(57)【要約】  本発明は、置換３−フェニル−１−（チエン−２−イル）プロパン−１−オン誘導化合物、同化合物を含んでなる医薬組成物、およびとりわけヒトおよび動物健康分野におけるそれらの治療用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010514745.tif 000132
［式中、
Ｘ１はハロゲン、Ｒ１、−ＳＲ１または−ＯＲ１基を表し、
Ｘ２はイオウまたは酸素原子を表し、
Ｘ３はハロゲン、Ｒ３、−ＳＲ３または−ＯＲ３基を表し、
Ｘ４はハロゲン、Ｒ４、−ＳＲ４または−ＯＲ４基を表し、
Ｘ５はＲ５、−ＳＲ５または−ＯＲ５基を表し、
Ｘ６はハロゲン、Ｒ６、−ＳＲ６または−ＯＲ６基を表し、
Ｘ７はハロゲン、Ｒ７、−ＳＲ７または−ＯＲ７基を表し、
Ｘ８はＲ８基を表し、
Ｒ１は水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記アルキル基はハロゲン化されていてもよく、
同一でもまたは異なってもよいＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、
Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖炭素鎖から形成されたアルキルラジカルを表し、
前記炭素鎖は、
フェニル基（ＩＩＩ）と反対側の末端によって−ＣＯＯＲ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基と結合し、同一でもまたは異なってもよいＲ１２およびＲ１３は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
非分枝、または１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキルまたはアルケニル基によって分枝し、もしくはフェニル基で置換され、
Ａは、
（ｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）、ここでＲ１１は水素原子、または特にフェニル基であるアリール基によって置換されているかまたは置換されていない１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択され、前記アルキルおよびアリール基はハロゲン化されていてもよい、または
（ｉｉｉ）−ＣＲ９Ｒ１０基、ここで、Ｒ９は水素原子を表し、Ｒ１０は−ＯＲ１１基を表し、Ｒ１１は水素原子、または１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択され、前記アルキル基は非置換であり、または特にシクロヘキシルであるシクロアルキル基、特にフェニルであるアリール基、または特にピリジニルであるヘテロアリール基によって置換され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン化されていてもよい、を表し、
Ｂは、
（ｉ）２個の炭素原子を有する非置換飽和アルキル基（ＣＨ２−ＣＨ２）、または
（ｉｉ）２個の炭素原子を有する非置換アルケン基（ＣＨ＝ＣＨ）を表す］
の置換３−フェニル−１−（フェニルチエニル）プロパン−１−オンおよび３−フェニル−１−（フェニルフラニル）プロパン−１−オンから誘導される化合物、
純粋なまたは混合物であるそれらの立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和化合物、固形物、およびそれらの混合物。
【請求項２】
Ｘ５が−ＯＲ５基を表すことを特徴とし、Ｒ５がアルキルラジカルを表し、その前記炭素鎖が−ＣＯＯＲ１２置換基に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ５が、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＲ１２、および−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１２の群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがカルボニル基Ｃ＝Ｏを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−ＣＨＯＲ１１基を表すことを特徴とし、Ｒ１１は水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ヨードベンジル、およびピリジニルメチル基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１基を表すことを特徴とし、Ｒ１１は水素原子およびメチル基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環ＩＩがＣ４位において環Ｉで置換されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環ＩＩがＣ５位において環Ｉで置換されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が環ＩＩの位置に対してパラ位にあることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、トリフルオロメチル基、臭素原子、メチロキシ基、メチルチオ基、およびトリフルオロメトキシ基および水素原子から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基の少なくとも１つがハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３およびＸ４が同一であり、ハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ３およびＸ４が同一であり、塩素またはフッ素原子であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基の少なくとも１つがハロゲン原子を表し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基中の残りの基が、１個または複数の水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ４および／またはＸ６がアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ４およびＸ６が２個のメチル基であり、Ｘ３、Ｘ７が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート、
−  ５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−フェニルアセテート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−フェニル酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−エトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（メトキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソ−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−イソプロポキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート、
−  ２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チオフェン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）プロパノエート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
から選択されることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
医療品としての請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬上許容できる担体中に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含み、他の１つ以上の治療の、および／または美容の活性成分が組み合わせられていてもよい、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬上許容できる担体中に、
−  抗糖尿病薬、
−  インシュリン、
−  抗高脂血症および／またはコレステロール低下分子、
−  抗高血圧または血圧降下薬、
−  抗血小板薬、
−  抗肥満薬、
−  抗炎症薬、
−  抗酸化剤、
−  心不全の治療で使用される薬剤、
−  冠不全の治療のために使用される薬剤、
−  抗癌剤、
−  抗喘息薬、
−  皮膚疾患の治療で使用されるコルチコイド、
−  血管拡張剤および／または抗虚血薬、
から選択される１つ以上の化合物と組み合わせられた、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
代謝症候群、インシュリン抵抗性、異脂肪血症、アテローム動脈硬化、心血管疾患、肥満症、高血圧、炎症性疾患、脳虚血、自己免疫疾患、神経変性病態または癌に付随する合併症を治療するための請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
脂質および／または炭水化物代謝の障害に結びついた心血管危険因子を治療するための請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
糖尿病を治療するための請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
異脂肪血症を治療するための請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換３−フェニル−１−（フェニルチエニル）プロパン−１−オンと置換３−フェニル−１−（フェニルフラニル）プロパン−１−オンから誘導される化合物、それらを含んでなる医薬組成物、ならびにとりわけヒトおよび動物の健康分野におけるそれらの治療用途に関する。
【０００２】
本発明者らは、本発明の化合物が、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）作動薬特性を本質的に有することを意外にも実証した。
【０００３】
したがって本発明に記載される分子は、代謝症候群、アテローム動脈硬化、心血管疾患、インシュリン抵抗性、肥満症、高血圧、糖尿病、異脂肪血症、炎症性疾患（喘息など）、脳虚血、自己免疫疾患、神経変性病態（アルツハイマー病など）、癌などに付随する合併症を治療するために、ならびに全般的な心血管リスクの低下を可能にするために特に興味深い。好ましくは本発明の化合物は、異脂肪血症の治療、および全般的な心血管リスクの改善のために使用できる。
【背景技術】
【０００４】
糖尿病、肥満症および異脂肪血症（高レベルの血漿ＬＤＬコレステロールおよび血漿トリグリセリド、低レベルの血漿ＨＤＬコレステロールなど）は、明白に同定された心血管危険因子であり、個人に心血管病状が発症しやすくなる（非特許文献１）。これらの危険因子は、喫煙、運動不足、および偏食などの生活習慣に結びついた危険因子に付け加えられる。これらの様々な要素の間には相乗作用がある。それらのうちいくつかが同時に存在すると、心血管リスクの劇的な悪化につながり、ひいては心血管疾患の包括的リスクについて語ることは適切である。異脂肪血症罹患率は、主要な先進国で２００４年に人口の４３．６％に達した。目下純増を示す糖尿病罹患率は、心血管疾患の疫学においてますます顕著になりつつある。糖尿病罹患率は、実のところ２０１０年には、人口の７．６％になると推定される（非特許文献２）。
【０００５】
国際動脈硬化学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（非特許文献３）によれば、心血管疾患は先進工業国で死亡率の第一要因に相当し、発展途上国ではますます一般的になりつつある。これらの疾患は、とりわけ冠疾患、脳虚血、および末梢動脈疾患である。
【０００６】
したがってこれらのデータは、心血管病態に起因する罹患率および死亡率を顕著に低下させるための精力的措置の採用を正当化し、血管疾患危険因子およびそれらの帰結に影響を与える、より健康的な生活習慣への転換を補完する効果的な治療法を見いだすことの必要性は、今や世界的急務である。
【０００７】
それらのＰＰＡＲ作動薬としての特性のために、本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、異脂肪血症または炎症などの脂質および／または炭水化物代謝の障害に付随する病態の治療のため、ならびに全般的な心血管リスクを低下させるために特に興味深い。
【０００８】
実際ＰＰＡＲ（α、γ、およびδ）は、このタイプの病態に関与することが知られている（非特許文献４）。これらの受容体のリガンドは、このような病態を治療するために市販され（非特許文献５）、選択的または非選択的な多数のＰＰＡＲ調節因子、作動薬または拮抗薬は、目下、医薬品開発のかなり発達した段階にある。インシュリン抵抗性、肥満症、異脂肪血症、高血圧および／または炎症に対して有益な効果を有するＰＰＡＲ調節因子は、代謝症候群（またはシンドロームＸ）の治療に使用できる（非特許文献６）。
【０００９】
ＰＰＡＲファミリーは、それぞれ異なる遺伝子によってコードされるα、γ、およびδ（βとも称される）と称される３つのイソ型を含んでなる。これらの受容体は、特定の脂肪酸および／またはそれらの脂質代謝産物の結合によって活性化される、核受容体および転写因子のスーパーファミリーの一部を形成する。活性化されたＰＰＡＲは、９−シスレチノイン酸の受容体（ＲＸＲまたはレチノイドＸ受容体）と共にヘテロ二量体を形成し、それらの標的遺伝子のプロモーターにおいて、特異反応要素（ＰＰＲＥまたはペルオキシソーム増殖因子応答要素）に付着することで、転写制御ができるようにする。
【００１０】
ＰＰＡＲαは、脂質恒常性に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を直接制御することで、主に脂質代謝（肝臓および筋肉）およびグルコース恒常性を制御する。それはコレステロールの流出を刺激することにより抗炎症効果および抗増殖効果を発揮して、マクロファージ中のコレステロール蓄積のアテローム生成促進効果を妨げる（非特許文献５）。したがってフィブラート（フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル）は、トリグリセリドレベルを低下させて、血漿ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ：高密度リポタンパク質）レベルを上昇させることで、ＰＰＡＲαの媒介を通じて、特定の異脂肪血症の治療における臨床用途がある。
【００１１】
ＰＰＡＲγは、成熟脂肪細胞の脂質代謝（脂肪生成の重要な制御因子）、グルコース恒常性（とりわけインシュリン抵抗性）、炎症、マクロファージレベルでのコレステロール蓄積、および細胞増殖に関与する（非特許文献７）。その結果ＰＰＡＲγは、肥満症、インシュリン抵抗性、および糖尿病の発病において役割を果たす。チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾンなど）は、ＩＩ型糖尿病の治療で使用されるＰＰＡＲγ受容体リガンドである。
【００１２】
目下臨床開発中のＰＰＡＲδリガンドはあるが（例えばＧＷ５０１５１６（ＣＡＳ登録番号３１７３１８−７０−０））、ＰＰＡＲδリガンドは現在のところと薬剤として使用されていない。この受容体は、異脂肪血症、肥満症、炎症、およびインシュリン抵抗性などの代謝症候群およびアテローム動脈硬化に付随する危険因子の治療において使用する薬剤を開発するための魅力的な標的である。ＰＰＡＲδは実際、脂質および炭水化物代謝の制御、エネルギー収支、ニューロンの増殖および分化、および炎症反応に関与する（非特許文献８）。
【００１３】
脂質および炭水化物代謝の制御におけるＰＰＡＲリガンドの直接的な役割の域を超えて、これらの分子は、ＰＰＡＲ標的遺伝子の標的遺伝子が極めて多様なために、様々な多面的作用を有する。これらの複数の特性は、ＰＰＡＲを、様々な病態、とりわけ心臓代謝病態（すなわち心血管および代謝病態）の治療のため、ならびに全般的な心血管リスクを低下させるための興味深い治療標的にする。
【００１４】
ＰＰＡＲリガンドは、アルツハイマー病、多発性硬化症、およびパーキンソン病、より一般には、それらが中枢または末梢神経系ニューロンであるかどうかにかかわらず、ニューロンの死または変性を伴うあらゆる病態、乏突起膠細胞の死または変性、膠細胞の死または変性、膠細胞（すなわち星状細胞、小膠細胞または乏突起膠細胞）またはシュワン細胞の炎症において、神経を保護する役割を有する。したがってアルツハイマー病を誘発させたラットにおいて、ＰＰＡＲδ作動薬が学習および記憶の維持を可能にしたことが最近示された（非特許文献９）。また多発性硬化症モデルにおいて、ＰＰＡＲδ作動薬の経口投与が、星状膠細胞および小膠細胞炎症の臨床症状および活性化を低下させたことも示された（非特許文献１０）。
【００１５】
したがって本発明の化合物は、それらのＰＰＡＲ作動特性のおかげで、脂質および／または炭水化物代謝の障害に付随する病態改善のため、全般的な心血管リスク低下のため、ならびに神経保護のための有利な治療ツールに相当する。
【００１６】
とりわけ本発明の化合物はＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα作動薬特性を有し、したがって代謝症候群などの代謝病態（その特徴は肥満症（特に腹部肥満症）、異常な血液脂質濃度（高トリグリセリドレベルおよび／または低ＨＤＬコレステロールレベル（異脂肪血症））、血糖上昇および／またはインシュリン抵抗性、および高血圧である）の治療において、および異脂肪血症の治療において興味深い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Mensah M, The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004
【非特許文献２】Fox-Tucker J, The Cardiovasular Market Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1-174
【非特許文献３】International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003
【非特許文献４】Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2), 85-94
【非特許文献５】Lefebvre P, et al., Sorting out the roles of PPARalpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-580
【非特許文献６】Liu Y and Miller A, Ligands to peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic options for metabolic syndrome, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 165-169
【非特許文献７】Lehrke M and Lazar MA, The many faces of PPARgamma, Cell, 2005, 123 (6), 993-9
【非特許文献８】Gross B, et al., Peroxisome Proliferator-Activated Receptor b/d: A novel target for the reduction of atherosclerosis, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2 (3), 237-243
【非特許文献９】de la Monte SM, et al., Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: Relevance to Alzheimer's disease, J Alzheimers Dis, 2006, 10 (1), 89-109
【非特許文献１０】Polak, Oral administration of the selective PPARd agonist GW0742 reduced clinical symptoms and reduces astroglial and microglial inflammatory activation in a model of EAE, J Neuroimmunol, 2005
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010514745.tif 000002
Ｘ１はハロゲン、Ｒ１、−ＳＲ１または−ＯＲ１基を表し、
Ｘ２はイオウまたは酸素原子を表し、
Ｘ３はハロゲン、Ｒ３、−ＳＲ３または−ＯＲ３基を表し、
Ｘ４はハロゲン、Ｒ４、−ＳＲ４または−ＯＲ４基を表し、
Ｘ５はＲ５、−ＳＲ５または−ＯＲ５基を表し、
Ｘ６はハロゲン、Ｒ６、−ＳＲ６または−ＯＲ６基を表し、
Ｘ７はハロゲン、Ｒ７、−ＳＲ７または−ＯＲ７基を表し、
Ｘ８はＲ８基を表し、
同一でもまたは異なってもよいＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素またはアルキル基を表し、
Ｒ５はグループ１またはグループ２の１つ以上の置換基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ５は上述の１つまたは複数の置換に加えて、下で定義するようにシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されていることができ、
Ａは
（ｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）、
（ｉｉｉ）−ＣＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ９およびＲ１０は異なり、水素、アルキル基または−ＯＲ１１基を表し、
Ｒ１１は水素または下で定義するようにアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基、または下で定義するように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたまたは置換されていないアルキル基を表し、
Ｂは
（ｉ）２個の炭素原子を有する非置換飽和アルキル基（ＣＨ２−ＣＨ２）、
（ｉｉ）２個の炭素原子を有する非置換アルケン基（ＣＨ＝ＣＨ）、
（ｉｉｉ）２個の炭素原子を有するアルキン基（Ｃ≡Ｃ）を表し、
グループ１の置換基は−ＣＯＯＲ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択され、
グループ２の置換基は−ＳＯ３Ｈおよび−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、
同一でもまたは異なってもよいＲ１２およびＲ１３は水素または非置換のアルキルラジカルを表す）
の置換３−フェニル−１−（フェニルチエニル）プロパン−１−オンおよび３−フェニル−１−（フェニルフラニル）プロパン−１−オンから誘導される化合物、
純粋なまたは混合物であるそれらの立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和化合物、固形物、およびそれらの混合物に関する。
【００１９】
本発明の範囲内では、「アルキル」という用語は、より詳しくは１〜２４、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、より詳しくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する、飽和、直鎖、分枝、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素ラジカルを示す。我々は、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルラジカルを挙げることができる。
【００２０】
特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルラジカルは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含んでなる群、および少なくとも１つの二重結合（とりわけＣＨ＝ＣＨなどの）を有するそれらの不飽和誘導体から選択される。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環を形成する上で定義されるようなアルキル基を示す。我々は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを挙げることができる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１つ以上のヘテロ原子によって中断される少なくとも１つの環を形成する、飽和または不飽和アルキル基を示す。我々は、ヘテロシクロアルキル基として、アジリジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンを挙げることができる。
【００２３】
「アリール」という用語は、好ましくは５〜１４個の炭素原子、有利には６〜１４個の炭素原子（すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子）を含んでなる芳香族基を指す。それらは一般に単環式または二環式である。我々は、例えばフェニル、ベンジル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニルを挙げることができる。本発明の範囲内で、アリール基は、同一でもまたは異なってもよい１つ以上の置換基で置換されていることができる。アリール基の置換基の中で、我々は、例としてメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルチオ、アミン、ニトロ基、ヒドロキシ基、アリール、ヘテロアリール、および複素環基などのハロゲンと、アルキル基（上で定義される）およびアルキルオキシ基（酸素を通じて分子に結合する（エーテル結合）アルキル鎖（上で定義される）と定義される）と、アルキルチオ基（イオウを通じて分子に結合する（チオエーテル結合）アルキル鎖（上で定義される）と定義される）とを挙げることができる。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１つ以上のヘテロ原子が含まれる、好ましくは３〜１４個の炭素原子、有利には３〜８個の炭素原子（すなわち３、４、６、７または８個の炭素原子）、を含んでなる芳香族基を指す。我々は、３〜８個の炭素原子を有するヘテロアリール基として、ピロール、イミダゾール、およびピリジンを挙げることができる。
【００２５】
ヘテロアリール基の置換基の中で、我々は、例えばハロゲン、アルキル基（上で定義される）およびアルキルオキシ基（酸素を通じて分子に結合する（エーテル結合）アルキル鎖（上で定義される）と定義される）、アルキルチオ基（イオウを通じて分子に結合する（チオエーテル結合）アルキル鎖（上で定義される）と定義される）を挙げることができる。これらの置換基の例は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルチオ、アミン、ニトロ基、ヒドロキシ基、アリール、ヘテロアリール、および複素環式基である。
【００２６】
ハロゲン原子は、臭素、フッ素、ヨウ素、および塩素原子から選択される。
【００２７】
本発明の範囲内で、一般式（Ｉ）では、環ＩＩの原子は、番号１を持つ原子Ｘ２から始めて番号付けされ、環のその他の原子はＡ−Ｂ基に結合する環ＩＩの炭素から始めて番号付けされる。したがってＡ−Ｂ基に結合する環ＩＩの炭素は炭素２（またはＣ２）でありＣ２に隣接する炭素は炭素３（またはＣ３）などである。
【００２８】
本発明の特定の態様は、Ａがカルボニル基（ＣＯ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明の別の特定の態様は、Ａがオキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）を表し、Ｒ１１が、とりわけシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたまたは置換されていない１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である分枝または直鎖アルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ１１はメチル基を表す。
【００３０】
特定の実施態様では、ＡがＣ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１基を表す場合、Ｒ１１はとりわけフェニル基であるアリール基で置換された１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。より好ましくは、Ｒ１１はフェニル基で置換されたメチル基であり、換言すればＲ１１はベンジル基である。
【００３１】
本発明の別の特定の態様は、Ａが−ＣＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｒ１０が水酸基、アルキル基または−ＯＲ１１基を表し、Ｒ１１がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたまたは置換されていないアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン化されていてもよい。
【００３２】
特にＲ１１は１〜７個の炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、有利にはＲ１１はメチルまたはエチル基を表す。例えばＲ１１は、イソプロピルであることもできる。
【００３３】
有利にはＲ１１は、とりわけシクロヘキシルであるシクロアルキル基、とりわけフェニルであるアリール基、とりわけピリジニルである複素環式またはヘテロアリール基で置換され、前記シクロアルキル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基は場合によりハロゲン化される。さらに好ましくは、Ｒ１１が、好ましくはフェニル、ヨードフェニル、シクロヘキシル、またはピリジニル基で置換された炭素原子を含んでなるアルキル基を表す。
【００３４】
本発明の別の特定の態様は、Ａが−ＣＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ９が水素を表し、Ｒ１０が水酸基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
本発明の特定の態様は、Ｂが２個の炭素原子（ＣＨ２−ＣＨ２）を含んでなる非置換飽和アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の特定の態様は、Ｘ５がＲ５、−ＯＲ５または−ＳＲ５基を表し、Ｒ５がグループ１の置換基で置換されたアルキル基を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
さらに好ましくは、Ｘ５は、Ｒ５がグループ１の置換基で置換されたアルキル基を表す、−ＯＲ５基を表す。好ましくはグループ１の置換基は−ＣＯＯＲ１２である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ５が、１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖炭素鎖から形成されるアルキルラジカルを表し、前記鎖はフェニル基（ＩＩＩ）と反対側のその末端によってグループ１の置換基に結合する。前記鎖は、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキルまたはアルケニル基によって分枝することができ、またはフェニル基で置換されることができる。
【００３９】
好ましくは同一でもまたは異なってもよいＲ１２およびＲ１３は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表す。
【００４０】
好ましくはグループ１の置換基は−ＣＯＯＲ１２のタイプであり、Ｒ１２は上で定義されるとおりであり、好ましくは水素を表し、または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含んでなる、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を含んでなる、特にｔｅｒｔ−ブチル基であるアルキル基を表す。
【００４１】
本発明の特定の態様では、Ｘ５は、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＲ１２、および−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１２の群から選択される。有利にはＲ１２は、とりわけ水素および−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ３基から選択される。
【００４２】
さらに好ましくは、Ｘ５は−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯ（Ｃ２Ｈ５），または−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＨ基を表す。
【００４３】
本発明の特定の態様は、Ｘ８が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の別の態様によると、一般式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン原子を表し、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましくはハロゲンを表す、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基の少なくとも１つを有する。
【００４５】
本発明の別の特定の対象は、同一でもまたは異なってもよいＸ３および／またはＸ４が、好ましくは塩素またはフッ素であるハロゲンを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
好ましくは、Ｘ３およびＸ４は同一であり、ハロゲンを表す。好ましくは、塩素またはフッ素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【００４７】
本発明の別の特定の対象は、Ｘ３がを水素原子を表し、Ｘ４が臭素またはフッ素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン原子を表しまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基の少なくとも１つを有し、残りの基（すなわちＸ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７から選択される非ハロゲン化または非アルキル化基）は、１個または複数の水素原子を表す。
【００４９】
本発明の別の特定の対象は、Ｘ４および／またはＸ６がアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物、特にＸ４およびＸ６が２個のメチル基であり、Ｘ３およびＸ７が水素原子である化合物に関する。
【００５０】
本発明の別の特定の対象は、Ｘ６およびＸ７が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
好ましくはＸ６およびＸ７は水素を表し、同一でもまたは異なってもよいＸ３および／またはＸ４は、好ましくは塩素またはフッ素であるハロゲンを表す。
【００５２】
別の好ましい態様は、Ｘ１がＲ１または−ＯＲ１基を表し、Ｒ１が水素またはアルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくはＲ１は、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、さらに好ましくはアルキル基はハロゲン化される。
