(57)【要約】  本発明は、バイオセンサ用の磁石システムに関する。センサ表面近傍で引力と斥力との間の切り替えを行うことができる磁気システムを達成するために、磁気システムは、少なくとも１つのコイル１及び強磁性オープンリングシステム３を有し、両方の磁極面は、バイオセンサが置かれる間隔４をはさんで互いに隣り合い、バイオセンサ表面近傍で磁力方向を変化させるために、コイル１又はコイル内の強磁性コア２と強磁性コアの内側部分とが、互いに対してシフト可能である。
2010500549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサ用磁気システムであって、
少なくとも１つのコイル及び強磁性オープンリングシステムを有し、
両方の磁極面は、前記バイオセンサが配される間隙をはさんで互いに隣り合い、
前記コイル又は前記コイルの強磁性コアと、前記強磁性コアの内側部分とは、前記バイオセンサ表面近傍で磁力方向を変化させるために、互いに対してシフト可能である、バイオセンサ用磁気システム。
【請求項２】
前記強磁性コアの前記内側部分は、柱状の同軸の断面を有する、請求項１に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項３】
前記強磁性コアの前記内側部分は、正方形又は矩形の断面を有する、請求項１に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項４】
前記コイル又は前記コイルを担持する手段が、前記間隔の近傍の強磁性部分に沿ってシフト可能である、請求項１、２又は３に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項５】
前記強磁性オープンリングシステムは、少なくとも前記コイルのシフトの長さに沿って、柱状の断面を有する、請求項１、２又は３に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項６】
前記オープン磁気リングの各側が、少なくとも１つのシフト可能なコイルを担持するように、２つのコイルが使用され、前記２つのコイルは、運動に関して結合される、請求項４又は５に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項７】
前記オープン強磁性リングの前記間隔における磁力を高めるために、他のコイルが、前記強磁性リングに動かないように配される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項８】
前記バイオセンサは、前記強磁性オープンリングシステムの前記間隔内の位置において調整可能である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項９】
磁界センサが、前記バイオセンサの近傍に配される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項１０】
光学的手段が、他の光電手段によって前記センサ表面が見えるように又は光学的に解析できるように、前記センサ表面近傍に配される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のバイオセンサ用磁気システム。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のバイオセンサ用磁気システムを動作させる方法であって、
検知材料又は液体が、微小な磁気ビーズによって分散され又は該ビーズと化学的に結合され、
前記強磁性コア、前記磁性コアの内部同軸柱状部分、又は前記コイルの一方のうちの１つが、前記センサ表面領域の近傍で磁気斥力を生成して前記磁気ビーズの斥力によって前記表面を洗浄するために、後方にシフトされ、
他方の強磁性コア、前記磁性コアの内部同軸柱状部分、又は前記コイルの一方が、前記磁気ビーズに引力を生成して前記センサ表面に非常に密接に接触するバイオ基板を検知するために、後方にシフトされる、方法。
【請求項１２】
磁気斥力及び磁気引力の方向間で切り替えをするために、前記コイル又は前記強磁性コアと前記コアの一部との相対的なシフト運動が、一方又は他方の磁極面に効果的な柱状の空胴を交互に生じさせる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
２つの磁極面間に間隔を有する静的強磁性リングコアが使用され、少なくとも２つのコイルが、一方及び他方の強磁性コアに当該コイルに対して効果的な開口部を生じさせるために、交互にシフトされる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオセンサ用の磁気システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
