(57)【要約】  本発明は、抗癌活性及び／又は抗炎症活性を有する式（Ｉ）のアザインドリル化合物に関し、より特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を示すアザインドリル化合物に関する。本発明は、哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するため、又は炎症性疾患を処置するために有用な組成物及び方法を提供する。本発明は、上記化合物を、哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は処置のために使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010511626.tif 000178
から選択される化合物、ならびにその塩であって、式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
【化２】
2010511626.tif 000179
であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１又はＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１又は−ＯＲ１１は、必要に応じて、Ｗの−Ｎ−Ｒ５と一緒になって、４員〜７員の飽和環又は不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｘ３は、Ｈ、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＲ１２，−(ＣＲ２３Ｒ２４)ｑＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＯＲ１２、−(ＣＲ２３Ｒ２４)ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、０(ＣＲ２３Ｒ２４)ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−(ＣＲ２３Ｒ２４)ｑＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環又は芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
ｍ及びｎは、０、１、２、３、４、５、又は６から独立して選択され；
ｐは０、１、２、又は３であり；
ｑは２又は３であり、
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環又は芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（
ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり； 
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨ２、-ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、-ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び-Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）.
から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、
化合物。
【請求項２】
式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、及び式Ｉ−ｈ：
【化３】
2010511626.tif 000180
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が：
【化４】
2010511626.tif 000181
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３がＨ以外であり、Ｘ１が：
【化５】
2010511626.tif 000182
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨであり、Ｘ３がＨであり、Ｘ１が：
【化６】
2010511626.tif 000183
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチルであり、Ｘ３がＨであり、Ｘ１が：
【化７】
2010511626.tif 000184
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメチルであり、Ｘ３がＨ以外であり、Ｘ１が：
【化８】
2010511626.tif 000185
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが：
【化９】
2010511626.tif 000186
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が：
【化１０】
2010511626.tif 000187
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ３が：
【化１１】
2010511626.tif 000188
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ３が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル又はＣＮから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＨ又はＦである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
【請求項２２】
追加の化学療法剤をさらに含有する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
追加の抗炎症剤をさらに含有する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項２１又は２２の薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物において、炎症性疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項２１又は２３の薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物に対し、逐次的に又は連続的に、前記追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２４又は２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、２００６年１１月３０日出願の米国仮出願番号６０／８６８０５５、２００７年５月１１日出願の同６０／９１７６２０及び２００７年６月１８日出願の同６０／９４４７４３の優先権を主張し、前記特許文献の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本発明は、抗癌活性を有するアザインドリル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザインドリル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの、哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態の診断又は処置のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解することを求める際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ（すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的なリン酸化を生じる。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８及びＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２及びＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。次いで、活性化ＭＥＫは、その公知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４及びＴ２０２において起こり、そしてＥＲＫ２についてはＹ１８５及びＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量化し、次いで核内に移行し、この核に蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ  １９９８，９３，６０５−６１５）。核において、ＥＲＫは、数個の重要な細胞機能（核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築及び転座、ならびにｍＲＮＡのプロセシング及び翻訳が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖及びある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異及び／又は過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、及び最終的に、腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、いくつかの癌は、増殖因子の継続的な増殖に起因する、この経路の継続的な活性化を生じる変異を含む。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異した腫瘍形成形態のＲａｓは、５０％の結腸癌及び９０％を超える膵臓癌において見出され、そして他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍サンプル及び細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の継続的又は過剰な活性化を示した（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，８１３−８２２）。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（Ｒａｓ及びＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化について公知である基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、数個の研究において、潜在的な治療的利点を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫインヒビターは、ヌードマウスの異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（ＷＯ０１／０５３９０，２００１年１月２５日公開）及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示された。
【０００６】
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた、例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３において議論されている。種々の増殖性疾患状態（例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、及びＭＥＫカスケードにより調節される疾患）を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０７７８５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一般に、抗癌活性及び／又は抗炎症活性、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのアザインドリル化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）に関する。特定の過剰増殖性障害及び炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節（例えば、これらのタンパク質の変異又は過剰発現）により特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）及び／又は炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）の処置において有用である。
【０００９】
【化１】
2010511626.tif 000002
式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
【００１０】
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちの１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
【００１１】
Ｗは、
【化２】
2010511626.tif 000003
であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、及びＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１又は−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１又は−ＯＲ１１は、必要に応じて、Ｗの−Ｎ−Ｒ５と一緒になって、４員〜７員の飽和環又は不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｘ３は、Ｈ、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＲ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＯＲ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環又は芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
ｍ及びｎは、０、１、２、３、４、５、又は６から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、又は３であり；
ｑは、２又は３であり；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、又はＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環又は芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、又はＳであり； 
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして
Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＨ、-ＳＨ、-Ｏ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｓ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨ２、-ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-ＳＯ２（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＳＯ２（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＳＯ２ＮＨ２、-ＳＯ２ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＳＯ２Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、-ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）２、-ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及びに担体（薬学的に受容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に受容可能な担体）を含有し、さらに第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【００１３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独でか又は第二の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）あるいはその組成物を、単独でか又は第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明は、インビトロ、インサイツ、及びインビボで、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理学的状態を診断又は処置するために、本発明の化合物を使用する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に参照される。本発明の特定の実施形態の例は、添付の構造及び式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することが意図される。当業者は、本明細書中に記載されるものと類似又は等価である多くの方法及び材料を認識し、これらの方法及び材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる方法でも、記載される方法及び材料に限定されない。援用される文献、特許、及び類似の材料のうちの１つ以上が、本願（定義される用語、用語の使用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない）と異なるか又は矛盾する場合、本願が支配する。
【００１７】
（定義）
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子の、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の、直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、「シス」配向及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」とは、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、又は二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つ以上の環原子は、以下に記載される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章）；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻）；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１８原子（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環又は６員環の一価の芳香族基をいい、そして縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２４】
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
【００２５】
例えば、限定ではなく、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００２６】
用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２７】
用語「処置する」及び「処置」とは、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害（例えば、癌の発生又は広がり）を予防するか又は遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態又は障害をすでに有するもの、及びその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２８】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の増殖をある程度まで阻害し得；そして／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の増殖を防止し得、そして／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２９】
用語「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現、又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞及び悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
【００３０】
用語「癌」及び「癌性」とは、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、又は記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、ならびに頭部／脳及び首の癌が挙げられる。
【００３１】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン��メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉ��ｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチン酸）；ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００３２】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸及び誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ８１８４４２、ＥＰ１００４５７８��ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６，０４６、ＥＰ９３１，７８８、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／０７６７５、ＥＰ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及びＥＰ７８０，３８６に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；ＷＯ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０；ＵＳ６７０３４１４；及びＷＯ９７／１５６５８に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００３４】
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹及び強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；及び／又は軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチン）が挙げられる。
【００３６】
用語「プロドラッグ」とは、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において公知である慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物（本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝産物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる）を包含する。
【００３８】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、及び必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３９】
用語「パッケージインサート」は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
【００４０】
用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
【００４１】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構成及び結合を有するが、端結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない、空間中で異なる原子の配向を有する化合物をいう。
【００４２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順（例えば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００４３】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００４５】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４６】
語句「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に受容可能な有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に受容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４７】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４８】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基又は有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
語句「薬学的に受容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの製剤で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５０】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００５１】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００５２】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」は、他に示されない限り、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。
【００５３】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、特に、ＭＥＫキナーゼインヒビターとして有用な、上に記載されたような式Ｉのアザインドリル化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、及びＩＩＩ−ｉの化合物を包含し、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５４】
【化３】
2010511626.tif 000004
2010511626.tif 000005
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ又はＩＩＩ−ｈのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、又はＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１及びＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、又はＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、又はＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又はＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、又はＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＨではなく；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、又はＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＣｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又はＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−１ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、又はＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１及びＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、又はＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又はＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル又はＣＮであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、又はＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１及びＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、又はＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、又はＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、又は必要に応じてハロにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ-２、又はＣＦ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｈ、又はＦであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、又はＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、又はＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義
されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、又はＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、又はＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、又はＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ）；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８３】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｒ１１がＨであるＯＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ
）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化４】
2010511626.tif 000006
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化５】
2010511626.tif 000007
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化６】
2010511626.tif 000008
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化７】
2010511626.tif 000009
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化８】
2010511626.tif 000010
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化９】
2010511626.tif 000011
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個の窒素環原子を有する４〜６員のヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１０】
2010511626.tif 000012
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１１】
2010511626.tif 000013
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１２】
2010511626.tif 000014
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９６】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和又は不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１及びＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【化１３】
2010511626.tif 000015
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【化１４】
2010511626.tif 000016
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１００】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１は、Ｗの−Ｎ−Ｒ５と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４員の飽和又は不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【化１５】
2010511626.tif 000017
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０２】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１及びＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和又は不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１及びＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の飽和又は不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１及びＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【化１６】
2010511626.tif 000018
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ又はＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、もしくはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１７】
2010511626.tif 000019
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１８】
2010511626.tif 000020
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化１９】
2010511626.tif 000021
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化２０】
2010511626.tif 000022
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【化２１】
2010511626.tif 000023
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈ又はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、又はＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、又はＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、Ｉ
ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、又はＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、又はＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１１９】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ２は、アリール（例えば、フェニル）であり、ここでこのアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２２】
2010511626.tif 000024
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２３】
2010511626.tif 000025
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２４】
2010511626.tif 000026
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義された
とおりである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２５】
2010511626.tif 000027
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２６】
2010511626.tif 000028
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２７】
2010511626.tif 000029
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、カルボシクリル（例えば、Ｃ４−Ｃ６カルボシクリル）又はヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、ここで、このカルボシクリル又はヘテロシクリルは、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上で定義されたとおりである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２はＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであり、このカルボシクリルは、−Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【化２８】
2010511626.tif 000030
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、Ｘ３はＨ、（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＲ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＯＲ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｑＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；ｑは２であり；ｐは０、１又は２であり；Ｒ２３及びＲ２４は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｘ３のＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり；Ｘ３のＲ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１１及びＲ１２の該アルキル、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリールは、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１8Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯP（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯP（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｐＲ１２、又はー（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；ｑは２であり；ｐは０又は１であり；Ｘ３のＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり；そしてＸ３のＲ１１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｒ１１及びＲ１２の該アルキル又はアリールは、必要に応じて且つ独立して、１個以上の−ＯＲ１６基で置換されており、各Ｒ１６は、独立して、Ｈ又はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３は−（ＣＨ２）ｐＲ１２であり、ここで、ｐは０又は１であり、Ｘ３のＲ１２はカルボサイクリル（例えば、Ｃ３カルボサイクリル）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ベンジル、−（ＣＨ２）−ｐ−メトキシフェニル、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、又は−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ２ＯＨ）ＳＯ２ＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はエチル又はシクロプロピルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３は
【化２９】
2010511626.tif 000031
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３は
【化３０】
2010511626.tif 000032
であり；Ｘ１＝
【化３１】
2010511626.tif 000033
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、もしくはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はＨ以外であり；Ｘ１は
【化３２】
2010511626.tif 000034
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、もしくはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１４０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はＨ以外であり；Ｘ１は
【化３３】
2010511626.tif 000035
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、もしくはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３はＨ以外であり；Ｘ１は
【化３４】
2010511626.tif 000036
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、もしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、又は上記実施形態のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。
【０１４２】
本発明の別の実施形態は、実施例５〜１９に記載される化合物、及び以下の化合物：
【化３５】
2010511626.tif 000037
2010511626.tif 000038
を包含する。
【０１４３】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉのアザインドリル化合物は、スキーム及び実施例において以下に記載される手順に従って、又は当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質及び種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、又は周知の合成方法（例えば、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ０３／０７７８５５及びＷＯ０３／０７７９１４に記載される方法）を使用して調製され得る。
【０１４４】
例えば、式（Ｉ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ）又は（ＩＩＩ−ｂ）の５−アザインドールは、スキーム１に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【化３６】
2010511626.tif 000039
【０１４５】
式（ＩＶ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。これらの化合物を、グリシン又はグリシン誘導体（例えば、Ｎ−メチルグリシンメチル又はエチルエステル）と、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。別法では、一般式（ＩＶ）の化合物は、グリシン又はグリシン誘導体（例えば、グリシンメチル又はエチルエステル）と、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中で、−２０℃〜１２０℃の温度で反応させ、それにより式（Ｖ）の中間体を得ることができる。次いで式（Ｖ）の中間体を、塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で、溶媒（例えば、エタノール）中で、−４０℃〜１２０℃の温度で環化させ、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【０１４６】
式（ＶＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでか又は適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜１４０℃の温度での反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）及び触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度の温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度までの温度で処理され得る。
【０１４７】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、式（ＶＩＩＩ）のアニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エン又は炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニル又はトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下において、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン）中で、室温〜その溶媒の還流温度の温度、又は７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得ることができる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、得ることができる。
【０１４８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、又はスキーム５に従って調製される）又はアミン、及び適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応させられて、式（ＸＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
【０１４９】
一般式（ＸＩ）の化合物又は中間体（ＶＩ）（ＶＩＩ）（ＩＸ）（Ｘ）のいずれかの置換基Ｒ３は、合成のいずれの段階でも操作できる。例えば、Ｒ３＝Ｈである一般式（ＩＸ）の化合物は、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン）により、塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、０℃〜１２０℃の温度でアルキル化することができる。さらなる実施例では、Ｒ３がＨである一般式（ＶＩＩ）の化合物は、保護基（例えば、ＳＥＭ）（トリメチルシリルエトキシ）により、アルキル化剤（例えば、ＳＥＭ−クロライド）を用いて、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、付加することができる。加えて、Ｒ３が保護基（例えば、ＳＥＭ）である一般式（ＸＩ）の化合物を、試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いて、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、−２０℃〜５０℃の温度で脱保護することにより、Ｒ３がＨである式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【０１５０】
一般式（ＶＩ）の化合物は、スキーム２に示される手順に従っても調製され得る。
【化３７】
2010511626.tif 000040
【０１５１】
式（ＩＶ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。式（ＩＶ）の化合物は、アミン（例えば、メチルアミン）と、溶媒（例えば、エタノール）中で、０℃〜還流温度で反応させられて、一般式（ＸＶ）の中間体を与え得る。式（ＸＶ）の化合物は、酢酸アルキル（例えば、ブロモターシャルブチルアセテート）により、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアルキル化されて、一般式（ＸＶＩ）の化合物を与え得る。一般式（ＶＩ）の化合物を与える一般式（ＸＶＩ）の化合物の環化は、塩基（例えば、ナトリウムターシャルブトキシド）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、−４０℃〜還流温度で用いることにより達成される。別法では、一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物から直接的に、複数の塩基等価物を用いて、反応時間を延長するか又は温度を上げることにより、調製することができる。
【０１５２】
別法では、式（ＩＸ）の化合物は、スキーム３に従って調製され得る。
【化３８】
2010511626.tif 000041
【０１５３】
式（ＸＸ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、スキーム１の式（ＩＶ）の化合物からの式（ＶＩ）の化合物の調製について記載される方法を用いて、得ることができる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（適切な値換基Ｒ１を含む）との反応により、スキーム１の式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＩＸ）の化合物の調製について記載される方法を用いて、得ることができる。別法では、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＩＶ）（適切な値換基Ｒ１を含む）の化合物との反応により、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はリチウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温〜１５０℃の温度で、得ることができる。
【０１５４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム４に従っても調製され得る。
【化３９】
2010511626.tif 000042
【０１５５】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、アミン（例えば、メチルアミン）と、溶媒（例えば、エタノール）中で、０℃〜還流温度で反応させられて、一般式（ＸＸＶＩ）の中間体を与え得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、酢酸アルキル（例えば、ブロモターシャルブチルアセテート）により、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でアルキル化されて、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与え得る。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、−４０℃〜還流温度で、塩基（例えば、ナトリウムターシャルブトキシド）を用いて環化され、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え得る。別法では、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物から直接的に、複数の塩基等価物を用いて、反応時間を延長するか又は温度を上げることにより、調製することができる。
【０１５６】
式Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｈ及びＩＩＩ−ｈのピロロ[２，３−ｄ]ピリダジン、並びに式Ｉ−ｇ、ＩＩ−ｇ、及びＩＩＩ−ｇのピロロ[３，２−ｃ]ピリダジンは、スキーム５にまとめられる合成経路を用いて調製される。
【化４０】
2010511626.tif 000043
【０１５７】
式（Ｌ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。式（ＬＶ１）の化合物は、式（Ｌ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について記載される方法と同様の方法を用いて得ることができる。別法では、式（ＬＩＶ）の化合物は、スキーム６に従って調製される。
【化４１】
2010511626.tif 000044
【０１５８】
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。一般式（ＬＩＶ）の化合物は、式（ＬＩＸ）の化合物から、スキーム３の式（ＸＸ）の化合物からの式（ＩＸ）の化合物の調製について上記に記載される方法を使用して調製することができる。
【０１５９】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献中に記載される公開された方法を使用して、又はスキーム７にまとめられる合成経路を使用して、調製され得る。
【化４２】
2010511626.tif 000045
【０１６０】
一般式（ＸＸＸ）の第一級又は第２級アルコールは、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。それらは、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びカップリング試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボン酸）を用いて、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応されて、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を与え得る。
【０１６１】
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、ヒドラジン又はメチルヒドラジンを用いて脱保護されて、一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを与え得る。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、さらに、還元剤（例えば、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム、又はボランーピリジン）を用いて、溶媒（ジクロロエタン）中で、外気温〜還流温度で、アルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化により修飾される。加えて、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、さらに、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、アルキルハライドによるアルキル化により修飾されて、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシアミンを提供し得る。
【０１６２】
上記クロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＸＸＩＸ）のアニリンは、文献に記載される方法を使用することによってか、又はスキーム８に従って、調製され得る。
【化４３】
2010511626.tif 000046
