(57)【要約】  本発明は一般に、複素環式部分を含有する医薬品に関し、特に、メタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物に関する。より具体的には、本発明は、ベンゾオキサジノン部分を有する、新しい種類のＭＭＰ−１３阻害性を有する複素環式化合物を提供し、これは、現在知られているＭＭＰ−１３阻害剤に比べてより強い作用性および選択性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2010520293.tif 000096
（式中、
Ｒ４は、出現するごとに、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１０、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ４基は、１回または複数回、場合によって置換されており、または
各Ｒ４基は、１つまたは複数のＲ１４基で場合によって置換されており、
Ｒ８は、Ｒ１０から選択され、または場合によって、Ｒ８およびＸ１は、それらが結合している窒素原子およびｓｐ２−炭素原子と一緒になった場合、５員から８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮまたはＮＲ５０から選択される追加のヘテロ原子を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｒ９は、出現するごとに、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、各Ｒ９基は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現するごとに、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になった場合、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘまたはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロ（ここで、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ１７は、Ｒ９、アルケニル、アルキニル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式の縮合環系（ここで、少なくとも１つの環は、部分的に飽和している。）から選択され、各Ｒ１７基は、１回または複数回、場合によって置換されており、または各Ｒ１７基は、場合によって置換されている１つまたは複数のＲ９基であり、Ｒ３０は、アルキルおよび（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール（ここで、アルキルおよびアリールは、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｒ５０は、出現するごとに、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１、ＳＯ２Ｒ８０およびＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８１（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ８０およびＲ８１は、出現するごとに、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは、場合によって置換されている。）から独立して選択され、またはＲ８０およびＲ８１は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、３員から８員環（炭素原子を含有し、０、Ｓ（０）ｘ、ＮＨおよびＮ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｌｃは、単結合または非環式の直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｓ−、−Ｏ−、ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−から独立して選択される１から３つの基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｌｄは、単結合または直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−ＯＣ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−Ｑ２−、−ＮＲ１０−Ｑ２−、−Ｑ２−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｘ１）−Ｑ２−、−Ｑ２−Ｃ（Ｘ１）−、−Ｏ−Ｑ２−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｑ２−、および−Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｘ−から独立して選択される１から３つの基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルから選択される４員から８員環またはアリールおよびヘテロアリールから選択される５員もしくは６員環（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１回または複数回、Ｒ４で場合によって置換されている。）であり、場合によって、Ｑ１の置換基は、Ｌｄと結合して、３員から８員環（炭素原子を含有し、場合によってＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨおよび−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を含有する。）を完成し、この新しい環は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｑ２は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択される０から８個のヘテロ原子を含有する芳香族、部分的に芳香族または非芳香族の環式、二環式または多環式系（１回または複数回、Ｒ４で場合によって置換されている。）から独立して選択され、この中で環は、場合によってスピロ縮合しており、場合によって、Ｑ２の置換基は、Ｌｄと結合して、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨおよび−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を場合によって含有する。）を完成し、この新しい環は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＮＯＲ１０、Ｎ−ＣＮ、ＮＣＯＲ１０、Ｎ−ＮＯ２およびＮ−ＳＯ２Ｒ１０から独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０から選択され、
Ｚ１は、Ｃ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＰＲ１０およびＰ−ＯＲ１０から独立して選択され、
ｗは、０から３から独立して選択され、
ｘは、０から２から独立して選択され、
ｙは、１および２から選択される。）、および
このＮ−オキシド、医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、配合物、多形体、ラセミ混合物および立体異性体。
【請求項２】
Ｑ２が、
【化２】
2010520293.tif 000097
2010520293.tif 000098
2010520293.tif 000099
2010520293.tif 000100
2010520293.tif 000101
2010520293.tif 000102
2010520293.tif 000103
2010520293.tif 000104
2010520293.tif 000105
2010520293.tif 000106
2010520293.tif 000107
2010520293.tif 000108
2010520293.tif 000109
（式中、
Ａは、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択され、
Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、ＣＲ９およびＮから独立して選択され、
点線は、二重結合を場合によって表す。）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌｄ−Ｑ２が、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｑ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｑ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−Ｑ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｘ−Ｑ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ｑ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳ−Ｑ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２および−ＮＨＮＨＣＯ−Ｑ２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
2010520293.tif 000110
2010520293.tif 000111
2010520293.tif 000112
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌｃが、不在である、または−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から選択され、
Ｒ１７が、水素または
【化４】
2010520293.tif 000113
2010520293.tif 000114
（式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２、（ここで、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２は、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｒ５は、出現するごとに、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０（ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｒ９、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ６基は、１回または複数回、場合によって置換されており、または各Ｒ６基は、１つまたは複数のＲ１４基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ４およびＮＲ１０Ｒ１１（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、または場合によって２つのＲ７基が一緒になって、同じ炭素原子の位置で、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を形成し、
Ｒ２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｂ１は、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択され、
Ｄ４、Ｇ４、Ｌ４、Ｍ４およびＴ４は、ＣＲ６およびＮから独立して選択され、
Ｅは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【化５】
2010520293.tif 000115
（Ｕは、Ｃ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される。）から独立して選択され、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）から独立して選択され、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから構成される４員から８員環、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される５員もしくは６員環（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１回または複数回、場合によって置換されている。）であり、
ｇおよびｈは、０−２から独立して選択され、
ｒは、１−４から選択される。）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌｃ−Ｒ１７が、−ＣＯＮＨ−Ｒ１７であり、
Ｒ１７が、
【化６】
2010520293.tif 000116
から選択され、
Ｒ９が、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、ならびに
【化７】
2010520293.tif 000117
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌｃ−Ｒ１７が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の有効量および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、関節リウマチ、変形性関節炎または炎症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、２００７年３月７日に出願した米国仮出願第６０／９０５，５６５号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は一般に、複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害性化合物、より具体的にはベンゾオキサジノン部分を有するＭＭＰ−１３阻害性化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）およびアグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ＝トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）は、胚発生、繁殖および組織修復などの健常な生理的過程における結合組織の分解を媒介すると報告されている、構造的に関連した亜鉛含有の酵素のファミリーである。ＭＭＰおよびアグリカナーゼの過剰発現または細胞外マトリックス合成と分解とのアンバランスは、炎症性疾患、悪性疾患および変性疾患の過程の要因として示唆されてきた。したがって、ＭＭＰおよびアグリカナーゼは、いくつかの炎症性疾患、悪性疾患および変性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮の潰瘍および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、新生内膜増殖（再狭窄および虚血性心不全につながる）および癌転移における治療用阻害剤の標的である。
【０００４】
ＡＤＡＭＴＳは、ヒトの１９のＡＤＡＭＴＳ遺伝子内にコードされたタンパク質分解酵素の一グループである。ＡＤＡＭＴＳは、細胞外の、多ドメインの酵素で、この酵素の機能は、コラーゲンの加工、マトリックスプロテオグリカンの切断、血管形成および血液凝固のホメオスタシスの阻害を含む（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００５年、３８６、１５−２７頁、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．、２００５年、７、１６０−１６９頁、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ、２００５年、４、２５１−２６４頁）。
【０００５】
哺乳動物のＭＭＰファミリーは、少なくとも２０種の酵素を含むと報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９９年、９９、２７３５−２７７６頁）。コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、同定された３つのコラゲナーゼの１つである。ＭＭＰファミリーの個々のメンバーに対するドメイン構造の同定に基づいて、ＭＭＰの触媒ドメインは２個の亜鉛原子を含み、これら亜鉛原子のうちの１個が、触媒機能を遂行し、触媒ドメインの保存アミノ酸配列内に含まれる３つのヒスチジンと配位していることが断定されている。ＭＭＰ−１３は、関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、乳癌、頭部および頸部の扁平上皮癌および外陰部の扁平上皮癌において過剰発現する。ＭＭＰ−１３の主要基質は、線維性コラーゲンコラーゲン（タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩ）およびゼラチン、プロテオグリカン、サイトカインならびに他のＥＣＭ（細胞外マトリックス）成分である。
