(57)【要約】  本発明は、不透過性コーティング、マトリックス［このマトリクスは、式Ｉ（式中、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、2010505786.tif 000015は一重結合または二重結合を表す。）のエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体を含む。］および除去可能な保護層を含み、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されている経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。前記ＴＴＳは、前記マトリックスが直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、アルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ油を含むことを特徴とし、その結果、第１相（適用後０−５時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度の０から２０％しか達成されず、第２相（適用後５−２０時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度が達成される。2010505786.tif 000016
2010505786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不透過性コーティング、マトリックス［このマトリックスは、式（Ｉ）
【化４】
2010505786.tif 000011
（この式において、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、および
【化５】
2010505786.tif 000012
は一重結合または二重結合を意味する。）を有するエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体を含む。］および除去可能な保護層からなり、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されており、前記マトリックスは、直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、これのアルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ（Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）を含有することを特徴とし、その結果、第１相（適用後０−５時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度の０−２０％しか達成されず、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度は、第２相（適用後５−２０時間）においてようやく達成される、経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２】
直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、極性官能基としてヒドロキシル基またはアミノ基またはピロリドン環または−ＯＯＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３】
直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、極性官能基としてヒドロキシル基を有することを特徴とする、請求項１または２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項４】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、直鎖または分枝鎖の１０から１４個の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項５】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、直鎖または分枝鎖の１２個の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項６】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１−ドデカノールであることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項７】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、０．００１から２０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項８】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、０．５０から１５．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項９】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１．００から１０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１０】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１１】
アロエベラ油が、植物脂肪油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１２】
アロエベラ油が、ピーナッツ油、アーモンド油、ゴマ油または大豆油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１３】
アロエベラ油が、大豆油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１４】
アロエベラ油の含量が、０．０１から２０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１５】
アロエベラ油の含量が、０．５から１０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１６】
アロエベラ油の含量が５．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１７】
エルゴリン化合物が、リスリドもしくはプロテルグリドまたはこれらの生理的に適合性の塩もしくは誘導体であることを特徴とする、請求項１から１６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１８】
エルゴリン化合物が、リスリドまたはプロテルグリドであることを特徴とする、請求項１から１７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１９】
エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体の含量が、０．５０から２０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２０】
エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体の含量が、３．００から６．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２１】
マトリックスが透過性促進手段を含むことを特徴とする、請求項１から２０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２２】
マトリックスが、被覆拡散隔壁および請求項１に記載の物質に透過できる粘着層を有することを特徴とする、請求項１から２１の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２３】
抗酸化剤が、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェノール、トコフェロールおよび／またはユビキノンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から２２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２４】
抗酸化剤が、０．２５重量％から５．００重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１から２３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２５】
塩基性ポリマーが、アクリレート（コ）ポリマーであることを特徴とする、請求項１から２４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２６】
アクリレート（コ）ポリマーが、ブチルメタクリレート−（２−ジ−アミノエチル）メタクリレート−メタクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項１から２５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２７】
塩基性ポリマーが、マトリックスまたは粘着層中に含まれることを特徴とする、請求項１から２６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２８】
マトリックスまたは粘着層中の塩基性ポリマーが、粘着力促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から２７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２９】
粘着力促進剤が、樹脂および／または中性ポリアクリレートを含むことを特徴とする、請求項１から２８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３０】
粘着力促進剤の含量が、１から２０重量％であることを特徴とする、請求項１から２９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３１】
粘着力促進剤の含量が、２から１０重量％であることを特徴とする、請求項１から３０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３２】
請求項１から３１項の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）｛ここにおいて、前記ＴＴＳは、不透過性コーティング、マトリックス［このマトリックスは、式（Ｉ）
【化６】
2010505786.tif 000013
（この式において、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、および
【化７】
2010505786.tif 000014
は一重結合または二重結合を意味する。）を有するエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体を含む。］および除去可能な保護層からなり、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されており、前記マトリックスは、直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、これのアルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ（Ａｌｏｅ  Ｖｅｒａ）を含有することを特徴とし、その結果、第１相（適用後０−５時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度の０−２０％しか達成されず、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度は、第２相（適用後５−２０時間）においてようやく達成される。｝の、神経変性疾患の治療のための使用。
【請求項３３】
パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療のための、請求項１から３２の一項に記載の経皮治療システムの使用。
【請求項３４】
不穏下肢症候群の治療のための、請求項１から３３の一項に記載の経皮治療システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１相（適用後０−５時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度の０−２０％しか達成されず、次いで、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度は、第２相（適用後５−２０時間）においてようやく達成される新規な２相性放出プロフィールを有する、エルゴリン化合物の経皮治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病および不穏下肢症候群などの他の状態ならびに脳損傷または脳外傷に伴う他の神経系疾患に対する今日のドパミン作動薬療法は、仮にこれらが完全に有効であるとしても、多数の副作用によって悪影響を受けている。経口ドパミン作動薬療法の調整は、レボドパを単独で使用してまたは効果促進剤（ＭＡＯ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤）もしくはドパミンアゴニストを併用して行われる。同時に、この調整は個々のバイオアベイラビリティーおよび患者の治療必要性に従っており、すなわち療法はいわば漸増される。この漸増は、予測不可能な代謝または他の相互作用を有する最大５種までの異なる活性物質を含むことができる。これは、悪心、嘔吐、疲労、目まい、起立性障害、しかし同じくジスキネジアまたは精神障害などの副作用の誘発に基づいている。これらの副作用は、これらの活性物質のバイオアベイラビリティーを示すものとして使用されている。これらの作用の出現後、これらを防ぐためにまたはその後これらを低水準に維持するために、続いて用量は減らされ、これらの作用に対する忍容性を高めようとする多くの試みがなされる。
【０００３】
