(57)【要約】本発明は、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経障害の治療のための、式Ｉの化合物（式中の変数は本明細書に記載）およびその使用法を提供する。より詳細には、本発明は、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療用の薬物を製造するために、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つの化合物の使用法を提供する。本発明の他の実施形態は、詳細な説明に示される疾病または障害を治療するための、式Ｉの化合物または本明細書に記載される任意の他の実施形態の使用法を提供する。2010505851.tif 000055
2010505851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５０】
2010505851.tif 000052
［式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯｍであり、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合多環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸはＣＯまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５、６、または７員環を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５員環を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、またはベンズイミダゾール環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、またはベンズイミダゾール環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｒ，３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｓ，３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（２Ｒ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
２−メチル−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
（３’Ｓ）−１’−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル；
２−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル；
（３’Ｓ）−１’−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
１−（４−［（３’Ｒ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
その立体異性体、および
薬学的に許容されるその塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療用の薬物の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
前記障害が、認知障害、発達障害、睡眠障害、または摂食障害である、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記障害が、アルツハイマー病、注意欠陥障害、総合失調症、ナルコレプシー、および肥満症からなる群より選択される、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記化合物は、メタンフェタミン（ＭＡＭＰＨ）の機能亢進を軽減し、プレパルス（ＰＰＩ）の阻害を高め、社会認知を改善し、記憶固定を高め、空間定位を改善し、作業記憶を高め、注意力を改善し、衝動性を改善し、感覚ゲーティングを高め、精神病を軽減し、または阻害回避を改善する、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
Ｈ３受容体の阻害のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
Ｈ３受容体の阻害用の薬物製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体、および請求項１から９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、式ＩＩの化合物
【化５１】
2010505851.tif 000053
［式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義された通りであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩに相当する］を、式ＩＩＩの環状アミン
【化５２】
2010505851.tif 000054
［式中、Ｒ３およびＲ４は、塩基の存在下、式Ｉについて記載された通りである］と反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、同時係属中の２００６年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６０／８５０，１４３号の利益を請求し、この仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｈ３受容体を阻害し、Ｈ３受容体に関連するかまたはその影響を受ける種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、Ｈ３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体は、４種のヒスタミン受容体サブタイプ（Ｈ１〜Ｈ４）のうちの１つであり、それらはいずれも、受容体のより大きいＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）サブファミリーの一員である。Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現する。脳内においては、大脳皮質、海馬、および線条体等、学習および記憶に関連する領域内に位置する。Ｈ３受容体は、自己受容体およびヘテロ受容体の両方として作用して、ヒスタミンおよびその他の神経伝達物質の放出を調節する。皮質内において、Ｈ３受容体は、皮質介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を直接変化させると考えられている。Ｈ３受容体の拮抗作用は、ＧＡＢＡ放出の減少および皮質のコリン作動系の脱阻害を発生させ、その結果、アセチルコリンレベルの増加を引き起こす（非特許文献１）。コリン作動性神経伝達の直接的調節に加えて、Ｈ３受容体は、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリンの放出を調節することが分かっている（非特許文献２）。ヒトにおける剖検研究は、脳内ヒスタミンレベルの減少が、直接的にまたはコリン作動系を介して、アルツハイマー病において生じる認知低下の一因となる可能性があることを示唆している（非特許文献３）。Ｈ３アゴニストは、物体認知、受動回避等の種々の作業における記憶（非特許文献４）および社会的嗅覚記憶（非特許文献５）を損なうことが報告されており、一方、Ｈ３アンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に発生した機能障害を救済することが報告されている（すなわち、非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。
【０００４】
神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動学的データを蓄積することで、Ｈ３受容体アンタゴニストが、軽度認知障害およびアルツハイマー病等の疾患状態における認知能力を改善し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、および睡眠障害の治療において治療的価値を有する可能性があるという概念を支持する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ，  Ｌ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２４巻、２００１年、１８３〜１９４頁
【非特許文献２】Ｌｅｕｒｓ，  Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９巻、１９９８年、１７７〜１８３頁
【非特許文献３】Ｐａｎｕｌａ，  Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁
【非特許文献４】Ｂｌａｎｄｉｎａ，  Ｐ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１９巻８号、１９９６年、１６５６〜１６６４頁
【非特許文献５】Ｐｒａｓｔ，  Ｈ．ら、７３４巻、１９９６年、３１６〜３１８頁
【非特許文献６】Ｍｉｙａｚａｋｉ，  Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁
【非特許文献７】Ｍｅｇｕｒｏ，  Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁
【非特許文献８】Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁
