(57)【要約】本発明は、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症のような、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ１７は、明細書中と同義である］の化合物の使用に関する。
2010505789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化２７】
2010505789.tif 000032
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｇは、−Ｘ−Ｒ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１６よりなる群から選択される基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換もしくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員、又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ１５は、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル及びハロゲンにより置換されたフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、ピリジル又はイミダゾリルから選択されるヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）、及び
低級アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項２】
式（I-A）：
【化２８】
2010505789.tif 000033
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル，低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、フェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換もしくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩の、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
式（I-B）：
【化２９】
2010505789.tif 000034
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１５及びＲ１７は、請求項１と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩の、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１記載の使用。
【請求項４】
式（I-C）：
【化３０】
2010505789.tif 000035
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１６とＲ１７は請求項１と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩の、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１記載の使用。
【請求項５】
Ａが、ＣＨである、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
Ａが、Ｎである、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
式（I-D）：
【化３１】
2010505789.tif 000036
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩の、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造における、請求項１、２又は５いずれか一項記載の使用。
【請求項８】
Ｘが、Ｏである、請求項１、２又は７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシである、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される、請求項１、２又は７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素である、請求項１〜１１いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキル又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素であり；
Ｒ６が、ハロゲンである、
請求項１、２、又は７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項１４】
下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５，６−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸  （（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用としての、請求項１〜１５いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
脂質異常症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される別の化合物と併用するか又は連係させる、請求項１〜１７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であって、式（Ｉ）：
【化３２】
2010505789.tif 000037
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｇは、−Ｘ−Ｒ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１６よりなる群から選択される基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、ハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素、又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ１５は、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル、及びハロゲンにより置換されたフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、ピリジル又はイミダゾリルから選択されるヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）、及び低級アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９記載のＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であって、式（I-A）：
【化３３】
2010505789.tif 000038
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９記載のＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であって、式（I-B）：
【化３４】
2010505789.tif 000039
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１５及びＲ１７は、請求項１９と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１９記載のＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であって、式（I-C）：
【化３５】
2010505789.tif 000040
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７は、請求項１９と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
Ａが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜２２いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ａが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜２２いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１９記載のＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物であって、式（I-D）：
【化３６】
2010505789.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員、又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される式（Ｉ）の１つ以上の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／もしくは佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
Ｘが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９、２０又は２５いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜２６いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜２６いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９、２０又は２５いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ６が、ハロゲン又は低級ハロゲンアルキルであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素である、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜２９いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキル又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素であり；
Ｒ６が、ハロゲンである、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む、請求項１９又は２５記載の医薬組成物。
【請求項３２】
下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
よりなる群から選択される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を含む、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３３】
下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５，６−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項３４】
末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための、請求項１９〜３３いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
脂質異常症の治療及び／又は予防のための、請求項１９〜３４いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される別の化合物と併用するか又は連係させる式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１９〜３４いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）：
【化３７】
2010505789.tif 000042
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｇは、−Ｘ−Ｒ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１６よりなる群から選択される基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素、又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ１５は、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル、及びハロゲンにより置換されているフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、ピリジル又はイミダゾリルから選択されるヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）、及び低級アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、式（I-D）：
【化３８】
2010505789.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級へテロシクリルアルキル、低級へテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
脂質異常症の治療及び／又は予防のための、請求項３７〜３９いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
方法が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される別の化合物の治療有効量と併用するか又は連係させる式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、請求項３７〜４０いずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
下記：
６−シクロへキシルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロへキシルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−フェノキシ）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソプロポキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
３’−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルエチニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−シクロプロピル−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル、
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物及び全ての薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４３】
式（I-B）：
【化３９】
2010505789.tif 000044
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１５及びＲ１７は、請求項１と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４４】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤としての３−ピリジンカルボキサミド又は２−ピラジンカルボキサミド誘導体の使用に関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010505789.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｇは、−Ｘ−Ｒ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１６よりなる群から選択される基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ１５は、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル、及びハロゲンにより置換されたフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、ピリジル又はイミダゾリルから選択されるヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）、及び低級アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アテローム動脈硬化症及びその関連する冠状動脈性心疾患は、先進工業国における主な死亡原因である。冠状動脈性心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが明らかになっている。脂質は、血中でリポタンパク質により運ばれる。リポタンパク質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコア及び極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を持つ異なる３種の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）に富む低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）に富む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）に富む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、その異なる浮上密度又はサイズに基づいて分離することができる。
【０００５】
高ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドレベルとは、正に相関しており、一方高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、心血管疾患の発症のリスクと負に相関している。
【０００６】
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを顕著に増加させるが、重大な耐性の問題があり、このためコンプライアンスが低下する。フィブラート類及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ＨＤＬ−コレステロールをわずかに（−１０〜１２％）上昇させる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを顕著に高めることができる、耐容性良好な物質に対する顕著な未だ満たされていない医学的ニーズが存在している。
【０００７】
よって、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用医薬として有用でありうる。
【０００８】
更に、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、別の化合物と併用して使用することができるが、ここで該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である。
【０００９】
したがって本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。式（Ｉ）の化合物は、このような可能性を示すことが見い出された。
【００１０】
本発明の更に別の主題は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、並びにＨＤＬ−コレステロール上昇剤での処置に適した疾患の治療及び／又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【００１１】
特に断りない限り、以下の定義は、ここで発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために述べられる。
【００１２】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１４】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキル基のことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基を典型例とする。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１６】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。最も好ましくは低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
【００１７】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいう。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素又は塩素である。
【００１９】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで単置換又は多置換されている、低級アルキル基のことをいう。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２０】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２１】
「低級ヒドロキシハロゲンアルキル」又は「ヒドロキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、更にヒドロキシ基で置換されている、本明細書に前記と同義の低級ハロゲンアルキル基のことをいう。低級ヒドロキシハロゲンアルキル基の例は、例えば、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２２】
「カルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ２基のことをいう。
【００２３】
「低級カルバモイルアルキル」又は「カルバモイル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の１個の水素原子が、カルバモイル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級カルバモイルアルキル基の例は、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル及び５−カルバモイルペンチルであり、最も好ましくは４−カルバモイルブチルである。
【００２４】
「低級アルキルカルボニル」という用語は、−ＣＯ−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、本明細書に前記と同義の低級アルキルである）のことをいう。「低級アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、本明細書に前記と同義の低級アルキルである）のことをいう。
【００２５】
「低級アルキルカルボニルアミノアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の１個の水素原子が、低級アルキルカルボニルアミノ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルキルカルボニルアミノアルキル基は、エチルカルボニルアミノエチルである。
【００２６】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の１価の炭素環基のことをいう。この用語は更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような基を典型例とし、シクロプロピルが特に好ましい。
【００２７】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義のシクロアルキル基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、飽和又は部分不飽和の３員、４員、５員、６員又は７員環のことをいう。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリリジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを包含する。好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニル及び［１，３］ジオキソラニルである。
【００２９】
