(57)【要約】式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた発作の治療のための手段、それに基づいた薬理学的手段、および医学分野における化合物の使用に関するその使用のための方法。これらは、虚血性発作および出血性発作ならびにそれらの結果の治療のために使用することができる。本発明は、医学分野に関し、具体的には、虚血性発作および出血性発作ならびにそれらの結果の治療のための治療手段を生み出すことを目的とする、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそれらの薬学的に許容できる塩等の化合物の使用に関する。2010511701.tif 000011
2010511701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールまたはその薬学的に許容できる塩の、発作の治療のための手段としての使用
【化３】
2010511701.tif 000009
［式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２を含有する群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、（±）シス異性体の形態である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、薬学的に許容できる酸との塩および四級化された誘導体を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールの、発作の治療のための手段としての使用
【化４】
2010511701.tif 000010
［式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ３を含有する群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される］。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＨ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３がＨ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ３−に対応し、Ｒ２がＨ−に対応し、Ｒ３がＢｒ−である、請求項５に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、薬学的に許容できる酸との塩および四級化された誘導体である、請求項５に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ディメボン）である、請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
活性成分および薬学的に許容できる担体を含有する、抗発作活性を有する薬理学的組成物であって、有効量の式（１）または式（２）の化合物を、活性成分として含有する組成物。
【請求項１５】
発作の治療のための方法であって、有効量の式（１）の化合物または式（２）の化合物を含有する薬理学的手段を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００６年１２月７日に出願されたロシア国特許出願第２００６１４３３２号の優先権を主張し、この出願はその全体を本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究の下で行われた発明に対する権利の明示
該当しない。
【０００３】
技術分野
本発明は、医学分野に関し、具体的には、虚血性発作および出血性発作ならびにそれらの結果の治療のための治療手段を生み出すことを目的とする、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそれらの薬学的に許容できる塩等の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
脳の血行の急性の不全または攪乱ならびに虚血性発作および出血性発作は、最も蔓延する血管の病態に属し、これらは、しばしば、身体障害をもたらし、死亡率を著しく増加させる。発作は、脳のかなりの領域に対する損傷およびその死滅を引き起こす場合があり、その結果、発作に襲われた患者において、認知機能障害、うつ病および失見当識が、神経障害（不全麻痺、麻痺）に加えて発生する（Ｅ．Ｉ．  ＧｕｓｅｖおよびＶ．Ｉ．  Ｓｋｖｏｒｔｓｏｖａ、ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、２００１年、２３８頁；Ｒ．Ｇ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、「Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ」、ｉｎ  Ｃｏｑｎｉｔｉｖｅ，  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ（１９９８年）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８年、５６３頁））。
【０００５】
現代の薬理学は、発作の間の病理学的過程のカスケードの種々の段階に作用する手段の相当に広範な蓄積を有する。発作の治療は、動脈の開存性の修復（組織活性化薬）、ならびに血栓形成（血栓溶解薬、抗凝固薬、抗凝集薬（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ））および生存能力のある神経細胞の死滅の予防に向けられる。セレブロライシン（ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ）、コリンアルホスセラート、塩化カルチニン、メキシドール（ｍｅｘｉｄｏｌ）およびグリセリンが、「虚血性の陰影（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｈａｄｏｗ）」の領域中の神経細胞の死滅を防止するために処方される。
【０００６】
「虚血性の陰影」の領域は、梗塞の病巣を囲む周囲の区域を指す。その領域における脳への血流は、停止はしないが減少し、神経細胞は、生存することができるが、それらの正常な機能を果たすことはできない。虚血性発作の治療のための良好な療法は、梗塞を治療する一方で、また、「虚血性の陰影」の領域における神経組織の機能の修復も行い、それによって、発生する梗塞の大きさを減少させる。芳しくない療法では、「虚血性の陰影」の領域における神経組織の機能は修復されず、その結果、神経細胞およびグリア細胞の大量の死滅が生じ、そのため、発生する梗塞の大きさが増加する。
【０００７】
特定の血管作動性の製剤（ビノポセチン（ｖｉｎｏｐｏｃｅｔｉｎｅ）、ニセルゴリン、シンナリジン）もまた、虚血性発作の治療における保護効果を有し、虚血性組織への血液の供給を増加させる目的で処方される。しかし、この場合、「略奪（ｒｏｂｂｉｎｇ）」現象を排除することはできない。この現象は、健常な組織中の血流の増強に起因する虚血性の帯域における血流の減少として顕在化する（Ｅ．Ｉ．  ＧｕｓｅｖおよびＶ．Ｉ．  Ｓｋｖｏｒｔｓｏｖａ、ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、２００１年、２３８頁）。さらに、これらの製剤を用いる治療は、有効性が不十分であり、出血性発作の結果は、治療に対してとりわけ抵抗性である。標準的な治療では、典型的には、生命維持に必要な臓器の機能を援助し、ホメオスタシスを修復することを試みる。
【０００８】
カルシウムチャネルアンタゴニストおよびナトリウムチャネルアンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニスト、ＡＭＰＡ受容体の正の調節物質、ならびに抗ラジカル活性を有する物質の間における、発作の治療のための有効な薬物に関する現在進行中の研究は、明白な結果をもたらすには至っていない（これは主に、化合物の顕著な副作用および高い毒性に起因する）（Ｈ．  Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｊ．  Ｅｇｅｂｊｅｒｇ，  Ｅ．  Ｎｉｅｌｓｅｎ、Ｕ．  ＭａｄｓｅｎおよびＰ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ、「Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ」、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８巻（１４号）：２６０９〜２６４５頁（２０００年）；Ｊ．  Ｈａｔｔｏｎ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ：  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １５巻（７号）：５５３〜５８１頁（２００１年））。
【０００９】
カルシウムチャネルアンタゴニストの間では、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬であるニモジピンが、特に、虚血性発作および出血性発作の両方を治療するために利用されることが多い。同時に、この群の製剤は、顕著な副作用および不都合を有し、それらのうちの１つが、心血管系への効果であり、脳の「略奪」に至る（Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、１４ｔｈ  ｅｄ．（Ｇ  Ｌ  Ｖｙｓｈｋｏｖｓｋｉｙ編、Ｍｏｓｃｏｗ、ＲＬＳ、２００６年））。
【００１０】
テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの誘導体をはじめとする、特定の既知の化合物は、広いスペクトルの生物学的活性を示す。例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール系において、以下の型の活性が観察されている：抗ヒスタミン活性（ＯＳ−ＤＥ  Ｎｏ．  １８１３２２９、１９６８年１２月６日、Ｎｏ．  １９５２８００、１９６９年１０月２０日）、中枢抑制活性および抗炎症活性（米国特許第３７１８６５７号、１９７０年１２月１３日発行）、神経遮断活性（Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ｓ．Ｓ．  ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＷ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ（１９８０年）Ｍｏｌ，  Ｐｈａｒｍ．，  １７巻（１号）：３８〜４２頁）、ならびにその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体は、向神経活性（Ｗ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ、Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａ．  ＷｅｉｓｓｍａｎおよびＫ．Ｂ．  Ｋｏｅ（１９８６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２９巻（１０号）：２０９３〜２０９９年）、抗うつ活性、抗不整脈活性およびその他の型の活性を示す。
【００１１】
米国特許第６１８７７８５号（「第７８５号特許」）および第７０２１２０６号（「第２０６号特許」）に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、ＮＭＤＡアンタゴニスト特性を有し、この特性が故に、これらの誘導体は、アルツハイマー病等の神経変性疾患を治療するのに有用である。ディメボンは、アルツハイマー病およびその他の神経変性疾を、（第７８５号特許および第２０６号特許に記載されているように）単独の場合ならびに（２００７年１０月２６日に出願の米国仮特許出願第６０／８５４８６６号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願に記載されているように）その他の化合物と併用する場合の両方において有用である場合がある。ＷＯ２００５／０５５９５１に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、例えば、皮膚−体毛の外被の変質、視力の変質および体重減少をはじめとする、加齢に関連または関係する所見および／または病態もしくは状態の発症および／または発生を遅延させることによって、ヒト用または獣医用の老化保護薬（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として有用である。米国特許出願第１１／５４３５２９号（米国特許公開第２００７−０１１７８３５−Ａｌ号）および第１１／５４３３４１号（米国特許公開第２００７−０１１７８３４−Ａｌ号）に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、神経保護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として、ハンチントン病の進行または発症および／もしくは発生の治療および／または予防および／または緩慢化において使用するのに有用である。２００７年８月２日公開の特許文献１に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、統合失調症を治療するのに有用である。２００７年９月２０日出願の特許文献２に記載されているように、ディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、筋萎縮性側索硬化症を治療するのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／０８７４２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０２０５１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
急性の脳の血行不全ならびに虚血性発作および出血性発作を治療するための追加または代替の療法が医学的に依然としてかなり求められている。治療剤によって、身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、認知機能障害を低減させ、かつ／またはそのような損傷に罹患している患者の生存時間を延長させることができることが好ましい。
【００１４】
課題は、発作の治療のための新しい有効な薬物として活用することができる手段の蓄積を増すことであり、この課題に対する解決法を、今回、本発明が提案した。脳は、最も重大な臓器の１つであり得、脳血管の疾患は、治療が最もしにくい場合がある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、別段の明確な指定がない限り、「ａ」、「ａｎ」および同等な用語は、１つまたは複数を指す。また、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、化合物ディメボン等の、本明細書に記載するいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはその他の形態を包含しかつ指すものと理解され、本開示によって、このことが明確に伝えられる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「発作」という用語は、２つの広範なクラスの発作、すなわち、「虚血性  発作」および「出血性発作」を指す。「虚血性発作」および「出血性発作」という用語は、（脳への血流の突然の減少が引き起こした）脳の虚血または梗塞および虚血性脳卒中ならびに脳、頭蓋下および脳室の出血をはじめとする、血流の攪乱が引き起こした多数の病理学的状態のうちのいずれかを指す。この用語はまた、虚血性病巣および出血性病巣の組合せを伴う混合型の発作も指す。脳虚血または虚血性脳卒中は、脳の血管の封鎖の結果生じ、それにより、脳の部分への血流が切断される。脳卒中は、とりわけ、脳動脈の内部に血液の塊が形成されること（すなわち、血栓性脳卒中）、脳動脈へ移動する、体内のその他の場所に血液の塊が形成されること（すなわち、塞栓性脳卒中）、一過性の脳血液循環の急性の攪乱、または脳の血管の破裂（すなわち、出血性脳卒中）によって引き起こされる。虚血性脳卒中の臨床所見は、全体的な脳の症状に優る限局的な症状として呈示され、部分的な麻痺、しびれ、運動失行（学習した動きを実行できないこと）および失明、ならびに知覚障害および会話障害をはじめとする、種々の認知異常を包含する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、別段の明確な指定がない限り、「個体」という用語は、これに限定されないが、ヒトをはじめとする、哺乳動物を指す。個体は、虚血性発作または出血性発作を有すると診断されているヒト、またはそれらに罹患していることが疑われるヒトであってよい。個体は、虚血または出血性発作に関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであってよい。個体は、虚血性発作または出血性発作の高まった危険に関連する、変移型の遺伝子または異常な遺伝子を有するが、そのような損傷を有するとは診断されていないヒトであってよい。個体は、虚血性発作または出血性発作を遺伝的に発生させるヒト、またはそうでなければ、それらを遺伝的に発生させる素因を有するヒトであってよい。
【００１８】
１つの変形形態では、個体は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症もしくは統合失調症を有するとは診断されていない、および／またはそれらを発生させる危険があるとはみなされないヒトである。１つの変形形態では、個体は、加齢に関連して認知が損なわれていないヒト、または（失明（白内障）、皮膚および体毛の外被の変質（脱毛症）もしくは筋肉細胞および脂肪細胞の死滅による、加齢に関連する体重減少等の）加齢の過程に関連する重篤でない状態を有しないヒト、またはそれらの組合せを有しないヒトである。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「危険がある」個体は、虚血性発作または出血性発作を発生させる危険またはそれらに罹患する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患を、有してもまたは有さなくてもよく、本明細書に記載する治療方法の前に、検出可能な疾患を、呈示してもまたは呈示しなくてもよい。「危険がある」は、個体が１つまたは複数の、いわゆる危険要因を有することを意味し、危険要因は、虚血性発作または出血性発作を経験する可能性と相関する測定可能なパラメータである。これらの危険要因のうちの１つまたは複数を有する個体は、それらの危険要因（複数の危険要因）を有しない個体よりも、そのような損傷に罹患するより高い確率を有する。危険要因は、これらに限定されないが、年齢、性別、人種、食餌、以前の疾患または損傷の履歴、先行する疾患または損傷の存在、遺伝的な（すなわち、先天的な）考慮すべき事項、および環境への暴露を包含する。