(57)【要約】  本発明は、抗凝固薬（すなわち、血液凝固を停止させる物質）に関する。より具体的には、本発明は、経口利用可能な抗血栓性オリゴ糖に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のオリゴ糖を含んでなる化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2010505813.tif 000062
［式中、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６は、ＯＳＯ３ＨおよびＮＨＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ６およびＲ１２はそれぞれ、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ１２’は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるものであり、
Ｘは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択されるものであり、
ここで、Ｒ’は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキルおよび親油性送達部分からなる群から独立に選択されるものであり、かつ
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、所望により、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＯ２、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルから独立に選択される１以上の基で独立に置換されていてもよく、かつ、前記の基はいずれも所望により好適な保護基で保護されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がいずれも、所望により、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアリールから独立に選択される１以上の基で独立に置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基はいずれも所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１Ｏ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アシルからなる群から選択されるものであり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がいずれも、所望により、ＯＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で独立に置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基がいずれも所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ’がＨであり、かつ、Ｒ”が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、ニフルミン酸、鉱質コルチコイド、コレステロール、Ｎ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカン酸ナトリウム（ＳＮＡＤ）およびＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）からなる群から選択されるものであり、
Ｒ”基が、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基がいずれも所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ’がＨであり、かつ、Ｒ”が、Ｈ、（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノイル、シクロペンチルプロパノイル、デオキシコロイル（ＤＯＣＡ）、ＳＮＡＤ、ＳＮＡＣ、コレステロール、ヘキサノイル、ヒドロシンナモイル、３−シクロペンチルプロパノイル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル、（４−ニトロオキシ）ブタノイル、ドデカノイル、アラキドイル、アミノヘキサノイル、ニフルミン酸からなる群から選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ’およびＲ”がいずれもアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ５およびＲ１１がそれぞれＯ−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ１１が、Ｏ−アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６が、ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アシルからなる群から選択されるものであり、前記の基がいずれも、所望により、ＯＨ、アルキル、ハロおよびペルハロアルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていてよく、
Ｒ６およびＲ１２がそれぞれＣＯＯＨであり、
Ｒ１２’がＣＨ２ＣＨ３であり、かつ
ＸがＣＨ２である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｏ−アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６が、ＯＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３が、ＯＳＯ３ＨまたはＯ−アルキルからなる群から選択されるものであり、
Ｒ６およびＲ１２がそれぞれＣＯＯＨであり、
Ｒ１２’がＣＨ２ＣＨ３であり、かつ
ＸがＣＨ２である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１４およびＲ１５が、ＯＨ、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アルキルアリールの群のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ１４およびＲ１５が、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基が所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１３が、ＯＨ、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アルキル、Ｎ３、ＮＨ２およびＮＲ’Ｒ”の群のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ’’、Ｒ’およびＲ１３が、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基が所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ９が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＲ’Ｒ”、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アルキルアリールの群のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ’’、Ｒ’およびＲ９が、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基が所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ４が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＲ’Ｒ”、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アルキルアリールの群のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ’’、Ｒ’およびＲ４が、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、前記のアミン含有基が所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ３がＯＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０がＯＣＨ３であり、
Ｒ１３がＮＨ２であり、
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれＯＨである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記オリゴ糖の単糖単位Ｇが下記のコンフォメーションを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化２】
2010505813.tif 000063
【請求項１６】
前記オリゴ糖の単糖単位Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨが、下記のＤ−グルコ立体化学を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化３】
2010505813.tif 000064
【請求項１７】
前記オリゴ糖の単糖単位Ｇが下記の立体化学を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化４】
2010505813.tif 000065
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ５およびＲ１１がそれぞれＯＭｅである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６がそれぞれＯＳＯ３Ｈである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２０】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１２’がＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、所望により、Ｏ−ブチル、ノナノイル、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ、３−シクロペンチルプロパノイル、ヘキサノイル、２，２−ジメチルプロピルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、ＯＨおよびデオキシコロイルから独立に選択されるものである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２３】
オリゴ糖が式（ＩＩ）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化５】
2010505813.tif 000066
【請求項２４】
Ｒ１０がＯＣＨ３である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ３がＯＳＯ３ＨまたはＯＭｅから選択されるものである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ１４およびＲ１５が、ＯＨ、Ｏ−アルキルおよびＯ−アリールアルキルの群のいずれかから選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ１３が、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アルキル、Ｎ３およびＮＲ’Ｒ”のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ’が、Ｈから選択されるものであり、かつ
Ｒ”が、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリールアルキルおよびＨのいずれかから選択され、前記の基がいずれも、所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい１以上のＮＨ２基で所望により置換されていてもよい、
請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ９が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｎ３、ＮＲ’Ｒ”、ＯＳＯ３ＨおよびＯ−アリールアルキルの群のいずれかから選択されるものであり、かつ
Ｒ’がＨであり、Ｒ”がＤＯＣＡから選択されるものである、
請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ４が、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｎ３、ＮＲ’Ｒ”およびＯＳＯ３Ｈの群のいずれかから選択されるものであり、
Ｒ’が、Ｈから選択されるものであり、
Ｒ”が、Ｃ（Ｏ）−アリールアルキルから選択されるものである、
請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３０】
対イオンがナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるものである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学上許容可能な希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学上許容可能な希釈剤または担体を混合することを含んでなる、請求項３１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項３３】
治療に用いるための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３４】
血液凝固障害の治療用薬剤の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項３５】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療上有効量を、ヒトまたは動物対象体に投与することを含んでなる、ヒトまたは動物対象体における血液凝固障害を治療する方法。
【請求項３６】
前記薬剤が経口投与される、請求項３４または３５のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項３７】
前記血液凝固障害が、深静脈血栓症および肺塞栓を含む深静脈血栓塞栓症、深静脈血栓症、冠動脈症候群、心筋梗塞および脳卒中の術後予防から選択される、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗凝固薬（すなわち、血液凝固を停止させる物質）に関する。より具体的には、本発明は、経口使用可能な抗血栓性オリゴ糖に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘパリンは抗凝固薬であり、グリコサミノグリカンファミリーに属す天然の硫酸化多糖類である。ヘパリンは著しい血液凝固を防ぎ、したがって、血餅の形成を避ける管理薬として働く。ヘパリンの抗凝固活性はＸａ因子およびトロンビンを含む血液凝固カスケードのいくつかのプロテアーゼの阻害を促進するその能力により反映される。
【０００３】
ヘパリンおよびヘパリン由来薬は、抗トロンビン（ＡＴ）の特定の結合ドメインと結合することによってＸａ因子の活性を阻害する。ひと度、ヘパリンまたはヘパリン由来薬が抗トロンビンの特定の結合ドメインと結合すると、それらは抗トロンビン（ＡＴ）にコンフォメーション変化を誘発する。それはＸａ因子の活性を阻害するＡＴのコンフォメーション変化である。検討の結果、ＡＴと有意に結合し、かつ、Ｘａ因子を阻害し得る最低の構造誘導体要素は五糖であることが示されている。
【０００４】
ＡＴと結合し得る糖類は欧州特許０６４９８５４において記載され、五糖鎖がＸａ因子の阻害において特に有利であるとされている。ＡＴと結合することによりトロンビンを阻害し得るオリゴ糖がＷＯ９８／０３５５４およびＷＯ９９／３６４４３にも開示されている。
さらに、米国特許第４，８４１，０４１号および同第６，６７０，３３８号には、抗血栓活性と抗Ｘａ因子活性を有する五糖類が開示されている。これらの五糖類はＡＴの阻害を介してトロンビンを不活性化するとは言われていない。
【０００５】
しかしながら、ヘパリンの使用にはいくつかの問題が伴い、それらは未分画ヘパリンよりも改良された薬物動態特性（例えば、より長い半減期）を有する低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を用いることで克服することができる。経口投与した際に吸収が悪いため、ＬＭＷＨの使用に伴う薬物動態的利点は非経口投与の場合に限る。したがって、それらのよく確立された抗血栓特性にもかかわらず、ヘパリンおよびＬＭＷＨは、経口投与後にバイオアベイラビリティの低下を受ける。
【０００６】
したがって、経口投与可能なヘパリン誘導体を製造する必要が依然として認められる。理想的には、このような抗凝固薬は、胃内に見られるような酸性条件下で安定であるべきである。また、天然産物とは対照的に、化学合成によって取得可能な化合物を製造することも特に有利である。
【０００７】
本発明は、抗凝固薬として機能し、経口投与可能に改良された特性を有するオリゴ糖誘導体を製造することをその目的とする。本発明は、とりわけ、胃腸管内で高い安定性を有するのみならず、腸で吸収されうるように腸管膜を通過し得るオリゴ糖誘導体を製造することをその目的とする。腸管膜を通過し得るオリゴ糖誘導体は、ヘパリン、ヘパリン類似体およびＬＭＷＨに伴う経口バイオアベイラビリティの問題を克服することから、製造することが望ましい。本発明のさらなる目的は、親油性を増進させることにより生じ、生薬処方物での使用に適合する、特に好適なオリゴ糖誘導体を製造することにある。
【０００８】
図面は、直接十二指腸内注射（この方法は下記に詳細に記載する）した後の血漿中の具体的化合物の動的吸収活性を示す。これらの図面に使用されている化合物番号は、本明細書に記載の実施例に対応している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の具体的化合物の動的活性吸収を示す。この図はまた、ヘパリンの合成類似体であるフォンダパリナックス(fondaparinux)の動的活性吸収を示す。
【図２】本発明の具体的化合物の動的活性吸収データを示す。Ｏ−アルキル／ファミリー（Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は同じ官能基から選択され、この化合物は５Ｓ鋳型に由来する）の動的活性吸収を示す。
【図３】本発明の具体的化合物の動的活性吸収データを示す。Ｏ−アルキル／ＮＨＲファミリー（Ｒ１４およびＲ１５はＯ−アルキル／Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１３はＮＨＲ”であり、この化合物は４Ｓ鋳型に由来する）の動的活性吸収を示す。
【図４】本発明の具体的化合物の動的活性吸収データを示す。Ｏ−アルキル／ＮＨＲファミリー（Ｒ１４およびＲ１５はＯ−アルキル／Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１３はＮＨＲ”であり、この化合物は５Ｓ鋳型に由来する）の動的活性吸収を示す。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明によれば、抗凝固薬として機能し、かつ、Ｘａ因子を阻害し得る五糖(pentasaccharide)を含んでなる化合物、その塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
【００１１】
五糖
ＬＭＷＨなどのヘパリンファミリーの抗凝固薬は負電荷を有し、親水性であって、それらの臨床使用に制限をもたらす。ＬＭＷＨなどの抗凝固薬は一般に経口バイオアベイラビリティが低く、そのためそれらは経口投与に不向きである。
【００１２】
本発明の化合物は薬理学的作用（すなわち、抗凝固活性）を保持しつつ、含まれる硫酸基の数が低減されている。ヘパリンファミリーの抗凝固薬を使用する場合に直面する親水性の問題は、ヒドロキシル基を疎水基で置換することによって克服されてきた。これらの置換基は分子の親水性を低減し、それを経口投与に好適なものする。
【００１３】
本発明のオリゴ糖は、式（Ｉ）のもの、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである：
【化１】
2010505813.tif 000002
［式中、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６は、ＯＳＯ３ＨおよびＮＨＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ６およびＲ１２はそれぞれＣＯＯＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル(heterocyclyl)、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリル(alkylheterocyclyl)からなる群から独立に選択されるものであり、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ４ー３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ１２’は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるものであり、
Ｘは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択されるものであり、
ここで、Ｒ’は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキルおよび親油性送達部分からなる群から独立に選択されるものであり、かつ
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル(perhaloalkyl)、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＯ２、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルから独立に選択される１以上の基、好ましくは１個、２個または３個の基で所望により独立に置換されていてもよく、前記の基はいずれも所望により好適な保護基で保護されていてもよい］。
【００１４】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ３、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はいずれも、所望により、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアリールから独立に選択される１以上の基で独立に置換されていてもよく、前記のアミン含有基はいずれも所望により、ベンジルオキシカルボニル基などの好適な保護基で保護されていてもよい。
【００１５】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１Ｏ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリールアルキルおよびＯ−アシルからなる群から選択されるものであり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はいずれも、所望により、ＯＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基で独立に置換されていてもよく、前記のアミン含有基はいずれも所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい。
【００１６】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、Ｎ３、ＯＳＯ３Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アリールアルキル、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ”およびＯ−アシルからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の好ましい態様によれば、親油性送達部分は、胆汁酸、ステロール、非ステロイド系抗炎症薬、ＳＮＡＤおよびＳＮＡＣからなる群から選択される。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ’基はＨおよびメチルからなる群のいずれか１つから選択される。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ”基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、ニフルミン酸(niflumic acid)、鉱質コルチコイド、好ましくは、デオキシコロイル（ＤＯＣＡ）、コレステロール、Ｎ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカン酸ナトリウム（ＳＮＡＤ）およびＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）からなる群から選択されるものであり、
Ｒ”基は、所望により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＮＯ２、ＯＮＯ２から独立に選択される１以上の基、好ましくは１個、２個または３個の基で置換されていてもよく、前記の基はいずれも、所望により、窒素保護基などの好適な保護基で保護されていてもよく、例えば、ＮＨ２基はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基（例えば、Ｚ−アミノ）で保護することができる。
【００１９】
本発明のさらなる好ましい態様によれば、Ｒ”基は、Ｈ、（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノイル（すなわち、Ｚ−アミノヘキサノイル）、シクロペンチルプロパノイル、ＤＯＣＡ、ＳＮＡＤ、ＳＮＡＣ、ヘキサノイル、ヒドロシンナモイル(hydrocinnamoyl)、３−シクロペンチルプロパノイル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル、（４−ニトロオキシ）ブタノイル、ドデカノイル、アラキドイル、アミノヘキサノイル、ニフルミン酸からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ”基は、ＤＯＣＡ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリールアルキル、ＨおよびＣ（Ｏ）アルキルからなる群から選択されるものであり、
前記の基はいずれも、所望によりベンジルオキシカルボニル基で保護されていてもよい１以上のＮＨ２基で所望より置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ’およびＲ”はいずれもアルキル、好ましくはメチルである。
【００２１】
好ましくは、本発明のオリゴ糖は下記のもの、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグである：
【化２】
2010505813.tif 000003
［式中、
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６は、ＯＳＯ３ＨおよびＮＨＳＯ３Ｈからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ６およびＲ１２はそれぞれＣＯＯＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１Ｓは、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ１２’は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択されるものであり、
Ｘは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択されるものであり、かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、所望により、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルから独立に選択される１以上の基、好ましくは１個、２個または３個の基で置換されていてもよい］。
【００２２】
より好ましくは、本発明のオリゴ糖は式（ＩＩ）とされる。
【化３】
2010505813.tif 000004
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ３はＯＳＯ３Ｈである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１、Ｒ５およびＲ１１はそれぞれＯ−アルキルである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＯ−アルキルである。好ましくは、これらのＯ−アルキル基はＯＭｅである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ２、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＯＳＯ３Ｈである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ３は、基ＯＳＯ３ＨおよびＯ−アルキルから選択される。好ましくは、Ｏ−アルキル基はＯＭｅである。
【００２４】
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１２はＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の好ましい態様によれば、ＸはＣＨ２である。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、Ｏ−アルキルおよびＯ−アリールアルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ヘキシルおよびＯ−ベンジルから選択される。
【００２５】
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１３は、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリールアルキル、Ｎ３、ＮＨ２およびＮＲ’Ｒ”からなる群から選択されるものであり、
ここで、Ｒ’はＨから選択されるものであり、Ｒ”はＣ（Ｏ）アルキルおよびＣ（Ｏ）アルキルアリールからなる群から選択されるものであり、前記の基は、所望によりベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基で保護されていてもよい１以上のＮＨ２基で所望により置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１３は、Ｏ−メチル、Ｏ−ヘキシル、Ｏ−ベンジル、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｚ−アミノヘキサノイル）、ＮＨ（３−シクロペンチルプロパノイル）およびＮＨヒドロシンナモイルから選択される。
【００２７】
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ９は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、Ｎ３、Ｏ−アルキルおよびＮＲ’Ｒ”からなる群から選択されるものであり、ここで、Ｒ’は水素であり、Ｒ”はＤＯＣＡから選択される。好ましくは、Ｒ９は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、Ｎ３、Ｏ−ヘキシルおよびＮＤＯＣＡから選択される。
【００２８】
