(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2010500999.tif 000021の化合物、および患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のためのその使用を提供する。
2010500999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010500999.tif 000019
［式中、
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１１であり、但し、ＸがＣＨであり、ＹがＣＲ１０であって、ＺがＣＲ１１である場合、ＱおよびＷのうち１つはＯまたはＳであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい４−ないし７−員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または、各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基であるか、または隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたはアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８もしくはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
ｐは、０、１または２である］
で示される化合物、またはその互変体、その立体異性体もしくはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がフェニル環の３位に結合している請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０であり、ＸおよびＹがＮである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であり、ＸがＣＨまたはＮであり、ＹがＣＲ１０である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミン；
その互変体、その立体異性体、またはその医薬上許容される塩のうちの１つである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその互変体、その立体異性体、またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を患者に提供する事を特徴とする、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための方法。
【請求項１１】
疾患または障害がアルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識衰退、老人性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
疾患または障害がβ−アミロイド沈着または神経原線維変化の形成によって特徴付けられる請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
ＢＡＣＥの受容体と有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物とを接触させることを特徴とするＢＡＣＥの活性を調節する方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を患者に提供することを特徴とする、治療の必要な患者におけるアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１５】
医薬上許容される担体、および請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、またはその互変体、その立体異性体、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
式ＩＩ
【化２】
2010500999.tif 000020
［式中、Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記式Ｉの定義通りである］
で示される化合物と式Ａ−Ｗ’（式中、Ａは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｗ’は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（ｎ．Ｂｕ）３およびＳｎ（ＣＨ３）３から選択される脱離基である）とを、溶媒の存在下であってもよく、パラジウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする、Ｒ９が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である請求項１において定義される式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
主として加齢に関連する脳の進行性変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、深刻な健康管理上の問題である。臨床上、ＡＤは、記憶、認識、推理、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。また、疾患が進行するにつれて、運動、感覚および言語能力も影響を受け、複数の認識機能の広範囲の障害が起こるまでになる。これらの認識喪失は徐々に起こるが、典型的には、４〜１２年で重篤な障害に至り、最終的に死に至る。ＡＤ患者は、脳および脳血管（β−アミロイド血管症）における特徴的なβ−アミロイド沈着、ならびに神経原線維変化を示す。アミロイド生成性プラークおよび管のアミロイド血管症は、また、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の患者の脳の特徴でもある。神経原線維変化は、また、他の認知症誘導性障害においても起こる。
【背景技術】
【０００２】
β−アミロイドとして知られるタンパク質のファミリーは、アルツハイマー病における病理およびその後の認識衰退の原因となると考えられる。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の蛋白質分解プロセッシングは、アミロイドβ（Ａ−ベータ）ペプチドを生じ、特に、Ａ−ベータは、β−セクレターゼによるＮ末端での、および１以上のγ−セクレターゼによるＣ末端でのＡＰＰの切断によって生じる。アスパルチルプロテアーゼ酵素、またはβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性は、ＡＰＰからのＡ−ベータペプチドの生成に直接相関する（Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０）。研究により、益々、β−セクレターゼ酵素の阻害がＡ−ベータペプチドの産生を阻害することが示される。β−セクレターゼの阻害、およびその結果として起こるＡ−ベータペプチドの低下は、脳におけるβ−アミロイド沈着および脳血管におけるβ−アミロイドレベルの減少を導き、また、それにより引き起こされる疾患または障害の有効な治療を導きうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的は、β−セクレターゼの阻害剤であり、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善における治療剤として有用である化合物を提供することにある。
本発明の別の目的は、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用な治療法および医薬組成物を提供することにある。
本発明の特徴は、提供される化合物がさらに、β−セクレターゼ酵素を研究および解明するのにも有用でありうることである。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2010500999.tif 000003
［式中、
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１１であり、但し、ＸがＣＨであり、ＹがＣＲ１０であって、ＺがＣＲ１１である場合、ＱおよびＷのうち１つはＯまたはＳであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい４−ないし７−員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または、各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基であるか、または隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたはアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８もしくはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
