(57)【要約】本発明は、式Ｉの尿素含有ペプチド化合物およびその薬学的に許容される塩および水和物を提供する。変数Ｔ、Ｒ１〜Ｒ９、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｔは、本明細書で定義する通りである。式Ｉの特定の化合物は、抗ウイルス剤として有用である。本明細書で開示する特定の尿素含有ペプチド化合物は、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の強力かつ／または選択的な阻害剤である。本発明は、１つ以上の尿素含有ペプチド化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。そうした医薬組成物は、尿素含有ペプチド化合物を唯一の活性薬剤として含むことも、また尿素含有ペプチド化合物と１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤を合わせて含むこともできる。本発明は、哺乳動物におけるＣ型肝炎を含むウイルス感染症を治療するための方法も提供する。
2010540549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式からなることを特徴とする化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2010540549.tif 000157
（式中、
ｍは１または２であり、ｎは、０、１または２であり、ｔは、０、１または２であり；
【化２】
2010540549.tif 000158
は二重結合または単一の共有結合を表し、次の基、
【化３】
2010540549.tif 000159
は、０、１または２個の二重結合を含み；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか；あるいは、
Ｒは、ｔが１である場合、任意選択でＴと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３は、ｔが０である場合、任意選択でＴと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、
（ａ）水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、あるいは、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたはモノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５またはＲ７とＲ８のいずれか１つ以上は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されているか、あるいは、
Ｒ４は、（ｉ）Ｒ７（Ｒ７はメチレン基である）と共有結合するか、または（ｉｉ）Ｒ７とＲ８が結合して形成されたシクロアルキル基と共有結合して、３〜７員シクロアルキル環を形成する、Ｃ７〜Ｃ１１飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ９は、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ９は、次式
【化４】
2010540549.tif 000160
（ｐは１または２である）
のホスホネートであるか；
Ｒ９は、ＲＸＸＣ１〜Ｃ４アルキル−であり、ただし、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＸはアリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、
Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）または−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、ただし、ＲＹはハロゲンであるか、またはＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｕは、単結合、ヒドロキシルで任意選択で置換されたＣＨ２、またはカルボニルであり；
Ｔは、水素、Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であるか；あるいは、
Ｔは、ｔが１である場合、Ｒと任意選択で結合して５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しているか；あるいは、
Ｔは、ｔが０である場合、Ｒ３と任意選択で結合して５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しているか；あるいは、
Ｔは次式
【化５】
2010540549.tif 000161
の基であり、
Ａは、水素、Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２もしくは−ＯＲ１２であるか、または、
ＡはＢと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｂは、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または
Ｂは、ヘテロシクロアルキル環中でＡと結合しており；
ＪはＣＲ１８Ｒ１９であるか、またはＪはＹと一緒になって３〜７員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＪがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよく；
ＬはＣ１８Ｒ１９であるか、またはＬはＹと一緒になって３〜７員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＬがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよく；
Ｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであるか、あるいは、Ｍは、Ｙと一緒になって３〜７員炭素環または複素環を形成しており、その環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＭとＹで形成されたそのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環はフェニルまたはピリジル基と任意選択で縮合しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており、ＭがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよく；
Ｊ、ＬおよびＭのうちの１つだけはＹと一緒になって環を形成しており；
Ｙは存在しないか、ＣＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−、ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であるか；あるいは、
Ｙは、Ｊ、ＬまたはＭのうちの１つと一緒になって環を形成しており；
Ｚは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（単環式もしくは二環式アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、三環式アリールまたは三環式ヘテロアリールであり；そのＺのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシならびに０もしくは１個の置換（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており、その０もしくは１個の置換基のそれぞれは、
（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに
（ｄ）フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール（そのフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシの０または１もしくはそれ以上で置換されている）から独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている；あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、その出現ごとに独立に、
（ｅ）水素、または
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、０もしくは１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）；または
（ｇ）（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（そのそれぞれは、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｉ）そのそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびアミノから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、フェニル、フェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は水素であるか、あるいは、
Ｒ１２は、その出現ごとに独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、その出現ごとに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである）
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、ｔが１であり、ｍが１であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物または塩であって、
【化６】
2010540549.tif 000162
が、次式
【化７】
2010540549.tif 000163
の基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物または塩であって、
ｎが０であり、
Ｙが、ＣＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２、ＳまたはＯであり、ただし、
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は水素またはメチルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
Ｔが−ＯＲ１２またはＲ１３であり、ただし、
Ｒ１２は水素であり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物または塩であって、Ｔの定義の範囲内で、Ｒ１２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３がＣ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｔが１であり、
Ｔが−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２であり、ただし、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、０もしくは１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は水素であるか、あるいは、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
ｔが０であり、ＴがＲ１３であり、
Ｔの定義の範囲内で、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
Ｔが次式
【化８】
2010540549.tif 000164
の基であり、Ａが水素、Ｒ１３または−ＯＲ１２であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物または塩であって、Ｔの定義の範囲内で、
Ｒ１２が水素であるか、あるいは
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物または塩であって、
Ａが水素またはＲ１３であり、Ｔの定義の範囲内で、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ１３は、ピリジルまたはピラジニル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
Ｔが次式の基
【化９】
2010540549.tif 000165
であり、
ＡはＢと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜６員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１から４に記載の化合物または塩であって、
Ｒ１２が、少なくとも１回の出現において、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている；あるいは、
Ｒ１３が、少なくとも１回の出現において、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
Ｒ（存在する場合）、Ｒ３およびＲ６が、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、独立に、
（ａ）水素、あるいは、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７が水素であり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ９が、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
次式
【化１０】
2010540549.tif 000166
（式中、Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である）
からなることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物または塩であって、次式
【化１１】
2010540549.tif 000167
からなることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、次式
【化１２】
2010540549.tif 000168
（式中、Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である）
からなることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物または塩であって、次式
【化１３】
2010540549.tif 000169
からなることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または塩であって、
Ｚが次式
【化１４】
2010540549.tif 000170
【化１５】
2010540549.tif 000171
【化１６】
2010540549.tif 000172
【化１７】
2010540549.tif 000173
【化１８】
2010540549.tif 000174
【化１９】
2010540549.tif 000175
【化２０】
2010540549.tif 000176
【化２１】
2010540549.tif 000177
【化２２】
2010540549.tif 000178
【化２３】
2010540549.tif 000179
【化２４】
2010540549.tif 000180
または
【化２５】
2010540549.tif 000181
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ６のうちの２つ以下はＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２６であり、ただし、Ｇ１〜Ｇ４のうちの２つ以下は水素以外であり、
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の基を表し、
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるか、あるいは、
Ｒ２４は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル，または９もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、
（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに、
（ｄ）フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシの０または１もしくはそれ以上で置換されている）から独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基であり、
Ｒ２６は、出現ごとに独立に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される）
の基であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、前記化合物が、
【化２６】
2010540549.tif 000182
【化２７】
2010540549.tif 000183
【化２８】
2010540549.tif 000184
【化２９】
2010540549.tif 000185
【化３０】
2010540549.tif 000186
【化３１】
2010540549.tif 000187
【化３２】
2010540549.tif 000188
【化３３】
2010540549.tif 000189
【化３４】
2010540549.tif 000190
【化３５】
2010540549.tif 000191
【化３６】
2010540549.tif 000192
【化３７】
2010540549.tif 000193
【化３８】
2010540549.tif 000194
【化３９】
2010540549.tif 000195
【化４０】
2010540549.tif 000196
【化４１】
2010540549.tif 000197
【化４２】
2010540549.tif 000198
または
【化４３】
2010540549.tif 000199
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物または塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、注入用液剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、点眼剤または経皮パッチ剤として処方されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１から２０のいずれかに記載の１つ以上の化合物を患者に提供することを含むことを特徴とする患者のＣ型肝炎を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはその塩であって、
次式
【化４４】
2010540549.tif 000200
（式中、Ｚ１は次式
【化４５】
2010540549.tif 000201
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で任意選択で置換されている）
からなることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物またはその塩であって、
Ｒが水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており、Ｒ８が水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されているか、あるいは、
Ｒ４が、（ｉ）Ｒ７（Ｒ７はメチレン基である）と共有結合するか、または（ｉｉ）Ｒ７とＲ８が結合して形成されたシクロアルキル基と共有結合して、３〜７員シクロアルキル環を形成している、Ｃ７〜Ｃ１１飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり；
Ｒ９が、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは
Ｔが、水素、Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、出現ごとに独立に、
（ｅ）水素、または
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって、０もしくは１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２が水素であるか、あるいは、
Ｒ１２が、出現ごとに独立に選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４が、出現ごとに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年９月２４日出願の米国仮出願第６０／９７４，６７９号に関する優先権を請求するものであり、引用によりその全体を本願に援用する。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス剤として有用な尿素含有ペプチドを提供する。本明細書で開示する特定の尿素含有ペプチドは、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の強力かつ／または選択的な阻害剤である。本発明はまた、１つ以上の尿素含有ペプチドおよび１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。そうした医薬組成物は、尿素含有ペプチドを唯一の活性薬剤として含むか、または尿素含有ペプチドもしくは関連化合物と１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤の組合せを含む。本発明はまた、哺乳動物におけるＣ型肝炎を含むウイルス感染症の治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界の人口の推定で３％がＣ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶにさらされているこれらの人のうち８０％は慢性的に感染しており、少なくとも３０％は肝硬変に罹患しており、１〜４％は肝細胞癌に罹患している。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性肝疾患の最も支配的原因の１つであり、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、肝硬変、末期の肝疾患および肝臓癌の最大で５０％を占めると報告されている。慢性ＨＣＶ感染症は、米国、オーストラリアおよび大部分のヨーロッパの国々における肝臓移植の最も一般的な原因である。米国では、Ｃ型肝炎は年に推定１０，０００〜１２，０００人の死者をもたらしている。ＨＣＶ感染症の急性期は一般に軽度の症状しか伴わないが、いくつかの証拠によれば、感染した人の約１５％〜２０％しかＨＣＶがクリアされないことが示唆されている。