「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロシクリル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環のことをいう。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。このヘテロアリール基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びベンゾチエニルのような、１〜３個のヘテロ原子を含めて９〜１０個の環原子を有する、二環式芳香族基を包含する。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びチアゾリルであって、これらの基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。特に好ましいのは、３−メチルイソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピリジル、３−メチルピリジル、ピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、２−メチル［１，２，４］トリアゾリル及び４−メチルチアゾリルである。
【００３１】
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロアリール基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００３２】
「４員、５員、６員又は７員複素環を形成する」という用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はアゼパニルのようなＮ−複素環のことをいう。好ましいのはピペリジニルである。この複素環は、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルのように、場合により更に１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有してもよい。
【００３３】
「オキソ」という用語は、複素環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、よってこの複素環が、１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してもよいことを意味する。
【００３４】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩であって、生物に対して毒性でない塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００３５】
詳細には、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【００３６】
【化２】
2010505789.tif 000004
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｇは、−Ｘ−Ｒ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１５及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１６よりなる群から選択される基であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ１５は、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル、及びハロゲンにより置換されたフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、ピリジル又はイミダゾリルから選択されるヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）、及び低級アルキルアミノカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００３７】
好ましい態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、式（I-A）：
【００３８】
【化３】
2010505789.tif 000005
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシにより置換されている）、１−ヒドロキシ−２−インダニル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルコキシアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素、低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソにより置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される更に１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員複素環を形成し（該複素環は、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基により置換されている）；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、式（I-B）：
【００４０】
【化４】
2010505789.tif 000006
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１５及びＲ１７は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００４１】
更に別の態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、式（I-C）：
【００４２】
【化５】
2010505789.tif 000007
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００４３】
好ましい態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防のための、ＡがＣＨである、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４４】
更に好ましくは、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、一般式（I-D）：
【００４５】
【化６】
2010505789.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている）、低級ヒドロキシアルキル、低級ヒドロキシハロゲンアルキル、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキル、及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＣＯＯＲ１３よりなる群から選択され；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１４であり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）、及びフェニル（非置換であるか、又はハロゲンにより単置換若しくは二置換されている）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員、６員又は７員複素環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、相互に独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５及びＲ７は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００４６】
好ましくは、本発明は、ＸがＯである、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４７】
また好ましいのは、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物の使用であり、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロヘキシルである、このような化合物は特に好ましい。
【００４８】
更に、Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、そしてＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物が、好ましくは使用され、Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロプロピルであり、そしてＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシである、式（Ｉ）のこのような化合物が更に好ましい。
【００４９】
更には、Ｒ３が、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物の使用が好ましく、Ｒ３が、シクロプロピルメチル、２−メトキシエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエチルである、式（Ｉ）のこのような化合物が特に好ましい。
【００５０】
また好ましく使用されるのは、Ｒ６が、ハロゲンであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が、水素である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
よって、好ましい実施態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、式（I-E）：
【００５２】
【化７】
2010505789.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキル又は−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ６は、ハロゲンである］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００５３】
好ましくは、本発明は、下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロへキシルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロへキシルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−フェノキシ）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソプロポキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５，６−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５，６−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
３’−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルエチニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−シクロプロピル−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及び全ての薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００５４】
特に好ましいのは、下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物及び全ての薬剤学的に許容しうるその塩の使用である。
【００５５】
更に好ましいのは、下記：
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５，６−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される一般式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用である。
【００５６】
よって本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に前記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明は更に、下記：
６−シクロへキシルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−ブトキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロへキシルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（２−クロロ−フェノキシ）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソプロポキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド、
３’−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルエチニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド、
５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−シクロプロピル−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−プロポキシ−ニコチンアミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド、
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
よりなる群から選択される新規式（Ｉ）の化合物及び全ての薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００５８】
本発明は更に、式（I-B）：
【００５９】
【化８】
2010505789.tif 000010
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１５及びＲ１７は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の新しい化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００６０】
この群の中で、Ｒ６がクロロであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が水素である、式（I-B）の化合物が好ましい。最も好ましくは、式（I-B）の化合物は、５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド、５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルエチニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド、及び薬剤学的に許容しうるこれらの塩から選択される。
【００６１】
式（I-D）：
【００６２】
【化９】
2010505789.tif 000011
［式中、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ３〜Ｒ８は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物は、ある製造法により調製することができるが、この方法は、式（II）：
【００６３】
【化１０】
2010505789.tif 000012
［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００６４】
【化１１】
2010505789.tif 000013
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に前記と同義である］で示されるアミンと、カップリング剤を用いて塩基性条件下でカップリングさせること、そして必要に応じて、生じる式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうるその塩に変換することを含む。
【００６５】
式（II）の化合物と式（III）のアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤は、ＴＢＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び好ましくはヒューニッヒ塩基を包含する。
【００６６】
更に、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の若しくは実施例に与えられた方法と類似の方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００６７】
一般構造（Ｉ）の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１１により達成することができる。
【００６８】
スキーム１の手順により、化合物（AA）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、CAS RN 78686-77-8）を出発物質として使用することができる。（AA）は、市販されているか、あるいは文献の手順により６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸からの３連続工程により、酢酸中での臭素での臭素化、オキシ塩化リン及び／又は五塩化リンでの５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸塩化物の調製並びにメタノールでの加溶媒分解によって、調製することができる。
【００６９】
化合物（AC）は、（AA）から、適切に置換された式（AB）の第１級若しくは第２級アルコール又は式（AB）のフェノールとの塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での、室温から溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは室温での反応によって調製することができる。
【００７０】
化合物（AE）は、適切に置換された式（AD）のアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（AC）と、適切な触媒［好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基（好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下で不活性溶媒（ジメチルホルムアミド又はトルエンなど）中でカップリングさせることにより調製することができる。
【００７１】
次いで化合物（AF）は、当該分野において既知の方法による化合物（AC）のけん化により、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）での適切な溶媒（例えば、ジオキサンと水との混合物）中でのけん化により得ることができる。
【００７２】
以下の工程において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（AF）及び対応する式（AG）のアミンから、適切なアミド結合形成反応により得られる。これらの反応は、当該分野において公知である。このような変換を達成するために、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用することができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵ及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。
【００７３】
スキーム１に記載されたような、けん化及びアミドカップリングが後に続く鈴木反応は、必ずしもこの順序で行う必要はない。代わりの実行可能な順序は、けん化に続いてアミドカップリング、そして最後に鈴木反応というものであろう。
【００７４】
【化１２】
2010505789.tif 000014
【００７５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、化合物（BA）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピコリン、CAS RN 17282-03-0）から出発してスキーム２により調製することができるが、この（BA）は、市販されているか、又は６−ヒドロキシ−３−ピコリンから出発して、文献の手順によりＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）での臭素化及びオキシ塩化リンとの反応によって調製することができる。
【００７６】
【化１３】
2010505789.tif 000015
【００７７】
化合物（BB）は、（BA）から、適切に置換された式（AB）の第１級若しくは第２級アルコール、又は式（AB）のフェノールとの、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での、室温から溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは７０℃での反応により調製される。
【００７８】
次に化合物（BC）は、適切に置換された式（AD）のアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（BB）と、適切な触媒（好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ錯体）及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下で、トルエンのような不活性溶媒中でカップリングさせることにより調製することができる。
【００７９】
（BC）から出発して、化合物（AD）は、例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. 2001, Wiley & Sonsに総説されるような、当該分野において既知の方法によるメチル基の直接又は多段階の酸化によって入手することができる。更に具体的には、化合物（BC）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で、例えば、アゾ−ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル連鎖開始剤の存在下で、不活性溶媒（例えば、四塩化炭素）中で、照射及び加熱により臭素化し、例えば水酸化アンモニウムでの生成した一又は二臭化物のけん化により、アルデヒド又はアルコールにして、最後に適切な酸化剤（例えば、過マンガン酸テトラブチルアンモニウム）で、ピリジンのような不活性溶媒中で酸化することができる。
【００８０】
【化１４】
2010505789.tif 000016
【００８１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３により、化合物（CA）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、CAS RN 29241-62-1）から出発して調製することができるが、この（CA）は、市販されているか、あるいは文献の方法によるか、又はピリジン中での過マンガン酸テトラブチルアンモニウムでの化合物（BA）の酸化により入手することができる。
【００８２】
化合物（CB）は、化合物（CA）から、適切に置換された式（AB）の第１級若しくは第２級アルコール又は式（AB）のフェノールとの、２当量以上の塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での、室温から溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは７０℃での反応によって得られる。
【００８３】
次に化合物（AF）は、適切に置換された式（AD）のアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（CB）と、適切な触媒（好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ錯体）及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下で、トルエンのような不活性溶媒中でカップリングさせることにより調製することができる。
【００８４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、化合物（CA）から出発して調製することができるが、当該分野において既知の方法により酸基を適切な保護基（Ｐ）で保護することによって化合物（DA）が得られる（スキーム４）。適切な酸保護基は、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）又はアリル基、並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリルエステルのようなシリル基である（更に詳細については、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照のこと）。
【００８５】
化合物（DB）は、（DA）から、適切に置換された式（AB）の第１級若しくは第２級アルコール又は式（AB）のフェノールとの塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下での、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での、室温から溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは室温での反応によって調製することができる。
【００８６】
