(57)【要約】対象における癌の病期を評価する方法であり、対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと、癌のリスクのある対象の身体領域の磁気共鳴映像を作成するステップと、画像を用いて、対象における任意の原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換を評価するステップであり、このような密度および置換が新生物を示すステップを含む、方法が提供される。マクロファージ造影剤は、小超常磁性酸化鉄粒子であり得、特定の実施形態では、マクロファージ造影剤は、癌のリスクのある領域全体でミクロファージ捕捉を可能にするために十分な血液半減期を有する。追加的な実施形態は、対象における抗癌治療の効力を評価する方法、対象におけるフォローアップＭＥＭＲＩ評価の頻度を決定する方法、対象における癌病巣の転移可能性を決定する方法、および対象における癌の予後を決定する方法を提供する。
2010532223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌の病期を評価する方法であり、前記方法が、
前記対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと；
前記対象の身体の癌のリスクのある領域の、磁気共鳴画像を実行するステップと；
前記画像を用いて、前記対象における任意の原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換を評価するステップであり、かかる密度および置換が新生物を表す、ステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記画像を用いるステップが、骨、リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系、肺、または他の臓器における、原発腫瘍または任意の転移性腫瘍に関連するマクロファージ活性を観察するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記領域が、全身をまとめて含む、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記マクロファージ造影剤が、小超常磁性酸化鉄粒子である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記マクロファージ造影剤が、前記癌のリスクのある領域全体でのミクロファージ捕捉を可能にするために十分な血液半減期を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記マクロファージ造影剤が、小超常磁性酸化鉄および多糖の複合体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記多糖が、デキストラン、還元デキストランおよびその誘導体からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
対象における抗癌治療の効力を評価する方法であり、前記方法が、
前記抗癌治療の前に、前記対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと；
治療前画像を確立するために、前記抗癌治療により標的とされる前記対象の身体の領域の磁気共鳴画像を作成するステップと；
前記対象に前記抗癌治療を投与するステップと；
前記抗癌治療の後に、前記対象に前記マクロファージ造影剤を投与するステップと；
治療後画像を確立するために、前記抗癌治療により標的とされる前記対象の身体の前記領域の磁気共鳴画像を作成するステップと；
前記対象における原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換に関して、前記治療前画像と比較した前記治療後画像における任意の変化を評価するステップであり、マクロファージ密度および置換のかかる変化の評価が、前記抗癌治療の前記効力を表す、ステップ
を含む、方法。
【請求項９】
前記抗癌治療が、化学療法、摘出、ｉｎ  ｓｉｔｕアブレーション、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法および代替療法からなる群より選択される治療を含む、請求項８に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１０】
前記抗癌治療が、化学療法である、請求項９に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１１】
前記抗癌治療が、放射線療法である、請求項９に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１２】
前記抗癌治療が、併用療法である、請求項８に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１３】
前記原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、前記治療前画像と比較して前記治療後画像において減少する、請求項８に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１４】
前記原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、前記治療前画像と比較して前記治療後画像において増加する、請求項８に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１５】
前記原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、前記治療前画像と比較して前記治療後画像において後退を示し、または進行しない、請求項８に記載の抗癌治療の効力を評価する方法。
【請求項１６】
対象における追跡ＭＥＭＲＩ評価の頻度を決定する方法であり、前記方法が、
目的の腫瘍部位の第一マクロファージ密度レベルを決定するために、前記対象の一回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を一日目に実行するステップと；
前記目的の腫瘍部位の第二マクロファージ密度レベルを決定するために、前記対象の二回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を二日目に実行するステップと；
前記対象の三回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するための三日目を決定し、これにより、前記目的の腫瘍部位での、前記対象における追跡ＭＥＭＲＩ評価の前記頻度を、決定するステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
対象における癌病巣の転移可能性を決定するための方法であり、前記方法が、
全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて、目的の腫瘍部位のマクロファージ密度を同定するステップであり、前記目的の腫瘍部位での前記マクロファージ密度が、前記癌病巣の転移可能性の指標である、ステップと；
前記目的の腫瘍部位の前記マクロファージ密度を評価し、これにより、前記マクロファージ密度に基づいて、前記対象における前記癌病巣の転移可能性を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項１８】
対象における癌の予後を決定するための方法であり、前記方法が、
目的の腫瘍部位のマクロファージ密度を同定するために、前記対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと；
前記対象における原発および／または転移性腫瘍を同定するために、前記マクロファージ密度を評価するステップと；
前記原発および／または転移性腫瘍のマクロファージ密度に基づいて、前記対象における前記癌の前記予後を決定するステップであり、前記マクロファージ密度が、前記癌の前記予後の指標であり、正常細胞に対して低いマクロファージ密度が、より好ましく予後の指標であり、正常細胞に対して高いマクロファージ密度が、より好ましくない予後の指標である、ステップ
を含む、方法。
【請求項１９】
癌に基づくの追跡評価のためのリポートカードであり、前記リポートカードが、
患者情報のための記入可能な空欄と；
日付情報のための記入可能な空欄と；
初回ＭＥＭＲＩの情報のための記入可能な空欄と；
次回の定期ＭＥＭＲＩ評価のための記入可能な空欄と；
選択的に、初診のための記入可能な空欄と；
選択的に、最初の病期の情報のための記入可能な空欄と；
選択的に、追跡ＭＥＭＲＩ評価の情報のための記入可能な空欄と；
選択的に、ＴＮＭ分類のための記入可能な空欄
を含む、リポートカード。
【請求項２０】
対象における生検の部位を指示するための方法であり、前記方法が、
目的の腫瘍部位のマクロファージ密度を同定するために、前記対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと；
前記対象における前記生検の部位を同定するために、前記マクロファージ密度を評価するステップであり、マクロファージ密度が腫瘍成長の指標である、ステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて、個別的癌治療を必要な対象に提供するための方法であり、前記方法が、
目的の原発および／または腫瘍部位のマクロファージ密度を同定するために、前記対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと；
前記対象における前記原発および／または転移性腫瘍の特性（タイプ、位置、表現型的および形態的）を同定するために、前記マクロファージ密度を評価するステップと；
最適な治療を決定するために、前記対象における前記原発および／または転移性腫瘍の前記特性を評価するステップと；
全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて決定される、前記対象における前記原発および／または転移性腫瘍の前記評価に基づいて、前記対象に個別的癌治療を提供するステップ
を含む、方法。
【請求項２２】
全身ＭＥＭＲＩ評価の１２〜１６８時間前から対象に投与可能な、マクロファージバイオマーカ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本願は、２００７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，２５９号からの優先権を主張する。これにより米国仮特許出願第６０／９４７，２５９号は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本発明は、マクロファージ増強ＭＲＩ、または「ＭＥＭＲＩ」を実行するためにマクロファージ探査ＭＲＩ薬剤を用いた、全身ＭＲＩスキャンおよび癌の病期診断に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は先進国における主な死因の一つであり、米国だけで年間５００，０００人以上の死をもたらす。米国において毎年１，０００，０００人以上の人々が癌と診断され、全体として、三人に一人以上が一生のうちに何らかの形の癌を発病すると推定される。２００以上の異なるタイプの癌があるが、そのうちの四つ―乳癌、肺癌、結直腸癌、および前立腺癌―が、全ての新規症例の半分以上を占める（非特許文献１）。癌転移は、血液を介した癌細胞の分布によると考えられる。肝臓、肺、骨、およびＣＮＳが一般的に転移リスクのある部位であり、またはリンパ管のリンパ節および骨が転移リスクのある部位である。
【０００４】
