(57)【要約】  本発明はポリカルボキシラートセメントの作製に用いるためのガラス組成物およびそれらのガラスを含有するポリカルボキシラートセメントに関し、ここでガラスがＳｉＯ２およびＭｇＯを含有し、ＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、ＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリ（カルボン酸）セメントとＳｉＯ２およびＭｇＯを含有するアルミニウムを含まないガラスとから作製され、ここで、前記ガラスにおけるＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、そしてＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きい、ポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項２】
前記ポリ（カルボン酸）が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、ポリ（ビニルホスホン酸）または上述の二つもしくはそれ以上を基にした任意のポリ（カルボン酸）コポリマーより選択される合成ポリ（カルボン酸）である、請求項１に記載のポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項３】
前記ポリ（カルボン酸）がポリ（ガンマグルタミン酸）である、請求項１に記載のポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項４】
前記セメントが、分子量が１００，０００より大きいポリ（ガンマグルタミン酸）と、分子量が１５，０００より小さい多機能性ポリ（カルボン酸）の一つもしくはそれ以上とから作製される分解性のセメントである、請求項１に記載のポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項５】
ポリ（カルボン酸）セメントの作製に用いられるアルミニウムを含まないガラスであって、前記ガラスが：
３０〜６０モル％のＳｉＯ２、
２１〜５０モル％のＭｇＯ、
０〜６モル％のＮａ２Ｏ、
合計で０〜４０モル％含量のＣａＯおよびＳｒＯ；ならびに
０〜５モル％のＰ２Ｏ５
を含有する、ガラス。
【請求項６】
４０〜５５モル％のＳｉＯ２を含有する、請求項５に記載のガラス。
【請求項７】
２１〜４０モル％のＭｇＯ、好ましくは３３〜３８モル％のＭｇＯを含有する、請求項５もしくは６に記載のガラス。
【請求項８】
合計で１０〜３０モル％含量のＣａＯおよびＳｒＯを含有する、請求項５、６もしくは７に記載のガラス。
【請求項９】
前記ガラスが、５３％を超えないモルパーセントのＳｉＯ２を含む溶解誘導のガラスである、請求項５から８のいずれかに記載のガラス。
【請求項１０】
３．０より小さいＮＣ、好ましくは２．４より小さいＮＣを有する、請求項５から９のいずれかに記載のガラス。
【請求項１１】
前記ガラスが生物活性ガラスである、請求項５から１０のいずれかに記載のガラス。
【請求項１２】
ストロンチウム、カルシウム、リン、亜鉛、フッ素、ホウ素、またはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属の源より選択される追加の成分の一つもしくはそれ以上を含有する、求項５から１１のいずれかに記載のガラス。
【請求項１３】
前記ガラスがナトリウムをまったく含まず、そして１０モル％を超えないフッ素の源を含有する、請求項１２に記載のガラス。
【請求項１４】
モル組成ＹＳｉＯ２：（Ｚ−Ｘ）ＣａＯ＋ＳｒＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏを有し、ここでＸが２０より大きく（好ましくは２１〜４０）、Ｙが４５〜５０であり、そしてＺが４４から４９である、請求項５に記載のガラス。
【請求項１５】
組成４５ＳｉＯ２：（４９−Ｘ）ＣａＯ＋ＳｒＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏもしくは５０ＳｉＯ２：（４４−Ｘ）ＣａＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏを有する、請求項１４に記載のガラス。
【請求項１６】
粒子状で提供される、請求項５から１５のいずれかによるガラス。
【請求項１７】
前記アルミニウムを含まないガラスが請求項５から１６のいずれかにおいて定義される、請求項１から４のいずれかによるポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項１８】
前記セメントがゲンタマイシンのような水溶性の抗生剤および／もしくは骨形成タンパク質のような生物学的治療薬を含有する、請求項１から４もしくは１７のいずれかに記載のポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項１９】
骨セメント、骨接着剤もしくは骨代替材としての使用のための、請求項１から４、１７もしくは１８のいずれかにおいて定義されるポリ（カルボン酸）セメント。
【請求項２０】
ＳｉＯ２およびＭｇＯを含有するアルミニウムを含まないガラスであって、前記ガラスにおけるＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、ＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きいガラスと、水溶性ポリ（ガルボン酸）とを水の存在下で混合することを含有する、請求項１から４もしくは１７から１９のいずれかに定義されるポリ（カルボン酸）セメントを調製するための方法。
【請求項２１】
ポリ（カルボン酸）対水の質量比が少なくとも１：９でかつ２：１より小さく、そして好ましくは１：１に近い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ガラスが請求項５から１６のいずれかに定義される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ガラス対ポリ（カルボン酸）の質量比が少なくとも１：２でかつ２０：１より小さく、そして好ましくは３：１から９：１の範囲である、請求項２２から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
二酸化炭素を発生させ、好ましくは１００マイクロメートル（ミクロン）より大きいサイズの孔が相互接続された発泡セメントを製造するために、セメントを作製する前に０．１から５重量％のＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３もしくはＺｎＣＯ３のような、金属炭酸塩、好ましくはアルカリ土類炭酸塩がガラスパウダーへと添加される、請求項１から４もしくは１７から１９のいずれかに定義されるセメントを含有する分解性の足場。
【請求項２５】
