(57)【要約】  本発明は、医薬物質を含み、０．００１ニュートンを超える破壊強度を有するペレット、前記ペレットの作製方法及びこの種のペレットに基づく医薬製剤に関する。
2010520909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペレットが０．００１ニュートンを超える、好ましくは０．０５ニュートンと１０ニュートンの間の破壊強度を有することを特徴とする、医薬物質を含むペレット。
【請求項２】
重量平均粒径が、０．１から３ｍｍであることを特徴とする、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
ペレットの長さ−幅の比が、約１．４未満、好ましくは約１．３未満、より好ましくは約１．２未満、さらにより好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のペレット。
【請求項４】
水溶性及び／又は非吸湿性であり、スクロースを含まない賦形剤を含み、好ましくはそれがマンニトールであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか一項に記載のペレット。
【請求項５】
有効成分を含まないコア、特にマンニトールコア、及び医薬有効成分を含む層から構築される、請求項１から４までのいずれか一項に記載のペレット。
【請求項６】
医薬物質を含み、好ましくは０．００１Ｎを超える破壊強度を有するペレットの作製方法であって、
（ａ）医薬物質の溶液又は分散液を調製する段階、
（ｂ）処理空間中に溶液又は分散液を噴霧することによって液滴を作製する段階、
（ｃ）選択的に規定された方法で搬送されたプロセスガス流によって、処理空間において、固体粒子を、注入された液滴を通過するように繰り返し、誘導する段階、
（ｄ）粒子径に関して処理空間から粒子を取り除く段階、
を含む作製方法。
【請求項７】
処理空間において、噴流層が流動化された固体粒子から形成されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
固体粒子が、好ましくは噴流層の放出区域の領域において、噴流層に分散液の液滴を注入することによって、注入された液滴を通過するように誘導されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
液滴が、プロセスガス流と並行して注入されることを特徴とする、請求項６から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
液滴が、返送区域に近接する領域で放出区域に注入されることを特徴とする、請求項６から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項６から１０までのいずれか一項に記載の方法によって作製されたペレット。
【請求項１２】
医薬剤形の作製、特に錠剤、カプセル又は小袋の作製のための、請求項１から５まで又は１１のいずれか一項に規定されたペレットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬物質を含み、０．００１ニュートンを超える破壊強度を有するペレット、その作製方法及び前記ペレットに基づく医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬物質を含むペレットは公知である。例えば、賦形剤に基づく、いわゆるスターターコアを含み、医薬有効成分を含む層でコーティングされている医薬ペレットがある。例えば、スクロース結晶、又はスクロース及びデンプンを組み合わせた賦形剤の球体が、これらの目的のためのスターターコアとして提案されてきた。さらに、微結晶セルロースに基づく粒子もある。さらに、特に迅速に崩壊する球体が特殊な流動床凝集法により作製でき、主構成物質として中でも水溶性糖質を含み得ることは、公知である。
【０００３】
しかし、すでに公知のスターターコアの特性は、必ずしも満足のいくものではない。さらに、スクロースに基づくスターターペレットの確立された作製方法は、非常に時間がかかり、コストが大きい。特に、公知のスターターコアは、好ましくない栄養性及び齲蝕原性を有し、必ずしも十分な機械的安定性を表すとは限らず、低い空気湿度において吸水する恐れがあるという欠点を有する。
【０００４】
化学的に不安定な（ｌａｂｉｌｅ  ｏｒ  ｕｎｓｔａｂｌｅ）有効成分の場合、前記ペレットの含水量が低い、及び／又は吸水性が低下することにより、加工及び安定性の挙動を改善することができる。
【０００５】
一般的に、糖尿病患者にとって耐容性良好であり、許容可能である賦形剤も、増々使用すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、新規な作製方法及び製品プロフィールが改善されたスターターペレットを開発する必要性がある。さらに、医薬有効成分を含むペレットを開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、医薬製剤の作製に有利に使用できるペレットを、今や提供することができる。