【００５３】
好ましくはＸ１は、トリフルオロメチル基、臭素原子、メチロキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、および水素原子から選択される。場合により、Ｘ１は−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３基を表す。
【００５４】
別の好ましい態様は、Ｘ１が好ましくは臭素であるハロゲンを表す、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明の別の特定の対象は、Ｘ２がイオウ原子を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の特定の対象は、環ＩＩがＣ４位で環Ｉによって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明の別の特定の対象は、環ＩＩがＣ５位で環Ｉによって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
本発明の別の特定の対象は、環ＩがＣ３位（または環ＩＩに対してメタ位）でＸ１基によって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の対象は、環ＩがＣ４位（または環ＩＩに対してパラ位）でＸ１基によって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の特定の態様は、Ｒ１が水素を表し、または場合によりハロゲン化できる１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、同一でもまたは異なってもよいＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択される、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
さらに好ましくは、本発明は、次の条件の少なくとも１つ、好ましくは全ての条件が満たされる、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
同一であるＸ６およびＸ７は水素を表し、および／または
同一でもまたは異なってもよいＸ３および／またはＸ４は好ましくは塩素またはフッ素であるハロゲンを表し、および／または
Ｘ２は好ましくはイオウである酸素またはイオウを表し、および／または
Ｘ５はＲ５、−ＯＲ５または−ＳＲ５基を表し、Ｒ５がグループ１の置換基で置換されたアルキル基を表し、および／または
環ＩＩはＣ４位またはＣ５位で環Ｉによって置換され、および／または
環ＩはＣ３位またはＣ４位でＸ１基によって置換され、および／または
Ｘ１はハロゲン、Ｒ１、−ＳＲ１または−ＯＲ１基を表し、Ｒ１は水素またはアルキル基を表して、および／または
Ａは
（ｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）、
（ｉｉｉ）−ＣＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ９およびＲ１０は異なり、水素、アルキル基または−ＯＲ１１基を表し、Ｒ１１は下で定義されるとおりであり、
Ｒ１１は水素または下で定義されるアリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基を表し、または上で定義されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたまたは置換されていないアルキル基を表し、および／または
Ｂは
２個の炭素原子（ＣＨ２−ＣＨ２）を含んでなる非置換飽和アルキル基を表す。
【００６２】
特に好ましい実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2010514745.tif 000003
［式中、
Ｘ１はハロゲン、Ｒ１、−ＳＲ１または−ＯＲ１基を表し、
Ｘ２はイオウまたは酸素原子を表し、
Ｘ３はハロゲン、Ｒ３、−ＳＲ３または−ＯＲ３基を表し、
Ｘ４はハロゲン、Ｒ４、−ＳＲ４または−ＯＲ４基を表し、
Ｘ５はＲ５、−ＳＲ５または−ＯＲ５基を表し、
Ｘ６はハロゲン、Ｒ６、−ＳＲ６または−ＯＲ６基を表し、
Ｘ７はハロゲン、Ｒ７、−ＳＲ７または−ＯＲ７基を表し、
Ｘ８はＲ８基を表し、
Ｒ１は水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記アルキル基はハロゲン化されていてもよく、
同一でもまたは異なってもよいＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、
Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖炭素鎖から形成されたアルキルラジカルを表し、
前記炭素鎖は、
フェニル基（ＩＩＩ）と反対側の末端によって−ＣＯＯＲ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基と結合し、同一でもまたは異なってもよいＲ１２およびＲ１３は、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
非分枝、または１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキルまたはアルケニル基によって分枝し、もしくはフェニル基で置換され、
Ａは
（ｉ）カルボニル基（ＣＯ）、
（ｉｉ）オキシム基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｈ）またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）、ここでＲ１１は水素原子、または特にフェニル基であるアリール基によって置換されているかまたは置換されていない１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択され、前記アルキルおよびアリール基はハロゲン化されていてもよい、または
（ｉｉｉ）−ＣＲ９Ｒ１０基、ここで、Ｒ９は水素原子を表し、Ｒ１０は−ＯＲ１１基を表し、Ｒ１１は水素原子、または１〜７個の炭素原子を有する、好ましくは１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基から選択され、前記アルキル基は非置換であり、または特にシクロヘキシルであるシクロアルキル基、特にフェニルであるアリール基、または特にピリジニルであるヘテロアリール基によって置換され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン化されていてもよい、を表し、
Ｂは
（ｉ）２個の炭素原子を有する非置換飽和アルキル基（ＣＨ２−ＣＨ２）、または
（ｉｉ）２個の炭素原子を有する非置換アルケン基（ＣＨ＝ＣＨ）を表す］
の置換３−フェニル−１−（フェニルチエニル）プロパン−１−オンおよび３−フェニル−１−（フェニルフラニル）プロパン−１−オンから誘導される化合物に関する。
【００６３】
本発明の特に好ましい実施態様の変形は、Ａがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明の特に好ましい実施態様の別の変形は、Ａが−ＣＨＯＲ１１基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ１１は好ましくは水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ヨードベンジル、およびピリジニルメトキシル基から選択される。
【００６５】
本発明の特に好ましい実施態様のさらなる変形は、Ａがオキシム基またはオキシムエーテル基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１１）を表す一般式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ１１基は、好ましくは水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ヨードベンジル、またはピリジニルメチル基から、さらに好ましくは水素原子およびメチル基から選択される。
【００６６】
別の変形では、本発明の特に好ましい実施態様は、Ｘ５が−ＯＲ５基、またはとりわけ−ＳＲ５基である−ＯＲ５基のバイオ異性体（ｂｉｏｉｓｏｍｅｒ）である、一般式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ５は、その中で前記炭素鎖が−ＣＯＯＲ１２置換基に結合するアルキルラジカルを表す。
【００６７】
有利にはＸ５は、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＲ１２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＲ１２、−ＯＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＲ１２、および−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ１２の群から選択される。
【００６８】
有利にはＲ１２は、水素および−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ３基から選択される。
【００６９】
本発明の特に好ましい実施態様の変形に従って、Ｘ８は水素原子を表す。
【００７０】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の特定の対象は、環ＩＩがＣ４位で環Ｉによって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の別の特定の対象は、環ＩＩがＣ５位で環Ｉによって置換された一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７２】
Ｘ１基は、環Ｉのあらゆる位置、すなわち環ＩＩに対してオルト、メタまたはパラ位にあることができる。本発明の特に好ましい実施態様の特定の変形では、Ｘ１は環ＩＩに対してメタまたはパラ位、好ましくはパラ位である。
【００７３】
本発明の特に好ましい実施態様の特定の変形では、Ｘ１は、トリフルオロメチル基、臭素原子、メチルオキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、および水素原子から選択される。
【００７４】
本発明の特定の態様に従って、本発明の特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ハロゲン原子を表し、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７基の少なくとも１つを有する。好ましくは残りの基（すなわちＸ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７から選択される非ハロゲン化または非アルキル化基）は、１個または複数の水素原子を表す。
【００７５】
例としてそれらはまた、Ｘ３およびＸ４が同一であり、とりわけ塩素またはフッ素であるハロゲン原子（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）に相当する化合物であることができる。
【００７６】
それらはまた、Ｘ４および／またはＸ６がアルキル基を表す化合物、特にＸ４およびＸ６が２個のメチル基であり、Ｘ３およびＸ７が水素原子である化合物であることができる。
【００７７】
本発明の特定の態様に従って、本発明の特に好ましい実施態様では、Ｘ４および／またはＸ６は、アルキル基を表し、特にＸ４およびＸ６は２個のメチル基であり、Ｘ３およびＸ７は水素原子である。
【００７８】
好ましくは、本発明の化合物は、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート
−  ２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート、
−  ５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−フェニルアセテート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−フェノキシ）−２−フェニル酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸、
−  ２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−エトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（メトキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソ−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−イソプロポキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）プロパノエート、
−  ２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チオフェン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−ブタン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）プロパノエート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテート、
−  ２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−酢酸、
−  ２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
−  ２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
から選択される。
【００７９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有できる。本発明は、純粋なまたは混合物である立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）、ならびにラセミ混合物、および幾何異性体を含む。鏡像異性的に純粋な（または濃縮された）混合物が所望される場合、それは、最終生成物またはキラル中間体を精製して、または当業者に公知の方法による（例えばキラル試薬および触媒を使用した）非対称性合成のいずれかによって得ることができる。本発明のいくつかの化合物は、様々な安定した互変異性体形態を有することができ、これらの全ての形態およびそれらの混合物は本発明に含まれる。
【００８０】
本発明はまた、本発明の化合物の「医薬上許容できる」塩にも関する。一般に、この用語は、有機または無機の塩基または酸から得られる低毒性または無毒の塩を示す。これらの塩は、本発明の化合物の最終精製段階で、または既に精製された化合物に塩を組み込むことで得ることができる。
【００８１】
本発明のいくつかの化合物およびそれらの塩は、いくつかの固形形態で安定していることができる。本発明は、非晶質、多形体、単結晶および多結晶形態をはじめとし、本発明の化合物の全ての固形形態を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、遊離形態である、または例えば水（水和物）またはエタノールなどの医薬上許容できる溶媒との溶媒和化合物形態であることができる。
【００８３】
１つまたは複数の同位体で標識した本発明の化合物もまた、本発明に含まれる。これらの化合物は構造的に同一であるが、構造の少なくとも１つの原子が（放射性または非放射性）同位体で置換されていることが異なる。本発明の化合物の構造に含めることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓなどの水素、炭素、酸素、イオウからそれぞれ選択できる。物質の生体内生体利用能の研究において、調製して検出するのが容易であることから、放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃが特に好ましい。分析的研究で内部基準として使用されることから、重同位体（２Ｈなど）が特に好ましい。
【００８４】
本発明はまた、
１．塩基性媒質または酸性媒質中で、式（Ｃ）の少なくとも１つの化合物と、式（Ｄ）の少なくとも１つの化合物
【化３】
2010514745.tif 000004
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は上で定義され、
Ｙ５はＲ５、−ＳＲ５、−ＯＲ５、ヒドロキシルまたはチオール基を表し、Ｒ５は上で定義される）とを接触させる工程と、
２．場合により工程（１）で得られた化合物を還元する工程と、
３．場合により官能基を挿入する工程と
を含む、一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法にも関する。
【００８５】
酸性または塩基性媒質中での工程（１）の実施条件および工程（２）の実施条件は、当業者には知られており、広く変化させることができる。合成プロトコールは、特に本発明の「実施例」の項で提示され得る。
【００８６】
これらの２つの化合物を接触させる工程は、有利には化学量論的に実施される。それは好ましくは適切な温度（約１８℃〜１００℃の間）で、好ましくは大気圧において実施される。
【００８７】
塩基性媒質中では、反応は、好ましくは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下で実施される。
【００８８】
酸性媒質中では、反応は好ましくは塩酸などの強酸の存在下で実施される。
【００８９】
このようにして得られた化合物は、当業者に公知の従来の方法によって単離できる。
【００９０】
本発明はまた、薬剤としての上述の化合物にも関する。
【００９１】
本発明はまた、代謝症候群、アテローム動脈硬化、脳虚血、自己免疫疾患、心血管疾患、インシュリン抵抗性、肥満症、高血圧、糖尿病、異脂肪血症、炎症性疾患（喘息など）、神経変性病態（特に多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺）、皮質認知症、脊髄性筋萎縮症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、シヌクレイン病、レーヴィ小体の病変、ハンチントン舞踏病、てんかん、筋萎縮性側索硬化、プリオン疾患（クロイツフェルト・ヤコブ病）、ダウン症候群、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調、シャルコー・マリー・トゥース病、ＡＩＤＳに付随する神経学的合併症、慢性疼痛、小脳変性症、小脳低酸素症、糖尿病に付随する神経障害）、癌などに付随する合併症を治療するため、ならびに一般心血管リスクを低下させるための上述の化合物にも関する。
【００９２】
好ましくは、本発明は、とりわけ高脂血症および肥満症、および特に糖尿病（ＩＩ型糖尿病）である、脂質および／または炭水化物代謝の障害に結びついた心血管危険因子を治療するための上述の化合物に関する。
【００９３】
さらに好ましくは、本発明は異脂肪血症を治療するための上述の化合物に関する。
【００９４】
本発明はまた、医薬上許容できる担体中に上述の少なくとも１つの化合物を含み、他の１つ以上の治療の、および／または美容の活性成分と組み合わせられていてもよい、医薬組成物にも関する。
【００９５】
有利にはそれは、代謝症候群、アテローム動脈硬化、脳虚血、自己免疫疾患、心血管疾患、インシュリン抵抗性、肥満症、高血圧、糖尿病、異脂肪血症、炎症性疾患（喘息など）、神経変性病態（特に多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺）、皮質認知症、脊髄性筋萎縮症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、シヌクレイン病、レーヴィ小体の病変、ハンチントン舞踏病、てんかん、筋萎縮性側索硬化、プリオン疾患（クロイツフェルト・ヤコブ病）、ダウン症候群、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調、シャルコー・マリー・トゥース病、ＡＩＤＳに付随する神経学的合併症、慢性疼痛、小脳変性症、小脳低酸素症、糖尿病に付随する神経障害）、癌などに付随する合併症を治療するため、ならびに一般心血管リスクを低下させるための医薬組成物である。
【００９６】
好ましくはそれは、とりわけ高脂血症および肥満症、特に糖尿病（ＩＩ型糖尿病）である、脂質および／または炭水化物代謝の障害に結びついた心血管危険因子を治療するための医薬組成物に関する。
【００９７】
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は異脂肪血症の治療を意図する。
【００９８】
本発明の別の対象は、上述の少なくとも１つの化合物を含む栄養組成物に関する。
【００９９】
本発明はまた、美容製品としての上述の化合物にも関する。
【０１００】
本発明の別の対象は、その中で我々は異脂肪血症を挙げることができる、とりわけ脂質および／または炭水化物代謝の異常に結びついた、上で定義される様々な病態の治療を意図する医薬組成物を調製するための上述の少なくとも１つの化合物の使用に関する。より一般には本発明は、脂質および／または炭水化物代謝の障害に結びついた心血管疾患の危険因子の治療を意図し、ひいては一般的な心血管リスクの低下を意図する医薬組成物を調製するための上述の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０１０１】
非制限的な例として、本発明の化合物は、有利には、
−  抗糖尿病剤：インシュリン分泌剤（スルホニル尿素（グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジドなど）およびグリニド剤（レパグリニド、ナテグリニドなど））、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬（ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）、混合ＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγ作動薬（テサグリタザル、マルグリタザー）、ｐａｎ−ＰＰＡＲ（３つのＰＰＡＲイソ型を同時に活性化する化合物）、ビグアニド（メトホルミン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）作動薬（エクセナチド）など、
−  インシュリン、
−  抗高脂血症および／またはコレステロール低下剤：フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素またはヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素の阻害剤（アトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチンなどのスタチン）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ、植物ステロール）、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（トルセトラピブ）、アシル−補酵素Ａコレステロールアシル基転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤（アバシミブ、エフルチミブ）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）、ビタミンＥ、多価不飽和脂肪酸、ω３脂肪酸、ニコチン酸型誘導体（ナイアシン）など、
−  抗高血圧薬および血圧降下薬：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタンなど）、β−遮断剤（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、チアジドおよび非チアジド利尿剤（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、抗アルドステロン剤）、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン、フェロジピンまたはアムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル）など、
−  抗血小板薬：アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、フルルビプロフェンなど、
−  抗肥満薬：シブトラミン、リパーゼ阻害剤（オルリスタット）、ＰＰＡＲδ作動薬および拮抗薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬（リモナバン）など、
−  抗炎症薬：例えばコルチコイド（プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、インドール（インドメタシン、スリンダク）から誘導される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アリールカルボン酸基（チアプロフェン酸、ジクロフェナク、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、アルミノプロフェン）のＮＳＡＩＤ、オキシカム（メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）から誘導されるＮＳＡＩＤ、フェナム酸基のＮＳＡＩＤ、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ）など、
−  抗酸化剤：例えばプロブコールなど、
−  心不全治療で使用される薬剤：チアジドまたは非チアジド利尿剤（フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、抗アルドステロン剤）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル）、ジギタリス薬（ジゴキシン、ジギトキシン）、β−遮断剤（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（エノキシモン、ミルリノン）など、
−  冠不全治療のために使用される薬剤：β遮断剤（アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール）、カルシウムチャネル遮断剤（ニフェジピン、フェロジピンまたはアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼムまたはベラパミル）、ＮＯ供与体（トリニトリン、二硝酸イソソルビド、モルシドミン）、アミオダロンなど、
−  抗癌剤：細胞毒性薬（ＤＮＡと相互作用する薬剤、アルキル化剤、シスプラチンおよび誘導体）、細胞分裂阻害剤（性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、ソマトスタチン類似体、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤など）、免疫応答調節因子（インターフェロン、ＩＬ２など）など、
−  気管支拡張剤（β２受容体作動薬）、コルチコイド、クロモグリク酸、ロイコトリエン受容体拮抗薬（モンテルカスト）などの抗喘息薬、
−  乾癬および皮膚炎などの皮膚疾患の治療で使用されるコルチコイド、
−  血管拡張剤および／または抗虚血薬（ブフロメジル、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）エキス、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ピリベジル）など
の市販のまたは開発中の１つ以上のその他の治療剤および／または美容剤と組み合わせて投与できる。
【０１０２】
本発明はまた、とりわけヒトである対象に、上で定義される有効量の化合物または医薬組成物を投与する段階を含んでなる、とりわけ脂質および／または炭水化物代謝の異常に結びついた、上で定義される様々な病態を治療する方法にも関する。
【０１０３】
本発明の意味では、「有効量」という用語は、所望の生物学的結果を生じるのに十分な化合物の量を指す。
【０１０４】
「対象」という用語は、哺乳類、より詳しくはヒトを示す。
【０１０５】
「治療」という用語は、治療的、対症的および／または予防的処置を示す。したがって本発明の化合物は、言明された疾患を有する対象（特にヒトである哺乳類など）において使用できる。本発明の化合物はまた、疾患の進行を遅延または減速させ、またはさらなる進行を妨げるために使用でき、ひいては対象の病状を改善する。最後に本発明の化合物は、病気ではないが、常態では発病することもあり得る、また発病するかなりのリスクがある対象に投与できる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、有利には１つ以上の医薬上許容できる賦形剤またはビヒクルを含む。我々は、例えば製薬学的用途に適合し、当業者に公知の、食塩水、生理学的溶液、等張液、緩衝液などの溶液を挙げることができる。組成物は、分散剤、溶解剤、安定剤、保存料などから選択される１つ以上の薬剤またはビヒクルを含有できる。製剤（液体および／または注射用および／または固体）中で使用できる薬剤またはビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシア、リポソームなどである。組成物は、場合により長期および／または遅延放出を提供するガレヌス製剤形態または手段によって、注射用懸濁液、ゲル、油、錠剤、坐薬、粉末、硬質ゼラチンカプセル、カプセル、煙霧剤などの形態で調合できる。このタイプの製剤では、セルロース、炭素塩またはデンプンなどの物質を使用することが有利である。
【０１０７】
本発明の化合物または組成物は、様々なやり方および様々な形態で投与できる。したがってそれらは、例えば経口または非経口経路によって、吸入によって、または例えば静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路などによる注射によって、全身的に投与できる。注射のためには、化合物は、例えばシリンジによってまたは輸液として注射できる液体懸濁液形態で一般に包装される。
【０１０８】
注射流速および／または用量は、患者、病状、投与法などに応じて、当業者によって調節できるものと理解される。典型的には、化合物は、投与あたり１μｇ〜２ｇの間で変動できる用量、好ましくは投与あたり０．０１ｍｇ〜１ｇで投与される。投与は連日であることができ、または必要ならば毎日数回繰り返すことができる。さらに本発明の組成物は、その他の薬剤または活性成分もまた含むことができる。
【０１０９】
図面の説明
図および表中で使用される略語：
Ｃｐｄ＝化合物
ＨＤＬコレステロール：高比重リポタンパク質コレステロール
ＬＤＬコレステロール：低比重リポタンパク質コレステロール
ＶＬＤＬコレステロール：超低比重リポタンパク質コレステロール
ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ／日
【０１１０】
図１−１〜１−９：脂質アッセイと、脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現の測定とによる、本発明の化合物の抗高脂血症特性およびＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＥ２／Ｅ２マウスにおける生体内評価
Ｅ２／Ｅ２マウス（アポリポタンパク質ＥのＥ２イソ型に関してヒト化された）において、経口経路による処置の７〜１３日後に、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロールおよびトリグリセリド分布を分析することにより、および総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールの血漿レベルを測定することにより、本発明の化合物の抗高脂血症効果を生体内で評価した。これらのレベルを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）について得られたものと比較した。測定された相違は、本発明の化合物の抗高脂血症効果の証拠を提供する。
（図１−１）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の７〜１３日後における、血漿総コレステロールレベルである。
（図１−２）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の７〜１３日後における、血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
（図１−３）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１３日後における、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布である。
（図１−４）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１３日後における、様々な血漿リポタンパク質画分中のトリグリセリド分布である。
【０１１１】
本発明の化合物の有効性はまた、肝臓組織および（骨格）筋肉組織中で、脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現を測定することでも評価された。各遺伝子の発現レベルは、肝臓組織中の参照遺伝子３６Ｂ４、または腓腹筋骨格筋中の１８Ｓの発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
（図１−５）化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、イソ型４）の発現である。
（図１−６）化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、肝臓組織中のＡｃｏＸ１の発現である。
（図１−７）化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける肝臓組織中のＡｐｏＣＩＩＩの発現である。
（図１−８）化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、骨格筋内のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、イソ型４）の発現である。
（図１−９）、化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、骨格筋内のＵＣＰ２（脱共役タンパク質２）の発現である。
【０１１２】
図２−１〜２−６：脂質アッセイと、脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現の測定とによる、本発明の化合物の抗高脂血症特性およびＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＣ５７ＢＩ６マウスにおける生体内評価
Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおいて、経口経路による処置の１４日後に、用量効果関係で投与された本発明の化合物２の効果を生体内評価した。処置の終わりに、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、および遊離脂肪酸の血漿レベルを測定することにより、本発明の化合物２の抗高脂血症効果を評価した。
（図２−１）１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿総コレステロールレベルである。
（図２−２）１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
（図２−３）１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿トリグリセリドレベルである。
（図２−４）１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿遊離脂肪酸レベルである。
【０１１３】
