(57)【要約】  一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、上記のように定義されている）、それらの調製および抗菌剤としてのそれらの使用。    【化１】2010526130.tif 000082
2010526130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010526130.tif 000062
の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグまたはそのような化合物、塩もしくはプロドラッグの水和物もしくは溶媒和物（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮ−オキシドから選択され、残りは、ＮまたはＣＲ１から選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、チオール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、シアノ、ニトロから独立して選択され、上述の基のいずれも（水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびニトロを除いて）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル、ヒドロキシル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシから選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｏ、ＮＲ５、ＣＨ２、−Ｓ−、ＳＯ、またはＳＯ２もしくは−ＣＲ５Ｈ−から選択され、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、ＮＨ２、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＨ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎもしくは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、シアノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオから選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルから選択され、
Ｄは、
【化２】
2010526130.tif 000063
であり、
Ｃは、
【化３】
2010526130.tif 000064
から選択され、
【化４】
2010526130.tif 000065
は、接続点を示し、
Ｙ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ７から選択され、または
Ｙ１は、Ｎであり、
上記のＣ環基の各々の炭素環原子のうちの１つは、それが接続している基と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、
各Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはアミノから独立して選択されるが、ただし、Ｙ１が、Ｎであり、Ｒ７が、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、またはハロゲンである場合、Ｒ７は、Ｙ１に隣接する原子上に位置してはならず、
Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され、上述の基のいずれも、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、単環式または二環式であってもよい３〜８員の飽和もしくは不飽和または芳香族環系を形成し、前記環系は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ９は、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、またはテトラゾールから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である）。
【請求項２】
Ｄが、
【化５】
2010526130.tif 000066
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃが、
【化６】
2010526130.tif 000067
から選択され、
上記のＣ環基の各々の炭素環原子のうちの１つが、それが接続している基と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、
【化７】
2010526130.tif 000068
から選択され、
Ｃが、
【化８】
2010526130.tif 000069
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちの２つが、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちのいずれか１つがＮ−オキシドである場合、残りはＮまたはＣＲ１から独立して選択され、
Ｒ４が、水素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、ＮＨ２、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｄが、
【化９】
2010526130.tif 000070
から選択され、
Ｃが、
【化１０】
2010526130.tif 000071
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちの２つが、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちのいずれか１つがＮ−オキシドである場合、残りはＮまたはＣＲ１から独立して選択され、
Ｄが、
【化１１】
2010526130.tif 000072
から選択され、
Ｃが、
【化１２】
2010526130.tif 000073
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ４が、ＮまたはＮ−オキシドから選択され、
Ｙ１が、Ｎであり、
Ｃが、
【化１３】
2010526130.tif 000074
から選択され、
Ｒ８が、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、上述の基のうちのいずれかが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはヒドロキシルから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４が、ＮまたはＮ−オキシドから選択され、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、ＮＨ２、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｃが、
【化１４】
2010526130.tif 000075
から選択され、
Ｒ８が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシであり、上述の基のうちのいずれかが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシルから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも５員のスピロ環式環または少なくとも５員の炭素環式、芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成し、上述の環系のいずれも、単環式または二環式であってもよく、前記環系は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
３−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；または
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を調製するための方法であって、式
【化１５】
2010526130.tif 000076
の化合物を、一般式
【化１６】
2010526130.tif 000077
のヘテロ環式誘導体と縮合させることを含む方法
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、請求項１に記載されている通りであり、Ｇは、オキソまたは
【化１７】
2010526130.tif 000078
から選択され、
またはＧは、トシレート、メシレート、トリフレート、ヨード、ブロモまたはクロロから選択される脱離基である）。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を調製するための方法であって、式
【化１８】
2010526130.tif 000079
の化合物を、一般式
【化１９】
2010526130.tif 000080
の二環式誘導体と縮合させることを含む方法
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、請求項１に記載されている通りであり、Ｘ７は、アミノであり、Ｚは、オキシランまたは
【化２０】
2010526130.tif 000081
から選択される）。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または前記化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物、および
薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または前記化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物、
第２の治療剤、および
薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
そのような治療を必要としているヒトを包含する哺乳動物において細菌感染を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または前記化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
そのような治療を必要としているヒトを包含する哺乳動物において細菌感染を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、第２の治療剤と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、または前記化合物、塩もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年になって驚くべき速さで浮上してきた世界的な臨床および公衆衛生に関する問題である。耐性は、共同社会ならびに細菌の伝染が大きく増幅される保健医療現場における問題である。多くの病原菌が多剤耐性を示すため、医師は、今や、有効な治療法のない感染症に直面している。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などの多剤耐性グラム陽性病原菌による感染症は、患者の罹患率および死亡率の増加ならびに保健医療費の増大と関連している。したがって、増加しつつある抗菌耐性は、重要な臨床的、社会的および経済的な課題であり、新たな抗菌剤の探索における主要な動機づけである。
【０００３】
ＩＩ型トポイソメラーゼは、複製中にＤＮＡ鎖の切断および再結合を触媒することによりＤＮＡの立体構造変化を調節する。細菌のＩＩ型トポイソメラーゼ、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶは、有意なアミノ酸配列類似性を持つパラロガスな酵素である。しかしながら、各酵素は、複製中に重要であるが異なる役割を果たす。細菌のＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶ（トポＩＶ）の触媒活性を阻害することは、ジャイレースとトポＩＶが共に、ＤＮＡ複製、最終的には、細菌細胞の成長および分裂に必要であるため、新たな抗生物質を開発するための魅力的な戦略である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の一態様は、式Ｉ
【０００６】
【化１】
2010526130.tif 000003
の構造を有する化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグ、またはそのような化合物、塩もしくはプロドラッグの水和物もしくは溶媒和物に関し、式中
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮ−オキシドから選択され、残りは、ＮまたはＣＲ１から独立して選択され、
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、チオール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオから独立して選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、シアノ、またはニトロから独立して選択され、上述の基のいずれも（水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびニトロを除いて）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシから選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｏ、ＮＲ５、ＣＨ２、−Ｓ−、ＳＯ、またはＳＯ２もしくは−ＣＲ５Ｈ−から選択され、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、ＮＨ２、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、シアノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオから選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルから選択され、
Ｄは、
【０００７】
【化２】
2010526130.tif 000004
であり、
Ｃは、
【０００８】
【化３】
2010526130.tif 000005
から選択され、
【０００９】
【化４】
2010526130.tif 000006
は、接続点を示し、
Ｙ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲ７から選択され、または
Ｙ１は、Ｎであり、
上記のＣ環基の各々の炭素環原子のうちの１つは、それが接続している基と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、
各Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはアミノから独立して選択されるが、ただし、Ｙ１が、Ｎであり、Ｒ７が、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、トリフルオロメトキシ、またはハロゲンである場合、Ｒ７は、Ｙ１に隣接する原子上に位置してはならず、
Ｒ８は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され、上述の基のいずれも、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、単環式または二環式であってもよい３〜８員の飽和もしくは不飽和または芳香族環系を形成し、前記環系は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
Ｒ９は、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、またはテトラゾールから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０、１または２である。
【００１０】
本開示の特定の他の態様は、Ｄが、
【００１１】
【化５】
2010526130.tif 000007
から選択される式Ｉの化合物の具体的実施形態に関する。
【００１２】
本開示の特定の他の態様は、Ｃが、
【００１３】
【化６】
2010526130.tif 000008
から選択され、
上記のＣ環基の各々の炭素環原子のうちの１つが、それが接続している基と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい式Ｉの化合物の具体的実施形態に関する。
【００１４】
本開示の他の態様は、Ｄが、
【００１５】
【化７】
2010526130.tif 000009
から選択され、
Ｃが、
【００１６】
【化８】
2010526130.tif 000010
から選択される式Ｉの化合物の具体的実施形態に関する。
【００１７】
本開示のさらに他の態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちのいずれか１つまたは２つが、ＮまたはＮ−オキシドから選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６のうちのいずれか１つが、Ｎ−オキシドである場合、残りはＮまたはＣＲ１から選択され、Ｄが、
【００１８】
【化９】
2010526130.tif 000011
から選択され、
Ｃが、
【００１９】
【化１０】
2010526130.tif 000012
から選択される式Ｉの化合物の具体的実施形態に関する。
【００２０】
本開示の追加態様は、Ｘ４が、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはジフルオロメトキシであり、Ｒ４が、水素、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フルオロ、ＮＨ２、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−または（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８が、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシから選択され、上述の基のうちのいずれかが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、またはヒドロキシルから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく、
またはＲ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒に、少なくとも５員のスピロ環式環または少なくとも５員の炭素環式、ヘテロ環式、芳香族もしくはヘテロ芳香族環を形成し、上述の環系のいずれも、単環式または二環式であってもよく、前記環系は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよい式Ｉの化合物の具体的実施形態に関する。
【００２１】
実施形態のさらに別の群は、少なくともＸ４が、ＮまたはＮ−オキシドであり、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはジフルオロメトキシであり、Ｙ１が、Ｎであり、
Ｃが、
【００２２】
【化１１】
2010526130.tif 000013
から選択され、
Ｒ８が、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、上述の基のうちのいずれかが、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシルから各々独立して選択される１〜４個の部分で置換されていてもよい式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本開示の他の態様は、式Ｉの化合物、中間体および置換３−フルオロキノリンなどの出発材料を調製するための方法に関する。
【００２４】
本開示の追加態様は、ヒトを包含する哺乳動物において細菌感染症を治療および／または予防する際の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２５】
本開示のさらに他の態様は、単独または第２の薬剤との組合せのどちらかで、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたはそのような化合物、プロドラッグもしくは塩の水和物もしくは溶媒和物を、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。式Ｉの少なくとも１つの化合物と第２の薬剤の組合せを含む医薬組成物は、同じかまたは別々の剤形の一部として、同じかまたは異なる投与経路を介して、標準的な医療実践による同じかまたは異なる投与スケジュールで投与することができる。
【００２６】
本開示の他の態様は、ヒトを包含する哺乳動物において感染を治療および／または予防する方法であって、そのような治療を必要としている前記哺乳動物に、単独または第２の薬剤との組合せのどちらかで、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたはそのような化合物、プロドラッグもしくは塩の水和物もしくは溶媒和物を、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本明細書に記載されているような化合物ならびにそれらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、医薬組成物および組合せは、多剤耐性の生物体を包含する様々なグラム陽性病原菌に関係する感染症および長期治療法（＞２８日）を必要とする感染症の治療または予防に有用である。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜２２９で例示される化合物のうちのいずれか１つから選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−カルボン酸；
３−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピロリジン−３−カルボン酸；および
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
定義
本明細書における様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分における炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞により示すことができる。例えば、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、整数「ａ」から整数「ｂ」個の炭素原子のアルキル部分を示す。
【００３１】
本明細書で使用する「アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐部分またはそれらの組合せを有する、上記に記載されているような必要数の炭素原子を含有する一価の炭化水素ラジカルを指す。本明細書で使用するアルキル基は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の非限定的な例は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを包含する。言うまでもなく、他のアルキル基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００３２】
本明細書で使用する「アルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合している直鎖もしくは分岐部分またはそれらの組合せを有する、上記に記載されているような必要数の炭素原子を含有する一価の炭化水素ラジカルを指す。アルコキシ基の非限定的な例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。言うまでもなく、他のアルコキシ基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００３３】
本明細書で使用する「芳香族」という用語は、４ｎ＋２（ｎは、整数である）個のπ電子を含有する単環式および多環式の環系を指す。本明細書で使用する芳香族は、炭素原子のみを含有する環系（すなわち、「アリール」）およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系（すなわち、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」）を指しかつ包含する。本明細書で使用する芳香族環系は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用する「アリール」および「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式および多環式の芳香族炭化水素環系を指す。非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
【００３５】
本明細書で使用する「炭素環式」および「炭素環」という用語は、芳香族性には関係なく、１個または複数の環内に炭素原子のみを含有し、１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式および多環式の環系を指す。本明細書で使用する炭素環式は、飽和または不飽和のアリールまたは非アリールである環系、ならびに芳香族および／または非芳香族部分を有する環系を指しかつ包含する。炭素環式という用語は、架橋した、縮合したおよびスピロ環式の環系をさらに包含する。炭素環式基の非限定的な例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデニル、スピロ［３．４］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを包含する。言うまでもなく、他の炭素環式基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００３６】
本明細書で使用する「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の原子および置換基を包含する。
【００３７】
本明細書で使用する「ハロアルキル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１個または複数の水素原子が上記で定義されているようなハロゲン原子により置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基を指す。ハロアルキル基には２個以上のハロゲン原子が存在し、ハロゲン原子は、同じかまたは異なっていてもよくかつ／または同じかまたは異なる炭素原子上に位置していてもよいことが理解されよう。ハロアルキル基の非限定的な例は、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、３−ブロモ−２−クロロプロピル、２，２−ジブロモエチル、２−ブロモ−２−クロロ−エチルなどを包含する。言うまでもなく、他のハロアルキル基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００３８】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合している、上記で定義されているようなハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の非限定的な例は、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２．２−ジブロモエトキシ、３−ブロモ−２−クロロ−プロポキシなどを包含する。言うまでもなく、他のハロアルコキシ基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００３９】
本明細書で使用する「シクロアルキル」および「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」という用語は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい単環式および多環式の炭化水素環系を指す。シクロアルキルという用語は、飽和または不飽和である環系ならびに不飽和または芳香族の部分を持つ多環式環系を包含する。シクロアルキルという用語は、例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニルなどの縮合した多環式構造、ならびに、例えば、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノニルなどのスピロ環式環系をさらに指しかつ包含することが理解されよう。シクロアルキル基の他の非限定的な例は、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、イソプロピルシクロブチル、シクロペンチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、ノルボルニル、デカヒドロナフタレニルなどを包含する。言うまでもなく、他のシクロアルキル基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００４０】
本明細書で使用する「シクロアルコキシ」および「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子と結合している、上記で定義されているようなシクロアルキル基を指す。本明細書で使用するシクロアルコキシ基は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルコキシ基の非限定的な例は、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどを包含する。言うまでもなく、他のシクロアルコキシ基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００４１】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および多環式の環系を指し、飽和または不飽和である環系ならびに不飽和および／または芳香族の部分を持つ多環式環系を包含する。多環式ヘテロシクロアルキル基は、縮合した、架橋したおよびスピロ環式の環系をさらに包含することが理解されよう。本明細書で使用するヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、例えば、オキシラニル、チアラニル（ｔｈｉａｒａｎｙｌ）、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル（ｔｈｉａｔａｎｙｌ）、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル（ａｚａｔｈｉａｎｙｌ）、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル（ｏｘａａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル（ｔｈｉｅａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４−ジアゼパニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、クロマニル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、インドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどを包含する。他のヘテロシクロアルキル基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００４２】