【０００４】
ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含む、エンベロープをもった一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、フラビウイルス科（ｆａｍｉｌｙ  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）の肝炎ウイルス属のメンバとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４つの株、ＧＴ−１〜ＧＴ−４が特性評価されている。
【０００５】
ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質プロセシングおよびレプリカーゼ複合体構築；ＲＮＡ複製ならびにビリオンの構築および放出を含む。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの翻訳は、少なくとも２つの細胞プロテアーゼと２つのウイルスプロテアーゼによって処理された３０００超のアミノ酸長ポリタンパク質をもたらす。ＨＣＶポリタンパク質は：
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００６】
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、ポリタンパク質（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）の第３Ｎ−末端の非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）からの切断に関与していることが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での最初のシス切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合部での第２のシス切断を媒介する。次いで、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は３つの下流部位で切断されて、残りの非構造タンパク質を分離する。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するのに必須であると主張されている。
【０００７】
ポリタンパク質が切断されると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体は集合する。レプリカーゼ複合体は、細胞質性でありかつ膜結合性である。レプリカーゼ複合体における主要な酵素活性には、ＮＳ３におけるセリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が含まれる。ＲＮＡ複製の過程では、ゲノムＲＮＡの相補的マイナス鎖コピーが産生される。マイナス鎖コピーは、翻訳、複製、パッケージングまたはその任意の組合せに関与して子孫ウイルスを産生できる、追加のプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するための鋳型として用いられる。機能的レプリカーゼ複合体アセンブリはＨＣＶ複製機構の成分として記載されている。２００６年４月１１日に出願され、第６０／６６９，８７２号からの優先権を主張するＰＣＴ／ＵＳ０６／０１３５０３号の国内段階出願としての２００７年１１月１１日に出願された米国非仮出願第１１／９１１，３３０号、ならびに、米国仮出願第６０／９３８，３４６号（２００７年５月１６日出願）および同６０／９１４１９０号（２００７年４月２６日出願）に関する優先権を請求する２００８年４月２８日出願のＰＣＴ／ＵＳ０８／０６１７９９号における、２００５年４月１１日に出願された仮出願第６０／６６９，８７２号、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＣＶ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”、これらを、レプリカーゼ複合体アセンブリに関連する開示のために、その出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｃ型肝炎感染症の最新治療は、リバビリンと併用したペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与を含む。持続性ウイルス応答率（ＳＶＲ）で測定される現行治療法の成功度は、患者が感染しているＨＣＶ株および患者の治療レジメン順守に依存する。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染している患者の５０％しか持続性ウイルス学的応答を示さない。ＶＸ−９５０やＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）などの直接作用する抗ウイルス剤は、慢性ＨＣＶの治療のための臨床開発途上にある。特定のＨＣＶ株の治療のための有効な治療法の欠如とＨＣＶの高い突然変異率のため、新規な治療法が必要である。本発明は、こうした必要性に答え、本明細書で説明する追加的な利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物（以下に示す）を提供するものであり、尿素含有ペプチドおよび関連化合物を含む。本明細書で開示する特定の尿素含有ペプチドは、抗ウイルス活性を有する。本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力かつ／または選択的な阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。本発明は、式Ｉの１つ以上の化合物あるいはその塩、溶媒和物またはアシル化されたプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、特定の感染性疾患に苦しむ患者に、その疾患または障害の兆候または症状を低減させるのに有効なある量の式Ｉの化合物を提供することによって、そうした患者を治療する方法をさらに含む。これらの感染性疾患には、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症が含まれる。本発明は、特に感染性疾患に苦しむヒト患者を治療する方法を含むが、感染性疾患に苦しむ家畜や家庭用コンパニオンアニマルを含む他の動物を治療する方法も含む。
【００１１】
治療方法は、単一の活性薬剤として式Ｉの化合物を提供するか、または式Ｉの化合物を１つ以上の他の治療薬と併用して提供することを含む。
【００１２】
したがって、本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物を含む。
【化１】
2010540549.tif 000003
（式Ｉ）
【００１３】
式Ｉにおいて、ｍは１または２であり、ｎは、０、１または２であり、ｔは、０、１または２である。
【００１４】
式Ｉにおいて、Ｕは単結合、ＣＨ２またはカルボニルである。
【００１５】
式Ｉにおいて、
【化２】
2010540549.tif 000004
は二重結合または単一の共有結合を表す。
また、式Ｉにおいて、
【化３】
2010540549.tif 000005
は、０、１または２の二重結合を含む。
【００１６】
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか；あるいは、
Ｒは、ｔが１である場合、Ｔと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００１７】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３は、ｔが０である場合、Ｔと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に：
（ａ）水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００１９】
あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４またはＲ７とＲ８のいずれか１つ以上は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【００２０】
あるいは、Ｒ４は、（ｉ）Ｒ７（Ｒ７はメチレン基である）と共有結合するか、または（ｉｉ）Ｒ７とＲ８が結合して形成されたシクロアルキル基と共有結合して、３〜７員シクロアルキル環を形成する、Ｃ７〜Ｃ１１の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖である。
【００２１】
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【００２２】
Ｒ９は、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３もしくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルおよびフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは、
Ｒ９は、次式
【化４】
2010540549.tif 000006
（ｐは１または２である）
のホスホネートであるか；あるいは、
Ｒ９は、ＲＸＸＣ１〜Ｃ４アルキル−であり、ただし、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＸはアリールまたはヘテロアリールあるか；あるいは、
Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）または−ＮＲ８ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、ただし、ＲＹはハロゲンであるか、またはＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００２３】
Ｔは、水素、Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であるか；あるいは、
Ｔは、ｔが１である場合、Ｒと結合して５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しているか；あるいは、
Ｔは、ｔが０である場合、Ｒ３と結合して５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しているか；あるいは、
Ｔは次式
【化５】
2010540549.tif 000007
の基である。
【００２４】
Ａは、水素、Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２もしくは−ＯＲ１２であるか、または、
ＡはＢと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００２５】
Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｂはヘテロシクロアルキル環中でＡと結合している。
【００２６】
ＪはＣＲ１８Ｒ１９であるか、またはＪはＹと一緒になって３〜７員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＪがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよい。
【００２７】
ＬはＣＲ１８Ｒ１９であるか、またはＬはＹと一緒になって３〜７員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＬがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよい。
【００２８】
Ｍは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであるか、あるいは、Ｍは、Ｙと一緒になって３〜７員炭素環または複素環を形成しており、その環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており；ＭとＹで形成されたそのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環はフェニルまたはピリジル基と任意選択で縮合しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており、ＭがＹと一緒になって環を形成している場合、Ｚは存在していなくてよい。
【００２９】
Ｊ、ＬおよびＭのうちの１つだけは、Ｙと一緒になって環を形成している。
【００３０】
Ｙは存在しないか、ＣＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−、ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ２２）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であるか；あるいは、Ｙは、Ｊ、ＬまたはＭのうちの１つと一緒になって環を形成している。
【００３１】
Ｚは、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（単環式もしくは二環式アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、三環式アリールまたは三環式ヘテロアリールであり；そのＺのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシならびに０もしくは１個の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは９もしくは１０員の二環式ヘテロアリールから独立に選択される０もしくは１つ以上の置換基で置換されており、そのそれぞれは、（ｃ）および（ｄ）から独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００３２】
ただし、（ｃ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
（ｄ）は、フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシの０個または１つ以上で置換されている。
【００３３】
Ｒ１０およびＲ１１は、その出現ごとに独立に：
（ｅ）水素、ならびに
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから独立に選択されるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、０もしくは１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）；あるいは、
（ｇ）（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（そのそれぞれは：（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびに、
（ｉｉ）そのそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびアミノから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、フェニルならびにフェノキシ、から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）を形成していてよい。
【００３４】
Ｒ１２は水素であるか、あるいは、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００３５】
Ｒ１３およびＲ１４は、その出現ごとに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００３６】
Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００３７】
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシである。
【００３８】
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００３９】
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【００４０】
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【００４１】
本明細書で開示する式Ｉの特定の化合物は、以下の実施例９に示すＨＣＶレプリコンアッセイなどのＨＣＶ複製アッセイにおいて良好な活性を示す。好ましい式Ｉの化合物は、ＨＣＶレプリコン複製アッセイにおいて、約４０ミクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）以下のＥＣ５０、または、より好ましくは約１０ミクロモル以下のＥＣ５０を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用する特定の用語の定義を示すことが有益であろう。本発明の化合物は標準的な命名法を用いて説明する。別に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。文脈に明らかに反しない限り、各化合物名は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態、ならびに化合物の水和物および化合物のすべての薬学的に許容されるその塩を含む。
【００４３】
「尿素含有ペプチド」という用語は、任意の鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体ならびにすべての薬学的に許容されるその塩を含む式Ｉを満足するすべての化合物を包含する。「式Ｉの化合物」という語句は、その語句が用いられている文脈に明らかに反しない限り、塩および水和物を含むそうした化合物のすべての形態を含む。
【００４４】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を表すものではないが、言及されている項目が少なくとも１つ存在することを表す。「または（ｏｒ）」という用語は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドな用語（すなわち、「（それを含むが）それらに限定されない」ことを意味する）と解釈されるものとする。値の範囲への言及は、本明細書で別段の指定のない限り、単にその範囲内に含まれるそれぞれの別個の値への個別的参照の簡便法としての役割を果たすに過ぎず、それぞれの別個の値は本明細書で個別的に言及されたかのように本明細書に組み込まれているものとする。すべての範囲の端点はその範囲内に含まれ、かつ独立に組み合わせることができる。本明細書で説明するすべての方法は、本明細書で別段の指定がないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、適切な順番で実施することができる。任意かつすべての例、または例示的用語（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く説明するためだけのものであり、別段の要求のない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書におけるどの用語も、任意の非要求要素を本明細書で用いる本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。別段の定義のない限り、本明細書で使用する技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００４５】
「活性薬剤」は、単独か、または他の化合物、元素もしくは混合物と組合せて患者に投与されると、直接的または間接的に患者に生理学的効果を付与する化合物（本発明の化合物を含む）、元素または混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝産物または他の間接的機序によってもたらされる。活性薬剤が化合物である場合、遊離化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、その化合物の結晶形態、非晶質形態および任意の多形体が含まれる。化合物は、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば不斉炭素原子を含むことができ、したがってその化合物は、異なる立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物または光学的に活性な形態であってよい。２つ以上の不斉元素を有する化合物について、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物について、すべての純粋な形態の光学的異性体およびその混合物が包含される。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物のすべての異性体についてＺ型およびＥ型で出現することができる。これらの状態では、単一の鏡像異性体、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの慣用的な方法で実施することもできる。本明細書では、それを得るのに用いた方法に関係なく、すべての形態を含むものとする。
【００４６】
２つの文字または記号の間に存在するものではないダッシュ記号（「−」）は、置換基のための結合点を示すのに用いられる。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基の炭素を介して結合している。
【００４７】
実線と点線の組合せで示される結合、すなわち
【化６】
2010540549.tif 000008
は、単結合であっても二重結合であってもよい。
