(57)【要約】本発明は、式（１）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。本発明は、さらに、このような化合物を含む医薬組成物、それらの製法、ならびにＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2010500391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７３】
2010500391.tif 000116
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、ピロリル、
非置換フェニル、又はＣ１〜７−アルキル、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【化７４】
2010500391.tif 000117
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］からなる群より選択される｝
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＡがＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル及びイソブチルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ及びピロリルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ及びＣ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｇが、下記：
【化７５】
2010500391.tif 000118
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１が、水素であり；
Ｒ９が、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｇが、下記：
【化７６】
2010500391.tif 000119
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５が、水素であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜１０又は１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、下記：
【化７７】
2010500391.tif 000120
［式中、
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）である］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｇが、下記：
【化７８】
2010500391.tif 000121
［式中、
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンである］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｇが、下記：
【化７９】
2010500391.tif 000122
［式中、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
式Ｉａ：
【化８０】
2010500391.tif 000123
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【化８１】
2010500391.tif 000124
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］から選択される｝
で示される、請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
下記：
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン、
Ｃ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−安息香酸、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−４−メトキシメチル−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−フルオロ−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
｛２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−クロロ−４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ニコチノニトリル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
イソキノリン−１−イル−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
４−［４−（３−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
５−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
１−（４−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
下記：
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−クロロ−６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
メタンスルホン酸 ６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
下記：
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）一般式II：
Ｇ−Ｘ        II
（式中、Ｇは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基である）
で示される化合物を、式III：
【化８２】
2010500391.tif 000125
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１で定義されたとおりである）
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８３】
2010500391.tif 000126
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換するか；あるいはまた、
ｂ）一般式IV：
【化８４】
2010500391.tif 000127
（式中、Ｇは、請求項１で定義されたとおりである）
で示される化合物を、式Ｖ：
【化８５】
2010500391.tif 000128
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアルデヒドと還元剤を使用することにより反応させて、式Ｉ：
【化８６】
2010500391.tif 000129
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の治療有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全の治療及び／又は予防のための請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための請求項２９記載の使用。
【請求項３２】
実質的に、本明細書に前記された新規な化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニル、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン及びピラジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、真性糖尿病及び他の障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010500391.tif 000003
【０００４】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、ピロリル、
非置換フェニル、又はＣ１〜７−アルキル、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【０００５】
【化２】
2010500391.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］から選択される｝
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、薬学的活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。より特には、化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００８】
真性糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関与する代謝障害、ならびに血管の構造及び機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿（尿中に多量のグルコースが存在）及び多尿（多量の尿を排出）を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとするさらなる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目及び腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる真性糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。
【０００９】
真性糖尿病には認識された型が３種ある。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年期に発症するが、早期に症状の重いケトーシスを発症し、後にはほぼ確実に血管の問題を起こすと予測される。Ｉ型糖尿病の管理は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般に中年期以降に発症し、軽度で徐々に症状が現れる。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、この疾患の後期発症のリスク増加に関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。
【００１０】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国民の健康を大きく脅かす状態である。ＮＩＤＤＭは、世界全体の糖尿病発生数の８５％超を占め、約１億６千万人が、ＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に先進国で著しく上昇すると予測される。ＮＩＤＤＭは、例えば心臓血管疾患などの重篤な合併症により生じる罹患率及び早期死亡率に関連する（G. C. Weir, J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994,  Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常による空腹時及び食後双方の高血糖を特徴とする（G. C. Weir et al.上記参照）。
【００１１】
ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置するが、最終的には、ＮＩＤＤＭのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬及び／又はインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖処置の重要な発展であった。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニル尿素（H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529）、未知のメカニズムにより肝臓及び末梢で作用するビグアニド（例えばメトホルミン）（C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med., 1996, 334, 574-579）、及び末梢の標的部位でインスリンの作用を高めるチアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン／Avandia（登録商標））（G. L. Plosker and D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438）である。様々なビアグニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかしながら、３種の化合物の全てに副作用が有る。ビアグニド、例えばメトホルミンは、非特異的であり、特定の例では、乳酸アシドーシスに関連し、長期間投与する必要があり、すなわちそれらは、急性投与には適していない（C. J. Bailey et al.,上記参照）。スルホニル尿素は、良好な血糖降下活性を有するが、重篤な低血糖を引き起こすことが多く、およそ１０年間が最も効果的であるため、使用時には特に注意が必要である。チアゾリジンジオンは、慢性投与により体重増加を起こす場合があり（G. L. Plosker and D. Faulds，上記参照）、トログリタゾンは、重篤な肝不全の発症に関連している。
【００１２】
こうして、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬が、非常に、そしてますます必要とされている。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。そのホルモンは、その受容体を通して、複数の他のホルモンの制御及び免疫調節に関与する。特にＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。ＧＬＰ−１もまた、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であり、β細胞の栄養因子である。β細胞及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を作動させることで、ヒト及び動物モデルでのインスリン及びＧＬＰ−１分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M. -C. Chen, X. Hou, C. -W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang and F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Koehler. H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１３】
結論として、ＳＳＴの作用と拮抗することで、血漿インスリン濃度がより上昇する。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭを患っている患者では、血漿インスリン濃度が高いほど危険な高血糖が緩和され、したがって組織障害のリスクが低下する。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４種のＳＳＴ受容体よりも十分に選択性であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないと予測される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に優先する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される（K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療法を超える利点は、二重の作用機序（膵臓β細胞への直接的なもの、及びＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介した間接的なもの）により、インスリン分泌を増加させることである。加えて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスが、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された（M. Z. Strowski, M. Kohler et al,上記参照）。それゆえ、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に有利に影響する能力を有する可能性がある。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、潜在的な空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長年にわたり管理が不十分な真性糖尿病の合併症に有利に影響すると予測される。
【００１４】
ＧＬＰ−１は、実験用動物、健常志願者及びＮＩＤＤＭ患者で示されたとおり、胃腸の運動性及び食欲を低下させる食物摂取の内因性制御物質として公知であり（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Roessner and P. M. Hellstroem Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22,1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）；かくして、ＧＬＰ−１が高くなると、ＮＩＤＤＭに関連し、それを誘導する代表的状態である肥満に歯止めがかかる。
【００１５】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌され、その結果、ＧＬＰ−２も、ＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより制御される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸溶性（enterotrophic）で、特定臓器の吸収不良（例えば短腸症候群）の患者において有利である（D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１６】
そのうえ、免疫細胞に対するＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球に対するＳＳＴＲ５の発現を示す証拠が増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。結論として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、免疫系の障害を特徴とする疾患、例えば炎症性腸疾患の処置に重要であることも立証することができる。
【００１７】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニストは、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１８】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合されて、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の、分枝鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１９】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜７−アルキル」は、単独で又は組み合されて、炭素原子が１〜７個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、好ましくは炭素原子が１〜４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖のＣ１〜７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル及びプロピルであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示された基である。
【００２０】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２〜７−アルケニル」は、単独で又は組み合されて、オレフィン結合を含み、炭素原子が７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
【００２１】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個、好ましくは３〜５個含む一価の炭素環式基を指す。この用語には、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等の基が例示され、シクロブチルが特に好ましい。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくは本明細書に具体的に例示した基である。
【００２３】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義されたアルコキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。中でも好ましい低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルである。
【００２４】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が先に定義された低級アルコキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。中でも好ましい低級アルコキシアルコキシ基は、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシである。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。中でも好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２７】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。中でも好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルであるが、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルのような２個のヒドロキシ基を有する基もそうである。
【００２９】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシであるが、２，３−ジヒドロキシ−プロピル−１−オキシのようなジヒドロキシアルコキシ基もそうである。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含み得る芳香族５員又は６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル基で一置換又は二置換され得る。用語「ヘテロアリール」には、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びベンゾチエニル等の１〜３個のヘテロ原子を持つ９〜１０個の環原子を有する二環性芳香族部分が包含される。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、テトラゾリル及びベンゾイミダゾリルであり、これらの基は、場合により、低級アルキル基で一置換又は二置換され得る。特に好ましいものは、低級アルキル基で場合により置換され得るイソオキサゾリルである。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含み得る飽和又は部分的に不飽和の環を指す。ヘテロシクリル環の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
【００３２】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を指し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、アセチル基を意味する。
【００３３】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指す。
【００３４】
用語「カルボキシ」は、基−ＣＯＯＨを指す。
【００３５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、生物学的有効性と遊離塩基又は遊離酸の性質とを保持し、生物学的にも他についても望ましくないものではないそれらの塩を指す。この塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することから製造されてもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。特に好ましい、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩である。
【００３６】
式Ｉの化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよく、又は最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生じてもよい（水和）。用語「薬学的に許容し得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物をも包含する。
