(57)【要約】【課題】三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントの提供。【解決手段】本発明は、ステントと、ステントに塗布された重合体コーティングと、重合体コーティングに担持されている三酸化二ヒ素とを含む三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントであって、前記三酸化二ヒ素は単粒子状態又は凝集粒子の孤立分散状態で重合体コーティングに担持されていることを特徴する三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント及びその製造方法を提供する。本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントは、薬剤の放出が適当な均一性と制御可能性を有するため、臨床現場の要求に応えられることが動物実験により証明された。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントと、ステントに塗布された重合体コーティングと、重合体コーティングに担持されている三酸化二ヒ素とを含む三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントであって、前記三酸化二ヒ素は単粒子状態又は凝集粒子の孤立分散状態で重合体コーティングに担持されていることを特徴する三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項２】
前記三酸化二ヒ素粒子が重合体微小球中に包まれていることを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項３】
前記単粒子、凝集粒子、又は三酸化二ヒ素粒子を包んでいる重合体微小球の粒径が０．０１〜５０μｍであることを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項４】
前記単粒子、凝集粒子、又は三酸化二ヒ素粒子を包んでいる重合体微小球の粒径が０．０１〜５０μｍであることを特徴とする請求項２に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項５】
三酸化二ヒ素と重合体コーティングとの重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１であることを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項６】
三酸化二ヒ素と重合体との重量比が０．２〜１５０．０であることを特徴とする請求項５に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項７】
三酸化二ヒ素と重合体との重量比が０．５〜１．５であることを特徴とする請求項６に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項８】
前記ステントにおける三酸化二ヒ素の含有量が０．０１〜３．２μｇ／ｍｍ２であることを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項９】
前記ステントにおける三酸化二ヒ素の含有量が０．４７〜１．１１μｇ／ｍｍ２であることを特徴とする請求項８に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項１０】
前記ステントの基材がステンレス鋼、コバルト・ニッケル合金及びその他の生体適合性に優れた金属や合金を含むことを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項１１】
前記重合体は生分解性重合体から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項１２】
前記生分解性重合体は、セルロース、多糖、キチン、キトサン又はその誘導体、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（β−マレート）、ポリα−ヒドロキシ酸エステル類、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、又はポリ（アミノ酸）、偽ポリ（アミノ酸）、ポリグリコライド・ラクチド共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドンから選ばれる一種以上又はそれらの共重合体であることを特徴とする請求項１１に記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項１３】
