(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のヒドロキシルアミンを含む化合物、薬学的組成物およびそれらを使用するための方法を提供する。その方法は、血管新生、肝炎、補体媒介性の病状、ドルーゼンに媒介される病状、黄斑変性症およびある特定の他の眼の状態、炎症、関節炎、ならびに関連疾患を処置するため、および補体活性化を阻害するために、ヒドロキシルアミン化合物および／またはそれらの薬学的組成物を使用する。  【選択図】      図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３１】
2010519259.tif 000156
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外であり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡおよびＢが、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するとき、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、選択的に置換されるＣ６芳香環を形成するものであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは
【化１３２】
2010519259.tif 000157
であり、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ６は、アルキル、
【化１３３】
2010519259.tif 000158
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するものであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、フラニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロまたは
【化１３４】
2010519259.tif 000159
であり、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１３５】
2010519259.tif 000160
であるが、
ただし、式Ｉの化合物は、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、または２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外である、
ことを特徴とする、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルまたはピロリジニルであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の塩酸塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物において、ＡおよびＢは、それぞれＨであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、ＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれＨであることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、アルキルまたはハロであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物において、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物において、Ｒ２は、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項９記載の化合物において、Ｒ２は、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらを結合している原子と一緒になって、選択的に置換されるＣ６芳香環を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物において、ｍが１であり、かつｎが０または１であることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物において、ｎは１であることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物において、ｎは０であることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物において、Ｒ４は、アルキルまたは
【化１３６】
2010519259.tif 000161
であることを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１６記載の化合物において、Ｒ４は、
【化１３７】
2010519259.tif 000162
であることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物において、Ｒ５はＨであることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物において、Ｒ６は、アルキル、
【化１３８】
2010519259.tif 000163
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であることを特徴とする化合物。
【請求項２０】
請求項１９記載の化合物において、Ｒ６は、
【化１３９】
2010519259.tif 000164
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物において、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つはＨであることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物において、Ｒ９は、−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であることを特徴とする化合物。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１０は、Ｈ、モルホリニル、ハロ、または
【化１４０】
2010519259.tif 000165
であることを特徴とする化合物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物において、Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）、または
【化１４１】
2010519259.tif 000166
であることを特徴とする化合物。
【請求項２７】
請求項２６記載の化合物において、Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、または
【化１４２】
2010519259.tif 000167
であることを特徴とする化合物。
【請求項２８】
請求項２６記載の化合物において、Ｒ１１は、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）または−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）であることを特徴とする化合物。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物において、式Ｉの化合物は、
４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシ−４−イル）モルホリン、
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリン、
２，２，３，５，６，６−ヘキサメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド、
４−シアノ−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１−ヒドロキシル−４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−ヒドロキシル−５−カルボン酸、
３，３，５，５−１−ヒドロキシ−テトラメチルモルホリン、
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド、
１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−４−イル）メタノール、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−モルホリノプロパンアミド、
４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン、
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メタノール、
（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノール、
１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン、
（（１−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）モルホリン、
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン、もしくは
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項３０】
請求項２９記載の化合物、またはその塩酸塩。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物において、この化合物は、４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリン、またはその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする化合物。
【請求項３２】
式ＩＩ：
【化１４３】
2010519259.tif 000168
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ＡはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり、
Ｂは、Ｈ、アルキル、アリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシもしくはハロであるか、またはＡおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏを形成するが、ただし、ＡおよびＲ１が一緒になって＝Ｏを形成するとき、Ｚは−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、＿Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するが、ただし、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するとき、ＡおよびＢは存在せず、
Ｒ２が−ＯＨ以外であるとき、Ｂは、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキル以外であり、
Ｒ２がＨであるとき、Ｒ１はＨであり、かつＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するものであり、
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＡおよびＢはＨであり、かつｎは０であり、
ＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ（Ｒ１２）を形成するものであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
【化１４４】
2010519259.tif 000169
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、
【化１４５】
2010519259.tif 000170
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成するものであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＮＯ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
【化１４６】
2010519259.tif 000171
であり、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１４７】
2010519259.tif 000172
であり、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルアリールまたはＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるが、
ただし、式Ｉの化合物は、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド、または２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外であることを特徴とする、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１０がヘテロシクロアルキルであるとき、そのヘテロシクロアルキルは、モルホリニルまたはピロリジニルであることを特徴とする化合物。
【請求項３４】
請求項３２記載の化合物の塩酸塩。
【請求項３５】
請求項３２記載の化合物において、ＡおよびＢは、それぞれＨであることを特徴とする化合物。
【請求項３６】
請求項３２記載の化合物において、ＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項３７】
請求項３６記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項３８】
請求項３７記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立してアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項３９】
請求項３８記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、選択的に置換されるフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項４０】
請求項３２記載の化合物において、Ｚは−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であることを特徴とする化合物。
【請求項４１】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれＨであることを特徴とする化合物。
【請求項４２】
請求項４１記載の化合物において、Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であることを特徴とする化合物。
【請求項４３】
請求項４２記載の化合物において、Ｒ２がヘテロアリールであるとき、そのヘテロアリールはテトラゾリルであることを特徴とする化合物。
【請求項４４】
請求項４１記載の化合物において、Ｒ２は、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であることを特徴とする化合物。
【請求項４５】
請求項４４記載の化合物において、Ｒ２は−ＯＨであることを特徴とする化合物。
【請求項４６】
請求項４５記載の化合物において、Ｂは、アルキルまたはアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項４７】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、選択的に置換されるフェニル環を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項４８】
請求項３２記載の化合物において、ｍは１または２であり、かつｎは０または１であることを特徴とする化合物。
【請求項４９】
請求項４８記載の化合物において、ｎは１であることを特徴とする化合物。
【請求項５０】
請求項４８記載の化合物において、ｎは０であることを特徴とする化合物。
【請求項５１】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたは
【化１４８】
2010519259.tif 000173
であることを特徴とする化合物。
【請求項５２】
請求項５１記載の化合物において、Ｒ４は、Ｈまたは
【化１４９】
2010519259.tif 000174
であることを特徴とする化合物。
【請求項５３】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ５は、Ｈであることを特徴とする化合物。
【請求項５４】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ６は、
【化１５０】
2010519259.tif 000175
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であることを特徴とする化合物。
【請求項５５】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項５６】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つはＨであることを特徴とする化合物。
【請求項５７】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ９は−ＯＨであることを特徴とする化合物。
【請求項５８】
請求項３２記載の化合物において、Ｚは−Ｏ−であることを特徴とする化合物。
【請求項５９】
請求項５８記載の化合物において、ＡおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏを形成するものであることを特徴とする化合物。
【請求項６０】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１０は、Ｈ、モルホリニル、ハロ、または
【化１５１】
2010519259.tif 000176
であることを特徴とする化合物。
【請求項６１】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１０は、選択的に置換されるモルホリニル、選択的に置換されるＮ−アルキルピペラジニル、
【化１５２】
2010519259.tif 000177
であることを特徴とする化合物。
【請求項６２】
請求項３２記載の化合物において、Ｒ１１は、アルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１５３】
2010519259.tif 000178
であることを特徴とする化合物。
【請求項６３】
請求項６２記載の化合物において、Ｒ１１がアリールであるとき、そのアリールは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルまたは４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項６４】
請求項６３記載の化合物において、Ｒ１１は、アルキル、アラルケニルまたは
【化１５４】
2010519259.tif 000179
であることを特徴とする化合物。
【請求項６５】
請求項６３記載の化合物において、Ｒ１１は、−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）または−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）であることを特徴とする化合物。
【請求項６６】
請求項１記載の化合物において、この化合物は、
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン、
１，３−ジヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン、
２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール、
４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、
Ｎ−ヒドロキシル−３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オン、
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、
１−ヒドロキシ−２，３，６−トリヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール、
４−（４−（１−ヒドロキシ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）チオモルホリン、
４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール、
４−Ｏ−ニトロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１，４−ビス（１−ヒドロキシ−２，２６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、または
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド、
であることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６７】
請求項６６記載の化合物において、この化合物は、
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン、
１，３−ジヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン、
２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール、
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド、もしくは
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール、
であることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６８】
請求項６７記載の化合物において、この化合物は、
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン、
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、もしくは
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール、
であることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６９】
請求項６６記載の化合物またはその塩酸塩。
【請求項７０】
薬学的に許容可能な担体および式Ｉ
【化１５５】
2010519259.tif 000180
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物であって、
式中、
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４はＨ以外であり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって＝Ｏを形成するか、またはＡおよびＢが、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するとき、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、選択的に置換されるＣ６芳香環を形成するものであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは
【化１５６】
2010519259.tif 000181
であり、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、
【化１５７】
2010519259.tif 000182
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成するものであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、フラニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ハロまたは
【化１５８】
2010519259.tif 000183
であり、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１５９】
2010519259.tif 000184
であることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７１】
薬学的に許容可能な担体および式ＩＩ
【化１６０】
2010519259.tif 000185
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物であって、
式中、
ＡはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり、
Ｂは、Ｈ、アルキル、アリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４はＨ以外であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシもしくはハロであるか、またはＡおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏを形成するが、ただし、ＡおよびＲ１が、一緒になって＝Ｏを形成するとき、Ｚは−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、＿Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するが、ただし、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になってアリール環を形成するとき、ＡおよびＢは、存在せず、
Ｒ２が−ＯＨ以外であるとき、Ｂは、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキル以外であり、
Ｒ２がＨであるとき、Ｒ１はＨであり、かつＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するものであり、
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＡおよびＢはＨであり、かつｎは０であり、
ＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ（Ｒ１２）を形成するものであり、
ｍは、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
【化１６１】
2010519259.tif 000186
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、
【化１６２】
2010519259.tif 000187
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成するものであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＮＯ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
【化１６３】
2010519259.tif 000188
であり、
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１６４】
2010519259.tif 000189
であり、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルアリールまたはＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７２】
請求項７０記載の薬学的組成物において、式Ｉの化合物が、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド、または２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外であることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７３】
請求項３４記載の薬学的組成物において、式ＩＩの化合物が、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、または２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外であることを特徴とする、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年２月２２日出願の米国仮出願第６０／８９１，１４０号（この開示全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、新規なヒドロキシルアミン化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、抗酸化特性および／またはフリーラジカル捕捉特性を有することがあり、ゆえにとりわけ、様々な疾患状態、障害または状態の処置に有用でありうる、新規なヒドロキシルアミン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な特許および他の刊行物が、本明細書中で参照される。これらの特許および刊行物の各々の内容は、それらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。所有者が共通する同時係属中の米国公開番号２００４／０００２４６１、２００５／０１３０９０６および２００５／０１３１０２５の全内容が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００４】
血管新生は、新しい血管の発生および形成に関する複雑なプロセスである。血管新生は、特定のシグナルに応答して起き、血管新生の成長シグナルに応答した血管内皮細胞による基底膜の浸潤、細胞外マトリックスの分解およびそのシグナルの起源に向かう内皮細胞の移動、ならびにそれに続く毛細血管の増殖および形成を特徴とする複雑なプロセスを包含する。新しく形成された毛細血管には、内皮細胞が既存の毛細血管と接触し、接続した後に、血液が流れ始める。
【０００５】
血管新生は、高度に制御されており、様々な血管新生の刺激物質と阻害物質とのバランスをとることを伴う。正常には、成熟個体の場合、新しい血管の形成は多くなく、これは、血管新生の内在性の刺激物質と阻害物質との天然に存在するバランスが阻害物質に大きく偏っていることを意味する。Ｒａｓｔｉｎｅｊａｄら，１９８９，Ｃｅｌｌ  ５６：３４５−３５５。しかしながら、正常な生理学的条件下（例えば、創傷治癒、器官再生、胚発生および女性の生殖プロセス）において新生血管形成が生じるいくつかの場合が存在するが、血管新生は、厳重に制御されており、空間的および時間的な範囲が定められている。一方、固形腫瘍の成長を特徴付けるような異常な血管新生の条件下では、これらの調節管理は、機能していない。
【０００６】
調節管理に欠陥が生じていて、調節されていない血管新生が病的になるとき、多くの腫瘍性および非腫瘍性疾患の持続した進行がもたらされうる。いくつかの重篤な疾患が、異常な新生血管形成による著しい影響を受けており、そのような疾患としては、固形腫瘍の成長および転移、関節炎、いくつかのタイプの眼の障害、ならびに乾癬が挙げられる。例えば、Ｍｏｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｂｉｏｔｅｃｈ．９：６３０−６３４；Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３３：１７５７−１７６３；Ａｕｅｒｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２９：４０１−４１１；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９８５，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｅｄｓ．Ｋｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｈｏｕｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１７５−２０３；Ｐａｔｚ，１９８２，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．９４：７１５−７４３；およびＦｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９−７２５による概説を参照のこと。健常組織と同様に、腫瘍は、その下に存在する細胞を維持する血管を必要とする。いくつかの病的な状態では、血管新生のプロセスさえも、その疾患状態に関与しうる。実際に、一部の研究者は、固形腫瘍の成長が、血管新生に依存することを示唆している。Ｆｏｌｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５：４４２−４４７。
【０００７】
活性酸素種（ＲＯＳ）、例えば、スーパーオキシドおよび過酸化水素は、おそらく誘導型一酸化窒素合成酵素のアップレギュレーションおよび内因性一酸化窒素の生成の増加によってインビボにおいて血管新生を誘導すると報告されている。Ｐｏｌｙｔａｒｃｈｏｕ  &  Ｐａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕ，２００５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１０：３１−３８．ＲＯＳはまた、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の放出を刺激し、そしてＶＥＧＦに対するＭＡＰキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達経路の活性化を媒介するとも報告されている。Ｋｕｒｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１６６７−１６７５；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８０：Ｈ２３５７−Ｈ２３６３。
【０００８】
ある特定の抗酸化物質（例えば、スーパーオキシドジスムターゼおよび窒素酸化物ＴＥＭＰＯＬ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシルラジカル））もまた、血管新生を阻害する活性を有することが示されているが、ＴＥＭＰＯＬの還元型であるヒドロキシルアミンＴＥＭＰＯＬ−Ｈ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１，４−ジオール）は、そのような活性を有することが示されていない。他の抗血管新生剤としては、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ｂＦＧＦアンタゴニストまたは一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）アンタゴニスト（例えば、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）およびデキサメタゾン）が挙げられる。
【０００９】
肝臓は、身体の中で最も大きな腺であり、特に、消化、炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝、ビタミン、ミネラルおよび炭水化物の貯蔵、血液凝固因子の生成、血液中の細菌の破壊、ならびに内因性物質および外来性物質からの身体の解毒において極めて重要な役割を果たしている。肝臓の広範囲に及ぶ機能を考慮すれば、肝臓の疾患および病状は、身体に対して広範囲にわたって全身に影響しうる。そのような病状の１つは、肝炎である。
【００１０】
肝炎は、肝臓の炎症に対して一般化された用語である。肝臓の炎症は、慢性または急性であり得、世界中の何百万人もの個体が発症している。これらの症例の大部分は、他の人に伝染する可能性があることを意味する、感染性肝炎に分類される。感染性肝炎は、典型的には、ウイルス、最も一般的には、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。感染性肝炎の他の起源としては、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）、ならびに推定上のＦおよびＧ型肝炎ウイルス、そして細菌および他の一般的なウイルス（例えば、とりわけ、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）および水痘・帯状疱疹ウイルス）が挙げられる。
【００１１】
肝炎は、他の人に伝染する可能性がないことを意味する、非感染性肝炎にも分類されうる。非感染性肝炎の例としては、アルコール性肝炎、中毒性／薬物誘導性肝炎、自己免疫性肝炎および肉芽腫性肝炎が挙げられる。アルコール性肝炎は、アルコール飲料の過剰消費が原因でありうる。中毒性／薬物誘導性肝炎は、トキシン、薬物または化学物質に対する曝露の結果である。中毒性／薬物誘導性肝炎を誘導する一般的なトキシンの例は、アフラトキシンまたはアマニチン（毒キノコ由来）である。自己免疫性肝炎は、主に、肝臓組織に対する細胞媒介性（細胞傷害性Ｔ細胞）の攻撃に起因する。肉芽腫性肝炎は、肝臓における白血球の異常な蓄積を特徴とする。
【００１２】
肝硬変は、トキシンによる肝臓細胞に対する損傷、炎症、代謝の乱れおよび他の原因に起因する。損傷された、および死滅した肝臓細胞は、線維組織に置き換えられる（すなわち、肝臓の瘢痕化）。肝臓細胞は、異常なパターンで再生し、線維組織に取り囲まれた小結節が形成される。最終的に肝臓の構造が異常になり、これにより、肝臓への血流および肝臓内を流れる血流が減少し、生化学的および機能的な異常がもたらされうる。
【００１３】
網膜色素変性症は、網膜に影響を及ぼす、一群の遺伝性の眼疾患に与えられた名称である。網膜色素変性症は、網膜における光受容体細胞の変性を引き起こす。
この疾患が進行し、そして多くの桿体細胞が変性するにつれて、患者は、周辺視野を失う。網膜色素変性症を有する患者は、しばしば、視野の周辺から非常に遠くに小さな視野の島を伴って視野の中央−周辺に環状の失明を経験する。他の患者は、あたかもストローから世界を見るようなトンネル視の感覚を報告している。網膜色素変性症を有する多くの患者は、生涯を通じてわずかな中心視覚だけを保つ。
【００１４】
酸化ストレスは、感染性肝炎と非感染性肝炎の両方に関連する病状であり、疾患進行に関与しうる（Ｅｍｅｒｉｔ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ５５２：５３０−６；Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ  ＰＷ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１６８９：１８２−９およびＬｏｇｕｅｒｃｉｏ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３４：１−１０）。抗酸化物質は、酸化ストレスに立ち向かうための食餌性の手段である。実際、抗酸化物質は、肝保護作用を発揮することが証明されており（Ａｍｉｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７７：２６６−７８）、肝炎に対する補助的な処置として提案されている（Ｄｉｋｉｃｉ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．．３８：１１４１−４；Ｍｅｄｉｎａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｄｒｕｇｓ  ６５：２４４５−６１；Ｍｅｌｈａｍ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３９：７３７−４２；およびＰｅｔｅｒｈａｎｓ  Ｅ（１９９７）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２７：９６２Ｓ−９６５Ｓ）。
【００１５】
様々な形態の肝炎は、典型的には、様々な化学療法計画で処置される。しかしながら、肝炎を処置するために現在使用されている多くの薬物が、望ましくない副作用を示しうる。従って、副作用が少ないかまたはそれほど重篤でない、新しい薬物および処置方法が望まれる。さらに、既存の治療と相乗的に働くことによってその有効性を高めるか、または肝炎に対する、基本的な分子、生化学的もしくは生理学的な根本原理を標的にすることができる、薬物を得ることも望まれる。
【００１６】
補体系は、外来性病原体に対する免疫学的防御用の身体の兵器庫内の重要な武器である。補体タンパク質は、様々なシグナルによって開始され、３つの主な経路（古典経路、第二経路またはレクチン経路と呼ばれる）のうちの１つを介して進む酵素カスケードにおいて活性化される。これらの経路は、Ｃ３ａおよびＣ５ａを含むアナフィラトキシン（ａｎａｐｈｙｌａｔｏｘｉｃ）ペプチドを生成し、そして侵入細胞を溶解するように機能するＣ５ｂ−９細胞膜傷害複合体（ＭＡＣ）を形成することができる。このアナフィラトキシンは、血管に対して作用を発揮し、炎症ならびに平滑筋の収縮および血管透過性の増大を促進しうる。
【００１７】
ある特定の状況において、補体系は、有害な作用をもたらしうる。例えば、補体の不適切な活性化によって、内在性細胞が損傷を受けることがある。補体は、特に免疫複合体が生成されるとき、抗体媒介性の自己免疫疾患（例えば、重症筋無力症および全身性エリテマトーデス）において組織に対する損傷を悪化させ、虚血後の組織損傷を悪化させうる（Ｌｉｓｚｅｗｓｋｉ  ＭＫ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．７：３２３−３１）。また、補体は、糸球体腎炎、成人呼吸症候群および移植組織の拒絶をはじめとした様々な疾患状態の促進または悪化に影響を与える（Ｇｌｏｖｓｋｙ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：５１３−２２；Ｃｏｌｖｉｎ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：８０７−１７）。補体媒介性の組織損傷は、透析または心肺バイパス術を受けた患者が直面するような生体不適合性（ｂｉｏｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）の状況に起因することも見いだされている（Ｍｏｌｌｎｅｓ  ＴＥ（１９９８）Ｖｏｘ  Ｓａｎｇ．７４  Ｓｕｐｐｌ  ２：３０３−３０７）。
【００１８】
補体媒介性の組織傷害は、直接的にはＭＡＣによって、そして間接的には、アナフィラトキシンのＣ３ａおよびＣ５ａの生成によって、媒介される。これらのペプチドは、好中球およびマスト細胞に対する作用を介して損傷を誘導する。Ｃ３およびＣ５の活性化工程における補体の制御は、血漿タンパク質と膜タンパク質の両方によってもたらされる。血漿タンパク質阻害剤としては、Ｈ因子およびＣ４結合タンパク質が挙げられ、細胞表面上に位置する制御性膜タンパク質としては、補体レセプター１（ＣＲ１）、分解促進因子（ＤＡＦ）およびメンブレンコファクタープロテイン（ＭＣＰ）が挙げられる。これらのタンパク質は、多サブユニット複合体の解離の促進、および／またはタンパク質分解（Ｉ因子によって触媒される）を介した複合体の不活性化によって、Ｃ３およびＣ５コンバターゼ（多サブユニットプロテアーゼ）を阻害する。
【００１９】
補体は、ドルーゼン形成にも関係している。ドルーゼンは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）とブルッフ膜との間の眼の領域に局在し、時折、網膜周辺に局在する細胞外沈着物に与えられる名称である（Ｌｅｗｉｓ  ＨＢ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ９３：１０９８−１１１１）。ドルーゼンは、様々な脂質、タンパク質、多糖およびグリコサミノグリカンを含んでおり、ドルーゼンタンパク質は、しばしば、酸化的に修飾される（Ｃｒａｂｂ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１４６８２−７）。ドルーゼン沈着は、主に高齢の個体に起き、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の病原の主因である（Ａｂｄｅｌｓａｌａｍ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｕｒｖ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．４４：１−２９）。
【００２０】
ドルーゼンの形成および沈着をもたらす正確なメカニズムは、部分的にしか特徴付けられていないが、ＲＰＥからの細胞残屑が、炎症に対する刺激として働き、そしてドルーゼン蓄積の潜在的な核形成部位をもたらすと推測されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＶ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７０：４４１−９；およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＬＶ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．７３：８８７−９６）。この仮説の裏付けとして、補体成分のＣ３ａ、Ｃ５ａおよびＭＡＣをはじめとした様々な炎症性メディエーターが、ドルーゼンにおいて観察されており（Ｌｕｉｂｌ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：３７８−８５）、そのような成分が、ドルーゼン内の部分構造のベシクル内の補体活性化タンパク質、アミロイド−ベータタンパク質と共局在化されることが見いだされている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＶ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０−５）。さらに、最近の研究から、Ｃ３ａもしくはＣ５ａまたはそれらの各々のレセプターの中和によって、ＡＭＤにおいて新生血管形成が低減することが証明された（Ｎｏｚａｋｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００６  Ｆｅｂ  １；［印刷前の電子公開］。これらの観察結果から、補体が、ドルーゼンの形成および沈着の開始または進行に関与しうることが示唆される。このように、補体は、ドルーゼン沈着を阻害するための魅力的な標的である。
【００２１】
現在のところ、臨床的に実施可能な補体活性化の阻害剤は存在しないが、臨床で使用するためのある特定の候補が存在する。そのような候補としては、可溶性補体レセプター１（ｓＣＲ１）として知られている組換え型の補体レセプター１およびヒト化モノクローナル抗Ｃ５抗体（５Ｇ１．１−ｓｃＦｖ）が挙げられる。これらの物質の両方ともが、インビボ動物モデルにおいて補体活性化を抑制すると示されている（Ｋａｌｌｉ  ＫＲ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１５：４１７−３１；およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３：８５６３−８）。しかしながら、各物質は、製造が困難であり、注入によって投与しなければならない高分子量タンパク質（それぞれ２４０ｋＤａおよび２６，０００ｋＤａ）であるという欠点を有する。ＭＡＣの構築を阻止するＣＤ５９も潜在的な治療薬として提案されているが、インビトロにおいて活性が限定的であることが示されている（Ｓｏｎｇ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１８７５−８５）。したがって、最近の研究では、送達が容易で、より安定的で、そして投与される患者にとって毒性が低い、より小さい活性物質を開発することに重点が置かれている。
【００２２】
眼には、数多くの疾患、および正常に機能する能力が冒される他の有害な状態が存在しうる。多くのそのような状態は、眼の内部、最も具体的には、視神経および網膜（細胞が交互になっている７層および光シグナルを神経シグナルに変換するプロセス）が存在する眼の背部において見られる。視神経および網膜の疾患および変性状態は、世界中の失明の主な原因である。
【００２３】
網膜の重大な変性状態は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）とも呼ばれる黄斑変性症である。ＡＭＤは、米国における５０歳以上の視力喪失の最も一般的な原因であり、その有病率は、年齢とともに上昇する。ＡＭＤは、滲出型（ｗｅｔ）（新生血管性）または萎縮型（ｄｒｙ）（非新生血管性）のいずれかに分類される。この疾患のうち萎縮型が、最も一般的である。この疾患は、網膜の中央が、ゆがむか、着色するか、または最も一般的には薄くなると生じる。この疾患のうち、滲出型が、最も重篤な視力喪失に関与する。滲出型の黄斑変性症は、通常、加齢に関連するが、滲出型黄斑変性症を引き起こしうる他の疾患としては、重篤な近視、およびＡＩＤＳを有する個体において悪化しうるヒストプラスマ症ようないくつかの眼内感染症が挙げられる。遺伝子構造、年齢、栄養、喫煙および太陽光への曝露をはじめとした種々の要素が、黄斑変性症に関与しうる。
【００２４】
糖尿病に関連する網膜症は、１型糖尿病における失明の主な原因であり、２型糖尿病においても一般的である。網膜症の程度は、糖尿病の期間に依存し、一般に、糖尿病を発症してから１０年以上経過した後に発生し始める。糖尿病性網膜症は、（１）毛細血管透過性の増大、浮腫、出血、微小動脈瘤および滲出液を特徴とする、非増殖網膜症もしくはバックグラウンド網膜症（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、または２）網膜から硝子体に伸びる新生血管形成、瘢痕化、線維組織の形成および網膜剥離の可能性を特徴とする増殖網膜症に分類されうる。糖尿病性網膜症は、少なくとも部分的には、高血糖に起因するグリコシル化タンパク質の発生によって引き起こされると考えられている。グリコシル化タンパク質は、フリーラジカルを生成し、その結果、酸化性の組織損傷およびグルタチオンなどの細胞の活性酸素種（ＲＯＳ）スカベンジャーの枯渇がもたらされる。
【００２５】
他のいくつかのあまり一般的でないがそれでもなお衰弱性の網膜症（ｄｅｂｉｌｉｔａｔｉｎｇ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）としては、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ、黄斑浮腫または黄斑腫脹とも呼ばれる）、網膜上膜（ＥＲＭ）（マクラパッカー（ｍａｃｕｌａｒ  ｐｕｃｋｅｒ））および黄斑円孔が挙げられる。ＣＮＶＭでは、脈絡膜から生じる異常な血管が、網膜層（ｒｅｔｉｎａｌ  ｌａｙｅｒｓ）を通過して成長する。その脆い新しい血管は容易に破壊され、血液および分泌液が網膜の層の内部に貯留してしまう。疾患、損傷または手術の結果として生じうるＣＭＥでは、分泌液が黄斑の層の中に集まり、中心視がぼやけ、ゆがむ。ＥＲＭ（マクラパッカー）は、黄斑の上に形成されるセロハン様の膜であり、ぼやけおよびゆがみを引き起こすことによって中心視に影響を及ぼす。これが進行すると、黄斑上の膜の引っ張りによって、腫脹が引き起こされうる。ＥＲＭは、７５歳を超える人において最もよく見られる。その病因は、不明であるが、とりわけ、糖尿病性網膜症、後部硝子体剥離、網膜剥離または外傷に関連する可能性がある。
【００２６】
