(57)【要約】本出願は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺ０、並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、明細書中に更に詳細に説明される意味を有する］の置換ピペリジンの新規な硝酸エステル誘導体、その製造方法、並びに心臓血管疾患における、特に高血圧、及び高血圧を伴う血管及び臓器障害における治療薬としてのこれらの化合物の使用に関する。
2010500327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１４】
2010500327.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリル、特にベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルであって、これらは、１〜４個のアシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、１−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミジニル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８−アルキル、オキシド又はオキソで置換されており；
Ｒ２は、Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、場合によりハロゲン置換のＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、アシル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル又は水素であり；
Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−又は−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−であって、ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−８−アルキレンを指し；
Ｙは、ａ）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であって、ここで、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指すか；あるいは
ｂ）ｐ＝０ならば、更に
ｉ）結合、
ii）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−Ｏ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｏ−であって、ここで、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指し；
Ｚ０は、−Ｕ−Ｚ１−に等しく、そしてここで、
Ｚ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ７は、下記と同義であり；
Ｕは、下記ａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−８−アルキレン、好ましくは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２若しくはＴＯ（ここで、ＴＯは、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−８−アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ−（Ｃ１−８−アルキル）−ＯＮＯ２である）よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−８−アルキレン；
環が側鎖Ｔ（ここで、Ｔは、Ｃ１−８−アルキルである）で場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキレン；
ｂ）下記式：
【化１５】
2010500327.tif 000018
（式中、ｖは、０〜２０の整数であり、そしてｖ１は、１〜２０の整数である）で示される基；
ｃ）下記式：
【化１６】
2010500327.tif 000019
（式中、ｖは、０〜２０の整数であり、そしてｖ１は、１〜２０の整数である）で示される基；
ｄ）下記式：
【化１７】
2010500327.tif 000020
（式中、
ｖ１は、上記と同義であり、そしてｖ２は、０〜２の整数であり；
Ｚ２＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、そしてＲ５は、Ｈ又はＣＨ３である）で示される基；
ｅ）下記式：
【化１８】
2010500327.tif 000021
（式中、
ｖ１、ｖ２、Ｒ５及びＺ２は、上記と同義であり；
Ｕ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ２−である）で示される基；
ｆ）下記式：
【化１９】
2010500327.tif 000022
（式中、
ｖ１及びＲ５は、上記と同義であり、Ｒ６は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）で示される基；
ｇ）下記式：
【化２０】
2010500327.tif 000023
（式中、Ｚ３は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｖ３は、１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、Ｒ５は、上記と同義である）で示される基；又は
ｈ）下記式：
【化２１】
2010500327.tif 000024
（式中、
ｖ４は、０〜１０の整数であり；
ｖ５は、１〜１０の整数であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一であるか又は異なって、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｕ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、複素環の飽和、不飽和又は芳香族５員又は６員環であって、好ましくは下記式：
【化２２】
2010500327.tif 000025
で示される基から選択される）で示される基；
の意味を持つ二価の基であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であるが；ここで
ｐが０ならば、ｑは１であり、そしてｐが１ならば、ｑは０である］で示される化合物、及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩。
【請求項２】
一般式（II）：
【化２３】
2010500327.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺ０、並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関しての上記と同義である］で示されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、フェニル又は１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルであって、これらが、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８−アルキル又はオキシドにより、単置換又は多置換されていることを特徴とする、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、０であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
レニン系の活性及び一酸化窒素欠乏に起因するか又はこれらに関連するヒトの病状の予防用、発症の遅延用又は治療用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７】
高血圧、左心室肥大、心不全、虚血性心疾患、安定狭心症、不安定狭心症、急性冠症候群、血管攣縮性又はプリンズメタル型狭心症、卒中、末梢、心筋又は脳虚血性疾患、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、レイノー症候群、血栓症、心不整脈、脂質異常症、アテローム動脈硬化、脈管形成後狭窄の予防、末梢動脈閉塞性疾患、勃起障害、１型及び２型糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、神経障害、肺動脈高血圧、消化系障害、消化管の障害、門脈圧亢進症及び肝硬変の予防用、発症の遅延用又は治療用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
レニン活性及び一酸化窒素欠乏に起因するか、一部起因するか、又はこれらに関連する病状、あるいはレニン系の阻害により、及び一酸化窒素の供給により改善することができる病状の予防、発症の遅延又は治療の方法であって、治療有効量の請求項１〜４記載の化合物を使用することができる方法。
【請求項９】
請求項１〜４記載の化合物及び一般的な添加剤を含む医薬製剤。
【請求項１０】
ａ）請求項１〜４記載の化合物、及びｂ）活性物質が、血圧低下、強心、抗糖尿病、脂質低下又は酸化防止作用を有する、少なくとも１つの医薬剤形よりなる、製剤又は個々の成分のキットの形の複合薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換ピペリジンの新規な硝酸エステル誘導体、その製造方法並びに心臓血管疾患における、特に高血圧、及び高血圧を伴う血管及び臓器障害におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
心臓血管疾患及び別の臓器障害は、未処置の又は不適切に処置された高血圧の最もよくある帰結である。即ち、長期間の高血圧は心臓及び血管の過負荷を引き起こし、これに伴い、心臓血管疾患及び臓器障害の発症のリスクが上昇する。典型的な帰結は、動脈閉塞性疾患、心筋梗塞、卒中及び腎障害である。糖尿病又は喫煙及び肥満のようなリスク因子の存在下では、これら高血圧続発症の１つに罹患するリスクは増大する。
【０００３】
多くの臨床的な罹患率及び死亡率研究において、集中的な血圧の薬物治療の有益性が証明された。またこれらの研究は、血圧低下に加えての薬効分類によって、これらの組織及び臓器の保護に差が生じうることを示した。これらの差違は、多面的な治療効果により説明された。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬又はアンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）のようなレニン−アンギオテンシン系の阻害薬は、例えば、抗炎症性、抗増殖性及び抗血栓性に帰された。これらの特性は、特にレニン阻害薬でよく証明されており、例えば、WO 2006/005741に記載されている。
【０００４】
発明の目的
ピペリジンに基づくレニン阻害薬の対応する硝酸エステルへの誘導体化によって、レニンの阻害の範囲を超える、予想外に強力な血圧低下及び組織保護特性を有する化合物が得られた。
【０００５】
よって本発明の１つの主題は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010500327.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリル、特にベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロ−イソキノリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル又は［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルであって、これらは、１〜４個のアシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、１−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミジニル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−アミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−メチル−オキシミル−Ｃ１−８−アルキル、オキシド又はオキソで置換されており；
Ｒ２は、Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ２−８−アルケニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、場合によりハロゲン置換のＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、アシル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルキル又は水素であり；
Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−又は−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−であって、ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−８−アルキレンを指し；
Ｙは、ａ）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であって、ここで、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指すか；あるいは
ｂ）ｐ＝０ならば、更に
ｉ）結合、
ii）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−Ｏ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｏ−であって、ここで、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指し；
Ｚ０は、−Ｕ−Ｚ１−に等しく、そしてここで、
Ｚ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ７は、下記と同義であり；
Ｕは、下記ａ）〜ｈ）：
ａ）Ｃ１−８−アルキレン、好ましくは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２若しくはＴＯ（ここで、ＴＯは、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−８−アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ−（Ｃ１−８−アルキル）−ＯＮＯ２である）よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−８−アルキレン；
環が側鎖Ｔ（ここで、Ｔは、Ｃ１−８−アルキルである）で場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキレン；
ｂ）下記式：
【０００７】
【化２】
2010500327.tif 000004
（式中、ｖは、０〜２０の整数であり、そしてｖ１は、１〜２０の整数である）で示される基；
ｃ）下記式：
【０００８】
【化３】
2010500327.tif 000005
（式中、ｖは、０〜２０の整数であり、そしてｖ１は、１〜２０の整数である）で示される基；
ｄ）下記式：
【０００９】
【化４】
2010500327.tif 000006
（式中、
ｖ１は、上記と同義であり、そしてｖ２は、０〜２の整数であり；
Ｚ２＝−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、そしてＲ５は、Ｈ又はＣＨ３である）で示される基；
ｅ）下記式：
【００１０】
【化５】
2010500327.tif 000007
（式中、
ｖ１、ｖ２、Ｒ５及びＺ２は、上記と同義であり；
Ｕ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖ２−である）で示される基；
ｆ）下記式：
【００１１】
【化６】
2010500327.tif 000008
（式中、
ｖ１及びＲ５は、上記と同義であり、Ｒ６は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）で示される基；
ｇ）下記式：
【００１２】
【化７】
2010500327.tif 000009
（式中、Ｚ３は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｖ３は、１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、Ｒ５は、上記と同義である）で示される基；又は
ｈ）下記式：
【００１３】
【化８】
2010500327.tif 000010
（式中、
ｖ４は、０〜１０の整数であり；
ｖ５は、１〜１０の整数であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一であるか又は異なって、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｕ２は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、複素環の飽和、不飽和又は芳香族５員又は６員環であって、好ましくは下記式：
【００１４】
【化９】
2010500327.tif 000011
で示される基から選択される）で示される基；
の意味を持つ二価の基であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であるが；ここで
ｐが０ならば、ｑは１であり、そしてｐが１ならば、ｑは０である］で示される、置換ピペリジン、及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物中の上述（及び後述）の置換基−Ｘ−の結合は、ピペリジン環から出発し、上述のように書かれるとき、置換基−Ｘ−は、左から右へと配置されている。例えば、Ｘが「−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−」を意味する、式（Ｉ）の化合物の断片「−Ｘ−Ｒ１」は、「−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１」である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物中の上述（及び後述）の置換基−Ｙ−の結合は、Ｏ２ＮＯ−［Ｚ０］ｎ−から出発し、上述のように書かれるとき、置換基−Ｙ−は、左から右へと配置されている。例えば、Ｙが「−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−」を意味する、式（Ｉ）の化合物の断片「Ｏ２ＮＯ−［Ｚ０］ｎ−Ｙ」は、「Ｏ２ＮＯ−［Ｚ０］ｎ−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−」である。
【００１７】
ｎ＝１の場合に、式（Ｉ）の化合物中の上述（及び後述）の置換基−Ｕ−Ｚ１−の結合は、Ｏ２ＮＯ−から出発し、上述のように書かれるとき、置換基−Ｕ−Ｚ１−は、左から右へと配置されている。例えば、Ｕ＝「Ｃ１−８−アルキレン」であり、そしてＺ１＝「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−」である、−Ｕ−Ｚ１−を持つ、式（Ｉ）の化合物の断片「Ｏ２ＮＯ−Ｕ−Ｚ１−」は、「Ｏ２ＮＯ−Ｃ１−８−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−」である。
【００１８】
更に特定されなければ、Ｃ１−８−アルキル及びアルコキシ基は、直鎖であっても分岐していてもよい。Ｃ１−８−アルキル及びアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル並びにメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。Ｃ１−８−アルキレン−ジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びプロピレンジオキシである。Ｃ１−８−アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル及びブチリルである。シクロアルキルは、３〜１２個の炭化水素原子を持つ飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルである。シクロアルキルは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルカノイル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８−アルキレン−ジオキシ、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシル、シアノ、Ｃ３−８−シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８−アルコキシ又はポリハロ−Ｃ１−８−アルキルによって、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよい。Ｃ１−８−アルキレン基は、直鎖であっても分岐していてもよく、そして例えば、メチレン、エチレン、１−メチルメチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、１−エチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、２−メチルプロピレン、２−メチル−ブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−及びヘキサメチレンであり；
Ｃ２−８−アルケニレン基は、例えば、ビニレン及びプロペニレンであり；Ｃ２−８−アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８−アルカノイル基、又はベンゾイルのようなアロイル基である。
【００１９】
上述（及び後述）のＣ０−８−アルキル基中の「Ｃ０−アルキル」の意味は、結合であるか、又は末端に位置するならば、水素原子である。
【００２０】
上述（及び後述）のＣ０−８−アルコキシ基中の「Ｃ０−アルコキシ」の意味は、「−Ｏ−」であるか、又は末端に位置するならば、−ＯＨ基である。
【００２１】
アリールは、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルのような、単置換又は多置換されていてもよい、単核又は多核芳香族基を指す。このタイプのアリール基上の置換基の例は、アセトアミジニル−Ｃ１−８−アルキル、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−アミノ、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルケニルオキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、２−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、６−アルコキシ−アミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルフェニル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミジニル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−アルキル化されたアミノ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ２−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキル−アミノ−Ｃ２−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ０−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキレンジオキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ１−８−アルカノイル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルキル、アリールアミノ、アリールチオ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８−アルコキシ、カルバモイル−オキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−８−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ジオキソラニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキルフェニル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、メトキシベンジルオキシ、Ｏ−メチル−オキシミル−Ｃ１−８−アルキル、ニトロ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８−アルキル、フェネチルオキシ、ピリジル−カルバモイルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ又はピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキルである。
