(57)【要約】【化１】2010511724.tif 000012  本発明は、本明細書に記述される式（１）の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ、および製薬学的組成物および処置の方法に対向される。【選択図】  なし
2010511724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010511724.tif 000011
［式中、
ＲＡは、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり；そして
環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたヘテロシクリル基である］
の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、およびモノ−またはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびハロ−低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基によって置換されたヘテロシクリル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロ−低級アルコキシ基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって置換されたヘテロシクリル基である、請求項２に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
ヘテロシクリル基は、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、テトラゾリル基またはオキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
環ｃは、ハロゲン原子またはシアノ基によって置換されたフェニル基、あるいはハロゲン原子によって置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
ＲＡはＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
環ｃはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
ＲＡはＣ１−３アルキルであり、そして環ｃはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
ＲＡはメチルであり、そして環ｃはＦによって置換されたフェニル基である、請求項８に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
化合物は、６−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；その製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
ＲＡはハロゲンである、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
環ｃはハロゲン原子によって置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
ＲＡはクロロであり、そして環ｃはＦによって置換されたピリジル基である、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
化合物は、６−｛４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；その製薬学的に許容できる塩；またはそのプロドラッグである、請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
製薬学的担体、添加物または希釈剤との混合物において、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩、またはそのプロドラッグを含む、製薬学的組成物。
【請求項１６】
その他の抗糖尿病作用物をさらに含む、請求項１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの治療学的に有効な量を、処置を必要とする哺乳動物種に対して投与することを含む、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延した創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の高い血中レベル、グリセロールの高い血中レベル、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行または開始を処置するか、または遅延させる方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの治療学的に有効な量を、単独で、あるいはその他の抗糖尿病作用物、糖尿病性合併症を処置するための作用物、抗肥満作用物、抗高血圧作用物、抗血小板作用物、抗アテローム性動脈硬化作用物および／または低脂血性作用物と組み合わせて、処置を必要とする哺乳動物種に対して投与することを含む、１型または２型真性糖尿病の処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロス・リファレンス
本出願は、２００６年１２月４日提出の米国暫定出願第６０／８６８，３６８号からの優先権を請求するものであり、これの開示は完全に引用によって本明細書に組み入れられている。
【０００２】
連邦政府援助の研究または開発に関する報告
以下に記述される本発明の研究および開発は連邦政府による援助を受けていない。
【０００３】
本発明は、腸または腎臓に存在しているナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）に対する阻害活性を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
食餌療法および体操療法は真性糖尿病の処置においては基本である。これらの療法が患者の症状を十分に制御しない場合、インスリンまたは経口抗糖尿病作用物が糖尿病の処置のために付加的に使用される。現在、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン抵抗性改善作用物およびα−グルコシダーゼ阻害剤が抗糖尿病作用物として使用されている。しかしながら、これらの抗糖尿病作用物は種々の副作用を有する。例えば、ビグアニド化合物は乳酸アシドーシスを惹起し、スルホニル尿素化合物は重大な低血糖症を惹起し、インスリン抵抗性改善作用物は浮腫および心不全を惹起し、そしてα−グルコシダーゼ阻害剤は腹部膨満および下痢を惹起する。そのような状況下で、そのような副作用をもたない真性糖尿病の処置のための新規薬物を開発することが所望されていた。