【００３７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」又は場合によっては光学異性体と呼ぶ。４個の非同一置換基が結合した炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００３８】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３９】
【化３】
2010500391.tif 000005
【００４０】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、ピロリル、
非置換フェニル、又はＣ１〜７−アルキル、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【００４１】
【化４】
2010500391.tif 000006
【００４２】
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］から選択される｝
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４３】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、また、ＡがＯであるものである。
【００４４】
同じく好ましいものは、ＡがＮＨである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
さらに、Ｒ１が水素である、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４６】
同じく好ましいものは、Ｒ２が、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル及びイソブチルからなる群より選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ２が、エチル又はイソプロピルであるそれらの化合物が最も好ましい。
【００４７】
さらに好ましい本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ及びピロリルからなる群より選択されるものである。より好ましいものは、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ３が、ハロゲンであるそれらの化合物が特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３がクロロである。
【００４８】
同じく好ましいものは、Ｒ３が、非置換フェニル、又はＣ１〜７−アルキル、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ３が、ハロゲンで置換されているフェニルであるそれらの化合物がより好ましく、Ｒ３が、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである化合物が最も好ましい。
【００４９】
さらに、Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ及びＣ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５０】
好ましい本発明の式Ｉの化合物の他の群は、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３及びＲ４が、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。これらは、式Ｉｘ：
【００５１】
【化５】
2010500391.tif 000007
【００５２】
で示される化合物である。
【００５３】
さらに、Ｒ５が水素である、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
特に好ましいものは、Ｇが、下記：
【００５５】
【化６】
2010500391.tif 000008
【００５６】
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である］
で示される、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５７】
この群の中で、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１が、水素であり；
Ｒ９が、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される、
式Ｉのそれらの化合物が好ましい。
【００５８】
好ましい本発明の式Ｉの化合物の他の群は、Ｇが、下記：
【００５９】
【化７】
2010500391.tif 000009
【００６０】
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物である。
【００６１】
この群の中で、
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５が、水素であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択される、
それらの化合物が好ましい。
【００６２】
好ましい本発明の式Ｉの化合物のさらなる群は、Ｇが、下記：
【００６３】
【化８】
2010500391.tif 000010
【００６４】
［式中、
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）である］
で示される化合物である。
【００６５】
同じく好ましいものは、Ｇが、下記：
【００６６】
【化９】
2010500391.tif 000011
【００６７】
［式中、
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンである］
から選択される基である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００６８】
好ましい化合物の他の群は、Ｇが、下記：
【００６９】
【化１０】
2010500391.tif 000012
【００７０】
［式中、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］
で示される化合物である。
【００７１】
一つの態様において、本発明は、式Ｉａ：
【００７２】
【化１１】
2010500391.tif 000013
【００７３】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【００７４】
【化１２】
2010500391.tif 000014
【００７５】
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］から選択される｝
を有する式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７６】
好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のもの：
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン、
Ｃ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−安息香酸、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−４−メトキシメチル−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−フルオロ−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
｛２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−クロロ−４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ニコチノニトリル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
イソキノリン−１−イル−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
４−［４−（３−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
５−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
１−（４−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−クロロ−６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
メタンスルホン酸 ６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸、
及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００７７】
特に好ましいものは、本発明の以下の式Ｉの化合物：
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
及びその薬学的に許容し得る塩である。
【００７８】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、それぞれが、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を１個以上含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００８０】
本発明の一般式Ｉの化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成し得る、生理学的に許容されかつ代謝的に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明のさらなる態様は先に定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）一般式II：
Ｇ−Ｘ        II
［式中、Ｇは、本明細書で先に定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基である］
で示される化合物を、式III：
【００８２】
【化１３】
2010500391.tif 000015
【００８３】
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書中で先に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００８４】
【化１４】
2010500391.tif 000016
【００８５】
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換するか、あるいはまた、
ｂ）一般式IV：
【００８６】
【化１５】
2010500391.tif 000017
【００８７】
［式中、Ｇは、本明細書中で先に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式Ｖ：
【００８８】
【化１６】
2010500391.tif 000018
【００８９】
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書中で先に定義されたとおりである］
で示されるアルデヒドと還元剤を使用することにより反応させて、式Ｉ：
【００９０】
【化１７】
2010500391.tif 000019
【００９１】
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、方法である。
【００９２】
さらに本発明は、先に定義された方法に従って製造される、先に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３からなる群より選択される。反応は、周囲温度で又は従来の加熱もしくはマイクロ波照射による加熱を用いる加温温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（又はその混合物）中、酸、例えば酢酸もしくはギ酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いることにより酸性条件下で、あるいは塩基性条件下で（添加剤なしで）、実施することができる。
【００９４】
上記のとおり、本発明の式Ｉの化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。
【００９５】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患」は、真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病の患者における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全などの疾患である。微小血管糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症及び糖尿病性網膜症が挙げられ、大血管糖尿病関連の合併症により、心筋梗塞、卒中及び下肢切断のリスクが増大する。
【００９６】
真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が、好ましい。
【００９７】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００９８】
さらに本発明は、治療活性物質として、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として用いられる、先に定義された化合物に関する。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が、最も好ましい。
【０１００】
さらに本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、先に定義された化合物の使用に関する。
【０１０１】
加えて本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義された化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により、製造することができる。それぞれの反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、市販されていているか、あるいは以下に示した方法に類似の方法により、このテキストに引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、又は当業者に公知の方法により、製造することができる。
【０１０３】
一般構造Ｉを持つ化合物、特に式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成は、スキーム１〜６に記載されている。
【０１０４】
一般式Ｉの化合物、特に式Ｉａの化合物の合成は、スキーム１に従って実行することができる。
【０１０５】
【化１８】
2010500391.tif 000020
【０１０６】
周囲温度もしくは従来の加熱もしくはマイクロ波照射での加熱を用いる加温温度で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノールもしくはイソプロパノール（又はそれらの混合物）中、酸性条件下で（例えば、酢酸、ギ酸）、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いて、又は緩衝条件下で、例えば、酢酸及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミン等の第三級アミンの存在下に、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３等の還元剤の存在下に、式１の適切に保護されたピペリジン（保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）のアルデヒド２での還元的Ｎ−アルキル化は、一般式３のピペリジンを与える（スキーム１、工程ａ）。式Ｉのピペリジンは、それに関して、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、又は対応する遊離塩のいずれかとして使用し得る。化合物３中に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、カルバミン酸エチルを除去するには、好ましくは加温温度で、例えば、４８％水性臭化水素もしくは３７％水性塩酸を試薬として用いて、又はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）を除去するには、好ましくは室温で、ジクロロメタン、ジオキサンもしくはＴＨＦのような溶媒中でトリフルオロ酢酸もしくは塩酸を用いて除去することができ、式４の４−アミノピペリジンが得られる（スキーム１、工程ｂ）。
【０１０７】
式Ｉａの目的化合物は、加温温度での式４の４−アミノピペリジンと一般構造５のフルオロベンゼンとの求核置換反応により合成することができ（スキーム１、工程ｃ）、ここで、Ｒ１、Ｒ３及び／又はＲ５はニトリル等の電子吸引性基である。ここで、加熱は、慣用的に、又は好適にマイクロ波照射装置を用いるマイクロ波照射により達成することができる。さらに、反応は、溶媒〔典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリル又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の非プロトン性溶媒〕の存在下に又は溶媒なしで、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジン等の第三級アミンの存在下に又は第三級アミンなしで行うことができる。反応の時間は、多くの要素、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、式Ｉａのピペリジン誘導体を得るのに通常十分であろう。出発材料及び一般構造５の中間体のいくつか（例えば、４−フルオロ−ベンゾニトリル）は公知であり、また市販されているか、又はこの分野で一般的に公知の慣用の反応手順を用いる多数の方法により製造することができる。式４の４−アミノピペリジンは、それに関して、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、又は対応する遊離塩のいずれかとして使用し得る。
【０１０８】
一般式Ｉａの目的構造は、また、周囲温度もしくは従来の加熱もしくはマイクロ波照射での加熱を用いる加温温度で、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノールもしくはイソプロパノール（又はそれらの混合物）中、酸性条件下で（例えば、酢酸、ギ酸）、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を用いて、又は緩衝条件下で、例えば、酢酸及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下に、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３もしくはＮａＣＮＢＨ３等の還元剤の存在下に、アニリン６の式７の適切に保護されたピペリジン（保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）での還元的Ｎ−アルキル化により合成することができ、一般式８のピペリジンを与える（スキーム２、工程ａ）。化合物８中に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、カルバミン酸エチルを除去するのに、好ましくは加温温度で、例えば、４８％水性臭化水素もしくは３７％水性塩酸を試薬として用いて、又はtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）を除去するのに、好ましくは室温で、ジクロロメタン、ジオキサンもしくはＴＨＦのような溶媒中でトリフルオロ酢酸もしくは塩酸を用いて除去することができ、式９のフェニル−ピペリジン−４−イルアミンが得られる（スキーム２、工程ｂ）。次いで、ピペリジン９のアルデヒド２での還元的Ｎ−アルキル化により、目的構造Ｉａが入手される（スキーム２、工程ｃ）。
【０１０９】
【化１９】
2010500391.tif 000021
【０１１０】
あるいは、式Ｉａの目的構造は、逆の反応手順を用いて完成させることができる。適切にケトンが保護されたピペリジン（保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）、例えば１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１０）のアルデヒド２との還元的カップリングは、ピペリジン１１を与え（スキーム３、工程ａ）、これは、その後、第三級アミン１２に脱保護される（スキーム３、工程ｂ）。アセタールの場合には、この脱保護工程は、好ましくは、加温温度下に水等の溶媒中、酸触媒（例えば、塩酸）下に行われる。最後に、還元反応条件下に、ベンジル−ピペリジノン１２のアニリン６でのＮ−アルキル化は、目的構造Ｉａを与える（スキーム３、工程ｃ）。多様化点がアリール部分であるスキーム２に概括したストラテジーとは対照的に、迅速でパラレルな手法でのベンジル部分の改変を目的とする場合には、この合成経路は、特に興味深い。
【０１１１】
【化２０】
2010500391.tif 000022
【０１１２】
一般式Ｉの目的化合物、特に式Ｉｂに係る化合物の合成は、スキーム４に概括されている。還元剤の存在下での式Ｉの好適に保護されたピペリジンのアルデヒド２での還元的Ｎ−アルキル化は、一般式３のピペリジンを与える（スキーム４、工程ａ）。次いで、優先的にカルバメート保護基を除去すると、式４の遊離４−アミノピペリジンが得られる（スキーム４、工程ｂ）。式Ｉｂの目的構造は、室温又は加温温度で、式４の４−アミノピペリジンと、一般構造５の様々に置換されているピリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン及びピラジンとの求核置換反応により入手でき（スキーム４、工程ｃ）、ここで、Ｘは、フッ素、塩素、臭素又はメチルスルホン等の適切な脱離基である。変換速度を高めるために、加熱を行ってもよく、ここで、従来の加熱又はマイクロ波支援加熱を、適切なマイクロ波照射装置を用いて、行い得る。式４の４−アミノピペリジンは、それに関して、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、又は対応する遊離塩のいずれかとして使用し得る。あるいは、求核置換反応は、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ３、ＫＯtert−Ｂｕを用いることにより、又は特に、ＮａＨを用いることにより、塩基性条件下に行うことができる。さらに、反応は、溶媒〔典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリル又はＴＨＦ等の非プロトン性溶媒〕の存在下に又は溶媒なしで、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の第三級アミンの存在下に又は第三級アミンなしで、臭化銅（Ｉ）もしくはヨウ化銅（Ｉ）の存在下に又はそれらなしで行うことができる。反応の時間は、多くの要素、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、式Ｉｂのピペリジン誘導体を得るのに通常十分であろう。
【０１１３】
出発材料及び一般構造５の中間体のいくつか（例えば、２−クロロ−ピリジン、２−クロロ−キノリン又は２−クロロ−ピラジン）は公知化合物であり、また市販されているか、又はこの分野で一般的に公知の慣用の反応手順を用いる多数の方法により製造することができる。上記のヘテロ環系の製造に有用な方法を教示するこの分野で公知の参考資料が多数存在する。読者は、(a) A. R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 1985, Pergamon Press Ltd, Oxford, United Kingdom (Pyridine synthesis pp. 407-411; quinoline synthesis pp. 457-461; isoquinoline synthesis pp. 463-465; pyrazine synthesis pp. 432-433)及びその中に引用されている参考資料、(b) T. Eicher and S. Hauptmann （H. Suschitzky and J. Suschitzkyが翻訳）, The Chemistry of Heterocycles, 1995, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Deutschland (pyridine synthesis pp. 295-305; quinoline synthesis pp. 325-334; isoquinoline synthesis pp. 341-347; pyrazine synthesis pp. 419-422) 及びその中に引用されている参考資料ならびに(c) H. Krauch and W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Huethig, GmbH, Heidelberg, Deutschland (pyridine synthesis pp. 589-590; quinoline synthesis pp. 219-221; isoquinoline synthesis pp. 423-429; pyrazine synthesis pp. 578-580) 及びその中に引用されている参考資料を参照されたい。
【０１１４】
