(57)【要約】  本発明は、自己免疫状態を処置することに関与する方法および材料に関する。特に、本発明は、自己免疫状態の発症を処置すること、予防すること、または遅延することに関与する方法ならびに化合物（および化合物を含む組成物）に関する。化合物は、１つ以上のイソプレノイド単位を含むことができる。化合物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を高めることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫状態の処置のための医薬品の製造における１つ以上のイソプレノイド単位を含んでなる化合物の使用。
【請求項２】
前記化合物が、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位を含んでなる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、１つ以上の飽和イソプレノイド単位を含んでなる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記不飽和イソプレノイド単位または飽和イソプレノイド単位の少なくとも１つが、官能基部分によって誘導体化される、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、以下の一般式：
【化１】
2010521412.tif 000244
［式中：
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数であり、
【化２】
2010521412.tif 000245
は、Ｃ２とＣ３との間の単結合または二重結合を表し、そして
Ｙは、−ＯＲ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であって、ここで、Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ＹがＯＲ’である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ’が水素である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｙが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’である、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ’がＣＨ３である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ｍ＋ｎ＝０〜５の整数である、請求項５に記載の使用。
【請求項１２】
ｍおよびｎのうちの一方が０であり、他方が１〜５の整数である、請求項５に記載の使用。
【請求項１３】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
ｍおよびｎのうちの一方が０である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ｍ＋ｎ＝２である、請求項５に記載の使用。
【請求項１７】
【化３】
2010521412.tif 000246
が、Ｃ２とＣ３との間の二重結合を表す、請求項５に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が：
（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール）、
ファルネソール（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）、
ゲラニルゲラニオール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサダ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−オール）、
酢酸ファルネシル（酢酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル）、
酢酸フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラ−メチル−ヘキサデク−２−エニル−エステル）、
ジ−ヒドロ−フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール）、および
酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル）、
からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、一般式：
【化４】
2010521412.tif 000247
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり、そしてＲ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ｎが０である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ’が水素である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オールである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物が、一般式：
【化５】
2010521412.tif 000248
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり、そしてＲ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１に記載の使用。
【請求項２５】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ’が、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物が６−ジフルオロメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマンである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
前記自己免疫状態が関節炎である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記自己免疫状態が多発性硬化症である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
自己免疫状態の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を、医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含んでなる組成物。
【請求項３２】
自己免疫状態の処置における使用のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、自己免疫状態に関連する１つ以上の状態を処置、予防、および改善することに関与する方法ならびに材料に関する。特に、本開示は、関節炎および多発性硬化症の発症を処置、予防、または遅延することに関与する方法ならびに材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫状態は、哺乳動物の免疫系がそれ自体の組織に対して反応する状態である。そのような状態として、限定されないが、関節炎（例えば、関節リウマチ（ＲＡ））、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、自己免疫性ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、気管支喘息、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）または連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）によって誘導される化膿性関節炎、および血管炎に関与する循環器系疾患が挙げられる。
【０００３】
ＲＡは、人口の約１〜２％に見出され得る慢性炎症性疾患である。ＲＡは、主に末梢関節に影響を及ぼし、ここでは炎症性滑膜炎が、軟骨破壊、骨びらん、ならびに最終的に、関節変形および関節機能の喪失をもたらす。ＲＡは、環境因子ならびに複数の染色体領域の両方がＲＡに対する感受性に関与するという点で複雑な疾患である。動物モデルにおける関節炎の誘導物質として、アジュバント、コラーゲン（例えば、ＩＩ型コラーゲン）（コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ））、ヘキサデカン（ヘキサデカン誘導関節炎（ＨＩＡ））、オイル（例えば、フロイント不完全アジュバント）、スクアレン（スクアレン誘導関節炎（ＳＩＡ）、およびプリスタン（プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ））が挙げられる。ＲＡの発症に関連することが知られている染色体領域は、主要組織適合性複合体領域を含む。さらに、異なるゲノム領域は、発症、急性発症期中の重症度、および慢性再発期における破壊の重症度のような疾患の種々の局面を制御することが公知である。
【０００４】
ＭＳは、中枢神経系の慢性炎症性疾患である。特有の病理学的特徴は、中枢神経系におけるニューロンの髄鞘の脱髄であり、複数かつ多様な神経学的症状および徴候を生じ、通常、再発および寛解を繰り返す。ＭＳは、世界中で２百万人を超える人が罹患している。研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のエピトープを認識するＴ細胞に関与する細胞性免疫応答がＭＳの病因に関連することが示されている。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳと多くの臨床的および組織学的特徴を共有する自己免疫炎症性ならびに脱髄性疾患モデルである。ＥＡＥは、ミエリンに由来する自己抗原による免疫化によって、マウスの感受性株において誘導することができる。
【０００５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ複合体のｐ４７ｐｈｏｘサブユニットをコードするＮｃｆ１遺伝子は、ＤＡラットにおける関節炎の発症（非特許文献１；特許文献１）、ならびにマウスにおける関節炎および脳脊髄炎の発症（非特許文献２）に関連することが示されている。
【特許文献１】WO 03/095667
【非特許文献１】Olofsson et al.(2003)Nature Genetics 33:25-32
【非特許文献２】Hultqvist et al.(2004) Proc Natl Acad Sci USA.101:12646-51
【０００６】
（発明の要約）
本明細書では、関節炎（例えば、ＲＡ）、多発性硬化症、狼瘡、自己免疫性ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、気管支喘息、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）または連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）によって誘導される化膿性関節炎、および血管炎に関与する循環器系疾患のような自己免疫状態を処置することに関連する方法ならびに材料を提供する。例えば、本開示は、自己免疫状態に関連する１つ以上の症状を処置、予防、改善すること、および／または自己免疫状態の発症を遅延することに関与する方法ならびに材料を提供する。
【０００７】
本明細書に記載の発明は、関節炎が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルの減少に関連し得るか、またはそれによって生じ得るという知見に基づく。例えば、関節炎動物モデルにおける重度の関節炎症状の発症は、少なくとも部分的に、低いＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の存在に依存し得る。さらに、本発明は、関節炎を発症する傾向がある哺乳動物は、それらの哺乳動物に正常なまたは増加したレベルのＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を提供することによって保護され得るという知見に基づく。
【０００８】
本発明はまた、１つ以上のイソプレノイド単位（例えば、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位）を含む化合物がＮＡＤＰＨ活性化因子として使用され得るという知見に基づく。ＮＡＤＰＨ活性化因子は、哺乳動物のような動物において、自己免疫状態の症状を処置するか、自己免疫状態の症状の重症度を軽減するか、自己免疫状態の発症を予防、または遅延するのに有用であり得る。典型的に、化合物は、官能基部分によって誘導体化される少なくとも１つの不飽和イソプレノイド単位または飽和イソプレノイド単位を含む。ＮＡＤＰＨ活性化因子として有用なさまざまな化合物クラスについては、（例えば、化合物クラス１〜４６において）以下に詳細に説明する。
【０００９】
本発明は、化合物；本明細書に記載の化合物を含有する組成物（例えば、医薬組成物）；および自己免疫状態（例えば、関節炎もしくは多発性硬化症）にかかっている哺乳動物を処置するか、またはかかる哺乳動物における自己免疫状態の１つ以上の症状を改善するための方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、哺乳動物を処置するための本明細書に記載の化合物はＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性化因子であり得る。いくつかの実施態様では、化合物は、相互に抱合した１０まで、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０の１つ以上のイソプレノイド単位（例えば、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位）を含むことができ、ここで、このイソプレノイド単位は、互いに対して任意の順序または方向性（例えば、頭−尾、頭−頭、尾−尾）で配置され得る。１つ以上のイソプレノイド単位（例えば、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位）は、１つ以上の官能基部分で誘導体化され得る。化合物は、互いに対して任意の順序もしくは方向性で、および誘導体化されていないイソプレノイド単位（例えば、不飽和イソプレノイドおよび／または誘導体化されていない飽和イソプレノイド単位）に対して任意の順序もしくは方向性で配置された、誘導体化されたイソプレノイド単位（例えば、誘導体化された不飽和イソプレノイド単位および／または誘導体化された飽和イソプレノイド単位）を含むことができる。特定の化合物クラスについては、以下により詳細に記載する。
【００１０】
化合物は、皮内、腹腔内、経口、または鼻腔内に投与されてもよい。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、１つ以上の症状の発症を処置、予防、遅延するか、または自己免疫状態（例えば、関節炎もしくは多発性硬化症）の１つ以上の症状を改善するための医薬品の製造における本明細書に記載の１つ以上の化合物の使用を特徴とし、ここで、化合物は、哺乳動物におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を高める。化合物は、例えば、化合物クラス１〜４６に関連する構造式を含む本明細書に記述された構造式のいずれかで表すことができる。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、自己免疫状態の処置のための医薬品を製剤化する方法を特徴とし、この方法は：（ａ）細胞またはＮＡＤＰＨ活性を有する細胞画分を含んでなるサンプルを、試験組成物と接触させること、（ｂ）サンプルにおけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを決定すること、（ｃ）レベルがＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のコントロールレベルより大きいかどうかを決定することであって、ここで、コントロールレベルは試験組成物を欠くコントロールサンプルにおけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の量である、（ｄ）ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルがコントロールレベルより大きい場合、試験組成物を自己免疫状態の処置に有用な組成物として同定すること、および（ｅ）自己免疫状態の処置のための組成物から医薬品を製剤化することを含む。自己免疫状態は、関節炎または多発性硬化症であり得る。試験化合物は、例えば、化合物クラス１〜４６において記述された構造式を含む本明細書に記述された構造式のいずれかで表すことができる。
【００１３】
１つの態様では、本発明は、自己免疫状態にかかっている哺乳動物を処置するための方法を特徴とし、この方法は、哺乳動物（例えば、それを必要とする哺乳動物）に、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を高める化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、ここで、前記化合物は、１つ以上のイソプレノイド単位を含む。自己免疫状態は、関節炎または多発性硬化症であり得る。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本明細書に記述された化合物（例えば、属、亜属、または化合物クラス１〜４６に記載の特定の化合物）を特徴とする。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、１つ以上の本明細書に記述された化合物（例えば、属、亜属、もしくは化合物クラス１〜４６に記載の特定の化合物）あるいはその塩（例えば、医薬上許容される塩）またはプロドラッグならびに医薬上許容されるアジュバント、担体または希釈剤を含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施態様では、組成物は、有効量の化合物またはその塩を含むことができる。いくつかの実施態様では、組成物は、さらなる治療剤をさらに含むことができる。
【００１６】
実施態様は、以下の特徴の１つ以上を含むことができる。
【００１７】
化合物は、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位を含むことができる。化合物は、１つ以上の飽和イソプレノイド単位を含むことができる。実施態様では、前記不飽和イソプレノイド単位または飽和イソプレノイド単位の少なくとも１つを、官能基部分で誘導体化することができる。
【００１８】
化合物は、以下の一般式：
【００１９】
【化１】
2010521412.tif 000002
［式中：
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数（例えば、０〜５、１〜５、２〜５、２〜４、２もしくは３；例えば、ｍおよびｎのうちの一方は０であり得、そして他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る；例えば、ｍ＋ｎ＝０）であり；
【００２０】
【化２】
2010521412.tif 000003
は、Ｃ２とＣ３との間の単結合または二重結合を表し；そして
Ｙは、化合物クラス１〜４６のいずれか（例えば、化合物クラス１、２、１３、４５、もしくは４６）と関連する構造式中に存在する部分、例えば、官能基部分であり得る］
で表すことができる。実施態様では、変数Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’が存在する場合、これらの変数のそれぞれは、相互に独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは、本明細書に記載のように、任意選択的に置換される。
【００２１】
