(57)【要約】【課題】本発明は、有益な薬理学的特性、特にグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用の抑制を有する新規化合物を提供する。【解決手段】本発明は、下記一般式(I)【化１】2010521515.tif 000411（式中、基R、X、Y及びZは請求項１の定義どおり）の置換アリールスルホニルグリシン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、並びにそれらの医薬組成物としての使用に関する。【選択図】なし
2010521515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
2010521515.tif 000395
（式中、
Rは下記式
【化２】
2010521515.tif 000396
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
【化３】
2010521515.tif 000397
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキル基は、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルフォリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシで置換されていてもよく、
R2及びR3は相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
【化４】
2010521515.tif 000398
下記式
【化５】
2010521515.tif 000399
の基を表し、
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)のヘテロ環は、それぞれ任意に5環の炭素のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルで置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルスルホニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-6-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はC1-3-アルキル-アミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
C1-3-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1若しくは2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
ここで、R4の定義で言及した前記C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、それぞれ該アルキル部分でアリール、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はC1-3-アルキルアミノカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
R4の定義で言及した前記アリール基は、0〜3個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である）
の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項２】
Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
R1がH、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
【化６】
2010521515.tif 000400
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキルは、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表し、
かつ下記へテロ環式基は、
【化７】
2010521515.tif 000401
下記式の基を表し、
【化８】
2010521515.tif 000402
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)の基は、それぞれ任意に5環の炭素原子のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-2-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-2-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、[N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ]-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はメチルアミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1又は2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
さらに前記R4の定義で言及したアリール基は、0〜2個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である、
請求項１に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項３】
Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
R1はH、C1-4-アルキル又は下記式の基を表し、
【化９】
2010521515.tif 000403
ここで、前記R1について言及したC1-4-アルキル基は、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(メチル)-ピペラジン-1-イルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素、C1-2-アルコキシ、C2-3-アルキニル又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
【化１０】
2010521515.tif 000404
下記式の基を表し、
【化１１】
2010521515.tif 000405
ここで、前記(Ia1)、(Ia2)及び(Ie1)のヘテロ環は、それぞれ任意に5環の炭素原子のところで、C1-2-アルキル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、メトキシ-カルボニル、アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、アミノメチル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は、任意に5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル、フェニルスルホニル又は3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニルを表す、
請求項２に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項４】
Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
R1がH、又は任意にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2及びR3が、相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基が、
【化１２】
2010521515.tif 000406
下記式の基を表し、
【化１３】
2010521515.tif 000407
ここで、前記(Ia1)及び(Ie1)の基はそれぞれ任意に、5環の炭素原子のところで、C1-2アルキル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-3-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェニルスルホニル-C1-2-アルキル、
C1-3-アルキル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
請求項３に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項５】
Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
R1がH、メチル、エチル又は2-ジメチルアミノ-エチルを表し、
R2及びR3が相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ上述したとおりにR4で置換されていてもよい下記ヘテロ環式基が、
【化１４】
2010521515.tif 000408
下記式の基を表し、
【化１５】
2010521515.tif 000409
ここで、前記(Ia1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5環の炭素原子のところでトリフルオロメチルカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ie1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5環の炭素原子のところでカルボキシル、アミノ-カルボニル又はヒドロキシメチルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、エチル、フェニル-エチル、フェニルスルホニル-エチル、
メチル-カルボニル、メトキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(メチル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ベンジルアミノ-カルボニル、3-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、2-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、ピリジン-4-イルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、メチルアミノカルボニル-カルボニル、ジメチル-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
請求項４に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の下記化合物：
(1)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(2)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(3){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(4){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(5)            {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(6)[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(7)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(8){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(9)[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸、
(10){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(11)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(12)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(13){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(14)[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(15)[[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(16){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(17)[[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(18){(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(19){(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸及び
(20)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
そのエナンチオマー、混合物及び塩。
【請求項７】
請求項１〜６に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
Ｉ型及びII型糖尿病の治療に適する医薬組成物を調製するための、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩の使用。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
ａ）下記一般式(IV)
【化１６】
2010521515.tif 000410
（式中、R2、R3、X、Y、Z及びAは請求項１の定義どおり）
の化合物をアルキル化し、及び
ｂ）所望により、反応中に反応性基を保護するために使用したいずれの保護基をもその後又は同時に切断し、及び／又は
ｃ）このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
ｄ）このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式Ｉ
【０００２】
【化１】
2010521515.tif 000003
【０００３】
（式中、基R、X、Y及びZは以下の定義どおり）
の置換アリールスルホニルグリシン、又はその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。この発明は、さらに本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物並びに代謝障害、特に１型又は２型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物を調製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用を停止することによって、グリコーゲンシンターゼの活性に及ぼすグリコーゲンホスホリラーゼの作用を阻害するのに適する。これらの特性のある化合物はグリコーゲン合成を刺激し、代謝障害、特に糖尿病の治療のために提案されている（P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用を抑制する新規アリールホスホニルグリシンを提供することである。
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適する新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物を調製するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記所見及び以下の所見から当業者には直接明白になるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の主題）
本発明の第１の態様では、本発明は下記一般式の新規置換アリールホスホニルグリシンに関する。
【０００７】
【化２】
2010521515.tif 000004
【０００８】
式中、
Rは、下記式
【０００９】
【化３】
2010521515.tif 000005
【００１０】
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
【００１１】
【化４】
2010521515.tif 000006
【００１２】
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキル基は、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルフォリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシで置換されていてもよく、
R2及びR3は相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
【００１３】
【化５】
2010521515.tif 000007
【００１４】
下記式
【００１５】
【化６】
2010521515.tif 000008
【００１６】
又は
【００１７】
【化７】
2010521515.tif 000009
【００１８】
の基を表し、
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)のヘテロ環は、それぞれ任意に5-環の炭素のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルで置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルスルホニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-6-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はC1-3-アルキル-アミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
C1-3-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1若しくは2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
ここで、R4の定義で言及した前記C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、それぞれ該アルキル部分でアリール、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はC1-3-アルキルアミノカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
R4の定義で言及した前記アリール基は、0〜3個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に生理学的に許容しうる塩にも関する。
本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性を有し、特にそれらはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する。
従って、本発明は、本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の医薬組成物としての使用にも関する。
R1が水素ではなく、指定した他の基を表す、前記一般式Ｉの化合物はいわゆるプロドラッグである。プロドラッグとは、それ自体は活性でないが、生体内で該プロドラッグ基を切断して、対応活性化合物に変換される化合物を意味する。
本発明はさらに、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、少なくとも１種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる主題は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用である。
本発明は、代謝障害、例えばＩ型又はII型糖尿病の治療に適する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物の使用にも関する。
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物の使用にも関する。
本発明のさらなる主題は、本発明の医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法である。
本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物を調製するための方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
特に断らない限り、基、遊離基及び置換基、特にR、R1〜R4、X、Y、Z及びAは、前記意味及び後述する意味を有する。
基、置換基又は遊離基が化合物中に複数存在する場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
前記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
【００２１】
【化８】
2010521515.tif 000010
【００２２】
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキルは、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表し、
かつ下記へテロ環式基は、
【００２３】
【化９】
2010521515.tif 000011
【００２４】
下記式の基を表し、
【００２５】
【化１０】
2010521515.tif 000012
【００２６】
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)の基は、それぞれ任意に5-環の炭素原子のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-2-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-2-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、[N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ]-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はメチルアミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1又は2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
さらに前記R4の定義で言及したアリール基は、0〜2個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である、
当該化合物である。
【００２７】
特に好ましくは、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1はH、C1-4-アルキル又は下記式の基を表し、
【００２８】
【化１１】
2010521515.tif 000013
【００２９】
ここで、前記R1について言及したC1-4-アルキル基は、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(メチル)-ピペラジン-1-イルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素、C1-2-アルコキシ、C2-3-アルキニル又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
【００３０】
【化１２】
2010521515.tif 000014
【００３１】
下記式の基を表し、
【００３２】
【化１３】
2010521515.tif 000015
【００３３】
【化１４】
2010521515.tif 000016
【００３４】
ここで、前記(Ia1)、(Ia2)及び(Ie1)のヘテロ環は、それぞれ任意に5-環の炭素原子のところで、C1-2-アルキル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、メトキシ-カルボニル、アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、アミノメチル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は、任意に5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル、フェニルスルホニル又は3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物である。
【００３５】
特に、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、又は任意にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2及びR3が、相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基が、
【００３６】
【化１５】
2010521515.tif 000017
【００３７】
下記式の基を表し、
【００３８】
【化１６】
2010521515.tif 000018
【００３９】
【化１７】
2010521515.tif 000019
【００４０】
ここで、前記(Ia1)及び(Ie1)の基はそれぞれ任意に、5-環の炭素原子のところで、C1-2アルキル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-3-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェニルスルホニル-C1-2-アルキル、
C1-3-アルキル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物が好ましい。
【００４１】
最も特に好ましくは、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、メチル、エチル又は2-ジメチルアミノ-エチルを表し、
R2及びR3が相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ上述したとおりにR4で置換されていてもよい下記ヘテロ環式基が、
【００４２】
【化１８】
2010521515.tif 000020
【００４３】
下記式の基を表し、
【００４４】
【化１９】
2010521515.tif 000021
【００４５】
ここで、前記(Ia1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5-環の炭素原子のところでトリフルオロメチルカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ie1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5-環の炭素原子のところでカルボキシル、アミノ-カルボニル又はヒドロキシメチルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、エチル、フェニル-エチル、フェニルスルホニル-エチル、
メチル-カルボニル、メトキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(メチル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ベンジルアミノ-カルボニル、3-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、2-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、ピリジン-4-イルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、メチルアミノカルボニル-カルボニル、ジメチル-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物である。
【００４６】
例として、以下の好ましい化合物に言及することができる。
(1)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(2)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(3){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(4){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(6)[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(7)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(8){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(9)[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸、
(10){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(11)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(12)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(13){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(14)[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(15)[[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(16){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(17)[[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(18){(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(19){(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸及び
(20)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
そのエナンチオマー、混合物及び塩。
【００４７】
本発明の化合物を示すために前記及び後記で使用するいくつかの用語についてさらに詳細に以下に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrを表す。