他のアプローチは、副作用を軽減するために、有効日用量を複数回の投与に分割することまたはこれらの活性物質を他の活性物質と組み合わせることを含む。例えば、末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤が使用されており、これはレボドパ療法の場合には欠くことができない必要条件である。ドパミンアゴニストまたはクロザピンなどの場合には、例えばドンペリドンが使用される。適切に効果的で、ある程度忍容性が良好なドパミン作動薬治療を確立するには、継続的な医学的監視の下で６週から１２週を必要とする。これは、多数の異なる剤形および迅速放出製剤または徐放製剤のアベイラビリティーに依存する。
【０００４】
文献に公表されている包括的臨床研究からの利用可能なデータを表１に示す。
【０００５】
本状況において、参照の略記は以下の特定の引用を意味する。
Ｒｉｎｎｅ，１９８３      Ｒｉｎｎｅ，Ｋ．；Ｎｅｗ  ｅｒｇｏｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎ：ｅｄｓ．Ｃａｌｎｅ，Ｄ．Ｂ．，Ｈｏｒｏｗｓｋｉ，Ｒ．，ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｗｕｔｔｋｅ，Ｗ．；Ｌｉｓｕｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８３），４３１−４４２頁
Ｑｕｉｎｎ，２００２      Ｑｕｉｎｎ，Ｎ．；Ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＣＤＳ）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；第１４回国際パーキンソン病会議、ヘルシンキ２００１年にて掲示のポスター
ＰＤＲ  ５８，２００４      Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５８，２００４，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２
【０００６】
【表１】
2010505786.tif 000003
【０００７】
これらのデータは、ドパミンアゴニストの既知の製剤が、特に高漸増相において、悪心および嘔吐などの高程度の末梢副作用を引き起こすことを実証している。
【０００８】
活性成分を持続的に放出するように通常製造されているドパミンアゴニストの経皮製剤（表１、−３−）はまた、従来の即時放出製剤と比較して、末梢副作用を著しく軽減するのに一般的に適していないことが明らかである。
【０００９】
いくつかの療法を文献中に見い出すことができ、この文献において、経皮製剤は、システムに過負荷をかけることおよび／または活性物質の定義された量を外側の粘着層に導入することによって、放出の第１相中に活性物質の皮膚結合効果を代償することができるとされている。このことは恐らく、狭い治療域を有する活性物質の場合を除いて、活性物質が体循環へ、より継続的に放出されることは、副作用を防ぐためには不適当な投与方法であることを示している。
【００１０】
治療の組合せを変化させることが、複数の理由で頻繁に必要となる。そのような場合、患者は専門病院または類似の施設に、たいてい１カ月以上の間入院しなければならないことがかなり頻繁にある。進行性疾患を有する患者が、異なる強さのレボドパ、１種または２種のドパミン効果促進剤および追加的な１種または２種のドパミンアゴニスト（有効性ピークを提供するための短期作用型アゴニストが１種類、夜間をカバーするための長期作用型アゴニストが１種類）という最大３種までの異なる製剤で治療されている場合であることがかなり多い。加えて、１種または２種の追加の活性物質が、この組合せの副作用を軽減するために加えられる。この結果として１日６回以上の摂取頻度になる。さらに、注入可能な活性物質は、緊急の場合に加えられることが多い。このことは、結果的に、疾患によってすでに大きく損なわれている日常生活の活動すべてを、この療法に合わせることが必要となってしまう。さもなければ、そのような複雑なスケジュールに従うことは不可能である。これらのことすべてが、低下した運動機能だけでなく、敏捷性（覚醒）の変化および認知障害にも苦しむことが多い、複数の疾患に罹患している虚弱な高齢者に影響を与える。これらの問題は、進行性疾患を悪化させる。患者はまた、嚥下に関する問題を発生させる、すなわち、嚥下することでショック状態をまたは最終的に誤嚥性肺炎を来たすことが往々にしてある。認知障害または意識障害を有する患者は、意識、運動機能、状態および神経変性をも改善することができるドパミン作動薬療法から恩恵を受けることもあり得る。これらの障害は、脳への直接損傷に起因する可能性があり、直接損傷の原因として、外傷性脳損傷、中毒、血管損傷または他の多くの要因があり得る。しかし前記理由のために、ドパミン作動薬経口療法は、理論的には役立つ可能性もあるが、すべての場合において適した方法ではない。
【００１１】
本状況において、例えばアポモルヒネまたはリスリドを使用する非経口療法が研究されており、より高い有効性を実際に示していることは明らかである。これは、ドパミン作動薬による持続的な刺激を得るために、例えば静脈内、皮下または十二指腸内注入に適用された。しかし、これは副作用も重篤で頻繁に発生する可能性があり、症状が厄介であるため、今までのところ非常に選択された患者群に行われているにすぎない。それ故、例えば、ペン型注入システムを使用するアポモルヒネの注入が、重症パーキンソン症候群の無動の緊急療法用に認可されているにすぎない。アポモルヒネの重症悪心誘発作用およびリスリドの同様の作用ならびに他の副作用はまた、これらが進行性パーキンソン病患者に使用されるのを妨げている。この理由として、進行性パーキンソン病は次には誤嚥性肺炎または循環虚脱を容易に来たし得るためである。この結果として、これらの適用は、意識低下または意識喪失の状態で完全に除外された。ドンペリドンまたは他の活性物質を投与することによる、この悪心誘発作用および起立性作用を軽減する試みは失敗に終わった。この理由として、これらの活性物質は経口投与を必要とし、経口投与はこれらの患者群においてほとんどの場合に実行不可能であるためである。
【００１２】
このため、より低い程度の末梢副作用を示す、ドパミンアゴニストのさらなる医薬剤形が必要とされている。これらは、これまでに知られている製剤よりも優れていなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｒｉｎｎｅ，Ｋ．；Ｎｅｗ  ｅｒｇｏｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎ：ｅｄｓ．Ｃａｌｎｅ，Ｄ．Ｂ．，Ｈｏｒｏｗｓｋｉ，Ｒ．，ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｗｕｔｔｋｅ，Ｗ．；Ｌｉｓｕｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９８３），４３１−４４２頁
【非特許文献２】Ｑｕｉｎｎ，Ｎ．；Ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＣＤＳ）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；第１４回国際パーキンソン病会議、ヘルシンキ２００１年にて掲示のポスター