ｐは、０、１または２である］
で示されるイミダゾールアミン、またはその互変体、その立体異性体もしくはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明は、また、患者における増加したβ−アミロイド沈着または増加したβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための治療法および該疾患または障害の治療、予防または改善に有用な医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床上、記憶、認識力、推理力、判断力および情緒的安定性の進行性喪失によって現れ、徐々に深刻な精神機能低下および死に至る、脳の主要な変性疾患である。ＡＤの正確な原因は分かっていないが、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が該疾患の病因において中心的な役割を果たすことを示す証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤ患者は、老人斑（およびβ−アミロイド血管症において、脳血管における沈着）ならびに剖検で脳において検出される神経原線維変化などの特徴的な神経病理学的マーカーを示す。Ａ−ベータは、ＡＤ脳における老人斑の主要成分である。さらに、β−アミロイド沈着および管β−アミロイド血管症は、また、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、および他の神経変性障害および認知症誘導性障害を有する個体の特徴である。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの改変された開裂または患者の脳由来のＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳におけるＡ−ベータの可溶性または線維性形態のレベルを上昇しうる。β−部位ＡＰＰ切断酵素ＢＡＣＥ１は、また、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれ、１９９９年に同定された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴を全て有する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１と平行して、ＢＡＣＥ２と称される第２の相同性アスパルチルプロテアーゼがイン・ビトロでβ−セクレターゼ活性を有することが見出された。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量の非ペプチド性非基質関連阻害剤は、β−セクレターゼ酵素の研究における補助として、および可能性のある治療剤としての両方で本気で調べられている。
【０００８】
驚くべきことに、今回、式Ｉのイミダゾールアミン化合物がβ−セクレターゼの阻害、およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を示すことが明らかとなった。有利には、該イミダゾールアミン化合物は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための有効な治療剤として使用され得る。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2010500999.tif 000004
［式中、
Ｑは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１１であり、但し、ＸがＣＨであり、ＹがＣＲ１０であって、ＺがＣＲ１１である場合、ＱおよびＷのうち１つはＯまたはＳであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい４−ないし７−員環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＲ１４、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または、各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基であるか、または隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｒ１８、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたはアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、独立して、Ｈ、または各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ１７およびＲ１８もしくはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５−ないし７−員環を形成していてもよく；
ｐは、０、１または２である］
で示されるイミダゾールアミン化合物、またはその互変体、その立体異性体もしくはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、ハロゲンなる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、シクロヘテロアルキルなる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１つの二重結合を含有していてもよい５−ないし７−員のシクロアルキル環系を示す。本明細書中で使用される場合、シクロヘテロアルキル環系の例は、下記の環：
【化３】
2010500999.tif 000005
［式中、Ｘ１はＮＲ、ＯまたはＳであり、ＲはＨであるか、下記のような任意の置換基である］
を包含する。
【００１０】
同様に、本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、ヘテロアリールなる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される同一または異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−ないし１０−員の芳香環系を示す。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリルなどを包含する。アリールなる語は、例えば、６〜１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環系を示し、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがある。アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなる語は、直鎖または分枝鎖であってもよいＣ１−Ｃ４アルキル基に結合した上記のアリール基を示す。該アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを包含する。ハロアルキルなる語は、本明細書中で使用される場合、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、ハロアルコキシなる語は、本明細書中で使用される場合、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。好ましくは、ハロアルキルなる語は、ＣＦ３を示し、ハロアルコキシなる語は、ＯＣＦ３を示す。
【００１１】
本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヘテロアリールなどの用語が置換されていてもよいと示されている場合、存在していてもよい置換基は、医薬化合物の開発、またはかかる化合物の、その構造／活性、持続性、吸収性、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすような修飾において慣例上使用される１以上の置換基であればよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナート、シアナート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）、およびシクロアルキル基を包含し、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基を包含する（ここに、低級とは、１〜６個の炭素原子を示す）。典型的に、０〜３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、または含有する場合、これは、直鎖または分枝鎖であってもよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。
