(57)【要約】本発明は、経口による時間依存性抗生物質の有効量をヒト或いは温血動物に投与することを含む細菌感染の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口による時間依存性抗生物質の有効量をヒト又は温血動物に投与することを含む細菌感染の治療方法であって、前記時間依存性抗生物質は少なくとも９０分の見かけの消失半減期を有しており、投与間隔が６〜１２時間である治療方法。
【請求項２】
前記投与間隔が８〜１２時間である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与間隔が８時間である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記見かけの消失半減期が少なくとも１００分である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記時間依存性抗生物質の量が、時間依存性抗生物質の血漿中濃度を、感染させる菌株のＭＩＣよりも高値に、投与間隔の少なくとも６０％の間維持するように調整される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記時間依存性抗生物質の量が、時間依存性抗生物質の血漿中濃度を、感染させる菌株のＭＩＣよりも高値に、投与間隔の少なくとも８０％の間維持するように調整される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記時間依存性抗生物質が、テトラサイクリン系、ストレプトグラミン系、リンコサミド系、オキサゾリジノン系、マクロライド系、β−ラクタム系、フルオロキノロン系、セファロスポリン系、及びそれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記時間依存性抗生物質が、β−ラクタム系及びそれらの薬学的に許容される塩並びにエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記β−ラクタムが、セファクロール又はその薬学的に許容される塩並びにエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記時間依存性抗生物質が、クリンダマイシン又はその薬学的に許容される塩並びにエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記時間依存性抗生物質が、オキサゾリジノン系及びこれらの薬学的に許容される塩並びにエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記時間依存性抗生物質が、マクロライド系及びこれらの薬学的に許容される塩並びにエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記時間依存性抗生物質が、フルオロキノロン系及びこれらの薬学的に許容される塩並びにエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記時間依存性抗生物質が、セファロスポリン系及びこれらの薬学的に許容される塩並びにエステルから選択される請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口による時間依存性抗生物質の有効量をヒト或いは温血動物に投与することを含む細菌感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
時間依存性の抗菌治療の場合、主たる要件は、全治療期間にわたって抗菌剤の血中濃度を高レベルに、好ましくは、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）よりも高値に維持することである。これは、抗菌治療の成功を最大限にするだけでなく、菌耐性を促進させるリスクもまた最小限にする。経口による時間依存性（濃度非依存性としても知られる）抗生物質の例としては、グラム陰性菌（ＧＮＢ）に対して使用する場合には、β−ラクタム系である。
【０００３】
β−ラクタム系は、ペニシリンＧ、ペニシリンＭ、ペニシリンＡの同族体のみならず、６α−ペニシリン系、α−カルボキシ−、及びα−スルホペニシリン系、アミノペニシリン系、及びオキシ−イミノペニシリン系を含むペニシリン系又はペナム系の群、セファロスポリン系、オキサセフェム系、カルバセフェム系、イソセフェム系、アザセフェム系、及びホスホセフェム系を含むセフェム系の群、カルバペネム系、及びオキサペネム系を含むペネム系の群、単環性モノバクタム系の群、及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の群を含む。
【０００４】
β−ラクタム系は、特に、耳鼻咽喉感染、気管支肺感染、及び尿路感染の治療に広く使用されている抗生物質である。β−ラクタム系は、グラム陽性菌（ＧＰＢ）及びグラム陰性菌（ＧＮＢ）の両方に対して、特に広く使用されている。
【０００５】