実施例もしくは添付の図のいずれかに関連するかまたは例示されることによって実質的にここに定義されるようなガラスもしくはセメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリカルボキシラートセメントの作製に用いるためのガラス組成物およびそれらのガラスを含有するポリカルボキシラートセメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ガラス（イオノマー）ポリアルケノアートセメント（ポリ（カルボキシラート）セメントもしくはポリ（カルボン酸）セメントとしても知られる）は、遊離カルボン酸基（ポリ（アクリル酸）のようなポリ（カルボン酸））を含有するポリマーと多価金属イオン（例えば分解性フルオロ−アルミノ−シリカートパウダー）の酸浸出性の源との酸塩基反応によって作製される。フルオロ−アルミノ−シリカートガラスパウダーとポリ（カルボン酸）との反応によって作製されるセメントは、当分野において公知である（米国特許第３，８１４，７１７号）。ポリ（カルボン酸）とガラスとは、水の存在下で反応する。ガラスから放出される金属カチオンはポリ（カルボン酸）のカルビキシラート基とい恩的に結合し、それによってポリマー鎖を架橋し固化セメントを提供する。酸塩基反応の産物はシリカゲル型の相とポリマー塩である。
【０００３】
フルオロ−アルミノ−シリカートガラスを含有するポリ（カルボン酸）セメントは、歯の修復のための修復用充填剤として、組織封止剤としておよび接着剤として歯科での広範な利用を見出す。生物活性ガラスと同様、フルオロ−アルミノ−シリカートガラスを含有するポリ（カルボキシラート）セメントは、骨芽細胞を活性化する、水溶性のケイ素ならびにカルシウムおよびリン酸イオンを放出する。これにも関わらず、それらは医療においては、骨接着剤および骨代替材としての限定された用途しか見出していない。アパタイト鉱物相におけるカルシウムイオンのカルボキシラートのキレートを介する、高い強度、速い硬化および骨への化学的な接着のような、それらの魅力的な特性に関わらずそのようになっている。これは大部分は、骨の石灰化不良および骨セメント接合部分での類骨形成不良の結果となる、低いレベルのアルミニウムが硬化したセメントより放出されるためである。
【０００４】
生物学的に活性（もしくは生物活性）ガラスは、骨のような生組織へと移植されるとガラスと組織との間に界面接合の形成を促すガラスである。生物活性はソーダ−カルシア−ホスホ−シリカ（ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ）ガラスにおいて最初に観察された（Ｈｅｎｃｈら著、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐ．２（１）：１１７−１４１（１９７１））。生物活性は、生理的な条件におけるガラス表面の生理化学的な反応の連続の結果であり、ガラス表面に結晶性ヒドロキシ炭酸アパタイト（ＨＣＡ）の層の生成を導く。ＨＣＡ層の形成速度は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での生物活性の指標を提供する。
【０００５】
さらに既知のフルオロ−アルミノ−シリカートガラスを含有するガラス（イオノマー）ポリカルボキシラートセメントは、体内で非分解性である。これはいくつかの用途において欠点となる。たとえば、骨折の修復のための接着性骨セメントの場合、非分解性は不利となる。逆に、永久固定が必要とされる内耳移植の固定での使用は、非分解性セメントは有利となる。
【０００６】
ガラス組成物におけるアルミニウムの存在は、セメント作製にきわめて重要であるとそもそも考えられていた（Ｈｉｌｌ  Ｒ．Ｇ．およびＷｉｌｓｏｎ  Ａ．Ｄ．、Ｇｌａｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２９：１５０−１５８（１９８８））。ガラス中のＡｌ２Ｏ３セメントは架橋のためにＡｌ３＋カチオンを提供するためでなく、ガラス中のフッ素と結合し、そのためにＳｉＦ結合の形成を防ぎ、揮発性四フッ化ケイ素（ＳｉＦ４）の損失を防ぐ。これにも関わらず、アルミニウムを含まないガラスポリ（カルボン酸）セメントの開発への数多くの試みがなされてきた。Ｍ２Ｏ−ＺｎＯ−ＳｉＯ２ガラス（Ｍは二価の金属カチオン）に基づくセメント（Ｈｉｌｌ  Ｒ．Ｇ．およびＤａｒｌｉｎｇ  Ｍ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １５：２９９−３０６（１９９４）ならびにＧＢ２３１０６６３Ａ）、ＳｒＯ−ＣａＯ−ＺｎＯ−ＳｉＯ２ガラスに基づくセメント（ＷＯ２００７／０２０６１３Ａ１）およびＡｌ２Ｏ３がＦｅ２Ｏ３によって置き換えられたフルオロ−アルミノ−シリカートガラス組成物に基づくセメント（ＷＯ２００３／０２８６７０Ａ）が開発された。しかしながら、Ａｌ２Ｏ３のＦｅ２Ｏ３による置換はＳｉＦ４の制御不能な損失という欠点をもたらす。さらに、ガラスからのＦｅ３Ｏ４の制御できない結晶化を生じるＦｅ３＋のＦｅ２＋への減少を溶解中に防ぐのは困難である。医療用具として用いることを意図する際特に重要である最終産物の特性の制御が、不十分になるという結果となる
【０００７】
高い亜鉛含量の亜鉛含有セメントは、一般に使用中の顕著な亜鉛放出をもたらす。低濃度の亜鉛放出は骨形成を促進すると知られているが、顕著な亜鉛放出を導く高い亜鉛含量は有害で細胞毒性である。さらに、高い亜鉛濃度は擬似体液からのＨＣＡの沈着を阻害すると知られている。亜鉛は、アパタイト結晶表面のカルシウム部位へと結合することによってアパタイト結晶の形成を阻害し、それゆえに石灰化を阻害する行動をする。体内で分解性であるよう設計されるセメントの場合、高い亜鉛含量のガラスは、分解が亜鉛放出を増大化するためにさらに望ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それゆえ、当分野において骨接着および骨置換を含むさまざまな医療用途に好適なポリ（カルボキシラート）セメントの配合における使用のための改善されたガラス組成物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ｉ）カルボキシル含有水溶性ポリマーを有するセメント作製に好適な、新規のアルミニウムを含まない生物活性ガラス組成物；ｉｉ）新規のアルミニウムを含まない生物活性ガラスを含有し、酵素分解性のポリカルボン酸（例えばポリ（ガンマグルタミン酸））に基づくセメント組成物；およびｉｉｉ）新規のアルミニウムを含まない生物活性ガラスを含有し、非分解性ポリ酸に基づくセメント組成物；に関する。
【００１０】
シリカ系ガラスにおいて、ＳｉＯ２はガラスのアモルファスネットワークを形成し、ガラス中のＳｉＯ２のモル濃度はそのネットワークの接続性（ＮＣ）に影響を与える。ＮＣはガラス構造におけるネットワーク形成要素当たりの架橋結合の平均数である。ＮＣは粘度、結晶速度および分解性のようなガラスの特性を決定する。２．０のＮＣの時、直鎖シリカート鎖が莫大なモル質量で存在すると考えられる。ＮＣが２．０より低くなるにしたがって、モル質量および鎖長の急速な減少がある。ＮＣが２．０より上の場合、ガラスは三次元ネットワークとなる。発明者は、かなり崩壊した低いネットワークの接続性（６０モル％より少ないＳｉＯ２含量に相当）の生物活性ガラスにおいて、（ＣａＯと置換した）ＭｇＯの組み込みは、シリカートガラスネットワークへと組み入れられるようになるある割合のＭｇＯのおかげで、ＮＣを増加させることを特定した。これはＭｇＯはガラスネットワークを破壊するネットワーク調整剤として機能するという確立された意見に反するものである。ＣａＯのＭｇＯによる置換に伴うＮＣの増大は、ＭｇＯがガラスネットワークの架橋として作用するため、ガラスの反応性を減少させると一般的に予想される。しかしながら、ガラスネットワークへのＭｇ−Ｏ−Ｓｉ結合の導入は、ガラス（イオノマー）ポリ（カルボン酸）セメントを作製する従来のフルオロ−アルミノ−シリカートガラスにおけるＡｌ２Ｏ３の取り込みと類似の様式による酸加水分解で可能な結合を提供すると考えられる。フルオロ−アルミノ−シリカートガラスにおいて、酸分解性は、ガラスネットワーク中のＡｌ−Ｏ−Ｓｉ結合の数、およびすなわちガラス組成物中のＡｌ：Ｓｉの比によって大部分決定される。ＮＣは２番目に重要である。このように発明者は、確立された意見に反し、高い割合のＭｇＯのガラスへの組み込みは、ＺｎＯおよびＡｌ２Ｏ３含有ガラスの欠点を避ける、ポリ（カルボン酸）セメントの配合における使用に特に適したガラスの供給を可能にすることを特定した。
