(57)【要約】中枢神経系の調節および／またはカルシニューリン阻害剤の胎児効果のための方法および組成物が記載される。生理学的区画から外への、および外部環境へのカルシニューリン阻害剤の流出を増加させるための流出トランスポーター活性の調節のための方法および組成物が記載される。特に、本明細書中で開示される方法および組成物は、中枢神経系および胎児区画を含めた生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤の流出物を増加させるための、血液−組織、血液−ＣＳＦおよび胎盤−母親関門における流出物トランスポーター活性の増加を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のカルシニューリン阻害剤、および該カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項４記載の組成物。
【請求項６】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスであって、該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンである請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
タクロリムスおよびケルセチンが約０．００１：１ないし１０：１のモル比で存在する請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
タクロリムスが約０．１〜１０００ｍｇで存在し、該ケルセチンが約１０〜１０００ｍｇで存在する請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
該タクロリムスが約０．５〜１００ｍｇで存在し、該ケルセチンが約５０〜約５００ｍｇで存在する請求項１３の組成物。
【請求項１５】
タクロリムスが約５ｍｇで存在し、ケルセチンが約５００ｍｇで存在する請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
カルシニューリン阻害剤の副作用が、組成物が動物に投与された場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して少なくとも約５％減少する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、ならびに肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
該副作用が、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項１７記載の組成物。
【請求項２３】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の組成物および該組成物の使用のための指示書を含むキット。
【請求項２６】
該カルシニューリン阻害剤での治療を受けている対象に、該カルシニューリン阻害剤と組合せて副作用を低下させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することを含む、カルシニューリン阻害剤での治療の副作用を減少させる方法。
【請求項２７】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、ならびに肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
該カルシニューリン阻害剤での治療を受けている対象に、該カルシニューリン阻害剤と組合せて複数の副作用を低下させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することを含む請求項２６記載の方法。
【請求項３７】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項２６記載の方法。
【請求項３８】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項２６記載の方法。
【請求項４０】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項２６記載の方法。
【請求項４３】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項２６記載の方法。
【請求項４４】
該ＦＫ−５０６アナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
該対象が臓器移植、自己免疫疾患、および炎症性疾患よりなる群から選択される疾患に罹った請求項２６記載の方法。
【請求項４６】
該疾患が臓器移植である請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
該臓器移植が腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、腸移植、腎臓移植後膵臓移植および同時の膵臓−腎臓移植よりなる群から選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該疾患が自己免疫疾患である請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
該自己免疫疾患がループス腎炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬よりなる群から選択される請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
該疾患が炎症性疾患である請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
該炎症性疾患が喘息、外陰苔癬硬化症、慢性アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、白斑および潰瘍性結腸炎よりなる群から選択される請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
該投与が単一または複数用量の該カルシニューリン阻害剤、および単一または複数用量の該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む請求項２６記載の方法。
【請求項５３】
該投与が、同一投与形態の該カルシニューリン阻害剤および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与、別々の投与形態の同時投与、または別々の投与を含む請求項２６記載の方法。
【請求項５４】
該投与が、同一投与形態の該カルシニューリン阻害剤および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与を含む請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
投与されるカルシニューリン阻害剤の量、および投与されるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの量のモル比が約０．００１：１〜約１０：１である請求項２６記載の方法。
【請求項５６】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で投与され、該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、平均して少なくとも約５％だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で投与される請求項２６記載の方法。
【請求項５７】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、平均して少なくとも約５％だけ該カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で投与される請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、ならびに肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項５６記載の方法。
【請求項６７】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項５６記載の方法。
【請求項６８】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項５６記載の方法。
【請求項７０】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
該ケルセチン阻害剤がタクロリムスである請求項５６記載の方法。
【請求項７３】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項５６記載の方法。
【請求項７４】
該ＦＫ−５０６アナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物。
【請求項７６】
請求項７５記載の組成物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７７】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項７５記載の組成物。
【請求項７８】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項７５記載の組成物。
【請求項７９】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項７８記載の組成物。
【請求項８０】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項７５記載の組成物。
【請求項８１】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項８０記載の組成物。
【請求項８２】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項７５記載の組成物。
【請求項８３】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項８２記載の組成物。
【請求項８４】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項８３記載の組成物。
【請求項８５】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスであって、該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンである請求項８２記載の組成物。
【請求項８６】
タクロリムスおよびケルセチンが約０．００１：１〜１０：１のモル比で存在する請求項８５記載の組成物。
【請求項８７】
タクロリムスが約０．１〜１０００ｍｇで存在し、ケルセチンが約１０〜１０００ｍｇで存在する請求項８５記載の組成物。
【請求項８８】
該タクロリムスが約０．５〜１００ｍｇで存在し、該ケルセチンが約５０〜５００ｍｇで存在する請求項８７記載の組成物。
【請求項８９】
タクロリムスが約５ｍｇで存在し、ケルセチンが約５００ｍｇで存在する請求項８８記載の組成物。
【請求項９０】
カルシニューリン阻害剤の治療効果が、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５％増加する請求項７５記載の組成物。
【請求項９１】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが該カルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在する請求項７５記載の組成物。
【請求項９２】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、ならびに肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項９１記載の組成物。
【請求項９３】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項９２記載の組成物。
【請求項９４】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項９３記載の組成物。
【請求項９５】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項９２記載の組成物。
【請求項９６】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項９５記載の組成物。
【請求項９７】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項９２記載の組成物。
【請求項９８】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項９７記載の組成物。
【請求項９９】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項９１記載の組成物。
【請求項１００】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させるのに十分な量で存在する請求項７５記載の組成物。
【請求項１０１】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在する請求項１００記載の組成物。
【請求項１０２】
該生理学的区画が血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺、および心臓よりなる群から選択される請求項１０１記載の組成物。
【請求項１０３】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させるのに十分な量で存在する請求項１００記載の組成物。
【請求項１０４】
該生理学的区画が肝臓、腸、腎臓、肺、心臓および膀胱よりなる群から選択される請求項１０３記載の組成物。
【請求項１０５】
さらに、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤のクリアランスを減少させることを含む請求項１０３記載の組成物。
【請求項１０６】
治療上有効量のカルシニューリン阻害剤、および生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物。
【請求項１０７】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが、カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮する生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤のクリアランスを減少させるのに十分な量で存在する請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
請求項１０６記載の組成物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０９】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１０】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１１】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項１１０記載の組成物。
【請求項１１２】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１３】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１４】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１５】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項１１４記載の組成物。
【請求項１１６】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項１１５記載の組成物。
【請求項１１７】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスであって、該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンである請求項１１４記載の組成物。
【請求項１１８】
タクロリムスおよびケルセチンが約０．００１：１〜１０：１のモル比で存在する請求項１１７記載の組成物。
【請求項１１９】
タクロリムスが約０．１〜１０００ｍｇで存在し、ケルセチンが約１０〜１０００ｍｇで存在する請求項１１７記載の組成物。
【請求項１２０】
該タクロリムスが約０．５〜１００ｍｇで存在し、該ケルセチンが約５０〜５００ｍｇで存在する請求項１１９記載の組成物。
【請求項１２１】
タクロリムスが約５ｍｇで存在し、ケルセチンが約５００ｍｇで存在する請求項１２０記載の組成物。
【請求項１２２】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在する請求項１０６記載の組成物。
【請求項１２３】
該生理学的区画が血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺、および心臓よりなる群から選択される請求項１２２記載の組成物。
【請求項１２４】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させるのに十分な量で存在する請求項１０６記載の組成物。
【請求項１２５】
該生理学的区画が肝臓、腸、腎臓、肺、心臓および膀胱よりなる群から選択される請求項１２４記載の組成物。
【請求項１２６】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在する請求項１０６記載の組成物。
【請求項１２７】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、および肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項１２６記載の組成物。
【請求項１２８】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項１２７記載の組成物。
【請求項１２９】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項１２８記載の組成物。
【請求項１３０】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項１２７記載の組成物。
【請求項１３１】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項１３０記載の組成物。
【請求項１３２】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項１２７記載の組成物。
【請求項１３３】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項１３２記載の組成物。
【請求項１３４】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項１２６記載の組成物。
【請求項１３５】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが該カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在する請求項１２６記載の組成物。
【請求項１３６】
カルシニューリン阻害剤の治療効果が、組成物が動物に投与された場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５％増加する請求項１３５記載の組成物。
【請求項１３７】
カルシニューリン阻害剤での治療を受けている対象に、カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することを含む、カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させる方法。
【請求項１３８】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で投与され、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが該カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるのに十分な量で投与される請求項１３７記載の方法。
【請求項１４０】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、および肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項１４０記載の方法。
【請求項１４２】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項１４１記載の方法。
【請求項１４３】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項１４０記載の方法。
【請求項１４４】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項１４３記載の方法。
【請求項１４５】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項１４０記載の方法。
【請求項１４６】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項１４５記載の方法。
【請求項１４７】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項１３９記載の方法。
【請求項１４８】
該カルシニューリン阻害剤での治療を受けている対象に、該カルシニューリン阻害剤と組合せて複数の副作用を低下させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することを含む請求項１４５記載の方法。
【請求項１４９】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項１３７記載の方法。
【請求項１５０】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項１４９記載の方法。
【請求項１５１】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項１３７記載の方法。
【請求項１５２】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項１５２記載の方法。
【請求項１５４】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項１３７記載の方法。
【請求項１５５】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項１３７記載の方法。
【請求項１５６】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項１５５記載の方法。
【請求項１５７】
該対象が臓器移植、自己免疫疾患、および炎症性疾患よりなる群から選択される疾患に罹った請求項１３７記載の方法。
【請求項１５８】
該疾患が臓器移植である請求項１５７記載の方法。
【請求項１５９】
該器臓器移植が腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、腸移植、腎臓移植後の膵臓移植、および同時膵臓−腎臓移植よりなる群から選択される請求項１５８記載の方法。
【請求項１６０】
該疾患が自己免疫疾患である請求項１５７記載の方法。
【請求項１６１】
該自己免疫疾患がループス腎炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬よりなる群から選択される請求項１６０記載の方法。
【請求項１６２】
該疾患が炎症性疾患である請求項１５７記載の方法。
【請求項１６３】
該炎症性疾患が喘息、外陰苔癬硬化症、慢性アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、白斑および潰瘍性結腸炎よりなる群から選択される請求項１６２記載の方法。
【請求項１６４】
該投与が、単一または複数用量の該カルシニューリン阻害剤および単一および複数用量の該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む請求項１３７記載の方法。
【請求項１６５】
該投与が同一投与形態の該カルシニューリン阻害剤および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与、別々の投与形態の同時投与、または別々の投与を含む請求項１３７記載の方法。
【請求項１６６】
該投与が、同一投与形態の該カルシニューリン阻害剤および該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与を含む請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
投与された該カルシニューリン阻害剤の量、および投与されたＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの量のモル比が約０．００１：１〜約１０：１である請求項１３７記載の方法。
【請求項１６８】
カルシニューリン阻害剤の治療効果が、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５％増加する請求項１３７記載の方法。
【請求項１６９】
カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で存在し、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、平均して少なくとも約５％だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在する請求項１６８記載の方法。
【請求項１７０】
該カルシニューリン阻害剤が治療効果を発揮するのに十分な量で投与され、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画におけるカルシニューリンの濃度を変化させるのに十分な量で投与される請求項１６９記載の方法。
【請求項１７１】
該生理学的区画が血液、肝臓、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、腸、肺、心臓、腎臓、および膀胱よりなる群から選択される請求項１７０記載の方法。
【請求項１７２】
さらに、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤のクリアランスを減少させることを含む請求項１７０記載の方法。
【請求項１７３】
該副作用がＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、ならびに肝臓、膵臓および／または胃腸副作用よりなる群から選択される請求項１６９記載の方法。
【請求項１７４】
該副作用がＣＮＳ副作用である請求項１７３記載の方法。
【請求項１７５】
該ＣＮＳ副作用が振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される請求項１７４記載の方法。
【請求項１７６】
該副作用が肝臓、膵臓および／または胃腸副作用である請求項１７３記載の方法。
【請求項１７７】
該肝臓、膵臓および／または胃腸副作用が肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である請求項１７６記載の方法。
【請求項１７８】
該副作用が腎臓および／または尿生殖器副作用である請求項１７３記載の方法。
【請求項１７９】
該腎臓および／または尿生殖器副作用が腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血−尿毒症候群または頻尿障害である請求項１７８記載の方法。
【請求項１８０】
該副作用が組織代謝機能の減少である請求項１６９記載の方法。
【請求項１８１】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである請求項１６８記載の方法。
【請求項１８２】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項１６８記載の方法。
【請求項１８３】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項１８２記載の方法。
【請求項１８４】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項１６８記載の方法。
【請求項１８５】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項１８４記載の方法。
【請求項１８６】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項１８５記載の方法。
【請求項１８７】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである請求項１６８記載の方法。
【請求項１８８】
該カルシニューリン阻害剤がタクロリムスアナログである請求項１６８記載の方法。
【請求項１８９】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項１８８記載の方法。
【請求項１９０】
該タクロリムスまたはタクロリムスアナログでの治療を必要とする対象に、生理学的区画中のタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を変化させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することを含む、生理学的区画におけるタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を変化させる方法。
【請求項１９１】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画中のタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を増加させる請求項１９０記載の方法。
【請求項１９２】
該生理学的区画が血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺および心臓よりなる群から選択される請求項１９１記載の方法。
【請求項１９３】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターが生理学的区画中のタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を減少させる請求項１９０記載の方法。
【請求項１９４】
該生理学的区画が肝臓、腸、腎臓、肺、心臓および膀胱よりなる群から選択される請求項１９３記載の方法。
【請求項１９５】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである請求項１９０記載の方法。
【請求項１９６】
該ＢＴＢ輸送蛋白質がＡＢＣ輸送蛋白質である請求項１９０記載の方法。
【請求項１９７】
該ＡＢＣ輸送蛋白質がＰ−ｇＰである請求項１９６記載の方法。
【請求項１９８】
該ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターがフラボノイドまたはフラボノイド誘導体である請求項１９０記載の方法。
【請求項１９９】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される請求項１９８記載の方法。
【請求項２００】
該フラボノイドまたはフラボノイド誘導体がケルセチンまたはケルセチン誘導体である請求項１９９記載の方法。
【請求項２０１】
該タクロリムスアナログがメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される請求項１９０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２００６年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８８２，３０６号；２００７年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／９４０，３７５号；および２００７年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９５３，１９２号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／８８２，３０６号、米国仮特許出願第６０／９４０，３７５号、および米国仮特許出願第６０／９５３，１９２号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
血液−組織関門（ＢＴＢ）のような解剖学的血液関門の構造はブロックとして機能して、例えば、中枢神経系を全身の血液循環から隔離するが、医薬剤は、しばしば、該関門を横切り、所望の局所化された作用よりも全身副作用を引き起こす。
【０００３】
例えば、移植拒絶を防止するための市販のリーディング免疫抑制剤であるプログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ）は、運動機能振戦、頭痛、および運動機能、精神状態、および感覚機能における他の変化を含めた神経傷害を、ほぼ５５％の肝臓移植受容者に引き起こすことが報告されている。振戦は、プログラフ−処理腎臓移植患者の５４％、および心臓移植患者の１５％で起こった。サイクロスポリンのような他の免疫抑制剤もまた、望ましくない副作用に導く神経傷害を引き起こす。プログラフも、急性および慢性神経傷害を引き起こすことが示されており、およびそれを引き起こすことができる。固体器官移植は増加しつつあり、移植片はそれらが通常継続するよりも長く継続し−２００３年に与えられた腎臓は２０年継続すると予測されているので−、患者の生活の質を妨げる副作用を減少させる方法を発見する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、例えば、副作用を低下させ、または排除し、および／またはカルシニューリン阻害剤の治療効果を高めるために血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを使用するための方法、組成物、およびキットを提供する。
【０００５】
１つの局面において、本発明はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物を提供する。この局面のいくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物を提供し、ここに、該組成物が動物に投与された場合、カルシニューリン阻害剤の治療効果を高めるのに十分な量で、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを存在させる。この局面のいくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物を提供し、ここに、該組成物が動物に投与された場合に、生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量にてＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを存在させる。本発明の組成物のいくつかの実施態様において、生理学的区画は、血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺、および心臓を含む。
【０００６】
