(57)【要約】本発明は、２つの超音波トランスジューサを備えている超音波流量計用のフローセルに関し、２つのトランスジューサは、フローセルから可逆的に取り外し可能である。トランスジューサを取り外した状態のフローセルは、滅菌することができ、特に、使い捨て又は一回限定使用のシステムに使用するのに適している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基本的に直線状の部分（１２）を有する試料貫流チャネル（１３）によって隔てられた流体入口と流体出口を備えている、流体の流量を測定するためのフローセル（１０）であって、軸方向に互いに整列して前記チャネル（１３）の互いに反対側に配置された２つの超音波トランスジューサ（１１）を更に備えており、前記トランスジューサによって送出された超音波は、長手方向に、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）を通る流れの方向と平行で相互に逆方向に進み、前記２つの超音波トランスジューサ（１１）は、フローセルから可逆的に取り外し可能である、フローセル（１０）において、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）と前記流体の間の界面における前記長手方向の波の屈折角度は基本的に９０°であることを特徴とするフローセル（１０）。
【請求項２】
前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）の内径は、１％を超えて変化することはない、請求項１に記載のフローセル（１０）。
【請求項３】
前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）は、１０ｃｍから３０ｃｍの間の長さを有している、請求項１又は２の何れかに記載のフローセル（１０）。
【請求項４】
前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）の断面は、円の形状であり、前記円の直径は、４ｍｍから１２ｍｍの間である、請求項１から３の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項５】
前記トランスジューサ（１１）を取り外した状態の前記フローセルは、単一のポリマー材料で製造されている、請求項１から４の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項６】
前記ポリマー材料は、ＵＳＰクラス６の要件を満たしている、請求項５に記載のフローセル（１０）。
【請求項７】
前記ポリマー材料は、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）である、請求項６に記載のフローセル（１０）。
【請求項８】
前記トランスジューサ（１１）を取り外した状態の前記フローセル（１０）は、ガンマ線照射で滅菌処理を施されている、請求項１から７の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項９】
前記チャネル（１３）は、プラグ（１４）及び／又は壁（１５）によって、前記超音波トランスジューサ（１１）から切り離されている、請求項１から８の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項１０】
クロマトグラフィー又は濾過用に供されている、請求項１から９の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項１１】
生体分子の分離用に供されている、請求項１から１０の何れか一項に記載のフローセル（１０）。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか一項に記載のフローセル（１０）を製造するための方法において、前記トランスジューサ（１１）を取り外した状態の前記フローセルは、モールド成形法で作られる、方法。
【請求項１３】
請求項１から１１の何れかに記載のフローセル（１０）を製造するための方法において、前記トランスジューサ（１１）を取り外した状態の前記フローセルは、射出成形法で作られる、方法。
【請求項１４】
請求項１から１１の何れかに記載のフローセルの本体を製造するための方法において、前記フローセルのチャネル（１３）は、ドリル穿孔により形成される、方法。
【請求項１５】
請求項１から１１の何れかに記載のフローセルを製造するための方法において、前記フローセルの前記チャネル（１３）は、切削加工により形成される、方法。
【請求項１６】
フローセル（１０）を使用して、流体の流量を測定するための方法であって、
