(57)【要約】  製剤での使用に好適な結晶状ラクトースの形成方法であって、該方法は、複数のナノサイズラクトース粒子を含む溶液を、該ナノサイズラクトース粒子に結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露し、約４μｍ〜約２０μｍの直径中央値を有する複数のラクトース粒子をそこから形成させるステップを含む。【選択図】図３【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤での使用に好適な結晶状ラクトースの形成方法であって、以下のステップ：
複数のナノサイズラクトース粒子を含む溶液を、該ナノサイズラクトース粒子に結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露し、約４μｍ〜約２０μｍの直径中央値を有する複数のラクトース粒子をそこから形成させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記曝露ステップに先立って、過飽和ラクトースを含む第２の溶液に複数のナノサイズラクトース粒子を添加して、複数のナノサイズラクトース粒子を含む溶液を形成させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＮａＨＣＯ３からなる群より選択される塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液がＮａＯＨを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が０．５Ｍ  ＮａＯＨを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶液が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＮａＨＣＯ３からなる群より選択される塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の溶液がＮａＯＨを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の溶液が０．５Ｍ  ＮａＯＨを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
０．５Ｍ  ＮａＯＨを含む前記第２の溶液が、０．５Ｍ  ＮａＯＨの２％溶液容積以下である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数のナノサイズラクトース粒子の添加ステップに先立って、かつ前記曝露ステップに先立って、前記第２の溶液に塩基を含む第３の溶液を添加するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数のナノサイズラクトース粒子の添加ステップに先立って、かつ前記曝露ステップに先立って、前記第２の溶液にＮａＯＨを含む第３の溶液を添加するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記複数のナノサイズラクトース粒子の添加ステップに先立って、かつ前記曝露ステップに先立って、前記第２の溶液に０．５Ｍ  ＮａＯＨを含む第３の溶液を添加するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が混和性貧溶媒（anti-solvent）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記混和性貧溶媒がアセトンを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が混和性貧溶媒および塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記混和性貧溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよびテトラヒドロフラン、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の溶液が混和性貧溶媒を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の溶液が混和性貧溶媒および塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記混和性貧溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記混和性貧溶媒がアセトンを含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数のナノサイズ粒子の添加ステップに先立って、前記第２の溶液に貧溶媒を含む第４の溶液を添加するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の溶液が約２５％〜４５％容積／容積の貧溶媒を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複数のナノサイズラクトース粒子が、約０．２μｍ〜１．０μｍのサイズの直径中央値を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
得られた結晶化ラクトース粒子を液体媒体から単離するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
得られた結晶化ラクトース粒子を乾燥させるステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
得られた結晶化ラクトース粒子を、約４０μｍ〜約１００μｍの粒径中央値を有するラクトース粒子と混合し、ラクトース粒子の混合物を形成させるステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
得られた結晶化ラクトース粒子を少なくとも１種の医薬と混合し、医薬製剤を形成させるステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ラクトース粒子の混合物を少なくとも１種の医薬と混合し、医薬製剤を形成させるステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬製剤が吸入に好適な乾燥粉末医薬製剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１種の医薬が、鎮痛剤、狭心症製剤、抗感染症剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１種の医薬が少なくとも１種のβアゴニストを含有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１種のβアゴニストが、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ホルモテロール、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミド、８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１種のβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１種のβアゴニストが硫酸サルブタモールを含有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１種の医薬が少なくとも１種の抗炎症性ステロイドを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１種の抗炎症性ステロイドが、モメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル２−フロアート、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート、それらのエステル、それらの溶媒和物、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の抗炎症性ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の医薬が、少なくとも１種のβアゴニストおよび少なくとも１種の抗炎症性ステロイドを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１種のβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも１種の抗炎症性ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１種の医薬が、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニゾリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソタリン、ツロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１種の医薬が、硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬製剤が少なくとも１種の追加の賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
前記方法を容器中で行う、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
以下のステップ：
（Ａ）過飽和ラクトース溶液に塩基を添加するステップ；続いて
（Ｂ）該溶液に混和性貧溶媒を添加するステップ；続いて
（Ｃ）水混和性有機溶媒中の複数のナノサイズラクトース粒子を添加するステップ；続いて
（Ｄ）続いて該溶液を冷却して結晶化を引き起こすステップ；続いて
（Ｅ）続いて約４μｍ〜約２０μｍの直径中央値を有する複数の結晶化ナノサイズ粒子を回収するステップ
を含む方法により製造される、結晶状ラクトース。
【請求項４５】
以下のステップ：
（Ａ）過飽和ラクトース溶液に混和性貧溶媒を添加するステップ；続いて
（Ｂ）水混和性有機溶媒中の複数のナノサイズラクトース粒子を該過飽和ラクトース溶液に添加するステップ；続いて
（Ｃ）該溶液を冷却して結晶化を引き起こすステップ；続いて
（Ｄ）約４μｍ〜約２０μｍの直径中央値を有する複数の結晶化ナノサイズ粒子を回収するステップ
を含む方法により製造される、結晶状ラクトース。
【請求項４６】
約４μｍ〜約６μｍの直径中央値（Ｘ５０）を有する結晶状ラクトース。
【請求項４７】
ガウス分布である対数粒径分布を有する、請求項４６に記載のラクトース。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、ラクトース粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入療法の分野では、一般に、１〜５μｍの範囲内の粒径（粒子サイズ）（即ち、直径）を有する治療用分子を利用することが望ましい。吸入療法用の製剤に用いられる担体分子または賦形剤（例えば、ラクトース）は、典型的には活性成分と同程度まで上気道中に進入することがないように、多くの場合、顕著に大きな直径（例えば、１００〜１５０μｍ）を有する。しかしながら、多くの場合、ラクトースに関しては、または、規定された比率の粗ラクトースと微細ラクトースとを有するラクトース混合物に関しては、より小さい粒径を使用することが望ましい。
【０００３】
さらにまた、多くの場合、ラクトース粒子のサイズおよび分布は、医薬的特性および生物学的性質（例えば、流動性、凝集性（cohensiveness）または生物学的利用能など）に対しても大きな影響を及ぼし得る。
【０００４】
医薬グレードのラクトースの従来の製造方法に伴う１つの特定の欠点は、粒径、モルホロジーおよび分布における望ましくない変動に関係していると考えられる。該製造方法は、それらが、多くの場合、そのようなラクトースを利用する医薬製剤の微粒子質量（fine particle mass）（「ＦＰＭａｓｓ」）における過剰で望ましくない変動の原因となるという点で、特に問題である。「ＦＰＭａｓｓ」は、所望寸法の気道に到達して効果を発揮する所定用量内の薬物の重量である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
より一貫性のある粒径分布を有するラクトースを製造し得る調製方法を利用することは、望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、特定の直径中央値を有する結晶状ラクトースの形成方法を提供する。該方法は、複数のナノサイズラクトース粒子から複数のラクトース粒子が形成されるように、複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる溶液を該ナノサイズラクトース粒子に結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露することを含む。
【０００７】
これらの態様および別の態様が、本発明によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本発明に従って製造される乾燥ラクトースについて使用される装置の写真である。
【図２】図２は、医薬グレードのラクトース（Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来品（conv）」）を粉砕および分級することによって得られた微細ラクトースのＳＥＭ画像である。
【図３】図３は、本明細書に記載されている発明に従って製造されたラクトースのＳＥＭ画像である。
【図４】図４は、従来の微細ラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースのＳｙｍｐａｔｅｃによって測定された粒径分布を示している。図４は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまな粒径分布を示している。
【図５】図５は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図６】図６は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図７】図７は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図８】図８は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図９】図９は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図１０】図１０は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図１１】図１１は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図１２】図１２は、従来のラクトースを用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１３】図１３は、ＤＣＬ（「直接結晶化ラクトース（directly crystallized lactodse）」）を用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１４】図１４は、従来のラクトースを用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１５】図１５は、ＤＣＬ（「直接結晶化ラクトース」）を用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１６】図１６は、さまざまなラクトース含有混合物の圧密圧縮度(compaction compressibility)を示している。
