(57)【要約】本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む、新規な経口投与用の固形製剤の剤形を提供する。ゲル化傾向を有する治療有効化合物を、イオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に微細に埋め込むことにより、迅速で再現性があり、かつ完全な溶解プロフィールを有する剤形が得られる。これらの新規な固形製剤の剤形は、多くの疾患の処置又は制御において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の物理的に不安定な結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む、経口投与用の医薬固形製剤の剤形であって、治療有効化合物対イオン性水不溶性ポリマーの比が、それぞれ５：１〜１：５である剤形。
【請求項２】
治療有効化合物が、グルコキナーゼ活性剤化合物である、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
グルコキナーゼ活性剤化合物が、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド又は２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミドである、請求項２記載の剤形。
【請求項４】
グルコキナーゼ活性剤化合物が、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミドである、請求項３記載の剤形。
【請求項５】
治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に、全組成物の５〜７５重量％の量で存在する、請求項１記載の剤形。
【請求項６】
治療有効量の治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に、５mg〜７５０mgの量で存在する、請求項１記載の剤形。
【請求項７】
治療有効量の治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に、１００mg〜２００mgの量で存在する、請求項６記載の剤形。
【請求項８】
イオン性水不溶性ポリマーが、６０，０００〜３００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項１記載の剤形。
【請求項９】
イオン性水不溶性ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される、請求項１記載の剤形。
【請求項１０】
イオン性水不溶性ポリマーが、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー又はメタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーである、請求項９記載の剤形。
【請求項１１】
イオン性水不溶性ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマーである、請求項１０記載の剤形。
【請求項１２】
医薬固形製剤の剤形が、微結晶性セルロース球体上に堆積している、請求項１記載の剤形。
【請求項１３】
更に医薬固形製剤の周りにシールコートを含む、請求項１記載の剤形。
【請求項１４】
疾患の処置用の、請求項１〜１３記載の剤形。
【請求項１５】
２型糖尿病の処置用の、請求項１〜１３記載の剤形。
【請求項１６】
イオン性水不溶性ポリマー中に治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を微細に埋め込むことを特徴とする、経口投与用の医薬固形製剤の剤形の製造方法であって、治療有効化合物対イオン性ポリマー担体の比が、それぞれ５：１〜１：５である方法。
【請求項１７】
治療有効化合物が、グルコキナーゼ活性剤化合物である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
グルコキナーゼ活性剤化合物が、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド又は２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミドである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に、全組成物の５〜５０重量％の量で存在する、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に、５mg〜７５０mgの量で存在する、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
イオン性水不溶性ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
微細埋め込み法が、流動層コーティング、噴霧乾燥、凍結乾燥、溶媒制御微量沈降、ホットメルト押出、及び超臨界流体蒸発よりなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
微細埋め込み法が、流動層コーティングである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
微細埋め込み法が、物理的に不安定な結晶形の治療活性化合物を無定形に変換する、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む、新規な経口投与用の医薬固形製剤の剤形を提供する。ゲル化傾向を有する治療有効化合物を、イオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に微細に埋め込むことにより、迅速で再現性があり、かつ完全な溶解プロフィールを有する剤形が得られる。このような新規な医薬固形製剤の剤形は、多くの疾患の処置又は制御において有用である。本発明はまた、処置を必要とする対象に、治療有効量の新規な医薬固形製剤の剤形を投与することを特徴とする、疾患の処置方法を提供する。本発明は更に、本医薬製剤の剤形の製造方法を提供する。
【０００２】
本明細書に引用される全ての文献は、引用例として明示的に本明細書に取り込まれる。