網膜光毒性は、一時的なアプローチである眼の手術のために設置された手術用顕微鏡の照明、または軍によって使用されるレーザーからの網膜の照明に眼が曝露されることによって誘発される。これらの光源は、中心窩に対して光誘発損傷をもたらす可能性がある（Ｍ．Ａ．Ｐａｖｉｌａｃｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｂｒｏｄ  "Ｓｉｔｅ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  Ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｉｎａ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｅｙｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ"Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１，１０８（２）：３８１−３８５；Ｈ．Ｆ．ＭｃＤｏｎａｌｄ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓ"Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐａｒｓ  ｐｌａｎａ  ｖｉｔｒｅｃｔｏｍｙ"Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８８  １０６：５２１−５２３；Ｈａｒｒｉｓ  Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．"Ｌａｓｅｒ  ｅｙｅ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ｉｎ  ｍｉｌｉｔａｒｙ  ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎｓ"Ａｖｉａｔ．Ｓｐａｃｅ  Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｅｄ．２００３，７４（９）：９４７−９５２）。損傷は、エキシマレーザー光線療法後の切除された角膜の表面を処置する際にも生じうる（Ｓｅｉｊｉ  Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．"Ｏｘｙｇｅｎ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｎｅａ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｃｉｍｅｒ  ｌａｓｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ"Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７，８１：１４１−１４４）。
【００２７】
網膜色素変性症は、失明のおそれがあるそのような状態の眼の別の状態である。
【００２８】
酸化ストレスは、ＡＭＤおよび上に記載した様々な網膜症をはじめとした数多くの眼球の疾患または障害（例えば、Ａｍｂａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ４８：２５７−２９３；Ｂｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ａｒｃｈ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ３４：３７１−３７７を参照のこと）、ならびにブドウ膜炎（例えば、Ｚａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２７：７−１５）、白内障（例えば、Ｍ．Ｌｏｕ，２００３，Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎａｌ  &  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２２：６５７−６８２）、緑内障（例えば、Ｂａｂｉｚｈａｙｅｖ  &  Ｂｕｎｉｎ，２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３：６１−６７）、角膜および結膜の炎症、様々な角膜ジストロフィー、手術後またはＵＶ関連の角膜の損傷（例えば、Ｃｅｊｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１６：５２３−５３３；Ｋａｓｅｔｓｕｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１７：６４９−６５２）ならびに老視（Ｍｏｆｆａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６９：６６３−６６９）の発症または促進に関連する。この理由で、抗酸化特性を有する薬剤が、そのような障害を処置するための潜在的な治療薬として研究されている。多くの研究では、細胞において還元力を発生する生化学的経路、例えば、グルタチオン合成およびグルタチオンサイクルに注目している。活性化酸素種を減少させるスーパーオキシドジスムターゼなどの酵素もまた、細胞の酸化ストレスを減らすか否かを判定するために研究されている。直接的にラジカルを除去することによって細胞膜における脂質酸化を阻害するための化合物もまた、治療的介入の見込みがあると考えられている。
【００２９】
他の研究では、通常の経口的に投与される抗酸化物質の高用量での投与に注目している。例えば、Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐは、加齢性黄斑変性症および視力の喪失を処置するためにビタミンＣおよびＥ、ベータカロチンならびに亜鉛を高用量で補給するという無作為化されたプラセボ対照臨床試験の結果について報告している（ＡＲＥＤＳ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．８，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１；１１９：１４１７−１４３６に転載）。
【００３０】
組織因子（ＴＦ）が、細胞内シグナル伝達、細胞増殖および炎症などの病態生理学的プロセスに関連している可能性があると報告されている。実験的な研究から、組織因子：第ＶＩＩａ因子の凝血促進活性の阻害によって、インビボ血栓症の強力な阻害がもたらされること、およびこのアプローチによって、通常、他の「より従来の」抗血栓性の介入よりも著明でない出血の傾向がもたらされることが証明された（Ｐａｏｌｏ  Ｇｏｌｉｎｏ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０６，Ｉｓｓｕｅ３，１  Ｍａｙ  ２００２，Ｖ２５７−Ｖ２６５頁）。
【００３１】
組織因子（ＴＦ）の機能を抗体媒介性で阻害することによって、ヒト血液のエキソビボ灌流において血栓サイズが小さくなることを研究者らが開示していることから、ＴＦが深部静脈血栓症のメカニズムに関与しうると示唆される。この結果から、ＴＦ活性を阻止することによって、血栓増加が阻害されうることが示唆された（Ｊ．Ｈｉｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １（５），８８９−８９５（２００３））。Ｓｚｏｔｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．は、組織因子が、拡張型心筋症（ＤＣＭ）患者の心筋層においてダウンレギュレートされることを開示し、このことから、ＴＦの発現の減少および局在性の変化が、細胞と細胞との接触の安定性および収縮性に影響を及ぼし、それにより、ＤＣＭにおける心臓の機能不全に関与しうることが示唆される（Ｂｊｏｅｒｎ  Ｓｚｏｔｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００５；４５：１０８１−９）。
【００３２】
凝固カスケードの外因経路は、慢性じんま疹（ＣＵ）において活性化される。疾患の重症度は、凝血カスケードの活性化に関連する。凝血カスケードの外因経路は、慢性じんま疹において活性化され、この活性化は、トロンビンの産生をもたらすとみられる。
【００３３】
ＴＥＭＰＯＬなどの窒素酸化物は、それらが酸化性の損傷および炎症の様々な動物モデルにおいてラジカル除去特性を有し、抗炎症性効果を発揮することから、治療的に興味深いものであると知られている。Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．は、ＷＯ８８／０５０４４において、窒素酸化物およびそれらの対応ヒドロキシルアミンが、おそらく抗酸化作用に起因して、虚血性細胞損傷の予防および処置に有用であると開示している。Ｐａｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，９８１，５４８号）は、Ｎ−ヒドロキシルピペリジン化合物、および酸素ラジカルから生じる症状を処置する際の、食料および化粧品の添加物としてのそれらの化合物の潜在的な汎用性を開示した。Ｈｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，４５８，７５８号、同第５，８４０，７０１号、同第５，８２４，７８１号、同第５，８１７，６３２号、同第５，８０７，８３１号、同第５，８０４，５６１号、同第５，７６７，０８９号、同第５，７４１，８９３号、同第５，７２５，８３９号および同第５，５９１，７１０号）は、血液および血液成分におけるフリーラジカル毒性を緩和するために、種々の生体適合性高分子と併用して、安定的な窒素酸化物およびヒドロキシルアミン（例えば、ＴＥＭＰＯＬおよびそのヒドロキシルアミン対応物であるＴＥＭＰＯＬ−Ｈ）を使用することを開示した。Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓｉｃｓ  ４２：８３９−８４２；２０００，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２８：９５３−９５８）は、インビボにおける放射線防護、ならびに安定なフリーラジカル窒素酸化物およびある特定のヒドロキシルアミン対応物の血圧に対する影響について報告した。上述の参考文献の本文は、それらの全体が本明細書中で参照により援用される。
【００３４】
ヒドロキシルアミンは、比較的毒性が無いことから、窒素酸化物よりも治療薬として好ましい。ＭａｔｉｅｒおよびＰａｔｉｌの米国特許出願公開２００４／０００２４６１、２００５／０１３０９０６および２００５／０１３１０２５（これらの全体が、本明細書中で参照により援用される）は、ヒドロキシルアミンおよび関連化合物、ならびにそれらを酸化性の損傷または炎症が関与する種々の眼の状態を処置する際に使用することを開示している。そのような化合物は、強い抗炎症性および抗酸化活性、ならびにいくつかの場合において眼球透過性をはじめとした数多くの有利な特色を有している。しかしながら、一部の窒素酸化物（例えばＴＥＭＰＯＬ）は多少の抗血管新生活性を示すが、ヒドロキシルアミンについては、いかなる抗血管新生活性も、肝臓炎症を治療するいかなる有効性も、補体活性化を阻害するいかなる有効性も、又は、ＡＭＤ等の補体若しくはドルーゼ媒介性病変を治療するいかなる有効性も有するとして、これまでに報告されていない。本願明細書における本発明は、これらの及び他の重要な目的を対象として、新規なヒドロキシルアミン化合物を提供するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３５】
したがって、本発明は、一つには、抗酸化特性、抗炎症特性および／またはフリーラジカル捕捉特性を有することがあり、ゆえにとりわけ、血管新生の阻害、血管新生が関わる疾患状態の処置、肝炎の処置、補体活性化の阻害もしくは補体活性化によって媒介される症状の処置、ドルーゼン形成の阻害、黄斑変性症もしくは網膜症の処置、炎症の処置、血栓症（癌関連のものを含む）の処置、および／または薬物抵抗性もしくは化学療法剤抵抗性を示す細胞における薬物抵抗性（前記化学療法剤抵抗性を含む）の低減もしくは逆転に有用でありうる、新規ヒドロキシルアミン化合物に関する。
【００３６】
具体的には、ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2010519259.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
ここで：
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外であり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏを形成するか；またはＡおよびＢが、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するとき、Ｒ１およびＲ２は、それらを結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されるＣ６芳香環を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは
【化２】
2010519259.tif 000003
であり、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、
【化３】
2010519259.tif 000004
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、フラニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル；−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロまたは
【化４】
2010519259.tif 000005
であり；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化５】
2010519259.tif 000006
である。
【００３７】
特定の他の実施形態において、本発明は化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
【化６】
2010519259.tif 000007
式中、
Ａは、Ｈであり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり；
Ｂは、Ｈ、アルキル、アリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが、二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、またはハロであるか；またはＡおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏを形成するが、ただし、ＡおよびＲ１が一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｚは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するが、ただし：
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するとき、ＡおよびＢは、存在せず；
Ｒ２が、−ＯＨ以外であるとき、Ｂは、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキル以外であり；
Ｒ２が、Ｈであるとき、Ｒ１は、Ｈであり、かつＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成し；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＡおよびＢは、Ｈであり、かつｎは、０であり；そして
ＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ（Ｒ１２）を形成し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
【化７】
2010519259.tif 000008
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、
【化８】
2010519259.tif 000009
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＮＯ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロアリールオキシ、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
【化９】
2010519259.tif 000010
であり；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化１０】
2010519259.tif 000011
であり；そして
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルアリールまたはＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
本発明は、一つには：
薬学的に許容可能な担体；および本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物
を含む薬学的組成物に関する。
【００３９】
本発明はまた、一つには、血管新生の阻害が必要な患者においてそのような阻害を行う方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を、血管新生を阻害するのに治療的に十分な量で投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明は、病的な血管新生が基礎をなす原因因子である、いくつかの疾患および障害を処置するための方法を提供する。その方法は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤および本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩのヒドロキシルアミン化合物を含む組成物を、１つ以上の血管新生に関連する疾患または状態の症状を予防するか、その症状の発生を遅らせるか、またはその症状を減少させるのに、治療的に十分な量で、投与する工程を包含する。
【００４１】
本発明はまた、一つには、血管新生が関わる疾患状態を有する患者を処置する方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を、異常な血管新生を阻害するのに治療的に十分な量で投与する工程を包含する。
【００４２】
本発明はまた、一つには、患者において肝炎を処置または阻害するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの治療的に十分な量の化合物を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明はまた、一つには、患者において補体活性化を阻害するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を、その患者において補体活性化を阻害するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明はまた、一つには、補体活性化によって媒介される症状を有する患者を処置するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を、その患者において補体活性化を阻害するのに有効な量で投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明はまた、一つには、患者においてドルーゼン形成を阻害する方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を、ドルーゼン形成を阻害するのに治療的に十分な量で投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明はまた、一つには、患者において黄斑変性症または網膜症を処置するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの治療的に十分な量の化合物を投与する工程を包含する。
【００４７】
本発明はまた、一つには、患者において炎症を処置するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、治療的に十分な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。
【００４８】
本発明はまた、一つには、患者において血栓症を処置するための方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、治療的に十分な量の、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの化合物を投与する工程を包含する。
【００４９】
本発明はまた、一つには、患者内の、化学療法処置に対して化学療法剤抵抗性を示す細胞において前記化学療法剤抵抗性を低減または逆転させる方法にも関し、その方法は、その必要のある患者に、本明細書中で先に定義されたような式ＩまたはＩＩの治療的に十分な量の化合物を投与する工程を包含する。
【００５０】
本発明の他の特徴および利点は、以下の図面、詳細な説明および実施例を参照することによって理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、ＴＥＭＰＯＬ−Ｈについて観察された、ＣＡＭモデルにおけるＨ２Ｏ２の用量依存的作用を示している。
【図２】図２は、ＣＡＭモデルにおいて酸化ストレス、ｂ−ＦＧＦおよびＶＥＧ−Ｆに誘導される血管新生を阻害するＴＥＭＰＯＬ−Ｈの抗血管新生効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、概して、ヒドロキシルアミン化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物およびそれらの薬学的な使用方法に関する。
【００５３】
以下の用語は、上記および本開示の全体において使用されるとき、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」とは、約１〜約２０個の炭素原子（ならびに、その中の範囲および特定数の炭素原子のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ））、好ましくは、１〜約１０個、さらにより好ましくは、１〜約６個（１〜約３個がなおもより好ましい）を有する、任意に置換される、飽和で直鎖または分枝鎖の炭化水素のことをいう。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。文脈が認めうるとき、そのような基は、例えば、１つ以上のヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、アリールアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、複素環またはＹＣＯ−Ｚ（ここで、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳであり、Ｚは、アルキル、シクロアルキル、複素環またはアリール置換基である）で官能化されうる。
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルケニル」とは、約２〜約１０個の炭素原子および１つ以上の二重結合（ならびに、その中の範囲および特定数の炭素原子のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有する任意に置換されるアルキル基のことをいい、ここで、アルキルは、先に定義されたとおりである。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキル」または「環状炭素」とは、それぞれ、約３〜約２０個の炭素原子（ならびに、その中の範囲および特定数の炭素原子のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有する、任意に置換される、モノ−、ジ−、トリ−または他の多環式の脂環式環系のことをいう。いくつかの好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、約３〜約８個の炭素原子を有する。多環構造は、架橋された環構造であってもよいし、融合された環構造であってもよく、シクロアルキル環に融合または架橋されるさらなる基としては、任意に置換されるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が挙げられうる。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］および２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式環」とは、それぞれ、シクロアルキルラジカルから構成される任意に置換される環系のことをいい、ここで、それらの環の少なくとも１つでは、炭素原子環メンバーの１つ以上が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基で置換され、ここで、シクロアルキルは、先に定義されたとおりである。合計約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびに、その範囲ならびに特定数の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子原子環メンバーのすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有するヘテロシクロアルキル環系が、好ましい。他の好ましい実施形態において、複素環式基は、１つ以上の芳香族環に融合されうる。ある特定の好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、環炭素原子を介して、残りの分子の部分に結合される。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−モルホリニル、モルホリニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニル、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、オクタヒドロ−［２］ピリジニル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソ−イミダゾリジニルおよびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成するときのように、ヘテロ原子に結合される２つの部分は、一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。これらの実施形態のある特定のものにおいて、ヘテロシクロアルキル環炭素原子のうちの１または２つが、１つ（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−）または２つ（−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−）の環置換原子を含む他の部分で置換されうる。１つの環置換原子を含む部分が、環炭素原子を置換するとき、環原子をその部分で置換した後に生じる環は、環原子が置換される前の環と同じ数の環原子を含むことになる。２つの環置換原子を含む部分が、環炭素原子を置換するとき、置換後に生じる環は、その部分で置換される前の環よりも１つ多い環原子を含むことになる。例えば、ピペリジン環において、その環炭素原子のうちの１つが−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されるとき、生じる環は、もとのピペリジン環由来の他の４つの炭素環原子（ＣＨ２基）に加えて２つの環窒素原子およびカルボニル基の炭素を含む７員環である。ある特定の別の好ましい実施形態において、環に少なくとも１つの酸素原子または窒素原子を含む５、６および７員環が、好ましい複素環であり、それらの中でも、フラニルおよびテトラヒドロフラニル種が、なおもより好ましい。ある特定の他の好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、
【化１１】
2010519259.tif 000012
または
【化１２】
2010519259.tif 000013
である。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」とは、約５〜約５０個の炭素原子（ならびに、その中の範囲および特定数の炭素原子のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有する、任意に置換される、モノ−、ジ−、トリ−または他の多環式の芳香族環系のことをいい、約６〜約１０個の炭素が好ましい。非限定的な例としては、例えば、任意に置換される、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態において、アリールは、２−ヒドロキシ−５−アセチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−アセチルフェニル、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−アセチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルまたは４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニルである。他の好ましい実施形態において、アリールは、ヒドロキシ、アルコキシ、及びアラルケニルのうちの少なくとも１つによって置換される。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、用語「アラルキル」とは、アリール置換基を有するアルキルラジカルを含み、かつ約６〜約５０個の炭素原子（ならびに、その中の範囲および特定数の炭素原子のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有する、任意に置換される環系のことをいい、約６〜約１０個の炭素原子が、好ましい。非限定的な例としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが挙げられる。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルコキシル」とは、任意に置換されるアルキル−Ｏ−基のことをいい、ここで、アルキルは、先に定義されたとおりである。いくつかの好ましい実施形態において、アルコキシ基のアルキル部分は、約１〜約４個の炭素原子を有する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、用語「アリールオキシル」とは、任意に置換されるアリール−Ｏ−基のことをいい、ここで、アリールは、先に定義されたとおりである。代表的なアリールオキシ基としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、用語「アラルコキシル」とは、任意に置換されるアラルキル−Ｏ−基のことをいい、ここで、アラルキルは、先に定義されたとおりである。代表的なアラルコキシ基としては、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシおよび３−ナフチルヘプトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード部分のことをいい、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、フルオロ、クロロまたはブロモ部分が、より好ましい。
【００６４】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」とは、任意に置換されるアリール環系のことをいい、ここで、その環の少なくとも１つにおいて、炭素原子環メンバーの１つ以上は、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基で置換されており、ここで、アリールは、先に定義されたとおりである。合計約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびに、その範囲ならびに特定数の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子原子環メンバーのすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有するヘテロアリール基が、好ましい。代表的なヘテロアリール基としては、ピリル、フリル、ピリジル、ピリジン−Ｎ−オキシド、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ジベンゾフラニル、９Ｈ−カルバゾリル（好ましくは、９Ｈ−カルバゾール−３−イル）、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、イソオキサゾリル、
【化１３】
2010519259.tif 000014
および
【化１４】
2010519259.tif 000015
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、好ましくは、テトラゾリルである。ヘテロアリールは、炭素またはヘテロ原子を介して、その分子の残りの部分に結合されうる。
【００６５】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキルヘテロアリールオキシ」とは、アルキルで置換されており、さらに任意に置換されるヘテロアリール−Ｏ−環系のことをいい、ここで、その環の少なくとも１つにおいて、炭素原子環メンバーのうちの１つ以上は、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基で置換されており、ヘテロアリールおよびアルキルは、それぞれ先に定義されたとおりである。合計約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびに、その範囲ならびに特定数の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子原子環メンバーのすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有するヘテロアリールオキシ基が好ましい。代表的なヘテロアリールオキシ基としては、ピリルオキシ、フリルオキシ、ピリジルオキシ、１，２，４−チアジアゾリルオキシ、ピリミジルオキシ、チエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、チオフェニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、プリニルオキシ、カルバゾリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシおよびイソオキサゾリルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルヘテロアリールオキシは、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合しうる。ある特定の好ましい実施形態において、アルキルヘテロアリールオキシは、アルキル−［１，２，５］チアジアゾール−３−オキシである。
【００６６】
本明細書中で使用されるとき、用語「アリールヘテロシクロアルキル」とは、アリールで置換されており、さらに任意に置換される環系のことをいい、それは、シクロアルキルラジカルから構成されており、ここで、その環のうちの少なくとも１つにおいて、炭素原子環メンバーの１つ以上は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子基で置換されており、ここで、シクロアルキルおよびアリールは、それぞれ先に定義されたとおりである。合計約１１〜約２９個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびに、その範囲ならびに特定数の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバーのすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ）を有するアリールヘテロシクロアルキル環系が、好ましい。他の好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の芳香族環に融合されうる。ある特定の好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−モルホリニル、モルホリニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニル、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、オクタヒドロ−［２］ピリジニル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソ−イミダゾリジニルおよびイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、それらの各々は、任意に置換されるフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルまたはピレニルで置換される。これらの実施形態のある特定のものにおいて、ヘテロシクロアルキル環炭素原子のうちの１または２つが、１つ（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−）または２つ（−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−）の環置換原子を含む他の部分で置換されうる。１つの環置換原子を含む部分が、環炭素原子を置換するとき、環原子をその部分で置換した後に生じる環は、環原子が置換される前の環と同じ数の環原子を含むことになる。２つの環置換原子を含む部分が、環炭素原子を置換するとき、置換後に生じる環は、その部分で置換される前の環よりも１つ多い環原子を含むことになる。例えば、ピペリジン環において、その環炭素原子のうちの１つが−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されるとき、生じる環は、もとのピペリジン環由来の他の４つの炭素環原子（ＣＨ２基）に加えて２つの環窒素原子およびカルボニル基の炭素を含む７員環である。ある特定の別の好ましい実施形態において、環に少なくとも１つの酸素原子または窒素原子を含む５、６および７員環が、好ましい複素環であり、その中でも、任意に置換されるフラニル種およびテトラヒドロフラニル種がなおもより好ましい。
【００６７】
本明細書中で使用されるとき、用語「ハロアリールヘテロシクロアルキル」とは、ハロアリールで置換されており、さらに任意に置換される環系のことをいい、ここで、ハロおよびアリールヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。代表的なハロアリール基としては、任意に置換される、ハロフェニル、ジハロフェニル、ハロナフチルなどが挙げられ、ここで、ハロアリールのうちの少なくとも１つのハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロである。いくつかの実施形態においてより好ましくは、ハロアリールヘテロシクロアルキルは、任意に置換されるハロアリールピペラジニルであり、なおもより好ましくは、フルオロフェニルピペラジニルである。
【００６８】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロアリールで置換されており、さらに任意に置換されるヘテロシクロアルキル環系のことをいい、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。代表的な実施形態としては、任意に置換される、ピリジルピペラジニル、ピリミジニルピペラジニルおよびチアジアゾリニルピペリジニルが挙げられる。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、さらに任意に置換されるヘテロシクロアルキル環系のことをいい、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。代表的な実施形態としては、任意に置換されるフラノイルピペラジニルが挙げられる。
【００７０】
本明細書中で使用されるとき、用語「アラルケニル」とは、アリールで置換されており、さらに任意に置換されるアルケニル基のことをいい、ここで、アリールおよびアルケニルは、先に定義されたとおりである。代表的なアラルケニル基としては、任意に置換されるスチリル（フェニル置換エテニル）基、例えば、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネテニル、
【化１５】
2010519259.tif 000016
が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキルアリール」とは、ヘテロシクロアルキルで置換されており、さらに任意に置換されるアリール基のことをいい、ここで、アリールおよびヘテロシクロアルキルは、先に定義されたとおりである。
【００７２】
本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、１つ以上のヘテロシクロアルキル置換基を有するアルキルラジカルから構成される、任意に置換される環系のことをいい、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、先に定義されたとおりである。いくつかの好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、約１〜約３個の炭素原子を有する。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、任意に置換される、アゼパニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ヘキサヒドロピリミジニルイソブチル、テトラヒドロチエニルプロピル、ピペリジニル−２，２−ジメチルエチル、ピロリジニルメチル、イソキサゾリジニルエチル、イソチアゾリジニルプロピル、ピラゾリジニルメチル、オキサゾリジニルブチル、チアゾリジニルイソプロピル、ピペラジニルメチル、２−オキソ−モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、２−オキソ−ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、デカヒドロキノリルエチル、オクタヒドロクロメニルプロピル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニルブチル、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリルエチル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルメチル、オクタヒドロ−［２］ピリジニルエチル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルメチル、２−オキソ−イミダゾリジニルエチルおよびイミダゾリジニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
典型的には、置換される化学部分としては、水素を置換する１つ以上の置換基が挙げられる。代表的な置換基としては、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロオキシ（−ＯＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ２）、Ｎ−置換アミノ（−ＮＨＲ"）、Ｎ，Ｎ−二置換アミノ（−Ｎ（Ｒ"）Ｒ"）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−ＯＲ"、−Ｐ（＝Ｏ）（アルコキシ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ"、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ"、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、Ｎ−置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ"）、Ｎ，Ｎ−二置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ"）Ｒ"）、−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）（アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）アルキル、チオラト（−ＳＲ"）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ"、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ"、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ"Ｒ"、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ"、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ"、−ＮＲ"Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ"、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ"、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ"Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ"、−ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ"Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"などが挙げられる。上述の置換基に関して、各部分Ｒ"は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルのうちのいずれかでありうるか、または（Ｒ"（Ｒ"））が、窒素原子に結合しているとき、Ｒ"およびＲ"は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の窒素複素環を形成することができ、ここで、ヘテロシクロアルキル環は、任意に、例えば、１つ以上のさらなる−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｎ（アリール）−基で中断される。ある特定の実施形態において、化学部分は、少なくとも１つの任意の置換基（例えば、本明細書中の上に提供した置換基）で置換される。本発明では、化学部分が任意の置換基で置換されるとき、その任意の置換基は、さらに置換されない。例えば、Ｒ１が、アルキル部分であるとき、それは、本明細書中に示す「アルキル」の定義に基づいて任意に置換される。具体的には、Ｒ１が、任意のアリールで置換されたアルキルであるとき、その任意のアリール置換基は、さらに置換されない。さらに明確にするために、２−（アルファ−ナフチル）エチル（ここで、エチルがアルキル部分であり、アルファ−ナフチルが任意のアリール置換基である）は、任意に置換されたアルキルの範囲に入る。対照的に、２−（３−クロロフェニル）エチル（ここで、エチルがアルキル部分であり、３−クロロフェニルが任意の置換基である）は、任意に置換されたアルキルの範囲に入らない。なぜなら、その任意のアリール置換基は、さらなる化学基でさらに置換されることができないからである。
【００７４】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を形成することによって修飾される、開示される化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、例えば、無毒性の無機酸もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または第四アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような従来の無毒性の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から得られる塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸など）から調製される塩が挙げられる。これらの生理的に許容可能な塩は、当該分野で公知の方法によって、例えば、遊離アミン塩基を、過剰量の酸とともに水性アルコールに溶解するか、または水酸化物などのアルカリ金属塩基もしくはアミンで遊離カルボン酸を中和することによって、調製される。
【００７５】
本明細書中全体に記載される化合物は、別の形態で使用することができるし、調製することができる。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用することができるし、調製することができる。しばしば、そのような塩は、その化合物の単離および取り扱い特性を改善する。例えば、試薬、反応条件などに応じて、本明細書中に記載されるような化合物は、例えば、その塩酸塩またはトシレート塩として、使用することができるし、調製することができる。同形結晶形（Ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍｓ）、すべてのキラルおよびラセミの形態、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和化合物ならびに酸塩水和物もまた、本発明の範囲内であると企図される。
【００７６】
本明細書中で使用されるとき、用語「Ｎ−オキシド」とは、芳香族複素環または第三級アミンの塩基性窒素原子が酸化されて、正の形式電荷を有する第四級窒素および負の形式電荷を有する結合型の酸素原子を生じる化合物のことをいう。
【００７７】
本明細書中で使用されるとき、用語「水和物」とは、その分子形態において水と会合している、すなわち、Ｈ−ＯＨ結合が開裂していない、本発明の化合物のことをいい、例えば、式Ｒ・Ｈ２Ｏ（ここで、Ｒは、本発明の化合物である）で表されうる。所与の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、または多水和物（Ｒ・ｎＨ２Ｏ（ここで、ｎは>１の整数である））（例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）など、または半水和物（例えば、Ｒ・ｎ／２Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／３Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／４Ｈ２Ｏなど（ここでｎは整数である））を含む）をはじめとした２つ以上の水和物を形成しうる。
【００７８】
本明細書中で使用されるとき、用語「溶媒和化合物」とは、その分子形態において溶媒と会合している、すなわち、溶媒が配位的に結合している、本発明の化合物のことをいい、例えば、式Ｒ・（溶媒）（ここで、Ｒは、本発明の化合物である）によって表されうる。所与の化合物は、例えば、一溶媒和化合物（Ｒ・（溶媒））または多溶媒和化合物（Ｒ・ｎ（溶媒））（ここで、ｎは>１の整数である）（例えば、二溶媒和化合物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和化合物（Ｒ・３（溶媒））など、または半溶媒和化合物（例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）など（ここで、ｎは整数である））を含む）をはじめとした２つ以上の溶媒和化合物を形成しうる。本明細書中の溶媒としては、混合溶媒、例えば、メタノール／水が挙げられ、同様に、溶媒和化合物は、その溶媒和化合物内に１つ以上の溶媒を組み込みうる。
【００７９】
本明細書中で使用されるとき、用語「酸水和物」とは、１つ以上の塩基部分を有する化合物と１つ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との会合、または１つ以上の酸部分を有する化合物と１つ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との会合によって形成されうる複合体のことをいい、前記複合体は、水和物を形成するように水分子とさらに会合し、ここで、前記水和物は、先に定義されたものであり、Ｒは、上記の本明細書中の複合体である。
【００８０】
本発明のある特定の酸性化合物または塩基性化合物は、両性イオンとして存在しうる。遊離酸、遊離塩基および両性イオンをはじめとした、それらの化合物のすべての形態が、本発明の範囲内であると企図される。塩基性窒素原子と酸性基の両方を含む化合物が、それらの双性イオンの形態として平衡状態で存在することが多いことは、当該分野で周知である。したがって、例えば、塩基性窒素と酸性基の両方を含む、本明細書の全体にわたって記載されるあらゆる化合物は、対応する両性イオンへの言及も含む。
【００８１】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療的に十分な量」とは、特定の疾患、障害または副作用の症状を阻害、予防または処置するのに治療的に十分でありうる、本明細書中に記載されるような化合物の量のことをいう。したがって、例えば、肝炎に罹患した対象を処置するために、薬学的に許容可能な担体および少なくとも１つのヒドロキシルアミン化合物またはそのエステル誘導体を含む治療的に十分な量の組成物が、その対象に投与される。治療的に十分な量は、肝臓または胆管組織の局所性もしくは全身性の炎症の臨床的に有意な減少、または肝炎の発生もしくは進行の阻害などをもたらす。本組成物は、慢性および急性の肝炎、ならびに感染性および非感染性の肝炎を処置するのに有効であり、任意の動物、特に哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジおよびロバ）に投与することができ、好ましくは、ヒトに投与される。
【００８２】
本組成物の治療的に十分な量は、任意の数の可変要素（例えば、種、血統、サイズ、体長、体重、年齢、対象の全般的な健康状態、処方物のタイプ、様式もしくは方式もしくは投与、または肝炎もしくは他の関連状態の重症度が挙げられるがこれらに限定されない）に左右されうる。当業者は、通例の最適化の手法および専門家の熟練した、情報に基づく判断、ならびに当業者にとって明らかな他の因子を用いて、治療的に十分な量を日常的に決定することができる。好ましくは、治療的に十分な用量の本明細書中に記載される化合物は、対象に実質的な毒性をもたらさずに治療的な利益を提供する。