本発明の化合物の有効性はまた、（骨格）筋肉組織における炭水化物代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現によっても評価された。各遺伝子の発現レベルを参照遺伝子１８Ｓの発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数を計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
（図２−５）化合物２（５０ｍｐｋ）での経口経路による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、骨格筋内のＰＤＫ４の発現である。
（図２−６）化合物２（５０ｍｐｋ）での経口経路による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、骨格筋内のＵＣＰ２の発現である。
【０１１４】
図３−１〜３−７：脂質アッセイと、脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現の測定とによる、本発明の化合物のＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける生体内評価
Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおいて、経口経路による処置の１４日後に、本発明の化合物の効果を生体内で評価した。処置の終わりに、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布を判定した。それを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）について得られたプロフィールと比較した。本発明の化合物の効果はまた、経口経路による処置の１４日後に、総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールの血漿レベルを測定することにより、Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおいて生体内で評価した。これらのレベルを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）について得られたものと比較した。測定された相違は、本発明の化合物の抗高脂血症効果の証拠を提供する。
（図３−１）５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿総コレステロールレベルである。
（図３−２）５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
（図３−３）５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布である。
【０１１５】
本発明の化合物の有効性はまた、（骨格）筋肉組織における脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現によっても評価された。各遺伝子の発現レベルを参照遺伝子１８Ｓの発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数を計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
（図３−４）化合物７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＰＤＫ４の発現である。
（図３−５）化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＣＰＴ１ｂの発現である。
（図３−６）化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ２の発現である。
（図３−７）化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ３の発現である。
【０１１６】
図４−１〜４−７：本発明の化合物の抗高脂血症および抗糖尿病特性およびＰＰＡＲ活性化特性のｄｂ／ｄｂマウスにおける生体内評価
経口経路での化合物２による処置の２８日後に血漿トリグリセリドおよびインシュリン血症を測定することにより、本発明の化合物の効果をｄｂ／ｄｂマウスにおいて生体内で評価した。これらのレベルを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）について得られたものと比較した。測定された相違は、本発明の化合物の抗高脂血症効果およびインシュリン抵抗性に対する効果の証拠を提供する。
（図４−１）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿トリグリセリドレベルである。
（図４−２）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿インシュリンレベルである。
【０１１７】
化合物２の有効性はまた、肝臓組織および筋肉組織中で、炭水化物および脂質の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現を測定することでも評価された。各遺伝子の発現レベルは、肝臓内の参照遺伝子３６Ｂ４、または骨格筋中の１８Ｓの発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数、すなわち相対シグナル（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
（図４−３）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＰＤＫ４の発現である。
（図４−４）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＡＣＯＸ１の発現である。
（図４−５）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＣＰＴ１ｂの発現である。
（図４−６）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、筋肉組織中のＰＤＫ４の発現である。
（図４−７）５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後の．ｄｂ／ｄｂマウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ３の発現である。
【０１１８】
図５：マウス筋細胞内の脂肪酸のβ酸化の測定による、本発明の化合物の代謝特性の生体外評価
本発明の化合物で２４時間にわたり前処理されたマウスの筋細胞内の脂肪酸のβ酸化を測定することにより、本発明の化合物の刺激効果を評価した。脂肪酸のβ酸化の誘発がより増大するほど、筋肉細胞内の脂肪酸分解に対する本発明の化合物の刺激効果はより大きい。
【０１１９】
図６−１および６−２：マクロファージ中のＡＢＣＡ１遺伝子発現の測定による、本発明の化合物のコレステロール逆輸送活性化因子としての特性の生体外評価
ヒトマクロファージ中でＡＢＣＡ１遺伝子の発現（ＡＴＰ−結合カセット、サブファミリーＡ、メンバー１；コレステロール流出に関与する膜輸送体）を測定することにより、コレステロール逆転送に対する本発明の化合物の効果を評価した。ＡＢＣＡ１の発現がより増大するほど、本発明の化合物のコレステロール逆輸送に対する刺激作用はより大きい。
【０１２０】
図７−１〜７−４：本発明の化合物で処置されＰＭＡで刺激されたヒト単球によるＭＣＰ１およびＭＭＰ９の分泌および発現の測定による、本発明の化合物の抗炎症特性の生体外評価
本発明の化合物で２４時間にわたり処理され、ＰＭＡ（１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール、細胞の炎症反応を引き起こす）で刺激されたヒト単球による、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ１）の分泌および発現を測定することにより、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）の発現を測定することにより、本発明の化合物の抗炎症効果を評価した。分泌されたＭＣＰ１量がより減少するほど、本発明の化合物の炎症反応に対する抑制効果はより大きい。同様にＭＣＰ１およびＭＭＰ９遺伝子の発現がより抑制されるほど、本発明の化合物は抗炎症性がより高い。
（図７−１）１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の分泌である。
（図７−２）１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の発現である。
（図７−３）１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＭＰ９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）の発現である。
（図７−４）０．１および０．３μＭの化合物２で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の発現である。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１−１】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の７〜１３日後における、血漿総コレステロールレベルである。
【図１−２】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の７〜１３日後における、血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
【図１−３】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１３日後における、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布である。
【図１−４】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１３日後における、様々な血漿リポタンパク質画分中のトリグリセリド分布である。
【図１−５】化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、肝臓組織中のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、イソ型４）の発現である。
【図１−６】化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、肝臓組織中のＡｃｏＸ１の発現である。
【図１−７】化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける肝臓組織中のＡｐｏＣＩＩＩの発現である。
【図１−８】化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、骨格筋内のＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、イソ型４）の発現である。
【図１−９】、化合物２（５０ｍｐｋ）による処置の１３日後のＥ２／Ｅ２マウスにおける、骨格筋内のＵＣＰ２（脱共役タンパク質２）の発現である。
【図２−１】１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿総コレステロールレベルである。
【図２−２】１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
【図２−３】１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿トリグリセリドレベルである。
【図２−４】１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物２による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、血漿遊離脂肪酸レベルである。
【図２−５】化合物２（５０ｍｐｋ）での経口経路による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、骨格筋内のＰＤＫ４の発現である。
【図２−６】化合物２（５０ｍｐｋ）での経口経路による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、骨格筋内のＵＣＰ２の発現である。
【図３−１】５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿総コレステロールレベルである。
【図３−２】５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベルである。
【図３−３】５０ｍｐｋで投与される本発明の化合物４および７による処置の１４日後の様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布である。
【図３−４】化合物７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＰＤＫ４の発現である。
【図３−５】化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＣＰＴ１ｂの発現である。
【図３−６】化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ２の発現である。
【図３−７】化合物４および７（５０ｍｐｋ）による処置の１４日後のＣ５７Ｂｌ６マウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ３の発現である。
【図４−１】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿トリグリセリドレベルである。
【図４−２】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿インシュリンレベルである。
【図４−３】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＰＤＫ４の発現である。
【図４−４】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＡＣＯＸ１の発現である。
【図４−５】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、肝臓組織中のＣＰＴ１ｂの発現である。
【図４−６】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後のｄｂ／ｄｂマウスにおける、筋肉組織中のＰＤＫ４の発現である。
【図４−７】５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後の．ｄｂ／ｄｂマウスにおける、筋肉組織中のＵＣＰ３の発現である。
【図５】マウス筋細胞内における脂肪酸のβ酸化である。
【図６−１】化合物２による１μＭでの処置の２４時間後のヒトマクロファージ中のＡＢＣＡ１の発現である。
【図６−２】本発明の化合物４および７によるそれぞれ１μＭおよび３００ｎＭでの処置の２４時間後のヒトマクロファージ中のＡＢＣＡ１の発現である。
【図７−１】１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の分泌である。
【図７−２】１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の発現である。
【図７−３】１μＭの本発明の化合物７および１１で処理された、ヒト単球中のＭＭＰ９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）の発現である。
【図７−４】０．１および０．３μＭの化合物２で処理された、ヒト単球中のＭＣＰ１（単球走化性タンパク質−１）の発現である。
【０１２２】
本発明のその他の利点および態様は、例示的であり非制限的と見なされる以下の実施例を読むことで明らかになるであろう。
【０１２３】
統計学的分析
実施された統計学的分析は、スチューデントｔ−検定および／またはテューキー検定がそれに続く単一因子一変量分散分析（ＡＮＯＶＡ）からなる。結果は、
＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１
のパラメーターｐ値に照らして対照群と比較される。
【実施例】
【０１２４】
通常の試薬および触媒は市販される（必要に応じてアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、アクロス（Ａｃｒｏｓ）、フルカ（Ｆｌｕｋａ）またはランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））。
【０１２５】
これらの実施例では、化合物を同定するために様々な分析が実施される。
【０１２６】
融点は摂氏で示される。
【０１２７】
生成物の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、および／またはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって確認される。
【０１２８】
質量スペクトルは、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレーイオン化−質量分光分析）、Ｑ−ＴＯＦ（四重極−飛行時間）またはＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化−飛行時間）によって得られる。
【０１２９】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカーＡＣ３００Ｐ分光計上で記録した。化学シフトはｐｐｍ（百万分の一）で表わされ、各分析について規定される重水素化溶媒、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＭｅＯＤまたはＣＤＣｌ３中において３００ＭＨｚで記録される。
【０１３０】
スペクトルの解説では以下の略語を使用する。ｓは一重線、ｂｓは広幅一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｄｄｄは二重線の二重線の二重線、ｔは三重線、ｄｔは三重線の二重線、ｑは四重線、ｑｕｉｎｔは五重線、ｓｅｘｔは六重線、ｍは多重線。
【０１３１】
実施例１：本発明による一般合成プロトコールの説明
一般手順Ａ：
ブロム化誘導体（０．５〜７５ｇ、０．０５〜０．５ｍｏｌ／ｍＬ）、炭酸カリウム（３当量）、および水（１１当量）を不活性雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。パラジウムアセテート（０．１当量）を添加し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５当量、０．２５ｇ／ｍＬ）中のボロン酸溶液を滴下して添加する。混合物を不活性雰囲気下、室温で撹拌する。
【０１３２】
一般手順Ｂ：
ケトン（１当量）およびアルデヒド（１当量）を塩酸ガスの飽和エタノール溶液に溶解する（０．２ｇ〜３８ｇ、０．２〜０．５ｍｏｌ／Ｌ）。室温で１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。
【０１３３】
一般手順Ｃ：
プロペノンをクロロホルム／メタノール２：１混合物に溶解し（０．２〜１４ｇ、０．０１〜０．２ｍｏｌ／Ｌ）、次に触媒量の活性炭上パラジウムを添加する。全体を大気圧の水素雰囲気下に置く。
【０１３４】
一般手順Ｄ：
フェノールまたはチオフェノールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し（０．３〜１２ｇ、０．０６〜０．２ｍｏｌ／Ｌ）、次にハロゲン化誘導体（５当量）および炭酸カリウム（５当量）を添加する。反応混合物を７０℃で激しく撹拌する。
【０１３５】
一般手順Ｅ：
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタンに溶解し（０．２〜１５ｇ、０．１〜１ｍｏｌ／Ｌ）、次にトリフルオロ酢酸（１０〜１７当量）を添加する。それを室温で撹拌する。
【０１３６】
一般手順Ｆ：
エステルをエタノールに溶解し（０．２〜０．４ｇ、０．１〜０．２ｍｏｌ／Ｌ）、次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。
【０１３７】
一般手順Ｇ：
プロパノンをエタノールに溶解する（０．２〜４ｇ、０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ）。水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加する．全体を室温で３時間にわたり撹拌する。減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物を希塩酸水溶液に取り込んで、ジクロロメタンで抽出する。
【０１３８】
一般手順Ｈ：
アルコールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し（０．２〜３ｇ、０．１〜０．５ｍｏｌ／Ｌ）、溶液を０℃に冷却して、次に水素化ナトリウムを添加する。２０分間にわたる撹拌後、適切なアルキルハロゲン化物を添加する。混合物を室温で４時間にわたり撹拌する。減圧下での蒸発により溶媒を除去する。
【０１３９】
一般手順Ｉ：
プロパノンをピリジンに溶解する（０．３ｇ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）。Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩（５〜１０当量）を添加する。１８時間の還流後、混合物を減圧下で蒸発させて酢酸エチルに溶解し、希塩酸溶液で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４０】
実施例２：本発明の化合物の合成で使用される原料の合成
２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化４】
2010514745.tif 000005
炭酸ナトリウム（３．５当量）、水酸化カルシウム（４．５当量）、および２，３−ジクロロフェノール（０．１５ｇ／Ｌ）を水に入れて、懸濁液を７０℃で４時間にわたり加熱する。クロロホルム（２当量）を滴下して添加し、全体を７０℃で１６時間にわたり撹拌する。
【０１４１】
反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸溶液で酸性化する（ｐＨ＝２）。全体を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた固体をイソプロパノールから再結晶化する。
【０１４２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：勾配９／１〜７／３。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４４】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド
【化５】
2010514745.tif 000006
２，６−ジメチルフェノール（０．３４ｇ／ｍＬ）およびヘキサメチレンテトラミン（２当量）を２：１酢酸／水混合物に溶解する。全体を１００℃で４時間にわたり加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水／氷混合物中に注ぐ。沈殿物を水抜きする。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．３３（ｓ，６Ｈ）；５．９０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，２Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）．
【０１４６】
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化６】
2010514745.tif 000007
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って５−アセチル−２−チオフェンボロン酸および４−ブロモベンゾトリフルオリドから調製する。
【０１４７】
２時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１４８】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．６０（ｓ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１５０】
１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化７】
2010514745.tif 000008
１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って（４−ブロモチエン−２−イル）エタノンおよび４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製する。
【０１５１】
１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．６３（ｓ，３Ｈ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０１５４】
１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化８】
2010514745.tif 000009
１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って５−アセチル−２−チオフェンボロン酸および１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから調製する。
【０１５５】
１時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、セライトで濾過して、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシクロヘキサンから再結晶化する。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．５６（ｓ，３Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
【０１５７】
１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化９】
2010514745.tif 000010
１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸および１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから調製する。
【０１５８】
１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、セライトで濾過して、次に酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５９】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．５７（ｓ，３Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
【０１６１】
５−ブロモ−２−アセチルフラン
【化１０】
2010514745.tif 000011
２−アセチルフランをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し（５ｇ、１．１ｍｏｌ／Ｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１当量）を添加する。
【０１６２】
室温で５時間にわたる撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、形成された沈殿物を水抜きする。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．４７（ｓ，３Ｈ）；６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
【０１６４】
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）エタノン
【化１１】
2010514745.tif 000012
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸および５−ブロモ−２−アセチルフランから調製する。
【０１６５】
１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１６６】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．５５（ｓ，３Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１６８】
１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化１２】
2010514745.tif 000013
１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って５−アセチル−２−チオフェンボロン酸および１−ブロモ−４−（メチルチオ）ベンゼンから調製する。
【０１６９】
１００℃で１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、セライトで濾過して、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７０】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．５４（ｓ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
【０１７２】
１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノン
【化１３】
2010514745.tif 000014
１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンを一般手順Ａに従って２−アセチル−５−ブロモチオフェン酸および３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から調製する。
【０１７３】
４時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１７４】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．５９（ｓ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０１７６】
実施例３：本発明の化合物の合成で使用される中間体の合成
中間体１：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１４】
2010514745.tif 000015
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をアセトニトリルから結晶化する。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：６．０２（ｂｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６７−７．７２（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）．
【０１７８】
中間体２：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化１５】
2010514745.tif 000016
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０１７９】
４２℃で１時間３０分にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８０】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１４−３．２７（ｍ，４Ｈ）；５．６４（ｂｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６７−７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１８２】
中間体３：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１６】
2010514745.tif 000017
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８３】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８２−８．１０（ｍ，７Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０１８５】
中間体４：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化１７】
2010514745.tif 000018
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０１８６】
室温で６時間後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６７（ｍ，４Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
【０１８９】
中間体５：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１８】
2010514745.tif 000019
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９０】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７７−７．８４（ｍ，３Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．０３（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０１９２】
中間体６：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化１９】
2010514745.tif 000020
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０１９３】
室温で３時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９４】
溶出：塩化メチレン。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；５．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．６３−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１９６】
中間体７：３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化２０】
2010514745.tif 000021
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４。シリカ４０〜６３μｍ。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．７８−７．８４（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．９７−８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０１９９】
