(57)【要約】  本発明は、化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含む鼻腔内投与用医薬品組成物に関する。好ましくは、前記薬学的に許容可能な塩は、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択される。さらに、本発明は、化学式１の化合物及び前記化学式１の化合物の許容可能な塩の鼻腔内送達方法に関する。さらに、本発明は、本発明の組成物を用いた神経変性病の治療方法に関する。【選択図】なし
2010535198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化１】
2010535198.tif 000016
【請求項２】
化学式２の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化２】
2010535198.tif 000017
【請求項３】
化学式３の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化３】
2010535198.tif 000018
【請求項４】
化学式４の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化４】
2010535198.tif 000019
【請求項５】
化学式５の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化５】
2010535198.tif 000020
【請求項６】
化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を鼻腔内に投与することを含むことを特徴とする、投与を必要とする哺乳類に前記化学式１の化合物を送達する方法。
【化１】
2010535198.tif 000021
【請求項７】
前記薬学的に許容可能な塩が、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中による脳虚血と神経障害、糖尿病性多発神経障害、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される疾病の治療方法であり、前記方法は、化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を投与を必要とする哺乳類に鼻腔内投与することを含むことを特徴とする、疾病の治療方法。
【化１】
2010535198.tif 000022
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な塩が、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻腔内投与用医薬品組成物でのコハク酸のコリン塩の使用に関するものであり、特に神経保護的活性を有する組成物でのコハク酸のコリン塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コハク酸のコリン塩は、生物学的に活性な物質である。
【０００３】
特許文献１には、脂質異常症、高脂血症、及びインスリン抵抗症の治療のためにコハク酸のジコリン塩を使用することが開示されている。
【０００４】
特許文献２には、コハク酸のジコリン塩の使用による認知機能の改善方法が開示されている。
【０００５】
特許文献３には、コハク酸のジコリン塩の使用による脳虚血の治療方法が開示されている。
【０００６】
コハク酸のモノコリン塩は従来技術で公知で、開示されており、例えば、特許文献４には、凍結条件により損傷を受ける植物の抵抗力を増加させるための組成物の成分として記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】露連邦特許第２２２８１４７号明細書
【特許文献２】露連邦特許第２２８１７６６号明細書
【特許文献３】露連邦特許第２２８１７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１２４，０６１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、当技術分野では、鼻腔内投与に適した医薬品組成物中の成分として、コハク酸のモノコリン塩又はコハク酸のジコリン塩を使用したデータはない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚いたことに、本発明では、コハク酸のコリン塩は鼻腔内投与で脳機能への顕著な効果を示し、前記の塩を腹腔内に投与したときと同等以下の効果をもたらすために必要とされる量よりも数十倍から数百倍少ない用量で、前記の顕著な効果が達成された。さらに、コハク酸のコリン塩の鼻腔内経路での投与は、望ましい中枢効果をもたらし、コハク酸のコリン塩の注入に対する望ましくないインスリン分泌のような、望ましくない全身的な副作用を抑制できる。このように、コハク酸のコリン塩の鼻腔内投与により（１）前記塩の有効量を減少させることができ、それでもなお望ましい中枢治療効果を達することができるとともに、（２）他の送達経路で典型的な望ましくない全身的副作用を抑制することができる。