実施態様では、Ｙは、−ＯＲ’または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であり得、ここで、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは、任意選択的に置換される（例えば、Ｙは水素；任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール；もしくはヘテロアリールであり得る）。
【００２２】
実施態様では、ＹはＯＲ’であり得る。Ｒ’は水素であり得る。
【００２３】
実施態様では、Ｙは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であり得る。Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）であり得る。
【００２４】
ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る。ｍおよびｎのうちの他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３（例えば、２〜４）であり得る。例えば、ｎは０であり得、そしてｍは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。別の例として、ｍは０であり得、そしてｎは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。
【００２５】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝３である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは３であり得、またはその逆もあり得る）。
【００２６】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝２である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは２であり得、またはその逆もあり得る）。
【００２７】
実施態様では、
【００２８】
【化３】
2010521412.tif 000004
は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合；またはＣ２とＣ３との間の単結合を表し得る。
【００２９】
化合物は：
（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール）；
ファルネソール（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）；
ゲラニルゲラニオール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサダ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−オール）；
酢酸ファルネシル（酢酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル）；
酢酸フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラ−メチル−ヘキサデク−２−エニル−エステル）；
ジ−ヒドロ−フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール）；および
酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル）；
からなる群から選択することができる。
【００３０】
一定の実施態様では、化合物は（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール）であり得る。
【００３１】
化合物は、一般式：
【００３２】
【化４】
2010521412.tif 000005
［式中、
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数（例えば、０〜５、１〜５、２〜５、２〜４、２もしくは３；例えば、ｍおよびｎのうちの一方は０であり得、そして他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る；例えば、ｍ＋ｎ＝０）であり；
Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは任意選択的に置換される（例えば、Ｒ’は水素；任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール；もしくはヘテロアリールであり得る）］
で表すことができる。一定の実施態様では、Ｒ’は水素であり得る。
【００３３】
実施態様では、ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る。ｍおよびｎのうちの他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３（例えば、２〜４）であり得る。例えば、ｎは０であり得、そしてｍは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。別の例として、ｍは０であり得、そしてｎは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。
【００３４】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝３である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは３であり得、またはその逆もあり得る）。
【００３５】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝２である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは２であり得、またはその逆もあり得る）。
【００３６】
化合物は、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オールであり得る。
【００３７】
化合物は、一般式：
【００３８】
【化５】
2010521412.tif 000006
［式中、
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数（例えば、０〜５、１〜５、２〜５、２〜４、２もしくは３；例えば、ｍおよびｎのうちの一方は０であり得、そして他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る；例えば、ｍ＋ｎ＝０）であり；
Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは任意選択的に置換される（例えば、Ｒ’は水素；任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール；もしくはヘテロアリールであり得る、例えば、Ｒ’は水素または任意選択的に置換されるアルキルであり得る）］
で表すことができる。一定の実施態様では、Ｒ’は、任意選択的に置換されるアルキルであり得る。
【００３９】
実施態様では、ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る。ｍおよびｎのうちの他方は１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。例えば、ｎは０であり得、そしてｍは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。別の例として、ｍは０であり得、そしてｎは１〜９の整数、例えば、１〜５、１〜４、２〜５、２〜４、２もしくは３であり得る。
【００４０】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝３である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは３であり得、またはその逆もあり得る）。
【００４１】
実施態様では、ｍ＋ｎ＝２である。ｍおよびｎのうちの一方は０であり得る（例えば、ｎは０かつｍは２であり得、またはその逆もあり得る）。
【００４２】
Ｒ’は、１〜３個（例えば、２個）のハロゲン（例えば、フルオロ（Ｆ））で置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり得る。
【００４３】
化合物は、６−ジフルオロメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマンであり得る。
【００４４】
化合物は、皮内、腹腔内、経口、または鼻腔内に投与することができる。
【００４５】
他で定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が関連する当該分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似する、または同等な方法および材料が、本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下に説明する。本明細書において記載のすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合については、定義を含む本明細書において判断される。さらに、材料、方法、および実施例は単なる例示であって、限定することを意図するものではない。
【００４６】
本発明の他の特徴および利点については、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【００４７】
（図面の説明）
図１Ａ〜Ｅは、本明細書に記載の化合物クラスを使用および調製するための合成反応スキームを表す。化合物の下の太字の数字は、特定の化合物クラスに対応し、一方、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、相互に抱合した１つ以上のイソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位を表す。
【００４８】
図２は、化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（●）、化合物３（ゲラニルゲラニオール）（▲）またはプリスタン（○）によるインビトロ刺激後の顆粒球の酸化バーストを示すグラフである。
【００４９】
図３は、無処置のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡおよびＤＡ．Ｎｃｆ１Ｅ３（ｎ＝５）と比較した、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットへの化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．注入（２００μｌ）（Ｐｈ）の５日後に採取した脾臓顆粒球におけるインビトロでのＰＭＡ刺激に対する酸化バースト応答を示す棒グラフである。
【００５０】
図４は、注入後２、４、８、１１、および１７日目における３Ｈ標識化合物１（フィトール）の組織分布を示す一組の棒グラフである。
【００５１】
図５は、非処置ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラット（△）と比較した、化合物１（フィトール）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラット（▲）におけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【００５２】
図６は、確立されたＰＩＡの化合物１（フィトール）による処置の効果を示す一組のグラフである。図６Ａは、疾患の推定ピーク（２２日目）における化合物１の注入後のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおける関節炎の重症度を示す。（線の上方に示された有意性の指標はｓ．ｃ．投与を表し、下方の指標はｉ．ｐ．投与を表す）（コントロール（△）、化合物１（フィトール）ｉ．ｐ（○）、化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｂは、ＣＯＭＰの血清レベル（ｎｇ／ｍｌ）に対する化合物１の注入の効果を示す。図６Ｃは、慢性期における化合物１の注入後のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおける関節炎の重症度を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｄは、Ｌｅｗｉｓ．ＩＦラットにおける関節炎の重症度に対する化合物１の注入の効果を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｅは、機能的な酸化バーストを伴うラットにおける関節炎の重症度に対する化合物１の注入の効果を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【００５３】
図７は、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットのコラーゲン誘導関節炎に対する化合物１（フィトール）の効果を示す一組のグラフである。図７Ａは、ＣＩＩによる免疫化前の化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．投与後の関節炎の重症度を示す（コントロール（△）ｎ＝７、化合物１（フィトール）（▲）ｎ＝８）。図７Ｂは、血清中のＣＩＩ抗体のレベルを示す。
【００５４】
図８は、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの非油性コラーゲン誘導関節炎に対する化合物１（フィトール）の効果を示す一組のグラフである。図８Ａは、ＣＩＩ（ｎ＝７）による免疫化前の化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．投与後の関節炎の重症度を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）（▲））。図８Ｂは、耳容積の増加によって測定されるフィトール注入のＤＴＨ応答のレベルに対する効果を示す（コントロールｎ＝７および化合物１（フィトール）ｎ＝８）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【００５５】
図９は、化合物１（フィトール）（◆）または化合物５（酢酸フィチル）（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【００５６】
図１０は、化合物１（フィトール）（◆）または化合物８（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【００５７】
図１１は、化合物２（ファルネソール）（■）または化合物４（酢酸ファルネシル）（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【００５８】
図１２は、化合物１（フィトール）（◆）、化合物６（ジ−ヒドロ−フィトール（■）、化合物５（酢酸フィチル）（▲）または化合物７（酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（●）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【００５９】
図１３は、関節炎誘導後、毎日フィトール１％（７２０２２４４８３１）、隔日毎のフィトール１％（▲）、または７日目に開始したフィトール１％の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）、オメガ３脂肪酸（□）。
【００６０】
図１４は、毎日化合物１（フィトール）１％または毎日化合物５（酢酸フィチル）１％（▲）の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【００６１】
図１５は、化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（▲）または化合物９（イソフィトール）（●）によるインビトロ刺激後の顆粒球の酸化バーストを示すグラフである。
【００６２】
図１６は、化合物１（フィトール）１．６ｇ／ｋｇ／隔日（◆）、化合物１（フィトール）３．２ｇ／ｋｇ／隔日（▲）または非処置コントロール（○）の強制経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。
【００６３】
図１７は、化合物１（フィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（◆）、化合物９（イソフィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（▲）、またはフェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ／日（□）または非処置コントロール（○）の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。
【００６４】
図１８は、化合物１（フィトール）（◆）または非処置コントロール（○）の非経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＥＡＥの発症に対する化合物１（フィトール）の効果を示すグラフである。
【００６５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、自己免疫状態（例えば、関節炎および多発性硬化症）を処置することに関連する方法ならびに材料を提供する。特に、１つ以上のイソプレノイド単位（例えば、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位）を含む化合物；組成物、例えば、そのような化合物を含有する医薬組成物；ならびに自己免疫疾患の症状を処置または緩和するためにそれらを使用するための方法が記載される。
【００６６】
１．組成物
本発明は、自己免疫疾患を処置するのに有用な化合物を提供する。実施態様では、化合物は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を高めることができる。本明細書に記載の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、化合物クラス１〜４６に記述された構造式のいずれかで表される化合物もまた、意図される。例えば、医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わされた、本明細書に記載のいずれかの化合物を含む医薬組成物もまた、意図される。
【００６７】
本明細書において使用されるように、化合物の「医薬上許容される誘導体」は、その化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む。そのような誘導体は、かかる誘導体化のための公知の方法を用いて、当業者によって容易に調製され得る。生成される化合物は、実質的な毒性効果を伴わずに動物またはヒトに投与され得、そしていずれも医薬上活性であるか、またはプロドラッグである。
【００６８】
医薬上許容される塩として、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミン塩；限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属塩；限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；限定されないが、亜鉛のような遷移金属塩；ならびに限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムのような他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず；そしてまた、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩のような無機酸の塩；ならびに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許容されるエステルとして、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルならびにヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許容されるエノールエーテルとして、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許容されるエノールエステルとして、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許容される溶媒和物および水和物は、化合物と１個以上の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００個、または１〜約１０個、または１〜約２、３もしくは４個の溶媒または水分子との錯体である。