式（AD）の適切に置換されたアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（DB）と、適切な触媒（好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ錯体）及び塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下で、トルエンのような不活性溶媒中でカップリングさせることにより、化合物（DC）が得られる。順に化合物（AF）は、当該分野において既知の方法による化合物（DC）の脱保護によって調製することができる。
【００８７】
【化１５】
2010505789.tif 000017
【００８８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５により調製することができる。
【００８９】
スキーム５の手順により、化合物（AA）（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、CAS RN 78686-77-8）を出発物質として使用することができる。（AA）は、市販されているか、あるいは文献の手順により６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸からの３連続工程により、酢酸中での臭素での臭素化、オキシ塩化リン及び／又は五塩化リンでの５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸塩化物の調製並びにメタノールでの加溶媒分解によって、調製することができる。
【００９０】
化合物（EB）は、（AA）から、適切に置換された式（EY）の第１級又は第２級アミンとの塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下での、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）又は生のＤＢＵのいずれかの中での、室温から溶媒の還流温度までの温度での、好ましくは室温での反応によって調製することができる。
【００９１】
化合物（ED）は、適切に置換された式（EC）のアリール金属種（好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル）を（EB）と、適切な触媒［好ましくはパラジウム触媒、そして更に好ましくは酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（II）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体］及び塩基（好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下で不活性溶媒（ジメチルホルムアミド又はトルエンなど）中でカップリングさせることにより調製することができる。
【００９２】
次いで化合物（EF）は、当該分野において既知の方法による化合物（ED）のけん化により、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）での適切な溶媒（例えば、ジオキサンと水との混合物）中でのけん化により得ることができる。
【００９３】
以下の工程において、式（Ｉ）の化合物は、化合物（EF）及び対応する式（AG）のアミンから、適切なアミド結合形成反応により得られる。これらの反応は、当該分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬は、このような変換を達成するために利用することができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵ及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中で室温で使用することである。
【００９４】
【化１６】
2010505789.tif 000018
【００９５】
あるいは、ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物は、ある製造法により調製することができるが、この方法は、式（IV）：
【００９６】
【化１７】
2010505789.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ８及びＲ１７は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００９７】
【化１８】
2010505789.tif 000020
［式中、Ｒ３及びＲ１４は、本明細書に前記と同義である］で示されるアミンと、活性化剤を用いて塩基性条件下でカップリングさせること、そして必要に応じて、生じる式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうるその塩に変換することを含む。
【００９８】
活性化剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）のような、式（IV）の化合物と式（Ｖ）のアミンとの反応のためのカップリング剤を包含する。
【００９９】
適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び好ましくはヒューニッヒ塩基を包含する。
【０１００】
あるいは、ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物は、ある製造法により調製することができるが、この方法は、式（IV）：
【０１０１】
【化１９】
2010505789.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ８及びＲ１７は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（VI）：
【０１０２】
【化２０】
2010505789.tif 000022
［式中、Ｒ３は、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、金属水素化物又は金属炭酸塩の存在下でカップリングさせること、そして必要に応じて、生じる式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうるその塩に変換することを含む。
【０１０３】
好ましくは、金属水素化物は水素化ナトリウムである。好ましい金属炭酸塩は炭酸セシウムである。
【０１０４】
ＡがＮである、一般式（Ｉ）を持つ化合物の合成は、以下のスキーム６〜８により達成することができる。
【０１０５】
式（FA）の化合物は、アリールボロン酸（決してこれらに限定されないが、典型例として、フェニルボロン酸；４−フルオロフェニルボロン酸；４−クロロフェニルボロン酸；（４−トリフルオロメチル）フェニルボロン酸又は４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸）との、１，２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下での、典型的には０℃から１２０℃までの範囲の温度での反応（一般に鈴木反応として知られているプロトコール）によって、式（FB）の化合物に変換することができる。
【０１０６】
式（FC）の化合物への式（FB）の化合物の変換は、メタノールのようなアルコールを含有する溶媒中での、一酸化炭素の雰囲気下での、典型的には１barから２００barまでの範囲の圧力及び典型的には２０℃から１５０℃までの範囲の温度での、アリール−臭化物結合への一酸化炭素のパラジウム触媒挿入によって達成することができる。
【０１０７】
【化２１】
2010505789.tif 000023
【０１０８】
式（FC）の化合物は、亜硝酸類の発生源（好ましくは亜硝酸イソアミル）との、臭化物の発生源（金属臭化物又はジブロモメタンのような臭素含有溶媒など）及び活性化剤（臭化水素酸又はトリメチルブロモシランなど）の存在下で、−２０℃から８０℃までの範囲の温度での、典型的には周囲温度での反応によって、式（FD）の化合物に変換することができる。
【０１０９】
式（FF）の化合物への式（FD）の化合物のけん化は、金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）のような適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン及び水とのその混合物のような適切な溶媒中で０℃から１００℃までの範囲の温度で、好ましくは２０℃で実施することができる。
【０１１０】
一般式（FG）の化合物を与える一般式（FF）の化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成に使用される方法によって実施することができる。本発明の１つの特定の態様において、一般式（Ｖ）の化合物は、（１−クロロ−２−メチルプロペニル）−ジメチル−アミンとの、ジクロロメタンのような不活性溶媒中での反応によって、その酸塩化物に変換することができ、続いてトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下でアミンに結合させることができる。
【０１１１】
一般式（FG）の化合物は、多種多様なアルコール及びアミンと、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で、アミンとの反応の場合には、適切な塩基（好ましくは、過剰のそのアミン自体、又はトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基若しくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジンを典型例とする第３級アミン塩基）の存在下で、あるいはアルコールとの反応の場合には、金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）又は金属炭酸塩（炭酸セシウムなど）のような適切な塩基の存在下で反応させることができ、一般式（I-E）の化合物が得られる。
【０１１２】
スキーム６に記載されるような、けん化、アミドカップリング及びアミン又はアルコールとの反応は、必ずしもこの順序で行う必要はない。代わりの実行可能な順序は、アミン又はアルコールとの反応に続いてけん化、そして最後にアミドカップリングというものであろう。
【０１１３】
【化２２】
2010505789.tif 000024
【０１１４】
あるいは、一般式（FB）の化合物は、本質的には一般式（FD）の化合物への一般式（FC）の化合物の変換に関する上述のものと同じ条件によって、一般式（GC）の化合物に変換することができる。式（GC）の化合物は、式（I-F）の化合物への式（FG）の化合物の変換に関する上述の条件下で、アミン又はアルコールと反応させることができ、好ましくは式（GD）の化合物が得られる。一般式（I-F）の化合物への一般式（GD）の化合物の更なる変換は、一般式（GG）の中間体、及び一般式（GG）の化合物を介して、一般式（FC）の化合物への一般式（FB）の化合物の、及び一般式（FF）の化合物を介しての一般式（FG）の化合物への一般式（FD）の化合物の変換に関して記載された方法を用いて、達成することができる。
【０１１５】
本発明の更に別の態様において、一般式（GD）の化合物は、適切なアミンの存在下での、他の点では一般式（FC）の化合物への一般式（FB）の化合物の上述の変換と同様の条件下でのパラジウム触媒カルボニル化によって、一般式（I-F）の化合物に直接変換することができる。
【０１１６】
【化２３】
2010505789.tif 000025
【０１１７】
一般式（FB）の化合物は、一般式（HG）（ここで、略語Ｌｇは、ハロゲン基又はメシラート基のような適切な脱離基を表し、そしてＱは、２〜３個のメチレン単位よりなる炭素鎖、又はメチレン単位、１個の酸素原子及び別のメチレン単位よりなる鎖を表す）の化合物との反応によって、一般式（HC）の化合物に変換することができる。一般式（I-G）の化合物への更なる変換は、一般式（I-G）の化合物への一般式（GD）の化合物の変換と同様に実施することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物はまた、化合物（AA）から出発して、スキーム９により調製することができるが、適切なアリール金属種及び触媒系を不活性溶媒中で用いる位置選択的アリール化によって、中間体（IB）が得られる。有利には、このようなアリール金属種は、アリールボロン酸であってよく、これを（AA）と、不活性溶媒（例えば、トルエン）中で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II））及び炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で反応させる。
【０１１９】
式（IC）の化合物が得られる式（IB）の化合物のけん化は、金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）のような適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン及び水又はメタノールとのその混合物のような適切な溶媒中で０℃から１００℃までの範囲の温度で、好ましくは２０℃で実施することができる。
【０１２０】
一般式（ID）の化合物が得られる一般式（IC）の化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成のために使用される方法により実施することができる。本発明の１つの特定の態様において、一般式（ID）の化合物は、カップリング試薬［例えば、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）］で活性化し、そしてＤＭＦのような不活性溶媒中で、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下でアミンにカップリングさせる。
【０１２１】
一般式（ID）の化合物は、一般式（XB）のアルキニルとの反応により一般式（IE）の化合物に変換することができる。有利には、この反応は、適切な触媒系［例えば、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II）、ヨウ化第一銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン担持ポリスチレン］の存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド）中で、マイクロ波オーブン中で１２０℃で行われる。
【０１２２】
【化２４】
2010505789.tif 000026
【０１２３】
一般式（IE）の化合物は、水素化することにより式（I-C）の化合物を得ることができる。有利には、この反応は、適切な触媒系（例えば、パラジウム担持炭）の存在下で、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル又はエタノール）中で、適切な温度及び圧力で、例えば、室温及び１barの水素圧で行われる。
【０１２４】
あるいは一般式（IB）の化合物は、一般式（XB）のアルキニルとの反応により一般式（JC）の化合物に変換することができる。有利には、この反応は、適切な触媒系［例えば、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（II）、ヨウ化第一銅（Ｉ）及びトリフェニルホスフィン担持ポリスチレン］の存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド）中で、マイクロ波オーブン中で１２０℃で行われる。
【０１２５】
【化２５】
2010505789.tif 000027
【０１２６】
一般式（JC）の化合物は、水素化することにより式（JD）の化合物を得ることができる。有利には、この反応は、適切な触媒系（例えば、パラジウム担持炭）の存在下で、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル又はエタノール）中で、適切な温度及び圧力で、例えば、室温及び１barの水素圧で行われる。
【０１２７】
式（JE）の化合物が得られる式（JD）の化合物のけん化は、金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）のような適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン及び水又はメタノールとのその混合物のような適切な溶媒中で０℃から１００℃までの範囲の温度で、好ましくは２０℃で実施することができる。
【０１２８】
一般式（I-C）の化合物が得られる一般式（JE）の化合物とアミンとのカップリングは、ペプチド結合の形成のために使用される方法により実施することができる。本発明の１つの特定の態様において、一般式（JE）の化合物は、カップリング試薬［例えば、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩）］で活性化し、そしてＤＭＦのような不活性溶媒中で、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下でアミンにカップリングさせる。
【０１２９】
一般式（XB）の化合物は、Ｒ１６がアリール基を表すならば、スキーム１１により調製することができる。式（Ｘ）のアリール臭化物は、適切な触媒系［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びヨウ化第一銅（Ｉ）］を用いる、不活性溶媒（例えば、トルエン）中での、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下での、高温（例えば、６０℃）での（トリメチルシリル）アセチレンとの薗頭型反応でカップリングさせることによって、式（XA）の化合物が得られる。
【０１３０】
式（XB）の化合物が得られる式（XA）化合物の脱保護は、塩基（例えば、炭酸カリウム
）により、適切な溶媒（例えば、メタノール）中で室温で達成することができる。
【０１３１】
【化２６】
2010505789.tif 000028
【０１３２】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供してもよい。
【０１３３】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【０１３４】
よって本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防に有用である、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【０１３５】
よって本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用の上記と同義の薬剤組成物に関する。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【０１３７】
更に、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。このような疾患の例は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【０１３８】
更に、式（Ｉ）のＨＤＬ上昇剤は、別の化合物と併用するか又は連係させるのに有用であるが、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される。
【０１３９】
よって本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される化合物と、更には薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と組合せて、又は関連させて含む、薬剤組成物に関する。
【０１４０】
本発明は更に、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される化合物と組合せるか、又は関連させた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１４１】
本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸金属イオン封鎖剤よりなる群から選択される、治療有効量の化合物と組合せるか、又は関連させた投与を含む方法に関する。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬剤学的に許容しうる塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。これらは、例えば経口的に、例として錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例として、頬側口腔用の剤形で、直腸内に、例として坐剤の剤形で、非経口的に、例として注射液剤又は輸液の剤形で筋肉内、静脈内若しくは皮下注射用に、あるいは局所的に、例として軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１４３】
医薬組成物の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にすることを実施することができる。
【０１４４】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４５】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１４６】
治療上有効量又は式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１〜１００ｍｇ、特に約１〜５０ｍｇの１日用量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、一日当たり１または複数回の投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１４７】
医薬組成物は、好都合には、約１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１４８】
以下の実施例では、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施され、特にそれらの有用な薬理学的性質を記載している。
【実施例】
【０１４９】
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）に該当；ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告され、かつ試料溶媒からの重水素のロック信号に対して参照されている（特記のない限りｄ６−ＤＭＳＯ）；結合定数（Ｊ）は、Hertzであり、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＲＴ＝室温、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【０１５０】
実施例１
痩せている固形飼料給餌ラットの血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルに及ぼす式（Ｉ）の化合物の効果は、化合物を胃管により経口投与した痩せている固形飼料給餌のオスSprague-Dawleyラットにおいて測定した。１週間の順化後、血漿脂質測定のために４時間絶食動物から血液試料を採取した。次に動物をＨＤＬ−コレステロールレベルに基づき処置群に割り当てた。式（Ｉ）の化合物を、１日１回５日間、胃管により投与した。対照動物にはビヒクルだけを投与した。５日目に４時間絶食ラットから、血漿脂質分析のために最終処置の２時間後に血液を採取した。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素測定法（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより求めた。ＨＤＬ−Ｃはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用するスーパーポーズ−６（superpose-6）カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを用いて定量した。リポタンパク質分布は、各ピークについてガウス分布を仮定して、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出するための非線形最小二乗曲線当てはめ法を用いて算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１５１】
【表１】
2010505789.tif 000029
【０１５２】
実施例２
肥満の高脂肪食給餌ラットの血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の効力をまた、２８〜２９日間化合物を投与後の肥満のオスSprague-Dawleyラットにおいて測定した。１０週齢のオスのSprague-Dawleyラットに３週間高脂肪食を給餌した。肥満ラットは、処置開始の１週間前に評価した一様なＢＷ及びＦＩの群に分配した。処置は、飼料混合物としての投与とした。２９日目に、食後条件で、即ち、飼料を除去して４時間後に、軽微麻酔（眼窩後法）下で午前に採血した。低速遠心分離により血漿を血液から分離して、選択臓器を取り出した（例えば、肝臓、脂肪）。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素測定法（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより求めた。ＨＤＬ−Ｃはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用するスーパーポーズ−６（superpose-6）カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを用いて定量した。リポタンパク質分布は、各ピークについてガウス分布を仮定して、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出するための非線形最小二乗曲線当てはめ法を用いて算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１５３】
【表２】
2010505789.tif 000030
【０１５４】
実施例３
