(57)【要約】  本発明は、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：2010514672.tif 000027（式中、Ｒ１は置換されていてもよいヒドロカルビル、置換アミノ等；Ｒ２はＺに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、該芳香族基は更に置換基を有していてもよく；Ｘは−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）または硫黄；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、置換されていてもよいメチンまたは窒素等；およびＺは置換されていてもよいメチレン（ただし、カルボニルは除く）である）で表される化合物；またはその塩またはそのプロドラッグ、およびその用途を提供する。
2010514672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010514672.tif 000026
（式中、Ｒ１は、（１）置換されていてもよいヒドロカルビル、（２）置換されていてもよいヒドロカルビルおよび置換されていてもよい複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、（３）置換されていてもよい環状アミノ、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）アシルまたは（６）置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ；
Ｒ２は、Ｚに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、該芳香族基は更に置換基を有していてもよく；
Ｘは、（１）−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）または（２）硫黄；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよいメチンまたは窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；および
Ｚは、置換されていてもよいメチレン（ただし、カルボニルは除く）である）で表される化合物（ただし、
（１）Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
（２）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸  １’−ベンゾトリアゾリルエステル、
（３）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、
（４）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
（５）６−ベンジルオキシ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−２−ピリド−４−イルメチルインダン−１，３−ジオン、
（６）３−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピロリジン―２―オン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７）６−ベンジルオキシ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン、
（８）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル酢酸、
（９）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸クロライド、
（１０）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、
（１１）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
（１２）３−シアノ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル、
（１３）３−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン、
（１４）４−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１５）４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１６）２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イル酢酸、
（１７）２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イルオキシ酢酸、
（１８）２−メチル−２−（２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イルオキシ）プロパン酸、
（１９）３−［４−クロロ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、
（２０）４−（（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２１）４−（（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２２）４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２３）４−（（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２４）Ｎ−［［１―メチル―２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、
（２５）Ｎ−［［２―［（４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、
（２６）Ｎ−［［２―［ジフルオロ（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、および
（２７）２−［（メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールは除く）；またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニルまたは２個の置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されたアミノである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、または（ｖ）３，５−二置換２−ピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＲ３−である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がメチンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（１）ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、（２）Ｃ３−１０アルケニルまたは（３）ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
Ｒ２は２，４，６−三置換フェニルであって、該置換基は（１）ハロゲン原子および（２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選ばれたものであり；
Ｘは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｙ１がＣＨ；
Ｙ２がＣＨ；
Ｙ３がＣＨ；および
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（１）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（２）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（３）３−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−３−オール；
（４）７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５）７−（１−エチルプロピル）−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（６）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−３−オール；
（７）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（８）２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルエステルアセテート；
（９）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール；または
（１０）［７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（メシチル）メタノール；またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１１】
ＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に用いられる請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防方法。
【請求項１４】
疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
疾患が情動障害、うつ病または不安症である請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗活性を有する新規な縮合複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（以下、「ＣＲＦ」と略す）は、４１アミノ酸からなる神経ペプチドであり、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促進するペプチドとして脳下垂体から単離され、精製された。はじめに、その構造は、ヒツジ視床下部から決定され、その後、ラットまたはヒトにおいてもその存在が確認され、その構造が決定された（非特許文献１〜３参照）。アミノ酸配列は、ヒトとネズミにおいて同じであるが、ヒツジでは７個のアミノ酸が異なっている。ＣＲＦは、プレプロＣＲＦのカルボキシ末端として合成され、切断され、分泌される。ＣＲＦペプチドおよびそのｍＲＮＡは、視床下部および脳下垂体中に最も多量に存在し、大脳皮質、小脳、海馬および扁桃体などの脳に広く分布している。また、末梢組織においては、その存在は、胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚および消化管において確認されている（非特許文献４〜７参照）。ＣＲＦ受容体は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体であり、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在している。ＣＲＦ１は主として大脳皮質、小脳、嗅球、脳下垂体および扁桃核に存在することが報告されている。一方、ＣＲＦ２受容体は、ＣＲＦ２αおよびＣＲＦ２βの２つのサブタイプを有している。ＣＲＦ２α受容体は視床下部、中隔野および脈絡叢に多く分布しており、ＣＲＦ２β受容体は主に骨格筋のような抹消組織に存在し、脳の血管に分布することが明らかにされた（非特許文献８〜１０参照）。各受容体は生体における分布が異なるので、その役割も異なることが示唆されてる（非特許文献１１参照）。
【０００３】
ＣＲＦの生理的作用としては、内分泌系に対する作用が知られており、視床下部におけるストレスに応答してＣＲＦが産生されて分泌され、そして脳下垂体に作用してＡＣＴＨの放出を促進する（非特許文献１２参照）。内分泌系に対する作用に加え、ＣＲＦは脳における神経伝達物質または神経調節因子として作用し、電気生理学、自律神経およびストレスに対する行動を統合する（非特許文献１３、１４参照）。ＣＲＦがラットのような実験動物の脳室内に投与されると、不安行動が観察され、正常動物と比較するとＣＲＦ過剰発現マウスではさらに多くの不安行動が観察される（非特許文献１５〜１７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦ受容体アンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、動物モデルにおいて抗不安作用を示す（非特許文献１７、１８参照）。ラットの血圧、心拍数および体温は、ストレスまたはＣＲＦ投与によって増加するが、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、ストレスによる血圧、心拍数および体温の上昇を抑制する（非特許文献１９参照）。ペプチド作動性ＣＲＦ受容体アンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、アルコールやコカインなどの依存性薬物の休薬による異常行動を抑制する（非特許文献２０、２１参照）。さらに、ラットにおいてＣＲＦ投与により学習および記憶が促進されることが報告されている（非特許文献２２〜２４参照）。
【０００４】
ＣＲＦは生体におけるストレス応答と関連しているため、ストレスが関与したうつ病や不安症に関する臨床報告がある。うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のＣＲＦ濃度に比べて高く（非特許文献２５参照）、うつ病患者の視床下部におけるＣＲＦのｍＲＮＡ濃度は、正常者のそれに比べ増加している（非特許文献２６参照）。うつ病で自殺した患者の大脳皮質のＣＲＦ結合部位は減少している（非特許文献２７参照）。ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は、うつ病患者においては小さい（非特許文献２８参照）。パニック症患者において、ＣＲＦ投与による血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は小さい（非特許文献２９参照）。強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群などのようなストレスによって誘発された不安症の患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３０〜３２参照）。分裂病患者の脳脊髄液のＣＲＦ濃度は、正常者のそれと比較して高い（非特許文献３３，３４参照）。このように、ストレスが関与する精神病において、ＣＲＦを介する生体応答系に異常が存在することが報告されている。
【０００５】
内分泌系に対するＣＲＦの作用は、ＣＲＦ遺伝子導入動物の特徴および実験動物の行動から推定することができる。ＣＲＦ過剰発現マウスにおいては、ＡＣＴＨおよび副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮症、脱毛症、不妊症などのようなクッシング症候群に類似した異常が観察される（非特許文献３５参照）。ＣＲＦは、ラットのような実験動物における摂食を阻害する（非特許文献３６，３７参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、実験モデルでストレス負荷による摂食の減少を抑制した（非特許文献３８参照）。ＣＲＦは、遺伝性肥満動物の体重増加を阻害した（非特許文献３９参照）。神経性の摂食障害の患者において、ＣＲＦ投与による血漿中のＡＣＴＨの増加は小さい（非特許文献４０参照）。低いＣＲＦ値が肥満症候群と関連することが判る（非特許文献４１参照）。セロトニン再取込み阻害剤の摂食抑制および体重減少作用は、ＣＲＦの放出を介して働くという可能性が示唆された（非特許文献４２参照）。