【図１７】図１７は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図１８】図１８は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図１９】図１９は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図２０】図２０は、さまざまな混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図２１】図２１は、さまざまなラクトース含有混合物についてのカスケードインパクション（ＣＩ）データを示している。
【図２２】図２２は、さまざまなラクトース含有混合物についての総不純物データを示している。
【図２３】図２３は、さまざまなラクトース含有混合物についての不純物プロフィールデータを示している。
【図２４】図２４は、さまざまなラクトース含有混合物についてのアッセイデータを示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書中で説明されている実施形態（これは、図面において言及されている実施形態を包含する）に関連して、本発明について説明する。当然のことながら、これらの実施形態は、本発明を例証するために示されており、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではない。そのような実施形態は、それぞれ互いに排他的に実施され得るかまたは排他的には実施されないこともある。
【００１０】
上記においてまたは下記において、本明細書中において引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願について参照により組み入れられるということが具体的にかつ個別的に示されているのと同程度に、参照によりそれらの全体を本明細書に組み入れる。
【００１１】
本明細書および添付の「特許請求の範囲」で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｏｎｅ」が、内容によって別途明らかに示されれていない限り、複数のものについての言及も包含しているということは、留意されなくてはならない。
【００１２】
本明細書中で使用されている用語「Ｘ５０」は、レーザー回折粒子サイジングシステムによって容積に基づいて測定された直径中央値（μｍ）を意味する。即ち、該粒子の５０容積％はその直径よりも小さく、５０容積％はその直径よりも大きい。用語「Ｘ９０］は、該粒子の９０％がその直径よりも小さくかつ１０％がその直径よりも大きい、容積に基づいて測定された直径中央値（μｍ）を意味する。用語「Ｘ１０］は、該粒子の１０％がその直径よりも小さくかつ９０％がその直径よりも大きい、容積に基づいて測定された直径中央値（μｍ）を意味する。測定システムとしては、例えば、「Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｈ０９３３」または「Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００」などを挙げることができる。
【００１３】
本発明に従えば、本明細書中で使用されている用語「ラクトース」は、広く解釈されるべきである。一例として、「ラクトース」は、ラクトースの物理的な結晶質形態、非晶質形態および多形形態を包含することが意図されており、そのようなものとしては、限定するものではないが、立体異性体であるα−ラクトース一水和物とβ−無水ラクトース、および、α−無水ラクトースなどを挙げることができる。上記で挙げたものの組合せを用いることもできる。ラクトース（即ち、乳糖（milk sugar））は、好ましくは、チーズホエーから得る。そのチーズホエーは、使用する方法に応じて、種々の形態で製造され得る。一実施形態では、複数のラクトース粒子は、α−ラクトース一水和物を含んでいる。一実施形態では、複数のラクトース粒子は、本質的にα−ラクトース一水和物よりなる。一実施形態では、複数のラクトース粒子は、α−ラクトース一水和物よりなる。一実施形態では、α−ラクトース一水和物は、少なくとも９６パーセントのアノマー純度を有し得る。本明細書中で使用される用語「微細ラクトース（fine lactose）」は、約５〜２０マイクロメートルの直径中央値（「Ｘ５０」）を有するラクトースであると解釈されるべきである。本明細書中で使用されている場合、用語「粒子(particle)」は、さまざまな程度の不規則性および／もしくは不均質性を有し得る粒子または規則性および／もしくは均質性を有し得る粒子を含み得るさまざまな形状、サイズおよび／または組織（texture）の粒子を包含するように広く解釈されるべきである。本明細書中で使用される場合、「種晶粒子（seed particle）」は、本明細書中において個別的に記載されているように、結晶化を開始させるために使用されるラクトース粒子を包含するように広く解釈されるべきである。
【００１４】
本発明の方法において使用されるラクトース（即ち、「種晶粒子」）は、さまざまなサイズ分布を有し得る。本発明の目的のためには、ラクトース種晶粒子は、ナノサイズである。ナノサイズ種晶粒子は、約０．１、０．２、０．３、０．４または０．５μｍの下端から約０．６、０．７、０．８、０．９または１．０μｍの上端までの範囲のＸ５０を有し得る。ナノサイズラクトース粒子は、例えば、ナノ粉砕されたラクトースであり得る。
【００１５】
複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる種晶粒子は、種々の溶液中に存在させることが可能であり、それらはいずれも、「種晶懸濁液（seed suspension）」と称することができる。例えば、一実施形態では、種晶懸濁液は、水混和性有機溶媒中のナノサイズラクトース種晶粒子のスラリーであり、これらはいずれも、「種晶スラリー（seed slurry）」と称することができる。第２の実施形態では、種晶懸濁液は、０．１〜１．０μｍのサイズ範囲を有するナノ粉砕されたラクトース粒子のスラリーである。本明細書中で使用される用語「混和性（miscible）」は、部分的に混和性である溶媒と完全に混和性である溶媒の両方を包含するように広く解釈されるべきである。本明細書中で使用される用語「完全に混和性（totally miscible）」は、相が分離することなく任意の比率で混合可能であると定義される。本明細書中で使用される用語「部分的に混和性（partially miscible）」は、相の分離を伴わずに全ての比率で混和できるとは限らないと定義される。種々の実施形態において、該水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールまたはそれらの混合物から選択することができる。一実施形態では、水混和性有機溶媒はアセトンである。
【００１６】
本発明の一実施形態では、複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる種晶懸濁液は、該ナノサイズラクトース粒子に結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露するのに先立って第２の溶液に添加し得る。一実施形態では、第２の溶液は、過飽和ラクトース溶液であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「過飽和の」は、溶媒が所与の温度において安定である量よりも多い量の溶質を含んでいる状態を意味する。過飽和は、所与の温度における飽和濃度を超える溶質の過剰濃度として定義し得る。
【００１７】
本発明の一実施形態では、該第２の溶液は塩基を含んでいる。例えば、該塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＮａＨＣＯ３であることができる。例えば、一実施形態では、第２の溶液は、０．５Ｍ  ＮａＯＨを含み得る。０．５Ｍ  ＮａＯＨは、種晶物質を添加する前の該第２の溶液の０．５、１．０または２．０％溶液容積であり得る。
【００１８】
本発明の一実施形態では、塩基は、複数のナノサイズラクトース粒子の添加に先立って、かつ、結晶化を引き起こすのに十分な条件に複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる溶液を曝露するのに先立って、第２の溶液に添加することができる。例えば、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＮａＨＣＯ３であることができる。例えば、一実施形態では、塩基は、０．５Ｍ  ＮａＯＨであることができる。
【００１９】
一実施形態では、第２の溶液は水混和性貧溶媒（anti-solvent）を含んでいる。例えば、貧溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物であり得る。一実施形態では、貧溶媒は、複数のナノサイズラクトース粒子の播種に先立って第２の溶液に添加する。さらに、一実施形態では、貧溶媒を含んでいる第２の溶液は、播種前の溶液の容積当たり、２５、３０、３５、４０または４５％容積貧溶媒であり得る。
【００２０】
さらに、一実施形態では、第２の溶液は、水混和性貧溶媒および塩基を含み得る。
【００２１】
本発明は、特定の直径中央値を有する結晶状ラクトースを形成させる方法を提供する。該方法は、複数のナノサイズラクトース粒子から複数のラクトース粒子が形成されるように、複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる溶液を該ナノサイズラクトース粒子に結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露することを含む。
【００２２】
複数のナノサイズラクトース粒子を含んでいる溶液を結晶化を引き起こすのに十分な条件に曝露するステップは、さまざまな条件下で実施し得る。例えば、一実施形態では、そのようなステップは、該溶液が約−０．１、−０．２、−０．３、−０．４、−０．５℃／分の下端から約−１、−２、−３、−４、−５℃／分の上端までの範囲の速度で直線的に冷却されるように実施することができる。別の実施形態では、そのようなステップは、該溶液が−０．６℃／分の速度で冷却されるように実施することができる。第３の実施形態では、そのようなステップは、該溶液が逆冷却プロフィールによって冷却されるように実施し得る。一例においては、理論によって束縛されるものではないが、逆冷却は、等式「Ｔ（ｔ）＝Ｔｉ−（Ｔｉ−Ｔｆ）（ｔ／ｔｆ）３」（ここで、Ｔ（ｔ）は時間ｔにおける温度であり、Ｔｉは初期温度であり、Ｔｆは最終温度であり、ｔｆはバッチ時間である）によって記述される逆冷却曲線に従い得る。第４の実施形態では、そのようなステップは、該溶液が段階的に冷却されるように実施することができる。本明細書中で使用される用語「段階的に冷却（step cooled）」は、溶液が最初はゆっくりと冷却され、その後、結晶化が進むにつれてより速く冷却される冷却プロフィールとして定義される。該冷却プロフィールは、漸進的に増大する冷却速度からなる一連の直線状冷却プロフィールによって近似することができる（例えば、どのような曲線であっても、一連の相互に接続した直線で近似することができる）。例えば、播種された溶液は、−０．２１℃／分で５０℃から３５℃まで冷却し、その後、−０．５７℃／分で２０℃まで冷却することができる。
【００２３】
本発明による方法は、任意的なさらなる態様を含み得る。例えば、得られた結晶化ラクトース粒子（「ラクトーススラリー」）は、場合により、単離処置に付すことができる。単離された結晶化ラクトース粒子は、場合により、乾燥処置に付すことができる。一実施形態では、結晶化ラクトース粒子は、濾過したのち、１過剰ケーク容積の２０％アセトン／水で洗浄し、１過剰ケーク容積の４０％アセトン／水で洗浄し、続いて、１過剰ケーク容積の１００％アセトンで２回洗浄することができる。次いで、そのラクトースを、真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させることができる。第２の実施形態では、ラクトーススラリーは、濾過したのち、１過剰容積の４０％アセトン／水溶液で洗浄し、続いて、１過剰ケーク容積の１００％アセトンで２回洗浄することができる。次いで、そのラクトースを、真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させることができる。さらなる実施形態では、該結晶化ラクトース粒子は、接触乾燥機（例えば、図１に示されている「Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｒｙｅｒ」）を用いて乾燥させることができる。別の実施形態では、該結晶化ラクトース粒子は、遠心分離によって、例えば、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｅｚ−２遠心分離機（GeneVac Inc., Valley Cottage, NY）と一緒に５．０μｍフィルターを用いる遠心分離によって乾燥させることができる。別の実施形態では、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｅｚ−２遠心分離機と一緒に１０．０μｍフィルターを用いることができる。上記に加えて、当技術分野において知られている別の条件を用いることも可能であるということは理解される。
【００２４】
本発明の方法と併せて、当技術分野で知られている別の手順を用いることが可能である。そのような別の手順は、多くの場合、結晶化方法に関連した手順である。そのような手順の例としては、限定するものではないが、清浄化および衛生化、容器の前洗浄ならびにバッチ間清浄化などがある。多くの種類の構造的形態を使用することができる。例えば、本発明の方法は、市販容器内で実施可能である。一実施形態では、例えば、該方法は、１６００Ｌ容のＤｅ  Ｄｉｅｔｒｉｃｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ容器（De Dietrich Process Systems, Inc., Union, NJ）内で実施することができる。
【００２５】