【００８３】
薬剤または化合物の毒性および治療的な有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に十分な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって測定されうる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きい治療指標を示す薬剤または組成物が、好ましい。そのような薬剤または組成物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたはまったく毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に設定される。その投与量は、用いられる剤形および使用される投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
【００８４】
本発明の方法において用いられる組成物について、治療的に十分な用量は、まず、細胞培養アッセイなどのインビトロアッセイから推定されうる。例えば、細胞培養物において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、破骨細胞の形成または活性化の最大半量の阻害を達成する組成物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲が達成されるように、動物モデルにおいてある用量が処方される。そのような情報を用いることにより、ヒトなどの特定の対象において有用な用量をより正確に決定することができる。処置する医師は、毒性または器官の機能障害に起因して、投与を終了、中断または調節することができ、また、臨床反応が適切でない場合は、その臨床反応を改善するために必要に応じて処置を調節することができる。
【００８５】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な」とは、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または妥当な利益／リスク比に相応する他の問題もしくは合併症を起こさずに、人間および動物の組織と接触するのに適した、正しい医学的判断の範囲内の、化合物、材料、組成物および／または剤形のことをいう。
【００８６】
本明細書中で使用されるとき、用語「との併用で」、「併用療法」および「合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」とは、ある特定の実施形態において、患者への、式ＩまたはＩＩの化合物と１つ以上のさらなる抗血管新生剤との同時投与のことをいう。併用で投与されるとき、各成分は、同時に投与されてもよいし、異なる時点において任意の順序で連続的に投与されてもよい。したがって、各成分は、別々に投与されてもよいが、所望の治療効果をもたらすように、十分に近い時間に投与される。
【００８７】
本明細書中で使用されるとき、用語「投薬単位」とは、処置される特定の個体に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位のことをいう。各単位は、必要な薬学的担体と併せて所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含みうる。本発明の投薬単位の形態に関する規格は、（ａ）活性化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）そのような活性化合物を調合する技術に固有の制約によって規定されうる。
【００８８】
本明細書中で使用されるとき、用語「血管新生」とは、組織または器官中に新しい血管が発生することを意味する。正常な生理学的条件下では、ヒトまたは動物は、非常に特別な限られた状況においてのみ血管新生を起こす。例えば、血管新生は、正常には、創傷治癒、胎児期および胎生期の発育、ならびに黄体、子宮内膜および胎盤の形成において、観察される。本明細書中において用語「内皮」とは、漿膜腔（ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｖｉｔｉｅｓ）、リンパ管および血管を裏打ちする平らな細胞の薄い層として定義される。これらの細胞は、本明細書中で「内皮細胞」と定義される。用語「内皮の阻害活性」とは、一般に血管新生を阻害する分子の能力のことを意味する。様々なステージにおける内皮細胞増殖の阻害もまた、血管新生の阻害をもたらす（Ａｌｂｏ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．１０（１）：２７−３７）。
【００８９】
多くの疾患または有害な状態が、血管新生と関連している。そのような疾患または障害の例としては、（１）腫瘍性疾患（例えば、乳癌、頭部癌、直腸癌、消化管癌、肺癌、気管支癌、膵癌、甲状腺癌、精巣癌または卵巣癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌または前立腺癌）、（２）過剰増殖障害、例えば、特定の成長因子に応答して過剰産生される非癌性（すなわち非腫瘍性）細胞が原因の障害（例えば、乾癬、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、全身性狼瘡および良性の成長障害（例えば、前立腺肥大および脂肪腫））；（３）感染症（例えば、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染およびバルトネラ症（南アメリカに見られる細菌の感染））の結果としての細胞増殖；（４）関節リウマチおよび変形性関節症をはじめとした関節炎；（５）潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとした慢性炎症性疾患；および（６）小児期の疾患、血管腫ならびに遺伝性疾患（例えば、オースラー・ウェーバー・ランデュ病すなわち遺伝性出血性毛細血管拡張症）をはじめとした他の状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明者らは、式ＩまたはＩＩのヒドロキシルアミン化合物を投与することによって、血管新生および血管新生が関わる疾患または障害を回復させることができることを発見した。この発見は、血管新生のニワトリ漿尿膜（ＣＡＭ）モデル（そのプロトコルは実施例で説明される）を用いることによって部分的に為された。
【００９１】
本明細書および実施例において、以下の省略形が使用される場合がある：ＨＡＶ，Ａ型肝炎ウイルス；ＨＢＶ，Ｂ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ，Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＤＶ，Ｄ型肝炎ウイルス；ＨＥＶ，Ｅ型肝炎ウイルス；ＨＦＶ，Ｆ型肝炎ウイルス；ＨＧＶ，Ｇ型肝炎ウイルス。
【００９２】
用語「処置する」または「処置」とは、あらゆる客観的または主観的なパラメータ（例えば、寛解、緩解、症状の減少、あるいは損傷、病状もしくは状態が患者にとってより許容できるものになること、変性もしくは減退の速度が遅くなること、変性の最後の段階がより消耗性でなくなること、被験体の身体的もしくは精神的な健康が改善すること、または生存時間が延長すること）を含む、損傷、病状もしくは状態の減弱もしくは回復のあらゆる成功または成功の徴候のことをいう。症状の処置または回復は、理学的検査、神経学的検査および／または精神医学的評価の結果をはじめとした客観的または主観的なパラメータに基づきうる。本明細書中で使用されるとき、用語「処置」には、防止的（例えば、予防的）、治療的または姑息的な処置が包含され、本明細書中で使用されるとき、「処置する」にもまた、防止的、治療的および姑息的な処置が包含される。
【００９３】
「肝炎」とは、病因にかかわらず、肝臓または胆管系のあらゆる臨床的に重大な炎症のことをいう。「急性肝炎」とは、任意の短期間（６ヶ月未満）または初期段階の肝臓の炎症（例えば、肝炎ウイルス感染の初期段階）のことをいう。「慢性肝炎」とは、６ヶ月以上持続する肝臓のあらゆる炎症のことをいう。「感染性肝炎」とは、他者に伝染しうる肝臓のあらゆる炎症のことをいう。典型的には、感染性肝炎は、微生物（例えば、ウイルス（例えば、ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＥＶ、ＨＦＶ、ＨＧＶ、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）および水痘−帯状疱疹ウイルスなど）、細菌、原生動物または酵母）が原因である。「非感染性肝炎」とは、他者に伝染しえない肝臓のあらゆる炎症（例えば、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、毒物／薬物誘導型肝炎および肉芽腫性肝炎など）のことをいう。生物学的な結果または処置としては、被験体における感染性と非感染性の両方の肝炎の処置（当該分野において適当な任意の手段によって測定される）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「胆管系」または「胆管組織」とは、小腸に胆汁を生成、輸送、貯蔵および放出する器官および管系のことをいう。この用語には、肝臓、胆嚢および胆管：胆嚢管、肝管、総肝管、総胆管および膵管が包含される。
【００９５】
「病因」とは、疾患、障害または病状の原因または起源のことを意味する。
【００９６】
「病状」とは、障害、疾患もしくは疾患状態の開始または進行を成すか、または特定の障害もしくは疾患を特徴付ける、正常状態からの構造的および機能的な逸脱のことをいう。
【００９７】
「ドルーゼン」とは、ブルッフ膜の網膜色素上皮（ＲＰＥ）の基底膜および内コラーゲン層の下に蓄積する任意の細胞外沈着物のことをいう。
【００９８】
本明細書中で使用されるとき、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトのことをいう。
【００９９】
任意の構成要素または任意の式において、任意の可変要素が２つ以上存在するとき、各存在におけるその定義は、すべての他の存在におけるその定義とは無関係である。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物をもたらす場合に限り許される。
【０１００】
本明細書中で使用される化学式および化学名は、基礎をなす化合物を正確かつ厳密に反映していると考えられる。しかしながら、本発明の性質および価値は、全体的または部分的にこれらの式の理論的な正確さに左右されない。したがって、本明細書中で使用される式、ならびに対応して示される化合物に帰する化学名は、それらを任意の特定の互変異性体または任意の特定の光学異性体もしくは幾何異性体に限定すること（そのような立体化学が明らかに定義される場合を除く）をはじめとした、本発明の限定を決して意図しないことが理解される。
【０１０１】
従って、本発明は、一つには、式Ｉ：
【化１６】
2010519259.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
ＡおよびＢは、それぞれＨであるか、または一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外であり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり；
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏを形成するか；またはＡおよびＢが一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するとき、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されるＣ６芳香環を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたは
【化１７】
2010519259.tif 000018
であり、
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、
【化１８】
2010519259.tif 000019
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、フラニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル；−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロまたは
【化１９】
2010519259.tif 000020
であり；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化２０】
2010519259.tif 000021
である。
【０１０２】
本発明はまた、一つには、式ＩＩ：
【化２１】
2010519259.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し；
式中、
Ａは、Ｈであり；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であるが、ただし、ｎが０であるとき、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−であり；
Ｂは、Ｈ、アルキル、アリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＡおよびＢは、一緒になって、それらを結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはハロであるか；またはＡおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏを形成するが、ただし、ＡおよびＲ１が一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｚは、−Ｏ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−ＣＮ、＿−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６もしくは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であるか、またはＲ１およびＲ２は、それらを結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するが、ただし：
Ｒ１およびＲ２が、それらを結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するとき、ＡおよびＢは、存在せず；
Ｒ２が−ＯＨ以外であるとき、Ｂは、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキル以外であり；
Ｒ２がＨであるとき、Ｒ１は、Ｈであり、かつＡおよびＢは、一緒になって、それらを結合している環原子間に二重結合を形成し；
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＡおよびＢは、Ｈであり、かつｎは、０であり；
ＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ（Ｒ１２）を形成し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、
【化２２】
2010519259.tif 000023
であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、
【化２３】
2010519259.tif 000024
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＯＮＯ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル；アルキルヘテロアリールオキシ、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
【化２４】
2010519259.tif 000025
であり；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化２５】
2010519259.tif 000026
であり；
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルアリールまたはＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
ある特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中で先に記載された式ＩまたはＩＩを有するが、ただし、式ＩまたはＩＩの化合物は、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オールまたは２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外である。
【０１０４】
ある特定の他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中で先に記載された式ＩまたはＩＩを有するが、ただし、式ＩまたはＩＩの化合物は、１，４−ジヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−３−オン、２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール、３−ヒドロキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、３−ブロモ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オール、３−クロロ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール、１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、３−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン、４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル−４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−オール、３−エトキシメチル−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−三級ブチルアミノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピロリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、３−（Ｎ−ピペリジノメチル）−２，２，５，５−テトラメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−オール、１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミドまたは２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−ヒドロキシ−３−カルボキサミド以外である。
【０１０５】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれＨである。他の好ましい実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、それらが結合している環原子間に二重結合を形成するが、ただし、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外である。
【０１０６】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−である。
【０１０７】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれＨである。他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、アルキルまたはハロである。
【０１０８】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、より好ましくは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、さらに好ましくは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９が、最も好ましい。
【０１０９】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０１１０】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらを結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されるＣ６芳香環を形成する。
【０１１１】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、ｍは、１である。
【０１１２】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、ｎは、０または１であり、より好ましくは、ｎは、１である。あるいは、式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態において好ましくは、ｎは、０である。
【０１１３】
ｎが１のときの、式ＩまたはＩＩの代表的な化合物としては：
【化２６】
2010519259.tif 000027
が挙げられる。
【０１１４】
ｎが０のときの、式ＩまたはＩＩの代表的な化合物としては：
【化２７】
2010519259.tif 000028
が挙げられる。
【０１１５】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ４は、アルキルまたは
【化２８】
2010519259.tif 000029
であり、より好ましくは、
【化２９】
2010519259.tif 000030
である。
【０１１６】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０１１７】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ６は、アルキル、
【化３０】
2010519259.tif 000031
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であり、より好ましくは、
【化３１】
2010519259.tif 000032
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１である。
【０１１８】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する。
【０１１９】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈである。
【０１２０】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル；または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【０１２１】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、モルホリニル、ハロまたは
【化３２】
2010519259.tif 000033
である。
【０１２２】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化３３】
2010519259.tif 000034
であり、より好ましくは、アルキル、シクロアルキルまたは
【化３４】
2010519259.tif 000035
である。あるいは、式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの実施形態において好ましくは、Ｒ１１は、−ＮＨ（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）または−ＮＨ−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）である。
【０１２３】
式ＩまたはＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は：
４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシ−４−イル）モルホリン；
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリン；
２，２，３，５，６，６−ヘキサメチル−ピペリジン−１，４−ジオール；
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
４−シアノ−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１−ヒドロキシル−４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−ヒドロキシル−５−カルボン酸；
３，３，５，５−１−ヒドロキシ−テトラメチルモルホリン；
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド；
１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−４−イル）メタノール；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−モルホリノプロパンアミド；
４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メタノール；
（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノール；
１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン；
（（１−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）モルホリン；
１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン；もしくは
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１２４】
式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、その塩酸塩として存在する。
【０１２５】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、その化合物は、４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２６】
式ＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ａは、Ｈである。
【０１２７】
式ＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−である。式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｂ）（Ｒ２）−である。
【０１２８】
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｂは、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキルであり、より好ましくは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、さらに好ましくは、Ｈまたはアリールであり、Ｈが、さらに好ましい。他の好ましい実施形態において、Ｂは、アルキルまたはアリールである。
【０１２９】
式ＩＩの化合物のさらに他の好ましい実施形態において、ＡおよびＢは、一緒になって、それらを結合している環原子間に二重結合を形成し、より好ましくは、ＡおよびＢが二重結合を形成するとき、Ｒ４は、Ｈ以外である。
【０１３０】
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはハロであり、より好ましくは、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、さらに好ましくは、Ｈまたはアリールであり、Ｈが、さらに好ましい。
【０１３１】
他の好ましい実施形態において、ＡおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏを形成し、より好ましくは、ＡおよびＲ１が一緒になって＝Ｏを形成するとき、Ｚは、−Ｏ−である。
【０１３２】
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールまたはハロであり、好ましくは、Ｈ、アリールまたはアルキルであり、より好ましくは、Ｈまたはアリールであり、Ｈが、さらに好ましい。
【０１３３】
式ＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−ＯＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９である。他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、アリール、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキルまたは−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、より好ましくは、アリール、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、さらにより好ましくは、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６または−Ｃ［（Ｒ７）（Ｒ８）］ｍＲ９であり、さらに好ましくは、−ＯＲ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、−ＯＲ４が、さらに好ましい。ある特定の好ましい別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、アリールであり、より好ましくは、その両方が、独立してアリールである。
【０１３４】
式ＩＩの化合物のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらを結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する。ある特定のより好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、それらを結合している原子と一緒になって、アリール環を形成するとき、ＡおよびＢは、存在しないか；またはＲ２が−ＯＨ以外であるとき、Ｂは、アルキル、アリールまたはヘテロアラルキル以外であるか；またはＲ２がＨであるとき、Ｒ１は、Ｈであり、かつＡおよびＢは、一緒になって、それらを結合している環原子間に二重結合を形成するか；またはＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＡおよびＢは、Ｈであり、かつｎは０であるか；またはＡがＨであるとき、ＢおよびＲ２は、一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨ（Ｒ１２）を形成する。
【０１３５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２または３であり、好ましくは、１または２である。
【０１３６】
式ＩＩの化合物のある特定の実施形態において、ｎは、０、１または２であり；好ましくは、０または１であり、より好ましくは、１である。あるいは、ｎは、好ましくは、０である。
【０１３７】
式ＩＩの化合物の他の実施形態において、ｐは、好ましくは、１または２である。あるいは、ｐは、好ましくは、０である。
【０１３８】
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくは、Ｈまたはアルキルであり、Ｈが、なおもより好ましい。あるいは、好ましくは、Ｒ４は、
【化３５】
2010519259.tif 000036
であり、より好ましくは、
【化３６】
2010519259.tif 000037
である。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたは
【化３７】
2010519259.tif 000038
である。
【０１３９】
式ＩＩの化合物のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０１４０】
式ＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ６は、アラルキル、
【化３８】
2010519259.tif 000039
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であり、より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＨ）−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１であり、さらに好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１である。他の実施形態において、Ｒ６は、
【化３９】
2010519259.tif 000040
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１１である。
【０１４１】
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環炭素原子のうちの１つは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−またはＮ−アルキルで必要に応じて置換される。
【０１４２】
式ＩＩの化合物のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはアルキルであるが、ただし、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈであり、より好ましくは、Ｒ７とＲ８の両方が、Ｈである。
【０１４３】
式ＩＩの化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−アリール、アルキルヘテロアリールオキシであり；より好ましくは、−ＯＨである。
【０１４４】
式ＩＩの化合物のある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、アルキル、アリール、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアロイルヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
【化４０】
2010519259.tif 000041
であり、より好ましくは、ヘテロシクロアルキル、
【化４１】
2010519259.tif 000042
である。
【０１４５】
式ＩＩの化合物の他の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化４２】
2010519259.tif 000043
であり、より好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルケニルまたはヘテロアリールであり、さらに好ましくは、アルキルである。ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−（３，５−ジ−三級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）、−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）または
【化４３】
2010519259.tif 000044
であり；より好ましくは、アルキル、アラルケニルまたは
【化４４】
2010519259.tif 000045
である。
【０１４６】
式ＩＩの化合物のさらに他の好ましい実施形態において、Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−またはヘテロシクロアルキルアリールである。
【０１４７】
式ＩＩの化合物またはそれらの化合物を含む組成物のいくつかの好ましい実施形態において、その化合物は：
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１，３−ジヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン；
２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン；
Ｎ−ヒドロキシル−３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オン；
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド；
１−ヒドロキシ−２，３，６−トリヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール；
４−（４−（１−ヒドロキシ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）チオモルホリン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール；
４−Ｏ−ニトロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ビス（１−ヒドロキシ−２，２６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン；もしくは
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくは、その塩酸塩である。より好ましくは、上記化合物またはそれらの化合物を含む組成物は：
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１，３−ジヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン；
２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド；および
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくは、その塩酸塩である。さらに好ましくは、上記化合物またはそれらの化合物を含む組成物は：
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；もしくは
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくは、その塩酸塩である。
【０１４８】
式ＩＩの化合物またはそれらの化合物を含む組成物の他の好ましい実施形態において、その化合物は：
１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１，３−ジヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン；
２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール；
１，４−ジヒドロキシ−３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド；もしくは
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくは、その塩酸塩である。より好ましくは、上記化合物またはそれらの化合物を含む組成物は：
１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン；
１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；
１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン；もしくは
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくは、その塩酸塩である。
【０１４９】
本発明の方法において用いられる化合物は、プロドラッグ型として存在してもよい。本明細書中で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるときに、活性な親薬物（例えば、式ＩまたはＩＩに記載されるようなもの）または本発明の方法においてインビボで用いられる他の式もしくは化合物を放出する共有結合した任意の担体を含んでいることが意図されている。プロドラッグは、医薬品の数多くの望ましい特色（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本方法において用いられる化合物は、所望であれば、プロドラッグ型で送達してもよい。したがって、本発明は、プロドラッグを送達する方法を企図する。本発明において用いられる化合物、例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグは、その修飾は、通例の操作またはインビボにおいて親化合物に切断されるように、その化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されることがある。
【０１５０】
それゆえ、プロドラッグには、そのプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、切断されて、例えば、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を形成する任意の基にそれぞれヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が結合している本明細書中に記載される化合物が含まれる。例としては、アルコール官能基およびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステルの誘導体；ならびにアルキルエステル、炭素環式エステル、アリールエステルおよびアルキルアリールエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ−プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シクロプロピルエステル、フェニルエステル、ベンジルエステルおよびフェネチルエステル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明の方法において用いられる化合物は、当業者に周知のいくつかの方法で調製されうる。それらの化合物は、例えば、以下に記載される方法または当業者が認識するようなその変法によって、合成することができる。本発明に関連して開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）、キログラム、マルチキログラム（ｍｕｌｔｉｋｉｌｏｇｒａｍ）または工業用スケールをはじめとした任意のスケールにおいて実施されるように企図される。
【０１５２】
上で詳細に述べたように、本方法において用いられる化合物は、１つ以上の不斉置換炭素原子を含みうるし、光学活性型またはラセミ型として単離されうる。したがって、特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオ異性体、ラセミ形およびすべての幾何異性体の構造が意図される。そのような光学活性型の調製方法および単離方法は、当該分野で周知である。例えば、立体異性体の混合物は、標準的な手法（ラセミ型の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィ、塩の優先的な形成、再結晶など、またはキラルな出発物質からのキラル合成もしくは標的のキラル中心の慎重な合成が挙げられるがこれらに限定されない）によって分離されうる。
【０１５３】
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の間、保護基を含んでいてもよい。保護基は、本質的に、官能基（例えば、ヒドロキシル基およびカルボキシ基）に対して選択的に付加され、その官能基から選択的に除去されうる化学官能基として知られている。これらの基が化合物内に存在することによって、その化合物が曝露される化学反応条件に対して不活性な官能性が与えられる。任意の種々の保護基が、本発明とともに用いられうる。好ましい保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。好ましいヒドロキシル保護基としては、ベンジル基および三級−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。本発明に従って用いられうる他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されていることがある。
【０１５４】
本化合物は、好ましくは、選択される投与経路、および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）（この開示は、その全体が本明細書中で参照により援用される）に記載されているような標準的な薬務に基づいて選択される薬学的担体と併用される。
【０１５５】
純粋な化学物質として本発明の化合物を投与してもよいが、薬学的組成物として活性成分を与えることが好ましい。したがって、本発明は、本発明のカンナビノイド受容体調節物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）化合物の１つ以上、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物の１つ以上を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、そして必要に応じて、他の治療的および／または予防的な成分とともに含む薬学的組成物をさらに提供する。上記担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において許容されるものでなければならない。
【０１５６】
本発明のある特定の実施形態によれば、本発明の組成物および方法は、抗血管新生剤をさらに含んでもよく、好ましくは、その抗血管新生剤は、抗酸化物質、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ｂＦＧＦアンタゴニスト、ＮＯＳアンタゴニストまたはそれらの組み合わせである。本発明の他の実施形態によれば、本発明の組成物および方法は、化学療法剤をさらに含んでもよく、好ましくは、その化学療法剤は、ドキソルビシンである。
【０１５７】
本発明の他の実施形態によれば、患者において肝炎を処置または阻害するための組成物および方法は、その必要のある患者に、治療的に十分な量の式ＩまたはＩＩのヒドロキシルアミン化合物を投与する工程を包含する。投与量は、肝炎を処置、阻害するのに十分であるか、または肝炎の進行を遅延させるのに十分な量である。本発明のいくつかの態様において、本発明の組成物は、他の抗肝臓剤（ａｎｔｉ−ｈｅｐａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）もしくは抗炎症剤、または抗酸化物質と相乗的に用いられる。
【０１５８】
本発明の方法は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、および溶解性改変部分に結合された式ＩまたはＩＩの化合物に対応するＮ−ヒドロキシピペリジン部分を有するヒドロキシルアミン化合物を含む組成物も利用してよく、その化合物は、２５℃において少なくとも約０．２５重量％の水への溶解度、および２５℃において少なくとも約５の水／ｎ−オクタノール分配係数を有する。この組成物は、眼に見られるような生物学的組織に見られる条件下で上記化合物から切断可能なＮ−ヒドロキシピペリジン部分を有していてもよい。その式ＩまたはＩＩのヒドロキシルアミン部分を実質的に含む部分は、酵素的に切断されうる。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、組成物を被験体に投与することによって、その被験体において補体活性化によって媒介される症状を処置するための本発明の組成物および方法、ならびに／または被験体においてドルーゼン形成を阻害するための方法は、薬学的に許容可能な担体および式ＩまたはＩＩのヒドロキシルアミン化合物を、補体活性化によって媒介される症状を処置するのに、および／またはドルーゼン形成を阻害するのに、それぞれ治療的に十分な量で含む。本発明の組成物および方法によって処置することができる眼の症状の例としては、網膜症および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）が挙げられる。さらに、加齢に関する重要な疾患の多くにおいて、補体活性化による結果などの慢性炎症がその要因であることが明らかになってきている。したがって、本発明の組成物および方法によって処置することができる他の症状としては、いくつかの例を挙げれば、加齢性の障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ＡＬＳおよび多発性硬化症）、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、皮膚の弾力線維症、糸球体基底膜疾患および数多くのアミロイドーシスが挙げられる。本組成物および方法は、あらゆる動物において用いることができ、好ましくは、哺乳動物において用いられ、最も好ましくは、ヒトにおいて用いられる。
【０１６０】
本発明の化合物は、医療分野において十分に確立された従来の手法のいずれかによって、有効な量で投与されうる。本発明の方法において用いられる化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物を含む）は、活性な薬剤と、薬剤部位（ａｇｅｎｔｓ’  ｓｉｔｅ）または患者の身体内の作用部位とを接触させるいずれの手段によって投与してもよい。本化合物は、個別の治療薬として、または治療薬の併用において、医薬品とともに使用するために利用可能ないかなる従来の手段によっても投与されうる。例えば、本化合物は、薬学的組成物における唯一の活性な薬剤として投与されてもよいし、他の治療的に活性な成分と併せて用いてもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、選択された投与経路、例えば、経口的または非経口的な経路に適応した種々の形態で哺乳動物宿主に投与することができる。この点において、非経口投与には、以下の経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液包内、経上皮的（経皮的、眼、舌下および頬側を含む）；局所的（眼、皮膚、眼球、直腸およびガス注入を介した経鼻吸入を含む）、エアロゾルおよび直腸全身性（ｒｅｃｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ）による投与が包含される。
【０１６２】
固体の形態は、当該分野において適当な任意の手段に従って調製されうる。例えば、カプセルは、組成物を適当な希釈剤と混合し、適正な量の混合物をカプセルの中に充填することによって調製される。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒によって調製される。それらの処方物は、通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに本化合物を組み込んでいる。希釈剤の非限定的な例としては、様々な種類のデンプン、セルロース、結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ラクトース、フルクトース、スクロース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉糖が挙げられる。粉末のセルロース誘導体もまた有用である。錠剤の結合剤の非限定的な例としては、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコース）などが挙げられる。天然ゴムおよび合成ゴムもまた用いることができ、それらとしては、アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびろうもまた、結合剤としての機能を果たしうる。
【０１６３】
錠剤および穿孔器が型にくっつくのを防ぐために、潤滑剤を錠剤処方物において用いることができる。その潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油のような滑りやすい固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿ると膨張することにより錠剤を崩壊させて、化合物を放出させる物質であり、それらとしては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）、粘土、セルロース、アルギンおよびゴム、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末の天然のスポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、柑橘類の果肉、カルボキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤を、香味料および密封材としての糖、または薄膜形成保護剤でコーティングすることによって、その錠剤の溶解特性を改変させることができる。本化合物は、現在、当該分野において十分に確立されているような、味を良くする大量の物質（例えば、マンニトール）をその処方物において用いることによってチュアブル錠剤として製剤化してもよい。
