(57)【要約】  本発明は、オピオイド受容体の1以上におけるアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2010500372.tif 000234
（式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールよりなる群から選ばれ、環AはZ2またはZ3に結合している;
Dは、-CH2-および-O-よりなる群から選ばれ、環Aの炭素原子に結合している; ただし、Dは、環Aと縮合環BCとを連結する結合に隣接する原子には結合していない;
Jは結合またはC1-4アルキレンである;
各Z1、Z2、Z3およびZ4は同一であるか又は異なり、CH、NおよびCR3よりなる群から選ばれる; ただし、Z2またはZ3は、環Aが結合している炭素原子であり、Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの2つ以下がNである;
TおよびUは、それぞれ独立して、N、CH、C(NR1R2)およびC(R2)よりなる群から選ばれる; Vは、NH、O、SおよびNR1よりなる群から選ばれる; ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1-6アルキルおよびフルオロアルキルよりなる群から選ばれる;
R3およびR4は、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-OC1-3アルキル、-C1-3フルオロアルキルおよび-C1-3アルキルよりなる群から選ばれる; nは0、1、または2である;
R5は、水素、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C2-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる; ならびに
R6は、C3-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C3-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能的な誘導体。
【請求項２】
環Aが、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニルおよびオキサゾロピラジニルよりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
環Aがフェニルまたはピリジルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Dが-CH2-であり、Jが結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Dが-O-であり、JがC2-3アルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
Dが-O-であり、JがC2アルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
TがNであり、VがNHであり、UがCHであり、環AがZ3に結合している、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
TがNであり、VがNHであり、UがCHであり、環AがZ2に結合している、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、アリールメチル、アリールエチル、C4-10アルキル、シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロシクリルエチルよりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R6が、3-フルオロフェニルエチル、3-フルオロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、2-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシフェニルエチル、3-チオフェニルメチル、2-チオフェニルエチル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、3,3-ジメチルシクロヘキシル、2-インダニル、5-シアノ-2-インダニル、5-メトキシ-2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4-フルオロ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4,8-ジフルオロ-2-インダニル、5,6-ジフルオロ2-インダニル、5,6-ジメトキシ-2-インダニル、2-メチル-2-インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、1-シクロヘキセニルメチル、1-シクロヘキセニルエチル、シクロオクチル、シクロヘプチルメチル、3-メチルブチル、アダマンチル、モルホリノエチル、ピペリジニルエチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル、3,5-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロフェニルエチル、2-ジフェニルメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、3-ピリジニルエチル、3-ピリジニルメチルおよびフェニルオキシエチルよりなる群から選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R6が、2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、2-チオフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、3-メチルブチルおよび4,4-ジフルオロシクロヘキシルよりなる群から選ばれる、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R5が水素であり、R6が、アリールメチル、アリールエチル、C4-10アルキル、シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロシクリルエチルよりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Dが-CH2-であり、環Aと縮合環BCとを連結する結合に対してパラ位に結合しており、Jが結合であり、TがNであり、VがNHであり、UがCHであり、R3およびR4が、それぞれ独立して、-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3よりなる群から選ばれ、R5が水素であり、R6が、アリールメチル、アリールエチル、C3-10アルキル、C3-10シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選ばれる、請求項3記載の化合物。
【請求項１５】
環Aがフェニルまたはピリジルであり、Dが、環Aと縮合環BCとを連結する結合に対してメタまたはパラ位に結合した-O-であり、Jが結合またはC1-2アルキレンであり、TがNであり、VがNHであり、UがCHであり、R3およびR4が、それぞれ独立して、-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3よりなる群から選ばれ、R5が水素であり、R6が、アリールメチル、アリールエチル、C3-10アルキル、C3-10シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
Dが-CH2-であり、Jが結合であり、R5が、環Aに結合してテトラヒドロイソキノリンを形成しているC1-2アルキルである、請求項3記載の化合物。
【請求項１７】
縮合環BCが、
【化２】
2010500372.tif 000235
よりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
縮合環BCが、
【化３】
2010500372.tif 000236
よりなる群から選ばれる、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
縮合環BCが、
【化４】
2010500372.tif 000237
である、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-2-シクロヘキサンアミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
(2-シクロヘキシルエチル){[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}アミン、
N-{[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
N-{[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
(2-シクロヘキシルエチル){[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、および
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン
よりなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
塩酸塩である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
ヒト毛様体神経栄養因子、CB-1アンタゴニスト、神経伝達物質再取込みインヒビター、リパーゼインヒビター、MC4Rアゴニスト、5-HT2cアゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、CCK-A受容体アゴニスト、NPY Y1アンタゴニスト、PYY3-36およびPPARアクチベーターよりなる群から選ばれる少なくとも1つの種と組合された、請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体。
【請求項２３】
請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体と1以上の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
（i）請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体と、（ii）少なくとも1つの担体とを含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む治療方法であって、該治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖またはそれらの組合せよりなる群から選ばれる、治療方法。
【請求項２６】
該哺乳動物がヒトである、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
該治療が肥満に対するものである、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
活性な治療用物質として使用するための、請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体。
【請求項２９】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖またはそれらの組合せの治療において使用するための、請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体。
【請求項３０】
肥満の治療において使用するための、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖またはそれらの組合せの治療における使用のための医薬の製造における請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体の使用。
【請求項３２】
該治療が肥満に対するものである、請求項31記載の使用。
【請求項３３】
式II
【化５】
2010500372.tif 000238
（式中、J、D、環A、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4、T、U、Vおよびnは請求項1において定義されているとおりであり、Xは、ハロゲン、トリフラートおよびトシラートよりなる群から選ばれる脱離基である）の化合物を、有機溶媒中、所望により促進物質の存在下、式IIIの化合物と反応させることを含む、請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体の製造方法。
【請求項３４】
式VIII
【化６】
2010500372.tif 000239
（式中、J、D、環A、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4、T、U、Vおよびnは請求項1において定義されているとおりである）の化合物を、還元剤および有機溶媒の存在下、所望により酢酸の存在下、式IIIの化合物と反応させることを含む、請求項1記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド受容体の1以上におけるアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（逆アゴニスト）である新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の人々の間で広く蔓延しつつある医学的状態である。それは、生命およびライフスタイルを破綻させる他の疾患または状態に関連づけられる状態である。肥満は、糖尿病、高血圧および動脈硬化のような他の疾患および／または状態の重大なリスク因子と認識されている。肥満による体重増加は膝関節のような関節に対する負担をもたらして、関節炎、疼痛および硬直を引き起こしうることも公知である。
【０００３】
過食および肥満はそのような問題になっているため、多くの人々は体重減少および／または健康体重の維持に関心を持っている。
【０００４】
オピオイド受容体への拮抗的（アンタゴニスト的）結合能は、薬物および／または物質嗜癖、うつ病、阿片剤過剰投与、過敏性腸管症候群、統合失調症、強迫障害、敗血症性ショック、悪心、嘔吐ならびに卒中を含む、肥満に無関係な多数の他の疾患または状態の治療に有用であることが示唆されている。この能力は肥満の治療にも有用でありうる。オピオイド受容体は、摂食および食物選択の制御において何らかの役割を果たしうることが示唆されている（例えば、Bodnar, R.J., Peptides, 25, (2004), p. 697を参照されたい）。オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストは肥満ラットにおいて体重を減少させることが示されている。
【０００５】
したがって、肥満、肥満に関連した疾患および／または状態ならびに前記の非肥満関連疾患および／または状態の治療のための新規オピオイドアンタゴニストが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式I
【化１】
2010500372.tif 000002
【０００７】
（式中、
環Aは、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選ばれ、環AはZ2またはZ3に結合している;
Dは、-CH2-および-O-よりなる群から選ばれ、環Aの炭素原子に結合している; ただし、Dは、環Aと縮合環BCとを連結する結合に隣接する原子には結合していない;
Jは結合またはC1-4アルキレンである;
各Z1、Z2、Z3およびZ4は同一であるか又は異なり、CH、NおよびCR3よりなる群から選ばれる; ただし、Z2またはZ3は、環Aが結合している炭素原子であり、Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの2つ以下がNである;
TおよびUは、それぞれ独立して、N、CH、C(NR1R2)およびC(R2)よりなる群から選ばれる; Vは、NH、O、SおよびNR1よりなる群から選ばれる; ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1-6アルキルおよびフルオロアルキルよりなる群から選ばれる;
R3およびR4は、それぞれ独立して、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-OC1-3アルキル、-C1-3フルオロアルキルおよび-C1-3アルキルよりなる群から選ばれる; nは0、1、または2である;
R5は、水素、C1-12アルキル、C3-10 シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C2-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる; ならびに
R6は、C3-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C3-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる）
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能的な誘導体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、式Iの化合物、その塩、溶媒和物もしくは生理的に機能的な誘導体と1以上の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
また、本発明は更に、（i）式Iの化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体と、（ii）少なくとも1つの担体とを含む医薬組成物を哺乳動物、特にヒトに投与することを含む治療方法であって、該治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖またはそれらの組合せよりなる群から選ばれる疾患または状態に対するものである、治療方法を提供する。
【００１０】
さらに、式Iの化合物、その塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Iにおいて、環Aは、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選ばれ、環Aは縮合環BCのZ2またはZ3原子に結合している。1つの実施形態においては、環Aは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニルおよびオキサゾロピラジニルよりなる群から選ばれる。好ましい実施形態においては、環Aはフェニルまたはピリジルである。好ましくは、環Aはフェニル基である。
【００１２】
式IのDは、-CH2-および-O-よりなる群から選ばれ、環Aの炭素原子に結合している。ただし、Dは、環Aと縮合環BCとを連結する結合に隣接する原子には結合していない。すなわち、Dは、環Aを縮合環BCに連結する結合に対してオルトではなくパラまたはメタに位置する炭素原子に結合している。
【００１３】
式Iにおいて、Jは、DとNとを連結する結合またはC1-4アルキレンである。1つの実施形態においては、Dが-CH2-である場合、Jは結合またはC1-2アルキレンである。あるいは、もう1つの実施形態においては、Dが-O-である場合、JはC2-3アルキレンである。好ましい実施形態においては、Dは-O-であり、JはC2アルキレンである。
【００１４】
式Iにおける各Z1、Z2、Z3およびZ4は同一であるか又は異なり、CH、NおよびCR3よりなる群から選ばれる。ただし、Z2またはZ3は、環Aが結合している炭素原子であり、Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの2つ以下がNである。
【００１５】
式Iにおいて、TおよびUは、それぞれ独立して、N、CH、C(NR1R2)およびC(R2)よりなる群から選ばれる。Vは、NH、O、SおよびNR1よりなる群から選ばれる。R1およびR2は、それぞれ独立して、C1-6アルキルおよびフルオロアルキルよりなる群から選ばれる。1つの好ましい実施形態においては、TはNであり、VはNHであり、UはCHであり、環AはZ3に結合している。もう1つの好ましい実施形態においては、TはNであり、VはNHであり、UはCHであり、環AはZ2に結合している。
【００１６】
式IにおけるR3およびR4は、置換されていてもよく又は置換されていなくてもよい。R3およびR4は、それぞれ独立して、-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-OC1-3アルキル、-C1-3フルオロアルキルおよび-C1-3アルキルよりなる群から選ばれる。好ましい実施形態においては、R3およびR4は、独立して、-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3よりなる群から選ばれる。[R4]nにおいて、nは0、1、または2である。
【００１７】
式Iにおいて、R5は、水素、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C2-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる。好ましくは、R5は水素である。Dが-CH2-であり、Jが結合である場合、R5は、環Aに結合してテトラヒドロイソキノリンを形成するC1-2アルキルでありうることに注目されたい。
【００１８】
式Iにおいて、R6は、C3-12アルキル、C3-10シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、C3-12フルオロアルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選ばれる。1つの好ましい実施形態においては、R6は、アリールメチル、アリールエチル、C4-10アルキル、シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロシクリルエチル、例えば3-フルオロフェニルエチル、3-フルオロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、2-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-フルオロベンジル、3-メトキシフェニルエチル、3-チオフェニルメチル、2-チオフェニルエチル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、3,3-ジメチルシクロヘキシル、2-インダニル、5-シアノ-2-インダニル、5-メトキシ-2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4-フルオロ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4-メトキシ-2-インダニル、4,8-ジフルオロ-2-インダニル、5,6-ジフルオロ-2-インダニル、5,6-ジメトキシ-2-インダニル、2-メチル-2-インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、1-シクロヘキセニルメチル、1-シクロヘキセニルエチル、シクロオクチル、シクロヘプチルメチル、3-メチルブチル、アダマンチル、モルホリノエチル、ピペリジニルエチル、4-tert-ブチルシクロヘキシル、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル、3,5-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロフェニルエチル、2-ジフェニルメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、3-ピリジニルエチル、3-ピリジニルメチルおよびフェニルオキシエチル（これらに限定されるものではない）よりなる群から選ばれる。これらのうち、好ましくは、R6は、2-インダニル、5-フルオロ-2-インダニル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、2-チオフェニルエチル、3-フルオロフェニルエチル、3-メチルブチルおよび4,4-ジフルオロシクロヘキシルよりなる群から選ばれる。式Iの好ましい実施形態においては、R5は水素であり、R6は、アリールメチ
ル、アリールエチル、C4-10アルキル、シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリルメチルおよびヘテロシクリルエチルよりなる群から選ばれる。
【００１９】
式Iの特に好ましい実施形態においては、環Aはフェニルまたはピリジルであり、Dは、環Aと前記縮合環BCとを連結する結合に対してパラ位に結合した-CH2-であり、Jは結合またはC1-2アルキレンであり、TはNであり、VはNHであり、UはCHであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3よりなる群から選ばれ、R5は水素であり、R6は、アリールメチル、アリールエチル、C3-10アルキル、C3-10シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選ばれる。あるいは、式Iの特に好ましい実施形態においては、環Aはフェニルまたはピリジルであり、Dは、環Aと前記縮合環BCとを連結する結合に対してメタまたはパラ位に結合した-O-であり、Jは結合またはC1-2アルキレンであり、TはNであり、VはNHであり、UはCHであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3および-OCF3よりなる群から選ばれ、R5は水素であり、R6は、アリールメチル、アリールエチル、C3-10アルキル、C3-10シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルよりなる群から選ばれる。
【００２０】
式Iの縮合環BCの好ましい構造には以下のものが含まれる。
【化２】
2010500372.tif 000003
【００２１】
これらのうち、前記に挙げた最初の6つが特に好ましい。
【化３】
2010500372.tif 000004
【００２２】
最も好ましい縮合環BCは
【化４】
2010500372.tif 000005
【００２３】
であり、この場合、Z1、Z2、Z3、Z4およびUはCであり、TはNであり、VはNHである。
【００２４】
特に好ましい化合物およびそれらの塩には以下のものが含まれる：
{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-2-シクロヘキサンアミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-フルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
(2-シクロヘキシルエチル){[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}アミン、
N-{[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン、
N-{[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、
(2-シクロヘキシルエチル){[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}アミン、
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン、および
N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン。挙げられているこれらの化合物の最も好ましい塩は塩酸塩である。
【００２５】
本発明は、式Iの化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体と少なくとも1つの賦形剤、希釈剤または担体、好ましくは少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
また、式Iの化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体を、患者（例えば哺乳動物、例えばヒト）に投与することを含む治療方法を提供する。また、式Iの化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体と少なくとも1つの賦形剤、希釈剤または担体、好ましくは製薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を患者（例えば哺乳動物、例えばヒト）に投与することを含む、疾患または状態の治療方法も提供する。該治療は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖の疾患または状態の1以上に対するものでありうる。好ましくは、該疾患／状態は肥満である。
【００２７】
式Iの化合物、塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体は活性な治療用物質としても使用されうる。さらに、式Iの化合物、塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖のような疾患または状態の治療において使用されうる。好ましくは、該疾患／状態は肥満である。また、式Iの化合物、塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安、薬物嗜癖、物質嗜癖またはそれらの組合せの治療に使用する医薬の製造において使用されうる。好ましくは、式Iの化合物、塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体は、肥満の治療に使用する医薬の製造において使用される。
【００２８】
用語は、その受け入れられている意義において用いられている。以下の定義は、定義されている用語を明瞭化することを意図したものであり、該用語を限定するものではない。
【００２９】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、置換されていない又は本発明に含まれる複数の置換度で置換されうる直鎖状または分枝鎖状アルキル、好ましくは、1〜12個の炭素原子を有するものを意味する。本明細書中で用いる「アルキル」の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルなど、およびそれらの置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書中で用いる「アルキレン」なる語は、直鎖状または分枝鎖状の二価アルキル基、好ましくは、1〜10個の炭素原子を有するものを意味する。本明細書中で定義されているアルキレン基は、置換されていない又は本発明に含まれる複数の置換度で置換されることが可能である。本明細書中で用いる「アルキレン」の具体例には、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなど、およびそれらの置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、置換されていない又は置換されている単環式または多環式非芳香族飽和環を意味し、これは、所望により、アルキレンリンカーを含み、この場合、それを介して該シクロアルキルが結合しうる。典型的な「シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにそれらの非置換体および置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、所望により置換されていてもよい縮合多環式炭化水素飽和環および芳香族環系、すなわち、最大数未満の非累積二重結合を有する多環式炭化水素を含み、例えば、この場合、飽和炭化水素環（例えば、シクロペンチル環）が芳香族環（本明細書における「アリール」、例えばベンゼン環）と縮合して例えばインダンのような基を形成する。
【００３２】
本明細書中で用いる「シクロアルケニル」なる語は、1以上の炭素-炭素二重結合を含有する置換されていない及び本発明に含まれる複数の置換度で置換されている非芳香族環状炭化水素環を意味し、これは、所望により、アルキレンリンカーを含み、この場合、それを介して該シクロアルケニルが結合しうる。典型的な「シクロアルケニル」基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど、ならびにそれらの非置換体および置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書中で用いる「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、1以上のヘテロ原子を含有する置換されていない及び置換されている単環式または多環式非芳香族環系を意味する。好ましいヘテロ原子には、N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドを含むN、Oおよび／またはSが含まれる。好ましくは、該環は3〜12員環であり、完全に飽和しているか又は1以上の不飽和度を有する。複数の置換度が本定義に含まれる。そのような環は、所望により、別の「複素環式」環またはシクロアルキル環の1以上と縮合していてもよい。「複素環式」基の具体例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチオフェニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書中で用いる「ヘテロシクリルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基に結合した、本明細書中で定義されている複素環を意味する。
【００３５】
本明細書中で用いる「アリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基に結合した、本明細書中で定義されているアリール基を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いる「ヘテロアルキル」なる語は、アルキル基の炭素原子の1以上がヘテロ原子により置換された、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子には、N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドを含むN、Oおよび／またはSが含まれる。
【００３７】
本明細書中で用いる「アリール」なる語は、置換されていない及び置換されているベンゼン環、または所望により置換されていてもよい縮合ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を意味する。複数の置換度が本定義に含まれる。「アリール」基の具体例には、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチルなど、およびそれらの置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、置換されていない及び置換されている単環式5〜7員芳香環、またはそのような芳香環を２つ含む置換されていないもしくは置換されている縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、1以上のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄および／または酸素原子を含有し、N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドが、許容されうるヘテロ原子置換である。複数の置換度が本定義に含まれる。本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基の具体例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなど、およびそれらの置換体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキルに結合している、本明細書中で定義されているヘテロアリールを意味する。