【００１１】
さらにセメント配合物におけるＭｇＯの存在はセメントの加水分解安定性を向上させる。これはＭｇ２＋カチオンがＣａ２＋カチオンよりも小さいため、より効果的なイオン架橋を提供するためである。ガラスネットワークに対するＭｇの組み込みは、中性もしくは塩基性条件において、ＮＣを増加させることによってガラスの分解および生物活性を減少させるが、酸性条件において、ガラスの酸分解性を増加させる。さらに、ＭｇＯの組み込みは溶解を促進し、そしてガラス安定性を助ける傾向にあり、すなわちガラスは冷却の際、より結晶化しにくくなる。
【００１２】
それゆえに、第一の態様において本発明は、水溶性ポリ（カルボン酸）とＳｉＯ２とＭｇＯを含有してアルミニウムを含まないガラスとからなり、ここでガラス中のＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、ＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きいポリ（カルボン酸）セメントを提供する。
【００１３】
本発明のポリ（カルボン酸）セメントを作製するために用いるガラス組成物は下に詳細に記載される。
【００１４】
セメントは、生理条件において酵素分解性もしくは非分解性であってよい。これはセメント作製に用いるポリ（カルボン酸）もしくはそれらの混合物によって決定される。
【００１５】
好ましい実施態様に置いて、ポリ（カルボン酸）は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）、ポリ（ビニルホスホン酸）または上述の二つもしくはそれ以上を基にしたポリ（カルボン酸）コポリマーを含むがそれらに限定されない合成ポリ（カルボン酸）である。好ましくは、合成ポリ（カルボン酸）は、分解性セメントが要求されるとき、体内から腎臓を介して排泄されることが可能なように１５，０００以下のモル質量を有する。ポリ（アクリル酸）セメントは、非化学分解性である。上に列挙された他のポリ酸に基づくセメントもしくはそれらのポリ（アクリル酸）との混合物は、異なる度合いの分解を示す。例えば椎体形成術もしくは椎骨形成術のような非分解性のセメントが要求される用途において、５０，０００より大きいような（＞５０，０００）大きいモル質量が望ましい。
【００１６】
他の好ましい実施態様において、ポリ（カルボン酸）はポリ（ガンマグルタミン酸）である。ポリ（ガンマグルタミン酸）は、バクテリアによって合成される、２，０００と４００，０００の間（好ましくは１０，０００と２００，０００の間）の分子量を有する水溶性のポリペプチドである。特に好ましいポリ（ガンマグルタミン酸）の源は、ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｆｏｒｍｉｓによって産生されるものである。ポリ（ガンマグルタミン酸）より作製されるセメントは生理条件において酵素分解性である。
【００１７】
好ましくは、セメントは合成ポリ（カルボン酸）およびポリ（ガンマグルタミン酸）の混合物を含有する。好ましくは、１００，０００より大きい（＞１００，０００）モル質量のポリ（ガンマグルタミン酸）と一つもしくはそれ以上の１５，０００より少ないモル質量の多官能性ポリ（カルボン酸）とを組み合わせて作製される分解性セメントである。多官能性カルボン酸は、例えば酒石酸もしくはクエン酸のような二つもしくはそれ以上の官能基を有するカルボン酸である。
【００１８】
より好ましくは、分解性セメントはポリ（ガンマグルタミン酸）、ポリ（グルタミン酸）およびポリ（アスパラギン酸）から作製される。
【００１９】
好ましい実施態様において、本発明のセメントはゲンタマイシンのような水溶性の殺生物剤および／もしくは骨形成タンパク質のような生物学的治療薬を含有する。
【００２０】
上に定義されるセメントが追加の成分を含むガラスを含有し、それによってＳｒ２＋、Ｆ−、ＰＯ４３−などのような有益なイオンを放出するセメントを提供することは好まれるであろう。
【００２１】
好ましい実施態様において、上に定義される分解性のセメントは骨セメント、骨接着剤もしくは骨代替材としての利用のためである。セメントを、椎体形成術、椎骨形成術ならびに骨粗しょう症および骨粗しょう症性骨折の治療のような手順において用いても良い。
【００２２】
好ましい実施態様において、上述のような非分解性のセメントを骨セメントもしくは骨代替材として用いても良い。ポリカルボキシラートセメントの作製において用いるためのアルミニウムを含まないガラスはＳｉＯ２およびＭｇＯを含有し、ここでＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、そしてＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きい。
【００２３】
このように第二の態様において、本発明はポリ（カルボン酸）セメントの作製に用いるアルミニウムを含まないガラスを提供し、ガラスは：
３０〜６０モル％のＳｉＯ２、
２１〜５０モル％のＭｇＯ、
０〜６モル％のＮａ２Ｏ、
合計で０〜４０モル％含量のＣａＯおよびＳｒＯ；ならびに
０〜５モル％のＰ２Ｏ５
を含有する。
【００２４】
全体的に述べられるガラス組成物の含量のパーセントはモルパーセントである。ガラス組成物の作成において用いられる金属酸化物は対応する金属イオンの源を提供する。ガラスが特定のパーセントの酸化物を含有すると述べられるとき、ガラスの作製時に、酸化物それ自体はが提供されるか、または分解して酸化物を生成する化合物が提供される。
【００２５】
本発明のガラスの調製において用いられるＭｇＯの源は好ましくは、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウムもしくは分解してマグネシウム酸化物を生成する任意の化合物である。好ましくは、ガラスは２１〜５０モルパーセントの、より好ましくは２１〜４０モル％の、そしてさらにより好ましくは２１〜３８モル％のＭｇＯを含有する。
【００２６】
加水分解の安定性が特に重要な用途のためには、例えば３３〜３８モル％の多いＭｇＯ含量が望ましい。生物活性が特に重要であるとき、ＭｇＯがアパタイト結晶の形成の阻害活性をいくらか有するために、例えば２１〜３３モル％という、より少ないＭｇＯ含量が望ましい。
【００２７】
好ましい実施態様において、ガラスは、ＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えない、溶解誘導されるガラスである。溶解誘導されるガラスは好ましくは、適切な酸化物（もしくはカルボナートのような酸化物の源）を混合もしくはブレンドし、溶解温度まで加熱し、そしておよそ１２５０℃から１５００℃の温度においてホモジナイズすることによって調製される。ホモジナイズは好ましくは酸素で泡立てることで行われる。混合物はその後、好ましくは溶解混合物を脱イオン水のような好適な液体へと投入することによって冷やされ、ガラスフリットを産生する。好ましくはＳｉＯ２のモルパーセントは３０％から６０％、好ましくは４０％から６０％、より好ましくは４０％から５５％である。好ましくはＳｉＯ２のモルパーセントは５３％を超えない（例えば３０〜５３％である）。