本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子は、特定の直径中央値を有する複数のラクトース粒子を含んでいる。該乾燥結晶化ラクトース粒子は、約４、５、６または７μｍの下端から約１０、１５または２０μｍの上端までの範囲のＸ５０を有し得る。一実施形態では、直径中央値の一範囲は、約４μｍ〜約２０μｍである。別の実施形態では、直径中央値の一範囲は、約４μｍ〜約１５μｍである。第３の実施形態では、直径中央値の一範囲は、約４μｍ〜約１０μｍである。第４の実施形態では、直径中央値の一範囲は、約４μｍ〜約６μｍである。第５の実施形態では、直径中央値の一範囲は、約５μｍ〜約８μｍである。
【００２６】
記載されている本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子を、約４０、５０または６０μｍの下端から約７０、８０、９０または１００μｍの上端までのＸ５０を有する第２の複数のラクトース粒子（該第２の複数のラクトース粒子は、「粗ラクトース粒子」と称することができる）とさらに合して、ラクトース粒子の混合物を製造することができる。
【００２７】
一実施形態では、本発明に従って製造された結晶化ラクトース粒子を少なくとも１種類の医薬と合して、医薬製剤を形成させることができる。
【００２８】
一実施形態では、記載されている本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子と約４０、５０または６０μｍの下端から約７０、８０、９０または１００μｍの上端までのＸ５０を有する第２の複数のラクトース粒子を含んでいるラクトース粒子混合物を少なくとも１種類の医薬と合して、医薬製剤を形成させることができる。
【００２９】
別の態様において、本発明は、本発明の方法によって形成された医薬製剤、および、そのような製剤を含んでいる吸入装置を包含し得る。例えば、該医薬製剤は、吸入に好適な乾燥粉末医薬製剤であり得る。本発明の目的のための医薬としては、さまざまな医薬活性成分、例えば、吸入療法において有用な医薬活性成分などがある。一般に、用語「医薬(medicament)」は、広く解釈されるべきであり、限定するものではないが、活性剤(active)、薬物(drug)および生物活性剤(bioactive agent)などを包含し、さらに、生物薬剤(biopharmaceutical)なども包含する。種々の実施形態は、微粉末化形態で存在する医薬を含み得る。例えば、適切な医薬は、例えば、以下のものから選択することができる：鎮痛剤（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ）；狭心症製剤（anginal preparation）（例えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー剤（例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル）；抗感染症剤（例えば、セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジン）；抗ヒスタミン剤（例えば、メタピリレン）；抗炎症剤（例えば、抗炎症性ステロイド、ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）エステル、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル２−フロエートおよび（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１７−｛［（フルオロメチル）チオ］カルボニル｝−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イル４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート）；鎮咳薬（例えば、ノスカピン）；気管支拡張剤（例えば、アルブテロール（例えば、硫酸塩として）、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、ビトルテロール、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−（フェニルエトキシ）(henylethoxy)プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン）、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−���−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミドおよび８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）；利尿薬（例えば、アミロライド）；抗コリン作動薬（例えば、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン）；治療用タンパク質およびペプチド（例えば、インスリン）。上記で示したものに加えて、上記医薬の活性および／または安定性を最適化するために、適切な場合には、該医薬を、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または、酸付加塩として）、または、エステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または、溶媒和物（例えば、水和物）として使用できるということは、当業者には明らかであろう。さらにまた、適切な場合には、該医薬を純粋な異性体の形態（例えば、Ｒ−サルブタモールまたはＲＲ−ホルモテロールなど）で使用できるということも、当業者には明らかであろう。
【００３０】
本発明による医薬製剤を用いて投与するための特定の医薬としては、本明細書中で定義されている呼吸器の状態の吸入療法による治療において有用な抗アレルギー剤、気管支拡張剤、βアゴニスト（例えば、長時間作用型βアゴニスト）および抗炎症性ステロイド、例えば、クロモグリケート（例えば、ナトリウム塩として）、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、ビトルテロール、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル）フェニルホルムアミド、８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオン酸エステル）、フルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸エステル）、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、トリプレダン（tripredane）、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンなどを挙げることができる。勃起障害の治療において有用な医薬（例えば、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬、例えば、アルプロスタジルおよびクエン酸シルディナフィルと一緒に用いられる塩酸バルデナフィル）も使用できる。吸入器と共に使用可能な医薬は、本明細書に記載されているものに限定されることはないということは、理解されるべきである。
【００３１】
サルメテロール（特に、キシナホ酸サルメテロール）、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
本発明の医薬製剤には、必要に応じて、２種類以上の医薬の組合せを含ませることができるということは、当業者には理解されるであろう。呼吸器疾患（例えば、本明細書中に記載されている呼吸器疾患）の治療および／または予防に関し、２種類の活性成分を含む製剤が知られており、例えば、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）とブデソニド、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）とフルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルとして）、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）とベクロメタゾン（ジプロピオン酸エステルとして）などが好ましい。
【００３３】
一実施形態では、使用し得る特定の組合せは、βアゴニスト（例えば、長時間作用型βアゴニスト）と抗炎症性ステロイドとの組合せである。一実施形態は、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまたはその塩（特に、キシナホ酸塩）との組合せを包含する。本発明の製剤中におけるサルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの比率は、好ましくは、４：１〜１：２０の範囲内である。その２種類の薬物は、同じ比率または異なった比率で、さまざまな方法で、同時に、順次に、または、独立に投与することができる。種々の実施形態において、吸入器の計量供給された各用量または１回の作動には、典型的には、２５μｇ〜１００μｇのサルメテロールおよび２５μｇ〜５００μｇのプロピオン酸フルチカゾンが含まれている。該医薬製剤は、１日当たりさまざまな投与回数に従う製剤として投与することができる。一実施形態では、該医薬製剤は、１日に２回投与する。
【００３４】
種々の医薬製剤中で使用し得る医薬の特定の組合せについての実施形態は、以下のとおりである：
（１）  プロピオン酸フルチカゾン１００μｇ／サルメテロール５０μｇ；
（２）  プロピオン酸フルチカゾン２５０μｇ／サルメテロール５０μｇ；
（３）  プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ／サルメテロール５０μｇ。
【００３５】
種々の実施形態において、医薬製剤は、吸入可能なさまざまな製剤の形態で存在させることができる。一実施形態では、医薬製剤は、乾燥粉末製剤の形態で存在し、そのような製剤は、既知技術に従って製剤化することができる。吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末製剤は、例えば、吸入器または吹き入れ器(insufflator)で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）、または、ブリスター（例えば、積層アルミニウム箔製）に入れて供することができる。粉末混合製剤は、一般に、本発明の化合物と適切な粉末基剤（これは、ラクトースを含み、さらに、場合により、少なくとも１種類のさらなる賦形剤（例えば、担体、希釈剤など）を含んでいてもよい）からなる吸入用粉末混合物を含んでいる。種々の実施形態において、各カプセルまたはカートリッジには、一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの少なくとも１種類の医薬を含有させることができる。一実施形態では、製剤は、例えば共沈またはコーティングなどにより、少なくとも１種類の医薬および１種類または２種類以上の賦形剤物質を含む粒子に形成させることができる。乾燥粉末として使用する場合、製剤をパッケージ化することは、単位用量送達または複数用量送達のために適切であり得る。複数用量送達の場合、製剤は、予め計量しておくことが可能である（例えば、「Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）」の場合：ＧＢ  ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号、同第６，５３６，４２７号および同第６，７９２，６４５号を参照されたい；または、「Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ」の場合：ＧＢ  ２１７８９６５、ＧＢ  ２１２９６９１およびＧＢ  ２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号を参照されたい）、または、使用時に計量することも可能である（例えば、「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ」の場合：ＥＰ  ６９７１５を参照されたい；または、米国特許第６，３２１，７４７号に記載されているデバイスの場合）。単位用量デバイスの一例は、「Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）」（ＧＢ  ２０６４３３６を参照されたい）である。一実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入デバイスは、その長さ方向に沿って配置された複数の穴を有するベースシートおよび複数の容器を画定するためにベースシートに密閉しているが剥離可能にシールされている蓋シート（lid sheet）から形成された細長いストリップを含んでおり、ここで、各容器は、その中に、少なくとも１種類の医薬およびラクトースを含む吸入可能な製剤（ここで、該製剤は、場合により別の賦形剤も一緒に含んでいてもよい）を有している。好ましくは、該ストリップは、巻き取ってロールとするのに充分な柔軟性を有している。該蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部分を有しており、該先端部分の少なくとも１つは、巻き上げ手段に付着するように作られている。さらにまた、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の気密シールは、それらの幅全体に及んでいる。該蓋シートは、好ましくは、該ベースシートの第１の端部から長手方向にベースシートから剥がすことができる。
【００３６】
本発明の方法で形成された医薬製剤は、多くの種類の呼吸器疾患の治療において使用することができる。そのような呼吸器の状態としては、限定するものではないが、可逆的気道閉塞を伴う疾患および状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘息様気管支炎（wheezy bronchitis）、気腫）、気道感染症および上部気道疾患（例えば、鼻炎、例えば、アレルギー性鼻炎および季節性鼻炎）などを挙げることができる。そのような治療は、医薬を哺乳動物に送達することにより実施する。本明細書において「治療（treatment）」について言及されている場合、その言及が、既存の状態を対象とするのと同様に予防にも及ぶということは、当業者には理解されるであろう。従って、上記を考慮して、別の態様において、本発明は、呼吸器疾患を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、製薬上有効な量の医薬製剤を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するステップを含む。本発明の目的のために、用語「製薬上有効な量（pharmaceutically effective amount）」は、広く解釈されるべきであり、該疾患の治療を包含する。一実施形態では、投与は、本明細書に記載されている吸入デバイスを用いて実施する。一実施形態では、投与は、鼻内吸入または経口吸入により実施する。
