(57)【要約】  組成物、キット及び方法が、インフルエンザの治療又は予防のために提供される。
2010521480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アマンタジン１０−６０重量％（ｗｔ％）とリバビリン３０−８０ｗｔ％とを含み、重量％が組成物中の活性薬剤の総重量に基づく、ヒト患者におけるインフルエンザの治療又は予防のための組成物。
【請求項２】
オセルタミビル０．５−３０ｗｔ％を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与用単位剤形の、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アマンタジン２５−１２５ｍｇとリバビリン５０−２００ｍｇとを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
持続放出型アマンタジン少なくとも１２５ｍｇとリバビリン２００ｍｇ未満とを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
アマンタジンが持続放出型である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
バイアル中の凍結乾燥散剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
バイアル中の無菌液剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ａ）リマンタジン及びアマンタジンからなる群から選択されるＭ２阻害剤と、
ｂ）リバビリン及びＶｉｒａｍｉｄｉｎｅからなる群から選択されるＲＮＡポリメラーゼ阻害剤と、
ｃ）オセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩、ザナミビル及びペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡｉ）と
を含む、第１、第２及び第３の抗ウイルス剤の併用薬の有効量を患者に投与すること
を含む、患者におけるインフルエンザの治療又は予防方法。
【請求項１０】
第１及び第２の抗ウイルス剤が、併用薬の第３の抗ウイルス剤に対するインフルエンザウイルスの感受性を、単剤治療として使用したときの第３の抗ウイルス剤に対するウイルスの感受性の少なくとも２倍増加させる量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ウイルス剤が、経口、非経口、吸入及びこれらの組合せからなる群から選択される方法によって患者に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
患者が、血しょう中濃度を０．３から１．５μｇ／ｍｌに少なくとも４８連続時間維持する量のアマンタジンを投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者がアマンタジンを２００から５００ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者が持続放出型アマンタジンを経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
インフルエンザウイルスが、アマンタジン又はオセルタミビル単剤治療に対して耐性がある、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
アマンタジン及びリバビリンを含む、患者におけるインフルエンザの治療又は予防用キット。
【請求項１７】
複数の剤形を含み、該複数が１回分以上を構成し、各回がリバビリンとアマンタジンの併用薬の治療又は予防に有効な量を含む、
経口治療又は予防のための請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
アマンタジンとリバビリンが個別剤形として調剤される、請求項１６に記載のキット。
【請求項１９】
アマンタジンとリバビリンが単一剤形として同時調剤される、請求項１６に記載のキット。
【請求項２０】
オセルタミビルを更に含む、請求項１６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、患者におけるインフルエンザ治療又は予防のための抗ウイルス併用薬及びその使用である。
【背景技術】
【０００２】
現在、４種類の抗ウイルス薬が、急性無併発性インフルエンザの治療にＦＤＡによって認可されている。Ｍ２阻害剤の塩酸アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ（登録商標））及びリマンタジン（ＦＬＵＭＡＤＩＮＥ（登録商標））は、インフルエンザＡの治療及び予防に認可されている。アマンタジンとリマンタジンはどちらも、経口投与用の１００ｍｇ錠剤及び５０ｍｇ／ｍｌシロップ剤として提供される。両方の薬物の通常の成人用量は、１日２回（ＢＩＤ）に分けて２００ｍｇである。１から９歳の患者におけるアマンタジンの小児用量は、１５０ｍｇ／日を超えずに４．４から８．８ｍｇ／ｋｇ／日であり、リマンタジンの用量は、１５０ｍｇ／日を超えずに１日１回（ＱＤ）の投与で５ｍｇ／ｋｇである。
【０００３】
ノイラミニダーゼ阻害剤のザナミビル（ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標））及びリン酸オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））は、インフルエンザＡ及びＢの治療及び予防に認可されている。ザナミビルは、吸入器を用いた使用のみの経口吸入に提供されている。インフルエンザの予防及び治療のためのザナミビルの推奨用量は、それぞれ１０ｍｇ／日ＱＤ及び２０ｍｇ／日ＢＩＤである。リン酸オセルタミビルは、オセルタミビル７５ｍｇを含む経口用カプセル剤として入手可能であり、また、指示どおりに水で戻した（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）ときにオセルタミビル１２ｍｇ／ｍｌを含む、経口懸濁液用散剤として入手可能である。インフルエンザの予防及び治療のための１３歳を超える患者のオセルタミビルの推奨用量は、それぞれ７５ｍｇ／日ＱＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤである。
【０００４】
抗ウイルス薬の種々の併用薬が、インフルエンザ治療のために提案されてきた。米国特許第５，８６６，６０１号は、ノイラミニダーゼ阻害剤組成物と（アマンタジン、リマンタジン、リバビリンなどの）抗ウイルス薬の併用を開示している。インフルエンザに対する薬物の様々な２剤併用薬（ｄｕａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）の効果についての生体外及び生体内の動物モデル試験が報告された（例えば、リバビリンと、アマンタジン（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８０）１７：６４２−６４８、Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８０）１８：５３６−４１、及びＢｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８３）１１：７−１４）、リマンタジン（Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）、Ｇａｌｅｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ（１９７７）３３：９０５−９０６、及びＭａｄｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９９５）６：１０９−１１３）、ペラミビル（ｐｅｒａｍａｖｉｒ）（Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００２）４８：８８−９３）及びオセルタミビル（Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００６）１７：１８５−９２）との併用薬、オセルタミビルと、アマンタジン（Ｉｌｙｕｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２００６）７０：１２１−３１）及びリマンタジン（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００４）４８：４８５５−４８６３、Ｇａｌａｂｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００６）１７：２５１−８、及びＬｅｎｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ（２０００）４８：１０１−１５）との併用薬を含む。これらの論文の幾つかは、リバビリンとアマンタジンの併用薬が、個々の薬物による治療と比較して、インフルエンザウイルスに対して相加ないし相乗効果を有することを報告した（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）、Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）、及びＢｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（上掲）参照）。これらの研究の幾つかでは、併用薬治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、単剤治療よりも有害な結果をもたらすと報告されている。例えば、オセルタミビルとリマンタジンの各薬物の低濃度における併用は、Ａ型インフルエンザウイルスに対して拮抗的相互作用をもたらすと報告された（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（上掲））。Ｓｍｅｅ等（２００６）は、オセルタミビルとリバビリンの併用薬を用いたＡ型インフルエンザウイルス感染マウスの治療が、単独で使用したリバビリンと同等であり、感染から３から４日後に治療を開始したときには、併用薬治療群は、リバビリン単独で治療した動物よりも生存者が少ないことを報告した。