この局面のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質はＡＢＣ輸送蛋白質を含む。該組成物のいくつかの実施態様において、組成物中のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを含む。いくつかの実施態様において、組成物中のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＰ−ｇＰのモジュレーターを含む。いくつかの実施態様において、組成物中のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはポリフェノールを含む。本発明のいくつかの実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドを含む。いくつかの実施態様において、ポリフェノールはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、リオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンプフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲンイン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリズジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンを含む。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。
【０００７】
本発明の組成物のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは副作用を減少させる。本発明の組成物のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは中枢神経系（ＣＮＳ）効果を減少させる。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、異常感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される。本発明の組成物のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは肝臓、膵臓および／または胃腸副作用を減少させる。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害、脂肪肝、静脈閉塞肝臓病、下痢、嘔吐、便秘、吐気、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である。本発明の組成物のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは腎臓および／または尿生殖器副作用を減少させる。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害、腎機能障害、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿症、膀胱炎出血、溶血−尿毒症候群または頻尿傷害である。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０００８】
本発明の組成物のいくつかの実施態様において、医薬組成物は本発明の組成物および医薬上許容される賦形剤を含む。該組成物のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターのモル比は０．００１：１〜約１０：１である。該組成物のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は約０．１〜１０００ｍｇの量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは約１０〜１０００ｍｇの量で存在させる。本発明のいくつかの実施態様において、キットは本発明の組成物、および組成物を使用するための指示書を含む。
【０００９】
もう１つの局面において、本発明はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを利用する方法を提供する。この局面のいくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５％増加する。
【００１０】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＢＴＢ蛋白質輸送アクチベーターである。この局面のいくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、モジュレーターはカルシニューリン阻害剤の複数のＣＮＳ効果を低下させ、または排除する。この局面のいくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の肝臓、膵臓および／または胃腸副作用を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、モジュレーターはカルシニューリン阻害剤の複数の肝臓、膵臓および／または胃腸副作用を低下させ、または排除する。この局面のいくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の腎臓および／または尿生殖器副作用を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、モジュレーターはカルシニューリン阻害剤の複数の腎臓および／または尿生殖器副作用を低下させ、または排除する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、単一組成物で投与される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは組成物中に混合される。
【００１１】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターは、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターなくしての効果と比較して、平均少なくとも約５％だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、投与は経口投与である。本発明の方法のいくつかの実施態様において、副作用はＣＮＣ副作用である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ副作用は振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、異常感覚、眩暈、昏睡および精神錯乱よりなる群から選択される。本発明の該方法のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは肝臓、膵臓および／または胃腸副作用を減少させる。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害、脂肪肝、静脈閉塞肝臓病、下痢、嘔吐、便秘、吐気、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常である。本発明の方法のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは腎臓および／または尿生殖器副作用を減少させる。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害、腎機能障害、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿症、膀胱炎出血、溶血−尿毒症候群または頻尿傷害である。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【００１２】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在させる。本発明の方法のいくつかの実施態様において、生理学的区画は血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺、および心臓よりなる群から選択される。
【００１３】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のタクロリムス、および生理学的区画中のタクロリムスの濃度を変化させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明の方法のいくつかの実施態様において、生理学的区画は血液、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、肺、心臓、腎臓、膵臓、肝臓、および膀胱よりなる群から選択される。本発明の方法のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、薬物が治療効果を発揮している区画からのタクロリムスのクリアランスを減少させる。
【００１４】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＰ−ｇＰのアクチベーターを含む。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはポリフェノールを含む。いくつかの実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドを含む。本発明のいくつかの実施態様において、ポリフェノールはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、リオスミン、ガランディン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンプフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリズジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含む。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、または天然に生じる（ビオ）フラボノイドの他の置換されたアナログを含む。本発明の方法のいくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスまたはタクロリムスアナログである。タクロリムスアナログの例はメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ―６８３，５９０、Ｌ―６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートを含む。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。
【００１５】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、個体は臓器移植、自己免疫疾患、および炎症性疾患を含めた疾患に罹っている。いくつかの実施態様において、個体は臓器移植に罹っている。いくつかの実施態様において、臓器移植は腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、腸移植、腎臓移植後の膵臓移植、および同時の膵臓−腎臓移植よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、個体は自己免疫疾患に罹っている。いくつかの実施態様において、自己免疫疾患はループス腎炎、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチおよび乾癬よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、個体は炎症性疾患に罹っている。いくつかの実施態様において、炎症性疾患は喘息、外陰苔癬硬化症、慢性アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、白斑、および潰瘍性結腸炎よりなる群から選択される。
【００１６】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、投与は該カルシニューリン阻害剤の単回または多回投与およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの単回または多回投与を含む。本発明の方法のいくつかの実施態様において、投与は同一投与形態のカルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与、別々の投与形態の同時投与、または別々の投与を含む。本発明の方法のいくつかの実施態様において、投与は同一投与形態のカルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの同時投与を含む。本発明の方法のいくつかの実施態様において、投与は経口投与である。
【００１７】
本明細書中に記載された方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な記載および特定の実施例は、特定の実施態様を示しつつ、説明としてのみ掲げられ、というのは、本発明の精神および範囲内の種々の変形および修飾はこの詳細な記載から当業者に明らかになるであろうと理解されるべきである。
【００１８】
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が引用により援用されることを具体的にかつ個々に示されるがごとき同一程度まで、個々に引用して援用される。
【００１９】
本発明の新規な特徴は特に添付の請求の範囲に記載される。本発明の特徴および利点の良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施態様を記載する以下の詳細な記載、および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、脳へのアクセスを調節する血液脳関門（ＢＢＢ）および血液−脳脊髄液（ＣＳＦ）関門を示す。
【図２】図２は、親油性を変化させて、化合物の脳浸透の速度を調節する種々のトランスポーターを示す。
【図３】図３は、流入および流出双方についての能動的トランスポーターの模式図を提供する。
【図４】図４は、０．５：１  Ｒ：Ｓ比率（ｎ＝３）におけるＭＬＲ応答でのリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対するケルセチンの効果を示す。
【図５】図５は、１：１  Ｒ：Ｓ比率（ｎ＝３）におけるＭＬＲ応答でのリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対するケルセチンの効果を示す。
【図６】図６は、５：１  Ｒ：Ｓ比率（ｎ＝３）におけるＭＬＲ応答でのリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対するケルセチンの効果を示す。
【図７】図７は、Ｃｏｎ  Ａ刺激後のリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対するケルセチンの効果を示す（ｎ＝３）。
【図８】図８は、高い細胞濃度における、コンカナバリンＡに対するマウス脾臓細胞の応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。
【図９】図９は、低い細胞濃度における、コンカナバリンＡに対するマウス脾臓細胞の応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。
【図１０】図１０は、高い細胞濃度における、マウス脾臓細胞のＬＰＳに対する応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。
【図１１】図１１は、低い細胞濃度における、マウス脾臓細胞のＬＰＳに対する応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。
【図１２】図１２は、高い細胞濃度における、マイトジェン応答に対するビークル処理の効果を示す。
【図１３】図１３は、低い細胞濃度における、マイトジェン応答に対するビークル処理の効果を示す。
【図１４】図１４は、高い細胞濃度における、ＣｏｎＡ刺激後のリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対する異なる用量のケルセチンの効果を示す。
【図１５】図１５は、低い細胞濃度における、ＣｏｎＡ刺激後のリンパ球増殖のＦＫ５０６阻害に対する異なる用量のケルセチンの効果を示す。
【図１６】図１６は、１ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与後の雄Ｌｅｗｉｓラットにおける、ＦＫ５０６のファルマコキネティックスパラメータ−での表を示す。
【図１７】図１７は、ケルセチン投与後の異なる時点における血漿中ＦＫ５０６のレベルを示す。
【００２１】
【図１８】図１８は、ケルセチンの２つの異なる濃度において、ＦＫ５０６ｉ．ｖ．およびケルセチンｉ．ｐ．で処理したラットの計算されたＡＵＣ（０−無限）を示す。
【図１９】図１９は、ケルセチンの２つの異なる濃度においてＦＫ５０６ｉ．ｖ．およびケルセチンｉ．ｐ．で処理したラットの非区画計算を含む表を示す。
【図２０】図２０は、ケルセチンの２つの異なる濃度におけるケルセチンのｉ．ｐ．投与後の異なる時点での全血中のＦＫ５０６のレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
さて、本発明の特に好ましい実施態様を詳細に参照する。好ましい実施態様の例は以下の実施例セクションに示される。
【００２３】
他の定義がなされていない限り、本明細書中で用いる全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中で言及される全ての特許および刊行物は引用して援用する。
【００２４】
１つの局面において、本発明は、効果を調節する、例えば、カルシニューリン阻害剤治療に伴う副作用を低下させ、または排除し、および／またはそれに伴う治療効果を増加させる剤を利用する組成物および方法を提供する。１つの局面において、本発明は、生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させる剤を利用する組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤治療に伴う副作用を低下させ、または排除する剤の組み合わせを利用する組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤治療に伴う治療効果を増加させ、または増強する剤の組合せを利用する組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、および生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させる剤の組合せを利用する組成物および方法を提供する。カルシニューリン阻害剤の例はサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、タクロリムスおよびタクロリムスアナログを含む。
【００２５】
血液−脳関門および胎盤関門
Ａ．血液脳関門
脳へのアクセスは少なくとも２つの関門、すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）および血液―脳脊髄液（ＣＳＦ）関門によって制御される（図１参照）。本明細書中で用いるように、用語「血液脳−関門」は、特に断りのない限り、血液―脳および血液−ＣＳＦ関門を含むことができる。本明細書中に記載された方法および組成物は、薬物の脳へのアクセスを調節するのに適している。いくつかの実施態様において、該方法および組成物は、例えば、薬物のＣＮＳからの流出を促進することによって、薬物の中枢神経系（ＣＮＳ）への進入を妨げるための血液脳関門および／または血液−ＣＳＦ関門の修飾を含む。いくつかの実施態様において、本発明の組成物および方法は、血液脳−関門輸送蛋白質のモジュレーターを利用する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物および方法は血液脳−関門輸送蛋白質のアクチベーターを利用する。
【００２６】
血液脳関門は、脳毛細血管内皮細胞の密接な細胞間接合によって形成される。接合は閉鎖帯および密接な接合によって支持される。毛細血管は周皮細胞を包む連続的基底膜、間歇的細胞層によって被覆され、外側基底膜は神経膠星状細胞によって接触される。内皮を横切る電気的抵抗は高く、約１５００〜約２０００W／ｃｍ２である。
【００２７】
血液脳関門は、促進された輸送および／または促進された流出によって循環する血液および脳の間の物質の移動を調節する。管腔および無管腔表面双方の界面は物理的および代謝的トランスポーター成分を含有する。
【００２８】
循環血液および脳の間の物質の交換は、オクタノール／Ｈ２Ｏ分配係数、促進輸送、および／または促進流出を評価することによって決定することができる。血液脳関門一体性を測定する方法を用いて、本明細書中に記載された方法および組成物で用いる適当な中枢神経系モジュレーターを同定することができる。
【００２９】
種々のトランスポーターが、親油性を変化させて化合物に対する脳浸透の速度を調節するために存在する（図２参照）。一般に、グルコースおよびアミノ酸のような親水性栄養素は本明細書中に開示された方法および組成物の生理学的区画へ進入される。逆に、低い新油性を持つ化合物は、例えば、生体異物流出トランスポーターによって生理学的区画からポンプで汲み出される。これらのトランスポーターは、好ましくは、本明細書中に記載された方法および組成物によって調節されて、化合物および薬物の中枢神経系への進入を妨げる。
【００３０】
血液ＣＳＦ関門は、脳および脊髄を囲う脈絡叢およびクモ膜の上皮の密接な接合によって形成される。それは、ミクロ栄養素抽出、代謝廃棄物のクリアランスおよび薬物の輸送に関与する。
【００３１】
化合物の脳へのおよび脳からのメカニズムおよび経路は−水溶性剤のためのパラ細胞水性経路、脂溶性剤のためのトランス細胞親油性経路、グルコース、アミノ酸、プリンなどのための輸送蛋白質、インスリン、トランスフェリンなどのための特異的受容体媒介エンドサイトーシス、アルブミン、他の血漿蛋白質などのための吸着エンドサイトーシスおよびＰ−糖蛋白質（Ｐ―ｇＰ）、多−薬物耐性蛋白質（ＭＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）、流出ポンプ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）トランスポーター、および薬物および他の生体異物の輸送を調節する他のトランスポーターを含む。本発明の方法および組成物はこれらのトランスポーターの１以上の調節を含むことができる。好ましくは、中枢神経系モジュレーターは中枢神経系から薬物を追い出すためのこれらのメカニズムおよび経路の１以上に影響する。
【００３２】
本明細書中に記載された方法および組成物は、ニューロン輸送関門、ならびに他のＣＮＳ関門のような他のＣＮＳ関門も調節する。
【００３３】
いくつかの実施態様において、血液脳関門は酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤で調節される。好ましくは、ＮＯＳ阻害剤はＮＯＳ−３阻害剤である。ＮＯＳ−３阻害剤の非限定的例は、ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ―ＮＭＭＡ）、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン（Ｌ―ＮＭＡ）、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、７−ニトロインダゾール（７−ＮＩ）のようなＬ−アルギニンのアナログを含む。ここに引用してその全体を援用する。ＷＯ００／２３１０２参照。
【００３４】
Ｂ．血液−組織関門トランスポーター
いくつかの実施態様において、本発明は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送蛋白質を調節する方法および組成物を提供する。ＡＢＣ輸送蛋白質は、同様な構造的特徴を持つ膜トランスポーターのスーパーファミリーである。これらの輸送蛋白質は原核生物および真核生物細胞に広く分布している。それらが外来性分子に対する関門の維持、および廃棄物の特権空間からの除去で臨界的であり、細胞傷害性薬物に対する薬物耐性を付与するある種の神経膠細胞腫瘍において過剰発現され得る。スーパーファミリーの４８のメンバーが記載されている。ＡＢＣ  Ａ−Ｇを含む７つの主なサブファミリーがある。サブファミリー−Ｃ、ＢおよびＧは、血液脳関門および血液−ＣＳＦ関門において輸送活性で役割を演じる。ＡＢＣ  Ａ基質は、脂質およびコレステロールを含み；ＡＢＣ  Ｂトランスポーターは、Ｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇＰ）および他の多薬物耐性蛋白質（ＭＲＰ）を含み；ＡＢＣ  ＣはＭＲＰ蛋白質を含有し；ＡＢＣ  Ｅは卵巣、精巣および脾臓を含有し、ＡＢＣ  Ｇは乳癌耐性蛋白質を（ＢＣＲＰ）を含有する。
【００３５】
本発明の方法および組成物によって調節することができる血液−ＣＳＦ関門トランスポーターの他の例は、有機アニオン輸送システム（ＯＡＴ）、Ｐ−ｇＰ、およびＧＡＢＡトランスポーター−ＧＡＴ−１およびＧＡＴ２／ＢＧＴ−１を含む。ＯＡＴについての基質化合物はエンケファリンおよびデルトルフィンＩＩ、アニオン性化合物、インドメタシン、サリチル酸およびシメチジンを含めた、オピエートペプチドを含む。ＯＡＴはバクロフェン、タガメット、インドメタシン等、および輸送ＨＶＡ（ドーパミン代謝産物）、およびノルエピネフリン、エピネフリン、５−ＨＴ３、およびヒスタミンの代謝産物によって阻害される。
【００３６】
ＧＡＢＡトランスポーターはＮａおよびＣｌ依存性であって、ＧＡＢＡ、タウリン、β−アラニン、ベタイン、およびニペコチン酸に対して特異的である。ＧＡＴ２トランスポーターは毛細血管内皮細胞の無管腔および管腔表面に局所化される。ＧＡＴ−１はニューロンおよび神経膠の外部に局所化される。ＧＡＢＡ−トランスポーター基質はロラゼパミム、ミダゾラム、ジアゼパム、クロナゼパムおよびバクロフェンを含む。プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）は、毛細血管内皮細胞から管腔膜ＧＡＢＡトランスポーターを阻害する。ＧＡＴ−１はチアガビンによって阻害される。
【００３７】
いくつかの実施態様において、本発明はＰ−ｇＰを調節する、例えば、Ｐ−ｇＰを活性化する方法および組成物を提供する。ＡＢＣＢ１としても知られたＰ−ｇＰは、化合物を胆汁、尿、および腸ルーメンに排出することによって保護バリアーを形成して、ポンプで排出する。３つのイソ形態がげっ歯類で同定されており（ｍｄｒ１ａ、ｍｄｒ１ｂ、ｍｄｒ２）２つがヒトで同定されている（ＭＤＲ１およびＭＤＲ２）。それが、（血液−脳脊髄液関門を形成する）脳脈絡叢の上皮に、ならびに脳（血液−脳関門）の血液毛細血管の管腔表面に、および胎盤、卵巣および精巣のような血液−組織関門を有することが知られている他の組織に発現される。
【００３８】
脳においては、Ｐ−ｇＰは、脳神経膠星状細胞および小神経膠星状細胞を含めた脳実質内の多数の細胞型において、およびそこでそれが進入および流出ポンプ活性に対するバリアーとして作用する毛細血管内皮の管腔原型質膜において発現される。Ｐ−ｇＰは脳内皮細胞からの広い範囲の基質を血管ルーメンに輸送する。Ｐ−ｇＰもまた、脈絡叢の先端膜において発現され、ＣＳＦに基質を輸送することができる。
【００３９】
Ｐ−ｇＰ基質は、親油性の平面上分子、または荷電していないまたは正に荷電した分子となる傾向がある分子を含む。非限定的例は有機カチオン、弱有機塩基、有機アニオンおよび他の荷電していない化合物を含み、ポリペプチドおよびペプチド誘導体、アルドステロン、アントラサイクリン、コルヒチン、デキサメタゾン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ロペラミド、ＭＴＸ、モルフィン、オンダンセトロン、フェニトインおよびβ−ブロッカーを含む。Ｐ−ｇＰの阻害剤はキニジン、ベラパミル、リファンピン、ＰＳＣ８３３（ここに引用してその全体を援用するＳｃｈｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６参照）、カルバマゼピン、およびアミトリプチリンを含む。
【００４０】
多−薬物耐性蛋白質（ＭＲＰ）基質はアセタミノフェングルクロニド、プロテアーゼ阻害剤、メトトレキセートおよびアンピシリンを含む。ＭＲＰの阻害剤はブチオニンスルホキシミン、グルタチオン生合成の阻害剤を含む。
【００４１】
本発明の方法および組成物の実施態様において調節することができるトランスポーターについてのさらなる情報を以下の表１に掲げる。図３もまた、流入および流出双方のための活性なトランスポーターの模式図である。
【００４２】
【表１】
2010514790.tif 000002
Ｃ．胎盤関門
母性循環からの胎児へのアクセスは、母親の血液供給および胎児を分離する物理的なバリアーである胎盤によって制御される。胎盤の主な機能は栄養物および酸素を母親から胎児へ移動させ、胎児から母親への廃棄物産物の除去を助けることである。従って、胎盤は、母性血液中の外来性物質から胎児を保護するためのバリアーとして同時に作用しつつ、母性および胎児循環の間のリンクを提供する。かくして、本明細書中に記載された方法および組成物のいくつかの実施態様は、薬物、カルシニューリン阻害剤、化学物質、および他の物質を胎盤を通ってのアクセスの調節のためのものである。いくつかの実施態様において、該方法および組成物は胎盤関門を修飾して、薬物の胎盤関門を通っての、例えば、胎盤を横切る薬物の流出によって、胎児環境への進入を妨げることを含む。
【００４３】
薬物または他の外来性物質の胎児環境への進入を妨げるための胎盤関門の調節は、そのような物質に対する胎児の感度のため重要である。研究は、妊娠の間に投与されるほとんど全ての薬物が、ある程度、受動的拡散を介して胎児の循環に進入し、潜在的には、その成長及び発育段階の間に胎児を害することを示している。例えば、ここに引用してその全体を援用するＳｙｍｅ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ４３：４８７−５１４（２００４）参照。加えて、胎児は、さらに、栄養膜層の胎児および母親側双方に位置する種々のトランスポーターによって胎盤を横切って能動的にポンプで運ばれる薬物によって害され得る。促進拡散もまた、いくつかの薬物についての重要でない移動メカニズムであるように見える。従って、胎盤を通っての進入経路の調節は、母性循環に存在する薬物および他の物質への胎児の曝露を防止するのに重要である。
【００４４】
胎盤発生および解剖学
その関門−目的に加えて、胎盤の機能の１つは、胎児を子宮底近くの子宮壁へ、より頻繁には、子宮の前壁よりは後壁へ連結させることである。胎児発生の間の胎盤は胎児および母性部分双方の交錯を通じて形成され、これは、母性および胎児循環系の密接な近接局所化を可能とする。
【００４５】
胎盤の胎児部分は繁生絨毛膜の絨毛よりなる。これらの構造は反復して分岐し、胎児発生の段階を通じてサイズが増加する。繁生絨毛膜絨毛は絨毛空間に懸濁し、そこでは、それらは母性血液に浴している。絨毛内の循環は、子宮動脈によって該空間に運搬され、子宮静脈によって運び去られる。臍動脈の分岐は各絨毛に入り、毛細血管叢で終わり、そこから血液が臍静脈の支流によって排出される。絨毛の容器は、より深い層である栄養膜に由来する外胚葉細胞の２つの層によって被覆されるゼラチン状結合組織よりなる中胚葉の薄い層によって囲まれる。組織の次の層は、栄養膜細胞層またはラングハンスの層を表わす、中胚葉組織よりなる。母性血液と接触している表層は合胞体栄養細胞である。第５ヶ月の後、細胞の２つの層は平坦な細胞の単一層によって置換えられる。
【００４６】
胎盤の母性部分は、絨毛間空間を含有する胎盤脱落膜によって形成される。前記したように、この空間は栄養膜ネットワーク中の空間の拡大および相互連絡によって生じる。変化は、緻密層のより大きな部分の喪失を含むが、この層のより深い部分は執拗に存在し、凝縮されて、基底プレートとして知られたものを形成する。基底プレートおよび子宮筋繊維の間にはスポンジ状の層および境界層がある。スポンジ状層、境界層および基底プレートを通じて、子宮動脈および静脈は絨毛間空間へ、および空間から通過する。子宮容器の内皮ライニングは、合胞体栄養細胞によってライニングされた、絨毛間空間で終わる地点で終わる。緻密層の部分は執拗に存在し、凝縮して、一連の中隔を形成し、これは、胎盤の厚みを通って基底プレートから延び、それを、脱着した胎盤の子宮表面で見られる小葉または胎盤分葉に細分する。胎盤分葉は胎盤内の血管ユニットとして機能する。
【００４７】
胎児および母性血流は胎盤を横切り、前者は胎盤絨毛の血管を通って通過し、後者は絨毛間空間を通って通過する。２つの循環は交わらず、絨毛の繊細な壁によって相互から分離される。それにもかかわらず、胎盤血液は、絨毛の壁を通って、酸素および栄養物質を母性血液から吸収することができ、その廃棄物を後者に与える。精製された血液は臍静脈によって胎児に戻される。従って、胎盤は母親および胎児の間の機械的結合を確立するのみならず、胎児のための栄養、呼吸および排出のサービスを提供する。
【００４８】
胚および初期胎児発生の間に、母性血液は胎盤を通じて胎児循環と連絡しない。母性血液は胚期間の間に胎盤を灌流せず、胎児−胎盤−母性循環は、妊娠の第１０週あたりまでは確立されるようにならない。よって、妊娠の最初の１０週間の間に母性血液に存在する薬物および他の化学物質のアクセスは、細胞外流体を通じて拡散を介して起こる。胎盤循環への母性血液アクセスは、胎児−胎盤−母性循環の発生および確立後に起こるに過ぎない。
【００４９】
Ｄ．胎盤輸送メカニズム
経胎盤交換は、受動的移送、能動的輸送、促進拡散、ファゴサイトーシスおよびピノサイトーシスを含むことが知られている。例えば、ここに引用して援用するＰａｃｉｆｉｃｉ  ＧＭ，ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２８：２３５−６９（１９９５）参照。しかしながら、研究は、ファゴサイトーシスおよびピノサイトーシスメカニズムは、母性循環から胎児への薬物または化学物質移送に対していずれの有意な影響も有するには余りにも遅いことを示している。Ｓｙｍｅら（２００４）。従って、本明細書中に開示された方法および組成物の１つの実施態様は、薬物、カルシニューリン阻害剤、化学物質および他の物質の胎盤関門を横切っての受動的移送、促進拡散および能動的輸送を調節することである。
【００５０】
受動的移送
１つの実施態様は、胎盤関門を横切っての薬物、化学物質および他の物質の受動的移送の調節である。受動的移送は、その濃度勾配を下方に、細胞膜のような物理的バリアーを通っての分子の浸透を表わす。受動的拡散は、エネルギーの入力を必要とせず、飽和できず、競合阻害に従わない。薬物は受動的拡散によって胎盤を横切る場合、いずれかの与えられた時間において横切る量は母性循環における薬物の濃度、その物理化学的特性、および薬物がどのようにして容易に通過するかを決定する胎盤の特性に依存する。
【００５１】
受動的拡散は、圧倒的にイオン化されていない低分子量および高脂質−可溶性薬物にとって好都合である。胎盤は脂質二層膜に似ており、従って、いずれかの適用可能な能動−輸送メカニズムの障害となる薬物の非−蛋白質結合部分のみがそれを横切って自由に拡散する。
【００５２】
促進拡散
本明細書中に開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、胎盤関門における促進拡散メカニズムの調節である。促進拡散は、胎盤内のキャリアー物質の存在を必要とする。さらに、システムの輸送はトランスポーターのミカエリス−メンテン乗数（Ｋｍ）に対して高い濃度において飽和するようになる。しかしながら、このメカニズムによる輸送は、物質の能動的輸送とは反対にエネルギーの入力は必要としない。促進拡散は、通常、母性および胎児循環の間の薬物、化学物質または物質の濃度を通常等しくする。炭水化物のような多くの物質については、促進拡散は、胎児の機能的および代謝的要求が受動的拡散単独によって満足されない場合には、輸送速度を増大させるための手段を提供する。ここに引用して援用する、Ｆｏｌｋａｒｔ  ＧＲ，ら，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８０：２２１−２２３（１９６０）。
【００５３】
研究は、数種の薬物使用のみが拡散メカニズムを促進して、胎盤関門を横切ったことを示した。ガンシクロビールは、キャリアー−依存性系によって母性−全面合胞体層小胞に取り込まれることが示されている。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＧＩら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．３０６：１５１−１５６（１９９３）。しかしながら、ガンシクロビールの輸送は、恐らくは、受動的および促進拡散メカニズム組合せを含み、律速移送工程は受動的拡散である。Ｓｙｍｅら（２００４）。胎盤キャリアー−媒介輸送システムは、また、セファルスポリン、セファレキシンおよびグルココルチコイドについての母性−全面合胞体層膜小胞で見出されている。ここに引用して援用する、Ｋｕｄｏ  Ｙ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７３１：４１５−４２０（１９８９）；Ｆａｎｔ  ＭＥ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７３１：４１５−４２０（１９８３）。このメカニズムを用いる比較的少数の薬物に照らして、ホルモンおよびヌクレオシドのような構造的に関連する内因性化合物が、最も、この輸送システムから利益を受ける主な種であるようである。Ｓｙｍｅら（２００４）。