【０００３】
多数の治療活性化合物は、無定形として存在しており、これらは、結晶形では大抵示される分子充填の長距離秩序を欠いている。治療活性無定形化合物は、典型的には高い溶解度及び高い溶解速度を示し、よって結晶化合物よりも高い生物学的利用能を提供する。しかし、無定形化合物は、その不安定性及び加工性に関連する多数の問題を提示している。無定形化合物は、高温や水分レベル、剪断力、及び薬物装填量の増加のような、製造加工条件に対する感受性が高い傾向にある。無定形化合物は、製造過程でしばしばゲル化するため、無定形化合物を再現性ある溶解速度を持つ固形の剤形に製造することは非常に困難である。治療有効化合物の多数の不安定結晶形もまた、製造過程でゲル化する傾向を持ち、同様の物理的安定性及び溶解の問題を提示している。無定形化合物はまた、その比較的高い吸湿性のため、しばしば特別な包装を必要とする。
【発明の概要】
【０００４】
固形単位剤形にした治療活性化合物は経口投与用に好ましいため、望ましい溶解特性を維持するための、製造過程における無定形化合物及び不安定結晶形の治療有効化合物のゲル化問題を克服する方法を提供できれば役立つであろう。
【０００５】
本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む（ここで、治療有効化合物対イオン性水不溶性ポリマーの比は、それぞれ５：１〜１：５である）、経口投与用の医薬固形製剤の剤形を提供する。
【０００６】
本発明はまた、処置を必要とする対象に、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む（ここで、治療有効化合物対イオン性水不溶性ポリマーの比は、それぞれ５：１〜１：５である）、経口投与用の医薬固形製剤の剤形を投与することを特徴とする、疾患の処置方法を提供する。
【０００７】
本発明は更に、イオン性水不溶性ポリマー中に治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を微細に埋め込むことを含む（ここで、無定形化合物対イオン性ポリマー担体の比は、それぞれ５：１〜１：５である）、経口投与用の医薬固形製剤の剤形の製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
以下に図を簡単に説明する。
【図１】図１は、治療有効化合物及びイオン性水不溶性ポリマーのエタノール溶液を流動層コーターを用いて微結晶性セルロース球体上に堆積させるための、好ましい微細埋め込みプロセスを図解する略図である。
【図２】図２は、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例３）の、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形であるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ａ  ＩＰＡ）と比較した、粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（選択された微細埋め込みプロセスにより、結晶形が無定形へと選択的に変換したことを示している）。
【図３】図３は、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の、出発材料として使用した化合物Ｂの物理的に不安定な結晶形と比較した、粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（選択された微細埋め込みプロセスにより、結晶形が無定形へと選択的に変換したことを示している）。
【図４】図４は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の本発明の医薬固形製剤の剤形（実施例１）の、非イオン性水溶性ポリマーを用いる従来の無定形固形剤形（実施例２）と比較した、溶解プロフィールを図解するグラフである。
【図５】図５は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例４〜５）の、非イオン性水溶性ポリマーを用いる従来の無定形固形剤形（実施例６〜７）と比較した、溶解プロフィールを図解するグラフである。
【図６】図６は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の、非イオン性水溶性ポリマーを用いる従来の無定形固形剤形（実施例９）と比較した、溶解プロフィールを図解するグラフである。
【図７】図７は、貯蔵中の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例３）の溶解プロフィールを図解するグラフである（溶解プロフィールに変化がないことを示している）。
【図８】図８は、貯蔵中の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の溶解プロフィールを図解するグラフである（溶解プロフィールに変化がないことを示している）。
【図９】図９は、プラスチック蓋付きの誘導シールされた不透明高密度ポリエチレンボトル中で加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で３ヶ月貯蔵後の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例３）の粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（化合物が無定形のままであったことを示している）。
【図１０】図１０は、プラスチック蓋付きの誘導シールされた不透明高密度ポリエチレンボトル中で加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で６ヶ月貯蔵後の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（化合物が無定形のままであったことを示している）。
【図１１】図１１は、実施例４〜５で微細埋め込みプロセスにより調製した化合物Ａの本発明の医薬固形製剤の剤形と、従来法により実施例１０〜１１で調製した化合物Ａの固形剤形との間の溶解プロフィールの比較を図解するグラフである。