【０００６】
ＣＲＦは、ストレスまたは炎症に関与する消化管運動と中枢的または末梢的に関連している（非特許文献４３参照）。ＣＲＦは、中枢または末梢に作用し、胃の収縮性を弱め、胃の排出力を減少させる（非特許文献４４，４５参照）。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、開腹手術による胃の機能低下に対して修復作用を有する（非特許文献４６参照）。ＣＲＦは、胃の重炭酸イオンの分泌を抑制し、胃酸分泌を減少させ、低温抑制ストレスに起因する潰瘍を抑制する（非特許文献４６参照）。さらに、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）は、抑制ストレスによる胃酸分泌減少、胃排出減少、小腸輸送減少および大腸の輸送強化に対して抑制作用を示す（非特許文献４７参照）。健康な人において、精神的ストレスが、不安症および腸拡張に起因するガスおよび腹痛を増加させ、ＣＲＦは、不快の閾値を減少させる（非特許文献４８，４９参照）。過敏性腸症候群患者においては、大腸運動は、健康な人と比較して、ＣＲＦ投与によって過度に強化される（非特許文献５０参照）。
【０００７】
ＣＲＦが炎症によって誘発され、炎症反応に関与していることは、実験動物の研究および臨床研究から報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節滑液において、ＣＲＦの産生は、局所的に増加している（非特許文献５１〜５３参照）。ＣＲＦは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、血管透過性を高める（非特許文献５４，５５参照）。ＣＲＦは、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても見出すことができる（非特許文献５６参照）。ＣＲＦを実験的な自己免疫脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺のような症状の進行が著しく阻害された（非特許文献５７参照）。ラットにおいて、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性のような免疫応答活性は、ＣＲＦ投与またはストレス負荷によって減少する（非特許文献５８参照）。
【０００８】
上記報告から、ＣＲＦ受容体アゴニスト作用を有する化合物は、ＣＲＦが関与するさまざまな疾患の治療または予防に優れた効果を発揮することが期待される。
ＣＲＦアンタゴニストとして、例えば、ヒトまたは他の哺乳類のＣＲＦまたは関連するペプチドのアミノ酸配列の一部分を改変または除去したペプチド性ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されており、それらがＡＣＴＨ放出抑制作用や抗不安作用のような薬理作用を示すことが報告されている（非特許文献５９〜６１参照）。しかし、生体における経口投与での化学的安定性や吸収性、バイオアベイラビリティおよび大脳内の輸送機能などの薬物動態的観点から、ペプチド誘導体は医薬としての有用性は低い。
ＣＲＦアンタゴニスト化合物としては、例えば、含窒素縮合複素環化合物が、特許文献１〜３に報告されている。
特許文献４〜９および非特許文献６２はベンズイミダゾール化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／４４７９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０９９６８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１６４１２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９７／４８６９７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／５３２７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０６０９５８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／３８１８８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０６２９７２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／０９９３７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
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【非特許文献４】J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176（1987）
【非特許文献５】J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768（1988）
【非特許文献６】Regul. Pept., 18, 173（1987）
【非特許文献７】Peptides, 5（Suppl. 1）, 71（1984）
【非特許文献８】J. Neurosci. 15, 6340（1995）
【非特許文献９】Endocrinology, 137, 72（1996）
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【非特許文献１１】Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71（2002）
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【非特許文献１４】Pharmacol. Rev., 43, 425（1991）
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【非特許文献１６】J. Neurosci., 10, 176（1992）
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【非特許文献４１】Endocrinology, 130, 1931（1992）
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【非特許文献５０】Gut, 42, 845（1998）
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【非特許文献５７】J. Immunil., 158, 5751（1997）
【非特許文献５８】Endocrinology, 128, 1329（1991）
【非特許文献５９】Science，224，889（1984）
【非特許文献６０】J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564（1994）
【非特許文献６１】Brain Res. Rev., 15, 71（1990）
【非特許文献６２】J. Med. Chem., 30, 2216 (1987)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【化１】
2010514672.tif 000003
（式中、Ｒ１は、（１）置換されていてもよいヒドロカルビル、（２）置換されていてもよいヒドロカルビルおよび置換されていてもよい複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、（３）置換されていてもよい環状アミノ、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）アシルまたは（６）置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ；
Ｒ２は、Ｚに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、該芳香族基は更に置換基を有していてもよく；
Ｘは、（１）−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）または（２）硫黄；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよいメチンまたは窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）；および
Ｚは、置換されていてもよいメチレン（ただし、カルボニルは除く）である）で表される化合物（ただし、
（１）Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
（２）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸  １’−ベンゾトリアゾリルエステル、
（３）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、
（４）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
（５）６−ベンジルオキシ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−２−ピリド−４−イルメチルインダン−１，３−ジオン、
（６）３−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピロリジン―２―オン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（７）６−ベンジルオキシ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン、
（８）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル酢酸、
（９）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸クロライド、
（１０）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸、
（１１）７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
（１２）３−シアノ−２−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル、
（１３）３−（７−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン、
（１４）４−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１５）４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
（１６）２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イル酢酸、
（１７）２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イルオキシ酢酸、
（１８）２−メチル−２−（２−（４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチルベンゾチアゾール−７−イルオキシ）プロパン酸、
（１９）３−［４−クロロ−２−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、
（２０）４−（（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２１）４−（（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２２）４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２３）４−（（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（５−エトキシ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）メチルアミノ）ベンズアミジン、
（２４）Ｎ−［［１―メチル―２−［（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、
（２５）Ｎ−［［２―［（４−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、
（２６）Ｎ−［［２―［ジフルオロ（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル］−３−ホスホノアラニン、および
（２７）２−［（メトキシフェニル）メチル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールは除く）；またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略すことがある）；
［２］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［３］Ｒ１が、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニルまたは２個の置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されたアミノである上記［１］記載の化合物；
［４］Ｒ２が（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、または（ｖ）３，５−二置換２−ピリジルである上記［１］記載の化合物；
［５］Ｘが−ＮＲ３−である上記［１］記載の化合物；
［６］Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がメチンである上記［１］記載の化合物；
［７］Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである上記［１］記載の化合物；
［８］Ｒ１が（１）ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、（２）Ｃ３−１０アルケニルまたは（３）ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
Ｒ２は２，４，６−三置換フェニルであって、該置換基は（１）ハロゲン原子および（２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選ばれたものであり；
Ｘは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｙ１がＣＨ；
Ｙ２がＣＨ；
Ｙ３がＣＨ；および
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである上記［１］記載の化合物；
［９］（１）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（２）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（３）３−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−３−オール；
（４）７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５）７−（１−エチルプロピル）−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（６）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−３−オール；
