(57)【要約】  本発明は、リムカゾールとその塩の新規な改良された製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2010505803.tif 000014
(I)
の化合物、その塩又はその塩の溶媒和物の製造方法であって、
下記式(II)：
【化２】
2010505803.tif 000015
(II)
（式中、Pはヒドロキシル保護基である）
の化合物を供給する工程；
式(II)の化合物を脱保護して下記式(III)：
【化３】
2010505803.tif 000016
(III)
の化合物を形成する工程；
式(III)の化合物を反応させて下記式(IV)：
【化４】
2010505803.tif 000017
(IV)
（式中、Zは脱離原子又は脱離基である）
の化合物を形成する工程；
及び式(IV)の化合物を2,6-cis-ジメチルピペラジンと反応させて式(I)の化合物を形成する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
Pが酸に不安定な保護基である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式(II)の化合物が下記式(IIA)の構造を有する、請求項1に記載の方法。
【化５】
2010505803.tif 000018
(IIA)
【請求項４】
式(IIA)の化合物を、下記式(IIB)：
【化６】
2010505803.tif 000019
(IIB)
の化合物を下記式(IIC)：
【化７】
2010505803.tif 000020
(IIC)
の化合物と反応させて、下記式(IID)：
【化８】
2010505803.tif 000021
(IID)
の化合物を与え、かつ引き続き下記式(IIE)：
【化９】
2010505803.tif 000022
(IIE)
の化合物と反応させることによって調製する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
Zがハロ(ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、好ましくはクロロ)、アリールスルホニルオキシ(好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ)又はアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメタンスルホニルオキシ)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
Zがメタンスルホニルオキシである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
式(I)の化合物を酸と反応させて、式(I)の塩を形成する工程をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸が塩酸である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
式(IV)の化合物を得るために必要な全ての工程を同一溶媒を用いて行う、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
次工程を進める前に、化合物IIAを最初に精製及び/又は単離しない、請求項3又は4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物(I)又はその塩、又はその塩の溶媒和物が99%以上の純度で生成される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその塩又はその塩の溶媒和物を、医薬的に許容しうるその塩と共に含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リムカゾールとその塩の新規な改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第0012208(B1)号によれば、名称9-[3-(3,5-cis-ジメチルピペラジノ)プロピル]-カルバゾール(時にはcis-9-[3-(3,5-ジメチルピペラジニル)プロピル]カルバゾール又は9-[3-(cis-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)プロピル]カルバゾールと命名される)の化合物は、その抗攻撃特性及び抗精神病特性のため医薬品として有用である。ここで、我々は、当該化合物をリムカゾール(Rimcazole)と称する。リムカゾールの潜在的用途を教示する他の特許出願として、WO/06021811、WO/0000599及びWO/0174359が挙げられる。リムカゾールは下記式(I)を有する。
【０００３】
【化１】
2010505803.tif 000002
(I)
【０００４】
リムカゾールを下記塩酸塩(IA)のような塩形態で提供することができる。
【０００５】
【化２】
2010505803.tif 000003
(IA)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