虚血性発作または出血性発作の危険がある個体は、例えば、そのような損傷を経験している血縁者を有する個体および危険が遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの解析によって決定された個体を包含する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に活性な化合物」、「薬理学的に活性な化合物」または「活性成分」という用語は、所望の効果、例えば、虚血性発作もしくは出血性発作を治療する効果、および／または虚血性発作もしくは出血性発作を予防する効果、および／または虚血性発作もしくは出血性発作の発症もしくは重症化を遅延させる効果を誘発する、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール等の化合物を指す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「薬理学的手段」または「薬学的製剤」という用語は、化合物、例えば、式（１）または式（２）の化合物を含有する、即時放出性形態または徐放性形態をはじめとする、いずれかの治療投与剤型の使用を指し、これらは、虚血性発作または出血性発作の治療のための医学において予防的または治療的な使用を見出すことができる。そのような手段または製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、色素、調整剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝剤、被膜剤または抗酸化剤をはじめとする、薬学的に許容できる賦形剤も含有してよい。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる」または「薬理学的に許容できる」という用語は、生物学的にまたはその他の点で望ましい材料を指す。例えば、当該材料は、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができ、何らかのかなり望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、当該材料を含有する組成物のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもない。薬学的に許容できる担体または賦形剤は、好ましくは、毒物学試験および製造試験の要求される基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｒａｔｉｏｎ）が作成したｔｈｅ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ上に包含されている。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、所与の治療剤型において、その活性の特徴と毒性の特徴とを組み合わせて、かつまた専門家の知識に基づいても有効であるはずである、化合物、例えば、式（１）または式（２）の化合物の量の使用を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療成果をもたらす（例えば、虚血性発作または出血性発作に関連する１つもしくは複数の症状の重症度もしくは持続時間を低下させ、それらの重症度を安定化させ、またはそれらを排除する）のに十分な化合物の量または併用療法の量を指す。治療のための使用の場合、有益な結果または望ましい結果は、例えば、虚血性発作もしくは出血性発作に関連する炎症を低下させ、もしくは排除すること、認知を改善し、もしくはそうでなければ認知機能障害を無効にすること、虚血性発作もしくは出血性発作発症の発生もしくは進行の間に現われる関連の合併症および中間の病理学的表現型をはじめとする、疾患または損傷の結果生じた１つまたは複数の（生化学的な、組織学的なおよび／もしくは行動の）症状を低下させること、そのような損傷に罹患しているものの生活の質を向上させること、発作を治療するために必要であるその他の医薬品の用量を減少させること、別の医薬品の効果を増強すること、ならびに／または患者の生存を延長すること等の臨床結果を包含する。
【００２５】
「予防有効量」は、感受性であり、および／またはそのような発作を発生させる可能性がある個体に投与した場合に、虚血性発作または出血性発作の１つまたは複数の将来の症状の重症化を予防し、またはそれらの重症度を低下させるのに十分な化合物の量または併用療法の量を指す。予防のための使用の場合、有益な結果または望ましい結果は、例えば、危険を排除し、もしくは低下させること、重症度を低下させること、または虚血性発作もしくは出血性発作の生化学的な、組織学的なおよび／もしくは行動の症状、当該疾患の発生および／もしくは進行の間に現われるその合併症および中間の病理学的表現型をはじめとする、発作の発症を遅延させること等の効果を包含する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果をはじめとする、有益な結果または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的の場合、有益な臨床結果または望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、以下のうちの１つまたは複数を包含する：虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こしたもう１つの症状を低下させること、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした身体障害の程度を制限すること、生活の質を向上させること、いずれかの認知機能障害を低減させること、疾患もしくは損傷を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させること、および／またはそのような損傷に罹患している個体の生存時間を延長させること。いくつかの実施形態では、本発明の個別療法または併用療法は、虚血性発作または出血性発作に関連する１つまたは複数の症状の重症度を、治療前の同一の対象における対応する症状と比較して、または治療を受けていないその他の対象における対応する症状と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％だけ低下させる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こしたもう１つの症状を低下させ、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、認知機能障害を低減させ、疾患もしくは損傷を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／またはそのような損傷に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用する、１つまたは複数の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそれらの薬学的に許容できる塩を包含する第１の療法を指す。別の化合物と「併用して」の投与は、同一または異なる組成物中で、逐次的に、同時にまたは連続的にのいずれかで、各化合物について同一または異なる投与経路を使用して投与することを包含する。いくつかの変形形態では、併用療法は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤、非薬学的に活性な化合物および／または不活性な物質を場合により包含する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「同時の投与」という用語は、併用療法の第１の療法と第２の療法とを、約１０、５または１分以下のいずれか等の約１５分以下の時間間隔で投与することを意味する。化合物を同時に投与する場合、第１の療法および第２の療法を、同一の組成物中に含有させてもよく（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびＬ型カルシウムチャネル遮断薬であるニモジピンの両方を含む組成物）、または別々の組成物中に含有させてもよい（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを１つの組成物中に含有させ、ニモジピンを別の組成物中に含有させる）。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「逐次的な投与」という用語は、併用療法中の第１の療法と第２の療法とを、約２０、３０、４０、５０または６０分以上のいずれかを上回る等の約１５分超の時間間隔で投与することを意味する。いずれかの療法を、最初に投与することができる。第１の療法と第２の療法とは、別々の組成物中に含有させ、これらの組成物は、同一または異なる包装またはキットの中に含有させることができる。
【００３０】
したがって、併用療法の有効量は、逐次的、同時または連続的に投与した場合に、所望の成果をもたらす第１の療法の量および第２の療法の量を包含する。併用して投与する化合物のうちのいずれかの適切な用量は、当該化合物の組み合わさった作用（例えば、相加効果または相乗効果）のために、場合により、減少させることができる。種々の実施形態では、第１の療法および第２の療法を併用した治療は、いずれかの療法を単独で投与した場合と比較して、相加的な結果を、または（例えば、相加的な結果より大きな）相乗的な結果さえもたらすことができる。いくつかの実施形態では、個別療法のために一般に使用する量と比較して、それぞれの薬学的に活性な化合物の減少した量を、併用療法の部分として使用する。併用療法を使用することによって、個々の化合物のうちのいずれかを単独で使用する場合と同一またはより大きな利益が達成されるのが好ましい。いくかの実施形態では、併用療法において、個別療法のために一般に使用する量よりも少ない量の薬学的に活性な化合物（例えば、減少した用量または減少した頻度の投与スケジュール）を使用して、同一またはより大きな利益を達成する。薬学的に活性な化合物の少ない量の使用により、化合物に関連する副作用の数、１つまたは複数の副作用の重症度、頻度または持続時間の減少がもたらされるのが好ましい。
【００３１】