【００１２】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物および医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれかの酸付加塩であってもよい。
【００１３】
本発明の化合物は、エステル、カルバマートまたは他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、イン・ビボで容易に本発明の活性形態に変換される。相応じて、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されないが、投与時に、イン・ビボで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物学的系への導入時に生成される活性種として定義される本発明の化合物の代謝産物も包含される。
【００１４】
本発明の化合物は、１以上の互変体として存在しうる。当業者は、式Ｉの化合物が下記の互変体（Ｉｔ）としても存在しうることを理解するであろう。
【化４】
2010500999.tif 000006
【００１５】
互変体は、しばしば、互いに等量で存在しうる。これらの互変体は環境および生理学的条件下で相互変換するので、それらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、かかる互変体の混合物ならびに式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変体を包含する。
【００１６】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子または１以上の不斉（キラル）中心を含有していてもよく、故に、光学異性体およびジアステレオマーを生じうる。かくして、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋な立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物を包含する。当業者には当然のことながら、１の立体異性体は、より活性であってもよく、または、１の立体異性体が他の立体異性体と比較して豊富な場合、または他の立体異性体から分離された場合、有益な効果を示してもよい。さらに、豊富な立体異性体の分離方法または選択的な調製方法は、当業者に既知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その互変体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくはエナンチオマー的に純粋な形態として存在していてもよい。
【００１７】
Ｒ１１が存在しない場合、原子価要件を満たすために、結合点は、Ｚを介していてもよい。
【００１８】
ｎが０である場合、５員環の例は、ピラゾリル、例えば、ピラゾール−４−イル（すなわち、ＸおよびＹはＮである）であり、該環は、置換されていてもよく、例えば、１−エチルピラゾール−４−イルまたは１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イルである。
【００１９】
ｎが１である場合、６員環の例は、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル、またはフェニルであり、該環は置換されていてもよく、例えば、２，６−ジエチルピリド−４−イルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物である。本発明の好ましい化合物の別の群は、Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。また、ＸがＮである式Ｉの化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基であって、フェニル環の３位に結合している式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物の別の群は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ＸがＮである式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ９が置換されていてもよいヘテロアリール基であって、フェニル環の３位に結合している式Ｉの化合物である。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物は、：
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミン；
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミン；
その互変体、その立体異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００２３】
有利には、本発明は、Ｒ９が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物（Ｉａ）の調製方法であって、式ＩＩ（式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）の化合物を、パラジウム触媒および無機塩基の存在下、所望により溶媒の存在下、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３およびＳｎ（ＣＨ３）３から選択される脱離基を有する置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基と反応させることを特徴とする方法を提供する。該方法は、フローダイヤグラムＩに示される。
【００２４】
フローダイヤグラムＩ
【化５】
2010500999.tif 000007
［式中、Ａは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を示し、Ｗ’は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３またはＳｎ（ＣＨ３）３であり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］
【００２５】
本発明の方法に使用するのに適当なパラジウム触媒は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えば、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２／トリ−ｏ−トリルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）トリフェニルホスフィンなどを包含する。
【００２６】
本発明の方法に使用するのに適当な無機塩基は、水酸化、炭酸または重炭酸ＮａまたはＫ、好ましくは、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を包含する。
【００２７】
本発明の方法に使用するのに適当な溶媒は、極性または非極性有機溶媒、例えば、トルエン、ジエトキシエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、または式ＩＩまたはヘテロアリール化合物を可溶化することのできるいずれかの不反応性有機溶媒を包含する。
【００２８】
式ＩＩの化合物は、従来の合成法を用いて、必要ならば、標準的な分離または単離技術を用いて調製されうる。例えば、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＱおよびＷが  ＣＨ２である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶのジアミンと反応させて式Ｖの二環式化合物を得、式Ｖの化合物をｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムと反応させて所望の式ＩＩａの化合物を得ることによって調製してもよい。反応を下記のフローダイヤグラムＩＩに示す。
【００２９】
フローダイヤグラムＩＩ
【化６】
2010500999.tif 000008
［式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］
【００３０】
