(57)【要約】認知機能を強化する方法が開示される。より詳しくは、一般式（ＩＶ）：【化１】2010503669.tif 000198で表されるスピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン）の誘導体を含めたスピロ環系ヘテロ環誘導体を投与する工程を含む認知機能を強化する方法が開示される。
2010503669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式ＩＶ：
【化１】
2010503669.tif 000189
［式中：
Ｙ２は単結合または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｋ−；
各Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはアルキル；
Ｗ２はアリール、アルカリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリール；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ｒ２５はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、−（ＣＨ２）−アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル；
各ｋは独立して１、２または３；
ｐは０、１、２または３；
ｓは０、１、２または３、但し、ｐおよびｓの合計が≦４；
Ａ２およびＢ２は各々独立してＨまたはアルキル、または一緒に二重結合を形成し；
ＧはＨまたはアルキル；
Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−  −ＳＯ２−；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６〜１０−員のアリールを形成する］で表される化合物；
あるいはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドをそれを必要とする患者に投与する
工程を含むことを特徴とする認知機能を強化する方法。
【請求項２】
Ｙ２が単結合であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘ２が−ＣＨ２−または−Ｏ−であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｘ２が−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｘ２が−Ｏ−であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｗ２がアリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリールであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｗ２における該アリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリールが、アルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの少なくとも１つで所望により置換されていてもよいことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｗ２が：
【化２】
2010503669.tif 000190
［式中、Ｗ２は、アルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの少なくとも１つで所望により置換されていてもよく；ＬはＨまたはアルキルである］であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｗ２が：
【化３】
2010503669.tif 000191
であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｗ２が：
【化４】
2010503669.tif 000192
であるであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２５がＨまたはアルキルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが各々Ｈであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ｐが１または２であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ｐが１であるであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
ｓが１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
Ｊ２がそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６−員のアリール環を形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
ＧがＨであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１９】
Ａ２およびＢ２が各々Ｈであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２０】
Ａ２およびＢ２が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で二重結合を形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＶの該化合物が、式ＶＩ：
【化５】
2010503669.tif 000193
［式中：
ｐは０、１または２；
ｓは０、１または２；および
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］
で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＶの該化合物が、式ＶＩＩ：
【化６】
2010503669.tif 000194
［式中：
ｐは０または２；および
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］
で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＶの該化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2010503669.tif 000195
［式中：
ｐは０または２；および
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］
で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＶの該化合物が、式ＩＸ：
【化８】
2010503669.tif 000196
［式中：
Ｘ２はＯまたはＣＨ２；
Ｑ１およびＱ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ここに、Ｑ１またはＱ２の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ２５はＨまたはメチル；
Ａ２およびＢ２はＨであるか、またはそれらが一緒になって二重結合を形成し；
Ｗ２は、フェニルまたはピリジニル環、ここに、その各々は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＮＲｇＲｈ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｉＳＯ２Ｒｊよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され；
ＲｇおよびＲｈはＨまたはアルキル、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；および
ＲｉおよびＲｊはＨまたはアルキルである］
で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＶの該化合物が、式Ｘ：
【化９】
2010503669.tif 000197
［式中：
Ｘ２はＯまたはＣＨ２；
Ｑ１およびＱ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲｇＲｈであり、ここに、Ｑ１またはＱ２の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ２５はＨまたはメチル；
Ａ２およびＢ２はＨであるか、またはそれらが一緒になって二重結合を形成し；
Ｗ２はフェニルまたはピリジニル環、その各々は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＮＲｇＲｈ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｉＳＯ２Ｒｊよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され；
ＲｇおよびＲｈはＨまたはアルキル、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；および
ＲｉおよびＲｊはＨまたはアルキルである］
で表される化合物；
、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＶの該化合物が：    
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［６−フルオロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［５−メトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［５−ヒドロキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［１，２−ジヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−３−メチル−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−シクロプロピルメトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［−６−シクロプロピルメトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−アミノカルボニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−プロピルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−メタンスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（５−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ピリド−２−イル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−エチルスルホニルアミノ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−メチルスルホニルアミノ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［５−メチル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（２−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−（１’−メチル−ピペリジン）］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブタノイル）−アミノ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４＊−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４＊−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−プロピルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−メタンスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；または
その立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２７】
認知機能が記憶であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２８】
該患者が、認知機能障害に苦しむことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２９】
該認知機能障害が記憶喪失であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該記憶喪失が、加齢関連である、電気痙攣治療により惹起される、脳損傷の結果またはそれらの組合せであることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
脳損傷が、ストローク、麻酔事故、頭部外傷、低血糖症、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、ビタミン欠乏症またはそれらの組合せにより惹起されることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該認知機能障害が、アルツハイマー病、軽度の認知障害、加齢性認知低下、血管性認知症、パーキンソン病痴呆、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ストローク、外傷性脳損傷、エイズ関連痴呆、統合失調症、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病との関連の有無によるアルツハイマー病のレビー小体変異、コルサコフ障害、変性障害により惹起された学習能力障害、非変性障害により惹起された学習能力障害、遺伝子疾患、脳性老化、血管性痴呆、電気ショック誘導記憶喪失、鬱病および不安と関連した記憶障害、外科手術と関連した記憶障害、ダウン症候群およびそれらの組合せよりなる群から選択される疾患または障害により惹起されることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
ａ．式ＩＶの化合物；
ｂ．コリンエステラーゼ阻害物質、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、βアミロイドモジュレーター、βアミロイド阻害物質、ニコチン性コリン作動性剤、ニコチン受容体部分的アゴニスト、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ムスカリン性アゴニスト、神経伝達物質前駆体、神経伝達物質再取込み阻害物質、コエンザイムＱ１０、ギンナン（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ホスファチジルセリン、ビタミンＥおよびそれらの組合せよりなる群から選択される第２の医薬上許容される活性化合物；および
ｃ．医薬上許容される担体
を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知機能を強化する方法に関する。より詳しくは、本発明は、スピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン）の誘導体を含めたスピロ環系ヘテロ環誘導体を投与することによる認知機能を強化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知機能に影響する種々の障害および疾患が存在する。認知機能は、少なくとも３つの異なる成分：注意、学習および記憶を含むと一般的に記載され得る。これらの各成分およびそれらの各レベルは、対象の認識能力の全体的レベルに影響する。例えば、アルツハイマー病患者は全体的な認識の喪失、かくしてこれらの各特徴の悪化に苦しむが、それはその疾患と最もしばしば関連する記憶の喪失である。他の疾患において、患者は、認識の異なる特徴とより優位に関係する認識機能障害または失認に苦しむ。他の疾患は、他の神経疾患、老化、精神的能力に対する有害な効果を惹起しかねない疾患の処置、例えば、癌治療、ストローク／虚血および精神遅滞と関連する一般的な痴呆症を含む。
【０００３】
認知機能障害は、今日の社会に種々の問題を創製する。従って、科学者は、認知強化物質または認知活性化物質を開発する努力している。開発された認知の強化物質または活性化物質は、向知性物質、血管拡張物質、代謝強化物質、覚醒物質、コリン作動性剤、生体アミン薬および神経ペプチドを含むように一般的に分類される。
【０００４】
ヒトを含めた多数の種の中枢および末梢神経系の双方に存在する少なくとも３つの異なるオピオイド受容体（μ、δおよびκ）が存在する。Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２６７，４９５．  δオピオイド受容体の活性化は、種々の動物モデルにおける鎮痛を含む。Ｍｏｕｌｉｎら，Ｐａｉｎ，１９８５，２３，２１３．  いくつかの研究は、δオピオイド受容体で働く鎮痛がμおよびκオピオイド活性化と関連する付随的な副作用を有しないことを示唆している。Ｇａｌｌｉｇａｎら，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，１９８５，２２９，６４１．また、δオピオイド受容体は、循環系における役割を有すると同定されている。そのδ受容体についてのリガンドは、免疫調節活性を所有することが示されている。Ｄｏｎｄｉｏら，Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，１０，１０７５．さらに、選択的なδオピオイド受容体アゴニストは、器官および細胞生存を促進することが示されている。Ｓｕ，Ｔ−Ｐ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，９（３），１９５−１９９．  従って、δオピオイド受容体についてのリガンドは、鎮痛物質、抗高血圧剤、免疫調節剤および／または心障害の処置用の剤としての潜在的な使用を見出し得る。
【０００５】
多数の選択的δオピオイドリガンドは、現実にはペプチドであり、かくして、全身経路による投与に不適当である。例えば、ホウレン草の葉の酵素消化から単離された選択的δオピオイドペプチドのルビスコリン−６（ＹＰＬＤＬＦ）は、ｉ．ｃ．ｖ．投与後の３ｎｍｏｌ／マウスおよび経口投与後の１００ｍｇ／ｋｇのサブ至適鎮痛用量にて、記憶固定を強化することが示されている。Ｙａｎｇ，Ｓｈｕｚｈａｎｇら，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００３），２４，３２５−３２８．
【０００６】
ある種の非ペプチドδオピオイド受容体リガンドが開発された。例えば、Ｅ．  Ｊ．  Ｂｉｌｓｋｙら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９５，２７３（１），３５９−３６６；ＷＯ９３／１５０６２、ＷＯ９５／０４７３４、ＷＯ９５／３１４６４、ＷＯ９６／２２２７６、ＷＯ９７／１０２１６、ＷＯ０１／４６１９２、ＷＯ０２／０９４７９４、ＷＯ０２／０９４８１０、ＷＯ０２／０９４８１１、ＷＯ０２／０９４８１２、ＷＯ０２／４８１２２、ＷＯ０３／０２９２１５、ＷＯ０３／０３３４８６、ＪＰ−４２７５２８８、ＥＰ−Ａ−０，８６４，５５９、ＵＳ−Ａ−５，３５４，８６３、ＵＳ−Ｂ−６，２００，９７８、ＵＳ−Ｂ−６，４３６，９５９およびＵＳ  ２００３／００６９２４１参照。特に、米国特許公開第２００５−０１５９４３８Ａ１および２００６年３月３０日付けで出願された米国出願第１１／３９３，１３３号は、δオピオイド受容体のリガンドである（スピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン）の誘導体を含めた）スピロ環系ヘテロ環誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および痛み、胃腸疾患、失禁および過活動膀胱を含めた泌尿生殖器路障害、免疫調節障害、炎症性障害、呼吸機能障害、不安、気分障害、ストレス関連障害、注意欠陥多動性障害、交感神経系障害、うつ病、せき、運動疾患、特に中枢神経系に対する外傷性傷害、ストローク、心律動異常、緑内障、性機能障害、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓のバイパス手術および移植後に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、臓器移植および皮膚移植における拒絶および物質嗜癖を治療および／または予防するためのそれらの医薬使用を開示する。他のある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体は、δオピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、器官および細胞の生存を改善する方法、心筋梗塞後の心保護を供する方法、麻酔の必要性を低減する方法、麻酔状態を生成および／または維持する方法、ならびに患者におけるオピオイド受容体の変性または機能不全を検出、画像化またはモニタリングする方法に有用であり得る。しかしながら、これらの出願は、非ペプチドでオピオイド受容体モジュレーターを用いる認知機能を強化する方法を開示も教示もしない。
【０００７】
かくして、依然として、非ペプチド化合物を使用する認知機能を強化する方法についての満たされていない必要性が存在する。本発明は、これらのならびに他の重要な目的に指向される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、認知機能を強化する方法に関する。より詳しくは、本発明は、スピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン）の誘導体を含めたスピロ環系ヘテロ環誘導体を投与することによる認知機能を強化する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、
有効量の式ＩＶ：
【００１０】
【化１】
2010503669.tif 000003
【００１１】
［式中：Ｙ２は単結合または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｋ−；
各Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨまたはアルキル；
Ｗ２はアリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリール；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ｒ２５はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、、−（ＣＨ２）−アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル；
各ｋは独立して１、２または３；
ｐは０、１、２または３；
ｓは０、１、２または３、但し、ｐおよびｓの合計が≦４；
Ａ２およびＢ２は各々独立してＨまたはアルキル、または一緒に二重結合を形成し；
ＧはＨまたはアルキル；
Ｘ２は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−、−ＳＯ２−；
Ｒ２６はＨ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、−（ＣＨ２）−アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６〜１０−員のアリールを形成する］で表される化合物；
あるいはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドをそれを必要とする患者に投与する
工程を含む認知機能を強化する方法に指向される。
【００１２】
もう一つの態様において、本発明は、
ａ．式ＩＶの化合物；
ｂ．コリンエステラーゼ阻害物質（アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびブチルコリンエステラーゼ阻害物質を含む）、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、βアミロイドモジュレーター、βアミロイド阻害物質、ニコチン性コリン作動性剤、ニコチン受容体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ムスカリン性アゴニスト、神経伝達物質前駆体、神経伝達物質再取込み阻害物質、コエンザイムＱ１０、ギンナン（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ホスファチジルセリン、ビタミンＥおよびそれらの組合せよりなる群から選択される第２の医薬上許容される活性化合物；および
ｃ．医薬上許容される担体
を含む組成物に指向される。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の具体例は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、スピロ環系ヘテロ環誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物を投与することによる患者における認知機能を強化する方法に関する。この発明の方法に有用なスピロ環系ヘテロ環誘導体およびそれらの合成プロセスは、２００３年１０月１日付けで出願された米国仮出願第６０／５０７，８６４号、２００４年１０月１日付けで出願された米国出願第１０／９５７，５５４号、２００５年３月３１日付けで出願された米国仮出願第６０／６６７，１７７号、２００６年３月３０日付けで出願された米国出願第１１／３９３，１３３号に開示され、その全開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００１５】
本明細書に用いた「認知機能」とは、不健康で有り得るまたは不健康であるヒトおよび他の動物の精神プロセスの機能をいい、少なくとも３つの異なる成分：注意、学習および記憶を含む。例えば、Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９８）；Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）参照。本発明の好ましいある具体例において、本発明の方法は、健康または不健康な患者の認知機能、特に記憶の強化を含めた、認知機能、特に記憶の強化に有用である。本明細書に用いた「記憶」とは、少なくとも４つの区別される相：（１）記憶または学習、（２）保持、（３）想起および（４）認識を有する複合的な精神機能をいい、それは即時記憶、近時記憶および遠隔記憶を含む。例えば、Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９８）；Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）参照。
【００１６】
本明細書に用いた「強化」なる用語とは、理解する、判断する、記憶するおよび推論するための個体（健康または不健康な）の能力またはキャパシティーを増加させるための本発明の化合物および／またはそれらを含有する組成物の能力をいい；典型的には当業者により使用されるものにより測定できる。かかる改善は、少なくとも約１０％の増加、好ましくは少なくとも約２５％の増加、より好ましくは少なくとも約５０％の増加を含むことができる。
【００１７】
他の具体例において、患者は認知機能障害に苦しんでいる。本明細書に用いた「認知機能障害」とは、思考、推論および判断に関連した精神プロセスにおける障害をいい、限定なくして、記憶喪失を含む。例えば、Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９８）；Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）参照。「認知機能障害」なる用語は、１以上の以下の徴候：
（１）記憶欠損（新たな情報を学習するまたは従前に学習された情報を想起するための能力の障害；
（２）１（またはそれを超える）の以下の障害：
（ａ）失語症（言語障害）［
（ｂ）失行症（無傷の運動機能にも拘わらす運動活性を行う能力の障害）
（ｃ）失認（無傷の感覚機能にも拘わらず対象を認識または確認しない）；および／または
（ｄ）実行機能（すなわち、計画、組織化、順序付け、要約）における障害；
（３）社会的または職業的な機能付けにおけるかなりの障害を惹起し、従前のレベルの機能付けからのかなりの低下を示す記憶障害
（４）全身の一般的な医学的状態または中枢神経系機能障害の客観的証拠を伴う神経心理学的テストまたは定量化された臨床的評価により証明された認知機能における障害
を含めたパフォーマンスにおける障害を示す。
【００１８】
認知障害は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、軽度の認知障害、加齢性認知低下、血管性認知症、パーキンソン病痴呆、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ストローク、外傷性脳損傷、エイズ関連痴呆、統合失調症、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病との関連の有無によるアルツハイマー病のレビー小体変異、コルサコフ障害、変性障害により惹起された学習能力障害、非変性障害により惹起された学習能力障害、遺伝子疾患（例えば、ルーベンスタイン−タイビ（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ）症候群）、脳性老化、血管性痴呆、電気ショック誘導記憶喪失、鬱病または不安と関連した記憶障害、冠状動脈移植（ＣＡＢＧ）のごとき外科手術と関連した記憶障害、ダウン症候群およびそれらの組合せを含めたある種の疾患および障害において示される。
【００１９】
本発明の方法のある具体例において、認知機能障害は、加齢関連、電気痙攣治療により惹起された記憶喪失を含めた記憶喪失、脳損傷の結果またはそれらの組合せである。脳損傷は、ストローク、麻酔事故、頭部外傷、低血糖症、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、ビタミン欠乏症（Ｂ１、チアミンおよびＢ１２のごとき）またはそれらの組合せにより惹起し得る。
【００２０】
記憶喪失および学習能力の障害は、ある範囲の臨床状態の特徴である。例えば、記憶の喪失は、アルツハイマー病を含めた痴呆状態の最も一般的な症状である。また、記憶欠損は、多発脳梗塞性認知症（ＭＩＤ）、脳血管性欠損により惹起された老人性痴呆、およびパーキンソン病またはクロイツフェルトヤコブ病との関連の有無によるアルツハイマー病のレビー小体変異のごとき他の種類の痴呆で生じる。記憶の喪失は、脳損傷患者の一般的な特徴である。脳損傷は、例えば、古典的なストローク後または麻酔事項、頭部外傷、低血糖症、一酸化炭素中毒、リチウム中毒、ビタミン（Ｂ１、チアミンおよびＢ１２）欠乏症または過剰アルコール使用もしくはコルサコフ障害の結果として生じ得る。さらに、記憶障害は、加齢関連性で有り得；名前、場所および言葉のごとき想起情報は、加齢で減少するようである。また、一過性の記憶喪失は、電気痙攣治療（ＥＣＴ）後の大鬱病性障害に苦しむ患者において生じ得る。
【００２１】
前記に使用され本開示を通しての以下の用語は、特記されない限りは、以下の意味を有すると理解されるであろう。
【００２２】
「アルキル」とは、約１〜約２０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）、好ましくは、約１〜約８個の炭素原子、「低級アルキル」と本明細書というのは、より好ましくは約１〜約６、さらにより好ましくは約１〜約４、最も好ましくは、約２〜約３個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい飽和の直線または分岐した炭化水素をいう。ある代替的な好ましい具体例において、アルキル基は、より好ましくは１個の炭素原子を有する。アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３-ジメチルブチルを含む。
【００２３】
本明細書に用いた「アルキレン」とは、一般式−（ＣＨ２）ｎ−を有する、所望により置換されていてもよい二価のアルキル基をいい、ここに、ｎは、１〜１０、好ましくは１〜６、最も好ましくは、１〜４である。代替的な具体例において、ｎは好ましくは４〜６である。非限定の例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを含む。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、それらの構造中に１以上の環を有し、約３〜約２０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、所望により置換されていてもよいアルキル基をいい、約３〜約１０個の炭素原子が好ましい。多環構造は、架橋または縮合された環構造であり得る。シクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］、２-［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］およびアダマンチルを含む。
【００２５】
「アルキルシクロアルキル」とは、１以上のアルキル置換基を有するシクロアルキル基を含む所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、シクロアルキルおよびアルキルは、各々従前に定義されている。典型的なアルキルシクロアルキル基は、例えば、２−メチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチル、トランス−２，３−ジメチルシクロオクチルおよび４−メチルデカヒドロナフタレニルを含む。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、その炭素原子環メンバーの少なくとも１つにおいて、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子により独立して置換され、ここに、シクロアルキルは従前に定義されている。約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバーの合計（ならびに炭素およびヘテロ原子環メンバーの範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有するヘテロシクロアルキル環系が好ましい。他の好ましい具体例において、複素環基は１以上の芳香族環に縮合し得る。典型的なヘテロシクロアルキル基は、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニル、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリル、オクタヒドロ−［２］ピリンジニル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニル、テトラヒドロキノリルおよびイミダゾリジニルを含む。
【００２７】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、１以上のアルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を含む所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、各々従前に定義されている。典型的なアルキルヘテロシクロアルキル基は、例えば、２−メチルピペリジニル、３，３−ジメチルピロリジニル、トランス−２，３−ジメチルモルホリニルおよび４-メチルデカヒドロキノリニルを含む。
【００２８】
「アルケニル」とは、約２〜約１０個の炭素原子および１以上の二重結合（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する所望により置換されていてもよいアルキル基をいい、ここに、アルキルは、従前に定義されている。