【０００５】
Ｍ２タンパク質におけるある単一の点変異は、アマンタジンとリマンタジンの両方に対する耐性を付与し得るので、Ｍ２阻害剤のリマンタジン及びアマンタジンに対するウイルスの耐性は、治療中に急速に出現するおそれがある。２００６年１月に、ＣＤＣの試験によって、米国中に蔓延するＡ型インフルエンザウイルスの多くがアマンタジン及びリマンタジンに対して耐性があることが判明し、ＣＤＣは、インフルエンザの治療及び予防にこれらの薬物を使用しないにように勧告した（ＣＤＣ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｌｅｒｔ、２００６年１月１４日）。現在、オセルタミビルは、Ａ型インフルエンザウイルスの最先端治療と考えられる。しかし、オセルタミビル耐性系統が報告され（ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００５）３５３：２６６７−７２、Ｅｕｒｏ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌ．（２００５）１０（１０）：Ｅ０５１０２０．２）、感染性病原性耐性系統が、汎発流行の抑制における抗ウイルス薬使用の利点を減じ得ることが懸念されている（Ｌｉｐｓｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ（２００７）Ｊａｎ  ２３；４（１）：ｅ１５［Ｅｐｕｂ電子ジャーナル版（ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。さらに、オセルタミビル治療は、特に小児患者において、重大な神経精神医学的事象と関連がある（Ｐｒｅｓｃｒｉｒｅ  Ｉｎｔ．（２００６）１５：１８２−３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，８６６，６０１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８０）１７：６４２−６４８
【非特許文献２】Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８０）１８：５３６−４１
【非特許文献３】Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８３）１１：７−１４
【非特許文献４】Ｇａｌｅｇｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ（１９７７）３３：９０５−９０６
【非特許文献５】Ｍａｄｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９９５）６：１０９−１１３
【非特許文献６】Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００２）４８：８８−９３
【非特許文献７】Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００６）１７：１８５−９２
【非特許文献８】Ｉｌｙｕｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２００６）７０：１２１−３１
【非特許文献９】Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００４）４８：４８５５−４８６３
【非特許文献１０】Ｇａｌａｂｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００６）１７：２５１−８
【非特許文献１１】Ｌｅｎｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ（２０００）４８：１０１−１５
【非特許文献１２】ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００５）３５３：２６６７−７２
【非特許文献１３】Ｅｕｒｏ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌ．（２００５）１０（１０）：Ｅ０５１０２０．２
【非特許文献１４】Ｌｉｐｓｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ（２００７）Ｊａｎ  ２３；４（１）：ｅ１５［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］
【非特許文献１５】Ｐｒｅｓｃｒｉｒｅ  Ｉｎｔ．（２００６）１５：１８２−３
【非特許文献１６】Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（１９９０）１４：１８１−２０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のことに鑑みて、本発明の一目的は、インフルエンザ、特に汎発性インフルエンザ、及び／又はＭ２阻害剤及び／又はノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性があるインフルエンザ系統の治療又は予防のための改善された治療薬を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、患者又は集団内の薬剤耐性系統の発生を防止する、インフルエンザの治療又は予防のための改善された治療薬を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、現在の単剤治療と比較して、有害事象又は毒性作用がかなり少ない又はない、インフルエンザの治療又は予防のための改善された治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、アマンタジン又はリマンタジン１０−６０重量％（ｗｔ％）、２５−５０ｗｔ％又は５０−７５ｗｔ％と、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ  ３０−８０ｗｔ％、５０−７５ｗｔ％又は２５−５０ｗｔ％とを含み、重量％が組成物中の活性薬剤の総重量に基づく、患者におけるインフルエンザの治療又は予防のための組成物である。特定の実施形態においては、組成物は、オセルタミビル０．５−３０ｗｔ％を更に含む。
【００１２】
一実施形態においては、組成物は、液剤、シロップ剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、カプセル剤中のビーズ、サシェ剤中のビーズなど、経口又は経胃投与に適切な剤形である。特定の一実施形態においては、組成物は、アマンタジン又はリマンタジン２５−１２５ｍｇと、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ  ５０−２００ｍｇとを含む、経口投与用単位剤形である。特定の一実施形態においては、単位剤形は、持続放出型アマンタジン少なくとも１２５ｍｇとリバビリン２００ｍｇ未満とを含む。別の一実施形態においては、単位剤形は、アマンタジン２５−１２５ｍｇとリバビリン５０−２００ｍｇとを含む。
【００１３】
別の一実施形態においては、組成物は、投与前に戻される凍結乾燥散剤、バイアル中の無菌液剤など、非経口投与に適切な剤形である。
【００１４】
本発明の別の一態様は、アマンタジン又はリマンタジンと、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅとを含み、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤を含んでいてもよい、患者におけるインフルエンザの治療又は予防用キットである。
【００１５】
特定の一実施形態においては、キットは、複数の剤形を含み、該複数が１回分以上を構成し、各回がリバビリンとアマンタジンの併用薬の治療又は予防に有効な量を含む、患者におけるインフルエンザの経口治療又は予防のために提供される。アマンタジンとリバビリンは、個別剤形として調剤することができ、又は単一剤形として同時調剤することができる。アマンタジンは、持続放出型であり得る。特定の一実施形態においては、アマンタジンとリバビリンは個別剤形として調剤され、各アマンタジン剤形はアマンタジン７５−２５０ｍｇを含み、各リバビリン剤形はリバビリン５０−２００又は１００−４００ｍｇを含む。種々の実施形態においては、キットは、８０ｍｇ、１８０ｍｇ及び３３０ｍｇから選択される投薬強度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のアマンタジン剤形と、１１５ｍｇ、３３０ｍｇ及び６６０ｍｇからなる群から選択される投薬強度のリバビリン剤形とを含む。一実施形態においては、各回はオセルタミビルを更に含む。
【００１６】
別の一実施形態においては、キットは、非経口投与に適切な剤形のアマンタジンと、非経口投与に適切な剤形のリバビリンとを含む、ヒト患者におけるインフルエンザの非経口治療のために提供される。アマンタジンは複数の第１のバイアルに含まれ、リバビリンは複数の第２のバイアルに含まれ得る。或いは、アマンタジンとリバビリンは同時に調剤され、複数のバイアルに含まれる。キットは、非経口投与に適切な剤形のオセルタミビル、ペラミビル又はザナミビルを更に含み得る。
【００１７】
本発明の別の一態様は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する３種類の抗ウイルス剤の併用薬の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるインフルエンザの治療又は予防方法である。
【００１８】
特定の一実施形態においては、方法は、ａ）リマンタジン及びアマンタジンからなる群から選択されるＭ２阻害剤と、ｂ）リバビリン及びＶｉｒａｍｉｄｉｎｅからなる群から選択されるＲＮＡポリメラーゼ阻害剤と、ｃ）オセルタミビル、ザナミビル及びペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡｉ）とを含む、第１、第２及び第３の抗ウイルス剤の併用薬の有効量を患者に投与することを含む。
【００１９】