【００３７】
本発明は、さらにまた、結晶状ラクトース粒子を包含する。結晶状ラクトース粒子は、本明細書中に開示されている方法のいずれに従っても製造することができる。本発明に従って製造された結晶化ラクトースは、従来の微細ラクトースと比較して、より滑らかな表面およびより均一な粒径を有しているように見える。該ラクトースは、結果としてラクトース一水和物が生じるように結晶化させることができる。該ラクトース粒子は、直接結晶化させることができる。即ち、単一バッチから形成させることができる。第１の実施形態では、本発明に従って製造された結晶化ラクトース粒子の粒径は、約１ミクロンのＸ１０および約２０ミクロンのＸ９０によって特徴づけられる。第２の実施形態では、本発明に従って製造された結晶化ラクトース粒子の粒径は、約２ミクロンのＸ１０および約１５ミクロンのＸ９０によって特徴づけられる。上記実施形態のいずれも、対数粒子分布（logarithmic particle distribution）（即ち、ガウス分布）を有し得る。
【００３８】
製造されたラクトースは、一定の狭い粒径分布を有し得る。そして、個々の粒子は、滑らかで、粉砕によって損傷されないであろう。
【００３９】
ＤＣＬラクトース製剤の流動性は、対応する従来の微細ラクトース製剤と比較して、セロビオースオクタアセテート（ＣＯＡ）の添加によって受ける影響が少ないように思われ得る。潜在的に、流動性に対して何らかの影響を及ぼすかまたは殆ど影響を及ぼすことなく、より多くのＣＯＡをＤＣＬラクトース製剤に添加可能であろう。また、ＣＯＡは充填性能には影響しないであろう。
【実施例】
【００４０】
以下の実施例は、本発明を例証することを意図したものであり、「特許請求の範囲」によって規定される本発明の範囲を限定するものではない。
【００４１】
表１は、実施例において例証されている結晶化の実施形態で用いられる溶液および方法について説明したものである。
【表１】
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【００４２】
種晶スラリーは、０．２〜０．３ミクロンのナノ粉砕されたラクトース粒子を用いて調製した。その粒子のサイズは、走査型電子顕微鏡検査法によって測定した。ラクトースは、酸化ジルコニウム製ビーズを用いる「Ｄｒａｉｓ  Ｃｏｓｍｏ  ５  ビーズミル」（Buhler GmbH, Zweigniederlassung Mannheim, Grinding and Dispersing Technology, Grosser Stellweg 16, 68519 Viernheim, Germany）を使用してナノ粉砕した。２．５ｋｇの微粉化ラクトース粒子を２５Ｌのアセトンに懸濁させた。その懸濁液を、ローター速度約１４００ｒｐｍおよび電力入力約３．４ｋｗにセットしたミルを通して循環させた。粉砕を、約１５時間継続した。
【００４３】
「Ｓｙｍｐａｔｅｃ」は、「System-Partikel-Technik, Am Pulverhaus 1, D-38678 Clausthal-Zellerfeld, Germany」に位置している「Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ」のことである。
【００４４】
実施例１
結晶化手順
ラクトース溶液Ａを５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて６０ｍｇの種晶を播種した。得られたスラリーを、次に、等式「Ｔ（ｔ）＝Ｔｉ−（Ｔｉ−Ｔｆ）（ｔ／ｔｆ）３」（ここで、Ｔ（ｔ）は時間ｔにおける温度であり、Ｔｉは初期温度であり、Ｔｆは最終温度であり、ｔｆはバッチ時間である）によって記述される逆冷却曲線に従って、１０時間かけて５０℃から２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。そのラクトースのＸ５０は、１６．６２μｍであった。
【００４５】
実施例２
結晶化手順
ラクトース溶液Ａを５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて１８０ｍｇの種晶を播種した。得られたスラリーを、次に、−０．６℃／分の直線状冷却速度を用いて２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。Ｘ５０は、８．９６μｍであった。
【００４６】
実施例３
結晶化手順
９０℃で１％溶液容積の０．５Ｍ  ＮａＯＨをラクトース溶液Ａに添加した後、５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて１８０ｍｇを播種した。得られたスラリーを、−０．６℃／分の直線状冷却速度を用いて２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。Ｘ５０は、８．５３μｍであった。
【００４７】
実施例４
結晶化手順
９０℃で２％溶液容積の０．５Ｍ  ＮａＯＨをラクトース溶液Ａに添加した後、５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて１８０ｍｇを播種した。得られたスラリーを、−０．６℃／分の直線状冷却速度を用いて２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。Ｘ５０は、９．９６μｍであった。
【００４８】
実施例５
結晶化手順
９０℃で３％溶液容積の０．５Ｍ  ＮａＯＨをラクトース溶液Ａに添加した後、５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて１８０ｍｇを播種した。得られたスラリーを、−０．６℃／分の直線状冷却速度を用いて２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。Ｘ５０は、９．８８μｍであった。
【００４９】
実施例６
結晶化手順
９０℃で４％溶液容積の０．５Ｍ  ＮａＯＨをラクトース溶液Ａに添加した後、５０℃に冷却し、播種方法Ａを用いて１８０ｍｇを播種した。得られたスラリーを、−０．６℃／分の直線状冷却速度を用いて２０℃に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。Ｘ５０は、１０．３１μｍであった。
【００５０】
実施例７
結晶化手順
６０℃で２５％ｖ／ｖエタノール／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加した。次に、その溶液に、１８０ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、６０℃から２０℃まで−０．６℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は８．６１μｍであった。
【００５１】
実施例８
結晶化手順
５５℃で２５％ｖ／ｖアセトン／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加した。次に、その溶液に、１８０ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５５℃から２０℃まで−０．６℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は６．７９μｍであった。
【００５２】
実施例９
結晶化手順
５０℃で４５％ｖ／ｖアセトン／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から２０℃まで−０．４３℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は５．６３μｍであった。
【００５３】
実施例１０
結晶化手順
５０℃で４５％ｖ／ｖエタノール／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から２０℃まで−０．４３℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は５．０８μｍであった。
【００５４】
実施例１１
結晶化手順
５０℃で４５％ｖ／ｖエタノール／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から２０℃まで−０．４３℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は４．９９μｍであった。
【００５５】
実施例１２
結晶化手順
５０℃で３０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液を１％の０．５Ｍ  ＮａＯＨを含んでいるラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から３５℃まで−０．２１℃／分で冷却し、その後、２０℃まで−０．５７℃／分で冷却することにより、段階的に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は６．５５μｍであった。
【００５６】
実施例１３
結晶化手順
５０℃で４０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から３５℃まで−０．２１℃／分で冷却し、その後、２０℃まで−０．５７℃／分で冷却することにより、段階的に冷却した。単離方法Ａを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は４．３６μｍであった。
【００５７】
実施例１４
結晶化手順
９０℃で加熱することにより、３８４ｇのラクトースを３６０ｍＬの水に溶解させた。そのラクトース溶液に、５０℃で、４０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液を添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて６ｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から３５℃まで−０．２１℃／分で冷却し、その後、２０℃まで−０．５７℃／分で冷却することにより、段階的に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は５．８１μｍであった。
【００５８】
実施例１５
結晶化手順
５０℃で４０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液をラクトース溶液Ａに添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて５００ｍｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から２０℃まで−０．４３℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は６．４４μｍであった。
【００５９】
実施例１６
結晶化手順
９０℃で加熱することにより２２４ｇのラクトースを２１０ｍＬの水に溶解させた。そのラクトース溶液に、５０℃で、４０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液を添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて３．５ｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から２０℃まで−０．４３℃／分で直線状に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。得られたラクトースのＸ５０は６．１３μｍであった。
【００６０】
実施例１７
結晶化手順
９０℃で加熱することにより３８４ｇのラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  バッチ「Ａ」）を３６０ｍＬの水に溶解させた。そのラクトース溶液に、５０℃で、４０％ｖ／ｖアセトン／水の溶液を添加し、得られた溶液に、５０℃で、播種方法Ｂを用いて６ｇの種晶を播種した。播種された溶液を、５０℃から３５℃まで−０．２１℃／分で冷却し、その後、２０℃まで−０．５７℃／分で冷却することにより、段階的に冷却した。単離方法Ｂを用いてラクトースを単離した。そのラクトースをアセトンに再懸濁させ、濾過して液体を除去し、得られたウェットケークを、撹拌加熱された真空槽からなるＳｉｅｍｅｎｓ社製の特注実験室用接触乾燥機を用いて乾燥させた。物質を、２００ｍｂａｒ、３０℃、撹拌速度１０ｒｐｍで乾燥させた。投入量（湿重量）は３７．６７ｇであった。最終的な乾燥重量は２４．８４ｇであった。溶媒の質量分率は３４％であった。乾燥中の減量をモニターし、最初から終わりまで記録した。得られたラクトースのＸ５０は５．７７μｍであった。
【００６１】
実施例１８
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
（a）従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来微細（Conv Fine）」）および（b）本発明に従って製造された微細ラクトースの走査型電子顕微鏡写真。少量（１０ｍｇ未満）の各サンプルを、小さなブラシを用いて、アルミニウム製ＳＥＭスタブの上に貼り付けられているカーボンエレクトロダグタブの上に微細に分散させた。次に、これらに、「ＥＭＳＣＯＰＥ  ＦＤ５００スパッターコーティングユニット」（Quorum Technologies, UK）を用いて金をコーティングした。次に、そのサンプルを、「Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＸＬ１２０走査型顕微鏡写真」で撮像した。図１は、投入された従来のラクトースのＳＥＭを表しており、図２は、本発明に従って製造されたラクトースのＳＥＭ写真を表している。
【００６２】
実施例１９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「微細従来（Fine Conv）」）、本発明に従って製造されたラクトース（「微細ＤＣＬ（Fine DCL）」）、従来の粗ラクトース（Friesland Foods Domo, Netherlands）（「粗従来（Course Conv）」）および本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトース（「粗ＤＣＬ（Course DCL）」）の粒径分布（「ＰＳＤ」）を示す。ｑ３＊（ｘ）＝累積分布。ｑ３ｌｇ（ｘ）＝対数密度分布（log density distribution）。Ｓｙｍｐａｔｅｃ粒径測定機を用いて、同一粒子サイジング法により粒径分布を比較した。各分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、Ｖｉｂｒｉフィーダー（Sympatec）およびＲｏｄｏｓ分散機（Sympatec）で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１．５ｂａｒ、Ｒ５レンズ。図４は、さまざまな粒径分布を示している。