【図１２】図１２は、実施例８で微細埋め込みプロセスにより調製した化合物Ｂの本発明の医薬固形製剤の剤形と、従来法により実施例１２で調製した化合物Ｂの固形剤形との間の溶解プロフィールの比較を図解するグラフである。
【０００９】
本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む、経口投与用の医薬固形製剤の剤形を提供する。水性媒体、熱及び剪断力に曝露されるとゲル化する傾向を有する、治療活性化合物は、迅速で再現性があり、かつ完全な薬物放出を達成するために、一般には従来の水性の湿式造粒法を用いて加工することができない。ゲル化傾向を有する本発明の治療有効化合物は、イオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に化合物を微細に埋め込むことにより、無定形に変換されるが、これによって、迅速で再現性があり、かつ完全な溶解プロフィールを有する剤形が提供される。この無定形物は、イオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に微細に埋め込まれることにより、製造プロセス及び環境からそれ自体を保護している。この新規な医薬固形製剤の剤形は、再現性よく製造することができ、そして生物学的利用能を最大にし、かつバラつきを最小にする均質な溶解プロフィールで放出される。この新規な医薬固形製剤の剤形は、好ましくはカプセル剤形に調製することにより、比較的高速でより再現性の高い溶解プロフィールが提供される。
【００１０】
本明細書において使用されるとき、以下の用語は、与えられた意味を有する：
【００１１】
「無定形」という用語は、分子充填の長距離秩序を欠いており、そして水により可塑化する傾向を有するような、その固有の物理的性質のため水性媒体に曝露されるとゲル化する傾向を有する、化合物のことをいう。
【００１２】
「イオン性ポリマー」という用語は、共に共有結合している多数の低分子（モノマー）からなる、１０，０００以上の分子量を有する高分子のことをいう。これらのイオン性ポリマーは、水にほとんど不溶性であるが、イオン化されて、あるｐＨ値を超えるか又は未満のいずれかで可溶性になることもある。
【００１３】
「イオン性ポリマーマトリックス」という用語は、しばしば絡みあった、多くの鎖よりなるイオン性ポリマーの塊のことをいう。「マトリックス」はまた、その中から何か他のものが生じるか又は発生する何かとしても定義される。
【００１４】
「微細に埋め込まれた」という用語は、不安定結晶形又は無定形の治療活性化合物を無定形に変換し、そして化合物を、マトリックス中であるかのようにイオン性水不溶性ポリマー中に厳重に封入することにより、その化合物を製造プロセス及び環境から保護するプロセスのことをいう。
【００１５】
薬剤学的に許容しうる担体、賦形剤などのような「薬剤学的に許容しうる」という用語は、薬理学的に許容しうるものであり、かつ特定の化合物が投与される対象に対して実質的に無毒であることを意味する。
【００１６】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、そして適切な非毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩のことをいう。酸付加塩の見本は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導された塩、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導された塩を包含する。塩基付加塩の見本は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムから誘導された塩、並びに例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような第４級アンモニウム水酸化物を包含する。塩への薬剤化合物（即ち、薬物）の化学修飾は、物理的及び化学的安定性、吸湿性、並びに可溶性の改善した化合物を得るための、薬剤化学者には周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp.196 and 1456-1457を参照のこと。
【００１７】
「プロドラッグ」という用語は、その薬理学的効果を示す前にバイオトランスフォーメーションを受ける化合物のことをいう。薬剤の問題を克服するための薬物の化学修飾はまた、「薬物潜伏化（drug latentiation）」と呼ばれている。薬物潜伏化は、インビボの酵素攻撃により親化合物を放出する、新しい化合物を形成するための生物活性化合物の化学修飾である。親化合物の化学変性とは、物理化学特性の変化が吸収、分布及び酵素代謝に影響を及ぼすようなものである。薬物潜伏化の定義はまた、親化合物の非酵素的再生を包含するように拡大されている。再生は、必ずしも酵素が介在しない、加水分解、解離、及び他の反応の結果として起こる。プロドラッグ、潜伏化薬物、及びバイオ可逆（bio-reversible）誘導体という用語は、互換的に使用される。推論によって、潜伏化は、インビボでの生物活性親分子の再生に関わるタイムラグ要素又はタイム成分を包含する。プロドラッグという用語は、これが、潜伏化薬物誘導体、更には投与後に受容体と結合する実化合物に変換される物質を包含するという点において一般的である。プロドラッグという用語は、その薬理作用を示す前にバイオトランスフォーメーションを受ける物質に対する総称である。
【００１８】
「治療有効量」という用語は、ある疾患の症候を処置、予防、軽減又は改善するのに有効な、治療有効化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩の量を意味する。
【００１９】
「治療有効化合物」という用語は、ある疾患の症候を処置、予防、軽減又は改善するのに有効な化合物のことをいう。本発明における治療有効化合物は、無定形又は物理的に不安定な結晶形のいずれかで存在し、そしてゲル化傾向を有する。
【００２０】
「物理的に不安定な結晶形」という用語は、（ｉ）水及び／又は熱に曝露されるとゲル化する傾向を有しており；そして（ii）容易に無定形に変換する、治療活性化合物の結晶形のことをいう。物理的に不安定な結晶形及び無定形は、Ｘ線回折分析により識別することができる。
【００２１】
