(57)【要約】  本発明は、アセナピン、即ちトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを調製する新規方法、ならびに前記方法で使用するための新規中間生成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのアセナピン、
【化３１】
2010503611.tif 000032
または薬学的に許容可能なアセナピンの塩を調製する方法であって、式ＩＩ
【化３２】
2010503611.tif 000033
のＥ−スチルベン誘導体をアゾメチンイリドと反応することにより、式ＩＩＩ
【化３３】
2010503611.tif 000034
のトランス−ピロリジン誘導体を取得し、
式ＩＩＩのトランス−ピロリジン誘導体から、保護基が存在する場合は、これを除去し、続いて、分子内閉環反応をもたらす条件下で処理することにより式Ｉの化合物を産生し、ならびに場合により式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な該化合物の塩に変換する
（式中、Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれＨおよびＣｌから選択され、ならびに
Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基である。）
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がＢｒまたはＩである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＢｒであり、Ｒ２がＨであり、ならびにＲ３がＣｌである、請求項２の方法。
【請求項４】
アゾメチンイリドが、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドまたはＮ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミンからインシチュで生成される、請求項１から３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
アゾメチンイリドが、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムテトラメチルピペリジドと組み合わせたトリメチルアミン−Ｎ−オキシドからインシチュで生成される、請求項４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
アゾメチンイリドが、トリフルオロ酢酸の補助により、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミンから生成される、請求項４または５の方法。
【請求項７】
式Ｉ
【化３４】
2010503611.tif 000035
の化合物、または薬学的に許容可能な該化合物の塩を調製する方法であって、（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート
【化３５】
2010503611.tif 000036
を、トリフルオロ酢酸の補助で、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミンからインシチュで生成したアゾメチンイリドと不活性溶媒中で反応することにより、トランス−Ｎ−メチル−２−ブロモフェニル−３−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
【化３６】
2010503611.tif 000037
を取得し、
該ピロリジン誘導体を処理してアセチル基を除去し、続いて、銅（Ｉ）塩の補助で分子内閉環反応をもたらすウルマン条件下で処理することにより式Ｉの化合物を取得し、ならびに場合により式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な該化合物の塩に変換する方法。
【請求項８】
式ＩＩＩＡ
【化３７】
2010503611.tif 000038
のトランス−ピロリジン誘導体、
またはトランス−ピロリジン誘導体の塩
（式中、Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり、ならびに
Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれＨおよびＣｌから選択される。）。
【請求項９】
トランス−Ｎ−メチル−２−ブロモフェニル−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジンである、請求項８のトランス−ピロリジン誘導体。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化３８】
2010503611.tif 000039
のＥ−スチルベン誘導体
（式中Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれＨおよびＣｌから選択され、ならびに
Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基である。）。
【請求項１１】
化合物Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを調製する新規方法、ならびに前記方法で使用するための新規中間生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、アセナピンとして知られるトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］−ピロールは、ＣＮＳ抑制作用を有し、抗ヒスタミン作用および抗セロトニン作用を有する化合物である（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｕｒｇへの米国特許第４１４５４３４号）。アセナピンの薬理的特性、反応速度および代謝、ならびにヒト志願者および統合失調症患者における最初の安全性および効能の研究が概説されている（Ｄｅ  Ｂｏｅｒら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１８（１２）、１１１７−１１２３頁、１９９３）。Ｏｒｇ５２２２として知られる、アセナピンのマレイン酸塩は、広範囲で、強力なセロトニン、ノルアドレナリン、およびドーパミンの拮抗剤であることが立証されている。
【０００３】
【化１】
2010503611.tif 000002
【０００４】
アセナピンは、潜在的な抗精神病活性を示し、鬱病の治療に有用であると考えられる（国際公開ＷＯ９９／３２１０８参照）。アセナピンマレイン酸塩の舌下投与および口腔投与用に適している医薬製剤は、国際公開ＷＯ９５／２３６００（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．）に記載されている。アセナピンマレイン酸塩は、現在、臨床研究のテーマであり、製剤原料の大量合成が必要とされている。
【０００５】
アセナピン調製用の一般的な手順は、米国特許第４１４５４３４号に開示されている。医薬物質であるＯｒｇ５２２２の物理化学的特性は、報告されている（Ｆｕｎｋｅら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．、４０、５３６−５３９頁、１９９０）。Ｏｒｇ５２２２および放射性同位体で標識されたこの誘導体を調製するためのさらなる合成方法も、記載されている（Ｖａｄｅｒら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、３４、８４５−８６９頁、１９９４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４１４５４３４号
【特許文献２】国際公開ＷＯ９９／３２１０８
【特許文献３】国際公開ＷＯ９５／２３６００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｂｏｅｒら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１８（１２）、１１１７−１１２３頁、１９９３
【非特許文献２】Ｆｕｎｋｅら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．、４０、５３６−５３９頁、１９９０
【非特許文献３】Ｖａｄｅｒら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、３４、８４５−８６９頁、１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
工業規模で確実に実施できる、アセナピン調製のための合成手法への要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（式Ｉ）
【００１０】
【化２】
2010503611.tif 000003
を調製するための方法であり、式ＩＩ
【００１１】
【化３】
2010503611.tif 000004
のＥ−スチルベン誘導体をアゾメチンイリドと反応することにより、式ＩＩＩ
【００１２】
【化４】
2010503611.tif 000005
のトランス−ピロリジン誘導体を得ることを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
式ＩＩおよび式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれがＨおよびＣｌから選択され、
Ｒ４はＨまたはヒドロキシ保護基である。保護基が存在する場合は、続いてこれを除去して、分子内閉環をもたらす条件下で処理することにより、式Ｉの化合物を産生する。
【００１４】
式ＩＩの規定において、Ｒ４は、式ＩＩＩのトランス−ピロリジン誘導体を導く反応条件下で安定であるヒドロキシ保護基でよい。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニル基、シリル保護基またはアシル基である。さらなる例は、当技術分野で知られている。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい。好ましい保護基はアシル基であり、特にアセチル基である。
【００１５】
本開示全体において、例えば、化合物（Ｉ）および（ＩＩＩ）の式に示されるような、１組の太線および点線の楔状結合を有する構造式で表される化合物は、「トランス」ジアステレオマーを示す。それぞれの化合物は、楔状結合により示される絶対立体化学配置を有する、または逆の絶対配置を有する単一の鏡像異性体として、若しくは楔状結合により示される相対立体化学配置を有する鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体）として存在してよい。