本明細書で使用する「ヘテロシクロオキシ」および「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ」という用語は、酸素原子と結合している、上記で定義されているようなヘテロシクロアルキル基を指す。本明細書で使用するヘテロシクロオキシ基は、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。非限定的な例は、例えば、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシなどを包含する。言うまでもなく、他のヘテロシクロオキシ基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００４３】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」、「（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール」、および「ヘテロ芳香族」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および多環式の芳香族環系を指し、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。非限定的な例は、例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを包含する。言うまでもなく、他のヘテロアリール基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００４４】
本明細書で使用する
【００４５】
【化１２】
2010526130.tif 000014
は、接続点を示す。
【００４６】
本明細書で使用する「Ｎ−オキシド」という用語は、三級アミンのオキシドまたは、例えば、ピリジンなどの芳香族アミンのオキシドを指し、＞Ｎ＋−Ｏ−、＞Ｎ＝Ｏ、または＞Ｎ→Ｏと表すことができる。
【００４７】
本明細書で使用する「オキソ」という用語は、カルボニル基を指す。
【００４８】
本明細書で使用する「ホルミル」という用語は、式ＨＣＯ−の部分を指す。
【００４９】
本明細書で使用する「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を指し、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、上記で定義されている通りである。
【００５０】
本明細書で使用する「（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ」という用語は、酸素と結合している上記で定義されているような（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基を指す。
【００５１】
本明細書で使用する「エポキシド」および「オキシラン」という用語は、１個の酸素原子および２個の炭素原子からなる３個の環員子を有する具体的なヘテロシクロアルキル部分を指す。
【００５２】
本明細書で使用する「チオール」という用語は、式−ＳＨの部分を指す。
【００５３】
「薬学的に許容できる」という語句は、指定されている担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、塩またはプロドラッグが、一般的に、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理的に適合しており、それらのレシピエントと生理学的に適合していることを示している。
【００５４】
「置換されている」という用語は、分子上の水素原子が、異なる原子または原子の群で置き換えられたことを示している。水素原子と置き換わる原子または原子の群は、「置換基」として示される。「部分」という用語は、「１〜４個の部分により置換されていてもよい．．．」という語句において使用される場合に、１個または複数の置換基を指すことが理解されよう。本明細書で使用する置換基の非限定的な例は、例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシなどを包含する。言うまでもなく、他の置換基は、本開示の利益を与えられる当業者には容易に明らかであろう。
【００５５】
本明細書で使用する「治療すること」、「治療された」、および「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、改善的、姑息的および治癒的な使用および／または結果を包含する。
【００５６】
本明細書で使用する「治療的」および「治療有効量」という語句は、（ａ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｂ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善または解消する、（ｃ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発現を予防または遅延する化合物、組成物または医薬品の量を示す。「治療的」および「治療有効の」という用語は、単独か他の（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれかとの組合せのどちらかで上述の効果（ａ）〜（ｃ）のうちのいずれか１つを包含することが理解されよう。
【００５７】
式Ｉの特定の化合物は、２個以上の不斉中心を有し、したがって、多くの立体異性の立体配置で存在することがある。結果的に、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物としておよび個々の（純粋な）鏡像異性体として、ならびにジアステレオマーおよび異なるジアステレオマーの混合物として生じることがある。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体およびジアステレオマーならびにすべての比のそれらの混合物を包含する。さらに、式Ｉの化合物は、幾何的なシス／トランス異性体が可能であるシクロアルキル基を包含する。本発明の範囲は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、ならびにすべての幾何異性体および互変異性形態（「互変異性体」）、ならびに任意の比のそれらのすべての混合物を包含する。単一の化合物は、２種以上の異性を示すことがあることが当業者により理解されるはずである。
【００５８】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法により、例えば、例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性の塩の形成、例えば結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性の誘導体もしくは錯体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化、または例えば結合しているキラルなリガンドを含むキラルな支持体上のもしくはキラルな溶媒の存在下のキラルな環境における気液もしくは液体クロマトグラフィーにより、純粋な鏡像異性体に分割することができる。望ましい立体異性体が、上記に記載されている分離手順のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合に、望ましい鏡像異性形態を遊離するにはさらにステップが必要とされることが理解されるはずである。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を場合により使用する不斉合成により、または不斉変換もしくは不斉反転により１つの立体異性体を他の立体異性体に変換することにより合成することができる。
【００５９】
本発明の前記化合物が、１個または複数の追加の立体中心を含有している場合、当業者は、本明細書で例示されかつ議論されている化合物のすべてのジアステレオ異性体およびジアステレオ異性混合物が、本発明の範囲内にあることを理解するはずである。これらのジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化、気液または液体クロマトグラフィーにより単離することができる。代替方法として、合成過程における中間体は、ラセミ混合物として存在することがあり、当業者に知られている方法により、例えば、例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性の塩の形成により、例えば結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性の誘導体もしくは錯体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化、または例えば結合しているキラルなリガンドを含むキラルな支持体上のもしくはキラルな溶媒の存在下のキラルな環境における気液もしくは液体クロマトグラフィーによる分割にかけることができる。望ましい立体異性体が、上記に記載されている分離手順のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合、望ましい鏡像異性の形態を遊離するにはさらにステップが必要とされることが理解されるはずである。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換もしくは不斉反転により１つの立体異性体を他の立体異性体に変換することにより合成することができる。
【００６０】
本発明の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置としてならびにそれらの混合物として存在する。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離することができる。
【００６１】
構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることがある。その結果、単一の化合物が２つ以上のタイプの異性を示すことがある。すべてのそのような互変異性の形態は、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液において互変異性の組の混合物として存在する。固体形態において、通常は１つの互変異性体が優位を占める。たとえ１つの互変異性体について記載されることがあっても、本発明は、本発明のすべての互変異性体を包含する。
【００６２】
それ自体または追加の薬剤との組合せのどちらかで、式Ｉの化合物を用いるかまたは含有する医薬組成物および治療方法は、化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびに任意の比のそれらの混合物を同様に包含することが理解されよう。
【００６３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがある。薬学的に許容できる溶媒は、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯなどの同位体置換溶媒を包含することが理解されよう。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子を含む錯体について記載するために使用される。本発明は、非溶媒和形態、溶媒和形態、および溶媒和形態の混合物を包含することが意図されている。
【００６４】
本発明の特定の化合物および／またはそれらの塩および／または溶媒和物は、２種以上の結晶形態で存在することがある。式Ｉにより表される化合物の多形体は、本発明に包含され、例えば、異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること、異なる温度における結晶化、結晶化中の極めて速いから極めて遅いに及ぶ様々な冷却様式などの異なる条件下で式Ｉの化合物を結晶化することにより調製することができる。多形体は、式Ｉの化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折または他の技法により決定することができる。
【００６５】
本発明は、式Ｉにより記載されている化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、および３５Ｓなどの水素、炭素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、および硫黄の同位体を包含する。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および薬学的に許容できる化合物またはプロドラッグの塩は、本発明の範囲内にあることが理解されよう。例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素を組み入れたものなどの本発明の特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを調製および検出する容易さのために特に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または実施例に開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、それ自体でまたはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の形態で単離しかつ使用することができる。本発明の化合物に関連して本明細書で使用する薬学的に許容できる塩は、薬理学的に許容できる前記化合物の無機および有機塩を包含する。これらの塩は、化合物（または、プロドラッグ）の最終単離および／精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、または化合物（または、プロドラッグ）を適当な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、式Ｉの化合物および必要に応じて望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めることができ、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【００６７】
代表的な塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを包含するが、これらに限定されるものではない。代表的な塩の他の例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リシン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミンなどを包含するがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを包含する。本発明は、塩形態の混合物をさらに包含する。
【００６８】
本発明によれば、複数の塩基性窒素原子を持つ化合物は、様々な当量数の酸と塩を形成することができる。当業者は、すべてのそのような塩が本発明の範囲内にあることを容易に理解するはずである。
【００６９】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて式Ｉの化合物または薬学的に許容できる化合物の塩もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、血液中の加水分解を介するなどの様々な機構により生じることがある。
【００７０】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基などの化合物中の１個または複数の官能基で従来のように形成することができる。例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（１）酸性基の水素の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基による置き換えにより形成されるエステル、（２）酸性基の水素の、−（ＣＲ２）ＣＯＯＲ’（ＣＲ２は、スペーサーであり、Ｒは、Ｈまたはメチルなどの基であってよく、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であってよい）などの基による置き換えにより形成される活性化エステル、および／または（３）酸性基の水素の、ＣＨＲＯＣＯＯＲ’（Ｒは、Ｈまたはメチルなどの基であってよく、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であってよい）などの基による置き換えにより形成されるカーボネートを含むことができる。同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコールの水素の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシアリールなどの基による置き換えを介し、または例えば、アミノ酸との縮合を介してエステルを形成することにより形成することができる。式Ｉの化合物が一級または二級アミノ基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、アミノ基の一方または両方の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイルによる置き換えにより形成されるアミドを含むことができる。アミンの他のプロドラッグは、当業者によく知られている。代替方法として、式Ｉの特定の化合物は、それら自体で式Ｉの他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。プロドラッグおよびそれらの使用に関する議論は、例えば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下は、式Ｉにより包含される亜属および様々な種（実施形態）を包含する式Ｉの化合物の追加の非限定的な詳細を提供する。
【００７２】
一般に、式Ｉの化合物は、特に、当業者の知識との組合せで本明細書に含有される説明に照らして、化学技術において知られているプロセスを包含する方法により調製することができる。他の試薬、化合物または方法を実施または試験において使用することができるが、式Ｉの化合物を調製するための一般化された方法を、以下の説明、調製、および反応スキームにより例示する。式Ｉの化合物を調製するための他のプロセスは、実験の項において説明する。スキーム、調製、および実施例において概説されるものを包含する本明細書に開示されている方法は、例示目的が意図されており、決してそれについての制限と解釈されるべきでない。様々な変更および修正は、本開示の利益を与えられる当業者には明らかであろうし、添付の特許請求の範囲でさらに定義されているような本開示の精神および範囲内にあると見なされる。
【００７３】
他に指示がない限り、調製およびスキームに現れる変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、上記のように定義されているかまたは特許請求項の範囲において定義されている通りである。他に明確な定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、この開示に属する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本開示の具体的実施形態をスキーム、調製および実施例を参照して説明しようと思うが、そのような実施形態は、ほんの一例であり、単に、本開示の原理の応用例を表すことができる少数の多くの可能な具体的実施形態の例示であることが理解されよう。
【００７４】
【化１３】
2010526130.tif 000015
スキーム１において、式Ｉの様々な化合物は、反応１に示すようにアミンＩＩを、適切に置換されている環状ケトンＶＩと縮合させることにより調製することができる。そのような還元アミノ化は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｆ．Ｌａｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５、１３５〜１４６を参照されたい。典型的には、ＩＩおよびＶＩを、テトラヒドロフランおよびメタノールなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中で氷酢酸および４Åモレキュラーシーブと混ぜ合わせる。反応物を、約１〜約６時間、例えば３時間にわたって周囲温度において攪拌した後に、ナトリウムシアノボロハイドライドなどの還元剤を加える。反応混合物を、約１２〜約１８時間、例えば一夜にわたって２５℃において再び攪拌する。Ｒ９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す場合、対応するカルボン酸への変換は、十分な時間、通常は、約４〜１６時間にわたって、例えば、一夜にわたって、例えば、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：１）などの適切な溶媒または溶媒混合物中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの強力な無機塩基を使用して行うことができる。ケン化は、典型的には、ほぼ周囲温度〜約１００℃の温度において行われる。Ｘ７が、Ｏであり、Ｒ４が、ＯＨである化合物の場合、縮合反応は、ＭＰ−シアノボロハイドライドなどの樹脂担持還元剤の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応物を、典型的には、例えば、約１時間などの適当な時間にわたって、約６０℃〜約１００℃においてマイクロ波中で加熱する。
【００７５】
代替方法として、式Ｉの様々な化合物は、反応２に示すように、ＬＧがメシレートなどの適当な脱離基を表す適切に官能基化された環状中間体ＶＩＩを使用するアミンＩＩのアルキル化を介して調製することができる。典型的には、Ｒ４が、オキソである場合、ＩＩおよびＶＩＩを、炭酸カリウムならびにテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒または非プロトン性溶媒の混合物の存在下で、トリエチルアミンなどの適当な有機塩基と混ぜ合わせる。反応物を、約５０℃〜約６５℃の温度において約５日にわたって攪拌する。対応するアルコールへのＲ４の変換は、メタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を使用して行われる。反応物を、十分な時間、通常は、約１時間〜約５時間にわたって周囲温度において攪拌した後に、水の添加でクエンチする。そのような還元は、当技術分野においてよく知られている。Ｒ９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す場合、対応するカルボン酸への変換は、上記に記載されている一般的ケン化を使用して行うことができる。
【００７６】
【化１４】
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スキーム２において、式Ｉの様々な化合物は、スキーム１の反応１に記載されているものに類似した還元アミノ化手順を使用して環状アミンＩＩを適切に置換されているアルデヒドＸＩと縮合させることにより調製することができる。
【００７７】
【化１５】
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スキーム３において、式Ｉの様々な化合物は、環状中間体ＩＩＩのアルキル化を介して調製することができる。中間体ＩＩＩは、環状アミンＩＩと環状ケトンＶＩＩＩ（Ｙ１は、窒素であり、Ｐは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの窒素保護基である）の縮合生成物である。反応１において、還元アミノ化をスキーム１の反応１に記載されているように行った後に、保護基を、当技術分野においてよく知られている手順（反応２）に従って除去する。反応３において、脱保護された環状中間体ＩＩＩを、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中でリン酸水素カリウムの存在下に、適切に置換されている化合物ＩＸ（ＬＧは、例えば、塩素などの適当な脱離基である）とカップリングさせる。反応物を、約２０℃〜約１２０℃の温度において、約４８時間〜約７２時間などの適当な時間にわたって攪拌する。代替方法として、Ｗが、オキソを表す場合、脱保護された環状中間体ＩＩＩを、上記に記載されているような還元アミノ化反応を介して適切に置換されているオキソ化合物ＸＶと縮合させる。Ｒ９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す場合、対応するカルボン酸への変換は、スキーム１に記載されているものに類似したケン化条件を使用して行うことができる。
【００７８】
【化１６】
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スキーム４において、式Ｉの様々な化合物は、環状中間体ＸＸの、適切な二環式中間体ＩＶ（Ｚは、多くの官能基を表すことがある）との反応を介して調製することができる。例えば、ｎが、３であり、Ｘ７が、ＮＨ２である場合、Ｚは、エポキシドを表すことがある。エポキシド開環反応は、約６０℃〜約９０℃の温度において、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの適当な溶媒中で行うことができる。反応を、約８〜約１８時間などの適当な時間にわたって進行させる。Ｒ９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す場合、対応するカルボン酸への変換は、スキーム１に記載されているものに類似したケン化条件を使用して行うことができる。代替方法として、例えば、ｍが、２であり、Ｘ７が、ＮＨ２であり、Ｚが、
【００７９】
【化１７】
2010526130.tif 000019
を表すことがある化合物の場合、式Ｉの化合物は、還元アミノ化を介して調製することができる。典型的には、中間体ＩＶおよびＸＸを、テトラヒドロフランおよびメタノールなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中で酢酸および４Åモレキュラーシーブと混ぜ合わせ、約１〜約６時間にわたって周囲温度において攪拌した後に、ＭＰ−シアノボロハイドライドなどの樹脂担持ハイドライド試薬を加える。次いで、反応混合物を、約１２〜約１８時間にわたって、例えば一夜にわたって周囲温度において攪拌する。Ｒ９が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す場合、対応するカルボン酸への変換は、スキーム１に記載されているものに類似したケン化手順を使用して行うことができる。
【００８０】
スキーム１〜３に描かれている中間体ＩＩは、知られている方法または以下のスキーム５〜７に描かれている非限定的な方法により調製することができる。
【００８１】
【化１８】
2010526130.tif 000020
スキーム５において、ＢＯＣ保護されているエチルピペリジン−４−カルボキシレートを、まずリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させ、続いて、臭化アリルと反応させる。次いで、この反応の生成物を、まず９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）と反応させ、続いて、パラジウム触媒の存在下に望ましいキノリンまたはキノリン類似体と反応させ、ＢＯＣ保護されている中間体を形成させる。ＢＯＣ保護されている中間体を、酸との反応と、続く、塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）による処理により脱保護し、中間体ＩＩを形成させることができる。代替方法として、ＢＯＣ保護されている中間体を酸化し、次いで、酸との反応により脱保護し、中間体ＩＩを形成させることができる。
【００８２】
スキーム６は、式ＩＩの中間体を製造するための別の方法を描いている。
【００８３】
【化１９】
2010526130.tif 000021
スキーム６において、２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２２４０〜２２５４に従って調製した）などの化合物を、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）の存在下で（３Ｒ，４Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートなどのアルデヒドと反応させると、示す５−置換キノキサリンが得られる。次いで、５−置換キノキサリンを、トリエチルアミンの存在下で炭素上に担持されているパラジウムを使用して水素雰囲気下で脱塩素化する。次いで、生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で加水分解すると、式ＩＩの中間体である（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（６−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−５−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸が得られる。
【００８４】
スキーム７は、式ＩＩのフルオロキノリンを製造するために使用することができる方法を描いている。
【００８５】
【化２０】
2010526130.tif 000022
スキーム７において、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−ビニルピペリジン−１−カルボキシレートのジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）との反応により形成されるアルデヒドを、スキーム７に示す３−フルオロ−６−メトキシキノリンなどのフルオロキノリンと反応させる。続くＮ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＯ）および触媒的Ｋ２ＯｓＯ４によるジヒドロキシル化に、ＮａＩＯ４および触媒的ＫＭｎＯ４による切断と、最後に、ジオキサン中の酸処理を続けると、フルオロキノリン中間体ＩＩが得られる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、スキーム８に描かれている非限定的な手順に従って調製することもできる。
【００８７】
【化２１】
2010526130.tif 000023
スキーム８において、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−３−カルボキシレートなどのアルデヒドを５−ブロモ−３−メトキシキノリンと反応させ、ｔ−ブチルエステル基でピペリジン環の３位において置換されている式Ｉの化合物を形成させる。望ましい場合、エステルを酸性条件下で加水分解し、式Ｉの化合物のカルボン酸類似体を形成させることができる。
【００８８】
中間体ＶＩおよびＸＩを調製するための一般化された方法を調製ＡおよびＢにおいて以下に記載する。調製Ｃは、置換３−フルオロキノリンを調製するための一般化された方法について記載している。
【００８９】
調製Ａ
【００９０】
【化２２】
2010526130.tif 000024