本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む、経口投与用の医薬固形製剤の剤形を提供する。好ましくは、本医薬製剤の剤形は、哺乳動物に投与され；更に好ましくは、本医薬製剤の剤形は、ヒトに投与される。
【００２２】
本発明における不安定な結晶形又は無定形の治療有効化合物は、多種多様な化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩から選択することができる。無定形化合物は、分子充填の長距離秩序を欠いており、水性媒体に曝露されるとゲル化する傾向を有する。不安定な結晶化合物は、物理的に不安定であり、またゲル化傾向を有する。好ましい治療有効化合物は、グルコキナーゼ活性剤化合物であり、これらは、２型糖尿病並びに将来の適応症である空腹時血糖障害（ＩＦＧ）及び耐糖能障害（ＩＧＴ）の適応症一次治療法のために開発された化合物である。好ましいグルコキナーゼ活性剤化合物は、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）及び２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）である。
【００２３】
１つの好ましいグルコキナーゼ活性剤化合物は、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）である：
【００２４】
【化１】
2010505901.tif 000003
化合物Ａ（無定形）の調製法は、米国特許第７，１０５，６７１号に開示されており、この開示は、引用例として本明細書に取り込まれる。化合物Ａ  ＩＰＡ（イソプロパノール溶媒和物）の調製法は、米国特許仮出願第６０／７９１，２５６号に開示されており、この開示は、引用例として本明細書に取り込まれる。
【００２５】
別の好ましいグルコキナーゼ活性剤化合物は、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）である：
【００２６】
【化２】
2010505901.tif 000004
化合物Ｂの調製法は、米国特許出願公開第２００４／０１４７７４８号に開示されており、この開示は、引用例として本明細書に取り込まれる。
【００２７】
本発明におけるイオン性水不溶性ポリマーは、多種多様な化合物から選択することができる。イオン性水不溶性ポリマーは、アニオン性であってもカチオン性であってもよい。イオン性水不溶性ポリマーの選択は、製造条件又は溶出溶媒に曝露されるとき化合物がゲル化するのを防ぐために、マトリックス中に不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を微細に埋め込むのに決定的に重要である。適切なイオン性水不溶性ポリマーは、一般に６０，０００〜３００，０００ダルトン（Ｄ）、好ましくは６５，０００〜２７５，０００Ｄ、そして最も好ましくは７０〜２５０，０００Ｄの範囲の分子量を有するものである。有用なイオン性水不溶性ポリマーの非限定的な典型例は、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー（Eudragit（登録商標）L100-55）、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー（Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S-100）、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステルコポリマー（Eudragit（登録商標）E100）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。
【００２８】
Eudragit（登録商標）L100-55は、５．５を超えるｐＨで可溶性であり、５．５未満のｐＨではほとんど不溶性である。Eudragit（登録商標）L100-55の分子量は、約２５０，０００Ｄであり、ガラス転移温度は１１０℃である。Eudragit（登録商標）L100の分子量は、約１３５，０００Ｄであり、ガラス転移温度は１５０℃である。Eudragit（登録商標）S100は、５を超えるｐＨで可溶性であり、４．５未満のｐＨではほとんど不溶性である。Eudragit（登録商標）S100の分子量は、約１３５，０００Ｄであり、ガラス転移温度は１６０℃である。Eudragit（登録商標）E100は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステルのコポリマーである。Eudragit（登録商標）E100は、４以下のｐＨで可溶性であり、４を超えるｐＨではほとんど不溶性である。Eudragit（登録商標）E100の分子量は、約１５０，０００Ｄであり、ガラス転移温度は５０℃である。Eudragit（登録商標）ポリマーは、Rohm & Hass GmbHのポリマー部門であるDegussaから入手できる。
【００２９】
化合物を環境から保護するために不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物をイオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に変換するための微細埋め込み方法は、多くの方法により実施することができる。実例となる非限定的な微細埋め込み方法は、流動層コーティング、噴霧乾燥、凍結乾燥、溶媒制御微量沈降、ホットメルト押出、及び超臨界流体蒸発を包含する。
【００３０】
噴霧乾燥又は凍結乾燥法では、物理的に不安定な結晶形又は無定形のいずれかの治療有効化合物、及びイオン性水不溶性ポリマーを、低沸点の共通の溶媒、例えば、エタノール、アセトンなどに溶解する。次にこの溶液を噴霧乾燥又は凍結乾燥することにより、溶媒を留去すると、イオン性水不溶性ポリマー中に無定形で微細に埋め込まれた治療有効化合物が残る。
【００３１】
溶媒制御微量沈降法では、物理的に不安定な結晶形又は無定形のいずれかの治療有効化合物、及びイオン性水不溶性ポリマーを、共通の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、アセトンなどに溶解する。この治療有効化合物及びイオン性水不溶性ポリマー溶液を、次に適切なｐＨに調整した冷水（２℃〜５℃）に加えることにより、治療有効化合物をポリマーマトリックス中に微量沈降させる。溶液の望ましいｐＨは、使用されるポリマーに依存するが、当業者ならこれを容易に確認できる。次に、ポリマー中の残留溶媒の量が、その溶媒に対する許容限界に減少するまで、微量沈降物を水性媒体で数回洗浄する。各溶媒に対する「許容限界」は、International Conference on Harmonization（ＩＣＨ）のガイドラインに基づき決定される。