【非特許文献９】Ｋｏｍａｔｅｒ，  Ｖ．  Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明は、Ｈ３受容体の阻害剤であり、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明の別の目的は、Ｈ３受容体に関連するかまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の特徴は、提供された化合物が、Ｈ３受容体をさらに研究および解明するためにも有用となる可能性があることである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の背景）
本発明は、式ＩのＮ−置換−アザシクリルアミン化合物
【００１０】
【化１】
2010505851.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯｍであり、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合多環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
本発明は、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療的処置に有用な方法および組成物も提供する。
【００１２】
本発明の他の実施形態は、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療のために、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つの組成物の使用法を提供する。より詳細には、本発明は、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療用の薬物を製造するために、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つの化合物の使用法を提供する。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、詳細な説明に示される疾病または障害を治療するための、式Ｉの化合物または本明細書に記載される任意の他の実施形態の使用法を提供する。より詳細には、本発明は、詳細な説明に記載される疾病または障害の治療用の薬物製造のための、式Ｉの化合物または任意の他の実施形態の使用法を提供する。他の実施形態は、Ｈ３受容体を阻害するための、式Ｉの化合物、または詳細な説明に示される任意の他の実施形態の使用法を提供する。より詳細には、本発明は、Ｈ３受容体を阻害する薬物製造のための、式Ｉの化合物または詳細な説明に示される任意の他の実施形態の使用法を提供する。
【００１４】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、この詳細な説明から、当業者には、本発明の主旨および範囲内の様々な変更形態および修正形態が明らかになるため、それは単に例示のために示されることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知機能の進行性喪失を特徴とし、高齢者における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、世界中で約１５００万〜２０００万の人々が罹患していると考えられている。ＡＤの治療の目標は、疾患の経過を逆行させることに加え、記憶および認知の喪失を改善する、または少なくとも遅らせること、ならびに、軽度から中等度の疾患を有する患者における独立機能を維持することである。ＡＤは、神経伝達機能における多数の欠損を特徴とし（Ｍｏｌｌｅｒ，  Ｈ−Ｊ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９巻、１９９９年、５３〜５９頁）、さらに、ヒトにおける剖検研究は、脳内ヒスタミンレベルの減少が、直接的にまたはコリン作動系を介して、ＡＤに関連する認知低下の一因となる可能性があることを示唆している（Ｐａｎｕｌａ，  Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁）。ヒスタミン３（Ｈ３）受容体アンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に発生した機能障害を救済することが報告されている（Ｍｉｙａｚａｋｉ，  Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ，  Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；および、Ｋｏｍａｔｅｒ，  Ｖ．  Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁）。神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動学的データは、Ｈ３受容体アンタゴニストが、軽度認知障害およびアルツハイマー病等の疾患状態における認知能力を改善し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、および睡眠障害の治療において治療的価値を有する可能性があるという考えを支持する。そのために、Ｈ３受容体を阻害し、Ｈ３アンタゴニストとして作用する化合物が切実に求められている。
【００１６】
驚くべきことに、式ＩのＮ−置換−アザシクリルアミン化合物は、顕著なサブタイプ選択性とともに、Ｈ３に対する親和性を示し、Ｈ３アンタゴニストとして機能することが現在判明している。有利なことに、前記式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体に関連するかまたはその影響を受けた中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のための有効な治療剤である。したがって、本発明は、式ＩのＮ−置換−ピロリジン−３−イルアミン化合物
【００１７】
【化２】
2010505851.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯｍであり、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合多環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
それに関する他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合二環式の９〜１１員環系を形成する。
【００１９】
それに関する他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合多環式の９〜１５員環系を形成し、当該環系は二環式（例えばベンズアミダゾール）、またはカルバゾールなどの三環式である。
【００２０】
他の実施形態では、ＸはＣＯまたはＣＨ２である。より詳細には、ｎは１である。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５、６、または７員環を形成する。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、縮合二環式の９〜１１員環系を形成する。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、またはカルバゾール環を形成する。他の実施形態では、ＸはＣＯであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５員環を形成する。より詳細には、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、またはベンズイミダゾール環を形成する。
【００２１】
他の実施形態は、それを必要とする患者の、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療のための方法であって、治療有効量の、本明細書に記載されるような化合物を前記患者に提供するステップを含む、方法を提供する。さらに特定の実施形態では、前記障害は、認知障害、発達障害、または睡眠障害である。他の実施形態では、前記障害は、アルツハイマー病、学習障害、注意欠陥障害、および総合失調症からなる群から選択される。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、前記受容体を、本明細書に記載されるような有効量の化合物と接触させるステップを含む、Ｈ３受容体の阻害のための方法を含む。
【００２３】
さらに、薬学的に許容される担体、および本明細書に記載されるような有効量の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物
【００２５】
【化３】
2010505851.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２、またはＳＯｍであり、
ｎは、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合多環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ８は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］
を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物
【００２６】
【化４】
2010505851.tif 000006
［式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて記載された通りであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩに相当する］を、式ＩＩＩの環状アミン
【００２７】
【化５】
2010505851.tif 000007
［式中、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて記載された通りである］と塩基の存在下、反応させるステップを含む、方法を提供する。
【００２８】
特許請求の範囲は、可能性があるすべての立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、特に明記しない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、場合によって置換されているものであることが企図される。