【０１６３】
置換された４−クロノ−ニトロベンゼンを、ヘキサメチルジシランと、溶媒（例えば、キシレン）中で、触媒（例えば、トリフェニルホスフィンパラジウム）を用いて、室温から還流温度で、反応させることができる。ニトロ基は、文献に記載される方法（例えば、水素雰囲気下での反応）を使用して、１〜５雰囲気圧で、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下で、溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中で、室温で還元することができる。
【０１６４】
上記クロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホニルエステルは、文献に記載される方法を使用することによってか、又はスキーム９に従って、調製され得る。
【化４４】
2010511626.tif 000047
【０１６５】
一般構造（ＸＬＩ）のハロフェノールは、２当量のアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応し、続いてトリアルキルシリル
ハライド（例えば、トリメチルシリルクロリド）でクエンチされて、トリアルキルシリルフェノール（ＸＬＩＩ）を与え得る。トリアルキルシリルフェノールは、文献の手順を使用してさらに反応し、一般構造（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホネート又はノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）を与え得る。
【０１６６】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によってさらに誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリングの手順が挙げられる。
【０１６７】
例えば、アリールブロミド基又はアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）及び配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてか又は用いずに、−４０℃〜還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
【０１６８】
さらなる例において、インドールＮＨ基は、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化ベンジル）、塩基（例えば、炭酸カリウム）及び溶媒（例えば、ＤＭＦ）を用いて、室温〜８０℃の温度でアルキル化することができる。
【０１６９】
さらなる例において、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒド又はケトン、及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【０１７０】
さらなる例において、第一級アミン基又は第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’又はＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、又は適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又はＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基又は第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又はＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１７１】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズ又は鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【０１７２】
さらなる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例
えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム又はラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃〜その溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【０１７３】
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、及び得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【０１７４】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミン及びボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１７５】
さらなる例において、アルデヒド基は、適切なホスホラン又はホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０１７６】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０１７７】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸又は塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、又は無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【０１７８】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０１７９】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【０１８０】
さらなる例において、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【０１８１】
アルコール基は、当業者に公知である条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）又はアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得
る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【０１８２】
別の例において、アルコール基、フェノール基又はアミド基は、フェノール又はアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、又はアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【０１８３】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウム又は銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、又はアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。
【０１８４】
芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミン又はアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性及び活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、ならびに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１ａ又は１ｂのＭＥＫ活性アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、なおより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物及び／又は実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【０１８６】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に受容可能な担体）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に受容可能な担体）を含有し、さらに第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【０１８７】
本発明の化合物及び組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛、ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、及び慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、ならびに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛及びヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、ならびに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０１８８】
本発明の化合物及び組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
【０１８９】
本発明の化合物及び組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【０１９０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を投与する工程を包含する。
【０１９１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０１９２】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０１９４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０１９５】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は処置のために使用する方法を包含する。
【０１９６】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷及び／又は増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０１９７】
本発明の化合物（本明細書中以下で、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が挙げられる。
【０１９８】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０１９９】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は１種以上の化学療法剤又は抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
【０２００】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏又はクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。
薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【０２０１】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコール又はブドウ糖の水溶液）中の、活性化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０２０２】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート）、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０２０３】
特定の量の活性化合物をもちいて種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、又は明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０２０４】
（略語）
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＣｌ        塩酸
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＭ−Ｎ      Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性サンプルを効率的に吸収し得る、ケイ藻土の改変形態である
ＩＭＳ        工業用メチル化酒精
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＨＣＯ３   重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮＨ３         アンモニア
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｓｉ−ＰＰＣ        予め充填されたシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ（登録商標）又はＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
Ｓｉ−ＳＰＥ        予め充填されたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
【０２０５】
（一般的な実験条件）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝幅広信号、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０２０６】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０２０７】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８ １００×
３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに５分間にわたって一定に維持した。
【０２０８】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器及び１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂであり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０２０９】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳｅｒｉｅｓ  １２００  ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー質量分析計で、Ｚｏｒｂａｘ  １．８ミクロンＳＢ−Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１．５分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間にわたって一定に維持した。
【０２１０】
方法Ｄ：ダイオードアレイ検出器及び２２５位置オートサンプラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ＬＣシステムに接続されたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ四重極質量分析計で、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ５０ｘ４．６ｍｍカラム及び３ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む１００％の水（溶媒Ａ）及び０．０３７５％のＴＦＡを含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から始まり、次の４分間にわたって１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂに上昇する勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０２１１】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子及び動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性及び制御を与える。４０℃〜２５０℃の温度が達成され得、そして２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
【０２１２】
方法Ｅ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳｅｒｉｅｓ  １２００  ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー質量分析計で、Ｚｏｒｂａｘ  １．８ミクロンＳＢ−Ｃ１８  ３０×２．１ｍｍカラム及び０．６ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の９．０分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間にわたって一定に維持した。
【０２１３】
（実施例１ａ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、６２．５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２１４】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マ
ルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２１５】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２１６】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２１７】
（実施例１ｂ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２１８】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌ及び０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２１９】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２２０】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２２１】
実施例５〜１９、２３〜３４、３６〜６５及び６８〜７１の化合物は、実施例１ａ又は１ｂのいずれかに記載されるアッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２２２】
（実施例２ ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
【０２２３】
このアッセイを、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、そしてＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、又はＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２２４】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２２５】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２２６】
このアッセイにおいて、実施例５〜６の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２２７】
（実施例３  細胞増殖アッセイ）
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２２８】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２２９】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、そして放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光信号を生成する。この発光信号を、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
【０２３０】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２３１】
このアッセイにおいて、実施例５〜８、１０〜１１、１３、１５〜１６、２３〜２７、３１、３３、３６〜４９、５４、５６〜５９、６１及び６３〜６５の化合物は、いずれの細胞株においても１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２３２】
（実施例４ ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ）
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡにおいて、以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２３３】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２３４】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに２時間又は２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、そしてメタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％  ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、そしてＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８信号をＰＩ信号（細胞数に比例する）に対して標準化する。
【０２３５】
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分の信号を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２３６】
このアッセイにおいて、実施例５〜８、１０〜１１、１３、１５〜１７、２３〜３１、３３、３４、３６〜５０、５４、５６〜５９及び６１〜６５の化合物は、これらの細胞株のいずれかにおいても１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２３７】
アザインドリルコアの合成
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2010511626.tif 000048
【０２３８】
（工程１：４−クロロ−ニコチン酸エチル）
【化４６】
2010511626.tif 000049
４−クロロ−ニコチン酸（３．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）中の懸濁物を、９０分間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、この溶液を濃縮乾固させ、次いでトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸して、固体を得た。得られた固体をエタノール（２５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ添加した。この反応物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧中で濃縮した後に、水（７５ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（３．３ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
（工程２：３−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【化４７】
2010511626.tif 000050
無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−ニコチン酸エチル（２．０５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（４．７５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（５９．６ｍｍｏｌ，油中６０％分散物，２．３９ｇ）を、２０分間にわたって少しずつ添加した。添加完了後、この混合物を１．５時間にわたって８０℃に加熱した。次いで炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間加熱した。次いで、この反応混合物を、水（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、その後濃縮して残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。これらの層を分離し、そしてその水相を０℃まで冷却し、濃縮ＨＣｌの添加によりｐＨを７に調節した。この水相を一晩熟成させ、その結果得られた沈降物をろ過し、水で洗浄し、そして６０℃の真空下で乾燥させ、白色固体（７００ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２１。
【０２４０】
（工程３：１−メチル−３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【化４８】
2010511626.tif 000051
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６９５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）及びノナフルオロブチルスルホニルフルオリド（０．７４ｍｌ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応物を室温まで温め、そしてさらに４．５時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（３０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：酢酸エチル，１００：０から６０：４０までの勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物として得、これは、静置すると結晶化した（１．４３ｇ，９０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２８分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０５。
【０２４１】
（工程４：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチルー１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
１−メチル−３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３６０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５３８μｌ，３．７９ｍｍｏｌ）の、トルエン（８ｍｌ）中の脱気溶液を、１２０℃で５分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、固体残渣を得た。その固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から６０：４０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２１０ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．３３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９２／３９４。
【０２４２】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2010511626.tif 000052
工程１：  ４−メチルアミノ−ニコチノニトリル
【化５０】
2010511626.tif 000053