【００２９】
「アルキニル」とは、約２〜約１０個の炭素原子および１以上の三重結合（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、所望により置換されていてもよいアルキル基をいい、ここに、アルキルは、従前に定義されている。
【００３０】
「アリール」とは、約５〜約５０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、所望により置換されていてもよいモノ−、ジ−、トリ−または他の多環芳香族環系をいい、約６〜約１０個の炭素が好ましい。非限定の例は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【００３１】
「アラルキル」とは、アリール置換基を持つアルキル基よりなる所望により置換されていてもよい基をいい、約６〜約５０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有し、約６〜約１０個の炭素原子が好ましい。非限定の例は、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。
【００３２】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいい、フルオロが好ましい。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、所望により置換されていてもよいアリール環系をいい、ここに、その環の少なくとも１つにおいて、１以上の炭素原子環メンバーが独立して、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子基により置換され、アリールは従前に定義されている。約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびに炭素およびヘテロ原子環メンバーの範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）の合計を有するヘテロアリール基が好ましい。典型的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソキサゾリルを含む。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」の各々は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール置換アルキル基をいい、ここに、ヘテロアリールおよびアルキルは従前に定義されている。非限定の例は、例えば、２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル、３−ピリジルメチル、５−（２Ｈ−テトラゾリル）メチルおよび３−（ピリミジン−２−イル）−２−メチルシクロペンタニルを含む。
【００３５】
「ペルハロアルキル」とは、２以上の水素原子がハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子により置換され、アルキルが従前に定義されたアルキル基をいう。典型的なペルハロアルキル基は、例えば、ペルフルオロメチルおよびジフルオロメチルのごときペルハロメチルを含む。
【００３６】
「アルコキシ」および「アルコキシル」とは、アルキルが従前に定義された、所望により置換されていてもよいアルキル−Ｏ−基をいう。典型的なアルコキシおよびアルコキシル基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを含む。
【００３７】
「アルケニルオキシ」とは、所望により置換されていてもよいアルケニル−Ｏ−基をいい、ここに、アルケニルは従前に定義されている。典型的なアルケニルオキシおよびアルケニルオキシル基は、例えば、アリルオキシ、ブテニルオキシ、ヘプテニルオキシ、２−メチル−３−ブテン−１−イルオキシおよび２，２−ジメチルアリルオキシを含む。
【００３８】
「アルキニルオキシ」とは、所望により置換されていてもよいアルキニル−Ｏ−基をいい、ここに、アルキニルは従前に定義されている。典型的なアルキニルオキシおよびアルキニルオキシル基は、例えば、プロパルギルオキシ、ブチニルオキシ、ヘプチニルオキシ、２−メチル−３−ブチン−１−イルオキシおよび２，２-ジメチルプロパルギルオキシを含む。
【００３９】
「アリールオキシ」および「アリールオキシル」とは、所望により置換されていてもよいアリール−Ｏ−基をいい、ここに、アリールは従前に定義されている。典型的なアリールオキシおよびアリールオキシル基は、例えば、フェノキシおよびナフトキシを含む。
【００４０】
「アラルコキシ」および「アラルコキシル」とは、所望により置換されていてもよいアラルキル−Ｏ−基をいい、ここに、アラルキルは従前に定義されている。典型的なアラルコキシおよびアラルコキシル基は、例えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシおよび３−ナフチルヘプトキシを含む。
【００４１】
「シクロアルコキシ」とは、所望により置換されていてもよいシクロアルキル−Ｏ−基をいい、ここに、シクロアルキルは従前に定義されている。典型的なシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロパンオキシ、シクロブタンオキシ、シクロペンタンオキシ、シクロヘキサンオキシおよびシクロヘプタンオキシを含む。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、所望により置換されていてもよいヘテロアリール−Ｏ−基をいい、ここに、ヘテロアリールは従前に定義されている。典型的なヘテロアリールオキシ基は、限定されるものではないが、ピリルオキシ、フリルオキシル、ピリジルオキシ、１，２，４−チアジアゾリルオキシ、ピリミジルオキシ、チエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、チオフェニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、プリニルオキシ、カルバゾリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシおよびイソキサゾリルオキシを含む。    
【００４３】
「ヘテロアラルコキシ」とは、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル−Ｏ−基をいい、ここに、ヘテロアリールアルキルは従前に定義されている。典型的なヘテロアラルコキシ基は、限定されるものではないが、ピリルエチルオキシ、フリルエチルオキシ、ピリジルメチルオキシ、１，２，４−チアジアゾリルプロピルオキシ、ピリミジルメチルオキシ、チエニルエチルオキシ、イソチアゾリルブチルオキシおよびイミダゾリル−２−メチルプロピルオキシを含む。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキルアリール」とは、ヘテロシクロアルキル置換基を持つアリール基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは従前に定義されている。典型的なヘテロシクロアルキルアリール基は、限定されるものではないが、モルホリニルフェニル、ピペリジニルナフチル、ピペリジニルフェニル、テトラヒドロフラニルフェニルおよびピロリジニルフェニルを含む。
【００４５】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル置換基を持つヘテロアリール基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、ヘテロアリールおよびアルキルは従前に定義されている。典型的なアルキルヘテロアリール基は、限定されるものではないが、メチルピリル、エチルフリル、２，３−ジメチルピリジル、Ｎ−メチル−１，２，４−チアジアゾリル、プロピルピリミジル、２−ブチルチエニル、メチルイソチアゾリル、２−エチルイミダゾリル、ブチルテトラゾリル、５−エチルベンゾチエニルおよびＮ−メチルインドリルを含む。アルキルヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。
【００４６】
「ヘテロアリールアリール」とは、ヘテロアリール置換基を持つアリール基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、ヘテロアリールおよびアリールは従前に定義されている。典型的なヘテロアリールアリール基は、限定されるものではないが、ピリルフェニル、フリルナフチル、ピリジルフェニル、１，２，４−チアジアゾリルナフチル、ピリミジルフェニル、チエニルフェニル、イソチアゾリルナフチル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、ピラジニルナフチル、ピリミジルフェニル、キノリルフェニル、イソキノリルナフチル、チオフェニルフェニル、ベンゾチエニルフェニル、イソベンゾフリルナフチル、ピラゾリルフェニル、インドリルナフチル、プリニルフェニル、カルバゾリルナフチル、ベンゾイミダゾリルフェニルおよびイソキサゾリルフェニルを含む。ヘテロアリールアリールは、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。
【００４７】
「アルキルヘテロアリールアリール」とは、アルキルヘテロアリール置換基を持つアリール基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、約１２〜約５０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）、好ましくは約１２〜約３０個の炭素原子を有し、ここに、アリールおよびアルキルヘテロアリールは従前に定義されている。典型的なヘテロアリールアリール基は、限定されるものではないが、メチルピリルフェニル、エチルフリルナフチル、メチルエチルピリジルフェニル、ジメチルエチルピリミジルフェニルおよびジメチルチエニルフェニルを含む。
【００４８】
典型的には、置換された化学的部分は、水素を置き換える１以上の置換基を含む。典型的な置換基は、例えば、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、スピロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（-ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノ（−ＮＨＲ”）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノ（−Ｎ（Ｒ”）Ｒ”）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ”、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ”、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ”）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ”）Ｒ”）、チオール、チオラト（ＳＲ”）、スルホン酸およびそのエステル（ＳＯ３Ｒ”）、ホスホン酸ならびにそのモノ−エステル（Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ”ＯＨ）およびジ−エステル（Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ”ＯＲ”）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ”Ｒ”、ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ”、ＮＲ”Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ”、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ”、ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、ＮＲ”Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ”Ｒ”等を含む。また、アリール置換基は、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ”（ＣＨ２）ｑおよび（ＣＨ２）ｐＣＯ２ＮＲ”（ＣＨ２）ｑを含み、ここに、ｐおよびｑは独立して０〜３の整数であり、そのメチレンユニットは、以下のタイプ：
【００４９】
【化２】
2010503669.tif 000004
【００５０】
の置換アリールを与える１，２配置で結合する。
【００５１】
前記の置換基に関して、各基Ｒ”は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであることができ、または（Ｒ”（Ｒ”））が窒素原子に結合する場合、Ｒ”およびＲ”は一緒になって、４〜８−員の窒素ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、該ヘテロシクロアルキル環は、例えば、１以上のさらなる−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｎ（アリール）−基により所望により割り込まれていてもよい。
【００５２】
本明細書に用いた「＊」は、分子内の非ラセミ立体異性中心の存在を示し、ここに、一つの立体異性体形態（ＲまたはＳ）が優勢であるが、この中心での絶対配置は最終的に確立されていない。これは、星印の炭素原子の分子立体配置が５０％を超えるＲまたは５０％を超えるＳであるということにより同等に表される。より好ましくは、化合物またはその立体異性体中心は「実質的に富化される」、およびさらにより好ましくは、実質的にエナンチオマー的に純粋である。
【００５３】
本明細書に用いた「実質的に富化される」なる用語は、立体異性体または立体異性中心をいう場合に、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、依然としてより好ましくは少なくとも約９０％の一つの立体異性体または一つの立体異性中心が混合物中で優勢であることを示し、少なくとも約９５％の一つの立体異性体または一つの立体異性中心がさらにより好ましい。いくつかの好ましい具体例において、化合物は、「実質的にエナンチオマー的に純粋」であり、すなわち、少なくとも約９７．５％、より好ましくは約９９％、さらにより好ましくは約９９．５％の一つの立体異性体形態が優勢である。例えば、一つの立体異性中心を有する化合物は、単一炭素原子についての原子の空間的配置においてのみ異なる２つの立体異性形態（ＲまたはＳ）のうちの１つにより表し得る。その「＊」は、不等量の２つの異性体を示す。化合物が２以上の立体異性中心を有する場合に、星印により示された各中心は、個々に評価される。少なくとも１つの中心を生じる一つの立体異性形態（ＲまたはＳ）の優勢は、本明細書に供された定義内の非ラセミと考えられる。可能な非ラセミ化合物の範囲は、立体異性体形態が単一のキラル中心で優勢であり、すべての組合せおよびサブコンビネーションを含む点から、化合物中のすべての立体異性中心が各々独立してＲまたはＳである化合物まで延長され、および化合物中のすべての立体異性中心が各々独立してＲまたはＳである化合物を含める。
【００５４】
「＊」の使用は、例えば、４＊のごとき化合物の識別番号において表すことができ、それはその識別された化合物の少なくとも１つのキラル中心の立体化学的配置が確立されていないことを示す。特定の中心は、例えば、以下の構造においてのごとく、「＊」を当該キラル中心に隣接して配置することにより構造内で識別される。
【００５５】
【化３】
2010503669.tif 000005
【００５６】
いくつかの化合物において、いくつかのキラル中心が存在し得る。単一構造中の２つの星印「＊」の存在は、２つのラセミ対が存在し得るが、各対は他方の対に対してジアステレオマーであることを示す。従って、２つのキラル中心を有するエナンチオマーの第１の対は、配置、例えば、（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）を有し得る。次いで、第２の対は、配置、例えば、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）を有し得る。あるいは、相互にエナンチオマー関係を持つ２つだけの立体異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）対が最初に供された場合、星印は、エナンチオマーが、個々のエナンチオマーに富化された（部分的に分割される）または好ましくは完全に分割されたことを示し得る。
【００５７】
本明細書に用いた「リガンド」または「モジュレーター」とは、複合体を形成するために受容体に結合する化合物をいい、アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
【００５８】
「アゴニスト」とは、受容体に結合して、十分な薬理学的応答を誘発し得る複合体を形成する化合物をいい、それは、典型的には、関連する受容体の性質に特有であり、不活性および活性受容体間の平衡を改変し得る。
【００５９】
「部分的アゴニスト」とは、たとえ高い割合の受容体が化合物により占有されても、受容体に結合して、関連する受容体の性質に典型的には特有の十分な薬理学的応答の一部分だけを誘発し得る複合体を形成し得る化合物をいう。
【００６０】
「アンタゴニスト」とは、典型的には占有されていない受容体と同様に、受容体に結合して、いずれの応答も誘発し得ない複合体を形成し、かつ好ましくは不活性および活性の受容体間の平衡を改変しない化合物をいう。
【００６１】
「インバースアゴニスト」とは、受容体に結合して、受容体の不活性配置を優先的に安定化し得る複合体を形成し得る化合物をいう。
【００６２】
「プロドラッグ」とは、所望の反応部位に達する活性種の量を最大化するように特に設計され、所望の活性につきそれら自体が典型的には不活性または最小の活性であるが、生体内変換を介して生物活性代謝物に変換される化合物をいう。
【００６３】
「立体異性体」とは、同一化学構造を有するが、空間的に原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
【００６４】
「Ｎ−オキシド」とは、ヘテロ芳香族環または第３級アミンのいずれかの塩基性窒素原子を酸化して、正の形式電荷を持つ第４級窒素および負の形式電荷を持つ結合酸素原子を与える化合物をいう。
【００６５】
「水和物」とは、分子形態の水と会合している本明細書に記載された化合物をいい、ここに、Ｈ−ＯＨ結合は開裂せず、例えば、式Ｒ・Ｈ２Ｏ［式中、Ｒは本明細書に記載された化合物である］により表され得る。所与の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）等を含めた１を超える水和物を形成し得る。
【００６６】
本明細書に用いた「ハロアルコキシ」とは、該アルコキシのアルキル基の１、好ましくは２個またはそれを超える水素をハロ原子により置換したアルコキシ基をいい、アルコキシ、アルキルおよびハロは各々従前に定義されている。
【００６７】
本明細書に用いた「溶媒和物」とは、分子形態の溶媒と会合している、すなわち、溶媒が配位結合する本発明の化合物をいい、例えば、Ｒが本発明の化合物である式Ｒ・（溶媒）により表され得る。所与の化合物は、一溶媒和物（Ｒ・（溶媒））または、例えば、二溶媒和物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（Ｒ・３（溶媒））等を含めたポリ溶媒和物（Ｒ・ｎ（溶媒））（式中、ｎは＞１の整数である）、または例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）等（式中、ｎは整数である）のごとき半溶媒和物を含めた１を超える溶媒和物を形成し得る。本明細書における溶媒は、混合溶媒、例えば、メタノール／水を含み、従って、溶媒和物は、溶媒和物内に１以上の溶媒を組込み得る。
【００６８】
本明細書に用いた「酸水和物」とは、１以上の塩基部分を有する化合物と１以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との会合、または１以上の酸部分を有する化合物と１以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との会合を介して形成され得る複合体をいい、該複合体は、水和物を形成するように水分子とさらに会合し、該水和物は従前に定義され、Ｒは前記に記載された本明細書中の複合体を表す。
【００６９】
本明細書に用いた「医薬上許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体をいい、ここに、その親化合物は、その酸または塩基を調製することにより修飾される。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのごとき塩基性残基の無機または有機酸の塩；カルボン酸のごとき酸性残基のアルカリまたは有機塩；等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のごとき無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のごとき有機酸から調製された塩を含む。これらの生理学的に許容される塩は、当該技術分野において知られた方法、例えば、水性アルコール中で過剰の酸で遊離アミン塩基を溶解する、あるいは水酸化物のごときアルカリ金属塩基またはアミンで遊離カルボン酸を中和することにより調製される。
【００７０】
本明細書の全体に渡って記載された化合物は、代替形態で用いるかまたは調製できる。例えば、多数のアミノ含有化合物は、酸付加塩として用いるかまたは調製できる。しばしば、かかる塩は、化合物の単離および取扱の特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に依存して、本明細書に記載された化合物は、例えば、それらの塩酸塩またはトシラートの塩として用いるかまたは調製できる。また、同形の結晶性形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物および酸性塩水和物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７１】
本明細書に記載されたある種の酸性または塩基性の化合物は双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含めた化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。塩基性窒素原子および酸性基の双方を含む化合物が、しばしばそれらの両性イオンの形態で平衡して存在することは当該技術分野においてよく知られている。かくして、例えば、塩基性窒素および酸性基の双方を含む、本明細書の全体に渡って記載された化合物のいずれもが、それらの対応する双性イオンへの参照を含む。
【００７２】
「有効量」とは、特定の疾患、障害、状態または副作用の症状を抑制、予防および治療する、または（健康な患者における認知機能の強化のごとき）所望の状態または効果を強化するのに治療上有効であり得る本明細書に記載された化合物の量をいう。かかる疾患、障害、状態および副作用は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、軽度の認知障害、加齢性認知低下、血管性認知症、パーキンソン病痴呆、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ストローク、外傷性脳損傷、エイズ関連痴呆、統合失調症、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病との関連の有無によるアルツハイマー病のレビー小体変異、コルサコフ障害ならびにそれらの組合せを含む。「有効量」なる用語は、認知機能障害に対して活性な化合物に関連して用いた場合、認知機能障害と典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の治療または予防をいう。
【００７３】
本明細書に用いた「医薬上許容される」とは、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答または合理的な利益／リスク比に相応した他の問題もしくは合併症なくして、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、適切な医学的判断の範囲内のそれらの化合物、物質、組成物および／または投薬をいう。この用語は、特に、獣医的使用を包含する。
【００７４】
本明細書に用いた「と組み合わせた」「併用療法」および「組合せ生成物」とは、ある具体例において、例えば、式ＩＶ、ＶＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物を含めた本発明の化合物ならびに、例えば、オピオイド、麻酔薬（例えば、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドのごとき）、抗パーキンソン剤（例えば、運動障害、特に、パーキンソン病を処置する場合）、抗うつ薬（例えば、気分障害、特に、鬱病の処置の場合）、失禁の処置（例えば、泌尿生殖器路障害の治療または予防の場合）のための薬剤、神経痛および神経因性疼痛を含めた痛みの処置のための剤および／または他の所望による成分（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔剤およびその混合物を含む）を含めた１以上のさらなる剤の患者への共投与をいう。組み合わせて投与される場合、各成分は異なる時点でいずれの順序でも同時または順次に投与され得る。かくして、各成分は、所望の治療効果を供するように別々であるが、時間的に十分に緊密に投与し得る。
【００７５】
本明細書に用いた「投与単位」とは、処置される特定の個体についての単一用量として適した物理的に区別される単位をいう。各単位は、必要とされる医薬担体と関連した所望の治療効果を生成するように計算された事前決定された量の活性化合物を含有し得る。本発明の投与単位形態についての詳細は、（ａ）活性化合物および達成されるべき特定の治療効果のユニークな特性、および（ｂ）かかる活性化合物を配合する技術における固有の制限によって指示され得る。
【００７６】
「ストローク」とは、脳への酸素の不足による状態をいう。
【００７７】
「麻酔状態」とは、触覚感受性またはいずれかの他の感覚の損失だけではなく、痛みの感覚の損失を含めた感情または感覚の損失の状態をいい、手術または他の痛みを伴う手順の実行を可能とすることが誘導され、特に、記憶喪失、鎮痛、筋弛緩および鎮静を含む。
【００７８】
「器官および細胞の生存を改善する」とは、最小に許容されるレベルの器官または細胞の生存の維持および／または改善をいう。
【００７９】
本明細書に用いた「患者」とは、哺乳動物を含めた動物、好ましくはヒトをいう。
【００８０】
「副作用」とは、特に、その投与により利益を得ようと努めたもの以外の組織または器官系に対する薬物により生成された有害作用としての、薬剤または手段を用いるもの以外の結果をいう。例えば、オピオイドの場合には、「副作用」なる用語とは、例えば、便秘、悪心、嘔吐、呼吸困難およびそう痒のごとき状態をいい得る。
【００８１】
いずれかの変数がいずれかの構成またはいずれかの式に１回を超えて発生した場合、各発生におけるその定義は、すべての他の発生でのその定義に独立している。かかる組合せが安定な化合物を生じさせる場合にだけ、置換基および／または変数の組合せは許容できる。
【００８２】
本明細書に正しくかつ正確に用いた化学式および名称は、基礎をなす化合物を反映すると考えられる。しかしながら、本発明の性質および価値は、全体的または部分的に、これらの式の理論的な正確さに依存しない。かくして、本明細書に用いた式ならびに、対応して示した化合物に起因する化学名は、かかる立体化学が明確に定義される場合を除いて、いずれかの特定の互変異性体形態、またはいずれかの特定の光学的または幾何的異性体にそれが制限されることを含めて何ら本発明を限定することを意図するものではないと理解される。
【００８３】
ある好ましい具体例において、本発明の化合物、医薬組成物および方法は、末梢性のδ−オピオイドのモジュレーター化合物を含み得る。「末梢性」なる用語は、化合物が、主として、中枢神経系外の生理的な系および成分に作用することを示す。好ましい形態において、本発明の方法に使用した末梢性のδオピオイドのモジュレーター化合物は、低下したおよび好ましくは実質的にないＣＮＳ活性を示しつつ、胃腸組織のごとき末梢組織に関して高レベルの活性を示す。本明細書に用いた「ＣＮＳの活性が実質的にない」なる語句は、本方法に使用した化合物の約５０％未満の薬理学的活性がＣＮＳにおいて示され、本法に用いた化合物の好ましくは、約２５％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％未満、最も好ましくは０％の薬理学的活性がＣＮＳにおいて示されることを意味する。
【００８４】
さらに、本発明のある具体例において、δオピオイドのモジュレーター化合物が、実質的に血液脳関門を通過しないことが好ましい。本明細書に用いた「実質的に通過しない」なる語句は、本方法に使用された化合物の約２０重量％未満が血液脳関門を通過し、その化合物の好ましくは１５重量％未満、より好ましくは１０重量％未満、さらにより好ましくは５重量％未満および最も好ましくは０重量％が血液脳関門を通過することを意味する。選択された化合物は、ＣＮＳ浸透、例えば、ｉ．ｖ．投与後の血漿および脳レベルを決定することにより評価できる。
【００８５】
結果的に、一つの具体例において、本発明は、
有効量の式ＩＶ：
【００８６】
【化４】
2010503669.tif 000006
【００８７】
［式中：
Ｙ２は単結合または−［Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）］ｋ−；
各Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｗ２は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール，アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリール；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ｒ２５はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、−（ＣＨ２）−アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル、またはＲ２３およびＲ２５はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に、４〜８−員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ２４およびＲ２５はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に、４〜８−員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
各ｋは独立して１、２または３；
ｐは０、１、２または３；
ｓは０、１、２または３、但し、ｐおよびｓの合計は≦４である；
Ａ２およびＢ２は各々独立してＨまたはアルキル、または一緒に二重結合を形成し；
ＧはＨまたはアルキル；
Ｘ２は−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−、−Ｏ−または−Ｓ−；
Ｒ２６はＨ、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、−（ＣＨ２）−アルキニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄまたは−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６〜１０−員のアリールを形成する］で表される化合物；またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドをそれを必要とする患者に投与する
工程を含む認知機能を強化する方法に指向される。
【００８８】
本発明の方法のある具体例において、
（ａ）Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になって、以下：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ
−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｈ、
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、および
Ｃ１−４  アルコキシ、後者の２つは、所望により１以上のハロゲンまたはＣ１−４  アルコキシで置換されていてもよく；
よりなる群から選択される０〜３個の基で置換された６〜１０−員のアリール環を形成し；
Ｗ２は、以下：
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１以上のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１以上のハロゲンまたはＣ３−６  シクロアルキルで所望により置換されていてもよい  Ｃ１−６  アルコキシ、
Ｃ２−６  アルケニルオキシ、
Ｃ２−６  アルキニルオキシ、
Ｃ３−６  シクロアルキルオキシ、
Ｃ６−１２  アリールオキシ、
アラルコキシ、
ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアラルコキシ、
アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＳＨ、
−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ２、
−Ｎ＝Ｃ（アリール）２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
１以上のハロゲンで所望により置換されていてもよい−ＯＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキルで所望により置換されていてもよい−ＯＳ（＝Ｏ）２−Ｃ６−１２  アリール、
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル，
−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｈ、および
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ
よりなる群から選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであり；
ｐおよびｓは各々１、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２３、Ｒ２４およびＧは各々Ｈ、
Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成し、
Ｙ２は単結合；および
Ｘ２は−Ｏ−である場合；
Ｒ２５は、
【００８９】
【化５】
2010503669.tif 000007
【００９０】
［式中、ｔは１〜２０の整数である］以外であり；および
（ｂ）Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になって、以下：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルキル、および  
Ｃ１−４  アルコキシ、後者の２つは、所望により１以上のハロゲンまたはＣ１−４  アルコキシで置換されていてもよい
よりなる群から選択される０〜３個の基で置換されたフェニル環を形成し；
Ｗ２は、非置換ナフチル、または以下：
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６  アルコキシ、
フェニル，
フェノキシ、
１，３−ベンゾジオキサゾリルまたは２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキサゾリルフルオロ、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および