【００４０】
本明細書中で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（またはフルオロ）、塩素（またはクロロ）、臭素（またはブロモ）またはヨウ素（またはヨード）を意味する。好ましくは、各ハロゲンは、存在する場合には、個別に、フッ素または塩素である。
【００４１】
本明細書中で用いる「フルオロアルキル」なる語は、少なくとも1つのフッ素原子で置換された、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝状または直鎖状の「フルオロアルキル」基の具体例には、独立して1以上のフッ素で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルおよびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「フルオロアルキル」なる語は、ペルフルオロアルキル基などのような置換基を含むものと解釈されるべきである。
【００４２】
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は基-ORaを意味し、ここで、Raは、前記で定義されているアルキルを意味する。
【００４３】
本明細書中で用いる「ニトロ」なる語は基-NO2を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いる「シアノ」なる語は基-CNを意味する。
【００４５】
本明細書中で用いる「アジド」なる語は基-N3を意味する。
【００４６】
本明細書中で用いる「アシル」なる語は基RbC(O)-を意味し、ここで、Rbは、本明細書中でそれぞれ定義されているアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。
【００４７】
本明細書中で用いる「オキソ」なる語は基=Oを意味する。
【００４８】
複素環式基、ヘテロアリール基、ヘテロ芳香族基、アリール基および芳香族基の場合の「員」（およびその派生語、例えば「員」環）なる語は、環を形成する全体的な原子、炭素およびヘテロ原子（例えば、N、OおよびS）を意味する。したがって、6員複素環の一例はピペリジンであり、6員ヘテロアリールの一例はピリジンであり、6員アリール環の一例はベンゼンである。
【００４９】
本明細書中で用いる「所望により」なる語は、引き続いて記載されている事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じる事象および生じない事象の両方を含む。
【００５０】
また、本明細書中の全体において用いる「所望により置換されていてもよい」またはその派生表現は、1以上の置換基での随意的な（すなわち、所望により生じうる）置換（複数の置換度を含む）を意味する。この表現は、本明細書中に記載または示されている置換が重複するよう解釈されるべきではない。典型的な随意的な置換基には以下のものが含まれる：アシル; アルキル; アルコキシ; シアノ; ハロゲン; ハロアルキル; ヒドロキシ; オキソ； ニトロ; アリール（これは、アシル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはニトロで更に置換されていてもよい）; ヘテロアリール（これは、アシル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはニトロで更に置換されていてもよい）; または-N(R*)2（ここで、各R*は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選ばれ、ここで、そのようなアリールまたはヘテロアリールの各々は、1以上のアシル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソまたはニトロで置換されていてもよく、あるいは、2つのR*は一緒になって環を形成していてもよく、該環は、所望により追加的なヘテロ原子（例えば、N、O、Sなど）を有していてもよく、所望により1以上の不飽和度を有していてもよく、所望により、アシル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはニトロで更に置換されていてもよい）。
【００５１】
式Iの化合物は、多形として公知の特徴である2以上の形態として結晶化することが可能であり、そのような多形形態（「多形体」）は式Iの範囲内である。多形は、一般に、温度、圧力またはそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。多形は結晶化過程における変動からも生じうる。多形は、X線回折パターン、溶解度および融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。
【００５２】
式Iの或る化合物は立体異性体として存在しうる（例えば、それらは1以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、あるいはシス-トランス異性を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1以上のキラル中心が反転した対応異性体との混合物としての、式Iで表される化合物の個々の異性体をも包含する。式Iの或る化合物は位置異性体として製造されうる。本発明は位置異性体の混合物および個々の化合物の両方を包含する。同様に、式Iの化合物は、該式に示されている以外の互変異性体として存在することがあり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、前記で定義されている個々の基の全ての組合せ及び部分集合を含むと理解されるべきである。本発明の範囲は立体異性体の混合物および精製されたエナンチオマーまたはエナンチオ的／ジアステレオ的に富化された混合物を含む。また、式Iで表される化合物の個々の異性体および完全に又は部分的に平衡化したそれらの任意の混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、該式で表される化合物の個々の異性体、および1以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物を含む。
【００５３】
典型的には、絶対的なものではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」なる語に含まれる塩は本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれうる。一般に、該塩は、製薬上許容される無機および有機酸から形成される。適当な酸塩のより具体的な例には、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フミン（fumic）酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、エール（aleic）酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ（palmoic）酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、ナフタリエン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロ（teroic）酸塩、タンニン酸塩などが含まれる。
【００５４】
他の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセタート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩が含まれる。
【００５５】
製薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であることがあり、これらは本発明のもう1つの態様を構成するとみなされるべきである。これらの塩、例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において有用でありうる。
【００５６】
本明細書中で用いる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式Iの化合物またはその塩もしくは生理的に機能的な誘導体）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的においては、溶質の生物活性を妨げるものであるべきではない。適当な溶媒の非限定的な具体例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、製薬上許容される溶媒である。最も好ましくは、使用する溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００５７】
本明細書中で用いる「生理的に機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物に投与されると、（直接的または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝産物を与えうる、本発明の化合物の任意の製薬上許容される誘導体を意味する。そのような誘導体、例えばエステルおよびアミドは、過度な実験を行わなくても、当業者に明らかであろう。Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（それが、生理的に機能的な誘導体を教示している範囲において、それを参照により本明細書に組み入れることとする）の教示が参照されうる。
【００５８】
式Iの化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体は当技術分野において概ね公知である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照されたい。
【００５９】
本明細書中で用いる「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤の量を意味する。「治療的有効量」なる語は、そのような量の投与を受けていない対応対象と比べて、疾患、障害または副作用の、改善した治療、治癒、予防または軽減、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量をも含む。療法における使用では、式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体の治療的有効量が原化合物として投与されうる。また、有効成分は医薬組成物として提供されうる。
【００６０】
本明細書中で用いる「治療」なる語は予防を含み、特定されている状態の軽減、該状態の1以上の症状の排除または軽減、該状態の進行の遅延または排除、および該状態の再発の予防または遅延（過去に罹患した又は診断された患者または対象におけるもの）を意味する。予防（または疾患の開始の阻害もしくは遅延）は、典型的には、発生した疾患または状態を有する患者に対する場合と同一または類似の様態で薬物を投与することにより達成される。
【００６１】
したがって、本発明は更に、式Iの化合物、その塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体の有効量と1以上の製薬上許容される賦形剤（担体および／または希釈剤を含む）とを含む医薬組成物（本明細書においては「医薬製剤」とも称される）を提供する。式Iの化合物、その塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体は本明細書に記載されている。該担体、希釈剤または賦形剤は、該製剤中のその他の成分に適合可能であり該医薬組成物の被投与体に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。
【００６２】
本発明のもう1つの態様においては、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能的な誘導体を1以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法も提供する。
【００６３】
本発明の化合物の治療的有効量は多数の要因に左右されるであろう。例えば、被投与体の種、年齢および体重、治療を要する厳密な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路の全てが、考慮すべき要因である。治療的有効量は、最終的には、担当医師または獣医の判断に委ねられるべきである。それには無関係に、衰弱に罹患したヒトの治療のための式Iの化合物の有効量は、一般には、1日当たり、被投与体（哺乳動物）の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲であるべきである。より通常は、有効量は、1日当たり1〜10mg/kg体重の範囲であるべきである。したがって、70kgの成体哺乳動物の場合には、1日当たりの実際の量は、通常、70〜700mgとなろう。この量は、1日当たりに1回量（単一用量）として、または合計1日量が同じになるように1日当たりに数回分（例えば、2、3、4、5回分またはそれ以上）の分割量として投与されうる。その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体の有効量は、式Iの化合物自体の有効量に基づいて比例的に決定されうる。本明細書中に言及されているその他の状態の治療（予防を含む）には、同様の投与量が適当である。
【００６４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形として提供されうる。そのような単位は、非限定的な例としては、治療される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて0.5mg〜1gの式Iの化合物を含有しうる。好ましい単位投与製剤は、有効成分の前記1日量もしくは分割量またはそれらの適当な割合を含有するものである。そのような医薬製剤は、薬学分野でよく知られた任意の方法により製造されうる。
【００６５】
医薬製剤は、任意の適当な経路、例えば経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合化されうる。そのような製剤は、薬学分野で公知の任意の方法により、例えば、有効成分を担体または賦形剤と一緒にすることにより製造されうる。本発明においては、経口経路が好ましい。
【００６６】
経口投与に適合化される医薬製剤は、分離した単位、例えばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；溶液剤（水剤）または懸濁剤（それぞれは水性または非水性液体を含有する）；可食性泡またはホイップ；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供されうる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分を、製薬上許容される経口無毒性不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることが可能である。一般には、散剤は、該化合物を適当な微小サイズに粉末化し、適当な医薬担体、例えば可食性炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、甘味剤および着色剤を存在させてもよい。
【００６７】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液混合物を調製し、ゼラチンまたは何らかの他の適当な殻物質でカプセル化することにより製造される。カプセル化の前に、滑剤（glidant）および滑沢剤、例えばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを該混合物に加えることが可能である。カプセルが摂取された際の医薬の利用能を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えることも可能である。さらに、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を該混合物中に加えることも可能である。適当な結合剤の具体例には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。これらの剤形において有用な滑沢剤には、例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化または乾式顆粒圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、該化合物（適切には粉末化されたもの）を前記希釈剤または基剤と混合することにより製造されうる。所望により使用されうる成分には、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムが含まれる。該粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカジア（acadia）粘質物またはセルロース性もしくは重合性物質の溶液で湿式造粒し、篩いにかけることが可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機にかけることが可能であり、生じるものは、顆粒に分解する不完全に形成したスラッグである。錠剤形成鋳型への付着を妨げるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、該顆粒を滑化することが可能である。ついで滑化混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と一緒にし、顆粒化または乾式顆粒圧縮工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することも可能である。セラックのシーリングコート、糖または高分子物質のコーティングおよびロウの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを付与することが可能である。異なる単位投与形を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることが可能である。
【００６９】
経口流体、例えば溶液剤（水剤）、シロップ剤およびエリキシル剤は、ある与えられた量が所定量の該化合物を含有するよう単位投与形として製造されうる。シロップ剤は、例えば、該化合物を、適切に香味づけされた水性溶液に溶解することにより製造されうる。一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造される。懸濁剤は、一般には、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化されうる。安定剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤；香味添加剤、例えばハッカ油または天然甘味剤、サッカリンまたは他の人工甘味剤などを加えてもよい。
【００７０】
適当な場合には、経口投与用の単位投与形をマイクロカプセル化することが可能である。また、該製剤は、例えば、高分子、ロウなどで粒子状物質をコーティングまたは包埋することにより、放出が遅延または持続されるように製造されうる。
【００７１】
また、該化合物は、標的化可能な薬物担体としての適当な高分子（重合体）に結合されうる。そのような高分子には、ポリビニルピロリドン（PVP）、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイル残基で置換されているもの）が含まれうる。さらに、該化合物は、薬物のコントロールリリースの達成に有用な生分解性高分子のクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。
【００７２】
経皮投与に適合化される医薬製剤は、長期にわたって被投与体の表皮との密接な接触を保つように意図された分離したパッチとして提供されうる。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)（そのような運搬系に関して参照により本明細書に組み入れることとする）に一般的に記載されているとおり、イオントホレシスにより該パッチから運搬されうる。
【００７３】
局所投与に適合化される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤（水剤）、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または油として製剤化されうる。
【００７４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療には、該製剤は局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用されうる。軟膏剤として製剤化する場合には、有効成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に使用することが可能である。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤でクリーム剤中に製剤化することが可能である。
【００７５】
眼への局所投与に適合化される医薬製剤には、適当な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。
【００７６】
口への局所投与に適合化される医薬製剤には、ロゼンジ、トローチおよび口洗剤が含まれる。
【００７７】
担体が固体である場合の鼻腔内投与に適合化される医薬製剤には、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粉末が含まれる。該粉末は、吹入剤を使用することにより、すなわち、鼻に密着保持された粉末の容器からの鼻腔内通過による迅速な吸入により投与される。鼻噴霧剤または点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の適当な製剤には、有効成分の水性または油性溶液が含まれる。
【００７８】
吸入による投与に適合化される医薬製剤には、微粒子粉剤またはミストが含まれ、これらは、種々のタイプの加圧式定量エアゾール、ネブライザーまたはインサフレーターにより生成されうる。
【００７９】
直腸投与に適合化される医薬製剤は坐剤または浣腸剤として提供されうる。
【００８０】
膣投与に適合化される医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡または噴霧剤として提供されうる。
【００８１】
非経口投与に適合化される医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される被投与体の血液に対して製剤を等張にする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および濃稠化剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。該製剤は、単位投与用または複数投与用の容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存してもよい。用時調合される注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【００８２】
前記で特に挙げた成分に加えて、該製剤は、問題の製剤のタイプに関して当技術分野において慣用の他の物質を含みうる。例えば、経口投与に適した製剤は香味剤、甘味剤または着色剤を含みうる。
【００８３】
本発明の化合物、その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体は、単独で、または他の治療剤と組合せて使用されうる。式Iの化合物およびその他の医薬上活性な物質は一緒に又は別々に投与されることが可能であり、別々に投与される場合には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行われうる。式Iの化合物およびその他の医薬上活性な物質の量ならびに投与の相対時機は、所望の組合せ治療効果が達成されるように選択される。式Iの化合物（その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体）と他の治療用化合物との組合せ投与は、（1）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、または（2）それぞれがそれらの化合物の一方を含む分離した医薬組成物における、付随的な投与による組合せでありうる。あるいは、該組合せは、連続的に別々に投与することが可能であり、この場合、一方の治療剤を最初に投与し、ついでもう一方を投与する（その逆も可能である）。そのような連続的投与は時間的に近づいていても、あるいは時間的に離れていてもよい。
【００８４】
本発明の化合物は種々の障害および状態の治療において使用することが可能であり、そのようなものとして、本発明の化合物は、肥満および／または関連疾患、障害もしくは状態の治療（予防を含む）に有用である種々の他の適当な治療剤と組合せて使用することが可能である。より詳しくは、本発明は肥満の治療（予防を含む）を含む。本発明の化合物および医薬組成物から利益を受けうる、肥満に関連した他の障害、状態および／または疾患には、糖尿病、うつ病（主要うつ病および双極性うつ病）、不安、高血圧、薬物および物質嗜癖ならびに動脈硬化が含まれうる。
【００８５】
本発明の1つの態様は、肥満、糖尿病、高血圧および動脈硬化を治療するための少なくとも1つの物質または薬物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの他の種と組合された式Iの化合物（その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体）を含む。特に、式Iの化合物（その塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体）は、ヒト毛様体神経栄養因子、CB-1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント（rimonabant））、神経伝達物質再取込みインヒビター（例えば、シブトラミン（sibutramine）、ブプロピオン（bupropion）またはブプロピオンHCl、ラダファキシン（radafaxine））、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット（orlistat））、MC4Rアゴニスト、5-HT2cアゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、CCK-A受容体アゴニスト、NPY Y1アンタゴニスト、PYY3-36およびPPARアクチベーターの群からの、肥満の治療のための少なくとも1つの種と組合されうる。
【００８６】
本発明の化合物は、よく知られた標準的な合成方法を含む種々の方法により製造されうる。例示的な一般的合成方法を以下に示し、ついで、実施例において、本発明の具体的な化合物を製造する。
【００８７】
式Iの化合物中に立体中心が存在するかどうかを当業者は認識するであろう。したがって、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーをも含む。単一のエナンチオマーとしての化合物が望ましい場合には、それは立体特異的合成により、または最終生成物もしくは任意の簡便な中間体の分割により、または当技術分野で公知のキラルクロマトグラフィー法により得られうる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の適当な方法により行われうる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（これを、立体化学に関して、参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい。
【００８８】
以下の合成の説明の全てにおいては、合成化学の一般的原理に従い、必要な場合には、感受性または反応性基の保護基を用いた。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons（これを、保護基に関して、参照により本明細書に組み入れることとする））に従い操作される。これらの基は、当業者に容易に理解される方法を用いて、簡便な化合物合成段階で除去される。方法の選択ならびにそれらの実施の反応条件および順序は、式Iの化合物の製造に合致したものとする。
【００８９】
以下の合成の説明の全てにおいて、可変基T、U、V、Z（例えば、Z1、Z2、Z3およびZ4)、A、D、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびnは、特に示さない限り、式Iに関して記載されているとおりである。
【化５】
2010500372.tif 000006
【００９０】
式Iの化合物は、適当な有機溶媒、例えばEtOHまたはMeOH中、NaIのような促進剤の存在下または非存在下、室温〜160℃（通常の又はマイクロ波加熱を使用）の温度で、式IIIの化合物との反応により、式II（式中、Xは適当な脱離基、例えばハロゲン（例えばCl、BrまたはI）、トリフラートまたはトシラートである）の化合物から製造されうる。NHR5R6が塩（例えば、HClまたはトリフルオロアセテート）である場合には、塩基（例えば、Et3Nおよび／または(iPr)2NEt）を該反応混合物に加える。
【化６】
2010500372.tif 000007
【００９１】
DがOであり、Jが(CH2)n（式中、nは1、2、3または4である）である場合、式IIの化合物は、適当な溶媒（例えば、CH3CN）中、塩基（例えば、K2CO3）の存在下、室温〜85℃の範囲の温度で、式V［式中、Xは、前記と同意義の適当な脱離基であり、YはXと同じ又は異なることが可能であり、例えば、ハロゲン原子（例えば、Cl、BrまたはI）、トリフラートまたはトシラートよりなる群から選ばれうる］の化合物との反応により、式IVの化合物から製造されうる。
【化７】
2010500372.tif 000008
【００９２】
式IVの化合物は、スズキ（Suzuki）反応条件下、適当な有機溶媒、例えばDME中、適当な触媒、例えばPd(PPh3)4の存在下、室温〜85℃の範囲の温度で、式VI（式中、Qは、例えば-B(OH)2または-B(OCMe2CMe2O)よりなる群から選ばれうる）の化合物と式VII（式中、Xは本明細書中で定義されているとおりである）の化合物との反応により製造されうる。
【００９３】
式VIの化合物は商業的に入手可能であるか、または有機合成分野の当業者により、商業的に入手可能な出発物質から製造されうる。
【００９４】
式VIIの化合物は商業的に入手可能であるか、または有機合成分野の当業者により、商業的に入手可能な出発物質から製造されうる。
【化８】
2010500372.tif 000009
【００９５】
式I（式中、DはCH2であり、Jは結合である）の化合物は、酢酸を含有する又は含有しない適当な有機溶媒、例えばMeOHまたはジクロロメタン中、適当な還元剤、例えばNaBH(OAc)3またはNaCNBH3の存在下、室温〜50℃の範囲の温度で、式IIIの化合物との反応により、VIIIの化合物から製造されうる。
【化９】
2010500372.tif 000010
【００９６】
式VIIIの化合物は、スズキ（Suzuki）反応条件下、適当な有機溶媒、例えばDME、トルエン、EtOHまたはそれらの混合溶媒中、適当な触媒、例えばPd(PPh3)4の存在下、室温〜110℃の範囲の温度で、式IXの化合物と式VIIの化合物との反応により製造されうる。
【００９７】
式IXの化合物は商業的に入手可能であるか、または有機合成分野の当業者により、商業的に入手可能な出発物質から製造されうる。
【実施例】
【００９８】
実験
本明細書中の合成において記載されている還元的アミノ化に使用した市販されていないアミンは、「商業的に入手可能でないアミンの合成」と題する節に記載されているとおりに調製した。
【００９９】
ビアリール-ベンズイミダゾール化合物の調製
5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールまたは6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールは、Maria L. Lopez-Rodriguez, Bellinda Benhamu, David Ayala, J. Luis Rominguera, Marta Murcia, Jose A. RamosおよびAlma Viso, Tetrahedron, Vol. 56(20), pp. 3245-3253, 2000における方法に従い調製した。どちらの化合物も、単一異性体または混合物として、以下の調製において使用されうる。
【０１００】
一般方法A：
実施例A-1
工程 1:  3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェノール
【化１０】
2010500372.tif 000011
【０１０１】
20mlのジメトキシエタン中の6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (0.75g, 1.71mmol)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸 (0.35g, 2.56mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.231g, 0.035mmol)を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気した。炭酸カリウム (0.592g, 4.3mmol)を加えた。該混合物を15時間加熱還流し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の10〜60％酢酸エチル)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98 (s, 1 H) 6.60-6.78 (m, 4 H) 7.10-7.40 (m, 17 H) 7.79 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H)。
【０１０３】
工程 2:  6-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化１１】
2010500372.tif 000012
【０１０４】
20mlのアセトニトリル中の3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェノール (0.68g, 1.5mmol)、2-クロロエチル p-トルエンスルホナート (1.41g, 6.0mmol)および炭酸カリウム (0.83g, 6.0mmol)を18時間加熱還流した。該反応混合物を濾過して固体を除去し、真空中で濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の20〜60％ 酢酸エチル) により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (t, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 6.58 (s, 2 H) 6.80 (m, 2 H) 7.18-7.40 (m, 17 H) 7.80 (d, 1 H) 7.92 (s, 1 H); (M+) 515.20, (Ph3C+) 243.22, 3.13分 (LC/MS 方法A)。
【０１０６】
工程 3: (2-{[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]オキシ}-エチル)[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミン塩酸塩
【化１２】
2010500372.tif 000013
【０１０７】
