(57)【要約】  本出願は、ヒト疾患を処置、予防および／または改善するために有用である、有機化合物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010503671.tif 000258
〔式中、
【化２】
2010503671.tif 000259
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの存在で、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の、独立して、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３およびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれは、独立して、選択されるＸ１またはＸ２基で０から４回で置換されており；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して、Ｘ１およびＸ２から選択される置換基で０から５回で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010503671.tif 000260
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０−２個の、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている、３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、シクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＳＯ２ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化４】
2010503671.tif 000261
で示される大員環が１２から２２個の環原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化５】
2010503671.tif 000262
で示される大員環が１４から２０個の環原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が、Ｃ２−Ｃ４アルキレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレンまたは１，７−インドリレン、２，７−インドリレンから選択される二価残基であり、これらそれぞれは、０−３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される残基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０から２個のＣ１−Ｃ４アルキル残基で置換されているシクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＥがＣ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
【化６】
2010503671.tif 000263
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５が
【化７】
2010503671.tif 000264
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化８】
2010503671.tif 000265
で示される二価残基が、
【化９】
2010503671.tif 000266
【化１０】
2010503671.tif 000267
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化１１】
2010503671.tif 000268
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０がｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、０−５個の、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、式ＩＸ：
【化１２】
2010503671.tif 000269
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙが０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が、それぞれの存在で、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶが、さらに置換されていてもよい下記５−員環：
【化１３】
2010503671.tif 000270
を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１７が、Ｈ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化１４】
2010503671.tif 000271
〔式中、
【化１５】
2010503671.tif 000272
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの存在で、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の独立して選択される部分で置換されており；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれは、独立して、選択されるＸ１またはＸ２基で０から４回で置換されており；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１回以上で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化１６】
2010503671.tif 000273
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０−２個の、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている、３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、シクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１７】
2010503671.tif 000274
で示される大員環が１２から２２個の環原子を含む、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
【化１８】
2010503671.tif 000275
で示される大員環が１４から２０個の環原子を含む、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、Ｃ２−Ｃ４アルキレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレンまたは１，７−インドリレン、２，７−インドリレンから選択される二価残基であり、これらそれぞれは、０−３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される残基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０から２個のＣ１−Ｃ４アルキル残基で置換されているシクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が：
【化１９】
2010503671.tif 000276
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３５】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５が
【化２０】
2010503671.tif 000277
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
【化２１】
2010503671.tif 000278
で示される二価残基が、
【化２２】
2010503671.tif 000279
【化２３】
2010503671.tif 000280
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化２４】
2010503671.tif 000281
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよく、
Ｒ１３が、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、式ＩＸ：
【化２５】
2010503671.tif 000282
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４６】
ｙが０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が、それぞれの存在で、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶが、さらに置換されていてもよい下記５−員環：
【化２６】
2010503671.tif 000283
を形成する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１７が、Ｈ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化２７】
2010503671.tif 000284
〔式中、
【化２８】
2010503671.tif 000285
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の独立して選択される部分で置換されており；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１は、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ２は、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれが、さらに、独立して、Ｘ１およびＸ２で１回以上で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化２９】
2010503671.tif 000286
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０−２個の、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている、３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、シクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
【化３０】
2010503671.tif 000287
で示される大員環が１２から２２個の環原子を含む、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
【化３１】
2010503671.tif 000288
で示される大員環が１４から２０個の環原子を含む、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌ１が、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレンまたは１，７−インドリレン、２，７−インドリレンから選択される二価残基であり、これらそれぞれは、０−３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される残基で置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２が、結合して、０から２個のＣ１−Ｃ４アルキル残基で置換されているシクロプロピル環を形成し；そして、ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
ＥがＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳＯ２またはＮＨＳＯ２ＮＨであり；
Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして、
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が：
【化３２】
2010503671.tif 000289
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５９】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｙが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５が
【化３３】
2010503671.tif 000290
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
【化３４】
2010503671.tif 000291
で示される二価残基が、
【化３５】
2010503671.tif 000292
【化３６】
2010503671.tif 000293
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてよい、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化３７】
2010503671.tif 000294
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
化合物が、式ＩＸ：
【化３８】
2010503671.tif 000295
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項７０】
ｙが０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が、それぞれの存在で、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶが、さらに置換されていてもよい下記５−員環：
【化３９】
2010503671.tif 000296
を形成する、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１７が、Ｈ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、Ｒ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７３】
少なくとも１種の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
組成物が、さらに、少なくとも１種のさらなるＨＣＶ調節化合物を含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、Ｓｃｈ５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンまたは誘導化されたインターフェロンである、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンτからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二本鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
さらなるＨＣＶ調節化合物がサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
サイトクロームＰ４５０阻害剤が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８１】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
ＨＣＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８３】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８４】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
【請求項８５】
ＮＳ２プロテアーゼの活性を阻害する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ＮＳ３プロテアーゼの活性を阻害する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
ＮＳ３ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
ＮＳ５ａタンパク質の活性を阻害する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
ＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を崩壊させる、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
ＨＣＶの１個以上のＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の切断を防止または変更する、請求項８４に記載の方法。
【請求項９２】
ＨＣＶ関連障害をそれを必要とする対象において処置する、請求項８４−９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９５】
標的がＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、対象に対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷が減少するような薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９７】
対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
【請求項９８】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に有効量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物を組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項９９】
さらなるＨＣＶ調節化合物がＳｃｈ５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンτからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二本鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
さらなるＨＣＶ調節化合物がサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
サイトクロームＰ４５０阻害剤が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞を請求項１−７２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１０６】
ＨＣＶ関連障害処置用パッケージングであって、請求項１−７２のいずれかに記載のＨＣＶ調節化合物、ＨＣＶ関連障害を処置するための有効量のＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共に含むパッケージング。
【請求項１０７】
ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項１０６に記載の処置。
【請求項１０８】
対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、対象に薬学的に許容される量の請求項１−７２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０９】
ＨＣＶが何らかのＨＣＶ遺伝子型から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項１１０】
ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ、非Ｂ肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主な原因因子であるとされる（＋）−センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、δ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス誘導肝臓疾患の他の型、ならびにアルコール依存性および原発性胆汁性肝硬変のような肝臓疾患の他の型と区別されるべきである。
【背景技術】
【０００２】
最近、ポリペプチド処理およびウイルス複製のために必要なＨＣＶプロテアーゼが、同定され、クローニングされ、そして発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる約６８ｋｄａのタンパク質であり、そして２個の異なるドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端でのＲＮＡ依存ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の三次元構造および触媒作用のメカニズムの類似性のため、キモトリプシンファミリーメンバーと考えられる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ結合でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与し、したがってウイルス複製中の４つのウイルスタンパク質の生産に関与する。これがＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法に対する魅力ある対象にさせている。
【０００３】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性に対する共因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断が分子内（すなわち、シス）で起こるが、一方、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）で処理される。
【０００４】
ＨＣＶは肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与している。現在、ＨＣＶ感染に罹患している患者の予後は不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または回復の欠如のため、他の型の肝炎よりも治療がより困難である。最近のデータで肝硬変と診断後４年で生存率は５０％未満であることを示された。局所的な切除可能な肝細胞癌と診断された患者は１０−３０％の５年生存率を有するが、一方、局所的な切除できない肝細胞癌と診断された患者は１％未満の５年生存率を有する。
【０００５】
Ｃ型肝炎に対する現在の治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンの組合せ治療を含む。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療は低い持続応答率および頻繁な副作用を伴う。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現在、ＨＣＶ感染に対して利用できるワクチンはない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要旨
ＨＣＶ感染、ならびにＨＣＶ関連障害に対する新規処置および治療の必要性が残っている。１種以上のＨＣＶの症状の処置または予防または改善における有用な化合物の必要性、ならびに１種以上のＨＣＶの症状を処置または予防または改善する方法の必要性もある。さらに、本明細書で提供される化合物を使用して、ＨＣＶ−セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法の必要性がある。
【０００７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010503671.tif 000002
〔式中、
【化２】
2010503671.tif 000003
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の、独立して、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれは、独立して、選択されるＸ１またはＸ２基で０から４回で置換されており；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
【０００８】
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに、独立して、Ｘ１およびＸ２で１回以上で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳＯｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
【０００９】
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010503671.tif 000004
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００１０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、
Ｅが、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３およびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２が、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれが、独立して、０から４個の選択されるＸ１またはＸ２基で置換されており；
ｉおよびｋが、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３が、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンが０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；そして、
ＦＧが、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基である、化合物を含む。該化合物を式Ｉａの化合物と称する。
【００１１】
ある他の態様において、式Ｉの化合物は、
Ｅが、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２が、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれが、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されており；
ｉおよびｋが、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３が、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンが０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；そして、
ＦＧが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基である、化合物を含む。該化合物を式Ｉｂの化合物と称する。
【００１２】
ある式Ｉの化合物またはそのすべての部分式において、ＥがＮＨＳＯ２ＮＲ２３であり、そして、Ｒ２３が水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される残基であり、これらそれぞれは、独立して、０−２個の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびモノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノからなる群から選択される残基で置換されている。
【００１３】
さらに他の態様において、式Ｉの化合物は、
Ｅが、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１が、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ２が、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
ｉおよびｋが、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３が、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンが０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；そして、
ＦＧが、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基である、化合物を含む。該化合物を式Ｉｃの化合物と称する。
【００１４】
ある態様において、本発明は、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含むＨＣＶ関連障害の処置法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含むＨＣＶ感染の処置法を提供する。
【００１５】
さらにさらなる態様において、本発明は、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。さらなる態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を不活化させる。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、１個以上のＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の切断を阻止または変更する。さらなる態様において、本発明は、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする化合物を投与することを含む方法を提供する。ある態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。ある態様において、該化合物はＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
さらなる態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
さらにさらなる態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に有効量の本発明の化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えば、インターフェロンもしくは誘導体化インターフェロン、またはサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する方法を提供する。ある態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物は、Ｓｃｈ  ５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１およＶＸ−９５０からなる群から選択される。
さらなる態様において、本発明は細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
さらにさらなる態様において、本発明はＨＣＶ関連障害処置用パッケージングであって、本発明のＨＣＶ調節化合物、ＨＣＶ関連障害を処置するための有効量のＨＣＶ調節化合物を使用するための指示書と共に含むパッケージングを提供する。
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制を処置する方法であって、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
ある態様において、処置されるＨＣＶは、何らかのＨＣＶ遺伝子型から選択される。さらなる態様において、ＨＣＶは、ＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えば、ペプチド化合物、およびそれらの中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置において使用するための化合物を含む医薬組成物を対象にする。本発明は、また、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、さらに特にＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物または組成物を対象にする。該化合物は特にＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルの妨害およびＨＣＶ感染またはそれらに関連した生理学的状態の処置または予防に有用である。本発明は、また、本発明の化合物または医薬組成物またはそのキットを使用する、細胞におけるＨＣＶ複製を阻害、または患者におけるＨＣＶ感染を処置もしくは予防するための組合せ治療の方法を対象にする。
【００２１】
１つの局面において、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、結合して、独立して、０−２個の、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている、３、４、５または６員飽和炭素環式環を形成する、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのいずれかの化合物である。他の局面において、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、結合して、シクロプロピル環を形成する、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのいずれかの化合物である。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのいずれかのある化合物は、Ｒ１およびＲ２が、結合して、独立して、０−２個の、ハロゲン、アルキル、アルケニルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されているか、または、０から２個のＣ１−Ｃ４アルキル残基で置換されているシクロプロピル環を形成する化合物を含む。
【００２２】
さらなる局面において、本発明の化合物は、Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして、Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−２アルキルである、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのいずれかの化合物である。
【００２３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、１０から２５個の環原子、１１から２４個の環原子、１２から２２個の環原子または１４から２０個の環原子を有する大員環を含む。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある化合物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５個の環原子を有する大員環を含む。ある場合において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃの化合物は、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の環原子を有する大員環を含む。
【００２４】
式Ｉ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、式：
【化４】
2010503671.tif 000005
【化５】
2010503671.tif 000006
で示される大員環からなる群から選択される大員環を含む。
【００２５】
式Ｉ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、式：
【化６】
2010503671.tif 000007
で示される大員環からなる群から選択される大員環を含む。
【００２６】
式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂのある化合物において、Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である。
【００２７】
式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂのある化合物において、Ｌ１が、Ｃ２−Ｃ４アルキレン、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレンまたは１，７−インドリレン、２，７−インドリレンから選択される二価残基であり、これらそれぞれは、０−３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される残基で置換されている。
【００２８】
式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂのある化合物において、Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である。
【００２９】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、および／またはＩｂの他の化合物において、Ｌ１が、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，４−ピリジレン、２，３−ピリジレン、３，４−ピリジレンまたは１，７−インドリレン、２，７−インドリレンから選択される二価残基であり、これらそれぞれは、０−３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミドから選択される残基で置換されている。
【００３０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃのある化合物が：
