(57)【要約】慢性的な痛み、特に炎症性疼痛や神経因性疼痛の治療は、重要な未だに医療ニーズが満たされない領域である。式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＡ）の化合物が開示され、そこでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕおよびｖは、本明細書で定義された通りである。これらの化合物は、疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛、および神経因性疼痛）を治療する方法、糖尿病を治療する方法、およびコレステロールの吸収を阻害する方法で使用することができる。2010503675.tif 000258
2010503675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１００】
2010503675.tif 000230
［式中、
Ｒ１は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）ヘテロアリール、（９）置換されたヘテロアリール、（１０）ヘテロアリールアルキル、（１１）ジフェニルメチル、（１２）シクロアルキルアルキル、（１３）アルケニル、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換されたアリールからなる群より選択される）、および（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；そして、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）置換されたアリール、（６）アリールアルキル、（７）ヘテロアリールアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）ヘテロシクロアルキルアルキル、（１０）Ｒ６−Ａ−、（１１）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（１２）（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１３）（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１４）ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１５）アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１９）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、（２１）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２２）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２５）アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２７）アルキル−Ｓ−アルキレン−（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（２８）アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（２９）アルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（３０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、（ａ）シクロアルキル、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルで置換されたアルキル、（ｃ）置換されたアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）置換されたアリールアルキル、（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、および（ｇ）ヘテロアリールからなる群より選択される）、（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＱＡ（ここで、ＱＡは、先に定義した通りである）、（ｃ）置換されたアリール、および（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択される）、（３２）置換されたヘテロアリールアルキル、および
【化１０１】
2010503675.tif 000231
（式中、ＺＡは、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ＱＦは、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＸＡ）２からなる群より選択され、ここで各ＸＡは、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され、ここで：
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリールアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ３は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）アリールアルケニル、（９）アリールアルキニル、（１０）ヘテロアリール、（１１）置換されたヘテロアリール、（１２）ヘテロアリールアルキル、（１３）ヘテロアリールアルケニル、および（１４）ヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ４の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
Ｒ５の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択されるか；またはＲ４とＲ５は、上に定義された通りであり、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
ｕは０から３の整数であり；
ｖは、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
Ｒ６は、（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）アリール、（４）置換されたアリール、（４）ヘテロアリール、（５）置換されたヘテロアリール、（６）シクロアルキル、（７）シクロアルキルアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）シクロアルケニル、（１０）ヘテロシクロアルケニル、（１１）ベンゾ縮合シクロアルキル、（１２）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、および（１３）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して、置換され；
Ａは、（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、（４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、（５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（７）−アルキレン−、（８）−アルケニレン−、（９）−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、（１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキレン−、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、（１４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−、（１５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（１６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−、（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（アルコキシ）−、（１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−、（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−Ｎ（アルキル）２）−、および
【化１０２】
2010503675.tif 000232
からなる群より選択され；および
ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義された化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される］の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２】
（Ａ）Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１０３】
2010503675.tif 000233
からなる群より選択され；
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル−ＮＨ−、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；
（Ｄ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
（Ｅ）Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；または
（Ｆ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２−からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；そしてここで、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
（Ｇ）ｕが、０から３の整数であり；
（Ｈ）ｖが、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
（Ｉ）Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
（Ｊ）Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、および
【化１０４】
2010503675.tif 000234
からなる群より選択され；および
（Ｋ）ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義される化合物が、式Ｉの化合物の定義から除外される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＡ：
【化１０５】
2010503675.tif 000235
（式中、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄで「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化１０６】
2010503675.tif 000236
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化１０７】
2010503675.tif 000237
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ、ならびに−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１０８】
2010503675.tif 000238
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
【化１０９】
2010503675.tif 000239
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、
【化１１０】
2010503675.tif 000240
【化１１１】
2010503675.tif 000241
（式中、各Ｘ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１２】
2010503675.tif 000242
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１３】
2010503675.tif 000243
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１４】
2010503675.tif 000244
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１１５】
2010503675.tif 000245
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
【化１１６】
2010503675.tif 000246
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１７】
2010503675.tif 000247
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１８】
2010503675.tif 000248
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１９】
2010503675.tif 000249
からなる群より選択される、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１２０】
2010503675.tif 000250
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３７】
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
【化１２１】
2010503675.tif 000251
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２２】
2010503675.tif 000252
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２３】
2010503675.tif 000253
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
（Ａ）Ｒ１が、（１）アルキル、（２）アルケニル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）ハロ置換フェニル、（６）アリールアルキル−、および（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換フェニルからなる群より選択される）
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、
（ａ）シクロアルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）置換されたアリールアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、
（ｇ）ヘテロアリール
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）置換されたベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、
（５）ヘテロシクロアルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ（（Ｂ）（１）で定義された通り）、置換されたアリール、およびアリールアルキルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、
（１）置換されたフェニル、
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
（Ａ）Ｒ１が、ｉ−プロピル、メチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、ハロで置換されたフェニルである）からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、アダマンチルおよびシクロヘプチル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌフェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニル、ｍ−ＣＮ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｍ−ＣＦ３−フェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−ＣＨ３Ｏ−フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ｔ−ブチル、ハロ置換ベンジル、ピリジルならびに
【化１２４】
2010503675.tif 000254
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）
【化１２５】
2010503675.tif 000255
（４）
【化１２６】
2010503675.tif 000256
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、
（６）モルホリニル）、および
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ、ハロ置換フェニル、およびベンジルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル、フェニル−フェニル−、ピリジル−フェニル−、ｐ−ＣＮ−フェニル、およびピリジルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
（Ａ）Ｒ１が、
（１）アルキル、
（２）置換されたアリールアルキル、
（３）シクロアルキルアルキル、および
（４）置換されたアルキル
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）アリール（ここで、該アリールは、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている）、
（２）−Ｃ（Ｏ）ベンゾヘテロシクロアルキル、
（３）置換されたヘテロシクロアルキル、および
（４）置換されたアリールアルキル
からなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４６】
（Ａ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｏ−Ｃｌ−ベンジル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル）、シクロプロピル−ＣＨ２−、および−ＣＨ（フェニル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、ｏ，ｍ，ｐ−トリ−メトキシフェニル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）、
【化１２７】
2010503675.tif 000257
およびｐ−メトキシベンジルからなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物１〜１４８からなる群より選択される化合物。
【請求項４８】
表５、６、７、８、８Ａ、９および１０における化合物からなる群より選択される化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、表９の化合物からなる群より選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、表１０の化合物からなる群より選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
純粋な、単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項３の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５４】
疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５５】
疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
前記の疼痛が炎症性疼痛である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記の疼痛が炎症性疼痛である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
前記の疼痛が慢性疼痛である、請求項５５に記載の使用。
【請求項６０】
前記の疼痛が慢性疼痛である、請求項５６に記載の使用。
【請求項６１】
前記の疼痛が神経因性疼痛である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記の疼痛が神経因性疼痛である、請求項５６に記載の使用。
【請求項６３】
疼痛を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用であって、該医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
【請求項６４】
疼痛を治療するための医薬の製造のための請求項３に記載の化合物の使用であって、該医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
【請求項６５】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項６７】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６８】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項６９】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項７０】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項７１】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項７２】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項７３】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項７４】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、請求項３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項７５】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤と併用される、使用。
【請求項７６】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための請求項３に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤と併用される、使用。
【請求項７７】
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７８】
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、請求項７７に記載の使用。
【請求項８０】
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、請求項７８に記載の使用。
【請求項８１】
医薬組成物中に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および疼痛の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項８２】
医薬組成物中に請求項３に記載の少なくとも１つの化合物、および疼痛の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項８３】
医薬組成物中に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、および糖尿病の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項８４】
医薬組成物中に請求項３に記載の少なくとも１つの化合物、および糖尿病の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項８５】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項８６】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
【請求項８７】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニストと併用される、使用。
【請求項８８】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用される、使用。
【請求項８９】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤と併用される、使用。
【請求項９０】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、使用。
【請求項９１】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの有効量と併用される、使用。
【請求項９２】
医薬組成物中に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、およびコレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性的な痛み、特に炎症性疼痛や神経因性疼痛の治療は、重要な未だに医療ニーズが満たされない領域である。神経因性疼痛は、痛覚に関係するニューロンの過興奮性に帰着する神経損傷である。Ｔ−電流は、痛覚経路のニューロンに存在する。Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経因性疼痛の前臨床モデルに有効である。
【０００２】
インスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病は、高い血糖レベルをもたらす障害のある糖代謝によって特徴づけられる進行性の病気である。ＩＩ型糖尿病患者は、膵臓のβ細胞が高血糖の信号に応じてインスリンの適切な量を分泌することができず、また標的組織でのインスリン作用に対して抵抗性（インスリン抵抗性）である損なわれた膵臓のβ細胞機能を示す。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病の現在の治療は、インスリン抵抗性を無効とし、腸のグルコース吸収をコントロールし、肝臓のグルコース産生を正常化し、β細胞グルコース感知およびインスリン分泌を改善することを目的としている。経口用の抗高血糖剤のスルホニル尿素の種類は、膵臓ベータ−小島細胞からのインスリン分泌を促進するが、それらの作用がグルコースレベルから独立しているので低血糖症を引き起こす可能性がある。抗高血糖薬剤は、糖新生を阻害することにより肝臓のグルコース産生を低下させるインスリン感作物質；複合糖質の分解を阻害し、これによりグルコースの吸収を遅らせて、食後のグルコースおよびインスリンピークを弱めるα−グルコシダーゼ阻害薬；およびインスリン作用を向上させ、インスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオン類を含む。時間の経過とともに、ＩＩ型糖尿病患者の約半分は、これらの薬剤に対するそれらの応答性を失う。現在の治療の欠点の理由から、ＩＩ型糖尿病の新しい治療が、非常に望まれる。
【０００４】
ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ−小島細胞で主に発現される構成的活性型のＧタンパク質共役受容体である。アゴニストによるＧＰＲ１１９の活性化は、グルコース依存性様式で膵臓ベータ−小島細胞からインスリン放出を増加させる。したがって、ＧＰＲ１１９のアゴニストは、食事後の血糖上昇に応じてＩＩ型糖尿病患者での血糖レベルを正常化する可能性を提示するが、食事前または絶食状態ではインスリン放出を刺激することは期待されないであろう。
【０００５】
特許文献１は、抗肥満薬剤と抗糖尿病薬剤の組み合わせの投与を含む糖尿病の治療のための併用療法を記述している。
【０００６】
Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１−ｌｉｋｅ（ＮＰＣ１Ｌ１）は、コレステロール吸収の重要な伝達物質として同定された。コレステロール吸収阻害剤エゼチミブが、ＮＰＣ１Ｌ１を標的とすることが測定された。
【０００７】
スピロ環状アゼチジノン誘導体による脂質代謝障害、糖尿病、脈管異常、脱髄および非アルコール性脂肪肝疾患の治療が開示された。小腸でのコレステロール吸収を阻害するスピロ環状アゼチジノン誘導体は、当該分野で周知であり、例えば、米国ＲＥ第３７，７２１号明細書；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；および特許文献１４に記述されている。前記の刊行物の各々は、引用により取り込まれる。これらの化合物を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤などの第２化合物とともに投与することによって、例えば、アテローム硬化性冠動脈疾患を治療することにこれらの化合物が有用であることをその技術は示している。
【０００８】
国際公開第２００５／０００２１７号パンフレットは、抗肥満薬剤と抗脂質異常症薬剤の組み合わせの投与を含む脂質異常症の治療のための併用療法を記述している。特許文献１は、抗肥満薬剤と抗糖尿病薬剤の組み合わせの投与を含む糖尿病の治療のための併用療法を記述している。米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書は、食欲阻害剤および／または代謝率増強剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせの投与を含む肥満の治療のための併用療法を記述している。米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせの投与を含むアテローム性動脈硬化症を治療するための併用療法を記述している。また、少なくとも１つのコレステロール低下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストを含む治療組成物の有効量を投与することによって哺乳類での非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法が公知である。
【０００９】
技術への歓迎すべき貢献は、疼痛の治療のために有用な化合物、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の治療に有用な化合物、および脂質代謝障害の治療に有用な化合物であろう。本発明はそのような貢献を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，６３１，３５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７６７，１１５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８４６，９６６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６９８，５４８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，６３３，２４６号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６５６，６２４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，６２４，９２０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，６８８，７８７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７５６，４７０号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９号明細書
【特許文献１２】国際公開第０２／０６６４６４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９５／０８５２２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９６／１９４５０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2010503675.tif 000003
の化合物（例えば、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬、ＧＰＲ  １１９のアゴニスト、またはＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストである化合物）またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を請求する：
［式中、
Ｒ１は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）ヘテロアリール、（９）置換されたヘテロアリール、（１０）ヘテロアリールアルキル、（１１）ジフェニルメチル、（１２）シクロアルキルアルキル、（１３）アルケニル、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）からなる群より選択される）、および（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；そして、ここで、
置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）置換されたアリール、（６）アリールアルキル、（７）ヘテロアリールアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）ヘテロシクロアルキルアルキル、（１０）Ｒ６−Ａ−、（１１）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（１２）（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１３）（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１４）ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１５）アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１９）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、（２１）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２２）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２５）アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２７）アルキル−Ｓ−アルキレン−（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（２８）アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（２９）アルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（３０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、（ａ）シクロアルキル（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル、（ｃ）置換されたアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）置換されたアリールアルキル、（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、および（ｇ）ヘテロアリールからなる群より選択される）、（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＱＡ（ここで、ＱＡは、先に定義した通りである）、（ｃ）置換されたアリール、および（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択される）、（３２）置換されたヘテロアリールアルキル、および（３３）
【００１３】
【化２】
2010503675.tif 000004
（式中、ＺＡは、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ４アルキル）からなる群より選択され、ＱＦは−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ４アルキル））および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＸＡ）２  （式中、各ＸＡは、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ４アルキル）からなる群より選択される）からなる群より選択され、ここで、基（３３）の例としては、例えば、アルキル（−Ｃ（Ｏ）  Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、
【００１４】
【化３】
2010503675.tif 000005
例えば、
【００１５】
【化４】
2010503675.tif 000006
など、例えば、
【００１６】
【化５】
2010503675.tif 000007
など、および
【００１７】
【化６】
2010503675.tif 000008
例えば、
【００１８】
【化７】
2010503675.tif 000009
など、例えば、
【００１９】
【化８】
2010503675.tif 000010
など、および
【００２０】
【化９】
2010503675.tif 000011
例えば、
【００２１】
【化１０】
2010503675.tif 000012
など、例えば、
【００２２】
【化１１】
2010503675.tif 000013
など；および
式中、
置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
置換されたヘテロアリールアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および、ここで、ヘテロアリール部分は置換されているか、またはアルキル部分は置換されているか、またはヘテロアリール部分とアルキル部分の両方が置換されており；および、
Ｒ３は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）アリールアルケニル、（９）アリールアルキニル、（１０）ヘテロアリール、（１１）置換されたヘテロアリール、（１２）ヘテロアリールアルキル、（１３）ヘテロアリールアルケニル、および（１４）ヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；および、ここで、
置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ４の各存在は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；前記アルキル基の例としては、例えば、Ｃ１からＣ４のアルキル、およびＣ１からＣ２アルキルを含み；
Ｒ５の各存在は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され、ここで、前記アルキル基の例としては、例えば、Ｃ１からＣ４のアルキル、およびＣ１からＣ２アルキルを含み；または