前記ステントは植え込み用の血管ステントであることを特徴とする請求項１〜１２の何れかに記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステント。
【請求項１４】
（１）重合体を有機溶媒に溶解し、三酸化二ヒ素を水に溶解し、それぞれに界面活性剤を加えて両者を混合、乳化させ、得た乳液をステントにスプレー塗布し、溶媒を揮発させた後、薬剤コーティングを得る工程、
（２）その後、液体溶媒又はガス溶媒を用いて、乳液粒子表面の重合体をレベリングさせ、若しくはステントに新たなコーティング層をスプレー塗布し続け、乾燥させることにより、三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを得る工程、
を含むことを特徴とする、請求項１〜１３の何れかに記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを製造する方法。
【請求項１５】
三酸化二ヒ素粒子の粒径が０．０１〜５０μｍであり、
乳液における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１であり、
前記有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯから選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
重合体を有機溶媒に溶解し、粒径が０．０１〜５０μｍの三酸化二ヒ素粒子をアルコールに懸濁させ、界面活性剤を加えてから重合体溶液に加え、撹拌して、Ａｓ２Ｏ３表面に重合体薄膜を形成させて乳液を形成させ、この乳液をステントの表面に均一にスプレー塗布し、乾燥させることにより、三酸化二ヒ素溶出ステントを得る工程を含むことを特徴とする請求項１〜１３の何れかに記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを製造する方法。
【請求項１７】
三酸化二ヒ素粒子の粒径が０．０１〜５０μｍであり、乳液における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１であり、
アルコールにおける三酸化二ヒ素の含有量が０．０１〜５０ｇ／ｍｌであり、有機溶媒における重合体の重量濃度が０．０１〜５０％であり、
前記界面活性剤がＳｐａｎシリーズ又はＴｗｅｅｎシリーズから選ばれる一種以上であり、その添加重量が生分解性重合体の０．０１〜１％であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
一層の三酸化二ヒ素水溶液のコーティング層の上に一層の重合体溶液を重ねるように、三酸化二ヒ素水溶液と重合体を含む有機溶媒とを、それぞれステントに数回スプレー塗布して、重合体溶液を塗布したごとに、三酸化二ヒ素粒子表面が一層の重合体に包まれるように液体溶媒又はガス溶媒で重合体をレベリングさせ、真空乾燥させることにより、三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを得る工程を含むことを特徴とする請求項１〜１３の何れかに記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを製造する方法。
【請求項１９】
前記有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯから選ばれ、有機溶媒における重合体の重量含有量が１〜９０％であり、
前記三酸化二ヒ素水溶液の重量濃度が０．０１％〜飽和溶液であり、
コーティング層における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１となるように、三酸化二ヒ素水溶液と重合体を含む有機溶媒のスプレー塗布量を制御することを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
以下の工程：
（１）レーザ法でステントの表面に微孔を作って、三酸化二ヒ素粒子と、重合体を含む有機溶媒とを混合し、三酸化二ヒ素粒子を重合体を含む有機溶媒に懸濁させた後に、所定の所に仕込む方法で薬剤を有する重合体溶液をステント微孔内に塗り、表層に徐放コーティングを塗布しても良い、又は塗布しなくても良い、工程
を含むことを特徴とする請求項１〜１３の何れかに記載の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを製造する方法。
【請求項２１】
前記の有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯから選ばれ、有機溶媒において、重合体の溶媒における重量濃度が０．０１〜９０％であり、三酸化二ヒ素と重合体との重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤ステント、具体的には冠動脈ステントを植え込んだ後の再狭窄を予防及び治療する薬剤溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