【化７】
2010503671.tif 000008
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００３１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃのある化合物が：
【化８】
2010503671.tif 000009
で示される式ＩＩａの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００３２】
式ＩＩａのある化合物は、ｙが０である化合物を含む。さらに式ＩＩａの他の化合物は、ｘおよびｙが０である化合物を含む。また、式ＩＩａのさらなる化合物は、ｘおよびｙが０であり、そして、ＶがＣ１−Ｃ４アルカノイルである化合物を含む。
【００３３】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある化合物は、
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい化合物を含む。
【００３４】
さらに、式ＩＩまたは式ＩＩａの他の化合物においては、Ｒ１４がＣ（Ｏ）である。
式ＩＩまたは式ＩＩａのある化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａがＨであり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい化合物を含む。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩＩの他のある化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａがＨであり、そして、Ｒ５が７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシおよび４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシからなる群から選択される化合物を含む。
【００３５】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある化合物においては、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい。
【００３６】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５が
【化９】
2010503671.tif 000010
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２１が、独立して、Ｃ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される、化合物を含む。
【００３７】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する。
【００３８】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する化合物を含む。
【００３９】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある化合物においては、二価残基：
【化１０】
2010503671.tif 000011
で示される二価残基が、
【化１１】
2010503671.tif 000012
【化１２】
2010503671.tif 000013
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される。
【００４０】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある化合物は、
【化１３】
2010503671.tif 000014
で示される環が、
【化１４】
2010503671.tif 000015
からなる群から選択されるプロリン残基から誘導される二価残基である化合物を含む。
【００４１】
さらに、式ＩＩまたは式ＩＩａの他の化合物は、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルまたはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてよい化合物を含む。
【００４２】
式ＩＩまたは式ＩＩａのある他の化合物においては、Ｖは、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃのある化合物は、式ＩＩＩ：
【化１５】
2010503671.tif 000016
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００４４】
式ＩＩＩのある化合物は、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよいか；または、
Ｒ１６およびＲ１７が、一体となって、０から３個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに０−５個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい化合物を含む。
【００４５】
本明細書で提供される式ＩＩＩのある他の化合物は、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい化合物を含む。
【００４６】
式ＩＩＩのある化合物は、式ＩＶ：
【化１６】
2010503671.tif 000017
〔式中、
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ２４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２２またはＲ２６は、一体となって、置換されているかまたは非置換である、３−員環を形成する〕
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００４７】
式ＩＶの他の態様においては、Ｒ２５がＨであり、そして、Ｒ２６がアミン、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ベンジルである。
【００４８】
式ＩＩＩのある化合物は、式Ｖ：
【化１７】
2010503671.tif 000018
〔式中、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｏ−アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２４は、独立して、それぞれの存在で、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択される〕
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００４９】
式Ｖの１つの態様においては、Ｒ２８がキノリン、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキルまたはＯ−キノリンであり、ここで、キノリンおよびＯ−キノリン置換基が、独立して、ハロゲン、アミノ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｏ−アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環で１回以上で置換されていてもよい。
【００５０】
さらに、式ＩＩＩの他の化合物は、式ＶＩ：
【化１８】
2010503671.tif 000019
〔式中、
Ｒ２９およびＲ３０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−オキシおよび置換もしくは非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２４は、独立して、それぞれの存在で、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択される〕
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５１】
式ＶＩの１つの態様においては、Ｒ２９がアミン、Ｏ−フェニルおよびＯ−ベンジルからなる群から選択される。
【００５２】
さらに、式ＩＩＩの他の化合物は、式ＶＩＩ：
【化１９】
2010503671.tif 000020
〔式中、
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｏ−アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、Ｒ２４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシおよび置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシからなる群から選択されるか、
または、Ｒ３０およびＲ３１は、一体となって、１個以上のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでもよい芳香族性または非芳香族性である３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環は、さらに、１回以上で置換されていてもよい〕
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５３】
さらなる態様においては、式ＶＩＩは、式ＶＩＩａ：
【化２０】
2010503671.tif 000021
〔式中、
Ｒ３２は−Ｑ１−Ｑ２であり、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨ、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい〕
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５４】
さらなる態様において、式ＶＩＩは、式ＶＩＩｂ：
【化２１】
2010503671.tif 000022
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５５】
さらなる態様において、式ＶＩＩは、式ＶＩＩｃ：
【化２２】
2010503671.tif 000023
により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５６】
式ＩＩＩのある化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化２３】
2010503671.tif 000024
〔式中、
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、カルボキサミド、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル−オキシ−、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル−オキシまたは置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル−オキシである〕により示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５７】
式ＶＩＩＩの１つの態様においては、Ｒ３５が所望によりクロロで置換されているフェニルである。
【００５８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃのある化合物は、式ＩＸ：
【化２４】
2010503671.tif 000025
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００５９】
式ＩＸのある化合物は、
ｙが０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７が、それぞれの存在で、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アルキル−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＶが、さらに置換されていてもよい下記５−員環：
【化２５】
2010503671.tif 000026
を形成する化合物を含む。
【００６０】
式ＩＸのある他の化合物は、Ｒ１７が、Ｈ、シクロプロピルＣ０−Ｃ２アルキル、シクロペンチルＣ０−Ｃ２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ２アルキルおよびナフチルＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択される化合物を含む。
【００６１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸのある他の化合物は、Ｖが、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４からなる群から選択され、ここで、それぞれのＲ２４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択される化合物およびそれらの組合せを含む。さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸの他の化合物は、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、０−５個の、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい化合物を含む。
【００６２】
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらなる態様においては、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらにさらなる態様においては、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００６４】
式Ｉまたは式ＩＩＩのまたさらなる態様においては、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、Ｒ２０が、
【化２６】
2010503671.tif 000027
〔式中、ｂは０、１または２であり；そして、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕からなる群から選択される。
【００６５】
式Ｉまたは式ＩＩＩのさらなる態様においては、Ｖが、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００６６】
ある態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０を有する残基から選択されるＶ基を含み、ここで、Ｒ２０は、式（ｉ）：
【化２７】
2010503671.tif 000028
〔式中、Ｒ４４は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、スピロシクロヘキシル（例えば、
【化２８】
2010503671.tif 000029
）および１−メチルシクロヘキシルからなる群から選択され；
そして、Ｒ７７は：
【化２９】
2010503671.tif 000030
【化３０】
2010503671.tif 000031
【化３１】
2010503671.tif 000032
【化３２】
2010503671.tif 000033
｛式中、Ｒ７８は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから選択される｝
からなる群から選択される〕の残基である。
【００６７】
さらに他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する残基から選択されるＶ基を含み、ここで、Ｖ’は、式（ｉｉ）：
【化３３】
2010503671.tif 000034
〔式中、Ｒ７９は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、４−メチル−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリルメチルおよびピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）からなる群から選択される〕で示される残基である。
【００６８】
ある他の態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する残基から選択されるＶ基を含み、ここで、Ｖ’は、式（ｉｉｉ）：
【化３４】
2010503671.tif 000035
〔式中、Ｒ７８は、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される０−３個の基である〕で示される残基である。
【００６９】
ある態様において、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する残基から選択されるＶ基を含み、ここで、Ｖ’が、式（ｉｖ）：
【化３５】
2010503671.tif 000036
〔式中、ｍは１または２であり；ｎは０、１、２または３であり；
Ｒｕ、ＲｖおよびＲｗは、独立して、それぞれの存在で、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびシクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択されるか；または、
ＲｖおよびＲｗは、結合して、０−２個のアルキル基および０−１個のスピロ環状基で置換されている、３から７個の環原子を有し、そして０、１、２個の環ヘテロ原子を有する環を形成し、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、フェニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、フェニル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される〕で示される残基である。
【００７０】
ある態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸの化合物は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’を有する残基から選択されるＶ基を含み、ここで、Ｖ’は、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、３−ペントキシ、イソプロポキシ、Ｃ１−９アルコキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、
【化３６】
2010503671.tif 000037
【化３７】
2010503671.tif 000038
【化３８】
2010503671.tif 000039
【化３９】
2010503671.tif 000040
【化４０】
2010503671.tif 000041
〔式中、
Ｙ１１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＰｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよび−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｙ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され；
Ｙ１３は、下記部分：
【化４１】
2010503671.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｙ１４は、Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｂｏｃ、−ｉＢｏｃ、Ｃｂｚまたは−Ａｌｌｏｃであり；
Ｙ１５およびＹ１６は、同じかまたは異なっていてよい、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ１７は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして、
Ｙ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である〕からなる群から選択される残基である。
【００７１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａがＨであり、そして、Ｒ５が、ピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基は、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい化合物を含む。ある他の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩＩの化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａがＨであり、そして、Ｒ５が７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシおよび４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシからなる群から選択される化合物を含む。
【００７２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある化合物においては、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５がピペリジン、フェニル、ピリジニル、ピリジニルオキシおよびピリジニルメチルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基が、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよい。
【００７３】
さらにさらなる式Ｉの態様においては、Ｒ５が５−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【００７４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５ａが水素であり、そして、Ｒ５が
【化４２】
2010503671.tif 000043
〔式中、Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される〕からなる群から選択される化合物を含む。
【００７５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている化合物を含む。
【００７６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている化合物を含む。
【００７７】
さらに他の態様においては、ＣＲ５Ｒ５ａが、結合して、スピロ環状３から６員炭素環式環を形成する。あるスピロ環状環は、式：
【化４３】
2010503671.tif 000044
〔式中、
ｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択されるか、または、２個の置換基が、一体となって、縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成し、これらそれぞれは、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている〕
で示される基を含む。
【００７８】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのさらなる態様において、Ｒ２がプロピルおよび（ＣＨ２）２−シクロブチルからなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのまたさらなる態様においては、Ｒ１１がＨであり、そして、Ｒ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃの１つの態様においては、Ｒ１２がシクロヘキシルである。
式Ｉのさらなる態様においては、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００７９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのさらにさらなる態様においては、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのまたさらなる態様においては、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、
【化４４】
2010503671.tif 000045
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００８１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃの１つの態様においては、ＶがＲ２０またはＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０が、
【化４５】
2010503671.tif 000046
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００８２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのさらなる態様においては、Ｖが、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれが、さらに、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００８３】
１つの態様においては、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃまたはそれらのすべての部分式のすべてのＣ３−６−シクロアルキル基が、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてよい。
【００８４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃまたはそれらのすべての部分式の１つの態様においては、すべてのヘテロ環基が、独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、および、それらのＮ−オキシドからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、さらに、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてもよい。
【００８５】
（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）の好ましい態様は、下記表ＡおよびＢに示されており、また、“本発明の化合物”と見なす。
表Ａ
【表１】
2010503671.tif 000047
【表２】
2010503671.tif 000048
【００８６】
【表３】
2010503671.tif 000049
【表４】
2010503671.tif 000050
【００８７】
【表５】
2010503671.tif 000051
【表６】
2010503671.tif 000052
【００８８】
【表７】
2010503671.tif 000053
【表８】
2010503671.tif 000054
【００８９】
【表９】
2010503671.tif 000055
【表１０】
2010503671.tif 000056
【００９０】
【表１１】
2010503671.tif 000057
【表１２】
2010503671.tif 000058
【００９１】
【表１３】
2010503671.tif 000059
【表１４】
2010503671.tif 000060
【００９２】
【表１５】
2010503671.tif 000061
【表１６】
2010503671.tif 000062
【００９３】
【表１７】
2010503671.tif 000063
【表１８】
2010503671.tif 000064
【００９４】
【表１９】
2010503671.tif 000065
【表２０】
2010503671.tif 000066
【００９５】
【表２１】
2010503671.tif 000067
【表２２】
2010503671.tif 000068
【００９６】
【表２３】
2010503671.tif 000069
【表２４】
2010503671.tif 000070
【００９７】
【表２５】
2010503671.tif 000071
【００９８】
本発明において考慮される、あるさらなる式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃの化合物（またはそれらの部分式）は、表Ｂに記載されている化合物を含む。
表Ｂ
【表２６】
2010503671.tif 000072
【００９９】
【表２７】
2010503671.tif 000073
【表２８】
2010503671.tif 000074
【０１００】
【表２９】
2010503671.tif 000075
【表３０】
2010503671.tif 000076
【０１０１】
【表３１】
2010503671.tif 000077
【表３２】
2010503671.tif 000078
【０１０２】
【表３３】
2010503671.tif 000079
【表３４】
2010503671.tif 000080
【０１０３】
【表３５】
2010503671.tif 000081
【表３６】
2010503671.tif 000082
【０１０４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃのある他の化合物は、表Ｃの残基から選択されるフラグメントＰ１および表Ｄから選択されるＰ２フラグメントを含むこれらの化合物を含む。したがって、本発明の化合物は、表ＢのＰ１フラグメントと表ＣのそれぞれのＰ２フラグメントのすべての可能な組合せで結合させることにより形成されるすべてのＰ１−Ｐ２化合物を含み、ここで、Ｐ１およびＰ２フラグメントはＰ１フラグメントのアミノ残基とＰ２フラグメントのカルボン酸残基の縮合によりカップリングさせる。表Ｃの大員環（Ｐ１フラグメント）はシス配置で記載されているが、トランス異性体も本発明の化合物と考慮する。例えば、化合物Ｐ１（１０）−Ｐ２（５）は表Ｂの登録番号１０および表Ｃの登録番号５の縮合生成物であって、
【化４６】
2010503671.tif 000083
で示される構造を有する。
表Ｃ（Ｐ１フラグメント）
【表３７】
2010503671.tif 000084
【表３８】
2010503671.tif 000085
【０１０５】
【表３９】
2010503671.tif 000086
【表４０】
2010503671.tif 000087
【０１０６】
表Ｄ（Ｐ２フラグメント）
【表４１】
2010503671.tif 000088
【表４２】
2010503671.tif 000089
【表４３】
2010503671.tif 000090
【０１０７】
【表４４】
2010503671.tif 000091
【表４５】
2010503671.tif 000092
【０１０８】
【表４６】
2010503671.tif 000093
【表４７】
2010503671.tif 000094
【０１０９】
【表４８】
2010503671.tif 000095
【表４９】
2010503671.tif 000096
【０１１０】
【表５０】
2010503671.tif 000097
【表５１】
2010503671.tif 000098
【０１１１】
【表５２】
2010503671.tif 000099
【表５３】
2010503671.tif 000100
【表５４】
2010503671.tif 000101
【０１１２】
下記実施例の部に記載されているＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して、本発明のある化合物（上記表Ａの化合物を含む）が、１０から１００μＭ以上、または、０．５から３０μＭの範囲のＨＣＶ阻害に対するＩＣ５０値または１０μＭ未満ののＨＣＶ阻害に対するＩＣ５０値を示すことが見いだされる。
【０１１３】
ある態様において、本発明の化合物は、さらに哺乳動物ＨＣＶの、そしてとりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
【０１１４】
“ＨＣＶ関連状態”または“ＨＣＶ関連障害”なる用語は、対象におけるＨＣＶの活性、例えば、ＨＣＶの感染と関連する障害および状態（例えば、疾患状態）を含む。ＨＣＶ関連状態は、ＨＣＶ−感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【０１１５】
ＨＣＶ関連状態は、しばしばＨＣＶポリタンパク質のより小さい機能タンパク質への変換のいくつかの工程に係る、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼと関連する。ＮＳ３プロテアーゼは酵素活性を増強する必須補助因子であるＮＳ４Ａタンパク質とヘテロ二量体複合体を形成し、そして小胞体へのＨＣＶの固定を助けると信じられている。ＮＳ３は先ずＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの各部分間でＨＣＶポリタンパク質を分子内開裂させる。この過程は対象におけるＨＣＶの複製と関連する。１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を阻害または調節することは、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、したがってＨＣＶ−関連状態を予防または処置できる。特定の態様において、ＨＣＶ−関連状態はＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。さらなる特定の態様において、ＨＣＶ−関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロ二量体複合体の活性と関連する。
【０１１６】
１つの態様において、本発明の化合物はＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。さらなる態様において、本発明の化合物はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０１１７】
理論はともかく、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の遮断はＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質の加工、したがってウイルス複製を阻止すると考えられる。
【０１１８】
ＨＣＶ関連障害は、またＨＣＶ依存性疾患を含む。ＨＶＣ依存性疾患は、例えば、少なくとも１種のＨＣＶの活性または脱制御に依存しているか、または関連している全ての疾患または障害である。
【０１１９】
本発明は、上記のとおりのＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は化合物が疾患の処置の意図された機能を実現する態様には限定されない。本発明は、ここに記載された疾患、例えば、ＨＣＶ感染症の処置を行なうのに許容されるすべての態様を含む。
【０１２０】
関連の態様において、本発明の化合物はＨＩＶ、ならびにＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関連する疾患を処置するために有用であり得る。
【０１２１】
ある態様において、本発明はいずれかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明はいずれかの本発明の化合物およびこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【０１２２】
１つの態様において、本発明はＨＣＶ関連障害処置用パッケージを含む。パッケージされた処置は、本発明の化合物および意図された用途に対して有効量の本発明の化合物を使用するための指示書とを含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、特にＨＣＶ関連障害を処置するために有効である医薬組成物における活性剤として適当である。多くの態様において、該医薬組成物は、薬学的に有効量の本活性剤を他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤などとともに含む。本明細書で使用される“薬学的に有効量”なる用語は、宿主、または細胞、組織または宿主の臓器に投与し、治療効果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えば、ＨＣＶウイルスの増殖のまたはなんらかの他のＨＣＶ関連疾患の抑制を達成するために必要な量を表わす。
【０１２４】
１つの態様において、本発明の化合物により処置される疾患は、例えば、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶの活性を阻害するための方法を提供する。該方法は細胞といずれかの本発明の化合物を接触させることを含む。関連する態様において、該方法は、さらに、化合物が１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を選択的に阻害するために有効な量で存在することを提供する。さらなる関連態様において、該方法は、化合物が対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させるために有効な量で存在することを提供する。
【０１２６】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するための薬剤の製造のためにいずれかの本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
他の態様において、本発明は、対象の処置のためにいずれかの本発明の化合物を製剤することを含む、薬剤の製造の方法を提供する。
【０１２８】
定義
“処置”、“処置する”、“処置される”または“処置の”なる用語は、処置される状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状の軽減または緩解を含む。ある態様において、処置はＨＣＶ阻害状態の誘導、次いでＨＣＶ調節化合物の活性化を含み、その結果、処置されるＨＣＶ関連状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状が軽減または緩和される。例えば、処置は１つのまたはいくつかの障害の症状を軽減し、または障害の完治をもたらし得る。
【０１２９】