【００４８】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合した本明細書で定義のアルキル基を表す。アルカノイル基は表示された数の炭素原子を有し、そのケト基の炭素は表示された炭素原子数に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４９】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子、一般に１〜約１２個の炭素原子を有する分鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用するＣ１〜Ｃ６アルキルという用語は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。他の実施形態は、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルキルを含む。本明細書において、Ｃ０〜Ｃｎアルキルが他の基と一緒に用いられる場合（例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、表示された基（この場合アリール）は、単一の共有結合（Ｃ０）で直接結合しているか、または、指定された数の炭素原子（この場合１〜約４個の炭素原子）を有するアルキル鎖で結合している。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓｅｃ−ペンチルが含まれる。
【００５０】
「アルケニル」は、その鎖に沿った任意の安定点において出現できる１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分鎖炭化水素鎖を表す。本明細書に記載するアルケニル基は表示された数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜約６個の炭素原子のアルケニル基を表す。炭素原子の数が示されていない場合、本明細書に記載するアルケニル基は一般に、２〜約１２個の炭素原子を有するが、８個以下の炭素原子を有する低級アルケニル基が好ましい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、およびブテニル基が含まれる。
【００５１】
「アルキニル」は、その鎖に沿った任意の安定点において出現できる１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分鎖炭化水素鎖を表す。本明細書に記載するアルケニル基は、表示された数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、２〜約６個の炭素原子のアルキニル基を表す。炭素原子の数が示されていない場合、本明細書に記載するアルキニル基は一般に、２〜約１２個の炭素原子を有するが、８個以下の炭素原子を有する低級アルキニル基が好ましい。
【００５２】
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）を介して結合した表示された数の炭素原子を有する上記定義のアルキル基を表す。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシが含まれる。
【００５３】
「アルキルエステル」という用語は、エステル結合を介して結合した本明細書で定義するアルキル基を表す。エステル結合はどちら向きであってもよい。例えば、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基であっても式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基であってもよい。
【００５４】
「アルキルチオ」は、アルキル基が、表示された数の炭素原子を有し、かつアルキルチオ置換基の結合点がイオウ原子上である、本明細書で定義するアルキル基であるアルキル−Ｓ−を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオである。
【００５５】
「アリール」は、１つ以上の芳香環中に炭素だけしか含まない芳香族基を表す。そうした芳香族基は、炭素もしくは非炭素の原子または基でさらに置換されていてよい。典型的なアリール基は、１個もしくは２個の別個の縮合環または懸垂環と６〜約１２個の環原子を含み、環メンバとしてヘテロ原子を含まない。「三環式アリール」基は、そのうちの少なくとも１つが芳香族である３個の縮合環を含み、かつ、炭素環原子だけしか含まない。示されている場合、アリール基は置換されていてよい。そうした置換は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択で含む５〜７員の飽和環状基との縮合を含有して、例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成することができる。アリール基には、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルならびにビフェニルが含まれる。
【００５６】
「（アリール）アルキル」という用語において、アリールおよびアルキルは上記定義通りであり、その結合点はアルキル基上にある。「（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単一の共有結合を介して直接結合しているアリール基（（アリール）Ｃ０アルキル）か、または１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合しているアリール基を表す。（アリール）アルキル基の例には、ピペロニルならびにベンジルおよびフェニルエチルなどの（フェニル）アルキル基が含まれる。同様に、「（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介してそれが置換されている分子と直接結合する（例えば（アリール）Ｃ０アルコキシ）か、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基と共有結合したアリール基を表す。
【００５７】
「炭素環」は、炭素環原子だけを含む３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族環状基、または炭素環原子だけを含む６〜１１員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族二環式炭素環系である。別段の表示のない限り、炭素環は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でその懸垂基と結合していてよい。示されている場合、本明細書に記載する炭素環は、得られる化合物が安定であれば、利用可能な任意の環炭素上で置換されていてよい。炭素環には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基；シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基、架橋されたシクロアルキル基；ならびにフェニルなどのアリール基が含まれる。
【００５８】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子、通常３〜約１０個の環炭素原子を有する単環式または多環式飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は一般に、３〜約８個の炭素環原子または３〜約７個の炭素環原子を有する。多環式シクロアルキル基は、２もしくは３個の縮合シクロアルキル環を有するか、または架橋形もしくはかご形シクロアルキル基を含むことができる。シクロアルキル置換基は、置換された窒素原子または炭素原子から懸垂していてよく、あるいは、２個の置換基を有する置換炭素原子は、スピロ基として結合したシクロアルキル基を有することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルならびにノルボルナンまたはアダマンタンなどの架橋形もしくはかご形飽和環基が含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、表示された数の炭素原子と環炭素原子間に少なくとも炭素−炭素二重（結合）を有する３〜約１０個の環炭素原子の単環式または多環式炭化水素環基である。
【００５９】
「（シクロアルキル）アルキル」および「（シクロアルケニル）アルキル」という用語は、そのシクロアルキルまたはシクロアルケニルおよびアルキルが本明細書での定義通りであり、かつそれが置換されている分子との（シクロアルキル）アルキル基または（シクロアルケニル）アルキル基の結合点がアルキル基上である置換基を表す。（シクロアルキル）アルキルは、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルメチルを含む。
【００６０】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、可能な最大数のハロゲン原子で置換された指定数の炭素原子を有する直鎖アルキル基と分鎖アルキル基の両方を表す。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００６１】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコール基の酸素）を介して結合している本明細書で定義するハロアルキル基を表す。
【００６２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのいずれかを表す。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個、またはいくつかの実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である安定な５〜７員単環式芳香環、あるいは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個、またはいくつかの実施形態では１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の５〜７員芳香環を含む安定な二環系または三環系を表す。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員ヘテロアリール基、すなわち、１個の５〜７員芳香環が第２の芳香環または非芳香環と縮合している９または１０個の環原子を含む基である。「三環式ヘテロアリール」基は、そのうちの少なくとも１個がヘテロアリール環である３個の縮合環を含む。ヘテロアリール基中のＳ原子とＯ原子の合計個数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳ原子とＯ原子の合計個数は２個を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳ原子とＯ原子の合計個数は１個を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾニル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルおよびイソオキサゾリルが含まれる。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和単環基か、または、少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳ環原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和二環系を表す。単環式ヘテロシクロアルキル基は４〜約８個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロシクロアルキル基は５〜７個の環原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル基は一般に約５〜約１２個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基が含まれる。
【００６５】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが本明細書での定義通りであり、かつそれが置換されている分子との（ヘテロシクロアルキル）アルキル基の結合点がアルキル基上である飽和置換基を表す。この用語は、これらに限定されないが、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチルおよびピロリジニルメチルを含む。
【００６６】
「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜８員飽和、部分不飽和もしくは芳香族環状基、あるいは、その多環系中にＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ、多環系の各環中にＮ、ＯおよびＳから独立に選択される最大で約４個のヘテロ原子を含む７〜１１員の二環式飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環系または１０〜１５員三環系を表す。別段の表示のない限り、複素環は、それが、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で置換されている基と結合していてよい。示されている場合、本明細書に記載する複素環は、得られる化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてよい。複素環中の窒素原子は、任意選択で四級化されていてよい。複素環基中のヘテロ原子の合計個数は４を超えず、複素環基中のＳ原子とＯ原子の合計個数は２を超えない、より好ましくは１を超えないことが好ましい。複素環基の例には、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾニル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが含まれる。
【００６７】
複素環基の他の例には、これらに限定されないが、１，１−ジオキソ−チエノ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソチオクロマニル、１，４−ジオキサニル、５−プテリジニル、テトラヒドロインダゾイル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラザニル、ベンゾイソキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリノイル、ベンズオキサゾリル、β−カルボリニル、カルバゾイル、カルボリニル、クロマノニル、クロマニル、シンノリニル、クマリニル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソクマリニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソキノリノイル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリノイル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ヘキサヒドロアゼピニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチオフェニル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリノニル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンジル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソピペリジニル、オキソピラゾリル、オキソピリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロチオフェニル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロイミダゾピリダジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピリミジル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリミジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロトリアゾロピリミジル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、テトラヒドロトリアゾロピリダジニル、テトラヒドロトリアゾピリジニル、テトラゾロピリジル、テトラゾニル、チアジアゾリル、チエノ−テトラヒドロチオピラニル、チエニル、チオクロマニル、トリアジニル、トリアゾロ���ラジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリジル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロチオフェニルか含まれ、可能な場合、そのＮ−オキシドも含まれる。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、表示された数の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個のヒドロキシル置換基で置換されているアルキル基である。示されている場合、ヒドロキシアルキル基はさらに置換されていてよい。
【００６９】
「モノおよび／またはジアルキルアミノ」という用語は、そのアルキル基が、表示された数の炭素原子を有する独立に選択される本明細書で定義のアルキル基である、第二または第三アルキルアミノ基を表す。アルキルアミノ基の結合点は窒素上である。モノおよびジアルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノならびにメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００７０】
「モノおよび／またはジアルキルカルボキシアミド」は、それが置換されている分子とのモノもしくはジアルキルカルボキシアミド置換基の結合点がカルボニル基の炭素上である、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−のモノアルキルカルボキシアミド基、または式（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−のジアルキルカルボキシアミド基を表す。「モノおよび／またはジアルキルカルボキシアミド」という用語は、その結合点が窒素原子である、式（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル２）Ｎ−の基も含む。その基アルキル１およびアルキル２は、表示された数の炭素原子を有する独立に選択されるアルキル基である。
【００７１】
本明細書で使用する「核酸」または「核酸分子」は、一本鎖か、または二本鎖のいずれであってもよい任意のＤＮＡまたはＲＮＡ分子を指し、一本鎖である場合、線状または環状のいずれかの形態でのその相補的配列中の分子を指す。核酸分子を論じる場合、具体的な核酸分子の配列または構造は本明細書では、５’から３’への方向で配列を示す正規の慣行にしたがって説明することができる。
【００７２】
「オキソ」はケト基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−から−Ｃ（＝Ｏ）−への転換と芳香族性の喪失をもたらす。
【００７３】
本明細書で使用する「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、指定された原子または基の上の１つ以上の任意の水素が、表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただし、その指定された原子の正規の原子価は超えない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。オキソ基が芳香族部分に置換される場合、対応する部分不飽和環は芳香環を置き換える。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。置換基および／または変数の組合せは、そうした組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、続く有効な治療薬への処方に十分耐えられる化合物を意味する。別段の指定のない限り、置換基は、コア構造中で称される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部であることを理解されたい。
【００７４】
「置換された」位置に存在することができる適切な基には、これらに限定されないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシルなどのＣ２〜Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキシアミド；アルキル基（１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する、シクロアルキル基を含む）；アルケニルおよびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合および２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を有する基を含む）；１つ以上の酸素結合および１〜約８または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合および１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合、および１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合および１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するものを含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子、および１〜約８または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６個以上の炭素および１つ以上の環（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど。それぞれの環は置換されていても置換されていなくてもよい芳香族）を有するアリール；１〜３個の別個の環か、または縮合した環および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルがアリールアルキル基の例である）；１〜３個の別個の環か、または縮合した環および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシがアリールアルコキシ基の例である）；あるいは環当たり３〜約８員を有する１〜３個の別個の環か、または縮合した環、ならびに１つ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族複素環基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが含まれる。そうした複素環基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されていてよい。