好ましい一実施形態においては、第１及び第２の抗ウイルス剤は、第３の抗ウイルス剤に対するインフルエンザウイルスの感受性を、単剤治療として使用したときの第３の抗ウイルス剤に対するウイルスの感受性の少なくとも２倍増加させる量で投与される。特定のかかる一実施形態においては、第１及び第２の抗ウイルス剤はリバビリン及びオセルタミビルであり、第３の抗ウイルス剤はアマンタジンである。
【００２０】
方法の一実施形態においては、抗ウイルス剤は、経口、非経口、吸入及びこれらの組合せからなる群から選択される方法によって患者に投与される。
【００２１】
特定の一実施形態においては、患者は、血しょう中濃度を０．１から３．０μｇ／ｍｌ、０．１から１．５μｇ／ｍｌ又は０．３から１．５μｇ／ｍｌに少なくとも４８連続時間維持する量のアマンタジン又はリマンタジンを投与される。
【００２２】
別の一実施形態においては、患者は、アマンタジン又はリマンタジンを５から５００ｍｇ／日、２０から２５０ｍｇ／日、１００から８００ｍｇ／日、１００から６００ｍｇ／日、２００から７００ｍｇ／日、又は２００から５００ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与される。経口投与するときには、アマンタジンは持続放出型でもよい。
【００２３】
更なる一実施形態においては、患者は、アマンタジンを静脈内注入によって１から５０ｍｇ／ｈ、３から４０ｍｇ／ｈ、又は５から３０ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８連続時間投与される。
【００２４】
一実施形態においては、患者は、血しょう中濃度を０．１から１０．０μｇ／ｍｌ、０．５から８μｇ／ｍｌ、０．５から５．０μｇ／ｍｌ、１から６μｇ／ｍｌ、１から４μｇ／ｍｌ、２から６μｇ／ｍｌ、２から４μｇ／ｍｌ、０．０１−２μｇ／ｍｌ、又は０．２−２μｇ／ｍｌに少なくとも４８連続時間維持する量のリバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅを投与される。患者は、リバビリンを５０から２０００ｍｇ／日、５０から１６００ｍｇ／日、１００から１２００ｍｇ／日、４００から８００ｍｇ／日、５０から６００ｍｇ／日、７５から５００ｍｇ／日、又は７５から２００ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与される。
【００２５】
特定の一実施形態においては、患者は、リバビリンを静脈内注入によって５から２００ｍｇ／ｈ、１０から１５０ｍｇ／ｈ、１５から１００、又は２０から８０ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８連続時間投与される。
【００２６】
特定の一実施形態においては、患者は、上記量の１つのアマンタジン又はリマンタジンを上記量の１つのリバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅと一緒に投与され、患者は、ノイラミニダーゼ阻害剤の血しょう中濃度を０．００１−５μｇ／ｍｌ、０．０２から５μｇ／ｍｌ、０．１から３μｇ／ｍｌ、０．１から１μｇ／ｍｌ、０．３から３μｇ／ｍｌ、又は０．３から１μｇ／ｍｌに少なくとも４８連続時間維持する量の、オセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩、ザナミビル及びペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤を更に投与される。
【００２７】
特定の一実施形態においては、患者は、ザナミビルを静脈内注入によって０．１から１０ｍｇ／ｈ、０．４から７ｍｇ／ｈ、又は１から５ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８連続時間投与される。
【００２８】
別の一実施形態においては、患者は、オセルタミビルを静脈内注入によって０．１から２０ｍｇ／ｈ、０．４から７ｍｇ／ｈ、１から７ｍｇ／ｈ、１から５ｍｇ／ｈ、又は２から７ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８連続時間投与される。
【００２９】
種々の実施形態においては、患者は、オセルタミビルを１０から１５０ｍｇ／日、１０から５０ｍｇ／日、５０から１００ｍｇ／日、７５から１５０ｍｇ／日、１５０から３００ｍｇ／日、１００から５００ｍｇ／日、又は１から５０ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与され得る。
【００３０】
本発明は、同時個別又は逐次投与用の第１の抗ウイルス剤、第２の抗ウイルス剤、及び第３の抗ウイルス剤を提供する。これら３種類の薬剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する。
【００３１】
本発明は、治療法において併用される第１の抗ウイルス剤、第２の抗ウイルス剤、及び第３の抗ウイルス剤も提供する。これら３種類の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する。
【００３２】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防において併用される第１の抗ウイルス剤、第２の抗ウイルス剤、及び第３の抗ウイルス剤も提供する。これら３種類の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する。
【００３３】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における、第１の抗ウイルス剤、第２の抗ウイルス剤、及び第３の抗ウイルス剤の使用も提供する。これら３種類の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する。以下に示すように、３種類の薬剤は、別個に、又は２剤若しくは３剤併用薬として、投与することができる。
【００３４】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における抗ウイルス剤の使用も提供する。抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択され、医薬品は、２種類の更なる抗ウイルス剤と組み合わせて患者に投与するために調製され（又は投与され）、３種類の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される異なる作用機序を有する。
【００３５】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第１の抗ウイルス剤の使用も提供する。医薬品は、第２の抗ウイルス剤及び第３の抗ウイルス剤と組み合わせて、患者に投与するために調製され（又は投与され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００３６】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第２の抗ウイルス剤の使用も提供する。医薬品は、第１の抗ウイルス剤及び第３の抗ウイルス剤と組み合わせて、患者に投与するために調製され（又は投与され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００３７】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第３の抗ウイルス剤の使用も提供する。医薬品は、第１の抗ウイルス剤及び第２の抗ウイルス剤と組み合わせて、患者に投与するために調製され（又は投与され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００３８】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第１及び第２の抗ウイルス剤の使用も提供する。医薬品は、第３の抗ウイルス剤と組み合わせて、患者に投与するために調製され（又は投与され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００３９】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における１種類以上の抗ウイルス剤の使用も提供する。抗ウイルス剤は異なる作用機序を有し、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択され、医薬品は、１種類以上の更なる抗ウイルス剤と組み合わせて患者に投与するために調製され（又は投与され）、患者は、前記群から選択される異なる作用機序を有する３種類の抗ウイルス剤を投与される。
【００４０】
本発明は、患者におけるインフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における抗ウイルス剤の使用も提供する。抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択され、患者は、少なくとも２種類の更なる抗ウイルス剤による治療を以前に受けており、該抗ウイルス剤は異なる作用機序を有し、異なる作用機序は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４１】
本発明は、患者におけるインフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第１の抗ウイルス剤の使用も提供する。患者は、第２の抗ウイルス剤及び、場合によっては、第３の抗ウイルス剤による治療を以前に受けており、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４２】
本発明は、患者におけるインフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第２の抗ウイルス剤の使用も提供する。患者は、第１の抗ウイルス剤及び、場合によっては、第３の抗ウイルス剤による治療を以前に受けており、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４３】
本発明は、患者におけるインフルエンザ感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造における第３の抗ウイルス剤の使用も提供する。患者は、第１の抗ウイルス剤及び第２の抗ウイルス剤による治療を以前に受けており、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４４】