【０１６４】
液体の処方物、および使用の直前に液体の形態の調製物に変換されることが意図されている固体の形態の調製物もまた包含される。そのような液体の形態のものとしては、溶液、懸濁液、シロップ剤、スラリーおよびエマルジョンが挙げられる。液体の調製物は、薬学的に許容可能な添加物（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または食用硬化油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたは硬化植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸））を用いて従来の手段によって調製されうる。これらの調製物は、活性な薬剤に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。本組成物は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌水、食塩水溶液またはアルコール）で構成されることが意図された粉末の形態であってもよい。
【０１６５】
局所的投与において使用するための組成物としては、例えば、皮膚を通過した浸透に適した液体調製物またはゲル調製物（例えば、クリーム剤、リニメント剤、ローション、軟膏またはペースト）および眼、耳または鼻への送達に適した点眼剤（点耳剤、点鼻剤）が挙げられる。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、クリーム剤、点眼剤（点耳剤、点鼻剤）、リニメント剤、ローション、軟膏およびペーストをはじめとした本組成物は、外用を意図した液体または半固体の組成物である。そのような組成物は、粉末の形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液中で、脂肪性または非脂肪性の基剤と混合することによって調製されうる。その基剤は、複合炭化水素（例えば、グリセロール、様々な形態のパラフィン、蜜ろう）；粘漿剤；鉱油もしくは食用油または脂肪酸；あるいはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ）を含みうる。そのような組成物は、適当な界面活性剤（例えば、界面活性物質）および懸濁剤（例えば、寒天、植物ゴム、セルロース誘導体）および他の成分（例えば、保存剤、抗酸化物質）などをさらに含みうる。
【０１６７】
本組成物は、被験体への注射用として製剤化されうる。注射のために、本発明の組成物は、水性の溶液（例えば、水またはアルコール）または生理的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液）中に製剤化されうる。その溶液は、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含んでもよい。注射処方物は、例えば、使用前に、適当なビヒクル（例えば、滅菌水、食塩水溶液またはアルコール）を用いて構成することによって、使用の直前に、注射に適した液体の形態の調製物に変換されることが意図されている固体の形態の調製物として調製されてもよい。
【０１６８】
本組成物はまた、徐放ビヒクル中に、またはデポー調製物として製剤化されうる。そのような長時間作用性の処方物は、（例えば、皮下または筋肉内への）埋め込みによって投与されてもよいし、筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、本化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として、製剤化されうる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性ビヒクル用の担体として使用するのに適した送達ビヒクル、または親水性薬物用の担体の周知の例である。
【０１６９】
上記組成物は、さらに１つまたはそれ以上の抗酸化物質を含みうる。代表的な還元剤としては、メルカプトプロピオニルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、β−メルカプトエチルアミン、グルタチオン、アスコルビン酸およびその塩、亜硫酸塩もしくはメタ重亜硫酸ナトリウムまたは類似の種が挙げられる。さらに、抗酸化物質としてはまた、天然の抗酸化物質、例えば、ビタミンＥ、Ｃ、ルテイン、キサンチン、ベータカロチンおよびミネラル（例えば、亜鉛およびセレン）が挙げられうる。
【０１７０】
これらのさらなる化合物の投与は、ヒドロキシルアミン化合物の投与と同時でもよいし、必要に応じて、ヒドロキシルアミン化合物の投与の前または後に続けて投与してもよい。併用処置に含められる様々な化合物が互いに数分以内、数時間以内、数日以内または数週間以内に投与される、任意の適当なプロトコルが考案されうる。周期的なプロトコルにおける反復投与もまた、本発明の範囲内であると企図される。
【０１７１】
さらに、本発明の方法は、併用療法を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、ヒドロキシルアミンまたは誘導体は、病的な血管新生に関連する疾患または障害の処置に有用な当該分野で公知の別の化合物とともに投与される。その当該分野で公知の他の化合物を、本ヒドロキシルアミン化合物と同時に投与してもよいし、連続的に投与してもよい。
【０１７２】
例えば、本ヒドロキシルアミン化合物は、１つ以上のさらなる抗血管新生剤と併用して投与されうる。通常、抗血管新生剤は、血管新生剤の任意の公知の阻害剤もしくはダウンレギュレーター、または血管新生剤によって促進される細胞シグナル伝達経路の阻害剤（例えば、軟骨由来因子、血管新生抑制ステロイド、血管新生抑制ビタミンＤアナログ、アンジオスタチン、エンドスタチンおよびベロスタチン（ｖｅｒｏｓｔａｔｉｎ）が挙げられるがこれらに限定されない）でありうる。特定の血管新生因子、例えば、血管新生因子アンジオゲニンに影響を及ぼすと考えられる抗血管新生剤がいくつか存在する。アンジオゲニンに特異的な抗血管新生剤としては、アンジオゲニンに結合するモノクローナル抗体、ヒト胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、アクチン、およびアンジオゲニンのＣ末端領域に対応する合成ペプチドが挙げられる。微生物起源の抗血管新生剤も本明細書中で企図される。そのような薬剤としては、アントラサイクリン、１５−デオキシスペルグアリン、Ｄ−ペニシラミン、エポネマイシン、フマギリン、ハービマイシンＡ、ラパマイシンおよびネオマイシンが挙げられる。用語「ネオマイシン」とは、ネオマイシンＡ、ＢおよびＣから構成される抗菌性複合体のことをいい、それらはあわせて、Ｍｙｃｉｆｒａｄｉｎ、Ｍｙａｃｙｎｅ、Ｆｒａｄｉｏｍｙｃｉｎ、Ｎｅｏｍｉｎ、Ｎｅｏｌａｔｅ、Ｎｅｏｍａｓ、Ｎｉｖｅｍｙｃｉｎ、Ｐｉｍａｖｅｃｏｒｔ、Ｖｏｎａｍｙｃｉｎ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｖおよびそれらのアナログとしても知られる。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物は、必要に応じて１つ以上の抗腫瘍剤を含んでもよく、それらとしては、アルカロイド（例えば、ドセタキセル、エトポシド、トロンテカン（ｔｒｏｎｔｅｃａｎ）、パクリタキセル、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシン）；アルキル化剤（例えば、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、アジリジン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、ペルホスファミド、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、テモゾロマイド）；抗生物質およびアナログ（例えば、アクラシノマイシンａ（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｃｉｎｓａ）アクチノマイシンＦ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、デノプテリン、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）；Ｌ−アスパラギナーゼ；免疫調節剤（例えば、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン、プロパゲルマニウム、ＰＳＫ、ロキニメクス、シゾフィカン（ｓｉｚｏｆｉｃａｎ）、ウベニメクス）；白金錯体（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン（ｍｉｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン）；アセグラロン（ａｃｅｇｌａｒｏｎｅ）；アムサクリン；ビサントレン；デホスファミド（ｄｅｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エトグルシド；フェ���レチニド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；ロニダミン；ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラシン（ｎｉｔｒａｃｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）２−エチル−ヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；ソブゾキサン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２"トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；抗腫瘍性のホルモンまたはアナログ（例えば、カルステロン、ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ドロロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、リン酸ポリエストラジオール、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、酢酸クロルマジノン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール）；ポルフィマーナトリウム；バチマスタット；およびフォリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物を構成しうるこれらおよび他の抗腫瘍剤の説明として、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ  ｅｄを参照のこと。
【０１７４】
本発明の治療的な化合物は、患者に単独で投与してもよいし、薬学的に許容可能な担体と併用して投与してもよい。先に述べたように、活性成分と担体との相対的比率は、例えば、化合物の溶解性および化学的性質、選択される投与経路および標準的な薬務によって決定されうる。
【０１７５】
異常な血管新生または内皮細胞の増殖は、先に詳細に列挙したような、過剰増殖性および腫瘍性の疾患ならびに炎症性の疾患および障害をはじめとした多くの疾患または状態と関連している。本発明の方法は、血管新生が原因因子であるあらゆる状態の処置に適応させてもよい。組成物は、薬物投与に従来使用される経路のいずれかによって投与することができる。そのような経路としては、経口、局所的非経口および吸入が挙げられるが、これらに限定されない。非経口送達は、腹腔内、静脈内、口周囲、皮下、筋肉内、動脈内などでありうる。開示される組成物は、当該分野で公知の手順に従って標準的な薬学的に許容可能な担体と併用することによって調製される従来の剤形で投与することができる。そのような併用は、適切な成分の混合、顆粒化、圧縮および溶解などの手順を包含しうる。
【０１７６】
本発明の化合物は、望ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と併用される。その薬学的に許容可能な担体の形状および性質は、それが併用される活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素に支配される。その活性成分が、本化合物、すなわち、ヒドロキシルアミンまたはそのエステル誘導体のうちの１つでありうる。本明細書中で使用されるとき、用語「担体」とは、薬学的組成物の混合物を調製する際に使用するための希釈剤、賦形剤などのことをいう。用語「薬学的に許容可能な」とは、動物、より詳細にはヒトにおいて使用するために、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。そのような薬学的に許容可能な担体または希釈剤および調製方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｌ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，最新版；ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＡＰｈＡ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８６を参照のこと）。
【０１７７】
薬学的に許容可能な担体は、例えば、液体または固体でありうる。液体担体としては、水、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース溶液、好ましくは、ハンクス溶液またはリンガー溶液のような生理的に適合性の緩衝液、生理食塩水、食塩水およびグルコースからなる混合物、ならびにヘパリン処理されたナトリウム−クエン酸塩−クエン酸−デキストロース溶液など（好ましくは、滅菌された形態のもの）が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な固体担体としては、寒天、アカシア、ゼラチン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ペクチン、タルクなどが挙げられる。
【０１７８】
本組成物の投与は、注入または注射（静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、髄腔内、十二指腸内、腹腔内など）によって行うことができる。本組成物は、鼻腔内、膣内、直腸内、経口的、局所的または経皮的に投与することもできる。好ましくは、本組成物は、経口的に投与される。投与は、医師の指示で行うことができる。
【０１７９】
口腔投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、トローチ剤または舐剤の形態をとりうる。経口投与または口腔投与用の組成物は、活性な化合物の制御放出をもたらすように製剤化されうる。そのような処方物は、当該分野で公知の１つ以上の徐放剤（例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルおよび蝋）を含みうる。
【０１８０】
様々な別の薬学的送達系を使用してもよい。そのような系の非限定的な例としては、リポソームおよびエマルジョンが挙げられる。ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒を用いてもよい。また、本化合物は、治療薬を含む固体ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達してもよい。様々な利用可能な徐放材料は、当業者に周知である。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて、数日ないしは数週間から数ヶ月の範囲にわたって本化合物を放出しうる。
【０１８１】
本発明の方法に従って利用される組成物は、２つ以上のヒドロキシルアミン化合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上のヒドロキシルアミンは、同時に投与される。他の実施形態において、それらは、連続的に投与される。
【０１８２】
肝炎を処置するための本発明の組成物は、処置される状態に対するそれらの特定の有用性にのために選択される他の周知の治療薬と同時投与してもよい。例えば、そのような治療薬は、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗硬変剤、または肝炎を処置もしくは阻害する他の公知の薬剤でありうる。
【０１８３】
一般に、抗肝臓剤は、炎症および炎症性応答の任意の公知の阻害剤またはダウンレギュレーターでありうる。抗肝臓剤の非限定的な例としては、ＣＯＸ−２阻害剤、ラミブジン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロン−ｎ３、インターフェロン−アルファｃｏｎ、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂおよびリバビリンが挙げられる。抗炎症剤の非限定的な例としては、とりわけ、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ラクトフェリン、ならびにハーブおよびハーブ抽出物（例えば、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ（マリアアザミ）、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ、グリシルリチン（甘草の根の抽出物）、Ｐｉｃｒｏｒｈｉｚａ  ｋｕｒｒｏａ、Ｃｕｄｒａｎｉａ  ｃｏｃｈｉｎｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  ｖａｒ．ｇｅｒｏｎｔｏｇｅａ、Ｂｉｄｅｎｓ  ｐｉｌｏｓａ、Ｇｌｏｓｓｏｇｙｎｅ  ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ由来のスコパロンおよびＳａｒｇａｓｓｕｍ  ｐｏｌｙｃｙｓｔｕｍ）が挙げられる。（Ｉｓｈｉｋａｄｏ  Ａら（２００５）Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８：１７１７−２１；Ｄｈｉｍａｎ  ＲＫら（２００５）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．５０：１８０７−１２；Ｗｅ  ＭＪら（２００５）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７６：１１３５−４６；Ｊａｎｇ  Ｓら（２００５）Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８：２０３−８；Ｒａｇｈａｖｅｎｄｒａｎ  ＨＲ（２００５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７６：８９−９６；Ａｂａｊｏ  Ｃら（２００４）Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９３：３１９−２３；Ｌｉｎ  ＣＣら（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．２７：２２７−３９；およびＬｕｐｅｒ  Ｓ（１９９８）Ａｌｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．３：４１０−２１を参照のこと）。
【０１８４】
本発明の方法において、本組成物は、組成物の乾物重の約０．０１％〜約９０％の範囲の濃度のヒドロキシルアミン化合物を含む。約０．０１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重の１日量の範囲が、好ましい。好ましくは、１日量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の範囲である。より好ましくは、１日量は、約１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の範囲である。
【０１８５】
好ましい実施形態において、被験体へのヒドロキシルアミン化合物を含む組成物の投与は、被験体の組織内および体液中において、好ましくは、肝臓または胆管組織において、約０．１μＭ〜約１０ｍＭの範囲のヒドロキシルアミン成分の濃度を達成する。いくつかの実施形態において、その範囲は、１μｍ〜５ｍＭであり、他の実施形態では、その範囲は、約１０μＭ〜２．５ｍＭである。さらに他の実施形態では、その範囲は、約５０μＭ〜１ｍＭである。最も好ましくは、ヒドロキシルアミン濃度の範囲は、被験体の組織内および体液中、好ましくは、肝臓において、１〜１００μＭである。処方物内に含まれているか、または別々に投与される、還元剤を含む実施形態において、その還元剤の濃度は、組成物が投与される被験体の組織内および体液中、特に肝臓において、１μＭ〜５ｍＭであり、好ましくは、１０μＭ〜２ｍＭの範囲である。組成物の成分の濃度は、上記のような局所濃度が達成されるように、典型的な薬物動態学および希釈計算によって、投与経路に対して適切に調節される。
【０１８６】
処置は、ヒドロキシルアミン化合物の至適用量未満の低投与量から開始し、その後、処置の間にわたって投与量を、その状況下における至適効果に達するまで増加させることができる。必要なら、総１日投与量をその日のうちに数回に分けて投与してもよい。
【０１８７】
肝炎の有効な処置のために、当業者は、処置される被験体にとって適切な投薬スケジュールおよび投薬量を推奨しうる。必要である限り、投薬を１日に１〜４回行うことが好ましいことがある。組成物が持続性の送達ビヒクル中に製剤化されている場合、投薬の頻度は低くなりうる。また、投薬スケジュールは、活性な薬物濃度に応じて変化することがあり、その薬物濃度は被験体の要求に左右されうる。
【０１８８】
上記の組成物を投与するための手法および製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｌ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，第２０版（２００３）に見られる。
【０１８９】
生成物を経口的に投与する本発明の１つの実施形態では、接触を最小限にするために、１つの活性成分が腸溶コーティングされた合剤が提供される。活性成分の１つ以上を腸溶コーティングすることによって、併用される活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるだけでなく、これらの成分の１つが、胃では放出されずに腸で放出されるように、消化管でのこれらの成分の１つの放出を制御することも可能になる。経口投与が望まれる本発明の別の実施形態では、活性成分の１つが、消化管全体において徐放をもたらし、併用される活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く徐放材料でコーティングされている、合剤が提供される。さらに、徐放性の成分は、この成分が腸においてのみ放出されるように、さらに腸溶コーティングされうる。さらに別のアプローチは、１つの成分が、持続性および／または腸溶性の放出ポリマーでコーティングされていて、活性成分をさらに分離させるために、その他の成分が、ポリマー（例えば、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））または当該分野で公知の他の適切な材料でコーティングされている、合剤の製剤化を含みうる。このポリマーコーティングは、その他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するように機能する。
【０１９０】
１つの活性成分が腸溶コーティングされている本発明の合剤の剤形は、その腸溶コーティングされた成分とその他の活性成分とが一緒に混合されて、次いで、錠剤に圧縮されるか、またはその腸溶コーティングされた成分が１つの錠剤層に圧縮されて、その他の活性成分がさらなる層に圧縮される、錠剤の形態でありうる。必要に応じて、その２層をさらに分離させるために、活性成分の層の間に存在するように、１つ以上のプラセボ層が存在してもよい。さらに、本発明の剤形は、１つの活性成分が錠剤に圧縮されるカプセルの形態、または複数の微小錠剤（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔｓ）、粒子、顆粒剤もしくはノンパレイユの形態であることがあり、それらは、次いで腸溶コーティングされる。これらの腸溶コーティングされた微小錠剤、粒子、顆粒剤またはノンパレイユは、カプセル内に入れられるか、または他の活性成分の顆粒とともにカプセル内に圧縮される。
【０１９１】
本発明の合剤の成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびに他の方法は、単回投与形態で投与されるか、同じ様式によって同時であるが別々の形態で投与されるかに関わらず、当業者にはいったん本開示が与えられると容易に明らかになるだろう。
【０１９２】
処置において用いるのに必要な化合物またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、そして、最終的には、担当の医師または臨床医の裁量によることが、さらに理解されるだろう。
【０１９３】
所望の用量は、好都合なことに、単一用量であってもよいし、適切な間隔で投与される分割量、例えば、１日あたり２、３、４回またはそれ以上に分けられた用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）であってもよい。この分けられた用量自体が、例えば、いくつかの自由に間隔があけられた投与に；例えば、注入器からの複数回の吸入または眼への複数滴の適用にさらに分割されてもよい。
【０１９４】
上記用量はまた、当業者に周知の手法によって、化合物の制御された放出によって提供されてもよい。
【０１９５】
血管新生が関わる疾患状態を有する患者を処置する方法のある特定の好ましい実施形態において、この方法は、さらなる薬剤（例えば、抗酸化物質、還元剤、さらなる抗血管新生剤または抗悪性腫瘍剤）を同時投与する工程をさらに包含する。
【０１９６】
眼科用化合物は、治療を必要とする患者の眼に適用するために組成物として製剤化される。したがって、そのような組成物は、以下に詳細に説明されるように、点眼剤として、またはコンタクトレンズ、挿入物（ｉｎｓｅｒｔｓ）などとしての、薬学的な使用に適合させられる。ゆえに、製剤処方の分野の当業者に公知である任意の所望の希釈剤、塩、ｐＨ改変材料などを含む滅菌水への化合物の製剤化は、眼への投与に適合した溶液を得るために行われうる。点眼剤、挿入物、コンタクトレンズ、ゲルおよび他の局所用の液体の形態では、いくぶん異なる製剤化を必要としうることがある。眼への直接投与にふさわしいそのようなすべての製剤が、本明細書中に包含される。
【０１９７】
上記の眼科用組成物はまた、併用療法の経口用抗酸化物質に加えて、用いられる抗酸化物質の種類に応じて変化する範囲で抗酸化物質を有しうる。その使用も、薬学的組成物に対して少なくとも２年間の有効期間を可能にするために必要な抗酸化物質の量によって決まる。１つ以上の抗酸化物質が、その処方物中に含まれていてよい。通常用いられるある特定の抗酸化物質は、規制当局が認めた最高レベルを有する。また、投与される抗酸化物質の量は、いかなる有害作用も引き起こさないが、十分に有効であるべきである。そのような用量は、必要であれば、規制当局によって設定された最高レベル以内に医師によって調整され、適正かつ有効な用量を決定する当業者の範囲内である。妥当な範囲は、約０．０１％〜約０．１５％（ｗ／ｖ）のＥＤＴＡ、約０．０１％〜約２．０重量容量％の亜硫酸ナトリウム、および約０．０１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）のメタ重亜硫酸ナトリウムである。当業者は、上記のものの各々について、約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度を用いうる。Ｎ−アセチルシステインは、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在してもよく、約０．１％〜約１０％のヒドロキシルアミン濃度が、好ましい。アスコルビン酸または塩もまた、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在してもよく、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｖ）のヒドロキシルアミン濃度が、好ましい。他のスルフヒドリルが含まれる場合、そのスルフヒドリルは、Ｎ−アセチルシステインについての範囲と同じ範囲でありうる。他の典型的な化合物としては、メルカプトプロピオニルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、β−メルカプトエチルアミン、グルタチオンおよび同様の種が挙げられるが、眼球投与に適した他の抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびその塩、または亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸ナトリウムもまた使用することができる。
【０１９８】
緩衝剤は、点眼処方物のｐＨを約４．０〜約８．０の範囲内に維持するために用いてもよい；これは、角膜の炎症を予防するために必要である。本発明の化合物は、エステルであるので、エステル結合の加水分解を防ぐため、およびその製品に対して少なくとも２年間の有効期間を保証するために、ｐＨは、好ましくは、約３．５〜約６．０、好ましくは、約４．０〜約５．５に維持される。このｐＨによって、ヒドロキシルアミンのほとんどが、最も高い水溶解度のためにプロトン化された形態であることも確かになる。その緩衝液は、約４．０〜約５．５のｐＫａを有する、任意の弱酸およびその共役塩基；例えば、酢酸／酢酸ナトリウム；クエン酸／クエン酸ナトリウムでありうる。ヒドロキシルアミンのｐＫａは、約６．０である。直接的な硝子体内注射または眼内注射のために、処方物は、ｐＨ７．２〜７．５、好ましくは、ｐＨ７．３〜７．４であるべきである。
【０１９９】
眼科用組成物は、眼への投与に適した等張化剤も含んでもよい。それらの中でも、０．９％食塩水溶液とほぼ等張性である本発明の製剤を作製するためには、塩化ナトリウムが適当である。
【０２００】
ある特定の実施形態において、眼科用化合物は、粘性増強剤と共に製剤化される。典型的な薬剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。その粘性薬剤は、約２．０％（ｗ／ｖ）以下で化合物中に存在してもよい。その薬剤が、約０．２％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲で存在することが、好ましいことがある。ポリビニルピロリドンについての好ましい範囲は、約０．１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）でありうる。当業者は、食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認された、確立された任意の範囲を好むことがある。
【０２０１】
上記眼科用組成物には、必要であれば、共溶媒が加えられてもよい。適当な共溶媒としては、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート、プロピレングリコール、マンニトールおよびポリビニルアルコールが挙げられうる。共溶媒は、約０．２％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲で存在しうる。マンニトールが、約０．５％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲で眼科用化合物中に製剤化されうることが好ましいことがある。ポリビニルアルコールが、約０．１％〜約４．０％（ｗ／ｖ）の範囲で眼科用化合物中に製剤化されうることもまた好ましいことがある。当業者は、食品医薬品局によって承認された、確立された範囲を好むことがある。
【０２０２】
保存剤は、本発明において、特定の範囲内で用いることができる。そのなかでも好ましいのは、０．０１３％（ｗ／ｖ）以下の塩化ベンザルコニウム、０．０１３％（ｗ／ｖ）以下の塩化ベンゼトニウム、０．５％（ｗ／ｖ）以下のクロロブタノール、０．００４％（ｗ／ｖ）以下の酢酸フェニル水銀もしくは硝酸フェニル水銀、０．０１％（ｗ／ｖ）以下のチメロサール、および約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｖ）のメチルパラベンまたはプロピルパラベンである。
【０２０３】
注射用の製剤は、好ましくは、使い切りの投与のために設計され、保存剤を含まない。注射可能な溶液は、０．９％塩化ナトリウム溶液（２９０〜３００ミリオスモルのオスモル濃度）と等しい等張性を有するべきである。これは、塩化ナトリウム、または先に列挙したような他の共溶媒もしくは先に列挙したような賦形剤（例えば、緩衝剤および抗酸化物質）を加えることによって、達成されうる。注射可能な処方物は、滅菌されており、１つの実施形態において、使い捨てのバイアルまたはアンプル内に入れられている。別の実施形態では、注射可能な製品は、再構成およびその後の注射のための、滅菌された、凍結乾燥された固体として供給されうる。
【０２０４】
上記眼科用組成物は、２つ以上の眼科用化合物を含みうる。いくつかの実施形態において、その眼科用化合物は、同時に投与される。他の実施形態では、その眼科用化合物は、連続的に投与される。
【０２０５】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、その眼科用化合物の標的である疾患または障害の処置に有用な当該分野で公知の別の化合物とともに投与される。よって、本発明の組成物は、処置されるべき疾患または障害を処置するための当該分野で公知の少なくとも１つの他の化合物をさらに含んでもよい。当該分野で公知の他の化合物は、本発明の化合物と同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。同様に、本発明の方法は、以下に詳細に記載されるような併用療法を用いることを包含する。
【０２０６】
房水および硝子体液は、高度に還元性のレドックス状態で、特に水晶体の非常に近くに存在するので、本発明の眼科学的処方物中に少なくとも１つの還元剤を含むこと、またはヒドロキシルアミンをその還元型で維持する還元剤と別個に投薬することが有利でありうる。好ましい還元剤は、Ｎ−アセチルシステイン、アスコルビン酸または塩の形態、ならびに亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムであり、アスコルビン酸および／またはＮ−アセチルシステインまたはグルタチオンが、注射可能溶液に特に適している。Ｎ−アセチルシステインとアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせが、様々な処方物において用いらることがある。金属キレート剤抗酸化物質（例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）またはおそらくはＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸））も、ヒドロキシルアミンを還元型で維持するために加えらることがある。
【０２０７】
眼科用化合物を含む組成物は、当該分野で公知のいくつかの送達様式のうちの１つ以上で、患者の眼に送達されうる。好ましい実施形態において、その組成物は、点眼剤または洗眼液として眼に局所的に送達される。別の実施形態では、その組成物は、局所用眼軟膏として送達される。別の実施形態では、その組成物は、定期的な結膜下注射もしくは眼内注射を介して、または灌注溶液（例えば、ＢＳＳ（登録商標）またはＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  ＵＳＡ，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ））における注入によって、または組成物（例えば、ＢＳＳ（登録商標）またはＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標））中の、事前に製剤化されたヒドロキシルアミン溶液を用いることによって、眼の中の様々な位置に送達されうる。１つの実施形態において、硝子体切除術において眼科用化合物を使用することは、硝子体切除に関連する白内障の発症を減少させるか、または予防する際に有効でありうる。
【０２０８】
あるいは、本組成物は、当業者に公知の他の眼科学的な剤形（例えば、事前に形成されているか、またはインサイチュで形成されるゲルまたはリポソーム、例えば、Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｖａｎｒｅｌｌに対する米国特許第５，７１８，９２２号に開示されているようなもの）で適用されうる。硝子体への薬物の直接的な注射は、疾患を処置するために用いられ、ここで、ミクロスフェアまたはリポソームは、薬物をゆっくり放出するために用いられた（Ｍｏｒｉｔｅｒａ，Ｔ．ら"Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｏｆ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  ａ  ｄｒｕｇ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｉｔｒｅｏｕｓ"  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９１  ３２（６）：１７８５−９０）。
【０２０９】
別の実施形態では、本組成物は、コンタクトレンズ（例えば、Ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ  Ｂ，Ｂａｕｓｃｈ  &  Ｌｏｍｂ  ＣＷ７９またはＤＥＬＴＡＣＯＮ（Ｄｅｌｔａｆｉｌｃｏｎ  Ａ）または眼の表面上に一時的に置かれる他の物体を介して、処置の必要な眼の水晶体に、または水晶体を通じて送達されうる。例えば、米国特許第６，４１０，０４５号には、眼内液に送達することが可能な、コンタクトレンズ内に吸収されている原薬を０．０５％〜０．２５重量％の濃度で含むポリマー性ヒドロゲルコンタクトレンズを含むコンタクトレンズ型の薬物送達デバイスが記載されている。
【０２１０】
他の実施形態では、コラーゲン角膜遮蔽物（例えば、ＢＩＯ−ＣＯＲ溶解性角膜遮蔽物，Ｓｕｍｍｉｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，Ｍａｓｓ．）などの支持体を用いることができる。本組成物は、浸透圧ポンプ（ＡＬＺＥＴ（登録商標），Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）からのカニューレを介して、または本組成物を含む持続放出性のカプセル（ＯＣＣＵＳＥＮＴ（登録商標））もしくは生分解性のディスク（ＯＣＵＬＥＸ（登録商標）、ＯＣＵＳＥＲＴ（登録商標））の埋め込みによる、眼球への注入によって投与することもできる。これらの投与経路は、組成物を眼に継続的に供給するという利点を有している。
【０２１１】
多くの種類の薬物送達系が、当該分野で公知であり、本発明の組成物の送達に用いることができる。非限定的な例は、先に示してきたし、より多くの例が以下に列挙される。
【０２１２】
ドライアイ症状を処置する好ましい方法は、水性の溶液またはゲルを使用するものであり、それらは、本発明の１つ以上の化合物を含むように製剤化されうる。これらの人工涙液処方物中の「活性な」成分は、通常の水溶性または水分散性のポリマー（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボマーおよびポロキサマー）である。
【０２１３】
米国特許第６，４２９，１９４号には、点眼するため、または眼に挿入される物体（例えば、コンタクトレンズ、軟膏または結膜嚢に挿入される固体デバイス）を事前に浸漬しておくためか、もしくは保存するための水性の眼科用調製物が記載されている。その眼科用調製物には、正常なヒトの眼球表面に見られる成分と類似のムチン成分が含まれている。米国特許第６，２８１，１９２号には、ムチンの眼への適用も記載されている。
【０２１４】
眼の内部または後部に薬学的組成物を送達するのに特に適当ないくつかの他の種類の送達系が利用可能である。例えば、Ｐａｒｅｌらに対する米国特許第６，１５４，６７１号には、イオン導入によって眼球に薬物を輸送するためのデバイスが開示されている。そのデバイスは、活性な薬剤を保持するレザバーを利用するものであり、それは、角膜の周辺に存在する眼組織に面する少なくとも１つの活性表面電極を備える。そのレザバーは、患者の部分的に閉じた眼瞼と接触したリターン電極（ｒｅｔｕｒｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）も有する。Ｗｏｎｇらに対する米国特許第５，８６９，０７９号には、生分解性で徐放性の眼球移植片における親水性および疎水性のものの組み合わせが開示されている。さらに、Ｇｕｏらに対する米国特許第６，３７５，９７２号、Ｃｈｅｎらに対する米国特許第５，９０２，５９８号、Ｗｏｎｇらに対する米国特許第６，３３１，３１３号、Ｏｇｕｒａらに対する米国特許第５，７０７，６４３号、Ｗｅｉｎｅｒらに対する米国特許第５，４６６，２３３号およびＡｖｅｒｙらに対する米国特許第６，２５１，０９０号の各々には、本発明の化合物を含む薬学的組成物を送達するために用いられうる眼内移植のデバイスおよびシステムが記載されている。
【０２１５】
米国特許第４，０１４，３３５号には、薬物の投与およびレザバーとしての作用が意図された、強膜と下眼瞼との間の盲嚢に置かれた眼球の薬物送達デバイスが記載されている。そのデバイスは、ポリマー材料の３層の積層物を備えており、その積層物の中央のレザバー領域に薬物が保持されている。薬物は、上記積層物のポリマー層の少なくとも１つを通ってレザバーから拡散する。
【０２１６】
眼球の挿入物の形態の固体デバイスは、長期間にわたるドライアイの症状の軽減に利用されている。これらのデバイスは、眼に置かれて、ゆっくりと溶解するか、または浸食されることによって、涙液膜の肥厚をもたらす。この技術の例は、米国特許第５，５１８，７３２号；同第４，３４３，７８７号および同第４，２８７，１７５号に記載されている。
【０２１７】
黄斑変性症または本明細書中に記載される他の網膜症のいずれかを効果的に処置するために、当業者は、処置される被験体にとって適切な投薬スケジュールおよび投薬量を推奨しうる。組成物が、持続性の送達ビヒクル中に製剤化されているか、または移植片を介して送達される場合、投薬の頻度は低くなりうる。局所的送達については、必要である限り、投薬を１日に１〜４回行うことが好ましいことがある。投薬量は、１用量あたり１滴または２滴でありうる。投薬スケジュールはまた、活性な薬物の濃度に応じて変化することがあり、その濃度は、用いられるヒドロキシルアミンおよび患者の要求に左右されうる。その活性な量が処方物の約０．１％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）であることが、好ましい場合がある。いくつかの実施形態において、活性な薬物濃度は、０．２５％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。ヒドロキシルアミン成分の濃度は、好ましくは、組織内および体液中において約０．１μＭ〜約１０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態において、その範囲は、１μｍ〜５ｍＭであり、他の実施形態では、その範囲は、約１０μＭ〜２．５ｍＭである。他の実施形態において、その範囲は、約５０μＭ〜１ｍＭである。最も好ましくは、ヒドロキシルアミン濃度の範囲は、１〜１００μＭである。還元剤の濃度は、組織内または体液中において１μＭ〜５ｍＭであり、好ましくは、１０μＭ〜２ｍＭの範囲である。組成物の成分の濃度は、そのような局所濃度が達成されるように、典型的な薬物動態学および希釈計算によって、投与経路に対して適切に調節される。あるいは、角膜の浸透および眼の内部の他の組織への吸収は、放射性標識ヒドロキシルアミンを用いて証明される。
【０２１８】
眼科医または当業者は、投薬スキームの有効性をモニターし、投薬量をしかるべく調節する種々の手段を有する。例えば、黄斑変性症または他の網膜症の処置における有効性は、視力の改善および異常についての評価、ならびに立体視的なカラー眼底写真の格付けによって判定されうる。（Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ＮＥＩ，ＮＩＨ，ＡＲＥＤＳ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．８，２００１，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１９：１４１７−１４３６）。そのような評価にしたがって、眼科医は、必要であれば、投薬頻度および／または用量濃度を調整してもよい。
【０２１９】
現在使用されているあらゆる抗酸化物質または引き続き開発されているあらゆる抗酸化物質は、当業者が理解するように、非眼科の処置レジメンの任意の抗酸化物質の成分において用いられることがある。適当な抗酸化物質としては、水溶性または脂溶性の化合物が挙げられうる。水溶性の抗酸化物質としては、ビタミンＣ、様々なベリー（クランベリー、ブルーベリー、ビルベリーなど）由来のポリフェノール、ブドウ種子ならびにヨーロッパ海岸マツ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｃｏａｓｔａｌ  ｐｉｎｅ）の樹皮およびＰｉｎｕｓ  ｍａｒｉｔｉｍｅ由来のプロアントシアニジンおよびアントシアニン、果実（特に柑橘類果実）および野菜由来のバイオフラボノイド（タキシホリン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、６−ヒドロキシフラバノン、２’−ヒドロキシフラバノン、４’−ヒドロキシフラバノン）、Ｌ−セレノメチオニン、アルファ−リポ酸、グルタチオン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピガロカテキン、没食子酸エピカテキンおよびシステインが挙げられるが、これらに限定されない。脂溶性の抗酸化物質としては、いくつかの例を挙げれば、ビタミンＥ（酢酸アルファ−トコフェロール）、ガンマ−トコフェロール、アルファ−カロテン、ベータ−カロテン（ビタミンＡ）、ルテイン、ゼアキサンチン、レチナール、アスタキサンチン、クリプトキサンチン、天然の混合カロテノイド、リコピンおよびリスベラトロールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、処方物は、これらの抗酸化物質のすべての組み合わせを含みうる。典型的な実施形態において、処方物は、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む。
【０２２０】
前述の任意の抗酸化物質に対して適当な投与量の範囲は、当業者に周知である。典型的な処方物では、ビタミンＡは、少なくとも約６ｍｇ、より詳細には、少なくとも約９ｍｇ、さらにより詳細には、少なくとも約１２ｍｇ、およびさらにより詳細には、少なくとも約１５ｍｇのベータ−カロテンの１日投与量においてベータ−カロテンから供給されうる。ビタミンＣは、少なくとも約２００ｍｇ、より詳細には、少なくとも約３００ｍｇ、さらにより詳細には、少なくとも約４００ｍｇ、さらに詳細には、少なくとも約５００ｍｇの１日投与量で供給されうる。ビタミンＥは、少なくとも約２００ＩＵ、より詳細には、少なくとも約３００ＩＵ、さらにより詳細には、少なくとも約４００ＩＵの１日投与量で供給されうる。特定の実施形態において、任意の抗酸化物質は、経口的に送達可能な投薬単位に組み合わされる。別の特定の実施形態では、亜鉛、銅および任意の抗酸化物質が、経口的に送達可能な投薬単位に組み合わされる。
【０２２１】
眼科医または当業者は、併用投薬スキームの有効性をモニターし、投薬量をしかるべく調節する種々の手段を有する。例えば、先に述べたように、黄斑変性症または他の網膜症の処置における有効性は、視力の改善および異常についての評価、ならびに立体視的なカラー眼底写真の格付けによって判定されうる。（ＡＲＥＤＳ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．８，２００１，前出）．眼科医は、そのような評価に従って、必要であれば、眼または眼でない部分への投薬の頻度および／または濃度を調整してもよい。
【０２２２】
例えば疼痛の処置において有用な薬学的キットは、１つ以上の滅菌容器内に、治療的に十分な量の本発明のヒドロキシルアミンとともに、治療的に十分な量の化学療法剤または抗血管新生剤を備えており、そのようなキットもまた、本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者に周知の従来の滅菌方法を用いて行われうる。材料の滅菌容器は、別々の容器で構成されていてもよいし、所望であれば、２区画を有する容器であるＵＮＩＶＩＡＬＴＭ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）によって例示されるような複数の区画を有する１つ以上の容器で構成されていてもよい。オピオイド化合物またはカンナビノイド化合物、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物は、別々であってもよいし、先に記載したように単回投与形態に組み合わされてもよい。そのようなキットは、所望であれば、当業者にはすぐに明らかになるような、様々な従来の薬学的キットの成分（例えば、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、その構成要素を混合するためのさらなるバイアルなど）のうちの１つ以上をさらに備えてもよい。投与すべき成分の量、投与に関する指針および／または成分の混合に関する指針を示す、添付書面またはラベルとしての指示もまた、キットに含まれていてもよい。
【０２２３】
実験の項
化合物の調製
一般的手順Ａ：３−ヒドロキシ−４−アルキル−１，２，５−チアジアゾールまたは３−クロロ−４−アルキル−１，２，５−チアジアゾールまたは３−クロロ−４−アリール−１，２，５−チアジアゾールを合成するための一般的手順
【０２２４】
アミノアミド塩酸塩（２０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。一塩化硫黄（７．６ｇ，５６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で２０分間加えた。その反応物を室温で６時間撹拌した。その反応物を氷水でクエンチした後、黄色の硫黄沈殿物を濾過した。水性のものをＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。併せた有機性のものをＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を用いてシリカゲルカラムで精製した。浅黄色の結晶性固体４−（２−メチル−アルキル）−３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールが得られた。
【０２２５】
アミノ−アミドの代わりにアミノ−ニトリルを使用すると、３−クロロ−４−アルキル−１，２，５−チアジアゾールまたは３−クロロ−４−アリール−１，２，５−チアジアゾールが得られた。その化学構造を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２２６】
一般的手順Ｂ：４−（４−環状−アミノ−１−イル）−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを合成するための一般的手順
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（４．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を１２０ｍｍｏｌの環状アミンに１０５〜１１０℃で３０分間にわたって加えた。加えた後、その反応混合物を１０５〜１１０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣ，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／３でモニターした）。その混合物を室温に冷却し、アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をアンモニア（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製した（シリカゲル，ＥｔＯＡＣ）。５．９ｇの４−（４−環状アミノ−１−イル）−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールが得られた。収率は、９０．２％だった。
【実施例１】
【０２２７】
窒素酸化物を調製するための一般的手順：
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫの溶液に、ＴＥＭＰＯＬを一度に加え、続いてチアジアゾールを加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）をその反応混合物に加えた。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）。真空中で溶媒を除去した後、生成物（３．０ｇ）が得られた。
【実施例２】
【０２２８】
ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩を調製するための一般的手順：