臨床的な状況において理解されているように、本発明が記載する化合物、例えば、式（１）もしくは（２）またはいずれかの本明細書に記載する化合物（例えば、化合物１から９のうちのいずれか）を含有する薬物、化合物または医薬組成物の有効用量は、動脈の開存性を修復する、血栓形成を予防する（例えば、血栓溶解薬、抗凝固薬、抗凝集薬（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ））、生存能力のある神経細胞の死滅を最小化または予防する（例えば、セレブロライシン（ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ）、コリンアルホスセラート、塩化カルチニン、メキシドール（ｍｅｘｉｄｏｌ）およびグリセリン）、虚血性組織への血流を増加させる（例えば、ビノポセチン（ｖｉｎｏｐｏｃｅｔｉｎｅ）、ニセルゴリン、シンナリジン等の血管作動薬）、カルシウムチャネルおよび／またはナトリウムチャネルに拮抗する（例えば、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬ニモジピン）、ＮＭＤＡ受容体に拮抗する、ならびにＡＭＰＡ受容体を調節する、１つまたは複数の化合物を含有する別の薬物、化合物または医薬組成物と併用して達成することができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「制御放出」「徐放」または「遅延放出」という用語は、薬物の放出が、即時ではない、すなわち、「制御放出性」、「徐放性」または「遅延放出性」の処方を有し、投与しても、吸収場所へ薬物が即時には放出されない薬物含有製剤またはその一部を指す。特定の実施形態では、化合物を、徐放性形態として、または化合物を個体へ送達する速度を所望の持続時間にわたって維持することが可能なシステム等の徐放性システムの一部として個体に投与する。所望の持続時間は、対応する即時放出性投与剤型が化合物と同一の（例えば、重量またはモルに関する）量を放出するために必要とする時間より長い持続時間等の延長された持続時間であり得、数時間または数日である場合がある。所望の持続時間は、投与した化合物の少なくとも薬物排除の半減期であってよく、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間以上のうちのいずれか付近であってよく、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間または少なくとも約１６週間以上であってよい。
【００３３】
例示的な水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール
式（１）または式（２）の水素化ピリド（［４，３−ｂ］）インドールを使用して、虚血性発作または出血性発作を治療することができる。
【００３４】
【化１】
2010511701.tif 000003
式（１）の化合物を使用する場合、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣｈ２を含有する群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ＰｈＣＨ２または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される。これらの化合物は、薬学的に許容できる酸との塩を含んでよい。
【００３５】
発作の治療のための手段として使用することができる化合物のうちの１つは、式（１）の化合物であってよく、この場合、Ｒ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−であり、Ｒ３はＣＨ３−である。この化合物は、（±）シス異性体の形態であってよい。式（２）の化合物を使用する場合、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣｈ２−を含有する群から選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−を含有する群から選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−を含有する群から選択される。前記化合物は、薬学的に許容できる酸との塩を含んでよい。
【００３６】
発作の治療のための手段として使用することができる化合物のうちの１つは、式（２）の化合物であってよく、この場合、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ２はＨ−に対応し、Ｒ３はＨ−であり；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＰｈＣＨ２−に対応し、Ｒ３はＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３はＨ−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に対応し、Ｒ３はＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−に対応し、Ｒ３はＨ−またはＣＨ３−である化合物であってよく；またはＲ１はＣＨ３−に対応し、Ｒ２はＨ−に対応し、Ｒ３はＢｒ−である化合物であってよい。１つの変形形態では、化合物はディメボンである。上記に示した化合物のうちのいずれかを、発作の治療のための手段として使用することができる。
【００３７】
式（１）および（２）の既知の化合物は、薬理学の実践において広く使用されている。広範な調査が実施され、テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド（［４，３−ｂ］−インドールの誘導体を含み、広いスペクトルの生物学的活性を示す、一連の既知の化合物に至っている。以下の型の活性が、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール系において見出された：抗ヒスタミン活性（ＯＳ−ＤＥ  Ｎｏ．  １８１３２２９、１９６８年１２月６日、Ｎｏ．  １９５２８００、１９６９年１０月２０日）、中枢抑制活性、抗炎症活性（米国特許第３７１８６５７号、１９７０年１２月１３日発行）、神経遮断活性（Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ｓ．Ｓ．  ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＷ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ（１９８０年）Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．、１７巻（１号）：３８〜４２頁）、ならびにその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体は、向神経活性（Ｗ．Ｎ．  Ｗｅｌｃｈ、Ｃ．Ａ．  Ｈｅｒｂｅｒｔ、Ａ．  ＷｅｉｓｓｍａｎおよびＫ．Ｂ．  Ｋｏｅ（１９８６年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２９巻（１０号）：２０９３〜２０９９頁）、抗うつ活性、抗不整脈活性およびその他の型の活性を示す。
【００３８】
すべての上記で言及した化合物は、文献から知られ、以下の具体的な化合物を包含する：
１．シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
２．２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
３．２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール；
４．２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩；
５．２−メチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩一水和物；
６．２，８−ジメチル−５［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ディメボン）．
７．２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール；
８．２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールおよびそのヨウ化メチル塩；
９．２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００３９】