乳癌は、女性に最も一般的な癌であり、女性の約１２％が一生のうちに疾患を発病するリスクがある。より早朝の検出および治療の改善により死亡率は低下しているが、乳癌は、中年女性の主要な死因にとどまる。さらに、転移性乳癌は今も不治の病である。発症時には、転移性乳癌の患者のほとんどは、一つまたは二つの器官系だけが侵されるが、疾患が進行すると、通常複数の部位が関わってくる。転移に関与する最も一般的な部位は、胸壁の皮膚および軟組織、ならびに所属リンパ節における局所領域での再発である。遠隔転移の最も一般的な部位は、骨（遠隔転移の３０〜４０％）、次いで肺および肝臓である。診断時には、新たに乳癌と診断された女性の約１〜５％が遠隔転移を有するにとどまるが、局所性疾患の患者の約５０％が最終的に五年以内に転移を伴って再発する。現在は、遠隔転移の発現からの生存期間の中央値は、約三年である。
【０００５】
現在の乳癌の診断および病期診断の方法には、非特許文献２、および非特許文献３に記載されるような、腫瘍サイズ、リンパ節における腫瘍の存在、および遠隔転移の存在に依存する、腫瘍―リンパ節―転移（ＴＮＭ）システムが含まれる。これらのパラメータが、予後を提供し、適切な療法を選択するために、用いられる。腫瘍の形態的外観も評価されうるが、類似の組織病理学的外観の腫瘍が、有意な臨床的多様性を呈しうるため、このアプローチには重大な制約がある。最後に、細胞表面マーカのアッセイを用いて、ある腫瘍タイプをサブクラスに分割できる。例えば、ＥＲ陽性の乳癌は典型的に、ＥＲ陰性の腫瘍よりもタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害薬等のホルモン療法に応答しやすいため、乳癌の予後および治療において考慮される一つの因子は、エストロゲン受容体（ＥＲ）の存在である。しかし、これらの分析は有用ではあるが、乳房腫瘍の臨床的挙動を部分的に予示するにとどまり、乳癌には現在の診断ツールが検出できず、現在の療法が治療できない表現型の多様性が存在する。
【０００６】
前立腺癌は、先進国における男性に最も一般的な癌であり、米国における全ての新規の癌症例の約３３％を占め、二番面に多い死因である（非特許文献１）。前立腺特異抗原（ＰＳＡ）血液検査の導入以来、前立腺癌の早期発見により生残率が劇的に改善されており、診断時に局所期および局限期の前立腺癌患者の五年生存率は１００％に近づいている。しかし、５０％以上の患者が最終的には局所進行性または転移性疾患を発病する（非特許文献４）。
【０００７】
現在は、根治的前立腺切除術および放射線療法が、大多数の局所前立腺腫瘍に対する治療的処置を提供する。しかし、進行した症例への治療的選択肢は非常に制限される。転移性疾患では、単独または抗アンドロゲン物質と組み合わせた黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストによるアンドロゲン除去が、標準的な治療である。しかし、最大限のアンドロゲン遮断にもかかわらず、疾患はほぼ常に進行し、大多数がアンドロゲン独立性の疾患を発病する。現在は、ホルモン難治性前立腺癌のための一律に認められた治療はなく、化学療法が一般に用いられる（非特許文献４；非特許文献５）。
【０００８】
結直腸癌は、三番目に多い癌であり、世界の癌死の原因で四番目に多い（非特許文献６）。全結直腸癌の約５〜１０％が遺伝性であり、主な形の一つが、約８０％の罹患者が大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子の生殖細胞系変異を含む常染色体優性疾患、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）である。結腸直腸癌腫は、円周成長により局所的に浸潤し、リンパ管を介して、血行性に、経腹膜的に、および神経周囲の伝播によってその他の場所に浸潤する傾向を有する。リンパ節外の関与の最も一般的な部位は肝臓であり、肺が最も多く侵される腹部外臓器である。他の血行性伝播部位には、骨、腎臓、副腎、および脳が含まれる。
【０００９】
現在の結直腸癌の病期診断システムは、腸壁を通した腫瘍浸潤の程度およびリンパ節の関与の有無に基づく。この病期診断システムは、三つの主なデュークス分類により定義される。デュークスＡ疾患は、結腸または直腸の粘膜下組織層に限定され、デュークスＢ疾患は、固有筋層を通じて侵入し、結腸または直腸の壁に浸潤しうる腫瘍を有し、デュークスＣ疾患は、所属リンパ節転移と、任意の程度の腸壁浸潤を含む。初期の結直腸癌には外科的切除が大変有効であり、デュークスＡ患者において９５％の治癒率を提供するが、デュークスＢ患者においては、割合は７５％に減少し、デュークスＣ疾患における陽性リンパ節の存在からは、６０％の五年以内の再発可能性が予測される。外科手術後の化学療法過程によるデュークスＣ患者の治療により、再発率が４０％〜５０％まで減少し、現在これらの患者の標準治療となっている。
【００１０】
肺癌は、世界中で最も多い癌であり、米国において三番目に多く診断される癌であり、今までのところ最も多い癌死の原因である（非特許文献７；非特許文献１）。喫煙が全肺癌の約８７％の原因であると考えられることから、最も致命的な予防可能な疾患となっている。肺癌は、全肺癌の９０％以上を占める二つの主なタイプに分けられる。小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。ＳＣＬＣは、症例の１５〜２０％を占め、中枢気管支から生じ、組織学的に細胞質が少ない小細胞からなることを特徴とする。ＳＣＬＣはＮＳＣＬＣより悪性であり、急速に成長し、早期に、そして多くの場合に、転移する。ＮＳＣＬＣは、症例全体の８０〜８５％を占め、組織学に基づいて三つの主なサブタイプにさらに分けられる。腺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、および大細胞未分化癌である。最も多い転移部位は、胸膜、肺、骨、肝臓、脳、および心膜である。
【００１１】
肺癌は、典型的にその経過の遅くに見つかるため、診断後の生存期間の中央値はわずか６〜１２ヶ月であり、全体の５年生残率はわずか５〜１０％である。手術が最善の治癒可能性を提供するが、適格者は肺癌患者のごく僅かにとどまり、大多数は化学療法および放射線療法に頼る。これらの療法のタイミングおよび用量強度を操作する試みにもかかわらず、過去１５年で生存率はほとんど上昇していない（非特許文献７）。
【００１２】
癌は、正常な組織発達および維持を制御する機構の調節異常から生じ、幹細胞が中心的役割を果たすと考えられてきている（非特許文献８）。正常な動物の発達の間には、ほとんどまたは全ての組織の細胞が幹細胞と呼ばれる正常な前駆体から生じる（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。幹細胞は、（１）高い増殖能力を有し；（２）非対称細胞分裂により、増殖および／または成長能力が減じられた一つ以上の種類の子孫を生成することが可能であり；（３）自己複製または自己保全のための対称な細胞分裂が可能である、細胞である。
【００１３】
固形腫瘍は、不均一な細胞集団で構成される。例えば乳癌は、癌細胞および正常細胞の混合であり、間葉（間質）細胞、炎症細胞、および内皮細胞を含む。古典的な癌モデルは、表現型的に異なる癌細胞集団が、いずれも増殖して新しい腫瘍を生じる能力を有すると考える。古典モデルにおいては、腫瘍細胞の不均一性は、環境因子ならびに癌細胞内で進む変異から生じ、これにより多様な腫瘍形成性細胞集団がもたらされる。このモデルは、腫瘍細胞集団が全て、ある程度の腫瘍形成能力を有するという考えに基づく。（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）。
【００１４】
観察される固形腫瘍の細胞不均一性の代替的モデルは、固形腫瘍が、「固形腫瘍幹細胞」からその後、対称および非対称細胞分裂のラウンドを経が無秩序な発生を経て生じるというものである。この幹細胞モデルにおいては、固形腫瘍は、広汎に増殖し、追加的な固形腫瘍幹細胞（自己複製）と、腫瘍形成能力を欠く固形腫瘍の腫瘍細胞の大半との両者を効率的に産生するという点で普通の「幹細胞」の特性を共有する、異なる限定された（稀である可能性もある）細胞のサブセットを含む。実際、長命の幹細胞集団内の変異により、腫瘍の増殖および維持の基礎となり、その存在が現在の治療アプローチの失敗の一因となる、癌幹細胞の形成が開始されうる。
【００１５】
ＭＲＩは、非侵襲性、断層撮影型、非電離であり、高分解能および優れた軟組織コントラストの画像を生成できる。全身ＭＲＩが、造影剤の非存在下で、骨における転移の評価のために最近用いられている。ＭＲＩが腫瘍病期診断において用いられる場合には、ＭＲ画像シーケンスを変動させることにより撮像できる、組織に内在するＭＲ特性における差を利用することによっている。癌のリスクのある全ての組織につき、これらの内在する組織差に含まれる情報を得るには、各潜在的宿主組織につき異なる画像シーケンスの選択、ならびに、反復的なプログラミングおよびＭＲ機器中での患者のポジショニングが必要となっている。いくつかの薬剤の投与が、組織のＭＲ特性を有用な方向に変えうることが知られている。原発腫瘍を評価するための最も一般的な薬剤は、低分子のガドリニウムキレートである。静脈内に投与されたこれらの薬剤は、血液灌流により分散され、癌の存在を告げうる血管漏出の多い領域、または拡大した細胞外空間の領域を同定できる。しかし、これらの薬剤は細胞ターゲティング能力がなく、その分布および蓄積は、癌にも、癌転移のリスクがある組織にも特異的でない。ボーラス投与およびダイナミックＭＲＩは、血管漏出の程度についてのいくつかの追加的情報を提供しうるが、そのような情報は、一つの目的の身体領域について得られるにとどまる。実施例１（下記参照）に記載されるように、そのような造影ＭＲＩの使用は、原発腫瘍に関しても、癌の病期の特徴付けを行うために不十分でありうる。
【００１６】
陽性造影剤は、Ｔ１緩和時間の減少をもたらす（Ｔ１強調画像で高信号）。これらは典型的に、ガドリニウム、マンガン、または鉄をその活性成分として含む、低分子量化合物である。これらの成分は全て、外殻の不対電子スピンおよび長い緩和能を有する。
【００１７】
陰性造影剤（ＭＲＩで主に暗く表示される）は、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）または小超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ）と称されることが多い、小粒状凝集物である。ＵＳＰＩＯは、典型的に直径約１００ナノメートル未満であり、多くの場合には５０ｎｍ未満の平均直径を有する。これらの薬剤は、主にスピンスピン緩和効果（局所的な磁場の不均一性）を生成し、その結果、Ｔ１およびＴ２緩和時間が短縮される。ＳＰＩＯおよび小超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ）は、通常、何千もの鉄原子を含む結晶性酸化鉄のコアと、ポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールの殻からなり、非常に高いＴ２緩和能を生成する。
【００１８】
リンパ、肝臓および脾臓の画像では、マクロファージが多い正常な健常組織を同定することから、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０が有用である。これらの特定のタイプの組織の、腫瘍におけるマクロファージ集団の減少により、正常組織に対して増強の非存在による腫瘍の可視化が可能になる。これに対して、脳腫瘍では、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０が、脳および他の神経組織においてのみ見られる星状細胞および樹状突起、およびマクロファージを含む、腫瘍を囲む反応細胞との関連のため、脳腫瘍の撮像に有用であると提唱されている。この研究（非特許文献１９）は、脳の原発腫瘍に焦点を合わせ、著者らは、境界の明瞭な、組織学的にマクロファージとして同定可能な突起のない細胞のパターンと、別の、反応性星状細胞に典型的な星形の細胞のパターンがあったと報告する。このことから著者らは、原発脳腫瘍における研究される酸化鉄造影剤の取込みが、腫瘍細胞自体よりも、主に脳腫瘍の内外の反応細胞で濃縮されると結論づける。したがって彼らは、酸化鉄造影剤により撮像された病変の全てが実際に腫瘍であると結論できなかった（同上、４６４）。
【００１９】