【００７５】
「チオカルボニル」基は、炭素原子が２つの単結合をさらに含む式Ｃ＝Ｓの基である。
【００７６】
「ビニル」基は次式
【化７】
2010540549.tif 000009
の置換基である。
【００７７】
「剤形」は活性薬剤の投与の単位を意味する。剤形の例には、錠剤、カプセル剤、注入剤、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入形態物、経皮形態物などが含まれる。
【００７８】
「医薬組成物」は、式Ｉの化合物またはその塩などの少なくとも１つの活性薬剤、および担体、賦形剤または希釈剤などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物のための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のＧＭＰ（適正製造基準）基準に適合するものである。
【００７９】
「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が、その無機および有機の非毒性酸または塩基付加塩を形成させることによって改変された開示化合物の誘導体を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般に、そうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩または同様のものなど）と反応させるか、または、これらの化合物の遊離塩基形態物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そうした反応は一般に、水もしくは有機溶媒、またはこの２つの混合液中で実施する。実施可能であれば、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物およびその塩の溶媒和物をさらに含む。
【００８０】
薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩および四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、通常の非毒性酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）などの有機酸から得られる塩などが含まれる。適切な他の塩のリストは、例えばレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）に見ることができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、希釈剤、賦形剤、またはそれを用いて活性化合物を提供する媒体を指す。
【００８２】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、かつ、生物学的にもまたそれ以外でも不都合であることのない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、家畜への使用ならびにヒトへの製薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本出願で用いる「薬学的に許容される賦形剤」は、１つの賦形剤と２つ以上の賦形剤の両方を含む。
【００８３】
「患者」は医学的治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的治療は、疾患または障害などの既存の状態の治療、予防的または防御的治療、または診断治療を含むことができる。いくつかの実施形態では、患者はヒト患者である。
【００８４】
「プロドラッグ」は、哺乳動物対象に投与されると、例えば，プロドラッグの代謝過程によって、本発明の化合物になる任意の化合物を意味する。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基などの）の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩ならびに同様の誘導体が含まれる。
【００８５】
「提供する（Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」ということは、与える、投与する、販売する、分配する、移送する（利益を得るためであってもなくても）、製造する、混ぜ合わせる、または分注することを意味する。
【００８６】
「少なくとも１つの追加の活性薬剤とともに式Ｉの化合物を提供する」ということは、式Ｉの化合物および追加の活性薬剤（１つまたは複数）を、単一の剤形で同時に提供する、別個の剤形で併用して提供するか、あるいは、患者の血流中にその式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の活性薬剤の両方が存在する時間内のある時間量に分割して投与する別個の剤形で提供することを意味する。式Ｉの化合物および追加の活性薬剤は、同じ医療ケア作業者によって患者に処方される必要はない。追加の１つ以上の活性薬剤は処方せんを必要としない。式Ｉの化合物または少なくとも１つの追加の活性薬剤の投与は、適切な任意の経路、例えば経口用錠剤、経口用カプセル剤、経口用液剤、吸入、注入、坐剤または局所接触を介して行うことができる。
【００８７】
本明細書で使用する「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ａ）その疾患（例えば、原発性疾患に関連するか、またはそれによって引き起こされる疾患（慢性ＨＣＶ感染症関連をもたらす可能性のある肝線維症など）を含む）に罹患しやすいが、それに罹っているとまだ診断されていない患者において、疾患または疾患の症状が起こるのを阻止し、（ｂ）その疾患を阻止する、すなわちその進行を停止させ；（ｃ）その疾患を軽減する、すなわち疾患の後退をもたらすのに十分な式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性薬剤を提供することを含む。「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、Ｃ型肝炎に罹っているか、またはそれに罹りやすい患者に、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性薬剤を提供する意味も含む。
【００８８】
本発明の併用薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）の「治療有効量」は、患者に投与した場合、症状の改善などの治療的有用性を提供するのに有効な量、例えばＣ型肝炎感染症の症状を低減させるのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者は、高いレベルのＡＳＴおよびＡＬＴを含む特定の肝臓酵素を示す可能性がある。ＡＳＴの正常レベルは、血清１リットル（血液の液体部分）当たり５〜４０単位（ｕｎｉｔ）であり、ＡＬＴの正常レベルは、血清１リットル当たり７〜５６単位である。したがって、治療有効量は、高いＡＳＴおよびＡＬＴレベルを有意に低減させるのに十分な量、またはＡＳＴおよびＡＬＴレベルを正常範囲に戻すのに十分な量である。治療有効量は、患者の血液、血清または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の有意な増大を阻止するか、またはその検出可能なレベルを有意に低減させるのに十分な量でもある。治療効能を判定する１つ方法は、Ｒｏｃｈ  ＴａｑＭａｎアッセイなどのウイルスＲＮＡレベルを測定するための慣用的方法によってＨＣＶ  ＲＮＡレベルを測定することを含む。特定の好ましい実施形態では、治療によって、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、定量限界（３０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎ（Ｒ）アッセイで測定して）以下、より好ましくは検出限界（１０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ  ＴａｑＭａｎ）以下に低下する。
【００８９】
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの有意な増大または低減とは、スチューデントのＴ−検定（ｐ＜０．０５である）などの統計的有意性の標準的パラメトリック検定において、統計的に有意である任意の検出可能な変化である。
【００９０】
＜化学的説明＞
式Ｉはそのすべての下位式を含む。特定の状況では、式Ｉの化合物は、立体中心、立体軸などの１つ以上の非対称元素、例えば不斉炭素原子を含み、それによってその化合物は異なる立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物または光学的に活性な形態であってよい。２つ以上の非対称元素を有する化合物では、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物では、光学的異性体およびその混合物のすべてが包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ型およびＥ型で出現することができ、その化合物のすべての異性体は本発明に含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち、光学的に活性な形態物は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの慣用的な方法で実施することも可能である。
【００９１】
化合物がさまざまな互変異性型で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のどれにも限定されず、むしろすべての互変異性型を含む。
【００９２】
本発明は、本発明の化合物中に出現する原子のすべての同位体を含むものとする。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なっている原子を含む。一般的な例としては、これらに限定されないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
【００９３】
具体的な化合物は、本明細書では、変数、例えばＲ１〜Ｒ２７、Ｔ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、ｔ、ｎ、ｍおよびｐを含む一般式を用いて説明する。別段の指定のない限り、そうした式の中の各変数は、他の変数から独立に定義される。したがって、ある基が、例えば０〜２個のＲ＊で置換されているとされた場合、その基は最大で２個のＲ＊基で置換されていてよく、Ｒ＊は出現ごとにＲ＊の定義から独立に選択される。また、そうした組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または変数の組合せも許容される。
【００９４】
上記で説明したような式Ｉの化合物に加え、本発明は、変数Ｒ１〜Ｒ２７、Ｔ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよびｔについて、以下の条件の１つ以上が満たされる式Ｉの化合物も含む。
【化８】
2010540549.tif 000010
式Ｉ
【００９５】
［窒素ならびに変数ＪおよびＬを含む複素環基］
（１）基
【化９】
2010540549.tif 000011
が以下の
【化１０】
2010540549.tif 000012
（ｉ）
【化１１】
2010540549.tif 000013
（ｉｉ）
【化１２】
2010540549.tif 000014
（ｉｉｉ）
【化１３】
2010540549.tif 000015
（ｉｖ）
【化１４】
2010540549.tif 000016
（ｖ）
【化１５】
2010540549.tif 000017
（ｖｉ）
【化１６】
2010540549.tif 000018
（ｖｉｉ）
【化１７】
2010540549.tif 000019
（ｖｉｉｉ）
【化１８】
2010540549.tif 000020
（ｉｘ）
【化１９】
2010540549.tif 000021
（ｘ）
のうちのいずれか１つである実施形態が含まれる。
上記５員のコア基（ｉ）〜（ｘ）のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されていてよい。
【００９６】
（２）本発明は、ｎが０であり、Ｚが存在せず、ＹおよびＭが一緒になって環を形成しており、したがって
【化２０】
2010540549.tif 000022
が次式
【化２１】
2010540549.tif 000023
【化２２】
2010540549.tif 000024
または
【化２３】
2010540549.tif 000025
のための基である他の実施形態を含む。
上記式において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２６であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうちの２つ以下はＣＨ２以外である。
Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である。
Ｒ２６は、出現ごとに独立に、水素およびメチルから選択される。
Ｒ２７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である。
【００９７】
（３）他の実施形態では、ｎは０であり、Ｍは水素であり、Ｚは存在せず、ＹおよびＪは一緒になって環を形成しており、したがって
【化２４】
2010540549.tif 000026
は次式
【化２５】
2010540549.tif 000027
【化２６】
2010540549.tif 000028
【化２７】
2010540549.tif 000029
【化２８】
2010540549.tif 000030
または
【化２９】
2010540549.tif 000031
のための基である。
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２６であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のうちの２つ以下はＣＨ２以外であり、
Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基であり、
Ｒ２６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基であり、
Ｒ２７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である。
【００９８】
（４）他の実施形態では、
【化３０】
2010540549.tif 000032
は、次式
【化３１】
2010540549.tif 000033
【化３２】
2010540549.tif 000034
【化３３】
2010540549.tif 000035
【化３４】
2010540549.tif 000036
【化３５】
2010540549.tif 000037
【化３６】
2010540549.tif 000038
【化３７】
2010540549.tif 000039
【化３８】
2010540549.tif 000040
【化３９】
2010540549.tif 000041
または
【化４０】
2010540549.tif 000042
のための基である。
【００９９】
（５）さらに他の実施形態では、ｎは０であり、Ｚは存在せず、ＹおよびＬは一緒になって環を形成しており、したがって
【化４１】
2010540549.tif 000043
は次式
【化４２】
2010540549.tif 000044
【化４３】
2010540549.tif 000045
【化４４】
2010540549.tif 000046
【化４５】
2010540549.tif 000047
【化４６】
2010540549.tif 000048
【化４７】
2010540549.tif 000049
または
【化４８】
2010540549.tif 000050
のための基である。
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２６であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のうちの２つ以下はＣＨ２以外であり、
Ｑ１およびＱ２は、独立に、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基であり、
Ｒ２６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基であり、
Ｒ２７は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である。
【０１００】
（６）他の実施形態では、ｎは０であり、Ｚは存在せず、ＹおよびＬは一緒になって環を形成しており、したがって
【化４９】
2010540549.tif 000051
は次式
【化５０】
2010540549.tif 000052
（式中、Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である）
のための基である。
【０１０１】
（７）特定の実施形態では、
【化５１】
2010540549.tif 000053
は
【化５２】
2010540549.tif 000054
【化５３】
2010540549.tif 000055
【化５４】
2010540549.tif 000056
【化５５】
2010540549.tif 000057
【化５６】
2010540549.tif 000058
【化５７】
2010540549.tif 000059
【化５８】
2010540549.tif 000060
【化５９】
2010540549.tif 000061
【化６０】
2010540549.tif 000062
【化６１】
2010540549.tif 000063
【化６２】
2010540549.tif 000064
【化６３】
2010540549.tif 000065
【化６４】
2010540549.tif 000066
【化６５】
2010540549.tif 000067
【化６６】
2010540549.tif 000068
【化６７】
2010540549.tif 000069
【化６８】
2010540549.tif 000070
【化６９】
2010540549.tif 000071
【化７０】
2010540549.tif 000072
【化７１】
2010540549.tif 000073
【化７２】
2010540549.tif 000074
【化７３】
2010540549.tif 000075
【化７４】
2010540549.tif 000076
【化７５】
2010540549.tif 000077
【化７６】
2010540549.tif 000078
【化７７】
2010540549.tif 000079
【化７８】
2010540549.tif 000080
【化７９】
2010540549.tif 000081
【化８０】
2010540549.tif 000082
【化８１】
2010540549.tif 000083
【化８２】
2010540549.tif 000084
【化８３】
2010540549.tif 000085
【化８４】
2010540549.tif 000086
【化８５】
2010540549.tif 000087
【化８６】
2010540549.tif 000088
【化８７】
2010540549.tif 000089
【化８８】
2010540549.tif 000090
【化８９】
2010540549.tif 000091
【化９０】
2010540549.tif 000092
【化９１】
2010540549.tif 000093
【化９２】
2010540549.tif 000094
【化９３】
2010540549.tif 000095
【化９４】
2010540549.tif 000096
【化９５】
2010540549.tif 000097
【化９６】
2010540549.tif 000098
【化９７】
2010540549.tif 000099
【化９８】
2010540549.tif 000100
【化９９】
2010540549.tif 000101
【化１００】
2010540549.tif 000102
【化１０１】
2010540549.tif 000103
【化１０２】
2010540549.tif 000104
【化１０３】
2010540549.tif 000105
【化１０４】
2010540549.tif 000106
【化１０５】
2010540549.tif 000107
【化１０６】
2010540549.tif 000108
【化１０７】
2010540549.tif 000109
【化１０８】
2010540549.tif 000110
【化１０９】
2010540549.tif 000111
または
【化１１０】
2010540549.tif 000112
のための基である。
【０１０２】
（８）特定の実施形態では、
【化１１１】
2010540549.tif 000113
は
【化１１２】
2010540549.tif 000114
のための基である。
【０１０３】
（９）これらの実施形態のいくつかにおいては、ｎは１である。
【０１０４】
（１０）これらの実施形態のいくつかにおいては、ＹはＣＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０、ＳまたはＯである。特定の実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素またはメチルであり、Ｒ２０は水素またはメチルである。
【０１０５】
（１１）これらの実施形態のいくつかにおいては、ＹはＯである。
【０１０６】
［変数Ｚ］
本発明の特定の実施形態では、変数Ｚは以下に示す条件の１つを満たす。
【０１０７】
（１）Ｚは、イソプロピル、ブチル、１−ナフチル、２−ナフチル、
【化１１３】
2010540549.tif 000115
【化１１４】
2010540549.tif 000116
【化１１５】
2010540549.tif 000117