【０００８】
特に、機械的強度の高いペレットを提供することができる。さらに水溶性である、及び／又は吸湿性の低いペレットを提供することができる。
【０００９】
本発明の解決すべき別の問題は、前記ペレットの作製方法を提供することである。
【００１０】
特に、本発明によるペレットを、広い粒子径範囲に亘って、できる限り球形に保つことが可能な方法を提供することができる。その上、得られたペレットは、特に放出プロフィールの改良された、特に経口剤形へのさらなる加工に適するはずである。
【００１１】
得られた製品は、医薬有効成分の、多くのサブユニットへの分布を可能にするはずであるが、これは、この製剤コンセプトに基づく製品が薬物動態パラメーターの変動をほとんど示さないため、生物医薬品の観点から、特に放出改良製剤にとって有利である。
【００１２】
本発明は、調節された、強固なさらなる処理、特にコーティングを塗布するための前提条件を改善する経口医薬製剤も提供するはずである。
【００１３】
本発明によれば、すでに固形化された分散液に由来する粒子が、再度液滴と接触できるように、液滴が、適切に予熱されたプロセスガス流によって運ばれる場合、適切なペレットを分散液の個々の液滴から構築できることが見出された。従来の噴霧塔における分散液からの粒子の作製とは異なり、分散液の液滴が堆積を繰り返した結果として、形成する粒子が所望のサイズに達するまで、該粒子が適切な処理空間において、循環する。
【００１４】
したがって、本発明は、医薬物質を含み、好ましくは０．００１ニュートンを超える、特に０．０５ニュートン（これ以下、「Ｎ」と略す）を超える破壊強度を有するペレットの作製方法であって、
（ａ）医薬物質の溶液又は分散液を調製する段階、
（ｂ）処理空間中に溶液又は分散液を噴霧することによって液滴を作製する段階、
（ｃ）選択的に規定された方法で搬送されたプロセスガス流によって、処理空間において、固体粒子を、注入された液滴を通過するように繰り返し、誘導する段階、
（ｄ）粒子径に関して処理空間から粒子を取り除く段階、
を含む作製方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、医薬物質を含み、好ましくは０．００１ニュートンを超える、特に０．０５ニュートンを超える破壊強度を有する、ペレットにも関する。
【００１６】
「医薬物質」という表現は、薬剤、賦形剤及び前記成分の混合物を表す。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、医薬物質は、賦形剤又は賦形剤の混合物を含むが、特に、それそのものからなる。Ｆｉｅｄｌｅｒの「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、第５版、２００２年、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇに記載されている賦形剤を使用することが好ましい。本出願の範囲内で、尿素は医薬物質とはみなさない。
【００１８】
賦形剤の例は、例えば、結合剤、充填剤及び／又は崩壊剤である。
【００１９】
水溶性及び／又は非吸湿性の賦形剤が好ましい。さらに、好ましい賦形剤は、スクロースを含まない。
【００２０】
水溶性とは、２０℃において５０ｍｇ／リットルを超える、好ましくは２０℃において２００ｍｇ／リットルを超える水溶解度として理解されるべきである。
【００２１】
相対湿度５０％及び温度２０℃において２４時間保存した時に、１０重量％を超えて、特に５重量％を超えて水を吸収しない場合に、物質を「非吸湿性」として分類する。
【００２２】
好ましい賦形剤の例は、単糖類、二糖類又は多糖類及び／又は糖アルコール、例えば、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、マルトース、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール及びそれらの混合物である。
【００２３】
特に、マンニトールを賦形剤として使用する。
【００２４】
好ましくは、本発明によるペレットは、前述の賦形剤、特にマンニトールを、５０％超から１００％、特に、８０％超から１００％の量で含む。好ましい実施形態によれば、ペレットは、実質的に賦形剤、特にマンニトールからなる。
【００２５】
代替的な実施形態において、医薬物質は医薬有効成分を含む。基本的にこれは、室温において固体である任意の薬剤であってよい。場合により、この薬剤は酵素又はイブプロフェンではない。
【００２６】
賦形剤を含む本発明によるペレットは、好ましい実施形態において、英語では「スターター球（ｓｔａｒｔｅｒ  ｓｐｈｅｒｅ）」としても知られる、いわゆるスターターペレットである。スターターペレットはまた、コアとも呼ばれる。好ましい実施形態によれば、コアは本質的に賦形剤、特にマンニトールからなる。マンニトールを含むコア、又は好ましくは本質的に賦形剤のマンニトールからなるコアは、マンニトールコアと呼ばれる。スターターペレットは、普通、医薬品を含む層でコートされる。特に、マンニトールを含むスターターペレットが好ましい。
