。
【０３４３】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物(鏡像異性体２)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５１分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.05-3.96 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 3.51-3.35 (m, 5 H), 3.19 (ddd, 1 H), 2.70-2.59 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 2.06 (dd, 2 H), 1.98-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.57 (m, 3 H), 1.54 (s, 1 H), 1.32 (d, 3 H), 1.25-1.00 (m, 3 H)。
【０３４４】
実施例８３
(３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１４９】
2010519193.tif 000157
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８１  工程１(鏡像異性体１)の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.８７分)。Ｍ＋＝４９８。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.33 (m, 5 H), 7.33-7.24 (m, 6 H), 6.77-6.68 (m, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 4.10-4.00 (m, 2 H), 3.69 (ddd, 1 H), 3.52-3.38 (m, 5 H), 3.21 (ddd, 1 H), 2.73-2.63 (m, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 2.21-2.02 (m, 3 H), 1.93 (dd, 1 H)。
【０３４５】
実施例８４
(３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１５０】
2010519193.tif 000158
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８１  工程１(鏡像異性体２)の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９４分)。Ｍ＋＝４９９.０２。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 1 H), 7.37-7.32 (m, 5 H), 7.32-7.24 (m, 6 H), 6.76-6.67 (m, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 4.09-3.99 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 3.50-3.36 (m, 5 H), 3.20 (ddd, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 2.22-2.02 (m, 3 H), 1.93 (dd, 1 H)。
【０３４６】
実施例８５
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１５１】
2010519193.tif 000159
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８１  工程１(鏡像異性体１)の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６７分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32-7.19 (m, 4 H), 6.75-6.67 (m, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 4.09-3.99 (m, 2 H), 3.67 (ddd, 1 H), 3.51-3.38 (m, 4 H), 3.20-3.12 (m, 1 H), 2.71-2.60 (m, 1 H), 2.44-2.36 (m, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.97-1.87 (m, 1 H), 1.78-1.51 (m, 4 H), 1.37-1.01 (m, 7 H)。
【０３４７】
実施例８６
(３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１５２】
2010519193.tif 000160
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８２  工程１(鏡像異性体２)の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.８８分)。Ｍ＋＝４９９。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 (s, 1 H), 7.38-7.25 (m, 10 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.05-3.96 (m, 2 H), 3.68 (ddd, 1 H), 3.52-3.38 (m, 5 H), 3.21 (ddd, 1 H), 2.71-2.61 (m, 1 H), 2.27 (d, 1 H), 2.23-2.03 (m, 3 H), 1.98-1.88 (m, 1 H)。
【０３４８】
実施例８７
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１５３】
2010519193.tif 000161
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８２  工程１(鏡像異性体１)の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５２分)。Ｍ＋＝５０５。１H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 6.93-6.86 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.04-3.96 (m, 2 H), 3.72-3.64 (m, 1 H), 3.52-3.40 (m, 5 H), 3.19 (ddd, 1 H), 2.70-2.59 (m, 1 H), 2.40 (t, 1 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.97-1.87 (m, 1 H), 1.77-1.50 (m, 4 H), 1.33-1.01 (m, 6 H)。
【０３４９】
実施例８８
１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１５４】
2010519193.tif 000162
工程１。３−フェニルキヌクリジンを、一般法Ｅに類似している方法により塩酸３−キヌクリジノンおよび臭化フェニルマグネシウムから製造した。３−フェニルキヌクリジンのデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.９３分)。ＭＨ＋＝１８８。
【０３５０】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２３分)。Ｍ＋＝４５７。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.58 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.09 (m, 8 H), 5.32-5.12 (m, 2 H), 4.17 (t, 1 H), 3.85 (d, 2 H), 3.74 (dd, 4 H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.23-2.11 (m, 3 H), 1.41-1.33 (m, 3 H), 1.28 (d, 4 H), 1.14 (s, 4 H)。
【０３５１】
実施例８９
３−アリルオキシメチル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１５５】
2010519193.tif 000163
工程１。３−(アリルオキシメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａに記載されている方法により臭化アリルおよび(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−メタノールから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ０.３８分)。ＭＨ＋＝１８２。この化合物の一部(０.１５ｇ)を、キラルＨＰＬＣ方法３の使用によりその鏡像異性体に分離して、鏡像異性体１(保持時間＝８.５４分)(５０.８ｍｇ)および鏡像異性体２(保持時間＝１１.１１分)(４１ｍｇ)を、共に無色の油として得た。
【０３５２】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物(鏡像異性体２)および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７５分)。Ｍ＋＝４５１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1 H), 7.59-7.52 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 5.80 (ddt, 1 H), 5.24-5.13 (m, 2 H), 4.86-4.59 (m, 3 H), 3.94-3.84 (m, 2 H), 3.61-3.46 (m, 2 H), 3.39 (d, 2 H), 3.30 (d, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.24 (s, 2 H), 2.02-1.86 (m, 2 H), 1.80 (t, 3 H), 1.67 (s, 4 H), 1.23 (s, 4 H), 1.17-0.98 (m, 3 H)。
【０３５３】
実施例９０
３−アリルオキシメチル−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；ギ酸塩
【化１５６】
2010519193.tif 000164
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例８９  工程１、鏡像異性体１の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.８４分)。Ｍ＋＝４５１。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1 H), 7.59-7.52 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 5.82 (ddt, 1 H), 5.26-5.16 (m, 2 H), 4.85-4.66 (m, 3 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.63-3.53 (m, 2 H), 3.50-3.24 (m, 4 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 (s, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 1.92-1.77 (m, 3 H), 1.73 (d, 4 H), 1.33-1.23 (m, 3 H), 1.19-1.06 (m, 3 H)。
【０３５４】
実施例９１
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１５７】
2010519193.tif 000165