前記フローセルは、基本的に直線状の部分（１２）を有する試料貫流チャネル（１３）によって隔てられた流体入口と流体出口を備えており、軸方向に互いに整列して前記チャネル（１３）の互いに反対側に配置された２つの超音波トランスジューサ（１１）を更に備えており、前記トランスジューサによって送出される超音波は、長手方向に、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）を通る流れと平行で相互に逆方向に進み、前記２つの超音波トランスジューサ（１１）は、前記フローセルから可逆的に取り外し可能であり、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）と前記流体の間の界面におけ長手方向の波の屈折角度は基本的に９０°である、前記フローセルを使用した前記測定方法において、
（ａ）流体を前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）を通して流し、
（ｂ）前記軸方向に整列したトランスジューサの一方又は両方から、超音波を、長手方向に、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）の中の前記流体を通して送出し、
（ｃ）前記超音波を、前記軸方向に整列しているトランスジューサの一方又は両方で受け取り、
（ｄ）前記流体の流量を算定する、ことから成る方法。
【請求項１７】
前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）の内径は、１％を超えて変化することはなく、前記方法では、使用前に、前記超音波流量計を較正する必要が無い、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記流体には関心対象の検体が含まれている、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記検体は、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、及びポリヌクレオチドから成る群より選択された分子である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１１に記載のフローセルを、クロマトグラフィー又は濾過装置に利用する用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波流量計用の、ポリマーを基材としたフローセル、及びその製造方法に関する。流量計は、タンパク質及び核酸の様な生体分子を、例えば、クロマトグラフィー又は濾過を用いて、分析、精製、又は調製するための使い捨てシステムで使用するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
超音波流量計に関しては膨大な文献が存在している。米国特許第２，８７４，５６８号及び同第２，９２３，１５５号には、プローブが導管壁を穿通するのではなく壁の外に取り付けられている、超音波流量計が記載されている。この様に配置すると、導管と流体の界面での長手方向の波の屈折角は比較的小さくなるため、超音波は、流体流れの軸に平行な方向の速度成分が極僅かになってしまう。その様なシステムでは、感度、特に低流量に対する感度が、極めて重大な制限因子である。米国特許第３，５７５，０５０号では、流量計は、流体の流れの軸と平行な方向の速度成分が大きくなるように、導管を斜めに横断して送られる長手方向モードの超音波が採用されている。これは、トランスジューサを導管の外に取り付け、これにより流動流の流れの摂動が起こらないようにすることによって実現されている。トランスジューサは、剪断波が導管と流体の間の界面に斜めに入射するように導管に連結されている剪断モード超音波発生器／受波器を含んでいる。それらの剪断波は、接触面での屈折によって長手方向の波にモード変換され、長手方向の波は、遙かに高い角度で、通常は入射する長手方向の波で実現可能な角度の２倍の角度で、流体物質を通して送られる。流量の測定では、下流に進む長手方向波と上流に進む長手方向波の間の移動時間の差が、平均流量を求める場合の基礎となる。この移動時間は、例えば、２つのパルスの間の時間差を測定することによるか、或いは、放射された連続する波の間の位相のずれ又は連続波エネルギーのバーストを測定することによって求められる。流体を通して送られてゆく超音波は流れの軸に平行な方向の速度成分が大きいので、測定の感度が高くなる。
【０００３】