【００２２】
ヘテロシクリルという表現は、１〜４個の窒素及び／又は１個若しくは２個の硫黄若しくは酸素原子を含む、単環又は二環式の、飽和及び不飽和の複素環基を指すが、これは、（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）特にオキシド若しくはオキソにより、又はアリール基についての上記と同義のような置換基により、単置換又は多置換されていてもよいか、あるいは（飽和ヘテロシクリル基の場合には）アルコキシ、アルキル又はオキソにより飽和されていてもよい。１個の窒素原子を含むヘテロシクリル基は、Ｎ原子又はＣ原子のいずれかを介して、残りの分子に結合していてもよい。少なくとも１個、好ましくは１〜７個の炭素原子が存在する場合、好ましい複素環基はそれぞれ、１環あたり１個の窒素、酸素又は硫黄原子、１〜２個の窒素原子及び１〜２個の酸素原子、又は１〜２個の窒素原子及び１〜２個の硫黄原子を有する。
【００２３】
ヘテロシクリル基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、イソオキサゾリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル又はトリアゾリルである。置換ヘテロシクリル基の例は、２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−アリール−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル、２−アリール−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル、２−オキソベンゾイミダゾリル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、４−オキソ−ジヒドロイミダゾリル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソ−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソ−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−インドリル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、ニトロベンゾ−チアゾリル、フェニルテトラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニル−ピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、チエニルオキサジアゾリル、フラニルオキサジアゾリル、ベンジルオキサジアゾリル又はフェニルオキサゾリルである。
【００２４】
飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、オキサゾリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニルなどである。
【００２５】
二環式又は多環式ヘテロシクリル基の例は、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１−オキサスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサスピロ［２．５］オクタニル、３−オキサ−ビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキソ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル又は１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルである。
【００２６】
ポリヒドロキシアルキルという表現は、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチルなどのような、２〜８個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−８−アルキル基を指す。
【００２７】
ハロゲン又はハロという表現は、例えば、フッ素、塩素若しくは臭素、又はフッ素、塩素若しくは臭素により単置換若しくは多置換されている基を指す。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉炭素原子を有するため、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物の形で、又はメソ化合物として存在することができる。本発明は、これら全ての形を含む。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物は、常法により、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより、分離することができる。
【００２９】
塩形成基との化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であり、又は幾つかの塩形成基の存在下では、場合により混合塩又は内部塩もある。
【００３０】
塩は第１に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に利用しうる又は非毒性の塩である。
【００３１】
このタイプの塩は、例えば、酸性基、例えば、カルボキシル又はスルホ基を持つ式（Ｉ）の化合物から形成され、そして例えば、元素の周期表の第Ia、Ib、IIa及びIIb族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えば、アルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム若しくはカルシウム塩、更には亜鉛塩又はアンモニウム塩のような、適切な塩基とのこれらの塩、また場合によりヒドロキシにより置換されているモノ−、ジ−若しくはトリアルキルアミンのような有機アミン（特に、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン）と、又は第４級アンモニウム塩基と、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−若しくはトリエチルアミン；エタノール−、ジエタノール−若しくはトリエタノール−アミンのようなモノ−、ビス−若しくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン若しくは２−ヒドロキシ−第３級ブチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；若しくはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、又は水酸化テトラブチルアンモニウムのような水酸化第４級アンモニウムと形成されるこのような塩である。塩基性基、例えば、アミノ基を持つ式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な無機酸と、例えば、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；一方若しくは両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸若しくはメタリン酸と、又は１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸と、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸若しくはホスホン酸、又はＮ−置換スルファミン酸と、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、更には例えば、詳しくは前もって言及されているα−アミノ酸のようなアミノ酸、及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸の形成を伴う）と、又はアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物と酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を持つ式（Ｉ）の化合物はまた、内部塩を形成することができる。
【００３２】
単離及び精製のためには、薬剤学的に不適切な塩も使用することができる。
【００３３】
後述の化合物群は、これで完結していると考えてはならないが、有用なやり方で、例えば、一般的な定義を更に具体的な定義に置き換えるために、これらの化合物群の一部は、相互に置き換えることができるか、又は上記の若しくは割愛された定義により置き換えることができる。上述の定義は、例えば、原子の通常の価数のような、一般的な化学原理の下で当てはまる。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は、一般式（II）：
【００３５】
【化１０】
2010500327.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びＺ０、並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）の化合物に関しての上記と同義である］で示されるものである。
【００３６】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
ｍが、０、１又は２であり；
ｎが、０又は１であり；
ｐが、０であり；そして
ｑが、１である、化合物である。
【００３７】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
ｍが、０、１又は２であり；
ｎが、０又は１であり；
ｐが、１であり；そして
ｑが、０である、化合物である。
【００３８】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｙが、ａ）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であって、ここで、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指すか；あるいは
ｂ）ｐ＝０ならば、更に
ｉ）結合、
ii）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−Ｏ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｏ−であって、ここで、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指し；
ｍが、０、１又は２であり；
ｎが、０であり；
ｐが、０又は１であり；そして
ｑが、０又は１であるが；ここで
ｐが０ならば、ｑは１であり、そしてｐが１ならば、ｑは０である、化合物である。
【００３９】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｒ１が、アリール又はヘテロシクリル、特にベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、フェニル、ピリジル、又は１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルであって、これらは、１〜４個のアシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アシル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−アミノ、Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルカノイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルコキシ）−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル−カルバモイル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルコキシ−カルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルコキシ、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０−８−アルキル、シアノ−Ｃ１−８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル、オキシド又はオキソで置換されている、化合物である［ここで、
Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルキル及びヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、好ましくは、３〜８個、特に好ましくは３〜６個の環原子を持ち、この中に１〜４個の窒素及び／又は１個若しくは２個の硫黄及び／若しくは酸素原子を持つ、単環式の飽和又は不飽和の複素環基、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキシラニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであって、これらは、非置換であっても、あるいは特に（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）オキシド若しくはオキソにより、又はＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換、二置換、三置換、又は四置換されていてもよく；
アリール−Ｃ０−８−アルコキシ及びアリール−Ｃ０−８−アルキル中のアリールは、好ましくは単核芳香族基、例えば、フェニルであって、これは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよく；そして
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ及びＣ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル中のシクロアルキルは、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を持つ、飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであって、これらは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよい］。
【００４０】
特に好ましくは、Ｒ１は、ベンゾイミダゾリル、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、フェニル又は１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニルであって、これらは、上述のとおり単置換又は多置換されており；特に好ましくは、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８−アルキル）−Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−８−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８−アルキル又はオキシドにより、単置換又は多置換されている。
【００４１】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｒ２が、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、場合によりハロゲン置換のＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル又はヘテロシクリルオキシである、化合物である［ここで、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル及びヘテロシクリルオキシ中のヘテロシクリルは、好ましくは、３〜８個、特に好ましくは３〜６個の環原子を持ち、この中に１〜４個の窒素及び／又は１個若しくは２個の硫黄及び／若しくは酸素原子を持つ、単環式の飽和又は不飽和の複素環基、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキシラニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであって、これらは、非置換であっても、あるいは特に（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）オキシド若しくはオキソにより、又はＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換、二置換、三置換、又は四置換されていてもよく；
アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、及びまたヘテロシクリル上の置換基としてのアリール中のアリールは、好ましくは単核芳香族基、例えば、フェニルであって、これは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよく；そして
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル及びＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル中のシクロアルキルは、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を持つ、飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであって、これらは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよい］。
【００４２】
特に好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、場合によりハロゲン置換のＣ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ０−８−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルキル、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル又はヘテロシクリルオキシである［ここで、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル及びヘテロシクリルオキシ中のヘテロシクリルは、好ましくは、３〜８個、特に好ましくは３〜６個の環原子を持ち、この中に１〜４個の窒素及び／又は１個若しくは２個の硫黄及び／若しくは酸素原子を持つ、単環式の飽和又は不飽和の複素環基、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキシラニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであって、これらは、非置換であっても、あるいは特に（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）オキシド若しくはオキソにより、又はＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換、二置換、三置換、又は四置換されていてもよく；
アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、アリール−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル、アリールオキシ、及びまたヘテロシクリル上の置換基としてのアリール中のアリールは、好ましくは単核芳香族基、例えば、フェニルであって、これは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよく；そして
Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル及びＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル中のシクロアルキルは、３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を持つ、飽和の環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであって、これらは、非置換であっても、あるいはＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソにより、単置換又は多置換、例えば、単置換又は二置換されていてもよい］。
【００４３】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｘが、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−ＮＲ４−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−又は−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であって、ここで、Ａｌｋが、Ｃ１−８−アルキレンを指す、化合物である。
【００４４】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
ｍが、０である、化合物である。
【００４５】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｙが、ａ）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−Ａｌｋ−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であって、ここで、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指すか；あるいは
ｂ）ｐ＝０ならば、更に
ｉ）結合、
ii）非置換の又はヘテロシクリル−及び／若しくはハロゲン−及び／若しくはヒドロキシ−及び／若しくはＣ１−８−アルコキシ−置換の、
−Ａｌｋ−Ｏ−、
−Ａｌｋ−ＮＲ４−、
−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−又は
−Ａｌｋ−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−Ｏ−であって、ここで、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレンを指し；そして
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１−８−アルキルである、化合物である［ここで、
ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル及びヘテロシクリルオキシ中のヘテロシクリルは、好ましくは、３〜８個、特に好ましくは３〜６個の環原子を持ち、この中に１〜４個の窒素及び／又は１個若しくは２個の硫黄及び／若しくは酸素原子を持つ、単環式の飽和又は不飽和の複素環基、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキシラニル、ピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであって、これらは、非置換であっても、あるいは特に（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）オキシド若しくはオキソにより、又はＣ１−８−アルコキシ、Ｃ１−８−アルキル、場合によりＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８−アルキル化されたアミノ、アリール、シアノ、ハロゲン又はヒドロキシにより、単置換又は多置換、例えば、単置換、二置換、三置換、又は四置換されていてもよい］。
【００４６】
更に、好ましい群の式（Ｉ）の、又は特に好ましくは式（II）の化合物及びその塩、好ましくはその薬剤学的に利用しうる塩は、
Ｚ０が、−Ｕ−Ｚ１−に等しく、そしてここで、
Ｚ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでＲ７が、Ｈ又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｕが、下記：
ａ）直鎖又は分岐のＣ１−８−アルキレン；
ｂ）下記式：
【００４７】
【化１１】
2010500327.tif 000013
（式中、ｖは、０又は１であり、そしてｖ１は、１である）で示される基；又は
ｇ）下記式：
【００４８】
【化１２】
2010500327.tif 000014