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および方法２(工程１)実施例２４の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８５分)。Ｍ＋＝４８７。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (dd, 2 H), 7.33-7.27 (m, 4 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 6.98-6.91 (m, 3 H), 6.79 (d, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.09-4.00 (m, 2 H), 3.71-3.63 (m, 1 H), 3.54-3.36 (m, 4 H), 2.60 (t, 1 H), 2.24-2.11 (m, 2 H), 2.03-1.86 (m, 3 H), 1.83 (t, 1 H), 1.67 (d, 1 H), 1.59 (s, 4 H), 1.32-1.14 (m, 3 H), 1.15-0.99 (m, 3 H)。
【０３５５】
実施例９２
(Ｓ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１５８】
2010519193.tif 000166
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２４  工程１、鏡像異性体１の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７８分)。Ｍ＋＝４８１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1 H), 7.39-7.22 (m, 11 H), 7.11 (s, 1 H), 6.96 (dd, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 4.03 (d, 2 H), 3.67-3.55 (m, 1 H), 3.50-3.32 (m, 5 H), 3.22-3.13 (m, 1 H), 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, 2 H), 1.82 (t, 1 H)。
【０３５６】
実施例９３
(Ｓ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１５９】
2010519193.tif 000167
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、実施例２４  工程１、鏡像異性体１の化合物および中間体２２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９７分)。Ｍ＋＝４８２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.36 (m, 4 H), 7.33-7.24 (m, 8 H), 7.15 (s, 1 H), 6.99-6.93 (m, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 4.12-4.02 (m, 2 H), 3.83 (t, 1 H), 3.66-3.59 (m, 4 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.69-2.57 (m, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 2.09 (s, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 1.95-1.77 (m, 1 H)。
【０３５７】
実施例９４
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１６０】
2010519193.tif 000168
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２４および中間体２２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９１分)。Ｍ＋＝４８６。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.35 (m, 5 H), 7.34-7.25 (m, 7 H), 7.15 (s, 1 H), 6.92-6.80 (m, 3 H), 5.11-4.99 (m, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 4.16-4.07 (m, 1 H), 3.71-3.50 (m, 4 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 2 H)。
【０３５８】
実施例９５
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１６１】
2010519193.tif 000169
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２３および中間体２２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９４分)。Ｍ＋＝４８６。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (dd, 4 H), 7.35-7.26 (m, 6 H), 7.22-7.13 (m, 3 H), 7.03-6.96 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 4.12-4.03 (m, 1 H), 3.70-3.49 (m, 5 H), 2.43 (s, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 2.12-2.00 (m, 1 H), 1.98-1.82 (m, 2 H)。
【０３５９】
実施例９６
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６２】
2010519193.tif 000170
工程１。ＤＣＭ(３０ｍＬ)中のＲ−キヌクリジノール(１.５ｇ)の溶液を、メタンスルホン酸(１.１９ｇ)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.９８ｇ)で処理して、室温で１時間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸カリウム水溶液の中に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％[２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ]−ＤＣＭで溶離している)による精製は、３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(２.１ｇ、８４％)を微麦わら色に着色した油として得た。
【０３６０】
工程２。表題化合物(３５ｍｇ、３３％)を、一般法Ｆにより、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ７.９５分)。Ｍ＋＝４８１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.45 (m, 3 H), 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.68-4.60 (m, 3 H), 4.16-4.10 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 3.49-3.39 (m, 2 H), 2.30-2.19 (m, 2 H), 2.12-1.86 (m, 2 H), 1.64 (s, 7 H), 1.46 (s, 5 H), 1.39 (s, 5 H), 1.30-1.13 (m, 3 H), 1.16-0.92 (m, 3 H)。
【０３６１】
実施例９７
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６３】
2010519193.tif 000171
工程１。(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよび４−フルオロベンゼンチオールから製造した。１H NMR (300 MHz, CH3OH-d4): δ 7.52-7.44 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 2 H), 3.58 (ddt, 1 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.13-2.89 (m, 4 H), 2.83-2.73 (m, 1 H), 2.30-2.17 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.69-1.54 (m, 1 H)。
【０３６２】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０５分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.53-7.47 (m, 3 H), 7.37-7.28 (m, 10 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.85-3.72 (m, 2 H), 3.54-3.31 (m, 5 H), 3.24 (ddd, 1 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.21-2.17 (m, 1 H), 2.15-2.06 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 2 H)。
【０３６３】
実施例９８
(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６４】
2010519193.tif 000172
工程１。(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよび３−フルオロベンゼンチオールから製造した。１H NMR (300 MHz, CH3OH-d4): δ 7.33 (td, 1 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 7.01-6.93 (m, 1 H), 3.75 (ddt, 1 H), 3.58-3.48 (m, 1 H), 3.12-2.92 (m, 4 H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 2.02-1.78 (m, 3 H), 1.70-1.57 (m, 1 H)。
【０３６４】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０２分)。Ｍ＋＝５０１。１H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.47 (s, 1 H), 7.37-7.27 (m, 12 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.05 (tdd, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.96-3.89 (m, 2 H), 3.89-3.84 (m, 1 H), 3.55-3.32 (m, 3 H), 3.26-3.23 (m, 1 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.26-2.22 (m, 1 H), 2.16-2.07 (m, 1 H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 2.01-1.88 (m, 1 H)。
【０３６５】
実施例９９
(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６５】
2010519193.tif 000173
工程１。(Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよび３,４−ジフルオロベンゼンチオールから製造した。１H NMR (300 MHz, CHCl3-d): δ 7.27-7.19 (m, 1 H), 7.19-7.07 (m, 2 H), 3.57-3.41 (m, 2 H), 3.08-2.72 (m, 5 H), 2.27-2.13 (m, 1 H), 1.99-1.82 (m, 2 H), 1.80-1.53 (m, 2 H)。
【０３６６】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２０分)。Ｍ＋＝５１９。１H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.36-7.25 (m, 12 H), 4.59 (s, 2 H), 3.85 (d, 2 H), 3.51-3.33 (m, 5 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.22 (d, 1 H), 2.13-2.10 (m, 1 H), 2.05-1.91 (m, 2 H)。
【０３６７】
実施例１００