これらの使用においては、患者の以前の治療は、典型的には、前記医薬品投与前７日以内（例えば、７、６、５、４、３、２日前又は２４時間前）である。
【００４５】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防に使用される抗ウイルス剤も提供する。抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択され、抗ウイルス剤は、少なくとも１種類の更なる抗ウイルス剤と一緒に投与され（又は投与するために調製され）、該抗ウイルス剤は異なる作用機序を有し、異なる作用機序は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４６】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防に使用される第１の抗ウイルス剤も提供する。第１の抗ウイルス剤は、第２の抗ウイルス剤及び、場合によっては、第３の抗ウイルス剤と一緒に投与され（又は投与するために調製され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４７】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防に使用される第２の抗ウイルス剤も提供する。第２の抗ウイルス剤は、第１の抗ウイルス剤及び、場合によっては、第３の抗ウイルス剤と一緒に投与され（又は投与するために調製され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【００４８】
本発明は、インフルエンザ感染症の治療及び／又は予防に使用される第３の抗ウイルス剤も提供する。第３の抗ウイルス剤は、第１の抗ウイルス剤及び第２の抗ウイルス剤と一緒に投与され（又は投与するために調製され）、ａ）第１の抗ウイルス剤は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤からなる群から選択され、ｂ）第２の抗ウイルス剤は、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択され、ｃ）第３の抗ウイルス剤は、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図２】図２は、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図４】図４は、本発明の異なる実施形態による剤形を含む６種類のそれぞれのブリスターパックの平面図である。
【図５】図５は、実施例１Ｂに記載の実験から得られたデータの相乗作用体積プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明は、インフルエンザウイルスに感染した、又はインフルエンザウイルスに感染した疑いのある、又はインフルエンザウイルスにさらされるリスクのある、ヒト患者の治療のための方法、使用、組成物及びキットを提供する。本発明は、薬剤耐性系統の発生する可能性を排除又は低減し、薬剤耐性インフルエンザウイルスに感染した疑いのある、又は薬剤耐性インフルエンザウイルスにさらされるリスクのある、ヒト患者を治療し、単剤治療に付随する副作用及び毒性を極小化するのに、使用することができる。
【００５１】
本発明の一態様は、患者におけるインフルエンザを治療又は予防して、インフルエンザウイルス感染に付随する症候を軽減又は防止する方法である。患者は、ヒト、又はインフルエンザに感染しやすいあらゆる他の動物（例えば、ネコ、イヌなどのペット（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ）、ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリなどの家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  ａｎｄ  ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ））であり得る。医療水準を使用して、患者がインフルエンザウイルスに感染する可能性がある、又はインフルエンザウイルスにさらされるリスクのあることを判定する。インフルエンザウイルスはＡ又はＢ型ウイルスであり得る。特定の実施形態においては、ウイルスはＡ型インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２など）である。
【００５２】
方法は、インフルエンザウイルス吸着阻害剤、Ｍ２阻害剤、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤からなる群から選択される対応する３通りの作用機序を有する（本明細書では「３剤併用薬」と称する）３種類の抗ウイルス剤の併用薬を患者に投与することを含む。１種類以上の追加の抗ウイルス剤を３剤併用薬に追加することができる（例えば、３剤併用薬の３通りの機序とは異なる、又は３剤併用薬の機序の１つと同じである、作用機序を有する第４の抗ウイルス剤）。特定の抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン、オセルタミビルなど）という表記は、抗ウイルス剤の薬学的に許容される塩（例えば、塩酸アマンタジン、リン酸オセルタミビルなど）を含むものとする。
【００５３】
抗ウイルス剤は、ウイルス量、症候、疾病期間の低減、薬剤耐性系統の防止などに関して相加的又は相乗的であることが実証された相対比及び投与量で好ましくは投与される。相乗作用は、併用薬の効力が、併用薬中の単剤としての各薬物の累積効力よりも大きいときである（Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（１９９０）１４：１８１−２０６）。抗ウイルス剤の薬物相乗作用を測定する方法は、下記実施例に記載されており、一般に当分野で公知である（例えば、各々を参照により本明細書に組み入れる、Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８２）２２：４９９−５０７、Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ（上掲）、及びＰｒｉｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｂｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９９３）３７：５４０−５４５参照）。図５は、下記実施例１Ｂに記載の実験から得られたデータの３次元相乗作用プロットであり、分析は、Ｐｒｉｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３、上掲）に記載の方法によってなされた。
【００５４】
抗ウイルス剤の相乗的量の使用によって、より大きな効力が得られ、及び／又は現在の単剤治療における使用量よりも少ない量で薬物の１種類以上を使用することができ、それによって患者の副作用が減少し、バルク薬物（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ）の有限量からより多くの治療用量を製造することができる。特定の一実施形態においては、併用薬は、抗ウイルス剤の少なくとも１種類に対する１種類以上のインフルエンザウイルス系統の感受性を、単剤治療として使用したときの薬物に対するウイルスの感受性の少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍増大させる。例えば、薬物が、単剤治療として使用したときに、生体外試験によって求めて、インフルエンザウイルスに対して１．０μｇ／ｍｌのＥＣ５０を有し、２種類の別の抗ウイルス剤と併用したときに０．０１μｇ／ｍｌ以下のＥＣ５０を有する場合、併用薬は、薬物に対するインフルエンザウイルスの感受性を少なくとも１００倍増大させたと言える。好ましくは、併用薬の全３種類の薬物のうち２種類の感受性が少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍又は１００倍改善される。下記実施例１Ｂは、薬剤感受性の増大法を決定する生体外アッセイが、Ｈ３Ｎ２インフルエンザ系統を用いて測定できることを記述する。同じアッセイを使用して、別のインフルエンザ系統に対する薬剤感受性を測定することができる。相乗作用の非存在下でも、抗ウイルス併用薬は、併用薬の各薬物の相加的寄与、及び追加の毒性のない併用薬の全効力のために、依然として有益であり得る。
【００５５】
３剤併用薬の使用によって、薬剤耐性系統の発生確率が、以前の単剤治療よりもかなり低下する。これは、汎発性又は局在性の大流行におけるインフルエンザ治療において特に有利である。さらに、３剤併用薬を使用して、薬剤耐性インフルエンザウイルスに感染した、又は薬剤耐性インフルエンザウイルスにさらされるリスクのある、ヒト患者を治療することができる。迅速なウイルス遺伝子型同定は、臨床医が耐性プロファイルに基づいて理論的根拠薬物選択をすることができる実時間ベースでは通常利用不可能なので、本発明は、これらのデータなしでも、広範で有効な抗ウイルス薬適用範囲を与える。特定の実施形態においては、薬剤耐性インフルエンザウイルスは、使用する併用薬の薬物のうち１種類に対して耐性がある。驚くべきことに、３剤併用薬を用いた治療は、ウイルスが単剤治療として耐性である薬物を除いた以外は同じである治療よりも、薬剤耐性ウイルスに対して高い抗インフルエンザ効果をもたらす。標準医療処置を使用して、患者が薬剤耐性ウイルスに感染する、又は薬剤耐性ウイルスにさらされるリスクのある、可能性を評価する（例えば、ＣＤＣ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｌｅｒｔｓの指導などによって）。
【００５６】
好ましくは、併用薬の各薬物は、インフルエンザウイルスの生活環における異なる段階で活性である。例えば、インフルエンザウイルス吸着阻害剤及びＭ２阻害剤は生活環の初期に活性であり、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は生活環の中期に活性であり、妨害オリゴヌクレオチド及びノイラミニダーゼ阻害剤は生活環の末期に活性である。