（７）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（８）２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルアセテート；
（９）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール；または
（１０）［７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（メシチル）メタノール；またはその塩；
［１０］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１１］ＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に用いられる上記［１０］記載の医薬；
［１２］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１１］記載の医薬；
［１３］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防方法；
［１４］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１３］記載の方法；
［１５］ＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［１６］疾患が情動障害、うつ病または不安症である上記［１５］記載の使用；等を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上記式における各記号について、以下に詳述する。
本明細書において、「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「ヒドロカルビル」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族−脂肪族炭化水素基（アラルキル基）等が挙げられる。
上記「脂肪族炭化水素基」としては、Ｃ１−８アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、Ｃ２−８アルケニル（例、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等）、Ｃ２−８アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等）、Ｃ２−８アルカジエニル（例、２，４−ヘキサジエニル等）、Ｃ２−８アルカジイニル（例、２，４−ヘキサジイニル等）などが挙げられる。
上記「脂環式炭化水素基」としては、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）；Ｃ３−７シクロアルケニル（例、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル等）；Ｃ３−７シクロアルカジエニル（例、２，４−シクロヘプタジエニル等）；１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２−ジヒドロ−１−ナフチル、１，２−ジヒドロ−２−ナフチル、１，４−ジヒドロ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチル、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等の部分飽和縮合二環式炭化水素基、好ましくは、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素基等（ベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基に結合したものを含む）；などが挙げられる。該脂環式炭化水素基は、架橋していてもよい。
【００１３】
上記「脂環式−脂肪族炭化水素基」としては、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、４〜１４個の炭素原子を有するもの、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニル、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル、またはＣ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル（例、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニル等）などが挙げられる。
上記「芳香族炭化水素基」としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチル等のＣ６−１０アリール（５〜６員の非芳香族炭化水素環がフェニルと縮合したものを含む）などが挙げられる。
上記「芳香族−脂肪族炭化水素基」としては、Ｃ７−１４アラルキル等が挙げられる。該Ｃ７−１４アラルキルとしては、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチル−Ｃ１−４アルキル（例、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等）、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−４アルケニル（例、スチリル、シンナミルなどのフェニル−Ｃ２−４アルケニル）等のＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルなどが挙げられる。
【００１４】
「置換されていてもよいヒドロカルビル」の置換基としては、例えば、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ１−６アルキルアミノ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（例、メトキシエチル、エトキシメチル等）、アミノ−Ｃ１−６アルキル（例、アミノメチル等）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル（例、メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等）、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、プロペニル等）、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル等）、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル等）、Ｃ７−１９アラルキル（例、ベンジル等）、５ないし６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、１−または３−ピロリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、チアゾリル、３−イソチアゾリル、１−または２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、３ないし６員非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、８ないし１２員二環式または三環式縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジ���ル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３,２,１−ｉｊ〕キノリニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ヒドロキシアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジン−１−イル等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５ないし６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル等）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、メルカプト、スルホ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ（例、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニルアミノ、ブチルスルフィニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ等）、５ないし６員複素環−カルボニルオキシ（例、ニコチノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ等）、オキソ、イミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ（例、メチルイミノ、エチルイミノ等）などが挙げられる。とりわけ、「置換されていてもよいヒドロカルビル」の好ましい置換基としては、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、５ないし６員芳香族複素環基、シアノ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、オキソなどである。より好ましい置換基は、ハロゲン原子、ハロゲン化されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシなどである。
該「ヒドロカルビル」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書において、「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の１または２種から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員（単環式、二環式または三環式）複素環から何れか１つの水素原子を除いてできる一価の基などが挙げられる。好ましくは、（ｉ）５〜１４員（好ましくは、５〜１０員）芳香族複素環、（ｉｉ）５〜１０員非芳香族複素環および（ｉｉｉ）７〜１０員架橋複素環から何れか１つの水素原子を除いてできる一価の基である。
上記「５〜１４員（好ましくは、５〜１０員）芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環；または芳香族複素環（好ましくは、単環式複素環）が１以上（好ましくは、１または２）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合してできた環などが挙げられる。
上記「５〜１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
上記「７〜１０員架橋複素環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
「複素環基」の好ましい例としては、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子の１または２種から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員（好ましくは、５〜１０員）（単環式または二環式）複素環基が挙げられる。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどの芳香族複素環；１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基等が挙げられる。
中でも、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環基などがより好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどである。
「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」は、上記「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「置換基」と同様の意味を有する。
該「複素環基」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
【００１６】
本明細書において「アシル」としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、５ないし６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイル等）、５ないし６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）などが挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）におけるＲ１は、（１）置換されていてもよいヒドロカルビル、（２）置換されていてもよいヒドロカルビルおよび置換されていてもよい複素環基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたアミノ、（３）置換されていてもよい環状アミノ、（４）置換されていてもよい複素環基、（５）アシル、または（６）置換されていてもよいヒドロカルビルオキシである。
Ｒ１の「置換されていてもよい環状アミノ」における「環状アミノ」としては、例えば、アジリジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペリジノ、１，２−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどの３〜７員環状アミノが挙げられる。
「置換されていてもよい環状アミノ」の「置換基」は、上記「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「置換基」と同様の意味を有する。
該「環状アミノ」は、置換可能な位置に１〜３個の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