Ｒ４とＲ５は、上に定義された通りであり、前記Ｒ４の環炭素は、前記Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基（すなわち、Ｒ４の環炭素とＲ５の環炭素に結合しているＣ２ブリッジがあり、当業者は、Ｒ４およびＲ５に対するブリッジ炭素は、それぞれ独立して−ＣＨ−および−Ｃ（アルキル）−からなる群より独立して選択されることを理解するであろう）により結合しており；
ｕは０から３の整数であり；
ｖは、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
Ｒ６は、（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）アリール、（４）置換されたアリール、（４）ヘテロアリール、（５）置換されたヘテロアリール、（６）シクロアルキル、（７）シクロアルキルアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）シクロアルケニル、（１０）ヘテロシクロアルケニル、（１１）ベンゾ縮合シクロアルキル、（１２）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、および（１３）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；および、ここで、
置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
Ａは、（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、（４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、（５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（７）−アルキレン−、（８）−アルケニレン−、（９）−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、（１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキレン−、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、（１４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−、（１５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（１６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−、（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（アルコキシ）−、（１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−、（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−Ｎ（アルキル）２）、および（２１）
【００２３】
【化１２】
2010503675.tif 000014
からなる群より選択され；および
ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄにおいて、「Ｘ」によって定義される化合物、および表４ａで定義される化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される］。
【００２４】
表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａ中のＲ２および／またはＲ１のための番号に関する定義は、表１と２に与えられる。したがって、（１）Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックス中、「Ｘ」によって示されるＲ１とＲ２の定義を有し、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄに割り当てられる式により定義される化合物は、式Ｉの化合物の範囲内ではなく（「Ｘ」のないボックスは、本発明の範囲内である化合物を定義する）、そして、（２）表４ａ中に定義される化合物は、式Ｉの化合物の範囲内ではない。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄの最初の縦の行の番号は、表２で定義されるＲ２基を表す。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄの一番上の横列の番号は、表４ａの番号と同様に、表１で定義されるＲ１基を表す。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡ：
【００２６】
【化１３】
2010503675.tif 000015
（式中、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄにおいて「Ｘ」により定義される化合物、および表４ａにおいて定義される化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）によって表される構造を有する式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、表５、６、７、８、および８Ａ、ならびに実施例１〜６から選択されるいずれか１つの化合物上のＲ１、Ｒ２およびＲ３部分である）の化合物に関する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、表５、６、７、８、および８Ａ、ならびに実施例１〜６から選択されるいずれか１つの化合物上のＲ１、Ｒ２およびＲ３部分である）の化合物に関する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、実施例１〜６から選択される最終的な化合物に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、表５、６、７、８、８Ａ、９、および１０における化合物に関する。
【００３２】
別の態様で、本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【００３３】
別の態様で、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物に関する。
【００３４】
別の態様で、本発明は、純粋で単離された形態の式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬である。式ＩのＴ型カルシウムチャネル遮断薬化合物は、疼痛（例えば、例としては炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）の治療に有用である。
【００３６】
したがって、別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む慢性疼痛を治療する方法に関する。
【００３９】
さらに詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【００４０】
また、より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、表５の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、表１０の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【００４４】
別の態様で、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルを遮断する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）の化合物の有効量を投与することを含むＴ型カルシウムチャネルを遮断する方法に関する。
【００４５】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストである。ＧＰＲ１１９のアゴニストである式Ｉの化合物は、例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の治療に有用である。
【００４６】
したがって、別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体によって媒介される病気の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体によって媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、表６の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００４９】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気の治療が必要な患者に、表９の化合物からなる群から選択される式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体により媒介される病気（糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病など）を治療する方法に関する。
【００５０】
より詳しくは、式Ｉの化合物は、糖尿病を治療するのに有用である。
【００５１】
別の態様では、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つ（例えば１つ）のＧＰＲ１１９アゴニストの有効量をそのような治療が必要な患者に投与することを含む糖尿病の治療に関する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することを含む疼痛を治療する方法に関する。
【００５３】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と慢性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することを含む慢性疼痛を治療する方法に関する。
【００５４】
より詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の組み合わせとの有効量を投与することを含む炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【００５５】
より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【００５６】
特に、別の態様では、本発明は、糖尿病の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との組み合わせの有効量を投与することを含む糖尿病を治療する方法に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、脂質代謝の障害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む脂質代謝の障害を治療する方法に向けられる。
【００５８】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むコレステロールの吸収を阻害する方法に向けられる。
【００５９】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト化合物の有効量を投与することを含むコレステロールの吸収を阻害する方法に向けられる。
【００６０】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、脂質代謝の障害を治療するのに有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤）の有効量とを併用して投与することを含むコレステロールの吸収を阻害する方法に向けられる。
【００６１】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収を阻害する治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト化合物の有効量と、脂質代謝の障害を治療するのに有用な少なくとも１つの追加薬剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤）の有効量とを併用して投与することを含むコレステロールの吸収を阻害する方法に向けられる。
【００６２】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収の阻害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類（例えばシンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウムなど））の有効量とを併用して投与することを含むコレステロールの吸収の阻害に向けられる。
【００６３】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収の阻害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸）の有効量と併用して投与することを含むコレステロールの吸収の阻害に向けられる。
【００６４】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収の阻害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、ＣＥＴＰの少なくとも１つの阻害剤（例えば、トルセトラピブ）の有効量とを併用して投与することを含むコレステロールの吸収の阻害に向けられる。
【００６５】
別の態様では、本発明は、コレステロールの吸収の阻害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブ（例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランド）など）の有効量とを併用して投与することを含むコレステロールの吸収の阻害に向けられる。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害の治療が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類（例えばシンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど））の有効量とを併用して、そして少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブ（例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランド）など）の有効量と併用して投与することを含むコレステロールの吸収の阻害に向けられる。この実施形態で使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素とＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの組み合わせから成る既存の医薬の例としては、エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせのＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）ブランドである。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物中、式Ｉの少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの追加治療剤［例えば、疼痛の治療に有用な追加薬剤、または脂質障害の治療に有用な少なくとも１つの付加的な治療剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤）、または糖尿病を治療するのに有用な追加治療剤の１つ］を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を１つのパッケージに含むキットに向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
現在の慢性疼痛治療は、応答性のよい患者では単に部分的な軽減を提供し、他の患者では忍容性がなく、有効でない。慢性疼痛は、組織炎症、組織損傷または外傷を導くウイルス感染（ＨＩＶ、帯状疱疹）結果として、化学療法（例えば、タキソール、ビンクリスチン）の結果として、中枢神経系の病変（例えば、発作、ＭＳ）、あるいは糖尿病の結果として起こり得る。慢性疼痛が体細胞組織または内臓組織の損傷に関係している場合、徴候は、自発的な疼痛（しばしば、突き刺すような、燃えるような、感電したような、あるいはずきずきするような痛みとして記述される）、痛覚過敏症（痛みの刺激に対する過剰な反応性）および異痛症（非有害刺激物を痛いものとして認識）によって特徴づけられる重度の知覚障害を通常含む。ヒト患者での一般的な徴候は、冷刺激痛覚過敏症、接触異痛症、そしてあまり一般的ではないが、熱知覚過敏を含む。徴候は、分離してあるいは組み合わされて出現するかもしれないし、また、異なる疾病状態で、また典型的には同じ状態を呈している患者の間で関連した総合的症状には、多くの場合かなりの差がある。体細胞組織または内臓組織の損傷／疾病の場合では、これらのゆがめられた感覚的知覚は、影響を受けた領域に神経を分布させる末梢神経中での不適切な活性（病的な過剰興奮）とリンクしていた。ニューロンの過興奮性は、変更されたイオンチャネル機能または活性の結果、発生する可能性がある。
【００６９】
慢性疼痛は、実際の病気である。それは、侵害受容過程中心（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｎｔｅｒ）のシナプスの可塑性（脊髄後角ニューロンの増加した興奮性から成る「中枢感作」と呼ばれる現象）の結果、少なくとも一部はその結果であると考えられる。中枢感作の維持は、感覚求心性神経の中での持続した末梢性ニューロンの活性（過興奮性）を必要とすると考えられており、また、そのような活性は、異所性病巣の結果として生成されるかもしれない。大きなＴ型カルシウム電流は、後根神経節（ＤＲＧ）の感覚求心性ニューロンで見ることができる。Ｔ型カルシウムチャネルは、ニューロンペースメーカーとして機能するそれらの既知の能力により、そのような異常な過興奮性を確立する原因の要因として関係していた。薬理学的な、アンチセンスオリゴヌクレオチドの証明は、慢性疼痛のＤＲＧ  Ｔ型カルシウムチャネルの前臨床モデルに対して重要な役割を立証する。
【００７０】
Ｔ型カルシウムチャネルは、興奮性細胞の静止電位からの比較的小さな脱分極で開口することができる電位依存性チャネルである。Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３をコードするＴ型カルシウム電流用の３つの別個の遺伝子がある。個々のサブタイプは、分布のユニークなパターンを有し、痛覚経路の末梢および中央部分で発現される。Ｔ型カルシウムチャネルは、小さい、および中位の大きさのＤＲＧニューロン（Ｃａｖ３．２）で、および脊髄および視床の後角を含む疼痛過程に関与するＣＮＳ領域で見られる（Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９９，１９：１８９５−１９１１）。Ｔ型カルシウム電流は、ニューロンの活動電位の迅速なバースト（ｂｕｒｓｔ）を可能とする低いしきい値のカルシウムスパイク（ｓｐｉｋｅ）を経るニューロンのバースト発火に役割を果たしていることが証明された（Ｓｕｚｕｋｉ  ａｎｄ  Ｒｏｇｗｏｓｋｉ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９８９，８６：７２２８−７２３２；Ｗｈｉｔｅら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９８９，８６：６８０２−６８０６）。
【００７１】
強力にノックダウンを媒介する薬理学的遮断薬またはアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかの使用によるインビボでのＴ型カルシウムチャネル機能の阻害は、通常の病理学的疼痛過程でのＴ型チャネルに密接に関連する。ミベフラジルおよび／またはエトスクシミドは、Ｔ型カルシウムチャネルに対して選択的であり、以下のものを含む多くの前臨床の疼痛モデルに有効なことが証明された：急性の熱および機械的な疼痛、ホルマリンモデルのフェーズＩおよびＩＩ、ネズミ脊髄神経結紮モデル、カプサイシン誘発機械的な痛覚過敏症、ラットのテールフリック試験、パクリタキセル−およびビンクリスチン−誘発により引き起こされた化学神経障害（Ｂａｒｔｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，５２１：７９−８；Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００３，１０５：１５９：１６８；Ｆｌａｔｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｐａｉｎ，２００４，１０９：１５０−１６１；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２００２，９５１：３３６−３４０）。
【００７２】
エトスクシミドに応答性の疼痛軽減は、中枢性または末梢性のいずれかの作用によるものであることができた。しかしながら、ミベフラジルに応じた効果は、２つの理由から末梢性効果に帰することができる。第１に、全身投与されたミベフラジルは、脳に入って行かない。さらに、ミベフラジルの髄腔内投与は、有効でない。（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００３，１０５：１５９：１６８）。末梢性Ｔ型チャネルの遮断による効果を支持するさらなる証拠は、Ｔ型チャネル、Ｃａｖ３．２タイプに向けられたアンチセンスオリゴヌクレオチドによる研究から来ている。ｈＣａＶ３．２特異的オリゴヌクレオチドの髄腔内注入は、ＤＲＧニューロン中のＴ型カルシウム電流を減少させて、抗侵害受容作用効果、抗痛覚過敏効果、および抗異痛症効果を生じた。これらの研究で、オリゴヌクレオチドの取り込みおよびＴ型電流のアンチセンス媒介ノックダウンが、注入部位に近いＤＲＧニューロンで発生したが、脊髄では発生しなかった（Ｂｏｕｒｉｎｅｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ，２００５  ２４：３１５−３２４）。
【００７３】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬である。したがって、本化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって治療し得る、または予防し得る状態の治療または予防に有用である。そのような状態は、神経因性疼痛の治療または予防を含む。
【００７４】
本明細書で使用される神経因性疼痛は、痛覚の異常な状態を指し、そこでは神経、叢または神経周囲軟部組織の損傷または変性を伴う機能的な異常［例えば、創傷（裂傷、挫傷、神経剥離損傷、手足の切断）、圧迫（手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍の活動）、感染、ガン、虚血など、または真性糖尿病などの代謝性障害などに起因する］により、疼痛閾値などの減少が継続する。神経因性疼痛は、中枢性または末梢性神経損傷のいずれかに起因する疼痛を含む。それは、また、単神経障害または多発性神経障害のいずれかに起因する疼痛も含む。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病によって誘発される。
【００７５】
本化合物によって治療可能または予防可能な神経因性疼痛の他の例は、これらに制限されることはないが、異痛症（通常、痛みを誘発しない機械的あるいは熱的刺激によって引き起こされる痛覚）、痛覚過敏症（通常、痛みのある刺激に対する過剰反応）、知覚過敏症（接触刺激に対する過剰反応）、糖尿病性多発性神経障害、絞扼性神経障害、癌疼痛、中枢性疼痛、産痛、心筋梗塞疼痛、脳卒中後疼痛、膵臓痛、疝痛、筋肉痛、術後痛、脳卒中後疼痛、パーキンソン病関連疼痛、集中治療関連疼痛、歯周病関連疼痛（歯肉炎と歯周炎を含む）、生理痛、片頭痛、持続性頭痛（例えば、群発性頭痛あるいは慢性緊張性頭痛）、持続性疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜疼痛）、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、滑液包炎、ＡＩＤＳ関連疼痛、多発性硬化症関連疼痛、脊柱の外傷および／または変性による疼痛、火傷疼痛、関連痛、痛みの増強された記憶および疼痛に対処することに関与する神経細胞のメカニズムを含む。炎症性疼痛は、その筋肉組織（筋炎）および内臓（大腸炎や炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、クローン病）、神経（神経炎、神経根神経病、神経根神経節炎）、関節炎状態（例えば、リウマチ疾患および強直性脊椎炎などの関連疾病）、関節疾患（骨関節炎を含む）を含む軟部組織損傷の結果として起こり得る。本発明の化合物は、特に、異痛症と痛覚過敏を治療または予防するのに有用である。
【００７６】
神経因性疼痛を治療するための追加薬剤としては、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、鎮吐剤、βアドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、他のＣａ２＋チャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩの治療または予防するための薬剤、高血圧を治療するための薬剤、狭心症を治療または予防するための薬剤、心房細動を治療するための薬剤、不眠症を治療するための薬剤、腎不全を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ＩＢＤを治療または予防するための薬剤、ＩＢＳを治療または予防するための薬剤、パーキンソン病やパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安症を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、およびうつ病を治療するための薬剤が挙げられる。
【００７７】
神経因性疼痛を治療するための好ましい追加薬剤としては、非オピオイド鎮痛剤およびオピオイド鎮痛剤からなる群より選択されるものが含まれる。
【００７８】
炎症性疼痛を治療するための追加薬剤は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子および関節リウマチを治療するのに有用な因子を含む。
【００７９】
一般的に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、多数の原因因子に由来し、高血糖と呼ばれる血漿グルコースの高いレベルによって特徴づけられる疾病プロセスを指す。アテローム性動脈硬化症の早過ぎる発生と心血管系および末梢血管系の病気の増加した割合は、糖尿病患者の特有の特徴である。糖尿病には２つの主要な形態がある：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）。式Ｉの化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。
【００８０】
Ｉ型糖尿病は、インスリン（グルコース利用を制御するホルモン）の絶対的な欠乏の結果である。このインスリン欠乏は、膵臓中のβ細胞破壊によって通常特徴づけられ、それは通常絶対的なインスリン欠乏をもたらす。Ｉ型糖尿病は、２つの形態を有する：免疫介在性真性糖尿病（それは、膵臓β細胞の細胞介在性自己免疫破壊に起因する）；およびまた特発性真性糖尿病（それは既知の病因を有しない病気の形態を指す）。
【００８１】
ＩＩ型糖尿病は、絶対的というよりもむしろ相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴づけられる病気である。ＩＩ型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を有してインスリン抵抗性が優勢なものから若干のインスリン抵抗性を有してインスリン欠乏が優勢なものの範囲にわたりうる。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたりその生物学的作用を発揮するインスリンの減少した能力である。インスリン抵抗性の個体では、体はこの欠陥を補うために、インスリンの異常に高い量を分泌する。インスリン抵抗性を補うために、また適切にグルコースをコントロールするためのインスリンの量が十分でない場合は、耐糖能異常の状態が発生する。インスリン分泌は、時間とともにさらに低下する。
【００８２】
ＩＩ型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織（例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織）でグルコースおよび脂質代謝に関するインスリン刺激の制御効果に対する抵抗性によるものである。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵についての不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織での脂肪分解および肝臓でのグルコース産生と分泌の不適切なインスリン抑制に帰着する。ＩＩ型糖尿病では、遊離脂肪酸レベルは、肥満患者や何人かの非肥満患者で、しばしば上昇し、脂質酸化は増加する。
【００８３】
特に、ＩＩ型糖尿病は、式ＩＩのＧＰＲ１１９アゴニスト単独で、または糖尿病を治療するための１つ以上の追加薬剤との併用による治療によって治療することができる。
【００８４】
ＩＩ型糖尿病を治療するために、本発明の式ＩＩの化合物と併用して使用することができるＩＩ型糖尿病を治療するための他の療法は、スルホニル尿素、インスリン感作物質、ＰＰＡＲアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓のグルコース生産を低下させる化合物、およびインスリンを含む。
【００８５】
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、そこでは：
（Ａ）Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、および
【００８６】
【化１４】
2010503675.tif 000016
（式中、ＺＡおよびＱＦは、上で定義した通りである）からなる群より選択され、前記の
【００８７】
【化１５】
2010503675.tif 000017
の例は、
【００８８】
【化１６】
2010503675.tif 000018
例えば、
【００８９】
【化１７】
2010503675.tif 000019
など、例えば、
【００９０】
【化１８】
2010503675.tif 000020
など、および
【００９１】
【化１９】
2010503675.tif 000021
例えば、
【００９２】
【化２０】
2010503675.tif 000022
など、例えば、
【００９３】
【化２１】
2010503675.tif 000023
など、および
【００９４】
【化２２】
2010503675.tif 000024
例えば
【００９５】
【化２３】
2010503675.tif 000025
など、例えば、
【００９６】
【化２４】
2010503675.tif 000026
などを含み；
（Ｃ）Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル−ＮＨ−、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；
（Ｄ）Ｒ４の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され、前記アルキル基の例は、例えば、Ｃ１からＣ４アルキル、およびＣ１からＣ２アルキルを含み；
（Ｅ）Ｒ５の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され、前記アルキル基の例は、例えば、Ｃ１からＣ４アルキル、およびＣ１からＣ２アルキルを含み；または
（Ｆ）Ｒ４およびＲ５は、上で定義した通りであり、前記Ｒ４の環炭素は、前記Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基（すなわち、Ｒ４の環炭素とＲ５の環炭素に結合しているＣ２ブリッジがあり、当業者は、Ｒ４およびＲ５に対するブリッジ炭素は、各々、独立して−ＣＨ−および−Ｃ（アルキル）−からなる群より選択されることを理解するであろう）により結合しており；
（Ｇ）ｕは、０から３の整数であり；
（Ｈ）ｖは、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
（Ｉ）Ｒ６は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
（Ｊ）Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、および
【００９７】
【化２５】
2010503675.tif 000027
からなる群より選択され；および
（Ｋ）ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄにおける「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義される化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される。
【００９８】
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ１は、表１中のＲ１基からなる群から選択され、Ｒ２は、表２中のＲ２基からなる群から選択され、そして表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ中の「Ｘ」によって定義される化合物と表４ａ中の化合物は、式Ｉの化合物から除外される。
【００９９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル［例えば、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基が存在する］、（Ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジルおよびピリミジニルなど）、および（Ｄ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピリジルおよび置換されたピリミジニル）［ここで、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基が存在する］からなる群より選択される。
【０１００】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、
【０１０１】
【化２６】
2010503675.tif 000028
（式中、Ｘ１は、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル［例えば、ここでは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基が存在する］、（Ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジルおよびピリミジニルなど）、および（Ｄ）置換されたヘテロアリール（例えば、置換されたピリジルおよび置換されたピリミジニル）［ここで、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基が存在する］からなる群より選択される。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、
【０１０４】
【化２７】
2010503675.tif 000029
（式中、Ｘ１は、ハロ（例えばＢｒ、Ｆ、およびＣｌ）、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、
【０１０６】
【化２８】
2010503675.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、
【０１０８】
【化２９】
2010503675.tif 000031
からなる群より選択される。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ１は、表１中のＲ１基からなる群より選択され、Ｒ２は、表２中のＲ２基からなる群より選択され、Ｒ３は、
【０１１０】
【化３０】
2010503675.tif 000032
からなる群より選択され、そして、そこでは、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ中の「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式Ｉの化合物から除外される。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡ：
【０１１２】
【化３１】
2010503675.tif 000033
（式中、Ｒ１は、表１中のＲ１基からなる群より選択され、Ｒ２は、表２中のＲ２基からなる群より選択され、Ｒ３は、式Ｉに対して定義された通りであり、そして、そこでは、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ中の「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）で表わされる構造を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡ：
【０１１４】
【化３２】
2010503675.tif 000034
（式中、Ｒ１は、表１中のＲ１基からなる群より選択され、Ｒ２は、表２中のＲ２基からなる群より選択され、Ｒ３は、
【０１１５】
【化３３】
2010503675.tif 000035
からなる群より選択され、そして、そこでは、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ中の「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）で表わされる構造を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ１は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ１部分のいずれか１つである。
【０１１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ２部分のいずれか１つである。
【０１１８】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ３は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ３部分のいずれか１つである。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、そこでは、Ｒ１は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ１部分のいずれか１つである。
【０１２０】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、そこでは、Ｒ２は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ２部分のいずれか１つである。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、そこでは、Ｒ３は、表５、６、７、８および８Ａ、ならびに実施例１から６中のいずれか１つの化合物上のＲ３部分上のいずれか１つである。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、表５中の化合物に関する。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、表６中の化合物に関する。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、表７中の化合物に関する。
【０１２５】