【００３２】
ホットメルト押出法では、物理的に不安定な結晶形又は無定形のいずれかの治療有効化合物、及びイオン性水不溶性ポリマーを、ブレンダー中で混合して、温度制御押出機に連続的に供給することにより、治療有効化合物を溶融イオン性水不溶性ポリマー中に分子状に分散させる。得られる押出品を室温まで冷却して、粉砕して微粉末とする。ポリマーのガラス転移温度を下げるために可塑剤を加えてもよく、これによって加工温度が低下する。
【００３３】
超臨界流体蒸発では、物理的に不安定な結晶形又は無定形のいずれかの治療有効化合物、及びイオン性水不溶性ポリマーを、液体窒素又は液体二酸化炭素のような超臨界流体に溶解する。次にこの超臨界流体を蒸発により除去すると、ポリマーマトリックス中に無定形で微量沈降した治療有効化合物が残る。
【００３４】
流動層コーティングは、無定形化合物とイオン性水不溶性ポリマーとの間の密接な接触を提供するには最も好ましい微細埋め込み法である。流動層コーティングは、粘着材料、即ち、従来の水性加工技術では加工できない無定形化合物を取り扱うのに最適な技術である。無定形化合物はエタノールに可溶化され、エタノールの除去後に安定な無定形へと変換される。
【００３５】
治療有効化合物対イオン性水不溶性ポリマーの比は一般に、それぞれ、５：１〜１：５、好ましくは４：１〜１：４、更に好ましくは３．５：１〜１：３．５、そして最も好ましくは３：１〜１：３である。
【００３６】
治療有効化合物は、医薬固形製剤の剤形中に、一般に全組成物の５〜７５重量％、好ましくは１０〜６０重量％、更に好ましくは２５〜５０重量％、そして最も好ましくは２０〜４０重量％の量で存在する。
【００３７】
治療有効量の治療有効化合物は、医薬固形製剤の剤形中に５mg〜７５０mg、好ましくは２０mg〜５００mg、更に好ましくは５０mg〜３００mg、そして最も好ましくは１００mg〜２００mgの量で存在する。
【００３８】
好ましくは、本医薬固形製剤の剤形は、微結晶性セルロース球体上に堆積しており、更に医薬固形製剤の周りにシールコートを含む。
【００３９】
イオン性水不溶性ポリマーマトリックスは、一般に１００ミクロン〜１５００ミクロン、好ましくは１５０ミクロン〜１４５０ミクロン、更に好ましくは１７５ミクロン〜１４００ミクロン、そして最も好ましくは２００ミクロン〜１３７５ミクロンの平均粒径を有する。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、処置を必要とする対象に、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた治療有効量の不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を含む（ここで、治療有効化合物対イオン性水不溶性ポリマーの比は、それぞれ５：１〜１：５である）、経口投与用の医薬固形製剤の剤形を投与することを特徴とする、疾患の処置方法を提供する。
【００４１】
好ましくは、本発明は、治療有効化合物がグルコキナーゼ活性剤化合物である、上記と同義の疾患の処置方法を提供する。更に好ましくは、グルコキナーゼ活性剤化合物が、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド又は２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミドである、上記と同義の方法が提供される。
【００４２】
好ましくは、本発明は、治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に全組成物の約５〜約５０重量％の量で存在する、上記と同義の疾患の処置方法を提供する。更に好ましくは、治療有効量の治療有効化合物が、医薬固形製剤の剤形中に約５mg〜約７５０mgの量で存在する、上記と同義の方法が提供される。
【００４３】
好ましくは、イオン性水不溶性ポリマーが、メタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される、本発明の方法が提供される。更に別の好ましい実施態様において、本発明は、イオン性水不溶性ポリマー中に不安定結晶形又は無定形の治療有効化合物を微細に埋め込むことを特徴とする（ここで、無定形化合物対イオン性ポリマー担体の比は、それぞれ５：１〜１：５である）、経口投与用の医薬固形製剤の剤形の調製方法を提供する。
【００４４】
本発明の医薬固形製剤の剤形は、結晶形の治療活性化合物を、イオン性水不溶性ポリマーマトリックス中に微細に埋め込まれた無定形へと選択的に変換するプロセスにより調製される。好ましくは、生じた顆粒（即ち、小ビーズ）は、粘着防止剤と混合するか又はこれでシールコーティングする。球体に加える粘着防止剤の百分率は、１％〜５％である。
【００４５】
本発明の製剤の剤形は、後述の実施例により調製することができる。実施例は、本発明の剤形の調製を論証する目的で提示されるものであり、限定するものではない。
【００４６】
実施例
以下の実施例は、（ｉ）様々な比の無定形化合物対イオン性水不溶性ポリマー；（ii）様々なタイプのポリマー（即ち、非イオン性水溶性ポリマーと対比したイオン性水不溶性ポリマー）；及び（iii）出発材料として使用した様々な物理的に不安定な結晶形を利用する、医薬固形製剤の剤形を例証するために提供される。
【００４７】
実施例１
本実施例では、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形を調製したが、ここで無定形薬物は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた。化合物Ａ  ＩＰＡは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形である、イソプロピルアルコール溶媒和物であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００４８】