【００２８】
好ましい実施態様において、本発明によるガラスのＮＣは３．０より低く、好ましくは２．５より低い。好ましくは、ガラスは５５％より小さいモルパーセントのシリカと２．４より低いＮＣとを有する。好ましい組成物は一般に、５５％より小さいモルパーセントのシリカと２．０より低い計算上のネットワークの接続性とを有する。これらの配合物は、結果としてガラスの酸分解を助けると考えられる中間体酸化物として作用するＭｇＯのより高い割合を好む。ＮＣ値は、ＭｇＯがネットワーク調整の酸化物として作用するとみなして計算される。ネットワークの接続性をＨｉｌｌ  Ｒ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｌｅｔｔｓ、１５、１１２２−２５（１９９６）に説明される方法に従って計算できるが、ガラス組成物にリン酸塩が含まれ、リン酸塩が第２の相を形成し、シリカートガラスネットワークの部分では無いという仮定に基づく。リン酸塩は別のオルトリン酸塩相として存在し、シリカート相からネットワーク調整カチオンを取り除いて電荷の中和を維持する。
【００２９】
好ましい実施態様において、ガラスは生物活性ガラスである。好ましくは、ガラスは一つもしくはそれ以上の以下の特性を含有する：ガラスを擬似体液（ＳＢＦ）へと暴露すると、ＨＣＡ層の沈着が３日以内に起こる；ガラスが、培養における石灰化および／もしくは骨芽細胞の活性化を促進できる；ガラスがｉｎ  ｖｉｖｏすなわちｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル中の移植において密接な接合部分を提供する；線維性被膜層形成が存在しない。
【００３０】
好ましい実施態様において、ガラスはストロンチウム、カルシウム、リン酸塩、亜鉛、フッ素、ホウ素またはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属の源より選択される一つもしくはそれ以上の追加の成分を含有する。
【００３１】
好ましくは追加の成分の源は、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、ケイ酸ナトリウム、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、ケイ酸カリウム、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウム、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）およびケイ酸亜鉛、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウムもしくは亜鉛のリン酸塩を含む、分解して酸化物を生成する任意の化合物を含むがそれらには限定されない化合物の一つもしくはそれ以上である。
【００３２】
好ましくはガラスはストロンチウムの源を含有する。ストロンチウムは、酸化ストロンチウム（ＳｒＯ）もしくはＳｒＯの源の形態で提供され得る。ＳｒＯの源はガラス作製の際に分解してＳｒＯを生成する、ＳｒＣＯ３、ＳｒＮＯ３、Ｓｒ（ＣＨ３ＣＯ２）２およびＳｒＳＯ４を含むがそれらには限定されない、任意の形態のストロンチウムである。ストロンチウムはまた、ＳｒＦ２、Ｓｒ３（ＰＯ４）もしくはケイ酸ストロンチウムとしても提供され得る。ストロンチウムのガラスからの放出は、骨芽細胞への刺激作用および破骨細胞への抑制効果を有する。
【００３３】
好ましくはガラスは、少なくとも１％の、好ましくは１から３０％の、より好ましくは１から２０％の、さらにより好ましくは１から１０％のモルパーセントでＳｒ２＋（例えばＳｒＯとして計算される）を含有する。代替的に、ガラスはストロンチウムを含まなくても良い。
【００３４】
好ましくはガラスは、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）の源、好ましくは酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）もしくはナトリウム酸化物の源を含有する。ガラスの調製において用いられるナトリウムイオンの源は、例えば、酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）もしくはケイ酸ナトリウムであり得る。ガラス中のナトリウムイオンの源（好ましくはＮａ２Ｏ）のモルパーセントは、好ましくは０〜１０％、より好ましくは０〜６％である。好ましくは少なくとも１％存在する。
【００３５】
好ましくはガラスは、カリウムイオンの源を、好ましくは酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）の形態で含有する。ガラスの調製にもいられるカリウムイオンの源は、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）もしくはケイ酸カリウムであり得る。ガラス中のカリウムイオンの源のモルパーセント（Ｋ２Ｏとして計算）は、好ましくは０から１０％、０から７％、もしくは３から７％である。好ましくは、少なくとも１％存在する。
【００３６】
少量の一つもしくはそれ以上のアルカリ金属の源の含有は溶解を促進するために望ましい。しかしながら、アルカリ金属イオンはカルボキシラート基のイオン架橋を阻害し、セメントに望ましくない可溶性を与える傾向にある。それゆえ低いアルカリ金属含量を有することが好ましい。好ましくは、カリウム（例えばＫ２Ｏとして計算）およびナトリウム（Ｎａ２Ｏとして計算）の源の合計のモルパーセントは１０％まで、好ましくは６％までである。ガラスの溶解温度を低く保つことが望ましい。溶解温度の低下を達成する好ましいガラス組成物は、６モル％を超えない少ないアルカリ金属含量（好ましくはＮａ２Ｏをまったく含有しない）とフッ素の源を含有する。好ましくはフッ素の源は１０モル％までで提供される。
【００３７】
好ましくは、ガラスは６０％より小さいモルパーセントのシリカ、３．０より低いＮＣ（そして好ましくは２．５より少ない）および低いアルカリ金属含量（好ましくは１０モルパーセントより少なく、好ましくはゼロである）を有するべきである。一般的に、５５％より小さいモルパーセントのシリカおよび２．４より低いＮＣのガラスを有するのが望ましい。
【００３８】
ある実施態様において、ガラスは少なくとも１０モル％のＳｒＯを含有し、それにより、少なくとも１ｍｍのＡｌと同等のＸ線不透過像を有するガラスを提供する。
【００３９】
好ましくはガラスは、カルシウムの源を、好ましくは酸化カルシウム（ＣａＯ）の形態で含有する。ガラスの調整に用いられるカルシウムの源は、例えば、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウムもしくはカルシウム酸化物の源である。本発明の目的のためにカルシウム酸化物の源は、分解してカルシウム酸化物を生成する任意の化合物を含む。本発明の目的のためにカルシウムをまったく含まないガラスも用いられ得る。好ましくは、カルシウムの源のモルパーセント（例えばＣａＯとして計算）は、０％から３０％、０％から２５％もしくは０％から２０％である。好ましくはＣａＯおよびＳｒＯの合計のモルパーセントは０％から４０％、好ましくは１０％から３０％である。
【００４０】