【００５４】
能動的トランスポーター
本明細書中に開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、胎盤関門を横切っての薬物、化学物質および他の物質の能動的輸送を操作するにおけるモジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤の使用である。促進拡散または受動的輸送とは反対に、胎盤関門を横切る能動的輸送は、通常、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形態の、あるいはＮａ＋、Ｃｌ−またはＨ＋によって供される膜貫通電気化学的勾配に貯蔵されたエネルギーを介してエネルギーを必要とする。エネルギーの入力のため、能動的輸送システムは濃度勾配に対して作用することができるが、トランスポーターの飽和が起こり得る。
【００５５】
広範な研究は、アミノ酸、ビタミンおよびグルコースのような栄養素の胎盤輸送システムに関して行われてきた。全て、ここに引用して援用する、Ｈａｈｎ  Ｔら，Ｅａｒｌｙ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ２：１６８−１８２（１９９６）；Ｍｏｅ  ＡＪ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８：Ｃ１３２１−１３３１（１９９５）；Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ  ＪＭ，Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｍｐ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．，１８：２１−２３（１９８１）参照。薬物の能動的輸送は、最もありそうには、輸送された薬物および内因性基質の間の構造的同様性のため、同一輸送システムを通って起こる。Ｓｙｍｅら（２００４）。
【００５６】
能動的薬物トランスポーターは、母性−全面刷子縁（先端）膜または胎児−全面基底外側（基底）膜いずれかに位置し、そこでは、それらは合胞体層に、またはそこから薬物をポンプで汲む。表２は、胎盤で同定されている活性なトランスポーターをまとめる。
【００５７】
【表２】
2010514790.tif 000003
Ｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇＰ）
本明細書中に開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、胎盤Ｐ−ｇＰトランスポーターの調節である。多薬物耐性遺伝子（ＭＤＲ１）産物であるＰ−糖蛋白質は、ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーのメンバーである。胎盤においては、Ｐ−ｇＰは刷子縁膜の栄養膜細胞において発現されるが、基底膜の栄養膜においては発現されない。ここに引用してその全体を援用する、Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ  Ｃ．ら，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３８：１２７７−８７（１９９０）；Ｓｕｇａｗａｒａ  Ｉ，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４８：１９２６−１９２９（１９８８）。実験は、胎盤Ｐ−ｇＰがサイクロスポリン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびジゴキシンの栄養膜細胞への移動を調節することを示した。ここに引用して援用する、Ｕｓｈｉｇｏｍｅ  Ｆ，ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０８：１−１０（２０００）；Ｐａｖｅｋ  Ｐ，ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０：１５８３−１５９２（２００１）。しかしながら、薬物の移動は圧倒的に胎児から母親への移動方向にあり、それにより、薬物への胎児曝露を低下させる。Ｕｓｈｉｇｏｍｅ  ら（２０００）。
【００５８】
ｍｄｒ１ａ（Ｐ−ｇＰ）ノックアウト（−／−）マウスにおける実験は、薬物および他の化学物質または物質への胎児の曝露を低下させるにおいてＰ−ｇＰトランスポーターの重要性を示す。例えば、Ｌａｎｋａｓら（ここに引用して援用するＲｅｐｒｏｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１２：４５７−４６３（１９９８））は、殺虫剤アベルメクチンの異性体の投与が、ｍｄｒ１ａノックアウトマウスにおいて胎児口蓋裂の１００％発生率と関連することを示した。対照的に、ヘテロ接合性（＋／−）マウスは、ノックアウトマウスについてテストされた同一用量において感受性がない、感受性の低いかつホモ接合性（＋／＋）マウスであった。加えて、化学物質曝露の程度は、胎児下のタイピングによって決定されたＰ−ｇＰの発現に逆に関連した。ｍｄｒ１ａノックアウトマウスにおける他の実験は、Ｐ−ｇＰトランスポーターが演じる主な胎児保護役割が確認されている。Ｓｍｉｔ  ＪＷ，ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１４４１−１４４７（１９９９）。
【００５９】
多薬物耐性関連蛋白質（ＭＲＰファミリー）
本明細書中で開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、胎盤ＭＲＰトランスポーターの調節である。ＭＲＰファミリーは、ＭＲＰ１〜ＭＲＰ７と命名された７つのメンバーよりなる。レビューについてはここに引用して援用する。Ｂｏｒｓｔ  Ｐ，ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：１２９５−１３０２（２０００）参照。ヒト胎盤においては、ＭＲＰファミリーの少なくとも３つのメンバーが同定されている。ＭＲＰ１、ＭＲＰ２およびＭＲＰ３。ここに引用して援用する、Ｓｕｇａｗａｒａ  Ｉ，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１１２：２３−３１（１９９７）；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ  Ｖ，ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７９：Ｒ１４９５−１５０３（２０００）；Ｆｌｅｎｓ  ＭＪ  ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：１２３７−１２４７（１９９６）。ＭＲＰ１およびＭＲＰ３は、胎盤の微小毛細血管の胎児内皮細胞において主として位置することが判明した。Ｈｉｐｆｎｅｒ  ＤＲ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４６１：３５９−３７６（１９９９）。ＭＲＰ２，ＭＲＰ３および、より程度は低いが、ＭＲＰ１もまた、合胞体層の先端膜において発現される。Ｓｕｇａｗａｒａ  ら（１９９７）；Ｆｌｅｎｓら（１９９６）およびＳｔ．−Ｐｉｅｒｒｅら（２０００）。
【００６０】
ＭＲＰ−関連胎盤蛋白質は、主として、胎児から母親への移動の方向に種々の物質を輸送する。従って、研究者は、ＭＲＰ−トランスポーターが胎児から母親への代謝最終産物の除去によって胎児−保護役割を演じることができることを示唆した。ここに引用して援用する、Ｓｔ．−Ｐｉｅｒｒｅら（２０００）；Ｃｕｉ  Ｙ，ら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：９２９−９３７（１９９９）。
【００６１】
乳癌耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）
本明細書中で開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、胎盤ＢＣＲＰトランスポーターの調節である。ＢＣＲＰ、ＡＴＰ−駆動トランスポーターは胎盤において高度に発現される。ここに引用して援用する、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ  Ｒ．，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：５３３７−５３３９（１９９８）。ＢＣＲＰは、トポテカン、マイトキサントロン、ドキソルビシンおよびラウノルビシンのような、ケモカルシニューリン阻害剤に対して腫瘍細胞を耐性とすることを担う。Ａｌｌｅｎ  ＪＤ，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：４２３７−４２４１（１９９９）。ＢＣＲＰもまた、マウスにおいて、トポテカンおよびマイトキサントロンの胎児への通過を制限することが知られている。ここに引用して援用する、Ｊｏｎｋｅｒ  ＪＷら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：１６５１−１６５６（２０００）。
【００６２】
モノアミントランスポーター
なおもう１つの実施態様は、胎盤におけるモノアミントランスポーターの調節である。実験は、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）およびニューロン外モノアミントランスポーター（ＯＣＴ３）としての胎盤モノアミントランスポーターを同定した。全て、ここに引用して援用する、Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ  Ｓ，ら，Ｐｌａｃｅｎｔａ  １４：４４９−４６１（１９９３）；Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ  Ｓ．，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１３４６−１３５３（１９９３）；Ｋｅｋｕｄａ  Ｒ．，ら，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１５９７１−１５９７９（１９９８）。ＳＥＲＴおよびＮＥＴは膜貫通Ｎａ＋およびＣｌ−電気化学勾配からエネル−を得、主として、胎盤栄養膜の刷子縁膜に局所化させる。ＳＥＲＴおよびＮＥＴ双方はセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンを母親循環から胎児に輸送する。ＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーターの薬物基質はアンフェタミンを含むが、コカインおよび非−三環抗鬱剤は、膜を横切って移動することなく高い親和性で持ってＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーターに結合する。
【００６３】
ＯＣＴ３は基底膜に局所化され、そこで、Ｎａ＋およびＣｌ−独立系を介してセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびヒスタミンを輸送する。Ｇａｎａｐａｔｈｙ  Ｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４：４１３−４２０（２０００）；Ｋｅｋｕｄａら（１９９８）。アンフェタミン、イミプラミンおよびデシプラミンは胎盤ＯＣＴ３によって能動的に輸送することができる。
【００６４】
有機カチオントランスポーター
本発明の１つのさらなる実施態様は、胎盤有機カチオントランスポーターの調節である。胎盤Ｎａ＋−駆動有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴＮ２）は同定されており、合胞体層の基底膜に局所化されている。ここに引用して援用する、Ｗｕ  Ｘら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０：１４８２−１４９２（１９９９）。胎盤ＯＣＴＮ２はカルニチンを、胎盤を横切って母親から胎児への移動の方向で輸送する。ここに引用して援用する、Ｏｈａｓｈｉ  Ｒ．，ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７７８−７８４（１９９９）。実験は、ＯＣＴＮ２に対する薬物基剤として、メタアンフェタミン、キニジン、ベラパミル、ピリラミン、デシプラミン、ジメチルアミロイド、シメチジンおよびプロカインイミドを同定した。ここに引用して援用する、Ｗｕ  Ｘ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４６：５８９−５９５（１９９８）；Ｗｕ  Ｘ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４６６：３１５−３２７（２０００）。
【００６５】
モノカルボキシレートトランスポーターおよびジカルボキシレートトランスポーター
本明細書中に開示された方法および組成物のもう１つの実施態様は、モノカルボキシレート（ＭＣＴ）およびジカルボキシレート（ＮａＤＣ３）トランスポーターの調節である。輸送のために電気化学的勾配を利用する、ＭＣＴ（例えば、乳酸輸送）およびＮａＤＣ３（例えば、コハク酸輸送）の双方は、胎盤の刷子縁膜に局所化されており、ＭＣＴは、程度は低いが基底膜において発現される。全てここに引用して援用する、Ｐｒｉｃｅ  ＮＴ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２９：３２１−３２８（１９９８）；Ｇａｎａｐａｔｈｙ  Ｖ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２４９：１７９−１８４（１９８８）；Ｂａｌｋｏｖｅｔｚ  ＤＦ，ら，２６３：１３８２３−１３８３０（１９８８）。催奇性物質であるバルプロ酸はＭＣＴ移動についての基剤であり得、胎盤関門を横切っての輸送について乳酸と競合する。ここに引用して援用する、Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｈ．ら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９：１５４−１６１（２００２）。
【００６６】
トランスポーターモジュレーター（例えば、アクチベーターまたは阻害剤）
本発明は、ＣＮＳにおける、および／または胎児におけるカルシニューリン阻害剤の効果を低下させ、または排除するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書中で開示された組成物および実施態様は、ＢＴＢまたは胎児輸送蛋白質、例えば、Ｐ−ｇＰトランスポーターを介する血液脳関門を横切ることを含めた、生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤の流出を調節する。いくつかの実施態様において、そのようなモジュレーターは、血液脳関門での、ＢＴＢまたは胎児輸送蛋白質、例えば、Ｐ−ｇＰトランスポーターによる流出を活性化し、および／または増加させる。
【００６７】
モジュレーターはいずれの適当なモジュレーターであってもよい。いくつかの実施態様において、本発明で有用なモジュレーターはフラボノイドのようなポリフェノールである。適当なモジュレーターは、（−）エピカテキンを含めた緑茶からのカテキンを含む。共に、ここに引用してその全体を援用する、Ｗａｎｇ，Ｅ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９７：４１２−４１８（２００２）；Ｚｈｏｕ，Ｓ．，ら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｖ．３６：５７−１０４（２００４）参照。他の適当なモジュレーター。例えば、本明細書中で用いるＰ−ｇＰモジュレーターは、限定されるものではないが、ケンフェロール、ケルセチン、およびガランギンを含めたフラボノールを含む。
【００６８】
他の実施態様において、Ｐ−ｇＰトランスポーターモジュレーターは２−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；１カルバゾール−９−イル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール；２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−（４，７−ジメチル−キナゾリン−２−イル）−グアニジン；１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−３−フェニル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン；Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ｐ−トリルオキシアセタミド；８−アリル−２−フェニル−８Ｈ−１，３ａ，８−トリアザシクロペンタ「ａ」インデン；３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；２−フェネチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；（５，１２，１３−トリアザ−インデノ「１，２−ｂ」アントラセン−１３−イル）−酢酸エチルエステル；２，２’−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス−フェノール；および２−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾールを含めた小分子を含むことができる。ここに引用してその全体を援用する、Ｋｏｎｄｒａｔｏｖ，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：１４０７８−１４０８３（２００１）参照。
【００６９】
１つの実施態様において、Ｐ−ｇＰ基質を用いて、血液脳関門および／または胎盤を通っての輸送を阻害する。多薬物耐性蛋白質は、ＭＤＲ（多薬物耐性）遺伝子によってコードされる原形質膜蛋白質のファミリーよりなる。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本発明はＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターを利用する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＡＢＣ輸送蛋白質であるＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターを利用する。いくつかの実施態様において、本発明はＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを利用する。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＰ−ｇＰのモジュレーター、例えば、Ｐ−ｇＰのアクチベーターである。
【００７１】
本発明の組成物および方法で有用な化合物の１つのクラスはポリフェノールである。多くのポリフェノールはＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターであり；しかしながら、メカニズムはどのようなものであるにせよ、カルシニューリン阻害剤の１以上のＣＮＳ効果の減少を生じるいずれの適当なポリフェノールも、本発明の組成物および方法で用いることができる。
【００７２】
ポリフェノールの特に有用なクラスはフラボノイドである。飲食物における最も豊富なポリフェノールであるフラボノイドはそれらの化学的構造の差に基づいてサブグループに分類することができる。基本的なフラボノイド構造は以下に示される（式Ｉ）：
【００７３】
【化１】
2010514790.tif 000004
式中、２，３結合は飽和または不飽和であってよく、ここに各Ｒは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないヒドロキシル、置換されたまたは置換されていないアミン、置換されたまたは置換されていないチオール、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０アルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ１０シクロアルキル、置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０脂肪族アシル、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換されたまたは置換されていないエーテル、炭水化物、および置換された炭水化物よりなる群から選択することができる；およびその医薬上許容される塩、エステル、プロドラッグ、アナログ、異性体、立体異性体または互変異性体。
【００７４】
本明細書中で用いる「炭水化物」は、限定されるものではないが、単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖を含む。単糖は、例えば、限定されるものではないが、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース、グルコース、ガラクトース、タロースおよびフルクトースを含む。二糖は、例えば、限定されるものではないが、グルコラムノース、トレハロース、スクロース、ラクトース、マルトース、ガラクトスクロース、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペロジノースおよびルチノースを含む。オリゴ糖は、例えば、限定されるものではないが、ラフィノース、ニストース、パノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース、イソパノース、シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはシクロマルトヘキサオース、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはシクロマルトヘプタオースおよびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）またはシクロマルトオクタオースを含む。多糖は、例えば、限定されるものではないが、キシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン、ゲラン、ガラン、キサンタン、およびヒアルロナンを含む。いくつかの例は、限定されるものではないが、澱粉、グリコーゲン、セルロース、イヌリン、キチン、アミロースおよびアミロペクチンを含む。
【００７５】
【化２】
2010514790.tif 000005
いくつかの実施態様において、本発明はフラボノイドを利用し、ここに、該分子は平面状である。いくつかの実施態様において、本発明はフラボノイドを利用し、ここに、２−３結合は不飽和である。いくつかの実施態様において、本発明はフラボノイドを利用し、ここに、３−位置はヒドロキシル化されている。いくつかの実施態様において、本発明はフラボノイドを利用し、ここに、２−３結合は不飽和であって、３−位置はヒドロキシル化されている（例えば、フラボノール）。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、ヒロリズジン、ゲニステイン、バイオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される１以上のフラボノイドを利用する。いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン、イソケルセチン、アピゲニン、ロイフォリン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、メリセチン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、フロレチン、およびゲニステインよりなる群から選択される１以上のフラボノイドを利用する。これらの化合物の構造は当該分野でよく知られている。例えば、Ｃｒｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：１４３７−１４４５参照。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本発明はフラボノールを利用する。いくつかの実施態様において、フラボノールは、ケルセチン、フィセチン、モリン、ルチン、ミリセチン、ガランギン、およびケンフェロール、およびその組み合わせよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、フラボノールは、ケルセチン、ガランギン、およびケンフェロールおよびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、フラボノールはケルセチンまたはその置換されたアナログである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはガランギンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケンフェロールである。
【００７８】
とくに有用なフラボノールはケルセチンである。ケルセチンを用いて本発明で有用な処方および方法を示すことができるが、ケルセチンの議論は、本発明で有用な他のフラボノイド、フラボノールおよびポリフェノール、例えば、ケンフェロールおよびガランギンに同等に適用されると理解される。
【００７９】
ケルセチンの構造を以下に示す。（式ＩＩ）：
【００８０】
【化３】
2010514790.tif 000006
式中、各ＯＲはＯＨ、（すなわち、３−ＯＨ、５−ＯＨ、７−ＯＨ、３’−ＯＨ、および４’−ＯＨ）であって、各ＲはＨである］。炭素のナンバリングは式Ｉと同一である。ケルセチンのこの形態は本発明のいくつかの実施態様において用いる。本明細書中で用いるように、用語「ケルセチン」は、各Ｒは、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０脂肪族アシル、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１０芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換されたまたは置換されていないエーテル、炭水化物、および置換された炭水化物よりなる群から選択することができるケルセチンの誘導体；およびその医薬上許容される塩、エステル、プロドラッグ、アナログ、異性体、立体異性体または互変異性体も含む。加えて、ケルセチンの代謝産物、例えば、ケルセチン−３−Ｏ−グルコウロニドは本明細書中で用いる用語「ケルセチン」に含まれる。
【００８１】
いくつかの実施態様において、ケルセチンは炭水化物−誘導体化形態であり、例えば、ケルセチン−Ｏ−糖である。本発明で有用なケルセチン−Ｏ−糖は、限定されるものではないが、ケルセチン３−Ｏ−グリコシド、ケルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、ケルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、ケルセチン３−Ｏ−キシロシド、およびケルセチン３−Ｏ−ラムノシドを含む。いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン７−Ｏ−糖を利用する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチンアグリコンを利用する。いくつかの実施態様において、アグリコンおよび炭水化物−誘導体化ケルセチンの組合せを用いる。ケルセチンの種々の形態は本発明の組成物および方法で有用な種々の特性を有することができ、投与の経路は組成物または方法で用いる形態、または形態の組合せの選択を決定することができる。単一形態、または組合せの選択はルーチン的実験のものである。
【００８３】
かくして、いくつかの実施態様において、本発明は、タクロリムスまたはタクロリムスアナログのような、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用または胎児効果を低下させ、または排除するためにケルセチンを利用する組成物または方法をその特徴とする。
【００８４】
いくつかの実施態様において、ケルセチンは経口消費のための形態で提供する。ケルセチンＯ−糖の経口生物学的利用性は、一般に、ケルセチンアグリコンのそれよりも優れている。種々の成分の生物学的利用性は、ｉ）炭水化物部位または複数部位のサイト、およびｉｉ）ペンダント糖単位に依存する。加えて、特定のキャリアーは、種々のケルセチングリコシド、ならびに特定の腸ベータグルコシダーゼの吸収を担うと信じられている。身体中への分布の後、主な代謝産物、ケルセチングルクロニド（例えば、ケルセチン３−Ｏ−グルコウロニド）が見出される。経口生物学的利用性は、食物因子の存在に感受性がある。
【００８５】
ケルセチンの経口送達のための組成物において、炭水化物−誘導体化形態（本明細書中においては、「ケルセチン糖」ともいう）はいくつかの実施態様で用いられる。いくつかの実施態様において、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドは、ケルセチンの経口製剤で用いられ；いくつかの実施態様において、医薬上許容される賦形剤は組成物に含まれる。いくつかの実施態様において、ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドはケルセチンの経口製剤で用いられる；いくつかの実施態様において、医薬上許容される賦形剤は組成物に含まれる。いくつかの実施態様において、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドとケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドの組合せは、ケルセチンの経口製剤で用いられる；いくつかの実施態様において、医薬上許容される賦形剤は組成物に含まれる。ケルセチンの他の炭水化物−誘導体化形態、または前記したような誘導体であるケルセチンの他の形態もまた、それらの経口生物学的利用性、それらの代謝、それらの胃腸または他の副作用の発生、および当該分野で公知の他の因子に基づいて用いることもできる。アグリコンおよびグリコシドを含めた誘導体の形態のケルセチンの生物学的利用性の実態は、ルーチン的実験のものである。例えば、その全てをここに引用してその全体を援用するＧｒａｅｆｅら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４５１：４９２−４９９；Ａｒｔｓら（２００４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．９１：８４１−８４７；Ｍｏｏｎら（２００１）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３０：１２７４−１２８５；Ｈｏｌｌｍａｎら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６２：１２７６−１２８２；Ｊｅｎａｅｌｌｅら（２００５）Ｎｕｔｒ．Ｊ．４：１，およびＣｅｒｍａｋら（２００３）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３３：２８０２−２８０７参照。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、例えば、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する、ケルセチンの動物への投与用の、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口送達用の組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のケルセチン−Ｏ−糖を含有するケルセチンの経口送達用の組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約２０〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約５０〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約８０〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約９０〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約９５〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖、または約９９〜１００％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜９０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜９０％ケルセチン−Ｏ−糖、約２０〜９０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約５０〜９０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約８０〜９０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜７５％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜７５％ケルセチン−Ｏ−糖、または約２０〜７５％ケルセチン−Ｏ−糖、または約５０〜７５％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、約１〜５０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜５０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約２０〜５０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約３０〜５０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約４０〜５０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜４０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜４０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約２０〜４０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約３０〜４０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜３０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜３０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約２０〜３０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜２０％ケルセチン−Ｏ−糖、または約１０〜２０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜１０％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％ケルセチン−Ｏ−糖を含有する組成物を提供する。