別の態様では、本発明は、表８中の化合物に関する。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、表８Ａ中の化合物に関する。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、表９中の化合物に関する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、表１０中の化合物に関する。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、純粋な形態の式Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、単離された形態の式Ｉの化合物に関する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、純粋な形態の式ＩＩＡの化合物に関する。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、単離された形態の式ＩＩＡの化合物に関する。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの１つの化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む慢性疼痛を治療する方法に関する。
【０１３６】
より詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【０１３７】
また、より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【０１３８】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要とする患者に、表５中の化合物からなる群より選択される式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要とする患者に、表１０中の化合物からなる群より選択される式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む疼痛（例えば、炎症性疼痛、慢性疼痛または神経因性疼痛など）を治療する方法に関する。
【０１４０】
別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【０１４１】
別の態様では、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルの遮断をする治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の有効量を投与することを含むＴ型カルシウムチャネルの遮断をする方法に関する。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストである。ＧＰＲ１１９のアゴニストである式ＩＩＡの化合物は、例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を治療するのに有用である。
【０１４３】
したがって、別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体介在性疾患の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体介在性疾患（ＩＩ型糖尿病などの糖尿病など）を治療する方法に関する。
【０１４４】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体介在性疾患の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体介在性疾患（ＩＩ型糖尿病などの糖尿病など）を治療する方法に関する。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体介在性疾患の治療を必要とする患者に、表６中の化合物からなる群より選択される式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体介在性疾患（ＩＩ型糖尿病などの糖尿病など）を治療する方法に関する。
【０１４６】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ１１９受容体介在性疾患の治療を必要とする患者に、表９中の化合物からなる群より選択される式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含むＧＰＲ１１９受容体介在性疾患（ＩＩ型糖尿病などの糖尿病など）を治療する方法に関する。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を治療するための式ＩＩＡの化合物の使用に関する。
【０１４８】
別の態様では、本発明は、糖尿病の治療を必要とする患者に、少なくとも１つ（例えば、１つ）の式ＩＩＡのＧＰＲ１１９アゴニストの有効量を糖尿病の治療を必要とする患者に投与することを含む糖尿病を治療する方法に関する。
【０１４９】
別の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物と疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との併用の有効量を投与することを含む疼痛を治療する方法に関する。
【０１５０】
別の態様では、本発明は、慢性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物と慢性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との併用の有効量を投与することを含む慢性疼痛を治療する方法に関する。
【０１５１】
より詳しくは、別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物と炎症性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との併用の有効量を投与することを含む炎症性疼痛を治療する方法に関する。
【０１５２】
より詳しくは、別の態様では、本発明は、神経因性疼痛の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物と神経因性疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との併用の有効量を投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。
【０１５３】
特に、別の態様では、本発明は、糖尿病の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物と糖尿病を治療するための少なくとも１つの追加薬剤との併用の有効量を投与することを含む糖尿病を治療する方法に関する。
【０１５４】
本発明の式Ｉの化合物（例えば、式ＩまたはＩＩＡの少なくとも１つの化合物）は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストであり、したがって、脂質代謝の障害を治療するのに、特にコレステロールの吸収を阻害するのに有用である。
【０１５５】
本発明の化合物は、脂質代謝の障害を治療するのに有用である。本発明の化合物はＮＰＣ１Ｌ１のアンタゴニストである。１つの実施形態では、したがって、本発明の化合物は、脂質代謝の障害を治療するのに、特にコレステロールの吸収を阻害するのに有用である。本発明の化合物が、患者でのコレステロールの吸収を阻害するために投与される場合、その阻害は、部分的であるか、または完全である可能性があることを理解すべきである。したがって、１つの実施形態では、患者でのコレステロールの吸収は、部分的に阻害される。別の実施形態では、患者でのコレステロールの吸収は、完全に阻害される。
【０１５６】
脂質代謝の障害を治療する方法は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症および動脈硬化徴候を治療すること；腸からのコレステロール吸収を阻害すること；ＬＤＬコレステロールの血漿または血清中の濃度を減少させること；血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減少させること；Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）の血漿または血清中の濃度を減少させること；トリグリセリドの血漿または血清中の濃度を減少させること；アポリポプロテインＢの血漿または血清中の濃度を減少させること；高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）コレステロールの血漿または血清中の濃度を増加させること；コレステロールの糞便中への排泄を増加させること；コレステロール吸収阻害剤が適応される臨床症状を治療すること；心疾患関連事象の発生率を減少させること；少なくとも１つの非コレステロールステロールまたは５α−スタノールの血漿または組織濃度を減少させること；血管炎の治療または予防をすること；アルツハイマー病の徴候を予防、治療または寛解すること；患者の血流および／または脳内での少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生またはレベルを制御すること；血流および／または脳内でのＡｐｏＥアイソフォーム４の量を制御すること；肥満を予防および／または治療すること；および黄色腫の発生を予防する、または減少させることを含む。
【０１５７】
脂質代謝の障害を治療する方法は、式Ｉのコレステロール吸収阻害剤（例えば、式ＩまたはＩＩＡの少なくとも１つの化合物）を投与することを含む。
【０１５８】
脂質代謝の障害を治療する追加薬剤は、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えば、エゼチミブ（エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど））、コレステロール生合成の阻害剤であり、これらに限定されないが、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類など、例えば、シンバスタチン（シンバスタチンのＺｏｃｏｒ（登録商標）ブランドなど）、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンカルシウムのＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）ブランドなど）、およびロスバスタチンカルシウム（ロスバスタチンカルシウムのＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標）ブランドなど））、コレステロール生合成の阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、胆汁酸捕捉剤、ニコチン酸またはその誘導体などのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ナイアシン（ニコチン酸）、またはナイアシン徐放性錠剤のＮｉａｓｐａｎ（登録商標）ブランド）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニストまたは活性化剤、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤；肥満コントロール薬物、血糖降下剤、酸化防止剤、血圧降下剤、回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカル（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤、プロブコールまたはその誘導体；低密度リポプロテイン（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然水溶性繊維；植物ステロール、および植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルを含む。
【０１５９】
２００５年１２月２０日に出願された米国仮特許出願６０／７５２７１０、および２００６年３月２９日に出願された米国仮特許出願６０／７７０４８は、コレステロール吸収阻害剤の使用を開示している。
【０１６０】
脂質代謝障害を治療するための本方法で有用なコレステロール低下剤の種類は、以下の非限定的な種類の薬剤を含む：エゼチミブなどのＮＣＰ１Ｌ１阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；胆汁酸捕捉剤；ＰＰＡＲアゴニストまたは活性化剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤  （またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシル転移酵素（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはその誘導体；低密度リポプロテイン（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）、天然水溶性繊維；植物ステロール；植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルを含む。
【０１６１】
本発明の方法に有用で適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（これはコレステロール生合成の律速段階）の競合的阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の方法で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例としては、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチンおよびピタバスタチン、ロスバスタチンなどのスタチン類；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−（Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５など）が挙げられる。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンを含む。最も好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【０１６２】
一般に、コレステロール生合成阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、１日当たり約０．１ｍｇから約１６０ｍｇまで変動することができる。１つの実施形態では、用量は、約０．２ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日であり、単回投与、または２から３回の分割用量で投与される。
【０１６３】
胆汁酸捕捉剤は、腸内の胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、ステロイドの糞便中への排泄の増加をもたらす。
【０１６４】
本発明の方法で有用な胆汁酸捕捉剤の非限定的な例は、コレスチラミン（胆汁酸と結合することができる４級アンモニウムのカチオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼン共重合体（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）およびＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）のコレスチラミン））、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロルヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンと（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物を含む。適切な無機のコレステロール捕捉剤は、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０１６５】
ＰＰＡＲの活性化剤またはアゴニストは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に対してアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されて、これらはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）と称される。ＰＰＡＲδは、また、文献中ではＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれ、これらの名前の各々は、同じ受容体を指すことに留意すべきである。
【０１６６】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を制御する。ＰＰＡＲαは、フィブレートや多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化するのに関与しており、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトでの高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）レベルを増加させるのに有用であるとして同定された。参照、例えば、ＷＯ９７／２８１４９。
【０１６７】
ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、なかでも、トリグリセリドを低下させ、ＬＤＬのレベルを穏やかに低下させ、ＨＤＬレベルを増加させるのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例は、フィブレート類を含む。
【０１６８】
本発明の方法に有用である適切なフィブリン酸誘導体（「フィブレート類」）の非限定的な例としては、クロフィブレート；ゲムフィブロジル；シプロフィブレート；ベンザフィブレート；クリノフィブレート；ビニフィブレート；リフィブロール；フェノフィブラートおよびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、酸の形態、塩の形態、ラセミ体、鏡像異性体、両性イオンおよび互変異性体を含み、これらに限定されないで様々な形態で使用することができる。
【０１６９】
本発明の方法に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例としては、米国特許第６，０２８，１０９号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ００／７５１０３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ９８／４３０８１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【０１７０】
本発明の方法において有用な、適切なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン、ロジグリタゾン、およびピオグリタゾンなどが挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオン類には、ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる
本発明の方法において有用な他の有用なＰＰＡＲγ活性化剤化合物としては、米国特許第５，８５９，０５１号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のアセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のキノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示されたある種の１，４−ジ置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０１７１】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低下させるか、またはＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。本発明の方法において有用なＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例としては、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ０１／００６０３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＣ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ９７／２８１４９（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたある種のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された適切な非−β−酸化性脂肪酸類似体；およびＷＯ９９／０４８１５（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０１７２】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の機能性を有する化合物もまた、本発明の方法において有用である。非限定的な例としては、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（それらの全ての内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたある種の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物として記述されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物の他の非限定的な例には、ＷＯ９７／２５０４２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ００／６３１９０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ０１／２１１８１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ０１／１６１２０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された化合物；米国特許第６，００８，２３７号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物）；米国特許第６，１６６，０４９号（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【０１７３】
本発明の方法において有用な他のＰＰＡＲ活性化剤化合物としては、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（それらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる）で開示された置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたアスコフラノン（ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ）化合物；ＷＯ９９／４６２３２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示された化合物；ＷＯ９９／１５５２０（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたｏ−アニサアミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されたＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【０１７４】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（複数を含む）の活性化剤（複数を含む）は、例えば、好ましくは、１日あたり約５０ｍｇから約３０００ｍｇの範囲の１日用量で、特定の症状を治療する治療有効量で投与される。１つの実施形態では、１日あたりの用量は、約５０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日が、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、健康状態および応答性などの要因に依存する。
【０１７５】
１つの代替実施形態では、本発明は、さらに、１種以上のＩＢＡＴ阻害剤またはＡＳＢＴ阻害剤の使用を含む。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させることができる。本発明の方法で有用な適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、ベンゾチエピン類、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（その内容は、参考として本明細書に援用される）で開示されている２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物などが挙げられる。
【０１７６】
一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日である。１つの実施形態では、その用量は、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。
【０１７７】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体（「ＮＡＲ」）アゴニストを脂質低下剤として含むことができる。
【０１７８】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」とは、ニコチン酸受容体に対するアゴニストとして作用する任意の化合物を意味する。その化合物は、ピリジン−３−カルボキシラート構造またはピラジン−２−カルボキシラート構造を含む化合物を含み、これらには、利用できる場合、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。本発明の方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）が挙げられる。ニコチン酸およびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適切なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放錠）があり、これらは、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できる。
【０１７９】
一般的に、ニコチン酸の総１日用量は、約５００ｍｇ／日から約１０，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。１つの実施形態では、その用量は、約１０００ｍｇ／日から約８，０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態では、その用量は、約３０００ｍｇ／日から約６，０００ｍｇ／日の範囲であり、単一用量か分割した用量で投与される。一般的に、ＮＡＲアゴニストの総１日用量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１８０】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、１つ以上のＡＣＡＴ阻害剤を脂質低下剤として含むことができる。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを減少させる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減少させることができる。
【０１８１】
本発明の方法で有用な、役に立つＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例としては、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。参照：Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（その内容は、本明細書中に引用により取り込まれる）。
【０１８２】
一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与される。
【０１８３】
別の代替実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、さらに、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有でき、これらは、スピロ環状アゼチジノン化合物と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＣＥＴＰは、ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または輸送を担っている。
【０１８４】
本発明の方法で有用な適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号で開示されており、これらの内容は、引用により本明細書中に取り込まれる。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８など）もまた、上記したフィブリン酸誘導体（複数を含む）およびステロール吸収阻害剤（複数を含む）と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与することができる。
【０１８５】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤（複数を含む）の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲とすることができ、単一用量または２回以上に分割した用量で投与することができる。
【０１８６】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されたＡＧＩ−１０６７および他の誘導体など）を含むことができ、これらは、コレステロール低下剤としてＬＤＬレベルおよびＨＤＬレベルを減少させることができる。
【０１８７】
一般的に、プロブコールまたはその誘導体の総１日用量は、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。１つの実施形態では、その用量は、約５００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日であり、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１８８】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、１つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性化剤を脂質低下剤として含むことができる。本発明の方法で有用な適切なＬＤＬ受容体活性化剤の非限定的な例としては、ＨＯＥ−４０２、すなわち、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。参照：Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２。
【０１８９】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化剤（複数を含む）の総１日用量は、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１９０】
別の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、魚油［これは、ω３脂肪酸類（３−ＰＵＦＡ）を含む］を含み、これらは、脂質低下剤としてＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを減少させることができる。一般に、魚油またはω３脂肪酸の総１日用量は、約１ｇ／日から約３０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１９１】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、グアー、オートムギおよびペクチンなど）を含むことができ、これらは、コレステロールのレベルを低下させることができる。一般に、水溶性天然繊維の総１日用量は、約０．１ｇ／日から約１０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２回から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１９２】
他の代替実施形態では、本発明の方法は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルなど）を含むことができ、これらは、コレステロールのレベルを減少させることができる。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの総１日用量は、約０．５ｇ／日から約２０ｇ／日の範囲とすることができ、単一用量または２回から４回に分割した用量で投与することができる。
【０１９３】
したがって、本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９４】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロール吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９５】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の有効量と併用して投与することを含む。
【０１９６】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤の有効量と併用して投与することを含む。
【０１９７】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸）の有効量と併用投与することを含む。
【０１９８】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ニコチン酸）の有効量と併用投与することを含む。
【０１９９】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０２０１】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）の有効量と併用投与することを含む。
【０２０２】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）の有効量と併用投与することを含む。
【０２０３】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブなど、例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、そのような治療を必要とする患者に式ＩＩＡの少なくとも１つの化合物の有効量を、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブなど、例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど）の有効量と併用投与することを含む。
【０２０５】
本発明の別の態様は、コレステロールの吸収の阻害に向けられ、それは、コレステロールの吸収の阻害の治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物（例えば、式ＩまたはＩＩＡの化合物）の有効量を、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン類、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびロスバスタチンカルシウムなど）の有効量、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト（例えば、エゼチミブなど、例えば、エゼチミブのＺｅｔｉａ（登録商標）ブランドなど）の有効量と併用投与することを含む。この実施形態で使用することのできる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの組み合わせを含む既存の医薬の１例としては、エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせのＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）ブランドが挙げられる。
【０２０６】
式Ｉの化合物について、Ｒ４とＲ５は、好ましくは、各々、−ＣＨ２−であり、ｕとｖは、好ましくは、各々、２であり、つまり、Ｒ４とＲ５は、好ましくは、各々、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０２０７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ−ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される。別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、ハロ置換ピリジル、ハロで置換されたベンジル、およびフェニル、ハロ置換フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
【０２０８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＡの化合物に関し、そこでは、式ＩＩＡに対するＲ１は、メチル、イソプロピルおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、
【０２０９】
【化３４】
2010503675.tif 000036
【０２１０】
【化３５】
2010503675.tif 000037
（式中、各Ｘ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される）からなる群より選択される。Ｒ１部分の例、
【０２１１】
【化３６】
2010503675.tif 000038
は
【０２１２】
【化３７】
2010503675.tif 000039
である。
【０２１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２は、
【０２１４】
【化３８】
2010503675.tif 000040
（式中、ＺＡとＱＦは上に定義した通りであり）からなる群より選択され、前記の
【０２１５】
【化３９】
2010503675.tif 000041
の例は、例えば、
【０２１６】
【化４０】
2010503675.tif 000042
例えば、
【０２１７】
【化４１】
2010503675.tif 000043
など、例えば、
【０２１８】
【化４２】
2010503675.tif 000044
など、および
【０２１９】
【化４３】
2010503675.tif 000045
例えば、
【０２２０】
【化４４】
2010503675.tif 000046
など、例えば、
【０２２１】
【化４５】
2010503675.tif 000047
など、および
【０２２２】
【化４６】
2010503675.tif 000048
例えば、
【０２２３】
【化４７】
2010503675.tif 000049
など、例えば、
【０２２４】
【化４８】
2010503675.tif 000050
など、およびＲ６−Ａ−（ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−であり、Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルから選択される場合により置換された基である）を含む。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ２中のＲ６に対する前記アリール基は、フェニルであり、Ｒ６に対する前記ヘテロアリール基は、ピリジルである。