【０００６】
ＭＭＰの活性化はプロペプチドの除去を含むが、これは、不対のシステイン残基が、触媒の亜鉛（ＩＩ）イオンと錯体を形成することを特徴とする。ＭＭＰ−３の触媒ドメインとＴＩＭＰ−１との間、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインとＴＥＭＰ−２との間の錯体のＸ線結晶構造からも、システイン残基のチオールによる触媒の亜鉛（ＩＩ）イオンの結合が明らかにされている。有効なＭＭＰ阻害性化合物の開発への障害は、「選択的なＭＭＰ阻害剤」対「広範囲のＭＭＰ阻害剤」の選択、経口投与を介してこのような化合物を生体に利用させることなどを含めた、いくつかの要素を含む。
【０００７】
ＭＭＰ−３（ストロメライシン−１、トランシン−１）は、ＭＭＰファミリーの別のメンバーである（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１９９１年、５、２１４５−２１５４頁）。ヒトＭＭＰ−３は、培養したヒトの滑膜細胞から最初に単離された。ヒトＭＭＰ−３は、軟骨細胞からも発現し、ＯＡ軟骨および滑液組織内に局在している（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９８９年、１３５、１０５５−６４頁）。
【０００８】
ＭＭＰ−３は、様々な慢性潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生成される。ＭＭＰ−３ｍＲＮＡおよびタンパク質は、近くの基底ケラチノサイトで検出されたが、創縁からは遠い、増殖性表皮の部位を表していると思われるところで検出された。したがってＭＭＰ−３は、表皮の治癒を妨げている可能性がある（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４年、９４、７９−８８頁）。
【０００９】
ＭＭＰ−３血清タンパク質濃度は、初期および長期間の関節リウマチ患者（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０００年、４３、８５２−８頁）および変形性関節炎患者（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．、２００４年、４２８、２７２−８５頁）、ならびに全身性エリテマトーデスおよび強直性脊椎炎などの他の炎症性疾患の患者（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、４５、４１４−２０頁）において有意に上昇している。
【００１０】
ＭＭＰ−３は、アグリカン、フィブロネクチン、ゼラチン、ラミニン、エラスチン、フィブリリンなどとしてＥＣＭ成分、およびＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ型コラーゲンに作用する（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．、２００４年、４２８、２７２−８５頁）。ＩＩおよびＩＸ型コラーゲン上では、ＭＭＰ−３は、テロペプチダーゼ活性を示す（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．、２００１年、３、１０７−１３頁、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．、２００４年、４２７、Ｓ１１８−２２頁）。ＭＭＰ−３は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３などの他のＭＭＰファミリーメンバーを活性化することができる（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００１年、６０  Ｓｕｐｐｌ  ３：ｉｉｉ６２−７頁）。
【００１１】
ＭＭＰ−３は、ＥＣＭからＴＧＦβ１を放出し、ＴＮＦαを活性化し、ＩＬ−１βを不活性化し、ＩＧＦを放出することによりサイトカインおよびケモカインの制御に関与している（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４年、４、６１７−２９頁）。マクロファージ浸潤の制御におけるＭＭＰ−３の潜在的な役割は、活性のあるＭＣＰ種をアンタゴニストペプチドに変換する酵素の能力に基づく（Ｂｌｏｏｄ、２００２年、１００、１１６０−７頁）。ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２、好中球コラゲナーゼ、ＥＣ３．４．２４．３４）は、ＭＭＰファミリーの別のメンバーである（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０年、２９、１０６２８−３４頁）。ヒトＭＭＰ−８は、最初にヒトの好中球で見出された（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０年、２９、１０６２０−７頁）。ヒトＭＭＰ−８はまた、マクロファージ、ヒトの粘膜ケラチノサイト、気管支の上皮細胞、歯肉の線維芽細胞、常在性滑液および関節のコンドロサイトにより、主に炎症状態の過程で発現する（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．、２００６年、１７、２１７−２３頁）。
【００１２】
ＭＭＰ−８の活性は、厳密に制御され、主に炎症部位に限定される。ＭＭＰ−８は、発現し、好中球の粒の中の不活性酵素前駆体として保存される。炎症促進性メディエータにより好中球が活性化されて始めて、ＭＭＰ−８は、放出され、活性化してこの機能を発揮する。ＭＭＰ−８は、免疫細胞の炎症部位への移動において重要な役割を果たす。ＭＭＰ−８は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分、例えばコラーゲンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、Ｘ型、軟骨アグリカン、ラミニン−５、ナイドジェン、フィブロネクチン、プロテオグリカンおよびテネイシンなどを分解し、ＥＣＭ障壁を介しての細胞移動を促進させる。ＭＭＰ−８はまた、この基質の生物活性にも影響を及ぼす。ケモカインＩＬ−８、ＧＣＰ−２、ＥＮＡ−７８のタンパク質分解プロセスを介して、ＭＭＰ−８は、浸潤性の免疫細胞を活性化するケモカインの能力を増加させる。ＭＭＰ−８は、切断を介してセリンプロテアーゼ阻害剤α−１アンチトリプシンを不活化する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、２７０、３７３９−４９頁、ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ、２００７年、３、１−１０頁、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．、２００６年、１７、２１７−２３頁）。
【００１３】
ＭＭＰ−８は、嚢胞性線維症（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｒｉｒ．Ｃｒｉｔｉｃ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９４年、１５０、８１８−２２頁）、関節リウマチ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９６年、１２９−４３頁）、慢性歯周病（Ａｎｎａｌｓ  Ｍｅｄ．、２００６年、３８、３０６−３２１頁）および慢性創傷（Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９９年、８１、１８９−１９５頁）を含めた好中球の過剰な流入および活性化を特徴とするいくつかの慢性炎症性疾患の病因と関連づけられている。
【００１４】
変形性関節炎患者において、ＭＭＰ−８タンパク質の発現は、炎症したヒトの、膝および足関節の関節軟骨において有意に上昇している（Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６年、７４、２３２−４０頁、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、２７１、１１０２３−６頁）。
【００１５】
ＢＡＬＦにおいて活性化したＭＭＰ−８の濃度は、疾患の重症度の指標であり、喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫および気管支拡張症の患者における気道閉塞と相関している（Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、８２、１５３５−４５頁、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９９年、１５９、１９８５−９１頁、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．、２００５年、９９、７０３−１０頁、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１年、１９４、２３２−３８頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００５年、３８６、１５−２７頁
【非特許文献２】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．、２００５年、７、１６０−１６９頁
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｎｔｉ−Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｔｓ、２００５年、４、２５１−２６４頁
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９９年、９９、２７３５−２７７６頁
【非特許文献５】ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１９９１年、５、２１４５−２１５４頁
【非特許文献６】Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９８９年、１３５、１０５５−６４頁
【非特許文献７】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４年、９４、７９−８８頁
【非特許文献８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０００年、４３、８５２−８頁
【非特許文献９】Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．、２００４年、４２８、２７２−８５頁
【非特許文献１０】Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、４５、４１４−２０頁
【非特許文献１１】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．、２００１年、３、１０７−１３頁、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．、２００４年、４２７、Ｓ１１８−２２頁
【非特許文献１２】Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００１年、６０  Ｓｕｐｐｌ  ３：ｉｉｉ６２−７頁
【非特許文献１３】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４年、４、６１７−２９頁
【非特許文献１４】Ｂｌｏｏｄ、２００２年、１００、１１６０−７頁
【非特許文献１５】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０年、２９、１０６２８−３４頁
【非特許文献１６】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０年、２９、１０６２０−７頁
【非特許文献１７】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．、２００６年、１７、２１７−２３頁
【非特許文献１８】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、２７０、３７３９−４９頁
【非特許文献１９】ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ、２００７年、３、１−１０頁
【非特許文献２０】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｒｉｒ．Ｃｒｉｔｉｃ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９４年、１５０、８１８−２２頁
【非特許文献２１】Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９６年、１２９−４３頁
【非特許文献２２】Ａｎｎａｌｓ  Ｍｅｄ．、２００６年、３８、３０６−３２１頁
【非特許文献２３】Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９９年、８１、１８９−１９５頁
【非特許文献２４】Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６年、７４、２３２−４０頁
【非特許文献２５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、２７１、１１０２３−６頁
【非特許文献２６】Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、８２、１５３５−４５頁
【非特許文献２７】Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９９年、１５９、１９８５−９１頁
【非特許文献２８】Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．、２００５年、９９、７０３−１０頁
【非特許文献２９】Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１年、１９４、２３２−３８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明は、メタロプロテアーゼを抑制する、複素環式部分含有の新しい種類の医薬品に関する。特に、本発明は、メタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１３に対する強力な阻害活性を示す、新しい種類のメタロプロテアーゼ阻害化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、以下の一般式で表され、
【００１９】
【化１】
2010520293.tif 000002
上記の式（Ｉ）中のすべての変数が本明細書中で以下の通り定義される、新しい種類の複素環式メタロプロテアーゼ化合物を提供する。
【００２０】