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する、ケルセチンの動物への投与用の、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口送達用の組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する、ケルセチンの経口送達用の組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約８０〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９０〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９５〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９９〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜９０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜９０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜９０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜９０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約８０〜９０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜５０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜５０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜５０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約３０〜５０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約４０〜５０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜４０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜４０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜４０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約３０〜４０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜３０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜３０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜３０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜２０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜２０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜１０％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する、ケルセチンの動物への投与用、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口送達用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有するケルセチンの経口送達用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は約１〜１００％ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約８０〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９０〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９５〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９９〜１００％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜９０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜９０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜９０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜９０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約８０〜９０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜７５％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜７５％ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜５０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜５０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜５０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約３０〜５０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約４０〜５０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜４０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜４０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜４０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約３０〜４０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜３０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜３０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜３０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜２０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜２０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜１０％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のケルセチンアグリコンを含有する、ケルセチンの動物への投与用、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口送達用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のケルセチンアグリコンを含有するケルセチンの経口送達用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜１００％のケルセチンアグリコン、または約１０〜１００％のケルセチンアグリコン、または約２０〜１００％のケルセチンアグリコン、または約５０〜１００％のケルセチンアグリコン、または約８０〜１００％のケルセチンアグリコン、または約９０〜１００％のケルセチンアグリコン、または約９５〜１００％のケルセチンアグリコン、または約９９〜１００％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜９０％のケルセチンアグリコン、または約１０〜９０％のケルセチンアグリコン、または約２０〜９０％のケルセチンアグリコン、または約５０〜９０％のケルセチンアグリコン、または約８０〜９０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜７５％ケルセチンアグリコン、または約１０〜７５％のケルセチンアグリコン、または約２０〜７５％のケルセチンアグリコン、または約５０〜７５％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜５０％のケルセチンアグリコン、または約１０〜５０％のケルセチンアグリコン、または約２０〜５０％のケルセチンアグリコン、または約３０〜５０％のケルセチンアグリコン、または約４０〜５０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜４０％のケルセチンアグリコン、または約１０〜４０％のケルセチンアグリコン、または約２０〜４０％のケルセチンアグリコン、または約３０〜４０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜３０％のケルセチンアグリコン、または約１０〜３０％のケルセチンアグリコン、または約２０〜３０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜２０％のケルセチンアグリコン、または約１０〜２０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１〜１０％のケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％ケルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン−Ｏ−糖の組合せを含有する、ケルセチンの動物への投与用、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口送達用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドの組合せを含有する、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの動物への投与用、例えば、ケルセチンの経口送達用組成物を提供する。これらの組成物において、ケルセチン−Ｏ−糖、例えば、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドの範囲または量は、前記した範囲または量のいずれかの適当な組合せであってよい。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本発明は、１以上のケルセチン−Ｏ−糖およびケルセチンアグリコンの組合せを含有する、ケルセチンの動物への投与用、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの経口投与用組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびケルセチンアグリコンの組合せを含有する、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの動物への投与用、例えば、ケルセチンの経口送達用組成物を提供する。これらの組成物において、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシドおよびケルセチンアグリコンの範囲または量は、前記した範囲または量のいずれかの適当な組合せであってよい。いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドおよびケルセチンアグリコンの組合せを含有する、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの動物への投与用、例えば、ケルセチンの経口送達用組成物を提供する。これらの組成物において、ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドおよびケルセチンアグリコンの範囲または量は、前記した範囲または量のいずれかの適当な組合せであってよい。いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドおよびケルセチンアグリコンの組合せを含有する、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させるためのケルセチンの動物への投与用、例えば、ケルセチンの経口送達用組成物を提供する。これらの組成物において、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドおよびケルセチンアグリコンの範囲または量は、前記した範囲または量のいずれかの適当な組合せであってよい。本明細書中で記載され、かつ当該分野で知られ、または開発された他のケルセチン糖を同様に用いてもよい。
【００９２】
いくつかの実施態様において、ケルセチンは、少なくとも１つのリン酸基で誘導体化することによってその溶解度を増加させるように修飾してもよい。該リン酸基は、ケルセチン分子のいずれかの適当な部分に結合させることができる。いくつかの実施態様において、ケルセチンは、グリシン、アラニン、ジメチルグリシン、サルコシン、アスパラギン酸、またはアルギニンのようなアミノ酸を結合させることによって、その溶解度を増加させるように修飾することができる。該アミノ酸はケルセチン分子のいずれかの適当な部分に結合させることができる。
【００９３】
これらの実施態様のいくつかにおいて、医薬上許容される賦形剤も含める。
カルシニューリン阻害剤
本発明は、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＣＮＳおよび／または胎児におけるカルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、組成物および方法は、カルシニューリン阻害剤の所望の効果、例えば、末梢効果を保持し、または増強させる。いくつかの実施態様において、組成物および方法は、生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させる。本発明の方法および組成物は、１以上の副作用、例えば、ＣＮＳおよび／または胎児効果を低下させるのが望ましいいずれのカルシニューリン阻害剤にも適用される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物および方法はＣｓＡを利用する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物および方法はタクロリムスを利用する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスアナログである。いくつかの実施態様において、タクロリムスアナログはメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７；Ａ−１１９４３５；ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートよりなる群から選択される。
タクロリムス
ＦＫ５０６としての公知のタクロリムスは、移植体拒絶の予防からのリーディング市販免疫抑制剤の１つであるＰｒｏｇｒａｆにおける有効成分である。タクロリムスは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｓｕｋｕｂａｅｎｉｓによって生産することができるマクロライド免疫抑制剤である。その化学的名称は、［３Ｓ−［３Ｒ＊［Ｅ（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）］，４Ｓ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｅ，１２Ｒ＊，１４Ｒ＊，１５Ｓ＊，１６Ｒ＊，１８Ｓ＊，１９Ｓ＊，２６ａＲ＊］］−６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエテニル］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロトリコシン−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−テトロン一水和物である。タクロリムスの化学的構造は：
【００９４】
【化４】
2010514790.tif 000007
である。
【００９５】
その実験式はＣ４４Ｈ６９ＮＯ１２・Ｈ２Ｏ（８２２．０３の分子量）である。初期の研究は、タクロリムスのイン・ビトロでの免疫特性を示した。ナノモル下濃度において、タクロリムスは、特異的抗原、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体または有糸分裂誘発レクチンによって刺激されたネズミまたはヒトＴ細胞の増殖、ならびに混合リンパ球反応における細胞傷害Ｔ細胞（ＣＴＬ）の発生を阻害することが示された。これらの最初の実験において、タクロリムスは、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）と同様であるが、５０〜１００倍高い能力でもって、リンホカイン生産に導くカルシウムシグナリング事象を破壊することによってその活性を発揮することが明らかとなった。移植の動物モデルにより、タクロリムスの免疫抑制特性およびＣｓＡよりも高いその能力が確認された。しかしながら、これらの動物実験は、タクロリムスがＣｓＡとかなり似たように、神経傷害性および腎臓傷害性を含めた主な副作用を有することも明らかとした。これらの毒性結果にも拘わらず、タクロリムスでの試験は、ＣｓＡ治療ではよく事が運ばないヒト肝臓移植患者において救済療法として開始された。これらの患者の多くにおいて、タクロリムスはかなりの利点を示し、救命効果を有した。これらの知見は、さらに、肝臓および腎臓移植における主要療法としてのタクロリムスの制御された多−中心臨床試験のための推進力を供する、患者のより大きな群における薬物の拡大された使用に際して実質化された。タクロリムス−ベースの療法は、急性およびコルチコステロイド−耐性拒絶エピソードの双方の発生におけるコルチコステロイド−希釈作用および有意な低下のような、慣用的なＣｓＡ−ベースの治療よりも多数の潜在的利点を供することが示された。タクロリムスは、１９９４年肝臓移植拒絶の予防のために、および１９９７年腎臓移植拒絶のためにＦＤＡによって認可された。
【００９６】
タクロリムスは、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、小腸および膵臓、肺および器官、皮膚、角膜および四肢の動物移植モデルにおいて宿主および移植片の生存を延長する。動物においては、タクロリムスは、いくつかの液性免疫性および、より大きな程度まで、同種移植片拒絶、遅延型過敏、コラーゲン−誘導関節炎、実験的アレルギー脳脊髄炎および片−対−宿主病のような細胞−媒介反応を抑制することが示されている。
【００９７】
いずれかの理論に限定されるものではないが、タクロリムスはＴリンパ球活性化を阻害するが、正確なメカニズムは未知である、実験データは、細胞内蛋白質、ＦＫ５０６−結合蛋白質１２（ＦＫＢＰ１２）との複合体の形成に際して、該薬物はカルシウム／カルモジュリン−依存性プロテインホスファターゼ、カルシニューリンの酵素活性を選択的に阻害することを示唆する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の従事は、Ｒａｓ／ＰＫＣ、および細胞内Ｃａ２＋の上昇によって駆動される少なくとも２つの別々のシグナリング経路を開始する。後者は、触媒サブユニット、調節サブユニット、カルモジュリンより構成されるカルシニューリンを活性化する。酵素的に活性なカルシニューリンは、細胞質ＮＦＡＴファミリーメンバーを脱リン酸化し、阻害剤ＩｋＢのＮＦｋＢからの解離を引き起こすことができる。次いで、ＮＦＡＴおよびＮＦｋＢは核に移動され、そこで、それはＩＬ−２プロモーター上のそれらのＤＮＡ結合配列と相互作用することができる。転写的に活性であるためには、ＮＦＡＴは、Ｒａｓ／ＰＫＣ経路によって寄与されるＡＰ−１（ｆｏｓ／ｊｕｎ）のようなアクセサリー因子とで複合体を形成する必要がある。カルシニューリンは、その共−アクチベーターＯＡＰおよびＢＯＢ−１の誘導を介してＯｃｔ−１の活性を調節するとも考えられる。ＦＫＢＰ１２およびタクロリムスの間で形成された複合体は、カルシニューリンのその基質へのアクセスを妨害し、それにより、これらの因子の核移動または活性化を妨げる。これらの因子は、（インターロイキン−２、ガンマインタフェロンのような）リンホカインの形成のための遺伝子転写を開始すると考えられる。カルシニューリンは、また、Ｒａｓ／ＰＫＣ駆動シグナリングメカニズムの成分である、ｃ−ｊｕｎＮ−末端キナーゼ、ＪＮＫおよびＥｌｋ−１の機能に影響し得る。正味の結果は、Ｔリンパ球活性化が阻害され、その結果、免疫抑制がもたらされるということである。
【００９８】
タクロリムスの治療能力に対する最大の制限は、神経傷害性、腎臓傷害性、糖尿病発生、および胃腸の乱れを含むその毒性副作用に由来する。タクロリムス毒性の正確な病理生理学的メカニズムは、部分的には、この毒性の標的組織内に現実に関係する細胞が明らかに同定されていない理由で、依然として謎である。しかしながら、タクロリムスの副作用がその免疫抑制効果、すなわち、種々の組織におけるカルシニューリンの活性の阻害に基礎を置く同一性化学的メカニズムに由来するという証拠が蓄積された。これは、タクロリムスの毒性プロフィールがＣｓＡのそれと重複し、ＦＫＢＰ１２にやはり結合する免疫抑制剤であるラパマイシンンのそれとは全く異なるが、タクロリムスとは異なり、それはカルシニューリンを阻害しないという事実によって示唆される。さらに、カルシニューリン機能を阻害しないタクロリムスのＦＫＢＰ１２結合アナログは毒性を欠如し、ＦＫ５０６−誘導免疫抑制のアンタゴニストであるＬ−６８５，８１８は動物モデルにおいてＦＫ５０６−誘導毒性をブロックすることができる。
【００９９】
振戦、頭痛、および運動機能、精神状態および感覚機能における他の変化を含めた神経傷害性は、２つのランダム化された実験において肝臓移植受容者のほぼ５５％において報告された。振戦は、サイクロスポリン−治療患者と比較して、Ｐｒｏｇｒａｆ−治療腎臓移植患者（５４％）および心臓移植患者（１５％）においてよりしばしば起こった。腎臓移植、および心臓移植患者における他の神経学的事象の発生率は、２つの治療群において同様であった。振戦および頭痛は、タクロリムスの全血濃度に関連付けられており、用量調整に応答し得る。発作はＰｒｏｇｒａｆを受けている成人および小児患者において起こった。こん睡および精神錯乱もまたタクロリムスの高い血漿中濃度と関連付けられている。
副作用
肝臓移植
Ｐｒｏｇｒａｆの主な有害反応は振戦、頭痛、下痢、高血圧、嘔吐、および異常な腎臓機能である。これらはＰｒｏｇｒａｆの経口およびＩＶ投与で起こり、用量の低下に応答し得る。下痢は、時々、嘔吐および吐気のような他の胃腸不快と関連付けられた。高カリウム血症および低マグネシウム血症は、Ｐｒｏｇｒａｆ療法を受ける患者で起こった。高血糖症は多くの患者において認められており、幾人かはインスリン療法を必要とする。
【０１００】
有害事象の発生率は、タクロリムスおよびステロイドを受けている５１４人の患者、およびサイクロスポリン−ベースの養生法（ＣＢＩＲ）を受けている５１５人の患者内での２つのランダム化された比較肝臓移植試験で決定された。１を超える有害事象を報告する患者の割合は、タクロリムス群においては９９．８％であり、ＣＢＩＲ群においては９９．６％であった。欧州での研究における有害事象の発生率に対して合衆国研究での有害事象の発生率を比較する場合、注意を払わなければならない。合衆国研究からの、および欧州研究からの１２か月移植後情報を以下に掲げる。２つの研究もまた、異なる患者集団を含み、患者は異なる強度の免疫抑制養生法で処置された。タクロリムス患者における１５％以上で報告された有害事象（組み合わせ実験結果）を、肝臓移植における２つの制御された試験について以下に掲げる：
【０１０１】
【表３−１】
2010514790.tif 000008
【０１０２】
【表３−２】
2010514790.tif 000009
腎臓移植
最も普通の報告された有害反応は感染、振戦、高血圧、異常腎臓機能、便秘、下痢、頭痛、腹部疼痛および不眠症であった。Ｐｒｏｇｒａｆ−治療腎臓移植患者の１５％以上で起こった有害事象は以下に掲げる：
【０１０３】
【表４−１】
2010514790.tif 000010
【０１０４】
【表４−２】
2010514790.tif 000011
心臓移植
Ｐｒｏｇｒａｆ−処置心臓移植受容者における最も普通の有害反応は異常腎臓機能、高血圧、真性糖尿病、ＣＭＶ感染、振戦、高血糖症、白血球減少症、感染、高脂血症であった。欧州試験における心臓移植患者での有害事象は以下に掲げる：
【０１０５】
【表５−１】
2010514790.tif 000012
【０１０６】
【表５−２】
2010514790.tif 000013
欧州実験においては、サイクロスポリントラフ濃度は１２２日において予め規定された標的範囲（すなわち、１００〜２００ｎｇ／ｍＬ）を超え、サイクロスポリン処理腕において患者の３２〜６８％において超え、他方、タクロリムストラフ濃度はタクロリムス処置腕において患者の７４〜８６％で予め規定された標的範囲（すなわち、５〜１５ｎｇ／ｍＬ）内であった。選択された標的化処置−緊急有害事象のみが合衆国心臓移植研修で収集された。Ｐｒｏｇｒａｆおよびマイコフェノレートモフェチルで治療された患者において１５％以上の速度で報告された事象は以下の：いずれかの標的有害事象（９９．１％）、高血圧（８８．８％）、高血糖症療法を必要とする高血糖症（７０．１％）、高トリグリセリド血糖症（６５．４％）、貧血（ヘモグロビン＜１０．０ｇ／ｄＬ）（６５．４％）、（２つの別々の場合における）絶食血中グルコース＞１４０ｍｇ／ｄＬ（６０．７％）、高コレステロール血症（５７．０％）、高脂血症（３３．６％）、ＷＢＣ＜３０００細胞／ｍｃＬ（３３．６％）、重症細菌感染（２９．９％）、マグネシウム＜１．２ｍＥｑ／Ｌ（２４．３％）、血小板カウント＜７５，０００細胞／ｍｃＬ（１８．７％）、および他の日和見感染（１５．０％）を含む。Ｐｒｏｇｒａｆ−処置患者における他の標的化治療−緊急有害事象は１５％未満の率で起こり、以下のクッシング様特徴、損なわれた創傷治癒、高カリウム血症、カンジダ感染、およびＣＭＶ感染／症候群を含む。
【０１０７】
以下の有害効果も、臨床試験においてタクロリムスで処置された肝臓、腎臓、および／または心臓移植受容者においてやはり報告されている（Ａｓｔｅｌｌａｓパッケージ添付文書、２００６年４月）：
神経系
異常な夢、動揺、記憶喪失、不安、混乱、痙攣、泣き叫び、鬱病、眩暈、高揚した気分、情緒不安定、脳障害、出血性発作、幻覚、頭痛、筋緊張高進、協調運動失調、不眠症、単不全麻痺、ミオクローヌス、神経圧迫、神経質、神経痛、神経障害、錯感覚、弛緩性麻痺、損なわれた精神運動技量、精神病、四肢不全麻痺、眠気、思考異常、眩暈、損なわれた筆記能力、異常な視覚、弱視、耳疼痛、中耳炎および耳鳴り。
【０１０８】
特別な感覚
異常な視覚、弱視、耳疼痛、中耳炎および耳鳴り
胃腸
食欲不振、胆管炎、胆汁鬱滞性黄疸、下痢、十二指腸炎、消化不良、嚥下障害、食道炎、鼓腸、胃炎、胃食道炎、胃腸出血、ＧＧＴ増加、ＧＩ障害、胃腸穿孔、肝炎、肉芽腫性肝炎、腸閉塞、増加した食欲、黄疸、肝臓損傷、肝臓機能テスト異常、悪心、悪心および嘔吐、潰瘍性食道炎、口腔カンジダ症、膵偽嚢胞、直腸傷害、口内炎、嘔吐。
【０１０９】
心血管
異常なＥＣＧ、狭心症、不整脈、心房細動、心房粗動、徐脈、心臓細動、心臓肺不全、心血管障害、胸部疼痛、鬱血性心不全、深静脈血栓症、心電図異常、心電図ＱＲＳ合併症異常、心電図ＳＴセグメント異常、心不全、心拍減少、出血、低血圧、末梢血管障害、静脈炎、起立性低血圧、気絶、頻脈、血栓症、血管拡張症。
【０１１０】
尿生殖器
急性腎不全、アルブミン血症、膀胱痙攣、膀胱炎、排尿障害、血尿症、水腎症、腎不全、腎臓管壊死、夜間頻尿、乏尿症、膿尿症、毒性腎不全、急迫性尿失禁、尿頻度、尿失禁、尿保持、膣炎。
【０１１１】
代謝／栄養
アシドーシス、アルカリ性ホスファターゼ増加、アルカローシス、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）増加、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）増加、炭酸水素塩減少、ビリルビン血症、ＢＵＮ増加、脱水、浮腫、ＧＧＴ増加、痛風、治癒異常、高カルシウム血症、高コレステロール血症、高カリウム血症、高脂血症、高リン血症、高尿酸血症、循環血漿量過多、低カルシウム血症、低糖血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症、低タンパク血症、乳酸ゲヒドロゲナーゼ増加、末梢浮腫、体重増加。
【０１１２】
内分泌
クッシング症候群、真性糖尿病
血液／リンパ系
凝固傷害、斑状出血、ヘマトクリット増加、ヘモグロビン異常、低色素性貧血、白血球増加症、白血球減少症、赤血球増加症、プロトロンビン減少、血清鉄減少、血小板減少症。
【０１１３】
雑
腹部拡張、腹部疼痛、膿瘍、事故による負傷、アレルギー反応、無力症、背中疼痛、蜂巣炎、悪寒、転倒、感覚異常、発熱、インフルエンザ症候群、全身性浮腫、ヘルニア、運動性減少、疼痛、腹膜炎、光感受性反応、敗血症、温度不耐、潰瘍
筋骨格
関節痛、生理痛、全身痙攣、関節障害、脚痙攣、筋肉痛、筋無力症、骨粗鬆症。
【０１１４】
呼吸器系
喘息、気管支炎、咳増加、呼吸困難、肺気腫、吃逆、肺障害、肺機能減少、咽頭炎、腹膜流出、肺炎、気胸、肺浮腫、呼吸器系障害、鼻炎、静脈洞炎、声変わり。
【０１１５】
皮膚
アクネ、脱毛症、剥脱性皮膚炎、真菌皮膚炎、単純疱疹、帯状疱疹、多毛症、良性新生物皮膚、皮膚脱色、皮膚障害、皮膚潰瘍、発汗。
【０１１６】
販売後有害事象
以下の有害事象は、Ｐｒｏｇｒａｆに関する世界中の市場の経験から報告されている。Ｐｒｏｇｒａｆ療法を受けている患者における臨床的に発現された心室機能不全に関連する心筋肥大の稀な自然発生的報告があった。
【０１１７】
他の事象は以下のものを含む：
心血管
心室細動、心房粗動、心臓不整脈、心臓停止、心電図Ｔ波異常、顔面紅潮、心筋梗塞、心筋虚血症、心嚢水、ＱＴ延長、心室性不整脈、四肢深静脈血栓症、心室期外収縮、心室細動。
【０１１８】
胃腸
胆管狭窄、結腸炎、腸結腸炎、胃腸炎、胃食道反射病、肝臓細胞崩壊、肝臓壊死、肝臓毒性、損なわれた胃排出、脂肪肝、口内潰瘍、出血性膵炎、壊死性膵炎、胃潰瘍、静脈閉鎖肝臓病。
【０１１９】
血液／リンパ系
播種性血管内凝固、好中球減少症、汎血球減少症、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病。
【０１２０】
代謝／栄養
糖尿、膵炎を含めた増大したアミロース、体重減少。
【０１２１】
雑
熱い寒いの感覚、苛立ち、一過性熱感、多−器官不全、原発性移植片機能不全。
【０１２２】
神経系
手根管症候群、脳梗塞、片側不全麻痺、白質脳症、精神障害、無言症、四肢麻痺、会話傷害、気絶。
【０１２３】
呼吸器系
急性呼吸窮迫症候群、肺浸潤、呼吸困難、呼吸不全。
【０１２４】
皮膚
スティーブン−ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症。
【０１２５】
特殊な感覚
網膜、皮質盲、難聴を含めた聴覚喪失、光恐怖症。
【０１２６】
尿生殖器
急性心不全、出血性嚢胞炎、溶血性―尿毒症候群、頻尿傷害。
【０１２７】
過剰用量
限定された過剰用量経験が入手可能である。意図した用量の３０倍までの急性過剰用量が報告されている。ほとんど全ての症例は無兆候であり、全ての患者は続発症を伴わずに回復した。場合により、急性過剰用量に続いて、一過性蕁麻疹および倦怠感が観察された１つの症例を除いて前記リストと合致する副作用が生じた。貧弱な水性溶解性および広範な赤血球および血漿タンパク質結合に基づき、タクロリムスはいずれの有意な程度までも透析可能ではないと予測され；炭血液灌流を伴う経験はない。活性炭の口腔内使用が、急性過剰用量を治療するにおいて報告されているが、その使用を推薦するのを保証するのに経験は十分でなかった。通常、一般的な支持する測定および具体的症候群の治療が過剰用量の全ての症例において続く。
【０１２８】
急性経口およびＩＶ毒性実験においては、死亡率が以下の用量において、またはそれを超えて観察された：成体ラットにおいては、５２Ｘ推奨ヒト経口用量；未成熟ラットにおいては、１６Ｘ推奨経口用量；および成体ラットにおいては、１６Ｘ推奨ヒトＩＶ用量（全ては、体表面積修正に基づく）。
【０１２９】
以下の有害効果がＰＲＯＴＯＰＩＣ軟膏（皮膚科学的使用用のタクロリムス）で治療した患者で報告されている：頭痛、知覚過敏、不眠症、うつ病、錯感覚、異常視覚、不安、眩暈、発作、気絶、頻脈、狭心症、光感受性反応、思考異常および眩暈。
【０１３０】
タクロリムスに関連する神経傷害性の正確なメカニズムは知られていないが、それは脳における薬物の高い蓄積に帰すことができる。タクロリムスは高い親油性特性を有するが、ＢＢＢを通っての脳へのその輸送が制限されており、この現象は、多薬物耐性１遺伝子ＡＢＣＢ１によってコードされるＰ−糖蛋白質（Ｐ−ｇＰ）のため起こることが知られている。該遺伝子はアデノシン三リン酸依存性膜流出ポンプとして作用して、脳における種々の薬物の蓄積を妨げる。タクロリムスはＰ−ｇＰの基質であり、脳からポンプで汲み出される（Ｋｏｃｈｉら,Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，３７２：２８７;Ｙｏｋｏｇａｗａら,Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９９９，１６：１２１３）。これは、脳中のタクロリムスの濃度がマウスにおいてｍｄｒ１遺伝子を枯渇させることによって顕著に増大したという発見によって裏付けられる（Ｙｏｋｏｇａｗａら,Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９９９，１６：１２１３）。タクロリムス誘導神経傷害性は、低下したＰ−ｇＰ機能の結果として起こり得ると示唆される。この報告は、タクロリムスの神経障害事象の相互関係、およびＰ−ｇＰの発現レベルまたは機能に関連するＡＢＣＢ１多型の相互関係に基づくものであった（Ｙａｍａｕｃｈｉら,Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２００２，７４（４）：５７１−５７８）。
【０１３１】
本発明は、カルシニューリン阻害剤治療に関連する副作用を低下させ、または排除する剤を利用する組成物および方法を提供する。また、本発明は、カルシニューリン阻害剤治療に関連する治療効果を増加させる剤を利用する組成物および方法を提供する。また、本発明は、カルシニューリン阻害剤の生理学的区画における濃度を変化させる剤を利用する組成物および方法も提供する。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤治療に関連する副作用を低下させ、または排除する剤の組合せを利用する組成物および方法を提供する。典型的には、副作用−減少剤は脳血液関門（ＢＢＢ）のモジュレーターである。ＢＴＢもまた身体中の他の細胞に存在することが認識され、本発明は、対象の身体全体を通じてＢＴＢを調節するための方法および組成物を提供する。また、本発明は、カルシニューリン阻害剤治療に関連する胎児効果を低下させ、または排除する剤を利用する組成物および方法も提供する。
【０１３３】
用語「ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター」および「ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター」は本明細書中においては、相互交換可能に用いられる。該方法および組成物は、カルシニューリン阻害剤、または発生する胎児の１以上の効果が低下され、または排除されるのが望ましい治療を必要とする動物の治療で有用である。カルシニューリン阻害剤をさらに利用する実施態様においては、該方法および組成物は、カルシニューリン阻害剤、または発生する胎児の１以上の効果が、カルシニューリン阻害剤の治療効果（例えば、末梢効果）の１以上が保持されまたは増強されつつ、低下または排除されるのが望ましい、治療を必要とする動物の治療で有用である。いくつかの実施態様において、本発明の方法および組成物は、生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させる剤を利用する。
【０１３４】
本発明の実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスまたはタクロリムスアナログである。タクロリムスアナログの例は、限定されるものではないが、メリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６，Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７，Ａ−１１９４３５，ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ホモダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス−ＦＫ５０６−デキストランコンジュゲートを含む。
【０１３５】