【０２２６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２中のＲ６に対する前記の置換アリール基（例えば、置換フェニルおよび置換ナフチル）は、アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば１個もしくは２個、または１個）の置換基で置換されている。別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２中の置換アリールのＲ６基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば１個もしくは２個、または１個）の置換基で置換されている。置換フェニルの例としては、
【０２２７】
【化４９】
2010503675.tif 000051
（式中、各Ｘ２は、アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）が挙げられる。別の態様では、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される。置換フェニルのＲ６基の例は、
【０２２８】
【化５０】
2010503675.tif 000052
を含む。
【０２２９】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２中のＲ６に対する前記の置換ヘテロアリール基（例えば、置換ピリジル）は、アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基で置換されている。別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ２中のＲ６に対する前記の置換されたヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個（例えば、１個もしくは２個、または１個）の置換基で置換されている。置換ピリジルの例としては、
【０２３０】
【化５１】
2010503675.tif 000053
（式中、Ｘ３は、アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）が挙げられる。別の態様では、Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される。置換ヘテロアリールのＲ６基の例は、
【０２３１】
【化５２】
2010503675.tif 000054
を含む。
【０２３２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ２中のＲ６に対する前記シクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される。
【０２３３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ２中のＲ６に対する前記シクロアルケニル基は、ジヒドロピランである。
【０２３４】
別の態様では、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬として使用するための式Ｉの化合物に関し、そこでは、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリ−ルおよび置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および
【０２３５】
【化５３】
2010503675.tif 000055
（式中、ＺＡとＱＦは上に定義した通りである）からなる群より選択され、前記の
【０２３６】
【化５４】
2010503675.tif 000056
の例は、例えば、
【０２３７】
【化５５】
2010503675.tif 000057
例えば、
【０２３８】
【化５６】
2010503675.tif 000058
など、例えば、
【０２３９】
【化５７】
2010503675.tif 000059
など、および
【０２４０】
【化５８】
2010503675.tif 000060
例えば、
【０２４１】
【化５９】
2010503675.tif 000061
など、例えば、
【０２４２】
【化６０】
2010503675.tif 000062
など、および
【０２４３】
【化６１】
2010503675.tif 000063
例えば、
【０２４４】
【化６２】
2010503675.tif 000064
など、例えば、
【０２４５】
【化６３】
2010503675.tif 000065
などを含む。
【０２４６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中の前記「アリール」は、場合により置換されたフェニルである。
【０２４７】
別の態様では、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬として使用するための式Ｉの化合物に関し、そこでは、
Ｒ１は、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３は、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【０２４８】
【化６４】
2010503675.tif 000066
からなる群より選択される。
【０２４９】
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびベンゾ縮合シクロアルケニル基において、環系置換基が存在することができる。別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、前記の環系置換基は、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、場合により置換されたフェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、モルホリニル、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキル、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されたヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、およびオザゾリル（ｏｚａｚｏｌｙｌ）からなる群より選択される。場合により、前記のヘテロシクロアルキル基および前記のベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基に関して、−（ＣＨ２）−基は、−Ｃ（＝Ｎ）−または−Ｃ（Ｏ）−基で置換することができる。場合により、前記のアリール基および前記のヘテロアリール基に関して、２つの隣接した環炭素は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−、または−Ｏ（ＣＨ２）３−Ｏ−基によって連結することができる。
【０２５０】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ１は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ１部分のいずれか１つである。
【０２５１】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ２は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ２部分のいずれか１つである。
【０２５２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ３は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ３部分のいずれか１つである。
【０２５３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩのＲ１は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ１部分のいずれか１つであり、Ｒ２は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ２部分のいずれか１つであり、およびＲ３は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ３部分のいずれか１つである。
【０２５４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩＩＡのＲ１は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ１部分のいずれか１つである。
【０２５５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩＩＡのＲ２は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ２部分のいずれか１つである。
【０２５６】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩＩＡのＲ３は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ３部分のいずれか１つである。
【０２５７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関し、そこでは、式ＩＩＡのＲ１は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ１部分のいずれか１つであり、Ｒ２は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ２部分のいずれか１つであり、および式ＩＩＡのＲ３は、実施例１から６のいずれか１つの式における、または表５、６、７、８、もしくは８Ａ中の式のいずれか１つにおけるＲ３部分のいずれか１つである。
【０２５８】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物（例えば、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤として有用な、例えば、疼痛の治療のために有用な式ＩまたはＩＩＡの化合物）に関し、そこでは、
（Ａ）Ｒ１が、（１）アルキル（例えば、イソプロピル、メチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２など）、（２）アルケニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２など）、（３）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、（４）アリール（例えば、フェニルなど）、（５）ハロ置換フェニル（例えば、ｐ−Ｆ−フェニルなど）、（６）アリールアルキル−（例えば、ベンジルなど）、および（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ［ここで、ＱＢは、置換フェニル（例えば、ハロで置換されたフェニル（例えば、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルなど））］からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ［ここで、ＱＡは、
（ａ）シクロアルキル（例えば、アダマンチル（多環式シクロアルキル）およびシクロヘプチル）、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３など）、
（ｃ）置換アリール、例えば、置換フェニル、例えば、ハロ置換フェニル（例えば、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニル）、ｍ−ＣＮ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｍ−ＣＦ３−フェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−ＣＨ３Ｏ−フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニルなど）、
（ｄ）アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、およびｔ−ブチルなど）
（ｅ）置換アリールアルキル、例えば、ハロ置換アリールアルキルなど、例えば、ハロ置換ベンジルなど、例えば、ｍ−Ｆ−ベンジルなど、
（ｆ）置換ヘテロシクロアルケニルベンゾ、例えば、オキソ置換ヘテロシクロアルケニルベンゾ、例えば、
【０２５９】
【化６５】
2010503675.tif 000067
など、
（ｇ）ヘテロアリール、例えば、ピリジルなど、例えば、ｍ−ピリジルなど、
からなる群より選択される］、
（２）Ｈ、
（３）置換ベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、
（ａ）ハロ置換ベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、
【０２６０】
【化６６】
2010503675.tif 000068
など、
（ｂ）アルコキシ置換ベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、例えば、
【０２６１】
【化６７】
2010503675.tif 000069
など、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルなど、
（５）ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルなど）、および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ［ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ（上で定義された通り）、置換されたアリール（例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニルなど、例えば、例えば、ｍ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニルなど）、およびアリールアルキル（例えば、フェニルアルキル−など、例えば、ベンジルなど）からなる群より選択される］；および、ここで、１例として、ＱＣおよびＱＤは、以下のものから選択される：ＱＣは、置換アリール（例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニルなど、例えば、ｍ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニルなど）であり、ＱＤは、アリールアルキル（例えば、フェニルアルキル−など、例えば、ベンジルなど）である；および
（Ｃ）Ｒ３が、
（１）置換されたフェニル、例えば、（ａ）ハロ置換フェニル（例えば、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニルなど）、（ｂ）フェニル置換フェニル（つまり、フェニル−フェニル−）、（ｃ）ヘテロアリールで置換されたフェニル（例えば、ピリジル−フェニル−など、例えば、
【０２６２】
【化６８】
2010503675.tif 000070
など）、および（ｄ）シアノ置換フェニル（例えば、ｐ−ＣＮ−フェニルなど）、および
（２）ヘテロアリール（例えば、ピリジルなど、例えば、ｍ−ピリジルおよびｏ−ピリジルなど）
からなる群より選択される。
【０２６３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物（例えば、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤として有用な、例えば、疼痛の治療のために有用な式ＩまたはＩＩＡの化合物）に関し、そこでは、
（Ａ）Ｒ１が、（１）アルキル（例えば、イソプロピル、メチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２など）、（２）アルケニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２など）、（３）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）、（４）アリール（例えば、フェニルなど）、（５）ハロ置換フェニル（例えば、ｐ−Ｆ−フェニルなど）、（６）アリールアルキル−（例えば、ベンジルなど）、および（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換フェニル（例えば、ハロで置換されたフェニルなど（例えば、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルなど））からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ［ここで、ＱＡは、
（ａ）シクロアルキル（例えば、アダマンチル（多環式シクロアルキル）およびシクロヘプチル）、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３など）、
（ｃ）置換アリール、例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニル（例えば、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニル）、ｍ−ＣＮ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｍ−ＣＦ３−フェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−ＣＨ３Ｏ−フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニルなど）、
（ｄ）アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、およびｔ−ブチルなど）
（ｅ）置換アリールアルキル、例えば、ハロ置換アリールアルキルなど、例えば、ハロ置換ベンジルなど、例えば、ｍ−Ｆ−ベンジルなど、および
（ｆ）ヘテロアリール、例えば、ピリジルなど、例えば、ｍ−ピリジルなど、
からなる群より選択される］、
（２）Ｈ、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルなど、
（４）ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルなど）、および
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ［ここで、ＱＣおよびＱＤは、それぞれ独立して、Ｈ、ＱＡ（上で定義された通り）、置換アリール（例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニルなど、例えば、例えば、ｍ、ｍ−ジ−Ｆ−フェニルなど）、およびアリールアルキル（例えば、フェニルアルキル−など、例えば、ベンジルなど）からなる群より選択され；ここで、１例として、ＱＣおよびＱＤは、以下のものから選択される：ＱＣは、置換アリール（例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニルなど、例えば、ｍ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニルなど）であり、ＱＤは、アリールアルキル（例えば、フェニルアルキル−など、例えば、ベンジルなど）である］
から選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、
（１）置換されたフェニル、例えば、（ａ）ハロ置換フェニル（例えば、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニルなど）、（ｂ）フェニル置換フェニル（つまり、フェニル−フェニル−）、（ｃ）ヘテロアリールで置換されたフェニル（例えば、ピリジル−フェニル−など、例えば、
【０２６４】
【化６９】
2010503675.tif 000071
など）、および（ｄ）シアノ置換フェニル（例えば、ｐ−ＣＮ−フェニルなど）、および
（２）ヘテロアリール（例えば、ピリジルなど、例えば、ｍ−ピリジルおよびｏ−ピリジルなど）
からなる群より選択される。
【０２６５】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物（例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用な、例えば、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）の治療のために有用な式ＩまたはＩＩＡの化合物）に関し、そこでは、
（Ａ）Ｒ１が、
（１）アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２など）、
（２）置換アリールアルキル、例えば、
（ａ）ハロ置換フェニルアルキル−、例えば、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｏ−Ｃｌ−ベンジル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジルなど、
（ｂ）置換アリール、例えば、（ｉ）アルキル置換フェニル（例えば、ｐ−メチルフェニルなど）、（ｉｉ）アルコキシ置換フェニル（例えば、ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−メトキシフェニルなど）、（ｉｉｉ）ハロアルキル置換フェニル（例えば、ｐ−ＣＦ３−フェニルなど）、および（ｉｖ）ハロ置換フェニル（例えば、ｐ−Ｆ−フェニルなど）、
（３）シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−など）、および
（４）置換アルキル（例えば、アリール置換アルキルなど、例えば、フェニル置換アルキルなど、例えば、−ＣＨ（フェニル）２など）
から選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）アリール（ここで、前記アリールは、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１〜３の置換基と置換され；前記置換−Ｃ（Ｏ）アリール部分の例としては、例えば、−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）を含み、前記−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）部分の例としては、例えば、（ａ）−Ｃ（Ｏ）（アルコキシ置換フェニル）、例えば、ｏ，ｍ，ｐ−トリ−メトキシフェニル−Ｃ（Ｏ）−など、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）（アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニル）など、および（ｃ）−Ｃ（Ｏ）（ＳＯ２アルキル置換フェニル）−、例えば、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニルなどを含む）、
（２）−Ｃ（Ｏ）−ベンゾヘテロシクロアルキル、例えば、
【０２６６】
【化７０】
2010503675.tif 000072
など、
（３）置換ヘテロシクロアルキル、例えば、
【０２６７】
【化７１】
2010503675.tif 000073
など、および
（４）置換アリールアルキル、例えば、置換フェニル−アルキル−など、例えば、アルコキシ置換フェニル−アルキル−など、例えば、ｐ−メトキシベンジルなど
から選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アリール（例えば、フェニルなど）、置換アリール（例えば、置換フェニルなど、例えば、ハロ置換フェニルなど、例えば、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルなど）から選択される。
【０２６８】
表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａが以下に示される。表１は、番号をその部分に割り当てることにより、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａ中で使用されるＲ１部分を定義し、その番号は、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび４ａで使用される。表２は、番号をその部分に割り当てることにより、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中で使用されるＲ２部分を定義し、その番号は、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで使用される。表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄに割り当てられた特定の構造に関して、Ｒ１とＲ２部分が、Ｒ２の縦の行とＲ１の横の列の交差によって形成されるボックスで「Ｘ」によって定義される化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義から除外される。ボックスに「Ｘ」がない場合は、そのようなＲ１とＲ２の部分を有する化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義の範囲内にある。表４ａで定義されたＲ１部分を有する表４ａに割り当てられた構造によって定義される化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される。
【０２６９】
表１、２、３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａは、式ＩＩＡ：
【０２７０】
【化７２】
2010503675.tif 000074
の化合物を定義している。
【０２７１】
表１において、「＃」は、番号を表わし、それはＲ１部分に割り当てられた番号であり、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、および４ａ中で参照される番号である。
【０２７２】
表２において、「＃」は、番号を表わし、それはＲ２部分に割り当てられた番号であり、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ中で参照される番号である。
【０２７３】
表１および２において、「Ｚ」は、分子の残りに結合しているポイントを表わす（つまり、「Ｚ」は、Ｒ１とＲ２が分子の残りに結合している位置を表す）。したがって、例えば、式ＩＩＡの化合物に関して、Ｒ１がＺ−ＣＨ（ＣＨ３）２である場合（つまり、表１中の基の番号が５０である場合）、ＩＩＡの化合物は、
【０２７４】
【化７３】
2010503675.tif 000075
である。
【０２７５】
【表１−１】
2010503675.tif 000076
【０２７６】
【表１−２】
2010503675.tif 000077
【０２７７】
【表２−０１】
2010503675.tif 000078
【０２７８】
【表２−０２】
2010503675.tif 000079
【０２７９】
【表２−０３】
2010503675.tif 000080
【０２８０】
【表２−０４】
2010503675.tif 000081
【０２８１】
【表２−０５】
2010503675.tif 000082
【０２８２】
【表２−０６】
2010503675.tif 000083
【０２８３】
【表２−０７】
2010503675.tif 000084
【０２８４】
【表２−０８】
2010503675.tif 000085
【０２８５】
【表２−０９】
2010503675.tif 000086
【０２８６】
【表２−１０】
2010503675.tif 000087
【０２８７】
【表２−１１】
2010503675.tif 000088
【０２８８】
【表２−１２】
2010503675.tif 000089
【０２８９】
【表２−１３】
2010503675.tif 000090
【０２９０】
【表２−１４】
2010503675.tif 000091
【０２９１】
【表２−１５】
2010503675.tif 000092
【０２９２】
【表２−１６】
2010503675.tif 000093
【０２９３】
【表２−１７】
2010503675.tif 000094
表３ａ
表３ａは、式（ＩＩＩａ）：
【０２９４】
【化７４】
2010503675.tif 000095
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ａ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０２９５】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される式ＩＩＩＡの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分１（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分２（定義のための表１を参照）である式ＩＩＩＡの化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義から除外される（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０２９６】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。例えば、部分Ｒ２が２であり、部分Ｒ１が、２３である式ＩＩＩＡの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。
【０２９７】
【表３ａ−０１】
2010503675.tif 000096
【０２９８】
【表３ａ−０２】
2010503675.tif 000097
【０２９９】
【表３ａ−０３】
2010503675.tif 000098
【０３００】
【表３ａ−０４】
2010503675.tif 000099
【０３０１】
【表３ａ−０５】
2010503675.tif 000100
【０３０２】
【表３ａ−０６】
2010503675.tif 000101
【０３０３】
【表３ａ−０７】
2010503675.tif 000102
【０３０４】
【表３ａ−０８】
2010503675.tif 000103
【０３０５】
【表３ａ−０９】
2010503675.tif 000104
【０３０６】
【表３ａ−１０】
2010503675.tif 000105
【０３０７】
【表３ａ−１１】
2010503675.tif 000106
【０３０８】
【表３ａ−１２】
2010503675.tif 000107
【０３０９】
【表３ａ−１３】
2010503675.tif 000108
【０３１０】
【表３ａ−１４】
2010503675.tif 000109
【０３１１】
【表３ａ−１５】
2010503675.tif 000110
【０３１２】
【表３ａ−１６】
2010503675.tif 000111
【０３１３】
【表３ａ−１７】
2010503675.tif 000112
【０３１４】
【表３ａ−１８】
2010503675.tif 000113
【０３１５】
【表３ａ−１９】
2010503675.tif 000114
【０３１６】
【表３ａ−２０】
2010503675.tif 000115
【０３１７】
【表３ａ−２１】
2010503675.tif 000116
【０３１８】
【表３ａ−２２】
2010503675.tif 000117
【０３１９】
【表３ａ−２３】
2010503675.tif 000118
【０３２０】
【表３ａ−２４】
2010503675.tif 000119
【０３２１】
【表３ａ−２５】
2010503675.tif 000120
【０３２２】
【表３ａ−２６】
2010503675.tif 000121
【０３２３】
【表３ａ−２７】
2010503675.tif 000122
【０３２４】
【表３ａ−２８】
2010503675.tif 000123
【０３２５】
【表３ａ−２９】
2010503675.tif 000124
【０３２６】
【表３ａ−３０】
2010503675.tif 000125
【０３２７】
【表３ａ−３１】
2010503675.tif 000126
【０３２８】
【表３ａ−３２】
2010503675.tif 000127
【０３２９】
【表３ａ−３３】
2010503675.tif 000128
【０３３０】
【表３ａ−３４】
2010503675.tif 000129
【０３３１】
【表３ａ−３５】
2010503675.tif 000130
【０３３２】
【表３ａ−３６】
2010503675.tif 000131
【０３３３】
【表３ａ−３７】
2010503675.tif 000132
【０３３４】
【表３ａ−３８】
2010503675.tif 000133
【０３３５】
【表３ａ−３９】
2010503675.tif 000134
【０３３６】
【表３ａ−４０】
2010503675.tif 000135
【０３３７】
【表３ａ−４１】
2010503675.tif 000136
【０３３８】
【表３ａ−４２】
2010503675.tif 000137
【０３３９】
【表３ａ−４３】
2010503675.tif 000138
【０３４０】
【表３ａ−４４】
2010503675.tif 000139
【０３４１】
【表３ａ−４５】
2010503675.tif 000140
【０３４２】
【表３ａ−４６】
2010503675.tif 000141
表３ｂ
表３ｂは、式（ＩＩＩＢ）：
【０３４３】
【化７５】
2010503675.tif 000142
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｂ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０３４４】
Ｒ２とＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される式ＩＩＩＢの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４５（定義のための表１を参照）である式ＩＩＩＢの化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義から除外される（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０３４５】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。例えば、部分Ｒ２が３であり、部分Ｒ１が、４４である式ＩＩＩＢの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。
【０３４６】
【表３ｂ−１】
2010503675.tif 000143
【０３４７】
【表３ｂ−２】
2010503675.tif 000144
【０３４８】
【表３ｂ−３】
2010503675.tif 000145
【０３４９】
【表３ｂ−４】
2010503675.tif 000146
【０３５０】
【表３ｂ−５】
2010503675.tif 000147
表３ｃ
表３ｃは、式（ＩＩＩＣ）：
【０３５１】
【化７６】
2010503675.tif 000148
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｃ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０３５２】
Ｒ２およびＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される式ＩＩＩＣの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４４（定義のための表１を参照）である式ＩＩＩＣの化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義から除外される（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０３５３】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。例えば、部分Ｒ２が３であり、部分Ｒ１が、５０である式ＩＩＩＣの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。
【０３５４】
【表３ｃ−１】
2010503675.tif 000149
【０３５５】
【表３ｃ−２】
2010503675.tif 000150
【０３５６】
【表３ｃ−３】
2010503675.tif 000151
表３ｄ
表３ｄは、式（ＩＩＩＤ）：
【０３５７】
【化７７】
2010503675.tif 000152
（式中、Ｒ１とＲ２は、表３ｄ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０３５８】
Ｒ２およびＲ１列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される式ＩＩＩＤの化合物のＲ２とＲ１の組み合わせを表す。例えば、Ｒ２が、部分３（定義のための表２を参照）であり、Ｒ１が部分４６（定義のための表１を参照）である式ＩＩＩＤの化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の定義から除外される（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、「Ｘ」がある）。
【０３５９】
ボックス中に「Ｘ」がない場合は、そのときにはその化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。例えば、部分Ｒ２が８３であり、部分Ｒ１が、４６である式ＩＩＩＤの化合物（Ｒ２の行とＲ１の列の交差によって形成されるボックスには、Ｘがない）は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義の範囲内にある。
【０３６０】
【表３ｄ−１】
2010503675.tif 000153
【０３６１】
【表３ｄ−２】
2010503675.tif 000154
【０３６２】
【表３ｄ−３】
2010503675.tif 000155
表４ａ
表４ａは、式（ＩＶＡ）：
【０３６３】
【化７８】
2010503675.tif 000156
（式中、Ｒ１は、表４ａ中で定義された通りである）の化合物に向けられる。
【０３６４】
表４ａで定義される化合物は、式Ｉ（および式ＩＩＡ）の化合物の定義から除外される。
【０３６５】
【表４ａ】
2010503675.tif 000157
本発明の代表的な化合物は、例えば、表５中の化合物を含む。表５中の化合物は、２４から３３０００ｎＭの範囲内のＣａｖ３．２（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ）ＩＣ５０を有した。
【０３６６】
【表５−０１】
2010503675.tif 000158
【０３６７】
【表５−０２】
2010503675.tif 000159
【０３６８】
【表５−０３】
2010503675.tif 000160
【０３６９】
【表５−０４】
2010503675.tif 000161
【０３７０】
【表５−０５】
2010503675.tif 000162
【０３７１】
【表５−０６】
2010503675.tif 000163
【０３７２】
【表５−０７】
2010503675.tif 000164
【０３７３】
【表５−０８】
2010503675.tif 000165
【０３７４】
【表５−０９】
2010503675.tif 000166
【０３７５】
【表５−１０】
2010503675.tif 000167
【０３７６】
【表５−１１】
2010503675.tif 000168
【０３７７】
【表５−１２】
2010503675.tif 000169
【０３７８】
【表５−１３】
2010503675.tif 000170
【０３７９】
【表５−１４】
2010503675.tif 000171
【０３８０】
【表５−１５】
2010503675.tif 000172
【０３８１】
【表５−１６】
2010503675.tif 000173
【０３８２】
【表５−１７】
2010503675.tif 000174
【０３８３】
【表５−１８】
2010503675.tif 000175
【０３８４】
【表５−１９】
2010503675.tif 000176
【０３８５】
【表５−２０】
2010503675.tif 000177
【０３８６】