【００１６】
本発明の方法の第１反応ステップにおいて、式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体が、インシチュで生成したアゾメチンイリドと［３＋２］双極子環状付加反応で反応することにより、式ＩＩＩのトランス−ピロリジン誘導体を得る。反応は、すべての結合を同時に生成する、協奏的な様式で進行すると考えられる。この結果、立体化学が生成物で保持される。反応を、Ｅ−スチルベン誘導体を用いて開始した場合、トランスピロリジン環だけが形成される。本発明の方法における双極子付加ステップの立体選択性は、本方法の良好な全収率に関して大きな利点を示す。
【００１７】
下記の双極子構造
【００１８】
【化５】
2010503611.tif 000006
により示される、必要とされるアゾメチンイリドは、例えば、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（ＴＭＮＯ．２Ｈ２Ｏ）またはトリメチルアミン−Ｎ−オキシド無水物（ＴＭＮＯ）とリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムテトラメチルピペリジドからインシチュで生成できる。双極子付加反応は、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で、ＬＤＡを式ＩＩのＥ−スチルベンおよびＴＭＮＯの混合物に添加することにより実施できる。反応温度を好ましくは３０℃以下に制御し、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドの溶解をもたらすために、好ましくは、ＬＤＡをゆっくりと添加する。
【００１９】
式ＩＩにおいてＲ１がＢｒまたはＩの場合、ＴＭＮＯを用いた双極子付加は、式ＩＩＩのピロリジンを良好な収率と純度で生成した。式ＩＩＩの得られたピロリジン誘導体は、直接ｎ−ペンタン／酢酸エチル混合物またはエタノール／水混合物から結晶化できると実証された。
【００２０】
好ましい方法では、必要なアゾメチンイリドは、トリフルオロ酢酸またはフッ化セシウムを用いた活性化によって、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミン（式３、下記）からインシチュで生成する（Ｈｏｓｏｍｉ，Ａ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１１１７−１１２０頁、１９８４）。
【００２１】
新規アミノメチルエーテル（３）は、（クロロメチル）トリメチルシラン（１）によるメチルアミンのアルキル化により第２アミン（２）を産生し、これをメタノール溶液中でホルムアルデヒドを用いて引き続き処理して調製できる。
【００２２】
【化６】
2010503611.tif 000007
【００２３】
試薬（３）の使用により、多数の利点が得られる。例えば、アミノメチルエーテル試薬は、より少量の溶媒で使用できるので、本発明の方法は、より多い処理量で実施できる。さらに、アゾメチンイリドを生成する方法は、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドを使用する方法に比較して発熱がはるかに少ないので、試薬（３）の使用は、より安全な合成の方法を提供する。加えて、試薬（３）は、Ｚ−スチルベン誘導体と認められる程度には反応しないので、この合成はより多量のＺ異性体を許容できる。
【００２４】
好ましい実施形態では、双極子付加反応は、Ｒ４が保護基を表す式ＩＩのスチルベン誘導体を使用して実施される。アセチル基等の保護基は、親電子芳香族置換反応に対してヒドロキシ−フェニル基を不活性化する。この置換反応は、式ＩＩのピロリジンを誘導する双極子付加反応と競合する可能性がある。この結果、副生成物の発生を最小限に抑えることができる。
【００２５】
この方法の第２ステップにおいて、式ＩＩＩＡ
【００２６】
【化７】
2010503611.tif 000008
のトランス−ピロリジン誘導体は分子内閉環反応をもたらす条件下で処理され、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン、式Ｉ）を生成する。
【００２７】
アセナピンの７員環のオキセピン環を形成する分子内閉環反応は、ウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）型反応、即ち、式ＩＩＩＡの化合物を、溶媒中高温で、塩基の存在下、銅（Ｉ）塩または銅（ＩＩ）塩と共に、銅（０）粉末で処理することにより実施できる（Ｍａ，Ｄ．、Ｃａｉ，Ｑ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５、３７９９−３８０２頁、２００３；Ｂｕｃｋ，Ｅ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４、１６２３−１６２６頁、２０２；Ｓａｗｙｅｒ，Ｊ．Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０４５−５０６５頁、２００２）。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、２、２、４、４−テトラメチル−３、５−ヘプタンジオン（ＴＭＨＤ）または８−ヒドロキシキノリン等の添加物は、銅イオンの溶解性を向上するために使用できる。適切な塩基として、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＣｓＦが挙げられる。有用な銅源として、Ｃｕ粉末、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ（ＣＯ）３、（炭酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（酢酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ））、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＳＯ４が挙げられる。
【００２８】
式ＩＩＩＡの化合物をアセナピンに完全に変換するための適切な条件は、約２４時間、還流ジオキサン内で、ＣｕＣｌ（０．２５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１当量）を使用することである。約８０から１１０℃の間の温度において、工業規模でウルマン環化反応に使用するための溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、２−メチルテトラヒドロフラン等である。
【００２９】
工業規模のウルマン環化反応のための好ましい反応条件は、ジメチルアセトアミド、またはこれとトルエンとの混合物を溶媒系として使用して、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＫ２ＣＯ３を塩基として使用し、塩化銅（Ｉ）と組み合わせたジメチルグリシンを触媒として使用することである。
【００３０】
本発明の特に有用な実施形態は、式Ｉ
【００３１】
【化８】
2010503611.tif 000009
のアセナピン、またはこの塩の調製のための方法であり、（Ｅ）−２−（２−ブロモスチリル）−４−クロロフェニルアセテート
【００３２】
【化９】
2010503611.tif 000010
を、トリフルオロ酢酸で補助して、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−Ｎ−メチルアミンからインシチュで生成したアゾメチンイリドと、トルエン等の不活性溶媒中で反応することにより、トランス−Ｎ−メチル−４−（２−ブロモフェニル）−３−（２−アセトキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
【００３３】
【化１０】
2010503611.tif 000011
を得る。
【００３４】
ピロリジン誘導体は、アルカリ水溶液等の塩基性条件下で処理されて、アセチル基が取り去られる。分子内閉環をもたらすウルマン条件下、銅（Ｉ）塩で補助する、脱保護ピロリジン誘導体の後続処理により、アセナピンが得られる。アセナピンは、場合により、薬学的に許容可能な塩に変換してもよい。
【００３５】
本発明の別の態様により、式ＩＩＩ
【００３６】
【化１１】
2010503611.tif 000012
の新規トランス−ピロリジン誘導体が得られる。式中、Ｒ１はＦ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれＨおよびＣｌから選択され、式中、Ｒ４はＨまたは上記で規定したようなヒドロキシ保護基、あるいはこの塩である。
【００３７】
本発明のさらに別の態様により、式ＩＩ
【００３８】
【化１２】
2010503611.tif 000013
の新規Ｅ−スチルベン誘導体が得られる。式中、Ｒ１はＦ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ２およびＲ３は異なっており、それぞれＨおよびＣｌから選択され、式中、Ｒ４はＨまたは上記で規定したようなヒドロキシ保護基である。これらのスチルベン誘導体は、薬学的に活性な式Ｉの化合物、即ちアセナピンを工業的に生産する中間体として有用である。
【００３９】
式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体は、例えば、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を使用して調製できる。このウィッティヒ反応では、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはこれらとエタノールの混合物等の溶媒を還流しながら、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムエトキシド等の当量の塩基の存在下にて、下記の式ＩＶのトリフェニルホスホニウムハロゲニドが、式ＶＩの適切なサリチル酸アルデヒドと反応する。式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記の式ＩＩおよびＩＩＩに関して規定した通りである。ウィッティヒ反応は、通常Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を生じ、最良の比率は約７０：３０となる。純粋なＥ異性体（式ＩＩ）を、クロマトグラフィーによって単離できる。
【００４０】
【化１３】
2010503611.tif 000014
【００４１】