（式中、Ｚ３は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｖ３は、１であり、そしてＲ５は、Ｈである）で示される基；
の意味を持つ二価の基である、化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、文献から既知の製造法と同様のやり方で調製することができる。類似の製造法は、例えば、WO 97/09311に記載されている。具体的な製造変法の詳細は、実施例から得られる。
【００５０】
式（Ｉ）及び（II）の化合物はまた、光学的に純粋な形で調製することができる。対掌体への分離は、それ自体既知の方法により、好ましくは合成の初期段階で、例えば、（＋）−又は（−）−マンデル酸のような光学活性酸との塩形成と、分別結晶法によるジアステレオマー塩の分離とにより、あるいは好ましくはもっと後の段階で、例えば、（＋）−又は（−）−カンファニルクロリドのようなキラル助剤構造単位での誘導体化と、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離と、これに続くキラル助剤への結合の開裂によるかのいずれかにより行うことができる。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体は、含まれるピペリジンの絶対配置の決定のための通常の分光法を利用して分析することができるが、単結晶Ｘ線分光法が特に適切な方法である。
【００５１】
式（Ｉ）及び（II）の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な非放射性同位体により（例えば、水素原子がジュウテリウムにより）置換された化合物を含む。
【００５２】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用すると化学的又は生理的過程によって元の化合物を放出する、その誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理的ｐＨを得て、又は酵素的変換により、反応して元の化合物になることができる。プロドラッグ誘導体は、例えば、自由に利用できるカルボン酸のエステル；チオール、アルコール又はフェノールのＳ−及びＯ−アシル誘導体であってよく、このアシル基は本明細書で定義される。生理的媒体中の加溶媒分解により反応して元のカルボン酸になることができる、薬剤学的に利用しうるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、単置換又は二置換低級アルキルエステル［低級ω−（アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステルなど、又は低級ω−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル若しくはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルなど］などは好ましく；ピバロイルオキシメチルエステル及び同様のエステルは従来から利用されている。
【００５３】
遊離化合物と塩化合物の間の密接な関係のため、本発明のある化合物はまた、その塩の形を含むことを特徴とする（これが可能かつ適切であれば）。
【００５４】
式（Ｉ）又は（II）の化合物、特に実施例１〜６２の化合物、及びその薬剤学的に利用しうる塩は、一方では一酸化窒素を放出し、そしてもう一方では実施例１〜４５により例証されるように天然酵素のレニンを直接阻害するか、又は実施例４６〜６２により例証されるように薬物代謝によりレニンを間接的に阻害するかのいずれかであるという点において、幅のある特性を示している。一酸化窒素の放出及びその生体内薬物動態の分布は、体循環及び組織においてレニンの阻害と一緒になって、予想外の有用な薬理学的特性をもたらすが、これは以下のとおり説明することができる。
【００５５】
腎臓の傍糸球体細胞は、酵素のレニンを体循環中に分泌し、そこでレニンは基質のアンギオテンシノーゲンをタンパク分解により開裂してデカペプチド生成物のアンギオテンシンＩにする。アンギオテンシンＩは、アンギオテンシン変換酵素により更にタンパク分解処理されてオクタペプチドのアンギオテンシンIIになる。アンギオテンシンIIは、受容体結合による動脈血管収縮を起こすことにより血圧を上昇させ、そしてナトリウム排出を低下させる。更に、アンギオテンシンIIは、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を上昇させることにより、一酸化窒素の破壊を引き起こし、これにより、内皮依存性血管弛緩が低下し、平滑筋細胞の肥大、増殖及び遊走が起こり、細胞外マトリックスの形成が起こり、そして血栓性及び炎症性反応が起こる。レニンの酵素活性の阻害は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、そのためアンギオテンシンII含量を低下させる。アンギオテンシンII形成の抑制は、動脈血圧を低下させ、そして血圧依存性及び血圧非依存性の組織損傷を防止する。
【００５６】
一酸化窒素は、任意の臓器系の細胞で見い出すことができる広範な酵素である可溶性グアニル酸シクラーゼを可逆的に活性化する性質を有する。この過程で、一酸化窒素は、この酵素のヘム含有ドメインに結合し、これによって、グアノシン三リン酸をサイクリックグアノシン一リン酸に変換するこの酵素の触媒活性が上昇する。サイクリックグアノシン一リン酸の濃度の上昇が、静脈及びある場合には動脈血管、心臓、腸、尿生殖路、気道並びに子宮における平滑筋細胞を弛緩させる；これらは更に、血小板の凝集及び接着を阻害し、血管壁への白血球の蓄積をブロックする。これらの効果は、一酸化窒素の血管保護への寄与を説明すると考えられている。実際、例えば、高血圧、糖尿病、高脂血症及び喫煙のような事実上いかなる心臓血管リスク因子でも、基礎の及び高進した一酸化窒素誘導性血管弛緩の低下と関連づけることができる。
【００５７】
本明細書に記載される発明によって、式（Ｉ）及び（II）の化合物が、一方では高血圧促進性及び組織損傷性のレニンを阻害し、そしてもう一方では組織弛緩性及び組織保護性の一酸化窒素を放出するという点において、高血圧並びに血圧依存性及び血圧非依存性疾患に対する新しい治療的アプローチが利用可能となる。薬理学的には、式（Ｉ）及び（II）の化合物により、化合物の全身分布と、このため全身性のレニン阻害及び一酸化窒素放出によって、動脈及び静脈の血管の弛緩が得られる。両方の活性成分の別々の使用、即ち、レニン阻害薬と一酸化窒素放出物質の使用とは対照的に、本明細書に記載される本発明の化合物により、均一な全身分布と、このために血液及び血管、血圧及び組織に及ぼす均衡のとれた効果が得られる。
【００５８】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の薬理学的プロフィールは、以下の系を用いて解明することができる。本明細書に記載されるインビトロ試験系により、相互に独立に、化合物のレニン阻害性と一酸化窒素放出性の直接測定ができる。本明細書に記載されるインビボ試験系により、血圧及び組織機能に及ぼす、それが直接であろうと薬物代謝によるものであろうとレニン阻害と、一酸化窒素放出との複合効果の測定ができる。
【００５９】
経口投与された化合物のレニン阻害の血圧低下及び組織保護の寄与を、一酸化窒素放出と区別するために、硝酸エステル化合物の血圧低下及び組織機能を、同等の薬物動態分布を持つ硝酸を含まない親物質と比較する。一酸化窒素の放出が、起こらないか又は薬理学的に不適切に起こるならば、追加の血圧低下も組織保護も示せない。しかし、薬物動態の放出及び分布が、恐らくは決定的に説明できない理由のため、一酸化窒素感受性及び血圧調節性組織で起こるならば、本明細書に示されるように、追加の血圧低下又は心臓及び腎臓の組織保護は、機能的に示すことができる。
【００６０】
ある化合物の直接レニン阻害性の測定は、インビトロの酵素的試験系を用いて実施することができる。このインビトロ試験系は、ヒト血漿試料又は精製レニン酵素の存在下での、天然又は組換えレニン基質からのアンギオテンシンＩの形成を測定する。よく使われるインビトロ試験系は、Nussbergerら（1987）によりJ. Cardiovascular Pharmacology, Vol. 9, pp.39-44に記述されている。本試験は、種々の濃度範囲のレニン阻害薬の存在下又は非存在下でのヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を定量的に測定する。生成するアンギオテンシンＩ濃度は、放射免疫測定法により測定する。
【００６１】
本発明の化合物、特に実施例１〜４５に例証される化合物は、１０−１０〜１０−７mol/lの最小濃度範囲で、これらのインビトロ試験系においてレニン阻害作用を示した。化合物の効力は、ＩＣ５０値を用いて表現することができるが、この値は、アンギオテンシンＩ含量を５０％抑制するある化合物の濃度を表している。得られた化合物のＩＣ５０値は、０．１nM〜１００nMの範囲に、これらの大多数は１nM〜１０nMの範囲にあった。ある硝酸エステル化合物は、硝酸を含まないその親物質と比較して、同様の、即ち、高いか、同一か又は代わりに低いＩＣ５０値を示した。
【００６２】
化合物の一酸化窒素放出性の測定は、それが酵素作用によるものであろうと非酵素作用によるものであろうと、インビトロ血管反応性試験を用いて実施することができる。このインビトロ血管反応性試験は、器官用チャンバーに保持された、予め張力をかけた大動脈の輪又は静脈の輪を弛緩させる、放出された一酸化窒素の能力を測定する。よく使われる取扱説明は、GonzalesらによりAdv. Physiol. Educ. (2000) 24:13-21に記載されている。胸部大動脈又は大腿静脈を、殺処分及び放血したウィスターラットから取り出して、裁断して２mm長の輪を得る。この血管の輪を器官用チャンバーに貯蔵する。化合物の作用後の張力の発生の変化を、コンピュータ化検出系に繋いだ、等尺性シグナル発生器により記録する。コンピュータプログラムは、収縮間の時間曲線、期間及びサイズの量を分析する。本明細書に前述の試験化合物は、約１０−５〜１０−４mol/lの濃度範囲で、フェニレフリンで予め収縮させた血管において血管弛緩作用を示した。本化合物の一酸化窒素誘導性血管弛緩活性は、フェニレフリン（０．１μM）誘導性収縮状態に対するニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）で達成される最大血管弛緩の百分率として表すことができる；１００μMで、実施例６の化合物は１５％、実施例８の化合物は２０％、実施例９の化合物は８％、実施例１４の化合物は２５％、実施例２１の化合物は２０％、そして実施例３４の化合物は８％弛緩を示した。
【００６３】
一酸化窒素によるインビトロの血小板凝集阻害（ＩＰＡ）の測定は、以下の試験系を用いて実施することができる。ラット血液から血小板濃縮血漿を遠心分離により得る。血小板の凝集性は、濁度凝集計を用いて光学的に測定することができる。式（Ｉ）及び（II）の化合物の凝集阻害作用は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を用いて凝集促進剤に対して測定することができる。試験化合物（１０〜５００uM）を、ＡＤＰ（１〜１０uM）の導入の１〜５分前にここで血小板溶液に加えることができる。この試験系で測定される光学密度により、血小板凝集の程度を求める。
【００６４】
式（Ｉ）及び（II）の化合物により、ＡＤＰ誘導性血小板凝集が減少した。減少百分率は、２０〜６０％の間であった。
【００６５】
式（Ｉ）及び（II）の化合物のインビボ血圧低下作用は、二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において示すことができるが、このラットは、ヒトアンギオテンシノーゲンの遺伝子とヒトレニンの遺伝子との両方を過剰発現し、そしてこの結果として高血圧をきたす。血圧値及び心拍数は、例えば、長期に移植された遠隔測定装置を用いて、連続して測定することができる。遠隔測定系は、無線送信機、受信装置及びデータ検出系よりなるものであってよい。圧力センサーの圧力伝達カテーテルは、腹部大動脈中に移植することができる。術後、ラットを７日間回復させ、そしてそこで遠隔測定記録に血圧及び心拍の２４時間振動リズムの復旧が示されれば、化合物は試験することができる。
【００６６】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、胃管を用いて経口投与することができる。血圧変化は、単回投与後２４時間にわたり、又は多回投与後２〜４２日間にわたり連続して記録することができる。ビヒクルに懸濁又は溶解した化合物よりなる、投与される用量は、０．５mg/kg体重〜１００mg/kg体重の範囲とする。血圧変化は、心周期内の平均圧力を記述するために、平均動脈圧値（ＭＡＰ）を用いて表すことができる。
【００６７】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の使用により、平均動脈圧（ＭＡＰ）が２０〜７０mmHg低下した。更に、ある硝酸エステル化合物は、硝酸を含まないその親化合物と比較して強い血圧低下を示した。
【００６８】
式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬物動態分布は、例えば、マウス、ラット又はイヌのような、生物への経口又は静脈内投与後の化合物の時間依存性の血漿濃度の比較により決定することができる。経口投与に使用される用量は、０．５〜５０mg/kg体重の範囲であり；静脈内投与には０．５〜２０mg/kg体重の用量を投与する。静脈内使用には、化合物の使用に適した処方を、３〜８匹の動物の群に、例えば、ラットの尾静脈に投与することができ、経口使用には胃管を用いて投与することができる。倫理的に正当な血液試料容量を、適切な時間パターンにより、例えば、アキュサンプラー（AccuSampler）（ダイラブ・ヨーロッパ（DiLab Europe）、ルンド、スウェーデン）を用いて自動的に動物から採血し、そしてヘパリン処理容器に移すことができる。得られた血漿試料は、例えば、液体クロマトグラフィーと質量分析により、含まれる化合物の濃度の測定時まで、−１７〜−２３℃で貯蔵する。式（Ｉ）及び（II）の化合物は、１０〜５０％の範囲の絶対的生物学的利用能及び２〜１２時間の排出半減期を示した。ある化合物の血漿レベルはまた、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）値により表すことができるが、この値により更に化合物の比較ができる。即ち、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、５００〜１５，０００ng×時/mlの範囲のＡＵＣ値を示した。
【００６９】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の冠血流量及び抗虚血作用の影響もまた、灌流モデルを用いてインビボで測定することができる。このため、麻酔後に式（Ｉ）及び（II）の化合物で前処理したラットから心臓を摘出し、これを大動脈の挿管後にランゲンドルフ装置に取り付けるが、この挿管により酸素が豊富な灌流液を供給できる。大静脈と肺静脈の結紮、及び肺動脈の挿管後、冠血流量は、流量計を用いて測定することができる。冠血流量は、容量分析により測定して、１分間に収集される灌流液のミリリットルとして表した。冠血流量は、虚血の誘導の前後に測定することができるが、虚血は、３０分間の灌流の中断により起こし、後に灌流開始後３０分の再灌流期間が続く。即ち、再灌流期間の冠血流量を、虚血前期間のものと比較することができる。式（Ｉ）及び（II）の化合物はその結果、５０〜２００％冠血流量を増加させることができる。
【００７０】
長期使用後の式（Ｉ）及び（II）の化合物の組織保護作用は、腎障害の指標として、タンパク尿及び腎臓機能の測定により、インビボで測定することができる。検査は、ヒトレニン及びアンギオテンシノーゲンの二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）について、４週齢のオスのラットで実施することができる。動物を処置群に分割して、７週間、薬物、比較物質又はビヒクル（対照）を投与する。経口投与に使用される用量は、０．５〜１００mg/kg体重の範囲であってよい。全試験期間の間、動物には標準飼料及び水道水を自由に与える。動物は、尿中の２４時間アルブミン排出（ＡＥ）、利尿、ナトリウム排泄増加及び尿オスモル濃度を測定するために、１週間に１回、代謝ケージに入れる。更に、腎臓は、例えば、ロヘキソル（lohexol）法を用いて糸球体濾過速度を、例えば、血漿クレアチニン濃度を用いてクレアチニン排出を、及び例えば、パラアミノ馬尿酸法を用いて腎灌流速度を測定することにより機能検査することができる。試験の最後に、動物を殺処分して、重量測定及び免疫組織学検査（組織線維化、白血球浸潤、炎症性マーカーなど）のために、腎臓及び心臓を摘出する。組織線維化の程度は、例えば、以下のポリクローナル抗体で示すことができる；抗フィブロネクチン、抗IV型コラーゲン。細胞浸潤の程度は、例えば、以下のモノクローナル抗体で示すことができる：抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、抗ＥＤ１、抗ＭＨＣII、抗ＣＤ６８及び抗Ｏｘ６。炎症性マーカーとしては、免疫学的に捕捉されるＴＧＦβ、ＭＣＰ−１、ＴＮＦα又はＩＬ−６を使用することができる。種々の腎臓及び心臓の切片の半定量的評価により、式（Ｉ）及び（II）の化合物の使用後に組織線維化及び組織炎症の低下が示された。
【００７１】
【表１】
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これらの薬理学的パラメーターの比較により、硝酸を含まないその親化合物に比較して硝酸エステル化合物のプロフィールの改善が観測できるだけでなく、本発明の最適な硝酸エステル化合物を同定することができる。略語：ＩＣ、阻害濃度；ｐＩＣ、ＩＣの負の対数；ＩＰＡ、血小板凝集の阻害；ＭＡＰ、平均動脈圧；ＡＵＣ、濃度時間曲線下面積；ＡＥ、アルブミン排出；ＣＦ、冠血流量；Ｆｉｂ、線維化；ＣＩ、細胞浸潤。
【００７２】
処置すべき患者で所望の効果を達成するために、本発明の化合物は、経口投与又は経腸投与（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸内、皮下など）することができるか、あるいは組織又は腫瘍への活性物質の直接注射により局所投与することができる。患者という用語は、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット及びブタのような、温血動物及び哺乳動物と言い換えられる。本化合物は、製剤として投与することができるか、又は化合物の持続的浸出を保証する投与装置に組み込むことができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたり変化させることができ、任意の有効用量であってよい。処置すべき患者又は処置すべき症状及び投与のタイプに応じて、有効活性物質の用量は、体重１キログラムにつき１日に約０．００５〜５０ミリグラムの間であってよいが、好ましくは体重１キログラムにつき日に約０．０５〜１５ミリグラムの間である。
【００７３】
経口投与には、本化合物は、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、コーティング錠、顆粒剤、粉剤、液剤、懸濁剤又は乳剤のような、固体又は液体製剤剤形に処方することができる。固体製剤剤形の用量は、普通の硬ゼラチンカプセルであってよく、このカプセルは、活性物質、並びに滑沢剤及び充填剤（例えば、乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンなど）のような賦形剤で充填することができる。更に別の投与剤形は、本発明の活性物質の錠剤化であってもよい。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンよりなる結合剤、崩壊剤（バレイショデンプン又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）など）及び滑沢剤（ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなど）と合わせた、従来の打錠助剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプンなど）により実施することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。液剤及びシロップ剤の調製に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【００７４】
直腸内投与には、本化合物は、例えば、坐剤のような、固体又は液体製剤剤形に処方することができる。坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７５】
非経口投与には、本化合物は、液体又は懸濁液中の注射用量の活性物質として処方することができる。この製剤は、通常生理学的に許容しうる無菌溶媒を含むが、この溶媒は、界面活性剤を伴うか又は伴わない油中水型乳剤、及び他の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含むことができる。このタイプの製剤に使用することができる油は、パラフィン、及び植物、動物又は合成由来のトリグリセリド（例えば、落花生油、ダイズ油及び鉱油など）である。一般に、注射液は、液体担体（更に好ましくは水など）、食塩、デキストロース又は関連糖溶液、エタノール及びグリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）を含む。
【００７６】
本物質は、その処方が、活性物質の持続放出を可能にするならば、経皮パッチシステムとして、蓄積注射又はインプラントとして投与することができる。活性物質は、顆粒剤として、又は細い円筒形になるように圧縮することができ、そして蓄積注射又はインプラントとして皮下又は筋肉内投与することができる。
【００７７】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、粘度増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧の改変用塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を更に含むことができる。これらはまた、他の治療上有用な物質を含むことができる。
【００７８】
本発明の更に別の主題は、一酸化窒素欠乏を伴うレニン介在性疾患（例えば、高血圧、左心室肥大、心不全、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、急性冠症候群、血管攣縮性狭心症、卒中、虚血性疾患、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、レイノー症候群、血栓症、心房細動、心不整脈、脂質異常症、アテローム動脈硬化、脈管形成後狭窄の予防、末梢動脈閉塞性疾患、勃起障害、１型及び２型糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、神経障害、肺動脈高血圧、消化管の障害、門脈圧亢進症、肝硬変など）の治療及び／又は予防における、式（Ｉ）、又は好ましくは式（II）の化合物、及びその薬剤学的に利用しうる塩の使用である。
【００７９】
本明細書に記載の本発明の化合物により、以下の使用方法が可能である：
−  同時又は逐次のいずれかで使用することができる、遊離形の又は薬剤学的に利用しうる塩としての本明細書に記載の化合物、及び活性物質が、血圧低下、強心、抗糖尿病、脂質低下又は酸化防止作用を有する、少なくとも１つの製剤剤形よりなる、製剤又は個々の成分からなるキットの形の治療用複合薬として。この製剤及びキットは、使用説明書を含んでもよい。
−  例えば、同時又は逐次の順のような、遊離の又は薬剤学的に利用しうる塩の形の治療有効量の本明細書記載の化合物と、血圧低下、強心、抗糖尿病、脂質低下又は酸化防止作用を有する第２の活性物質との併用の方法として。
【００８０】
本明細書に記載の化合物及びその薬剤学的に利用しうる塩は、以下と併用して使用することができる：
（ｉ）  １種以上の血圧低下活性物質、このタイプとしては、例えば：
−  アンギオテンシンII受容体阻害薬（カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンなど）；
−  アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（キノプリル（quinopril）、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど）；
−  カルシウムチャネル阻害薬（ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、フルナリジン、ペルヘキシリン（perhexiline）、ガロパミル（gallopamil）など）；
−  利尿薬（ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド（benzthiazide）、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど）；
−  アルドステロン受容体アンタゴニスト（スピロノラクトン、エプレレノン（eplerenone）など）；
−  エンドセリン受容体アンタゴニスト（ボセンタン（bosentan）など）；
−  ホスホジエステラーゼ阻害薬（アムリノン、シルデナフィルなど）；