ハムスターの血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の効力はまた、５日間毎日化合物を投与後のハムスターにおいて測定した。この試験には６〜８週齢のオスのハムスターを使用した。１週間の順化後、血漿脂質測定のために４時間絶食動物から血液試料を採取した。次に動物をＨＤＬ−コレステロールレベルに基づき処置群に割り当てた。化合物は、１日１回５日間、胃管により投与した。対照動物にはビヒクルだけを投与した。５日目に４時間絶食ハムスターから、血漿脂質分析のために最終処置の２時間後に血液を採取した。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素測定法（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて測定した。ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールレベルはまた、SMARTシステム（Pharmacia）を使用するスーパーポーズ−６（superpose-6）カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを用いて定量した。リポタンパク質分布は、各ピークについてガウス分布を仮定して、濃度曲線下面積を算出するための非線形最小二乗曲線当てはめ法を用いて算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１５５】
【表３】
2010505789.tif 000031
【０１５６】
実施例４
コレステロール／脂肪給餌ハムスターの血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の効力はまた、コレステロール／脂肪給餌ハムスターにおいて測定した。プロトコールは、１０％（w/w）飽和脂肪及び０．０５％（w/w）コレステロールを強化した固形飼料を動物に給餌したことを除いて、上述のものと同一とした。動物に化合物投与の開始の２週間前にこの高脂肪飼料を与え、試験の間中この飼料を続けた。２週間の前処置により、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルの上昇が誘導され、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリド変化のより良い評価が可能となった。
【０１５７】
実施例５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（４２．２ｇ、０．１６９mol、CA 78686-77-8）を、トルエン（８４０mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２（６．９ｇ、８．４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（２７．２ｇ、０．１６９mol）及び炭酸ナトリウム溶液（２M、１７０mL）を撹拌しながら加えた。この混合物を９０℃に１時間加熱し、室温に冷ました。水（４００mL）を加え、相を分離し、水の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（３０．９ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）２８１．１、２８３．０（Ｍ）＋。
【０１５８】
ｂ）  ６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸
６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（３０．９ｇ、０．１１mol）を、テトラヒドロフラン（７５０mL）と水（２５０mL）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１３．８ｇ、０．３３mol）を加え、混合物を撹拌し、還流温度で１時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を塩酸（２N、２４０mL）で酸性化し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、混合物を減圧下で濃縮した。標記化合物を、白色の固体（定量）として濃縮した溶液から結晶化した；ＭＳ（ＩＳＰ）２６６．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５９】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（２２．３ｇ、０．０８３mol）を、ジメチルスルホキシド（１３０mL）に溶解した。この溶液に、（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１０．１ｇ、０．１２５mol）及び水酸化カリウム粉末（１８．７ｇ、０．３３３mol）を加えた。この混合物を、マイクロ波中、１００℃で２０分間反応させた（１０個の部分で）。反応混合物を氷−水（５００mL）に注ぎ、クエン酸（１０％、３０００mL）を撹拌しながら加えた。撹拌を３０分間続け、その間に生成物が沈殿した。生成物を濾別し、水で洗浄して、酢酸エチル（１５００mL）に溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物を白色の固体（２１．５ｇ）として濃縮した溶液から結晶化した；ＭＳ（ＩＳＰ）３０２．２（Ｍ−Ｈ）
【０１６０】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（２１．５ｇ、０．０７１mol）を、ＤＭＦ（６５５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（２５ｇ、０．０７８mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．５mL、０．３５mol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（１１．８ｇ、０．０７８mol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物２１．７ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１５ｇ、６５mmol、CA 381247-99-0）を、ＴＨＦ（５００mL）に懸濁した。この懸濁液に、２−メトキシエタノール（７．１mL、９７mmol）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２１．５mL、９７mmol）及びトリフェニルホスフィン（２５．４ｇ、９７mmol）を撹拌しながら加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、２：１）により精製して、標記化合物（８．６５ｇ）を黄色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（８．７ｇ、２９mmol）を、トルエン（８５mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（４．９ｇ、２９mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（２M、３０mL）を撹拌しながら加えた。この混合物を、９０℃に１．５時間加熱し、室温に冷ました。水（１５０mL）を加え、相を分離し、水の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：３）により精製して、標記化合物（５．３ｇ）をピンク色を帯びた固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステルを使用し、実施例５ｃと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３０６．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１６４】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０５．２、４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例７
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル
シクロプロピルメチルケトン（２７．８mL、０．３mol）、トリメチルシリルシアニド（５５．８mL、０．４５mol）及び１８−クラウン−６（４．８７ｇ、１８．５mmol）の十分に撹拌した混合物に、シアン化カリウム（２．４４ｇ、３７．５mmol）を加えた。温度を約１００℃に上昇させ、１４５℃に加熱しながら撹拌を１時間続けた。冷却した後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５００ｇ シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）により精製して、標記化合物４７．１ｇを明褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２３（ｓ，９Ｈ）、０．５６（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１６６】
ｂ）  α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル
アセトニトリル（１０００mL）中の２−シクロプロピル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオニトリル（１８８．５ｇ、１．０３mol）の十分に撹拌しかつ氷冷却した溶液に、無水酢酸（１９４mL、２．０６mol）及びスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（５ｇ、１０．３mmol）を加えた。温度を約１０℃に上昇させ、撹拌を室温で１５分間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を蒸留させて、標記化合物１３８ｇを無色の液体として得た。沸点：８４〜８６℃／６mbar。
【０１６７】
ｃ）  （Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル
（注意：極めて有毒なシアン化水素が実験中に形成される；適切な防護を用いること）。ラセミ体α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１１９．８ｇ（７８２mmol）を、０．１M 塩化ナトリウム ７．０Ｌ／３．８mMリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ７．０）中で撹拌により乳化した。エマルションを１０℃に冷却し、加水分解反応を、コムギ胚芽（Sigma L-3001）由来のトリアシルグリセロールリパーゼ８．０ｇを加えることにより開始し、１０℃で激しく撹拌しながら１．０N 水酸化ナトリウム溶液の制御添加により、ｐＨを７．０に保持した。６０５．８mLの溶液を消費した後（７８％転換に相当する）、１１８時間後、ジクロロメタン ６Ｌを激しく撹拌しながら加えることにより反応を停止した。エマルションを相分離のために一晩放置した。有機相を除去した（濁った部分をケイ素処置相分離器（1PS; Whatman）で濾過し、濾液をSpeedex濾過助剤約１Ｌで撹拌した）。水相をジクロロメタン２×６Ｌで再び抽出した。合わせた有機相を減圧下で約４０mLの量に濃縮し、蒸留させて（最終温度６８〜６９℃／４mbar）、（Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル１７．８８ｇ（１１７mmol；１５％）を無色の油状物として得た。分析：純度＞９９％ ガスクロマトグラフィー；９８．０％ ee（カラム：ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mm；１００〜１４０℃まで２℃／分の上昇；Ｈ２；９０kPa；注入器温度２００℃；検出器温度２１０℃）；α２０Ｄ；＋３２．９２°（ｃ＝１．００；ＥｔＯＨ）。
【０１６８】
ｄ）  （Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール
ＴＨＦ（２５０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１０．１ｇ、０．２６６mol）の十分に撹拌し、かつ氷−冷却した懸濁液に、冷却した反応混合物の温度が約３０℃に上昇しないように、ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｒ）−α−（アセチルオキシ）−α−メチル−シクロプロパンアセトニトリル（１３．６ｇ、８９mmol）の溶液を加えた。一旦、添加が終了すると、混合物を撹拌しながら２時間還流し、室温で一晩還流した。混合物を冷却し、過剰量の水素化アルミニウムリチウムを、水（１７mL）；水酸化ナトリウム溶液（１５％；３４mL）及び水（５１mL）を連続して加えることにより破壊した。混合物をＴＨＦ（１５０mL）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を蒸留させて、標記化合物４．４ｇを無色の油状物として得た。沸点：７０〜７２℃／７mbar、α２０Ｄ；＋１２．０９°（ＭｅＯＨ）。
【０１６９】
ｅ）  ６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル及び４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、実施例５ａと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ｆ）  ６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルを使用し、実施例５ｂと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＩ）２５１．１（Ｍ）＋。
【０１７１】
ｇ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸及び（ヒドロキシメチル）シクロプロパンを使用し、実施例５ｃと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）２８６．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１７２】
ｈ）  Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸及び２，２，２−トリフルオロ−エタノールを使用し、実施例５ｃと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３３０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０１７４】
ｂ）  Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例９
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−（４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１０
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸
酢酸（７５mL）中の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジンカルボン酸（４０ｇ、２８８mmol）の懸濁液に、臭素（６９ｇ、４３１mmol）を撹拌しながら滴下した。温度を４５℃に上昇させ、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸の粗残留物を精製しないで次の工程に使用した。
【０１７７】
ｂ）  ５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
前工程から得た粗物質６３ｇに、オキシ塩化リン（７５mL）を機械的に撹拌しながら加え、次に温度が約３０℃より上昇しないように、五塩化リン（１２０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を９５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、メタノール（１５０mL）を滴下した。混合物を２時間沸騰させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）により精製して、標記化合物４ｇを無色の固体として得た。融点７８〜７９℃。
【０１７８】
ｃ）  ５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
シクロペンタノール（１mL、１１mmol）をＤＭＦ（２５mL）に溶解し、油中の水素化ナトリウムの分散液（５５〜６５％、４８０mg）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）を加えた。撹拌を室温で１時間続けて、その後混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、標記化合物０．４８ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）２９９．０、３０１．０（Ｍ）＋。
【０１７９】
ｄ）  ５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．１mmol）を、ＤＭＦ（３．５mL）に溶解した。この溶液に、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸（３７０mg、１．６mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７mg）、トリフェニルホスフィン（１８mg）及びトリエチルアミン（０．４６mL）を加えた。混合物全体を、１００℃で２０時間撹拌しながら加熱し、室温に冷まし、ジクロロメタンと水の混合物に分配して、水酸化アンモニウム溶液（水／アンモニア  ４：１  v/v）を濃縮した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ６：１）により精製して、標記化合物０．２７ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ｅ）  ５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．２７ｇ、０．７mmol）を、ジオキサン（６mL）に溶解した。水（６mL）及び水酸化ナトリウム溶液（２mL、２N）を加え、混合物を２．５時間撹拌しながら沸騰させ、室温に冷まして、ジエチルエーテルと塩酸（１N）に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。標記化合物である、残留物０．２７ｇを橙色−黄色の固体として、精製しないで次の工程に導入した。ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｆ）  ５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．１４ｇ、０．３mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（０．１２ｇ、０．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（５８mg、０．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．１１ｇを無色の固体油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例１１
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ３−ブロモ−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（５０ｇ、０．４６mol）を、ジクロロメタン（５００mL）に懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（８２ｇ、０．４６mol）を、冷却しながら少量ずつ加えた。１５分後、添加を終了し、混合物を室温で１時間撹拌し、その後ジクロロメタンと水に分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルから結晶化することにより精製して、標記化合物５５ｇを明黄色の固体として得た。融点１５６〜１６１℃。
【０１８３】
ｂ）  ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン
３−ブロモ−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２５ｇ、０．１３mol）とオキシ塩化リン（５００mL）の混合物を、２０時間撹拌しながら沸騰させた。オキシ塩化リンを蒸留させることにより除去し、残留物を氷／水（８００mL）に注いだ。混合物を、２N 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ ８．５に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。標記化合物である、残留物２３．４ｇを、灰色を帯びた固体として精製しないで次の工程に導入した。ＭＳ（ＥＩ）２０４．９、２０６．９（Ｍ）＋。
【０１８４】
ｃ）  ３−ブロモ−２−ブトキシ−５−メチル−ピリジン
油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％、１．１６ｇ）を、ＤＭＦ（５０mL）中の１−ブタノール（２．４mL、２７mmol）の十分に撹拌した溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン（５．０ｇ、２４mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間、７０℃で４時間続けた。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ８：１）により精製して、標記化合物４．２ｇを明赤色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）２４３．１、２４５．１（Ｍ）＋。
【０１８５】
ｄ）  ２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン
３−ブロモ−２−ブトキシ−５−メチル−ピリジン（０．９６ｇ、３．９mmol）を、トルエン（６mL）に溶解した。この溶液に、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸（１．２ｇ、５．９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（１６１mg）及び２N 炭酸ナトリウム溶液（５．９mL）を加えた。混合物全体を、９０℃で１８時間撹拌しながら加熱し、室温に冷まし、１０ｇ ChemElut（Varian）を用い酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．９９ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ｅ）  ６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．７mmol）及び２，２’−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）（５mg）を、四塩化炭素（３０mL）中の２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−ピリジン（０．９６ｇ、２．９mmol）の溶液に加えた。混合物を照射し、ハロゲンランプで２時間沸騰させ、その間２，２’−アゾビス−（２−メチル−プロピオニトリル）５mgを３０分毎に加えた。冷却した後、混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液（３８〜４０％、３０mL）に注いだ。これをジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物（５−ブロモメチル−２−ブトキシ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンと２−ブトキシ−５−ジブロモメチル−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンの混合物）を、エタノール（１９mL）に溶解した。水酸化アンモニウム溶液（濃５mL）を加え、混合物を１時間沸騰させた。冷却した後、反応混合物を塩酸（１N、１００mL）に注ぎ、ジエチルエーテルに分配した。溶媒を蒸発させ、残留物（［６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノールと６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドの混合物）をピリジン（２８mL）に溶解した。テトラブチルアンモニウムペルマンガナート（３．１ｇ、８．８mmol）を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水（１００mL）に注ぎ、重亜硫酸ナトリウム溶液（３８〜４０％、４０mL）を加え、混合物を塩酸（２５０mL、２N）で酸性ｐＨに調整して、ジエチルエーテルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）により精製して、標記化合物０．５１ｇを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８７】
ｆ）  ６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