検査生体材料に関して生体材料コンポーネントの効果的な評価に達するために、生体材料は、バイオセンサの表面と密接に接触するようにされなければならない。従って、生体材料への引力が生成されなければならない。これは通常、生体材料に化学的に又は物理的に結合される磁気ビーズによって実現される。磁気引力が、生体材料をバイオセンサ表面に密接に接触させるために、センサ表面の近傍に生成されなければならない。
【０００３】
磁気作動は、バイオセンサの動作にとって重要である。第１に、それは、センサ表面における磁性粒子の集中及びゆえに結合プロセスの速度を高める。第２に、磁気洗浄は、従来の湿式の洗浄ステップに代わることができ、それは、より正確であり、動作アクションの数を減らす。
【０００４】
チップ寸法と比較して、大きな外部電磁石が、センサ表面における均質な磁場勾配及びサンプルボリューム全体にわたる大きい浸透深さを達成するために、作動のために使用される。これらの品質は、集中された作動構造によって達成するのが難しい。
【０００５】
バイオチップの使用されるバイオセンサは、感受性、特異性、集積化、使いやすさ及びコストに関して、バイオ分子診断のための有望な特性を有する。
【０００６】
このようなバイオチップの例は、国際公開第２００３０５４５６６号公報に挙げられており、その公報には、均一な磁場による励起が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
バイオセンサは、超常磁性ビーズの検出に基づいており、生体材料の溶液中の多数の異なる生物学的分子の濃度を同時に測定するために使用されることができる。
【０００８】
従って、センサ表面は、前述の磁気ビーズの助けを借りて、センサ表面の非常に近くに生体材料を持ってくることによって、生体材料への密接な接触が引き起こされるようにしなければならない。洗浄は、適当なエンドポイント測定についてセンサ表面から非結合の非特異的な結合ビーズを取り除くために使用される。
【０００９】
これは更に、混合される及び／又は生体材料に結合する磁気ビーズにより実現されることができ、これによりセンサ表面近傍に磁気斥力を生成する。
【００１０】
通常、磁石又は電磁石によって誘導される磁力は、磁石に向けられる。従って、２つの磁石が、いわゆる沈殿のためのセンサ表面に向かう磁力、及びいわゆる洗浄のためのセンサ表面から離れる方への磁力を誘導するために必要とされる。
【００１１】
このために、生じさせられる磁力は、これを実現するために十分大きくなければならない。
【００１２】
従って、本発明の目的は、センサ表面近傍で引力及び斥力の間の切り替えを行うことができる上述の特性を有する磁気システムであって、両方向の磁力が、スピードを高め電力消費を低減させるために可能な限り高い、磁気システムを達成することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の利点は、両方向に非常に高い磁力を生成し、機械的な又は電気機械的な手段を使用するだけで両方向の磁力の間の切り替えを行うことができることである。
【００１４】
上述の目的は、請求項１のフィーチャを特徴づけることによって、バイオセンサの磁気システムについて達成される。
【００１５】
この磁気システムの他の実施例は、従属請求項２乃至１０において特徴づけられる。
【００１６】
上述の目的は更に、請求項１１のフィーチャを特徴づけることによって、バイオセンサ用の磁気システムを動作させる方法について達成される。
【００１７】
この方法の更なる実施例は、従属請求項１２及び１３において特徴づけられる。
【００１８】
本発明の上述の目的は、１つのコイル及び強磁性のオープンリングシステムを有するバイオセンサ用の磁気システムであって、両方の磁極面が、バイオセンサが置かれる間隙をはさんで互いに隣り合い、コイル又はコイル内の強磁性コアと強磁性コアの内側部分とが、バイオセンサ表面の近傍で磁力方向を変化させるために、互いに対してシフト可能である、磁気システムについて達成される。
【００１９】
本発明の重要な見地は、磁極片が、低い磁化率を有する領域、例えば磁性体のないコップ様のボリューム、を含むことである。この低磁化領域は、本発明の例に示されるように、軸対称の形状を有することができる。しかしながら、軸対称性は本質ではない。例えば、低磁化領域は更に、スリット様の形状又は矩形の形状を有することができる。更に、低磁化領域は、囲まれていてもよく又はオープンであってもよい。
【００２０】
本発明は、両方とも実施することができる磁石を考える。通常の引力のほかに、この磁石は、更に斥力を印加することができる。
【００２１】
シフト可能な強磁性コアの少なくとも内側部分は、柱状の同軸の、正方形の、又は矩形の断面を有することができる。
【００２２】
更に、電力消費は、持ち運び可能なポイントオブケア（point-of-care）のアプリケーションにおいて大きな問題である。従って、電磁石によって、生成されることができる力を最大にすることが重要である。本発明に開示される特別な磁石は、通常の磁石又は電磁石と組み合わせて使用される場合、磁力の大きさが、大幅に増加されることができる。標準の磁石のみが使用される状況と比較して、非常に低い電流で同じ力を生成することも可能である。