市販されている超音波流量計（米国フロリダ州ボーカラトーン、Malema Sensors社のＭ−２０００シリーズ）では、超音波がフローセルチャネルの軸と平行に進むように、２つの超音波トランスジューサが取り付けられている。従って、超音波は、流れ方向と平行に進むので、測定の感度は最大限になる。この様に相対配置した超音波トランスジューサを使用すること、並びに、超音波がフローセルチャネルの軸と平行な方向に進むという事実に関係して、更に好都合な点がある。従来の「クランプ装着式」超音波流量計では、導管と流体の間の界面における長手方向波の屈折角度は比較的小さく、そのため、超音波は、流体流れの軸に平行な方向の速度成分が極僅かになってしまう。米国特許第２，８７４，５６８号及び同第２，９２３，１５５号には、プローブが導管壁を穿通するのではなく壁の外に取り付けられている、超音波流量計が記載されている。この様に配置すると、導管壁又は管壁の材料は、管内を流れている流体とは異なっているので、２つの材料の異なる音響学的特性によって、スネルの法則に従い、超音波放射ビームの角度偏向が生じる。必然的に、この偏向は、どの様な流体が管内を流れているかによって変化する。これは、時間が経過しても流体の組成が基本的に同じであるシステム、例えば給油管、の流れを測定する場合、又は飲料水の給水を測定する場合には、問題にはならないであろう。この様なシステムでは、スネルの法則による偏向角度は、時間が経過しても比較的一定に保たれる。しかしながら、タンパク質又は核酸などの生体分子の分析、精製、又は調製用のシステム、例えば、クロマトグラフィー又は（例えば、膜を使った）濾過を用いたシステムなどでは、１回の分離実験の実施時間中でさえ、流体の組成が大きく変化する可能性がある。クロマトグラフィーでは、分離作業のスピードアップと分離の分解能を向上させることを目的に、溶媒及び塩勾配が使用される。溶剤勾配の典型的な例としては、（メタノール又はアセトニトリルの様な）有機溶媒の濃度を、勾配開始時の０％から勾配終了時の８０％まで上昇させることが挙げられる。塩勾配の典型的な例では、（ＮａＣｌの様な）塩の濃度を、勾配開始時のＭから勾配終了時の２Ｍまで上昇させることが挙げられる。勾配時間は、実験の実行時間全体でもよいし、又は実験の実行時間の一部だけであってもよい。従来型「クランプ装着式」超音波流量計の幾何学配置のために、見掛け実測流量は、流体の組成が変化するにつれて異なってくることになる。しかしながら、この効果は、超音波トランスジューサが軸方向に整列して互いに反対側に配置され、且つフローセルチャネルと軸方向に整列して配置されている流量計配置では、導管（又は管）と流体の間の界面における長手方向波の屈折角度が９０度であり、その上、超音波速度成分は、主として、流体流れの軸に平行な方向にあるため、最小限になってしまう。
【０００４】
しかしながら、文献（例えば、米国特許第２，８７４，５６８号、同第２，９２３，１５５号及び同第３，５７５，０５０号、並びにMalema Sensors社から出版されている流量計のための仕様書）に記載されている超音波流量計は、タンパク質又は核酸などの生体分子を、例えば、クロマトグラフィー又は膜濾過を用いて、分析、精製又は調製するのに使用されるシステムには適していない。而して、クロマトグラフィーシステムの様な分離システムでは流量計が頻繁に使用されるにもかかわらず、その様なシステム内で超音波流量計を使用することを推奨している出版物は存在していない。それらのシステムでは、２５ｍｌ／分から最大９Ｌ／分までの範囲内の全ての流量で５％より高い精度が要求される。更に、フローセルからの背圧は、２５ｍｌ／分から最大９Ｌ／分までの範囲の流量で０．４バール未満でなければならず、流量計の帯域拡大効果は、２５ｍｌ／分から９Ｌ／分までの範囲の流量で実施されているクロマトグラフィー分離で１０％未満でなければならない。フローセルの材料は、感度を上げるために、低い超音波減衰性を特徴としているのが望ましい。材料は、更に、使い捨て又は一回限定使用のシステムに適していること、例えば、比較的安価で、滅菌処理を施すことができ、理想的には可燃性を有していることがより望ましい。
【０００５】
例えば、米国特許第５，４６３，９０６号には、血流測定用の超音波流量計と共に使用される音響室の役目を果たす使い捨てフローセルアッセンブリが開示されている。一般にフロー部本体を作るのに用いられているプラスチックの音響インピーダンスとは異なる、血液に似た音響インピーダンスを有する音響結合部本体を使用して、音響ベクトルとフローチャンバの（単数又は複数の）壁との間の角度が直角でないこととは無関係に、実質的な屈折又は反射が回避されるようにしている。それらの音響結合部の存在及び設計は、そうでなければ、血液細胞を傷つけ又は凝血を誘発する恐れのある渦又は渦巻きの発生も防止する。米国特許第５，４６３，９０６号に記載されているフローセルアッセンブリは、血液の流量を測定するように設計されているが、クロマトグラフィー又は濾過に使用される場合など、流体の組成が変化する場合の流量の測定に使用するには不向きである。