【００６９】
本明細書において使用されるように、処置は、関節炎または多発性硬化症のような自己免疫状態の１つ以上の症状が改善されるか、またはそうでなければ利益的に変更される、任意の様式を意味する。処置はまた、例えば、ヒトのような哺乳動物において自己免疫状態が疑われるか、もしくは関与する疾患、障害、または病状（ａｉｌｍｅｎｔ）を処置するための使用のような本明細書における化合物あるいは組成物の任意の医薬使用を包含する。
【００７０】
本明細書において使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、永久的であろうともしくは一時的であろうと、永続的であろうともしくは一過的であろうと、組成物の投与に起因するかまたは関連し得る任意の軽減を指す。
【００７１】
典型的に、化合物は、１つ以上のイソプレノイド単位、より具体的には、１つ以上の不飽和イソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位を含む。本明細書において使用する用語「イソプレノイド単位」は、構造：
【００７２】
【化６】
2010521412.tif 000007
［式中、
【００７３】
【化７】
2010521412.tif 000008
は、単結合または二重結合を表す］
によって表される５つの炭素単位を指す。
【００７４】
用語「不飽和イソプレノイド単位」は、構造：
【００７５】
【化８】
2010521412.tif 000009
によって表される５つの炭素単位を指す。
【００７６】
用語「飽和イソプレノイド単位」は、構造：
【００７７】
【化９】
2010521412.tif 000010
によって表される５つの炭素単位を指す。
【００７８】
説明の目的のために、上記の３つの構造の表示（ならびに本明細書および特許請求の範囲を通して示される他のそのような表示）のそれぞれにおける最も右側の線（即ち、イソプレノイド単位の「頭部」から右側に延在し、そしてアスタリスク（＊）で標識された末端を有する線）は、（ｉ）前記イソプレノイド単位の「頭部」末端と、例えば、別の不飽和または飽和イソプレノイド単位の尾部もしくは頭部末端との間；あるいは（ｉｉ）前記イソプレノイド単位の「頭部」末端と別の構造部分、例えば、官能基部分の一部を形成する原子（即ち、上記構造においてアスタリスク（＊）で標記した末端は、前記イソプレノイド単位の頭部に結合した６番目の炭素原子を示すことは意図されていない）との間で生じ得る共有結合を表すことが意図される。
【００７９】
例として、頭−尾様式で不飽和イソプレノイド単位に対して直接接続した飽和イソプレノイド単位を含有する化合物は、以下の構造：
【００８０】
【化１０】
2010521412.tif 000011
で表される。上記の１０炭素構造中の太線は、飽和イソプレノイド単位の頭部末端と不飽和イソプレノイド単位の尾部末端との間の共有結合を表す。
【００８１】
いくつかの実施態様では、不飽和イソプレノイドおよび／または飽和イソプレノイド単位は、相互に抱合（例えば、共有結合）し得る。それ故、本明細書において使用されるように、不飽和イソプレノイドおよび／または飽和イソプレノイド単位構造の周りの括弧は、ある単位が頭部または尾部末端のいずれかにおいて、例えば、別の単位に抱合する能力を表す。一定の実施態様では、化合物は、相互に抱合した１０まで（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０、例えば、２、３、もしくは４、例えば、２もしくは３、例えば、３）の不飽和イソプレノイド単位および／または飽和イソプレノイド単位を含むことができる。化合物は、互いに対して任意の順序または方向性で配列された不飽和イソプレノイド単位および／または飽和イソプレノイド単位を含むことができる。
【００８２】
いくつかの実施態様では、不飽和イソプレノイド単位および／または飽和イソプレノイド単位の１つ以上が、１つ以上の官能基部分によって誘導体化され得る。化合物は、互いに対して任意の順序もしくは方向性で、および誘導体化されていない不飽和イソプレノイドおよび／または誘導体化されていない飽和イソプレノイド単位に対して任意の順序もしくは方向性で配置された、誘導体化された不飽和イソプレノイド単位および／または誘導体化された飽和イソプレノイド単位を含むことができる。それ故、誘導体化された不飽和イソプレノイド単位または誘導体化された飽和イソプレノイド単位は、化合物の任意の位置、例えば、内部もしくは末端の単位に存在し得る。例えば、化合物は、不飽和イソプレノイド単位に抱合された飽和イソプレノイド単位を含むことができ、次いで、誘導体化された（飽和または不飽和）イソプレノイド単位に抱合される。別の例では、化合物は、３つの飽和イソプレノイド単位を含むことができ、第２の飽和イソプレノイド単位は第３の誘導体化された飽和イソプレノイド単位に抱合されている。
【００８３】
いくつかの実施態様では、官能基部分は、単位中の任意の炭素位置、例えば、単位中の末端、分岐または内部の炭素原子において、不飽和イソプレノイド単位および／または飽和イソプレノイド単位に抱合（例えば、共有結合）され得る。官能基部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、チオエステル、カルバメート、ハロゲン化物、アルキルエーテル、アリールエーテル、チオエーテル、アミン、アミド、複素環（例えば、ピペラジニル）、ヘテロアリール（チエニル、フリル、ピリジル）またはアリール（例えば、フェニルもしくはナフチル）基、あるいはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない任意の官能基を含んでなることができる。
【００８４】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよい飽和炭化水素鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１−２０アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１−２０アルキル」の範囲の部分については、それらのすべてのサブグループも意図される（例えば、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ６、もしくはＣ１−Ｃ３の直鎖状または分岐飽和鎖）。
【００８５】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を含有し、そして１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を含有し、そして１つ以上の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。前記アルケニルの例として、ビニル、アリル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。アルキニルの例として、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。「Ｃ２−２０アルケニル」および「Ｃ２−２０アルキニル」の範囲の部分については、それらのすべてのサブグループも意図される（例えば、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ６、もしくはＣ２−Ｃ４の直鎖状または分岐鎖）。
【００８６】
用語「シクロアルキル」は、飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素Ｃ３−Ｃ２０（例えば、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６）環を指す。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル（二環式［２．２．１］ヘプチル）を挙げることができる。
【００８７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基は、任意選択的に、（例えば、１〜５（例えば、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは１）個の置換基、例えば、Ｘ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、またはカルボン酸エステル部分（あるいはそれらの任意の組み合わせ）で置換することができる。
【００８８】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する炭化水素環系を指す。アリールの例には、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、クロマニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、フェナントリルおよびピレニルがある。アリール基は、任意選択的に、Ｘ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル（例えば、ＣＨ３）、またはカルボン酸エステル部分（あるいは１を超える置換基が存在する場合、それらの任意の組み合わせ）のような１個以上（例えば、１〜５（例えば、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは１））の置換基で置換してもよい。
【００８９】
用語「ヘテロアリール」は、本説明において、５〜１４個、好ましくは、５〜１０個の環原子、例えば、５、６、７、８、９もしくは１０個の環原子（単環式または二環式）を有する単環式、二環式もしくは三環式芳香環系（ただ１つの環が芳香族であることに必要とされる）を意味し、ここで、環原子の１つ以上は、環系の一部として炭素以外、例えば、窒素、イオウ、酸素およびセレンである。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シンノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン（即ち、２，３−ジヒドロインドール）、イソインドリン（即ち、１，３−ジヒドロイソインドール）、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、２，１，３−ベンゾキサジアゾール、ベンゾピラゾール、２，１，３−ベンゾチアゾール、２，１，３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジオキサン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］チオフェン、アクリジン、ｆｅｎａｚｉｎｅおよびキサンテンがある。ヘテロアリール基は、任意選択的に、Ｘ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、またはカルボン酸エステル部分（あるいは１を超える置換基が存在する場合、それらの任意の組み合わせ）のような１つ以上（例えば、１〜５（例えば、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは１）個の置換基で置換してもよい。
【００９０】
本説明における用語「複素環」および「ヘテロシクリル」は、例えば、上記のヘテロアリール基のような、環系の一部として１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、または窒素）を有し、そして残りが炭素である４〜１４個、好ましくは、４〜１０個の環原子を有する不飽和ならびに部分的および完全に飽和な単環式、二環式および三環式環、ならびに対応する部分的に飽和または完全に飽和な複素環を含むことが意図される。典型的な飽和複素環には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、アゼパン、フタルイミド、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ヘキサヒドロアゼピン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、アゾカン、１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デク−４−エン、デカヒドロイソキノリン、１，２−ジヒドロキノリン、および１，４−ジアゼパンがある。複素環基のグループは、任意選択的に、Ｘ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、またはカルボン酸エステル部分（あるいは１を超える置換基が存在する場合、それらの任意の組み合わせ）のような１個以上（例えば、１〜５（例えば、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは１）の置換基で置換されてもよい。
【００９１】
化合物の特定のクラスの一般式を以下に記載する。各一般式の代表的な種についても示す。
【００９２】
化合物クラス１は、一般式：
【００９３】
【化１１】
2010521412.tif 000012
［式中、ｎ＋ｍは０〜９の整数である］で表される分岐アルコールを含む。特定の種として：
【００９４】
【化１２】
2010521412.tif 000013
３−メチル−ブト−２−エン−１−オール
（３，３−ジメチル−アリルアルコール、プレノール）；
【００９５】
【化１３】
2010521412.tif 000014
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１−オール
（ゲラニオール）；
【００９６】
【化１４】
2010521412.tif 000015
３，７−ジメチル−オクト−２−エン−１−オール；
【００９７】
【化１５】
2010521412.tif 000016
３，７，１１，−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン−１−オール
（ファルネソール）；
【００９８】
【化１６】
2010521412.tif 000017
３，７，１１，−トリメチル−ドデク−２−エン−１−オール；
【００９９】
【化１７】
2010521412.tif 000018
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン−１−オール
（フィトール）；
【０１００】
【化１８】
2010521412.tif 000019
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−オール
（ゲラニルゲラニオール）；
【０１０１】
【化１９】
2010521412.tif 000020
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６−ジエン−１−オール；
【０１０２】
【化２０】
2010521412.tif 000021
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン−１−オール
（ゲラニルファルネソール）；
【０１０３】
【化２１】
2010521412.tif 000022
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコス−２−エン−１−オール；
【０１０４】
【化２２】
2010521412.tif 000023
３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−テトラコサ−２，６，１０，１４，１８，２２−ヘキサエン−１−オール
（ファルネシルファルネソール）；
【０１０５】
【化２３】
2010521412.tif 000024
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−ヘキサトリアコンタ−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ノナエン−１−オール
（ソラネソール）；および
【０１０６】
【化２４】
2010521412.tif 000025
３，７−ジメチル−オクト−６−エン−１−オール；
（シトロネロール）
が挙げられる。
【０１０７】
化合物クラス２は、一般式：
【０１０８】
【化２５】
2010521412.tif 000026
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるカルボン酸エステルを含む。特定の化合物として：
【０１０９】
【化２６】
2010521412.tif 000027
３−メチル−酪酸３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルエステル
（酪酸ゲラニル）；
【０１１０】
【化２７】
2010521412.tif 000028
酢酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル
（酢酸ファルネシル）；
【０１１１】
【化２８】
2010521412.tif 000029
プロピオン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（プロピオン酸フィチル）；
【０１１２】
【化２９】
2010521412.tif 000030
ヘキサデカン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（パルミチン酸フィチル）；
【０１１３】
【化３０】
2010521412.tif 000031
オクタデカン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（ステアリン酸フィチル）；
【０１１４】
【化３１】
2010521412.tif 000032
オクタデカ−９−エン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（オレイン酸フィチル）；
【０１１５】
【化３２】
2010521412.tif 000033
オクタデカ−９，１２−ジエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（リノール酸フィチル）；
【０１１６】
【化３３】
2010521412.tif 000034
オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（リノレン酸フィチル）；
【０１１７】
【化３４】
2010521412.tif 000035
エイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（アラキドン酸（ａｒａｃｉｄｏｎａｔｅ）フィチル）；
【０１１８】
【化３５】
2010521412.tif 000036
コハク酸ジ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）エステル
（コハク酸ジ−フィチル）；
【０１１９】
【化３６】
2010521412.tif 000037
コハク酸−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）エステル
（コハク酸ファルネシル−ゲラニル）；
【０１２０】
【化３７】
2010521412.tif 000038
クエン酸トリ−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１９−トリエニル）エステル
（クエン酸トリ−ファルネシル）；
【０１２１】
【化３８】
2010521412.tif 000039
安息香酸３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルエステル
（安息香酸ゲラニル）；
【０１２２】
【化３９】