４−クロロニコチノニトリル（４５．０ｇ，３２４ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍＬ）及び４１％のメチルアミン水溶液（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。得られた混合物を９０℃で１時間攪拌しながら加熱した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層を水と続いてブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて残留物を得た。ジエチルエーテルでの残留物の粉砕により、表題化合物（４０．４ｇ，９３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
工程２：３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2010511626.tif 000054
水素化ナトリウム（９．０ｇ，６０％分散体，２２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、０−５℃まで冷却した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−メチルアミノ−ニコチノニトリル（２０．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液を約２０分かけて滴下して加え、得られた混合物を３０分攪拌して冷却し、ついでＤＭＦ（５０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（３４．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を１時間かけて室温まで温めた。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、水成分を酢酸エチルで更に抽出した。組み合わせた有機層を水（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルで粉砕して、表題化合物（１２．２ｇ，３７％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【０２４４】
工程３：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2010511626.tif 000055
３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５ｇ，１１４ｍｍｏｌ），トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（４７．０ｇ，１４９ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４．５ｇ，２２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に懸濁させ、フラスコから気体を抜きアルゴンをパージした。反応混合物を還流しながら１８時間加熱した。混合物を冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，勾配ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）にかけて表題化合物（３７．４ｇ，８５％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．２５（０．５Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１４−７．１０，（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
工程４：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３７．０ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０−５℃まで冷却し、一塩化ヨード溶液（２１１ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ）を滴下して処理した。混合物を放置して温め、攪拌を１時間続けた。溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルで粉砕して、表題化合物（２１．８ｇ，５２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４０。
【０２４６】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５３】
2010511626.tif 000056
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２２０μｌ）及びＩＭＳ（３ｍｌ）の混合物を６５℃で２時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水に溶解させ、溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌ溶液を添加して７に調節した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｍＬ）とついでジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た（８０ｍｇ，９２％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１２。
【０２４７】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩
【化５４】
2010511626.tif 000057
水酸化ナトリウム（３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（６ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た（４３９ｍｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．１９分，Ｍ−Ｎａ＋Ｈ＋＝４１２。
【０２４８】
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５５】
2010511626.tif 000058
トルエン（８ｍｌ）中の１−メチル−３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ），４−ブロモ−２−クロロａｎｉｌｉｎｅ（２４６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ），Ｐｄ２ｄｂａ３（９１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３５２μｌ，２．４８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１２０℃で５分間のマイクロ波照射にかけた。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮して油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：酢酸エチル，勾配９０：１０から０：１００）により精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（１４０ｍｇ，３５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５６】
2010511626.tif 000059
工程１：エチル−（４−（３−シアノピリジン）グリシネート
【化５７】
2010511626.tif 000060
エチルグリシネート塩酸塩（６０．５ｇ，４３２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２５．５ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨに懸濁させ、混合物を１時間還流して加熱した。ついで、４−クロロニコチノニトリル（６．０ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流して更に５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせた後、水（２０ｍＬ）と続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。該油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配１００：１から９５：５）で精製した。適切な画分を集め、濃縮乾固して、残留物を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）して、表題化合物を白色固形物として得た（３．９９ｇ，４５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｔ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
工程２：３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５８】
2010511626.tif 000061
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル−４−（３−シアノピリジン）グリシネート（２．４７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でナトリウムエトキシド（０．９０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流して加熱した。混合物を放置して室温まで冷却した後、水（３ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加して反応を停止させた。溶媒を真空濃縮して残留物を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色固形物として得た（１．３５ｇ，５５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝０．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０６。
【０２５１】
工程３：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５９】
2010511626.tif 000062
トルエン（６ｍｌ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ），トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（３２４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ），Ｐｄ２ｄｂａ３（４４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１５０℃で２０分間のマイクロ波照射にかけた。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮して黒色の油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配９０：１０から２０：８０）によって精製して、表題化合物を褐色固形物として得た（１５２ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．６５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７２。
【０２５２】
工程４：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の冷却された（−１０℃）溶液に、一塩化ヨード（ＤＣＭ中に１Ｍ，０．９０ｍＬ）を１０分かけて滴下して加えた。添加完了時に、混合物を雰囲気温度で２０分間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加して反応を停止させた。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて黄色固形物を得た。固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、空気乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た（１４８ｍｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．３７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２６。
【０２５３】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化６０】
2010511626.tif 000063
工程１：４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ニコチノニトリル
【化６１】
2010511626.tif 000064
プロパン−２−オール（２０ｍＬ）中の４−クロロニコチノニトリル（１．００ｇ，７．２２ｍｍｏｌ），４−メトキシベンジルアミン（１．０３ｍｌ，７．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。その油をＨ−ＭＮに前もって吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配８０：２０から０：１００）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１．６１ｇ，９３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）８．４６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｔ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
工程２：３−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６２】
2010511626.tif 000065
ＤＭＦ中の４−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−シアノピリジン（８００ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．３７ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、１５分かけて水素化ナトリウム（油中に６０％ｗ／ｗ，１６１ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ用いて処理した。混合物を雰囲気温度まで温めて１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。該油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配１００：０から８５：１５）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（４０１ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝１．３３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１２。
【０２５５】
工程３：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６３】
2010511626.tif 000066
３−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）トルエン（６ｍＬ）に溶解させ、それにＣｓ２ＣＯ３（４１７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（２６３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱ガスした後、Ｐｄ２ｄｂａ３（２９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（３７ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間の間、１０５℃に加熱し、雰囲気温度まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、黒色油を得た。その油をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配９０：１０から４０：６０）によって精製して、表題化合物を淡い褐色の固形物として得た（２６９ｍｇ，８８％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．８１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８。
【０２５６】
工程４：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６４】
2010511626.tif 000067
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）溶液に一塩化ヨード（ＤＣＭ中に１Ｍ，１．１３ｍＬ）を１０分かけて滴下して加えた。混合物を雰囲気温度まで温め、２０分攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加して反応を停止させた。その溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、オレンジ色の油を得た。該油をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配９０：１０から４０：６０）で精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（２４０ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．５９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５３２。
【０２５７】
工程５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４４３μｌ）及びＩＭＳ（４ｍｌ）の混合物を２．５時間かけて６５℃で加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌ溶液の添加によって７に調節した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（５ｍＬ），酢酸エチル（２ｍＬ）及びペンタン（２ｍＬ）で洗浄し、ついで空気乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た（１７０ｍｇ，８９％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝７．２２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１８。
【０２５８】
１−エチル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2010511626.tif 000068
ＤＭＦ中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（８２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（４４μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて油を得た。該油をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：ＥｔＯＡｃ，勾配１００：０から４０：６０）で精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（８０ｍｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．５２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５４。
【０２５９】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化６６】
2010511626.tif 000069
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１０３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０５７ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２日間攪拌した。これを室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を分離した後、水と続いてブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，エーテル：ペンタン，勾配２０：８０から５０：５０）によって精製して表題化合物を黄色油として得た（４４ｍｇ，１６％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．５６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８３。
【０２６０】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６７】
2010511626.tif 000070
工程１：４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル
【化６８】
2010511626.tif 000071
イソプロパノール中のエタノールアミン（０．６０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ），４−クロロニコチノニトリル（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流下で加熱した。これを室温まで冷却し、メタノールで前もって調整した５０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに充填した。該カートリッジをメタノールと、ついでメタノール中に２Ｍのアンモニア溶液で溶出させた。適切な画分を集めた後、溶媒を蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（１．２０ｇ，７４％）。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６１】
工程２：４−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル
【化６９】
2010511626.tif 000072
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（５００ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２５０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トリイソプロピルシリル（０．７２３ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：エーテル，勾配５０：５０から３０：７０）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（７５３ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２０。
【０２６２】
工程３：３−アミノ−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７０】
2010511626.tif 000073
０℃で不活性雰囲気下でＤＭＦ中の４−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（６．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に４５分の時間をかけて段階的に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体，８８０ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１０℃以下に維持し、反応混合物を１５分間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（２．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温にして１８時間攪拌した。水性塩化アンモニウム（１Ｍ溶液，約１００ｍＬ）を反応混合物に加え、これを酢酸エチル中に抽出させた。有機層を分離し、水とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，勾配１００：０から９０：１０）で精製して、表題化合物を褐色固形物として得た（１．１９ｇ，１５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．７９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９２。
【０２６３】
工程４：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７１】
2010511626.tif 000074
トルエン（３０ｍｌ）中の３−アミノ−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４１ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（１．４８ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を還流まで加熱した後、１６時間攪拌した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。得られた溶液を真空濃縮して黒色の油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：エーテル，勾配１００：０から０：１００）で精製して、表題化合物を黄色油として得た（１．７８ｇ，８８％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５５８。
【０２６４】
工程５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に１０分かけて一塩化ヨード（ＤＣＭ中に１Ｍ，６．４０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を１時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を停止させた。その溶液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。有機層を分離し、水とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：酢酸エチル，勾配１００：０から０：１００）によって精製して表題化合物を黄色油として得た（１．５２ｇ，７９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝６１２。
【０２６５】
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
2010511626.tif 000075
工程１：４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド
【化７３】
2010511626.tif 000076
−４０℃にてＴＨＦ（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１０．７３ｍｌ，７５．９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（４７．４５ｍｌ，７５．９ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、溶液を−４０℃で１５分間攪拌した後、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３，４−ジクロロピリジン（１０．７ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えて温度を−６５℃以下に維持した。反応物を−７０℃で２時間攪拌した後、ＤＭＦ（６．７４ｍｌ，８６．８ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を−４０℃で１時間攪拌し、ついで−５℃まで温めた後、３分かけてすばやく攪拌しながら飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を注意して添加した。ついで、混合物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）とジクロロメタン（１５０ｍｌ）の間で分配し、層を分離させた。水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：酢酸エチル勾配１００：０から９４：６）によって精製して、表題化合物を白色の蝋状固形物として得た（８．０１ｇ，６３％）。