カルシニューリン阻害剤の副作用の減少、および／またはカルシニューリン阻害剤の治療効果の増加および／または生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度の変化を引き起こす剤、例えば、ＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターは蛋白質のアクチベーターまたは阻害剤であってよい。調節効果は用量依存性であってよく、例えば、いくつかのモジュレーターは１つの用量範囲においてはアクチベーターとして作用し、およびもう１つの用量範囲においては阻害剤として作用する。いくつかの実施態様においては、ＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターは、それが主としてアクチベーターとして作用する用量で用いられる。
【０１３６】
典型的には、ＢＴＢまたは胎盤関門輸送蛋白質モジュレーター、例えば、アクチベーターの使用の結果、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用および／または胎児効果の減少をもたらす。カルシニューリン阻害剤の治療効果は減少し、同一のままであり、または増加し得るが；好ましい実施態様においては、もし治療効果が減少するならば、それは副作用または胎児効果と同一効果まで減少されない。与えられたカルシニューリン阻害剤は１を超える治療効果、および１以上の副作用または胎児効果を有し得ると認識され、治療比率（この場合、望まない効果の変化に対する望まれる効果の変化の比率）は、いずれの効果が測定されるかに依存して変動し得る。しかしながら、カルシニューリン阻害剤の少なくとも１つの治療効果はカルシニューリン阻害剤の少なくとも１つの副作用よりも低い程度まで減少する。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの使用は、カルシニューリン阻害剤の治療効果に影響しない。
【０１３７】
加えて、いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の１以上の治療効果はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターとの組合せでの使用によって増強され、他方、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用は低下され、または実質的に排除される。例えば、いくつかの実施態様においては、カルシニューリン阻害剤の免疫抑制効果は増強され、他方、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用は低下され、または実質的に排除される。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターと組合せたカルシニューリン阻害剤を用いることによって生理学的区画において変化する。生理学的区画の例は、限定されるものではないが、血液、肝臓、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、腸、肺、心臓、腎臓、膵臓、および膀胱を含む。
【０１３９】
理論によって拘束されることなく、かつ可能なメカニズムの例だけとして、本発明の方法および組成物は、治療効果が望まれる末梢および／または区画においてカルシニューリン阻害剤の有効濃度を保持し、または増加さえしつつ、副作用が生じる区画（例えば、脳）および／または胎児区画からのカルシニューリン阻害剤の濃度を低下させ、または排除することによって作動すると考えられる。カルシニューリン阻害剤は少なくとも部分的には末梢メカニズムによって作用し（例えば、Ｔリンパ球活性化の阻害）、かくして、同時に副作用および／または胎児効果を低下させ、または排除しつつ、それらの活性のいくつかまたは全てを保持することができ、あるいは増強された治療活性を呈することさえできる。
【０１４０】
いくつかの実施態様においては、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している区画からのカルシニューリン阻害剤のクリアランスを減少させる。いずれかの理論に制限されることなく、かつ可能なメカニズムの例として、本発明の方法および組成物は、カルシニューリン阻害剤が動物から除去される区画（例えば、肝臓）からのカルシニューリン阻害剤の濃度を低下させ、または排除し、よって、治療効果が望まれる末梢および／または区画においてカルシニューリン阻害剤の有効濃度を保持し、または増加さえさせることによって作動すると考えられる。
【０１４１】
カルシニューリン阻害剤の治療効果および／または副作用は、部分的には、または全部がカルシニューリン阻害剤の１以上の代謝産物によって媒介することができ、およびカルシニューリン阻害剤および／または治療効果を生じる末梢および／または区画における１以上の代謝産物の濃度を保持し、または増強しつつ、副作用を生じるカルシニューリン阻害剤および／またはカルシニューリン阻害剤の活性な代謝産物の１つの濃度を低下させ、または排除するＢＴＢ輸送モジュレーターもまた、本発明の方法および組成物に含まれると認識される。加えて、ＢＴＢ輸送モジュレーターそれ自体は、１以上のＢＴＢ輸送モジュレーターの調節において、異なる活性を有する代謝産物に代謝することができ、これらの代謝産物もまた本発明の組成物および方法に含まれる。
【０１４２】
よって、いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送モジュレーターを含む組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送モジュレーターは、組成物が動物に投与される場合にＢＴＢ輸送モジュレーターなくしての副作用と比較した場合に、カルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。副作用の減少は測定可能である。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含む組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物が動物に投与された場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくして生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度と比較した場合に、生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を変化させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、治療効果が望まれる生理学的区画（例えば、末梢および／またはＴ細胞）においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させる。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、副作用が生じる生理学的区画（例えば、脳）においてカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させる。生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤モジュレーターの濃度の変化は測定可能である。ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、いくつかの実施態様において、ＢＴＢアクチベーターである。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送蛋白質のモジュレーターである。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、Ｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇＰ）のモジュレーターである。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、１以上のカルシニューリン阻害剤、ならびに１以上のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含む。１以上のカルシニューリン阻害剤は、減少させるのが望まれる１以上の副作用を有し得る。
【０１４４】
ＢＴＢ輸送モジュレーターの標的であるＢＴＢ輸送蛋白質が、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している細胞に存在する場合、ＢＴＢ輸送モジュレーターの用量は、カルシニューリン阻害剤の副作用が、標的細胞における治療効果の実質的低下なくして低下されるように調整することができるのは認識されるであろう。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用が低下されるように他の部位における同一またはもう１つのＢＴＢ輸送蛋白質を活性化しつつ、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している細胞に存在するＢＴＢ輸送蛋白質を阻害するのが望ましい。従って、ＢＴＢ輸送モジュレーターの用量は、その治療効果をカルシニューリン阻害剤が発揮しつつある細胞で、ＢＴＢ輸送モジュレーターの標的であるＢＴＢ輸送蛋白質が阻害されるように、ＢＴＢ輸送モジュレーターの用量を調製することができ、他方、同一またはもう１つのＢＴＢ輸送蛋白質は他の部位で活性化され、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させる。
【０１４５】
本発明の組成物は、動物への投与のためにいずれかの適当な形態で調製することができる。いくつかの実施態様において、本発明は医薬組成物を提供する。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、本発明は経口投与に適した組成物を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は経皮投与に適している。いくつかの実施態様において、組成物はいずれかの標準的注射経路、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内による注射に適している。他の投与経路に適した組成物もまた、本明細書中に記載したように、本発明によって含まれる。
【０１４７】
本発明で用いるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、いずれかの適当なＢＴＢ輸送モジュレーターを含む。いずれかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは１以上のポリフェノールである。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは１以上のフラボノイドである。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはケルセチンである。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、本発明は治療方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、アクチベーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスまたはタクロリムスアナログである。ある実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤と組み合せてＢＴＢ輸送蛋白質のモジュレーターを共投与し、それにより、カルシニューリン阻害剤に対する副作用を低下させ、または排除することによって、低下した副作用の無しまたは有りにて、カルシニューリン阻害剤に伴う、臓器移植、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は臓器移植の治療方法を提供する。臓器移植の例は、限定されるものではないが、腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、腸移植、腎臓移植後の膵臓移植、および同時膵臓−腎臓移植を含む。他の実施態様において、本発明は自己免疫疾患の治療方法を提供する。自己免疫疾患の例は、限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む。なおもう１つの実施態様において、本発明は炎症性疾患の治療方法を提供する。炎症性疾患の例は、限定されるものではないが、喘息、外陰苔癬硬化症、慢性アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、白斑および潰瘍性結腸炎を含む。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、本発明は、動物、例えば、ヒトに、副作用を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって、副作用を生じさせるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことのある動物、例えば、ヒトにおいてカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させる方法を提供する。
【０１５０】
よって、いくつかの実施態様において、本発明の方法および組成物を用いて、種々のカルシニューリン阻害剤の輸送を調節することができる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の用量は、輸送蛋白質のモジュレーターの効果に従って調節されるであろう。例えば、輸送蛋白質モジュレーターと共投与された場合、最適効果に到達するのにより少ないカルシニューリン阻害剤が必要とされるであろう。他の実施態様において、輸送蛋白質モジュレーターとカルシニューリン阻害剤との共投与は、薬物エスカレーションなくして、および／または薬物への依存性なくして薬物を慢性的に投与するのを可能とする。もう１つの実施態様において、輸送蛋白質モジュレーターの共投与は、生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤の排除を可能とし、例えば、中枢神経系から薬物を洗い出して、ＣＮＳ効果を低下させることができるであろう。いくつかの実施態様において、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は腎臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は膵臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は肝臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は胎児区画である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、本発明は、動物、例えば、ヒトに、当該副作用を低下させまたは排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって副作用を生じるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある動物、例えば、ヒトにおいて、カルシニューリン阻害剤のＣＮＳ、生殖、胃腸、膵臓、腎臓および／または肝臓効果を減少させる方法を提供する。用語「副作用」は、本明細書中で用いるように、物質のいずれの効果、例えば、ＣＮＳ、膵臓、腎臓および／または肝臓効果を含む。該効果は急性または慢性であってよい。該効果は組織レベルにおいて、器官レベルにおいて、多数器官レベルにおいて、または生物全体のレベルにおいて、生化学的、細胞的であってよい。該効果は、そのいずれも該効果を測定するのに用いることができる、１以上の客観的または主観的方法で発現されることができる。正常に、または異常に生じ得るいくつかの物質について、該効果は病理学的効果であり得る。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、物質のＣＮＳ効果は、振戦、頭痛、運動機能の変化、精神状態の変化、感覚機能の変化、発作、不眠症、錯感覚、目眩、昏睡または狂乱状態、ならびに、本明細書中において述べた他の効果またはその組合せであり得る。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群、または頻尿傷害、ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈変則性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、本発明の方法および組成物は、組織代謝機能の減少を生じさせるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある動物、例えば、ヒトの組織代謝機能に対するカルシニューリン阻害剤の効果を減少させ、カルシニューリン阻害剤の効果の減少は、例えば、動物、例えば、ヒトに組織代謝機能の減少を低下させ、または排除するのに十分なＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって達成される。理論に拘束されることなく、かつ可能なメカニズムの例のみとして本発明の方法およぶ組成物は、組織代謝機能の減少がカルシニューリン阻害剤での治療の結果として観察される組織におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を低下させ、または排除することによって作動すると考えられる。本明細書中で用いられる「組織代謝機能」は同化、異化、運動、分子の蓄積などのようなその正常な機能を組織が行うのを可能とする生化学反応を含む。
【０１５４】
もう１つの実施態様において、輸送蛋白質モジュレーターの共投与は、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度の変化、例えば、末梢におけるカルシニューリン阻害剤の増加を可能とするであろう。
【０１５５】
もし、効果が客観的にまたは主観的に測定されれば、（例えば、眠気、振戦など）、客観的または主観的効果の評価のためのいずれの適当な方法を用いることができる。例えば、個体による評価のための視覚および数字スケールなどを含む。さらなる例は、眠気の測定のための睡眠潜在、または集中、精神作用、記憶などの測定のための標準テストを含む。客観的観察者、個体または双方による副作用の客観的および主観的評価のこれらのおよび他の方法は当該分野でよく知られている。
【０１５６】
用語「胎児効果」は、本明細書中で用いるように、胎児での母親系に導入される物質のいずれの効果も含む。該効果は急性または慢性であってよい。該効果は組織レベルにおいて、器官レベルにおいて、多数器官レベルにおいて、または生物全体のレベルにおいて、生化学的、細胞的であってよい。
【０１５７】
本明細書中で用いられる用語としての「治療効果」は、治療的利益および／または予防的利益を含む。治療的利益とは治療すべき根底にある障害の根絶または緩和を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として根底にある障害に罹り得るかにかかわらず改善が患者で観察されるような根底にある障害に関連する生理学的兆候の１以上の根絶または緩和によって達成される。予防的利益では、病気の診断はなされていないかもしれないが、組成物は、特異的病気を発生する危険性がある患者に、または病気の生理学的兆候の１以上を報告する患者に投与することができる。予防効果は病気または疾患の出現の遅延または排除、病気または疾患の兆候の開始の遅延または排除、病気または疾患の進行の遅延停止、または逆行、あるいはその組合せを含む。
【０１５８】
用語「生理学的区画」は、本明細書中で用いるように、器官または器官群、または胎児区画、あるいは空間のような生理学的構造を含み、それにより生理学的または化学的関門が存在して、生理学的構造または空間の内部または外部部分から化合物または剤を排除する。そのような生理学的区画は中枢神経系、血液および他の体液、胎児区画、および卵巣および精巣のような器官内に含有される内部構造を含む。
組成物
１つの局面において、本発明は、例えば、１以上のカルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を低下させ、または排除する剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は副作用を低下させる剤と共投与される。本明細書中で用いるように、「共−投与」、「組合せて投与される」およびそれらの文法的同等物は、双方の剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物に存在するような２以上の剤の動物への投与を含む。共−投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時点での投与または双方の剤が存在する組成物における投与を含む。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および、例えば、カルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を低下させ、または排除する剤の組合せを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の生物学的区画における濃度を変化させる剤の組合せを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、さらに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施態様において、医薬組成物は経皮投与に適している。いくつかの実施態様において、医薬組成物は注射に適している。投与の他の形態もまた、本明細書中に記載された本発明の医薬組成物の実施態様に適合する。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質はＡＢＣ輸送蛋白質である。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターである。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＢＴＢ輸送蛋白質阻害剤である。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはＰ−ｇＰのモジュレーターである。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはポリフェノールを含む。他の実施態様において、非−ＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムを通じてカルシニューリン阻害剤の副作用を降下させるように作用する、あるいはＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムおよび非−ＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムを通じてカルシニューリン阻害剤の副作用を降下させるように作用するポリフェノールが用いられる。他の実施態様において、非−ＢＴＢ輸送蛋白質媒介メカニズムを通じてカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるように作用し、あるいはＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムおよび非−ＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムを通じてカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるように作用するポリフェノールが用いられる。他の実施態様において、非−ＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムを通じて生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるように作用し、あるいはＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムおよび非−ＢＴＢ輸送蛋白質−媒介メカニズムを通じて生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるように作用するポリフェノールが用いられる。ポリフェノールを利用するいくつかの実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドである。ポリフェノールを利用するいくつかの実施態様において、ポリフェノールはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される。ポリフェノールを利用するいくつかの実施態様において、ポリフェノールはフラボノールである。ある実施態様において、フラボノールはケルセチン、ガランギン、およびケンフェロール、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、フラボノールはケルセチンである。いくつかの実施態様において、フラボノールはガランギンである。いくつかの実施態様において、フラボノールはケンフェロールである。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用は、ＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用およびその組合せよりなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は、頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈、異常な夢、動揺、記憶喪失、不安、混乱、痙攣、泣き叫び、鬱病、高揚した気分、情緒不安定、脳障害、出血性発作、幻覚、筋緊張亢進、協調運動失調、単不全麻痺、ミオクローヌス、神経圧迫、神経質、神経痛、神経障害、弛緩性麻痺、損なわれた精神運動技量、精神病、四肢不全麻痺、眠気、思考異常、眩暈、損なわれた筆記、異常な視覚、弱視、耳疼痛、中耳炎、耳鳴り、手根幹症候群、脳梗塞、片側不全麻痺、白質脳症、精神障害、無言症、四肢麻痺、会話障害、気絶、眠気、損なわれた集中、性的機能不全、睡眠の乱れ、習慣病、依存症、気分の変化、呼吸困難、悪心、嘔吐、損なわれた記憶、ニューロン機能不全、ニューロン死滅、損なわれた精神作用、不耐性、中毒、幻覚、不活発、ミオクローヌス反射、内分泌障害、およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈、よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は眩暈である。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群または頻尿障害ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はＣｓＡである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスアナログである。いくつかの実施態様において、タクロリムスアナログはメリダマイシン、３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６，Ｌ−６８３，５９０，Ｌ−６８５，８１８；３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン；アスコマイシン；Ｃ１８−ＯＨ−アスコマイシン；９−デオキソ−３１−Ｏ−デメチル−ＦＫ５０６；Ｌ−６８８，６１７，Ａ−１１９４３５，ＡＰ１９０３；ラパマイシン；デキサメタゾン−ＦＫ５０６ヘテロダイマー；１３−Ｏ−デメチルタクロリムス；およびＦＫ５０６−デキシトランコンジュゲートよりなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５を超える平均だけ減少される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、少なくとも約５％の平均だけ減少される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、少なくとも約１０％の平均だけ減少される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、少なくとも約１５％の平均だけ減少される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して、少なくとも約２０％の平均だけ減少される。いくつかの実施態様において、副作用は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用と比較して実質的に排除される。「実質的に排除される」は、本明細書中で用いるようにＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターと組合せて投与した場合に、カルシニューリン阻害剤の測定可能なまたは統計学的に有意な副作用（１以上の副作用）がないことを含む。
【０１６９】
かくして、いくつかの実施態様において、本発明は、ポリフェノール、例えば、フラボノールおよびカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ポリフェノール、例えば、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、ポリフェノール、例えば、フラボノールなくしての副作用と比較して、測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載するように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用、およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群または頻尿障害ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓，膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、ＬＦＴ異常ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンまたはその組合せであるフラボノールおよびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての副作用と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載するように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、腎臓、肝臓および／または胃腸副作用、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、尿血性−尿毒症候群、または頻尿障害ならびに本明細書中で述べた他の効果またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振またはＬＦＰ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン、ガランギン、またはケンフェロール、またはその組合せであるフラボノール、およびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびフラボノールは、組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての副作用と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用、およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、めまいよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群、または頻尿障害、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチンおよびタクロリムスを含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびケルセチンは、組成物を動物に投与した場合、ケルセチンなくしての副作用と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの副作用を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用は、ＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は、頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群、または頻尿障害、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤及び血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５を超える平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約５％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約１５％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約２０％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して実質的に増加する。本明細書中で用いる「実質的に増加した」は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターと組合せて投与した場合、カルシニューリン阻害剤の治療効果（１以上の治療効果）の測定可能なまたは統計学的に有意な増加を含む。
【０１７４】
かくして、いくつかの実施態様において、本発明はポリフェノール、例えば、フラボノールおよびカルシニューリン阻害剤を含む組成物を提供し、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ポリフェノール、例えば、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、ポリフェノール、例えば、フラボノールなくしての治療効果と比較して、測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中で記載されたように少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキン、またはその組合せであるフラボノール、およびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての治療効果と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中で記載されたように少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチン、ガランギン、またはケンフェロール、またはその組合せであるフラボノール、およびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての治療効果と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中で記載されたように少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチンおよびタクロリムスを含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ケルセチンは、組成物を動物に投与した場合、ケルセチンなくしての治療効果と比較して、測定可能な量だけタクロリムスの治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中で記載されたように少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して測定可能な量をカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、および測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％を超える平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約１０％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約１５％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約２０％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約３０％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約４０％の平均だけ増加される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して少なくとも約５０％の平均だけ増加される。