【０００５】
近年、高血糖症が真性糖尿病の開始および進行性障害に関与すること、すなわちグルコース毒性理論が報告された。言い換えれば、慢性高血糖症はインスリン分泌の減少と、さらにインスリン感受性の減少をもたらし、その結果として血中グルコース濃度が増大されるので、真性糖尿病が自己再燃される［ｃｆ．，非特許文献１；非特許文献２など］。したがって、高血糖症の処置によって前記の自己再燃サイクルが遮断されるので、真性糖尿病の予防または処置が可能にされる。
【０００６】
高血糖症を処置する方法の１つとして、血中グルコース濃度が正常になるように、過剰量のグルコースを尿中に直接排泄することが考えられる。例えば、隣接曲尿細管に存在しているナトリウム依存性グルコース輸送体を阻害することによって、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害され、これによって、尿中へのグルコースの排泄が促進されるので、血中グルコースレベルは減少される。事実、糖尿病動物モデルに対するＳＧＬＴ阻害活性を有するフロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）の連続皮下投与によって、高血糖症は正常化され、そしてその血中グルコースレベルは、インスリン分泌およびインスリン抵抗性が改善されるほど長時間、正常に保てることが確認されている［ｃｆ．，非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５など］。
【０００７】
さらに、ＳＧＬＴ阻害性作用物によって糖尿病動物モデルを長時間処置することによって、その動物のインスリン分泌応答とインスリン感受性は、いかなる腎臓への悪影響も、また電解質の血中レベルにおける不均衡も招くことなく改善され、結果的に、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害の開始と進行が予防される［ｃｆ．，非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８など］。
【０００８】
上記のことから、ＳＧＬＴ阻害剤は、糖尿病患者における血中グルコースレベルを減少させることによってインスリン分泌とインスリン抵抗性を改善し、そしてさらに真性糖尿
病および糖尿病性合併症の開始と進行を予防することが期待できるであろう。
【０００９】
特許文献１は、次の構造：
【００１０】
【化１】
2010511724.tif 000003
【００１１】
を有するアリールＣ−グリコシド化合物を開示している。
【００１２】
この化合物は、ＳＧＬＴ阻害剤として、真性糖尿病などの予防または処置において有用であることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／２７１２８
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，ｖｏｌ．２８，ｐ．１１９（１９８５）
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，ｖｏｌ．１３，ｐ．６１０（１９９０）
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．７９，ｐ．１５１０（１９８７）
【非特許文献４】ｉｂｉｄ．，Ｖｏｌ．８０，ｐ．１０３７（１９８７）
【非特許文献５】ｉｂｉｄ．，Ｖｏｌ．８７，ｐ．５６１（１９９１）
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４２，ｐ．５３１１（１９９９）
【非特許文献７】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３２，ｐ．５７８（２００１）
【非特許文献８】Ｕｅｔａ，Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｏｋｕ，Ｎａｗａｎｏ，Ｆｕｊｉｔａ，Ｓａｉｔｏ，Ａｒａｋａｗａ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，７６（２３）：２６５５−６８（２００５）
【発明の概要】
【００１５】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2010511724.tif 000004
【００１７】
［式中、
ＲＡは、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり；そして
環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたヘテロシクリル基である］
の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグに対向される。
【００１８】
その他の態様では、本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含有する製薬学的組成物に対向される。
【００１９】
なおその他の態様では、本発明は、本明細書に記述されるような式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの治療学的に有効な量を、処置を必要とする哺乳動物種に対して投与することを含む、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延した創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の高い血中レベル、グリセロールの高い血中レベル、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行または開始を処置するか、または遅延させる方法に向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ：
【００２１】
【化３】
2010511724.tif 000005
【００２２】
［式中、
ＲＡは、ハロゲン原子、または低級アルキル基であり；そして
環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基およびモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたヘテロシクリル基である］
に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物種の腸および腎臓に存在しているナトリウム依存性グルコース輸送体に対して阻害活性を発揮し、そして真性糖尿病または糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満および遅延した創傷治癒の処置において有用である。
【００２４】