“対象”なる用語は、ＨＣＶ関連障害に罹患するか、または罹患の可能性のある生物、例えば、原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝子組み換え非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば、ＨＣＶ関連障害および上記疾患または状態、例えば、ＨＣＶ感染に罹患しているか、罹患する危険性があるか、罹患する可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【０１３０】
“ＨＣＶ調節化合物”、“ＨＣＶの調節剤”または“ＨＣＶ阻害剤”なる用語は、ＨＣＶの活性を調節する、例えば、阻害する、その他変化させる化合物を意味する。同様に、“ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤”または“ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤”は、これらのプロテアーゼの相互作用を調節する、例えば、阻害する、その他変化させる化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例は、式Ｉ、ならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）を含む。
【０１３１】
さらに、該方法は対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば、式Ｉ、ならびに表および表Ｂの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）のＨＣＶ調節化合物を投与することを含む。
【０１３２】
“アルキル”なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環状）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。“アルキル”なる用語は、またアルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５であり、そしてｙが２−１０である“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”なる表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含む。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。下記のとおり、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、単共有結合（Ｃ０）または１からｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味し；例えば、“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、単共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、単共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。いくつかの場合において、アルキル基の置換基が具体的に示される。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【０１３３】
“アルキレン”は、上記二価アルキル基を意味する。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、単共有結合または１から４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そして、Ｃ０−Ｃ６アルキレンは、単共有結合または１から６個の炭素原子を有するアルキレンである。“アルケニレン”および“アルキニレン”は、上記それぞれの二価アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【０１３４】
アルキルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わってさらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むことができるアルキル基を含む。１つの態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において１０個以下の炭素原子（例えば、直鎖でＣ１−Ｃ１０、分岐鎖でＣ３−Ｃ１０）、そしてさらに好ましくは６個以下の炭素を有する。
【０１３５】
“シクロアルキル”は、すべての環員が炭素である１個以上の飽和および／または部分的に飽和環を含む基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、および、前記の部分的に飽和な異型、例えば、シクロヘキセニルである。シクロアルキル基は、芳香環またはヘテロ環式環を含まない。あるシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであって、該基は３から８個の環員を有する単環を含む。“（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、単共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合しているＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。ある局面において、Ｃ３−６−シクロアルキル基は、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルから選択される置換基で１回以上で置換されている。
【０１３６】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、この後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルキル部分を意味し、これで分子がその意図する機能を行うことができる。
【０１３７】
“置換”なる用語は分子の水素を１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮで置き換わっている置換基を有する部分を記載することを意図する。このような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含んでもよい。
【０１３８】
本発明の置換基は限定されることを意図しておらず、そのさらなる例は、直鎖または分岐鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基または何らかの天然アミノ酸の側鎖から選択される部分を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含んでもよい。特定の態様において、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）は、オキシム部分でさらに誘導体化されてもよく、例えば、アルデヒド部分は、そのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）類似体として誘導体化されてもよい。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適当なときそれ自体が置換されていてもよいことは、当業者に理解されよう。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換することができる。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【０１３９】
“アルケニル”なる用語は、上記アルキルに対する長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１４０】
例えば、“アルケニル”なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環状）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わって酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造において３−８個の炭素原子、そしてさらに好ましくは環構造において５または６個の炭素を有してもよい。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１４１】
さらに、アルケニルなる用語は、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含んでもよい。
【０１４２】
“アルキニル”なる用語は、上記アルキルに対する長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１４３】
例えば、“アルキニル”なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わって酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１４４】
さらに、アルキニルなる用語は、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含んでもよい。
【０１４５】
“アミン”または“アミノ”なる用語は、一般に当分野で理解されるとおり、広く分子、または部分もしくは官能基の両方に適用されると理解すべきであり、そして一級、二級または三級または四級であってもよい。“アミン”または“アミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば、限定はしないが、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド”、“アミド”および“アミノカルボニル”を含む。“アルキルアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。“ジアルキルアミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基、各々に結合している基を含む。“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を意味する。“アルカミノアルキル”なる用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１４６】
“アミド（amide）”、“アミド（amido）”または“アミノカルボニル”なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語はカルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”なる用語は、“アミド”なる用語に含まれる。アミドは、またウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【０１４７】
“アリール”なる用語は、０から４個のヘテロ原子、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含んでもよい５および６員単環芳香族性基を含む基を含む。さらに、“アリール”なる用語は、多環状アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造においてヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、また“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族性”と称される。芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記置換基で１個以上の環の位置で置換されていてもよい。アリール基は、また、多環（例えば、テトラリン）を形成するような芳香族性でない、脂環状またはヘテロ環式環と縮合または架橋していてもよい。
【０１４８】
本明細書に記載されている、あるアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６から１０員炭素環式基が単共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している基）。このような基は、例えば、フェニルおよびインダニル、ならびに上記いずれかがＣ１−Ｃ８アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している基を含む。単共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル）で示される。
【０１４９】
“アリーレン”は、上記定義の二価アリール基を意味する。アリーレンは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルの二価残基を含むことを意図する。“ヘテロアリーレン”は、上記定義の二価ヘテロアリール基を意味する。
【０１５０】
本明細書で使用されるヘテロアリールなる用語は、それぞれの環において７個までの原子の安定な単環式または二環式環であり、少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定はしないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリン、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。下記ヘテロ環の定義のように、“ヘテロアリール”は、また何らかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解する。ヘテロアリール置換基が二環式であり、そして１個の環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環またはヘテロ原子含有環、各々を介してであると理解される。
【０１５１】
本明細書で使用される“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”なる用語は、１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、５から１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、そして二環式基を含む。したがって、“ヘテロシクリル”は、上記ヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、限定はしないが、下記を含む：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こってもよい。
【０１５２】
“ヘテロ環Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、単共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合しているヘテロ環式基である。（４から７員ヘテロ環）Ｃ０−Ｃ８アルキルは、単共有結合または１から８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合している４から７個の環員を有するヘテロ環式基（例えば、単環式または二環式）である。“（６員ヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ６アルキル”は、直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
【０１５３】
“アシル”なる用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。“置換アシル”なる用語は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分により置換されているアシル基を含む。
【０１５４】
“アシルアミノ”なる用語は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０１５５】
“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、そしてシクロペントキシのような環状基を含んでいてもよい。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、置換基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定はしないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
【０１５６】
“カルボニル”または“カルボキシ”なる用語は、酸素原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分ならびにそれらの互変異性体型を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”なる用語は、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基のような基を意味する。さらに、該用語は、また、１個以上のヘテロ原子はカルボニル部分に共有結合している基を意味する。例えば、該用語は、例えば、アミノカルボニル部分（窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、例えば、アミド）、アミノカルボニルオキシ部分（酸素および窒素原子がカルボニル基の炭素に両方結合する、例えば、“カルバメート”とも称される）のような部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）は、また、ならびにヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄など）ならびに炭素原子に結合しているカルボニル基の他の組合せを含む。さらに、ヘテロ原子は、さらに１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分で置換されていてもよい。
【０１５７】
“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”なる用語は、硫黄原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分を含む。“チオカルボニル部分”なる用語は、カルボニル部分に類似している部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル（炭素原子に結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
【０１５８】
“エーテル”なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、“アルコキシアルキル”を含み、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１５９】
“エステル”なる用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。“エステル”なる用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【０１６０】
“チオエーテル”なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、限定はしないが、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルを含む。“アルキチオアルキル”なる用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、“アルキチオアルケニル”および“アルキチオアルキニル”なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【０１６１】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“ペルハロゲン化”なる用語は、一般に全ての水素がハロゲン原子により置換されている部分を意味する。
【０１６２】
“多環”または“多環状ラジカル”なる用語は、２個以上の炭素が２個の隣接環に共通である、例えば、環は“縮合環”である、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する部分を含む。非隣接原子を介して結合している環は“架橋”環と称される。多環のそれぞれの環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記置換基で置換されていてもよい。
【０１６３】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素または水素以外の何らかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、“それらのいずれかの組合せ”なるフレーズは、あらゆる記載の官能基および分子がより大きな分子構造を創るために組み合わさってもよいことを意味する。例えば、“フェニル”、“カルボニル”（または“＝Ｏ”）、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）なる用語は、組み合わさって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成する。大きな分子構造を創るために官能基および分子が結合するとき、それぞれの原子価が満足する必要のため水素が除去されるか、または加わってもよいことが理解されるべきである。
【０１６４】
上記すべての本発明の化合物は、それぞれの原子価が満足する必要のため、さらに隣接する原子および／または水素間の結合を含んでもよいことが理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子は下記それぞれの原子の種類に下記全結合数を提供するために加わる：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２個の結合。
【０１６５】
“所望により置換”されている基は、非置換であるか、または、水素以外で、１つ以上の利用できる位置、一般的に１、２、３、４または５つの位置で、１個以上の適当な基（同じかまたは異なっていてよい）により置換されている。所望の置換は、また、“０からＸ個の置換基で置換”なるフレーズ（ここで、Ｘは可能な置換基の最大数である）により示される。所望により置換されている、ある基は、独立して、０から２、３または４個の選択される置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、または、置換基の記載されている最大数までで置換されている）。
【０１６６】
本発明のある化合物の構造が不斉炭素原子を含むことが指摘される。したがって、このような不斉原子から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）は本発明の範囲内であることは理解されよう。このような異性体は慣用の分離技術および立体化学制御合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願に記載されている構造および他の化合物および部分は、また、それらの全ての互変異性体を含む。本明細書に記載されている化合物は当分野で認知されている合成戦略で得ることができる。
【０１６７】
本発明のいくつかの化合物の置換基が異性体環状構造を含むことも指摘する。したがって、他に記載のない限り、特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。例えば、“テトラゾール”なる用語はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１６８】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染を処置するための薬剤として、ＨＣＶ関連障害の処置において有用である。
【０１６９】
“使用”なる用語は、他に記載のない限り、適当および便利なとき、１つ以上の本発明の下記のそれぞれの態様を含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置において、使用するための医薬組成物の製造のための、例えば、薬剤の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬；および、これらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。特に、処置される疾患、したがって本発明の化合物の使用に対して好ましい疾患は、ＨＣＶ−感染に対応する疾患を含むＨＣＶ関連障害、ならびに１種以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の活性に依存する疾患から選択される。“使用”なる用語は、さらに、フッ素タグに結合するか、または放射性であるとき、試験試薬としてか、または診断または造影剤として使用できるように、十分にＨＣＶタンパク質に結合し、トレーサーおよびラベルとして使用する、本明細書の組成物の態様を含む。
【０１７０】
ある態様において、本発明の化合物は、１種以上のなんらかのＨＣＶの阻害剤としての本発明の化合物を使用して、ＨＣＶ関連疾患を処置するために使用される。使用が１種以上のＨＣＶの系統を阻害し処置できることが想定される。
【０１７１】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は当分野で利用できる多くのアッセイを使用して測定できる。このようなアッセイの例はAnal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見いだすことができる；その内容を出典明示により包含させる。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイは、また下記実施例部に記載されている。
【０１７２】
医薬組成物
化合物の“有効量”なる用語は、ＨＣＶ関連障害を処置または予防、例えばＨＣＶ関連障害および／または本明細書に記載されている疾患または状態の種々の組織および身体症状を予防するために必要または十分な量である。例えば、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するために十分な量である。他の例において、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を処置するために十分な量である。有効量は対象のサイズおよび体重、病気の型または本発明の特定の化合物のような因子に依存して変化してもよい。例えば、本発明の化合物の選択は“有効量”を構成することに影響し得る。当業者は本明細書に包含されている因子を試験し、過度の実験なしに本発明の化合物の有効量に関して決定することができる。
【０１７３】
投与レジメンは有効量が何であるかに影響し得る。本発明の化合物はＨＣＶ関連状態の発症前後のいずれかを対象に投与できる。さらに、いくつかの分割投与、ならびに時間差投与で、毎日または連続して投与するか、または連続的に注入するか、またはボーラス注入し得る。さらに、本発明の化合物（複数も含む）の用量は、治療または予防状況の緊急性により示されるとおりに比例的に増加または減少できる。
【０１７４】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態、障害または疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のために使用できる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬に使用できる。
【０１７５】
“医薬組成物”なる用語は哺乳動物、例えば、ヒトに投与するために適当である製剤を含む。本発明の化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに製剤を投与するとき、それらは、例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分をそれ自体、または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物で与えてもよい。
【０１７６】
“薬学的に許容される担体”なるフレーズは、当分野で認知されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するために適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象の薬剤をある臓器または身体の一部から他の臓器または身体の一部へ輸送または送達することに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味における“許容される”ものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は下記のものを含む：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンデンプンおよびポテトデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ロウ；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、べにばな油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ホスフェート緩衝溶液；および医薬において使用される他の非毒性適合性物質。
【０１７７】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物内に存在できる。
【０１７８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１７９】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経皮、経口内、舌下、経直腸、膣内および／または非経腸投与に対して適応な製剤を含む。製剤は便利には単位用量形とすることができ、薬学の分野で既知の方法により製造できる。単回用量形を製造するための担体物質と組合せられ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。この量は、一般に、１００％の中から、活性成分の約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、もっとも好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１８０】
これらの製剤または組成物の製造法は、本発明の化合物と担体および、所望により、１種以上の補助的な成分を結合する工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を結合し、次に、必要なとき、生成物を形作ることにより製造される。
【０１８１】
経口投与に適当な本発明の製剤は、活性成分としてあらかじめ決定された量の本発明の化合物をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（香味の主成分、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒剤の形態、または水性または非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体として、またはエリキシルまたはシロップ、または芳香錠（不活性塩基、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）、および／または、洗口溶液などであってよい。本発明の化合物は、また、ボーラス、舐剤またはペーストで投与されてもよい。
【０１８２】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒剤など）において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または下記のいずれか：増量剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；および着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物は、また緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、またラクトースまたは乳糖のようなこのような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬被覆ゼラチンカプセル中で増量剤として使用されてもよい。
【０１８３】
錠剤は、所望により１個以上の補助的な成分と圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム塩または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して製造されてもよい。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械中で成形することにより製造してもよい。
【０１８４】
本発明の化合物の錠剤および他の固体投与形態、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、所望により割線を入れてよく、またはコーティングおよびシェル、例えば、医薬製剤分野で既知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングを施してよい。それらは、また、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用してその中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤できる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により無菌にするか、または、使用直前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を入れることにより滅菌できる。これらの組成物は、また、所望により乳白剤を含んでもよく、または特異的に、胃腸管の特定の部分でのみ、所望により、遅延様式で活性成分を放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例は、重合物質およびロウを含む。活性成分はまた、適当なとき、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルに封入された形であってよい。
【０１８５】
本発明の化合物の経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投与形態は一般に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、麦芽、オリーブ、ひましおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含んでもよい。
【０１８６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
【０１８７】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキサミド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１８８】
経直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、１種以上の本発明の化合物と１種以上の、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ロウまたはサリチラートを混合することにより製造できる坐薬として存在してもよい。
【０１８９】
膣投与に対して適当である本発明の製剤は、また、当分野で適切であることが既知であるような担体を含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状またはスプレー状製剤を含む。
【０１９０】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸引剤を含む。活性化合物は、必要なとき、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および何らかの防腐剤、緩衝剤または高圧ガスと混合してもよい。
【０１９１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物または植物脂、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含んでもよい。
【０１９２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、さらに慣用の高圧ガス、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含むことができる。
【０１９３】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達することを提供する利点を有する。このような投与形態は適当な媒体中に化合物を溶解または分散させることにより作られる。吸収促進剤は、また、皮膚を通過する化合物の流量を増加するために使用できる。このような流量の速度は速度制御膜を提供することか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散することのいずれかにより制御することができる。
【０１９４】
眼用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液などは、また本発明の範囲内であることを意図する。
【０１９５】
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含んでもよい、薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散媒、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液または分散媒に再構成できる滅菌粉末と組み合わせて含む。
【０１９６】
本発明の医薬組成物において使用できる適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注入有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、ルシチンの使用、分散媒の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
【０１９７】