特別の陰性造影剤群（ＭＲＩに暗く表示される）は、パーフルオロカーボン（過フルオロ化合物）である。それらの存在が、ＭＲ画像法における信号を担う水素原子を排除するためである。これらの薬剤は、特にガドリニウムと組み合わせて使用された場合に、症状のある患者のアテローム硬化性血管の内膜表面内の潜在性微小血栓の、高感度の検出および定量化の増強を可能にし、治療的介入を支持する直接的証拠を提供することが報告される（非特許文献２０を参照）。
【００２０】
要するに、従来技術は、癌に全く特異的でない造影剤、すなわちガドリニウムキレートおよびマンガン化合物、または、動脈プラークおよびアテローム硬化性血管の撮像のための、パーフルオロカーボン化合物ならびにパーフルオロカーボンおよびガドリニウムを含むバイオ官能化ナノパーティクルを含む造影剤、または、リンパ、肝臓、脾臓の撮像のみに使用され、最近では脳の撮像にも使用される、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０等のＳＰＩＯおよびＵＳＰＩＯ造影剤の使用を教示する。しかし、２００７年６月２８日の時点でも、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｒ．Ｅｄｅｌｍａｎ， Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｉｒｍａｎ， Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ａｔ  Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ’ｓＦｅｉｎｂｅｒｇ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  ＭｅｄｉｃｉｎｅによるＭａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ―Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｏｒｔａｌ上の更新は、「次世代ＭＲ造影剤の設計目標は、血管内保持の延長、組織ターゲティングの改善、および新規のコントラスト機構へのアクセスに焦点が合わされる可能性が高い．．．．ＭＲ画像法における技術的進歩により、組織特異的ＭＲＩ造影剤の効力および必要性が、さらに高くなる」と述べる。（強調が加えられている。２００７年６月２８日２１：５１：０８ＧＭＴに検索されたＧｏｏｇｌｅのキャッシュでｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｒ―ｔｉｐ．ｃｏｍ／ｓｅｒｖ１．ｐｈｐ？ｔｙｐｅ＝ｄｂ１＆ｄｂｓ＝Ｃｏｎｔｒａｓｔ％２０Ａｇｅｎｔｓを参照。このページをリンクまたはブックマークするためには、以下のＵＲＬを使用のこと：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈ？ｑ＝ｃａｃｈｅ：ｏｒｎＢｙＭｚｓＧＶｇＪ：ｗｗｗ．ｍｒ―ｔｉｐ．ｃｏｍ／ｓｅｒｖ１．ｐｈｐ％３Ｆｔｙｐｅ％３Ｄｄｂ１％２６ｄｂｓ％３ＤＣｏｎｔｒａｓｔ％２５２０Ａｇｅｎｔｓ＋ｔｉｓｓｕｅ＋ｓｐｅｃｉｆｉｃ＋ＭＲＩ＋ｃｏｎｔｒａｓｔ＋ａｇｅｎｔｓ＆ｈｌ＝ｅｎ＆ｃｔ＝ｃｌｎｋ＆ｃｄ＝２＆ｇｌ＝ｕｓ）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｊｅｍａｌ等、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．５３：５―２６（２００３）
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｇｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ―Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，６ｔｈ  ｅｄ．（２００６），ｐｐ２２１―２４０
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｒ．等，ｅｄｓ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ（１９９１）のＨａｒｒｉｓ，Ｊ  Ｒ：“Ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ”
【非特許文献４】Ｍｕｔｈｕｒａｍａｌｉｎｇａｍ等、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：５０５―５１６（２００４）
【非特許文献５】Ｔｒｏｊａｎ等、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２５：５５１―５６１（２００５）
【非特許文献６】Ｗｅｉｔｚ等、２００５，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５：１５３―６５
【非特許文献７】Ｓｐｉｒｏ等、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６６：１１６６―１１９６（２００２）
【非特許文献８】Ｂｅａｃｈｙ等、Ｎａｔｕｒｅ  ４３２：３２４（２００４）
【非特許文献９】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、Ｃｅｌｌ  ８８：２８７―２９８（１９９７）
【非特許文献１０】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１６―２２１（１９９７）
【非特許文献１１】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１１：３５―７１（１９９５）
【非特許文献１２】Ｐａｎｄｉｓ等、Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ  １２：１２２―１２９（１９９８）
【非特許文献１３】Ｋｕｕｋａｓｊｒｖｉ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：１５９７―１６０４（１９９７）
【非特許文献１４】Ｂｏｎｓｉｎｇ等、Ｃａｎｃｅｒ  ７１：３８２―３９１（１９９３）
【非特許文献１５】Ｂｏｎｓｉｎｇ等、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ  ８２：１７３―１８３（２０００）
【非特許文献１６】Ｂｅｅｒｍａｎ  Ｈ．等、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．１２：１４７―１５４（１９９１）
【非特許文献１７】Ａｕｂｅｌｅ  Ｍ  ＆  Ｗｅｒｎｅｒ  Ｍ，Ａｎａｌｙｔ．Ｃｅｌｌ．Ｐａｔｈ．１９：５３（１９９９）
【非特許文献１８】Ｓｈｅｎ  Ｌ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３８８４（２０００）
【非特許文献１９】Ｎｉｘｏｎ等、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ（２００４），３０，４５６―４７１
【非特許文献２０】Ｆｌａｃｋｅ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００１；１０４：１２８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の第一実施形態においては、対象における癌の病期を評価する方法であり、対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと、癌のリスクのある対象の身体の領域の、磁気共鳴画像を作成するステップと、画像を用いて、対象における任意の原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換を評価するステップであり、かかる密度および置換が、新生物を示すステップとを含む、方法が提供される。
【００２３】
別の実施形態は、記載の方法を提供し、画像を使用するステップには、骨、リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系、肺、または他の臓器における原発腫瘍または任意の転移性腫瘍に関連するマクロファージ活性を観察するステップが含まれる。特定の実施形態においては、領域には、集合的に全身が含まれる。他の特定の実施形態においては、マクロファージ造影剤は、小超常磁性酸化鉄粒子であり、さらに特定の実施形態では、マクロファージ造影剤は、癌のリスクのある領域全体でのミクロファージ捕捉を可能にするために十分な血液半減期を有する。関連の特定の実施形態においては、マクロファージ造影剤は、小超常磁性酸化鉄および多糖の複合体である。さらに他の関連の実施形態においては、多糖は、デキストラン、還元デキストランおよびその誘導体からなる群より選択される。
【００２４】
別の特定の実施形態は、対象における制癌治療の効力を評価する方法であり、抗癌治療の前に対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと、治療前画像を確立するために、抗癌治療により標的とされる対象の身体の領域の磁気共鳴画像を作成するステップと、対象に抗癌治療を投与するステップと、抗癌治療の後に、対象にマクロファージ造影剤を投与するステップと、治療後画像を確立するために、抗癌治療により標的とされる対象の身体の領域の磁気共鳴画像を作成するステップと、対象における原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換に関して、治療前画像と比較した治療後画像における任意の変化を評価するステップであり、マクロファージ密度および置換のかかる変化の評価が、抗癌治療の効力を示す、ステップを含む、方法を提供する。より特定の実施形態においては、抗癌治療は、摘出またはｉｎ  ｓｉｔｕアブレーションの試み、化学療法、放射線療法、免疫療法、または任意の個別の治療様式の組み合わせでありうる。さらに特定の実施形態においては、原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換は、治療前画像と比較して治療後画像において減少し、または変化が見られない。関連の実施形態においては、原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、治療前画像と比較して治療後画像において増加し、進行を示唆する。さらに特定の実施形態においては、原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、治療前画像と比較して治療後画像において後退を示し、または進行しない。
【００２５】
別の特定の実施形態は、対象における追跡ＭＥＭＲＩ評価の頻度を決定する方法であり、目的の腫瘍部位の第一マクロファージ密度レベルを決定するために、第一日目に対象の一回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと、目的の腫瘍部位の第二マクロファージ密度レベルを決定するために、第二日目に対象の二回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと、対象の三回目の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するための第三日目を決定し、これにより、目的の腫瘍部位の、対象の追跡ＭＥＭＲＩ評価の頻度を決定するステップを含む、方法を提供する。
【００２６】