図１は、治療有効化合物及びイオン性水不溶性ポリマーのエタノール溶液を流動層コーターを用いて微結晶性セルロース球体上に堆積させるための、好ましい微細埋め込みプロセスを図解する略図である。
【００４９】
処方実施例に使用される賦形剤は、以下に提示する：
Eudragit（登録商標）L100及びEudragit（登録商標）L100-55（ベンダー：Rohm Pharma - Degussa）。
Kollidon VA64（ベンダー：BASF）ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、Copolyvidone、コポビドン（copovidone）、ＶＰ／ＶＡｃコポリマー６０／４０、６：４の重量比の１−ビニル−２−ピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー。
無定形ケイ酸カルシウム（Zeopharm 600）−ベンダー：Mutchler。
Cellets（登録商標）（ベンダー：Glatt Air Techniques）は、ペレット化により調製されるセルロース微結晶球体である。
粒径明細：
Cellets（登録商標）200：粒径：２００〜３５５μm：≧８５％。
Cellets（登録商標）350：粒径３５０〜５００μm：≧８５％。
Altalc-500（ベンダー：Luzenac America）は、微細粉末等級のタルクである。
トウモロコシデンプン（ベンダー：National Starch）。
Povidone K30（ベンダー：BASF）。
【００５０】
【表１】
2010505901.tif 000005
硬ゼラチンカプセルに充填。
＊＊  加工中ＩＰＡ除去後の無水形１００mgに相当する。
【００５１】
薬物微細埋め込み手順
薬物層形成懸濁液の調製
タールを塗ったステンレス容器中で、中速でプロペラミキサーを用いて混合しながら、２００プルーフのエチルアルコールに化合物Ａ  ＩＰＡを加える。化合物Ａ  ＩＰＡが完全に溶解するまで混合を続ける。中速で混合しながら、上記溶液にポリマーをゆっくり加える。ポリマーが完全に溶解するまで混合を続ける。中速でプロペラミキサーを用いて混合しながら、上記溶液にトウモロコシデンプン（又は処方で規定されるようなAltalc-500）を加える。少なくとも１時間又は薬物層形成懸濁液の均一分散液が得られるまで、混合を続ける。
【００５２】
球体への薬物層形成懸濁液の適用
微結晶性セルロース球体（Cellets 200）をWurster HSインサートで流動層コーターに入れる。微結晶性セルロース球体を少なくとも２分間、５０±１５℃の注入空気温で温めると、球体を流動化するのに充分な空気容量が供給される。以下の加工条件を利用して、中速でプロペラミキサーを用いて連続的に混合しながら、微結晶性セルロース球体上に上記薬物層形成懸濁液を噴霧する：
注入温度                          ５０±１５℃
標的生成物温度                    ４０±１０℃
ノズル穴                          １．０±０．５mm
霧化空気圧                        ３．０±１．０Bar
球体を流動化するのに使用される充分な空気容量を使用する。
【００５３】
生じた薬物層化球体を少なくとも１時間乾燥して、次にシールコーティングプロセスを適用する。
【００５４】
シールコーティング手順
シールコーティング懸濁液の調製
ステンレス容器中で、中速でプロペラミキサーを用いて混合しながら、２００プルーフのエチルアルコールにポビドンＫ３０（ポリビニルピロリドン）を加える。ポビドンＫ３０が完全に溶解するまで混合を続ける。少なくとも３０分間又はシールコーティング懸濁液の均一分散液が得られるまで、中速でプロペラミキサーを用いて混合しながら、上記溶液に無定形ケイ酸カルシウム（Zeopharm 600）を加える。
【００５５】
薬物層化球体へのシールコーティング懸濁液の適用
以下の加工条件を用いて、中速でプロペラミキサーを用いて連続的に混合しながら、上記薬物層化球体に上記シールコーティング懸濁液を噴霧する：
注入気温                          ５０±１５℃
標的生成物温度                    ４０±１０℃
ノズル穴                          １．０±０．５mm
霧化空気圧                        ３．０±１．０Bar
球体を流動化するのに使用される充分な空気容量を使用する。
【００５６】
４０±１５℃の注入気温を用いて少なくとも３０分間、上記シールコートした球体を乾燥する。プロセス空気加熱を止めることにより、シールコートした球体を冷却して３０±５℃の生成物温度を得る。シールコートした球体を、不透明高密度ポリエチレンペール缶中の二重ポリエチレン袋へと注ぎ入れる。閉じた不透明高密度ポリエチレンペール缶に入った二重ポリエチレン袋（ポリエチレン袋の間に２個のシリカゲル袋が入っている）中の完成したシールコートした球体を、カプセル化のために輸送する。
【００５７】
カプセル化
カプセル充填機を用いて、上記シールコートした球体を、不透明白色の硬ゼラチンカプセルに規定目標重量で充填する。必要に応じて不透明白色の硬ゼラチンカプセルを脱塵する。閉じた不透明高密度ポリエチレンペール缶に入った二重ポリエチレン袋（ポリエチレン袋の間に２個のシリカゲル袋が入っている）中で完成した不透明白色の硬ゼラチンカプセルを貯蔵する。
【００５８】
実施例２
本実施例では、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形を調製したが、ここで無定形薬物は、非イオン性水溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた。化合物Ａ  ＩＰＡは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形である、イソプロピルアルコール溶媒和物であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００５９】
【表２】
2010505901.tif 000006
硬ゼラチンカプセルに充填。
＊＊  加工中ＩＰＡ除去後の無水形１００mgに相当する。
【００６０】
調製の方法