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含んでもよい。微生物活性の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含することにより保証できる。また、組成物に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。加えて、注入医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によりもたらすことができる。
【０１９８】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または不定形物質の液体懸濁液の使用により達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解の速度に依存し、同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存してもよい。あるいは、非経腸投与用薬剤形態の吸収の遅延は油ビヒクル中に溶解するか、または懸濁することにより達成される。
【０１９９】
注入可能デポー形態は生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドにおいて対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作る。薬剤とポリマーの比率に依存して、使用される特定のポリマーの性質、薬剤放出の速度が制御される。他の生物分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注入可能製剤は、また身体組織で適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬剤を取り込むことにより製造する。
【０２００】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与することができる。それらは、もちろん、それぞれの投与形路に対して適当な形態で投与することができる。例えば、それらは注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬などにより錠剤またはカプセル形態、注射、吸引または吸入で；ローションまたは軟膏により局所で；および坐薬により経直腸で投与される。経口投与が好ましい。
【０２０１】
本明細書で使用される“非経腸投与”および“非経腸的に投与”なるフレーズは、通常注入による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注入および注射を含む。
【０２０２】
本明細書で使用される“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢的に投与”なるフレーズは、患者の身体系に入り、したがって、代謝および同様の処理を受けるような、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系への直接以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２０３】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、粉末、軟膏または滴剤による、経口的に、経鼻的に、例えば、スプレー、経直腸、膣内、非経腸、槽内および局所による投与、経口内および舌下投与を含む適当な経路による治療のために投与できる。
【０２０４】
選択される投与形路にかかわらず、適当な水和物形態で使用されてもよい本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用の方法により薬学的に許容される投与形態に製剤される。
【０２０５】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対して所望の治療応答、組成物および投与方法を達成するように活性成分の有効量を変化できる。
【０２０６】
選択される用量レベルは、使用される特定の本発明の化合物またはそれのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与方法、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置期間、使用される特定の本発明の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で既知の要因などを含む、種々の要因に依存してもよい。
【０２０７】
当分野における通常の能力を有する医師または獣医は、容易に必要な医薬組成物有効量を決定し、処方できる。例えば、医師および獣医は、医薬組成物において使用される本発明の化合物を、所望の治療効果を達成するために必要である量より低いレベルの用量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加することができる。
【０２０８】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は治療効果を得るために有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に上記要因に依存する。一般的に、指示される鎮痛作用のために使用するとき、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、１日あたり約０．０００１から約１００ｍｇ／キログラム体重、より好ましくは１日あたり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日あたり約１．０から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量はＨＣＶ関連障害を処置する量である。
【０２０９】
所望のとき、活性化合物の有効な１日用量は、所望により、単位投与形態において２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量として、１日を通して適当な間隔で投与できる。
【０２１０】
本発明の化合物のみを投与することは可能であるが、医薬組成物として化合物を投与することが好ましい。
【０２１１】
合成法
本発明の化合物は、限定はしないが１つ以上の何らかの下記条件を含む、当業者に既知の製造法を使用して一般に利用できる化合物から製造する：
【０２１２】
他に記載がない限り、本明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの開裂反応は、例えば標準参考資料、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes));J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望まない二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）により除去できることである。
【０２１３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して処理することにより、形成され得る。本発明の化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得ることができる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【０２１４】
塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。
【０２１５】
それ自体既知の方法で本発明で得られた異性体の混合物を個々の異性体に分離することができる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物、再結晶および／または、例えばシリカゲルの、クロマトグラフィー分離で分配するか、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬での塩の形成により分離でき、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物の分離は、例えば分別結晶、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより分離できる。
【０２１６】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【０２１７】
一般的な反応条件
下記のものは本明細書中のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【０２１８】
本発明の化合物を合成するためのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、ここに具体的に記載の条件下、慣用的に、例えば溶媒または希釈剤、使用する試薬およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当なとき圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２１９】
例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法に準じて、反応の前段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または何らかの所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分離できる。
【０２２０】
特定の反応に適当である溶媒は、具体的に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択されてもよい。このような溶媒混合物は、また、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用してもよい。
【０２２１】
これらの塩を含む該化合物は、また、水和物または、例えば、結晶化のために使用する溶媒を含むそれらの結晶の形態で得ることができる。異なる結晶形態が存在してもよい。
【０２２２】
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用するか、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、とりわけ価値あるものとして最初に記載されている式（Ｉ）の新規化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。
【０２２３】
プロドラッグ
本発明は、またインビボで本明細書に記載のとおりの本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物への言及は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【０２２４】
組合せ
本発明の化合物は、また、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置のために、他の薬剤、例えば、さらなる式Ｉの化合物であるか、または式Ｉの化合物でないＨＣＶ調節化合物と組み合わせて使用できる。
【０２２５】
“組合せ”なる用語は、１つの投与単位形態の固定された組合せ、または本発明の化合物および組合せパートナーが、独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同、例えば、相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与できる、組合せ投与のための複数パーツのキットのいずれか、またはそれらの組合せを意味する。
【０２２６】
例えば、ＷＯ２００５／０４２０２０（その内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、種々のＨＣＶ阻害剤とサイトクロームＰ４５０（“ＣＹＰ”）阻害剤の組合せを記載している。関連のあるＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改良するすべてのＣＹＰ阻害剤は本発明の化合物を組み合わせて使用できる。これらのＣＹＰ阻害剤は、限定はしないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６、その内容を出典明示により本明細書に包含させる）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を含む。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
【０２２７】
化合物のＣＹＰ活性を阻害する能力を測定するための方法は既知である（例えば、ＵＳ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；出典明示により本明細書に包含させる）。例えば、評価される化合物を０．１、０．５および１．０ｍｇのタンパク質／ｍｌまたは他の適当な濃度のヒト肝臓ミクロソーム（例えば、市販の、保存された、特性化した肝臓ミクロソーム）と０、５、１０、２０および３０分または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ生産系の存在下でインキュベートできる。対照のインキュベーションは肝臓ミクロソームの非存在下で０および３０分（トリプレート）で実施できる。サンプルを化合物の存在に対して分析できる。化合物代謝の直線速度を生じるインキュベーション条件はさらなる試験のための基準として使用できる。当分野で既知の実験を使用して、化合物代謝の動力学を測定できる（ＫｍおよびＶｍａｘ）。化合物の消失速度を測定し、データをラインウェーバーバーク、イーディーホフスティーまたは非線形回帰分析を使用することによりミカエリスメンテン動力学にしたがって分析できる。
【０２２８】
次に代謝阻害の実験を実施できる。例えば、化合物（１つの濃度、＜Ｋｍ）を保存されたヒト肝臓ミクロソームとＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の非存在または存在下で上記決定された条件下でインキュベートできる。理解されるとおり、対照のインキュベーションはＣＹＰ阻害剤とインキュベーションするときと同じ濃度の有機溶媒を含む。サンプルの化合物濃度を定量し、親化合物の消失速度を対照活性の割合として表される速度で決定できる。
【０２２９】
対象における本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価するための方法が、また既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５、参照；出典明示により本明細書に包含する）。このようなすべての方法は組合せの薬物動力学影響を決定するために本発明に関連して使用できる。次に本発明の処置から利益を得る対象を選択できる。
【０２３０】
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、アイソザイム３Ａ４（“ＣＹＰ３Ａ４”）、アイソザイム２Ｃ１９（“ＣＹＰ２Ｃ１９”）、アイソザイム２Ｄ６（“ＣＹＰ２Ｄ６”）、アイソザイム１Ａ２（“ＣＹＰ１Ａ２”）、アイソザイム２Ｃ９（“ＣＹＰ２Ｃ９”）、またはアイソザイム２Ｅ１（“ＣＹＰ２Ｅ１”）の阻害剤を投与するための方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０２３１】
理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を包含する本発明の態様は、患者の広い範囲に適用できることが期待できる。
【０２３２】
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を同じ投与形態または別々の投与形態において本発明の化合物と共に投与する方法を提供する。
【０２３３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を単一の成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対する活性剤と組合せてもしくは交互に投与できる。組合せ治療において、有効用量の２種以上が同時に投与される一方、交互または連続工程治療において、有効量のそれぞれの薬剤を一続きで（serially）または連続（suqentially)して投与する。一般的に、ウイルスに対して複数同時のストレスを引き起こすため、組合せ治療が典型的に交互治療より好ましい。投与する用量は薬剤の吸収、不活性化および排出速度ならびに他の要因に依存する。用量は緩解させる状態の重症度でも変化することも注意すべきである。さらに、すべての特定の対象に対する特定の投与レジメンおよびスケデュールを個々の必要性および組成物を投与するか、または投与を管理する者の専門の判断にしたがって時間とともに調節すべきであることは理解されるべきである。ウイルス感染に対する薬剤効果を、薬剤耐性ウイルスにおいて主薬剤により引き起こされるのとは異なる遺伝子突然変異体を誘導する第２、あるいは、第３の抗ウイルス化合物と組合せまたは交互で投与することにより、長期化、増強、または回復をさせ得る。あるいは、薬剤の薬物動態学、生体内分布または他のパラメーターはこのような組合せまたは交互治療により変更できる。
【０２３４】
本発明の方法の実施に際し必要な一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。好ましい一日投与量範囲は、１回投与量または分割投与量として、約１から５０ｍｇ／ｋｇ／日である。患者への適当な一日投与量は、例えば１から２０ｍｇ／ｋ（経口または静脈注射）程度である。経口投与用の適当な単位投与形は、約０．２５から１０ｍｇ／ｋｇ活性成分、例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物を、１個以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態の共薬剤の量は、例えば、０．００００１から１０００ｍｇ／ｋｇ活性成分と際だって変化し得る。
【０２３５】
使用する共薬剤の一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンは１００ｍｇの一日量で投与し得る。ペグ化インターフェロンは、非経腸で週に１回から３回、好ましくは週に１回、１週間の総量が２００から１０００万ＩＵ、より好ましい５００から１０００万ＩＵ、最も好ましくは、８００から１０００万ＩＵで投与する。使用されてもよい共薬剤が種々の型のため、量は、例えば、１日あたり．０００１から５，０００ｍｇ／ｋｇと際だって変化し得る。
【０２３６】
Ｃ型肝炎を処置するための現在の標準ケアは、推奨される用量が、１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋのペグインターフェロンα−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋのペグインターフェロンα−２ａ、プラス、遺伝子型Ｉ患者に対して４８時間で１日あたり１，０００から１，２００ｍｇのリバビリン、または遺伝子型２／３患者に対して２４時間で１日あたり８００ｍｇのリバビリンである、ペグ化インターフェロンαとリバビリンの組合せである。
【０２３７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）および本発明の共薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してもよい。特定の好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ２，２２２，７７０Ａに記載のようなマイクロエマルジョンを利用したものであってよい。
【０２３８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を、唯一の成分として、または、他の薬剤（共薬剤）、例えば抗ウイルス活性、とりわけ抗−フラビ・ウイルス活性、さらにとりわけ抗ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎＲＡ、ＲｏｆｅｒｏｎＲ、ＡｖｏｎｅｘＲ、ＲｅｂｉｆＲまたはＢｅｔａｆｅｒｏｎＲ、または水溶性ポリマーに、またはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、ＵＳ特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている化合物、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼまたはＲＮＡポリメラーゼのようなＨＣＶまたは他のフラビウイルスコード化因子の阻害剤またはこのような阻害剤のプロドラッグ、抗繊維形成剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０または、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載のような、所望によりリン酸化されているそれらの類似体と共に投与する。
【０２３９】
水溶性ポリマーへのインターフェロンの結合は、とりわけポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーの代わりに、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物−ベースのポリマーなどを使用できる。このようなインターフェロン−ポリマー複合体は、米国特許４，７６６，１０６、４，９１７，８８８、欧州特許出願０２３６９８７、欧州特許出願０５１０３５６および国際出願公開ＷＯ９５／１３０９０（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている。重合化修飾が抗原性応答の減少に十分であるため、外来インターフェロンは、完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体の製造に使用するインターフェロンは、ヒト、反芻動物またはウシインターフェロンのような哺乳類抽出物由来、または組み換えにより製造したものであってよい。好ましいのは、ペグ化インターフェロンとしても既知の、ポリエチレングリコールに結合したインターフェロンである。
【０２４０】
とりわけ好ましいインターフェロンの結合体は、α−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α産物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）として商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）(Schering Plough)として商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ９６／１１９５３（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。また好ましいのは、ペグ化コンセンサスインターフェロンである。
【０２４１】
他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂの融合タンパク質；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物（これらそれぞれは他のタンパク質で融合されている）である。特定の好ましい融合タンパク質は、米国特許第６，９７３，３２２号および国際公開ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）に記載されているとおりのインターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）およびアルブミンを含む。ヒトアルブミンへ結合する好ましいインターフェロンは、アルブフェロン（Human Genome Sciences）である。
【０２４２】
シクロフィリンと強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンは、米国特許第５，７６７，０６９および５，９８１，４７９号に記載されているシクロスポリンを含む（出典明示により本明細書に包含させる）。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリンが好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。特定の他のシクロスポリン誘導体が、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）に記載されている（出典明示により本明細書に包含させる）。シクロスポリンは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において、シクロスポリンＡの５％を超えない、好ましくは２％を超えない活性を有するとき、非免疫抑制性であると見なされる。混合リンパ球反応は、T. Meo in “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)により記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、８−１０週齢）の脾臓細胞（０．５×１０６）を、５日間、０．５×１０６の照射した（２０００ラド）またはマイトマイシンＣ処置したＣＢＡマウス（雌、８−１０週齢）由来の脾臓細胞と共インキュベートする。照射した同種細胞は、Ｂａｌｂ／ｃ脾臓細胞の増殖性応答を誘発し、これは、ＤＮＡへの標識前駆体の取り込みにより測定でできる。刺激細胞が照射（またはマイトマイシンＣ処理）されているため、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖では応答しないが、それらの抗原性は維持している。ＭＬＲで判明した試験化合物のＩＣ５０は、並行実験で判明したシクロスポリンＡのそれと同等である。加えて、非免疫抑制性シクロスポリンは、ＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力が欠失している。［ＭｅＩｌｅ］４−シクロスポリンが、本明細書により使用するための好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
【０２４３】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、商標名Ｖｉｒａｚｏｌｅの下に販売されている合成、非−インターフェロン−誘導、広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である（The Merck Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５（内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、リバビリンを記載し、特許請求の範囲で記載している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似であり、インビトロでＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含むいくつかのウイルスのＤＮＡおよびＲＮＡに対して活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
【０２４４】
リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常値に減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを減少させない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリン単独はウイルスＲＮＡレベルの減少において有効ではない。さらに、リバビリンは有意な毒性であり、貧血を引き起こすことは既知である。リバビリンはＨＣＶに対する単剤療法に対して承認されていない；ＨＣＶの処置におけるインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂとの組合せにおいて承認された。
【０２４５】
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）と非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンの、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグの、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の組合せである。
【０２４６】
組合せまたは交互処置において使用できるさらなる化合物の例は下記を含む：
（１）インターフェロンα２ａまたは２ｂおよびペグ化（ＰＥＧ）インターフェロンα２ａまたは２ｂを含むインターフェロン、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、利用できるインターフェロンα２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、精製された天然αインターフェロンの混合物（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンαｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスαインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然αインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）コンセンサスαインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA）
【０２４７】
他の形態のインターフェロンを含む：インターフェロンβ、γ、τおよびω、例えば、SeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンβ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、BioMedicinesのＯｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンα；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミン、例えば、アルブフェロンに結合したインターフェロン（Human Genome Sciences）、抗ウイルス剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−τ。
【０２４８】
インターフェロンの水溶性ポリマーへの結合は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共ポリマーおよびそれらのブロック共ポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースポリマーの代わりとして、有効な非抗原物質、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースポリマーなどを使用できる。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマー複合体を製造するために使用されるインターフェロンは、哺乳動物抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造するか、または組み換えで製造できる。好ましくは、ペグ化インターフェロンとしても既知である、インターフェロンとポリエチレングリコールの結合物である。
【０２４９】
（２）リバビリン、例えば、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；および例えばＶａｌｅａｎｔによるＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅの開発における新規リバビリン類似体。
【０２５０】
（３）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；
【０２５１】
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において特定されるチアゾリジンおよびベンズアニリド；
【０２５２】
（５）ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ  ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）およびＳｃｈ  ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０２５３】
（６）プロテアーゼ阻害剤
例は、αケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８；Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease；ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）を含み、求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）が研究されている。
【０２５４】
ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されている前記はおよびパラフェノキシフェニル基を有する後記は、また、研究されている）を含む非基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biophysical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）。
【０２５５】
Ｓｃｈ  ６８６３１のフェナントレンキノンは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）である。同じ著者による他の例において、ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル効力は、高分子エグリンｃに基づく選択的な阻害剤の設計により達成された。ヒルから単離されたエグリンｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
【０２５６】
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を記載している米国特許は、例えば、ＨＣＶのエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを記載しているSpruce et alによる米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を記載しているZhang et alによる米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Reyes et alによる米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）を含む。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.によるＷＯ０２／００８２５１ならびにSchering CorporationによるＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimによる米国特許第６，５３４，５２３、６，４１０，５３１および６，４２０，３８０号ならびにBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／０６０９２６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering CorporationによるＷＯ０２／４８１７２に記載されている（出典明示により本明細書に包含させる）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationによるＷＯ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１５７に記載されている（出典明示により内容を本明細書に包含させる）。Vertex PharmaceuticalsによるＷＯ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１１６は、また、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を記載している（出典明示により内容を本明細書に包含させる）。
【０２５７】
Boehringer IngelheimによるＢＩＬＮ  ２０６１、VertexによるＶＸ−９５０、IntermuneによるＩＴＭＮ−１９１、Schering-PloughによるＳＣＨ  ６／７および現在、前臨床開発の他の化合物を含むＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
【０２５８】
αケトアミドおよびヒドラジノウレア、および求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤を含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前記は１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されており、後記はパラフェノキシフェニル基を有する）を含む、非基質−ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
【０２５９】
ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ  ｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。
【０２６０】
米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ（pat）の合成阻害剤、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（pat）、ジアリールペプチド、例えば、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（pat）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノン（pat）を記載している。
【０２６１】
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ref）。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質で逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ長鎖アルキルで置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３。
【０２６２】
ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ６８６３１およびＳｃｈ３５１６３３。