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ４は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、Ｎ３、Ｏ−アルキルおよびＮＲ’Ｒ”からなる群から選択されるものであり、ここで、Ｒ’は水素であり、Ｒ”はＣ（Ｏ）アルキルアリールである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ４はＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、Ｎ３、Ｏ−ヘキシルおよびＮＨヒドロシンナモイルから選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１０はＯＣＨ３である。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１３はＮＨ２である。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＯＨである。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アミノアルキル、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アルキルヘテロアリール、Ｏ−アルキルヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はいずれも、所望により、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アルカリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルカリール、Ｐ（ＯＨ）（Ｏ）２、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＨ、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、＝Ｎアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）アルキルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアリールから独立に選択される１以上の基、好ましくは１個、２個または３個の基で独立に置換されていてもよい。
【００３１】
好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、Ｏ−（Ｃ４−３０−アルキル）、Ｏ−（Ｃ４−３０−アシル）、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリールから独立に選択されるものであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、所望により、ハロ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、＝Ｏ、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルキニル、アリールアルキル、アルカリール、ヘテロアリールおよびアリールから独立に選択される１以上の基、好ましくは１個、２個または３個の基で独立に置換されていてもよい。
【００３２】
より好ましくは、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｏ−ブチル、ノナノイル、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ、３−シクロペンチルプロパノイル、ヘキサノイル、２，２−ジメチルプロピルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、ＯＨおよびデオキシコロイルから独立に選択される。
【００３３】
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１Ｏ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＯ−ブチルである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれノナノイルである。
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれヘキサノイルである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ４−クロロベンジルオキシである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＯＨである。
【００３４】
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ４およびＲ９はそれぞれ３−シクロペンチルプロパノイルである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ４およびＲ９はそれぞれ２，２−ジメチルプロピルオキシである。
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ４およびＲ９はそれぞれＯＨである。
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ４およびＲ９はそれぞれデオキシコロイルである。
【００３５】
本明細書において、基−ＣＯＯＨ、−ＯＳＯ３Ｈおよび−ＮＨＳＯ３Ｈはそれらの酸形態で表される。それらの酸形態での表示はそれらの塩形態にも及ぶと理解される。好ましい実施形態では、これらの基はそれらの塩形態であり、より好ましくは、それらのナトリウム塩形態である。
【００３６】
五糖は種々の立体化学形態で存在することができると考えられ、それらは当業者に自明である。可変の立体化学の位置は波線で示されるものを含む。特に断りのない限り、本発明は、このような立体化学形態の総てに及ぶ。
【００３７】
有利には、オリゴ糖の単糖単位Ｇは下記のコンフォメーション(conformation)を有する。
【化４】
2010505813.tif 000005
【００３８】
好ましくは、オリゴ糖の単糖単位Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨは、Ｄ−グルコ立体化学を有する。
【化５】
2010505813.tif 000006
【００３９】
さらに、オリゴ糖の単糖単位Ｇは下記の立体化学を有するのが好ましい。
【化６】
2010505813.tif 000007
【００４０】
本発明の好ましい態様によれば、基Ｒ１、Ｒ５およびＲ１１はそれぞれＯＭｅである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１６はそれぞれＯＳＯ３Ｈである。
本発明の別の好ましい態様によれば、基ＸはＣＨ２である。
本発明の別の好ましい態様によれば、基Ｒ１２’はＣＨ２ＣＨ３である。
誤解を避けるため記載すると、本発明は前記の態様のいずれの組合せにも及ぶ。
【００４１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明に記載される五糖と、薬学上許容可能な希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明はまた、本発明の五糖と、薬学上許容可能な希釈剤または担体とを混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば、治療における本発明に記載される五糖の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、血液凝固障害の治療用薬剤の製造における、本発明に記載される五糖の使用が提供される。
【００４３】
本発明はまた、本発明に記載される五糖の治療上有効な量を、ヒトまたは動物対象体に投与することを含む、ヒトまたは動物対象体における血液凝固障害を治療する方法も提供する。
本発明の別の態様によれば、上記の薬剤は経口投与に使用可能である。好ましくは、治療方法は経口投与も含む。
【００４４】
好ましくは、血液凝固障害は、深静脈血栓症(deep vein thrombosis)および肺塞栓(pulmonary embolism)を含む深静脈血栓塞栓症(deep vein thromboembolism)、深静脈血栓症、冠動脈症候群(coronary syndromes)、心筋梗塞および脳卒中(stroke)の術後予防から選択される。
【００４５】
定義
医薬組成物 
本発明の化合物は薬学上許容可能な塩の形態でも存在し得る。薬剤で用いる場合、本発明の化合物の塩は無毒な「薬学上許容可能な塩」と呼ばれる。ＦＤＡにより認可されている薬学上許容可能な塩形態(Gould, P. L. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; Berge, S.M. et al. J. Pharm. Sci, 1977, 66(1), 1-19)は、薬学上許容可能な酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩が含まれる。
【００４６】
本発明の酸性または塩基性化合物の薬学上許容可能な塩はもちろん、遊離の塩基または酸を少なくとも化学量論量の所望の塩形成酸または塩基と反応させるなどの常法によって作製することができる。
【００４７】
本発明の酸性化合物の薬学上許容可能な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアンモニウムなどの無機陽イオンとの塩、ならびに有機塩基との塩が含まれる。好適な有機塩基としては、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、ベンザチン、ジオールアミン、オラミン、プロカインおよびトロメタミンが挙げられる。
【００４８】
本発明の塩基性化合物の薬学上許容可能な塩としては、有機酸または無機酸に由来する塩が挙げられる。好適な陰イオンとしては、酢酸イオン、アジピン酸イオン、ベシル酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、エジシル酸イオン、エストル酸イオン、フマル酸イオン、グルセプト酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、馬尿酸イオン、ヒクレートイオン(hyclate)、臭化水素酸イオン、塩酸イオン、ヨウ化物イオン、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、メチル臭化物イオン、メチル硫酸イオン、ナプシル酸イオン、硝酸イオン、オレイン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、次サリチル酸イオン、タンニン酸、酒石酸イオン、テレフタル酸イオン、トシル酸イオンおよびトリエチオジドイオンが挙げられる。塩酸イオンが特に好ましい。
【００４９】
本発明はまた、in vivoで分解されて式（Ｉ）の種類化合物(Species)をもたらす誘導体化合物（「プロドラッグ」）も包含する。プロドラッグは通常（常にというわけではない）、標的受容体において、それらが分解されて生じる種類化合物よりも効力が小さいものである。プロドラッグは、所望の種類化合物がその投与を困難または非効率にする化学的または物理的特性を有する場合に特に有用である。例えば、所望の種類化合物の溶解性が低い場合や、粘膜上皮を通過しにくい場合や、血漿半減期が短くて望ましくない場合がある。プロドラッグについてのさらなる考察は、Stella, V. J. et al. Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, 112-176, Drugs, 1985, 29, 455-473および”Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に見出すことができる。
【００５０】
特許請求の範囲に記載されるアミノ基を有する化合物は、ケトンまたはホルムアルデヒドなどのアルデヒドで誘導体化されてマンニッヒ塩基を形成し得る。これは水溶液において一次速度式で加水分解する。さらに、特許請求の範囲に記載される、１以上の遊離ヒドロキシ基を有する化合物は、エステル化されて薬学上許容可能なエステルを形成し得る。これは生理条件下で加溶媒分解により、遊離ヒドロキシ基を有する本発明の化合物へ変換され得る。
【００５１】
よって、本発明の治療方法において、「投与する」とは、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていないが、対象体に投与された後にin vivoで特定の化合物に変換する化合物を用いた種々の障害の治療を包含する。
【００５２】
本発明の化合物は、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与、直腸投与および局所投与ならびに吸入を含む経口または非経口経路によって投与することができると考えられる。本発明の化合物の経口投与が特に好ましい。
経口投与では、本発明の化合物は一般に錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。
【００５３】
経口使用のための錠剤は不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの薬学上許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウムおよびラクトースが挙げられる。トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としてはデンプンおよびゼラチンが挙げられる。滑沢剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望によりこれらの錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよい。
【００５４】
経口使用のためのカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されているゼラチン硬カプセル剤および有効成分が水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤が含まれる。
【００５５】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、本発明の化合物は一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された無菌水溶液または懸濁液中で提供される。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。本発明の水性懸濁液としては、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントガムなどの沈殿防止剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液に好適な保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は特に、１を超える（複数の）本発明の化合物、例えば２つまたは３つの化合物を含む。本発明はまた、（ａ）本発明の化合物である第一の化合物と、（ｂ）第二の医薬化合物とを含んでなる医薬製剤または医薬系を提供する。前記複数の本発明の化合物または前記の第一および第二の化合物は混合物として、または例えば別個であるが同時投与するため、もしくは別に投与するための別個の組成物のいずれかで処方される（下記参照）。
【００５７】
投与様式
本発明の化合物は、当技術分野で周知のように、そのまま送達することもできるし、あるいは賦形剤（上記参照）を含有する医薬組成物として送達することができる。本治療方法は治療上有効な量の本発明の化合物を対象体に投与することを含む。
【００５８】
本明細書において「治療上有効な量」または「治療上有効な用量」とは、標的とする病態を治療する；改善する；予防する；検出可能な治療効果または予防効果を示す；患者の生存を延長するのに必要な本発明の化合物の量を指す。このような分子の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有用な量）を決定することによるなど、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性作用／治療効果の用量比が治療係数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。高い治療計数を示す薬剤が好ましい。
【００５９】
治療上有効な量または治療上有効な用量は、研究者、獣医、医師または他の臨床家に求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する化合物または医薬組成物の量である。例えば、抗凝固活性ならびに血液凝固障害、例えば、深静脈血栓塞栓症（深静脈血栓症および肺塞栓を含む）、術後深静脈血栓症、冠動脈症候群、心筋梗塞、脳卒中などが挙げられる。
【００６０】
用量は好ましくは、毒性の少ない、または無いＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内にある。用量はこの範囲内で、用いる投与形および／または用いる投与経路に応じて可変である。厳密な処方、投与経路、用量および投与間隔は患者の症状の特殊性を鑑みて、当技術分野で公知の方法に従って選択すべきである。
用量および投与間隔は所望の作用を達成するのに十分な有効部分の血漿レベル、例えば、最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個々に調節することができる。ＭＥＣは各化合物で異なるが、例えば、in vitroデータおよび動物実験から評価することもできる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は、個々の特徴および投与経路によって異なる。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿濃度に関連し得ない。
【００６１】
一般に、治療上有効用量／量は、当技術分野で公知の常法および技術を用いて評価することができる。動物（例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、イヌまたはブタ）試験で用いた初期用量は細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づき得る。この動物モデルを、適当な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用することができる。
【００６２】
次に、このような情報を用いてヒト患者での有用な用量および投与経路を決定することもできる。
特定の患者に必要な特定の用量レベルは、治療される症状の重篤度、投与経路、患者の健康状態（すなわち、年齢、体重および食事）、患者の性別、投与の時間および頻度、処方医の判断ならびに療法に対する耐性／応答を含む多くの因子よって異なる。しかしながら一般に、１日量（単回量として投与される場合であれ、分割用量として投与される場合であれ）は０．０１〜５００ｍｇ／日、より通常には０．１〜５０ｍｇ／日、最も通常には１〜１０ｍｇ／日の範囲である。あるいは、用量は体重単位当たりで投与することもでき、この場合には、典型的な用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの間、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの間である。
【００６３】
有効で便宜な投与経路および医薬組成物中での本発明の化合物の適当な処方（上記参照）もまた、慣例の試験によって容易に決定することができる。当技術分野では種々の処方物および薬物送達系システムが利用可能である（例えば、Gennaro AR (ed.). Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams & Wilkins. 21st edition. July 3, 2005 and Hardman JG, Limbird LE, Alfred G. Gilman AG. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill; 10th edition. August 13, 2001参照）。
【００６４】
上述のように、好適な投与経路としては、例えば、膣投与、直腸投与、腸投与、経口投与、鼻腔投与（鼻腔内投与）、肺投与または他の粘膜投与、局所投与、経皮投与、眼内投与、耳内投与および非経口投与が挙げられる。
本発明の化合物の利点は、それらが経口投与に特に好適であることである。
【００６５】
非経口投与の主要経路は静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与である。第二の投与経路としては、腹腔内投与、動脈内投与、関節内投与、心内投与、大槽内投与、皮内投与、病巣内投与、眼内投与、胸腔内投与、くも膜下腔内投与、子宮内投与および脳室内投与が挙げられる。
【００６６】
その薬剤の物理的、化学的および生物学的特性とともに、治療される適応も用いる処方の種類および投与経路ならびに局所送達が好ましいのか全身送達が好ましいのかを決定する。
【００６７】
本組成物は所望により、有効成分を含有する１以上の単位投与形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供することもできる。このようなパックまたはデバイスは例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルもしくはプラスチックホイル、またはバイアルなどのガラス栓およびゴム栓を含み得る。このようなパックまたはディスペンサーデバイスには投与に関する説明書が添付されていてもよい。適合する医薬担体中に処方された本発明の薬剤を含んでなる組成物を調製し、適当な容器に入れ、指示される症状の治療用のラベルを貼付することができる。
【００６８】
上記に加え、本発明の組成物は、それらの親油性のために生薬処方物として使用するにも特に好適である。それらの最も基本的な形態では、生薬処方は一般に２つの化合物（その一方は経口利用度が低い）を混合して処方物を形成することを含む。得られた化合物の混合物は、それらの高い親油性のためにより効率的に腸管膜を通過することができるので、高い経口アベラビリティを有する。しかしながら、生薬処方物は当業者によく知られており、これらの処方物と経口送達それ自体との違いは、例えば、Motlekar, N. A. and al. Journal of Controlled Release 2006, 113, 91-101に記載されている。さらに、当業者ならばまた、生薬処方物がヘパリンおよびＬＭＷＨと併用可能であることが分かるであろう（例えば、Goldberg, M. and al., Nature reviews 2003, 2, 289-295, Bernkop-Schnurch, A. and al. Expert Opin. Drug Deliv. 2004, 1, 87-98, Bernkop-Schnurch, A. and al. Journal of Pharmaceutical Science 2005, 94 (5), 966-972およびArbit, E. and al. Thrombosis Journal 2006, 4 (6), 1-25 (Emisphere technology)参照）。これらの文献は生薬処方物とヘパリンおよびＬＭＷＨとの併用を考察しているが、生薬処方物が本発明の化合物と類似の化合物、すなわち、合成親油性オリゴ糖と併用する場合に特に有利であると考えられたことはこれまでにはなかった。
【００６９】
化学定義
官能基の見掛けの配向の慣用表現は必ずしも実際の配向を示すことを意図したものではない。よって、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨとして表される二価のアミド基はＮＨＣ（Ｏ）も含むものとする。
【００７０】
簡略性に着目して、一価の基（「アルキル」または「アルケニル」など）を指すために通常用いられる用語は、本明細書では、対応する一価の基から１以上の水素原子の喪失によって形成される二価、三価または四価の架橋基を指すためにも用いられる。このような用語が一価の基を指すのか多価の基を指すのかは文脈から明らかになるであろう。多価架橋基が環状部分から形成される場合、その架橋結合は価数の基本法則に従っていずれの好適な環原子上にあってもよい。
【００７１】
特定の部分が置換されている場合、例えば、ヘテロアリール環上に置換基を含むイミダゾール基の場合、特に断りのない限り、「置換」とは、可能性のある総ての異性形を包含する。例えば、置換イミダゾールは、下記置換の総てを含む。
【化７】
2010505813.tif 000008
【００７２】
本明細書において「置換」とは、有機化合物の置換可能な総ての置換基を含むものとする。広い態様において、置換可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。置換可能な置換基は適当な有機化合物に関して、１以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は水素置換基および／またはそれらのヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物のいずれの置換可能な置換基を有していてもよい。本発明は有機化合物の置換可能な置換基によって何ら制限されないものとする。
【００７３】
「含んでなる」とは、「含む」ならびに「からなる」を意味し、例えば、Ｘを含んでなる組成物はもっぱらＸからなる場合もあるし、例えばＸ＋Ｙなど、さらに何かを含む場合もある。
【００７４】
「実質的に」とは「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合もある。必要であれば、本発明の定義から「実質的に」を省いてもよい。
【００７５】
「任意の」または「所望により」とは、その次に記載される事象または状況(event of circumstance)があってもなくてもよく、この記載はその事象または状況がある場合とない場合を含む。
【００７６】
「〜し得る」とは、その次に記載される事象または状況(event of circumstance)があってもなくてもよく、この記載はその事象または状況がある場合とない場合を含む。
【００７７】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含む場合、それらは結果的にジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの常法によって分離し得る。これらの化合物はラセミ形態で製造することもできるし、あるいは個々の鏡像異性体を、例えば、鏡像特異的合成または分離、光学的に活性な酸と塩を形成させることによってジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生するなど、当業者に公知の標準的な技術によって製造し得る。これらの化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成させた後にクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去を行うことで分離することもできる。あるいは、これらの化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。このような異性体およびその混合物は総て本発明の範囲内に含まれるものと理解すべきである。
【００７８】
基が単一の炭素原子数で定義される２以上の部分を含んでなる場合、例えば、Ｃ２−２０−アルコキシアルキルの場合、この炭素原子数はその基の炭素原子総数を示す。
【００７９】
本明細書において「親油性送達部分」とは、親油性の送達薬剤に相当する基を指して用いられる。好ましくは、親油性送達薬剤は、胆汁酸、ステロール、非ステロイド系抗炎症薬またはＮ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカン酸ナトリウム（ＳＮＡＤ）およびＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）などの化合物からなる群から選択される。
【００８０】
本明細書において「親油性」とは、ｎ−ブタンの等しいか、またはより大きいオクタノール／水分配係数を有する部分を指す。
【００８１】
本明細書において「胆汁酸」とは、コレステロールの酸化により肝臓で生産され、コンジュゲートし（アミノ酸タウリンもしくはグリシン、または硫酸、またはグルクロニドのいずれかと）、胆嚢に貯蔵される部分を含む。胆汁酸の典型例としては、コール酸、タウロコール酸、グリココール酸、デオキシコール酸およびケノデオキシコール酸が挙げられる。本発明において、デオキシコール酸は特に好ましい胆汁酸である。
【００８２】
本明細書において「ステロール」とは、好ましくは、ステロイドのサブグループに入り、アセチル−補酵素Ａから合成される両親媒性脂質である化合物を指す。本発明で用いられるステロールは植物のステロールであってもよいし（すなわち、カンペステロール、シトステロールおよびスチグマステロールなどのフィトステロール）、または動物のステロールであってもよい（すなわち、コレステロールおよびある種のステロイドホルモンなどのズーステロール）。本発明で用いる好ましいステロールはコレステロールである。
【００８３】
本明細書において「非ステロイド系抗炎症薬」とは、好ましくは、カルシウム依存性塩素電流の非競合的阻害剤である化合物を指す。例えば、好適な非ステロイド系抗炎症薬はニフルミン酸である。
【００８４】
本明細書において「保護基」とは、当業者によく知られており、"Protecting groups in Organic Synthesis" 3rd Edition T. W. Greene and P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999に記載されている官能基を指す。例えば、強酸を用いた酸分解または副生成物として二酸化炭素およびトルエンを産生する触媒的水素化によって除去可能なベンジルオキシカルボニルは、一般的なアミン保護基である。別のアミン保護基として、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸で処理することによって除去可能なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）がある。
【００８５】
当業者ならば、上述のようなアミンの窒素原子の保護の他、例えばヒドロキシ基などの他の官能基を好適な保護基で保護し、脱保護する必要がある場合もあることが分かるであろう。特定の保護基を脱保護するための方法は用いる保護基および保護される官能基によって異なる。保護／脱保の方法論の例は" Protecting groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wutzを参照。
【００８６】
本明細書において「ヘテロ原子」とはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉおよびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）が含まれる。１以上のヘテロ原子が挿入された炭化水素鎖という場合には、「ヘテロ原子」にはＮ、ＯおよびＳが含まれる。
【００８７】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれかを指して用いられる。しかしながら最も通常には、本発明の化合物のハロゲン置換基は塩素、臭素およびフッ素置換基である。ハロ（アルキル）などの基としては、モノ−、ジ−、トリ−およびペル−ハロ置換アルキル基が含まれる。さらに、このハロ置換はアルキル鎖のいずれの位置にあってもよい。「ペルハロ」とは、完全にハロゲン化されていること、例えば、トリハロメチルおよびペンタクロロエチルを意味する。
【００８８】
本明細書において「アルキル」とは、示されているような数の炭素原子数を有する環状、直鎖または分枝型の飽和一価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−３０−アルキル」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９およびＣ３０アルキル基を含む。限定されない例として、好適なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、ドデシル、エイコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、スピロウンデシル、ビシクロオクチルおよびアダマンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、メチルシクロヘキシルメチル、ジメチルシクロヘキシルメチル、トリメチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロヘプチルプロピル、シクロヘプチルブチルおよびアダマンチルメチルが含まれる。本発明の好ましいアルキル基の範囲は、Ｃ１−３０−アルキル、Ｃ２−２８−アルキル、Ｃ３−２６−アルキル、Ｃ４−２４−アルキル、Ｃ４−２２−アルキル、Ｃ５−２０−アルキル、Ｃ５−１８−アルキル、Ｃ６ー１６−アルキル、Ｃ７−１４−アルキルおよびＣ８−１２−アルキルである。シクロアルキル基の好ましい範囲は、Ｃ４−３Ｏ、Ｃ４−２０、Ｃ４−１５およびＣ５−１３が含まれる。
【００８９】
本明細書において「アルケニル」とは、示されている数の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合の特徴を示す環状、直鎖または分枝型の不飽和一価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−３０−アルケニル」とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９およびＣ３０アルケニル基を含む。限定されない例として、好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ノネニル、ドデセニルおよびエイコセニルが含まれ、二重結合は炭素鎖のどこにあってもよい。本発明のアルケニル基の好ましい範囲は、Ｃ２−３０−アルケニル、Ｃ２−２８−アルケニル、Ｃ３−２６−アルケニル、Ｃ４−２４−アルケニル、Ｃ５−２２−アルケニル、Ｃ５−２０−アルケニル、Ｃ６−１８−アルケニル、Ｃ６−１６−アルケニル、Ｃ７−１４−アルケニルおよびＣ８−１２−アルケニルである。シクロアルケニル基の好ましい範囲は、Ｃ４−３Ｏ、Ｃ４−２０、Ｃ５−１５およびＣ６−１３である。