さらに別の特定の実施形態は、対象における癌病巣の転移可能性を決定するための方法であり、全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて、目的の腫瘍部位のマクロファージ密度を同定するステップであり、目的の腫瘍部位のマクロファージ密度が、癌病巣の転移可能性の指標である、ステップと、目的の腫瘍部位でのマクロファージ密度を評価し、これにより、マクロファージ密度に基づいて、対象における癌病巣の転移可能性を決定するステップを含む、方法を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態は、対象における癌の予後を決定するための方法であり、目的の腫瘍部位でのマクロファージ密度を同定するために、対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと、対象における原発および／または転移性腫瘍を同定するために、マクロファージ密度を評価するステップと、原発および／または転移性腫瘍のマクロファージ密度に基づいて、対象における癌の予後を決定するステップであり、マクロファージ密度が、癌の予後の指標であり、正常細胞に対して低いマクロファージ密度が、より好ましく予後の指標であり、正常細胞に対して高いマクロファージ密度が、より好ましくない予後の指標である、ステップを含む、方法を提供する。
【００２８】
さらに別の特定の実施形態においては、癌状態の追跡評価のためのリポートカードが提供され、リポートカードには、患者情報のための記入可能な空欄と；日付情報のための記入可能な空欄と；初回ＭＥＭＲＩ情報のための記入可能な空欄と；追跡ＭＥＭＲＩ評価情報のための記入可能な空欄と；次回の定期的ＭＥＭＲＩ評価のための記入可能な空欄と；選択的に、初診のための記入可能な空欄と；選択的に、初回の病期情報のための記入可能な空欄と；選択的に；選択的に、ＴＮＭ分類のための記入可能な空欄が含まれる。
【００２９】
さらに別の特定の実施形態は、対象における生検の部位を指示するための方法であり、目的の腫瘍部位でのマクロファージ密度を同定するために、対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと、対象における生検の部位を同定するために、マクロファージ密度を評価するステップであり、マクロファージ密度が腫瘍成長の指標であるステップを含む、方法を提供する。
【００３０】
別の特定の実施形態は、全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて、個別的癌治療を必要な対象に提供するための方法であり、目的の原発および／または腫瘍部位でのマクロファージ密度を同定するために、対象の全身ＭＥＭＲＩ評価を実行するステップと、対象における原発および／または転移性腫瘍の特性（タイプ、位置、表現型的および形態的）を同定するために、マクロファージ密度を評価するステップと、最適な治療を決定するために、対象の原発および／または転移性腫瘍の特性を評価するステップと、全身ＭＥＭＲＩ評価を用いて決定される、対象の原発および／または転移性腫瘍の評価に基づく個別的癌治療を、対象に提供するステップを含む、方法を提供する。
【００３１】
そして、さらに別の特定の実施形態では、全身ＭＥＭＲＩ評価の１２〜１６８時間前に対象に投与可能な、マクロファージバイオマーカが提供される。
【００３２】
以上の本発明の特徴は、添付の図面に関して以下の詳細な記載を参照することで、より容易に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ここでは現在認められている造影剤とともに使用される、スキャンのための全身ＭＲＩシステム内に、身体全体の動脈血管を視覚化するために配置された患者の図である。（Ｎａｅｌ等、（２００７）Ａｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ，１８８，５２９―３９を参照。
【図２Ａ】本発明の実施形態を実施する際に使用できる、癌リポートカードの変化形である。
【図２Ｂ】本発明の実施形態を実施する際に使用できる、癌リポートカードの変化形である。
【図２Ｃ】本発明の実施形態を実施する際に使用できる、癌リポートカードの変化形である。
【図３】マクロファージ密度が増加した腫瘍領域と、腫瘍関連マクロファージが、化学走性因子（ＣＣ―ケモカイン（例えばＣＣＬ２））、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ―ＣＳＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を産生して、新しい血管を生成し、腫瘍のさらなる増殖（脈管形成）を促進するプロセスである（図はＡｌｌａｖｅｎａ等、（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４２，７１７―７２７より）。
【図４Ａ】原発腫瘍周辺のマクロファージと、隣接するリンパ節腫瘍の転移性腫瘍から置換されたマクロファージを伴う、乳癌の患者である。図４Ａは、本発明の造影剤による患者の乳腺のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＲＩである。図４Ａの矢印は、腫瘍を示す暗いマクロファージの蓄積の、非常に明らかな存在を示す。
【図４Ｂ】原発腫瘍周辺のマクロファージと、隣接するリンパ節腫瘍の転移性腫瘍から置換されたマクロファージを伴う、乳癌の患者である。図４Ｂも、本発明の造影剤による、腫瘍および転移リンパ節を含む除去された試料のｉｎ  ｖｉｔｒｏＭＲＩである。図４Ｂは、マクロファージの暗い輪郭により示されるリンパ節腫瘍を示し、腫瘍の中心領域は、癌細胞が腫瘍のこの中心領域のマクロファージを置換しているため、明るくなっている。
【図５Ａ】原発腫瘍の周辺のマクロファージを伴う、膀胱癌の患者である。膀胱は、概して、図中の矢印により、骨盤領域の中央の大きな中心の明るいエリアとして示される。図５Ａは、造影剤を用いないＭＲＩである。図５Ａにおいては、腫瘍の存在は、この接合部に沿った膀胱に対する圧力またはその置換の徴候と思われる、膀胱の「しわ」（矢印で示される）により暗示されるにとどまる。
【図５Ｂ】原発腫瘍の周辺のマクロファージを伴う、膀胱癌の患者である。膀胱は、概して、図中の矢印により、骨盤領域の中央の大きな中心の薄いエリアとして示される。図５Ｂは、本発明の造影剤による画像である。造影剤を用いた図５Ｂは、その「しわ」に沿った腫瘍の境界線をはっきりと示し、大きな腫瘍が暗い塊としてこの線のすぐ左に見え、下に続いて細くなり、再び戻っている。第二のより小さな腫瘍が、膀胱の右側に矢印で示され、ブルズアイ型の結節として示される。この第二の腫瘍は、暗いマクロファージの輪の輪郭をもっている。癌細胞がマクロファージを置換した腫瘍の中心は、明るめに写る。この腫瘍は、造影剤を用いない画像（５Ａ）においては腫瘍として全く同定できず、このことは、癌の診断および病期診断におけるこの造影剤の力を示している。
【図６Ａ】前立腺癌の患者のＭＲＩの図である。前立腺は、概して、骨盤領域の中央の、大きな中心の円形スペースとして示される。図６Ａは、造影剤を用いないＭＲＩである。造影剤を用いないＭＲＩである図６Ａにおいては、腫瘍の存在が全く示されていない。
【図６Ｂ】前立腺癌の患者のＭＲＩの図である。前立腺は、概して、骨盤領域の中央の、大きな中心の円形スペースとして示される。図６Ｂは、本発明の造影剤を用いたＭＲＩである。図６Ａと全く対照的に、図６Ｂは、造影剤の存在下で、マクロファージにより特に増強された腫瘍（単数または複数）の領域を指し示す三つの矢印により示される、前立腺内の非常に大きな腫瘍、おそらく複数の大きな腫瘍の存在を示す。
【図６Ｃ】前立腺癌の患者のＭＲＩの図である。前立腺は、概して、骨盤領域の中央の、大きな中心の円形スペースとして示される。図６Ｃは、本発明の造影剤を用いたＭＲＩである。図６Ａと全く対照的に、図６Ｃは、造影剤の存在下で、マクロファージにより特に増強された腫瘍（単数または複数）の領域を指し示す三つの矢印により示される、前立腺内の非常に大きな腫瘍、おそらく複数の大きな腫瘍の存在を示す。図６Ｃにおいては、腫瘍の大きさ、ならびにその不定形性（前立腺の中心左部分に矢印で示される）を、よりはっきりと認めることができ、マクロファージが腫瘍に浸潤していることにより、腫瘍がこの画像において暗灰色および薄灰色のまだらに表示される。マクロファージの存在は、この前立腺癌の悪性性に関する重要な情報を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義。この記載および添付の請求の範囲において用いられるところの以下の用語は、文脈から別段の解釈が要求されない限り、指定の意味を有する。
【００３５】
本明細書で使用されるところの、用語「癌」および「癌性」という用語は、細胞集団が、無制約な細胞成長により特徴付けられる、哺乳類における生理的条件を指示または説明する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が含まれるがこれに限定されない。このような癌のより特定の例には、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、神経グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、結直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、黒色腫および様々な頭頸部癌が含まれる。
【００３６】
本明細書で用いられるところの「腫瘍」および「新生物」は、過剰な細胞成長または増殖から生じる、前癌性病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）任意の組織塊をさす。
【００３７】
本明細書で使用されるところの「転移」とは、癌が発生部位から身体の他の領域へ、新たな位置での同様の癌病変の発現を伴って、拡散または移動するプロセスをさす。「転移性」または「転移」細胞は、隣接細胞との付着接触を失い、血流またはリンパを介して疾患の原発部位から移動して、周辺の身体構造に侵入するものである。
【００３８】
本明細書で使用されるところの、「対象」という用語は、特定の治療のレシピエントとなる、ヒト、ヒト以外の霊長類、齧歯類等を含むがこれに限定されない任意の動物（例えば哺乳類）をさす。典型的には、「対象」および「患者」という用語は、本明細書において、ヒトの対象に関して互換可能に使用されうる。
【００３９】
「癌細胞」、「腫瘍細胞」という用語および文法的等価物は、腫瘍細胞集団の大部分を含む非腫瘍原性細胞と腫瘍形成性細胞との両者を含む、腫瘍に由来する細胞の集団全体をさす。
【００４０】
本明細書で使用されるところの、「癌の病期の評価」または「癌の病期診断」は、患者が原発癌または腫瘍、および／または転移性癌または腫瘍を有するか否かを決定する際に有用な任意のＭＲＩ情報、および／または、癌の病期を、原発または転移性腫瘍（単数または複数）の抗癌治療（抗癌治療一般または任意の特定の抗癌治療）に対する予後または見込まれる反応に関して有意性を有する表現型的カテゴリーまたは任意のカテゴリーに分類する際に有用な情報をさす。同様に、癌の病期の評価は、対象が病気（例えば腫瘍）を有する見込みがあるか、および、例えば高リスク腫瘍または低リスク腫瘍など、腫瘍の性質または分類に関係する情報、予後に関係する情報、および／または適切な治療を選択する際に有用な情報を含むがこれに限定されない、任意のタイプの情報を提供することをいう。治療の選択には、特定の化学療法剤または手術または放射線等の他の治療様式の選択、または療法を控えるべきか送達すべきかについての選択を含みうる。
【００４１】
本明細書で使用されるところの、「予後の提供」、「予後の情報」または「予測情報」という用語は、対象の将来の健康に対する、（例えば本発明の病期診断法により決定される）癌の存在の影響に関係する情報（例えば予想罹患率または死亡率、癌にかかる可能性、および転移のリスク）を提供することをさす。
【００４２】
ＭＲＩ。核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）として一般に知られるＭＲＩは、人体の内部の高分解能、高造影画像を作成できる、非侵襲性画像化様式である。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、脂肪肝、癌、多発性硬化症、スポーツ関連傷害、および骨髄障害等の多くの疾患の診断に有用であると分かっている。ＭＲＩは、他のいずれの画像化法でも達成できない、固有の画像化能力を提供する。例えばＭＲＩは、軟組織、腫瘍等の異常組織、および、Ｘ線のような技術を用いては容易に画像化できないその他の構造の、詳細な画像を提供できる。さらに、ＭＲＩは、患者をＸ線のような電離性放射線にさらさずに機能する。これらおよびその他の理由により、ＭＲＩは、医療分野において一般的に利用されている。