【非特許文献３】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５８，２００４，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、これまでに知られている投与剤形と比較して著しく軽減された副作用を示す、ドパミンアゴニストを投与するための経皮治療システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本目的は、請求項１に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）によって達成される。さらに好ましい実施形態は、従属請求項から得られる。
【００１６】
言い換えれば、この本目的は、不透過性コーティング、マトリックス［このマトリックスは、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2010505786.tif 000004
（この式において、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、および
【００１８】
【化２】
2010505786.tif 000005
は一重結合または二重結合を意味する。）を有するエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体を含む。］および除去可能な保護層からなり、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩もしくは誘導体は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されており、前記マトリックスは、直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、これのアルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ（Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）を含有することを特徴とする経皮治療システム（ＴＴＳ）によって達成される。
【００１９】
本発明によるＴＴＳは、第１相（適用後０−５時間）において、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度の０−２０％しか達成されず、エルゴリン化合物の治療上望ましい定常状態血漿濃度は、第２相（適用後５−２０時間）においてようやく達成されることをさらに特徴とする。
【００２０】
定常状態血漿濃度という用語は、活性物質の吸収量が消失量に等しく、ある時間一定の血漿濃度が達成される時の血漿中のリスリド濃度を表す。
【００２１】
ＴＴＳ膏薬の適用期間中に採取された血液サンプルを血漿に変換し、リスリド含量が選択した分析方法（ＲＩＡまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定された。こうして測定されたリスリドの血漿濃度を時間に対してプロットすることによって、定常状態血漿濃度は、プロフィールの安定水準期様の推移から決定され得るであろう。
【００２２】
本発明によるエルゴリン化合物またはこの生理的に適合性がある塩の例としてのリスリドに関して、望ましい血漿濃度は５ｐｇリスリド／ｍｌから１０ｎｇリスリド／ｍｌ、好ましくは５０から５００ｐｇリスリド／ｍｌである。１００から２００ｐｇリスリド／ｍｌの定常状態血漿濃度が最も好ましい。濃度の詳記はすべて、血漿量１ｍｌ当たりのリスリド量を指す。
【００２３】
本発明の意味において、異なるエルゴリン化合物の場合には、好ましい血漿濃度は化合物の活性力価に従って決定される。
【００２４】
本発明による経皮治療システム（ＴＴＳ）は、直鎖または分枝鎖において８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、官能基としてヒドロキシル基またはアミノ基またはピロリドン環または−ＯＯＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基を有することが好ましいことをさらに特徴とする。特に好ましくは、直鎖または分枝鎖において８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、官能基としてヒドロキシル基（アルコール）を有する。
【００２５】
本発明によると、経皮治療システムは、アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、直鎖または分枝鎖において１０から１４個の炭素原子を有することが好ましい。
【００２６】
特に好ましくは、アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素は、直鎖または分枝鎖において１２個の炭素原子を有する。
【００２７】
最も好ましい実施形態において、アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素は、１−ドデカノールである。
【００２８】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素は、本発明による経皮治療システムにおいて、０．００１から２０．００重量％の含量を有する。この含量は、好ましくは０．５０から１５．００重量％であり、非常に好ましい実施形態におけるこの含量は、１．００から１０．００重量％である。最も好ましくは、アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１０．００重量％の含量を有する。
【００２９】
本発明による経皮治療システムは、マトリックス中に含まれるアロエベラ油が、植物油、好ましくはピーナッツ油、アーモンド油、ゴマ油または大豆油から得られたものであることをさらに特徴とする。アロエベラ油は、大豆油から得られることが特に好ましい。抽出は、植物の新鮮な葉から行われた。
【００３０】
本発明による経皮治療システムにおけるアロエベラ油の含量は、０．０１から２０．００重量％である。アロエベラ油のこの含量は、好ましくは０．５から１０．００重量％である。最も好ましい実施形態において、経皮治療システムは、５．００重量％のアロエベラ油％を含む。
【００３１】
本発明による経皮治療システムに含まれるエルゴリン化合物は、リスリドもしくはプロテルグリドまたはこれらの生理的に適合性の塩もしくは誘導体が好ましい。この経皮治療システムの特に好ましい実施形態は、エルゴリン化合物として、リスリド（式ＩＩ参照）またはプロテルグリド（式ＩＩＩ参照）を含む。
【００３２】
【化３】
2010505786.tif 000006
【００３３】
本発明によると、エルゴリン化合物またはこの生理的に適合性がある塩もしくは誘導体の含量は、この経皮治療システムのマトリックス中において０．５０から２０．００重量％である。経皮治療システムは、３．００から６．００重量％のエルゴリン化合物またはこの生理的に適合性がある塩もしくは誘導体の含量を有することが好ましい。
【００３４】
すでに明記されている特徴に加えて、本発明によるＴＴＳはまた、マトリックスが透過性促進手段を含むことができることを特徴とする。好ましい実施形態において、このマトリックスは、被覆拡散隔壁および式（Ｉ）の物質に透過できる粘着層を有することが可能である。