用語C1-n-アルキル（nは前記又は後記定義どおりの値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（nは前記又は後記定義どおりの値を有する）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソプロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語C2-n-アルケニル（nは前記又は後記定義どおりの値を有する）は、2〜n個のC原子とC=C二重結合を有する分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシ基はC1-n-アルキル-O基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキル-カルボニルはをC1-n-アルキル-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和単炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式基を表す。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは用語C3-7-シクロアルキルは飽和単環式基を包含する。
用語C3-n-シクロアルキルオキシ又はC3-n-シクロアルコキシはC3-n-シクロアルキル-O基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ-カルボニルはC1-n-アルキル-O-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-カルボニルはC3-n-シクロアルキル-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノはそれぞれC1-n-アルキル-NH-又はジ-(C1-n-アルキル)-N基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノはC3-n-シクロアルキル-NH基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノはN-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N基であり、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノカルボニル及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノカルボニルはそれぞれC1-n-アルキル-NH-C(=O)-又はジ-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノカルボニルはC3-n-シクロアルキル-NH-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノはN-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語ジ-(C1-n-アルキル)アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)アミノカルボニル（nは前記定義どおりの値を有する）は、同一又は異なる2個のアルキル基を有するアミノ基を包含する。
用語C1-n-ペルフルオロアルキルはF-(CF2)n基を表す。該基の例としてトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピル、ヘプタフルオロ-イソプロピル等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルである。
用語C1-n-ペルフルオロアルコキシはF-(CF2)n-O基を表す。該基の例としてトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロ-n-プロポキシ、ヘプタフルオロ-イソプロポキシ等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシである。
用語C1-n-アルキルスルホニルはC1-n-アルキル-S(=O)2基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
【００４８】
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得られる。好ましくは本化合物は、さらに完全に後述する本発明の調製方法によって得られる。
下記スキーム１に示す本発明の方法ａ）に従い、一般式IIの化合物から出発して一般式Ｉの化合物の調製を行うことができる。ここで、X、Y、Z、R1、R2、R3及びAは前記定義どおりである。
【００４９】
【化２０】
2010521515.tif 000022
図解１：方法ａ
【００５０】
ここで、一般式IIIの化合物は、一般式IIの化合物を還元剤と反応させて得られる。一般式II又はIIIの出発化合物は市販されているか、或いは市販化合物から出発して、それ自体既知の方法を用いてヘテロ環式基を合成すること及び／又は窒素化によって調製される（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume X/1, 463-890）。好適な還元剤は、例えば木炭上のパラジウム、木炭上の水酸化パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下の水素であり、触媒は木炭上のパラジウムが特に好適である。水素化は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中、0.5〜7バールの圧力、好ましくは0.5〜3バールの圧力、及び0℃〜60℃の温度、好ましくは15℃〜40℃の温度で行われる。
還元には、メタノール又はエタノール等の低級アルコール溶媒中、周囲温度〜80℃の温度での二塩化スズ水和物も好適である。
或いは還元剤として三塩化チタンを使用しうる。好適な溶媒はアセトンと水の混合物である。反応は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃の温度で酢酸アンモニウムの存在下で行われる。
一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物のスルホニル化によって得られる。
スルホニル化は、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン、又は4-ジメチルアミノ-ピリジン、好ましくはピリジンの存在下で芳香族塩化スルホニルを用いて行われる。反応は、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で行われる。温度は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃でよい。
【００５１】
一般式Ｉの化合物は、一般式IVの化合物からアルキル化によって得られる。
好適なアルキル化剤は塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート、又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を2位に含む酢酸誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
tert.-ブチルエステル単位を有する酢酸誘導体をアルキル化剤として使用すると、R1＝tert.-ブチルの一般式Ｉの化合物が得られる。tert.-ブチル基の切断は好ましくは、必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いてトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理によって行われる。
【００５２】
ｂ）R4がXに結合し、Xが窒素である、一般式VIの化合物は、下記スキーム２に示す本発明の方法ｂ）によって、一般式Vの化合物から得られる。ここで、-Y…Z→は-CH=CH→、-CH2-CH2→又は-N=CH→を意味するが、好ましくは-CH=CH→又は-CH2-CH2→を意味し、その中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、R4は、アシル、スルホニル、アルコキシ-カルボニル、置換アミノ-カルボニル又は任意に置換されていてもよいアルキル基を表し、R5は、前記定義どおりの基R、ニトロ基又は下記式の基（式中、R、R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
【００５３】
【化２１】
2010521515.tif 000023
【００５４】
【化２２】
2010521515.tif 000024
図解２：方法ｂ
【００５５】
一般式Vの化合物を例えば酸塩化物又は酸無水物などアシル化試薬と反応させることによってアシル基を導入することができる。反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、-30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃の温度で行われる。或いは、酸を用いたアシル化によって反応を行ってよい。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)の添加によって酸をインサイツ活性化し、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン溶媒中、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度で一般式Vと反応させる。
塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミド中、-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホニル基を導入することができる。
塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミド中、-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度でクロロギ酸アルキルと反応させることによってアルコキシカルボニル基を導入することができる。或いは、アルコキシカルボニル基は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコールと処理することによって得られる。
必要に応じて塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度でイソシアナートと反応させることによって、アミノカルボニル基を導入することができる。或いは、アミノカルボニル基は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアミンと処理することによって得られる。
アルキル基を導入するため、一般式Vの化合物を塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド又はナトリウムヘキサメチルジシラジド及びアルキル化剤などと反応させる。反応は、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はアセトニトリル等の溶媒中、-40℃〜120℃、好ましくは-10℃〜100℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
【００５６】
ｃ）R4がXに結合し、Xが炭素原子又はCHである、一般式VIIIの化合は、下記スキーム３に示す方法ｃ）に従って一般式VIIの化合物から得られる。式VII中、…Y…Z→は=CH-N(H)→、=CH-N(Me)→、=N-N(Me)→又は=CH-S→を表し、その中の炭素原子は、前記定義どおりに置換されていてもよく、R4は、任意に置換されていてもよいアミノ-カルボニル又はアルコキシ-カルボニル基を表し、R6はニトロ又は下記式（R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
【００５７】
【化２３】
2010521515.tif 000025
【００５８】
【化２４】
2010521515.tif 000026
スキーム３：方法ｃ
【００５９】
まず酸を酸塩化物に変化させることによって、この変換を行うことができる。このため、必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で一般式VIIの化合物を塩化チオニルと混ぜ合わせて、それを50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは、酸を酸イミダゾリドに変化させてもよい。このため、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度で一般式VIIの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸ジイミダゾリドを、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、カルボン酸のインサイツ活性化によって一般式VIIIの化合物を調製することができる。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコール又はアミンと反応させる。
R4がアルコキシ-カルボニルを表す、一般式VIIIの化合物は、一般式VIIのカルボン酸をアルキル化することによっても調製されうる。例えば、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。好適なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIIIの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
【００６０】
ｄ）Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、任意に上述したとおりに置換されていてもよいアルキルカルボニル又はアリールカルボニル基を表す）を表す、一般式IIIの化合物は、方法ｄ）によって、一般式IIIの化合物（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-CH=の基を表す）から得られる。
このため、一般式IIIの化合物（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-CH=の基を表す）を酸塩化物又は酸無水物、好ましくは酸無水物と反応させる。反応は溶媒なしで、又は例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はN-メチル-ピロリドン等の溶媒を用いて、必要に応じて例えば三塩化アルミニウム又は三フッ化ホウ素エーテラート等の触媒の存在下、-10℃〜180℃、好ましくは0℃〜120℃の温度で行われる。
このようにして得られた化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの化合物に変換されうる。
【００６１】
ｅ）Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=の基（式中、R4は前述したとおりに任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基を表す）である、一般式IIIの化合物は、方法ｅ）によって、一般式III（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-C(CF3)=の基を表す）から得られる。
Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(CF3)=の基を表す、一般式IIIの化合物を、5〜50%、好ましくは40%の水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液と0℃〜200℃、好ましくは周囲温度〜150℃の温度で反応させる。このようにして得られた一般式IIIのカルボン酸（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-C(COOH)=の基を表す）を例えば酸塩化物に変換することができる。
このため、上述したとおりに得られたカルボン酸を必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で塩化チオニルと混ぜ合わせて、50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱することができる。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは、酸を酸イミダゾリドに変換させてもよい。このため、Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(COOH)=の基を表す、一般式IIIの化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度でカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、前述したように任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基を表す）の基を表す、一般式IIIの化合物は、カルボン酸のインサイツ活性化によって調製される。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコール又はアミンと反応させる。
Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、前述したとおりに任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニル基を表す）の基を表す、一般式IIIの化合物を一般式VIIのカルボン酸のアルキル化によって調製することもできる。このため、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。好適なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
このようにして得られた化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
X及びYが後記定義どおりであり、R4がアミノカルボニル-カルボニル基を表す、一般式Xの化合物は、下記スキーム４に示す方法ｆ）によって一般式IXの化合物から得られる。ここで、…Y…Z→は、=CH-N(H)→、=CH-N(Me)→、=N-N(Me)→又は=CH-S→を意味し、その中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、R'はニトロ又は下記式の基（式中、R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
【００６２】
【化２５】
2010521515.tif 000027
【００６３】
【化２６】
2010521515.tif 000028
図解４：方法ｆ
【００６４】
この方法では、一般式IXの化合物を、溶媒中、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエン、好ましくはジエチルエーテル中、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度での塩化オキサリルとの反応によって、クロロカルボニル-カルボニル誘導体に変換する。揮発成分の除去後、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜70℃、好ましくは0℃〜50℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でそれらをアミンと反応させて一般式Xの化合物を形成する。
このようにして得られた一般式Xの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
【００６５】
各場合、その合成で得られた一級アミドからシアノ官能性を調製しうる。この変換に好適な方法は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン又はアセトン等の溶媒中、0℃〜100℃の温度での塩化チオニルと必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドとの反応、並びに例えばピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、-10℃〜100℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物又はトリクロロ酢酸無水物との反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、-10℃〜120℃の温度での、オキシ塩化リン及び必要に応じてピリジン又はN,N-ジメチルアニリン等の塩基との反応である。
【００６６】
アニリンから塩化スルホニルを調製してもよい。このため、アニリンを塩酸中、-30℃〜10℃の温度で亜硝酸ナトリウムと反応させることによってまずジアゾ化する。このようにして調製されたジアゾニウム塩溶液を次に、氷酢酸中30%の二酸化イオウ溶液中の塩化銅(II)と水に-30℃〜10℃の温度で滴下する。次にそれを5℃〜50℃の温度に温める。或いは、アリール金属化合物、例えばアリールリチウム又はアリールマグネシウムクロリド化合物から塩化スルホニルを調製してもよい。アリールリチウム化合物は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、-60℃〜-85℃の温度でn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert.-ブチルリチウムと反応させることによって臭化アリール又はヨウ化アリールから得られる。アリールマグネシウムクロリド化合物はAngew. Chem. 2006, 118, 3024-3027に記載の方法で得られる。このようにして得られたアリール金属化合物を、-78℃〜-20℃の温度で、二酸化イオウをパイプで通すことによってさらに反応させる。これが金属スルフィナートを生成し、任意に、ヘキサンを添加して沈殿させることができる。金属スルフイナートをジクロロメタンに溶かし、N-クロロスクシンイミドと-20℃〜30℃の温度で混ぜ合わせる。反応後、固体をろ別して、塩化スルホニルのジクロロメタン溶液を得る。
【００６７】
前述した反応では、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基などの存在するいずれの反応性基も反応中、反応後に再び切断される通常の保護基で保護してよい。
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基でよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ又はアルキルアミノの保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下での加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は有利には水素化分解によって、例えば木炭上パラジウム等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を加えて、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素下にて水素を用いて切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理することによって、或いはヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
【００６８】
さらに、得られた一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物を、既に上述したように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。そこで、例えば、cis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも１つの立体中心のある化合物をそのエナンチオマーに分割することができる。
従って、例えば、クロマトグラフィーでcis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの合成から得られた中間生成物を、それ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L. "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成で得られた中間生成物を、それらの物理的−化学的差異に基づいて、それ自体既知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割することができ、また、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、それらを上述したように引き続きエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のクロマトグラフィー又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル又はアミド等を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出されうる。常用の光学活性酸は、例えば酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD形及びL形である。光学活性アルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
【００６９】
さらに、得られた式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、得られた一般式Ｉの新規化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物がカルボキシ基を含む場合、引き続き、所望により、無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のため生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００７０】
一般式Ｉの化合物は、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(HLGP)及びタンパク質PPP1R3（グリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニット）のインヒビターである。リン酸化によって活性化されたタンパク質PPP1R3及びグリコーゲンホスホリラーゼの結合に対する本化合物の効果は、SPA技術（Amersham Pharmacia）に基づく結合試験で決定される。本物質の結合がグリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質PPP1R3Bの相互作用を阻害する。384-ウェル形式（Optiplate, Perkin Elmer）で全ての測定を３通り行った。
ヒトグリコーゲンホスホリラーゼを大腸菌内で組換え技術によって発現させ、精製する。単離された非リン酸化HLGPをホスホリラーゼキナーゼ（200-500U/mg、P2014、Sigma）及び33P-γATP（110TBq/mmol、Hartmann Analytic）による標識反応で放射標識する（参照：Cohen et al.,Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390）。結合試験では、体積100μl（試験緩衝液：50mM Tris/HCl pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1%のメルカプトエタノール）中、異なる量の試験物質（最終濃度：1nM〜30μM）を周囲温度で16時間100000cpmの標識HLGP、375μgのストレプトアビジン-SPAビーズ（RPNQ 0007, Amersham Pharmacia）、0.1μgのGL-ペプチド（Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY）をインキュベートする。5分間500gで遠心分離後、プレートを測定する（Topcount, Packard）。測定されたcpm値を用いて規定IC50値を計算する。ペプチドの非存在下で基底値を決定し、試験物質の非存在下で最大値を決定する。
一般式Ｉの化合物は100nM〜15μMの範囲のIC50値を有する。
【００７１】
グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するその能力に鑑み、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその医薬的に許容しうる塩は理論的にはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受けうる全ての当該状態又は疾患を治療及び／又は予防的に治療するために適する。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は状態、例えば１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病足、潰瘍、大血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、種々起源の脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に好適である。これらの物質は、β-細胞の変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死の予防にも好適である。本物質は、膵臓細胞の機能性を改善又は回復するためにも、また膵臓β細胞の数と大きさを増やすためにも適する。本発明の化合物を利尿剤又は抗高血圧剤として使用することもでき、本発明の化合物は急性腎不全の予防と治療に好適である。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病、及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に適する。
【００７２】
治療又は予防のための対応する活性を達成するのにに必要な薬用量は、通常、投与する予定の化合物、患者、病気又は状態の性質と重大度及び投与の方法と頻度によって決まり、患者の医師が決定することである。便宜上、薬用量は、静脈内経路では0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、経口では1〜1000mg、好ましくは10〜500mgであり、各場合、１日１〜４回投与される。この目的のため、本発明に従って調製された式Ｉの化合物を、必要に応じて他の活性物質と共に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はそれらの適宜の混合物と共に配合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造する。
【００７３】