本カプセルは、粘着防止剤としてトウモロコシデンプンの代わりにAltalc-500を使用したことを除いて、実施例１に提示されたやり方と同様に調製した。シールコーティング手順は、Turbulaミキサー中で５分間、生じた薬物層化球体を無定形ケイ酸カルシウム（Zeopharm 600）と混合することによる混合手順で置き換えた。
【００６１】
実施例３
本実施例では、薬物装填量を増加させた、本発明の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）処方を調製したが、ここで無定形薬物は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた。化合物Ａ  ＩＰＡは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形である、イソプロピルアルコール溶媒和物であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００６２】
【表３】
2010505901.tif 000007
硬ゼラチンカプセルに充填。
＊＊  加工中ＩＰＡ除去後の無水形１００mgに相当する。
【００６３】
本カプセルは、実施例１に提示されたやり方と同様に調製した。
【００６４】
図２は、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例３）の、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形である化合物Ａイソプロパノール溶媒和物と比較した、粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（選択された微細埋め込みプロセスにより、結晶形が無定形へと選択的に変換したことを示している）。
【００６５】
図９は、プラスチック蓋付きの誘導シールされた不透明高密度ポリエチレンボトル中で加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で３ヶ月貯蔵後の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の医薬固形製剤の剤形（実施例３）の粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（化合物が無定形のままであったことを示している）。
【００６６】
実施例４〜７
これらの実施例では、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）の固形剤形を調製したが、ここで無定形薬物は、それぞれ実施例４〜５又は実施例６〜７においてイオン性水不溶性ポリマー中又は非イオン性水溶性ポリマー中のいずれかに微細に埋め込まれた。これらの組成物は、本剤形の溶解プロフィールに及ぼすポリマーの効果を例証するために調製した。化合物Ａ  ＩＰＡは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形である、イソプロピルアルコール溶媒和物であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００６７】
【表４】
2010505901.tif 000008
硬ゼラチンカプセルに充填。
＊＊  加工中ＩＰＡ除去後の無水形１００mgに相当する。
【００６８】
本カプセルは、粘着防止剤としてトウモロコシデンプンの代わりにAltalc-500を使用したことを除いて、実施例１に提示されたやり方と同様に調製した。シールコーティング手順は、Turbulaミキサー中で５分間、生じた薬物層化球体を無定形ケイ酸カルシウム（Zeopharm 600）と混合することによる混合手順で置き換えた。
【００６９】
実施例８
本実施例では、本発明の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）処方を調製したが、ここで無定形薬物は、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた。化合物Ｂは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００７０】
【表５】
2010505901.tif 000009
硬ゼラチンカプセルに充填。
【００７１】
本カプセルは、実施例１に提示されたやり方と同様に調製した。
【００７２】
図３は、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の、出発材料として使用した化合物Ｂの物理的に不安定な結晶形と比較した、粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（選択された微細埋め込みプロセスにより、結晶形が無定形へと選択的に変換したことを示している）。
【００７３】
図１０は、プラスチック蓋付きの誘導シールされた不透明高密度ポリエチレンボトル中で加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で６ヶ月貯蔵後の無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）の医薬固形製剤の剤形（実施例８）の粉末Ｘ線パターンを図解するグラフである（化合物が無定形のままであったことを示している）。
【００７４】
実施例９
本実施例では、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）処方を調製したが、ここで無定形薬物は、非イオン性水溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた。化合物Ｂは、出発材料として使用した物理的に不安定な結晶形であり、そして微細埋め込みプロセスにより無定形に変換される。
【００７５】
【表６】
2010505901.tif 000010
硬ゼラチンカプセルに充填。
【００７６】
本カプセルは、シールコーティング手順を、Turbulaミキサー中で５分間、生じた球体を無定形ケイ酸カルシウム（Zeopharm 600）と混合することによる混合手順で置き換えたことを除いて、実施例１に提示されたやり方と同様に調製した。
【００７７】
実施例１０〜１１
（対照試料）