【０１７９】
かくして、いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約５％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約５％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約３０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約４０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての副作用および治療効果と比較して、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約５０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、本発明は、ポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくしての副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約５％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約５％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて、動物に投与した場合、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、および少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約２０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約３０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物がカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約４０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させるポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤をポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールなくして投与した場合の副作用および治療効果と比較して、組成物をカルシニューリン阻害剤と組合せて動物に投与した場合、少なくとも約１０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ少なくとも約５０％の平均だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させたポリフェノール、例えば、ケルセチンのようなフラボノールを含有する組成物を提供する。
【０１８１】
例示的な実施態様において、本発明は、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリジン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキン、またはその組合せであるポリフェノール、およびタクロリムスまたはタクロリムスアナログのようなカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は、治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびポリフェノールは、測定可能な量（例えば、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％を超える平均）だけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させ、かつ測定可能な量（例えば、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％を超える平均）だけカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用、およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群、または頻尿障害、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の増加である。
【０１８２】
もう１つの例示的な実施態様において、本発明はケルセチンおよびタクロリムスを含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびケルセチンは、測定可能な量（例えば、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％を超える平均）だけタクロリムスの副作用を減少させ、かつ測定可能な量（例えば、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％を超える平均）だけタクロリムスの治療効果を増加させるのに十分な量で存在させる。副作用は本明細書中に記載されたいずれの副作用であってもよい。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用、腎臓および／または尿生殖器副作用、生殖系副作用、膵臓、肝臓および／または胃腸副作用、およびその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤の副作用はＣＮＳ副作用である。いくつかの実施態様において、低下されるカルシニューリン阻害剤のＣＮＳ効果は、頭痛、振戦、不眠症、錯感覚、眩暈よりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は振戦である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は、頭痛である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は、不眠症である。いくつかの実施態様において、ＣＮＳ効果は、錯感覚である。いくつかの実施態様において、腎臓および／または尿生殖器副作用は腎臓傷害性、腎臓機能損傷、クレアチニン増加、尿管感染、乏尿、出血性膀胱炎、溶血性−尿毒症候群、または頻尿障害、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、肝臓、膵臓および／または胃腸副作用は肝臓壊死、肝臓傷害性、脂肪肝、静脈閉塞性肝臓病、下痢、悪心、便秘、嘔吐、消化不良、食欲不振、またはＬＦＴ異常、ならびに本明細書中で述べた他の効果、またはその組合せよりなる群から選択される。いくつかの実施態様において、副作用は組織代謝機能の減少である。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくして生理学的区画でのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、測定可能な量だけカルシニューリン阻害剤の生理学的区画において濃度を変化させるのに十分な量で存在させる。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、副作用が生じる生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％を超える平均だけ減少する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、少なくとも約５％の平均だけ減少する。いくつかの実施態様において、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、少なくとも約１０％の平均だけ減少する。いくつかの実施態様において、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、少なくとも約１５％の平均だけ減少する。いくつかの実施態様において、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、少なくとも約２０％の平均だけ減少する。いくつかの実施態様において、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての濃度と比較して、実質的に排除される。本明細書中で用いる「実質的に排除される」は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターと組合せて投与した場合、生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の測定可能なまたは統計学的に有意な濃度がないことを含む。
【０１８４】
かくして、いくつかの実施態様において、本発明は、ポリフェノール、例えば、フラボノール、およびカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびポリフェノール、例えば、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、ポリフェノール、例えば、フラボノールなくしての濃度と比較して、測定可能な量だけ生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。いくつかの実施態様において、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は腎臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は膵臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は肝臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は胎児区画である。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキン、またはその組合せであるフラボノールおよびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、フラボノールは、組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての濃度と比較して、測定可能な量だけ生理学的区画においてタクロリムスの濃度を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載されるように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。いくつかの実施態様において、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は腎臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は膵臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は肝臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は胎児区画である。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、ケルセチン、ガランギン、またはケンフェロール、またはその組合せであるフラボノール、およびタクロリムスであるカルシニューリン阻害剤を含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、フラボノールは組成物を動物に投与した場合、フラボノールなくしての濃度と比較して、または測定可能な量だけタクロリムスの濃度を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中に記載されたように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。いくつかの実施態様において、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は腎臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は膵臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は肝臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は胎児区画である。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、本発明はケルセチンおよびタクロリムスを含有する組成物を提供し、ここに、タクロリムスは治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、ケルセチンは、組成物を動物に投与した場合、ケルセチンなくしての濃度と比較して、測定可能な量だけ生理学的区画においてタクロリムスの濃度を減少させるのに十分な量で存在させる。測定可能な量は、本明細書中で記載するように、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える平均であってよい。いくつかの実施態様において、生理学的区画は中枢神経系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は腎臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は膵臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は肝臓系である。いくつかの実施態様において、生理学的区画は胎児区画である。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、測定可能な量だけ生理学的区画においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在させる。生理学的区画の例は、限定されるものではないが、血液、肝臓、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、腸、肺、心臓および腎臓を含む。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしての治療効果と比較して、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９５％を超える平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、少なくとも約５％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、少なくとも約１０％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、少なくとも約１５％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、少なくとも約２０％の平均だけ増加する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の濃度は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して実質的に増加する。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、測定可能な量だけ血液中でカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在させる。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、測定可能な量だけリンパ系組織においてカルシニューリン阻害剤の濃度を増加させるのに十分な量で存在させる。リンパ系組織の例は、限定されるものではないが、胸腺、骨髄、リンパ節、脾臓、ペイヤーパッチ、およびリンパ管を含む。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、組成物を動物に投与した場合、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターなくしてのカルシニューリン阻害剤の濃度と比較して、測定可能な量だけ、腎臓、肝臓、肺または心臓のような器官においてカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させるのに十分な量で存在させる。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤および血液−組織関門（ＢＴＢ）輸送蛋白質モジュレーターを含有する組成物を提供し、ここに、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮するのに十分な量で存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは、治療効果を発揮した場合、生理学的区画からのカルシニューリン阻害剤のクリアランスを減少させるのに十分な量で存在させる。
【０１９３】
本明細書中で用いる「平均」は、好ましくは、正常なヒト対象の組において計算され、この組は少なくとも約３人のヒト対象、好ましくは、少なくとも約５人の対象、好ましくは少なくとも約１０人のヒト対象、なおより好ましくは少なくとも約２５人のヒト対象、最も好ましくは少なくとも約５０人のヒト対象である。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、本発明はカルシニューリン阻害剤、およびＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールを含有する組成物を提供する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノールのようなポリフェノールの１以上の濃度は１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の濃度は９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１.２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖよりも大きい。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の濃度は、ほぼ０．００１％〜ほぼ５０％、ほぼ０．００１％〜ほぼ４０％、ほぼ０．０１％〜ほぼ３０％、ほぼ０．０２％〜ほぼ２９％、ほぼ０．０３％〜ほぼ２８％、ほぼ０．０４％〜ほぼ２７％、ほぼ０．０５％〜ほぼ２６％、ほぼ０．０６％〜ほぼ２５％、ほぼ０．０７％〜ほぼ２４％、ほぼ０．０８％〜ほぼ２３％、ほぼ０．０９％〜ほぼ２２％、ほぼ０．１％〜ほぼ２１％、ほぼ０．２％〜ほぼ２０％、ほぼ０．３％〜ほぼ１９％、ほぼ０．４％〜ほぼ１８％、ほぼ０．５％〜ほぼ１７％、ほぼ０．６％〜ほぼ１６％、ほぼ０．７％〜ほぼ１５％、ほぼ０．８％〜ほぼ１４％、ほぼ０．９％〜ほぼ１２％、ほぼ１％〜ほぼ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲にある。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の濃度は、ほぼ０．００１％〜ほぼ１０％、ほぼ０．０１％〜ほぼ５％、ほぼ０．０２％〜ほぼ４．５％、ほぼ０．０３％〜ほぼ４％、ほぼ０．０４％〜ほぼ３．５％、ほぼ０．０５％〜ほぼ３％、ほぼ０．０６％〜ほぼ２．５％、ほぼ０．０７％〜ほぼ２％、ほぼ０．０８％〜ほぼ１．５％、ほぼ０．０９％〜ほぼ１％、ほぼ０．１％〜ほぼ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲にある。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の量は１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇと等しいか、またはそれ未満である。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の量は０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇよりも大きい。
【０２００】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールの１以上の量は０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲にある。
【０２０１】
例示的な実施態様において、本発明の組成物はケルセチンおよびタクロリムスを含み、ここに、ケルセチンは約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在させ、およびタクロリムスは０．０１〜２００ｍｇ、または約０．１〜１６０ｍｇ、または約０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、８０、または１６０ｍｇの量で存在させる。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、タクロリムス／ケルセチンは約０．１／５０ｍｇ（タクロリムス／ケルセチン）で存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約３００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２５０ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約５００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約０．５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２５０ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約５００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約３００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１０ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１０ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１０ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約３００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１０ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約２００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約３００ｍｇで存在させる。いくつかの実施態様において、タクロリムスは約１５ｍｇで存在させ、およびケルセチンは約１０００ｍｇで存在させる。
【０２０３】
液体製剤においては、タクロリムスは約１〜１００ｍｇ／ｍｌ、または１〜５０ｍｇ／ｍｌ、または１〜２０ｍｇ／ｍｌ、または約１、５、１０、または２０ｍｇ／ｍｌで存在させることができ、およびケルセチンは約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜８００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜７００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｍｇ／ｍｌ、または約１０００ｍｇ／ｍｌで存在させることができる。ケルセチンのより高いレベルにおいては、溶解性は希釈剤のタイプを調製することによって高めることができる。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールに対するカルシニューリン阻害剤の１以上のモル比は０．０００１：１〜１：１であり得る。本発明の範囲を限定することなく、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールに対するカルシニューリン阻害剤の１以上のモル比は約０．０００１：１〜約１０：１、または約０．００１：１〜約５：１、または約０．０１：１〜約５：１、または約０．１：１〜約２：１、または約０．２：１〜約２：１、または約０．５：１〜約２：１、または約０．１：１〜約１：１であり得る。
【０２０５】
本発明の範囲を制限することなく、フラボノイドに対するカルシニューリン阻害剤の１以上のモル比は、用量当り約０．０３ｘ１０−５：１、０．１ｘ１０−５：１、０．０４ｘ１０−３：１、０．０３ｘ１０−５：１、０．０２ｘ１０−５：１、０．０１ｘ１０−３：１、０．１ｘ１０−３：１、０．１５ｘ１０−３：１、０．２ｘ１０−３：１、０．３ｘ１０−３：１、０．４ｘ１０−３：１、０．５ｘ１０−３：１、０．１５ｘ１０−２：１、０．１ｘ１０−２：１、０．２ｘ１０−２：１、０．３ｘ１０−２：１、０．４ｘ１０−２：１、０．５ｘ１０−２：１、０．６ｘ１０−２：１、０．８ｘ１０−２：１、０．０１：１、０．１：１；または０．２：１であり得る。１つの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。１つの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。
【０２０６】
本発明の範囲を制限することなく、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイドのようなポリフェノールに対するカルシニューリン阻害剤の１以上のモル比は、用量当り約０．００１：１、０．００２：１、０．００３：１、０．００４：１、０．００５：１、０．００６：１、０．００７：１、０．００８：１、０．００９：１、０．０１：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１、０．０９：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１であり得る。１つの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。１つの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。
【０２０７】
Ａ．医薬組成物
本発明の輸送蛋白質モジュレーターは、通常、医薬組成物の形態で投与される。前記した薬物は医薬組成物の形態でも投与される。輸送蛋白質モジュレーターおよび薬物を組み合わせて用いる場合、双方の成分を製剤に混合することができるか、あるいは双方の成分を別々の製剤に処方して、それらを別々に、または同時に組み合わせて用いてもよい。
【０２０８】
本発明は、従って、有効成分として、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、またはその医薬上許容される塩および／または配位策体、および１以上の医薬上許容される賦形剤、不活性な個体希釈剤および充填剤を含めた担体、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒を含めた希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤および補助剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２０９】
本発明は、さらに、有効成分としての、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、またはその医薬上許容される塩および／または配位錯体、カルシニューリン阻害剤、またはその医薬上許容される塩および／または配位錯体および１以上の医薬上許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含めた担体、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒を含めた希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤および補助剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０２１０】
ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターおよび／またはカルシニューリン阻害剤は本明細書中に記載された用量の医薬組成物に調製してもよい（例えば、組成物参照）。そのような組成物は医薬分野でよく知られた方法で調製される。
【０２１１】
経口投与のための医薬組成物。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を低下させ、または排除する剤、および経口投与に適した医薬賦形剤の組合せを含有する経口投与のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を低下させ、または排除する剤は、本明細書中において他の箇所に記載されたような、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノールのようなポリフェノールである。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、本発明は：
（ｉ）有効量のカルシニューリン阻害剤；
（ｉｉ）カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用を低下させ、または排除することができる有効量の剤；および
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤；
を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、組成物は、さらに、（ｉｖ）有効量の第２のカルシニューリン阻害剤を含有する。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、医薬組成物が経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスアナログである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はＣｓＡである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用を低下させ、または排除することができる剤はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターである。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用を低下させ、または排除することができる剤はポリフェノール、例えば、フラボノールのようなフラボノイドである。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、本発明は；
（ｉ）有効量の、タクロリムス、タクロリムスアナログまたはＣｓＡであるカルシニューリン阻害剤；
（ｉｉ）有効量の、ケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンであるポリフェノール；および
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤；
を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、組成物は、さらに、（ｉｖ）有効量の第二のカルシニューリン阻害剤を含有する。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、本発明は：
（ｉ）有効量の、タクロリムス、タクロリムスアナログまたはＣｓＡであるカルシニューリン阻害剤；
（ｉｉ）有効量の、ケルセチン、ガランギン、またはケンフェロールであるポリフェノール；および
（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤；
を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、組成物は、さらに、（ｉｖ）有効量の第二のカルシニューリン阻害剤を含有する。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低下させ、または排除するのに有効な量のケルセチン、および医薬上許容される賦形剤を含有する経口投与用固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、有効量のタクロリムス、タクロリムスの副作用を低下させ、または排除するのに有効な量のケルセチン、および医薬上許容される賦形剤を含有する経口投与用の液体医薬組成物を提供する。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、本発明は、約０．０１〜１６０ｍｇのタクロリムス、約１０〜１０００ｍｇのケルセチン、および医薬上許容される賦形剤を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、約０．１〜２００ｍｇ／ｍｌのタクロリムス、約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌのケルセチン、および医薬上許容される賦形剤を含有する経口投与用の液体医薬組成物を提供する。
【０２２４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ、または錠剤、各々が所定量の粉末としての、または顆粒の所定量の有効成分を含有する液体またはエアロゾルスプレイ、溶液、または水性または非−水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョンのような区別される投与形態として供することができる。そのような投与形態はいずれの製薬方法によって調製することもできるが、全ての方法は有効成分を担体と一緒にする工程を含み、これは１以上の必要な成分を構成する。一般に、組成物は有効成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形態に成型することによって調製される。例えば、錠剤は、所望により、１以上のアクセサリー成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮された錠剤は、適当なマシーン中で所望により、限定されるものではないが、バインダー、活滑剤、不活性な希釈剤、および／または表面活性または分散剤のような賦形剤と混合された粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、適当なマシーン中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作成することができる。
【０２２５】
本発明は、さらに、有効成分を含む無水医薬組成物および投与形態を含む。というのは、水はいくつかの化合物の分解を促進できるからである。例えば、水は長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬技術において加えて（例えば、５％）、経時的な処方の棚寿命または安定性のような特徴を決定することができる。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、成分を含有する無水または低水分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。もし製造、パッキングおよび／または貯蔵の間に水分および／または湿度と実質的な接触が予測されれば、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および投与形態を作製することができる。無水医薬組成物を調製し、その無水性質が維持されるように貯蔵することができる。従って、無水組成物は、それが適当な処方キットに含むことができるように水への曝露を妨げることが知られている材料を用いてパッキングすることができる。適当なパッキングの例は、限定されるものではないが、ハーメチックシールホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックを含む。
【０２２６】