化合物１の調製および神経遮断性が、例えば、刊行物Ｌ．Ｎ．  ＹａｋｈｏｎｔｏｖおよびＲ．Ｇ．  Ｇｌｕｓｈｋｏｖ（１９８３年）「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」、（Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ）２３４〜２３７頁から知られている。化合物２、８および９の調製、ならびにさらにそれらがセロトニンアンタゴニストの特性を有するという情報が、例えば、Ｃ．Ｊ．  Ｃａｔｔａｎａｃｈ、Ａ．  ＣｏｈｅｎおよびＢ．Ｈ．  Ｂｒｏｗｎ（１９６８年）Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｃ：１２３５〜１２４３頁によって記載されている。化合物３の合成が、Ｎ．  Ｐ．  Ｂｕｕ−Ｈｏｉ、Ｏ．  ＲｏｕｓｓｅｌおよびＰ．  Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ（１９６４年）Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．２巻、７０８〜７１１頁による論文に具体的に記載されている。１９５６年には、Ｎ．Ｆ．  ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．Ｋ．  Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖが、化合物４の合成を、Ｏｂｓｈｃｈｅｙ  ｋｈｉｍｉｉ２６巻：３１４９〜３１５４頁に記載し、化合物５および６の調製が、例えば、Ａ．Ｎ．  Ｋｏｓｔ、Ｍ．Ａ．  ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＴ．Ｖ．  Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ  ｉｎ  Ｋｈｉｍｉｙａ  ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙ、２巻、２０７〜２１２頁による１９７３年の論文から知られている。化合物７の合成が、１９５４年に、Ｕ．  Ｈｏｒｌｅｉｎによって、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．、Ｂｄ  ８７、ｈｆｔ  ４、４６３〜４７２頁に記載され、１９８１年には、Ｍ．Ａ．  Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ  およびＩ．Ｌ．  Ｒｏｄｉｏｎｏｖが、化合物８のヨウ化メチル塩の調製を、Ｋｈｉｍｉｙａ  ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｙ、８巻、１０７２〜１０７８頁に記載した。
【００４０】
テトラ−およびヘキサ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドールの誘導体に基づいた多数の治療用製剤が製造されている：ジアゾリン（ｄｉａｚｏｌｉｎｅ）（メブヒドロリン）、ディメボン、ドラスチン（ｄｏｒａｓｔｉｎｅ）、カルビジン（ｃａｒｂｉｄｉｎｅ）（ジカルビン（ｄｉｃａｒｂｉｎｅ））、ストバジン（ｓｔｏｂａｄｉｎｅ）、ヘボトロリン（ｈｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ）。ジアゾリン（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（Ｍ．Ａ．  Ｋｌｙｕｅｖ、「Ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ＵＳＳＲ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ」、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、１９９１年、５１２頁）、ディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−ピリジル−３）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）（Ｍ．Ｄ．  Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｉｙ、「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ」、ｐａｒｔ  １  ｏｆ  ２、１２ｔｈ  ｅｄ．、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、１９９３年、３８３頁）、およびまたその類似体であるドラスチン（２−メチル−８−クロロ−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ＵＳＡＮ  ａｎｄ  ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ  （Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ、１９６１〜１９８８年、現在のＵ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ」、１９８９年、２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９６頁）は、抗ヒスタミン製剤として知られている。カルビジン（ジカルビン）（シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、ロシア製の抗うつ効果を有する神経遮断薬であり（Ｌ．Ｎ．  ＹａｋｈｏｎｔｏｖおよびＲ．Ｇ．  Ｇｌｕｓｈｋｏｖ、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ」、（Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、１９８３年、２３４〜２３７頁）、その（−）異性体であるストバジンは、抗不整脈薬として知られている（Ｍ．  Ｋｉｔｌｏｖａ、Ｐ．  ＧｉｂｅｌａおよびＪ．  Ｄｒｉｍａｌ（１９８５年）Ｂｒａｔｉｓｌ．  Ｌｅｋ．  Ｌｉｓｔｙ、８４巻（５号）：５４２〜５４６頁）；ヘボトロリン（８−フルオロ−２−（３−３−ピリジル）−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）は、向神経薬および抗不安薬である（Ｍ．  Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉ、Ｕ．Ｒ．  Ｐａｔｅｌ、Ｍ．Ｂ．  Ｗｅｂｂ、Ｊ．Ａ．  ＭｏｙｅｒおよびＴ．Ｈ．  Ａｒｄｎｅｅ（１９８７年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３０巻：１８１８〜１８２３頁）。
【００４１】
式（１）または（２）の、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体、特に、ディメボンは、哺乳動物のＣＮＳ−ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体の変力性グルタミン酸受容体の２つの主要なサブタイプに作用することが可能であり、このことから、これらの誘導体を、アルツハイマー病の治療のための手段としておよび老化保護薬（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として利用することが可能であることが最近になって見出された。ディメボンは、ＡＭＰＡ受容体の活性化によって誘導される膜貫通電流を増強し、同時に、ＮＭＤＡ受容体を遮断する（Ｖ．Ｖ．  Ｇｒｉｇｏｒ’ｅｖｅ、Ｏ．Ａ．  ＤｒａｎｙｙおよびＳ．Ｏ．  Ｂａｃｈｕｒｉｎ、「Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ＡＭＰＡ  ａｎｄ  ＮＭＤＡ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、（２００３年）Ｂｕｌｌ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．１１巻、５３５〜５３８頁）。
【００４２】
発明者らは、予想に反して、本発明の化合物、例えば、式（１）および式（２）の化合物が、出血性発作および虚血性発作の両方の結果をかなり排除する能力を有することを見出すに至った。（具体的には、ＡＭＰＡ受容体の正の調節物質またはＮＭＤＡ受容体の遮断薬としての）その能力は、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールの以前から知られている特性とは異なり、そのような化合物の以前の特徴付けからは予想されず、この能力は、発作の治療のための治療手段として利用することができる。
【００４３】
本発明によれば、活性成分および薬学的に許容できる担体を含有する、虚血性発作または出血性発作の治療のための薬理学的手段は、有効量の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール、例えば、式（１）または式（２）の化合物を、活性成分として含有する。
【００４４】
薬理学的手段を調製するために、式（１）または式（２）の１つまたは複数の化合物を、活性成分として、医学において既知の薬学的に許容できる担体と、製薬において採用された方法に従って混合する。担体は、製剤の治療形態に応じて、種々の形態を有してよい。
【００４５】
本発明によれば、虚血性発作または出血性発作の治療のための方法は、有効量のディメボン等の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬理学的手段を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含む。本発明は、虚血性発作または出血性発作の治療のための方法もさらに提供し、この方法は、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって患者に投与するステップを含み、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８もしくは化合物９、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。特定の実施形態では、薬学的手段を、静脈内に、０．１５から０．３ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ用量で、１日に１回または複数回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって投与する。特定の実施形態では、薬学的手段を、経口で、５〜２０ｍｇの用量で、１日に１回から３回、治療効果を達成するために必要な期間にわたって投与する。
【００４６】