【表５−２１】
2010503675.tif 000178
【０３８７】
【表５−２２】
2010503675.tif 000179
本発明の代表的な化合物は、例えば、表６中の化合物を含む。表６中の化合物は、８８２から１３６００ｎＭの範囲のＧＰＲ１１９  ｃＡＭＰ  ＩＣ５０を有した。
【０３８８】
【表６−１】
2010503675.tif 000180
【０３８９】
【表６−２】
2010503675.tif 000181
【０３９０】
【表６−３】
2010503675.tif 000182
【０３９１】
【表６−４】
2010503675.tif 000183
【０３９２】
【表６−５】
2010503675.tif 000184
上に使用されるように、また、本開示の全体にわたって、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである：
式Ｉの「少なくとも１つ」の化合物は、１つ、２つ、３つまたは４つの異なる化合物を意味するが、好ましくは、式Ｉの１つの化合物が、本発明の方法で使用される。同様に、「少なくとも１つ」が、その組み合わせで使用される追加薬剤に関して使用される場合、１つ、２つ、３つまたは４つの追加薬剤が考慮されるが、好ましくは、１つまたは２つの、より好ましくは、１つの追加薬剤が使用される。
【０３９３】
Ｒ２およびＲ２ａの定義中の「Ａ」リンカーは、左側から右側に読まれる、つまり、左側は、アゼチジノンに結合しているスピロ環の窒素に結合し、右側は、Ｒ６に結合している。例えば、Ａが−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）−である場合、その部分構造は、
【０３９４】
【化７９】
2010503675.tif 000185
として表わされる。
【０３９５】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。「患者」は、ヒトおよびヒトを除く哺乳動物である。１つの実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はヒトを除く哺乳動物であり、それはサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、患者は、コンパニオン動物であり、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはシロイタチを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、患者は、イヌである。別の実施形態では、患者は、ネコである。
【０３９６】
「ＰＧ」は、保護基を意味する。
【０３９７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０３９８】
「アルキル」は、直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基であってよく、鎖中に約１個から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であってもよいしまたは分枝していてもよい鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０３９９】
「アルケニル」は、炭素−炭素ニ重結合を少なくとも１個含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖であってもよいしまたは分枝していてもよく、鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖であってもよいしまたは分枝していてもよい鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０４００】
「アルキレン」は、上で定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる２官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０４０１】
「アルケニレン」は、上で定義されるアルケニル基から水素原子を除去することによって得られる２官能性の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０４０２】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個含む肪族炭化水素基であって、直鎖であってもよいしまたは分枝していてもよく、鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルなどが直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖であってもよいしまたは分枝していてもよい鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【０４０３】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい、且つ本明細書に定義される通りである１個以上の「環系置換基」で、場合により置換されることができる。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０４０４】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系であって、環原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独またはその組み合わせである芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい、且つ本明細書に定義される通りである１個以上の「環系置換基」で場合により置換されることができる。基幹名ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により対応するＮ−オキシドに酸化されることができる。「ヘテロアリール」は、また、上に定義されるアリールに縮合した、上に定義されるヘテロアリールを含む。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ−［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、また、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分を指す。
【０４０５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが前記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０４０６】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい、且つ上で定義した通りである１個以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０４０７】
「シクロアルキルアルキル」は、親のコアにアルキル部分（上で定義した）を介して連結された上で定義したようなシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０４０８】
「シクロアルケニル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系であって、少なくとも１個の炭素−炭素ニ重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい、且つ上で定義した通りである１個以上の「環系置換基」で場合により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０４０９】
「シクロアルケニルアルキル」は、親のコアにアルキル部分（上で定義した）を介して連結された上で定義したようなシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０４１０】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」、「ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」、および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」は、非芳香族環の２個の隣接する炭素原子においてベンゼン環と縮合している、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を意味し、例えば、
【０４１１】
【化８０】
2010503675.tif 000186
である。環は、非芳香族環への結合により分子の残りに結合している。
【０４１２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０４１３】
「環系置換基」は、例えば、環系の利用できる水素を置換する芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同一であってもよいし、または異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一であるかまたは異なることができ、且つ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。「環系置換基」は、また、環系の２個の隣接した炭素原子上の２個の利用できる水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置換する単一部分を意味してもよい。このような部分の例は、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ、−ＮＨ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−などであり、それらは、例えば
【０４１４】
【化８１】
2010503675.tif 000187
を形成する。
【０４１５】
Ｒ１、Ｒ２および／またはＲ３が、アリールまたはヘテロアリール環の場合は、環系置換基は、また、糖、ポリオール、グルクロニドまたは糖カルバマートであり得る。
【０４１６】
「ヘテロアリールアルキル」は、親のコアにアルキル部分（上で定義した）を介して連結された上で定義したようなヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０４１７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、環系の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独であるかまたはその組み合わせである非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系には、隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５個から６個の環原子を含む。基幹名ヘテロシクリルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく；そのような保護もまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい、且つ本明細書で定義した通りである１個以上の「環系置換基」で場合により置換されることができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２個の利用できる水素を同時に置換する部分（例えば、カルボニル）によって置換されてもよい。そのような部分の１例は、
【０４１８】
【化８２】
2010503675.tif 000188
である。
【０４１９】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、親のコアにアルキル部分（上で定義した）を介して連結された上で定義したようなヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０４２０】
「ヘテロシクレニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系であって、環系の１個以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独またはその組み合わせであり、且つ少なくとも１個の炭素−炭素ニ重結合または炭素−窒素ニ重結合を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系には隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、５個から６個の環原子を含む。基幹名ヘテロシクレニルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で場合により置換されることができ、そこでは、「環系置換基」は上に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２個の利用できる水素を同時に置換する部分（例えば、カルボニル）で置換されてもよい。そのような部分の１例は、
【０４２１】
【化８３】
2010503675.tif 000189
である。
【０４２２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親のコアにアルキル部分（上で定義した）を介して連結された上で定義したようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【０４２３】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素上にヒドロキシル基は存在せず、同様に別のヘテロ原子に隣接した炭素原子上にはＮまたはＳ基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば環：
【０４２４】
【化８４】
2010503675.tif 000190
においては、２および５と示された炭素に直接に結合された−ＯＨは存在しない。
【０４２５】
また、例えば、部分：
【０４２６】
【化８５】
2010503675.tif 000191
などの互変異性体は、本発明の特定の実施形態において均等であるとみなされることに留意すべきである。
【０４２７】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前記の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。
【０４２８】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０４２９】
「アシル」は、種々の基が前記の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０４３０】
「アロイル」は、アリール基が前記の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０４３１】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０４３２】
「アリールオキシ」は、アリール基が前記の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０４３３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０４３４】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前記の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０４３５】
「アリールチオ」は、アリール基が前記の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０４３６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前記の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例として、ベンジルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【０４３７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０４３８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０４３９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例として、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合はカルボニルを介する。
【０４４０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分に対する結合はスルホニルを介する。
【０４４１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合はスルホニルを介する。
【０４４２】
「多価アルコール」は、複数の−ＯＨ基を有する化合物または残基を意味する；特に、多価アルコールは、複数のＣ−Ｈ結合がＣ−ＯＨ結合で置換されたアルキル基である。典型的な多価アルコールは、グリセロール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびイノシトールを含む。直鎖状のポリオール残基は、一般に実験式−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙを有し、環状ポリオール残基は、一般に式−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙ−を有する。ｙが３、４、５または６である多価アルコールが好ましい。環状多価アルコールは、また、グルシトールなどの還元糖を含む。
【０４４３】
「糖」は、１個または２個のサッカロース基から成る炭水化物を意味する。モノサッカライドの糖（単糖（ｓｉｍｐｌｅ  ｓｕｇａｒ）としても知られる）は、２個から７個の炭素原子の連鎖から成り、そこでは、炭素原子のうちの１つがアルデヒド酸素またはケトン酸素を有し、そしてそれはアセタール型またはケタール型で結合することができる。残りの炭素は、通常水素原子とヒドロキシル基、またはヒドロキシルの保護基、例えば、アセテートを有する。本発明で「糖」と考えられる典型的なモノサッカライドは、アラビノース、リボース、キシロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノ−ヘプツロースおよびセドヘプロースである。典型的なジサッカライドは、スクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースである。特に改変されない限り、用語「糖」は、Ｄ−糖およびＬ−糖の両方を指す。糖は保護されていてもよい。糖は、酸素または炭素を介して結合することができる。
【０４４４】
還元Ｃ−結合糖またはＣ−グリコシル化合物もまた、本発明に包含される。還元糖（例えば、グルシトール）は、多価アルコールまたは糖類のいずれかに分類することができ、アルジトール類としても知られている。アルジトール類は、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｘＣＨ２ＯＨを有する多価アルコールである。
【０４４５】
「グルクロニド」は、グルクロン酸の配糖体を意味する。
【０４４６】
「糖カルバマート」は、モノ−、ジ−またはオリゴ−サッカライドを意味し、そこでは、１個以上のヒドロキシル基が、カルバマートとして、特にフェニルカルバマートまたは置換フェニルカルバマートとして誘導体化されている。
【０４４７】
「置換（された）」という用語は、既存の状況下で指示原子の通常の原子価を超えないことおよび置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指示原子上の１個以上の水素が、指示基からの選択によって置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【０４４８】
「場合により置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０４４９】
化合物について「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、または天然供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物について、「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載の１つまたは複数の精製プロセスあるいは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィ、再結晶など）から、本明細書に記載の標準分析方法または当業者に周知の標準分析方法によって同定できるのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０４５０】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中、満たされていない原子価を有する炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子（１個または複数）を有すると推測されることにも留意すべきである。
【０４５１】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合には、これは、その化合物が反応に供される場合に、その基が、保護された部位で望ましくない副反応が起こらないように修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者には認識されるであろうし、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって認識されるであろう。
【０４５２】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分または式ＩまたはＩＩＡに２回以上、出現する場合には、そのそれぞれの出現についての定義は、別の出現毎でのその定義から独立している。
【０４５３】
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含有する生成物、および特定された量の特定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる生成物を包含することを意図する。
【０４５４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書で考慮される。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式（Ｉ）もしくは（ＩＩＡ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。この変換は、例えば血中での加水分解などの種々のメカニズム（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセス）で起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供される。
【０４５５】
例えば、式ＩもしくはＩＩＡの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）−アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルからなることができる。
【０４５６】
同様に、式ＩまたはＩＩＡの化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然型Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基の除去により得られる基）などの基で置換することによって形成することができる。
【０４５７】
式ＩまたはＩＩＡの化合物がアミン官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである〕、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１〔式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである〕、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３〔式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである〕、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５〔式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、およびＹ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである〕などの基で置換することによって形成することができる。
【０４５８】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよいし、または医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合には、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０４５９】
本発明の１つ以上の化合物は、場合により溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中でおよび水から抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、非限定的な方法は、本発明の化合物を所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）の所望の量に周囲温度よりも高い温度で溶解し、得られる溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで結晶を標準的な方法で単離することを伴う。例えば、赤外分光分析法などの分析技術は、溶媒（または水）が結晶中に溶媒和物（または水和物）として存在することを示す。
【０４６０】
「有効量」または「治療有効量」とは、前記の疾患を阻止する、従って所望の治療、寛解、阻止または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０４６１】
式ＩまたはＩＩＡの化合物は、塩を形成することができ、塩もまた本発明の範囲に入る。本明細書の式ＩまたはＩＩＡの化合物についての言及は、特に明示しない限りはその塩についての言及を含むと理解される。「塩（または塩類）」という用語は、本明細書で使用するように、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、並びに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。また、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、塩基部分、例えば以下に限定されないがピリジンまたはイミダゾールと、酸部分、例えば以下に限定されないがカルボン酸との両方を含む場合には、双性イオン（「分子内塩」）が形成されていてもよく、これは本明細書で使用するように「塩（または塩類）」という用語の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式ＩまたはＩＩＡの化合物の塩は、例えば、式Ｉ、またはＩＩＡの化合物を、酸または塩基のある量、例えば当量の酸または塩基と、塩がその中に沈殿するような媒体中でまたは水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成し得る。
【０４６２】
典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。また、一般に塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩類を形成するのに適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ウェブサイトのＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に記載されている。これらの開示は、これらを引用することにより本明細書に取り込まれる。
【０４６３】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）など、および他の薬剤を用いて４級化し得る。
【０４６４】
このような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離の形態と均等と考えられる。
【０４６５】
本化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合により、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される］；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
【０４６６】
式ＩまたはＩＩＡの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、その互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在していてもよい。このような互変異性体は全て、本明細書において本発明の一部として考慮される。
【０４６７】
式ＩまたはＩＩＡの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、従って、種々の立体異性体の形で存在し得る。式ＩまたはＩＩＡの化合物の全ての立体異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成するものとする。また、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、二重結合または縮合環を含んでいる場合には、シス体およびトランス体の両方、並びに混合物が本発明の範囲に含まれる。
【０４６８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法で、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶で、その物理化学的な相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物）との反応でジアステレオマー混合物に変換させ、ジアステレオマーを分離し、次いで個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換させ（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式Ｉの化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【０４６９】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体、例えば鏡像異性体（これは、不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）のように、本発明の範囲に含まれるものとする。（例えば、式ＩまたはＩＩＡの化合物が、二重結合または縮合環を含んでいる場合には、シス体およびトランス体の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノール体およびイミン−エナミン体は全て、本発明に含まれる。）。
【０４７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有していなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ化合物としてまたは全てのその他の立体異性体またはその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるようなＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用される。
【０４７１】
本発明は、また、１個以上の原子が天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に挙げた化合物と同じである本発明の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがそれぞれ挙げられる。
【０４７２】
式ＩまたはＩＩＡの特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、これらの調製の容易さおよび検出能により特に好ましい。また、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療利点（例えば、生体内半減期の増大または必要投与量の減少）を提供することが可能であり、従ってある状況において好ましいものであり得る。式ＩまたはＩＩＡの同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に記載の方法と同様の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製できる。
【０４７３】
式ＩまたはＩＩＡの化合物、並びに式ＩまたはＩＩＡの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０４７４】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかに関して、１つの異性体が他の異性体より大きな薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０４７５】
式ＩまたはＩＩＡの１つから３つの化合物が、好ましくは１つの化合物が本発明の方法で投与することができる。
【０４７６】
本発明の方法で使用するために記述された化合物から医薬組成物を製造するために、不活性で医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物は、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。散剤と錠剤は、約５％から約７０％の活性成分から成ることができる。適切な固形担体は、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤が、経口投与に適した固形投薬形態として使用することができる。
【０４７７】
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを最初に融解し、そして、活性成分を攪拌しながらその中に均一に分散する。次いで、融解された均一な混合物を便利な大きさの型へ注入し、冷却して、それにより固化させる。
【０４７８】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口注入のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【０４７９】
液体形態の調製物は、また、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【０４８０】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態での固形物を挙げることができ、これは、医薬的に許容される担体（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わせることが可能である。
【０４８１】
また、経口もしくは非経口投与用のいずれかのための使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物が含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０４８２】
本発明で使用するための化合物は、また、経皮的に送達可能である。この経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取ることができ、この目的のために当該分野で従来使用されるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含ませることができる。
【０４８３】
好ましくは、式ＩまたはＩＩＡの化合物は、経口的に投与される。
【０４８４】
好ましくは、医薬調製物は、単位投薬形態である。そのような形態では、その調製物は、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量に分割される。
【０４８５】
調製物の単位用量における式ＩまたはＩＩＡの活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇから３００ｍｇに変動または調節し得る。
【０４８６】
使用される実際の用量は、患者の要求と治療される状態の重篤度によって変わり得る。特定の状態のための適切な用量の決定は、当該分野の技量の範囲内である。通常、治療は、化合物の最適量より少ない少用量で開始される。その後、用量は、その状況下で最適の効果に達するまで、少量の増加により増加させる。便宜上、１日の合計用量は、分割することが可能であり、必要に応じて、その日の間に分割して投与が可能である。
【０４８７】
式ＩまたはＩＩＡの化合物の投与の量と頻度は、患者の年齢、状態および大きさ並びに治療されている徴候の重篤度などの要因を考慮する主治医の判断に従って制御される。式ＩまたはＩＩＡの化合物に対する代表的な推奨される用量の投与計画は、病気または上記の状態の軽減を提供するために、１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇから１０００ｍｇ／日で、２回から４回に分割された用量での経口投与である。
【０４８８】
上記の病気または状態の治療で使用される他の薬剤の用量と投与計画は、患者の年齢、性別および状態と病気の重篤度を考慮に入れて、添付文書で承認された用量と投与計画を鑑みて、主治医によって決定される。併用投与される場合は、上記した病気または状態を治療するために、式ＩまたはＩＩＡの化合物（複数可）および他の薬剤（複数可）を同時に、または順番に投与することができる。これは、併用の成分が、異なった服用計画で好ましく投与される場合、例えば、１成分が１日１回投与され、別の成分が６時間おきに投与される場合、あるいは、好ましい複数の医薬組成物が互いに異なる場合、例えば、１つは好ましくは錠剤であり、そして１つはカプセル剤である場合、特に有用である。したがって、別々の剤形から成るキットは、有利である。
【０４８９】
疼痛を治療するために有用な追加薬剤は、非オピオイド（非ステロイド性抗炎症剤としても知られる）鎮痛剤（例えばアセチルサルチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、およびナプロキセンなど）；オピオイド鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンなど）；ステロイド（例えばプレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびとコーチゾンなど）；ＣＯＸ−Ｉ阻害剤（例えばアスピリンおよびピロキシカムなど）；ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤（例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど）；炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子（例えばＩＬ−１０、ステロイド、およびアザルフィジンなど）；および関節リウマチを治療するのに有用な因子（例えばメトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルなど）を含む。
【０４９０】
神経因性疼痛を治療するために特に好ましい薬剤は、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛剤であり、それらはアセチルサルチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンを含む。炎症性疼痛を治療するのに特に好ましい薬剤は、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤である。
【０４９１】