【０２６３】
（７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されているとおりの２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および前臨床開発の他の化合物；
グリオトキシン（ref）および天然産物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；
ＷＯ０２／０５７２８７Ａ２、ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２、ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２および米国特許第６，８１２，２１９号（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている他のヌクレオシド類似体。
【０２６４】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、国際公開ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２（出典明示により内容を本明細書に包含させる）におけるフラビ・ウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分岐ヌクレオシドの使用を記載している。具体的に、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（およびフラビ・ウイルスおよびペスチウイルス）の処置法は、有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’−分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを単独でまたは所望により薬学的に許容される担体中で他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含むＩｄｅｎｉｘ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓにおいて記載されている。テルビブジンを含む特定の好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許第６，３９５，７１６および６，８７５，７５１号に記載されている（これらそれぞれは出典明示により本明細書に包含させる）。
【０２６５】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体の使用を記載している他の特許出願は下記を含む：ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．（now Shire Biochem, Inc.）によるＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．によるＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ＲｏｃｈｅによるＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ、ＬｔｄによるＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ０２／４８１６５（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）。
【０２６６】
“２’−フルオロヌクレオシド”の表題であるEmory UniversityによるＰＣＴ出願ＷＯ９９／４３６９１（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶを処置するための特定の２’−フルオロヌクレオシドの使用を記載している。
【０２６７】
Eldrup et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)）は、ＨＣＶの阻害のための２’−修飾ヌクレオシドの構造活性関連を記載している。
【０２６８】
Bhat et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製の可能である阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動力学特性を記載している。著者は２’−修飾ヌクレオシドが細胞ベースレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを記載している。
【０２６９】
Olsen et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76）は、またＨＣＶのＲＮＡ複製における２’−修飾ヌクレオシドの効果を記載している。
【０２７０】
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), and the natural product cerulenin (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０２７１】
（９）ＨＣＶのＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えば、ViroPhamaによるVP_50406およびVertexによる化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Patent No. 5,633,358 （出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）； Diana G.D. et al., piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
【０２７２】
（１０）ウイルスの５’非翻訳領域（ＮＣＲ）における配列範囲（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド  ３２６−３４８およびＨＣＶのＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド  ３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）に対する相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；例えば、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｈｙｂｒｉｄｏｎによるアンチセンス、ＡＶＩ  ｂｉｏＰｈａｒｍａによるアンチセンス、
【０２７３】
（１１）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えば、Pharm/ElanによるＩＳＩＳ  １４８０３、AnadysによるＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolによるＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsによる標的ＲＮＡ化学
【０２７４】
（１２）リボザイム、例えば、ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）およびBarber et al.による米国特許第６，０４３，０７７号、およびDraper et alによる米国特許第５，８６９，２５３および５，６１０，０５４号（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されているもの、例えば、RPIによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ
【０２７５】
（１３）ＨＣＶゲノムに対して指向するｓｉＲＮＡ
（１４）何らかの他のメカニズムのＨＣＶ複製阻害剤、例えば、VP50406ViroPharama/Wyeth, Achillion, Arrowによる阻害剤
（１５）ウイルスの侵入、構築および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
【０２７６】
（１６）免疫調節剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンα−１（Ｚａｄａｘｉｎ、ｂｙ  ＳｃｉＣｌｏｎｅ）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば、ＦＴＹ７２０または所望によりリン酸化されたその類似体。
【０２７７】
（１７）抗線維症剤、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Gleevac）、IndevusによるＩＰ−５０１およびInterMuneによるインターフェロンγ１ｂ
（１８）Intercell, Epimmune/Genecor, Merix, Tripep(Chron-VacC)による治療ワクチン、Ａｖａｎｔによる免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysによるＴ細胞治療、STLによるモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、AnadysによるＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、
【０２７８】
（１９）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（米国特許第６，０３４，１３４号  Gold et al.）、アルキル脂質（米国特許第５，９２２，７５７号  Chojkier et al.）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許第５，９２２，７５７号  Chojkier et al.）、アマンタジン、胆汁酸（米国特許第５，８４６，９９９６４号  Ozeki et al.）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、）米国特許第５，８３０，９０５号  Diana et al.）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許第５，６３３，３８８号  Diane et al.）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第５，４９６，５４６号  Wang et al.）、２’３’−ジデオキシイノシン（米国特許第５，０２６，６８７号  Yarchoan et al.）、ベンゾイミダゾール（米国特許第５，８９１，８７４号  Colacino et al.）、植物抽出物（米国特許第５，８３７，２５７号  Tsai et al., 米国特許第５，７２５，８５９号  Omer et al., および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（米国特許第５，８３０，９０５号  Diana et al.）（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）を含む他の種々の化合物。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、グリコシル化阻害剤、およびウイルス感染により引き起こされる細胞損傷をブロックする非特定の細胞保護剤。
【０２７９】
（２０）インターロイキン−１０（Schering-Plough）、Endo Labs Solvayによるアマンタジン（Symmetrel）、Idun Pharmaによるカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironによるＨＣＶ／ＭＦ５９、NABIによるＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximによるＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMによるＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikによるβ−チューブリン阻害剤、InnogeneticsによるＥ２に指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareによるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリフォス、経口シリビン−ホスファチジルコリンファイトザム）、Trimerisによる融合阻害剤、ImmtechによるＤｉｃａｔｉｏｎ、Aethlon Medicalによるヘモピューリファイヤー、United TherapeuticsによるＵＴ２３１Ｂを含む、ＨＣＶの処置のための現在、前臨床または臨床開発におけるすべての他の化合物。
【０２８０】
（２１）Anadysにより開発されたＴｌＲ７（トール様受容体）のプリンヌクレオシド類似体アンタゴニスト、例えば、Ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）、これらは欧州特許出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公開ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許第６／９７３３２２号（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている。
【０２８１】
（２１）Genelabsにより開発された、および国際公開ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている非ヌクレオシド阻害剤。
【０２８２】
（２２）本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）は、限定はしないが、ＷＯ０２／１８３６９（これは出典明示により本明細書に包含させる）で特定されるものを含む。
【０２８３】
本発明の方法は、また、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を含む他の成分の投与を含んでもよい。
【０２８４】
したがって、他の態様において、本発明は本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。このような抗ウイルス剤は、限定はしないが、免疫調節剤、例えば、α、βおよびδインターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよび金属プロテアーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２号、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびそのミコフェノール酸および誘導体、および、限定はしないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記いずれかの組合せを含む。
【０２８５】
前記によって、本発明は、さらに別の局面において、下記を提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその部分式の化合物である第一薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第二薬剤を含む、医薬組み合わせ。
・治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその部分式の化合物、および共薬剤、例えば例えば上記定義の第二薬剤を、同時にまたは連続して共投与することを含む、上記定義の方法。
【０２８６】
本明細書で使用される“共投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を、単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本発明の範囲内である。本発明の医薬組み合わせの投与は、その薬学的活性成分の一方のみを投与する単剤療法と比較して、優れた効果、例えば、相乗的治療効果をもたらす。
【０２８７】
本発明の組合せのそれぞれの成分は、別々に、同時に、またはそれらの任意の組合せで投与できる。当業者に認識されるとおり、インターフェロンの用量は一般的にＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。
【０２８８】
さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、本方法は２種以上のＣＹＰ阻害剤を使用できる。それぞれの成分は１種以上の投与形態で投与できる。それぞれの投与形態はあらゆる順序で患者に投与できる。
【０２８９】
本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は別々の投与形態で製剤されてもよい。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は任意の組合せで一体として製剤されてもよい。例えば、本発明阻害剤の化合物は１つの投与形態で製剤されてもよく、さらなる薬剤は他の投与形態で一体として製剤されてもよい。すべての別々の投与形態は同時にまたは異なる時間に投与できる。
【０２９０】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載されているさらなる薬剤を含む。それぞれの成分は、個々の組成物、組合せ組成物または１つの組成物で存在してもよい。
【実施例】
【０２９１】
本発明の実施例
本発明をさらに下記実施例により説明するが、さらに限定すると解釈すべきでない。実施例中で使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明は対象における効力を予測する。
【０２９２】
下記略語は、実施例および明細書中で使用される。
【表５５】
2010503671.tif 000102
【０２９３】
分析方法：
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ、３．５ミクロン、５０×２．１ｍｍ、５分、２０％から９５％のＣＨ３ＣＮ
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分：９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：
装置：Ｋｏｎｔｒｏｎ、Ｋｒｏｍａ−Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ  １００−５  ＲＰ  １８
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−５分：１０−１００％のＣＨ３ＣＮ；５−７．５分：１００％のＣＨ３ＣＮ（流速１．５ｍＬ／分）
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５ミクロン、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分：９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
ＭＳ（方法Ｄ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
検出：ＡＰＩ−ＥＳ、正／負
正ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＯＤＢ、５ミクロン、５０×１９ｍｍ
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）
分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ
カラム：Ｓｕｎ−Ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ミクロン、カラム  １９×５０ｍｍ（流速２０ｍＬ／分）またはカラム  ３０×１００ｍｍ（流速４０ｍＬ／分）
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−２０分：５−１００％のＣＨ３ＣＮ
【０２９４】
一般合成法
アシル−スルホンアミド大員環
【化４７】
2010503671.tif 000103
【０２９５】
アシル−アミド大員環（Ｌ１−ＦＧ−Ｌ２−Ｌ３がアルキレン−アミド−アルキレン残基である化合物の合成）
【化４８】
2010503671.tif 000104
【０２９６】
アシル−アミド大員環（Ｌ１−ＦＧ−Ｌ２−Ｌ３がアリーレン−アミド−アルキレン残基である化合物の合成）
【化４９】
2010503671.tif 000105
【０２９７】
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化５０】
2010503671.tif 000106
０．３ｍＬのＤＭＦ中の３６ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の２８ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオン、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．０４８ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に４０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、有機相を１ＮのＨＣｌで１回および飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．００分；Ｍ＋Ｈ＝７５２．２
【０２９８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸の製造
【化５１】
2010503671.tif 000107
１００ｍＬのＤＭＳＯ中の６．４２ｇ（３７ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｌ−ヒドロキシプロリンの溶液を１１．４４ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチレートで氷浴で室温を維持しながら処理する。室温で９０分後、１００ｍＬのＤＭＳＯ、次に１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリンを３部で４５分にわたって加える。反応の完了後、得られた暗色溶液を水に取り、ＨＣｌで中和し、ＮａＣｌで飽和する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、粗生成物を油状物として得、これをＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付す（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７：３）。得られた物質をトリチュレートし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸を明褐色粉末として得る。Ｒｔ（ＨＰＬＣ；方法Ｂ）＝４．４９分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ−１＝４０５。
【０２９９】
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンの製造
工程１
（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化５２】
2010503671.tif 000108
１５０ｍＬのジオキサンおよび１５０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の２７．０ｇ（０．１５７ｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドおよび１７．０ｇ（０．１６０ｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３の溶液に５０ｍＬのジオキサン中の２８．９ｇ（０．１６０ｍｏｌ）のＴｅｏｃ−Ｃｌの溶液を０℃で加え、得られた混合物を１８時間室温で撹拌する。２００ｍＬの１ＮのＨＣｌおよび３００ｍＬのエーテルを加える。有機相を分離し、水性相をそれぞれ３００ｍＬのＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１からヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．１３分；Ｍ＋Ｎａ＝３３９．０、Ｍ−１＝３１５．１
【０３００】
工程２
［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化５３】
2010503671.tif 000109
１２０ｍＬのＴＨＦ中の８．６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に９．６９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、１２．８ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）の（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルおよび８．６ｍＬ（５６．８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物をそれぞれ１５０ｍＬの０．５ＮのＨＣｌで２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１からＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーに付し、［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを無色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．９７分；Ｍ＋Ｎａ＝５４８．２、Ｍ−１＝５２４．２
【０３０１】
工程３
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2010503671.tif 000110
１５０ｍＬのアセトニトリル中の１０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルおよび８．５ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）テトラエチルアンモニウムフロリドの混合物を９０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２から９：１）、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．７５分；Ｍ＋Ｎａ＝４０４．０、Ｍ−１＝３８０．０
【０３０２】
工程４
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−Ｈｅｐｔ−６−エノイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2010503671.tif 000111
１．５ｍＬのジオキサンおよび１．５ｍＬのＨ２Ｏ中の０．４５ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．２５ｇのＮａ２ＣＯ３（２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、０．１８ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の６−ヘプテン酸クロライドを０℃でゆっくり加える。溶液を室温に温め、１２時間撹拌する。反応完了を促進するため、０．１８ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の６−ヘプテン酸クロライドを加え、溶液をさらに４時間撹拌する。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０からヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０：１００）、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エノイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．４９分；Ｍ−Ｈ＝４９０．１
【０３０３】
工程５
（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2010503671.tif 000112
２７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エノイルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニルシクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．１２ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のグラブス触媒ＩＩの溶液を還流温度に１２時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、両方、白色粉末として得る。（Ｚ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．１７分；Ｍ−Ｈ＝４６２．１；（Ｅ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．９９分；Ｍ−Ｈ＝４６２．１
【０３０４】
工程６
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオン
【化５７】
2010503671.tif 000113
０．２１ｍＬのジオキサン中の３９ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の０．２１ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンを得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．６３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝３６４．１
【０３０５】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６）８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化５８】
2010503671.tif 000114
１．４ｍＬのＤＭＦ中の１８０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオン、２１３ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．３０９ｍＬ（１．７７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に２５７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、有機相を１ＮのＨＣｌで１回および飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６）８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．０３分；Ｍ＋Ｈ＝７５２．２
【０３０６】
塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンの製造
【化５９】
2010503671.tif 000115
１．１ｍＬのジオキサン中の２０５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、工程５）の溶液にジオキサン（４Ｎ）中の１．１ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝３６４．１
【０３０７】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１４，−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），１７，１９−トリエン−５−イル）−アミド
【化６０】
2010503671.tif 000116
６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６）８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドおよび３１０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のカリウムジザオジカルボキシレートの混合物に１．７ｍＬのＡｃＯＨ（０．５ＭのＣＨ２Ｃｌ２）を加え、反応物を４５℃で９６時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１４，−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），１７，１９−トリエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．０４分；Ｍ＋Ｈ＝７５４．３
【０３０８】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化６１】
2010503671.tif 000117
０．５ｍＬのＤＭＦ中の３５ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン、４０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．０５２ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に４５ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．２２分；Ｍ＋Ｈ＝７３８．２
【０３０９】
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンの製造
工程１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2010503671.tif 000118
０．８ｍＬのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１０９ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の懸濁液に０．２４ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）の７−ブロモヘプト−１−エンを加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０からヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０：１００）、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色っぽい固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．７９分；Ｍ＋Ｈ＝４７８．１
【０３１０】
工程２
（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2010503671.tif 000119
１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび８９ｍｇ（２０ｍｏｌ−％）のグラブス触媒ＩＩの溶液を還流温度に１２時間加熱する。反応物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、両方、白色粉末として得る。（Ｚ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．２０分；Ｍ＋Ｈ＝４５０．０、Ｍ＋Ｎａ＝４７２．１、Ｍ−Ｈ＝４４８．１；（Ｅ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．４０分；Ｍ＋Ｈ＝４５０．０、Ｍ−Ｈ＝４４８．１
【０３１１】
工程３
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン
【化６４】
2010503671.tif 000120
０．５ｍＬのジオキサン中の３０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の０．２４ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．５６分；Ｍ＋Ｈ＝３５０．０
【０３１２】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化６５】
2010503671.tif 000121
３ｍＬのＤＭＦ中の１１５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン（実施例４、工程２）、１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．１２９ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１１２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．３１分；Ｍ＋Ｈ＝７３８．２
【０３１３】
塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンの製造
【化６６】
2010503671.tif 000122
２．２ｍＬのジオキサン中の１３５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の１．１ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で６時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンを得る。．ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝２．８１分；Ｍ＋Ｈ＝３５０．１
【０３１４】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），１７，１９−トリエン−５−イル）−アミド
【化６７】
2010503671.tif 000123