調製Ａは、シクロブタノンＶＩを調製するための２つの一般経路を例示している。反応１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、１，２ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、約−１５℃などの適当な温度においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理した後に、適切なオレフィンおよび２，４，６−コリジンを同時に加える。得られる反応混合物を周囲温度まで温め、典型的には、約１２時間〜約７２時間にわたって約９５℃まで加熱する。シクロブタノンＶＩを調製するための代替手順を、反応１について記載されているようにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で前処理した後に、適切なアルコールおよび２，４，６−コリジンを反応混合物に同時に加える反応２に例示する。次いで、反応混合物を、典型的には、約１６時間〜２４時間にわたって還流状態まで加熱する。
【００９１】
式ＶＩの様々なシクロブタノンの調製は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２８７９およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．８、ｐ．３０６（１９９３）；Ｖｏｌ．６９、ｐ．１９９（１９９０）にも記載されており、他のシクロブタノンは市販されている。
【００９２】
調製Ｂ
【００９３】
【化２３】
2010526130.tif 000025
調製Ｂは、知られている方法による適当なカルボン酸ＸからのアルデヒドＸＩの一般的調製を例示している。典型的には、カルボン酸Ｘを、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でリチウムアルミニウムハイドライドなどの還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。反応は、約６〜約１８時間にわたって、例えば、一夜にわたって、約５０℃〜約７０℃の温度において行われる。次いで、アルコール生成物を、塩化メチレンなどの適当な溶媒中または塩化メチレンおよび水などの適当な溶媒混合物中でデスマーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］などの酸化剤で処理する。反応混合物を、約１〜約１８時間にわたって、例えば、一夜の時間にわたって周囲温度において攪拌する。
【００９４】
調製Ｃ
【００９５】
【化２４】
2010526130.tif 000026
調製Ｃは、式ＩＶの具体的中間体への前駆体である置換されている３−フルオロキノリンを調製するための一般的な反応順序を例示している。典型的には、２−フルオロマロン酸を、オキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬、およびｐ−アニシジンなどの適切に官能基化されたアリールアミンで処理し、対応するポリハロ−キノリン中間体Ｂを形成させる。２−フルオロマロン酸は、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中で、水酸化リチウムなどの無機塩基を使用し、ジメチル−２−フルオロマロネートなどの２−フルオロマロネートのジエステルのケン化などの任意の数の知られている方法に従って調製することができる。そのようなケン化反応は、当技術分野においてよく知られている。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、五臭化リン（ＰＢｒ５）、臭化オキサリル（ＣＯＢｒ）２、および臭化チオニル（ＳＯＢｒ２）を包含するがこれらに限定されない様々なハロゲン化試薬を、この反応について使用することができる。一般的に、ハロゲン化試薬は、反応のための溶媒として使用され、官能基化されたアリールアミンを少量ずつ反応物に加える。添加が終了すると、環化反応は、約４０℃〜約１１０℃などの適当な温度において起きる。次いで、得られるポリハロ−キノリン中間体Ｂ（Ｘは、ハロゲンであり、ｚは、１、２、３、または４であり、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシから独立して選択することができる）を、適当な溶媒または溶媒の混合物中で金属触媒または金属ハイドライドなどの試薬の存在下で反応３において脱ハロゲン化する。脱ハロゲン化反応は、約２４時間〜約５５時間などの適切な時間にわたって、例えば、約２５℃などの適当な温度において行われる。脱ハロゲン化反応のための例示的試薬は、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、炭素上水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）、ラネーニッケルなどの金属触媒、ならびにリチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）などの金属ハイドライドを包含するが、これらに限定されるものではない。使用される試薬に応じて、水素ガス（Ｈ２）が、反応を行うために必要とされることがある。例えば、ｚが、１であり、Ｒが、メトキシであり、各Ｘが、塩素である場合、脱ハロゲン化反応は、メタノールおよびアンモニアの溶液中でラネーニッケル、１５０ｐｓｉの水素を使用して行われる。代替方法として、ポリハロ−キノリン中間体Ｂは、リチウムアルミニウムハイドライドなどの金属ハイドライドを使用することにより水素ガスを使用することなく脱ハロゲン化することができる。
【００９６】
式ＩＩおよびＩＶの様々な中間体は、当技術分野において知られている方法を使用するか適応させて調製することができる。例えば、Ｚがエポキシドである式ＩＶの化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、４５、３７８３およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、１０５１５に記載されている手順に従って調製することができる。式ＩＶの他のエポキシドは、市販されているか、カルボキシ−ヘテロ芳香族化合物を調製するための標準的経路を介して利用できるかのどちらかである対応するカルボン酸から調製することができる。例えば、キナゾリン、ナフチリジンおよびピリダジンなどの様々なヘテロ芳香族化合物のカルボン酸誘導体は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、６、３２４（１９５７）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｓ２および３に記載されているものに類似した経路を使用して調製することができる。代替方法として、式ＩＩおよびＩＶの様々な中間体は、ＵＳ０４／０１９８７５６、ＵＳ０４／０１９８７５５、ＵＳ０５／００３２８００、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ９９／３７６３５および／またはＷＯ０５／０９７７８１に記載されている手順に類似している方法で調製することができる。
【００９７】
Ｚがヒドロキシルである式ＩＶの他の有用な誘導体は、対応するアミノ化合物からまたは当技術分野において知られている他の方法により調製することができる。例えば、４−ヒドロキシシンノリンは、ＯｓｂｏｒｎおよびＳｃｈｏｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２１００（１９５５）により記載されているように調製することができる。ヒドロキシ誘導体をハロおよび／またはアミノ化合物に変換するための手順も、当技術分野においてもよく知られており、例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｖｏｌｓ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準的参考図書に記載されている。本明細書に具体的には記載されていない式ＩＩおよびＩＶの中間体は、一般に、当業者の知識との組合せで上記の参考文献に記載されている方法により得ることができる。
【００９８】
当業者は、一部の場合において、保護基が合成中に必要とされることがあることを理解するはずである。特定の標的分子または中間体が製造された後に、または合成経路後半の一部の具体的ステップにおいて、保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されているような当業者によく知られている方法により除去することができる。
【００９９】
医薬使用を目的とする本開示の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、１種または複数の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されよう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用され、ビヒクル、担体、希釈剤、保存剤などの成分を包含する。１種または複数の賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する１種または複数の賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されよう。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤のような経口投与に適している、または滅菌液剤、懸濁剤または乳剤のような非経口注射に適している形態を包含する。本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１００】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を包含する）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、非経口注射により投与することができる。例示的非経口投与形態は、滅菌水性媒体、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース中の本発明の化合物の滅菌液剤、懸濁剤または乳剤を包含する。別の実施形態において、非経口投与形態は、液剤である。そのような非経口剤形は、望ましい場合、適切に緩衝化することができる。
【０１０２】
本発明の化合物および／または医薬組成物の用量レジメンは、最適な望ましい応答を提供するように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、いくつかの分割投与量を経時的に投与することができ、または投与量を治療状況の緊急性により指示されるように比例して低減もしくは増加させることができる。適切な投与レジメン、投与される各投与量および／または投与の間隔は、使用されている本発明の化合物、医薬組成物のタイプ、治療を必要としている対象の特徴および治療されている状態の重症度によって異なるであろう。
【０１０３】
したがって、当業者は、本明細書で提供される開示を基準にして、投与量および投与レジメンが、治療技術においてよく知られている方法に従って調整されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容投与量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各薬剤を投与することについての一時的な要件と同じように決定することができる。したがって、特定の投与量および投与レジメンを本明細書に例示するが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供することができる投与量および投与レジメンを一切限定するものではない。
【０１０４】
一般に、本発明の化合物の１日総投与量は、式Ｉの化合物／塩／溶媒和物／プロドラッグ約１．０ｍｇ／日〜約５．０グラム／日、好ましくは、約１００ｍｇ／日〜約２．０グラム／日の範囲である。１日総投与量は、単回投与または複数回投与で投与することができる。これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的ヒト対象に基づいている。医師または投与に関して責任がある個人は、乳児および高齢者などの、体重がこの体重範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができよう。
【０１０５】
用量の変動は、用いられる化合物、投与様式、望まれる治療および治療または軽減される障害（重症度およびタイプ）に左右されるであろうことに留意すべきである。本発明は、持続放出組成物および「フラッシュ」製剤、すなわち、口内で溶かして医薬品を提供することも包含する。
【０１０６】
任意の特定の対象について、具体的な用量レジメンは、個人の要求および組成物の投与を行うかまたは監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、および本明細書に記載されている用量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことがさらに理解されよう。例えば、投与量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床効果を包含することがある薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は、当業者により決定されるような患者内投与量漸増を包含する。化学療法剤の投与に適している用量およびレジメンを決定することは、関連技術分野においてよく知られており、本明細書に開示されている教示をかつて提供された当業者により包含されることが理解されるであろう。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、単一単位投与量として、または複数の単一単位投与量として調製し、包装し、またはバルクで販売することができる。本明細書で使用する「単位投与量」は、所定量の活性成分を含む離散量の医薬組成物である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の用量、または、例えば、そのような用量の２分の１もしくは３分の１などの、そのような用量の都合の良い分数に等しい。
【０１０８】
本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、および条件に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化するであろう。一例として、本発明の医薬組成物は、活性成分０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）を含むことがある。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含むことができる。
【０１０９】
調製実施例
以下に記載されかつ／または表２〜１０に列挙されている化合物は、以下に概説されている手順のうちの１つまたは複数に従って調製されかつ特徴付けられた式Ｉにより包含される化合物の非限定的な例である。様々な中間体の調製についても記載する。
【０１１０】
以下の議論において、以下の略語を使用する。ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＣＤＣｌ３、（ジュウテロクロロホルム）、Ｄ６−ＤＭＳＯ（ジュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ａｑ．（水性）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＡＳＴ、（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオライド）、ｓａｔ．（飽和）、ＡｃＯＨ（酢酸）、２５℃、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド）、ＴＦＦＨ（フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＳＴＡＢ（ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）、ｈ（時間）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＲＰ（逆相）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＭＰ−シアノボロハイドライド（マクロ多孔性ポリマーに結合したシアノボロハイドライド）、ＰＳ−ＩＢＸ（ｏ−ヨードキシ安息香酸；樹脂担持）、ＭＰ（中圧）、ＭＣＸ（混合モード強陽イオン交換）。
【０１１１】
Ｈ１核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ−５００かＶＸＲ−４００機器のどちらかで取得され、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主なピークを示すための従来の略語、例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広を使用して百万分率で示す。
【０１１２】
表２〜９に包含されるマススペクトル（ＭＳ）データおよび保持時間（分）は、以下の３種のプロトコル、標準、極性および非極性のうちの１つに従って溶媒Ａ（９８％  Ｈ２Ｏ、２％アセトニトリル、０．０１％ギ酸）と「溶媒Ｂ」（０．００５％ギ酸を含むアセトニトリル）の様々な混合物で溶出する自動Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターを使用して得た。標準条件は以下の通りである：（流速１ｍＬ／分）時間＝０分：９５％Ａ、５％Ｂ；１．０５分：８０％Ａ、２０％Ｂ；２．３０分：５０％Ａ、５０％Ｂ、３．５５分：１００％Ｂ；３．７６分：実行が終了し、出発条件に戻る。極性条件は以下の通りである：（流速１ｍＬ／分）時間＝０分：１００％Ａ；２．００分：８０％Ａ、２０％Ｂ；３．５０分：１００％Ｂ；３．７５分：１００％Ａ；３．７６分：実行が終了し、出発条件に戻る。非極性条件は以下の通りである：（流速１．３ｍＬ／分）時間＝０分：１００％Ａ；１．００分：２０％Ａ、８０％Ｂ；２．２５分：１００％Ｂ；３．７５分：１００％Ａ；３．７６分：実行が終了し、出発条件に戻る。次いで、主な溶出成分のマススペクトルを、１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵの分子量範囲を走査する正イオンまたは負イオンモードで得た。
【０１１３】
他に断りのない限り、ＨＰＬＣデータは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  ５μｍ  ４．６×５０ｍｍカラムを使用してＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００シリーズで取得した。調製用ＨＰＬＣ精製は、Ｅｘｔｅｒｒａプレップｍｓ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  １９×５０、Ｅｘｔｅｒｒａプレップｍｓ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×５０またはＥｘｔｅｒｒａプレップｍｓ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×１００のカラムのいずれかを使用してＳｈｉｍａｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のモデルＳＩＬ  １０Ａで行った。キラルな調製用ＨＰＬＣ精製は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、およびＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈなどのカラムを使用して行うことができる。マイクロ波実験は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波機器を使用して行った。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを使用して行われるカラムクロマトグラフィーおよびＩＳＣＯまたは窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下などのＭＰクロマトグラフィーシステムを指しかつ包含する。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。他に指示がない限り、すべての非水反応は、窒素雰囲気下で実行し、市販試薬は、さらに精製することなく利用した。「濃縮」または「減圧における濃縮」または「真空中で」という用語は、ロータリーエバポレーターおよび／または真空ポンプが使用されたことを意味する。
【０１１４】
一般に、実施例は、１つまたは複数の中心における絶対立体配置が未決定であるか未確認であることがあるジアステレオマーの混合物として調製した。包含される場合、ジアステレオマーおよび異性生成物の比は、構成成分に共通するプロトンの１Ｈ  ＮＭＲ吸収の積分から直接測定するかまたは同様に１９Ｆ  ＮＭＲを使用して決定した。可能な場合、ジアステレオマー比は、ＨＰＬＣを使用して確認した。
【０１１５】
調製１：（トランス）−２−フェニル−シクロプロピルカルバルデヒド（ラセミの）
ステップ１：無水ＴＨＦ６０ｍＬ中のＬｉＡｌＨ４（７０２ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の（トランス）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を一夜にわたって２５℃において攪拌し、続いて、Ｈ２Ｏ  ０．７ｍＬ、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．４ｍｌ、およびＨ２Ｏ  ２ｍＬの順次添加によりクエンチした。得られた懸濁液を１５分にわたって攪拌し、濾過して固形物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３に溶かし、Ｈ２Ｏに注いだ。水層をＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、透明な油１．７５ｇが得られた。
【０１１６】
ステップ２：ステップ１の生成物（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（５．２ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２５ｍＬ中で混ぜ合わせた。反応物を５時間にわたって２５℃において攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（ヘプタン中１％〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、透明な油として表題化合物（１．３ｇ）が得られ、放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４９〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、９．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０１１７】
調製２：３−置換シクロブタノンを調製するための一般手順
方法Ａ：
１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、−１５℃まで冷却した。これに、５分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１ｍｍｏｌ）を滴加すると、不透明な懸濁液が形成した。反応物を、−１５℃においてさらに１５分にわたって攪拌した後に、適切なスチレンまたはオレフィン（１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１０ｍｍｏｌ）を注射器を介して同時に加えた。混合物を２５℃まで温め、次いで、１６時間にわたって還流状態まで加熱したらすぐに、反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加でクエンチし、２５℃において２時間にわたって攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを使用するグラジエント溶出）により精製すると、対応する３−シクロブタノン生成物が得られた。
【０１１８】
方法Ｂ：
ステップ１：無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（４０．０ｇ）の溶液に、滴下漏斗を介して、窒素下で−７８℃において１時間かけてＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって−７８℃において攪拌し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２５℃まで温め、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥すると、淡黄色の油４３ｇ（ＮＭＲによる純度＞９０％）が得られた。
【０１１９】
ステップ２：無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の新しいＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６．３ｍＬ、ＨＰＬＣ用）およびモレキュラーシーブ（４Å、１０ｇ、オーブン中で一夜にわたって乾燥した）の溶液をＮ２下で−１５℃まで冷却した。Ｔｆ２Ｏ（５０ｍＬ、新たな瓶）を、滴下漏斗を介して３０分かけてゆっくりと加えると、淡黄色の懸濁液になった。混合物を１５分にわたって攪拌した後に、１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール（２２．４ｇ、ステップ１の粗生成物）および無水２，４，６−コリジン（３７．６ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、４８時間にわたって還流した。反応物を２５℃まで冷却し、水（４５０ｍＬ）で処理し、３〜４時間にわたって攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、濃縮した。１２０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムおよびグラジエントＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３分間は０％、４７分間で０〜５０％）による溶出で精製すると、黄色の油２０ｇが得られた。このようにして得られた材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタングラジエント（３分間は０％、４７分間で０〜５０％）で溶出する１２０ｇのＩＳＣＯカラムで再精製すると、黄色の油として望ましいシクロブタノン生成物７．２ｇが得られた。
【０１２０】
表１は、適切な出発材料を使用して調製２に記載されているものに類似した方法で調製された一般式ＶＩの追加の非限定的な環状ケトンを提供している。３−フェニルシクロブタノンなどの他のシクロブタノンおよび３−（４−クロロフェニル）シクロペンタノンは、市販されているかまたは実施例２２５〜２３０に記載されている方法により調製することができる。
【０１２１】
【表１−１】
2010526130.tif 000027
【０１２２】
【表１−２】
2010526130.tif 000028
【０１２３】
【表１−３】
2010526130.tif 000029
【０１２４】
調製３：３−フェノキシシクロブタノン
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（０．５００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１１９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後に、反応物を２５℃まで温め、３時間攪拌し、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油０．５００ｇが得られた。
【０１２５】
ステップ２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．５００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．９８０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）と、続いて、塩化メタンスルホニル（０．４５４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分にわたって２５℃において攪拌し、続いて、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、微量の不純物が混入した３−（ベンジルオキシ）シクロブチルメタンスルホネート（０．７９ｇ）が得られた。粗材料の一部（０．２５ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中でフェノール（０．０９２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４３４ｇ）と混ぜ合わせ、１００℃において一夜にわたって加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（ヘプタン中１〜１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、透明な油０．１１５ｇが得られた。
【０１２６】
ステップ３：ステップ２の生成物（０．１１５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ黒（０．０４９ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のギ酸（０．５ｍＬ）の溶液中で混ぜ合わせ、一夜にわたって攪拌した。触媒を濾過により除去し、反応物を減圧下で濃縮すると、粗生成物０．０８２３ｇが得られた。
【０１２７】
ステップ４：ステップ３の生成物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でデスマーチンペルヨージナン（０．２１１ｇ）と混ぜ合わせ、２５℃において３時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨで再び洗浄した。次いで、混ぜ合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物（０．０７６８ｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．２２〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．９３〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
調製４：３−（ピリジン−２−イル）シクロブタノン
ステップ１：ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌの冷却（０℃）溶液（２．０Ｍ、６ｍＬ）に、２−ブロモピリジン（０．９５ｍＬ）を滴加した。添加が終了したら、反応物を２５℃まで温め、３時間にわたって攪拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却するとすぐに、固体が沈殿した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて超音波処理すると懸濁液が得られ、それに３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１．８ｇ）を滴加した。１５分攪拌した後に、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により、不純な黄色の油が得られ、再びクロマトグラフにかけた（ＣＨＣｌ３中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）。この操作により、次のステップで使用するのに十分な純度の明るい黄色の油として３−（ベンジルオキシ）−１−（ピリジン−２−イル）シクロブタノール（０．４０２１ｇ）が得られた。