ＩＩ型糖尿病を治療するために、式ＩまたはＩＩＡの化合物と併用して使用するための薬物の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質（例えばＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、肝臓でのグルコース産生を低下させる化合物、およびインスリンが挙げられる。
【０４９２】
ＰＰＡＲの活性化剤またはアゴニストは、上で論じられている。
【０４９３】
有用なスルホニル尿素薬物の非限定的な例としては、グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、およびトラザミドが挙げられる。インスリン感作物質としては、上で詳細に記載されたＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくはトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミンなど；ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンなど；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；並びにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。ＩＩ型糖尿病の治療において役立つことができるα−グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤としては、グルコファージおよびグルコファージＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素、および非スルホニル尿素系薬物（例えば、ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニド、およびグリメピリドなど）が挙げられる。インスリンは、インスリンのすべての製剤（インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態を含む）を含む。
【０４９４】
本発明の化合物は、糖尿病の治療のために、抗肥満薬剤と組み合わせて投与してもよい。抗肥満薬剤の例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、リモナバント、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食欲抑制剤（例えばシブトラミンなど）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、ゼニカルなど）が挙げられる。
【０４９５】
糖尿病の治療のために、本発明の化合物は、抗高血圧剤（例えば、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリルなど）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタンなど）と組み合わせて投与することが可能である。
【０４９６】
特定のメグリチニド薬物は、膵臓からのインスリンの放出を刺激することにより、血糖レベルを低下させる。この作用は、膵島中の機能的β細胞に依存している。インスリンの放出は、グルコース依存性であり、低グルコース濃度では減退する。メグリチニド薬物は、特徴付けることのできる部位で結合することにより、β細胞膜内のＡＴＰ依存性カリウムチャネルを閉じる。このカリウムチャネル封鎖は、β細胞を脱分極し、カルシウムチャネルの開口を引き起こす。生じたカルシウム流入の増加は、インスリン分泌を誘発する。適切なメグリチニド薬物の非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０４９７】
身体をすでに存在するインスリンに感作させる適切な抗糖尿病薬剤の非限定的な例としては、特定のビグアニドおよび特定のグリタゾンまたはチアゾリジンジオンが挙げられる。特定の適切なビグアニドは、肝臓のグルコース生産を減少させ、グルコースの腸内吸収を減少させ、そしてインスリン感受性を改善させる（末梢のグルコースの取り込みおよび利用を増加させる）ことで、血糖を低下させる。適切なビグアニドの非限定的な例としては、メトホルミンが挙げられる。メトホルミンの非限定的な例としては、塩酸メトホルミン（塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ）、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠剤など）；塩酸メトホルミンとグリブリド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（登録商標）錠剤など）；ブホルミンが挙げられる。
【０４９８】
デンプンおよび特定の糖の分解を遅くするかまたはブロックし、そして本発明の組成物中での使用のために適切である抗糖尿病薬の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン産生を増加させるための特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭水化物の消化を遅らせることで、身体の血糖を低下させるのに役立ち、それにより、食事後の血糖濃度の上昇をより小さくする。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（引用により本明細書に取り込まれる）に開示された特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリンの生成を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ００／０７６１７（引用により本明細書に取り込まれる）に開示されたグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０４９９】
さらなる抗糖尿病薬の非限定的な例としては、経口で投与可能なインスリンが挙げられる。適切な経口で投与可能なインスリンまたはインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；およびＷＯ８５／０５０２９（それらの各々は、引用により本明細書に取り込まれる）に開示された特定の組成物が挙げられる。
【０５００】
抗糖尿病薬は、例えば、好ましくは約１ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、より好ましくは、約５０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の１日用量の特定の状態を治療する治療有効量で、単一用量または２から４回に分割した用量により投与される。しかし、正確な服用量は、主治医により決定され、それは投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの要因に依存する。
【０５０１】
一般的方法
この段落で記述される一般的な方法は、特に明示しない限り、下記の実施例で使用される。溶媒と試薬はすべて受領したとおりに使用された。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）機器を使用して得られ、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側での１００万分の１（ｐｐｍ）として報告された。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流量：０分、１０％ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ３ＣＮ；９分、停止）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃのフラッシュシリカゲル（３２から６３メッシュ）を使って実施された。分析および分取ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈのシリカゲルＧＦプレートを使って実施された。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを使用して行なわれた。
【０５０２】
スキームおよび以下の実施例では、以下の省略記号が使用される：Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ジオキサン（１，４−ジオキサン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；エーテル（ジエチルエーテル）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＳＤ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＲＴ（室温、約２５℃）；ＳｉＯ２（フラッシュクロマトグラフィ用のシリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０５０３】
本発明の化合物は、以下に記載される方法に従って製造することができる。本発明の化合物は、また、下記の実施例でも例証されるが、それらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈してはならない。本発明の範囲内にある代替的な機構的経路および類似した構造は、当業者にとって明らかとなり得る。
【０５０４】
【化８６】
2010503675.tif 000192
トルエンまたはイソプロパノールなどの溶媒中の式Ａ１の化合物は、式Ａ２の化合物で処理されて式Ａ３の化合物を提供することができる。式Ａ４（式中、Ｘ１は、ハロゲンまたはＯＥｔなどのアルコキシ基である）の化合物は、−７８℃でＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基で処理することができ、次いで、室温で式Ａ３の化合物で処理して式Ａ５の化合物を提供する。式Ａ５の化合物は、ラクタムカルボニルを還元するために、ＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３、ジボランまたはジフェニルシランとヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの混合物などの試薬での処理により式Ａ６の化合物に転換することができる。Ａ６からの保護基の除去（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＨＣｌ−ジオキサン処理による）は、Ａ８を提供し、これは、適切な塩基またはカップリング剤（必要に応じてカルボジイミドなど）の存在下、式Ａ７の化合物（式中、例えば、Ｒ２−Ｘ２は、カルボン酸、アルキルハライドまたはアリールハライドであり得る）またはイソシアナートでの処理により、式Ａ９の化合物に転換される。
【０５０５】
【化８７】
2010503675.tif 000193
式Ｂ１の化合物は、式Ｂ２の化合物と処理することができ、式Ｂ３の化合物を提供する。式Ｂ４の化合物は、−７８℃でＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基で処理され、次いで、室温で式Ｂ３の化合物と処理されて式Ｂ５の化合物を提供する。式Ｂ６（式中、Ｘ３は、例えば、ハロゲンまたはトリフラートなどの脱離基である）の化合物は、式Ｂ５の化合物とＮａＨなどの塩基で処理することにより、式Ｂ７の化合物に転換することができる。次いで、化合物Ｂ７は、ＬｉＡｌＨ、ＬｉＡＨ４／ＡｌＣｌ３、ジボランまたはジフェニルシランとヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの混合物などの試薬で還元して化合物Ｂ８を提供し、これは方法Ａの工程４および５の手順に従ってＢ９とＢ１０に合成される。
【０５０６】
当業者は、出発原料Ａ４またはＢ４を異なるサイズの環と置き換えることにより、
【０５０７】
【化８８】
2010503675.tif 000194
などの化合物へのアクセスを提供することを認識するであろう。
【実施例】
【０５０８】
実施例１
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド塩酸塩の製造
【０５０９】
【化８９】
2010503675.tif 000195
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２）の製造
乾燥した２５０ｍＬの３頸フラスコに、４−クロロベンズアルデヒド（６．５１ｇ）と乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて、−３０℃に冷却する。ＴＨＦ（４７ｍＬ）中、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、温度を〜３０℃に保ちながら滴下して加えた。次いで、反応混合物を０℃に３０分間、加温する。（溶液Ａ）
乾燥した２５０ｍＬフラスコに、窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（６．１ｍＬ）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、０℃に冷却する。ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７．４ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌｅ）を滴下して加え、−６０℃で２５分間攪拌する。次いで、エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート（１）（９．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、温度を−６５℃から−５５℃に９０分間維持しながら、滴下して加える。（溶液Ｂ）
温度を−５５℃から−６５℃に２．５時間維持しながら、溶液Ａを溶液Ｂに滴下して加える。室温まで加温し、一晩攪拌する。２５℃から３５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を滴下してクエンチする。ＥｔＯＡｃで分配する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮して琥珀色の泡（１４．７２ｇ）を得る。琥珀色の泡をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に〜５５℃で溶解する。ヘキサン（３×１０ｍＬ）を加え、一晩放置する。結晶を回収し、真空乾燥器で乾燥して表題化合物を黄色固体として得る（７．６７ｇ）。
【０５１０】
工程Ｂ：１，１−ジメチルエチル  １−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（３）の製造
乾燥した１００ｍＬの３頸フラスコに、１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（７．０ｇ）と乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、〜２℃に冷却する。６０％の油性分散液（１．１０ｇ）の水素化ナトリウムを、温度を２℃から５℃に維持しながら、少しずつ加える。５分後、温度を３℃から８℃に維持しながら、２−ブロモプロパン（２．６ｍＬ）を少しずつ加える。混合物を５０℃に加温する。４．５時間後、〜２０℃に冷却し、氷水（４００ｍＬ）を加える。ＥｔＯＡｃ（２×４９９ｍＬ）で抽出する。塩水（５０ｍＬ）で、ＥｔＯＡｃ液を抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮して表題化合物を琥珀色の油（８．８０ｇ）として得る。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２、２０ｍＬ）を加え、室温に一晩維持して表題化合物を黄色の固体（５．７５ｇ）として得る。
【０５１１】
工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（４）の製造
窒素雰囲気下、乾燥した５００ｍＬの３頸フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（０．８７ｇ）とＴＨＦ（分子篩で乾燥）（９６ｍＬ）を加え、１０℃（氷浴）に冷却する。温度を〜１０℃に維持しながら、ＡｌＣｌ３（３．３３ｇ）を少しずつ加える。５０℃から６０℃に３０分間加熱し、次いで−４０℃から−５０℃まで冷却する。１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、５．７５ｇ）を加える。反応混合物を−２０℃に加温し、出発原料がなくなるまで（〜６０分）１５分間隔でモニタリングする。−３０℃において、〜−３０℃の反応混合物を１０％ＮａＯＨでクエンチし、次いで、室温にまで加温する。ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出する。塩水でそのジエチルエーテルを抽出する。その乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｅｔ２Ｏを真空濃縮して表題化合物を粘性の油（９．７９ｇ）として得る。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍｌ）を加え、室温で放置して表題化合物を白色固体（．０３１ｇ）として得る。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）中の濾液（４．４７ｇ）は、さらに化合物（３．５６ｇ）を与えたが、これはＡｎａｌｏｇｉｘシステム（シリカゲル（１１５ｇ）のカラム）上に置かれ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出され、各２０ｍＬフラクションが集められた。フラクション５４から１４５を濃縮して表題化合物（２．９４ｇ）を白色固体として得た。
【０５１２】
工程Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（５）の製造
窒素雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル  １−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２．７４ｇ）をトリフルオロ酢酸（２×５ｍＬ）で室温、４５分間処理する。反応混合物を真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、真空濃縮（３回）して粘性の無色油（５．７６ｇ）を得る。この油をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨの間に分配する。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を真空濃縮して表題化合物（１．３７ｇ）を粘性の油として得る。
【０５１３】
工程Ｅ：１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（５）異性体Ａおよび（５）異性体Ｂの分離
【０５１４】
【化９０】
2010503675.tif 000196
Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．５０ｇ）のラセミ混合物をイソプロパノール（１ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）に溶解し、ヘキサン／イソプロパノール９０／１０（７５ｍＬ／分）中の１％ジエチルアミンを用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム上のＨＰＬＣによる分離により、異性体Ａ（１６．８分）と異性体Ｂ（４５．１分）を得て、これは溶媒を蒸発して白色固体（各０．２２グラム）を得た。
【０５１５】
【化９１】
2010503675.tif 000197
工程Ｆ：１−（４−クロロフェニル）Ｎ−シクロヘプチル−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド塩酸塩（６）の製造
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）とアセトニトリル（１ｍＬ）中、１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、異性体Ａ（０．０１５ｇ）をシクロヘプチルイソシアナート（１８ｕＬ）で処理し、得られる混合物を室温で４２４時間攪拌した。Ｐ−Ｓ  Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（Ａｒｇｏｏｎａｕｔ、４．６４ｍｍｏｌ／ｇ）（１２０ｇ）とＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０時間、振とうした。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を真空濃縮し、次いで、シリカゲルプレート（１０００ｕ）上に置き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミドの白色残渣（０．０２０８ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の０．１ＮのＨＣｌを加え、真空濃縮して表題化合物を白色固体（０．０２２２ｇ）として得た。
【０５１６】
実施例２
１，１−ジメチルエチル１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１０）の製造
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（９）の製造
【０５１７】
【化９２】
2010503675.tif 000198
窒素雰囲気下、４−クロロベンズアルデヒド（１４．０ｇ）とシクロプロピルアミン（５．７ｇ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中、分子篩の存在下、４８時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を６０℃で真空濃縮して４−クロロベンジリデンシクロプロピルアミン（８）を結晶性固体（１５．９８ｇ）として得た。
【０５１８】
ジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃から−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．６ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物を−７８℃に冷却した。エチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート（１）（１０ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、４−クロロベンジリデンシクロプロピルアミン（８）（６．６９ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで１時間加温し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を１ＮのＨＣｌ、次いで塩溶液で分配した。乾燥（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮して琥珀色の油（１３．８３ｇ）を得た。その琥珀色の油（１２．８ｇ）をＰｕｒａｓｉｌ  ６０Ａ  ２３０−４００メッシュ（〜３０ｍＬ）に吸収させ、注射器カートリッジに入れ、Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｈａｓｅ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｃｏｌｕｍｎ（３３０ｇ、ＩＳＣＯ）上で溶出した。ヘキサン（１カラム容量）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（０％から５５％のＥｔＯＡｃ）を用い、６５ｍＬ／分で溶出した。表題化合物を収集し、フラクションを真空濃縮して抽出して表題化合物（９）（３．４９ｇ）を得た。
【０５１９】
工程Ｂ：１，１−ジメチルエチル１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１０）の製造
【０５２０】
【化９３】
2010503675.tif 000199
窒素雰囲気下、１，１−ジメチルエチル１−オキソ−３−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（９）（０．７６ｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰＨ３）３（１８ｍｇ）と、次いでジフェニルシラン（９．１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間振とうした。反応混合物をシリカゲルプレート（１２、１０００ｕ）上に置き、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）で溶出して無色の残留物（０．７００ｇ）を得た。この物質をシリカゲルプレート（１２、１０００ｕ）上に置き、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）で溶出して表題化合物（１０）を無色の泡（０．５８ｇ）として得た。
【０５２１】
実施例２ａ
２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０５２２】
【化９４】
2010503675.tif 000200
実施例２からの化合物を、実施例１の工程Ｄの手順に従って、ＴＦＡで処理し、この反応から得られた生成物を（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチル吉草酸メチルエステルで実施例１の工程Ｅの手順に従って処理して、ＬＣＭＳによって同定される表題化合物を得る（ＭＷＴ４４８）。
【０５２３】
実施例３
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０５２４】
【化９５】
2010503675.tif 000201
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：
ｐ−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりにｐ−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１の工程１の手順に従う。この生成物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加える。１０分間攪拌し、α−ブロモ−２，４−ジフルオロトルエン（０．５８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩中、攪拌する。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより精製して表題化合物を白色固体（１．２０ｇ）として得る。
【０５２５】
【化９６】
2010503675.tif 000202
２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２：
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、工程１の生成物（０．９６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）に、ジフェニルシラン（０．９８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。１時間、攪拌する。ヘキサン中、３０％のＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより、反応混合物を精製して表題化合物を白色固体（０．８３ｇ）として得る。
【０５２６】
実施例４
１−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２７】
【化９７】
2010503675.tif 000203
密閉した管中、実施例１の工程１の生成物（０．６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、メチル４−ヨードベンゾアート（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１８ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、Ｋ３ＰＯ４（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。管を密閉し、６０℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮する。ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣにより白色固体（０．８２ｇ）に精製する。これを、実施例２、工程Ｂの手順に従ってＲｈＨ（ＣＯ）（ＰＰＨ３）３とジフェニルシランで処理して、ＬＣＭＳによって同定される表題化合物を得る。（ＭＷＴ４２６）。
【０５２８】
実施例５
２−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン
【０５２９】
【化９８】
2010503675.tif 000204
２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと２−クロロベンジルアミンを使い実施例２の手順を用いて、工程ＡとＢから生成物を得る。実施例１、工程Ｄの手順に従い、ＴＦＡでＢｏｃ保護基を除去し、得られた生成物（０．５２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中、塩化４−メトキシベンジルクロリド（０．２０７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２３１ｇ、０．１．６７ｍｍｏｌ）で処理する。１４時間攪拌する。セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中、３％ＣＨ３ＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して表題化合物を黄褐色の固体（０．４００ｇ）として得る。
【０５３０】
実施例６
２−イソブチル−１−フェニル−７−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン
【０５３１】
【化９９】
2010503675.tif 000205
実施例２と本質的に同様の方法で、ベンズアルデヒド、ＬｉＨＭＤＳ、臭化イソブチルおよび３，４，５−トリメトキシ−ベンジクロリドを用いて表題化合物が製造され、ＬＣＭＳにより同定される（ＭＷＴ４３８．６）。
【０５３２】
上記実施例の手順とともに方法Ａまたは方法Ｂを用い、適切なアルデヒド（Ａ１またはＢ１）、アミン（Ａ２またはＢ２）、ハロゲン化物（Ｂ６）とイソシアナート試薬を使用して、表７中の化合物が製造され、ＬＣＭＳによって同定される。（特に明記しない限り、Ｒ１がアリールであるとき、方法Ａが使われ、Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルであるとき、方法Ｂが使用される）。
【０５３３】
【表７−１】
2010503675.tif 000206
【０５３４】
【表７−２】
2010503675.tif 000207
【０５３５】
【表７−３】
2010503675.tif 000208
【０５３６】
【表７−４】
2010503675.tif 000209
【０５３７】
【表７−５】
2010503675.tif 000210
【０５３８】
【表７−６】
2010503675.tif 000211
【０５３９】
【表７−７】
2010503675.tif 000212
上記実施例に記載された手順とともに方法Ａまたは方法Ｂを用い、適切なアルデヒド（Ａ１またはＢ１）、アミン（Ａ２またはＢ２）、ハロゲン化物（Ｂ６）およびカルボン酸または酸クロリドの試薬を使用して、表８の以下の化合物が製造され、ＬＣＭＳによって同定される。（特に明記しない限り、Ｒ１がアリールであるとき、方法Ａが使われ、Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルであるとき、方法Ｂが使用される）。
【０５４０】
【表８−１】
2010503675.tif 000213
【０５４１】
【表８−２】
2010503675.tif 000214
【０５４２】
【表８−３】
2010503675.tif 000215
上記した手順と同様の手順に従って、表８Ａに示されているように、表８Ａの化合物が製造された。
【０５４３】
【表８Ａ−１】
2010503675.tif 000216
【０５４４】
【表８Ａ−２】
2010503675.tif 000217
【０５４５】
【表８Ａ−３】
2010503675.tif 000218
【０５４６】
【表８Ａ−４】
2010503675.tif 000219
【０５４７】
【表８Ａ−５】
2010503675.tif 000220
【０５４８】
【表８Ａ−６】
2010503675.tif 000221
【０５４９】
【表８Ａ−７】
2010503675.tif 000222
【０５５０】
【表８Ａ−８】
2010503675.tif 000223
アッセイ
イオンチャネルに対する機能的な効果を評価する方法
電位依存性イオンチャネルの機能的な評価は、特許化合物の効力および／または単一濃度有効性を決定するのに用いられた。２つの異なる方法が、イオン電流を測定するのに用いられた：ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、９６−ウェル複合プレートを利用する中程度のスループットの電位固定スクリーニングプラットホーム法および低スループットでより高度の正確な測定の従来の全細胞型パッチクランプ法。
【０５５１】
細胞株
ＨＥＫ細胞は、一過的にトランスフェクトされ、次いで関心のある異なるチャネルタンパク質の安定した異種発現について選択された。カルシウムチャネル細胞株は、静止カリウム電流、ヒトＫｉｒ２．１および電位依存性カルシウムチャネルの孔を形成するα−サブユニットを発現した。Ｃａｖ２．１細胞の場合、補助サブユニット（β２ａ）も発現された。本明細書でデータを生成するのに用いられたカルシウムチャネル株は、ヒトＣａｖ３．２および、ラットＣａｖ３．２またはヒトＣａｖ２．１のいずれかを発現した。ヒト心臓ナトリウムチャネル（ｈＮａｖ１．５）は、ＣＨＯ細胞で安定して発現された。これらの細胞は、ペンシルバニア大学から使用許諾された。
【０５５２】
細胞株は、加湿インキュベータ中、３７℃で増殖させ、９５％空気／５％ＣＯ２で平衡化した。ＣＨＯ細胞は、ＨａｍのＦ−１２培地中で増殖させた。ＨＥＫ細胞は、ＤＭＥＭ中で増殖させた。すべての培地は、１０％の熱不活化胎児ウシ血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび適切な選択用抗生物質（ゼオシン、ジェネティシンおよび／またはハイグロマイシン）で補充された。細胞は、８０％またはそれ未満のコンフルエントのときに継代された。
【０５５３】
ｈＣａＶ３．２のためのＩｏｎＷｏｒｋｓによるスクリーニング
この機器を使用する実験のための細胞外緩衝液は、以下のもの（ｍＭ）を含んだ（ＮａＣｌ  １２５、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＣＩ  ５．４、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １．８、０．２  ＢａＣｌ２  ｐＨ７．３５）。ＩｏｎＷｏｒｋｓは、細胞内部への電気的アクセスを得るために、アンホテリシンを使用する。細胞内部の溶液は以下のものを含んだ（ｍＭ濃度）：１３０  Ｋ−グルコン酸塩、２０  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２。存在する（６５０μｌのＤＭＳＯ中）ときは、アンホテリシンは６５ｍｌ中５ｍｇが添加された。この実験のすべての細胞内溶液および細胞外溶液は、１％のＤＭＳＯを含む。細胞は、Ｔ−７５フラスコから急激にトリプシン処理されて、２×１０５細胞／ｍｌの密度で、細胞外緩衝液に再懸濁された。
【０５５４】
実験は、室温で実施された。膜内外電位は、電圧プロトコルを実行する前に、５秒間−１００ｍＶに保持された。この間、リーク電流は、−１１０ｍＶ（２００ミリ秒）へのステップの間で測定された。Ｔ型カルシウム電流は、−２０ｍＶへの２５０ミリ秒ステップで活性化された。この脱分極ステップは、１秒のパルス間間隔で、合計１０パルスの間に繰り返された。以下の判定基準が満たされないときは、データは除外された：化合物前（ｐｒｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）走査に対する全抵抗＞６５ＭΩ、化合物前電流＞２５０ｐＡ、化合物後（ｐｏｓｔ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）全抵抗＞５０ＭΩ。
【０５５５】
Ｔ型電流は、ピークの内向き電流から、−２０ｍＶへの２５０ミリ秒ステップの終了時の電流を差し引いたものとして測定された。記録（ｒｅｃｏｄｉｎｇ）する構成が確立された後、電流振幅の化合物前測定を行った。化合物は、１％ＤＭＳＯを含む３×溶液として添加された。化合物と１０分間インキュベーションした後、電流が再び測定された。化合物添加後の電流振幅は、パルス１０の間の化合物前電流で割って化合物添加後に残存する電流の割合を求めた。各々の化合物に対して、８点濃度−効果関係は、１／２対数連続希釈により測定された。次いで、これらのデータは、それからＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に転送され、非線形回帰分析を使用して各試験化合物に対するＩＣ５０を評価した。
【０５５６】
従来の全細胞パッチクランプ法
細胞を、適切な増殖培地中、９ｍｍの直径の円形カバーグラス上にプレート化し、使用されるまで３７℃のインキュベータ内に置いた。全細胞パッチクランプ試験は、従来方法を使用して、室温で行なわれた。ＰＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ８または９）は、互換性のＡ／Ｄ  Ｄ／Ａボード、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）ＩＩＩパソコンと共に使用され、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００またはＡｘｏＰａｔｃｈ  １Ｄ増幅器が使用されて電圧固定プロトコルを生成し、データを得て、電流を測定した。
【０５５７】
試験の時点で、付着した細胞を有する１個のカバーグラスは、倒立型顕微鏡のステージで記録チャンバーへ移され、パッチクランプの全細胞の構成が確立された。記録チャンバーは、約３ｍｌ／分の流量で細胞外液により重力灌流された。パッチの電極は、ピペット液が満たされたとき、２から３ＭΩの抵抗を有していた。細胞外溶液は、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４９  ＮａＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０  グルコース、５  ＣｓＣｌ、２  ＭｇＣｌ２  ５  ＣａＣｌ２；ｍＭ濃度）であった。ピペット液は、１１５  ＣｓＣｌ、１０  ＨＥＰＥＳ−ＣｓＯＨ（ｐＨ７．３）、４  ＭｇＡＴＰ、１０  ＥＧＴＡを含んでいた（ｍＭ濃度）；スクロース３１０ｍＭに対する浸透圧）。すべての溶液が０．１％ＤＭＳＯを含んでいた。
【０５５８】
保持電位は、すべてのプロトコルに対して−１００ｍＶであった。パルス間間隔は、１５秒であった。ｈＣａｖ３．２またはｒＣａｖ３．２電流の時間的経過は、−３５ｍＶまでの２００ミリ秒の試験パルスで検討された。Ｃａｖ３．２電流は、電圧が−３５ｍＶまで上昇した後に、ピーク電流の１０から３０ミリ秒として測定された。Ｐ／Ｎ  ４リーク減算が使用された。増幅器のローパスフィルタは、１０ｋＨｚに設定され、データは１０ｋＨｚでサンプリングされた。データは、２８０Ｈｚの−３ｄＢのカットオフを有するガウスフィルタを用いてオフラインによりフィルタされた。ｈＣａＶ２．１電流のための電圧プロトコルは、脱分極性試験電位の電圧に関してのみ違っていた。ｈＣａｖ２．１電流に関しては、０ｍＶへの２００ミリ秒ステップで活性化された。ｈＣａｖ２．１電流は、０ｍＶへのステップの後に、１９０から２００ミリ秒間の平均電流としてリーク減算トレースから測定された。ナトリウム電流のための電圧プロトコルは、チャネル有効性を最適化するために、−１４０ｍＶまでの１５０ミリ秒の過分極化パルスを含み、−２０ｍＶまでの２０ミリ秒の試験パルスが続いた。ナトリウム電流は、リーク減算トレースからピーク過渡的内向き電流として測定された。