【００９０】
本明細書において「アルキニル」とは、示されている数の炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合の特徴を示す環状、直鎖または分枝型の不飽和一価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２−３０アルキニル」とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２Ｏ、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９およびＣ３０アルキニル基を含む。限定されない例として、好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペニニル、ヘキシニル、オクチニル、ノニニル、ドジセニルおよびエイコシニルが含まれ、三重結合は炭素のどこにあってもよい。本発明のアルキニル基の好ましい範囲は、Ｃ２ー３０−アルキニル、Ｃ２−２８−アルキニル、Ｃ３−２６−アルキニル、Ｃ４−２４−アルキニル、Ｃ４−２２−アルキニル、Ｃ５−２０−アルキニル、Ｃ５ー１８−アルキニル、Ｃ６−１６−アルキニル、Ｃ７−１４−アルキニルおよびＣ８−１２−アルキニルである。シクロアルケニル基の好ましい範囲は、Ｃ８−３０、Ｃ９−２０、Ｃ５−１５およびＣ１０ー１３である。
【００９１】
アルコキシとは、基「アルキル−Ｏ−」（アルキルは上記で定義された通り）を指す。限定されない例として、好適なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００９２】
本明細書において、「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。アルキル部分は環状、直鎖または分枝型であり得る。このような基のアルクおよびアルキル部分は、上記でアルキルの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。限定されない例として、好適なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルが含まれる。
【００９３】
本明細書において「アルコキシアリール」とは、アルコキシ置換基を有するアリール基を指す。結合はアリール基を介する。このような基のアルコキシおよびアリール部分は、本明細書でアルコキシおよびアリールの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。アルキル部分は環状、直鎖または分枝型であり得る。限定されない例として、好適なアルコキシアリール基には、メトキシフェニル、エトキシフェニル、ジメトキシフェニルおよびトリメトキシフェニルが含まれる。
【００９４】
本明細書において「アリール」とは、一環、二環、三環、四環、五環または六環、好ましくは、一環、二環または三環（これらは縮合環であっても二環式であってもよい）を有する一価芳香族炭素環式を指す。好ましくは、「アリール」とは、本明細書に定義されるように環上で１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてもよい６個の炭素原子を含む芳香族単環式環；本明細書に定義されるように環上で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個もしくは９個の置換基で置換されていてもよい７個、８個、９個もしくは１０個の炭素原子を含む芳香族二環式または縮合環構造；または本明細書に定義されるように環上で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の置換基で置換されていてもよい１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を含む芳香族三環構造を指す。限定されない例として、好適なアリール基には、フェニル、ビフェニル、ビナフチル、インダニル、フェナントリル、フルオリル、フロウレニル、スチルビル、ベンジルフェナントリル、アセナフチル、アズレニル、フェニルナフチル、ベンジルフルオリル、テトラヒドロナフチル、ペリレニル、ピセニル、クリシル、ピレニル、トリル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、アミノフェニル、ジアミノフェニル、トリアミノフェニル、シアノフェニル、クロロメチルフェニル、トリルフェニル、キシリルフェニル、クロロエチルフェニル、トリクロロメチルフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾシクロヘプチルおよびトリフルオロメチルフェニルが含まれる。本発明のアリール基の好ましい範囲は、Ｃ６−２５−アリール、Ｃ６−２３−アリール、Ｃ６−２０−アリール、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ６−１５−アリール、Ｃ６−１２−アリール、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−９−アリール、Ｃ６−８−アリールおよびＣ６−７−アリールである。
【００９５】
「ヘテロアリール」とは、一環、二環、三環、四環、五環または六環、好ましくは、一環、二環または三環（これらは縮合環であっても二環式であってもよい）を有する一価不飽和芳香族複素環式基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」とは、その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子である５員を含み、所望により１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む芳香族単環式環系、その１個、２個もしくは３個がＮ原子である６員を有する芳香族単環式環、その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、所望により１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む芳香族二環式もしくは縮合環、またはその１個、２個もしくは３個の環員がＮ原子である芳香族二環式環を指す。限定されない例として、好適なヘテロアリール基には、フラニル、プリングリイ(pryingly)、ピリジル、フタルイミド、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロニル、ピラジニル、テトラゾリル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルボリニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾロニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾジオキセピニルおよびピリダジルが含まれる。本発明のヘテロアリール基の好ましい範囲は、Ｃ２−３ｏ−ヘテロアリール、Ｃ２−２５−ヘテロアリール、Ｃ２−２０−ヘテロアリール、Ｃ２−１８−ヘテロアリール、Ｃ２−１５−ヘテロアリール、Ｃ２−１２−ヘテロアリール、Ｃ２−１０−ヘテロアリール、Ｃ２−９−ヘテロアリール、Ｃ２−８−ヘテロアリールおよびＣ２−７−ヘテロアリールである。
【００９６】
「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子を有し、所望により付加的Ｏ原子または付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子である４員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個もしくは２個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子である５員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その１個、２個もしくは３個の環員がＮ、ＯまたはＳ原子である６員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その１個、２個もしくは３個の環員がＮ、ＯまたはＳ原子である７員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その１個、２個もしくは３個の環員がＮ、ＯまたはＳ原子である８員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環；その少なくとも１つの環員がＮ、ＯまたはＳ原子である９員を有し、所望により１個、２個もしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和環二環式環；またはその１個、２個もしくは３個の環員がＮ、ＯまたはＳ原子である１０員を有し、所望により１個の付加的Ｏ原子または１個、２個のもしくは３個の付加的Ｎ原子を含む飽和もしくは部分不飽和二環式環を指す。好ましくは、ペルオキシド基を含んでなる複素環はこのヘテロシクリルの定義から除外される。限定されない例として、好適なヘテロシクリル基には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、マレイミジル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、スクシンイミジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびピペラジニルが含まれる。本発明のヘテロシクリル基の好ましい範囲は、Ｃ２−３０−ヘテロシクリル、Ｃ２−２５−ヘテロシクリル、Ｃ２−２０−ヘテロシクリル、Ｃ２−１８−ヘテロシクリル、Ｃ２−１５−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２−ヘテロシクリル、Ｃ２−１０−ヘテロシクリル、Ｃ２−９−ヘテロシクリル、Ｃ２−８−ヘテロシクリルおよびＣ２−７−ヘテロシクリルである。
【００９７】
本明細書において「アルカリール(alkaryl)」および「アルキルアリール」とは、アルキル置換基を有するアリール基を指す。結合はアリール基を介する。このような基は示されている数の炭素原子を有する。このような基のアルキルおよびアリール部分は本明細書でアルキルおよびアリールの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。アルキル部分は直鎖または分枝型であり得る。特に好ましいアルカリールの例としては、トリル、キシリル、ブチルフェニル、メシチル、エチルトリル、メチルインダニル、メチルナフチル、メチルテトラヒドロナフチル、エチルナフチル、ジメチルナフチル、プロピルナフチル、ブチルナフチル、メチルフルオリルおよびメチルクリシルが含まれる。この場合にもまた、本発明のアルカリールおよびアルキルアリール基の炭素原子の好ましい範囲は、Ｃ７−３０、Ｃ７−２５、Ｃ７−２０、Ｃ７−１８、Ｃ７−１５、Ｃ７−１２、Ｃ７−１０およびＣ７−９である。
【００９８】
本明細書において「アリールアルキル」とは、アリール置換基を有するアルキル基を指す。結合はアルキル基を介する。このような基は示されている数の炭素原子を有する。このような基のアリールおよびアルキル部分は本明細書でアリールおよびアルキルの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。アルキル部分は直鎖または分枝型であり得る。アリールアルキルの特に好ましい例としては、ベンジル、メチルベンジル、エチルベンジル、ジメチルベンジル、ジエチルベンジル、メチルエチルベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリクロロベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、フェニルブチル、ビフェニルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、トリフルオロベンジル、フェニルトリルメチル、トリフルオロメチルベンジル、ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、プロピルベンジル、トリルメチル、フルオロフェネチル、フルオレニルメチル、メトキシフェネチル、ジメトキシベンジル、ジクロロフェネチル、フェニルエチルベンジル、イソプロピルベンジル、ジフェニルメチル、プロピルベンジル、ブチルベンジル、ジメチルエチルベンジル、フェニルペンチル、テトラメチルベンジル、フェニルヘキシル、ジプロピルベンジル、トリエチルベンジル、シクロヘキシルベンジル、ナフチルメチル、ジフェニルエチル、トリフェニルメチルおよびヘキサメチルベンジルが含まれる。同様に、本発明のアリールアルキル基の炭素原子の好ましい範囲は、Ｃ７−３０、Ｃ７−２５、Ｃ７−２０、Ｃ７−１８、Ｃ７−１５、Ｃ７−１２、Ｃ７−１０およびＧ７−９である。
【００９９】
「アミノアルキル」とは、アミン置換基を有するアルキル基である。結合はアルキル基を介する。このような基は上記で「アルキル」基に関して示された数の炭素原子を有する。このような基のアルキル部分は本明細書でアルキルの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。限定されない例として、好適なアミノアルキル基には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチルおよびアミノヘキシルが含まれる。
【０１００】
「アミノアリール」とは、アリール置換基を有するアミン基を指す。結合はアルキル基を介する。このような基は上記で「アリール」基に関して示された数の炭素原子を有する。このような基のアリール部分は本明細書でアリールの定義に関して定義されたように置換されていてもよい。
【０１０１】
本明細書において「アシル」とは、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは以下の群：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールおよびアリールアルキルから選択される）の基を指す。
【０１０２】
化合物の定義の範囲内で所望により置換されていてもよいとして言及される１以上の置換基、例えば、「アルカリール」に関して、置換基はその成分部分の一方にあっても双方にあってもよく、例えば、アルキル部分および／またはアリール部分にある。
【０１０３】
環系の場合、例えば、アリール、ヘテロアリールなどは、単環式系および多環式系を意図する。このような系は縮合、非縮合およびスピロコンフォメーションを含んでなり、ビシクロオクチル、アダマンチル、ビフェニルおよびベンゾフランなどである。
【０１０４】
「単糖類」とは、アルデヒド（アルドロース）またはケトン（ケトース）の形態で３〜１０個の炭素原子の鎖を有する糖分子を意味する。本発明で用いるための好適な単糖類としては、天然単糖類と合成単糖類の双方を含む。このような単糖類には、キシロース、アラビノース、リボース、リキソースなどのヘキソース；ラムノースおよびフルクトースなどのメチルペントース（６−デオキシヘキソース）；アロース、アルトロース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、ガラクトースおよびタロースなどのヘキソースが含まれる。
【化８】
2010505813.tif 000009
【０１０５】
単糖類はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６位（上記に示す）で別の単糖類基と結合してグリコシル結合およびオリゴ糖を形成し得る。一般に、単糖類はＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６位で別の単糖類のＣ１炭素と結合している酸素原子を介して結合し、グリコシド結合およびオリゴ糖を形成する。本明細書で使用可能なオリゴ糖は二糖類、三糖類、四糖類および五糖類である。しかしながら、ＡＴと結合させるためには、本発明のオリゴ糖は五糖類である。
【０１０６】
イオン化可能な基は本明細書の式で示される天然型で存在する場合もあるし、あるいは例えばｐＨに依存する荷電型で存在する場合もあると考えられる。例えば、カルボン酸基は−ＣＯＯＨで示され、この式は天然のカルボン酸基だけを示すが、他の荷電型（すなわち、ＣＯＯ−）も本発明に包含される。
【０１０７】
同様に、本明細書において陽イオン基および陰イオン基とは、生理条件下でその基に存在する電荷を表すと考えるべきであり、例えば、硫酸基−ＯＳＯ３Ｈが脱プロトン化されて陰イオン性−ＯＳＯ３−基となっている場合には、この脱プロトン化は生理学的ｐＨで生じ得るものである。さらに、カルボキシル基−ＣＯＯＨが脱プロトン化されて陰イオン性−ＣＯＯ−基となっている場合には、この脱プロトン化は生理学的ｐＨで生じ得るものである。また、本発明の分子の荷電塩も包含される。糖環が開環型で存在する場合も閉環型で存在する場合もあり、本明細書で閉環型を示すが、開環型も本発明に包含される。
【０１０８】
本発明のある種の化合物は種々の位置異性体、鏡像異性体、互変異性体およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は互いに単離された、ならびに混合物としての種々の位置異性体、鏡像異性体、互変異性体およびジアステレオマーを包含すると理解される。
【０１０９】
本発明の化合物の荷電形態を補償する対イオンは、水素などの薬学上許容可能な対イオン、またはより好ましくは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびカリウムを含むアルカリまたはアルカリ土類金属イオンである。
【０１１０】
他の「化合物」群の定義は、当業者には、これまでの定義および命名の慣例に基づいて容易に理解されるであろう。
本発明のいずれかの態様に関して上記された任意の特徴はいずれも本発明の他のいずれの態様にも当てはまり得る。
【０１１１】
一般法
以下、本発明の化合物を合成するために使用可能な下記の非限定的な方法によって、さらに詳細に記載する。しかしながら、当業者ならば、これらの方法は本発明を単に例示するものであって、その範囲を何ら限定するものではないことが分かるであろう。
【０１１２】
一般的予備合成スキームＡ
スキーム１：受容体Ｈ４の製造
【化９】
2010505813.tif 000010
【０１１３】
スキーム２：ＥおよびＧ供与体１２の製造
【化１０】
2010505813.tif 000011
【０１１４】
スキーム３：受容体Ｆ１７の製造
【化１１】
2010505813.tif 000012
【０１１５】
スキーム４：供与体Ｄ２１の製造
【化１２】
2010505813.tif 000013
【０１１６】
スキーム５：二糖Ｇ−Ｈ２７の製造
【化１３】
2010505813.tif 000014
【０１１７】
スキーム６：二糖Ｅ−Ｆ３１の製造
【化１４】
2010505813.tif 000015
【０１１８】
スキーム７：三糖ＤＥＦ３３の製造
【化１５】
2010505813.tif 000016
【０１１９】
スキーム８：五糖ＤＥＦＧＨ３６、３７、３８の製造
【化１６】
2010505813.tif 000017
【０１２０】
方法Ａ：脱シリル化
メタノール中、五糖（１モル当量）の溶液（７０Ｌ／ｍｏｌ）にフッ化アンモニウム（４０モル当量）を加えた。室温で７２時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／水（５０：５０：１）で平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（２０Ｌ／ｍｍｏｌ）でのクロマトグラフィーに付し、脱シリル化生成物を得た。
【０１２１】
方法Ｂ：水素化分解
１３：２０ｔｅｒｔ−ブタノール／水（２５０Ｌ／ｍｏｌ）中、五糖（１モル当量）の溶液を水素下、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、２重量当量）の存在下で２４時間攪拌し、セライト（登録商標）４５で濾過した。
【０１２２】
方法Ｃ：アルキル化
０℃、ＤＭＦ（７０Ｌ／ｍｏｌ）中、五糖（１モル当量）の溶液にＮａＨ６０％／油（１８モル当量）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。その後、アルキル化剤（１８モル当量）を加え、この溶液を室温で５時間攪拌した。次に、得られた溶液をエタノールで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／水（５０：５０：１）で平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（２０Ｌ／ｍｍｏｌ）にそのまま注ぎ、アルキル化生成物を得た。
【０１２３】
方法Ｄ：アシル化
０℃、ピリジン（７０Ｌ／ｍｏｌ）およびＤＭＦ（７０Ｌ／ｍｏｌ）中、五糖（１モル当量）の溶液に塩化アシル（１０モル当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／水（５０：５０：１）で平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（２０Ｌ／ｍｍｏｌ）にそのまま注ぎアシル化生成物を得た。
【０１２４】
中間生成物
単糖４および２１は当技術分野で周知の手順に従って製造した。さらに、単糖供与体１２は、米国特許第６，６７０，３３８号およびChen. Eur. J., 2001, 7(22), 4821に従って製造した。
【０１２５】
二糖ＧＨ２２の製造
トルエン（２ｍＬ）中、４（９２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１２（８４．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２２０ｍｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を−４０℃まで冷却し、トルエン中ＴＭＳＯＴｆの０．１４Ｍ溶液（０．２ｍｌ、０．１７当量／イミデート）を加えた。次に、この反応混合物を９０分間攪拌し、−２０℃まで徐々に昇温した。その後、この反応混合物をトリエチルアミンで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。
【０１２６】
シリカゲルでの分取ＴＬＣ（トルエン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０＋１％Ｅｔ３Ｎ）により化合物２２（１３３．６ｍｇ、９６％）を得、これは次の特性を有してした：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２、シリカゲル、トルエン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０ｖ／ｖ；アノマープロトンの化学シフト：５．１４および４．７０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ９９３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
次に、二糖２２をChem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821に記載の方法に従い、二糖２７へ変換させた
【０１２７】
二糖ＥＦ２８の製造
トルエン（２０ｍＬ）中、１７（１．０２５ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）、１２（８６４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２．２ｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を−４０℃まで冷却し、トルエン中ＴＭＳＯＴｆの０．２９Ｍ溶液（１ｍｌ、０．１７当量／イミデート）を加えた。次に、この反応混合物を９０分間攪拌し、−２０℃まで徐々に昇温した。その後、この反応混合物をトリエチルアミンで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。
【０１２８】
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９３／７）により化合物２８（１．３６ｇ、７５％）を得、これは次の特性を有していた：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６、シリカゲル、トルエン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０ｖ／ｖ；アノマープロトンの化学シフト：５．１５および４．９０ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１０４９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
次に、二糖２８をChem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821に記載の方法に従い、二糖３１へ変換させた。
【０１２９】
三糖ＤＥＦ３２の製造
トルエン（８ｍＬ）中、３１（４０２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、２１（２８１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（１．０ｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を−４０℃まで冷却し、トルエン中ＴＭＳＯＴｆの０．２９Ｍ溶液（２５０μｌ、０．１７当量／イミデート）を加えた。次に、この反応混合物を９０分間攪拌し、−２０℃まで徐々に昇温した。その後、この反応混合物をトリエチルアミンで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。
【０１３０】
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により化合物３２（４３６ｍｇ、７１％）を得、これは次の特性を有していた：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６、シリカゲル、トルエン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０ｖ／ｖ；アノマープロトンの化学シフト：５．１６、５．０８および４．８８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１５９２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
次に、三糖３２をChem. Eur. J., 2001, 7(22), 4821に記載の方法に従い、二糖３３へ変換させた。
【０１３１】
保護型五糖ＤＥＦＧＨ３４の製造
トルエン（４ｍＬ）中、３３（１８９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２７（８８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を−４０℃まで冷却し、トルエン中ＴＭＳＯＴｆの０．２９Ｍ溶液（６４μｌ、０．１７当量／イミデート）を加えた。次に、この反応混合物を９０分間攪拌し、−２０℃まで徐々に昇温した。その後、この反応混合物をトリエチルアミンで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。
【０１３２】
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により化合物３４（１６８ｍｇ、７３％）を得、これは次の特性を有していた：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９０／１０ｖ／ｖ；アノマープロトンの化学シフト：５．５０、５．２８、５．１６、４．９８および４．７２っｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ１５９２．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３３】
五糖ＤＥＦＧＨ３５の製造
０℃で１８．４ｍｌの混合物ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（９９／１）に五糖３４（１１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を溶解させた。この溶液を室温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。
【０１３４】
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、７６ｍｇの中間体五糖を得、これを５．４ｍｌの混合物ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）に溶解させた。次に、１．７ｍｌの２Ｍ  ＫＯＨ水溶液を０℃で滴下し、この混合物を室温で２時間攪拌した。攪拌後、反応混合物をイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００で酸性化し、濾過し、濃縮乾固した。
【０１３５】
得られた五糖を７．６ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、三酸化硫黄ピリジン複合体（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を遮光して１８時間、５５℃で加熱した。
【０１３６】
０℃に冷却した後、この溶液をＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この反応混合物をセファデックスＬＨ２０（ジクロロメタン／メタノール：１／１＋水１％）にそのまま注いでＯ−スルホン化五糖３５（６０ｍｇ、５３％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．４７、５．３１、５．１６、４．７１および４．６７ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝２３１６．３７；実測質量＝２３１８．３。
【０１３７】
五糖ＤＥＦＧＨ３６の製造
五糖３５（５３ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）を「方法Ａ：脱シリル化」に従って脱シリル化し、五糖３６（３７ｍｇ、８６％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．３９、５．２９、５．１７、４．６８および４．６６ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝１８３８．２５；実測質量＝１８３９．５。
【０１３８】
五糖ＤＥＦＧＨ３７の製造
五糖３５（４２ｍｇ、１７．１μｍｏｌ）を「方法Ｂ」に従って水素化分解し、五糖３７（３５．７ｍｇ、８５％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．４１、５．２９、５．１６、４．６７および４．６５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝１７２８．３３；実測質量＝１７２９．４。
【０１３９】
五糖ＤＥＦＧＨ３８の製造
五糖３６（３７ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）を「方法Ｂ：水素化分解」に従って水素化分解し、五糖３８（２１．５ｍｇ、８３％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．３１、５．２２、５．０３、４．６９および４．６１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝１２５２．０９；実測質量＝１２５３．１。
【０１４０】
一般的予備合成スキームＢ
方法Ｅ：Ｏ−アルキル化の一般法
乾燥した丸底フラスコに無水ＤＭＦ中１，６−β−アンヒドログルコピラノース（０．３Ｍ）、次いでＮａＨ（７当量）を導入した。この溶液を０℃で３０分間攪拌した後、ＲＸ（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、８当量）を滴下した。この反応物を０℃で一晩攪拌し、ＭｅＯＨを加えて過剰なＮａＨをクエンチした。次に、この反応物を３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａＣｌ飽和溶液、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行い、Ｏ−アルキル化−１，６−β−アンヒドログルコピラノースを得た。
【０１４１】
方法Ｆ：アセトリシスの一般法
乾燥丸底フラスコ内で、Ｏ−アルキル化−１，６−β−アンヒドログルコピラノースを無水酢酸（０．１Ｍ）とＴＦＡ（１１当量）の混合物に溶解させた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した後、トルエンと共蒸発した。