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６６】
2010519193.tif 000174
工程１。(Ｒ)−３−フェニルスルファニルメチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｄ)−酒石酸塩およびチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.23 (4H, m), 7.20-7.12 (1H, m), 3.18-3.07 (1H, m), 3.04-2.91 (2H, m), 2.89-2.70 (4H, m), 2.52-2.43 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.74-1.59 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m)。
【０３６８】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７２分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.58 (d, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39-7.26 (m, 7 H), 7.23 (d, 1 H), 5.23-5.03 (m, 2 H), 4.10 (d, 1 H), 3.78 (d, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.34-3.27 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 2.22 (s, 2 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.86 (s, 2 H), 1.73 (d, 1 H), 1.67 (m, 3H), 1.36-1.27 (m, 3 H), 1.18-1.06 (m, 3 H)。
【０３６９】
実施例１０１
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１６７】
2010519193.tif 000175
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２４および中間体２１、鏡像異性体２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７０分)。Ｍ＋＝４９１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (dd, 2 H), 7.40-7.29 (m, 3 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.93-6.79 (m, 4 H), 5.90 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.49 (d, 4 H), 2.43 (s, 1 H), 2.26-2.10 (m, 2 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.69 (d, 1 H), 1.59 (s, 4 H), 1.28-1.14 (m, 3 H), 1.10-0.98 (m, 3 H)。
【０３７０】
実施例１０２
(Ｒ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−２−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１６８】
2010519193.tif 000176
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体３２および中間体８から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.３８分)。Ｍ＋＝４７３。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 10 H), 7.12 (s, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 4.76-4.70 (m, 3 H), 3.84 (ddd, 1 H), 3.56-3.34 (m, 6 H), 2.16-1.94 (m, 2 H), 1.87 (d, 2 H)。
【０３７１】
実施例１０３
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシ−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１６９】
2010519193.tif 000177
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、Ｒ−３−フェノキシキヌクリジンおよび中間体２２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７６分)。Ｍ＋＝４６８。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.26 (m, 12 H), 7.13 (s, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.97-6.94 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 4.13-4.04 (m, 1 H), 3.60 (dd, 5 H), 2.45 (s, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 2 H)。
【０３７２】
実施例１０４
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１７０】
2010519193.tif 000178
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および実施例５９  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５７分)。Ｍ＋＝５１６。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.34 (m, 4 H), 7.34-7.25 (m, 7 H), 7.12 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 4.11-4.02 (m, 1 H), 3.70-3.50 (m, 5 H), 2.44 (s, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 (s, 1 H), 2.10-1.99 (m, 1 H), 1.98-1.83 (m, 2 H)。
【０３７３】
実施例１０５
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７１】
2010519193.tif 000179
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１４および実施例９８  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６２分)。Ｍ＋＝５０７。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.37 (m, 4 H), 7.34-7.19 (m, 5 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.67-4.56 (m, 2 H), 4.10 (t, 1 H), 3.96-3.88 (m, 1 H), 3.53-3.31 (m, 4 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 2.16 (s, 2 H), 2.02 (d, 2 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.69 (s, 1 H), 1.65-1.50 (m, 3 H), 1.29-0.89 (m, 6 H)。
【０３７４】
実施例１０６
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７２】
2010519193.tif 000180
工程１。(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｄ)−酒石酸塩および４−フルオロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.30 (2H, m), 7.05-6.93 (2H, m), 3.15-3.03 (1H, m), 3.00-2.70 (6H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 1.89-1.74 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m)。
【０３７５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８１分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.35 (m, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 5.20-5.07 (m, 2 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.87 (t, 1 H), 3.73 (d, 3 H), 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.38 (dd, 1 H), 2.97-2.84 (m, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 2.21 (d, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 1.86 (s, 2 H), 1.73 (d, 1 H), 1.65 (d, 4 H), 1.35-1.24 (m, 3 H), 1.17-1.07 (m, 2 H)。
【０３７６】
実施例１０７
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７３】
2010519193.tif 000181
工程１。(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｄ)−酒石酸塩および４−クロロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.20 (4H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.03-2.70 (6H, m), 2.50-2.38 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.73-1.59 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m)。
【０３７７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.１７分)。Ｍ＋＝５３７。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32-7.25 (m, 6 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 5.15-5.04 (m, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 3.90-3.66 (m, 4 H), 3.57 (d, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.02-2.88 (m, 2 H), 2.31 (s, 2 H), 2.28-2.15 (m, 3 H), 2.02 (d, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 1.72 (d, 1 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.19-1.04 (m, 3 H)。
【０３７８】
実施例１０８
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７４】
2010519193.tif 000182