【００５７】
インフルエンザウイルス吸着阻害剤の例としては、赤血球凝集素特異的モノクローナル抗体（例えば、Ｐａｌｌａｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）６９：２０７５−８１参照）、ポリオキソメタラート（例えば、Ｓｈｉｇｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９７）４１：１４２３−７参照）、硫酸化多糖、シアリダーゼ融合タンパク質（例えば、Ｆｌｕｄａｓｅ）、及びシアル酸のＯ−グリコシド（例えば、Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００２）１２：１８３−９０参照）が挙げられる。これら及び他のインフルエンザ吸着阻害剤は当分野で公知である（例えば、参照により本明細書に組み入れる、Ｃｏｍｂａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒｅａｔ  Ｏｆ  Ｐａｎｄｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，  Ｅｄ．  Ｐａｕｌ  Ｆ．  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ（２００７）参照）。
【００５８】
Ｍ２阻害剤の例としては、アマンタジン（１−アミノ−アダマンタン）、リマンタジン（１−（１−アミノエチル）アダマンタン）、スピロ［シクロプロパン−１，２’−アダマンタン］−２−アミン、スピロ［ピロリジン−２，２’−アダマンタン］、スピロ［ピペリジン−２，２’−アダマンタン］、２−（２−アダマンチル）ピペリジン、３−（２−アダマンチル）ピロリジン、２−（１−アダマンチル）ピペリジン、２−（１−アダマンチル）ピロリジン、２−（１−アダマンチル）−２−メチル−ピロリジンなどのアミノアダマンタン化合物、及びＭ２特異的モノクローナル抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５０１７０３３４号、及びＺｅｂｅｄｅｅ  ａｎｄ  Ｌａｍｂ，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）６２：２７６２−７２参照）が挙げられる。好ましい一実施形態においては、３剤併用薬中の抗ウイルス剤の１種類は、アマンタジン又はリマンタジンである。
【００５９】
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤の例としては、リバビリン、Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ（リバビリンのプロドラッグ）、及びメリメポジブ（ＶＸ−４９７；例えば、Ｍａｒｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：８５９−６６参照）が挙げられる。
【００６０】
本明細書では、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤という用語は、ウイルスＲＮＡポリメラーゼ複合体又はそのサブユニットの１つ（すなわち、ＰＢ１、ＰＢ２及びＰＡ）のポリメラーゼ、プロテアーゼ及び／又はエンドヌクレアーゼ活性を阻害する抗ウイルス剤を指す。例示的なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤としては、リバビリン、Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（Ｔ−７０５）、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン、ピラゾフリン、３−デアザグアニン、カルボジン（例えば、Ｓｈａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８１）２０：７６９−７６参照）、シクロペンテニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｅｎｙｌ）シトシン（例えば、Ｓｈｉｇｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８８）３２：９０６−１１参照）などの抗ウイルスヌクレオシド類似体、及びエンドヌクレアーゼ阻害剤フルチミド（例えば、Ｔｏｍａｓｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９６）４０：１１８９−９３参照）が挙げられる。好ましい一実施形態においては、３剤併用薬中の抗ウイルス剤の１種類は、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅである。
【００６１】
インフルエンザ特異的妨害オリゴヌクレオチドの例としては、ｓｉＲＮＡ（例えば、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２００７）７６：１８６−９３参照）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、リボザイム（例えば、Ｄｒａｐｅｒ、米国特許第６，２５８，５８５号参照）、モルホリノオリゴマー及びペプチド核酸（例えば、Ｓｃｈｕｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｋｕｒｒｅｃｋ，  Ｈａｎｄｂ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６）１７３：２６１−８７参照）が挙げられる。
【００６２】
ノイラミニダーゼ阻害剤の例としては、オセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩（ＧＳ４０７１；例えば、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９７）４１：１９４９−５２参照）、ザナミビル、ペラミビル（ＲＷＪ−２７０２１；ＢＸＣ−１８１２、ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、２，３−ジデヒドロ−２−デオキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）、２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−トリフルオロアセチルノイラミン酸（ＦＡＮＡ）、Ａ−３２２２７８、及びＡ−３１５６７５（Ｍａｒｉｎｇ他、米国特許第６，４５５，５７１号、及びＫａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００２）４６：１０１４−２１参照）が挙げられる。好ましい一実施形態においては、３剤併用薬中の抗ウイルス剤の１種類は、オセルタミビル、ペラミビル又はザナミビルである。
【００６３】
一実施形態においては、第１の抗ウイルス剤はＭ２阻害剤、好ましくはアマンタジンであり、第２の抗ウイルス剤は抗ウイルスヌクレオシド類似体、好ましくはリバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅであり、第３の抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤、好ましくはオセルタミビル又はザナミビルである。別の実施形態においては、第１の抗ウイルス剤はアマンタジン又はリマンタジンであり、第２の抗ウイルス剤はリバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅであり、第３の抗ウイルス剤はオセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩、ペラミビル又はザナミビルである。
【００６４】
併用薬の各抗ウイルス剤は、特定の薬剤に適切な１つ以上の投与経路（例えば、経口、非経口、吸入、経皮、鼻腔内、（例えば、Ｇ、ＮＧ、Ｊなどの栄養管による）経胃投与など）によって投与される。種々の実施形態においては、抗ウイルス剤は、液剤、シロップ剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、カプセル剤中のビーズ、又はサシェ剤中のビーズとして、経口投与及び／又は（例えば、栄養管による）経胃投与用に調製される。一部の実施形態においては、抗ウイルス剤の少なくとも１種類は、１つの投与経路によって（例えば、非経口的に）投与され、抗ウイルス剤の少なくとも１種類は、代わりの投与経路（例えば、経口又は吸入）によって投与される。
【００６５】
経口投薬の実施形態においては、抗ウイルス剤の１種類以上は、即放（ＩＲ）又は持続放出（ＥＲ）型として提供することができる。（当分野では「制御放出」、「徐放性」及び「放出調節」剤形とも称される）ＥＲ剤形の製剤は周知である。適切なＭ２阻害剤ＥＲ剤形は、その内容を参照により本明細書に組み入れる、どちらもＷｅｎｔ他の米国特許出願第１１／２８５，９０５号及び米国特許出願第１１／３９９，８７９号に記載されている。抗ウイルス剤は、個別調剤として、同時に、又は逐次的に、投与することができる。或いは、抗ウイルス剤の２種類以上を単一剤形の併用組成物として提供することができる。
【００６６】
おう吐及び／又は下痢の症候を呈する患者における樹立されたインフルエンザウイルスの感染を治療するときには、非経口投与が特に好ましい。というのは、経口投与は、抗ウイルス剤の所望の血しょう中濃度を迅速に得るには有効でない可能性があるからである。好ましくは、非経口投与は、静脈内注入、静脈内注射又は筋肉内注射から選択される。最も好ましいのは静脈内注入である。好ましい非経口投与キットは、Ｍ２阻害剤（アマンタジン又はリマンタジン）と、抗ウイルスヌクレオシド類似体（リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ）と、場合によってはノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩又はザナミビル）とを含み、これらは、薬学的に許容される担体と一緒に単剤組成物として非経口投与される。別の実施形態においては、Ｍ２阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド類似体、及び場合によってはノイラミニダーゼ阻害剤は、個別剤形として非経口投与される。一部の実施形態においては、Ｍ２阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド類似体及び（存在する場合には）ノイラミニダーゼ阻害剤の少なくとも１種類は、非経口投与前に薬学的に許容される担体を用いて戻される凍結乾燥組成物の形態で最初に提供される。一部の実施形態においては、Ｍ２阻害剤、抗ウイルスヌクレオシド類似体及び（存在する場合には）ノイラミニダーゼ阻害剤は、各々最初に個別容器で提供され、その後、非経口投与前に薬学的に許容される担体と組み合わせられる。一部の実施形態においては、抗ウイルス剤の１種類は、別の抗ウイルス剤の１種類の液剤によって戻される凍結乾燥体として提供することができる。