【００１０】
本発明の目的は、コハク酸のコリン塩の治療的有効量を含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、コハク酸のコリン塩の治療的有効量を含む医薬品組成物を鼻腔内投与することを含む神経変性病の治療方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供する。
【００１３】
【化１】
2010535198.tif 000003
【００１４】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、非毒性の塩基の添加塩を指す。本発明の薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知の方法により、化学式１の化合物と薬学的に許容可能な塩基との反応により調製される。前記の塩基は、アンモニア；ナトリウム塩基；カリウム塩基；コリン塩基；チアミン塩基；トリエチルアミン、エタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンのような有機アミン；２−エチル−６−メチル−３−ヒドロキシピリジン；及びアルギニン、オルニチン、及びリジンのような塩基性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の前記薬学的に許容可能な塩は、コリン塩（化学式２の化合物）、ナトリウム塩（化学式３の化合物）、カリウム塩（化学式４の化合物）、及びチアミン塩（化学式５の化合物）からなる群から選択される。
【００１５】
さらに、本発明は、化学式２の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供する。
【００１６】
【化２】
2010535198.tif 000004
【００１７】
さらに、本発明は、化学式３の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供する。
【００１８】
【化３】
2010535198.tif 000005
【００１９】
さらに、本発明は、化学式４の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供する。
【００２０】
【化４】
2010535198.tif 000006
【００２１】
さらに、本発明は、化学式５の化合物の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む鼻腔内投与用医薬品組成物を提供する。
【００２２】
【化５】
2010535198.tif 000007
【００２３】
「治療的有効量」という用語は、非毒性であるが、望ましい治療効果をもたらす活性薬剤の十分な量を指す。好ましくは、化学式１から化学式５の化合物の前記治療的有効量は、本発明の組成物の単位投与形態当たり０．０１から３０ｍｇである。さらに好ましくは、単位投与形態当たり５から１５ｍｇである。
【００２４】
「鼻腔内投与」という用語は、鼻上皮のあらゆる部分に前記組成物を送達することを指す。
【００２５】
「薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤ」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトの鼻上皮のあらゆる部分への投与に適する１種類以上の混合可能な固体又は液体賦形希釈剤又は封入物質を指す。典型的には、前記キャリヤは液体、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、ローション、又はそれらの組み合わせでもよい。好ましくは、前記キャリヤは薬学的に許容可能な水性のキャリヤである。
【００２６】
本発明の前記組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）に記載されたような一般に認められた薬学的手法に従って当技術分野で公知の方法により調製できる。
【００２７】
本発明の前記組成物は、様々な単位投与形態に応じて調製される。前記の形態は、点鼻薬、鼻腔用スプレー、鼻腔用ゲル、鼻腔用軟膏、及び鼻腔用パウダーを含むが、これらに限定されない。化学式１から化学式５の化合物の含有量は、前記組成物の０．１から９９重量％、好ましくは０．５から１０重量％である。
【００２８】