工程１。(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｄ)−酒石酸塩および３−フルオロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.16 (1H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 6.89-6.80 (1H, m), 3.18-3.08 (1H, m), 3.05-2.91 (2H, m), 2.90-2.72 (4H, m), 2.52-2.43 (1H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m), 1.56-1.35 (2H, m)。
【０３７９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８３分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.51-7.45 (m, 1 H), 7.37-7.21 (m, 3 H), 7.26-7.18 (m, 1 H), 7.10 (ddd, 1 H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 6.91 (tdd, 1 H), 5.17-5.04 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 3.87-3.71 (m, 4 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.44-3.36 (m, 1 H), 3.06-2.91 (m, 2 H), 2.27 (d, 3 H), 2.03 (d, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.72 (d, 1 H), 1.37-1.23 (m, 4 H), 1.20-1.04 (m, 3 H)。
【０３８０】
実施例１０９
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７５】
2010519193.tif 000183
工程１。(Ｓ)−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｌ)−酒石酸塩および４−フルオロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.30 (2H, m), 7.05-6.95 (2H, m), 3.15-3.03 (1H, m), 2.98-2.70 (6H, m), 2.50-2.41 (1H, m), 1.89-1.74 (2H, m), 1.70-1.59 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m)。
【０３８１】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８２分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.61-7.54 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.30 (t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2 H), 5.19 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 3.92-3.73 (m, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.95-2.87 (m, 2 H), 2.33 (s, 1 H), 2.18 (s, 2 H), 2.02 (d, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 1.73 (d, 2 H), 1.36-1.19 (m, 4 H), 1.22-1.06 (m, 3 H)。
【０３８２】
実施例１１０
(Ｓ)−３−(４−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７６】
2010519193.tif 000184
工程１。(Ｓ)−３−(４−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｌ)−酒石酸塩および４−クロロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.20 (4H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 3.02-2.60 (6H, m), 2.50-2.42 (1H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m)。
【０３８３】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.１９分)。Ｍ＋＝５３７。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.56 (d, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.29 (dd, 6 H), 7.21 (s, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 3.80 (d, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.52 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 2.99-2.88 (m, 2 H), 2.32 (s, 2 H), 2.19 (s, 2 H), 2.09-1.94 (m, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 1.73 (d, 2 H), 1.37-1.21 (m, 4 H), 1.19-1.08 (m, 3 H)。
【０３８４】
実施例１１１
(Ｓ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７７】
2010519193.tif 000185
工程１。(Ｓ)−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、実施例４３  工程１に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)メチルエステル(Ｌ)−酒石酸塩および３−フルオロチオフェノールから製造した。１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.20 (1H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.89-6.82 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 3.05-2.92 (2H, m), 2.90-2.73 (4H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.73-1.60 (2H, m), 1.56-1.38 (2H, m)。
【０３８５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８９分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.27 (t, 3 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 7.01-6.96 (m, 1 H), 6.89 (td, 1 H), 5.08 (q, 2 H), 3.78 (t, 4 H), 3.70 (s, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.02-2.89 (m, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.27-2.14 (m, 3 H), 2.00 (d, 2 H), 1.84 (d, 2 H), 1.70 (d, 1 H), 1.33-1.16 (m, 4 H), 1.17-1.02 (m, 3 H)。
【０３８６】
実施例１１２
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(２−メチル−アリルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７８】
2010519193.tif 000186
工程１。(Ｒ)−３−(２−メチル−アリルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａの応用により３−(Ｒ)−キノクリジノールおよび３−ブロモ−２−メチル−プロペンから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.８２分)。ＭＨ＋＝１８２.１２。
【０３８７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.１５分)。Ｍ＋＝４５１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, 3 H), 7.37-7.29 (m, 2 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.94 (dd, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 4.68-4.58 (m, 2 H), 3.93-3.76 (m, 3 H), 3.64-3.56 (m, 1 H), 3.40 (t, 1 H), 3.30-3.13 (m, 4 H), 2.33 (s, 1 H), 2.26 (t, 1 H), 2.02-1.89 (m, 2 H), 1.85-1.47 (m, 6 H), 1.40 (s, 3 H), 1.28-0.91 (m, 6 H)。
【０３８８】
実施例１１３
(Ｒ)−３−[((Ｅ)−ブテ−２−エニル)オキシ]−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１７９】
2010519193.tif 000187
工程１。(Ｒ)−３−[((Ｅ)−ブテ−２−エニル)オキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ａの応用により３−(Ｒ)−キノクリジノールおよび(Ｅ)−１−ブロモ−ブテ−２−エンから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  １.９３分)。ＭＨ＋＝１８２.１２。
【０３８９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０５分)。Ｍ＋＝４５１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.40 (m, 3 H), 7.29 (t, 2 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 6.06-6.01 (m, 1 H), 5.69-5.57 (m, 1 H), 5.50-5.41 (m, 1 H), 4.63-4.53 (m, 2 H), 3.90-3.78 (m, 3 H), 3.59-3.50 (m, 1 H), 3.40-3.27 (m, 1 H), 3.25-3.16 (m, 3 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.20 (d, 1 H), 1.97-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.48 (m, 9 H), 1.27-0.89 (m, 6 H)。
【０３９０】
実施例１１４
(Ｒ)−１−[２−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１８０】
2010519193.tif 000188
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体８および中間体３３から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.４０分)。Ｍ＋＝４７３。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.39-7.30 (m, 8 H), 7.30-7.23 (m, 3 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 4.76-4.68 (m, 3 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.50-3.31 (m, 5 H), 2.45 (s, 1 H), 2.12-1.94 (m, 1 H), 1.92-1.79 (m, 2 H)。
【０３９１】
実施例１１５
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−３−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１８１】