本発明の化合物を、特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防用の他の活性物質と併用してもよい。該併用に好適な他の活性物質として、特に、言及した適応症の１つについて本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの治療効果を増強する当該活性物質及び／又は本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの薬用量を減らせすことを可能にする当該活性物質が挙げられる。該併用に適する治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-γ-アゴニスト（例えばGI 262570）及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター（例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター（例えばミグリトール、アカボース、ボグリボース）、DPPIVインヒビター（例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン）、SGLT2-インヒビター、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えばエキセンジン-4）又はアミリンが挙げられる。併用相手として好適な他の活性物質は、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内で調節が解除されたグルコース産生に作用する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター（例えばシムバスチン、アトルバスタチン）、フィブラート系薬（例えばベンザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター（例えばアバシミベ）又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送、HDL-上昇性化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レダクターゼ又は肥満を治療するための活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790又はAD-9677及び5HT2c受容体のアゴニストである。
【００７４】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与えるための薬物、例えばA-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿剤、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢神経系作用性抗高血圧薬、α-2-アドレナリン作用性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はその組合せとの併用が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のために好ましく使用され、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿剤と併用される。
通風の治療又は予防には尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬との併用が好適である。
糖尿病合併症の治療又は予防には、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用してよい。
上述した併用相手の薬用量は、一般的に推奨される最低用量の1/5乃至一般的に推奨される用量の1/1までで有用である。
【００７５】
従って、別の態様では、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、併用相手として上記活性物質の少なくとも１種と組み合わせた本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
これらの疾患は好ましくは代謝疾患、特に上述した疾患又は状態の１つ、最も特には、糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と別の活性物質と組み合わせた使用は同時に起こっても時差があってもよいが、特に短い時間間隔内で起こりうる。それらを同時に投与する場合、２種の活性物質を一緒に患者に与え；それらを時差をつけて使用する場合、２種の活性物質を12時間以内、特に6時間以内で患者に与える。
結果として、別の態様では、本発明は、必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種の上記活性物質を併用相手として含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、本発明の一般式Ｉの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを含む。 
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれと併用する予定の追加の活性物質は、１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に両方とも一緒に存在してよく、或いは２つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆる部品キットとして別々に存在してもよい。
前記及び後記本文では、構造式中であらゆる場合に酸素及び窒素原子のH原子を明瞭に示すわけではない。以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明することを意図している。
【００７６】
（出発化合物の調製）
（実施例I）
【００７７】
【化２７】
2010521515.tif 000029
【００７８】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
990mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。598mgの炭酸カリウムと247μlのフェニルイソシアナートを加える。一晩撹拌した後、固体をろ別し、ジクロロメタンで2回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：1.24g(理論の99%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
以下の化合物は実施例Iと同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【００７９】
【化２８】
2010521515.tif 000030
【００８０】
炭酸カリウムなしで3時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 589 [M+H]+
(2) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【００８１】
【化２９】
2010521515.tif 000031
【００８２】
3時間行う。次に混合物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(3) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【００８３】
【化３０】
2010521515.tif 000032
【００８４】
3時間行う。混合物を酢酸エチルで抽出し、希クエン酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。固体をろ別する。母液を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(4) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【００８５】
【化３１】
2010521515.tif 000033
【００８６】
3時間行う。混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(5) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【００８７】
【化３２】
2010521515.tif 000034
【００８８】
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
(6) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
【００８９】
【化３３】
2010521515.tif 000035
【００９０】
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 285 [M+H]+
(7) 6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【００９１】
【化３４】
2010521515.tif 000036
【００９２】
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
【００９３】
（実施例II）
【００９４】
【化３５】
2010521515.tif 000037
【００９５】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミド
130mgの3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミドを5mlのジクロロメタンに溶かし、14mgのジメチルアミノピリジンと56μlのベンジルイソシアナートを加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、1N HClと酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：152mg(理論の84%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
以下の化合物は実施例IIと同様に得られる。
(1) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミド
【００９６】
【化３６】
2010521515.tif 000038
【００９７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
【００９８】
（実施例III）
【００９９】
【化３７】
2010521515.tif 000039
【０１００】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
100mgの3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミドを3mlのジメチルホルムアミドに溶かす。38μlのフェニルイソシアナートと10のジメチルアミノピリジンを加え、マイクロ波内で混合物を80℃に5分間加熱する。次にさらに30μlのフェニルイソシアナートを加え、マイクロ波内で混合物を100℃に15分間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：124mg(生成物は3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド及びジフェニルウレアをも含む)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 458 [M-H]-
【０１０１】
（実施例IV）
【０１０２】
【化３８】
2010521515.tif 000040
【０１０３】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
215mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。このため、75μlのジイソプロピルエチルアミン及びトルエン中ホスゲンの20%溶液1mlを加える。混合物をさらに2時間撹拌してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を10mlのテトラヒドロフランに取る。10mlのテトラヒドロフラン中30mgの水素化ナトリウムの溶液(鉱油中60%の分散液)に75mgの4-アミノピリジンを添加して30分間撹拌して調製した溶液をこれに加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから24時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：190mg(理論の70%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
以下の化合物はIVと同様に得られる。
(1) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１０４】
【化３９】
2010521515.tif 000041
【０１０５】
周囲温度で2時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 578 [M+H]+
【０１０６】
（実施例V）
【０１０７】
【化４０】
2010521515.tif 000042
【０１０８】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
トルエン中ホスゲンの20%溶液800μlを10mlのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。これに35μlのジイソプロピルエチルアミンと100mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを加える。混合物をさらに1時間撹拌してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を10mlのテトラヒドロフランに取り、200μlのN,N-ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物を酸化アルミニウム上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:7→酢酸エチル)。
収量：75mg(理論の60%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 571 [M+H]+
以下の化合物は実施例Vと同様に得られる。
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１０９】
【化４１】
2010521515.tif 000043
【０１１０】
60℃で3時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 528 [M+H]+
(2) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチル
【０１１１】
【化４２】
2010521515.tif 000044
【０１１２】
N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに4-ピリジルアミンを使用する。周囲温度で一晩行う。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をメタノールに取り、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。所望生成物5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イル-アミドではなく、5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルが単離される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(3) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０１１３】
【化４３】
2010521515.tif 000045
【０１１４】
粗生成物が1N HClから抽出される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(4) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０１１５】
【化４４】
2010521515.tif 000046
【０１１６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(5) (3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１１７】
【化４５】
2010521515.tif 000047
【０１１８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+NH4]+
(6) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１１９】
【化４６】
2010521515.tif 000048
【０１２０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(7) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
【０１２１】
【化４７】
2010521515.tif 000049
【０１２２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(8) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１２３】
【化４８】
2010521515.tif 000050
【０１２４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 611 [M+H]+
【０１２５】
（実施例VI）
【０１２６】
【化４９】
2010521515.tif 000051
【０１２７】
[(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
150mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミドを5mlのジメチルホルムアミドに溶かす。それに109mgの炭酸カリウムと51μlのブロモ酢酸tert.ブチルを加える。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：127mg(理論の68%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 586 [M-H]-
以下の化合物は実施例VIと同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-4-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１２８】
【化５０】
2010521515.tif 000052
【０１２９】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 586 [M-H]-
(2) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１３０】
【化５１】
2010521515.tif 000053
【０１３１】
さらに実施例1(3)で生成物を直接反応させる。
(3) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１３２】
【化５２】
2010521515.tif 000054
【０１３３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 590 [M+NH4]+
(4) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１３４】
【化５３】
2010521515.tif 000055
【０１３５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１３６】
【化５４】
2010521515.tif 000056
【０１３７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１３８】
【化５５】
2010521515.tif 000057
【０１３９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+
(7) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１４０】
【化５６】
2010521515.tif 000058
【０１４１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 455 [M-H]+
(8) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１４２】
【化５７】
2010521515.tif 000059
【０１４３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(9) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１４４】
【化５８】
2010521515.tif 000060
【０１４５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(10) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸エチル
【０１４６】
【化５９】
2010521515.tif 000061
【０１４７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 427 [M+H]+
(11) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１４８】
【化６０】
2010521515.tif 000062
【０１４９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(12) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１５０】
【化６１】
2010521515.tif 000063
【０１５１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(13) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１５２】
【化６２】
2010521515.tif 000064
【０１５３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(14) 5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１５４】
【化６３】
2010521515.tif 000065
【０１５５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(15) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１５６】
【化６４】
2010521515.tif 000066
【０１５７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(16) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０１５８】
【化６５】
2010521515.tif 000067
【０１５９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(17) [(3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１６０】
【化６６】
2010521515.tif 000068
【０１６１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(18) [(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１６２】
【化６７】
2010521515.tif 000069
【０１６３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(19) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１６４】
【化６８】
2010521515.tif 000070
【０１６５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+
Rf値：0.53(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル 1:1)
(20) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１６６】
【化６９】
2010521515.tif 000071
【０１６７】
これはXI(13)からVI(21)の形成の副生物として単離される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 678 [M+H]+
Rf値：0.80 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(21)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１６８】
【化７０】
2010521515.tif 000072
【０１６９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
Rf値：0.32(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(22) [(3-クロロ-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチル
【０１７０】
【化７１】
2010521515.tif 000073
【０１７１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 664 [M+NH4]+
(23) 3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１７２】
【化７２】
2010521515.tif 000074
【０１７３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 712 [M+H]+
(24) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸メチル
【０１７４】
【化７３】
2010521515.tif 000075
【０１７５】
実施例6で生成物をさらに直接反応させる。
(25) [[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１７６】
【化７４】
2010521515.tif 000076
【０１７７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 690 [M+NH4]+
(26) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０１７８】
【化７５】
2010521515.tif 000077
【０１７９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(27) [(9H-カルバゾール-3-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１８０】
【化７６】
2010521515.tif 000078
【０１８１】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 503 [M-H]-
(28) {6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-フェニルカルバモイル-インドール-1-イル}-酢酸tert.ブチル
【０１８２】
【化７７】
2010521515.tif 000079
【０１８３】
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミドの反応から得られる。
実施例1(38)で生成物をさらに直接反応させる。
(29) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-tert.ブチル酢酸
【０１８４】
【化７８】
2010521515.tif 000080
【０１８５】
及び
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０１８６】
【化７９】
2010521515.tif 000081
【０１８７】
3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミドと3,5-ジクロロ-N-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミドの混合物の反応から得られる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで分離しうる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル及び
質量スペクトル(ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
(30) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０１８８】
【化８０】
2010521515.tif 000082
【０１８９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(31) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９０】
【化８１】
2010521515.tif 000083
【０１９１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 668 [M+H]+
(32) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９２】
【化８２】
2010521515.tif 000084
【０１９３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 767 [M+H]+
(33) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９４】
【化８３】
2010521515.tif 000085
【０１９５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 788 [M+H]+
(34) 3-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９６】
【化８４】
2010521515.tif 000086
【０１９７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 798 [M+H]+
(35) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０１９８】
【化８５】
2010521515.tif 000087
【０１９９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 774 [M+H]+
(36) [(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２００】