【００２７】
本発明によるペレットは、好ましくは球形である。本発明によれば、長さ−幅の比（すなわち、粒子の長さ（最も長い寸法）を、幅（最も短い寸法、長さに対して９０°の角度で確定する）で割った比）が約１．４未満である場合、粒子を球形と称する。好ましくは、球形粒子の長さ−幅の比は約１．３未満、より好ましくは約１．２未満、さらにより好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満である。粒子は、それらのサイズによってさらに特徴づけられる。
【００２８】
粒子径の分布は、篩分析によって決定できる。特に明記しない限り、粒子径は、重量平均を指す。
【００２９】
好ましい実施形態において、重量平均粒径（Ｄ５０）は０．１から３ｍｍであり、より好ましくは０．１５から１ｍｍである。或いは使用目的によって、例えば、１５０から３５０μｍ又は３００から５００μｍの重量平均粒径が好ましいこともある。
【００３０】
さらに、本発明によるペレットは、狭い粒径分布を有することが好ましい。粒径分布は、Ｄ１０／Ｄ９０の比によって特徴づけられる。本発明の範囲内で、この比は好ましくは０．４から１、より好ましくは０．５から１、特に０．６から１である。
【００３１】
ここで、Ｄ１０は、１０％の粒子がこの粒子径より小さい粒子径であり、Ｄ５０は、５０％の粒子がこの粒子径より小さい粒子径であり、Ｄ９０は、９０％の粒子がこの粒子径より小さい粒子径である。
【００３２】
本発明によるペレットはまた、好ましくは０．５から１ｇ／ｍｌのかさ密度、より好ましくは０．６から０．８ｇ／ｍｌのかさ密度を有し得る。
【００３３】
本発明によるペレットは、好ましくは０．００１Ｎを超える破壊強度を有する。より好ましくは、本発明によるペレットは、０．００５Ｎ、０．０１Ｎ、０．０５Ｎ、０．１Ｎ、０．１５Ｎ、０．２Ｎ、０．２５Ｎ、０．３Ｎ、０．３５Ｎ、０．４Ｎ、０．４５Ｎ、０．５Ｎ、０．５５Ｎ、０．６Ｎ、０．６５Ｎ、０．７Ｎ、０．７５Ｎ、０．８Ｎ、０．８５Ｎ、０．９Ｎ、０．９５Ｎ、１Ｎ、１．５Ｎ、２Ｎ、２．５Ｎ、３Ｎ、３．５Ｎ、４Ｎ、４．５Ｎ又は５Ｎを超える破壊強度を有する。普通、破壊強度は２５Ｎ又は１０Ｎ以下である。好ましい実施形態において、本ペレットは、０．０５Ｎから１０Ｎの破壊強度を有する。
【００３４】
破壊強度は以下のように決定される。
球形標本の破壊強度は、面平行な表面を有する２つの水平なジョー（ｊａｗ）の間の一軸鉛直荷重によって、個々の標本について測定する。２つのジョーは、市販の（１００）シリコンウェファーの切片からなる。破壊強度は、０から２５Ｎの範囲において２ｍＮの解像度の、制御された力−距離曲線を記録することによって測定する。
【００３５】
標本を下側ジョーに配置し、その後上側ジョーを徐々に下げる。力−距離曲線は、上側ジョーと標本との初めの接触時に初めて曲がり、第１区分において、２つのジョーの間でおそらくは完全な球形ではない標本の配向を反映する。この時点から開始して、しばらくの間、標本の弾性応答を測定する。破壊強度を超えると、制御された距離で掛かる力が突然減少する。破壊の直前に存在する力を、ここでは破壊強度と呼ぶ（この場合の単位はＮ、ニュートンである）。
【００３６】
破壊強度は平均粒径に依存し得る。好ましい実施形態において、破壊強度の重量平均粒径に対する商は、０．００５から１０［Ｎ／ｍｍ］、より好ましくは０．０５から５［Ｎ／ｍｍ］、特に０．５から３［Ｎ／ｍｍ］である。
【００３７】
本発明はまた、上記の実施形態の任意の組合せも対象とする。
【００３８】
本発明はまた、複数の粒子を含む製品にも関する。前記製品は、粒子の集まり、通常５０以上、好ましくは１００以上の粒子を含む。本発明による製品は、本発明に従った粒子基準を満たす粒子を主に含む。好ましくは、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、非常に特別に好ましくは少なくとも９８％の粒子が、破壊強度、重量平均粒径及び長さ−幅の比に関する上記の特性を有する。
【００３９】
上記のペレットは、本発明に従った方法によって作製できる。すでに説明したように、本発明によれば、分散液の個々の液滴から球形粒子が作製できることが見出された。
【００４０】
この粒子は、小型構造を有することが好ましい。さらに、この粒子は均一な表面構造（表面組織）を有する場合、好ましい。球形粒子の形成が可能であり、所望のサイズの球形粒子が構築できるように、供給された粒子又は分散液から形成された粒子が、分散液の液滴と繰り返し接触することが重要である。このために、粒子は処理空間内において、規定された方法で運ばれたプロセスガス流によって移動する。所望のサイズに達した粒子は、処理空間を離れることができる。プロセスガス流は、物質輸送及び熱輸送の両方にとって重要である。
【００４１】
