(57)【要約】  本発明は、コーティングされた活性成分のコーティング膜が打錠時に破壊されないように保護される口腔内崩壊剤形を製造するための組成物に関する。コーティング膜が破壊されることを防止する手段として、コーティングされた活性成分より低い硬度を有する賦形剤と、活性成分より高い硬度を有し、粒子サイズの大きい賦形剤を一定の比率で用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物であって、
コーティングされた活性成分；
前記コーティングされた活性成分より低い硬度を有するバッファー；および
前記コーティングされた活性成分より高い硬度とより大きい粒子サイズを有するシールド、
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記剤形が錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記バッファーの硬度は前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度の０．１倍以上１倍未満であり、
前記シールドの硬度は前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度の１倍超過２０倍以下であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項４】
前記バッファーの硬度は前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度の０．１〜０．７倍であり、
前記シールドの硬度は前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度の４〜１５倍であることを特徴とする、請求項３に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項５】
前記コーティングされた活性成分は０．１μｍ〜１０００μｍの粒子サイズであり、前記バッファーは前記コーティングされた活性成分の大きさに対して０．１〜１０倍の粒子直径を有し、前記シールドは前記コーティングされた活性成分の大きさに対して１倍超過〜１０倍以下の粒子直径を有することを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項６】
前記コーティングされた活性成分の粒子の直径は１５０μｍ〜４２５μｍであり、前記バッファーの粒子サイズは前記コーティングされた活性成分の粒子直径に対して１〜３倍であり、前記シールドは前記コーティングされた活性成分の粒子直径に対して１倍超過４倍以下であることを特徴とする、請求項５に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項７】
前記コーティングされた活性成分に対する前記バッファーの重量比は５以下であり、
前記コーティングされた活性成分に対する前記シールドの重量比は３以下であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形製造するための医薬組成物。
【請求項８】
一つの口腔内崩壊剤形を製造するための前記コーティングされた活性成分の重量は１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、
前記コーティングされた活性成分に対する前記バッファーの重量比は０．１〜３であり、
前記コーティングされた活性成分に対する前記シールドの重量比は０．１〜２であることを特徴とする、請求項７に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項９】
前記シールドに対する前記バッファーの重量比は１以上であることを特徴とする、請求項８に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記バッファーまたは前記シールドの形態が粉末または微小結晶形態、または乾式、湿式または高温顆粒化による顆粒型であってもよく、あるいは中性支持体上のマウンティング、または押出による粒子型から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記バッファーおよび前記シールドは、イソマルト、マンニトール、乾燥マンニトール、結晶性マンニトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、ラクチトール、トレハロース、デキストレート、白糖、直接打錠用白糖、ソルビトール、キシリトール、顆粒性マンニトール、アスパルテーム、アセサルフェーム、アセサルフェームカリウム、サッカリンナトリウム、セルロース系高分子の単独または混合物から選択して粒子化することを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１２】
前記コーティングされた活性成分のコーティング膜は、
流動層コーティング機によるコーティング方法、
スプレードライヤーを用いたコーティング方法、
凝結コーティング、
マイクロカプセル化、
マイクロ顆粒法（ｍｉｃｒｏ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
イオン樹脂吸収法（ｉｏｎｉｃ  ｒｅｓｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、または
シードに活性成分をコーティングした後に高分子をコーティングする方法