式ＩＶのトリフェニルホスホニウムハロゲニドは、トルエン溶液を還流しながら、式Ｖの化合物をトリフェニルホスフィンで処理することにより調製できる。式中、Ｒ１はＦ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２はＨまたはＣｌであり、また、Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒを表す。
【００４２】
式ＩＩのＥ−スチルベン誘導体を合成する好ましい方法では、下記の式ＶＩＩを有するホスホネートエステル誘導体を使用する。ホスホネートエステル誘導体は、無溶媒またはトルエン等の溶媒を使用して、式Ｖの化合物を等モル量のトリエチルホスファイトと共に加熱することにより調製できる（Ｄａｖｉｄｓｅｎ，Ｓ．Ｋ．；Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｇ．Ｗ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｆ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．８、４５１頁（１９９３）；Ｖｏｌ．６５、１１９頁）。
【００４３】
【化１４】
2010503611.tif 000015
【００４４】
続く、ウィッティヒ−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応（Ｔ．Ｋａｗａｓａｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６６、１２００−１２０４頁、２００１；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、４３、２４４９頁、２００１）では、式ＶＩＩのホスホネートエステルが、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基で処理され、中間体である安定化されたホスホネート陰イオンを生成し、この陰イオンが、式ＶＩのサリチルアルデヒド誘導体と反応することにより、選択的に式ＩＩのＥ−スチルベンを産生する。
【００４５】
式Ｉのアセナピンおよび式ＩＩＩのトランス−ピロリジン誘導体の適切な塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基との組合せから得られる塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸および硫酸等の鉱酸、または、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸等の有機酸との処理から得ることができる。式Ｉのアセナピンの好ましい酸付加塩は、マレイン酸塩、即ちＯｒｇ５２２２である。
【００４６】
本発明を、以下の実施例によって説明する。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４７】
以下の例は、説明的なものであり、制限されるものではなく、本発明の特定の実施形態を表す。下記の各例では、化合物であるアセナピン（式Ｉ）およびこの前駆体である式ＩＩＩのトランス−ピロリジン誘導体は、ラセミ体であり、それらの構造式中に使用されている、太線同士の楔状結合または太線および点線の楔状結合の各対は、相対立体化学配置を示す。
【００４８】
一般的方法：
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００で記録された。化学シフトは、百万分の一単位（ｐｐｍ）で報告される。１Ｈ−ＮＭＲの化学シフトは、ＴＭＳを内部標準として参照する（略号ｓ  シングレット、ｄ  ダブレット、ｔ  トリプレット、ｄｄ  ダブルダブレット、ｍ  マルチプレット）。
【００４９】
質量スペクトルは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５で記録された。ＧＣクロマトグラムは、Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ６８９０Ｎガスクロマトグラフを使用して得られた。ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００液体クロマトグラフを使用して得られた。
【実施例１】
【００５０】
【化１５】
2010503611.tif 000016
【００５１】
Ａ：（２−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
２−ブロモベンジルブロミド（１０４８ｇ、４．２ｍｏｌ）を、６０℃の水浴中で融解して、キシレン（７３４ｍｌ）に溶解した。この溶液を８０℃に加熱した。次に、トリエチルホスファイト（７６６ｍｌ、４．４６ｍｏｌ）を、３等分して反応混合物に６０分で添加した。混合物を、１１０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を、４００ｍｌのキシレンで、２回共蒸発させた。キシレンを真空下、６０℃で除去した。生成物を、６０℃の真空乾燥機内で乾燥し、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．３３（６Ｈ，ｔ，２×ＣＨ３）；３．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ａ）；３．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ２−ｂ）；４．１２（４Ｈ，ｑ，２×ＣＨ２Ｏ）；７．１７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．３４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．５５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）
３１Ｐ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：２３．８１
質量分析：Ｍ＋１＝３０７および３０９（Ｂｒ同位体）実測値
【００５２】
Ｂ：トランス−２−ブロモ−５’−クロロ−２’−ヒドロキシスチルベン
５−クロロサリチルアルデヒド（１８８ｇ、１．２ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で（２−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３６９ｇ、１．２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５００ｍｌ）溶液に添加した。温度を３３℃に保ちながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｇ、２．６８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０００ｍｌ）溶液を添加した。反応完了後、水（１８００ｍｌ）を、続いて４Ｎ  ＨＣｌ（４５０ｍｌ）を添加した。有機層を、炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を５０℃の減圧下で蒸発させることにより、トランス−２−ブロモ−５’−クロロ−２’−ヒドロキシスチルベンを得た（３０１．９ｇ、９２％）。
【００５３】
【化１６】
2010503611.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７）；７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）；７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２またはＨ−３）；７．２１（１Ｈ，ｄ  Ｈ−９）；７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２またはＨ−３）；７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８，）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）；７．５８および７．６８（２×２Ｈ，２×ｄ，Ｈ−１およびＨ−４）
【００５４】
Ｃ：トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
トランス−２−ブロモ−５’−クロロ−２’−ヒドロキシスチルベン（８１ｇ、２６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５７０ｍｌ）溶液に、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（４３．４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。次に、ヘプタン／ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１０７０ｍｌ、２１４０ｍｍｏｌ）を、４０℃未満の温度に維持しながら、１時間の間に添加した。反応完了後、水（１２０ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させて少量にした後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。１８％塩酸（約２５０ｍｌ）を用いてｐＨを調節してｐＨ８にして、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を、水（３２５ｍｌ）および食塩水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に真空下で蒸発させた。得られた油状物をエタノール／水（１／１、ｖ／ｖ）から結晶化することにより、表題のピロリジン（６２．０ｇ、７９％）を得た。ＨＰＬＣによる純度は９９％  ａ／ａである。
【００５５】
【化１７】
2010503611.tif 000018
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５２＋３．０９＋３．１０＋３．４５（４×１Ｈ，ｔ，ｄｄ，ｔ，ｔ，Ｈａ−５，Ｈｂ−５，Ｈａ−６，Ｈｂ−６）、３．６２＋４．１４（２×１Ｈ，２×ｍ，Ｈ４＋Ｈ７）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２）、７．１０＋７．３５（２×１Ｈ，２×ｔ，Ｈ−１０＋Ｈ−９）、７．５２＋７．５８（２×１Ｈ，２×ｄ，Ｈ−８＋Ｈ−１１）。
【００５６】
Ｄ＋Ｅ：アセナピンマレイン酸塩；Ｏｒｇ５２２２
【００５７】
【化１８】
2010503611.tif 000019
【００５８】
方法１：
トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１０３ｇ、２８０．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５２０ｍｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、炭酸セシウム（１０９．７９ｇ、１．２当量）、Ｎ、Ｎジメチルグリシン（７．２グラム、０．２５当量）およびヨウ化銅（１３．３６ｇ、０．２５当量）を添加した。混合物を加熱し還流して、還流温度で６８時間攪拌し、次にダイカライトでろ過した。ダイカライトをジオキサン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。ジオキサンを蒸発させ、その際に残渣をエタノール（１０００ｍｌ）に溶解した。攪拌下で、臭化水素酸水溶液（４８％、３１．５ｍｌ）を、エタノール溶液に添加した。この懸濁液を１６時間攪拌した。結晶状アセナピン臭化水素塩を集めて、真空下で乾燥した。生成物を水（５００ｍｌ）中で攪拌し、その際に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加して、ｐＨを８に調節した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、マレイン酸（１６．６グラム、１４２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）および水（６ｍｌ）溶液を添加した。混合物を一晩中攪拌した。エタノール（２０ｍｌ）を濃密塊に添加し、懸濁液をさらに１時間攪拌した。アセナピンマレイン酸塩を集めて、４０℃の真空下で乾燥することにより、４４ｇ（３９％）を産生した。ＨＰＬＣによる純度は９９．８％  ａ／ａである。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８（３Ｈ，ｓ，１−Ｎ−ＣＨ３）；３．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３およびＨ−４）；３．２１および３．６２（ｍ，２×２Ｈ，２×Ｈ−２および２×Ｈ−５）；６，２４（２Ｈ，ｓ，マレイン酸のビニル性Ｈ’）、７．０１−７．３６（７Ｈ，ｍ，芳香族  Ｈ’）。
【００６０】
ＥＳＩ＿ＭＳＭＳ：実測フラグメントのｍ／ｚ  ４４、１６６、１９４、２０１、２１５、２２０、２２９は次の通り：［Ｃ２Ｈ６Ｎ］＋、［Ｃ１２Ｈ６Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０Ｏ］＋．、［Ｃ１２Ｈ６ＣｌＯ］＋、［Ｃ１３Ｈ８ＣｌＯ］＋、［Ｃ１６Ｈ１２Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＯ］
融点：１４０℃。
【００６１】
方法２
炭酸カリウム（６．２４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および銅粉末（０．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中に懸濁した。温度を１４０℃にして、懸濁液内に窒素を３０分間導入した。次に、トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２９時間攪拌した。懸濁液をダイカライトでろ過して、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解して、アンモニア（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。残渣をエタノール（１８．２ｍｌ）に溶解し、その際にマレイン酸（４．８３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．２ｍｌ）および水（１．８２ｍｌ）溶液を攪拌下で添加した。１６時間攪拌後、アセナピンマレイン酸塩の結晶を集めて、４０℃の真空下で乾燥することにより、８．９ｇ（５４％）を産生した。ＨＰＬＣによる純度は９９．９％  ａ／ａである。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８（３Ｈ，ｓ，１−Ｎ−ＣＨ３）；３．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３およびＨ−４）；３．２１および３．６２（ｍ，２×２Ｈ，２×Ｈ−２および２×Ｈ−５）；６，２４（２Ｈ，ｓ，マレイン酸のビニル性Ｈ’）、７．０１−７．３６（７Ｈ，ｍ，芳香族  Ｈ’）。
【００６３】
ＥＳＩ＿ＭＳＭＳ；実測フラグメントのｍ／ｚ  ４４、１６６、１９４、２０１、２１５、２２０、２２９は次の通り：［Ｃ２Ｈ６Ｎ］＋、［Ｃ１２Ｈ６Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０Ｏ］＋．、［Ｃ１２Ｈ６ＣｌＯ］＋、［Ｃ１３Ｈ８ＣｌＯ］＋、［Ｃ１６Ｈ１２Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＯ］。
融点：１４０℃。
【００６４】
方法３
トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（１．６８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、４０℃で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、トルエン（７３ｍｌ）およびＤＭＡ（１８ｍｌ）を、続いてＣｕＣｌ（１．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（２．２０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間還流した後、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を、トルエン（５５ｍｌ）に溶解して、５％アンモニア溶液（３×５５ｍｌ）で抽出した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。残渣を２−プロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、その際にマレイン酸（３．４８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６８ｍｌ）および水（１．８２ｍｌ）溶液を攪拌下で添加した。１６時間攪拌した後、アセナピンマレイン酸塩の結晶を集めて、４０℃の真空下で乾燥することにより、６．０グラム（５５％）を産生した。ＨＰＬＣによる純度は９９％  ａ／ａである。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８（３Ｈ，ｓ，１−Ｎ−ＣＨ３）；３．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３およびＨ−４）；３．２１および３．６２（ｍ，２×２Ｈ，２×Ｈ−２および２×Ｈ−５）；６，２４（２Ｈ，ｓ，マレイン酸のビニル性Ｈ’）、７．０１−７．３６（７Ｈ，ｍ，芳香族  Ｈ’）。
【００６６】
ＥＳＩ＿ＭＳＭＳ：実測フラグメントのｍ／ｚ  ４４、１６６、１９４、２０１、２１５、２２０、２２９は次の通り：［Ｃ２Ｈ６Ｎ］＋、［Ｃ１２Ｈ６Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０Ｏ］＋．、［Ｃ１２Ｈ６ＣｌＯ］＋、［Ｃ１３Ｈ８ＣｌＯ］＋、［Ｃ１６Ｈ１２Ｏ］＋．、［Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＯ］。
【００６７】
融点：１４０℃。
【実施例２】
【００６８】
【化１９】
2010503611.tif 000020
【００６９】
Ａ：（２−ヨード−２−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
トリエチルホスファイト（約６６．６ｍｌ、純度９４％、約３９６．８ｍｍｏｌ）および２−ヨードベンジルクロリド１（１００ｇ、４００ｍｍｏｌ、使用前に融解）を、２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、キシレン（６５ｍｌ）と混合した。攪拌しながら２４時間の、透明な溶液を加熱して還流した。反応をＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で追跡した。４．７４ｐｐｍの２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｉの消えかかったプロトン共鳴、および新たな３．４７ｐｐｍの２Ｈ、ｄ、ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２は反応の進行を示した。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（６Ｈ，ｔ，２×ＣＨ３）；３．４７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２）；４．１２（ｑ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ）；６．９９（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．３５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．５４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８９（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【００７１】
質量分析：Ｍ＋１＝３５５（Ｃｌ同位体実測値）、Ｍ−１＝３５５（Ｃｌ同位体実測値）。
【００７２】
Ｂ：トランス−２−ヨード−５’−クロロ−２’−ヒドロキシスチルベン
粗製の（２−ヨード−２−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルの生成溶液を室温に冷却し、次に５−クロロサリチルアルデヒド（６２．１４ｇ、３９６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）溶液に添加した。溶液を、氷浴で約０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（９７．２ｇ、８６８ｍｍｏｌ、２．１９当量）を分割して、５分かけて添加し、オレンジ色のほぼ透明な溶液を得た。追加のＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した。さらに１０分間攪拌した後、氷浴を取り去り、室温に加温しながら反応混合物を攪拌した。１時間後、水（２５０ｍｌ）を添加して、透明なオレンジ色の溶液を得た。酢酸エチル（４００ｍｌ）を、続いてＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離して、真空下で濃縮することにより、１５５ｇ（＞１００％）の油状物を得た。次に、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液、２５０ｍｌ）を、続いて酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させることにより、１２７ｇの固体を得た。次に、この固体をｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）中、室温で１５分間攪拌した。ベージュ色の固体をガラスフィルターでろ過して、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、ロータリーエバポレーターで乾燥した。表題のスチルベンの収量は１１１グラム（７９％）であった。生成物を、さらに精製することなく使用した。