２−プロパノール（約１０ｍＬ）中の窒素酸化物化合物（約１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（約２０ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物が無色になるまで、その反応混合物を室温で撹拌するか（１時間〜２０時間）または加熱還流した（約２時間）。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。白色固体（約０．７２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）が得られた。生成物を１Ｈ  ＮＭＲ解析、元素分析、ＩＲおよびｍｐにより同定した。
【実施例３】
【０２２９】
ヒドロキシルアミン調製についての実験データ
化合物１：（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化水素）の調製
【化４５】
2010519259.tif 000046
【０２３０】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（２０ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物をそれが無色になるまで室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させることにより、白色固体（０．７２ｇ）を得た。収率は、５９％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ３．７９ （ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ６８．９３，６８．５４，５５．０７，４１．４３，２７．４０，１９．２９．Ｍ．Ｐ．：１９８．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ２．ＨＣｌ）Ｃ５３．６８％，Ｈ９．９１％，Ｎ６．２６％（実測値Ｃ５３．７４％，Ｈ９．９４％，Ｎ６．１８％）。
【０２３１】
化合物２：（１−ヒドロキシ−４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の調製
【化４６】
2010519259.tif 000047
【０２３２】
化合物２を、Ｍ．Ｃ．Ｋｒｉｓｈｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３４７７−３４９２（１９９８）に記載されている調製法に従って調製した。Ｍｐ．１８０．５℃（ｄｅｃ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ４．３０（ｍ，  １Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ１７１．８７，６８．４２，４１．２９，３９．４２，２６．８１，２０．９５，１８．９４．元素分析：計算値（Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ）Ｃ３９．７６％，Ｈ８．８０％，Ｎ８．４３％（実測値Ｃ３９．９９％，Ｈ８．６４％，Ｎ８．４６％）。
【０２３３】
化合物３：（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシ−４−イル）モルホリン塩化水素）の調製
【化４７】
2010519259.tif 000048
【０２３４】
２−プロパノール（２５ｍＬ）中の４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）モルホリン（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その溶液をそれが無色になるまで加熱還流した。残りの液体が約２ｍＬになるまで、溶媒を真空中で濃縮した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。白色固体（０．２４ｇ）が得られた。収率は、７２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ４．０６（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ＤＥＰＴ），δ６３．９６，５６．２５，４９．３８，３６．２５，２７．２３，１９．１３．Ｍｐ．２２９．２℃（ｄｅｃ）。
【０２３５】
化合物４：（４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリン塩化水素）の調製
【化４８】
2010519259.tif 000049
【０２３６】
工程ａ．
４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリンの調製
【化４９】
2010519259.tif 000050
【０２３７】
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３．３７ｇ）の溶液に、ｔｅｍｐｏｌ（４．３１ｇ）を一度に加え、続いてチアジアゾール（４．１１ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡＣ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、その粗生成物をシリカゲルカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）。真空中で溶媒を除去した後、生成物（３．０ｇ）が得られた。
【０２３８】
工程ｂ：
２−プロパノール（２０ｍＬ）中の４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアゾール−３−イル）モルホリン（２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（２０ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物をそれが無色になるまで室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させることにより、白色固体（１．９２ｇ）が得られた。収率は、８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ  １５２．７０，１５０．９９，６８．５３，７０．３２，６６．１２，６６．０７，４７．９０，４７．８５，４０．９７，２７．３８，１９．６３．Ｍｐ．２０３．３℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ）Ｃ４７．５５％，Ｈ７．１８％，Ｎ１４．７９％（実測値Ｃ４７．５６％，Ｈ７．３８％，Ｎ１４．５２％）。
【０２３９】
化合物５：（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン）の調製
【化５０】
2010519259.tif 000051
【０２４０】
化合物５を、Ｇ．Ｓｏｓｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１１），３４１４−３４１８（１９９５）に記載されている調製法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７），２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８）１．８０（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ２０１．７１，７１．０１，５１．１９，２７．７８，２２．０６．ｍｐ．１６６．０℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２．ＨＣｌ）Ｃ５２．０４％，Ｈ８．７４％，Ｎ６．７４％（実測値Ｃ５５．３２％，Ｈ９．４４％，Ｎ７．１８％）．
化合物６：（２，２，３，５，６，６−ヘキサメチル−ピペリジン−１，４−ジオール塩化水素塩）の調製
【化５１】
2010519259.tif 000052
【０２４１】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，２，３，５，６，６−ヘキサメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−オキシル（０．１７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの飽和ＨＣｌ−イソプロパノール溶液を加えた。得られた溶液をそれが無色になるまで還流した。その溶液を室温に冷却した後、白色固体（０．１５ｇ）が沈殿し、それを濾過により回収した。収率は、６８％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ４．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ６６．７７，４３．１５，３９．６６，２５．２７，２１．２６，１５．４１，１１．８８，６．６１．ｍｐ．１９１．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ２．ＨＣｌ）Ｃ５５．５７％，Ｈ１０．１７％，Ｎ５．８９％（実測値Ｃ５５．６３％，Ｈ１０．２６％，Ｎ５．８５％）。
【０２４２】
化合物７：（２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジン−１，３−ジオール）の調製
【化５２】
2010519259.tif 000053
【０２４３】
化合物７を、Ａ．Ｄ．Ｍａｌｉｅｖｓｋｉｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｌ．，４７（７），１２８７−１２９１（１９９８）に記載されている調製法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．ｍｐ．１５５．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２．ＨＣｌ．０．０８Ｈ２Ｏ）Ｃ４８．７４％，Ｈ９．２９％，Ｎ７．１１％（実測値Ｃ４８．５９％，Ｈ９．１８％，Ｎ７．４４％）。
【０２４４】
化合物８：（２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール塩化水素）の調製
【化５３】
2010519259.tif 000054
【０２４５】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１−オキシル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（０．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（１０ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をさらに０．５時間５０℃に加熱した。混合物の色は薄くなり、混合物を室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。粗生成物を２−プロパノール（２ｍＬ）から再結晶させることにより白色固体（０．２１ｇ）が得られた。収率は、５６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ５．８３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１４５．３５，１２７．８９，７９．４９，７７．３９，５８．５８，２５．４６，２４．１４，２３．０６，２２．８５．ｍｐ．１４１．９℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ９Ｈ１８ＣｌＮＯ２．ＨＣｌ．０．２Ｃ３Ｈ８Ｏ）Ｃ５２．４８％，Ｈ８．９９％，Ｎ６．３７％（実測値Ｃ５２．６４％，Ｈ８．９２％，Ｎ６．６２％）。
【０２４６】
化合物９：（３−ブロモ−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１，４−ジオール）の調製
【化５４】
2010519259.tif 000055
【０２４７】
化合物９を、Ｌ．Ａ．Ｋｒｉｎｉｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ  Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇ．），３６（７），１４６１−１４６６（１９８７）に記載されている調製法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１２．５３（ｂｒ．１Ｈ），１１．８６（ｂｒ．１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，１２Ｈ）．ｍｐ．１３８．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２）Ｃ３７．４５％，Ｈ６．６４％，Ｎ４．８５％（実測値Ｃ３７．７５％，Ｈ６．８９％，Ｎ５．００％）
化合物１０：（１−ヒドロキシ−４−メタンスルホンアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）の調製
【化５５】
2010519259.tif 000056
【０２４８】
化合物１０を、Ｍ．Ｃ．Ｋｒｉｓｈｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３４７７−３４９２（１９９８）に記載されている調製法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），６９．９８，４４．７８，４４．７３，４１．８３，２８．４１，２０．４６．ｍｐ．１７８．３℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）Ｃ３９．４０％，Ｈ８．２７％，Ｎ９．１９％（実測値Ｃ３９．７０％，Ｈ８．５１％，Ｎ９．１９％）。
【０２４９】
化合物１１：（Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド塩化水素）の調製
【化５６】
2010519259.tif 000057
【０２５０】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、泡状生成物（０．２３ｇ）が得られた。収率は、５１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１５８．０４，６８．７０，６６．１９，４３．９０，４２．３２，４０．４７，２７．０１，１８．９８．ｍｐ．１５８．１℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０．９５Ｈ２Ｏ）Ｃ４９．６１％，Ｈ８．８９％，Ｎ１２．４０％（実測値Ｃ４９．６９％，Ｈ９．２１％，Ｎ１２．１６％）。
【０２５１】
化合物１２：（４−シアノ−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化水素）の調製
【化５７】
2010519259.tif 000058
【０２５２】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。残りの液体が約２ｍＬになるまで、溶媒を真空中で濃縮した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させることにより、白色固体（０．４３ｇ）が得られた。収率は、７１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ３．４８４（ｔ，ｔ  １Ｈ，Ｊ＝１２．８，３．５），２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１１９．８３，６７．６７，３８．７１，２６．３８，１９．５５，１８．０３．ｍｐ．１８６．０℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ）Ｃ５４．９１％，Ｈ８．７６％，Ｎ１２．８１％（実測値Ｃ５４．９４％，Ｈ８．６４％，Ｎ１２．７３％）。
【０２５３】
化合物１３および化合物１４窒素酸化物前駆体の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３．４ｇ）の溶液に、ＴＥＭＰＯＬ（３．４５ｇ）を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間撹拌した後、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアゾール（３．１ｇ）を加え、次いで、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）は、Ｒｆ０．８に３，４−ジクロロ−１，２，５−チアゾール；Ｒｆ０．５に化合物１３前駆体窒素酸化物；Ｒｆ０．４に化合物１４前駆体窒素酸化物を示した。真空中で溶媒を除去した後、残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去すると、茶色の液体が得られた。その粗生成物（０．４ｇ）を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）に適用した。ＯＴ−３１４［Ｏ］およびＯＴ−３１４［Ｏ］スポットを回収した。ＯＴ−３１４［Ｏ］（０．１８ｇ）およびＯＴ−３１４［Ｏ］（０．０６ｇ）が得られた。
【０２５４】
化合物１３：（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化水素）の調製
【化５８】
2010519259.tif 000059
【０２５５】
２−プロパノール中の４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．１８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール中の塩化水素を含む飽和溶液（５ｍｌ）を一度に加えた。次いで、その混合物をさらに１時間４０℃に加熱し、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、白色固体（０．２ｇ）が得られた。収率は、９７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ１１．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），１１．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）５．３５（ｔ，ｔ  １Ｈ，Ｊ＝１１．６，４．４），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６），２．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，４．０），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４９（３，３Ｈ）．ｍｐ．１６１．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２．１．５ＨＣｌ）Ｃ３８．１３％，Ｈ５．６７％，Ｎ１２．１３％（実測値Ｃ３８．１５％，Ｈ５．５０％，Ｎ１１．８４％）。
【０２５６】
化合物１４：（１−ヒドロキシル−４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンビス−塩化水素）の調製
【化５９】
2010519259.tif 000060
【０２５７】
２−プロパノール中の４−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物をさらに１時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、白色固体（０．０６ｇ）が得られた。収率は、８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１１．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），１１．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝−５．５），５．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１５．８），２．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１３．５），１．６０（ｓ，１２Ｈ），１．５７（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１３２．９８，７０．６８，６８．６６，４０．６７，２７．０１，１９．１８．ｍｐ．２１６．２℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ２０Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ．０．５ＨＣｌ）Ｃ４６．２２％，Ｈ７．４７％，Ｎ１０．７８％（実測値Ｃ４６．４０％，Ｈ７．６９％，Ｎ１０．５８％）。
【０２５８】
化合物１５：（１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−ヒドロキシル−５−カルボン酸塩化水素）の調製
【化６０】
2010519259.tif 000061
【０２５９】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−オキシル−５−カルボン酸（０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物をさらに１時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、白色固体（０．０７ｇ）が得られた。収率は、３１％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１２．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１３２．９８，７０．６８，６８．６６，４０．６７，２７．０１，１９．１８．ｍｐ．２２５．５℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３．０．１５ＨＣｌ）Ｃ６４．８６％，Ｈ７．１９％，Ｎ５．８２％（実測値Ｃ６４．７８％，Ｈ７．５４％，Ｎ５．５５％）。
【０２６０】
化合物１７：（α−フェニル−ｔ−ブチル  ニトロン）（「ＰＢＮ」）
【化６１】
2010519259.tif 000062
【０２６１】
化合物２０：（３，３，５，５−１−ヒドロキシ−テトラメチルモルホリン塩化水素）の調製
【化６２】
2010519259.tif 000063
【０２６２】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−１−オキシ（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物をさらに２時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、白色固体（０．４１ｇ）が得られた。収率は、６６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ１１．８４（ｂｒ，１Ｈ，），１１．００（ｂｒ，１Ｈ，），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５），３．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−Ｄ４），δ７４．３４，６７．３３，２２．４３，１９．７４．ｍｐ．１８４．６℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２．ＨＣｌ）Ｃ４９．１０％，Ｈ９．２７％，Ｎ７．１６％（実測値Ｃ４８．９３％，Ｈ９．３５％，Ｎ７．１７％）。
【０２６３】
化合物２１：（４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩化水素）の調製
【化６３】
2010519259.tif 000064
【０２６４】
２−プロパノール（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（０．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物をそれが無色になるまで４０℃で半時間撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。白色固体（０．３９ｇ）が得られた。収率は、８１％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ４．７６（ｍ，１Ｈ，），２．２９（ｍ，４Ｈ，），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ６９．２２，６７．５２，４２．２１，２７．６７，２０．６７．ｍｐ．２０１．８℃（ｄｅｃ）．元素分析：計算値（Ｃ９Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ４７．３８％，Ｈ８．３９％，Ｎ６．１４％（実測値Ｃ４７．３４％，Ｈ８．４９％，Ｎ５．９６％）。
【０２６５】
化合物２３：（２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド−１−ヒドロキシ）の調製
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド−１−オキシ（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その溶液をそれが無色になるまで４０℃で撹拌し続けた。残りの液体が約２ｍＬになるまで、溶媒を真空中で濃縮した。固体を濾過により回収し、真空中で風乾させることにより、白色固体（０．４２ｇ）が得られた。収率は、７０％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ６．５１（ｓ，１Ｈ，），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ１６６．９８，１３６．５０，１３６．４４，７８．４３，７５．９８，２２．５２。
【０２６６】
化合物２４：１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド）の調製
【化６４】
2010519259.tif 000065
【０２６７】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボキサミド−１−オキシ（０．４５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物をそれが無色になるまで４０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。０．３８ｇの白色固体が得られた。収率は、７１％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ３．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），２．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ７４．１４，７１．８９，４９．０８，３７．３６，２４．７３，２３．１２。
【０２６８】
化合物２５：（１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−４−イル）メタノール塩化水素）の調製
【化６５】
2010519259.tif 000066
【０２６９】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の（１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−１−オキシ−４−イル）メタノール（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をさらに０．５時間４０℃に加熱した。混合物の色は薄くなり、混合物を室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。白色固体（０．３１ｇ）が得られた。収率は、６４％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１２．４５（ｂｒ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＨ），２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），２．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１２３．６０，１２１．４２，６６．９５，６５．２４，６３．５１，３６．７１，２７．０１，２５．７８，２２．６３，２１．２５．ｍｐ．１７０．１℃（ｄｅｃ）。
【０２７０】
化合物２６：（Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−モルホリノプロパンアミド塩化水素）の調製
【化６６】
2010519259.tif 000067
【０２７１】
２−プロパノール（１５ｍＬ）中のＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）−３−モルホリノプロパンアミド（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（１５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物をそれが無色になるまで半時間４０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた。その粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。白色固体（０．４２ｇ）が得られた。収率は、９２％だった。
【０２７２】
化合物２７：（４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド塩化水素）の調製
【化６７】
2010519259.tif 000068
【０２７３】
工程ａ：４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）ベンズアミドの調製：
０〜５℃のトルエン（１００ｍＬ）中の４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイルクロリド（３．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−ＴＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン−１−オキシ）（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過した後、有機相を１Ｍ塩化水素（５０ｍＬ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。粗固体をカラム（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）で精製することにより、黄色固体（４．２ｇ）の４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）ベンズアミドが得られた。収率は、８４％だった。
【０２７４】
工程ｂ：４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）ベンズアミドの合成
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）ベンズアミド（４．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾過した後、濾液を真空中で濃縮することにより、固体が得られた。それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，メタノール）で精製することにより、黄色固体（２．３ｇ）が得られた。収率は、８６％だった。
【０２７５】
工程ｃ：
２−プロパノール（５０ｍＬ）中の４，５−ジヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）ベンズアミド（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（２５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。残りの液体が約２ｍＬになるまで、溶媒を真空中で濃縮した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。白色固体（１．８３ｇ）が得られた。収率は、７１％だった。
【０２７６】
化合物２９：（Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−カルボキサミド塩化水素）の調製
【化６８】
2010519259.tif 000069
【０２７７】
工程ａ：（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ−４−イル）ベンズアミド）の調製
０〜５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシル安息香酸（２．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ（１．５５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＣＣ（２．３０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過した後、溶媒を真空中で除去することにより、固体が得られた。その固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物は、橙色固体（１．３ｇ）である。収率は、３５％だった。
【０２７８】
工程ｂ：
２−プロパノール（５０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−カルボキサミド（１．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（２５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。残りの液体が約２ｍＬになるまで、溶媒を真空中で濃縮した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。白色固体（０．８ｇ）が得られた。収率は、５６％だった。
【０２７９】
化合物３０：（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩化水素）の調製
【化６９】
2010519259.tif 000070
【０２８０】
工程ａ：（２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−オキシ）の調製
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４−シアノ−ＴＭＰＯ（４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ）（１．９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＮ３（３．０ｍＬ）を一度に加えた。その混合物を一晩撹拌しながら１００℃で加熱した。溶媒を真空中で除去した後、残渣に３００ｍＬの酢酸エチルを加え、２０ｍＬの２．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテルを３０分間滴下した。滴下が完了した後、その混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収した後、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，４：１）で精製した。橙色固体（０．７２ｇ）が得られた。収率は、３０％だった。
【０２８１】
工程ｂ：
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１オキシル（０．７２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物をさらに１時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去したところ、白色固体（０．５ｇ）が得られた。収率は、５９％だった。
【０２８２】
化合物３１：（Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩化水素）の調製
【化７０】
2010519259.tif 000071
【０２８３】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。白色固体（０．６７ｇ）が得られた。収率は、７１％だった。
【０２８４】
化合物３２：（４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン塩化水素）の調製
【化７１】
2010519259.tif 000072
【０２８５】
工程ａ：（４−（４−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン）の調製
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリン−１−オキシル（０．８７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を半時間撹拌した後、４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２日間撹拌した。次いで、その反応混合物に５０ｍＬの水を加えることによってその反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：５）で精製した。０．３６ｇの橙色固体が得られた。収率は、２０％だった。
【０２８６】
工程ｂ：
２−プロパノール（１５ｍＬ）中の４−（４−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリン（０．３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、５ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。白色固体（０．２７ｇ）が得られた。収率は、６７％だった。
【０２８７】
化合物３３：（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メタノール塩化水素）の調製
【化７２】
2010519259.tif 000073
【０２８８】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−イル）メタノール（０．４１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、２ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。白色固体（０．３１ｇ）が得られた。収率は、６３％だった。
【０２８９】
化合物３４：（（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノール塩化水素）の調製
【化７３】
2010519259.tif 000074
【０２９０】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）メタノール（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、３ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．２６ｇ）が得られた。収率は、６７％だった。
【０２９１】
化合物３５：（１−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン塩化水素）の調製
【化７４】
2010519259.tif 000075
【０２９２】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−１−オキシル（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍｌ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．３９ｇ）が得られた。収率は、６３％だった。
【０２９３】
化合物３６：（（（１−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）モルホリンビス−塩化水素）の調製
【化７５】
2010519259.tif 000076
【０２９４】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシル−３−イル）メチル）モルホリン（０．４１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．３２ｇ）が得られた。収率は、５９％だった。
【０２９５】
化合物３７：（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン塩化水素）の調製
【化７６】
2010519259.tif 000077
【０２９６】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ−３−オン（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．２２ｇ）が得られた。収率は、５９％だった。
化合物３８：（Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩化水素）の調製
【化７７】
2010519259.tif 000078
【０２９７】
２−プロパノール（１５ｍＬ）中の窒素酸化物化合物（０．２８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、２ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．１９ｇ）が得られた。収率は、５６％だった。
【０２９８】
化合物３９：（Ｎ−ヒドロキシル−３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オン塩酸塩）の調製
【化７８】
2010519259.tif 000079
【０２９９】
Ｎ−オキシル−３，３，５，５−テトラメチルモルホリン−２−オン（Ｓａｇｄｅｅｖ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｃｈｅｍ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），８，６２５，１９６７）（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を飽和塩化水素溶液２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、４０℃で半時間放置した。溶媒を蒸発させた後、白色固体（０．４２ｇ）が得られた。収率は、６９だった。ｍｐ  １４５℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ４．５９（２Ｈ，ｓ），１．７９（６Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１７０．６７，７１．８６，７１．７５，６５．４５，２４．９１，１９．４７．Ｃ８Ｈ１６ＣｌＮＯ３についての分析計算値（Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１６ＣｌＮＯ３）：Ｃ，４５．８３；Ｈ，７．６９．Ｎ，６．６８．実測値：Ｃ，４５．９１；Ｈ，７．３１；Ｎ，６．６４。
【０３００】
化合物４０（Ｎ−ヒドロキシル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミン塩酸塩）の調製
【化７９】
2010519259.tif 000080
【０３０１】
Ｎ−オキシル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−エトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミン（Ｊ．Ｔ．Ｌａｉ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２，１２２−１２３，１９８４）（０．３４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（２．５ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を加えた。茶色は、すぐに消えた。室温で２時間後、溶媒を蒸発させることにより、淡黄色シロップ状物（０．３５ｇ）が得られた。収率は、８９％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９８），３．５１（４Ｈ，ｓ），１．４９（１２，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６３．８６，７６．２４，６８．０，６３．９，２４．１８，１５．４９．Ｃ１２Ｈ２８ＣｌＮＯ３についての分析計算値：Ｃ，５３．４２；Ｈ，１０．４６；Ｎ５．１９．実測値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，１０．８２；Ｎ５．５１。
化合物４１（１，４−ジヒドロキシ−４−ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８０】
2010519259.tif 000081
【０３０２】
窒素下０〜５℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５．１ｇ，０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１５ｍＬ，０．０３８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン類＝１０：１）で精製した。０．５ｇの橙色油状物が得られた。収率は、７％だった。
【０３０３】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の上記橙色油状物（０．４３ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのイソプロピルエーテルを加えた。白色固体（０．３５ｇ）が得られた。収率は、７０．２％だった。ｍｐ  １８７．０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．００（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）１．４８（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６８．８６，６７．５０，４５．５５，４４．３８，２８．１０，２４．３９，２２．７６，１９．７６，１２．９６．Ｃ１３Ｈ２８ＣｌＮＯ２についての分析計算値：Ｃ，５８．７４；Ｈ，１０．６２；Ｎ，５．２７．実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，１０．６９；Ｎ，５．２４。
【０３０４】
化合物４２：（１，４−ジヒドロキシ−４−フェニル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８１】
2010519259.tif 000082
【０３０５】
工程１
窒素下、室温の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化フェニルマグネシウム溶液（１．０Ｍ，１６．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、１時間５０℃で加熱した。それを室温に冷却した後、その反応混合物に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン類＝３：１）で精製した。１．８ｇの橙色油状物が得られた。収率は、４８％だった。
【０３０６】
工程２
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の上記橙色油状物（０．４１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのイソプロピルエーテルを加えた。白色固体（０．２８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）が得られた。収率は、５９．４％だった。ｍｐ  ２０１．７℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１２８．０，１２６．９１，１２４．２２，４７．１３，２８．１７，１９．９５．Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮＯ２についての分析計算値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，８．４６；Ｎ，４．９０．実測値：Ｃ，６３．００；Ｈ，８．７８；Ｎ，４．８４。
【０３０７】
化合物４３：（４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８２】
2010519259.tif 000083
【０３０８】
工程１
窒素下、０〜５℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（６．２７ｇ，３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．６ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。それを同じ温度で４５分間撹拌した後、臭化ベンジル（６．２３ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物にゆっくり水を加えた。次いで、それを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ｈｅｘ／酢酸エチル＝４：１）で精製した。５ｇの橙色油状物が得られた。収率は、５２％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３０９】
工程２
２−プロパノール（１５ｍＬ）中の上記橙色油状物（０．５０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、２ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．４８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）が得られた。収率は、８３．７７％だった。ｍｐ  １８１．５℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８，１１．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１  ３８．９８，１２８．７２，１２７．９１，６９．８１，６８．１１，４１．６０，２７．９６，２０．６５．Ｃ１６Ｈ２６ＣｌＮＯ２についての分析計算値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，８．７４；Ｎ，４．６７．実測値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，８．９２；Ｎ，４．５７。
【０３１０】
化合物４４：（１−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８３】
2010519259.tif 000084
【０３１１】
工程１
３−フェニル−４−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ａ」に記載された手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１２８．６１，１２８．６５，１３０．１９，１３０．７６，１４３．４２，１５７．９２。
【０３１２】
工程２  
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェニル−４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／１）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン（３００ｍＬ），Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０／１，１０００ｍＬ））で分離した。２．０１ｇの赤色固体が得られた。収率は、６０．５％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３１３】