【００６７】
３剤併用薬の各薬物の血しょう中濃度は、好ましくは、所望のＣｍｉｎとＣｍａｘの間に少なくとも２４、４８、７２、９６、１２０、１４４又は１６８連続時間維持される。定常的な臨床試験を使用して、種々の投与計画によって患者集団の平均Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ及びＣｍｅａｎ血しょう中濃度を測定する。治療法の期間は、治療の場合、又はウイルスが患者から除去されるまで、典型的には５−１０日間である。予防の場合、投与される抗ウイルス剤の１日量は、典型的には、治療に用いられる５０％であり、２週間以上、典型的には感染のリスクが減少するまで最高約６週間以上、投与される。
【００６８】
本発明は、特定の抗ウイルス剤及び抗ウイルス剤併用薬の使用、並びにそれらが使用される投与量及び濃度に関して、更に以下に例示される。更に以下に例示されない別の抗ウイルス剤の適切な投与量及び濃度は、文献中の利用可能な情報を用いて、また、下記実施例に記載の実験法、当分野で一般に公知の実験法などの定常的な実験法によって、決定することができる。
【００６９】
本発明の特定の一実施形態においては、３剤併用薬の第１の抗ウイルス剤は、アマンタジン又はリマンタジンであり、アマンタジン又はリマンタジンの血しょう中濃度を０．０５μｇ／ｍｌ（Ｃｍｉｎ）から５．０μｇ／ｍｌ（Ｃｍａｘ）、好ましくは０．１から３．０μｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１から１．５μｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．３から１．５μｇ／ｍｌに少なくとも４８連続時間維持する量で患者に投与される。所望の血しょう中濃度は、アマンタジン又はリマンタジンを５から５００ｍｇ／日、２０から２５０ｍｇ／日、１００から８００ｍｇ／日、１００から６００ｍｇ／日、２００から７００ｍｇ／日、又は２００から５００ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与することによって得ることができる。リマンタジンの特に好ましい１日経口投与量は、約５０−４００ｍｇ／日、７５−３００ｍｇ／日、１００−２５０ｍｇ／日、又は１００−２００ｍｇ／日の範囲である。
【００７０】
一部の実施形態においては、例示的なアマンタジン及びリマンタジン経口剤形は、少なくとも約２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍｇ／剤形、最高約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０又は４００ｍｇ／剤形を含む。前記剤形の１、２、３又は４つを予防又は治療のために１日１回又は２回投与することができる。その結果、１日量は、少なくとも２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍｇ／日、最高約及び最高約７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０又は８００ｍｇ／日とすることができる。１つの例示的な治療においては、患者は、典型的には以下に示すようにリバビリンと組み合わせて、２個のアマンタジンＥＲ単位剤形（例えば、カプセル剤又は錠剤）１２５ｍｇを１２時間ごとに（すなわちＢＩＤ）自己投与する（アマンタジン合計約５００ｍｇ／日）。この例でも、予防投与量は、１個のＥＲ剤形１２５ｍｇ  ＢＩＤである。
【００７１】
アマンタジン又はリマンタジン２００ｍｇ／日以上の経口投与の場合、ＥＲ製剤が好ましい。というのは、ＥＲ製剤は、より低いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を考慮し、それによって毒性を最小限に抑えながら、Ｍ２阻害剤濃度がＥＤ５０を超えたままである時間を最適化するからである。好ましいＥＲ製剤においては、アマンタジン又はリマンタジンは、ＵＳＰタイプ２（パドル）溶解系を用い、５０ｒｐｍで、３７±０．５℃の温度で、水５００ｍｌを溶解媒体として測定して、１時間で約７０ｗｔ％未満、２時間で約９０ｗｔ％未満、６時間で約４０ｗｔ％を超え、１２時間で約８５ｗｔ％を超える、生体外溶解プロファイルを有する。上述のように測定して、１時間で２０ｗｔ％未満、２時間で約５０％未満、６時間で約４０％を超え、１２時間で約９０％を超える、生体外溶解プロファイルを有する、アマンタジン又はリマンタジンのＥＲ製剤が更に好ましい。この溶解減少によって、特に投与がＢＩＤ又はＱＤであるときに、活性薬剤の血しょう中濃度の投与間変動を有利に減少させ、又は活性薬剤の耐容性を改善することができる。ある実施形態においては、アマンタジン又はリマンタジンは、経口剤形であり、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０時間のＴｍａｘを有する。
【００７２】
特定の一実施形態においては、患者は、アマンタジンを静脈内注入によって１から５０ｍｇ／ｈ、３から４０ｍｇ／ｈ、又は５から３０ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８、７２又は９６連続時間投与される。
【００７３】
本発明の一実施形態においては、３剤併用薬の第２の抗ウイルス剤は、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅである。好ましい一実施形態においては、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅは、アマンタジン又はリマンタジンと一緒に上記量で投与される。リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅは、０．１μｇ／ｍｌ（Ｃｍｉｎ）から１０．０μｇ／ｍｌ（Ｃｍａｘ）、０．５から８μｇ／ｍｌ、０．５から５μｇ／ｍｌ、１から６μｇ／ｍｌ、１から４μｇ／ｍｌ、２から６μｇ／ｍｌ、２から４μｇ／ｍｌ、０．０１−２μｇ／ｍｌ、又は０．２−２．０μｇ／ｍｌの血しょう中濃度が少なくとも４８、７２又は９６連続時間得られる量で患者に投与される。所望の血しょう中濃度は、５０から２４００ｍｇ／日、５０から２０００ｍｇ／日、５０から１６００ｍｇ／日、１００から１２００ｍｇ／日、４００から８００ｍｇ／日、５０から６００ｍｇ／日、７５から５００ｍｇ／日、又は７５から２００ｍｇ／日の量のリバビリンを非経口又は経口投与することによって得ることができる。好ましい一実施形態においては、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅは、アマンタジン又はリマンタジン、及びオセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤と組み合わせて投与したときに相加又は相乗効果を有する低１日投与量で投与される。低投与量は、典型的には約１０−８００ｍｇ／日、２５−６００ｍｇ／日、５０−６００ｍｇ／日、好ましくは約７５−５００ｍｇ／日である。１つの例示的な治療においては、患者は、１個のリバビリン単位剤形１６０ｍｇ  ＢＩＤを合計リバビリン３２０ｍｇ／日で自己投与する。
【００７４】
特定の一実施形態においては、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅは、少なくとも約１０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍｇ／剤形、最高約１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇ／剤形の量で経口投与される。前記剤形の１、２、３又は４つを予防又は治療のために１日１回又は２回投与することができる。その結果、１日量は、少なくとも１０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５又は２００ｍｇ／日、最高約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、１２００、１６００又は２０００ｍｇ／日とすることができる。１つの例示的な治療においては、患者は、剤形２×２００ｍｇ  ＢＩＤを合計約８００ｍｇ／日で自己投与する。この例でも、予防投与量は剤形１×２００ｍｇ  ＢＩＤである。
【００７５】
リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（及び、場合によっては、それ以外の抗ウイルス剤の一方又は両方）は、初期に負荷投与量で投与し、その後、１日の維持量で投与することができる。ここで、負荷投与量は、１日の維持量の約１．５から約３倍である。負荷投与量は、後続の維持量と同じ経路でも、異なる経路でも投与することができる。負荷投与量は、好ましくは非経口又は経口投与され、最も好ましくは非経口投与される。好ましくは、負荷投与量は、静脈内注入、静脈内注射又は筋肉内注射として投与される。静脈内注入では、負荷投与量は、患者に注入される第１の静脈内輸液バッグ中のより高濃度の抗ウイルス剤を使用して得ることができる。或いは、初期の静脈内輸液バッグは、後続の静脈内輸液バッグと同じ濃度の活性薬剤を含み得るが、高い注入速度で投与することができる（例えば、３−６時間対８時間）。
【００７６】