または
【化１１６】
2010540549.tif 000118
である。
【０１０８】
（２）Ｚは次式
【化１１７】
2010540549.tif 000119
【化１１８】
2010540549.tif 000120
【化１１９】
2010540549.tif 000121
【化１２０】
2010540549.tif 000122
【化１２１】
2010540549.tif 000123
【化１２２】
2010540549.tif 000124
【化１２３】
2010540549.tif 000125
または
【化１２４】
2010540549.tif 000126
の基である。
この実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ６のうちの２つ以下はＮである。
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２６であり、Ｇ１〜Ｇ４のうちの２つ以下は水素以外である。
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の基を表す。
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
あるいは、Ｒ２４は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは９もしくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、
そのそれぞれは、（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ、ならびに、
（ｄ）そのそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシの０または１もしくはそれ以上で置換されているフェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール、から独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている。
Ｒ２５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である。
Ｒ２６は、出現ごとに独立に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
【０１０９】
これらの実施形態のいくつかにおいては、Ｒ２４は、
【化１２５】
2010540549.tif 000127
【化１２６】
2010540549.tif 000128
または
【化１２７】
2010540549.tif 000129
である。
【０１１０】
（３）Ｚは、次式
【化１２８】
2010540549.tif 000130
【化１２９】
2010540549.tif 000131
【化１３０】
2010540549.tif 000132
【化１３１】
2010540549.tif 000133
【化１３２】
2010540549.tif 000134
【化１３３】
2010540549.tif 000135
【化１３４】
2010540549.tif 000136
または
【化１３５】
2010540549.tif 000137
の基である。
この実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ４のうちの２つ以下はＮである。
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の基を表す。
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
あるいは、Ｒ２４は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリール（そのそれぞれは、（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている）、および（ｄ）フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシの０または１もしくはそれ以上で置換されている）である。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２４は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５もしくは６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニルまたは（５もしくは６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルで（そのそれぞれは、（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている）、および（ｄ）フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシの０または１もしくはそれ以上で置換されている）である。
【０１１１】
（６）特定の実施形態では、ｎは０であり、ＹはＣＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２、ＳまたはＯであり、ただし、Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素またはメチルであり、Ｒ２２は水素またはメチルである。
【０１１２】
［変数Ｔ］
その変数が以下の条件の１つを満たす実施形態が含まれる。
【０１１３】
（１）Ｔは−ＯＲ１２またはＲ１３である。この実施形態では、Ｒ１２は水素であるか、あるいはＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択され；そのそれぞれは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
（２）他の実施形態では、Ｔは−ＯＲ１２またはＲ１３である。この実施形態では、Ｒ１２は水素であるか、あるいはＲ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１１５】
（３）他の実施形態では、Ｔは−ＯＲ１２またはＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１６】
（４）Ｔは−ＯＲ１２またはＲ１３である。この実施形態では、Ｒ１２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ナフチル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジアルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１１７】
（５）ＴはＲ１３であり、ｔは０である。この実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１１８】
（６）Ｔは次式：
【化１３６】
2010540549.tif 000138
の基であり、ＡはＲ１３または−ＯＲ１２であり、Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１９】
（７）Ｔは次式：
【化１３７】
2010540549.tif 000139
の基であり、ＡはＲ１３または−ＯＲ１２であり、ただし、Ｒ１２は水素であるか、あるいは、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ１３は水素であるか、あるいは、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
（８）これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１３は、（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラジニルまたはイミダゾリルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２１】
これらの実施形態のいくつかの他のものでは、Ａは水素またはＲ１３である。
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか、あるいは、
Ｒ１３は、ピリジルまたはピラジニル基であり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１２２】
（９）このタイプの特定の実施形態では、Ｒ１３はピリジルまたはピラジニル基であり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１２３】
（１０）Ｔは次式
【化１３８】
2010540549.tif 000140
（式中、ＡはＲ１３であり、Ｒ１３は水素であるか、またはＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。Ｂは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の基である。
【０１２４】
（１１）Ｔは次式
【化１３９】
2010540549.tif 000141
の基であり、ＡはＢと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２５】
（１２）これらの実施形態のいくつかでは、ＡはＢと結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、その５〜６員ヘテロシクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２６】
他の実施形態では、ｔは１であり、Ｔは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１または−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２であり、ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、０もしくは１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、Ｒ１２は水素であるか、あるいは、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１２７】
［変数Ｒ、Ｒ３およびＲ６］
変数Ｒ、Ｒ３およびＲ６は以下の条件のいずれかに適合するものであってよい。
【０１２８】
（１）Ｒ（存在する場合）、Ｒ３およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロプロピル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【０１２９】
（２）Ｒ（存在する場合）、Ｒ３およびＲ６は、独立に、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ（存在する場合）、Ｒ３およびＲ６はすべて水素である。
【０１３０】
（３）特定の実施形態では、ｔは０である。
【０１３１】
（４）他の実施形態では、ｔは１である。
【０１３２】
（５）特定の実施形態では、ｔは０であり、ｍは１である。
【０１３３】
（６）他の実施形態では、ｔは１であり、ｍは１である。
【０１３４】
［変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８］
本発明の特定の実施形態では、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下に示す条件の１つ以上を満たす。
【０１３５】
（１）Ｒ１およびＲ２は、独立に、（ａ）水素であるか、または（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１３６】
（２）Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１３７】
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはメチルである。
【０１３８】
（４）Ｒ１およびＲ２は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１３９】
（５）Ｒ１およびＲ２は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１４０】
（６）Ｒ４およびＲ５は、独立に、（ａ）水素、または（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている）である。
【０１４１】
（７）Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１４２】
（８）Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素またはメチルである。
【０１４３】
（９）Ｒ４およびＲ５は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１４４】
（１０）Ｒ４およびＲ５は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１４５】
（１１）Ｒ７およびＲ８は、独立に、（ａ）水素であるか、または（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１４６】
（１２）Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
【０１４７】
（１３）Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素またはメチルである。
【０１４８】
（１４）Ｒ７およびＲ８は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１４９】
（１５）Ｒ７およびＲ８は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている。
【０１５０】
（１６）特定の実施形態では、ｍは２である。
【０１５１】
（１７）他の実施形態では、ｍは１である。
【０１５２】
（１８）本発明は、Ｒ４がＲ７と一緒になって環状環を形成している実施形態も含む。例えば、本発明は、式ＩＩの化合物
【化１４０】
2010540549.tif 000142
式ＩＩ
（式中、Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である）
およびその塩を含む。
【０１５３】
（１９）本発明は、Ｒ４がアルケニルリンカを介してＲ７と一緒になって式ＩＩＩの大環状化合物
【化１４１】
2010540549.tif 000143
式ＩＩＩ
を形成している実施形態を含む。
【０１５４】
（２０）本発明は、Ｒ４がアルケニルリンカを介してＲ７およびＲ８によって形成されるシクロアルキル基と一緒になって式ＩＶの大環状化合物
【化１４２】
2010540549.tif 000144
式ＩＶ
（Ｄは６〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である）
を形成している実施形態を含む。
【０１５５】
（２１）本発明は、Ｒ４がアルケニルリンカを介して、Ｒ７およびＲ８によって形成されるシクロプロピル基と一緒になって式Ｖの大環状化合物
【化１４３】
2010540549.tif 000145
式Ｖ
を形成している実施形態を含む。
【０１５６】
（２２）本発明は、以下の条件のそれぞれが適合する実施形態を含む：
Ｒ（存在する場合）、Ｒ３およびＲ６は、独立に、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ１およびＲ２は、独立に、
（ａ）水素であるか、または（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているか、あるいは、
Ｒ７およびＲ８は結合して、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜７員シクロアルキル環または５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ９は、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１５７】
［変数Ｒ９］
本発明の特定の実施形態では、変数Ｒ９は以下に示す条件の１つを満たす。
【０１５８】
（１）Ｒ９は、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１５９】
（２）Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシであり、そのそれぞれは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、フェニルならびにフェノキシから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【０１６０】
（３）Ｒ９は次式のホスホネート
【化１４４】
2010540549.tif 000146
である。ただし、Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシである。
【０１６１】
本発明は、変数、例えばＲ、Ｒ’、Ｒ１〜Ｒ２２、Ｚ、ｎ、ｍおよびｐが、安定な化合物をもたらす、これらの変数について上記した定義の任意の組合せを有する式Ｉの化合物を含む。
【０１６２】
＜医薬製剤＞
本発明の化合物は、そのまま化学品として投与することができるが、医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬剤処方物を提供する。
【０１６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される慣用的な担体を含む投薬単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧、舌下、経皮、頬側投与、経直腸、点眼剤または他の手段で投与することができる。医薬組成物は、薬剤として有用な任意の形態、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチ剤または点眼剤として処方することができる。錠剤およびカプセル剤などのいくつかの剤形は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適当な大きさの単位用量にさらに分割される。
【０１６４】
担体には賦形剤や希釈剤が含まれ、これらは、治療を受ける患者に投与するのに適するように十分に高い純度でありかつ十分に低い毒性のものでなければならない。担体は不活性であっても、またそれ自体で薬剤としての有益性を有していてもよい。この化合物に関連して使用する担体の量は、化合物の単位用量当たり、投与のための実際的な材料量を提供するのに十分な量である。
【０１６５】
担体の部類には、これらに限定されないが、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、滑沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、滑剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、錠剤形成剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および湿潤剤が含まれる。いくつかの担体は２つ以上の部類において挙げることができる。例えば、植物油は、いくつかの製剤では滑剤として使用でき、他の製剤では希釈剤として使用することができる。薬学的に許容される担体の例には、糖類、でんぷん、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルクおよび植物油が含まれる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない、任意選択の活性薬剤を医薬組成物中に含めることができる。
【０１６６】
結合剤は、粉末を一緒に結合させる、すなわち「くっつけ（ｇｌｕｅ）」、顆粒を形成することによって凝集性にし、それによって、その製剤における「接着剤」として働くようにする物質である。結合剤は、希釈剤または増量剤においてそれがすでに得られている結合強度をさらに付与する。結合剤の例には、でんぷん、ゼラチン、天然糖類、コーンシロップ、アカシアなどの天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが含まれる。組成物における結合剤の量は、例えば、組成物の約２〜約２０重量％または約３〜約１０重量％、より好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってよい。
【０１６７】
希釈剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖類；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモから得られるでんぷん；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物における希釈剤の量は、例えば合計組成物の約１０〜約９０重量％、約２５〜約７５重量％、約３０〜約６０重量％または約１２〜約６０重量％であってよい。
【０１６８】
崩壊剤は、医薬組成物に添加して、それを分解し（崩壊し）、活性薬剤を放出するのを助ける物質である。適切な崩壊剤には、カルボキシメチルでんぷんナトリウムなどの「冷水溶解性」の加工でんぷんを含むでんぷん；イナゴマメ、カラヤゴム、グアーおよびトラガカントゴムなどの天然ゴムおよび合成ゴムならびに寒天；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイトなどの粘土；ならびに発泡性混合物が含まれる。組成物における崩壊剤の量は、例えば組成物の約２〜約１５重量％または約４〜約１０重量％の範囲であってよい。
【０１６９】
滑剤は、圧縮された後、摩擦または摩耗を低減することによって、錠剤、顆粒剤等を、鋳型または金型から取り出せるようにするために薬剤処方物に添加される物質である。医薬剤形で有用な滑剤の例には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。顆粒剤の表面上、およびそれらと錠剤プレスの各部との間に存在させなければならないので、滑剤は通常、極力、錠剤を圧縮する直前に加える。組成物における滑剤の量は、例えば、組成物の約０．１〜約５重量％、約０．５〜約２重量％または約０．３〜約１．５重量％の範囲であってよい。単位用量中の本発明の化合物または塩は、一般に化合物の具体的な用途および効能によって、約１．０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１．０〜約９００ｍｇ、約１．０〜約５００ｍｇまたは約１〜約２５０ｍｇの範囲で変えるか、または調節することができる。用いる実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および治療される状態の重篤度に応じて変えることができる。