最大限の抗菌効果に近づけるために、時間依存性抗生物質の血漿中濃度は、投与間隔の６０％〜７０％の間、ＭＩＣよりも高値に維持させる必要があることが知られている。
【０００６】
従来より、菌株は、３つのカテゴリーに分類され、各々は、菌株対抗生物質の感受性による。抗菌剤感受性試験は、２つの薬理学的ブレイクポイントを与えるｉｎ  ｖｉｔｒｏ標準化技術に基づくものである。
【０００７】
ブレイクポイントとは、潜在的病原菌に対する薬効を抗菌剤の薬物動態と一体化した判別的な抗菌剤濃度である。ブレイクポイントは、以下の３つの細菌のカテゴリーを画定するため、感受性試験結果の解釈に用いられる：
−感受性：下限ブレイクポイントを下回るＭＩＣを有する菌株。感受性のある微生物への抗菌剤治療は、治療が成功する可能性が高い。
−中間：下限と上限ブレイクポイントの間にあるＭＩＣを有する菌株。中間の微生物への抗菌剤治療は、中間の治療結果をもたらす。
−耐性：上限ブレイクポイントを上回るＭＩＣを有する菌株。耐性微生物への抗菌剤治療は、治療不全となる可能性が高い。
【０００８】
この分類を図５に示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
時間依存性抗生物質は、例えば、３０〜６０分の比較的短い生物学的半減期をしばしば有することが知られている。そのため、経口による時間依存性抗生物質の即効型医薬組成物は、効率的な治療を保証するために、適時に低減された間隔、例えば、８時間毎に投与される必要がある。それでもなお、時間依存性抗生物質の血漿中濃度はＭＩＣよりも低値に急速に減少するので、ＭＩＣがブレイクポイント値に近接する場合は常に、投与間隔の６０％〜７０％の間、時間依存性抗生物質の血漿中濃度をＭＩＣよりも高値に維持することができない。
【００１０】
β−ラクタム系の場合には、本発明者らの知る限りでは、セファクロールの放出調節型医薬組成物しか存在しない。そのような放出調節型組成物は、投与頻度を低減し、それによって標準的な生物学的同等性試験から得られているように、処方されたレジメンでより良い患者の薬剤服用順守を得ることを意図している。
【００１１】
そのＳＰＣ（製品概要）に述べたように、放出調節型セファクロールは、通常、約１２時間間隔、即ち、１日２回投与するが、即効型セファクロールでは８時間の間隔を要する。しかしながら、患者の薬剤服用順守は一般的に増加しているものの、投与頻度の減少は、ＭＩＣがブレイクポイント値に近接する場合は常に持続効果を明らかに不足させるため、セファクロールの血漿中濃度をＭＩＣよりも高値に維持することに悪影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、抗菌剤感受性試験により中間菌株と見なされる菌株の治療に関して言えば、時間依存性抗生物質の血漿中濃度をＭＩＣよりも高値に維持することの重要性が特に明らかであることを発見した。その後、抗菌剤感受性試験において中間と見なされる菌株は、中間菌株と呼ばれる。
【００１３】
中間菌株に対して、従来の即効型或いは放出調節型の経口による時間依存性抗生物質による抗菌治療では、十分な期間、即ち、投与間隔の６０％〜７０％の間、しばしば血漿中濃度をＭＩＣよりも高値に維持できないため、潜在的な治療不全をもたらす。
【発明の効果】
【００１４】
そのため、本発明は、特に、中間細菌の菌株に対して、抗菌治療における治療不全のリスクを軽減させることを目的とする。
【００１５】
本発明は、経口による時間依存性抗生物質の有効量をヒト又は温血動物に投与することを含む細菌感染の治療方法であって、前記時間依存性抗生物質は少なくとも９０分の見かけの消失半減期を有しており、最適な治療遵守が得られるように、投与間隔は６〜１２時間、好ましくは８〜１２時間である治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実験Ｅ１．１の結果を示す。
【図２】実験Ｅ１．２の結果を示す。
【図３】実験Ｅ１．４及び実験Ｅ１．５の結果を示す。
【図４】実験Ｅ２．１〜Ｅ２．３の結果を示す。
【図５】菌株対抗生物質の感受性による３つのカテゴリー分類を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
薬物の消失半減期は、血漿中の薬物濃度が半減するのに要する時間のことを言う。薬物摂取後に種々の、連続する時間で取り出した血漿サンプル中の薬物濃度を測定することで経験的に求められる場合、このパラメータは、見かけの消失半減期と名付けられる。
【００１８】
好適な実施形態では、見かけの消失半減期は少なくとも１００分である。
【００１９】
時間依存性抗生物質の量は、投与間隔の少なくとも６０％の間、時間依存性抗生物質の血漿中濃度を感染させる菌株のＭＩＣよりも高値に維持するように調整される。時間依存性抗生物質の血漿中濃度は、投与間隔の少なくとも８０％の間、ＭＩＣよりも高値であることが好ましい。
【００２０】
一実施形態では、時間依存性抗生物質の血漿中濃度は、投与間隔の少なくとも６０％の間、感染させる菌株のＭＩＣの少なくとも２倍である。