これ以降、本化合物（Ｉ）が、より詳細に具体的に説明される。
【００２５】
本発明の説明において使用される各用語についての定義が以下に挙げられる。
【００２６】
用語「ハロゲン原子」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味し、そして塩素およびフッ素が好適である。
【００２７】
用語「アルキル」および「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の一価炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が好ましく、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基がより好ましい。それらの例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、へプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基およびそれらの種々の分枝鎖異性体である。
【００２８】
用語「アルキレン基」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の二価の飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基が好ましく、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基がより好ましい。それらの例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基などである。
【００２９】
先に定義されたアルキレン基がベンゼン環の２個の異なる炭素原子に結合する場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になってアンネレート（ａｎｎｅｌａｔｅ）された５、６または７員の炭素環を形成し、そして場合によっては、以下に定義される１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」は、不飽和の単環式複素環式環または不飽和の縮合ヘテロ二環式環の一価の基ならびに不飽和の単環式複素環式または不飽和の縮合ヘテロ二環式環の飽和バージョンの一価の基を意味する。
【００３１】
用語「不飽和の単環式複素環式環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和の炭化水素環を意味し、そして好ましいものは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の飽和または不飽和の炭化水素環である。それらの例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどである。それらの中で、好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびチアゾールが使用できる。
【００３２】
用語「不飽和の縮合ヘテロ二環式環」は、前述の不飽和単環式複素環式環と縮合された飽和または不飽和炭化水素環からなる炭化水素環を意味し、ここで、該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環は、必要ならば、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯまたはＳＯ２を場合によっては含有してもよい。「不飽和の縮合ヘテロ二環式環」は、例えば、ベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ジヒドロ−イソキノリンなどを含む。さらに、また「複素環式環」は、その可能なＮ−またはＳ−オキシドを含む。
【００３３】
用語「アルコキシ基」は、酸素原子に「アルキル基」を結合することによって形成されるものを意味する。
【００３４】
ハロアルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、ハロフェニル基またはハロヘテロシクリル基のような用語は、１個以上のハロゲン原子によって、それぞれ置換されているアルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基またはヘテロシクリル基（これ以降、アルキル基などと呼ばれる）を意味する。好ましいものは、１〜７個のハロゲン原子によって置換されているアルキル基などであり、そしてより好ましいものは、１〜５個のハロゲン原子によって置換されているアルキル基などである。
【００３５】
本明細書における式についての定義で使用される用語「低級」は、別に定義されない限り、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭素鎖を意味する。より好ましくは、それは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状炭素鎖を意味する。
【００３６】
用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシ基を、アルキル、アルコキシまたはアリールによって置換されたアシル化剤と慣用の方法によって反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを生成することによって形成されるエステルまたはカルボネートを意味する。さらに、プロドラッグは、また、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシ基をα−アミノ酸またはβ−アミノ酸などと、慣用
の方法によって縮合剤を用いて反応させることによって同様に形成されるエステルまたはアミドを含む。
【００３７】
式Ｉの化合物の製薬学的に許容できる塩は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属との塩；亜鉛またはアルミニウムとの塩；アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）のような有機塩基との塩；塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸との塩；または、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などのような酸性アミノ酸との塩；を含む。
【００３８】