【００３５】
本発明によるＴＴＳ中に含まれる抗酸化剤は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェノール、トコフェロールおよび／またはユビキノンからなる群から選択されることが好ましい。この抗酸化剤は、０．２５重量％から５．００重量％の量で存在することが好ましい。
【００３６】
本発明によるＴＴＳに含まれる塩基性ポリマーは、好ましくはアクリレート（コ）ポリマーであり、ブチルメタクリレート−（２−ジアミノエチル）メタクリレート−メタクリレートコポリマーが特に好ましい。
【００３７】
本発明によると、塩基性ポリマーは、マトリックスまたは粘着層中に含まれてよい。
【００３８】
この塩基性ポリマーは、マトリックスまたは粘着層中に粘着力促進剤を含むことが好ましい。
【００３９】
この粘着力促進剤は、樹脂（変性または非変性）および／または中性ポリアクリレートを含むことが好ましい。特に好ましい実施形態において、本発明によるＴＴＳは、１から２０重量％の粘着力促進剤を含み、２から１０重量％の含量の粘着力促進剤が最も好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１ａ】アロエベラ油無しおよび１−ドデカノール無しのアクリレートベースの経皮システムを使用した、無毛マウスの切除皮膚を介したリスリドの透過プロフィールを示すグラフである。実験ｎ＝３の平均値（ＳＤ）を示す。
【図１ｂ】１−ドデカノールを含むがアロエベラ油無しのアクリレートベースの経皮活性物質放出システムを使用した、無毛マウスの切除皮膚を介したリスリドの透過プロフィールを示すグラフである。実験ｎ＝９の平均値（ＳＤ）を示す。遅延時間をグラフで説明するために、線形領域の回帰線を図に点線で組み込んだ。
【図１ｃ】アロエベラ油を含むが１−ドデカノール無しのアクリレートベースの経皮活性物質放出システムを使用した、無毛マウスの切除皮膚を介したリスリドの透過プロフィールを示すグラフである。実験ｎ＝３の平均値（ＳＤ）を示す。遅延時間をグラフで説明するために、線形領域の回帰線を図に点線で組み込んだ。
【図２】リスリド膏薬を高齢の被験者に４８時間適用した後の血漿濃度の時間プロフィールを示すグラフである。（示されている値は平均値である。）
【図３】経皮適用後の血漿中リスリド値のシミュレーションを示すグラフである。
【図４】有効性の主要評価項目を示すグラフである。
【図５】水中における経口即時放出錠剤からのリスリドのインビトロ放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
詳細な研究により、アロエベラ油無しおよび直鎖または分枝鎖において８から１８個の炭素原子を有し、このアルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素無しの経皮システムを使用する場合、単に１相性放出様式が達成されるに過ぎないことが示された。
【００４２】
これとは対照的に、直鎖または分枝鎖において８から１８個の原子を有し、このアルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素を追加導入すると、定常状態における活性物質の拡散の開始が著しく遅延した。５から４８時間の第２相において、著しく増加した経皮流量値が活性物質に関して得られ、これによって２相性放出プロフィールを描いた。相当する２相性プロフィールはまた、アロエベラ油を製剤に加えることによって得られた（上記の炭化水素の代表例無し）。アロエベラ油および直鎖または分枝鎖において８から１８個の原子を有し、このアルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素を一緒に導入すると、著しくより明確な形の２相性放出プロフィールを追加的に得ることにつながる。このことは、定常状態流れの開始のさらなる時間遅延から割り出すことができる。
【００４３】
上記の本発明によるＴＴＳを用いて、新規な方法がドパミンアゴニストの患者に優しい投与に関して見い出されている。適用は、活性物質の比較的低い血漿濃度において、ドパミン作動薬による持続的な刺激を生み出すが、一方で高い有効性を急速に開始し、これを継続的に維持する。副作用に基づく漸増による調整の必要性はなくなる。２相性放出の結果として、嘔吐および悪心などの副作用が著しく軽減され得るため、忍容性は実質的に改善される。実質的に改善されたリスクベネフィットプロフィールも結果として生じる。パーキンソニズム患者３３５例を対象としたプラセボ対照二重盲検試験を用いて、他のドパミン様治療上処置および活性物質のすべてにおいて、非常に頻繁に発生する通常の副作用の殆んどがまたはすべてが回避できることが確認された（悪心、嘔吐、起立性障害、目まい）。加えて、さらなる臨床試験から得られた薬物動態データは、鋭いピーク値が発生しない、活性物質の血漿濃度プロフィールを示す。同時に、反復投与下において、移行値は、約４回の移行濃度に対するピークの好ましい比率が存在する、薬理学的に有効な濃度範囲で維持される。
【００４４】
それ故、本発明によるＴＴＳの使用は、ドパミン作動薬による刺激の、特定のおよび明確な２相性放出プロフィールを提供する。驚いたことに、活性物質での予備治療または活性物質との併用をすることなく、長期にわたる高漸増は、こうして避けることができ、副作用を回避できる。同時に、非常に強力な治療効果を達成することができ、この効果は治療の最初の数日以内に開始される。この効果はまた、認知障害および／または重度意識障害が存在する状況において達成され得る。さらに、ほとんどの場合に、活性物質と組み合わせるさらなる必要性が全くない。治療は穏やかであり、患者に優しいため、患者のコンプライアンスおよび患者の生活の質は、実質的に改善される。
【００４５】
好ましい２相性放出プロフィールのおかげで、本発明によるＴＴＳは、神経変性疾患、特に、パーキンソン病およびパーキンソニズム（パーキンソン症候群）の治療に適している。さらに、本発明によるＴＴＳは、不穏下肢症候群の治療および脳損傷または脳外傷に付随する他の神経系損傷の治療に適している。
【００４６】
本発明は、実施例を参照して以下に説明される。
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
ヒト死体の皮膚（または無毛マウスの切除皮膚）を使用した、リスリド含有経皮治療システム（ＴＴＳ）のインビトロ皮膚透過
リスリドが、有機溶媒に溶かされ、感圧性ポリアクリレート粘着剤、ドデカノール、アロエ抽出物、ポリビニルピロリドン、ブチルヒドロキシトルエンおよび、必要ならば、得られるラミネートの物理的性質を変えるためのさらなる補助剤と一緒に混合された。混合物をフルオロ重合化リリースライナーに塗布し、乾燥して有機溶媒を完全に除去した後、ポリエチレン（ＰＥ）裏膜でラミネート加工した。リスリド含量は５％であり、乾燥粘着コーティングのコーティング重量は５ｍｇ／ｃｍ２と測定された。直径１．２ｃｍを有する円形サンプルを、このラミネートからＨｅｎｋｅｌ穴あけパンチを用いて打ち抜き、リリースライナーを除去した後、適当に調製された皮膚切片の角質層に粘着接合させた。次に、こうして調製された皮膚切片を、皮膚の下面が、使用される受容培地に直接接触するように、典型的な停止拡散細胞に挿入した。活性物質が全実験中に「シンク」条件を保証するために十分な溶解度を有する変性ｐＨ７．４リン酸緩衝液が、受容培地として機能した。この培地は、恒久的に３８℃に温度制御され、この温度は、拡散領域において３２℃の温度となった。