によって製造されることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記口腔内崩壊剤形は、口腔内で６０秒以内に崩壊されることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記口腔内崩壊剤形の硬度は３０Ｎ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分が塩酸イトプリドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のうちのいずれか一項に記載された医薬組成物を用いて口腔内崩壊剤形を製造する方法であって、
前記口腔内崩壊剤形は打錠によって製造され、
前記打錠時、前記バッファーは破壊され、前記コーティングされた活性成分および前記シールドは破壊されない程度の圧力が前記医薬組成物に加えられることを特徴とする口腔内崩壊剤形を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングされた活性成分のコーティング膜が打錠時に破壊されることを防止するための口腔内崩壊剤形の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦味あるいは不快な味の遮蔽方法として、風味付けされた甘美剤の添加方法、スプレードライヤーを用いた固体分散体の製造方法、イオン交換樹脂を用いた遮蔽方法、溶融押出法、流動層コーティング機を用いたコーティング方法などが公知である。また、口腔内で溶解しない高分子物質によって活性成分をコーティングし、投薬時に患者が口腔や食道において苦味を感じられないようにする様々な技術が公知である。
【０００３】
特許文献１「不快な味と匂いを遮蔽できるロキシスロマイシン顆粒の製造方法」は、活性成分であるロキシスロマイシンを顆粒化した後、これをシードとし、コーティング基剤と可塑剤を用いて低温で微細コーティングして製造する方法に関するものであり、不快な味と匂いが遮蔽され、胃内環境のみにおいて選択的に放出される効果があると記載されている。特許文献２「味と匂いが遮蔽されたキノロン系薬物の放出制御顆粒の製造方法」にも、活性成分を顆粒化した後、流動層コーティング機を利用して味と匂いを遮蔽する技術について記載されている。
【０００４】
服用し易く、便宜性が向上した新しい医薬品の開発要求に合わせ、諸国では口腔内崩壊剤形を製造する様々な方法が研究開発されてきた。特許文献３「口腔内で迅速に崩壊する錠剤」には、平均粒子直径３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分、および崩壊剤を含有する錠剤を製造する方法が記載されており、特許文献４「固体経口分散性薬剤学的剤形」には、共乾燥された（ｃｏ−ｄｒｉｄｅｄ）ラクトースおよびデンプンから製造された顆粒と活性成分を含むことを特徴とする固体経口分散性剤形の製造方法について記載されている。また、特許文献５「口腔内速崩性錠剤」には、実用上問題のない硬度を有し、口腔内で迅速に崩壊される口腔内速崩性錠剤を提供する方法について記載されている。このような先行技術は、口腔内崩壊剤形を製造する方法について記載しているが、活性成分の味と匂いを遮蔽する方法に対する内容は含まれていない。また、苦味あるいは不快な味を有する活性成分をコーティング膜によって遮蔽した後、上記の先行技術によって口腔内崩壊剤形として製造する場合、圧力によって活性成分のコーティング膜が破壊され、患者が活性成分の味を感じることによって服用性、便宜性を改善できない短所がある。
【０００５】
打錠時に内容物を保護する方法と関連し、特許文献６「Ｃｕｓｈｉｏｎｉｎｇ  ｗａｘ  ｂｅａｄｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｓｈａｐｅｄ  ａｒｔｉｃｌｅｓ」には、活性成分を含むｗａｘ  ｂｅａｄｓと大きさがほぼ同じであるｃｕｓｈｉｏｎｉｎｇ  ｗａｘ  ｂｅａｄｓの比率を調節してｗａｘ  ｂｅａｄｓを保護する方法が公開されているが、ｃｕｓｈｉｏｎｉｎｇ  ｗａｘの製造時に温度調節が可能なハイシェアミキシング（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｉｎｇ）を使わなければならず、ＣＯ２  ｐｅｌｌｅｔを供給してさらに温度を調節しなければならないという複雑な製造工程を有する短所がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】韓国特許出願公開第１０−２００４−００１１０８７号明細書
【特許文献２】韓国特許出願公開第２００２−００６９３７７号明細書
【特許文献３】韓国特許出願公開第２０００−００１６６５４号明細書
【特許文献４】韓国特許出願公開第１０−２００４−００７３２８８号明細書
【特許文献５】韓国特許出願公開第１０−２００５−００９６９４１号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９２３，９８４Ｂ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
苦味あるいは不快な味を遮蔽するための、またはその他の目的のための活性成分のコーティング膜は打錠時に加えられる圧力によって破壊され易い。本発明は、このような打錠時のコーティング膜の破壊を防止するための口腔内崩壊剤形の組成物を開発することを技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、コーティングされた活性成分のコーティング膜が打錠時に破壊されることを防止するための口腔内崩壊剤形を製造するための医薬組成物に関する。