【００２９】
場合によって置換されている部分は、１個または複数の置換基、例えば１〜５個または１〜３個の置換基で置換されていてよい。場合によって存在する置換基は、医薬化合物の開発、または、それらの構造／活性、持続性、吸収性、安定性、もしくはその他の有益な特性に影響を与えるための、そのような化合物の修飾において慣習的に用いられている置換基の１つまたは複数であってよい。そのような置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）、またはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルもしくは低級アルコキシ基が含まれる。特に指定がしない限り、一般に、０〜４個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基に相当する、またはそれを含有する場合、これは直鎖であっても分岐状であってもよく、最大１２個の炭素原子、好ましくは最大６個の炭素原子、より好ましくは最大４個の炭素原子を含有することができる。
【００３０】
本明細書において使用する場合、アルキルという用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の「低級」アルキルの、直鎖および分岐鎖（特に定義しない限り）の両方の一価飽和炭化水素部分を含む。飽和炭化水素のアルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の高級同族体を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、場合によっては置換されていてもよい。適切なアルキル置換基は、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書において使用する場合、ハロアルキルという用語は、同じであっても異なっていてもよい１個から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２等が含まれる。
【００３２】
ハロゲンという用語は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００３３】
アルケニルという用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖いずれかの一価炭化水素部分のことを指す。そのような炭化水素のアルケニル部分は、ＥまたはＺ配置で存在することができる。本発明の化合物は、可能性があるすべてのＥおよびＺ配置を含むことを意図されている。炭化水素のアルケニル部分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）等の化学基、および高級同族体、異性体等を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
アルキニルという用語は、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。炭化水素のアルキニル部分の例としては、プロピニル、ブチニル、１，３−ブタジニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
シクロアルキルという用語は、本明細書において使用する場合、３〜１０個の炭素原子の、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分のことをいう。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル等の化学基を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
シクロヘテロアルキルという用語は、本明細書において使用する場合、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を任意選択で含有する５〜７員環系を指す。本明細書において当該用語が指すものに含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、以下の環
【００３７】
【化６】
2010505851.tif 000008
である（式中、Ｘ１はＮＲ’、Ｏ、またはＳであり、Ｒ’は、Ｈまたは上記で定義されたような任意選択の置換基である）。
【００３８】
アリールという用語は、本明細書において使用する場合、単一の環（単環式）、または縮合された、もしくは共有結合で連結された複数の環（二環式、最大３つの環）であってよい、最大２０個の炭素原子、例えば６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環部分のことをいう。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、アセナフテニル等の化学基を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
ヘテロアリールという用語は、本明細書において使用する場合、単一の環（単環式）、または縮合された、もしくは共有結合で連結された複数の環（二環式、最大３つの環）であってよい、例えば５〜２０個の環原子の芳香族複素環系を指す。ヘテロアリールは、５〜６員環であることが好ましい。環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してよく、当該窒素もしくは硫黄原子が任意選択で酸化される、または、窒素原子が任意選択で四級化される。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン等の複素環を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合した窒素原子とともに形成した縮合多環式の９〜１５員環系の例としては、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロカルバゾリル、カルバゾリル、ヘキサヒドロインドリジノインドロニル、テトラヒドロピラノインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｌｙｌ）、ピリドインドリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等である。多環式環系が、２個または３個の縮合環を含むことが好ましい。好ましい実施形態では、縮合多環式の環系は、二環式の９〜１１員環系である。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書において描写する構造は、当該構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心について（Ｒ）および（Ｓ）の絶対的な立体化学配置を含むことも意図されている。したがって、本発明の化合物の単一の立体異性体、さらに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書において描写する構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の交換、または、１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の交換を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明の化合物は、当該分野で認められている手順を使用して、塩、特に、薬学的に許容される塩に変換し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばナトリウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩；あるいは、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン（「低級」とは、１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を指す）、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン、または、モノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミン等、アンモニアもしくは有機アミンとの塩である。内部塩をさらに形成してもよい。医薬的使用には適さないが、例えば遊離化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の単離または精製のために用いることができる塩も含まれる。本発明の化合物が、塩基部分を含有するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に既知の許容される酸等、有機酸および無機酸に由来する塩のことをいう。本発明の化合物が、カルボン酸部分もしくはフェノール部分、または、塩基付加塩を形成することができる同様の部分を含有するとき、塩は、有機塩基および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムから形成されてもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、エステル類、カルバメート類、またはその他の従来のプロドラッグ形態を含み、これらは概して本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に本発明の活性部分に変換される。それに対応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物による、または、具体的に開示されてはいないが、投与時にｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換する化合物による、上述した種々の病状の治療を包括する。生体系へのこれらの化合物の導入時に発生する活性種として定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００４４】