【００７３】
【化２０】
2010503611.tif 000021
質量分析：Ｍ＋１＝３５６（Ｃｌ異性体実測値）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８．１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７）；７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）；７，１８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２またはＨ−３）；７．２２（１Ｈ，ｄ  Ｈ−９）；７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２またはＨ−３）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８，）；７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）；７．５２および７．９８（２×２Ｈ，２×ｄ，Ｈ−１およびＨ−４）
【００７４】
Ｃ：トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヨードフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
トランス−２−ヨード−５’−クロロ−２’−ヒドロキシスチルベン（５６．１グラム、１５７．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミンＮ−オキシド二水和物（５２．５５ｇ、４７２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌しながらＴＨＦ（５７０ｍｌ）に溶解した。すべてのトリメチルアミンＮ−オキシド二水和物が溶解したわけではなかった。混合物を、氷浴で０℃まで冷却した。次に、約４℃に冷却したＬＤＡ溶液（５７７．５ｍｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中で１．８Ｍ、１．０４ｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて２５分かけて滴下して添加した。内部温度は約２０−２６℃に上がった。添加が完了した後、得られたオレンジ色／黄色の溶液の温度は１０分以内に約８℃に下がった。サンプルを取り出して、若干量の水で反応を停止し、ＬＣで分析したところ、＞９０％の環状付加物を示した。氷浴を取り去り、室温まで暖めながら、反応混合物をさらに４時間攪拌した。水（１４０ｍｌ）を添加して、混合物を室温で一晩中攪拌した。次に、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を、続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加した。有機層を分離した。依然としてわずかに塩基性（ｐＨ指示紙）である水層を、再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発させることにより、油状物を得た。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加することにより、溶液を得た。攪拌しながら、このエーテル溶液へｎ−ペンタン（３００ｍｌ）を添加することにより、黄色の沈殿物を得た。ガラスフィルターでろ過して、ｎ−ペンタン（２×２５ｍｌ）で洗浄することにより、真空下で乾燥後、７２％の収率で、純粋な環状付加物（４６．５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ、ＬＣ＞９５％純度）の黄色固体を得た。融点：１２３．１℃（開始）、１２６．９℃（ピーク）。ろ過液を合わせて、真空下で蒸発させることにより、ＮＭＲ分析によると多数の生成物を含有する、２３グラムの油状物を得た。酢酸エチルで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２回目の生成物（１７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、２６％）を得た。全収率は約９８％であった。
【００７５】
【化２１】
2010503611.tif 000022
質量分析：Ｍ＋１＝４１４（Ｃｌ異性体実測値）、Ｍ−１＝４１２（Ｃｌ異性体実測値）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３０＋２．９６＋３．７７＋３．４２（４×１Ｈ，ｔ，ｄｄ，ｔ，ｔ，Ｈａ−５，Ｈｂ−５，Ｈａ−６，Ｈｂ−６）、３．２２（２Ｈ，ｍ，Ｈ４＋Ｈ７）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２）、７．３２＋７．１５（２×１Ｈ，２×ｔ，Ｈ−１０＋Ｈ−９）、７．５１＋７．８５（２×１Ｈ，２×ｄ，Ｈ−８＋Ｈ−１１）。
【００７６】
Ｄ：アセナピン
【００７７】
【化２２】
2010503611.tif 000023
【００７８】
方法１
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３５０ｍｌ）中のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヨードフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（４６．５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００グラム、３０６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら１４０℃に加熱した（内部温度）。２時間後、少量サンプルのＮＭＲ分析ではアセナピンは観測されず、出発物質のみが存在した。次に、再度炭酸セシウム（９８ｇ）を添加して（全量で６０７．７ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を使用）、混合物を一晩中（１６時間）加熱した。ＮＭＲ分析によると、出発物質とアセナピンの混合物が得られた。生成物を、クロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は完全に一致した。
【００７９】
方法２
ＮＭＰ（２５０ｍｌ）中のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（２７ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２．７グラム、１３１ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（４．９８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＨＤ（２．３９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）の混合物を、１６０℃に加熱した（内部温度）。１時間後に反応は完了した。次に、４時間後に混合物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を用いて真空下で濃縮して、大部分のＮＭＰを除去した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は完全に一致した。
【実施例３】
【００８０】
【化２３】
2010503611.tif 000024
【００８１】
Ａ＋Ｂ：トランス−２−アセトキシ−２’−ブロモ−５’−クロロスチルベン
２−ブロモ−５−クロロ−ベンジルブロミド（４６２ｇ、１６２５ｍｍｏｌ）を、トリエチルホスファイト（２９７ｇ、１７６９ｍｍｏｌ）中で、１１５℃、２時間加熱した。混合物を冷却した。テトラヒドロフラン（４６１０ｍｌ）中のサリチルアルデヒド（２１６ｇ、１７６９ｍｍｏｌ）に、−１０℃でＫＯｔＢｕ（４９５ｇ、４４１１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。上記の混合物を、−１０℃で添加した。反応混合物を２時間攪拌して、次に無水酢酸（４６１ｇ、４５１６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、塩化水素（２９００ｍｌ、１Ｎ、２９００ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離して、有機層を食塩水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。生成物を、２０℃から−１０℃でエタノール（４２５０ｍｌ）から結晶化した。生成物をろ過により単離して、真空下で２４時間乾燥した。表題のスチルベンの収量５１４．８ｇ（９０％）。ＨＰＬＣによる純度は＞９９．５％  ａ／ａである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，オレフィン  Ｈ）、７．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ３＋Ｈ４）、７．３０＋７．３５（２×１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｈ２＋Ｈ３）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，オレフィン  Ｈ）、７．４９＋７．５６＋７．６８（３×１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｈ４’＋Ｈ３’＋Ｈ６’）
融点：１３４−１３５℃：
質量：Ｍ＋１＝３５１および３５３（Ｂｒ同位体）実測値。
【００８２】
Ｃ：トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