【００６３】
実施例２０
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「微細従来（Fine Conv）」）、本発明に従って製造されたラクトース（「微細ＤＣＬ（Fine DCL）」）、従来の粗ラクトース（「粗従来（Course Conv）」）および本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトース（「粗ＤＣＬ（Course DCL）」）の粒径分布（「ＰＳＤ」）を示す。Ｍａｌｖｅｒｎ湿式分散法を用いて、同一粒子サイジング法により粒径分布を比較した。Ｙ軸左：容積％。Ｙ軸右：累積容積％。図５は、さまざまな粒径分布を示している。
【００６４】
実施例２１
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）、本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）、従来の粗ラクトース（Friesland Foods Domo, Netherlands）および本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースの粒径分布（「ＰＳＤ」）を示す。粒径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ粒径測定機を使用し、および、Ｍａｌｖｅｒｎ湿式分散法を用いて、測定した。
【００６５】
各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１．５ｂａｒ、Ｒ５レンズ、Ｘ５０＝Ｄ（ｖ，０．５）。表２に、サイズ測定データを記載する。
【表２】
2010500373.tif 000003
【００６６】
実施例２２
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）、従来の微細ラクトース（Lot “Ｂ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースおよび従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）の粒径スパンを示す。スパン＝（Ｘ９０−Ｘ１０）／Ｘ５０（Ｓｙｍｐａｔｅｃデータ）。スパンは、粒径分布の幅の尺度である。Ｘ９０＝容積基準で累積篩下分布（cumulative undersize distribution）の１０％に相当する粒子直径（μｍ）。Ｘ１０＝容積基準で累積篩下分布の９０％に相当する粒子直径（μｍ）。Ｘ５０＝容積基準で累積篩下分布の５０％に相当する粒子直径（μｍ）。表３に、これらの値を記載する。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１．５ｂａｒ、Ｒ５レンズ。
【表３】
2010500373.tif 000004
【００６７】
実施例２３
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）の製造過程および最終的な混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの製造過程および最終的な混合物の粒径。Ｓｙｍｐａｔｅｃ（乾式分散）法およびＭａｌｖｅｒｎ（湿式分散）法の両方によって混合物のサイズを測定した。製造過程の混合物は、組み合わせられたラクトースのみを含んでいる。最終的な混合物は、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドを含んでいる。表４に、さまざまな粒径が示されている。
【００６８】
上記混合物は、表５に従って調製した。ＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物は、以下のように調製する：（１）粗ＤＣＬを７１０μｍ篩で篩う；（２）約８５７ｇの粗ＤＣＬをＴＲＶ８混合機［GEA Aeromatic Fielder Ltd, GEA Process Engineering Ltd., United Kingdom］に添加する；（３）混合機内の粗ＤＣラクトースの上に約１１９ｇの微細ＤＣＬを添加する；（４）その微細ＤＣラクトースの上に約８５７ｇの粗ＤＣＬを添加する；（５）前記ラクトースを５７５ｒｐｍで１分間混合する；（６）２９ｇのＤＣラクトース混合物を取り出す；（７）残りのＤＣラクトース混合物を５７５ｒｐｍで１分間混合する；（８）約２２９ｇのＤＣラクトース混合物を取り出す；（９）混合機内に残っているＤＣラクトースの間に約１７５ｇのＣＯＡを挟み入れる；（１０）ＤＣラクトースとＣＯＡの混合物を５７０ｒｐｍで１０分間混合する；（１１）１１ｇのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物を取り出す；（１２）ステンレススチール製ボウル内でステンレススチール製スパチュラを用いて約２．３１ｇの３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）を約２５ｇのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物と混合する。このＤＣラクトース／ＣＯＡ／薬物物質混合物を混合機内に残っているＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物の間に挟み入れる。そのボウルをＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物で３回ドライリンスする；（１３）この最終的なＤＣラクトース／ＣＯＡ／薬物物質混合物を５７０ｒｐｍで１０分間混合する。
【００６９】
ＣＬ／ＣＯＡ混合物は、総量で１７４５ｇの粗ＣＬに対してステップ（２）において約８７２．５ｇの粗ＣＬを使用し、ステップ（３）において約８８ｇの微細ＣＬを使用し、かつ、ステップ（４）において約８２．５ｇの粗ＣＬを使用する以外は、前の段落で記載したＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物について記載されているのと同様にして調製する。
【００７０】
ＤＣラクトース二成分混合物は、上記ステップ８からのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物の第１段階で得られた２００ｇのラクトースプレミックスを用いて調製する。このＤＣ／ＣＯＡ混合物の５０ｇを、１Ｌ容ボウルを有するＱＭＭ混合機（Donsmark Process Technology, Denmark）の中に入れた。ステンレススチール製の容器およびスパチュラを用いて約０．２６４ｇの薬物物質を約５ｇのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物と混合した後、混合機の頂部に添加した。さらなる５０ｇのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物を混合機の頂部に添加する。このＤＣラクトース／ＣＯＡ／薬物混合物を、次に、７５０ｒｐｍで１０分間混合する。残りのＤＣラクトース／ＣＯＡ混合物を混合機の頂部に添加し、７５０ｒｐｍで９分間混合する。次に、得られた混合物を取り出して、５００μｍ篩で篩う。その混合物を混合機に戻し、７５０ｒｐｍで１分間さらに混合する。
【００７１】
ＣＬ二成分混合物は、ＤＣＬ／ＣＯＡプレミックスではなくＢＤＩ／ＣＯＡから得られたラクトースプレミックスを使用する以外はＤＣラクトース二成分混合物について記載されているのと同様にして調製する。
【００７２】
混合中の室内の相対湿度は、４８〜６０％であった。室温は、１８〜２０℃であった。
【００７３】
各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【００７４】
混合物の均質性は、表６に示されているように観察されると考えられる。％ｗ／ｗは、ラクトース混合物中の成分の所与の質量である。例えば、０．１％ｗ／ｗの３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび１０％のＣＯＡは、質量基準で、０．１％の３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、１０％のＣＯＡ、８９．９％のラクトースであろう。
【表４】
2010500373.tif 000005
【表５】
2010500373.tif 000006
【表６】
2010500373.tif 000007
【００７５】
実施例２４
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「ＣＬ混合物（CL blend）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。Ｓｙｍｐａｔｅｃ（乾式分散）法およびＭａｌｖｅｒｎ（湿式分散）法の両方によって混合物のサイズを測定した。粒径は、当初に、および３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後で測定した。表７［表８、Ware TM］。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【００７６】
実施例２５
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１．７μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図６に、粒径における比較が示されている。
【００７７】
実施例２６
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた４．９μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、表５に記載されているように調製した。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図７に、粒径における比較が示されている。
【００７８】
実施例２７
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１４．２μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図８に、粒径における比較が示されている。
【００７９】
実施例２８
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１．８μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図９に、粒径における差が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【００８０】
実施例２９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた４．５μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図１０に、粒径における差が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【００８１】
実施例３０
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１５μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図１１に、粒径における比較が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【００８２】
実施例３１
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の走査型電子顕微鏡検査、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の走査型電子顕微鏡検査。少量（１０ｍｇ未満）の各サンプルを、小さなブラシを用いて、アルミニウム製ＳＥＭスタブの上に貼り付けられているカーボンエレクトロダグタブの上に微細に分散させた。次に、これらに、「ＥＭＳＣＯＰＥ  ＦＤ５００スパッターコーティングユニット」（Quorum Technologies, United Kingdom）を用いて金をコーティングした。次に、そのサンプルを、「Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＸＬ１２０操作型電子顕微鏡写真」で撮像した。図１２〜図１５は、これらの物質のさまざまなＳＥＭ写真を示している。図１２は、従来のラクトース混合物のＳＥＭであり、図１３は、ＤＣラクトースを含んでいる混合物のＳＥＭであり、図１４は、従来のラクトースとＣＯＡを含んでいる混合物のＳＥＭであり、図１５は、ＤＣラクトースとＣＯＡを含んでいる混合物のＳＥＭである。
【００８３】
実施例３２
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの比表面積データ
微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来のラクトース［従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）]（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）の混合物の比表面積、ならびに、微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、ＤＣＬと３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）の混合物の比表面積を、吸収質（absorbate）として窒素を使用して、Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（「ＢＥＴ」）によって測定した。表面積データは、平衡蒸気圧においてラクトースに吸着されたガスの量を測定することによって得た。既知量の窒素を測定対象のサンプルを含んでいるセルの中に入れた。そのサンプルは、液体窒素を用いて、窒素の臨界温度よりも低い一定温度に維持する。表７に、結果が示されている。
【表７】
2010500373.tif 000008
【００８４】
実施例３３
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの圧密圧縮度