【０００９】
前記医薬組成物は：
コーティングされた活性成分；
前記コーティングされた活性成分より低い硬度を有するバッファー(buffer)；および
前記コーティングされた活性成分より高い硬度とより大きい粒子サイズを有するシールド(shield)、
を含み、前記剤形は錠剤であることが好ましい。
【００１０】
一つの実現例において、前記バッファーの硬度は、前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度より０．１以上１倍未満、好ましくは０．１〜０．７倍であり、前記シールドの硬度は、前記コーティングされた活性成分の粒子の硬度の１倍超過〜２０倍以下、好ましくは４〜１５倍である。
【００１１】
また一つの実現例において、前記コーティングされた活性成分の粒子直径は、０．１μｍ〜１０００μｍ（１０００μｍ超過の単位も遮蔽可能であるが、口腔内で崩壊される口腔内崩壊剤形の特性上、患者が異物感を感じて拒否感を誘発する短所がある）、好ましくは１５０μｍ〜４２５μｍであり、前記バッファーは、前記コーティングされた活性成分に対して０．１〜１０倍、好ましくは１〜３倍の粒子直径を有し、前記シールドは、前記コーティングされた活性成分に対して１倍超過〜１０倍以下、好ましくは１倍超過４倍以下の粒子直径を有する。
【００１２】
また一つの実現例において、前記コーティングされた活性成分に対する前記バッファーの重量比は５以下であり、前記コーティングされた活性成分に対する前記シールドの重量比は３以下であり、前記バッファーの量は前記コーティングされた活性成分の０．１〜３重量比であり、前記シールドの量は０．１〜２重量比である。この時、好ましくは、前記シールドに対する前記バッファーの重量比は１以上である。一つの剤形内の前記コーティングされた活性成分の重量は、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【００１３】
前記バッファーまたは前記シールドの形態は次のものを含むが、これらに制限されない：粉末；微小結晶；乾式、湿式または高温顆粒化による顆粒型；または中性支持体上のマウンティングまたは押出による粒子型。
【００１４】
前記バッファーおよび前記シールドはイソマルト、マンニトール、乾燥マンニトール、結晶性マンニトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、ラクチトール、トレハロース、デキストレート、白糖、直接打錠用白糖、ソルビトール、キシリトール、顆粒性マンニトール、アスパルテーム、アセサルフェーム、アセサルフェームカリウム、サッカリンナトリウム、セルロース系高分子の単独または混合物から選択して粒子化したものであるが、これらに制限されない。
【００１５】
前記コーティングされた活性成分のコーティング膜は、例えば、流動層コーティング機によるコーティング方法およびスプレードライヤーを用いたコーティング方法、凝結コーティング、マイクロカプセル化、マイクロ顆粒法（ｍｉｃｒｏ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、イオン樹脂吸収法（ｉｏｎｉｃ  ｒｅｓｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、またはシードなどに活性成分をコーティングした後に高分子をコーティングする方法によって製造することができるが、これらに制限されない。
【００１６】
前記口腔内崩壊剤形は、口腔内で６０秒以内に崩壊されることが好ましい。より好ましくは、前記口腔内崩壊剤形は６０秒内に直径２ｍｍ以下の粒子に崩壊される。
【００１７】
前記口腔内崩壊剤形の硬度は３０Ｎ以上であることが好ましい。
【００１８】
また、本発明は、前記医薬組成物を用いて口腔内崩壊剤形を製造する方法を提供する。具体的には、口腔内崩壊剤形は打錠によって製造され、前記打錠時、前記バッファーは破壊され、前記コーティングされた活性成分および前記シールドは破壊されない程度の圧力が前記医薬組成物に加えられる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の組成物によって製造された口腔内崩壊剤形は、活性成分のコーティング膜が打錠時に加えられる圧力から保護され、コーティング膜が損傷しない口腔内崩壊剤形の服用が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、コーティング膜が破壊されることを防止する手段として、コーティングされた活性成分より低い硬度を有する「バッファー（ｂｕｆｆｅｒ）」と、活性成分より高い硬度を有し、粒子サイズが大きい「シールド（ｓｈｉｅｌｄ）」を一定の比率で用いる。バッファーは、コーティング膜を含む活性成分が打錠時に発生する圧力によって破壊されることを防止するために、コーティング膜より先に破壊されて緩衝役割をする賦形剤である。前記バッファーは、コーティング膜を含む活性成分の粒子サイズに対して０．１〜１０倍の粒子直径を有し、活性成分のコーティング膜に対して１倍未満の硬度を有し、コーティング膜を含む活性成分の重量に対して５重量比以下のものを用いる。シールドは、先に破壊されたバッファー粒子が錠剤成形時に生じる空いた空間に位置を取る過程において、活性成分のコーティング膜より高い硬度と大きい粒子サイズを有することにより、圧力が活性成分に加えられることを防止する目的で用いられる。前記シールドは、コーティング膜を含む活性成分の粒子サイズに対して１〜１０倍の粒子直径を有し、活性成分のコーティング膜に対して１〜２０倍の硬度を有し、コーティング膜を含む活性成分の重量に対して３重量比以下のものを用い、活性成分のコーティング膜（例えば、味遮蔽用）が保護された口腔内崩壊剤形を製造する方法に関する技術である。