４ｍＬのＥｔＯＨ中の２０ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）アミドおよび０．５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物をＨ２−雰囲気下で１２時間撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），１７，１９−トリエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝３．１７分；Ｍ＋Ｈ＝７４０．２
【０３１５】
実施例７
下記化合物は実施例１−６に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１５−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），８，１８，２０−テトラエン−５−イル）−アミド
【化６８】
2010503671.tif 000124
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７６６．３；Ｍ−Ｈ＝７６４．０
【０３１６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１５−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），１８，２０−トリエン−５−イル）−アミド
【化６９】
2010503671.tif 000125
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７６７．９；Ｍ−Ｈ＝７６５．８
【０３１７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），８，１８，２０−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７０】
2010503671.tif 000126
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．４６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７５２．２；Ｍ−Ｈ＝７５０．０
【０３１８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），８，１８，２０−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７１】
2010503671.tif 000127
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．５２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７５２．２；Ｍ−Ｈ＝７５０．０
【０３１９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），１８，２０−トリエン−５−イル）−アミド
【化７２】
2010503671.tif 000128
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．５５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７５４．２；Ｍ−Ｈ＝７５２．０
【０３２０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１３−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７３】
2010503671.tif 000129
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．９１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７３８．３；Ｍ−Ｈ＝７３６．０
【０３２１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１３−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７４】
2010503671.tif 000130
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．００分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７３８．３；Ｍ−Ｈ＝７３６．０
【０３２２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１３−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），１６，１８−トリエン−５−イル）−アミド
【化７５】
2010503671.tif 000131
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．８９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７３９．８；Ｍ−Ｈ＝７３７．８
【０３２３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７６】
2010503671.tif 000132
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７２４．２；Ｍ−Ｈ＝７２２．０
【０３２４】
２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化７７】
2010503671.tif 000133
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７２４．２；Ｍ−Ｈ＝７２２．０
【０３２５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１４−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０５，７］ノナデカ−１（１５），１６，１８−トリエン−５−イル）−アミド
【化７８】
2010503671.tif 000134
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７２６；Ｍ−Ｈ＝７２４
【０３２６】
実施例８
｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
2010503671.tif 000135
０．５ｍＬのＤＭＦ中の４０ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を２８ｍｇの塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオン（０．０７０ｍｍｏｌ）および０．０４４ｍＬのＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、３０ｍｇのＨＢＴＵ（０．０８ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１時間後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で２回、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製し、次にＮａＨＣＯ３で一般的なクエンチをし、酢酸エチルで抽出し凍結乾燥させ、｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋Ｈ＝９７４
【０３２７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸の製造
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８０】
2010503671.tif 000136
２０ｍＬのＤＭＦ中の２ｇの塩酸シス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を２．６３２ｇのＢｏｃ−Ｌ−バリン（１２．１１ｍｍｏｌ）および７．５４ｍＬのＤＩＰＥＡ（４４．０５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５．２２１ｇのＨＢＴＵ（１３．６６ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、１時間撹拌し、室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３、０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、濃縮する。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１からＥｔＯＡｃ）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを泡状物として得る。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ０．４０；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝３４５
【０３２８】
工程２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８１】
2010503671.tif 000137
８ｍＬのトルエン中の１ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却しながら０．５２１ｇのＤＡＢＣＯ（４．６４６ｍｍｏｌ）、次に６ｍＬのトルエン中の１．０３９ｇの４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（４．０６６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、半飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを泡状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．５４分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝５６３
【０３２９】
工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８２】
2010503671.tif 000138
２０ｍＬのＮ−メチル−ピロリドン中の１．００８ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７８９ｍｍｏｌ）、０．５６４ｇの２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１．７８９ｍｍｏｌ）および０．５８３ｇのＣｓ２ＣＯ３（１．７８９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で９時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、１ＮのＮａＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（溶離剤  ０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５：５）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを泡状物として得る。ＴＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５：５）Ｒｆ０．２０；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝６４２
【０３３０】
工程４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化８３】
2010503671.tif 000139
５ｍＬのＴＨＦ中の０．４６ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍＬのＭｅＯＨ／水（１：１容量）および０．１２ｇのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．８６８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、クエン酸ｐＨ６−７でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸を泡状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．３９分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝６２８
【０３３１】
実施例９
下記化合物は実施例８に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2010503671.tif 000140
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．７３分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ−Ｈ＝９５８．８
【０３３２】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2010503671.tif 000141
０．５ｍＬのＤＭＦ中の４０ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を３４ｍｇの塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオン（０．０９５ｍｍｏｌ）および０．０５２ｍＬのＤＩＰＥＡ（０．３０４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、３６ｍｇのＨＢＴＵ（０．０８ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１時間後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で２回、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｆ）により精製し、次にＮａＨＣＯ３で一般的なクエンチをし、ＥｔＯＡｃで抽出し、凍結乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５．４４分；Ｍ＋Ｈ＝８７５
【０３３３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは実施例８に記載されている製造法にしたがって製造される。
工程１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化８６】
2010503671.tif 000142
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝４６４
【０３３４】
工程２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化８７】
2010503671.tif 000143
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝６．０５分；ＭＳ（方法Ｄ）：；Ｍ＋１＝５４３
【０３３５】
工程３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
2010503671.tif 000144
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．２８分；ＭＳ（方法Ｄ）：Ｍ＋１＝５２９
【０３３６】
下記化合物は同様に製造される：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
2010503671.tif 000145
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．７９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８５８．５
【０３３７】
実施例１１
下記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１０に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
2010503671.tif 000146
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．６０分；Ｍ＋Ｈ＝７９６．０；Ｍ−Ｈ＝７９３．９
【０３３８】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは実施例１に記載されている製造法にしたがって製造される
【化９１】
2010503671.tif 000147
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝４６３．３
【０３３９】
実施例１２
下記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（ＷＯ２００２０６０９２６Ａ２）から実施例８に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2010503671.tif 000148
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．６０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８９４．８
【０３４０】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化９３】
2010503671.tif 000149
０．５ｍＬのＤＭＦ中の１７ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド、３．８ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の酢酸フェニルおよび０．０１２２ｍＬ（０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１０．６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相を５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−１−フェニルアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．４８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：８１３．０
【０３４１】
塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの製造
【化９４】
2010503671.tif 000150
０．５ｍＬのジオキサン中の５０ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（４Ｎ）中の０．２５ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ３．５０分；Ｍ＋Ｈ＝６９５．９、Ｍ−Ｈ＝６９３．８
【０３４２】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化９５】
2010503671.tif 000151
０．２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１７ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド、０．００６５ｍＬ（０．０４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０．００２．０ｍＬ（０．０２８ｍｍｏｌ）メタンスルホニルクロライドを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、相を分離する。水性相を５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．４８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７７４．８；Ｍ−Ｈ＝７７２．９
【０３４３】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｒ）１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化９６】
2010503671.tif 000152
３ｍＬのＤＭＦ中の６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４−オンヒドロクロライド、６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．０８ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を５％の水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−アミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：＝３．３８分；Ｍ＋Ｈ＝７５４．０、Ｍ−Ｈ＝７５１．９
【０３４４】
塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４−オンの製造
工程１
３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2010503671.tif 000153
４ｍＬのＤＭＦ中の５０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、０．５８ｍＬ（３．４６ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−１−オクテンおよび５２４ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物を５５℃に１２時間加熱する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）、３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．０５分；Ｍ＋Ｎａ＝３０５．９
【０３４５】
工程２
（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2010503671.tif 000154
３ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に３３８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、４４９ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホンアミドおよび０．３０ｍＬ（１．９８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応物を室温で１２時間撹拌する。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色っぽい固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．４２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝４９１．５
【０３４６】
工程３
（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
2010503671.tif 000155
１６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２９０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−オクト−７−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび７４ｍｇ（２０ｍｏｌ−％）のグラブス触媒ＩＩの溶液を１２時間還流する。反応物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色っぽい固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．８３分；Ｍ−Ｈ＝４６３．１
【０３４７】
工程４
塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４−オン
【化１００】
2010503671.tif 000156
２ｍＬのジオキサン中の２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｍ）中の１．６ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４−オンを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．７７分；Ｍ＋Ｈ＝３６５．０、Ｍ−Ｈ＝３６３．０
【０３４８】
下記２つの化合物は上記同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０５，７］イコサ−１（２０），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１０１】
2010503671.tif 000157
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝７３８．０
【０３４９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．３．１．０５，７］イコサ−１（２０），８，１６，１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１０２】
2010503671.tif 000158
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．３１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝７３８．０
【０３５０】
実施例１６
下記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−アミドから出発して実施例３に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．３．１．０５．７］ヘンイコサ−１（２０），１７（２１），１８−トリエン−５−イル）−アミド
【化１０３】
2010503671.tif 000159
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．４６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝７５３．８
【０３５１】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１０４】
2010503671.tif 000160
６ｍＬのＤＭＦ中の８６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン、９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−１アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸および０．１ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１０１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌し、真空濃縮する。残渣を１ＮのＨＣｌに取り、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを白色っぽい固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．０７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７３９．５
【０３５２】
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンの製造
工程１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
2010503671.tif 000161
１０ｍＬのＴＨＦ中の１．１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に１．２４ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を６５℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、１．４３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の２−ヘプト−６−エニルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１５、工程１に記載されている同じ製造法にしたがって製造される）および１．１ｍＬ（７．３ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応物を室温で５日間撹拌する。１ＮのＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し（方法Ｅ）、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色油状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．２１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝４７７．０
【０３５３】
工程２
（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
2010503671.tif 000162
８００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４６ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヘプト−６−エニルオキシ−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３８２ｍｇ（２０ｍｏｌ−％）のグラブス触媒ＩＩの溶液を１２時間還流する。反応物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。（Ｚ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．５９分；Ｍ−Ｈ＝４４８．９；（Ｅ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．７３分；Ｍ−Ｈ＝４４８．９
【０３５４】
工程３
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン
【化１０７】
2010503671.tif 000163
１．７ｍＬのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｍ）中の０．８ｍＬのＨＣｌを４０℃で加え、混合物をこの温度で一晩撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オンを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．９４分；Ｍ＋Ｈ＝３５０．９
【０３５５】
実施例１８
下記化合物は（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して実施例１７に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１０８】
2010503671.tif 000164
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．０９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝７３８．０、Ｍ＋Ｈ＝７４０．０
【０３５６】
実施例１９
下記化合物は実施例１に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１０９】
2010503671.tif 000165
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．９７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝７６３．９、Ｍ＋Ｈ＝７６６．０
【０３５７】
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４，１６−ジオンの製造
工程１
Ｎ−ヘプト−６−エニル−３−スルファモイル−ベンズアミド
【化１１０】
2010503671.tif 000166
１０ｍＬのＤＭＦ中の０．４０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の３−カルボキシベンゼンスルホンアミド、０．５０ｇの１−アミノ−６−ヘプテントリフルオロアセテート（Hu et al., J. Med. Chem. 2003, 47, 4941）および１．４２ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に０．９８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を５％のＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、Ｎ−ヘプト−６−エニル−３−スルファモイル−ベンズアミドを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．４１分；Ｍ＋Ｈ＝３１１．０、Ｍ−Ｈ＝３０９．０
【０３５８】
工程２
（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ヘプト−６−エニルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2010503671.tif 000167
３ｍＬのＴＨＦ中の２４０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に２７０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、３１３ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮ−ヘプト−６−エニル−３−スルファモイル−ベンズアミドおよび０．２４ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応物を室温で１２時間撹拌する。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ヘプト−６−エニルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色っぽい固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．７３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝５０４．０
【０３５９】
工程３
（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
2010503671.tif 000168
１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２６０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ヘプト−６−エニルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６４ｍｇ（２０ｍｏｌ−％）のグラブス触媒ＩＩの溶液を１２時間還流する。反応物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、両方、白色っぽい固体として得る。（Ｚ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．３１分；Ｍ−Ｈ＝４７５．９；（Ｅ）異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．１６分；Ｍ−Ｈ＝４７５．９
【０３６０】
工程４
塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４，１６−ジオン
【化１１３】
2010503671.tif 000169
０．５ｍＬのジオキサン中の３１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｍ）中の０．２ｍＬのＨＣｌを４０℃で加え、混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−４，１６−ジオンを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．６６分；Ｍ−Ｈ＝３７６．０
【０３６１】
実施例２０
下記化合物は実施例１９に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１６−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０５，７］ヘンイコサ−１（２０），８，１７（２１），１８−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１１４】
2010503671.tif 000170
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．８９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７６６．０
【０３６２】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−イソプロピル−ヒドラジノカルボニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１１５】
2010503671.tif 000171