【００２３】
従って、本発明の重要なフィーチャは、コイル又はコアの外側部分が間隙に向けてシフトされるときに、磁性コア内に結果として得られる開口部である。このコイルを後方にシフトさせ、間隙に向けて他のコイルをシフトさせることによって、バイオセンサ表面の位置における磁力の方向が変化する。斥力及び引力の間のこの変化は、非常に容易に「切り替えられる」ことができる。従って、方法は、「引力／沈殿」及び「洗浄」の間で迅速且つ容易に切り替えられることができる。
【００２４】
言い換えると、これは、規定される近距離では表面近傍において磁気斥力を引き起こし、より遠い距離では磁気ビーズによって条件づけられる生体材料に引力を引き起こす。磁石及びセンサ表面間で相対位置を変化させることによって、単一の磁気システムによって磁力方向間の切り替えを行うことが重要である。
【００２５】
いずれの場合においても、不均質な磁場ラインが、誘導され、それにより、規定された距離領域には引力を生じさせ、別の距離には斥力を生じさせる。本発明にとって重要なことは、両方の力の方向がただ１つの磁性コアによって与えられることである。
【００２６】
バイオセンサの有利な使用のために、本発明の実施例は、センサがいくつかのセンサのアレイであることを開示する。これは、結果として得られる大きいセンサ活性表面を有する非常に効果的なセンサを与える。
【００２７】
バイオセンサは、強磁性のオープンリングシステムの間隙内の位置について調整可能である。
【００２８】
本発明の別の実施例は、センサ運動の規定可能なエンド位置が、磁束の最適な位置を評価するために、センサと同時に移動されることができる磁界センサによって最適化されることができることである。
【００２９】
これによって、センサ表面近傍に生成される磁力は、引力モード及び斥力モードにおいて最大磁力を生成するために、それらの強度について最適化されることができる。これは、検知モードにおいて生体材料への強力な接触を生じさせ、洗浄モードにおいて最適な斥力を生じさせる。
【００３０】
本発明の別の実施例は、コイル又はコイルを担持する手段が、間隙近傍で強磁性部分に沿ってシフト可能であることである。これは、間隙、又は少なくとも活性バイオセンサ表面近傍の領域において、磁力方向間の切り替えを行うために、コイルの効果的なシフトを規定する。
【００３１】
簡単且つ効果的な運動のために、本発明の別の実施例は、コイルのシフトの長さに沿って少なくとも柱状の断面を有する強磁性のオープンリングシステムを達成する。
【００３２】
最も効果的な実施例は、２つのコイルが使用され、それにより、オープン磁気リングの両側が、少なくとも１つの摺動可能なコイルを担持し、２つのコイルが、運動に関して結合されることである。従って、所望の磁力方向に依存して、一方のコイルが、１つの極の磁極表面に近接して閉じられ、他方の極のコイルが、前方へシフトされ、それにより、コア内部の柱状のカップ様の空洞が、間隙のこの側に生じる。
【００３３】
磁力方向を変更するために、カップ様の空洞を生じさせているコイル及び外側コアリングが、引き寄せられ、又は後方にシフトされ、それにより、このコイルは、この磁極表面に近接して閉じられ、同時に、他方のコイルがシフトされ、それによって、他方の極表面上にカップ様の開口部を生じさせる。
【００３４】
これを容易に実現させるために、２つのコイルは、例えば機械的に、それらの運動に関して互いに結合される。
【００３５】
磁力を高めるために、他のコイルが、強磁性リングに動かなく配置され、それによりオープン強磁性リングの間隙の磁力を高める。
【００３６】
更に、バイオセンサは、間隙内の最適化された位置に従って調整可能でありえ、従って、本発明の有利な実施例は、バイオセンサが強磁性体オープンリングシステムの間隙において位置について調整可能であることである。
【００３７】
本発明の最後の有利な実施例は、バイオセンサの近傍に配置される磁界センサを達成することである。これによって、センサ又はセンサ表面は、効果的な磁力の最適な位置に調整されることができる。
【００３８】
本発明の他の目的は、上述した請求項のうちの１つに記載されるようなバイオセンサ用の磁気システムを動作させる方法であって、検知材料又は液体が、微小な磁気ビーズにとともに分散され又は微小な磁気ビーズに化学的に結合され、センサ表面領域の近傍に磁気斥力を生成して磁気ビーズの斥力によって表面を洗浄するために、強磁性コアの一方、磁性コアの内部同軸柱状部分、又はコイルの１つが、後方にシフトされるとともに、磁気ビーズに引力を生成してセンサ表面に非常に密接に接触するバイオ基板を検知するために、他方の強磁性コア、磁性コアの内部同軸柱状部分又はコイルの１つが、後方にシフトされる、方法である。
【００３９】
