(57)【要約】本発明の目的は、筋萎縮性側索硬化症を抑制するための合剤の利用にあり、少なくとも―  ポリリジンと少なくとも１の抗酸化剤との接合体、および―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体を含んでいることを特徴とする。本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制するための特別な合剤にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
萎縮性側索硬化症の進行を抑制することを目的とする医薬品の製造のための合剤の利で、本合剤が、少なくとも
―  ポリリジンと少なくとも１の抗酸化剤との接合体、および
―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体
を含むことを特徴とする合剤の利用。
【請求項２】
本合剤が、少なくとも
―  ポリリジンと少なくとも１の抗酸化剤との接合体、および
―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体
―  ポリリジンと少なくとも１のアミノ酸の誘導体との接合体
を含むことを特徴とする、請求項１による合剤の利用。
【請求項３】
本合剤が、活性酸素類を罠にかけることができる、請求項１または２による合剤の利用。
【請求項４】
ポリリジンがポリＬリジンであることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかによる合剤の利用。
【請求項５】
下記ポリＬリジンの接合体を含むことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかによる合剤の利用に適した合剤。
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  チオクト酸          
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ミリスチン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ラウリン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  リノール酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミトレイン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  カフリル酸
―  トランス、トランスファルネジルＬシステイン  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸
―  コレステロール  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸
―  Ｌシステイン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  Ｌシステイン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリン
―  タウリン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  タウリン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
―  Ｌメチオニン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  Ｌメチオニン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
―  Ｌグルタチオン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  コハク酸含有アルファトコフェロール  ―  ポリＬリジン
―  アスコリビン酸  ―  ポリＬリジン
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  コエンザイムＱ１０
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  レチノイン酸    
―  パントテン酸  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸
―  ビオチン  ―  ポリＬリジン
―  尿酸  ―  フォルムアルデヒド  ―  ポリＬリジン
―  アグマチン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  グルコサミン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリリジンの接合体とも呼ばれている、ポリリジンに接合した内性分子を含む筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制するための合剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、この合剤の利用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
筋萎縮性側索硬化症は、随意筋を支配する神経細胞である運動ノイロンの進行性変質に関連する神経変性疾患である。発作は、筋肉に直接関係する末梢運動ノイロンと同時に運動性皮質内にある中枢性運動ノイロンに関する。
【０００４】
運動ノイロンのこの組織的な変質は、過度の筋緊張に結びついている痙攣の出現、骨腱反応の増加、筋束の増加、あるいはまた筋萎縮を伴う麻痺のような多数の運動機能障害の形で表れる。それ以外の運動機能障害、とりわけ感覚障害、動眼運動障害または「精神錯乱」障害の徴候はない。それでも付随的症状が運動機能障害に加わったりする。それは、便秘、体重減少、痛み、浮腫と血管運動障害、睡眠障害および呼吸障害である。
【０００５】
末梢運動ノイロンの障害が始まる状況では、筋萎縮性側索硬化症の２大形態である脊髄開始型と脳幹開始型が識別できる。
【０００６】
脊髄開始型は、脊髄の運動ノイロンの初期障害に繋がっており、上肢または下肢の器官の機能障害を引き起こす。
【０００７】
脳幹開始型は、脳幹の運動ノイロンの初期障害に繋がっており、言語障害と嚥下障害を引き起こす。
【０００８】
運動神経皮質の運動ノイロンの障害で始まる筋萎縮性側索硬化症の型も存在する。
【０００９】
最初の型がどのようであれ、この病気は、生命の予後の判断に影響する多数のハンデイキャップと共に常に完全な型へと進行する。大抵の場合、死は、気管支の重感染で悪化した呼吸器障害による。
【００１０】
現在、筋萎縮性側索硬化症の進行を留めることのできる治療は全然無い。患者を引き受けても、運動機能障害の予防、ハンデイキャップに対する支援およびこの病気の症状に対する手当てに限られている。なお、患者の引き受けは、専門家の介入が求められ、入院および特別な検査の継続を必用として、それは患者にとって大きな負担になる。
【００１１】
したがって、筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制することができ、投与の容易な治療の需要が常にある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、筋萎縮性側索硬化症を抑制するための合剤の使用を提案することによって、それに応えようとしている。それには、少なくとも