1.5mlのエタノール中の6-{3-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (0.121g, 0.234mmol)および3-フルオロフェネチルアミン (0.123ml, 0.938mmol)をマイクロ波により160℃で1.5時間加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の0〜10％ メタノール)により精製して該遊離塩基を得た。該塩基を10mlのジクロロメタンおよび1mlの1M 塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えた。該混合物を攪拌し、濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０１０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 3.40 (m, 2 H) 4.40 (m, 2 H) 7.02-7.18 (m, 4 H) 7.30-7.47 (m, 4 H) 7.81 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 9.32 (br., 2 H) 9.50 (s, 1 H); (M+1) 376.23, 1.24分 (LC/MS 方法A)。
【表１】
2010500372.tif 000014
【０１０９】
2010500372.tif 000015
【０１１０】
2010500372.tif 000016
【０１１１】
2010500372.tif 000017
【０１１２】
2010500372.tif 000018
【０１１３】
2010500372.tif 000019
【０１１４】
一般方法B:
実施例B-1
工程 1: 4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒド
【化１３】
2010500372.tif 000020
【０１１５】
40mlのジメトキシエタンおよび12.5mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (2.17g, 4.94mmol, ほぼ1:1の比)の異性体混合物、4-ホルミルフェニルボロン酸(0.9g, 7.5 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.116g, 0.1mmol) を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気し、15時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の0〜50％酢酸エチル)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 (m, 1 H) 7.18-7.45 (m, 19 H) 7.72-8.16 (m, 3 H) 10.00 (m, 1 H); LC-MS: (Ph3C+) 243.17, 2.99分および(Ph3C+) 243.17, 3.07分 (LC/MS 方法A)。
【表２】
2010500372.tif 000021
【０１１７】
2010500372.tif 000022
【０１１８】
2010500372.tif 000023
【０１１９】
2010500372.tif 000024
【０１２０】
工程 2:  {[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}(2-シクロヘキシルエチル)アミン トリフルオロ酢酸塩
【化１４】
2010500372.tif 000025
【０１２１】
一般方法B, 工程 1 からの中間体 (0.116g, 0.25mmol)および(2-シクロヘキシルエチル)アミン (0.128g, 1.0mmol) をジクロロメタン中の4％ 酢酸4ml中で約1時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.21g, 1.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15時間攪拌し、12gのISCOシリカゲルカラム上に直接的にローディングし、ジクロロメタン中の0〜10％メタノールで溶出して、2つのアミン異性体の混合物を得た。該混合物を2〜3mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で12時間攪拌した。該黄色反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。該固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (m, 2 H) 1.03-1.38 (m, 4 H) 1.43-1.68 (m, 7 H) 2.98 (m, 2 H) 4.20 (m, 2 H) 7.58 (m, 2 H) 7.70-7.85 (m, 4 H) 8.00 (s, 1 H) 8.78 (br., 2 H) 9.05 (s, 1 H); (M+1)  334.28, 1.25分 (LC/MS 方法A)。
【表３】
2010500372.tif 000026
【０１２３】
2010500372.tif 000027
【０１２４】
2010500372.tif 000028
【０１２５】
2010500372.tif 000029
【０１２６】
2010500372.tif 000030
【０１２７】
2010500372.tif 000031
【０１２８】
2010500372.tif 000032
【０１２９】
2010500372.tif 000033
【０１３０】
2010500372.tif 000034
【０１３１】
2010500372.tif 000035
【０１３２】
2010500372.tif 000036
【０１３３】
2010500372.tif 000037
【０１３４】
2010500372.tif 000038
【０１３５】
2010500372.tif 000039
【０１３６】
2010500372.tif 000040
【０１３７】
2010500372.tif 000041
【０１３８】
2010500372.tif 000042
【０１３９】
2010500372.tif 000043
【０１４０】
2010500372.tif 000044
【０１４１】
2010500372.tif 000045
【０１４２】
一般方法C:
実施例C-1
工程 1: 5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化１５】
2010500372.tif 000046
【０１４３】
ギ酸 (5 mL)中の4-ブロモ-o-フェニレンジアミン (2.0 g, 10.7 mmol)の溶液を2時間加熱還流した。室温に冷却した後、10％水性NaOHを、混合物が塩基性になるまで、ゆっくり加え、ついで該混合物を酢酸エチルで抽出（3回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮した。該残渣のクロマトグラフィー（CH2Cl2中の5％〜10％の2M NH3/MeOH）は生成物5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾールを褐色泡として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ-  8.45 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.8, 8.7 Hz)。
【０１４４】
工程 2: 1,1-ジメチルエチル 6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル 5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート
【化１６】
2010500372.tif 000047
【０１４５】
ジクロロメタン (25 mL)中の5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール (1.0 g, 5.1 mmol) の溶液に、トリエチルアミン (3.6 mL, 25.5 mmol) を加え、ついでジ-t-ブチルジカルボナート (3.3 g, 15.2 mmol)および4-(ジメチルアミノ)-ピリジン (触媒)を加えた。該反応を室温で30分間攪拌し、ついでH2Oでクエンチした。層を分離し、水層を2×CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（10〜20％ EtOAc/ヘキサン）に付した。これは該生成物を2つのBoc位置異性体として与えた。これらを分離し、特徴づけしたが、具体的な位置異性体に関して帰属はしなかった。極性の高いほうの異性体を後続の反応に使用した。
【０１４６】
異性体a（極性が低いほう）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ-  8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.5Hz), 1.69 (s, 9H)。
【０１４７】
異性体b（極性が高いほう）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ-  8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.5 Hz), 1.69 (9H)。
【０１４８】
工程 3: 1,1-ジメチルエチル 5-(3-ホルミルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートの調製
【化１７】
2010500372.tif 000048
【０１４９】
トルエン (10 mL)中の1,1-ジメチルエチル 5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート (1.4 g, 3.2 mmol)の溶液にPd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol)を加え、ついで水(5 mL)中のNa2CO3 (0.85 g, 8.0 mmol)の溶液をN2 雰囲気下で加えた。ついで該反応混合物にエタノール (8 mL)中の3-ホルミルフェニルボロン酸(0.53 g, 3.5 mmol)の溶液を加えた。該反応を一晩加熱還流し、ついで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（35〜50％ EtOAc/ヘキサン）に付して、生成物1,1-ジメチルエチル 5-(3-ホルミルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ-  10.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.65-7.61 (m, 2H), 1.71 (s, 9H)。
【０１５０】
工程 4: 1,1-ジメチルエチル 5-(3-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートの調製
【化１８】
2010500372.tif 000049
【０１５１】
メタノール (5 mL)中の1,1-ジメチルエチル 5-(3-ホルミルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート (0.20 g, 0.62 mmol)の溶液にシクロヘキサンメチルアミン (89 μL, 0.68 mmol)を加えた。該反応を室温で2時間攪拌し、ついでナトリウムシアノボロヒドリド (97 mg, 1.55 mmol) を加え、該反応を室温で一晩攪拌した。該反応をH2Oでクエンチし、該混合物を2×CHCl3で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (5〜10％ MeOH/CH2Cl2) は生成物1,1-ジメチルエチル 5-(3-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラートを白色泡として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ-  8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.43-7.43 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.51 (d, 2H, J=8.0 Hz), 1.80-1.50 (m, 15 H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.92 (m, 2H)。
【０１５２】
工程 5: {[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-(シクロヘキシルメチル)アミン塩酸塩の調製
【化１９】
2010500372.tif 000050
【０１５３】
ジオキサン (2.5 mL)中の5-(3-{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシラート (0.16 g, 0.38 mmol)の溶液にジオキサン (2.5 mL)中の4M HClを加え、該反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ついで白色固体を熱酢酸エチルで洗浄した。得られた白色固体を真空下で乾燥させて、生成物{[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-(シクロヘキシルメチル)アミン塩酸塩を得た。(M+1) 320.2 ES, 1.17分 (LC/MS 方法A)。
【表４】
2010500372.tif 000051
【０１５４】
一般方法D:
実施例D-1
工程 1: 5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化２０】
2010500372.tif 000052
【０１５５】
0℃のテトラヒドロフラン(50 mL)中の5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール (2.0 g, 10.2 mmol)の溶液に固体としての水素化ナトリウム(0.49 g, 12.2 mmol)を3分割で加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで塩化トリチル (3.68 g, 13.2 mmol)を加え、ついでテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド (触媒)を加えた。ついで該反応を1.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、該反応をH2Oでクエンチし、該混合物をCHCl3 (3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー (20〜35％ EtOAc/ヘキサン)に付して、5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (異性体a)および6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (異性体b)をそれぞれ白色固体 (〜1:1混合物)として得た。あるいは、熱酢酸エチル中に該粗生成物を懸濁させることにより、それらの2つの異性体の混合物を得ることが可能であった。濾過して固体を単離することによりaおよびbの混合物をオフホワイト色粉末として得た。
【０１５６】
a:  1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ- 7.92 (d, 1H, J=1.7 Hz),  7.87 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 10H), 7.16-7.12 (m, 5H), 6.99 (dd, 1H, J=1.7, 8.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J=8.8 Hz)。
【０１５７】
b:  1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ- 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.36-7.30 (m, 10H), 7.26 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 5H), 6.57 (d, 1H, J=1.8 Hz)。
【０１５８】
工程 2: 3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドの調製
【化２１】
2010500372.tif 000053
【０１５９】
トルエン (30 mL)中の5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (〜1:1混合物) (6.0 g, 13.7 mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.8 g, 0.7 mmol)を加え、ついで水 (15 mL)中の炭酸水素ナトリウム (2.9 g, 34.2 mmol)の溶液を加えた。ついでエタノール (8 mL)中の3-ホルミルフェニルボロン酸(2.3 g, 15.0 mmol)の溶液を加え、該反応を一晩加熱還流した。冷却後、大部分の溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー (35〜50％ EtOAc/ヘキサン) は、トリチル位置異性体である3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドの分離不可能な混合物として生成物を与えた。(M+1) 465.2 ES, 3.01分および3.05分 (LC-MS 方法A)。
【０１６０】
工程 3: 4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミンの調製
【化２２】
2010500372.tif 000054
【０１６１】
ジクロロメタン (5 mL)中の3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒド (0.22 g, 0.47 mmol)の溶液に1滴の酢酸を加え、ついで4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩 (78 mg, 0.47 mmol)およびトリエチルアミン (66 μL, 0.47 mmol)を加えた。（注: 遊離アミンを使用した場合には、トリエチルアミンを加えなかった）。室温で60分間の攪拌の後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.40 g, 1.9 mmol) を加え、該反応を更に3時間攪拌した。該反応混合物をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。層を分離し、水層を2×CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーは、トリチル位置異性体である(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミンの混合物として、還元的アミノ化生成物を与えた。(M+1) 576.4 ES, 2.40分および2.51分 (LC/MS 方法A)。
【０１６２】
工程 4: {[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩の調製
【化２３】
2010500372.tif 000055
【０１６３】
テトラヒドロフラン (3 mL)中の(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({3-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミン (0.18 g, 0.31 mmol)の溶液に水 (3 mL)および酢酸 (3 mL)を加えた。該反応混合物を1時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、pH 2になるまで10％ HCl (水性)で処理した。該混合物を2×EtOAcで洗浄し、ついで水相を固体K2CO3で処理して、それをpH 10にし、その時点でそれを3×CHCl3で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2O、および完全に溶解させるのに十分なアセトン中に取り、ついで、固体の崩壊がもはや見られなくなるまで、ジオキサン中の4M HClを加えた。白色固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、生成物{[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩を得た。(M+1) 334.2 ES, 1.30分 (LC/MS 方法A)。
【表５】
2010500372.tif 000056
【０１６４】
2010500372.tif 000057
【０１６５】
一般方法E:
実施例E-1
工程 1: 2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドの調製
【化２４】
2010500372.tif 000058
【０１６６】
トルエン (30 mL)中の5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (〜1:1混合物) (4.0 g, 9.1 mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.5 g, 0.5 mmol)を加え、ついで水(15 mL)中の炭酸水素ナトリウム (1.9 g, 22.8 mmol)の溶液を加えた。ついでエタノール (8 mL)中の3-フルオロ-4-ホルミルフェニルボロン酸(1.7 g, 10.0 mmol)を加え、ついで該反応を一晩加熱還流した。冷却後、大部分の溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配させた。該有機物をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー (35〜50％ EtOAc/ヘキサン)は、トリチル位置異性体である2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドの分離不可能な混合物として生成物を与えた。(M+1) 483.2 ES, 3.12分および3.18分 (LC/MS 方法A)。
【０１６７】
同様にして以下のビアリールアルデヒドを合成した。
【表６】
2010500372.tif 000059
【０１６８】
2010500372.tif 000060
【０１６９】
工程 2: (4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミンの調製
【化２５】
2010500372.tif 000061
【０１７０】
ジクロロメタン (5 mL)中の2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒド (0.22 g, 0.46 mmol)ならびに4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩 (75 mg, 0.46 mmol)の懸濁液にトリエチルアミン (64μL, 0.46 mmol)を加え、ついで1滴の酢酸を加えた。該混合物を20分間攪拌し、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.39 g, 1.84 mmol)を加え、該反応を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、2×CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (5〜10％ MeOH/CH2Cl2) は還元的アミノ化生成物（トリチル位置異性体の混合物）である(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミンを白色固体として与えた。(M+1) 594.1 AP, 2.45分および2.53分 (LC/MS 方法B)。
【０１７１】
工程 3: {[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミンの調製
【化２６】
2010500372.tif 000062
【０１７２】
テトラヒドロフラン (3 mL)中の(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)アミンおよび(4,4-ジメチルシクロヘキシル)({2-フルオロ-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)アミン (0.15 g, 0.25 mmol)の溶液に水 (3 mL)および酢酸 (3 mL)を加えた。該反応混合物を1時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、pH 2になるまで10％ HCl (水性)で処理した。該混合物を2×EtOAcで洗浄し、ついで水相を固体K2CO3で処理して、それをpH 10にし、その時点でそれを3×CHCl3で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2O、および完全に溶解させるのに十分なアセトン中に取り、ついで、固体の崩壊がもはや見られなくなるまで、ジオキサン中の4M HClを加えた。白色固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、生成物{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-フルオロフェニル]メチル}(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩を白色固体として得た。(M+1) 352.2 ES, 1.36分 (LC/MS 方法A)。
【表７】
2010500372.tif 000063
【０１７３】
2010500372.tif 000064
【０１７４】
2010500372.tif 000065
【０１７５】
2010500372.tif 000066
【０１７６】
2010500372.tif 000067
【０１７７】
一般方法F:
実施例F-1:
工程 1: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化２７】
2010500372.tif 000068
【０１７８】
500 mL丸底フラスコ内で、ビス(ピナコラト)二ホウ素 (9.5 g, 37.5 mmol)、酢酸カリウム (10.0 g, 102.4 mmol)およびPdCl2.dppf (1.2 g, 1.7 mmol) を混合した。該フラスコに窒素を流し、ジメチルスルホキシド (180 mL)中の5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (15.0 g, 34.1 mmol)のスラリーを加え、該反応を80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、該混合物をクロロホルムで希釈し、水（2×）およびブラインで洗浄した。該有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー (20〜35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、トリチル位置異性体である5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの混合物として生成物を得た。
【０１７９】
異性体a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 12H), 6.84 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 6H), 7.29-7.33 (m, 9H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)。
【０１８０】
異性体b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 12H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 6H), 7.34-7.27 (m, 10H), 7.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０１８１】
工程 2: 2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの調製
【化２８】
2010500372.tif 000069
【０１８２】
窒素雰囲気下のトルエン (30 mL)中の4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド (中間体-30) (4.7 g, 23.4 mmol)の溶液にPdCl2・dppf (0.9 g, 1.2 mmol)を加え、ついで水 (40 mL)中の炭酸ナトリウム (6.2 g, 58.8 mmol)の溶液ならびにトルエン (60 mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (11.4 g, 23.4 mmol)の溶液を加えた。該反応を5時間加熱還流し、ついで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー (20〜35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、トリチル位置異性体である2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの混合物としての生成物を黄色固体として得た。該生成物を位置異性体の混合物として後続の還元的アミノ化に付した。
【０１８３】
異性体a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 9H), 7.43 (dd, J = 1.2Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
【０１８４】
異性体b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 7H), 7.37-7.30 (m, 9H),  7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。
【０１８５】
同様にして以下のビアリールアルデヒド中間体を合成した。
【表８】
2010500372.tif 000070
【０１８６】
2010500372.tif 000071
【０１８７】
2010500372.tif 000072
【０１８８】
2010500372.tif 000073
【０１８９】
工程 3: N-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンおよびN-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの調製
【化２９】
2010500372.tif 000074
【０１９０】
ジクロロメタン (350 mL)中の2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒド (21.0 g, 43.9 mmol)の溶液に2-アミノインダン (5.7 mL, 43.9 mmol)を加え、ついで酢酸 (10滴)を加えた。（注）: アミン塩酸塩を使用した反応においては、1当量のNEt3も加えた。該混合物を20分間加え、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (37.2 g, 176 mmol)を加え、該反応を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (0〜10％ MeOH/CH2Cl2) は還元的アミノ化生成物 (トリチル位置異性体の混合物)であるN-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンおよびN-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを白色固体として与えた。
【０１９１】
工程 4: N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 二塩酸塩の調製
【化３０】
2010500372.tif 000075
【０１９２】
テトラヒドロフラン (3 mL)中のN-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンおよびN-({2-メチル-4-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]フェニル}メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン (0.15 g, 0.25 mmol)の溶液に水 (3 mL)および酢酸 (3 mL)を加えた。該反応混合物を1時間加熱還流し、ついで室温に冷却し、10％ HCl (水性)でpH 2まで処理した。該混合物を酢酸エチル (2×)で洗浄し、ついで水相を固体炭酸カリウムで処理してpH 10にし、その時点でそれをクロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル、および完全に溶解させるのに十分なアセトン中に取り、ついで、固体の崩壊がもはや見られなくなるまで、ジオキサン中の4M HClを加えた（> 2当量加えた）。白色固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、生成物N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-メチルフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 二塩酸塩を得た。(M+1) 352.2 ES, 1.36分 (LC/MS 方法A)。
【表９】
2010500372.tif 000076
【０１９３】
2010500372.tif 000077
【０１９４】
2010500372.tif 000078
【０１９５】
2010500372.tif 000079
【０１９６】
2010500372.tif 000080
【０１９７】
2010500372.tif 000081
【０１９８】
2010500372.tif 000082
【０１９９】
2010500372.tif 000083
【０２００】
2010500372.tif 000084
【０２０１】
2010500372.tif 000085
【０２０２】
2010500372.tif 000086
【０２０３】
2010500372.tif 000087
【０２０４】
一般方法G:
G-1
工程 1: 4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロアニリンの調製
【化３１】
2010500372.tif 000088
【０２０５】
酢酸 (150 mL)中の5-フルオロ-2-ニトロアニリン (3.0 g, 19.2 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド (3.4 g, 18.8 mmol)の溶液を90分間加熱還流した。ついで該反応混合物を冷却し、水(1.5 L)中に注いだ。10分間の攪拌の後、明黄色沈殿物を濾過により単離し、真空下で一晩乾燥させた、これは生成物4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロアニリンを与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.19 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.08 Hz, 1H)。
【０２０６】
工程 2: 4-ブロモ-5-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミンの調製
【化３２】
2010500372.tif 000089
【０２０７】