本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物は、メタロプロテアーゼで媒介された疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、癌（例えばこれらだけに限定されないが、メラノーマ、胃癌または非小細胞肺癌）、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患（例えばそれらだけに限定されないが、眼の炎症、緑内障、未熟児網膜症、湿式が好ましい黄斑変性症および角膜血管新生）、神経性疾患、精神性疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神病、ジスキネジア、色素異常、聴覚障害、炎症性および線維性症候群、腸の腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラークの生成、腫瘍、歯周のウイルス感染、ストローク、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、再灌流傷害、外傷、組織の化学物質への曝露または酸化的損傷、慢性創傷の治癒、創傷治癒、痔核、肌の美化、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛、ざ瘡、急性アルコール肝炎、急性の炎症、急性膵炎、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気流閉塞症、気道過敏症、アルコール性肝疾患、同種移植片拒絶反応、血管形成、血管原性の眼疾患、関節炎、喘息、アトピー性皮膚炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、火傷治療、心臓および腎臓の再灌流傷害、セリアック病、大脳および心虚血、ＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ脈管炎、風邪、挫傷、肺性心、咳、クローン病、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性膵炎、慢性副鼻腔炎、結晶誘導による関節炎、嚢胞性線維症、遅延型過敏反応、十二指腸潰瘍、呼吸困難、初期の移植拒否、気腫、脳炎、エンドトキシンショック、食道炎、胃潰瘍、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、痛風、移植片対宿主反応、グラム陰性敗血症、顆粒球エーリキア症、肝炎ウイルス、ヘルペス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、過炭酸症、過膨張、過酸素誘導による炎症、低酸素症、過敏症、低酸素血症、炎症性腸疾患、間質性肺炎、虚血性再灌流傷害、カポジ肉腫随伴ウイルス、肝線維症、ループス、マラリア、髄膜炎、多臓器不全、壊死性腸炎、骨粗鬆症、慢性歯周病、歯周病、持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、早産、多発性筋炎、術後の外傷、心因性痒み症、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、肺高血圧症、腎臓の再灌流傷害、呼吸器系ウイルス、再狭窄、右室肥大、サルコイドーシス、敗血症性ショック、小気道疾患、捻挫、挫傷、くも膜下出血、手術による肺容量減少、血栓症、毒素性ショック症候群、移植再灌流傷害、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、脈管炎、換気潅流ミスマッチおよび喘鳴の治療に使用することができる。
【００２１】
特に、本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物は、過剰な細胞外マトリックスの分解および／または組織修復を特徴とする、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−３で媒介される変性疾患、例えば癌および慢性炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎など、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、炎症、多発性硬化症、パーキンソン病、慢性閉塞性肺疾患、ならびに疼痛、例えば炎症性疼痛、骨痛および関節痛などの治療に使用することができる。
【００２２】
本発明はまた、メタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１３で媒介される疾患の治療または予防のための医薬組成物において活性成分として有用な、メタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物を提供する。本発明はまた、経口投与または非経口投与のための医薬組成物においてこのような化合物の使用することを考察しており、このような化合物は、本明細書中に開示されている、１種または複数の、メタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物を含む。
【００２３】
本発明は、配合物を投与することにより、メタロプロテアーゼを阻害する方法をさらに提供し、この配合物は、これらだけには限定されないが、経口、直腸、局所的、静脈内、非経口（これだけには限定されないが、筋肉内、静脈内を含む）、接眼（眼の）、経皮、吸入（これだけに限定されないが、肺へのエアロゾル吸入を含む）、経鼻、舌下、皮下または関節内用の配合物を含み、この配合物は、メタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１３に起因するまたはこれに伴う疾患または症状の治療のための、メタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物を、医療行為において知られている標準的な方法で含み、このような治療には予防および治療用処置が含まれる。どのような場合でも最も適切な経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質によって決定されることになる。本発明からの化合物は、単位剤形で提供され、製剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製されるのが便利である。
【００２４】
本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物は、疾患を改質するリウマチ治療薬、非ステロイド系抗炎症剤、ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、生物学的応答調節物質、関節内補充薬、疼痛軽減薬物または他の抗炎症剤もしくはケモカイン媒介による疾患の治療に有用な治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）を有する化合物
【００２６】
【化２】
2010520293.tif 000003
（式中、
Ｒ４は、出現するごとに、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１０、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ４基は、１回もしくは複数回、場合によって置換されており、または各Ｒ４基は、１つまたは複数のＲ１４基で場合によって置換されており、Ｒ８は、Ｒ１０である、または場合によって、Ｒ８およびＸ１は、それらが結合している窒素原子およびｓｐ２−炭素原子と一緒になった場合、５員から８員の不飽和もしくは部分的に不飽和の複素環（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮもしくはＮＲ５０から選択される追加のヘテロ原子を場合によって含有し、１回もしくは複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｒ９は、出現するごとに、Ｒ１０、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、各Ｒ９基は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、出現するごとに、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になった場合、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘまたはＮＲ５０から選択されるヘテロ原子を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｒ１４は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロ（ここで、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ１７は、Ｒ９、アルケニル、アルキニル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式の縮合環系（ここで、少なくとも１つの環は、部分的に飽和している。）から選択され、各Ｒ１７基は、１回または複数回、場合によって置換されており、または各Ｒ１７基は、場合によって置換されている１つまたは複数のＲ９基であり、Ｒ３０は、アルキルおよび（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール（ここでアルキルおよびアリールは、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｒ５０は、出現するごとに、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１、ＳＯ２Ｒ８０およびＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８１（ここで、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ８０およびＲ８１は、出現するごとに、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは、場合によって置換されている。）から独立して選択され、またはＲ８０およびＲ８１は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＨおよびＮ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）を完成し、
Ｌｃは、単結合または非環式の直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｓ−、−Ｏ−、ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−から独立して選択される１から３つの基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｌｄは、単結合または直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−ＯＣ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−Ｑ２−、−ＮＲ１０−Ｑ２−、−Ｑ２−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｘ１）−Ｑ２−、−Ｑ２−Ｃ（Ｘ１）−、−Ｏ−Ｑ２−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｑ２−および−Ｑ２−Ｓ（Ｏ）Ｘ−から独立して選択される１から３つの基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルから選択される４員から８員環またはアリールおよびヘテロアリールから選択される５員もしくは６員環（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１回または複数回、Ｒ４で場合によって置換されている。）であり、場合によって、Ｑ１の置換基は、Ｌｄと結合して、３員から８員環（炭素原子を含有し、場合によってＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨ、および−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を含有する。）を完成し、この新しい環は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｑ２は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択される０から８個のヘテロ原子を含有する芳香族、部分的に芳香族または非芳香族の環式、二環式または多環式系（１回または複数回、Ｒ４で場合によって置換されている。）から独立して選択され、この中で環は、場合によってスピロ縮合しており、場合によって、Ｑ２の置換基は、Ｌｄと結合して、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨ、および−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を場合によって含有する。）を完成し、この新しい環は、１回または複数回、場合によって置換されており、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、ＮＯＲ１０、Ｎ−ＣＮ、ＮＣＯＲ１０、Ｎ−ＮＯ２およびＮ−ＳＯ２Ｒ１０から独立して選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０から選択され、
Ｚ１は、Ｃ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＰＲ１０およびＰ−ＯＲ１０から独立して選択され、
ｗは、０−３から独立して選択され、
ｘは、０−２から独立して選択され、
ｙは、１および２から選択される。）、および
このＮ−オキシド、医薬として許容可能な塩、プロドラッグ、配合物、多形体、ラセミ混合物および立体異性体に関する。
【００２７】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｑ２は、
【００２８】
【化３】
2010520293.tif 000004
2010520293.tif 000005
2010520293.tif 000006
2010520293.tif 000007
2010520293.tif 000008
2010520293.tif 000009
2010520293.tif 000010
2010520293.tif 000011
2010520293.tif 000012
2010520293.tif 000013
2010520293.tif 000014
2010520293.tif 000015
2010520293.tif 000016
（式中、
Ａは、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択され、
Ｇ、Ｌ、ＭおよびＴは、ＣＲ９およびＮから独立して選択され、
点線は、二重結合を場合によって表す。）から選択される。
【００２９】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｄ−Ｑ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｑ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−Ｑ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−Ｑ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ２、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−Ｑ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳ−Ｑ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２および−ＮＨＮＨＣＯ−Ｑ２から選択される。
【００３０】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、化合物は、 
【００３１】
【化４】
2010520293.tif 000017
2010520293.tif 000018
2010520293.tif 000019
から選択される。
【００３２】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃは、不在であり、または−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から選択され、Ｒ１７は、水素または
【００３３】
【化５】
2010520293.tif 000020
2010520293.tif 000021
（式中、
Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２（ここで、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＣＨ３およびＣＯＮ（ＣＨ３）２は、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択され、
Ｒ５は、出現するごとに、水素、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、アリール、アリールアルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１およびＣ（Ｏ）ＯＲ１０（ここで、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｒ９、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから独立して選択され、
各Ｒ６基は、１回または複数回、場合によって置換されており、または各Ｒ６基は、１つまたは複数のＲ１４基で場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ４およびＮＲ１０Ｒ１１（ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、または場合によって２つのＲ７基が一緒になって、同じ炭素原子の位置で、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＲ１０を形成し、