【０１４２】
方法Ｇ：選択的脱アセチル化の一般法
乾燥丸底フラスコ内で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７／３、０．０３Ｍ）の混合物に、脱アセテリル化(deacetelylated)する糖を導入し、この溶液を０℃まで冷却した。１５分間攪拌した後、この溶液に穏やかなアンモニア流を２時間通じた（ＴＬＣは出発材料の消失を示した）。次に、この反応混合物を２０分間窒素でパージし、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１４３】
方法Ｈ：トリクロロアセトイミデート形成の一般法
乾燥丸底フラスコ内で、糖を乾燥ジクロロメタン（０．１Ｍ）に溶解させた後、４００℃で一晩予め活性化させたＣＣｌ３ＣＮ（９当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７当量）を加えた。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物をジクロロメタンに希釈し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、洗浄し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望のトリクロロアセトイミデートを得た。
【０１４４】
方法Ｉ：カップリングの一般法
窒素下、乾燥丸底フラスコに、４Åモレキュラーシーブス（１重量当量／受容体）を含有するジクロロメタン／ジエチルエーテル（１／１または１：２、０．１当量／受容体）の混合物中、受容体と供与体の双方を加えた。１時間攪拌した後、温度を−２０℃まで下げ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルまたはトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．２当量／供与体）を加えた。さらに３時間後、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。過剰な試薬をトリエチルアミンでｐＨ７まで中和し、溶液をセライト（登録商標）パッドで濾過した。次に、濾液を減圧下で蒸発乾固し、セファデックスＬＨ−２０ゲルカラム（ジクロロメタン／エタノール：１／１）を用いて精製するか、またはシリカクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０１４５】
方法Ｊ：鹸化の一般法
まず、鹸化する五糖をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（２／１、０，０１Ｍ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、２Ｍ  ＫＯＨ（９０当量）を加えた。反応が完了するまで攪拌を維持した。なお、反応温度は室温まで昇温可能であった。次に、この反応物を、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８−２００を添加することでｐＨ４〜５まで酸性化した。セファデックスＬＨ−２０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：１／１）を用いて精製し、鹸化生成物を得た。
【０１４６】
方法Ｋ：硫酸化の一般法
まず、硫酸化する五糖を乾燥ピリジンに溶解させた（０．０１５Ｍ）。三酸化硫黄ピリジン複合体（硫酸化されるＯＨ当たり５当量）を加えた。この混合物を遮光し、３時間８０℃に加熱した後、０℃まで冷却した。メタノール（１０当量／三酸化硫黄ピリジン複合体当量）を滴下した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた（ｐＨ９になるまで）。室温で一晩攪拌した後、この混合物を濾過し、濾液をそのままセファデックスＬＨ−２０カラムのうえに適用し、ジメチルホルミドで溶出させた。生成物を含有する画分をプールし、溶媒を真空濃縮し、硫酸化五糖を得た。
【０１４７】
方法Ｌ：脱シリル化の一般法
まず、脱シリル化する五糖を乾燥メタノールに溶解させ（０．０２Ｍ）、フッ化アンモニウム（２０当量）を加えた。この混合物を５０℃で一晩攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ９になるまで加えた。この混合物を濾過した後、濾液をそのままセファデックスＬＨ−２０カラムの上に適用し、ジメチルホルミドで溶出させ。生成物を含有する画分をプールし、溶媒を真空濃縮し、所望の五糖を得た。
【０１４８】
方法Ｍ：水素化分解
乾燥丸底フラスコ内で、還元するオリゴ糖をＰｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ、１重量当量）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍｇ／ｍＬ）と混合した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水素でパージし、水素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を濾過し、凍結乾燥させ、白色の非晶質固体を得た。
【０１４９】
単糖の製造
製法１：単糖５１、５２、５３および５４の合成
【化１７】
2010505813.tif 000018
【０１５０】
２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５１の合成
工程１．ａ：２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−１，６−アンヒドロ−β−グルコピラノース３９の合成
１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＯ−アルキル化を方法Ｅに記載の通りに行い、粗化合物３９（６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), J= 5.49 (s, 1H, H-1), 4.64 (d, 1H, J5,6 = 5.8 Hz, H-5); 3.93 (d, 1H, J6a,6b = 7.2 Hz, H-6); 3.74 (dd, 1H, J6a,6b = 7.2 Hz, J5,6 = 5.8 Hz, H-6); 3.49, 3.48 および 3.46 (3s, 9H, OMe); 3.34 (sl, 1H, H-3); 3.15 (sl, 1H, H-2); 3.11 (s, 1H, H-4)
【０１５１】
工程１．ｂ：２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−ａ，β−Ｄ−グルコピラノース４３の合成
１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース３９（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のアセトリシスは方法Ｆに記載の通りに行い、粗化合物４３（５．８２ｇ、定量的収量、α／β：８３／１７）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 6.30 (s, 0,83H, H-1a), 5.49 (d, 0.17H, J1,2 = 8.6 Hz, H-1b); 3.66, 3.55 および 3.48 (3s, 9H, OMe); 2.16 および 2.10 (s, 6H, CH3-Ac).
【０１５２】
工程１．ｃ：２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース４７の合成
１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース４３（１．６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の選択的加水分解は方法Ｇに記載の通りに行い、粗化合物４７（１．０１ｇ、７４％、α／β：６３／３７）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.34 (s1, 0.63H, H-1a), 4.61 (d, 0,37H, J = 7.5 Hz, H-1b), 4.41-4.13 (m, 2H, H-6); 3.65, 3.54, 3.53 (s, 9H, OMe); 2.11 および 2.12 (s, 3H, OAc).
【０１５３】
工程１ｄ：２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５１の合成
６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース４７（０．７１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物５１（α／β：１９／８１、０．９３５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.60 (s, 1H, NH), 6.48 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1a, 19 %), 5.66 (dd, 1H, J = 2.2, 5.5 Hz, H-1b, 81 %), 3.70 (s, 3H, OMe), 3.60 (s, 3H, OMe), 3.50 (s, 3H, OMe), 2.10 (s, 3H, OAc).
【０１５４】
単糖５２、５３および５４は、２，３，４−トリ−Ｏ−メチル、６−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５１の合成に関して上記で概略を示したものと同じ手順に従って製造した。
【０１５５】
２，３，４−トリ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５２の合成
６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ブチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース４８（１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物５２（１．３６ｇ、８７％、α／β：２／１）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.62 (s, 0.1H, NHb), 8.56 (s, 0.19H, NHa), 6.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1a, 19 %), 5.64 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0 Hz, H-1b 81 %), 2.07 (s, 3H, OAc).
【０１５６】
２，３，４−トリ−Ｏ−ヘキシル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５３の合成
６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ヘキシル−α，β−Ｄ−グルコピラノース４９（１．１５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物５３（α／β：２４／７６、１．３４ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.65 (s, 0.24H, NHa), 8.57 (s, 0.76H, NHb 6.47(d, 0.24H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1a), 5.67 (dd, 0.76H, J1,2 = 5.9 Hz および J1,3 = 2.1 Hz H-1b);4.37-4.2 (m, 2H); 4.2-4.1 (m, 1.5H); 2.08 および 2.07 (s, 3H, CH3-OAc); 1.68-1.45 (m, 6H, O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3); 1.43-1.21 (m, 18H, O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3); 0.97-0.84 (m, 9H, O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3).
【０１５７】
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート５４の合成
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース５０（０．７１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物５４（異性体α２１４ｍｇ、異性体β６４６ｍｇ、α／β＝３／７、９４％）を得た。
【０１５８】
異性体α：
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.63 (s, 1H, N-H); 7.4-7.27 (m, 15H, 芳香族); 6.49(d, 1H, J1,2= 3.4 Hz, U-1a), 5.01 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CH-Ph); 4.91 および 4.86 (qAB, 2H, J= 10.9 Hz, CH-Ph); 4.77および 4.71 (qAB, 2H, J = 11,75 Hz, CH-Ph); 4.61 (d, 1H, J = 10.7 Hz, CH-Ph); 4.24 (m, 2H, H-6); 4.14-4.03 (m, 2H, H-4および H-5); 3.77 (dd, 1H, J1,2 = 3.4Hz および J2,3 = 9.6 Hz); 3.62 (t, 1H, J3,4= J2,3 = 9.6 Hz); 2.04 (s, 3H, CH3-OAc).
【０１５９】
異性体β：
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.7 (s, 1H, N-H); 7.4-7.25 (m, 15H, 芳香族); 5.84(d, 1H, J1,2 = 7.62 Hz, H-1b), 4.97 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.95 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.87および4.78 (qAB, 2H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.83 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 4.61 (d, 1H, J = 10.9 Hz, CH-Ph); 3.38-4.24 (m, 2H, H-6); 3.85-3.63 (m, 4H, H-2, H-3, H-4および H-5); 2.03 (s, 3H, CH3-OAc).
【０１６０】
製法２：単糖７５、７６、７７、７８および７９の合成
【化１８】
2010505813.tif 000019
【０１６１】
１，６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７１の合成
工程２．ａ：１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース５６の合成
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース５５（３ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のＯ−アルキル化は方法Ｅに記載の通りに行い、粗化合物５６（４ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１６２】
工程２．ｂ：１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６１の合成
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース５６（３．４５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のアセトリシスは方法Ｆに記載の通りに行い、粗化合物６１（α／β＝８９／１１、４．３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 6.17 (d, 0.89H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1a), 5.43 (d, 0.11H, J1,2 = 8.7 Hz, H-1b, 4.29-4.25 (m, 2H, H-6); 3.81 (m, 1H, H-5); 3.72 (s, 3H, OMe), 3.57 (s, 3H, OMe), 3.46 (m, 1H, H-2); 3.24 (m, 1H, H-3); 2.17 (s, 3H, OAc), 2.11 (s, 3H, OAc).
【０１６３】
工程２．ｃ：６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６６の合成
１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６１（５．０９ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）の選択的アノマー酢酸塩の加水分解は方法Ｇに記載の通りに行い、粗化合物６６（５．６５ｇ）を得、それ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１６４】
工程２．ｄ：６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７１の合成
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６６（４．４１ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物７１（α／β：３２／６８、５．４７ｇ、４工程で８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.79 (s, 1H, NH), 6.34 (d, 0.32H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1a), 5.58 (d, 0.68H, J1,2 = 8,7 Hz, H-1b), 4.39-4.22 (m, 2H, H-6); 3.70 (s, 3H, OMe), 3.56 (s, 3H, OMe), 3.33-3.16 (m, 1H, H-2); 2.10 (s, 3H, OAc).
【０１６５】
単糖７２、７３、７４および７５は、６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７１の合成に用いたものと同じ手順に従って製造した。
【０１６６】
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７２の合成
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６７（１．８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物７２（α／β：４３／５７、２．５２ｇ、４工程で８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.71 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 0.43H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1a), 5.54 (d, 0.57H, J1,2 = 8.4 Hz, H-1b), 2.08 (s, 3H, OAc).
【０１６７】
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ヘキシル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７３の合成
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ヘキシル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６８（２．３４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物７３（α／β：３７／６３、２．２９ｇ、４工程で７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.70 (s, 1H, NH), 6.34 (d, 0.37H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1a), 5.56 (d, 0.63H, J1,2 = 8.5 Hz, H-1b), 2.08 (s, 3H, OAc).
【０１６８】
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−ａ，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７４の合成
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノース６９（１．１６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物７４（α／β＝７／３、１．３１ｇ、４工程で８４％）を得た。
【０１６９】
異性体α
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.77 (s, 1H, NH), 6.43 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1a), 2.04 (s, 3H, OAc).
【０１７０】
異性体β
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.75 (s, 1H, NH), 5.64 (d, 0.63H, J1,2 = 8.0 Hz, H-1b), 2.04 (s, 3H, OAc).
【０１７１】
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−（３−フェニルプロピル）−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート７５の合成
６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−（３−フェニルプロピル）−α，β−Ｄ−グルコピラノース７０（１．１８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトイミデートの形成は方法Ｈに記載の通りに行い、精製後に化合物７５（α／β：２７／７３、１．０２ｇ、４工程で６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.74 (s, 1H, NH), 6.38 (d, 0.27H, J = 3.4 Hz, H-1a, 0.27), 5.59 (d, 0.73H, J = 8.5 Hz, H-1b, 0.73), 2.07 (s, 3H, OAc).
【０１７２】
製法３：単糖７９および８０の合成
【化１９】
2010505813.tif 000020
【０１７３】
工程３．ａ：メチル４，６−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド７７の合成
１Ｌの丸底フラスコ内、Ａｒ雰囲気下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中ＮａＨ（油中６０％）（２０．６４ｇ、５１６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中化合物７６（５０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた（混合物の沈殿）。温度を０℃に維持し、臭化ベンジル（６２ｍＬ、５１６ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。この混合物を一晩攪拌、その間に温度を室温までゆっくり上昇させた。残留するＮａＨを０℃にてｉ−ＰｒＯＨで注意深くクエンチした。この混合物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物７７を黄色結晶として得た。エタノール中で再結晶させ、化合物７７を白色結晶として得た（５８ｇ、７３％）。
工程３．ｂ：メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド７９の合成
【０１７４】
三口２Ｌ丸底フラスコ内で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中、化合物７７（５５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Å（５５ｇ）を室温で１時間攪拌した。温度を０℃まで下げ、Ｅｔ３ＳｉＨ（２１０ｍＬ、１．３ｍｏｌ、１０．９当量）、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次に、得られた混合物を攪拌し、その温度を室温まで上昇させた。再び温度を０℃まで下げ、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を攪拌し、再び温度を室温まで上昇させた。出発材料７７の最適な変換が得られるまで、このプロセス（ＴＦＡの添加）をさらに３回繰り返した。セライト（登録商標）で濾過した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル／ヘプタン：１／５〜１／４）により化合物７９を得た（４３．１ｇ、７９％）。
工程３．ｂ’：メチル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド７８の合成
【０１７５】
ＩＬの丸底フラスコ内で、化合物７７（１５．６ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解させた。水（６４ｍＬ）および酢酸（９７ｍＬ）を順次加え、この混合物を一晩８０℃で加熱した。トルエンとの共蒸発３回によって溶媒を除去し、粗化合物をシリカパッドで濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）、化合物７８を得た（１２．２ｇ、９７％）。
工程３．ｃ：メチル２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド８０の合成
【０１７６】
丸底フラスコ内で、化合物７８（１２．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（５．５ｍＬ、１．２当量）、ジメチルアミノピリジン（３９８．１ｍｇ、０．１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１１．９ｍＬ、１．４当量）を順次加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。周知の後処理条件を適用した後、シリカゲルで精製を行い（ヘプタン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）、化合物８０を得た（１８．１３ｇ、９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.75-7.24 (m, 2OH, 芳香族); 5.12 (d, 1H, J = 11.3 Hz, CH-Ph); 4.81および 4.78 (qAB, 2H, J = 10 Hz, CH2-Ph); 4.70 (d, 1H, J = 11.3 Hz, CH- Ph); 4.65 (d, 1H, J1;2 = 3.4 Hz, H-1), 3.95-3.79 (m, 3H, H-6および H-5); 3.71-3.57 (m, 2H, H-3および H-4); 3.52 (dd, 1H, J23 = 9.6 HzおよびJ1,2 = 3.5 Hz, H-2); 3.39 (s, 3H, OMe); 1.07 (s, 9H, CH3-tBu).
[a]D = +33.8 (c = 0.5, CH2Cl2)
【０１７７】
製法４：単糖８４および８５の合成
【化２０】
2010505813.tif 000021
【０１７８】
工程４．ａ：メチル４，６−ベンジリデン−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド８１の合成
ＩＬの丸底フラスコ内で、化合物７６（３５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、５．９５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加え、この懸濁液を０℃で１時間攪拌した。次に、臭化ベンジル（１７．７ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。室温で２時間攪拌した後、残留するＮａＨをメタノール（２０ｍＬ）を添加することでクエンチした。この混合物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に希釈し、水（７００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗化合物をシリカクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：８５／１５〜５０／５０）により精製し、化合物８１を得た（２８．６ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.55-7.29 (m, 1OH, 芳香族); 5.53 (s, 1H, CH-Ph); 4.80および 4.72 (qAB, 2H, J = 11.9 Hz, CH2-Ph); 4.63 (d, 1H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1), 4.26 (dd, 1H, J6a,6b = 9.4 Hzおよび J5,6a = 5.2 Hz, H-6a); 4.17 (dd, 1H, J6a,6b = 9.4 Hzおよび J5,6b = 2.0 Hz, H-6b); 3.83 (m, 1H, H-5); 3.72 (t, 1H, J3,4 = J4,5 = 9.1 Hz, H-4); 3.51 (t, 1H, J3,4 = J2,3 = 9.7 Hz, H-3); 3.49 (dd, 1H, J2,3 = 9.7 Hzおよび J1,2 = 3.3 Hz, H-2); 3.39 (s, 3H,OMe).
【０１７９】
工程４．ｂ：メチル４，６−ベンジリデン−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド８２の合成
５００ｍＬの丸底フラスコ内、Ａｒ雰囲気下で、化合物８１（２８．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＨ（油中６０％、３．８４ｇ、９６ｍｍｏｌ、１．２５当量）をゆっくり加えた。臭化メチル（１２．７７ｍＬ、１１５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌し、反応温度を室温まで上昇させた。次に、残留するＮａＨを０℃にてメタノール（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えて残留するＩ２をクエンチした。この混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×７００ｍＬ）および水（１×７００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物８２（３１．０ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の合成工程に送った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.57-7.27 (m, 10H, 芳香族); 5.54 (s, 1H, CH-Ph); 4.89および 4.70 (qAB, 2H, J = 12.1 Hz, CH2-Ph); 4.60 (d, 1H, J1,2 = 3.7 Hz, H-1), 4.27 (dd, 1H, J6a,6b = 9.9 Hzおよび J5,6a = 4.6 Hz, H-6a); 3.88-3.70 (m, 3H, H-4, H-5, H-6b); 3.52 (t, 1H, J3,4 = J2,3 = 9.3 Hz, H-3); 3.49 (dd, 1H, J2,3 = 9.7 HzおよびJ1,2 = 3.7 Hz, H-2); 3.41 (s, 3H, OMe). 