【化８６】
2010521515.tif 000088
【０２０１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+
(37) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２０２】
【化８７】
2010521515.tif 000089
【０２０３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(38) [(3-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２０４】
【化８８】
2010521515.tif 000090
【０２０５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(39) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２０６】
【化８９】
2010521515.tif 000091
【０２０７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+NH4]+
(40) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２０８】
【化９０】
2010521515.tif 000092
【０２０９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(41) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２１０】
【化９１】
2010521515.tif 000093
【０２１１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 798 [M+NH4]+
(42) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２１２】
【化９２】
2010521515.tif 000094
【０２１３】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 581 [M-H]-
(43) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２１４】
【化９３】
2010521515.tif 000095
【０２１５】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 582 [M-H]-
(44) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２１６】
【化９４】
2010521515.tif 000096
【０２１７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(45) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２１８】
【化９５】
2010521515.tif 000097
【０２１９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 566 [M+H]+
(46) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２２０】
【化９６】
2010521515.tif 000098
【０２２１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(47) (3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２２２】
【化９７】
2010521515.tif 000099
【０２２３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(48) [(3-ベンジルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２２４】
【化９８】
2010521515.tif 000100
【０２２５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 602 [M+H]+
(49) [(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２２６】
【化９９】
2010521515.tif 000101
【０２２７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(50) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２２８】
【化１００】
2010521515.tif 000102
【０２２９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 626 [M+H]+
(51) [(3-アミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２３０】
【化１０１】
2010521515.tif 000103
【０２３１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(52) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルアミノオキサリル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２３２】
【化１０２】
2010521515.tif 000104
【０２３３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M+H]+
(53) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルアミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２３４】
【化１０３】
2010521515.tif 000105
【０２３５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 568 [M+H]+
(54) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２３６】
【化１０４】
2010521515.tif 000106
【０２３７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 594 [M+H]+
(55) [[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２３８】
【化１０５】
2010521515.tif 000107
【０２３９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 552 [M+H]+
(56) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２４０】
【化１０６】
2010521515.tif 000108
【０２４１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500 [M+H]+
(57) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
【０２４２】
【化１０７】
2010521515.tif 000109
【０２４３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 572 [M+H]+
(58) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２４４】
【化１０８】
2010521515.tif 000110
【０２４５】
Rf値：0.27 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(59) [(3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２４６】
【化１０９】
2010521515.tif 000111
【０２４７】
Rf値：0.39 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(60) [[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２４８】
【化１１０】
2010521515.tif 000112
【０２４９】
Rf値：0.34 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(61) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２５０】
【化１１１】
2010521515.tif 000113
【０２５１】
Rf値：0.44 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(62) {(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２５２】
【化１１２】
2010521515.tif 000114
【０２５３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(63) {(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２５４】
【化１１３】
2010521515.tif 000115
【０２５５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(64) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
【０２５６】
【化１１４】
2010521515.tif 000116
【０２５７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(65) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２５８】
【化１１５】
2010521515.tif 000117
【０２５９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(66) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２６０】
【化１１６】
2010521515.tif 000118
【０２６１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(67) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２６２】
【化１１７】
2010521515.tif 000119
【０２６３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
【０２６４】
（実施例VII）
【０２６５】
【化１１８】
2010521515.tif 000120
【０２６６】
[(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
50mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを2mlのジクロロメタンに溶かす。5mgの粉末水酸化ナトリウムと19μlの塩化ベンゾイルを加える。次に混合物を周囲温度で4時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：15mg(理論の24%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
【０２６７】
（実施例VIII）
【０２６８】
【化１１９】
2010521515.tif 000121
【０２６９】
1-(5-ニトロ-インドール-1-イル)-2-フェニル-エタノン
300mgの5-ニトロインドールを10mlのテトラヒドロフランに溶かす。81mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加えて混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次に294μlのフェニル酢酸クロリドを滴下し、混合物をさらに3時間撹拌する。それを飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：250mg(理論の48%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 281 [M+H]+
以下の化合物は実施例VIIIと同様に得られる。
(1) 5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-インドール
【０２７０】
【化１２０】
2010521515.tif 000122
【０２７１】
テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 267 [M+H]+
(2) 5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０２７２】
【化１２１】
2010521515.tif 000123
【０２７３】
及び
6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【０２７４】
【化１２２】
2010521515.tif 000124
【０２７５】
テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 268 [M+H]+
【０２７６】
（実施例IX）
【０２７７】
【化１２３】
2010521515.tif 000125
【０２７８】
[(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
150mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを5mlのジクロロメタンに溶かす。110mgの炭酸カリウムと45μlの塩化ベンゾイルを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌してからジクロロメタンと水に分配する。有機相を水で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：170mg(理論の92%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 561 [M+H]+
以下の化合物は実施例IXと同様に得られる。
(1) [(1-フェニルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２７９】
【化１２４】
2010521515.tif 000126
【０２８０】
塩化ベンゾイルに代えてフェニルスルホニルクロリドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 614 [M+NH4]+
(2) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルメタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０２８１】
【化１２５】
2010521515.tif 000127
【０２８２】
塩化ベンゾイルに代えてフェニルメタンスルホニルクロリドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+
【０２８３】
（実施例X）
【０２８４】
【化１２６】
2010521515.tif 000128
【０２８５】
[[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
55mgの5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlの塩化チオニルに溶かして80℃に1時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと2回混合し、真空中でジクロロメタンを再び除去する。残留物を5mlのジクロロメタンに取り、この溶液を、2mlのジメチルホルムアミド中の100mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルと60mgの炭酸カリウムの混合物に滴下する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1N HClと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：60mg(理論の43%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 634 [M+H]+
【０２８６】
（実施例XI）
【０２８７】
【化１２７】
2010521515.tif 000129
【０２８８】
3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
100mgの5-アミノインドールを10mlのピリジンに溶かす。それに186mgの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加えて混合物を周囲温度で4時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:5)。
収量：240mg(理論の93%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
以下の化合物は実施例XIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-4-イル)-フェニルスルホンアミド
【０２８９】
【化１２８】
2010521515.tif 000130
【０２９０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(2) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０２９１】
【化１２９】
2010521515.tif 000131
【０２９２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+
(3) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０２９３】
【化１３０】
2010521515.tif 000132
【０２９４】
ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(4) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０２９５】
【化１３１】
2010521515.tif 000133
【０２９６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(5) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【０２９７】
【化１３２】
2010521515.tif 000134
【０２９８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(6) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
【０２９９】
【化１３３】
2010521515.tif 000135
【０３００】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463 [M+H]+
(7) 3,5-ジクロロ-N-[4-エチル-3-(1-メチル-3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-フェニルスルホンアミド
【０３０１】
【化１３４】
2010521515.tif 000136
【０３０２】
ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中で反応を行う。ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(8) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３０３】
【化１３５】
2010521515.tif 000137
【０３０４】
ジクロロメタン中、2当量のトリエチルアミンを用いて反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(9) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０３０５】
【化１３６】
2010521515.tif 000138
【０３０６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 414 [M-H]-
(10) 3,5-ジクロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３０７】
【化１３７】
2010521515.tif 000139
【０３０８】
ジクロロメタン/ピリジン(5:1)中で反応を行う。
実施例VI(24)で生成物をさらに直接反応させる。
(11) N-(9H-カルバゾール-3-イル)-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
【０３０９】
【化１３８】
2010521515.tif 000140
【０３１０】
ジクロロメタン/ピリジン(5:1)中で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(12) 3-クロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-メトキシ-フェニルスルホンアミド
【０３１１】
【化１３９】
2010521515.tif 000141
【０３１２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(13) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３１３】
【化１４０】
2010521515.tif 000142
【０３１４】
生成物はさらに3,5-ジクロロ-N-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミドを含む。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 340 [M-H]-
Rf値：0.60(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル 2:1)
(14) 3-クロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホンアミド
【０３１５】
【化１４１】
2010521515.tif 000143
【０３１６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(15) 3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３１７】
【化１４２】
2010521515.tif 000144
【０３１８】
Rf値：0.63(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(16) 3,5-ジクロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３１９】
【化１４３】
2010521515.tif 000145
【０３２０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(17) N-[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
【０３２１】
【化１４４】
2010521515.tif 000146
【０３２２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(18) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０３２３】
【化１４５】
2010521515.tif 000147
【０３２４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 433 [M+NH4]+
(19) N-(9H-カルバゾール-3-イル)-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
【０３２５】
【化１４６】
2010521515.tif 000148
【０３２６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 389 [M-H]-
(20) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
【０３２７】
【化１４７】
2010521515.tif 000149
【０３２８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 399 [M+H]+
(21) 3,5-ジクロロ-N-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
【０３２９】
【化１４８】
2010521515.tif 000150
【０３３０】
及び
3,5-ジクロロ-N-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
【０３３１】
【化１４９】
2010521515.tif 000151
を混合物として得、そのままVI(29)で使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 446 [M+H]+
(22) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【０３３２】
【化１５０】
2010521515.tif 000152
【０３３３】
ジクロロメタン中で反応を行う。1.4当量の2,6-ルチジンを塩基として使用する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 411 [M-H]-
(23) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３３４】
【化１５１】
2010521515.tif 000153
【０３３５】
Rf値：0.41 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(24) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３３６】
【化１５２】
2010521515.tif 000154
【０３３７】
Rf値：0.63 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(25) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３３８】
【化１５３】
2010521515.tif 000155
【０３３９】
Rf値：0.65(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(26) 3-(ビス-tert.-ブチルオキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３４０】
【化１５４】
2010521515.tif 000156
【０３４１】
Rf値：0.67(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(27) 3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３４２】
【化１５５】
2010521515.tif 000157
【０３４３】
Rf値：0.74(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(28) 3,5-ジクロロ-N-(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３４４】
【化１５６】
2010521515.tif 000158
【０３４５】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 378 [M-H]-
(29) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０３４６】
【化１５７】
2010521515.tif 000159
【０３４７】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 413 [M-H]-
(30) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０３４８】
【化１５８】
2010521515.tif 000160
【０３４９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(31) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３５０】
【化１５９】
2010521515.tif 000161
【０３５１】
Rf値：0.73(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(32) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
【０３５２】
【化１６０】
2010521515.tif 000162
【０３５３】
Rf値：0.35(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(33) 5-(3,5-ジメチル-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０３５４】
【化１６１】
2010521515.tif 000163
【０３５５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(34) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３５６】
【化１６２】
2010521515.tif 000164
【０３５７】
Rf値：0.60(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(35) 3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３５８】
【化１６３】
2010521515.tif 000165
【０３５９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 355 [M+H]+
(36) 3,5-ジクロロ-N-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０３６０】
【化１６４】
2010521515.tif 000166
【０３６１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 386 [M+H]+