６−ブトキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸（０．１０ｇ、０．３mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（０．１０ｇ、０．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、１．４mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（４７mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物７８mgを明黄色の固体として得た。融点１７２〜１７８℃、ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１２
６−シクロへキシルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロヘキサノール、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１３
６−ブトキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、ｎ−ブタノール、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例１４
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロへキシルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロヘキサノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１５
６−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、１−ブタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロプロパンメタノール、［４−クロロ−フェニル］−ボロン酸及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１７
６−シクロペンチルオキシ−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロペンタノール、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１８
６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロペンタノール、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１９
６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ）を、ジメトキシエタン（１２mL）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（０．５１ｇ）の溶液に室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ）、水（６mL）及び２−クロロフェニルボロン酸（０．３２ｇ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、クエン酸（１０％、２０mL）を加えて、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をプールし、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３１ｇを白色の固体として得た。融点１３８．５〜１３９．５℃。
【０１９６】
ｂ）  ５−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン
水素化ナトリウム（０．５５ｇ）を、ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（０．２３ｇ）の溶液に室温で加えた。その後１−ブロモ−４−クロロブタン（０．２１ｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。クエン酸（１０％、２０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をプールし、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル  ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２７ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３３８．１、３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｃ）  ６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール７ml中の５−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン（０．２５ｇ）の溶液に、酢酸エチル２ml、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドとジクロロメタンとの１：１の錯体０．０３５ｇ、及びトリエチルアミン０．２５mlを加え、混合物を一酸化炭素７０bar下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１５ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｄ）  ６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２mL）、水（０．５mL）及びメタノール（０．５mL）中の６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｇ）の溶液に、水酸化リチウム１M水溶液１mlを室温で加え、混合物を２時間撹拌した。得られた溶液を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．１４ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ｅ）  ６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ ３．０ml中の６−（２−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸０．１０ｇの溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール０．０８２ｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２２ml及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩０．０５７ｇを室温で加えて、７２時間撹拌した。混合物に１０％クエン酸溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリエバポレーターで蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル  ４０／６０を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０５５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２０
６−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を実施例１９と同様に合成したが、工程ｂで５−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン及びブロモシクロペンタンを使用し、工程ｃと同様にカルボニル化をし、工程ｄと同様にけん化をし、ならびに工程ｅと同様に（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩とアミドカップリングをして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、シクロペンタノール、４−クロロフェニル−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２２
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン、（ヒドロキシメチル）シクロプロパン、［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ボロン酸及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例１１と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．１、４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェノキシ−ニコチンアミドの調製
ａ）  ３−ブロモ−５−メチル−２−フェノキシ−ピリジン
油中の水素化ナトリウム分散液（約７０％、０．６８ｇ）を、ＤＭＡ（１００mL）中のフェノール（１．３３ｇ、１４mmol）の十分に撹拌した溶液に少量ずつ加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した後、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−ピリジン（２．６８ｇ、１３mmol）を加え、撹拌を１００℃で２８時間続けた。冷却した混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ８：１）により精製して、標記化合物１．４ｇを無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
ｂ）  ３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−フェノキシ−ピリジン
３−ブロモ−５−メチル−２−フェノキシ−ピリジン（０．７９ｇ、３．０mmol）を、トルエン（５mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（１２０mg）、４−クロロフェニル−ボロン酸（０．７ｇ、４．５mmol）及び２N 炭酸ナトリウム溶液（４．７mL）を加えた。混合物全体を撹拌しながら９０℃で１８時間加熱し、室温に冷まし、１０ｇ ChemElut（Varian）を用い酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．６１ｇを黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−フェノキシ−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２−フェノキシ−ピリジン及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例１１工程ｅ及びｆと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミドの調製
標記化合物を実施例１９と同様に合成したが、工程ａで２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン及び４−クロロフェニルボロン酸を使用し、工程ｂで１−ブロモ−５−クロロペンタンを使用し、工程ｃと同様にカルボニル化をし、工程ｄと同様にけん化をし、ならびに工程ｅと同様に２−アミノ−１−インダノールとアミドカップリングをして、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２５
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を実施例１９と同様にして合成したが、工程ａで２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用し、工程ｂで１−ブロモ−４−クロロブタンを使用し、工程ｃと同様にカルボニル化をし、工程ｄと同様にけん化をし、ならびに工程ｅと同様にrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールとアミドカップリングして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３５．３、４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例２６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５．４（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例２７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びモルホリン（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例２８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（２．０ｇ、８．４６mmol）を、ＤＭＡ（２０mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（３．１ｇ、９．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４mL、４２mmol）及び（Ｄ）−ロイシノール（１．１ｇ、９．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物２．６ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ｂ）  （５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−ニコチンアミド（２．６ｇ、８．０mmol）を、２，２−ジメトキシプロパン（２５mL、２００mmol）に溶解した。溶液に、カンファースルホン酸（１９mg、０．０８mmol）を加え、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、トリエチルアミンを滴下し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物２．０ｇを明黄色の油状物として得た。
【０２１２】
ｃ）  ［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン
（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン（２．０ｇ、５．５mmol）を、トルエン（１０mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（２２６mg）、４−クロロフェニル−ボロン酸（１．３４ｇ、８．３mmol）及び２N 炭酸ナトリウム溶液（８．３mL）を加えた。混合物全体を９０℃で１８時間撹拌しながら加熱し、室温（ＲＴ）に冷まし、１０ｇ ChemElut（Varian）用いて酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．８１ｇをオフホワイトの固体として得た。
【０２１３】
ｄ）  Ｎ−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−プロピオンアミド
油中の水素化ナトリウム分散液（約５５％、７２mg）を、ＴＨＦ（１３mL）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド（７１mg、０．６mmol）の十分に撹拌した溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、［６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−メタノン（２２５mg、０．５５mmol）を加え、撹拌を室温で６時間続けた。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：１）により精製して、標記化合物８９mgを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ｅ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（２−プロピオニルアミノ−エトキシ）−ニコチンアミド
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｒ）−４−イソブチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−プロピオンアミド（８２mg、０．１６mmol）を、メタノール（０．３５mL）に溶解した。溶液に、カンファースルホン酸（１．６mg、０．００７mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、標記化合物５５mgを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例２９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
実施例３０
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びＬ−tert−ロイシノール（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例３１
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
ＤＭＳＯ（１２mL）中の５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸３．０ｇ（１３mmol）、（ヒドロキシメチル）シクロプロパン１．４ｇ（１９mmol）及び水酸化カリウム２．８５ｇ（５１mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃に６分間加熱した。水５０mL及びクエン酸（１０％）１５０mLを加えた。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチルに再溶解して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル／ヘプタン  １：１から溶媒を蒸発させると、生成物が結晶化して、標記化合物２．１ｇ（７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（Ｍ−Ｈ）。
【０２１８】
ｂ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（２．３ｇ、８．５mmol）を、ＤＭＦ（７５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（２．９９ｇ、９．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２mL、４２mmol）及び（trans）−２−アミノ−シクロヘキサノール（１．４ｇ、９．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物２．５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．９、３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ｃ）  ６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（市販）から、実施例５ａの調製に関して記載されたスズキ反応の手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例３２
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミド及び４−フルオロフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例３３
６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例３４
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例３５
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（trans）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（trans−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び４−シアノフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例３６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
１，２−ジメトキシ−エタン６０ml中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン２．５ｇの溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．１９ｇを室温で加え、１／２時間撹拌した。得られた橙色の溶液に、水３０．０mL及びｐ−クロロフェニルボロン酸１．５６ｇ中の炭酸ナトリウム２．６５ｇの溶液を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。出発物質は、ＴＬＣにより証明されたように完全に消費された。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した；相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３７ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８４．０、２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ｂ）  ２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン
ジブロモメタン１５ml中の２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン２．３６ｇの溶液に、亜硝酸イソアミル１．３mlを加えた。得られた溶液に、ジブロモメタン５ml中のトリメチルブロモシラン１．５０ｇの溶液を周囲温度で約３０分間滴下した。混合物を１時間撹拌した。得られた暗色の溶液に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mlを加えた。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、濃縮すると結晶化が起きた。固体を濾過により回収して、標記化合物２．１３ｇを僅かに黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ｃ）  ５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピルメトキシ−ピラジン
ジメチルスルホキシド２ml中のシクロプロパノール０．０７９ｇの溶液に、油中５５％水素化ナトリウム０．０９６ｇを加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた混合物に２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン０．３４８ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：ジクロロメタン＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１９９ｇを８６〜８７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０２２７】
ｄ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
標記化合物を、実施例１９と同様にして合成し、工程ｃと同様に５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピルメトキシ−ピラジンをカルボニル化し、工程ｄと同様にけん化し、ならびに工程ｅと同様に（Ｒ）−ロイシノールとアミドカップリングして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例３７
（ＲＳ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン、２−メトキシ−エタノール（市販）及びrac−１−アミノ−３−メトキシ−２−プロパノール（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例３８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２，５−ジブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン、３−メチル−１−ブタノール（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例３９
５−（２−クロロ−フェノキシ）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
ａ）  ５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンをカルボニル化することにより、実施例１９ｃの調製に関して記載された手順と同様に合成し、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点：１８６〜１８８℃。
【０２３１】