本発明のガラスは好ましくはＰ２Ｏ５を含有する。好ましくは、Ｐ２Ｏ５のモルパーセントは０％から５％、より好ましくは１％から３％である。Ｐ２Ｏ５は、ガラスの製造および作製において有利である操作温度範囲を改善し、ガラスの粘度の温度依存性に有益な効果を有すると信じられている。ガラスへＰ２Ｏ５それ自体を入れる事は、シリカート相からカチオンを除去し、それによりＮＣを増加しそして分解性を減少させるよう作用する。しかしながらＰ２Ｏ５を追加の調整酸化物、すなわち中間体酸化物として作用するＭｇＯとともに添加することはＮＣ含量を維持する。
【００４１】
本発明のガラスは好ましくは亜鉛の源を、好ましくは酸化亜鉛（ＺｎＯ）もしくはフッ化亜鉛（ＺｎＦ２）の形態で含有する。ガラスの調整において用いられる亜鉛の源は例えば、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、フッ化亜鉛（ＺｎＦ２）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、ケイ酸亜鉛、または分解して亜鉛酸化物を生成する任意の化合物である。低濃度においては、セメントの安定性を改善し、低い濃度の亜鉛放出が創傷治癒を促進し、損傷した骨組織の修復および再建を助けるため、亜鉛は望ましい。しかしながら、高濃度において、ＨＣＡ沈着を阻害して亜鉛は生物活性を減じ得る。さらに、高濃度の亜鉛放出は細胞毒性であり、セメント−骨接合部における線維性被膜形成を好む。それゆえ、セメントが分解性セメントの時、亜鉛の源は好ましくは２５％より小さいモルパーセントで、好ましくは５％を超えないモルパーセントで存在する。好ましくは亜鉛の源（好ましくはＺｎＯもしくはＺｎＦ２）のモルパーセントは、０％から２５％、０％から２０％、０％から１５％もしくは０％から１０％、または０％から５％である。
【００４２】
本発明の生物活性ガラスは好ましくはホウ素を、好ましくはＢ２Ｏ３として含有する。Ｐ２Ｏ５のようにＢ２Ｏ３はガラスの粘度の温度依存性に対して有益な効果を有し、ガラスの製造および作製に有利な操作温度範囲を改善する。好ましくはＢ２Ｏ３のモルパーセントは０％から１５％である。より好ましくはＢ２Ｏ３のモルパーセントは０から１２％もしくは０から２％である。
【００４３】
本発明の生物活性ガラスは好ましくはフッ素の源を含有する。好ましくはフッ素は、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）、フッ化ストロンチウム（ＳｔＦ２）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）、フッ化亜鉛（ＺｎＦ２）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）もしくはフッ化カリウム（ＫＦ）の一つもしくはそれ以上の形態で与えられる。フッ素は溶解温度を下げるために用いられ、そしてそれゆえアルカリ金属に加えてもしくはアルカリ金属の代替として用いられ得る。フッ素は骨芽細胞を活性化し、ヒドロキシ炭酸アパタイトの沈着速度を高める。フッ素とストロンチウムはこの点で協調的に作用する。好ましくはフッ素は０％から２５％のモルパーセントで提供される。好ましくはフッ素の源は０％から１０％、もしくは１％から７％のモルパーセントで提供される。
【００４４】
好ましい実施態様において、ガラスはＹＳｉＯ２：（Ｚ−Ｘ）ＣａＯ＋ＳｒＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏであって、ここで、Ｘが２０より大きく（好ましくは２１〜４０）、Ｙが４５〜５０であり、そしてＺが４４から４９である、モル組成を有する。より好ましくは、組成は、４５ＳｉＯ２：（４９−Ｘ）ＣａＯ＋ＳｒＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏもしくは５０ＳｉＯ２：（４４−Ｘ）ＣａＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏである。
【００４５】
好ましい実施態様において、本発明のガラスは粒子状の形態で提供される。好ましくは粒子径は、（最大寸法で）１００マイクロメートル（ミクロン）より小さい。
【００４６】
好ましい実施態様において、ガラス（好ましくは粒子状／パウダーの形態）は酸処理される。セメント作製に先んじるガラスの酸による処理は、ガラス表面からある割合のカチオンを除去するのに働き、それゆえに、ポリ（カルボキシラート）セメント形成中の最初の硬化プロセスを遅らせる。好ましくは、用いられる酸は酢酸であり、好ましくは１〜５％水溶液の形態である。ガラスパウダーは酸溶液中にけん濁され、そしてかくはんされ（例えば３０分間）、その後、酸は中和され、ガラスは沈殿させられ、液体はデカント除去され、そしてガラスパウダーは洗浄され乾かされる。
【００４７】
本発明の第二の態様のガラスを、本発明の第一の態様のセメントを作製するために用いることができる。このように本発明は、アルミニウムを含まないガラスが本発明の第二の態様の任意の実施態様のガラスである本発明の第一の態様の任意の実施態様のポリ（カルボン酸）セメントを提供する。
【００４８】
第三の態様において、本発明は、ガラス中のＳｉＯ２のモルパーセントが６０％を超えず、そしてＭｇＯのモルパーセントが２０％より大きくないＳｉＯ２およびＭｇＯを含有してアルミニウムを含まないガラスのパウダーの形態のものと、水溶性ポリ（カルボン酸）とを、水の存在下で混合することを含有する。好ましい実施態様において、ポリ（カルボン酸）の水に対する質量比は少なくとも１：９でかつ２：１より小さく、そして好ましくは１：１に近い。
【００４９】
好ましくは、ガラスは本発明の第二の態様に関して定義されたとおりである。
【００５０】
好ましくは、ガラスのポリ（カルボン酸）に対する質量比は、少なくとも１：２でかつ２０：１よりも小さく、そして好ましくは３：１から９：１の範囲内である。
【００５１】
好ましい実施態様において、方法はガラスパウダーをそのガラス転移温度まで加熱することによって焼きなまし、その後に続く、ガラスをポリ（カルボン酸）と混合する前にガラスを冷やすステップを含有する。セメント形成の際の酸塩基反応は発熱反応であり、ガラスを焼きなますことは、増加した操作時間が要求されるときにガラスの反応性を減じて、セメント形成を遅らせるのに作用する。
【００５２】
好ましくは、例えばロストワックス鋳造（Ｌｏｓｔ  ｗａｘ  ｃａｓｔｉｎｇ）によってセメントが成型され、移植の前に硬化される。好ましくはセメントは、機械的特性を向上させるためにオートクレーブ、沸騰もしくはマイクロ波によって熱的に硬化される。
【００５３】
第四の態様において、本発明はここに定義されるようなセメントを含有する分解性の足場を提供し、ここでは、二酸化炭素を生成し、好ましくは１００マイクロメートル（ミクロン）より大きいサイズの相互に連結した孔を持つ発泡セメントを産生するために、セメントを作製する前に、０．１から５重量％のＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３もしくはＺｎＣＯ３のような金属炭酸塩、好ましくはアルカリ土類炭酸塩がガラスパウダーへと添加される。
【００５４】
本発明のそれぞれの態様のすべての好ましい特性は他のすべての態様へと、変更すべきところは変更して適用できる。
【００５５】
本発明はさまざまな方法で実施でき、多くの具体的な実施態様が、添付される図への言及とともに本発明を例示するための例によって記述される
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、５０ＳｉＯ２：（４４−Ｘ）ＣａＯ：ＸＭｇＯ：６Ｎａ２Ｏのシリーズからのガラスの２９Ｓｉ  ＭＡＳ−ＮＭＲスペクトルのシリーズを示し、ここで、パーセントはＭｇＯによって置換されたＣａＯのパーセントを示し、そしてピークのより負の値へのシフトは、より大きいネットワークの接続性のより架橋したガラスの指標である。