リムカゾールを医薬品として使用するためには、小規模な実験室量とは対照的に、大規模な量が必要である。
従って、本発明の1つの目的は、リムカゾールの大規模製造の新規方法を提供することである。
特に、本発明は、比較的簡単な出発原料から、比較的少ない化学反応工程を用いてリムカゾールを得ることを探求し、さらに各化学工程の完了時の反応中間体の、次工程の開始前の単離を回避することを目標とする。
望ましくは、この新しい方法を用いて、医薬品用途に受け入れられる純度でリムカゾールを提供する。そしてこれが本発明のさらなる目的を形成する。
本発明は、本明細書で説明する通りのリムカゾールの新しい製造方法を提供することによって、上記目的を達成しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明の第一の局面により、下記式(I)の化合物（その塩、及びその塩の溶媒和物を含む）の製造方法が提供される。
【０００８】
【化３】
2010505803.tif 000004
(I)
【０００９】
この方法は、下記反応スキームに従う一連の工程i)〜iii)において、いくつかの化合物を供給し、かつ一緒に反応させる工程を含む。
【００１０】
【化４】
2010505803.tif 000005
【００１１】
（式中、Pはヒドロキシル(-OH)保護基であり、Zは脱離原子又は脱離基である。）
ヒドロキシル保護基Pは、好ましくは酸に不安定な保護基である。すなわち、酸、特にプロトン(H+)の作用によってヒドロキシル保護基Pを除去して、ヒドロキシル基を復元し得る。
最も好ましくは、保護基Pは、一般的に下記スキームで示されるように、ヒドロキシル基とジヒドロピラン(式(VII))との反応から形成される。
【００１２】
【化５】
2010505803.tif 000006
(VII)
【００１３】
このタイプの保護に鑑みて、下記スキームに従う方法を用いて、Pがジヒドロピランヒドロキシ保護基である、式(II)の化合物を調製することが好ましい。
【００１４】
【化６】
2010505803.tif 000007
【００１５】
Zは、下記式を有する2,6-cis-ジメチルピペラジンの4位のアミノ基によって置換が起きるのを可能にするいずれの原子又は基でもよい。
【００１６】
【化７】
2010505803.tif 000008
【００１７】
例えば、Zはハロ(ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、好ましくはクロロ)、アリールスルホニルオキシ(好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ)又はアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメタンスルホニルオキシ)でよい。
Zは、最も好ましくはメタンスルホニルオキシである。
【００１８】
任意にその塩又は塩の溶媒和物でよい、リムカゾールの製造のための本明細書で述べる方法における酸に不安定な保護基の使用は、式(III)のアルコール中間化合物を比較的少ない反応段階で、各段階の反応生成物の大規模な精製なしで調製でき、ひいては高収率で中間化合物(III)を与えて、リムカゾールを得るための2,6-cis-ジメチルピペラジンとの最終反応工程前の脱離基Zの付加によるさらなる反応の準備ができるという点で有利である。そして、塩酸塩などのリムカゾールの塩を与えるためのさらなる反応を利用できる。
【００１９】
好ましくは、化合物(I)の安定性及び/又は純度を高めるため、化合物(I)の蒸留前に塩基性洗浄液を導入することによって化合物(I)を調製する。便宜上、段階IIiとIIiiで同じ溶媒を使用してよく、プロセス時間の節約につながる。工程IIi及びIIiiに好ましい塩基及び溶媒は、水酸化ナトリウム及びジメチルホルムアミド(DMF)である。
【００２０】
望ましくは、プロセスの工程Iiが進行する前に化合物IIAを最初に精製/単離しない。好ましくは工程Iiの実行で使用する試薬はメタノールとパラ-トルエンスルホン酸である。望ましくは、化合物IIIをトルエン中に抽出して水性塩基と水で洗浄する。その後、トルエン層を活性炭で処理して濃縮後、化合物IIIを結晶させる。望ましくは、化合物IIIの純度は99.5%より高い。そうでない場合、化合物IIIをトルエン/ヘプタンから再結晶させることができる。
【００２１】
好ましくは、トルエンと塩化メタンスルホニルを用いて工程Iiiを行い、かつトリエチルアミンを用いていずれの塩酸副生物をも除去することができる。望ましくは、生成され得るいずれのトリエチルアミン塩酸塩をも、例えば、1回以上の水洗によって除去する。
濃塩酸中への抽出を利用して、化合物Iの遊離塩基の変換によって化合物IAを形成することができる。メチル化スピリットの添加及び減圧蒸留によっていずれの水をも除去して、化合物IAの単離を達成することができる。ろ過で粗製化合物IAを単離し、メチル化スピリットと混合し、減圧下で乾燥させることによって迅速に改善することができる。
【００２２】
医薬品として使うため、生理学的に許容しうる塩及び該塩の溶媒和物を含め、本明細書で述べる化合物を、投与が必要な患者に単独で投与してよく、或いは1種以上のさらなる化合物と共に投与してもよい。