有効成分は、慣用的な医薬調合技術に従って医薬担体と密接に混合して合わすことができる。担体は、投与で望まれる製剤の形態に応じて広く種々の形態を取ることができる。経口投与形態のための組成物を調製するにおいて、通常の医薬媒体のいずれの、（懸濁液、溶液およびエリキシルのような）経口液体製剤またはエアロゾルの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤などのような担体として使用することができ；あるいは、いくつかの実施態様においては、ラクトースを用いることのない経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、活滑剤、バインダーおよび崩壊剤のような担体を用いることができる。例えば、適当な担体は固体経口製剤と共に、粉末、カプセルおよび錠剤を含む。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【０２２７】
医薬組成物および投与形態で用いるのに適したバインダーは、限定されるものではないが、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉または他の澱粉、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガムのような天然および合成ガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化された澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、およびその混合物を含む。
【０２２８】
本明細書中に開示された医薬組成物および投与形態で用いる適当な充填剤の例は、限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、マイクロクリスタリンセルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、予めゼラチン化された澱粉、およびその混合物を含む。
【０２２９】
崩壊剤を本発明の組成物で用いて、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供することができる。あまりにも多くの崩壊剤はボトル中で崩壊し得る錠剤を生じ得る。あまりにも少ないのは崩壊が起こるのに不十分であり得、かくして、投与形態からの有効成分の放出の速度および程度を変化させ得る。かくして、有効成分の放出を悪く改変するあまりにも少なくすぎず、または多すぎない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書中に開示された化合物の投与形態を形成することができる。用いる崩壊剤の量は処方のタイプ、および投与の形態に基づいて変化することができ、当業者によって容易に認識することができる。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物で用いることができる。本発明の医薬組成物および投与形態を形成するのに用いることができる崩壊剤は、限定されるものではないが、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、他の澱粉、予めゼラチン化された澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはその混合物を含む。
【０２３０】
本発明の医薬組成物および投与形態を形成するのに用いることができる活滑剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、またはその混合物を含む。さらなる活滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはその混合物を含む。活滑剤は、所望により、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えることができる。
【０２３１】
水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与で望まれる場合、その中の本質的有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合せのような希釈剤と共に、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または染料、およびもしそのように望まれるならば、乳化および／または懸濁化剤と合わせることができる。
【０２３２】
錠剤は公知の技術によって被覆せず、または被覆して、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、長期間に渡って維持された作用を供することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための処方もまた、ハードゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは、有効成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０２３３】
本発明の医薬組成物および投与形態を形成するのに用いることができる界面活性剤は、限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物を含む。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用することができ、あるいは少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０２３４】
適当な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができ、他方、適当な親油性界面活性剤は、一般に、約１０の、またはそれ未満のＨＬＢ値を有することができる。非−イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるのに用いる経験的なパラメータ−は親水性―親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を持つ界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中でより大きな溶解性を有し、他方、より高いＨＬＢ値を持つ界面活性剤はより親水性であり、水性溶液中でより大きな溶解性を有する。親水性界面活性剤は、一般には、約１０よりも大きなＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢスケールが一般には適用できないアニオン性、カチオン性、または双子イオン性化合物と考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０と等しい、またはそれ未満のＨＢＬ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＢＬ値は、産業、医薬および化粧品エマルジョンの処方を可能とするのに一般的に用いられる単なる大まかなガイドである。
【０２３５】
親水性界面活性剤はイオン性または非―イオン性であってよい。適当なイオン性界面活性剤は、限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リソレシチンおよび水素化リソレシチン；リン脂質およびその誘導体；リソリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびその混合物を含む。
【０２３６】
前記した群内で、好ましいイオン性界面活性剤は、例として：レシチン、リソレシチン、リン脂質、リソリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチベート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびその混合物を含む。
【０２３７】
イオン性界面活性剤はレシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチリックエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシルニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシルスルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびその塩およびその混合物のイオン化形態であり得る。
【０２３８】
親水性非−イオン性界面活性剤は、限定されるものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エスエル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールの、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールよりなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体、およびそのアナログ；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油よりなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を含むことができる。ポリオールはグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖であってよい。
【０２３９】
他の親水性−非−イオン性界面活性剤は、限定されるものではないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエ−ト、ＰＥＧ−１５オレエ−ト、ＰＥＧ−２０オレエ−ト、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエ−ト、ＰＥＧ−２００オレエ−ト、ＰＥＧ−４００オレエ−ト、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエ−ト、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエ−ト、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプリート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエ−ト、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエ−ト、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ  １０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ  １５−１００オクチルフェノールシリーズおよびポロキサマーを含む。
【０２４０】
適当な親油性界面活性剤は、例としてのみ：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールよりなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油−溶解性ビタミン／ビタミン誘導体；およびその混合物を含む。この群内で、好ましい親油性界面活性剤はグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物を含み、あるいはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドよりなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０２４１】
１つの実施態様において、組成物は良好な可溶化および／またはカルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター（例えば、フラボノール）の溶解を確実とするための、およびカルシニューリン阻害剤および／またはＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター（例えば、フラボノール）の沈澱を最小化するための可溶化剤を含むことができる。これは、非−経口使用のための組成物、例えば、注射用の組成物で特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物、および／または界面活性剤のような他の組成物の溶解性を増加させるために、または安定なまたは均一な溶液または分散液として組成物を維持するのに加えることもできる。
【０２４２】
適当な可溶化剤の例は、限定されるものではないが、以下の：エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルバイド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体のようなアルコールおよびポリオール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グルコフロール）またはメトキシＰＥＧのような、約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセタミドおよびポリビニルピロリドンのようなアミドおよび他の窒素−含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、トリエリルクエン酸アセチル、トリブチルクエン酸アセチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン、およびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体のようなエステル；およびジメチルアセタミド、ジメチルイソソルバイド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水のような当該分野で知られた他の可溶化剤を含む。
【０２４３】
可溶化剤の混合物を用いてもよい。その例は、限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルバイドを含む。特に好ましい可溶化剤はソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グルコフロールおよびプロピレングリコールを含む。
【０２４４】
含むことができる可溶化剤の量は特に限定されない。与えられた可溶化剤の量は生体許容性量に限定することができ、これは当業者が容易に決定できる。いくつかの状況において、例えば、薬物の濃度を最大化させるための、生体許容性量をはるかに超えた可溶化剤の量を含むのが有利であり、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発のような慣用的な技術を用いて組成物を患者に供するに先立って除去される。かくして、もし存在すれば、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、１０％、２５％、５０％、１００％、または約２００重量％までの重量比率とすることができる。所望ならば、５％、２％、１％またはそれ以下のような、非常に少量の可溶化剤を用いてもよい。典型的には、可溶化剤は約１％〜約１００％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在させることができる。
【０２４５】
組成物は、さらに、１以上の医薬上許容される添加剤および賦形剤を含むことができる。そのような添加剤および賦形剤は、限定されるものではないが、粘着性消失剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張剤、フレーバー、着色剤、消臭剤、不透明化剤、懸濁化剤、バインダー、充填剤、可塑剤、活滑剤、およびその混合物を含む。
【０２４６】
加えて、加工を容易とし、安定性を高め、または他の理由で、酸または塩基を組成物に配合することができる。医薬上許容される塩基の例はアミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などを含む。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などのような医薬上許容される酸の塩である塩基が適当である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムのようなポリプロトン酸の塩も用いることができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などのようないずれかの便宜かつ医薬上許容されるカチオンであり得る。その例は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを含むことができる。
【０２４７】
適当な酸は医薬上許容される有機または無機酸である。適当な無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などを含む。適当な有機酸の例は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、サルチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などを含む。
【０２４８】
注射用の医薬組成物。１つの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を、例えば、低下させ、または排除する剤、および注射に適した医薬賦形剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。組成物中の成分および剤の量は本明細書中に記載される。
【０２４９】
本発明の新規組成物が注射によって投与するために配合できる形態は、ゴマ油、コーン油、綿実油、または落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水性溶液、および同様な医薬ビークルと共に、水性または油懸濁液、またはエマルジョンを含む。
【０２５０】
生理食塩水中の水性溶液も注射で便宜に用いられる。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体プロピレングリコールなど（およびその適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用することができる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によっておよび界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザールなどによって実現することができる。
【０２５１】
滅菌注射溶液は、輸送蛋白質モジュレーター、および／または必要に応じて先に掲げた種々の他の成分を含む適当な溶媒中の必要な量のカルシニューリン阻害剤を配合し、続いて、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌された有効成分を、塩基性分散媒体、および先に掲げたものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビークルに配合することによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、その従前に滅菌濾過された溶液から有効成分さらに、いずれかのさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０２５２】
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を、例えば、低下させ、または排除する剤、および経皮送達に適した医薬賦形剤の組合せを含有する経皮送達用の医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用および／または胎児効果を、例えば、低下させ、または排除する剤はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、本明細書中の他の箇所に記載されたフラボノールのようなポリフェノールである。組成物中の剤の成分および量は本明細書中に記載される。
【０２５３】
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレー、エマルジョン、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−系溶液のような、局所または局所的投与に適した固体、半固体または液体形態の製剤に処方することができる。一般に、より高い密度を持つ単体は、有効成分への延長された暴露を持つ領域を供することができる。対照的に、溶液処方は、有効成分の選択された領域へのより即時の曝露を供することができる。
【０２５４】
医薬組成物は、皮膚の角膜層浸透性バリアーを横切っての治療分子の増大した浸透を可能とするか、またはその送達を助ける化合物である適当な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこともできる。局所処方の分野で訓練された当業者に知られたこれらの浸透−促進分子の多くがある。そのような単体および賦形剤の例は、限定されるものではないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
【０２５５】
本発明の方法で用いるもう１つの好ましい処方は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを用いて、カルシニューリン阻害剤の有りまたは無しいずれかにて制御された量の輸送蛋白質モジュレーターの連続的または不連続的注入を供することができる。かくして、いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイド（例えば、ケルセチン）のようなポリフェノールを配合する経皮パッチを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、カルシニューリン阻害剤、例えば、タクロリムスと組合せた、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーター、例えば、フラボノイド（例えば、ケルセチン）のようなポリフェノールを配合する経皮パッチを提供する。
【０２５６】
医薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野でよく知られている。米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号参照。そのようなパッチは医薬剤の連続的、規則的、または要求において送達のために構築することができる。
【０２５７】
吸入用の医薬組成物。吸入またはガス注入用の組成物は医薬上許容される水性または有機溶媒、またはその混合液中の溶液および懸濁液、および粉末を含む。液体または固体組成物は、前記した適当な医薬上許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成物は局所または全身効果のために経口または鼻呼吸器経路によって投与される。好ましくは医薬上許容される溶媒中の組成物は不活性ガスを用いることによって霧状とすることができる。霧状とされた溶液は霧状化デバイスから直接的に吸入することができるか、あるいは霧状化デバイスは顔面マスクテント、または間歇的正圧呼吸マシーンに付着させることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、処方を適切に送達するデバイスから好ましくは経口または鼻腔投与することができる。
【０２５８】
他の医薬組成物。医薬組成物は本明細書中に記載された組成物、および舌下、バッカル、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜上、または脊髄内投与に適した１以上の医薬上許容される賦形剤から調製することもできる。そのような医薬組成物のための製剤は当該分野でよく知られている。例えば、その全てをここに引用してその全体を援用する、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ，編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第３版，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，編，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３２版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）参照。
Ｂ．キット
本発明はキットも提供する。該キットは適当なパッキング中の本明細書中に記載された剤、および使用、臨床試験の検討、副作用のリスト等についての指示書を含むことができる書かれた材料を含む。該キットは、さらに、カルシニューリン阻害剤を含有することができる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および剤はキット内の別々の容器中の別々の組成物として供される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および剤はキット中の容器内の単一組成物として供される。使用するための適当なパッキングおよびさらなる製品（例えば、液体製剤用の測定カップ、空気への曝露を最小とするためのホイル包装等）は当該分野で知られており、キットに含めることができる。
方法
もう１つの局面において、本発明は、治療の方法、生理学的区画中の物質の濃度を減少させ、または増加させる方法、物質の治療効果を高める方法、薬物ウォッシュアウトの方法、および血液−組織関門輸送蛋白質のモジュレーターを同定するための方法を含めた方法を提供する。
【０２５９】
簡単のために、方法は、カルシニューリン阻害剤の副作用の低下の項目で記載する。該方法は胎児区画からの物質の排出、またはカルシニューリン阻害剤の胎児効果の低下に等しく適用されることが理解される。
【０２６０】
本明細書中で用いる用語「動物」または「動物対象」はヒトならびに他の哺乳動物を含む。該方法は、一般に、１以上の病気の治療のための１以上の薬物の投与を含む。剤の組合せを用いて、１つの病気または多数の病気を治療し、あるいは組合せにおける１以上の剤の副作用を調節することができる。
【０２６１】
本明細書中で用いる用語「治療する」およびその文法的同等体は治療的利益および／または予防的利益を達成することを含む。治療的利益とは、治療すべき根底となる障害の根絶または緩和を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として根底となる障害に罹り得るか否かにかかわらず、改善が患者で観察されるように、根底となる障害に関連する生物学的兆候の１以上の根絶または緩和と共に達成される。予防的利益では、組成物は特定の病気を発症する危険性がある患者、あるいは病気の生理学的兆候の１以上を報告する患者に投与することができるが、この病気の診断はなされていないかもしれない。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹っている動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除するのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、アクチベーターはカルシニューリン阻害剤の複数の副作用を低下させ、または排除する。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、およびカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、アクチベーターはカルシニューリン阻害剤の複数の治療効果を増加させる。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、および生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、動物は哺乳動物、例えば、ヒトである。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、本発明は、疾患に罹った動物に、有効量のカルシニューリン阻害剤、および生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを投与することによって、疾患を治療する方法を提供する。
【０２６７】
カルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターは共−投与される。本明細書中で用いるように、「共−投与」、「と組合せて投与される」、およびそれらの文法的同等体は、双方の剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物において存在するように、２以上の剤を動物に投与することを含む。共−投与は別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時点での投与、または双方の剤が存在する組成物における投与を含む。かくして、いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターおよびカルシニューリン阻害剤は単一組成物で投与される。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤およびＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターは組成物中で混合される。典型的には、カルシニューリン阻害剤は治療効果を生じるのに十分な量で組成物に存在させ、およびＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターは、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、および／または生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させるのに、および／またはカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な量で組成物に存在させる。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は治療効果を発揮させるのに十分な量で存在させ、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターは、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターなくしての効果と比較して、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９０％を超えるだけカルシニューリン阻害剤の副作用を減少させるのに、あるいは実質的に副作用を排除するのに十分な量で存在させる。
【０２６８】
カルシニューリン阻害剤および、例えば、カルシニューリン阻害剤の少なくとも１つの副作用を低下させ、または排除する剤の投与はいずれの適当な手段によってもよい。もし剤が別々の組成物として投与されれば、それらは同一経路によって、または異なる経路によって投与することができる。もし該剤が単一の組成物で投与されれば、それらはいずれかの適当な経路によって投与することができる。いくつかの実施態様において、該剤は、経口投与によって単一組成物として投与される。いくつかの実施態様において、剤は経皮投与によって単一組成物として投与される。いくつかの実施態様において、剤は注射によって単一の組成物によって投与される。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤はＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターであり、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは本明細書中に記載された通りである。いくつかの実施態様において、ポリフェノールが用いられる。いくつかの実施態様において、フラボノイドが用いられる。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲリン、ナリンギン、ヒスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、ケンフェロール、またはガランギンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。用量は組成物のために供される通りである。典型的には、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの１日用量は約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。
【０２７０】
カルシニューリン阻害剤は本明細書中に記載されたいずれのカルシニューリン阻害剤であってもよい。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤は本明細書中に記載されたようにタクロリムスまたはタクロリムスアナログである。
【０２７１】
本発明の方法はいずれかの適当な疾患、例えば、臓器移植、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療で用いることができ、ここに、１以上のカルシニューリン阻害剤が用いられ、これはＣＮＳ効果を有する。
【０２７２】
例えば、いくつかの実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする動物に、有効量のタクロリムスのようなカルシニューリン阻害剤、および有効量の、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤を投与することによって、器官拒絶を妨げるための臓器移植受容者を治療することを含む。臓器移植の例は、限定されるものではないが、腎臓移植、膵臓移植、肝臓移植、心臓移植、肺移植、腸移植、腎臓移植後膵臓移植、および同時の膵臓−腎臓移植体を含む。
【０２７３】
他の実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする動物に、有効量のタクロリムスのようなカルシニューリン阻害剤、および有効量の、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤を投与することによる自己免疫疾患の治療を含む。自己免疫疾患の例は、限定されるものではないが、ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む。
【０２７４】
なお他の実施態様において、本発明の方法は、それを必要とする動物に、有効量のタクロリムスのようなカルシニューリン阻害剤および有効量のカルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤を投与することによる炎症疾患拒絶の治療を含む。炎症疾患の例は、限定されるものではないが、喘息、外陰苔癬硬化症、慢性アレルギー接触皮膚炎、湿疹、白斑および潰瘍性結腸炎を含む。
【０２７５】
カルシニューリン阻害剤および本明細書中に記載された剤が組合せて用いられる場合、２つの剤のいずれかの適当な比率、例えば、本明細書中に記載されたようなモル比、ｗｔ／ｗｔ比，ｗｔ／用量比、または用量／用量比を用いることができる。
【０２７６】
本発明は、さらに、１以上の副作用を生じるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある動物にＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを投与することによってカルシニューリン阻害剤の１以上の副作用を逆行させる方法を提供する。該方法は、例えば、過剰用量状況において、カルシニューリン阻害剤の１以上の副作用を迅速に逆行させるのが望ましい状況において特に有用である。本明細書中に記載されたいずれの適当なＢＴＢ輸送蛋白質も用いることができる。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトに、カルシニューリン阻害剤の副作用を部分的にまたは完全に逆行させるのに十分なＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって、ヒトにおいてカルシニューリン阻害剤の副作用を逆行させるための方法を提供し、ここに、該ヒトは副作用を生じさせるのに十分な量の該カルシニューリン阻害剤を受けたことがある。いくつかの実施態様において、ヒトは副作用を生じる過剰用量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある。いくつかの実施態様において、個人はカルシニューリン阻害剤の末梢効果を継続的に経験している。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはフラボノイドのようなポリフェノールである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、カンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。典型的には、フラボノイドは、カルシニューリン阻害剤の副作用を部分的にまたは完全に逆行させるのに十分な用量で、注射、例えば、静脈内または腹腔内注射によって投与される。ヒトにおけるそのような用量は、例えば、約０．１〜１００ｇ、または約０．５〜５０ｇ、または約１〜２０ｇ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０ｇとすることができる。一般に、用量は０．０１〜１．５ｇ／ｋｇとすることができる。