(37) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
【０３６２】
【化１６５】
2010521515.tif 000167
【０３６３】
Rf値：0.30(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 3:1)
(38) 3-クロロ-5-メチル-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０３６４】
【化１６６】
2010521515.tif 000168
【０３６５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(39) 3,5-ジメチル-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０３６６】
【化１６７】
2010521515.tif 000169
【０３６７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412 [M+H]+
(40) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０３６８】
【化１６８】
2010521515.tif 000170
【０３６９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(41) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０３７０】
【化１６９】
2010521515.tif 000171
【０３７１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 413 [M+H]+
(42) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０３７２】
【化１７０】
2010521515.tif 000172
【０３７３】
及び
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０３７４】
【化１７１】
2010521515.tif 000173
【０３７５】
を6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドと5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド(実施例XII(30))の混合物の反応から得る。粗生成物を熱酢酸エチルに溶かす。周囲温度に冷却後、沈殿した固体(5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド)をろ別する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドを得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 401 [M+H]+
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド及び5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０３７６】
（実施例XII）
【０３７７】
【化１７２】
2010521515.tif 000174
【０３７８】
5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
6.8gの5-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを120mlのメタノールに溶かす。それに600mgの木炭上パラジウム(10%)を加えて混合物を周囲温度で1.5時間水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。
収量：6g(理論の100%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M+H]+
以下の化合物は実施例XIIと同様に得られる。
(1) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０３７９】
【化１７３】
2010521515.tif 000175
【０３８０】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(2) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
【０３８１】
【化１７４】
2010521515.tif 000176
【０３８２】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(3) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
【０３８３】
【化１７５】
2010521515.tif 000177
【０３８４】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(4) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
【０３８５】
【化１７６】
2010521515.tif 000178
【０３８６】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
(5) 1-(5-アミノ-2-エチル-フェニル)-1-メチル-3-フェニル-ウレア
【０３８７】
【化１７７】
2010521515.tif 000179
【０３８８】
ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(6) 9H-カルバゾール-3-イルアミン
【０３８９】
【化１７８】
2010521515.tif 000180
【０３９０】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(7) 1-クロロ-3-メトキシ-5-アミノ-ベンゼン
【０３９１】
【化１７９】
2010521515.tif 000181
【０３９２】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
(8) 3-アミノ-5-クロロ-フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【０３９３】
【化１８０】
2010521515.tif 000182
【０３９４】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
XVII(2)でさらに生成物を直接反応させる。
(9) 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０３９５】
【化１８１】
2010521515.tif 000183
【０３９６】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.42(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(10) 9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イルアミン
【０３９７】
【化１８２】
2010521515.tif 000184
【０３９８】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
(11) 9H-カルバゾール-3-イルアミン
【０３９９】
【化１８３】
2010521515.tif 000185
【０４００】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(12) 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【０４０１】
【化１８４】
2010521515.tif 000186
【０４０２】
溶媒として酢酸エチル、メタノール及びテトラヒドロフランの3:2:2混合物を使用する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 205 [M+H]+
(13) 6-アミノ-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４０３】
【化１８５】
2010521515.tif 000187
【０４０４】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.21(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(14) 6-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４０５】
【化１８６】
2010521515.tif 000188
【０４０６】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.33 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(15) 6-アミノ-3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４０７】
【化１８７】
2010521515.tif 000189
【０４０８】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.44(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(16) 6-アミノ-3-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４０９】
【化１８８】
2010521515.tif 000190
【０４１０】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.62(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(17) 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４１１】
【化１８９】
2010521515.tif 000191
【０４１２】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.45(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(18) 6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル
【０４１３】
【化１９０】
2010521515.tif 000192
【０４１４】
イソプロパノールから粗生成物を結晶させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 172 [M+H]+
(19) 5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０４１５】
【化１９１】
2010521515.tif 000193
【０４１６】
溶媒としてテトラヒドロフラン/メタノール(2:1)を使用する。粗生成物をXI(29)でさらに直接反応させる。
(20) 6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０４１７】
【化１９２】
2010521515.tif 000194
【０４１８】
溶媒としてテトラヒドロフラン/メタノール(2:1)を使用する。粗生成物をXI(30)でさらに直接反応させる。
(21) 6-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４１９】
【化１９３】
2010521515.tif 000195
【０４２０】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.54(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(22) 6-アミノ-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
【０４２１】
【化１９４】
2010521515.tif 000196
【０４２２】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.46(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 5:1)
(23) 6-アミノ-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４２３】
【化１９５】
2010521515.tif 000197
【０４２４】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.32(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(24) 1-メチル-1H-インドール-6-イルアミン
【０４２５】
【化１９６】
2010521515.tif 000198
【０４２６】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 147 [M+H]+
(25) 5-アミノ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【０４２７】
【化１９７】
2010521515.tif 000199
【０４２８】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 178 [M+H]+
(26) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
【０４２９】
【化１９８】
2010521515.tif 000200
【０４３０】
酢酸エチル/メタノール/テトラヒドロフラン(10:7:7)中での5-ニトロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチルの水素化から得る。それを50℃及び15バールで水素化する。
Rf値：0.30 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(27) (6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
【０４３１】
【化１９９】
2010521515.tif 000201
【０４３２】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
(28) (6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
【０４３３】
【化２００】
2010521515.tif 000202
【０４３４】
Rf値：0.40 (シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(29) 6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０４３５】
【化２０１】
2010521515.tif 000203
【０４３６】
Rf値：0.40 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(30) 6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０４３７】
【化２０２】
2010521515.tif 000204
【０４３８】
及び
5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０４３９】
【化２０３】
2010521515.tif 000205
【０４４０】
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドと5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド(実施例IXXX(9))の混合物の反応から混合物として得る。粗生成物をさらに実施例XI(42)で直接反応させる。
【０４４１】
（実施例XIII）
【０４４２】
【化２０４】
2010521515.tif 000206
【０４４３】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
6.6gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを120mlのメタノールに溶かす。600mgの木炭上パラジウム(10%)を加え、薄層クロマトグラフィーで抽出物を検出できなくなるまで混合物を水素化する。触媒を吸引ろ過し、メタノールで洗浄する。真空中で溶媒を除去し、残留物を30mlのピリジンに取る。6.1gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加えて混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次に真空中でピリジンを除去し、残留物を1N HClと酢酸エチルに分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：11g(理論の99%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 441 [M-H]-
以下の化合物は実施例XIIIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０４４４】
【化２０５】
2010521515.tif 000207
【０４４５】
及び3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
【０４４６】
【化２０６】
2010521515.tif 000208
【０４４７】
1.2当量の1N HClの存在下で水素化を行う。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 457 [M-H]- (3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 459 [M-H]- (3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド)
(2) 3,5-ジクロロ-N-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
【０４４８】
【化２０７】
2010521515.tif 000209
【０４４９】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+H]+
【０４５０】
（実施例XIV)
【０４５１】
【化２０８】
2010521515.tif 000210
【０４５２】
5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを70mlｂのアセトニトリルに溶かす。それに7.3gのジ-tert-ブチル-ジカルボナートと900mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。周囲温度で24時間撹拌後、混合物を1N HClと酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量：6.6g(理論の82%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 265 [M+H]+
【０４５３】
（実施例XV）
【０４５４】
【化２０９】
2010521515.tif 000211
【０４５５】
3,5-ジクロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-インドールスルホンアミド
4.08gの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを70mlのジクロロメタンに溶かす。これに25mlのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を周囲温度で2時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：3.0g(理論の97%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 341 [M-H]-
以下の化合物は、実施例XVと同様に得られる。
(1) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
【０４５６】
【化２１０】
2010521515.tif 000212
【０４５７】
Rf値：0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
【０４５８】
（実施例XVI）
【０４５９】
【化２１１】
2010521515.tif 000213
【０４６０】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
85mgの{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチルを3mlのジクロロメタンに溶かして100mgの3-クロロ-過安息香酸を加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 99:1→4:1)。
収量：75mg(理論の86%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 591 [M-H]-
【０４６１】
（実施例XVII）
【０４６２】
【化２１２】
2010521515.tif 000214
【０４６３】
3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル-クロリド
300mgの3-クロロ-5-メチル-フェニルアミンを1mlの濃HClに溶かして0℃に冷却する。それに0.3mlの水中の170mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして調製した溶液を0℃で、85mgの塩化銅(II)、0.3mlの水及び氷酢酸中の二酸化イオウ(30%)7mlの溶液に滴下する。冷浴を除去して混合物を周囲温度でさらに20分間撹拌する。次にそれを10分間40℃に加熱する。それを次に氷水で希釈し、固体を吸引ろ過し、デシケーター内で乾燥させる。生成物を何らさらに精製せずに実施例XIで直接さらに反応させる。
収量：370mg(理論の78%)
以下の化合物は実施例XVIIと同様に得られる。
(1) 3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニルクロリド
【０４６４】
【化２１３】
2010521515.tif 000215
【０４６５】
水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
Rf値：0.95 (シリカゲル; ジクロロメタン)
(2) トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-5-クロロスルホニル-フェニル
【０４６６】
【化２１４】
2010521515.tif 000216
【０４６７】
生成物を何らさらに精製せずに実施例XI(14)で直接さらに反応させる。
【０４６８】
（実施例XVIII）
【０４６９】
【化２１５】
2010521515.tif 000217
【０４７０】
[(2-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
250mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルを30mlのアンモニア-飽和メタノールに溶かして周囲温度で24時間撹拌する。次に溶液を加圧容器内で8時間80℃に加熱する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。このようにして得られた生成物をシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1→1:4)を用いてクロマトグラフ処理する。
収量：141mg(理論の58%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
【０４７１】
（実施例IXX）
【０４７２】
【化２１６】
2010521515.tif 000218
【０４７３】
1-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン
10gの3-クロロ-5-ニトロフェノールを250mlのエタノールに溶かす。11.9gの炭酸カリウムと6mlの硫酸ジメチルを加えて混合物を周囲温度で12時間撹拌する。次に3mlの33%のアンモニア溶液を加えてから真空中でエタノールを除去する。残留物を水に取り、沈殿した固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：10.37g(理論の96%)
質量スペクトル (EI): m/z = 187 [M]+
【０４７４】
（実施例XX）
【０４７５】
【化２１７】
2010521515.tif 000219
【０４７６】
2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホン酸-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミド
2gの4-アミノ-2,6-ジクロロピリジンを8mlの濃HClに溶かして0℃に冷却する。それに2mlの水中900mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして調製した溶液を0℃で、550mgの塩化銅(II)、1mlの水及び氷酢酸中の二酸化イオウ(30%)10mlの溶液に滴下する。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で15分間撹拌する。次にそれを氷水で希釈し、固体を吸引ろ過する。水相を酢酸エチルで抽出する。ろ別した固体を酢酸エチルに溶かす。混ぜ合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物に1.2gの(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-メチル-アミンと15mlのピリジンを加える。混合物を周囲温度で12時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフ処理する。
収量：210mg(理論の10%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 418 [M-H]-
【０４７７】
（実施例XXI）
【０４７８】
【化２１８】
2010521515.tif 000220
【０４７９】
[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
180mgの[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルを5mlのジクロロメタンに溶かす。1mlのトリフルオロ酢酸を撹拌しながら加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：134mg(理論の74%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 537 [M-H]-
【０４８０】
（実施例XXII）
【０４８１】
【化２１９】
2010521515.tif 000221
【０４８２】
[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチル
320mgの[(3-クロロ-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルを4mlのジメチルホルムアミドに溶かす。20mgのヨウ化銅(I)、40mgのビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-ジクロリド及び210μlのトリメチルシリルアセチレンをアルゴン下で加える。次に混合物を60℃に6時間加熱してから周囲温度で一晩撹拌する。混合物を次に飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：223mg(理論の76%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
【０４８３】
（実施例XXIII）
【０４８４】
【化２２０】
2010521515.tif 000222
【０４８５】
トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-5-ニトロ-フェニル
2.2gの3-クロロ-5-ニトロフェノールを30mlのジクロロメタンに溶かし、1.1mlのピリジンと混ぜ合わせて-10℃に冷却する。それに5mlのジクロロメタン中の2.2mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を加え、混合物を一晩放置して周囲温度に戻してからジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：3.5g(理論の81%)
Rf値：0.90 (シリカゲル: ジクロロメタン)
【０４８６】
（実施例XXIV）
【０４８７】
【化２２１】
2010521515.tif 000223
【０４８８】
3-クロロ-5-ニトロフェノール
1.65gの3-クロロ-5-ニトロアニソールを20.3gの塩酸ピリジニウムと混ぜ合わせて200℃に1時間加熱する。次に混合物を一晩放置して周囲温度に戻し、200mlの水を加え、沈殿した固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：860mg(理論の56%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 162 [M-H]-
【０４８９】
（実施例XXV）
【０４９０】
【化２２２】
2010521515.tif 000224
【０４９１】
3-クロロ-5-ニトロアニソール
11.1gの1-クロロ-3,5-ジニトロベンゼンを100mlのメタノールに溶かし、3gのナトリウムメトキシドと混ぜ合わせる。次に混合物を48時間還流させ、周囲温度に冷まし、固体を吸引ろ過する。
収量：2.27g(理論の22%)
質量スペクトル (EI): m/z = 187 [M]+
【０４９２】
（実施例XXVI）
【０４９３】
【化２２３】
2010521515.tif 000225
【０４９４】
1-クロロ-3,5-ジニトロベンゼン
18gの3,5-ジニトロアニリンを45mlの濃塩酸と15mlの水に溶かして0℃に冷却する。それに25mlの水中の7.6gの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして得られたジアゾニウム塩溶液を次に0℃で、45mlの濃塩酸中の13gの塩化銅(I)の溶液に滴下する。次に混合物を10分間還流させる。周囲温度に冷却後、それを3回150mlの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で洗浄する。次に混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理する。
収量：11.15g(理論の58%)
質量スペクトル (EI): m/z = 202 [M]+
【０４９５】
（実施例XXVII）
【０４９６】
【化２２４】
2010521515.tif 000226