【００４３】
ＭＲＩは、高周波（ＲＦ）磁場を伴って強磁場に配置された対象の核磁気モーメントの検査に関する。ＭＲＩシステムは典型的に、主な強磁場を発生する固定磁石と、信号情報の空間的コード化を可能にする勾配コイルアセンブリと、撮像される対象にＲＦエネルギーを伝達し、返ってくる信号を受け取るための、一般にＲＦコイルとして知られる様々なＲＦ共振器と、全体的なＭＲＩシステムの操作を制御し、得られた信号情報から画像を作成するコンピュータとを含む。ＭＲ画像法において用いられるＲＦコイルの大多数は、１Ｈに調整される。これは、体内にこの常磁性核が多くあり、その結果身体および組織構造の詳細な構造的画像を作成できるためであるが、他の核（１３Ｃ、３１Ｐ、２３Ｎａ、１９Ｆ）を用いたＭＲＩも可能である。
【００４４】
全身磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）技術が、長年にわたり知られ、用いられている。例えば、２００５年１１月８日に発行のＶ．Ｂ．ＨｏおよびＴ．Ｋ．Ｆ．Ｆｏｏに対する米国特許第６，９６３，７６８号（Ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ＭＲＩ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、２００４年１月２０日に発行のＪ．Ｋａｔｚ等に対する米国特許第６，６８１，１３２号（Ｓｏｄｉｕｍ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅａｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、２００６年１２月１３日に発行のＤ．Ｇｕｒｒに対する米国特許第６，９７５，１１３号（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅ  ＭＲＩ  ｗｉｔｈ  ｐａｒｔｉａｌ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ｉｍａｇｉｎｇ）、および２００７年６月５日に発行のＪ．Ｍａに対する米国特許第７，２２７，３５９号（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｓｅ―ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）は、いずれも、連続的全身ＭＲＩを行うために使用できる様々な方法およびシステムを説明する。同様に、２００５年８月４日に公開のＶ．Ｂ．ＨｏおよびＴ．Ｋ．Ｆ．Ｆｏｏに対する米国特許出願公開第２００５０１７１４２３号（Ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ＭＲＩ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔａｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）および２００５年７月１４日に公開のＬ．Ｚｈａｏ等に対する米国特許出願公開第２００５０１５４２９１号（Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｍａｌｌ  ＭＲＩ  ｓｃａｎｎｅｒ）も、全身ＭＲＩ法および装置を開示する。以上に開示された任意の一つ以上の方法および装置が、本発明の様々な実施形態を実施するために有用でありうると考えられる。それを念頭にして、以上に示した米国特許（第６，９６３，７８６号；６，６８１，１３２号；６，９７５，１１３号；７，２２７，３５９号）および米国特許出願公開（第２００５０１７１４２３号および２００５０１５４２９１号）の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
ＭＲＩシステムに含まれる主なハードウェアには、磁石、極低温システム、傾斜磁場コイル、ＲＦコイル、患者テーブル、様々な増幅器および画像獲得および処理サブシステムが含まれる。全身スキャナは、十分な磁場均一性を伴う、全身スキャンを受け入れるのに十分に大きな磁石開口部と、十分な励起を生成するための、大きな容積に対するＲＦ磁場均一性および十分なＲＦ電力と、大きな容積に対する十分な勾配直線性と、病気の臓器および組織の診断を行うために許容可能な明瞭度と画質の画像を生成するための強度およびスルーレートとを典型的に必要とする。そしてこれらは、全体的なシステム設計、電力消費および電子機器ならびに画像獲得および処理システムの複雑度に対する必要性を大部分決定する、磁場強度および患者用開口部に依存する。
【００４６】
ＭＲＩスキャナ用の従来の磁石システムは、人間の挿入を受け入れ、対象を覆う約２０〜約５０ｃｍ、好ましくは約４０ｃｍの直径の円筒形のエリアをカバーするのに十分に大きな均一の領域、球体容積（ＤＳＶ）を生成しなければならない。十分な画質のために、磁石は、低磁場システム（＜５，０００ガウス；＜０．５Ｔ）では永久磁石から、高磁場システム（＞１０，０００ガウス；＞ＩＴ）では超伝導磁石システムから、典型的に作成される。図１は、造影剤を用いたスキャンのために全身ＭＲＩシステム内に配置された患者の図を示す（Ｎａｅｌ等、（２００７）Ａｍ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ，１８８，５２９―３９を参照）。
【００４７】
ＭＲＩ造影剤。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、ＮＭＲ（核磁気共鳴）を用いて、生きた対象の内部の特徴を視覚化し、予後、診断、治療、および手術を行うのに有用である。一般に、異なる環境における水プロトンの緩和時定数Ｔ１およびＴ２に関する差を用いて、画像が生成される。しかし、これらの差は、健康または疾患の適切な描写を伴う鮮明な高分解能の画像を提供するために不十分でありうる。
【００４８】
造影剤により、緩和時定数の差が増強されうる。このような造影剤の例には、多数の磁性薬剤常磁性薬剤（主にＴ１を変更する）、および強磁性または超常磁性（Ｔ２反応を偏って変更する）が含まれる。キレート（例えばＥＤＴＡ、ＤＴＰＡおよびＮＴＡキレート）は、いくつかの常磁性体（例えばＦｅ＋３、Ｍｎ＋２、Ｇｄ＋３）を付着（および毒性を減少）させるために使用できる。他の薬剤は、粒子、例えば直径１０μｍ未満〜約１０ｎＭ）の形でありうる。粒子は、強磁性、反強磁性または超常磁性を有しうる。粒子は、例えば、磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）、ガンマ―Ｆｅ２Ｏ３、フェライト、および他の遷移元素の磁性鉱物化合物を含みうる。磁性粒子は、非磁性材料を伴う、または伴わない、一つ以上の磁気結晶を含みうる。非磁性材料は、合成または天然ポリマー（セファロース、デキストラン、デキストリン、デンプン等を含みうる。
【００４９】
本発明の実施形態は、ＭＲＩおよび造影剤を用いて、癌進行、増殖および転移可能性および／または実際の転移を、病期診断、診断、特徴付け、および評価するための方法を提供する。本願発明を実施する上で有用でありうるいくつかのＭＲＩ造影剤が、欧州特許第０５０２８１４（Ｂ１）号にまとめられており、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
全ての癌で、病期診断には、原発腫瘍、所属リンパ節の状態に関する情報、および転移可能性のある部位の評価が必要である。ＴＮＭシステムを用いて乳癌につき上述されるように通常評価されるこれらの各位置で、局所マクロファージの活性が、診断情報を提供する。原発腫瘍または転移部位においては、増加したマクロファージ密度が、目的の局所領域を同定する。さらに、リンパ節、肝臓、または脾臓からの正常なマクロファージの置換は、原発腫瘍に特有の場合、転移可能性を同定する。本発明の特定の実施形態においては、癌の病期診断の方法は、マクロファージ探査造影剤を用いた全身ＭＲＩを伴う。
【００５１】
全身ＭＲＩスキャンの実施可能性および局所マクロファージに蓄積するＭＲバイオマーカの有用性により、一つの検査において全身ＴＮＭ分類診断を行うことが可能になる。この有用性を提供する、特に有用な一つのＭＲバイオマーカのクラスは、酸化鉄ナノ粒子である。それらの有用性を促進する重要な属性は、血液寿命が長いことにより、より良好なマクロファージ蓄積が達成されることである。そのような薬剤の二つは、ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌおよびｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０であり、これらは、本願発明の用途に特に適する造影剤である。Ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌおよびｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０は、超常磁性のＭＲＩ剤であり、超小超常磁性粒子酸化鉄粒子（ＵＳＰＩＯ）として知られるクラスに含まれる。一つの研究では、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０等の有用な酸化鉄ナノ粒子の、マクロファージに対する効果がｉｎ  ｖｉｔｒｏで調査され、ヒト単球マクロファージに対して非毒性であると分かった（Ｇｉｌｌａｒｄ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２８（２００７）１６２９―１６４２を参照）。一般に、ポリオール、ポリエーテルおよび／または多糖、特に還元多糖、より具体的にはカルボキシアルキル化還元多糖を含む、ＵＳＰＩＯが、本明細書に記載の全身ＭＲＩスキャンの実施形態に有用である。特定の実施形態では、ＵＳＰＩＯの多糖は、カルボキシアルキル化還元デキストラン酸化鉄複合体である。
【００５２】
より具体的には、本願発明の実施形態に有用なＭＲＩ薬剤は、内容の全体が全て参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許および出願に開示されるＵＳＰＩＯ等のマクロファージ探査薬剤である：１９９２年１１月３日に発行のＪｏｓｅｐｈｓｏｎ等に対する米国特許第５，１６０，７２６号（Ｆｉｌｔｅｒ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  ＭＲ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ）；１９９３年１１月１６日に発行のＰａｌｍａｃｃｉ等に対する米国特許第５，２６２，１７６号（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｏｖｅｒｅｄ  Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）；２００３年７月２９日に発行のＧｒｏｍａｎ等に対する米国特許第６，５９９，４９８号（Ｈｅａｔ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｉｒｏｎ  Ｏｘｉｄｅｓ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）；および２００３年１２月４日に発行のＧｒｏｍａｎ等に対する米国特許出願公開第２００３／０２２５０３３（Ａ１）号（Ｈｅａｔ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｉｒｏｎ  Ｏｘｉｄｅｓ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）；および２００３年１２月１８日に発行のＧｒｏｍａｎ等に対する米国特許出願公開第２００３／０２３２０８４  （Ａ１）号（Ｐｏｌｙｏｌ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｉｒｏｎ  Ｏｘｉｄｅｓ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）。特定の実施形態においては、造影剤が、単一の造影剤として用いられる。関連の実施形態においては、造影剤が、別の造影剤と組み合わせて用いられる。