2010519193.tif 000189
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および中間体３３から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７７分)。Ｍ＋＝４７４。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1 H), 7.40-7.26 (m, 10 H), 7.15 (s, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.13-4.04 (m, 1 H), 3.73-3.49 (m, 6 H), 2.19-1.97 (m, 2 H), 1.98-1.82 (m, 2 H)。
【０３９２】
実施例１１６
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(チオフェン−２−イルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１８２】
2010519193.tif 000190
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および中間体３２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.６５分)。Ｍ＋＝４７４。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.26 (m, 10 H), 7.16 (s, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 5.11-5.02 (m, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.09 (ddd, 1 H), 3.79-3.46 (m, 6 H), 2.15 (d, 1 H), 2.10-1.99 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 2 H)。
【０３９３】
実施例１１７
(Ｒ)−３−(３−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１８３】
2010519193.tif 000191
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および実施例６２  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２６分)。Ｍ＋＝５０２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.26 (m, 11 H), 7.13 (s, 1 H), 7.09-7.06 (m, 2 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 5.10-4.96 (m, 2 H), 4.14-4.05 (m, 1 H), 3.72-3.50 (m, 6 H), 2.46 (s, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1.99-1.82 (m, 2 H)。
【０３９４】
実施例１１８
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１８４】
2010519193.tif 000192
工程１。(Ｒ)−３−(フェニルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよびチオフェノールから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.１７分)。ＭＨ＋＝２２０.１。
【０３９５】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体２２から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.９６分)。Ｍ＋＝４８４。１H NMR (DMSO-d6): δ 7.44-7.26 (15 H, m), 7.16-7.11 (1 H, m), 4.99 (2 H, s), 4.15-4.07 (1 H, m), 4.05-3.97 (1 H, m), 3.69-3.51 (5 H, m), 2.26-2.15 (2 H, m), 2.09-1.99 (2 H, m), 1.98-1.87 (1 H, m)。
【０３９６】
実施例１１９
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−シクロヘキシルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１８５】
2010519193.tif 000193
工程１。(Ｒ)−３−(シクロヘキシルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよびシクロヘキシルメルカプタンから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.２５分)。ＭＨ＋＝２２６.１６。
【０３９７】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０３分)。Ｍ＋＝４９５。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (d, 3 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.64-4.51 (m, 2 H), 3.83-3.72 (m, 1 H), 3.48-3.34 (m, 4 H), 3.31-3.21 (m, 1 H), 3.06 (ddd, 1 H), 2.78 (td, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.97 (t, 2 H), 1.92-1.81 (m, 3 H), 1.68 (s, 4 H), 1.67-1.50 (m, 5 H), 1.37-1.03 (m, 7 H), 1.03-0.92 (m, 2 H)。
【０３９８】
実施例１２０
(Ｒ)−１−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−イソブチルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１８６】
2010519193.tif 000194
工程１。(Ｒ)−３−(イソブチルスルファニル)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタンを、一般法Ｃ２に記載されている方法に類似によりメタンスルホン酸(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)エステルおよびイソブチシルメルカプタンから製造した。ＬＣＭＳ(方法７、Ｒｔ  ２.３１分)。ＭＨ＋＝２００.１４。
【０３９９】
工程２。表題化合物を、一般法Ｆの応用により、前述の化合物および中間体１４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５６分)。Ｍ＋＝４６９。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.33 (t, 2 H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 5.18-5.02 (m, 2 H), 4.49-4.40 (m, 1 H), 4.17-4.05 (m, 2 H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.81-3.70 (m, 1 H), 3.33-3.22 (m, 2 H), 2.92 (ddd, 1 H), 2.40 (d, 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.22-2.00 (m, 3 H), 1.92-1.81 (m, 1 H), 1.77 (dq, 2 H), 1.70-1.59 (m, 2 H), 1.41-1.09 (m, 7 H), 0.97 (dd, 6 H)。
【０４００】
実施例１２１
(Ｓ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１８７】
2010519193.tif 000195
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１８および実施例４３  １工程の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６５分)。Ｍ＋＝５０４。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.39-7.27 (m, 6 H), 7.26-7.16 (m, 4 H), 5.59 (s, 1 H), 5.15-5.06 (m, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 4.04-3.83 (m, 4 H), 3.70-3.62 (m, 1 H), 3.54-3.46 (m, 1 H), 3.11-2.96 (m, 2 H), 2.37-2.19 (m, 3 H), 2.14-2.05 (m, 2 H), 1.91-1.71 (m, 4 H), 1.85-1.38 (m, 2 H), 1.41-1.23 (m, 3 H), 1.21-1.01 (m, 3 H)。
【０４０１】
実施例１２２
(Ｓ)−１−[２−(シクロブチル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化１８８】
2010519193.tif 000196
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１５および実施例４３  １工程の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０６分)。Ｍ＋＝４７５。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.45 (s, 1 H), 7.41-7.29 (m, 6 H), 7.28 (d, 1 H), 7.26-7.15 (m, 3 H), 5.00-4.79 (m, 2 H), 3.88-3.66 (m, 4 H), 3.52-3.41 (m, 1 H), 3.38-3.25 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 2 H), 2.41-2.15 (m, 3 H), 2.13-1.88 (m, 4 H), 1.85-1.70 (m, 5 H), 1.64-1.55 (m, 1 H)。
【０４０２】
実施例１２３
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１８９】
2010519193.tif 000197
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および実施例４３  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０４分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.27-7.17 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 5.31-5.13 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.94-3.70 (m, 4 H), 3.58-3.49 (m, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.06-2.95 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.83 (s, 5 H), 1.73 (s, 2 H), 1.36-1.05 (m, 6 H)。
【０４０３】
実施例１２４
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９０】
2010519193.tif 000198
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および実施例１００  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０７分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.54 (d, 2 H), 7.37-7.25 (m, 6 H), 7.28-7.16 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 3.96-3.70 (m, 5 H), 3.56 (s, 1 H), 3.45 (s, 1 H), 3.07-2.94 (m, 2 H), 2.23 (s, 4 H), 2.01 (s, 2 H), 1.84 (s, 2 H), 1.73 (s, 1 H), 1.35-1.21 (m, 4 H), 1.19-1.01 (m, 4 H)。