本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ２である、式Ｉの化合物である。好ましい化合物の別の群は、ｎが１である、式Ｉの化合物である。Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＨまたはハロゲンである、式Ｉの化合物も好ましい。
【００４５】
より好ましい本発明の化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５員環を形成する、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＸがＣＯまたはＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、またはカルバゾール環を形成する、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、ＸがＣＯであり；ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されている５員環を形成し；Ｒ３およびＲ４が、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、またはカルバゾール環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００４６】
基ＮＲ３Ｒ４は、それらが結合したフェニル環において、−Ｘ−基に対しパラであってよい。
【００４７】
一実施形態では、化合物は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（７−アザ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
１’−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１’−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１’−［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１’−［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
１’−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（２−Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｒ）−１’−［４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−［（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
９−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−９Ｈ−カルバゾール；
（３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｓ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｒ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００４８】
本発明の例示的な化合物を、以下の化合物の一覧表に示す。
【００４９】
【化７】
2010505851.tif 000009
【００５０】
【化８】
2010505851.tif 000010
【００５１】
【化９】
2010505851.tif 000011
【００５２】
【化１０】
2010505851.tif 000012
【００５３】
【化１１】
2010505851.tif 000013
【００５４】
【化１２】
2010505851.tif 000014
【００５５】
【化１３】
2010505851.tif 000015
【００５６】
【化１４】
2010505851.tif 000016
有利なことに、本発明は、式Ｉの化合物の調製のための方法であって、塩基の存在下、任意選択で溶媒の存在下、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの環状アミンと反応させるステップを含む方法を提供する。このプロセスがスキームＩに示されており、式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。
【００５７】
スキームＩ
【００５８】
【化１５】
2010505851.tif 000017
本発明の方法における使用に適した塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、または塩基性環状アミンの窒素原子からプロトンを除くことができる従来の任意の塩基を含む。
【００５９】
本発明の方法における使用に適した溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を含む。
【００６０】
式ＩＩの化合物は、従来の合成法、および、必要に応じて、標準的な単離技術または分離技術を使用して調製することができる。例えば、ＸがＣＯである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）などのアミンカップリング試薬の存在下、式ＩＶのハロ安息香酸を、式Ｖのアミノピロリジン、−ピペリジン、または−アゼピンと反応させることによって調製することができ、式ＩＩａの所望の化合物が得られる。この反応がスキームＩＩに示されており、式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００６１】
スキームＩＩ
【００６２】
【化１６】
2010505851.tif 000018
ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、ＸがＣＯである式Ｉａの化合物（Ｉａ）を、ＢＨ３やＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を用いて還元することによって容易に調製することができ、所望の化合物が得られる。この反応がスキームＩＩＩに示されている。
【００６３】
スキームＩＩＩ
【００６４】
【化１７】
2010505851.tif 000019
あるいは、ＸがＣＯである式Ｉの化合物（Ｉａ）は遷移金属−触媒のアミノ化反応によって、または反対に芳香族求核置換によって、式ＶＩの４−ハロベンゾエートを、式ＩＩＩの環状アミンと反応させ（これにより、式ＶＩＩの安息香酸がもたらされる）、続いて式ＶＩＩの安息香酸を、式Ｖの適当なアミンと反応させることによって調製することができ、式Ｉａの所望の化合物が得られる。この反応がスキームＩＶに示されており、式中、Ｒは低級アルキルである。
【００６５】
スキームＩＶ
【００６６】
【化１８】
2010505851.tif 000020
ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、スキームＩＶにおいて記載したものと同様の方法で、式ＶＩＩの安息香酸を、対応するフェニルスルホニルクロリドで置換することによって調製することができる。例えば、式ＶＩＩＩのフェニルスルホニルクロリドを、式Ｖのアミノアジンと反応させることができ、式Ｉｃの所望の化合物が得られる。この反応がスキームＶに示されている。
【００６７】
スキームＶ
【００６８】
【化１９】
2010505851.tif 000021
ＸがＳまたはＳＯである式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物を適切な還元剤を用いて還元することによって調製することができ、対応する式Ｉのスルフィニルまたはチオ化合物が得られる。
【００６９】
有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、記憶喪失、睡眠障害、肥満等を含む、ヒスタミン−３受容体に関連するかまたはまたはその影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、ヒスタミン−３受容体に関するかまたはその影響を受ける中枢神経系の障害の治療を必要とする患者における、この障害の治療のための方法を提供し、この方法は、治療有効量の上述したような式Ｉの化合物を前記患者に提供するステップを含む。当該化合物は、経口もしくは非経口的投与によって、または、治療剤の有効な投与であることが知られている任意の一般的な様式で、治療を必要とする患者に提供され得る。
【００７０】
「提供する」という用語は、本明細書において、本発明に包括される化合物または物質を提供することに関して使用する場合、そのような化合物もしくは物質を直接投与すること、または、等量の当該化合物もしくは物質を体内で形成するプロドラッグ、誘導体、もしくはアナログを投与することのいずれかを指す。
【００７１】
本発明の方法は、統合失調症の治療のための方法；記憶、認知、もしくは学習の欠損に関連する疾患、または、アルツハイマー病もしくは注意欠陥多動性障害等の認知障害の治療のための方法と、軽度認知障害の治療のための方法と、統合失調症などの発達障害の治療のための、および／もしくは抗精神病薬としての方法と、ナルコレプシー等の睡眠障害、またはＨ３受容体に関連もしくは関係するその他任意のＣＮＳ疾患もしくは障害の治療のための方法とを含む。さらに、当該化合物を用いて、メタンフェタミン（ＭＡＭＰＨ）の機能亢進を軽減すること、プレパルス（ＰＰＩ）の阻害を高めること、記憶固定、空間定位、社会認知、作業記憶、注意力および衝動性、感覚ゲーティングおよび／もしくは精神病、または阻害回避を改善するか、あるいは高めることができる。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、注意欠陥障害またはＡＤＤとしても知られる）を治療するための方法を提供する。したがって、本実施形態において、本発明は、小児患者における注意欠陥障害を治療するための方法を提供する。
【００７３】