あるいは、目的構造Ｉｂは、一般式１３の２−ハロピリジン、２−ハロ−キノリン又は１−ハロ−イソキノリンでの４−アミノ−ピペリジン４のＰｄ（０）触媒アミノ化を用いて製造することができる（例えば、Buchwald-Hartwigカップリング; (a) J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J. -F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angw. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067）。ここで、ハロ置換ヘテロ環１３は、トルエン、エタノールもしくは水又はこれらの混合物のような溶媒中で、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＣＯＯＣＨ３）２）、ホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（rac−ＢＩＮＡＰ）又は（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン（Josiphos; Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375参照）及び塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３又はＫＯtert−Ｂｕの存在下に、アルゴン又は窒素等の不活性雰囲気下、第一級アミン４と反応させる（スキーム４、工程ｃ）。そのＣ−Ｎ生成反応は、室温で又は、慣用的に、もしくはマイクロ波照射により達成し得る加温温度で行い得る（Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. N. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UKをも参照）。
【０１１５】
求核置換又はＰｄ（０）触媒アミノ化反応を、不斉に置換された２，６−ジクロロ−ピリジン又は１，３−ジクロロ−イソキノリン等の位置異性的カップリング生成物を潜在的に与えることができる出発材料で行った場合には、目的構造Ｉｂの立体化学は、１Ｄ−ＮＯＥの差異、２Ｄ−ＮＯＥＳＹ及び／又は１３Ｃ／１ＨＭＢＣ実験を用いる核磁気共鳴分析法により明確に確定された。全ての場合に、反応生成物は慣用のクロマトグラフ法により、首尾よく分離された。
【０１１６】
【化２１】
2010500391.tif 000023
【０１１７】
式Ｉｂの目的構造は、また、逆の反応手順を用いて、すなわち、最初にハロ置換ヘテロ環１３をアルキルオキシカルボニルで保護されたアミン７とカップリングさせることにより完成させることができる（スキーム５、工程ａ）。次いで、ピペリジン１４の保護基を除去すると、第二級アミン１５が得られ（スキーム５、工程ｂ）、これは、還元的Ｎ−アルキル化されて目的構造１ｂとなる（スキーム５、工程ｃ）。多様性の点がヘテロアリール部分であるスキーム４に概括したストラテジーとは対照的に、ベンジル部分の迅速でパラレルな改変のためには、この合成経路は、特に興味深い。
【０１１８】
【化２２】
2010500391.tif 000024
【０１１９】
式Ｉａ及びＩｂの目的化合物は、また、室温又は従来の加熱もしくはマイクロ波照射による加熱を用いた加温温度で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトン中、ピペリジン９及び１５を、適切な第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３；スキーム６工程ａ）を加えて、好適なハロゲン化物、メシル化物、トシル化物又は一般式１６の構造の任意の他の適切な脱離基を含有するアルコールで直接アルキル化するか、あるいは類似のアルキル化反応により製造し得る。あるいは、式Ｉａ及びＩｂの目的化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタン等のようなそのような変換に一般に使用されている溶媒中で、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）等のトリアルキルホスフィンのようなホスフィンとジエチル−アゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）もしくはジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート等のようなジアゾ化合物との混合物により活性化されたアルコール１７を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）により入手し得る（スキーム６、工程ｂ）。反応や関与する試薬に悪影響を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。反応は、周囲温度から使用される溶媒の還流温度にわたる広い温度範囲で生起し得る。式Ｉａの化合物の場合、Ｒａは、Ｒ７の意味を有し、また、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１に対応する。式Ｉｂの化合物の場合、Ｒａは、Ｒ１５（Ｂ１＝ＣＲｂ）又はＲ１８（Ｂ１＝Ｎ）に対応し、Ｒｂは、Ｒ１４の意味を有することができ、Ｒｃは、Ｒ１３又はＲ１７に対応し、また、Ｒｄは、Ｒ１２又はＲ１６に対応する。
【０１２０】
【化２３】
2010500391.tif 000025
【０１２１】
シアノ基を含有する式Ｉｂの化合物は、酸性又は塩基性反応条件下に、カルボキサミドにさらに変換することができる（さらなる反応条件については、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 994参照）。反応を酸性条件下に行う場合には、ジオキサン又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の溶媒中で、室温又は加温温度で、好ましくは塩酸又は硫酸が使用される。
【０１２２】
アルキルエステル基、好ましくはメチルエステル基を含有する式Ｉｂの化合物は、塩基性反応条件下に、カルボキサミドにさらに変換することができ（さらなる反応条件については、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 987-988参照）、好ましくは、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）等の溶媒中で、室温又は加温温度で、シアン化カリウムの存在下に、水酸化アンモニウムを用いて行われる。変換速度を高めるために、加熱を行ってもよく、ここで、従来の加熱又はマイクロ波支援加熱を、好適なマイクロ波照射装置を用いて、行い得る。
【０１２３】
アルキルエステル基、好ましくはメチルエステル基を含有する式Ｉｂの化合物は、塩基性反応条件下に、カルボン酸にさらに変換することができ（さらなる反応条件については、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 981-985参照）、好ましくは、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）もしくはＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）又はこれらの混合物等の溶媒中で、室温又は加温温度で、水酸化カリウム又はナトリウムを用いて行われる。変換速度を高めるために、加熱を行ってもよく、ここで、従来の加熱又はマイクロ波支援加熱を、好適なマイクロ波照射装置を用いて行い得る。
【０１２４】
カルボン酸官能性を含有する式Ｉｂの化合物は、第一級又は第二級アミンとの反応により、アミドにさらに変換することができる（さらなる反応条件については、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976参照）。カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献中に広く記載されており、手順は当業者に公知である（同じく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, 1999, John Wiley & Sons, New York参照）。好ましくは、一般構造Ｉｂのニコチン酸は、カップリング剤を用いて、第一級又は第二級アミンとのカップリングにより、対応するアミドに簡便に変換することができる。カルボン酸とアミンとの反応に好適なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等である。好ましいカップリング剤は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。このような種類の反応に一般に使用される溶媒は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はピリジン等の第三級アミンの存在下又はこれらなしの、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等である。反応は、周囲温度から使用される溶媒の還流温度にわたる広い温度範囲で起こり得る。反応の時間は、多くの要素、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、式Ｉｂのアミド誘導体を得るのに通常十分であろう。
【０１２５】
アルデヒド中間体の合成
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいは室温もしくは加温温度で、極性溶媒、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）もしくはアセトン中のハロゲン化アルキル、メシル化アルキル、トシル化アルキルもしくは任意の他の適切な脱離基を有するアルコールと、適切な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、アルキル化することにより、またトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールとのMitsunobu反応により、又は式１８のフェノール性カルボン酸エステルもしくは酸の類似のアルキル化により、得ることができる（スキーム７、ステップａ）。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の溶媒中、適切な還元剤（例えば、低温での水素化ジイソブチルアルミニウム又は加温温度もしくは周囲温度でのＬｉＡｌＨ４）で、式１９のエステルを還元することにより、式２０の対応するベンジルアルコールが得られる（スキーム７、ステップｂ）。これらを、その後、好ましくはジクロロメタン中で酸化剤としてＭｎＯ２を用いて、式２１のアルデヒドに酸化することができる（スキーム７、ステップｃ）。
【０１２６】
あるいは、側鎖の導入は、式２２のフェノール性ベンズアルデヒドの直接アルキル化（不斉化合物については逐次的）により達成され、式２１の所望化合物が直接得られる（スキーム７、ステップｄ）。
【０１２７】
式２４のベンズアルデヒドの合成へのさらに十分に確立された経路は、非プロトン性極性溶媒中（例えば、ＴＨＦ；スキーム７、工程ｅ）、低温で、水素化ジイソブチルアルミニウム等の好適な還元剤により、式２３の対応するベンゾニトリルを還元することである。
【０１２８】
式IIのアルデヒドのさらなる合成は、実施例に記載されている。
【０１２９】
【化２４】
2010500391.tif 000026
【０１３０】
式Ｉの化合物は、薬学的活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。より特には、その化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０１３１】
式Ｉの化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１３２】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードしたプラスミドを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞系（GeneBank受託番号：Ｄ１６８２７）を、Euroscreenから得た。細胞を培養し、結合及び機能的アッセイに用いた。
【０１３３】
これらの細胞の膜を、プロテアーゼ阻害剤の存在下で超音波処理し、続いて分画遠心分離することにより調製した。膜調製物中のタンパク質濃度を、市販のキット（BCAキット、Pierce, USA）を用いて測定した。使用するまで、膜は−８０℃で保存した。膜を解凍した後、アッセイ緩衝液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．４）、５mM ＭｇＣｌ２、及び０．２０％ ＢＳＡ）で希釈し、ダウンス式均質化に供した。
【０１３４】
結合試験では、約６×１０−１５モル受容体に対応する膜懸濁液０．１mLを、０．０５nM １２５Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｒｙ ソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）、及び様々な濃度のテスト化合物又は非特異的結合の測定用に０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと共に、室温で１時間インキュベートした。ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでろ過し、氷冷洗浄緩衝液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．４））で洗浄することにより、インキュベートを停止させた。シンチレーションカクテル（Microscint 40）を添加した後、結合した放射能を測定し、毎分の壊変（dpm）として表した。
【０１３５】
固定された任意量の膜をある濃度範囲の放射線標識トレーサーと共にインキュベートする、事前の飽和実験で、受容体濃度を測定した。これにより、タンパク質の量当たりの特異的結合部位の総数（すなわち、Ｂｍａｘ）を推定でき、典型的には１〜５pmol/mgである。
【０１３６】
放射線標識トレーサーの結合の最大阻害値の半量をもたらすのに必要なテスト化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対dpmグラフから推定した。結合親和力（Ｋｉ）は、単一結合部位についてCheng-Prussoff式を適用することにより、ＩＣ５０から計算した。
【０１３７】
機能的実験では、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ ＢＳＡを補足したＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７．４に調整した、１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＮａＨＣＯ３ 及び１６mM ＨＥＰＥＳ）中で、細胞５００００個をインキュベートし、その後、０．００４mM ホルスコリンで刺激した。ホルスコリンと同時に、様々な濃度のテスト化合物を添加した。その後、細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で２０分間インキュベートした。次に、細胞を溶解して、製造メーカによる蛍光ベースの市販のキット（HitHunter cAMP、DiscoverX）を用いてｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１３８】
最大効果の半量を誘導するテスト化合物の濃度（すなわち、ＥＣ５０）、及び０．１５nM ソマトスタチン−１４と比較した有効性を、濃度対蛍光（任意単位）グラフから決定した。潜在的拮抗性を測定するために、０．１５nM ソマトスタチン−１４をテスト化合物と一緒に使用し、ソマトスタチン−１４の最大効果の半量を阻害するテスト化合物の濃度（すなわち、ＩＣ５０）を、濃度対蛍光グラフから導き出した。
【０１３９】
本発明の化合物は、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して、０．１nM〜１０μMのＫｉ値、好ましくは１nM〜５００nMのＫｉ値、より好ましくは０．１nM〜１００nMのＫｉ値を示した。以下の表は、選択された本発明の化合物の測定値を示す。
【０１４０】
【表１】
2010500391.tif 000027
【０１４１】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤又は輸液の形態で）、又は局所的に（例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で）、投与することができる。
【０１４２】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容され得るものを、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法で実施することができる。
【０１４３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液状又は液状ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１４５】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量によっては、１日量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１４６】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１４７】
本発明を、以下の具体例を参照してさらに説明する。しかしながら、これらは、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図するものではない。
【０１４８】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過佐剤（Fluka）、ＩＳＮ＝イオンスプレーネガティブ（モード）、ＩＳＰ＝イオンスプレーポジティブ（モード）、Josiphosリガンド＝（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−tert−ブチルフォスフィン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン、Ｙ＝ヘテロ原子及びハロゲン化物を含む任意の基。
【０１４９】
実施例１
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル
工程１：［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４０ml）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０．０mmol、１．０当量；市販）、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．８ｇ、６０．０mmol、１．２当量；市販）及び酢酸（１１．４ml、１２．０１ｇ、２００．０mmol、４．０当量）の混合物を、マイクロ波照射により、１００℃に５分間加熱した。エタノール（２０ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．２７ｇ、１００．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により、１００℃にさらに５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００ml）の溶液から酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９．７１ｇ（５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
工程２：１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）
【０１５１】
【化２５】
2010500391.tif 000028
【０１５２】
エタノール（５０ml）中の［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．７１ｇ、２６．６４mmol）及びジオキサン（７５ml）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００ml）の溶液から酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、白色の固体４．６９ｇ（８９％）を得た。粗物質を次の反応工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程３：４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル
ＤＭＡｃ（２ml）中の４−フルオロ−ベンゾニトリル（３６．３mg、０．３０mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（９５．２mg、０．３６mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射により２１０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７．８mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例２
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル
工程１：［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（２５ml）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２５．０mmol、１．０当量；市販）、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（５．５４ｇ、３０．０mmol、１．２当量；中間体Ｅ２、下記を参照すること）及び酢酸（５．７ml、６．０１ｇ、１００．０mmol、４．０当量）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃に５分間加熱した。エタノール（１０ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｇ、５０．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射により１００℃にさらに１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００ml）の溶液から酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．９１ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
工程２：１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）
【０１５６】
【化２６】
2010500391.tif 000029
【０１５７】
エタノール（１０ml）及び４M ＨＣｌ（１５ml）中の［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７８ｇ、２．１２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（５０ml）の溶液から酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、白色の固体０．３２ｇ（５７％）を得た。粗物質を続く反応工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
工程３：４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル
ＤＭＡｃ（２ml）中の４−フルオロ−ベンゾニトリル（３６．３mg、０．３０mmol、１．０当量；市販）及び１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（９６．８mg、０．３６mmol、１．２当量；中間体Ａ２）の溶液を、マイクロ波照射により、２１０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０．９mg（１０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例３
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
工程１：４−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
イソプロパノール（２ml）中のＮ−（３−アミノ−フェニル）−アセトアミド（０．１９ｇ、１．２５mmol、１．０当量；市販）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、１．５０mmol、１．２当量；市販）の混合物を、マイクロ波照射により、１２０℃に２０分間加熱した。イソプロパノール（２ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、２．５０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射によって、１２０℃にさらに２０分間加熱した。粗反応物質をヘプタン／酢酸エチル（１：２）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２１ｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
工程２：Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドジヒドロクロリド（中間体Ｂ１）
【０１６１】
【化２７】
2010500391.tif 000030
【０１６２】
ジオキサン（１０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．６３mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
工程３：Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