ｂ）  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、出発物質として５−アミノ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用し、ならびに試薬として亜硝酸イソアミル、ジブロモメタン及びトリメチルブロモシランを使用して、実施例３６ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２３２】
ｃ）  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルのけん化により、実施例１９ｄの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２３３】
ｄ）  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例１９ｅの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．０、４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ｅ）  ５−（２−クロロ−フェノキシ）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド及びクロロフェノール（市販）を使用し、実施例３６ｃの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１５４〜１５５℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．３、４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例４０
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン及び４−フルオロフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例１９ａの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６８．１、２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ｂ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、３−メトキシ−１−プロパノール（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例３９の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例４１
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、ヒドロキシメチルシクロプロパン（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４０の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例４２
６−（（Ｒ）−sec−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、（Ｒ）−（−）−２−ブタノール（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例４３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル３２５mg（１．３mmol）、２−メトキシエタノール２３３mg（３．２４mmol）及びＤＢＵ ４９３mg（３．２４mmol）の混合物を、マイクロ波照射下で１８０℃に２分間加熱した。水０．６５mL及び５N ＫＯＨ水溶液０．４９mLを加え、混合物をマイクロ波照射下で１６０℃に２分間加熱した。混合物を１N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、残留物をアセトニトリル／水／ＨＣＯＯＨから形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物２３７mg（６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４（Ｍ−Ｈ）。
【０２４０】
ｂ）  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ニコチン酸、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１ｂ〜ｃの調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例４４
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例４５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２−イソプロポキシ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例４６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソプロポキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、イソプロパノール（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８９．３、３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例４７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例４８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、rac−１−メトキシ−２−プロパノール（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例４９
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、rac−１−メトキシ−２−ブタノール（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．３、４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
実施例５０
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノール（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４０の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例５１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−イソブトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−メチル−１−プロパノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例５２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−エトキシエタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例５３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン（市販）及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例３９の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．３、４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例５４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン（市販）及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例３９の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例５５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例５６
６−sec−ブトキシ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、rac−２−ブタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例５７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、rac−２−ヒドロキシメチルオキセタン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例５８
５−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２−メトキシ−エタノール（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例４０ａ〜ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例５９
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、ヒドロキシメチルシクロプロパン（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例４０ａ〜ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例６０
５−（３−メトキシ−プロポキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、３−メトキシ−１−プロパノール（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例４０ａ〜ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例６１
５−ブトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、１−ブタノール（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例４０ａ〜ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６２
６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例３６ａ）及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例３９ａ〜ｄの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点：１２５〜１２６℃。
【０２６０】
ｂ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
ジメチルスルホキシド２ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０２０ｇの溶液に、ピロリジン０．０１７ｇを室温で加えた。混合物を６時間撹拌した。出発物質は、ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより証明されたように完全に消費された。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０１７ｇ（収率８９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０１．３。
【０２６１】
実施例６３
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びイソアミルアミンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例６４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びアミノメチルｌシクロプロパンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例６５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びシクロプロピルアミンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例６６
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び３−メトキシ−アゼチジン（CAN 110925-17-2）を使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例６７
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び３−ヒドロキシ−アゼチジン（CAN 45347-82-8）を使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例６８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例６９
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例７０
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ＾（ＩＳＰ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
実施例７１
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）、（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例７２
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）、（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例７３
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メトキシ−１−プロパノール（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例３１の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例７４
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
２，２，２−トリフルオロエタノール１．０ml中の５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．０４１ｇ（０．００１mol）（実施例６２ａ）の溶液に、炭酸セシウム０．２００ｇ（０．００６mol）を加え、混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４２ｇ（収率９８％）を９６〜９７℃で融解する白色の結晶として得た。
【０２７３】
実施例７５
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）及び（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアルコールを使用し、実施例３９の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例７６
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチル メチルアミン塩酸塩（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
実施例７７
６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチル メチルアミン塩酸塩（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例７８
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメチル メチルアミン塩酸塩（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
実施例７９
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ヒドロキシメチルシクロプロパン（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例８０
５−ブトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン、（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）及び１−ブタノールを使用し、実施例３９の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例８１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
実施例８２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールを使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
実施例８３
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ブロモ−ピラジン、４−トリフルオロメチル−フェニル−ボロン酸、（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例４０の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例８４
５−アゼパン−１−イル−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びヘキサメチレンイミンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例８５
５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−３−（４−トリフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
標記化合物を、出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン及び４−トリフルオロ−メチルフェニルボロン酸（市販）を使用し、実施例１９ａの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１７．９、３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
ｂ）  ５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−トリフルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例３９ａ〜ｄの調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４４．１、４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ｃ）  ５−［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びメチルイソアミルアミンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例８６
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、メトキシエタノール（市販）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。２個の鏡像異性体を、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
実施例８７
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例８８
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（メチル−プロピル−アミノ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例８９
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−フルオロフェニルボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。２個の鏡像異性体を、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例９０
３’−（４−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピペリジン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例９１
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（市販）及びrac−１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。２個の鏡像異性体を、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
実施例９２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（CAN 91616-36-3）及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例９３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．３mmol）をテトラヒドロフランに懸濁し、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール（０．７２ｇ、６．５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．７０ｇ、６．５mmol）を加えた。この混合物にジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（１．３５mL、６．５mmol）を室温で撹拌しながら加えた。撹拌を室温で１時間続け、溶媒を除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３８ｇを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２６．０、３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．１mmol）を、トルエン（６mL）に溶解した。この溶液に、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸（０．１７ｇ、１．１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロ−メタン錯体（４３mg）、及び２N 炭酸ナトリウム溶液（２mL）を加えた。混合物全体を９０℃で１８時間撹拌しながら加熱し、室温に冷まし、１０ｇ ChemElut（Varian）を用いて酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物０．２９ｇをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．８mmol）を、テトラヒドロフラン（４．５mL）に溶解した。水（１．５mL）及び水酸化リチウム（９９mg、２．３mmol）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、クエン酸（４mL、１０％）を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物の定量的収量をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９６】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例９４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（CAN 91616-36-3）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例９５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）、４−（ヒドロキシメチル）−ピリジン、及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例５の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例９６
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）を使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様にして合成して、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを生成し、そして実施例７４と同様にして、前記を２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例９７
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