したがって、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、上記に記載した病状のそれぞれの治療のための方法を提供し、この方法は、治療有効量の、上述したような式Ｉの化合物を前記患者に提供するステップを含む。当該化合物は、経口もしくは非経口的投与によって、または、治療剤の有効な投与であることが知られている任意の一般的な様式で、治療を必要とする患者に提供され得る。
【００７４】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療有効量は、治療されている特定の病状、患者の大きさ、年齢、および反応パターン、障害の重症度、主治医の判断等によって異なる可能性がある。概して、毎日の経口投与のための有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口的投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００７５】
実際の実施において、本発明の化合物は、当該化合物またはその前駆体を、固体形態または液体形態で、ニートでかあるいは１つもしくは複数の従来の薬学的な担体または賦形剤と組み合わせてかのいずれかで投与することによって提供される。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体と、上述したような有効量の式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、中枢神経系の疾患状態または病状を治療または制御するための医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、当該組成物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、許容される薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容される担体は、配合物中のその他の成分と適合性であり、かつ生物学的に許容される担体である。
【００７８】
式Ｉの化合物は、経口または非経口で、ニートでか、または従来の薬学的な担体と組み合わせて、投与され得る。適用できる固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る、１つまたは複数の物質を含み得る。粉末の場合、担体は、微細に分割された固体であり、この固体は、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして望ましい形状およびサイズに締固めされる。粉末および錠剤は、最大９９％の活性成分を含有することが好ましい。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、小児投与に適した崩壊性錠剤配合物として提供される。
【００８０】
液体担体は、液剤、懸濁液、乳剤、シロップ、およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂等、薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤等、その他の適切な医薬品添加物を含有し得る。経口および非経口的投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に上述のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別されたヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口的投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。非経口的投与には、滅菌液体担体が滅菌液体形態の組成物で使用される。加圧された組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の薬学的に許容される推進剤であってよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、液体医薬組成物が提供され、前記組成物は小児投与に適している。その他の実施形態において、液体組成物は、シロップまたは懸濁液である。
【００８２】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、または皮下注射によって投与され得る。滅菌溶液は、静脈内投与されてもよい。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれであってもよい。
【００８３】
式Ｉの化合物は、鼻腔内もしくは気管支吸入または吹き込みによって投与することができ、例えば、式Ｉの化合物は、水溶液または部分的に水性の溶液に配合され、その後、エアロゾルの形態で利用される場合がある。式Ｉの化合物は、活性化合物と、当該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、皮膚を介して体内吸収用の薬剤の血流中への送達を可能にする担体とを含有する経皮パッチを使用することにより、経皮的に投与されてもよい。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト剤、ゲル、ならびに閉塞デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ）等、任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または、水中油型もしくは油中水型いずれかの半固体乳剤であってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末で構成されるペースト剤もまた適切であり得る。種々の閉塞デバイス（例えば、担体ありまたはなしで活性成分を収容するレザバーを覆う半透膜、あるいは活性成分を含有するマトリックス）が、活性成分を血流中に放出するために使用され得る。その他の閉塞デバイスは、文献において既知である。
【００８４】
医薬組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒、または坐薬であることが好ましい。そのような形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位用量に細分され、単位容量形態は、パッケージ化された組成物、例えば、粉末小包、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ、または液体を含有するサシェ剤あってよい。単位用量形態は、例えばカプセル剤自体もしくは錠剤自体であってもよいし、または、適切な数の、パッケージ形態のそれら任意の組成物であってもよい。
【００８５】
患者に提供される式Ｉの化合物の治療有効量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動することになる。治療的応用において、式Ｉの化合物は、ある病状を患っている患者に、当該病状の症状およびその合併症を治療するため、または少なくとも部分的に治療するために十分な量で、提供される。これを実現するために充分な量が、本明細書において前述したような「治療有効量」である。特定の症例の治療において使用される用量は、主治医によって主観的に判断されなくてはならない。関与する変数は、特定の病状、ならびに患者の大きさ、年齢、および反応パターンを含む。概して、患者における望ましい用量レベルを提供するために、開始用量は１日約５ｍｇであり、日用量を１日約１５０ｍｇまで漸増させる。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）式Ｉの化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）、Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁以下参照（１９８８年）、ならびに、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）において論じられているもの等、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野において既知である。
【００８７】
より明確な理解のために、また本発明をより明確に例示するために、その具体例について以下で説明する。以下の実施例は例示にすぎず、何らかの手法で本発明の範囲および基本原理を限定するものとして理解されるべきではない。ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲという用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよびプロトン核磁気共鳴を指す。用語ＭＳは、質量分析を表し、（＋）は、Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収を一般に与えるポジティブモードを表し、ここでＭは、分子量である。すべての化合物に対する分光分析が、ＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、または両方によって得られる。
【００８８】
ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＥｔ２Ｏという用語は、それぞれ、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテルを指す。特に注記しない限り、部はすべて重量部である。
【実施例】
【００８９】
（実施例１）
方法Ａ：
【００９０】
【化２０】
2010505851.tif 000022
１ｍＬのＮ−メチルピロリドン中のベンズイミダゾール（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸メチル（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、および触媒量のヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波によって２００℃に加熱する。反応を、完了についてＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターする。２００℃で２時間後、反応混合物を真空下で濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルと水とに分配する。塩基性の水層を分離し、中性のｐＨまで酸性化し、濾過する。濾過ケークを乾燥させ、表題の酸を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【００９１】