Ｒ１の「置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ」における「ヒドロカルビルオキシ」としては、例えば、Ｃ１−８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等）、Ｃ２−８アルケニルオキシ（例、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ、１−ヘプテニルオキシ、１−オクテニルオキシ等）、Ｃ２−８アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ、１−ヘプチニルオキシ、１−オクチニルオキシ等）、Ｃ２−８アルカジエニルオキシ（例、２，４−ヘキサジエニルオキシ等）、Ｃ２−８アルカジイニルオキシ（例、２，４−ヘキサジイニルオキシ等）、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等）、Ｃ３−７シクロアルケニルオキシ（例、１−シクロペンテニルオキシ、２−シクロペンテニルオキシ、３−シクロペンテニルオキシ、１−シクロヘキセニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ、３−シクロヘキセニルオキシ、１−シクロヘプテニルオキシ、２−シクロヘプテニルオキシ、３−シクロヘプテニルオキシ等）、Ｃ３−７シクロアルカジエニルオキシ（例、２，４−シクロヘプタジエニルオキシ等）、部分飽和縮合二環式ヒドロカルビルオキシ、好ましくは、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式ヒドロカルビルオキシ等（環系としてベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基に結合したものを含む）（例、１−インデニルオキシ、２−インデニルオキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ、１，２−ジヒドロ−１−ナフチルオキシ、１，２−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ、１，４−ジヒドロ−１−ナフチルオキシ、１，４−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ、３，４−ジヒドロ−１−ナフチルオキシ、３，４−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ等）、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ９−１０部分飽和縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニルオキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、２−シクロペンテニルメチルオキシ、３−シクロペンテニルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、２−シクロヘキセニルメチルオキシ、３−シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ、シクロヘプチルメチルオキシ、シクロヘプチルエチルオキシ、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチルオキシ、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチルオキシ、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニルオキシ等）、Ｃ６−１０アリールオキシ（５〜６員の非芳香族炭化水素環がフェニルと縮合したものを含む）（例、フェニルオキシ、α−ナフチルオキシ、β−ナフチルオキシ、４−インデニルオキシ、５−インデニルオキシ、４−インダニルオキシ、５−インダニルオキシ、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ、５，６−ジヒドロ−１−ナフチルオキシ、５，６−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ、５，６−ジヒドロ−３−ナフチルオキシ、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルオキシ等）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、１−フェニルプロピルオキシ、２−フェニルプロピルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、α−ナフチルエチルオキシ、β−ナフチルメチルオキシ、β−ナフチルエチルオキシ、スチリルオキシ、シンナミルオキシ等）などが挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ」の「置換基」は、上記「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「置換基」と同様の意味を有する。
該「ヒドロカルビルオキシ」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
【００１８】
Ｒ１は、好ましくは（１）置換されていてもよいヒドロカルビル、または（２）置換されていてもよいヒドロカルビルから選ばれる２個の置換基で置換されたアミノである。より好ましくは、置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニルまたは２個の置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されたアミノである。Ｒ１は、さらに好ましくは（ｉ）ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ３−１０アルキル，（ｉｉ）Ｃ３−１０アルケニル、または（ｉｉｉ）ジ−Ｃ１−４アルキルアミノである。
【００１９】
Ｒ２は、Ｚに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、該芳香族基は更に置換基を有していてもよい。
Ｒ２の「Ｚに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、更に置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル等）、５ないし６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、１−または３−ピロリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、チアゾリル、３−イソチアゾリル、１−または２−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、８ないし１２員二環式または三環式縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等）などが挙げられる。なかでも、Ｃ６−１０アリール、５ないし６員芳香族複素環基等が好ましい。さらにフェニル、ピリジル等が好ましく、特にフェニルが好ましい。
「Ｚに結合した位置の隣の位置が１または２個の置換基で置換された芳香族基であって、更に置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」は、上記「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「置換基」と同様の意味を有するが、オキソ、イミノおよびＣ１−６アルキルイミノは除かれる。
該「芳香族基」は、Ｚに結合した位置の隣の位置および置換可能な位置で１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上のときは、これらの置換基は同じであっても、互いに異なっていてもよい。
【００２０】
Ｒ２は、好ましくは（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、または（ｖ）３，５−二置換２−ピリジルである。中でも好ましい置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル等）、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ等）、置換されていてもよいアミノ（例、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ等）、アシル（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル等）、シアノなどが挙げられる。より好ましい置換基はハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００２１】
Ｘは、（１）−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）または（２）硫黄である。
Ｘは、好ましくは−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルである）である。なかでも、好ましいＸは、−ＮＨ−または−Ｎ（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）−であり、最も好ましいＸは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００２２】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々、置換されていてもよいメチンまたは窒素（ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の窒素は１個以下）である。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の「置換されていてもよいメチン」の置換基としては、例えば、（１）置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、（２）置換されていてもよいアミノ、（３）置換されていてもよい複素環基、（４）アシル、（５）置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、（６）ハロゲン、（７）ニトロ、（８）シアノなどが挙げられる。
上記（２）の「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいヒドロカルビルまたはアシルが挙げられる。
上記（５）の「置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ」としては、Ｒ１の置換されていてもよいヒドロカルビルオキシと同様のものが挙げられる。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の「置換されていてもよいメチン」の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シアノなどである。
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、好ましくはＣＨである。
【００２３】
Ｚは、置換されていてもよいメチレンであるが、カルボニルは除かれる。
Ｚの「置換されていてもよいメチレン」の置換基は、上記「置換されていてもよいヒドロカルビル」の「置換基」と同様の意味を有する。
Ｚは、好ましくはメチレンまたはヒドロキシメチレンなどである。
【００２４】
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、Ｒ１が置換されていてもよいＣ３−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−１０アルケニルまたは２個の置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されたアミノ；
Ｒ２が（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、または（ｖ）３，５−二置換２−ピリジル；
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（置換されていてもよいＣ１−６アルキル）−；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれがＣＨ；および
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである化合物が挙げられる。
【００２５】
化合物（Ｉ）のより好ましい例としては、Ｒ１が（ｉ）ヒドロキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシからなる群から選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０アルキル，（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニルまたは（ｉｉｉ）ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
Ｒ２が（ｉ）２，４，６−三置換フェニル、（ｉｉ）２，４−二置換フェニル、（ｉｉｉ）２，４，６−三置換３−ピリジル、（ｉｖ）２，６−または４，６−二置換３−ピリジル、または（ｖ）３，５−二置換２−ピリジルであって、その置換基がハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル等）、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ等）、置換されていてもよいアミノ（例、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ等）、アシル（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニル等）およびシアノからなる群から選ばれるもの；
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のそれぞれがＣＨ；および
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである化合物が挙げられる。
【００２６】
化合物（Ｉ）のさらに好ましい例は、Ｒ１が（１）ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ３−１０アルキル，（２）Ｃ３−１０アルケニルまたは（３）ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
Ｒ２が、置換基が（１）ハロゲン原子および（２）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選ばれた２，４，６−三置換フェニル；
Ｘが−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｙ１がＣＨ；
Ｙ２がＣＨ；
Ｙ３がＣＨ；および
Ｚがメチレンまたはヒドロキシメチレンである化合物である。
【００２７】
化合物（Ｉ）の特に好ましい例は、
（１）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（２）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン；
（３）３−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−３−オール；
（４）７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５）７−（１−エチルプロピル）−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（６）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−３−オール；
（７）２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（８）２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルエステルアセテート；
（９）３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール；
（１０）［７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（メシチル）メタノール；またはその塩である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩、無機酸、有機酸もしくは塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の好ましい例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジンおよびオルニチンとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸との塩が挙げられる。
【００２９】
なかでも、薬学的に許容できる塩が好ましい。そのような例としては、化合物が酸性官能基を持っている場合は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）もしくはアルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）およびアンモニウム塩などの無機塩が挙げられ、化合物が塩基性官能基を持っている場合は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩等の無機塩および酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩または酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