特定の一実施形態においては、患者は、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅを静脈内注入によって５から２００ｍｇ／ｈ、１０から１５０ｍｇ／ｈ、１５から１００、又は２０から８０ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８、７２又は９６連続時間投与される。
【００７７】
本発明の特定の一実施形態においては、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅは、アマンタジン又はオセルタミビル単剤治療に対して耐性があるインフルエンザウイルスの治療において、アマンタジン及びオセルタミビルと一緒に投与される。
【００７８】
本発明の一実施形態においては、３剤併用薬の第３の抗ウイルス剤は、オセルタミビル、オセルタミビルカルボン酸塩、ザナミビル及びペラミビルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤である。オセルタミビル及びザナミビルが特に好ましい。ノイラミニダーゼ阻害剤、好ましくはオセルタミビル又はザナミビルは、０．００１から５μｇ／ｍｌ、０．０２μｇ／ｍｌから５μｇ／ｍｌ  ０．１から３μｇ／ｍｌ、０．１から１μｇ／ｍｌ、０．３から３μｇ／ｍｌ、０．３から１μｇ／ｍｌ、０．００１から０．１μｇ／ｍｌ、又は０．０００１から０．０１μｇ／ｍｌの血しょう中濃度が少なくとも４８、７２又は９６連続時間得られる量で患者に投与される。所望の血しょう中濃度は、オセルタミビルを１０から１５０ｍｇ／日、１０から５０ｍｇ／日、５０から１００ｍｇ／日、７５から１５０ｍｇ／日、１５０から３００ｍｇ／日、又は１００から５００ｍｇ／日の量で非経口又は経口投与することによって得ることができる。ザナミビルは、典型的には、２５−１５０ｍｇ／日、好ましくは４０−１００ｍｇ／日の量で投与される。
【００７９】
好ましい一実施形態においては、ノイラミニダーゼ阻害剤は、アマンタジン及びリバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅと組み合わせて投与したときに相加又は相乗効果を有する低１日投与量で投与される。特定の実施形態においては、相乗効果は、アマンタジン０．１５−１．５μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０．０００１−０．０１μｇ／ｍｌ及びリバビリン０．６−６μｇ／ｍｌの血しょう中濃度が患者において少なくとも４８、７２又は９６連続時間維持されるときに得られる。これらの血しょう中濃度が得られる具体的投与量は、定常的な計算によって決定され、臨床試験によって確認される。オセルタミビルの低投与量は、典型的には、約１−５０ｍｇ／日、好ましくは約１−２５ｍｇ／日、より好ましくは約２．５−１０ｍｇ／日である。１つの例示的な治療においては、患者は、オセルタミビル２５ｍｇの単位剤形をＱＤ又はＢＩＤで自己投与する。好ましい実施形態においては、上記投与量のいずれかのオセルタミビルを、アマンタジン及びリバビリンの上記量のいずれかと組み合わせて服用する。特定の一実施形態においては、オセルタミビル２５ｍｇは、ＱＤ又はＢＩＤで服用される（個別単位剤形又は併用単位剤形の）アマンタジン１６０ｍｇ及びリバビリン１６０ｍｇと一緒にやはりＱＤ又はＢＩＤで服用される。別の特定の一実施形態においては、オセルタミビル７５ｍｇは、アマンタジン１００ｍｇ  ＱＤ又はＢＩＤ及びリバビリン６００ｍｇ  ＱＤ又はＢＩＤと一緒にＱＤ又はＢＩＤで服用される。
【００８０】
特定の一実施形態においては、患者は、オセルタミビルを静脈内注入によって０．１から２０ｍｇ／ｈ、０．４から７ｍｇ／ｈ、１から７ｍｇ／ｈ、１から５ｍｇ／ｈ、又は２から７ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８、７２又は９６連続時間投与される。ザナミビルの所望の血しょう中濃度は、５から２５０ｍｇ／日、１０から２００ｍｇ／日、又は２５から１５０ｍｇ／日の量の非経口投与によって得ることができる。特定の一実施形態においては、患者は、ザナミビルを静脈内注入によって０．１から１０ｍｇ／ｈ、０．４から７ｍｇ／ｈ、又は１から５ｍｇ／ｈの速度で少なくとも４８、７２又は９６連続時間投与される。
【００８１】
特定の一実施形態においては、患者は、オセルタミビルを１から７５ｍｇ／日、１から５０ｍｇ／日、１から２５ｍｇ−日、１０から１５０ｍｇ／日、５０から１００ｍｇ／日、７５から１５０ｍｇ／日、又は１５０から３００ｍｇ／日の量で経口投与される。種々の実施形態においては、本発明によって投与されるオセルタミビルの量は、存在する場合には、少なくとも約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０又は１５０ｍｇ／剤形、最高約７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０又は２００ｍｇ／剤形とすることができる。前記剤形の１、２、３又は４つを予防又は治療のために１日１回又は２回投与することができる。その結果、１日量は、少なくとも１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０又は１５０ｍｇ／日、最高約７５、１００、１２０、１４０、１５０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２５０、２６０、２８０又は３００ｍｇ／日であり得る。１つの例示的な治療においては、患者は、剤形７５ｍｇ  ＢＩＤを合計約１５０ｍｇ／日で自己投与し、予防の場合には、用量は、２４時間ごとに１回（ＱＤ）服用される７５ｍｇである。
【００８２】
３剤抗ウイルス治療法に加えて、患者は、自然な抗ウイルス反応を促進する補助的治療法を受けることができる。例示的な補助的治療法としては、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ビタミンＤ（例えば、Ｃａｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ．（２００６）１３４：１１２９−４０参照）、ゲラニルゲラニルアセトン（例えば、Ｕｎｏｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）４７：２９１４−２１参照）、ポリＩＣＬＣ（例えば、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９５）３９：２５７４−６参照）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）、及びＣｐＧ−オリゴデオキシヌクレオチド（例えば、Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｅｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．  ２００６  Ｎｏｖ  １５；１１４（１−２）：１０３−１０参照）を用いた治療が挙げられる。かかる補助的治療法は、インフルエンザ予防に特に有益であり得る。しかし、活性なインフルエンザ感染症の治療では、ある種の補助的治療法（例えば、インターフェロン治療）を回避することが望ましい場合もある。代わりに、「サイトカインストーム」の可能性を低下させるために、抗ウイルス剤をコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチンなど）などの抗免疫／消炎処置と併せて投与することができる。
【００８３】
本発明の別の一態様は、ヒト患者におけるインフルエンザ治療又は予防のための組成物及びその使用である。種々の実施形態においては、組成物は、液剤、シロップ剤、懸濁液剤、錠剤、カプセル剤、カプセル剤中のビーズ、又はサシェ剤中のビーズとして、経口、非経口又は（例えば、栄養管による）経胃投与用に調製される。
【００８４】
特定の一実施形態においては、組成物は、経口、経胃又は非経口投与用単一剤形のアマンタジン又はリマンタジンと、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅと、場合によってはオセルタミビルとを含む。特定の一実施形態においては、単一剤形は、上記量のいずれか１つ（すなわち２５、５０、７５．．．５００ｍｇ）のリバビリン及び場合によっては上記量のいずれか１つ（すなわち２５、３０、４０．．．２００ｍｇ）のオセルタミビルと組み合わせて、上記量のいずれか１つ（すなわち２５、５０、７５．．．３００ｍｇ）のアマンタジンを含む。一実施形態においては、組成物は、上記生体外溶解プロファイル及び／又はＴｍａｘを好ましくは有する、リバビリンとＥＲアマンタジンの併用薬を含む。
【００８５】
一実施形態においては、組成物は、アマンタジン又はリマンタジン１０から６０重量％（ｗｔ％）、２５から５０ｗｔ％、又は５０から７５ｗｔ％と、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ  ３０から８０ｗｔ％、５０から７５ｗｔ％、又は２５から５０ｗｔ％とを含む。ここで、重量％は、組成物中の活性薬剤の総重量に基づく。組成物は、オセルタミビル０．５−３０ｗｔ％を更に含み得る。好ましい実施形態においては、組成物は、インフルエンザの治療又は予防のために、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤との３剤併用薬で使用されるときに、上述したように、相加又は相乗効果を示す量のアマンタジン及びリバビリンを含む。
【００８６】
非経口投与の場合、組成物は、バイアル中に含まれる凍結乾燥散剤又は無菌液剤であり得る。バイアルは、ゴム製セプタムが装着され、シリンジを差し込んで、バイアル内容物を戻したり（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、抜き取ったりすることができる。
【００８７】
経口投与の場合、組成物は、カプセル剤、錠剤などの単位剤形とすることができる。１つの例示的な経口投与用単位剤形は、ＥＲ剤形でもよいアマンタジン２５−１２５ｍｇ又は１５０−３００ｍｇと、錠剤又はカプセル剤のリバビリン５０−２００ｍｇとを含む。本発明の一剤形は、ＥＲアマンタジンＨＣＬ  １６０ｍｇ及びＩＲリバビリン１２０ｍｇを含む。別の例示的な一剤形は、アマンタジン１６０ｍｇ、リバビリン１６０ｍｇ及びオセルタミビル７５ｍｇを含むカプセル剤である。
【００８８】