ピロリルピロリルよりなる群から選択される０〜３個の基で置換されたフェニル環であり；
ｐおよびｓは各々１、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２３、Ｒ２４およびＧは各々Ｈ、
Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成し、
Ｙ２は単結合；および
Ｘ２は−Ｏ−である場合；
Ｒ２５はＨまたはメチル以外であり；および但し、
（ｃ）Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になって非置換フェニルを形成し、
Ｗ２は、以下：
フルオロ、
ヒドロキシ、
１以上のフルオロで所望により置換されていてもよいＣ１−６  アルコキシ、
Ｃ２−６  アルケニルオキシ、および
−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
よりなる群から選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであり、
ｐおよびｓは各々１，
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ２３、Ｒ２４およびＧは各々Ｈ，
Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成し，
Ｙ２は単結合；および
Ｘ２は−Ｏ−である場合；
Ｒ２５はＨまたはベンジル以外である。
【００９１】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｙ２は単結合である。
【００９２】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、より好ましくは、Ｘ２は−Ｏ−である。
【００９３】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｗ２はアリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリール、より好ましくは、Ｗ２はアリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリールである。式ＩＶの化合物のある具体例において、Ｗ２における該アリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルヘテロアリールアリールは、所望によりアルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの少なくとも１つで置換されていてもよい。式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｗ２は：
【００９４】
【化６】
2010503669.tif 000008
【００９５】
ここに、Ｗ２は、所望により、アルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの少なくとも１つで置換されていてもよく；およびＬはＨまたはアルキルである。式ＩＶの化合物のある具体例において、Ｗ２は：
【００９６】
【化７】
2010503669.tif 000009
【００９７】
好ましくは、Ｗ２は：
【００９８】
【化８】
2010503669.tif 000010
【００９９】
である。
【０１００】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、少なくとも１つのＲ２３およびＲ２４はＨ、好ましくは，Ｒ２３およびＲ２４は各々Ｈである。
【０１０１】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｒ２５はＨ、アルキル、−（ＣＨ２）−アルケニル、−（ＣＨ２）−アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル、好ましくは、Ｒ２５はＨまたはアルキルである。
【０１０２】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは各々独立してＨまたはメチル、より好ましくは、少なくとも１つのＲｃ，Ｒｄ，ＲｅおよびＲｆはＨであり、さらにより好ましくは、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは各々Ｈである。
【０１０３】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、ｐは１または２、好ましくは，ｐは１である。
【０１０４】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、ｓは１である。
【０１０５】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、６〜１０−員のアリール環を形成し、好ましくは、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、６−員のアリール環を形成する。
【０１０６】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、ＧはＨである。
【０１０７】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ａ２およびＢ２は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくは，Ａ２およびＢ２は各々Ｈである。
【０１０８】
式ＩＶの化合物の好ましいある具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒になってそれらが結合する炭素原子間で二重結合を形成する。  
【０１０９】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＶＩ：
【０１１０】
【化９】
2010503669.tif 000011
【０１１１】
［式中、ｐは０、１または２；
ｓは０、１または２；および  
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］
で表される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１１２】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩ：
【０１１３】
【化１０】
2010503669.tif 000012
【０１１４】
［式中、ｐは０または２；および
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］
で表される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１１５】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【０１１６】
【化１１】
2010503669.tif 000013
【０１１７】
［式中、ｐは０または２；および
Ｘ２はＯまたはＣＨ２である］で表される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１１８】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＩＸ：
【０１１９】
【化１２】
2010503669.tif 000014
【０１２０】
［式中、Ｘ２はＯまたはＣＨ２；
Ｑ１およびＱ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ここに、Ｑ１またはＱ２の少なくとも１つはＨ；
Ｒ２５はＨまたはメチル；
Ａ２およびＢ２はＨであるか、またはそれらが一緒になって二重結合を形成し；
Ｗ２は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＮＲｇＲｈ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｉＳＯ２Ｒｊよりなる群から選択された１〜３個の置換で各々置換されたフェニルまたはピリジニル環；
ＲｇおよびＲｈはＨまたはアルキル、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；および
ＲｉおよびＲｊはＨまたはアルキルである］
で表される化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１２１】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式Ｘ：
【０１２２】
【化１３】
2010503669.tif 000015
【０１２３】
［式中、
Ｘ２はＯまたはＣＨ２；
Ｑ１およびＱ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ここに、Ｑ１またはＱ２の少なくとも１つはＨ；
Ｒ２５はＨまたはメチル；
Ａ２およびＢ２はＨであるか、またはそれらが一緒になって二重結合を形成し；
Ｗ２は、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＮＲｇＲｈ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｉＳＯ２Ｒｊよりなる群から選択された１〜３個の置換で置換されたフェニルまたはピリジニル環；
ＲｇおよびＲｈはＨまたはアルキル、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロシクロアルキル；および
ＲｉおよびＲｊはＨまたはアルキルである］
で表される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１２４】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＸＩ：
【０１２５】
【化１４】
2010503669.tif 000016
【０１２６】
で表される化合物である。
【０１２７】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩ：
【０１２８】
【化１５】
2010503669.tif 000017
【０１２９】
［式中、
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル置換アルコキシル、アミノカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）シクロアルキルアルキルまたは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである］で表される化合物である。
【０１３０】
好ましいある具体例において、式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩ：
【０１３１】
【化１６】
2010503669.tif 000018
【０１３２】
［式中、Ａ２およびＢ２は各々独立してＨまたはアルキルである］
で表される化合物である。
【０１３３】
好ましいある方法において、式ＩＶの化合物は、式ＸＩＶ：
【０１３４】
【化１７】
2010503669.tif 000019
［式中、
Ｗ２は、アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換され； 
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、但し、Ｒ２３およびＲ２４の少なくとも１つはアルキルであり；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；および
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−である］
で表される化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドである。
【０１３５】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、Ｗ２はアリールまたはヘテロアリールである。Ｗ２がアリールである場合、そのアリール環は好ましくはフェニルである。Ｗ２がヘテロアリールである場合、そのヘテロアリール環は好ましくはピリジルである。
【０１３６】
前記のように、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換される。好ましい具体例において、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択される１〜２個の基で置換される。より好ましくは、Ｗ２は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルおよび／またはヒドロキシルで置換される。
【０１３７】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、Ｗ２は、
【０１３８】
【化１８】
2010503669.tif 000020
【０１３９】
であり、より好ましくは：
【０１４０】
【化１９】
2010503669.tif 000021
【０１４１】
である。
【０１４２】
Ｗ２がＮ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換された具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルである。
【０１４３】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、ｐは１である。
【０１４４】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０１４５】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１４６】
式ＸＩＶ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチルである。好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の一方はＨであって、他方はアルキルである。
【０１４７】
好ましい具体例において、式ＸＩＶの化合物は、以下の式ＸＶ：
【０１４８】
【化２０】
2010503669.tif 000022
【０１４９】
を有し、
式ＸＶＩの化合物がより好ましい：
【０１５０】
【化２１】
2010503669.tif 000023
【０１５１】
好ましい具体例において、式ＸＩＶの化合物は：
【０１５２】
【化２２】
2010503669.tif 000024
【０１５３】
であり、より好ましくは：
【０１５４】
【化２３】
2010503669.tif 000025
【０１５５】
である。
【０１５６】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＶＩＩ：
【０１５７】
【化２４】
2010503669.tif 000026
【０１５８】
［式中：
Ｗ２はアリールまたはヘテロアリール、ここに、そのアリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから独立して選択された０〜３個の基で置換された６−員のアリール環を形成する］で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
式ＸＶＩＩで表される好ましいある具体例において：
Ｗ２がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、Ｘ２がＯであって、Ａ２およびＢ２が一緒に二重結合を形成する場合、Ｊ２のアリール環は、ハロおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル（ここに、アルキル基はＣ２−Ｃ６アルキルである）から独立して選択された少なくとも１つの基で置換され；および
式ＸＶＩＩの化合物は：
【０１５９】
【化２５】
2010503669.tif 000027
【０１６０】
以外である。
【０１６１】
式ＸＶＩＩの好ましい具体例において、Ｗ２はアリールまたはヘテロアリールである。Ｗ２がアリールである場合、そのアリール環は好ましくはフェニルである。Ｗ２がヘテロアリールである場合、そのヘテロアリール環は好ましくはピリジルである。
【０１６２】
前記のように、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換される。好ましい具体例において、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された１〜２個の基で置換される。より好ましくは、Ｗ２は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルおよび／またはヒドロキシルで置換される。
【０１６３】
式ＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２は：
【０１６４】
【化２６】
2010503669.tif 000028
【０１６５】
である。
【０１６６】
Ｗ２がＮ−アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換された具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、そのアルキル基はエチルである。
【０１６７】
式ＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１６８】
式ＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０１６９】
式ＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。
【０１７０】
式ＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６−員のアリール環、好ましくはフェニルを形成する。
【０１７１】
前記のように、Ｊ２は、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから独立して選択された０〜３個の基、好ましくは０〜２個、より好ましくは０〜１個の基で置換される。Ｊ２がハロで置換される具体例において、そのハロ基は好ましくはフルオロである。Ｊ２が−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルで置換される具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基、まだより好ましくはメチルまたはエチルである。
【０１７２】
好ましい具体例において、式ＸＶＩＩの化合物は、以下の式ＸＶＩＩＩ：
【０１７３】
【化２７】
2010503669.tif 000029
【０１７４】
［式中：
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ハロ、ヒドロキシまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである］を有する。Ｑ１またはＱ２がハロである具体例において、そのハロは好ましくはフルオロである。Ｑ１またはＱ２が−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルである具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基、まだより好ましくはメチルまたはエチルである。さらにより好ましくは、式ＸＶＩＩＩの化合物は、以下の式ＸＩＸ：
【０１７５】
【化２８】
2010503669.tif 000030
【０１７６】
を有する。
【０１７７】
好ましい具体例において、式ＸＶＩＩの化合物は、以下の構造を有する：
【０１７８】
【化２９】
2010503669.tif 000031
【０１７９】
ある具体例において、上記の化合物は、それらのＲおよびＳまたは（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーに分割でき、あるいはそれらの非ラセミ混合物のいずれかに部分的に分割できる。
【０１８０】
より好ましくは、式ＸＶＩＩの化合物は以下の構造を有する：
【０１８１】
【化３０】
2010503669.tif 000032
【０１８２】
さらにより好ましくは：
【０１８３】
【化３１】
2010503669.tif 000033
【０１８４】
ある具体例において、本発明は式ＸＸ：
【０１８５】
【化３２】
2010503669.tif 000034
【０１８６】
［式中、
Ｗ２はアリールまたはヘテロアリール、ここに、そのアリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ，または一緒に二重結合を形成し；
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に、０〜３個のヒドロキシまたはハロ基で独立して置換された６−員のアリール環を形成する］  
で表される化合物；またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
【０１８７】
好ましい具体例において、式ＸＸの化合物は４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，３’−ピロリジン］以外である。
【０１８８】
式ＸＸの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２はアリールまたはヘテロアリールである。Ｗ２がアリールである場合、アリール環は好ましくはフェニルである。Ｗ２がヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は好ましくはピリジルである。
【０１８９】
前記のように、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換される。好ましい具体例において、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された１〜２個の基で置換される。より好ましくは、Ｗ２は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルおよび／またはヒドロキシルで置換される。
【０１９０】
式ＸＸの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２は：
【０１９１】
【化３３】
2010503669.tif 000035
【０１９２】
である。
【０１９３】
Ｗ２がＮ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換される具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは、２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルである。
【０１９４】
式ＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０１９５】
式ＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１９６】
式ＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。
【０１９７】
式ＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に６−員のアリール環、好ましくはフェニルを形成する。
【０１９８】
前記のように、Ｊ２は、０〜３個、好ましくは０〜２個、より好ましくは０〜１個のヒドロキシまたはハロ基、より好ましくは依然として、０〜１個のヒドロキシ基で独立して置換される。
【０１９９】
好ましい具体例において、式ＸＸの化合物は、以下の式ＸＸＩ：
【０２００】
【化３４】
2010503669.tif 000036
【０２０１】
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ヒドロキシまたはハロである］
を有する。
Ｑ１およびＱ２の少なくとも１つがハロである具体例において、ハロは好ましくはフルオロである。
【０２０２】
好ましい具体例において、式ＸＸの化合物は、以下の構造を有する：
【０２０３】
【化３５】
2010503669.tif 000037
【０２０４】
別法の具体例において、本発明は、ＸＸＩＩ：
【０２０５】
【化３６】
2010503669.tif 000038
【０２０６】
［式中：
Ｗ２はアリールまたはヘテロアリール、ここに、そのアリールまたはヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）；アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ−アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルおよびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換された６−員のアリール環を形成する］
で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
【０２０７】
式ＸＸＩＩの化合物のある好ましい具体例において、
Ｗ２がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロプ−２−イルアミノカルボニルフェニルまたはパラ−ペント−３−イルアミノカルボニルフェニルであり、Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈであって、ＡおよびＢが各々Ｈまたは一緒に二重結合を形成する場合、Ｊ２は非置換のフェニルまたはアニシル以外であり、
Ｗ２が：
【０２０８】
【化３７】
2010503669.tif 000039
【０２０９】
であり、Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈであって、ＡおよびＢは一緒に二重結合を形成する場合、Ｊ２は非置換のフェニル以外である。
【０２１０】
式ＸＸＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２がアリールまたはヘテロアリールである。Ｗ２がアリールである場合、アリール環は好ましくはフェニルである。Ｗ２がヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は好ましくはピリジルである。
【０２１１】
前記のように、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された０〜３個の基で置換される。好ましい具体例において、Ｗ２は、ヒドロキシ、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、Ｎ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））およびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択された１〜２個の基で置換される。より好ましくは、Ｗ２は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルおよび／またはヒドロキシルで置換される。
【０２１２】
式ＸＸＩＩの好ましい化合物において、Ｗ２は、
【０２１３】
【化３８】
2010503669.tif 000040
【０２１４】
である。
【０２１５】
Ｗ２がＮ-アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換された具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、さらにより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルである。
【０２１６】
式ＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、まだより好ましくはＨである。
【０２１７】
式ＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｊ２がそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、６−員のアリール環、好ましくはフェニルを形成する。
【０２１８】
前記のように、Ｊ２は、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択される０〜３個の基、好ましくは０〜２個の基で置換される。Ｊ２がアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルまたはＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換さえる具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基が好ましい。特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルまたはエチルである。Ｊ２がハロで置換される具体例において、ハロ基は好ましくはフルオロである。
【０２１９】
式ＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、化合物は、以下の式ＸＸＩＩＩ：
【０２２０】
【化３９】
2010503669.tif 000041
【０２２１】
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））である］を有する。好ましいある具体例において、Ｑ１またはＱ２の少なくとも１つはＨ、より好ましくは、Ｑ１またはＱ２の一方はＨである。Ｑ１またはＱ２がアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ−アルキルまたはＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））である具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルまたはエチルである。Ｑ１またはＱ２がハロである具体例において、ハロ基は好ましくはフルオロである。ある好ましい具体例において、Ｑ１またはＱ２の一方はＨである。
【０２２２】
好ましい具体例において、式ＸＸＩＩの化合物は、以下の式ＸＸＩＶ：
【０２２３】
【化４０】
2010503669.tif 000042
【０２２４】
を有する。
【０２２５】
好ましい具体例において、式ＸＸＩＩの化合物は、以下の構造：
【０２２６】
【化４１】
2010503669.tif 000043
【０２２７】
を有する。
【０２２８】
ある具体例において、上記の化合物は、それらのＲおよびＳ、または（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーのいずれかに分割でき、それらの非ラセミ混合物のいずれかに部分的に分割できる。
【０２２９】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＸＶ：
【０２３０】
【化４２】
2010503669.tif 000044
［式中：
Ｗ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−アリールで所望により置換されていてもよいアリール；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−；および
Ｊ２は、それが結合する炭素原子と一緒になった場合、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（-ＣＯＯＨ）および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換された６−員のアリール環を形成する］で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。好ましいある具体例において、式ＸＸＶの化合物は、４−フェニル−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］以外である。
【０２３１】
式ＸＸＶの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２はアリール、より好ましくはフェニルである。
【０２３２】
Ｗ２が−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルで置換される具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルである。
【０２３３】
Ｗ２が  または−Ｃ（＝Ｏ）−アリールで置換される具体例において、好ましくは、アリール基は、６−員のアリール環、より好ましくはフェニルである。
【０２３４】
式ＸＸＶ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０２３５】
式ＸＸＶ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０２３６】
式ＸＸＶ化合物の好ましい具体例において、ｐは１である。
【０２３７】
式ＸＸＶ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。
【０２３８】
式ＸＸＶ化合物の好ましい具体例において、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、６−員のアリール環、好ましくはフェニルを形成する。
【０２３９】
前記のように、Ｊ２は、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））から独立して選択される０〜３個の基、好ましくは０〜２個、さらにより好ましくは０〜１個の基で置換される。Ｊ２が、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルまたはＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換される具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルまたはエチルである。Ｊ２がハロで置換される具体例において、ハロ基は好ましくはフルオロである。  
【０２４０】
好ましい具体例において、式ＸＸＶの化合物は、以下の式ＸＸＶＩ：
【０２４１】
【化４３】
2010503669.tif 000045
【０２４２】
［式中：
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）または−Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-アルキルである］を有する。Ｑ１またはＱ２がアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルまたはＮ，Ｎ-ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））である具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基である。
【０２４３】
特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルまたはエチルである。Ｑ１またはＱ２がハロである具体例において、ハロ基は好ましくはフルオロである。
【０２４４】
好ましい具体例において、式ＸＸＶの化合物は以下の構造を有する：
【０２４５】
【化４４】
2010503669.tif 000046
【０２４６】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＸＶＩＩ：
【０２４７】
【化４５】
2010503669.tif 000047
【０２４８】
［式中：
Ｗ２はパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、それのフェニル基は、さらにテトラゾリル、Ｎ−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）およびアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）から独立して選択される１〜２個の基で所望によりさらに選択されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロまたはヘテロシクロアルキルである］で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