三酸化二ヒ素（Ａｓ２Ｏ３）は、漢方薬としての砒素の主成分であり、伝統中国医学において悪性腫瘍等の様々な病患の治療に用いられていた。
【０００３】
天然砒素化合物も薬剤として２４００年余りに亘って応用されてきた。２０世紀７０年代、血液内科の医者はＡｓ２Ｏ３で前骨髄球性白血病を治療し、顕著的な治療効果が得られた。近年、Ａｓ２Ｏ３は固形腫瘍の治療にも用いられている。Zhang ZhuoqiらとShao Jianweiらの検討により、Ａｓ２Ｏ３はＶＳＭＣｓに対して抗増殖、アポトーシス促進及び細胞周期阻止といった作用を有し、生体内血管ステントの植え込み部位における新生内膜中の細胞数を減少させ、内膜厚さを低減させる可能性には重要な意義があることが見出された。
【０００４】
Ａｓ２Ｏ３は劇毒な薬剤として、医療効果を保証する前提下で、出来る限り薬剤の使用量を低下させ、且つステントに担持された薬剤量を安定に確保し、三酸化二ヒ素の放出を適当な均一性と制御可能性に達させることは、三酸化二ヒ素溶出ステントが実用価値を持つかどうかの生命線である。
【０００５】
水溶性薬剤である三酸化二ヒ素は、重合体担体との溶解性の違いにより、薬剤がスプレー塗布中に、担体と２相分離を起こすという特徴を表している。例えば、特許文献１、特許文献２に公開の三酸化二ヒ素のスプレー塗布技術では、何れも薬剤と担体を溶媒中に混合した後、共にスプレー塗布する工程が採用されているが、三酸化二ヒ素の沈降作用（三酸化二ヒ素粒子の粒径を低下させると粒子の凝集が起こる）により、ステントにおける薬剤含有量の制御や薬剤分布の均一性が制限されるとともに、薬剤同士の間に不規則なチャンネルが形成され、薬剤放出の安定性が制御されにくいものになるから（図１を参照）、薬剤の投与量が大きくなり、再狭窄抑制の効果が悪くなるとともに臨床治療のリスクが増加することになる。
【０００６】
ステントやバルーン拡張で血管を傷つけた後の数時間には、この過程はＳＭＣ増殖を刺激する可能性があり、新生内膜形成に有利であるが、損傷後数日から数ヶ月にかけて、アポトーシスの相対的な不足は再狭窄形成の重要な原因となる。そのため、好適且つ安定なステント薬剤放出は必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第２００５１００２３７１４．５号明細書
【特許文献２】中国特許第１４１３５９４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記従来技術に存在する問題を解決するため、三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントは、ステントと、ステントに塗布された重合体コーティングと、重合体コーティングに担持されている三酸化二ヒ素とを含み、
前記三酸化二ヒ素は単粒子状態又は凝集粒子の孤立分散状態で重合体コーティングに担持されている、即ち、薬剤を安定的に徐放させるために「孤島」構造のように薬剤同士が隔離されていることを特徴とする。
【００１０】
好ましくは、前記三酸化二ヒ素粒子は重合体微小球中に包まれている。
【００１１】
前記単粒子、凝集粒子、又は三酸化二ヒ素粒子を包んでいる重合体微小球の粒径は０．０１〜５０μｍである。
【００１２】
三酸化二ヒ素と重合体コーティングとの重量比率は０．１：９．９〜９．９：０．１である。
【００１３】
三酸化二ヒ素と重合体との重量比は、０．２〜１５０．０であることが好ましく、０．５〜１．５であることが最も好ましい。
【００１４】
前記ステントにおける三酸化二ヒ素の含有量は、０．０１〜３．２μｇ／ｍｍ２であることが好ましく、０．４７〜１．１１μｇ／ｍｍ２であることが最も好ましい。
【００１５】
前記ステントの基材はステンレス鋼、コバルト・ニッケル合金及びその他の生体適合性に優れた金属や合金を含む。
【００１６】
前記重合体は生分解性重合体から選ばれる。
【００１７】
前記生分解性重合体はセルロース、多糖、キチン、キトサン又はその誘導体、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（β−マレート）、ポリα−ヒドロキシ酸エステル類、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、又はポリ（アミノ酸）、偽ポリ（アミノ酸）（Ｐｓｅｕｄｏ−ｐｏｌｙ（ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ））、ポリグリコライド・ラクチド共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリビニルピロリドン又はポリビニルピロリドンから選ばれる一種以上又はそれらの共重合体である。