Ｒ２５は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１およびハロアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、
Ｂ１は、ＮＲ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）ｘから選択され、
Ｄ４、Ｇ４、Ｌ４、Ｍ４およびＴ４は、ＣＲ６およびＮから独立して選択され、
Ｅは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｗ１−および
【００３４】
【化６】
2010520293.tif 000022
（Ｕは、Ｃ（Ｒ５Ｒ１０）、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２から独立して選択される。）から独立して選択され、
Ｗ１は、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（＝Ｏ）２およびＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）から、独立して選択され、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから構成される４員から８員環、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される５員もしくは６員環（ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１回または複数回、場合によって置換されている。）であり、
ｇおよびｈは、０−２から独立して選択され、
ｒは、１−４から選択される。）から選択される。
【００３５】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃ−Ｒ１７は、−ＣＯＮＨ−Ｒ１７であり、Ｒ１７は、
【００３６】
【化７】
2010520293.tif 000023
から選択され、
Ｒ９は、水素、フルオロ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、ならびに
【００３７】
【化８】
2010520293.tif 000024
から選択される。
【００３８】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃ−Ｒ１７は、水素である。
【００３９】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ４は、０、１または２回置換されている。
【００４０】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ４は、０、１または２個のＲ１４基で置換されている。
【００４１】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６基は、０、１または２回置換されている。
【００４２】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ６基は、０、１または２個のＲ１４基で置換されている。
【００４３】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ４およびＮＲ１０Ｒ１１（ここでアルキルおよびシクロアルキルは、１回または複数回、場合によって置換されている。）から独立して選択され、または２つのＲ７基が一緒になって、同じ炭素原子の位置で、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１０を、場合によって形成する。
【００４４】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ８は、Ｒ１０である。
【００４５】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ８およびＸ１は、それらが結合している窒素およびｓｐ２−炭素原子と一緒になった場合、５員から８員の不飽和または部分的に不飽和の複素環（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮまたはＮＲ５０から選択される追加のヘテロ原子を場合によって含有し、０、１または２回置換されている。）を完成する。
【００４６】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、１つのＲ９は、Ｒ１０、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＯ２、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１  ＳＯ２Ｒ３０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｘ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリールおよびＯ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールから選択される（ここで、各Ｒ９基は、０、１または２回置換されており、残りのＲ９基は、水素である。）。
【００４７】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ９はＨである。
【００４８】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ１７は、Ｒ９、アルケニル、アルキニル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式の縮合環系（ここで少なくとも１つの環は、部分的に飽和している。）から選択され、各Ｒ１７基は、０、１または２回、および０または１個のＲ９基で置換されている。
【００４９】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ３０は、アルキルおよび（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−アリール（ここで、アルキルおよびアリールは、０、１または２回場合によって置換されている。）から選択される。
【００５０】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、１つのＲ９はｓＲ５０であり、出現するごとに、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ８０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８１、ＳＯ２Ｒ８０およびＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８１（ここで、アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、０、１または２回置換されている。）から独立して選択される。
【００５１】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ８０およびＲ８１は、出現するごとに、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは、０、１または２回場合によって置換されている。）から独立して選択され、またはＲ８０およびＲ８１は、これらが結合している窒素と一緒になった場合、３員から８員環（炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＨおよびＮ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を場合によって含み、０、１または２回、場合によって置換されている。）を完成する。
【００５２】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃは、単結合または非環式の直鎖または分枝の飽和または不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｓ−、−Ｏ−、ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−から独立して選択される１から３個の基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、１回または複数回、場合によって置換されている。）から選択される。
【００５３】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃは不在である。
【００５４】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｃは、−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から選択される。
【００５５】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｄは、単結合、または直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖（１から１０個の炭素原子を有し、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（Ｘ１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−ＯＣ（Ｘ１）−、−Ｃ（Ｘ１）Ｏ−、−Ｑ２−、−ＮＲ１０−Ｑ２−、−Ｑ２−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｘ１）−Ｑ２−、−Ｑ２−Ｃ（Ｘ１）−、−Ｏ−Ｑ２−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｑ２−、および−Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｘ−から独立して選択される１、２または３個の基（単独の炭素原子に置き換わり、２個を超える炭素原子が置き換えられる場合には、これらは隣接していない。）を場合によって含有し、０、１、２または３回置換されている。）から選択される。
【００５６】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｄは、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−および−ＣＨ２ＣＯＮＨ−から選択される。
【００５７】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｌｄは−ＣＨ２ＮＨＣＯ−である。
【００５８】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｑ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルから選択される４員、５員、６員、７員もしくは８員環、またはアリールおよびヘテロアリールから選択される５員もしくは６員環（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、０、１または２個のＲ４基で置換されている。）であり、場合によって、Ｑ１の置換基は、Ｌｄと結合して、３員から８員環（炭素原子を含有し、場合によってＯ、Ｓ（Ｏ）ｘ、−ＮＨ、および−Ｎ（アルキル）から選択されるヘテロ原子を含有する。）を完成し、この新しい環は、１回または複数回、場合によって置換されている。
【００５９】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｑ１はフェニルである。
【００６０】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｑ１はピリジルである。
【００６１】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｘ１はＯである。
【００６２】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、ＹはＯである。
【００６３】
一実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、Ｚ１は、Ｃ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＰＲ１０およびＰ−ＯＲ１０から独立して選択される。
【００６４】
本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のいずれから選択される化合物を投与することを含む、メタロプロテアーゼ酵素を阻害する方法に関する。
【００６５】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、メタロプロテアーゼは、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３から選択される。
【００６６】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、メタロプロテアーゼは、ＭＭＰ−１３である。
【００６７】
本発明の別の態様は、メタロプロテアーゼで媒介された疾患を治療する方法に関し、そのような治療を必要としている対象者に、上記または下記の任意の実施形態から選択される化合物の有効量を投与することを含む。
【００６８】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患は関節リウマチである。
【００６９】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患は変形性関節炎である。
【００７０】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患は炎症である。
【００７１】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【００７２】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患は多発性硬化症である。
【００７３】
別の実施形態において、上記または下記の任意の実施形態と組み合わせて、疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、癌（例えばこれらだけには限定されないが、メラノーマ、胃癌または肺非小細胞癌）、炎症、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患（例えばこれらだけに限定されないが、眼の炎症、緑内障、未熟児網膜症、湿式が好ましい黄斑変性症および角膜血管新生）、神経性疾患、精神性疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜の血管性疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神病、ジスキネジア、色素異常、聴覚障害、炎症性および線維性症候群、腸の腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラークの生成、腫瘍、歯周のウイルス感染、ストローク、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、再灌流傷害、外傷、組織の化学物質への曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔核、肌の美化、疼痛、炎症性疼痛、骨痛および関節痛、ざ瘡、急性アルコール肝炎、急性の炎症、急性膵炎、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気流閉塞症、気道過敏症、アルコール性肝疾患、同種移植片拒絶反応、血管形成、血管原性の眼疾患、関節炎、喘息、アトピー性皮膚炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、火傷治療、心臓および腎臓の再灌流傷害、セリアック病、大脳および心虚血、ＣＮＳ腫瘍、ＣＮＳ脈管炎、風邪、挫傷、肺性心、咳、クローン病、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性膵炎、慢性副鼻腔炎、結晶誘導による関節炎、嚢胞性線維症、遅延型過敏反応、十二指腸潰瘍、呼吸困難、初期の移植拒否、気腫、脳炎、エンドトキシンショック、食道炎、胃潰瘍、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、痛風、移植片対宿主反応、グラム陰性敗血症、顆粒球エーリキア症、肝炎ウイルス、ヘルペス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、過炭酸症、過膨張、過酸素誘導による炎症、低酸素症、過敏症、低酸素血症、炎症性腸疾患、間質性肺炎、虚血性再灌流傷害、カポジ肉腫随伴ウイルス、ループス、マラリア、髄膜炎、多臓器不全、壊死性腸炎、骨粗鬆症、慢性歯周病、歯周病、持続携帯式腹膜透（ＣＡＰＤ）に伴う腹膜炎、早産、多発性筋炎、術後の外傷、心因性痒み症、乾癬、乾癬性関節炎、肺線維症、肺高血圧症、腎臓の再灌流傷害、呼吸器系ウイルス、再狭窄、右室肥大、サルコイドーシス、敗血症性ショック、小気道疾患、捻挫、挫傷、くも膜下出血、手術による肺気量減少、血栓症、毒素性ショック症候群、移植再灌流傷害、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、脈管炎、換気潅流ミスマッチおよび喘鳴から選択される。