患者は、典型的に動物、例えば哺乳動物、特にヒトである。
本発明の用途では、本明細書で開示する化合物又はその生理学的に許容しうる塩及び該塩の溶媒和物を、1種以上の医薬的に許容しうる担体と共に前記化合物又はその生理学的に許容しうる塩及び該塩の溶媒和物を含み、任意に他の治療成分及び/又は予防成分を含んでもよい、医薬製剤として提供することができる。担体は、前記製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害でないという意味で許容性でなければならない。
【００２３】
医薬製剤として、経口、局所(皮膚、頬及び舌下など)、直腸又は腸管外(皮下、経皮、筋肉内及び静脈内など)、鼻及び肺投与など、例えば吸入による投与に適した当該医薬製剤が挙げられる。妥当な場合、便宜上、個別投与単位で製剤を提供してよく、薬学の分野で周知のいずれの方法によっても製剤を調製することができる。全ての方法は、活性化合物を液状担体若しくは微粉固形担体又は両者と会合させてから、必要な場合、生成物を所望製剤形態に形づくる工程を含む。
【００２４】
担体が固体である、経口投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは、それぞれ所定量の活性化合物を含有するボーラス、カプセル剤又は錠剤などの単位用量製剤として提供される。錠剤は、任意に1種以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって調製される。任意に結合剤、潤沢剤、不活性な希釈剤、潤滑剤、表面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性化合物を適切な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することができる。活性化合物と不活性な液体希釈剤を型に入れて作ることによって成形錠剤を調製することができる。任意に錠剤をコーティングしてよく、コーティングしない場合は、任意に刻み目をつけてよい。活性化合物を単独又は1種以上の補助成分と混合してカプセルシェル中に満たしてから、該カプセルシェルを常法で密封することによってカプセル剤を調製することができる。カシェ剤はカプセル剤と類似しており、活性化合物をいずれかの補助成分と共にライスペーパーエンベロープに封じ込める。活性化合物を分散性顆粒として製剤化してもよく、例えば、投与前に水中に懸濁させるか、又は食物の上に振り掛けてよい。例えば、サシェ内に顆粒を詰めてよい。担体が液体である、経口投与に適した製剤は、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油液体エマルションとして提供される。
【００２５】
経口投与用の製剤として制御放出剤形、例えば活性化合物が適切な放出制御マトリックス内で配合されるか又は適切な放出制御フィルムでコーティングされている錠剤が挙げられる。このような製剤は予防用途で特に便利であり得る。
【００２６】
担体が固体である、直腸投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは単位用量座剤として提供される。好適な担体として、ココアバター及び当該分野で常用されている他の材料が挙げられる。活性化合物と軟化又は溶融担体の混合後、型内で冷却かつ形づくることによって、簡便に座剤を形成することができる。
【００２７】
腸管外投与に適した医薬製剤として、水性若しくは油脂性ビヒクル中の活性化合物の無菌溶液又は懸濁液が挙げられる。
【００２８】
注射用製剤は、ボーラス注射又は連続注入に適合し得る。該製剤は、単位用量又は多用量容器内で好都合に提供され、製剤の導入後、使う必要があるまで容器を密封する。或いは、活性化合物が粉末形態でよく、使用前に、適切なビヒクル、例えば無菌の熱源なしの水で製剤を構成する。
【００２９】
活性化合物を長期作用デボー製剤として調合してもよく、筋肉内注射又は例えば皮下若しくは筋肉内移植によって投与することができる。デボー製剤は、例えば、適切なポリマー又は疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含み得る。このような長期作用製剤は、予防用途で特に便利である。
【００３０】
口腔経由の肺投与に適した製剤は、活性化合物を含み、かつ望ましくは0.5〜7μmの範囲の直径を有する粒子がレシピエントの気管支紋理内に送達されるように提供される。
【００３１】
このような製剤の1つの可能性として、微細粉末の形態があり、便宜上、吸入装置で使うため、好適には例えばゼラチンの穴あきカプセル内で提供され、或いは活性化合物、適切な液体若しくは気体噴霧剤を含み、かつ任意に界面活性剤及び/又は固体希釈剤などの他の成分を含んでもよい自己噴霧製剤として提供され得る。好適な液体噴霧剤としてプロパン及びクロロフルオロカーボンが挙げられ、好適な気体噴霧剤として二酸化炭素が挙げられる。活性化合物が溶液又は懸濁液の液滴の形態で施される自己噴霧製剤を利用することもできる。
【００３２】
このような自己噴霧製剤は技術上既知の当該製剤と同様であり、確立された手順で調製される。好適には、該自己噴霧製剤は、所望のスプレー特性を有する、手で操作できるか又は自動的に作用する弁を備えた容器内で提供され；有利には、弁は、その操作毎に一定量、例えば、25〜100μlを送達する定量型のものである。