【図２】図２は、例えば、ＭｇＯがｉ）ネットワーク調整酸化物として作用するか、ｉｉ）中間体酸化物として作用するかもしくはｉｉｉ）１７％のＭｇＯが中間体酸化物として作用する（ＭＡＳ−ＮＭＲ測定からの計算による）場合の、ＭｇＯ含量に対してプロットされた、図２のガラスのシリーズの計算上および実験でのネットワークの接続性の値を示す。
【図３】図３は、ポリ（アクリル酸）とガラス例２６とから作製されるポリ酸セメントの操作時間（ＷＴ）および硬化時間（ＳＴ）を定義する振動レオメーターのトレースを示す。
【図４】図４は、異なるＳｉＯ２含量を有するガラス例２５〜２８（図中、それぞれガラスＳｉ１．１−１．４として列挙される）で作製されるセメント例７〜１０の圧縮強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
ＭｇＯ含有ガラスの生物活性に対する研究は、従来の知見に反して、ＭｇＯはシリカートガラスネットワーク中に組み込まれるという発見を導いた。これは、本発明の高いＭｇＯ濃度を持つガラス組成物がポリ（カルボン酸）セメントの作製に特に有用であるという特定を導いた。
【００５８】
溶解誘導の生物活性ガラスの分解および生物活性の従来受け入れられていたメカニズムは以下のスキーム１に要約される：
スキーム１
ステップ１
Ｎａ＋と溶液からのＨ＋もしくはＨ３Ｏ＋との急速な交換
Ｓｉ−Ｏ−Ｎａ＋  ＋Ｈ  ＋ＯＨ−  →  Ｓｉ−ＯＨ＋  Ｎａ＋（溶液）＋ＯＨ−
ステップ２
ガラス−溶液の界面におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合のアルカリ加水分解とＳｉ−ＯＨ（シラノール）基の形成の結果生じるＳｉ（ＯＨ）４の形態の可溶性シリカの溶液への損失
２（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）＋２（ＯＨ−）  →  ＳｉＯＨ＋ＯＨ−Ｓｉ
ステップ３
アルカリおよびアルカリ土類カチオンの枯渇した表面上のＳｉＯ２の豊富な層の縮合と再重合化
２（Ｓｉ−ＯＨ）＋２（ＯＨ−Ｓｉ）  →  Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ
ステップ４
ＳｉＯ２の豊富な層の頂上においてＣａＯ−Ｐ２Ｏ５の豊富な薄膜を形成するＣａ２＋およびＰＯ４３−基のＳｉＯ２の豊富な層を通り抜けての表面への移動とそれに続く溶液からの可溶性カルシウムおよびリン酸塩の組み込みによるアモルファスのＣａＯ−Ｐ２Ｏ５の豊富な薄膜の形成。
ステップ５
混合ヒドロキシ炭酸アパタイト（ＨＣＡ）層を形成する、アモルファスのＣａＯ−Ｐ２Ｏ５薄膜の溶液からのＯＨ−およびＣＯ３２−もしくはＦ−イオンの組み込みによる結晶化。
ステップ６
骨芽細胞もしくは線維芽細胞によって産生されるコラーゲン線維の組み込みを導く、形成されているＨＣＡ層内の生物学的部分の凝集と化学結合。
【００５９】
最初のステップは、ガラスとそれらのプロトンもしくは水和プロトンとのイオン交換とそれに続くガラス構造中のシラノール形成を通じてのナトリウムイオンの拡散を含む。これにガラスネットワークのＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合アルカリ加水分解とガラス表面のシリカゲル層の形成とのステップ２が続く。これにその後、カルシウムおよびリン酸塩イオンの放出およケイ素の放出を伴うヒドロキシ炭酸アパタイト（ＨＣＡ）層の沈殿と核生成が続き、骨新生を促進する。これは従来のガラスの侵食性の挙動に基づき、そしてこれは生物活性を生じるガラス組成物を予言せず、そしてこれは、擬似体液（ＳＢＦ）中でガラス表面へのヒドロキシ炭酸アパタイト（ＨＣＡ）の層を形成する能力によって測定される生物活性の、ガラス組成物中のシリカのモルパーセントの小さな変化への依存性を説明する、特定の用途に適した新しい生物活性ガラスの設計と開発を阻害してきた。さらにインバートガラス（ネットワーク形成因子より多くのモルパーセントのネットワーク調整酸化物があるガラスとして定義され、典型的な生物活性ガラス組成物を含む。）において分解速度はｐＨの減少に伴って上昇することが知られており、一方従来のガラスに対しては逆が正しい。これはインバートガラスが従来のガラスと非常に異なった分解のメカニズムを有することを示唆する。
【００６０】
このようにガラスのＳＢＦへの暴露における結晶ＨＣＡ層の沈着は生物活性の測定に用いられ得る。ＳＢＦはＫｏｋｕｂｏ，Ｔ．らのＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｔｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９０、２４、Ｐ７２１−７３４に記載の方法に従って調製され得る。ＳＢＦ試薬の調製のために以下の試薬が順番に脱イオン水へと１リットルの総ＳＢＦ容量を得るために添加される。すべての試薬は７００ｍｌの脱イオン水へと溶解させられ、３７℃の温度へと加熱される。ｐＨが測定され、ＨＣＡが７．２５のｐＨを与えるように添加され、容量が脱イオン水で１０００ｍｌにされた。
ＮａＣｌ      −      ７．９６６ｇ
ＮａＨＣＯ３      −      ０．３５０ｇ
ＫＣｌ      −      ０．２２４ｇ
Ｋ２ＨＰＯ４３Ｈ２Ｏ      −      ０．２２８ｇ
ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ      −      ０．３０５ｇ
１Ｎ  ＨＣＬ      −      ３５ｍｌ
ＣａＣｌ２２Ｈ２Ｏ      −      ０．３６８ｇ
Ｎａ２ＳＯ４      −      ０．０７１ｇ
（ＣＨ２ＯＨ）ＣＮＨ２      −      ６．０５７ｇ
【００６１】
ガラスのＳＢＦに対する暴露におけるＨＣＡ層の沈着がｘ線粉体回折およびフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によって観察される。特徴的にｘ線回析パターンにおける２５．９、３２．０、３２．３、３３．２、３９．４および４６．９の２シータ値であるヒドロキシ炭酸アパタイトのピークの出現は、ＨＣＡ層の形成の指標である。ＦＩＴＲスペクトル中の５６６および５９８ｃｍ−１の波長におけるＰ−Ｏ結合シグナルの出現は、ＨＣＡ層の沈着の指標である。ＳＢＦへの暴露に際して、ＨＣＡ層の沈着が３日以内に見られるとき、ガラスは生物活性であり得る。
【００６２】
発明者によって実施される、固体核磁気共鳴分光法、小角中性子散乱、ナトリウムイオン拡散の誘電率測定および溶解研究を含むさまざまな方法が以下のことを示す：
ｉ）リン含有の溶解誘導生物活性ガラスは、ｇｌａｓｓ−ｉｎ−ｇｌａｓｓの相分離をし、シリカートガラス相中に拡散したリン酸塩ガラス相を提供す；
ｉｉ）ナトリウムイオン拡散の活性化はガラス溶解の活性化よりも少なくとも４倍高く、ナトリウムイオン拡散はガラス分解における律速的なステップではないことを示している；
ｉｉｉ）ｇｌａｓｓ−ｉｎ−ｇｌａｓｓの相分離を行わせた後、ガラスがほとんど一致溶解するのが見られる；
ｉｖ）ネットワークの接続性と溶解挙動および生物活性との間に良い相関が見られる。
【００６３】