−  直接血管拡張薬（ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、フロセキナン（flosequinan）など）；
−  α−及びβ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど）；
−  中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；
−  交感神経遮断薬（メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなど）；
（ii）  １種以上の強心活性物質、このタイプとしては、例えば：
−  強心配糖体（ジゴキシンなど）；
−  α−アドレナリン作動性受容体刺激薬（ドブタミンなど）；
−  甲状腺ホルモン（チロキシンなど）；
（iii）  １種以上の抗糖尿病活性物質、このタイプとしては、例えば：
−  インスリン類（インスリン・アスパラギン酸（aspartate）、ヒトインスリン、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリングラルギン、及び他の速効性、中時間又は長時間作用性インスリン誘導体及び併用など）；
−  インスリン増感剤（ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）；
−  スルホニル尿素（グリメピリド（glimepiride）、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリドなど）；
−  ビグアニド類（メトホルミンなど）；
−  グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ミグリトールなど）；
−  メグリチニド類（meglitinides）（レパグリニド、ナテグリニドなど）；
（iv）  １種以上の脂質低下活性物質、このタイプとしては、例えば：
−  ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（rosuvastatin）など）；
−  フィブラート誘導体（フェノフィブラート、ゲムフィブロジルなど）；
−  胆汁酸結合活性物質（コレスチポール、コレスチラミン、コレセベラム（colesevelam）など）；
−  コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブなど）；
−  リパーゼ阻害薬（オルリスタットなど）；
−  ニコチン酸（ナイアシンなど）；
（ｖ）  １種以上の直接又は間接の酸化防止効果を持つ活性物質、このタイプとしては、例えば：
−  ビタミン及びビタミン誘導体［ベータ−カロテン、リコペン、ビタミンＡ（レチノール（ビタミンＡ１）、３，４−ジデヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、及び３−ヒドロキシレチノール（ビタミンＡ３）など）、ビタミンＣ又はアスコルビン酸及びビタミンＥ又はα−トコフェロールなど］；
−  リポ酸、スルホン酸２−メルカプトエタン、システイン；
−  酵素（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼなど）；並びに
高血圧、血管、腎及び肝障害の治療に使用される、及び薬剤耐性症状の予防にも利用できる、他の活性物質。このタイプの併用は、別々に、又は幾つかの成分を含む製剤にして使用することができる。
【００８１】
本明細書に記載の化合物及びその薬剤学的に利用しうる塩は、下記との組合せとして有用であろう：
（ｉ）  血漿レニン濃度（ＰＲＣ）の定量測定が可能な診断テスト系、
（ii）  血漿アルドステロン濃度（ＰＡＣ）の定量測定が可能な診断テスト系、
（iii）  血漿レニン活性（ＰＲＡ）の定量測定が可能な診断テスト系、
（iv）  レニン濃度に対する血漿アルドステロン濃度の比（ＡＲＣ）の定量測定が可能な診断テスト系、
（ｖ）  血漿レニン活性に対する血漿アルドステロン濃度の比（ＡＲＲ）の定量測定が可能な診断テスト系。このような診断テスト系と治療との組合せは、独立に又は個々の成分を含む製剤として使用することができる。
【００８２】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏で示され、気圧はミリバール（mbar）で示される。特記のない限り、反応は室温で実施する。略号「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）”は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが溶媒系Ａにおいて決定されることを意味する。溶媒相互間の定量比は常に容量部で示される。最終生成物及び中間体の化学名は、programme AutoNom 2000 （Automatic Nomenclature）を用いて作成された。
【００８３】
薄層クロマトグラフィー移動相系：
Ａ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｂ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：０．５
Ｃ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｄ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９０：１０：１
Ｅ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝６０：１０：１
Ｆ  ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：３０：１
Ｇ  ジクロロメタン−メタノール＝９：１
【００８４】
Hypersil BDS C-18（５μm）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ  ５分間＋２．５分間で、９０％水*／１０％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*（１．５ml／分）
Ｈ  ４０分間で、９５％水*／５％アセトニトリル*〜０％水*／１００％アセトニトリル*（０．８ml／分）
*０．１％トリフルオロ酢酸を含有
【００８５】
以下の略語を使用する：
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質の移動距離対溶離剤の移動距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣ中の物質の滞留時間（分で表す）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００８６】
一般的方法Ａ：（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護Ｉ）
クロロホルム５ml中の「Ｎ−Ｂｏｃ誘導体」１mmolの溶液を、メタノール１５ml及び２N  ＨＣｌ  ２．５mlで順次処理し、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１M炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００８７】
一般的方法Ｂ：（水素化）
テトラヒドロフラン−メタノール  １：１  １５ml中の「基質」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １００〜２００mgの存在下、１５〜２０℃で２〜２０時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００８８】
一般的方法Ｃ：（９−ＢＢＮ還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液を、９−ＢＢＮ  ３．２〜６．４mmol（テトラヒドロフラン中０．５M）で処理し、還流下、１〜２時間撹拌した（ＨＰＬＣを用いた変換の検査）。反応混合物を室温に冷却し、エタノールアミン３．２〜６．４mmolで処理し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル−ヘプタン  １：１（３０ml）中、０℃で一晩撹拌し、清澄濾過に付し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００８９】
一般的方法Ｄ：（Ｏ−アルキル化Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の「アルコール」１mmol及び「ハロゲン化ベンジル」１．０〜２．０mmolの溶液を、−１０℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム１．１mmol（油状物中６０％分散体）で処理した。反応混合物を−１０℃で１時間及び室温で１８時間撹拌した。混合物を、１M炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機相を、水（１×５０ml）及びブライン（１×６０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９０】
一般的方法Ｅ：（塩素化）
ピリジン６．４０ml及びジクロロメタン１００ml中の「ベンジルアルコール」４０mmolの溶液を、０〜５℃で、ジクロロメタン２０ml中の塩化チオニル７．６５mlの予冷した溶液にゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃、次に室温でそれぞれ１時間撹拌し、その後氷水２００mlに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機相を、１M炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ml）及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９１】
一般的方法Ｆ：（フェノールアルキル化Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中の「フェノール」２０mmolの混合物を、炭酸カリウム４．１５ｇ及び「ハロゲン化物」又は「トシラート」３０mmolと共に１００℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。残留物を１M炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ml）で処理し、酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９２】
一般的方法Ｇ：（フェノールアルキル化II）
「トシラート」１mmol、「フェノール」２mmol、炭酸カリウム２mmol及びアセトニトリル２０mlの懸濁液を９０℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９３】
一般的方法Ｈ：（トシル化）
ジクロロメタン１５ml中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの溶液１２mmolを、０℃で、ジクロロメタン９０ml中の「アルコール」又は「アミン」１０mmol、トリエチルアミン１５mmol及び４−ジメチルアミノピリジン１mmolの溶液に滴下した。反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９４】
一般的方法Ｉ：（フェノールアルキル化III）
「フェノール」１mmol、「トシラート」又は「臭化物」１．０〜１．５mmol、炭酸セシウム１．５mmol及びアセトニトリル２mlの懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９５】
一般的方法Ｊ（アルコール脱シリル化）
テトラヒドロフラン５ml中の「シリルエーテル」１mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム１．５〜２．０mmol（テトラヒドロ−フラン中の１M溶液）で処理し、溶液を室温で１〜２時間撹拌した。その後、反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した２×。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９６】
一般的方法Ｋ（ボラン還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「基質」１mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体３．０〜６．０mmol（テトラヒドロフラン中１M）で処理し、室温で１〜３時間撹拌した（ＨＰＬＣ又はＴＬＣを用いて変換の検査）。反応混合物を室温に冷却し、メタノール３．０〜６．０mmolで処理し、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９７】
一般的方法Ｌ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護Ｉ）
リン酸二水素ナトリウム０．４４mmolおよびナトリウムアマルガム（１０％Ｎａ）０．９０mmolを、メタノール１０ml中の「トシルアミド」０．０９mmolの溶液に、室温にて順次加えた。反応混合物を２〜１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させた。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９８】
一般的方法Ｍ（Ｏ−アルキル化II）
テトラヒドロフラン５ml中の「第２級アルコール」１mmolの溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム１mmol（ジエチルエーテル中３５％溶液）で処理した。反応溶液を５分間加熱還流し、その後ＴＨＦ  １ml中の「オキシラン」２．２mmolの溶液で処理した。反応混合物を１〜５時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００９９】
一般的方法Ｎ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護II）
青緑色の（ジメトキシエタン５ml中のナトリウム０．０４ｇ及びナフタレン０．２２ｇの）ナトリウムナフタレニド原液０．５mlを、−６０℃で、ジメトキシエタン２ml中の「トシルアミド」０．１mmolの溶液に加えた。３〜６時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１００】
一般的方法Ｏ（Ｎ−Ｃｂｚ脱保護）
テトラヒドロフラン１５ml中の「Ｎ−Ｃｂｚ誘導体」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １００〜２００mgの存在下、１５〜２０℃で２〜２０時間水素化した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０１】
一般的方法Ｐ（アルコールニトロ化）
アセトニトリル２ml中のニトロニウムテトラフルオロボラート１．２５mmolのよく撹拌した懸濁液を、アルゴン雰囲気下、−１０〜０℃にて、アセトニトリル１ml中の２，４，６−トリメチルピリジン１．３mmolの溶液でゆっくりと処理した。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌し、その後アセトニトリル２ml中の「アルコール」１mmolの溶液をゆっくりと加えた。混合物を激しく２時間撹拌し、その後氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（４×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０２】
一般的方法Ｑ（Ｎ−Ｂｏｃ脱保護II）
トリフルオロ酢酸１５mmolを、０℃で、ジクロロメタン１０ml中の「Ｎ−Ｂｏｃ誘導体」の溶液１mmolに滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、それを、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５mlに注ぎ、混合物を各回酢酸エチル３０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０３】
一般的方法Ｒ（Ｎ−Ｂｏｃ保護）
ジ−tert−ブチルジカルボナート１．１５mmolを、ジクロロメタン１２ml中の「アミン」１mmol及びトリエチルアミン１．２mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。その後、それをジクロロ−メタン２０mlで希釈し、有機相を、０．２N  ＨＣｌ  １０ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ml及びブライン１０mlで順次抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０４】
一般的方法Ｓ（メシラートニトロ化）
硝酸テトラブチルアンモニウム１．６mmolを、トルエン５ml中の「メシラート」１mmolの溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。その後、それをシリカゲル（溶離剤  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）により濾過し、得られた溶液を蒸発させた。
【０１０５】
一般的方法Ｔ（アルコールメシル化）
塩化メタンスルホニル１．２mmolを、室温で、ジクロロメタン８ml中の「アルコール」１mmol及びトリエチルアミン３．５mmolの溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈し、有機相を、水、１Mクエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物をさらに精製しないで次の段階で使用した。
【０１０６】
一般的方法Ｕ（アミドカップリング）
トリエチルアミン５．０mmol及びトリプロピルホスホン酸環状無水物［68957-94-8］１．２mmol（酢酸エチル中５０％）を、ジクロロメタン２０ml中の「酸」１．０mmol及び「アミン」１．０mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１〜３時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０７】
一般的方法Ｖ（Ｎ−Ｃｂｚ保護）
酢酸エチル６ml中の「アミン」１mmolの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液６mlで処理した。二相混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル１．０１mmolでゆっくりと処理し、その後２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機相を蒸発させ、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０８】
一般的方法Ｗ：（Ｏ−アルキル化II）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の「アルコール」１mmolの溶液を、０℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム２．２mmol（油状物中６０％分散体）で処理し、１時間撹拌した。その後、混合物を−５℃に冷却し、（Ｒ）−３−トリイソプロピル−シラニルオキシ−ブチルトルエン−４−スルホナート２mmolを加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。その後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、氷水に注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１０９】
一般的方法Ｘ：（ペンタフルオロフェニルエステルカップリング）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の「ペンタフルオロフェニルエステル」１mmolの溶液を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の「アルコール」又は「アミン」１mmol及びトリエチルアミン１mmolの溶液に加えた。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーに従い、反応が完了するまで、室温で撹拌した。それを、ｐＨ３の緩衝液溶液に注ぎ、１M  ＨＣｌを用いてｐＨ１にし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１１０】
一般的方法Ｙ：（ハロゲン化物のニトロ化）
アセトニトリル５ml中の「ハロゲン化物」１mmol及び硝酸銀２．５８mmolの混合物をマイクロ波で２０分間７０℃に加熱した。その後、それを多孔性珪藻土により濾過し、得られた溶液を蒸発させた、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１１１】
一般的方法Ｚ：（カルボナートの形成／カルバマートの形成）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の「ｐ−ニトロフェニルカルボナート」１mmolの溶液を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の「アルコール」又は「アミン」１mmol及びトリエチルアミン１mmolの溶液に加えた。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーに従い、反応が完了するまで、室温で撹拌した。それを、ｐＨ３の緩衝液溶液に注ぎ、１M  ＨＣｌを用いてｐＨ１にし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１１２】
一般的方法ＡＡ：（４−ニトロフェニルカルボナートの形成）
ジクロロメタン１５ml中のビス（４−ニトロフェニル）カルボナート［5070-13-3］１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン３mmolを、窒素雰囲気下、室温で、「アルコール」１mmolの溶液に加え、薄層クロマトグラフィーに従い、反応が完了するまで撹拌した。混合物を、ｐＨ３の緩衝液溶液に注ぎ、１M  ＨＣｌを用いてｐＨ１にし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた、標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０１１３】
実施例１
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑに従い、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−ニトロ−オキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１１４】
出発物質を、以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ１−５−ニトロオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｐに従い、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１１５】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒに従い、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［873945-55-2］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１１６】
実施例１に記載の方法に従い、以下の化合物を同様にして調製した：
【０１１７】
実施例
９  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−ニトロオキシピペリジン−３−イルオキシ−メチル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［911854-43-8］から出発した。
【０１１８】
２９  ６−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル）−５−ニトロオキシピペリジン−３−イルオキシメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［873945-18-7］から出発した。
【０１１９】
実施例２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑに従い、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１２０】