【００５３】
伝統的に、ＭＲＩは、単一の部位での腫瘍形態を評価するために用いられる。例えば、本発明を実施するために有用な単結晶酸化鉄複合体であるＣｏｍｂｉｄｅｘは、正常なリンパ節における豊富なマクロファージ集団の置換を視覚化して、リンパ節への転移を評価するために、実験的に用いられている（Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ等、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．，２００３を参照）。
【００５４】
我々は、驚くべきことに、全身ＭＲＩの前のマクロファージ探査造影剤のクラスのいずれか一つの投与により、マクロファージにより囲まれ、またはこれを伴う組織の可視化が可能になり、ＭＲ画像においてその組織がマクロファージ探査造影剤により増強されると決定した。そして、これにより、原発および転移性癌の両者の識別を伴って、任意の固形腫瘍の病期診断が可能になる。さらに、このようなＭＲＩ方法により、ＭＲＩにより治療の前、治療サイクルの間、および抗癌治療の後に観察される、腫瘍数、サイズ、形態および位置をはじめとする特性の比較による抗癌治療の評価が可能になる。
【００５５】
上記のようにマクロファージ探査造影剤および全身ＭＲＩを用いてＭＥＭＲＩ評価を実行することにより、予想外に驚くべきことに、医師が、患者の癌管理においてはるかに早期に、様々な腫瘍型につき癌の病期診断を行うとともに、転移を評価することが可能になる。マクロファージに囲まれ、またはこれを伴うに至っている―その腫瘍の腫瘍形成能力のマーカである―全身の任意の組織または臓器が、本発明の特定の実施形態に記載されるマクロファージ探査造影剤のいずれかにより行われる全身ＭＥＭＲＩにより視覚化されるためである。本発明の実施形態におけるこの効果の利用により、医師は、（ａ）原発腫瘍の転移可能性のより正確な評価を提供し、（ｂ）すでに始まっているかもしれない転移の程度を決定し、（ｃ）転移性腫瘍の位置を特定し、（ｄ）原発腫瘍（またはすでに存在する転移性腫瘍）の特性および転移の程度に基づいて抗癌治療をカスタマイズし、（ｅ）そのような治療の効力を評価することができる。
【００５６】
最近では、全身画像化が、病期診断を含む腫瘍学において、より適切になってきており、有用となるであろうことが、ＭＲＩ専門家に知られるに至っている。したがって、上記の全身ＭＲＩの特許に加えて、Ｐａｕｌａ  Ｇｏｕｌｄは、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ”誌の“Ｏｖｅｒｒｅａｄ”の記事の中で、全身ＭＲ画像法が、いかに「今、骨転移疾患の病期診断のためのテストの選択肢とされるべき」であるかを論じる（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇの、Ｗｈｏｌｅ―Ｂｏｄｙ  ＭＲ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｏｕｔｃｌａｓｓｅｓ  Ｂｏｎｅ  Ｓｃａｎｓ”“Ａｐｒ．１，２００７）。しかし、骨転移性疾患の病期診断のために提唱される全身ＭＲ画像法は、ＭＥＭＲＩを行うためのマクロファージ探査造影剤の使用を提案しておらず、さらに重要なことに、骨の変化のためだけでなく、マクロファージの予想外の存在のためにも、そのようにすることが有利な理由を見逃している。実際、同記事は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、すなわちＰＥＴ／ＣＴが、「現在、軟組織転移性疾患の病期診断のための最善の選択肢である」と続けて強調する。そして、全身ＭＲＩが有望である（ここでもマクロファージ増強造影剤については触れていない）と認めながら、ダブリンの著名な筋骨格放射線学教授の発言を引用して、全身ＭＲＩにおける拡散強調技術の出現により、水の分子運動のＰＥＴのようなマップが生成されるが、「硬化性転移は、拡散増加を有さず、この技術の使用により捉えられない」とする。そして、２００７年４月の時点で、Ｑｕｏｎら（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２４３，ｐｐ．２０４―２１１）は、骨転移患者に対する、検出、モニタリングのための一体型ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ画像化、およびその陽性予測値（ＰＰＶ）の使用を提唱し続け、最後の一文で、ＰＥＴおよびＣＴの所見が一致しない孤立性骨病変患者に対して「追加的な補助的検査（例えばＭＲ画像法または生検）が、必要かもしれない」と触れるにとどまる。他の報告と同様、著者らは造影剤を用いたＭＲ画像法を提案せず、この場合には、全身撮像を提案せず、ＭＥＭＲＩ評価を行うためのマクロファージバイオマーカの使用を一切開示しない。
【００５７】
また、Ｒｕｅｈｍら（ＪＡＭＡ，２００３，２９０，ｐｐ３１９９―３２０６）は、（様々な悪性疾患の）腫瘍学における腫瘍病期診断のために、全身フッ素１８フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴ／ＣＴおよび全身ＭＲＩの強度を比較したが、癌の病期診断を行うための、ＭＲ造影剤、特にマクロファージ探査造影剤の使用を開示または示唆しない。さらに、著者らは、「Ｔ―ステージおよびＮ―ステージ状態のより正確な定義を反映して、悪性病変の病期診断が、全身ＭＲＩと比較して全身ＰＥＴ／ＣＴ画像化に基づくほうが、はるかに正確だった。我々のデータに基づけば、ＦＤＧ―ＰＥＴ／ＣＴが、全身的腫瘍病期診断のための最善の様式として推奨されうる」と結論付ける（Ｒｕｅｈｍ等，ｐ．３２０４，ｃｏｌ．１を参照）。
【００５８】
Ｎｉｘｏｎらは、造影剤として酸化鉄ナノ粒子対ガドリニウム剤を使用して悪性脳腫瘍の患者のＭＲ画像を比較し、酸化鉄造影剤が、ガドリニウム剤により増強されないエリアを増強すると思われ、ガドリニウムに関係する術後画像化の問題を改善しうると結論づける。この研究は、脳の原発腫瘍に焦点を合わせ、著者らは、境界の明瞭な、組織学的にマクロファージとして同定可能な突起のない細胞のパターンと、別の、反応性星状細胞に典型的な星形の細胞のパターンがあったと報告する。このことから著者らは、原発脳腫瘍における研究される酸化鉄造影剤の取込みが、腫瘍細胞自体よりも、主に脳腫瘍の内外の反応細胞で濃縮されると結論づける。したがって彼らは、酸化鉄造影剤により撮像された病変の全てが実際に腫瘍であると結論できなかった。著者らは、ガドリニウム造影剤により観察されるものと比較した、脳病変における酸化鉄造影剤による残余術後増強の変化が、手術からの外傷によるものでありうるとも仮定した。研究では、酸化鉄ナノ粒子がＭＥＭＲＩ評価を用いた全身撮像および癌の病期診断一般に有用でありうることは、一切示唆されていない。
【００５９】
Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒらによる、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの中の研究（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８，ｐｐ．２４９１―２４９９）は、前立腺癌における臨床的に不顕性のリンパ節転移の検出のためのＭＲＩの使用を開示し、ＭＲＩは、「リンパ節転移の検出に比較的低感度であり、［しかし］異なる造影剤および取得技術を用いて改善でき」、特にリンパ向性超常磁性ナノ粒子の使用により改善できると報告する。著者らは、この技術を使用した転移患者の同定において１００％の感度、およびリンパ節転移のない患者の正しい診断において９６％の精度を報告する（Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒの２４９５を参照）。しかし、この技術は、リンパ節転移の検出についてのみ記載され、著者らは、この技術が他の転移性疾患に一般に適用可能であるとは、どこにも示唆していない。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．により２００６年に公開された追跡調査（Ｈａｒｉｓｉｎｇｈａｎｉ等、０９  ２００６，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．，Ｏｒｄｅｒ  Ｎｏ．Ａ９１１９―６１３６５―Ｃ１―４Ａ００，ＭＲ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ―Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ＭＲ）は、リンパ節転移を検出／同定するための、リンパ向性超常磁性ナノ粒子を用いたＭＲリンパ管造影法の価値を確認したが、やはりこの技術を、リンパ節転移以外の他の転移性疾患に一般に適用可能なものとしては示唆しなかった。
【００６０】
マクロファージが腫瘍細胞と密接に関連し、転移に関連することも、癌の研究者に知られるに至っている。例えば、Ａｌｌａｖｅｎａらは、抗癌治療の標的候補としての腫瘍関連マクロファージについての論文において、「白血球亜集団の蓄積が、腫瘍を含むいくつかの病的状態の特質であり、腫瘍において見られる白血球の主成分はマクロファージである」と論じる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００６），４２，ｐｐ．７１７―７２７の７１７）。彼らは、腫瘍の内外に位置するこれらのマクロファージが、ＴＡＭと略記される腫瘍関連マクロファージとして知られ、免疫学者は、ＴＡＭの存在を成長腫瘍に対する宿主反応の証拠と考える、と続けて説明する（同上）。他の者（例えばＷｙｃｋｏｆｆ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，６７，ｐｐ．２６４９―２６５６)は、腫瘍におけるマクロファージの存在は、予後不良と相関づけられているが、彼らの研究以前には、マクロファージがいかに転移に関与するかについての直接的観察は存在しなかったと報告する（同上，２６４９）。
【００６１】
しかし、本出願人は、一定のＭＲ造影剤のマクロファージ探査特性を、全身ＭＲ撮影と組み合わせることができ、驚くべきことに、様々な軟組織癌の初期の病期診断、単一の造影剤を使用したＭＲＩによる原発および転移性腫瘍の同定を可能にし、同定される腫瘍の形態に基づく抗癌治療の評価および個別的療法の開発を可能にし、生検の部位を同定し、腫瘍に関連するマクロファージおよびが予後不良の指標であるという知識により、予後を提供するという洞察を初めて行った。
【００６２】
本出願人は、マクロファージに蓄積するＭＲ造影剤を使用して、軟組織癌の病期診断のために全身ＭＥＭＲＩを行うことにより、様々な転移性腫瘍のより早期の、高感度の、より正確な評価を可能にすることにより得られる驚くべき利益を最初に理解した者である。上にまとめた研究はいずれも、癌診断、病期診断、抗癌治療、生検、予後、および追跡治療における、全身ＭＥＭＲＩの可能性を認識しなかった。本出願人の驚くべき発見以前には、ＷｅｉｓｓｌｅｄｅｒらおよびＳｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．の報告に開示されるリンパ向性酸化鉄ナノ粒子等の一定の造影剤が、ＭＥＭＲＩを用いたこのような癌評価の改善に必要とされる全ての特性を有することが理解されていなかった。従来技術は、特定の組織の画像化のための特定の造影剤、骨癌の病期診断を行うための、造影剤の非存在下での全身撮影、癌転移につきリンパ節を評価するための、ＵＳＰＩＯを用いたＭＲＩを教示し、ＭＲＩにより脳癌においてガドリニウム造影剤をＵＳＰＩＯと比較するが、従来技術は、長い半減期を有する一般的な、非腫瘍探査型であるがマクロファージ探査型の造影剤が、軟組織の原発および転移腫瘍の病期診断、診断、評価、予後の提供（その他）のために、全身ＭＥＭＲＩで有効に使用されうるとは、どこにも示唆または教示しない。実際、ＵＳＰＩＯ造影剤―Ｓｉｎｅｒａｍ、米国ではＣｏｍｂｉｄｅｘとしても知られる―を用いたフランスのＧｕｅｒｂｅｔによる研究は、出願人の驚くべき洞察から離れた教示をしている。Ｇｕｅｒｂｅｔ研究は、ＭＲＩで評価された乳腺腫瘍のいずれにおいても、Ｓｉｎｅｒａｍ投与直後に増強が認められなかったが、ガドリニウム造影剤を用いて全て検出されたため、造影剤Ｓｉｎｅｒａｍの投与後の、ＭＲＩを用いた乳腺腫瘍の特徴づけは有用でないと報告した（未発表研究、付録Ａとして添付）。