【００７４】
本発明の別の態様は、
Ａ）上記または下記の任意の実施形態による化合物の有効量、
Ｂ）医薬として許容可能な担体、ならびに
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド系抗炎症剤、（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生物学的応答調節物質、（ｈ）関節内補充薬、（ｉ）疼痛軽減薬物および（ｊ）炎症促進性サイトカイン生成の小分子阻害剤から選択される薬物、薬剤または治療薬
を含む医薬組成物に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、メタロプロテアーゼ媒介の疾患を治療するための薬物の製造における、上記または下記の任意の実施形態による化合物の使用に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、メタロプロテアーゼ媒介の疾患を治療するための薬物の製造において、（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド系抗炎症剤、（ｃ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド、（ｇ）生物学的応答調節物質、（ｈ）関節内補充薬、（ｉ）疼痛軽減薬物および（ｊ）炎症促進性サイトカイン生成の小分子阻害剤から選択される薬物、薬剤または治療薬と組み合わせて、上記または下記の任意の実施形態による化合物を使用することに関する。
【００７７】
「アルキル」または「ａｌｋ」という用語は、単独でまたは別の基の一部分として本明細書で使用する場合、好ましくは直鎖内に１から１０個の炭素を有し、最も好ましくは下級アルキル基を有する、場合によって置換されている、直鎖および分鎖の、飽和した炭化水素基を意味する。このような非置換の基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。具体的な置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成する）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル（−−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−−ＣＯ−−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−−ＣＯ−−（式中、Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１０またはＲ１１のうちの少なくとも１つは水素ではないこと以外は、以下に定義された通りである。））、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−もしくはジアルキルアミノまたはチオール（−−ＳＨ）の基のうちの１つまたは複数を含むことができるが、これらに限らない。
【００７８】
「下級ａｌｋ」または「下級のアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖内に１から４個の炭素原子を有するアルキルに対して上に記載した通り、場合によって置換されているような基を意味する。
【００７９】
「アルコキシ」という用語は、上記の通り、酸素結合（−−Ｏ−−）を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００８０】
「アルケニル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、鎖内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは直鎖内に２から１０個の炭素を有する、場合によって置換されている、直鎖および分鎖の炭化水素基を意味する。そのような非置換の基の具体例としては、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。具体的な置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル（−−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−−ＣＯ−−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−−ＣＯ−−（式中、Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１０またはＲ１１のうちの少なくとも１つは水素ではないこと以外は、以下に定義された通りである。））、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−またはジアルキルアミノ、またはチオール（−−ＳＨ）の基のうちの１種または複数を含むことができるが、これらだけに限らない。
【００８１】
「アルキニル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、鎖内に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、好ましくは直鎖内に２から１０個の炭素を有する、場合によって置換されている、直鎖および分鎖の炭化水素基を意味する。このような非置換の具体的な基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられるが、これらに限らない。具体的な置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル（−−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−−ＣＯ−−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−−ＣＯ−−（式中、Ｒ１０またはＲ１１は、Ｒ１０またはＲ１１のうちの少なくとも１つは水素ではないこと以外は、以下に定義された通りである。））、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−またはジアルキルアミノ、またはチオール（−−ＳＨ）の基のうちの１種または複数を含むことができるが、これらだけに限らない。
【００８２】
「シクロアルキル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、３から９個の炭素を有する１つの環を望ましくは含有する、場合によって置換されている、飽和した環状の炭化水素環系を意味する。このような非置換の基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられるが、これらに限らない。具体的な置換基は、上記のような１つまたは複数のアルキル基、または上にアルキル置換基として記載した１つまたは複数の基を含むが、これらに限らない。
【００８３】
「ビシクロアルキル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、２または３つの環および１つの環につき３から９個の炭素を望ましくは含有する、場合によって置換されている、飽和した、環状の、架橋されている炭化水素環系を意味する。このような非置換の基の具体例として、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびキュバンが挙げられるが、これらに限らない。具体的な置換基は、上記のような１つまたは複数のアルキル基、または上にアルキル置換基として記載した１つまたは複数の基を含むが、これらに限らない。
【００８４】
「スピロアルキル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、１つの環につき３から９個の炭素を有する環の２つが、１個の炭素原子を介して架橋されている、場合によって置換されている、飽和した炭化水素環系を意味する。そのような非置換の基の具体例として、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．５］デカンまたはスピロ［２．５］オクタンが挙げられるが、これらに限らない。具体的な置換基は、上記のような１つまたは複数のアルキル基、または上にアルキル置換基として記載した１つまたは複数の基を含むが、これらに限らない。
【００８５】
「スピロヘテロアルキル」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、１つの環につき３から９個の炭素を有する環の２つが、１個の炭素原子を介して架橋され、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、場合によって置換されている、飽和した炭化水素環系を意味する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。このような非置換の基の具体例として、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンが挙げられるがこれに限らない。具体的な置換基は、上記のような１つまたは複数のアルキル基、または上にアルキル置換基として記載した１つまたは複数の基を含むが、これらに限らない。
【００８６】
「ａｒ」または「アリール」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、１または２つの環および６から１２個の環炭素を好ましくは含有する、場合によって置換されている単素環式芳香族基を意味する。このような非置換の基の具体例として、フェニル、ビフェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限らない。具体的な置換基は、上記のような１つまたは複数のニトロ基、アルキル基、または上にアルキル置換基として記載された基を含むが、これらに限らない。
【００８７】
「複素環」または「複素環式系」という用語は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、本明細書に記載されているようなヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基またはヘテロアリール基を意味し、これは、基の中で上記に定義された複素環式環のいずれかが１つまたは複数の複素環基、アリール基またはシクロアルキル基と縮合している、任意の二環式または三環式の基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置でそのペンダント基に結合していてもよく、この結果安定した構造が生じる。本明細書に記載されている複素環式環は、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。
【００８８】
複素環の例として、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００８９】
複素環のさらなる例として、「ヘテロビシクロアルキル」基、例えば７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられるが、これらに限らない。
【００９０】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の原子、望ましくは約４から約８個の原子を有する、非芳香族、単環式または多環式の炭化水素環系を意味し、ここで、環系の１つまたは複数の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素（複数可）、例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系の環の環サイズは、５から６個の環原子を含み得る。ヘテロシクレニルの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの指定があることで、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することが定義される。ヘテロシクレニルは、本明細書中で定義されているような１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子もまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合によって酸化されていてもよい。本明細書で使用されているような「ヘテロシクレニル」は、すべての内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年−現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻、ならびに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、８２：５５６６頁（１９６０年）に記載されているものが例として挙げられるが、これらに限らない。具体的な単環式のアザヘテロシクレニル基としては、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられるが、これらに限らない。具体的なオキサヘテロシクレニル基として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限らない。具体的な多環式オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。
【００９１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、望ましくは４から８個の炭素原子を有する、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系の１つまたは複数の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素（複数可）、例えば窒素、酸素または硫黄である。この環系の環の環サイズは、５から６個の環原子を含み得る。ヘテロシクリルの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの指定があることで、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することが定義される。ヘテロシクリルは、本明細書中で定義されているように、１つまたは複数の置換基（同一でありまたは異なってよい）で場合によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合によって酸化されていてもよい。
【００９２】
本明細書で使用されているような「ヘテロシクリル」は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７および９章、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年−現在）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻、ならびに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、８２：５５６６頁（１９６０年）に記載されているものを例として挙げられるが、これらに限らない。具体的な単環式ヘテロシクリル環として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００９３】
「ヘテロアリール」は、約５から約１０個の原子を有する芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、環系の１つまたは複数の原子は、炭素以外のヘテロ元素（複数可）、例えば窒素、酸素または硫黄である。この環系の環の環サイズは、５から６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の置換基（同一でありまたは異なってよい）で場合によって置換されていてもよく、本明細書中で定義されている通りである。ヘテロアリールの前に接頭辞としてアザ、オキサまたはチアの指定があることで、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することが定義される。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに、場合によって酸化されていてもよい。本明細書で使用されているようなヘテロアリールは、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７および９章、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年−現在）、特に第１３、１４、１６、１９および２８巻、ならびに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、８２：５５６６頁（１９６０年）に記載されているものが例として挙げられるが、これらに限られない。具体的なヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基として、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリルおよびトリアゾロニルが挙げられるが、これらに限らない。