同様に、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ＱがＣＨ２であり、ＷがＯである式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）は、式ＩＩＩの化合物と２−（アミノオキシ）エタンアミン二塩酸塩とを塩基、例えば、トリエチルアミンおよび溶媒の存在下で反応させて、式ＶＩの二環式化合物を得、式ＶＩの化合物をｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムと反応させて、所望の式ＩＩｂの化合物を得ることによって調製されうる。該反応をフローダイヤグラムＩＩＩに示す。
【００３１】
フローダイヤグラムＩＩＩ
【化７】
2010500999.tif 000009
［式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］
【００３２】
Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ＱがＯであり、ＷがＣＨ２である式ＩＩの化合物（ＩＩｃ）は、式ＩＩＩの化合物とＢｏｃ−保護された２−（アミノオキシ）エタンアミンとを反応させて、式ＶＩＩの保護されたアミン化合物を得、式ＶＩＩの化合物を酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で脱保護して、対応する式ＶＩＩＩの遊離アミンを得、式ＶＩＩＩの化合物を環化して、式ＩＸの二環式化合物を得、式ＩＸの化合物をｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムと反応させて、所望の式ＩＩｃの化合物を得ることによって調製されうる。該反応をフローダイヤグラムＩＶに示す。
【００３３】
フローダイヤグラムＩＶ
【化８】
2010500999.tif 000010
［式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルカルボニルオキシであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］
【００３４】
式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物は、上記のフローダイヤグラムＩに記載される手法を用いて、対応する式Ｉａの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はＨである）に変換されうる。
式ＩＩＩの化合物は、式Ｘのハロゲン化ヘテロアリール化合物と式ＸＩのベンゾニトリル化合物とを塩基、例えば、ｔ−ブチルリチウムの存在下で反応させて、式ＸＩＩのメチルアミンを得、式ＸＩＩのアミンとチオホスゲンとを塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３の存在下で反応させて、式ＸＩＩＩのチオシアナート化合物を得、式ＸＩＩＩのチオシアナート化合物と二硫化炭素とを塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させて、式ＩＩＩの所望の化合物を得ることによって、容易に調製されうる。該反応をフローダイヤグラムＶに示す。
【００３５】
フローダイヤグラムＶ
【化９】
2010500999.tif 000011
［式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである。］
【００３６】
Ｒ９が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基以外である式Ｉの化合物は、上記のフローダイヤグラムＩＩ〜ＩＶに示される反応によって、Ｈａｌが所望のＲ９置換基で置き換わっている対応する式ＩＩＩの化合物を用いることによって調製されうる。
【００３７】
Ｒ１およびＲ２がＨ以外である式Ｉの化合物は、標準的なアルキル化技術を用いて、例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物をハロゲン化アルキルＲ１−Ｈａｌと反応させて、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉｄ）を得、所望により、式Ｉｄの化合物を第２のハロゲン化アルキルＲ２−Ｈａｌと反応させて、Ｒ１およびＲ２がＨ以外である所望の式Ｉの化合物を得ることによって調製されうる。
【００３８】
有利には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、または他の神経変性もしくは認知症誘導性障害を包含する、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用である。したがって、本発明は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための方法であって、該患者に、治療上有効量の上記式Ｉの化合物を提供することを特徴とする方法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または患者への治療剤の有効な投与であることが知られているいずれかの一般的な方法において提供すればよい。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「提供する」なる語は、本願発明によって包含される化合物または物質を提供することに関し、かかる化合物または物質を直接投与すること、または等量の該化合物または物質を体内で形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを示す。
【００４０】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療上有効量は、治療されている特定の病態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、担当している医師の判断等にしたがって変化しうる。一般に、経口投与の１日の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよく、非経口投与の場合、有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００４１】
現実の実施において、本発明の化合物は、固形または液体形態の該化合物またはその前駆体をそのまま、または１以上の通常の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および上記式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明の組成物において使用するのに適当な固形担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用しうる１以上の物質を包含する。粉剤において、担体は、式Ｉの微粉化合物と混合した微粉固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物を必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮してもよい。該粉剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有しうる。本発明の組成物において使用するのに適当な固形担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００４３】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製に適当ないずれの医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において使用してもよい。式Ｉの化合物は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、または医薬上許容される油脂、またはその混合物中に溶解または懸濁すればよい。該液体組成物は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有していてもよい。経口および非経口投与に適当な液体担体の例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはそれらの誘導体、および油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
【００４４】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内、腹腔内、または皮下注射に適当である。滅菌溶液は、また、静脈内投与してもよい。本発明の経口投与に適当な組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかであってもよい。
【００４５】