中間体８：３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２１】
2010514745.tif 000022
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２００】
室温で３時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０１】
溶出：塩化メチレン。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄｄ，１，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２０３】
中間体９：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化２２】
2010514745.tif 000023
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。残留物をアセトニトリルから結晶化する。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：５．５１（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７７−７．８２（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２０５】
中間体１０：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２３】
2010514745.tif 000024
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２０６】
４２℃で２時間３０分後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２０７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０２（ｔ，２，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．２１（ｔ，２，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．９７（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０２０９】
中間体１１：３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化２４】
2010514745.tif 000025
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をエタノールから結晶化する。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７７−７．８４（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０２１１】
中間体１２：３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２５】
2010514745.tif 000026
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２１２】
室温で４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去して、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１３】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０２１５】
中間体１３：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化２６】
2010514745.tif 000027
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をジクロロメタンで洗浄する。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０２１７】
中間体１４：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロパン−１−オン
【化２７】
2010514745.tif 000028
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２１８】
５バール水素圧下において４０℃で２４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２１９】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１９（ｍ，４Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０２２１】
中間体１５：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化２８】
2010514745.tif 000029
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をアセトニトリルから結晶化する。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．８０−７．８６（ｍ，３Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【０２２３】
中間体１６：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２９】
2010514745.tif 000030
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２２４】
１０バールの水素圧下において室温で２４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２５】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１３−３．２３（ｍ，４Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．６４−７．６９（ｍ，３Ｈ）．
【０２２７】
中間体１７：３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化３０】
2010514745.tif 000031
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をアセトニトリルから結晶化する。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７９（ｍ，５Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
【０２２９】
中間体１８：３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化３１】
2010514745.tif 000032
３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２３０】
４５℃で１時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；８．０１（ｍ，３Ｈ）．
【０２３３】
中間体１９：３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化３２】
2010514745.tif 000033
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をジクロロメタンで洗浄する。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．２２（ｓ，６Ｈ）；７．５２（ｓ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
中間体２０：３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化３３】
2010514745.tif 000034
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２３６】
５バールの水素圧下における室温で２４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．１１（ｓ，６Ｈ）；２．７１−２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２７（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ）；７．７５−８．１２（ｍ，６Ｈ）．
【０２３８】
中間体２１：１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【化３４】
2010514745.tif 000035
１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をジクロロメタンで洗浄する。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．７７−７．８２（ｍ，４Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；１１．４２（ｓ，１Ｈ）．
【０２４０】
中間体２２：１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン
【化３５】
2010514745.tif 000036
１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンをジクロロメタン（０．７ｇ、１．５ｍｏｌ／Ｌ）に溶解する。トリエチルシラン（２．１当量）およびトリフルオロ酢酸（８当量）を逐次滴下して添加する。室温で１６時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１５−３．２０（ｍ，４Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【０２４３】
中間体２３：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化３６】
2010514745.tif 000037
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．５３（ｓ，３Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．３２−７．７８（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
【０２４５】
中間体２４：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化３７】
2010514745.tif 000038
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンをテトラヒドロフラン溶液中で一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２４６】
１０バールの水素圧下における５０℃で２４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．１１−３．２４（ｍ，４Ｈ）；５．６１（ｂｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０２４９】
中間体２５：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−フェニルチエン−２−イル）−プロパン−１−オン
【化３８】
2010514745.tif 000039
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−フェニルチエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２５０】
１０バールの水素圧下における４０℃で２４時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１６−３．２１（ｍ，４Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．３９−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．６４−７．６７（ｍ，３Ｈ）．
【０２５３】
中間体２６：３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化３９】
2010514745.tif 000040
３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をジクロロメタンで洗浄する。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：２．１８（ｓ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；１０．１０（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２５５】
中間体２７：３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化４０】
2010514745.tif 000041
３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２５６】
５バールの水素圧下における４０℃で４０時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．９６−３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６６−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０２５９】
中間体２８：３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化４１】
2010514745.tif 000042
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６０】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：６／４。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７９−７．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０２６２】
中間体２９：３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化４２】
2010514745.tif 000043
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２６３】
室温で１．５時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６４】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｂｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６７−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０２６６】
中間体３０：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化４３】
2010514745.tif 000044
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを一般手順Ｂに従って５０℃で３０時間にわたり、１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）エタノンおよび２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：７／３。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：５．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．５５−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）．
【０２６９】
中間体３１：３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オン
【化４４】
2010514745.tif 000045
３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンを一般手順Ｃに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンから調製する。
【０２７０】
４０℃で３時間にわたる撹拌後、触媒を濾過によって除去し、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
実施例４：本発明の化合物の合成
化合物１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化４５】
2010514745.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０２７４】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７５】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．６１（ｓ，６Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０２７７】
化合物２：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化４６】
2010514745.tif 000047
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０２７８】
室温で１６時間後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物を塩化メチレンから再結晶化する。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；３．１９−３．２８（ｍ，４Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６７−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２８０】
質量（ＥＳ＋）：５３１／５３３（Ｍ＋１）．
【０２８１】
融点＝１５３〜１５４℃。
【０２８２】
化合物３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化４７】
2010514745.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｇに従ってｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．６０（ｓ，６Ｈ）；２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．７９−３．０１（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０２８４】
化合物４：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化４８】
2010514745.tif 000049
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０２８５】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８６】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６５（ｓ，６Ｈ）；２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．８２−３．０４（ｍ，２Ｈ）；４．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０２８８】
質量（ＥＳ＋）：５１５／５１７（Ｍ−ＯＨ）；５５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；５５５／５５７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２８９】
融点＝５４〜５６℃。
【０２９０】
化合物５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化４９】
2010514745.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｈに従って１．１当量の水素化ナトリウムおよび１．１当量の４−ヨードベンジルブロミドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０２９１】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）；２．０５−２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．９７（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．５３−４．５９（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０２９４】
化合物６：２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化５０】
2010514745.tif 000051
２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（４−ヨードベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０２９５】
室温で１６時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９６】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６１（ｓ，６Ｈ）；２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．５２−４．５８（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．６１−７．７２（ｍ，６Ｈ）．
【０２９８】
質量（ＥＳ−）：７４７／７４８／７４９（Ｍ−１）．
【０２９９】
外観：粘稠な油
【０３００】
化合物７：２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化５１】
2010514745.tif 000052
２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジ−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．２当量の水素化ナトリウムおよび２．２当量のベンジルブロミドを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０３０１】
蒸発残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク（Ｍｅｒｃｋ））ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０３０２】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：２２／７８〜０／１００の勾配。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；２．３１−２．０８（ｍ，２Ｈ）；３．０１−２．７４（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．５７−４．６６（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０３０４】
質量（ＥＳ＋）：６４０／６４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，６４５／６４７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３０５】
融点＝４６〜４８℃。
【０３０６】
化合物７ａおよび７ｂ：
【化５２】
2010514745.tif 000053
化合物７の２つの鏡像異性体は、キラル−カラム準分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ））によって室温で分離される。溶出は、流速１８ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸添加ｎ−ヘプタン−エタノール（９５−５）移動相により、均一濃度で実施される。
【０３０７】
このようにして得られた２つの各鏡像異性体の鏡像異性体純度は、分析的ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４６ｍｍ、５μｍ、ダイセル化学工業株式会社）によって、３０℃、０．１％トリフルオロ酢酸添加ｎ−ヘプタン−エタノール（９２−８）移動相による均一濃度溶出、流速１ｍｌ／分、２９８ｎｍでのＵＶ検出で確認される。
【０３０８】
化合物７ａ：ｔＲ＝１１．８５分、ｅｅ＝１００％
化合物７ｂ：ｔＲ＝１６．２８分、ｅｅ＝９９．６％
【０３０９】
化合物８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタノエート
【化５３】
2010514745.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノエートから調製する。
【０３１０】
２時間にわたる撹拌後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３１１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．２６（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３１３】
化合物９：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタン酸
【化５４】
2010514745.tif 000055
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタノエートから調製する。
【０３１４】
室温で４時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０３１５】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜１０／９０の勾配。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７９−７．８３（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；１３．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０３１７】
質量（ＥＳ＋）：５３１（Ｍ＋１）．
【０３１８】
融点＝１６９〜１７１℃。
【０３１９】
化合物１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化５５】
2010514745.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０３２０】
１８時間にわたる撹拌後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３２１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６８（ｍ，４Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
【０３２３】
化合物１１：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化５６】
2010514745.tif 000057
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０３２４】
室温で４時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３２５】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５２（ｓ，６Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０３２７】
質量（ＥＳ−）：５２９（Ｍ−１）．
【０３２８】
融点＝９９〜１０１℃。
【０３２９】
化合物１２：メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート
【化５７】
2010514745.tif 000058
メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびメチル５−ヨード−２，２−ジメチルペンタノエートから調製する。
【０３３０】
２時間にわたる撹拌後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．７２−１．８１（ｍ，６Ｈ）；３．１６−３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０３３３】
化合物１３：５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸
【化５８】
2010514745.tif 000059
５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を一般手順Ｆに従って１０当量の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、メチル５−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエートから調製する。
【０３３４】
５０℃で１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液中に取り込み、次に塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３３５】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．１０（ｓ，６Ｈ）；１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７９−７．８２（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；１２．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０３３７】
質量（ＥＳ−）：５７１（Ｍ−１）．
【０３３８】
融点＝１６７〜１６９℃。
【０３３９】
化合物１４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテート
【化５９】
2010514745.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから調製する。
【０３４０】
２時間にわたる撹拌後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３４１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４５（ｓ，９Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３４３】
化合物１５：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸
【化６０】
2010514745.tif 000061
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテートから調製する。
【０３４４】
室温で４時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０３４５】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：１４／８６〜１０／９０の勾配。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７９−７．８３（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；１３．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０３４７】
質量（ＥＳ−）：５０１（Ｍ−１）．
【０３４８】
融点＝２１７〜２１９℃。
【０３４９】
化合物１６：エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−フェニルエチルアセテート
【化６１】
2010514745.tif 000062
エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルエチルアセテートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよび２−ブロモフェニルエチルアセテートから調製する。
【０３５０】
１６時間にわたる撹拌後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３５１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ）；７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０３５３】
化合物１７：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニル酢酸
【化６２】
2010514745.tif 000063
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−フェニル酢酸を一般手順Ｆに従って２０当量の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してエチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルアセテートから調製する。
【０３５４】
４０℃で１６時間後、希塩酸溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０３５５】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：１４／８６〜１０／９０の勾配。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．７９−７．８２（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；１３．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０３５７】
質量（ＥＳ−）：５７７（Ｍ−１）．
【０３５８】
融点＝１８９〜１９１℃。
【０３５９】
化合物１８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化６３】
2010514745.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０３６０】
２時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３６１】