【０２６６】
工程２：４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
【化７４】
2010511626.tif 000077
エタノール（５０ｍｌ）中の４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（８．０１ｇ，４５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を水（５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４８ｇ，５０．０６ｍｍｏｌ）の迅速に攪拌した溶液に添加した。反応物を室温で４５分攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（８．３ｇ，９６％）。
【０２６７】
工程３：４，５−ジクロロニコチノニトリル
【化７５】
2010511626.tif 000078
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７．８４ｇ，４１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にカルボニルジイミダゾール（７．９９ｇ，４９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を還流まで１．５時間加熱した後、冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（７０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ジクロロメタン勾配２０：８０から０：１００）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（０．５３ｇ，７２％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．８６分，イオンは存在せず。
【０２６８】
工程４：５−クロロ−４−メチルアミノ−ニコチノニトリル
【化７６】
2010511626.tif 000079
４，５−ジクロロニコチノニトリル（５００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を４１％のメチルアミン水溶液（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を約３０分かけて攪拌しながら６０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と続いてブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ蒸発させて、表題化合物（３４０ｍｇ，７０％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２６９】
工程５：３−アミノ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化７７】
2010511626.tif 000080
５−クロロ−４−メチルアミノ−ニコチノニトリル（３４０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。この溶液を水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，油中６０％，３．０３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。氷浴を取り除き、室温で１５分間攪拌を継続した後、混合物をブロモ酢酸エチル（５０８ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて固形物を得た。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して表題化合物（３０８ｍｇ，６０％）をクリーム状固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．９０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７０】
工程６：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化７８】
2010511626.tif 000081
トルエン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（４８６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７７０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を還流まで加熱した後、１６時間攪拌した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、トルエンで洗浄した。得られた溶液を真空濃縮して油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，シクロヘキサン：酢酸エチル，勾配９５：５から９０：１０）によって精製して、表題化合物をガム状物として得た（３７０ｍｇ，７４％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０２７１】
工程７：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．２５ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に１５分かけて一塩化ヨード（ＤＣＭ中１Ｍ，１７．０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を雰囲気温度まで温めた後、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残留物を得た。該残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た（２．６２ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．９５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７４。
【０２７２】
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化７９】
2010511626.tif 000082
工程１：３−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８０】
2010511626.tif 000083
ＩＭＳ（５０ｍｌ）中の４，５−ジクロロニコチノニトリル（３．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７．２ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９．０６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）の混合物を還流させて１６時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水と続くブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３．５８ｇ，８６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７３】
工程２：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８１】
2010511626.tif 000084
トルエン（１８ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（１．４５ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１．９０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物からガスを抜いた。Ｐｄ２ｄｂａ３（３８２ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）とＸａｎｔｐｈｏｓ（４８２ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を次に添加し、容器にアルゴンを一気に流した。得られた反応混合物を３１分マイクロ波照射下で１５０℃に加熱し、冷却し、Ｈｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：酢酸エチル勾配１：０から５：１）によって精製して、表題化合物を淡い黄色固形物として得た（０．８４ｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．７５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０６。
【０２７４】
工程３：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
−１０℃にてジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９１ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に一塩化ヨード（４．９５ｍｌ，４．９５ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中の１Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を−１０℃から０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を添加し、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン：シクロヘキサン１：４で粉砕して表題化合物を黄色固形物として得た（０．８７ｇ，８４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．１７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
【０２７５】
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８２】
2010511626.tif 000085
工程１：４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
【化８３】
2010511626.tif 000086
ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−クロロ−ピリジン（１１．０ｇ，８４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に窒素下でリチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ溶液，４７ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を−７０から−８０℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦ（７．６８ｇ，１．２５当量）を滴下して加え、攪拌を−７８℃で３０分継続した後、反応混合物を氷／２ＭＨＣｌに添加した。その溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を２ＭのＨＣｌで逆抽出し、二つの水溶液を別個に保持した。水性抽出物をそれぞれヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７６ｇ，１２６ｍｍｏｌ）で処理し、炭酸カリウムを用いてｐＨ５に調節した。１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄褐色固形物として得た（１１．０７ｇ，７６％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．４９分，Ｍ＋Ｈ＋１７５。
【０２７６】
工程２：４−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル
【化８４】
2010511626.tif 000087
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（６．８ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にカルボニルジイミダゾール（９．５ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を還流下で３０分加熱した後、室温まで冷却し、ついで飽和重炭酸ナトリウム水と続いて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル／シクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（４．０５ｇ，７９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
工程３：５−フルオロ−４−メチルアミノ−ニコチノニトリル
【化８５】
2010511626.tif 000088
４−クロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（３．５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を４１％のメチルアミン水溶液（３５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３０分８０℃に攪拌しながら加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（２．３５ｇ，７０％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．３４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ）。
【０２７８】
工程４：３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８６】
2010511626.tif 000089
５−フルオロ−４−メチルアミノ−ニコチノニトリル（２．３５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。この溶液を少しずつ水素化ナトリウム（９００ｍｇ，油中６０％，２２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温めて攪拌を室温で１５分継続した。ブロモ酢酸エチル（２．４９ｍｌ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸発させて固形物を得た。得られた固形物をメタノールで粉砕して、表題化合物（１．８５ｇ，５２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．０９分，Ｍ＋Ｈ＋２３８。
【０２７９】
工程５：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８７】
2010511626.tif 000090
トルエン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（１．４４ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１７４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を、マイクロ波照射を使用して１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，勾配シクロヘキサン中０−３０％酢酸エチル）にかけて、表題化合物を黄色／オレンジ色固形物として得た（２．１２ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝４．１５分，Ｍ＋Ｈ＋４０４。
【０２８０】
工程６：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に一塩化ヨード（ＤＣＭ中１Ｍ，４．９６ｍｍｏｌ，４．９６ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を３０分攪拌して冷却した後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を添加して反応を停止させた。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残留物を得た。該残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（８０５ｍｇ，７１％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．５２分，Ｍ＋Ｈ＋４５８。
【０２８１】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2010511626.tif 000091
（３−ブロモ−プロポキシ）−トリイソプロピル−シラン（２０９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と、ついで炭酸セシウム（２５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で３時間８０℃で加熱した後、冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。組み合わせた有機層を２０％の塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：メタノール勾配１：０から９９：１）で精製して、表題化合物を黄色油として得た（１０９ｍｇ，４４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ３．４１，Ｍ＋Ｈ＋６４０。
【０２８２】
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化８９】
2010511626.tif 000092
工程１：３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化９０】
2010511626.tif 000093
ＩＭＳ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（３．５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（９．４ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）及びヒドロゲノ炭酸ナトリウム（１１．３ｇ，１３４．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間攪拌した。ついで、反応物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得、これをジエチルエーテル中で粉砕した。混合物を室温で１８時間熟成し、沈殿物を濾過し、６０℃で真空下で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（２．２９ｇ，４６％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝１．５０分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２４。
【０２８３】
工程２：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化９１】
2010511626.tif 000094
トルエン（２０ｍｌ）中の３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（１．６ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１５０℃でのマイクロ波照射に２０分かけた。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：ジエチルエーテル，勾配１００：０から０：１００）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（５０５ｍｇ，２９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９０。
【０２８４】
工程３：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０−５℃まで冷却し、一塩化ヨード溶液（２．６ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ）を滴下して処理した。混合物を０−５℃で１時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を水とジクロロメタンで希釈した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た（２１８ｍｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
【０２８５】
３−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９２】
2010511626.tif 000095
工程１：４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンチオール
【化９３】
2010511626.tif 000096
塩化４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンスルホニル（３．７８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（１０．２６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ついで混合物を１６時間かけて攪拌しながら室温まで戻した。塩酸（１Ｍ，７５ｍｌ）を添加し、層を分離させた。有機層を濃縮し、残留物を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。濾液をＥｔ２Ｏ（×２）で抽出した後、中和させた（１ＭＨＣｌ，７５ｍｌ）。ついで、混合物を抽出（Ｅｔ２Ｏ×３）し、組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．９４ｇ，３２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）３．４９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．２４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）。
【０２８６】
工程２：１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン
【化９４】
2010511626.tif 000097
４−ブロモ−３−クロロ−ベンゼンチオール（０．９４ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させアルゴン下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１９ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．２８ｍｌ，４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して温め、３０分攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水で停止させた。混合物をジクロロメタン（×２）で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ，ペンタン）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．６５ｇ，６５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．２６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）。
【０２８７】
工程３：３−（２−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（３０４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、ついでＸａｎｔｐｈｏｓ（５３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム三塩基（３８６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物からガスを抜き、アルゴンをパージした後、アルゴン下で１２０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ，エーテル：ペンタン勾配１：４から１：０）によって精製して、表題化合物を黄色油として得た（３００ｍｇ，８８％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．６４，Ｍ＋Ｈ＋３７６／３７８。
【０２８８】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化９５】
2010511626.tif 000098
工程１：４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンチオール
【化９６】
2010511626.tif 000099
ジメチルホルムアミド（１２５μｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物中のトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル（３２４μｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その溶液を室温で１６時間攪拌した後、１Ｍの塩酸水（５ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を真空濃縮し、得られた残留物を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に取り上げた。得られた懸濁液をセライト（登録商標）で濾過し、濾液をエーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄し、ついで１Ｍの塩酸水（１０ｍｌ）を添加して中和させた。その溶液をエーテル（１０ｍｌ×３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空濃縮して表題化合物を無色の油として得た（２２５ｍｇ，５０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，０．７Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２８９】
工程２：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン
【化９７】
2010511626.tif 000100
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンチオール（２２５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体，５２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。ついで、ヨードメタン（７８μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分かけて攪拌しながら室温まで戻した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、反応を１Ｍの塩酸水で停止させた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：ジエチルエーテル，勾配１００：０から９０：１０）によって精製して、表題化合物を明黄色の油として得た（２０８ｍｇ，８６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，０．７），２．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
工程３：３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
トルエン（２０ｍｌ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６１０ｇ，３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（１．１３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１５０℃のマイクロ波照射に２時間かけた。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，酢酸エチル：ＤＣＭ，勾配０：１００から４０：１００）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（０．２５ｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４６。