【００２１】
好適な実施形態では、時間依存性抗生物質の血漿中濃度は、投与間隔の少なくとも８０％の間、感染させる菌株のＭＩＣの少なくとも２倍である。
【００２２】
２回の投与間の投与間隔は、６〜１２時間であり、好ましくは８〜１２時間である。
【００２３】
本発明の治療方法は、ヒト又は温血動物への経口使用に適当な任意の時間依存性抗生物質、特に、テトラサイクリン系、オキサゾリジノン系、ストレプトグラミン系Ａ群及びＢ群、マクロライド系、リンコサミン系、β−ラクタム系、及びそれらの混合物を含む群から選択されるもので行うことが可能である。
【００２４】
適当なテトラサイクリン系の例としては、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンが挙げられる。
【００２５】
適当なストレプトグラミン系の例としては、プリスチナマイシン、バージニアマイシン、ミカマイシン、及びオエストレオグリシン（ｏｅｓｔｒｅｏｇｒｙｃｉｎ）、並びにシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）が挙げられる。
【００２６】
適当なオキサゾリジノンの例は、リネゾリドである。
【００２７】
適当なマクロライド系の例としては、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン（活性化合物であるエリスロマイシルアミンの前駆体）、クラリスロマイシン（又は６−メトキシ−エリスロマイシン）、アジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、カルボマイシン、及びミオカマイシンが挙げられる。
【００２８】
適当なリンコサミンの例は、クリンダマイシン、又はリンコマイシンである。
【００２９】
本発明の目的のため、任意の適当な時間依存性抗生物質への言及は、その塩基形態、その薬学的に許容される塩並びにエステル、その任意の多形相のみならず、そのラセミ体又は鏡像異性体を含むものとして理解されたい。
【００３０】
本発明の方法における前述したクラスの時間依存性抗生物質の使用は、どれも大きな抗生物質投与後効果を有していない、即ち、抗菌剤（抗生物質）の抗菌効果は、治療終了後長続きしないため、特に有利である。意外にも、また驚くべきことに、本発明の方法は、大きな抗生物質投与後効果がないにもかかわらず、前述のクラスの時間依存性抗生物質で細菌感染の治療が可能である。
【００３１】
一実施形態では、時間依存性抗生物質は、オキサゾリジノン系、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド系、及びフルオロキノロン系を含む群から選択される。
【００３２】
好適な実施形態では、時間依存性抗生物質は、β−ラクタム系から選択される。β−ラクタム系は、ペニシリンＧ、ペニシリンＭ、ペニシリンＡの同族体のみならず、６α−ペニシリン系、α−カルボキシ−、及びα−スルホペニシリン系、アミノペニシリン系、及びオキシイミノペニシリン系を含むペニシリン系又はペナム系の群、セファロスポリン系、オキサセフェム系、カルバセフェム系、イソセフェム系、アザセフェム系、及びホスホセフェム系を含むセフェム系の群、カルバペネム系、及びオキサペネム系を含むペネム系の群、単環性モノバクタム系の群、及びβ−ラクタマーゼ阻害剤の群を含む。
【００３３】
この系統群は、特に、薬学的に許容される塩、及びエステルを含む以下の化合物、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、バカンピシリン、セファセトリル、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セホニシド、セフォチアム、セフラジン、セフチゾキシム、セフロキシム、クラブラン酸、クレミゾールペニシリン（ｃｌｅｍｉｚｏｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、ロラカルベフ、メタンピシリン、オキサシリン、ペンベニシリン（ｐｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ペネサシリン（ｐｅｎｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）、ヨードヒドレートペニメピシクリン（ｉｏｄｈｙｄｒａｔｅｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎ）、ペニモシクリン（ｐｅｎｉｍｏｃｙｃｌｉｎ）、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、タゾバクタムを含む。
【００３４】
好適な実施形態では、経口のβ−ラクタムは、薬学的に許容される塩並びにエステルを含むセファロスポリン系の群に属する。
【００３５】
セファロスポリン系の中で本発明により有用なものは、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、及びセフラジンのような第一世代のセファロスポリン系である。好適なセファロスポリン化合物は、セファクロールである。