さらに、本発明は、化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を鼻腔内に投与することを含む、投与を必要とする哺乳類に、化学式１の化合物を送達する方法を提供する。好ましくは、前記薬学的に許容可能な塩は、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択される。
【００２９】
【化１】
2010535198.tif 000008
【００３０】
さらに、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中による脳虚血と神経障害、糖尿病性多発神経障害、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される疾病の治療方法を提供するものであり、前記方法は、化学式１の化合物又は前記化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を必要とする哺乳類に鼻腔内投与することを含む。好ましくは、前記薬学的に許容可能な塩は、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択される。
【００３１】
【化１】
2010535198.tif 000009
【００３２】
本明細書で用いられるところの「疾病を治療すること」という用語は、治療を必要とする哺乳類の疾病の１つ以上の臨床兆候（つまり、症状）を治療すること、制御すること、予防すること、及び／又は緩和させることを意味する。
【００３３】
好ましくは、本発明の前記方法での治療的有効量は、哺乳類の体重の１キログラム当たり０．０１から５ｍｇであり、さらに好ましくは１キログラム当たり０．１から１ｍｇである。
【００３４】
本発明の哺乳類の例は、ヒト、及び猫や犬のようなコンパニオンアニマルを含む。好ましくは、前記哺乳類はヒトである。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を説明するために記載される。これらの実施例は例示目的のみであり、本発明の範囲を限定する意図は全くない。
【実施例１】
【００３６】
本実施例では、化学式１から化学式５の化合物の調製を説明する。
【００３７】
化学式１の化合物は、溶媒を用いずに室温で、１２．１ｇのコリン塩基と１１．８ｇのコハク酸を混合することによって調製した。得られた混合物を室温でアセトンに溶解し、前記溶液をろ紙でろ過した。前記溶液からアセトンを蒸発させ、化合物１をイオン液体として回収した。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ  ＮＭＲ：２．４１（９Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｔ）。化学式：Ｃ９Ｈ１９ＮＯ５。結果：Ｃ  ４８．８２％，Ｈ  ８．６９％，及びＮ  ６．３０％。計算：Ｃ  ４８．８６％，Ｈ  ８．６６％，及びＮ  ６．３３％。
【００３８】
化学式２の化合物は、溶媒を用いずに室温で２．２ｇの前記化学式１の化合物と１．２ｇのコリン塩基とを混合することによって調製した。前記混合物を減圧下で乾燥し、イソプロパノール−アセトンから再結晶した。化合物２を白色粉末として回収した。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ  ＮＭＲ：２．３７（１８Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ）。化学式：Ｃ１４Ｈ３２Ｎ２Ｏ６。結果：Ｃ  ５１．７９％，Ｈ  ９．９８％，及びＮ  ８．６０％。計算：Ｃ  ５１．８３％，Ｈ  ９．９４％，及びＮ  ８．６３％。
【００３９】
化学式３の化合物は、溶媒を用いずに室温で２．２ｇの前記化学式１の化合物と０．０４ｇの水酸化ナトリウムとを混合することによって調製した。前記混合物を減圧下で乾燥し、イソプロパノール−アセトンから再結晶した。化合物３を白色粉末として回収した。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ  ＮＭＲ：２．３５（９Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｔ）。化学式：Ｃ９Ｈ１８ＮＯ５Ｎａ。結果：Ｃ  ４４．４０％，Ｈ  ７．４９％，及びＮ  ５．７２％。計算：Ｃ  ４４．４４％，Ｈ  ７．４６％，及びＮ  ５．７６％。
【００４０】
化学式４の化合物は、溶媒を用いずに室温で２．２ｇの前記化学式１の化合物と０．０５６ｇの水酸化カリウムとを混合することによって調製した。前記混合物を減圧下で乾燥し、イソプロパノール−アセトンから再結晶した。化合物４を白色粉末として回収した。Ｄ２Ｏ中での１Ｈ  ＮＭＲ：２．３１（９Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），４．０２（２H，ｔ）。化学式：Ｃ９Ｈ１８ＮＯ５Ｋ。結果：Ｃ  ４１．６３％，Ｈ  ７．０２％，及びＮ  ５．３４％。計算：Ｃ  ４１．６８％，Ｈ  ６．９９％，及びＮ  ５．４０％。