【００１８】
本発明に記載のステントは、バルーン拡張冠動脈ステント、脳血管ステント等のような通常の植え込み用の血管ステントである。前記ステントは、例えば、ＣＮ１３６０９５１やＣＮ１３５５００５、ＣＮ１６６９５９５のような多くの文献に詳しく述べられている。
【００１９】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントの製造方法のその一は以下の工程を含む：
【００２０】
（１）重合体を有機溶媒に溶解し、三酸化二ヒ素を水に溶解し、それぞれに界面活性剤を加えて両溶液を混合、乳化させ、得た乳液をステントにスプレー塗布し、溶媒を揮発させた後、薬剤コーティングを得る。形成された三酸化二ヒ素粒子の粒径は０．０１〜５０μｍである。
【００２１】
乳液における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率は０．１：９．９〜９．９：０．１である。
【００２２】
前記有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯ等から選ばれ、有機溶媒における重合体の重量含有量は１〜９０％である。
【００２３】
三酸化二ヒ素水溶液中における三酸化二ヒ素の重量含有量は０．０１％〜飽和溶液である。
【００２４】
前記界面活性剤はＳｐａｎシリーズ又はＴｗｅｅｎシリーズから選ばれる一種以上であり、Ｓｐａｎシリーズは、Ｓｐａｎ  ６０又はＳｐａｎ  ８０等が好ましく、Ｔｗｅｅｎシリーズは、Ｔｗｅｅｎ  ６０又はＴｗｅｅｎ  ８０が好ましく、その添加重量は生分解性重合体の０．０１〜１％である。
【００２５】
（２）その後、液体溶媒又はガス溶媒を用いて、乳液粒子表面の重合体をレベリングさせ、若しくはステントに新たなコーティング層をスプレー塗布し続け、真空乾燥させ、この時、三酸化二ヒ素が「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されることにより、三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを得る。
【００２６】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントの製造方法のその二は以下の工程を含む：
【００２７】
重合体を有機溶媒に溶解し、粒径が０．０１〜５０μｍの三酸化二ヒ素粒子をアルコールに懸濁させ、界面活性剤を加えてから重合体溶液に加え、撹拌して、Ａｓ２Ｏ３表面に重合体薄膜を形成させて乳液を形成させ、この乳液をステントの表面に均一にスプレー塗布し、乾燥させることにより、三酸化二ヒ素溶出ステントが得られる。該ステントにおいて、三酸化二ヒ素は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。
【００２８】
アルコールにおける三酸化二ヒ素の含有量は０．０１〜５０ｇ／ｍｌであり、有機溶媒における重合体の重量濃度は０．０１〜５０％である。
【００２９】
乳液における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率は０．１：９．９〜９．９：０．１である。
【００３０】
前記界面活性剤はＳｐａｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０等のＳｐａｎシリーズとＴｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０等のＴｗｅｅｎシリーズとの配合物から選ばれ、その添加重量は生分解性重合体の０．０１〜１％である。
【００３１】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントの製造方法のその三は、以下の工程を含む：
【００３２】
三酸化二ヒ素水溶液と重合体を含む有機溶媒とを、それぞれステントに数回スプレー塗布することにより、一層の三酸化二ヒ素水溶液のコーティング層の上に一層の重合体溶液重ね、即ちサンドイッチ構造を形成させ、重合体溶液を塗布したごとに、三酸化二ヒ素粒子表面を一層の重合体で包むように液体溶媒又はガス溶媒で重合体をレベリングさせても良い。この時、三酸化二ヒ素が「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。乾燥させ、三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントを得る。
【００３３】
前記有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯから選ばれ、有機溶媒における重合体の重量含有量は１〜９０％である。
【００３４】
前記三酸化二ヒ素水溶液の重量濃度は０．０１％〜飽和溶液である。