出発物質を、以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓに従い、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１２１】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−オキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔに従い、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１２２】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒに従い、（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１２３】
ｄ）（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ）プロパン−２−オール
方法Ｏに従い、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニル−メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１２４】
ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン２ml中のベンジル（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［873945-56-3］０．４９３mmolの溶液を、水素化ナトリウム０．７８９mmol（油状物中６０％分散体）で処理した。混合物を４０℃で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン１．５ml中の（Ｒ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］０．９８６mmolの溶液を加え、反応混合物を５０℃に３時間温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、Ｒｆ値により、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０１２５】
実施例２に記載の方法に従い、以下の化合物を同様にして調製した：
【０１２６】
実施例
６  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン
（Ｓ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［912346-67-9］から出発した。
【０１２７】
７  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］−５−（（Ｒ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（Ｓ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−エチルフェノキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１２８】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−エチルフェノキシ）フェニル−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊに従い、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−エチル−フェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）＝０．１９；室温＝５．７３（勾配Ｉ）。
【０１２９】
ｂ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−エチルフェノキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ジクロロメタン１０ml中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート［912346-44-2］１mmol、４−エチルフェニルボロン酸［63139-21-9］３mmol、酢酸銅（II）２．２mmol、トリエチルアミン５mmol及びモレキュラーシーブ７００mg（４Ａ、粉末）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を清澄濾過に付し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色の油状物として得た。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：２）＝０．３４；室温＝５．７８（勾配Ｉ）。
【０１３０】
１１  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１３１】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１０ml中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソ−プロピル−シラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート１．３７９mmolの溶液を、室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物２．７５８mmolで処理した。１時間後、反応混合物を水０．５mlで処理し、混合物を蒸発乾固した。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、濁った白色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）；室温＝４．９４（勾配Ｉ）。
【０１３２】
ｂ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋに従い、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）。
【０１３３】
ｃ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピル−シラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄに従い、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート及び６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857272-02-7］から出発して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。室温＝７．２４（勾配Ｉ）。
【０１３４】
ｄ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）フェニル］５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｆに従い、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［４−ヒドロキシフェニル］−５−トリイソ−プロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート［873945-27-8］及び１−ブロモ−４−メトキシブタン［4457-67-4］から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。室温＝６．６３（勾配Ｉ）。
【０１３５】
１７（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１３６】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例９１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［911855-53-3］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１３７】
２３  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］−フェニル｝−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１３８】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−｛２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３９】
方法Ｊと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］−５−トリイソ−プロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４０】
ｂ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）ベンジルオキシ］−５−トリイソプロピルシラニル−オキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート［873945-54-1］及び４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［172900-73-1］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４１】
２４  Ｎ−［２−（２−｛２−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−（（Ｒ）−２−ニトロ−オキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシ］エトキシ）フェニル）エチル］−アセトアミド
（Ｓ）−ｌ−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）フェノキシ］エトキシ｝−５−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１４２】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［２−（２−アセチルアミノエチル）−フェノキシ］エトキシ｝−５−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［２−（２−アセチルアミノエチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソ−プロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４３】
ｂ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［２−（２−アセチルアミノエチル）−フェノキシ］エトキシ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｇと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジル−オキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ］−５−トリイソプロピル−シラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート及びＮ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４４】
ｃ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｈと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４５】
ｄ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジル−オキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピル−シラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
最初に、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アリルオキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニル−オキシピペリジン−１−カルボキシラート１mmolを、撹拌しながら、室温でテトラヒドロフラン／水  ３：１の混合物（４ml）に導入し、四酸化オスミウム０．０１mmol（tert−ＢｕＯＨ中２．５wt％）で処理した。その後、過ヨード酸ナトリウム２．５４mmolを少量ずつ加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロ−メタン／メタノール  １：１の混合物（１２ml）に懸濁し、５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム６．０８mmolで少量ずつ処理した。反応混合物を５℃で１．５時間撹拌し、その後蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で撹拌し、ガラス繊維フィルタにより濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をブライン／水  １：１の混合物で洗浄し、ガラスウールにより濾過し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、Ｒｆ値により、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により同定した。
【０１４６】
ｅ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アリルオキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニル−オキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート［873945-54-1］及び臭化アリルから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４７】
２５  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル）−５−［１−（３−メトキシ−プロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０１４８】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［１−（３−メトキシプロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［１−（３−メトキシプロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１４９】
ｂ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−３−［１−（３−メトキシプロピル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート［873945-54-1］及び６−ブロモメチル−１−（３−メトキシプロピル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン［857274-09-0］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５０】
２７  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−（（Ｓ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［912346-67-9］から出発した。
【０１５１】
３０  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−（（Ｒ）−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
段階ｅの（Ｓ）−ｌ−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１ａ）から出発した。
【０１５２】
３１  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（（Ｒ）−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
段階ｅの（Ｓ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［873945-56-3］から出発した。
【０１５３】
実施例３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−ニトロオキシ−メチルピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５４】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−ニトロオキシメチルピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メタン−スルホニルオキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５５】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５６】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル｝−メタノールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５７】
ｄ）｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−３−イル）メタノール
方法Ｂと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１５８】
ｅ）ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｋと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）。
【０１５９】
ｆ）ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール２０ml及びテトラヒドロフラン４ml中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリチルオキシ−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１．９１９mmolの溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７．９６０mmolで処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として得て、次の段階で粗形態で使用した。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝４．４４（勾配Ｉ）。
【０１６０】
ｇ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｄと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシ−メチルピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物を無色のロウ状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝６．２５（勾配Ｉ）。
【０１６１】
ｈ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｂ（メタノール−テトラヒドロフラン  ３：１を溶媒として使用）及び方法Ｖに記載の方法と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール［303043-53-0］から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。標記化合物を次の段階で粗形態で使用した。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）。
【０１６２】
実施例３に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０１６３】
実施例
２０  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（４−メトキシブトキシフェニル−５−ニトロ−オキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル）−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル｝メタノールから出発した。
【０１６４】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル）メタノール
方法Ｌと同様にして、［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メタノールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１６５】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］−メタノール
方法Ｆと同様にして、４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］フェノール及びｌ−ブロモ−４−メトキシブタン［4457-67-4］から出発して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０７（勾配Ｉ）。
【０１６６】
ｃ）４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−フェノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３５ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］メタノール３．９９mmolの溶液をナトリウムエタンチオラート３９．９mmolで処理し、得られた懸濁液を１２０℃で２１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、２M  ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整した。混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色を帯びた泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．３５（勾配Ｉ）。
【０１６７】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］−メタノール
実施例９ｅの方法と同様にして、｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル｝メタノール（実施例３ｃ）から出発して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８３（勾配Ｉ）。
【０１６８】
２１  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−ニトロ−オキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オールから出発した。
【０１６９】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール
テトラヒドロフラン１７１ml中の１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−トリチルオキシ−メチルピペリジン−３−オール２３．８４mmolの溶液を、６５℃にて、Ｌ−（＋）−マンデル酸１１．９２mmolで処理した。１分後、さらにヘキサン１５８mlを加えた。溶液をゆっくりと室温に冷却し、その後、ヘキサン２３mlで処理し、室温で１５時間撹拌した。白色の懸濁液を１０℃に冷却し、濾別した。白色の結晶をテトラヒドロフラン−ヘキサン  １：３  ４０mlで洗浄し、真空下で乾燥させ、その後ジクロロメタン２００mlに溶解した。有機相を、飽和カルボン酸ナトリウム水溶液５０ml、水３０ml及びブライン２０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。粗生成物は８０％（キラルＨＰＬＣにより決定）の異性体純度を有する標記化合物を含有していた。異性体純度を１００％に増加させるために、上記ラセミ化合物の開裂方法を、０．７５当量のＬ−（＋）−マンデル酸を用いて繰り返した。標記化合物を、残留物から、黄色を帯びた油状物として得た。室温＝４．８９（勾配Ｉ）。
【０１７０】