【０００６】
使い捨てシステム、具体的には、厳しく管理される工程、例えば、薬物、生体分子、又は薬学的用途に使用される他の成分の分離又は精製で使用される使い捨てシステムには、大きな関心が向けられている。この様なシステムで使用される材料は、使用中に有害な物質を放出しないことを保証するために、米国薬局方（ＵＳＰ）クラス６の要件を満たしていることが望ましい。この様なシステムは、更に、その様な用途に対する厳しい衛生要件に適合するために、滅菌された環境を提供しなければいけない。従って、例えば、ガンマ線照射を用いてシステムを滅菌することが可能でなくてはならない。滅菌とは、ここでは、微生物個体群の減少を意味すると考えて頂きたい。しかしながら、殆どの利用者は、自分達の研究室でガンマ線照射滅菌を行う可能性を有していない。更に、ガンマ線照射滅菌には健康を害する恐れが付きまとうため、殆どの利用者は、自分達の研究室でガンマ線照射滅菌を行うことを望まない。従って、彼らは、商業的供給元から検認済みの滅菌された使い捨て機材を購入する方を好む。抗菌剤溶液を使用して機材を滅菌することは可能ではあるが、それには多段階の洗浄処置を使用する必要があり、これは不都合である。
【０００７】
先行技術の超音波流量計に付随する別の不都合は、フローセルチャネルの内径がフローセル毎に大きく異なるため、流量計の交換又は取り替えの際に、較正し直す必要があることである。当業者には理解頂けるように、これは、既存の管（例えば、給油管）又は導管に取り付けられる「クランプ装着式」超音波流量計にとっては特に問題である。これは時間のかかる作業であり、長期間使用される予定のフローセルでは容認され得るが、一回しか用いないか又は短期間しか使用しない使い捨て及び／又は滅菌済みフローセルでは容認し難い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第２，８７４，５６８号
【特許文献２】米国特許第２，９２３，１５５号
【特許文献３】米国特許第３，５７５，０５０号
【特許文献４】米国特許第５，４６３，９０６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の１つは、使い捨てシステム、具体的には、厳しく管理される工程、例えば、薬物、生体分子、又は薬学的用途に使用される他の成分の分離又は精製で使用される使い捨てシステム内で使用するのに適した、フローセル（１０）を備えた流量計を提供することである。この様なシステムで使用される材料は、使用中に有害な物質を放出しないことを保証するために、ＵＳＰクラス６の要件を満たしていることが望ましい。この様なシステムは、更に、その様な用途に対する厳しい衛生要件に適合するために、滅菌された環境を提供しなければいけない。従って、例えば、ガンマ線照射を用いてシステムを滅菌することが可能でなくてはならない。経済的理由から、全システムを使い捨て様式にする代わりに、システムの湿潤した部分だけを使い捨て様式にすることは、道理にかなっている。しかしながら、トランスジューサを軸方向に整列させた配置を採用している既存の超音波流量計に付随する別の不都合は、超音波トランスジューサが、フローセルから可逆的に取り外し可能になっていないことである。可逆的に取り外し可能とは、トランスジューサは、取り外して、その後、同じ又は異なるフローセルに再び取り付けることができることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明の第１の態様では、基本的に直線状の部分（１２）を有する試料貫流チャネル（１３）によって隔てられた流体入口と流体出口を備えている、流体の流量を測定するためのフローセル（１０）であって、軸方向に互いに整列して前記チャネル（１３）の互いに反対側に配置された２つの超音波トランスジューサ（１１）を更に備えている、フローセルが提供されており、同フローセルでは、前記トランスジューサによって送出された超音波は、長手方向に、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）を通る流れの方向と逆方向に平行に進み、前記２つの超音波トランスジューサ（１１）は、フローセルから可逆的に取り外し可能であり、チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）と前記流体の間の界面における前記長手方向波の屈折角度は基本的に９０°である。
【００１１】