トランス−２−アセトキシ−２’−ブロモ−５’−クロロスチルベン（１１８９ｇ、３３８１ｍｍｏｌ）を、３３℃でトルエン（５３５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０．４２ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミン（６７０ｇ、４１５３ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。有機層を、真空下で油状物に濃縮した。この油状物を、３０℃でメタノール（４１６０ｍｌ）中に溶解した。水（９００ｍｌ）中の水酸化カリウム（２０９ｇ、３７２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３Ｎ  ＨＣｌ（約２００ｍｌ）でｐＨを８−９に調節した。混合物を３０分間攪拌して、ろ過した。生成物を真空下で２４時間乾燥することにより、表題のピロリジンを１１８８グラム（９６％）産生した。ＨＰＬＣによる純度は＞９９．０％  ａ／ａである。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ１ａ）、２．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．８６＋３．２５＋３．３１＋３．６７＋４．０５（５×１Ｈ，ｔ，ｄ，ｍ，ｔ，ｍ，Ｈ１ｂ＋Ｈ４ａ＋Ｈ３＋Ｈ４ｂ＋Ｈ２）、６．６２＋６．８２＋６．９２＋７．０８＋７．１２＋７．３５＋７．４２（７×１Ｈ，ｔ，ｄ，ｄ，ｔ，ｔ，ｄ，ｄ，芳香族プロトン）。
融点：１６７℃。
質量：Ｍ＋１  ３６６および３６８（Ｂｒ異性体）実測値。
【００８３】
Ｄ＋Ｅ：アセナピンマレイン酸塩
方法１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｍｌ）中のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．０グラム、１０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．２ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）は、褐色の懸濁液を与えた。スラリーを窒素で脱気して、５０℃に加熱した。トルエン（８８ｍｌ）を添加し、スラリーを１１１℃まで１２−１４時間加熱した。反応が完了したとき（ＨＰＬＣで観察）、混合物を２０℃に冷却した。９０ｍｌの３Ｎアンモニアを添加して、混合物を１５分間攪拌した。水層を廃棄した。有機層を２×６０ｍｌの３Ｎアンモニアで洗浄した。トルエン層を、ＥＣＯＳＯＲＢ  ＧＬ−７９３ポリマー状カーボン（１．０グラム）と共に３０分間攪拌して、次にろ過した。トルエンを、真空蒸留で除去した。２−プロパノール（１０．０ｍｌ）を添加して、真空蒸留し、溶媒を除去すると、アセナピンが黄色の油状物として残った。マレイン酸（３．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、４５−５０℃で２−プロパノール（５５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、４５−５０℃で黄色の油状物に添加した。溶液を３時間かけて１０℃に冷却して、１０℃に２時間維持した。固体をろ過して、低温の（０−５℃）４０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。固体を４０℃で乾燥することで、白色固体を得た。重量：８．８グラム。粗製生成物を５５−６０℃でアセトン（５１．５ｍｌ）に溶解して、次にゆっくりとｎ−ヘプタン（１７．５ｍｌ）を添加することにより、アセナピンマレイン酸塩を再結晶した。種結晶を添加して、混合物を１時間攪拌した。さらに、温度を５５−６０℃に維持しながら、ｎ−ヘプタン（４３ｍｌ）を１時間かけて添加した。混合物を、この温度で１時間攪拌して、次に６時間かけて１０℃に冷却した。１０℃で少なくとも１時間攪拌した後、生成物をろ過により単離して、５−１５℃に冷却したアセトンとｎ−ヘプタンの１：１混合物（９ｍｌ）で洗浄した。次に、この物質を６０℃の真空オーブンで乾燥した。アセナピンマレイン酸塩（斜方晶結晶形態）の収量８．８ｇ（８８％）。ＨＰＬＣによる純度９９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）３．０７（３ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．９４（６Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピロリジンプロトン）、６．２７（２Ｈ，ｓ，マレイン酸プロトン）、７．００−７．２６（７Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）。
融点：１４０−１４１℃。
【００８４】
方法２
トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、粉末状Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、粉末状炭酸カリウム（５．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ）を、２５０ｍｌフラスコに投入した。スラリーを窒素で脱気して、５０℃に加熱した。反応混合物に、脱気したトルエン（４４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を添加して、次に得られたスラリーを１１０−１１２℃に５−１０時間加熱した。反応物を室温に冷却して、３Ｎアンモニア水（４５ｍＬ）を添加して、１５分間攪拌した。層を分離して、有機層を３Ｎアンモニア水（２×３０ｍＬ）で洗浄する（２×３０ｍｌ）。トルエンを、７０から８０℃の真空下で除去することで、油状物を生成する。上記のように、塩を２−プロパノール中で作製する。
【００８５】
方法３
トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および２２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｍｌ）を、５００ｍＬフラスコに投入した。スラリーを窒素で２０分間脱気して、５０℃に加熱した。脱気したトルエン（９０ｍＬ）を、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、激しく攪拌しながら、１１０−１１５℃に４−５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（３Ｎ、９０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトを通してろ過した。メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）をろ過液に添加した。有機層を、水酸化アンモニウム（３Ｎ、６０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。トルエンを、７０−８０℃の真空蒸留で除去することにより、油状物を得た。上記のように、塩を２−プロパノール中で作製する。
【００８６】
方法４
トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−ピロリジン（１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を、５００ｍＬフラスコに投入した。混合物を１１０−１１５℃で３−４時間加熱した。出発物質が２％未満になるまで、反応をＨＰＬＣで観察した。反応混合物を２０℃に冷却した。トルエン（５０ｍＬ）を、続いて３Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（９０ｍＬ）を添加して、２０分間攪拌した。層を分離した。水層をトルエン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を３Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（３×６０ｍＬ）で洗浄した。トルエンを７０−８０℃の真空蒸留で除去することにより、油状物を得た。上記のように、塩を２−プロパノール中で作製する。
【実施例４】
【００８７】
【化２４】
2010503611.tif 000025
【００８８】
Ａ：メチル−トリメチルシラニルメチル−アミン
加圧フラスコ（５００ｍｌ）に、クロロメチルトリメチルシラン（１００ｍｌ、７１６ｍｍｏｌ）および４０％メチルアミン水溶液（３７３ｍｌ、４．２９ｍｏｌ）を投入した。反応物を８５℃に６時間加熱すると、反応物は６９０ｍｂａｒ未満になった。反応物を２０℃に冷却して、層を分離した。水層を５℃に冷却して、固体の水酸化カリウム（３４ｇ、０．６０７ｍｏｌ）を添加した。水層を、１：１のペンタン：ｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を、真空下で約半分の量まで濃縮した。生成物を９５−１００℃で蒸留することにより、３８グラム（５０％）のメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（生成物は１０％ｍｏｌ／ｍｏｌのＭＴＢＥを含有している。）を産生した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）０．００（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（Ｍｅ３））、０．６１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１．９９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、２．４２（３Ｈ，２，ＮＭｅ）。
質量：Ｍ＋１  １１８  実測値。
【００８９】
Ｂ：Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミン
冷却した（０℃）ホルムアルデヒド（水中に３７％、８．５グラム）の溶液に、ゆっくりとメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（２０５ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物の温度は５℃未満であった。メタノール（１４ｍｌ）を、続いて炭酸カリウム（１２ｇ）を添加した。１時間攪拌後、層を分離した。有機層に炭酸カリウム（２グラム）を添加して、有機物を２時間攪拌した。炭酸カリウムをろ過により除去して、生成物を４５℃、２０ｍｂａｒで蒸留した。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）０．００（９Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ３）、２．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｓｉ）、２．３０（３Ｈ，ｓ，ＭｅＮ）、３．２５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｏ）。