【０２９１】
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９８】
2010511626.tif 000101
工程１：３−クロロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化９９】
2010511626.tif 000102
アセトニトリル（７５ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（２．１５ｇ，１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した後、トリエチルアミン（４．９ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応混合物を８０℃で１８時間過熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水で処理し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮して固形物を得た。該固形物を熱いメタノール中で粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た（１．６ｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．６４分，Ｍ＋Ｈ＋＝２５６。
【０２９２】
工程２：７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１００】
2010511626.tif 000103
エタノール中の１０重量％のカーボン担持パラジウム（１５０ｍｇ）懸濁液を、エタノール（１５０ｍＬ）中の３−クロロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液に添加し、雰囲気ガスを抜き、窒素を逆充填し、再びガス抜きをし、水素を逆充填し、混合物を室温で３日間、水素（１気圧）下で攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ／メタノールで洗浄して、濾液を真空濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（１．４ｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝１．５３／１．６５分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２２。
【０２９３】
工程３：７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2010511626.tif 000104
エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ＰｈＮ（Ｔｆ）２（８７３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性層を分離し酢酸エチルで更に抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ勾配０：１００から５０：５０酢酸エチル：ＤＣＭ）にかけて、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（２４８ｍｇ，４３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．２６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５４。
【０２９４】
工程４：７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化１０２】
2010511626.tif 000105
トルエン（１５ｍｌ）中の７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（４９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシリルアニリン（３３３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６４ｍｇ，５ｍｏｌ％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８１ｍｇ，１０ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（９１２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、溶液を真空濃縮して固形残留物を得た。該固形残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：酢酸エチル，勾配１００：０から４０：６０）によって精製して、表題化合物を油状残留物として得た（２４２ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．６０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８７。
【０２９５】
工程５：７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（２４２ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に１分かけて一塩化ヨード（１．２５ｍＬＤＣＭ１７．０ｍＬ中１Ｍ）を滴下して加えた。混合物を雰囲気温度まで温め、１時間攪拌し、ついで酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，１：１ＤＣＭ：酢酸エチル溶離剤）にかけて、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（２４２ｇ，８８％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．０３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
【０２９６】
１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０３】
2010511626.tif 000106
工程１：４−シクロプロピルアミノ−ニコチノニトリル
【化１０４】
2010511626.tif 000107
イソプロピルアルコール（１３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−シアノピリジン（５．０ｇ，３６．１ｍｍｏｌ），シクロプロピルアミン（５．０ｍＬ，７２．２ｍｍｏｌ，２．０当量）及び炭酸カリウム（５．２ｇ，３７．９ｍｍｏｌ，１．０５当量）の混合物をＮ２下で２０時間６０℃にて攪拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，１０−１００％ヘキサン中酢酸エチル）によって精製した。ヘキサンからの粉砕により、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（４．５５ｇ，７９．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｄ，Ｊ＝０．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．２，ＲＴ＝０．２８分。
【０２９７】
工程２：３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０５】
2010511626.tif 000108
０℃での４−シクロプロピルアミノ−ニコチノニトリル（２．１５ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（１．５３ｍＬ，１６．２１ｍｍｏｌ，１．２当量）の攪拌溶液に１５分かけて少しずつ水素化ナトリウム（鉱油中６０％：１．３５ｇ，３３．７８ｍｍｏｌ，２．５当量）を加えた。水素の発生が弱まった後に、反応混合物を雰囲気温度まで温めてＮ２下で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃに注いだ。二相の層を分離し、有機層を５０％の水性ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ＥｔＯＡｃ中の０から２５％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物をオレンジ色の固形物として得た（１．５７ｇ，５０．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０，ＲＴ＝１．３１分。
【０２９８】
工程３：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０６】
2010511626.tif 000109
無水トルエン（６．２ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１５．０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（３２３．５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．１当量）の脱ガス懸濁液にＰｄ２ｄｂａ３（８５．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０７．６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６０６．０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を１０分間窒素をバブリングして脱ガスし、Ｎ２下で１７時間、１０５℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈した。ついで、混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。ついで、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中２５から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色発泡体として得た（２６５ｍｇ，７１．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２，ＲＴ＝２．６９分。
【０２９９】
工程４：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
−１０℃での無水ＤＣＭ中の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６５．０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一塩化ヨード（ＤＣＭ中１．０Ｍ，０．８０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。ついで、反応混合物を１５分間雰囲気温度で攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中の２５から１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を黄色固形物として得た（１５９．０ｍｇ，５２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．０，ＲＴ＝０．７９分。
【０３００】
１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０７】
2010511626.tif 000110
脱ガスした無水トルエン（２１ｍＬ）中の３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０７．６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（５００．０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，１．７当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１５．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（９１．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．７５当量）、及びリン酸カリウム（５６４．７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を高圧管中に配した。該管をきつくシールし、反応混合物を１００℃まで１７時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中２５から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のガラス状固形物として得た（３３９．６ｍｇ，６８．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δｐｐｍ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．８，ＲＴ＝０．８０分。
【０３０１】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０８】
2010511626.tif 000111
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７０．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（キシレン中８０％，４５．５μＬ，０．４１ｍｍｏｌ，２．５当量）、ＤＢＵ（３．２ｍＬ）、及び無水ＴＨＦ（３．２ｍＬ）の混合物をＮ２下で１時間５０℃で攪拌し、雰囲気温度で１７時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、得られた残留物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）と津図いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。該油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配１００：１から１：１００）によって精製した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化によって所望の化合物を黄色固形物として得た（３４．５ｍｇ，４５．３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．０，ＲＴ＝２．４０分。
【０３０２】
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０９】
2010511626.tif 000112
工程１：２−（４−クロロ−ブタ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン
【化１１０】
2010511626.tif 000113
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−ブタ−２−イン−１−オール（２．１６ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８３ｍＬ，３０．９９ｍｍｏｌ，１．５当量）、及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５２８．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．１０当量）の溶液をＮ２下で１７時間室温で攪拌した。応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４），させ、濾過し、真空蒸発させて、３．８０ｇ（９７．４％）の所望の生成物を透明な油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d ｐｐｍ４．８０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０３０３】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（４．７ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２００．０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−ブタ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン（１３３．０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．５当量）、及び炭酸カリウム（７８．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を２０時間の間、Ｎ２下で７５℃で攪拌した。．反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５０％のブライン（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて褐色油を得た。該油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配７５：２５から１：１００）によって精製した。適切な画分を集めて、所望の化合物をオレンジ色の固形物として得た（９９．１ｍｇ，３６．５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝０．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，１．６０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．０，ＲＴ＝０．９２６分。
【０３０４】
２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェノール
【化１１１】
2010511626.tif 000114
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（７５ｇ，０．３９ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、１時間かけてｎ−ブチルリチウム（４７１ｍＬ，２．５Ｍ溶液）を滴下して処理し、内部温度を−６０℃に維持した。更に３０分攪拌した後、混合物を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（１２８ｇ，１．１８ｍｏｌ）で３０分処理し、内部温度を−６０℃以下に維持した。添加後、混合物を４０分かけて０℃まで温めた。混合物を１Ｍの塩酸に注ぎ、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル（ｘ２）で抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮して無色の液体を得た。該液体をＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（３９３ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で処理した。５分後、溶液を水に注ぎ、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル（ｘ２）で抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて麦わら色の油を得た。該油をＤＣＭ／シクロヘキサン（１：１，５００ｍＬ）に溶解させ、シリカ（１５ｇ）と攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物を、放置すると固化した油として得た（７２ｇ，収率１００％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０４−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．７６（１Ｈ，ｍ），及び０．０７７（９Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル
【化１１２】
2010511626.tif 000115
２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェノール（７８．５ｇ，０．４３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１０１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０−５℃まで冷却し、３０分かけてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２６．３ｇ，０．４５ｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた混合物を更に１５分間攪拌して冷却した。その黄色溶液を２Ｍの塩酸に注ぎ、層を分離させた。有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させた。得られた残留物をシクロヘキサンに溶解させ、フラッシュシリカと共に攪拌し濾過した。濾液を真空濃縮して表題化合物を無色液体として得た（１２３ｇ，収率９１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２７（２Ｈ，ｍ），及び０．２９（９Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
【化１１３】
2010511626.tif 000116
４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（６．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、ついでヘキサメチルジシラン（１８．９ｇ，１２９．０ｍｍｏｌ，２６．４ｍＬ）とキシレン（１３ｍＬ）を加えた。ガラスピペットを介して１０分間溶液中に窒素をバブリングしながら又は固形物全体が溶解するまで、混合物を磁気的に攪拌した。
【０３０７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに還流冷却器を備え、冷却部上部に配したゴム隔膜を通して遅い窒素流を通過させながら、反応物を２４−４８時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの栓を通して濾過した（３０ｍＬのＳｉＯ２／エチルエーテルスラリーを６０ｍＬのフリットガラス製漏斗中に充填した）。濾過ケーキをエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機物をオレンジ色の油まで真空濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍＬシリカｇｅｌ，９８：１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−エチルエーテル）によって精製して、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，７５％）を黄オレンジ色の油として得た。
【０３０８】
ついで、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐａｒｒシェーカーボトルに移し、窒素を流した後、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４ｇ）を充填した。反応混合物をＰａｒｒ装置（４５ｐｓｉＨ２）で１時間水素化した後、セライト栓を通過させて濾過した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、組み合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍＬシリカゲル，９５：５ヘキサン−エチルエーテル）によって精製して、表題化合物を黄褐色の油として得た（４．３１ｇ，９２％）。
【０３０９】
一般方法によって調製された化合物
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−ＮＨアルキル化一般法
ＤＭＦ中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、炭酸カリウム（１．２当量）及び適切なヨウ化アルキル、臭化アルキル又は塩化ベンジル（１．２当量）を５５℃で加熱した。反応が完了したところで、混合物を雰囲気温度まで冷却した後、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮した。得られた残留物をついで精製にかけた。
【０３１０】
精製一般法
Ａ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，酢酸エチル／シクロヘキサン勾配
Ｂ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，酢酸エチル／ＤＣＭ勾配
Ｃ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，メタノール／ＤＣＭ勾配
Ｄ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，エーテル／ペンタン勾配、次にメタノール／エーテル勾配
【０３１１】
【表１】
2010511626.tif 000117
2010511626.tif 000118
2010511626.tif 000119
2010511626.tif 000120
2010511626.tif 000121
表中データに対する脚注、＃ＬＣＭＳＢ法
【０３１２】
選択されたヒドロキシルアミンの合成
シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
【化１１４】
2010511626.tif 000122
Ｍａｒｑｕｅｚ等（２００５）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．３５（１７）：２２６５−２２６９に従って調製した。
【０３１３】
Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン
【化１１５】
2010511626.tif 000123
Ｂａｉｌｅｙ等（１９９１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１）：５７−６５に従って調製した。
【０３１４】
Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン
【化１１６】
2010511626.tif 000124
ＷＯ０２０６２１３に従って調製した。
【０３１５】
Ｎ−メチル−Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン
【化１１７】
2010511626.tif 000125
ホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｗ，８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中のＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。混合物を３０分攪拌した後、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を雰囲気温度まで温めて２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させた後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を油として得た（８４ｍｇ，７１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．４４−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−イソキサゾリジン
【化１１８】
2010511626.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン（０．５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のイソキサゾリジン−４−オール塩酸塩（０．４０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を雰囲気温度で２．５時間攪拌したままにした後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（３×２０ｍＬ）とついでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を無色の油として得た（０．６２ｇ，９６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．５２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３１７】