別法では、患者が毎日医薬を服用する必要性を回避するために、持続性デリバリー装置の使用が望ましい場合がある。「持続性デリバリー」なる語は、活性剤、すなわち、本発明の化合物の放出を、デリバリー環境に置いた後、しばらく経って薬剤が徐放するまで遅延させることとして定義される。当業者には、適当な持続性デリバリー装置が周知である。適当な持続性デリバリー装置の例は、例えば、ヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号、第４，９５９，２１７号および第５，２９２，５１５号参照）、浸透圧ポンプ、例えば、なかでも、Ａｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（欧州特許第３１４，２０６号）によって記載されるような浸透圧ポンプ、疎水性膜材料、例えば、エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、生物再吸収ポリマー系（例えば、国際公開第ＷＯ  ９８／４４９６４参照、ＢｉｏｘｉｄおよびＣｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および５，８５４，３８８参照）、例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸コポリマーからなることが記載された他の生物再吸収インプラント装置（例えば、米国特許第５，８１７，３４３号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｉｎｃ．）参照）を包含する。かかる持続性デリバリー装置において使用するために、本発明の化合物は、本明細書中に記載のように処方してもよい。
【００４６】
別の態様において、本発明は、製品のデリバリーのための医薬キットを提供する。適当には、該キットは、所望のデリバリー経路用に処方された該化合物付きのパッケージングまたは容器を含有する。例えば、キットが吸入による投与用に設計される場合、それは、吸入により所定の投与量をエーロゾルまたはスプレーでデリバリーするように処方された本発明の化合物を含有する懸濁液を含有しうる。適当には、該キットは、投与指示書および活性剤に関するインサートを含有していてもよい。所望により、該キットは、さらに、製品の循環レベルをモニターするための指示書、およびかかるアッセイを実施するための材料（例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどを包含する）を含有していてもよい。かかるキットは、所望の適応症の治療に適当な方法で容易にパッケージされる。例えば、該キットは、また、スプレーポンプまたは他のデリバリー装置の使用のための指示書を含有していてもよい。
【００４７】
かかるキットに適当な他の成分は、所望の適応症およびデリバリー経路を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。投与は、所的の期間、または規定のとおり、毎日、毎週または毎月に繰り返してもよい。
【００４８】
より明白な理解のために、また、本願発明をさらに明白に説明するために、特定の実施例を下記に示す。下記の実施例は、単に説明であって、如何なる方法において、本発明の範囲および基礎的原理を制限するものとして理解されるべきではない。実際、本明細書中に示され、記載される以外の本発明の種々の変更は、下記の実施例および上記の記載から当業者に明らかになる。かかる変更もまた、本発明の請求の範囲内にあることが意図される。
【００４９】
別記しない限り、全ての「部」は、重量部を示す。ＮＭＲなる語は、核磁気共鳴を示す。ＤＭＥおよびＤＭＦなる語は、各々、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルホルムアミドを示す。
【実施例】
【００５０】
実施例１
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
【化１０】
2010500999.tif 000012
【００５１】
Ａ）化合物１の調製
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍを３０．０ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液を−７８℃にて、４−ブロモピリジン（２５．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液で滴下処理、−７８℃で４０分間攪拌し、０℃に温め、メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム（１．９４ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で一晩攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムで希釈し、減圧下で濃縮して、メタノールおよびジエチルエーテルのほとんどを除去した。得られた水性残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，塩化メチレン〜９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物１を黄色シロップとして得た（４．２１ｇ、６９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４［Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２＋Ｈ］＋
【００５２】
Ｂ）化合物２の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中混合物を−７８℃にて、１（０．６６５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液で滴下処理し、１０分間攪拌し、二硫化炭素（０．６３５ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）で処理し、ゆっくりと室温に温め、室温で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ジ−２−ピリジル−チオカルボナート（０．８８０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９７．５：２．５  塩化メチレン／メタノール）によって精製して、化合物２をピンク色油として得た（０．３１０ｇ、３２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｓ３＋Ｈ］＋
【００５３】
Ｃ）化合物３の調製
２（０．３１０ｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．１８１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９７．５：２．５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物３を白色固体として得た（０．２６０ｇ、８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔｔ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｓ＋Ｈ］＋
【００５４】
Ｄ）化合物４の調製
３（０．２６０ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液を１．７３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水性濃水酸化アンモニウム中混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物４を白色固体として得た（０．２１０ｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔｔ，Ｊ＝６．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ５＋Ｈ］＋
【００５５】
Ｄ）８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−ピリジン−４−イル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