式ＸＸＶＩＩの化合物のある具体例において：
Ｑ１およびＱ２の一方がヒドロキシであって他方がＨ、またはＱ１およびＱ２の双方がヒドロキシである場合、Ｗ２のフェニル基は、テトラゾリル、Ｎ−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）およびアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）から選択される１〜２個の基でさらに置換され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈであって、Ｗ２のフェニル基が一つのヒドロキシでさらに置換される場合、Ａ２およびＢ２は各々Ｈであり；
Ｗ２がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２３およびＲ２４の少なくとも１つはＨ以外であり；  
Ｗ２がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｒ２３およびＲ２４は各々Ｈであって、Ｑ２がハロである場合、Ｑ１はＨまたはヒドロキシ以外であり；
Ｗ２がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈ、Ｑ１がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシであって、Ｑ２がＨである場合、Ａ２およびＢ２は各々Ｈであり；および  
Ｗ２がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニル、Ｒ２３およびＲ２４が各々Ｈであって、Ｑ１がＨまたはＯＨである場合、Ｑ２はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシである。  
【０２４９】
式ＸＸＶＩＩの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２はパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである。前記のように、Ｗ２は、テトラゾリル、Ｎ−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）およびアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）から独立して選択された１〜２個の基で所望によりさらに置換されていてもよい。Ｗ２が１〜２個の基で置換された好ましい具体例において、Ｗ２は好ましくはヒドロキシで置換される。  
【０２５０】
式ＸＸＶＩＩの好ましい具体例において、Ｗ２は：
【０２５１】
【化４６】
2010503669.tif 000048
【０２５２】
Ｗ２がＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル））で置換される具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルである。
【０２５３】
式ＸＸＶＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。
【０２５４】
式ＸＸＶＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロまたはヘテロシクロアルキルである。    Ｑ１またはＱ２がアルコキシである具体例において、そのアルコキシは好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ、より好ましくはＣ１アルコキシ、さらにより好ましくは、メトキシである。Ｑ１またはＱ２がハロである具体例において、そのハロは好ましくはフルオロである。Ｑ１またはＱ２がヘテロシクロアルキルである具体例において、そのヘテロシクロアルキルは好ましくは５−または６−員環ヘテロシクロアルキル、より好ましくはピロリジニルまたはモルホリニルである。Ｑ１またはＱ２がハロアルコキシである具体例において、そのアルコキシは、１以上の、好ましくは２以上のフルオロ原子で置換される。
【０２５５】
好ましい具体例、式ＸＸＶＩＩの化合物において、その化合物は構造：
【０２５６】
【化４７】
2010503669.tif 000049
【０２５７】
を有する。
【０２５８】
いくつかの好ましい具体例において、式ＸＸＶＩＩの化合物は構造：
【０２５９】
【化４８】
2010503669.tif 000050
［式中、「＊」は前記に記載のごときキラル中心を示す］
を有する。好ましいある具体例において、その化合物は実質的にエナンチオマー的に純粋である。
【０２６０】
代替的な具体例において、本発明は、式ＸＸＶＩＩＩ：
【０２６１】
【化４９】
2010503669.tif 000051
［式中：
Ｄは：
【０２６２】
【化５０】
2010503669.tif 000052
【０２６３】
Ｋはカルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）またはＮ−アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル））；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は各々独立してＨまたはアルキル；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；および
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−である］で表される化合物；
またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
【０２６４】
式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｄは：
【０２６５】
【化５１】
2010503669.tif 000053
【０２６６】
より好ましくは：
【０２６７】
【化５２】
2010503669.tif 000054
【０２６８】
である。
【０２６９】
Ｋが−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アルキル）またはＮ−アルキルアミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ（アルキル））である式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、そのアルキル基は、独立して好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルである。
【０２７０】
Ｋが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルまたはアルキルテトラゾリルである式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、そのアルキル基は、独立して、好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは１〜２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はメチルまたはエチルである。
【０２７１】
Ｋがヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、ヘテロアリール基は好ましくは５−員環ヘテロアリール、より好ましくはテトラゾリル環である。
【０２７２】
式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０２７３】
式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、ｐは１である。
【０２７４】
式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０２７５】
式ＸＸＶＩＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の一方はＨであって、他方はアルキルである。
【０２７６】
好ましい具体例において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は構造：
【０２７７】
【化５３】
2010503669.tif 000055
【０２７８】
を有する。
【０２７９】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＸＩＸ：
【０２８０】
【化５４】
2010503669.tif 000056
【０２８１】
［式中：
Ｗ２はパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルアリールまたはパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルヘテロアリールであり、Ｗ２のアリールまたはヘテロアリール環は、ヒドロキシおよびアルコキシから独立して選択される０〜２個の基で置換され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ、または一緒に二重結合を形成し；および
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−である］
で表される化合物；またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
【０２８２】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、Ｗ２がパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル-Ｚ）−アミノカルボニルアリールまたはパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル-Ｚ）−アミノカルボニルヘテロアリールである。Ｗ２がパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルアリールである場合、そのアリール環は好ましくはフェニルである。Ｗ２がパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は好ましくはピリジルである。
【０２８３】
前記のように、Ｗ２は、ヒドロキシおよびアルコキシから独立して選択された０〜２個の基で置換される。好ましい具体例において、Ｗ２は、ヒドロキシおよびアルコキシ、より好ましくはヒドロキシから独立して選択された０〜１個の基で置換される。
【０２８４】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、Ｗ２は、
【０２８５】
【化５５】
2010503669.tif 000057
【０２８６】
より好ましくは：
【０２８７】
【化５６】
2010503669.tif 000058
【０２８８】
より好ましくは依然として：
【０２８９】
【化５７】
2010503669.tif 000059
【０２９０】
である。
【０２９１】
Ｗ２がパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルアリールまたはパラ−Ｎ（アルキル），Ｎ（アルキル−Ｚ）アミノカルボニルヘテロアリールである具体例において、アルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個の炭素のアルキル基、依然としてより好ましくは２個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、そのアルキル基はエチルである。
【０２９２】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、ｐは１である。
【０２９３】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は一緒に二重結合を形成する。
【０２９４】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０２９５】
式ＸＸＩＸ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチルである。好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の一方はＨであって、他方はアルキルである。
【０２９６】
ある具体例において、式ＸＸＩＸの化合物は、構造：
【０２９７】
【化５８】
2010503669.tif 000060
【０２９８】
を有する。
【０２９９】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＸＸ：
【０３００】
【化５９】
2010503669.tif 000061
［式中：
Ｗ２は：
【０３０１】
【化６０】
2010503669.tif 000062
【０３０２】
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ，または一緒に二重結合を形成し；
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−；および
Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、ハロまたはハロアルコキシから独立して選択された１〜３個の基で置換された６−員のアリール環を形成する］
で表される化合物；またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
【０３０３】
式ＸＸＸの好ましいある具体例において、Ｗ２は：
【０３０４】
【化６１】
2010503669.tif 000063
【０３０５】
である場合、Ｊ２のアリール環は、少なくとも１つのハロアルコキシで置換される。
【０３０６】
式ＸＸＸの化合物の好ましい具体例において、Ｗ２は：
【０３０７】
【化６２】
2010503669.tif 000064
【０３０８】
である。
【０３０９】
式ＸＸＸ化合物の好ましい具体例において、ｐは１である。
【０３１０】
式ＸＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の一方はＨであって、他方はアルキルである。
【０３１１】
式ＸＸＸ化合物の好ましい具体例において、Ｊ２はそれが結合する炭素原子と一緒になった場合、６−員のアリール環、好ましくはフェニル環を形成する。Ｊ２がハロまたはハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された具体例において、ハロまたはハロアルコキシのハロ基は好ましくはフルオロである。
【０３１２】
好ましい具体例において、式ＸＸＸの化合物は、以下の式ＸＸＸＩ：
【化６３】
2010503669.tif 000065
［式中：
Ｑ１およびＱ２は各々独立してＨ，ハロまたはハロアルコキシであり、但し、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方はＨ以外である］を有する。Ｑ１またはＱ２がハロまたはハロアルコキシである具体例において、ハロまたはハロアルコキシのハロ基は好ましくはフルオロである。
【０３１３】
好ましい具体例において、式ＸＸＸの化合物は構造：
【０３１４】
【化６４】
2010503669.tif 000066
【０３１５】
を有する。
【０３１６】
別法の具体例において、本発明は、式ＸＸＸＩＩ：
【０３１７】
【化６５】
2010503669.tif 000067
［式中：
ＤはＮ（アルキル），Ｎ（アルキル）アミノカルボニルヘテロアリール；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は各々独立してＨまたはアルキル；
ｐは１または２；
Ａ２およびＢ２は各々Ｈ，または一緒に二重結合を形成し；および
Ｘ２は−ＣＨ２−または−Ｏ−である］
で表される化合物；またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物もしくはＮ−オキシドに指向される。
式ＸＸＸＩＩの化合物のある好ましい具体例において、Ｄが：
【０３１８】
【化６６】
2010503669.tif 000068
【０３１９】
であって、Ｘ２が−Ｏ−である場合、Ａ２およびＢ２は各々Ｈである。
【０３２０】
ＤがＮ（アルキル），Ｎ（アルキル）アミノカルボニルヘテロアリールである式ＸＸＸＩＩ化合物の具体例において、そのヘテロアリール基は好ましくはピリジルまたはチエニルである。
【０３２１】
ＤがＮ（アルキル），Ｎ（アルキル）アミノカルボニルヘテロアリールである式ＸＸＸＩＩ化合物の具体例において、そのアルキル基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３個のアルキル基、依然としてより好ましくは２〜３個の炭素のアルキル基である。特に好ましい具体例において、アルキル基はエチルまたはイソプロピルである。
【０３２２】
式ＸＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ａ２およびＢ２は各々Ｈである。
【０３２３】
式ＸＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０３２４】
式ＸＸＸＩＩ化合物の好ましい具体例において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２６は各々独立してＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨまたはメチル、さらにより好ましくはＨである。好ましいある具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の一方がＨであって、他方がアルキルである。
【０３２５】
ある具体例において、式ＸＸＸＩＩの化合物は構造：
【０３２６】
【化６７】
2010503669.tif 000069
【０３２７】
を有する。
【０３２８】
本発明の方法の好ましい具体例において、式ＩＶの化合物は、
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［６−フルオロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［５−メトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［５−ヒドロキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［１，２−ジヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−３−メチル−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−シクロプロピルメトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［−６−シクロプロピルメトキシ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−アミノカルボニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−プロピルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−メタンスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（５−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ピリド−２−イル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−エチルスルホニルアミノ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［６−メチルスルホニルアミノ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［５−メチル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（２−メチル−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（２−（３−カルボキシプロプ−１−イル）−テトラゾール−５−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−（１’−メチル−ピペリジン）］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブタノイル）−アミノ）フェニル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４＊−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４＊−［（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ピリド−５−イル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−プロピルアミノスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］−スピロ＊［６−メタンスルホニル−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−アゼパン］；ならびに  
その立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物およびＮ−オキシドよりなる群から好ましくは選択される。
【０３２９】
前記の教示のいずれにおいても、本明細書に記載された化合物は、本明細書に記載された式の一つの化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩水和物，Ｎ−オキシドもしくは同形の結晶形態のいずれでも有り得る。
【０３３０】
本発明の方法および組成物において使用する化合物は、プロドラッグ形態で存在し得る。本明細書に用いた「プロドラッグ」は、例えば、式ＩＶおよびＶＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物の記載のごとく、活性な親薬物を放出するいずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグは、医薬の多数の所望の特性（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造等）を増強することが知られているので、本明細書に記載された化合物は、所望ならば、プロドラッグ形態において送達し得る。かくして、本発明は、プロドラッグを含む組成物および方法を考える。本発明に使用した化合物のプロドラッグ、例えば、式ＩＶおよびＶＩ〜ＸＸＸＩＶのものは、日常的操作またはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで修飾が切断されるかかる方法において化合物に存在する官能基を修飾することにより調整し得る。
【０３３１】
結果的に、プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が、プロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸に各々切断されるいずれかの基に結合する本明細書に記載された化合物を含む。例は、限定されるものではないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体；ならびにメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のごときアルキル、炭素環、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。
【０３３２】
本明細書に記載された化合物は、１以上の非対称的に置換された炭素原子を含有し得、光学活性またはラセミ形態で単離し得る。かくして、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態および全ての幾何学異性体形態の構造が、特定の立体化学または異性体形態が特記されない限りは、意図される。かかる光学活性形態を調製および単離する方法は当該技術分野においてよく知られている。例えば、立体異性体の混合物は、限定されるものではないが、ラセミ形態の分割、通常の、逆相およびキラルのクロマトグラフィー、優先的な塩形成、再結晶等を含めた標準的な技術により、またはキラル出発物質からのキラル合成により、または標的キラル中心の周到な合成により分離し得る。
【０３３３】
本明細書に記載された化合物は、当業者によく知られた多数の方法で調製し得る。化合物は、例えば、本明細書に記載された、米国特許公開第２００５−０１５９４３８  Ａ１および２００６年３月３０日に出願された米国出願第１１／３９３，１３３号における方法により、および当業者により理解されたその変形により合成できる。本発明と関連して開示された全ての製法は、ミリグラム、グラム、複数グラム、キログラム、複数キログラムまたは商業的な工業的スケールを含めたいずれかのスケールで実行されると考えられる。
【０３３４】
容易に理解されるように、当該官能基は、合成の経過中に保護基を含み得る。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のごとき、選択的に付加でき、官能性から取り除くことができる化学的官能基としてそれ自体知られている。これらの基は、化合物中に存在して、かかる官能性を化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とさせる。いずれの様々な保護基も、本発明で使用し得る。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を含む。本発明により使用し得る他の好ましい保護基は、その開示をここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．および  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載され得る。
【０３３５】
本明細書に記載したδ−アゴニスト化合物は、患者の体内における活性薬剤と、薬剤の作用部位との接触を生じさせるいずれかの手段により投与し得る。化合物は、個々の治療薬剤として、または治療および／または予防薬剤の組合せにおいてのいずれかで、医薬と併せて使用に利用可能ないずれの通常の手段によっても投与し得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性薬剤として投与し得るか、またはそれらは、例えば、オピオイド鎮痛剤を含めた他の治療上活性な成分と組み合わせて用いることができる。かかる組合せにおいて、本明細書に記載した選択された化合物は、治療効果を達成するために必要とされるオピオイドの量を低下させることにより、嗜癖またはそう痒のごときオピオイドと関連した、有害な副作用の低減を提供しつつ、例えば、痛みの緩解のごとき等価またはさらに増強された治療活性を提供し得る。
【０３３６】
化合物は、好ましくは、例えば、その開示によりここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載された選択された投与経路および標準的な医薬上のプラクティスに基づいて選択された医薬担体と組み合わされる。
【０３３７】
医薬担体に加えて、本発明の化合物、例えば、式ＩＶおよびＶＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物は、コリンエステラーゼ阻害物質（アセチルコリンエステラーゼ阻害物質およびブチルコリンエステラーゼ阻害物質を含む）、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（ＮＡＭＥＮＤＡ（塩酸メマンチン）を含む）、βアミロイドモジュレーター、βアミロイド阻害物質、ニコチン性コリン作動剤、ニコチン受容体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）（例えば、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすＷＯ０１／８５１４５に開示されたものを含む）、エストロゲン剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ムスカリン様アゴニスト、神経伝達物質前駆体（例えば、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすＷＯ０１／２６６２３に記載されたフェニルアラニン、チロシンおよび／またはトリプトファン）、神経伝達物質再取込み阻害物質（例えば、セロトニン再取込み阻害物質（ＳＲＩ）、ノルエピネフィリン再取込み阻害物質（ＮＲＩ）、デュアルＮＲＩ／ＳＲＩおよびドーパミン再取込み阻害物質）、コエンザイムＱ１０、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ホスファチジルセリン、ビタミンＥおよびここに出典明示して本明細書の一部とみなすＷＯ２００５／０１９１５７に記載された他の剤ならびにその組合せよりなる群から選択される少なくとも第２の医薬活性化合物と共投与され得る。これらの第２の医薬活性化合物は、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすＷＯ０１／８５１４５に開示されたもののごとく、単独で用いた場合のレベルに一致したレベルで共投与し得る。
【０３３８】
適当なアセチルコリンエステラーゼまたはブチルコリンエステラーゼ阻害物質は、ドネピジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、タクリン（ＣｏｇｎｅｘＴＭ）、リバスチグミン（ＥｘｅｌｏｎＴＭ）、フィソスチグミン（ＳｙｎａｐｔｏｎＴＭ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）ＴＭ、メトリホネート（ＰｒｏｍｅｍＴＭ）、、キロスチグミン、トルセリン、チアトルセリン、シムセリン、チアシムセリン、ネオスチグミン、エセロリン、ジフロシロン、メスチノン、フペルジンＡおよびイコペジルを含む。
【０３３９】
適当なエストロゲン様剤は、エストラジオールまたはエストラジオールの医薬上許容される形態、エストロゲン、ラソフォキシフェン、ドロロキフェン、タモキシフェンおよびラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）を含む。
【０３４０】
適当なＳＥＲＭは、エストラジオール、エストロゲン、ラソフォキシフェン、ドロロキフェン、タモキシフェンおよびラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ）を含む。
【０３４１】
適当なムスカリン様アゴニストは、ミラメリン、キサノメリン、サブコメリン、アレコリン、オキソトレモリンおよびピロカルピン
【０３４２】
本明細書に記載された化合物は、選択された投与経路に適した様々な形態で哺乳動物宿主に、例えば、経口的にまたは非経口的に投与できる。非経口投与は、この点で以下の経路：静脈内、筋肉内、皮下、直腸、眼内、滑液内、経皮的を含めた経上皮、点眼、舌下およびバッカル；点眼、皮膚、眼、直腸および吸入エアゾールを介する鼻吸入を含めて局所的による投与を含む。
【０３４３】
活性化合物は、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な食用担体と経口投与もでき、それは硬いまたは柔いシェル・ゼラチンカプセル剤に入れることもでき、または、それは錠剤に圧縮もでき、または、それは治療食の食物に直接的に組み込むこともできる。治療的な経口投与では、活性化合物は賦形剤と組み込むこともでき、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー等の形態で用いることもできる。かかる組成物および調製物は、好ましくは、少なくとも０．１％の活性化合物を含むであろう。組成物および調製物中の活性化合物のパーセンテージ濃度は、もちろん、変更でき、例えば、単位重量の約２〜約６％であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好ましくは、適当な投与量が得られるようなものである。本発明による、好ましい組成物または調製物は、経口投与単位形態が約０．１〜約１０００ｍｇの活性化合物を含むように調製し得る。
【０３４４】
また、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、１以上の以下のもの：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸水素カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味剤；またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリー香料のごとき矯味剤を含み得る。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは前記タイプの材料に加えて、液体担体を含み得る。種々の他の材料は、コーティング剤としてまたはそうでなければ投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、砂糖または双方でコーティングし得る。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、およびチェリーまたはオレンジ香料のごとき色素および矯味剤を含み得る。もちろん、いずれかの投与単位形態を調製するのに用いたいずれの材料も、使用された量において好ましくは、医薬上純粋で、実質的に非毒性である。加えて、活性化合物は徐放性の調製物および製剤に組み込み得る。
【０３４５】
また、活性化合物は、非経口または腹腔内投与し得る。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と適当に混合した水中で調製できる。また、分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製できる。貯蔵および使用の通常の状態下では、これらの調製物は、保存剤を含み、微生物の増殖を防止し得る。
【０３４６】
注射使用に適した形態は、例えば、無菌液剤または分散剤、および無菌注射溶液または分散剤の即時調製のための無菌粉末を含む。すべての場合に、形態は、容易な注射可能性を提供するのに好ましくは無菌および流動性である。それは、製造および貯蔵の条件下で好ましくは安定し、細菌および菌類のごとき微生物の汚染作用に対して好ましくは保存されている。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、その適当な混合物、植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動度は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされた粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、種々抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合において、等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンの使用によって達成し得る。
【０３４７】
無菌注射溶液は、必要とされる前記列挙された種々の他の成分と、適当な溶媒中で、必要とされた量で、活性化合物を組み入れ、滅菌濾過することにより調製し得る。一般的に、分散剤は、前記列挙されたものから基礎的な分散媒体および必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに滅菌された活性成分を組み込むことにより調製し得る。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分の粉末＋その従前に無菌濾過された溶液からのいずれかのさらなる所望の成分を与える真空乾燥および凍結乾燥技術を含み得る。
【０３４８】