出発物として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様にして合成して、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドを生成し、そして実施例７４と同様にして、前記を２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。融点：１３３〜１３４℃。
【０３０１】
実施例９８
６−（４−クロロ−フェニル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び２−（メチルアミノ）エタノールを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例９９
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノール及び２−メトキシエタノールを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１００
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノール及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１０１
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（実施例３１ａ）から出発し、スズキ反応により４−シアノフェニル−ボロン酸（３１ｃと同様にして）と反応させ、（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール（WO 2006/106054）（実施例３１ｂと同様にして）とアミドカップリングをして合成し、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例１０２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロプロパンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例１０３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、シクロプロパンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｓ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１０４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメトキシ）−ニコチンアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１０５
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチルシクロプロパノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び１−アミノ−シクロペンタンメタノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例１０６
５−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びジエタノールアミンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１０７
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａと同様にして調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノール及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例１０８
５−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａと同様にして調製した）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノール及びシクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩を使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例１０９
５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４０ａと同様にして調製した）、（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノール及びヒドロキシメチルシクロプロパンを使用し、実施例３６の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１１０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチル−シクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用し、実施例３１と同様に合成して、６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例１１１
５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ａ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−トリエチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
トリエチルアミン５ml中のビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド７．０mgとヨウ化銅４mgの混合物を、３０分間加熱還流した。得られた溶液に、５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例６２ａ）０．４１ｇ及びトリエチルシラン０．２８ｇを加え、混合物を０．５時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機相を、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−クロロ−フェニル）−５−トリエチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．４５ｇを凝固泡状物として得た。
【０３１５】
ｂ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−エチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
メタノール１０ml中の６−（４−クロロ−フェニル）−５−トリエチルシラニルエチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．４０ｇの溶液に、フッ化アンモニウム０．４０ｇを室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。橙色の反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−クロロ−フェニル）−５−エチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを明黄色の泡状物として得た。
【０３１６】
ｃ）  ５−（５−ブロモ−フラン−２−イルエチニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
トリエチルアミン３ml中のビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド７．０mgとヨウ化銅０．００４ｇの混合物を、０．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、６−（４−クロロ−フェニル）−５−エチニル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．１００ｇ及び２，５−ジブロモフラン０．２０ｇを加え、混合物を室温で１５分間撹拌し（ＴＬＣによる反応なし）、次に３０分間還流した。反応混合物を室温に冷まし、１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例１１２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸（実施例５ｂ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールから、実施例５ｄと同様に合成して、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６４．９、３６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ １０mL中の６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（４５０mg）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド５２mg、ヨウ化銅１４mg、トリフェニルホスフィン１４６mg及びメチルプロパルギルエーテル（０．１２mL）の混合物に、ジエチルアミン（１．９μL）を加えた。混合物をマイクロ波レンジで１２０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、１N 塩酸と酢酸エチルに分配した。有機相を、ヘプタン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１３ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例１１３
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルエチニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及びエチニルシクロプロパンを使用し、実施例１１２と同様にして合成して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９５．３、３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１１４
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（CAN 41598-77-0）（０．７ｇ、２．５mmol）、ヒドロキシメチルシクロプロパン（０．５７mL、６．２mmol）及びＤＢＵ（０．９４mL）の混合物を、マイクロ波レンジ中で１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をシクロヘキサン：酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１４．０、３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ｂ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−ニコチン酸
水酸化ナトリウム溶液（１N、３．６mL）を、ＴＨＦ（５．３mL）中の５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルエステル（０．５８ｇ、１．８mmol）の溶液に加えた。混合物を７０℃に５時間加熱し、冷却し、塩酸（１N、１．８mL）で中性化した。クエン酸を加えた後、生成物が沈殿し、ジクロロメタン：メタノールの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２２】
ｃ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１ｂの調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８３．１、３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−ニコチンアミド及び５−クロロフェニル−ボロン酸を使用し、実施例３１ｃの調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１１５
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、５−メチル−３−イソオキサゾールメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１１６
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例１１７
５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
ＴＥＡ ２．０ml中の５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド０．１ｇの溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．０１５ｇ、ヨウ化第一銅０．００２ｇ及びｍ−エチニルピリジン０．０３４ｇを室温で加えた。混合物を、マイクロ波で１００℃にて１時間半処理した。ＨＰＬＣにより証明されたように、出発物質が消費された。混合物に、水及び酢酸エチル中の１N ＨＣｌ溶液を加えた。有機層を、重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの１０％水溶液で洗浄した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。中間体を、パラジウム担持炭の存在下、水素雰囲気下で水素化し、濾過した後、溶媒を蒸発させて、標記化合物をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１１８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、２，２，２−トリフルオロエタノール、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノール及び（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸を使用し、実施例１１４と同様に合成して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１１９
６−（４−クロロ−フェニル）−５−チオモルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びチオモルホリンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ−（Ｈ２Ｏ））＋。
【０３２９】
実施例１２０
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例１２１
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−シクロプロピル−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びエチニルシクロプロパンを使用し、実施例１１７と同様に合成して、生成物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１２２
５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びｏ−エチニルピリジンを使用し、実施例１１７と同様に合成して、生成物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１２３
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチルシクロプロパン、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAN [354-68-7]）を使用し、実施例３１と同様に合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例１２４
（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチルシクロプロパン、４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAN [354-68-7]）を使用し、実施例３１と同様に合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例１２５
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール、（４−フルオロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例１２６
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、２−ピリジンメタノール、（４−クロロ−フェニル）−ボロン酸及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１２７
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド及びピペリジンを使用し、実施例６２の調製に関して記載された手順と同様に合成して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例１２８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び１−エチニルシクロペンタノールを使用し、実施例１１２と同様に合成して、生成物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４３９．１、４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル）−ニコチンアミド（１２０mg、０．２７mmol）を、酢酸エチル（１５mL）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％）の存在下、室温で大気圧にて水素化した。溶媒を濾過し蒸発させた後、残留物を酢酸エチル：メタノールの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４３．１、４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例１２９
５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンメタノール、（４−シアノ−フェニル）−ボロン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１と同様に合成して、５−（４−シアノ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例１３０
６−シクロプロピルメトキシ−５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミドの調製
出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ヒドロキシメチルシクロプロパン、４−フルオロフェニルボロン酸及び３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（CAN [354-68-7]）を使用し、実施例３１と同様に合成して、（ＲＳ）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミドを得た。２個の鏡像異性体を、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより分離した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例１３１
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（CAN 862111-61-3）（１．３ｇ、３．６mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）に溶解した。溶液に、ヒドロキシメチルシクロプロパン（０．３５mL、４．３mmol）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．３mmol）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．６９mL、４．３mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン：メタノール  ４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．０、３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８１mmol）を、ジオキサン（１．６mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２（３３mg、０．０４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（１９７mg、１．２mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（２M、１．２mL）を撹拌しながら加えた。この混合物を８０℃に５時間加熱し、室温に冷ました。水（１５０mL）を加え、相を分離し、水の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４：１）により精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを使用し、実施例５ｃと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３７０．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３４４】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例１３２
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３−メトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例１３３
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−メトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例１３４
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３−クロロ−４−メチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例１３５
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３−メトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
実施例１３６
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−メトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例１３７
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例１３８
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
実施例１３９
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−シアノフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例１４０
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−ピリジン−２−イルエチニル−ニコチン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１：１、１０ml）中の２−エチニル−ピリジン（２．０mmol、CAN 1945-84-2）の脱ガスした溶液を、テトラヒドロフラン及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１：１、５ml）中の６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（４９mg、０．０６mmol）、高分子担体トリフェニルホスフィン（１３５mg、１．４８mmol／ｇ、０．２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１mg、０．０６mmol）の脱ガスした懸濁液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、固体を濾過により除去した。固体を酢酸エチル（１００ml）で洗浄し、有機リカー（liquor）を合わせ、塩化アンモニウム飽和水溶液（３×５０ml）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
【０３５４】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸メチルエステル
パラジウム担持炭（１０％ w/w、３０mg）を、エタノール（１０ml）中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−ピリジン−２−イルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（０．８３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応器を窒素でパージし、触媒を濾過により除去した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸メチルエステル（収率５９％）を得た。