質量：Ｍ＋１  １６２  実測値。
【実施例５】
【００９０】
【化２５】
2010503611.tif 000026
【００９１】
Ａ＋Ｂ：トランス−２−ブロモ−２’−アセトキシ−５’−クロロスチルベン
２−ブロモベンジルブロミド（２５ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を１００℃に加熱した。次に、温度を１１６℃未満に保ちながら、トリエチルホスファイト（１９．３ｍｌ、０．１０８ｍｏｌ）を３０分かけて添加した。トルエンを蒸留しながら、混合物を１１５℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、ＴＨＦ（３７．５ｍｌ）で希釈した。ＫＯｔＢｕ（３０．５グラム、０．２５０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７６ｍｌ）に溶解して、−１０℃に冷却した。（２−ブロモ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル溶液を、５℃で添加した。次に、ＴＨＦ（６２ｍｌ）中のクロロサリチルアルデヒド（１７．２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を、５℃で添加した。混合物を、−５℃から０℃で１時間攪拌した。反応が完了したとき、無水酢酸（２８．３ｍｌ、０．３０１ｍｏｌ）を添加して、温度を２０℃に昇温させた。反応は１時間で完了して、混合物を５℃に冷却した。次に、２５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを素早く添加した。有機層を２００ｍｌのＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を、５０℃の減圧下で蒸発させることにより、表題のスチルベンを２５．８グラム（７３％）産生した。
【００９２】
【化２６】
2010503611.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１１）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−９）、７．１９＋７．３４（２×１Ｈ，２×ｔ，Ｈ−２＋Ｈ−３）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８）、７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１＋Ｈ−４）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５）。
【００９３】
Ｃ：トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピロリジン
トランス−２−ブロモ−２’−アセトキシ−５’−クロロスチルベン（２６ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、３３℃でトルエン（９１ｍｌ）中でスラリー化した。トリフルオロ酢酸（２００マイクロリットル）を添加した。Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリル−Ｎ−メチルアミン（１４．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を、９０分かけて反応混合物に添加した。添加後、反応物を水（２５ｍｌ）で洗浄した。真空蒸留により、トルエンを除去した。エタノール（３０ｍｌ）を添加して、減圧下で除去した。油状物をメタノール（９０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（２５ｍｌの水中に５グラム）を添加した。生成物は直ちに沈殿し始めた。３０分後、３Ｎ  ＨＣｌ（８ｍｌ）でｐＨを８−９に調節した。水（１０ｍｌ）を添加して、１０℃未満に冷却した。ろ過して、１：１のメタノール：水で洗浄した。真空下で２６．０ｇ（９６％収率）に乾燥した。ＨＰＬＣによる純度は９８％  ａ／ａである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：２．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５２＋３．０９＋３．１０＋３．４５（４×１Ｈ，ｔ，ｄｄ，ｔ，ｔ，Ｈａ−５，Ｈｂ−５，Ｈａ−６，Ｈｂ−６）、３．６２＋４．１４（２×１Ｈ，２×ｍ，Ｈ４＋Ｈ７）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２）、７．１０＋７．３５（２×１Ｈ，２×ｔ，Ｈ−１０＋Ｈ−９）、７．５２＋７．５８（２×１Ｈ，２×ｄ，Ｈ−８＋Ｈ−１１）。
【００９４】
Ｄ＋Ｅ：アセナピン
実施例１または３のステップＤ＋Ｅを参照されたい。
【実施例６】
【００９５】
【化２７】
2010503611.tif 000028
【００９６】
Ａ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミド
５−クロロ−２−フルオロ−トルエン（１００ｇ、６９２ｍｍｏｌ）を、２０℃で酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４７．７ｇ、８３０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で３時間攪拌した。ヘプタン（３００ｍｌ）を添加して、溶液を０℃に冷却すると、スクシンイミドが沈殿する。ろ過およびヘプタンによる洗浄後、残渣を水（１５００ｍｌ）で洗浄した。ろ過液を真空下で濃縮して乾燥することにより、１６２グラムの粗製５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミドを産生した。粗製生成物（１４１グラム）の精製を９９℃、３３ｍｂａｒでの真空蒸留により実施して、この５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（９９グラム、７５％）。ＧＣによる純度は８７．１％  ａ／ａである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）、７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｈ３）、７．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ４）、７．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ６）
【００９７】
Ｂ：（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（６３０ｇ、ＧＣによる純度７２％  ａ／ａ、２．４２ｍｏｌ）を１００℃に加熱して、トリエチルホスファイト（４０３ｇ、２．４２ｍｏｌ）をゆっくりと１時間４５分で添加した。混合物を、１００℃で２時間攪拌して、エチルブロミドがＮＭＲで検出できなくなるまでゆっくりとＴＨＦ（３５０ｍｌ）を添加して留去した。粗製の（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルを単離するために、反応混合物を室温に冷却することにより、６８１グラム（１００％）を産生した。
【００９８】
Ｃ：トランス−５−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシスチルベン
【００９９】
【化２８】
2010503611.tif 000029
【０１００】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０８８ｇ、９．６９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｌ）に、０℃、１７分で、テトラヒドロフラン（３ｌ）中の未精製の（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、サリチルアルデヒド（３２５ｇ、２．６６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｌ）溶液を１時間かけて添加した。０℃で３時間攪拌した後、反応は完了した。０℃でＨＣｌ（２Ｍ、３ｌ）を添加して、酸性溶液を得た（ｐＨ＝４．５）。２０℃で、有機相を単離して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。ヘプタン（２×７００ｍｌ）と同時蒸発することにより、粗製のトランス−５−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシスチルベンを得た。この粗製物を、７．５Ｌ中のＭＴＢＥ（６．５Ｌ）およびＮａＯＨ（２３８ｇ）を添加することにより精製した。３．５時間攪拌した後に、有機層をＨＣｌ（１Ｍ、５Ｌ）で、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（４Ｌ）で洗浄した。減圧下で濃縮することで、トランス−５−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシスチルベン（４６０グラム、６９％）を得る。ＧＣによる純度は８４％  ａ／ａである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ１）、６．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ３）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ７）、７．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ６）、７．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ２）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ８）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｈ９）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ４）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５）