【０１７０】
経口投与用に処方された医薬組成物がしばしば好ましい。これらの組成物は、０．１〜９９％の本発明の化合物、通常少なくとも約５％（重量％）の本発明の化合物を含む。いくつかの実施形態は、約２５％〜約５０％または５％〜７５％の本発明の化合物を含む。
【０１７１】
［液体製剤］
本発明の化合物は、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、チンキ剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口用液体処方物中に混ぜ込むことができる。さらに、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適切な媒体で構成させるための乾燥製品、例えば顆粒剤または粉剤として存在してよい。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ剤、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ剤、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび硬化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、オレイン酸ソルビタンまたはアカシア）、食用油を含む非水性媒体（例えば、アーモンドオイル、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）および保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸およびソルビン酸）などの慣用的な添加剤を含むことができる。経口製剤は、粘滑薬、香味剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、味覚マスキング剤および着色剤を含むことができる。
【０１７２】
［懸濁剤］
水性懸濁剤は、活性物質（１つまたは複数）を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含む。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンおよびポリソルベート８０である。水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤、例えばエチル、ｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムも含むことができる。
【０１７３】
油性懸濁剤は活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツオイルまたは鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記したような甘味剤、および香味剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
【０１７４】
［乳剤］
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィンあるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然由来のフォスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。
【０１７５】
［錠剤およびカプセル剤］
錠剤は一般に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性な希釈剤；でんぷん、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；でんぷん、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑剤のような薬剤として適合する慣用的な補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を向上させるために二酸化ケイ素などの流動促進剤を用いることができる。外観をよくするために、食品医薬品化粧品用（ＦＤ＆Ｃ）染料などの着色剤を加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実フレーバなどの甘味剤や香味剤は、チュアブル錠用の有用な補助剤である。カプセル剤（時間放出および持続放出製剤を含む）は一般に、１つ以上の上記開示の固体希釈剤を含む。担体成分の選択はしばしば、味質、コストおよび貯蔵安定性のような二次的事項に依存する。
【０１７６】
そうした組成物は、対象化合物が、所望の局所施用部近傍の胃腸管内で放出されるか、または、所望の作用を延長するためにさまざまな時間で放出されるように、一般にｐＨまたは時間依存性コーティング物を用いた通常の方法でコーティングすることもできる。そうした剤形は一般に、これらに限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）コーティング基剤、ワックスおよびシェラックの１つ以上を含む。
【０１７７】
経口使用のための製剤は、硬質または軟質シェルカプセル剤として存在することもできる。カプセル剤は、活性薬剤を含む特殊な容器または筐体で提供される剤形である。活性薬剤は、固体、液体、ゲルまたは粉末の形態または他の薬学的に許容される任意の形態で存在することができる。カプセルのシェルは、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはでんぷんまたは他の材料でできていてよい。硬質シェルのカプセルは一般に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンのブレンドでできている。軟質シェルのカプセルシェルはしばしば動物ゼラチンまたは植物ゼラチンでできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤および保存剤を含むことができる。
【０１７８】
カプセル中の活性薬剤は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合することができ、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分は、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合することができる。
【０１７９】
［注入用製剤および非経口製剤］
医薬組成物は、滅菌した注入用の水性または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上記したような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で周知のようにして処方することができる。滅菌注入用製剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌注入用液剤または懸濁剤であってもよい。使用できる許容媒体および溶媒には、水、リンガ溶液（Ｒｉｎｇｅｒ‘ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注入剤の調製に有用である。
【０１８０】
本発明の化合物は、滅菌媒体で非経口的に提供することができる。非経口投与には、皮下注入、静脈内、筋肉内、髄腔内注入または注入技術が含まれる。使用する媒体および濃度に応じて薬物は、媒体中に懸濁するか、またはそれに溶解することができる。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの補助剤を媒体中に溶解させることができる。非経口投与のための組成物において、担体は一般に合計組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。
【０１８１】
［パッケージ化製剤］
本発明は、パッケージ化された併用薬剤を含む。そうしたパッケージ化併用薬剤は式Ｉの化合物を容器中に含む。その容器は、Ｃ型肝炎感染症などの患者のウイルス感染症を治療または防止する併用薬剤を使うための使用説明書をさらに含むことができる。
【０１８２】
パッケージ化併用薬剤は、１つ以上の追加の活性薬剤を含むことができる。
【０１８３】
＜治療方法＞
本発明は、Ｃ型肝炎感染症のリスクがあるか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染している患者に有効量の本発明の化合物を提供することによってＣ型肝炎を防止し治療する方法を含む。
【０１８４】
本明細書で開示する併用薬剤は、患者のＣ型肝炎感染症を防止し治療するのに有用である。本発明の併用薬剤の有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎に罹患しやすいが、それに罹っているとまだ診断されていない患者においてＣ型肝炎、またはＣ型肝炎の症状が生じるのを防止するか、あるいは、原発性Ｃ型肝炎感染症に関連するか、またはそれによって引き起こされる疾患（慢性ＨＣＶ感染症関連をもたらす可能性がある肝線維症など）を防止し、（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻止し、かつ、（ｃ）Ｃ型肝炎後退をもたらすのに十分な量であってよい。Ｃ型肝炎の進行を阻止するか、またはＣ型肝炎の後退をもたらすのに有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症状の悪化を止めるか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者にもたらされる症状を低減するのに有効な量を含む。あるいは、Ｃ型肝炎の進行の停止またはその後退は、その疾患についてのいくつかの指標のいずれかによって示すことができる。例えば、患者の血液における、Ｃ型肝炎ウイルス量の増大もしくは減少がないこと、または、循環ＨＣＶ抗体数の増大もしくは減少がないことは、Ｃ型肝炎感染症の進行の停止またはその後退の指標である。他のＣ型肝炎疾患の指標には、アミノトランスフェラーゼレベル、特に肝臓酵素ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが含まれる。ＡＳＴの正常レベルは血清（血液の液体部分）リットル当たり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは血清リットル当たり７〜５６単位である。ＨＣＶ感染患者では、通常これらのレベルは高くなる。疾患の後退は通常、ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが正常範囲に戻ることによって分かる。
【０１８５】
有効量の本発明の併用薬剤によって影響を受けるＣ型肝炎の症状には、肝機能の低下、疲労、インフルエンザ様症状：発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および頭痛、吐き気、特定の食物の回避、原因不明の体重減少、うつ病を含む心理的障害、腹部での圧痛ならびに黄疸が含まれる。
【０１８６】
「肝機能」は、これらに限定されないが、血清タンパク質などのタンパク質の合成（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、ｙグルタミニルトランスペプチダーゼ等）、ビリルビンの合成、コレステロールの合成および胆汁酸の合成を含む合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝ならびに脂質代謝を含む肝代謝機能；外因性薬物の解毒；ならびに内臓および門脈血行動態を含む血行動態的機能を含む肝臓の通常機能を指す。
【０１８７】
有効量の本明細書に記載の組合せは、患者に投与された際のその濃度で、十分な濃度の活性薬剤も提供することになる。活性薬剤の十分な濃度は、感染症を防止するか、またはそれと闘うのに必要な患者の体内でのその薬剤の濃度である。そうした量は、実験的に、例えばその薬剤の血液濃度をアッセイするか、または生物学的利用能を理論的に計算することによって確かめることができる。インビトロでウイルス感染症を阻止するのに十分な活性薬剤の量は、文献に記載されているレプリコンをベースとしたアッセイなどのウイルス感染価についての通常のアッセイで判定することができる。
【０１８８】
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む併用薬剤を予防的治療において用いることも含む。予防または防止治療の関連では、本発明の化合物の有効量は、患者がＣ型肝炎感染症に罹患するリスクを有意に低下させるのに十分な量である。
【０１８９】
治療方法には、ある投与量の本発明の化合物および少なくとも１つの追加の活性薬剤を患者に提供することを含む。上記に示した状態の治療には、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重（１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者）の各活性薬剤の投薬レベルが有用である。単一の剤形を作製するために担体材料と一緒にできる活性成分の量は、治療を受ける患者および具体的な投与方式によって変わる。単位剤形は各活性薬剤を通常約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含む。特定の実施形態では、日に２５ｍｇ〜５００ｍｇまたは２５ｍｇ〜２００ｍｇの本発明の化合物を患者に提供する。追加の活性薬剤がＮＭ２８３（バロピシタビン）である場合、これらの薬剤のどれも一般に１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、２００ｍｇ〜８００ｍｇ／日または２００〜４００ｍｇ／日を患者に提供する。追加の活性薬剤がＶＸ−９５０である場合、１０００ｍｇ〜３７５０ｍｇ／日または１２００ｍｇ〜１８００ｍｇ／日を患者に投与する。ＶＸ−９５０が追加の活性薬剤であり、約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇのＶＸ−９５０を患者に日に３回投与するか、または約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇを１２時間ごとに投与する治療レジメンが、本発明に特に含まれる。
【０１９０】
投薬頻度は、また使用する化合物および治療する具体的な疾患によって変わることになる。しかし、ほとんどの感染性疾患の治療のためには、日に４回またはそれ以下の投薬レジメンが好ましく、日に１または２回の投薬レジメンが特に好ましい。
【０１９１】
しかし、任意の特定患者のための具体的な用量レベルは、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せおよび治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含むさまざまな因子に依存することを理解されよう。
組合せ方法
【０１９２】
本発明は、本発明の化合物またはその塩が１つ以上の追加の活性薬剤と合わせて提供される治療方法を含む。特定の実施形態では、その（１つ以上の）活性薬剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤はテラプレビル（ＶＸ−９５０）であってよく、ポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン、またはそれがインビボでバロピシタビンに転換される活性薬剤であるＮＭ１０７であってよい。
【０１９３】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および追加の活性薬剤は、（１）共処方し、複合製剤で同時に投与するか送達するか、（２）別個の製剤として交互か、または並行して送達するか、あるいは、（３）当業界で周知の他の任意の併用療法レジメンによって送達することができる。交互療法で送達する場合、本発明の方法は、本発明の化合物と追加の活性薬剤を、例えば、別々の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤、または別々のシリンジ中の異なる注入剤として順次投与するか、または送達することを含むことができる。一般に、交互療法の際は、有効用量の各活性成分を順次、すなわち連続的に投与するが、同時療法では、有効用量の２つ以上の活性成分を一緒に投与する。さまざまな順序の断続的な併用療法も用いることができる。
【０１９４】
特定の実施形態では、治療方法は、式Ｉの化合物とペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγなどのインターフェロンを患者に提供することを含む。インターフェロンは、本発明の化合物と提供する唯一の化合物であってよく、また、インターフェロンではない追加の活性薬剤と一緒に提供してもよい。
【０１９５】
本発明の治療方法および本発明の化合物を含む併用薬剤、追加の活性薬剤として、以下の化合物および物質のいずれか１つまたはその組合せが含まれる。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ６５５６（Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
サイクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン
ヘマトポエチン：ヘマトポエチン−１およびヘマトポエチン−２。さまざまなコロニー刺激因子（例えば、（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、ＥｐｏおよびＳＣＦ（幹細胞因子））などのヘマトポエチン下位ファミリの他のメンバ
ホメオパシ療法：マリアアザミ、シリマリン、朝鮮人参、グリシルリジン、甘草、マツブサ属（ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンおよびセレン
免疫調節化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポエチン、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばメリメポジブ（Ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、天然インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ、ＶｉｒａｇｅｎおよびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏなど、天然インターフェロンのブレンド）、天然インターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．）、リンパ芽球様細胞からのインターフェロンα  ｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口用αインターフェロン、ペグインターフェロン、ペグインターフェロンα  ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組み換えインターフェロンα  ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入用インターフェロンα  ２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、ペグインターフェロンα  ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組み換えインターフェロンα  ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα  ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ｓｅｒｏｎｏ、Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｉｎｃ．）、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロンを含むインターフェロンおよびその類似物ならびに合成チモシンα  １（ＺＡＤＡＸＩＮ、ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）
免疫抑制剤：シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ、Ｗｙｅｔｈ）
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）および他の低分子量因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモンおよびミニサイトカイン（ｍｉｎｉｃｙｔｏｋｉｎｅ））
インターフェロンエンハンサ：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ  Ｐｈａｒｍａ）
モノクローナルおよびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｃ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ、Ｎａｂｉ  Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ヌクレオシド類似物：ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ、３ＴＣ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ、Ｒｏｃｈｅ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、およびリバビリンのアミジンプロドラッグであるビラミジン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ヌクレオシド類似物の組合せも用いることができる。
非ヌクレオシド阻害剤：ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、デラビリジン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ、Ｐｆｉｚｅｒ）およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ、Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（Ｉｄｅｎｉｘ）およびＮＭ１０７（Ｉｄｅｎｉｘ）