溶出：シクロヘキサン／ジクロロメタン：５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３６３】
化合物１９：２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化６４】
2010514745.tif 000065
２−（２−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０３６４】
室温で１時間後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物を塩化メチレン／ヘプタン混合物：５／５から結晶化する。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４９（ｓ，６Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．７９−７．８２（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０３６６】
質量（ＥＳ−）：４９５（Ｍ−１）．
【０３６７】
融点＝１３６〜１３７℃。
【０３６８】
化合物２０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化６５】
2010514745.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０３６９】
２時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３７０】
溶出：シクロヘキサン／ジクロロメタン：５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）；３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；６．７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３７２】
化合物２１：２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化６６】
2010514745.tif 000067
２−（３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０３７３】
室温で１時間後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物を塩化メチレン／ヘプタン混合物：５／５から結晶化する。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４９（ｓ，６Ｈ）；２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７６（ｄｄ，１，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７９−７．８３（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０３７５】
質量（ＥＳ−）：４９５（Ｍ−１）．
【０３７６】
融点＝１０４〜１０６℃。
【０３７７】
化合物２２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化６７】
2010514745.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０３７８】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物をジクロロメタン中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３７９】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：勾配９７／３〜９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５４（ｓ，６Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２ＨＪ＝８．１Ｈｚ）．
【０３８１】
化合物２３：２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化６８】
2010514745.tif 000069
２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０３８２】
室温で４時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３８３】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３８５】
質量（ＥＳ＋）：４８１（Ｍ＋１）；４９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；５０３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３８６】
融点＝１５０〜１５１℃。
【０３８７】
化合物２４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）アセテート
【化６９】
2010514745.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテートを一般手順Ｄに従って３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから調製する。
【０３８８】
１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去し、蒸発残留物酢酸エチル中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３８９】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．７９−６．９８（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０３９１】
化合物２５：２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）酢酸
【化７０】
2010514745.tif 000071
２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテートから調製する。
【０３９２】
室温で１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０３９３】
溶出：塩化メチレン／メタノール：勾配９５／５〜９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．８９−７．０６（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０３９５】
質量（ＥＳ＋）：４５３（Ｍ＋１）；４７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；４７５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３９６】
融点＝１７０〜１７１℃。
【０３９７】
化合物２６：２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸
【化７１】
2010514745.tif 000072
２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸を一般手順Ｇに従って２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸から調製する。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；４．９１（ｍ，１Ｈ）；６．８６−６．９９（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０３９９】
化合物２７：２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２−フルオロフェノキシ）酢酸
【化７２】
2010514745.tif 000073
２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロ−フェノキシ）酢酸を一般手順Ｈに従って２．２当量の水素化ナトリウムおよび２．２当量のベンジルブロミドを使用して、２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸から調製する。
【０４００】
蒸発残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次に塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０４０１】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：２２／７８〜１０／９０の勾配。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．８０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；６．８２−６．９３（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４０３】
質量（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４０４】
化合物２８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート
【化７３】
2010514745.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエートを一般手順Ｄに従って３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノエートから調製する。
【０４０５】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を酢酸エチル中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４０６】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：勾配９５／５〜９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；６．８１−７．０１（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０４０８】
化合物２９：２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）ブタン酸
【化７４】
2010514745.tif 000075
２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタノエートから調製する。
【０４０９】
室温で６時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。得られた油をジクロロメタンから結晶化する。
【０４１０】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；６．８６−７．０１（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【０４１２】
質量（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：４８１（Ｍ＋１）．
【０４１３】
融点＝１１９〜１２０℃。
【０４１４】
化合物３０：２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタン酸
【化７５】
2010514745.tif 000076
２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸を一般手順Ｇに従って２−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタン酸から調製する。
【０４１５】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４１６】
溶出：塩化メチレン／メタノール：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９８−２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；６．８３−６．９６（ｍ，４Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０４１８】
質量（ＥＳ＋）：４８３（Ｍ＋１）．
【０４１９】
外観：無色の粘稠な油。
【０４２０】
化合物３１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタノエート
【化７６】
2010514745.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエートを一般手順Ｄに従って３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノエートから調製する。
【０４２１】
２時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４２２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．９５−１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．８４−２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４２４】
化合物３２：２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタン酸
【化７７】
2010514745.tif 000078
２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタノエートから調製する。
【０４２５】
室温で１時間後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０４２６】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜０／１００の勾配。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６７−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４２８】
質量（ＥＳ＋）：５４１／５４３（Ｍ＋１）．
【０４２９】
融点＝１２６〜１２８℃。
【０４３０】
化合物３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテート
【化７８】
2010514745.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテートを一般手順Ｄに従って３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから調製する。
【０４３１】
１２時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４３２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４８（ｓ，９Ｈ）；２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０４３４】
化合物３４：２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸
【化７９】
2010514745.tif 000080
２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテートから調製する。
【０４３５】
室温で１時間後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０４３６】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜０／１００の勾配。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；４．７（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．１９（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６７−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４３８】
質量（ＥＳ＋）：５１３／５１５（Ｍ＋１）．
【０４３９】
融点＝１８０〜１８２℃。
【０４４０】
化合物３５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化８０】
2010514745.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０４４１】
２時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４４２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）；２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０４４４】
化合物３６：２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８１】
2010514745.tif 000082
２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１７当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０４４５】
室温でに１時間わたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０４４６】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜０／１００の勾配。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．６７−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４４８】
質量（ＥＳ＋）：５４１／５４３（Ｍ＋１）．
【０４４９】
融点＝１０２〜１０４℃。
【０４５０】
化合物３７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化８２】
2010514745.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０４５１】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を酢酸エチル中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４５２】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：勾配９５／５〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．１９（ｍ，４Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４５４】
化合物３８：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８３】
2010514745.tif 000084
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０４５５】
室温で２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４５６】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｓ，６Ｈ）；３．１９（ｍ，４Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１１．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０４５８】
質量（ＥＳ−）：５１３／５１５（Ｍ−１）．
【０４５９】
融点＝８５℃。
【０４６０】
化合物３９：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８４】
2010514745.tif 000085
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って８当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量の３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０４６１】
７０℃で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理して、ジクロロメタンで抽出する。１Ｎクエン酸溶液での酸性化後、減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去し、蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４６２】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．７３（ｓ，６Ｈ）；２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．６１−７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．０６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０４６４】
質量（ＥＳ−）：６２２／６２４／６２３（Ｍ−１）．
【０４６５】
融点＝７５〜７７℃。
【０４６６】
化合物３９ａおよび３９ｂ：
【化８５】
2010514745.tif 000086
化合物３９の２つの鏡像異性体は、キラル−カラム準分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ）によって室温で分離される。溶出は流速１２ｍｌ／分のｎ−ヘプタン−エタノール（８７−１３）移動相により、均一濃度で実施される。
【０４６７】
このようにして得られた２つの各鏡像異性体の鏡像異性体純度は、分析的ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４６ｍｍ、５μｍ、ダイセル化学工業株式会社）によって、３０℃、ｎ−ヘプタン−イソプロパノール（８７−１３）移動相による均一濃度溶出、流速１ｍｌ／分、２０５ｎｍでのＵＶ検出で確認される。
【０４６８】
化合物３９ａ：ｔＲ＝１６．２分、ｅｅ＝９６％
化合物３９ｂ：ｔＲ＝１９．３分、ｅｅ＝９９．１％
【０４６９】
化合物４０：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８６】
2010514745.tif 000087
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．２当量の水素化ナトリウムおよび２．２当量のヨードメタンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０４７０】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６５（ｓ，６Ｈ）；２．０３−２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７ＨｚＪ＝７．７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０４７２】
質量（ＥＳ＋）：５６４／５６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋，５６９／５７１（Ｍ＋Ｎａ）＋，５８５／５８７（Ｍ＋Ｋ）＋．
【０４７３】
融点＝４６〜４８℃。
【０４７４】
化合物４０ａおよび４０ｂ：
【化８７】
2010514745.tif 000088
化合物４０の２つの鏡像異性体は、キラル−カラム準分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ）によって室温で分離される。溶出は流速１６〜１８ｍｌ／分の０．１％トリフルオロ酢酸添加ｎ−ヘプタン−エタノール（９３−７）移動相により、均一濃度で実施される。
【０４７５】
このようにして得られた２つの各鏡像異性体の鏡像異性体純度は分析的ＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈ（２５０×４６ｍｍ、５μｍ、ダイセル化学工業株式会社）によって、３０℃、０．１％トリフルオロ酢酸添加ｎ−ヘプタン−エタノール（９３−７）移動相による均一濃度溶出、流速１ｍｌ／分、２９２ｎｍでのＵＶ検出で確認される。
【０４７６】
化合物４０ａ：ｔＲ＝１３．４分、ｅｅ＝１００％
化合物４０ｂ：ｔＲ＝１８．３分、ｅｅ＝９９．４％
【０４７７】
化合物４１：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−エトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８８】
2010514745.tif 000089
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−エトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って８当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量のヨードエタンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０４７８】
７０℃で２０分にわたる撹拌後、反応混合物を室温に戻し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理して、次に１Ｎ塩酸溶液で酸性化し酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４７９】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．６４（ｓ，６Ｈ）；２．０３−２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０４８１】
質量（ＥＳ−）：５５９／５６１（Ｍ−１）．
【０４８２】
外観：粘稠な黄色油。
【０４８３】
化合物４２：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化８９】
2010514745.tif 000090
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って８当量の水素化ナトリウムおよび２．５当量のブロモメチルシクロヘキサンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０４８４】
７０℃で１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化し酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４８５】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：１００／０〜９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：０．８９−０．９９（ｍ，３Ｈ）；１．１４−１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．８４（ｍ，１０Ｈ）；２．０３−２．２７（ｍ．２Ｈ）；２．７８−３．０１（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０４８７】
質量（ＥＳ−）：６２７／６２９（Ｍ−１）．
【０４８８】
外観：粘稠な黄色油。
【０４８９】
化合物４３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化９０】
2010514745.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０４９０】
６時間にわたる撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０４９１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）；３．１４−３．２４（ｍ，４Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ）．
【０４９３】
化合物４４：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９１】
2010514745.tif 000092
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０４９４】
室温で４８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０４９５】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１〜０／１００。シリカ４０〜６３μｍ。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｓ，６Ｈ）；３．１７−３．２６（ｍ，４Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１７−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ）．
【０４９７】
質量（ＥＳ−）：５４５／５４７（Ｍ−１）．
【０４９８】
融点＝１３５〜１３６℃。
【０４９９】
化合物４５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化９２】
2010514745.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０５００】
４時間にわたる撹拌後、１Ｎクエン酸希釈溶液を使用して混合物を酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５０１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９２／８。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．５６（ｓ，６Ｈ）；３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．７０（ｍ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０５０３】
化合物４６：２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９３】
2010514745.tif 000094
２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１５当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０５０４】
室温で１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５０５】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５９（ｓ，６Ｈ）；３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０５０７】
質量（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：４９９（Ｍ＋１），５１６（Ｍ＋ＮＨ４＋），５２１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０５０８】
融点＝１６５〜１６６℃。
【０５０９】
化合物４７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化９４】
2010514745.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って、反応の最中に３当量ずつ添加される１５当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートおよび１５当量の炭酸カリウムを使用して、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンから調製する。
【０５１０】
１００℃で４日間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５１１】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５１３】
化合物４８：２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９５】
2010514745.tif 000096
２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０５１４】
室温で４８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５１５】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９７／３〜０／１００。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５１（ｓ，６Ｈ）；２．２２（ｓ，６Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．８８（ｓ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６５−７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５１７】
質量（ＥＳ−）：４８９（Ｍ−１）．
【０５１８】
融点＝１５７〜１５８℃。
【０５１９】
化合物４９：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９６】
2010514745.tif 000097
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（ヒドロキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｉに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸およびヒドロキシルアミン塩酸塩から調製する。
【０５２０】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８／２〜９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５２１】
メインコンフォメーション：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．３９（ｓ，６Ｈ）；２．９２−２．９７（ｍ，４Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５２２】
マイナーコンフォメーション：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．４７（ｓ，６Ｈ）；２．８２−３．０１（ｍ，４Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０５２３】
質量（ＥＳ−）：５４４／５４６（Ｍ−１）．