特定の実施形態では、有効量のディメボン等の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした１つもしくは複数の症状を低下させ、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、いずれかの認知機能障害を低減させ、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／またはそのような損傷に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用して投与する。特定の実施形態では、有効量の式（１）または式（２）の水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールを含有する薬学的手段を、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした１つもしくは複数の症状を低下させ、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、いずれかの認知機能障害を低減させ、疾患を治療するために必要である１つもしくは複数のその他の医薬品の用量を減少させ、かつ／またはそのような損傷に罹患している個体の生存時間を延長させるために有用な１つまたは複数のその他の化合物（もしくはそれらの薬学的に許容できる塩）または療法（例えば、外科的手順）を包含する第２の療法と併用して投与し、水素化ピリド（４，３−ｂ）インドールは、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８もしくは化合物９、またはそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００４７】
例示的な製剤
式（１）または式（２）の１つまたは複数の化合物は、薬学的製剤等の製剤の調製において、化合物または複数の化合物を、活性成分として、当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって使用することができる。例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡを参照されたい。システムの治療形態に応じて（例えば、静脈内注射対経口錠剤）、担体は、種々の形態であってよい。
【００４８】
薬学的製剤は、錠剤、被覆錠剤、軟らかい被覆および硬い被覆を有するゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁剤等の従来の経口組成物の形態で投与することができる。しかし、好ましくは、薬学的製剤は、液体の形態を有して、静脈内注射または点滴に適している。そのような組成物の製造のために活用することができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等である。軟らかい被覆を有するゼラチンカプセルのための許容できる担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半個体および液体のポリオール等である。さらに、薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯正剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤または抗酸化剤も含有してよい。薬学的製剤はまた、望ましい治療特性を有するその他の物質も含有してよい。製剤の形態は、通常の標準的な用量を含んでよく、薬剤学において周知の方法によって調製することができる。適切な製剤を、例えば、参照によって本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記に見出すことができる。
【００４９】
例示的な投与計画
本明細書での使用の場合、別段の明確な指定がない限り、本発明の化合物または併用療法は、いずれかの利用可能な投与剤型によって個体に投与することができる。１つの変形形態では、化合物または併用療法を、従来の即時放出性投与剤型として個体に投与する。１つの変形形態では、化合物または併用療法を、徐放性形態として、または化合物を個体へ送達する速度を所望の持続時間にわたって維持することが可能なシステム等の徐放性システムの一部として個体に投与する。所望の持続時間は、対応する即時放出性投与剤型が化合物または併用療法と同一の（例えば、重量またはモルに関する）量を放出するために必要とする時間より長い持続時間等の延長された持続時間であり得、数時間または数日である場合がある。所望の持続時間は、投与した化合物または併用療法の少なくとも薬物排除の半減期であってよく、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間以上のうちのいずれか付近であってよく、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間または少なくとも約１６週間以上であってよい。
【００５０】
化合物または併用療法は、即時放出性であっても、徐放性であっても、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣、頬側もしくは直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内）、外用または経皮の送達形態をはじめとする、いずれかの利用可能な送達経路のために製剤化することができる。化合物または併用療法は、適切な担体を用いて製剤化して、これらに限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬いゼラチンカプセル剤および軟らかい弾性のゼラチンカプセル剤等）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）、トローチ剤、ドロップ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻用のスプレーまたは吸入器）、ジェル剤、懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁剤、水中油型の乳剤または油中水型の液体乳剤）、液剤ならびにエリキシル剤を包含する送達形態となすことができ、これらの形態は、徐放性形態であってよいが、必ずしもそうである必要はない。
【００５１】
送達形態中の、ディメボンまたは化合物１から９のうちのいずれか等の化合物の量は、任意の有効量であってよく、これは、単独療法の場合、単一の活性成分化合物の約１０ｎｇから約１，５００ｍｇ以上であってよく、または併用療法の場合、２つ以上の活性成分化合物の約１０ｎｇから約１，５００ｍｇ以上であってよい。１つの変形形態では、徐放性システム等の送達形態は、約３０ｍｇ未満の化合物を含む。１つの変形形態では、複数日にわたる投与が可能な単一の徐放性システム等の送達形態は、化合物の１日の用量が、化合物の約３０ｍｇ未満となるように化合物の量を含む。
【００５２】
化合物の投与の形態に関する投与計画は、即時放出性システムであっても、徐放性システムであっても、化合物を、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を達成するために必要な期間の間、個体に投与することになる。その他の変形形態では、本明細書に記載する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの１日の用量（またはその他の投与頻度）は、約０．１から約８ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約６ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約２ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約４から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約６から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約８から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．５から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約５ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１．５から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約２から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから２ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から８ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から４ｍｇ／ｋｇ；もしくは約０．０５から約３ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１０ｋｇから約５０ｋｇ；もしくは約１０から約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約１０から約２５０ｍｇ／ｋｇ；もしくは約５０から約１００ｍｇ／ｋｇもしくは約５０から２００ｍｇ／ｋｇ；もしくは約１００から約２００ｍｇ／ｋｇもしくは約２００から約５００ｍｇ／ｋｇ；または約１００ｍｇ／ｋｇ超の用量；もしくは約５００ｍｇ／ｋｇ超の用量である。いくつかの実施形態では、ディメボンの１日の用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満である１日の用量等を投与し、これには、約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日の用量を包含することができるが、これに限定されることはない。