【００４８】
所定時間に、受容培地のサンプルを採取し、これのリスリド含量に関して特定のクロマトグラフ法を用いて調べた。浸透している活性物質の量を測定する場合、相当量を予熱された新鮮な培地に置換し、希釈を計算に含めた。粘着コーティング（ｎ≧３）から放出された総量を、拡散実験の継続時間の関数としてプロットした。相当する図（図１ａから１ｃ）は、化学透過促進剤／変性剤、１−ドデカノールおよびアロエベラ油の非存在下において、活性物質拡散の著しい時間遅延を全く示すことのない１相性放出プロフィールを観察することができた（図１ａ）ことを示している。このことは、Ｘ軸との交点が約０である、定常状態の回帰線によって確認された。これとは対照的に、ＴＴＳのマトリックスに１−ドデカノールを追加導入すると、定常状態における活性物質の拡散の開始が遅延することになり、これによって２相性放出プロフィールが達成された。さらに、著しく増加した経皮流量値が、活性物質に関して５から４８時間の第２相において得られた（図１ｂ）。この２相性放出プロフィールは、製剤にアロエベラ油を加えた場合にも得られ、１−ドデカノールおよびアロエベラ油が一緒に導入された場合にはなおさら得られた（図１Ｃ）。
【００４９】
（実施例２）
リスリド含有ＴＴＳのヒトへの適用
臨床試験において、高齢の被験者７例が最大３０ｃｍ２までのリスリド含有ＴＴＳを受けた。このＴＴＳは同一組成物を有し、実施例１由来の調製と同じ加工条件下において製造された。リスリド含量は０．２５ｍｇ／ｃｍ２であり、乾燥コーティングの重量は５ｍｇ／ｃｍ２であった。適用時間は４８時間であり、次いで膏薬を除去し、これらの活性薬剤成分の残存含量に関して調べた。血液サンプルを所定時間に採取し、血漿に変換した。各血漿サンプル中のリスリド濃度を、特定のラジオイムノアッセイを用いて測定した（ＬＬｏＱ＝５０ｐｇ／ｍｌ；Ｌｉｔ．Ｈｕｍｐｅｌ，Ｍ．，Ｎｉｅｕｗｅｂｏｅｒ，Ｂ．，Ｈａｓａｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｗｅｎｄｔ，Ｈ．；Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｓｕｒｉｄｅ  ｉｎ  ｍａｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｓｕｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｍａｌｅａｔｅ；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｌａｃｔｉｎ  ｌｅｖｅｌ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，（１９８１），４７−５１頁）。測定した濃度を時間の関数として、各適用に関してプロットした。得られた曲線は、２相性プロフィールを示す。ここで、最初の数時間（約０から３時間）において、膏薬から皮膚を介して血流への活性物質の透過は全く起こらない（または単に定量できない量、無視することができる量で起こる）。次の時間（３−８（１０）時間）において、薬効物質の経皮流量が増加する。次いで、第２吸収相が著しくより高速で続く。これは、約１２時間後に安定水準期に達するという結果を有し、この安定水準期は最大値および特に治療のための望ましい血漿濃度を反映している。全体的にみて、適用されたＴＴＳからの活性物質の持続放出が考えられる（図２参照）。
【００５０】
（実施例３）
リスリドＴＴＳのヒトへの反復適用のシミュレーション
リスリドＴＴＳを４８時間経皮投与した後の血漿濃度−時間プロフィールを、重ね合わせ原理に従って前記リスリド膏薬の反復適用を数学的にシミュレートするためのデータベースとした。図３は、４０ｃｍ２リスリドＴＴＳの４回連続適用のシミュレーション後の血漿濃度プロフィールを示す。このプロフィールは、蓄積および鋭いピーク濃度を全く示さない。さらに、これは移行値の時点で臨床的に有効な濃度を示す。このシミュレーションによって、３から５回以下のリスリドの移行値に対するピークの臨床的に有用な比率が明らかになり、このことは、療法、特に進行性パーキンソン病の療法において、ピーク用量によるジスキネジアの回避および同じく移行値によるジスキネジアの回避に役立つ。
【００５１】
（実施例４）
不穏下肢症候群を有する被験者１８例を対象とした多回投与薬物動態
オープン臨床試験において、２０ｃｍ２リスリドＴＴＳを、不穏下肢症候群を有する被験者１８例（年齢：１８から６５歳、ＢＭＩ：１８から３８ｋｇ／ｍ２）に１６８時間反復投与した。適用部位は上腕であり、２回の連続期間の間に一方の腕から他方の腕に交換した。血漿サンプル中のリスリド濃度を、所定時間に、特定のＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ、ＬＬｏＱ＝１０ｐｇ／ｍｌを用いて測定した。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2010505786.tif 000007
【００５３】
（実施例５）
進行性パーキンソニズムを有する患者を対象として経皮リスリドＴＴＳを用いた臨床試験
二重盲検無作為化臨床試験は、１日に２時間以上の「オフ」または最後の３日以内に合計６時間以上の「オフ」によって実証されているように、経口療法（ＰＤ）で不満足な治療成果しか得られていない進行性パーキンソンジスキネジア（ＰＤ）を有する患者を含んだ。患者は、自身の状態を自身で評価するように訓練された。ベースラインと比較した患者の「オフ」時間の改善は、有効性の主要評価項目である。有効性の第２評価項目は、ＵＰＤＲＳ（運動の部および日常生活動作（ＡＤＬ）の単独でまたは組み合わせ）および一般的な測定（医師および患者による判定、ＣＧＩ、ＱｏＬ尺度）である。不都合な副作用が、通常の方法で記録された。抗ＰＤ療法の併用において、経口ドパミンアゴニストは許可されておらず、他のすべての抗ＰＤ活性物質の投与量は、試験前の少なくとも４週間安定している必要があった。患者の５０％はリスリドＴＴＳを投与され、他の半数は同一のプラセボ膏薬を投与された。データを表３および４ならびに図４に示す。
【００５４】
【表３】
2010505786.tif 000008
【００５５】
【表４】
2010505786.tif 000009
【００５６】
１日の総「オフ」時間は著しく減少するため、厄介なジスキネジアが見られない総「オン」時間は、これに対応して増加を示す。しかし、レボドパの１日投与量および頻度を増加するまたはレボドパ効果促進剤（ＭＡＯ−Ｂ阻害剤またはＣＯＭＴ阻害剤）を併用する場合に予期されたように、ジスキネジアの増加は記録されない。
【００５７】