【００３３】
さらなる可能性として、活性化合物が、加速空気流又は超音波撹拌を利用して吸入用の微細な液滴ミストを生じさせる噴霧器で使う溶液又は懸濁液の形態でよい。
鼻投与に適した製剤として、一般に、肺投与について上述したのと同様の製剤が挙げられる。施すとき、該製剤は望ましくは、鼻腔内に滞留できるように10〜200μmの範囲の粒径を有しなければならず；これは、必要に応じて、適切な粒径の粉末の使用又は適切な弁の選択によって達成される。他の好適な製剤として、鼻まで近づけて保持した容器から鼻経路を通じた迅速な吸入によって投与するため、20〜500μmの範囲の粒径を有する粗大粉末、及び水性若しくは油性溶液又は懸濁液中に0.2〜5%w/vの活性化合物を含んでなる点鼻薬が挙げられる。
【００３４】
上記担体成分に加え、上述した医薬製剤は、適切な1種以上のさらなる担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、調味料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤沢剤、保存剤(抗酸化剤を含む)等、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にするという目的のために含められる物質を包含し得る。
【００３５】
医薬的に許容しうる担体は当業者に周知であり、限定するものではないが、0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液又は0.8%の食塩水が挙げられる。さらに、このような医薬的に許容しうる担体は水性又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルションでよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体として、水、アルコール/水溶液、エマルション又は懸濁液、例えば食塩水及び緩衝媒体が挙げられる。非経口ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液又は不揮発性油が挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガス等のような保存剤及び他の添加剤が存在してもよい。
【００３６】
局所製剤に適した製剤は、例えばゲル、クリーム又は軟膏として提供される。例えば創傷又は潰瘍に、該創傷又は潰瘍の上に直接広げるか或いは治療すべき領域に、及び領域を覆って適用しうる包帯、ガーゼ、メッシュ等の適切な支持体上に保有させて、該製剤を適用し得る。
【００３７】
治療すべき部位、例えば創傷又は潰瘍上に直接噴霧するか又は振り掛けることができる液体又は粉末製剤を提供することもできる。或いは、包帯、ガーゼ、メッシュ等の担体に該製剤を噴霧又は振り掛けてから治療すべき部位に適用することができる。
獣医用途の治療製剤は、便宜上、粉末又は液体濃縮形態でよい。標準的な獣医用製剤プラクティスにより、通常の水溶性賦形剤、例えばラクトース又はスクロースを散剤に組み入れて、その物理的性質を改善することができる。本発明の特に好適な散剤は、50〜100%w/w、好ましくは60〜80%w/wの活性成分と、0〜50%w/w、好ましくは20〜40%w/wの通常の獣医用賦形剤を含む。これらの散剤を動物の飼料に、例えば中間体プレミックスを用いて添加するか又は動物の飲料水で希釈してよい。
【００３８】
この発明の液体濃縮物は、好適には本化合物又はその誘導体若しくは塩を含み、任意に獣医学的に許容しうる水混和性溶媒、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、グリセロールホルマール又は30%v/vまでのエタノールと混合した該溶媒を含んでよい。動物の飲料水に液体濃縮物を加えてよい。
さて、以下の非限定例を参照して本発明を説明する。
以下の図面を参照して本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】リムカゾールの1H NMRプロットである。
【図２】リムカゾールの質量スペクトルプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
〔詳細な説明〕
（化合物の合成）
下記スキームを参照し、以下の方法に従って、本明細書で述べるリムカゾールの二塩酸塩(IA)を与えた。
（製造化学の概略）
段階1a
2010505803.tif 000009
試薬：i) DCM、r.t
【００４１】
段階1
2010505803.tif 000010
試薬：i)塩基、溶媒、添加剤
【００４２】
段階2
2010505803.tif 000011
試薬：i) H+
【００４３】
段階3  中間体
2010505803.tif 000012
試薬：i) MsCl
【００４４】
段階3（リムカゾール二塩酸塩）
2010505803.tif 000013
(IA)
i) 2,6-cis-ジメチルピペラジン；ii) HCl
【００４５】
プロセス要点 段階1a、1、及び2