０．３ｍＬのジクロロメタン中の４０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドおよび１４．１μＬ（０．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に１０．８ｍｇ（０．０６０３ｍｍｏｌ）の酢酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−クロロカルボニルヒドラジドを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌに取る。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（Ｎ’−アセチル−Ｎ−イソプロピル−ヒドラジノカルボニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．６６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９０２．３
【０３６３】
塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの製造
【化１１６】
2010503671.tif 000172
１．５ｍＬのジオキサン中の４６０ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の１．３ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．６２０分；Ｍ＋Ｈ＝７６０．２
【０３６４】
酢酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−クロロカルボニルヒドラジドの製造
工程１
酢酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【化１１７】
2010503671.tif 000173
５０ｍＬのエタノール中の１．５ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピリデン−ヒドラジドの溶液に０．５ｇのパラジウム炭素を加え、混合物を５０℃で５６時間、Ｈ２−雰囲気下で撹拌する。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール：１００／０から９／１）、酢酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドを白色固体として得る。Ｍ＋Ｈ＝１１７．１
【０３６５】
工程２
酢酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−クロロカルボニルヒドラジド
【化１１８】
2010503671.tif 000174
トルエン（２０−ｗｔ−％）中の６４０μＬ（１．２９ｍｍｏｌ）のホスゲンの溶液に０．３ｍＬのトルエン中の５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の酢酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの溶液を０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、酢酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−クロロカルボニルヒドラジドを白色固体として得る。
【０３６６】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１１９】
2010503671.tif 000175
０．５ｍＬのＤＭＦ中の４０ｍｇ（０．０２７３ｍｍｏｌ、純度５４％）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド、７．１６ｍｇ（０．０４０９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸および１９．１のμＬ（０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１５．８ｍｇ（０．０４０９ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−ブチリル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９１５．３
【０３６７】
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の製造
工程１
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸メチルエステル
【化１２０】
2010503671.tif 000176
２ｍＬのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−イソプロピルコハク酸−１−メチルエステル、４６．５ｍｇ（０．６８９ｍｍｏｌ）のメチルアミンヒドロクロライドおよび４０１μＬ（２．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に３３３ｍｇ（０．０．８６１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／０から９／１）により精製し、（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸メチルエステルを黄色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ’（５％））：Ｒｔ  ２．９１２分；Ｍ＋Ｈ＝１８８．１
【０３６８】
工程２
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸
【化１２１】
2010503671.tif 000177
２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水中の１９８ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸メチルエステルの溶液に７３ｍｇの水酸化リチウム水和物（１．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌに取る。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸を黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ’（５％））：Ｒｔ  １．７８３分；Ｍ＋Ｈ＝１７４．１
【０３６９】
実施例２３
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにＬ−α−ヒドロキシイソ吉草酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２２】
2010503671.tif 000178
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８６１、Ｍ−１＝８５９．３
【０３７０】
実施例２４
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに３−アセチルアミノ−安息香酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−ベンゾイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２３】
2010503671.tif 000179
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．４４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９２２．３
【０３７１】
実施例２５
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに安息香酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２４】
2010503671.tif 000180
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８６３．２
【０３７２】
実施例２６
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに２−アセチルアミノ−安息香酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アセチルアミノ−ベンゾイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２５】
2010503671.tif 000181
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９２１．３
【０３７３】
実施例２７
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに２−ピコリン酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２６】
2010503671.tif 000182
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８６４．３
【０３７４】
実施例２８
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２７】
2010503671.tif 000183
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．４５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８５５．３
【０３７５】
実施例２９
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにｔｅｒｔ−ブチル酢酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２８】
2010503671.tif 000184
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．８２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８５９．３
【０３７６】
実施例３０
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにＬ−ピログルタミン酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１２９】
2010503671.tif 000185
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．２７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８７２．３
【０３７７】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］
【化１３０】
2010503671.tif 000186
０．１３０ｍＬの酢酸中の５０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの溶液に４．０８ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）のシアン酸ナトリウムを加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−アミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．３７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８０３．２
【０３７８】
実施例３２
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにピバル酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１３１】
2010503671.tif 000187
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．７４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８４５．３
【０３７９】
実施例３３
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにα−ヒドロキシイソ酪酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１３２】
2010503671.tif 000188
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８４７．３
【０３８０】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルアミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］
【化１３３】
2010503671.tif 000189
０．３ｍＬのジクロロメタン中の５０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドおよび２６．３μＬ（０．１８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に７．７９μＬ（０．０６９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌する。次にそれを真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルアミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．７７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８６０．３
【０３８１】
実施例３５
下記化合物はｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを使用して実施例３４に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−フェニルアミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］
【化１３４】
2010503671.tif 000190
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．７３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８７９．３
【０３８２】
実施例３６
下記化合物はｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを使用して実施例３４に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルアミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］
【化１３５】
2010503671.tif 000191
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．７３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８９４．３
【０３８３】
実施例３７
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに酢酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１３６】
2010503671.tif 000192
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．４７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８０２．３
【０３８４】
実施例３８
下記化合物は塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの代わりに塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを使用して実施例３６に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルアミド２−［（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ＊６＊−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０＊５，７＊］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド］
【化１３７】
2010503671.tif 000193
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８２８．０
【０３８５】
実施例３９
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにＢｏｃ−Ｌ−ホモロイシンを使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（（Ｓ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３８】
2010503671.tif 000194
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．９５０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９８７．３
【０３８６】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘキサｎｏｙｌ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１３９】
2010503671.tif 000195
０．５ｍＬのＤＭＦ中の１７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド、１．２８μＬ（０．０２２ｍｍｏｌ）の酢酸および１０．４μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に８．６５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘキサノイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９３０．３
【０３８７】
塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの製造
【化１４０】
2010503671.tif 000196
０．５ｍＬのジオキサン中の１５ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の０．５ｍＬのＨＣｌの溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドヒドロクロライドを黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．７１０分；Ｍ＋Ｈ＝８８７．３
【０３８８】
実施例４１
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにＢｏｃ−Ｌ−β−ロイシンを使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（（Ｒ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2010503671.tif 000197
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．９１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝９７２．４
【０３８９】
実施例４２
下記化合物は（（Ｓ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（（Ｒ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例４０に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
【０３９０】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１４２】
2010503671.tif 000198
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝９１４．３
【０３９１】
実施例４３
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにＢｏｃ−β−グリシンを使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４３】
2010503671.tif 000199
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝９３０．３
【０３９２】
実施例４４
下記化合物は（（Ｓ）−１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに｛３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例４０に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−アセチルアミノ−プロピオニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１４４】
2010503671.tif 000200
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝８７１．３
【０３９３】
実施例４５
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにモノメチルスクシネートを使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１４５】
2010503671.tif 000201
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８７４．３
【０３９４】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（３−メチルカルバモイル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１４６】
2010503671.tif 000202
０．５ｍＬのＤＭＦ中の４５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸、４．６ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の塩酸メチルアミンおよび２３．８μＬ（０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に２６．３ｍｇ（０．０６８２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（３−メチルカルバモイル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．３４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８７３．３
【０３９５】
４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸の製造
【化１４７】
2010503671.tif 000203
０．２ｍＬのＴＨＦ、０．１ｍＬのＭｅＯＨおよび０．１ｍＬの水中の３０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）の（４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステルの溶液に５．８ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。さらなる５．８ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水和物を加え、反応物をさらに２４時間撹拌する。次にそれを真空濃縮し、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌに取る。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸を黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．１９７分；Ｍ＋Ｈ＝８６０．２
【０３９６】
実施例４７
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりに（Ｒ）−２−イソブチルコハク酸−１−メチルエステルを使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【化１４８】
2010503671.tif 000204
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．８４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９３０．４
【０３９７】
実施例４８
下記化合物は４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを使用して実施例４６に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（（Ｒ）−５−メチル−３−メチルカルバモイル−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１４９】
2010503671.tif 000205
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９２９．３
【０３９８】
実施例４９
下記化合物はモノメチルスクシネートの代わりに（Ｓ）−２−イソブチルコハク酸−１−メチルエステルを使用して実施例４５および４６に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１−（（Ｓ）−５−メチル−３−メチルカルバモイル−ヘキサノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１５０】
2010503671.tif 000206
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９２９．３
【０３９９】
実施例５０
下記化合物は（Ｓ）−３−メチル−２−メチルカルバモイルメチル−酪酸の代わりにインドール−２−カルボン酸を使用して実施例２２に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１５１】
2010503671.tif 000207
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．７８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ−Ｈ＝９０２．３
【０４００】
実施例５１
下記化合物は塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンの代わりに実施例１に記載されている塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４，１４−ジオンを使用して（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０に記載されている）の製造と同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
2010503671.tif 000208
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．５９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８７４．３
【０４０１】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７、１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１５３】
2010503671.tif 000209
０．５ｍＬのＤＭＦ中の２６ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド、１．９２μＬ（０．０３３ｍｍｏｌ）の酢酸および１４．６μＬ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１６．２ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７、１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．２４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８１６．３
【０４０２】
塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドの製造
【化１５４】
2010503671.tif 000210
０．２ｍＬのジオキサン中の５０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン（４Ｎ）中の０．１４０ｍＬのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、塩酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミドを黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３９８分；Ｍ＋Ｈ＝７７４．２
【０４０３】
実施例５３
下記化合物は酢酸の代わりにＢｏｃ−Ｌ−バリンを使用して実施例５１に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
2010503671.tif 000211
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．６７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝９７４．３
【０４０４】
実施例５４
下記化合物は酢酸の代わりにグリコール酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０で製造される）を使用して実施例５１に記載されている同じ製造法にしたがって製造される。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１４−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１５６】
2010503671.tif 000212
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ  ３．８３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝８３２．３
【０４０５】
下記化合物（実施例５５−５７）は実施例１および３に記載されている同じ製造法にしたがって製造される：
実施例５５：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１５−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），１８，２０−トリエン−５−イル）−アミド
【化１５７】
2010503671.tif 000213
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７６７．９
【０４０６】
実施例５６：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４，１７−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０５，７］ドコサ−１（２２），８，１８，２０−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１５８】
2010503671.tif 000214
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．００分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７８１．０
【０４０７】
実施例５７：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４，１７−テトラオキソ−２Λ６−チア−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０５，７］ドコサ−１（２２），１８，２０−トリエン−５−イル）−アミド
【化１５９】
2010503671.tif 000215
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．０８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７８２．２
【０４０８】
下記化合物（実施例５８、５９）は実施例１５および１６に記載されている同じ製造法にしたがって製造される：
実施例５８：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−１６−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１５．４．０．０５，７］ヘンイコサ−１（１７），８，１８，２０−テトラエン−５−イル）−アミド
【化１６０】
2010503671.tif 000216
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．２５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７５４、Ｍ−Ｈ＝７５１．８
【０４０９】
実施例５９：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，４−トリオキソ−１５−オキサ−２Λ６−チア−３−アザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），１７，１９−トリエン−５−イル）−アミド
【化１６１】
2010503671.tif 000217
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝７４１．２
【０４１０】
実施例６０：
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１６２】
2010503671.tif 000218
０．７ｍＬのＤＭＦ中の２８ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン（実施例４参照）、２４．４ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−カルボキシ−ピロリジン−３−イルエステルおよび５１μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に３５．７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルを白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．６８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｍ＋Ｈ＝６６８．２、Ｍ＋Ｎａ＝６９０．２、Ｍ−Ｈ＝６６６．３
【０４１１】
実施例６１：
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１６３】
2010503671.tif 000219
２．３ｍＬのＤＭＦ中の１１５ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の塩酸（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−アミノ−２，２−ジオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５．７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−４−オン（実施例４参照）、１１８ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２０８μＬ（１．１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１４７ｍｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈する。有機相を乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（（Ｚ）−（５Ｒ，７Ｓ）−２，２，４−トリオキソ−２Λ６−チア−３，１５−ジアザ−トリシクロ［１４．４．０．０５，７］イコサ−１（１６），８，１７，１９−テトラエン−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．４８分；Ｍ＋Ｈ＝７２６．２、Ｍ−Ｈ＝７２４．２
【０４１２】
実施例６２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
【化１６４】
2010503671.tif 000220
２ｍＬのＤＭＦ中の４８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．０６ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび５１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌する。４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−１−アミノ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−２−オン４，４−ジオキシドを加え、混合物を室温で５時間撹拌し、それをＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配する。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．６７分、Ｍ＋Ｈ＝７０３．２