[a]D = +47.6 (c = 0.5, CH2Cl2)
【０１８０】
工程４．ｃ：メチル２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド８３の合成
この化合物は上記の単糖７８の製造で用いたものと同じ手順を用いて製造した。化合物８３はそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１８１】
工程４．ｃ’：メチル２，６−ジ−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド８４の合成
この化合物は上記の単糖７９の製造で用いたものと同じ手順を用いて製造した。
【０１８２】
工程４．ｄ：メチル２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド８５の合成
この化合物は上記の単糖８０の製造で用いたものと同じ手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.74-7.26 (m, 15H,芳香族); 4.79および 4.67 (qAB, 2H, J = 12.2 Hz, CH2-Ph); 4.60 (d, 1H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1), 3.87 (m, 2H, H-6); 3.71 (s, 3H, OMe); 3.67 (m, 1H, H-5); 3.56 (m, 2H, H-3 et H-4); 3.42 (m, 1H, H-2); 3.36 (s, 3H, OMe); 1.07 (s, 9H, CH3-tBu). 
[a]D = +47 (c = 0.5, CH2Cl2)
【０１８３】
二糖の製造
製法５：二糖９０の合成
【化２１】
2010505813.tif 000022
【０１８４】
工程５．ａ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド８７の合成
化合物８６の合成はDas, S. K. et al. Chem. Eur. J. 2001, 7, 4821-4833に記載されている。
化合物８６（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥丸底フラスコに入れ、無水ジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させた。この溶液にレブリン酸（４９ｍｇ、２当量）、次いでＥＤＡＣ（８１ｍｇ、２当量）を加え、これを窒素下、室温で攪拌した。５分後、ＤＭＡＰ（５．２ｍｇ、０．２当量）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１：１）を用いて精製を行い、化合物８７を得た（１０１ｍｇ、５９％）。
【０１８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 4.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1), 4.61 (s, 1H, H-1'), 2.75-2.62 (m, 4H, CH2-Lev), 2.18 (s, 3H, CH3-Lev).
【０１８６】
工程５．ｂ：アセチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−１，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノシド８８の合成
化合物８７（１０１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を乾燥丸底フラスコに入れ、無水酢酸（８ｍＬ）に懸濁させた後、氷浴中で冷却した。１５分後、Ｈ２ＳＯ４（ＡｃＯＨ中５％を１００μＬ）を加えた。この反応物を室温で３時間攪拌し、その最初の容量の２／３になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＡｃＯＥｔ：７：３）により精製し、化合物８８を得た（６１ｍｇ、６６％）。
【０１８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 6.32 (d, 0.75H, J = 3.5 Hz, H-1a), 5.65 (d, 0.25H, J = 7.7 Hz, H-1b), 5.46 (t, 0.25H, J = 9.7 Hz, H-3b), 5.28 (t, O.75H, J = 8.8 Hz, H-3b ), 4.45 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H-1'), 2.16, 2.10, 2.09 (3s, 9H, CH3).
工程５．ｃ：メチル−Ｏ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α，β−Ｄ−グルコピラノシド８９の合成
【０１８８】
乾燥丸底フラスコ内でＴΗＦ／ＭｅＯΗ（７／３、５００μＬ）の混合物中に化合物８８（３５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を導入し、０℃まで冷却した。１５分間攪拌した後、この溶液に穏やかなアンモニア流を３５分間通じた（ＴＬＣは出発材料の消失を示した）。次に、この反応混合物を２０分間窒素でパージし、減圧下で濃縮乾固した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＡｃＯＥｔ：５／７）を用いて精製し、化合物８９を得た（２２９ｍｇ、８１％）。
【０１８９】
工程５．ｄ：メチル−Ｏ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンジル−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート９０の合成
乾燥丸底フラスコ内で、化合物８９（２２９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、８当量）およびＣＣｌ３ＣＮ（２６５μＬ、８当量）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、出発材料は消費されたが、この溶液をα／β比が安定するまで、さらに４０分間攪拌し続けた。この反応混合物をジクロロメタンに希釈し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、洗浄し、濾液をその最初の容量の２／３になるまで濃縮した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物９０を淡黄色固体として得た（２０５ｍｇ、７４％）。α／β比＝２５：７５。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.55 (s, 0.75H, NHb), 8.7 (s, 0.25H, NHa), 6.6 (d, 0.75 H, J = 3.30 Hz, H- 1b), 5.85 (d, 0.25H, J = 7.80 Hz, H-1a).
【０１９１】
製法６：二糖９４の合成
【化２２】
2010505813.tif 000023
【０１９２】
工程６．ａ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−１，３−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド９１の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物８８（５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）混合物（７２ｍＬ）に溶解させた後、［ｔｅｒｔ−ＢｕＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２（１９０．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を３０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：５／５）により精製し、化合物９１を非晶質白色粉末として得た（３．２６ｇ、６９％）。
【０１９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.38-7.14 (m, 5H,芳香族), 6.29 (d, 1H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1), 5.47 (t, 1H, J2;3 = J3,4 = 9.5 Hz, H-3), 5.14 (d, 1H, J3’,4’ = 8.5 Hz, H-4'); 4.64および 4.55 (qAB, 2H, J = 12 Hz, CH2Ph); 4.61 (d, 1H, J1’,2’ = 7.4 Hz, H-1'); 4.03-3.77 (m, 4H); 3.68 (s, 3H, CO2Me); 3.60 (dd, 1H, J1 = 9.5 hz, J2 = 3.5 Hz); 3.52および 3.13 (s, 6H, OMe); 3.36 (t, 1H, J = 8.2 Hz); 3.13 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 2.61 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.61 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.20 (s, 3H, CH2-CH2COCH3); 2.17および 2.11 (2s, 6H, CH3Ac); 1.97 (m, 1H, CH-CH3); 1.11 (m, 1H, CH-CH3); 0.92 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH3).
【０１９４】
工程６．ｂ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−１，３−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド９２の合成
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物９１（２．９６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（５．５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、５当量）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２５８．４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）を順次加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンに希釈した後、周知の後処理手順を行い、粗残渣を得た（８．９ｇ）。シリカクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：８／２〜５／５）により精製し、化合物９２を白色非晶質固体として得た（３．５３ｇ、８９％）。
【０１９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.80-7.67 (m, 4H,芳香族); 7.48-7.13 (m, HH,芳香族), 6.40 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1), 5.48 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.7 Hz, H-3), 5.12 (d, 1H, J3’,4’ = 9.2 Hz, H-4'); 4.70および 4.55 (qAB, 2H, J = 12 Hz, CH2Ph); 4.64 (d, 1H, J1’,2’ = 8.1 Hz, H-1'); 4.46 (dd, 1H, J1 = 11.5 Hzおよび J2 = 1.8 Hz); 4.02 (t, 1H, J = 10 Hz); 3.86 (m, 2H); 3.65 (s, 3H, CO2Me); 3.60 (m, 1H); 3.55および 3.47 (2s, 6H, OMe); 3.31 (t, 1H, J = 9.2 Hz); 3.13 (t, 1H, J = 8.4 Hz); 2.73 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.54 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.18 (s, 3H, CH2-CH2COCH3); 2.13および 2.05 (2s, 6H, CH3Ac); 2.03 (m, 1H, CH-CH3); 1.65 (m, 1H, CH-CH3); 1.07 (s, 9H, CH3-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH-CH3). 
【０１９６】
工程６．ｃ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノシド９３の合成
化合物９３は一般法Ｇに従って製造した。化合物９３（３．３６ｇ）をそれ以上精製せずに次の合成工程で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ、ポジティブモード：９１８，３５［Ｍ＋Ｎａ＋］；９３３，３８［Ｍ＋Ｋ＋］。
【０１９７】
工程６．ｄ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート９４の合成
化合物９４は一般法Ｈに従って製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：８／２＋１％トリエチルアミン）により精製し、化合物９４を白色非晶質粉末として得た（α／β：６／４、３．５９ｇ、９２％）。
【０１９８】
異性体α：
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.57 (s, 1H, NH); 7.81-7.69 (m, 4H, 芳香族); 7.50- 7.12 (m, HH,芳香族), 6.59 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1), 5.62 (t, 1H, J2,3 = J3,4= 9.7 Hz, H-3), 5.13 (d, 1H, J3’,4’ = 8.9 Hz, H-4'); 4.74および4.62 (qAB, 2H, J = 12.5 Hz, CH2Ph); 4.62 (d, 1H, J1’,2’= 8.5 Hz, H-1'); 4.34 (d, 1H, J= 10.7 Hz); 4.09-3.89 (m, 3H); 3.71 (dd, 1H, J1 = 10.4 HzおよびJ2 = 3.2 Hz); 3.66 (s, 3H, CO2Me); 3.55および3.44 (2s, 6H, OMe); 3.30 (t, 1H, J = 8.9 Hz); 3.16 (t, 1H, J = 8.6 Hz); 2.73 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.55 (m, 2H, CH2-CH2COCH3); 2.19 (s, 3H, CH2-CH2COCH3); 2.19 (s, 3H, CH3Ac); 2.04 (m, 1H, CH-CH3); 1.64 (m, 1H, CH-CH3); 1.08 (s, 9H, CH3-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH3).
【０１９９】
異性体β：
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 8.71 (s, 1H, NH); 7.81-7.69 (m, 4H, 芳香族); 7.49- 7.14 (m, HH,芳香族), 5.89 (d, 1H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1), 5.35 (t, 1H, J2,3 = JM = 9.5 Hz, H-3), 5.13 (d, 1H, J3’,4' = 9 Hz, H-4'); 3.66 (s, 3H, CO2Me); 3.57および 3.47 (2s, 6H, OMe); 2.20 (s, 3H, CH2-CH2COCH3); 2.01 (s, 3H, CH3Ac); 1.07 (s, 9H, CH3-tBu); 0.87 (t, 3 H, J = 7.8 Hz, CH-CH3).
【０２００】
四糖の製造
製法７：四糖９７、９８および１００の合成
【化２３】
2010505813.tif 000024
【０２０１】
化合物９５、９６および９７合成はDas, S. K. and al. Chem. Eur. J. 2001, 7, 4821-4833に記載されている。
【０２０２】
メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド９８の合成
二糖９０（２４６ｍｇ、１．１当量）と二糖９５（１８１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、精製後に化合物９８を得た（２０２ｍｇ、５６％）。
【０２０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.13 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.93 (s, 1H, H-1 GlcIII), 4.54 (d, 1H, J= 8.7 Hz, H-1 GIcUAIV), 4.49 (1H, d, J= 3.4 Hz, H-1 GIcI).
【０２０４】
メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド９９の合成
二糖９０（２５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）と二糖９６（３６８．７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、精製後に化合物９９を得た（３５４．６ｍｇ、６８％）。
【０２０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.74-7.12 (m, 25H,芳香族); 5.38 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.7 Hz, H-3 GIcIII); 5.23 (sl, 1H, H-1 ManUAII), 5.10 (d, 1H, J1,2 = 8.9 Hz, H-4 GlcUAIV); 5.04-4.88 (m, 3H, CH2-Ph, H-1 GIcIII); 4.8および4.69 (qAB, 2H, J = 12 Hz, CH2-Ph); 4.64-4.50 (m, 4H, CH2-Ph, H-1 GlcUAIVおよびH-1 GIcI); 3.67 (s, 6H, CO2Me); 3.49, 3.47および 3.36 (3s, 9H, OMe); 2.76 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.60 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.20 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.11および 2.09 (s, 6H, CH3-OAc); 1.73 (m, 1H, CH-CH3); 1.03 (s, 9H, CH3-tBu); 0.93 (t, 3H, J = 8.1 Hz, CH3-CH). 
MALDI-MS, m/z: 1554.08 [M+Na]+, 1547.98 [M+K]+
【０２０６】
メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１００の合成
二糖９０（２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）と二糖９７（２．３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、精製後に化合物１００を得た（２．５５ｇ、７５％）。
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.73-7.11 (m, 2OH, 芳香族); 5.35 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.6 Hz, H-3 GIcIII); 5.11 (d, 1H, J1,2 = 7.6 Hz, H-4 GlcUAIV); 5.10 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 5.04 (d, 1H, J1,2 = 3.4Hz, H-1 GIcIII); 4.85および4.71 (qAB, 2H, J = 12.4 Hz, CH2-Ph); 4.68-4.51 (m, 4H, CH2-Ph, H-1 GlcUAIVおよび H-1 GIcI); 3.81および 3.70 (2s, 6H, CO2Me); 3.67, 3.54, 3.35および3.10 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.60 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.20 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.10 (s, 6H, CH3-OAc); 1.73 (m, 1H, CH-CH3); 1.03 (s, 9H, CH3-tBu); 0.93 (t, 3H, J = 8.1 Hz, CH3-CH).
【０２０８】
製法８：四糖１０３および１０４の合成
【化２４】
2010505813.tif 000025
【０２０９】
メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０３の合成
二糖９４（０．５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）と二糖１０１（０，５９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、精製後に化合物１０３を得た（１．１５ｇ、７０％）。
【０２１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.82-7.15 (m, 35H,芳香族); 5.42 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.7 Hz, H-3 GIcIII); 5.19 (sl, 1H, H-1 ManUAII), 5.11 (d, 1H, Jw = 9.2 Hz, H-4 GIcUAIV); 4.99および4.91 (qAB, 2H, J = 10.1 Hz, CH2-Ph); 4.99 (sl, 1H, H-1 GlcIII); 4.8および4.69 (qAB, 2H, J= 12 Hz, CH2-Ph); 4.66-4.50 (m, 4H, CH2-Ph, H-l GIcUAIVおよびH- 1 GIcI); 3.67 (s, 3H, CO2Me); 3.55 (s, 3H, CO2Me); 3.47, 3.45, 3.34および 3.02 (4s, 12H, OMe); 2.73 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.55 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.18 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.04 (s, 3H, CH3-OAc); 1.60 (m, 1H, CH-CH3); 1.08 および1.03 (s, 18H, CH3-tBu); 0.85 (t, 3H, J = 8.1 Hz, CH3-CH).
【０２１１】
メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０４の合成
二糖９４（１．１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）と二糖１０２（１．２３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、精製後に化合物１０４を得た（２．５５ｇ、９３％）。
【０２１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.81-7.25 (m, 25H,芳香族); 5.34 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 10 Hz, H-3 GIcIII); 5.12 (d, 1H, J1,2 = 9.8 Hz, H-4 GIcUAIV); 5.06 (sl, 1H, H-1 ManUAII), 5.03 (d, 1H, J1,2 = 3.3 Hz, H-1 GIcIII); 4.88-4.53 (6H, 2*CH2-Ph, H-1 GlcUAIVおよびH-1 GIcI); 3.66 (2s, 6H, CO2Me); 3.59, 3.56, 3.50, 3.34および3.12 (5s, 15H, OMe); 2.73 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.55 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.19 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.01 (s, 3H, CH3-OAc); 1.62 (m, 1H, CH-CH3); 1.08および 1.01 (s, 18H, CH3-tBu); 0.85 (t, 3H, J = 7.7 Hz, CH3-CH).
【０２１３】
製法９：四糖１０７の合成
【化２５】
2010505813.tif 000026
【０２１４】
工程９．ａ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド１０５の合成
乾燥丸底フラスコ内で、化合物９８（２５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦと無水ＥｔＯＨの１／１混合物（全容量２６ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（２５６ｍｇ、１重量当量）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、反応混合物を水素で３回パージし、一晩室温で水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１０５（３１０ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２１５】
工程９．ｂ：粗メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０６の合成
化合物１０５（４５６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を乾燥丸底フラスコ内の無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に入れた後、室温でＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、２当量）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、２２当量）および無水酢酸（８６１μＬ、２０当量）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を５％Ｈ２ＳＯ４溶液、水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物１０６（５４４ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.33 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-3 GIcI), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcIII), 4.86-4.87 (bs, 2H, H-1 ManUAII, H-1 GIcI), 4.73 (dd, 1H, J = 3.6, 10.1 Hz, H-2 GIcIII), 4.81 (dd, 1H, J = 3.0, 10.1 Hz, H-2 GIcI), 4.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GIcUAIV).
【０２１７】
工程９．ｃ：メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０７の合成
乾燥丸底フラスコ内で、化合物１０６（２２１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を両無水メタノールおよびジクロロメタン（２／１、３．６ｍＬ）の混合物に溶解させた。この反応混合物に室温で酢酸ヒドラジン（３５ｍｇ、２当量）を加えた。この反応物を４時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に希釈した。有機層を５％Ｈ２ＳＯ４溶液およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン、７／３）により化合物１０７を得た（１２２ｍｇ、３工程で５５％）。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.33 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-3 GIcI), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcIII), 4.86-4.87 (bs, 2H, H-1 ManUAII, H-1 GIcI), 4.81 (dd, 1H, J = 3.0, 10.1 Hz, H-2 GIcI), 4.73 (dd, 1H, J = 3.6, 10.1 Hz, H-2 GIcIII), 4.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GIcUAIV), 2.85 (bs, 1H, OH GIcUAIV).
【０２１９】
製法１０：四糖１１２および１１３の合成
【化２６】
2010505813.tif 000027
四糖１１２および１１３は四糖１０７に製造に用いたものと同じ手順に従って製造した。
【０２２０】
メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１１２
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.81-7.32 (m, 2OH,芳香族); 5.57 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.0 Hz, H-3 GIcI); 5.36 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.5 Hz, H-3 GIcIII); 5.32 (sl, 1H, H-1 GIcIII); 4.95 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 4.92 (d, 1H, J1,2 = 3.8 Hz, H-1 GIcI); 4.84 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hzおよび 72,3 = 9.0 Hz, H-2 GIcI); 4.77 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 HzおよびJ2,3 = 9.5 Hz, H-2 GlcIV); 4.60 (d, 1H, J1,2 = 7.7 Hz, H-1 GIcUAIV); 3.76および3.67 (2s, 6H, CO2Me); 3.58, 3.47, 3.35および 3.29 (4s, 12H, OMe); 3.12 (sl, 1H, OH-GIcUAIV); 2.10, 2.09, 2.04および2.03 (s, 12H, CH3-OAc); 1.62 (m, 1H, CH-CH3); 1.086および1.06 (s, 18H, CH3-tBu); 0.86 (t, 3H, J= 7.3 Hz5 CH3-CH). 
MALDI-MS, m/z: 1486.71 [M+Na]+, 1501.71 [M+K]+
【０２２１】
メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラのシド１１３
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.81-7.13 (m, 2OH,芳香族); 5.38 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.5 Hz, H-3 GIcIII); 5.35 (d, 1H, J1,2 = 3.7 Hz, H-1 GIcIII); 5.15 (sl, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1 GIcI); 4.80 (dd, 1H, J1,2 = 3.6 HzおよびJ2,3 = 9.5 Hz, H-2 GIcI); 4.76 (dd, 1H, J1,2 = 3.9 Hzおよび J2,3 = 9.5 Hz, H-2 GlcIV); 4.60 (1H, H-1 GlcUAIV); 3.76および 3.67 (2s, 6H, CO2Me); 3.64, 3.59, 3.48, 3.33および 3.28 (5s, 15H, OMe); 2.82 (sl, 1H, OH-GlcUAIV); 2.17, 2.05および2.02 (s, 9H, CH3-OAc); 1.62 (m, 1H, CH-CH3); 1.08および 1.06 (s, 18H, CH3-tBu); 0.86 (t, 3H, J= 7.7 Hz, CH3-CH).