エタノール（１ml）中のＮ−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドジヒドロクロリド（６１．２mg、０．２mmol、１．０当量；中間体Ｂ１）、酢酸（６０．１mg、１．０mmol、５．０当量）及びトリエチルアミン（４０．５mg、０．４mmol、２．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（４６．１mg、０．２５mmol、１．２５当量；中間体Ｅ２、下記を参照すること）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、エタノール（１ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．１mg、０．２４mmol、１．２当量）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０．０mg（１２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例４
Ｎ−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
エタノール（１ml）中のＮ−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドジヒドロクロリド（６１．２mg、０．２mmol、１．０当量；中間体Ｂ１）、酢酸（６０．１mg、１．０mmol、５．０当量）及びトリエチルアミン（４０．５mg、０．４mmol、２．０当量）の溶液に、３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５３．１mg、０．２５mmol、１．２５当量；中間体Ｅ５、下記を参照すること）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、エタノール（１ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．１mg、０．２４mmol、１．２当量）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１９．９mg（２３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン
工程１：１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（中間体Ｃ１）
【０１６６】
【化２８】
2010500391.tif 000031
【０１６７】
エタノール（５０ml）及び酢酸（５ml）中の１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（９．３３ｇ、６５．１６mmol、１．０当量；市販）と３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４．０９ｇ、７８．１９mmol、１．２当量；市販）の混合物を、５０℃に１時間加熱した。エタノール（２０ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．９１ｇ、７８．１９mmol、１．２当量）を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、水（１００ml）中の３７％ ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を１００℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を酢酸エチル（３×１００ml）で１M ＮａＯＨ溶液（１００ml）から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：３）→酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１．２３ｇ（５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.41-2.44 (m, 4H), 2.69-2.73 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.94 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.49, 41.16, 52.71, 55.90, 61.00, 64.50, 111.43, 113.71, 121.04, 130.77, 148.17, 148.68, 208.71。MS (ISP): 263.9 [M+H]+。
【０１６８】
工程２：［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン
エタノール（２ml）及び酢酸（０．３８ml）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（９４．８mg、０．３６mmol、１．２当量；中間体Ｃ１）及び４−エチル−フェニルアミン（３６．４mg、０．３０mmol、１．０当量；市販）の溶液を８５℃に加熱した。２時間後、エタノール（１ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２．６mg、０．３６mmol、１．２当量）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７．２mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例６〜１０
実施例５／工程２の合成について記載された手順に従って、さらなるフェニル誘導体を、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（中間体Ｃ１）及び表１に示したそれぞれのアニリン中間体から合成した。結果を表１にまとめ、実施例６〜実施例１０を含む。
【０１７０】
【表２】
2010500391.tif 000032
【０１７１】
実施例１１
［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
エチレングリコール（２ml）中の２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２３．０mg、０．１０mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射により、２２０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４．０mg（９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６．６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７２】
実施例１２
（７−クロロ−４−メトキシメチル−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：２，７−ジクロロ−４−メトキシメチル−キノリン
アセトニトリル（１５ml）中の４−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン−２−オール（５００．０mg、１．８４mmol、１．０当量：[CAS RN 23976-53-6]; R. J. Chudgar and K. N. Trivedi J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 537-540に従って調製した）及びコリジン（３３３．５mg、２．７５mmol、１．５当量）の溶液に、オキシ塩化リン（１．０ml、１．６９ｇ、１１．０mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を１１０℃に一晩加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３（１００ml）の飽和溶液を加えることによりｐＨを９に調整して、溶液を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、４−ブロモメチル−２，７−ジクロロ−キノリンと２，７−ジクロロ−４−クロロメチル−キノリンの混合物０．４３ｇを、１Ｈ ＮＭＲに従って得て、それをさらに精製しないで続く工程で直接使用した。混合物をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（９９．４mg、１．８４mmol、１．０当量）を加えた。６０℃に８時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をヘキサン／ジエチルエーテル（１０：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．１７ｇ（３８％）を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ 3.54 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。MS (EI): 242 [M]+。
【０１７３】
工程２：（７−クロロ−４−メトキシメチル−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
ＮＭＰ（２ml）中の２，７−ジクロロ−４−メトキシメチル−キノリン（３６．３mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射により、２００℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物９．６mg（１４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１３
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−キノリン（中間体Ｄ１）［CAS RN 77119-53-0］
【０１７５】
【化２９】
2010500391.tif 000033
【０１７６】
標記化合物を、S. R. Inglis, C. Stojkoski, K. M. Branson, J. F. Cawthray, D. Fritz, E. Wiadrowski, S. M. Pyke and G. W. Booker J. Med. Chem. 2004, 47, 5405-5417に従って調製した。
【０１７７】
工程２：［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン
ＤＭＡｃ（２ml）中の２−クロロ−６−フルオロ−キノリン（２７．２mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｄ１）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射により、２２０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２．２mg（４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１４
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル
方法Ａ：
ＤＭＡｃ（１．５ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（２０．８mg、０．１５mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、マイクロ波照射により、１８０℃に１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２．２mg（４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１５
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
方法Ｂ：
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量：５５％のさらさらした粉末を油状物で湿潤）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２２．７mg、０．１２５mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物をマイクロ波照射により、１６０℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物４．８mg（８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１６
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
方法Ｃ：
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量：５５％のさらさらした粉末を油状物で湿潤）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、２，６−ジクロロ−ピリジン（１８．５mg、０．１２５mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物をマイクロ波照射により、１４０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物１．１mg（２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１７
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル
方法Ｄ：
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．０当量：５５％のさらさらした粉末を油状物で湿潤）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、６−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（４６．４mg、０．２５mmol、１．６７当量；市販）を加え、混合物をマイクロ波照射により、２２０℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１０．９mg（１８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１８〜２７
実施例１４（方法Ａ）、実施例１５（方法Ｂ）、実施例１６（方法Ｃ）及び実施例１７（方法Ｄ）の合成について記載された手順に従って、さらなるピリジン、キノリン及びナフチリジン誘導体を、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）ならびに表２に示したそれぞれのピリジン、キノリン及びナフチリジン中間体から合成した。結果を表２にまとめ、実施例１８〜実施例２７を含む。
【０１８３】
【表３】
2010500391.tif 000034
2010500391.tif 000035
【０１８４】
実施例２８
｛２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール
方法Ｅ：
ＤＭＦ（２．０ml）中の（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール（４４．５mg、０．２５mmol、１．２５当量；市販）及び１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（５３．８mg、０．２０mmol、１．２当量；中間体Ａ２）の溶液を、マイクロ波照射により２２０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３．２mg（４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ピリジン中間体Ｄ２を、以下の文献に従って調製した。
【０１８６】
表３で使用するピリジン中間体Ｄ２の合成
中間体Ｄ２
２，６−ジクロロ−４−メトキシメチル−ピリジン［CAS RN 221093-39-6］
【０１８７】
【化３０】
2010500391.tif 000036
【０１８８】
標記化合物を、国際公開公報第９９／１２９０７号（Dainippon Ink and Chemicals, Inc.）に従って調製した。
【０１８９】
実施例２９〜３７
実施例１５（方法Ｂ）、実施例１６（方法Ｃ）及び実施例２８（方法Ｅ）の合成について記載された手順に従って、さらなるピリジン、キノリン及びナフチリジン誘導体を、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）ならびに表３に示したそれぞれのピリジン、キノリン及びナフチリジン中間体から合成した。結果を表３にまとめ、実施例２９〜実施例３７を含む。
【０１９０】
【表４】
2010500391.tif 000037
2010500391.tif 000038
【０１９１】
実施例３８
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル
工程１：４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５ml）及び無水ＤＭＦ（１０ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（２．１ｇ、１５．１６mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．８６ｇ、２４．２５mmol、１．６当量；市販）の混合物を、６０℃で３日間撹拌した。反応混合物にＮａ２ＣＯ３（１００ml）の飽和溶液を加え、粗物質を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をトルエン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．９０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.24-1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.98 (br s, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 28.04, 31.19, 42.25, 47.12, 78.58, 94.49, 108.62, 118.91, 138.53, 153.00, 153.89, 159.17。MS (ISP): 303.1 [M+H]+。
【０１９２】
工程２：６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ２）
【０１９３】
【化３１】
2010500391.tif 000039
【０１９４】
ジオキサン（２０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、８．６０mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程３：６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル
エタノール（２ml）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリルジヒドロクロリド（４１．３mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｂ２）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２９．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｅ１０、下記を参照すること）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２０．５mg（３９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ピリジン、キノリン、イソキノリン及びピラジンピペリジン中間体Ｂ３〜Ｂ１４を、以下の文献に従って、又は後述のように調製した。
【０１９７】
表４で使用するピリジン、キノリン、イソキノリン及びピラジンピペリジン中間体Ｂ３〜Ｂ１４の合成
中間体Ｂ３
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチンアミドジヒドロクロリド
【０１９８】
【化３２】
2010500391.tif 000040
【０１９９】
工程１：４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（２．５ml）中の４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４０ｇ、１．３２mmol、１．０当量：実施例３８／工程１）の溶液に、炭酸カリウム（０．０３７ｇ、０．２７mmol、０．２当量）及び３０％過酸化水素の水溶液（０．２７ml、０．３０ｇ、２．６５mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（３×５０ml）で水（５０ml）から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、標記化合物０．６３ｇ（７４％）を得て、それをさらに精製しないで続く工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 2H), 5.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (br s, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 28.38, 31.75, 42.50, 48.18, 79.52, 106.81, 117.65, 136.65, 148.75, 154.68, 159.45, 168.70。MS (ISP): 321.4 [M+H]+。
【０２００】
工程２：６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチンアミドジヒドロクロリド
ジオキサン（２０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６３ｇ、１．９７mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
中間体Ｂ４
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸ジヒドロクロリド
【０２０２】
【化３３】
2010500391.tif 000041
【０２０３】
工程１：６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸
エタノール（１０ml）中の４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．３１mmol、１．０当量：実施例３８／工程１）の溶液に、５M ＮａＯＨ溶液（３．３１ml、１６．５４mmol、５．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により、１２０℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４６ｇ（３９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.18-1.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。MS (ISP): 322.4 [M+H]+。
【０２０４】
工程２：６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸ジヒドロクロリド
エタノール（４０ml）中の６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸（０．４６ｇ、１．４３mmol）の溶液及びジオキサン（４０ml）中の４M ＨＣｌを、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体Ｂ５
ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンジヒドロクロリド
【０２０６】
【化３４】
2010500391.tif 000042
【０２０７】
工程１：４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（８ml）中の４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７０ｇ、２．３２mmol、１．０当量；実施例３８／工程１）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．４５ｇ、６．９５mmol、３．０当量）及び塩化アンモニウム（０．３７ｇ、６．９５mmol、３．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により、１５０℃に１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．８０ｇ（１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 1.28-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。MS (ISP): 346.1 [M+H]+。
【０２０８】
工程２：ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（６０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８０ｇ、２．３２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体Ｂ６
ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
【０２１０】
【化３５】
2010500391.tif 000043