本発明の治療用化合物は、単独で、または医薬上許容される担体と組み合わせて患者に投与し得る。前記のごとく、有効成分および担体の相対的割合は、例えば、化合物の溶解性および化学的性質、選定された投与経路および標準的な医薬プラクティスにより決定し得る。
【０３４９】
予防または治療に最も適当であろう本明細書に記載した化合物の用量は、投与形態、選定された特定の化合物および処置下のその特定の患者の生理学的特性で変更されるであろう。一般的には、小用量を最初に用いて、必要ならば、その環境下で所望の効果が達成されるまで小増分により増加し得る。ラットを用いた生理学的試験に基づいた治療的ヒト用量は、一般的には、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、ならびに本明細書におかる範囲の全ての組合せおよびサブコンビネーションおよび特定の用量であり得る。あるいは、治療的ヒト用量は、約０．４ｍｇ〜約１０ｇ／ｋｇまたはそれより高く、１日１回〜数回にて種々の異なる用量で投与し得る。一般的には、経口投与は、より高用量を必要とする。
【０３５０】
処置における使用に必要な化合物またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけではなく、投与経路、処置される疾患の性質および患者の年齢および状態でも変更し得、最終的には、そのかかわる内科医または臨床医の裁量であろう。
【０３５１】
所望の用量は、所望の用量は、一回量または、例えば、１日当たり２、３、４またはそれを超えるサブ用量として適当な間隔で投与される分割用量として都合よく示し得る。サブ用量自体は、吸入器からの複数の吸入のごとき、または眼への複数の滴の適用によって、例えば、多数の区別される大まかに間隔を置いた投与にさらに分割し得る。
【０３５２】
また、用量は、当業者によく知られた技術によって化合物の放出制御によって提供し得る。
【０３５３】
また、本明細書に記載された化合物は、所望によるオピオイドに加えてまたはそれに代えて、および所望による医薬上許容される担体に加えて、他の所望による活性成分と処方し得る。他の活性成分は、限定されるものではないが、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、ステロイドおよび非ステロイド性の抗炎症剤を含めた抗炎症剤、麻酔剤およびその混合物を含む。かかるさらなる成分は、以下のいずれかを含む：
【０３５４】
ａ．抗菌剤
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシン・ウンデシレネート、硫酸ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジドおよびトブラマイシンのごときアミノ配糖体系；
【０３５５】
アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントテナート、フロルフェニコール、チアンフェニコールのごときアムフェニコール系；
【０３５６】
リファミド、リファンピン、リフォマイシンおよびリファキシミンのごときアンサマイシン系；
β−ラクタム；
イミペネムのごときカルバペネム系；
１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、フェフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジンおよびピブセファレキシンのごときセファロスポリン系；
【０３５７】
セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタンおよびセホキシチンのごときセファマイシン系；
アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナンのごときモノバクタム系；
フロモキセフおよびモキソラクラクタムのごときオキサセフェム系；
アミジノシリン、アミジノシリン、ピボキリル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシシリン、メタムピシシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドロヨージド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベネザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧ．プロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリンおよびチカルシリンのごときペニシリン系；
クリンダマイシンおよびリンコマイシンのごときリンコスミド系；
アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン（群）および誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシンおよびトロレアンドマイシンのごときマクロライド系；
アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン（群）、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（群）、バージニアマイシンおよび亜鉛バシトラシンのごときポリペプチド系；
スピサイクリン、クロールテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシシリンおよびテトラサイクリンのごときテトラサイクリン系；および
シクロセリン、ムピロシン、ツベリンのごとき他のもの。
【０３５８】
ｂ．合成抗菌剤
ブロジモピリム、テトロキソプリムおよびトリメトプリムのごとき２，４−ジアミノピリミジン系；
フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールおよびニトロフラントインのごときニトロフラン；
アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシンおよびトスフロキサシンのごときキノロン系およびそのアナログ；
アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ２−ホルミル−フルフィソミジン、Ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニラミド、マフェニド、４’−（メチル−フルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸  トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフィソミジンおよびスルフィソキサゾールのごときスルホンアミド系；
アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルフォン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルフォン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ’−ジガラクトシド、スルホキソンおよびチアゾールスルホンのごときスルホン系；
クロホクトール、ヘキセジン、マガイニンス、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチルエン−シトラート、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミンおよびキシボモールのごとき他のもの。
【０３５９】
ｃ．抗真菌剤（抗生物質）
アムホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシンのごときポリエン系；およびアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジンおよびビリジンのごとき他のもの。
【０３６０】
ｄ．抗真菌剤（合成物）
ナフチフィンおよびテルビナフィンのごときアリルアミン系；
ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾールのごときイミダゾール系；
フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールのごときトリアゾール系；
アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、トリセチン、ウジョチオンならびにウンデシレン酸のごとき他のもの。
【０３６１】
ｅ．抗緑内障剤  
ダピプラゾケ、ジクロルフェナミド、ジピベフリンおよびピロカルピンのごとき抗緑内障剤。
【０３６２】
ｆ．抗炎症剤
コルチコステロイド系、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メファナム酸、ニフルム酸のごときアミノアリールカルボン酸誘導体系；
アセメタシン、アンフェナク  シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソゼパク、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミドおよびトルメチンのごときアリール酢酸誘導体系；
ブチブフェンおよびフェンブフェンのごときアリール酪酸誘導体系；
クリダナク、ケトロラクおよびチノリジンのごときアリールカルボン酸系；
ブクロキス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸およびチアプロフェン酸のごときアリールプロピオン酸系；
メピリゾールのごときピラゾール系；
クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾンのごときピラゾロン系；
ブロモサリゲニン、フェンドサール、グリコールサリチレート、メサラミン、１−フチルサリチレート、オルサラジンおよびスルファサラジンのごときサリチル酸誘導体系；
ドロキシカム、イソキシカムおよびピロキシカムのごときチアジンカルボキサミド系；
ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン系、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステルおよび誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピホキシム、２−置換−４，６−ジ−三級−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−ｌ，３−ピリミジン、プロクアゾンおよびテニダプのごとき他のもの。
【０３６３】
ｇ．防腐剤
アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジンのごときグアニジン；
塩化ボミル、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、チモールヨード、トリクロカルバン、トリクロサンおよびトロクロセンカリウムのごときハロゲン群／ハロゲン化合物系；
フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾンのごときニトロフラン系；
アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチラート、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよび３’，４’，５−トリクロロサリチルアニリドのごときフェノール系；
アミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリンおよびスルファートのごときキノリン系；および
ホウ酸、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセタート、硫酸銅およびイクタモールのごとき他のもの。
【０３６４】
ｈ．抗ウイルス剤
２−アセチル−ピリジン  ５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドキスジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ＭＡＤＵ、ピリジノン、トリフルリジン、ビドラルビンおよびジドブドリンのごときプリン／ピリミジノン系；
アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン、ホスカメトナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシンス、トロマンタジンおよびキセナゾ酸のごとき他のもの。
【０３６５】
ｉ．神経痛／神経因性疼痛用薬剤
アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのごとき緩和なＯＴＣ（店頭）鎮痛薬。
コデインのごとき麻薬性鎮痛薬。
カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジンおよびフェニトインのごとき抗痙攣薬。
アミトリプチリンのごとき抗うつ薬。
【０３６６】
ｊ．鬱病処置用薬剤
フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラムおよびセルトラリンのごとき選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）。
【０３６７】
イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン・プロトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、アモキサピンおよびクロミプラミンのごとき三環系抗鬱薬。
【０３６８】
トラニルシプロミン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドのごときモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）。
【０３６９】
アモシキピン、マプロチリンおよびトラゾドのごとき複素環系。
ベンラファキシン、ネファゾドンおよびミルタザピンのごとき他のもの。
【０３７０】
ｋ．失禁処置用薬剤
プロパンテリンのごとき抗コリン作用薬。
オキシブチニン、トルテロジンおよびフラボキサートのごとき鎮痙薬。
イミプラミンおよびドキセピンのごとき三環系抗うつ薬。
トルテロジンのごときカルシウムチャネル拮抗薬。
テルブタリンのごときベータアゴニスト。
【０３７１】
１．抗パーキンソン病薬剤
デプレニル、アマンタジン、レボドーパおよびカルビドパ。
【０３７２】
実施例
本発明は、以下の特定の非限定の例への言及によって今や示されるであろう。有機合成の当業者ならば、本発明の化合物への依然として他の合成経路を認識し得る。本明細書に用いた試薬および中間体は、商業的に入手可能か、または標準的文献手順により調製し得る。
【０３７３】
表１、２および３にリストした例は、反応図式１〜５７により、ならびにさらに、ここに出典明示してその全開示を本明細書の一部とみなす米国特許公開第２００５−０１５９４３８  Ａ１号および２００６年３月３０日に出願した米国出願第１１／３９３，１３３号に記載のごとく調製し得る。
【０３７４】
化合物１Ａ−１Ｕの合成を反応図式１に概説する。２’−  ヒドロキシアセトフェノン誘導体１．１ａ−１．１ｍを室温での純粋なピロリジン（方法１Ａ）またはピロリジン（方法１Ｂ）の存在下の還流メタノール中で１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合して、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体１．３を供した。ケトン１．３のエノールトリフレート誘導体１．５への変換をトリフレート化試薬としてのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（方法１Ｃ）または活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム（方法１Ｄ）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１．５と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から商業的に入手可能）または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７のいずれかとのスズキタイプのカップリングは、化合物１．８を与え、酸性条件（方法１Ｅ：無水ＨＣｌ，ジエチルエーテル，室温または方法１Ｆ：純粋なトリフルオロ酢酸，室温）下、最終生成物（化合物１Ａ−１Ｔ）に変換した。三臭化ホウ素を用いた化合物１Ｇの脱メチル化は対応するフェノール誘導体（化合物１Ｕ）を供した。そのボロネート誘導体１．７を２，５−ジブロモピリジン１．９から４工程で調製した。ｎ−ブチルリチウムでの２，５−ジブロモピリジンの処理は、対応するリチウム化誘導体を与え、それを二酸化炭素と反応させて、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸１．１０を供した。塩化オキサリルでのカルボン酸誘導体１．１０の処理は塩化アシル１．１１を提供し、それをジエチルアミン１．１２と反応させて、５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−ピリジン１．１３を供した。臭化アリール１．１３の対応するボロン誘導体１．７への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４  およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記される）を用いて達成した。
【０３７５】
化合物２Ａ−２Ｆの合成を反応図式２に概説する。２’−５’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体２．１をピロリジン存在下還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合して、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体２．２を得、それをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．３を用いて、シリルエーテル誘導体２．４に変換した。ケトン２．４のエノールトリフレート誘導体２．５への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（方法１Ｃ）または活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム（方法１Ｄ）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２．５との４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニルボロン酸１．６  または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは化合物２．６を与えた。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液を用いる２．６のシリル保護基の除去はフェノール誘導体２．７を与え、それを酸性条件下で最終生成物の化合物２Ａおよび２Ｂに変換した。フェノール２．７からの各エーテル誘導体２．９の調製は、適当な臭化アルキル（２．８ａ，２．８ｂ）（方法２Ａ）またはヨウ化アルキル（２．８ｃ）試薬（方法２Ｃ）を用いるアルキル化反応により達成する。また、いくらかの場合には、エーテル誘導体２．９は、ミツノブ条件、すなわち、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（方法２Ｂ）の存在下でフェノール２．７と適当なアルコール（２．８ｄ，２．８ｅ）との縮合を用いてフェノール２．７から得た。塩酸でのＢｏｃ誘導体２．９の処理は、最終化合物２Ｃ−Ｆを供した。
【０３７６】
化合物３Ａ−ＡＣの合成を反応図式３に概説する。フェノール２．７のトリフレート誘導体３．１への変換は、トリフレート化試薬  Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。３．１のパラジウム触媒カルボニル化は酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）および一酸化炭素を用いたメタノールまたは混合液ジメチルスルホキシド／メタノール中で行い、メチルエステル３．２を供し、塩基性条件で加水分解してカルボン酸誘導体３．３を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸３．３と種々のアミン（３．４ａ−３．４ｑ）とのカップリングは、第１級、第２級および第３級アミド３．５を与えた。塩酸でのＢｏｃ誘導体３．２，３．３および３．５の処理は、最終化合物３Ａ−３Ｙを供した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および／またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２］、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下での種々のエチレングリコールジメチルエーテル中の種々の有機ホウ素試薬（３．６ａ−３．６ｄ）でのトリフレート誘導体３．１ａ（Ｘ＝ＣＨ）のスズキタイプのカップリングは、化合物３．７を与え、それを酸性条件下で最終生成物（化合物３Ｚ−３ＡＣ）に変換した。
【０３７７】
化合物４Ａ−４Ｉの合成を反応図式４に概説する。トリエチルアミンの存在下のテトラヒドロフラン中のトリフルオロ酢酸無水物での化合物１Ａの処理はトリフルオロアセトアミド誘導体４．２を供し、それを硫酸化剤として三酸化硫黄  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．３）を用いて塩化スルホニル４．４に変換した。種々の第１級および第２級アミン（３．４、４．５）での４．４の変換はスルホンアミド誘導体４．６を与え、それを塩基性条件下で化合物４Ａ−４Ｇに変換した。アセトニトリル中の水酸化アンモニウムでの塩化スルホニル４．４の処理はスルホンアミド化合物４Ｈを与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理によりそのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体としてさらに保護した。酢酸無水物（４．９）を用いる４．８のアセチル化はアセチルスルホンアミド誘導体４．１０を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物４Ｉに変換した。
【０３７８】
化合物５Ａの合成を反応図式５に記載する。ヒドラジン水和物（５．１）と塩化スルホニル誘導体４．４との縮合はスルホニルヒドラジド５．２を供し、それを酢酸ナトリウムの存在下ヨウ化メチル（２．８ｃ）での処置によりスルホン５．３に変換した。塩基性条件（炭酸カリウム、メタノール／テトラヒドロフラン／水）下の５．３のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は、最終化合物５Ａを供した。
【０３７９】
化合物６Ａ−６Ｅの合成を反応図式６に記載する。ニトロ化試薬としてニトロニウムテトラフルオロボレート錯体（６．１）を用いるトリフルオロアセトアミド４．２のニトロ化は、モノ−ニトロ異性体６．２を優勢に供した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．３）を用いる６．２のニトロ官能性の還元はアニリン誘導体６．４を与え、それを塩化スルホニル誘導体６．５または塩化アセチル（６．７）と反応させて、各々、スルホンアミド６．６またはアセトアミド６．８を供した。塩基性条件（炭酸カリウム，メタノール／テトラヒドロフラン／水）の６．２、６．４、６．６および６．８のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は最終化合物（化合物６Ａ−６Ｅ）を供した。
【０３８０】
化合物７Ａ−７Ｅの合成を反応図式７に概説する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブロキシドの存在下のトルエン中のトリフレート誘導体３．１ａとジフェニルメタンイミン（７．１）とのブッフバルトタイプのカップリングはベンゾフェノンイミン誘導体７．２を与え、それを酢酸ナトリウムの存在下の塩酸ヒドロキシルアミンでの処理によりアニリン７．３に変換した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（７．４）での７．３の処理はビス−メタンスルホンアミド７．５を与え、それを塩基性条件下でモノメタンスルホンアミド誘導体７．６に加水分解した。酸性条件下の７．６のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の脱保護は最終化合物７Ａを供した。化合物７Ｂを７．６から２工程で得た。水素化ナトリウムの存在下のテトラヒドロフラン中のヨウ化メチル（２．８ｃ）での７．６のアルキル化は、Ｎ−メチルスルホンアミド７．７を供し、それを酸性条件下で化合物７Ｂに変換した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（７．４）でのアニリン誘導体６．４の処理はビス−メタンスルホンアミド７．８を供し、それを塩基性条件下でモノ−メタンスルホンアミド誘導体化合物７Ａに加水分解した。この反応経過中、Ｎ−メチルピペリジン誘導体化合物７Ｃを副生成物として同定した。化合物７Ａおよび７Ｃを含有する混合物の分離を、まず、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）で化合物７Ａ／７Ｃの混合物を処理し、Ｂｏｃ誘導体７．６および未反応化合物７Ｃを供し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いる化合物７Ｃの生成により達成した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、ホスフィンリガンド  ２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル７．９およびリン酸カリウムの存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のトリフレート誘導体３．１ａとピロリジン（３．４ｋ）またはモルホリン（３．４ｐ）とのブッフバルトタイプのカップリングは誘導体７．１０を供し、それを酸性条件下で化合物７Ｄ、Ｅに変換した。
【０３８１】
化合物８Ａ−８Ｆの合成を反応図式８に概説する。２’−３’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体８．１をピロリジンの存在下還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合して、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体８．２を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．３を用いてシリルエーテル誘導体８．３に変換した。ケトン８．３はトリフレート化試薬Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いてエノールトリフレート誘導体８．４に変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体８．４と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７のいずれかとのスズキタイプのカップリングは、化合物８．５を与えた。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液を用いる８．５のシリル保護基の除去はフェノール誘導体８．６を与え、それを酸性条件下で最終生成物（化合物８Ａおよび８Ｂ）に変換した。フェノール８．６からのエーテル誘導体８．７の調製は、適当な臭化アルキル（２．８ａ）またはヨウ化メチル（２．８ｃ）試薬を用いるアルキル化により達成した。Ｂｏｃ誘導体８．７の塩酸での処理は最終化合物８Ｃ−８Ｆを供した。
【０３８２】
化合物９Ａ−９Ｂの合成を反応図式９に概説する。２’−４’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体９．１をピロリジン存在下還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２で縮合して、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体９．２を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．３を用いてシリルエーテル誘導体９．３に変換した。ケトン９．３のエノールトリフレート誘導体９．４への変換はトリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体９．４と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングはフェノール誘導体９．５を与えた（シリル保護基の同時の除去はスズキカップリング条件下で生じた）。炭酸カリウムの存在下のアセトン中のフェノール９．５の（ブロモメチル）シクロプロパン（２．８ａ）でのアルキル化はエーテル誘導体９．６を供し、それを酸性条件下化合物９Ａに変換した。炭酸セシウムの存在下でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフェノール９．５のクロロジフルオロ酢酸メチル（９．７）での処理はエーテル誘導体９．８を供し、それを酸性条件下で化合物９Ｂに変換した。
【０３８３】
化合物１０Ａ−１０Ｊの合成を反応図式１０に概説する。フェノール９．５のトリフレート誘導体１０．１への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。１０．１のパラジウム触媒カルボニル化は酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）および一酸化炭素を用いる混合物Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール中で行い、メチルエステル１０．２を供し、それを塩基性条件下で加水分解してカルボン酸誘導体１０．３を得た。カップリング剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（方法１０Ｂ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（方法１０Ａ）のいずれかを用いるカルボン酸１０．３と種々のアミン（３．４ａ，ｃ，ｊ，ｋ，ｐ；１．１２）とのカップリングは、第１級、第２級および第３級アミド１０．４を与えた。ジメチルアミド誘導体１０．４ｂ（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３）は、密閉試験管中のメタノール中でエステル１０．２の混合物とメチルアミン（３．４ｂ）とを加熱することにより得た。Ｂｏｃ誘導体１０．２、１０．３および１０．４の塩酸での処理は最終化合物１０Ａ−１０Ｉを供した。テトラヒドロフラン中のエステル１０．２の水素化ホウ素リチウムでの処理は第１級アルコール１０．５を供し、それを酸性条件下で化合物１０Ｊに変換した。
【０３８４】
化合物１１Ａ−１１Ｉの合成を反応図式１１に概説する。２’−６’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体１１．１をピロリジンの存在下で還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合し、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体１１．２を供し、それをクロロ（メトキシ）メタン（１１．３）を用いてメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル誘導体１１．４に変換した。ケトン１１．４のエノールトリフレート誘導体１１．５への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１１．５と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７のいずれかとのスズキタイプのカップリングは化合物１１．６を与えた。塩酸（ジオキサン中の無水溶液）の存在下の室温のメタノール中の１１．６のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基の除去は、フェノール化合物１１Ａおよび１１Ｂを与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理により対応するＢｏｃ誘導体１１．７に変換した。対応するフェノール１１．７ａ［Ｘ＝ＣＨ］または１１．７ｂ［Ｘ＝Ｎ］からのエーテル誘導体１１．９ａ［Ｘ＝ＣＨ；Ｒ＝ＣＨ２ｃ（Ｃ３Ｈ５）］、１１．９ｂ［Ｘ＝Ｎ；Ｒ＝ＣＨ２ｃ（Ｃ３Ｈ５）］および１１．９ｄ［Ｘ＝Ｎ；Ｒ＝ｃ（Ｃ５Ｈ９）］の調製は、ミツノブ条件、すなわち、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下のジクロロメタン中のフェノール１１．７ａまたは１１．７ｂとシクロプロピルメタノール（２．８ｅ）またはシクロペンタノール（１１．１０）との縮合を用いて達成した。シクロブチルエーテル１１．９ｃ［Ｘ＝ＣＨ；Ｒ＝ｃ（Ｃ４Ｈ７）］は、炭酸カリウムの存在下のアセトン中の対応するフェノール１１．７ａ［Ｘ＝ＣＨ］のブロモシクロブタンでのアルキル化により得ることができる。Ｂｏｃ誘導体１１．９の塩酸での処理は最終化合物１１Ｃ−１１Ｆを供した。炭酸セシウムの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフェノール１１．２のクロロジフルオロ酢酸メチル（９．７）での処置は、エーテル誘導体１１．１１を供した。ケトン１１．１１のエノールトリフレート誘導体１１．１２への変換はトリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、リン酸カリウムおよび臭化カリウムの存在下、ジオキサン中の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７のいずれかとのエノールトリフレート誘導体１１．１２のスズキタイプのカップリングは化合物１１．１３を与えた。塩酸（ジエチルエーテル中の無水溶液）の存在下の室温のジクロロメタン中での１１．１３のＢｏｃ保護基の除去は化合物１１Ｇおよび１１Ｈを与えた。臭化アリール３２．２ｂの対応するボロン誘導体１１．１４への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、臭化カリウムおよびリン酸カリウムの存在下でのエノールトリフレート誘導体１１．５とエチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体１１．１４とのスズキタイプのカップリングは化合物１１．１５を与えた。塩酸（ジエチルエーテル中の無水溶液）の存在下の室温のメタノール中の１１．１５のＢｏｃおよびＭＯＭ保護基の除去は化合物１１Ｉを与えた。
【０３８５】