すべての経口ＤＡアゴニスト試験と比較した場合、胃腸逆作用の発生頻度に差異が見られないことは特筆すべきである。このことは、これらの末梢副作用が血中（およびしたがって、血液脳関門の外側に位置するＣＴＺにおける）活性物質値の急速な増加によって引き起こされるという概念を確かなものとする。リスリド群において、活性物質に関連していると考えられる悪心５例（３％）（さらに活性物質に関連していると考えられない悪心一例および嘔吐一例、すなわち合計４．２％）が見られた。プラセボ群において、６例が活性物質に関連していると考えられ（３．６％）、嘔吐一例（０．６％）であったのに対し、別の症例（０．６％）および悪心一例（０．６％）は、活性物質に関連していないと考えられた。リスリド群において、精神医学的反応およびジスキネジアの数が多いのは運に基づいているのかまたは治療域の上限が多少の患者においてすでに到達されていたことを示しているのかどうかは明らかではない。これらの疑問に対する回答は、「実生活」条件下における個々の漸増によって与えることができた。
【００５８】
【表５】
2010505786.tif 000010
【００５９】
（実施例６）
パーキンソニズム患者におけるリスリドの経口適用後の末梢副作用
パーキンソン病患者２０例（年齢１９から７３歳、平均年齢５３歳）を、二重盲検比較において、経口リスリドおよびプラセボの患者の中に組み合わせた。リスリドの従来の即時放出錠剤（言明された用量のうち、３０分以内に８０％以上のインビトロ放出、図５参照）を使用して、リスリド用量を１日５ｍｇの最大耐容量まで増加した。他の活性物質の投与量は、試験中変更しないでおいた。リスリドは、既存の療法に追加して投与された。（コンマはピリオドとみなして訳しました。）逆反応が、関係していない医師によって評価された。治療の有効な結果に加えて、特に胃腸の副作用が見られた。胃腸症状、特に悪心は、患者８例（４０％）に見い出された。
【００６０】
（実施例７）
２相性放出プロフィールを有するリスリドＴＴＳの製造
コハク酸（５％）をアセトンおよび２−プロパノールの混合物に溶かし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００ポリマー（４３％）をゆっくり加え、撹拌しながら溶かし、セバシン酸ジブチル（１９％）をゆっくり加え、撹拌しながら溶かした。次いで、リスリド（５％）をアセトンに溶かし、上記ポリマー混合物に加えた。ブチルヒドロキシトルエン（１％）、ポリビドン２５（１０％）、１−ドデカノール（１０％）、粘着力促進剤（２％）およびアロエベラ油（５％）を量り分け、撹拌しながら上記ポリマー溶液に加えた。ポリマー混合物をシリコン処理済ポリエステルフィルムに塗布し、次いで制御動作下で穏やかに加熱して乾燥させ、連続運転装置中ポリエステルフィルムでラミネート加工して乾燥リスリドラミネート５０ｇ／ｃｍ２を得た。でき上がったラミネートをロールに巻いた。このラミネートは、さらに加工処理されるまで、中間生成物としてポリエチレンフィルム（ＰＥフィルム）中で保管された。ＴＴＳの最終製造は、１台の打抜および包装機中で多段階プロセスを使用して行った。最初に、離脱可能な層が、粘着層を貫通して切断することなく、放出層を貫通してラミネートに切断された。このラミネートは、個々のＴＴＳ’の周囲に縦および横方向に切断された。次いで、ＴＴＳは吸い込みヘッドによって運ばれた。続いて熱シール機は、各袋にＴＴＳを含む袋の中にフィルムを入れて密封した。
【図１ａ】
2010505786.tif 000017
【図１ｂ】
2010505786.tif 000018
【図１ｃ】
2010505786.tif 000019
【図２】
2010505786.tif 000020
【図３】
2010505786.tif 000021
【図４】
2010505786.tif 000022
【図５】
2010505786.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月23日(2008.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不透過性コーティング、マトリックス［このマトリックスは、式（Ｉ）
【化４】
2010505786.tif 000024
（この式において、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、および
【化５】
2010505786.tif 000025
は一重結合または二重結合を意味する。）を有するエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩を含む。］および除去可能な保護層からなり、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されており、前記マトリックスは、直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、これのアルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ（Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）を含有することを特徴とする、経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２】
直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、極性官能基としてヒドロキシル基またはアミノ基またはピロリドン環または−ＯＯＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３】
直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素が、アルキル基の末端に、極性官能基としてヒドロキシル基を有することを特徴とする、請求項１または２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項４】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、直鎖または分枝鎖の１０から１４個の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項５】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、直鎖または分枝鎖の１２個の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項６】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１−ドデカノールであることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項７】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、０．００１から２０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項８】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、０．５０から１５．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項９】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１．００から１０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１０】
アルキル鎖の末端に官能基を有する少なくとも１個の炭化水素が、１０．００重量％の含量を有することを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１１】