本発明に従った方法は、（ａ）から（ｄ）の段階を含む。
【００４２】
本発明に従った方法の（ａ）段階において、医薬物質の溶液又は分散液を調製する。
【００４３】
「医薬物質」という表現に関しては、本発明によるペレットに関する上記の詳細を参照されたい。
【００４４】
医薬物質は、溶媒に溶解又は分散させることによって溶液又は分散液として調製する。本発明によるペレットの医薬物質に関する上記の説明は、本発明に従った方法に使用される医薬物質に適用される。したがって、好ましい実施形態において、賦形剤は、より好ましくは先に述べた糖類及び／又は糖アルコール、特にマンニトールが、溶解又は分散される。
【００４５】
「分散液」という表現は、本発明の範囲内では広い意味で理解されるべきである。それは固体／液体及び液体／相系を含み、すなわち、分散液という用語は、懸濁液及び乳剤を含む。
【００４６】
水は、溶液、乳剤又は懸濁液のための分散剤として好ましく使用される。有機溶媒又は２種以上の有機溶媒の混合物もまた、分散剤であり得る。適切な有機溶媒の例は、アルコール、エステル又は塩化メチレンなどの塩素系溶媒である。さらに、水と有機溶媒の混合物も可能である。例は、水／アルコール又は水／酢酸エチルである。水を、唯一の溶媒として使用することが好ましい。
【００４７】
本発明に従った方法の（ｂ）段階において、液滴は、溶液又は分散液を処理空間に噴霧（注入）することによって作製される。
【００４８】
溶液又は分散液の注入は、通常高温において行う。温度は、処理する物質の性質に依存する。注入温度は、少なくとも４０℃であり、医薬物質の融点より低くなければいけない。好ましい実施形態において、溶液又は分散液は、温度１０から１５０℃、特に３０から１２０℃、特に６０から１００℃で注入される。
【００４９】
好ましい実施形態において、注入速度は、２０から２００、特に３０から５０ｇ／分が使用される。
【００５０】
本発明に従った方法の（ｃ）段階において、固体粒子は、選択的に規定された方法で搬送されたプロセスガス流によって、処理空間において注入された液滴を通過するように再度誘導される。
【００５１】
本発明によれば、プロセスガス流は、固体粒子が、注入された液滴を繰り返し通過するために使用される。プロセスガスは、例えば、空気、又は窒素、二酸化炭素若しくは不活性ガスなどの非反応性ガスであってよい。
【００５２】
特に、処理空間において提供される温度条件は、すでに固体である粒子と注入された分散液の液滴が湿っており、球形構造の形成が可能なように、液滴の固形化が十分緩慢な程度である。さらに、本発明によれば、液体表面を有する粒子同士が接触し、互いにくっつくことはおおいに避けられる。
【００５３】
したがって、プロセスガス流は、１０℃と１５０℃の間、好ましくは６０℃から１１０℃の間の温度を有する。
【００５４】
本発明によれば、分散液の液滴及び固体粒子を、噴流層において互いに接触させることが好ましい。「噴流層」とは、完全に流動化された固体粒子が、経時的に安定な閉鎖された固体流となっていることを意味する。噴流層は、規定された方法で搬送されたプロセスガス流によって作製される。３つの流動化状態又は区域が、噴流層の中で区別できる。第１の区域又は放出区域において、規定された方法で搬送されたプロセスガス流の作用のもとで、固体粒子が上昇し、粒子はこの区域においてプロセスガス流の流れの方向に動く。通常プロセスガス流は、垂直に上に向かう。したがって、垂直に上に向かう流れが、噴流層の放出区域において支配的となる。続く第２の区域又は噴出区域において、粒子は流れの方向を変える。直交流が支配的となる。最終的に、粒子は、第３の区域又は返送区域に入る。その後粒子は、その区域を反対方向に移動した後、最終的に、規定された方法で搬送されたガス流の作用下に再び入り、これに同伴され、第１の区域に戻る。返送区域において、粒子は、通常重力の作用下で移動する。分散液は、２本構成及び多数本構成のノズルによって噴霧され得る。さらに、圧力ノズルによって噴霧することも可能である。或いは、液滴は、回転式噴霧機、ストリームカッター、超音波スプリッター及び当業者に公知の他の装置を用いて作製できる。
【００５５】
本発明によれば、溶液又は分散液の液滴の、処理空間への注入及び前記液滴の固形化を介して、固体粒子から「種」の形成ができ、これがその後他の液滴と接触し、所望のサイズの粒子を形成する。代替又は追加として、このプロセスにおいて、固体粒子は、外から供給され得る。例えば、小さすぎて、このプロセスから取り出された粒子は、種材料として処理空間に戻すことができる。同様に、大きすぎて、このプロセスから取り出された、粒子又は粒子の塊は、任意の粉砕装置によって粉砕し、種材料として処理空間に戻すことができる。
【００５６】
（ｄ）段階において、形成された粒子は、粒子径に応じて処理空間から取り除かれる。完成製品の処理空間からの排出、又は続く別の処理空間への物質輸送は、直交流から下降固体流への移行領域において起こり得る。一実施形態によれば、処理空間から取り出された粒子は分級されていない。
【００５７】