化合物１２Ａ−１２Ｌの合成を反応図式１２に概説する。フェノール１１．２のトリフレート誘導体１２．１への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。１２．１とメチル亜鉛クロリド（１２．２ａ）、プロピル亜鉛ブロミド（１２．２ｂ）またはブチル亜鉛ブロミド（１２．２ｃ）とのパラジウム触媒ネギシタイプカップリングを触媒としてトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、ケトン１２．３を供した。ケトン１２．３へのエノールトリフレート誘導体１２．４への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。方法１Ｃ（トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウム、炭酸ナトリウムの水溶液、エチレングリコールジメチルエーテル）または方法１２Ａ（トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０），臭化カリウム，リン酸カリウム，ジオキサン）を用いるエノールトリフレート誘導体１２．４と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６または２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは化合物１２．５を与えた。塩酸（ジエチルエーテル中の無水溶液）の存在下の室温のジクロロメタン中での１２．５のＢｏｃ保護基の除去は、化合物１２Ａおよび１２Ｈ−１２Ｌを与えた。１２．１のパラジウム触媒カルボニル化は酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）および一酸化炭素を用いる混合物Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール中で行い、メチルエステル１２．６を供し、それを塩基性条件（水酸化リチウム，メタノール／テトラヒドロフラン）下で加水分解して、カルボン酸誘導体１２．７を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸１２．７とジメチルアミン（３．４ｊ）とのカップリングは、ジメチルアミノカルボニル誘導体１２．８を与えた。１２．８のエノールトリフレート誘導体１２．９への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１２．９と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは化合物１２．１０を与えた。塩酸（ジエチルエーテル中の無水溶液）の存在下の室温のジクロロメタン中の１２．１０のＢｏｃ保護基の除去は、化合物１２Ｇ（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３）を与えた。１２．６のエノールトリフレート誘導体１２．１１への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１２．１１と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、エステル１２．１２を与え、それを塩基性条件（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジエチルエーテル、水）下で加水分解して、カルボン酸１２．１３を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸１２．１３と種々のアミン（１２．１５または３．４ｂ−３．４ｄ）とのカップリングは、第１級および第２級のアミノカルボニル誘導体１２．１４を与えた。Ｂｏｃ誘導体１２．１３および１２．１４の塩酸での処理は最終化合物１２Ｂ−１２Ｆを供した。
【０３８６】
化合物１３Ａ−１３Ｓの合成を反応図式１３に概説する。２’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体１．１ａは、ピロリジン存在下の還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合して、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン１．３ａを供した。１．３ａのエノールトリフレート誘導体１．５ａへの変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１．５ａと４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１３．１）とのスズキタイプのカップリングはエステル１３．２を与え、それを塩基性条件（水酸化リチウム、メタノール／テトラヒドロフラン／水）下で加水分解して、カルボン酸１３．３を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸１３．３と種々のアミン（３．４ａ−３．４ｃ，３．４ｅ，３．４ｊ−３．４ｋ，３．４ｏ−３．４ｑ；１３．４ａ−１３．４ｈ）とのカップリングは、第１級、第２級および第３級アミノカルボニル誘導体１３．５を与えた。Ｂｏｃ誘導体１３．３および１３．５の塩酸での処理は、最終化合物１３Ａ−１３Ｒを供した。塩基性条件（水酸化ナトリウム，エタノール／テトラヒドロフラン）下の化合物１３Ｏの加水分解は、カルボン酸化合物１３Ｓを供した。
【０３８７】
化合物１４Ａ−１４Ｃの合成を反応図式１４に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１．５ａと４−シアノフェニルボロン酸（１４．１）とのスズキタイプのカップリングは、シアニド１４．２を与え、それを溶液イソプロパノール／水中のアジ化ナトリウム（１４．３）および亜鉛ブロミドを用いてテトラゾール１４．４に変換した。トリエチルアミンの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１４．４のヨウ化メチル（２．８ｃ）でのアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離された２つの位置異性体１４．５（主要異性体）および１４．６（微量異性体）を与えた。１４．４、１４．５および１４．６のＢｏｃ保護基を塩酸を用いて除去して、化合物１４Ａ−１４Ｃを生成した。また、別法として、１４．４のＢｏｃ保護基はトリフルオロ酢酸を用いて除去して、１４Ａを得た。
【０３８８】
化合物１５Ａ−１５Ｎの合成を反応図式１５に概説する。トリエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１４．４の臭化アルキル誘導体１５．１ａ−１５．１ｅでのアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離される位置異性体１５．２（主要異性体）および１５．３（微量異性体）を与えた。１５．２および１５．３のＢｏｃ保護基は塩酸を用いて除去して、化合物１５Ａ−１５Ｊを生成した。塩基性条件（水酸化ナトリウム、メタノール（またはエタノール）／テトラヒドロフラン／水）下の化合物１５Ａまたは１５Ｃ−１５Ｅの加水分解は、各々、対応するカルボン酸化合物１５Ｋ−１５Ｎを与えた。また、いくらかの場合において、化合物１５Ｋ−１５Ｎを１５．２からの２つの工程、すなわち、エステル官能性の塩基性加水分解に続いての酸性条件下のＢｏｃ誘導体１５．４の脱保護により得た。
【０３８９】
化合物１６Ａ−１６Ｃの合成を反応図式１６に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１．５ａと３−シアノフェニルボロン酸（１６．１）とのスズキタイプのカップリングは、シアニド１６．２を与え、それを溶液イソプロパノール／水中のアジ化ナトリウム（１４．３）および亜鉛ブロミドを用いてテトラゾール１６．３に変換した。トリエチルアミンの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１６．３のヨウ化メチル（２．８ｃ）でのアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離される２つの位置異性体１６．４（主要異性体）および１６．５（微量異性体）を与えた。１６．３、１６．４および１６．５のＢｏｃ保護基は塩酸を用いて除去して化合物１６Ａ−１６Ｃを生成した。
【０３９０】
化合物１７Ａ−１７Ｆの合成を反応図式１７に概説する。トリエチルアミンの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１６．３と臭化アルキル誘導体１５．１ａまたは１５．１ｃとのアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離される位置異性体１７．１（主要異性体）および１７．２（微量異性体）を与えた。トリエチルアミンの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１６．３の４−（２−ブロモエチル）モルホリン（１７．３）でのアルキル化は、異性体１７．４を与えた。１７．１、１７．２および１７．４のＢｏｃ保護基は塩酸を用いて除去して、化合物１７Ａ−１７Ｄを生成した。塩基性条件（水酸化ナトリウム、メタノール／テトラヒドロフラン／水）下の化合物１７Ａおよび１７Ｂの加水分解は、各々、対応するカルボン酸化合物１７Ｅおよび化合物１７Ｆを提供した。また、いくらかの場合において、化合物１７Ｅおよび１７Ｆは、１７．１から２工程、すなわち、１７．１のエステル官能性の塩基性加水分解に続いての酸性条件下でのＢｏｃ誘導体１７．５の脱保護により得ることができた。
【０３９１】
化合物１８Ａ−１８Ｃの合成を反応図式１８に概説する。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジイソプロピルエチルアミンの存在下のアセトニトリル中のカルボン酸１３．３と塩化アンモニウム（３．４ａ）とのカップリングは第１級アミノカルボニル誘導体１３．５ａを与え、それをローソン試薬（１８．１）［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］を用いてチオアミド１８．２に変換した。チオアミド１８．２と１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１８．３ａ）または２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１８．３ｂ）との縮合は、チアゾール誘導体１８．４を与え、それを酸性条件下最終化合物（化合物１８Ａおよび１８Ｂ）に変換した。トリエチルアミンの存在下のエタノール中のニトリル誘導体１４．２と塩酸ヒドロキシルアミン（１８．５）との縮合は、Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン誘導体１８．６を与え、それを還流ピリジン中の塩化アセチル（６．７）と反応させて１，２，４−オキサジアゾール誘導体１８．７を得た。酸性条件下での１８．７のＢｏｃ官能性の脱保護は、化合物１８Ｃを与えた。
【０３９２】
化合物１９Ａ−１９Ｄの合成を反応図式１９に概説する。２’−ヒドロキシアセトフェノン１．１ａは、ピロリジンの存在下での還流メタノール中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１９．１）で縮合して、Ｎ−Ｃｂｚ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（１９．２）を供した。ケトン１９．２のエノールトリフレート誘導体１９．３への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。エノールトリフレート１９．３の対応するボロン誘導体１９．４への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記）を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のボロネート誘導体１９．４と４−ブロモフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９．５とのスズキタイプのカップリングは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アニリン誘導体１９．６を与えた。１９．６の酸加水分解はアニリン誘導体１９．７を供し、それを塩化アシル１９．８ａ、１９．８ｂ、イソプロピルスルホニルクロリド（６．５ｂ）またはエチルイソシアナート（１９．１１）と反応させて、各々、対応するアミド誘導体１９．９、スルホンアミド誘導体１９．１０または尿誘導体１９．１２を得た。誘導体１９．９，１９．１０および１９．１２をヨードトリメチルシランでの処理により化合物１９Ａ−１９Ｄに変換した。
【０３９３】
化合物２０Ａ−２０Ｒの合成を反応図式２０に概説する。第３級アミン誘導体化合物２０Ａ−２０Ｒを還元剤としてアルデヒド２０．１ａ−２０．１ｄおよびシアノホウ水素化ナトリウムを用いる還元アミノ化法（方法２０Ａまたは２０Ｂ）またはアルキル化試薬としてブロミド２．８ａ、２０．２ａ−ｅを用いるアルキル化により一般式２０Ｉの第２級アミンから得た。
【０３９４】
化合物２１Ａ−２１Ｆの合成を反応図式２１に概説する。ボロントリフルオリドジエチルエーテレートの存在下の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２とジアゾ酢酸エチル（２１．１）との縮合は、そのエノール形態（２１．２）との平衡した１−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキン酸４−エチルを供した。エステル加水分解に続いての酸性条件下の２１．２の脱炭酸はアゼパン−３−オン（２１．３）を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理によりそのＢｏｃ誘導体２１．４として保護した。２’−ヒドロキシアセトフェノン１．１ａをピロリジンの存在下還流メタノール中で２１．４と縮合して、ラセミケトン２１．５を供した。２１．５のエノールトリフレート誘導体２１．６への変換は、トリフレート化試薬Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２１．６と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．６）とのスズキタイプのカップリングはラセミ誘導体２１．７を供し、それを酸性条件下で加水分解して、化合物２１Ａ（ラセミ混合物）を得た。２１．７から誘導された２つのエナンチオマー、すなわち、化合物２１．７ａおよび２１．７ｂをキラルＨＰＬＣにより分離した。純粋なエナンチオマー２１．７ａおよび２１．７ｂを各々、酸性条件下で化合物２１Ｂおよび２１Ｃに変換した。化合物２１Ｂおよび２１Ｃのパラジウム触媒水素化は、各々、化合物２１Ｄ（ジアステレオマー混合物）および２１Ｅ（ジアステレオマー混合物）を与えた。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中の化合物２１Ａのクロロギ酸ベンジル（２１．８）での処理はＣｂｚ−保護誘導体２１．９を与え、それを硫酸化剤として三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．３）を用いて塩化スルホニル２１．１０に変換した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中の２１．１０とエチルアミン（３．４ｃ）との縮合は、エチルスルホンアミド誘導体２１．１１を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物２１Ｆに変換した。ＴＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下のアセトニトリル中の化合物２１Ｃと６−ブロモ−２−ナフトエ酸（２１．１２）との縮合は、アミド誘導体２１．１３を供した。２１．１３の絶対配置はＸ線結晶解析により決定され、従って、化合物２１Ｃの絶対配置を確立し、従って、推論によりそのエナンチオマー、化合物２１Ｂを確立した。
【０３９５】
化合物２２Ａ−２２Ｆの合成を反応図式２２に概説する。トリエチルアミンの存在下のテトラヒドロフラン中の化合物２１Ｂ（最も活性なエナンチオマー）のトリフルオロ酢酸無水物（４．１）での処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体２２．１を供し、それを硫酸化剤として三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．３）を用いて塩化スルホニル２２．２に変換した。２２．２と種々の第１級アミン（３．４ｂ，３．４ｃ，３．４ｄ，３．４ｇ）との縮合は、スルホンアミド誘導体２２．３を与え、それを塩基性条件で化合物２２Ａ−２２Ｄに変換した。ヒドラジン水和物（５．１）と塩化スルホニル誘導体２２．２との縮合は、スルホニルヒドラジド２２．４を供し、それを酢酸ナトリウムの存在下、各々、ヨウ化メチル（２．８ｃ）およびヨウ化エチル（２２．６）での処理によりスルホン２２．５および２２．７に変換した。塩基性条件（炭酸カリウム、メタノール、水）下での２２．５および２２．７のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は、対応するメチルスルホン（化合物２２Ｅ）およびエチルスルホン（化合物２２Ｆ）誘導体を供した。
【０３９６】
化合物２３Ａ−２３Ｃの合成を反応図式２３に概説する。２’−ヒドロキシアセトフェノン１．１ａは、ピロリジンの存在下、還流メタノール中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．１ａ）または３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．１ｂ）と縮合して、各々、ラセミケトン２３．２ａ（ｎ＝０）および２３．２ｂ（ｎ＝１）を供した。ケトン２３．２のエノールトリフレート誘導体２３．３への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２３．３と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、Ｂｏｃ誘導体２３．４を与え、それを酸性条件下で最終生成物化合物２３Ａおよび２３Ｂ（ラセミ混合物）に変換した。また、２’−ヒドロキシアセトフェノン１．１ａは、ピロリジンの存在下、還流メタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ノルトロピノン（２３．５）と縮合して、ケトン２３．６を供した。ケトン２３．６のエノールトリフレート誘導体２３．７への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２３．７と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、Ｂｏｃ誘導体２３．８を与え、それを酸性条件下、最終生成物化合物２３Ｃに変換した。
【０３９７】
化合物２４Ａ−２４Ｃの合成を反応図式２４に概説する。トリエチルアミンの存在下のメタノール中のアミン２４．１の２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（５９．３）での処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体２４．２を提供した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のアルコール２４．２のメタンスルホニルクロリドでの処理は、メシレート誘導体２４．３を供した。５−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（５９．６）のメシレート誘導体２４．３でのアルキル化は、誘導体２４．４を供した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および炭酸カリウムの水溶液の存在下、ジオキサン中のボロネート誘導体３２．１と臭化アリール誘導体２４．４とのスズキタイプのカップリングは、化合物２４．５を供し、それを塩基性条件下誘導体２４．６に変換した。２４．６のＢｏｃ保護基を塩酸を用いて除去して、化合物２４Ａを生成した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のアミン２４．６の酢酸無水物での処理は、アセトアミド２４．７を供し、それを酸性条件下で最終生成物２４Ｂに変換した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のアミン２４．６のメタンスルホニルクロリドでの処理は、スルホンアミド２４．８を供し、それを酸性条件下で最終生成物２４Ｃに変換した。
【０３９８】
化合物２５Ａ−２５Ｂの合成を反応図式２５に概説する。２５．１（４９．９の水素化により得た）から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物２５．２ａおよび２５．２ｂを供し、それを酸性条件下、各々、最終生成物２５Ａおよび２５Ｂに変換した。
【０３９９】
化合物２６Ａ−２６Ｂの合成を反応図式２６に概説する。１．５ａと４−シアノベンジル亜鉛ブロミド（２６．１）とのパラジウム触媒ネギシタイプカップリングは触媒としてトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、ニトリル２６．２を供した。ニトリル２６．２の酸性加水分解は、カルボン酸誘導体２６．３ａおよび２６．３ｂを供した（化合物２６．３ａおよび２６．３ｂをカラムクロマトグラフィーにより分離した；しかしながら、以下の工程は混合物２６．３ａ／２６．３ｂを用いて行った）。塩酸の存在下、混合物２６．３ａ／２６．３ｂのメタノールでの処理は、ピペリジンエステル２６．４ａ／２６．４ｂを与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理により対応するＢｏｃ誘導体２６．５ａ／２６．５ｂに変換した。塩基性条件におけるエステル２６．５ａ／２６．５ｂの加水分解は、カルボン酸誘導体２６．６ａ／２６．６ｂを与えた。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸誘導体２６．６ａ／２６．６ｂとジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、ジメチルアミノカルボニル誘導体２６．７ａ／２６．７ｂを与えた。塩酸（ジオキサン中の無水溶液）の存在下、室温でのジクロロメタン中の２６．７ａ／２６．７ｂのＢｏｃ保護基の除去は、化合物２６Ａおよび２６．８を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより分離した。化合物２６．８のパラジウム触媒水素化は化合物２６Ｂを与えた。
【０４００】
化合物２７Ａ−２７Ｗの合成を反応図式２７に概説する。飽和誘導体（化合物２７Ａ、２７Ｄ、２７Ｇ、２７Ｈ、２７Ｋ、２７Ｎおよび２７Ｗ、それらのラセミ混合物として）を、活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム（方法２７Ａ）または活性炭上の２０重量％（乾量基準）の水酸化パラジウム（パールマン触媒（方法２７Ｂ））の存在下、メタノール中の各々の不飽和類似物（化合物１Ａ、１Ｄ、２Ｃ、１Ｎ、１Ｏ、１Ｓおよび１Ｅ）の水素化により得た。活性炭上の２０重量％（乾量基準）の水酸化パラジウム（パールマン触媒）の存在下、メタノール中の１１．６ａの水素化は、飽和誘導体２７．１を供した。２７．１の酸加水分解は化合物２７Ｔを供した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下のメタノール中の２．７ａの加水分解は、飽和誘導体２７．６を供した。２７．６の酸加水分解は、化合物２７Ｑを供した。２７．１から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は化合物２７．４および２７．５を供した。エナンチオマー２７．４および２７．５は、酸性条件下、各々、化合物２７Ｕおよび２７Ｖに変換した。各ラセミ化合物（化合物２７Ａ，２７Ｄ，２７Ｇ，２７Ｈ，２７Ｋ，２７Ｎ，２７Ｑおよび２７Ｗ）から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物２７Ｂ，２７Ｅ，２７Ｉ，２７Ｌ，２７Ｏ，２７Ｒ（純粋なエナンチオマー）および化合物２７Ｃ，２７Ｆ，２７Ｊ，２７Ｍ，２７Ｐ，２７Ｓ（純粋なエナンチオマー）を供した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中の化合物２７Ｂと（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホニルクロリド（２７．２）（キラル分割剤として用いた）との縮合は、キラルスルホンアミド誘導体２７．３を供した。２７．３の絶対配置はＸ線結晶解析により決定し、従って、化合物２７Ｂの絶対配置を確立し、従って、推論によりそのエナンチオマー、化合物２９Ｃを確立した。  
【０４０１】
化合物２８Ａ−２８Ｅの合成を反応図式２８に概説する。酢酸および酢酸アンモニウムの存在下の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１９．１）とシアノ酢酸エチル（２８．１）との縮合は、不飽和エステル２８．２を与えた。化合物２８．２は、ベンジルまたはメトキシベンジルマグネシウムクロリドから誘導された有機クプラート試薬（各々、２８．３ａおよび２８．３ｂ）およびシアン化銅（Ｉ）との反応により共役付加に付して、シアノエステル２８．４を得た。９０℃での共役付加生成物２８．４ａ（Ｒｖ＝Ｈ）の濃硫酸での処理は、アミノケトン２８．５を供した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中の２８．５のクロロギ酸ベンジル（２１．８）での処理は、対応するＣｂｚ−保護誘導体２８．６ａ（Ｒｖ＝Ｈ）を供した。１６０ｏＣでの少量の水を含有するジメチルスルホキシド中の塩化ナトリウムでの処理による２８．４ｂ（Ｒｖ＝ＯＣＨ３）の脱カルボキシル化は、ニトリル２８．９を与えた。硫酸の存在下のメタノールでの処理による２８．９のニトリル官能性のメチルエステル基への加水分解は、対応するピペリジン誘導体を供した（２８．９のＣｂｚ保護基の開裂は加水分解中に生じた）。ピペリジン誘導体のクロロギ酸ベンジルでの処理は、化合物２８．１０を与えた。エステル２８．１０を水酸化リチウムで加水分解して、カルボン酸２８．１１を供した。酸２８．１１の塩化オキサリルでの処理に続いて、得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをベンジルクロロギ酸での処理によりそのＣＢｚ誘導体２８．６ｂ（Ｒｖ＝ＯＣＨ３）としてさらに保護した。ケトン２８．６のエノールトリフレート誘導体２８．７への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、誘導体２８．８を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物２８Ａおよび２８Ｂに変換した。化合物２８Ｃおよび２８Ｄ（ラセミ混合物）は、活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下でメタノール中の不飽和誘導体２８．８の水素化により得た。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７ａ（Ｒｖ＝Ｈ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは誘導体２８．１２を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物２８Ｅに変換した。
【０４０２】
化合物２９Ａ−２９Ｄの合成を反応図式２９に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下のテトラヒドロフラン中のエノールトリフレート２８．７ａと４−（エトキシカルボニル）フェニル亜鉛ヨージド（２９．１）とのネギシカップリングは、エステル２９．２を与え、それを水酸化リチウムで加水分解して、カルボン酸２９．３を得た。カップリング剤として２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ムカイヤマのアシル化試薬）を用いるカルボン酸２９．３とのイソプロピルアミン（３．４ｈ）または１−エチルプロピルアミン（２９．４）のカップリングは、第２級アミノカルボニル誘導体２９．５を与え、それをヨードトリメチルシランでの処置により化合物２９Ａおよび２９Ｂに変換した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの存在下のアジ化ジフェニルホスホリル（２９．６）との反応によるカルボン酸２９．３のクルチウス転位は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アニリン誘導体２９．７を供した。２９．７の酸加水分解はアニリン誘導体２９．８を供し、それをプロピオニルクロリド２９．９またはメタンスルホニルクロリド（７．４）と反応させて、各々、対応するアミド誘導体２９．１０またはスルホンアミド誘導体２９．１１を得た。誘導体２９．１０および２９．１１は、ヨードトリメチルシランでの処理により化合物２９Ｃおよび２９Ｄに変換した。  
【０４０３】
化合物３０Ａの合成を反応図式３０に概説する。トルエン中の１−ベンゾイル−４−ピペリドン（３０．１）と（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３０．２）とのウィッティヒタイプの縮合は、不飽和エステル３０．３を与えた。化合物３０．３をベンゼンチオール（３０．４）との反応により共役付加に付して、チオエーテル３０．５を得た。共役付加生成物３０．５の濃硫酸での処理は、環化生成物３０．６を供し、それを氷酢酸中の過酸化水素の溶液を用いる酸化によりスルホン３０．７に変換した。３０．７の酸加水分解はアミン３０．８を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）で処理して、Ｂｏｃ保護誘導体３０．９を得た。ケトン３０．９のエノールトリフレート誘導体３０．１０への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体３０．１０と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、誘導体３０．１１を与え、それを酸性条件下で化合物３０Ａに変換した。
【０４０４】
化合物３１Ａ−３１ＡＡの合成を反応図式３１に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体１．５ａと商業的に入手可能なボロン酸誘導体１３．１、１４．１、１６．１または３１．１ａ−３１．１ｕとのスズキタイプのカップリングは、各々、化合物１３．２、１４．２、１６．２および３１．２を与えた。化合物１３．２、１４．２、１６．２および３１．２を酸性条件（方法１Ｅ：無水ＨＣｌ、ジエチルエーテル、室温、または方法１Ｆ：純粋なトリフルオロ酢酸（所望によりジクロロメタンを含む）、室温または方法３１Ａ：無水ＨＣｌ、メタノール、ジオキサン、還流）下、最終生成物化合物３１Ａ−３１Ｘに変換した。テトラヒドロフラン中のニトリル１６．２の水素化アルミニウムリチウムでの処理はジアミン化合物３１Ｙを供し、それを塩化アセチル（６．７）またはメタンスルホニルクロリド（７．４）と反応させて、各々、対応するアミド誘導体化合物３１Ｚまたはスルホンアミド誘導体化合物３１ＡＡを得た。
【０４０５】
化合物３２Ａ−３２Ｚの合成を反応図式３２に概説する。エノールトリフレート１．５ａの対応するボロン誘導体３２．１への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記）を用いて達成した。異なる条件［方法１Ｃ：エチレングリコールジメチルエーテル、トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウム、炭酸ナトリウムの水溶液；方法１Ｄ：エチレングリコールジメチルエーテル、活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム、塩化リチウム、炭酸ナトリウムの水溶液；方法１２Ａ：トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、臭化カリウム、リン酸カリウム、ジオキサン］下のボロネート誘導体３２．１と種々の臭化アリール誘導体３２．２とのスズキタイプのカップリングは、誘導体３２．３を与え、それを酸性条件下で化合物３２Ａ−３２Ｉまたは３２Ｋ−３２Ｚに変換した。ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド誘導体化合物３２．３ｂは、トリフルオロ酢酸での処理によりスルホンアミド化合物３２Ｊに変換した。スズキカップリング工程に用いた誘導体３２．２を以下のように調製した。カップリング剤として２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ムカイヤマのアシル化試薬）を用いるカルボン酸３２．４とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（３２．２ａ）を与えた。スルホン誘導体３２．２ｊ−３２．２ｐは、４−ブロモベンゼンチオール（３２．７）から２工程で得た。トリエチルアミンの存在下のアセトニトリル（方法３２Ａ）中または水素化ナトリウムの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（方法３２Ｂ）中の３２．７の臭化アルキル誘導体２０．２，２．８または３２．８でのアルキル化は、チオエーテル誘導体３２．９を与え、次いで、それを過酸化水素水溶液の存在下の氷酢酸中のスルホン誘導体３２．２ｊ−３２．２ｐに酸化した。トリエチルアミンの存在下のテトラヒドロフラン中の４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（３２．５）の種々のアミン（３．４，１．１２，１３．４または３２．６）でのカップリングは、スルホンアミド３２．２ｂ−３２．２ｉを供した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のＮ−メチル−４−ブロモアニリン（３２．１０）の種々の塩化アシル誘導体（１９．８、３２．１または６．７）でのアシル化は、アミド３２．２ｑ−３２．２ｕ、３２．２ｘ、３２．２ｙを供した。臭化アリール３２．２ｖおよび３２．２ｗは商業的に入手可能である。
【０４０６】
化合物３３Ａ−３３Ｎの合成を反応図式３３に概説する。異なる条件［方法１Ｃ：エチレングリコールジメチルエーテル、トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウム、炭酸ナトリウムの水溶液；方法１Ｄ：エチレングリコールジメチルエーテル、活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム、塩化リチウム、炭酸ナトリウムの水溶液；方法３３Ａ：エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記）、塩化リチウム、リン酸カリウム；方法３３Ｂ：ジオキサン、トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、臭化カリウム、リン酸カリウム］下のボロネート誘導体３２．１と種々の臭化アリール誘導体３３．１とのスズキタイプのカップリングは誘導体３３．２を与え、それを酸性条件下で化合物３３Ａ−３３Ｋ、３３Ｍおよび３３Ｎに変換した。スズキカップリングの工程に用いた誘導体３３．１は、商業源から得られた（３３．１ａ−ｅ，ｌ，ｍ）か、または以下のように調製された。カップリング剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いた５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（３３．３）または６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３３．４）とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、各々、ジエチルアミノカルボニル誘導体誘導体３３．１ｆおよび３３．１ｇを与えた。２，５−ジブロモピリジン（１．９）のｎ−ブチルリチウムでの処理は、対応するリチウム化誘導体を供し、それを二酸化炭素と反応させて、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸１．１０を供した。また、カルボン酸１．１０は、商業的に入手可能な５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（３３．１ｅ）の酸加水分解により得た。カルボン酸誘導体１．１０の塩化オキサリルでの処理は、塩化アシル１．１１を供し、それをジメチルアミン（３．４ｊ）、エチルアミン（３．４ｃ）またはメチルアミン（３．４ｂ）と反応させて、各々、対応するアミノカルボニル誘導体３３．１ｈ、３３．１ｉおよび３３．１ｊを供した。商業的に入手可能な５−ブロモ−２−ヨードピリジン（３３．５）のｎ−ブチルリチウムでの処理は、対応するリチウム化誘導体を供し、それを二酸化炭素と反応させて、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（３３．６）を供した。カルボン酸誘導体３３．６の塩化オキサリルでの処理は、塩化アシル３３．７を与え、それをジエチルアミン１．１２と反応させて、５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−ピリミジン３３．１ｋを供した。