これらの実施例では、無定形２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［１（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（化合物Ａ）を従来法で調製した。化合物Ａは、イオン性水不溶性ポリマー（即ち、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）100）又は非イオン性水溶性ポリマー（即ち、Povidone K30、Klucel LF）のいずれかと物理的に混合した。化合物Ａは、これらのポリマー中に微細に埋め込まれなかった。
【００７８】
【表７】
2010505901.tif 000011
硬ゼラチンカプセルに充填。
【００７９】
本カプセルは、噴霧乾燥化合物Ａ粉末、ポリマー、タルク、及びZeopharm 600を秤量して、これらをブレンダーに入れることにより調製した。この混合物を１０分間混合した。粉末混合物を＃３０メッシュの篩にかけて、ブレンダーで５分間再混合した。１９９．４８mgの量の粉末混合物をサイズ＃０の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００８０】
図１１は、実施例４〜５でイオン性水不溶性ポリマーを用いた微細埋め込みプロセスにより調製した化合物Ａの本発明の医薬固形製剤の剤形と、従来法（物理的混合；非微細埋め込みプロセス）により実施例１０〜１１で調製した化合物Ａの固形剤形との間の溶解プロフィールの比較を図解するグラフである。
【００８１】
本実施例は、イオン性水不溶性ポリマーへの不安定結晶形の化合物の微細埋め込みプロセスにより、比較的高速で完全な溶解プロフィールが得られることを例証している。対照的に、従来の処方（物理的混合；非微細埋め込みプロセス）では、溶解プロフィールが劣った。
【００８２】
実施例１２
（対照試料）
本実施例では、従来法で不安定結晶２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（１（Ｓ），２−ジヒドロキシエチル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド（化合物Ｂ）を調製した。化合物Ｂは、Eudragit（登録商標）L100-55と物理的に混合した。化合物Ｂは、イオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれなかった。
【００８３】
【表８】
2010505901.tif 000012
硬ゼラチンカプセルに充填。
【００８４】
本カプセルは、化合物Ｂ微粉末、Eudragit L-100-55及びトウモロコシデンプンを秤量して、これらをブレンダーに入れることにより調製した。この混合物を５分間混合した。次にZeopharm 600及びPVP K30をブレンダーに加え、この混合物を更に２分間混合した。１９０．３２mgの量の粉末混合物をサイズ＃０の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００８５】
図１２は、実施例８でイオン性水不溶性ポリマーを用いた微細埋め込みプロセスにより調製した化合物Ｂの本発明の医薬固形製剤の剤形と、従来法（物理的混合；非微細埋め込みプロセス）により実施例１２で調製した化合物Ｂの固形剤形との間の溶解プロフィールの比較を図解するグラフである。
【００８６】
図１１〜１２は、イオン性水不溶性ポリマーへの不安定結晶形又は無定形の化合物の微細埋め込みプロセスにより、比較的高速で完全な溶解プロフィールが得られることを例証している。対照的に、従来の処方（物理的混合；非微細埋め込みプロセス）では、溶解プロフィールが劣った。
【００８７】
溶解試験
化合物Ａ（実施例１〜７及び１０〜１１）及び化合物Ｂ（実施例８〜９及び１２）を含有する経口剤形は、規定速度でＵＳＰ装置（バスケット法又はパドル法）を用いて９００mLの溶出溶媒中の溶解に関して評価した。試料アリコートを様々な時間間隔でとり、ＵＶ又はＨＰＬＣにより分析した。溶解試験の結果並びに媒体、方法、及び速度は、図４〜８に提示する。
【００８８】
無定形薬物（化合物Ａ又は化合物Ｂ）がイオン性水不溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた本発明の処方では、比較的高速で完全な溶解プロフィールが得られた（実施例１、３、４、５、及び８）。イオン性水不溶性ポリマーは、溶出溶媒に曝露されるとき無定形薬物がゲル化するのを防止する。対照的に、無定形薬物（化合物Ａ又は化合物Ｂ）が非イオン性水溶性ポリマー中に微細に埋め込まれた従来の処方では、比較的低速で不完全な溶解プロフィールが得られた（実施例２、６、７、及び９）。このデータは、非イオン性水溶性ポリマーが、溶出溶媒に曝露されるとき無定形薬物がゲル化するのを防止しないことを示している。本発明の医薬固形製剤の剤形は、無定形薬物を微環境から保護し、それによって過酷な貯蔵条件（即ち、４０℃／７５％ＲＨで３〜６ヶ月）下でさえ剤形の溶解特性を維持している。
【００８９】
本発明の幾つかの実施態様が描写されているが、基本構成は、本発明の本質及び範囲を逸することなく、本発明を利用する他の実施態様を提供するために変更できることは明らかである。そのような全ての改変及び変形態様は、一例として提示されている具体的な実施態様よりはむしろ、添付の請求の範囲に定義されている本発明の範囲に包含されるものである。
【図１】
2010505901.tif 000013
【図２】
2010505901.tif 000014
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010505901.tif 000019
【図８】
2010505901.tif 000020
【図９】
2010505901.tif 000021
【図１０】
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【図１１】
2010505901.tif 000023
【図１２】
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【国際調査報告】
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2010505901.tif 000026
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