本発明では、超音波トランスジューサ（１１）は、実質的に、軸方向に整列して、互いに反対側に、フローセルチャネル（１３）の実質的に直線状の部分（１２）によって隔てられて配置されている。超音波トランスジューサ（１１）は、少なくとも１つのプラグ（１４）又は壁（１５）によってフローセルチャネル（１３）内部の流体から切り離されており、超音波トランスジューサ（１１）が、確実に、フローセルチャネル（１３）内部の流体と直接接触することの無いようになっている。超音波トランスジューサ（１１）は、実験の合間に、合理的な費用で且つ合理的な時間枠内で、使用済みのフローセル（１０）から滅菌状態のフローセル（１０）へ交換し易くするために、フローセル（１０）から容易に取り外せるようになっている。本発明の１つの実施形態では、超音波トランスジューサ（１１）は、トランスジューサ（１１）を容易に締結し及び取り外しできるようにするため、少なくとも１つの差し込み継手（１６）を用いて、フローセル（１０）に締結されているが、容易に取り付け及び／又は取り外しできるようにするための他の解除可能な締結手段も考えられる（例えば、スナップ嵌め式、クリップ留め式、ねじ留め式）。
【００１２】
フローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）は、３ｃｍから３０ｃｍの間の長さ（Ｌ）を有していてもよく、１０ｃｍから２５ｃｍの間が望ましく、１０ｃｍから２０ｃｍの間がより望ましく、１３ｃｍから１７ｃｍの間がなお一層望ましい。チャネル（１３）の断面は、通常、円の形状をしているが、例えば、矩形など、どの様な幾何学形状も本発明の範囲内に含まれると見なされるべきである。本発明の１つの実施形態では、チャネル（１３）の断面は円の形状をしており、チャネル（１３）は円筒の形を有している。チャネル（１３）の直径（Ｄ）は、１ｍｍから１６ｍｍの間にあってもよく、３ｍｍから１０ｍｍの間が望ましく、４ｍｍから７ｍｍの間がなお一層望ましい。超音波トランスジューサ（１１）が軸方向に整列していること、及びフローセルチャネル（１３）の寸法、即ちフローセルチャネル（１３）の断面積と長さとによって、上記寸法範囲に入る寸法を有するフローセル（１０）を使用した流量計は、流量計の精度は２５ｍｌ／分から最大９Ｌ／分までの範囲内の全ての流量で５％より良くなければならないという要件を満たす。更に、フローセル（１０）からの背圧は、２５ｍｌ／分から最大９Ｌ／分（水溶液）までの範囲の流量で０．４バール未満である。加えて、フローセルチャネル（１３）の幾何学形状は、無駄な容積が無くなるように設計されている。これにより、又更にはフローセルチャネル（１３）の選択された比率（即ち、断面積と長さ）によって、本発明によるフローセル（１０）の帯域拡大効果は、２５ｍｌ／分から９Ｌ／分までの範囲内の流量で実施されるクロマトグラフィー分離で１０％未満になると算定されている。
【００１３】
１つの態様では、チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の内径は、１％を超えて変化することは無い。この様なフローセルの利点は、フローセルを交換又は取り替える毎に、較正し直す必要が無いことである。これは、使い捨てシステムで使用されるフローセルにとって特に好都合である。
【００１４】
チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）は、１０ｃｍから３０ｃｍの間の長さを有していることが望ましい。チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の断面は、限定するわけではないが、矩形、卵型、及び方形を含め、多くの形状をとることができる。断面は、円形状であり、円の直径は、４ｍｍから１２ｍｍの間であることが望ましい。
【００１５】
１つの態様では、トランスジューサを取り外した状態（即ち、トランスジューサがフローセルに取り付けられていない時）のフローセルは、ポリマー材料で製造されている。フローセルは、単一のポリマー材料で製造されているのが望ましい。ポリマー材料は、ＵＳＰクラス６の要件を満たしていることが、更に望ましい。
【００１６】
本発明の１つの実施形態では、トランスジューサを取り外した状態のフローセル（１０）は、ポリメチルペンテン（日本、三井化学のＴＰＸポリメチルペンテンＲＴ１８ＸＢ）で作られている。ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）は、低い超音波減衰性を有している。更に、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）は、射出成形可能であり、原材料としても加工するにも安価である。その上、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）は、ＵＳＰクラス６の等級に分類されており、つまり、厳格に管理された環境で稼働するシステムでの使用に適していることになる。