【００２１】
本発明に用いられた用語「口腔内崩壊剤形」とは、３０Ｎ（３０６１．２２ｇｆ）以上の硬度を有し、６０秒以内に口腔内で崩壊される錠剤をいう。経口投与剤形中、錠剤、カプセル剤のように嚥下力の弱い高齢者または小児が食べ難いあるいは飲み難いという剤形上の問題を解決し、水と共に服用しないことによって患者が携帯中に簡便に服用できる特徴を有した固形製剤であって、様々な製品として発売されている。
【００２２】
口腔内崩壊剤形は、口腔内で迅速に崩壊されるために服用性において味は重要な役割をする。苦味あるいは不快な味を有した活性成分を含む口腔内崩壊剤形が口腔内唾液によって崩壊され、患者に苦味または不快な味を感じさせる場合、患者が服用時に拒否感を感じるようになる。したがって、苦味や不快な味を有した活性成分を口腔内崩壊剤形に作るためには、活性成分の味を遮蔽することが先行しなければならない。
【００２３】
本発明は、活性成分を遮蔽したコーティング膜が錠剤に成形する時に破壊される現象を防ぐために、一定の粒子サイズ（コーティングされた活性成分の０．１〜１０倍の粒子直径）とコーティングされた活性成分より低い硬度（１倍未満）を有するバッファー（ｂｕｆｆｅｒ）を、コーティング膜を含む活性成分の５重量比以下（好ましくは、０．１〜３重量比）で用いる。また、バッファーとは異なり、コーティング膜を含む活性成分より大きい粒子サイズ（コーティングされた活性成分の１〜１０倍の粒子直径）を有し、コーティングされた活性成分より高い硬度（１倍超過〜２０倍以下）を有するシールド（ｓｈｉｅｌｄ）を、コーティングされた活性成分の３重量比以下（好ましくは、０．１〜２重量比）で用い、口腔内崩壊剤形に通常的に用いられる糖アルコール類（医薬品の製造時に許容される糖類に特に制限されず、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール、マルチトール、マルトースなどで代表される糖アルコール、乳糖、白糖、グルコース、オリゴ糖などが挙げられる）と超崩壊剤１種以上または崩壊剤１種以上を含み、通常的に用いられる賦形剤１種以上を混合して、３０Ｎ（３０６１．２２ｇｆ）以上の硬度を有し、６０秒以内に口腔内で崩壊される口腔内崩壊剤形を製造した。
【００２４】
本発明に用いられたバッファーは、コーティング膜を含む活性成分より低い硬度を有し、錠剤に成形する時に受ける圧力を緩衝するために活性成分のコーティング膜より先に破壊される役割をするため、活性成分のコーティング膜に加えられる圧力を最小化することができる。また、シールドは、コーティングされた活性成分より高い硬度と粒子サイズを有し、活性成分に直接圧力が加えられることを防止し、錠剤成形時に生じる空いた空間にコーティングされた活性成分と先に破壊されたバッファーが位置を取るようにする２次的緩衝剤の役割をする。
【００２５】
したがって、本技術は、活性成分のコーティング膜が破壊される前にコーティング膜より先に破壊される低い硬度のバッファー１種以上と、破壊されたバッファーとコーティングされた活性成分が錠剤成形時に空いた空間を探して位置を取る時間の間に圧力を緩衝できる活性成分より高い硬度と大きさを有するシールド１種以上を混合してコーティング膜を保護するものである。ここで、バッファーおよびシールドの粒子サイズはコーティングされた活性成分の大きさに応じて調節することができ、その種類も様々に用いることができる。
【００２６】
バッファーの量が前述した重量比より少ない量で含まれる場合、成形時に加えられる圧力により先に破壊されるバッファーの量が、保護作用に必要な量より不足して活性成分のコーティング膜の一部が破壊される現象が生じ得るし、これにより、活性成分が露出して口腔内で苦味を感じるようになる。また、シールドの量も重要な役割をし、前述した範囲から脱する場合、活性成分のコーティング膜に圧力が加えられてコーティング膜が損傷し得る。
【００２７】
本発明において、バッファーまたはシールドとして用いられる賦形剤の例は、イソマルト、マンニトール、乾燥マンニトール、結晶性マンニトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、ラクチトール、トレハロース、デキストレート、白糖、直接打錠用白糖、ソルビトール、キシリトール、顆粒性マンニトール、アスパルテーム、アセサルフェーム、アセサルフェームカリウム、サッカリンナトリウム、セルロース系高分子（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートブチレートおよびカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースなど）または通常的に用いられる賦形剤のうちから選択することができるが、これらに制限されない。
【００２８】
本発明の活性成分のコーティング方法において、味と匂いの遮蔽方法は特定方法に限定されるものではなく、スプレードライヤーを用いたコーティング方法、流動層コーティング機によって活性成分の外郭にコーティング膜を形成する方法、凝結コーティング、マイクロカプセル化、マイクロ顆粒法（ｍｉｃｒｏ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、イオン樹脂吸収法（ｉｏｎｉｃ  ｒｅｓｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、シードなどに活性成分をコーティングした後に高分子をコーティングする方法、およびマトリックス製造方法など、活性成分の味と匂いを遮蔽できる全ての技術を適用することができる。