【０１２９】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．４０ｇ）の冷却（−７８℃）溶液に、注射器を介してＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ）を滴加した。−７８℃において５分攪拌した後に、反応物を０℃まで温め、７５分攪拌したらすぐに、Ｈ２Ｏ１０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、かすかに黄色の油として２−（３−（ベンジルオキシ）−１−フルオロシクロブチル）ピリジン（０．２４ｇ）（ジアステレオマーの約２：１混合物）が得られた。
【０１３０】
ステップ３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．２４ｇ）の溶液に、Ｐｄ黒（０．１０８ｇ）を加えた。反応物をＮ２下で激しく攪拌した。約１．５時間後、追加のＰｄ黒を加え（０．１３ｇ）、反応物を一夜にわたって攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状の残渣とした。残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０〜２０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製すると、中程度の純度で３−（ピリジン−２−イル）シクロブタノール（０．０６４８ｇ）が得られた。
【０１３１】
ステップ４：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０６４８ｇ）の溶液に、ＰＳ−ＩＢＸ（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ力価）を加えた。得られた混合物を密閉し、２５℃において一夜にわたって攪拌し、次いで、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、油状の残渣として表題化合物（０．０１１８）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３４〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１３２】
調製５：３−（５−メチル−イソチアゾール−３−イル）−シクロブタノン
ステップ１：無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（０．２５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。臭化プロピニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．９２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が終了したら、反応物を２５℃まで温め、一夜にわたって攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、非晶質の黄色の残渣として１−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−ブト−２−イン−１−オン（０．２５ｇ）が得られ、精製することなく次の反応で使用した。
【０１３３】
ステップ２：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．２５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．１５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分にわたって０℃において攪拌した。固体ＮａＨＣＯ３（０．１０４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、続いて、硫化水素ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．４Ｍ、１．０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃まで温め、一夜にわたって攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、表題化合物（０．０１ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５５（ｄ，３Ｈ）、３．３７〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
調製６：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロブタノン
ステップ１：Ｈ２Ｏ（５．７ｍｌ）中のＮａＯＨ（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１１．４ｍｌ）中のメチル３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に加え、３０分にわたって攪拌した。続いて、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、次いで、中和し、１０％クエン酸水溶液（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の油８８６ｍｇが得られた。
【０１３５】
ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のステップ１の生成物（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（５２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、続いて、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン（１４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな発熱が認められ、反応混合物をＮ２下で一夜にわたって２５℃において攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗材料９００ｍｇが得られた。この材料をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に取り、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）と、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、不純な生成物１５０ｍｇが得られた。生成物さらに１００ｍｇを、水相をＤＣＭで再抽出することにより回収した。
【０１３６】
ステップ３：ＴＨＦ（１１．５ｍｌ、０．１Ｍ）中のステップ２の生成物（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．１５ｍｌ）を加え、２時間にわたって還流状態まで加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルのパッドに通し、濃縮した。得られた材料をシリカゲルの第２のパッドに通して、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出すると、油６４ｍｇが得られた。
【０１３７】
ステップ４：ステップ３の生成物（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトン（０．９ｍｌ、０．２５Ｍ）に溶かし、触媒的ヨウ素（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間にわたって２５℃において攪拌した後に、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として表題化合物（３８ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，４Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０１３８】
調製７：３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタノン
ステップ１：ＴＨＦ、（１４ｍｌ、０．２Ｍ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃まで冷却した。これに、注射器を介してフェニルマグネシウムグリニャール（１．３６ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間かけて２５℃まで温めた後に、Ｈ２Ｏ（５〜１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出すると、生成物４６３ｍｇが得られた。次いで、水相を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で再抽出すると、生成物さらに１７０ｍｇが得られた。
【０１３９】
ステップ２：パラジウム黒（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３６ｍｌ、０．０５Ｍ）中のギ酸の４．４％溶液中のステップ１の生成物（４６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌した。パラジウム黒の追加部分（１４０ｍｇ）を加え、反応物を４日にわたって攪拌した。続いて、反応混合物を濾過し、触媒をＭｅＯＨ（２０〜３０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、灰色がかった白色の固体２６０ｍｇが得られた。
【０１４０】
ステップ３：ＤＣＭ（６ｍｌ、０．１Ｍ）中のステップ２の生成物（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＳ−ＩＢＸ（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下で２５℃において攪拌した。２時間後、ＰＳ−ＩＢＸの追加部分（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間にわたって攪拌した。次いで、反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、表題化合物（８８ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．３９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１４１】
調製８：３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロブタノン
ステップ１：ＭｅＯＨ（１１．５ｍｌ、０．５Ｍ）中のメチル３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．３６ｍｌ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ２下で一夜にわたって６５℃まで加熱した。次いで、反応物を濃縮すると、白色の固体１．０ｇが得られた。
【０１４２】
ステップ２：ステップ１の生成物（２２８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリメチル（０．８４ｍｌ、６．５ｍｌ）に懸濁し、３日にわたってＮ２下で還流状態まで加熱した。次いで、反応物を濃縮すると、油として生成物（２２９ｍｇ）が得られた。
【０１４３】
ステップ３：ヨウ素（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１．２ｍｌ）中のステップ２の生成物（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２５℃において１時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物（５６ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．４７〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｄ，３Ｈ）、３．５４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
調製９：３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロブタノン
ステップ１：２：１ＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ）中のメチル３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＮａＯＨ（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌した。混合物を水中の１：１エーテル：クエン酸（１００ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の固体１．０ｇが得られた。
【０１４５】
ステップ２：ステップ１の生成物（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２７ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（１．８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で混ぜ合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素の雰囲気下で一夜にわたって２５℃において攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、１：１ジエチルエーテル：酢酸エチルで抽出した。有機相を水（３×）、水中１０％クエン酸、水、水中１．０Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、無色の油０．５ｇが得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４６】
ステップ３：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアセトンオキシム（０．２１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．３６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって攪拌した。ステップ２の生成物（０．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を１．５時間にわたって０℃において攪拌した。得られた混合物を、濃硫酸０．５ｍＬを含有する４：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ１０ｍＬに注ぎ、１時間にわたって６５℃において加熱したらすぐに、混合物を氷冷水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、エーテル（２×）で抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮すると、淡黄色のガムとして表題化合物０．１７ｇが得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
調製１０：メチル４−オキソ−１−（（トランス）−３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中のメチル４−オキソピペリジン−２−カルボキシレート（１当量）の溶液に、３−シクロブタノン（１当量）、４ÅモレキュラーシーブおよびＡｃＯＨ（１．５当量）を加えた。反応混合物を１時間にわたって２５℃において攪拌した後に、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（１．２当量）を加えた。反応混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌し、ＤＣＭ（２倍量）で希釈し、濾過し、樹脂を追加のＤＣＭ、（５〜１０ｍｌ）で洗浄した。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（等量）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固状態まで濃縮した。このようにして得られた材料を、カラムクロマトグラフィー、（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０分にわたるヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）を介して精製すると、油として表題化合物（３４７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．０３（ｑ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、２．５３〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８８．２。
【０１４８】
調製１１：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：ＭｅＯＨ（３．２Ｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２０７ｇ、４５３．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、７１、９０４５〜９０５０）の冷却（０℃）溶液にＮａＢＨ４（１８．９ｇ、４９８．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が終了した後に、反応物を２５℃まで温め、９０分攪拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。次いで、有機相を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固状態まで濃縮すると、ジアステレオマーの混合物として明るい黄色の固体（１９２．２ｇ）が得られた。ジアステレオマー（ジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ）を、２５０ｍＬ／分の流速において８５：１５ヘプタン：ＥｔＯＨで溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラムを使用するキラルクロマトグラフィーを介して分離した。
【０１４９】
単離されたジアステレオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ５μｍカラム（移動相８０：２０：０．２ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ、流速１．５ｍＬ／分）を使用して分析した。これらの条件下で、ジアステレオマーＡは、６．９９６分の保持時間を有し、ジアステレオマーＢは、７．６７２分の保持時間を有していた。
【０１５０】
上記に記載されているようなジアステレオマーＡおよびＢをキラルな酸塩化物で個別に誘導体化し、対応するエステルを形成させた。Ｍｏｓｈｅｒの方法（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３、９５、５１２およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、２１４３を参照）による１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルの分析を使用し、ヒドロキシル基を持つベンジル位立体中心の立体化学的立体配置を帰属した。この分析は、Ｒ立体配置を有するジアステレオマーＡおよびＳ立体配置を有するジアステレオマーＢの帰属を裏付けた。この技法を使用し、本発明における他の化合物および化学中間体の立体化学的立体配置を確認することもできることは当業者に理解されよう。
【０１５１】
ジアステレオマーＢを、クロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出と、続く１００％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製すると、黄色の固体として単一のジアステレオマーとしての生成物（４７．３２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．９２〜３．８２（ｍ，４Ｈ）；３．７３〜３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｄｄ，１Ｈ）；３．０３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｓ，１Ｈ）；１．９１〜１．５９（ｍ，６Ｈ）；１．４４〜１．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５２】
ステップ２：ジアステレオマーＢ（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２５．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および塩酸（６Ｍ水溶液、１．６６３Ｌ、９９７７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、一夜にわたって７５℃において加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、乾固状態近くまで濃縮した。残留材料を最少量の水に溶かし、ｐＨを、６Ｎ水性ＮａＯＨの添加により約ｐＨ７に調整し、再濃縮した。このようにして得られた材料を、９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１Ｌで粉砕し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を乾固状態まで濃縮し、真空下で乾燥すると、黄褐色の固体として表題化合物（１９．６９ｇ）が得られた。固体の元素分析は、塩形態の混合物である可能性を示した：実測値Ｃ  ６１．５４，Ｈ  ７．４６，Ｎ  ７．３５，Ｃｌ  ３．７６，Ｎａ  ０．３０；ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝３４５；保持時間（極性）＝０．３５分；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．６６（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．３６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）；５．２３〜５．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．１８〜３．０５（ｍ，３Ｈ）；２．７８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．０８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．７６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．６３〜１．４３（ｍ，５Ｈ）。
【０１５３】
調製１２：３−フルオロ−６−メトキシキノリン
ステップ１：メタノール（４０Ｌ）中のジメチル２−フルオロマロネート（２９４５ｇ、１９．６２ｍｏｌ）の溶液に、２５℃において、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８９３ｇ、４５．１２ｍｏｌ）を一度に加えた。添加の後に、反応温度は、約４０〜４５℃まで上昇した。次いで、反応混合物を約１６時間にわたって約４０℃まで加熱した後に、反応物を濾過し、固体を集めた。濾液を乾固状態まで濃縮すると、固体残渣が得られた。すべての固体を混ぜ合わせ、約３０〜３５℃において真空オーブン中で乾燥し、メタノールのすべての痕跡を除去した後に先へ進めた。乾燥した固体を水（４．５Ｌ）に溶かし、ＭＴＢＥ（２２Ｌ）と混ぜた。混合物を、氷の添加で冷却し、１２Ｍ  ＨＣｌ（３．５Ｌ）でｐＨ１まで酸性化し、反応温度を約２０℃未満に保つため必要に応じて追加の氷を加えた。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４×４Ｌ）で抽出した。次いで、有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状の固体生成物が得られ、乾燥トレーに移し、一夜にわたって３０〜３５℃において真空オーブン中で乾燥した。乾燥した後に、生成物（１８９４ｇ）は、白色の粉末である。
【０１５４】
ステップ２：ステップ１の生成物（１１０９ｇ、９．０９ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（７．０Ｌ）と混ぜ合わせ、約８５℃まで加熱して固体のすべてを溶かした。固体が溶けたら、反応物を水浴中で６０℃まで冷却した後に、ｐ−アニシジン（１１１９ｇ、９．０９ｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。ｐ−アニシジンの各添加と共に、短時間の急激なガス生成およびわずかな発熱が認められた。添加が終了したら、反応物をゆっくりと加熱し、２時間にわたって還流する（約１００℃〜１０５℃）。極めて激しいガス生成が、反応温度が８０℃以上に達するにつれて起きる。反応進行を、アリコートを氷でクエンチしてＮＨ４ＯＨで約ｐＨ９まで塩基性化し、必要に応じて追加の氷を加えて高い発熱を制御することによりモニターする。得られた固体を濾過し、ＴＬＣ（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分析した。ｐ−アニシジンが消費されたら、過剰のＰＯＣｌ３を、真空蒸留を介して反応物から除去する。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却した後に、激しく攪拌しながら氷（３５．０Ｋｇ）に注ぐ。得られるスラリーを３０〜４０分にわたって攪拌し、２０℃未満に反応温度を維持するため必要に応じて追加の氷を加える。次いで、ＮＨ４ＯＨ（約３０Ｌ）を、溶液がｐＨ９．５になるまでゆっくりと加え、＜２０℃の温度を維持するため必要に応じてさらに多くの氷を加える（氷約４５Ｋｇが必要である）。次いで、混合物をさらに２時間にわたって攪拌した後に、濾過する。集めた固体を温水（５Ｌ）で粉砕し、濾過により集め、追加の水（１Ｌ）で洗浄する。湿った固体（３．２Ｋｇ）をＥｔＯＡｃ（９Ｌ）に加え、加熱して溶かした。溶液を４０Ｌの分液漏斗に移し、水層（１．４Ｌ）を分離した。脱色炭を、温かいままの有機層に加え、混合物を濾過した。濾液を、３Ｌの体積まで濃縮すると、スラリーが得られ、フリーザー中で−２０℃まで冷却した。得られた固体を濾過により集め、冷ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、３５〜４０℃において真空オーブン中で乾燥すると、淡褐色の粉末（８０８ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ステップ３：メタノール（７Ｌ）およびＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｌ）中のステップ２の生成物（８０８ｇ、３．２８ｍｏｌ）にラネーニッケルの第１部分（１５０ｇ）を加え、得られた混合物を１５０ｐｓｉにおいて水素化した。ラネーニッケルの第２部分（１５０ｇ）を１８時間後に加え、ラネーニッケルの第３部分（１００ｇ）を４２時間後に加え、最終部分（５０ｇ）を５０時間後に加えた。反応進行を、ＴＬＣ（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。約６５時間後に、ディコライト（ｄｉｃｏｌｉｔｅ）（２００ｇ）を加え、混合物を、２個のＧＦパッドおよびディコライトのベッドに通して濾過し、追加のメタノールで洗浄した。濾液を乾固状態まで濃縮すると、黒っぽい油が得られ、溶けるまでＭＴＢＥ（６００ｍＬ）と共に温めた。次いで、脱色炭を加え、混合物を熱濾過した。濾液を、かき混ぜながらゆっくりと冷却し、生成物を沈殿させた。得られた粘度の高い混合物を−２０℃まで冷却した後に、得られた固体を濾過により集めた。固体を冷（＜−２０℃）ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、３０〜３５℃において真空オーブン中で乾燥すると、黄褐色の固体（微細針状晶）として表題化合物（４８９ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例】
【０１５６】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１７．４４ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ）（調製１１のステップ１におけるように調製した）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２００ｍＬ）に溶かし、２５℃において３０分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた材料を１Ｎ水性ＮａＯＨとエーテルの間で分配し、水層をエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の固体としてメチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．８ｇ）が得られた。この材料、ならびにケン化された生成物の追加量は、追加の抽出後処理を通じて単離することができるであろう。
【０１５７】
ステップ２：メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２．５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（０．９４９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃において一夜にわたって反応させた。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。約３にｐＨを調整し、酢酸エチルで洗浄した後に、水層を濃縮し、残渣をベンゼンと共沸させた。得られた塊を真空下で乾燥し、ＭＣＸカラム上のイオン交換クロマトグラフィーを介して精製すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸（０．９３０ｇ）が得られた。
【０１５８】
ステップ３．（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸（０．８２５ｇ）、３−フェニルシクロブタノン（０．７００ｇ）、ＡｃＯＨ（０．２７５ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブ（約２５ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２５℃において２．５時間にわたって攪拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ３（０．３０２ｇ）を一度に加え、得られた混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ６〜７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１〜２５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製すると、黄色の固体として表題化合物（０．６７６７ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：２．２１分、Ｍ＋１  ４７５（極性）。