別の実施形態によれば、処理空間から取り出された粒子は、１つ又は複数のスクリーニング装置を用いて分級される。
【００５８】
本発明に従った方法は、例えば、ドイツ特許公開第１０３２２０６２Ａ１号（ジグザグ分級機）に記載されたような装置を用いて実施できる。この出願の内容は、参照により本出願に包含される。
【００５９】
好ましくは、本発明に従った方法は、添付の図１に示されたような装置を使用して実施される。これを、以下に詳細に説明する。
【００６０】
作製される粒子の固形化に必要とされるプロセスガス１０（通常、加熱空気）の量は、矩形断面９及び画定側壁５を有する、流入エアチャンバー１７に供給される。流入エアチャンバー１７において、プロセスガス１０が分配され、ガス流２の形態でスリット１を経て処理空間８に移動する。好ましくは水平にスリット１に入るプロセスガス流は、ディフレクター３によって、好ましくは上の処理空間８へ偏向され、１種の自由噴流として装置内へ流れる。さらに、装置の断面は、プロセスガス流の速度が上方向に徐々に減少するように、拡大区域１４において、場合により、サイズを大きくすることができる。ガスは、排ガス１１として、拡大区域１４の上方で、場合により集塵系（例えば、フィルターカートリッジ又は繊維系フィルター要素）を統合できる空気出口１９を経て、装置から出ていく。
【００６１】
処理空間８において、ある量の粒子があり、これら粒子は、プロセスガス流によって上方向に同伴される。処理空間８の上部領域及びその上に位置する拡大区域１４において、上方へ流れる粒子が、ガス流２３を横方向に離れ、処理空間８に反落するように、ガスの速度は減少する。処理空間８は、傾斜した側壁２９によって下部領域で画定される。この側面の傾斜により、重力の作用下で、粒子は返送区域２４を経てガス流入口１３及びスリット１に向かって運ばれ、その後、プロセスガスによって処理空間８に再度同伴される。この機構によって、上方流及びプロセスガス流入口への返送からなる非常に均一な固体循環１５が生じる。そのために、処理空間８に非常に少量の粒子がある場合でも、ディフレクター３の上のコア区域において粒子密度は高い。プロセスガス流と平行に上に向かって噴霧し、分散液の導入のために機能する、１つ又は複数の噴霧ノズル７は、この領域に配置されている。コア区域における大きい粒子負荷量のために、熱及び質量の輸送にとって非常に有利な条件がノズル区域２２に発現する。さらに、分散液は、主に粒子上に堆積し、したがって粒子表面は均一に湿っている。ノズル領域及び返送区域２４の間で、同時に固体が速く循環しながら均一に湿っていることは、非常に均一な液体膜が形成される効果を有する。固形化プロセスの結果として、分散液は固形化し、固体が粒子表面上に残る。その結果、非常に一様に且つ均一に顆粒が成長し、これにより非常に狭い粒径分布及び均一な粒子構造がもたらされる。プロセスガスは、ある割合の粒子並びに微細物質及び粉塵を、固体浮遊排気２０として処理空間８から同伴することができる。空気出口１９に場合により統合されたフィルター系、又は装置の後に搭載された集塵設備が、これらの粒子の分離のために使用できる。統合された集塵器２５の場合、例えば、圧縮された空気パルス１８を、保留された粒子を分離された固体２１として処理空間８に戻すために、使用できる。
【００６２】
ろ過設備を統合した流動床装置と比較すると、上昇プロセスガス流が本質的に空間的に限られており、したがって戻されるべき粒子は、より確実にガス流の外側に降下できるので、粉塵返送は容易である。この機構は、さらにガス流入口スリット１の近くで、吸引作用によって促進される。或いは、排気から分離された粒子は、処理空間８に戻すことができる。このため、さまざまな種類のフィーダー２６が傾斜した側壁２９の下部領域に配置できる。
【００６３】
ガス流入口スリット１の近くではプロセスガス流が高速なために、微細粒子が吸引され、ノズル区域２２に送出され、そこで、それら粒子は分散液により湿らされ、成長プロセスに加わる。
【００６４】
場合により取り付けられるバッフル１６はガス流を支持し、吸引作用を強化し、固体がノズル区域２２へ送出されることを改善する。非常に速い流速、したがって流動床におけるより強い分離力がノズル領域において起こるため、いずれの凝集作用の発生も最小化される。結果として、粒子同士は分離され、球形をした顆粒に成長する。さらに、処理空間８におけるプロセスガスの流れプロフィールは、場合によって統合されたろ過装置によって処理空間に戻される微細粒子が、ノズル区域２２に落下して戻ることがないことを意味する。このことは、微細粒子相互の固着、及び結果として起こる凝集体形成プロセスを防ぐ。連続プロセスのために、装置は、固体のためのさまざまな供給系１３を、場合により装備できる。このことは、例えば、（過剰に大きい）顆粒の粉砕によって得ることができる粒子、及び／又は小さすぎる顆粒からなる粒子を、プロセスに供給できることを意味する。これらの粒子は、その後、顆粒化の核、又は起動時間の短縮のための初期充填剤として機能する。さらに、顆粒に埋め込むべき添加剤を、この時点でこのプロセス中に固体形態で導入できる。