【０２１１】
工程１：４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡｃ（１２ml）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２．４５ｇ、１３．５０mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２４ｇ、１６．１９mmol、１．２当量；市販）の溶液を、マイクロ波照射により、１５５℃に６時間加熱した。１M ＮａＯＨ溶液（１００ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配（４：１→１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．６９ｇ（１５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31-1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.45, 31.17, 41.64, 47.51, 78.72, 105.86, 114.65 (q, J = 32.8 Hz), 123.58 (q, J = 268.6 Hz), 133.26, 145.15, 153.76, 158.36。19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -61.22. MS (ISP): 346.1 [M+H]+。
【０２１２】
工程２：ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
エタノール（４０ml）中の４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６９ｇ、２．００mmol）及びジオキサン（４０ml）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体Ｂ７
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド
【０２１４】
【化３６】
2010500391.tif 000044
【０２１５】
工程１：６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（１０ml）中の６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（２．００ｇ、８．３５mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０１ｇ、１０．０２mmol、１．２当量；市販）の溶液を、マイクロ波照射により、１１０℃に４時間加熱した。１M ＮａＯＨの溶液（１００ml）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（５：１→３：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．６５ｇ（４９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -62.38。MS (ISP): 404.5 [M+H]+。
【０２１６】
工程２：６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド
ＴＨＦ（１０ml）中の６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（１．６５ｇ、４．０９mmol）及びジオキサン（２０ml）中の４M ＨＣｌの溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体Ｂ８
ピペリジン−４−イル−キノリン−２−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２１８】
【化３７】
2010500391.tif 000045
【０２１９】
工程１：４−（キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１５ml）中の２−クロロ−キノリン（１．００ｇ、６．１１mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４７ｇ、７．３３mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（０．９６ｇ、８．５６mmol、１．４当量）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−tert−ブチルフォスフィン（３．３９mg、０．００６１mmol、０．１mol％：Josiphosリガンド［CAS RN 158923-11-6］；Strem Chemicals, USAから市販）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．３７mg、０．００６１mmol、０．１mol％）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．０ｇ（５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.28-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.93-1.94 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 28.07, 31.49, 42.41, 46.52, 78.52, 113.21, 121.03, 122.80, 125.52, 127.42, 128.89, 136.18, 147.82, 153.92, 156.13。MS (ISP): 328.5 [M+H]+。
【０２２０】
工程２：ピペリジン−４−イル−キノリン−２−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（１００ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、３．０５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体Ｂ９
（４−メチル−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２２２】
【化３８】
2010500391.tif 000046
【０２２３】
工程１：４−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１５ml）中の２−クロロ−４−メチル−キノリン（１．００ｇ、５．６３mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、６．７６mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（０．８８ｇ、７．８８mmol、１．４当量）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−tert−ブチルフォスフィン（３．１２mg、０．００５６mmol、０．１mol％：Josiphosリガンド［CAS RN 158923-11-6］：Strem Chemicals, USAから市販）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．２６mg、０．００５６mmol、０．１mol％）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５４ｇ（２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.31-1.40 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 18.16, 28.07, 31.57, 42.39, 46.37, 78.51, 112.89, 120.88, 123.12, 123.64, 125.96, 128.69, 143.28, 147.91, 153.91, 155.93。MS (ISP): 342.5 [M+H]+。
【０２２４】
工程２：（４−メチル−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（５０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５４ｇ、１．５８mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体Ｂ１０
（４−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２２６】
【化３９】
2010500391.tif 000047
【０２２７】
工程１：４−（４−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１５ml）中の２，４−ジクロロ−キノリン（１．００ｇ、５．０５mmol、１．０当量；Specs Research Laboratory, The Netherlandsから市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２１ｇ、６．０６mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（０．７９ｇ、７．０７mmol、１．４当量）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−tert−ブチルフォスフィン（２．８０mg、０．００５１mmol、０．１mol％：Josiphosリガンド［CAS RN 158923-11-6］：Strem Chemicals, USAから市販）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．１３mg、０．００５１mmol、０．１mol％）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２２ｇ（１２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.27-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H)。MS (ISP): 362.4 [M+H]+。
【０２２８】
工程２：（４−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（３０ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．６１mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体Ｂ１１
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２３０】
【化４０】
2010500391.tif 000048
【０２３１】
工程１：４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３５ml）中の２，８−ジクロロ−キノリン（３．００ｇ、１５．１５mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６４ｇ、１８．１８mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（２．３８ｇ、２１．２１mmol、１．４当量）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．３８ｇ、０．６１mmol、０．０４当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．３１ｇ、０．３０mmol、０．０２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．７３ｇ（３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.51 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 3H), 4.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H)。MS (ISP): 362.5 [M+H]+。
【０２３２】
工程２：（８−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（１２０ml）中の４N ＨＣｌ中の４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．５９mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体Ｂ１２
イソキノリン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２３４】
【化４１】
2010500391.tif 000049
【０２３５】
工程１：４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１５ml）中の１−クロロ−イソキノリン（１．００ｇ、６．１１mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４７ｇ、７．３４mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（０．９６ｇ、８．５６mmol、１．４当量）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−tert−ブチルフォスフィン（３．３９mg、０．００６１mmol、０．１mol％：Josiphosリガンド［CAS RN 158923-11-6］；from Strem Chemicals, USAから市販）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．３７mg、０．００６１mmol、０．１mol％）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８３ｇ（４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.42-1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.92-1.93 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 28.09, 31.42, 42.99, 47.39, 78.50, 109.41, 117.77, 123.10, 125.29, 126.38, 129.60, 136.67, 141.31, 153.91, 154.49。MS (ISP): 328.5 [M+H]+。
【０２３６】
工程２：イソキノリン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（１００ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８３ｇ、２．５４mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体Ｂ１３
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２３８】
【化４２】
2010500391.tif 000050
【０２３９】
工程１：４−（３−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３５ml）中の１，３−ジクロロ−イソキノリン（３．００ｇ、１５．１５mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６４ｇ、１８．１８mmol、１．２当量；市販）の脱ガスした溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（２．３８ｇ、２１．２１mmol、１．４当量）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．３８ｇ、０．６１mmol、０．０４当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．３１ｇ、０．３０mmol、０．０２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発により濃縮し、残渣をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１４ｇ（２１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.41-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.90-1.91 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.24-4.27 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。MS (ISN): 360.0 [M-H]-。
【０２４０】
工程２：（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
ジオキサン（１００ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（３−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．１５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体Ｂ１４
５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド
【０２４２】
【化４３】
2010500391.tif 000051
【０２４３】
工程１：４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２ml）及びアセトニトリル（１６ml）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３３ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．００mmol、１．３当量；市販）の溶液を、マイクロ波照射により、１６０℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．６２ｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.27-1.41 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。MS (ISP): 337.5 [M+H]+。
【０２４４】
工程２：５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド
ジオキサン（１００ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６２ｇ、４．８２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
アルデヒド中間体Ｅ１〜Ｅ２１を、以下の文献に従って、又は以下の文献と同様にして、又は後述のように調製した。
【０２４６】
表４で使用するアルデヒド中間体Ｅ１〜Ｅ２１の合成
中間体Ｅ１
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０２４７】
【化４４】
2010500391.tif 000052
【０２４８】
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ２、下記を参照すること）の合成について記載された手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、標記化合物を総収率７３％で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+。
【０２４９】
中間体Ｅ２
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 85259-46-7］
【０２５０】
【化４５】
2010500391.tif 000053
【０２５１】
ＤＭＦ（１５ml）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３ml、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０ml）で希釈して、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０ml）に溶解し、アルゴン下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（９５ml、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）を１５分以上かけてゆっくりと加え、添加の完了時に冷却浴を取り外し、反応物を０℃にした。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却して、１M ＨＣｌ溶液（１０ml）を慎重に加えることにより過剰水素化物をクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５ml）に溶解して、活性ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過して、濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０２５２】
中間体Ｅ３
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 120355-79-5］
【０２５３】
【化４６】
2010500391.tif 000054
【０２５４】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１０、下記を参照すること）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドをヨウ化エチルと反応させて、標記化合物を調製した。
【０２５５】
中間体Ｅ４
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 94169-64-9］
【０２５６】
【化４７】
2010500391.tif 000055
【０２５７】
無水ＤＭＦ（３０ml）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０ml、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣にＮａＣｌ（１００ml）の飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１９、下記を参照すること）０．５９ｇ（９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。MS (ISP): 223.1 [M+H]+。
【０２５８】
中間体Ｅ５
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０２５９】
【化４８】
2010500391.tif 000056
【０２６０】
工程１：tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
アルゴン下、０℃で、無水ＤＭＦ（５０ml）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（２×１００ml）及びＮａＣｌ（２×１００ml）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）で精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS (EI): 183.1 [M-tert-Bu]+。
【０２６１】
工程２：５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０ml）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、sec−ＢｕＬｉ溶液（１７．６ml、２２．８mmol、１．１当量：ヘキサン中１．３M溶液）を３０分間以内で加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５ml）中のホウ酸トリメチル溶液（２．３７ml、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）を、３０分以内でゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸溶液（２．７８ml、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素の水溶液（２．０ml、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。さらに４時間室温で撹拌した後、反応をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨ溶液（２×１００ml）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００ml）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS (EI): 256.2 [M]+。
【０２６２】
工程  ３：２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
アルゴン下０℃で、無水ＤＭＦ（２０ml）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（２×１００ml）の飽和溶液及びＮａＣｌ（２×１００ml）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS (EI): 370.2 [M]+。