【０４０７】
酸性条件下のニトリル誘導体３３．２ａの加水分解は、カルボン酸誘導体化合物３３Ｅおよび化合物３３Ｌを供した。化合物３３Ｅおよび化合物３３Ｌをカラムクロマトグラフィーにより容易に分離した。
【０４０８】
化合物３４Ａ−３４Ｐの合成を反応図式３４に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のボロネート誘導体３２．１と種々の臭化アリール誘導体３４．１とのスズキタイプのカップリングは、化合物３４．２を与え、それを酸性条件下で最終生成物化合物３４Ａ−３４Ｐに変換した。スズキカップリングの工程に用いた誘導体３４．１は以下のように調製した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いる６−ブロモピリジン−３−カルボン酸（３４．３），５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（３４．４）、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（３４．７）または５−ブロモフラン−２−カルボン酸（３４．６）とジエチルアミン（１．１２）またはジイソプロピルアミン（３．４ｏ）とのカップリングは、ジエチルアミノカルボニル誘導体３４．１ａ−ｄ，ｆ−ｉを与えた。テトリエチルアミンの存在下のアセトニトリル中の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（３４．５）とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、スルホンアミド３４．１ｅを供した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いる商業的に入手可能なカルボン酸誘導体３４．８ａ−３４．８ｆおよび３４．９とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体３４．１ｊ−３４．１ｏおよび３４．１ｐを与えた。
【０４０９】
化合物３５Ａおよび３５Ｂの合成を反応図式３５に概説する。３−ヒドロキシ安息香酸（３５．１）のヨウ素化は、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（３５．２）を与え、それを標準的エステル化条件下でメチルエステル３５．３に変換した。炭酸カリウムの存在下、アセトン中のフェノール誘導体３５．３のヨウ化メチル（２．８ｃ）でのアルキル化は、メチルエーテル３５．４を与え、それを水酸化リチウム存在下でカルボン酸３５．５に変換した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸誘導体３５．５とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体３５．６を与えた。三臭化ホウ素を用いる３５．６の脱メチル化はフェノール誘導体３５．７を与え、それをクロロ（メトキシ）メタン１１．３を用いて、メチルオキシメチル（ＭＯＭ）エーテル誘導体３５．８に変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のボロネート誘導体３２．１と３５．６とのスズキタイプのカップリングは化合物３５．９を与え、それを酸性条件下で最終生成物化合物３５Ａに変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のボロネート誘導体３２．１と３５．８とのスズキタイプのカップリングは化合物３５．１０を与え、それを酸性条件下で終生成物化合物３５Ｂに変換した。
【０４１０】
化合物３６Ａおよび３６Ｂの合成を反応図式３６に概説する。カップリング剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いた４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（３６．３）［ザンドマイヤー条件下で４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（３６．１）から得た］とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体３６．４を与えた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のボロネート誘導体３２．１と３６．４とのスズキタイプのカップリングは化合物３６．５を与え、それを酸性条件下で最終生成物（化合物３６Ａ）に変換した。化合物３６Ｂを２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（３６．６）から７工程で得た。３６．６とクロロギ酸エチル（３６．７）とのカップリングはカルバミン酸エチル誘導体３６．８を与え、それをポリリン酸の存在下３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（３６．９）に環化した。水素化ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン中の３６．９のヨウ化エチル（３６．１０）でのアルキル化は、メチルエーテル３６．１１を与え、それを三臭化ホウ素での処理によりフェノール誘導体３６．１２に変換した。ピリジンの存在下のジクロロメタン中の３６．１２とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６．１３）との縮合は、トリフレート誘導体３６．１４を与えた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記）および酢酸カリウムの存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のボロネート誘導体３２．１と３６．１４とのスズキタイプのカップリングは、化合物３６．１５を与え、それを酸性条件下、最終生成物（化合物３６Ｂ）に変換した。
【０４１１】
化合物３７Ａ−３７Ｂの合成を反応図式３７に概説する。２’−ヒドロキシアセトフェノン１．１ａをピロリジンの存在下、還流メタノール中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（３７．１）（ラセミ混合物）と縮合して、ラセミケトン３７．２および３７．３を供した。ジアステレオマー３７．２および３７．３をカラムクロマトグラフィーにより分離した。３７．２のパラジウム触媒水素化はピペリジン誘導体３７．４を与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理により３７．５に変換した。ケトン３７．５のエノールトリフレート誘導体３７．６への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体３７．６と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、Ｂｏｃ誘導体３７．７を与え、それを酸性条件下で最終生成物化合物３７Ａ（ラセミ混合物）に変換した。同様に、３７．３のパラジウム触媒水素化はピペリジン誘導体３７．８を与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理により３７．９に変換した。ケトン３７．９のエノールトリフレート誘導体３７．１０への変換は、トリフレート化試薬としてのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体３７．１０と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、Ｂｏｃ誘導体３７．１１を与え、それを酸性条件下で最終生成物化合物３７Ｂ（ラセミ混合物）に変換した。
【０４１２】
化合物３８Ａ−３８Ｄの合成を反応図式３８に概説する。ピリジンおよびピペリジンの存在下、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１９．１）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸；３８．１）との縮合は、誘導体３８．２を与えた。化合物３８．２は、４−フルオロベンジルマグネシウムクロリド（３８．３）およびヨウ化銅（Ｉ）から誘導した有機クプラート試薬との反応により共役付加に付して、仕上げに際してナトリウム塩３８．４を得た。共役付加生成物  ３８．４の加水分解および脱カルボキシル化は、水の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３８．４の溶液を加熱することにより進行させた。対応するカルボン酸誘導体３８．５の塩化オキサリルでの処理に続いての得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理によりそのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体３８．６としてさらに保護した。ケトン３８．６のエノールトリフレート誘導体３８．７への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のエノールトリフレート誘導体３８．７と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、誘導体３８．８を与え、それを酸性条件下で化合物３８Ａに変換した。化合物３８Ｂ（ラセミ混合物）を活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下のメタノール中の不飽和誘導体３８Ａの水素化により得た。エノールトリフレート３８．７の対応するボロン誘導体３８．９への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のボロン誘導体３８．９とヨウ化アリール誘導体３５．８とのスズキタイプのカップリングは、誘導体３８．１０を与え、それを酸性条件下で化合物３８Ｃに変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下、メタノール中の不飽和誘導体３８．１０の水素化は化合物３８．１１を供し、それを酸性条件下で化合物３８Ｄに変換した。
【０４１３】
化合物３９Ａ−３９Ｇの合成を反応図式３９に概説する。化合物３８．２を塩化ベンジルマグネシウム（２８．３ａ）およびヨウ化銅（Ｉ）から誘導した有機クプラート試薬との反応により共役付加に付して、仕上げに際してナトリウム塩３９．１を得た。共役付加生成物３９．１の加水分解および脱カルボキシル化は水の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３９．１の溶液を加熱することにより進行させた。対応するカルボン酸誘導体３９．２の塩化オキサリルでの処理に続いての得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをベンジルクロロギ酸での処理によりそのＣＢｚ誘導体２８．６ａ（Ｒｖ＝Ｈ）としてさらに保護した。ケトン２８．６ａのエノールトリフレート誘導体２８．７ａへの変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７ａ  ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７のスズキタイプのカップリングは、誘導体２８．１２を与え、それを活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下、メタノール中の水素化により化合物３９Ａに変換した。化合物３９Ａのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理は、Ｂｏｃ誘導体３９．３を供した。３９．３から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物３９．４および３９．５を供した。エナンチオマー３９．４および３９．５を酸性条件下で各々、化合物３９Ｂおよび３９Ｃに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７ａとＮ，Ｎ−ジエチル−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド３９．６とのスズキタイプのカップリングは、誘導体３９．７を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理に続いてのＭＯＭ保護基の酸開裂により化合物３９Ｄに変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下のメタノール中の３９．７の水素化に続いてのＭＯＭ保護基の酸開裂は、化合物３９Ｅを与えた。化合物３９Ｅのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理は、Ｂｏｃ誘導体３９．８を供した。３９．８から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物３９．９および３９．１０を供した。エナンチオマー３９．９および３９．１０を酸性条件下で、各々、化合物３９Ｆおよび３９Ｇに変換した。
【０４１４】
化合物４０Ａ−４０Ｃの合成を反応図式４０に概説する。化合物３８．２は、４−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（２８．３ｂ）およびヨウ化銅（Ｉ）から誘導した有機クプラート試薬との反応により共役付加に付して、仕上げに際してナトリウム塩４０．１を得た。共役付加生成物４０．１の加水分解および脱カルボキシル化は、水の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４０．１の溶液を加熱することにより進行させた。対応するカルボン酸誘導体２８．１１の塩化オキサリルでの処理に続いての得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをベンジルクロロギ酸での処理によりそのＣＢｚ誘導体２８．６ｂ（Ｒｖ＝ＯＣＨ３）としてさらに保護した。ケトン２８．６ｂのエノールトリフレート誘導体２８．７ｂへの変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７ｂと２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、誘導体４０．２を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物４０Ａに変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下のメタノール中の４０．２の水素化は、化合物４０Ｂ（ラセミ混合物）を与えた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２８．７ｂとＮ，Ｎ−ジエチル−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド３９．６とのスズキタイプのカップリングは、誘導体４０．３を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物４０Ｃに変換した。    
【０４１５】
化合物４１Ａ−４１Ｅの合成を反応図式４１に概説する。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるカルボン酸１３．３とＮ−エチル−２−メトキシエタンアミン（４１．１）とのカップリングは、第３級アミノカルボニル誘導体４１．２を与え、それを酸性条件下で化合物４１Ａに変換した。カップリング剤としてＴＢＴＵを用いるカルボン酸１３．３とＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４１．３）とのカップリングは、第３級アミノカルボニル誘導体４１．４を与え、それを酸性条件下で化合物４１Ｂに変換した。カップリング剤としてＴＢＴＵを用いるカルボン酸１３．３とＮ−（３−（エチルアミノ）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４１．７）（Ｎ−エチルプロパン−１，３−ジアミン４１．５の２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル４１．６での処理により得た）とのカップリングは、第３級アミノカルボニル誘導体４１．８を与え、それを塩基性条件下で４１．９に変換した。４１．９の２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１．１０）での処理は、スルホンアミド誘導体４１．１１を与え、それをヨウ化メチルでの処理により４１．１２に変換した。４１．１２のチオフェノール媒介脱保護は誘導体４１．１３を与え、それを酸性条件下で最終化合物４１Ｃに変換した。カップリング剤としてＴＢＴＵを用いるカルボン酸１３．３のＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（４１．１４）でのカップリングは、第３級アミノカルボニル誘導体４１．１５を与え、それを酸性条件下で化合物４１Ｄに変換した。カップリング剤としてＴＢＴＵを用いるカルボン酸１３．３のＮ−（２−（エチルアミノ）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４１．１７）（Ｎ−エチルエタン−１，２−ジアミン４１．１６の２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル４１．６での処理により得た）とのカップリングは、第３級アミノカルボニル誘導体４１．１８を与え、それを塩基性条件で４１．１９に変換した。化合物４１．１９のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理は、ビス−Ｂｏｃ誘導体４１．２０を供した。水素化ナトリウムの存在下の４１．２０のヨウ化メチルでの処理は誘導体４１．２１を与え、それを酸性条件下で化合物４１Ｅに変換した。
【０４１６】
化合物４２Ａ−４２Ｉの合成を反応図式４２に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２１．６と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４２．１（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４２Ｃに変換した。４２．１から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４２．２および４２．３を供した。エナンチオマー４２．２および４２．３を酸性条件下で各々、化合物４２Ａおよび４２Ｂに変換した。エノールトリフレート２１．６の対応するボロン誘導体４２．４への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体４２．４と臭化アリール３４．１ａとのスズキタイプのカップリングは、化合物４２．５（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４２Ｆに変換した。４２．５から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４２．６および４２．７を供した。エナンチオマー４２．６および４２．７を酸性条件下、各々、化合物４２Ｄおよび４２Ｅに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体４２．４とヨウ化アリール３５．８とのスズキタイプのカップリングは、化合物４２．８（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４２Ｉに変換した。４２．８から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４２．９および４２．１０を供した。エナンチオマー４２．９および４２．１０を各々、酸性条件下で化合物４２Ｇおよび４２Ｈに変換した。
【０４１７】
化合物４３Ａ−４３Ｆの合成を反応図式４３に概説する。２’−６’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体１１．１をピロリジンの存在下で還流メタノール中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．４と縮合させて、誘導体４３．１を得て、クロロ（メトキシ）メタン（１１．３）を用いてメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル誘導体４３．２に変換した。ケトン４３．２のエノールトリフレート誘導体４３．３への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４３．３と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４３．４（ラセミ混合物）を与えた。塩酸（ジクロロメタン中の無水溶液）の存在下、室温のメタノール中の４３．４のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基の除去は、化合物４３Ｃ（ラセミ混合物）を与えた。４３．４から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４３．５および４３．６を供した。エナンチオマー４３．５および４３．６は、酸性条件下で、各々、化合物４３Ａおよび４３Ｂに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４３．３と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４３．７（ラセミ混合物）を与えた。塩酸（ジクロロメタン中の無水溶液）の存在下の室温でのメタノール中の４３．７のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基の除去は、化合物４３Ｆ（ラセミ混合物）を与えた。４３．７から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４３．８および４３．９を供した。エナンチオマー４３．８および４３．９を酸性条件下で、各々、化合物４３Ｄおよび４３Ｅに変換した。    
【０４１８】
化合物４４Ａ−４４Ｆの合成を反応図式４４に概説する。５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン誘導体１．１ｄをピロリジンの存在下、還流メタノール中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．４と縮合して、誘導体４４．１を供した。ケトン４４．１のエノールトリフレート誘導体４４．２への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４４．２と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４４．３（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４４Ｃに変換した。４４．３から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４４．４および４４．５を供した。エナンチオマー４４．４および４４．５を酸性条件下で各々、化合物４４Ａおよび４４Ｂに変換した。エノールトリフレート４４．２の対応するボロン誘導体４４．６への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体４４．６と臭化アリール３４．１ａとのスズキタイプのカップリングは、化合物４４．７（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４４Ｆに変換した。４４．７から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４４．８および４４．９を供した。エナンチオマー４４．８および４４．９を酸性条件下で各々、化合物４４Ｄおよび４４Ｅに変換した。
【０４１９】
化合物４５Ａ−４５Ｆの合成を反応図式４５に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体４４．６とヨウ化アリール３５．８とのスズキタイプのカップリングは、化合物４５．１（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４５Ｃに変換した。４５．１から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４５．２および４５．３を供した。エナンチオマー４５．２および４５．３を酸性条件下で各々、化合物４５Ａおよび４５Ｂに変換した。２’−５’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体２．１をピロリジンの存在下で還流メタノール中の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．４と縮合させて、誘導体４５．４を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．３を用いてシリルエーテル誘導体４５．５に変換した。ケトン４５．５のエノールトリフレート誘導体４５．６への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４５．６と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４５．７（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４５Ｆに変換した。４５．７から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４５．８および４５．９を供した。エナンチオマー４５．８および４５．９を酸性条件下で各々、化合物４５Ｄおよび４５Ｅに変換した。
【０４２０】
化合物４６Ａ−４６Ｃの合成を反応図式４６に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４５．６と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４６．１（ラセミ混合物）を与え、酸性条件下で化合物４６Ｃに変換した。４６．１のクロロ（メトキシ）メタン（１１．３）での処理は、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル誘導体４６．２（ラセミ混合物）を供した。４６．２から誘導されたエナンチオマーのキラル分離は、化合物４６．３および４６．４を供した。エナンチオマー４６．３および４６．４を酸性条件下で各々、化合物４６Ａおよび４６Ｂに変換した。
【０４２１】
化合物４７Ａ−４７Ｆの合成を反応図式４７に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２３．３ａと２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．１（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４７Ａに変換した。エノールトリフレート２３．３ａの対応するボロン誘導体４７．２への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のボロン誘導体４７．２とヨウ化アリール３５．８とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．３（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４７Ｂに変換した。２’−６’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体１１．１をピロリジンの存在下で還流メタノール中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３．１ａと縮合して、誘導体４７．４を供し、それをクロロ（メトキシ）メタン（１１．３）を用いてメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル誘導体４７．５に変換した。ケトン４７．５のエノールトリフレート誘導体４７．６への変換は、トリフレート化試薬としてＮ-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４７．６と化合物１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．７（ラセミ混合物）を与えた。塩酸の存在下の室温でのメタノール中の４７．７のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基の除去は、化合物４７Ｃ（ラセミ混合物）を与えた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４７．６と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．８（ラセミ混合物）を与えた。塩酸の存在下の室温でのメタノール中の４７．８のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基の除去は、化合物４７Ｄ（ラセミ混合物）を与えた。２’−５’−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体２．１を、ピロリジンの存在下で還流メタノール中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３．１ａと縮合して、誘導体４７．９を供し、それをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．３を用い��シリルエーテル誘導体４７．１０に変換した。ケトン４７．１０のエノールトリフレート誘導体４７．１１への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４７．１１と化合物１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．１２（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４７Ｅに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４７．１１と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物４７．１３（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４７Ｆに変換した。
【０４２２】
化合物４８Ａ−４８Ｆの合成を反応図式４８に概説する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のエノールトリフレート誘導体１．５ｆと４−シアノフェニルボロン酸（１４．１）とのスズキタイプのカップリングは、シアニド４８．１を与え、それを溶液イソプロパノール／水中のアジ化ナトリウム（１４．３）および亜鉛ブロミドを用いてテトラゾール４８．２に変換した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドトリエチルアミンの存在下の４８．２のヨウ化メチル（２．８ｃ）でのアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離された２つの位置異性体４８．３（主要異性体）および４８．４（微量異性体）を与えた。４８．２、４８．３および４８．４のＢｏｃ保護基は塩酸を用いて除去して、化合物４８Ａ−４８Ｃを生成した。エノールトリフレート１．５ｆの対応するボロン誘導体４８．５への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、臭化カリウムおよびリン酸カリウムの存在下のジオキサン中のボロン誘導体４８．５と臭化アリール３４．１ａとのスズキタイプのカップリングは、化合物４８．８（ラセミ混合物）を与え、それを酸性条件下で化合物４８Ｆに変換した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のボロン誘導体４８．５とブロモチオフェン誘導体３４．１ｃおよび３４．１ｄとのスズキタイプのカップリングは、各々、化合物４８．６および４８．７を供した。化合物４８．６および４８．７を酸性条件下で、化合物４８Ｄおよび４８Ｅに変換した。
【０４２３】
化合物４９Ａ−４９Ｄの合成を反応図式４９に概説する。６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−アセトフェノン誘導体４９．１をピロリジンの存在下、０℃でのメタノール中で１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１．２と縮合させて、誘導体４９．２を得た。ケトン４９．２のエノールトリフレート誘導体４９．３への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４９．３と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４９．４を与え、それを酸性条件下で化合物４９Ａに変換した。４９．２のピロリジンでの処理は、化合物４９．５を与えた。ケトン４９．５のエノールトリフレート誘導体４９．６への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体４９．６と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物４９．７を供し、それを酸性条件下で化合物４９Ｂに変換した。エノールトリフレート１．５ｄの対応するボロン誘導体４９．８への変換は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．１４およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物｛［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］｝を用いて達成した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のボロン誘導体４９．８とヨウ化アリール３５．８とのスズキタイプのカップリングは化合物４９．９を与え、それを酸性条件下で化合物４９Ｃに変換した。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウムの存在下、メタノール中の不飽和誘導体４９Ｃの水素化は、化合物４９Ｄ（ラセミ混合物）を供した。
【０４２４】
化合物５０Ａ−５０Ｄの合成を反応図式５０に概説する。活性炭上の１０重量％（乾量基準）のパラジウム、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウム水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２．５とフェニルボロン酸３１．１ｇとのスズキタイプのカップリングは、化合物５０．１を与えた。フェノール５０．１のトリフレート誘導体５０．２への変換は、トリフレート化試薬Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。５０．２のパラジウム触媒カルボニル化は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）および一酸化炭素を用いるジメチルスルホキシド／メタノールの混合物中で行い、メチルエステル５０．３を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体５０．４を与えた。カップリング剤としてＴＢＴＵを用いるカルボン酸５０．４とジエチルアミン（１．１２）とのカップリングは、第３級アミド５０．５を与えた。Ｂｏｃ誘導体５０．３、５０．４、５０．５および５０．１の塩酸での処理は、各々、最終化合物５０Ａ−５０Ｄを供した。
【０４２５】