【０４９７】
3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
220mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミドを10mlのテトラヒドロフランに溶かす。それに350mgのジ-tert.-ブチル-ジカルボナートを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→20:80)
収量：95mg(理論の23%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXVIIと同様に得られる。
(1) 3-(モルフォリン-4-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０４９８】
【化２２５】
2010521515.tif 000227
【０４９９】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
(2) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５００】
【化２２６】
2010521515.tif 000228
【０５０１】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(3) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５０２】
【化２２７】
2010521515.tif 000229
【０５０３】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(4) 3-(ビス-tert.-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５０４】
【化２２８】
2010521515.tif 000230
【０５０５】
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。混合物 with 3-(ビス-tert.-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-ニトロ-1H-インドールとの混合物として生成物を得る。
Rf値：0.50 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
(5) 3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５０６】
【化２２９】
2010521515.tif 000231
【０５０７】
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。
Rf値：0.39 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(6) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５０８】
【化２３０】
2010521515.tif 000232
【０５０９】
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(7) 3-ジメチルカルバモイル-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５１０】
【化２３１】
2010521515.tif 000233
【０５１１】
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 334 [M+H]+
【０５１２】
（実施例XXVIII）
【０５１３】
【化２３２】
2010521515.tif 000234
【０５１４】
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミド
250mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を10mlのテトラヒドロフランに溶かし、240mgのカルボニル-ジイミダゾールと混ぜ合わせて30分間60℃で撹拌する。次にメチルアミンの2M溶液(テトラヒドロフラン中)750μlを加え、混合物を60℃で一晩撹拌する。次に1N塩酸を加え、沈殿した固体を吸引ろ過する。次に固体を酢酸エチルから抽出し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：225mg(理論の82%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXVIIIと同様に得られる。
(1) モルフォリン-4-イル-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-メタノン
【０５１５】
【化２３３】
2010521515.tif 000235
【０５１６】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
(2) 4-(6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５１７】
【化２３４】
2010521515.tif 000236
【０５１８】
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373 [M-H]-
(3) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-ベンジルアミド
【０５１９】
【化２３５】
2010521515.tif 000237
【０５２０】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(4) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-アミド
【０５２１】
【化２３６】
2010521515.tif 000238
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 40:60→0:100)。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 398 [M+H]+
(5) 5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０５２２】
【化２３７】
2010521515.tif 000239
【０５２３】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(6) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
【０５２４】
【化２３８】
2010521515.tif 000240
【０５２５】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(7) (1-メチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert.ブチル
【０５２６】
【化２３９】
2010521515.tif 000241
【０５２７】
反応が終了した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mのリン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
(8) 2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【０５２８】
【化２４０】
2010521515.tif 000242
【０５２９】
反応が終了した後、混合物を酢酸エチルと1Mのリン酸溶液に分配する。有機相を1Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M+H]+
(9) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０５３０】
【化２４１】
2010521515.tif 000243
【０５３１】
及び
5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
【０５３２】
【化２４２】
2010521515.tif 000244
【０５３３】
は、6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸と5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸の混合物の反応(実施例XLV)中に混合物として得られる。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、2つの生成物を混合物として得、さらに実施例XII(30)で直接反応させる。
【０５３４】
（実施例XXIX）
【０５３５】
【化２４３】
2010521515.tif 000245
【０５３６】
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
3.7gの2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノンを20mlの40%の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて4時間還流させる。0℃に冷却後、混合物を小量の水で希釈し、慎重に濃塩酸を添加してpHを1に調整する。沈殿した固体を吸引ろ過ししてジクロロメタン/メタノール(10:1)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：3g(理論の100%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 205 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXIXと同様に得られる。
(1) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
【０５３７】
【化２４４】
2010521515.tif 000246
【０５３８】
質量スペクトル (ESI-): m/z = 219 [M-H]-
(2) 5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
【０５３９】
【化２４５】
2010521515.tif 000247
【０５４０】
Rf値：0.30(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 10:1)
【０５４１】
（実施例XXX）
【０５４２】
【化２４６】
2010521515.tif 000248
【０５４３】
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
2.5gの6-ニトロ-1H-インドールを10mlのジメチルホルムアミドに溶かす。それに5mlのトリフルオロ酢酸無水物を加え、混合物を60℃に3時間加熱する。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンから抽出する。
収量：3.7g(理論の96%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 257 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXXと同様に得られる。
(1) 2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
【０５４４】
【化２４７】
2010521515.tif 000249
【０５４５】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 317 [M-HCOO]-
(2) 2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
【０５４６】
【化２４８】
2010521515.tif 000250
【０５４７】
周囲温度で一晩反応を行う。生成物を酢酸エチルから抽出する。
Rf値：0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
【０５４８】
（実施例XXXI）
【０５４９】
【化２４９】
2010521515.tif 000251
【０５５０】
9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-3-ニトロ-9H-カルバゾール
3.39gの9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾールを120mlのアセトニトリルに溶かし、6.4gのアンモニウム-セリウム-ニトラート及び5gのシリカゲルと混ぜ合わせる。次に混合物を70℃に4時間加熱し、熱ろ過し、固体を熱アセトニトリルで洗浄する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→98:2)。
収量：1.53g(理論の40%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 381 [M+H]+
【０５５１】
（実施例XXXII）
【０５５２】
【化２５０】
2010521515.tif 000252
【０５５３】
9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール
1.8gの9H-カルバゾールと9.8gのフェニルビニルスルホンを3mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、0℃に冷却し、60μlのベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(水中40%溶液)と混ぜ合わせて20分間撹拌する。次に混合物を115℃に7時間加熱する。次にそれを酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
収量：2.35g(理論の65%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
【０５５４】
（実施例XXXIII）
【０５５５】
【化２５１】
2010521515.tif 000253
【０５５６】
3-ニトロ-9H-カルバゾール
2.2gの9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-3-ニトロ-9H-カルバゾールを40mlのテトラヒドロフランに溶かし、700mgのカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。さらに100mgのカリウム-tert.-ブトキシドを加えて混合物を周囲温度で4時間撹拌する。次に別の100mgのカリウム-tert.-ブトキシドを加える。混合物を2時間50℃に加熱し、酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→80:20)。
収量：900mg(理論の73%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
【０５５７】
（実施例XXXIV）
【０５５８】
【化２５２】
2010521515.tif 000254
【０５５９】
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
100mgの6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを5mlのメタノールに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に混合物を酢酸エチルと2N塩酸に分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を3mlのジメチルホルムアミドに取る。114mgのO-(7-アザaベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)と65μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンを加え、混合物を3時間50℃で撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→20:80)。このようにして得られた生成物をさらにVI(28)で直接反応させる。
【０５６０】
（実施例XXXV）
【０５６１】
【化２５３】
2010521515.tif 000255
【０５６２】
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
1gの1H-インドール-3-カルボン酸メチルを5mlの酢酸に溶かし、500μlの濃硝酸(>90%)と混ぜ合わせて60℃に1時間加熱する。混合物を水とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→40:60)。
収量：290mg(理論の23%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 219 [M-H]-
さらに275mgの4-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルが得られる。
【０５６３】
（実施例XXXVI）
【０５６４】
【化２５４】
2010521515.tif 000256
【０５６５】
5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
及び
【０５６６】
【化２５５】
2010521515.tif 000257
【０５６７】
6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
1gの5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールを10mlのジメチルホルムアミドに溶かし、270mgのNaH(鉱油中60%)と混ぜ合わせる。混合物を1時間撹拌しながら放置し、1mlのフェニルエチルブロミドを加える。次に混合物を周囲温度で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→60:40)。
収量：5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾールと6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾールの異性体混合物として820mg(理論の50%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
【０５６８】
（実施例XXXVII）
【０５６９】
【化２５６】
2010521515.tif 000258
【０５７０】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸-ジメチルアミド
55mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlのテトラヒドロフランに溶かし、25mgのカルボニルジイミダゾールと混ぜ合わせ、周囲温度で3時間及び40℃で1時間撹拌する。次に混合物を300μlのジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)と混ぜ合わせて一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと0.5N塩酸に分配する。有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→30:70)。
収量：26mg(理論の44%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 410 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXXVIIと同様に得られる。
(1) [(3-カルバモイル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
【０５７１】
【化２５７】
2010521515.tif 000259
【０５７２】
イミダゾールを形成するため、混合物を60℃に1時間加熱する。メチルアミドを形成するため、混合物を一晩60℃に加熱する。反応が終了した後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
【０５７３】
（実施例XXXVIII）
【０５７４】
【化２５８】
2010521515.tif 000260
【０５７５】
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
100mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mlのテトラヒドロフランに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で48時間撹拌し、真空中でテトラヒドロフランを除去し、残留物を水で希釈し、pHが2になるまで1N塩酸を加える。沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量：60mg(理論の64%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 383 [M-H]-
【０５７６】
（実施例XXXIX）
【０５７７】
【化２５９】
2010521515.tif 000261
【０５７８】
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-アミド
250mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を10mlのトルエンに溶かし、3mlの塩化チオニルと混ぜ合わせて1時間還流させる。次に真空中で揮発成分を除去し、残留物をジクロロメタンに取り、真空中でジクロロメタンを除去する。次にそれを10mlのテトラヒドロフランに取り、アンモニアの0.5M溶液(ジオキサン中)6mlと合わせて12時間60℃に加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を1N塩酸から抽出し、得られた固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：230mg(理論の92%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 206 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXXIXと同様に得られる。
(1) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
【０５７９】
【化２６０】
2010521515.tif 000262
【０５８０】
質量スペクトル (ESI+): m/z = 282 [M+H]+
(2) 4-(6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニル)-ピペラジン-2-オン
【０５８１】
【化２６１】
2010521515.tif 000263
【０５８２】
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下で2-オキソ-ピペラジンと反応させる。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
(3) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
【０５８３】
【化２６２】
2010521515.tif 000264
【０５８４】
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下で2-オキソ-ピペラジンと反応させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
(4) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-ジメチルアミド
【０５８５】
【化２６３】
2010521515.tif 000265
【０５８６】
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下でジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)と反応させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
(5) 5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
【０５８７】
【化２６４】
2010521515.tif 000266
【０５８８】
酸塩化物の形成中、2滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を5時間還流させる。メチルエステルを形成するため、混合物をメタノール中で5時間還流させる。周囲温度に冷ました後、沈殿した固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
Rf値：0.40(シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 40:1)
【０５８９】
（実施例XL）
【０５９０】
【化２６５】
2010521515.tif 000267
【０５９１】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル
1.6gの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリルを45mlのテトラヒドロフランに溶かし、1gのカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせて30分間撹拌する。次に5mlのテトラヒドロフラン中の560μlのヨウ化メチルの溶液をゆっくり滴下し、混合物を5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、水を加え、クエン酸を添加してpHを4に調整する。固体を吸引ろ過し、水といくらかの冷メタノールで洗浄する。
収量：1.59g(理論の65%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 219 [M+NH4]+
【０５９２】
（実施例XLI）
【０５９３】
【化２６６】
2010521515.tif 000268
【０５９４】
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル
6.1gの6-ニトロ-1H-インドールを100mlのアセトニトリルに溶かして0℃に冷却する。25mlのアセトニトリル中の3.2mlのクロロスルホニルイソシアナートの溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌する。次に25mlのアセトニトリル中の5mlのトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を周囲温度で1時間及び80℃で50分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を冷却水から抽出し、固体を吸引ろ過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄する。このようにして得られた固体をデシケーター内で乾燥させる。次に固体を500mlのジクロロメタン/メタノール(95:5)に取り、いくらかの酸化アルミニウムと撹拌する。それを酸化アルミニウムの薄層を介して吸引ろ過し、400mlのジクロロメタン/メタノール(95:5)で洗浄する。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を真空中で乾燥させる。
収量：2.76g(理論の40%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 186 [M-H]-
【０５９５】
（実施例XLII）
【０５９６】
【化２６７】
2010521515.tif 000269
【０５９７】
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-ジメチルアミド
300mgの6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を2mlのジメチルホルムアミドに溶かし、319μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン及び241mgのO-(ベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)と混ぜ合わせて15分間周囲温度で撹拌する。テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2M溶液751μlを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：360mg(理論の112%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 424 [M-H]-
以下の化合物は実施例XLIIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０５９８】
【化２６８】
2010521515.tif 000270
【０５９９】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 466 [M-H]-
(2) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０６００】
【化２６９】
2010521515.tif 000271
【０６０１】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 410 [M-H]-
(3) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０６０２】
【化２７０】
2010521515.tif 000272
【０６０３】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 450 [M-H]-
(4) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０６０４】
【化２７１】
2010521515.tif 000273
【０６０５】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 464 [M-H]-
(5) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
【０６０６】
【化２７２】
2010521515.tif 000274
【０６０７】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 472 [M-H]-
(6) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-ベンジルアミド
【０６０８】
【化２７３】
2010521515.tif 000275
【０６０９】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 486 [M-H]-
(7) N-[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
【０６１０】
【化２７４】