1.  3-ブロモ-1-プロパノール添加(charge)                  2当量        400g
2.  DMF添加                                              5容量        1200ml
3.  ジヒドロピラン添加                                   4当量        484g
4.  1時間撹拌してから完了確認のためのサンプリング  許容限界  5%未満の3-ブロモ-1-プロパノール
5.  カルバゾール添加                                     1当量        240.6g
6.  NaOH添加                                           2.0当量        115.1g
7.  90℃に加熱及び完了（許容限界  カルバゾールが2%未満）まで攪拌  
8.  冷却及びろ過
9.  フィルターケークをDMF200mlで洗浄
10.  メタノール添加                                      5容量        1200ml
11.  PTSA添加                                          0.5当量        136.8g
12.  50℃に加熱及び完了（許容限界  段階1の化合物が10%未満）まで攪拌  
13.  トルエン添加                                        5容量        1200ml
14.  水添加、撹拌及び分離                                5容量        1200ml
15.  水層をトルエンで抽出                                5容量        1200ml
16.  水層をトルエンで抽出                              2.5容量        600ml
17.  有機層を合わせて20%の炭酸カリウム溶液で洗浄         5容量    240g/1200ml
18.  水で洗浄                                            5容量        1200ml
19.  硫酸マグネシウム上で乾燥                                          400g
20.  活性炭添加                                                        30g
21.  90〜100℃に加熱、1時間撹拌
22.  ろ過して炭素除去(熱ろ過)
23.  減圧下で有機容量を減らしてほぼ乾燥
24.  トルエン添加                                      4.5容量         1080ml
25.  ヘプタン添加                                       14容量         3360ml
26.  加熱して溶液形成
27.  冷却及びろ過で単離
28.  フィルターをヘプタンで洗浄                          2容量          500ml
29.  トルエン添加                                      4.5容量         1080ml
30.  ヘプタン添加                                       14容量         3360ml
31.  加熱して溶液を形成
32.  冷却及びろ過で単離
33.  フィルターをヘプタンで洗浄                          2容量          500ml
収量：191.8g(59%)
仕様：材料はHPLCで99.5%より高い純度でなければならず、そうでない場合は工程29〜33を繰り返す。各再結晶で90%の回収率が見込まれる。
【００４６】
段階3
1.  段階2の生成物添加                                    1当量          155g
2.  トルエン添加                                        10容量        1550ml
3.  トリエチルアミン添加                                 3当量          209g
4.  加熱して35℃より高い温度の溶液を形成
5.  35〜40℃で塩化メタンスルホニル添加                1.05当量          78.8g
6.  完了（許容限界  段階2の化合物が1%未満）まで撹拌(必要な場合さらにMsCl添加)
7.  水添加                                               5容量          775ml
8.  10% NaCl溶液で洗浄                                   5容量    77.5g/775ml
9.  硫酸マグネシウム上で乾燥                                          50g