４（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０７６ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００７１ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８６ｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）の３：１  ＤＭＥ／水中混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、白色固体を得た。該物質を２：１  アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た（０．０８２ｇ、７９％収率）。ｍｐ  １２５−１３１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６＋Ｈ］＋
【００５６】
実施例２
８−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
【化１１】
2010500999.tif 000013
【００５７】
実質的に実施例１に記載される同じ手法を用い、工程Ａにおいて４−ブロモ−２，６−ジエチルピリジンを用いて、標題生成物を白色固体として得た（０．０９５ｇ）。ｍｐ  １７４−１７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６＋Ｈ］＋
【００５８】
実施例３
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
【化１２】
2010500999.tif 000014
【００５９】
Ａ）化合物１の調製
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液を１６．２ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテルの混合物を−７８℃に冷却し、１５分かけて、４−ブロモ−１−エチルピラゾール（２．３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液で滴下処理し、−７８℃で１０分間攪拌し、３−ブロモベンゾニトリル（２．５８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のエーテル中溶液で滴下処理し、−７８℃で４５分間攪拌し、１時間室温に温めた。反応混合物を無水メタノールで処理し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９９１ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、気体発生が止むまで飽和塩化アンモニウムを注意深く添加することによってクエンチし、全ての沈殿物を溶解させた。反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，塩化メチレン／メタノール  ９５：５）によって精製して、化合物１を無色油として得た（１．９１ｇ、５２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３［（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３−ＮＨ２）＋Ｈ］＋
【００６０】
Ｂ）化合物２の調製
１（０．１１２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム中混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．０５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間勢い良く攪拌し、塩化メチレンで希釈した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２を黄色シロップとして得た（０．１１ｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００６１】
Ｃ）化合物３の調製
カリウムｔ−ブトキシド（０．０４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中混合物を−７８℃で２分かけて、２（０．１１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．０４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液で滴下処理し、−７８℃で０．５時間攪拌し、ゆっくりと室温に温め、室温で１時間攪拌し、塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物３を黄色固体として得た（０．０８９ｇ、６６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８８−７．２６（ｍ，６Ｈ），４．１５，４．０６（２ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｓ３＋Ｈ］＋
【００６２】
Ｄ）化合物４の調製
３（０．５０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．２８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物４を薄黄色油として得た（０．３８ｇ、７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）dδ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４０４［Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮ５Ｓ＋Ｈ］＋
【００６３】
Ｅ）化合物５の調製
化合物４（０．３８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液を３．６ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水性濃水酸化アンモニウム中混合物を室温で一晩攪拌し、１０％水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、メタノールのほとんどを除去した。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物５を無色シロップとして得た（０．０９ｇ、２５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７［Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６＋Ｈ］＋
【００６４】
８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
５（０．０９０ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０６５ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００６ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０７３ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の３：１  ＤＭＥ／水中混合物を還流温度で１．５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、オフホワイト色固体を得た（０．０３５ｇ）。該物質を２：１アセトニトリル／水から凍結乾燥させて白色固体を得、それをジメチルホルムアミドと混合した。該固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して白色固体を得、それを２：１アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た（０．０３４ｇ、３５％収率）。ｍｐ９１−１１５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４［Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例４
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製
【化１３】
2010500999.tif 000015
【００６６】
実質的に実施例３に記載される同じ手法を用いて、工程Ｂにおいて１（４−ブロモフェニル）−１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］メチルアミンを用いて、標題生成物を白色固体として得た。ｍｐ１０６−１１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｃ２２Ｈ１９Ｆ４Ｎ７＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例５
