(57)【要約】  下記の構造：【化１】2010500378.tif 000052を有する化合物、並びに該化合物に関連する治療方法、組成物および医薬品を本明細書において開示する。
2010500378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、その製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
2010500378.tif 000045
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSであり；
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CNまたはCF3であり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【請求項２】
下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化２】
2010500378.tif 000046
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSであり；
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CNまたはCF3であり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【請求項３】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３】
2010500378.tif 000047
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Aが、下記から選ばれる構造を有する、請求項３記載の化合物：
【化４】
2010500378.tif 000048
【請求項５】
Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Aが、6-ヘキシルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Bが、置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
下記の構造を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化５】
2010500378.tif 000049
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項１０】
下記の構造を有する請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化６】
2010500378.tif 000050
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項１１】
Jが、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
U1が、Hである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
U2が、Oである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式を有する、請求項１３記載の化合物：
【化７】
2010500378.tif 000051
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物含む組成物、容器、並びに前記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキット。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化１】
2010500378.tif 000003
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSであり；
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CNまたはCF3であり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００２】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化２】
2010500378.tif 000004
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSであり；
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CNまたはCF3であり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００３】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記の有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルも意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００４】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【０００５】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化３】
2010500378.tif 000005
【０００６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを代表する。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化４】
2010500378.tif 000006
【０００７】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。
【化５】
2010500378.tif 000007
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化６】
2010500378.tif 000008
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記である：
【化７】
2010500378.tif 000009
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【０００８】
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化８】
2010500378.tif 000010
【０００９】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化９】
2010500378.tif 000011
【００１０】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１０】
2010500378.tif 000012
【００１１】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
2010500378.tif 000013
【００１２】
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
従って、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１２】
2010500378.tif 000014
【００１３】
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１３】
2010500378.tif 000015
【００１４】
また、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１４】
2010500378.tif 000016
【００１５】
また、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。換言すれば、１つの実施態様においては、Aは、下記：
1) a) 1、2、3または4個の-CH2-成分、またはb) 0、1または2個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH=CH-Ar-、-C≡C-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-CH2Ar-CH=CH-、-CH2Ar-C≡C-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、下記：
1) a) Oおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Oおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-OAr-CH=CH-、-O-Ar-C≡C-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH=CH-、-O-CH2Ar-C≡C-等を含み；あるいは、