【０５５９】
定常的な効果が達成された後、全ての薬物の効果が測定された。濃度−効果関係は、各細胞を被験物質の単一濃度だけに曝露することにより得られた。非線形回帰分析については、ポスト−コンパウンドの電流振幅は、各細胞に対するプレ−コンパウンドの電流振幅に正規化された。所定の電流が、１０μＭ以下の濃度で＞５０％阻害された場合、化合物の複数の濃度および対応するビヒクルならびに時間対照細胞（ｔｉｍｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃｅｌｌ）に対するデータは、非線形回帰分析用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に入力されて、ＩＣ５０を決定した。
【０５６０】
疼痛の治療または予防に対する式ＩおよびＩＩＡの化合物の作用は、種々の動物モデルによって、例えば、以下の試験によって評価することが可能である。
【０５６１】
ホルマリン試験：マウスを緩やかに拘束し、そしてマウスの右後ろ足の足裏表面にホルマリン溶液３０μｌ（生理食塩水中１．５％）を、２７ゲージ針の微量注射器を使用して皮下注入する。ホルマリン注入の後、このマウスを直ちにＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察箱（３０×２０×２０ｃｍ）内に戻し、そしてホルマリン注入に対する動物の侵害受容応答を６０分間観察する。注入された足を舐めることおよび足のたじろぎの持続期間を記録し、そして全観察期間にわたって５分ごとに定量する。初期相（第１相）の記録をすぐに開始し、そして５分間続ける。後期相（第２相）を、ホルマリン注入後、約１０から１５分して開始する。
【０５６２】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（神経因性疼痛モデル）：ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２年）によって先に記載された方法に従い、右坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって末梢神経障害を作り出す。簡単に述べると、ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、うつ伏せの状態で配置し、Ｌ４からＳ２のレベルの棘突起から右傍脊柱筋を分離する。Ｌ５横突起を小さい骨鉗子で注意深く取り除いて、Ｌ４からＬ５脊髄神経を同定する。右Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、そして、７／０の絹糸で固く結紮する。完全な血流遮断を確認し、そして創傷を縫合する。
【０５６３】
坐骨神経の慢性狭窄性損傷（ＣＣＩ）（神経因性疼痛モデル）：Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ（１９８７年）によって記載された方法に従い、手術を行なう。ラットを抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔にかけ、そして共通の坐骨神経を大腿中部のレベルで露出させる。近接して、神経三分枝から約１ｃｍ離れて、４本のゆるい結紮糸（４／０絹）で１ｍｍ間隔により神経の周りを結ぶ。この結紮糸は、表在性の脊髄の神経弓上の脈管構造を通過する循環を遅らせるが、停止はさせない。動物の第２グループにおいて、結紮糸の配置の他は同じ手順を実施する（偽の手術）。
【０５６４】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後ろ足に、足裏下部のレベルでカラゲナン０．１ｍＬを注入する（２５ＧＡ針）。カラゲナンまたは薬物の投与の前に、前試験が測定される。治療後のプロトコルにおいて、カラゲナン治療の３時間後にラットを試験して、痛覚過敏の存在を確立し、そしてその後、薬物投与後の異なる時間においてラットを試験する。治療前プロトコルにおいて、薬物投与の１時間後に、ラットをカラゲナンで治療し、そして３時間後に試験を開始する。
【０５６５】
フロイントアジュバント誘発性の関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物の単一の足裏下に、パラフィンオイルと乳化剤（モノオレイン酸マンニド）との混合物中の、熱殺菌し、そして乾燥させたヒト型結核菌（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ、ＵＳＡ）（完全フロイントアジュバント）５００ｍｇ用量を１００ｍＬ注入する。対照動物に、０．１ｍＬの鉱油（不完全フロイントアジュバント）を注入する。
【０５６６】
接触異痛症の測定（行動試験）：行動試験は、既日リズムの変動を避けるために日中の周期の間は治療に対して盲検的な観察者によって行なわれる。接触感受性を、一連の較正されたＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメント（屈曲力は０．２５から１５ｇの範囲である）を使用して評価する。ラットを、金属のメッシュの床が備えられた透明なプラスチックの箱に配置し、そして実験開始前に、この環境に慣らす。このｖｏｎ  Ｆｒｅｙのフィラメントを、同側の後ろ足の足裏の真ん中の表面に垂直にあて、そして、刺激の強さの連続的な増加および減少によって機械的異痛症を決定する（フィラメント表示の「アップ−ダウン」パラダイム）。データを、Ｄｉｘｏｎのノンパラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）を使用して分析する。刺激の後に、足を舐めることまたは足を勢いよく振ることが、疼痛様の応答とみなされる。
【０５６７】
熱痛覚過敏（行動試験）：熱侵害受容の指数として引き込み潜伏時間を測定することによって、放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８年）。痛覚過敏に対するその感度から、足裏の試験（Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）が選択される。簡単に述べると、この試験は、ラットが配置されているガラス平面の下に配置されている可動式の赤外線源を含む。３つの個々のパースペックスの箱は、３匹のラットを同時に試験することを可能にする。赤外線源は、後ろ足の足裏の表面の直下に配置されており、この引き込み潜伏時間（ＰＷＬ）は、ラットがその後ろ足を熱源から移動させるのにかかる時間として定義される。ＰＷＬは、各ラットの両方の後ろ足について３回測定し、各足の平均値は、ラットの熱疼痛閾値を表した。放射熱源は、１０から１２秒のベースラインの潜伏時間になるように調節される。組織損傷を防ぐために、機器のカットオフは２１秒に固定される。
【０５６８】
体重負荷（行動試験）：後ろ足の体重分布の測定のために、両足圧力差痛覚測定機（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）を使用する。ラットを、各後ろ足が別々の床反力計（ｆｏｒｃｅ  ｐｌａｔｅ）の上に置けるように位置づけた傾けたプレキシガラスの箱に配置する。この体重負荷試験テストは、何のストレスまたは刺激も与えない関節炎のラットの病理学的状態の直接的な尺度を表し、したがって、この試験は、動物の自発的な疼痛行動を測定する。
【０５６９】
ＧＰＲ１１９スクリーニングアッセイ：
試薬調製：
刺激用緩衝液：１００ｍｌのＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ製品番号１４０２５−０９２）
＋  １００ｍｇ  ＢＳＡ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ｆａｃｔｉｏｎ  Ｖ、製品番号１０３７０３）＝０．１％
＋  ５００ｕ１  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ製品番号２５−０６０−ＣＩ）＝５ｍＭ
７５ｕｌ  ＲＯ−２０（Ｓｉｇｍａ  Ｂ８２７９；−２０℃の一定分量で保存されたＤＭＳＯの２０ｍＭストック液）＝１５ｕＭ
（毎日、新たに調整される）。
【０５７０】
Ｂ８４（Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジンアミン、参照：ＷＯ２００４／０６５３８０）：ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭストック液が調製され、一定分量化し、−２０℃で保存した。全てに対して−ＤＭＳＯ中、１：３３．３に希釈し、次いで、刺激用緩衝液中、１：５０に希釈＝２％ＤＭＳＯ中、６ｕＭ（＝３ｕＭのＢ８４と最終１％ＤＭＳＯ）。用量応答曲線について−３ｕｌストック液＋７ｕｌのＤＭＳＯ＋４９０ｕｌの刺激用緩衝液＝２％ＤＭＳＯ中、６０ｕＭ（＝３０ｕＭのＢ８４と最終１％のＤＭＳＯ）。（毎日、新たに調整される）。
【０５７１】
細胞株：
ヒトクローン３：ヒト−ＳＰ９２１５（ＧＰＲ１１９）／ｐｃＤＮＡ３．１で安定にトランスフェクトされ、かつｐＣＲＥＬｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）についても安定なＨＥＫ２９３細胞。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの製品番号０２−４００６Ｄｋ、ロット番号１２７２３０２、加熱不活化）、１×ＭＥＭ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ中に維持される。細胞を、１週当たり２回１：８に分ける。
ｃＡＭＰキット：ＬＡＮＣＥ（登録商標）ｃＡＭＰ３８４キット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの製品番号ＡＤ０２６３。
【０５７２】
化合物の希釈：
ＤＭＳＯを１ｍｇ／ｍｌの溶液を与えるように化合物を含むバイアルに加える。
【０５７３】
１．化合物を刺激用緩衝液中で６０μＭに希釈する。ｅｐＭｏｔｉｏｎロボットを使って、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中に１／２対数希釈物を作製する。１０点用量応答曲線（１ｎＭから３０ｕＭ）。
【０５７４】
２．化合物は、４連で操作し、各々（セット１と１ａ）に対して２回個別に希釈する。
【０５７５】
アッセイ手順：
１．アッセイする前の午後に、ヒトクローン３細胞のフラスコ中の培地をＯｐｔｉｍｅｍ（Ｇｉｂｃｏの製品番号１１０５８−０２１）で置き換える。注：細胞は、６から８日間、培養しなければならない。
【０５７６】
２．翌朝、ＨＢＳＳ（ＲＴ）を用いて、フラスコから細胞を穏やかにピペットで剥がす（ｐｉｐｅｔ  ｏｆｆ）。
【０５７７】
３．細胞をペレット化（１３００ｒｐｍ、７分、室温）して、２．５×１０ｅ６／ｍｌ（＝５〜８，０００細胞／６ｕｌ）で、刺激用緩衝液に再懸濁する。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（キットで提供される）の１：１００希釈物を細胞懸濁液に直接加える。
【０５７８】
４．白色の３８４−ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に、２×Ｂ８４の６ｕｌ、化合物または非特異的結合（ｎｓｂ）用の刺激用緩衝液を加える。それらは全て、２％ＤＭＳＯ（＝最終１％ＤＭＳＯ）を含む。
【０５７９】
５．細胞懸濁液６ｕｌをウェルに加える。室温で３０分間、インキュベーションする。
【０５８０】
６．標準曲線のために、キット指示書に従って、刺激用緩衝液中で希釈された６ｕｌのｃＡＭＰ標準溶液＋２％ＤＭＳＯを加える（１０００−３ｎＭ）。刺激用緩衝液中で１：１００の抗ｃＡＭＰの希釈物６ｕｌを標準ウェルに加える。
【０５８１】
７．キット使用説明書に従って、検出混合物を作製し、１５分間、室温でインキュベーションする。
【０５８２】
８．１２ｕｌの検出混合物を全てのウェルに加える。軽く叩いて穏やかに混合し、室温で２から３時間インキュベーションする。
【０５８３】
９．プロトコル「Ｌａｎｃｅ／Ｄｅｌｐｈｉａ  ｃＡＭＰ」の下、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取る。
【０５８４】
１０．各々のサンプルの値（ｎＭ）は、標準曲線から外挿法によって測定される。％コントロール、フォールド（Ｆｏｌｄ）およびＥＣ５０（コントロール＝３ｕＭ  Ｂ８４）が、各々の化合物に対して決定され、セット１と１ａを平均化する。
【０５８５】
上記のアッセイを使用して、表５の化合物、および化合物（１３２）から（１３９）ならびに表８Ａの化合物（１４３）から（１４８）の異性体ＡおよびＢは、２４から３３０００ｎＭの範囲に、Ｃａｖ３．２（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ）ＩＣ５０を有した。表６の化合物は、８８２から１３６００ｎＭの範囲に、ＧＰＲ１１９  ｃＡＭＰのＩＣ５０を有した。
【０５８６】
表９は、本発明の化合物に対する、ＧＰＲ１１９  ｃＡＭＰのＩＣ５０データ（ｎＭ）を提供する。
【０５８７】
【表９−１】
2010503675.tif 000224
【０５８８】
【表９−２】
2010503675.tif 000225
表１０は、本発明の化合物に対する、Ｃａｖ３．２のＩＣ５０のデータをｎＭで提供する。
【０５８９】
【表１０−１】
2010503675.tif 000226
【０５９０】
【表１０−２】
2010503675.tif 000227
【０５９１】
【表１０−３】
2010503675.tif 000228
【０５９２】
【表１０−４】
2010503675.tif 000229
ＮＰＣ１Ｌ１を測定するために、以下の結合アッセイが使用されるであろう：
翌日の結合試験のために、ヒトＮＰＣ１Ｌ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞を３８４−ウェルの黒色／鮮明な（ｃｌｅａｒ）プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）にプレート化する。細胞増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％のウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍｌのジェネティシン、１００単位／ｍｌのペニシリン）は、吸引することができる。２５０ｎＭのＢＯＤＩＰＹ標識グルクロニド化（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｅｄ）エゼチミブを含む細胞増殖培地（２０ｍｌ）は、各ウェルに加えることができる。化合物の指示濃度を含む細胞増殖培地（２０ｍｌ）は、それからウェルに加えることができる。標識化されていないグルクロニド化エゼチミブ（１００ｍＭ）は、非特異的結合を測定するのに使用することができる。結合反応は、３７℃で４時間進行させることができる。その後、細胞増殖培地は、吸引されて、ＰＢＳで一度洗浄することができる。細胞に結合した残存する蛍光標識グルクロニド化エゼチミブは、蛍光強度を測定するために、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を利用して定量化することができる。Ｋｉ値は、Ｐｒｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して、結合競合曲線（各ポイントについてｎ＝４）から測定することができる。
【０５９３】
コレステロール吸収の阻害を測定するために、以下のインビボでのアッセイが、使用されるであろう：
雄ラットは、０．２５ｍｌのトウモロコシ油またはトウモロコシ油中の化合物で経口胃管栄養法によって投与することができる；０．５時間後に、各ラットは、０．２５ｍｌのトウモロコシ油と２μＣｉの１４Ｃ−コレステロールおよび非標識の１．０ｍｇコレステロールを経口的に与えることができる。
【０５９４】
２時間後に、ラットはイナクチンの１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内注射）で麻酔し、１０ｍｌの血液サンプルを腹部大動脈から採取することができる。小腸は摘出することができ、３つの切片に分けることができ、各々は１５ｍｌの冷たい生理食塩水で洗浄することができる。洗液は、プールすることができる。肝臓は摘出し、重さを量り、３つの一定分量（〜３５０ｍｇ）を摘出することができる。５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを各々の腸切片に加えて、各肝臓の一定分量に対しては１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加えて、一晩４０℃で溶解させることができる。小腸消化物および肝臓消化物の２×１ｍｌの一定分量を０．２５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌで中和し、カウントすることができる。血漿および小腸洗液の２×１ｍｌの一定分量をカウントすることができる。
【０５９５】
本発明は、上に述べた特定の実施形態と共に記述されてきたが、多くのその代替物、改変および変更は、当業者にとって明らかであろう。そのような代替物、改変および変更のすべては、本発明の精神および範囲内に包含されることを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月12日(2009.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物中、式Ｉの少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの追加治療剤［例えば、疼痛の治療に有用な追加薬剤、または脂質障害の治療に有用な少なくとも１つの付加的な治療剤（例えば、コレステロールを低下させるのに有用な少なくとも１つの追加薬剤）、または糖尿病を治療するのに有用な追加治療剤の１つ］を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を１つのパッケージに含むキットに向けられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化１００】
2010503675.tif 000259
［式中、
Ｒ１は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）ヘテロアリール、（９）置換されたヘテロアリール、（１０）ヘテロアリールアルキル、（１１）ジフェニルメチル、（１２）シクロアルキルアルキル、（１３）アルケニル、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換されたアリールからなる群より選択される）、および（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；そして、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）置換されたアリール、（６）アリールアルキル、（７）ヘテロアリールアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）ヘテロシクロアルキルアルキル、（１０）Ｒ６−Ａ−、（１１）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（１２）（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１３）（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１４）ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１５）アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１９）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、（２１）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２２）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２５）アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２７）アルキル−Ｓ−アルキレン−（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（２８）アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（２９）アルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（３０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、（ａ）シクロアルキル、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルで置換されたアルキル、（ｃ）置換されたアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）置換されたアリールアルキル、（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、および（ｇ）ヘテロアリールからなる群より選択される）、（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＱＡ（ここで、ＱＡは、先に定義した通りである）、（ｃ）置換されたアリール、および（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択される）、（３２）置換されたヘテロアリールアルキル、および
【化１０１】
2010503675.tif 000260
（式中、ＺＡは、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ＱＦは、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＸＡ）２からなる群より選択され、ここで各ＸＡは、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され、ここで：
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリールアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ３は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）アリールアルケニル、（９）アリールアルキニル、（１０）ヘテロアリール、（１１）置換されたヘテロアリール、（１２）ヘテロアリールアルキル、（１３）ヘテロアリールアルケニル、および（１４）ヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ４の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
Ｒ５の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択されるか；またはＲ４とＲ５は、上に定義された通りであり、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
ｕは０から３の整数であり；
ｖは、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
Ｒ６は、（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）アリール、（４）置換されたアリール、（４）ヘテロアリール、（５）置換されたヘテロアリール、（６）シクロアルキル、（７）シクロアルキルアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）シクロアルケニル、（１０）ヘテロシクロアルケニル、（１１）ベンゾ縮合シクロアルキル、（１２）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、および（１３）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して、置換され；
Ａは、（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、（４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、（５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（７）−アルキレン−、（８）−アルケニレン−、（９）−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、（１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキレン−、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、（１４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−、（１５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（１６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−、（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（アルコキシ）−、（１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−、（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−Ｎ（アルキル）２）−、および
【化１０２】
2010503675.tif 000261
からなる群より選択され；および
ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義された化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される］の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項目２）
（Ａ）Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１０３】
2010503675.tif 000262
からなる群より選択され；
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル−ＮＨ−、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；
（Ｄ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
（Ｅ）Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；または
（Ｆ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２−からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；そしてここで、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
（Ｇ）ｕが、０から３の整数であり；
（Ｈ）ｖが、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
（Ｉ）Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
（Ｊ）Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、および
【化１０４】
2010503675.tif 000263
からなる群より選択され；および
（Ｋ）ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義される化合物が、式Ｉの化合物の定義から除外される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩＡ：
【化１０５】
2010503675.tif 000264
（式中、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄで「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、
【化１０６】
2010503675.tif 000265
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、
【化１０７】
2010503675.tif 000266
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ、ならびに−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が、
【化１０８】
2010503675.tif 000267
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、
【化１０９】
2010503675.tif 000268
からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、
【化１１０】
2010503675.tif 000269
【化１１１】
2010503675.tif 000270
（式中、各Ｘ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１２】
2010503675.tif 000271
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１３】
2010503675.tif 000272
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１４】
2010503675.tif 000273
からなる群より選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、項目１３に記載の化合物。
（項目２０）
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１１５】
2010503675.tif 000274
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目２４）
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、項目１３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２が、
【化１１６】
2010503675.tif 000275
からなる群より選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、項目３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１７】
2010503675.tif 000276
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１８】
2010503675.tif 000277
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
前記の置換されたフェニルが、
【化１１９】
2010503675.tif 000278
からなる群より選択される、項目３０の化合物。
（項目３２）
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、項目２６に記載の化合物。
（項目３３）
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１２０】
2010503675.tif 000279
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目３７）
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、項目２６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ２が、
【化１２１】
2010503675.tif 000280
である、項目２６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２２】
2010503675.tif 000281
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２３】
2010503675.tif 000282
からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４３）
（Ａ）Ｒ１が、（１）アルキル、（２）アルケニル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）ハロ置換フェニル、（６）アリールアルキル−、および（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換フェニルからなる群より選択される）
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、
（ａ）シクロアルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）置換されたアリールアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、
（ｇ）ヘテロアリール
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）置換されたベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、
（５）ヘテロシクロアルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ（（Ｂ）（１）で定義された通り）、置換されたアリール、およびアリールアルキルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、
（１）置換されたフェニル、
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４４）
（Ａ）Ｒ１が、ｉ−プロピル、メチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、ハロで置換されたフェニルである）からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、アダマンチルおよびシクロヘプチル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌフェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニル、ｍ−ＣＮ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｍ−ＣＦ３−フェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−ＣＨ３Ｏ−フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ｔ−ブチル、ハロ置換ベンジル、ピリジルならびに
【化１２４】
2010503675.tif 000283
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）
【化１２５】
2010503675.tif 000284
（４）
【化１２６】
2010503675.tif 000285
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、
（６）モルホリニル）、および
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ、ハロ置換フェニル、およびベンジルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル、フェニル−フェニル−、ピリジル−フェニル−、ｐ−ＣＮ−フェニル、およびピリジルからなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４５）
（Ａ）Ｒ１が、
（１）アルキル、
（２）置換されたアリールアルキル、
（３）シクロアルキルアルキル、および
（４）置換されたアルキル
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）アリール（ここで、該アリールは、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている）、
（２）−Ｃ（Ｏ）ベンゾヘテロシクロアルキル、
（３）置換されたヘテロシクロアルキル、および
（４）置換されたアリールアルキル
からなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４６）
（Ａ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｏ−Ｃｌ−ベンジル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル）、シクロプロピル−ＣＨ２−、および−ＣＨ（フェニル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、ｏ，ｍ，ｐ−トリ−メトキシフェニル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）、
【化１２７】
2010503675.tif 000286
およびｐ−メトキシベンジルからなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルからなる群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目４７）
化合物１〜１４８からなる群より選択される化合物。
（項目４８）
表５、６、７、８、８Ａ、９および１０における化合物からなる群より選択される化合物。
（項目４９）
前記化合物が、表９の化合物からなる群より選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記化合物が、表１０の化合物からなる群より選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
純粋な、単離された形態の項目１に記載の化合物。
（項目５２）
項目１の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５３）
項目３の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５４）
疼痛を治療するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
（項目５５）
疼痛を治療するための医薬の製造のための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目５６）
疼痛を治療するための医薬の製造のための、項目３に記載の化合物の使用。
（項目５７）
前記の疼痛が炎症性疼痛である、項目５５に記載の使用。
（項目５８）
前記の疼痛が炎症性疼痛である、項目５６に記載の使用。
（項目５９）
前記の疼痛が慢性疼痛である、項目５５に記載の使用。
（項目６０）
前記の疼痛が慢性疼痛である、項目５６に記載の使用。
（項目６１）
前記の疼痛が神経因性疼痛である、項目５５に記載の方法。
（項目６２）
前記の疼痛が神経因性疼痛である、項目５６に記載の使用。
（項目６３）
疼痛を治療するための医薬の製造のための項目１に記載の化合物の使用であって、該医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
（項目６４）
疼痛を治療するための医薬の製造のための項目３に記載の化合物の使用であって、該医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
（項目６５）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、項目６３に記載の使用。
（項目６６）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、項目６４に記載の使用。
（項目６７）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、項目６３に記載の使用。