結果的に発明者は、スキーム１に説明される受け入れられているメカニズムのステップ２は完全に正しくは無いことと、実際にはＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の加水分解が起こることがほとんど無いかまったく無いこととを確定した。これらの観察に基づいて、発明者は、Ｈｉｌｌ  Ｒ．、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．  １５  １１２２−２５（１９９６）に記載されるモデルに基づいた生物活性を予測するネットワークの接続性モデルを開発したが、リンがシリカートネットワークの部分とならない事を考慮して修正した。しかしながら、発明者は公開された文献における、ＭｇＯを含有するガラスの生物活性がこの修正されたネットワークの接続性（ＮＣ）モデルと一致しないことを確定した。そのようなＭｇＯ含有ガラスはしばしば、予想されるよりもより劣った生物活性である。例えば、４９．４６ＳｉＯ２：１．０７Ｐ２Ｏ５：（３６．２７−Ｘ）ＣａＯ：ＸＭｇＯ：１３．１７Ｎａ２Ｏ（式中、Ｘは０、３．６３、７．２５および１８．１４である）の組成を有するガラスに言及するＫ．Ｗａｌｌａｃ”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｇｌａｓｓｅｓ”Ｐｈ．Ｄ論文、Ｌｉｍｅｒｉｃｋ大学（２０００）を参照できる。
【００６４】
これはわれわれに、かなり崩壊した低いネットワークの接続性（ＳｉＯ２含量が６０モル％未満（＜６０モル％）に相当する）の生物活性ガラスにおいて、ある割合のＭｇＯは、確立された意見に従ってガラスネットワークを破壊するネットワーク調整剤として作用するよりもむしろ、シリカートガラスネットワークに組み入れられてネットワークの接続性を増大させるという、ここに報告される新しい発見を導いた。上述のリン含有ガラスに言及する初期のデータにかかわらず、この発見はリン含有およびリン非含有ガラスの両方に適用できることを示した。
【００６５】
ＭｇＯがこの様式でシリカートネットワークへと組み入れられるとき、ガラスの固体２９Ｓｉスペクトルの化学シフトの減少とガラス構造のＱ２ケイ素を犠牲にしてＱ３ケイ素の割合の増加をもたらす。Ｑ２ケイ素は２つの非架橋の酸素原子と２つの架橋の酸素原子とを持つケイ素である一方、Ｑ３ケイ素は１つの非架橋の酸とと３つの架橋の酸素原子を持つケイ素に相当する。図１は２９Ｓｉスペクトルのシリーズを示す。表１はスペクトルの解析より得られるＱ２とＱ３の割合およびＮＣを示す。
【００６６】
【表１】
2010532338.tif 000002
【００６７】
図２は、ＭｇＯがｉ）ネットワーク調整酸化物として作用するか、ｉｉ）中間体酸化物として作用するかもしくはｉｉｉ）１７％のＭｇＯが中間体酸化物として作用する場合の、ＭｇＯ含量に対してプロットされるこのガラスのシリーズの計算上のＮＣを示す。１７％のＭｇＯが中間体酸化物として作用すると仮定して計算されたネットワークの接続性が観測された実験データと良く一致することが見られる。より低いネットワークの接続性のガラスにおいて、中間体酸化物として作用するＭｇＯのパーセントが持続性を増加させる。ＣａＯのＭｇＯによる置換および、Ｑ３ケイ素の形成に伴うネットワークの接続性の上昇は、ＭｇＯがガラスネットワークの架橋に作用するため、ガラスの反応性を減少させると予測される。しかしながら、ガラス（イオノマー）ポリアルケノアートセメント作製のための従来のフルオロ−アルミノ−シリカートガラスにおけるＡｌ２Ｏ３組み込みと類似の様式から、ガラスネットワークへのＭｇ−Ｏ−Ｓｉ結合の導入は、酸分解が可能な結合を提供し、それによりＭｇ−Ｏ−Ｓｉ結合の加水分解を介する追加のガラス溶解ルートを提供すると考えられる。それらのフルオロ−アルミノ−シリカートガラスにおいて、酸分解はガラスネットワーク中のＡｌ−Ｏ−Ｓｉ結合の数、したがってガラス組成物中のＡｌ：Ｓｉ比によって大部分決定される。ネットワークの接続性は二番目に重要である。同様に、ポリ（カルボン酸）セメント作製に用いられるＭｇＯ含有ガラスの酸分解性とそれゆえの適合性は、ガラス組成物のＭｇ：Ｓｉ比によって決定される。
【００６８】
典型的に５５モル％未満（＜５５モル％）のＳｉＯ２を有するＺｎＯ−ＳｉＯ２ガラスに基づくポリ（カルボキシラート）セメントは既知であり、今日までそのようなガラスの反応性はそのネットワークの結合性に基づくとのみ説明されてきていたことは注目すべきである。
【００６９】
Ｚｎ２＋はＭｇ２＋と類似した電荷対サイズ比を有しており、ＭｇＯに対応する役割を果たすために、いくつかのＺｎＯを本発明のガラスへと組み込むことが出来る。それゆえ、本発明のシリカートガラスにおいて、酸分解性はネットワークの接続性とＭｇ：Ｓｉ（そして、もし含まれるならＺｎ：Ｓｉ）の比によって決定される。ガラスネットワーク中の酸加水分解可能なＭｇ−Ｏ−Ｓｉ結合およびＺｎ−Ｏ−Ｓｉ結合の数は、セメント形成を助ける重要なガラス分解メカニズムを提供する。しかしながらガラス中のＺｎＯの量は低く維持されるべきである。従来技術の、ポリカルボン酸とのセメント作製のための亜鉛シリカートガラスは２０モルパーセントより多い（＞２０モルパーセント）が、高い濃度のＺｎＯは、ＳＢＦからのＨＣＡ形成（すなわち生物活性）を阻害する。さらに、亜鉛は非常に少ない濃度においてもかなり毒性である。体液中に見られるマグネシウムの濃度は亜鉛よりもかなり高く、マグネシウムは一般的に毒性であるとはみなされない。この理由により、産業において低い血しょう亜鉛濃度で創傷治癒を促進するという生物学的利点のために、ＺｎＯを非常に少ない濃度で含まれるが、ＺｎＯよりむしろＭｇＯを含むことが好ましい。
【００７０】
ＣａＯの代わりにＭｇＯを組み込むさらなる利点は、Ｃａ２＋に比べて大きいＭｇ２＋の電荷対サイズ比より生じる。これはカルボキシラートイオンとのより大きいイオン相互作用を提供し、ポリカルボン酸と組み合わせて作製されるセメントの加水分解安定性を高める。
【００７１】
中間体酸化物として作用するＭｇＯに関する結論を確かにする結果は、組成３ＳｉＯ２：０．０７Ｐ２Ｏ５：（３−ｘ−ｙ）ＣａＯ：ｘＭｇＯ：Ｎａ２Ｏおよびより詳細に４９．４６ＳｉＯ２：１．０７Ｐ２Ｏ５：（２３．０８−ｘ）ＣａＯ：ｘＭｇＯ：２６．３８Ｎａ２Ｏで、式中ｘが０、５．７７、１１．５４、１７．３１および２３．０８である、組成を有するガラスのシリーズにおける研究より得られる。これらの研究は密度研究、ＴｇおよびＴｓの研究、ＴＥＣ研究ならびに３１Ｐおよび２９ＳｉＭＡＳ研究を含む。これらの研究において酸素密度の増加、ＴｇおよびＴｓの減少とＭｇ置換が観察され、いずれもＭｇ２＋のガラスネットワークへの参加を支持する。３１Ｐおよび２９ＳｉＭＡＳ研究は、リン酸相へのマグネシウムの参加を少ししか示さず、そのリン酸相への参加能を減じての中間体酸化物としての作用を支持する。
【実施例】
【００７２】
調製され、そしてポリカルボキシラートセメントを作製するために用いられる本発明によるガラス組成物の実施例は、表２に示される。
【００７３】
セメントは表２に例示される、本発明のガラスと先行技術（例えば米国特許第４，２０９，４３４号）に記載されるもののような合成ポリカルボン酸とを混合して作製される。例えば、アクリル酸、マレイン酸、イタコン酸に基づくポリマーならびにポリ（ビニルホスホン酸）のようなホスホン酸に基づくポリマー、そして関連するポリマーは既知であり、上述の任意のコポリマーの組み合わせは、骨セメントもしくは骨代替材のような医療用途に公的な安定な非分解性セメントを形成できる。ポリ酸は、好ましくは２，０００より大きいかつ好ましくは２００，０００より小さい、そしてより好ましくは２０，０００から１００，０００の分子量を有する。酒石酸およびクエン酸またはそれらのポリカルボン酸との混合物のような低分子量の多官能性カルボン酸によってもセメントを作製できる。