2010521412.tif 000040
２−ヒドロキシ−安息香酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（サリチル酸フィチル）；
【０１２３】
【化４０】
2010521412.tif 000041
４−アミノ−安息香酸３，７，１１，−トリメチル−ドデク−２−エニルエステル；
【０１２４】
【化４１】
2010521412.tif 000042
シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸フィチル）；
【０１２５】
【化４２】
2010521412.tif 000043
ニコチン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（ニコチン酸フィチル）；
【０１２６】
【化４３】
2010521412.tif 000044
フラン−２−カルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（２−フロ酸フィチル）；
および
【０１２７】
【化４４】
2010521412.tif 000045
チオフェン−２−カルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニルエステル
が挙げられる。
【０１２８】
化合物クラス３は、一般式：
【０１２９】
【化４５】
2010521412.tif 000046
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるカルバメートを含む。特定の例として：
【０１３０】
【化４６】
2010521412.tif 000047
シクロヘキシル−カルバミン酸３，７−ジメチル−オクト−２−エニルエステル；
【０１３１】
【化４７】
2010521412.tif 000048
エチルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（Ｎ−エチルカルバミン酸フィチル）；
【０１３２】
【化４８】
2010521412.tif 000049
フェニルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（Ｎ−フェニルカルバミン酸フィチル）；
【０１３３】
【化４９】
2010521412.tif 000050
（２−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル
（Ｎ−２−ヒドロキシ−フェニルカルバミン酸ファルネシル）；
【０１３４】
【化５０】
2010521412.tif 000051
ピリジン−４−イルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（Ｎ−ピリジン−４−イルカルバミン酸フィチル）；
【０１３５】
【化５１】
2010521412.tif 000052
フラン−２−イルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（Ｎ−フラン−２−イルカルバミン酸フィチル）；
および
【０１３６】
【化５２】
2010521412.tif 000053
チオフェン−２−イルカルバミン酸３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエニルエステル
が挙げられる。
【０１３７】
化合物クラス４は、組成物クラス１におけるヒドロキシ部分をハロゲン部分に置換する。ハロゲン部分として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが挙げられる。
【０１３８】
化合物クラス５は、一般式：
【０１３９】
【化５３】
2010521412.tif 000054
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；そしてＡｒは任意選択的に置換されるアリール（例えば、フェニル）である］
で表されるアリールエーテルを含む。これらの化合物は：
【０１４０】
【化５４】
2010521412.tif 000055
１，３，５トリメチル−２−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルオキシ）−ベンゼン；および
【０１４１】
【化５５】
2010521412.tif 000056
（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルオキシ）−ベンゼンによって例示される。
【０１４２】
化合物クラス６は、一般式：
【０１４３】
【化５６】
2010521412.tif 000057
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるチオエーテルを含む。特定の例として：
【０１４４】
【化５７】
2010521412.tif 000058
１−エチルスルファニル−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン；
【０１４５】
【化５８】
2010521412.tif 000059
１−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエンスルファニル）−ヘキサデカン；
【０１４６】
【化５９】
2010521412.tif 000060
（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−ベンゼン；
【０１４７】
【化６０】
2010521412.tif 000061
５−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−シクロペンタ−１，３−ジエン；
【０１４８】
【化６１】
2010521412.tif 000062
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニルスルファニル）−ピリジン；
【０１４９】
【化６２】
2010521412.tif 000063
２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−フラン；および
【０１５０】
【化６３】
2010521412.tif 000064
２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルスルファニル）−チオフェン
が挙げられる。
【０１５１】
化合物クラス７は、一般式：
【０１５２】
【化６４】
2010521412.tif 000065
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるアミンを含む。例として：
【０１５３】
【化６５】
2010521412.tif 000066
ジエチル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−アミン；
【０１５４】
【化６６】
2010521412.tif 000067
エチル−ヘキサデシル−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−アミン；
【０１５５】
【化６７】
2010521412.tif 000068
（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−ジヘキサデシル−アミン；
【０１５６】
【化６８】
2010521412.tif 000069
エチル−フェニル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−アミン；および
【０１５７】
【化６９】
2010521412.tif 000070
（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ジ−チオフェン−２−イル−アミン
が挙げられる。
【０１５８】
化合物クラス８は、一般式：
【０１５９】
【化７０】
2010521412.tif 000071
［式中、
（ｎ＋ｍ）および（ｐ＋ｑ）は、独立して０〜９の整数であり；そして、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物を含む。例として：
【０１６０】
【化７１】
2010521412.tif 000072
１７，１７，ジエチル−２，６，１０，１４，２０，２４，２８，３２−オクタメチル−トリトリアコンタ−１４，１９−ジエン；
【０１６１】
【化７２】
2010521412.tif 000073
［２−エチル−５，９，１３，１７−テトラメチル−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−オクタデク−４−エニル］−ベンゼン；
【０１６２】
【化７３】
2010521412.tif 000074
１３，１３−ジエチル−２，６，１０，１６，２０−ペンタメチル−ヘンイコサ−２，６，１０，１５，１９ペンタエン；および
【０１６３】
【化７４】
2010521412.tif 000075
２，６，１０，１３，１３，１６，２０，２４−オクタメチル−ペンタコサ−２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサエン
が挙げられる。
【０１６４】
化合物クラス９は、一般式：
【０１６５】
【化７５】
2010521412.tif 000076
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物を含む。例として：
【０１６６】
【化７６】
2010521412.tif 000077
３，３−ジエチル−６，１０，１４，１８−テトラメチル−ノナデク−５−エン；および
【０１６７】
【化７７】
2010521412.tif 000078
（２，２−ジエチル−，５，９，１３，１７−テトラメチル−オクタデカ−４，８，１２，１６−テトラエニル）−ベンゼン
が挙げられる。
【０１６８】
化合物クラス１０は、一般式：
【０１６９】
【化７８】
2010521412.tif 000079
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜１３の整数である］で表されるカルボン酸を含み、以下によって例示される：
【０１７０】
【化７９】
2010521412.tif 000080
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸；
【０１７１】
【化８０】
2010521412.tif 000081
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸；および
【０１７２】
【化８１】
2010521412.tif 000082
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸
（ゲラン酸）。
【０１７３】
化合物クラス１１は、一般式：
【０１７４】
【化８２】
2010521412.tif 000083
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そして式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
のアミドを含む。例として：
【０１７５】
【化８３】
2010521412.tif 000084
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸ジエチルアミド；
【０１７６】
【化８４】
2010521412.tif 000085
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸ヘキサデシルアミド；および
【０１７７】
【化８５】
2010521412.tif 000086
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸フェニルアミド
が挙げられる。
【０１７８】
化合物クラス１２は、一般式：
【０１７９】
【化８６】
2010521412.tif 000087
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そしてＲ’はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである］
で表されるカルボン酸エステルを含む。例として：
【０１８０】
【化８７】
2010521412.tif 000088
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸エチルエステル
（フィタン酸エチルエステル）；
【０１８１】
【化８８】
2010521412.tif 000089
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸オクタデセン−９−イルエステル；
【０１８２】
【化８９】
2010521412.tif 000090
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸フェニルエステル；
【０１８３】
【化９０】
2010521412.tif 000091
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコサ−２，６，１０，１４，１８−ペンタエン酸ピリジン−４−イルエステル；
【０１８４】
【化９１】
2010521412.tif 000092
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン酸４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエノイルオキシ）−ブチルエステル；
【０１８５】
【化９２】
2010521412.tif 000093
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２−エン酸４−（３，７−ジメチル−オクト−６−エノイルオキシ）−ブチルエステル；および
【０１８６】
【化９３】
2010521412.tif 000094
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エン酸２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エノイルオキシ）−フェニルエステル
が挙げられる。
【０１８７】
化合物クラス１３は、一般式：
【０１８８】
【化９４】
2010521412.tif 000095
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される分岐アルコールを含む。例として：
【０１８９】
【化９５】
2010521412.tif 000096
３，７，１１−トリメチル−ドデカン−１−オール；
【０１９０】
【化９６】
2010521412.tif 000097
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール
（ジヒドロフィトール）；および
【０１９１】
【化９７】
2010521412.tif 000098
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコサン−１−オール
が挙げられる。
【０１９２】
化合物クラス１４は、一般式：
【０１９３】
【化９８】
2010521412.tif 000099
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるカルボン酸エステルを含む。例として：
【０１９４】
【化９９】
2010521412.tif 000100
プロピオン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（プロピオン酸ジヒドロフィチル）；
【０１９５】
【化１００】
2010521412.tif 000101
ヘキサデカン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（パルミチン酸ジヒドロフィチル）；
【０１９６】
【化１０１】
2010521412.tif 000102
オクタデカン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（ステアリン酸ジヒドロフィチル）；
【０１９７】
【化１０２】
2010521412.tif 000103
オクタデク−９−エン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（オレイン酸ジヒドロフィチル）；
【０１９８】
【化１０３】
2010521412.tif 000104
オクタデカ−９，１２−ジエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデクニルエステル
（リノールジヒドロ酸フィチル）；
【０１９９】
【化１０４】
2010521412.tif 000105
オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（リノレン酸ジヒドロフィチル）；
【０２００】
【化１０５】
2010521412.tif 000106
エイコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（アラキドン酸ジヒドロフィチル）；
【０２０１】
【化１０６】
2010521412.tif 000107
コハク酸ジ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）エステル
（コハク酸ジ−ジヒドロフィチル）；
【０２０２】
【化１０７】
2010521412.tif 000108
コハク酸（３，７，１１−トリメチル−ドデシル）（３，７−ジメチル−オクチル）エステル；
【０２０３】
【化１０８】
2010521412.tif 000109
クエン酸トリ−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）エステル
（クエン酸トリ−ジヒドロフィチル）；
【０２０４】
【化１０９】
2010521412.tif 000110
安息香酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（安息香酸ジヒドロフィチル）；
【０２０５】
【化１１０】
2010521412.tif 000111
２−ヒドロキシ−安息香酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（サリチル酸ジヒドロフィチル）；
【０２０６】
【化１１１】
2010521412.tif 000112
４−アミノ−安息香酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（パラ−アミノ安息香酸ジヒドロフィチル）；
【０２０７】
【化１１２】
2010521412.tif 000113
シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸ジヒドロフィチル）；
【０２０８】
【化１１３】
2010521412.tif 000114
ニコチン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（ニコチン酸ジヒドロフィチル）；
【０２０９】
【化１１４】
2010521412.tif 000115
フラン−２−カルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（２−フロ酸ジヒドロフィチル）；および
【０２１０】
【化１１５】
2010521412.tif 000116
チオフェン−２−カルボン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
が挙げられる。
【０２１１】
化合物クラス１５は、一般式：
【０２１２】
【化１１６】
2010521412.tif 000117
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そして、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるカルバメートを含む。例として：
【０２１３】
【化１１７】
2010521412.tif 000118
エチルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（Ｎ−エチルカルバミン酸ジヒドロフィチル）；