（項目６８）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、項目６４に記載の使用。
（項目６９）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、項目６３に記載の使用。
（項目７０）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、項目６３に記載の使用。
（項目７１）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、項目６４に記載の使用。
（項目７２）
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、項目６４に記載の使用。
（項目７３）
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
（項目７４）
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、項目３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
（項目７５）
糖尿病を治療するための医薬の製造のための項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤と併用される、使用。
（項目７６）
糖尿病を治療するための医薬の製造のための項目３に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤と併用される、使用。
（項目７７）
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、項目７５に記載の使用。
（項目７８）
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、項目７６に記載の使用。
（項目７９）
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、項目７７に記載の使用。
（項目８０）
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、項目７８に記載の使用。
（項目８１）
医薬組成物中に項目１に記載の少なくとも１つの化合物、および疼痛の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
（項目８２）
医薬組成物中に項目３に記載の少なくとも１つの化合物、および疼痛の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
（項目８３）
医薬組成物中に項目１に記載の少なくとも１つの化合物、および糖尿病の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
（項目８４）
医薬組成物中に項目３に記載の少なくとも１つの化合物、および糖尿病の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
（項目８５）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
（項目８６）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
（項目８７）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニストと併用される、使用。
（項目８８）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用される、使用。
（項目８９）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤と併用される、使用。
（項目９０）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストと併用される、使用。
（項目９１）
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの有効量と併用される、使用。
（項目９２）
医薬組成物中に項目１に記載の少なくとも１つの化合物、およびコレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１００】
2010503675.tif 000287
［式中、
Ｒ１は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）ヘテロアリール、（９）置換されたヘテロアリール、（１０）ヘテロアリールアルキル、（１１）ジフェニルメチル、（１２）シクロアルキルアルキル、（１３）アルケニル、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換されたアリールからなる群より選択される）、および（１５）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；そして、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）置換されたアリール、（６）アリールアルキル、（７）ヘテロアリールアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）ヘテロシクロアルキルアルキル、（１０）Ｒ６−Ａ−、（１１）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（１２）（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１３）（アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１４）ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１５）アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１９）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２０）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−、（２１）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２２）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２５）アルキル−Ｓ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（２７）アルキル−Ｓ−アルキレン−（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（２８）アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（２９）アルキル−Ｓ−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（３０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、（ａ）シクロアルキル、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルで置換されたアルキル、（ｃ）置換されたアリール、（ｄ）アルキル、（ｅ）置換されたアリールアルキル、（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、および（ｇ）ヘテロアリールからなる群より選択される）、（３１）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＱＡ（ここで、ＱＡは、先に定義した通りである）、（ｃ）置換されたアリール、および（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択される）、（３２）置換されたヘテロアリールアルキル、および
【化１０１】
2010503675.tif 000288
（式中、ＺＡは、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ＱＦは、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＸＡ）２からなる群より選択され、ここで各ＸＡは、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され、ここで：
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリールアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ３は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）置換されたアルキル、（４）シクロアルキル、（５）アリール、（６）置換されたアリール、（７）アリールアルキル、（８）アリールアルケニル、（９）アリールアルキニル、（１０）ヘテロアリール、（１１）置換されたヘテロアリール、（１２）ヘテロアリールアルキル、（１３）ヘテロアリールアルケニル、および（１４）ヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
Ｒ４の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
Ｒ５の各存在は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで；各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択されるか；またはＲ４とＲ５は、上に定義された通りであり、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
ｕは０から３の整数であり；
ｖは、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
Ｒ６は、（１）アルキル、（２）置換されたアルキル、（３）アリール、（４）置換されたアリール、（４）ヘテロアリール、（５）置換されたヘテロアリール、（６）シクロアルキル、（７）シクロアルキルアルキル、（８）ヘテロシクロアルキル、（９）シクロアルケニル、（１０）ヘテロシクロアルケニル、（１１）ベンゾ縮合シクロアルキル、（１２）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、および（１３）ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；および、ここで、
該置換されたアルキル部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、および（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２からなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；
該置換されたアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して置換され；および
該置換されたヘテロアリール部分は、（ａ）−（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル）ＣＨ３、（ｂ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、（ｃ）−ＮＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（ｄ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ２、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、（ｇ）−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、（ｈ）−ＣＦ３、（ｉ）−ＯＨ、（ｊ）−ハロ、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−アルコキシ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−アルキル、（ｐ）−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、および（ｑ）アルキルからなる群より独立して選択される１個以上（すなわち、少なくとも１個、例えば、１個から３個）の置換基で各々、独立して、置換され；
Ａは、（１）−Ｃ（Ｏ）−、（２）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（３）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、（４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｏ）−、（５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（６）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（７）−アルキレン−、（８）−アルケニレン−、（９）−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、（１０）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、（１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキレン−、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、（１４）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル）−、（１５）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、（１６）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−アルキレン−、（１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（アルコキシ）−、（１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｓ−、（２０）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン（−Ｎ（アルキル）２）−、および
【化１０２】
2010503675.tif 000289
からなる群より選択され；および
ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義された化合物は、式Ｉの化合物の定義から除外される］の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２】
（Ａ）Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジフェニルメチル、シクロアルキルアルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ６−Ａ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
【化１０３】
2010503675.tif 000290
からなる群より選択され；
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル−ＮＨ−、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロアリールアルキニルからなる群より選択され；
（Ｄ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；
（Ｅ）Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；または
（Ｆ）Ｒ４の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ４に対する各アルキルは、独立して選択され；Ｒ５の各存在が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−および−Ｃ（アルキル）２−からなる群より選択され、ここで各Ｒ５に対する各アルキルは、独立して選択され；そしてここで、該Ｒ４の環炭素は、該Ｒ５の環炭素に−ＣＨ２−ＣＨ２−基で結合しており；
（Ｇ）ｕが、０から３の整数であり；
（Ｈ）ｖが、ｕとｖの合計が３から５となるような０から３の整数であり；
（Ｉ）Ｒ６が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され；
（Ｊ）Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−アルケニレン−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−、および
【化１０４】
2010503675.tif 000291
からなる群より選択され；および
（Ｋ）ここで、表３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄで「Ｘ」によって定義された化合物、および表４ａで定義される化合物が、式Ｉの化合物の定義から除外される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＡ：
【化１０５】
2010503675.tif 000292
（式中、表３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄで「Ｘ」によって定義される化合物および表４ａ中の化合物は、式ＩＩＡの化合物から除外される）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化１０６】
2010503675.tif 000293
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化１０７】
2010503675.tif 000294
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル、（Ｃ）ヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そこでは、ハロおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、（Ａ）フェニル、（Ｂ）置換されたフェニル（ここで、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１から３個の置換基が存在する）、（Ｃ）ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール、および（Ｄ）置換されたピリジルおよび置換されたピリミンジニル（ｐｙｒｉｍｉｎｄｉｎｙｌ）からなる群より選択される置換されたヘテロアリール（ここで、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ、ならびに−ＣＮからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基が存在する）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化１０８】
2010503675.tif 000295
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌならびに−ＣＮからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
【化１０９】
2010503675.tif 000296
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、ｉ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２、
【化１１０】
2010503675.tif 000297
【化１１１】
2010503675.tif 000298
（式中、各Ｘ４は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１２】
2010503675.tif 000299
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１３】
2010503675.tif 000300
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１４】
2010503675.tif 000301
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１１５】
2010503675.tif 000302
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
【化１１６】
2010503675.tif 000303
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、アルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ａ−からなる群より選択され、ここで、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−からなる群より選択され、およびＲ６は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルからなる群より選択される場合により置換された基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、置換されたフェニル、および置換されたナフチルからなる群より選択され、ここで、該置換された基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮからなる群より独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１７】
2010503675.tif 000304
（式中、各Ｘ２は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシならびに−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１８】
2010503675.tif 000305
（式中、各Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される）からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記の置換されたフェニルが、
【化１１９】
2010503675.tif 000306
からなる群より選択される、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ６のヘテロアリールが、アルキル、ハロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている置換されたヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
前記置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記の置換されたヘテロアリールが、
【化１２０】
2010503675.tif 000307
（式中、Ｘ３は、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、フェノキシおよび−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される）である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮからなる群より独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記シクロアルキルが、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３７】
前記シクロアルケニルが、ジヒドロピランである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
【化１２１】
2010503675.tif 000308
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリールおよび置換されたアリールからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル（−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２２】
2010503675.tif 000309
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｈ、イソプロピル、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ３が、４−クロロフェニル、フェニル、４−ブロモフェニル、および４−ベンジルオキシ−フェニルからなる群より選択され；および
Ｒ２が、Ｈ、３，５−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，４−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、３，５−ジ−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−メチル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、４−（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−シアノ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−クロロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−フルオロ−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、４−イソプロピル−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、２−ＣＦ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２−クロロ−６−メチル−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、２，６−ジ−クロロ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１２３】
2010503675.tif 000310
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
（Ａ）Ｒ１が、（１）アルキル、（２）アルケニル、（３）シクロアルキル、（４）アリール、（５）ハロ置換フェニル、（６）アリールアルキル−、および（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、置換フェニルからなる群より選択される）
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、
（ａ）シクロアルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルで置換されたアルキル、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）アルキル、
（ｅ）置換されたアリールアルキル、
（ｆ）置換されたヘテロシクロアルケニルベンゾ、
（ｇ）ヘテロアリール
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）置換されたベンゾヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、
（５）ヘテロシクロアルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ（（Ｂ）（１）で定義された通り）、置換されたアリール、およびアリールアルキルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、
（１）置換されたフェニル、
（２）ヘテロアリール
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
（Ａ）Ｒ１が、ｉ−プロピル、メチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ベンジル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＱＢ（ここで、ＱＢは、ハロで置換されたフェニルである）からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＱＡ（ここで、ＱＡは、アダマンチルおよびシクロヘプチル、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、３，５−ジ−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌフェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｍ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニル、ｏ，ｍ−ジ−Ｆ−フェニル、ｍ−ＣＮ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｍ−ＣＦ３−フェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−フェニル、ｍ−メチルフェニル、ｍ−ＣＨ３Ｏ−フェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル，ｐ−メトキシフェニル、およびｍ−Ｆ−ｐ−メチル−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ｔ−ブチル、ハロ置換ベンジル、ピリジルならびに
【化１２４】
2010503675.tif 000311
からなる群より選択される）、
（２）Ｈ、
（３）
【化１２５】
2010503675.tif 000312
（４）
【化１２６】
2010503675.tif 000313
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、
（６）モルホリニル）、および
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＱＣＱＤ（ここで、ＱＣおよびＱＤは、各々、独立して、Ｈ、ＱＡ、ハロ置換フェニル、およびベンジルからなる群より選択される）；および
（Ｃ）Ｒ３が、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル、フェニル−フェニル−、ピリジル−フェニル−、ｐ−ＣＮ−フェニル、およびピリジルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
（Ａ）Ｒ１が、
（１）アルキル、
（２）置換されたアリールアルキル、
（３）シクロアルキルアルキル、および
（４）置換されたアルキル
からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、
（１）−Ｃ（Ｏ）アリール（ここで、該アリールは、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個から３個の置換基で置換されている）、
（２）−Ｃ（Ｏ）ベンゾヘテロシクロアルキル、
（３）置換されたヘテロシクロアルキル、および
（４）置換されたアリールアルキル
からなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４６】
（Ａ）Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｏ−Ｃｌ−ベンジル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−ベンジル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ＣＦ３−フェニル、およびｐ−Ｆ−フェニル）、シクロプロピル−ＣＨ２−、および−ＣＨ（フェニル）２からなる群より選択され；
（Ｂ）Ｒ２が、ｏ，ｍ，ｐ−トリ−メトキシフェニル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３−フェニル）、
【化１２７】
2010503675.tif 000314
およびｐ−メトキシベンジルからなる群より選択され；および
（Ｃ）Ｒ３が、Ｈ、フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、およびｏ，ｐ−ジ−Ｆ−フェニルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物１〜１４８からなる群より選択される化合物。
【請求項４８】
純粋な、単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５０】
疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５１】
疼痛を治療するための医薬の製造のための、請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
前記の疼痛が炎症性疼痛、慢性疼痛、または神経因性疼痛である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
疼痛を治療するための医薬の製造のための請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬が、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤と併用される、使用。
【請求項５４】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５８】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項５９】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤と併用される、使用。
【請求項６０】
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
医薬組成物中に請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および疼痛または糖尿病の治療のための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項６３】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤と併用される、使用。
【請求項６４】
コレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬が、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストの有効量と併用される、使用。
【請求項６５】
医薬組成物中に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、およびコレステロールの吸収を阻害するための少なくとも１つの追加薬剤を含む少なくとも１つの別個の医薬組成物を単一のパッケージで含むキット。
【請求項６６】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、疼痛を治療するための組成物。
【請求項６７】
請求項１に記載の化合物を含む、疼痛を治療するための組成物。
【請求項６８】
前記の疼痛が炎症性疼痛である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物を含む疼痛を治療するための組成物であって、疼痛を治療するための少なくとも１つの追加薬剤とともに該組成物が投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項７０】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤、ステロイド、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子、および関節リウマチを治療するのに有用な因子からなる群より選択される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、
アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナルおよびナプロキセンからなる群より選択される非オピオイド鎮痛剤；
モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択されるオピオイド鎮痛剤；
プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンからなる群より選択されるステロイド：
アスピリンおよびピロキシカムからなる群より選択されるＣＯＸ−Ｉ阻害剤；
ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤；
ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジンからなる群より選択される炎症性腸疾患を治療するのに有用な因子；および
メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチルからなる群より選択される関節リウマチを治療するのに有用な因子；
からなる群より選択される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７２】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルフォンからなる群より選択される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
疼痛を治療するための前記の追加薬剤が、ステロイドおよび非オピオイド鎮痛剤からなる群より選択される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
糖尿病を治療するための医薬の製造のための、請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項７５】
請求項１または３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む糖尿病を治療するための組成物であって、糖尿病を治療するための少なくとも１つの他の薬剤とともに該組成物が投与されることで特徴づけられる、組成物。
【請求項７６】
糖尿病を治療するための前記の他の薬剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進物質、肝臓からのグルコース放出を低下させる化合物、およびインスリンからなる群より選択される、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記のインスリン感作物質が、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性化剤からなる群より選択される、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含むコレステロールの吸収を阻害するための組成物であって、該組成物が、少なくとも１つのニコチン酸受容体アゴニスト、少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、少なくとも１つのＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１つのＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストからなる群より独立して選択される脂質代謝の障害を治療するための少なくとも１つの追加薬剤とともに投与されることで特徴づけられる、組成物。
【国際調査報告】
2010503675.tif 000315
2010503675.tif 000316