【００１７】
トランスジューサを取り外した状態（即ち、それらが取り付けられていない時）の本発明によるフローセル（１０）は、モールド成形法を用いて製造することができる。更に、トランスジューサを取り外した状態の本発明によるフローセル（１０）は、射出成形法を用いて製造することもできる。フローセル（１０）は、単一部品として成形してもよいが、幾つかの部品からフローセル（１０）を組み立てることもできる。フローセル（１０）のチャネル（１３）は、ドリル穿孔することができるが、例えば、切削加工、フライス加工、浸蝕加工など、当業者には周知の何れの他の加工方法も、本発明の範囲に含まれると見なされるべきである。
【００１８】
１つの態様では、トランスジューサを取り外した状態のフローセル（１０）は、滅菌することができる。フローセルは、ガンマ線照射で滅菌できるのが望ましい。フローセルは、使用前にガンマ線照射で滅菌処理が施されていることが更に望ましい。トランスジューサを取り外した状態のフローセル（１０）は、使用前にガンマ線照射によって滅菌処理が施されていることが最も望ましい。
【００１９】
１つの態様では、チャネル（１３）は、プラグ（１４）及び／又は壁（１５）によって超音波トランスジューサ（１１）から切り離されている。
【００２０】
フローセルは、クロマトグラフィー又は濾過用に供されるのが望ましい。
【００２１】
もう１つの態様では、フローセルは、タンパク質、ペプチド、及び核酸の様な生体分子の分離用に供されている。なお、フローセルは、更に、クロマトグラフィー又は濾過によるどの様な検体の分離にも使用することができるものと理解頂きたい。
【００２２】
本発明の第２の態様によれば、ここでこれまでに説明した、トランスジューサを取り外した状態のフローセルを製造するための方法が提供されており、同方法では、フローセルはモールド成形法で作られる。モールド成形法は安価で単純な加工法なので、好都合である。１つの態様では、トランスジューサを取り外した状態のフローセルは、射出成形法で作られる。もう1つの態様では、フローセルのチャネル（１３）は、ドリル穿孔又は切削加工で形成される。
【００２３】
本発明の第３の態様によれば、フローセル（１０）を使用して、流体の流量を測定するための方法が提供されており、
前記フローセルは、基本的に直線状の部分（１２）を有する試料貫流チャネル（１３）によって隔てられた流体入口と流体出口を備えており、軸方向に互いに整列して前記チャネル（１３）の互いに反対側に配置された２つの超音波トランスジューサ（１１）を更に備えており、前記トランスジューサによって送出される超音波は、長手方向に、前記チャネル（１３）の前記基本的に直線状の部分（１２）を通る流れの方向と逆方向に平行に進み、前記２つの超音波トランスジューサ（１１）は、フローセルから可逆的に取り外し可能であり、チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）と流体の間の界面における長手方向波の屈折角度は基本的に９０°である、前記フローセルを使用した前記測定方法は、
（ａ）流体をチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）を通して流す段階と、
（ｂ）前記軸方向に整列したトランスジューサの一方又は両方から、超音波を、長手方向に、チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の中の前記流体を通して送出する段階と、
（ｃ）前記超音波を、軸方向に整列しているトランスジューサの一方又は両方で受け取る段階と、
（ｄ）流体の流量を算定する段階と、を含んでいる。
【００２４】
１つの態様では、チャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の内径は１％を超えて変化することは無く、同方法では、使用前に超音波流量計を較正する必要は無い。
【００２５】
流体には関心対象の検体が含まれていることが望ましい。検体は生体分子であることが更に望ましい。検体は、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、及びポリヌクレオチドから成る群より選択された分子であるのが最も望ましい。
【００２６】
本発明の第４の態様によれば、ここでこれまで説明したフローセルの、クロマトグラフィー又は濾過装置における利用が提供されている。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明による超音波流量計の１つの実施形態を斜視図で概略的に示している。
【図２】本発明による超音波流量計の第２の実施形態の概略平面図である。