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのプロドラッグ、Ｇｌａｘｏ／  Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＶＸ９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）および上記プロテアーゼ阻害剤の１つ以上を含む組合せ
ＲＮＡ干渉法：ＳＩＲＮＡ−０３４  ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
治療ワクチン：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ヘパバックス（Ｈｅｐａｖａｘｘ）Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）
ＴＮＦアゴニスト：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ、Ａｂｂｏｔｔ）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ、Ａｍｇｅｎ  ａｎｄ  Ｗｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、Ｉｎｃ．）
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸受容体修飾物質：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
ＴＬＲアゴニスト：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７アゴニスト（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）およびＣＰＧ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）を含むＴＬＲ９アゴニスト
サイクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
【０１９６】
Ｃ型肝炎の投薬治療を受ける患者は通常、別の活性薬剤と合わせてインターフェロンを与えられる。したがって、本発明の化合物が、追加の活性薬剤としてのペグ化インターフェロンα２ａなどのインターフェロンと併用して与えられる治療方法および薬剤の組合せが、実施形態として含まれる。同様に、リバビリンが追加の活性薬剤である方法および薬剤組合せが本明細書で提供される。
【実施例】
【０１９７】
＜合成方法＞
ある種の反応は、化合物中の他の官能基をマスキングするか、または保護し、それによって反応収率を増大させ、かつ／または望ましくない副反応を回避した場合に、最もうまくゆくことを、当業者は容易に理解されよう。そうした高い収率を実現するか、または望ましくない反応を回避するために、当業者はしばしば保護基を利用する。こうした反応は文献に記載されており、これも当業者の理解の範囲内である。
【０１９８】
本発明を以下の実施例でさらに説明するが、これらは、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本出願を通して引用されるすべての参考文献、特許および公開特許出願を本願に引用して援用する。
【０１９９】
＜化学的略語＞
実施例１〜３において以下の化学的略語を使用する。これらの実施例において用いる他の略語は、有機化学合成技術分野の技術者に周知であろう。
ＢＯＣ        ｔ−ブトキシカルボニル
ｃ．          濃縮（された）
ＣｂＺ        ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ        １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＨＯＢｔ      ３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＲＩＳ      ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール
【０２００】
＜実施例１：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−メトキシ−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１１）の合成＞
【化１４５】
2010540549.tif 000147
スキーム１
【０２０１】
［ステップ１：（Ｓ）−メチル２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）アセテート（化合物３）の調製］
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−レンシン（ｌｅｎｃｉｎｅ）（２、０．３７ｇ、１．６ミリモル）に、ＨＯＢｔ水和物（０．２７ｇ、１．７６ミリモル）、続いてＥＤＣＩ塩酸塩（０．３４ｇ、１．７６ミリモル）を加える。混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｌ−２−シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩（１、０．３３３ｇ、１．６ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｌ、３．５ミリモル）を加える。終夜撹拌した後、ＤＣＭを蒸発により除去する。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、水系の後処理にかける。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ×５）およびブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合液をろ過し、溶媒を蒸発により除去して、化合物３（０．６ｇ）を白色固体として得る。
【０２０２】
［ステップ２：（Ｓ）−メチル−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタンアミド）−２−シクロヘキシルアセテート（化合物４）の調製］
化合物３（０．１ｇ、０．２６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で、０℃で２時間処理する。揮発分を蒸発させて、化合物４を、使える状態のＴＦＡ塩で得る。
【０２０３】
［ステップ３：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）−１−メチルピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物６）の調製］
ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解したＢｏｃ−ｃｉｓ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル５（１．０ｇ、４．０８ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＣＤＩ（０．６６１ｇ、４．０８ミリモル）の溶液に滴下する。２時間撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５４３ｇ、４．０８ミリモル）を加え、混合物を終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水系の後処理にかける。酢酸エチル（１００ｍｌ）層を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ×３）およびブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合液をろ過し、蒸発により溶媒を除去して化合物６（１．４５ｇ、８８％）を淡黄色シロップ状物として得る。
【０２０４】
［ステップ４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物７）の調製］
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した化合物６（１．４５ｇ、３．６ミリモル）を０℃でＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理した。２時間後、揮発分を蒸発させる。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出する。溶媒を蒸発させて、化合物７（０．８６ｇ、７９％）を淡黄色粉末として得る。
【０２０５】
［ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物８）の調製］
０℃で強力に撹拌しながら、ホスゲンのトルエン溶液（１．９Ｍ、１．５８ｍｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物７（９１．２ｍｇ、０．３ミリモル）と重炭酸ナトリウム（ｓ、３ｇ）のスラリーに急速に加える。室温で１０分間さらに撹拌した後、混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、次いで蒸発させて乾燥する。得られた淡黄色シロップ状物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解する。重炭酸ナトリウム（ｓ、３ｇ）に続いて、アミノアルコール（２８０ｍｇ、１．５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）を加える。終夜撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を水系の後処理にかける。酢酸エチル（５０ｍｌ）層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ×３）およびブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合液をろ過し、溶媒を蒸発により除去して、化合物８（粗製物、１９０ｍｇ）をシロップ状物として得る。次のステップのためにさらに精製することはしない。
【０２０６】
［ステップ６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物９）の調製］
得られた上記化合物８（１９０ｍｇ）を、６０℃でメタノール（５ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５ミリモル）で処理する。１時間後には加水分解が完了する。揮発分を蒸発により除去する。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解する。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを約２に調節する。生成した沈殿物をＤＣＭに抽出する。蒸発させた後に得られた化合物９（粗製物、１９０ｍｇ）を次のステップで使用する。
【０２０７】
［ステップ７：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−メトキシ−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０）の調製］
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍｌ／２ｍｌ）中の化合物９（１９０ｍｇ）に加え５分間撹拌する。ＤＣＭ（２ｍｌ）中のステップ２からの化合物４（１２２ｍｇ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．５ミリモル）を加える。終夜撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、ＨＰＬＣで精製して、化合物１０（粗製物、７８．５ｍｇ）を次のステップ用にシロップ状物として得る。
【０２０８】
［ステップ８：最終生成物（化合物１１）の調製］
化合物１０（７８．５ｍｇ、０．１０１ミリモル）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬（８６ｍｇ、０．２ミリモル）を用いて室温で終夜処理する。ＨＰＬＣ精製により最終化合物１１（１３．２ｍｇ）を得る。
【０２０９】
＜実施例２：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１６）＞
化合物１６の合成をスキーム２に示す。
【化１４６】
2010540549.tif 000148
スキーム２
【０２１０】
［ステップ１：（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド）酢酸（化合物１２）の調製］
化合物３（１．０７ｇ、２．７８ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、６０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ）で処理する。２時間後、混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）を加える。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約２にし、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出する。ＤＣＭを無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて、化合物１２（１．０ｇ、９７％）を白色泡状物として得る。
【０２１１】
［ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチル）−２−（ＢＯＣ−アミノ）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物１３）の調製］
化合物１２（１．０ｇ、２．７ｍｏｌ）をＤＣＭ  ３０（ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５２ｇ、２．７ミリモル）とＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（０．４１ｇ、２．７ミリモル）で処理する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでメチルアミン水溶液（４０％、０．７１ｍｌ、８．１ミリモル）を加える。３時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。化合物１３（１．０１ｇ、９７％）を白色粉末として得る。
【０２１２】
［ステップ３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチル）−３，３−ジメチルブタンアミド（化合物１４）の調製］
ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した化合物１３（０．１９２ｇ、０．５ミリモル）を、ＴＦＡ（２ｍｌ）で０℃で２時間処理する。揮発分を蒸発させて化合物１４を次のステップ用にそのＴＦＡ塩として得る。
【０２１３】
［ステップ４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１５）の調製］
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物９（０．３７ｇ、０．６５ミリモル）を、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．１２５ｇ、０．６５ミリモル）とＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（０．０９９ｇ、０．６５ミリモル）で、室温で１０分間処理する。ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた化合物１４を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１．５ミリモル）を加える。混合物を終夜撹拌する。水系の後処理にかけた後、化合物１５（粗製物、０．４５５ｇ）を白色泡状物として得る。
【０２１４】
［ステップ５：表題化合物（化合物１６）の調製］
化合物１６（９０ｍｇ）を化合物１１の合成で説明した方法により得る。
【０２１５】
＜実施例３：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物２５）の合成＞
化合物２５の合成をスキーム３に示す。
【化１４７】
2010540549.tif 000149
スキーム３
【０２１６】
［ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（化合物１８）の調製］
塩化チオニル（０．８３ｍｌ、１１．４ミリモル）を、メタノール（２５ｍｌ）中のＨ−Ｄ−Ｈｙｐ−ＯＨ（１．０ｇ、７．６ミリモル）の懸濁液に０℃で滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６５℃でさらに１時間撹拌する。溶媒を蒸発させて乾燥する。化合物１８を白色結晶として得る。これを次のステップで使用する。
【０２１７】
［ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−ヒドロキシ−１−ＣｂＺ−ピロリジン−２−カルボキシレート（化合物１９）の調製］
クロロベンジルホルメート（１．７ｍｌ、１１．４ミリモル）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の化合物１８、重炭酸ナトリウム（ｓ、４ｇ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）の混合物に０℃で加える。
【０２１８】
室温で３時間撹拌した後、ＴＲＩＳ（１．４ｇ）を加え、続いて水系の後処理にかける。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン（Ｈｅｘ）／酢酸エチル、１／１〜１／２）を用いたフラッシュクロマトグラフィにかける。化合物１９（２．１４ｇ、１００％）を無色シロップ状物として得た。
【０２１９】
［ステップ３：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）−１−ＣｂＺ−ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物２０）の調製］
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した化合物１９（１．２８ｇ、４．６ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＣＤＩ（０．７５ｇ、４．６ミリモル）溶液に滴下する。２時間撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６４４ｍｌ、４．６ミリモル）を加え、混合物を終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、２／１〜１／１）を用いたフラッシュクロマトグラフィにかける。化合物２０（１．８ｇ、９０％）を淡黄色シロップ状物として得る。
【０２２０】
［ステップ４：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物２１）の調製］
触媒量のパラジウム（カーボンに５％担持）の存在下で、酢酸エチル／メタノール（４／１、３０ｍｌ）に溶解した化合物２０（１．８１ｇ、４．１ミリモル）を、水素バルーンで終夜かけて水素化する。それが完了したら、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、化合物２１（１．２４ｇ、９９％）を白色泡状物として得る。
【０２２１】
［ステップ５：（３Ｓ，５Ｒ）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物２２）の調製］
化合物２１（０．１６４ｇ、０．５４ミリモル）から出発して、化合物２２（粗製物、０．３２ｇ）を、化合物８の調製のためのステップで説明したのと同じ方法で得る。
【０２２２】
［ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２３）の調製］
化合物２２（０．３２ｇ）を、化合物９の調製のためのステップで説明した方法で処理する。化合物２３（粗製物、０．２５ｇ）を、次のステップで使用するための黄色シロップ状物として得る。
【０２２３】
［ステップ７：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物２４）の調製］
化合物１４（０．３３、０．５４ミリモル）と化合物２３（０．２５ｇ）を化合物１５の調製について説明した方法でカップリングさせる。化合物２４（粗製物、０．２３ｇ）を、次のステップで使用するための黄色シロップ状物として得る。
【０２２４】
［ステップ８：表題化合物（化合物２５）の調製］
化合物２５（２３ｍｇ）を、化合物１１の合成について説明した方法で得る。
【０２２５】
＜実施例４：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシアミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（化合物３３）の合成＞
化合物３３の合成をスキーム４に示す。
【化１４８】
2010540549.tif 000150
スキーム４
【０２２６】
［ステップ１：エチル  １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（化合物２７）の調製］
化合物２６（０．２５５ｇ、１ミリモル）をＤＣＭ−ＴＦＡ（６ｍｌ−３ｍｌ）で、０℃で１時間処理する。揮発分を蒸発させて乾燥させる。化合物２７（０．３２１ｇ）を次のステップで使用するための油状物として得る。
【０２２７】
［ステップ２：エチル  １−イソシアナート−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（化合物２８）の調製］
トルエン中のホスゲン（１．９Ｍ、５．３ミリモル、１０ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物２７（０．３２１ｇ）と重炭酸ナトリウム（１０ｇ）の混合物に撹拌しながら０℃で加える。室温で２０分後、混合液をろ過し、濃縮して化合物２８（０．４２ｇ）をシロップ状物として得る。
【０２２８】
［ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２９）の調製］
メタノール−水（１５ｍｌ−５ｍｌ）中の化合物６（１．４２ｇ、３．５ミリモル）を水酸化リチウム一水和物（０．２９４ｇ、７ミリモル）で終夜処理する。揮発分を除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解させる。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調節し、水溶液をＤＣＭ（１５ｍｌ×３）で抽出する。ＤＣＭを無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて化合物２９（１．２３ｇ、９０％）を白色泡状物として得る。
【０２２９】
［ステップ４：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−エチルピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３０）の調製］
室温で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物２９（０．１５６ｇ、０．４ミリモル）を、ＨＯＢｔ（６１．２ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４ミリモル）で１０分間処理する。化合物１４（０．４ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）を加える。終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄する。ＤＣＭを除去した後、化合物３０（粗製物、０．２３８ｇ）を得た。
【０２３０】
［ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３１）の調製］
化合物３０（０．２３８ｇ）をＤＣＭ−ＴＦＡ（３ｍｌ−１．５ｍｌ）で、０℃で１時間処理する。揮発分を蒸発させて乾燥する。化合物３１（粗製物、０．２５３ｇ）を、次のステップで使用するための白色泡状物として得る。
【０２３１】
［ステップ６：（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（メトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３２）の調製］
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物３１（０．２３１ｇ）と重炭酸ナトリウム（５ｇ）の混合物に、撹拌しながら、ＤＣＭ−ＴＨＦ（２ｍｌ−２ｍｌ）中の化合物２８（０．２ｇ）を加える。終夜撹拌した後、溶液をろ過し、濃縮して、化合物３２（粗製物、０．３２３ｇ）を淡黄色泡状物として得る。
【０２３２】
［ステップ７：表題化合物（化合物３３）の調製］
メタノール−水（１０ｍｌ−６ｍｌ）中の化合物３２（０．３２３ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で終夜処理する。酸性の後処理をした後、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、化合物３３（５４ｍｇ）を粉末として得る。
【０２３３】
＜実施例５：１−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−エチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシアミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（化合物３８）の合成＞
化合物３８の合成をスキーム５に示す。
【化１４９】
2010540549.tif 000151
スキーム５
【０２３４】
［ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）−１−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物３４）の調製］
メタノール−水（１２ｍｌ−４ｍｌ）中の化合物２０（１．１５ｇ、２．６ミリモル）を、水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、５．２５ミリモル）で終夜処理する。揮発分を除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解させる。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調節し、水溶液をＤＣＭ（１５ｍｌ×３）で抽出する。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて化合物３４（０．９２ｇ、８３％）を白色泡状物として得る。
【０２３５】
［ステップ２：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−エチルピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３５）の調製］
室温で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物３４（０．１７ｇ、０．４ミリモル）を、ＨＯＢｔ（６１．２ｍｇ、０．４ミリモル）およびＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４ミリモル）で１０分間処理する。化合物１４（０．４ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）を加える。終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで順次洗浄する。ＤＣＭを除去した後、化合物３４（粗製物、０．２７４ｇ）を白色泡状物として得る。
【０２３６】
［ステップ３：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３６）の調製］
酢酸エチル−メタノール（８ｍｌ−４ｍｌ）中の化合物３５（０．２７４ｇ）を、カーボン担持（５％）パラジウムの存在下、水素（バルーン）で終夜処理する。混合液をろ過し、蒸発させて化合物３６（粗製物、０．１８６ｇ）を白色泡状物として得る。
【０２３７】
［ステップ４：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）−２−オキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物３７）の調製］
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物３６（０．１８６ｇ）と重炭酸ナトリウム（１ｇ）の混合物に、撹拌しながら、ＤＣＭ−ＴＨＦ（２ｍｌ−２ｍｌ）中の化合物２８（０．２ｇ）を加える。終夜撹拌した後、ろ過し、濃縮して、化合物３７（粗製物、０．３６７ｇ）を白色泡状物として得る。
【０２３８】
［ステップ５：表題化合物（化合物３８）の調製］
メタノール−水（１０ｍｌ−６ｍｌ）中の化合物３７（０．３６７ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で終夜処理する。酸性の後処理をした後、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、化合物３８（２７ｍｇ）を灰白色粉末として得る。
【０２３９】
＜実施例６：大環状尿素（化合物３９）の合成＞
尿素含有大環状ペプチドケトアミドの合成は、スキーム６に示すようにして実施することができる。
【化１５０】
2010540549.tif 000152
スキーム６
【０２４０】
＜実施例７：シクロプロピル連結基を有する大環状尿素（化合物４０）の合成＞
大環状環中にシクロプロピルを有する大環状ペプチド酸の合成は、スキーム７に示すようにして実施することができる。
【化１５１】
2010540549.tif 000153
スキーム７
【０２４１】
＜実施例８：他の化合物＞
以下の化合物を、実施例１〜７に示した方法で調製する。
【０２４２】
【表１】
2010540549.tif 000154
【０２４３】
【表２】
2010540549.tif 000155
【０２４４】
【表３】
2010540549.tif 000156
【０２４５】
＜実施例９：ＨＣＶ複製を阻害する化合物を特定するためのアッセイ＞
本明細書で特許請求する化合物を、ＨＣＶレプリコン構造を取り込んだ培養細胞中においてＣ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。ＨＣＶレプリコン系は、バーテンシュレーガー（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）ら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５、ｐｐ．１１０−１１３（１９９９））に記載されている。レプリコン系はインビボでの抗ＨＣＶ活性を予測するものであり、ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいて一様に活性を示す。
【０２４６】
このアッセイでは、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、異なる濃度の試験化合物で処理して、試験化合物がＨＣＶレプリコンの複製を抑制する能力を確認する。陽性対照として、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、異なる濃度のインターフェロンα（ＨＣＶ複製の周知の阻害剤である）で処理する。宿主細胞におけるレプリコン遺伝子産生物の転写を検出するために、レプリコンアッセイシステムは、レプリコン自体の成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが活発に複製している細胞は高いレベルのＮＰＴを有しており；ＮＰＴのそのレベルはＨＣＶ複製に比例する。ＨＣＶレプリコンが複製していない細胞も低いレベルのＮＰＴは有しており、したがって、ネオマイシンで処理した場合、生存することはできない。各試料のＮＰＴレベルは、捕捉された（ｃａｐｔｕｒｅｄ）ＥＬＩＳＡを用いて測定する。
【０２４７】
レプリコン構造を取り込んだＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力についての化合物の試験手順は以下の通りである。
【０２４８】
［９Ａ：ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現］
ＨＣＶゲノムは、３０００のアミノ酸ポリタンパク質をコード化する単一のＯＲＦからなる。ＯＲＦは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として働く非翻訳領域が５’側に隣接しており、ウイルス複製（３’−ＮＴＲ）に必要な高度に保存された配列が３’側に隣接している。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ＯＲＦの５’末端の近傍に位置している。ＮＳ２−ＮＳ５Ｂと表される非構造タンパク質は、ＯＲＦの残りの部分を含む。
【０２４９】
ＨＣＶレプリコンは、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶ配列ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの翻訳を導く）、および３’−ＮＴＲを含む。ＨＣＶレプリコンの配列は、ＧｅｎＢａｎｋに寄託されている（受託番号ＡＪ２４２６５２）。
【０２５０】
レプリコンを、エレクトロポレーションなどの標準的方法を用いて、Ｈｕｈ−７細胞に形質移入する。
【０２５１】
［９Ｂ：細胞の維持］
装置および材料としては、これらに限定されないが、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、および５００μｇ／ｍｌのジェネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８）を補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補充されたＤＭＥＭ）、９６ウェル組織培養プレート（平底）、９６ウェルプレート（薬物希釈用のＵ型底部）、陽性対照用のインターフェロンα、固定化試薬（メタノール：アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１ｌおよびエンハンスメント溶液（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）が挙げられる。
【０２５２】
ＨＣＶレプリコン含有細胞は、その密度が適切である場合、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を補助する。過度のコンフルエンシ（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）はウイルスＲＮＡ複製を減少させる。したがって、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下、対数期で増殖させ続けなければならない。一般に、細胞に、週に２回１：４〜６の希釈を施すべきである。細胞維持は以下のようにして実施する。
【０２５３】
ＨＣＶレプリコン含有細胞を、顕微鏡下で検査して、細胞が十分増殖していることを確認する。細胞をＰＢＳで１回濯ぎ、２ｍｌトリプシンを加える。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。インキュベーションした後、１０ｍｌの完全培地を加えてトリプシン化反応を停止させる。細胞を穏やかにブローして１５ｍｌチューブに入れ、１２００ｒｐｍで４分間遠心する。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍｌ）を加え、細胞を注意深く混合する。細胞数を数える。
【０２５４】
次いで細胞を、６０００〜７５００細胞／１００μｌ／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で９６ウェルプレート上に播種する。プレートを５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃でインキュベートする。
【０２５５】
播種した後で、かつ薬物を加える前に、細胞を顕微鏡下で約２４時間検査する。計数および希釈が正しく実行されておれば、細胞は６０〜７０％コンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）であり、ほぼすべての細胞が、ウェル中に均一に付着し広がっているはずである。
【０２５６】
［９Ｃ：試験化合物による細胞を含むＨＣＶ−レプリコンの処理］
ＨＣＶレプリコン含有細胞をＰＢＳで１回濯ぎ、次いで２ｍｌのトリプシンを加える。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。１０ｍｌの完全培地を加えて反応を停止させる。細胞を穏やかにブローして１５ｍｌチューブに入れ、１２００ｒｐｍで４分間遠心する。トリプシン／培地溶液を除去し、ＢＲＬカタログ番号１２４３０−０５４からの培地５ｍｌ（５００ｍｌ  ＤＭＥＭ（高グルコース））；５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５％ジェネチシンＧ４１８（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ番号１０１３１−０３５）、５ｍｌＭＥＭ非必須アミノ酸（１００ｘＢＲＬ＃１１１４０−０５０）および５ｍｌのｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）を加える。細胞と培地を注意深く混合する。
【０２５７】
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍｌ  ＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９）、５０ｍｌ  ＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）および５ｍｌ  ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）で、９６ウェルプレートの１ウェル当たり６０００〜７５００細胞／１００μｌ（６〜７．５ｘ１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で蒔く。プレートを５％ＣＯ２インキュベータ中、３７℃で終夜保持する。
【０２５８】
［９Ｄ：アッセイ］
翌朝、スクリーニングのために選んだ最終濃度に応じて、薬物（試験化合物またはインターフェロンα）を、培地またはＤＭＳＯ／培地で９６ウェルＵ底プレート中で希釈する。通常、各試験化合物の６つの濃度について、１０ミクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）〜０．０３ミクロモルの範囲の濃度が適用される。１００μｌの試験化合物希釈物を、ＨＣＶレプリコン細胞を含む９６ウェルプレートのウェルに入れる。薬物を含まない培地を、陰性対照としていくつかのウェルに加える。ＤＭＳＯは細胞増殖に影響を及ぼすことが知られている。したがって、ＤＭＳＯに希釈した薬物を用いた場合、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）ウェルを含むすべてのウェルは、単一用量スクリーニングのため、同一濃度のＤＭＳＯを含むようにしなければならない。プレートを、加湿した５％ＣＯ２環境下、３７℃で３日間インキュベートする。
【０２５９】
４日目に、ＮＴＰＩＩアッセイで定量する。培地を、プレートから注ぎ、プレートを２００μｌのＰＢＳで１回洗浄する。次いでＰＢＳをデカントし、プレートをペーパータオル上でタッピングして残りのＰＢＳを除去する。細胞を、１００μｌ／ウェルの予め冷却した（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）で、インサイチュで固定し、プレートを−２０℃で３０分間保持する。
【０２６０】
固定溶液をプレートから注ぎ、プレートを完全に風乾させる（約１時間）。乾燥した細胞層の外観を記録し、有毒ウェル中の細胞密度を裸眼で採点する。あるいは、細胞の生存率を、以下で説明するＭＴＳアッセイを用いて評価することができる。
【０２６１】
ウェルを、２００μｌのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ；ＰＢＳ中の３％ＮＧＳ）で、室温で３０分間ブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中に１：１０００で希釈したウサギ抗ＮＰＴＩＩ  １００μｌを各ウェルに加える。次いでプレートを室温で４５〜６０分間インキュベートする。インキュベーションした後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で６回洗浄する。ブロッキング緩衝液中に１：１５，０００希釈したユウロピウム（ＥＵ）接合ヤギ抗ウサギ１００μｌを各ウェルに加え、室温で３０〜４５分間インキュベートする。プレートを再度洗浄し、１００μｌのエンハンスメント（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ＃４００１−００１０）を各ウェルに加える。各プレートをプレート振とう機で３分間振とう（約３０ｒｐｍ）させる。各ウェルから９５μｌをブラックプレートへ移し、ＥＵシグナルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲプレートリーダ（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）で定量する。
【０２６２】
このアッセイで、化合物１１は約１０ミクロモルのＥＣ５０値を示す。このアッセイで化合物１６、２５、３３および３８は５０ミクロモル未満のＥＣ５０値を示す。
【０２６３】
＜実施例１０：細胞毒性アッセイ＞
レプリコン複製の減少が、非特異的毒性よりもＨＣＶレプリコンに対する化合物活性に起因することを確認するために、アッセイを用いて化合物の細胞毒性を定量化する。
【０２６４】
［１０Ａ：細胞毒性についての細胞タンパク質アルブミンアッセイ］
細胞タンパク質アルブミンの測定は、細胞毒性の１つの指標を提供する。細胞アルブミンアッセイにより得られたタンパク質レベルを、化合物の抗ウイルス活性についての正規化基準を提供するのに用いることもできる。タンパク質アルブミンアッセイでは、ＨＣＶレプリコン含有細胞を、異なる濃度のヘリオキサチン（高い濃度で細胞毒性があることが知られている化合物である）で３日間処理する。細胞を溶解し、この細胞溶解物を用いて、プレート結合ヤギ抗アルブミン抗体と結合させる（室温（２５℃〜２８℃）で３時間）。次いでプレートを１ＸＰＢＳで６回洗浄する。未結合のタンパク質を洗い流した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを施してプレート上のアルブミンと結合させる。次いで複合体を、二次抗体としてホスファターゼ標識抗マウスＩｇＧを用いて検出する。
【０２６５】
［１０Ｂ：細胞毒性についてのＭＴＳアッセイ］
細胞生存率は、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６  ＡＱＵＥＯＵＳ  ＯＮＥ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）で決定することもできる。このアッセイは、生存細胞数を決定するための比色アッセイである。この方法では、細胞を固定する前に、メーカの使用説明書にしたがって１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーション期間の間に生細胞は、ＭＴＳ試薬をホルマザン生成物（４９０ｎｍで吸収する）に転換させる。したがって４９０ｎｍの吸光度は、培養物中の生細胞の数に正比例する。
【０２６６】
細胞毒性を判定するための細胞アルブミン法とＭＴＳ法の直接比較は以下のようにして得ることができる：細胞を、異なる濃度の試験化合物またはヘリオキサチンで３日間処理する。上記したアルブミンを検出するために溶解する前に、メーカの使用説明書にしたがって、ＭＴＳ試薬を各ウェルに加え、３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで、上記したようにして細胞アルブミンの定量化を実施する。
【国際調査報告】
2010540549.tif 000202
2010540549.tif 000203
2010540549.tif 000204
2010540549.tif 000205