【００１６】
もう１つの実施態様においては、Aは、下記：
1) a) Sおよび0、1、2または3個の-CH2-成分、またはb) Sおよび0または1個の-CH2-成分および-CH=CH-または-C≡C-；および、
2) Ar、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SAr-CH=CH-、-S-Ar-C≡C-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH=CH-、-S-CH2Ar-C≡C-等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得る。
【００１７】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００１８】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。Ar置換基は、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られている。
【化１５】
2010500378.tif 000017
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個の-CH2-はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有する。
【化１６】
2010500378.tif 000018
【００２０】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００２１】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
【００２２】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２３】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。従って、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２４】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ph-(CH2)o-であり、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られている。
【化１７】
2010500378.tif 000019
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは、下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１８】
2010500378.tif 000020
【００２６】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり；mPhは、m-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり；Arは、2,5-インターフリレンである。
【００２７】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである。
【００２８】
下記に示す構造の各々に従う化合物、その製薬上許容し得る塩およびそのプロドラッグを、個々の実施態様として意図する。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【００２９】
【化１９】
2010500378.tif 000021
【００３０】
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CN；またはCF3である。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記の構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化２０】
2010500378.tif 000022
【００３１】
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSである。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記の構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化２１】
2010500378.tif 000023
【００３２】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００３３】
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００３４】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
【００３５】
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
【００３６】
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００３７】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
2010500378.tif 000024
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
2010500378.tif 000025
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３８】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
2010500378.tif 000026
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
2010500378.tif 000027
【００３９】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００４０】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する１つの実施態様である化合物を示す。換言すると、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２６】
2010500378.tif 000028
【００４１】
【化２７】
2010500378.tif 000029
【００４２】
【化２８】
2010500378.tif 000030
上記実施態様においては、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。
【００４３】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化２９】
2010500378.tif 000031
【００４４】
【化３０】
2010500378.tif 000032
【００４５】
【化３１】
2010500378.tif 000033
【００４６】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
2010500378.tif 000034
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の-CH2-は、SまたはOによって置換し得、1個の-CH2-CH2-は、-CH=CH-または-C≡C-によって置換し得；
U1およびU2は、個々に、水素、OまたはSであり；
J1は、H；O；OH；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル；1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル；F；Cl；Br；I；CNまたはCF3であり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【００４７】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３３】
2010500378.tif 000035
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、化合物例１に従う化合物。
化合物例３：Bが、置換フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例４：下記の構造を有する、化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３４】
2010500378.tif 000036
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００４８】