【図３ａ】本発明による超音波流量計の第３の実施形態の分解斜視図である。
【図３ｂ】本発明による超音波流量計の第３の実施形態の斜視図である。
【図３ｃ】本発明による超音波流量計の第３の実施形態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の目的の１つは、薬剤、生体分子、又は薬学的用途に使用される他の成分の分離及び精製のためのシステムに使用するのに適した、超音波流量計に使用するためのフローセル（１０）を提供することである。
【００２９】
図１は、本発明によるフローセル（１０）の或る実施形態の概略斜視図である。本発明では、超音波トランスジューサ（１１）は、整列して、互いに反対側に、フローセルチャネル（１３）の実質的に直線状の部分（１２）によって隔てられて配置されている。超音波トランスジューサ（１１）は、フローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の軸に沿って配置されている。フローセルチャネルは、室と定義することもできる。フローセルチャネル（１３）は、どの様な幾何学形状であってもよい。通常、フローセルチャネル（１３）は、壁（１５）に囲まれ、流体の流れをフローセル(１０)の中へ受け入れるよう意図した入口（１３’）部分と、流体の流れをフローセル（１０）から送り出すよう意図した出口（１３”）部分とを有する室として形成されている。入口（１３’）部分と出口（１３”）部分は、側面部から、２つの超音波トランスジューサ（１１）の間に配置されているフローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）に接続されている。入口（１３’）部分と出口（１３”）部分には、液体流れ用チャネル（１９）と連結し易くするためコネクタ（１８）が設けられている。超音波トランスジューサ（１１）は、壁（１５）によってフローセルチャネル（１３）内部の流体から切り離されており、超音波トランスジューサ（１１）が、確実に、フローセルチャネル（１３）内部の流体と直接接触することの無いようになっている。超音波トランスジューサ（１１）は、実験の合間に、合理的な費用で且つ合理的な時間枠内で、滅菌状態のフローセル（１０）と容易に交換できるようにするため、フローセル（１０）から取り外せるようになっている。本発明のこの実施形態では、各超音波トランスジューサ（１１）は、超音波トランスジューサ（１１）を容易に取り外せるようにするため、１つの差し込み継手（１６）によってフローセル（１０）に固定されている。各トランスジューサは、超音波振動の送波器兼受波器の役目を果たし、使用時には、一方のトランスジューサが超音波送波モードの時には、他方が受波モードになるように、両モードが交互に入れ替わる。
【００３０】
高い感度と優れた分解能を可能にするために、フローセル（１０）、プラグ（１４）又は壁（１５）は、超音波減衰性の低い材料で作られている。この材料は、更に、使い捨てシステムでの使用に適しているのが望ましい。また、フローセルからの背圧は、０．４バール未満でなくてはならず、また、クロマトグラフィー分離の分析と調製、両方の用途にとって、フローセルの帯域拡大効果は極軽微でなくてはならない。感度、帯域拡大、及び背圧に対するこれらの要件を満たすために、フローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）は、３ｃｍから３０ｃｍの間の長さ（Ｌ）を有していてもよく、望ましくは１０ｃｍから２５ｃｍの間、更に望ましくは１０ｃｍから２０ｃｍの間、なお一層望ましくは１３ｃｍから１７ｃｍの間の長さ（Ｌ）を有していてもよい。
【００３１】
図２は、本発明のフローセル（１０）の第２の実施形態による概略平面図である。超音波トランスジューサ（１１）は、整列して、互いに反対側に、フローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）によって隔てられて配置されている。超音波トランスジューサ（１１）は、フローセルチャネル（１３）の基本的に直線状の部分（１２）の軸に沿って配置されている。超音波トランスジューサ（１１）は、少なくとも１つのプラグ（１４）によってフローセルチャネル（１３）内部の流体から切り離されており、超音波トランスジューサ（１１）が、確実に、フローセルチャネル（１３）内部の流体と直接接触することの無いようになっている。超音波トランスジューサ（１１）は、フローセル（１０）から取り外せるようになっている。チャネル（１３）の断面は、通常、円の形状をしているが、例えば、矩形など、どの様な幾何学形状も本発明の範囲内に含まれると見なされるべきである。本発明の１つの実施形態では、チャネル（１３）の断面は円の形状をしており、チャネル（１３）は円筒の形を有している。