【００４１】
化学式５の化合物は、溶媒を用いずに室温で２．２ｇの前記化学式１の化合物と２．８２ｇのチアミン塩基とを混合することによって調製した。前記混合物を減圧下で乾燥し、イソプロパノール−アセトンから再結晶した。化合物５を白色粉末として回収した。化学式：Ｃ２１Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓ。結果：Ｃ  ５１．９０％，Ｈ  ７．３１％，及びＮ  １４．３９％。計算：Ｃ  ５１．９４％，Ｈ  ７．２７％，及びＮ  １４．４２％。
【実施例２】
【００４２】
本実施例では、化学式１の化合物を含む鼻腔内投与用の組成物について説明する。
【００４３】
【表１】
2010535198.tif 000010
【００４４】
化学式１の化合物を注入用の水に溶解し、望ましい体積とし、０．４Ｍのリン酸ナトリウムを添加し、ｐＨを５．０とした。このようにして、５０ｍｇ／ｍｌの濃度の化学式１の化合物の溶液を調製した。前記溶液を滅菌グレードのろ紙（０．２μｍ）でろ過し、ＵＳＰ／Ｐｈ  Ｅｕｒ  １型ガラスバイアルに充填し（呼びスプレー体積１００μＬ）、クロロブチルストッパーで封をした。前記バイアルを商業的に入手可能な単位用量鼻腔用スプレー装置に組み立てる。前記の組み立てた装置は、１回の投与で５．０ｍｇの化学式１の化合物の単位用量を送達するために用いる場合がある。前記の充填した鼻腔用スプレー装置は、光から保護するために、プラスチックのトレイで包装し、カートン内に載置する。
【実施例３】
【００４５】
本実施例では、化学式２の化合物を含む鼻腔内投与用の組成物を説明する。
【００４６】
【表２】
2010535198.tif 000011
【００４７】
化学式２の化合物を注入用の水に溶解し、望ましい体積とし、０．４Ｍのコハク酸を添加し、ｐＨを５．０とした。このようにして、５０ｍｇ／ｍｌの濃度の化学式２の化合物の溶液を調製した。前記溶液を実施例１に記載したように滅菌し、ガラスバイアルに充填した。前記バイアルを商業的に入手可能な単位用量鼻腔用スプレー装置に組み立てる。前記の組み立てた装置は、１回の投与で５．０ｍｇの化学式２の化合物の単位用量を送達するために用いる場合がある。前記の充填した鼻腔用スプレー装置は、光から保護するために、プラスチックのトレイで包装し、カートン内に載置する。
【実施例４】
【００４８】
本実施例では、化学式３の化合物を含む鼻腔内投与用の組成物を説明する。
【００４９】
【表３】
2010535198.tif 000012
【００５０】
化学式３の化合物を注入用の水に溶解し、望ましい体積とし、０．４Ｍのコハク酸を添加し、ｐＨを５．０とした。このようにして、５０ｍｇ／ｍｌの濃度の化学式３の化合物の溶液を調製した。前記溶液を実施例１に記載したように滅菌し、ガラスバイアルに充填した。前記バイアルを商業的に入手可能な単位用量鼻腔用スプレー装置に組み立てる。前記の組み立てた装置は、１回の投与で５．０ｍｇの化学式３の化合物の単位用量を送達するために用いる場合がある。前記の充填した鼻腔用スプレー装置は、光から保護するために、プラスチックのトレイで包装し、カートン内に載置する。
【実施例５】
【００５１】
本実施例では、化学式４の化合物を含む鼻腔内投与用の組成物を説明する。
【００５２】
【表４】
2010535198.tif 000013
【００５３】
化学式４の化合物を注入用の水に溶解し、望ましい体積とし、０．４Ｍのコハク酸を添加し、ｐＨを５．０とした。このようにして、５０ｍｇ／ｍｌの濃度の化学式４の化合物の溶液を調製した。前記溶液を実施例１に記載したように滅菌し、ガラスバイアルに充填した。前記バイアルを商業的に入手可能な単位用量鼻腔用スプレー装置に組み立てる。前記の組み立てた装置は、１回の投与で５．０ｍｇの化学式４の化合物の単位用量を送達するために用いる場合がある。前記の充填した鼻腔用スプレー装置は、光から保護するために、プラスチックのトレイで包装し、カートン内に載置する。
【実施例６】
【００５４】
本実施例では、化学式５の化合物を含む鼻腔内投与用の組成物を説明する。
【００５５】
【表５】
2010535198.tif 000014
【００５６】
化学式５の化合物を注入用の水に溶解し、望ましい体積とし、０．４Ｍのコハク酸を添加し、ｐＨを５．０とした。このようにして、５０ｍｇ／ｍｌの濃度の化学式５の化合物の溶液を調製した。前記溶液を実施例１に記載したように滅菌し、ガラスバイアルに充填した。前記バイアルを商業的に入手可能な単位用量鼻腔用スプレー装置に組み立てる。前記の組み立てた装置は、１回の投与で５．０ｍｇの化学式５の化合物の単位用量を送達するために用いる場合がある。前記の充填した鼻腔用スプレー装置は、光から保護するために、プラスチックのトレイで包装し、カートン内に載置する。