【００６３】
しかし、本出願人は、驚くべきことに、リンパ節、肝臓、脾臓におけるマクロファージ置換を画像化するために主に使用されている開示の造影剤が、それらの一般的な、非腫瘍特異性マクロファージ探査特性および長いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期ゆえに、全身ＭＥＭＲＩで用いて、癌病巣に関連するマクロファージの多い領域を同定するために利用でき、これにより、医師が癌の病期診断を行い、転移を追い、予後を評価し、抗癌治療を評価すること等の利益をもたらしうることを示す。次に、ＭＥ―ＭＲＩの有用性について、考えられる機構を説明する。
【００６４】
本出願において説明されるように、マクロファージ増強は、肝臓、脾臓、リンパ節および骨髄等、正常マクロファージ集団が多い解剖学的領域、ならびに、マクロファージの蓄積が病態生理学的プロセスを表す異常な解剖学的領域を同定する、バイオマーカの能力に基づく。最も良く研究された有用なバイオマーカのクラス、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０、ｆｅｒｕｍｏｘｙｔｏｌ、およびｆｅｒｕｃａｒｂｏｔｒａｎ等の超小超常磁性ナノ粒子においては、それらのサイズおよびコーティングが、投与後長期間の血管分布をもたらす。これは、ほとんどの身体組織の特性である、領域の血管内からの通過が非常に遅いことによる。しかし、血管透過性の高い、肝臓、脾臓、リンパ節および骨髄等の正常組織がある。これらの組織におけるマクロファージ集団は、ＭＥ―ＭＲＩバイオマーカにアクセスし、後の画像化のために有効な薬剤を捕捉する。効果的に撮像される病態生理学的プロセスのいくつかも、増加した血管透過性を有し、病変組織に蓄積した局所マクロファージから放出されるサイトカインにより、これが促進される。長い血管相および限られた血管透過性により、バイオマーカの血管蓄積が十分な時間維持され、これにより、ＭＥ―ＭＲＩのための、高透過性領域内のマクロファージに対する有効なＭＲバイオマーカのターゲティングが改善されうる。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
片側の乳房の癌が疑われる患者のＭＥＭＲＩ評価
この状況は、片側の乳房の癌が判明し、または疑われるが、対側乳房の乳房Ｘ線写真が正常である患者に関する。近年、このような患者は、他の癌病巣を除外するために造影増強乳腺ＭＲＩを受けるべきであると提唱されている［Ｌｅｈｍａｎ等、（２００７）Ｎ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  ３５６，１２９５―３０３を参照。このような評価においては、造影剤は通常ガドリニウムキレートであり、異常乳房組織は、臨床的にまたは乳房Ｘ線写真で明らかでなかった、癌に関連する拡張された細胞外空間における、ガドリニウムの局所的蓄積を示すことが期待される。この方法は感度がよいが、偽陽性が多く―異常領域の生検が行われなければならず、そのような領域の五つのうち四つが癌でない―局所リンパ節への転移可能性に関する情報を提供しない。本発明においては、リスクのある患者に、マクロファージバイオマーカが投与され、マクロファージ標識が明らかである時―通常は１２〜１６８時間後であるが、好ましくは２４〜７２時間後―に、乳腺および腋窩がＭＲＩで撮像される。正常な所属リンパ節は、マクロファージ薬剤を蓄積するが、転移により置換された結節組織には蓄積しない。最も悪性の乳癌または予後不良のものは、蓄積された過剰なマクロファージの領域を示す。これらのマクロファージの存在が、ＭＲＩ検査により検出される。この検出は、過剰のガドリニウムの蓄積よりも特異的である。
【００６６】
図４Ａおよび４Ｂは、原発腫瘍周辺のマクロファージと、隣接するリンパ節腫瘍の転移性腫瘍から置換されたマクロファージを伴う、乳癌患者を示す。図４Ａは、本発明の造影剤を用いた患者の乳房のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＲＩであり、図４Ｂは、同じく本発明の造影剤を用いた、腫瘍および転移性リンパ節を含む除去された試料のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＲＩである。図４Ａの矢印は、腫瘍を示す暗いマクロファージの蓄積の存在を非常にはっきりと示す。図４Ｂは、マクロファージの暗い輪郭により示されるリンパ節腫瘍を示し、腫瘍の中心エリアは、癌細胞により腫瘍のこの中心領域からマクロファージが置換されたため、明るくなっている。
【００６７】
この患者は、Ｃｏｍｂｉｄｅｘの投与後に撮影された。図４Ａのｉｎ  ｖｉｖｏ画像は、原発乳腺腫瘍（矢印）および転移性リンパ節腫瘍を同定する。組織が除去され、高分解能Ｔ２強調ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＲＩが行われた。（図４Ｂ）。このＭＲパルスシーケンスでは、マクロファージ増強剤が、原発性乳癌を囲む暗い縁により同定される。リンパ節内では、正常マクロファージが同様にリンパ節腫瘍を同定したが、こちらの場合には、マクロファージが転移癌により置換された中心ゾーンがある。組織病理学により、原発腫瘍および転移性腫瘍が確認される。本実施例は、それらが病理を表す領域のマクロファージと、それらが多く存在すべき正常組織のマクロファージの非存在を同定することの有用性を示す。
【００６８】
必要に応じて、例えば脳、肺、肝臓、または骨の癌の存在を評価するために、造影剤の追加的な投与なしで、身体の他の領域も同時に撮像されうる。
【００６９】
ガドリニウム増強およびマクロファージ増強が組み合わせられてもよいことは、明らかである。望ましい場合には、ＭＥＭＲＩ検査が上記のように行われ、その直後または後に、ガドリニウム増強ＭＲＩが行われる。
（実施例２）
乳癌および骨痛の患者
転移性乳癌が疑われるときには、乳房における、転移ならびに再発または新たな癌が最も多い部位を排除することが重要である。マクロファージ増強の間に全身ＭＲＩが実行されれば、換言すると、全身ＭＥＭＲＩが実行されれば、マクロファージ密度が過剰の軟組織の同定により、転移が存在しうる場所が同定される。さらに、骨ＭＲＩは、骨転移のための最善の検査であり、ＭＥＭＲＩによるマクロファージが高密度のエリアの同定は、骨における診断精度を増加させる。最後に、肝臓、脾臓、またはリンパ節における正常マクロファージの置換は、これらの部位における転移の存在を示唆する。マクロファージ画像化技術ＭＥＭＲＩのもう一つの用途は、病理学的情報のために組織生検が得られる領域を同定することである。
（実施例３）
膀胱癌および／または骨痛の患者
本実施例は、上記の乳癌の実施例と同様であるが、肝臓および肺、または転移の可能性のある他の部位に加えて、所属リンパ節が再検査されうるという追加的な利点を伴う。
【００７０】
図５Ａおよび図５Ｂは、原発腫瘍周囲にマクロファージを伴う、膀胱癌の患者を示す。膀胱は、概して、図５Ａおよび５Ｂの矢印により、骨盤領域の中央の、大きな明るい中心エリアとして示される。図５Ａは、造影剤を用いないＭＲＩであり、図５Ｂは、本発明の造影剤を用いた画像である。図５Ａにおいては、腫瘍の存在は、この接合部に沿った膀胱に対する圧力またはその置換の徴候と思われる、膀胱の「しわ」（矢印で示される）により暗示されるにとどまる。造影剤を用いた図５Ｂは、その「しわ」に沿った腫瘍の境界線をはっきりと示し、大きな腫瘍が暗い塊としてこの線のすぐ左に見え、下に続いて細くなり、再び戻っている。第二のより小さな腫瘍が、膀胱の右側に矢印で示され、ブルズアイ型の結節として示される。この第二の腫瘍は、暗いマクロファージの輪の輪郭をもっている。癌細胞がマクロファージを置換した腫瘍の中心は、明るめに写る。ＭＥＭＲＩの前のＭＲＩ（図５Ａ）は、膀胱に隣接する大きな病変をほのめかすだけであり、このことは、癌の診断および病期診断におけるこの造影剤の力を示している。ＭＥＭＲＩ後には（図５Ｂ）、病変は、相当量のマクロファージを含み、膀胱壁の浸潤を伴って、大きいことが分かる。マクロファージの含量が、高い血管新生性ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｉｔｙおよび悪性である可能性が高い局所腫瘍成長を示唆する。
【００７１】
原発腫瘍の診断がなされたら、全身ＭＲＩが適切である。全身ＭＥＭＲＩが実行されれば、マクロファージ密度が過剰の軟組織により、転移が存在しうる場所が同定される。さらに、骨ＭＲＩは、骨転移の最良の検査であり、ＭＥＭＲＩによるマクロファージが高密度のエリアの同定により、骨の診断精度が高くなる。最後に、肝臓、脾臓、またはリンパ節における正常マクロファージの置換は、これらの部位における転移の存在を示唆する。マクロファージ画像化技術ＭＥＭＲＩのもう一つの用途は、病理学的情報のために組織生検を得られる領域を同定することである。
（実施例４）
悪性の前立腺癌および骨痛の可能性のある患者
本実施例は、上記の乳癌の実施例と同様であるが、肝臓および肺、または転移の可能性のある他の部位に加えて、所属リンパ節が再検査されうるという追加的な利点を伴う。
【００７２】
図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、前立腺癌患者のＭＲＩの図を示す。前立腺は、概して、骨盤領域の中央の、大きな中心の円形スペースとして示される。図６Ａは、造影剤を用いないＭＲＩであり、図６Ｂおよび６Ｃは、本発明の造影剤を用いたＭＲＩである。造影剤を用いないＭＲＩである図６Ａにおいては、腫瘍の存在が全く示されない。全く対照的に、図６Ｂおよび６Ｃは、本発明の造影剤の存在下で、マクロファージにより特に増強された腫瘍（単数または複数）の領域を指し示す三つの矢印により示される、前立腺内の非常に大きな腫瘍、おそらく複数の大きな腫瘍の存在を示す。図６Ｃにおいては、一見した腫瘍の大きさ、ならびにその不定形性（前立腺の中心左部分に矢印で示される）を、よりはっきりと認めることができ、マクロファージが腫瘍に浸潤していることにより、腫瘍がこの画像において暗灰色および薄灰色のまだらに表示される。
【００７３】
ＭＥＭＲＩの前のＭＲＩ（図６Ａ）は、細胞の区別をほとんど伴わない、肥大した前立腺を示す。ＭＥＭＲＩの後では（図６Ｂおよび６Ｃ）、前立腺癌は、マクロファージを周囲に伴う複数のゾーンを含むことが認められる。この所見は、予後不良を反映すると考えられる。
【００７４】
原発腫瘍の診断がなされたら、全身ＭＲＩが適切である。全身ＭＲＩが適切である。全身ＭＥＭＲＩが実行されれば、マクロファージ密度が過剰の軟組織により、転移が存在しうる場所が同定される。さらに、骨ＭＲＩは、骨転移の最良の検査であり、ＭＥＭＲＩによるマクロファージが高密度のエリアの同定により、骨の診断精度が高くなる。最後に、肝臓、脾臓、またはリンパ節における正常マクロファージの置換は、これらの部位における転移の存在を示唆する。ここでも、マクロファージ画像化技術ＭＥＭＲＩのもう一つの用途は、病理学的情報のために組織生検を得られる領域を同定することである。
（実施例５）
治療を受ける過剰なマクロファージ密度を発現する転移性疾患の患者
用量依存性副作用が予想される化学療法の開始前に、転移の部位が、遅延マクロファージ増強ＭＲＩ（ＭＥＭＲＩ）により決定される。化学療法が進む中で、マクロファージ密度の減少は効力を表し、同じまたは増加したマクロファージ密度の衰えない存在が、不完全な治療反応を表す。
（実施例６）
一般全身ＭＥＭＲＩプロトコル