【００９４】
「縮合された」という表現は、「縮合」の前に記述されている基が、隣接する２個の原子を介して、「縮合」の後に記述されている環系に結合されることによって、二環式系を形成することを意味する。例えば、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」として、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オンが挙げられるが、これらに限らない。「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味し、ここで、水素原子のうちの１個または両方は、場合によって置換されている炭化水素基で置き換えられていてもよい。具体的なアミノ基として、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルジメチルアミノが挙げられるが、これらに限らない。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、上述のようなシクロアルキルが、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されているシクロアルキル−アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、下級のアルキル部分を含有し得る。具体的なシクロアルキルアルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限らない。
【００９６】
「アリールアルキル」という用語は、上述のようなアリール基が、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されていることを意味する。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上述のようなヘテロアリール基が、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されていることを意味する。
【００９８】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、上述のようなヘテロシクリル基が、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されていることを意味する。
【００９９】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ｈａｌ」という用語は、単独または別の基の一部分として本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【０１００】
「ハロアルキル」という用語は、上述のようなハロ基が、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されていることを意味する。フルオロアルキルは、１つの具体的な基である。
【０１０１】
「アミノアルキル」という用語は、上述のようなアミノ基が、上記に定義されたようなアルキルを介して結合されていることを意味する。
【０１０２】
「少なくとも１つの環が部分的に飽和している二環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１つが非芳香族である、８員から１３員環の縮合二環式基を意味する。環式基は、炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−４個のヘテロ原子を場合によって有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。具体例として、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０３】
「少なくとも１つの環が部分的に飽和している三環式縮合環系」という表現は、環のうちの少なくとも１つが非芳香族である、９員から１８員環の縮合三環式基を意味する。環式基は、炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−７個のヘテロ原子を場合によって有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。具体例として、フルオレン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンおよび２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデンが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０４】
「環状の」という表現は、１つの環を有する、飽和した、部分的に不飽和の、または不飽和の環式基を意味する。この環式基は、炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−１０個のヘテロ原子を場合によって有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。具体例として、シクロブタン、シクロヘキセン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、チオフェン、イミダゾールが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０５】
「二環式」という表現は、２つの環を有する、飽和した、部分的に不飽和の、または不飽和の環式基を意味する。この環式基は、炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−１０個のヘテロ原子を場合によって有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。この環は、環を形成するか、さもなければ、例えばスピロ結合性を介して結合していてもよい。具体例として、インダン、テトラヒドロナフタリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾシクロヘプタンおよび１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０６】
「多環式」という表現は、少なくとも３つの環を有する、飽和した、部分的に不飽和の、または不飽和の環式基を意味する。この環式基は、炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−１０個のヘテロ原子を場合によって有する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。この環は、環を形成するか、さもなければ、例えばスピロ結合性を介して結合していてもよい。具体例として、フルオレン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、キュバン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン、２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデン、５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、１１−オキサ−３，５−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン、３，５−ジアザ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２（７），３−ジエン−６−オンが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０７】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、開示した化合物の誘導体を指し、その親化合物は、酸性または塩基性のその塩を生成することによって修飾される。医薬として許容可能な塩の例として、ミネラルもしくはアミンなどの塩基性残基の有機酸塩、アルカリもしくはカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられるが、これらに限らない。したがって例としては、ナトリウム、カリウム、コリン、リジン、アルギニンまたはＮ−メチル−グルカミン塩などであってよいが、これらに限らない。
【０１０８】
医薬として許容可能な塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成した親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性の塩は、これらに限らないが、塩酸、臭水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの、およびこれらだけに限らないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩を含む。
【０１０９】
本発明の医薬として許容可能な塩は、従来の化学的な方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般にこのような塩は、遊離酸または遊離塩基の形のこれら化合物と、適切な塩基または酸の化学量論的な量とを、水中または有機溶剤中またはこれら２つの混合物中で、反応させることによって調製することができる。有機溶剤として、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどが非水系の媒体が挙げられるが、これらに限らない。適切な塩の一覧のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１８ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年、１４４５頁に記載されている。
【０１１０】
「医薬として許容可能な」という表現は、化合物、物質料、組成物および／または剤形を意味し、これらは、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を起こさず、適度な利益／リスクの比と釣り合いがとれた、健全な医療上の判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している。
【０１１１】
「医薬として許容可能な担体」という表現は、哺乳動物、例えばヒトに生理活性物質を送達するための、当技術分野で一般に受け入れられている媒体を意味する。このような担体は、当業者の十分な認識範囲内で、決定および考慮すべきいくつかの要因に従い一般に配合される。これらの要因としては、配合されている活性薬剤の種類および性質、薬剤含有組成物を投与する対象者、組成物の意図されている投与経路および標的にされている治療適応症が挙げられるが、これらに限らない。医薬として許容可能な担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体の剤形を含む。このような担体は、活性薬剤に加えて、いくつかの異なる成分および添加剤を含むことができ、このような追加成分は、当業者には周知の種々の理由、例えば、活性薬剤の安定化などのために配合物に含まれる。医薬として許容可能な担体の非限定的な例は、ヒアルロン酸およびその塩およびミクロスフェア（ポリ（Ｄ，Ｌ）−ラクチド−ｃｏ−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（カプロラクトン（ＰＣＬ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が挙げられるが、これらに限らない）である。適切な医薬として許容可能な担体およびその選択に関与している要因の記述は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、様々な容易に入手可能な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ、１９８５年の中に含まれている。
【０１１２】
錠剤と組み合わせての使用に特に適している医薬として許容可能な担体として、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、架橋結合したポビドン、トウモロコシ澱粉、またはアルギン酸など、結合剤、例えばポビドン、澱粉、ゼラチンまたはアカシアなど、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどが挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での分解および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたり作用が持続するように、マイクロカプセル化を含めた既知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、時間を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと共に使用してもよい。
【０１１３】
経口での使用のための配合物は、活性成分が、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合している硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油などの非水性または油性の媒体と混合している軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１１４】
本発明の組成物はまた、懸濁液として配合してもよく、これは、本発明の化合物を、懸濁液を生成するのに適した少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤に混和したものを含む。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、適切な賦形剤を添加することによって懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および粒剤として配合することもできる。
【０１１５】
懸濁液と合わせて使用するのに適した担体として、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカント、ガムアカシアなど、分散剤または湿潤剤、例えば自然発生のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）など、および増粘剤、例えばカルボマー、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどが挙げられる。懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えば酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香料、ならびに１種または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有してもよい。
【０１１６】
シクロデキストリンを水性溶解度エンハンサーとして加えてもよい。好ましいシクロデキストリンとして、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。溶解度エンハンサーの使用量は、組成物中の本発明の化合物の量に応じて変わることになる。
【０１１７】
「配合物」という用語は、活性成分（複数可）および担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、ならびに２種以上の任意の成分の組合せ、錯体化もしくは凝集から、または１種または複数の成分の解離から、または１種もしく複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物と医薬担体を混和することによって生成した任意の組成物を包含する。
【０１１８】
「Ｎ−オキシド」という用語は、既知の方法で、窒素原子（ピリジル基中のものなど）を含む本発明の化合物と、過酸化水素または過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸などを、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、約−１０℃から８０℃の間、望ましくは約０℃の温度で反応させることによって得ることができる化合物を意味する。