【０４０４】
実施例１２５
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９１】
2010519193.tif 000199
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および実施例１０９  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.１５分)。Ｍ＋＝５２１。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.52 (d, 2 H), 7.37 (dd, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.27 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 3.91 (t, 1 H), 3.81 (d, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 2.97-2.88 (m, 2 H), 2.22 (d, 4 H), 2.06-1.96 (m, 3 H), 1.85 (s, 3 H), 1.72 (s, 1 H), 1.63 (s, 1 H), 1.32-1.13 (m, 3 H), 1.15-1.03 (m, 3 H)。
【０４０５】
実施例１２６
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９２】
2010519193.tif 000200
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(一般法Ｃ２)から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０９分)。Ｍ＋＝５０３。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.34-7.25 (m, 7 H), 7.19 (d, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 5.00 (d, 1 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 3.85-3.71 (m, 4 H), 3.44-3.36 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 2.26 (d, 3 H), 2.04-1.92 (m, 2 H), 1.85 (d, 2 H), 1.76 (s, 4 H), 1.36-1.22 (m, 3 H), 1.14-1.04 (m, 3 H)。
【０４０６】
実施例１２７
(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９３】
2010519193.tif 000201
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および(Ｒ)−３−ベンジルスルファニル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン(一般法Ｃ２)から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８９分)。Ｍ＋＝５０４。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.48-7.42 (m, 2 H), 7.35-7.24 (m, 5 H), 7.25-7.17 (m, 3 H), 5.56 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.31-4.19 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.16-3.96 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.51 (s, 1 H), 3.26 (d, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.62 (d, 2 H), 1.39-1.18 (m, 3 H), 1.20-1.06 (m, 3 H)。
【０４０７】
実施例１２８
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９４】
2010519193.tif 000202
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および中間体２４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６２分)。Ｍ＋＝４９２。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.29-7.15 (m, 3 H), 6.74 (td, 1 H), 6.68-6.59 (m, 2 H), 5.66 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.74-4.64 (m, 1 H), 4.48-4.31 (m, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.63-3.47 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.34-2.15 (m, 2 H), 2.11-1.94 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.62 (d, 3 H), 1.35-1.14 (m, 3 H), 1.16-1.05 (m, 3 H)。
【０４０８】
実施例１２９
(Ｒ)−３−(３−クロロ−４−メチル−フェノキシ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９５】
2010519193.tif 000203
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例５９  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.３１分)。Ｍ＋＝５２２。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.44 (d, 2 H), 7.27-7.12 (m, 4 H), 6.90 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 4.83-4.74 (m, 2 H), 4.68-4.59 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.11-4.02 (m, 2 H), 3.63-3.45 (m, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28-2.15 (m, 2 H), 2.08 (s, 2 H), 2.05-1.91 (m, 1 H), 1.74 (s, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.34-1.22 (m, 3 H), 1.24-1.08 (m, 2 H)。
【０４０９】
実施例１３０
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９６】
2010519193.tif 000204
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例３２  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７６分)。Ｍ＋＝５０６。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.30-7.24 (m, 2 H), 7.27-7.13 (m, 3 H), 7.08-6.99 (m, 2 H), 5.60 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 4.36-4.23 (m, 2 H), 4.02 (d, 4 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 2.35 (s, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.09-1.89 (m, 3 H), 1.73 (d, 1 H), 1.61 (s, 2 H), 1.39-1.21 (m, 3 H), 1.17-1.04 (m, 3 H)。
【０４１０】
実施例１３１
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９７】
2010519193.tif 000205
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例１１８  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７６分)。Ｍ＋＝４９０。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.49-7.37 (m, 4 H), 7.42-7.21 (m, 3 H), 7.22 (dd, 3 H), 5.65 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 4.36 (s, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.25 (s, 2 H), 2.19-2.06 (m, 2 H), 2.06-1.97 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.61 (s, 2 H), 1.39-1.18 (m, 3 H), 1.20-1.08 (m, 3 H)。
【０４１１】
実施例１３２
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９８】
2010519193.tif 000206
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例１００  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.８５分)。Ｍ＋＝５０４。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.39-7.27 (m, 4 H), 7.26-7.16 (m, 4 H), 5.59 (d, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.06-3.91 (m, 4 H), 3.86-3.78 (m, 1 H), 3.69-3.62 (m, 1 H), 3.09-2.95 (m, 2 H), 2.35-2.19 (m, 3 H), 2.07 (d, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.74 (d, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.35-1.16 (m, 3 H), 1.18-1.03 (m, 3 H)。
【０４１２】
実施例１３３
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化１９９】
2010519193.tif 000207
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例１１１  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ９.０１分)。Ｍ＋＝５２２。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.45-7.40 (m, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.29-7.09 (m, 4 H), 7.04 (dt, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 3 H), 3.92 (d, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.13-2.99 (m, 2 H), 2.38-2.17 (m, 3 H), 2.13-2.07 (m, 2 H), 1.95-1.83 (m, 2 H), 1.68-1.54 (m, 4 H), 1.34-1.16 (m, 3 H), 1.18-0.99 (m, 3 H)。