また、本発明の化合物は、立体異性体または各々純粋もしくは実質的に純粋な異性体の混合物を含む。例えば、本化合物は、場合によっては、いずれか１個の置換基を含有する炭素原子における１個以上の不斉中心を有してもよい。したがって、式Ｉの化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマー、またはそれらの混合物の形態で存在してもよい。本化合物（Ｉ）が二重結合を含有する場合、本化合物は、幾何異性体（シス−化合物、トランス−化合物）の形態で存在してもよく、そして本化合物（Ｉ）が、カルボニルのような不飽和結合を含有する場合には、本化合物は互変異性体の形態で存在してもよく、そして本化合物は、また、これらの異性体またはそれらの混合物を含む。ラセミ混合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態における出発化合物が、本化合物の製造方法において使用されてもよい。本化合物がジアステレオマーまたは鏡像異性体の形態で得られる場合、それらはクロマトグラフィーまたは分別結晶化のような慣用方法によって分離することができる。
【００３９】
さらに、本化合物（Ｉ）は、その分子内塩、水和物、溶媒和物または多形物を含む。
【００４０】
好ましい実施態様では、環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、およびモノ−またはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびハロ−低級アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基によって置換されたヘテロシクリル基である。特に、環ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロ−低級アルコキシ基によって置換されたフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって置換されたヘテロシクリル基である。より具体的には、環ｃは、ハロゲン原子またはシアノ基によって置換されたフェニル基、あるいはハロゲン原子によって置換されたピリジル基である。
【００４１】
その他の好ましい実施態様では、ヘテロシクリル基は、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、テトラゾリル基またはオキサゾリル基である。
【００４２】
その他の好ましい実施態様では、ＲＡはＣ１−３アルキルである。より具体的には、ＲＡはメチルである。
【００４３】
その他の好ましい実施態様では、ＲＡはハロゲンである。より具体的には、ＲＡはクロ
ロである。
【００４４】
その他の好ましい実施態様では、環ｃはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である。より具体的には、ハロゲン原子はＦである。
【００４５】
その他の好ましい実施態様では、環ｃはハロゲン原子によって置換されたピリジル基である。より具体的には、ハロゲン原子はＦである。
【００４６】
特に、ＲＡはＣ１−３アルキルであり、そして環ｃはハロゲン原子によって置換されたフェニル基である。より具体的には、ＲＡはメチルであり、そして環ｃはＦによって置換されたフェニル基である。
【００４７】
その他の好ましい実施態様では、ＲＡはハロゲンであり、そして環ｃはハロゲン原子によって置換されたピリジル基である。より具体的には、ＲＡはクロロであり、そして環ｃはＦによって置換されたピリジル基である。
【００４８】
その他の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、６−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸および６−｛４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−フェニル｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグからなる群から選ばれる。
【００４９】
さらに、次の構造の化合物
【００５０】
【化４】
2010511724.tif 000006
【００５１】
が本発明の好適な実施態様である。
【００５２】
さらに、次の構造の化合物
【００５３】
【化５】
2010511724.tif 000007
【００５４】
が本発明の好適な実施態様である。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）は、ナトリウム依存性グルコース輸送体に対する阻害活性および血中グルコース低下効果を発揮する。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延した創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の高い血中レベル、グリセロールの高い血中レベル、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行または開始を処置するか、または遅延させるために有用である。特に、本発明の化合物は、真性糖尿病（１型および２型真性糖尿病など）、糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）または肥満の処置または予防において有用であるか、または食事後高血糖の処置において有用である。
【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグは、経口または非経口的のいずれによって投与されてもよく、そして適当な製薬学的組成物の形態で使用することができる。経口投与のための適当な製薬学的組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などのような固形調製物、または溶液調製物、懸濁液調製物または乳濁液調製物などを含む。非経口投与のための適当な製薬学的組成物は、例えば、坐剤；注入用の蒸留水、生理学的食塩水またはグルコース水溶液を使用する注射調製物および静脈内点滴調製物；あるいは吸入調製物を含む。一般に、本化合物は、意図される投与経路に関して選ばれる製薬学的担体、添加物または希釈剤との混合物において投与できる。例としては、本発明の製薬学的組成物では、本発明の化合物は、いかなる適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤および／または可溶化剤と混合されてもよい。本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適当な時間に１回または２回以上投与されてもよい。また、持続放出調合物において本化合物を投与することも可能である。
【００５７】
本化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容できる塩の用量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状、または処置される疾病の種類および重篤度にしたがって変えてもよく、そしてそれは、通常、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは、約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【００５８】