【０２１４】
【化１１８】
2010521412.tif 000119
フェニルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（Ｎ−フェニルカルバミン酸ジヒドロフィチル）；
【０２１５】
【化１１９】
2010521412.tif 000120
２−ヒドロキシ−フェニルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（Ｎ−２−ヒドロキシ−フェニルカルバミン酸ジヒドロフィチル）；
【０２１６】
【化１２０】
2010521412.tif 000121
ピリジン−４−イルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（Ｎ−ピリジン−４−イルカルバミン酸ジヒドロフィチル）；
【０２１７】
【化１２１】
2010521412.tif 000122
フラン−２−イルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル
（Ｎ−フラン２−イルカルバミン酸ジヒドロフィチル）；および
【０２１８】
【化１２２】
2010521412.tif 000123
チオフェン−２−イルカルバミン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニルエステル
（Ｎ−チオフェン２−イルカルバミン酸ジヒドロフィチル）
が挙げられる。
【０２１９】
化合物クラス１６は、組成物クラス１３におけるヒドロキシ部分をハロゲン部分に置換する。ハロゲン部分として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが挙げられる。
【０２２０】
化合物クラス１７は、一般式：
【０２２１】
【化１２３】
2010521412.tif 000124
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そしてＡｒは任意選択的に置換されるアリール（例えば、フェニル）である］
で表されるアリールエーテルを含み、以下によって例示される：
【０２２２】
【化１２４】
2010521412.tif 000125
（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルオキシ）−ベンゼン。
【０２２３】
化合物クラス１８は、一般式：
【０２２４】
【化１２５】
2010521412.tif 000126
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるチオエーテルを含む。例として：
【０２２５】
【化１２６】
2010521412.tif 000127
１−エチルスルファニル−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン；
【０２２６】
【化１２７】
2010521412.tif 000128
１−ヘキサデシルスルファニル−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン；
【０２２７】
【化１２８】
2010521412.tif 000129
（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルスルファニル）−ベンゼン；
【０２２８】
【化１２９】
2010521412.tif 000130
５−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルスルファニル）−シクロペンタ−１，３−ジエン；
【０２２９】
【化１３０】
2010521412.tif 000131
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルスルファニル）−ピリジン；
【０２３０】
【化１３１】
2010521412.tif 000132
２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルスルファニル）−フラン；および
【０２３１】
【化１３２】
2010521412.tif 000133
２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルスルファニル）−チオフェン
が挙げられる。
【０２３２】
化合物クラス１９は、一般式：
【０２３３】
【化１３３】
2010521412.tif 000134
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるアミンを含む。いくつかの例として：
【０２３４】
【化１３４】
2010521412.tif 000135
ジエチル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−アミン；
【０２３５】
【化１３５】
2010521412.tif 000136
エチル−ヘキサデシル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−アミン；
【０２３６】
【化１３６】
2010521412.tif 000137
ジヘキサデシル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−アミン；
【０２３７】
【化１３７】
2010521412.tif 000138
エチル−フェニル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−アミン；および
【０２３８】
【化１３８】
2010521412.tif 000139
ジフェニル−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−アミン
が挙げられる。
【０２３９】
化合物クラス２０は、一般式：
【０２４０】
【化１３９】
2010521412.tif 000140
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；ｐ＋ｑ＝０〜９の整数であり；そしてＲ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物を含む。例として：
【０２４１】
【化１４０】
2010521412.tif 000141
１７，１７，ジエチル−２，６，１０，１４，２０，２４，２８，３２−オクタメチル−トリトリアコンタン；
【０２４２】
【化１４１】
2010521412.tif 000142
１３，１３−ジエチル−２，６，１０，１６，２０−ペンタメチル−ヘンイコサ−２，６，１９−トリエン；および
【０２４３】
【化１４２】
2010521412.tif 000143
［２−エチル−５，９，１３，１７−テトラメチル−２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−オクタデカン］−ベンゼン
が挙げられる。
【０２４４】
化合物クラス２１は、一般式：
【０２４５】
【化１４３】
2010521412.tif 000144
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２４６】
【化１４４】
2010521412.tif 000145
３，３−ジエチル−６，１０，１４，１８−テトラメチル−ノナデカン；および
【０２４７】
【化１４５】
2010521412.tif 000146
（２，２−ジエチル−，５，９，１３，１７−テトラメチル−オクタデシル）−ベンゼン。
【０２４８】
化合物クラス２２は、一般式：
【０２４９】
【化１４６】
2010521412.tif 000147
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜１３の整数］で表されるカルボン酸であり、以下によって例示される：
【０２５０】
【化１４７】
2010521412.tif 000148
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸
（フィタン酸）。
【０２５１】
化合物クラス２３は、一般式：
【０２５２】
【化１４８】
2010521412.tif 000149
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そして、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
のアミドを含む。例として：
【０２５３】
【化１４９】
2010521412.tif 000150
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸ジエチルアミド
（フィタン酸ジエチルアミド）；
【０２５４】
【化１５０】
2010521412.tif 000151
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸ヘキサデシルアミド
（フィタン酸ヘキサデシルアミド）；および
【０２５５】
【化１５１】
2010521412.tif 000152
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸フェニルアミド
が挙げられる。
【０２５６】
化合物クラス２４は、一般式：
【０２５７】
【化１５２】
2010521412.tif 000153
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；そして、Ｒ’は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるカルボン酸エステルを含み、以下によって例示される：
【０２５８】
【化１５３】
2010521412.tif 000154
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸エチルエステル
（フィタン酸エチルエステル）；
【０２５９】
【化１５４】
2010521412.tif 000155
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸オクタデカン−９−イルエステル
（フィタン酸オレイルエステル）；
【０２６０】
【化１５５】
2010521412.tif 000156
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸フェニルエステル
（フィタン酸フェニルエステル）；
【０２６１】
【化１５６】
2010521412.tif 000157
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸ピリジン−４−イルエステル
（フィタン酸ピリジン−４−イルエステル）；
【０２６２】
【化１５７】
2010521412.tif 000158
３，７，１１−トリメチル−ドデカン酸４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカノイルオキシ）−ブチルエステル；
【０２６３】
【化１５８】
2010521412.tif 000159
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸４−（３，７−ジメチル−オクタノイルオキシ）−ブチルエステル；および
【０２６４】
【化１５９】
2010521412.tif 000160
３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸２−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカノイルオキシ）−フェニルエステル。
【０２６５】
化合物クラス２５は、一般式：
【０２６６】
【化１６０】
2010521412.tif 000161
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２６７】
【化１６１】
2010521412.tif 000162
［２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−シクロプロピル］−メタノール。
【０２６８】
化合物クラス２６は、一般式：
【０２６９】
【化１６２】
2010521412.tif 000163
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２７０】
【化１６３】
2010521412.tif 000164
［２，２−ジブロモ−３−メチル−３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−シクロプロピル］−メタノール。
【０２７１】
化合物クラス２７は、一般式：
【０２７２】
【化１６４】
2010521412.tif 000165
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２７３】
【化１６５】
2010521412.tif 000166
［２，２，３−トリメチル−３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−シクロプロピル］−メタノール。
【０２７４】
化合物クラス２８は、一般式：
【０２７５】
【化１６６】
2010521412.tif 000167
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２７６】
【化１６７】
2010521412.tif 000168
２−ブロモ−３−フルオロ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール。
【０２７７】
化合物クラス２９は、一般式：
【０２７８】
【化１６８】
2010521412.tif 000169
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０２７９】
【化１６９】
2010521412.tif 000170
３−フルオロ−２−ヨード−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール。
【０２８０】
化合物クラス３０は、一般式：
【０２８１】
【化１７０】
2010521412.tif 000171
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２８２】
【化１７１】
2010521412.tif 000172
２−ヨード−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール。
【０２８３】
化合物クラス３１は、一般式：
【０２８４】
【化１７２】
2010521412.tif 000173
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２８５】
【化１７３】
2010521412.tif 000174
２，３−ジブロモ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール。
【０２８６】
化合物クラス３２は、一般式：
【０２８７】
【化１７４】
2010521412.tif 000175
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０２８８】
【化１７５】
2010521412.tif 000176
３−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル。
【０２８９】
化合物クラス３３は、一般式：
【０２９０】
【化１７６】
2010521412.tif 000177
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０２９１】
【化１７７】
2010521412.tif 000178
［３−メチル−３−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−オキシラニル］−メタノール。
【０２９２】
化合物クラス３４は、一般式：
【０２９３】
【化１７８】
2010521412.tif 000179
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物である。例として：
【０２９４】
【化１７９】
2010521412.tif 000180
２−ジエチルアミノ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；
【０２９５】
【化１８０】
2010521412.tif 000181
２−ジフェニルアミノ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；
【０２９６】
【化１８１】
2010521412.tif 000182
２−ヘキサデシルアミノ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；および
【０２９７】
【化１８２】
2010521412.tif 000183
３，７，１１，１５−テトラメチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ヘキサデカン−１，３−ジオール
が挙げられる。
【０２９８】
化合物クラス３５は、一般式：
【０２９９】
【化１８３】
2010521412.tif 000184
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３００】
【化１８４】
2010521412.tif 000185
２−エチルスルファニル３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；
【０３０１】
【化１８５】
2010521412.tif 000186
２−ヘキサデシルスルファニル３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；
【０３０２】
【化１８６】
2010521412.tif 000187
３，７，１１，１５−テトラメチル−２−フェニルスルファニル−ヘキサデカン−１，３−ジオール；
【０３０３】
【化１８７】
2010521412.tif 000188
３，７，１１，１５−テトラメチル−２−（ピリジン−４−イル−スルファニル）−ヘキサデカン−１，３−ジオール；および
【０３０４】
【化１８８】
2010521412.tif 000189
２−（フラン−２−イルスルファニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１，３−ジオール。
【０３０５】
化合物クラス３６は、一般式：
【０３０６】
【化１８９】
2010521412.tif 000190
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み、以下によって例示される：
【０３０７】
【化１９０】
2010521412.tif 000191
１−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ピペラジン。
【０３０８】
化合物クラス３７は、一般式：
【０３０９】
【化１９１】
2010521412.tif 000192
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３１０】
【化１９２】
2010521412.tif 000193
２−メチル−１−［４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
【０３１１】
【化１９３】
2010521412.tif 000194
１−［４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ピペラジン−１−イル］−ヘプタデカン−１−オン；
【０３１２】
【化１９４】
2010521412.tif 000195
フェニル−［４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；および
【０３１３】
【化１９５】
2010521412.tif 000196
フラン−２−イル−［４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
【０３１４】
化合物クラス３８は、一般式：
【０３１５】
【化１９６】
2010521412.tif 000197