エタノール (75 mL)中の4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロアニリン (3.2 g, 13.6 mmol)の溶液に塩化スズ(II)二水和物 (9.2 g, 40.8 mmol)を加え、該反応を70℃で3時間加熱した。該反応を冷却し、ついで飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で希釈し、酢酸エチル (3×)で抽出した。該抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-ブロモ-5-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミンを黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.5 (br s, 4H), 6.49 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
【０２０８】
工程 3: 5-ブロモ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化３３】
2010500372.tif 000090
【０２０９】
ギ酸 (5 mL)中の4-ブロモ-5-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミン (2.2 g, 10.7 mmol)の溶液を2時間加熱還流した。ついで該反応を室温に冷却し、該混合物が塩基性になるまで10％水性NaOHで処理した。該暗色混合物を酢酸エチル (3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、生成物5-ブロモ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールを得た。該ジクロロメタン洗液をも真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して追加的な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)。
【０２１０】
工程 4: 5-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化３４】
2010500372.tif 000091
【０２１１】
0℃のテトラヒドロフラン(40 mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール (2.2 g, 10.2 mmol)の溶液に固体としての水素化ナトリウム (0.5 g, 12.3 mmol)を2分割で加えた。0℃で30分間攪拌した後、トリチルクロリド (3.7 g, 13.3 mmol) を加え、ついでテトラブチルアンモニウムヨージド (触媒)を加えた。該反応を1.5時間加熱還流し、ついで冷却し、水でクエンチした。該混合物をクロロホルム (3×)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を熱酢酸エチルでトリチュレートし、該固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。これは、トリチル位置異性体である5-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの混合物として生成物を与えた。
【０２１２】
工程 5: 4-[5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび4-[6-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの調製
【化３５】
2010500372.tif 000092
【０２１３】
窒素雰囲気下のトルエン (10 mL)中の5-ブロモ-6-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (2.0 g, 4.4 mmol)の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (0.25 g, 0.2 mmol)を加え、ついで水 (5 mL)中の炭酸水素ナトリウム (0.92 g, 11.0 mmol)の溶液を加えた。ついでエタノール (3 mL)中の4-ホルミルフェニルボロン酸(0.72 g, 4.8 mmol)を加え、該反応を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー (20〜50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、トリチル位置異性体である4-[5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび4-[6-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの混合物として生成物を得た。
【０２１４】
異性体a:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45-6.48 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 8H), 7.35-7.39 (m, 9H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12-8.22 (m, 1H), 9.99 (s, 1H)。
【０２１５】
異性体b:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 6H), 7.34-7.37 (m, 9H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H), 10.04 (s, 1H)。
【表１０】
2010500372.tif 000093
【０２１６】
2010500372.tif 000094
【０２１７】
工程 6: N-{[4-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン 二塩酸塩の調製
【化３６】
2010500372.tif 000095
【０２１８】
ジクロロメタン (5 mL) 中の4-[5-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒド (0.25 g, 0.52 mmol)および4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩 (85 mg, 0.52 mmol)の懸濁液にトリエチルアミン (72 μL, 0.52 mmol)を加え、ついで2滴の酢酸を加えた。（注: 該アミン遊離塩基を使用した場合には、トリエチルアミンは加えなかった）。該混合物を20分間攪拌し、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.44 g, 2.08 mmol) を加え、該反応を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、ジクロロメタン (2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (5〜10％ MeOH/CH2Cl2) は還元的アミノ化生成物を白色固体として与えた。この生成物をTHF:H2O:酢酸 (3mL:3mL:3mL)の溶液に溶解し、1時間加熱還流した。室温に冷却した後、pH 2に達するまで、該混合物を10％水性HClで処理した。該混合物を酢酸エチル (2×)で洗浄し、ついでpH 10に達するまで、水層を固体炭酸カリウムで処理した。これをクロロホルム (3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび少量のアセトン中に取り、白色固体の崩壊がもはや見られなくなるまで、ジオキサン中の4.0 M HClを加えた。該固体を熱酢酸エチルでトリチュレートし、ついで濾過により集め、真空下で乾燥させて、生成物N-{[4-(5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)フェニル]メチル}-4,4-ジメチルシクロヘキサンアミン 二塩酸塩を白色固体として得た。(M+1) 352.3 ES, 1.52分 (LC/MS 方法A)。
【表１１】
2010500372.tif 000096
【０２１９】
2010500372.tif 000097
【０２２０】
2010500372.tif 000098
【０２２１】
2010500372.tif 000099
【０２２２】
一般方法H:
実施例H-1
工程 1: 6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化３７】
2010500372.tif 000100
【０２２３】
250 mL丸底フラスコ内に、ビス(ピナコラト)二ホウ素 (7.2 g, 28.4 mmol)、酢酸カリウム (7.6 g, 77.4 mmol)およびPdCl2・dppf (0.9 g, 1.3 mmol) を混合した。該フラスコに窒素を流し、ジメチルスルホキシド (120 mL)中の5-ブロモ-6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (11.7 g, 25.8 mmol)のスラリーを加え、該反応を80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、該混合物をクロロホルムで希釈し、ついで水で洗浄した。該有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー (20〜50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、トリチル位置異性体である6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの混合物として生成物を得た。(M+1) 501.3 ES, 3.13および3.29分 (LC/MS 方法A)。
【０２２４】
工程 2: 2-メチル-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの調製
【化３８】
2010500372.tif 000101
【０２２５】
トルエン (15 mL)中の4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド (1.0 g, 5.0 mmol)にPdCl2・dppf (0.18 g, 0.3 mmol)を加え、ついで水 (5 mL)中の炭酸ナトリウム (1.3 g, 12.5 mmol)の溶液ならびにトルエン(5 mL)中の6-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール [中間体69] (2.5 g, 5.0 mmol)を加えた。該反応を一晩加熱還流し、ついで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー (20〜35％ 酢酸エチル/ヘキサン)は、トリチル位置異性体である2-メチル-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒドの混合物としての生成物を黄色固体として得た。
【０２２６】
同様にして以下のビアリールアルデヒドを合成した。
【表１２】
2010500372.tif 000102
【０２２７】
工程 3: (4,4-ジメチルシクロヘキシル){[2-メチル-4-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)フェニル]メチル}アミン 二塩酸塩の調製
【化３９】
2010500372.tif 000103
【０２２８】
ジクロロメタン (5 mL)中の2-メチル-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]ベンズアルデヒドおよび2-メチル-4-[6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒド (0.22 g, 0.45 mmol)ならびに4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩 (73 mg, 0.45 mmol)の溶液にトリエチルアミン (63 μL, 0.45 mmol)を加え、ついで2滴の酢酸を加えた。該混合物を20分間攪拌し、ついでナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(0.38 g, 1.8 mmol)を加え、該反応を室温で3時間攪拌した。該反応混合物をH2Oでクエンチし、2×CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(0〜5％ MeOH/CH2Cl2) は所望の還元的アミノ化生成物（トリチル位置異性体の混合物）を白色泡として与えた。この生成物をTHF:H2O:酢酸 (3mL:3mL:3mL)の溶液に溶解し、1時間加熱還流した。室温に冷却した後、該混合物を、それがpH 2に達するまで10％水性HClで処理した。水で僅かに希釈した後、該混合物を酢酸エチル (2×)で洗浄し、ついで水層を、塩基性になるまで固体炭酸カリウムで処理した。これをクロロホルム (3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび少量のアセトン中に取り、ジオキサン (2当量)中の4.0 M HClを加えた。該固体を濾過により集め、ついで熱酢酸エチルでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、生成物(4,4-ジメチルシクロヘキシル){[2-メチル-4-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)フェニル]メチル}アミン 二塩酸塩を白色固体として得た。(M+1) 362.3 ES, 1.43分 (LC/MS 方法A)。
【表１３】
2010500372.tif 000104
【０２２９】
2010500372.tif 000105
【０２３０】
一般方法I:
実施例I-1
工程 1: 4-(1H-インドール-5-イル)ベンズアルデヒド
【化４０】
2010500372.tif 000106
【０２３１】
20mlのトルエン、20mlのエタノールおよび20mlの1M 炭酸ナトリウム水溶液中の5-ブロモ-インドール (1.6g, 8.16mmol)中の4-ホルミルフェニルボロン酸(1.47g, 9.8 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.2g, 0.172mmol)を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気し、1時間加熱還流した。別の部分のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.2g)を加えた。該反応を還流下で8時間継続した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜50％ 酢酸エチル)により精製して、表題化合物を薄桃色固体として得た。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.50 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.49 (s, 2 H) 7.83-7.98 (m, 5 H) 10.00 (s, 1 H) 11.22 (s, 1 H)。
【０２３３】
工程 2: N-{[4-(1H-インドール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル{[4-(1H-インドール-5-イル)フェニル]メチル}アミン 酢酸塩
【化４１】
2010500372.tif 000107
【０２３４】
4-(1H-インドール-5-イル)ベンズアルデヒド (0.113g, 0.51mmol)および2-アミノインダン (0.13g, 1.0mmol) をメタノールおよび数滴のDMF中の4％ 酢酸 (3 ml)中で約1時間攪拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.19g, 0.9mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15時間攪拌し、12gのISCOシリカゲルカラム上に直接的にローディングし、ジクロロメタン中の0〜10％メタノールで溶出して、表題生成物を淡オレンジ色固体として得た。
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H) 2.64-2.75 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 7.05-7.20 (m, 4 H) 7.32-7.43 (m, 5 H) 7.59 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 11.10 (s, 1 H); (M+1)  339.60, 0.62分 (LC/MS 方法E)。
【表１４】
2010500372.tif 000108
【０２３６】
一般方法J:
実施例J-1
工程 1: 2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン
【化４２】
2010500372.tif 000109
【０２３７】
3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (7.77 g, 54.7 mmol)、エチレングリコール (10.2 g, 164.3 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物 (0.104 g, 0.55 mmol)を含有するベンゼン溶液 (400 mL)を、ディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを介して水を除去しながら、還流下で15時間加熱した。該溶液を室温に冷却した。該有機物を水および飽和NaHCO3 (水性)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色油 (6.25 g, 61％)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.97 - 4.11 (m, 4 H), 5.77 (s, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H)。
【０２３８】
工程 2: 2-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン
【化４３】
2010500372.tif 000110
【０２３９】
THF (5 mL)中のジイソプロピルアミン (0.56 mL, 4.00 mmol)の-78℃の溶液に、ヘキサン中のnBuLiの2.5 M溶液(1.6 mL, 4.00 mmol)を加えた。該混合物を15分間攪拌し、ついでTHF (2.5 mL)中の2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン (0.50 g, 2.69 mmol)を加えた。該反応混合物を1時間攪拌し、THF (5 mL)中の1,2-ジブロモテトラクロロエタン (1.75 g, 5.37 mmol) を滴下した。2時間攪拌し、該反応混合物を室温に加温した後、該混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色液体 (0.34 g, 48％)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.98 - 4.13 (m, 4 H), 5.77 (s, 1 H), 7.08-7.10 (m, 2 H) (NMRにおいて不純物が存在する)。
【０２４０】
工程3: 5-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化４４】
2010500372.tif 000111
【０２４１】
トルエン中の2-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン (0.583 g, 2.20 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (1.14 g, 2.34 mmol)ならびにジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム (II) ジクロロメタン付加体 (0.182 g, 0.22 mmol) の混合物に2M Na2CO3 (水性) (2.8 mL, 5.60 mmol)を加えた。該混合物を100℃で5時間加熱した。追加的なPdCl2(dppf) (95 mg) を加え、該混合物を95℃で一晩攪拌し続けた。冷却したら水を加え、該混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を位置異性体の混合物(0.58 g, 48％)として得た。(M+1) 545.3 AP, 0.98分, 545.4 AP, 1.01分 (LC/MS 方法F)。
【０２４２】
工程 4: 4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド
【化４５】
2010500372.tif 000112
【０２４３】
THFおよび水 (10:1 mL)の混合物中の、位置異性体である5-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール (0.579 g, 1.06 mmol)ならびにp-トルエンスルホン酸一水和物 (0.812 g, 4.27 mmol)の溶液を、室温で5日間攪拌した。飽和NaHCO3 (水性)を加え、該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を固体 (0.57 g, > 100％, 粗製物)として得た。該粗物質を精製無しで使用した。(M+1) 258.9 AP, 0.62分 (LC/MS 方法F)。
【０２４４】
工程5: N-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 二塩酸塩
【化４６】
2010500372.tif 000113
【０２４５】
4-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (0.117 g, 0.45 mmol)および2-アミノインダン (0.090 mL, 0.69 mmol)の混合物に酢酸 (0.25 mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (0.197 g, 0.93 mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。5％ Na2CO3 (水性)の溶液を加え、該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (MeOH/CH2Cl2)により精製した。得られた固体をCH2Cl2およびMeOHに溶解し、ジオキサン(0.13 mL)中の4N HClを加えた。15分間の攪拌の後、該固体を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体 (0.038 g, 20％)として得た。(M+1) 376.1 AP, 0.56分 (LC/MS 方法F)。
【表１５】
2010500372.tif 000114
【０２４６】
一般方法K:
実施例K-1
工程 1: 4-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド
【化４７】
2010500372.tif 000115
【０２４７】
100 mL丸底フラスコ内に、5-ブロモベンゾオキサゾール (1.06g, 5.35 mmol)、4-ホルミルフェニルボロン酸(883mg, 5.89 mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド (350mg, 0.5 mmol)、リン酸カリウム (3.4g, 6.05 mmol)およびDME/H2O (3/1, 20 mL)を加えた。該反応混合物を80℃で一晩攪拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ついでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該混合物を濃縮し、ヘキサンと40％ 酢酸エチル/ヘキサンとの勾配を用いるシリカゲルカラム上で精製して、4-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒドを得た。LC/MS: (M+1) 224.03, 2.20分 (LC/MS 方法A)。
【０２４８】
工程 2: N-{[4-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
【化４８】
2010500372.tif 000116
【０２４９】
20 mL シンチレーションバイアルに4-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアルデヒド (60 mg, 0.27 mmol)、2-アミノインダン (72mg, 0.54 mmol)、酢酸 (0.2 mL)およびメタノール (5 mL)を加えた。該反応混合物を50℃で30分間攪拌し、室温に冷却した。ナトリウム シアノボロヒドリド (28 mg, 0.45 mmol)を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該反応を1N NaOHでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。該混合物を、CH2Cl2と10％ MeOH/CH2Cl2との勾配を用いるシリカゲルカラム (40 g)上で精製して、N-{[4-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを得た。LC/MS: (M+1) 341.08, 1.71分 (LC/MS 方法A)。
【表１６】
2010500372.tif 000117
【０２５０】
一般方法L:
工程4において置換ベンズイミダゾールを使用し、工程5の還元的アミノ化に使用するアルデヒドまたはケトンを変更することにより、他の実施例を調製するために以下の方法を用いることができる、と当業者により理解されるべきである。
【０２５１】
実施例L-1
【化４９】
2010500372.tif 000118
【０２５２】
6-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩
工程 1: 1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリノール臭化水素酸塩
【化５０】
2010500372.tif 000119
【０２５３】
中間体6-(メチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンのBischler-Naperalski合成においてメチルクロロホルマートの代わりにエチルクロロホルマートを使用した以外はSallおよびGrunewald(J. Med. Chem. 1987, 30, 2208)の方法に従い、表題化合物をm-メトキシフェネチルアミンから2工程で合成した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.00 (br. s, 2H)。
【０２５４】
工程 2: 1,1-ジメチルエチル6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
【化５１】
2010500372.tif 000120
【０２５５】
室温のCH2Cl2(30mL)およびTHF(5mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリノール臭化水素酸塩(1.29g; 5.63mmol; 前記工程1)およびEt3N(3.13mL; 22.5mmol)のスラリーにTHF(20mL)中の(Boc)2O(2.46g; 11.3mmol)の溶液を加えた。該混合物を室温で72時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解させ、H2Oで洗浄した。該水性洗液をCH2Cl2(×2)で逆抽出した。合わせた有機物を洗浄(H2O、ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、ピペリジン(30mL)を加え、該混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、洗浄(3×H2O、ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解させ、洗浄(2×1M KHSO4、H2O、ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を無色ガムとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (br. t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 6.63 (未分割 d, 1H), 6.68 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
【０２５６】
工程 3: 1,1-ジメチルエチル 6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
【化５２】
2010500372.tif 000121
【０２５７】
0℃のCH2Cl2中の1,1-ジメチルエチル6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート(4.92g; 19.8mmol, 前記工程2のとおり)およびEt3N(3.31mL; 23.8mmol)の溶液にTf2O(3.65mL; 21.7mmol)を3分間にわたって滴下した。該混合物を室温にゆっくり加温し（一晩）、水中に注ぎ、層を分離した。水層をCH2Cl2(×2)で抽出し、合わせた有機物を洗浄(水、ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を徐々に固化する無色ガムとして得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (br. t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
【０２５８】
工程 4: 1,1-ジメチルエチル6-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル6-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
【化５３】
2010500372.tif 000122
【０２５９】
1,1-ジメチルエチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート(0.180g; 0.47mmol, 前記工程3のとおり)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(0.252g; 0.519mmol, 一般方法F、実施例F-1、工程1からの5-および6-位置異性体の〜1:1混合物)、Pd(PPh3)4(0.027g; 0.024mmol)、K3PO4(0.240g; 1.13mmol)およびDMF(5mL)の混合物に室温で10分間、窒素を通し、ついで該混合物を100℃で18時間加熱した。該混合物を冷却し、水中に注ぎ、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を洗浄(水、ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物の混合物(LC/MSにより〜1:1)を無色泡状物質として得た。LC/MS 方法A; 位置異性体1: 592 ([M+H]+, 弱), 243 (bp, トリチルカチオン) ES, 3.28分, 位置異性体2: 592 ([M+H]+, 弱), 243 (bp, トリチルカチオン) ES, 3.33分。
【０２６０】
工程 5: 6-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリントリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2010500372.tif 000123
【０２６１】
CH2Cl2(5mL)中の1,1-ジメチルエチル6-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラートおよび1,1-ジメチルエチル6-[1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート(0.152g; 0.26mmol, 〜1:1混合物)およびEt3SiH(0.20mL; 1.26mmol)の溶液にTFA(1mL)を一度に加えた。該混合物を室温で2.5時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をCHCl3/飽和Na2CO3に懸濁させ、全体を濾過し、層を分離した。水層をCHCl3(×2)で抽出し、合わせた有機物を洗浄（水、ブライン）し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/HOAc(3:2:0.2mL)に溶解させ、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(0.049g; 0.39mmol)を加え、ついでMP-BH3CN(〜2.3mmol/gで0.35g; 〜0.8mmol)を加えた。該混合物を一晩攪拌し、樹脂を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。該混合物をRP-HPLC(MeCN/水; 0.1％ ea TFA付加体)により精製して、表題化合物を無色薄膜として得た。LC/MS 方法A: 360 ([M+H]+) ES 1.73分。
【０２６２】
一般方法A〜Kで使用する中間体の合成の説明
中間体-1
工程 1: 4-[4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェノール
【化５５】
2010500372.tif 000124
【０２６３】
80mlのジメトキシエタンおよび17mlの2M炭酸ナトリウム水溶液中の5-ブロモ-4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール[中間体3, 工程4から](3.115g, 6.87mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.42g, 10.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15g, 0.023mmol)を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気し、15時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜60％酢酸エチル)により精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 6.36 (d, 1 H) 6.82 (m, 3 H) 7.19 (m, 8 H) 7.35 (m, 9 H) 8.02 (br., 1 H); LC-MS: (Ph3C+) 243.02, 2.94分 (LC/MS 方法A)。
【０２６５】
工程 2: 5-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}-4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化５６】
2010500372.tif 000125
【０２６６】
90mlのアセトニトリル中の4-[4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]フェノール(3.046g, 6.54mmol)、2-クロロエチルp-トルエンスルホナート(4.75ml, 26.16mmol)および炭酸カリウム(3.615g, 26.16mmol)を24時間加熱還流し、真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。オフホワイト色固体を濾過により単離し、水および酢酸エチルで洗浄して表題生成物を得た。該有機物を濾液から分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して、より大量の表題化合物を得た。