【００７４】
医療用途に好適な生分解性セメントを、表２に記載のガラス組成物と、バクテリアによって産生され２，０００と４００，０００の間の（好ましくは１０，０００と２００，０００の間の）分子量を有する水溶性ポリペプチドであるポリ（ガンマグルタミン酸）とを合わせて作製できる。
【００７５】
ＭｇＯの含量が２０モルパーセントもしくはそれより少ない表２のガラス組成物が比較の目的で提供されることは理解されよう。
【００７６】
【表２】
2010532338.tif 000003
【００７７】
ガラス合成法
５０ＳｉＯ２：（４４−Ｘ）ＣａＯ：６Ｎａ２Ｏ：ＸＭｇＯのシリーズに基づき、表２中、例１から５で表されるガラスのシリーズは、溶解冷却の工程で合成された。この工程は下のガラス例１のために説明される。ガラスは微粉末へと砕かれ、その２９Ｓｉ  ＭＡＳ−ＮＭＲスペクトルが得られた。
【００７８】
実施例１
２００マイクロメートル（ミクロン）より小さい粒径の高純度のケイ砂（７５ｇ）、１１０ｇの炭酸カルシウムおよび９．３ｇ炭酸ナトリウムは、封止されたプラスチックの容器中で合わせて完全に混合された。混合物は１４８０℃で１．５時間、かまど内の白金のるつぼ中に置かれる。生じる溶解ガラスは２００リットルの脱イオン水へと注がれ、粉状のガラスフリットを産生し、それは１２０℃で１時間乾燥された。ガラスフリットはその後、製粉され、そして３８マイクロメートル（ミクロン）のふるいでふるいにかけられ、平均粒子径約５マイクロメートル（ミクロン）のガラスパウダーを提供する。
【００７９】
この手順は、例１から５のガラスを作製するために適切なガラス成分を用いて繰り返された。
【００８０】
セメント作製例
セメント１
例１のガラスパウダー（１．１ｇ）は、公称分子量９０，０００のポリ（アクリル酸）（０．５ｇ）と混合された。この混合物はガラススラブ上で脱イオン水（０．５ｇ）と混合され、生じるセメントペーストはおおよそ３分で硬化した。それは６ｍｍの高さで４ｍｍの直径のシリンダー状の型へと配置され、３７度で時間オーブンに置かれた。セメントはその後、型から取り出され、３７℃の脱イオン水に入れられた。それは２４時間未満で溶解した。
【００８１】
セメント２
セメント１の手順は例４のガラスを用いて繰り返されたが、１．１ｇの代わりに１．８ｇのガラスが用いられた。ガラスの異なる反応性のために同じ比率で混合することが不可能であることに注目されたい。セメントのシリンダーは加水分解に安定であり、３７℃における脱イオン水への２４時間の浸水の後にもまだ完全な状態であった。
【００８２】
これらの二つの例は、セメントの加水分解安定性に関してセメント配合物中にＭｇＯを有することの重要性を示す。
【００８３】
ガラス例２で作製されるセメントは加水分解安定性でなく、セメント１のような挙動を示す。ガラス例３で作製されるセメントはより加水分解安定性であるが、水中で完全に安定ではない。
【００８４】
４５モル％という、より小さいＳｉＯ２モルパーセントを有する例８のガラスは、セメント例１および２のようにポリ（アクリル酸）と混合されたが、混合物が完全に混合できる前に急速に反応し、セメントペーストは熱くなった。セメント配合物中に起こる酸塩基反応は発熱性である。ガラスがかなり崩壊するか塩基性であるとき、反応はより速く起き、熱発生を引き起こすことは注目できる。
【００８５】
反応速度を減ずるための代替的なアプローチにおいて、ガラスパウダーは小さいるつぼに配置され、実験的に測定されたガラス転移温度まで加熱され、１時間保たれ、そしてかまどは停止された。このガラスパウダーはより少ない反応性で、上述のようにポリ（カルボン酸）を有するセメントを作製するために用いられた。この焼きなましプロセスに続く、セメント反応は硬化プロセスが起こる前にセメントを完全に混合するのが可能なほど十分に遅かった。一般的により低いＮＣを有するガラスはより高い反応性であり、セメント作製前の焼きなましにより利益を得る。
【００８６】
セメント４〜１１
セメントは以下の組成物によって調製された。さまざまに調製されたセメントの硬化および操作時間は振動レオメーターを用いて測定された。さらに、セメントの加水分解安定性は、セメントの１週間の浸水によって調べられた。振動レオメーターは、固定された１つのプレートと約３０度の角度で回転させた１つのプレートとを有して機能する。振動の度合いは時間の関数として測定される。セメントペーストは２つのプレートの間に配置される。初期にはセメントは液状で振動の度合いに影響を与えない。セメントが厚くなり、粘度が上昇するとき、振動が減少する。操作時間は開始時の振動の度合いが９５％に達する時間として得られ、硬化時間は開始時の振動の５％に達する時間として得られた。
【００８７】
セメントの意図される用途に従って、典型的には２〜２０分の操作時間が望ましい。一般的にＮａ２Ｏの添加が操作および硬化時間を拡大することは注目されたい。
【００８８】
ガラス例２１を含有するセメント４：
０．３焼きなましたガラス：０．１ＰＡＡ（ポリアクリル酸）：０．１５液体（２０％（＋）酒石酸を含む水）
ガラス反応性は、２．０に近いＮＣ値のガラスの組成物の小さい変化によって大いに変化し、粘度とセメントの硬化の調整が困難になり得る。酒石酸は酸濃度を増加させるが、より多くのポリアクリル酸を添加するのと異なり、粘度を増加させず、優れたセメントペーストの作製を可能にする。
【００８９】
ガラス例２２を含有するセメント５：
０．３ガラス：０．１ＰＡＡ：０．１５液体（５０％（＋）酒石酸を含む水）
セメント５の操作時間はセメントのボールを成形できるのにちょうど十分である。水中で１週間ののち、水は光学的に透明であり、セメントは弾性のある挙動を有さない。セメント５に用いられるガラス組成物２２は、そのガラスの反応性がセメント作製に理想的であり、ガラスを焼きなますことなくセメントを操作することを可能にしたため興味深い。
【００９０】
ガラス例２３を含有するセメント６：
０．３焼きなましたガラス：０．１１ＰＡＡ：０．１５液体（５０％（＋）酒石酸を含む水）
セメント６は水中での安定性を示した（水は光学的に透明で、セメントは１週間の浸水後も硬かった）。
【００９１】
ガラス例２４、２５、２６および２７を含有するセメント７〜１０：
０．３ガラス：０．１ＰＡＡ：０．１５液体（水）
の組成で、ガラス２４、２５、２６および２７のそれぞれを用いてセメントは調製された。
【００９２】
これらのガラスはシリカ含量の減少に伴い、大幅により反応性となり、操作および硬化時間が減少し、ガラス反応性に対するＮＣの重要性を示した（表３）。
【００９３】
セメントの操作時間における変化は、ＮＣおよびガラス構造中のその役割を切り替えるＭｇＯの量によって決定される。
【００９４】
セメント７〜１０は、２４時間後の高い圧縮強度を示すが、それらの圧縮強度は浸水において有意に減少した。この結果は図４に示される。
【００９５】
【表３】
2010532338.tif 000004
【００９６】
本発明はさまざまな修正や代替的な形を受け入れ可能であることを理解されたい。本発明は開示された特定の形に限定されるのではなく、本開示の精神の範囲に入るすべての修正、等価物および代替物を包含する。
【図１】
2010532338.tif 000005
【図２】
2010532338.tif 000006
【図３】
2010532338.tif 000007
【図４】
2010532338.tif 000008
【国際調査報告】
2010532338.tif 000009
2010532338.tif 000010
2010532338.tif 000011