【０２７８】
本発明は、さらに、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを、１以上の治療効果を生じさせるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある動物に投与することによって、カルシニューリン阻害剤の１以上の治療効果を増加させる方法を提供する。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトに、カルシニューリン阻害剤の副作用を部分的にまたは完全に逆行させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって、ヒトにおけるカルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させる方法を提供し、ここに、ヒトは治療効果を生じるのに十分な量の該カルシニューリン阻害剤を受けたことがある。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの用量の増加と共にカルシニューリン阻害剤の治療効果の増加がある。いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の治療効果の増加に対するウインドウがある、ここに、治療効果はある地点までＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの用量の増加と共に増加するが、次いで、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターの用量のさらなる増加と共に治療効果の減少がある。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはフラボノイドのようなポリフェノールである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。典型的には、フラボノイドは、カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な用量にて、注射、例えば、静脈内または腹腔内注射によって投与される。ヒトにおけるそのような用量は、例えば、約０．１〜１００ｇ、または約０．５〜５０ｇ、または約１〜２０ｇ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０ｇとすることができる。一般に、用量は０．０１〜１．５ｇ／ｋｇとすることができる。一般に、用量は０．０２〜０．５ｇ／ｋｇとすることができる。一般に、用量は０．1５〜０．５ｇ／ｋｇとすることができる。
【０２８０】
本発明は、さらに、ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターを、生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させるのに十分な量のカルシニューリン阻害剤を受けたことがある動物に投与することによって、生理学的区画におけるカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させる方法を提供する。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトに、生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって、ヒトにおける生理学的区画中のカルシニューリン阻害剤の濃度を減少させ、または増加させる方法を提供し、ここに、ヒトは治療に十分な量の該カルシニューリン阻害剤を受けたことがある。いくつかの実施態様において、本発明は、ヒトに、生理学的区画中のタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を減少させ、または増加させるのに十分な量のＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターを投与することによって、ヒトにおける生理学的区画中のタクロリムスまたはタクロリムスアナログの濃度を減少させ、または増加させる方法を提供し、ここに、該ヒトは治療に十分な量のタクロリムスまたはタクロリムスアナログを受けたことがある。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターはフラボノイドのようなポリフェノールである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチン、イソケルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイフォリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオカニンＡ、カテキン、またはエピカテキンである。いくつかの実施態様において、フラボノイドはケルセチンである。典型的には、フラボノイドは、カルシニューリン阻害剤の治療効果を増加させるのに十分な用量で、注射、例えば、静脈内または腹腔内注射によって投与される。ヒトにおけるそのような用量は、例えば、約０．１〜１００ｇ、または約０．５〜５０ｇ、または約１〜２０ｇ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０ｇとすることができる。一般に、該用量は０．０１〜１．５ｇ／ｋｇとすることができる、一般に、該用量は、０．０２〜０．５ｇ／ｋｇとすることができる。一般に、該用量は０．１５〜０．５ｇ／ｋｇとすることができる。
【０２８２】
本発明のさらなる局面は輸送蛋白質モジュレーターを同定する方法である。薬物は、テスト化合物の存在下および不存在下で適当な動物モデルにおいて投与され、生物学的試料中の薬物の濃度を測定する。テスト化合物は、もし生物学的試料中の薬物の濃度がテスト化合物の存在下においてより低いならば、輸送蛋白質モジュレーターとして同定される。いくつかの実施態様において、生物学的試料は心室内試料、羊膜液、絨毛試料、または脳実質試料であってよい。さらに、動物モデルはマウスまたはラットのようなげっ歯類、または霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、またはニワトリであってよい。他の実施態様において、動物モデルは血液脳トランスポーターの突然変異体形態を保有する。
投与
該方法は本明細書中に記載された剤の投与を含む。簡単のために、投与はカルシニューリン阻害剤の副作用の低下の点で記載する。投与は本明細書中に記載された他の方法に等しく適用されることが理解される。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、副作用を生じるカルシニューリン阻害剤は、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させる剤と組合せて投与される。いくつかの実施態様において、他の剤、例えば、他のカルシニューリン阻害剤も投与される。２以上の剤を共−投与する場合、それらはいずれかの適当な方法で、例えば、別々の組成物として、同一の組成物において、同一の投与経路によって、または異なる投与経路によって共−投与することができる。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤は単一用量で投与される。これは、例えば、剤が動物に導入されて、身体に既に存在したカルシニューリン阻害剤の副作用を迅速に降下させるウォッシュアウト方法で当てはまるであろう。典型的には、そのような投与は、注射、例えば、静脈内注射によって、該剤を迅速に導入する。しかしながら、適切には、他の経路を用いてもよい。それが急性疾患の治療のためにカルシニューリン阻害剤（例えば、ＣＮＳ効果を生じるカルシニューリン阻害剤）と共に投与される場合、カルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤の単一用量を用いることもできる。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、物質および／またはカルシニューリン阻害剤の副作用を低下させ、または排除する剤は多数用量で投与される。投与は１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回以上であってよい。投与は１カ月に１回、２週間毎に１回、１週間当たり１回、または隔日毎に１回であってよい。１つの実施態様において、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。もう１つの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および輸送蛋白質アクチベーターは、１日当たり１回〜１日当たり約６回一緒に投与される。もう１つの実施態様において、カルシニューリン阻害剤および輸送蛋白質アクチベーターの投与は約７日未満の間継続させる。なおもう１つの実施態様において、投与は約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超えて継続させる。いくつかの場合において、継続投与が達成され、必要な限り維持される。例えば、器官移植患者。
【０２８６】
本発明の剤の投与は、必要な限り継続させることができる。いくつかの実施態様において、本発明の剤は１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超えて投与される。いくつかの実施態様において、本発明の剤は２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満の間投与される。いくつかの実施態様において、本発明の剤は、例えば、慢性効果の治療のために継続的ベースで慢性的に投与される。
【０２８７】
有効量の輸送蛋白質モジュレーターおよび有効量のカルシニューリン阻害剤は、直腸、バッカル、鼻腔内および経皮経路を含めた同様な有用性を有する剤の許容される投与形態のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、またはステント、例えば、動脈−挿入円筒状ポリマーのような浸漬されたまたは被覆されたデバイスを介して単一または複数用量いずれかで投与することができる。
【０２８８】
ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターおよびカルシニューリン阻害剤は本明細書中に記載された用量で投与することができる（例えば、組成物参照）。カルシニューリン阻害剤についての用量範囲は当該分野で知られている。また、タクロリムス、ファルマコキネティックス、投与の個別化のようなカルシニューリン阻害剤における対象間変動のため、最適療法のための養生法が必要であることが当該分野で知られている。ＢＴＢ輸送モジュレーターのための用量はルーチン的実験によって見出すことができる。フラボノイド、例えば、ケルセチンでは、典型的な日用量範囲は、例えば、約１〜５０００ｍｇ、または約１〜３０００ｍｇ、または約１〜２０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、または約１０〜５０００ｍｇ、または約１０〜３０００ｍｇ、または約１０〜２０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１０〜５００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇ、または約１０〜１００ｍｇ、または約２０〜２０００ｍｇまたは約２０〜１５００ｍｇまたは約２０〜１０００ｍｇまたは約２０〜５００ｍｇ、または約２０〜１００ｍｇ、または約５０〜５０００ｍｇ、または約５０〜４０００ｍｇ、または約５０〜３０００ｍｇ、または約５０〜２０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇ、または約１００〜４０００ｍｇ、または約１００〜３０００ｍｇ、または約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇである。いくつかの実施態様において、ケルセチンの日用量は約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、ケルセチンの日用量は１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、ケルセチンの日用量は５００ｍｇである。いくつかの実施態様において、ケルセチンの日用量は１０００ｍｇである。日用量は単一または複数用量で投与することができる。例えば、いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送モジュレーターは５００ｍｇの経口用量の１日当たり３回投与される。他の実施態様において、ＢＴＢ輸送モジュレーターは１５０ｍｇのｉ．ｖ．用量の１日当たり３回投与される。ケルセチンの日用量はカルシニューリン阻害剤として同一または別々の組成物で投与することができる。いくつかの実施態様において、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは治療剤に３０分先立って血流中にある。これは、ＢＴＢ輸送モジュレーターをカルシニューリン阻害剤とは別々に投与することによって、あるいはＢＴＢ輸送モジュレーターがカルシニューリン阻害剤前に血流に到達するように処方された同一組成物中でＢＴＢ輸送モジュレーターおよびカルシニューリン阻害剤を投与することによって達成することができる。日用量範囲は、本明細書中に記載されたように、フラボノイドの形態、例えば、フラボノイドに付着された炭水化物部位、および／またはフラボノイドが投与される因子に依存し得る。例えば、ケルセチンについての血清中半減期は約１９〜２５時間であり、従って、単一用量の精度は非常に重要ではない。
【０２８９】
ＢＴＢ輸送モジュレーター、例えば、ケルセチンのようなフラボノイドを、１以上のカルシニューリン阻害剤を含む組成物で投与し、カルシニューリン阻害剤はカルシニューリン阻害剤のＢＴＢ輸送モジュレーター単位投与形態よりも短い半減期を有し、ＢＴＢ輸送モジュレーターはそれに従って調製することができる。かくして、例えば、もしケルセチンが、例えば、カルシニューリン阻害剤をやはり含有する組成物に与えられるならば、典型的な単位投与形態は、例えば、５０ｍｇカルシニューリン阻害剤／１００ｍｇケルセチン、または５０ｍｇカルシニューリン阻害剤／５００ｍｇケルセチンである。例えば、組成物参照。
【０２９０】
ＢＴＢ輸送モジュレーターの標的であるＢＴＢ輸送蛋白質が細胞に存在し、ここに、カルシニューリン阻害剤がその治療効果を発揮している場合、ＢＴＢ輸送モジュレーターの単位投与形態は、カルシニューリン阻害剤の副作用が、治療効果の実質的低下なくして低下されるように調製することができる。
【実施例】
【０２９１】
（実施例１）
移植患者に対するケルセチン（Ｑ）およびタクロリムスの効果のヒト実験
タクロリムスＣＮＳ効果に対する経口ケルセチン（Ｑ）の効果についての経験的試験を実施することができる。含める基準は、発作、振戦、頭痛、および異常な視覚のような神経毒性エピソードを示す、タクロリムス治療下で肝臓、腎臓および心臓移植を受けた患者を含む。好ましくは、これらの患者は、依然の移植の履歴を有しない、あるいはタクロリムスに関連するＣＮＳ効果の履歴を有しない。以下の表はタクロリムスについての例示的な投与スキームを提供する。
【０２９２】
【表６】
2010514790.tif 000014
タクロリムスファルマコキネティックスにおける対象間変動のため、投与養生法の個別化が最適な治療で必要である。タクロリムスの用量は毎日調整して、各々、最初の２週間において、および引き続いての２週間において、１５〜２０およびほぼ１０ｎｇ／ｍＬのトラフ濃度を達成する。濃度を測定するための朝の用量前に、血液試料を収集する。当該分野で公知のミクロ粒子酵素免疫アッセイ方法を用いて、タクロリムス全血濃度を測定する。
【０２９３】
ゲルカプセル当たりＱ１００〜５００ｍｇを調合し、全ての対象に供給する。いくつかの実験において、プラセボカプセルも調合される。対象に指示して、７日間、毎日日誌を完了させ、それらのベースライン投薬および規則的な活動を継続させる。ほぼ７日において、彼らに、２Ｑ（２００〜１０００ｍｇ）カプセルの２回の毎日の投与（Ｑ，４００〜２０００ｍｇの合計日用量）、または同等用量のプラセボ、好ましくは二重−盲検（もしプラセボを用いるならば）を開始するように頼む。次いで、日誌を７日間完了させる。個々の日誌は、先の２４時間にわたっての睡眠干渉、病巣、および他の一般的ＣＮＳ兆候、ならびに発作、振戦、頭痛および異常な視覚のようなタクロリムスに特異的なＣＮＳ兆候の評価を含む。対象には、調査者との会話なくして同時投薬を改変すべきでないことを指示する。対象には、彼らは毎日または１日置きに実験におけるアクセス進行、およびＱの付加に関連するいずれかの副作用にコンタクトするよう知らせる。実験の最後に、患者をインタビューする。彼らには、実験投薬（−２−＋２）に対する満足、およびタクロリムスのＣＮＳ効果を調節するためのその能力を評価するよう求める。もし実験がプラセボを用い、盲検であれば、盲検を破壊し、Ｑ−対−プラセボの統計学的比較を行う。
（実施例２）
アトピー性皮膚炎患者に対するケルセチン（Ｑ）およびタクロリムスの効果のヒト実験
タクロリムスＣＮＳ効果に対する経口ケルセチン（Ｑ）の効果についての経験的実験を行うことができる。含める基準は、アトピー性皮膚炎に罹っており、ＰＲＯＴＯＰＩＣ軟膏（タクロリムス）を使用中であり、発作、振戦、異常な視覚等のような神経毒性エピソードを示す患者を含む。患者には、冒された皮膚へＰＲＯＴＯＰＩＣ軟膏０．０３％またはＰＲＯＴＯＰＩＣ軟膏０．０１％を毎日２回適用することができる。
【０２９４】
ゲルカプセル当たりＱ１００〜５００ｍｇを調合し、全ての対象に供給する。いくつかの試験においては、プラセボカプセルも調合する。対象には、７日間、毎日の日誌を完了し、それらのベースライン投薬および規則的活動を継続するよう指示する。ほぼ７日に、彼らには、２Ｑ（２００〜１０００ｍｇ）カプセルの２回の毎日の投与（Ｑ，２００〜２０００ｍｇの合計日用量）、または同等の用量のプラセボ、好ましくは二重−盲検（もしプラセボを用いれば）を開始するよう求める。次いで、日誌を７日間完了させる。個々の日誌は、先の２４時間にわたっての睡眠干渉、病巣、および他の一般的ＣＮＳ兆候、ならびに発作、振戦、頭痛および異常な視覚のようなタクロリムスに特異的なＣＮＳ兆候の評価を含む。対象には、調査者との会話なくして同時投薬を改変すべきでないことを指示する。対象には、彼らは毎日または１日置きに実験におけるアクセス進行、およびＱの付加に関連するいずれかの副作用にコンタクトするよう知らせる。実験の最後に、患者をインタビューする。彼らには、実験投薬（−２−＋２）に対する満足、およびタクロリムスのＣＮＳ効果を調節するためのその能力を評価するよう求める。もし実験がプラセボを用い、盲検であれば、盲検を破壊し、Ｑ−対−プラセボの統計学的比較を行う。
（実施例３）
ＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターはタクロリムス効率を増加させる。
【０２９５】
動物：８〜９週齢ＬｅｗｉｓおよびＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ雄ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。動物のケアおよび収容のための一般的手法はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＮＲＣ）Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）およびｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｉｎ  ９  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３，１９９１に従った。
【０２９６】
処理：Ｌｅｗｉｓラットは、以下の表に記載されたように、１ｍｇ／ｋｇの濃度のタクロリムスの単一ｉ．ｖ．注射の３０分先立って、ＬＮＳ  ０６９４ｉ．ｐ．の異なる単一用量で処理した。
【０２９７】
【表７】
2010514790.tif 000015
用量の計算（ｍｇ／ｋｇ）は、処理の日に測定した個々の体重に基づいた。
【０２９８】
イン・ビトロ混合リンパ球反応（ＭＬＲ）およびＣｏｎＡアッセイで用いるためにＦＫ５０６の投与から４時間後に脾臓を収集した。処理したＬｅｗｉｓラットに加えて、イン・ビトロアッセイのために用いた５匹のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（処理せず）から脾臓を収集した。
【０２９９】
混合リンパ球反応：テストでの各ラット（ＬＥＷレスポンダー）の脾臓の単一細胞懸濁液を、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザーおよび洗浄−培地で調製した。細胞懸濁液から赤血球細胞を枯渇させ（ＮＨ４ＣＬ／Ｔｒｉｓ緩衝液で処理）、洗浄培地で２回洗浄し、その後、完全培地（ＣＭ；５％加熱−不活化（５６℃で３０分）正常ラット血清（Ｌｅｗｉｓラットから）２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン混合物、および５５μＭ  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ  １６４０）に再度懸濁した。５匹のＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット（ＢＮ，スティミュレーター）からの脾臓細胞の単一細胞懸濁液を同一方法で調製した。ＢＮ脾臓細胞をプールし、用いる前に、１，５００〜２，０００ラド（セシウム源）を照射した。
【０３００】
種々の数のレスポンダー細胞を９６−ウェルのＵ−底細胞培養プレート中の一定数のスティミュレーター（１０５）と混合して、２００μｌ  ＣＭ中の１０：１、５：１、１：１および０．５：１の最終レスポンダー、スティミュレーター（Ｒ：Ｓ）比率を得た。各細胞懸濁液についての対照ウェルは培地中に１０５レスポンダー単独を含有し、１０５をプールし、培地中のスティミュレーター単独を照射した（別々のウェル）。陽性増殖応答では、各レスポンダー（１０５）を２．５μｇ／ｍｌ  ＣｏｎＡで処理した。
【０３０１】
培養を５±１％  ＣＯ２湿潤化空気中で３７±１℃で７２±２時間インキュベートした。各ウェルを１μ  Ｃｉトリチウム化チミジンで１８±２時間パルスし、然る後、自動収穫し、および液体シンチレーションカウンターで分析した。
【０３０２】
ＭＬＲアッセイ［分当たりのカウントとしてのチミジン取込み（ＣＰＭ）］の結果は平均±ＳＤとして表す。結果を図４〜７に示す。
【０３０３】
結果：リンパ球増殖に対するＦＫ５０６阻害効果に対するＢＴＢ輸送蛋白質アクチベーターの効果は、異なる３つの比率でＬＥＷ、レスポンダーおよび同種ＢＮ、スティミュレーターを混合することによって評価した。図４〜６に示すように、未処理ＬＥＷレスポンダー増殖はＲ：Ｓ比率の増加と共に増加した（図４〜６）。予測されるように、ＦＫ５０６はＭＬＲを阻害した。ＦＫ５０６はより低いＲ：Ｓ比率においてより強い阻害効果を呈した（図４および５参照）。ＬＮＳ０６９４は、用量−依存的にＦＫ５０６阻害効果を増加させた。図７に示すように，ＬＥＷレスポンダーがＣｏｎＡで活性化された場合、ＬＮＳ０６９４もまたＦＫ５０６阻害効果を増大させた。
【０３０４】
これらの結果は、ＦＫ５０６効果が、ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターと組合せた場合に増強されることを示唆する。
（実施例４）
ＢＴＢ輸送蛋白質はイン・ビトロにてタクロリムス誘導Ｔ細胞抑制を損なわない。
【０３０５】
動物：８〜９週齢ＬｅｗｉｓおよびＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ雄ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。動物のケアおよび収容のための一般的な手法はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＮＲＣ）Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）およびｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｉｎ  ９  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３，１９９１に従った。
【０３０６】
脾臓を、イン・ビトロＣｏｎＡおよびＬＰＳアッセイで用いるために収集した。
【０３０７】
結果：図８および９は、各々、高い（１．６×１０６細胞／ウェル）および低い（８×１０５細胞／ウェル）の細胞濃度における、ＣｏｎＡに対するマウス脾臓細胞の応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。予測されるように、タクロリムスは、高いおよび低い細胞濃度にて、培養において用量依存的にＣｏｎＡ−誘導増殖を阻害した。ケルセチンは、高いまたは低い細胞濃度にて、細胞のＣｏｎＡに対する応答において有意な効果を有しなかった。
【０３０８】
図１０および１１は、各々、高い（１．６×１０６細胞／ウェル）および低い（８×１０５細胞／ウェル）にて、マウス脾臓細胞のＬＰＳに対する応答に対するケルセチンおよびタクロリムスの効果を示す。ＣｏｎＡアッセイにおけるように、タクロリムスは、高いおよび低い細胞濃度培養双方において、用量依存的にＬＰＳ−誘導増殖を阻害した。ケルセチンは、高いまたは低い細胞濃度にて、細胞のＬＰＳに対する応答において有意な効果を有しなかった。
【０３０９】
図１２および１３は、各々、高い（１．６×１０６細胞／ウェル）および低い（８×１０５細胞／ウェル）細胞濃度にて、マイトジェン応答に対するビークル処理の効果を示す。図１２および１３は、いずれかのマイトジェンについて、ビークルなしおよびＤＭＳＯまたはイカプチゾルビークルいずれかの間で有意な差は示さなかった。
【０３１０】
脾臓細胞を、ビークル、タクロリムス、ケルセチン、または２つの異なる濃度のタクロリムス（１０−８．２および１０−８．５Ｍ）、および増大させる用量のケルセチンの存在下で、高い細胞濃度（図１４）で、または低い細胞濃度（図１５）で、脾臓細胞をＣｏｎＡで処理した。図１６は、タクロリムスで処理した培養、およびタクロリムスおよびケルセチンで処理した培養の間で有意な差を示さない。ケルセチンは、タクロリムスのいずれの濃度においても、イン・ビトロにて、タクロリムス誘導細胞抑制を損なわなかった。ケルセチンで用いた異なる用量において、イン・ビトロにて、タクロリムス誘導細胞抑制に対するケルセチンの効果の間で有意な差はなかった。同一の結果が低い細胞濃度での培養で観察された（図１５）。
【０３１１】
これらの結果を総合すると、ケルセチンは細胞に対するタクロリムスの効果を改変しないことを示す。
（実施例５）
ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは末梢生物学的利用性を増強させて、タクロリムスの分布の容量を減少させる。
【０３１２】
動物：８〜９週齢ＬｅｗｉｓおよびＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ雄ラットはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。動物のケアおよび収容のための一般的手法は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＮＲＣ）Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）およびｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｉｎ  ９  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３，１９９１に従った。
【０３１３】
処理：Ｌｅｗｉｓラットは実施例３に記載したように処理した。群当たり３匹のＬｅｗｉｓラットのサブセットを以下の表に記載されるように、各時点で群２〜５において血液サンプリングで用いた。
【０３１４】
【表８】
2010514790.tif 000016
脳は、ＬＫ５０６処理から２時間後に群当たり３匹のラットの１つのサブセットから収穫した。
【０３１５】
血漿血液試料の収集：全血は抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、６０：４０  ＣＯ２：Ｏ２麻酔下で、後眼窩洞から収集した。試料収集は、ＦＫ５０６の投与から５、１５、および３０分、および１、２、４、６、８、および２４時間後の９つの時点で行った。３つの試料は群当たり各ラットから収集した（群２〜５）。最初の２つの試料は麻酔下で収集し、その後、動物は意識を取り戻し、次の収集間隔まで保持した。第３／最後の試料もまた麻酔下で収集したが、麻酔回復に先立って動物を安楽死させた。
【０３１６】
ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む全血は３匹のナイーブラットから収集し、−８０℃（±１０℃）で凍結貯蔵した。これらの試料はベースラインＰＫ試料として供した。さらなる血液試料は、方法開発のために研究開始にほぼ４日先立って収集した。
【０３１７】
ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む全血試料は４匹のラットから収集し、（合計２５ｍｌ以上まで）、湿った氷上で貯蔵し、方法開発のためにＰＫスタッフまで送付した。脳は血液収集直後にこれらのラットのうち３匹から収集した。
【０３１８】
抗凝固剤を含まない全血試料は２匹のラットの異なる組から収集し、加工して、合計７ｍｌ以上の血清を得た。血清試料を湿った氷上で貯蔵し、以下に記載するように展開した。試料の容量は５００μＬであった。
【０３１９】
収集後に、全血試料をドライアイス上に置き、分析まで−８０℃（±１０℃）で凍結貯蔵した。
【０３２０】
親薬物レベルを検出するために開発された生体分析方法を用い、収集した全血試料中で薬物レベル決定した。
【０３２１】
結果を図１６および１７に示す。
【０３２２】
結果：ＦＫ５０６のファルマコキネティックスパラメータ−は、単独で、あるいは異なる用量のＬＮＳ０６９４のｉ．ｐ．投与と組合せた、１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．投与後に雄ラットはＬｅｗｉｓラットにおいて決定した（図１６参照）。
【０３２３】
図１７は、単独で、あるいは異なる用量のＬＮＳ０６９４のｉ．ｐ．と組合せた、１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．投与後異なる時点においてのＦＫ５０６の血漿濃度を示す。
【０３２４】
図１６および１７における結果は、ＬＮＳ０６９４は用量依存的にＦＫ５０６の末梢生物利用性を増大させることを示す。
（実施例６）
ＢＴＢ輸送蛋白質モジュレーターは末梢生物利用性を増加させ、タクロリムスの分布の容量を減少させる。
【０３２５】
動物：８〜９週齢のラット、例えば、ＬｅｗｉｓおよびＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ雄ラットを用いることができる。動物のケアおよび収容のための一般的手法は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  （ＮＲＣ）Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）およびｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｉｎ  ９  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ３，１９９１に従う。
【０３２６】
処理：ラットは２つの異なる濃度５００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇにおいて、ＦＫ５０６でｉ．ｖ．およびケルセチンでｉ．ｐ．処理する。群当たり３匹のＬｅｗｉｓラットのサブセットを、以下の表に記載するように、各時点において血液サンプリングで用いる（群２〜５）。
【０３２７】
【表９】
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肝臓、膵臓、腎臓、および腸は、ＬＫ５０６処理から２時間後に群当たり３匹のラットの１つのサブセットから収穫する。
【０３２８】
血漿血液試料の収集：全血は抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、６０：４０  ＣＯ２：Ｏ２麻酔下で、後眼窩洞から収集した。試料収集は、ＦＫ５０６の投与から５、１５、および３０分、および１、２、４、６、８、および２４時間後の９つの時点で行った。３つの試料は群当たり各ラットから収集した（群２〜５）。最初の２つの試料は麻酔下で収集し、その後、動物は意識を取り戻し、次の収集間隔まで保持した。第３／最後の試料もまた麻酔下で収集したが、麻酔回復に先立って動物を安楽死させた。
【０３２９】
ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む全血を３匹のナイーブラットから収集し、−８０℃（±１０℃）で凍結貯蔵する。これらの試料はベースラインＰＫ試料として供することができる。方法開発のための実験開始にほぼ４日先立って、さらなる血液試料を収集する。
【０３３０】
ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む全血試料は４匹のラットから収集し（合計２５ｍｌ以上まで）、湿った氷上で貯蔵し、方法開発のためにＰＫスタッフに送付する。器官を血液収集直後にこれらのラットのうち３匹から収集する。
【０３３１】
抗凝固剤を含まない全血試料は２匹のラットの異なる組から収集し、処理して、合計７ｍｌ以上の血清を得る。血清試料を湿った氷上に貯蔵し、以下に記載するように展開する。試料の容量は５００μＬであった。
【０３３２】
収集後に、全血試料をドライアイス上に置き、分析するまで−８０℃（±１０℃）で凍結貯蔵する。
【０３３３】
薬物レベルは、当該分野で公知の親薬物レベルを検出するために開発された生体分析方法を用いて収集された試料で決定する。
【０３３４】
結果を図１８、１９および２０に示す。
【０３３５】
結果：図１８は、計算されたＡＵＣ（０〜無限）が、対照群と比較した場合、用量依存的に異なる用量のケルセチンのｉ．ｐ．投与後に増加することを示す。図１９は、Ｖｄ、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびクリアランスにおける変化を含めた、より高い２００ｍｇ／ｋｇケルセチン用量における相互作用を示す。ケルセチンのこのより高い濃度において、ＣｍａｘおよびＡＵＣは増加し、他方、Ｖｄおよびクリアランスは減少する。図２０は、単独で、あるいは異なる用量のケルセチンのｉ．ｐ．投与と組合せた、ｉ．ｖ．投与後の異なる時点におけるＦＫ５０６の全血濃度を示す。図１８、１９および２０における結果は、ケルセチンが用量依存的にＦＫ５０６の末梢生物利用性を増加させることを示す。
【０３３６】
本発明の好ましい実施態様を示し、ここに記載してきたが、そのような実施態様は例示するためにだけ掲げたことは当業者に明らかである。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変化、および置換が今や当業者に起こるであろう。本明細書中に記載された本発明の実施態様に対する種々の改変が本発明を実施するのに使用できるのが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法および構造、およびそれらの同等体はそれによりカバーされることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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