【０３５５】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸
１M 水酸化リチウム水溶液（２．２５ml、２．２５mmol）を、テトラヒドロフラン及びメタノール（６：１、７ml）中の６５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸メチルエステル（０．４９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ジオキサン（０．５６ml、２．２５mmol）中の４M ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮して、粗５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸を得た。この物質を更に精製しないで続くアミドカップリング工程に使用した。
【０３５６】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例５ｄと同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ３．１０：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１４１
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAN 71759-92-7）、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例１４０の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ３．１１：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４７３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例１４２
５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−エチニル−５−フルオロ−ピリジン（CAN 884494-34-2）、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例１４０の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ４．１２：９９％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１４３
６−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−エチニル−５−フルオロ−ピリジン（CAN 884494-34-2）、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（市販）を使用し、実施例１４０の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ４．２６：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１４４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−エチニル−ピリジン（CAN 1945-84-2）、６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例１４０の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ３．１６：８８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１４５
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として２−エチニル−ピリジン（CAN 1945-84-2）、６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル、及び（Ｒ）−α−（アミノメチル）−α−メチル−シクロプロパンメタノールを使用し、実施例１４０の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒｔ  ３．３０：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４７０．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６２】
実施例１４６
２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
ａ）  ５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９７mmol、０．０５等量）を、１，２−ジメトキシエタン（１００ml）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（５．０１ｇ、１９．７６mmol、１．０等量）の溶液に室温で少量ずつ加え、反応物を０．５時間撹拌した。水（５０ml）中の炭酸ナトリウム（５．３０ｇ、５０．５mmol、２．６等量）の溶液を、得られた混合物に少量ずつ加え、続いて４−フルオロフェニルボロン酸（３．０８ｇ、２１．９mmol、１．１等量）を加えた。混合物を１００℃に５時間加熱した。得られた黄色の溶液を１０％クエン酸（２５ml）水溶液と酢酸エチル（５０ml）に分配した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）、ブライン（２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンを白色の結晶として得た。収率＝３．２２ｇ（６０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；１．８９分（ＭＷ＝２６８；Ｍ＋１＝２７０．１）。
【０３６３】
ｂ）  ５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（１．８７ｇ、６．９７mmol、１．０等量）のメタノール溶液（３５ml）に、酢酸エチル１５mlを室温で加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドとジクロロメタンとの１：１の錯体（０．２６ｇ、０．３２mmol、０．０５等量）を、反応混合物に少量ずつ加え、続いてトリエチルアミン（１．９５ml、１３．５mmol、２．０等量）を少量ずつ加え、溶液を７０barの一酸化炭素下で１１０℃に１８時間撹拌しながら加熱した。冷却してすぐに一酸化炭素を除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量＝１．２６ｇ（７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ）、７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；１．４９分（ＭＷ＝２４７；Ｍ＋１＝２４８．３）。
【０３６４】
ｃ）  ５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジブロモメタン（２５ml）中の５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２６ｇ、５．１０mmol、１．０等量）の懸濁液に、亜硝酸イソアミル（０．８５ml、６．２９mmol、１．２等量）を室温で加えた。得られた懸濁液を、トリメチルブロモシラン（０．８２ml、５．９０mmol、１．１５等量）のジブロモメタン（５ml）溶液に室温で３０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濁った溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１５ml）に加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量＝０．８１ｇ（５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ３．９２（３Ｈ，ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）、８．９８（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．１３分（ＭＷ＝３１１；Ｍ＋１＝３１３．０）。
【０３６５】
ｄ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン（０．４８ml、４．８２mmol、２．０等量）を、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ、２．４１mmol、１．０等量）のアセトニトリル（２ml）溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物をマイクロ波中で撹拌しながら３０分間１００℃で照射した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。粗混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ml）に再溶解し、水（５ml）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過に続き、減圧下で蒸発させて、残留物をヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。収量＝０．４８ｇ（６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４２−１．５３（６Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２４（４Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
ｅ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｇ、１．５２mmol、１．０等量）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液に、水酸化リチウム（１M、１．５２ml、１．５２mmol、１．０等量）の水溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、得られた溶液を塩酸（ｐＨ約５）酸性化し、水相を酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸を白色の結晶として得た。収量＝０．４２ｇ（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．４６−１．５３（６Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ）、７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６７】
ｆ）  ２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３５８mmol、１．０等量）のジクロロメタン（１ml）溶液に、シュウ酸クロリド（０．１３６ｇ、１．０７mmol、３．０等量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン（３ml）に再溶解し、アミノイソ酪酸メチルエステル（０．０６６ｇ、０．４２９mmol、１．２等量）のジクロロメタン（１ml）溶液に少量ずつ加えた。ＰＳ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．３１ｇ、１．０４mmol、３．０等量）樹脂を反応物に加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＳ−イソシアナート（０．１５ｇ、０．３５８mmol、１．０等量）及びＰＳ−アミノメチル（０．１５ｇ、０．３５８mmol、１．０等量）樹脂を、反応物に加えて、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を濾過して、樹脂をジクロロメタン（２×３ml）で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、残留物をヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。収量＝０．０３０ｇ（２１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．５２分（ＭＷ＝４００；Ｍ＋１＝４０１．２）。
【０３６８】
実施例１４７
（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、ピロリジン及び（Ｒ）−バリンメチルエステルを使用し、実施例１４６の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＬＣ、２１５nmで；Ｒt  ２．４３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１４８
６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチン酸
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸及び１，５−ペンタンジオールを使用し、実施例３１ａの調製に関して記載された手順と同様に合成して、生成物を褐色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３７０】
ｂ）  ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用し、実施例３１ｂの調製に関して記載された手順と同様に合成して、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
ｃ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチンアミド  
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチンアミド及び４−クロロフェニル−ボロン酸を使用し、実施例３１ｃの調製に関して記載された手順と同様に合成して、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．４，  ４３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
ｄ）  ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ペンタン酸
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−ニコチンアミド（０．２３ｇ、０．５mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）に溶解した。この溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（１mg）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．５mg）、重炭酸ナトリウム（０．５M）の水溶液５mL及び炭酸カリウム（０．０５M）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．１４６ｇ、１．１mmol）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌して、その後、クエン酸（１０％、２０mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物（アルデヒドにはいくらかの出発アルコールが混入している）を、tert−ブタノール（５mL）に再溶解した。この溶液に、２−メチル−ブテン溶液（ＴＨＦ中２M、５mL）、亜塩素酸ナトリウム（２１０mg）、及びリン酸二水素ナトリウム（０．３４５ｇ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌して、その後、クエン酸（１０％、５０mL）に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、標記化合物０．０６２ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４５．２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３７３】
ｅ）  ６−（４−ブチルカルバモイル−ブトキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ペンタン酸（２０mg）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解した。この溶液に、ＴＢＴＵ（１６mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８mL、４２）及び（Ｎ）−ブチルアミン（０．００５mL）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、標記化合物２１mgを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．１、５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例１４９
５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミドの調製
ａ）  ３−｛４−［２−シクロプロピルメトキシ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド及び４−（２−カルボエトキシエチル）ベンゼン−ボロン酸（市販）を使用し、実施例３１ｃの調製に関して記載された手順と同様に合成して、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３７５】
ｂ）  ５−［４−（２−ブチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
標記化合物を、出発物質として３−｛４−［２−シクロプロピルメトキシ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸及び（Ｎ）−ブチルアミンを使用し、実施例１４８ｅの調製に関して記載された手順と同様に合成して、生成物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
実施例１５０
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−プロポキシ−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ｎ−プロパノール（市販）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（市販）及びアミノエタノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．２、３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例１５１
６−シクロペンチルメトキシ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ヒドロキシメチルシクロペンタンプロパノール（市販）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（市販）及びアミノエタノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９．３、４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例１５２
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
実施例１５３
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
実施例１５４
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−クロロ−３−メチルフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例１５５
５−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、２−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
実施例１５６
５−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
実施例１５７
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
実施例１５８
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、４−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例１５９
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３、４３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
実施例１６０
３’−（３−クロロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミドの調製
標記化合物を、出発物質として５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル、ピロリジン（市販）、３−クロロフェニル−ボロン酸（市販）及び（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（市販）を使用し、実施例４３の調製に関して記載された手順と同様にして合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例１６１
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物のコレステロール流出刺激能を、９６穴マイクロプレートでＴＨＰ−１細胞を繰り返し培養により測定した。細胞を１５０，０００ cells/wellの初期密度で播種し、１０％ウシ胎児血清、ｂ−メルカプトエタノール３μl／LのＲＰＭＩ−１６４０培地中、ＰＭＡ（１００ng／ml）を添加して、７２時間マクロファージに分化させた。細胞をＲＰＭＩ−１６４０で一度洗浄して、そして２％ ＦＣＳ、アセチル化ＬＤＬ ５０μg／ml、及び［３Ｈ］コレステロール１０μCi／mlを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に３７℃で４８時間保持した。その後、細胞をＰＭＩ−１６４０で一度洗浄し、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１mg／mlを含有しているＲＰＭＩ−１６４０培地でさらに２４時間、ＤＭＳＯ溶液からの対象の化合物と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞を一度洗浄し、本化合物の存在下で、ＢＳＡ １mg／mlを含有しているＲＰＭＩ−１６４０中のアポリポタンパク質ＡＩ １０μg／mlを加えることにより、コレステロール流出をさらに６時間誘発した。インキュベーション後、上清中の放射能を測定し、ＤＭＳＯのみで処理した繰り返し培養に対するコレステロール流出を刺激パーセントとして表した。Ｓ字形曲線を、XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用して当てはめ、ＥＣ５０値を測定した。
【０３８８】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイにおいて０．０１μM〜１００μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は０．０１μM〜１０．０μMの範囲のＥＣ５０値を有し、より好ましく０．０１μM〜１μMである。
【０３８９】
実施例１６２
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３９０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記のフィルムの水溶液／懸濁液で被覆する。
【０３９１】
実施例１６３
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０ｍｇ
乳糖                              １５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ２０．０ｍｇ
タルク                                ５．０ｍｇ
【０３９２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３９３】
実施例１６４
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ３．０mg
ポリエチレングリコール400              １５０．０mg
酢酸                       ｐＨ ５．０にするのに十分な量
注射用水                全量を１．０mlにするのに十分な量
【０３９４】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
2010505789.tif 000045
2010505789.tif 000046
2010505789.tif 000047
2010505789.tif 000048
2010505789.tif 000049