【０２２２】
製法１１：四糖１２０および１２１の合成
【化２７】
2010505813.tif 000028
四糖１１４および１１５は四糖１０７に製造に用いたものと同じ手順に従って製造した。
【０２２３】
工程１１．ａ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１１６の合成
２０ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１１４（０．５ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（７．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。次に、フッ化水素ピリジン（ＨＦピリジン）（３３０μＬ、５０当量）を滴下し、攪拌を２８時間維持し、反応温度を室温まで上昇させた。０℃にてメトキシトリメチルシラン（３．２ｍＬ、１．２当量／ＨＦピリジン当量）を加えることで過剰なＨＦピリジン複合体をクエンチし、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン：６／１）により精製し、化合物１１６を白色非晶質粉末として得た（３３４ｍｇ、８１％）。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.39 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.6 Hz, H-3 GlcIII); 5.29 (d, 1H, J1,2 = 3.5Hz, H-1 GlcIII); 5.23 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 5.10 (d, 1H, J3,4= 7.6 Hz, H-4 GlcUAIV); 4.88 (d, 1H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1 GIcI); 4.75 (m, 2H, H-2 GIcIおよびH-2 GIcIII); 4.40 (d, 1H, J1,2 = 8.6 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.80 および 3.66 (2s, 6H, CO2Me); 3.61, 3.52, 3.49, 3.43 および 3.37 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.60 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.19 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.16, 2.11, 2.09 および 2.07 (4s, 12H, CH3-OAc); 1.74 (m, 1H, CH-CH3); 0.92 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3-CH).
【０２２５】
工程１１．ｂ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１１８の合成
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１１６（７１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（８ｍＬ）に溶解した。次に、室温で、塩化メシル（７５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。２時間後、この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させた。周知の後処理条件により粗メシル化化合物（７３８ｍｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程で用いた。５０ｍＬの丸底フラスコ内で、中間体メシル化化合物（０．６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（４２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、この混合物を一晩５５℃で加熱した。次に、この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。ジクロロメタンに希釈した後、従来の後処理とシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行い、化合物１１８を白色非晶質粉末として得た（５５５ｍｇ、２工程で８２％）。
【０２２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.40 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.6 Hz, H-3 GIcIII); 5.30 (d, 1H, J1,2 = 3.5Hz, H-1 GIcIII); 5.19 (sl, 1H, H-1 ManUAII; 5.11 (d, 1H, J3,4 = 8.9 Hz, H-4 GlcUAIV); 4.90 (d, 1H, J1,2 = 3.4 Hz, H-1 GIcI); 4.77 (m, 2H, H-2 GIcI および H-2 GIcIII); 4.40 (d,1H, J1,2 = 8.0 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.79 および 3.66 (2s, 6H, CO2Me); 3.63, 3.52, 3.49, 3.44 および 3.41 (5s, 15H, OMe); 2.75 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.59 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.19 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.17, 2.11, 2.10 および 2.08 (s, 12H, CH3-OAc); 1.74 (m, 1H, CH-CH3); 0.93 (t, 3H, J= 7.6 Hz, CH3-CH).
【０２２７】
工程１１．ｃ：メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１２０の合成
室温、２５ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１１８（０．５９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１／２）混合物（５．３ｍＬ）に溶解させ、酢酸ヒドラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。周知の後処理条件の後にシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル６／４＋１％エタノール）で精製し、化合物１２０を白色非晶質固体として得た（３６３ｍｇ、６７％）。
【０２２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.39 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.7 Hz, H-3 GIcIII); 5.30 (d, 1H, J1,2 = 3.9Hz, H-1 GIcIII); 5.18 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 4.90 (d, 1H, J1,2 = 3.9 Hz, H-1 GIcI); 4.78 (m, 2H, H-2 GIcI および H-2 GIcIII); 4.40 (d, 1H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.79 および 3.78 (2s, 6H, CO2Me); 3.62, 3.61, 3.53, 3.44 および 3.41 (5s, 15H, OMe); 2.15, 2.11 および 2.08 (4s, 12H, CH3-OAc); 1.73 (m, 1H, CH-CH3); 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3-CH).
【０２２９】
四糖１２１は四糖１２０の製造に用いたものと同じ手順を用いて製造した。
メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１２１
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.55 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.8 Hz, H-3 GIcI); 5.34 (t, 1H, J2,3 = J3,4 = 9.8 Hz, H-3 GIcIII); 5.30 (d, 1H, J1,2 = 3.5Hz, H-1 GlcIII); 5.01 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 4.92 (d, 1H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1 GIcI); 4.86 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hz および 73,4 = 9.8 Hz, H-2 GIcI); 4.79 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hz および J3,4 = 9.8 Hz, H-2 GIcIII); 4.39 (d, 1H, J1,2 = 8.1 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.77 および 3.74 (2s, 6H, CO2Me); 3.61, 3.52, 3.43 (3s, 12H, OMe); 2.10, 2.09, 2.08 および 2.07 (4s, 15H, CH3-OAc); 1.73 (m, 1H, CH-CH3); 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3-CH).
【０２３０】
製法１２：四糖１２６および１２７の合成
【化２８】
2010505813.tif 000029
【０２３１】
工程１２．ａ：メチルＯ−（メチル−４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１２２の合成
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、化合物１１４（０．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１／１）混合物（６．８ｍＬ）に溶解させた。［ｔｅｒｔ−ＢｕＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２（１５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、得られた混合物を４５℃で５時間加熱した。溶媒を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：８／２＋１％エタノール）により精製し、化合物１２２を白色非晶質粉末として得た（３８８ｍｇ、４５％）。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.73-7.34 (m, 1OH, 芳香族); 5.35 (m, 2H, H-3 GlcIII および H-1 GIcIII); 5.17 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 5.12 (d, 1H, J3A = 8.8 Hz, H-4 GlcUAIV); 4.90 (d, 1H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1 GIcI); 4.80 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hz および 73,4 = 9.7 Hz, H-2 GIcI); 4.79 (dd, 1H, J1,2 = 3.8 Hz および J3,4 = 9.5 Hz, H-2 GlcIII); 4.57 (d, 1H, J1,2 = 7.9 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.8 および 3.66 (3s, 6H, CO2Me); 3.61, 3.51, 3.49, 3.33 および 3.24 (5s, 15H, OMe); 2.76 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.60 (m, 2H, CH2-CH2-COCH3); 2.19 (s, 3H, CH2-CH2-COCH3); 2.18, 2.09 および 2.01 (s, 9H, CH3-OAc); 1.78 (m, 1H, CH- CH3); 1.08 (s, 9H, CH3-tBu); 0.90 (t, 3H, J = 8.0 Hz, CH3-CH).
【０２３３】
次の工程、すなわち、アジ化（ｂ）およびレブリノイル開裂（ｃ）は、四糖１２０を得るために記載したように実現した。
【０２３４】
メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｑ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１２６
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.74-7.33 (m, 1OH, 芳香族); 5.35 (t, 1H, J1,2 = J2,3 = 10.2 Hz, H-3 GIcI); 5.30 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1 GIcI); 5.16 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 4.90 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1 GIcI); 4.79 (m, 2H, H-2 GIcI および H-2 GlcIII); 4.41 (d, 1H, J1,2 = 7.9 Hz, H-1 GlcUAIV); 3.8 および 3.78 (3s, 6H, CO2Me); 3.62, 3.61, 3.52, 3.34 および 3.27 (5s, 15H, OMe); 2.18, 2.08 および 2.03 (s, 9H, CH3-OAc); 1.79 (m, 1H, CH-CH3); 1.07 (s, 9H, CH3-tBu); 0.98 (t, 3H, J= 8.0 Hz, CH3-CH).
【０２３５】
四糖１２７は四糖１２６の製造に用いたものと同じ手順を用いて製造した。
メチルＯ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１２６
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 7.73-7.34 (m, 1OH, 芳香族); 5.58 (t, 1H, J1,2 = J2,3 = 9.5 Hz, H-3 GIcI); 5.33 (t, 1H, J1,2 = J2,3 = 9.5 Hz, H-3 GIcIII); 5.27 (d, 1H, J1,2 = 3,7 Hz, H-1 GIcI); 5.00 (sl, 1H, H-1 ManUAII); 4.93 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1 GIcI); 4.86 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hz および J3,4 = 9.5 Hz, H-2 GIcI); 4.77 (dd, 1H, J1,2 = 3.5 Hz および J3,4 = 9.5 Hz, H-2 GIcIII); 4.40 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H-1 GIcUAIV); 3.77 および 3.75 (2s, 6H, CO2Me); 3.62, 3.52, 3.35 および 3.25 (4s, 12H, OMe); 2.12, 2.10, 2.07 および 2.03 (s, 12H, CH3-OAc); 1.78 (m, 1H, CH-CH3); 1.09 (s, 9H, CH3-tBu); 0.97 (t, 3H, J= 8.0 Hz, CH3- CH).
五糖の製造
製法１３：保護型五糖の合成
以下は合成された保護型五糖の一般式を示したものである。
【化２９】
2010505813.tif 000030
【０２３６】
【表１】
2010505813.tif 000031
【０２３７】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１２８の合成
化合物１０７（２０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）と化合物４９（１７ｍｇ、１．６当量）のカップリングは方法Ｉに記載の通りに行い、分取ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ、２／３）による精製の後に化合物１２８を得た（１７ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.32 (bs, 1H, H-1 GlcV), 5.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcIII), 4.85 (bs, 2H, H-1H, H-1 ManUAII), 4.29 (d, 1H, J= 12.0 Hz, H-2 GlcUAIV)
ESI-MS, ポジティブモード, m/z: 1502.8 [M+Na]+, 1518.7 [M+K]+
残りの五糖も五糖１２８の製造に用いたものと同じ手順を用いて製造した。
【０２３８】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１２９
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.23 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.53 (d, 1H, J= 8.3 Hz, H-1 GIcIV).
【０２３９】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３０
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : d = 5.33 (s, 1H, H- GIcIII), 5.20 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1 GlcV), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.53 (d, 1H, 7 = 8.7 Hz, H-1 GIcIV).
【０２４０】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３１
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.32 (s, H-1, H-1 GlcIII), 5.19 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GlcV), 5.11 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.86 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-1 GIcIV).
MALDI, m/z: 1704.11 [M+Na], 1719.03 [M+K]+ 
[a]D = 57.95 (c = 0.0055, CHCl3)
【０２４１】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３２
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.40- 5.30 (m, 2H, H-1 GIcIII, GlcV) 5.12 (d, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, 7 = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.51 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-1 GIcIV). MALDI, m/z: 1829.96 [M+Na]+, 1845.92 [M+K]+ 
[a]D = 66.4 (c = 0.0041, CHCl3)
【０２４２】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ヘキシル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３３
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.34 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GlcIII), 5.20 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GlcV), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.53 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1 GIcIV) 
[α]D = 69 (c = 0.0046, CHCl3)
【０２４３】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３４
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcV), 5.32 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcIII), 5.11 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.86 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV).
MALDI, m/z: 1883.87 [Mn-Na]+, 1867.94 [M+K]+ 
[α]D = 68 (c = 0.003, CHCl3)
【０２４４】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｔｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３５
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.39-5.32 (m, 2H, H-1, H-3 GIcIII), 5.30 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 5.12 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 GIcIV).
【０２４５】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３６
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.33-5.25 (m, H-1, H-3 GlcIII), 5.23 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.05 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.80 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.51 (d, 1H, 7 = 8.3 Hz, H-1 GIcIV).
【０２４６】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ヘキシル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３７
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.33 (d 1H, J = 2.8 Hz, H-1 GlcIII), 5.30 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.12 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.88 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 GIcIV).
【０２４７】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１３８
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.19 (d 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcIII), 5.14 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.84 (d, 1H, J = 3;5 Hz, H-1 GIcI), 4.44 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GlcIV) 
MALDI, m/z: 1322.43 [M+Na]+, 1338.31 [M+K]+
[α]D = 92.9 (c = 0.75, CHCl3)
【０２４８】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１３９
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.20 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GlcIII), 5.10 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.85 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.36 (d, 1H, 7 = 8.0 Hz, H-1 GIcIV)
MALDI, m/z: 1518.48 [M+Na]+, 1534.39 [M+K]+
[α]D = 90.7 (c = 0.76, CHCl3)
【０２４９】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１４０
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.38-5.28 (m, 2H, H-1, H-3 GlcIII), 5.17 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcV), 5.01 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.92 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1 GIcI), 4.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GlcIV) 
MALDI, m/z: 1305.71 [M+Na]+, 1321.61 [M+K]+ 
[α]D = 108 (c = 1.318, CHCl3)
【０２５０】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１４１
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.29 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GlcIII), 5.22 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.18 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcI), 4.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV). 
MALDI, m/z: 1294.61 [M+Na]+, 1310.52 [M+K]+
【０２５１】
メチルＯ−（６−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１４２
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.33-5.28 (m, 2H, H-1 GlcIII, H-1 GIcV) , 5.16 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.40 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1 GIcIV).
【０２５２】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１４３
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d = 5.37 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcIII), 5.34 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GlcIV) 
MALDI, m/z 1597.27 [M+Na]+, 1614.07 [M+K]+
【０２５３】
メチルＯ−（６−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１４４
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm), d = 5.37- 5.26 (m, 3H), 5.15 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GlcIV) 
[α]D = 117 (C = 1, CHCl3).
【０２５４】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−（３−フェニルプロピル）−６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１４５
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm), d : 5.37- 5.32 (m, 2H, H-1 GIcIII , GIcV), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.53 (d, 1H, J = 8.11 Hz, H-1 GlcIV). 
MALDI, m/z: 1924.01 [M+Na]+, 1939.96 [M+K]+. 
[α]D = 137 (c = 1, CHCl3).
【０２５５】
製法１４：硫酸化五糖の合成
【化３０】
2010505813.tif 000032
【０２５６】
工程１４．ａ：メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル−２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド１６４の合成
五糖１３１は方法Ｊに従って処理した。セファデックスＬＨ−２０カラムで精製し、化合物１６４を得た（８５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ、ネガティブモード、ｍ／ｚ：７４１．５１［Ｍ−２Ｈ］２−
【０２５７】
工程１４．ｂ：メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６５の合成
五糖１６４は方法Ｋに従って処理し、ＤＭＦで溶出するセファデックスＬＨ−２０カラムで精製した後に化合物１６５を得た（９６％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD ppm), d = 5.43 (d 1H, J = 3.4Hz, H-1 GlcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 4.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.77 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.67 (d, m, J = B.5 Hz, H-l GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1031.12 [M+2DBA-4H]2-, 966.53 [M+DBA-3H]2-, 901.95 [M-2H]2-, 608,3 [M-3H]3-
【０２５８】
工程１４．ｃ：メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→Ｍ）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１４７の合成
五糖１６５は方法Ｌに従って処理し、セファデックスＬＨ−２０カラムで精製した後に化合物１４７を得た（８６％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD ppm), d = 5.43 (d 1H, J = 3.8Hz, H-1 GlcIII), 5.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcV), 5.03 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.96-4.91 (m, 2H, H-1 GIcI, GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1039.61 [M+3DBA-5H]2-, 975.01 [M+2DBA-4H]2-, 655.61 [M+2DBA-5H]3-, 563.20 [M-3H]3-.
【０２５９】
以下は合成された硫酸化五糖の一般式である。下記の残りの化合物は五糖１４７を得るために用いたものと類似の手順で得られた。
【０２６０】
ファミリー１：Ｒ３＝ＯＭｅ
【化３１】
2010505813.tif 000033
【０２６１】
【表２】
2010505813.tif 000034
【０２６２】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１４６
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.40 (d 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcIII), 5.13 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1 GIcV), 5.01 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.96-4.90 (m, 2H, H-1 GIcI, GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1835.96 [M+2DBA-2H-Na]1-, 1729.75 [M+2DBA-3H- SO3]1-, 1852.09 [M+3DBA-4H]1-.
【０２６３】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１４８
1H NMR (400 MHz, MeOD ppm), d = 5.41 (d 1H, J = 3.0 Hz, H-1 GIcIII), 5.35 (br, 1H, H-1 GIcV), 4.94 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.70-4.58 (m, 1H, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1136.35 [M+2DBA-4H]2-, 1071.73 [M+DBA-3H]2-, 671.04 [M-3H]3-
【０２６４】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ヘキシル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１４９
1H NMR (400 MHz, MeoD ppm), d = 5.40 (d 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GlcIII), 5.02-4.98 (m, 2H, H-1 ManUAII , GIcV), 4.92-4.81 (m, 2H, H-1 GIcI , GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 897.67 [M+2DBA-4H]2-, 833.07 [M+DBA-3H]2-, 768.44
[M-3H]3-, 511.97 [M-3H]3-.
【０２６５】
メチルＯ−（２−アジド−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１５０
1H NMR (400 MHz, MeOD ppm), d = 5.42 (d 1H, J= 3.7Hz, H-1 GlcIII), 5.32 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.01(s, 1H, H-1 ManUAII), 4.93 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcI), 4.75(d, 1H, H-1 GlcIV).
【０２６６】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１５１
1H NMR (400 MHz, MeOD ppm), d = 5.39 (d 1H, J = 3.7Hz, H-1 GlcIII), 5.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 4.99(s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.72 (d, 1H, 7 = 7.8 Hz 5 H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 798.03 [M+2DBA-5H]2-, 733.42 [M+DBA-3H]2-, 668.81 [M+2H]2-, 498.96 [M-3H]3-.
【０２６７】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１５２
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.40 (d 1H, J = 3.4Hz, H-1 GIcIII), 5.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 GIcV), 5.0 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.91 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcI), 4.73 (d, 1H, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 840.08 [M+2DBA-4H]2-, 775.48 [M+DBA-3H]2-, 710.87 [M+2H]2-, 473.56 [M-3H]3-.
【０２６８】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ヘキシル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１５３
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.40 (d 1H, J = 3.7Hz, H-1 GIcIII), 5.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.0(s, 1H, H-1 ManUAII), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.71 (d, 1H, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 868.2 [M+2DBA-4H]2-, 803.6 [M+DBA-3H]2-, 738.9 [M- 2H]2-. 
【０２６９】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド七ナトリウム塩１５４
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d = 5.47(d 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcIII), 5.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 5.24 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.07 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcI), 4.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 845.1 [M+2DBA-4H]2-, 476.9 [M-3H]3-
【０２７０】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド七ナトリウム塩１５５
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.46 (d, 1H, / = 3.4 Hz, H-1, GIcIII), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.07 (b 1H, H-1 GIcV), 4.93 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 GlcIV).
【０２７１】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド七ナトリウム塩１５６
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.48 (d 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcIII), 5.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.24 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.08 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcI), 4.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 957.3 [M+3DBA-5H]2-, 892.7 [M+2DBA-4H]2-, 828.1 [M+DBA-3H]2-, 508.6 [M-3H]3-.
【０２７２】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド七ナトリウム塩１５７
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1, GIcIII), 5.11 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.14 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-1 GlcIV).
【０２７３】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−（３−フェニルプロピル）−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１５８
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d = 5.41 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.05-4.99 (m, 2H, H- 1), 4.92 (d, 1H, J= 3.5 Hz, H-1), 4.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 902.2 [M+2DBA-4H]2-, 837.6 [M+DBA-3H]2-, 773.0 [M-2H]2-.