グラディエントリコールドエコー（ＧＲＥ）Ｔ２＊強調シーケンス、またはＴ２およびＴ２＊強調シーケンスにより賞賛される、Ｔ１強調および高速スピンエコーＴ２強調画像が、適切なＵＳＰＩＯとともに用いられる画像法の例である。しかし、選択される具体的なＵＳＰＩＯによっては、Ｔ１強調シーケンス単独で十分でありうる。原発腫瘍および考えられる関連の転移性腫瘍を捉えるためには、高分解能画像が必須である。したがって、取得画像は、理想的に少なくとも約１〜３ｍｍ  ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ、名目的に少なくとも２〜５ｍｍｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｌａｎｅの分解能を有するのが好ましい。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＴＩＭ（全画像化マトリックス）技術は、ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０等の適切なＵＳＰＩＯを用いて、そのような高分解能画像を得るために利用できる一つのシステム例である。他の有用な画像化システムには、ＰｏｌｅＳｔａｒ  Ｎ―１０システム（Ｏｄｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｙｏｋｎｅａｍ  Ｅｌｉｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、Ｍａｇｎｅｔｏｍ  Ｖｉｓｉｏｎシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ）、回転テーブルプラットフォーム（Ｂｏｄｙ  ＳＵＲＦ，ＭＲ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いたＳｏｎａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）およびＨｏｒｉｚｏｎシステム（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）が含まれる。
【００７５】
ｆｅｒｕｍｏｘｔｒａｎ―１０等のマクロファージ探査バイオマーカは、投与後、１２〜１６８時間以上にわたって血管からゆっくりと出るため、間隙に漏れる。それらは、サイトカインシグナルにより腫瘍に動員されてマクロファージに分化した単球に出会う。そこでマクロファージがバイオマーカを取り込み、これらのＴＡＭの画像化を可能にする。
【００７６】
Ｔ２またはＴ２＊強調画像は、マクロファージによるバイオマーカ取込みにより、良性のリンパ、肝臓および脾臓腫瘍が暗い画像として表示されるが、リンパ、肝臓および脾臓の悪性腫瘍は、腫瘍細胞による粒子の取込みの欠如により、明るい領域として画像上に表示される。正常細胞が腫瘍により置換され、正常細胞だけがＵＳＰＩＯバイオマーカにより直接画像化されるため、このような画像は置換画像と呼ばれ、我々はこのプロセスを、陰性ＭＥＭＲＩ評価と呼ぶこともある。
【００７７】
対照的に、他の組織における悪性腫瘍のＴ２またはＴ２＊強調画像は、ＵＳＰＩＯを蓄積したＴＡＭの暗い帯により同定可能となる。
【００７８】
第一に、非造影剤増強Ｔ１強調およびＴ２＊強調シーケンスが、例えば約７ｍｍの断面幅を用いてとられればよい。繰り返し時間およびエコー時間は、例えば、Ｔ１強調シーケンスでは、それぞれ１２４ｍｓおよび１．８ｍｓ、Ｔ２強調シーケンスでは、それぞれ１２００ｍｓおよび６０ｍｓである。その後、ＵＳＰＩＯが患者に投与され、約１２〜１６８時間後、患者を撮影空洞内で移動させながら、５〜１０の連続した造影剤増強三次元データセットが取得される。ある程度進んだら、全身ＭＲＩが継続的に取得されうる。
【００７９】
必要または指示にしたがって、および医師の指示により、胴、脚、または頭頸部を除いて等、身体の分離した領域、または部分的領域のＭＥＭＲＩ評価を行うことも可能である。
【００８０】
７．ＭＥＭＲＩを用いた癌の病期診断および予後の提供
（臨床検査、他の画像法または生検等により）悪性腫瘍を有すると同定された患者に、マクロファージバイオマーカが投与され、疑われる原発は、実施例５に記載のように、マクロファージ標識が明らかなとき―通常は１２〜１６８時間後であるが、好ましくは２４〜７２時間後―にＭＥＭＲＩで撮影される腫瘍である。ＴＡＭは、マクロファージ探査バイオマーカ薬剤を腫瘍部位に蓄積し、したがってＭＥＭＲＩによりこれらの部位を見ることができる。原発腫瘍の形態および存在、転移性腫瘍の数および形態により、医師が癌の病期を診断しうる。ＴＡＭの存在は、腫瘍成長の部位を示し、腫瘍部位のＴＡＭの密度が、腫瘍の予後の徴候である。悪性の癌および／または予後が不良のものは、過剰のマクロファージが蓄積された領域を示す。これらのマクロファージの存在が、ＭＲＩ検査により検出され、腫瘍の病期および予後の徴候を提供する。
【００８１】
例えば乳房、脳、肺、肝臓、筋肉または骨等の組織における癌の存在を評価するために、同時に追加的な造影剤を投与せずに、身体の複数の領域がこの方法で撮像されうる。
【００８２】
望ましい場合には、ガドリニウム増強およびマクロファージ増強を組み合わせることもでき、その場合には、ＭＥＭＲＩ検査が上述のように行われ、直後または後でガドリニウム増強ＭＲＩが行われる。これらの同じ技術を用いて、癌病巣の転移可能性を同定および評価できる。
【００８３】
８．ＭＥＭＲＩ評価を用いた個別的抗癌治療の決定および抗癌治療の評価
（生検等により）悪性腫瘍を有すると同定された患者に、マクロファージバイオマーカが投与され、患者が、実施例５に記載のように、マクロファージ標識が明らかなとき―通常は１２〜１６８時間後であるが、好ましくは２４〜７２時間後―にＭＥＭＲＩで撮影される。ＴＡＭは、マクロファージ探査バイオマーカ薬剤を腫瘍部位に蓄積し、したがってＭＥＭＲＩによりこれらの部位を見ることができる。原発腫瘍の形態および存在、転移性腫瘍の数および形態により、医師が、予後不良の腫瘍は過剰のマクロファージが蓄積された領域として表れる、最初のＭＥＭＲＩで見ることができるＴＡＭの密度に基づいて、癌の悪性度、および予後の良し悪しを決定しうる。これらのマクロファージの存在が、ＭＲＩ検査により検出され、腫瘍の病期および予後の徴候を提供する。次にこれを用いて、化学療法、放射線療法、手術、および免疫療法を様々な組み合わせ、順序、または単独で含みうる、その患者のための個別的抗癌治療が決定される。
【００８４】
それから、抗癌治療の間および後の所定の時間に、医師の指示により追跡ＭＥＭＲＩ評価が指示され実行され、抗癌治療の前に実行されたベースラインＭＥＭＲＩ評価と比較されうる。ＭＥＭＲＩを用いたＴＡＭの観察により証明される腫瘍数または腫瘍サイズの減少、または、原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が、前治療画像と比較して後処理画像において後退を示し、または進行していないという所見は、抗癌治療の効力の証拠である。これに対して、ＭＥＭＲＩを用いたＴＡＭの観察にもとづいて、腫瘍数または腫瘍サイズが増加しているという所見、または、原発癌または転移癌に関連するマクロファージ密度および置換が治療後になお進行しているという所見は、医師に、代替的／追加的な治療計画のために現在の抗癌治療を変更または停止することを指示する。
【００８５】
上述の通り、例えば乳房、脳、肺、肝臓、筋肉または骨等の組織における癌の存在を評価するために、同時に追加的な造影剤を投与せずに、身体の複数の領域がこの方法で撮像されうる。さらに、上述のように、望ましい場合には、ガドリニウム増強およびマクロファージ増強を組み合わせることもでき、その場合には、ＭＥＭＲＩ検査が上述のように行われ、直後または後でガドリニウム増強ＭＲＩが行われてベースラインスキャンが確立され、その後抗癌治療が行われ、追跡ＭＥＭＲＩおよびガドリニウム増強ＭＲＩが再度行われ、治療前画像と比較される。
【００８６】
これらの同じ技術を用いて、対象における追跡ＭＥＭＲＩ評価の頻度を決定し、進行中の治療を評価し、患者が寛解期であるかを決定し、患者に二次癌が現れているかを決定した、および／または転移を探すなどすることができる。
【００８７】
９．生検の部位を決定するためのＭＥＭＲＩの使用
妙な黒子、しこり、痛み、または他の徴候の所見等の身体的徴候および証拠により悪性腫瘍の危険があると同定される患者に、マクロファージバイオマーカが投与され、患者が、実施例５に記載のように、マクロファージ標識が明らかなとき―通常は１２〜１６８時間後であるが、好ましくは２４〜７２時間後―にＭＥＭＲＩで撮影される。ＴＡＭは、マクロファージ探査バイオマーカ薬剤を腫瘍部位に蓄積し、したがってＭＥＭＲＩにより見ることができる。観察される腫瘍の形態および存在、考えられる転移性腫瘍の数および形態により、医師が生検の部位を決定する。例えば一つの腫瘍が原発腫瘍である証拠がある場合に、生検候補部位が選択される。このような証拠には、ＭＥＭＲＩ評価により観察される、一つの疑わしい腫瘍部位における他を上回るＴＡＭの蓄積が含まれる。他の証拠は、ＭＥＭＲＩ評価により観察される、疑わしい腫瘍の形態、サイズ、および位置でありうる。ＴＡＭの存在が腫瘍成長の部位を表すため、所与の部位におけるＴＡＭの密度により、医師が生検の部位を決定できる。悪性の癌および／または予後が不良のものは、過剰のマクロファージが蓄積された領域を示す。マクロファーゼ（ｍａｃｒｏｐｈａｓｅ）探査バイオマーカの使用により、生検の部位を決定することを医師に提供することに加えて、ＭＲＩ検査により腫瘍関連マクロファージの存在が検出されるため、ＭＥＭＲＩ評価は、生検により腫瘍が悪性と確認されてから、腫瘍の病期および予後の徴候も提供する。こうして活性ＴＡＭを伴う領域から得られた生検が、療法を知らせうる遺伝または組成情報のために分析されうる。
【００８８】
上述の通り、例えば乳房、脳、肺、肝臓、筋肉または骨等の組織における癌の存在を評価するために、同時に追加的な造影剤を投与せずに、身体の複数の領域がこの方法で撮像されうる。望ましい場合には、ガドリニウム増強およびマクロファージ増強を組み合わせることもでき、その場合には、ＭＥＭＲＩ検査が上述のように行われ、直後または後でガドリニウム増強ＭＲＩが行われる。これらの同じ技術を用いて、癌病巣の転移可能性を同定および評価できる。
（実施例１０）
治療を追跡するためのリポートカードの使用
所与の癌患者のための治療を評価し、追跡する際の医師の補助として、図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに示されるようなリポートカードが使用されうる。リポートカードは、患者情報、元の情報および新しい情報が入力される日付を記入可能な空欄と、初回ＭＥＭＲＩに関する情報および日付、および次回の定期ＭＥＭＲＩ評価および全ての後続ＭＥＭＲＩ評価のための空欄とを含みうる。リポートカードは、初診に関係する情報、癌の最初の病期または病期診断に関係する情報、原発腫瘍の性質または細胞型に関係する情報のための、記入可能な空欄と、見つかったかまたは疑われる二次腫瘍に関係する情報のための追加的な空欄と、追跡ＭＥＭＲＩ評価の情報に関係する情報を加えるための空欄と、標準的ＴＮＭ分類診断に関係する情報のための記入可能な空欄も、含みうる。もちろん、患者、癌の性質およびタイプ、および医師のニーズに応じて、任意のカテゴリーの組み合わせが、リポートカードの追加的カテゴリーとともに、このような医師リポートカードに想定される。例えば、リポートカードは、主に患者を助けるために構成および／または設計されうる。そのような実施形態では、リポートカードは、患者の疾患の進行状況および治療プラン、予後の情報および簡潔な要約または概略を、専門家でない人にもわかりやすく提供するために役立ち、患者の観点から役に立ち有用となる情報を提供するように設計される。他の実施形態は、主に医師および医療提供者を助けるために構成および／または設計されればよく、患者の疾患の進行状況および治療プラン、予後の同様の簡潔な要約または概略を、より技術的および医学的に提供する。すなわち、そのようなリポートカードは、医師および他の医療提供者の観点から役に立ち有用となるであろう情報を提供するように設計される。
【００８９】
以上の本発明の実施形態は、例示を目的とするにすぎず、多くの変更および修正が、当業者に明らかである。このような変更および修正は全て、添付の請求の範囲のいずれかに定義される本発明の範囲内であるものとする。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【国際調査報告】
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