17.  10% NaCl溶液で洗浄                                  5容量    77.5/775ml
18.  減圧下50℃で有機層をほぼ乾燥するまで濃縮
19.  トルエン添加                                       10容量        1550ml
20.  減圧下50℃で有機層をほぼ乾燥するまで濃縮
21.  トルエン添加                                       10容量        1550ml
22.  有機層をトリエチルアミン含量について分析、1%より多い場合には、1%未満になるまで工程20〜21を繰り返す
23.  濃HCl添加                                           6当量         465ml
24.  分離、下部の生成物層収集
25.  IMS添加                                            20容量        3100ml
26.  減圧下50℃で有機層をほぼ乾燥するまで濃縮
27.  IMS添加                                            20容量        3100ml
28.  減圧下50℃で有機層をほぼ乾燥するまで濃縮
29.  IMS添加、室温で30分撹拌                            20容量        3100ml
30.  ろ過及びIMSで洗浄                                   2容量         310ml
31.  固体再添加
32.  IMS添加                                            12容量        1860ml
33.  加熱して還流させ、1時間撹拌
34.  15〜25℃に冷却かつ少なくとも1時間撹拌
35.  ろ過及びIMSで洗浄                                   2容量         310ml
36.  減圧下45〜55℃で一定重量まで乾燥
全体の収量：188.6g(69.5%)
【００４７】
（材料の制御）
開発作業で用いた全ての材料は、種々の供給業者から購入した標準グレードの実験用試薬だった。
GMP製造のため、各原材料について仕様及び分析モノグラフを設定する。
【００４８】
（臨界工程及び中間体の制御）
セクションS.3.1で述べる分析法を用いてHPLCで反応の完了と単離中間体を制御する。
【００４９】
（プロセスの検証及び/又は評価）
プロセスの検証又は評価は存在しなかった。
【００５０】
（製造プロセスの開発）
選択経路を最初に小規模で行い、これがうまく所望生成物を生じさせた場合は該経路が最良の選択肢とみなして代替経路を調査しなかった。
【００５１】
最初に、段階1aの中間体を別の段階で製造し、これを蒸留によって高純度で単離しようと試みた。これは、段階1aの材料が実際には、残存する酸性度(応力を加えると該材料の脱保護につながる)のため蒸留に不安定であることを示した。これは、蒸留前のプロセスに塩基性洗浄を組み入れることによって解決できたが、95%より高い化学的純度を達成するためには分別蒸留が必要であることが分かった。
【００５２】
段階1の化学反応のために用いた反応溶媒で段階1aを行えることが分かり、選択した方法に応じて反応溶媒を選択した。これは段階2でわずかに低い収率を与えるが、これを上回る処理時間の節約をもたらす。
【００５３】
段階1の化学反応について種々の二者択一的な塩基と溶媒を調査し、水酸化ナトリウムと、溶媒としてDMFが最良の方法であることが分かった。反応完了におけるカルバゾールのレベルが重要であることが分かった。2%を超えるレベルでは、材料が単離段階2まで持ち込まれる可能性があるからである。そこで、2%未満のカルバゾールという完了限界を設定した。
段階1の単離は困難であることが分かり、かつ材料を段階2の反応においてインシツで再び使用できるので、この選択肢を追求しなかった。
【００５４】
メタノールとパラ-トルエンスルホン酸が、段階2の脱保護反応を行うための最良の試薬であることが分かった。この反応は実際には平衡状態にあり、かつそれ自体では、反応完了において常に低レベルの段階1が達成されるとは限らないことが分かった。そこで、反応完了を10%未満の段階1の化合物に設定し、後処理(work up)によりこの材料を除去する。生成物の単離中に逆反応が起こり得るという証拠がある。これは残存する酸性度のためであり、かつこれを防止するために塩基性洗浄を組み入れた。
【００５５】
段階2の生成物を単離するために、最初に、DMF反応混合物の水中への単純なクエンチと生じた固体の引き続く単離を行う試みを行った。不運なことに、この方法は、小さい実験室規模では機能するが、生成されるスラリーの形態のため、大規模製造には適さない。
【００５６】