【００３５】
コーティング層における三酸化二ヒ素と重合体との重量比率が０．１：９．９〜９．９：０．１となるように、三酸化二ヒ素水溶液と、重合体を含む有機溶媒とのスプレー塗布量を管理する。
【００３６】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントの製造方法のその四は以下の工程を含む：
【００３７】
（１）レーザ法でステントの表面に微孔を作って、三酸化二ヒ素粒子と、重合体を含む有機溶媒とを混合し、三酸化二ヒ素粒子を重合体を含む有機溶媒に懸濁させた後に、所定の所に仕込む方法で薬剤を有する重合体溶液をステント微孔内に塗り、表層に徐放コーティングを塗布しても良い、又は塗布しなくても良い。
【００３８】
前記有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＤＭＳＯから選ばれ、有機溶媒中においては、重合体の溶媒における重量濃度は０．０１〜９０％であり、三酸化二ヒ素と重合体との重量比率は０．１：９．９〜９．９：０．１である。
【００３９】
本発明の薬剤の放出性能は、
文献（周潔、曾甫清、高翔、謝蜀生、魏樹礼「Ａｓ２Ｏ３白蛋白▲納▼米微球的制▲備▼及対外▲釋▼▲薬▼特性」中国新薬雑誌、２００５、１４（１）：５４−５７）
に公開の方法により測定することができる。
【００４０】
本発明の三酸化二ヒ素薬剤溶出ステントは、薬剤の放出が適当な均一性と制御可能性を有するため、臨床現場の要求に応えられることが動物実験により証明された。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は従来技術により製造されたステントを示す。
【図２】図２は実施例１のステントの写真である。
【図３】図３は実施例１のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図４】図４は実施例１のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図５】図５は実施例１のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図６】図６は実施例２のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図７】図７は実施例２のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図８】図８は実施例２のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図９】図９は実施例３のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図１０】図１０は実施例３のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１１】図１１は実施例３のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１２】図１２は実施例４のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図１３】図１３は実施例４のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１４】図１４は実施例４のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１５】図１５は実施例５のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図１６】図１６は実施例５のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１７】図１７は実施例５のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図１８】図１８は実施例６のステントの写真である。
【図１９】図１９は実施例６のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図２０】図２０は実施例６のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図２１】図２１はステントの動物実験による血管切片を示す。
【図２２】図２２は実施例７のステントの写真である。
【図２３】図２３は実施例７のステントの薬剤の放出結果を示す。
【図２４】図２４は実施例７のステントの動物実験による血管切片を示す。
【図２５】図２５は実施例７のステントの動物実験による血管切片を示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００４２】