【０２６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 3.95 (t, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 6.28 (d, 1 H) 6.78 (d, 1 H) 6.96 (d, 2 H) 7.17-7.24 (m, 8 H) 7.30-7.42 (m, 9 H) 7.86 (s, 1 H); (M+) 529.14, (Ph3C+) 243.09, 3.23分 (LC/MS 方法A)。
【０２６８】
中間体-3
工程 1: 1-ブロモ-2-メチル-3,4-ジニトロベンゼン
【化５７】
2010500372.tif 000126
【０２６９】
216mlの濃硫酸中の2-ブロモ-6-ニトロトルエン(21.6g, 0.1mol)の予め冷却された（0℃）溶液に、0〜10℃の温度を維持するために効率的に攪拌しながら、硝酸尿素(18.46g, 0.12mol)を少量ずつ分割して加えた。該反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩攪拌し、ついで、砕氷(800g)上に注いだ。該固体を濾過により集め、水で十分に洗浄し、空気中で乾燥させた。該粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶させて、純粋な表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 7.85 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H)。
【０２７１】
工程 2: 4-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンゼンジアミン
【化５８】
2010500372.tif 000127
【０２７２】
1-ブロモ-2-メチル-3,4-ジニトロベンゼン(10.7g, 0.041mol)、塩化スズ(II)水和物(64.79g, 0.287mol)、酢酸エチル(128ml)およびエタノール(64ml)を80℃で12時間加熱し、室温まで冷却し、砕氷(1000g)上に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムでpH7〜8に調節した。該固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜50％ 酢酸エチル)により精製して、表題化合物を褐色油として得た。
【０２７３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.20-3.40 (br., 4 H) 6.48 (d, 1 H) 6.90 (d, 1 H)。
【０２７４】
工程 3: 5-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール
【化５９】
2010500372.tif 000128
【０２７５】
4-ブロモ-3-メチル-1,2-ベンゼンジアミン(6.89g, 34.3mmol)、ギ酸(60ml)および37％濃HCl(150ml)を60℃で12時間加熱し、氷-水浴内で冷却し、28％濃アンモニウム溶液(280ml)でゆっくりとpH8〜9に調節した。該固体を濾過により集め、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、表題化合物を桃白色固体として得た。
【０２７６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.32 (s, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 12.62 (br., 1 H); (M+1) 212.94, 1.11min (LC/MS 方法A)。
【０２７７】
工程 4: 5-ブロモ-4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化６０】
2010500372.tif 000129
【０２７８】
5-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(6.62g, 31.36mmol)を無水テトラヒドロフラン(150ml)に溶解させ、0℃に冷却した。水素化ナトリウム油分散液(60％, 1.55g, 38.75mmol)をゆっくりと加えた。該混合物を0℃で1時間攪拌した。トリフェニルメチルクロリドおよび触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加えた。得られた混合物を還流状態で12時間加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の50％酢酸エチルの50mlに懸濁させ、還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、濾過して、表題化合物を淡褐色固体として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜20％ 酢酸エチル)により精製して、より多くの表題化合物を得た。
【０２７９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 6.19 (d, 1 H) 7.00-7.20 (m, 7 H) 7.20-7.45 (m, 9 H) 7.92 (s, 1 H); LC-MS: (Ph3C+) 243.11, 3.27分 (LC/MS 方法A)。
【０２８０】
中間体-5
工程1: 4-ブロモ-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン
【化６１】
2010500372.tif 000130
【０２８１】
酢酸中の3-アミノ-4-ニトロベンゾトリフルオリド(5.4g, 26.2mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(4.59g, 25.8mmol)の混合物を、攪拌しながら還流下で4時間加熱した。該反応混合物を冷却し、攪拌しながら1.5Lの水中に注いだ。沈殿物を吸引濾過して黄色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜40％ 酢酸エチル)により更に精製して、表題化合物を黄色固体として得た。LC-MS: 285.03(M-), 2.75分 (LC/MS 方法A)。
【０２８２】
工程 2: 4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゼンジアミン
【化６２】
2010500372.tif 000131
【０２８３】
35mlの酢酸エチルおよび17.5mlのエタノール中の4-ブロモ-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.19g, 11.2mmol)の溶液に塩化スズ(II)水和物を加えた。該混合物を75〜80℃で4時間加熱し、冷却し、砕氷(200g)上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8〜9に中和した。該固体をセライトパッドでの濾過により除去し、酢酸エチル(150ml)で洗浄した。濾液から有機物を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題生成物を褐色結晶性固体として得た。LC-MS: 280.87(M+), 2.02分 (LC/MS 方法A)。
【０２８４】
工程 3: 5-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール
【化６３】
2010500372.tif 000132
【０２８５】
4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゼンジアミンを使用する以外は、中間体3,工程3と同様に進めることにより表題化合物をベージュ色固体として得た。
【０２８６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H); (M+1) 266.85, 2.29分 (LC/MS 方法A)。
【０２８７】
工程 4: 5-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-トリフルオロメチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化６４】
2010500372.tif 000133
【０２８８】
5-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾールを使用する以外は中間体3,工程4と同様に進めることにより、表題化合物（2つの位置異性体の混合物）を白色から桃色の固体として得た。
【０２８９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.72 (s, 1 H) 7.10-7.42 (m, 15 H) 7.98-8.18 (m, 2 H); LC-MS: 243.11(Ph3C+), 3.19分 (LC/MS 方法A)。
【０２９０】
中間体-7
工程 1: 5-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール
【化６５】
2010500372.tif 000134
【０２９１】
250mlの水中の5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール(3.76g, 25.4mmol)および酢酸カリウム(10g, 102mmol)の懸濁液に臭素溶液(1.3ml, 25.4mmol(水300ml中))を室温で1時間かけて加えた。該反応混合物を3時間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、褐色固体としての表題化合物およびベージュ色固体としての4-ブロモ異性体を得た。
【０２９２】
5-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 12.40 (s, 1 H); LC-MS: 228.95 (M+1), 0.83分 (LC/MS 方法A)。
【０２９３】
4-ブロモ-5-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 7.00 (m, 1 H) 7.40-7.62 (m, 1 H) 8.20 (br., 1 H) 12.60 (s, 1 H); LC-MS: 228.95(M+1), 0.76分 (LC/MS 方法A)。
【０２９４】
工程 2: 5-ブロモ-6-メトキシ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-メトキシ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化６６】
2010500372.tif 000135
【０２９５】
5-ブロモ-6-(メチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾールを使用する以外は中間体3,工程4と同様に進めることにより、表題生成物（2つの位置異性体の混合物）を白色から桃色の固体として得た。LC-MS: 243.11(Ph3C+), 3.04分 (LC/MS 方法A)。
【０２９６】
中間体-18
5-ブロモ-N,N-ジメチル1H-ベンズイミダゾール-2-アミン
【化６７】
2010500372.tif 000136
【０２９７】
CH2Cl2(60mL)中の2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール(2.0g; 13.1mmol)およびNBS(3.50g; 19.9mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。該溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc/H2Oの間で分配し、層を分離し、有機層を洗浄し（H2O、ブライン）、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。300mgのこの固体にN,N-ジメチルアミン(2.5mL, 2.0M(THF中))を加え、該混合物を160℃で45分間、マイクロ波照射した。ついで該溶液を濃縮し、残渣をEtOAc/H2Oの間で分配し、層を分離し、有機層をH2Oで、ついでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/CH2Cl2)により精製して表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.01 (s, 6H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)。
【０２９８】
中間体-20
工程 1: 1-ブロモ-4-(ジブロモメチル)ナフタレンの調製
【化６８】
2010500372.tif 000137
【０２９９】
四塩化炭素(75mL)中の1-ブロモ-4-メチルナフタレン(5.0g, 22.6mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(10.0g, 56.5mmol)を加え、ついで過酸化ベンゾイル(0.3g, 1.1mmol)を加えた。該反応を還流状態で一晩加熱し、ついで室温まで冷却し、セライトで濾過した。該セライトをクロロホルムですすぎ、ついで有機物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(100％ヘキサン)により精製して、生成物1-ブロモ-4-(ジブロモメチル)ナフタレンを得た。
【０３００】
工程 2: 4-ブロモ-1-ナフタレンカルボアルデヒドの調製
【化６９】
2010500372.tif 000138
【０３０１】
テトラヒドロフラン(60mL)およびエタノール(90mL)中の1-ブロモ-4-(ジブロモメチル)ナフタレン(7.45g, 19.7mmol)の溶液を還流状態で加熱し、水(30mL)中の硝酸銀(10.0g, 59.0mmol)溶液を滴下した。該反応を還流状態で2時間攪拌し、ついで該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを熱THFで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(0〜5％酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。これは生成物4-ブロモ-1-ナフタレンカルボアルデヒドを淡黄色油として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H)。
【０３０２】
工程 3: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフタレンカルボアルデヒドの調製
【化７０】
2010500372.tif 000139
【０３０３】
DMSO(30mL)中の4-ブロモ-1-ナフタレンカルボアルデヒド(1.36g, 5.8mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(1.5g, 6.4mmol)、酢酸カリウム(1.7g, 17.4mmol)およびPdCl2・dppf(0.2g, 0.3mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。該反応混合物を水およびクロロホルム中に注ぎ、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(5〜20％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフタレンカルボアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 12H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H)。
【０３０４】
中間体-23
工程 1: 3-フルオロ-2-ニトロアニリン
【化７１】
2010500372.tif 000140
【０３０５】
2,6-ジフルオロニトロベンゼン(8.01g, 50.3mmol)を含有するMeOH(200mL)中の7.0M NH3の溶液を密封圧力容器内で室温で2日間攪拌した。ついで該溶液をH2O中に注ぎ、有機物をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留固体をヘキサンでトリチュレートし、真空濾過により集めて、6.20g(39.7mmol)の3-フルオロ-2-ニトロアニリンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.45 (m, 1H), 5.61 (s(br), 2H) ppm。
【０３０６】
工程 2: 4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン
【化７２】
2010500372.tif 000141
【０３０７】
0℃に冷却した、3-フルオロ-2-ニトロアニリン(1.01g, 6.47mmol)を含有するDMF溶液(15mL)に、NBS(1.15g, 6.47mmol)を含有するDMF溶液(10mL)を加えた。該反応を0℃で30分間攪拌し、ついで冷浴を除去した。一晩攪拌した後、有機物をEtOAc中に取った。有機層をH2O(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、1.51g(6.41mmol)の4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリンを得、これを粗製物として採取した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, 2H, J = 91. & 6.8 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 9.0 & 1.9 Hz), 5.59 (s(br), 2H) ppm。
【０３０８】
工程 3: 4-ブロモ-3-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミン
【化７３】
2010500372.tif 000142
【０３０９】
12mLのEtOH中に4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(570mg, 2.42mmol)を含有するフラスコに鉄粉末(339mg, 6.06mmol)および酢酸(2.04g, 33.9mmol)を加えた。該溶液を4時間加熱還流した。冷却した後、該黒色溶液を注意深く飽和Na2CO3溶液(〜50mL)中に注いだ。ついで該不均一溶液をセライト床で濾過し、ここで、該セライトをCHCl3で十分にすすいだ。濾液を1N NaOHで塩基性にし、有機物をCHCl3(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をBiotage(30〜50％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して312mg(1.52mmol)の4-ブロモ-3-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.6.79 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.47 (s(br), 2H), 3.41 (s(br), 2H) ppm。
【０３１０】
工程 4: 5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール
【化７４】
2010500372.tif 000143
【０３１１】
10mLのギ酸中の4-ブロモ-3-フルオロ-1,2-ベンゼンジアミン(1.12g, 5.47mmol)を含有するフラスコを7時間加熱還流した。冷却した後、該溶液を1N NaOHで塩基性にし、有機物をEtOAc(2×)で抽出し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留固体をヘキサンでトリチュレートし、真空濾過により集めて、1.21gの5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾールを得、これを粗製物として採取した。(M+1) 215 ＆ 217, 1.8分 (LC/MS 方法A)。
【０３１２】
工程 5: 6-ブロモ-7-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化７５】
2010500372.tif 000144
【０３１３】
0℃に冷却した5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール(1.19g, 5.53mmol)を含有するTHF溶液(30mL)にNaH(266mg, 6.64mmol, 鉱油中の60％分散液)を加えた。該溶液を30分間攪拌し、この時点で塩化トリチル(2.0g, 7.19mmol)およびnBu4NI(20mg, 0.055mmol, 1mol％)を加えた。ついで該溶液を6時間加熱還流した。冷却した後、該反応をH2Oでクエンチし、有機物をEtOAc中に取った。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留油をBiotage(20〜40％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して1.23g(2.69mmol)の6-ブロモ-7-フルオロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールを位置異性体の混合物として得た。(M+1) 458, 3.3分 (LC/MS 方法A)。
【０３１４】
中間体-25
【化７６】
2010500372.tif 000145
【０３１５】
5-ブロモインダゾール(4.80g, 24.4mmol)を含有するCH3CN溶液(100mL)にDMAP(595mg, 4.87mmol)、Et3N(2.47g, 24.4mmol)およびジ-t-ブチルジカルボナート(5.85g, 26.8mmol)を室温で加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、その時点で大部分のCH3CNを真空中で除去した。残渣をEtOAc中に取り、H2Oおよび飽和NaHSO4で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をBiotage(20〜30％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して7.01g (23.6mmol)の1,1-ジメチルエチル5-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシラートを加えた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 9.0 & 1.8 Hz), 1.69 (s, 9H) ppm。
【０３１６】
中間体-27
工程 1: 6-ブロモ-2,3-ピリジンジアミンの調製
【化７７】
2010500372.tif 000146
【０３１７】
2-アミノ-6-ブロモ-3-ニトロピリジン(2.43g, 11.1mmol, WO2004002986に記載されているとおり)を含有するDMF溶液(40mL)にSnCl2・2H2O(10.0g, 44.4mmol)を加えた。ついで該溶液を80℃で2時間加熱した。冷却した後、該溶液を1N NaOHで塩基性にした。有機物をEtOAc(4×)で抽出し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をBiotage(70〜90％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、1.26g(6.69mmol)の6-ブロモ-2,3-ピリジンジアミンを得た。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 8.6.56 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.77 (s(br), 2H), 4.74 (s(br), 2H) ppm。
【０３１８】
工程 2: 5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
【化７８】
2010500372.tif 000147
【０３１９】
30mLのギ酸中の6-ブロモ-2,3-ピリジンジアミン(2.14g, 11.4mmol)を含有するフラスコを4.5時間加熱還流した。冷却した後、該溶液を5.0M NaOHで塩基性にした。有機物をEtOAc(4×)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、1.84g(9.29mmol)の5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得、これを粗製物として採取した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz) ppm。
【０３２０】
工程 3: 5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの調製
【化７９】
2010500372.tif 000148
【０３２１】
0℃に冷却した5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.81g, 9.14mmol)を含有するTHF溶液(80mL)にNaH(439mg, 10.9mmol, 鉱油中の60％分散液)を加えた。該溶液を30分間攪拌し、ついで塩化トリチル(3.31g, 11.9mmol)およびnBu4NI(34mg, 0.09mmol, 1mol％)を加えた。該溶液を4時間加熱還流し、冷却した後H2Oで希釈した。有機物をEtOAc(3×)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留油をBiotage(30〜70％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、3.57g(8.10mmol)の5-ブロモ-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを位置異性体の混合物として得た。
【０３２２】
中間体-29
工程1: 6-クロロ-7-(トリフェニルメチル)-7H-プリンおよび6-クロロ-9-(トリフェニルメチル)-7H-プリンの調製
【化８０】
2010500372.tif 000149
【０３２３】
60℃のDME(10mL)中の6-クロロプリン(1.55g, 10.03mmol)および塩化トリチル(3.35g, 12.03mmol)を含有するフラスコにトリエチルアミン(1.82mL, 13.04mmol)を5分間にわたって加えた。該反応を穏やかな還流状態に1.5時間付し、ついで冷却した。該反応内容物をEtOAcと水との間で分配した。水層をもう一度抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン-EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、該生成物を黄褐色固体(3.15g, 収率79％)として得た。
【０３２４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.13-7.34 (m, 15H) 8.11 (s, 1H) 8.44 (s, 1H)。
【０３２５】
中間体-30、32、34、36および44
工程 1: (4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノールの調製
【化８１】
2010500372.tif 000150
【０３２６】
0℃のテトラヒドロフラン(300mL)中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸(50.0g, 233mmol)にBH3・THF(THF中の1.0M溶液, 465mL, 465mmol)を滴下した。ついで該反応を室温まで加温し、一晩攪拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、水の滴下によりクエンチした。大部分の溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(20〜35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により生成物(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノールを白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H)。
【０３２７】
工程 2: 4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド(中間体30)の調製
【化８２】
2010500372.tif 000151
【０３２８】
ジクロロメタン(500mL)中の(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(91.5g, 455mmol)の溶液に二酸化マンガン(360g, 4.1mol)を加え、該反応を室温で72時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H)。
【０３２９】
同様にして以下の置換4-ブロモベンズアルデヒドを合成した。
【表１７】
2010500372.tif 000152
【０３３０】
中間体38および41
工程 1: 4-ブロモ-1-(ジブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンの調製
【化８３】
2010500372.tif 000153
【０３３１】
四塩化炭素(15mL)中の4-メチル-3-トリフルオロメチルブロモベンゼン(1.0g, 4.2mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.9g, 10.5mmol)を加え、ついで過酸化ベンゾイル(50mg, 0.2mmol)を加えた。該反応を還流状態で一晩加熱し、ついで室温まで冷却し、セライトで濾過した。該セライトをクロロホルムですすぎ、ついで有機物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(0〜5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-ブロモ-1-(ジブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.54, 1.83 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.67 Hz, 1H)。
【０３３２】
工程 2: 4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(中間体38)の調製
【化８４】
2010500372.tif 000154
【０３３３】
エタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)中の4-ブロモ-1-(ジブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.50g, 1.3mmol)を還流状態で加熱し、水(2mL)中の硝酸銀(0.64g, 3.8mmol)の溶液を滴下した。還流状態で2時間攪拌した後、該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを熱テトラヒドロフランですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 10.33 (d, J = 1.59 Hz, 1H)。
【０３３４】
同様にして以下のアルデヒドを合成した。
【表１８】
2010500372.tif 000155
【０３３５】
中間体-46
工程 1: 3,5-ジクロロ4-メチルアニリンの調製
【化８５】
2010500372.tif 000156
【０３３６】
エタノール(80mL)中の1,3-ジクロロ2-メチル-5-ニトロベンゼン(5.0g, 24.3mmol)および塩化スズ(II)二水和物(21.9g, 97.1mmol)の混合物を還流状態で2時間加熱した。該反応を冷却し、ついで水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、若干塩基性になるまでクエンチした（炭酸水素ナトリウムの添加は激しい気体放出を引き起こした）。該濃厚混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(20％ 酢酸エチル/ヘキサン)により生成物3,5-ジクロロ4-メチルアニリンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.35 (br s, 2H), 6.66 (s, 2H)。
【０３３７】
工程 2: 5-ブロモ-1,3-ジクロロ2-メチルベンゼンの調製
【化８６】
2010500372.tif 000157
【０３３８】
水(3mL)中のHBr(水中の40％, 3.4mL)の溶液に3,5-ジクロロ-4-メチルアニリン(2.0g, 11.4mmol)を加えた。該懸濁液を加熱して、可能な限り多くの該固体を溶解させ、ついで該混合物を0℃に冷却し、水(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.83g, 12.0mmol)の溶液を滴下した（温度を5℃未満に維持した）。10分後、該ジアゾニウム塩混合物を40％HBr水溶液(13mL)中のCuBr(8.2g, 57.0mmol)の混合物中に室温で注いだ。得られた混合物を50℃で45分間加熱し、ついで室温まで冷却した。該混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機物をセライトで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空中で濃縮して、生成物5-ブロモ-1,3-ジクロロ2-メチルベンゼンをオレンジ色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 7.43 (s, 2H)。
【０３３９】
工程 3: 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ジクロロベンゼンの調製
【化８７】
2010500372.tif 000158
【０３４０】
四塩化炭素(20mL)中の5-ブロモ-1,3-ジクロロ2-メチルベンゼン(1.4g, 5.8mmol)の溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.6g, 14.6mmol)を加え、ついで過酸化ベンゾイル(71mg, 0.3mmol)を加えた。該反応を還流状態で一晩加熱し、ついで室温まで冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(100％ヘキサン)により精製した。これにより生成物5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ジクロロベンゼンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 2H), 4.68 (s, 3H)。
【０３４１】
工程 4: (4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)メタノールの調製
【化８８】
2010500372.tif 000159
【０３４２】