【実施例７】
【００５７】
本実施例では、化学式１から化学式５の化合物を含む組成物の鼻腔内投与方法を説明する。
【００５８】
患者が化学式１、２、３、４、又は５の化合物のうち１つの殺菌した溶液を含む鼻腔用スプレー装置から包装を除去した後、前記装置のノズルを鼻孔内に挿入し、１回の用量を投与する。
【実施例８】
【００５９】
本実施例は、治療を必要とする哺乳類の神経変性疾患を治療する方法を説明する。
【００６０】
ヒトアルツハイマー病に関する疾患は、Ｈａｒｋａｎｙ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８  ９０（２）：１３３−４５に記載されているように、ベータ−アミロイドペプチド２５−３５（ベータ−アミロイド）をラットの脳の基底核大細胞（ｎｕｃｌｅｕｓ  ｂａｓａｌｉｓ  ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）（ＮＢＭ）に注入することによって誘発された。雄のウィスター系ラットのＮＢＭに左右対称に、各側に２μｇ用量のベータ−アミロイドを投与した。アミロイドを注入した１６日後に、ラットの鼻腔内又は腹腔内に化学式１、２、３、４、又は５の化合物の１ｍｇ／ｋｇの水溶液を含む組成物を、１日１回、７日間投与した。対照ラットには、鼻腔内に生理食塩水を投与した。治療の最終日の翌日に、連続２日間、ラットで受動的回避試験を行った。明室（２５×４０×２５ｃｍ）と、電気の流れるグリッドの床を取り付け、ギロチンドア（８×８ｃｍ）で分けた暗室（２５×４０×２５ｃｍ）とを備えた通り抜けられる２つの部屋を有する受動的回避装置を用いた。獲得試行では、装置に慣れるまで２分間、ラットの尾が閉じられたドアに向くように、ラットを明室に入れた。前記ギロチンドアを開き、暗室に入るまでの時間を記録した。ラットが暗室に完全に入ったとき（暗室に４歩入ったとき）、前記ギロチンドアを閉め、ラットに前記グリッドの床を通して０．８ｍＡで３分間の電気ショックを与えた。電気ショックの後、ラットをすぐにホームケージに入れた。前記獲得試行の２４時間後に行った想起試行では、ラットを明室に入れ、暗室に入るまでの想起潜伏時間を、１８０秒が経過するまで記録した。もしラットが暗室に１８０秒間で入らない場合、潜伏時間は１８０秒間とした。データは、想起潜伏時間の平均±ＳＤ（ｎ＝８）で表した。
【００６１】
【表６】
2010535198.tif 000015
【００６２】
このように、化学式１から化学式５の化合物を含む組成物の鼻腔内投与は、腹腔内の投与に比べ、非常に効果的である。鼻腔内で治療したラットは対照ラットに比べ学習と記憶とで顕著な改善を示したが、腹腔内で治療したラットでは改善は見られなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含むことを特徴とする、鼻腔内投与用医薬品組成物。
【化１】
2010535198.tif 000023
【請求項２】
薬学的に許容可能な塩が化学式２の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2010535198.tif 000024
【請求項３】
化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を鼻腔内に投与することを含むことを特徴とする、投与を必要とする哺乳類に前記化学式１の化合物を送達する方法。
【化１】
2010535198.tif 000025
【請求項４】
前記薬学的に許容可能な塩が、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中による脳虚血と神経障害、糖尿病性多発神経障害、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される疾病の治療方法であり、前記方法は、化学式１の化合物又は前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、及び薬学的に許容可能で、鼻腔内に許容可能なキャリヤを含む医薬品組成物を投与を必要とする哺乳類に鼻腔内投与することを含むことを特徴とする、疾病の治療方法。
【化１】
2010535198.tif 000026
【請求項６】
前記薬学的に許容可能な塩が、コリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、及びチアミン塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【国際調査報告】
2010535198.tif 000027
2010535198.tif 000028
2010535198.tif 000029