【０１５９】
実施例１の表題化合物（６６５ｍｇ）を、キラルなＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ）、移動相７０：３０ＣＯ２：ＭｅＯＨ、流速６５ｍＬ／分）にかけると、それらの溶出順序に基づいてジアステレオマーＡ、ＢおよびＣが得られた。
【０１６０】
（実施例２）
ジアステレオマーＡ（２１９．７ｍｇ）、単一鏡像異性体は、一番目の相対的溶出ＨＰＬＣピークであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．６８（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．３５〜７．１２（ｍ，７Ｈ）；５．３７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２２〜３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｐ，１Ｈ）；２．７４（ｓ，１Ｈ）；２．６８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．３２〜２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．１６〜１．９６（ｍ，４Ｈ）；１．７４〜１．４６（ｍ，６Ｈ）。別の合成において、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例のステップ２からの）の代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマーＢを使用する調製１１のステップ２からの）を使用することを除いて、実施例１のステップ３に記載されている方法を繰り返した。得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、実施例２の生成物についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと一致していた。結果は、実施例２のジアステレオマーＡ（実施例１の生成物の分割により得られた）が、ヒドロキシル基を持つベンジル位立体中心においてＳ立体配置を有することを示している。
【０１６１】
（実施例３）
ジアステレオマーＢ（２２６．９ｍｇ）、未同定の絶対立体配置の単一鏡像異性体は、二番目の相対的溶出ＨＰＬＣピークであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．６９（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．３４〜７．１３（ｍ，７Ｈ）；５．２７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．２６〜３．０２（ｍ，３Ｈ）；２．９４（ｐ，１Ｈ）；２．８１（ｓ，１Ｈ）；２．６８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．１８〜１．４５（ｍ，１１Ｈ）。別の合成において、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例のステップ２からの）の代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（ジアステレオマーＡを使用する調製１１のステップ２からの）を使用することを除いて、実施例１のステップ３に記載されている方法を繰り返した。得られた生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、実施例３の生成物についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと一致していた。結果は、実施例３のジアステレオマーＢ（実施例１の生成物の分割により得られた）が、ヒドロキシル基を持つベンジル位立体中心においてＲ立体配置を有することを示している。
【０１６２】
（実施例４）
ジアステレオマーＣ（６５．３ｍｇ）、他のジアステレオマーの混合物は、最終の相対的溶出ピークであった。
【０１６３】
表２は、適切な出発材料を使用して実施例１に記載されているものに類似した方法で調製された一般式Ｉの追加の非限定的な化合物を提供している。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０１６４】
【表２−１】
2010526130.tif 000030
【０１６５】
【表２−２】
2010526130.tif 000031
【０１６６】
【表２−３】
2010526130.tif 000032
【０１６７】
【表２−４】
2010526130.tif 000033
【０１６８】
【表２−５】
2010526130.tif 000034
【０１６９】
実施例１４を、以下の条件、すなわち、０．２％ＤＥＡを含む移動相ヘプタン：ＥｔＯＨ（７０／３０）および５００ｍｌ／分の流速によるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）を使用するキラルクロマトグラフィーにかけると、ＤＥＡ塩として、以下の分離されたジアステレオマー（実施例１５および１６）が得られた。次いで、各ジアステレオマーを、以下の通り別々に後処理した。塩をＤＣＭに溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で４回抽出した。次いで、水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加でｐＨ６〜７まで中和し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。次いで、有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の泡状固体が得られた。
【０１７０】
（実施例１５）
（ジアステレオマー１、０．６２１２ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、５．５１（ｑ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１６（ｍ，６Ｈ）、１．５６〜１．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１６）
（ジアステレオマー２、０．６１４４ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．４８（ｑ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．４６〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．３４〜１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例１７を、以下の条件、すなわち、７０／３０ＣＯ２／ＥｔＯＨ移動相および１０．０ｍＬ／分の流速によるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ（１０ｃｍ×２５０ｃｍ）を使用するキラルクロマトグラフィーにかけると、以下の分離されたジアステレオマー（実施例１８および１９）が得られた。
【０１７３】
（実施例１８）
（ジアステレオマー１、６２．５ｍｇ）は、３．１８分の保持時間を有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｑ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，１Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．２８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０１７４】
（実施例１９）
（ジアステレオマー２、７１．７ｍｇ）は、５．５１分の保持時間を有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｑ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，１Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｑ，２Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３３〜１．４３（ｍ，１Ｈ）。少量の明らかなジアステレオマー不純物が混入していた。
【０１７５】
実施例２５を、調製１１のステップ２の生成物（ジアステレオマーＢを使用する）および（トランス）−２−フェニル−シクロプロパンカルバルデヒドを使用して調製すると、白色の固体（１６０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．６２（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；７．１５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．７３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；３．１９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０９〜２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．９７〜２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．１８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；２．０６〜１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．９３〜１．６１（ｍ，６Ｈ）；１．４５〜１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．２３〜１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例２６を、調製１１のステップ２の生成物（ジアステレオマーＢを使用する）および（トランス）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒドを使用して調製すると、白色の固体（２７０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８〜６．９９（ｍ，１Ｈ）；６．９４〜６．８６（ｍ，１Ｈ）；６．８４〜６．７７（ｍ，１Ｈ）；５．３７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．７５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．５５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．２９〜３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．０３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，１Ｈ）；２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．９７〜１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．５９〜１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．２５〜１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
実施例２７を、調製１１のステップ２の生成物（ジアステレオマーＢを使用する）および３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロブタノンを使用して調製すると、シクロブチルジアステレオマーの約９：１シス：トランス混合物として、白色の固体（１．１９ｇ）が得られた。この材料の一部（７５０ｍｇ）を、１０ｍＬ／分の流速で８５：１５（ＣＯ２：ＭｅＯＨ）移動相のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（１０ｃｍ×２５０ｃｍ）を使用するキラルクロマトグラフィーにかけると、９８％のジアステレオマー純度で白色の固体としてシスジアステレオマー（４１８．８ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｐ，１Ｈ）；６．７８（ｐ，２Ｈ）；５．３４（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．４２〜３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄ，１Ｈ）；３．０７（ｄ，１Ｈ）；２．９８（ｐ，１Ｈ）；２．８５〜２．５５（ｍ，３Ｈ）；２．３９（ｐ，２Ｈ）；２．１６（ｐ，３Ｈ）；１．７５〜１．５２（ｍ，６Ｈ）。
【０１７８】
実施例３７は、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上の１０分、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏの調製用ＨＰＬＣを介する精製の後に、白色の固体泡状物としてのシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（６４．４ｍｇ、７２％）である。アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７７〜１．９４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８４〜３．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３２〜３．４９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｔ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３〜６．９６（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例４０は、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上の１０分、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏの調製用ＨＰＬＣを介する精製の後に、白色の固体泡状物としてのシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（３７．１ｍｇ、４１％）である。アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６０〜１．９０（ｍ，５Ｈ）１．９４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）２．４０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）２．７０〜３．２０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）３．３４〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）７．３６〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例４１は、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上の１３分、５〜６０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏの調製用ＨＰＬＣを介する精製の後に、白色の固体泡状物としてのシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（５９．１ｍｇ、５８％）である。アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６９〜１．９３（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．００〜２．３０（ｍ，２Ｈ）２．３１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．９７（ｍ，５Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３８〜７．４３（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例４５を、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上の９分、５〜６０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏの調製用ＨＰＬＣを介して精製すると、シクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの混合物（約１：１）として、白色の固体泡状物としての表題化合物（３５４．３ｍｇ、５９％）が得られた。混合物を、キラルな調製用ＨＰＬＣ、（７０／３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ）にかけると、以下が得られた。
【０１８２】
（実施例４６）
固体白色泡状物として、シクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの９５：５混合物として、２．４３〜２．８０分の単一ピークとして溶出される（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−シクロペンチルシクロブチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（２５．６ｍｇ、４．２％）。主な異性体について、アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲは、２種の化合物の混合物を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．１１（ｍ，２Ｈ）１．３０〜２．１１（ｂｒ．ｍ．，１８Ｈ）２．３５〜２．４５（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）２．７０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）３．３０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３５（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８３】
（実施例４７）
固体白色泡状物として、アルコールジアステレオマーの９５：５混合物およびシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物として、３．１３〜４．６９分の単一ピークとして溶出される（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−シクロペンチルシクロブチル）−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（４４．３ｍｇ、７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲは、単一のジアステレオマーを示す。アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．３７〜１．９０（ｂｒ．ｍ．，１６Ｈ）１．９２〜２．１８（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）２．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３４〜３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８５〜３．９９（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）７．３６〜７．３９（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
（実施例４８）
固体白色泡状物として、シクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの９５：５混合物として、４．４２〜５．４０分の単一ピークとして溶出される（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−シクロペンチルシクロブチル）−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（５７．０ｍｇ、９．４％）。主な異性体について、アルコール立体中心における立体配置を、知られている化合物と比較して帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．１２（ｍ，２Ｈ）１．４４〜２．１１（ｂｒ．ｍ．，１８Ｈ）２．３８（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）２．７０（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）３．４３（ｍ，２  １）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．３５（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例５６は、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上の９分、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏの調製用ＨＰＬＣを介する精製の後に、白色固体泡状物としてのシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（９２．３ｍｇ、８４．６％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６４〜２．０２（ｍ，６Ｈ）２．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ  １Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
（実施例５９）
ジアステレオマーＡ（４．５ｍｇ）は、８５％を超えるｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）で、白色の固体として得られた（プレップＨＰＬＣおよびシリカクロマトグラフィーの後に）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．５３（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）２．１５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７９（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．４８（ｍ，１Ｈ）６．９３〜７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
（実施例６０）
ジアステレオマーＢ（４．９ｍｇ）は、９０％を超えるｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）で、白色の固体として得られた（プレップＨＰＬＣおよびシリカクロマトグラフィーの後に）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．１２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．９１（ｍ，４Ｈ）１．９４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）２．１７〜２．３５（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｍ．，５Ｈ）３．３４〜３．５８（ｍ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．５０（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜７．１３（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例６１は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（６６．５ｍｇ、８５％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６４〜２．１０（ｂｒ．，ｍ，６Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．３９〜２．５９（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｔ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例６２は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（４７．９ｍｇ、５５％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７７〜１．９９（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｍ，２Ｈ）２．８２〜３．０４（ｂｒ．ｍ．，５Ｈ）３．３４〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例６３は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（７１．８ｍｇ、７５．５％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．５９〜２．１６（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例６４は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（６１．９ｍｇ、７６％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６０〜２．２０（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）３．３３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６０〜３．７２（ｂｒ．，ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３８（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例６５は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（３７ｍｇ、５３％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．５７〜１．９０（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｍ．，５Ｈ）３．３８〜３．６３（ｍ，４Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２〜７．４１（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例６６は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（５１．５ｍｇ、６３％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．０１（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｍ，１Ｈ）１．６０〜１．８４（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０〜２．９４（ｍ，４Ｈ）３．０５〜３．２２（ｍ，２Ｈ）３．４１〜３．６８（ｂｒ．ｍ．，４Ｈ）３．９１〜４．０４（ｍ，３Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例６７は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（５３．９ｍｇ、６６％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２９（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）１．６０〜２．１２（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，１Ｈ）２．８０〜３．２０（ｂｒ．ｍ．，５Ｈ）３．３１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例６８は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（４６．１ｍｇ、５５％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６０〜２．１１（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｍ．，５Ｈ）３．３３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．４４（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例６９は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（４４．４ｍｇ、５４％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，４Ｈ）１．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９９（ｄ，Ｊ＝１８．６９Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５０（ｑ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，５Ｈ）３．２９〜３．３６（ｍ，１Ｈ）３．３６〜３．５２（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，４Ｈ）５．３７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｔ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．３６〜７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例７０は、白色固体泡状物として得られるシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの＞９５：５混合物（５９．１ｍｇ、５８％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．６９〜１．９３（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ）２．００〜２．３０（ｍ，２Ｈ）２．３１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．９７（ｍ，５Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３８〜７．４３（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９８】