【０４１３】
工程１
シクロプロパンスルホン酸アミド
【化１６５】
2010503671.tif 000221
ジオキサン（０．５Ｍ）中の２．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のシクロプロパンスルホニルクロライドおよび１００ｍＬのアンモニアの混合物を室温で一晩撹拌する。形成された固体を濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、所望の生成物を固体として得る。
【０４１４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピルスルホニル）カルバメート
【化１６６】
2010503671.tif 000222
１５ｍＬのＤＣＭ中の１．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のシクロプロパンスルホン酸アミド、２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ、２．２ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰの混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物を得る。
【０４１５】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ノン−８−エン−１−イルシクロプロピル）スルホニル］カルバメート
【化１６７】
2010503671.tif 000223
３０ｍＬのＴＨＦ中の３ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液を０℃に冷却し、ヘキサン（１．６Ｍ）中の１３ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＬｉを加える。１時間後、混合物を−７８℃に冷却する。５ｍＬのＴＨＦ中の１．８ｇ（８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピルスルホニル）カルバメートの溶液を加える。１時間後、２．３ｇ（９ｍｍｏｌ）の９−ヨード−ノン−１−エンを加え、混合物を一晩で室温にする。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）をし、所望の生成物を得る。
【０４１６】
工程４
１−ノン−８−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミド
【化１６８】
2010503671.tif 000224
９２ｍＬのジオキサン中の１．７ｇ（５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（１−ノン−８−エン−１−イルシクロプロピル）スルホニル］カルバメートおよびジオキサン（４Ｍ）中の９ｍＬのＨＣｌの混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．７０分、Ｍ＋Ｈ＝２４６．３
【０４１７】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（１−ノン−８−エン−１−イルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝−２−ビニルシクロプロピル］カルバメート
【化１６９】
2010503671.tif 000225
４０ｍＬのＴＨＦ中の１．３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および１．４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＣＤＩの混合物を還流下で１時間加熱する。室温に冷却後、１．３ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵおよび５ｍＬのＴＨＦ中の１．４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の１−ノン−８−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミドの溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌで分配する．水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．９９分、Ｍ＋Ｈ＝４５５．２
【０４１８】
工程６
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ノン−８−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
2010503671.tif 000226
３７０ｍＬのＤＣＭ中の５１０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（１−ノン−８−エン−１−イルシクロプロピル）−スルホニル］カルバモイル｝−２−ビニルシクロプロピル］カルバメートおよび１４１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のホベイダ−グラブス触媒ＩＩの混合物を４０℃に一晩撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．１６分、Ｍ＋Ｈ＝４２７．１
【０４１９】
工程７
（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−１−アミノ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−２−オン４，４−ジオキシド
【化１７１】
2010503671.tif 000227
１５５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１−ノン−８−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ジオキサン（４Ｍ）中の２ｍＬのＨＣｌおよび２ｍＬのジオキサンの混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、所望の生成物を塩酸塩として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．７１分、Ｍ＋Ｈ＝３６３．３
【０４２０】
実施例６３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］−４−｛［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリンアミド
【化１７２】
2010503671.tif 000228
２ｍＬのＤＭＦ中の１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸、０．０２ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌し、次に３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを加える。５時間後、混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．３６分、Ｍ＋Ｈ＝８０２．２
【０４２１】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートの製造
【化１７３】
2010503671.tif 000229
２ｍＬのジオキサン中の３８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートおよびジオキサン（４Ｍ）中の２ｍＬのＨＣｌの混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、所望の生成物を塩酸塩として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．８８分、Ｍ＋Ｈ＝６９３．２
【０４２２】
実施例６４
Ｎ−［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］−４−｛［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリンアミド
【化１７４】
2010503671.tif 000230
６ｍＬのＤＭＦ中の７３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸、０．１４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１２２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌し、次に７３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝ピロリジン−３−イル４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートを加える。１２時間後、混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．３２分、Ｍ＋Ｈ＝８３６．７
【０４２３】
実施例６５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
2010503671.tif 000231
２ｍＬのＤＭＦ中の６４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾル−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．０６ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび５１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌し、次に４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−１−アミノ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−２−オン４，４−ジオキシドを加える。１２時間後、混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．９１分、Ｍ＋Ｈ＝８３８．２
【０４２４】
実施例６６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリンアミド
【化１７６】
2010503671.tif 000232
２ｍＬのＤＭＦ中の１４ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸、０．０３ｍＬ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌し、次に４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリンアミドを加える。１２時間後、混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３．８９分、Ｍ−Ｈ＝９３５．２
【０４２５】
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリンアミドの製造
【化１７７】
2010503671.tif 000233
２ｍＬのジオキサン中の４７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびジオキサン（４Ｍ）中の２ｍＬのＨＣｌの混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、所望の生成物を塩酸塩として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．６５分、Ｍ＋Ｈ＝７７３．３
【０４２６】
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，１５Ｒ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１−イル］カルバモイル｝−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７８】
2010503671.tif 000234
１０ｍＬのＤＣＭ中の８２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１３−エン−１−イル］カルバモイル｝−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート、４５６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のカリウムジアゾジカルボキシレートおよび２．４ｍＬの酢酸（ＤＣＭ中で０．５Ｍ）の混合物を４５℃で７２時間加熱する。さらなる４５６ｍｇのカリウムジアゾジカルボキシレートおよび１．５ｍＬの酢酸（ＤＣＭ中で０．５Ｍ）を加え、混合物を７２時間加熱する。混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗物質をＣＨ３ＣＮでトリチュレートし、固体生成物を濾過し、乾燥させる。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．００分、Ｍ＋Ｈ＝８３８．３
【０４２７】
実施例６８
【化１７９】
2010503671.tif 000235
２ｍＬのＤＭＦ中の４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸、０．００８ｍＬ（０．０２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を室温で３０分撹拌し、次に１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１５Ｒ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１−イル］−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリンアミドを加える。１２時間後、混合物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液で分配し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を１０％のＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝４．００分、Ｍ＋Ｈ＝９３９．４
【０４２８】
（４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，１５Ｒ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１−イル］−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）−Ｌ−プロリンアミドの製造
【化１８０】
2010503671.tif 000236
１ｍＬのジオキサン中の８８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（１Ｒ，１５Ｒ）−４，４−ジオキシド−２−オキソ−４−チア−３−アザスピロ［ビシクロ［１３．１．０］ヘキサデカン−５，１’−シクロプロパン］−１−イル］カルバモイル｝−４−（｛２−［２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−７−メトキシキノリン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびジオキサン（４Ｍ）中の１ｍＬのＨＣｌの混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、所望の生成物を塩酸塩として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．８４分、Ｍ＋Ｈ＝７３９．３
【０４２９】
表Ｅは、上記実施例１−６８に記載されている合成法の一般的な変法により製造できる本発明のさらなる化合物（実施例６９−１０９）を提供する。
表Ｅ
【表５６】
2010503671.tif 000237
【表５７】
2010503671.tif 000238
【表５８】
2010503671.tif 000239
【０４３０】
【表５９】
2010503671.tif 000240
【表６０】
2010503671.tif 000241
【０４３１】
【表６１】
2010503671.tif 000242
【表６２】
2010503671.tif 000243
【０４３２】
【表６３】
2010503671.tif 000244
【表６４】
2010503671.tif 000245
【表６５】
2010503671.tif 000246
【０４３３】
【表６６】
2010503671.tif 000247
【表６７】
2010503671.tif 000248
【表６８】
2010503671.tif 000249
【０４３４】
【表６９】
2010503671.tif 000250
【表７０】
2010503671.tif 000251
【表７１】
2010503671.tif 000252
【０４３５】
【表７２】
2010503671.tif 000253
【表７３】
2010503671.tif 000254
【表７４】
2010503671.tif 000255
【０４３６】
【表７５】
2010503671.tif 000256
【表７６】
2010503671.tif 000257
【０４３７】
生物学的活性
実施例１１０：ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する表Ａの特定の化合物の阻害活性を、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１種）およびTaliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（出典明示によりその内容を包含させる）に記載されている市販の内部で−消失している蛍光ペプチド基質を使用して、ホモジニアスアッセイにおいて測定する。
【０４３８】
実施例１１１：ルシフェラーゼ−ベースＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの特定の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、ＲＮＡ複製および翻訳の制御下で発現するルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ  ＨＣＶレプリコン細胞系（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を使用して測定する。簡潔には、５，０００レプリコン細胞を９６−ウェル組織培養プレートのそれぞれのウェルにまき、一晩でＧ４１８なしの培養培地に完全に付着させる。次の日、培養培地を１０％のＦＢＳおよび０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈した表Ａの化合物を含む培地と置き換える。４８時間、表Ａの化合物で処理後、細胞中の残っているルシフェラーゼ活性を、ＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅ試薬（Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts）を使用して測定する。それぞれのデータ点は細胞培養で４回再現した平均を示す。ＩＣ５０はレプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性は、ＭＴＳベース細胞の生存力アッセイを使用して評価する。
【０４３９】
上記表Ａの化合物を少なくとも１つの実施例１１０のプロテアーゼアッセイまたは実施例１１１のレプリコンアッセイで試験し、少なくとも１つの実施例１１０および１１１で引用されるアッセイにおいて約１０μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【０４４０】
均等
当業者であれば、常套的実験以上の実験を要せず、本明細書に記載されている特定の態様および方法に対する多数の均等物（または方法）を認識しまたは確認できる。このような均等物（または方法）は特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【０４４１】
出典明示により包含
全ての特許、公開特許出願および他の本明細書に引用された他の参考文献の全体の内容を出典明示により、明白に本明細書に包含させる。継続中の特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，３１８、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，３２０、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，５７８およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，６１１（これらそれぞれは、２００６年４月１１日出願）およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／８６６，８７４（２００６年１１月２２日出願）および、それらの全内容は、本発明の化合物に対して適用されるように明白に本明細書に包含させる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月18日(2009.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010503671.tif 000297
〔式中、
【化２】
2010503671.tif 000298
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの存在で、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の、独立して、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロからなる群から選択される部分で置換されており；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３およびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれは、独立して、選択されるＸ１またはＸ２基で０から４回置換されており；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して、Ｘ１およびＸ２から選択される置換基で０から５回で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化３】
2010503671.tif 000299
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が：
【化４】
2010503671.tif 000300
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｘが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＲ５Ｒ５ａであり、Ｒ４が水素であり、そして、Ｒ５およびＲ５ａが、結合して、０−２個の、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基で置換されている３から６員スピロ環状炭素環を形成するか、または、２個の置換基が、それぞれが、独立して、０−３個の、選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
2010503671.tif 000301
で示される二価残基が、
【化６】
2010503671.tif 000302
【化７】
2010503671.tif 000303
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化８】
2010503671.tif 000304
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、式ＩＸ：
【化９】
2010503671.tif 000305
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化１０】
2010503671.tif 000306
〔式中、
【化１１】
2010503671.tif 000307
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの存在で、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の独立して選択される部分で置換されており；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり、これらそれぞれは、独立して、選択されるＸ１またはＸ２基で０から４回置換されており；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１回以上で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノ、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化１２】
2010503671.tif 000308
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１０】
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が：
【化１３】
2010503671.tif 000309
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１４】
2010503671.tif 000310
で示される二価残基が、
【化１５】
2010503671.tif 000311
【化１６】
2010503671.tif 000312
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１７】
2010503671.tif 000313
〔式中、
【化１８】
2010503671.tif 000314
で示される大員環は、１０から２５個の環原子を含み；
ｍ、ｘおよびｚは、それぞれ独立して、０または１から選択され；
ｊ、ｐおよびｙは、それぞれの存在で、独立して、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、非置換であるか、または、同じかまたは異なっていてよい、１−６個の独立して選択される部分で置換されており；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ１は、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
Ｌ２は、独立して、０から４個の、選択されるＸ１またはＸ２基で置換されている、アルキレン、（ＣＨ２）ｉ−ＦＧ−（ＣＨ２）ｋ、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択される二価残基であり；
ｉおよびｋは、独立して、０から７の整数から選択され；
Ｌ３は、存在しないか、または二価エチレンまたはアセチレン残基であり、ここで、二価エチレンは、０−２個のアルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基により置換されており；
ＦＧは、存在しないか、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ２３、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３からなる群から選択される二価残基であり；
Ｒ２３は、独立して、それぞれの存在で、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０−２個のハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２およびＶは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アラルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれが、さらに、独立して、Ｘ１およびＸ２で１回以上で置換されていてもよく；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して選択されるＸ２部分で置換されていてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、モノおよびジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルバルコキシ、アミド、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイル、ウレイド、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれの該アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換であるか、または、所望により同じかまたは異なっていてよい、１個以上の、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されていてよく；
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、カルボキシレート、カルボキサミド、モノ−およびジ−アルキルアミノまたはモノ−およびジ−アルキルカルボキサミドで１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって、アリーレンまたはヘテロアリーレン環を形成し、そして、Ｒ７およびＲ２２は、非存在であってよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、飽和または部分的に不飽和であり、そして、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成してもよく、ここで、該環はさらに１回以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって、式：
【化１９】
2010503671.tif 000315
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ５、ＣＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ５およびＲ５ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよく；そして、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれの存在で、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ６ａは、一体となって、所望により、０−４個のシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシド、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシド、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシド、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドから選択される置換基により置換されている３から７個の環原子を有するスピロ環状環を形成するか、または、２個の置換基は、一体となって、０、１または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する縮合またはスピロ環状３から７員環（ここで、縮合またはスピロ環状環は、０から２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択される選択される置換基を有する）を形成してもよい｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成してもよい〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１４】
Ｌ１が、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンから選択され、これらそれぞれが、独立して、０−４個の、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、ＣＯＯＨ、カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキサミド、アリール、ヘテロアリールおよび５または６員飽和ヘテロ環から選択される残基により置換されており；そして、
Ｌ３が、存在しないか、または、独立して、０から２個の、選択されるメチルまたはエチル残基により置換されている二価エチレン残基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が：
【化２０】
2010503671.tif 000316
で示される式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１４がＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、一体となって、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
ＸがＯ、ＮＲ５またはＣＲ５Ｒ５ａであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで１回以上で置換されていてもよく；
Ｒ５ａが、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ４およびＲ５が、一体となって、縮合ジメチルシクロプロピル環、縮合シクロペンタン環、縮合フェニル環または縮合ピリジル環を形成してもよく、これらそれぞれは、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｒ５およびＲ５ａが、一体となって、所望により、０−２個のハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシド、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、フェニル−Ｃ０−４−アルキル、ナフチル−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキルから選択される置換基により置換されている３から６個の炭素環原子を有するスピロ炭素環式飽和環を形成するか、または、２個の置換基が、一体となって、それぞれが、独立して、０−３個の選択されるハロゲン原子またはＣ１−４−アルキル基で置換されている縮合またはスピロ環状３から７員炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ１３がＨであり；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１が、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、これらそれぞれが、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１回以上で置換されていてよいか；
または、ｙが０であるとき、Ｒ１０およびＶがアミド基により置換されていてもよいシクロプロピル環を形成してもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２１】
2010503671.tif 000317
で示される二価残基が、
【化２２】
2010503671.tif 000318
【化２３】
2010503671.tif 000319
〔式中、Ｒｅは、非存在、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そして、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキル、アリールＣ０−４アルキル、ヘテロアリールＣ０−４アルキル、ヘテロシクリルＣ０−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して、０から４個の、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−８−ハロアルキル、Ｃ２−８−ハロアルケニル、Ｃ２−８−ハロアルキニル、Ｃ１−８−ハロアルコキシ、Ｃ１−８−アルキルチオ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホキシ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−カルボキサミド、モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ−Ｃ０−４アルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２およびモノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルスルホンアミドからなる群から選択される選択される置換基で置換されている〕
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種の請求項１−１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
さらなるＨＣＶ調節化合物がインターフェロンまたは誘導化されたインターフェロンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１−１７のいずれかに記載の化合物または請求項１８−１９のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量の請求項１−１７のいずれかに記載の化合物または請求項１８−１９のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【国際調査報告】
2010503671.tif 000320
2010503671.tif 000321
2010503671.tif 000322
2010503671.tif 000323