化合物例５：Rが、アルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例６：Rが、アリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例７：下記の構造を有する、化合物例１〜６のいずれか１つに従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３５】
2010500378.tif 000037
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００４９】
化合物例８：Aが、(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例９：Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが、3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが、4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが、4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが、4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２２：Aが、6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５０】
化合物例２４：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：Bが、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：Bが、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：Bが、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５１】
化合物例３６：Bが、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３７：Bが、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが、4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが、4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：Bが、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５２】
化合物例４９：J1がHである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５０：J1がOである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５１：J1がOHである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５２：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５３：J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５４：J1がFである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５５：J1がClである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５６：J1がBrである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５７：J1がIである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５８：J1がCNである、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例５９：J1がCF3である、化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６０：U1がHである、化合物例１〜５９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６１：U1がOである、化合物例１〜５９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６２：U1がSである、化合物例１〜５９のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６３：U2がHである、化合物例１〜６２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６４：U2がOである、化合物例１〜６２のいずれか１つに従う化合物。
化合物例６５：U2がSである、化合物例１〜６２のいずれか１つに従う化合物。
【００５３】
以下は、推定化合物例を使用する組成物、キット、方法、用途および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜６５のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００５４】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００５５】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００５６】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００５７】
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００５８】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００５９】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
【００６０】
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００６１】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
【００６２】
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
2010500378.tif 000038
【００６３】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００６４】
合成方法：
スキーム１
【化３６】
2010500378.tif 000039
【００６５】
多くの方法が存在するけれども、本明細書において開示した化合物の１つの例としての合成は、商業的に入手可能なN-Bocヒドラジン(１、カルバジン酸t-ブチルとしても知られている、Aldrich Chemical社；スキーム１参照)によって開始し得る。種々の置換ブロモフェニルおよび他のブロモアリール化合物aを使用するBuchwaldの銅触媒手順(Org. Lett. 2001, 3, 3803-3805)に従い、N-アリール化が生じて２が得られる。ハロアレーン類aは、商業的に入手可能であり或いは公表された文献手順に従い製造し得る。例えば、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号および2005年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号(両特許出願とも本明細書に参考として明確に合体させる)は、多くの有用な置換ブロモフェニル化合物の製造方法を開示している。また、これらの手順は、置換ブロモチエニル、置換ブロモフリル、置換ブロモピリジニル、置換ブロモナフチル、置換ブロモベンゾチエニル等のような他のブロモアリール化合物に容易に適応化させ得る。その後、中間体２を、求電子剤bを使用してN'上でアルキル化して、中間体３を得る。
【００６６】
Bの例としては、エチル 7-ブロモヘプタノエート(Aldrich Chemical社から商業手に入手可能)およびメチル 7-ブロモヘプト-5-イノエート(Org. Synth. 1993, Collect. Vol. VIII,415-420)がある。また、bの例としては、アリールおよびヘテロアリール基を担持する求電子剤がある[例えば、メチル 4-(2-ブロモエチル)ベンゾエート(商業的に入手可能な4-(2-ブロモエチル)安息香酸から１工程で得られる)、およびメチル 5-(3-ブロモプロピル)-チオフェン-2-カルボキシレート(WO 2004/037786号参照；本明細書に参考として合体させる)]。他のbの調製方法は、当業者であれば、本開示に基づき容易に究明し得ることである。
その後、中間体３を脱保護して中間体４を得、これを3-クロロプロピオニルクロライドで処理し(Araldi等,の米国2004/0254233の方法を使用して)、生成物５を得る。化合物５は、目的化合物であり得、或いは、目的化合物に達するためには脱保護および/または官能化を必要とし得る(BとYの性質次第)。
【００６７】
スキーム２
【化３７】
2010500378.tif 000040
【００６８】