―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体、
―  ポリリジンと少なくとも１の酸化防止剤との接合体
を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制することのできる特殊な合剤を提案する。
【００１４】
これから本発明を添付図に照らして、詳細に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ｈＳＯＤ１遺伝子改変ラットのグラムで表した体重の平均曲線を示しており、曲線は、投与量１、投与量２および偽薬の３種の処置で得られた。
【図２】投与量１、投与量２および偽薬で処置されたｈＳＯＤ１遺伝子改変ラットの日数で表した余命曲線を表している。
【図３】投与量１、投与量２および偽薬で処置されたｈＳＯＤ１遺伝子改変ラットの秒数で表したスコア・ローターロッド（運動時間）の経過時間の継続調査を表す。
【図４】分量１、分量２および偽薬で処置されたｈＳＯＤ１遺伝子改変ラットのテスト期間中に測定した筋肉の潜在能力をｍＶで示した大きさの変化を表している。
【００１６】
本発明は、筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制するための医薬品の製造用合剤に利用されることを狙いとしており、同合剤は、少なくとも、
―  ポリリジンと少なくとも１の酸化防止剤との接合体、および
―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体
を含む。
【００１７】
酸化防止剤とは、既知の酸化防止剤および遊離基の罠を指す。
【００１８】
このような合剤は、運動ノイロンの破壊を遅らせ、更に停止させ、その結果、この病気の進行を抑制することを可能にする。
【００１９】
１の変形態様によれば、本発明による有効な合剤は、少なくとも
―  ポリリジンと少なくとも１の脂肪酸との接合体、
―  ポリリジンと少なくとも１の酸化防止剤との接合体、および
―  ポリリジンと少なくとも１のアミノ酸の誘導体との接合体
を含む。
【００２０】
ポリリジンは、ポリＬリジンが好ましい。
【００２１】
今日まで、筋萎縮性側索硬化症開始のメカニズムは知られていない。突然変異が無いのに、活性酸素除去酵素のためのコード化であるＳＯＤ１遺伝子の段階で、突発性型と組み合わさったもっと稀な家族性型と共存していることだけが知られている。
【００２２】
この病理学の正確な原因は知られていないが、運動ノイロンが侵される原因を説明するためにいろいろな仮説がたてられた。これらの仮説は、幾つかのメカニズム、とりわけ酸化ストレス、すなわち酸素の代謝障害を拠り所にしている。他の現象、例えば細胞がグルタミン酸の長すぎる作用に繋がる異常な興奮状態が続くとか、アポプトーシス細胞型の現象との類推、成長因子のような運動ノイロンに必用なある種の分子不足、あるいはまた神経繊維、軸索の骨細胞の主要構成物質であるリン酸カルシウムの異常な形成もまた問題になっている。
【００２３】
筋萎縮性側索硬化症にかかっている人の内、毒性のある活性酸素類、とりわけ一酸化窒素（ＮＯ）とその誘導体の過剰生成が認められる。
【００２４】
一酸化窒素および一般的にＥＯＲは、大量に存在すると、器官に有害な作用を及ぼす。この諸物質は、自己の成分であるアミノ酸、タンパク質および脂肪酸の変異を起こす元凶である。とりわけチオール、脂肪酸および運動ノイロンの死に関わるチオール、脂肪酸およびＤＮＡの核酸の酸化を引き起こす。  
【００２５】
ノイロンの死も同じく興奮毒性現象に繋がっているだろう。この現象は、グルタミン酸による受容体の活発化の作用で細胞内のカルシウムの過剰受容に基づいている。このカルシウムの代謝障害は、同じく酸化代謝に関与しているミトコンドリアの異常を誘因する。
【００２６】
筋萎縮性側索硬化症にかかっている人の内、運動ノイロンの死に至る非常に激しい多数の根本的なメカニズムが存在している。
【００２７】
故に、本発明の目的は、この病気に関わる多数の遊離基の生成と戦うことおよび運動ノイロンの破壊を制限するように誘導する酸化プロセスの制御をすることにある。
【００２８】
それに応えるべく、本発明による効果的な合剤は、酸化種を罠にかけ、病因になる酸化プロセスを抑制する多種多様な抗遊離基を含んでいる。
【００２９】
筋萎縮性側索硬化症の原因と酸化プロセスの出現に関して、未知の原因になる要因に繋がっている、と推定されている。バクテリアまたはウイルス性環境上のこのストレスは、このバクテリアまたはウイルスの構成要素に対する抗体を突然引き起こすらしい。誘導された免疫反応は、運動ノイロンの死に関わるだろう。筋萎縮性側索硬化症にかかった患者の中で流動する抗体の内、短鎖の脂肪酸に向かう抗体が見出される。
【００３０】
それ故、本発明による合剤は、ポリリジンと接合している脂肪酸、とりわけ筋萎縮性側索硬化症の潜在的原因になる要因の保持者の短鎖脂肪酸に対する罠の役割を果たす短鎖脂肪酸を特に含んでいる。
【００３１】
この病気の始源要因は知られていないとは言え、筋萎縮性側索硬化症が確認されている若干の数のメカニズムに繋がっている多数要因の病気であることは知られている。
【００３２】
したがって、本発明の目的は、このいろいろなメカニズムに作用することおよび有効作用を組み合わせることにある。
【００３３】
実際、本発明による合剤は、組み合わさって補足的作用をする少なくとも２の型の内性分子を含んでおり、それによって筋萎縮性側索硬化症のいろいろな様相に作用できる。
【００３４】
１の変形態様によれは、本発明による合剤は、少なくとも３種の型の内性分子を含んでいる。
【００３５】
効果的であるために、本発明による合剤の分子は、接合して、初めて使用することができる。さもなければ、急速に代謝されて、標的に届くことができず、治療作用が全然ないことになるだろう。
【００３６】
したがって、本発明によれば、この内性分子は、ポリリジンと言う特殊な運搬因子に接合される。この特殊な運搬因子は、
―  内性分子の代謝による劣化を避けること、
―  内性分子が標的に到達すること、
―  接合しなければ発揮できない治療作用を内性分子ができること
を可能にする。
【００３７】
他方では、ポリリジンはまた、無活性で非アレルギー性、無免疫性であり、半減期がかなり長い利点を有する。
【００３８】
有利なことに、本発明による合剤は、内性物質、すなわち生体の中に自然に存在していることが知られている物質だけを含んでいる。この合剤は、毒性も二次的作用も全然呈することがないので、長期に亙って投与できる。
【００３９】
本発明による合剤は、いろいろな本草薬の形で提示されるいろいろな型の調合薬に混入できる。
【００４０】
本発明による活性原理を含み得る調合薬の本草薬的形態の内、便利に利用でき、皮下投与と同じ効果のある舌下型投与を特に挙げることができる。
【００４１】
本発明による合剤の内、下記のポリＬリジンの接合体を含む特殊な合剤を挙げることができる。
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  チオクト酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ミリスチン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ラウリン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  リノール酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミトレイン酸