チャネル（１３）の直径（Ｄ）は、１ｍｍから１６ｍｍの間にあってもよく、３ｍｍから１０ｍｍの間が望ましく、４ｍｍから７ｍｍの間がなお一層望ましい。本発明による１つの実施形態では、チャネル（１３）の直径（Ｄ）は４ｍｍである。本発明によるもう１つの実施形態では、チャネル（１３）の直径（Ｄ）は７ｍｍである。２５ｍｌ／分から９Ｌ／分までの範囲内の流量において、本発明によるフローセル（１０）の背圧は、フローセルチャネル（１３）の選択された比率（即ち、断面積と形状と長さ）により、０、４バール未満になると算定されている。また、これもフローセルチャネル（１３）の選択された比率（即ち、断面積と形状と長さ）により、本発明によるフローセル（１０）の帯域拡大効果は、２５ｍｌ／分から９Ｌ／分までの範囲内の流量で実施されているクロマトグラフィー分離では１０％未満になると算定されている。
【００３２】
図３ａ）は、本発明による超音波流量計の第３の実施形態の分解斜視図である。同図には、超音波トランスジューサ（１１）と、プラグ（１４）でフローセル（１０）に連結するための差し込み継手（１６）と、フローセル（１０）を別の液体流れ用チャネル（１９）に連結するためのコネクタ（１８）と、シール用Ｏリング（２０）が示されている。
【００３３】
図３ｂ）は、本発明による超音波流量計の第３の実施形態の斜視図である。同図には、超音波トランスジューサ（１１）と、フローセル（１０）に連結するための差し込み継手（１６）と、フローセル（１０）を別の液体流れ用チャネル（１９）に連結するためのコネクタ（１８）が示されている。
【００３４】
図３ｃ）は、本発明による超音波流量計の第３の実施形態の断面図である。同図には、超音波トランスジューサ（１１）が装着されたフローセル（１０）と、基本的に直線状のチャネル（１２）に連結するためのプラグ（１４）を有する差し込み継手（１６）と、フローセル（１０）を、入口部分（１３’）と出口部分（１３”）を介して、別の液体流れ用チャネル（１９）に連結するためのコネクタ（１８）が示されている。
【００３５】
本発明の１つの実施形態では、フローセル（１０）は、ポリメチルペンテン（日本、三井化学のＴＰＸポリメチルペンテンＲＴ１８ＸＢ）で作られている。
【００３６】
発明によるフローセル（１０）は、モールド成形法を用いて製造することができる。更に、本発明によるフローセル（１０）は、射出成形法を用いて製造することができる。フローセル（１０）は、単一部品として成形してもよいが、幾つかの部品からフローセル（１０）を組み立てることもできる。フローセル（１０）のチャネル（１３）は、ドリル穿孔することができるが、例えば、切削加工など、当業者に周知の何れの他の加工方法も、本発明の範囲に含まれると見なされるべきである。
【００３７】
本発明によるフローセル（１０）を製造するための１つの方法では、試料貫流室（１２）は、プラグ（１４）又は壁（１５）を用いて、超音波トランスジューサ（１１）から切り離されている。
【００３８】
フローセル（１０）を少なくとも１つのコネクタ（１８）で別の液体流れ用チャネル（１９）に接続することができ、この少なくとも１つの接続部（１８）は、最大１０バールまでの圧力において漏出を防止する。
【００３９】
本発明によるフローセル（１０）は、流体の流量を測定するのに適している。本発明によるフローセル（１０）は、特に、薬剤、生体分子、細胞又は他の生物学的成分の分離又は精製のためのシステム内で流体の流量を測定するのに適している。本発明によるフローセル（１０）は、クロマトグラフィー用のシステム内で流体の流量を測定するのに適している。
【００４０】
上記の例は、本発明の特定の態様を例示的に説明しており、如何なる点においても本発明の範囲を制限する意図はなく、そのように解釈されるべきではない。上で説明した本発明の教示の恩恵に浴する当業者には、本発明に対し数多くの変更を加えることができるはずである。それらの変更は、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲内に包含されると解釈されるものとする。
【符号の説明】
【００４１】
１０  フローセル
１１  トランスジューサ
１２  基本的に直線状の部分
１３  フローセルチャネル、試料貫流チャネル
１３’入口部分
１３”出口部分
１４  プラグ
１５  壁
１６  差し込み継手
１８  接続部、コネクタ
１９  液体流用チャネル
２０  Ｏリング
Ｄ  直径
Ｌ  長さ
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【国際調査報告】
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