アロエベラ油が、植物脂肪油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１２】
アロエベラ油が、ピーナッツ油、アーモンド油、ゴマ油または大豆油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１３】
アロエベラ油が、大豆油から得られたものであることを特徴とする、請求項１から１２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１４】
アロエベラ油の含量が、０．０１から２０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１５】
アロエベラ油の含量が、０．５から１０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１６】
アロエベラ油の含量が５．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１７】
エルゴリン化合物が、リスリドもしくはプロテルグリドまたはこれらの生理的に適合性の塩であることを特徴とする、請求項１から１６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１８】
エルゴリン化合物が、リスリドまたはプロテルグリドであることを特徴とする、請求項１から１７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項１９】
エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩の含量が、０．５０から２０．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２０】
エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩の含量が、３．００から６．００重量％であることを特徴とする、請求項１から１９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２１】
マトリックスが透過性促進手段を含むことを特徴とする、請求項１から２０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２２】
マトリックスが、被覆拡散隔壁および請求項１に記載の物質に透過できる粘着層を有することを特徴とする、請求項１から２１の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２３】
抗酸化剤が、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェノール、トコフェロールおよび／またはユビキノンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から２２の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２４】
抗酸化剤が、０．２５重量％から５．００重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１から２３の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２５】
塩基性ポリマーが、アクリレート（コ）ポリマーであることを特徴とする、請求項１から２４の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２６】
アクリレート（コ）ポリマーが、ブチルメタクリレート−（２−ジ−アミノエチル）メタクリレート−メタクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項１から２５の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２７】
塩基性ポリマーが、マトリックスまたは粘着層中に含まれることを特徴とする、請求項１から２６の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２８】
マトリックスまたは粘着層中の塩基性ポリマーが、粘着力促進剤を含むことを特徴とする、請求項１から２７の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項２９】
粘着力促進剤が、樹脂および／または中性ポリアクリレートを含むことを特徴とする、請求項１から２８の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３０】
粘着力促進剤の含量が、１から２０重量％であることを特徴とする、請求項１から２９の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３１】
粘着力促進剤の含量が、２から１０重量％であることを特徴とする、請求項１から３０の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）。
【請求項３２】
神経変性疾患の治療のための、請求項１から３１項の一項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）｛ここにおいて、前記ＴＴＳは、不透過性コーティング、マトリックス［このマトリックスは、式（Ｉ）
【化６】
2010505786.tif 000026
（この式において、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ２は１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、および
【化７】
2010505786.tif 000027
は一重結合または二重結合を意味する。）を有するエルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩を含む。］および除去可能な保護層からなり、前記エルゴリン化合物またはこれの生理的に適合性の塩は、抗酸化剤および塩基性ポリマーによって安定化されており、前記マトリックスは、直鎖または分枝鎖の８から１８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭化水素（この炭化水素は、これのアルキル鎖の末端に官能基を有する。）および／またはアロエベラ（Ａｌｏｅ  Ｖｅｒａ）を含有することを特徴とする。｝。
【請求項３３】
パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療のための、請求項１から３２の一項に記載の経皮治療システム。
【請求項３４】
不穏下肢症候群の治療のための、請求項１から３３の一項に記載の経皮治療システム。
【国際調査報告】
2010505786.tif 000028
2010505786.tif 000029
2010505786.tif 000030
2010505786.tif 000031
2010505786.tif 000032
2010505786.tif 000033
2010505786.tif 000034
2010505786.tif 000035