１．２ｇの上記赤色固体を５０℃で６０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の飽和塩化水素溶液をその溶液が淡黄色になるまで加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することにより、白色固体が得られた。収率は、８４．１％だった。ｍｐ  ２２０．８℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５８（６Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｍ）．７．４９（３Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１９．２５，２７．０２，４０．９５，６８．７９，７０．２２，１２７．３１，１２８．２７，１２９．４６，１３１．２５，１４７．８４，１６０．７８．Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１１．３６．実測値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．１６。
化合物４５：（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニトリル塩酸塩）の調製
【化８４】
2010519259.tif 000085
【０３１４】
工程１
３−シアノ−４−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ａ」に記載された手順に従って合成した。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１１０．０５，１３３．３５，１４９．１０。
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．１ｇ，６３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−シアノ−４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（０．７７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／１）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン（３００ｍＬ），Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０／１，１０００ｍＬ））で分離した。０．４５ｇの赤色固体が得られた。収率は、３０％だった。
【０３１５】
０．４５ｇの上記赤色固体を５０℃の１０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の飽和塩化水素溶液をその溶液が淡黄色になるまで加えた。溶媒をほとんど乾燥するまで除去し、残渣をヘキサンに浸漬し、濾過した。０．２５ｇの生成物が得られた。収率は、４９％だった。ｍｐ  １７９．２℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４０（６Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ）．１１．６３（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）．Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１７．５７．実測値：Ｃ，４５．１３；Ｈ，５．９６；Ｎ，１７．２１。
【０３１６】
化合物４６：（５−（２，５，−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド塩酸塩）の調製
【化８５】
2010519259.tif 000086
【０３１７】
工程１
ジオキサン（１５０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の、３，４−ジブロモ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシ（Ａ．Ｖ．Ｃｈｕｄｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ  Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），３２（２），３５６−３６０（１９８３））（５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）と、３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸（１．９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と、水酸化バリウム（２．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．５８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）との混合物を、ボロン酸が消費されるまで１１０℃で還流した。固体を濾過し、ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５（１８００ｍＬ），Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８５／１５  １０００ｍＬ）で精製した。０．６１ｇの３−ブロモ−２，５−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシが得られた。収率は、１７％だった。ＭＳ＋：３８４．Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮＯ４についての分析計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６４．実測値：Ｃ，５３．０７；Ｈ，６．０９；Ｎ，３．６０。
【０３１８】
工程２
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、３−ブロモ−２，５−ジヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシ（０．４ｇ，１ｍｍｏｌ）と、ホルミルメトキシベンゼンボロン酸（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、水酸化バリウム（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０３５ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、ボロン酸が消費されるまで１１０℃で還流した（ＴＬＣ９／１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでモニターした）。固体を濾過し、ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製した。４つのバンドが回収された。３つ目のバンドが、予想される生成物だった（１３０ｍｇ，２９．５。その３つ目のスポット（１００ｍｇ）を、２−プロパノール（１０ｍＬ）および２−プロパノール（２ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液に溶解することにより、室温で塩酸塩に変換し、その溶液の茶色が淡黄色になるまで４５℃に温めた。溶媒を真空中で除去したところ、泡沫状物が得られた。収率は、１００％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（１２Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１１，２２．６５，２５．３１，３１．５８，５５．７９，５６．２８，７７．５５，７７．８０，１０６．７９，１１２．０５，１２４．３４，１２４．６６，１２７．１７，１２８．６７，１３６．９２，１３８．０８，１３９．１６，１４１．３７，１５３．０７，１６１．６１，１８９．０４．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮＯ６．（Ｃ３Ｈ８Ｏ）０．５についての分析計算値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，７．１４；Ｎ，２．７６．実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．８６；Ｎ，２．２８。
【０３１９】
化合物４７：（３−（（１−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）−４−メチル−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化８６】
2010519259.tif 000087
【０３２０】
工程１
３−メチル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ａ」に記載された手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），２．４８（３Ｈ，ＣＨ３），１２．１６（１Ｈ，ＯＨ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１４．５８，１４９．１８，１６３．０３。
工程２
５０ｍＬのアセトニトリル中の３−メチル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（４ｍｏｌ）およびＣｓＦ−シリカ（１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシ（Ｈ．Ｏ．Ｈａｎｋｏｖｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，９１４−９１６，１９８０）（８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で撹拌し続けるか、またはその反応が完了するまで（ＴＬＣモニタリングによって示される）還流した。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。生成物を、ジクロロメタン／ｈｅｘ（３／１）を用いるｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製することにより、純粋なエーテル生成物（０．９４ｇ）が得られた。収率は、８７％だった。
【０３２１】
０．４５ｇの上記生成物を１０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。任意の不溶性物を濾過した。２−プロパノール中の飽和塩化水素を、その溶液が酸性になるまで加えた。その溶液を、色が消えるまで（浅黄色）水浴内で温めた（４５℃）。溶媒を除去し、残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５ｍＬのヘキサンに希釈した。その溶液を結晶化させるために一晩放置した。白色結晶を回収し、ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。０．４０グラムの生成物が得られた。収率は、７８．０％だった。ｍｐ  １７３．２℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（１２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．８２，４９．０６，６５．７３，１３１．６５（１３０．７０），１３９．５８（１３８．０９），１４９．１０，１６２．２７．Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，４７．１３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．７４．実測値：Ｃ，４７．０４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１３．４２。
【０３２２】
化合物４８：（１−ヒドロキシル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８７】
2010519259.tif 000088
【０３２３】
工程１
ｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８８ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（６．９１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を連続的に加え、室温で一晩撹拌した。翌日、別のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４４ｇ）および３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（１．４ｇ）を加え、２時間還流したところ、両方の出発物質がまだ残っていた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で処理し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留シロップ状物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１））で精製した後、純粋な生成物である１−オキシル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．１ｇ）が得られた。収率は、６０％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３２４】
工程２
氷水浴内で冷却させた１−オキシル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（２０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液をゆっくり加えた。半時間後、溶媒を真空中で除去した。固体残渣を加熱しながらＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。白色固体が形成された。その混合物を冷蔵庫内で一晩放置し、純粋な生成物（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）が得られた。収率は、５０％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０２（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．３１（１２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５２．７６，１３６．７７，１３４．０７，１０４．８２，６９．６４，６７．５４，６７．４，５９．９６，５５．８３，４１．１２，２７．４８，２０．２．Ｃ１９Ｈ３２ＣｌＮＯ５についての分析計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，８．２７；Ｎ３．５９．実測値：Ｃ，５８．４５；Ｈ，８．４２；Ｎ，３．５４。
【０３２５】
化合物４９：（５−（１，２−ジチアラン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ペンタンアミド塩酸塩）の調製
【化８８】
2010519259.tif 000089
【０３２６】
工程１
０〜５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（±）−α−リポ酸（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＤＣ（２．３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物に１００ｍＬの水を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。濾過後、混合物を水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過した後、溶媒を真空中で除去することにより、固体が得られた。その固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０）で精製した。その生成物は、橙色固体（３．５８ｇ）である。収率は、９４．９％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３２７】
工程２
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の上記橙色固体（１．８ｇ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消えたことを示した。その溶液は、淡黄色である。溶媒を真空中で除去することにより、淡黄色固体（１．５ｇ）が得られた。収率は、７５％だった。ｍｐ  １６４．７℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．６４，６９．９７，５７．６４，４３．０２，４１．３７，４０．４５，３９．４２，３６．７９，２９．８２，２８．３３，２７．０３，２６．６３，２５．３０，２０．４１．Ｃ１７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２についての分析計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ，８．３８；Ｎ，７．０６．実測値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，８．５１；Ｎ，６．６８。
【０３２８】
化合物５０：（１−ヒドロキシ−２，３，６−トリヒドロ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化８９】
2010519259.tif 000090
【０３２９】
工程１
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ヨード−２，２，６，６−テトラメチルピリジン−１−オキシ（Ｔ．Ｋａｌａｉ  ｅｔ  ａｌ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３，４３９−４４６，２００６）（０．５４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、インドール−５−ボロン酸（０．４１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）との混合物を撹拌し、出発化合物が消費されるまで還流した。４時間後、ＴＬＣは、出発材料が消えたことを示した。濾過後、溶媒を真空中で除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）で精製した。０．４３ｇの茶色がかった固体が得られた。
【０３３０】
工程２
２−プロパノール（５ｍＬ）中の上記茶色がかった固体（０．４３ｇ）の溶液に、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消えたことを示し、溶液は無色になった。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた（０．３５ｇ）。収率は、７６．７％だった。ｍｐ  １５９．９℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２５．６７，１０２．９８，５９．７４，５５．４０，３８．５０，２６．１０，２４．９２，２０．８９，１９．５９（Ｄｅｐｔ１３５）。
【０３３１】
化合物５１：（３−（（２，５−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化９０】
2010519259.tif 000091
【０３３２】
工程１
３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ａ」に記載された手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），２２．３９，２７．５７，３７．５９，１５２．２８，１６２．８６．
工程２
アセトン（１０ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（０．３９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシ（Ｈ．Ｏ．Ｈａｎｋｏｖｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９１４−９１６，１９８０）（０．７ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃で１６時間加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ（６／１））を用いて精製することにより、茶色油状物（０．６６ｇ）が得られた。収率は、８２．５％だった。
【０３３３】
０．４５ｇの上記茶色油状物を１０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の飽和塩化水素溶液を、その溶液が酸性になるまで加えた。その溶液を、色が消えるまで水浴内で温めた（４５℃）。溶媒を真空中で除去し、残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５ｍＬのヘキサンに希釈した。その溶液を結晶化させるために一晩放置した。白色結晶を回収し、ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。０．４１ｇの生成物が得られた。ｍｐ  １５５．７℃．収率は、８０．７％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４９（１２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｓｅｐ．Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０．９５，２８．９２，６５．５６，１３０．９９，１３８．２３，１５７．２０，１６１．５１．Ｃ１４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，７．２５；Ｎ，１２．５９．実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，７．５１；Ｎ，１２．３３。
【０３３４】
化合物５２：（４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）］−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）］−１，２，５−チアジアゾール二塩酸塩）の調製
【化９１】
2010519259.tif 000092
【０３３５】
工程1
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（４．６５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって１０５〜１１０℃で１３．３ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）のｎ−メチルピペラジンに加えた。加えた後、その反応混合物を１０５〜１１０℃で２時間撹拌した（ＴＬＣ，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／３でモニターした）。その混合物を室温に冷却し、アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をアンモニア（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製した（シリカゲル，ＥｔＯＡＣ）。５．９ｇの４−（４−メチピペラジン−１−イル）−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールが得られた。収率は、９０．２％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），４６．１６，４８．８０，５４．５２，１３５．２６，１５９．１５。
【０３３６】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）］−４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。薄黒い溶液を室温で週末にわたって撹拌した。その反応物をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １／９）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１／１，１０００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１，１０００ｍＬ））で精製することにより、３．１０ｇの橙色固体が得られた。収率は、８７．５％だった。
【０３３７】
１．４ｇの上記橙色固体を５０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。その溶液が淡黄色になるまで２−プロパノール中の飽和塩化水素溶液を加えた。溶媒を除去し、残渣をアセトンに倍散することにより、白色固体（１．５ｇ）が得られた。収率は、９７．２％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４０６（ｓ，３Ｈ），１．５４５（ｓ，３Ｈ），２．３２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．４５０（２Ｈ，ｍ），２．７６２および２．７７７（３Ｈ，ｔｗｏ  ｐｅａｋｓ  １／１），３．１６０（２Ｈ，ｍ），３．４４２（４Ｈ，ｍ．），４．０９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．２９５（１Ｈ，ｍ），１１．３８７（１Ｈ，ｓ），１１．５４８（１Ｈ，ｓ），１２．５９４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０．７９，２３．２９，２５．９５，２７．６９，４２．４５，４４．７３，５１．８５，６７．７９，７１．６９，１４９．５５，１５２．８５．Ｃ１６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，４４．８６；Ｈ，７．２９；Ｎ，１６．３５．実測値：Ｃ，４４．７７；Ｈ，７．４０；Ｎ，１６．０９。
【０３３８】
化合物５３：（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−ヒドロキシピペリジニル）−４−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化９２】
2010519259.tif 000093
【０３３９】
工程１
４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）２．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），６．９６（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），４８．９０，４９．０２，１１６．４８，１２０．３９，１２９．２４，１３５．３９，１５１．０９，１５９．０７。
【０３４０】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−Ｎ−フェニルピペラジン−１−イル）−４−クロロチアジアゾール（２．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を室温で週末にわたって撹拌した。そのアミンを溶解するために２０ｍｌのＴＨＦを加えた。その反応をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／１）でモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン（３００ｍＬ），Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８５／１５，１５００ｍＬ））で分離した。２．６３ｇの橙色固体が得られた。収率は、６３．２％だった。１．３ｇの上記橙色固体を５０℃の３０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。その溶液が淡黄色になるまで２−プロパノール中の飽和塩化水素溶液を加えた。容積を１０ｍＬ未満に減らし、アセトン（２０ｍＬ）を加えた。オフホワイトの沈殿物を回収し、アセトンで洗浄した。固体を６５℃の４０ｍＬの２−プロパノールに溶解しようと試みた。溶解を助けるためにメタノール（１５ｍＬ）を加えた。容積を再度２０ｍＬに減らし、一晩静置させた。白色固体を回収し、アセトンで洗浄し、オーブン内で乾燥させた（０．８２ｇ）。収率は、８０％だった。ｍｐ  ２０５．８℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４１９（ｓ，３Ｈ），１．５５３（ｓ，３Ｈ），２．３３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．４７５（２Ｈ，ｍ），３．４６１（４Ｈ，ｓ  ｂｒ．），３．７６６（４Ｈ，ｓ，ｂｒ．），５．３２５（１Ｈ，ｍ），７．０９６（１Ｈ，ｍ），７．３８２（４Ｈ，ｍ），１１．５６４（１Ｈ，ｓ），１２．５９４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０．７８９，２７．６９３，４６．７５７，５０．３４８，６７．９４１，７１．５８５，１１８．３５０，１２９．８３７，１５０．２１６。
【０３４１】
実施例５５：（４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）チオモルホリン塩酸塩）の調製
【化９３】
2010519259.tif 000094
【０３４２】
工程１
１０９℃のフラスコ内の２１．０ｇのチアモルホリンに、７．８ｇの３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールを５分間にわたって滴下した。その混合物を１０９℃で２時間撹拌し続けた。混合物を室温に冷却した後、その反応物を、５０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。それをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。ワークアップ後に、茶色油状物をカラムクロマトグラフィで精製した。１１．６ｇの３−クロロ−４−チアモルホリン−イル−１，２，５−チアジアゾールが得られた。
【０３４３】
工程２
５０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．３６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で半時間撹拌し続けた。次いで、５ｍＬのＴＨＦ中の３−クロロ−４−チアモルホリン−チアジアゾール（１．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０分間加えた。その反応混合物を一晩撹拌し続けた。その反応混合物を撹拌しながら４００ｍＬの水に注ぎ込んだ。それをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を２００ｍＬのブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去することにより、固体が得られた。固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）で精製した。橙色固体（３．２ｇ）が得られ、収率は、８１．１％だった。
【０３４４】
工程３
２−プロパノール（約１０ｍＬ）中の上記橙色化合物（０．８ｇ）の溶液に、メタノール（約２０ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消えたことを示した。その溶液は、淡黄色だった。溶媒を真空中で除去することにより、淡黄色固体（０．６５ｇ）が得られた。収率は、６４．３％だった。ｍｐ  ２１８．０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７４（ｂ，１Ｈ），１０．９１（ｂ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ２についての分析計算値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１４．１８．実測値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，６．８９；Ｎ１３．９３。
【０３４５】
化合物５６：（２−（１−ヒドロキシ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタン塩酸塩）の調製
【化９４】
2010519259.tif 000095
【０３４６】
工程１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリエチルアミン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペラジン（２．５５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃のジエチルホスホノ酢酸の酸塩化物（４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。加えるのが完了した後、混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で乾燥するまで溶媒を除去した。残渣に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮することにより残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル）で精製した。４．０グラムの油状物が得られた。収率：５９％．そのまま次の工程で使用した。
【０３４７】
工程２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記油状物（１．７ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃の水素化ナトリウム（６０；０．２４ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌した後、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．８５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル）で精製した。１．２ｇの橙色油状物が得られた。収率は、６７％だった。そのまま次の工程で使用した。
工程３
上記橙色油状物（０．３８ｇ  １．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール（１０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加えた。
その溶液を４０℃で２時間撹拌し続けた。溶媒を真空中で除去した後、イソプロピルエーテルを加え、それを室温で一晩撹拌した。溶媒をデカントし、固体を真空中で乾燥させることにより、白色固体（０．３４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）が得られた。収率は、８０だった。ｍｐ  ２０５．８℃（ｄｅｃ．）．Ｃ１５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ２についての分析計算値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１４．１８．実測値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，６．８９；Ｎ１３．９３。
【０３４８】
化合物５７：（４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール塩酸塩）の調製
【化９５】
2010519259.tif 000096
【０３４９】
工程１
窒素下の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４．６１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３２．５ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩撹拌し（赤色溶液）、次いで５０℃で２時間加熱した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で処理した。それをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮することにより、赤色シロップ状物（６．８ｇ）が得られた。それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサンおよびヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１））で精製した。４．４ｇの４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オールが得られた。収率は、６１％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３５０】
工程２
２−プロパノール（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（０．６４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および飽和塩化水素を４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。残留シロップ状物をＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテル中で結晶化させたところ、好ましい結晶が得られた（０．２ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）。収率は、２７％だった。ＭＰ：２２０℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．０５（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７  Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９  Ｈｚ），１．７７（６Ｈ，ｓ），１．５（６Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１６５．１７，１４５．５６，１２７．９７，１２７．８６，１１６．１８，１１５．８９，７２．３８，６９．３７，４８．７２，２９．７１，２１．５２．Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＦＮＯ２についての分析計算値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，７．６３；Ｎ，４．６１．実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，７．７５；Ｎ，４．４５。
【０３５１】
化合物５８：（（Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩）の調製
【化９６】
2010519259.tif 000097
【０３５２】
工程１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（６．９７ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５回にわけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水（１００ｍＬ）に注ぎ込んだ。それを酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を乾燥させ、真空中で濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，酢酸エチル）で精製した。３ｇの赤色油状物が得られた。収率は、８５％だった。
【０３５３】
工程２
上記赤色油状物（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（３０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液に加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した後、溶媒を真空中で除去することにより、固体が得られ、それをメタノール／エーテル中で再結晶させた。０．３ｇの生成物が得られた。収率は、２７％だった。ｍｐ  １８１℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．９６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，２Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４．２ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２．００；Ｈ，８．１０；Ｎ，６．３９．実測値：Ｃ，５２．０２；Ｈ，８．２０；Ｎ，６．５８。
【０３５４】
化合物５９：（（４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール塩酸塩）の調製
【化９７】
2010519259.tif 000098
【０３５５】
工程１
（４−ブロモ−１−オキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（０．７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｖ．Ｃｈｕｄｉｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ．Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，３２（２），３７０−３７５，１９８３）と、ジオキサン（２５ｍＬ）と、水（６ｍＬ）と、炭酸カリウム（０．４２ｇ）と、４−フルオロフェニルボロン酸（０．４３ｇ，３ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．１１ｇ）と、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６ｇ）との混合物を、窒素下で３〜４時間還流した。次いで、ジオキサンを真空中で除去した。その残渣に、２０ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。０．５ｇの（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノールが得られた。収率は、８１％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３５６】
工程２
２−プロパノール（１５ｍＬ）中の（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシ−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（０．５１ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加えた。その反応混合物を０．５時間４０℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、２ｍＬのジイソプロピルエーテルを加えた。濾過により白色固体（０．４５ｇ）が得られた。収率は、６９．０％だった。．ＭＰ：１９１．７℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ１６４．７６，１６１．４８，１３９．５２，１３８．９１，１３１．１４，１２７．５９，１１５．４６，１１５．１７，７７．２２，５５．１７，２２．５１。
【０３５７】
化合物６２（１−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化９８】
2010519259.tif 000099
【０３５８】
工程１
窒素下の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４．６１ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３２．５ｍＬ，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩撹拌し（赤色溶液）、次いで５０℃で２時間加熱した後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で処理した。それをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮することにより、赤色シロップ状物（６．８ｇ）が得られた。それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサンおよびヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１））で精製した。４．４ｇの４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オールが得られた。収率は、６１％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３５９】
工程２
４−（４−フルオロフェニル）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（０．８４ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を室温の２０ｍＬのトルエンに溶解し、５滴の濃硫酸を加えた。その赤色溶液を一晩加熱還流した。それを室温に冷却した後、その溶液をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＰｒｅｐ  ＴＬＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）で精製した。０．１５ｇの橙色固体が得られた。収率：１９．２％。０．１５ｇの上記の橙色固体を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、エーテル中の塩化水素（２Ｎ，１ｍＬ）を加えた。色が淡黄色になるまで、混合物を４５℃に温めた。溶媒を真空中で除去した後、泡沫状物が得られた（０．１４ｇ）。収率は、１３．３％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），１１．５３４（１Ｈ，ｓ），１２．５１２（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．１８２，２２．５７７，２５．７５９，２５．９７２，２６．９８，６６．８００，１１５．６５１，１１５．９３４，１２７．７００，１２７．８０８，１２９．８７３，１３５．６１５，１６０．７３５，１６３．９８３．Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＦＮＯについての分析計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．４１；Ｎ，４．９０．実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，７．４０；Ｎ，４．８０。
【０３６０】
化合物６５（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン塩酸塩）の調製
【化９９】
2010519259.tif 000100
【０３６１】
２−プロパノール中の２０ｍＬの飽和塩化水素中の５−ブロモ−１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−オキシル（Ａ．Ｓ．Ｍｉｃａｌｌｅｆ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１，６５−７２，１９９９）（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、無色になるまで加熱した。次いで、溶媒を除去することにより、残渣が得られた。残渣を２ｍＬのメタノールに溶解し、エーテルを加えることにより固体が得られ、それをエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥させ、０．２グラムの白色固体が得られた。Ｍｐ  ２１４．１℃．収率は、３５％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１２Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１６ＮＯＢｒ．ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，４７．０１；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．６４．実測値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，５．５８；Ｎ，４．６４。
【０３６２】
化合物６６（２−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラメチル−５−モルホリノイソインドリン塩酸塩）の調製
【化１００】
2010519259.tif 000101
【０３６３】
工程１
５−ブロモ−１，１−３，３−テトラメチルイソインドリン−１−オキシ（Ａ．Ｓ．Ｍｉｃａｌｌｅｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１，６５−７２（１９９９））（１．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）と、モルホリン（０．５２ｇ，６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）と、水酸化セシウムとの混合物を、１２０℃で３０分間加熱した。その混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ。それを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。０．３５ｇの橙色固体が得られた。収率は、２５％だった。
【０３６４】
工程２
０．３５ｇの上記橙色固体を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液と混合した。それを８０℃で３０分間加熱した。それを真空中で濃縮することにより、残渣が得られ、それをメタノール（１ｍＬ）に溶解した。その混合物にエーテル（３ｍＬ）を加えることにより、固体が得られ、それをエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。０．１ｇの固体が得られた。収率は、２５％だった。ｍｐ  １４８．９℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−５９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９−１．６（ｂｒ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．３８，１４１．３３，１３８．６４，１２４．２２，１２１．９７，７６．１８，７６．００，６４．４８，５３．８２，２３．８１。
【０３６５】
化合物６９（２，２，５，５，−テトラメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−ヒドロキシ塩酸塩）の調製
【化１０１】
2010519259.tif 000102
【０３６６】
工程１
５−メチル−５−ニトロ−４−フェニルヘキサン−２−オン（４．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＣｌをＴＨＦ／水（３／１，８０ｍｌ）に溶解し、氷水中で冷却した。激しく撹拌しながら、Ｚｎ粉末（５．１ｇ，８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）で洗浄した。濾液を約２０ｍＬまで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を静置して凝固させた。固体をエーテル（２×５ｍｌ）で洗浄した。浅黄色固体が得られた（３．２ｇ）。収率：７８．８％．Ｍ．Ｐ．：８４．０−８６．９℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）０．９８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１．５４， ８．６５），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６５），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１３．０７，２１．０６，２５．８７，３５．２２，４９．５１，７６．１６，１２７．５８，１２８．３２，１２８．５８，１２７．８８，１４０．５５．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ．０．２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，７５．４７；Ｈ，８．４８；Ｎ，６．７７．実測値：Ｃ，７５．１７；Ｈ，８．５０；Ｎ，６．７６。