アセトニトリル(25mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ジクロロベンゼン(1.6g, 5.0mmol)の溶液に酢酸カリウム(2.0g, 20.1mmol)を加え、該反応を室温で一晩攪拌した。ついで該固体を濾去し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をエタノール(25mL)に溶解させ、水(4mL)中の水酸化ナトリウム(0.5g, 12.5mmol)の溶液で処理した。該反応混合物を還流状態で1時間加熱し、ついで室温まで冷却し、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより生成物(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)メタノールを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H)。
【０３４３】
工程 5: 4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒドの調製
【化８９】
2010500372.tif 000160
【０３４４】
窒素雰囲気下の乾燥した50mL丸底フラスコ内で、塩化オキサリル(0.36mL, 4.1mL)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。ついでジクロロメタン(1mL)中のジメチルスルホキシド(0.66mL, 9.3mmol)を滴下し、該反応を-78℃で10分間攪拌した。ついでジクロロメタン(10mL)中の(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)メタノール(0.95g, 3.7mmol)を滴下し、ついで該反応を-78℃で30分間攪拌した。トリエチルアミン(2.6mL, 18.5mmol)を滴下し、該反応を-78℃で更に10分間攪拌し、ついで室温まで加温し、30分間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 2H), 10.42 (s, 1H)。
【０３４５】
中間体48および50
工程 1: 3,6-ジブロモ-2-メチルピリジンの調製
【化９０】
2010500372.tif 000161
【０３４６】
オキシ臭化リン(2.3g, 8.0mmol)をトルエン(4mL)に溶解させ、3-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(1.0g, 5.3mmol)を加え、ついでピリジン(0.43mL, 5.3mmol)を加えた。該反応を還流状態で4時間加熱し、ついで室温まで冷却し、酢酸エチル中に取り、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離した後、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(20〜50％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。これは生成物3,6-ジブロモ-2-メチルピリジンを白色固体として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
【０３４７】
工程 2: 3-ブロモ-6-ヨード-2-メチルピリジンの調製
【化９１】
2010500372.tif 000162
【０３４８】
アセトニトリル(40mL)中の3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(2.0g, 8.0mmol)の溶液にヨウ化ナトリウム(4.8g, 31.9mmol)を加え、ついで塩化アセチル(0.85mL, 12.0mmol)を加えた。該反応を還流状態で一晩加熱し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。該混合物を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー(5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、生成物3-ブロモ-6-ヨード-2-メチルピリジンを得た。
【０３４９】
工程 3: 5-ブロモ-6-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド(中間体48)の調製
【化９２】
2010500372.tif 000163
【０３５０】
-20℃のジクロロメタン(7.4mmol)中の3-ブロモ-6-ヨード-2-メチルピリジン(2.2g, 7.4mmol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中の2M溶液, 4.1mL, 8.1mmol)を加え、該反応を1時間攪拌した。ついでN,N-ジメチルホルムアミド(0.86mL, 11.1mmol)を加え、該反応を室温まで徐々に加温し、一晩攪拌した。該反応を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(0〜5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により生成物5-ブロモ-6-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒドを白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ - 2.71 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H)。
【０３５１】
同様にして以下のアルデヒドを合成した。
【表１９】
2010500372.tif 000164
【０３５２】
中間体52
工程 1: 4-ブロモ-2,6-ジメチルベンゾニトリルの調製
【化９３】
2010500372.tif 000165
【０３５３】
濃塩酸(13mL)および水(5mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(10.0g, 50.0mmol)の懸濁液を90℃で1時間加熱し、ついで0℃に冷却した。ついで水(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.8g, 55mmol)の溶液を該反応に滴下し、それを0℃で更に30分間攪拌した。ついで該混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調節した。一方、別のフラスコ内で、シアン化銅(I)(17.9g, 200mmol)およびシアン化ナトリウム(9.1g, 185mmol)を水(75mL)に懸濁させ、トルエン(35mL)を該懸濁液に加えた。この混合物を0℃に冷却し、ついで該ジアゾニウム混合物をそれに注いだ。該反応を0℃で5分間攪拌し、ついで室温まで加温した。ついで該濃厚赤色混合物を50℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物をセライトにより濾過し、該固体をジクロロメタンですすいだ。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空中で濃縮して、生成物4-ブロモ-2,6-ジメチルベンゾニトリルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 6H), 7.30 (s, 2H)。
【０３５４】
工程 2: 4-ブロモ-2,6-ジメチルベンズアルデヒドの調製
【化９４】
2010500372.tif 000166
【０３５５】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中の1.5M溶液, 2.1mL, 3.2mmol)を-78℃のトルエン(15mL)中の4-ブロモ-2,6-ジメチルベンゾニトリル(0.45g, 2.1mmol)の溶液にゆっくり加えた。該反応を-78℃で2時間攪拌し、ついで、酢酸ナトリウム(750mg)および酢酸(.75mL)を含有する水/テトラヒドロフラン(6mL/3mL)の混合物でクエンチした。該反応を室温まで加温し、1時間攪拌し、ついで酢酸エチル中に注ぎ、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー(5％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製した。これは生成物4-ブロモ-2,6-ジメチルベンズアルデヒドを褐色固体として与えた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 6H), 7.26 (s, 2H), 10.54 (s, 1H)。
【０３５６】
中間体-53
工程 1: 5-ブロモ-2-ピリジンカルボアルデヒドの調製
【化９５】
2010500372.tif 000167
【０３５７】
ジクロロメタン(75mL)中の5-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリル(2.0g, 10.9mmol)の溶液を-78℃に冷却し、ついで、温度を-65℃未満に維持するよう留意しながら、トルエン中のDIBAL(1.5M, 7.3mL, 10.9mmol)の溶液を滴下した。得られたオレンジ色溶液を-78℃で5時間攪拌し、ついで0℃まで徐々に加温した。該反応を再び-78℃に冷却し、ついで20％HCl水溶液を滴下して加えることによりクエンチした。室温まで加温した後、有機層を分離し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して該生成物を得た。水層を、中性になるまで、固体炭酸水素ナトリウムで処理し、ついでこの乳液を酢酸エチル(3×)で抽出した。これらの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、さらなる生成物5-ブロモ-2-ピリジンカルボアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.03 (s, 1H)。
【０３５８】
中間体-55
4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド
【化９６】
2010500372.tif 000168
【０３５９】
-78℃に冷却した1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(19.72g, 72.5mmol)を含有するEt2O溶液(200mL)にn-BuLi(76.2mmol)の2.5Mヘキサン溶液30.5mLを加えた。得られた緑色溶液を-78℃で20分間攪拌し、この時点でDMF(7.95g, 10.8mmol)を加えた。該反応を30分間攪拌し、ついでH2Oでクエンチした。有機物をEtOAc中に取り、飽和NaHSO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留油をBiotage(2〜5％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、11.4g(51.7mmol)の4-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.2 (s,1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 1H) ppm。
【０３６０】
中間体-57
工程 1: 5-ブロモ-2-ヨード-3-メチルピリジン
【化９７】
2010500372.tif 000169
【０３６１】
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン(3.93g, 15.6mmol)、NaI(9.39g, 62.6mmol)および塩化アセチル(1.84g, 23.5mmol)を含有するCH3CN溶液(25mL)を23時間還流した。冷却した後、該反応をH2Oで注意深くクエンチし、ついで飽和NaHCO3で塩基性にした。有機物をEtOAc(2×)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。ついで残留暗色油を再び同一反応条件に付し、前記と同様に後処理した。有機物を飽和NaHSO3で更に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留油をカラムクロマトグラフィー(20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、3.33g(11.7mmol)の5-ブロモ-2-ヨード-3-メチルピリジンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 2.37 (s, 3H) ppm。
【０３６２】
工程 2: 5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド
【化９８】
2010500372.tif 000170
【０３６３】
0℃に冷却した5-ブロモ-2-ヨード-3-メチルピリジン(1.53g, 5.39mmol)を含有するCH2Cl2溶液(20mL)にiPrMgCl(5.66mmol)の2.0M THF溶液2.8mLを加えた。得られた溶液を0℃で1.5時間攪拌し、ついで-20℃に冷却した。この溶液にDMF(552mg, 7.54mmol)を加えた。該反応をゆっくりと外界温度まで一晩加温し、この時点で該反応をH2Oでクエンチした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留油をBiotage(10〜20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、819mg(4.10mmol)の5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒドを白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.79 (s, 1H), 2.64 (s, 3H) ppm。
【０３６４】
中間体-59
工程 1: 1,4-ジブロモイソキノリン
【化９９】
2010500372.tif 000171
【０３６５】
イソカルボスチリル(5.0g, 34.4mmol)およびPBr5(26.7g, 62.0mmol)を含有するフラスコを140〜145℃に加熱した。該固体は溶融し、10〜15分後、該液体は固化し、色が薄くなった。該固体を冷却し、ついで破砕し、砕氷上に注いだ。得られた固体を真空濾過により集め、H2Oで数回洗浄した。ついでそれを高真空下で吸引して、9.56g(33.3mmol)の1,4-ジブロモイソキノリンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz) ppm。
【０３６６】
工程 2: 4-ブロモ-1-ヨードイソキノリン
【化１００】
2010500372.tif 000172
【０３６７】
1,4-ジブロモイソキノリン(5.0g, 17.4mmol)、NaI(10.4g, 69.7mmol)および塩化アセチル(2.05g, 26.1mmol)を含有するフラスコを一晩加熱還流した。冷却した後、該反応をH2Oでクエンチし、ついで飽和NaHCO3で注意深く塩基性にした。有機物をEtOAc(2×)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留油をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、3.04g(9.10mmol)の4-ブロモ-1-ヨードイソキノリンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H) ppm。
【０３６８】
工程 3: 4-ブロモ-1-イソキノリンカルボアルデヒド
【化１０１】
2010500372.tif 000173
【０３６９】
-20℃に冷却した4-ブロモ-1-ヨードイソキノリン(2.03g, 6.08mmol)を含有するCH2Cl2溶液(30mL)にiPrMgCl(6.69mmol)の2.0M THF溶液3.3mLを加えた。得られた溶液を1時間攪拌し、この時点でDMF(667mg, 9.12mmol)を加えた。該反応を一晩攪拌し、この時点で該不均一溶液をH2Oでクエンチした。有機物をCH2Cl2中に取り、H2Oで洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し、ついで合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた、溶媒を真空中で除去し、残留固体をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、1.12g(4.76mmol)の4-ブロモ-1-イソキノリンカルボアルデヒドを得た。(M+1) 237, 2.28分 (LC/MS 方法A)。
【０３７０】
中間体-61
工程 1: メチル6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラートの調製
【化１０２】
2010500372.tif 000174
【０３７１】
この反応は、Tet. Lett. 1992, 33, 7499において報告されているものと同様に行った。4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(11.06g, 54.5mmol)を含有するDMSO溶液(280mL)にEt3N(13.8g, 136.2mmol)を加え、ついでチオグリコール酸メチル(6.36g, 60.0mmol)を加えた。ついで該溶液を90℃で4時間加熱し、冷却した後H2Oを加えた。有機物をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、真空濾過により集めて、13.8g(51.0mmol)のメチル 6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラートを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.01-8.00 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.6 & 1.5 Hz), 3.94 (s, 3H) ppm。
【０３７２】
工程 2: 6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸の調製
【化１０３】
2010500372.tif 000175
【０３７３】
メチル6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート(13.82g, 51.0mmol)を含有するジオキサン溶液(180mL)にLiOH・H2O(21.4g, 510mmol)を加え、ついで60mLのH2Oを加えた。該溶液を一晩攪拌し、この時点でそれを飽和NaHSO4で酸性にした。有機物をEtOAc(2×)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、12.94g(50.4mmol)の6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.6 & 1.9 Hz) ppm。
【０３７４】
工程 3: 6-ブロモ-1-ベンゾチオフェンの調製
【化１０４】
2010500372.tif 000176
【０３７５】
この反応は、Tet. Lett. 2004, 45, 9645において既に報告されているものと同様に行った。6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(13.4g, 52.1mmol)およびDBU(31.7g, 208.4mmol)を含有するDMF(80mL)の溶液をマイクロ波オーブン内で800Wで200℃で1時間加熱した。冷却した後、該暗色溶液をEtOAc中に取った。該有機物を飽和NaHSO4(2×)、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留固体をBiotage(10〜20％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、9.02g(42.4mmol)の6-ブロモ-1-ベンゾチオフェンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 8.4 & 1.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz) ppm。
【０３７６】
工程 4: 1-ベンゾチオフェン-6-カルボアルデヒドの調製
【化１０５】
2010500372.tif 000177
【０３７７】
Mg粉末(1.54g, 63.4mmol)およびヨウ素結晶を含有するTHF溶液(10mL)を加熱還流し、この時点で、6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(9.01g, 42.3mmol)を含有するTHF溶液(50mL)を滴下した。完全に滴下されたら、該反応を1.5時間還流し、ついで0℃に冷却した。この溶液にDMF(6.18g, 84.6mmol)を加え、該反応を外界温度までゆっくりと一晩加温した。該反応を飽和NaHSO4でクエンチし、有機物をEtOAc中に取り、ついで飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留油をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、5.46g(33.7mmol)の1-ベンゾチオフェン-6-カルボアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.2 & 1.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 5.3 Hz) ppm。
【０３７８】
工程 5: 3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-6-カルボアルデヒドの調製
【化１０６】
2010500372.tif 000178
【０３７９】
0℃に冷却した1-ベンゾチオフェン-6-カルボアルデヒド(5.46g, 33.7mmol)を含有するDMF溶液(50mL)にNBS(6.0g, 33.7mmol)を加えた。該反応を室温までゆっくりと一晩加温し、ついでEtOAc中に取った。有機物をH2O(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、5.83g(24.2mmol)の3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-6-カルボアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) ppm。
【０３８０】
中間体-63
工程 1: (5-ブロモ-1-ベンゾチエン-2-イル)メタノールの調製
【化１０７】
2010500372.tif 000179
【０３８１】
0℃に冷却した5-ブロモ-2-ベンゾチオフェンカルボキシラート(2.0g, 7.78mmol)を含有するTHF溶液(20mL)にジボラン(16.4mmol)の1.0M THF溶液16.4mLを加えた。得られた溶液を室温までゆっくり一晩加温した。該反応をH2Oでクエンチし、ついでEtOAc中に取った。有機物を飽和NaHSO4で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、1.81g(7.45mmol)の(5-ブロモ-1-ベンゾチエン-2-イル)メタノールを得、これを粗製物として採取した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.5 & 1.7 Hz), 7.14 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 1.95 (s(br), 1H) ppm。
【０３８２】
工程 2: 5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボアルデヒドの調製
【化１０８】
2010500372.tif 000180
【０３８３】
(5-ブロモ-1-ベンゾチエン-2-イル)メタノール(1.81g, 7.45mmol)を含有するCHCl3溶液(30mL)にMnO2(6.48g, 74.5mmol)を加えた。ついで、得られた溶液を1.5時間加熱還流した。冷却した後、該不均一黒色溶液をセライト床により濾過した。該セライトをCH2Cl2で十分にすすぎ、ついで溶媒を真空中で除去した。残留固体をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、1.0g(4.18mmol)の5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボアルデヒドを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.8 & 1.7 Hz) ppm。
【０３８４】
中間体-65
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボアルデヒド(pg140-1)
【化１０９】
2010500372.tif 000181
【０３８５】
5-ブロモ-ベンゾチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(1.0g, 4.15mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(1.16g, 4.56mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.101g, 0.124mmol)、酢酸カリウム(1.22g, 12.44mmol)およびDMSO(25mL)を仕込んだフラスコにN2を短時間通し、ついでそれをN2下、80℃で2時間加熱した。該反応を冷却し、水上に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン-EtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物をオフホワイト色固体(0.963g, 収率81％)として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 12H) 7.84-7.89 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 9.08 (s, 1H) 10.18 (s, 1H)。
【０３８６】
中間体-67
工程 1: 4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリンの調製
【化１１０】
2010500372.tif 000182
【０３８７】
DMF(20mL)中のN-ブロモスクシンイミド(3.76g, 21.1mmol)の溶液をDMF(40mL)中の3-クロロ-2-ニトロアニリン(3.65g, 21.1mmol)の溶液に0℃で加えた。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、ついで室温まで一晩加温した。該オレンジ色溶液を酢酸エチル中に取り、水(3×)で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、固体をヘキサンですすぎ、真空濾過により集めて、生成物4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリンをオレンジ色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.73 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
【０３８８】
工程 2: 4-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゼンジアミンの調製
【化１１１】
2010500372.tif 000183
【０３８９】
エタノール(15mL)中の4-ブロモ-3-クロロ-2-ニトロアニリン(1.0g, 4.0mmol)および塩化スズ(II)二水和物(3.6g, 15.9mmol)の混合物を還流状態で4時間加熱した。該反応を冷却し、ついで水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、若干塩基性になるまでクエンチした（炭酸水素ナトリウムの添加は激しい気体放出を引き起こした）。該濃厚混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(25〜35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により生成物4-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゼンジアミンを黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.48 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０３９０】
工程 3: 5-ブロモ-4-クロロ-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化１１２】
2010500372.tif 000184
【０３９１】
50mLフラスコ内で、4-ブロモ-3-クロロ-1,2-ベンゼンジアミン(3.5g, 15.8mmol)をギ酸(8mL)に溶解させ、該反応を還流状態で2時間加熱した。該反応を室温まで冷却し、該混合物が塩基性になるまで10％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。該暗色混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。該固体をジクロロメタン(3×)で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて、生成物5-ブロモ-4-クロロ-1H-ベンズイミダゾールを黄色固体として得た。
【０３９２】
工程 4: 5-ブロモ-4-クロロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化１１３】
2010500372.tif 000185
【０３９３】
0℃のテトラヒドロフラン(75mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-1H-ベンズイミダゾール(3.7g, 16.0mmol)の溶液に固体としての水素化ナトリウム(0.77g, 19.2mmol)を3分割で加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで塩化トリチル(5.8g, 20.8mmol)を加え、ついでテトラブチルアンモニウムヨージド(触媒)を加えた。該反応を還流状態で1.5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチした。該混合物をクロロホルム(3×)で抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(10〜20％ 酢酸エチル/ヘキサン)により生成物5-ブロモ-4-クロロ-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 7H), 7.33-7.29 (m, 9H), 7.89 (s, 1H)。
【０３９４】
中間体-69
工程 1: 4-ブロモ-5-メチル-2-ニトロアニリンの調製
【化１１４】
2010500372.tif 000186
【０３９５】
酢酸(450mL)中の5-メチル-2-ニトロアニリン(10.0g, 65.7mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(11.5g, 64.4mmol)の溶液を還流状態で90分間加熱し、ついで冷却し、水(〜3L)中に注いだ。得られた濃厚黄色混合物を10分間攪拌し、ついで沈殿物を濾過により集めた。該明黄色固体を真空下で一晩乾燥させ、4-ブロモ-5-メチル-2-ニトロアニリンを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 5.98 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０３９６】
工程 2: 4-ブロモ-5-メチル-1,2-ベンゼンジアミンの調製
【化１１５】
2010500372.tif 000187
【０３９７】
エタノール(200mL)中の4-ブロモ-5-メチル-2-ニトロアニリン(8.0g, 34.6mmol)および塩化スズ(II)二水和物(31.2g, 138.5mmol)の混合物を70℃で一晩加熱した。該反応を冷却し、若干塩基性になるまで水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。該濃厚混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、ついで該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより4-ブロモ-5-メチル-1,2-ベンゼンジアミンを淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-2.20 (s, 3H), 2.15-2.25 (br s, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
【０３９８】
工程 3: 5-ブロモ-6-メチル-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化１１６】
2010500372.tif 000188
【０３９９】
ギ酸(20mL)中の4-ブロモ-5-メチル-1,2-ベンゼンジアミン(7.0g, 34.6mmol)の溶液を還流状態で2時間加熱した。ついで該反応を室温まで冷却し、該混合物が塩基性になるまで10％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。該暗色混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、5-ブロモ-6-メチル-1H-ベンズイミダゾールを黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)。
【０４００】
工程 4: 5-ブロモ-6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの調製
【化１１７】
2010500372.tif 000189
【０４０１】
0℃のテトラヒドロフラン(120mL)中の5-ブロモ-6-メチル-1H-ベンズイミダゾール(5.9g, 27.7mmol)の溶液に固体としての水素化ナトリウム(1.3g, 33.3mmol)を2分割で加えた。該混濁反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで塩化トリチル(10.0g, 36.0mmol)を加え、ついで触媒量のテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージドを加えた。該反応を還流状態で1.5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチした。層を分離し、水層をクロロホルム(2×)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。これにより固体を得て、これを熱酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、トリチル位置異性体である5-ブロモ-6-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールおよび6-ブロモ-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾールの混合物としての生成物をオフホワイト色固体として与えた。
【０４０２】
異性体a: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 6.28 (s, 1H),  7.16-7.13 (m, 6H), 7.34-7.31 (m, 9H), 7.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)。
【０４０３】