【０１１９】
「多形体」という用語は、ある特定の結晶性配列における化合物の形態を意味する。ある多形体は、強化された熱力学的安定度を示し得るので、他の多形体の形態よりも医薬製剤への包含に適切であってよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有できるので、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。本発明によると、本明細書中に表されている化学構造、つまり本発明の化合物は、対応する鏡像異性体および立体異性体のすべて、すなわち、立体異性体として純粋な（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性体として純粋な、またはジアステレオマーとして純粋な）形態と鏡像異性体および立体異性体の混合物との両方を包含する。
【０１２１】
「ラセミ混合物」という用語は、分子中のすべてのキラル中心に対して、１つの鏡像異性体が約５０％と、対応する鏡像異性体が約５０％との混合物を意味する。したがって、本発明は、鏡像異性体として純粋な、鏡像異性体が豊富な、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物をすべて包含する。
【０１２２】
本発明の化合物の鏡像異性体および立体異性体の混合物は、よく知られた方法で、これらの成分の鏡像異性体または立体異性体へ分解することができる。例として挙げられるのは、これらに限らないが、キラルな塩の生成およびキラルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー「ＨＰＬＣ」の使用、ならびにキラルな塩の生成および結晶化である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７年）、Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、Ｉｎｄ．、１９７２年）、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４年  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５年、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、Ｎ．Ｙ．）を参照されたい。鏡像異性体および立体異性体はまた、立体異性体としてまたは鏡像異性体として純粋な中間体、試薬および触媒から、周知の不斉合成の方法により得ることもできる。
【０１２３】
「置換されている」は、「置換されている」を用いた言い回しの中で示されている原子上の１個または複数の水素が、示された基（複数可）から選択されたものと置き換えられることを示すことを意図するが、ただしこの場合、示された原子の正常な原子価を超えず、置換により安定した化合物が生じるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基の場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。さらに原子上の２個の水素を置き換えることによって、チオカルボニル（すなわち、＝Ｓ）または＝Ｎ−ＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−Ｈ、＝Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、＝Ｎ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび＝Ｎ−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを形成することができる。
【０１２４】
本発明の化合物の部分が、非置換として定義されていない限り、この化合物の部分は、置換されていてもよい。上記に提供された任意の置換基に加えて、本発明の化合物の部分は、
Ｂ（ＯＨ）２；
Ｂ（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ）アルキル）２；
Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ２−Ｃ４アルケニル；
Ｃ２−Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＯＮＯ２；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；および
ヘテロシクリル
から独立して選択される、１つまたは複数の基により、場合によって置換されていてもよい。
【０１２５】
場合によって、環置換基は、環中心から伸びる原子の手により環に結合している状態で示されてもよい。環上に現れるこのような置換基の数は、下付文字の数で表される。さらに置換基は、利用可能ないずれの環原子上に現れてもよく、この利用可能な環原子は、環置換基が置き換えることのできる水素を保持している任意の環原子である。例示的目的のため、変数Ｒｘを、以下のように定義すると、
【０１２６】
【化９】
2010520293.tif 000025
これは、５つのＲｘ置換基を保持するシクロヘキシル環を示すことになる。このＲｘ置換基は、利用可能ないずれの環原子とも結合し得る。例えば、これに包まれるものは、以下の構成などである。
【０１２７】
【化１０】
2010520293.tif 000026
このような構成は、例示的なもので、決して本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２８】
環系が、式中で環または環の断片と共に例示されている場合、環系と、置換基（例えば、別の環）を結合している架橋原子は、炭素原子または窒素原子であり得ることを意味する。例示的目的のために、断片ＱＸが環であり、この中で２つの隣接する原子が、置換されており、さらなる６員環を形成すると定義すると、
【０１２９】
【化１１】
2010520293.tif 000027
これは、例えば以下の構造が可能であることを示すことになる。
【０１３０】
【化１２】
2010520293.tif 000028
【０１３１】
生物活性
本発明の、メタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物の、異なるメタロプロテアーゼに対する阻害活性は、当分野で知られている任意の適切なアッセイを用いて測定し得る。メタロプロテアーゼ阻害活性を測定するための標準的なインビトロでのアッセイが、実施例１７００から１７０４において記載されている。メタロプロテアーゼ阻害性を有するこの複素環式化合物は、ＭＭＰ−１３に対する活性を主に示す。
【０１３２】
本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物は、１０ｎＭ未満から約２０μＭ、通常は、約１０ｎＭから約１μＭの範囲のＭＭＰ−１３阻害活性（ＩＣ５０  ＭＭＰ−１３）を有する。本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物は、１０ｎＭ未満から約２００ｎＭの範囲のＭＭＰ阻害活性を有することが望ましい。１００ｎＭ未満のＭＭＰ−１３活性を有する、本発明のメタロプロテアーゼ阻害性を有する複素環式化合物の例は、実施例１／４および３／１３７である。１００ｎＭから２０μＭの範囲の例は、実施例１、１／８、３／２６および３／２４８である。
【０１３３】
本発明のメタロプロテアーゼ阻害性化合物の合成およびその生物活性アッセイは、制限することを決して意図していない以下の例に記載されている。
【０１３４】
スキーム
本発明の化合物は、以下に提供されるスキームに従い調製し得る。式（Ｉ）における適切な環式系Ｑ２は、市販されている、または国際公開第０６／０６１７１５号パンフレット、国際公開第０６／０６１７０６号パンフレット  国際公開第０５／０６１９２６号パンフレット、国際公開第０４／０６４８４２号パンフレット、国際公開第０４／０１４９２３号パンフレット、国際公開第０４／０１４９２１号パンフレット、国際公開第０４／０１４９１６号パンフレット、国際公開第０４／０１４９０９号パンフレット、国際公開第０４／０１４９０８号パンフレット、国際公開第０４／０１４８９２号パンフレット、国際公開第０４／０１４８８０号パンフレット、国際公開第０４／０１４８６９号パンフレット、国際公開第０４／０１４８６８号パンフレット、国際公開第０４／０１４８６６号パンフレット、国際公開第０４／０１４３８９号パンフレット、国際公開第０４／０１４３８８号パンフレット、国際公開第０４／０１４３８４号パンフレット、国際公開第０４／０１４３７９号パンフレット、国際公開第０４／０１４３７８号パンフレット、国際公開第０４／０１４３７７号パンフレット、国際公開第０４／０１４３７５号パンフレット、国際公開第０４／０１４３６６号パンフレット、国際公開第０４／０１４３６５号パンフレット、国際公開第０４／０１４３５４号パンフレット、国際公開第０４／００７４６９号パンフレット、国際公開第０４／０００３２２号パンフレット、国際公開第０４／０００３２１号パンフレット、国際公開第０３／０７６４１６号パンフレット、国際公開第０３／０３３４７８号パンフレット、国際公開第０３／０３３４７７号パンフレット、国際公開第０３／０３２９９９号パンフレット、国際公開第０２／０６４５９９号パンフレット、国際公開第０２／０６４５９８号パンフレット、国際公開第０２／０６４５９５号パンフレット、国際公開第０２／０６４５７８号パンフレット、国際公開第０２／０６４５７２号パンフレット、国際公開第０２／０６４５７１号パンフレット、国際公開第０２／０６４５６８号パンフレット、国際公開第０２／０６４５４７号パンフレット、欧州特許第１３９４１５９号明細書、および欧州特許第１２９１３４５号明細書に従い、合成することができる。
【０１３５】
これらは、例えば以下に記載されている標準的なＥＤＣＩ／ＨＯＡｔ／塩基の手順を介して結合することができる。
【０１３６】
以下の構造の具体的なアミン構成単位は、
【０１３７】
【化１３】
2010520293.tif 000029
以下の実験部門に記載されている、または例えば国際公開第２００６／０８３４５４号パンフレットおよび国際公開第２００６／１２８１８４号パンフレットに記載されているような、以下の代表的アミン構成単位を有する同様のものを得ることもできる。
【０１３８】
【化１４】
2010520293.tif 000030
【０１３９】
実施例および方法
すべての試薬および溶媒は、販売元から購入し、さらなる精製なしに使用した。プロトンスペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で、２５０ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器上に記録された。シリカゲル、グレード６０、０．０６−０．２ｍｍ（クロマトグラフィー）またはシリカゲル、グレード６０、０．０４−０．０６３ｍｍ（フラッシュクロマトグラフィー）および具体例で示されているような適切な有機溶剤を用いて、カラムクロマトグラフィーによる精製を実施した。分取薄層クロマトグラフィー法を、ＵＶ検出によりシリカゲルプレート上で行った。調製例は、本発明の化合物を調製するのに有用な中間体化合物を対象としている。
【０１４０】
調製例３
【０１４１】
【化１５】
2010520293.tif 000031
【０１４２】
ステップＡ
６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（１．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）、ブロモアセチルクロライド（７５０μＬ）および触媒量のＴＢＡＩの乾燥アセトニトリル中懸濁液を、還流下で一晩撹拌し、蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させることにより、茶色の固体として表題化合物（１．１ｇ、８６％）を得た。［ＭＨ］＋＝１８６。
【０１４３】
ステップＢ
上記ステップＡの表題化合物（１．１ｇ）を酢酸中に溶解して臭素（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで追加の臭素（１ｍＬ）を加え、３時間かけて、温度を４０℃に上昇させた。この溶液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム、ブラインおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液の水溶液で洗浄し、乾燥させ、シリカ上で吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２から７：３）で精製することにより、オフホワイトの固体として、５−ブロモ異性体（７８７ｍｇ、５０％）および６−ブロモ異性体（５６７ｍｇ、３６％）を得た。［ＭＨ］＋＝２６４／６６。
【０１４４】
調製例３ａから３ｂ
下記の表Ｉ．３に示したアミノアルコールを使用したこと以外は、調製例３に記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１４５】
【表１】
2010520293.tif 000032
【０１４６】
調製例４
【０１４７】
【化１６】
2010520293.tif 000033
【０１４８】
ステップＡ
調製例３、ステップＢからの表題化合物（５６７ｍｇ）およびＣｕＣＮ（２３０ｍｇ）の乾燥Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン（１５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下で脱気し、マイクロ波照射下で２時間かけて２００℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカ上で吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３から６：５）で精製することにより、無色の固体として表題化合物を得た。［ＭＨ］＋＝２１１。
【０１４９】
ステップＢ
上記ステップＡからの表題化合物の氷冷した乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５００ｍｇ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加え、続いてＮａＢＨ４（３２０ｍｇ）を慎重に少しずつ加えた。生成した黒色混合物を２０分間０−５℃（氷浴）で撹拌し、次いで氷浴を取り除き、室温での撹拌を一晩続けた。次いでジエチレントリアミンを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。残っている残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、続いて１０％水性クエン酸、飽和した水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３から１：１）で濃縮および精製することにより、無色の固体として表題化合物を得た（２つのステップで、３１７ｍｇ、４７％）。［ＭＮａ］＋＝３３７。
【０１５０】
ステップＣ
上記のステップＢからの表題化合物（３１７ｍｇ）を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ溶液中で、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮することによって、無色の固体として表題化合物（量：２５６ｍｇ）を得た。［Ｍ−ＮＨ２Ｃｌ］＋＝１９８、［Ｍ−Ｃｌ］＋＝２１５。
【０１５１】
調製例４ａから４ｄ
下記の表Ｉ．４に示した抽出物を使用したこと以外は、調製例４、ステップＡに記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１５２】
【表２】
2010520293.tif 000034
【０１５３】
調製例５ａから５ｆ
下記の表Ｉ．５に示した抽出物を使用したこと以外は、調製例４、ステップＢに記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１５４】
【表３】
2010520293.tif 000035
【０１５５】
調製例６ａから６ｈ
下記の表Ｉ．６に示した抽出物を使用したこと以外は、調製例４、ステップＣに記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１５６】
【表４】
2010520293.tif 000036
【０１５７】
調製例７
【０１５８】
【化１７】
2010520293.tif 000037
【０１５９】
ステップＡ