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  カフリル酸
―  トランス、トランスファルネジルＬシステイン  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸
―  コレステロール  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸
―  Ｌシステイン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  Ｌシステイン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリン
―  タウリン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  タウリン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
―  Ｌメチオニン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  Ｌメチオニン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
―  Ｌグルタチオン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  コハク酸含有アルファトコフェロール  ―  ポリＬリジン
―  アスコリビン酸  ―  ポリＬリジン
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  コエンザイムＱ１０
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  レチノイン酸    
―  パントテン酸  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸
―  ビオチン  ―  ポリＬリジン
―  尿酸  ―  フォルムアルデヒド  ―  ポリＬリジン
―  アグマチン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
―  グルコサミン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン
【００４２】
筋萎縮性側索硬化症の進行を抑制するこの合剤の効果は、この病理学のために知られている唯一のモデルであるＳＯＤ１遺伝子改変ラットとマウスでテストされた。
【００４３】
本研究は、家族性型の筋萎縮性側索硬化症の症状を呈する、ｈＳＯＤ１遺伝子性を極度に表す遺伝子改変ラット２９匹で実施した。
【００４４】
処置の記録は、本発明による合剤５００μＬの投与量１、投与量２または偽薬をJ65からJ185まで、毎日皮下注射した。
【００４５】
合剤の投与量１のための合剤の構成要素のＭ（モル／リットル）による濃度は、下記の通りである。１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  チオクト酸            ３．３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ミリスチン酸          ３．３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸          ３．３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ラウリン酸            ３．３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  リノール酸            ３．３，１０−５ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミトレイン酸      ３．３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  カフリル酸            ３．３，１０−５
―  トランス、トランスファルネジルＬシステイン  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸                                           ３．３，１０−５
―  コレステロール  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸         ３．３，１０−５
―  Ｌシステイン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン
３．３，１０−５                                                      
―  Ｌシステイン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリン         ３．３，１０−５
―  タウリン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン   ３．３，１０−５ 
―  タウリン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン           ３．３，１０−５ 
―  Ｌメチオニン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン
３．３，１０−５ 
―  Ｌメチオニン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン       ３．３，１０−５ 
―  Ｌグルタチオン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
３．３，１０−５ 
―  コハク酸含有アルファトコフェロール  ―  ポリＬリジン     １，１０−５ 
―  アスコリビン酸  ―  ポリＬリジン                         １，１０−５ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  コエンザイムＱ10       １，１０−５ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  レチノイン酸           １，１０−５ 
―  パントテン酸  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸           １，１０−５ 
―  ビオチン  ―  ポリＬリジン                               １，１０−５ 
―  尿酸  ―  フォルムアルデヒド  ―  ポリＬリジン           ３．３，１０−５ 
―  アグマチン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン３．３，１０−５ 
―  グルコサミン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン       ３．３，１０−５