さらに、装置は、粒子を、処理空間８から取り出すことができるように、排出装置４を備えることができる。これは、例えば、オーバーフローにより、又は容積式排出装置（例えば、ロータリーベーンフィーダー）又は重力式分離器（例えば、分級ガスを供給されるジグザグ分級機又は重力分級機）によっても行うことができる。場合により、機械部品２７を、処理空間８に取り付けることができるが、粉砕によって顆粒形成プロセスの核としての、十分な微細物質を作製するために、傾斜壁上の返送区域２４の領域が好ましい。さらに、返送区域２４は、加熱装置又は他の熱移動装置２８を配置するために、場合により使用できる。例えば、装置の壁は、例えば、液体又はガスの熱輸送剤を使用する、加熱また冷却壁として有用な、二重壁構造であってよい。このような方法で、例えば、製品の堆積を防ぐような最適な表面温度が提供できる。処理空間８において、又はその上の装置の部分において、拡大区域１４及び空気出口１９、場合によって、好ましくは下方に噴霧するが、部分的に上方にも噴霧する噴霧ノズル６を配置できる。液剤もまた、例えば、装置内において噴霧乾燥／噴霧固形化によって顆粒化の核を作製するためにここから注入できる。或いは、添加剤又は液体形態の他の成分を、噴霧装置６及び７のいくつかを介して注入でき、したがって、顆粒構造に均一に埋め込むことができる。噴霧ノズル７が、温度が調整された流入エアチャンバー１７を通る場合、液体運搬部分は、液剤の損傷を防ぐために、断熱系又は異なる冷却系若しくは加熱系１２を、場合により備えることができる。
【００６５】
本発明に従ったプロセスのさらなる利点として、本発明者らは、非常に単純な構造を挙げるべきであり、これは、高い動作信頼性及び撹乱に対する非感受性を非常に清掃が容易であることと兼ね備えている。したがって、作製条件、特に製品の変更に伴う医薬的及び衛生的必要条件に関して改善できる。
【００６６】
本発明に従った方法により作製されたペレットは、好ましくは、不活性、非吸湿性及び球形であり、なめらかな表面を有する。それらペレットは、好ましくは、高い機械的強度、高密度を保有し、ほとんど摩耗を示さない。それらは、狭い粒子分布を有し、平均粒径は、要望通りに設定できる。特に、それらはスターターペレットに適している。
【００６７】
本発明によるペレットは、流動床において、例えば、有効成分を含む分散液を、有効成分の層形成、すなわち、有効成分の層を構築する目的で噴霧され得る。有効成分の層の構築のために、有効成分の分散液は、有効成分を、溶解、懸濁又は乳化された形態で含み得る。好ましくは、有効成分は、本発明によるペレットの上に、溶解された又は懸濁された形態で適用される。水又はメタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール又はアセトンなどのケトン、並びに水及び前述の有機溶媒の混合物は、溶媒及び懸濁剤として適している。結合剤、分離剤、安定剤又は他の賦形剤を、記載した分散剤に加えることができる。有効成分の層の適用の後で、機能的コーティングが安定化、風味のマスキング又は放出特性の改良のために適用できる。後者の場合、例えば、胃液耐性フィルム、有効成分の放出を改良する、すなわち遅らせる層、又は持続放出コーティングをペレットの上に適用することができる。
【００６８】
場合により、水溶性ポリマー又は水溶性物質及び他の賦形剤の中間層を、有効成分と機能性コーティングの間に介在させることができる。最終的に、このように得られたコーティングされたペレットは、外側の分離層又は外部相を含み得る。
【００６９】
本明細書に記載されたコーティング作業は、通常流動床において実施される。
【００７０】
好ましい実施形態において、上記のような有効成分でコーティングされたペレットは、マンニトールを含むペレット、特に本質的にマンニトールからなるペレットである。
【００７１】
有効成分は、好ましくは、化学的に不安定であり、水分感受性の医薬有効成分、例えば、デュロキセチン若しくは塩酸デュロキセチンなどのそれらの医薬として適合性の塩、又は、例えば、パントプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール及びそれらの塩などのプロトンポンプ阻害剤のグループに由来する有効成分である。
【００７２】
本発明の１つの態様にしたがって、マンニトールのコアと有効成分の層とを有し、有効成分が、デュロキセチン又はそれらの医薬として適合性の塩、好ましくは塩酸デュロキセチンであるペレットを提供する。
【００７３】
本発明の特別な実施形態を以下に提示する。
１．０．００１ニュートンを超える破壊強度を有することを特徴とする、医薬物質を含むペレット。
２．破壊強度が、０．０５ニュートンから１０ニュートンの間であることを特徴とする、要点１に記載のペレット。
３．重量平均粒径が、０．１から３ｍｍであることを特徴とする、要点１又は２に記載のペレット。
４．ペレットの長さ−幅の比が、約１．４未満、好ましくは約１．３未満、より好ましくは約１．２未満、さらにより好ましくは約１．１未満、特に約１．０５未満であることを特徴とする、要点１から３の１つに記載のペレット。