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３１６】
【化１９７】
2010521412.tif 000198
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
【０３１７】
【化１９８】
2010521412.tif 000199
４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１９−トリエニル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；および
【０３１８】
【化１９９】
2010521412.tif 000200
４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド。
【０３１９】
化合物クラス３９は、一般式：
【０３２０】
【化２００】
2010521412.tif 000201
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’’’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３２１】
【化２０１】
2010521412.tif 000202
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデク−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボチオ酸プロピルアミド；および
【０３２２】
【化２０２】
2010521412.tif 000203
４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ピペラジン−１−カルボチオ酸ピリジン−２−イルアミド。
【０３２３】
化合物４０は、一般式：
【０３２４】
【化２０３】
2010521412.tif 000204
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数である］で表される化合物を含み；以下によって例示される：
【０３２５】
【化２０４】
2010521412.tif 000205
１−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ピペラジン。
【０３２６】
化合物クラス４１は、一般式：
【０３２７】
【化２０５】
2010521412.tif 000206
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３２８】
【化２０６】
2010521412.tif 000207
２−メチル−１−［４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン；
【０３２９】
【化２０７】
2010521412.tif 000208
１−［４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−６，１０−ジエニル）−ピペラジン−１−イル］−ヘプタデカン−１−オン；
【０３３０】
【化２０８】
2010521412.tif 000209
フェニル−［４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；および
【０３３１】
【化２０９】
2010521412.tif 000210
フラン−２−イル−［４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−６，１０−ジエニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン。
【０３３２】
化合物クラス４２は、一般式：
【０３３３】
【化２１０】
2010521412.tif 000211
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３３４】
【化２１１】
2010521412.tif 000212
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
【０３３５】
【化２１２】
2010521412.tif 000213
４−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−６，１０−ジエニル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；および
【０３３６】
【化２１３】
2010521412.tif 000214
４−（３，７，１１−トリメチル−ドデシル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド。
【０３３７】
化合物クラス４３は、一般式：
【０３３８】
【化２１４】
2010521412.tif 000215
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’’’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される：
【０３３９】
【化２１５】
2010521412.tif 000216
４−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ピペラジン−１−カルボチオ酸プロピルアミド；および
【０３４０】
【化２１６】
2010521412.tif 000217
４−（３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−イコシル）−ピペラジン−１−カルボチオ酸ピリジン−２−イルアミド。
【０３４１】
化合物クラス４４は、一般式：
【０３４２】
【化２１７】
2010521412.tif 000218
；
【０３４３】
【化２１８】
2010521412.tif 000219
；
【０３４４】
【化２１９】
2010521412.tif 000220
または
【０３４５】
【化２２０】
2010521412.tif 000221
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表されるケトンおよびアルデヒドを含む。特定の化合物として：
【０３４６】
【化２２１】
2010521412.tif 000222
６，１０−ジメチル−ウンデカ−５，９−ジエン−２−オン
（ゲラニルアセトン）；
【０３４７】
【化２２２】
2010521412.tif 000223
６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン
（ファルネシルアセトン）；
【０３４８】
【化２２３】
2010521412.tif 000224
９，１３，１７，２１−テトラメチル−ドコス−８−エン−５−オン；
【０３４９】
【化２２４】
2010521412.tif 000225
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエナール
（ファルネサール）；
【０３５０】
【化２２５】
2010521412.tif 000226
３，７−ジメチル−オクト−６−エナール
（シトロネラール）；
【０３５１】
【化２２６】
2010521412.tif 000227
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエナール
（シトラル）；
【０３５２】
【化２２７】
2010521412.tif 000228
１−フラン−２−イル−５，９，１３−トリメチル−テトラデカ−４，８，１２−トリエン−１−オン；および
【０３５３】
【化２２８】
2010521412.tif 000229
２，６，１０，１８，２２，２６，３０−ヘプタメチル−ヘントリアコンタ−２，６，１０，１７−テトラエン−１４−オン
が挙げられる。
【０３５４】
化合物クラス４５は、一般式：
【０３５５】
【化２２９】
2010521412.tif 000230
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、例えば、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルであり得、それらのそれぞれは任意選択的に（例えば、ハロゲンで）置換される］
で表される化合物であり；、以下によって例示される：
【０３５６】
【化２３０】
2010521412.tif 000231
６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン；および
【０３５７】
【化２３１】
2010521412.tif 000232
６−ジフルオロメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン。
【０３５８】
化合物クラス４６は、一般式：
【０３５９】
【化２３２】
2010521412.tif 000233
［式中、
ｎ＋ｍは０〜９の整数であり；および式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり得、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される化合物であり、以下によって例示される；
【０３６０】
【化２３３】
2010521412.tif 000234
【０３６１】
本明細書において提供されるいずれの化合物も、キラル中心を含有してもよいことが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれであってもよく、またはそれらの混合物であってもよい。それ故、本明細書において提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、またはステレオアイソマーもしくはジアステレオマー混合物であってもよい。本明細書において提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受けてもよいことが理解されるべきである。従って、当業者は、インビボでエピマー化を受ける化合物では、（Ｒ）形態の化合物の投与は、（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
【０３６２】
本発明の化合物は、図１Ａ〜１Ｅに記載の方法によって調製することができる。イソプレノイド、イソプレノイドアルコール、ポリプレノール、テルペン、テルペノイド、およびテルペノールを含む出発物質は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）から市販されている。
【０３６３】
２．自己免疫状態の症状の処置、予防、改善、または自己免疫状態の発症の遅延
本発明は、哺乳動物における自己免疫状態の１つ以上の症状を処置、予防、改善するためか、または自己免疫状態の発症を遅延するための方法、化合物、およびその化合物を含有する組成物を提供する。自己免疫状態の発症を処置、予防、遅延するか、または自己免疫状態の１つ以上の症状を改善するための方法は、哺乳動物におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを増加させる化合物、例えば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性化因子を投与することを含む。例えば、細胞の活性酸素種の産生を増加させる化合物は、関節炎を伴う哺乳動物に投与することができる。
【０３６４】
本発明は、自己免疫状態の発症を処置、予防、遅延するため、または自己免疫状態の１つ以上の症状を改善するための医薬品の製造における、哺乳動物におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性のレベルを増加させる化合物の使用のための方法をさらに提供する。
【０３６５】
そのような自己免疫状態として、限定されないが、関節炎（例えば、関節リウマチ（ＲＡ））、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、自己免疫性ぶどう膜炎、Ｉ型糖尿病、気管支喘息、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）または連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）によって誘導される化膿性関節炎、ならびに血管炎に関与する循環器系疾患が挙げられる。
【０３６６】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増加させるそのような化合物は、上記の化合物クラスにおいて記載した化合物のいずれかを含むことができる。
【０３６７】
本明細書に記載の化合物は、任意の標準的な方法を使用する任意の標準的な形態で（例えば、組成物、例えば、医薬組成物の形態で）投与することができる。例えば、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増加させる化合物は、経口的に服用される錠剤またはカプセル（例えば、徐放性カプセル）の形態であり得る。あるいは、化合物は、液体の形態であり得、そして、経口的または注入により取り込むことができる。化合物はまた、坐剤の形態であり得る。さらに、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増加させる化合物は、皮膚に適用することができるクリーム、ゲル、および泡沫の形態であり得る。さらに、化合物は、経鼻的に適用される吸入剤の形態であり得る。化合物は、皮内、腹腔内、経口、または鼻腔内に投与されてもよい。
【０３６８】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増加させる化合物は、低い活性を有する細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を増加させるのに十分である任意の用量で投与することができる。そのような用量は、自己免疫状態の進行を予防および／または遅延させるためか、あるいは自己免疫状態の進行を反転させるために数年にわたり服用することができる。用量は、標準的な薬理学的技術を使用して、特定の化合物の有効性および毒性に基づいて選択することができる。
【０３６９】
本発明の方法は、広範な被験体、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ラット、およびマウスのような哺乳動物に適用することができる。いくつかの実施態様では、被験体は、それを必要とする被験体（例えば、そのような処置が必要であると同定される被験体）であり得る。そのような処置を必要とする被験体を同定することは、被験体または医療従事者によって判断され得、そして、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験もしくは診断方法によって測定可能である）であり得る。いくつかの実施態様では、被験体は哺乳動物であり得る。一定の実施態様では、被験体はヒトである。
【０３７０】
１つのインビボアプローチでは、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、被験体、例えば、自己免疫状態を患っていることが疑わしい哺乳動物、または自己免疫状態を患っている哺乳動物のような哺乳動物に投与される。一般的に、本発明の化合物は、医薬上許容される担体（例えば、生理食塩水）に懸濁され、そして経口的かまたは経皮的に投与されるか、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、直腸内、膣内、鼻腔内、胃内、気管内、もしくは肺内に注入（または輸注）される。適切な罹患組織に、それらを直接送達することができる。
【０３７１】
使用される阻害化合物および補助剤の用量は、投与経路の選択；製剤の性質；患者の疾患の性質；被験体の大きさ、重量、表面積、年齢、および性別；投与される他の薬物；ならびに担当医の判断に依存する。適切な用量は、一般的に、０．０００１〜１００．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。利用可能な化合物および補助剤の種類ならびに多様な投与経路の異なる効率を考慮すると、必要とされる用量において広範なバリエーションが予想されるべきである。例えば、経口投与は、ｉ．ｖ．注入による投与より多い用量を必要とすることが予想される。これらの用量レベルのバリエーションは、当該技術分野でよく理解されているように、最適化のための一般的な実験ルーチンを用いて調整することができる。化合物および／または補助剤の投与は、単回または複数回（例えば、２、３、４、６、８、１０、２０、５０、１００、１５０回もしくはそれ以上）であり得る。
【０３７２】
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、これは、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０３７３】
実施例１−動物
以下の実験において使用したラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ）株は、ＰＩＡおよびＥＡＥに対して高度に感受性であるＤＡおよびＬＥＷ．１Ｆ株、ならびにＰＩＡおよびＥＡＥ耐性であるＥ３株を含んだ（Bergsteinsdottir et al.(2000)J Immunol 164:1564-8;Vingsbo et al.(1996)Am J Pathol149:1675-83）。ＤＡ、ＬＥＷ．１ＦおよびＥ３ラットは、Ｚｅｎｔｒａｌｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆｕｅｒ  Ｖｅｒｓｕｃｈｓｔｉｅｒｚｕｃｈｔ，Ｈａｎｎｏｖｅｒ、ドイツより入手し；また、Ｈａｒｌａｎ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓより購入したＤＡラットも使用した。
【０３７４】
ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットという用語は、欠失したＮＡＤＰＨオキシダーゼ能を伴うＮｃｆ１ＤＡ対立遺伝子を保因するＤＡラットを示し、そして、ＤＡ．Ｎｃｆ１Ｅ３ラットという用語は、機能的ＮＡＤＰＨオキシダーゼ能を伴うＮｃｆ１Ｅ３対立遺伝子を保因するＤＡラットを示す（Olofsson & Holmdahl (2003) Scand J Immunol 58:155-164）。
【０３７５】
すべての動物を、１２時間の明／暗サイクルを伴う環境制御された状態の動物施設において保持した。ラットを、木屑を入れたポリスチレン製ケージに収容し、そして標準的なげっ歯類用飼料および水を自由に摂取させた。ラットは、センダイウイルス、ハンタウイルス、コロナウイルス、レオウイルス、サイトメガロウイルス、およびマイコプラズマプルモニスを含む一般的な病原因子を保持していなかった。
【０３７６】
６〜１２週齢の全てのラットで疾患を誘導した。関節炎の発症を、０〜１５の範囲の四肢の肉眼スコア化システム（各足指の腫脹および赤味について１ポイント、中足指（ｍｉｄｆｏｏｔ  ｄｉｇｉｔ）または膝関節について１ポイント、足関節の腫脹について５ポイント）を用いてモニターした。４本の足のスコアを足して、各ラットに対する最大の合計スコアを６０とした。
【０３７７】
実施例２−化合物
化合物１：フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−２−ヘキサデセン−１−オール）
【０３７８】
【化２３４】
2010521412.tif 000235
をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手した。
【０３７９】
化合物２：ファルネソール（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）
【０３８０】
【化２３５】
2010521412.tif 000236
をＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈより入手した。
【０３８１】
化合物３：ゲラニルゲラニオール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサダ−２，６，１０，１４−テトラエン−１−オール）
【０３８２】
【化２３６】
2010521412.tif 000237
をＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈより入手した。
【０３８３】
化合物４：酢酸ファルネシル（酢酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル）
【０３８４】
【化２３７】
2010521412.tif 000238
をＦｌｕｋａより入手した。
【０３８５】
化合物５：酢酸フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラ−メチル−ヘキサデク−２−エニル−エステル）
【０３８６】
【化２３８】
2010521412.tif 000239
を図１Ａに従って合成した。
【０３８７】
化合物６：ジ−ヒドロ−フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール）
【０３８８】
【化２３９】
2010521412.tif 000240
を図１Ｂに従って合成した。
【０３８９】
化合物７：酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル）
【０３９０】
【化２４０】
2010521412.tif 000241
を図１Ｂに従って合成した。
【０３９１】
化合物８：６−ジフルオロメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン
【０３９２】
【化２４１】
2010521412.tif 000242
を図１Ｅに従って合成した。
【０３９３】
化合物９：イソフィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オール）
【０３９４】
【化２４２】
2010521412.tif 000243
をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより入手した。
【０３９５】
実施例３−インビトロでの顆粒球の酸化バーストアッセイ
ヒト骨髄腫細胞系統ＨＬ−６０（ＡＴＣＣ、ＣＣｌ−２４０）を、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを補足したＤ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）において培養した。１．２５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ウィスコンシン州）の存在下、６日間の培養により、細胞を顆粒球に分化させた。アッセイする前に、細胞を洗浄し、そして１０７細胞／ｍｌの濃度でＰＢＳに再懸濁した。
【０３９６】
インビトロでの顆粒球の酸化バーストアッセイ
以前に記載された方法（Dahlgren and Karlsson (1999)J Immunol Methods 232:3-14）に従って、ＮＡＤＰＨ活性化オイルを、酸化バースト誘導能について試験した。可溶化されたオイルを得るため、それらを、ＰＢＳ中β−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＰＢＳ中１０ｍＭ）で２％濃度に希釈した。β−シクロデキストリン自体または使用したオイルのコントロールは、ＲＯＳ産生における刺激効果を示さなかった。簡単に説明すると、５μｌの再懸濁されたオイルを、２００μｌのＰＢＳ／ウェル（最終濃度イソルミノール５０μｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の全容積中５×１０５個の細胞／ウェルおよび西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＩＩ型２．５Ｕ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する９６ウェルプレートに添加した。サンプルを穏やかに混合し、そしてデータの収集をすぐに開始した。細胞外ＲＯＳ産生を、３７℃で、生成される発光シグナル（ＦｌｕｏＳｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ，ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）として追跡し、そして５０分間の測定期間中の最大相対シグナルとして示した。
【０３９７】
ＮＡＤＰＨ活性化因子である化合物１（フィトール）、化合物２（ファルネソール）および化合物３（ゲラニルゲラニオール）は、ＨＬ６０細胞からの強力なＲＯＳ産生を生じた。これらの化合物は、すべて関節炎非誘導性であり、関節炎改善効果を示す。プリスタンは、ＨＬ６０細胞においてＲＯＳ産生を誘導しない強力な関節炎誘導性化合物である。細胞外ＲＯＳ産生を、化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（●）、化合物３（ゲラニルゲラニオール）（▲）またはプリスタン（○）によるインビトロ刺激後のＨＬ−６０細胞におけるイソルミノールアッセイによって測定した。（図２）。
【０３９８】
実施例４−化合物１（フィトール）はインビボで酸化バーストを増加させる
フィトールは、インビボで酸化バースト欠損を回復させる。ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットへのｓ．ｃ．フィトール注入（２００μｌ）の５日後に採取した脾臓顆粒球におけるインビトロでのＰＭＡ刺激に対する酸化バースト応答を、無処置のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡおよびＤＡ．Ｎｃｆ１Ｅ３（ｎ＝５）と比較した（図３）。
【０３９９】
化合物１の注入による欠失したＮＡＤＰＨオキシダーゼ能を伴うラット、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットへの処置は、機能的な酸化バーストを伴うラット、ＤＡ．Ｎｃｆ１Ｅ３ラットにおけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ能のレベルに匹敵するレベルにまでＮＡＤＰＨオキシダーゼ能を回復する。
【０４００】
実施例５−生体内分布
Ｈａｒｌａｎ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ由来のＤＡラット（グループあたりＮ＝４ラット）に、放射性標識された化合物１（フィトール）（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カリフォルニア州）と混合された化合物１（フィトール）を、２００μｌの全容積、３Ｈ−フィトールにて１６７μＣｉ／ラットで、注入した。それぞれ２、４、８、１１および１７日目の屠殺時に、鼠蹊部リンパ節、脾臓、心臓、胸腺、腎臓、肝臓、肺、脂肪組織、筋肉、注入部位の組織および血液を、予め秤量したチューブ中の等量の食塩溶液中に回収した（血液は、凝血を予防するためにヘパリンを一緒に入れた）。組織を均質化し、そしてｒｅａｄｙ−ｓａｆｅシンチレーション液（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州）と混合した。
【０４０１】
生体内分布を、１グラムの組織あたりの相対的ＣＰＭとして推定した。注入部位にデポーとして保持されたフィトールの大きな画分（＞９０％、図示せず）の他に、流入リンパ節は、フィトールの蓄積のための主要な組織であった。フィトールの鼠蹊部リンパ節への分布は、注入の１週間より後に最も高い蓄積を示し、そして、２週間後に減少を示した（図４）。このレベルで、フィトールが、主に皮質領域に分布し、ならびに流入リンパ節のシヌソイド空間付近に存在することを決定した。さらに、染色は、細胞間または細胞膜において認められ、即ち、細胞内には認められないようであった。
【０４０２】
実施例６−化合物１（フィトール）によるＰＩＡの処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の２００μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。
【０４０３】
化合物１（フィトール）は、関節炎の発症を阻害する。ＰＩＡにおける化合物１（フィトール）の有意な予防効果がＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットで認められ得る。プリスタン注入の５日目前に、化合物１（フィトール）を、ｓ．ｃ．注入した（非処置コントロール（△）および化合物１（フィトール）（▲））。（図５）。
【０４０４】
実施例７−化合物１（フィトール）による確立されたＰＩＡの処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の２００μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。急性または慢性期の疾患の発症後、治療処置をｓ．ｃ．もしくは腹膜内（ｉ．ｐ．；２００μｌ）に投与した（図６）。
【０４０５】
化合物１（フィトール）の注入は、関節炎の急性期の疾患を改善する（図６Ａ）。疾患の推定されたピーク（２２日目）から開始して間に５日間を置いた２回の注入（２００μｌ）の後に、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの急性期のＰＩＡにおいて、化合物１（フィトール）の有意な治療効果が認められ得る。
【０４０６】
軟骨破壊は、化合物１（フィトール）の注入後に減少した（図６Ｂ）。３８日目に血清を採取し、そして、軟骨破壊の測定としてＣＯＭＰレベルについて分析した。結果を白丸で示し、ここで、すべての白丸は１つの個体を表し、そして黒丸は、第１の処置日（２２日目）より後にスコアの平均の減少を示したラットを表す。線は平均値を表す。
【０４０７】
化合物１（フィトール）は、関節炎の慢性期における関節炎の重症度を減少させる（図６Ｃ）。化合物１（フィトール）を、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットへのプリスタン注入後の７０日目に開始し、処置の間に３日間置いて、ｉ．ｐ．にて２回（２００μｌ）注入した（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））。
【０４０８】
化合物１（フィトール）の予防効果は、遺伝学的バックグラウンドに依存しない（図６Ｄ）。ＰＩＡの誘導の５日前に注入した（２００μｌ  ｓ．ｃ．）場合の化合物１（フィトール）の関節炎予防効果はまた、別の関節炎感受性株、即ち、Ｌｅｗｉｓ．ＩＦラットにおいても認めることができた（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））。
【０４０９】
化合物１（フィトール）はまた、機能的な酸化バーストを示すラットにおいても関節炎改善効果を有する（図６Ｅ）。機能的なＮｃｆ１（Ｎｃｆ１Ｅ３）対立遺伝子のラットヘテロ接合体は、増加した関節炎感受性遺伝子座（Ｐｉａ３）を有するが、第６染色体のゲノムに導入されている（Olofsson et al.(2003)Genomics 82:652-9）。化合物１（フィトール）を、疾患の推定されたピークにおいてｉ．ｐ．（２００μｌ）にて注入した（コントロール（△）および化合物１（フィトール）（▲））。
【０４１０】
実施例８−化合物１（フィトール）はオイルアジュバントと一緒にＣＩＡを抑制する。
コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）を、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中に乳化させた１００μｌのラットＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ；１００μｇ／ラット〜１５０μｇ／ラット）のｓ．ｃ．注入により誘導した（図７）。
【０４１１】
化合物１（フィトール）は、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるコラーゲン誘導関節炎を予防する（図７Ａ）。フィトール（２００μｌ）５日間のｓ．ｃ．投与の効果。
【０４１２】
化合物１（フィトール）は、血清中抗ＣＩＩ抗体レベルを減少させる（図７Ｂ）。免疫化後２７日目に、血清を採取し、そして抗ＣＩＩ  ＩｇＧレベルについて分析した（ｎ＝７）。力価は、プールしたポジティブ血清（単位）に対するものである。
【０４１３】
実施例９−化合物１（フィトール）はオイルアジュバントなしでＣＩＡを抑制する
ラットＣＩＩ（３００μｇ）を、ＬＰＳ（５０μｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＣＰＧ（５’−ＴＣＣ  ＡＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴＣ  ＣＴＧ  ＡＣＧ  ＴＴ−３’；配列番号１）（４５μｇ；ＭＷＧ−Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧ，Ｅｂｅｒｓｂｅｒｇ、独国）およびアラム（ａｌｕｍ）（６ｍｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物で乳化させ、３００μｌの全用量でｓ．ｃ．注入することによって、非油性コラーゲン誘導関節炎（ＮＯＣＩＡ）を誘導した。
【０４１４】
化合物１（フィトール）はまた、オイルの関与を伴わずに誘導される関節炎モデルであるＮＯＣＩＡ（図８Ａ）においても関節炎の重症度を減少させる。ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＮＯＣＩＡ誘導５日前におけるフィトール注入（２００μｌ  ｓ．ｃ．）の関節炎の予防効果（コントロール（△）および化合物１（フィトール）（▲））。
【０４１５】
遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答は、化合物１（フィトール）注入後に排除される（図８Ｂ）。ＮＯＣＩＡ免疫化後６７日目に、免疫系を耳へのＣＩＩ注入により誘発させた。次いで、耳容積の増加を測定し、コントロールの耳と比較した（コントロールｎ＝７および化合物１（フィトール）ｎ＝８）。
【０４１６】
実施例１０−化合物５（酢酸フィチル）による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。化合物１（フィトール）または化合物５（酢酸フィチル）による処置を、関節炎誘導後８および１０日目における頚部への１００μｌ皮下注入としてＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットに施した（非処置コントロール（○）、化合物１（フィトール）（◆）および化合物５（酢酸フィチル）（▲））（図９）。
【０４１７】
官能基部分カルボン酸エステルにより誘導体化される化合物５による処置は、誘導体化されていない化合物１の治療効果に匹敵する治療効果を付与する。
【０４１８】
実施例１１−化合物８による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。化合物８または化合物１（フィトール）による処置を、関節炎誘導後８および１０日目における頚部への１００μｌ皮下注入としてＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットに施した（非処置コントロール（○）、化合物１（フィトール）（◆）および化合物８（▲））（図１０）。
【０４１９】
実施例１２−化合物２（ファルネソール）および化合物４（酢酸ファルネシル）による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。化合物２（ファルネソール）または化合物４（酢酸ファルネシル）による処置を、関節炎誘導の８および１０日目における頚部への１００μｌ皮下注入としてＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットに施した（非処置コントロール（○）、化合物２（ファルネソール）（■）および化合物４（酢酸ファルネシル）（▲））（図１１）。
【０４２０】
官能基部分カルボン酸エステルによって誘導体化される化合物４による処置は、誘導体化されていない化合物２の治療効果に匹敵する治療効果を付与する。
【０４２１】
実施例１３−化合物１（フィトール）、化合物６（ジ−ヒドロ−フィトール、化合物５（酢酸フィチル）、および化合物７（酢酸ジ−ヒドロ−フィチル）による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。化合物１（フィトール）、化合物６（ジ−ヒドロ−フィトール）、化合物５（酢酸フィチル）、または化合物７（酢酸ジ−ヒドロ−フィチル）による処置を、関節炎誘導の８および１０日目における頚部への１００μｌ皮下注入として、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットに施した（非処置コントロール（○）、化合物１（フィトール）（◆）、化合物６（ジ−ヒドロ−フィトール（■）、化合物５（酢酸フィチル）（▲）または化合物７（酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（●））（図１２）。
【０４２２】
飽和イソプレノイド単位を含んでなる化合物である化合物６および化合物７による処置は、１つの不飽和イソプレノイド単位を含んでなる化合物１および化合物５の治療効果に匹敵する治療効果を付与する。
【０４２３】
実施例１４−化合物１（フィトール）の経口投与による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。連続摂取のために食物に混合させた化合物１（フィトール）によるＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの処置をオメガ３脂肪酸による処置のものと比較した（非処置コントロール（○）、オメガ３脂肪酸（□）、フィトール１％（連日）（◆）、フィトール１％（隔日）（▲）、またはフィトール１％（関節炎誘導後７日目に開始した）（■））（図１３）。
【０４２４】
化合物１（フィトール）による経口処置の３つのすべてのレジメは、動物における関節炎の重症度を減少させる。オメガ３脂肪酸による処置は、関節炎の重症度に効果を有さない。
【０４２５】
実施例１５−化合物５（酢酸フィチル）の経口投与による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の１５０μｌのプリスタンによる皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。連日摂取のために食物中に混合させた化合物５（酢酸フィチル）によるＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの処置（非処置コントロール（○）、化合物１（フィトール）１％（連日）（◆）、または化合物５（酢酸フィチル）１％（連日）（▲））（図１４）。
【０４２６】
化合物５（酢酸フィチル）による経口処置は、関節炎の重症度の減少において、化合物１（フィトール）による経口処置と同等に有効であった。
【０４２７】
実施例１６−インビトロでの顆粒球の酸化バーストアッセイ
ヒト骨髄腫細胞系統ＨＬ−６０（ＡＴＣＣ、ＣＣｌ−２４０）を、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）中で培養した。１．２５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ウィスコンシン州）の存在下における６日間の培養により、細胞を顆粒球に分化させた。アッセイする前に、細胞を洗浄し、そして１０７細胞／ｍｌの濃度でＰＢＳ中に再懸濁させた。
【０４２８】
インビトロでの顆粒球の酸化バーストアッセイ