質量分析：［Ｍ＋Ｃ３Ｈ５］＋＝２８９および２９１［Ｍ＋Ｃ２Ｈ５］＋＝２７７および２７９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９および２５１、（Ｃｌ同位体実測値）、および［ＭＨ−ＨＣｌ］＋＝２１３。
【０１０１】
Ｄ：トランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−プリロリジン
【０１０２】
【化２９】
2010503611.tif 000030
【０１０３】
トリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物を使用する方法１
トランス−５−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシスチルベン（４５１グラム、１．８１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）溶液に、５℃でトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（２７２．９ｇ、２．４５ｍｏｌ）を添加した。次に、温度を５℃に維持しながら、シクロヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、３．６ｌ、３．６２ｍｏｌ）を１時間の間に添加した。反応が完了した後、−１０℃、３０分で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．８ｌ）を添加した。有機溶媒を蒸発させて、ｐＨ１０の得られた混合物を、酢酸エチル（２ｌ）で抽出した。減圧下で濃縮することにより、粗製のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−プリロリジンを得た。この粗製物を８０℃でエタノール／水（８５５ｍＬ、３／７  ｖ／ｖ）に溶解して、０℃まで徐冷し、トランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−ピロリジンを再結晶した。結晶を単離して、減圧下で乾燥した後、表題のピロリジン（２０７グラム、４０％）を得た。ＧＣによる純度は９８．２％  ａ／ａ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ５）、２．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｈ６）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）、３．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ７）、３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ５）、３．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ４）、６．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ１０）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ１１）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ８）、６．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ１）、７．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ９）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ３）、７．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ２）
【０１０４】
トリメチルアミン−Ｎ−オキシド無水物を用いる方法２
トルエンを用いた水の同時蒸発により、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド無水物を、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物からインシチュで調製した。トランス−５−クロロ−２−フルオロ−２’−ヒドロキシスチルベン（８０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４４０ｍｌ）に、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド無水物（４８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。次に、シクロヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍ、８５３ｍｌ、１．２８ｍｏｌ）を、温度を５℃に維持しながら、５ｈ３０時間の間に添加した。反応の完了後、飽和したＮＨ４Ｃｌ（３２０ｍｌ）を、−１０℃、３０分で添加した。有機溶媒を蒸発させて、得られたｐＨ１０の混合物を酢酸エチル（３５５ｍｌ）で抽出した。減圧下で濃縮することにより、粗製のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−プリロリジンを得た。この粗製物を８０℃でエタノール／水（８５５ｍＬ、３／７  ｖ／ｖ）に溶解して、０℃まで徐冷し、トランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−プリロリジンを再結晶した。結晶を単離して、減圧下で乾燥した後、表題のピロリジン（９０．２ｇ、９２％）を得た。ＧＣによる純度、９３．５％  ａ／ａ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ５）、２．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｈ６）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）、３．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ７）、３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ５）、３．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ４）、６．６４（１Ｈ，ｍ，Ｈ１０）、６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ１１）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ８）、６．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ１）、７．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ９）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ３）、７．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ２）
質量分析：［Ｍ＋Ｃ３Ｈ５］＋＝３４６および３４８、［Ｍ＋Ｃ２Ｈ５］＋＝３３４および３３６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６および３０８（Ｃｌ同位体実測値）。
【０１０５】
ＥおよびＦ  アセナピンマレイン酸塩
【０１０６】
【化３０】
2010503611.tif 000031
【０１０７】
Ｎ−メチルピロリドン（２ｌ）中のトランス−Ｎ−メチル−２−（２−フェノール）−３−（２−フロオロ−５−クロロフェニル）−プリロリジン（２０５ｇ、０．６７ｍｏｌ）および水酸化カリウム（４４ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１５０℃、６時間加熱した。反応の完了後、混合物を２０℃に冷却した。水（７．２ｌ）を添加して、酢酸エチル（２×３ｌ）で抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄して、減圧下で濃縮することにより、粗製のアセナピンを１８７グラムの収量で得た。ＨＢｒ塩として結晶化することにより、精製を実施した。粗製のアセナピンをアセトン（９３０ｍｌ）中に溶解した。ゆっくりと水（７７ｍｌ）中の４７％ＨＢｒを添加した。懸濁液を３６℃に加熱して、透明な溶液を得た。冷却後、ろ過および５０℃の真空下で乾燥して、アセナピン臭化物塩を１４３グラムの収率（５８％）で単離した。ＧＣによる純度は９４．８％である。Ｏｒｇ５２２２を得るために、臭化物塩（１３４グラム、０．３６ｍｏｌ）を、水（７００ｍｌ）の２８％アンモニア水溶液で中和した。遊離塩基を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出して、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。減圧下で濃縮することにより、遊離塩基として、１０４グラムのアセナピンを産生した。遊離塩基をエタノール（２０８ｍｌ）に溶解して、６０℃に加熱した。マレイン酸（４６．５グラム、０．４０ｍｏｌ）を添加して、混合物を−１５℃で２時間攪拌すると、マレイン酸塩が沈殿する。結晶をろ過により集めて、エタノール（２０８ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２０８ｍｌ）で洗浄した。所望の多形体を得るために、単離された結晶を５５℃でエタノール（１８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶解した。温度を２０℃に下げて、所望の多形を４８時間かけてゆっくりと沈殿させた。結晶をろ過して、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥した。収量９２グラム（３６％）。ＨＰＬＣによる純度、９９．８％  ａ／ａ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：３．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．７９＋４．０８（２×２Ｈ，２×ｍ，Ｈ２＋Ｈ５）、３．９３（２Ｈ，ｍ，Ｈ４＋Ｈ７）、６．２４（２Ｈ，ｓ，マレイン酸のビニル性Ｈ’）、７．３５−７．１３（７Ｈ，ｍ，芳香族  Ｈ’）
【国際調査報告】
2010503611.tif 000040
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