上述した磁気システムを用いることによって、方法は、このようなバイオセンサ用システムを使用する方法の効果的な実現を与える。上述した問題は、技術的に効果的なやり方で解決される。
【００４０】
２つの距離位置間の切り替えによって、センサは、最適化された測定モードと最適化された洗浄モードとの間で切り替えられることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の一実施例による磁気システムの一部を示す図。
【図２】本発明の一実施例による磁極表面近傍の磁気システムの一部を示す図。
【図３】本発明の一実施例による磁気リングシステムを示す図。
【図４】本発明の一実施例による付加コイルが配置された磁気リングシステムを示す図。
【図５】本発明の一実施例による他のジオメトリを有する磁気システムの一部を示す図。
【図６】本発明の一実施例による光学手段の組み合わせを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明のそれぞれ異なる実施例が、図１乃至図４に示されている。
【００４３】
図１は、本発明の実施例を示しており、磁気システムの詳細な部分が示されている。左側は、コイル１の相対位置を示しており、コイルの一端、すなわちコイルの強磁性担体が、オープン強磁性リングの磁極表面に近い位置にある。これは、バイオセンサに従う所望の磁気配向の１つの規定される位置であり、この位置は、この図に明白には示されていないが、上側の磁極表面の近くである。右側は、強磁性コア２とコイル１との間の規定される別の相対位置を示している。ここで、上側の表面に、柱状のカップ様の開口部が生じさせられるように、強磁性コアが、後方にシフトされるようにみえる。左側に示される相対位置と異なり、効果的な磁力の向きが、他方の向きに切り替えられる。これは、磁極表面と、明示的に示されていないバイオセンサとの間の等しい規定される距離のためである。
【００４４】
図２は、磁気回路の磁極表面近傍の詳細な部分のみについて、リターディング磁気システムを示している。リターディングシステムとは、図３及び図４に示されるようなオープン磁気リングシステムが、移動可能な若しくは摺動可能なコイル１又は固定のコイル、及び移動可能な磁気リングシステム６を有し、それにより、いずれの場合も、磁性コアとコイルとの間の可能な相対的な運動が実現される。
【００４５】
バイオセンサの関連する位置は、図２に示されるように、上側の磁極表面及び下側の磁極表面間の間隙にある。
【００４６】
左側の図は、下側の効果的な磁極表面が平坦である間に、上側の磁極表面においてカップ様の柱状開口部５が効果的に生じる相対位置における磁気システムを示している。この相対位置において、効果的な磁力は、下方を向く。間隙４に位置する活性バイオセンサ表面が、上方に向けられる場合、この位置配列は、活性バイオセンサ表面の近傍に生体材料のビーズを持っていくために、生体材料のビーズへの制動される引力が解析されるようにする。
【００４７】
右側の図は、磁気システムの他の相対的なエンド位置を示す。磁気コアに対するコイル１、又はコイルに対するコアは、上側の磁極表面が平坦に閉じる一方、他方の磁極表面が、カップ様の開口部を生じさせるように、シフトされる。
【００４８】
この位置は、他方の所望の磁力方向を引き起こし、それによって、間隙における効果的な磁力は、上方を向く。間隙において同じバイオセンサ位置である場合、これは、磁気ビーズに磁気斥力を引き起こし、生体材料は、新たな測定のためにバイオセンサ表面を準備するために、バイオセンサ表面から洗われる。
【００４９】
図３は、双方に切り替えられる磁力位置における完全な磁気リングシステムを示している。従って、磁気引力及び斥力間の非常に迅速な切り替えが可能である。左側及び右側の相対位置は、詳細な図２に等しい。この図３は、変化する平坦な磁極表面及びカップ様の磁極表面が、上述したように、磁気リングに対してコイル１をシフトすることによって、又は固定コイル１に対して完全な強磁性リング３をシフトすることによって、引き起こされることができることを明らかに示している。
【００５０】
最後の方法は、この磁気回路が、間隙における磁気引力と磁気斥力との間の迅速な切り替えをもつように、又はより良くバイオセンサ表面に対して、容易にシフトされることができる点において有利である。
【００５１】
シフティング運動の機械的な戻りの場合、効果的な間隙の寸法が、等しいように保たれなければならないので、コイル１は、互いに結合されなければならない。
【００５２】
図４は、特別であるが、非常に効果的である構造であり、非常に高い効果的な磁力による好ましい構造を示しており、付加コイル８が、強磁性リングの間隙のない部分に配置されている。これらの付加コイルによって、制動された磁束が強磁性リングに生成されるので、両方向における非常に高い磁気引力及び磁気斥力が、生成されることができる。特別な高い磁力が要求される場合、付加コイル８は、両方向に、作動されることができる。
【００５３】