【０２７４】
ファミリー２：Ｒ３＝ＯＳＯ３Ｎａ
【化３２】
2010505813.tif 000035
【０２７５】
【表３】
2010505813.tif 000036
【０２７６】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド七ナトリウム塩１５９
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.43 (d 1H, J = 3.07Hz, H-1 GIcIII), 5.30 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.15 (d, 1H, J = 3.07 Hz, H-1 GIcV), 4.99-4.90 (m, 2H, H-1 GIcI, GIcIV)
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1003.5 [M+3DBA-5H]2-, 625.8 [M+2DBA-5H]2-, 582.8 M+2DBA-5H]2-.
【０２７７】
メチルＯ−（２−アジド−２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３．６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２．６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド九ナトリウム塩１６０
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d = 5.43 (bs, 2H, H-1 GlcIII, H-1 ManUAII), 5.22 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 5.04 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1GlcUAIV), 4.67 (m, 1H, H-3 GIcIII), 4.46 (m, 1H, H-3 GIcI), 4.25 (m, 2H, H-2 GlcIII, H-2 GIcI). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1051.4 [M+3DBA-5H]2-, 986.8 [M+2DBA-4H]2-, 946.8 [M+1DBA-4H]2-.
【０２７８】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド八ナトリウム塩１６１
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d = 5.47-5.42 (m, 2H, H-1, GlcIII, ManUAII) 5.38 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 942.66 [M+3DBA-5H]2-, 878.05 [M+2DBA-4H]2-, 946.8 [M+1DBA-4H]2-
【０２７９】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド八ナトリウム塩１６２
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d = 5.26 (d 1H, J = 3.9 Hz, H-1 GlcIII), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.10 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H-1 GIcV), 4.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcI), 4.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 942.6 [M+3DBA-5H]2-, 878.0 [M+2DBA-4H]2-.
【０２８０】
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−５−Ｃ−エチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−６−アジド−６−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド八ナトリウム塩１６３
1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm), d = 5.54 (d 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GlcIII), 5.40 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.16 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1 GIcV), 5.08 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.73 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 850.55 [M+2DBA-4H]2-, 785.94 [M+2DBA-3H]2-, 732.34 [M-2H]2-, 480.56 [M-3H]3-
【０２８１】
例
一般法
方法Ｏ：スクシンイミド試薬によるアシル化の一般法
無水ＤＭＦ中、五糖（１モル当量）の溶液（１００Ｌ／ｍｏｌ）に、スクシンイミド試薬（１．５モル当量／ＮＨ２基）およびジイソプロピルエチルアミン０．２Ｍ／ＤＭＦ（１．５モル当量／ＮＨ２基）の溶液を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、この反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５Ｌ／五糖ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、それを濾過し、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）またはセファデックスＧ２５Ｆカラム（３Ｌ／ｍｍｏｌ、０．２Ｎ  ＮａＣｌ）のいずれかに注いだ。合わせた画分を濃縮し、セファデックスＧ２５Ｆカラム（水）で脱塩し、アシル化五糖を得た。
【０２８２】
方法Ｐ：無水物試薬によるアシル化の一般法
０℃に冷却した無水ＤＭＦ中、五糖（１モル当量）の溶液（１００Ｌ／ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．５モル当量）および無水物試薬（１．２モル当量）を加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した後、０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６６Ｌ／五糖ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。その後、それを濾過し、そのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）に注ぐか、セファデックスＧ２５Ｆカラム（３Ｌ／ｍｍｏｌ、０．２Ｎ  ＮａＣｌ）に注いだ。合わせた画分を濃縮し、セファデックスＧ２５Ｆカラム（水）で脱塩し、アシル化五糖を得た。
ピリジン／無水物の混合物でも同様の反応を行うことができる。
【０２８３】
方法Ｑ：塩化アシル試薬によるアシル化の一般法
無水ＤＭＦ中、五糖（１モル当量）の溶液（１００Ｌ／ｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１０モル当量）および塩化アシル試薬（５モル当量）を加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０Ｌ／五糖ｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。その後、それを濾過し、溶液をそのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）またはセファデックスＧ２５Ｆカラム（３Ｌ／ｍｍｏｌ、０．２Ｎ  ＮａＣｌ）に注いだ。合わせた画分を濃縮し、セファデックスＧ２５Ｆカラム（水）で脱塩し、アシル化五糖を得た。
【０２８４】
方法Ｒ：アルキル化および鹸化の一般法
０℃で、ＤＭＦ（１００Ｌ／ｍｏｌ）中、五糖（１モル当量）の溶液に、ＮａＨ６０％／油（５モル当量／ＯＨ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、アルキル化剤（１５モル当量）を加え、この溶液を室温でさらに１６時間攪拌した。次に、それをメタノールで中和し、２時間攪拌し、そのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）に注ぎ、アルキル化およびエステル化生成物を得た。次に、得られた化合物をメタノール／ＴＨＦ混合物（１：２比、１５０Ｌ／五糖ｍｏｌ）に溶解させ、２Ｍ  ＫＯＨ水溶液（５０Ｌ／五糖ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４８時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００Ｌ／五糖ｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。その後、それを濾過し、その溶液をそのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）に注ぎ、アルキル化および鹸化五糖を得た。
【０２８５】
方法Ｓ：硫酸化の一般法
無水ピリジン中、五糖（１モル当量）の溶液（７７Ｌ／ｍｏｌ）に三酸化硫黄ピリジン複合体（５モル当量／ＯＨ）を加えた。この混合物を遮光して１６時間８０℃で加熱した。０℃に冷却した後、この溶液をメタノール（４０モル当量／ＰｙｒＳＯ３）で中和し、２時間攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０Ｌ／五糖ｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。その後、それを濾過し、その溶液をそのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３２０ｍＬ）に注ぐか、セファデックスＧ２５Ｆカラム（３Ｌ／ｍｍｏｌ、０．２Ｎ  ＮａＣｌ）に注いだ。合わせた画分を濃縮し、セファデックスＧ２５Ｆカラム（水）で脱塩し、硫酸化五糖を得た。
【０２８６】
方法Ｔ：水素化分解の一般法
１：１  ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物中、五糖（１モル当量）の溶液（０．１ｍＬ／ｍｇ）を水素下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒（２０％、０．５重量当量）の存在下で４８時間攪拌し、セライト（登録商標）４５およびＰＴＦＥミリポアメンブランで濾過した。この溶液を濃縮乾固し、水素化分解生成物を得た。
【化３３】
2010505813.tif 000037
【０２８７】
Ｏ−アルキル／ファミリー：Ｒ１３＝Ｒ１４／Ｒ１５
４Ｓ鋳型由来の化合物
【化３４】
2010505813.tif 000038
【０２８８】
【表４】
2010505813.tif 000039
【０２８９】
例１
この例は例２から方法Ｔに従って製造した（収率：３９％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.46-5.38 (ブロード s, 1H, H-1), 5.00-4.84 (m, 3H,
H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 925.7 [M+2DBA-4H]2-, 861.1 [M+DBA-3H]2-, 796.5 [M-2H]2-.
【０２９０】
例２
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.18 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcV) , 4.96 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.77 (1H, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1061.2 [M+2DBA-4H]2-, 996.6 [M+DBA-3H]2-
【０２９１】
例３
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：８５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), 5: 5.39-5.34 (ブロード s, 1H, H-1), 5.15 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 5.00 (s, 1H, H-1), 4.94-4.87 (m, 2H, H-1), 4.72 (1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1061.2 [M+2DBA-4H]2-, 996.6 [M+DBA-3H]2-.
【０２９２】
例４
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：９０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GlcIII), 5.18 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1 GIcV), 4.99 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.93 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.77 (d, 1H, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 856.0 [M+DBA-3H]2-, 791.4 [M-2H]2-, 743.5 [M+5DBA- 8H]3-.
【０２９３】
例５
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：９２％）。
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1019.5 [M+2DBA-4H]2-, 954.4 [M+DBA-3H]2-.
【０２９４】
例６
この例は製法１４（化合物１４５）に従って製造した。
【０２９５】
例７
この例は製法１４（化合物１４７）に従って製造した。
【０２９６】
例８
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcV), 5.07 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcI), 4.71 (d, 1H, 7 = 8.5 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1051.1 [M+3DB A-5H]2-, 986.5 [M+2DB A-4H]2-.
【０２９７】
例９
この例は製法１４（化合物１５４）に従って製造した。
【０２９８】
例１０
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：５８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 4.94 (s, 1H, H-1), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 894.2 [M+2DBA-4H]2-, 829.6 [M+3DBA-5H]2-.
【０２９９】
例１１
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcIII), 4.69 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.04 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 952.2 [M+2DBA-4H]2-, 887.6 [M+DBA-3H]2-.
【０３００】
例１２
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝９３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 4.92 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.69 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 673.8 [M+DBA-4H]3-, 630.8 [M-3H]3-.
【０３０１】
例１３
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝９３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GIcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.77 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1 GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 607.7 [M+DBA-4H]3-, 564.6 [M-3H]3-.
【０３０２】
例１４
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝６８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.33 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.95 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1), 4.71 (d, 1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 955.6 [M+3DBA-5H]2-, 550.6 [M-3H]3-.
【０３０３】
例１５
この例は方法Ｐに従って製造した（収率＝８８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.70 (1H, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 881.1 [M+2DBA-4H]2-, 816.5 [M+DBA-3H]2-, 500.9 [M- 3H]3-.
【０３０４】
例１６
この例は方法Ｑに従って製造した（収率＝９０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 4.94 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.86 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 881.1 [M+2DBA-4H]2-, 816.5 [M+DBA-3H]2-, 500.9 [M- 3H]3-.
【０３０５】
例１７
この例は製法１４（化合物１５７）に従って製造した。
【０３０６】
例１８
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝９４％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.52 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 5.23 (s, 1H, J = 1.0 Hz, H-1 ManUAII), 5.09 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1140.9 [M+3DBA-5H] 2-, 1075.8 [M+2DBA-4HT]2-
【０３０７】
５Ｓ鋳型由来の化合物
【化３５】
2010505813.tif 000040
【０３０８】
【表５−１】
2010505813.tif 000041
【表５−２】
2010505813.tif 000042
【０３０９】
例１９
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：７６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1), 4.82 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1045.7 [M+3DBA-5H]2-.
【０３１０】
例２０
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：７３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.36 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1), 5.32 (s, 1H, H-1), 5.16 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-1), 4.71 (d, 1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1101.7 [M+3DBA-5H]2-, 691.4 [M+2DBA-5H]3-.
【０３１１】
例２１
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：６５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.35 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.27 (s, 1H, H-1), 5.18 (d, 1H, J= 3.0 Hz, H-1), 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1030.1 [M+2DBA-4H]2-, 965.0 [M+DBA-3H]2-.
【０３１２】
例２２
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：６３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1), 5.16 (ブロード s, 1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 953.6 [M+2DBA-4H]2-, 889.0 [M+DBA-3H]2-.
【０３１３】
例２３
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：５３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.38 (ブロード s, 1H, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.18-5.11 (m, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (ブロード s, 1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 967.5 [M+2DBA-4H]2-, 902.9 [M+DBA-3H]2-.
【０３１４】
例２４
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：２８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.38 (bs, 1H, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.18-5.11 (m, 1H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (ブロード s, 1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 995.6 [M+2DBA-4H]2-, 931.0 [M+DBA-3H]2-.
【０３１５】
例２５
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：７４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.30 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.19 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.94 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.71-4.65 (m, 1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1023.7 [M+2DBA-4H]2-, 959.0 [M+DBA-3H]2-.
【０３１６】
例２６
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：３８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.17 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1), 4.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1057.8 [M+2DBA-4H]2-, 993.2 [M+DBA-3H]2-.
【０３１７】
例２７
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：５％）。
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1052.3 [M+2DBA-4H]2-, 992.8 [M+DBA-3H]2-, 714.7 [M-3H]3-
【０３１８】
例２８
この例は方法Ｒに従って製造した（収率：８３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.15 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.98 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.66 (d, 1H, 7= 7.7 Hz, H-1 GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 902.7 [M+2DBA-4H]2-, 838.1 [M+DBA-3H]2-, 773.5 [M- 2H]2-.
【０３１９】
例２９
この例は製法１４（化合物１５８）に従って製造した。
【０３２０】
例３０
この例は製法１４（化合物１６３）に従って製造した。
【０３２１】
例３１
この例は例３０から方法Ｔに従って製造した（収率：９４％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.46-5.40 (m, 2H, H-1 GlcIII, H-1 ManUAII), 5.31 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 5.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcI), 4.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 695.3 [M-2H]2-.
【０３２２】
例３２
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝７６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1), 5.38 (bs, 1H, H-1), 5.12 (s, 1H, H-1), 4.63-4.48 (m, 1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 831.7 [M+DBA-4H]3-, 788.6 [M-3H]3-.
【０３２３】
例３３
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝９３％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.49 (s, 1H, H-1), 5.41 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.36 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, /= 3.6 Hz, H-1), 4.60-4.55 (m, 1H, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1114.3 [M+2DBA-4H]2-, 656.4 [M-3H]3-.
【０３２４】
例３４
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝８６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.50 (s, 1H, H-1), 5.44 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.38 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1064.7 [M+2DBA-4H]2-, 1000.1 [M+DBA-3H]2-, 623.3 [M-3H]3-.
【０３２５】
例３５
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：９３％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.43 (bs, 1H, H-1), 5.36 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 3.09 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 955.7 [M+2DBA-4H]2-, 891.1 [M+DBA-3H]2-.
【０３２６】
例３６
この例は方法Ｈに従って製造した（収率：７３％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.51 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GlcIII), 5.49 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 5.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1 GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 838.0 [M+2DBA-4H]2-, 773.4 [M+DBA-3H]2-, 708.8 [M- 2H]2-, 515.3 [M+DBA-4H]3-, 472.3 [M-3H]3-.
【０３２７】
例３７
この例は製法１４（化合物１６１）に従って製造した。
【０３２８】
例３８
この例は方法Ｔ（収率：９３％）に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.44 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.40 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 5.34 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.11 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.60 (d, 1H, 7 = 7.9 Hz5 H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 865.1 [M+2DBA-4H]2-, 800.5 [M+DBA-3H]2-.
【０３２９】
例３９
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：７３％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.36-5.32 (m, 2H, H-1 GlcIII, H-1 ManUAII), 5.27 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 4.97 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcI), 4.52 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 978.6 [M+3DBA-5H]2-, 914.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３３０】
例４０
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：８４％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1 GlcIII, H-1 ManUAII), 5.44 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 5.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1238.6 [M+4DBA-6H]2-, 1174.0 [M+3DBA-5H]2-.
【０３３１】
例４１
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：８１％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.55-5.47 (m, 2H, H-1 GlcIII, H-1 ManUAII), 5.44 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.14 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1020.8 [M+3DBA-5H]2-, 956.2 [M+2DBA-4H]2-, 551.0 [M-3H]3-.
【０３３２】
例４２
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：９１％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.54 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 5.16 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIcIV), 5.52- 5.49 (m, 1H, H-1 GIcIII).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1049.7 [M+3DBA-5H]2-, 985.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３３３】
例４３
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：７３％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.53-5.48 (m, 2H, H-1 ManUAII, H-1 GIcIII), 5.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcV), 5.13 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 991.8 [M+3DBA-5H]2-, 927.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３３４】
例４４
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.41-5.33 (m, 2H, H-1), 5.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H- 1), 4.99 (d, 1H, H-1), 4.56 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1117.9 [M+4DBA-6H]2-, 1053.3 [M+3DBA-5H]2-, 988.7 [M+2DBA-4H]2-.
【０３３５】
例４５
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：７９％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcIII), 5.44 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.39 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.65 (d, 1H, J = 8.4 HZ, H-1 G1CIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1125.4 [M+4DBA-6H]2-, 1060.3 [M+3DBA-5H]2-.
【０３３６】
例４６
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.48-5.41 (m, 3H, H-1), 5.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1126.9 [M+4DBA-6H]2-, 1061.8 [M+3DBA-5H]2-, 621.4 [M+DBA-4H]3-, 578.3 [M-3H]3-. 
【０３３７】
例４７
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcIII), 5.40 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.37 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.02 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.65 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H- 1 GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 995.8 [M+3DBA-5H]2-, 931.2 [M+2DBA-4H]2-.
【０３３８】
例４８
無水ＤＭＦ（０．３８０ｍｌ）中、アラキドン酸（３．２ｍｇ、２当量／五糖）の溶液に、ＴＢＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボレート３−オキシド、３．４ｍｇ、２当量／五糖）およびジイソプロピルアミン（５３μｌ、２当量／五糖）を加えた。この混合物を室温で１時間４５分攪拌した。次に、この溶液を無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中、五糖（１モル当量）の溶液に加えた。この混合物を室温で１９時間攪拌した。その後、１０滴のＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。その後、それを濾過し、その溶液をそのまま、ＤＭＦで平衡化したセファデックスＬＨ−２０カラム（３７０ｍＬ）に注ぎ、アシル化五糖を得た。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 540 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1072.8 [M+3DBA-5H]2-, 1008.2 [M+2DBA-4H]2-, 585.6 [M-3H]3-.
【０３４０】
例４９
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：９６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.49 (s, 1H, H-1), 5.46 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.40 (d, 1H, J= 3.7 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.65 (d, 1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1061.8 [M+3DBA-5H]2-, 621.4 [M+DBA-4H]3-, 578.3 [M-3H]3-.
【０３４１】
例５０
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：６６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.53-5.45 (m, 2H, H-1), 5.43 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H- 1 GIcV), 5.16-5.10 (m, 1H, H-1), 4.69 (d, 1H, 7= 8.0 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 995.2 [M+3DBA-5H]2-, 930.6 [M+2DBA-4H]2-.
【０３４２】
例５１
この例は方法Ｈに従って製造した（収率：７０％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.24 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.18 (s, 1H, H-1), 5.11 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 4.91 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 838.0 [M+2DBA-4H]2-, 773.4 [M+DBA-3H]2-.
【０３４３】
例５２
この例は製法１４（化合物１６２）に従って製造した。
【０３４４】
例５３
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：７８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.53-5.47 (m, 2H, H-1 ManUAII, H-1 GlcIII), 5.38 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.18 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz5 H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1174.0 [M+3DBA-5H]2-, 695.8 [M+DBA-4H]3-.
【０３４５】
例５４
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：７６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.50-5.45 (m, 2H, H-1), 5.38 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.16 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1074.3 [M+3DBA-5H]2-, 1009.7 [M+2DBA-4H]2-, 629.7 [M+DBA-4H]3-.
【０３４６】
例５５
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：６０％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.52-5.44 (m, 2H, H-1), 5.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.16 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1049.7 [M+3DBA-5H]2-, 613.3 [M+DBA-4H]3-.
【０３４７】
例５６
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.48 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.43 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcI), 5.40 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 GIcV), 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcIII), 4.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 995.7 [M+3DBA-5H]2-, 931.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３４８】
例５７
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：６８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.41-5.37 (m, 2H, H-1), 5.29 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.08 (d, 1H, J= 3.2 Hz, H-1), 5.03 (s, 1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1053.2 [M+3DBA-5H]2-, 988.6 [M+2DBA-4H]2-, 615.7 [M+DBA-4H]3-.
【０３４９】
例５８
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：６７％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.47-5.43 (m, 2H, H-1), 5.37 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.13 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 991.7 [M+3DBA-5H]2-, 574.7 [M+DBA-4H]3-.
【０３５０】
例５９
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：４５％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.47-5.43 (m, 2H, H-1), 5.37 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.13 (d, 1H, J= 3.2 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 978.7 [M+3DBA-5H]2-, 914.1 [M+2DBA-4H]2-, 849.5 [M+DBA-3H]2-.