【００４６】
合剤の投与量２のための合剤の構成要素のＭ（モル／リットル）による濃度は、下記の通りである。
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  チオクト酸            １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ミリスチン酸          １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸          １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  ラウリン酸            １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  リノール酸            １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  パルミトレイン酸      １，１０−４ 
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  カフリル酸            １，１０−４ 
―  トランス、トランスファルネジルＬシステイン  ―  ポリＬリジン  ―  パルミチン酸                                          １，１０−４ 
―  コレステロール  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸        １，１０−４ 
―  Ｌシステイン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン
１，１０−４                                                        
―  Ｌシステイン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリン        １，１０−４ 
―  タウリン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  １，１０−４ 
―  タウリン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン          １，１０−４ 
―  Ｌメチオニン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン
１，１０−４ 
―  Ｌメチオニン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン       １，１０−４ 
―  Ｌグルタチオン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン  
１，１０−４ 
―  コハク酸含有アルファトコフェロール  ―  ポリＬリジン     ３，１０−５ 
―  アスコリビン酸  ―  ポリＬリジン                         ３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  コエンザイムＱ10       ３，１０−５
―  オレイン酸  ―  ポリＬリジン  ―  レチノイン酸           ３，１０−５
―  パントテン酸  ―  ポリＬリジン  ―  オレイン酸           ３，１０−５
―  ビオチン  ―  ポリＬリジン                               ３，１０−５
―  尿酸  ―  フォルムアルデヒド  ―  ポリＬリジン           １，１０−４
―  アグマチン  ―  濃縮グルタルアルデヒド  ―  ポリＬリジン １，１０−４ 
―  グルコサミン  ―  無水グルタル酸  ―  ポリＬリジン       １，１０−４
【００４７】
J６５には、ラットの日齢は、ほぼ６５日であった。
【００４８】
幾つかの要因を定期的に評価した。
【００４９】
血液の採取をラットの尾のレベルにおける静脈穿刺で、J６０、J９０、J１１５ 、J １４０、 J２２５および実験の終りに犠牲にする時に実施した。
【００５０】
ラットの体重は、最小限１週間に１回、記録した。ラットの筋肉の萎縮が進み、したがって体重が減少するかどうかを体重曲線によって直接検出できる。
【００５１】
３種の処置のそれぞれについて得られた正常平均体重の曲線は、図１に示してある。本発明による合剤（投与量１、投与量２）で治療されたラットは、偽薬で処置されたラットと比較すると、より良い体重曲線を呈している。
【００５２】
他方では、ラットの余命が記録中に観察された。
【００５３】
図２に示した、治療によるラットの延命曲線は、本発明による合剤で治療されたラットの寿命が、偽薬で処置されたラットの寿命に比べて、明らかに伸びていることを示している。なお、偽薬で処置されたラットの平均寿命が２１０日であるのに対して、投与量1で手当てされたラットの寿命は２３０日で、投与量２で治療されたラットの寿命は２４２日であった。
【００５４】
ラットの運動能力を評価できるテストも、回転バー（ローターロッド）を備えた装置で行なった。
【００５５】
ローターロッドスコアーの時間（秒数で表した運動時間）中の経過は、図３に表した。また、この処置において秒で示した、Ｊ２１０の日に得られたローターロッドスコアーの結果は、下記の表に示した。
【００５６】
【表１】
2010503645.tif 000002
【００５７】
この結果は、本発明による合剤で治療されたラットの方がより良い運動機能があることを示している。
【００５８】
なお、筋電図テストを各ラットについて数期、すなわち記録の開始前およびＪ１４０とＪ２００に実施した。幾つかの要因、とりわけ太股の前部の筋肉の呼び起こされた筋肉の潜在的運動能力が測定された。
【００５９】
図４に提示した結果は、本発明による合剤の投与量２で治療したラットが、Ｊ２００に、偽薬で処置したラットよりも高い運動能力を保っていることを示している。
【００６０】
一般的に、この研究は、本発明による合剤が筋萎縮性側索硬化症のモデルとしてのｈＳＯＤ１遺伝子改変ラットに有益な作用をすることを示している。
【００６１】
もちろん、本発明は、上記に表し、記述した合剤のこの例に限定されているのではなく、その反対に、全ての変形態様、とりわけ使用した脂肪酸、抗酸化剤およびアミノ酸の誘導体、ならびに本合剤を組込み得る調合薬を包含する。
【図１】
2010503645.tif 000003
【図２】
2010503645.tif 000004
【図３】
2010503645.tif 000005
【図４】
2010503645.tif 000006
【国際調査報告】
2010503645.tif 000007
2010503645.tif 000008
2010503645.tif 000009
2010503645.tif 000010
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2010503645.tif 000012
2010503645.tif 000013
2010503645.tif 000014
2010503645.tif 000015
2010503645.tif 000016
2010503645.tif 000017