方法Ｂ：
【００９２】
【化２１】
2010505851.tif 000023
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンズイミダゾールの０℃の溶液（２．３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．７８ｇ、１９．４６ｍｏｌ、６０重量％）を添加し、反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、４−フルオロ安息香酸メチル（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で溶媒を除去して粗製の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン類  ２：１０）による精製により、３．７ｇ（７６％）の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸メチルを白色固体として得た。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、９０ｍＬ）中に溶解した４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸メチル（３．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５８７ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、真空で溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを６．０に調節した。結果として生じた沈殿を濾過および乾燥し、３．４ｇ（９６％）の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸を白色固体として得た。ＭＳ［２３９．０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【００９３】
（実施例２）
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製
【００９４】
【化２２】
2010505851.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（ピロリジノ）ピロリジン（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の二塩酸塩と４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、室温で０．８５ｍＬのトリエチルアミンによって処理する。反応混合物を、固体ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーにかけた材料を、エーテル中、ＨＣｌで処理し、表題化合物を白色固体として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
（実施例３）
（３Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−オールの調製
【００９６】
【化２３】
2010505851.tif 000025
ＤＭＦ中の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸（２．８８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１．１０６ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．７８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１、８ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１２時間撹拌し、真空で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン中に溶解し、水および飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して粗製の油状物を生じさせる。この油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：９５）による精製により、表題生成物を白色固体（２．３８ｇ（収率６４％））として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３０８．４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【００９７】
（実施例４）
（３Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製
【００９８】
【化２４】
2010505851.tif 000026
無水ジクロロメタン中の（３Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−オール（２．３０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌し、濃縮して粗製の油状物を得る。この油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：ジクロロメタン  ５：９５）による精製により、表題生成物を黄色固体（２．３ｇ（収率８１％））として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３８６．５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【００９９】
（実施例５）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製
【０１００】
【化２５】
2010505851.tif 000027
無水アセトニトリル中の（３Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．１８０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピロリジン（０．３３２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９４ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波放射によって３０分間、１８０℃まで加熱する。反応混合物を濃縮して、粗製の油状物を得る。この油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：ジクロロメタン  １：９）による精製、続くエーテル性ＨＣｌでの処理により、表題生成物を黄色固体（０．１４７ｇ（収率７９％））として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３６１．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１０１】
実施例（６〜１３）
１−（４−｛［（３Ｓ）−［３−アミノ−ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩化合物の調製
【０１０２】
【化２６】
2010505851.tif 000028
実施例５において記載したものと同じ手順を使用し、適切なアミンを用いて、表Ｉに示す化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１０３】
【化２７】
2010505851.tif 000029
（実施例１４）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製
【０１０４】
【化２８】
2010505851.tif 000030
ＴＨＦ中の（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン（０．０４１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ（０．０９８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌し、真空下で濃縮する。得られた残留物をメタノール中に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（０．００４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、真空下で濃縮して油状残留物を得る。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。当該濃縮物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：３：９５）による精製、続くエーテル性ＨＣｌでの処理により、表題生成物を黄色固体（０．０３６ｇ（収率６５％））として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３４７．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１０５】
（実施例１５）
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールフマル酸塩の調製
【０１０６】
【化２９】
2010505851.tif 000031