０．３０ｇのＡｓ２Ｏ３を平均粒径０．１０μｍの粒子に研磨し、それを１００ｍｌの無水アルコールに懸濁させ、０．００５ｇの界面活性剤であるＳｐａｎ  ８０を添加した。２．５ｇポリカプロラクトンを１００ｍｌテトラヒドロフラン溶液に溶解させた後、撹拌しながら、三酸化二ヒ素粒子を含有するアルコール溶液をポリカプロラクトン溶液に添加して分散させ、撹拌しながら、更に８０ｍｌ無水アルコールを滴下してポリカプロラクトンをＡｓ２Ｏ３粒子表面に薄膜として形成させ、マイクロカプセルとして析出させ、懸濁体を形成させた。この懸濁体を３１６ステンレス鋼製ステントの表面に均一にスプレー塗布し、８０℃で８時間真空乾燥させ、Ａｓ２Ｏ３溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は０．０５μｇ／ｍｍ２であり、図２のように、該ステントにおいて、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。
【００４３】
ステントの表面に抗体であるｃｄ１３３を塗布し、内皮前駆細胞を吸着させて、内皮修復を促進させた。放出結果は図３に示す。
【００４４】
上記Ａｓ２Ｏ３薬剤溶出ステントを用いて動物実験し、試験方法は以下の通りである。
【００４５】
試験サンプルは３ヶ月齢のミニ豚を採用した。ケタミン２０ｍｇ／Ｋｇ静脈内注射により全身麻酔を行い、右鼠径部を消毒した後に、ドレープをかけ、大腿動脈を分離して切開し、７Ｆの動脈鞘を置き入れた。７Ｆのガイディングカテーテルによる冠動脈造影を行い、０．０１４”ＢＭＷガイドワイヤーを冠動脈（ＲＣＡ、ＬＡＤ、ＬＣＸ）の末梢に通し、ガイドワイヤーに沿ってステントを輸送し、一定の圧力でバルーンを膨らませてステントを放出させ、バルーン、ガイドワイヤー、ガイディングカテーテル及び動脈鞘を取り出し、鼠径部を縫合した。
【００４６】
三ヶ月後、動物を殺し心臓を摘出し、樹脂でステントを埋め込んだ後、硬組織切片を作製した。この切片は、ヘマトキシリン・エオシン染色した後に、顕微鏡下で写真を撮り、内膜面積と厚さを計算した。
【００４７】
三ヶ月間の動物実験の結果より、血管内膜厚さは１５２±４１μｍであり、血管切片は、図４と図５に示すように、血栓と血管瘤の生成が見られないことがわかった。
【実施例２】
【００４８】
１．０ｇのＡｓ２Ｏ３を平均粒径１５μｍの粒子に研磨し、それを１００ｍｌの無水アルコールに懸濁させ、０．００５ｇの界面活性剤であるＳｐａｎ  ８０を添加した。グリコライド：ラクチド＝２：８（重量比）の共重合体０．２ｇを１００ｍｌクロロホルム溶液に溶解させた後、撹拌しながら、三酸化二ヒ素粒子を含有するアルコール溶液をＰＬＧＡ溶液に添加して分散させ、撹拌しながら、更に無水アルコール２００ｍｌを滴下してＰＬＧＡをＡｓ２Ｏ３粒子表面に薄膜として形成させ、マイクロカプセルとして析出させ、懸濁体を形成させた。この懸濁体をコバルト・ニッケル合金製ステントの表面に均一にスプレー塗布し、８０℃で８時間真空乾燥させ、Ａｓ２Ｏ３溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は２．６５μｇ／ｍｍ２であり、該ステントにおいて、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。
【００４９】
ステントの表面に一層のヘパリンを有するポリ乳酸徐放層を塗布し、急性血栓の生成を防止し、且つ効果的に薬剤の徐放をコントロールした。放出結果は図６に示す。
【００５０】
上記Ａｓ２Ｏ３薬剤溶出ステントを用いて動物実験し、試験結果より、血管内膜厚さは１６１±３８μｍであり、血管切片は、図７と図８に示すように、血栓と血管瘤の生成が見られないことがわかった。
【実施例３】
【００５１】
１．０ｇのＡｓ２Ｏ３を平均粒径０．２５μｍの粒子に研磨し、それを１００ｍｌの無水アルコール中に懸濁させ、０．００２５ｇの界面活性剤であるＴｗｅｅｎ  ８０を添加した。１．０ｇポリ乳酸を１００ｍｌジクロロエタン溶液に溶解させた後、撹拌しながら、三酸化二ヒ素粒子を含有するアルコール溶液をポリ乳酸溶液中に添加して分散させ、撹拌しながら、更に１２５ｍｌ無水アルコールを滴下してポリ乳酸をＡｓ２Ｏ３粒子表面に薄膜として形成させ、マイクロカプセルとして析出させ、懸濁体を形成させた。この懸濁体を３１６ステンレス鋼製ステントの表面に均一にスプレー塗布し、８０℃で８時間真空乾燥させ、Ａｓ２Ｏ３溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は０．５２μｇ／ｍｍ２であり、薬剤／重合体の比率は１：１であり、該ステントにおいて、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。放出結果は図９に示す。
【００５２】
上記Ａｓ２Ｏ３薬剤溶出ステントを用いて動物実験し、試験結果より、血管内膜厚さは１２８±２５μｍであり、血管切片は、図１０と図１１に示すように、血栓と血管瘤の生成が見られないことが分かった。