【００５３】
ディメボンまたは化合物１から９のうちのいずれか等の化合物は、有効な投与計画に従って、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月または少なくとも約１２カ月以上等の所望の期間または持続時間にわたって個体に投与することができる。１つの変形形態では、化合物を、毎日のスケジュールまたは間欠的なスケジュールで、個体の生命が持続する間にわたって投与する。
【００５４】
投与頻度は、週約１回の投与であってよい。投与頻度は、約１日１回の投与であってよい。投与頻度は、週約１回超の投与であってよい。投与頻度は、１日３回未満の投与であってよい。投与頻度は、週約３回の投与であってよい。投与頻度は、週約４回の投与であってよい。投与頻度は、週約２回の投与であってよい。投与頻度は、週約１回超の投与であるが、約１日１回未満の投与であってよい。投与頻度は、約月１回の投与であってよい。投与頻度は、週約２回の投与であってよい。投与頻度は、約月１回超の投与であるが、週約１回未満の投与であってよい。投与頻度は、間欠的（例えば、１日１回の投与を７日間、これに、無投与が７日間続き、この１４日を１つの期間として任意の期間、約２カ月間、約４カ月間、約６カ月間以上等繰り返す）であってよい。投与頻度は、連続的（例えば、週１回、数週連続して）であってよい。投与頻度のうちのいずれもが、本明細書に記載する化合物のうちのいずれかを、本明細書に記載する用量のうちのいずれかを併せて採用して利用することができる。例えば、投与頻度は、０．１ｍｇ／ｋｇ未満または約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満のディメボンの１日の１回の投与であってよい。
【００５５】
１つの変形形態では、ディメボンを、５ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、５ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態ではディメボンを、５ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、１０ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、２０ｍｇの用量で１日３回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日１回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日２回投与する。１つの変形形態では、ディメボンを、４０ｍｇの用量で１日３回投与する。
【００５６】
例示的なキット
本発明は、本明細書に記載する１つまたは複数の化合物を含むキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示する化合物のうちのいずれか、および使用のための指示を利用することができる。１つの変形形態では、キットは、ディメボンを利用する。別の変形形態では、キットは、化合物１から９のうちの１つまたは複数を含む。化合物は、いずれかの許容できる形態に製剤化することができる。キットは、いずれかの１つまたは複数の本明細書に記載する使用のために使用することができ、したがって、いずれかの１つまたは複数の記述した使用（例えば、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こしたもう１つの症状を低下させ、虚血性発作もしくは出血性発作が引き起こした身体障害の程度を制限し、生活の質を向上させ、いずれかの認知機能障害を低減させ、かつ／または虚血性発作もしくは出血性発作に罹患している個体の生存時間を延長させる）のための指示を含有してよい。
【００５７】
キットは、一般に、適切な包装を含む。キットは、本明細書に記載するいずれかの化合物を含む、１つまたは複数の容器を、単回用量剤型または多回用量剤型として含むことができる。（２つ以上の構成成分がある場合）各構成成分を、別々の容器中に包装してもよく、または交差反応性および保存期間に問題がない場合には、いくつかの構成成分を、１つの容器中で組み合わせてもよい。キットの構成成分は、液剤または散剤として供給してよい。散剤として供給する場合には、キットは、化合物の液体処方を調製するための薬学的に許容できる緩衝液またはその他の溶液をさらに含むことができる。
【００５８】
キットは、本発明の方法（例えば、虚血性発作または出血性発作を治療する方法）におけるキットの構成成分（複数の構成成分）の使用に関する指示、一般に、書面による指示を場合により包含してよいが、また、指示を含有する電子的な記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容できる。キットと共に包含させる指示は、一般に、例えば、キットの構成成分およびそれらの構成成分を、それらを必要とする個体に投与する方法を説明する情報を包含する。
【００５９】
本発明を実行して確保することができる技術的な結果は、患者の死亡率の顕著な減少、および発作の重大な結果（麻痺、不全麻痺、認知機能障害）の低減である。
【００６０】
本発明を実行して、記述した目的の達成および技術的な結果の確保を得る可能性を、以下の実施例によって確認するが、これによりすべてが網羅されているわけではない。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
この実施例は、頚動脈の不可逆的な閉塞によってもたらした虚血のラット脳モデルを使用した、ディメボンの抗虚血作用の研究を記載する。
【００６２】
治療用製剤ディメボン、すなわち、式（２）：
【００６３】
【化２】
2010511701.tif 000004
の２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３−）エチル］２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩を、一般式（１）および（２）の化合物の代表として選択した。
【００６４】
頚動脈の不可逆的な閉塞によってもたらしたラット脳の虚血は、「Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｉｎｅ」、ｉｎ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  （ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ）  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、Ｍｏｓｃｏｗ、２００５年、３３２〜３３８頁に従って実施した。
【００６５】
実験を、包水クロラール（３５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ／ｐ）を用いて麻酔した、交雑した雄の白色ラット、体重２００〜２５０ｇ上で実施した。総頚動脈の不可逆的な単一ステップの両側性結紮を、動物上で実施した。偽手術した動物の群では、結紮糸を血管に適用したが、堅くは締めなかった。
【００６６】
手術の完了後、動物を、群に無作為に分けた：第１群のラットには、ディメボンを腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇで、結紮糸を結んだ３０分後に、次いで、手術後１４日間毎日投与した；第２群のラットには、ニモジピンを腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇで、結紮糸を結んだ３０分後に、次いで、手術後１４日間毎日投与した。第１群の動物および第２群の動物は、薬物の投与時に、急性の脳の血行の攪乱を経験していた。対照群の動物および偽手術した動物には、同一の時期に、同等の容量の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を投与した。
【００６７】
データを、Ｂｉｏｓｔａｔプログラムの援助を用いて、パラメトリックおよびノンパラメトリックな方法を使用して統計学的に処理した。
【００６８】
ラットの死亡の記録から、偽手術した動物の群においては、２４時間後、死亡は発生せず、一方、虚血により、２３．１％のラットが、最初の２４時間以内に死亡し、３０．８％が、手術後第１４日までに死亡したことが示された。
【００６９】
ディメボンを用いて治療したラットの群では、この数字は、観察の全期間にわたって７．７％であった。すなわち、統計学的に信頼できる減少を、死亡したラットの数において観察した（表１）。このことから、頚動脈の不可逆的な閉塞後のラットの死亡の厳密な指数に関しては、ディメボンの保護効果が立証されている。
【００７０】
類似の用量の０．１ｍｇ／ｋｇでは、ニモジピンは、動物の死亡を減少させる能力は劣った。手術１４日後では、ラットの死亡率は、対照動物に関する数字と本質的に違わなかった（表１）。
【００７１】
したがって、ディメボンは、頚動脈の不可逆的な閉塞によって誘発した虚血性発作を有する動物上での実験において、抗虚血性、抗発作性の効果を発揮して、ラットの生存を促進し、このことから、ディメボンの抗発作効果が立証されている。
【００７２】
【表１】
2010511701.tif 000005
偽手術した動物の群と虚血性発作を有するラットとの間の差の信頼性：＊は、Ｐ≦０．０５（χ２）であり；虚血性発作を有するラットと製剤を投与した動物との間の差の信頼性、＃は、Ｐ≦５０．０５（χ２）である。
【００７３】