８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミンの調製
【化１４】
2010500999.tif 000016
【００６８】
Ａ）化合物１の調製
４−（３−ブロモフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（０．５０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、２−（アミノオキシ）エタンアミン（０．４８ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１２），２３４７に記載のように調製された）およびトリエチルアミン（０．７１ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を氷浴温度で２時間攪拌し、室温に温め、室温で２４時間攪拌し、７０℃に加熱し、７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：５  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物１を白色固体として得た（０．２７７ｇ、５４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋
【００６９】
Ｂ）化合物２の調製
化合物１（０．２７ｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液を１．４７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水性濃水酸化アンモニウム中混合物を室温で一晩攪拌し、１０％水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、濃縮して、メタノールのほとんどを除去した。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。該濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物２を白色固体として得た（０．１６６ｇ、６４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６［Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【００７０】
Ｃ）８−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミンの調製
２（０．１６ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０８９ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００９２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の３：１  ＤＭＥ／水中混合物を３時間熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、白色固体を得た（０．１２ｇ）。該物質を２：１  アセトニトリル／水（６ｍＬ）から凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た（０．１０９ｇ、６６％収率）。ｍｐ１０２−１１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｃ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例６
８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミンの調製
【化１５】
2010500999.tif 000017
【００７２】
Ａ）化合物１の調製
４−（３−ブロモフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，５−ジチオン（１．３２ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−保護した２−（アミノオキシ）エタンアミン（１．４９ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を７０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１：４酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物１を白色固体として得た（１．１２ｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７［Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋Ｈ］＋
【００７３】
Ｂ）化合物２の調製
化合物１（１．１２ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）および塩化メチレンの混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮物を１０％水性炭酸カリウムでｐＨ９に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２をオフホワイト色固体として得た（０．８４２ｇ、９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５０７［Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋Ｈ］＋
【００７４】
Ｃ）化合物３の調製
化合物２（０．８４２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３をオフホワイト色固体として得た（０．４３７ｇ、５６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋
【００７５】
Ｄ）化合物４の調製
化合物３（０．４３４ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液を３．５５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のメタノールおよび水性濃水酸化アンモニウム中混合物を室温で一晩攪拌し、１０％水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、濃縮して、メタノールのほとんどを除去した。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、化合物４をオフホワイト色固体として得た（０．２８４ｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６［Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【００７６】
Ｅ）８−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］［１，２，４］オキサジアジン−６−アミンの調製
化合物４（０．０９５ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、化合物５（０．１２２ｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を脱気し、次いで、密閉管中１５０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび５％水性ＬｉＣｌで希釈した。有機相を分離し、５％水性ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、標題生成物を白色固体として得た（０．０５０ｇ、３８％収率）。ｍｐ１２０−１３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４７２［Ｃ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２＋  Ｈ］＋
【００７７】
実施例７
試験化合物の酵素活性および試験化合物によるｈＢＡＣＥ１、ＭｕＢＡＣＥ１およびｈＢＡＣＥ２の阻害の評価
アッセイ条件：