【０３５１】
例６０
この例は方法Ｔに従って製造した（収率：９６％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.51 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GlcIII), 5.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcV), 5.17 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 4.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 GlcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 921.6 [M+2DBA-4H]2-.
【０３５２】
Ｏ−アルキル／ＮＨＲファミリー：Ｒ１４、Ｒ１５＝Ｏ−アルキル／Ｏ−アリールアルキル、Ｒ１３：ＮＨＲ”
４Ｓ鋳型由来の化合物
【化３６】
2010505813.tif 000043
【０３５３】
【表６】
2010505813.tif 000044
2010505813.tif 000045
【０３５４】
例６１
この例は製法１４（化合物１５０）に従って製造した。
【０３５５】
例６２
この例は製法１４（化合物１５１）に従って製造した。
【０３５６】
例６３
この例は製法１４（化合物１５２）に従って製造した。
【０３５７】
例６４
この例は製法１４（化合物１５３）に従って製造した。
【０３５８】
例６５
この例は方法Ｔに従って製造した（収率＝８４％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcIII), 5.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 GlcIV), 5.02 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.84 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 697.9 [M-2H]2-, 464.9 [M-3H]3-.
【０３５９】
例６６
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝７４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.51 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GlcIII), 5.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 GlcIV), 5.10 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.91 (d, 1H5 J= 3.6 Hz, H-1 GIcV) 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1071.4 [M+2DBA-4H]2-, 1006.3 [M+DBA-3H]2-
【０３６０】
例６７
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝８４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GlcIII), 5.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1 GlcIV), 5.02 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.93 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.82 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 950.8 [M+2DBA-4H]2-, 886.2 [M+DBA-3H]2-.
【０３６１】
例６８
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝７７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J= 3.8 Hz, H-1), 5.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.93 (d, 1H, J= 3.3 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 971.8 [M+2DBA-4H]2-, 907.2 [M+DBA-3H]2-, 561.4 [M- 3H]3-.
【０３６２】
例６９
この例は方法Ｐに従って製造した（収率＝９５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.42 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1), 5.02 (s, 1H, H-1), 4.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.83 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 959.4 [M+2DBA-4H]2-, 894.8 [M+DBA-3H]2-, 553.1 [M- 3H]3-.
【０３６３】
例７０
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：７７％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.46 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.25 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-1 GlcIV), 3.06 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 889.2 [M+2DBA-4H]2-, 824.6 [M+DBA-3H]2-.
【０３６４】
例７１
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：７１％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.41 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.05-4.99 (m, 2H, H-1), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 829.6 [M+DBA-3H]2-.
【０３６５】
例７２
この例は製法１４（化合物１５８）に従って製造した。
【０３６６】
例７３
この例は製法１４（化合物１６０）に従って製造した。
【０３６７】
例７４
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：７７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.44 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.96-4.86 (m, 3H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 859.8 [M+DBA-4H]3-, 816.7 [M-3H]3-.
【０３６８】
例７５
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.08-5.03 (m, 2H, H-1), 4.93 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 4.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 694.4 [M+DB A-4H]3-, 651.4 [M-3H]3-.
【０３６９】
例７６
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.99-4.86 (m, 4H, H-1). ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1063.9 [M+3DBA-5H]2-, 998.8 [M+2DBA-4H]2-.
【０３７０】
例７７
この例は方法Ｏに従って製造した（収率＝８７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.40 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.13 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GlcIV), 4.93-4.88 (m, 2H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 859.8 [M+2DB A-5H]3-, 816.7 [M-3H]3-.
【０３７１】
例７８
この例は製法１４（化合物１５７）に従って製造した。
【０３７２】
例７９
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：８６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 5.11 (s, 1H, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1156.4 [M+2DBA-4H]2-, 727.2 [M+DBA-4H]3-.
【０３７３】
例８０
この例は方法Ｑに従って製造した（収率：９７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.37 (d, 1H, 7 = 3.1 Hz, H-1), 5.11-5.04 (m, 2H, H-1), 4.93-4.85 (m, 2H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1106.7 [M+2DBA-4H]2-.
【０３７４】
例８１
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 5.26 (s, 1H, H-1), 5.09-5.00 (m, 2H, H-1), 4.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1114.3 [M+2DBA-4H]2-, 699.4 [M+DBA-4H]3-, 656.0 [M-3H]3-.
【０３７５】
例８２
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：８０％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.46-5.37 (m, 2H, H-1), 5.10 (s, 1H, H-1), 4.91 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.68 (1H, H-1).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1083.3 [M+4DBA-6H]2-, 1018.7 [M+3DBA-5H]2-, 954.1 [M+2DBA-4H]2-, 592.6 [M+DBA-4H]3-.
【０３７６】
例８３
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：９４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.45 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GlcIII), 5.37 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GIcV), 5.10 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 GIcIV). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 984.7 [M+3DBA-5H]2-, 920.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３７７】
例８４
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：９５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.41 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 GlcIII), 5.33 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.07 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.67 (d, 1H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1077.3 [M+4DBA-6H]2-, 1012.8 [M+3DBA-5H]2-, 948.2 [M+2DBA-4H]2-.
【０３７８】
例８５
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：９７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.43 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 GlcIII), 5.36 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 5.22 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 943.1 [M+3DBA-5H]2-, 878.5 [M+2DBA-4H]2-, 541.9 [M+DBA-4H]3-.
【０３７９】
例８６
メタノール（０．７４ｍＬ）中、五糖（７．４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、Ｐｄ１０％／Ｃ触媒（３．７ｍｇ）およびホルムアルデヒド３７％（４８μｌ、１５０当量）の存在下で４８時間攪拌し、ＰＴＦＥミリポアメンブランで濾過した。この溶液を濃縮し、水素化分解された五糖を得た（７．０ｍｇ、収率：９３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz, H-1 GlcIII), 3.43 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 3.09 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 GIcI), 4.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1 GlcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 921.1 [M+2DBA-4H]2-.
【０３８０】
例８７
この例は方法Ｔに従って製造した（収率：９９％）。
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 935.2 [M+2DBA-4H]2-, 870.6 [M+DBA-3H]2-.
【０３８１】
例８８
この例は方法Ｏに従って製造した（収率：６７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm), d: 5.44 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-1 GIcI), 5.09 (s, 1H, H-1 ManUAII), 4.95-4.88 (m, 3H, H-1 GIcIII, H-1 GIcIV, H-1 GIcV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 786.0 [M+2DBA-5H]3-, 742.9 [M+DBA-4H]3-.
【０３８２】
５Ｓ鋳型由来の化合物
【化３７】
2010505813.tif 000046
【０３８３】
【表７】
2010505813.tif 000047
【０３８４】
例８９
この例は方法Ｓに従って製造した（収率：７８％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.41 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GlcIII), 5.38 (s, 1H, H-1 ManUAII), 5.33 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcV), 5.04 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1 GIcI). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1063.7 [M+4DBA-6H]2-, 999.1 [M+3DBA-5H]2-, 934.4 [M+2DBA-4H]2-.
【０３８５】
例９０
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：５９％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.50-5.38 (m, 2H, H-1), 5.14-5.04 (m, 3H, H-1). 
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1091.7 [M+4DBA-6H]2-, 1027.1 [M+3DBA-5H]2-, 962.5 [M+2DBA-4H]2-.
【０３８６】
例９１
この例は方法Ｔに従って製造した（収率：９９％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.55-5.44 (m, 2H, H-1 ManUAII, H-1 GlcIII), 5.31 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1 GIcV), 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 GIcI), 4.92 (d, 1H, J = 7.25 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 949.0 [M+3DBA-5H]2-, 884.4 [M+2DBA-4H]2-.
【０３８７】
例９２
この例は方法Ｐに従って製造した（収率：５７％）。
1H NMR (400 MHz, D2O, ppm), d: 5.57-5.50 (m, 2H, H-1), 5.21 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H- 1), 5.18 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.03 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H-1 GIcIV).
ESI-MS, ネガティブモード, m/z: 1063.7 [M+4DBA-6H]2-, 999.1 [M+3DBA-5H]2-, 934.4 [M+2DBA-4H]2-.
【０３８８】
例９３
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ブチル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−ブチル−５−Ｃ−エチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−ブチル−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−ブチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６１の合成
【化３８】
2010505813.tif 000048
【０３８９】
「方法Ｃ：アルキル化」に従って、五糖３８（１０ｍｇ、７．２μｍｏｌ）を１−ブロモブタンでアルキル化し、五糖１６１（１０．４ｍｇ、８１％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．４２、５．３８、５．１５、４．７４および４．６８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝１７８２．４７；実測質量＝１７８３．４。
【０３９０】
例９４
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ノナノイル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ノナノイル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−ノナノイル−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−ノナノイル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６２の合成
【化３９】
2010505813.tif 000049
【０３９１】
「方法Ｄ：アシル化」に従って、五糖３８（１０ｍｇ、７．２μｍｏｌ）を塩化２−ノナノイルでアシル化し、五糖１６２（１３．４ｍｇ、７８％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．５４、５．５２、５．２１、４．８６および４．７２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝２３７０．８７；実測質量＝２３７２．１。
【０３９２】
例９５
メチルＯ−（６−Ｏ−スルホ−２，３，４−トリ−Ｏ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−シクロペンタンプロピオニル−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−シクロペンタンプロピオニル−２−Ｏ−スルホ−３−Ｏ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６３の合成
【化４０】
2010505813.tif 000050
【０３９３】
「方法Ｃ：アルキル化」に従って、五糖３７（１９ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）を塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルでアルキル化した。得られた化合物を「方法Ａ：脱シリル化」に記載されている方法で脱シリル化し、「方法Ｄ：アシル化」に従って塩化シクロペンタンプロピオニルでアシル化し、五糖１６３（１２．７ｍｇ、８１％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．５２、５．４８、５．２６、４．８９および４．６８ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝２２３０．８２；実測質量＝２２３１．９。
【０３９４】
例９６
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−２−ヘキサノイル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−Ｏ−ヘキサノイル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６４の合成
【化４１】
2010505813.tif 000051
【０３９５】
「方法Ｃ：アルキル化」に従って、五糖３６（１８ｍｇ、９．１μｍｏｌ）を１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパンでアルキル化した。得られた化合物を「方法Ｂ：水素化分解」に記載されている方法で水素化分解し、「方法Ｄ：アシル化」に従って塩化ヘキサノイルでアシル化し、五糖１６４（１２．３ｍｇ、６７％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．５６、５．４９、５．２６、４．８９および４．７１ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝１８８２．６１；実測質量＝１８８３．７。
【０３９６】
例９７
メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−（４−クロロベンジル）−５−Ｃ−エチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−３−Ｏ−（４−クロロベンジル）−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド六ナトリウム塩１６５の合成
【化４２】
2010505813.tif 000052
【０３９７】
「方法Ｃ：アルキル化」に従って、五糖３７（１６ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を塩化４−クロロベンジルでアルキル化した。得られた化合物を「方法Ａ：脱シリル化」に記載されている方法で脱シリル化し、五糖１６５（１２．４ｍｇ、７２％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．６７、５．６２、５．２２、４．８９および４．６４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝２０１０．０７；実測質量＝１９１１．３。
【０３９８】
例９８
メチルＯ−（６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（５−Ｃ−エチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−（デオキシコロイル）−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−カルボキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−（デオキシコロイル）−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド二ナトリウムおよびテトラ−トリプロピルアンモニウム塩１６６の合成
【化４３】
2010505813.tif 000053
【０３９９】
「方法Ｄ：アシル化」に従って、五糖３６（１８ｍｇ、９．１μｍｏｌ）を塩化デオキシコロイルでアシル化した。得られた化合物を「方法Ｂ：水素化分解」に記載されている方法で水素化分解した。得られた五糖ナトリウム塩を水に溶解させ、塩化トリプロピルアンモニウム（４当量）の水溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、この溶液を水で平衡化したセファデックスＧ２５Ｆカラム（５０ｍＬ）の上にロードした。化合物を含有する画分を回収し、濃縮し、五糖−トリプロピルアンモニウムイオン複合体１６６（１０．７ｍｇ、４５％）を得、これは次の特性を有していた：アノマープロトンの化学シフト：５．６８、５．６２、５．２２、４．８９および４．６４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ−）：化学質量＝２０００．６６；実測質量＝２００１．７。
生物学的試験
【０４００】
種々のアッセイが本発明の化合物の生物活性を試験するために好適であると理解される。しかしながら、本発明の化合物の生物活性を試験するのに好適な方法を下記に挙げる。
化合物の抗Ｘａ因子活性の決定
【０４０１】
化合物のＩＣ５０値は、Ｓｔａｃｈｒｏｍ  ＨＰキット(Diagnostica Stago)を用いたそれらの抗Ｘａ因子活性により決定した。このアッセイはＳＴＡ  Ｃｏｍｐａｃｔ(Diagnostica Stago)にて行った。
【０４０２】
抗Ｘａ因子活性は、標品として用いたフォンダパリナックスに対してなされたものと同じ方法によって決定した（下記参照）。
１．フォンダパリナックス＋ＡＴ（過剰量）→［フォンダパリナックス・ＡＴ］
２．［フォンダパリナックス・ＡＴ］＋ｆＸａ（過剰量）→［フォンダパリナックス・ＡＴ・ｆＸａ］＋ｆＸａ（残留）
３．発色基質→ペプチド＋ｐＮＡ
【０４０３】
フォンダパリナックスはサンプル中に存在する抗トロンビン（ＡＴ）との複合体として分析した。この複合体の濃度はＡＴのアベラビリティに依存した。より一定なＡＴ濃度を得るため、精製ＡＴを試験血漿に加えた。Ｘａ因子（過剰量）をフォンダパリナックスの量に比例して中和し、これにより［フォンダパリナックス・ＡＴ］複合体の量を決定する。した。残留量のｆＸａが発色基質を加水分解したことから、発色基ｐＮＡが遊離する。次に、この色を４０５ｎｍで光度測定により読み取った。
【０４０４】
血漿中の化合物の定量
化合物のラット血漿濃度（μｇ化合物／ｍＬ血漿）を、上記のようにＳｔａｃｈｒｏｍ  ＨＰキット(Diagnostica Stago)を用いたＸａ因子活性を用い、それらの抗Ｘａ因子活性により決定した。このアッセイはＳＴＡ  Ｃｏｍｐａｃｔ(Diagnostica Stago)にて行った。予めラット血漿中で定量された各化合物で特定の標準曲線を作成した。
【０４０５】
例  ラット血漿中の化合物の定量ならびに経口および静脈投与の薬物動態特性
本発明の化合物のラット血漿濃度をこれまでに記載されているように抗Ｘａ因子活性により決定した。
【０４０６】
これらの化合物はすぐに経口および静脈投与できるように溶液として調製し、用量は様々であった。ヒトでは、経口投与が好ましい投与経路である。
【０４０７】
本発明の化合物の薬物動態は雌Ｗｉｓｔａｒ  Ｈａｎラットで調べた。
ラット血液（９容量）とクエン酸ナトリウム（１容量）を混合し、好ましくは、血球からのヘパリンアンタゴニストの放出を最小限にするためにすぐに氷上で冷却した。採取後はできるだけ速やかにサンプルを低温下（血漿は一般に８℃以下の温度で２４時間安定）３０００ｘｇで１０分間遠心分離にかけ、−２０℃で冷凍保存した。
【０４０８】
化合物のラット血漿濃度（μｇ化合物／ｍＬ血漿）を、上記のようにＸａ因子活性を用いたそれらの抗Ｘａ因子活性を用いて決定した。
直接十二指腸内注射を用いた化合物の薬物動態研究：
腸管膜を通過する化合物の能力を評価するため、Ｗｉｓｔａｒ  Ｈａｎラットに直接十二指腸内注射（ＤＩＤＩ）を用いた。麻酔したラットに腹壁切開術を行い、十二指腸を露出させ、腸管内膜に直接化合物を注射した。この非生存的外科術法は化合物に胃を迂回させる。
【０４０９】
ラットを、尾側を付け、腹部を露出させ、頭部がフェースマスクの下へ来るように置いた。体温を３８℃に維持した。切開部よりおよそ１５０％大きく剃毛し、落ちた毛は切開部に入らないように注意深く払わなければならない。２０番ブレードを用いて正中腹部切開部から腸を露出させ、小腸上部、すなわち十二指腸を分離した。高温電気メスファインチップユニットを用い、十二指腸の開始部へ１〜２ｃｍ小孔を開け、その孔から十二指腸内腔へフレキシブルカテーテルを挿入した。フレキシブルカテーテル挿管後、十二指腸を鉗子で止めることで閉じた。薬剤溶液（２ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ）の入ったシリンジをフレキシブルカテーテル内に入れ、シリンジのプランジャーをゆっくり押して材料を十二指腸へ放出した。この段階で必要があれば二層縫合を行い、４．０番シルク縫合糸を用い、皮膚とは別に体腔を縫合した。
【０４１０】
尾の静脈から採血するために、尾に針を刺すことにより、ディスポーザブルカテーテルを挿入した。クエン酸管に血液を採取し（クエン酸１容量／血液９容量）。ＤＩＤＩには一般に、次の一般採血スキームを用いた：０’、５’、１５’、３０’、６０’、９０’および１２０’）。４℃、３５００ｒｐｍで遠心分離を行うことで血漿を回収し、−２０℃で冷凍保存した。
【０４１１】
化合物のラット血漿濃度（μｇ化合物／ｍＬ血漿）を、上記のようにＸａ因子活性を用いた抗Ｘａ因子活性により求めた。
【０４１２】
胃腸管安定性
胃腸管安定性アッセイはシミュレート液で行い、定量は上記のように抗Ｘａ因子アッセイを用いて行った。再構成液の組成は哺乳類の胃腸で見ることができる液体に匹敵していた。
・シミュレート胃液（ＳＧＦ）：ＮａＣｌ  ０．２％、ＨＣｌ  ０．７％、ペプシン  水中０．３２％水、ｐＨ１．２
・シミュレート腸液（ＳＩＦ）：  ＫＨ２ＰＯ４  ０．６８％、ＮａＯＨ  ０．２Ｍ、パンクレアチン  水中１％、ｐＨ７．５
【０４１３】
試験は３７℃で行い、サンプルは３時間、３０分ごとに採取した。反応は、ＳＧＦに関しては１Ｍ炭酸水素ナトリウムをｐＨ７．２になるまで加えることで、また、ＳＩＦに関しては−２０℃で急冷することで停止させた。
【０４１４】
結果
Ｏ−アルキル／ファミリー：Ｒ１３＝Ｒ１４／Ｒ１５
４Ｓ鋳型由来の化合物
【化４４】
2010505813.tif 000054
【０４１５】
抗Ｘａ因子アッセイによる化合物のＩＣ５０の決定
【表８】
2010505813.tif 000055
【０４１６】
５Ｓ鋳型由来の化合物
【化４５】
2010505813.tif 000056
【０４１７】
抗Ｘａ因子アッセイによる化合物のＩＣ５０の決定
【表９】
2010505813.tif 000057
【０４１８】
Ｏ−アルキル／ＮＨＲファミリー：Ｒ１４，Ｒ１５＝Ｏ−アルキル／Ｏ−アリールアルキル、Ｒ１３：ＮＨＲ”
４Ｓ鋳型由来の化合物
【化４６】
2010505813.tif 000058
【０４１９】
抗Ｘａ因子アッセイによる化合物のＩＣ５０の決定
【表１０】
2010505813.tif 000059
【０４２０】
５Ｓ鋳型由来の化合物
【化４７】
2010505813.tif 000060
【０４２１】
抗Ｘａ因子アッセイによる化合物のＩＣ５０の決定
【表１１】
2010505813.tif 000061
【０４２２】
本明細書に引用された文献は総て、引用することにより本明細書の一部とされる。
【図１】
2010505813.tif 000067
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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