５．医薬物質が賦形剤を含むことを特徴とする、要点１から４の１つに記載のペレット。
６．水溶性及び／又は非吸湿性であり、スクロースを含まない賦形剤を含む、要点１から５の１つに記載のペレット。
７．スクロースを含まない賦形剤を含む、要点１から６の１つに記載のペレット。
８．マンニトールを含む、要点１から７の１つに記載のペレット。
９．医薬物質が、医薬有効成分を含むことを特徴とする、要点１から８の１つに記載のペレット。
１０．マンニトールのコア及びその上に適用された医薬有効成分を含む層から構築される、要点１から９の１つに記載のペレット。
１１．医薬物質を含み、好ましくは０．００１Ｎを超える破壊強度を有するペレットの作製方法であって、
（ａ）医薬物質の溶液又は分散液を調製する段階、
（ｂ）処理空間中に溶液又は分散液を噴霧することによって液滴を作製する段階、
（ｃ）選択的に規定された方法で搬送されたプロセスガス流によって、処理空間において、固体粒子を、注入された液滴を通過するように繰り返し、誘導する段階、
（ｄ）粒子径に関して処理空間から粒子を取り除く段階、
を含む作製方法。
１２．ステップ（ｂ）において、溶液又は分散液を、温度６０から１００℃において注入することを特徴とする、要点１１に記載の方法。
１３．溶液又は分散液が、有機溶媒、有機溶媒及び水の混合物、又は水、好ましくは水を溶媒として含むことを特徴とする、要点１１又は１２に記載の方法。
１４．飽和又は過飽和である溶液を、ステップ（ｂ）において選択された注入温度で使用することを特徴とする、要点１１から１３の１つに記載の方法。
１５．水溶性及び／又は非吸湿性の賦形剤の溶液又は分散液を使用することを特徴とする、要点１１から１４の１つに記載の方法。
１６．スクロースを含まない賦形剤の溶液又は分散液を使用することを特徴とする、要点１１から１５の１つに記載の方法。
１７．マンニトールを含む溶液又は分散液を使用することを特徴とする、要点１１から１６の１つに記載の方法。
１８．処理空間において、流動化された固体粒子から噴流層を形成することを特徴とする、要点１１から１７の１つに記載の方法。
１９．固体粒子が、注入された液滴を通過するように導かれ、分散液の液滴が、噴流層に注入されたことを特徴とする、要点１８に記載の方法。
２０．分散液の液滴が、放出区域の領域において噴流層に注入されることを特徴とする、要点１８又は１９に記載の方法。
２１．液滴が、プロセスガス流と並行して注入されることを特徴とする、要点１１から２０の１つに記載の方法。
２２．液滴が、返送区域に近接する領域で放出区域に注入されることを特徴とする、要点１１から２１の１つに記載の方法。
２３．規定された方法で搬送されたプロセスガス流の温度が、１０℃と１５０℃の間、特に、３０から１２０℃の間、好ましくは６０℃と１１０℃の間であることを特徴とする、要点１１から２２の１つに記載の方法。
２４．固体粒子が、外側から処理空間に導入されることを特徴とする、要点１１から２３の１つに記載の方法。
２５．要点１１から２４の１つに記載の方法により作製されたペレット。
２６．医薬剤形の作製、特に錠剤、カプセル又は小袋の作製のための、要点１から１０又は２５の１つにおける規定に従ったペレットの使用。
【実施例】
【００７４】
本発明を、出願の具体的な実施例を用いて例示するが、決してこれらに限定されるものではない。
【００７５】
（実施例１）
マンニトールペレットの作製
温度９０℃〜１００℃のマンニトール溶液を、上記の構造を特徴とする装置に注入した。処理空間は、矩形の断面によって特徴づけられ、傾斜した側壁の上部に断面積０．２５×０．２＝０．０５ｍ２及び高さ約１ｍを有する。約７５℃に予備加熱されたプロセス気流を、約１００ｍ３／時で、装置の中を縦方向に走る２つのガス供給スリットを介して、供給した。分散液を、空気圧２．３バールで、圧縮空気で供給しながら２本構成のノズルを介して注入し、プロセス空気ジェットの中へ垂直上方へ噴霧した。処理空間に約５００ｇのマンニトール粉末があった。
【表１】
2010520909.tif 000003
【００７６】
この圧力設定において、分級機により、主に１６０μｍと３１５μｍの間の顆粒分画の物質が得られた。この方法で分離されたペレットは約０．７ｇ／ｍｌのかさ密度を有した。マンニトールペレットは、非常に丸く、粒分布が均一で非常に硬く、なめらかで輝く表面を有した。
【００７７】
（実施例２）
マンニトールペレットの作製
温度７０℃〜８０℃のマンニトール溶液を、上記の構造を特徴とする装置に注入した。処理空間は、矩形の断面によって特徴づけられ、傾斜した側壁の上部に断面積０．２５×０．２＝０．０５ｍ２及び高さ約１ｍを有する。約７５℃に予備加熱されたプロセス気流を、約１００ｍ３／時で、装置の中を縦方向に走る２つのガス供給スリットを介して、供給した。分散液を、空気圧２．３バールで、圧縮空気で供給しながら２本構成のノズルを介して注入し、プロセス空気ジェットの中へ垂直上方へ噴霧した。処理空間に約５００ｇのマンニトール粉末があった。
【表２】