【００３０】
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。水和物としては、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水和物が挙げられる。化合物（Ｉ）は溶媒和していても、非溶媒和物であってもよい。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識された化合物（Ｉ）も化合物（Ｉ）の範囲に含まれる。
化合物（Ｉ）が立体配置異性体、ジアステレオマー、配座異性体などとして存在する場合は、それらは、必要であれば、通常の分離または精製法によって単離することができる。
化合物（Ｉ）がラセミ体として存在する場合は、通常の光学分割法によってＳ体とＲ体に分割することができる。
化合物（Ｉ）が立体異性体を有する場合、それぞれの異性体またはその混合物もまた、本発明に含まれる。
【００３１】
化合物（Ｉ）は、それらのプロドラッグの形態であってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち（ｉ）酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変換する化合物、（ｉｉ）胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。用いられる化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸エステル化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩など）、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化またはメチルアミド化された化合物またはその塩など）等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはその変法によって製造することができる。
【００３２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物またはその塩であってもよい。
【００３３】
一般的合成法
以下に、化合物（Ｉ）の製造について記載する。以下の例は発明を説明するためのものである。当業者は他の方法も用いることができ、化合物（Ｉ）の置換基は公知技術によって他の置換基に変換してもよい。
化合物（Ｉ）の製造法を以下に示す。スキームにおいて、化合物は塩の形態であってもよく、そのような塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様の塩などが挙げられる。化合物（Ｉ）を調製する各工程の順序は、変えてもよい。スキームにおける各原料は、市販品で入手できる場合は、そのまま使用することができ、また自体公知の方法もしくはそれに準じた方法にしたがって製造することができる。
（スキーム１）
【化２】
2010514672.tif 000004
(式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、置換されていてもよいヒドロカルビル、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素または置換されていてもよいヒドロカルビル、Ｌ１およびＬ２は、独立して、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、およびアセチルオキシおよびベンゾイルオキシ等のアシルオキシなどを含む脱離基であり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＩａ）の調製は、スキーム４に記載している。
【００３４】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）は、Ｒ４ａＲ４ｂＣ＝ＯまたはＲ５ａＲ５ｂＣ＝Ｏを用いた還元的アルキル化、またはＲ４Ｌ１またはＲ５Ｌ２を用いたアルキル化によって化合物（ＩＩａ）から調製することができる。還元的アルキル化は、イミンをin situで生成させ、次いで適当な還元剤により、または水素化触媒の存在下での水素化により還元することによって行ってもよい。最初のアルキル化でＲ４ａＲ４ｂＣ＝ＯまたはＲ４Ｌ１を用い、２番目のアルキル化でＲ５ａＲ５ｂＣ＝ＯまたはＲ５Ｌ２を用いてもよい。化合物（Ｉａ）でＲ４がＲ５と同一の場合は、２番目のアルキル化にＲ４ａＲ４ｂＣ＝ＯまたはＲ４Ｌ１を用いてもよいが、これは工程ａで連続的に行ってもよいし、工程ｂで段階的に行ってもよい。
Ｒ４ａＲ４ｂＣ＝ＯまたはＲ５ａＲ５ｂＣ＝Ｏを用いる場合、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、Ｒ４ａＲ４ｂＣ＝Ｏで表される化合物もしくはその塩またはＲ５ａＲ５ｂＣ＝Ｏもしくはその塩の１〜過剰モル、好ましくは１〜２０モルが用いられる。
還元剤としては、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムであり、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、還元剤１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
水素化触媒としては、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
【００３５】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類および酢酸などの酸類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
【００３６】
イミンを製造するとき、モレキュラーシーブスの使用や、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの酸、またはトリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタン、四臭化チタンおよびチタン酸テトライソプロピル）およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）などのルイス酸の添加は、反応を促進する。
このイミン製造における反応温度は他の条件と同様に化合物（ＩＩａ）またはその塩により異なるが、−５０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【００３７】
Ｒ４Ｌ１またはＲ５Ｌ２を用いる場合、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、Ｒ４Ｌ１またはＲ５Ｌ２で表される化合物もしくはその塩１〜１０モル、好ましくは１〜５モルおよび塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルを用いる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウムなどのセシウム塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状アミンなどが用いられる。
【００３８】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
【００３９】
反応温度は、他の条件と同様に化合物（ＩＩａ）により変えてもよいが、−２０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
【００４０】
このようにして得られた化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００４１】
（スキーム２）
【化３】
2010514672.tif 000005
(式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素または置換されていてもよいヒドロカルビル、Ｒ７は置換されていてもよいヒドロカルビルであり、Ｒ１１はＲ７と同一であってもよく、Ｒ１２はＲ８と同一であってもよく、Ｌ３およびＬ４は、独立して、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＩｂ）の調製は、スキーム４に記載している。
【００４２】
化合物（ＩＩｃ）は、グリニア試薬を用いたグリニア反応またはアルキルリチウムを用いたアルキル化によって化合物（ＩＩｂ）から調製することができる。Ｒ８が置換されていてもよいヒドロカルビルである場合、最初のアルキル化でＲ７ＭｇＬ３またはＲ７Ｌｉを用い、２番目のアルキル化でＲ８ＭｇＬ４またはＲ８Ｌｉを用いてもよい。化合物（ＩＩｃ）でＲ７がＲ８と同一の場合は、２番目のアルキル化にＲ７ＭｇＬ３またはＲ７Ｌｉを用いてもよいが、これは工程ｃで連続的に行ってもよいし、工程ｄで段階的に行ってもよい。Ｒ８が水素の場合は、化合物（ＩＩｃ）は工程ｄを行うことなく化合物（ＩＩｂ）から調製することができる。
Ｒ７ＭｇＬ３またはＲ８ＭｇＬ４を用いる場合、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、Ｒ７ＭｇＬ３またはＲ８ＭｇＬ４で表される化合物１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩｂ）またはその塩により異なるが、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
【００４３】
Ｒ７ＬｉおよびＲ８Ｌｉを用いる場合、化合物（ＩＩｂ）またはその塩１モルに対し、Ｒ７ＬｉおよびＲ８Ｌｉで表される化合物１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（ＩＩｂ）またはその塩により異なるが、−１００〜１５０℃、好ましくは−８０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００４４】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｂ）は、酸を用いた化合物（ＩＩｃ）の脱水により調製することができｓる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニルなどの無機酸、およびギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの通常の有機酸並びにルイス酸が挙げられる。
脱水工程では、化合物（ＩＩｃ）１モルに対し、１モル〜過剰モルの酸を用いるか、酸は溶媒として用いてもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよいし、用いなくてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（ＩＩｃ）またはその塩により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは、−２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られたオレフィンは、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００４５】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｃ）は、適当な還元剤または接触水素化による化合物（Ｉｂ）の還元によって調製することができる。
還元工程では、還元剤は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体およびボラン−テトラヒドロフラン錯体などのボラン等である。
接触水素化は、この工程で行ってもよい。水素化触媒としては、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒が用いられる。
還元工程において、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの酸、またはトリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタン、四臭化チタンおよびチタン酸テトライソプロピル）およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）などのルイス酸を反応促進のために添加してもよい。
この工程では、オレフィンまたはその塩１モルに対して、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの還元剤が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類および酢酸などの酸類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様にオレフィンまたはその塩により異なるが、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは、５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｃ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
工程ｅ、工程ｆ、脱水および還元は連続的に行ってもよく、酸および還元剤または触媒は同時に用いてもよい。
【００４６】
（スキーム３）
【化４】
2010514672.tif 000006
(式中、Ｌ５は塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ、およびアセチルオキシおよびベンゾイルオキシ等のアシルオキシを含む脱離基であり、他の各記号は上記と同義である）
化合物（ＩＶ）は、それぞれハロゲン化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤を用いて、化合物（ＩＩＩ）をハロゲン化、スルホニル化またはアシル化することにより調製することができる。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、塩素、臭素、塩化スルフリルおよび塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、１モル〜過剰量で、または溶媒として用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に使用する化合物（ＩＩＩ）またはその塩により変えてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜１８０時間、好ましくは、３０分〜９６時間である。
【００４７】
スルホニル化剤としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドおよびトリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホニル化剤は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いる。
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどが挙げられる。アシル化剤は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、他の条件と同様に化合物（ＩＩＩ）またはその塩により変えてもよいが、０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは、３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶ）は、公知の単離・精製法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００４８】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＶ）を、有機金属試薬で処理した後、Ｒ２ＣＨＯで表されるアルデヒドまたはその塩と反応させることによって調製することができる。