【００２９】
また、本発明における活性成分は、経口投与できる薬学化合物または化合物質を含むものである。有用な薬物としては抗生剤、胃腸管調節剤、抗ウイルス性薬物、鎮痛剤、麻酔剤、食欲減退剤、抗関節炎剤、抗喘息性薬物、抗けいれん剤、抗鬱剤、抗糖尿病性薬物、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、消炎剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗パーキンソン病薬物、かゆみ止め剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、Ｈ２拮抗物質、心血管性薬物、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ＡＣＥ抑制剤、利尿剤、血管拡張剤、ホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断剤、副交感神経興奮剤、精神刺激剤、鎮静剤、片頭痛薬物、抗結核性薬物および神経安定剤などが挙げられ、一般的に苦味またはその他の不快な味を有しているために味の遮蔽が要求されるいかなる固形薬剤であっても本発明で用いることができる。また、「薬物」という用語はビタミン、無機質類のような栄養補助剤も含む。前記活性成分の具体的な一例としては塩酸イトプリドが挙げられる。
【実施例】
【００３０】
下記実施例においては、本発明による活性成分の苦味あるいは不快な味を遮蔽するコーティング膜を保護しつつ、口腔内崩壊剤形に製造するための方法を具体的に例示するが、本発明の権利範囲はこれらに限定されない。
【００３１】
実施例１
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたモサプリドとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造Ｉ
【００３２】
シード（Ｓｅｅｄ、ｃｅｌｌｅｔ（Ｒ））にＧｌａｔｔ（Ｒ）流動層コーティング機を利用して活性成分であるモサプリドをコーティングした後、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００）８０ｇとエチルセルロース２０ｇを９５％エタノールに溶解させ、Ｇｌａｔｔ（Ｒ）流動層コーティング機によってモサプリドの２重量比でコーティングした。コーティングされたモサプリドを４０メッシュシーブに通過させ、１００メッシュシーブに残留する１５０〜４２５μｍの粒子サイズ（硬度６９．８８ｇｆ、実験例３を参照）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表１の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）７２１（硬度１５．０２ｇｆ、粒子サイズ２００〜２４０μｍ）であり、シールドはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９８１（硬度６７９．１１ｇｆ、粒子サイズ７５０〜７９０μｍ）である。
【００３３】
【表１】
2010535196.tif 000002
【００３４】
実施例２
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたモサプリドとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造ＩＩ
【００３５】
実施例１で明示した方法と同様にモサプリドをコーティングした後に２００メッシュシーブに通過させ、２３０メッシュシーブに残留する６３〜７５μｍの粒子サイズだけを選別（硬度３９．８７ｇｆ）した後、表２の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）８００（硬度１３．５４ｇｆ、粒子サイズ５０μｍ以下）であり、シールドはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９６０（硬度２５５．４８ｇｆ、粒子サイズ３６０〜４００μｍ）である。
【００３６】
【表２】
2010535196.tif 000003
【００３７】
実施例３
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされた塩酸イトプリドとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造
【００３８】
メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００）８０ｇとエチルセルロース２０ｇを９５％エタノールに溶解させた後、Ｇｌａｔｔ（Ｒ）流動層コーティング機を利用して塩酸イトプリドの１．５重量比でコーティングした。コーティングされた塩酸イトプリドを４０メッシュシーブに通過させ、１００メッシュシーブに残留する１５０〜４２５μｍの粒子サイズ（硬度６７．８３ｇｆ、実験例３を参照）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表３の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）７２１（硬度１５．０２ｇｆ、２００〜２４０μｍ）であり、シールドはＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９８０（９９６．５７ｇｆ、粒子サイズ８１０〜８５０μｍ）である。