【０４１３】
実施例１３４
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(３−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化２００】
2010519193.tif 000208
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１８および中間体２４から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２８分)。Ｍ＋＝４９２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.39-7.24 (m, 5 H), 6.91-6.78 (m, 3 H), 6.43 (s, 1 H), 4.99-4.90 (m, 3 H), 4.00 (dd, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.27 (t, 1 H), 2.15 (s, 2 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.98-1.82 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.68-1.53 (m, 3 H), 1.36 (d, 1 H), 1.29-1.08 (m, 3 H), 1.09-0.91 (m, 2 H)。
【０４１４】
実施例１３５
(Ｒ)−３−(ベンゾ[１,３]ジオキソ−ル−５−イルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０１】
2010519193.tif 000209
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および中間体３０から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.７４分)。Ｍ＋＝５１２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.25 (m, 10 H), 7.14 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (s, 1 H), 4.08-3.99 (m, 1 H), 3.67-3.46 (m, 5 H), 2.41 (s, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H)。
【０４１５】
実施例１３６
(Ｒ)−３−(４−クロロ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０２】
2010519193.tif 000210
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および実施例６３  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２０分)。Ｍ＋＝５０２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.26 (m, 12 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 5.12-5.00 (m, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 4.13-4.04 (m, 1 H), 3.72-3.49 (m, 5 H), 2.45 (s, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1.99-1.82 (m, 2 H)。
【０４１６】
実施例１３７
(Ｒ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０３】
2010519193.tif 000211
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および中間体２６から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４９分)。Ｍ＋＝５３６。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (t, 1 H), 7.39-7.25 (m, 13 H), 7.14 (s, 1 H), 5.08 (d, 3 H), 4.13 (dd, 1 H), 3.73-3.50 (m, 5 H), 2.47 (s, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 2.01-1.83 (m, 2 H)。
【０４１７】
実施例１３８
(Ｒ)−３−シクロヘキシルスルファニル−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０４】
2010519193.tif 000212
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および実施例１１９  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.５４分)。Ｍ＋＝４９０。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.32 (m, 7 H), 7.32-7.26 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.03 (t, 1 H), 3.61-3.42 (m, 5 H), 3.41-3.33 (m, 1 H), 2.79 (t, 1 H), 2.18-2.03 (m, 2 H), 2.02 (s, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.68 (s, 2 H), 1.56 (d, 1 H), 1.37-1.17 (m, 5 H)。
【０４１８】
実施例１３９
(Ｒ)−３−(３−シアノ−フェノキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０５】
2010519193.tif 000213
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および中間体３１から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ７.５７分)。Ｍ＋＝４９３。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56-7.45 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 4 H), 7.35-7.25 (m, 7 H), 7.17 (s, 1 H), 5.15-4.97 (m, 3 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.72-3.53 (m, 5 H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 2 H), 2.01-1.83 (m, 2 H)。
【０４１９】
実施例１４０
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化２０６】
2010519193.tif 000214
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１８および実施例３２  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.４４分)。Ｍ＋＝５０６。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.42-7.31 (m, 4 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.54-4.41 (m, 2 H), 3.99 (s, 1 H), 3.82-3.73 (m, 1 H), 3.38 (d, 4 H), 2.41 (s, 1 H), 2.25 (t, 1 H), 2.14-1.90 (m, 2 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.53 (m, 4 H), 1.34 (d, 1 H), 1.27-1.09 (m, 3 H), 1.07-0.92 (m, 3 H)。
【０４２０】
実施例１４１
(Ｒ)−３−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−１−[３−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０７】
2010519193.tif 000215
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２２および実施例３２  工程１の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.０２分)。Ｍ＋＝５００。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.25 (m, 12 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.56-4.44 (m, 2 H), 4.01 (d, 1 H), 3.92-3.83 (m, 1 H), 3.66-3.43 (m, 5 H), 2.43 (s, 1 H), 2.13-1.92 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 2 H)。
【０４２１】
実施例１４２
(Ｒ)−１−[５−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；臭化物
【化２０８】
2010519193.tif 000216
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体１８および中間体２３から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.２９分)。Ｍ＋＝４９２。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.34-7.21 (m, 3 H), 7.16-7.09 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 3.97-3.87 (m, 1 H), 3.59-3.37 (m, 5 H), 2.38 (s, 1 H), 2.22 (t, 1 H), 2.11 (s, 1 H), 2.00 (s, 1 H), 1.84 (s, 2 H), 1.66 (s, 2 H), 1.57 (t, 2 H), 1.32 (d, 1 H), 1.23-1.00 (m, 3 H), 1.03-0.88 (m, 2 H)。
【０４２２】
実施例１４３
(Ｒ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−３−(４−フルオロ−フェノキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２０９】
2010519193.tif 000217
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２１、鏡像異性体２および中間体２３から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.６８分)。Ｍ＋＝４９１。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.32 (t, 2 H), 7.25-7.12 (m, 3 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.91 (dd, 1 H), 3.54-3.34 (m, 5 H), 2.39 (s, 1 H), 2.24-2.09 (m, 2 H), 2.06-1.97 (m, 1 H), 1.94-1.80 (m, 2 H), 1.68 (d, 1 H), 1.58 (d, 3 H), 1.28-1.13 (m, 3 H), 1.10-0.98 (m, 3 H)。
【０４２３】
実施例１４４
(Ｓ)−１−[３−(シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−３−フェノキシメチル−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン；塩化物
【化２１０】
2010519193.tif 000218