有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでよく、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の条件と同様に化合物（ＩＶ）またはその塩により変えてもよいが、−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｄ）は、公知の単離・精製法、例えば、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００４９】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉｅ）は、適当な還元剤または接触水素化による化合物（Ｉｄ）の還元によって調製することができる。
還元剤は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、トリエチルシラン等である。
接触水素化は、この工程で行ってもよい。水素化触媒は、好ましくはパラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、白金黒、酸化白金および白金炭素などの白金触媒、または還元ニッケル、酸化ニッケルまたはラネーニッケルなどのニッケル触媒である。
還元工程において、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの通常の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸および塩化チオニルなどの無機酸、またはトリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタン、四臭化チタンおよびチタン酸テトライソプロピル）およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）などのルイス酸、および無水酢酸および無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物を反応促進のために添加してもよい。
この工程では、化合物（Ｉｄ）またはその塩１モルに対して、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの還元剤が用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、および酢酸などの酸類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に化合物（Ｉｄ）またはその塩により変えてもよいが、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｅ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００５０】
（スキーム４）
【化５】
2010514672.tif 000007
(式中、Ｒ１３は置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されていてもよいアミノまたはエステルであり、他の各記号は上記と同義である）
【００５１】
化合物（ＩＩｄ）は、化合物（Ｖ）の環化により調製することができる。
環化用試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、ポリリン酸、塩化チオニル、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
環化剤は、化合物（Ｖ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、および酢酸などの酸類が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合して用いてもよい。
反応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンなどのアミン類、水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどの無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は他の反応条件と同様に使用する試薬により変えてもよいが、−２０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｄ）は、公知の単離・精製法、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより、単離・精製することができる。
【００５２】
化合物（Ｉ）の出発化合物は、無機酸（例、塩酸、リン酸、臭化水素酸および硫酸等）との塩および有機酸（例、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等）との塩を含め、塩の形態であってもよい。これらの化合物の何れかが、−ＣＯＯＨ等のような酸性基を持っている場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニア等）と、または有機塩基（例、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミン等）と塩を形成していてもよい。
上記の各反応において、出発化合物が置換基としてアミノ、アミド、ヒドラジノ、ウレア、カルボキシまたはヒドロキシを持つ場合、そのような基はペプチド化学で通常用いられる保護基を用いて誘導体にしてもよく、保護基は必要により反応後に分解して目的化合物にすることができる。
アミノ、アミドおよびウレアの保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、４−メトキシベンジル等）、トリチル、フタロイル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびブチルカルボニル等）およびニトロであってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
カルボキシの保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）およびニトロ基であってもよく、これらは１〜約３個あってもよい。
ヒドロキシの保護基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、４−メトキシベンジル等）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル、フラニル、シリル等が挙げられる。上記で挙げた各基の置換基はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロであってもよく、これらは１〜約４個あってもよい。
保護基の分解方法は、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、ナトリウムＮ−メチルジチオカルバメート、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウム等との処理などのような自体公知の方法またはそれに準じた方法である。
【００５３】
化合物（Ｉ）は、優れた副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗活性を有しており、経口投与した場合、化合物（Ｉ）は優れた薬物動態特性を示し、動物に対し、特に哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス等）に対し抗不安および抗うつ作用を示す。特に、本発明の化合物（Ｉ）は、優れた溶解特性、優れた代謝安定性および優れた薬物動態の改善を示す。また、化合物（Ｉ）は、広範囲の他の受容体に対してＣＲＦ１の選択的アンタゴニストであり、毒性も低い。
上記に基づいて、化合物（Ｉ）は、そのまま、または薬学的に許容される担体と製剤化することにより、安全な医薬として有用であり、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調、情動障害（例、季節性情動障害）、再発性うつ病、産後抑うつ病、抑制症状、そう病、不安症、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ストレス誘発不眠症、精神的てんかん、ツレット症候群、自閉症、意欲障害、適応障害、気分変調性障害、睡眠障害、不眠症、双極性障害、循環器系疾患、神経症、統合失調症、消化管潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘症、術後腸閉塞、胃腸機能障害およびストレスに伴う神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、神経性食欲不活性、摂食障害、拒食症、過食症および他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、退薬症候、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、高血圧症、心血管障害、頻脈、鬱血性心発作、精神異常興奮、気管支喘息、無呼吸、幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー疾患、性行不能、閉経期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失調症、メタボリック症候群、骨粗鬆症、クッシング症候群または血管性うつ病などのＣＲＦ受容体またはＣＲＦの機能と関連する疾患の予防および／または治療用医薬として用いることができる。特に、化合物（Ｉ）は、情動障害、うつ病または不安症の予防および／または治療薬として用いることができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグを上記疾患の予防および／または治療用の医薬として用いる場合は、投与ルートは、自体公知の方法に従って、経口であっても、また非経口であってもよい。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液体製剤などとして、経口的または非経口的に投与することができる。また、貼付剤、ハップ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤および溶液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤等の経皮投与製剤にすることもできる。
【００５５】
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用されている種々の有機または無機担体物質が使用され、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤として固形製剤に；溶媒、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤として液状製剤に配合される。必要により、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加剤を使用してもよい
【００５６】
好ましい賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。好ましい結合剤としては、例えば、結晶性セルロース、α−デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油等が挙げられる。
【００５７】
必要により、味のマスキング、腸溶性コーティング、または作用の持続の目的で、自体公知の方法でコーティングして経口製剤を調製してもよい。このコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット（Ｒｏｈｍ社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）等が挙げられる。
【００５８】
好ましい溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。好ましい等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。好ましい緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。好ましい無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましい防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００５９】
本発明の組成物における化合物（Ｉ）の含有量は、例えば、製剤全量の約０．０１〜１００重量％である。
投与量は、投与対象、投与経路、疾患等により異なる。例えば、化合物（Ｉ）を抗うつ剤として成人に経口投与する場合は、活性成分としての化合物（Ｉ）は約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与できる。この用量は、１日に１回または数回に分けて投与することができる。
【００６０】