異性体b: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 6H), 7.34-7.31 (m, 9H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)。
【０４０４】
中間体-75
工程 1: 4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール
【化１１８】
2010500372.tif 000190
【０４０５】
6mlのDMSO中の5-ブロモ-4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール[中間体3, 工程4から](0.453g, 1mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(0.38g, 1.5mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(53mg, 0.065mmol)および酢酸カリウム(0.294g, 3mmol)を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気し、80℃で15時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜50％酢酸エチル)により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４０６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 2.92 (s, 3 H) 6.30 (d, 1 H) 7.17-7.20 (m, 6 H) 7.23-7.38 (m, 10 H) 7.83 (s, 1 H)。
【０４０７】
工程 2: 2-クロロ-4-[4-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ベンズアルデヒド
【化１１９】
2010500372.tif 000191
【０４０８】
0℃の250mlのジクロロメタン中の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.15g, 26.5mmol)およびピリジン(3.48ml, 43mmol)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.83ml, 34.7mmol)をゆっくり加えた。該反応混合物を室温まで加温し、15時間攪拌し、再び0℃に冷却し、20mlの水でクエンチした。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7〜8に調節した。有機物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10％酢酸エチル)により精製して、3-クロロ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートを無色油として得た。10mlのジメトキシエタンおよび3mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の3-クロロ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(0.278g, 0.96mmol)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-ベンズイミダゾール(0.4382g, 0.88mmol)(工程1から)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg, 0.046mmol)を真空-窒素充填（backfilling）サイクルにより脱気し、15時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜50％酢酸エチル)により精製して、表題化合物を無色油として得た。
【０４０９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 6.38 (d, 1 H) 6.76 (d, 1 H) 7.17-7.40 (m, 17 H) 7.95 (m, 2 H) 10.45 (s, 1 H)。
【０４１０】
市販されていないアミンの合成
アミン-1
調製1: (±)cis-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
工程 1: (±)cis-2-アジド-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
【化１２０】
2010500372.tif 000192
【０４１１】
50mlの乾燥DMF中のtrans-2-ブロモ-1-インダノール(10g,43.28mmol, Aldrich)およびアジ化ナトリウム(3.25g, 50mmol)の混合物を80℃で6時間加熱し、室温まで冷却し、300mlの水中に注いだ。該懸濁液を1時間攪拌し、該固体を濾過により単離し、水で洗浄して、表題化合物を綿毛状黄褐色固体として得た。
【０４１２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (br., 1 H) 3.08 (m, 2 H) 4.38 (m, 1H) 5.15 (m, 1 H) 7.29 (m, 3 H) 7.42 (m, 1 H)。
【０４１３】
工程 2: (±)trans-2-アジド-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデンおよび(±)cis-2-アジド-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
【化１２１】
2010500372.tif 000193
【０４１４】
30mlのジクロロメタン中の2-アジド-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.05g, 6mmol)の予め冷却された(0℃)溶液にDAST(0.825ml, 6.24mmol)を加えた。該反応混合物を0℃で2時間攪拌し、メタノールの添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜5％ ジエチルエーテル)により直接的に精製して、以下の表題化合物を得た。
【０４１５】
(±)trans-2-アジド-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン: 淡褐色油, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (m, 1 H) 3.41 (m, 1 H) 4.38 (m, 1H) 5.78および5.97 (m, 1 H) 7.22-7.60 (m, 4 H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -172.5。
【０４１６】
(±)cis-2-アジド-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン: 淡褐色油, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.20 (m, 2 H) 3.97 (m, 1 H)  5.68および5.82 (m, 1 H) 7.20-7.50 (m, 4 H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -180.4。
【０４１７】
工程 3: (±)cis-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
【化１２２】
2010500372.tif 000194
【０４１８】
メタノール(33ml)中の(±)cis-2-アジド-1-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(0.296g, 1.67mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.479g, 1.83mmol)の混合物を40℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5〜10％ メタノール)により直接的に精製して、表題化合物を淡褐色油として得た。
【０４１９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (m, 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.75 (m, 1 H) 5.50および5.62 (m, 1 H) 7.22-7.50 (m, 4 H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -183.7。
【０４２０】
アミン-2
調製2: 2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール塩酸塩
【化１２３】
2010500372.tif 000195
【０４２１】
無水エタノール中の2-アジド-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(2.0g)および酸化白金(0.10g)をバルーン内の水素で室温で12時間水素化した。該反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、それが酸性になるまでジエチルエーテル中の1M HClを加えた。該固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (m, 1 H) 3.15 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H) 5.06 (m, 1 H) 6.12 (br., 1 H) 7.20-7.41 (m, 4 H) 8.01 (br., 3 H)。
【０４２３】
アミン-3
調製3: (±)cis-1-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
工程 1: (±)cis-2-アジド-1-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
【化１２４】
2010500372.tif 000196
【０４２４】
10mlのアセトニトリル中の(±)cis-2-アジド-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(1.02g, 5.82mmol)、ヨウ化メチル(1.0ml, 16mmol)および酸化銀(1.5g, 12.1mmol)の混合物を還流状態で3時間加熱し、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、真空中で濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5％ 酢酸エチル)により精製して、表題化合物を白色ロウ状固体として得た。
【０４２５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.15 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 4.13 (m, 1 H) 4.67 (m, 1 H) 7.22-7.37 (m, 3 H) 7.40 (m, 1 H)。
【０４２６】
工程 2: (±)cis-1-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
【化１２５】
2010500372.tif 000197
【０４２７】
無水エタノール中の(±)cis-2-アジド-1-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(0.76g)および酸化白金(0.06g)の混合物をバルーン内の水素で室温で12時間水素化した。該反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固させて、表題化合物を褐色固体として得た。
【０４２８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 (br., 2 H) 2.80 (m, 1 H) 3.02 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.75 (m, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 7.18-7.30 (m, 3 H) 7.38。
【０４２９】
アミン-4
工程 1: 3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリド
【化１２６】
2010500372.tif 000198
【０４３０】
3,4-ジフルオロフェニルプロピオン酸(30.45g, 163.6mmol)および2滴のDMFを含有するCH2Cl2溶液(200mL)に塩化オキサリル(41.4g, 327.1mmol)を20分間にわたって加えた。得られた溶液を24時間攪拌し、その時点で溶媒を真空中で除去した。ついで残留油をトルエン(〜100mL)と共に蒸発させて、33.4gの3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリドを黄色液体として得た。これを直接的に次工程で用いた。
【０４３１】
工程 2: 5,6-ジフルオロ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【化１２７】
2010500372.tif 000199
【０４３２】
0℃に冷却したAlCl3(76.4g, 572.6mmol)を含有する二硫化炭素溶液(300mL)に3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパノイルクロリド(33.4g, 163.6mmol)の二硫化炭素溶液(120mL)を10分間にわたって加えた。該溶液を0℃で30分間攪拌し、ついで4時間加熱還流した。室温に冷却した後、該溶液を砕氷上に注意深く注いだ。二硫化炭素層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留固体をBiotage(5〜10％ EtOAc/ヘキサン)上で精製して、19.3g(114.9mmol)の5,6-ジフルオロ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24(t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.09(t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.72-2.69(m, 2H)。
【０４３３】
工程 3: (2E)-5,6-ジフルオロ1H-インデン-1,2(3H)-ジオン 2-オキシム
【化１２８】
2010500372.tif 000200
【０４３４】
40℃に加熱された5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(4.60g, 27.4mmol)を含有するMeOH溶液(90mL)に、亜硝酸イソアミル(4.17g, 35.6mmol)を加え、ついで濃HCl(2.7mL)を加えた。45分間加熱した後、該溶液を室温まで冷却し、H2Oを加えた。得られた沈殿物を真空濾過により集めた。該固体をH2Oで十分にすすいで、3.97g(20.2mmol)の(2E)-5,6-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシムを淡オレンジ色固体として得た。該粗製固体を直接的に次工程で用いた。
【０４３５】
工程 4: (5,6-ジフルオロ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩
【化１２９】
2010500372.tif 000201
【０４３６】
Parrボトル内の(2E)-5,6-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム(3.97g, 20.2mmol)を含有するHOAc溶液(100mL)に、8mLの濃HClを加え、ついで10％ Pd/C(1.07g)を加えた。該溶液を50psiで24時間水素化した。該不均一溶液をセライト床で濾過し、ここで、該セライトをCHCl3で十分にすすいだ。ついで溶媒を真空中で除去し、残留暗色油をH2Oに溶解させた。ついで該水溶液を固体K2CO3で塩基性にし、有機物をCHCl3(3×)で抽出し、ついでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留琥珀色油をカラムクロマトグラフィー(10％ MeOH/CH2Cl2)により精製して、1.06g(6.26mmol, 収率30％)の所望のアミンを褐色油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.95 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.10 (dd, 2H, J = 15.8 & 6.8 Hz), 2.60 (dd, 2H, J = 15.8 & 5.0 Hz); (M+1) 170.1, 0.68分 (LC/MS 方法A)。該油をEt2O(〜5mL)に溶解させ、HCl(16.0mmol)の4.0M ジオキサン溶液4.0mLを加えた。得られた沈殿物をEt2Oでトリチュレートし、真空濾過により集めて、795mg(3.87mmol)の(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩を得た。
【０４３７】
アミン-5
工程 1: (2E)-5,7-ジフルオロ1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム
【化１３０】
2010500372.tif 000202
【０４３８】
4,6-ジフルオロ-1-インダノン(4.70g, 28.0mmol)を含有するMeOH溶液(70mL)に亜硝酸イソアミル(4.26g, 36.4mmol)を40℃で加え、2.3mLの濃HClを加えた。得られた溶液を40℃で1.5時間攪拌し、冷却した後H2Oを加えた。沈殿した固体を真空濾過により集めた。該固体をH2Oで十分にすすぎ、ついで高真空下で乾燥させて、4.26g(21.6mmol)の(2E)-5,7-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシムを得、これを粗製物として採取した。
【０４３９】
工程 2: 4,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩
【化１３１】
2010500372.tif 000203
【０４４０】
(2E)-5,7-ジフルオロ-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム(4.26g, 21.6mmol)、7mLの濃H2SO4および1.1gの10％ Pd/Cを含有するHOAc溶液(100mL)をParr装置内の50psiのH2下に20時間配置した。該不均一溶液をセライト床で濾過し、該セライトをCHCl3で十分にすすいだ。溶媒を真空中で除去し、残留暗色油をH2Oで希釈した。固体K2CO3を注意深く加えることにより、該溶液を塩基性にした。有機物をCHCl3(3×)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留油をカラムクロマトグラフィー(10％ MeOH/CH2Cl2)により精製して、368mgの該遊離塩基アミンを得た。該アミンを5mLのEt2Oに溶解させ、HClの4.0M ジオキサン溶液3mLを加えた。沈殿した固体をEt2Oでトリチュレートし、真空濾過により集めた。集めた固体をEt2Oで十分にすすいで、374mg(1.82mmol)の4,6-ジフルオロ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンをHCl塩として得た。1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 8.40 (s(br), 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.02 (s(br), 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H) ppm。
【０４４１】
アミン-6
(2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエチル)アミン塩酸塩の調製
【化１３２】
2010500372.tif 000204
【０４４２】
工程 1: エチル シクロヘキシル(オキソ)アセテートの調製
【化１３３】
2010500372.tif 000205
【０４４３】
マグネシウム削りくず(2.20g, 90.32mmol)のTHF(100mL)懸濁液にシクロヘキシルブロミド(9.27mL, 75.27mmol)を加えた。30分間の音波処理の後、淡黄色混濁溶液を、準備した滴下漏斗に移し、-10℃に冷却したジエチルオキサラート(22.0g, 146.14mmol)のTHF溶液240mLに1時間にわたって加えた。さらに30分後、75mLの10％ HClv/v溶液を加え、15分間攪拌した。層を分離し、水層を100mLのジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機物を100mLのブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン-酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を透明油(8.3g, 収率60％)として得た。
【０４４４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.40 (m, 5H) 1.56-1.94 (m, 8H) 2.97-3.05 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.32Hz, 2H)。
【０４４５】
工程 2: エチル シクロヘキシル(ジフルオロ)アセテートの調製
【化１３４】
2010500372.tif 000206
【０４４６】
-5℃に冷却した5mLのジクロロメタン中の工程1からのエチルシクロヘキシル(オキソ)アセテート(2.94g, 15.95mmol)の溶液に、攪拌しながら5mLのジクロロメタン中のビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド[デオキソ-フルオル(deoxo-fluor)](5.0mL, 27.12mmol)を加えた。EtOH(0.185mL, 0.78mmol)を加え、反応内容物を外界温度で16時間攪拌し、ついで氷上に注いだ。層を分離し、10mLのジクロロメタンを使用して水層を抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液で1回およびブラインで1回洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン-酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を透明油(2.63g, 収率79％)として得た。
【０４４７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm  1.13-1.37 (m, 5H) 1.48-1.85 (m, 8H) 1.98-2.08 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.08 Hz, 2H)。
【０４４８】
工程 3: 2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロアセトアミドの調製
【化１３５】
2010500372.tif 000207
【０４４９】
該エステル(2.63g, 12.75mmol)を6mLのエタノールに溶解させ、気体アンモニアで外界温度で15分間飽和させた。圧力チューブを密封し、一晩放置した。溶媒を除去し、固体をジクロロメタン-ヘキサンから再結晶して、生成物をロウ状固体(2.06g, 収率91％)として得た。
【０４５０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.13-1.37 (m, 5H) 1.48-1.85 (m, 8H) 1.98-2.08 (m, 1H) 4.30 (q, J= 7.08 Hz, 2H)。
【０４５１】
工程 4: (2-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエチル)アミン塩酸塩の調製
【化１３６】
2010500372.tif 000208
【０４５２】
外界温度で窒素下の20mLのTHF中の該アミドの溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体(56.44mL, 56.44mmol)を加えた。該反応混合物を18時間加熱還流し、ついで外界温度まで冷却した。攪拌しながらメタノールをゆっくり加え、該混合物を30分間加熱還流し、ついで冷却し、濃縮した。6M HCl(5mL)を加え、該混合物を短時間加熱還流し、ついで冷却した。飽和NaHCO3水溶液を使用して該混合物をpH10にし、有機物を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOH中に取り、気体HClを短時間通気した。固体を濾過し、乾燥させて、表題生成物(2.0g, 収率89％)を白色固体として得た。
【０４５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.25 (m, 5H) 1.56-1.65 (m, 1H) 1.67-1.81 (m, 4H) 1.87-1.98 (m, 1H) 3.35 (t, J= 16.4 Hz, 2H) 8.37 (bs, 2H)。
【０４５４】
アミン-7:
4,4-ジメチルシクロヘキシルメチルアミン塩酸塩
工程 1: (4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチルメチルエーテル
【化１３７】
2010500372.tif 000209
【０４５５】
0℃のTHF(400mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(35.5g, 0.104mol)の混合物に、n-BuLi(33.1mL, 0.095mol)をヘキサン中の2.87M溶液として加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌し、-78℃に冷却し、THF(100mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサノン(10.0g, 0.079mol)を滴下した。-78℃で1時間後、該混合物をゆっくりと0℃まで加温し、飽和塩化アンモニウム(水溶液)(400mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。室温で48時間攪拌した後、該混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、真空中で濃縮した。NMRは、残渣が、所望の生成物と出発ケトンとの4:1の比の混合物であることを示した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を使用してシリカゲルカラムに通すことにより精製する試みは失敗に終わった。残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、PS-TsNHNH2(3.7mmol/g)(8g)および酢酸(2滴)を加え、該混合物を室温で24時間攪拌した。該樹脂を濾去し、ジクロロメタン、メタノール、ついでジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチルメチルエーテルを油として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 6 H); 1.27 (m, 5 H); 1.95 (m, 2 H); 2.18 (m, 2 H); 3.52 (s, 3 H)。
【０４５６】
工程 2: 4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド
【化１３８】
2010500372.tif 000210
【０４５７】
6M HCl(水溶液)(60mL)を含有するTHF(200mL)中の(4,4-ジメチルシクロヘキシリデン)メチルメチルエーテル(6.7g, 0.043mol)を室温で24時間攪拌した。該反応混合物をエチルエーテル、ヘキサン、ブラインおよび水の混合物で希釈した。該混合物を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮して、4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドを黄色油として得た。この物質を、更に精製することなく使用した。
【０４５８】
工程 3: [(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミン
【化１３９】
2010500372.tif 000211
【０４５９】
メタノール(60mL)中の4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(6.6g, 0.047mol)、ベンジルアミン(5.0g, 0.047mol)および酢酸(1mL)の溶液を室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.0g, 0.047mol)を一度に加え、該混合物を室温で16時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、シリカゲルを加え、該混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン(100%)、ついで7％ MeOH/ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。主成分を含有する画分を真空中で濃縮して、[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミンを白色固体として得た。(M+1) 232.2 AP, 1.76分 (LC/MS 方法B)。
【０４６０】
工程 4: [(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩
【化１４０】
2010500372.tif 000212
【０４６１】
エタノール(100mL)中の[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル](フェニルメチル)アミン(4.37g, 0.019mol)および10％ Pd/C(水中50％w/w)(0.75g)の混合物をParr水素化装置に配置した。24時間後、該反応混合物をセライトにより濾過した。濾液にエーテル(30mL)中の1.0N HClを加え、該混合物を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)メチル]アミン塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (s, 3 H); 0.86 (s, 3 H); 1.11 (m, 4 H); 1.33 (m, 2 H); 1.46 (m, 1 H); 1.53 (m, 2H); 2.64 (br s, 2H); 7.91 (br s, 3H)。
【０４６２】
アミン-8
2-シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩の調製:
【化１４１】
2010500372.tif 000213
【０４６３】
2-(1-シクロヘキセニル)エチルアミン(5.60g)を60mlのメタノールに溶解させた。該溶液を、0.6gの10％パラジウム炭素(Degussa型E101)と共に、55psi、室温で5時間水素化した。該混合物をセライト（登録商標）パッドに通して該触媒を除去し、ついで真空中で濃縮して、遊離塩基生成物を褐色油として得た。該遊離塩基(0.51g)をジクロロメタン(5ml)に溶解させ、ジエチルエーテル中の1M HCl 3mlを加えた。濾過により表題化合物を白色固体として得た。
【０４６４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (m, 2H), 1.02-1.36 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 7.90 (br, 3H)。
【０４６５】
アミン-9、10および11
3,3-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩
工程 1: 3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム
【化１４２】
2010500372.tif 000214
【０４６６】
エタノール(20mL)中の3,3-ジメチルシクロヘキサノン(4.0g, 0.032mol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9g, 0.041mol)の混合物に水(25mL)中の炭酸ナトリウム(4.3g, 0.041mol)を滴下した。該混合物を還流状態で3時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシムを黄色油として得た。この物質を、更に精製することなく使用した。
【０４６７】
工程 2: (3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩
【化１４３】
2010500372.tif 000215
【０４６８】
エタノール(100mL)中の3,3-ジメチルシクロヘキサノンオキシム(4.41g, 0.031mol)および水中のラネーニッケル(1.0g)の混合物をParr水素化装置に配置した。11日後、該反応混合物をセライトで濾過した。濾液にエチルエーテル(50mL)中の1.0N HClを加え、該混合物を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (s, 3 H); 0.90 (s, 3 H); 0.97-1.16 (m, 3 H); 1.29 (br d, 1 H); 1.34-1.46 (m, 1H); 1.53-1.63 (m, 2H); 1.90 (br d, 1H); 3.05 (m, 1H); 7.99 (br s, 3H)。
【０４６９】
[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩および[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩
工程 1: フェニルメチル(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート
【化１４４】
2010500372.tif 000216
【０４７０】
氷浴内で冷却したアセトニトリル(125mL)中の(3,3-ジメチルシクロヘキシル)アミン塩酸塩(10.0g, 0.06mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.8g, 0.12mol)にアセトニトリル(25mL)中のベンジルクロロホルマート(11.4g, 0.067mol)の溶液を滴下した。該混合物を一晩攪拌し、外界温度にした。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと5％クエン酸水溶液との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、シリカゲルを残渣に加え、該混合物を真空中で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/ヘキサン(4:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、11.2g(70％)のフェニルメチル(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマートを無色油として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.92-1.02 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.36-1.52 (m, 3 H); 1.76 (br d, 1 H); 3.36-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.27-7.36 (m, 5H)。