【０２６３】
工程４：３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０ml）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、sec−ＢｕＬｉ溶液（５４．５ml、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M溶液）を３０分以内で加えた。次に、無水ＴＨＦ（３０ml）中のホウ酸トリメチル溶液（７．１３ml、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）を３０分以内でゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸溶液（５．４９ml、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素の水溶液（６．２ml、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液（２×１００ml）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００ml）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS (EI): 329.2 [M-tert-Bu]+。
【０２６４】
工程５：tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０ml）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６ml、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をアルゴン下、６０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ISP): 329.3 [M+H]+。
【０２６５】
工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８ml）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をアルゴン下、室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量的収量（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (EI): 214.2 [M]+。
【０２６６】
工程７：３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０ml）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS (EI): 212.1 [M]+。
【０２６７】
中間体Ｅ６
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２６８】
【化４９】
2010500391.tif 000057
【０２６９】
工程１：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
０℃で、水（４０ml）及び３７％ＨＣｌ（４０ml）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量：I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌して、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を、１M ＮａＯＨの溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整して、水層を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS (ISP): 273.3 [M+H]+。
【０２７０】
工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５ml）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、−３０℃に僅かに冷却しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５５．０ml、５５．００mmol、３．０当量：ＴＨＦ中の１．０M溶液）を１５分間ゆっくりと加えた。３０分後、メタノール（１０ml）及び水（２ml）を注意深く加えることにより過剰水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加えて、水層を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。
【０２７１】
工程３：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（４０ml）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離する、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS (EI): 229.4 [M]+。
【０２７２】
中間体Ｅ７
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 363166-11-4］
【０２７３】
【化５０】
2010500391.tif 000058
【０２７４】
標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のように４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。
【０２７５】
中間体Ｅ８
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２７６】
【化５１】
2010500391.tif 000059
【０２７７】
工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
アルゴン下、０℃で、ジクロロメタン（５０ml）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量：I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６ml、２７．６４mmol、２．５当量：ジクロロメタン中１．０M溶液）を１５分間かけてゆっくり加え、添加の終了で冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム（１０ml）の飽和溶液を注意深く加えることにより、過剰の水素化物をクエンチした。凝固させた混合物をジクロロメタン（５×２００ml）及びＴＨＦ（２×１５０ml）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離する、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS (ISP): 211.9 [M+H]+。
【０２７８】
工程２：４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０ml）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。
【０２７９】
中間体Ｅ９
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０２８０】
【化５２】
2010500391.tif 000060
【０２８１】
工程１：３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０ml）及び濃酢酸（０．２ml）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量：I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS (ISP): 303.4 [M+H]+。
【０２８２】
工程２：３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５ml）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、２０℃に僅かに冷却しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（８．９ml、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中の２０％溶液）を１５分間かけてゆっくり加えた。１時間後、水（１０ml）及び２８％ＮａＯＨ溶液（２ml）を注意深く加えることにより過剰水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ（２×５０ml）の飽和溶液で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０ml）に溶解し、活性ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS (ISP): 260.1 [M+H]+。
【０２８３】
中間体Ｅ１０
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［CAS RN 157143-20-9］
【０２８４】
【化５３】
2010500391.tif 000061
【０２８５】
M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用して、ＤＭＦ中市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドをヨウ化エチルと反応させて、標記化合物を調製した。
【０２８６】
中間体Ｅ１１
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 5922-56-5］
【０２８７】
【化５４】
2010500391.tif 000062
【０２８８】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１０）の調製と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、イソバニリンをＤＭＦ中のヨウ化プロピルと反応させて、標記化合物を調製した。
【０２８９】
中間体Ｅ１２
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 57724-26-2］
【０２９０】
【化５５】
2010500391.tif 000063
【０２９１】
国際公開公報第０４／０００ ８０６ Ａ１号（Elbion AG）に記載のように、１−ブロモ−２−メチルプロパンをイソバニリンと反応させて、標記化合物を調製した。
【０２９２】
中間体Ｅ１３
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド［CAS RN 338454-05-0］
【０２９３】
【化５６】
2010500391.tif 000064
【０２９４】
国際公開公報第０１／３２６３３ Ａ１号（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように、標記化合物を調製した。
【０２９５】
中間体Ｅ１４
３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 338451-02-8］
【０２９６】
【化５７】
2010500391.tif 000065
【０２９７】
国際公開公報第０１／０３２６３３ Ａ１号（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載されたように、標記化合物を調製した。
【０２９８】
中間体Ｅ１５
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０２９９】
【化５８】
2010500391.tif 000066
【０３００】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１０）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを３−ブロモ−ペンタンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
中間体Ｅ１６
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 225939-36-6］
【０３０２】
【化５９】
2010500391.tif 000067
【０３０３】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１０）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを臭化アリルと反応させて、標記化合物を調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照すること）。
【０３０４】
中間体Ｅ１７
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３０５】
【化６０】
2010500391.tif 000068
【０３０６】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１０）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−ブロモ−ブタンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体Ｅ１８
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［CAS RN 210404-30-9］
【０３０８】
【化６１】
2010500391.tif 000069
【０３０９】
国際公開公報第０１／０８３４７６ Ａ１号（Hoffmann-La Roche AG）に従って、標記化合物を調製した。
【０３１０】
中間体Ｅ１９
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
【０３１１】
【化６２】
2010500391.tif 000070
【０３１２】
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ４）の合成において、副生成物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。MS (ISN): 179.1 [M-H]-。
【０３１３】
中間体Ｅ２０
２，６−ジエトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチルエステル［CAS RN 55687-55-3］
【０３１４】
【化６３】
2010500391.tif 000071
【０３１５】
DE 243 59 34（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように、標記化合物を調製した。
【０３１６】
中間体Ｅ２１
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３１７】
【化６４】
2010500391.tif 000072
【０３１８】
無水ＤＭＦ（４０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣にＮａＣｌ（１００ml）の飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ISP): 198.6 [M+H]+。
【０３１９】
実施例３９〜１８８
実施例３８／工程３の合成について記載された手順に従って、さらなるピリジン、キノリン、イソキノリン及びピラジン誘導体を、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ２）、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチンアミドジヒドロクロリド（中間体Ｂ３）、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチン酸ジヒドロクロリド（中間体Ｂ４）、ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ５）、ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ６）、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）、ピペリジン−４−イル−キノリン−２−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ８）、（４−メチル−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ９）、（４−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ１０）、（８−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ１１）、イソキノリン−１−イル−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ１２）、（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ１３）及び５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１４）、ならびに表４に示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果を表４にまとめ、実施例３９〜実施例１８８を含む。
【０３２０】
【表５】
2010500391.tif 000073
2010500391.tif 000074
2010500391.tif 000075
2010500391.tif 000076
2010500391.tif 000077
2010500391.tif 000078
2010500391.tif 000079
2010500391.tif 000080
2010500391.tif 000081
2010500391.tif 000082
2010500391.tif 000083
2010500391.tif 000084
2010500391.tif 000085
2010500391.tif 000086
2010500391.tif 000087
2010500391.tif 000088
2010500391.tif 000089
2010500391.tif 000090
2010500391.tif 000091
2010500391.tif 000092
2010500391.tif 000093
2010500391.tif 000094
2010500391.tif 000095
2010500391.tif 000096
2010500391.tif 000097
2010500391.tif 000098
2010500391.tif 000099
2010500391.tif 000100
2010500391.tif 000101
2010500391.tif 000102
【０３２１】
実施例１８９
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
工程１：４−（４−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡｃ（１０ml）中の２−クロロ−イソニコチノニトリル（２．００ｇ、１４．４３mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１８ｇ、１５．８８mmol、１．１当量；市販）の溶液を、マイクロ波照射により、１５０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離する、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．３０ｇ（７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.42 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS (ISP): 303.0 [M+H]+。
【０３２２】
工程２：２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１５）
【０３２３】
【化６５】
2010500391.tif 000103
【０３２４】
ジオキサン（１５ml）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．００mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定して、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程３：２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
エタノール（２ml）、酢酸（５４．１mg、０．９mmol、５．０当量）、及びトリエチルアミン（３６．４mg、０．３６mmol、２．０当量）中の２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチノニトリルジヒドロクロリド（４３．０mg、０．１８mmol、１．０当量；中間体Ｂ１５）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（３６．１mg、０．２２mmol、１．２当量；中間体Ｅ１０）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８mg、０．２２mmol、１．２当量）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１．８mg（３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１９０
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１８９）の合成において、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を１０．５mg（１６％）の収量で副生成物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１９１
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１８９）の合成と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１５）及び４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ２）から、標記化合物を３．８mg（６％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１９２
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１９１）の合成において、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を１５．２mg（２２％）の収量で副生成物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１９３
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１８９）の合成と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１５）及び３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ４）から、標記化合物を３．６mg（５％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１９４
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１９３）の合成において、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を１１．４mg（１５％）の収量で副生成物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１９５
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１８９）の合成と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチノニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１５）及び３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ５）から、標記化合物を４．３mg（６％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１９６
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル（実施例１９５）の合成において、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を１９．１mg（２６％）の収量で副生成物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１９７
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