（実施例７３）
メチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシレート
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート（２ＨＣｌ）および５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルメタンスルホネート（２当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。これに、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２２．０９ｍｍｏｌ）および粉末状Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応容器を密閉し、５日にわたって５０℃〜６５℃において加熱したらすぐに、反応物を濾過した。粗材料を、シリカゲル上（５５分にわたる０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出）で精製すると、生成物２６０ｍｇが得られた。
【０１９９】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のステップ１の生成物（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃において２．５時間にわたって攪拌した。続いて、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、一夜にわたって（１６時間）攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５５分にわたる５５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント溶出）により精製すると、白色の固体泡状物として、４種のジアステレオマーの混合物として表題化合物（１５３ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間１．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４９３．０。
【０２００】
（実施例７４）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の実施例７３の表題化合物（２６４ｍｇ、０．５３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃において攪拌した。ＴＬＣにより終了したら、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで中和し（約ｐＨ７）、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４０：４：０．０５）で溶出するクロマトグラフィーを介して精製すると、白色の固体泡状物として、４種のジアステレオマーの混合物として表題化合物（１２４．２ｍｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．４。
【０２０１】
実施例７４の表題化合物を、２．１×２５０ＡＤ−Ｈカラム（７０／３０ヘプタン／ＥｔＯＨ）を使用してキラルプレップＨＰＬＣにかけると、白色の固体として、７．１９７〜７．８５７分に溶出する単一のジアステレオマーとして実施例７５、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（１８．３ｍｇ、７．１％）が得られた。アルコールの立体化学を、１Ｈ  ＮＭＲより帰属した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２４（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）１．５５〜１．８０（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）２．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７３（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）３．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２０２】
表３は、適切な出発材料を使用して実施例７４または７５に記載されているものに類似した方法で調製された式Ｉの追加の非限定的な例を提供している。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２０３】
【表３】
2010526130.tif 000035
【０２０４】
（実施例８５）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−｛［（トランス）−２−フェニルシクロプロピル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
実施例５（０．０７４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０１８ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍＬ、ＭｅＯＨ２ｍＬおよびＨ２Ｏ１ｍＬ中で混ぜ合わせた。得られた混合物を一夜にわたって４０℃において加熱した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、次いで、水層を乾固状態まで濃縮した。粗材料を、ＭｅＯＨで洗浄しＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィーを介して精製すると、黄色の固体として表題化合物（０．０４８ｇ）が得られた。
【０２０５】
表４は、適切な出発材料を使用して実施例８５に記載されているものに類似した方法で調製された式Ｉの追加の非限定的な化合物を提供している。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２０６】
【表４】
2010526130.tif 000036
【０２０７】
（実施例８９および９０）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
実施例８９および９０を、実施例８５に記載されているものに類似した方法で調製し、クロマトグラフィーを介してシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの混合物（約１：１）から単離した。混合物（ＤＭＡＣ１．５ｍＬ中０．５４４ｇ）を、１：８：１０ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ中で予め平衡化された４０ｇのシリカゲルＲｅｄｉｓｅｐカラム上に装填し、１：４：５ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ４Ｌで溶出した。分画を１Ｈ  ＮＭＲにより分析し、ジアステレオマーの分離を評価した。適切な分画を濃縮すると、以下が得られた。
【０２０８】
白色の固体として、実施例８９、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、純度９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７１（ｂｒ  ｓ．，４Ｈ）１．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３０（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．８５，（ｍ，約／６Ｈ）、３．４８（ｍ，約４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）５．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
白色の固体として、実施例９０、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ、純度９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ．，約４Ｈ）１．９〜２．０５（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．７（ｓ，１Ｈ）、２．７〜２．８５，（ｍ，約４Ｈ）、３．４８（ｍ，約２Ｈ）３．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，約９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ＿）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例９１および９２）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸を、実施例８５に記載されているものに類似した方法で調製し、クロマトグラフィーを介してシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物を有するアルコールジアステレオマーの混合物（約１：１）から単離した。混合物（ＤＭＡＣ３ｍＬ中０．８９ｇ）を、１：８：１０ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ中で予め平衡化された４０ｇのシリカゲルＲｅｄｉｓｅｐカラム上に装填し、まず１：４：５ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ３Ｌで、次いで、１．３：４：５ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ１Ｌ、最後に３：４：５ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで溶出した。適切な分画の分析を、１：４：５ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣ上の複数回の溶出により行い、純度を１Ｈ  ＮＭＲにより評価した。関連する分画を濃縮すると、以下が得られた。
【０２１１】
白色の固体として、実施例９１、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（１７３ｍｇ、純度９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、約１．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．１７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒｑ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５（ｍ，約０．５Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．，約４Ｈ）３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、約３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，Ｊ’＝２Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ’＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）約７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１２】
白色の固体として、実施例９２、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６０ｍｇ、純度９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、約１．９５（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｂｒｑ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ，１Ｈ）２．３９（ｂｒｑ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４（ｍ，１Ｈ）、約３．５（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）約７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例９４、９５および９６）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（１５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−フェニルシクロブタノン（８８ｍｇ、（純度７０％、０．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で混ぜ合わせ、７５分にわたって２５℃において攪拌した後に、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（１８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃において３日にわたって攪拌したらすぐに、反応物を濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に取り、調製用ＨＰＬＣ（９分にわたる０〜３５％Ｂのグラジエント溶出、Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）を介して精製すると、未決定の立体化学の３種の富化されたジアステレオマー混合物として単離された表題化合物が得られた。実施例９４、９５および９６は、それぞれ３．５分、３．９３分、および４．５５分の保持時間を有していた。
【０２１４】
（実施例９４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．３６〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．７２（ｍ，７Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、５．３６〜５．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１５】
（実施例９５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．７６（ｄｄ，３Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，４Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２１６】
（実施例９６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．４０〜５２（ｂｒ．ｓ  １Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２５〜３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．５１〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９０〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｄ，１Ｈ）、３．５３〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，３Ｈ）、５．３５〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１．３
【０２１７】
表５は、適切な出発材料を使用して実施例９４〜９６に記載されているものに類似した方法で調製された式Ｉの追加の非限定的な化合物を提供している。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２１８】
【表５】
2010526130.tif 000037
【０２１９】
（実施例１０６）
４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ１：エチル４−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．２０３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶かし、マイクロ波バイアル中で３−フェニルシクロブタノン（０．１３９３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（２．５５ｍｍｏｌ／ｇ樹脂０．４２４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３ｍＬ）と混ぜ合わせた。バイアルに蓋をし、反応物を、マイクロ波中で１０分にわたって８０℃まで加熱した。粗反応混合物を陽イオン交換（ＭＣＸ）カラム上に注ぎ、ＭｅＯＨと、続いて、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出すると、油として生成物０．２４４ｇが得られた。
【０２２０】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．２１６７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（０．３１４８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を４時間にわたって１００℃まで加熱したらすぐに、反応混合物を２５℃まで冷却し、ｐＨを、ｐＨ７のリン酸緩衝液を使用してｐＨ７〜８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。粗生成物を、溶出液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（０．０１３３ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間２．２３；Ｍ＋１  ４７８．２。
【０２２１】
実施例１１６〜１２０を、以下の手順に従って調整した。
ステップ１：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート（０．２２ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．７ｍＬ）、およびＭＰ−シアノボロハイドライド（０．５８ｍｍｏｌ、０．２５ｇローディングファクター：２．３０ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。反応物に蓋をし、混合物を１６時間にわたって２５℃においてかき混ぜた。次いで、反応物を濾過し、濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、精製することなく使用した。
【０２２２】
ステップ２：ステップ１の生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）および５．０Ｍ  ＫＯＨ（０．１ｍＬ）に溶かし、２５℃において一夜にわたって攪拌した。次いで、反応物を、５ミクロンのシリンジフィルターに通して濾過し、濾液を、溶媒Ａ：溶媒Ｂ（溶媒Ａは、０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏであり、溶媒Ｂは、０．１％ギ酸を含有するＡＣＮである）５〜４０％の８分溶出グラジエントによる３０×５０ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用するＨＰＬＣを使用するＲＰ調製用ＨＰＬＣにより精製すると、無色の泡状物として対応する酸が得られた。
【０２２３】
表６における以下の非限定的な例を、適切な出発材料を使用して実施例１０６に記載されているものに類似した方法で、または上記に概説されている一般手順に従って調製した。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２２４】
【表６−１】
2010526130.tif 000038
【０２２５】
【表６−２】
2010526130.tif 000039
【０２２６】
（実施例１２４）
メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（１−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
ステップ１：メチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１１５ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、続いて、氷酢酸（４８μＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブを加えた。反応物を２５℃において３時間攪拌した後に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０４２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜にわたって攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜１０％ＭｅＯＨを使用するグラジエント溶出）により精製すると、粘稠な黄色の油（０．１５１ｇ）が得られた。
【０２２７】
ステップ２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．１５１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの溶液（２Ｍ、０．７３５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃において２時間攪拌した後に、追加のジオキサン中ＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃において一夜にわたって攪拌し、次いで、乾固状態まで濃縮すると、白色の固体（０．１２２ｇ）が得られた。
【０２２８】
ステップ３：ステップ３の生成物（０．１１６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−クロロピリジン（０．０３７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（０．２２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、一夜にわたって９０℃において加熱した。別に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−クロロピリジン２．５当量およびＫ２ＨＰＯ４２．５当量を加え、反応物を３日にわたって１００℃において攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、水層のｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、すべての有機抽出液を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜１０％ＭｅＯＨを使用するグラジエント溶出）により精製すると、白色の固体として表題化合物（０．０２８３ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間１．３５、Ｍ＋１  ４９１。
【０２２９】
（実施例１２５）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（１−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１２４の表題化合物（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．００６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、４０℃において一夜にわたって加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次いで、水層を乾固状態まで濃縮した。得られた残渣を、まずＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶出する陽イオン交換カラム（ＭＣＸ）上で精製すると、白色の固体として表題化合物（０．０１７ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間０．４４、Ｍ＋１  ４７７。
【０２３０】
（実施例１２６）
４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を、出発アミンとしてエチル４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．２０９１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１２４に類似した方法で調製した。表題化合物を得るために、エチル４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（１−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶かした。これに、水（１．２ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉し、４時間にわたって１００℃まで加熱した後に、一夜にわたって２５℃まで冷却した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌで約４に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上に装填し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ溶出液系を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（０．０２０ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間１．２６；ＭＳ＋４９５．４。
【０２３１】
（実施例１２７）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（１−（ピリジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ）−１−アゼチジン−３−イル−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸（２ＨＣｌ）（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中で２．５当量のトリエチルアミン（１当量）と混ぜ合わせた後に、２−ピリジルカルボキサルデヒド（２２ｕｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、４ÅモレキュラーシーブおよびＡｃＯＨ（１．５当量）を加えた。反応物を１時間にわたって２５℃において攪拌した後に、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（１．２当量）を加え、混合物を一夜にわたって攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（２倍量）で希釈し、濾過し、樹脂を追加のＤＣＭ、（５〜１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（等量）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固状態まで濃縮すると、泡状物９７ｍｇ（純度約８０％）が得られ、さらに精製することなく続くステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５．３
【０２３２】
ステップ２：ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中のステップ１の生成物（１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨの新たに調製した溶液（０．２Ｍ中２．５当量）を加えた。反応混合物を、エステルが消費されるまで、２５℃において攪拌する。反応物を、１Ｎ水性ＨＣｌ（２．５〜３．５当量）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、（１ｍｌ／１００ｍｇ）、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（８分にわたって０〜４０％Ｂ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル中０．１％ギ酸）を使用するグラジエント溶出）を介して精製すると、ギ酸塩として表題化合物（３３ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６４〜１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．８５〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４７（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３７〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，１Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｔｔ，１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１．３。
【０２３３】
表７における以下の非限定的な例を、適切な出発材料を使用して実施例１２７に記載されているものに類似した方法で調製した。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２３４】
【表７】
2010526130.tif 000040
【０２３５】
（実施例１３３）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：実施例３（０．１０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２．２５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２．２５ｍＬ）を混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。これに、４分かけてＴＭＳ−ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃においてさらに２分にわたって攪拌した後に、２５℃まで温め、１時間にわたって攪拌した。反応混合物を濃縮すると、粗生成物０．１０８ｇが得られ、精製することなく使用した。保持時間：１．２７分  ＭＳ＋４８９．２
【０２３６】