【０３６７】
工程２
３０ｍＬのＴＨＦ中の、上記浅黄色油状物、２，５，５−トリメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピロール１−オキシド（２．５６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のＴＨＦ（３Ｎ，３０ｍｍｏｌ）中の１０ｍＬのＭｅＭｇＣｌにゆっくり加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した。さらに３ｍＬのＭｅＭｇＣｌを加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １／９）は、ほんの少量の出発物質が残っていると示した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。有機溶液をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解した。その黄色溶液を、ＭｇＳＯ４およびＰｂＯ２（０．７ｇ）一面に接して２時間、十分撹拌した。混合物をシリカゲル（３０ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｃ（１／４，１００ｍＬ）で溶出することにより、橙色結晶（１．５７ｇ，５８．５が得られた。上記橙色固体（０．３ｇ）を２−プロパノールに溶解し、エーテル中の塩化水素（１ｍＬ，２Ｎ）を加えた。透明の橙色溶液を、色が消えるまで４５℃で温めた。溶媒を除去したところ、泡沫状物が得られた（０．２５ｇ）。収率は、７１．１％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．００（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｍ），１１．５４（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．８８，２３．００，２５．６９，２７．９３，４７．９７，６４．７４，７０．９５，７４．９０，１２８．２４，１２８．５０，１２８．８７，１２９．２１，１３５．６６．Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮＯ．０．１Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，８．６９；Ｎ５．４４．実測値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，８．７１；Ｎ，５．３２。
【０３６８】
化合物７１（４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシル−２，２，５，５，−テトラメチル−ピペリジン−４−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化１０２】
2010519259.tif 000103
【０３６９】
工程１
４−［４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）］−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１４．２３，２７．６７，４０．７０，４８．６１，６０．５９，１３５．６６，１５９．４６，１７４．４０。
【０３７０】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（３．０２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−４−クロロチアジアゾール（４．１２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／９）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９／１））で分離した。４つ目のスポットが、予想される窒素酸化物と推定された（０．９６ｇ）。収率は、１５．８％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３７１】
０．３ｇの上記窒素酸化物を５０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の塩化水素をその溶液が淡黄色になるまで加えた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶媒を除去したところ、泡沫状物が得られた（０．２５ｇ）。収率：７６．４％．分析計算値Ｃ１９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４９．８２；Ｈ，７．４８；１２．２３．実測値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，７．３５；Ｎ，１２．０４。
【０３７２】
化合物７２（４−（４−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシル−２，２，５，５，−テトラメチル−ピペリジン−４−オキシ）１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化１０３】
2010519259.tif 000104
【０３７３】
工程１
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）］−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）３．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），６．９９（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），４８．９１，５０．０１，１１５．８３，１１５．５３，１１８．３０，１１８．４０，１３５．４０，１４７．７３，１４７．７６，１５５．９６，１５９．０１，１５９．１４。
【０３７４】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−Ｎ−（４−フルオロフェニルピペラジン−１−イル）−４−クロロチアジアゾール（２．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を室温で週末にわたって撹拌した。そのアミンを溶解するために２０ｍｌのＴＨＦを加えた。その反応をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／１）でモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を回収し、水（２×１０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（８ｍＬ）およびヘキサン（２×８ｍＬ）で洗浄した。赤色固体を風乾させた（２．６０ｇ）。収率は、５９．９％だった。上記赤色固体（０．５ｇ）を４０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに懸濁した。エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍＬ）を加え、その溶液が淡黄色になるまで４６℃で温めた。ほとんど乾燥するまで溶媒を真空中で除去し、アセトン（５ｍＬ）を加えた。その溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿させるために静置した。オフホワイトの沈殿物を回収し、アセトン（２×１ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブン内で乾燥させた（０．４５ｇ）。収率は、８２．８％だった。ｍｐ  ８９．４℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），３．４２（４Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），１１．５６（１Ｈ，ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０．７６，２７．６４，４０．５６（ＤＭＳＯ中），４６．６６，５１．０３，６７．８９，７１．５６，１１６．２３，１１６．５３，１２０．５１，１２０．５５，１５０．１５，１５２．８４．Ｃ２１Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓ．１．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．０８．実測値：Ｃ，４６．９２；Ｈ，６．６２；Ｎ１２．７７。
【０３７５】
化合物７３（４−Ｏ−ニトロ−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化１０４】
2010519259.tif 000105
【０３７６】
工程１
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃硫酸に加えた。その黄色混合物を氷水浴（３℃）内で冷却した。硝酸（１０ｍＬ）を２０分間にわたってゆっくり加えた。加えた後、その混合物を室温で２０分間撹拌し、再度、氷水浴内で冷却した。その混合物を、粉砕した氷（１００ｇ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）との混合物に注ぎ込んだ。有機性のものを分離し、水性のものをジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をクイックカラム（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）（１／１，５００ｍＬ））に通した。０．８１ｇの赤色固体が得られた。収率は、３２．４％だった。
【０３７７】
工程２
０．６１ｇの上記赤色固体を、１０ｍＬの２−プロパノールおよび２ｍＬのエーテル中の塩化水素（２Ｎ）に溶解することによって、それを塩化水素塩に変換し、４０℃で１時間温めた。その無色の溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた（５ｍＬ）。白色結晶を回収し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させた（０．３５ｇ）。収率は、４８．８％だった。ｍｐ  １６８．７−１７５．３℃（ｄｅｃ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（６Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｓ），２．２９（４Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｍ），１１．６１（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．５２，２７．６３，３８．５８，６７．５０，７４．８９．Ｃ９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４についての分析計算値：Ｃ，４２．４４；Ｈ，７．５２；Ｎ，１１．００．実測値：Ｃ，４２．５６；Ｈ，７．７３；Ｎ，１０．８１。
【０３７８】
化合物７４（１−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化１０５】
2010519259.tif 000106
【０３７９】
工程１
３−ベンジルオキシ４−メトキシベンジルトリホスホニウムクロリド（２．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。室温において、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，ｈｅｘ，３ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。すべての固体が消えるまで、その赤色溶液を３０分間撹拌した。４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．２８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その透明の赤色溶液を４時間、加熱還流した。その反応混合物を石油エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で溶出する５０ｇのシリカゲルに通した。溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１５／８５）で溶出するＰｒｅｐ．ＴＬＣに充填した。１．７３ｇの３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデン２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルが得られた。収率は、４２％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３８０】
工程２
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデン２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ，１０％）を加えた。その混合物を脱気し、バルーンを用いて水素化に供した。ＴＬＣによって、出発物質が消えていることが示された。触媒をセライトで濾過し、固体をアセトンで洗浄した。エーテル中の塩化水素（２Ｎ，２ｍＬ）を加え、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサンをその溶液が濁るまで加えた。溶媒を除去したところ、泡沫状物が得られた（０．１２ｇ）。収率は、７５％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）．Ｃ１７Ｈ２７ＣｌＮＯ３についての分析計算値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，８．５６；Ｎ，４．２５．実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，８．５９；Ｎ，４．０７。
【０３８１】
化合物７７（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アクリルアミド塩酸塩）の調製
【化１０６】
2010519259.tif 000107
【０３８２】
工程１
暗褐色液体４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）と、ｔｒａｎｓ−４−アセトキシ−３−メトキシ−桂皮酸（３．５４ｇ，１５ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２００ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌することにより、固体のほとんどを溶解させた。次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２．４５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を５分間加え、その混合物をさらに半時間撹拌した。さらに固体を溶解し、別のＥＤＡＣ（２．４５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（３回）およびＮａＨＣＯ３（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９，１：１））で単離した。粗生成物（５．６ｇ）の（Ｅ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アクリルアミドが得られた。収率は、９６％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３８３】
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−アセトキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アクリルアミド（０．２ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％）（１ｍＬ）を加えた。その溶液を水浴（４０℃）内で１．５時間維持した後、溶媒を蒸発させ、その粗生成物を真空中で乾燥させた。次いで、シロップ状物をＴＬＣプレートにロードし、塩化メチレン：メタノール（９：１）において展開した。生成物バンドを回収し、塩化メチレン：メタノール（９：１）で洗浄した。濃縮された生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解し、塩化水素／エーテル（１ｍＬ）を加え、乾燥させたところ、純粋な生成物（１１０ｍｇ）が得られた。収率は、５６％だった。ｍｐ  １９０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｂ），３．９（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．０８（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．５２（１２Ｈ，ｄ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１６９．２４，１５０．５，１４９．４１，１４３．９３，１２７．８６，１２３．９６，１１７．１６，１１６．６４，１１１．８３，６９．９，５６．７３，４２．７７，４１．３３，２８．３４，２０．６３。
【０３８４】
化合物９１（４−（４−（２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ヒドロキシル−２，２，５，５，−テトラメチル−ピペリジン−４−オキシ）１，２，５−チアジアゾール塩酸塩）の調製
【化１０７】
2010519259.tif 000108
【０３８５】
工程１
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）］−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０），７．０４（４Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），４９．０１，５０．１６，１１６．１３，１１６．４１，１１９．１２，１１９．１６，１２２．９３，１２３．０４，１２４．５２，１２４．５６，１３５．３５，１３９．７０，１３９．８２，１５４．１８，１５７．４４，１５９．０８。
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（３．０２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−Ｎ−（４−フルオロフェニルピペラジン−１−イル）−４−クロロチアジアゾール（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を室温で週末にわたって撹拌した。そのアミンを溶解するために２０ｍｌのＴＨＦを加えた。その反応をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８／１）でモニターした。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を回収し、水（２×１０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（８ｍＬ）およびヘキサン（２×８ｍＬ）で洗浄した。赤色固体を風乾させた（２．５０ｇ）。収率は、５７．６％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３８６】
０．５ｇの上記赤色固体を、４０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに懸濁した。エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍＬ）を加え、その溶液が淡黄色になるまで４６℃で温めた。ほとんど乾燥するまで溶媒を除去し、アセトンを加えた（１０ｍＬ）。オフホワイトの沈殿物を回収し、アセトン（２×１ｍＬ）で洗浄した。固体をオーブン内で乾燥させた。０．５０ｇの生成物が得られた。収率：８５．５％．ｍｐ  １９９．０（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（６Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ（ＤＭＳＯ中）），３．１３（４Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１１（３Ｈ，ｍ），１１．５６（１Ｈ，ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．Ｃ２１Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ２Ｓ  ０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．５６．実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，６．８５；Ｎ，１４．６０。
【０３８７】
化合物９２（１−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−ｌ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩）の調製
【化１０８】
2010519259.tif 000109
【０３８８】
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．８０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。室温において、１−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．７２ｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０７ｇ，ｃａｔ．５を加えた。混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。ＤＣＣ（０．８５，４．２ｍｍｏｌ）を１回で滴下した。加えた後、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、酸が消えていることが示された（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：１）。水（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で洗浄した。併せた有機溶液をＨＣｌ（１Ｎ，２×５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和５ｍＬ）、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製した（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８／２，１０００ｍＬ））。０．９６ｇの淡紅色固体が得られた。収率は、８０．０％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０３８９】
０．３ｇの上記淡紅色固体を２−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁した。エーテル中の塩化水素（２Ｎ，２ｍＬ）を加えた。その溶液を、茶色が淡黄色になるまで４０℃で加熱した。０．２４ｇの固体が得られた。収率は、７３．２％だった。ｍｐ  ２１３．５（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），１．７５（４Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．３Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），８．０８，８．０９（１Ｈ，ｓ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．４２，２７．６６，２８．２５，３９．１１，４１．５０，４１．６０，４８．８２，６７．７８，１３５．３６，１５９．７１，１７４．００．Ｃ１７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，４６．５７；Ｈ，６．６７；Ｎ，１５．９７．実測値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１５．９３。
【０３９０】
化合物９３（１−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩）の調製
【化１０９】
2010519259.tif 000110
【０３９１】
工程１
４−［４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）］−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１４．２３，２７．６７，４０．７０，４８．６１，６０．５９，１３５．６６，１５９．４６，１７４．４０。
【０３９２】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（３．０２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（２．６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−４−クロロチアジアゾール（４．１２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／９）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をさらに３０分間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９／１））で分離した。４つ目のスポットが、生成物（０．９６ｇ）と推定された。収率は、１５．８％だった。（０．５１ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の４つ目のスポットを１５ｍＬのエタノールおよび１ｍＬの水に溶解した。ＮａＯＨ（０．３２ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＴＬＣ（１時間，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ，４／１）で出発物質が消えるまで４０℃で加熱した。Ｐｒｅｐ．ＴＬＣを用いて、生成物を分離した（ＥｔＯＡｃで展開、２つ目のスポット）。０．４７ｇの生成物が得られた。収率は、６５．９％だった。
【０３９３】
工程３
０．３ｇの上記生成物を５０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の飽和塩化水素をその溶液が淡黄色になるまで加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。固体を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）、ヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、風乾させた。０．１４ｇの１−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩が得られた。収率は、４１．２％だった。ｍｐ  １８１．５℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（６Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｓ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４４（２，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｍ），１１．５３（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．６９，２２．０２，２７．６７，２７．８１，４７．２３，６５．３８，６７．７９，７１．２７，１５０．６７，１５２．７８，１７６．１１．Ｃ１７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについての分析計算値：Ｃ，４８．５０；Ｈ，６．９４；Ｎ，１３．３１．実測値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，１３．０３。
【０３９４】
化合物９４（１，４−ビス（１−ヒドロキシ−２，２６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン塩酸塩）の調製
【化１１０】
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【０３９５】
工程１
１，４−ビス−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジンを、「一般的手順Ｂ」に記載された手順に従って合成した。ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）３．６７（ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），４８．３９，１３５．４６，１５８．８７。
【０３９６】
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５．２５ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（４．２４ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ビス（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン（３．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えることにより、出発物質を溶解した。その薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）でモニターした。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。沈殿物を回収し、水（２×１０ｍＬ）、ｔ−ブタノール（８ｍＬ）およびヘキサン（２×８ｍＬ）で洗浄した。その赤色固体を精製した（シリカゲル，ジクロロメタン（１．５Ｌ））。０．５ｇの赤色固体が得られた。上記赤色固体（０．５ｇ）を２−プロパノール（３０ｍＬ）に懸濁し、エーテル中の塩化水素溶液（２Ｎ，３ｍＬ）を加えた。その混合物を、透明の溶液が保たれるまで６０℃で加熱した。できるだけ多く溶媒を除去した。残渣を回収し、ジクロロメタンですすいだ。その固体をジクロロメタン、アセトンで洗浄し、風乾させた（０．４ｇ）。収率は、７１．０％だった。ｍｐ  ２１５．２℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５８，１．５９（２４Ｈ，ｓ，ｓ），２．１７（４Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），３．６２（８Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１９．２２，２３．８５，２６．９７，６３．３５，６８．７６，６９．９５，１４９．９７，１５２．３１．Ｃ２６Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４Ｓ２についての分析計算値：Ｃ，４６．６３；Ｈ，６．９２；Ｎ，１６．７３．実測値：Ｃ，４６．８６；Ｈ，７．１０；Ｎ，１６．２６。
【０３９７】
化合物９５（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩）の調製
【化１１１】
2010519259.tif 000112
【０３９８】
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。４−エトキシカルボニル−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は、すぐに濁った。次いで、その混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣから、両出発物質の間に２つの新しいスポットが示された。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製した（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０））。２つの純粋な化合物、スポット１（０．８８ｇ）およびスポット２（０．３４ｇ）が単離された。また、スポット１とスポット２の混合物（０．４ｇ）も得られた。第１スポット（０．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍｌ）を加えた。その混合物を水浴内で温めた（４０℃）。２−プロパノール（１ｍＬ）を加えたところ、１０分間で色が消えた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解した。その淡黄色溶液を結晶化のために静置した。回収された固体をアセトン（２×２ｍＬ）、ヘキサン類（２×２ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させた。０．３８ｇの固体が得られた。収率は、８６．２％だった。ｍｐ  １９７．０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０，１．５２，１．５３（２１Ｈ，ｓ，ｓ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｍ），１１．５２，１１．５９（１Ｈ，ｓ，ｓ），１２．３４，１２．３８（１Ｈ，ｓ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．７２，２１．４６，２７．７８，２８．１８，３８．２２，６７．７１，７１．６０，８３．２０，１４０．５１，１５７．８９，１６３．６６．Ｃ１６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについての分析計算値：Ｃ，４８．７８；Ｈ，７．１６；Ｎ，１０．６７．実測値：Ｃ，４８．９８；Ｈ，７．２８；Ｎ，１０．７７。
【０３９９】
化合物１０３（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸塩酸塩）の調製
【化１１２】
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【０４００】
工程１  
４−エトキシカルボニル−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾールを、「一般的手順Ａ」に記載された手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），ＤＭＦを用いてカウント（ｃｏｎｔ  ｗｉｔｈ）１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ−７．１Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ），１４．１１，６２．７７，１４７．３１，１４８．６３，１５８．５０。
工程２
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。４−エトキシカルボニル−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は、すぐに濁った。次いで、その混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣから、両出発物質の間に２つの新しいスポットが示された。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２ＣＬ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製した（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０））。第１スポットを２Ｌに回収した（０．８８ｇ）後、２スポットの混合物（０．４ｇ）を回収し、次いで、第２スポットを回収した（０．３４ｇ）。スポット１とスポット２の上記混合物（０．４ｇ）をメタノール中のＮａＯＨで加水分解し、ＨＣｌ塩に変換した（０．２５ｇ）。ｍｐ  ２０９．１℃（ｄｅｃ．）．収率は、７４．１％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（６Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），１１．５０（１Ｈ，ｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．７５，２７．７３，６７．７９，７１．６０，１４０．７４，１６０．２８，１６３．６９．Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ．０．９ＨＣｌについての分析計算値：Ｃ，４３．１３；Ｈ，６．００；Ｎ，１２．５７．実測値：Ｃ，４３．１０：Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．３３。
【０４０１】
化合物１０４（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩）の調製
【化１１３】
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【０４０２】
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（１．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。４−エトキシカルボニル−３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール（調製例１０３、工程１）（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は、すぐに濁った。次いで、その混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣから、両出発物質の間に２つの新しいスポットが示された。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２ＣＬ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製した（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０））。第１スポットを２Ｌに回収した（０．８８ｇ）後、２スポットの混合物（０．４ｇ）を回収し、次いで、第２スポットを回収した（０．３４ｇ）。第２スポットをＨＣｌ塩に変換した（０．２０ｇ）。ｍｐ  １８３．７℃（ｄｅｃ．）。収率は、８６．２％だった。Ｃ１２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについての分析計算値：Ｃ，４６．０９；Ｈ，６．３５；Ｎ，１１．５２．実測値：Ｃ，４６．１５；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．６１。
【０４０３】
化合物１０５（４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）（フラン−２−イル）メタノン塩酸塩）の調製
【化１１４】
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【０４０４】
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．５８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（２．６４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）フラン−２−イル）メタノン（２．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、出発物質を溶解させるために３０ｍＬのＴＨＦを加えた。次いで、混合物を一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を蒸発させることにより、ＴＨＦおよびほとんどのｔ−ＢｕＯＨを除去した。水性のものをＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濃縮することにより残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／（９９／１，３Ｌ）で精製した。１．２ｇの赤色固体が得られた。収率は、５０．８％だった。０．８ｇの上記赤色固体を、２ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した後、エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍＬ）を加えることによって、ＨＣｌ塩に変換した。その混合物をそれが無色になるまで４０℃で加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去したところ、泡沫状物が得られた（０．９ｇ）。収率は、１００％だった。ｍｐ  １９８．１℃（ｄｅｃ．）．Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓについての分析計算値：Ｃ，５０．８９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１４．８４．実測値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，６．５０；Ｎ，１４．４８。
【０４０５】
化合物１０６（１−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩）の調製
【化１１５】
2010519259.tif 000116
【０４０６】
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（３．４２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（２．６４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。１−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（３．４１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加え、出発物質を溶解させるために３０ｍＬのＴＨＦを加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を蒸発させることにより、ＴＨＦおよびほとんどのｔ−ＢｕＯＨを除去した。赤色固体を回収し、水で洗浄した。次いで、その固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１５／８５，３Ｌ））で精製した。２．５６ｇの固体が得られた。収率は、５０．８％だった。１．３ｇの上記固体を、２ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した後、エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で温めることによって、ＨＣｌ塩に変換した。溶媒を除去したところ、泡沫状物が得られた（１．５ｇ）。収率は、９６．３％だった。Ｃ２０Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２Ｓ．０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８．００；Ｈ，６．６５；Ｎ，１６．７９．実測値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，６．８７；Ｎ，１５．４９。
【０４０７】
化合物１０７（２−（４−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩）の調製
【化１１６】
2010519259.tif 000117
【０４０８】
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨに溶解した。室温においてｔ−ＢｕＯＫ（１．３５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間またはすべてが溶解するまで撹拌した。２−（４−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．０２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、出発物質を溶解させるために１０ｍＬのＴＨＦを加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を蒸発させることにより、ＴＨＦおよびほとんどのｔ−ＢｕＯＨを除去した。赤色固体を回収し、水で洗浄した。次いで、その固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１５／８５，３Ｌ））で精製した。０．８５ｇの赤色固体が得られた。収率は、５６．３％だった。０．５ｇの上記赤色固体を、１ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した後、エーテル中の塩化水素（２Ｎ，３ｍＬ）を加えることによって、ＨＣｌ塩に変換した。その混合物をそれが無色になるまで４０℃で加熱した。次いで、溶媒を除去し、オフホワイトの固体を回収し、アセトン（２ｍＬ）、ヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させた。０．４５ｇの生成物が得られた。ｍｐ  ２０６．５℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５９（６Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８９， ２．４Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｍ），４．０７（４Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１９．３５，２６．９５，４０．８１，４４．２３，４６．４１，６８．７８，７０．２３，１０９．６３，１４９．３０，１５２．２５，１５３．４８，１５６．５１。
【０４０９】
化合物１０９（１−ヒドロキシ−４−（６’−メトキシ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン塩酸塩）の調製
【化１１７】
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【０４１０】
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．９４７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ，６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（０．９９８ｇ，５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その混合物を室温で一晩磁気的に撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。有機相を蒸留水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残渣を、溶出剤としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製したところ、純粋な生成物（１．４２ｇ）、４−（６’−メトキシ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが得られた。収率は、８４．６％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０４１１】
工程２
２−プロパノール（４ｍＬ）中の４−（６’−メトキシ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の塩化水素（２Ｍ，５ｍＬ）を加えた。その溶液の色は、すぐに暗褐色から無色に変化した。その溶液を水浴（４０℃）においてさらに５分間温めた。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させたところ、生成物（０．５６ｇ）が得られた。収率は、１００％だった。ｍｐ  １６１℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３８（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７−６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ），５．７３−５．５１（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．４３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．５６（１２Ｈ，ｍ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７０．２７，１５６．８，１４１．０４，１３１．６５，１２１．３５，１２０．８８，１１４．５１，１１４．２８，１０５．２５，７４．３２，７２．７９，６８．２４，６６．６，５５．８１，４０．５５，３８．５４，２８．１３，２７．９２，２２．３６，２１．０５．Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ．０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．３３．実測値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２５。
【０４１２】
化合物１１０（４−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩の調製
【化１１８】
2010519259.tif 000119
【０４１３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）（１．１２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２８ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロベンゾチアゾール（１．０２ｇ，６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を室温で一晩磁気的に撹拌した。その混合物に、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。有機相を蒸留水で５回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを真空下で除去した。さらに、ヘキサンおよび酢酸エチルとの組み合わせを用いてカラムで精製することにより、４−（ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４ｇ）が得られた。収率は、７６％だった。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．１７．実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，６．９８；Ｎ，９．１３．ｍｐ  １０９．０−１１０．０℃。
【０４１４】
４−（ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、５５℃で加熱しながら２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解しようと試みた。いくつかの固体がなおも溶解しなかった。エーテル中の塩化水素（２Ｍ，５ｍＬ）を撹拌しながら室温で加えた。赤色が薄くなり、固体は、徐々に消えた。２時間後、その溶液を真空中で乾燥させ、それにより、白色固体（０．５７ｇ）が得られた。収率は、１００％だった。ｍｐ  １６０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．６８（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．７７（ｍ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．６，１４９．０９，１３１．９７，１２６．２３，１２６．０２，１２３．９，１２３．７２，１２１．４１，１２１．１６，１２０．８７，７１．２３，６８．８２，６７．１１，６４．６７，４０．７８，３８．８４，２８．６３，２８．３２，２５．１９，２２．４９，２１．２５．Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．０３．実測値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，７．０６；Ｎ，７．６６。