微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来のラクトース［従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）]（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物、ならびに、微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、直接結晶化ラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物について、圧密圧縮度を測定した。圧密圧縮度は、混合物の不安定な見かけ容積（unsettled apparent volume）と最終的なタップ容積（tapped volume）から計算した。不安定な見かけ容積および最終的なタップ容積は、手動で記録した。混合物の最終的なタップ容積は、サンプルをタップ密度試験装置内で５００回のタップに付したあとで記録した。圧密圧縮度＝１００×（タップかさ密度−初期かさ密度）／タップかさ密度。図１６に、圧密圧縮度の結果が示されている。
【００８５】
実施例３４
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースのかさ密度の一覧
微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来のラクトース［従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）]（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物、ならびに、微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、直接結晶化ラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物について、圧密圧縮度を測定した。圧密圧縮度および動的かさ密度（dynamic bulk density）は、混合物の不安定な見かけ容積と最終的なタップ容積から計算した。混合物の最終的なタップ容積は、サンプルをタップ密度試験装置内で５００回のタップに付したあとで手動で記録した。圧密圧縮度＝１００×（タップかさ密度−初期かさ密度）／タップかさ密度。動的かさ密度＝（タップかさ密度−初期かさ密度）２／タップかさ密度＋初期かさ密度。表８に、かさ密度の結果が記載されている。
【表８】
2010500373.tif 000009
【００８６】
実施例３５
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置と、当初の穴の開いていないブリスターおよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後の穴の開いたブリスターを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣＬラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「薬剤物質」）の混合物の微粒子質量の割合（％）（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１７に、ＦＰＭの結果が示されている。国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ００／０４４９９において教示されている改変充填法を用いて、４種類全ての混合物を１４用量Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ストリップの中に充填した。充填装置は、１０％圧密で１１〜１６ｍｇが充填されるようにセットした。ブリスター内で同程度の圧密化が保証されるように、混合物は一定容積となるように入れた。穴の開いたブリスターは、ピンを突き刺して約０．１４ｍｍ２の穴が開けられているブリスターと定義する。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減（reduced stage）Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、高速液体クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表さ���る。
【００８７】
実施例３６
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初に、および３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後で実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１８に、ＦＰＭの結果が示されている。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。２週間貯蔵した混合物は３０℃／６５％でむき出しで貯蔵した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【００８８】
実施例３７
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置を用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来のラクトース（Conv lactose）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初の穴の開いていないブリスターに対して、および３０℃／６５％相対湿度で２週間曝露した後の穴の開いたブリスターに対して実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３、ＦＰＭ±９５％信頼区間における差）。図１９に、ＦＰＭの結果が示されている。実施例３５において教示されている改変充填法を用いて、４種類全ての混合物を１４用量Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ストリップの中に入れた。充填装置は、１０％圧密で１１〜１６ｍｇが充填されるようにセットした。ブリスター内で同程度の圧密化が保証されるように、混合物は一定容積となるように入れた。穴の開いたブリスターは、ピンを突き刺して約０．１４ｍｍ２の穴が開けられているブリスターと定義する。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【００８９】
実施例３８
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下における本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初に、および３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後で実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３、ＦＰＭ±９５％信頼区間における差）。図２０に、ＦＰＭの結果が示されている。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。２週間貯蔵した混合物は３０℃／６５％でむき出しで貯蔵した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【００９０】
実施例３９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の全Ａｎｄｅｒｓｅｎインパクションカスケードデータ、ならびに、ＣＯＡの存在下における本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の全Ａｎｄｅｒｓｅｎインパクションカスケードデータ（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図２１に、カスケードインパクションデータが示されている。文字「Ｓ」は段階（stage）の略語であり、例えば、「Ｓ０」は段階０を示している。「Ｆ」はフィルターについて用いられている略語であり、「ＦＳ」はフィルター段階を表している。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で全Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。ＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５０：５０  アセトニトリル：水（０．０５容積％のトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）含有）；カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、２００×４．６ｍｍ  ５μｍ；流速：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＣＯＡに関してはＵＶ、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドに関しては蛍光）で測定した。
【００９１】
実施例４０
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）の存在下における、従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と組み合わせた従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）の空気動力学的中央粒子径（「ＭＭＡＤ」）および幾何標準偏差（「ＧＳＤ」）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）の空気動力学的質量中央粒子直径（「ＭＭＡＤ」）および幾何標準偏差（「ＧＳＤ」）。表９に、ＭＭＡＤとＧＳＤの結果が記載されている。ＭＭＡＤおよびＧＳＤは、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ：＜６０１＞ＡＥＲＯＳＯＬＳ，ＮＡＳＡＬ  ＳＰＲＡＹＳ，ＭＥＴＥＲＥＤ−ＤＯＳＥ  ＩＮＨＡＬＥＲＳ，ＡＮＤ  ＤＲＹ  ＰＯＷＤＥＲ  ＩＮＨＡＬＥＲＳ−ＭＥＴＥＲＥＤ−ＤＯＳＥ  ＩＮＨＡＬＥＲＳ  ＡＮＤ  ＤＲＹ  ＰＯＷＤＥＲ  ＩＮＨＡＬＥＲＳ”米国薬局方，２００６」に従って計算した。
【表９】
2010500373.tif 000010
【００９２】
実施例４１
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせられた本発明に従って製造された結晶化ラクトース（ＤＣＬラクトース）および従来のラクトースの不純物
４０℃および７５％相対湿度で２週間貯蔵する前および貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「活性剤」）の混合物の不純物、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の不純物。不純物は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）を用いて測定した。表１０に、不純物データが記載されている。
【表１０】
2010500373.tif 000011
【００９３】
実施例４２
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせた本発明に従って製造された結晶化ラクトース（ＤＣＬラクトース）および従来のラクトースの総不純物
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の総不純物、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の総不純物。不純物は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）を用いて測定した。図２２に、不純物データが示されている。
【００９４】
実施例４３
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの不純物プロフィール
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「ＢＤＩ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の不純物プロフィール、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の不純物プロフィール。不純物は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；-カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）を用いて測定した。図２３に不純物が示されている。相対保持時間は、主要な３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドのピークの保持時間との関係での特定の不純物の保持時間である。
【００９５】
実施例４４
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの混合物アッセイデータ
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの存在下における、従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と組み合わせた従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）の混合物アッセイデータ、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）の混合物アッセイデータ。分析は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）によって実施した。図２４にアッセイデータが示されている。
【００９６】
実施例４５
プローブ圧入データ
２０℃／７５％相対湿度に２４時間曝露した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv））と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物のプローブ圧入の力の変化、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物のプローブ圧入の力の変化について評価した。プローブ圧入の結果は、表１１に記載されている。示されているように、ＣＯＡを含んでいるＤＣＬ混合物では、プローブを当該物質に圧入するのに最も大きな力が必要である。
【表１１】
2010500373.tif 000012
【００９７】
本明細書中に記載されている実施形態（これは、図面および実施例において記載されている実施形態を非限定的に包含する）に関連して本発明について説明してきた。これらの実施形態は単に例証することのみを目的とするものであって、「特許請求の範囲」によって定められる本発明の範囲を限定するものではないということは、理解されるべきである。