ステップ２：ＤＣＭ（２．２５ｍＬ）中のステップ１の生成物（０．１０８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０．０４５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで温め、Ｎ２下で１時間にわたって攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で抽出し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油とした。油をシリカゲル上に装填し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ溶出液系を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油０．０５８８ｇが得られた。保持時間：１．６９分  ＭＳ＋４９１．２
【０２３７】
ステップ３：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．０５８８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜にわたって４０℃において加熱した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加で６〜７の範囲に調整した。混合物を濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油をシリカゲル上に装填し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ溶出液系を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、ガラス状の固体として表題化合物（０．０３３９ｇ）が得られた。保持時間：１．４８分  ＭＳ＋４７７．３
【０２３８】
実施例１３４を、出発材料として実施例２の表題化合物を使用して実施例１３３に記載されているものに類似した方法で調製した。ＬＣＭＳ保持時間１．４８；ＭＳ＋４７７．２。
【０２３９】
（実施例１３５）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１の表題化合物（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペルヨージナン（６０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。反応物を９０分にわたって２５℃において攪拌した後に、濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜２５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３２１．６ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間１．７８、Ｍ＋１  ４７３。
【０２４０】
（実施例１３６）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−メチルアミノ−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１３５（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％溶液、６８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（２．４３ｍｍｏｌ／ｇ、５７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（０．１ｍＬ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２時間にわたって１００℃においてマイクロ波中で加熱した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）を介して精製した。このようにして得られた生成物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、溶液を氷酢酸でｐＨ３まで酸性化し、陽イオン交換カラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶出すると、白色の固体として表題化合物（２７．０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間１．４８、Ｍ＋１  ４８８。
【０２４１】
適切な出発材料を使用し、以下の非限定的な例（１３７〜１４０）を、実施例１３６に類似した方法で調製した。
【０２４２】
（実施例１３７）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−アゼチジン−１−イル−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸。ＬＣＭＳ保持時間１．４３、Ｍ＋１  ５１４。
【０２４３】
（実施例１３８）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−アミノ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸。ＬＣＭＳ保持時間１．２２、Ｍ＋１  ４７４。
【０２４４】
（実施例１３９）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）−３−モルホリン−４−イルプロピル］−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸。ＬＣＭＳ保持時間１．２６、Ｍ＋１  ５４４。
【０２４５】
（実施例１４０）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（ジメチルアミノ）−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸。ＬＣＭＳ保持時間１．３０、Ｍ＋１  ５０２。
【０２４６】
（実施例１４１）
４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ１：純酸素を、２５℃において５分にわたってｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．５３７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に通して泡立てた後に、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．３０１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間にわたって酸素化したらすぐに、追加のカリウムｔ−ブトキシド（２．４５当量）を加えた。酸素化を９０分にわたって続けた後に、反応物に蓋をし、２５℃において一夜にわたって攪拌した。次いで、氷冷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）と、続いて、ＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を混ぜ合わせ、Ｈ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油とした。油をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油として生成物０．３３０ｇが得られた。
【０２４７】
ステップ２：ステップ１の生成物（０．３３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、Ｎ２下で１時間にわたって２５℃において攪拌した後に、乾固状態まで濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨに溶かし、陽イオン交換（ＭＣＸ）カラム上に注ぎ、まずＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出すると、脱保護された生成物（０．２１ｇ）が得られた。
【０２４８】
ステップ３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．０５０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェニルシクロブタノン（０．０４１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（２．５５ｍｍｏｌ／ｇ樹脂０．０９９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（０．０７ｍＬ）を加えた。反応物に蓋をし、マイクロ波中で１０分にわたって８０℃まで加熱した。次いで、粗反応混合物を陽イオン交換（ＭＣＸ）カラム上に注ぎ、ＭｅＯＨと、続いて、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。濃縮すると、不純な生成物が得られ、シリカゲル上に装填し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ溶媒系を使用するクロマトグラフィーにより精製すると、固体として表題化合物（０．０１９ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ保持時間１．９６；ＭＳ＋５０９．５。
【０２４９】
（実施例１４２）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸
４個の別々の管の各々に、実施例３  １００ｍｇおよび４８％ＨＢｒ６ｍＬを入れた後に、管を密閉した。管１を２５℃において放置し、一方、管２、３および４を、一夜にわたって、それぞれ６０℃、７０℃、および８０℃において加熱した。管４の内容物を捨てた。管１、２および３を３日にわたって７０℃において加熱し、次いで、一夜にわたって１００℃において加熱した。管１、２および３を２５℃まで冷却し、混ぜ合わせ、ｐＨを、６Ｎ  ＮａＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌを使用して約ｐＨ７に調整した。次いで、粗反応混合物を濾過すると、褐色の固体１６０ｍｇが得られた。ＨＰＬＣ（３０ｍｍカラム；アセトニトリル（０．１％ギ酸）水（０．１５ギ酸）溶媒系を使用するグラジエント溶出）を介して精製すると、固体として表題化合物（６．２ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間１．０；（Ｍ＋１）４６１。
【０２５０】
（実施例１４３）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシプロピル｝−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸
ジオキサン２．５ｍＬおよび１Ｎ  ＮａＯＨ２．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、６当量）中の実施例１４２の表題化合物（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって反応混合物に通してクロロジフルオロメタンを泡立てながら６０℃まで加熱した。この間に、ｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨの定期的な添加でｐＨ１０以上に維持した。次いで、反応物を２５℃まで冷却し、ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して７に調整した。次いで、粗反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけると（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを使用する８９／１０／１〜８４／１５／１のグラジエント溶出）、固体として表題化合物（１５ｍｇ）が得られた。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：−８４．３（ｄｄ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２〜３．６（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋＋１，１００）。
【０２５１】
（実施例１４４）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
実施例１の表題化合物（０．０７０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２．５ｍＬ中でブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。これに、ＮＨ４Ｃｌ（０．０３２ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた残渣を、溶解性のために数滴のＭｅＯＨを加えたＣＨＣｌ３に溶かした。この溶液をＨ２Ｏに注ぎ、水層をＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固状態まで濃縮した。粗材料を、まずクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜２５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製した。次いで、材料を、陽イオン交換（ＭＣＸ）カラムによりさらに精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出すると、白色の固体として表題化合物（０．０２７ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間：１．３０、Ｍ＋１  ４７４。
【０２５２】
（実施例１４５）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド
メチルアミン塩酸塩を使用して実施例１４４の手順に従って調製した。表題化合物（０．０２５ｇ）は、白色の固体として単離された。ＬＣＭＳ：保持時間：１．４８、Ｍ＋１  ４８８。
【０２５３】
（実施例１４６）
４−（２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ）の冷却（−７８℃）溶液に、数分かけて注射器を介してｎ−ＢｕＬｉ（０．７７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。反応物を２５分にわたって攪拌した後に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−６−メトキシキノリン（０．３４ｇ）をカニューレにより滴加した。反応物を−７８℃において４時間にわたって攪拌した後に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．４８ｇ）をカニューレにより滴加した。得られた反応混合物を−７８℃において５分攪拌し、次いで、約０℃まで温めた後に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ５ｍＬの添加によりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。クロマトグラフィー（ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、灰色がかった白色の固体として生成物（０．１５ｇ）が得られた。
【０２５４】
ステップ２：ステップ１の生成物（１５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で混ぜ合わせ、一夜にわたって４０℃において加熱し、次いで、乾固状態まで濃縮した。残渣をＨ２Ｏに懸濁し、ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ４に調整し、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として生成物（１４１．１ｍｇ）が得られた。
【０２５５】
ステップ３：ステップ２の生成物（１４１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、２時間にわたって２５℃において攪拌した後に、乾固状態まで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ２〜３ｍＬに溶かし、ｐＨを、１Ｎ水性ＮａＯＨの添加により約ｐＨ７に調整した。混合物を乾固状態まで再び濃縮し、得られた固体を、９：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで粉砕し、セライトに通して濾過し、９：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を捨て、セライトを４：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨと、続いて、１：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮すると、白色の固体として生成物（０．０８３８ｇ）が得られた。
【０２５６】
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０２６８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェニルシクロブタノン（０．０２６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０４０ｍＬ）およびＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（０．０６５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６０℃において６０分にわたってマイクロ波中で加熱した後に、陽イオン交換（ＭＣＸ）カラム上に注いだ。カラムを、ＭｅＯＨと、続いて、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。適切な分画を濃縮すると、不純な材料が得られ、シリカゲル上に濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ溶出液系を使用するクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題化合物（０．０１１２ｇ）が得られた。保持時間：１．８２分  ＭＳ＋４９５．１。
【０２５７】
（実施例１４７および１４８）
４−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−アゼパン−４−カルボン酸
ステップ１：３−クロロ−６−メトキシ−４−（Ｒ）−オキシラニル−キノリン（７３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−（３−フェニル−シクロブチル）−アゼパン−４−カルボン酸メチルエステル（９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、一夜にわたって８５℃において加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により、黄色の固体として生成物（４８．１ｍｇ）が得られた。
【０２５８】
ステップ２：ステップ１の生成物（４８．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、反応物を一夜にわたって４０℃において加熱した。ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ６〜７に調整し、反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０．５％ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により、半透明のガラス状物として未知の立体配置の分離されたジアステレオマーとして表題化合物が得られた。各ジアステレオマーを、陽イオン交換カラム上でさらに精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶出すると、以下が得られた。
【０２５９】
実施例１４７（ジアステレオマーＡ）は、一番目の相対的溶出生成物、８．１ｍｇであった。ＬＣＭＳ：保持時間：１．４３分  ＭＳ＋５２４。
【０２６０】
実施例１４８（ジアステレオマーＢ）は、二番目の相対的溶出生成物、９．３ｍｇであった。ＬＣＭＳ：保持時間：１．３９分  ＭＳ＋５２４。
【０２６１】
（実施例１４９および１５０）
４−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１−（３−フェニル−シクロブチル）−アゼパン−４−カルボン酸
表題化合物を、実施例１４７および１４８について上記に記載されているものに類似した方法で調製すると、半透明なガラス状物として以下が得られた。
【０２６２】
実施例１４９（ジアステレオマーＡ）は、一番目の相対的溶出生成物、５．９ｍｇであった。ＬＣＭＳ：保持時間：１．３０分  ＭＳ＋５０８。
【０２６３】
実施例１５０（ジアステレオマーＢ）は、続いて溶出する生成物、（１０．８ｍｇ）であった。ＬＣＭＳ：保持時間：１．１７分  ＭＳ＋５０８。
【０２６４】
適切な出発材料を使用し、表８における追加の非限定的な例を、以下の一般手順に従って調製した。
【０２６５】
ＮＭＰ１．０ｍＬ中のメチル４−｛［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］アミノ｝アゼパン−４−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ３０ｍｇを加えた。この混合物を、アルデヒドまたはケトン０．１０ｍｍｏｌｅを含有するバイアルに加え、反応物を１６時間にわたって２５℃においてかき混ぜた後に、５Ｎ  ＬｉＯＨ２００μＬを加えた。得られた混合物を一夜にわたって２５℃においてかき混ぜ、ＴＦＡ１ｍｍｏｌで中和し、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０ｍｍカラム（Ｃ８、５ミクロン）およびＨ２Ｏ−ＡＣＮ−ＮＨ４ＯＨ移動相を使用するＲＰ  ＨＰＬＣを介して精製すると、表題化合物が得られた。
【０２６６】
他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２６７】
【表８】
2010526130.tif 000041
【０２６８】
（実施例１５９）
４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］アミノ｝−１−（３−フェニルシクロブチル）アゼパン−４−カルボン酸
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチルアミノ）アゼパン−４−カルボン酸（０．１１ｇ）、３−フェニルシクロブタノン（０．０６１ｇ）、およびＭＰ−シアノボロハイドライド（０．１６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、混合物を、１００℃においてマイクロ波中で１５分加熱した。次いで、粗反応混合物を陽イオン交換カラム（ＳＣＸ）上に注ぎ、ＭｅＯＨと、続いて、ＭｅＯＨ中０．２５Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶出すると、黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＨのグラジエント溶出と、続く１００％ＭｅＯＨによる溶出）によりさらに精製すると、２種の主生成物、表題化合物および実施例１６０のメチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチルアミノ）−１−（３−フェニルシクロブチル）アゼパン−４−カルボキシレートが得られた。
【０２６９】
最初に溶出される実施例１６０（０．０１１ｇ）は、イオン交換クロマトグラフィー中に酸のエステル化を介して得られたと推定される。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝５０５．２、保持時間＝２．５分（極性溶出）
【０２７０】
実施例１５９の続く溶出により、黄色の固体０．０７０ｇが得られた。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝４９１．２、保持時間＝１．６分（極性溶出）。
【０２７１】
（実施例１６１）
１−［３−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］−４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］アミノ｝アゼパン−４−カルボン酸
ステップ１：（Ｒ）−２−メトキシ−８−（オキシラン−２−イル）−１，５−ナフチリジン（５００ｍｇ）およびラセミの４−アミノ−１−ＢＯＣ−アゼピン−４−カルボン酸メチルエステル（６７０ｍｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ２ｍＬ中で混ぜ合わせ、４日にわたって８０℃において封管中で加熱した。反応物を乾固状態まで濃縮し、調製用ＨＰＣＬ；５〜５５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上で１１分を介して精製すると、生成物４００ｍｇが得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．１  保持時間１．４〜１．５分。
【０２７２】
ステップ２：ステップ１の生成物を、２５℃においてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と混ぜ合わせたらすぐに、ピンク色の沈殿が現れ、水約０．５ｍＬを加えた。沈殿を溶かし、得られた溶液を３日にわたって２５℃において攪拌した。反応物を濃縮し、次いで、高真空下で乾燥すると、褐色の固体（３８０ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．１８７８  実測値３６１．３。
【０２７３】
ステップ３：ステップ２の生成物（６７ｍｇ）を、ＭｅＯＨ４ｍＬ中で３−（２−フルオロフェニル）シクロブタノン、ジイソプロピルエチルアミン５当量、４Åモレキュラーシーブと混ぜ合わせた。反応物を１時間にわたって攪拌した後に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５当量）を加えた。次いで、反応物を２５℃において一夜にわたって攪拌した。調製用ＨＰＣＬ；１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ、Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上で保持時間３．４分を介して精製すると、固体として表題化合物（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１．１〜１．４分、［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．２。
【０２７４】
（実施例１６２）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロブチル］−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、２時間にわたって２５℃において攪拌したらすぐに、１ｍｍｏｌのＮ’−ヒドロキシプロプリオンアミジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｒｉｏｎａｍｉｄｉｎｅ）を加えた。次いで、混合物を一夜にわたって２５℃において攪拌し、単離も精製もすることなく続くステップにおいて使用した。
【０２７５】
ステップ２：ステップ１の粗反応混合物１．５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４ÅモレキュラーシーブおよびＡｃＯＨ（２．５当量）を加えた。得られた反応混合物を１時間にわたって２５℃において攪拌した後に、ＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（１．２当量）を加えた。反応物を一夜にわたって攪拌したらすぐに、ＤＣＭ（２倍量）で希釈し、ＭＰ−カーボネートの添加を介して約ｐＨ７まで中和した。次いで、反応物を濾過し、樹脂を、追加のＤＣＭ（５〜１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（等量）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固状態まで濃縮した。
【０２７６】
ステップ３：ＤＣＭ（６ｍｌ）のステップ２からの粗材料の溶液に、樹脂に結合したフッ素（７０ｍｇ、２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃において一夜にわたって攪拌したらすぐに、樹脂を、濾過を介して除去し、濾液を乾固状態まで濃縮した。このようにして得られた粗材料を、ＤＭＳＯに取り、（１ｍｌ／１００ｍｇ）プレップＨＰＬＣ（８分にわたる５〜４５％Ｂ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）のグラジエント溶出）を介して精製すると、ジアステレオマーの混合物として表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。表題化合物は、プレップＨＰＬＣからの４．０３〜４．１８分の保持時間を有していた。ＬＣＭＳ：保持時間０．８７；ＭＳ  ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９５．３
【０２７７】
表９は、適切な出発材料を使用して実施例１６２に記載されているものに類似した方法で調製された追加の非限定的な例を列挙している。他に断りのない限り、ＬＣＭＳデータは、標準的条件を使用して取得した。
【０２７８】
【表９】
2010526130.tif 000042
【０２７９】
（実施例１７１）
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロピル］−１−［３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロブチル］−ピペリジン−３−カルボン酸
ステップ１：無水ＴＨＦ６０ｍＬ中の３，３−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（１．６５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。これに、臭化１−プロピニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．９２ｍＬ、３２．５ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したら、反応物を２５℃までゆっくりと温め、一夜にわたって攪拌した。反応物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色の油が得られ、精製することなく使用した（１．３５ｇ）。
【０２８０】
ステップ２：ステップ１の生成物（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１９１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ５ｍＬ中で混ぜ合わせた。混合物を、６０分にわたって８０℃においてマイクロ波中で加熱し、次いで、乾固状態まで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。このようにして得られた材料を、クロマトグラフィー（ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出）により精製すると、生成物（３７．９ｍｇ）が得られた。