【００３９】
【表３】
2010535196.tif 000004
【００４０】
実施例４
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたイルベサルタンとセルロース、炭酸カルシウムを含む口腔内崩壊剤形の製造ＩＩＩ
【００４１】
シード（Ｓｅｅｄ、ｃｅｌｌｅｔ（Ｒ））イルベサルタンをコーティングした後、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００）８０ｇとエチルセルロース２０ｇを９５％エタノールに溶解させ、Ｇｌａｔｔ（Ｒ）流動層コーティング機によってイルベサルタンの０．５重量比でコーティングした。３０メッシュシーブに通過させ、４０メッシュシーブに残留する４２５〜６００μｍのイルベサルタンコーティング粒子（硬度１５６．１１ｇｆ）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表４の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはセルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ（Ｒ）Ａ３００）（硬度３６．０８ｇｆ、２００μｍ）であり、シールドは炭酸カルシウム（ＶＩＶＡＰＲＥＳＳ（Ｒ）Ｃａ８００；硬度５７９．３７ｇｆ、２０メッシュシーブに通過させ、２５メッシュシーブに残留する粒子サイズ７１０〜８５０μｍ）である。
【００４２】
【表４】
2010535196.tif 000005
【００４３】
実施例５
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体によってコーティングされたドンペリドンとソルビトール、シード型砂糖を含む口腔内崩壊剤形の製造
【００４４】
ドンペリドンを酸性エタノール（０．０８Ｍクエン酸塩を用いてｐＨ３．５に調節）に溶かし、流動層コーティング機を利用してシード（Ｓｅｅｄ、ｃｅｌｌｅｔ（Ｒ））をコーティングした後、エタノールに溶かしたメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体を１重量比でコーティングした。製造されたコーティング物を５０メッシュシーブに通過させ、６０メッシュシーブに残留する２５０〜３００μｍの粒子サイズ（１０３．３８ｇｆ）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表５の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはソルビトール（硬度４３．１２ｇｆ、粒子サイズ２００〜２４０μｍ）であり、シールドはシード型砂糖（ＮＯＮ  ＰＡＲＥＩＬ（Ｒ）１０１；８５７．６６ｇｆ、粒子サイズ７１０〜８５０μｍ）である。
【００４５】
【表５】
2010535196.tif 000006
【００４６】
実施例６
目的：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートによってコーティングされたシルデナフィル乳酸塩と微結晶セルロース顆粒含む口腔内崩壊剤形の製造
【００４７】
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート９５ｇ、クエン酸トリエチル５ｇを９５％エタノールに溶解させた後、流動層コーティング機を利用してシルデナフィル乳酸塩の１．５重量比でコーティングした。コーティングされたシルデナフィル乳酸塩を８０メッシュシーブに通過させ、１００メッシュシーブに残留する１５０〜１８０μｍの粒子サイズ（硬度６８．３３ｇｆ）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表６の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＦ）４％溶液を結合液として用い、セルロースを高速造粒機を利用して顆粒化した後、３０℃で送風乾燥した顆粒を６０メッシュシーブに通過させ、７０メッシュシーブに残留する２１２〜２５０μｍの粒子サイズをＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、バッファー（Ａ）（硬度２４．３７ｇｆ）として用いた。同じ方法により、１０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＦ）溶液を結合液として用いてセルロース顆粒を製造し、６０℃で送風乾燥した後、４０メッシュシーブをに通過させ、４５メッシュシーブに残留する３５５〜４２５μｍの粒子サイズを選別してシールド（Ｂ）（硬度１６９．４６ｇｆ）として用いた。
【００４８】
【表６】
2010535196.tif 000007
【００４９】
実施例７
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたイブプロフェンとラクトース噴霧乾燥物およびラクトース顆粒を含む口腔内崩壊剤形の製造
【００５０】
メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ  １００）８０ｇとエチルセルロース２０ｇを９５％エタノールに溶解させた後、Ｇｌａｔｔ（Ｒ）流動層コーティング機を利用してイブプロフェンの１．５重量比でコーティングした。コーティングされたイブプロフェンを８０メッシュシーブに通過させ、１００メッシュシーブに残留する１５０〜１８０μｍの粒子サイズ（硬度３４．０２ｇｆ）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表７の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（Ｒ）８０（硬度１６．３８ｇｆ、粒子サイズ１６０〜１８０μｍ）であり、シールドは次の方法により製造されたラクトース顆粒である。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＦ）１０％溶液を結合液として用い、高速造粒機を利用してラクトースを顆粒化した後、５０℃で送風乾燥した顆粒を３５メッシュシーブに通過させ、４５メッシュシーブに残留する３５５〜５００μｍの粒子サイズをＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、シールド（硬度１６２．０７ｇｆ）として用いた。
【００５１】
【表７】
2010535196.tif 000008
【００５２】
比較例１
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたモサプリドとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造
【００５３】
実施例１で選別したモサプリドコーティング物（硬度６９．８８ｇｆ、粒子サイズ１５０〜４２５μｍ）を用いて表８の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）７２１（硬度１５．０２ｇｆ、粒子サイズ２００〜２４０μｍ）であり、シールドはＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９８１（硬度６７９．１１ｇｆ、粒子サイズ７５０〜７９０μｍ）である。
【００５４】
【表８】
2010535196.tif 000009
【００５５】
比較例２
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたモサプリドとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造
【００５６】
実施例２で選別したモサプリドコーティング物（硬度３９．８７ｇｆ、粒子サイズ６３〜７５μｍ）を用いて表９の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）８００（硬度１３．５４ｇｆ、粒子サイズ５０μｍ以下）であり、シールドはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）７２１（硬度１５．０２ｇｆ、粒子サイズ２００〜２４０μｍ）である。
【００５７】
【表９】
2010535196.tif 000010
【００５８】
比較例３
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたイルベサルタンとイソマルトを含む口腔内崩壊剤形の製造
【００５９】
実施例４で選別したイルベサルタンコーティング物（硬度１５６．１１ｇｆ、粒子サイズ４２５〜６００μｍ）を用いて表１０の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９６０（硬度２５５．４８ｇｆ、粒子サイズ３６０〜４００μｍ）であり、シールドはイソマルトＧａｌｅｎＩＱ（Ｒ）９８０（硬度９９６．５７ｇｆ、粒子サイズ８１０〜８５０μｍ）である。
【００６０】
【表１０】
2010535196.tif 000011
【００６１】
比較例４
目的：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートによってコーティングされたシルデナフィル乳酸塩と微結晶セルロース顆粒を含む口腔内崩壊剤形の製造
【００６２】
実施例６で選別したシルデナフィル乳酸塩コーティング物（硬度６８．３３ｇｆ、粒子サイズ１５０〜１８０μｍ）を用いて表１１の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＦ）７％溶液を結合液として用い、セルロースを高速造粒機を利用して顆粒化した後、４０℃で送風乾燥した顆粒を７０メッシュシーブに通過させ、８０メッシュシーブに残留する１８０〜２１２μｍの粒子サイズをＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、バッファー（Ａ）（硬度７０．０１ｇｆ）として用いた。同じ顆粒を２５メッシュシーブに通過させ、３０メッシュシーブに残留する６００〜７１０μｍの粒子サイズを選別してシールド（Ｂ）（硬度７０．０１ｇｆ）として用いた。
【００６３】
【表１１】
2010535196.tif 000012
【００６４】
比較例５
目的：ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートによってコーティングされたシルデナフィル乳酸塩と微結晶セルロース顆粒を含む口腔内崩壊剤形の製造
【００６５】