もう１つの推定例においては、ベンゾフェノンヒドラゾン(４、Aldrich chemical社)が、出発物質として機能する(スキーム２参照)。この場合、種々の置換ブロモフェニルおよび他のブロモアリール化合物aを使用するBuchwaldのパラジウム触媒手順(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621-6622)に従い、N'-アリール化が生じて５が得られる。脱保護により、保護されているアリールヒドラジン６を露呈させて、N-Boc-N'-アリールヒドラジン７を得る。６のような置換アリールヒドラジンは、多種類が商業的に入手可能である。９を3-クロロプロピオニルクロライドで処理して(Araldi等,の米国2004/0254233の方法を使用して)、中間体１０を得、その後、これを脱保護し、窒素上でアルキル生成物１２を得る。
化合物１２は、目的化合物であり得、或いは、目的化合物に達するためには脱保護および/または官能化を必要とし得る(BとYの性質次第)。
中間体２および９は、位置異性体である。また、ある場合には、２に達するのに使用する銅化学反応によっても、化合物７が得られる(上記Buchwald、およびBuchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729を参照されたい)。また、パラジウム触媒アリール化によっても、主として異性体２優位の位置異性体混合物が得られる(Wang, et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3543-3546)。このことは、化合物９への別法を示している。
【００６９】
もう１つの推定例(スキーム３)においては、中間体３を、塩化マロニル(またはマロネートの他の活性化源)を使用して環化して、ピラゾリジンジオン１３を得る。このものは、目的化合物であり得、或いは両ケトンに隣接する炭素において置換した１４のような化合物への中間体として機能し得る。ジオン１３の環メチレンを、Vennerstrom and Holmes, J. Med. Chem. 1987, 30, 563-567の方法を使用し、アルキル求電子剤Jを使用して、炭酸カリウムのような弱塩基を使用することによってアルキル化する。塩素化(J＝Cl)は、Pesin et al. Z. Obshch. Khim. 1958, 20, 2816-2820の方法を使用して達成し得る。当該技術において既知の他の求電子剤も、他のJ基を導入するように意図し得る (例えば、J＝OHのためのデイビス(Davis)オキサジリジン試薬または他の適切な試薬、さらに、J＝BrのためのBr2またはNBS)。別法として、Jは、化合物４と反応させる前のマロネート誘導体に導入し得る。ClおよびBrのようなハロゲン類は、求核置換離脱基として有用であるので、求核剤J-またはその合成上の等価物を使用して他のJ基を得るための手段を提供する。また、JがOHである化合物もトリフラート、トシレート等によって誘導体化して、求核置換における良好な離脱基を提供し得る。例えば、J＝CNは、この方式において達成し得る。これらの手順は、当該技術において周知である。
【００７０】
スキーム３
【化３８】
2010500378.tif 000041
【００７１】
ピラゾリジノン５および１２のケトンに隣接する炭素は、アルキル求電子剤Jを使用し、塩基としてLDAを使用することによってアルキル化し得る(例えば、Hlasta et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1560-1570) (スキーム4)。他のJ基は、LDAおよびスキーム３において上述した求電子剤を使用して導入し得る。別法として、Jは、化合物４または化合物９と反応させる前のクロロプロピオネート誘導体に導入し得る。
【００７２】
スキーム４：
【化３９】
2010500378.tif 000042
【００７３】
カルボニル酸素は、Lawessonの試薬または他の方法を使用してイオウで置換し得る。即ち、J1、U1および/またはU2がSである化合物を調製し得る。
また、これらの合成手順の各工程は、再編し得る。例えば、スキーム１においては、N'-アルキル化は、アミドN-アリール化前に起り得る。また、クロロ-またはヨード-アレーン類を、上述したブロモアレーンの代わりに使用し得ることも考えられる。必要なクロロ-またはヨード-アレーンは、ブロモアレーンを調製するのに使用した手順と同様な手順によって調製し得る。N-Bocヒドラジンおよびベンゾフェノンヒドラゾンに対する他の出発物質としては、商業的に入手可能な3-ピラゾリジノンHCl(スキーム５および実施例１参照)および3,5-ピラゾリジンジノンがある。
【００７４】
スキーム５：
【化４０】
2010500378.tif 000043
【実施例１】
【００７５】
5-(3-(2-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-3-オキソピラゾリジン-1-イル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(２５)：
工程１：２２を得るための２１による２０のアルキル化
炭酸カリウム(8.28g、60.0ミリモル)、メチル 5-(3-ブロモプロピル)-チオフェン-2-カルボキシレート(２１、調製用、Billot, X等のWO2004/037786号参照(本明細書に参考として合体させる)；5.66g、21.5ミリモル)、3-ピラゾリジノンHCl(２０；2.57g、21.0ミリモル)およびDMF(25mL)を、アルゴン下に混合し、室温で撹拌した。室温で３時間後、HPLC分析は反応の完了を示し、EtOAc(100mL)を添加した。混合物を水で洗浄した(2×75mL)。混ぜ合せた水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(75mL)で洗浄し、濾紙で濾過し、真空中で濃縮して、7.5gの粗油状物を得た。粗生成物を75gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%CH2Cl2/ヘキサン→CH2Cl2→20%EtOAc/CH2Cl2→100%EtOAc→10%MeOH/EtOAc、勾配)により精製して、3.2mg(57%)の放置中に固化した２２を得た。
【００７６】
工程２：２４を得るための２３による２２のアリール化
炭酸セシウム(4.89g、15.0ミリモル)、ヨウ化銅(I) (19mg、0.10ミリモル)、1,10-フェナントロリン(180mg、1.0ミリモル)、アミド２２(2.88g、10.7ミリモル)および1-(4-ヨードフェニル)ヘキサン-1-オール(２３、OldおよびDinhのWO2006/098918号において同類のブロモアレーンについて説明された方法を使用して4-ヨードベンズアルデヒドから調製；3.34g、11.0ミリモル)およびDMF(25mL)を、密閉可能なチューブに混合した。アルゴンを混合物中に15分間バブリングし、チューブを密閉し、混合物を80℃で１夜加熱した。冷却したとき、HPLC分析は、反応が起ってないことを示した。さらなるヨウ化銅(I) (60mg、0.32ミリモル)および1,10-フェナントロリン(180mg、1.0ミリモル)を添加し、混合物を80℃で１夜加熱した。冷却したとき、HPLC分析は、反応がほぼ完了したことを示した。EtOAc(100mL)を添加し、混合物を25gのシリカゲルで濾過し、パッドをEtOAc(150mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、3.7gの粗油状物を得た。粗生成物を50gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→25％CH2Cl2/ヘキサン→CH2Cl2→5%EtOAc/CH2Cl2→25%EtOAc/CH2Cl2、勾配)により精製して、0.29g(6%)の２４を褐色油状物として得た。
【００７７】
工程３：２５を得るための２４の鹸化
水酸化リチウム(0.22mLの1.0M 水溶液、0.22ミリモル)を、THF(0.22mL)中のエステル２４(20mg、0.045ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を1.0M HCl(1mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→20% MeOH/CH2Cl2)により精製して、11mg(57%)の標示化合物を得た。
本開示に基づき、本明細書で開示する化合物の多くの他の製造方法が当業者にとっては明白であろう。
【００７８】
生体内試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書に合体させる)は、下記の表における生体内データを得るのに使用した方法を説明している。
【表１】
2010500378.tif 000044
【００７９】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【国際調査報告】
2010500378.tif 000053
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2010500378.tif 000055