ｂ）１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール（ジアステレオマー混合物）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）８８．６mmolを、０℃で、テトラヒドロフラン２２０ml中の１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル−３−トリチルオキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン４４．３mmolの溶液に滴下した。その後、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水２０ml中のＫＯＨ  ２５６．８mmolの溶液及び過酸化水素（水中３０％）の溶液で順次加水分解した。その後、反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル３００mlで希釈した。混合物を、水１５０ml及びブライン−水  １：１  ２００mlで順次洗浄した。合わせた水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により、黄色を帯びた泡状物として得た。Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン−トリエチルアミン  １００：１００：１）；Ｒｔ＝４．８９（勾配Ｉ）。
【０１７１】
ｃ）１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−３−トリチルオキシメチル−１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン（ジアステレオマー混合物）
ピリジン２５０ml中の１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−３−トリチルオキシ−メチルピペリジン−４−オールの８５．５３mmolの溶液を、０℃にて、塩化チオニル１０２．６４mmolを滴下して処理した。褐色の反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に４N  ＮａＯＨ  ５０mlで処理し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル７５０mlに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ml、水５００ml及びブライン１００mlで順次洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル２５０mlでさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン−トリエチルアミン  １００：２００：１）；Ｒｔ＝５．６４（勾配Ｉ）。
【０１７２】
ｄ）１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−３−トリチルオキシメチルピペリジン−４−オール（ジアステレオマー混合物）
テトラヒドロフラン２０ml中のマグネシウム１５１．５mmolの懸濁液を、Ａｒ下で、１，２−ジブロモエタン０．１２５mmolで処理し、わずかなガスの形成が観察されるまで６０℃に温めた。テトラヒドロフラン１７０ml中の１−ブロモ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）ベンゼン１５１．５mmolの溶液を滴下した。橙色の反応混合物を還流下で１時間撹拌し、室温に冷却し、テトラヒドロフラン１７０ml中の１−ベンジル−３−トリチルオキシ−メチル−ピペリジン−４−オン［234757-27-8］１２５．２mmolの溶液を滴下して処理した。内部温度を４０℃より低く保持した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液３００ml及び酢酸エチル３００mlで順次処理した。有機相を分離し、水２×１００ml及びブライン１００mlで順次洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル１００mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン−ＥｔｓＮ  １００：１００：１）；Ｒｔ＝５．４３（勾配Ｉ）。
【０１７３】
ｅ）１−ブロモ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中の水素化ナトリウム（油状物中６０％分散体）３６０．１３mmolの懸濁液を、アルゴン下で０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド５０ml中の（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール［911855-78-2］２６１．０９mmolの溶液を滴下して処理した。反応混合物を０℃〜１０℃で２０分間撹拌し、次にｌ−ブロモ−４−クロロメチルベンゼン［158328-45-1］１８０．０mmolで３０分以内に処理した。反応混合物を０℃〜１０℃で７５分間撹拌し、次にそれをtert−ブチルメチルエーテル４００mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４００mlに注いだ。有機相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル３×５００mlで抽出した。合わせた有機相を、水３５０ml及びブライン３５０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：６）；Ｒｔ＝５．２９（勾配Ｉ）。
【０１７４】
２２  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−ニトロオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オールから出発した。
【０１７５】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール
実施例２１ａ、２１ｂ、２１ｃ及び２１ｄに記載の方法と同様にして、１−ベンジル−３−トリチルオキシメチルピペリジン−４−オン［234757-27-8］及び１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゼン［166959-29-1］から出発して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．９０（勾配１）。
【０１７６】
実施例４
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１７７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−メタンスルホニル−オキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１７８】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１７９】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８０】
ｄ）３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８１】
ｅ）ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリ−イソプロピル−シラニルオキシプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８２】
ｆ）ベンジル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）−ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３ml中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［873945-56-3］０．４９５mmolの溶液を、０℃にて、水素化ナトリウム０．７４２mmol（油状物中６０％分散体）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム０．０５０mmol及び（３−ブロモプロポキシ）トリイソプロピルシラン［215650-24-1］０．７４２mmolで処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０１８３】
実施例４に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０１８４】
実施例
１９  ６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−１−オールから出発した。
【０１８５】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−オール
方法Ｌと同様にして、３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール［912346-74-8］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８６】
実施例５
（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシプロパン−２−オール
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロオキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
乾燥アセトニトリル４ml中のtert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニル−メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート１mmol、テトラブチル−硝酸アンモニウム３mmol及び硝酸セリウムアンモニウム（cerammonium nitrate）０．７mmolの溶液を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０１８８】
ｂ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２ｅに記載の方法と同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１８９】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［873945-55-2］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０１９０】
実施例５に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０１９１】
実施例
８  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシプロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［911854-43-8］から出発した。
【０１９２】
１２  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシプロパン−２−オール
段階ｂの（Ｓ）−ｌ−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-９］を用いて、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［911854-43-8］から出発した。
【０１９３】
１５  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシ−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オールから出発した。
【０１９４】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１ａ）から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．０８（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１）；Ｒｔ＝３．５６（勾配Ｉ）。
【０１９５】
１６  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシ−プロパン−２−オール
段階ｂの（Ｓ）−ｌ−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール（実施例１５ａ）から出発した。
【０１９６】
３２  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシプロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オールから出発した。
【０１９７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
方法Ｂと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート［912346-67-9］から出発して、標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．２２（勾配Ｉ）。
【０１９８】
３３  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−ニトロオキシプロパン−２−オール
段階ｂの（Ｓ）−ｌ−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いた。
【０１９９】
実施例１０
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルメチル｝−２−ニトロオキシアセトアミド
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシ−アセチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２００】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシアセチルアミノ）メチル−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−メタン−スルホニルオキシアセチルアミノ）−メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２０１】
ｂ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−メタンスルホニルオキシ−アセチルアミノ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシアセチル−アミノ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２０２】
ｃ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２０３】
ｄ）２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル）アセトアミド
方法Ｂと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシアセチル−アミノ）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２０４】
ｅ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊと同様にして、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［２−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）アセチル−アミノ］メチル｝−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２０５】
ｆ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−｛［２−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）アセチルアミノ］メチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン２０ml中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１mmol及び（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）アセチルクロリド［78826-45-6］１．１mmolの溶液を、０℃にて、トリエチルアミン３mmolで処理した。１．５時間後、反応混合物を、１M炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０２０６】
ｇ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン０．９５ml及び水０．２３ml中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジドメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．３２５mmolの溶液を、室温にて、２５％濃アンモニア２．６mmolの溶液で処理した。トリフェニルホスフィン０．４８８mmolの添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ジクロロ−メタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２４（勾配Ｉ）。
【０２０７】
ｈ）ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アジドメチル−４−（４−メトキシ−フェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン（ＤＭＰＵ）５ml中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニル−オキシ−メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート０．５０mmol及びアジ化ナトリウム２mmolの溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝５．６１（勾配Ｉ）。
【０２０８】
ｉ）ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｈと同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３ｅ）から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。標記化合物を次の段階で粗形態で使用した。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝２：１）。
【０２０９】
実施例１０に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２１０】
実施例
２８  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−２−ニトロオキシアセトアミド
ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０２１１】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例３ｅ、３ｆ、３ｇ及び３ｈに記載の方法と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−トリチル−オキシメチルピペリジン−３−オール（Ｌ）−（＋）−マンデラート（実施例２１ａ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１２】
実施例１３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１３】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メタン−スルホニルオキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１４】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−オキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１５】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３ｃ）及びＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］を、方法Ｍと同様にして反応させた。標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１６】
実施例１３に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２１７】
実施例
１４  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０２１８】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ）ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール［911854-51-8］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２１９】
３４  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシ−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｓ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］を用い、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール［911855-76-0］から出発した。
【０２２０】
３５  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−メトキシ−２−ニトロオキシプロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｓ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］を用いた。
【０２２１】
実施例１８
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｓ）−３−ニトロオキシ−ブトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−５−（（Ｓ）−３−ニトロオキシブトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２２】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｓ）−３−ニトロ−オキシブトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メタン−スルホニルオキシブトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２３】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−メタンスルホニル−オキシブトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−｛３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２４】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール［911855-23-7］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２５】
実施例１８に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２２６】
実施例
４３  ６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−（（Ｓ）−３−ニトロ−オキシブトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発した。
【０２２７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブトキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｊ及び方法Ｗに記載の方法と同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３ｃ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２８】