出発物質（３８０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６６０ｍｇ）を加え、混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。残っている残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、続いて１０％水性クエン酸、飽和した水性のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５から８：２）で精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（３１２ｍｇ、７８％）。［ＭＮａ］＋＝３１７。
【０１６０】
調製例７ａ
下記の表Ｉ．７に示した抽出物を使用したこと以外は、調製例７に記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１６１】
【表５】
2010520293.tif 000038
【０１６２】
調製例８
【０１６３】
【化１８】
2010520293.tif 000039
【０１６４】
ステップＡ
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール（６．９１ｇ）の乾燥ＤＭＦ中溶液に、メチルブロモ酢酸（３．３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｇ）および触媒量のＴＢＡＩを０℃で加え、この混合物を２時間の間撹拌し、室温に到達するまでそのまま置いた。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカ上で吸収させ、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から８：２）で精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（８．２ｇ、９１％）。［ＭＨ］＋＝３０８／１０。
【０１６５】
ステップＢ
上記ステップＡからの表題化合物（１．３５ｇ）および濃塩酸（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のスズ（１．３ｇ）を２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、水上に注ぎ、この固体を濾過することによって、無色の固体として表題化合物を得た（９８５ｍｇ、９１％）。［ＭＨ］＋＝２４６／４８。
【０１６６】
調製例８ａ
【０１６７】
【化１９】
2010520293.tif 000040
【０１６８】
ステップＡ
上記の調製例７ａからの表題化合物（１６４ｍｇ）およびホルミルヒドラジン（５０ｍｇ）のブタノール中溶液を、マイクロ波照射下で、３時間１６０℃まで加熱し、シリカ上で吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９８：２から９５：５）で精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（１２９ｍｇ、７６％）。［ＭＨ］＋＝２５２／５４。
【０１６９】
調製例９
【０１７０】
【化２０】
2010520293.tif 000041
【０１７１】
ステップＡ
調製例８ａからの表題化合物（１２５ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、脱気し、アルゴン雰囲気下で、８５℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、超音波処理し、濾過し、水、わずかなメタノール、次いでペンタンで洗浄することによって、無色の固体として表題化合物を得た（量：１００ｍｇ）。［ＭＨ］＋＝１９９。
【０１７２】
調製例９ａ
下記の表Ｉ．８に示した抽出物を使用したこと以外は、調製例９に記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１７３】
【表６】
2010520293.tif 000042
【０１７４】
調製例１０
【０１７５】
【化２１】
2010520293.tif 000043
【０１７６】
ステップＡ
調製例７からの表題化合物（１２３ｍｇ）を、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、１２０、８１−８４頁に記載されている通りに処理することによって、無色の固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、８９％）。［ＭＮａ］＋＝３４２。
【０１７７】
調製例１１
【０１７８】
【化２２】
2010520293.tif 000044
【０１７９】
ステップＡ
市販の２−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解し、ニトリロ酢酸エチルエステル（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を４５℃で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残っている残留物を１Ｍ  ＨＣ１中に懸濁し、残留物を濾過することによって、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（量：１．３４ｇ）。［ＭＨ］＋＝３１１。
【０１８０】
ステップＢ
上記ステップＡの表題化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この生成した混合物を、室温で撹拌し（３ｈ）、濃縮し、１Ｍの水性ＨＣｌで中和した。溶媒を取り除き、この残留物を、さらなる精製なしで使用した。［ＭＨ］＋＝２５５。
【０１８１】
調製例１２
【０１８２】
【化２３】
2010520293.tif 000045
【０１８３】
ステップＡ
上記調製例１１からの表題化合物（３０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、一晩加熱する（１２０℃）ことによって、１種の炭酸の脱炭酸を行った。この溶液は、さらなる精密検査なしに使用した。［ＭＨ］＋＝２１１。
【０１８４】
実施例１
【０１８５】
【化２４】
2010520293.tif 000046
【０１８６】
ステップＡ
市販のＤ−ヒドロオロチン酸（２５ｍｇ）および６−アミノメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩（１．２当量）、ＥＤＣＩ（約２当量）およびＨＯＡｔ（１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３０μＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残っている残留物を、１０％水性クエン酸中に懸濁し、残留物を濾過することによって、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３１．６ｍｇ、６３％）。［ＭＨ］＋＝３１９。
【０１８７】
実施例１／１から１／８
下記の表ＩＩ．１に示したアミンおよび酸を使用したこと以外は、実施例１に記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。＊が付いている場合は、ＲＰ−１８−クロマトグラフィーによる精製を介して精密検査を遂行した。特に記載がない場合は、酸およびアミンの構成単位は、市販されているものである、またはその合成は、調製例に記載されている。
【０１８８】
【表７】
2010520293.tif 000047
【０１８９】
実施例２
【０１９０】
【化２５】
2010520293.tif 000048
【０１９１】
ステップＡ
Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ’−メチル−ポリスチレン（４０ｍｇ）のＤＭＡ（３７０μＬ）中混合物へ、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸のＤＭＡ（６５μＬ）中０．２Ｍ溶液およびＨＯＢｔのＤＭＡ（４０μＬ）中０．５Ｍ溶液を加えた。混合物を１５分間かき混ぜ、次いで６−アミノメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン塩酸塩のＤＭＡ（６５μＬ）中０．２Ｍ溶液を加え、この混合物を、封管内で、１００℃（マイクロ波）で１０分間加熱した。この混合物に、（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムバイカーボネート（１６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で３時間かき混ぜた。この混合物を濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用した。［ＭＨ］＋＝３５９。
【０１９２】
実施例３
【０１９３】
【化２６】
2010520293.tif 000049
【０１９４】
ステップＡ
続いて、市販の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸のＤＭＡ（５０μＬ）中０．５Ｍ溶液に、ＨＡＴＵのＤＭＡ（７５μＬ）中０．５Ｍ溶液、ＨＯＡｔのＤＭＡ（７５μＬ）中０．５Ｍ溶液、市販の６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンのＤＭＡ（７５μＬ）中０．５Ｍ溶液およびｉＰｒ２ＮＥｔのＤＭＡ（７５μＬ）中０．５Ｍ溶液を加えた。生成した混合物を室温で１２時間かき混ぜ（約８００ｒｐｍ）、ＤＭＳＯ（３５０μＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸）で精製することによって無色の固体として表題化合物を得た（１．４ｍｇ）。［ＭＨ］＋＝３４０。
【０１９５】
実施例１７００
ＭＭＰ−１３阻害性を求めるためのアッセイ
ＭＭＰ−１３活性に対する典型的なアッセイは、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％のＢｒｉｊ−３５から構成されるアッセイ緩衝液中で行う。異なる濃度の試験化合物を、５０μＬアリコットのアッセイ緩衝液中で調製する。ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメインの５０ｎＭ保存液１０μＬ（Ａｌａｎｔｏｓが製造、またはＩｎｖｉｔｅｋ（Ｂｅｒｌｉｎ）から市販されている、カタログ番号３０１００８１２）を化合物溶液に加える。酵素および化合物のアッセイ緩衝液中混合物をよく混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーションが完了した時点で、ＭＭＰ−１３蛍光基質の１２．５μＭ保存液４０μＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号第４４４２３５）を添加することによりアッセイを開始する。３２０ｎｍ励起および３９０ｎｍ排出での蛍光性の時間依存的増加を、自動プレートマルチリーダーで測定する。初期の反応速度からＩＣ５０値を計算する。
【０１９６】
実施例３／１から３／３１２
下記の表Ｉ１．２に示した酸およびアミンを使用したこと以外は、調製例３に記載されているのと同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０１９７】
【表８】
2010520293.tif 000050
2010520293.tif 000051
2010520293.tif 000052
2010520293.tif 000053
2010520293.tif 000054
2010520293.tif 000055
2010520293.tif 000056
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2010520293.tif 000059
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2010520293.tif 000095
【０１９８】
実施例１７０１
ＭＭＰ−３阻害性を求めるためのアッセイ
ＭＭＰ−３活性に対する典型的なアッセイは、５０ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．０、１０ｍＭ  ＣａＣ１２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５から構成されるアッセイ緩衝液中で行う。異なる濃度の試験化合物を、５０μＬアリコットのアッセイ緩衝液中で調製する。ＭＭＰ−３酵素の触媒ドメインの１００ｎＭ保存液１０μＬ（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号第ＳＥ−１０９）を化合物溶液に加える。酵素および化合物のアッセイ緩衝液中混合物をよく混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーションが完了した時点で、ＮＦＦ−３蛍光基質の１２．５μＭ保存液４０μＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号第４８０４５５）を添加することによりアッセイを開始する。３３０ｎｍ励起および３９０ｎｍ排出での蛍光性の時間依存的増加を、自動プレートマルチリーダーで測定する。初期の反応速度からＩＣ５０値を計算する。
【０１９９】
実施例１７０２
ＭＭＰ−８阻害性を求めるためのアッセイ
ＭＭＰ−８活性に対する典型的なアッセイは、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣ１２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５から構成されるアッセイ緩衝液中で行う。異なる濃度の試験化合物を５０μＬアリコットのアッセイ緩衝液中で調製する。活性化したＭＭＰ−８酵素の５０ｎＭ保存液１０μＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号第４４４２２９）を化合物溶液に加える。酵素および化合物のアッセイ緩衝液中混合物をよく混合し、３７℃で１０分間インキュベートする。インキュベーションが完了した時点で、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質の１０μＭ保存液４０μＬ（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号第Ｐ−１２６）を添加することによりアッセイを開始する。３２０ｎｍ励起および３９０ｎｍ排出での蛍光性の時間依存的増加を、自動プレートマルチリーダーで、３７℃で測定する。初期の反応速度からＩＣ５０値を計算する。
【０２００】
実施例１７０３
ＭＭＰ−１２阻害性を求めるためのアッセイ
ＭＭＰ−１２活性に対する典型的なアッセイは、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５から構成されるアッセイ緩衝液中で行う。異なる濃度の試験化合物を５０μＬアリコットのアッセイ緩衝液中で調製する。ＭＭＰ−１２酵素の触媒ドメインの５０ｎＭ保存液１０μＬ（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号第ＳＥ−１３８）を化合物溶液に加える。酵素および化合物のアッセイ緩衝液中混合物をよく混合し、室温で１０分間インキュベートする。インキュベーションが完了した時点で、ＯｍｎｉＭＭＰ蛍光基質の１２．５μＭ保存液４０μＬ（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号第Ｐ−１２６）を添加することによりアッセイを開始する。３２０ｎｍ励起および３９０ｎｍ排出での蛍光性の時間依存的増加を、自動プレートマルチリーダーで、３７℃で測定する。初期の反応速度からＩＣ５０値を計算する。
【０２０１】
実施例１７０４
アグリカナーゼ−１阻害性を求めるアッセイ
アグリカナーゼ−１活性に対する典型的なアッセイは、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５から構成されるアッセイ緩衝液中で行う。異なる濃度の試験化合物を５０μＬアリコットのアッセイ緩衝液中で調製する。アグリカナーゼ−１の７５ｎＭ保存液１０μＬ（Ｉｎｖｉｔｅｋ）を化合物溶液に加える。酵素および化合物のアッセイ緩衝液中混合物をよく混合し、アグリカン−ＩＧＤ基質の２５０ｎＭ保存液４０μＬ（Ｉｎｖｉｔｅｋ）を添加する。３７℃で正確に１５分間インキュベートすることによって、反応を開始する。ＥＤＴＡを添加することによって反応を停止し、アグリカナーゼＥＬＩＳＡ（Ｉｎｖｉｔｅｋ、ＩｎｖｉＬＩＳＡ、カタログ番号第３０５１０１１１）を用いて、製造元のプロトコルに従い試料を分析する。間もなく、プレコーティングされたマイクロプレート内で、室温で９０分間、各タンパク質分解反応物１００μＬをインキュベートする。３回洗浄後、抗体−ペルオキシダーゼコンジュゲートを室温で９０分にわたり加える。５回洗浄後、室温で３分間、ＴＭＢ溶液を用いてプレートをインキュベートする。このペルオキシダーゼ反応を亜硫酸で停止すると、光吸収は４５０ｎｍで赤色である。残留するアグリカナーゼ活性に相当する光吸収シグナルからＩＣ５０値を計算する。
【国際調査報告】
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