実施例１４において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、出発原料として１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル］フェニル）１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびフマル酸を用い、表題化合物を得、これをＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ［３６１．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１０７】
（実施例１６）
【０１０８】
【化３０】
2010505851.tif 000032
ＴＨＦ中の（２Ｓ、３’Ｓ）−２−メチル−１’−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１、３’−ビピロリジン（０．０９３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ（０．０９８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌し、真空下で濃縮する。得られた残留物をメタノール中に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（０．００４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、真空下で濃縮して油状残留物を得る。当該残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。当該濃縮物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２  ５：３：９５）による精製、続くフマル酸での処理により、表題生成物を黄色固体（０．０３４ｇ（収率３８％））として得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３７５．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１０９】
（実施例１７〜１８）
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールフマル酸塩化合物の調製
【０１１０】
【化３１】
2010505851.tif 000033
実施例１６において記載したものと同じ手順を使用し、適切なアミンを用いて、表ＩＩに示す化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１１１】
【化３２】
2010505851.tif 000034
（実施例１９）
（３Ｒ）−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製
【０１１２】
【化３３】
2010505851.tif 000035
実施例１〜４において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、出発原料として２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、表題化合物を黄色固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［４００．１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１１３】
（実施例２０）
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールフマル酸塩の調製
【０１１４】
【化３４】
2010505851.tif 000036
無水アセトニトリル中の（３Ｒ）−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、アゼパン（０．２４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波放射によって１０分間、１８０℃まで加熱する。反応混合物を濃縮して、粗製の油状物を得る。当該油状物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：ジクロロメタン  １：９）による精製、続くフマル酸での処理により、表題生成物を黄色固体（０．０５４ｇ（収率５４％））として与え、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［４０３．３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１１５】
（実施例２１〜２８）
１−（４−｛［（３Ｓ）−［３−アミノ−ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールフマル酸塩の調製
【０１１６】
【化３５】
2010505851.tif 000037
実施例１９において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、必要なアミンを用いて、表ＩＩＩに示す化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１１７】
【化３６】
2010505851.tif 000038
【０１１８】
【化３７】
2010505851.tif 000039
（実施例２９）
（Ｓ）−１、３’−ビピロリジン−１’−イル（４−フルオロフェニル）メタノンの調製
【０１１９】
【化３８】
2010505851.tif 000040
ＤＭＦ中の４−フルオロ安息香酸（３．５ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１、３’−ビピロリジン二塩酸塩（１０．６５ｇ、４９．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６４ｇ、１２４．９０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．７５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０５ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮する。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分配する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。当該濃縮物をシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）によって精製して、表題生成物を得、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１２０】
（実施例３０）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製
【０１２１】
【化３９】
2010505851.tif 000041
ＴＨＦ中の（Ｓ）−１、３’−ビピロリジン−１’−イル（４−フルオロフェニル）メタノン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、インドール（０．０２６９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０９４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉した管中において１６０℃で１６時間加熱する。反応混合物を真空で濃縮する。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配する。ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。当該濃縮物を、ＨＰＬＣによって精製し、続いてエーテル性ＨＣｌで処理し、表題生成物を褐色固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６０．２。
【０１２２】
（実施例３１〜３９）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩化合物の調製
【０１２３】
【化４０】
2010505851.tif 000042
実施例３０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切な１Ｈ−インドールを用いて、表ＩＶに示す化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１２４】
【化４１】
2010505851.tif 000043
（実施例４０〜４５）
（３’Ｓ）−１’−［４−（インダゾリル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩化合物の調製
【０１２５】
【化４２】
2010505851.tif 000044
実施例３０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切なインダゾールを用い、続いて構造異性体のＨＰＬＣ分離を行って、表ＶおよびＶＩに示す化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１２６】
【化４３】
2010505851.tif 000045
（実施例４６）
１−｛４−［（３’Ｒ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製
【０１２７】
【化４４】
2010505851.tif 000046
実施例２９および３０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩および１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを用いて、表題化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０１２８】
（実施例４７）
４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸メチルの調製
【０１２９】