【図１】
2010500373.tif 000013
【図２】
2010500373.tif 000014
【図３】
2010500373.tif 000015
【図４】
2010500373.tif 000016
【図５】
2010500373.tif 000017
【図６】
2010500373.tif 000018
【図７】
2010500373.tif 000019
【図８】
2010500373.tif 000020
【図９】
2010500373.tif 000021
【図１０】
2010500373.tif 000022
【図１１】
2010500373.tif 000023
【図１２】
2010500373.tif 000024
【図１３】
2010500373.tif 000025
【図１４】
2010500373.tif 000026
【図１５】
2010500373.tif 000027
【図１６】
2010500373.tif 000028
【図１７】
2010500373.tif 000029
【図１８】
2010500373.tif 000030
【図１９】
2010500373.tif 000031
【図２０】
2010500373.tif 000032
【図２１】
2010500373.tif 000033
【図２２】
2010500373.tif 000034
【図２３】
2010500373.tif 000035
【図２４】
2010500373.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月8日(2008.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【図１】図１は、医薬グレードのラクトース（Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来品（conv）」）を粉砕および分級することによって得られた微細ラクトースのＳＥＭ画像である。
【図２】図２は、本明細書に記載されている発明に従って製造されたラクトースのＳＥＭ画像である。
【図３】図３は、従来の微細ラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースのＳｙｍｐａｔｅｃによって測定された粒径分布を示している。
【図４】図４は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまな粒径分布を示している。
【図５】図５は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図６】図６は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図７】図７は、Ｍａｌｖｅｒｎによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図８】図８は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図９】図９は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図１０】図１０は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されたさまざまなラクトース含有混合物についての粒径の比較を示している。
【図１１】図１１は、従来のラクトースを用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１２】図１２は、ＤＣＬ（「直接結晶化ラクトース（directly crystallized lactodse）」）を用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１３】図１３は、従来のラクトースを用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１４】図１４は、ＤＣＬ（「直接結晶化ラクトース」）を用いた混合物のＳＥＭ写真である。
【図１５】図１５は、さまざまなラクトース含有混合物の圧密圧縮度(compaction compressibility)を示している。
【図１６】図１６は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図１７】図１７は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図１８】図１８は、さまざまなラクトース含有混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図１９】図１９は、さまざまな混合物についての微粒子質量（放出された用量％）を示している。
【図２０】図２０は、さまざまなラクトース含有混合物についてのカスケードインパクション（ＣＩ）データを示している。
【図２１】図２１は、さまざまなラクトース含有混合物についての総不純物データを示している。
【図２２】図２２は、さまざまなラクトース含有混合物についての不純物プロフィールデータを示している。
【図２３】図２３は、さまざまなラクトース含有混合物についてのアッセイデータを示している。
【図２４】図２４は、さまざまなラクトース含有混合物についてのアッセイデータを示している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明による方法は、任意的なさらなる態様を含み得る。例えば、得られた結晶化ラクトース粒子（「ラクトーススラリー」）は、場合により、単離処置に付すことができる。単離された結晶化ラクトース粒子は、場合により、乾燥処置に付すことができる。一実施形態では、結晶化ラクトース粒子は、濾過したのち、１過剰ケーク容積の２０％アセトン／水で洗浄し、１過剰ケーク容積の４０％アセトン／水で洗浄し、続いて、１過剰ケーク容積の１００％アセトンで２回洗浄することができる。次いで、そのラクトースを、真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させることができる。第２の実施形態では、ラクトーススラリーは、濾過したのち、１過剰容積の４０％アセトン／水溶液で洗浄し、続いて、１過剰ケーク容積の１００％アセトンで２回洗浄することができる。次いで、そのラクトースを、真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させることができる。さらなる実施形態では、該結晶化ラクトース粒子は、接触乾燥機（例えば、「Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｒｙｅｒ」）を用いて乾燥させることができる。別の実施形態では、該結晶化ラクトース粒子は、遠心分離によって、例えば、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｅｚ−２遠心分離機（GeneVac Inc., Valley Cottage, NY）と一緒に５．０μｍフィルターを用いる遠心分離によって乾燥させることができる。別の実施形態では、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｅｚ−２遠心分離機と一緒に１０．０μｍフィルターを用いることができる。上記に加えて、当技術分野において知られている別の条件を用いることも可能であるということは理解される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例１９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「微細従来（Fine Conv）」）、本発明に従って製造されたラクトース（「微細ＤＣＬ（Fine DCL）」）、従来の粗ラクトース（Friesland Foods Domo, Netherlands）（「粗従来（Course Conv）」）および本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトース（「粗ＤＣＬ（Course DCL）」）の粒径分布（「ＰＳＤ」）を示す。ｑ３＊（ｘ）＝累積分布。ｑ３ｌｇ（ｘ）＝対数密度分布（log density distribution）。Ｓｙｍｐａｔｅｃ粒径測定機を用いて、同一粒子サイジング法により粒径分布を比較した。各分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、Ｖｉｂｒｉフィーダー（Sympatec）およびＲｏｄｏｓ分散機（Sympatec）で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１．５ｂａｒ、Ｒ５レンズ。図３は、さまざまな粒径分布を示している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
実施例２０
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトース
従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「微細従来（Fine Conv）」）、本発明に従って製造されたラクトース（「微細ＤＣＬ（Fine DCL）」）、従来の粗ラクトース（「粗従来（Course Conv）」）および本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトース（「粗ＤＣＬ（Course DCL）」）の粒径分布（「ＰＳＤ」）を示す。Ｍａｌｖｅｒｎ湿式分散法を用いて、同一粒子サイジング法により粒径分布を比較した。Ｙ軸左：容積％。Ｙ軸右：累積容積％。図４は、さまざまな粒径分布を示している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例２５
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１．７μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図５に、粒径における比較が示されている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
実施例２６
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた４．９μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、表５に記載されているように調製した。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図６に、粒径における比較が示されている。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例２７
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１４．２μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｍａｌｖｅｒｎによってサイズを測定した。図７に、粒径における比較が示されている。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
実施例２８
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１．８μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図８に、粒径における差が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例２９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた４．５μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図９に、粒径における差が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
実施例３０
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の粒径。最初におよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後でなされた１５μｍ未満の粒子の割合（％）の比較。混合物は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによってサイズを測定した。図１０に、粒径における比較が示されている。各Ｓｙｍｐａｔｅｃ分析に関し、Ｋａｒｔｅｌｌ社製一般目的用スパチュラ（Ｆｉｓｈｅｒ  カタログ番号  ＳＭＧ−４１０−０９１Ｍ、容量約１．８ｃｍ３）を用いて、２±１ｇのサンプルをＶｉｂｒｉフィーダーの漏斗の中に移す。そのサンプルを、次に、ＶｉｂｒｉフィーダーおよびＲｏｄｏｓ分散機で分散させた後、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ  レーザー回折粒径測定機（型ＢＦまたは型ＫＦ）に入れる。パラメータ：１ｂａｒ、Ｒ４レンズ。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例３１
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の走査型電子顕微鏡検査、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の走査型電子顕微鏡検査。少量（１０ｍｇ未満）の各サンプルを、小さなブラシを用いて、アルミニウム製ＳＥＭスタブの上に貼り付けられているカーボンエレクトロダグタブの上に微細に分散させた。次に、これらに、「ＥＭＳＣＯＰＥ  ＦＤ５００スパッターコーティングユニット」（Quorum Technologies, United Kingdom）を用いて金をコーティングした。次に、そのサンプルを、「Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＸＬ１２０操作型電子顕微鏡写真」で撮像した。図１１〜図１４は、これらの物質のさまざまなＳＥＭ写真を示している。図１１は、従来のラクトース混合物のＳＥＭであり、図１２は、ＤＣラクトースを含んでいる混合物のＳＥＭであり、図１３は、従来のラクトースとＣＯＡを含んでいる混合物のＳＥＭであり、図１４は、ＤＣラクトースとＣＯＡを含んでいる混合物のＳＥＭである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例３３
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの圧密圧縮度