【０４７１】
工程 2: フェニルメチル[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマートおよびフェニルメチル[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート
フェニルメチル(3,3-ジメチルシクロヘキシル)カルバマート(11.2g)をChiralpak ASカラム(30mm)を用いた超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により分離した。流速は75gr/分、CO2および4mL/分、エタノールであった。圧力は140barであり、温度は40℃であった。4.41分に溶出した物質を合わせ、真空中で濃縮して、3.98gの無色油を得た。分析用SFCは、このエナンチオマーが>99％の純度であることを示した。アプイニシオ振動円二色性は、これがS-エナンチオマーであることを示した。[α]D = -17.2°(c= 0.01, MeOH)。旋光度は25℃で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.93-1.01 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.33-1.52 (m, 3 H); 1.75 (br d, 1 H); 3.35-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.25-7.35 (m, 5H)。(M+1) 262 ES, 2.8分 (LC/MS 方法A)。
【０４７２】
5.51分に溶出した物質を合わせ、真空中で濃縮して、3.57gの無色油を得た。分析用SFCは、このエナンチオマーが>96％の純度であることを示した。アプイニシオ振動円二色性は、これがR-エナンチオマーであることを示した。[α]D = +16.3°(c= 0.011, MeOH)。旋光度は25℃で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (s, 6H); 0.92-1.01 (m, 3 H); 1.25 (d, 1 H); 1.33-1.52 (m, 3 H); 1.75 (br d, 1 H); 3.36-3.44 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.26-7.35 (m, 5H)。(M+1) 262 APCI, 2.86分 (LC/MS 方法B)。
【０４７３】
アミン-10
工程 3: [(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩
【化１４５】
2010500372.tif 000217
【０４７４】
フェニルメチル[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート(1.0g, 0.004mol)および10％ Pd/C(0.15g)を10mLのMeOH中に入れ、該混合物をH2(g)のバルーン下に24時間配置した。触媒をセライトでの濾過により除去した。濾液にエチルエーテル(2.5mL)中の1N HClを加え、該混合物を室温で一晩放置した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、0.41g(66％)の[(1S)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.89 (s, 3H); 0.93 (s, 3H); 1.00-1.17 (m, 3H); 1.33 (br d, 1H); 1.38-1.49 (br q, 1H); 1.58-1.63 (m, 2H); 1.92 (br d, 1H); 3.06-3.14 (m, 1H); 7.86 (s, 3H)。この化合物を、更に精製することなく使用した。
【０４７５】
アミン-11
工程 4: [(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩
【化１４６】
2010500372.tif 000218
【０４７６】
フェニルメチル[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]カルバマート(1.0g, 0.004mol)および10％ Pd/C(0.15g)を10mLのMeOH中に入れ、該混合物をH2(g)のバルーン下に20時間配置した。触媒をセライトでの濾過により除去した。濾液にエチルエーテル(3.0mL)中の1N HClを加え、該混合物を真空中で濃縮した。残渣を1Nエーテル性塩化水素(0.5mL)を含有するエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、0.56g(90％)の[(1R)-3,3-ジメチルシクロヘキシル]アミン塩酸塩を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.85 (s, 3H); 0.90 (s, 3H); 0.96-1.14 (m, 3H); 1.29 (br d, 1H); 1.35-1.45 (br q, 1H); 1.53-1.61 (m, 2H); 1.89 (br d, 1H); 3.02-3.09 (m, 1H); 7.88 (s, 3H)。この化合物を、更に精製することなく使用した。
【０４７７】
アミン-12
4,4-ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩の調製
【化１４７】
2010500372.tif 000219
【０４７８】
このアミンを、J. Med. Chem. 1971, 14 (7), 600-614に記載されている方法に従い調製した。
【０４７９】
アミン-13
[5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製
【化１４８】
2010500372.tif 000220
【０４８０】
Susanne R. Haadsma-Svensson、Kerry A. Cleek、Dac M. Dinh、J. Neil Duncan、Christopher L. Haber、Rita M. Huff、Mary E. Lajiness、Nanette F. Nichols、Martin W. Smith、Kjell A. Svensson、Matt J. Zaya、Arvid CarlssonおよびChiu-Hong Lin, J Med Chem 44, (26) 4716-4732の方法と同様にして調製した。
【０４８１】
工程1: (2E)-6-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシムの調製
40℃のメタノール(15mL)中のインダノン(1.0g, 6.2mmol)の溶液に亜硝酸n-ブチル(0.8mL, 6.25mmol)を加え、ついで濃HCl(0.6mL)を加えた。該反応を30分間攪拌し、その間に沈殿物が生成し、それを集め、乾燥させた。これを、更に精製することなく使用した。
【０４８２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60 (bs, 2H) 3.86 (s, 3H) 6.99 (dd, J = 8.54, 2.2 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 1.71 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.55 Hz , 1 H) 12.45 (s, 1H)。
【０４８３】
工程 2: [5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミン塩酸塩の調製
氷酢酸(25mL)および濃H2SO4(2mL)中の(2E)-6-(メチルオキシ)-1H-インデン-1,2(3H)-ジオン2-オキシム(0.96g, 5.02mmol)の溶液に10％ パラジウム炭素(50％H2O, 0.200g)を加えた。この混合物をParr装置で、50psiで7時間水素化し、セライトで濾過して触媒を除去し、2×10mLのメタノールで洗浄し、濃縮して酢酸を除去し、pH12に塩基性化し、その時点で固体が生成し、それをCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)させ、1/2の体積に濃縮した。気体HCLを残った溶液中に短時間通気し、得られた混合物を外界温度で15分間の放置の後濃縮して、0.906gの所望の生成物をHCl塩として得た。
【０４８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H) 3.09-3.24 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.92 (bs, 1H) 6.73 (dd, J = 8.3, 2.44 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.06Hz , 1 H) 8.40 (bs, 2H)。
【０４８５】
アミン-14およびアミン-15
[4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミンおよび[5,6-ビス(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]アミンは、対応するインダノンからアミン-13と同様にして合成した。
【０４８６】
アミン-14
【化１４９】
2010500372.tif 000221
【０４８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H) 3.10-3.27 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.95 (bs, 1H) 6.79 (d, J = 8.06 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 7.16 (t, J = 7.81 Hz, 1 H) 8.31 (bs, 2H)。
【０４８８】
アミン-15
【化１５０】
2010500372.tif 000222
【０４８９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84-2.98 (m, 2H) 3.10-3.27 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.95 (bs, 1H) 6.79 (d, J = 8.06 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 7.16 (t, J = 7.81 Hz, 1 H) 8.31 (bs, 2H)。
【０４９０】
アミン-16
(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩の調製
【化１５１】
2010500372.tif 000223
【０４９１】
工程1: メチル2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシラートの調製
【化１５２】
2010500372.tif 000224
【０４９２】
テトラヒドロフラン(14mL)中にジイソプロピルアミン(2.06mL, 14.58mmol)を含有する、0℃に冷却したフラスコに、n-ブチルリチウム(2.5M(ヘキサン中)を5.55mL, 14.58mmol)の溶液を15分間にわたって滴下した。この混合物を30分間攪拌し、ついで、テトラヒドロフラン(10mL)中に2-メチル-1-インダノン(2.03g, 13.89mmol)を含有する第2のフラスコをN2下、-78℃に冷却した。新たに調製したLDAを-78℃に冷却し、カニューレを介して滴下した。該オレンジ色混合物は30分間で若干不均一となり、ついでメチルシアノホルマート原液(1.32mL, 16.66mmol)を加え、該反応を-20℃まで加温しながら該反応混合物を更に40分間攪拌した。該反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機物を2×25mLのジエチルエーテルで抽出し、ついでブラインで1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色油を得た。更なる精製は不要であった。
【０４９３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 3H) 3.00 (d, J = 17.32 Hz, 1 H) 3.67-3.73 (m, 4H) 7.41 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.47 (m, 1H) 7.63 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
【０４９４】
工程 2: メチル2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシラート
【化１５３】
2010500372.tif 000225
【０４９５】
氷酢酸(22mL)および濃H2SO4(2mL)中のメチル2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシラート(2.04g, 9.99mmol)の溶液を、Parr装置で、50psiの水素下、触媒として10％ パラジウム炭素(50％H2O, 0.200g)を使用して水素化した。4時間後、該反応を触媒を除去するために濾過し、2×メタノールで洗浄し、ついで濃縮して、酢酸の大部分を除去した。飽和Na2CO3を使用して残渣を中和し、有機物を2×25mLの酢酸エチルで抽出し、ついで、合わせた有機物を1×ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、2.0gの透明油を得た。
【０４９６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 3H) 2.81 (d, J = 15.63 Hz, 2 H) 3.47 (d, J = 15.63 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3H) 7.12-7.23 (m, 4H)。
【０４９７】
工程 3: 2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
【化１５４】
2010500372.tif 000226
【０４９８】
メチル2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシラート(1.80g, 9.46mmol)のテトラヒドロフラン/H2O/メタノール(4mL/1mL/1mL)液に水酸化リチウム一水和物(1.19g, 28.39mmol)を加えた。該反応混合物を外界温度で4時間攪拌し、ついで1N HClを使用して該混合物をpH3に酸性化し、有機物を2×25mLのジエチルエーテルで抽出し、ついで、合わせた有機物を1×ブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。
【０４９９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (s, 3H) 2.83 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 3.50 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 7.12-7.23 (m, 4H)。
【０５００】
工程 4: フェニルメチル(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート
【化１５５】
2010500372.tif 000227
【０５０１】
0℃に冷却したベンゼン(2mL)中の2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(0.200g, 1.14mmol)およびトリエチルアミン(0.166mL, 1.19mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(0.257g, 1.19mmol)を加えた。該反応混合物を15分間攪拌し、ベンジルアルコール(0.123mL, 1.19mmol)を加え、該反応を16時間加熱還流し、ついで冷却し、10％HClを加えた。有機物を2×25mLの酢酸エチルで抽出し、ついで1×ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残渣を、5:1ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、0.271gのフェニルメチル(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマートを得た。
【０５０２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 3H) 2.98 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 3.28 (d, J = 15.87 Hz, 2 H) 7.12-7.18 (m, 4H) 7.29-7.37 (m, 5H)。
【０５０３】
工程 5: (2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩
【化１５６】
2010500372.tif 000228
【０５０４】
エタノール(2mL)中のフェニルメチル(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)カルバマート(0.271g, 0.963mmol)および10％パラジウム炭素(50％ H2O, 0.050g)を含有するParr容器を準備し、水素で数回排気した後、振とうしながら40psiの最終圧を4時間維持した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を濃縮して油を得た。残渣を酢酸エチルに再溶解させ、-70℃に冷却し、ついで気体HClを、飽和するまで該溶液中に通気した。該反応混合物を1時間攪拌し、ついで濃縮して、0.175gの(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミン塩酸塩を白色固体として得た。
【０５０５】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.56 (s, 3H) 3.17 (bs, 4H) 7.19-7.29 (m, 4H)。
【０５０６】
アミン-17および18
【化１５７】
2010500372.tif 000229
【０５０７】
(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩(アミン17)および(2R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩(アミン18)
工程 1: rac-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
【化１５８】
2010500372.tif 000230
【０５０８】
40℃のMeOH中の5-フルオロ-1-インダノン(10.0g; 66.7mmol)の溶液にn-BuONO(13.2mL; 113mmol)を3分間にわたって滴下し、ついで、内部温度が55℃未満に維持される速度で濃HCl(10mL)を滴下した。該混合物を30分間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、濾過し、層を分離した。水層をEtOAc(×1)で抽出し、合わせた有機物を洗浄(H2O, ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、7.59gのケト-オキシム中間体をオレンジ色固体として得た。該固体をHOAc/H2SO4(250mL/12.5mL)に溶解させ、Pd-C(4.5g; 乾燥体に基づいて10wt％, 湿潤体, DeGussa型E101)を加え、Parr装置(50psi H2)を使用して該混合物を18時間水素化した。該混合物をセライトで濾過し(H2O洗浄)、部分濃縮して水性混合物を得た。該混合物をpH11に調節し(1N NaOH)、CHCl3(×5)で抽出した。合わせた有機物を洗浄(ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5.79gの表題化合物を琥珀色油として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (br. s, 2H), 2.53 (m, 2H, 溶媒と重複), 2.99 (m, 2H), 3.69 (quint, J = 6.2 Hz, 1H), 6.89 (部分分解ddd, J = 9.8, 〜7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (部分分解dd, J = 9.3, 〜2.3 Hz, 1H), 7.16 (部分分解dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H)。
【０５０９】
工程 2: rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマート
【化１５９】
2010500372.tif 000231
【０５１０】
室温の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(5.79g; 38.3mmol; 前記工1)および飽和Na2CO3(200mL)の混合物にベンジルクロロホルマート(6.9mL; 46mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を洗浄(H2O, ブライン)し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、8.33gの表題化合物をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.29 (app. sext, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.03 (部分分解dd, J = 9.2, 〜2.4 Hz, 1H), 7.19 (部分分解dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
【０５１１】
工程 3: rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマートの[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートおよび[(2R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートへの分割
【化１６０】
2010500372.tif 000232
【０５１２】
AD-Hプレカラム(30mm ID×25mm, 粒径5μm)、MeOH/CO2(17/83)を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(140bar、90g/分全流速、33℃)により、rac-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンジルカルバマートを個々のエナンチオマーに分離した。クロマトグラフィーピークが215nmで検出された。
【０５１３】
前記で得たエナンチオマーに関する絶対配置の帰属を、[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマートに関する計算(アプイニシオ)VCDスペクトルと実験的に測定した振動円二色性(VCD)スペクトルとの比較により行った。前記キラル分離から早く溶出したほうのエナンチオマーは、アプイニシオ計算に使用した(S)-配置モデルと同じ相対符号のVCDバンドを有することが判明し、したがって(S)-配置と帰属された。一方、遅く溶出したほうのエナンチオマーは、アプイニシオ計算に使用した(S)-配置モデルとは反対の相対符号のVCDバンドを有することが判明し、したがって(R)-配置と帰属された。
【０５１４】
工程 4: (S)-および(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩
【化１６１】
2010500372.tif 000233
【０５１５】
(S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩の調製を代表例として記載する。EtOAc/EtOH(40mL ea)中の[(2S)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]ベンジルカルバマート(2.26g; 7.93mmol)の溶液にPd-C(0.85g; 10wt％(乾燥体に基づく), 湿潤体, DeGussa型E101)を加えた。該混合物をH2の雰囲気下で5時間攪拌し、0.45μmPTFE膜フィルターでの濾過により触媒を除去した。HCl(ジオキサン中の4N溶液5mL)を該濾液に加え、全体を濃縮乾固させて、1.41gの表題化合物を黄褐色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.00 (m, 1), 7.01 (m, 1H), 7.13 (部分分解dd, J = 9.2, 〜2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 8.40 (br. s, 2H)。(M+H) 152, 0.73分 (LC/MS 方法C)。(R)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン塩酸塩を同様にして調製し、これは同一の1H NMRスペクトルおよびLC/MS保持時間を示した。
【０５１６】
略語:
Boc2Oまたは(BOC)2O   ジ-t-ブチルジカルボナート
BocまたはBOC        1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル
DAST                 (ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DBU                  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
Deoxo-fluor          ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
DIBAL                ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DMAP                 4-ジメチルアミノピリジン
DME                  1,2-ジメトキシエタン
DMF                  ジメチルホルムアミド
DMSO                 ジメチルスルホキシド
DPPA                 ジフェニルホスホリルアジド
HOAc                 酢酸
LDA                  リチウムジイソプロピルアミン
Mander試薬           メチルシアノホルマート
MP-BH3CN              マクロ細孔樹脂-シアノボロヒドリド
NBS                  N-ブロモスクシンイミド
PdCl2.dppf.CH2Cl2     ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン
PPA                  ポリリン酸
PS-TsNHNH2           ポリスチレン樹脂-p-トルエンスルホニルヒドラジド
PTFE                 (ポリ)テトラフルオロエチレン重合体
pTsOH                p-トルエンスルホン酸
TEAまたはEt3N       トリエチルアミン
TFA                  トリフルオロ酢酸
Tf2O                 トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF                  テトラヒドロフラン
TrCl                 塩化トリチル
Tr                   トリチル
LC/MS 方法
LC/MS 方法A (標準エレクトロスプレー法): 220〜400nmのDADおよび100〜1000m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化走査を用いて、ピーク同一性を確認するために、質量分析を用いる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、外界温度。溶媒流速2ml/分。勾配は10％MeOHから始まり、3分間で100％MeOHへと直線的に進み、100％MeOHで1分間維持され、全クロマトグラム時間は4分間となる。2μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075％v/vギ酸を含有する。
【０５１７】
LC/MS 方法B (標準APCI 方法): 220〜400nmのDADおよび100〜1000m/zのAPCI+/-イオン化走査を用いて、ピーク同一性を確認するために、質量分析を用いる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、外界温度。溶媒流速2ml/分。勾配は10％MeOHから始まり、3分間で100％MeOHへと直線的に進み、100％MeOHで1分間維持され、全クロマトグラム時間は4分間となる。2μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075％v/vギ酸を含有する。
【０５１８】
LC/MS 方法C (極性APCI 方法): 220〜400nmのDADおよび100〜1000m/zのAPCI+/-イオン化走査を用いて、ピーク同一性を確認するために、質量分析を用いる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、外界温度。溶媒流速2ml/分。勾配は2％MeOHから始まり、1分間で26％MeOHへと直線的に進み、ついで2分間で26％MeOHから100％MeOHへと直線的に進み、ついで100％MeOHで1分間維持され、全クロマトグラム時間は4分間となる。2μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075％v/vギ酸を含有する。
【０５１９】
LC/MS 方法D (極性エレクトロスプレー法): 220〜400nmのDADおよび100〜1000m/zのエレクトロスプレー+/-イオン化走査を用いて、ピーク同一性を確認するために、質量分析を用いる。Phenomenex Lunaカラム4.6mm×2cm、粒径3μm、外界温度。溶媒流速2ml/分。勾配は2％MeOHから始まり、1分間で26％MeOHへと直線的に進み、ついで2分間で26％MeOHから100％MeOHへと直線的に進み、ついで100％MeOHで1分間維持され、全クロマトグラム時間は4分間となる。2μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、MeOHは0.075％v/vギ酸を含有する。
【０５２０】
LC-MS 方法E (標準エレクトロスプレー高速質量分析法): 220〜400nmのDAD和および100〜800m/zのエレクトロスプレー+イオン化走査。Waters Acquity UPLCカラム2.1mm×5cm、粒径1.7μm、温度40℃。流速1ml/分。勾配は6％ACNから始まり、0.57分で70％ACNへと直線的に進み、ついで勾配は0.57分から1.06分まで99％ACNへと直線的に進み、1.5分まで99％ACNで維持され、全クロマトグラム時間は1.5分となる。1.5μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、ACNは微量のギ酸を含有する。
【０５２１】
LC-MS 方法F (標準APCI高速質量分析法): 220〜400nmのDADおよび100〜1000m/zのAPCI+/-イオン化走査を用いて、ピーク同一性を確認するために、質量分析を用いる。カラムはWaters Acquity BEH UPLCカラム(2.1mm×5cm)、粒径1.7μm、温度25℃である。流速1ml/分。勾配は6％ACNから始まり、0.57分で70％ACNへと直線的に進み、ついで勾配は0.57分から1.06分まで99％ACNへと直線的に進み、1.5分まで99％ACNで維持され、全クロマトグラム時間は1.5分となる。1.5μlのサンプル注入。水性移動相は0.1％v/vギ酸を含有し、ACNは微量のギ酸を含有する。
【０５２２】
本発明の化合物の試験方法
材料
LEADSeeker WGA(商標)ビーズおよびGTPgS35はAmersham Bioscience(Piscataway, NJ)から購入した。GDP、Saponin(商標)、DAMGO(商標)、Met-エンケファリン、ダイノルフィン(Dynorphin) A、NaClおよびHEPES(商標)はSIGMA(St Louis, MO)から購入した。MgCl2はJ.T. Baker(Pillipsburg, NJ)から購入した。オピオイド膜hOPRD、hOPRKおよびhOPRMはGlaxoSmithkline(Harlow, UK)において調製された。アッセイバッファー; KOHと共に実験等級の水に溶解させた20mM HEPES, 10mM MgCL2,および100mM NaCl(pH 7.4)。
【０５２３】
LEADseeker SPA(384ウェル)により測定する[35S]GTPガンマS結合アッセイ
GTPgS35を、必要最終アッセイ容量(容量A)の半分のアッセイバッファー中で1:900希釈する。対応する標準アゴニストであるMet-エンケファリン(hOPRD)、ダイノルフィンA(hOPRK)またはDAMGO(hOPRM)を加えて、8×[EC50]の溶液濃度を得、容量Aにして4×[EC50]の最終アッセイ濃度を得る。LEADSeekerビーズをアッセイバッファーに再懸濁させて、40mg/mLストック溶液を得る。GDPをアッセイバッファーに1mMで溶解させる。最終アッセイ容量の半分の容量（容量B）中にサポニン（60マイクログラム/mL）を含有するアッセイバッファーにビーズ（100マイクログラム/ウェル、最終）を加える。ボルテックスすることにより十分に混合する。オピオイド膜をそれぞれの容量Bに加えて、1.5マイクログラム/ウェル（hOPRD）、1.0マイクログラム/ウェル（hOPRK）および1.5マイクログラム/ウェル（hOPRM）の最終アッセイ濃度を得る。攪拌プレートを使用して、GTPgS35溶液（容量A）に1:1の比で加える前に、該ビーズ/膜溶液（容量B）を30分間連続的に混合する。該GTPgS35溶液にビーズ/膜溶液を加える直前に、GDPを容量Bに20マイクロモル濃度（10マイクロモル濃度の最終アッセイ濃度）で加える。該ビーズ/膜溶液を該GTPgS35溶液に1:1の比で加える。Multidrop(Titertek(商標))を使用して、10マイクロリットルの該ビーズ/膜/GTPgS35混合物を該アッセイプレートに加える。該ビーズ/膜が底に沈降するのを防ぐために、該溶液の攪拌が必要である。プレートを密封し、1000rpmで2分間遠心し、側面を叩いて攪拌し、室温で5時間インキュベートする。ついで、Viewlux Plus(商標)Imager(Perkin Elmer)使用してプレートをイメージングする。
【０５２４】
この試験方法を用いた場合、本発明の許容される化合物は30マイクロモル濃度以上の活性を有する。
【国際調査報告】
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