【化４５】
2010505851.tif 000047
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（２．００ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸メチル（１、９４ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、１５分にわたってカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌させた。反応混合物を氷でクエンチし、固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して２．４ｇ（６８％）の４−［（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸メチルを得た。エタノール（４ｍＬ）中の４−［（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸メチル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０重量％、０．０６  ｇ）およびヒドラジン水和物（０．１３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトによって濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗製の油状物を得た。オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）中の当該油状物の溶液に、ギ酸（０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９８：２）による精製により、０．１２ｇ（６３％）の４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）安息香酸メチルを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７７。
【０１３０】
（実施例４８）
１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルフマル酸塩の調製
【０１３１】
【化４６】
2010505851.tif 000048
４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）安息香酸メチルを用い、安息香酸エステルの加水分解に実施例１（方法Ｂ）において記載したものと本質的に同じ手順および（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩のカップリングに実施例２８において記載したものと本質的に同じ手順、続くフマル酸塩の変換にしたがって、表題生成物を白色固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８６．０５。
【０１３２】
（実施例４９）
ヒトヒスタミンＨ３受容体細胞株におけるメチルヒスタミン結合の評価
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に対する試験化合物の親和性を、以下の様式で評価する。熱不活性化した１０％ＦＢＳおよびＧ−４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を成長させる。プレートから細胞をかき取り、遠心分離管に移し、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ遠心機における遠心分離（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）により、ＰＢＳで１度洗浄する。生じたペレットを、使用準備が整うまで−８０℃で保管する。細胞を緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ＝７．５）中に再懸濁し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーに入れ、１０回ダウンシング（ｄｏｕｎｃｅ）させて、細胞をホモジナイズする。遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ７  Ｐｌｕｓ、１８００ｒｐｍで１０分間、４℃）によってホモジネートを沈降させる。上澄みをＣｏｒｅｘチューブに入れ、遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ  ５ｃ  Ｐｌｕｓ、１７，０００ｒｐｍで２０分間、４℃）によって沈降させる。ペレットを緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）中に再懸濁する。マイクロＢＣＡタンパク質測定法を使用して、タンパク質濃度（μｇ／μｌ）を測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートに総体積２５０μＬで結合アッセイを設定する。１０μＭクロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）の存在下において、非特異結合を測定する。最終放射性リガンド濃度は１ｎＭである。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ２０００を使用して、試験化合物を１００μＭ〜１００ｐＭのおおよその最終範囲まで連続的に希釈する。膜を緩衝液中に懸濁し、パワー設定５に設定したＶｉｔｒｉｓ機械式ホモジナイザーを使用して、２回の１０秒バーストでホモジナイズする。１０μグラムの膜を各ウェルに添加する。３０℃で１時間のインキュベーション後、氷冷緩衝液の添加、および、１％ＰＥＩに予め１時間浸漬したＧＦ／Ｂフィルタを介したＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒによる迅速なろ過により、反応を終了させる。プレートを３７℃で１時間乾燥し、６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチラントを各ウェルに添加する。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ上で１ウェル当たりのＣＰＭを計測する。Ｋｉ値をｎＭで測定する。Ｋｉは、ＩＣ５０（すなわち、放射性リガンドの比結合のうちの５０％と置き換わる競合リガンドの濃度）から算出される。ＣＰＭ値は、比結合％として表され、化合物濃度に対してプロットされる。４パラメータロジスティックフィットを使用して曲線をフィットさせ、ＩＣ５０値を測定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：ｐＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）（式中、Ｌ＝アッセイにおいて使用される遊離した放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは受容体に対する放射性リガンドの解離定数である）を使用して、これからＫｉを算出する。希釈された放射性リガンドのアリコート（各ウェルに添加されるものに対応する）をカウントすることにより、各実験についてＬが決定され、Ｋｄは、この細胞株／放射性リガンドの同一条件下で事前に決定されている。
【０１３３】
ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗活性のサイクリックＡＭＰアッセイ
安定なＨ３細胞を、高グルコース、１０％ＦＢＳ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、５００μｇ／ｍｌのＧＹ１８を有するＤＭＥＭ中で組織培養フラスコ内に実験まで維持する。培養培地を除去し、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２ならびに５００μＭのＩＢＭＸを含むＰＢＳで細胞を２度洗浄する。続いて、フラスコの側面をたたくことにより、細胞を剥離させ、同じ緩衝液中に再懸濁する。１ウェル当たり２千個の細胞を、９６ウェルプレート内において３０℃で３０分間、総体積３０μＬで１μＭのヒスタミンと、１０μＭのフォルスコリンと、種々の濃度の化合物とともに、インキュベートする。試験化合物の最終濃度は、完全対数（ｆｕｌｌ  ｌｏｇ）希釈において１０−４Ｍから１０−９．５Ｍの範囲である。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ製ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキット（カタログ番号９０００４１）を使用し、製造業者の取扱説明書に従って、サイクリックＡＭＰレベルを計測する。Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して化学発光シグナルを検出する。サイクリックＡＭＰレベルは、１０μＭのフォルスコリンと１００ｎＭのヒスタミンとを受容した対照細胞中では０％であるとみなし、１０μＭのフォルスコリンと１００ｎＭのヒスタミンと１μＭのクロベンプロピットとを受容した細胞中では１００％であると考えられる。データは対照％として表され、Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して分析する。Ｋｂ値は、下式ＫＢ＝ＥＣ５０またはＩＣ５０／［１＋（リガンド／Ｋｄ）］を使用して算出される。データは以下の表ＶＩＩに示される。
【０１３４】
【化４７】
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【０１３５】
【化４８】
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【０１３６】
【化４９】
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【国際調査報告】
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