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物を上記疾患の治療または／および予防に使用する場合、化合物（Ｉ）は他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。そのような併用活性成分としては、例えば、ベンゾジアゼピン類（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬（プレガバリン等）、三環系または四環系抗うつ剤（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、カルピプラミン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エシタロプラム等）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン等）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ受容体刺激薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３受容体阻害薬（シアメマジン等）、非心選択性β遮断薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロール等）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（塩酸ヒドロキシジン等）、抗精神病薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフロペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、他の抗不安薬（メプロバメート）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン受容体作用薬（塩酸アミベグロン）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン）、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬、炭酸脱水酵素ＩＩ型阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作用薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢ベンゾジアゼピン受容体配位子、バソプレッシンＶ１ｂ受容体阻害薬、バソプレッシンＶ１ａ受容体阻害薬、ホスホジエステラーゼＩＩ、ＩＶまたはＸ阻害薬、オピオイド遮断薬、ウリジン、ニコチン受容体作用薬、甲状腺ホルモン（Ｔ３，Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ受容体阻害薬、５−ＨＴ２Ａ受容体逆作用薬、ＣＯＭＴ阻害薬（例、エンタカポン等）、双極性障害用薬剤（炭酸リチウム、バルプロ酸セミナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１受容体遮断薬（リモナバン等）、ナトリウムチャンネル遮断薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症用薬剤、自閉症用薬剤、慢性疲労症候群用薬剤、線維筋痛症候群用薬剤、てんかん用薬剤、不眠症用薬剤（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インディプロン等）、禁煙療法用薬剤、過眠症用薬剤、疼痛用薬剤、男性および女性性機能障害用薬剤、偏頭痛用薬剤、ギャンブル依存症用薬剤、下肢静止不能症候群用薬剤、物質依存症用薬剤、過敏性腸症候群用薬剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬��筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下剤［スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等）、フィブラート系（例、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害剤］、認知症の進行に伴う異常行動または放浪癖の治療薬（例、鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス抑制剤、神経分化／再生促進剤、降圧薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症剤（例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体遮断薬、抗癌薬、モルヒネ、カンナビノイドなどが挙げられる。
【００６１】
このような他の活性成分および本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の方法で混合して、一つの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）に製剤化しても良いし、または別々の組成物に製剤化して同一の対象に同時にまたは時間差をおいて投与してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下の参考例、実施例および実験例により、本発明の製法および使用法を説明するが、これは例示であって、本発明を制限するものではない。特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態も存在する。
以下の実施例において、室温は０〜３０℃の範囲であり、融点はヤナコ（Yanaco）微量融点測定器を用いて測定したが、補正はしていない。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、バリアンMercurry-３００スペクトロメーター（３００ＭＨｚ）で測定した。化学シフトは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍで示した。略号は以下の意味を示す：
s：シングレット(singlet)、d：ダブレット（doublet）、t：トリプレット（triplet）、q：カルテット（quartet）、ｍ：マルチプレット（multiplet）、dd：ダブルダブレット（doublets of doublet）、brs：ブロードシングレット(broad singlet)。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Hz）で示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）は、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ−１２０ ＯＤＳ（資生堂製）カラム（２．０ｍｍ ｉ．ｄ．×５０ｍｍ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤで行い、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液（１０−９５％）を使用し、ＨＰ−１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を用いて、２２０ｎｍでモニターを行った。試薬や溶媒は市販品を、精製せずに使用した。
クロマト精製は、シリカゲルカラム（キーゼルゲル６０、０．０６３−０．２２ｍｍ、メルク）またはＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（ＳＩ ６０μｍまたはＮＨ ６０μｍ、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ社製）で行った。
分取ＴＬＣ精製は、ＴＬＣプレート（シリカゲル６０、メルク）を用いて行った。
分取ＨＰＬＣ精製は、フォトダイオードアレイ検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズ）およびＧｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラーと連結して、Ｇｉｌｓｏｎ ｐｕｍｐｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。分離は、ＹＭＣ ｐａｃｋｅｄ カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）およびｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ（９０％水  １分間、１０−１００％ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ  ３．７０分間、次いで１００％アセトニトリル  ２．７分間、  ２５ｍＬ／ｍｉｎ．）を用いて行った。
【００６３】
参考例１
Ｎ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン
【化６】
2010514672.tif 000008
Ｎ−メチル−２，６−ジニトロアニリン（４０７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）懸濁液にパラジウム炭素（４５ｍｇ）を添加し、混合液を水素で置換して、風船圧の水素下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、９９％）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 3.16 (1H, brs), 4.54 (4H, s), 5.88-5.92 (m, 2H), 6.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【００６４】
参考例２
３−アミノ−２−（メチルアミノ）安息香酸メチル
【化７】
2010514672.tif 000009
２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液にパラジウム炭素（２１０ｍｇ）を添加し、混合液を水素で置換して、風船圧の水素下、室温で２時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.94 (brs, 2H), 6.06 (brs, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.6, 7.2  Hz, 1H)
【００６５】
参考例３
２−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化８】
2010514672.tif 000010
７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．１０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、三臭化リン（５．７３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合液を減圧下濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解して、抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（３１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１１％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 7.11 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 280; MS Found: 281 (M+H).
【００６６】
参考例４
２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
【化９】
2010514672.tif 000011
メシチレン酢酸（mesityleneacetic acid）（９０４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８２３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃で１時間撹拌した後、Ｎ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン（７００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を混合液に加え、さらに１８時間還流した。反応混合液を冷却後、溶媒は減圧下留去し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、６０−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（３４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２４％）を無色固体として得た。得られた固体は、ｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（２５４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。
mp 247-248℃ (分解).
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.68 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 279; MS Found: 280 (M+H).
【００６７】
参考例５
２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
【化１０】
2010514672.tif 000012
［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（２７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン（１３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を反応混合液に加え、さらに６０時間還流した。反応混合液を冷却後、溶媒は減圧下留去し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、４０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（１７０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、４５％）を無色固体として得た。得られた固体は、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
mp 240-241℃ (分解).
1H NMR (CDCl3) δ 3.71 (brs, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H)
MS Calcd.: 373; MS Found: 374 (M+H).
【００６８】
参考例６
２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
【化１１】
2010514672.tif 000013
標題化合物を、参考例５記載と同様の方法でメシチレン酢酸（mesityleneacetic acid）と２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルから調製した。
mp 164-165℃.
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 322; MS Found: 323 (M+H).
【００６９】
参考例７
２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
【化１２】
2010514672.tif 000014
標題化合物を、参考例５記載と同様の方法で２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルから調製した。
mp 171-172℃.
1H NMR (CDCl3) δ 3.99 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
【００７０】
参考例８
２−メシチル−Ｎ−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］アセトアミド
【化１３】
2010514672.tif 000015
メシチレン酢酸（mesityleneacetic acid）（３９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を５０℃で１時間撹拌した。Ｎ２−メチルベンゼン−１，２，３−トリアミン（３０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を混合液に加え、５０℃で２時間撹拌し、１時間還流した。さらに反応混合液にメシチレン酢酸（mesityleneacetic acid）（３９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を追加し、２時間還流した。反応混合液を冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣は１−メチル−２−ピロリジノン（０．２ｍＬ）に溶解した。溶液は８０℃で１５時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体は、再度酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（２１．１ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ、２２％）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ 2.15 (s, 12H), 2.33 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (brs, 1H).