【０２８１】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．１３８ｇ）、ステップ２の生成物（０．０３７９ｇ）、およびＡｃＯＨ（０．０２９ｍＬ）を、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で混ぜ合わせた。得られた溶液を、少量の４Åモレキュラーシーブの存在下に５時間にわたって攪拌した後に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０３２ｇ）を加えた。反応物を一夜にわたって２５℃において攪拌し、次いで、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製すると、生成物（０．０８９９ｇ）が得られた。
【０２８２】
ステップ４：ステップ３の生成物（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７９ｍｏｌ）を、ＴＨＦ３．５ｍＬ中で混ぜ合わせた。混合物を、１７５℃において３時間にわたってマイクロ波中で加熱した。追加のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ）を加え、反応物を１７５℃においてさらに２時間にわたって加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏの間で分配した。水層をＣＨＣｌ３でさらに２回抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中１％〜３５％ＭｅＯＨのグラジエント溶出）により精製すると、白色の固体として表題化合物（１３．７ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ：保持時間．８５分、［Ｍ＋１］４８０。
【０２８３】
表１０は、適切な出発材料を使用して上記に記載されている手順のうちの１つまたは複数に従って調製された追加の非限定的な例を提供している。他に断りのない限り、化合物は、ジアステレオマーの混合物として調製し、ＬＣＭＳデータは、標準的条件下で取得した。
【０２８４】
【表１０−１】
2010526130.tif 000043
【０２８５】
【表１０−２】
2010526130.tif 000044
【０２８６】
【表１０−３】
2010526130.tif 000045
【０２８７】
【表１０−４】
2010526130.tif 000046
【０２８８】
（実施例２２４）
（Ｓ）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−フェニルシクロブチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０２８９】
【化２５】
2010526130.tif 000047
ステップ１．アセトニトリル（１６．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボン酸（６７４．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のｔ−ブトキシカルボニル無水物（４０３．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、重炭酸アンモニウム（１３５．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｎ２下で２５℃においてピリジン（０．０６９ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応フラスコに蓋をするが、通気した。反応混合物を１７時間にわたって攪拌し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＨ２Ｏ（３×０．２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の粘着性の油を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント溶出（５０分間で０〜２０％）による４０ｇのＩＳＣＯシリカゲル上で精製すると、明るい黄色の粘着性の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボキサミドが得られた。収量：１６６．０ｍｇ、２４．７％。ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．３分、Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、４７４．２６８。実測値４７４．３
【０２９０】
ステップ２．無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のステップ１の生成物（７６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて３度にわけてエチル（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内塩（４９．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分にわたって攪拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で処理し、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、グラジエントＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０分間で０〜１０）による４０ｇのシリカゲル上で精製すると、白色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−（３−フェニルシクロブチル）ピペリジン−３−カルボニトリルが得られた。収量：４９．０ｍｇ、６７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５４〜１．７６（ｍ，５Ｈ）１．８１〜１．９７（ｍ，５Ｈ）２．４４〜２．４６（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．９５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．３３（ｍ，７Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．４分、Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、４５６．２５７。実測値４５６．３
【０２９１】
ステップ３：イソプロパノール：Ｈ２Ｏ（１：２、６．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のステップ２の生成物（３０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５℃においてアジ化ナトリウム（８５．８ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）と、続いて、ＺｎＢｒ２（１４９．０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２日にわたって還流し、２５℃まで冷却し、ｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌの添加により６〜７に調整した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ１９×５０  Ｃ８（１０分間でグラジエントのＡＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）、５〜４０％）上のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲ  ＨＰＬＣで精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１７．０ｍｇ、５１．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｍ，２Ｈ）１．７１〜１．８５（ｍ，３Ｈ）２．０７〜２．２４（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｍ，３Ｈ）３．６５（ｍ，４Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２０〜７．３４（ｍ，７Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．３分、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、４９９．２７４。実測値４９９．３
【０２９２】
（実施例２２５）
３Ｒ，４Ｒ）−１−（１，７ｂ−ジヒドロベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｄ］−チオフェン−２（２ａＨ）−イル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０２９３】
【化２６】
2010526130.tif 000048
ステップ１．２５ｍＬの火炎乾燥したフラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウム（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）１，７ｂ−ジヒドロベンゾ［ｂ］シクロブタ［ｄ］チオフェン−２（２ａＨ）−オン１．３当量（０．５４９ｍｍｏｌ）、および触媒量の４Åモレキュラーシーブ（約２５ｍｇ）を充填し、２時間にわたって２５℃において攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（２９．２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間にわたって攪拌した。エタノールアミン（５当量、０．１３ｍＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間にわたって２５℃において攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ３ＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈した。次いで、混合物を、ＮａＯＨ／ＫＨ２ＰＯ４緩衝液１０ｍＬで処理し、相を分離した。有機分画を集め、水性分画をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、調製用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上、５〜５５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、１５分間）を介して精製すると、黄色の泡状物としてアルコールジアステレオマー（例示主成分）の＞９５：５混合物およびシクロブタン環上のジアステレオマーの未帰属１０：１混合物として表題化合物が得られた。収量：６．９ｍｇ、４．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５８〜１．８２（ｍ，６Ｈ）２．１２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２１〜２．４０（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｍ，１Ｈ）２．７０〜２．８６（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｍ，１Ｈ）３．７６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８１〜３．９０（ｍ，１Ｈ）３．９５〜３．９７（ｍ，３Ｈ）４．０３〜４．１０（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）５．３４（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３３〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．０分、Ｃ２９Ｈ３３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、５０５．２１６１。実測値５０５．３
【０２９４】
（実施例２２６）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（３−シアノフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０２９５】
【化２７】
2010526130.tif 000049
表題化合物を、実施例２２６の方法に従って調製し、調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、１０分間）を介して精製すると、白色の固体泡状物としてアルコールジアステレオマー（例示主成分）の＞９５：５混合物およびシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物として実施例２２７が得られた。収量：６０．４ｍｇ、７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）１．８１〜２．１０（ｍ，３Ｈ）２．１１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２１〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）２．７０〜２．８０（ｍ，３Ｈ）２．８１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）３．３０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５６〜３．７２（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．３８（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．２分、Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、５００．２５４９。実測値５００．２
【０２９６】
（実施例２２７）
３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸
【０２９７】
【化２８】
2010526130.tif 000050
無水テトラヒドロフラン２ｍＬおよび無水メタノール１ｍＬ中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸（５１．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−フェニルピロリジン−２，４−ジオン（５０．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（１６．３μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、小匙１杯の４Åモレキュラーシーブで処理した。次いで、混合物を２．５時間にわたって２５℃において攪拌した。固体ナトリウムシアノボロハイドライド（１７．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を１８時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物を水約３ｍＬで希釈し、ｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でほぼ中性に調整した。有機層を集め、水層をクロロホルムで３回抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製した。クロロホルム／メタノール（１〜５０％グラジエント溶出）を使用する初回の精製およびクロロホルム／メタノール（５〜１０％グラジエント溶出）を使用する２回目の精製により、黄褐色の固体として表題化合物が得られた。収量：１７．９ｍｇ。化合物の純度（１Ｈ  ＮＭＲ）は、８０％であった。Ｍ＋１＝５２２。保持時間＝１．５２分
【０２９８】
（実施例２２８）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０２９９】
【化２９】
2010526130.tif 000051
２５ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のシンコナ（ｃｉｎｃｈｏｎａ）酸（１８４ｍｇ）、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４０の表題化合物）（０．３６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ０．８５ｍＬ（０．４７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１５〜２０分にわたって攪拌し、メタンスルホンアミド（１２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃において１８時間にわたって攪拌し、水（０．４ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を、調製用ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ３０×５０  Ｃ１８カラム上、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、１０分間）を介して精製すると、１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲにより１０〜１５％の不純物を含有する白色の固体として表題化合物（６６ｍｇ）が得られた。この粗生成物を、２０×２０、２０００ミクロン調製用薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）プレート上でさらに精製し、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフにかけた。生成物を含有する分画を削り取り、濾過し、１０％ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、白色の固体としてアルコールジアステレオマー（例示主成分）の＞９５：５混合物およびシクロブタン環上のシス／トランス異性体の未決定混合物として表題化合物が得られた。収量：５０．３ｍｇ、２４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｂｒ．ｍ．，３Ｈ）１．７９（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．１４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍ，１Ｈ）２．６５〜２．７８（ｍ，５Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３８〜３．６０（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９８（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＩ）：１．４分、Ｃ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量計算値、５８８．２３４４。実測値５８８．３
【０３００】
（実施例２２９）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−シクロブチル］−４−［（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸
【０３０１】
【化３０】
2010526130.tif 000052
ステップ１．３−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）シクロブタノン（ＦＦ）の調製。
化合物ＦＦを、以下に記載されかつスキーム９に描かれている手順に従って合成した。
【０３０２】
【化３１】
2010526130.tif 000053
【０３０３】
３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（ＢＢ）の調製：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（ＡＡ）（２ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬＡＨ（４７４ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液を滴加し、２時間にわたって２５℃において攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトのベッドに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮すると、ＢＢ（１．６ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
３−（ベンジルオキシ）シクロブチルスルホクロリデート（ＣＣ）の調製：ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の化合物ＢＢ（１．７ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３．３４ｍｌ、２３．８４ｍｍｏｌ）と、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（ＭｓＣｌ）（１．４７ｍｌ、１９．０７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分にわたって２５℃において攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗ＣＣが得られた。収量：３．５ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．６７〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７６〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）（２，５−ジフルオロフェニル）スルファン（ＤＤ）の調製：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の化合物ＣＣ（３．５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェノール（１．９９ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間にわたって１００℃において加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、溶出溶媒としてペンタンを使用する２３０〜４００メッシュカラムにより精製すると、ＤＤが得られた。収量：５００ｍｇ、１２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．００〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３９〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
３−（２，５−ジフルオロフェニルチオ）シクロブタノール（ＥＥ）の調製：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物ＤＤ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．３７ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２．１７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって２５℃において攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、有機相を集めた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液および食塩溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用する）により精製すると、ＥＥが得られた。収量：２６０ｍｇ、７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．６９〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
化合物ＦＦの調製：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＥＥ（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、デスマーチン試薬（５６２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃において２時間にわたって攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でさらに洗浄し、濃縮すると、ＦＦが得られた。収量：１９６ｍｇ、７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０６〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−シクロブチル］−４−［（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸の調製。
活性化した４Åモレキュラーシーブを、以下の通りオーブン乾燥したフラスコに加えた。次いで、フラスコに、テトラヒドロフラン：メタノールの混合物（４ｍＬ：２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（Ｓ）−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を充填した。化合物ＦＦ（２９．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間にわたって２５℃において窒素雰囲気下で攪拌した。テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中のナトリウムシアノボロハイドライド（９．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間にわたって攪拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ３０×５０ｍｍ  Ｘｔｅｒｒａカラム、０．１％トリフルオロ酢酸改変水中１５〜６５％アセトニトリル、１０分グラジエント）により精製し、生成物を含有する溶出液を集めて濃縮すると、白色の固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。収量：５８．５ｍｇ、６３％。（ＬＣ／ＭＳ保持時間：１．９３分  Ｍ＋１＝５６１）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．５１〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜２．２６（ｍ，８Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
生物学的方法
一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、幅広いスペクトルの抗菌活性を示しかつ／または耐性株を包含する様々な該当感染性株に対して有効である。微生物感染を特徴とする障害および状態を治療することについてのそれらの有効性を一般的に立証するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できるそれらの塩の能力を、以下に記載されている以下の従来のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ試験により示す。
【０３１０】
細菌および原虫病原体に対する活性は、試験される特定の１種または複数の投与量において病原体の明確な株の成長を阻止する化合物の能力により立証することができる。本明細書に記載されているアッセイは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の細菌分離株のパネルを包含する。様々なスクリーニングパネルを含む細菌病原体を表１１に示す。アッセイ１は、カラムＡからＥに記載されている株を含み、アッセイ２は、カラムＦからＨに記載されている株を含む。アッセイは、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第７版（Ｍ７〜Ａ７）に従ってマイクロタイタートレイで行い、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）から出版されているＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；１６ｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｍ１００〜Ｓ１６）に従って解釈する。抗菌活性は、μｇ／ｍｌフォーマットで最小阻止濃度（ＭＩＣ）値の形態で表される。ＭＩＣ値は、試験された条件および具体的投与量の下で、肉眼で見える成長を阻止した測定薬物の最低濃度を表す。化合物を、まず３０ｍＭストックとしてＤＭＳＯに溶かし、１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整するために適宜希釈するか、または化合物を１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯに溶かした。ヒト血清の存在下で活性を評価するため、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）１１４６および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）１０３１を、５０％プール活性化ヒト血清と共にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈに接種した。一部の場合において、化合物を、特定のアッセイにおいて２回以上試験した。記載されている場合に、表１２に示すＭＩＣ値は、複数の実行によるデータの幾何平均を表す。
【０３１１】
【表１１】
2010526130.tif 000054
【０３１２】
表１２は、上記に記載されかつ／または表２から９に列挙されている様々な実施例について得られたｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイデータを提供する。カラムＡ〜Ｈにおけるデータは、μｇ／ｍｌのＭＩＣデータを表し、記号「＜＝」は、「以下」を意味することが理解されよう。
【０３１３】
【表１２−１】
2010526130.tif 000055
【０３１４】
【表１２−２】
2010526130.tif 000056
【０３１５】
【表１２−３】
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【０３１６】
【表１２−４】
2010526130.tif 000058
【０３１７】
【表１２−５】
2010526130.tif 000059
【０３１８】
【表１２−６】
2010526130.tif 000060
【０３１９】
【表１２−７】
2010526130.tif 000061
【国際調査報告】
2010526130.tif 000083
2010526130.tif 000084
2010526130.tif 000085
2010526130.tif 000086