【実施例４】
【００５３】
グリコライド：ラクチド＝１：１（重量比）の共重合体１ｇを１００ｍｌクロロホルム溶液に溶解させ、０．０９８ｇの界面活性剤であるＳｐａｎ  ８０を添加して混合した後、油相が形成された。Ａｓ２Ｏ３の飽和水溶液５０ｍｌに０．００２ｇの界面活性剤であるＴｗｅｅｎ  ８０を添加し、水相が形成された。回転速度３０００ｒｐｍの撹拌下、水相を油相に入れて均一に分散させ、乳液を得た。この乳液をステントの表面にスプレー塗布し、７５℃で１０時間真空乾燥した後に、Ａｓ２Ｏ３溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は５０μｇであり、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。ステントの表面に抗体であるｃｄ１３３を塗布し、内皮前駆細胞を吸着させて、内皮修復を促進させた。放出曲線は図１２に示す。
【００５４】
三ヶ月間の動物実験の結果より、血管内膜厚さは１４３±４９μｍであり、血管切片は、図１３と図１４に示すように、血栓と血管瘤の生成が見られないことが分かった。
【実施例５】
【００５５】
０．１ｇポリ乳酸を１００ｍｌクロロホルム溶液に溶解させ、０．０９８ｇの界面活性剤であるＳｐａｎ  ８０を添加して混合した後、油相が形成された。Ａｓ２Ｏ３の飽和水溶液５０ｍｌに０．００２ｇの界面活性剤であるＴｗｅｅｎ  ８０を添加して、水相が形成された。回転速度３０００ｒｐｍの撹拌下、水相を油相に入れて均一に分散させ、乳液を得た。この乳液をステントの表面にスプレー塗布し、７５℃で１０時間真空乾燥した後に、Ａｓ２Ｏ３溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は０．８１μｇ／ｍｍ２であり、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。ステントの表面に抗体であるｃｄ１３４を塗布し、内皮前駆細胞を吸着させて、内皮修復を促進させた。放出曲線は図１５に示す。
【００５６】
三ヶ月間の動物実験の結果より、血管内膜厚さは１４３±４９μｍであり、血管切片は、図１６と図１７に示すように、血栓と血管瘤の生成が見られないことが分かった。
【実施例６】
【００５７】
０．１ｇポリカプロラクトンを１００ｍｌクロロホルムに溶解させ、１．０ｇのＡｓ２Ｏ３を２回蒸留水１００ｍｌに溶解させた。先ず、重合体溶液をステントの表面にスプレー塗布し、次に、Ａｓ２Ｏ３水溶液をスプレー塗布し、乾燥後、Ａｓ２Ｏ３にステントの表面に凝集粒子を形成させ、ステントの表面に溶媒をスプレー塗布し、重合体コーティングをレベリングさせ、Ａｓ２Ｏ３微粒子表面に重合体のコートを形成させた。図１８に示すように、Ａｓ２Ｏ３は「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されている。
【００５８】
乾燥後、重合体溶液＋Ａｓ２Ｏ３水溶液＋溶媒の順で、薬剤含有量が必要な量となるまでコーティング層を重ねることを繰り返した。Ａｓ２Ｏ３の含有量は１．２５μｇ／ｍｍ２である。放出曲線は図１９に示す。
【００５９】
三ヶ月間の動物実験の結果より、血管内膜厚さは１４１±４４μｍであり、血管切片は以下のように、血栓と血管瘤の生成が見られないことが分かった。ステントを１２週間植え込んだ後、図２０と図２１に示すように、血管内膜は顕著な増殖が見られず、管腔面積は明らかに増大し、また、血栓と血管瘤の発生は一例も見られず、ステント表面は完全に内皮に覆われ、血管内膜、中膜と外膜ははっきりしており、明らかな炎症反応が見られなかった。
【実施例７】
【００６０】
レーザー彫刻機でステントの外表面（生体内に植え込んだ後、血管と接触するステント表面）に約１０μｍの微孔をエッチングした。実施例１に挙げられた乳液の製造方法により乳液を調製し、微小球の重量濃度が３０％となるように乳液を減圧蒸留し、該溶液を微孔に注いで、溶媒を揮発させた後、図２２に示すような、ステント外表面に「孤島」構造として重合体コーティング層に固定されたＡｓ２Ｏ３のステントが形成された。真空乾燥させ、Ａｓ２Ｏ３薬剤溶出ステントを得た。Ａｓ２Ｏ３の含有量は２．４μｇ／ｍｍ２である。図２３は薬剤放出曲線を示す。
【００６１】
三ヶ月間の動物実験の結果より、血管内膜厚さは１２８±３５μｍであり、血管切片は図２４と図２５に示すように、ステント内に血栓と血管瘤の生成が見られないことが分かった。ステント表面は完全に内皮に覆われ、血管内膜と中膜、外膜ははっきりしており、明らかな炎症反応が見られなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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