１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭネズミＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ１５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃ製）；最終バッファー条件：５０ｍＭ  酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ；温度：室温；試薬情報：酢酸ＮａはＡｌｄｒｉｃｈ（Ｃａｔ．＃２４，１２４−５）、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃａｔ．＃１３０４Ｃ）、１ＸＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）（Ｃａｔ＃２１−０３１−ＣＶ）、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａはＡｎａＳｐｅｃ（ペプチド名：ＷＡＢＣ−６）。
【００７８】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中における２５ｍＭストック溶液をペプチド重量およびＭＷを用いて作製し、２５μＭに希釈する。濃度は、３５４ｎｍでの吸光度により、吸光係数ε  １８１７２Ｍ−１ｃｍ−１を用いて決定する。基質ストックを少量のアリコートに分けて−８０℃で保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ ＊  １０６／１８１７２（ｍＭ）
【００７９】
ストック酵素濃度の決定：
各酵素のストック濃度は、２８０ｎｍのＡＢＳにより、６Ｍグアニジニウム塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製，Ｃａｔ．＃５１３４Ｇ−２）ｐＨ６中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についてε  ６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２について６２８７０  Ｍ−１ｃｍ−１を用いて決定される。
各酵素に関する吸光係数ε２８０ｎｍは、既知のアミノ酸組成およびＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）についての発表された吸光係数に基づいて計算された。
【００８０】
希釈および混合工程：
全反応容量：１００μＬ
１．バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における２Ｘ阻害剤希釈を調製する。
２．バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における４Ｘ酵素希釈を調製する。
３．１ＸＰＢＳ中における１００μＭ基質希釈を調製する。
４．５０μＬ  ２Ｘ阻害剤、２５μＬ  １００μＭ基質を９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製，ＶＷＲ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに加えてすぐに、２５μＬ  ４Ｘ酵素を阻害剤および基質ミキサーに加え、蛍光読み取りを開始する。
【００８１】
蛍光読み取り：
λｅｘ  ３２０ｎｍおよびλｅｍ  ４２０ｎｍでの読み取りを室温で３０分間、４０秒毎に行い、基質開裂速度に関する直線の傾斜（ｖｉ）を決定する。
【００８２】
％阻害の計算：
％阻害＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
（ｖｉ＝阻害剤存在下の基質開裂速度
ｖ０＝阻害剤不在下の基質開裂速度）
ＩＣ５０決定：
％阻害＝［（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）］／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
【００８３】
ヒト組み換えＢＡＣＥ２について蛍光キネティックアッセイ
該アッセイを用いて、試験化合物の分析のための速度パラメーターおよび選択性パラメーターを提供する。
【００８４】
材料および方法：
最終アッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭネズミＢＡＣＥ１，１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ１５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃ製）。最終バッファー条件：５０ｍＭ  酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０５％ＣＨＡＰＳ，２５％ＰＢＳ。温度：室温。試薬情報：酢酸Ｎａ：Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｔ．＃２４，１２４−５、ＣＨＡＰＳ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃａｔ．＃１３０４Ｃ、１ＸＰＢＳ：Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），Ｃａｔ＃２１−０３１−ＣＶ、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ：ＡｎａＳｐｅｃ，ペプチド名：ＷＡＢＣ−６。
【００８５】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：
ＤＭＳＯ中における２５ｍＭストック溶液をペプチド重量およびＭＷを用いて調製し、２５μＭに希釈する。濃度は、３５４ｎｍでの吸光度により、吸光係数ε  １８１７２Ｍ−１ｃｍ−１を用いて決定する。基質ストックを少量のアリコートに分けて−８０℃で保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ ＊  １０６／１８１７２（ｍＭ）
【００８６】
ストック酵素濃度の決定：
各酵素のストック濃度は、２８０ｎｍのＡＢＳにより、６Ｍグアニジニウム塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製，Ｃａｔ．＃５１３４Ｇ−２）ｐＨ６中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についてε  ６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２について６２８７０  Ｍ−１ｃｍ−１を用いて決定される。（各酵素に関する吸光係数ε２８０ｎｍは、既知のアミノ酸組成およびＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）について発表された吸光係数に基づいて計算される。）
【００８７】
希釈および混合工程：全反応容量：１００μＬ
１．バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における２Ｘ阻害剤希釈を調製する。
２．バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における４Ｘ酵素希釈を調製する。
３．１ＸＰＢＳ中における１００μＭ基質希釈液、５０μＬ  ２Ｘ阻害剤および２５μＬ  １００μＭ基質を９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製，ＶＷＲ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに加えてすぐに、２５μＬ  ４Ｘ酵素を阻害剤および基質ミキサーに加え、蛍光読み取りを開始する。
【００８８】
蛍光読み取り：
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを室温で３０分間、４０秒毎に行い、基質開裂速度に関する直線の傾斜（ｖｉ）を決定する。
【００８９】
％阻害の計算の分析：
％阻害＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ＝阻害剤存在下の基質開裂速度
ｖ０＝阻害剤不在下の基質開裂速度
ＩＣ５０決定：
％阻害＝［（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）］／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
【００９０】
得られたデータを下記の表Ｉに示す。別記しないかぎり、ＩＣ５０値は１００％阻害で得られた値を示す。
【００９１】
表Ｉ
【表１】
2010500999.tif 000018
【００９２】
結果および考察：
上記表Ｉに示されるデータから分かるように、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１の強力かつ選択的な阻害剤である。
【国際調査報告】
2010500999.tif 000022
2010500999.tif 000023
2010500999.tif 000024
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