【０５２４】
融点＝１３５〜１３６℃。
【０５２５】
化合物５０：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（メトキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９７】
2010514745.tif 000098
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（メトキシイミノ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｉに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製する。
【０５２６】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５２７】
メインコンフォメーション：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．５８（ｓ，６Ｈ）；２．９１−３．１７（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５２８】
マイナーコンフォメーション：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０５２９】
質量（ＥＳ−）：５５８／５６０（Ｍ−１）．
【０５３０】
融点＝６８〜６９℃。
【０５３１】
化合物５１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化９８】
2010514745.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って４当量のｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートおよび５当量の炭酸カリウムを使用して、１−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンから調製する。
【０５３２】
８０℃で１６時間にわたる撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５３３】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，６Ｈ）；３．１２−３．２５（ｍ，４Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【０５３５】
化合物５２：２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化９９】
2010514745.tif 000100
２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って３８当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（５−（４−ブロモフェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０５３６】
室温で１時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５３７】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９７／３〜０／１００。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．５８（ｓ，６Ｈ）；３．１１−３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０５３９】
質量（ＥＳ−）：５３９／５４１／５４２／５４３（Ｍ−１）．
【０５４０】
融点＝１５５〜１５７℃。
【０５４１】
化合物５３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化１００】
2010514745.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従ってテトラヒドロフランに溶解された３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンから調製する。
【０５４２】
７０℃で２０時間にわたる撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５４３】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５９（ｓ，６Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；３．１６−３．２３（ｍ，４Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０５４５】
化合物５４：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソ−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０１】
2010514745.tif 000102
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−（５−（４−（メチルチオ）フェニル）チエン−２−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０５４６】
室温で１８時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５４７】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｓ，６Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；３．１８−３．２５（ｍ，４Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
【０５４９】
質量（ＥＳ−）：５０７／５０８（Ｍ−１）．
【０５５０】
融点＝１７１〜１７２℃。
【０５５１】
化合物５５：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−イソプロポキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０２】
2010514745.tif 000103
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−イソプロポキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って５当量の水素化ナトリウムおよび４当量の２−ブロモプロパンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０５５２】
７０℃で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水で希釈し、０．５Ｎ塩酸溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５５３】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．５９（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７６−２．９７（ｍ，２Ｈ）；４．９１−４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．０９（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．３）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０５５５】
質量（ＥＳ＋）：５５７／５５９（Ｍ＋１），５９２／５９４（ＮＨ４）＋，５９７／５９９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５５６】
融点＝８８〜９０℃。
【０５５７】
化合物５６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化１０３】
2010514745.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従ってテトラヒドロフランに溶解された３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−フェニルチエン−２−イル）プロパン−１−オンから調製する。
【０５５８】
８０℃で１２時間にわたる撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシクロヘキサンで洗浄する。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．１１−３．２５（ｍ，４Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．６３−７．６６（ｍ，３Ｈ）．
【０５６０】
化合物５７：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０４】
2010514745.tif 000105
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１２当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０５６１】
室温で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｓ，６Ｈ）；３．１３−３．２８（ｍ，４Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ）；７．６１−７．６７（ｍ，３Ｈ）．
【０５６３】
質量（ＥＳ−）：４６１／４６３（Ｍ−１）．
【０５６４】
融点＝１７９〜１８０℃。
【０５６５】
化合物５８：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート
【化１０５】
2010514745.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）プロパノエートを一般手順Ｄに従ってテトラヒドロフランに溶解された３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンから調製する。
【０５６６】
７０℃で１２時間にわたる撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５６７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｓ，６Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．６６−７．７２（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５６９】
化合物５９：２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸
【化１０６】
2010514745.tif 000107
２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）プロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（２−メチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエートから調製する。
【０５７０】
室温で２５時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５７１】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６０（ｓ，６Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．６７−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０５７３】
質量（ＥＳ−）：４７５（Ｍ−１）．
【０５７４】
融点＝１３０〜１３１℃。
【０５７５】
化合物６０：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０７】
2010514745.tif 000108
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；３．０１−２．７８（ｍ，２Ｈ）；４．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．６１−７．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０５７７】
化合物６１：２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０８】
2010514745.tif 000109
２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．２当量の水素化ナトリウムおよび２．２当量のベンジルブロミドを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０５７８】
蒸発残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５７９】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７／３次にジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６２（ｓ，６Ｈ）；２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．６２−４．６５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．６７−７．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０５８１】
質量（ＥＳ−）：６２１／６２３（Ｍ−１）．
【０５８２】
融点＝５８〜５９℃。
【０５８３】
化合物６２：２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１０９】
2010514745.tif 000110
２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，３−ジフルオロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５６（ｓ，６Ｈ）；２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０５８５】
化合物６３：２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１１０】
2010514745.tif 000111
２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．２当量の水素化ナトリウムおよび２．２当量のベンジルブロミドを使用して、２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０５８６】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０５８７】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル７／３次にジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５９（ｓ，６Ｈ）；２．０３−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．６３−２．８２（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．５８（ｍ，２Ｈ）；６．７７（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３０（ｍ，６Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０５８９】
質量（ＥＳ−）：５８９（Ｍ−１）．
【０５９０】
外観：粘稠な油。
【０５９１】
化合物６４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタノエート
【化１１１】
2010514745.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）-フェノキシ）ブタノエートを一般手順Ｄに従って３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモブタノエートから調製する。
【０５９２】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を酢酸エチル中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０５９３】
化合物６５：２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）ブタン酸
【化１１２】
2010514745.tif 000113
２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−ブタン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタノエートから調製する。
【０５９４】
室温で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０５９５】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜０／１００の勾配。
【０５９６】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０５９８】
質量（ＥＳ＋）：４６１（Ｍ＋１）．
【０５９９】
融点＝１１６〜１１７℃。
【０６００】
化合物６６：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）プロパノエート
【化１１３】
2010514745.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）プロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートから調製する。
【０６０１】
１６時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を酢酸エチル中に溶解する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０６０２】
化合物６７：２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１１４】
2010514745.tif 000115
２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエートから調製する。
【０６０３】
室温で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。
【０６０４】
溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：３０／７０〜０／１００の勾配。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５７（ｓ，６Ｈ）；３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０６０６】
質量（ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋１）．
【０６０７】
融点＝１５４〜１５５℃。
【０６０８】
化合物６８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−アセテート
【化１１５】
2010514745.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−プロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから調製する。
【０６０９】
１８時間にわたる撹拌後、混合物をクエン酸溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０６１０】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．４９（ｓ，９Ｈ）；３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０６１２】
化合物６９：２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）酢酸
【化１１６】
2010514745.tif 000117
２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸を一般手順Ｅに従って１０当量のトリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）アセテートから調製する。
【０６１３】
室温で１２時間にわたる撹拌後、反応混合物を水洗し、次に減圧下での蒸発によってジクロロメタンを除去する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０６１４】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１ＨＪ＝４．１Ｈｚ）；７．６６−７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０６１６】
質量（ＥＳ＋）：４３５（Ｍ＋１）．
【０６１７】
融点＝１８２〜１８３℃。
【０６１８】
化合物７０：２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
【化１１７】
2010514745.tif 000118
２−（４−（３−（ベンジルオキシ）−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２−フルオロ−フェノキシ）ブタン酸を一般手順Ｈに従って２．１当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量のベンジルブロミドを使用して、２−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）ブタン酸から調製する。
【０６１９】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜８／２。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０当量）の存在下でエタノールに溶解する。１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次にジクロロメタンで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（分取ＨＰＬＣ、リクロスフェア（メルク）ＲＰ１８  １２μｍ  １００Ａ、カラム：２５×２５０ｍｍ）。溶出：水、メタノール＋０．１％トリフルオロ酢酸：２８／７２〜１０／９０の勾配。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．０１−２．１１（ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．９８（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；４．５９−４．６３（ｍ，２Ｈ）；６．７９−６．９２（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
【０６２１】
質量（ＥＳ＋）：５７３（Ｍ＋１）．
【０６２２】
外観：粘稠な油。
【０６２３】
化合物７１：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１１８】
2010514745.tif 000119
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０６２４】
化合物７２：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１１９】
2010514745.tif 000120
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．１当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量のヨードメタンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フル−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０６２５】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（５当量）の存在下でエタノールに溶解する。１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｓ，６Ｈ）；２．１１−２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８ＨｚＪ＝７．６Ｈｚ）；６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０６２７】
質量（ＥＳ−）：５２９／５３１（Ｍ−１）．
【０６２８】
外観：粘稠な油。
【０６２９】
化合物７３：２−（４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１２０】
2010514745.tif 000121
２−（４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，６−ジメチル−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．５１（ｓ，６Ｈ）；２．０７−２．２８（ｍ，８Ｈ）；２．５６−２．７６（ｍ，２Ｈ）；４．９０−４．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０６３１】
化合物７４：２−（４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１２１】
2010514745.tif 000122
２−（４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．１当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量のヨードメタンを使用して、２−（４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０６３２】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（５当量）の存在下でエタノールに溶解する。１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，δ（ｐｐｍ））：１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．２３（ｍ，７Ｈ）；２．４８−２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．８１（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０６３４】
質量（ＥＳ＋）：５２４（Ｍ＋ＮＨ４＋）、５３０（Ｍ＋Ｎａ＋）、５４５（Ｍ＋Ｋ＋）．
【０６３５】
外観：粘稠な油。
【０６３６】
化合物７５：エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化１２２】
2010514745.tif 000123
エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｄに従って３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロパン−１−オンおよびエチルブロモ−イソブチレートから調製する。
【０６３７】
１６時間にわたる撹拌後、混合物をクエン酸溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０６３８】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜８／２。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．６１（ｓ，６Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０６４０】
化合物７６：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１２３】
2010514745.tif 000124
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｆに従って１０当量の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０６４１】
室温で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酸性化された希塩酸溶液を使用して次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次に減圧下で濃縮する。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０６４２】
溶出：ジクロロメタン／メタノール：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６４（ｓ，６Ｈ）；３．１８−３．２８（ｍ，４Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）．
【０６４４】
化合物７７：エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化１２４】
2010514745.tif 000125
エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｇに従ってエチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６２（ｓ，６Ｈ）；２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０６４６】
化合物７８：エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート
【化１２５】
2010514745.tif 000126
エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）−フェノキシ）−２−メチルプロパノエートを一般手順Ｈに従って１．１当量の水素化ナトリウムおよび１．１当量のヨードメタンを使用して、エチル２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートから調製する。
【０６４７】
室温で１時間にわたる撹拌後、反応混合物を加水分解して、酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０６４８】
溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ。
【０６４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６１（ｓ，６Ｈ）；２．０２−２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．９４（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）．
【０６５０】
化合物７９：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１２６】
2010514745.tif 000127
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｇに従って２−（２，３−ジクロロ−４−（３−オキソ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。次の工程を実施するために、蒸発残留物を「そのまま」使用する。
【０６５１】
化合物８０：２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化１２７】
2010514745.tif 000128
２−（２，３−ジクロロ−４−（３−メトキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）−プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸を一般手順Ｈに従って２．１当量の水素化ナトリウムおよび２．１当量のヨードメタンを使用して、２−（２，３−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チエン−２−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸から調製する。
【０６５２】
蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１。シリカ４０〜６３μｍ）。単離された油を２Ｎ水酸化ナトリウム（６当量）の存在下でエタノールに溶解する。１８時間にわたる撹拌後、減圧下での蒸発により溶媒を除去する。蒸発残留物を希塩酸溶液を使用して酸性化し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を減圧下で濃縮する。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））：１．６０（ｓ，６Ｈ）；１．９８−２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．７２−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０６５４】
質量（ＥＳ＋）：５６３／５６５（Ｍ＋１）．
【０６５５】
外観：粘稠な油。
【０６５６】
実施例５：本発明の化合物のＰＰＡＲ−活性化特性の生体外評価−方法１
原理
酵母のＧａｌ４転写因子のＤＮＡ結合領域および様々なＰＰＡＲのリガンド結合領域から構成されるキメラの転写活性をサル腎臓線維芽細胞系（ＣＯＳ−７）上で測定することにより、ＰＰＡＲの活性化を生体外で評価した。キメラＧａｌ４−ＰＰＡＲα、γまたはδ上で、化合物を１０−５〜１００μＭの間の用量で試験して、対応するＥＣ５０値を判定した。
【０６５７】
プロトコール
細胞培養
ＣＯＳ−７細胞はＡＴＣＣから得られ、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）（ペイズリー，英国））、およびの２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（ギブコ（ペイズリー，英国））を添加したＤＭＥＭ培地内で培養した。３７℃において５％ＣＯ２を含有する湿潤雰囲気内で、細胞を培養した。
【０６５８】
トランスフェクションで使用されるプラスミドの説明
プラスミドＧａｌ４（ＲＥ）＿ＴｋｐＧＬ３、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδ、およびｐＧａｌ４−φは、文献（Ｒａｓｐｅ  Ｅら、１９９９年）に記載されている。構築物ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、およびｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲδは、ｐＧａｌ４−φベクター中のヒト核内受容体ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδのＤＥＦドメインに対応する、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をクローニングして得られた。