【００３６】
第２世代のセファロスポリン系、特にセフプロジルもまた本発明に適当である。
【００３７】
第３世代のセファロスポリン系もまた本発明で用いることができる。そのような化合物は、セフポドキシム、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフチブテン、セフロキシムの群に属する。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、時間依存性抗生物質は、短い半減期を示すマクロライド系、及びこれらの薬学的に許容される塩並びにエステルの群から選択される。これらのマクロライド系は、例えば、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロバマイシン、クラリスロマイシン、及びテリスロマイシンである。これらの物質の中でも、好ましい化合物は、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロバマイシン、及びクラリスロマイシンである。最も好ましい化合物は、クラリスロマイシンである。
【００３９】
一実施形態では、時間依存性抗生物質は、フルオロキノロン系から選択され、これは、グラム陽性菌に対して時間依存性抗生物質である場合が最も多い。
【００４０】
この系統群は、特に、以下の化合物：シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、及びそれらの薬学的に許容される塩並びにエステルを含む。このクラスの中で好ましい化合物は、レボフロキサシン、及びオフロキサシンである。
【００４１】
本発明の方法は、感受性のある菌株、やや感受性のある菌株、及び／又は中間菌株、即ち、大部分のグラム陰性菌に起因する感染の治療に特に有用である。
【００４２】
本発明の方法は、治療が成功する可能性が高くなるので、ＭＩＣが低臨界値に近い菌株に起因する感染治療に特に有用である。中間菌株に関し、本発明者らによって提案された薬物動態プロファイルを示す高投与量のβ−ラクタムを投与することでより良い細菌治癒を推測することができる。
【００４３】
さらに、時間依存性抗生物質の血漿中濃度を投与間隔の少なくとも６０％の間ＭＩＣよりも高値に維持するので、本発明の方法は、抗菌治療の効率の増加をもたらし、それにより、治療期間をより短縮することにつながる。その結果、本発明の方法は、暗黙的に、より良い患者の薬剤服用順守をもたらす。
【００４４】
本発明の方法は、時間依存性抗生物質の体内吸収がランダムに低下している患者の抗菌治療にも非常に有用である。実際、少なくとも９０分の見かけの消失半減期を有する時間依存性抗生物質を一日少なくとも３回（８時間毎）投与するおかげで、より短い見かけの消失半減期を示す時間依存性抗生物質では決して維持されなかったレベルに血漿中濃度を維持することが可能である。
【００４５】
本発明の性質及び本発明の実施方法をより詳しく説明するために、以下の非限定的な実施例を示す。
【００４６】
（実施例）
以下の実施例において、本発明者らは、経口のβ−ラクタム系による細菌感染の従来の治療方法の有効性を本発明の方法と比較する。
【００４７】
全ての実施例において、経口のβ−ラクタムは、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｅｔｈｙｐｈａｒｍから供給されたセファクロール一水和物である（ロット番号ＰＣ９５０４２６０）。
【００４８】
細菌は、感受性が一定でないと考えられる大腸菌種の１菌株に由来する。菌株は、ＭＩＣが１ｍｇ／ｍｌであるコード、大腸菌ＧＲ２であり、Ｍ．−Ｈ．Ｎｉｃｏｌａｓ（Ｈｏｐｉｔａｌ  Ａｍｂｒｏｉｓｅ  Ｐａｒｅ、パリ、フランス）から入手した。大腸菌に対するセファクロールの通常のブレイクポイントは、ＣＡ−ＳＦＭ（Ｃｏｍｉｔｅ  ｄｅ  ｌ’Ａｎｔｉｂｉｏｇｒａｍｍｅ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｆｒａｎｃａｉｓｅ  ｄｅ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ）によると、感受性のある菌株に対しては≦２ｍｇ／ｌであり、耐性菌株に対しては＞８ｍｇ／ｌである。
【００４９】
培地は、Ｐａｓｔｅｕｒ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（参照６９４４４）から入手したミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）である。培地中の大腸菌の出発接種は、１０７±５％  ＣＦＵ／ｍｌである。大腸菌濃度は、比濁法（Ｄｅｎｓｉｍａｔ、参照９９５３５バージョンＡ、Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ、フランス）及び標準希釈法により測定する。