式Ｉの化合物は、必要ならば、１種以上の他の抗糖尿病作用物、１種以上の糖尿病性合併症を処置するための作用物、および／または１種以上の他の疾病を処置するための作用物と組み合わされて使用されてもよい。本化合物およびこれらの他の作用物は、同じ用量形態物または別々の経口用量形態物において、または注射によって投与されてもよい。
【００５９】
他の抗糖尿病作用物は、例えば、インスリン、インスリン分泌促進薬またはインスリン抵抗性改善薬を含む抗糖尿病または抗高血糖症作用物、またはＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機構をもつ他の抗糖尿病作用物を含み、そして好ましくは、１，２，３または４種のこ
れらの他の抗糖尿病作用物が使用されてもよい。それらの例は、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）化合物および／またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）化合物、およびインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＲＸＲモジュレーターおよび／またはグルコース６−ホスファターゼ阻害剤である。
【００６０】
他の疾病の処置のための作用物は、例えば、抗肥満作用物、抗高血圧作用物、抗血小板作用物、抗アテローム性動脈硬化作用物および／または低脂血性（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）作用物を含む。
【００６１】
式（Ｉ）のＳＧＬＴ阻害剤は、必要ならば、糖尿病性合併症の処置のための作用物と組み合わせて使用されてもよい。これらの作用物は、例えば、ＰＫＣ阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤を含む。
【００６２】
これらの作用物の用量は、患者の年齢、体重および症状、および投与経路、用量形態物などにしたがって変えてもよい。
【００６３】
これらの製薬学的組成物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に対して、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の用量形態において経口的に投与されてもよく、あるいは注射調製物の形態で非経口的に、または鼻内に、または経皮パッチ剤の形態で投与されてもよい。
【００６４】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの治療学的に有効な量を、処置を必要とする哺乳動物種に対して投与することを含む、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延した創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の高い血中レベル、グリセロールの高い血中レベル、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行または開始を処置するか、または遅延させる方法に関する。
【００６５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの治療学的に有効な量を、単独で、あるいはその他の抗糖尿病作用物、糖尿病性合併症を処置するための作用物、抗肥満作用物、抗高血圧作用物、抗血小板作用物、抗アテローム性動脈硬化作用物および／または低脂血性作用物と組み合わせて、処置を必要とする哺乳動物種に対して投与することを含む、１型または２型真性糖尿病の処置の方法に関する。
【００６６】
本式（Ｉ）の化合物は、次の化合物：
【００６７】
【化６】
2010511724.tif 000008
【００６８】
から製造されてもよく、これは、順に、Ｎｏｍｕｒａらに対する米国特許出願第２００５０２３３９８８号にしたがって製造することができ、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
【００６９】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡおよび環ｃが前述のとおりである、以下のスキームＡにおける工程によって製造することができる：
【００７０】
【化７】
2010511724.tif 000009
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、周囲温度においてジクロロメタン中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような触媒およびオキサリルクロリドとともに市販される式Ａ１の化合物を処理して対応する酸塩化物を得て、これが、好ましくは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ条件下で式Ａ２の化合物と反応されて式Ａ３の化合物を生成することによって製造することができる。式Ａ３の化合物は、好ましくは０〜２０℃において、好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル付加物のような触媒を含有するジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはそれらの混合液のような溶媒中で、還元剤、例えばトリエチルシランとともに処理される。式Ａ４の化合物は、ラクトンＡ５の付加前に、ＴＨＦ、ヘプタン、トルエン、メチルシクロヘキサンまたはそれらの混合液のような溶媒中で好ましくは−６０℃〜−７０℃において、好ましくはｎ−ＢｕＬｉとの処理によってカップリングのために活性化される。メタノール中メタンスルホン酸との続いての反応によって式Ａ７の化合物が得られる。式Ａ７の化合物は、好ましくは−３０℃〜室温において、好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル付加物またはトリフルオロ酢酸のような触媒を含有するジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンまたはそれらの混合液のような溶媒中で、還元剤、例えばトリエチルシランと処理される。式Ａ８の化合物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、そして酢酸エチル、エタノール、メタノールまたはヘプタンまたはそれらの混合液のような溶媒から結晶化することができる。式Ａ９の化合物は、臭化カリウムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の存在下で、触媒量の４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ遊離基および次亜塩素酸ナトリウムとともに処理されて、式Ａ１０の化合物の粗混合物を生成し、これがカラムクロマトグラフィーによって精製されて表題の化合物が得られる。