【０６５９】
トランスフェクション
懸濁状態のＣＯＳ−７細胞を１０％ウシ胎仔血清の存在下で、１／１０のｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ／Ｇａｌ４（ＲＥ）＿ＴｋｐＧＬ３比で、ウェルあたり１５０ｎｇのＤＮＡでトランスフェクトした。細胞を９６ウェルプレートに播種して（４×１０４個の細胞／ウェル）、次に３７℃で２４時間にわたり培養した。試験化合物での活性化を無血清培地内において３７℃で２４時間にわたり実施した。実験の終わりに細胞を溶解して、Ｓｔｅａｄｙ−Ｌｉｔｅ（商標）ＨＴＳ（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を使用して、供給元の推奨に従ってルシフェラーゼ活性を判定した。
【０６６０】
結果
意外にも、本発明者らは、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲプラスミドでトランスフェクトされ、本発明の化合物で処理された細胞において、ルシフェラーゼ活性の顕著な用量依存性増大を実証した。下の表１に実験データを要約し、各ＰＰＡＲイソ型について測定されたＥＣ５０、ならびに標準（ＰＰＡＲαではフェノフィブリン酸、ＰＰＡＲγではロシグリタゾン、およびＰＰＡＲδではＧＷ５０１５１６）と比較した各化合物によって達成された最大反応百分率を示す。
【０６６１】
測定された活性は試験された化合物次第で異なり、多かれ少なかれ、ＰＰＡＲイソ型に関する選択性もまた、本発明の化合物において観察された。
−  特定の本発明の化合物は、ＰＰＡＲのサブタイプに関して選択的である。
−  その他の本発明の化合物は、同時に２つまたは３つのサブタイプの活性化因子である。
【０６６２】
【表１】
2010514745.tif 000129
【０６６３】
結論：
これらの結果は、本発明の化合物が、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、および／またはｈＰＰＡＲδ受容体と顕著に結合し活性化することを示す。本発明の化合物の活性は、試験された化合物の化学構造次第で、調査されたＰＰＡＲのサブタイプに応じて変動する。
【０６６４】
実施例６：本発明の化合物のＰＰＡＲ−活性化特性の生体外評価−方法２
実施例５で使用した原理、細胞、およびプラスミドを本例でもまた用いた。トランスフェクション工程の適用だけがわずかに異なる。詳細を以下に示す。
【０６６５】
接着性ＣＯＳ−７細胞を１０％ウシ胎仔血清の存在下で、１／１０のｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ／Ｇａｌ４（ＲＥ）＿ＴｋｐＧＬ３比で、２２５ｃｍ２のディッシュあたり４０μｇのＤＮＡでトランスフェクトする。次に細胞を剥がして、血清不在下で３８４ウェルプレートに播種し（２×１０４個の細胞／ウェル）、３７℃で４時間にわたり培養する。次に化合物を９６ウェルプレート内で希釈して、３８４ウェルプレートに移す。試験化合物による活性化を１％Ｕｌｔｒｏｓｅｒ（商標）脂質フリー合成血清（バイオセプラ（Ｂｉｏｓｅｐｒａ））の存在下、３７℃でさらに２４時間実施する。これらの最後の２つの工程は、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ２００ＴＭステーション（テカン（Ｔｅｃａｎ））を使用して自動化される。実験の終わりに細胞を溶解させ、Ｓｔｅａｄｙ−Ｌｉｔｅ（商標）ＨＴＳ（パーキン・エルマー）を使用して、供給元の推奨に従ってルシフェラーゼ活性を判定する。
【０６６６】
結果
意外にも本発明者らは、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲプラスミドでトランスフェクトされ、本発明の化合物で処理された細胞において、ルシフェラーゼ活性の顕著な用量依存製増大を実証した。下の表２に、実験データを要約し、各ＰＰＡＲイソ型について測定されたＥＣ５０、ならびに標準（ＰＰＡＲαではフェノフィブリン酸、ＰＰＡＲγではロシグリタゾン、およびＰＰＡＲδではＧＷ５０１５１６）と比較した、各化合物によって達成された最大反応百分率を示す。
【０６６７】
測定された活性は試験された化合物次第で異なり、多かれ少なかれ、ＰＰＡＲイソ型に関する選択性もまた、本発明の化合物において観察される。
−  特定の本発明の化合物は、ＰＰＡＲのサブタイプに関して選択的である。
−  その他の本発明の化合物は、同時に２つまたは３つのサブタイプの活性化因子である。
【０６６８】
【表２】
2010514745.tif 000130
【０６６９】
結論：
これらの結果は、本発明の化合物が、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、および／またはｈＰＰＡＲδ受容体と顕著に結合して活性化することを示す。本発明の化合物の活性は、試験された化合物の化学構造次第で、調査されたＰＰＡＲのサブタイプに応じて変動する。
【０６７０】
実施例７：マウス筋細胞におけるＰＰＡＲδ標的遺伝子の発現の測定による、本発明の化合物のＰＰＡＲδ−活性化特性の生体外評価
原理
本発明の化合物で２４時間にわたり処理されたマウスの筋細胞によるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４（ＰＤＫ４）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１ｂ（ＣＰＴ１ｂ）、脱共役タンパク質２（ＵＣＰ２）、および脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を測定することにより、脂質および炭水化物の代謝、ならびにエネルギー消費量に対する、本発明の化合物の刺激効果を評価した。これらの遺伝子の発現の調節は、この細胞型内のＰＰＡＲδによって直接制御されることが確立されている。遺伝子発現がより増大するほど、筋肉細胞内の代謝に対する本発明の化合物の刺激作用はより大きい。
【０６７１】
プロトコール
Ｃ２Ｃ１２細胞の筋細胞への分化
１％Ｌ−グルタミン（ギブコ；２５０３０）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＶＷＲ；ＢＷＳＴＬ００２２／１００）、１０％補体非結合ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ギブコ；１０２７０−１０６）を添加した、ＤＭＥＭ培地（ギブコ；４１９６５−０３９）中で、マウス細胞株Ｃ２Ｃ１２（ＥＣＡＣＣから得られた）からの細胞を培養する。
【０６７２】
細胞を５０．１０３個の細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート上に播種する。コンフルエント時に、それらを筋細胞に分化させるために、培地を分化培地（２％ウマ血清（ギブコ；２６０５０−０８８））を添加した基本培地）で置き換えて、次に３７℃および５％ＣＯ２で４日間にわたり培養する。
【０６７３】
処置
５日間の分化後、細胞を欠乏培地（血清なしの基本培地）に６時間入れる。次に細胞を欠乏培地中の本発明の化合物で処理する。化合物２、４、７、１１、３９、４０、４６、４９、および７２は供与量効果関係にあり、それらのＥＣ５０  ＰＰＡＲδの１×、１０×、および１００×に相当した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；シグマ（Ｓｉｇｍａ）；Ｄ５８７９）に溶解した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間にわたり処置した。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較した。
【０６７４】
ＲＮＡ抽出、逆転写、および定量的ＰＣＲ
処理後、からのＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（商標）９６ＲＮＡキット（マシェレイ  ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ）、ウルト、フランス）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを細胞から抽出する。
【０６７５】
次に、緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、および（１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、１μｇの全ＲＮＡ（ＵＶ分光光度計読み取りに基づいて定量化した）を３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０６７６】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中のＰＤＫ４、ＣＰＴ１ｂ、ＵＣＰ２、およびＵＣＰ３遺伝子に特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｍＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号１１）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号１２）
●  ｍＣＰＴ１ｂ：センスプライマー：５’−ＧＧＡＣＴＧＡＧＡＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＴＧ−３’（配列番号７）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＴＧＣＴＴＧＧＣＧＧＡＴＧＴＧＧＴＴ−３’（配列番号８）
●  ｍＵＣＰ２：センスプライマー：５’−ＧＴＣＧＧＡＧＡＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＴＧＴＣＧ−３’（配列番号１３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＣＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＣＧＡ−３’（配列番号１４）
●  ｍＵＣＰ３：センスプライマー：５’−ＧＣＡＣＣＧＣＣＡＧＡＴＧＡＧＴＴＴＴＧ−３’（配列番号１５）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＡＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＴＣ−３’（配列番号１６）
【０６７７】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０６７８】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号２０）である）の発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算した。この係数が高いほど、遺伝子発現に関して本発明の化合物の活性化特性がより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０６７９】
結果
本発明者らは、生体外でマウスの筋細胞において、化合物２、４、７、１１、３９、４０、４６、４８、６３、および７２が、炭水化物および脂質の代謝ならびに体温調節に関与する遺伝子の発現に対して、刺激効果を有することも実証した。得られた結果を下の表３に示す。これらの結果は本発明の化合物が、筋細胞内で、１×ＥＣ５０  ＰＰＡＲδに始まって、ＰＤＫ４、ＣＰＴ１ｂ、ＵＣＰ２、およびＵＣＰ３の発現において顕著な用量依存性の増大を誘発することを示す。
【０６８０】
【表３】
2010514745.tif 000131
【０６８１】
結論
意外にも提示される実験データは、本発明の化合物が、ＰＰＡＲδの活性化によって、マウスの筋細胞内で代謝作用を有することを示す。
【０６８２】
実施例８：脂質アッセイならびに脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現の測定による、本発明の化合物の抗高脂血症およびＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＥ２／Ｅ２マウスにおける生体内評価
原理
異脂肪血症のＥ２／Ｅ２マウスの化合物２による処置後に、血漿脂質のアッセイ、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロールおよびトリグリセリド分布の分析、および肝臓および骨格筋内のＰＰＡＲ標的遺伝子発現の測定によって、本発明の化合物の抗高脂血症およびＨＤＬコレステロール合成刺激特性を生体内で評価した。
【０６８３】
使用されるマウスモデルは、ＡｐｏＥ２／Ｅ２タイプマウス、すなわちヒトアポリポタンパク質ＥのＥ２イソ型（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＰＭら、１９９８）のための遺伝子導入マウスである。ヒトにおいては、低および超低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ）の構成物であるこのアポリポタンパク質は、３つのイソ型Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４で発生する。Ｅ２形態は、ＬＤＬ受容体に対するこのタンパク質の親和性を大幅に弱める突然変異を１５８位のアミノ酸に有する。ＶＬＤＬのクリアランスは、従ってほぼゼロである。続いて、低密度リポタンパク質の蓄積、およびタイプＩＩＩと称される混合型高脂血症（高コレステロールおよびトリグリセリド）がある。
【０６８４】
ＰＰＡＲαは、脂質輸送（アポＡＩ、アポＡＩＩ、およびアポＣＩＩＩなどのアポリポタンパク質、ＦＡＴなどの膜輸送体）、または脂質異化作用（ＡＣＯＸ１、ＣＰＴ−ＩまたはＣＰＴ−ＩＩ、脂肪酸β酸化の酵素）に関与する遺伝子の発現を制御する。したがってヒトおよび齧歯類におけるＰＰＡＲα活性化因子による処置は、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の循環レベルの低下につながる。したがって本発明の化合物による処理後の血漿脂質および遊離脂肪酸の測定は、ＰＰＡＲのアゴニスト特性の指標であり、したがって本発明の化合物の抗高脂血症特性の指標である。
【０６８５】
以前生体外で測定された本発明の分子のＰＰＡＲαアゴニスト特性は、ＰＰＡＲα受容体の直接制御下にある標的遺伝子の発現調節において、肝臓レベルで反映されるはずである。この実験で調査された遺伝子は、ＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼイソ型４、炭水化物代謝酵素）、ＡｃｏＸ１（ヒトにおけるＡＣＯ（アシル補酵素Ａオキシダーゼ、脂肪酸β酸化機序における鍵酵素）の遺伝子に相当する、マウスに存在するＡｃｏＸ１）、およびアポＣＩＩＩ（脂質代謝に関与するアポリポタンパク質）をコードする遺伝子である。
【０６８６】
ＰＰＡＲδ活性化因子による処置は、ヒトおよび齧歯類において、血漿ＨＤＬコレステロールレベルの増大に反映される。
【０６８７】
したがって本発明の化合物による処理後のコレステロール分布の分析は、本発明の化合物のＨＤＬコレステロール合成刺激特性を実証できる。
【０６８８】
以前生体外で測定された本発明の分子のＰＰＡＲδアゴニスト特性はまた、ＰＰＡＲδ受容体の直接制御下にある標的遺伝子の過剰発現において、骨格筋レベルで反映されるであろう。この実験で調査された遺伝子は、ＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼイソ型４、炭水化物代謝酵素）およびＵＣＰ２（脱共役タンパク質２、体温調節に関与するミトコンドリア輸送体）をコードする遺伝子である。
【０６８９】
したがって本発明の化合物による処理後のＰＰＡＲの標的遺伝子の転写活性の測定はまた、本発明の化合物の抗高脂血症特性の指標でもある。
【０６９０】
プロトコール
動物の処置
Ａｐｏ  Ｅ２／Ｅ２遺伝子導入マウスを２０±３℃の一定温度で、１２／１２時間の明暗サイクル下に保った。１週間の順化後マウスを秤量し、実験前、最初に判定されたそれらの体重およびそれらの血漿脂質レベルの分布が均一になるように選択した、６匹ずつのグループに入れた。試験化合物をカルボキシメチルセルロース（シグマＣ４８８８）に懸濁して、選択された用量で、１３日間にわたり毎日１回のペースで、胃内強制栄養によって投与した。動物には、水および食物（標準飼料）を自由摂取させた。実験の終わりに、４時間の絶食後に動物を麻酔して、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用して血液サンプルを採取し、次にマウスを秤量して安楽死させた。３０００回転／分で２０分間遠心分離して血漿を分離し、サンプルを＋４℃で保存した。
【０６９１】
肝臓および骨格筋組織のサンプルを採取して、即座に液体窒素内で凍結させ、次に後の分析のために−８０℃で保存した。
【０６９２】
血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布の分析
血漿の様々な脂質画分（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）をゲル濾過クロマトグラフィーによって分離した。次に酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、各画分中でコレステロールおよびトリグリセリド濃度を測定した。
【０６９３】
血漿総コレステロールの測定
酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、血漿総コレステロール濃度を測定した。
【０６９４】
ＨＤＬコレステロールの測定
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）をリンタングステン酸で沈殿させた。沈殿物を遠心分離によって除去した。酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、上清に存在するＨＤＬコレステロールを定量化した。
【０６９５】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
肝臓組織
ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（商標）９６ＲＮＡキット（マシェレイ  ナゲル、ウルト、フランス）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを肝臓断片から抽出した。
【０６９６】
骨格組織
ＲＮｅａｓｙ（商標）Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅキット（キアゲン）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを腓腹筋骨格筋断片から抽出した。
【０６９７】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、および１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、１μｇの全ＲＮＡ（分光光度法によって定量化した）を３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０６９８】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中のＰＤＫ４、ＡｃｏＸ１、ＡｐｏＣＩＩＩ、およびＵＣＰ２遺伝子に特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｍＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号１１）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号１２）
●  ｍＡＣＯＸ１：センスプライマー：５’−ＧＡＡＧＣＣＡＧＣＧＴＴＡＣＧＡＧＧＴＧ−３’（配列番号３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＴＧＧＡＧＴＴＣＴＴＧＧＧＡＣＧＧＧＴＧ−３’（配列番号４）
●ｍＡｐｏＣＩＩＩ：センスプライマー：５’−ＣＴＣＴＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＧＧＣＡＴＣ−３’（配列番号５）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＣＡＴＣＣＴＧＧＡＣＣＧＴＣＴＴＧＧＡ−３’（配列番号６）
●  ｍＵＣＰ２：センスプライマー：５’−ＧＴＣＧＧＡＧＡＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＴＧＴＣＧ−３’（配列番号１３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＣＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＣＧＡ−３’（配列番号１４）
【０６９９】
両方の場合（肝臓組織および骨格筋組織）において、蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０７００】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを、肝臓組織においては参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号２０）である）の発現レベルに対して、骨格筋組織においては参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、：センスプライマー：５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３’（配列番号２１）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号２２）である）の発現レベルに対して、正規化した。
【０７０１】
次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を各サンプルについて計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７０２】
結果
図１−１は、５０ｍｐｋでの化合物２による処置の７〜１３日後の血漿総コレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿総コレステロールレベルは、処置によって７日目から顕著に低下した。
【０７０３】
図１−２は、５０ｍｐｋでの化合物２による処置の７〜１３日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿ＨＤＬコレステロールレベルは、処置によって７日目から顕著に増大した。
【０７０４】
図１−３は、対照または５０ｍｐｋの化合物２で１３日間にわたり処置されたＥ２／Ｅ２マウスの様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布を示す。意外にも５０ｍｐｋの用量で投与された化合物２での処置によって、血漿ＨＤＬコレステロールレベルは増大した。我々はまた、５０ｍｐｋの用量で投与された化合物２での処置による、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血漿レベルの顕著な低下も観察した。
【０７０５】
図１−４は、対照または５０ｍｐｋの化合物２で１３日間にわたり処置されたＥ２／Ｅ２マウスの様々な血漿リポタンパク質画分中のトリグリセリド分布を示す。意外にも５０ｍｐｋの用量で投与された化合物２での処置によって、ＶＬＤＬ中に存在するトリグリセリドレベルは低下した。
【０７０６】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
本発明者らはまた、本発明の化合物が、ＰＰＡＲの標的遺伝子の発現制御因子であることも生体内で実証した。図１−５〜１−９に示される結果は、Ｅ２／Ｅ２マウスに１３日間にわたり５０ｍｐｋで投与された化合物２が、ＰＤＫ４（図１−５）およびＡｃｏＸ１（図１−６）をコードする遺伝子の肝臓での発現の顕著な増大、ＡｐｏＣＩＩＩをコードする遺伝子の肝臓での発現低下（図１−７）、ならびに骨格筋においてＰＤＫ４（図１−８）およびＵＣＰ２（図１−９）をコードする遺伝子の顕著な増大を誘発することを示す。これらの遺伝子が、脂質および炭水化物の代謝ならびにエネルギー散逸に関与する酵素をコードし、それらの発現は本発明の化合物によって調節されるという事実は、これらの化合物が代謝病態の領域で大きな重要性を有するという考えを強固にする。
【０７０７】
結論
提示された実験データは、本発明の化合物が、抗高脂血症効果（コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルを低下させる）を有しながら、ＨＤＬコレステロール合成を生体内で刺激することを示す。さらに提示された実験データは、本発明の化合物が、脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する酵素をコードする、ＰＰＡＲの活性化によって制御される遺伝子発現を調節することを示す。
【０７０８】
実施例９：本発明の化合物の抗高脂血症およびＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＣ５７ＢＩ６マウスにおける生体内評価
原理
Ｃ５７ＢＩ６マウスにおいて、経口経路による処置の１４日後に、供与量効果関係で投与された化合物２の効果を生体内評価する。処置の終わりに、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、および遊離脂肪酸の血漿レベルを測定することにより、化合物２の抗高脂血症効果を評価する。
【０７０９】
ＰＰＡＲδ活性化因子による処置は、ヒトおよび齧歯類において血漿ＨＤＬコレステロールレベルの増大に反映されることが示された。
【０７１０】
以前生体外で測定された本発明の分子のＰＰＡＲδアゴニスト特性は、ＰＰＡＲδ受容体の直接制御下にある標的遺伝子の過剰発現において、骨格筋レベルで反映されるであろう。この実験で調査された遺伝子は、ＵＣＰ２（脱共役タンパク質２、体温調節に関与するミトコンドリア輸送体）およびＰＤＫ４（ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼイソ型４、炭水化物代謝酵素）をコードする遺伝子である。
【０７１１】
したがって本発明の化合物による処理後のＰＰＡＲの標的遺伝子の転写活性の測定はまた、本発明の化合物の抗高脂血症特性の指標でもある。
【０７１２】
プロトコール
動物の処置
メスＣ５７ＢＩ６マウスを２０±３℃の一定温度で、１２／１２時間の明暗サイクル下に保った。１週間の順化後マウスを秤量して、実験前、最初に判定されたそれらの体重、それらの血漿脂質レベル、および総コレステロールの分布が均一になるように選択した、６匹ずつのグループに入れた。試験化合物をカルボキシメチルセルロース（シグマＣ４８８８）に懸濁して、選択された用量で、１４日間にわたり毎日１回のペースで、胃内強制栄養によって投与した。動物には、水および食物（標準飼料）を自由摂取させた。実験の終わりに、４時間の絶食後に動物を麻酔した。抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用して血液サンプルを採取し、次にマウスを秤量して安楽死させた。３０００回転／分で２０分間遠心分離して血漿を分離し、サンプルを＋４℃で保存した。
【０７１３】
骨格筋組織のサンプルを採取して、即座に液体窒素内で凍結させ、次に後の分析のために−８０℃で保存した。
【０７１４】
血漿総コレステロールおよびトリグリセリドの測定
酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、総コレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度を測定した。
【０７１５】
ＨＤＬコレステロールの測定
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）をリンタングステン酸で沈殿させた。沈殿物を遠心分離によって除去した。酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、上清に存在するＨＤＬコレステロールを定量化した。
【０７１６】
血漿遊離脂肪酸の測定
酵素アッセイ（ＷＡＣＯケミカルズ（ＷＡＣＯ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））により、供給元の推奨に従って、遊離脂肪酸の血漿濃度を測定した。
【０７１７】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
骨格組織
ＲＮｅａｓｙ（商標）Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅキット（キアゲン）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを腓腹筋骨格筋断片から抽出した。
【０７１８】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、および１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、（分光光度計の読み取りに基づいて定量化した）１μｇの全ＲＮＡを３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０７１９】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中の遺伝子に特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｍＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号１１）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号１２）
●  ｍＵＣＰ２：センスプライマー：５’−ＧＴＣＧＧＡＧＡＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＴＧＴＣＧ−３’（配列番号１３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＣＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＣＧＡ−３’（配列番号１４）
【０７２０】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０７２１】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３（配列番号２１）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号２２）である）の発現レベルに対して正規化した。
【０７２２】
次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を各サンプルについて計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７２３】
結果
一般に、得られた結果は、化合物２が、１４日間にわたり処置されたＣ５７ＢＩ６マウスの脂質プロフィールを改善することを示す。
【０７２４】
図２−１は、１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１４日後の血漿総コレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿総コレステロールレベルは、５および５０ｍｐｋで顕著に増大した。
【０７２５】
図２−２は、１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の１４日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿ＨＤＬコレステロールレベルは、処置によって１ｍｐｋから用量依存様式で顕著に増大した。
【０７２６】
図２−３は、１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される化合物２による処置の１４日後の血漿トリグリセリドレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿トリグリセリドレベルは用量依存性の低下を示し、５０ｍｐｋでは顕著な効果があった。
【０７２７】
図２−４は、１、５、１０、および５０ｍｐｋで投与される化合物２による処置の１４日後の血漿遊離脂肪酸レベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿遊離脂肪酸レベルは、１０ｍｐｋから顕著に低下した。
【０７２８】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
本発明者らはまた、本発明の化合物が、生体内でＰＰＡＲの標的遺伝子の発現制御因子であることも実証した。図２−５および２−６に示される結果は、Ｃ５７ＢＩ６マウスに１４日間にわたり５０ｍｐｋで投与された化合物２が、骨格筋においてＰＤＫ４（図２−５）およびＵＣＰ２（図２−６）をコードする遺伝子の発現の顕著な増大を誘発することを示す。これらの遺伝子が、炭水化物代謝およびエネルギー散逸に関与するタンパク質をコードし、それらの発現は本発明の化合物によって調節されるという事実は、これらの化合物が代謝病態の領域で大きな重要性を有するという考えを強固にする。
【０７２９】
結論
意外にも実験データは、本発明の化合物が、抗高脂血症効果（血漿トリグリセリドレベルおよび遊離脂肪酸を低下させる）を有しながら、ＨＤＬコレステロール合成を生体内で刺激することを示す。さらに実験データは、本発明の化合物が、骨格筋においてＰＰＡＲの活性化によって制御される遺伝子、該遺伝子は、脂質および炭水化物代謝およびエネルギー散逸に関与する酵素をコードする、の発現を調節することを示す。
【０７３０】
実施例１０：脂質アッセイならびに脂質および炭水化物の代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現測定による、本発明の化合物のＨＤＬコレステロール合成刺激特性のＣ５７ＢＩ６マウスにおける生体内評価
原理
Ｃ５７ＢＩ６マウスにおいて、経口経路による処置の１４日後に、本発明の化合物の効果を生体内で評価した。処置の終わりに、様々な血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布を判定した。これを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）で得られたプロフィールと比較した。Ｃ５７ＢＩ６マウスにおいて、経口経路による処置の１４日後に、総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールの血漿レベルを測定することにより、本発明の化合物の効果を評価した。これらのレベルを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）で得られたものと比較した。測定された相違は、本発明の化合物の抗高脂血症効果の証拠を提供する。
【０７３１】
ＰＰＡＲδ活性化因子による処置は、ヒトおよび齧歯類において血漿ＨＤＬコレステロールレベルの増大に反映されることが示された。
【０７３２】
以前生体外で測定された本発明の分子のＰＰＡＲδアゴニスト特性は、ＰＰＡＲδ受容体の直接制御下にある標的遺伝子の過剰発現において、骨格筋レベルで反映されるはずである。この実験で調査された遺伝子は、ＰＤＫ４（炭水化物代謝酵素）、ＣＰＴ１ｂ（脂質代謝酵素）、ＵＣＰ２およびＵＣＰ３（体温調節に関与するミトコンドリア輸送体）をコードする遺伝子である。
【０７３３】
したがって本発明の化合物による処理後のＰＰＡＲの標的遺伝子の転写活性の測定はまた、本発明の化合物の抗高脂血症特性の指標でもある。
【０７３４】
プロトコール
動物の処置