実施例６で製造されたシルデナフィル乳酸塩コーティング物を５０メッシュシーブに通過させ、６０メッシュシーブに残留する２５０〜３００μｍの粒子サイズ（硬度８９．１２ｇｆ）をＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、表１２の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＦ）３％溶液を結合液として用い、微結晶セルロースを高速造粒機を利用して顆粒化した後、３０℃で送風乾燥した顆粒を７０メッシュシーブに通過させ、８０メッシュシーブに残留する１８０〜２１２μｍの粒子サイズをＲｏ−Ｔａｐ（Ｒ）Ｅ  ｔｅｓｔ  ｓｉｅｖｅ  ｓｈａｋｅｒを利用して選別した後、バッファー（Ａ）（硬度２１．４７ｇｆ）として用いた。同じ方法により、ヒドロキシプロピルセルロース１０％溶液を結合液として用いて顆粒化した後、６０℃で送風乾燥した顆粒をバッファー（Ａ）と同じ粒子サイズに製造してシールド（Ｂ）（硬度１７３．１２ｇｆ）として用いた。
【００６６】
【表１２】
2010535196.tif 000013
【００６７】
比較例６
目的：メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体とエチルセルロースの混合物によってコーティングされたイルベサルタンとセルロース、炭酸カルシウムを含む口腔内崩壊剤形の製造
【００６８】
実施例４で選別したイルベサルタンコーティング物（硬度１５６．１１ｇｆ、粒子サイズ４２５〜６００μｍ）を用いて表１３の処方に従って口腔内崩壊剤形を製造した。用いられたバッファーはセルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ（Ｒ）  Ａ３００；硬度３６．０８ｇｆ、粒子サイズ２００μｍ）であり、シールドは炭酸カルシウム（ＶＩＶＡＰＲＥＳＳ（Ｒ）  Ｃａ８００；５７９．３７ｇｆ、粒子サイズは２０メッシュシーブに通過させ、２５メッシュシーブに残留する７１０〜８５０μｍ）である。
【００６９】
【表１３】
2010535196.tif 000014
【００７０】
実験例１
目的：粒子の硬度測定試験
各実施例で用いたコーティング膜を含む活性成分とバッファーおよびシールドの粒子硬度を物性分析器（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒ、ＴＡ．ＡＸ（Ｒ）ｐｌｕｓ、Ｓｔａｂｌｅ  ｍｉｃｒｏ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＫ）を利用して測定した結果は表１４の通りである。
【００７１】
【表１４】
2010535196.tif 000015
【００７２】
実験例２
目的：人工唾液における溶解度試験
リン酸二水素カリウム１２ｍＭ、塩化ナトリウム４０ｎＭ、塩化カルシウム１．５ｎＭを混合した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．２に調節して人工唾液を製造した。実施例１〜７、比較例１〜６のサンプルを１００ｍｌの人工唾液に崩壊させて１０分間放置した後放出された活性成分の含量に対して分析試験を実施し、その結果は表１５の通りである。平均含量の数値が高いほどコーティング膜の破壊程度が高く、口腔内から活性成分が放出されることを示す。
【００７３】
【表１５】
2010535196.tif 000016
【００７４】
コーティングされた活性成分より硬度の低いバッファーおよびコーティングされた活性成分より硬度および粒子サイズの大きいシールドを含み、この時、シールドに対するバッファーの重量比が１以上である実施例１〜７で製造された組成物の場合、人工唾液におけるコーティング膜の破壊程度が低かったが、バッファーまたはシールドを単独で用いた場合（比較例１）、シールドの硬度がコーティングされた活性物質粒子より低い場合（比較例２）、第１保護賦形剤の硬度がコーティングされた活性物質粒子より高い場合（比較例３）、バッファーおよびシールドの硬度が同様である場合（比較例４）、シールドの粒子サイズがコーティングされた活性成分の粒子より小さい場合（比較例５）、シールドに対するバッファーの重量比が１未満である場合（比較例６）には、コーティング膜の破壊程度が高いことが分かった。
【００７５】
実験例３
目的：官能試験
健康な２０〜５０才の成人男女各１５人に実施例１〜４および７と比較例１〜３および６で製造された口腔内崩壊剤形を投薬し、投薬後２分が経過した時に感じる苦味の程度を表１６のように整理した。製造された口腔内崩壊剤形は６時間単位で１個ずつ投薬し、５日にかけて評価を進行した。
【００７６】
（苦味の程度）
苦味を全く感じない：０
苦味をほんの少し感じる：１
苦味を少し感じる：２
苦味を感じる：３
苦味を感じるものの耐えられるほどである：４
耐えられないほど苦味を感じる：５
【００７７】
【表１６】
2010535196.tif 000017
【００７８】
コーティングされた活性成分より硬度の低いバッファーおよびコーティングされた活性成分より硬度および粒子サイズの大きいシールドを含み、この時、シールドに対するバッファーの重量比が１以上である実施例１〜４および７で製造された組成物の場合、大部分の実験対象者らが苦味を全く感じないか、苦味をほんの少し感じるのに対し、バッファーまたはシールドを単独で用いた場合（比較例１）、シールドの硬度がコーティングされた活性物質粒子より低い場合（比較例２）、第１保護賦形剤の硬度がコーティングされた活性物質粒子より高い場合（比較例３）、バッファーおよびシールドの硬度が同様である場合（比較例４）、シールドの粒子サイズがコーティングされた活性成分粒子のサイズより小さな場合（比較例５）、シールドに対するバッファーの重量比が１未満である場合（比較例６）には、大部分の対象者らが苦味を感じた。
【国際調査報告】
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