微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来のラクトース［従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）]（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物、ならびに、微粉化セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、直接結晶化ラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物について、圧密圧縮度を測定した。圧密圧縮度は、混合物の不安定な見かけ容積（unsettled apparent volume）と最終的なタップ容積（tapped volume）から計算した。不安定な見かけ容積および最終的なタップ容積は、手動で記録した。混合物の最終的なタップ容積は、サンプルをタップ密度試験装置内で５００回のタップに付したあとで記録した。圧密圧縮度＝１００×（タップかさ密度−初期かさ密度）／タップかさ密度。図１５に、圧密圧縮度の結果が示されている。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例３５
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置と、当初の穴の開いていないブリスターおよび３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後の穴の開いたブリスターを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣＬラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド（「薬剤物質」）の混合物の微粒子質量の割合（％）（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１６に、ＦＰＭの結果が示されている。国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ００／０４４９９において教示されている改変充填法を用いて、４種類全ての混合物を１４用量Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ストリップの中に充填した。充填装置は、１０％圧密で１１〜１６ｍｇが充填されるようにセットした。ブリスター内で同程度の圧密化が保証されるように、混合物は一定容積となるように入れた。穴の開いたブリスターは、ピンを突き刺して約０．１４ｍｍ２の穴が開けられているブリスターと定義する。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減（reduced stage）Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、高速液体クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表さ���る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
実施例３６
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」および「ＤＣラクトース」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初に、および３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後で実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。図１７に、ＦＰＭの結果が示されている。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。２週間貯蔵した混合物は３０℃／６５％でむき出しで貯蔵した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例３７
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置を用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来のラクトース（Conv lactose）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初の穴の開いていないブリスターに対して、および３０℃／６５％相対湿度で２週間曝露した後の穴の開いたブリスターに対して実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３、ＦＰＭ±９５％信頼区間における差）。図１８に、ＦＰＭの結果が示されている。実施例３５において教示されている改変充填法を用いて、４種類全ての混合物を１４用量Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ストリップの中に入れた。充填装置は、１０％圧密で１１〜１６ｍｇが充填されるようにセットした。ブリスター内で同程度の圧密化が保証されるように、混合物は一定容積となるように入れた。穴の開いたブリスターは、ピンを突き刺して約０．１４ｍｍ２の穴が開けられているブリスターと定義する。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
実施例３８
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）、ならびに、ＣＯＡの存在下における本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の微粒子質量の割合（％）。試験は、当初に、および３０℃／６５％相対湿度に２週間曝露した後で実施した（平均±ＳＤ、ｎ＝３、ＦＰＭ±９５％信頼区間における差）。図１９に、ＦＰＭの結果が示されている。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。２週間貯蔵した混合物は３０℃／６５％でむき出しで貯蔵した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。段階低減Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションは、フィルターがスタックの上の方に移動していて、段階０の下に位置していることを意味する。そのフィルターの上に堆積したものは全てＦＰＭとして分類される。ＣＯＡと薬剤物質のＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５７：４３（８０：２０  ０．０１ｍ  ＳＤＳ（０．１％酢酸含有）：メタノール）：アセトニトリル；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８  ５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ；流速：１．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ）で測定した。ラクトースのＦＰＭは、高性能アニオン交換クロマトグラフィー（溶解溶媒：５０／５０  アセトニトリル／水；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；移動相：ＮａＯＨ（水性）１００ｍＭ；注入量：１５μＬ；カラム：ガードカラム（ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００  ４×５０ｍｍ  １０−３２ＦＴＧ）を有するＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１００（４×２５０ｍｍ）；検出：Ｐｕｌｓｅｄ  Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ）を用いて定量化した。各成分のＦＰＭは、％ＦＰＭ（これは、フィルター上への当該成分の堆積量を、定量された当該成分の総量で割ることによって計算される）で表される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例３９
従来のラクトースおよび本発明に従って製造されたラクトースの混合物
Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）Ｔｏｐ  Ｆｉｌｌｅｒを用いた、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下における従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の全Ａｎｄｅｒｓｅｎインパクションカスケードデータ、ならびに、ＣＯＡの存在下における本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の全Ａｎｄｅｒｓｅｎインパクションカスケードデータ（平均±ＳＤ、ｎ＝２）。図２０に、カスケードインパクションデータが示されている。文字「Ｓ」は段階（stage）の略語であり、例えば、「Ｓ０」は段階０を示している。「Ｆ」はフィルターについて用いられている略語であり、「ＦＳ」はフィルター段階を表している。上記混合物を容積測定的にＤｉｓｋｕｓ（登録商標）ブリスターの同じサイズの成形ポケットの中に入れ、次に、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）装置に類似した形状を有するマウスピースを通して、カスケードインパクターの中にエーロゾル化した。試験は、ＵＳＰプレセパレーターおよびスロートを用いて、６０Ｌ／分の空気流で全Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクションによって実施した。ＦＰＭは、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：５０：５０  アセトニトリル：水；移動相：５０：５０  アセトニトリル：水（０．０５容積％のトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）含有）；カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、２００×４．６ｍｍ  ５μｍ；流速：１ｍＬ／分；温度：４０℃；検出：ＣＯＡに関してはＵＶ、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドに関しては蛍光）で測定した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例４２
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせた本発明に従って製造された結晶化ラクトース（ＤＣＬラクトース）および従来のラクトースの総不純物
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の総不純物、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の総不純物。不純物は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）を用いて測定した。図２１に、不純物データが示されている。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例４３
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの不純物プロフィール
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下における、従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）および従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「ＢＤＩ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の不純物プロフィール、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）と３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物の不純物プロフィール。不純物は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；-カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）を用いて測定した。図２２に不純物が示されている。相対保持時間は、主要な３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドのピークの保持時間との関係での特定の不純物の保持時間である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
実施例４４
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドと組み合わせたＤＣＬラクトースおよび従来のラクトースの混合物アッセイデータ
４０℃および７５％相対湿度で６週間貯蔵した後の、セロビオースオクタアセテート（「ＣＯＡ」）の存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの存在下における、従来の粗ラクトース（Lot “Ｃ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）と組み合わせた従来の微細ラクトース（Lot “Ａ”, Friesland Foods Domo, Netherlands）（「従来（Conv）」）の混合物アッセイデータ、ならびに、ＣＯＡの存在下および非存在下で３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドの存在下における、本出願と同時に出願された出願番号第６０／８２１，８７２号の同時係属出願（表題「ラクトースの製造方法（Process for Manufacturing Lactose）」）に従って製造されたラクトースと組み合わせた本発明に従って製造されたラクトース（「ＤＣＬ」）の混合物アッセイデータ。分析は、ＨＰＬＣ（溶解溶媒：１０：９０  エタノール：水；移動相：４０分間にわたる、１０％（アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））および９０％（水中の０．０５％ＴＦＡ）から９０：１０までの勾配；流速：１ｍＬ／分；温度  ４０℃；カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ３．５μ  １５０×４．６ｍｍ；検出：ＵＶ）によって実施した。図２３にアッセイデータが示されている。
【国際調査報告】
2010500373.tif 000037