【０４１５】
化合物１１１（１−ヒドロキシ−４−（６’−フルオロ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化１１９】
2010519259.tif 000120
【０４１６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．０３ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え；続いて２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾール（１．０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を室温で一晩磁気的に撹拌した。その混合物に、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。有機相を蒸留水で５回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを真空下で除去した。シロップ状物を加熱しながら酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、続いてヘキサン（３０ｍＬ）に溶解した。その溶液を室温に冷却した後、その溶液を冷凍庫内に一晩放置し、それにより、好ましい赤色結晶の１−オキシル−４−（６’−フルオロ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．２８ｇ）が得られた。収率は、７４％だった。ｍｐ  １３１−１３３℃．Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．６６．実測値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．７４．１−ヒドロキシ−４−（６’−フルオロ−ベンゾチアゾール−２’−イルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を５５℃で加熱しながら２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解しようと試みた。いくつかの固体がなおも溶解しなかった。その混合物に、エーテル中の塩化水素（２Ｍ，５ｍＬ）を撹拌しながら室温で加えた。赤色が薄くなり、固体は、徐々に消えた。２時間後、溶媒を除去したところ、予想される生成物（０．５５８ｇ）が得られた。収率は、１００％だった。ｍｐ  １７８℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．５７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．５２，１６２．２４，１５９．０５，１４７．１４，１４７．１２，１３４．１８，１３４．０３，１２３．３３，１２３．２１，１１５．７５，１１５．４３，１１０．２３，１０９．８６，７３．２９，６９．５６，６９．５４，４１．８９，２８．８８，２１．１８．Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，６．１４；Ｎ，７．７６．実測値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．１５；Ｎ，７．５９。
【０４１７】
化合物１１２（４−（２−（（２，５−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩）の調製
【化１２０】
2010519259.tif 000121
【０４１８】
工程１
１５０ｍｌのアセトン中の、４−（２−ヒドロキシフェニル）モルホリン（１．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．１２ｇ，４０ｍｍｏｌ）との混合物に、３．５ｇの３−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−１−オキシ（Ｈ．Ｏ．Ｈａｎｋｏｖｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９１４−９１６，１９８０）を一度に加えた。その混合物を撹拌しながら４８時間還流した。濾過後、アセトンを真空中で除去した。固体をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０）で精製したところ、２．４７ｇの淡黄色固体の４−（２−（（２，５−ジヒドロ−１−ニトロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）フェニル）モルホリンが得られた。収率は、７４．６％だった。
【０４１９】
工程２
２−プロパノール（約１０ｍＬ）中の４−（２−（（２，５−ジヒドロ−１−ニトロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）フェニル）モルホリン（１．６６ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（約２０ｍＬ）中の塩化水素を含む飽和溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣから、出発物質が消えたことが示され、溶液は、無色になった。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた（１．４３ｇ）。収率は、７７．５％だった。ｍｐ  １５５．７℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｂ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ１３１．９１（ＣＨ），１２９．７６（ＣＨ），１２３．９５（ＣＨ），１２３．０８（ＣＨ），１１５．０５（ＣＨ），６７．００（ＣＨ２），６５．２７（ＣＨ），６３．８６（ＣＨ２），５２．４４（ＣＨ２），２５．０３（ＣＨ３），２３．７９（ＣＨ３），２３．０９（ＣＨ３），２２．８８（ＣＨ３）（Ｄｅｐｔ  １３５）．Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３?１．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５３．０５；Ｈ，７．８３；Ｎ，６．２６；実測値：Ｃ，５３．３９；Ｈ，８．０９；Ｎ，５．９１。
【０４２０】
化合物１１３（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルカルバモイル）メチルリン酸ジエチル塩酸塩）の調製
【化１２１】
2010519259.tif 000122
【０４２１】
０〜５℃の、酸（６．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）と、テンパミン（ｔｅｍｐａｍｉｎｅ）（６．０８ｇ，３５ｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２ｇ）と、ジイソプロピルエチルアミン（４．７８ｇ，３７ｍｍｏｌ）との混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（７．１１ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、油状物が得られた。それを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。その溶液を水（１００ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル溶液を乾燥させ、濃縮することにより、固体が得られ、それを酢酸エチル−ヘキサンにおいて３回再結晶させた。橙色固体の５．５グラムの（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルカルバモイル）メチルリン酸ジエチルが得られた。収率は、４７％だった。０．１ｇの上記橙色固体を２ｍＬのメタノール中の塩化水素に溶解した。それを６０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去することにより、残渣が得られた。その残渣を無水エーテル（３×１ｍＬ）で処理することにより、半固体（０．０５ｇ）が得られた。Ｃ１５Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｐ．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４２．６０；Ｈ，８．５８；Ｎ，６．６２；実測値：Ｃ，４２．７４；Ｈ，８．４２；Ｎ，６．５４。
【０４２２】
化合物１１４（（Ｅ）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−ヒドロキシル−４−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）アクリルアミド塩酸塩）の調製
【化１２２】
2010519259.tif 000123
【０４２３】
工程１
０〜５℃の、酸（６．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）と、テンパミン（ｔｅｍｐａｍｉｎｅ）（６．０８ｇ，３５ｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２ｇ）と、ジイソプロピルエチルアミン（４．７８ｇ，３７ｍｍｏｌ）との混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（７．１１ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去することにより、油状物が得られた。それを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。その溶液を水（１００ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル溶液を乾燥させ、濃縮することにより、固体が得られ、それを酢酸エチル−ヘキサンにおいて３回再結晶させた。橙色固体の５．５グラムの（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルカルバモイル）メチルリン酸ジエチルが得られた。収率は、４７％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０４２４】
工程２
窒素下、０〜５℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イルカルバモイル）メチルホスホネート（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−（４−モルホリニル）ベンズアルデヒド（０．６０ｇ，３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に水を慎重に加えた。その溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を併せ、乾燥させ、濃縮することにより、固体が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン類／酢酸エチル）で精製することにより、０．６グラムの（Ｅ）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）アクリルアミドを橙色固体として得た。収率は、４９％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０４２５】
工程３
メタノール（１ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）アクリルアミド（０．３５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、橙色が消えるまで１０分間５０℃で加熱した。溶媒を除去することにより、残渣が得られ、それを無水エーテル（３×２ｍＬ）で洗浄することにより、固体（０．３ｇ）が得られた。ｍｐ  １２２．２℃。収率は、７８％だった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４２６】
化合物１１６（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド塩酸塩）の調製
【化１２３】
2010519259.tif 000124
【０４２７】
工程１
０〜５℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（２．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４−４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＥＤＡＣ（２．１４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水（２×５０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過した後、溶媒を真空中で除去することにより、固体が得られた。その固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０）で精製した。生成物である３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｎ−（１−ニトロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドは、橙色固体（２．６１ｇ）だった。収率は、６４．７％だった。そのまま次の工程で使用した。
【０４２８】
工程２
２−プロパノール（約１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−Ｎ−（１−ニトロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（０．８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（約２０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消えたことを示した。その溶液の色は、淡黄色だった。溶媒を真空中で除去することにより、淡黄色固体（０．７２ｇ）が得られた。収率は、８３．９％だった。ｍｐ  １７４．９℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｂ，１Ｈ），１０．８２（ｂ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ．２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．分析計算値（Ｃ２３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４?２Ｈ２Ｏ）Ｃ５７．９１；Ｈ８．６６；Ｎ５．８７％；実測値Ｃ５８．２３；Ｈ８．３８；Ｎ５．９４％．
化合物１１７（４−（４−ブロモブトキシ）−１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化１２４】
2010519259.tif 000125
【０４２９】
工程１
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５．２４ｇ，３１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１５０ｍＬ）が入っている３首フラスコに加えた。窒素下でＮａＨ（１．１１ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２４時間還流した。氷冷した水において冷却した後、１００ｍＬの水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した（２×１５０ｍＬ）。併せた酢酸エチル溶液を乾燥させ、濃縮することにより、油状物が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘキサン類、そしてヘキサン類／酢酸エチル  ２：１）で精製した。６．６グラムの固体が得られた。
【０４３０】
工程２
上記固体（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに溶解し、メタノール中の塩化水素溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物をそれが無色になるまで加熱した。溶媒を真空中で除去することにより、残渣が得られ、それをエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄した。０．１ｇの固体が得られた。収率は、３０％だった。ｍｐ  １３０℃（ｄｅｃ．）．１ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６６．９９，６５．９８，６５．７８，４０．３３，３６．９４，３１．３０，２７．９８，２６．６８，２５．９１，２５．６０，１８．８３，１７．６９．（Ｃ１３Ｈ２６ＢｒＮＯ．ＨＣｌ）についての分析計算値Ｃ，４５．３；Ｈ，７．８９；Ｎ，４．０６．実測値：Ｃ，４５．５５；Ｈ，８．０４；Ｎ，４．０４。
【０４３１】
化合物１１９（２−（４−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン塩酸塩）の調製
【化１２５】
2010519259.tif 000126
【０４３２】
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（３．３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を週末にわたって室温で撹拌した。その反応物をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １／９）でモニターした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９／１））で精製した。０．９６ｇの赤色固体が得られた。収率は、１５．８％だった。０．３ｇの上記固体を５０℃の２０ｍＬの２−プロパノールに溶解した。２−プロパノール中の飽和塩化水素をその溶液が淡黄色になるまで加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。再度、溶媒を除去したところ、泡沫状物が得られた（０．２８ｇ）。ｍｐ  １６６．９℃（ｄｅｃ．）。収率は、８６．１％だった。Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ．（ＣＨ３ＣＯＣＨ３）についての分析計算値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，７．２４；Ｎ，１０．３２．実測値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．２９。
【０４３３】
化合物１２０（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリノ）メタノン塩酸塩）の調製
【化１２６】
2010519259.tif 000127
【０４３４】
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）モルホリノ）メタノン（１．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その薄黒い溶液を室温で撹拌した。すぐに固体が現れた。その反応物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ８／２）でモニターした。乾燥するまで溶媒を除去した。残渣を、１％メタノールを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いるｐｒｅｐ．ＴＬＣで分離した。０．７３ｇの赤色固体が得られた。収率は、３８．８％だった。０．３８ｇの上記赤色固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、２−プロパノール（０．５ｍＬ）およびエーテル中の塩化水素（１Ｎ，１ｍｌ）に溶解することによって、ＨＣｌ塩に変換した。その溶液を赤色が淡黄色になるまで４５℃で温めた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した。沈殿物を回収し、アセトン（２×３ｍＬ）、ヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させた。０．３１ｇの生成物が得られた。沈殿物を回収し、アセトン（２×３ｍＬ）、ヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させた（０．３１ｇ）。ｍｐ  １８６．９℃（ｄｅｃ．）．Ｃ１６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓについての分析計算値：Ｃ，４７．２２；Ｈ，６．６９；Ｎ，１３．７７．実測値：Ｃ，４７．４４；Ｈ，６．８５；Ｎ，１３．６２。
【０４３５】
化合物１２２（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩）の調製
【化１２７】
2010519259.tif 000128
【０４３６】
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．１１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾチアゾール（１．０２ｇ，６ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で一晩磁気的に撹拌した。その混合物を、予備的ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）を用いて精製することにより、生成物（１ｇ）が得られた。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにおいて再結晶することにより、赤色結晶（０．４２ｇ）である４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが得られた。収率は、２３％だった。ｍｐ  ２１０℃（ｄｅｃ．）．Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３ＯＳについての分析計算値：Ｃ，６３．１２；Ｈ，７．２８；Ｎ，１３．８０．実測値：Ｃ，６３．１１；Ｈ，７．３２；Ｎ，１３．６１。
【０４３７】
工程２
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、７０℃で加熱しながら２−プロパノール（１０ｍＬ）に入れた。いくつかの固体がなおも溶解しなかった。エーテル中の塩化水素（２Ｍ，５ｍＬ）を撹拌しながら室温で加えた。赤色は、薄くなり、固体は、徐々に消えた。新しい固体が現れ、生成物（０．１９ｇ）が得られた。収率は、３１％だった。ｍｐ  １８３℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．６２（１Ｈ，ｓ），１２．４８（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂ），２．６８−２．６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．６９（６Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．７１，１３２．３３，１２９．６４，１２７．９２，１２６．４，１２０．５４，７２．５７，５２．５９，４６．２５，３２．５５，２５．６５．Ｃ１６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ・０．７Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，６．８１；Ｎ，１０．７５．実測値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，６．６６；Ｎ，１０．３９。
【０４３８】
化合物１２３（４−（６’−メトキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−ヒドロキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン二塩酸塩）の調製
【化１２８】
2010519259.tif 000129
【０４３９】
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）（１．１１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に；連続的に２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（１．０２ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１１０℃で１８時間磁気的に撹拌した。真空により乾燥させた後、混合物を予備的ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製した。生成物を加熱しながらＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解することにより結晶化することによって、赤色結晶（０．４８ｇ）の４−（６’−メトキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジンが得られた。収率は、２４％だった。ｍｐ  １７０℃（ｄｅｃ．）．Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓについての分析計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，７．２３；Ｎ，１２．５６．実測値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，７．２８；Ｎ，１２．５１。
【０４４０】
工程２
２−プロパノール（１．５ｍＬ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（６’−メトキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２’−アミノ）−１−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の塩化水素（２Ｍ，５ｍＬ）を撹拌しながら室温で加えた。赤色が薄くなった。１時間で白色結晶が現れた。その液体にヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。その反応混合物をさらに１時間静置させた。上部の透明な浅黄色溶液を除去した後、生成物と予想されるもの（０．３２ｇ）が得られた。収率は、８７％だった。ｍｐ  ２２０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．３７（１Ｈ，ｓ），１２．４（１Ｈ，ｓ），１１．２（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．９３，Ｊ２＝２．４），５．２３（１Ｈ，ｂ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．６８（６Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６４．６７，１５６．７，１３１．９２，１２３．９４，１１５．７８，１１４．２４，１０５．６７，６７．３２，５５．３９，４７．０８，４０．９７，２７．２７，２０．３１．Ｃ１７Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４８．９２；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．０７．実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，６．７２；Ｎ，９．８３。
【０４４１】
化合物１２４（Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７−クロロ−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホンアミド）の調製
【化１２９】
2010519259.tif 000130
【０４４２】
工程１
氷水浴内の１００ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｇ）の溶液に、５０ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−７−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。加えるのが完了した後、氷水浴を除去した。混合物を室温で４時間撹拌し続けた。その反応混合物に５００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、次いで、混合物を水（２×１００ｍＬ）、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）で精製することにより、５．８ｇの黄色固体を得た。収率は、７５．６％だった。
【０４４３】
工程２
０．５ｇの上記黄色固体（１．２９ｍｍｏｌ）を５０℃の２０ｍＬのメタノールに半時間溶解することにより、透明の溶液が形成され、１０ｍＬのメタノール中の飽和塩化水素を一度に加えた。その溶液を５０℃でさらに２時間撹拌し続けた。ＴＬＣによって、出発物質が消えたことが示され、その溶液の色は、鮮黄色である。溶媒を真空中で除去し、５ｍＬのｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、残渣を室温で３時間撹拌し続けた。溶媒をデカントし、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させることにより、０．３９ｇの黄色固体が得られた。収率は、７１．３％だった。ｍｐ  １７６．０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｄｅｐｔ）δ１３０．０，１２９．３０，４５．２１，４３．２２，２７．９６，２０．６０。
【０４４４】
化合物１２５（Ｎ−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホンアミド）の調製
【化１３０】
2010519259.tif 000131
【０４４５】
工程１
氷水浴内の１００ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｇ）の溶液に、５０ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−７−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。加えるのが完了した後、氷水浴を除去した。混合物を室温で４時間撹拌し続けた。その反応混合物に５００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、次いで、混合物を水（２×１００ｍＬ）、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液および１００ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空中で除去した。粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）で精製することにより、５．８ｇの黄色固体を得た。収率は、７５．６％だった。
【０４４６】
工程２
２−プロパノール中の飽和塩化水素（２６ｍｇ）と、１０ｍＬのＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（０．８ｇ）との混合物に、ニッケル錯体（４４ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で半時間撹拌し続けた。０．８１ｇのスルホニルアミドを加えた。半時間後、０．２１ｇのモルホリンを加えた。混合物を撹拌しながら１０時間還流した。その混合物に１００ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去した。粗固体をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）で精製した。０．７５ｇの橙色固体が得られた。
【０４４７】
工程３
２−プロパノール（約１０ｍＬ）中の上記橙色固体（０．５ｇ）の溶液に、２−プロパノール（約２０ｍＬ）中の飽和塩化水素溶液を一度に加え、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質が消えたことが示され、その溶液は、無色になった。溶媒を真空中で除去することにより、オフホワイトの固体が得られた（０．４３ｇ）。収率は、７９．３％だった。ｍｐ  １７６．０℃（ｄｅｃ．）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，８Ｈ），２．０７（ｄｄ，２Ｈ），１．８１（ｔ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．本発明の化合物は表１においてさらに特徴付けられる。
【０４４８】
【表１】
2010519259.tif 000132
2010519259.tif 000133
2010519259.tif 000134
【０４４９】
生物学的データ  
全血ＴＮＦα：
ＴＮＦ−アルファアッセイは、化合物の抗炎症活性を評価するための標準的な方法である。異なる濃度（０、１、２．５および１０μＭ）の化合物を１００μｌの新しく回収されたヘパリン処理血液と１０分間インキュベートした。ＬＰＳ（２５ｎｇ／ｍＬ）を加え、血液を室温で３時間インキュベートした。ＬＰＳとインキュベートした後、ＰＢＳを加え（８００μＬ）、サンプルを１５００ｇで１０分間遠心した。異なる濃度（０、１、２．５および１０μＭ）の化合物を１００μｌの新しく回収されたヘパリン処理血液と１０分間インキュベートした。ＴＮＦαタンパク質濃度を、Ｒ&Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ高感度ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。
【０４５０】
ＴＨＰ−１細胞においてＬＰＳに誘導されるＴＮＦαの測定
Ｏｈｋａｗａ，Ｈ．；Ｏｈｉｓｈｉ，Ｎ．；Ｙａｋｉ，Ｋ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９，９５，３５１の脂質過酸化アッセイ法を用いて、ＴＮＦαを評価した。ヒト急性単球白血病細胞株由来の細胞であるＴＨＰ−１細胞（０．５×１０６細胞／ｍＬ）を、加湿チャンバー内、３７℃、５％ＣＯ２、ＲＰＭＩ培地中２％ＦＢＳにおいて上記化合物（０、１、２．５および１０μＭ）と３時間インキュベートした。さらに３時間、２５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで細胞を誘導した。細胞を回収し、１０分間１５００ｇで遠心した。上清を回収し、ＴＮＦαについて解析した。
【０４５１】
本発明の化合物によるＴＮＦ−アルファの平均阻害パーセントを表２に示す。ＴＮＦ−アルファ阻害データを表２ａに示す。ＯＴ−５５１は、天然型とナノ粒子の形態の両方のものを用いた。この材料がナノ粒子の形態で用いられたとき、有効性の改善が示された。本発明の他の窒素複素環式種は、ナノ粒子の形状で処理されるとき、同様の有効性の改善を示すと予想される。
【０４５２】
本発明の化合物に関する脂質過酸化阻害データを表３に示す。
【０４５３】
【表２】
2010519259.tif 000135
【表２ａ】
2010519259.tif 000136
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【０４５４】
【表３】
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【表３ａ】
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【０４５５】
ＣＡＭにおける新生血管形成およびＣＡＭ切片の顕微鏡解析
Ａｕｅｒｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌによって以前に報告されている方法（Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．４１：３９１−３９４（１９７４））によって、インビボにおける新生血管形成を調べた。１０日齢ニワトリ胚をＳｐａｆａｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｅｓｔｏｎ，Ｃｏｎｎ．）から購入し、５５％相対湿度、３７℃でインキュベートした。暗黒下において、キャンドルランプ（ｃａｎｄｌｉｎｇ  ｌａｍｐ）の助けを借りて、気嚢が隠れている殻に皮下針で小さな穴を開けた。明かりに透かしながら観察して、胚膜の血管のない部分（ａｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｏｒｔｉｏｎ）の上の卵の広域側に直接その殻に２つ目の穴を開けた。小さなゴム圧迫バルブを用いて、１つ目の穴に対して静かに減圧を適用することによって、人工の気嚢を２つ目の穴の下に作った。その減圧によって、漿尿膜（ＣＡＭ）を殻から離した。
【０４５６】
小さな砥石車（Ｄｒｅｍｅｌ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｍｅｒｓｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｒａｃｉｎｅ，ＷＩ）を用いて、脱落ＣＡＭの上の殻に約１．０ｃｍ２の窓を切り取った。下にあるＣＡＭへはその窓から直接近づくことができた。
【０４５７】
血管新生促進剤を加えることにより、１０日齢胚のＣＡＭ上に新しい血管の枝を誘導した。小さなパンチャーを用いて、＃１フィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）のフィルターディスクを打ち抜き、溶液（９５％エタノールおよび水）中の３ｍｇ／ｍＬ酢酸コルチゾン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）に浸漬した。続いて、滅菌状態においてそのディスクを風乾させた。次いで、そのディスクをＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中に浮遊させ、成長中のＣＡＭ上に置いた。ＴＰ−Ｈ（ＴＥＭＰＯＬ−Ｈ）もしくはＴＥＭＰＯＬ、および／またはＨ２Ｏ２もしくはＴＰ−Ｈ、および／またはｂＦＧＦもしくはＶＥＧＦで処理したフィルターを、３日間インキュベートするうちの１日目に置いた。
【０４５８】
血管新生を誘導するために、滅菌フィルターディスクをｂＦＧＦ（１μｇ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍｄ．）または他の血管新生促進因子で飽和させ、コントロールディスクを、カルシウムおよびマグネシウムを含まないＰＢＳで飽和させた。コントロールディスクを、カルシウムおよびマグネシウムを含まないＰＢＳで飽和させた。
【０４５９】
滅菌鉗子を用いて、上記窓から１つのフィルター／ＣＡＭを置いた。その窓をＨｉｇｈｌａｎｄブランドの透明テープで塞いだ。
【０４６０】
２４〜４８時間後に、１０〜２５μｌの試験薬剤を静脈内注射するか、またはＣＡＭ膜に局所的に加えた。１処置群あたり８〜１０個の卵を用いた。
【０４６１】
４８時間前に化合物またはコントロールで処理された胚からフィルターディスクの直下のＣＡＭ組織を採取した。組織をＰＢＳで３回洗浄した。３５ｍｍペトリ皿（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．）に切片を置き、ＳＶ６実体顕微鏡（Ｋａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ，Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ，Ｎ．Ｙ．）下で５０倍の倍率で検鏡した。
【０４６２】
ペトリ皿のＣＡＭ切片を、５０倍の倍率でＳＶ６実体顕微鏡（Ｋａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ）を用いて検鏡した。３−ＣＣＤカラービデオカメラシステム（Ｔｏｓｈｉｂａ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）を用いて、ペトリ皿のＣＡＭ切片のデジタル画像を取得した。これらの画像を、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，Ｍｄ．）を用いて解析した。
【０４６３】
フィルターディスクの領域が重ねられた円形領域内の血管における分岐点の数を各切片について数えた。５５％相対湿度、３７℃で３日間インキュベートした後、コントロールサンプルおよび処理ＣＡＭサンプルから、各フィルターディスクの真下のＣＡＭ組織を切除した。組織をＰＢＳで３回洗浄した。切片を３５ｍｍペトリ皿（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ；Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に置き、ＳＶ６実体顕微鏡（Ｋａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ；Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ，ＮＹ）下で５０倍の倍率で検鏡した。フィルターに隣接するＣＡＭ切片のデジタル画像を、３−ＣＣＤカラービデオカメラシステム（Ｔｏｓｈｉｂａ  Ａｍｅｒｉｃａ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を用いて取得し、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ；Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）で解析した。
【０４６４】
フィルターディスクの面積と等しい円形領域内に含まれる血管の分岐点の数を各切片について数えた。阻害パーセントデータは、実験値からネガティブコントロール値を引いた値を、ポジティブコントロール値とネガティブコントロール値との差で除した商として表される。各ＣＡＭ標本において１枚の画像を数え、各処置条件に対して、８つのＣＡＭ標本からの所見を解析した。さらに、各実験を３回行った。得られた血管新生指標は、各処置セットにおける新しい分岐点の平均値±ＳＥＭ（測定値の標準誤差）である。血管分枝パターンの統計解析は、実験群と対応コントロール群とを比較する１元分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行われる。統計的有意差は、<０．０５のＰ値で評価される。結果を表４および４ａに示す。
【０４６５】
ＣＡＭモデルにおけるＨ２Ｏ２の用量依存的作用が、ＴＥＭＰＯＬ−Ｈに対して観察された。この作用を図１に示す。ＣＡＭモデルにおける、酸化ストレス、ｂ−ＦＧＦおよびＶＥＧ−Ｆに誘導される血管新生を阻害するＴＥＭＰＯＬ−Ｈの抗血管新生効果を図２に示す。
【０４６６】
【表４】
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【表４ａ】
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【０４６７】
ｂＦＧＦ刺激を用いたＣＡＭモデルにおける血管新生の評価
ＣＡＭモデルプロトコルを、ｂＦＧＦを用いた刺激を包含するように改変した。注射によるＯＴ５５１の作用をアッセイした。結果を表５に示す。
【０４６８】
【表５】
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【０４６９】
ＬＰＳ、アンジオテンシンＩＩおよびブラジキニンによって刺激されるＣＡＭモデルにおけるＯＴ−５５１ナノ粒子の作用を表６に示す。
【０４７０】
【表６】
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【０４７１】
化学療法剤抵抗性の評価
癌細胞の化学療法剤抵抗性を克服する化合物の傾向を評価するための方法は、"Ｃａｓｐａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｗｉｔｃｈｅｓ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｔｏ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ"，Ａｂｄｅｌｈａｄｉ  Ｒｅｂｂａａ，Ｘｉｎ  Ｚｈｅｎｇ，Ｐａｕｌｉｎｅ  Ｍ  Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｌ  Ｍｉｒｋｉｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００３）２２，２８０５−２８１１に記載されている。ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮ−ＳＨ細胞（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＢ−１１）を、９５％大気／５％ＣＯ２雰囲気、３７℃において、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で培養した。ドキソルビシンに対して抵抗性のヒト癌細胞を、３ヶ月間にわたって、１０−９Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の薬物濃度に段階的に曝露することによって選択した。次いで、それらをドキソルビシンのみまたはヒドロキシルアミン化合物との併用による処理に供した。その細胞を上記薬物とともに７２時間インキュベートし、ＭＴＴアッセイによって細胞の生存率を測定した。これは、１０μｌ／ウェルのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ溶液）を加える工程および３７℃で４時間インキュベートする工程からなる。次いで、１００μｌのＨＣＬ０．５Ｎ／イソプロパノールを加え、３７℃で１５時間インキュベートすることによって、形成された沈殿物を可溶化する。５７０ｎｍの光学濃度を測定し、未処理細胞と比較することによって細胞生存を推定する。４ウェルデータを代表する各点は、平均値＋／−ＳＥである。さらに、これらの化合物による化学応答性の増大と関連しうる分子経路を調べた。
【０４７２】
ドキソルビシンおよびヒドロキシルアミンアナログの細胞傷害活性を、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用する比色アッセイにより定量的に測定した。簡潔には、細胞を１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、１０％ＦＢＳが補充されたＤＭＥＭ中、３７℃で２４時間、培養物を維持した。薬物を指定のウェルに加え、細胞を９６時間インキュベートした後、ＭＴＴ（１０μｌの５ｍｇ／ｍｌ溶液）を各１００μｌウェルに加え、３７℃で４時間インキュベートした。その細胞を、１００μｌのイソプロパノール中ＨＣｌ  ０．５Ｎとともに３７℃で１５時間インキュベートすることによって可溶化した。この溶液の５７０ｎｍにおける光学濃度を測定し、生存細胞のパーセンテージを、未処理コントロール細胞との比較によって評価した。
【０４７３】
ドキソルビシンの存在下または非存在下におけるある特定のヒドロキシルアミンに対する癌細胞生存率データを表７に列挙する。これらのデータは、ＮＦｋＢによって媒介される生存経路と、ＮＡＤＨオキシダーゼによって媒介される酸化ストレスと、血管新生とを同時に標的化することができるとみられる一連のヒドロキシルアミンの薬物抵抗性に対する効果を示している。化合物４のみによる細胞処理が、ドキソルビシン感受性細胞（Ｐ<０．００１）とドキソルビシン抵抗性細胞（Ｐ<０．００１）の両方の殺滅を増大させたことから、これらの阻害剤が薬物抵抗性を回避することができると示唆される。化合物４は、ドキソルビシンと併用するとき、骨肉腫、乳癌および神経芽細胞腫において薬物抵抗性を逆転させる強力な能力を示した。他の化学療法剤とでも、化合物４による化学抵抗性の同様の逆転が示された。基礎をなすメカニズムは、ｐ２１／ＷａＦ１およびカスパーゼ−３活性化の発現の増加によって証明されるような、細胞周期の停止およびアポトーシスの誘導の加速によって媒介されるとみられた。
【０４７４】
【表７】
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【０４７５】
本明細書中に示されるように、ＯＴ−５５１ＨＣｌは、角膜への透過性が良好であり、局所的投与後に網膜において良好なレベルが達成される、抗酸化活性および抗血管新生活性を備えた薬剤である。ＯＴ−５５１の全身性投与または局所的投与によって、網膜色素変性症に罹患しているかまたは網膜色素変性症を発症しやすい人において網膜細胞死を減少させることができると考えられる。３５匹のｒｄ１０マウスに対して暗順応および明順応のＥＲＧを行い、そして５匹のマウスを安楽死させて、片方の目において外核層を測定し、もう片方の眼において錐体密度を定量する。残りのマウスを３群に分ける。群１（ｎ＝１０）には、１００ｍｇ／ｋｇのＯＴ−５５１を毎日腹腔内注射する。（２）群２（ｎ＝１０）には、ビヒクルを毎日腹腔内注射する。（３）群３（ｎ＝１０）には、片方の目に３％のＯＴ−５５１の点眼を、もう片方の眼にはビヒクルの点眼を、１日に３回行う。暗順応および明順応のＥＲＧをＰ２５において行い、次いで、各群５匹のマウスを安楽死させ、片方の目において外核層を測定し、もう片方の眼において錐体密度を定量する。各群の残り５匹のマウスには処置を続け、ＥＲＧをＰ３５において行い、その後、それらのマウスを安楽死させて、片方の目において外核層を測定し、もう片方の眼において錐体密度を定量する。データは、以下のパターンを示すと予想され、このことから、錐体細胞死の増強における当該化合物の有効性が示される。
【０４７６】
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【０４７７】
本明細書中で述べられる合成方法および生物学的アッセイは、上記のように指示された通り当業者によって容易に実施される。方法、解析およびアッセイに関するさらなる情報は、例えば、以下の論文（各々、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００６；１４７（４）：１６０２−７；Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５；４５（５）：４６２−４６７；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４；９４（１１）：１５００−１５０６；Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；２５（１Ａ）：１９７−２０６；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：２０２０−２０２３，２００３；Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １（１）；１６４−１７３，２００３；Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  １９（２）：１４５−１５３，２００２に見られる。
【０４７８】
前述の明細書では、特定の実施形態を参照して本概念を説明してきた。多くの態様および実施形態を先に記載してきたが、それらは単なる例示であり、限定するものではない。当業者は、本明細書に目を通した後、他の態様および実施形態が本発明の範囲から逸脱することなく存在しうることを理解する。さらに、当業者は、以下の請求項に示されるような本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変および変更を行うことができることを理解する。したがって、本明細書および図面は、限定的な意味ではなく、例証の意味であるとみなされるべきであり、そのようなすべての改変が、本発明の範囲内に包含されると意図される。
【０４７９】
分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について本明細書中で範囲が用いられるとき、その中の範囲および特定の実施形態のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が、包含されると意図される。
【０４８０】
本文書において引用されるか、または記載される各特許、特許出願および刊行物の開示は、それらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０４８１】
本発明の好ましい実施形態に対して数多くの変更および改変を行うことができること、ならびに本発明の精神から逸脱することなくそのような変更および改変を行うことができることを、当業者は理解するだろう。ゆえに、本発明の真の精神および範囲の中に含まれるように、添付の請求項がそのようなすべての等価な変形例にまで及ぶことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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