メスＣ５７ＢＩ６マウスを２０±３℃の一定温度で、１２／１２時間の明暗サイクル下に保った。１週間の順化後マウスを秤量して、実験前、最初に判定されたそれらの体重、それらの血漿脂質レベル、および総コレステロールの分布が均一になるように選択した、６匹ずつのグループに入れた。試験化合物をカルボキシメチルセルロース（シグマＣ４８８８）に懸濁して、選択された用量で、１４日間にわたり毎日１回のペースで、胃内強制栄養によって投与した。動物には、水および食物（標準飼料）を自由摂取させた。実験の終わりに、４時間の絶食後に動物を麻酔して、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用して血液サンプルを採取し、次にマウスを秤量して安楽死させた。３０００回転／分で２０分間遠心分離して血漿を分離し、サンプルを＋４℃で保存した。
【０７３５】
骨格筋組織のサンプルを採取して、即座に液体窒素内で凍結させ、次に後の分析のために−８０℃で保存した。
【０７３６】
血漿総コレステロールの測定
酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、総コレステロールの血漿濃度を測定した。
【０７３７】
ＨＤＬコレステロールの測定
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬおよびＬＤＬ）をリンタングステン酸で沈殿させた。沈殿物を遠心分離によって除去した。酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、上清に存在するＨＤＬコレステロールを定量化した。
【０７３８】
血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布の分析
血漿の様々な脂質画分（ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）をゲル濾過クロマトグラフィーによって分離した。次に酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、各画分中でコレステロールの濃度を測定した。
【０７３９】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
ＲＮｅａｓｙ（商標）Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅキット（キアゲン）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを腓腹筋骨格筋断片から抽出した。
【０７４０】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、およびからの１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、（分光光度計の読み取りに基づいて定量化した）１μｇの全ＲＮＡを３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０７４１】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中の遺伝子に特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｍＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号１１）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号１２）
●  ｍＣＰＴ１ｂ：センスプライマー：５’−ＧＧＡＣＴＧＡＧＡＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＴＧ−３’（配列番号７）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＴＧＣＴＴＧＧＣＧＧＡＴＧＴＧＧＴＴ−３’（配列番号８）
●  ｍＵＣＰ２：センスプライマー：５’−ＧＴＣＧＧＡＧＡＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＴＧＴＣＧ−３’（配列番号１３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＣＡＣＡＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＧＣＧＡ−３’（配列番号１４）
●  ｍＵＣＰ３：センスプライマー：５’−ＧＣＡＣＣＧＣＣＡＧＡＴＧＡＧＴＴＴＴＧ−３’（配列番号１５）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＡＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＴＣ−３’（配列番号１６）
【０７４２】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は数μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０７４３】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３’（配列番号２１）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号２２）である）の発現レベルに対して正規化した。
【０７４４】
次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を各サンプルについて計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７４５】
結果
一般に、得られた結果は、本発明の化合物４および７が、１４日間にわたり処置されたＣ５７ＢＩ６マウスの脂質プロフィールを改善することを示す。
【０７４６】
図３−１は、５０ｍｐｋで投与された本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿総コレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿総コレステロールレベルは、５０ｍｐｋの化合物４および７による処置によって顕著に増大した。
【０７４７】
図３−２は、５０ｍｐｋで投与された本発明の化合物４および７による処置の１４日後の血漿ＨＤＬコレステロールレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にも血漿ＨＤＬコレステロールレベルは、５０ｍｐｋの化合物４による処置によって顕著に増大した。５０ｍｐｋの本発明の化合物７による処置もまた、ＨＤＬコレステロールレベルに有意でない増大を誘発した。
【０７４８】
図３−３は、対照または５０ｍｐｋの化合物４および７で１４日間にわたり処置されたＣ５７ＢＩ６マウスの血漿リポタンパク質画分中のコレステロール分布を提示する。意外にも血漿ＨＤＬコレステロールレベルは、化合物４および７での処置によって増大した。
【０７４９】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
本発明者らはまた、本発明の化合物が、生体内でＰＰＡＲの標的遺伝子の発現制御因子であることも実証した。図３−４〜３−７に提示される結果は、Ｃ５７ＢＩ６マウスに１４日間にわたり５０ｍｐｋで投与された本発明の化合物４および７が、骨格筋においてＰＤＫ４（図３−４）、ＣＰＴ１ｂ（図３−５）、ＵＣＰ２（図３−６）、およびＵＣＰ３（図３−７）をコードする遺伝子の顕著な増大を誘発することを示す。これらの遺伝子が、脂質および炭水化物代謝およびエネルギー散逸に強力に関与する酵素をコードし、それらの発現は本発明の化合物によって調節されるという事実は、これらの化合物が代謝病態の領域で大きな重要性を潜在的に有するという考えを強固にする。
【０７５０】
結論
意外にも示された実験データは、本発明の化合物が、ＨＤＬコレステロール合成を生体内で刺激することを示す。さらに示された実験データは、本発明の化合物が、骨格筋において、炭水化物代謝およびエネルギー散逸に強力に関与する酵素をコードする、ＰＰＡＲの活性化によって制御される遺伝子の発現を調節することを示す。
【０７５１】
実施例１１：本発明の化合物の抗高脂血症、抗糖尿病、およびＰＰＡＲ−活性化特性のｄｂ／ｄｂマウスにおける生体内評価
原理
ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、経口経路での化合物２による処置の２８日間後に、血漿トリグリセリドおよびインシュリン血症を測定することにより、本発明の化合物の効果を生体内で評価する。これらのレベルを対照動物（本発明の化合物で処置されていない）で得られたものと比較した。測定された相違は、本発明の化合物の抗高脂血症効果、およびインシュリン抵抗性に対する効果の証拠を提供する。
【０７５２】
本発明の化合物の有効性はまた、肝臓組織および筋肉組織中で、炭水化物および脂質代謝およびエネルギー散逸に関与する遺伝子の発現を測定することでも評価される。各遺伝子の発現レベルは、肝臓中の参照遺伝子３６Ｂ４、または骨格筋中の１８Ｓの発現レベルに対して正規化される。次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算する。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７５３】
プロトコール
動物の処置
メスｄｂ／ｄｂマウスを２０±３℃の一定温度で、１２／１２時間の明暗サイクル下に保った。１週間の順化後マウスを秤量して、実験前、最初に判定されたそれらの体重、およびそれらの血漿脂質レベルの分布が均一になるように選択した、８匹ずつのグループに入れた。試験化合物をカルボキシメチルセルロース（シグマＣ４８８８）に懸濁して、選択された用量で、２８日間にわたり毎日１回のペースで、胃内強制栄養によって投与した。動物には、水および食物（標準飼料）を自由摂取させた。食物摂取量および体重増加は、実験全体を通じて記録される。実験の終わりに、４時間の絶食後に動物を麻酔して、抗凝固剤（ＥＤＴＡ）を使用して血液サンプルを採取し、次にマウスを秤量して安楽死させた。３０００回転／分で２０分間遠心分離して血漿を分離し、サンプルを＋４℃で保存した。
【０７５４】
肝臓および筋肉組織のサンプルを採取して、即座に液体窒素内で凍結させ、次に後の分析のために−８０℃で保存した。
【０７５５】
血漿トリグリセリドレベルの測定
酵素アッセイ（ビオメリュー、リヨン、フランス）により、供給元の推奨に従って、血漿トリグリセリド濃度を測定した。
【０７５６】
血漿インシュリン血症の測定
ＥＬＩＳＡ法（供給元クリスタル・ケム（Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ）からのＩＮＳＣＲ０２０キットを使用）によってマウスのインシュリンをアッセイする。マウス抗インシュリン抗体をマイクロプレート上に固定する。次にインシュリンについてアッセイする血清をこのプレートに載せる。モルモット抗インシュリン抗体は、インシュリン／マウスモノクローナル抗インシュリン抗体複合体を認識してそれに付着する。最後にペルオキシダーゼ標識抗モルモット抗体を添加し、モルモット抗インシュリン抗体に付着させる。酵素ＯＰＤ（オルトフェニルジアミン）の基質への添加によって、比色分析反応を実施する。着色の強度は、サンプル中に存在するインシュリン量と比例する。
【０７５７】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
肝臓組織
ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（商標）９６ＲＮＡキット（マシェレイ  ナゲル、ウルト、フランス）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを肝臓断片から抽出した。
【０７５８】
筋肉組織
（ＲＮｅａｓｙ（商標）Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｔｉｓｓｕｅキット（キアゲン）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを筋肉断片から抽出した。
【０７５９】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、および１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、（ＵＶ分光光度法によって定量化した）１μｇの全ＲＮＡを３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０７６０】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μＬの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中の遺伝子に特異的プライマーペアは次のとおり。
●  ｍＰＤＫ４：センスプライマー：５’−ＴＡＣＴＣＣＡＣＴＧＣＴＣＣＡＡＣＡＣＣＴＧ−３’（配列番号１１）およびアンチセンスプライマー５’−ＧＴＴＣＴＴＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧ−３’（配列番号１２）
●  ｍＡＣＯＸ１：センスプライマー：５’−ＧＡＡＧＣＣＡＧＣＧＴＴＡＣＧＡＧＧＴＧ−３’（配列番号３）およびアンチセンスプライマー：５’−ＴＧＧＡＧＴＴＣＴＴＧＧＧＡＣＧＧＧＴＧ−３’（配列番号４）
●  ｍＣＰＴ１ｂ：センスプライマー：５’−ＧＧＡＣＴＧＡＧＡＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＣＴＧ−３’（配列番号７）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＴＧＣＴＴＧＧＣＧＧＡＴＧＴＧＧＴＴ−３’（配列番号８）
●  ｍＵＣＰ３：センスプライマー：５’−ＧＣＡＣＣＧＣＣＡＧＡＴＧＡＧＴＴＴＴＧ−３’（配列番号１５）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＡＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＴＣ−３’（配列番号１６）
【０７６１】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０７６２】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを、肝臓組織中では参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号２０）である）の発現レベルに対して、筋肉組織中では参照遺伝子１８Ｓ（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＧＧＡＣＡＣＧＧＡＣＡＧＧＡＴＴＧＡＣＡＧ−３’（配列番号２１）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＡＴＣＴＣＧＧＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＣ−３’（配列番号２２）である）の発現レベルに対して、正規化した。誘発係数を各サンプルについて計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７６３】
結果
血漿トリグリセリドレベルの測定
図４−１は、５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後の血漿トリグリセリドレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にもトリグリセリドレベルは、本発明の化合物による処置によって顕著に低下する。
【０７６４】
インシュリン血症の測定
図４−２は、５０ｍｐｋで投与された化合物２による処置の２８日後の血漿インシュリンレベルと、対照動物で得られたレベルとを比較する。意外にもインシュリン血症は、化合物２による動物の２８日間の治療後に顕著に低下する。
【０７６５】
定量的ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現の分析
本発明者らはまた、本発明の化合物が、生体内でＰＰＡＲの標的遺伝子の発現制御因子であることも実証した。図４−３および４−４に提示される結果は、ｄｂ／ｄｂマウスに２８日間にわたり５０ｍｐｋで投与された化合物２が、肝臓においてＰＤＫ４（図４−３）およびＡＣＯＸ１（図４−４）をコードする遺伝子の発現の顕著な増大を誘発することを示す。
【０７６６】
これらの遺伝子は脂質および炭水化物代謝に関与する酵素をコードし、肝臓におけるＰＰＡＲαの標的遺伝子として認識される。それらの発現が化合物２によって調節されるという事実は、この化合物が代謝病態との関連で大きな重要性を有するという考えを強固にする。
【０７６７】
さらに本発明者らはまた、化合物２が、骨格筋においてＰＰＡＲδの標的遺伝子の発現制御因子であることも生体内で実証した。図４−５〜４−７に提示される結果は、ｄｂ／ｄｂマウスに２８日間にわたり５０ｍｐｋで投与された化合物２が、骨格筋においてＣＰＴ１ｂ（図４−５）、ＰＤＫ４（図４−６）、およびＵＣＰ２（図４−７）をコードする遺伝子発現の顕著な増大を誘発することを示す。
【０７６８】
これらの遺伝子は、脂質および炭水化物代謝および体温調節に関与するタンパク質をコードし、筋肉においてＰＰＡＲδの標的遺伝子であることが知られている。それらの発現が化合物２によって調節されるという事実は、この化合物が代謝病態との関連で大きな重要性を有するという考えを強固にする。
【０７６９】
結論
意外にも提示された実験データは、化合物２がｄｂ／ｄｂマウスにおいて抗高脂血症および抗糖尿病の特性を有することを示す。さらに実験データは、本発明の化合物が、脂質および炭水化物代謝および体温調節に関与する酵素をコードする、ＰＰＡＲの活性化によって制御される遺伝子発現を調節することを示す。
【０７７０】
実施例１２：マウスの筋細胞モデルにおける本発明の化合物の代謝特性の生体外評価
原理
本発明の化合物で２４時間にわたり前処理されたマウスの筋細胞による脂肪酸のβ酸化を測定することにより、本発明の化合物の刺激効果を評価した。脂肪酸のβ酸化の誘発がより増大するほど、筋肉細胞内の代謝に対する本発明の化合物の刺激作用はより大きい。
【０７７１】
対象は、３Ｈ標識脂肪酸のミトコンドリア酸化中に形成されたトリチウム水の量を測定することである。
【０７７２】
プロトコール
Ｃ２Ｃ１２細胞の筋細胞への分化
１％Ｌ−グルタミン（ギブコ；２５０３０）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＶＷＲ；ＢＷＳＴＬ００２２／１００）、および１０％補体非結合ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ギブコ；１０２７０−１０６）を添加した、ＤＭＥＭ培地（ギブコ；４１９６５−０３９）中で、マウス細胞株Ｃ２Ｃ１２（ＥＣＡＣＣから得られた）を培養する。
【０７７３】
細胞を２５．１０３個の細胞／ウェルの密度で４８ウェルプレート上に播種する。コンフルエント時に、それらを筋細胞に分化させるために、培地を分化培地（２％ウマ血清（ギブコ；２６０５０−０８８））を添加した基本培地で置き換えて、次に３７℃および５％ＣＯ２で４日間にわたり培養する。
【０７７４】
処置
４日間の分化後、細胞を、分化のための培養液に添加した本発明の化合物で処理する。化合物２は０．０１〜１μＭの供与量効果関係で試験し、その他は１μＭの用量で試験した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ；Ｄ５８７９）に溶解する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間にわたり処置した。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較する。
【０７７５】
β酸化の測定
２４時間の処置後、１％Ｌ−グルタミン（ギブコ；２５０３０）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＶＷＲ；ＢＷＳＴＬ００２２／１００）、および１ｍＭＬ−カルニチン（アルファ・エイサー；Ａ１７６１８）を添加した１ｇ／ＬグルコースＤＭＥＭ培地（ギブコ；２１８８５−０２５）で培養液を置き換える。次に細胞を５％ＣＯ２存在下、３７℃でトリチウム化パルミチン酸／ＢＳＡ複合体（０．１ｍＭ）と共に培養する。１、２、および３時間後に反応を停止させ、１０％ＴＣＡの分配にてタンパク質を沈殿させる。
【０７７６】
最初に１００μＬの沈殿培養物上清について、トリチウム計測を実施する。次に水に変換されなかったトリチウム化パルミチン酸量を評価するために、５０μＬの沈殿上清を２日間にわたり蒸発させ、次に残留トリチウムを測定する。
【０７７７】
水に変換されたパルミチン酸量を判定するために、トリチウム化パルミチン酸／ＢＳＡ複合体の連続希釈によって標準範囲を調製する。１ｈ、２ｈおよび３ｈの速度式の各時点について、酸化されたパルミチン酸のナノモル量を直線回帰によって計算する。各条件セットについて曲線下面積を求め、結果をＤＭＳＯで正規化する。
【０７７８】
最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７７９】
結果
本発明者らはまた、本発明の化合物が、筋細胞における脂肪酸のβ酸化刺激効果を有することも生体外で実証した。図５に示される結果は、０．０１μＭに始まる供与量効果関係にある化合物２、および１μＭの本発明の化合物４および１１が、マウスの筋細胞において脂肪酸のβ酸化に顕著な増大を誘発することを示す。
【０７８０】
結論
意外にも提示される実験データは、本発明の化合物がマウスの筋細胞内で代謝作用を有し、脂肪酸異化作用を誘発することを示す。
【０７８１】
実施例１３：本発明の化合物のコレステロール逆輸送活性化特性の生体外評価
原理
ヒトマクロファージのＡＢＣＡ１遺伝子（ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ、メンバー１；コレステロール流出に関与する膜輸送体）の発現を測定することにより、コレステロール逆輸送に対する本発明の化合物の効果を評価した。ＡＢＣＡ１の発現がより増大するほど、本発明の化合物のコレステロール逆輸送に対する刺激作用はより大きい。
【０７８２】
プロトコール
ＴＨＰ−１細胞のマクロファージへの分化
ＴＨＰ１ヒト単球系（ＡＴＣＣから得られた）を２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（；４２４０１−０１８）、１％グルタミン（ギブコ；２５０３０−２４）、からの１％ペニシリン／ストレプトマイシン（バイオクロム（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）  ＡＧ；Ａ２２１３）、および１０％補体非結合ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ギブコ；２６０５０−０８８）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。
【０７８３】
細胞をマクロファージに分化させるために、それらを２４ウェルプレート（プライマリア（Ｐｒｉｍａｒｉａ）  ＢＤ  ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ））上に３．１０５個の細胞／ウェルの密度で播種して、３０ｎｇ／ｍｌの１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）の存在下、３７℃および５％ＣＯ２で７２ｈ培養する。
【０７８４】
処置
分化培地を抜き取り、処置培地（培地と同一組成であるが、ウシ胎仔血清無添加で、１％ウルトロサー（ｕｌｔｒｏｓｅｒ）（ポールライフサイエンス（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｐ／Ｎ２６７０５１）添加）で置き換える。
【０７８５】
本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、フルカ；４１６４０）に溶解する。化合物２を１μＭの用量で試験した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間にわたり処置する。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較する。
【０７８６】
ＲＮＡ抽出、逆転写および定量的ＰＣＲ
ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（商標）９６ＲＮＡキット（マシェレイ  ナゲル、ウルト、フランス）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを肝臓断片から抽出する。
【０７８７】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、およびからの１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、１μｇの全ＲＮＡ（分光光度計読み取りに基づいて定量化した）を３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０７８８】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中の遺伝子に対して特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｈＡＢＣＡ１：センスプライマー：５’−ＣＴＧＡＧＧＴＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＡＧ−３’（配列番号１）アンチセンスプライマー：５’−ＣＡＴＣＴＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＧＡＧＣＣ−３’（配列番号２）
【０７８９】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの異なる逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０７９０】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号２０）である）の発現レベルに対して正規化した。
【０７９１】
次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算した。この係数が高いほど、化合物の遺伝子発現活性化特性はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０７９２】
結果
本発明者らは、本発明の化合物が、ヒトマクロファージ内でコレステロール逆輸送刺激作用を有することを生体外で実証した。図６−１に提示される結果は、化合物２が１μＭで、ヒトマクロファージにおいて、ＡＢＣＡ１をコードする遺伝子の発現の顕著な増大を誘発することを示す。図６−２に提示される結果は、本発明の化合物４および７が、それぞれ１μＭおよび３００ｎＭで、ヒトマクロファージにおいて、ＡＢＣＡ１をコードする遺伝子の発現の顕著な増大を誘発することを示す。
【０７９３】
結論
意外にも提示される実験データは、本発明の化合物がコレステロール逆輸送を刺激することを示す。
【０７９４】
実施例１４：ヒト単球モデルにおける本発明の化合物の抗炎症性特性の生体外評価
原理
本発明の化合物で２４時間にわたり処理され、ＰＭＡ（１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール、細胞の炎症反応を引き起こす）で刺激された単球によるマクロファージ化学誘引物質タンパク質（ＭＣＰ１）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）の分泌および発現を測定することにより、本発明の化合物の抗炎症性効果を評価した。分泌されたＭＣＰ１量がより低下するほど、本発明の化合物の炎症反応に対する抑制作用はより大きい。同様にＭＣＰ１およびＭＭＰ９遺伝子の発現がより抑制されるほど、本発明の化合物の抗炎症性効果はより大きい。
【０７９５】
プロトコール
ＴＨＰ−１細胞の培養
ＴＨＰ１ヒト単球系（ＡＴＣＣから得られた）を２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ギブコ；４２４０１−０１８）、１％グルタミン（ギブコ；２５０３０−２４）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（バイオクロムＡＧ；Ａ２２１３）、および１０％補体非結合ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ギブコ；１０２７０−１０６）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。
【０７９６】
処置
炎症反応を誘発するために、５ｎｇ／ｍＬの１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）の存在下で、処置培地（培地と同一組成であるが、０．２％の補体非結合ウシ胎仔血清添加）中の細胞を２４ウェルプレート（プライマリア  ＢＤ  ファルコン）上に８．７０×１０５個の細胞／ウェルの密度で播種する。
【０７９７】
本発明の化合物を０．１、０．３および／または１μＭで、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、フルカ；４１６４０）に溶解して試験した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間にわたり処置する本発明の化合物の効果をＤＭＳＯ単独の効果と比較する。
【０７９８】
ＭＣＰ１分泌の測定
処置培地を回収し、ＥＬＩＳＡキット「ヒトＭＣＰ１  Ｅｌｉｓａセット」（ＢＤ  ＯｐｔＥＩＡ；５５５１７９）を使用して、製造業者の推奨に従ってＭＣＰ１の濃度を測定する。
【０７９９】
ヒト抗ＭＣＰ１モノクローナル抗体をプレート上に固定し、次に細胞によって分泌されたＭＣＰ１を含有する上清を散布する。次ビオチン化抗ＭＣＰ１抗体を複合体に付着させる。ペルオキシダーゼ酵素に抱合および共役した第３の抗体が、基質存在下で酵素反応の開始を可能にし、その結果は固定されたＭＣＰ１の量に比例する着色であり、分光光度法によって測定できる。既知の濃度点に始まる範囲が生じて、各サンプル中のＭＣＰ１濃度の計算を可能にする。
【０８００】
次に誘発係数、すなわち本発明の化合物によって誘発される信号と対照群の信号との比率を計算した。この係数が低いほど、化合物のＭＣＰ１分泌抑制効果はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０８０１】
ＲＮＡ抽出、逆転写および定量的ＰＣＲ
ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（商標）９６ＲＮＡキット（マシェレイ  ナゲル、ウルト、フランス）を使用して、製造業者の使用説明に従って、全ＲＮＡを細胞から抽出する。
【０８０２】
次に緩衝液１Ｘ（インビトロジェン）、１．５ｍＭのＤＴＴ、０．１８ｍＭのｄＮＴＰ（プロメガ）、２００ｎｇのｐｄＮ６（アマシャム）、からの３０ＵのＲＮＡ分解酵素阻害剤（プロメガ）、およびからの１μｌのＭＭＬＶ−ＲＴ（インビトロジェン）を含有する総容積３０μｌ中で、１μｇの全ＲＮＡ（ＵＶ分光光度計読み取りに基づいて定量化した）を３７℃で１時間の反応によって、相補的ＤＮＡに逆転写した。
【０８０３】
定量的ＰＣＲ実験は、ＭｙｉＱＳｉｎｇｌｅ−ＣｏｌｏｒリアルタイムＰＣＲ解析システム（バイオ・ラッド、マルヌ・ラ・コケット、フランス）を使用して実施され、供給元の推奨に従って、ｉＱ  ＳＹＢＲグリーン・スーパーミックス（Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ）キットを使用して、９６ウェルプレート内において、５μｌの希釈逆転写反応混合物上で、６０℃のハイブリダイゼーション温度で実施された。研究中のＭＣＰ１およびＭＭＰ９遺伝子に対して特異的なプライマーペアを使用した。
●  ｈＭＣＰ１：センスプライマー：５’−ＡＧＧＡＡＧＡＴＣＴＣＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧ−３’（配列番号９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＧＴＣＴＴＣＧＧＡＧＴＴＴＧＧＧＴＴＴＧ−３’（配列番号１０）
●  ｈＭＭＰ９：センスプライマー：５’−ＴＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＡＴＣＡＣ−３’（配列番号１７）およびアンチセンスプライマー：５’−ＡＣＣＡＣＡＡＣＴＣＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧ−３’（配列番号１８）
【０８０４】
蛍光の放射量は、反応開始時に存在して、ＰＣＲ中に増幅された相補的ＤＮＡの量に正比例する。調査される各標的で、範囲は２、３μｌの様々な逆転写反応混合物から構成されるプールの連続希釈によって生成される。このようにして各標的の相対発現レベルは、範囲内の点で得られた効力曲線を使用して判定される。
【０８０５】
次に関心のある遺伝子の発現レベルを肝臓組織にける参照遺伝子３６Ｂ４（その特異的プライマーは、センスプライマー：５’−ＣＡＴＧＣＴＣＡＡＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１９）およびアンチセンスプライマー：５’−ＧＧＧＡＡＧＧＴＧＴＡＡＴＣＣＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧ−３’（配列番号２０）である）の発現レベルに対して正規化した。次に誘発係数、すなわち相対信号（本発明の化合物によって誘発される）と対照群の相対値の平均との比率を計算した。この係数が低いほど、遺伝子発現に対する化合物の抑制効果はより大きい。最終結果は、各実験群における誘発値の平均として表される。
【０８０６】
結果
本発明者らはまた、本発明の化合物が、生体外で単球に対して抗炎症性効果を有することも実証した。図７−１に提示される結果は、本発明の化合物７および１１が、１μＭでヒト単球中のＭＣＰ１分泌の顕著な低下を誘発することを示す。図７−２および７−３に提示される結果は、本発明の化合物７および１１が、１μＭでヒト単球中のＭＣＰ１およびＭＭＰ９の発現の顕著な低下を誘発することを示す。図７−４に提示される結果は、化合物２が、０．１および０．３μＭでヒト単球中のＭＣＰ１発現の顕著な低下を誘発することを示す。
【０８０７】
結論
意外にも提示される実験データは、本発明の化合物が、ＰＭＡで刺激された単球において抗炎症性作用を有することを示す。
【０８０８】
一般的結論
本本発明者らは、本発明の化合物が、ＨＤＬコレステロール合成刺激特性、抗高脂血症特性（血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルの低下）、ならびに抗糖尿病特性を有することを実証した。さらに本発明者らは、本発明の化合物が、脂質および炭水化物代謝およびエネルギー散逸に関与する酵素をコードする遺伝子の発現制御因子であることを実証した。生体内で得られたこれらの結果は、異脂肪血症、肥満症、アテローム動脈硬化などの代謝症候群に付随する病態に対する、本発明の化合物の治療的な可能性の証拠を提供する。
【０８０９】
さらに本発明者らは、様々な細胞モデルにおけるＰＰＡＲ活性化特性を実証し、それはとりわけ脂質および炭水化物代謝および体温調節に関与する酵素をコードする遺伝子の発現の制御、および脂肪酸異化作用の増大、ならびに抗炎症作用に反映される。
【０８１０】
参考文献
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図４−６】
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【図４−７】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年8月28日(2009.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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2010514745.tif 000174
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