2010520909.tif 000004
【００７８】
この圧力設定において、分級機により、主に３１５μｍと５００μｍの間の顆粒分画の物質が得られた。この方法で分離されたペレットは約０．７ｇ／ｍｌのかさ密度を有した。マンニトールペレットは、なめらかで丸く、硬かった。
【００７９】
（実施例３）
デュロキセチン含有ペレットの作製
有効成分層形成の説明
塩酸デュロキセチンを、エタノール及び水５０：５０ｗ／ｗの混合物に完全に溶解する（１１．２５％ｗ／ｗ固体）。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ６  ＬＶを、得られた溶液に加えた（１５．００％ｗ／ｗ全固体）。この溶液を粒径３１５〜５００μｍのマンニトールペレット上に噴霧する（７５％の重量増加）。このため、マンニトールペレットは、ウルスターインサート（Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔ）を有する適切な大きさの流動床装置（例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １）において流動化され、その後有効成分溶液を噴霧される。溶液は、空気圧２．０バールで注入される。処理空間は、約４００ｇのマンニトールペレットを含む。適切なマンニトールペレットの作製は、上記の実施例に記載してある。処理条件を以下に示す。
【表３】
2010520909.tif 000005
【００８０】
（実施例４）
安定性の調査
本発明者らは、塩酸デュロキセチンを含み、スターターコアとしてマンニトールを有するペレットが、塩酸デュロキセチンを含み、スターターコアとして同程度の粒径の微結晶セルロースを有するペレットより化学的安定性が高いことを実証できた。塩酸デュロキセチンを含み、スターター物質として微結晶セルロースを有するペレットは、上記のような同じ条件で作製した。２つの試料の化学的安定性を、作製直後にＨＰＬＣによって調査した。以下の表は、さまざまなバッチの塩酸デュロキセチンの化学的安定性を比較している。分析の方法を、下に簡単に説明している。
【００８１】
関連物質を定量するためのＨＰＬＣ法
クロマトグラフィー条件：
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＲａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，シリーズ１２００
検出器：ＤＡＤ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径１．８μｍ
プレカラム：Ｃ１８  ４×３ｍｍ
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃
展開時間：３分
注入容量：５μｌ
【００８２】
溶出用バッファー溶液の調製：
０．５ｍｌのＨＰＬＣ純度のトリフルオロ酢酸を、１０００ｍｌの目盛付きフラスコ中で、ＨＰＬＣ純度の水に溶解し、ＨＰＬＣ純度の水を用いて標線まで満たす。バッファーを０．４５μｍのフィルターでろ過する。ＨＰＬＣ法を、バッファーとアセトニトリルの混合比６５：３５（ｖ／ｖ）で「均一濃度」に作動させる。
【００８３】
標準品及び試料のための溶媒：
標準品及び試料を、水／アセトニトリルの混合比５０：５０（ｖ／ｖ）で調製した。
【００８４】
正確に秤量された量の標準試料を、２５０ｍｌの茶色いガラスの目盛付きフラスコに量り入れる。２００ｍｌの水／アセトニトリル溶媒を加え、試料を超音波槽におよそ１５分間入れる。室温に冷却後、試料溶液を、溶媒を用いて標線まで満たし、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターでろ過して茶色のバイアルに入れるが、最初の２ｍｌは廃棄し、その後注入する。
【表４】
2010520909.tif 000006
【符号の説明】
【００８５】
１  スリット
２  ガスジェット
３  ディフレクター
４  排出装置
５  側壁
６  噴霧ノズル、任意の方向に噴霧する
７  噴霧ノズル、上方向に噴霧する
８  処理空間
９  処理段階の断面
１０  プロセスガス
１１  排ガス
１２  冷却系又は加熱系による断熱
１３  流入系
１４  拡大区域
１５  固体循環
１６  バッフル
１７  流入エアチャンバー
１８  圧縮空気パルス
１９  空気出口
２０  固体浮遊排気
２１  分離、返送された固体
２２  ノズル区域
２３  ガスジェットからの粒子出口
２４  返送区域
２５  集塵器
２６  供給ライン
【図１】
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【国際調査報告】
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2010520909.tif 000009
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