【００５０】
培地中に存在する大腸菌数は、２４時間にわたってヒトにおける経口β−ラクタムによる抗菌治療をシミュレートしているモデルにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した。
【００５１】
実施例で用いた抗菌治療をシミュレートするモデルは、もともとはＣａｐｐｅｌｌｅｔｙらによって説明されている「中空Ｔ字管」モデルの変形であり（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｓ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｒ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｂｏｌｕｓ  ａｌｏｎｅ  ｏｒ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄａｉｌｙ−ｄｏｓｅ  ａｍｉｋａｃｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ，Ａ．Ａ．Ｃ，１９９５，３３：１７９７−１８０１）、本発明者らによって変形されている（Ｌｏｕｃｈａｈｉら  Ａ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｔｏ  ｍｉｍｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｈｏｌｌｏｗ  ｇｌａｓｓ  Ｔ−ｔｕｂｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｄｅｌ，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ  ２１１６，ｐ．２３４，３９ｔｈ  ＩＣＡＡＣ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，１９９９，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）。
【００５２】
（実施例１）
３つの異なる消失半減期をシミュレートした：
１．ｔ１／２＝４５〜５０分、これは、従来の即効型製剤のセファクロールに対応する。
２．ｔ１／２＝５５〜６０分、これは、従来の徐放性製剤のセファクロールに対応する。
３．ｔ１／２＝９０〜１００分、これは、本発明による持続放出製剤のセファクロールに対応する。
【００５３】
第１の実験Ｅ１．１は、ｔ１／２＝４５〜５０分、投与量１回当たり５００ｍｇのセファクロール、及び８時間の投与間隔で行った。
【００５４】
第２の実験Ｅ１．２は、ｔ１／２＝５５〜６０分、投与量１回当たり７５０ｍｇのセファクロール、及び１２時間の投与間隔で行った。
【００５５】
第３、第４、及び第５の実験Ｅ１．３、Ｅ１．４、及びＥ１．５は、それぞれ、ｔ１／２＝９０〜１００分で行った。Ｅ１．３では、投与量１回当たり５００ｍｇのセファクロール、及び８時間の投与間隔を用いた。Ｅ１．４、及びＥ１．５では、７５０ｍｇのセファクロールを用い、投与間隔は、それぞれ、１２時間、及び８時間であった。
【００５６】
全ての実験において、セファクロール添加後、セファクロール濃度がＭＩＣを上回った期間を測定した（Δｔ＞ＭＩＣ）。結果は、投与間隔の割合として表している。
【００５７】
実験Ｅ１．１〜Ｅ１．５の結果を表１にまとめた。
【００５８】
図１及び図２は、それぞれ、実験Ｅ１．１及びＥ１．２の結果を示す。
【００５９】
図３は、実験Ｅ１．４及びＥ１．５の結果を示す。
【００６０】
【表１】
2010505744.tif 000002
【００６１】
（実施例２）
３人の異なる患者をシミュレートした：
１．芳しくない吸収体、即ち、Ｃｍａｘが４．９ｍｇ／ｌである患者。
２．標準的な吸収体、即ち、Ｃｍａｘが７．１ｍｇ／ｌである患者。
３．良好な吸収体、即ち、Ｃｍａｘが９ｍｇ／ｌである患者。
【００６２】
３回の実験Ｅ２．１、Ｅ２．２、及びＥ２．３を、ｔ１／２＝９０〜１００分、投与量１回当たり５００ｍｇのセファクロール、及び８時間の投与間隔で行った。
【００６３】
全ての実験において、セファクロール添加後、セファクロール濃度がＭＩＣを上回った期間を測定した（Δｔ＞ＭＩＣ）。結果は、投与間隔の割合として表している。
【００６４】
細菌数の変化は、定期的に、２４時間記録した。結果は、ΔＵＦＣ／ｍｌとして表している。実験ごとに、負符合は、Ｔ０における初期接種数とＴ２４時間における最終の細菌数との差に対応しているので、時間とともに減少している数を強調している。
【００６５】
実験Ｅ２．１〜Ｅ２．３の結果を表２にまとめた。
【００６６】
図４は、実験Ｅ２．１〜Ｅ２．３の結果を示す。
【００６７】
【表２】
2010505744.tif 000003
【国際調査報告】
2010505744.tif 000004
2010505744.tif 000005
2010505744.tif 000006
2010505744.tif 000007