【００７２】
上記方法における出発化合物および薬剤は市販されているか、または当該技術分野において周知であるか、あるいは、１種以上の市販または既知の化合物から当業者には周知の標準的方法によって容易に製造することができる。
【００７３】
これ以降で、本発明は実施例によって具体的に説明されるが、本発明は、それに限定されると考えられるべきではない。
【実施例１】
【００７４】
６−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−４−メチル−フェニル｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
【００７５】
【化８】
2010511724.tif 000010
【００７６】
上記化合物（ａ）は、引用によって完全に本明細書に組み入れられているＮｏｍｕｒａらに対する米国特許出願第２００５０２３３９８８Ａ１号に開示された方法および実施例にしたがって作成された。
【００７７】
４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（２００．０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（５５６ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル（１６０ｍＬ）中化合物（ａ）（２０．０ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合液に、温度が１０℃を超えないようにして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム（２８．０ｍＬ，３７．６−４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。サンプルを添加終了後３０分に採取し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＰＬＣ分析（３５ＳＧＬＴ）は化合物（ａ）および化合物１の１：１混合物を示した。０−１５℃で１時間の撹拌後、さらなる次亜塩素酸ナトリウム（１０−１３％，５．００ｍＬ，６．７１−８．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌をさらに１〜１．５時間継続した。ＨＰＬＣ分析は、なお出発材料の存在を示した。さらなる次亜塩素酸ナトリウム（１０−１３％，５．００ｍＬ，６．７１−８．７３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３０分後サンプルを採取した。さらなる次亜塩素酸ナトリウム（１０−１３％，５．００ｍＬ，６．７１−８．７３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。氷浴を除去し、そして不透明な黄色混合液を周囲温度で１．０時間撹拌した。混合液を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。乳濁液が現れた；混合液を一夜放置して分離させた。
【００７８】
層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、そして残留溶媒約１００ｍＬまで濃縮し、次いでシリカゲル８０ｇを添加し、そして混合液を濃縮乾固した。２２０ｇのシリカゲルカラムにおける２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより黄色固体（化合物１）６．４９ｇ（収率３１．８１％）を得た。
【実施例２】
【００７９】
生物学的実施例
アッセイ
方法：
ヒトＳＧＬＴ２を発現するＣＨＯＫ１細胞を、１０％胎児ウシ血清、４００μｇ／ｍｌＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、５０ユニット／ｍｌナトリウムペニシリンＧ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）および５０μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有するＦ−１２栄養混合液（Ｈａｍ’ｓＦ−１２）中５０，０００細胞／ウェルの濃度において９６穴の白壁プレートに接種した。５％ＣＯ２を含有する湿潤雰囲気中３７℃で２日の培養後、細胞をアッセイバッファー（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４）により１回洗浄し、そして試験化合物を含有するバッファー８０μｌとともに３７℃で１０分間培養した。試験化合物はＤＭＳＯ中に溶解した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。輸送反応は、２０μｌの［１４Ｃ］−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１４Ｃ−ＡＭＧ，０．０８ｕＣｉ／ウェル）溶液（最終濃度、０．５ｍＭ）の添加によって開始された。３７℃で２時間のインキュベーション後、取り込みはインキュベーション混合液の吸引によって停止され、細胞が氷冷ＰＢＳにより３回洗浄された。次いで、細胞を０．３Ｎ  ＮａＯＨにより可溶化し、そして液体シンチレーションカウンターによって放射能を測定するためにｓｃｉｎｔａｌｉｎを添加した。非特異的ＡＭＧの取り込みは、ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）の１００μＭの存在下で生じるものと定義された。特異的取り込みは、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法によって測定されるタンパク質濃度について正規化された。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値は最小二乗法によって用量−反応曲線から計算された。
【００８０】
化合物１は上記アッセイにおいて試験され、次の結果を得た：
結果：ヒトＳＧＬＴ２阻害ＩＣ５０＝１．１μＭ
【００８１】
前述の明細書は、具体的説明の目的で提供された実施例によって本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、次に示す請求項およびそれらの等価物の範囲内にはいる通常の変化物、適合物および／または修飾物のすべてを包含することが理解できる。
【国際調査報告】
2010511724.tif 000013
2010511724.tif 000014
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