実施例２６
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−アセトアミド
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシエチルカルバモイル）メトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２２９】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシエチルカルバモイル）メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（２−メタンスルホニルオキシエチルカルバモイル）メトキシ］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３０】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−［（２−メタンスルホニルオキシエチル−カルバモイル）メトキシ］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メトキシ］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３１】
ｃ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−メトキシ］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｕと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及び２−アミノエタノール［141-43-5］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３２】
ｄ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン３ml中のtert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−メトキシカルボニル−メトキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．３２４mmolの溶液を、３M  ＬｉＯＨ  ３８．８８０mmolで処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を２M  ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、Ｒｆ値により同定した。粗標記化合物をさらに精製しないで次の段階で使用した。
【０２３３】
ｅ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−メトキシ−カルボニルメトキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml中のtert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１．５１３mmolの溶液を、攪拌しながら、水素化ナトリウム１．９９３mmol（油状物中６０％分散体）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、−２０℃にて、ブロモ酢酸メチル６．１３２mmolで処理した。−２０℃で１時間及び室温で３時間の後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により、同定した。
【０２３４】
ｆ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−オール［873945-66-5］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３５】
tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシエチルカルバモイル）メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの代替的な合成：
【０２３６】
ａ２）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［（２−ニトロオキシ−エチルカルバモイル）メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｕと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２６ｄ）及び２−ニトラト−エチルアミン［646-02-6］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３７】
実施例３６
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−プロピオンアミド
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［２−メチル−２−（２−ニトロオキシエチルカルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３８】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［２−メチル−２−（２−ニトロオキシエチル−カルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−メタン−スルホニルオキシエチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２３９】
ｂ）tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−ｌ−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４０】
ｃ）tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル−カルバモイル）−２−メチルプロピル］−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４１】
ｄ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
方法Ｌと同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４２】
ｅ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド
方法Ｕと同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸［911706-32-6］及び２−アミノ−エタノール［141-43-5］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４３】
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［２−メチル−２−（２−ニトロ−オキシエチルカルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの代替的な合成：
ａ２）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロオキシ−プロポキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｕと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−カルボキシメトキシ−４−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６ｄ）及び２−ニトラトエチルアミン［646-02-6］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４４】
実施例３７
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−６−（（Ｒ）−２−ニトロオキシ−プロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−２−（（Ｒ）−２−ニトロオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４５】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（（Ｒ）−２−ニトロ−オキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｓと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−メタン−スルホニルオキシプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４６】
ｂ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−オキシプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｔと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４７】
ｃ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝プロパン−２−オールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４８】
ｄ）（Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
方法Ｌと同様にして、（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オールから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２４９】
ｅ）（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール及び
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール
方法Ｋと同様にして、標記化合物を、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オンから得た。ジアステレオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により分離した。
ジアステレオマー１；黄色の油状物；Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．８０（勾配Ｉ）。
ジアステレオマー２：黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．７１（勾配Ｉ）。
【０２５０】
ｆ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オン
テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの３M溶液１１．６８４mmolを、０℃にて、テトラヒドロフラン５０ml中のＮ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド［911707-53-4］５．８４２mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１M硫酸水素カリウム水溶液で処理し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、褐色の油状物として得た。標記化合物をさらに精製しないで次の段階で使用した。室温＝４．９３（勾配Ｉ）。
【０２５１】
ｇ）Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル−Ｎ−メチルアセトアミド
方法Ｕと同様にして、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］酢酸及びＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシアミン塩酸塩から出発して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．７７（勾配Ｉ）。
【０２５２】
ｈ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］酢酸
エタノール４００ml及び２N  ＮａＯＨ  ４００ml中の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトニトリル３９．５３９mmolの溶液を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１M  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．５８（勾配Ｉ）。
【０２５３】
ｉ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］アセトニトリル
ジメチルスルホキシド３００ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメタンスルホナート４６．７５０mmolの溶液を、シアン化ナトリウム１８９．００mmolで処理し、反応混合物を５５℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２−１）；Ｒｔ＝５．０２（勾配Ｉ）。
【０２５４】
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート
方法Ｔと同様にして、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノールから出発して、標記化合物を赤色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．９９（勾配Ｉ）。
【０２５５】
ｋ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］メタノール
方法Ｊと同様にして、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジンから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝４．７６（勾配Ｉ）。
【０２５６】
ｌ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４ｈと同様にして、｛４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピル−シラニルオキシメチルピペリジン−４−イル］フェニル｝−メタノールから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．６５（勾配Ｉ）。
【０２５７】
ｍ）｛４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］フェニル）メタノール
方法Ｋ（５０℃で撹拌）と同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．０３（勾配Ｉ）。
【０２５８】
ｎ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−４−イル］安息香酸
テトラヒドロフラン３３０ml中の４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソ−プロピル−シラニルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル４０．９７１mmolの溶液を、２０％ＮａＯＨ  １７７．８１８mmolで処理し、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、残留物を６M  ＨＣｌを用いてｐＨ２にし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．３０（勾配Ｉ）。
【０２５９】
ｏ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
方法Ｋ（テトラブチルアンモニウムヨージド１１０mol％の添加）と同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソ−プロピルシラニルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル及び６−ブロモメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例３６ｔ２）から出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．７４（勾配Ｉ）。
【０２６０】
ｐ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピル−シラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
実施例３６ｍ２と同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］安息香酸メチルから出発して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．４６（勾配Ｉ）。
【０２６１】
ｑ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
実施例９ｊと同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナートから出発して、標記化合物を暗黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝３．７５（勾配Ｉ）。
【０２６２】
ｒ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
実施例９ｋと同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール、から出発して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．４６（勾配Ｉ）。
【０２６３】
ｓ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
実施例２０ｃと同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例３６ｎ２）から出発して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝３．２２（勾配Ｉ）。
【０２６４】
実施例３７に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２６５】
実施例
３８  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−６−（（Ｓ）−２−ニトロオキシ−プロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール（実施例３７ｅ）から出発した。
【０２６６】
３９  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−６−（（Ｒ）−２−ニトロオキシ−プロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（トルエンスルホニル）ピペリジン−３−オールから出発した。
【０２６７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−１−（トルエンスルホニル）ピペリジン−３−オール
方法Ｆと同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール［911707-37-4］及び３−メトキシ−塩化プロピルから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２６８】
４０  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−６−（（Ｓ）−２−ニトロオキシプロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−１−（トルエンスルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例３９ａ）から出発した。
【０２６９】
４２  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−６−（（Ｒ）−２−ニトロオキシプロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン
（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルプロパン−２−オールから出発した。
【０２７０】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール及び
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール
実施例３７ｆと同様にして、標記化合物を、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒドから得た。ジアステレオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により分離し、そのＲｆ値により同定した。
【０２７１】
【化１３】
2010500327.tif 000016
【０２７２】
ｂ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒド
ジクロロメタン１０ml中の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトニトリル１．３４２mmolの溶液を、−３０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム２．６８４mmol（ジクロロメタン中１．０M溶液）で処理した。反応混合物を３時間かけて−１０℃に温めた。それを１M  ＨＣｌでクエンチし、０℃に温めた。それをジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０２７３】
ｃ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］アセトニトリル
ジメチルスルホキシド３００ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート［911707-28-3］４６．７５０mmolの溶液を、シアン化ナトリウム１８９．００mmolで処理し、反応混合物を５５℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０２（勾配Ｉ）。
【０２７４】
４４  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（（Ｒ）−２−ニトロオキシプロピル）ピペリジン−３−イルオキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート［911705-65-2］から出発した。
【０２７５】
実施例４１
Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝−２−ニトロオキシアセトアミド
実施例１０、１０ａ、１０ｂ及び１０ｃに記載の方法と同様にして、２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝アセトアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２７６】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝アセトアミド
方法Ｌと同様にして、２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−アセトアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２７７】
ｂ）２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］アセトアミド
方法Ｊと同様にして、２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］アセトアミドから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２７８】
ｃ）２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］アセトアミド
実施例１０ｆと同様にして、Ｃ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−メチルアミンから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２７９】
ｄ）Ｃ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］メチルアミン