【００７１】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
【化１４】
2010514672.tif 000016
２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．４００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３３０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合液は室温まで温め、１４時間撹拌した。混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ、３回）。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（２３７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、９７％）を無色固形物として得た。得られた固体は、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１４５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を得た。
mp 149-150-151℃ (分解).
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.24 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.04-3.16 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H)
MS Calcd.: 335; MS Found: 336 (M+H).
【００７２】
実施例２
２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミン
【化１５】
2010514672.tif 000017
標題化合物を、実施例１記載と同様の方法で２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−アミンから調製した。
mp 150-151℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.04-3.18 (m, 4H), 4.26 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H).
MS Calcd.: 429; MS Found: 430 (M+H).
【００７３】
実施例３
３−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−３−オール
【化１６】
2010514672.tif 000018
２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、エチルリチウムのベンゼン／シクロヘキサン（９０／１０）溶液（０．５Ｍ，３２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液は１時間かけて室温まで温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合液は酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機層を合わせて食塩水で洗浄し（１００ｍＬ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（５９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４２％）を無色固体として得た。得られた固体は、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（４３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.98 (s, 1H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.98-7.13 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 350; MS Found: 351 (M+H).
【００７４】
実施例４
７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１７】
2010514672.tif 000019
３−［２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］ペンタン−３−オール（２００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液を３時間還流した。冷却後、混合液は酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、９５％、幾何異性体混合物）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 2.4H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 0.6H), 1.37-1.44 (m, 0.6H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 2.4H), 2.22-2.45 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.70 (s, 0.6H), 3.71 (s, 2.4H), 4.16 (s, 1.6H), 4.17 (s, 0.4H), 5.51 (q, J = 7.0 Hz, 0.8H), 5.65-5.78 (m, 0.2H), 6.81 (dd, J = 1.1, 7.2 Hz, 0.2H), 6.85-6.89 (m, 0.8H), 6.90 (s, 2H), 7.04-7.18 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H).
MS Calcd.: 332; MS Found: 333 (M+H).
【００７５】
実施例５
７−（１−エチルプロピル）−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１８】
2010514672.tif 000020
７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−２−（メシチルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１１０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．９Ｍ，３．５ｍＬ，６．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を室温で１５時間撹拌した後、混合液に酢酸（５．０ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。反応混合液は、冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１０−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ、１１％）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.66-1.87 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.22-3.41 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 334; MS Found: 335 (M+H).
【００７６】
実施例６
３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−３−オール
【化１９】
2010514672.tif 000021
標題化合物を、実施例３記載と同様の方法で２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルから調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.02 (s, 1H), 2.02-2.20 (m, 4H), 4.31 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H).
MS Calcd.: 444; MS Found: 445 (M+H).
【００７７】
実施例７
２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化２０】
2010514672.tif 000022
標題化合物を、実施例４記載と同様の方法で３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−３−オールから調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 2.4H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 0.6H), 1.35-1.49 (m, 0.6H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 2.4H), 2.17-2.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.49 (s, 1.6H), 4.50 (s, 0.4H), 5.55 (q, J = 6.8 Hz, 0.8H), 5.76 (q, J = 6.5 Hz, 0.2H), 6.84 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 0.2H), 6.90 (dd, J = 1.1, 7.2 Hz, 0.8H), 7.06-7.21 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.64 (s, 2H).
MS Calcd.: 426; MS Found: 427 (M+H).
【００７８】
実施例８
２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルアセテート
【化２１】
2010514672.tif 000023
実施例９
３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール
【化２２】
2010514672.tif 000024
２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［１−エチルプロパ−１−エン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．９Ｍ，１．５ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を室温で１５時間撹拌した後、混合液に酢酸（３．０ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサングラジエント混液で溶出して精製し、２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルアセテート（１７ｍｇ，０．０３４９ｍｍｏｌ，２５％）および３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール（低極性ジアステレオマー；２．４ｍｇ、０．００５３９ｍｍｏｌ、４％、高極性ジアステレオマー；２．５ｍｇ、０．００５６２ｍｍｏｌ、４％）を得た。
実施例８
２−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝−１−メチルブチルアセテート（ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3) δ 0.75-0.91 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.64-2.04 (m, 2H), 1.81 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 3.55-3.75 (m, 1H), 4.08 (s, 1.5H), 4.11 (s, 1.5H), 4.53 (s, 2H), 5.12-5.31 (m, 1H), 7.04-7.23 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.65 (s, 2H).
MS Calcd.: 486; MS Found: 487 (M+H).
実施例９
３−｛２−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝ペンタン−２−オール
（低極性ジアステレオマー）1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.68-1.97 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H)
（高極性ジアステレオマー）1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74-2.11 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H)
MS Calcd.: 444; MS Found: 445 (M+H).
【００７９】
実施例１０
［７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（メシチル）メタノール
【化２３】
2010514672.tif 000025
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−７−（１−エチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合液にメシトアルデヒド（mesitaldehyde）(７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を０．５時間撹拌し、反応混合液に１Ｎ塩酸を添加して反応をクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣は、分取用ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１０−１００％水／アセトニトリルグラジエント混液で溶出して精製した。標題化合物を含有するフラクションを減圧下濃縮し、残渣は酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた固形物をエタノール／水から再結晶して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１６％）を無色結晶として得た。
mp 132-134℃.
1H NMR (CDCl3)δ 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.78 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 350; MS Found: 351 (M+H).
【００８０】
試験例１
ＣＲＦ結合阻害率の測定
受容体結合試験を、ヒトＣＲＦ受容体を発現するＣＨＯ細胞膜分画およびヒツジＣＲＦ、［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行った。試験化合物１０００ｎＭを、ヒトＣＲＦ受容体発現ＣＨＯ細胞膜分画１μｇおよび１２５Ｉ−ＣＲＦ５０ｐＭとともに、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、０．１％ ＢＳＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、０．１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。また、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するために、０．１μＭの非標識ヒトウロコルチンを、５μｇのヒトＣＲＦ受容体発現ＣＨＯ細胞膜分画および５０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦとともに、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で１．５時間行った後、膜を細胞採取機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて吸引濾過によりガラスフィルター（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ プレート ＧＦ−Ｃ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で集め、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ ０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、ガラスフィルター上に残存する１２５Ｉ−ＣＲＦの放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物を添加した際の放射能、ＴＢ：最大結合放射能、ＮＳＢ：非特異的結合放射能）を計算し、各試験物質０．０５ｎＭ〜１０μＭの存在範囲下での結合阻害率を得た。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。
本アッセイにおいて、実施例１，２，３，４，５，６，７，８，および１０の化合物のテストを行って、１μＭ以下のＩＣ５０値を示すことを見出した。
【００８１】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                        ５０ｍｇ
（２）ラクトース                              ３４ｍｇ
（３）コーンスターチ                      １０．６ｍｇ
（４）コーンスターチ（ペースト）                ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０ｍｇ
全量                                  １２０ｍｇ
慣用の方法に従って、上記（１）〜（６）を混和し、錠剤製造機を用いて錠剤に加圧成型する。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＣＲＦアンタゴニスト活性等を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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