（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2010511626.tif 000127
工程１：（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2010511626.tif 000128
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、２−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（１．１９ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３３ｍＬ，８．０４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，勾配１００：０から８０：２０）によって精製して表題化合物を無色の油として得た（１．４３ｇ，５９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】
工程２：（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液にメチルヒドラジン（０．２３ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。混合物を雰囲気温度で１時間攪拌した後、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、固形物を濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（０．８６ｇ，９９％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
実施例５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
【化１２１】
2010511626.tif 000129
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
【化１２２】
2010511626.tif 000130
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）及びエタノール（３ｍｌ）の混合物を６５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×５ｍｌ）と共沸混合して固形残留物を得た。その固形残留物を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０９μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて黄色の油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン：酢酸エチル，勾配５０：５０から０：１００）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（７１ｍｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４２。
【０３２０】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に充填した。ついで、該カートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３を使用して溶離させた。溶離液を集め、濃縮して残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，勾配１００：０から９０：１０）と続く逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５フェニル／ヘキシル，水中０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル１００：０から４０：６０の勾配）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１２ｍｇ，１５％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝４．８３分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０１．１ＨＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
実施例６：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１２３】
2010511626.tif 000131
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１２４】
2010511626.tif 000132
エチル３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．２５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）の混合物を６５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２×２ｍｌ）と共沸混合して固形残留物を得た。固形残留物を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（４７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。雰囲気温度で７２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、蒸発させて黄色の油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：メタノール，勾配１００：０から９０：１０）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（６４ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．２０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９７。
【０３２２】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（６４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｎの水性ＨＣｌ（０．３９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１０分間継続した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＭ−Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，勾配１００：０から８５：１５）と続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５フェニル／ヘキシル，水中０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル９５：５から５０：５０の勾配）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（１６ｍｇ，２７％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．７５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７１．１ＨＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２３】
実施例１８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２５】
2010511626.tif 000133
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
【化１２６】
2010511626.tif 000134
エタノール（３ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で加熱し、１時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、トルエンと共に共沸混合させた。残留物をＤＭＦに懸濁させ、塩化アンモニウム（２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）とついでＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水とついで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４），させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固形物として得た（１０５ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．０３分，Ｍ＋Ｈ＋＝５９７。
【０３２４】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ＭのＨＣｌ（０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を還流下で加熱し１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、ＭｅＯＨとついでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で溶離させた。適切な画分を組み合わせ、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，勾配０：１００から２０：８０）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（４０ｍｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．７８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【０３２５】
実施例１９：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１２７】
2010511626.tif 000135
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１２８】
2010511626.tif 000136
エタノール（２ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を６５℃で加熱し、１時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、トルエンと共に共沸混合した。得られた残留物をＴＨＦに懸濁させ、それに、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０５μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配１００：０から０：１００）によって精製した。表題化合物を黄色固形物として得た（５８ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝６８３。
【０３２６】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＴＨＦ（２ＭＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（５８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（０．１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）中のフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、ＭｅＯＨとついでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア溶液で溶離させた。適切な画分を組み合わせ、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，勾配０：１００から３０：７０）によって精製した。表題化合物が黄色固形物として得られた（１６ｍｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０１１ＨＮＭＲ（ＣＤＯＤ）３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，０．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【０３２７】
実施例２０：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
【化１２９】
2010511626.tif 000137
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロポキシ］−アミド
【化１３０】
2010511626.tif 000138
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｏ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（９５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，勾配ジクロロメタン中１−３％）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１７１ｍｇ，６２％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝３．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝５９９。
【０３２８】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
ＴＢＡＦ（１．７１ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｎ溶液，１．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−プロポキシ］−アミド（１７１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を４５℃で４．５時間加熱した。反応物を真空濃縮して、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，勾配ジクロロメタン中０−１０％メタノール）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（３５ｍｇ，２５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ），７．１６−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８５。
【０３２９】
実施例５９：３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミドセミギ酸塩
【化１３１】
2010511626.tif 000139
３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（５ｍｌ）に溶解させた後、１ＭのＮａＯＨ（０．４５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）に再溶解させた。２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。反応が完了したところで、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配９９：１から９０：１０）によって精製してオレンジ色の固形物を得た。ついで、該オレンジ色の固形物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５フェニル／ヘキシル０．１％ＨＣＯ２Ｈ水、アセトニトリルの勾配）によって精製して、表題化合物（セミギ酸塩）を黄色固形物として得た（７ｍｇ，５％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０５．１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１．１０（６Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，２．０６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０５，２．１１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８４，１．１１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ）。
【０３３０】
実施例６０：７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１３２】
2010511626.tif 000140
工程１：７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１３３】
2010511626.tif 000141
水酸化ナトリウム（０．９ｍＬ，１Ｍ）を、ＩＭＳ（１０ｍｌ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（２４２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をトルエン（ｘ３）と共に共沸混合して固形物を得た。得られた粗固形物をＴＨＦに懸濁させ、ＨＯＢＴ（１０３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）をついで添加し、反応物を室温で７２時間攪拌した。ついで、混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，勾配シクロヘキサン中０−９０％酢酸エチル、ついで酢酸エチル中２０％メタノール）によって精製して、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（１４８ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．６４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９８。
【０３３１】
工程２：７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
メタノール（５ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（１４８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（３滴）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をアセトニトリル／水に溶解させ、トリエチルアミンで中和し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５フェニル／ヘキシル，０．１％ＨＣＯ２Ｈ水、アセトニトリル９０：１０から１５：８５の勾配）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（８２ｍｇ，５２％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ＝５．８９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７１．１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０２，１．９２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０３３２】
実施例６１：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１３４】
2010511626.tif 000142
工程１：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１３５】
2010511626.tif 000143
Ｎ２下での無水メタノール（１．０ｍＬ）及び水性ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製した１Ｎの水酸化ナトリウム水（０．６６ｍｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸混合して黄色固形物を得た。該黄色固形物を無水ＴＨＦ（６．６ｍｌ）に再溶解させた。ＥＤＣＩ（１２７．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＨＯＢＴ（８９．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。５分後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（６８．５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で１６時間雰囲気温度で攪拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ＤＣＭ中０から２０％ＥｔＯＨ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の固形物として得た（５７．５ｍｇ，３３．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ) δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２，ＲＴ＝２．２１分。
【０３３３】
工程２：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
Ｎ２下での無水ＴＨＦ（２．７ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（５７．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（８１７μＬ，０．３２７ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘカートリッジ（５ｇ）に充填した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。ついで、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニアを用いて溶離させた。ＤＣＭ−ヘキサンからの粉砕により、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（３２．９ｍｇ，６０．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０，ＲＴ＝０．５７分。
【０３３４】
実施例６２：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１３６】
2010511626.tif 000144
工程１：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１３７】
2010511626.tif 000145
この化合物は、出発材料として１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドに類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δｐｐｍ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３，ＲＴ＝２．１７分。
【０３３５】
工程２：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
この化合物は、出発材料として１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドを使用して、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドに類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．０，ＲＴ＝１．６１分。
【０３３６】
実施例６３：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
【化１３８】
2010511626.tif 000146
工程１：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
2010511626.tif 000147
Ｎ２下での無水メタノール（１．０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製した１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．６６ｍｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸混合させて黄色固形物を得た。該黄色固形物を水（５ｍＬ）に再溶解させ、濃縮した。酢酸（２滴）を加えた。黄色固形物が沈殿し、固形物を濾過し、水でよくすすぎ、高真空ポンプで乾燥させて、２４３．６ｍｇ（７７．４％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．０，ＲＴ＝０．６７分。
【０３３７】
工程２：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
【化１４０】
2010511626.tif 000148
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１６０．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１１３．１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．１当量）の不均一混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７８．３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、得られた均一反応混合物を室温でＮ２下で１６時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、粗物質をシリカに吸着させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中２５から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して。生成物をオレンジ色の蝋状固形物として得た（７５．４ｍｇ；３６．４％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２，ＲＴ＝０．７３分。
【０３３８】
工程３：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
無水メタノール（１．８ｍＬ）中の１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（６５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を加え、反応混合物を雰囲気温度で１７時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘカートリッジ（５ｇ）に充填した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。ついで、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶離させた。メタノールを真空除去して褐色の油を得、これをＨＰＬＣによって精製して、３．３ｍｇ（５．５％）の所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ) δｐｐｍ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．０，ＲＴ＝３．３３分。
【０３３９】
実施例６４：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１４１】
2010511626.tif 000149
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１４２】
2010511626.tif 000150