表題化合物を、一般法Ｆの応用により、中間体２０、鏡像異性体２および実施例２４  工程１(方法２)の化合物から製造した。表題化合物のデータ：ＬＣＭＳ(方法６、Ｒｔ  ８.７１分)。Ｍ＋＝４８８。１H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.30-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.11 (m, 3 H), 6.99-6.92 (m, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 5.61 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.22 (t, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 4.03-3.91 (m, 3 H), 3.85 (s, 1 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.24 (d, 3 H), 2.07 (s, 2 H), 1.92 (d, 1 H), 1.71 (s, 5 H), 1.36-1.15 (m, 3 H), 1.17-1.02 (m, 3 H)。
【０４２４】
生物学的実施例
Ｍ３ムスカリン受容体における本発明の化合物の阻害作用を以下の結合アッセイにより測定した：
【０４２５】
ムスカリン受容体放射性リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]−Ｎ−メチルスコポラミン([３Ｈ]−ＮＭＳ)およびヒトムスカリン受容体(Ｍ２およびＭ３)を発現している市販の細胞膜を利用する放射性リガンド結合試験を用いて、Ｍ２およびＭ３受容体に対するムスカリン受容体拮抗剤の親和性を評価した。ＴＲＩＳ緩衝液中の膜を、９６穴プレート中で[３Ｈ]−ＮＭＳおよび種々の濃度のＭ３拮抗剤と３時間インキュベートした。次いで、膜および結合した放射性リガンドをろ過により収穫して、一夜乾燥させた。次いで、シンチレーション液を加えて、結合した放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて計測した。
【０４２６】
それぞれのムスカリン受容体における拮抗剤の半減期を、別の放射性リガンド[３Ｈ]−ＱＮＢおよび上記親和性アッセイの適応を用いて測定した。拮抗剤を、[３Ｈ]−ＱＮＢリガンドで測定して、それらのＫｉより１０倍高い濃度で、ヒトムスカリン受容体を発現している膜と共に、３時間インキュベートした。この時間の終了時に、試験している受容体に対するそのＫｄより２５倍高い濃度に[３Ｈ]−ＱＮＢを添加して、１５分間から１８０分間までの様々な時間期間インキュベーションを継続した。次いで、膜および結合した放射性リガンドをろ過により収穫して一夜乾燥させた。次いで、シンチレーション液を加えて、結合された放射性リガンドをCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて計測した。
【０４２７】
それで[３Ｈ]−ＱＮＢがムスカリン受容体への結合を検出される速度は、それで拮抗剤が受容体から解離する速度、即ち、受容体上の拮抗剤の半減期、に関連している。
【０４２８】
別法として、
遺伝子組換えヒトＭ３受容体をＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現した。細胞膜を調製して、[３Ｈ]−Ｎ−メチルスコポラミン([３Ｈ]−ＮＭＳ)および化合物の結合を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)により評価した。インキュベーション時間は、１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの存在で室温で１６時間であった。アッセイを、白色の９６穴透明底ＮＢＳプレート(Corning)中で行った。アッセイに先立ち、Ｍ３受容体を含有するＣＨＯ細胞膜を、ＳＰＡ  ＷＧＡ(コムギ胚芽凝集素)ビーズ(GE Healthcare)の上にコーティーングした。１μＭのアトロピンの存在下で非特異的結合を測定した。
【０４２９】
放射活性を、Microbetaシンチレーションカウンター(PerkinElmer)の上で３Ｈプロトコールを用いて穴当り２分間の計数時間で測定した。[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の化合物の阻害を、０.０３ｎＭ〜１μＭの範囲の濃度を用いて典型的に測定して、プレートに対するプレート特異的放射性リガンド結合に対する阻害百分率として呈示した。化合物による[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の濃度依存的阻害をｐＩＣ５０として示した。
【０４３０】
試験した本発明の実施例化合物の結合データを、下の表に示す。
【表７】
2010519193.tif 000219
【表８】
2010519193.tif 000220
【表９】
2010519193.tif 000221
【表１０】
2010519193.tif 000222
Ｍ３Ｋｉ<５ｎＭ“+++”；５〜２０ｎＭ“++”、>２０ｎＭ“+”
【０４３１】
試験した全ての化合物は、１μＭより大きいＭ３結合アッセイでの力価(Ｋｉ値として)を示した。特に、フィルタープレートアッセイにおいて、実施例４は２.０ｎＭのＫｉ値を示し、実施例２は０.９ｎＭのＫｉ値を示し、そしてＳＰＡフォーマットアッセイにおいて、実施例４２は０.０９ｎＭのＫｉ値を示し、実施例６６は０.０９ｎＭのＫｉ値を示し、実施例２５は０.１３ｎＭのＫｉ値を示し、実施例７０は０.６５ｎＭのＫｉ値を示して、実施例９５は０.１７ｎＭのＫｉ値を示した。
【０４３２】
カルシウム動員の仲介によるＭ３受容体活性化の阻害の解析
ヒトＭ３受容体を発現しているＣＨＯ細胞を、９６穴のコラーゲンでコーティーングしたプレート(黒壁、透明底)中で５００００個／３％血清中培地７５μｌの密度で撒いて、一夜インキュベートした。翌日、カルシウム感受性色素(Molecular Devices、カタログ番号Ｒ８０４１)を５ｍＭ  プロベネシドを添加したＨＢＳＳ緩衝液(ｐＨ７.４)中で調製した。等容量の色素溶液(７５μｌ)を細胞に添加して、４５分間インキュベートし、引き続いてムスカリン受容体拮抗剤またはビークルの５０μｌを添加した。更に１５分後、プレートをFLEXstation[登録商標](励起波長４８８ｎｍ、発光波長５２５ｎｍ)の上で１５秒間読み取って、ベースライン蛍光を測定した。次いで、ムスカリン受容体アゴニストカルバコールをＥＣ８０濃度で加えて、更に６０秒間蛍光を測定した。拮抗剤の不在下で対照穴中のベースライン蛍光の平均値からピーク応答を差し引くことにより、シグナルを計算した。次いで、拮抗剤の存在で最大応答の百分率を計算して、ＩＣ５０曲線を製造した。
【０４３３】
単離されたモルモット気管における作用の力価および持続時間の評価
実験を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を通気した修飾クレブス−ヘンゼライト溶液(１１４ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１.３ｍＭ  ＣａＣｌ２、４.７ｍＭ  ＫＣｌ、１１.５ｍＭ  グルコースおよび１.２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.４)中で３７℃で行った。インドメタシンを最終濃度３μＭに加えた。
【０４３４】
成熟雄ダンキン・ハートレーモルモットから気管を除去して、付着する組織無しで切り離した後で、筋肉と反対の線で縦方向に切開した。２〜３個の輪状軟骨の巾の個別のストリップを切り出して、１０ｍＬの水ジャケットつきの器官浴槽中に綿糸を用いてつり下げて力変換器に取り付けて、組織が２個の白金電極の間に位置することを確実にした。応答を、ＰＣに連結したMP１００W/Ackowledgeデータ収集システムを介して記録した。組織を、１ｇの静置張力下で１時間平衡して、次いで、パルス巾０.１ｍｓ、単極性パルスで、２分毎に誘発される８０Ｈｚの周波数での電場刺激に供した。それぞれの組織について「電圧応答」曲線を製造して、次いで、電圧に対するそれ自身の応答にしたがって、それぞれの組織片に準最大電圧をかけた。被検化合物の添加に先立ち、組織をクレブス溶液で洗浄して、刺激下に安定させた。半対数増加率における被検化合物の累積的添加により、濃度応答曲線を得た。一旦それぞれの添加に対する応答がプラトーに達してくると、次の添加を行った。ＥＦＳで刺激された収縮の阻害百分率を、添加されたそれぞれの化合物のそれぞれの濃度について計算して、用量応答曲線をGraphpad Prismソフトウエアを用いて構成して、それぞれの化合物についてＩＣ５０を計算した。更なる実施例により、このアッセイ中で実施例２５は１.９ｎＭのＩＣ５０を有し、実施例４２は０.７ｎＭのＩＣ５０を有し、実施例７０は２.８ｎＭのＩＣ５０を有し、そして実施例９５は０.６ｎＭのＩＣ５０を有した。
【０４３５】
作用の開始時間および持続時間の試験を、化合物の先に測定されたＥＣ５０濃度をＥＦＳで収縮させた組織に加えて応答をプラトーに許容することにより実施した。この応答の５０%に到達するのに要した時間を測定して、開始時間とした。次いで、組織の浴槽を新鮮なクレブス溶液で洗い流すことにより組織を化合物無しに洗浄して、ＥＦＳに応答しての収縮が化合物の存在での応答の５０％に戻るのに要する時間を測定する。これを作用の持続時間と呼称する。
【０４３６】
インビボにおけるメタコリンで誘発される気管支収縮
５匹１群でケージに入れた体重５００〜６００ｇの雄モルモット(ダンキン・ハートレー)を個別に識別した。動物を、少なくとも５日間彼らの周囲の環境に馴化させた。この時間および試験時間を通して、動物は水および食餌を自由に摂取させた。
モルモットを吸入麻酔剤ハロタン(５％)で麻酔した。被検化合物またはビークル(０.２５〜０.５０ｍＬ／ｋｇ)を経鼻で投与した。動物を加熱したパッド上に置いて回復させた後、彼らの元のケージに戻した。
【０４３７】
投与７２時間後までに、モルモットをウレタン(２５０μｇ／ｍＬ、２ｍＬ／ｋｇ)で終末麻酔した。外科麻酔の時点で、ヘパリン添加リン酸緩衝生理食塩水(ｈＰＢＳ)(１０Ｕ／ｍＬ)で満たしたポーッテクス静脈カニューレをメタコリン静脈投与用に頚静脈に挿入した。気管を露出して、硬質のポーテックスカニューレを挿入して、食道を、フレキシブルなポーテックス幼児用栄養管で経口的に挿入した。
次いで、自発呼吸している動物を、呼吸気流計および圧力トランスデューサーから成る肺測定システム(EMMS，Hants，UK)に繋いだ。
気管カニューレを呼吸気流計に繋いで、食道カニューレを圧力トランスデューサーに繋いだ。
【０４３８】
食道カニューレを、０.１および０.２ｃｍのＨ２０／ｍＬ／ｓの間のベースライン抵抗を与えるように配置した。２分間のベースライン読み取りを記録した後、メタコリン(３０μｇ／ｋｇまで、０.５ｍＬ／ｋｇ)の静脈投与を行った。静脈投与の時点から誘発性収縮の２分間の記録を取った。
【０４３９】
ソフトウェアーでそれぞれの２分間の記録期間中のピーク抵抗および曲線下抵抗面積(ＡＵＣ)を計算して、それを被検化合物の気管支保護作用を解析するのに使用した。
鼻腔内投与した化合物によるピロカルピンで誘発された唾液分泌の阻害
Harlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKより供給され、使用前に最低３日間社内施設で馴化させたモルモット(４５０〜５５０ｇ)。モルモットを処置群に無作為に割り付けて、体重を測定した。それぞれの動物を軽く麻酔して(４％ハロタン)、ピロカルピンでチャレンジする２４時間前までに化合物またはビークルを経鼻的に投与した(０.５ｍＬ／ｋｇ)。試験の時点において、モルモットを、ウレタン(２５％水溶液、１.５ｇ／ｋｇ)で終末麻酔した。一旦十分な麻酔が発達してくると(つま先つまみ反射の消失)、それぞれの動物は、口の中に吸収パッドを５分間置いて、残余の唾液を乾かし、このパッドを取り除いて、予め秤量した新しいパッドと５分間取り替えて、ベースライン唾液産生量の読み取りを確立した。この５分期間の最後に、パッドを除去して、秤量した。予め秤量した新しいパッドを口中に入れた後、それぞれの動物は、頚の後ろ側の皮膚の下に投与された皮下ピロカルピンを受領した(０.６ｍｇ／ｋｇ＠２ｍＬ／ｋｇ)。パッドを除去し、秤量して、予め秤量した新しいパッドと５分毎に１５分まで取り替えた。
【０４４０】
それぞれの５分間後の秤量パッドから予め測ったパッドの重量を差し引くことにより、唾液産生量を計算して、これらの数値を足し合わせて１５分間に亘る唾液の蓄積量を産生した。全体の１５分間の記録期間に加えて、それぞれの５分期間を解析することができた。ベースラインの唾液産生は一定であると想定して、３倍して、１５分間に亘るベースライン唾液産生量の読み取りを得た。
化合物により産生される唾液の阻害を、次式を用いることにより計算することができた。
(１−(被検物値−ベースライン値)／(ビークル値−ベースライン値))＊１００。
【国際調査報告】
2010519193.tif 000228
2010519193.tif 000229
2010519193.tif 000230
2010519193.tif 000231