エタノール（２ml）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（５６．４２mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｂ７）の溶液に、４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド（３５．０mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｅ１１）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＡｃ（０．５ml）に取った。シアン化カリウム（３０．０mg、０．４７mmol、３．１当量）及び濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１ml）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により、１００℃に８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２６．５mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１９８
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９７）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１２）から、標記化合物を１５．１mg（２１％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１９９
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９７）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ２）から、標記化合物を１３．１mg（１９％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例２００
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９７）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ５）から、標記化合物を２．３mg（３％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例２０１
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
エタノール（２ml）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（５６．４２mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｂ７）の溶液に、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３０．０mg、０．１８mmol、１．２当量；市販）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５ml）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。１０M ＮａＯＨ溶液（０．５ml）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により、１００℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４．３mg（７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２０２
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（実施例２０１）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販）から、標記化合物を１５．３mg（２２％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例２０３
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（実施例２０１）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１１）から、標記化合物を１６．４mg（２３％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例２０４
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（実施例２０１）の合成と同様にして、６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ７）及び３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ１２）から、標記化合物を９．０mg（１２％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２０５
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（実施例１９７）の合成と同様にして、５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１４）及び４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｅ２）から、標記化合物を１２．１mg（２１％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例２０６
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
乾燥ＤＭＦ（２．０ml）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ml）中の６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（６５．０９mg、０．１５mmol、１．０当量：実施例７０）と２−アミノ−エタノール（４６．４mg、０．２５mmol、１．６７当量；市販）の混合物に、ＨＡＴＵ（６８．４４mg、０．１８mmol、１．２当量：市販）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３０．１mg（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例２０７〜２１７
実施例２０７の合成について記載された手順に従って、さらなるニコチンアミド誘導体を、６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（実施例７０）及び表５に示したそれぞれのアミンから合成した。結果を表５にまとめ、実施例２０７〜実施例２１７を含む。
【０３４４】
【表６】
2010500391.tif 000104
2010500391.tif 000105
【０３４５】
実施例２１８
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（中間体Ｅ２２）
【０３４６】
【化６６】
2010500391.tif 000106
【０３４７】
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；中間体Ｅ１３）を、アルゴン下でトルエン（１８０ml）及び水（２０ml）に溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で連続して処理した。ＧＣが出発ヨード化合物の不存在を示した時、酸素の完全な排除下、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出して、合わせた有機相を、ＮａＣｌ（２×１００ml）及び水（２×１００ml）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．２［Ｍ］＋。
【０３４８】
工程２：（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（実施例３８／工程３）の合成と同様にして、（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｂ１３）及び２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（中間体Ｅ２２）から、標記化合物を８．９mg（１１％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例２１９
５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（実施例３８／工程３）の合成と同様にして、５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｂ１４）及び２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（中間体Ｅ２２）から、標記化合物を５．８mg（７％）の収量で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ピリジンピペリジン中間体Ｂ１６〜Ｂ２１を、以下の文献に従って、又は後述のように調製した。
【０３５１】
表６で使用するピリジンピペリジン中間体Ｂ１６〜Ｂ２１の合成
中間体Ｂ１６
（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
【０３５２】
【化６７】
2010500391.tif 000107
【０３５３】
工程１：４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（６．０ml）中の、２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（０．２４ｇ、１．０mmol、１．０当量；EP 1298 116 A1 (Pfizer Products Inc., USA)に記載のように調整した）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３ｇ、１．１mmol、１．１当量）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８７ml、０．６６ｇ、５．０mmol、５．０当量）を室温で一滴ずつ加え、反応混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２５ｇ（７０％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程２：（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
エタノール（１８ml）中の４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、２．８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、ジオキサン（３．５２ml、１４．１mmol、５．０当量）中の４M ＨＣｌを一滴ずつ加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを室温に冷まし、氷水に注ぎ、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりｐＨを９〜１０に調整した。溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）の混合物で６回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮し、粗生成物をヘプタンから結晶化し精製して、標記化合物０．５３ｇ（７４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体Ｂ１７
２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
【０３５６】
【化６８】
2010500391.tif 000108
【０３５７】
工程１：２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル
トルエン（１５０ml）中の、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（４．５２ｇ、２１．９mmol、１．０当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３９ｇ、２１．９mmol、１．０当量）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．５０ｇ、２．２mmol、０．１当量）及びrac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．３９ｇ、２．２mmol、０．１当量）の撹拌した懸濁液を、炭酸セシウム（９．３９ｇ、２８．５mmol、１．３当量）で室温にて処理し、次に８０℃に温めた。６時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離する、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５．４０ｇ（６７％）を明黄色の固体としてを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程２：２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル
（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｂ１６／工程２）の合成と同様にして、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから、ＢＯＣ基をジオキサン及びエタノール中の４M ＨＣｌにより室温で開裂して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体Ｂ１８
［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトニトリル
【０３６０】
【化６９】
2010500391.tif 000109
【０３６１】
工程１：４−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（２５０ml）中の、５−ベンジルオキシ−２−クロロ−ピリジン（１２．４ｇ、５６．４mmol、１．０当量；国際公開公報第９７／２８１２８ Ａ１号（Zeneca Ltd., UK）に記載のように調製した）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１．３１ｇ、５６．４mmol、１．０当量）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．５１ｇ、２．３mmol、０．０４当量）及びrac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．４４ｇ、２．３mmol、０．０４当量）の撹拌した懸濁液を、ＫＯtert−Ｂｕ（６．７１ｇ、６７．７mmol、１．２当量）で室温にて処理し、その後７０℃に温めた。７時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ディカライトで濾過し、トルエンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１８．７３ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
工程２：４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２００ml）中の４−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８．２ｇ、４７．５mmol、１．０当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ担持活性炭（２．５３ｇ、２．３８mmol、０．０５当量）を加えた。反応器を２回排気し、水素ガスで換気し、続いて十分に撹拌した反応混合物を室温で及び１bar Ｈ２で３時間水素化した。ディカライトで濾過した後、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０．５０ｇ（７５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程３：４−（５−tert−ブトキシカルボニルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水とジオキサン（１：１）（５００ml）の混合物中の４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．８６ｇ、３３．６mmol、１．０当量）及び重炭酸ナトリウム（２８．５２ｇ、３３．６mmol、１．０当量）の機械的に撹拌した懸濁液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（３７．４３ｇ、１６８mmol、５．０当量）を室温で少しずつ数回に分けて加え、混合物を２４時間撹拌した。次に不均質な反応混合物を冷水に注ぎ、２５％ ＨＣｌで注意深く酸性化してｐＨを約３に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１３．６４ｇ（１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程４：４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−tert−ブトキシカルボニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（２００ml）中の４−（５−tert−ブトキシカルボニルオキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．５８ｇ、２４．３mmol、１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（１．５２ｇ、１２．２mmol、０．５当量）の十分に撹拌した懸濁液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２３．８６ｇ、１０７mmol、４．４当量）を室温で少しずつ数回に分けて加え、４４時間撹拌し続けた。次に反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６．１７ｇ（５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程５：４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（１００ml）の混合物中の４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−tert−ブトキシカルボニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．７５ｇ、１３．７mmol、１．０当量）の溶液に、１M ＬｉＯＨ溶液（３４．２ml、３４．５mmol、２．５当量）を３℃で一滴ずつ加え、添加が完了した後、混合物を室温に温めた。１８時間後、反応混合物を冷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．３１ｇ（８０％）を橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程６：４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−シアノメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（２０ml）中の４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７９ｇ、２．０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０mmol、３．０当量）、続いてブロモアセトニトリル（０．２１ml、０．３７ｇ、３．０mmol、１．５当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．９３ｇ（１００％）明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
工程７：［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトニトリル
ジクロロメタン（１５ml）中の４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−シアノメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９０ｇ、２．１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、９０％トリフルオロ酢酸（１．６９ml、２．３７ｇ、１９mmol、９．０当量）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりｐＨ９〜１０に調整した。溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）の混合物で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物０．１５ｇ（３０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体Ｂ１９
rac−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
【０３６９】
【化７０】
2010500391.tif 000110
【０３７０】
工程１：rac−４−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ml）中の４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｂ１８／工程５）（０．７９ｇ、２．０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．４mmol、２．２当量）、続いてrac−トルエン−４−スルホン酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（０．６５ｇ、２．２mmol、１．１当量；市販）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、次に氷水に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．９９ｇ（９７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程２：rac−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｂ１６／工程２）について記載された手順と同様にして、rac−４−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＢＯＣ及びイソプロピリデン基の両方をジオキサン及びエタノール中の４M ＨＣｌにて室温で開裂し、続いてQ-Sepharose Fast Flowのイオン交換クロマトグラフィーに付して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
中間体Ｂ２０
３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１−オール
【０３７３】
【化７１】
2010500391.tif 000111
【０３７４】
rac−４−｛tert−ブトキシカルボニル−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｂ１９／工程１）について記載された手順と同様にして、４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｂ１８／工程５）を、ＤＭＦ中のrac−２−（３−ブロモプロポキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（市販）及び炭酸カリウムと室温で反応させ、続いて（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｂ１６／工程２）の合成と同様にして、ＢＯＣ及びＴＨＰをジオキサン及びエタノール中の４M ＨＣｌにて７０℃で開裂して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体Ｂ２１
メタンスルホン酸６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルエステル
【０３７６】
【化７２】
2010500391.tif 000112
【０３７７】
工程１：４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−メタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５ml）中の４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．５mmol、１．０当量；中間体Ｂ１８／工程５）及び炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６mmol、３．１当量）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１８ml、０．２７ｇ、２．３mmol、１．５当量）をゆっくり加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３９ｇ（５５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
工程２：メタンスルホン酸６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルエステル
（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｂ１６／工程２）について記載された手順と同様にして、４−［tert−ブトキシカルボニル−（５−メタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＢＯＣ基をジオキサン及びエタノール中の４M ＨＣｌにて７０℃で開裂して、標記化合物を調製した。（ＩＳＰ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２２０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン
アルゴン雰囲気下、エタノール（５ml）中の（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（０．１２ｇ、０．５mmol、１．０当量；中間体Ｂ１６）及び３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．５mmol、１．０当量；中間体Ｅ５）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９ml、０．１５ｇ、１．２mmol、２．３当量）及び氷酢酸（０．０５ml、０．０６ｇ、１．０mmol、２．０当量）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。３５℃に冷ました後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、２．５mmol、５．１当量）を加え、反応混合物を再び５０℃に１．５時間加熱した。次に砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより水相のｐＨを約１０に調整して、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１６ｇ（７１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例２２１〜２３１
実施例２２０の合成について記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｂ１６）、２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−イソニコチン酸メチルエステル（中間体Ｂ１７）、［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトニトリル（中間体Ｂ１８）、rac−３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール（中間体Ｂ１９）、３−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロパン−１オール（中間体Ｂ２０）及びメタンスルホン酸６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルエステル（中間体Ｂ２１）及び表６に示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果を表６にまとめ、実施例２２１〜実施例２３１を含む。
【０３８１】
【表７】
2010500391.tif 000113
2010500391.tif 000114
2010500391.tif 000115
【０３８２】
実施例２３２
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸
ＴＨＦ／メタノール（２：１）（１５ml）中の２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．３５mmol、１．０当量；実施例２２４）の撹拌した溶液に、１M ＬｉＯＨ溶液（０．８７ml、０．８７mmol、２．５当量）を一滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、希ＨＣｌで水相のｐＨを３〜４に調整し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１２ｇ（７３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例２３３
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸（実施例２３２）について記載された手順と同様にして、２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル（実施例２２５）から、標記化合物を無色の固体として調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：５２６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８４】
実施例Ａ
下記成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式Ｉの化合物                                １０．０mg      ２００．０mg
微晶質セルロース                            ２３．５mg        ４３．５mg
含水乳糖                                    ６０．０mg        ７０．０mg
ポビドンK30                                 １２．５mg        １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム              １２．５mg        １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １．５mg          ４．５mg
（核重量）                                １２０．０mg      ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ３．５mg          ７．０mg
ポリエチレングリコール 6000                   ０．８mg          １．６mg
タルク                                        １．３mg          ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                ０．８mg          １．６mg
二酸化チタン                                  ０．８mg          １．６mg
【０３８５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３８６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式Ｉの化合物                                ２５．０mg
乳糖                                      １５０．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
タルク                                        ５．０mg
【０３８７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３８８】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式Ｉの化合物                                  ３．０mg
ゼラチン                                  １５０．０mg
フェノール                                    ４．７mg
炭酸ナトリウム                          最終ｐＨ７を得るため
注射用水                            全量を１．０mlにする量
【０３８９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式Ｉの化合物                                    ５．０mg
黄ろう                                          ８．０mg
硬化大豆油                                      ８．０mg
部分的硬化植物油                              ３４．０mg
大豆油                                      １１０．０mg
カプセル剤の重量                            １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                      ７５．０mg
グリセリン８５％                              ３２．０mg
Karion 83                                       ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                                    ０．４mg
酸化鉄黄                                        １．１mg
【０３９０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３９１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式Ｉの化合物                                  ５０．０mg
乳糖、微細粉末                            １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）         １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム          １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                      １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      １０．０mg
風味添加剤                                      １．０mg
【０３９２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月10日(2009.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７３】
2010500391.tif 000130
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ、ピロリル、
非置換フェニル、又はＣ１〜７−アルキル、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【化７４】
2010500391.tif 000131
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］からなる群より選択される｝
で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＡがＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル及びイソブチルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、アミノ及びピロリルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ及びＣ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｇが、下記：
【化７５】
2010500391.tif 000132
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１が、水素であり；
Ｒ９が、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｇが、下記：
【化７６】
2010500391.tif 000133
［式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３３（ここで、Ｒ３３は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３４（ここで、Ｒ３４は、Ｃ１〜７−アルキルである）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、
−ＣＯＯＲ３５（ここで、Ｒ３５は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択される］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５が、水素であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜１０又は１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、下記：
【化７７】
2010500391.tif 000134
［式中、
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）である］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｇが、下記：
【化７８】
2010500391.tif 000135
［式中、
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンである］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｇが、下記：
【化７９】
2010500391.tif 000136
［式中、Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］
で示される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
式Ｉａ：
【化８０】
2010500391.tif 000137
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又はＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜７−アルキル、Ｃ２〜７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ２〜７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜７−アルキルである）、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は、一緒になって−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１〜７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記基：
【化８１】
2010500391.tif 000138
［式中、
Ｒ７及びＲ１１は、水素であり；
Ｒ８及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５（ここで、Ｒ２５は、Ｃ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｃ１〜７−アルキル、非置換ヘテロアリール、及びＣ１〜７−アルキルで置換されているヘテロアリールから選択される）；及び
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２８（ここで、Ｒ２８は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ８とＲ９は、一緒になって−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン及びアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン、
ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
−ＣＯＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）、
−ＣＯＮＨＲ３０（ここで、Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｒ３１は、Ｃ１〜７−アルキルである）からなる群より選択される）、及び
−ＣＯ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル及びＣ１〜７−アルカノイルから選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、シアノ、カルバモイル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１〜７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６及びＲ１８は、水素であり；
Ｒ１７は、カルバモイル又は−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜７−アルキルである）であり；
Ｒ１９は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−アルコキシ、Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜７−アルキルである］から選択される｝
で示される、請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
下記：
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン、
Ｃ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−安息香酸、
４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−クロロ−４−メトキシメチル−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−５−フェニル−ニコチノニトリル、
２−クロロ−６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−５−フルオロ−ニコチノニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
｛２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−４−イル｝−メタノール、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロ−ピリジン−２，６−ジアミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−クロロ−４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ニコチノニトリル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−フルオロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メチル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（４−メチル−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
（４−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（８−クロロ−キノリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，６−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（８−クロロ−キノリン−２−イル）−アミン、
（８−クロロ−キノリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
イソキノリン−１−イル−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
４−［４−（３−クロロ−イソキノリン−１−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アミン、
５−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチノニトリル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチンアミド、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
６−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
６−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
５−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸アミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロブチル−ニコチンアミド、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
１−（４−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
下記：
（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
５−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−クロロ−６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
メタンスルホン酸 ６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イルエステル、
２−クロロ−６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸、
２−クロロ−６−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−イソニコチン酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
下記：
４−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド、
６−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キノリン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−１−イル−アミン、
（｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−｛６−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）一般式II：
Ｇ−Ｘ        II
（式中、Ｇは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基である）
で示される化合物を、式III：
【化８２】
2010500391.tif 000139
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１で定義されたとおりである）
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化８３】
2010500391.tif 000140
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換するか；あるいはまた、
ｂ）一般式IV：
【化８４】
2010500391.tif 000141
（式中、Ｇは、請求項１で定義されたとおりである）
で示される化合物を、式Ｖ：
【化８５】
2010500391.tif 000142
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１で定義されたとおりである）
で示されるアルデヒドと還元剤を使用することにより反応させて、式Ｉ：
【化８６】
2010500391.tif 000143
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療活性物質として用いられる、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として用いられる、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の治療有効量を、ヒト又は動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
真性糖尿病、特に、II型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全の治療及び／又は予防のための請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための請求項２９記載の使用。
【国際調査報告】
2010500391.tif 000144
2010500391.tif 000145
2010500391.tif 000146
2010500391.tif 000147
2010500391.tif 000148