Ｎ２下でのＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製した１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．２４ｍｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を真空蒸発させ、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸混合させて、淡褐色の固形物を得た。該淡褐色の固形物を無水ＴＨＦ（２．４ｍｌ）に再溶解させた。ＥＤＣＩ（４５．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＨＯＢＴ（３５．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。５分後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１４．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（８２．２μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、反応混合物をＮ２下で雰囲気温度にて２４時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，勾配１００：１から５０：５０）によって精製して、所望の生成物を黄色固形物として得た（３４．４ｍｇ，５６．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．０，ＲＴ＝２．１８分。
【０３４０】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
Ｎ２下での無水ＴＨＦ（３．４ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−プロパ−２−イニル−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（３５．０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を真空除去し、残留物をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘカートリッジ（５ｇ）に充填した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。ついで、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶離させた。ＤＣＭ−ヘキサンからの粉砕によって表題化合物を、黄色固形物として得た（３２．７ｍｇ，９８．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｅ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１，ＲＴ＝３．５４分。
【０３４１】
実施例６５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１４３】
2010511626.tif 000151
工程１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１４４】
2010511626.tif 000152
Ｎ２下のＭｅＯＤ（３．０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４７．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製した１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．５１ｍｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を真空蒸発させ、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸混合させて黄色発泡体を得た。該黄色発泡体を無水ＴＨＦ（７．９ｍｌ）に再溶解させた。ＥＤＣＩ（１０３．３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．２当量）及びＨＯＢＴ（７２．８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。５分後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（５０．５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ，４．５当量）を加え、反応混合物をＮ２下で雰囲気温度にて１７時間攪拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，勾配１００：１から１：１００）によって精製して、所望の生成物を黄色固形物として得た（４７．２ｍｇ，３０．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．１，ＲＴ＝０．８３９分。
【０３４２】
工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
Ｎ２下での無水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−２−イニル］−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（４７．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．１０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，５．５当量）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を真空除去し、残留物をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘカートリッジ（５ｇ）に充填した。該カートリッジを水（１０ｍＬ）とメタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。ついで、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを用いて溶離させた。ＤＣＭ−ヘキサンからの粉砕により、表題化合物を黄色固形物として得た（１４．１ｍｇ，３６．３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６６（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１，ＲＴ＝１．５９分。
【０３４３】
実施例６６：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
【化１４５】
2010511626.tif 000153
該表題化合物は、Ｏ−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンをＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンで置き換えて、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミドと類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）) δｐｐｍ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．８８，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｅ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１，ＲＴ＝７．３１分。
【０３４４】
実施例６７：１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１−Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アミド
【化１４６】
2010511626.tif 000154
該表題化合物は、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンをＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンで置き換えて、１−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドと類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．８８，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２，ＲＴ＝０．４７９分。
【０３４５】
実施例６８：［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１４７】
2010511626.tif 000155
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ，２．２当量）、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を７５℃で１．０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（３×２ｍｌ）と共沸混合してナトリウム塩中間体を発泡体として得た。粗残留物を無水ＴＨＦ（４．７ｍｌ）に溶解させた。（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（５８．１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，２．１当量）、ＨＯＢｔ（６６．７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，２．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１６４μＬ，０．９４ｍｍｏｌ，４．０当量）をついで加えた。雰囲気温度で１６時間攪拌した後、反応混合物をシリカに吸着させた。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，勾配１００：０から６０：４０）によって精製した。ジクロロメタン：ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を黄色固形物として得た（９３．１ｍｇ，８５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０，１．１１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ，２Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｅ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１，ＲＴ＝３．６０分。
【０３４６】
実施例６９：［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１４８】
2010511626.tif 000156
表題化合物は、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩を（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール塩酸塩で置き換えて、［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンと類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｅ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１，ＲＴ＝３．３７分。
【０３４７】
実施例７０：［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
【化１４９】
2010511626.tif 000157
表題化合物は、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩をアゼチジン−３−オール塩酸塩で置き換えて、［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンと類似した方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（Ｅ法）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１，ＲＴ＝３．５５分。
【０３４８】
実施例７１：３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
【化１５０】
2010511626.tif 000158
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−イソプロピルフェニルエステル
【化１５１】
2010511626.tif 000159
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した。これに、１０ｍｌのＤＣＭ及び１．７５ｍｌのピリジン中の２−クロロ−４−イソプロピルフェノール（１．２３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。得られた暗色の溶液を１ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を暗オレンジ色の油として得た（１．７１ｇ，７８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２２−１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ）。
【０３４９】
工程２：３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１５２】
2010511626.tif 000160
トルエン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−イソプロピルフェニルエステル（７００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６３ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．５８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮して褐色のガム状物を得た。該ガム状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，９０：１０）によって精製して、表題化合物を黄色ガム状物として得た（１２０ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７２。
【０３５０】
工程３：３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１５３】
2010511626.tif 000161
ＩＭＳ（５ｍｌ）中の３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（０．７４ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。微細な黄色懸濁液を濾過して、表題化合物を黄色固形物として得た（２２０ｍｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４４。
【０３５１】
工程４：３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（２−クロロ−４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．１０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を雰囲気温度で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配９９：１から９０：１０）で精製して、オレンジ色のガム状物を得た（３３７ｍｇ）。この物質をＩＭＳ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍの水性塩酸（５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、粗生成物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（勾配ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中０：１００、ついで１００：０の２ＭのＮＨ３）を使用して分離し、適当な画分を組み合わせ、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ジクロロメタン：メタノール勾配１００：０から９２：８）によって精製して、表題化合物をガラス質の黄色油を得た（２１ｍｇ，２工程で８％）。ＬＣＭＳ（Ａ法）：ＲＴ６．１４，Ｍ＋Ｈ＋４０３．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．５８（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．３６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．０２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，３．８２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．９７−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２３，３．４１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１３（６Ｈ，ｍ）。
【０３５２】
実施例７２：３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
【化１５４】
2010511626.tif 000162
工程１：４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン
【化１５５】
2010511626.tif 000163
４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミン（４００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。濃硫酸（１．６ｍｌ）をゆっくり滴下して加え、ついで水（１ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．１８ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を水（１ｍｌ）中のヨウ化カリウム（０．４３ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した後、冷却し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ペンタン）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（４９０ｍｇ，７１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．６０−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１７，２．０１Ｈｚ），６．７４−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６４（１Ｈ，ｍ）。
【０３５３】
工程２：３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１５６】
2010511626.tif 000164
トルエン（５ｍｌ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５２１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（８１０ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９４ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して褐色のガム状物を得た。該ガム状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９０：１０）によって精製して、表題化合物をオレンジ色の油として得た（１９７ｍｇ，２３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．６５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５４。
【０３５４】
工程３：３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【化１５７】
2010511626.tif 000165
ＩＭＳ（３ｍｌ）中の３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１．０２ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した後、酢酸を使用してｐＨ４まで酸性化した。褐色の固形物を濾過し、残留物を乾燥させて、表題化合物を得た（１６１ｍｇ，９７％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．１８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３２６。
【０３５５】
工程４：３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を雰囲気温度で１８時間攪拌した。反応が完了したところで、混合物を真空濃縮した後、ＤＣＭに再溶解させた。該溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配９９：１から９０：１０）によって精製して、黄色固形物を得た（３４ｍｇ，３３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ法）：ＲＴ＝２．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１１．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．４１−８．３６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．０２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，３．８２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．９７−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２３，３．４１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１３（６Ｈ，ｍ）。
【０３５６】
一般的方法により調製した化合物
アミド及びヒドロキサメートは、以下に記載するカップリング一般法によって適当な酸から調製した。ある場合には、中間体の酸は分離せず、カップリング反応は、次の鹸化一般法によって製造される粗カルボン酸塩で実施した。
【０３５７】
鹸化一般法
カルボン酸エステル、１Ｎの水性ＮａＯＨ（１−２当量）及びＥｔＯＨの混合物を７０℃で１−４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共沸混合して粗カルボン酸塩を得た。
【０３５８】
カップリング一般法
Ａ法：適切なカルボン酸又はカルボン酸塩を無水ＴＨＦに懸濁させた後、適切なヒドロキシルアミン又はアミン（１−４当量），ＥＤＣＩ（１−１．５当量），ＨＯＢｔ（１−１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２−４当量）を添加した。反応が完了するまで（ＬＣＭＳ／ＴＬＣ）雰囲気温度で攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空濃縮した。得られた残留物を精製にかけた。
Ｂ法：適切なカルボン酸又はカルボン酸塩をＤＭＦに溶解させた後、適切なヒドロキシルアミン又はアミン（２−４当量），ＤＩＰＥＡ（２−４当量）及びＨＡＴＵ（１−２当量）を添加した。反応が完了したところで、溶液を水で希釈し、得られた固形沈殿物を濾過し又は酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物は水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物を精製にかけた。
【０３５９】
脱保護の一般的方法
Ａ法：雰囲気温度で適切な溶媒中の保護基質混合物に水性ＨＣｌを添加した。混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）により出発物質の完全な消費が示されるまで攪拌した。反応混合物を中和し、真空濃縮して、精製した。
Ｂ法：メタノール中の基質の溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをメタノールで洗浄した後、ＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニアを用いて所望の生成物を溶出させ、溶出物を集めて濃縮して残留物を得た。残留物を精製にかけた。
Ｃ法：ＴＨＦ中のＴＢＡＦをシリルエーテル溶液に加え、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）により出発物質の完全な消費が示されるまで混合物を雰囲気温度で攪拌した。反応混合物を真空濃縮して精製にかけた。
Ｄ法：そのままか又はＤＣＭ中の溶液としての基質にＴＦＡを加えた。分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）により出発物質の完全な消費が示されるまで反応混合物を雰囲気温度で攪拌した。反応混合物を真空濃縮して精製にかけた。
Ｅ法：Ｅ：メタノール溶液中の新たに調製したＨＣｌ［メタノール（２５ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（０．１４ｍｌ）］のアリコート（３モル当量）を雰囲気温度でカップリングした基質に加えた。分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）により出発物質の完全な消費が示されるまで混合物を攪拌した。内容物を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに溶解させ、室温で１０分間、トリエチルアミン（３モル当量）で処理した。ついで、混合物を真空濃縮し、残留物を精製にかけた。
【０３６０】
一般精製法
Ａ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，酢酸エチル／シクロヘキサン勾配
Ｂ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，酢酸エチル／ＤＣＭ勾配
Ｃ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，メタノール／ＤＣＭ勾配
Ｄ法：Ｓｉ−ＰＰＣ，エーテル／ペンタン勾配、ついでメタノール／エーテル勾配
Ｅ法：逆相ＨＬＰＣ・Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル，メタノール勾配で水中０．１％ＴＦＡ
Ｆ法：逆相ＨＬＰＣ・Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル，アセトニトリル勾配で水中０．１％ＴＦＡ
Ｇ法：逆相ＨＬＰＣ・Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル，メタノール勾配で水中０．１％
０．１％ＨＣＯ２Ｈ
Ｈ法：逆相ＨＬＰＣ・Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル，アセトニトリル勾配で水中０．１％
０．１％ＨＣＯ２Ｈ
Ｉ法：メタノール中の基質溶液をＩｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸ−２カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをメタノールで洗浄した後、ＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニアを使用して所望の生成物を溶出させた。
Ｊ法：ＮＨ２−ＰＰＣ，メタノール／エーテル又はメタノール／ＤＣＭ勾配
【０３６１】
表中のデータに対する脚注、一般的方法とは異なる部分：
＊ＬＣＭＳＡ法；１メタノール／酢酸エチル中で粉砕；２メタノール／水から再結晶化した後、酢酸エチル中で粉砕；３酢酸エチル中で粉砕；４ＤＣＭ中の５％メタノールで粉砕；５メタノール中で粉砕し、クロロホルム／メタノールから再結晶化；６メタノール中で粉砕；７反応温度４５℃；８Ｃ１８逆相カラムを使用；９アセトニトリル中で粉砕；１０脱保護反応を５０℃で実施；１１酢酸エチル／ＤＣＭ中で粉砕；１２反応をＴＨＦ中で実施。
【０３６２】
表１：カップリングＡ法により調製したアナログ
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【０３６３】
表２：カップリングＢ法により調製したアナログ
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【国際調査報告】
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