センサは、磁性粒子の任意の特性に基づいて、センサ表面上又はセンサ表面近傍で磁性粒子の存在を検出する任意の適切なセンサでありうる。例えば、センサは、磁気抵抗方法、Ｈａｌｌ方法、コイル等の磁気的方法を介して、及びイメージング、蛍光、化学ルミネセンス、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、Ｒａｍａｎ等の光学的方法を介して、検出することができる。更に、表面音響波の生成及び検出、バルク超音波、カンチレバー、水晶結晶板等を意味する音響検出が可能であり、導通、インピーダンス、アンペロメトリック、レドックス、サイクリング等の電気検出も可能である。
【００５４】
ラベルは、検知方法によって直接検出されることができる。同様に、粒子は、検出の前に更に処理されることができる。他の処理の例は、材料が追加されること、又はラベルの化学的、生化学的、物理的特性が検出を容易にするように変更されることである。
【００５５】
検出は、バイオセンサ表面に対するセンサ素子の走査が有る又は無い状態で行われることができる。
【００５６】
分子アッセイに加えて、更に、例えばセル、ウイルス、セル若しくはウイルスの一部、組織抽出物等のより大きいモイエティが検出されることもできる。
【００５７】
測定データは、エンドポイント測定として、更には、動力学的に又は断続的に信号を記録することによって得られることができる。
【００５８】
デバイス及び方法は、例えば結合／非結合アッセイ、サンドイッチアッセイ、競合アッセイ、置換アッセイ、酵素アッセイ等のいくつかの生化学アッセイタイプによって用いられることができる。
【００５９】
本発明のデバイス、方法及びシステムは、例えば異なるセンサ及びセンサ表面の並行使用のようなセンサ多重化、異なるタイプのラベルの並行使用のようなラベル多重化、及び異なる反応チャンバの並行使用のようなチャンバ多重化、に適している。
【００６０】
本発明に記述されるデバイス、方法及びシステムは、小さいサンプルボリュームについて迅速で、ロバストで、ポイントオブケアに使いやすいバイオセンサとして使用されることができる。反応チャンバは、１又は複数の磁場生成手段及び１又は複数の検出手段を含むコンパクトなリーダとともに使用される使い捨てのアイテムでありうる。更に、本発明のデバイス、方法及びシステムは、自動化された高スループットテストにおいて使用されることができる。この場合、反応チャンバは、自動計測器に収まる例えばウエルプレート又はキュベットである。
【００６１】
図に示されないが、磁気リングの間隙内の中央位置に配置されるように明らかに規定されるバイオセンサ表面は、更に、高い磁場密度の最善の位置を生じさせるように、磁束センサによってその位置に最適化されることができる。
【００６２】
図５は、他のジオメトリを有する本発明の例を示している。
【００６３】
これは、光学的検出システムと組み合わせた本発明の起こりうる使用が与えられる特別な実施例である。これによって、磁性コアのカップ様の開口部が、矩形の断面まで延在する。これは、本発明の重要なフィーチャが、磁極片が低磁化率の領域を含むことを明白にする。これは、図５のジオメトリによっても実現されることができる。
【００６４】
図６は、上述した光学又は光電的検出のための光学手段を示している。光学的ラベルは、いくつかの望ましい特性を提供する：
−イメージング、蛍光、吸収、散乱、吸光度測定（turbidometry）、ＳＰＲ、ＳＥＲＲＳ、ルミネセンス、化学ルミネセンス、電気化学ルミネセンス、ＦＲＥＴ等の多くの検出可能性。
−イメージング可能性は、高い多重化を提供する。
−光学的ラベルは、通常、小さく、それほどアッセイに影響を与えない。
【００６５】
良好な組み合わせは、磁性ラベルを使用することであり、磁性ラベルは、磁界勾配を印加することによって作動されることができ、光学的に検出されることができる。利点は、多くの場合、光学ビームが磁場との干渉を示さず、その逆も同様であるという意味で、光学素子及び磁気素子が直交することである。これは、磁気作動が、光学的検出との組み合わせに理想的に適していることを意味する。作動磁場によるセンサ妨害のような問題が除去される。
【００６６】
磁気作動及び光学的検出を組み合わせる問題は、幾何学的な制約にある。磁気作動手段と共存できるカートリッジ技術を開発するために、一般に、電磁石は、磁石とセンサ表面との間の小さい距離において作用する必要がある。光学系は、おそらく高いＮＡの光学素子により、同じ表面を走査する必要がある。従って、磁気作動及び光学的検出の概念を統合する場合、光学機械式セットアップ及び電磁石は、互いに妨げあう。好適には、一方の側にのみ磁石を有する構造が必要である。この磁石は、切り替え可能な磁場を生成することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2010500549.tif 000008
【国際調査報告】
2010500549.tif 000009
2010500549.tif 000010