先に記載の方法（Dahlgren and Karlsson (1999) J Immunol Methods 232:3-14）に従って、ＮＡＤＰＨ活性化オイルを酸化バースト誘導能について試験した。オイルを可溶性させるために、それらを、ＰＢＳ中のβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＰＢＳ中１０ｍＭ）で２％濃度まで希釈した。β−シクロデキストリン自体または使用したオイルのコントロールは、ＲＯＳ産生における刺激効果を有さなかった。簡単に説明すると、５μｌの再懸濁されたオイルを、２００μｌのＰＢＳ／ウェル（最終濃度  イソルミノール５０μｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の全容積中５×１０５個の細胞／ウェルおよび西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＩＩ型２．５Ｕ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する９６ウェルプレートに添加した。サンプルを穏やかに混合し、そしてデータの収集を直ちに開始した。細胞外ＲＯＳ産生を、３７℃で、生成される発光シグナル（ＦｌｕｏＳｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ，ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、独国）として追跡し、そして５０分間の測定期間中の最大の相対シグナルとして表した。
【０４２９】
ＮＡＤＰＨ活性化因子である化合物１（フィトール）、化合物２（ファルネソール）および化合物９（イソフィトール）は、ＨＬ６０細胞からの強力なＲＯＳ産生を生じる。細胞外ＲＯＳ産生を、化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（▲）、または化合物９（イソフィトール）（●）によるインビトロ刺激後、ＨＬ−６０細胞におけるイソルミノールアッセイにより測定した（図１５を参照のこと）。
【０４３０】
実施例１７−１．６または２．３ｇ／ｋｇ／日における化合物１（フィトール）の強制経口投与による関節炎処置
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の２００μｌのプリスタン／ヘキサデカンの５０％混合物による皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。１．６もしくは２．３ｇ／ｋｇ／日での化合物１（フィトール）による処置が、化合物１（フィトール）１．６ｍｇ／ｋｇ／隔日（◆）、化合物１（フィトール）３．２ｍｇ／ｋｇ／隔日（▲）または非処置コントロール（○）を隔日投与することによって与えられる強制経口投与によりＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットに施された。
【０４３１】
強制経口投与によって与えられる化合物１（フィトール）の両方の用量は、強力な関節炎改善効果を有する。肉眼的観察によってもまたは検死解剖検査のいずれにおいても、与えられた高用量の有害作用は観察されなかった（図１６を参照のこと）。
【０４３２】
実施例１８−フェノフィブラートと比較した化合物１（フィトール）の経口投与による関節炎処置
フェノフィブラート（プロパン−２−イル２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパノエート；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、高脂血剤であることが知られている。フェノフィブラートは、ＮＦ−カッパＢシグナル伝達の阻害によって関節炎の発達を抑制することが示唆されている。例えば、Okamoto et al.CLIN EXP RHEUMATOL23(3):323-330MAY-JUN2005を参照のこと。
【０４３３】
プリスタン誘導関節炎（ＰＩＡ）を、ラットにおいて、尾付け根の２００μｌのプリスタン／ヘキサデカンの５０％混合物による皮下（ｓ．ｃ．）注入により誘導した。連続摂取のために食物中に混合させた化合物１（フィトール）または化合物９（イソフィトール）によるＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの処置をフェノフィブラートによる処置のものと比較した（化合物１（フィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（◆）、化合物９（イソフィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（▲）、またはフェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ／日（□）。非処置コントロール（○））。（図１７を参照のこと）。
【０４３４】
化合物１（フィトール）または化合物９（イソフィトール）による経口投与による両方の処置とも、動物における関節炎の重症度を減少させた。フェノフィブラートによる処置は、関節炎に対して効果を有さない。
【０４３５】
実施例１９−インビボでの実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の処置
０日目に、すべてのラットを、尾付け根においてｉ．ｄ．にて２００μＬのＳＣＨ（ＥＡＥを誘導するためのＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡ脊髄ホモジネート）により処置（免疫化）した。次いで、４０日間、以下のスケールに従って、ラットを評価した：
０＝正常
１＝尾の脆弱化
２＝尾の麻痺
３＝尾の麻痺および軽度の歩行失調
４＝尾の麻痺および重度の歩行失調
５＝尾の麻痺および１つの四肢の麻痺
６＝尾の麻痺および１対の四肢の麻痺
７＝四肢麻痺
８＝病前状態または死。
【０４３６】
ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの１つのグループ（Ｎ＝６／グループ）に対し、尾付け根に２００μＬの化合物１（フィトール）を０日目に注入した。
【０４３７】
ＥＡＥは、約６日目に現れ始めた。結果は、化合物１（フィトール）（◆）または非処置コントロール（○）で処置したラット間におけるＥＡＥの炎症および麻痺症状の重症度における有意な相違（ｐ＜０．０１）を示す（図１８を参照のこと）。
【図面の簡単な説明】
【０４３８】
【図１】図１Ａ〜Ｅは、本明細書に記載の化合物クラスを使用および調製するための合成反応スキームを表す。化合物の下の太字の数字は、特定の化合物クラスに対応し、一方、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、相互に抱合した１つ以上のイソプレノイド単位および／または１つ以上の飽和イソプレノイド単位を表す。
【図２】化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（●）、化合物３（ゲラニルゲラニオール）（▲）またはプリスタン（○）によるインビトロ刺激後の顆粒球の酸化バーストを示すグラフである。
【図３】無処置のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡおよびＤＡ．Ｎｃｆ１Ｅ３（ｎ＝５）と比較した、ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットへの化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．注入（２００μｌ）（Ｐｈ）の５日後に採取した脾臓顆粒球におけるインビトロでのＰＭＡ刺激に対する酸化バースト応答を示す棒グラフである。
【図４】注入後２、４、８、１１、および１７日目における３Ｈ標識化合物１（フィトール）の組織分布を示す一組の棒グラフである。
【図５】非処置ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラット（△）と比較した、化合物１（フィトール）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラット（▲）におけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図６】確立されたＰＩＡの化合物１（フィトール）による処置の効果を示す一組のグラフである。図６Ａは、疾患の推定ピーク（２２日目）における化合物１の注入後のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおける関節炎の重症度を示す。（線の上方に示された有意性の指標はｓ．ｃ．投与を表し、下方の指標はｉ．ｐ．投与を表す）（コントロール（△）、化合物１（フィトール）ｉ．ｐ（○）、化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｂは、ＣＯＭＰの血清レベル（ｎｇ／ｍｌ）に対する化合物１の注入の効果を示す。図６Ｃは、慢性期における化合物１の注入後のＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおける関節炎の重症度を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｄは、Ｌｅｗｉｓ．ＩＦラットにおける関節炎の重症度に対する化合物１の注入の効果を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。図６Ｅは、機能的な酸化バーストを伴うラットにおける関節炎の重症度に対する化合物１の注入の効果を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）ｓ．ｃ．（▲））、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図７】ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットのコラーゲン誘導関節炎に対する化合物１（フィトール）の効果を示す一組のグラフである。図７Ａは、ＣＩＩによる免疫化前の化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．投与後の関節炎の重症度を示す（コントロール（△）ｎ＝７、化合物１（フィトール）（▲）ｎ＝８）。図７Ｂは、血清中のＣＩＩ抗体のレベルを示す。
【図８】ＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットの非油性コラーゲン誘導関節炎に対する化合物１（フィトール）の効果を示す一組のグラフである。図８Ａは、ＣＩＩ（ｎ＝７）による免疫化前の化合物１（フィトール）のｓ．ｃ．投与後の関節炎の重症度を示す（コントロール（△）および化合物１（フィトール）（▲））。図８Ｂは、耳容積の増加によって測定されるフィトール注入のＤＴＨ応答のレベルに対する効果を示す（コントロールｎ＝７および化合物１（フィトール）ｎ＝８）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図９】化合物１（フィトール）（◆）または化合物５（酢酸フィチル）（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【図１０】化合物１（フィトール）（◆）または化合物８（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【図１１】化合物２（ファルネソール）（■）または化合物４（酢酸ファルネシル）（▲）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【図１２】化合物１（フィトール）（◆）、化合物６（ジ−ヒドロ−フィトール（■）、化合物５（酢酸フィチル）（▲）または化合物７（酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（●）の注入によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【図１３】関節炎誘導後、毎日フィトール１％（７２０２２４４８３１）、隔日毎のフィトール１％（▲）、または７日目に開始したフィトール１％の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）、オメガ３脂肪酸（□）。
【図１４】毎日化合物１（フィトール）１％または毎日化合物５（酢酸フィチル）１％（▲）の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。非処置コントロール（○）。
【図１５】化合物１（フィトール）（◆）、化合物２（ファルネソール）（▲）または化合物９（イソフィトール）（●）によるインビトロ刺激後の顆粒球の酸化バーストを示すグラフである。
【図１６】化合物１（フィトール）１．６ｇ／ｋｇ／隔日（◆）、化合物１（フィトール）３．２ｇ／ｋｇ／隔日（▲）または非処置コントロール（○）の強制経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。
【図１７】化合物１（フィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（◆）、化合物９（イソフィトール）５００ｍｇ／ｋｇ／日（▲）、またはフェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ／日（□）または非処置コントロール（○）の経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＰＩＡの重症度を示すグラフである。
【図１８】化合物１（フィトール）（◆）または非処置コントロール（○）の非経口投与によって処置したＤＡ．Ｎｃｆ１ＤＡラットにおけるＥＡＥの発症に対する化合物１（フィトール）の効果を示すグラフである。
【図１Ａ】
2010521412.tif 000249
【図１Ｂ】
2010521412.tif 000250
【図１Ｃ】
2010521412.tif 000251
【図１Ｄ】
2010521412.tif 000252
【図１Ｅ】
2010521412.tif 000253
【図２】
2010521412.tif 000254
【図３】
2010521412.tif 000255
【図４】
2010521412.tif 000256
【図５】
2010521412.tif 000257
【図６】
2010521412.tif 000258
【図７】
2010521412.tif 000259
【図８】
2010521412.tif 000260
【図９】
2010521412.tif 000261
【図１０】
2010521412.tif 000262
【図１１】
2010521412.tif 000263
【図１２】
2010521412.tif 000264
【図１３】
2010521412.tif 000265
【図１４】
2010521412.tif 000266
【図１５】
2010521412.tif 000267
【図１６】
2010521412.tif 000268
【図１７】
2010521412.tif 000269
【図１８】
2010521412.tif 000270
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月15日(2010.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫状態の処置のための医薬組成物であって、以下の一般式：
【化１】
2010521412.tif 000271
［式中：
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数であり、
Ｘは、以下：
【化２】
2010521412.tif 000272
（式中：
【化３】
2010521412.tif 000273
は、Ｃ２とＣ３との間の単結合または二重結合を表し、
Ｙは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であって、
Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換され、および
Ｒ’’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはシクロアルキルであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される）
から選択される］
で表される化合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の一般式：
【化４】
2010521412.tif 000274
［式中：
ｍ＋ｎ＝０〜９の整数であり、
【化５】
2010521412.tif 000275
は、Ｃ２とＣ３との間の単結合または二重結合を表し、そして
Ｙは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’であって、ここで、Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ’がＣＨ３である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｍ＋ｎ＝０〜５の整数である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｍおよびｎのうちの一方が０であり、他方が１〜５の整数である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｍおよびｎのうちの一方が０である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｍ＋ｎ＝２である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
【化６】
2010521412.tif 000276
が、Ｃ２とＣ３との間の二重結合を表す、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が：
酢酸ファルネシル（酢酸３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニルエステル）、
酢酸フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラ−メチル−ヘキサデク−２−エニル−エステル）、
ジ−ヒドロ−フィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン−１−オール）、および
酢酸ジ−ヒドロ−フィチル（酢酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル）、
からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、一般式：
【化７】
2010521412.tif 000277
［式中、ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり、そしてＲ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ｎが０である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ’が水素である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オールである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、一般式：
【化８】
2010521412.tif 000278
［式中、
ｎ＋ｍ＝０〜９の整数であり、そしてＲ’’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意選択的に置換される］
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ｍ＋ｎ＝３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒ’’が、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が６−ジフルオロメトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記自己免疫状態が関節炎である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記自己免疫状態が多発性硬化症である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記自己免疫状態が炎症性腸疾患である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010521412.tif 000279
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