2010521515.tif 000276
【０６１１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(8) 3,5-ジクロロ-N-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０６１２】
【化２７５】
2010521515.tif 000277
【０６１３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 468 [M+H]+
(9) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-シクロプロピルアミド
【０６１４】
【化２７６】
2010521515.tif 000278
【０６１５】
Rf値: 0.34(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(10) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-シクロプロピル-メチル-アミド
【０６１６】
【化２７７】
2010521515.tif 000279
【０６１７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 452 [M+H]+
(11) 1-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]-ピロリジン2-カルボン酸-メチルアミド
【０６１８】
【化２７８】
2010521515.tif 000280
【０６１９】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(12) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
【０６２０】
【化２７９】
2010521515.tif 000281
【０６２１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 274 [M+H]+
(13) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
【０６２２】
【化２８０】
2010521515.tif 000282
【０６２３】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物の反応中に得られる。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
(14) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
【０６２４】
【化２８１】
2010521515.tif 000283
【０６２５】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物の反応中に得られる。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 235 [M+H]+
【０６２６】
（実施例XLIII）
【０６２７】
【化２８２】
2010521515.tif 000284
【０６２８】
6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
12gの6-ニトロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を500mlの水、60mlの1N水酸化ナトリウム溶液及び30mlのメタノールに溶かす。1.2gのラネーニッケルを加え、混合物を26時間1.5バールで水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。残留物を100mlのピリジンに懸濁させる。16.3gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中でピリジンを除去する。残留物を水と酢酸エチルに分配し、クエン酸を添加してpHを5に調整する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の除去後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール/酢酸 95:5:1→89:10:1)。
収量：2.5g(理論の9%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 397 [M-H]-
【０６２９】
（実施例XLIV）
【０６３０】
【化２８３】
2010521515.tif 000285
【０６３１】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール
4gの6-ニトロ-1H-インドールをバッチ形式で0℃にて20mgのジメチルホルムアミド中の800mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)に加える。混合物を10分間撹拌してから1.86mlのヨウ化メチルを滴下し、混合物を一晩放置して周囲温度に戻す。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：4.54g(理論の104%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 177 [M+H]+
以下の化合物は実施例XLIVと同様に得られる。
(1) 1,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【０６３２】
【化２８４】
2010521515.tif 000286
【０６３３】
生成物を酢酸エチル/メタノール(95:5)から抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 208 [M+H]+
【０６３４】
（実施例XLV）
【０６３５】
【化２８５】
2010521515.tif 000287
【０６３６】
5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
及び
【０６３７】
【化２８６】
2010521515.tif 000288
【０６３８】
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
2gのベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸を11mlの無水酢酸に溶かして0℃に冷却する。温度が5℃より高くならないようにしながら、10mlの酢酸中の4.4mlの濃硝酸の溶液を滴下する。次に混合物を1.5時間撹拌してから200mlの氷水と混ぜ合わせる。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。次にそれを熱エタノールに溶かす。周囲温度に冷却後、固体(5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、約80%)を吸引ろ過する。真空中で溶媒を除去して、6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(約66%)を母液から得る。収量：250mg(理論の10%、約80%) 5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
質量スペクトル(ESI-): m/z = 222 [M-H]-
収量：624mg(理論の25%、約66%) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
質量スペクトル(ESI-): m/z = 222 [M-H]-
【０６３９】
（実施例XLVI）
【０６４０】
【化２８７】
2010521515.tif 000289
【０６４１】
2-アミノ-N-メチル-プロピオンアミド
2gの(1-メチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert.ブチルを20mlのジクロロメタンに溶かし、ジオキサン中の塩化水素の4M溶液3.7mlと混ぜ合わせて周囲温度で24時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を10mlの1N水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配する。水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：400mg(理論の40%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 103 [M+H]+
【０６４２】
（実施例XLVII）
【０６４３】
【化２８８】
2010521515.tif 000290
【０６４４】
2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド
400mgの[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-アセチル-クロリドを1.5mlのテトラヒドロフランに溶かし、550μlの濃アンモニア(水中32%溶液)と混ぜ合わせて3.5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を小量のメタノールから抽出する。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：140mg(理論の37%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426 [M+H]+
以下の化合物は実施例XLVIIと同様に得られる。
(1) 2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-N-メチル-2-オキソ-アセトアミド
【０６４５】
【化２８９】
2010521515.tif 000291
【０６４６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 438 [M-H]-
(2) 2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-オキソ-アセトアミド
【０６４７】
【化２９０】
2010521515.tif 000292
【０６４８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 454 [M+H]+
(3) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
【０６４９】
【化２９１】
2010521515.tif 000293
【０６５０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
【０６５１】
（実施例XLVIII）
【０６５２】
【化２９２】
2010521515.tif 000294
【０６５３】
[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-アセチル-クロリド
1.1gの3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミドを15mlのジエチルエーテルに溶かし、0℃に冷却し、296μlの塩化オキサリルと混ぜ合わせる。次に混合物を0℃で2時間及び周囲温度で12時間撹拌する。50℃で蒸留して溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物を直接さらに反応させる(XLVII)。
収量：1.34g(理論の96%)
【０６５４】
（実施例XLIX）
【０６５５】
【化２９３】
2010521515.tif 000295
【０６５６】
5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸
100mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを1.2mlのテトラヒドロフランに溶かし、水酸化リチウムの1M溶液(水中)349μlと混ぜ合わせて、周囲温度で一晩撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、350μlの1M塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 20:1)。
収量：40mg(理論の41%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 558 [M+H]+
【０６５７】
（実施例L）
【０６５８】
【化２９４】
2010521515.tif 000296
【０６５９】
5-ニトロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
5.9gの5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを100mlのアセトニトリルに溶かし、100mgのN,N-ジメチルアミノ-ピリジンと混ぜ合わせ、それに20mlのテトラヒドロフラン中の6.4gのジ-tert.-ブチル-ジカルボナートの溶液を滴下する。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから30℃に30分間加熱し、0℃に冷却する。このようにして沈殿した固体を吸引ろ過する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物を石油エーテル/酢酸エチルから抽出する。
収量：7.4g(理論の86%)
Rf値: 0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 3:1)
【０６６０】
（実施例LI）
【０６６１】
【化２９５】
2010521515.tif 000297
【０６６２】
ピロリジン-2-カルボン酸-メチルアミド*CF3CO2H
200mgの2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2mlのジクロロメタンに溶かし、1mlのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に真空中で揮発成分を除去し、残留物をジクロロメタンとジエチルエーテルに溶かしていくらかの活性炭と混ぜ合わせる。次に溶液をろ過し、真空中でエバポレートし、残留物を真空中で乾燥させる。
このようにして得られた生成物をV(8)で直接さらに反応させる。
【０６６３】
（実施例LII）
【０６６４】
【化２９６】
2010521515.tif 000298
【０６６５】
3-クロロ-5-メチル-アニリン
2.4gの3-クロロ-5-ニトロ-トルエンを35mlのエタノールに溶かし、15.8gの二塩化スズ二水和物と混ぜ合わせて3時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を4M水酸化ナトリウム溶液に取り、ケイソウ土でろ過する。フィルターケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 81:15→70:30)。
収量：1.59g(理論の80%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 142 [M+H]+
【０６６６】
（実施例LIII）
【０６６７】
【化２９７】
2010521515.tif 000299
【０６６８】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
及び
【０６６９】
【化２９８】
2010521515.tif 000300
【０６７０】
2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルと2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの混合物(実施例LV)670mgを20mlのエタノールに溶かし、10mlの1M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて2時間撹拌する。次に10mlの1M塩酸を加え、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過する。次に固体をジクロロメタン/メタノール(90:10)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥させる。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物640mgを得、実施例XLII(13)又はXLII(14)で直接さらに反応させる。
【０６７１】
（実施例LIV）
【０６７２】
【化２９９】
2010521515.tif 000301
【０６７３】
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
及び
【０６７４】
【化３００】
2010521515.tif 000302
【０６７５】
2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
830mgの6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸を16mlのジメチルホルムアミドに溶かし、1.66gの炭酸カリウム及び823μlのヨウ化メチルと混ぜ合わせて50℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。残留物を熱ジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度に冷却後、沈殿した固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルと2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの混合物670mgを得、実施例LIIIで直接さらに反応させる。
【０６７６】
（実施例LV）
【０６７７】
【化３０１】
2010521515.tif 000303
【０６７８】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
110mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを3mlのテトラヒドロフランに溶かし、0℃に冷却し、4.2mgの水素化ホウ素リチウムと混ぜ合わせて1時間撹拌する。次に混合物を周囲温度に戻して一晩撹拌する。次にそれを酢酸エチルと氷水に分配し、クエン酸を添加してpHを4に調整し、相を分ける。有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上(酢酸エチル)でクロマトグラフ処理する。
収量：43mg(理論の41%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 544 [M+H]+
【０６７９】
〔最終化合物の調製〕
（実施例1）
【０６８０】
【化３０２】
2010521515.tif 000304
【０６８１】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
1.24gの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら5mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテルとシクロヘキサンから抽出する。
収量：1.09g(理論の97%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
以下の化合物は実施例1と同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０６８２】
【化３０３】
2010521515.tif 000305
【０６８３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(2) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-4-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０６８４】
【化３０４】
2010521515.tif 000306
【０６８５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(3) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０６８６】
【化３０５】
2010521515.tif 000307
【０６８７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(4) [(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０６８８】
【化３０６】
2010521515.tif 000308
【０６８９】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 501 [M-H]-
(5) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０６９０】
【化３０７】
2010521515.tif 000309
【０６９１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０６９２】
【化３０８】
2010521515.tif 000310
【０６９３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 519 [M+H]+
(7) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０６９４】
【化３０９】
2010521515.tif 000311
質量スペクトル(ESI+): m/z = 503 [M+H]+
(8) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０６９５】
【化３１０】
2010521515.tif 000312
【０６９６】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸を形成するための{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチルの分解の副生物として得られる。生成物を分取用HPLCで分離する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 597 [M-H]-
(9) [(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０６９７】
【化３１１】
2010521515.tif 000313
【０６９８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(10) [(1-フェニルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０６９９】
【化３１２】
2010521515.tif 000314
【０７００】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 539 [M-H]-
(11) [(1-ベンジルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７０１】
【化３１３】
2010521515.tif 000315
【０７０２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(12) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルメタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７０３】
【化３１４】
2010521515.tif 000316
【０７０４】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 553 [M-H]-
(13) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７０５】
【化３１５】
2010521515.tif 000317
【０７０６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(14) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７０７】
【化３１６】
2010521515.tif 000318
【０７０８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(15) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７０９】
【化３１７】
2010521515.tif 000319
【０７１０】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 520 [M-H]-
(16) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７１１】
【化３１８】
2010521515.tif 000320
【０７１２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(17) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸*CF3CO2H
【０７１３】
【化３１９】
2010521515.tif 000321
【０７１４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 401 [M+H]+
(18) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７１５】
【化３２０】
2010521515.tif 000322
【０７１６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(19) [N-(3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニル)-N-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７１７】
【化３２１】
2010521515.tif 000323
【０７１８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(20) {N-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-N-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
【０７１９】
【化３２２】
2010521515.tif 000324
【０７２０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 515 [M+H]+
(21) [[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７２１】
【化３２３】
2010521515.tif 000325
【０７２２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 578 [M+H]+
(22) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【０７２３】
【化３２４】
2010521515.tif 000326
【０７２４】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 472 [M-H]-
(23) [(2-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７２５】
【化３２５】
2010521515.tif 000327
【０７２６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(24) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
【０７２７】
【化３２６】
2010521515.tif 000328
【０７２８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(25) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
【０７２９】
【化３２７】
2010521515.tif 000329
【０７３０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(26) [(9H-カルバゾール-3-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７３１】
【化３２８】
2010521515.tif 000330
【０７３２】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449 [M+H]+
(27) [(3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
【０７３３】
【化３２９】
2010521515.tif 000331
【０７３４】
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(28) [(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
【０７３５】
【化３３０】
2010521515.tif 000332
【０７３６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(29) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７３７】
【化３３１】
2010521515.tif 000333
【０７３８】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 620 [M-H]-
Rf値: 0.30 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(30) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７３９】
【化３３２】
2010521515.tif 000334
【０７４０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(31) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
【０７４１】
【化３３３】
2010521515.tif 000335
【０７４２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(32) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７４３】
【化３３４】
2010521515.tif 000336
【０７４４】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 454 [M-H]-
(33) [(3-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７４５】
【化３３５】
2010521515.tif 000337