方法Ｂ（溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール  １：１０）と同様にして、ベンジル［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］カルバマートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２８０】
ｅ）ベンジル［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］カルバマート
ベンジルアルコール５０mmol中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−イソシアナート−メチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１mmolの溶液を１１５℃で一晩加熱した。標記化合物を、反応混合物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０２８１】
ｆ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−イソシアナートメチル−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
テトラヒドロフラン１０ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］酢酸［911707-54-5］１mmol及びトリエチルアミン２．５mmolの溶液を、０℃にて、クロロ酢酸エチル２mmolで処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水５ml中のアジ化ナトリウム２０mmolの溶液を０℃で滴下し、その後混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び少量の水で希釈し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン１０mlに溶解し、１１５℃で１．５時間加熱し、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、Ｒｆ値により同定した。標記化合物をさらに精製しないで次の段階で使用した。
【０２８２】
実施例４１に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２８３】
実施例
４５  Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝−２−ニトロオキシアセトアミド
［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］酢酸［911705-63-0］から出発した。
【０２８４】
実施例４６
３−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝プロピル６−ニトロオキシヘキサノアート
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［３−（６−ニトロオキシ−ヘキサノイルオキシ）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２８５】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［３−（６−ニトロオキシヘキサノイルオキシ）プロポキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｘと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｃ）及びペンタフルオロフェニル６−ニトロオキシヘキサノアートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２８６】
ｂ）ペンタフルオロフェニル６−ニトロオキシヘキサノアート
方法Ｙと同様にして、ペンタフルオロ−フェニル６−ブロモヘキサノアート［816464-83-2］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２８７】
実施例４６に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２８８】
実施例
４７  （Ｓ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ）−１−メチルエチル５−ニトロオキシペンタノアート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及びペンタフルオロフェニル６−ニトロオキシペンタノアート［874446-94-3］から出発した。
【０２８９】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール［911854-73-4］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９０】
４８  （｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル）カルバモイル）メチル４−ニトロオキシブタノアート
tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−アセチルアミノメチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１０ｃ）及びペンタフルオロ−フェニル６−ニトロオキシブタノアート［838878-70-9］から出発した。
【０２９１】
５２  （Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ）−１−メチルエチル４−ニトロオキシメチルベンゾアート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−［４−（４−メトキシ−ブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート及びペンタフルオロフェニル４−ニトロオキシメチルベンゾアート［874446-96-5］から出発した。
【０２９２】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ及び２ｅに記載の方法と同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１１ａ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９３】
６０  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル４−ニトロオキシメチルベンゾアート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及びペンタフルオロフェニル４−ニトロオキシメチルベンゾアート［874446-96-5］から出発した。
【０２９４】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール［873945-18-7］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９５】
実施例４９
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル４−ニトロオキシブチルカルボナート
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−５−（４−ニトロオキシブトキシカルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９６】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（４−ニトロオキシブトキシ−カルボニルオキシメチル）ピペリジン−ｌ−カルボキシラート
方法Ｚと同様にして、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及び４−ニトロオキシブチル４−ニトロフェニルカルボナート［935472-60-9］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９７】
ｂ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート
実施例３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ及び３ｇに記載の方法と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール（実施例２２ａ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０２９８】
実施例４９に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０２９９】
実施例
５０  （｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル−メチル｝カルバモイル）メチル３−ニトロオキシプロピルカルボナート
tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）メチル］−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及び４−ニトロオキシプロピル４−ニトロフェニルカルボナートから出発した。
【０３００】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−メチル］−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ、１０ｆ、１０ｇ、１０ｈ及び１０ｉに記載の方法と同様にして、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８ａ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０１】
ｂ）４−ニトロオキシプロピル４−ニトロフェニルカルボナート
方法ＡＡと同様にして、３−ニトロオキシ−プロパン−ｌ−オール［100502-66-7］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０２】
５１  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル２−（２−ニトロオキシエトキシ）エチルカルボナート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６０ａ）及び２−（２−ニトロオキシエトキシ）エチル４−ニトロフェニルカルボナートから出発した。
【０３０３】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）２−（２−ニトロオキシエトキシ）エチル４−ニトロフェニルカルボナート
方法ＡＡと同様にして、２−（２−ニトロオキシ−エトキシ）エタノール［20633-16-3］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０４】
５４  （｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル）メチル−カルバモイル）メチル３−ニトロオキシメチルフェニルカルボナート
tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（２−ヒドロキシ−アセチル）メチルアミノ］メチル｝−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及び３−ニトロオキシメチルフェニル４−ニトロフェニルカルボナート［874447-03-7］から出発した。
【０３０５】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（２−ヒドロキシアセチル）メチル−アミノ］メチル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝アセトアミド（実施例４１ａ）から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０６】
５６  （Ｒ）−１−メトキシメチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ）エチル１−ニトロオキシエチルカルボナート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−（４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及び１−ニトロオキシエチル４−ニトロフェニルカルボナートから出発した。
【０３０７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール［911854-52-9］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０８】
ｂ）１−ニトロオキシエチル４−ニトロフェニルカルボナート
方法Ｙと同様にして、１−クロロエチル４−ニトロフェニルカルボナート［101623-69-2］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３０９】
６１  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イル１−ニトロオキシエチルカルボナート
tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６０ａ）及び１−ニトロオキシエチル４−ニトロフェニルカルボナート（実施例５６ｂ）から出発した。
【０３１０】
実施例５３
１−ニトロオキシエチル（３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニル）メチルカルバマート
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２，２−ジメチル−３−［メチル−（１−ニトロオキシエトキシ−カルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル］−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３１１】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２，２−ジメチル−３−［メチル−（１−ニトロオキシエトキシ−カルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル］−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｙと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛３−［（１−クロロエトキシ−カルボニル）メチルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル｝−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３１２】
ｂ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛３−［（１−クロロエトキシ−カルボニル）メチルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン２．５ml及びアセトニトリル２．５ml中のtert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−メチル−２−メチルカルバモイルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート１mmolの溶液を、攪拌しながら、０℃にて、リチウムtert−ブトキシド１．１mmolで処理した。反応混合物を０℃で１５分間及び室温で１０分間撹拌し、次に０℃にてクロロギ酸１−クロロエチル［50893-53-3］１．２mmolで処理した。それを０℃で１０分間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０３１３】
ｃ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−メチル−２−メチルカルバモイルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド［911704-78-4］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３１４】
実施例５３に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０３１５】
実施例
５５  １−ニトロオキシエチル（３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニルメチルカルバマート
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−メチル−２−メチルカルバモイルプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート［911704-57-9］から出発した。
【０３１６】
実施例５７
Ｎ−（３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロオキシメチルベンズアミド
方法Ｑと同様にして、tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛２，２−ジメチル−３−［メチル−（４−ニトロオキシメチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３１７】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛２，２−ジメチル−３−［メチル−（４−ニトロオキシメチルベンゾイル）アミノ］−３−オキソプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１０ml中のtert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２，２−ジメチル−３−（４−ニトロオキシメチルベンゾイルアミノ）−３−オキソプロピル］−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート１mmolの溶液を、攪拌しながら、水素化ナトリウム１．３mmol（油状物中６０％分散体）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に−２０℃にてヨウ化メチル１．３mmolで処理した。−２０℃で１時間及び室温で３時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によるＲｆ値により同定した。
【０３１８】
ｂ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−オキシメチルベンゾイルアミノ）−３−オキソプロピル］−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン１０ml中のtert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１mmolの溶液を、攪拌しながら、０℃にて、カリウムtert−ブトキシド２．５mmolで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に０℃にてペンタフルオロフェニル４−ニトロオキシメチルベンゾアート［874446-96-5］１mmolで処理した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で３時間撹拌した。それを、ｐＨ３の緩衝溶液に注ぎ、１M  ＨＣｌを用いてｐＨ１にし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０３１９】
ｃ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン１０ml中のtert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１mmol及びトリエチルアミン１．１mmolの溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル１mmolで処理した。その後、それを５分間撹拌した。その後、薄層クロマトグラフィーにおける無水物の完全な変換まで、アンモニアを反応混合物中で泡立てた。それをジクロロメタンで希釈し、０．５N  ＨＣｌで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）によるＲｆ値により同定した。
【０３２０】
ｄ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン２ml及びエタノール５ml中のtert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート１mmolの溶液を、２０％ＮａＯＨ  ６mlで処理した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、得られた溶液を６M  ＨＣｌでｐＨ２にした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）によるＲｆ値により同定した。
【０３２１】
ｅ）tert−ブチル（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
方法Ｒと同様にして、３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３２２】
ｆ）３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル
方法Ｎと同様にして、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル［911707-59-0］から出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３２３】
実施例５７に記載の方法に従って、以下の化合物を同様にして調製した：
【０３２４】
実施例
５８  Ｎ−（３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロオキシブチルアミド
３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル［911707-59-0］及びペンタフルオロフェニル６−ニトロオキシブタノアート［838878-70-9］から出発した。
【０３２５】
５９  Ｎ−（３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロオキシブチルアミド
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート及びペンタフルオロフェニル６−ニトロオキシブタノアート［838878-70-9］から出発した。
【０３２６】
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例５７ｃ、５７ｄ、５７ｅ及び５７ｆに記載の方法と同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルから出発して、標記化合物をＲｆ値により同定した。
【０３２７】
ｂ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル
ジアゾメタン（ジエチルエーテル中、約０．２M）の溶液約１５mlを、０℃で、メタノール１０ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸［911707-26-1］１mmolの溶液に滴下した。室温で３．５時間攪拌した後、過剰量のジアゾメタンを破壊するために、反応混合物を固体硫酸マグネシウムで処理した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。標記化合物を、残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）によるＲｆ値により同定した。
【０３２８】
６２  Ｎ−（３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオニル）−Ｎ−メチル−４−ニトロオキシメチル−ベンズアミド
tert−ブチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル−メトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５９ａ）及びペンタフルオロフェニル４−ニトロオキシ−メチルベンゾアート［874446-96-5］から出発した。
【国際調査報告】
2010500327.tif 000027
2010500327.tif 000028
2010500327.tif 000029
2010500327.tif 000030
2010500327.tif 000031