頚動脈の結紮によって誘発した脳虚血を有する動物における神経障害を、Ｉ．Ｖ．  Ｇａｎｎｕｓｈｋｉｎａ  （Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｇｉｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ（１９７７年）（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ）２２４頁）によって改変されたＭｃＧｒａｗ  Ｓｔｒｏｋｅ指数を使用して決定した。状態の重症度を、対応するスコアの和から決定した。Ｓｔｒｏｋｅ指数のスケール上で２．５点までの軽度の症状（緩慢な動き、四肢の衰弱、半眼瞼下垂（ｈｅｍｉｐｔｏｓｉｓ）、振戦、円形運動）を有するラットの数、および神経学的機能障害の重度の所見（３点から１０点まで）、すなわち、四肢の不全麻痺、下肢の麻痺、側臥位を有するラットの数を書き留めた。
【００７４】
虚血性発作を有する動物の群においては、ほとんどすべてのラットが、緩慢で、弱く、遅い動き、半眼瞼下垂および眼瞼下垂によって特徴付けられる神経学的な逸脱を示した。これらは、第１日に、特に著しかった。観察の第３日には、それらの所見は若干減少し、；第７日には、それらはより大きな程度で低下し；観察の第１４日には、それらは完全に消失した（表２）。腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与したディメボンは、虚血を有するラットにおいて、神経障害の発生を防止し、手術後第１日およびとりわけ第７日に指数を記録すると、遅い動きおよび両側性の半眼瞼下垂を有する動物の数を、統計学的に信頼できる様式で減少させた。腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与したニモジピンは、観察の第１日のラットにおいては、神経障害の指数に対しては、実際の効果をもたらさず、観察の第３日には、片側性の半眼瞼下垂を有する動物の数を低下させ、観察の第７日のラットにおいては、神経障害がかなり減少した（表２）。手術１４日後までには、病理学的徴候は、いずれの群においても観察されなかった。評価した病理学的徴候は、（１）緩慢で、遅く、弱い動き；（２）四肢の衰弱；（３）片側性の半眼瞼下垂；（４）両側性の半眼瞼下垂；および（５）片側性の眼瞼下垂を包含した。
【００７５】
したがって、ディメボンは、正の保護効果を発揮して、頚動脈の結紮によって誘発した脳虚血の１日後および７日後のラットにおいて、神経障害の症状を低下させ、この効果に関しては、ニモジピンの作用よりも優れている。
【００７６】
【表２】
2010511701.tif 000006
＊  虚血を有するラット（対照）と製剤を投与されていた、虚血を有する動物との差の信頼性Ｐ≦０．０５（χ２）。
【００７７】
（実施例２）
外傷後脳内血腫（出血性発作）モデルを使用したディメボンの抗発作作用の研究。
【００７８】
研究を、Ａ．Ｎ．  Ｍａｋａｒｅｎｋｏ  ら（「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｌｏｃａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｉｍａｌｓ」、Ｚｈ．  ｖｙｓｓｈ．  ｎｅｒｖｎ．  ｄｅｙａｔ．（２００２年）５２巻（６号）：７６５〜７６８頁）によって改変された「Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｉｎｅ」、ｉｎ  「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  （ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ）  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、Ｍｏｓｃｏｗ、２００５年、３３２〜３３８頁に従って実施した。
【００７９】
実験を、動物施設中で、飼料（標準的なペレット状飼料）および水に自由に接近させ、昼と夜との自然の変化を与えて飼育した交雑した雄の白色ラット、体重２００〜２５０ｇ上で実施した。特別な装置（マンドリンナイフ）および定位固定を使用して、ネンブタール（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ／ｍ）を用いて麻酔したラットの脳組織を、内包（ｃａｐｕｓｕｌｅ  ｉｎｔｅｒｎａ）の領域において破壊し、それに続いて（２〜３分後）、損傷部位内に、ラットの舌の下から採血した血液（０．０２〜０．０３ｍｌ）を導入した。頭蓋骨の頭皮除去および穿孔手術を、偽手術をした動物上で実施した。
【００８０】
動物を、４群に分けた：偽手術をした群、出血性発作を有する動物の群、出血性発作を有し、ディメボンを腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された動物の群、および出血性発作を有し、ニモジピンを腹腔内に０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与された動物の群。物質の効果を、手術後２４時間、第３日、第７日および第１４日に記録した。
【００８１】
ディメボンおよびニモジピンを、腹腔内に、０．１ｍｇ／ｋｇの同一の用量で、手術３〜３．５時間後に、次いで、手術後１４日間毎日、発作を有する動物に投与した。等しい容量の生理食塩水を、腹腔内に、同一の間隔で、対照群の動物に投与した。各群は、実験の開始時には、９〜１８匹の動物からなった。
【００８２】
動物における神経障害を、Ｉ．Ｖ．  Ｇａｎｎｕｓｈｋｉｎａ（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｇｉｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｏｎｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ（１９７７年）（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ）２２４頁）によって改変されたＭｃＧｒａｗ  Ｓｔｒｏｋｅ指数を使用して決定した。状態の重症度を、対応するスコアの和から決定した。Ｓｔｒｏｋｅ指数のスケール上で２．５点までの軽度の症状（緩慢な動き、四肢の衰弱、片側性の半眼瞼下垂、振戦、円形運動）を有するラットの数、および神経学的機能障害の重度の所見（３点から１０点まで）、すなわち、四肢の不全麻痺、下肢の麻痺、側臥位を有するラットの数を書き留めた。
【００８３】
ラットの死亡を、観察の１４日の全期間にわたって記録した。
【００８４】
データを、Ｂｉｏｓｔａｔプログラムの援助を用いて、パラメトリックおよびノンパラメトリックな方法を使用して統計学的に処理した。（０．１ｍｇ／ｋｇの用量の）ニモジピンを、上記に記載したスキームを使用して、標準として利用した。
【００８５】
ラットの死亡の記録から、偽手術した動物群においては、第１４日までに、わずか６．２％の動物の死亡が観察されたに過ぎず、一方、出血性発作を有する群では、この数字は５５．６％であり、３３．３％超の動物が、最初の３日以内に死亡することが示された（表３）。
【００８６】
０．１ｍｇ／ｋｇの用量での腹腔内ディメボンは、観察の全期間の間、動物の死亡をほとんど完全に防止し、わずか２２．２％（９匹中２匹）の動物が、第１４日までに死亡したに過ぎなかった。
【００８７】
腹腔内ニモジピンを０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与したラットの群においては、２０％のラットが、最初の２４時間以内に死亡した。第１４日までに、その数字は４０％になった。
【００８８】
得られた結果から、抗発作作用、すなわち、出血性発作後のラットの死亡を予防する基礎的な厳密な指数に関して、ディメボンの高い保護活性が立証されている。ディメボンは、発作後の動物の死亡を予防する能力に関しては、ニモジピンよりも優れている。
【００８９】
生存している動物の神経学的な状況の、ＭｃＧｒａｗ  Ｓｔｒｏｋｅ指数を使用した研究の結果から、出血性発作を有する動物の群においては、観察の第１日に、重度の症状が５０％に、および軽度の症状が８７％に観察されることが示された（表４）。
【００９０】
ディメボンは、動物において、神経障害を低下させ、不全麻痺を有する動物の数をおよそ半分にした。ニモジピンも類似の効果を有した。
【００９１】
したがって、ディメボンは、出血性発作後の第１日のラットにおいて、神経障害の発生の動態に関して、正の効果を有し、この効果に関しては、ニモジピンより劣ることはなかった。
【００９２】
したがって、実施した研究から、出血性発作を有するラットにおいては、顕著な神経障害および動物の死亡が観察されることが確立されるに至った。観察の第１４日までに、病理学的症状の悪化が観察される。出血性発作を有するラットの状態の変質および死亡の動態から、生命体の代償性反応が潜在的に不十分であり、この不足は、手術後の期間の重大な意味をもつ特定の日（第３日、第７日、第１４日）に増加すること、およびこれに随伴して合併症（浮腫、組織の腫大、脳内血行動態の混乱、頭蓋内の圧力の上昇、脳虚血）が発生することが立証されている。ディメボンを、発作の３時間後に、次いで、出血性発作の創出後１４日間動物に投与すると、ディメボンは、目覚しい抗発作作用を有して、ラットの死亡を予防し、外傷後血腫を有する動物の神経学的な状況の攪乱を弱める。ディメボンは、ニモジピンよりも、効果の深さおよび程度において優れている。
【００９３】
【表３】
2010511701.tif 000007
偽手術した動物の群とＨＩを有するラットとの間の差の信頼性―＊は、Ｐ≦０．０５（χ２）であり；対照のＨＩを有するラットと製剤を投与したラットとの間の差の信頼性―＃は、Ｐ≦０．０５（χ２）である。
【００９４】
【表４】
2010511701.tif 000008
＊  ＨＩを有するラット（対照）と製剤を投与されていた動物との差の信頼性（Ｐ≦０．０００１）（χ２）。
【００９５】
以前に記載した特性も含めて、得られた結果から、ディメボンは、発作の有効な治療のために使用することができることが立証されている。
【国際調査報告】
2010511701.tif 000012