【０７４６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(34) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７４７】
【化３３６】
2010521515.tif 000338
【０７４８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(35) [(3-カルバモイル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７４９】
【化３３７】
2010521515.tif 000339
【０７５０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(36) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７５１】
【化３３８】
2010521515.tif 000340
【０７５２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(37) [[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７５３】
【化３３９】
2010521515.tif 000341
【０７５４】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 615 [M-H]-
(38) {6-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-フェニルカルバモイル-インドール-1-イル}-酢酸
【０７５５】
【化３４０】
2010521515.tif 000342
【０７５６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 574 [M-H]-
(39) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７５７】
【化３４１】
2010521515.tif 000343
【０７５８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(40) [(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７５９】
【化３４２】
2010521515.tif 000344
【０７６０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(41) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７６１】
【化３４３】
2010521515.tif 000345
【０７６２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(42) [(3-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７６３】
【化３４４】
2010521515.tif 000346
【０７６４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(43) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７６５】
【化３４５】
2010521515.tif 000347
【０７６６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 471 [M-H]-
(44) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７６７】
【化３４６】
2010521515.tif 000348
【０７６８】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 471 [M-H]-
(45) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０７６９】
【化３４７】
2010521515.tif 000349
【０７７０】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 527 [M-H]-
(46) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７７１】
【化３４８】
2010521515.tif 000350
【０７７２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(47) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７７３】
【化３４９】
2010521515.tif 000351
【０７７４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(48) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７７５】
【化３５０】
2010521515.tif 000352
【０７７６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(49) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７７７】
【化３５１】
2010521515.tif 000353
【０７７８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(50) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７７９】
【化３５２】
2010521515.tif 000354
【０７８０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(51) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７８１】
【化３５３】
2010521515.tif 000355
【０７８２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(52) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７８３】
【化３５４】
2010521515.tif 000356
【０７８４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(53) [(3-ベンジルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７８５】
【化３５５】
2010521515.tif 000357
【０７８６】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 544 [M-H]-
(54) [(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０７８７】
【化３５６】
2010521515.tif 000358
【０７８８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(55) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７８９】
【化３５７】
2010521515.tif 000359
【０７９０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(56) [(3-アミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７９１】
【化３５８】
2010521515.tif 000360
【０７９２】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 482 [M-H]-
(57) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルアミノオキサリル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７９３】
【化３５９】
2010521515.tif 000361
【０７９４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(58) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルアミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０７９５】
【化３６０】
2010521515.tif 000362
【０７９６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(59) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０７９７】
【化３６１】
2010521515.tif 000363
【０７９８】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 536 [M-H]-
(60) [[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０７９９】
【化３６２】
2010521515.tif 000364
【０８００】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(61) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０８０１】
【化３６３】
2010521515.tif 000365
【０８０２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 444 [M+H]+
(62) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸
【０８０３】
【化３６４】
2010521515.tif 000366
【０８０４】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 500 [M-H]-
(63) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
【０８０５】
【化３６５】
2010521515.tif 000367
【０８０６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(64) [(3-カルバモイル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０８０７】
【化３６６】
2010521515.tif 000368
【０８０８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 501 [M+H]+
(65) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０８０９】
【化３６７】
2010521515.tif 000369
【０８１０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(66) [(3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０８１１】
【化３６８】
2010521515.tif 000370
【０８１２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(67) [[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０８１３】
【化３６９】
2010521515.tif 000371
【０８１４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(68) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０８１５】
【化３７０】
2010521515.tif 000372
【０８１６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(69) {(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０８１７】
【化３７１】
2010521515.tif 000373
【０８１８】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(70) {(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０８１９】
【化３７２】
2010521515.tif 000374
【０８２０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(71) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-酢酸
【０８２１】
【化３７３】
2010521515.tif 000375
【０８２２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(72) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０８２３】
【化３７４】
2010521515.tif 000376
【０８２４】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(73) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０８２５】
【化３７５】
2010521515.tif 000377
【０８２６】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+NH4]+
(74) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
【０８２７】
【化３７６】
2010521515.tif 000378
【０８２８】
質量スペクトル(ESI-): m/z = 457 [M-H]-
(75) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
【０８２９】
【化３７７】
2010521515.tif 000379
【０８３０】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
【０８３１】
（実施例2）
【０８３２】
【化３７８】
2010521515.tif 000380
【０８３３】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸メチル
610mgの5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを8mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら4mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を10mlのジクロロメタンに取る。245mgの炭酸カリウムと150mgの3-ピリジルイソシアナートを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。固体を沈殿させ、これを吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：340mg(理論の54%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 535 [M+H]+
【０８３４】
（実施例3）
【０８３５】
【化３７９】
2010521515.tif 000381
【０８３６】
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
220mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。166mgの炭酸カリウムと121mgの3-ピリジルイソシアナートを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配する。水相をジクロロメタンで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を8mlのジクロロメタンに取る。4mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルと石油エーテルから抽出する。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
【０８３７】
（実施例4）
【０８３８】
【化３８０】
2010521515.tif 000382
[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
40mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸を2mlのジクロロメタンに溶かす。100μlの無水酢酸を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で揮発成分を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール(99:1→85:15)を用いて精製する。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから抽出する。固体を吸引ろ過し、真空中で乾燥させる。
収量：15mg(理論の34%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 443 [M+H]+
【０８３９】
（実施例5）
【０８４０】
【化３８１】
2010521515.tif 000383
【０８４１】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸
300mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを4mlの4N HCl溶液(ジオキサン中)に溶かす。混合物をRTで一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去する。残留物をジクロロメタンから抽出する。
収量：155mg(理論の58%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
以下の化合物は実施例5と同様に得られる。
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸
【０８４２】
【化３８２】
2010521515.tif 000384
【０８４３】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(2) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-アミノ}-酢酸*HCl
【０８４４】
【化３８３】
2010521515.tif 000385
【０８４５】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(3) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチル
【０８４６】
【化３８４】
2010521515.tif 000386
【０８４７】
反応の終了後、真空中でジオキサンを除去する。残留物をジエチルエーテルに取り、固体をろ別する。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(4) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
【０８４８】
【化３８５】
2010521515.tif 000387
【０８４９】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸*HCl
【０８５０】
【化３８６】
2010521515.tif 000388
【０８５１】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル]-酢酸
【０８５２】
【化３８７】
2010521515.tif 000389
【０８５３】
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(EI): m/z = 398 [M]+
【０８５４】
（実施例6）
【０８５５】
【化３８８】
2010521515.tif 000390
【０８５６】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
512mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸メチルを5mlのテトラヒドロフランに溶かす。3mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。それを氷水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過する。固体を15mlのジクロロメタンに取り、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを用いて(10:0→9:1)クロマトグラフ処理する。
収量：24mg(理論の5%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 475 [M-H]-
【０８５７】
（実施例7）
【０８５８】
【化３８９】
2010521515.tif 000391
【０８５９】
[(3-クロロ-5-エチル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
104mgの[(3-クロロ-5-エチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸を5mlの酢酸エチルに溶かす。30mgの二酸化白金を加え、混合物を3バールの水素圧で5.5時間水素化する。次に吸引ろ過で触媒を除去し、真空中で溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCで精製する。
収量：38mg(理論の36%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 469 [M-H]-
【０８６０】
（実施例8）
【０８６１】
【化３９０】
2010521515.tif 000392
【０８６２】
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸-2-ジメチルアミノ-エチルエステル*HCl
115mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸を5mlのテトラヒドロフランに溶かす。それに90mgのカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を1時間還流させる。さらに1時間周囲温度で撹拌後、56μlの2-ジメチルアミン-エタノールを加える。混合物を2時間還流させ、周囲温度で1時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム溶液に分配する。有機相を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物を4mlのジクロロメタンに取る。それにジオキサン中の塩化水素の4N溶液100μlを滴下する。真空中で溶媒を除去し、残留物をトルエンに2回取り、真空中でトルエンを再び除去する。
収量：105mg(理論の74%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸エチル
【０８６３】
【化３９１】
2010521515.tif 000393
【０８６４】
水仕上げ後、粗生成物を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び石油エーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 486 [M+H]+
【０８６５】
（実施例9）
【０８６６】
【化３９２】
2010521515.tif 000394
【０８６７】
[(3-クロロ-5-エチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
134mgの[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸を2mlのメタノールに溶かし、50mgの炭酸カリウムと混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、4M塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：108mg(理論の93%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 465 [M-H]-
【０８６８】
（実施例10）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
1錠剤コアは下記成分を含む：
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
コーンスターチ                          35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径13mmのブランクを製造し、次にこれらを適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして製造した錠剤コアを基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の質量：245mg。
【０８６９】
（実施例11）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
コーンスターチ                         34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均質に湿らせる。湿潤組成物をふるいにかけ（2.0mmメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、それを再びふるいにかけて（1.5mmメッシュサイズ）潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に切子面あり、片面に刻み目あり。
【０８７０】
（実施例12）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質                               50.0mg
粉末ラクトース                         89.0mg
コーンスターチ                         40.0mg
コロイドシリカ                         10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg
300.0mg
製法：
活性物質をラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合し、20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０８７１】
（実施例13）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む：
活性物質                               50.0mg
コーンスターチ（乾燥）               約80.0mg
ラクトース（粉末）                   約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均一に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル
【０８７２】
（実施例14）
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性物質                                    150.0mg
ポリエチレングリコール1500                  550.0mg
ポリエチレングリコール6000                  460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均一に分布させ、この溶融物をチルド型に注ぐ。
【０８７３】
（実施例15）
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は下記成分を含む：
活性物質                                    1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩            0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                  0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                0.01g
グルコース                                 10.00g
グリセロール                                5.00g
70％ソルビトール溶液                       20.00g
調味料                                      0.30g
蒸留水を加えて                              100mlへ
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、撹拌しながらその中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び調味料を加えて溶かした後、懸濁液を撹拌しながら吸引して空気を除く。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
【０８７４】
（実施例16）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                    10.0mg
0.01N塩酸  適量
再蒸留水を加えて                            2.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【０８７５】
（実施例17）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                                    50.0mg
0.01N塩酸  適量
再蒸留水を加えて                           10.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2010521515.tif 000412
2010521515.tif 000413
2010521515.tif 000414