生成物をトルエン中に抽出し、水性塩基で洗浄してから水で洗浄する方法を開発した。トルエン層を活性炭で処理して痕跡量の不純物を除去してから濃縮する。段階2は、トルエンとヘプタンの混合物から再結晶される。段階2の純度が段階3の純度に直接影響するので、段階2の質が重要であることが分かった。少なくとも99.5%の純度が必要であり、これは、トルエン/ヘプタンから該材料を再結晶することによって達成される。
【００５７】
トルエンと塩化メタンスルホニルを用いて段階3のメシル化反応を行う。この反応の副生物として生成される塩酸を塩基としてトリエチルアミンを用いて除去する。塩化メタンスルホニルの添加量を最小限に維持して、過剰に使用すると起こる可能性のあるいずれの副反応をも防止する。反応をHPLCでモニターし、所望の完了を果たすために必要な場合、追加の塩化メタンスルホニルを添加する。
【００５８】
生成されるトリエチルアミン塩酸塩を水洗浄液で除去しなければならず、そうしないと、段階3の化学反応の間にこれが不純物の形成につながり得ることが分かった。
【００５９】
実験的に中間体メシレートが高温で共沸乾燥し得ることが示されたことから、中間体メシレートは非常に安定であることが分かった。cis-ジメチルピペラジンとの反応は水の存在下で進行するので、メシレートについて含水率は重要でないが、実験的には、高い含水率が高レベルの典型的不純物をもたらし得ることが示されている。これらは後処理方法で除去されるが、メシレートを乾燥することが望ましい。
【００６０】
段階3のcis-ジメチルピペラジンへのカップリングはうまくいくことがわかったが、生成されるメタンスルホン酸も不純物の形成をもたらし得るので、メタンスルホン酸を確実に除去するためにトリエチルアミンの追加の添加が必要である。リムカゾール遊離塩基とトリエチルアミンのpKA値は同様である（すなわちリムカゾールのメタンスルホン酸塩が形成されている）ので、水酸化ナトリウム処理を用いて、確実に塩として生成物が存在しないようにする。水性洗浄液を用いて無機物を除去する。
【００６１】
次に、トルエン層を濃縮して残存トリエチルアミンを除去する。トリエチルアミンが二塩酸塩の形成を妨害し得るためである。GC分析を利用してトリエチルアミンのレベルをモニターし、かつ適切な限界を設定することを開発しようとしている。
【００６２】
一塩酸塩は普通の有機溶媒と水の両方に非常に溶けにくいことが分かった。より可溶性(水中で)の二塩酸塩が必要だったので、HClガスを有機層に供給することによって塩を生成する方法(これは一塩酸塩をもたらす)を使用しなかった。
【００６３】
濃塩酸中への抽出を利用して遊離塩基を二塩酸塩に変換する方法を開発した。次に、この材料を、工業用メチル化スピリットの添加と、蒸留による水の除去によって単離する。該研究は、大気圧蒸留は、容易に除去できない不純物の形成をもたらし得るので、この蒸留を減圧下で行わなければならないことを示した。粗生成物をろ過によって単離してから熱い工業用メチル化スピリット中で再スラリー化して、生成物の品質を改善する。
【００６４】
この材料を減圧下で一定重量まで乾燥させる。HCl中で見られることが多いヒドロスコプシティー(hydroscopsity)の証拠は実験室では観察されなかった。
典型的に、この方法は、HPLC分析によって99%より高い化学的純度で物質を生成し、4種の不純物全体で0.5%未満である。
【００６５】
〔特性解析〕
（構造及び他の特性の解明）
真正のリムカゾールのサンプルをAldrich Chemical Companyから購入し、これを1H NMR及びHPLCによる構造の確認の基準として使用した。
質量スペクトルも、存在するはずの所望質量イオンを確認する。
生成し、かつ本明細書で述べた物質の融点は文献の値によく対応することが分かった。
滴定法を用いてHCl含量を決定した。結果は二塩酸塩を示す。
【００６６】
（分析）
約1gのサンプルを250mlの三角フラスコに正確に量り入れる。50mlのメタノールに溶かして10mlの氷酢酸を加える。指示薬としてエオシンAを用いて0.1Mの硝酸銀に対して滴定する。
計算：
Cl-のモル数＝(滴定量(ml)×硝酸銀のモル数)／1000
HClの質量(g)＝Cl-のモル数×RMM
サンプル中のHClの%w/w＝(HClの質量(g)×100)／サンプル重量(g)
【００６７】
（典型的な分析）
試験 結果
外観                    オフホワイトの固体。可視混入物なし。
1H-NMRによる同定        構造と一致。
MSによる同定            構造と一致。
融点                    270℃で脱色、290℃で融解。
HCl含量                 17.81%w/w。
HPLCによる化学的純度    99.56%
強熱残分                検出されず。
HRGCによる残存溶媒      メタノール        検出されず。
エタノール        0.17%w/w。
ジクロロメタン    LT0.01%w/w。
ヘプタン          LT0.01%w/w。
トルエン          0.01%w/w。
DMF               LT0.01%w/w。
【図１】
2010505803.tif 000023
【図２】
2010505803.tif 000024
【国際調査報告】
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