化合物５１Ａ−５１Ｃの合成を反応図式５１に概説する。２’-ヒドロキシアセトフェノン１．１ａをピロリジンの存在下での還流メタノール中の２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．１）（ラセミ混合物）と縮合させて、ラセミケトン５１．２を供した。ケトン５１．２のエノールトリフレート誘導体５１．３への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、臭化カリウムおよびリン酸カリウムの存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体５１．３と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、Ｂｏｃ誘導体５１．４（単一ピークとして溶出した生成物）を与え、それを酸性条件下で化合物５１Ｃに変換した。中間体５１．４のキラル分離は、分割生成物５１．５および５１．６を供した。分割生成物５１．５および５１．６を酸性条件下で各々、化合物５１Ａおよび５１Ｂに変換した。
【０４２６】
化合物５２Ａ−５２Ｆの合成を反応図式５２に概説する。テトラヒドロフラントリエチルアミンの存在下の化合物２１Ｃのトリフルオロ酢酸無水物（４．１）での処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体５２．１を与え、それを硫酸化剤として三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．３）を用いて塩化スルホニル５２．２に変換した。ヒドラジン水和物（５．１）と塩化スルホニル誘導体５２．２との縮合は、スルホニルヒドラジド５２．３を供し、それを酢酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチル（２．８ｃ）での処理によりスルホン５２．４に変換した。塩基性条件（炭酸カリウム、メタノール、水）下での５２．４のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は、メチルスルホニルアナログ（化合物５２Ａ）［注：化合物５２Ａ（化合物２１Ｃから誘導）および２２Ｅ（化合物２１Ｂから誘導）は相互につきエナンチオマーである］。化合物２２Ｅのパラジウム触媒水素化は、各々、化合物５２Ｂおよび５２Ｃを与える。化合物３５Ｂ，１Ｑおよび１Ｆのパラジウム触媒水素化は、各々、化合物５２Ｄ、５２Ｅおよび５２Ｆを与える。
【０４２７】
化合物５３Ａ−５３Ｆの合成を反応図式５３に概説する。化合物４８．２および４８．３の臭化水素酸での処理は、各々、フェノール誘導体５３Ａおよび５３Ｂを供した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のエノールトリフレート誘導体１１．５と４−（カルボキシ）フェニルボロン酸（５３．１）とのスズキタイプのカップリングは、カルボン酸誘導体５３．２を与え、それを酸性条件下で５３Ｄに変換した。カルボン酸誘導体５３Ｄを古典的エステル化条件、すなわち、濃塩酸およびメタノールの存在下、そのメチルエステルアナログ５３Ｃに変換した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、アセトニトリル中のカルボン酸５３．２と塩化アンモニウム（３．４ａ）とのカップリングは、第１級アミノカルボニル誘導体５３．３を与える。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、アセトニトリル中のカルボン酸５３．２とエチルアミン（３．４ｃ）とのカップリングは、第２級アミノカルボニル誘導体５３．４を与える。誘導体５３．４の塩酸での処置は、最終化合物５３Ｆを供した。誘導体５３．３の塩酸での処置は最終化合物５３Ｅを供する。  
【０４２８】
化合物５４Ａおよび５４Ｂの合成を反応図式５４に概説する。ピリジンおよびピペリジンの存在下、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（５４．１）（アゼパン−４−オン２１．３のベンジルクロロギ酸での処置により得た）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸；３８．１）との縮合は、誘導体５４．２を与えた。化合物５４．２を塩化ベンジルマグネシウム（２８．３ａ）およびヨウ化銅（Ｉ）から誘導された有機クプラート試薬との反応により共役付加に付し、仕上げに際して、ナトリウム塩５４．３を得た。共役付加生成物５４．３の加水分解および脱カルボキシル化は、水の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５４．３の溶液を加熱することにより進行させた。対応するカルボン酸誘導体５４．４の塩化オキサリルでの処理に続いての得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理によりそのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体５４．５としてさらに保護した。ケトン５４．５のエノールトリフレート誘導体５４．６への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および炭酸カリウム水溶液の存在下のジオキサン中のエノールトリフレート誘導体５４．６と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物５４．７を与え、それを酸性条件下で化合物５４Ａに変換した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のエノールトリフレート誘導体５４．６と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ピリジン１．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物５４．８を与え、それを酸性条件下で化合物５４Ｂに変換した。
【０４２９】
化合物５５Ａ−Ｃの合成を反応図式５５に概説する。化合物３８．２を３，５−ジメトキシベンジルマグネシウムブロミド（５５．１）およびヨウ化銅（Ｉ）から誘導した有機クプラート試薬との反応により共役付加に付して、仕上げに際して、ナトリウム塩５５．２を得た。共役付加生成物５５．２の加水分解および脱カルボキシル化は、水の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５５．２の溶液を加熱することにより進行させた。対応するカルボン酸誘導体５５．３の塩化オキサリルでの処理に続いての得られた塩化アシルと塩化アルミニウムとの反応は、対応するスピロピペリジン誘導体を与え、それをベンジルクロロギ酸での処理によりそのＣＢｚ誘導体５５．４としてさらに保護した。ケトン５５．４のエノールトリフレート誘導体５５．５への変換は、トリフレート化試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４を用いて達成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの水溶液の存在下のエチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体５５．５と４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸１．６とのスズキタイプのカップリングは、化合物５５．６を与え、それをヨードトリメチルシランでの処理により化合物５５Ｃまたは三臭化ホウ素での処理により化合物５５Ａのいずれかに変換した。５５Ａのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（４．７）での処理は、対応するＢｏｃ誘導体５５．７を供した。５５．７とＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４との縮合は、対応するモノトリフレート誘導体５５．８を供し、それを１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、トリエチルシランでの処理により化合物５５．９に変換した。５５．９のＢｏｃ−保護基の酸脱保護は化合物５５Ｂを供した。
【０４３０】
化合物５６Ａ−５６Ｄの合成を反応図式５６に概説する。２８．８ｂの三臭化ホウ素媒介脱メチル化はフェノール誘導体５６Ａを供し、それを水素化条件下で５６Ｂに変換した。同様に、４０．３の三臭化ホウ素媒介脱メチル化は、フェノール誘導体５６Ｃを供し、それを水素化条件下で５６Ｄに変換した。
【０４３１】
化合物５７Ａ−５７Ｄの合成を反応図式５７に概説する。テトラヒドロフラントリエチルアミンの存在下の化合物３１Ｊのトリフルオロ酢酸無水物（４．１）での処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体５７．１を供し、それをスルホン化剤として三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．３）を用いて塩化スルホニル５７．２に変換した。５７．２とメチルアミン（３．４ｂ）およびジメチルアミン（３．４ｊ）の縮合は、対応するスルホンアミド誘導体５７．３を与え、それを塩基性条件下で化合物５７Ａ，５７Ｂに変換した。５７．２と水酸化アンモニウムとの縮合は、化合物５７Ｃを与えた。ヒドラジン水和物（５．１）と塩化スルホニル誘導体５７．２との縮合は、スルホニルヒドラジド５７．４を供し、それを酢酸ナトリウムの存在下のヨウ化メチル（２．８ｃ）での処理によりスルホン５７．５に変換した。塩基性条件（炭酸カリウム、メタノール、水）下の５７．５のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は、化合物５７Ｄを供した。
【０４３２】
化合物５８Ａ−５８Ｄの合成を反応図式５８に概説する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２］と略記）および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のエノールトリフレート誘導体２．５と３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（３．６ａ）またはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（３１．１ｎ）のいずれかとのスズキタイプのカップリングは、化合物５８．１を与えた。次いで、誘導体５８．１ａおよび５８．１ｂを酸性条件下で、各々、最終生成物５８Ａおよび５８Ｂに変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および炭酸カリウム水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中のエノールトリフレート誘導体２．５とフェニルボロン酸（３１．１ｇ）とのスズキタイプのカップリングは、化合物５８．２を与えた。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液を用いる５８．２のシリル保護基の除去は、フェノール誘導体５８．３を与えた。フェノール５８．３からの各エーテル誘導体５８．５の調製は、適当なヨウ化アルキルまたは塩化アルキル（２．８ｃ，５８．４）試薬を用いるアルキル化反応により達成した。Ｂｏｃ誘導体５８．５の塩酸での処理は、最終化合物５８Ｃ−Ｄを供した。
【０４３３】
化合物５９Ａ−５９Ｌの合成を反応図式５９に概説する。化合物５９Ａ−５９Ｌの合成のための出発物質として用いた臭化アルキル誘導体は、商業的に入手可能であるか（５９．２ａ，５９．２ｂ）、または対応するアルコールから調製した（５９．２ｃおよび５９．２ｄの調製）。トリエチルアミンの存在下のメタノール中のアミン５９．２の２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（５９．３）での処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体５９．４を供した。５−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（５９．６）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ブロモベンゾニトリル（５９．５）のアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの処理により得た）の臭化アルキル誘導体５９．４でのアルキル化は、誘導体５９．７を供した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および炭酸カリウム水溶液の存在下、ジオキサン中のボロネート誘導体３２．１と臭化アリール誘導体５９．７とのスズキタイプのカップリングは、化合物５９．８を与え、それを塩基性条件下で誘導体５９．９に変換した。５９．９のＢｏｃ保護基を塩酸を用いて除去して、化合物５９Ａ−５９Ｄを生成した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のアミン５９．９の酢酸無水物での処理は、アセトアミド５９．１０を供し、それを酸性条件下で最終生成物５９Ｅ−５９Ｈに変換した。トリエチルアミンの存在下のジクロロメタン中のアミン５９．９のメタンスルホニルクロリドでの処理は、スルホンアミド５９．１１を供し、それを酸性条件下での最終生成物５９Ｉ−５９Ｌに変換した。
【０４３４】
いくらかの場合において、本発明の化合物は、キラリティーにつき潜在性を有するが、ラセミ形態において調製した。当業者が容易に認識するように、それらのラセミ体として初期に調製した中間体または最終生成物のラセミ混合物は、例えば、３９Ｆおよび３９Ｇに導く中間体の分離において、本明細書に記載されたラセミ体に含まれたエナンチオマーのいずれか、いくらかまたは全てに部分的または完全に分割し得る。従って、ラセミ混合物、立体異性体が富化された混合物またはまたはより多くの立体異性体および純粋なエナンチオマーは、本発明の領域内にあると考えられる。  
【０４３５】
【化６８】
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【０４３６】
【化６９】
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【０４３７】
【化７０】
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【０４３８】
【化７１】
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【０４３９】
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【０４４０】
【化７３】
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【０４４１】
【化７４】
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【化７５】
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【０４４９】
【化８２】
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【０４５０】
【化８３】
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【０４５１】
【化８４】
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【０４５２】
【化８５】
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【０４５３】
【化８６】
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【０４５４】
【化８７】
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【０４５５】
【化８８】
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【０４５６】
【化８９】
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【０４５７】
【化９０】
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【０４５８】
【化９１】
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【０４５９】
【化９２】
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【０４６０】
【化９３】
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【０４６１】
【化９４】
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【０４６２】
【化９５】
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【０４６３】
【化９６】
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【化９７】
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【０４６５】
【化９８】
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【０４６６】
【化９９】
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【０４６７】
【化１００】
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【０４６８】
【化１０１】
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【０４６９】
【化１０２】
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【０４７０】
【化１０３】
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【０４７１】
【化１０４】
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【０４７２】
３７Ａおよび３７Ｂは相互につきジアステレオマーであるが、各々はその２つの可能なエナンチオマーのラセミ混合物である。それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
【０４７３】
【化１０５】
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【０４７４】
【化１０６】
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【０４７５】
【化１０７】
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【０４７６】
【化１０８】
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【０４７７】
【化１０９】
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【０４７８】
【化１１０】
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【０４７９】
【化１１１】
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【０４８０】
【化１１２】
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【０４８１】
【化１１３】
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【０４８２】
【化１１４】
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【０４８３】
【化１１５】
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【０４８４】
【化１１６】
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【０４８５】
【化１１７】
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【０４８６】
【化１１８】
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【０４８７】
【化１１９】
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【０４８８】
【化１２０】
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【０４８９】
【化１２１】
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【０４９０】
【化１２２】
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【０４９１】
【化１２３】
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【０４９２】
【化１２４】
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【０４９３】
【化１２５】
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【０４９４】
【化１２６】
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【０４９５】
【化１２７】
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【０４９６】
【化１２８】
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【０４９７】
【化１２９】
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【０４９８】
【表１−１】
2010503669.tif 000132
【０４９９】
【表１−２】
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【０５００】
【表１−３】
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【０５０１】
【表１−４】
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【０５０２】
【表１−５】
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【０５０３】
【表１−６】
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【０５０４】
【表１−７】
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【０５０５】
【表１−８】
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【０５０６】
【表１−９】
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【０５０７】
【表１−１０】
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【０５０８】
【表１−１１】
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【０５０９】
【表１−１２】
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【０５１０】
【表１−１３】
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【０５１１】
【表１−１４】
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【０５１２】
【表１−１５】
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【０５１３】
【表１−１６】
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【０５１４】
【表１−１７】
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【０５１５】
【表１−１８】
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【０５１６】
【表１−１９】
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【０５１７】
【表１−２０】
2010503669.tif 000151
【０５１８】
【表１−２１】
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【０５１９】
【表１−２２】
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【０５２０】
【表１−２３】
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【０５２１】
【表１−２４】
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【０５２２】
【表１−２５】
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【０５２３】
【表１−２６】
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【０５２４】
【表１−２７】
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【０５２５】
【表１−２８】
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【０５２６】
【表１−２９】
2010503669.tif 000160
【０５２７】
【表１−３０】
2010503669.tif 000161
【０５２８】
【表１−３１】
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【０５２９】
【表１−３２】
2010503669.tif 000163
【０５３０】
【表１−３３】
2010503669.tif 000164
【０５３１】
【表１−３４】
2010503669.tif 000165
【０５３２】
【表１−３５】
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【０５３３】
【表１−３６】
2010503669.tif 000167
【０５３４】
【表１−３７】
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【０５３５】
【表１−３８】
2010503669.tif 000169
【０５３６】
【表１−３９】
2010503669.tif 000170
【０５３７】
【表１−４０】
2010503669.tif 000171
【０５３８】
【表１−４１】
2010503669.tif 000172
【０５３９】
【表１−４２】
2010503669.tif 000173
【０５４０】
【表１−４３】
2010503669.tif 000174
【０５４１】
【表１−４４】
2010503669.tif 000175
【０５４２】
【表１−４５】
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【０５４３】
【表１−４６】
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【０５４４】
【表１−４７】
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【０５４５】
【表１−４８】
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【０５４６】
【表１−４９】
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【０５４７】
【表１−５０】
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【０５４８】
【表１−５１】
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【０５４９】
【表１−５２】
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【０５５０】
【表１−５３】
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【０５５１】
【表１−５４】
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【０５５２】
【表１−５５】
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【０５５３】
【表１−５６】
2010503669.tif 000187
【０５５４】
２１Ｂおよび２１Ｃは相互につきエナンチオマーであり、２１Ｃの絶対立体化学は誘導体２１．１３のＸ線結晶解析により確立した；従って、２１Ｂの絶対立体化学は推論により確立した。
２１Ｄおよび２１Ｅは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は、確証的に確立しなかった。
２４Ｂおよび２４Ｃは、相互につき幾何学異性体であるが（そのヒドロキシルはエクアトリアルまたはアキシャルである）、各立体構造は確証的に確立しなかった。
２４Ｄおよび２４Ｅは、相互につき幾何学異性体であるが（そのヒドロキシルはエクアトリアルまたはアキシャルである）、各立体構造は確証的に確立しなかった。
２４Ｆおよび２４Ｇは、相互につき幾何学異性体であるが（そのヒドロキシルはエクアトリアルまたはアキシャルである）、各立体構造は確証的に確立しなかった。
２５Ａおよび２５Ｂは相互につき鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
【０５５５】
２７Ｂおよび２７Ｃは相互につきエナンチオマーであり、それらの絶対立体化学はＸ線結晶解析を用いて確証的に確立しなかった。
２７Ｅおよび２７Ｆは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
２７Ｉおよび２７Ｊは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
２７Ｌおよび２７Ｍは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
２７Ｏおよび２７Ｐは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
２７Ｒおよび２７Ｓは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
２７Ｕおよび２７Ｖは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
【０５５６】
３７Ａおよび３７Ｂは相互につきジアステレオマーであるが、各々はその２つの可能なエナンチオマーのラセミ混合物である。それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
３９Ｂおよび３９Ｃは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
３９Ｆおよび３９Ｇは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４２Ａおよび４２Ｂは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４２Ｄおよび４２Ｅは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４２Ｇおよび４２Ｈは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４３Ａおよび４３Ｂは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
【０５５７】
４３Ｄおよび４３Ｅは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４４Ａおよび４４Ｂは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４４Ｄおよび４４Ｅは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４５Ａおよび４５Ｂは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４５Ｄおよび４５Ｅは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
４６Ａおよび４６Ｂは相互につきエナンチオマーであるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
５１Ａおよび５１Ｂは、相互につき個々のピークとしてキラルクロマトグラフィーにより分割可能であるが、それらの絶対立体化学は確証的に確立しなかった。
【０５５８】
目的認識タスクにおける化合物の効果
方法
ガランタミン（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６−Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２ｅｆ］［２］  ベンズアゼピン−６−オール）は、可逆的な競合的アセチルコリンエステラーゼ阻害物質である。それはアルツハイマー病の症状の処置に用いられる。
【０５５９】
データの概要
新規な対象に対して、見慣れた対象に対してよりも多くの時間を費やすことが、その後者についての記憶を示す。そのデータを表２にまとめた。ビヒクル処置ラットは、新規な対象に対して平均６３％の時間を費やす。被験物質の全ての用量についての平均は数値的により高く、数値は、ガランタミンでは７０および７８％、式ＩＶの第１の典型的化合物では７１および７５％、式ＩＶの第２の典型的化合物では７３および８１％であった。ガランタミン（１．７ｍｇ／ｋｇ）ならびに式ＩＶの２つの典型的化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の増加は、ビヒクル処置ラットとは有意に異なった。
【０５６０】
【表２】
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＊ビヒクル処置ラットとは有意差（ｐ＜０．０５）を有する値
【０５６１】
参考文献
Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｅｌａｃｏｕｒ  Ｊ（１９８８）Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  １：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄａｔａ．    Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３１：４７−５９．
【０５６２】
本文書に引用または記載された各特許、特許出願および刊行物の開示を、ここに出典明示してその全てを本明細書の一部とみなす。
【０５６３】
当業者は、多数の変更および修飾を本発明の好ましい具体例になすことができ、かかる変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなくなすことができることを認めるであろう。従って、添付した特許請求の範囲が、本発明の真の精神および範囲ににある全てのかかる等価な変更をカバーすることが意図される。
【国際調査報告】
2010503669.tif 000199
2010503669.tif 000200
2010503669.tif 000201
2010503669.tif 000202