本発明の別の一態様は、Ｍ２阻害剤（例えば、アマンタジン又はリマンタジン）と、抗ウイルスヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ）と、場合によってはノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ペラミビル、ザナミビル又はオセルタミビル）とを含む、キットである。キット中の抗ウイルス剤は、一緒に包装された個別剤形で提供することができる。これによって、適切な治療量をそれを必要とする対象に投与することができる容易さを最大にすることができる。
【００８９】
特定の一実施形態においては、キットは、活性薬剤の１種類以上を含むサシェ剤を含む。サシェ剤は、経口、経腸又は（例えば、Ｇ、ＮＧ又はＪ管による）経胃投与に適切な単位用量の活性薬剤のビーズを含み得る。
【００９０】
経口投与用キットとして提供するときには、抗ウイルス剤をブリスターパックで提供することができる。個々のブリスターは、１種類の抗ウイルス剤、又は２種類、又は全３種類を含むことができる。ブリスターパックとして提供するときには、各投与間隔で提供される抗ウイルス剤は、個々に識別されることが好ましい。これは、単一のブリスター内で各回の剤形のすべてを提供することによって実施することができ、又は個別のブリスターに包装される場合には、例えばブリスター周囲の印刷によって、各回の剤形を含むブリスターをグループ化することができ、若しくはグループとして識別することができる。典型的には、キットは使用説明書を含む。一部の実施形態においては、キットは、第１の包装中のＭ２阻害剤（例えば、アマンタジン）及び抗ウイルスヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン）の１個以上の容器と、第２の別個の包装中のノイラミニダーゼ阻害剤とを含むことができる。例えば、キットは、第１のブリスターパックに一緒に包装されたアマンタジン及びリバビリンと、第２のブリスターパック中のオセルタミビルカプセル剤７５ｍｇとを含むことができる。かかるキットは、ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）のブリスターパックとリバビリン及びアマンタジンを含むブリスターパックとを一緒に包装することによって調製することができる。本発明の別のキットにおいては、ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）の大量供給（例えば、政府の備蓄）をオセルタミビル源として使用する。ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）カプセル剤の内容物を出し、場合によっては保存安定性を再試験してもよく、次いで１個のカプセル剤当たり７５ｍｇ未満（例えば、１０、２５、３５、５０ｍｇ）の量で再封入し、リバビリン及びアマンタジンの相加的又は相乗的量と一緒に包装する。オセルタミビルの品質保持期間を延長すること、及びインフルエンザの治療又は予防に必要な１日量を削減することは、汎発性インフルエンザに対する抗ウイルス薬治療の政府の備蓄を大きく拡大する利点がある。
【００９１】
一実施形態においては、キットは、複数の個別経口剤形として提供されるアマンタジン及びリバビリンを含み、各アマンタジン剤形はアマンタジン７５−２５０ｍｇを含み、各リバビリン剤形はリバビリン５０−４００ｍｇを含む。特定の一実施形態においては、キットは、持続放出剤形の塩酸アマンタジン１２５ｍｇを含む１種類以上の剤形とリバビリン２００ｍｇを含む１種類以上の剤形とを含む、１個以上のブリスターパックを含むことができる。パック中のブリスターは、剤形の各タイプの１つが１日１回又は２回投与されるように配置することができ、又は印を付けることができる。或いは、ブリスター中の剤形は、アマンタジン剤形の１個を１日２回投与し、リバビリン剤形の１個を１日１回投与すべきことを示すように配置することができ、又はブリスター中の剤形は、アマンタジン剤形の２個及びリバビリン剤形の１個を１日１回投与すべきことを示すように配置することができる。場合によっては、ブリスターパックは、オセルタミビル７５ｍｇを含む１種類以上の剤形を含むように構成することができ、同様に１日１回又は２回投与するように構成することができ、又は印を付けることができる。添付図面の図１及び２に代表的な構成を示す。或いは、キットは、市販ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））を補助的に用いて、その好都合な使用を最適化するように形式設定することができる。
【００９２】
別の一実施形態においては、１個以上のブリスターパックを含み、各ブリスターパックが１個以上のブリスター群を含み、各ブリスター群内でブリスターの１個が、持続放出型アマンタジン６０から３００ｍｇを含む１又は２個の錠剤又はカプセル剤を含み、ブリスターの１個が、リバビリン２５から２００ｍｇを含む１又は２個の錠剤又はカプセル剤を含む、キットを提供することができる。ブリスターパック内の群の数、又はキット中の群の数は、１から約５、７、１０、１４、１５、２０、２１、２８、３０、４０、４２又は６０個であり得る。場合によっては、前記キットは、１日１回又は２回の投与のための説明書を含んでもよい。
【００９３】
リバビリンと一緒にアマンタジンを経口投与するための別の例示的なキットは、即放型又は持続放出型アマンタジン８０ｍｇ、１８０ｍｇ又は３３０ｍｇの単位剤形とリバビリン３３０ｍｇ又は６６０ｍｇの単位剤形とを含む。例示的な治療においては、患者は、ＲＢＶ  ６６０から２４００ｍｇ及びアマンタジン３６０から６６０ｍｇを第１回分（例えば、１日目ＡＭ）として投与され、その後（例えば、２日目ＡＭから１０日目）、患者は、ＲＢＶ  ６６０から１３２０ｍｇ及びアマンタジン１８０から６６０ｍｇを１日１回（ＱＤ）投与される。
【００９４】
非経口治療用キットとして提供するときには、併用薬の抗ウイルス剤の２種類以上を非経口投与に適切な剤形で提供する。例えば、抗ウイルス剤は、個々に調剤することができ、又は同時に調剤することができ、シリンジ、アンプル、バイアルなどの適切な容器に充填することができる。活性薬剤は、容器中の凍結乾燥組成物の形で提供することができ、非経口投与前に薬学的に許容される担体を用いて戻すことができる。別の実施形態においては、活性薬剤は、（例えば、静脈内又は筋肉内大量瞬時投与の場合）希釈なしで投与することができる、又は静脈内輸液バッグに添加することができる、容器中の液剤として提供することができる。一部の実施形態においては、抗ウイルス剤の１種類は、患者に投与する前に、キット中の別の抗ウイルス剤の液剤で戻される凍結乾燥体として提供することができる。一部の実施形態においては、Ｍ２阻害剤（例えば、アマンタジン又はリマンタジン）、抗ウイルスヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン又はＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、及び（存在する場合には）ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル又はペラミビル）は、各々個別容器中にあり、その後、活性薬剤は、非経口投与前に薬学的に許容される担体と組み合わせられる。各容器は、活性薬剤の単位用量を含むことができ、各キットは、個々の患者を少なくとも１２、２４、４８又は７２時間治療するのに十分な数の容器を含むことができる。キットは、活性薬剤の１種類以上の負荷投与量のために明確に印を付けられた容器を含むことができ、説明書によって、明確に印を付けられた容器が、患者の治療を開始するときに使用される最初の容器であることを示すことができる。或いは、負荷投与量は、個別に包装することができ、個別の使用説明書を有することができる。例示的な経口投与用キットを以下の実施例５−９で更に詳述する。例示的な非経口投与用キットを以下の実施例１１に記述する。
【００９５】
（実施例１Ａ）
フラスコ培養されたＡ／Ａｌｂａｎｙ／１／９８（Ｈ３Ｎ２）感染ＭＤＣＫ細胞における、単剤、２剤及び３剤併用薬のアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの抗ウイルス活性の用量反応試験
本発明者らは、Ａ／Ａｌｂａｎｙ／１／９８（Ｈ３Ｎ２）ウイルス複製の阻害におけるアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの併用薬の用量反応性抗ウイルス活性を評価するように設計された実験を実施した。実験の目的は、薬物なしと比較したウイルス量の減少、並びに単剤治療と比較した２剤及び３剤併用薬の相乗効果を実証することであった。
【００９６】
各薬物のＥＣ２５、ＥＣ５０及びＥＣ７５（ここで、例えば、ＥＣ５０は、７２時間においてウイルスの５０％を減少させる薬物濃度である。）は、各薬物を単剤治療として用いた用量範囲試験において示された。手短に述べると、用量の異なる化合物を、既報の方法（Ｓｍｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００２）４８：８８−９３）によってフラスコ中で増殖させたＭＤＣＫ細胞に添加した。薬物添加の３０分後、ウイルスを０．００１ＰＦＵ／細胞の感染多重度で各ウェルに添加した。約２４−７８時間後、各ウェルから得られた細胞外ウイルス培養液を取り出し、３，２００ｇで５分間遠心分離し、ウイルスを滴定した。結果を表１Ａに示す。
【００９７】
【表１】
2010521480.tif 000003
【００９８】
組織培養におけるウイルス複製に対する相加及び／又は相乗効果について、合計６４の試験条件（すなわち、薬物なし、９通りの単剤治療、２７通りの２剤併用薬治療、及び２７通りの３剤併用薬治療）で、各薬物のＥＣ２５、ＥＣ５０及びＥＣ７５濃度を単剤並びにすべての２剤及び３剤併用薬候補で試験した。手短に述べると、ＭＤＣＫ細胞をフラスコ中で単層として増殖させ、薬物を培養物に添加し、Ａ／Ａｌｂａｎｙウイルスを０．００１ＰＦＵ／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）、すなわち感染性ウイルス粒子と感染細胞数の比で導入することによって細胞を感染させた。培養物を約４８時間又は細胞変性効果が単層中で明らかになるまで維持した。遠心分離後、上清をＴＣＩＤ５０、ＰＦＵ及びＮＡ分析用に３×５００μｌ一定分量として、また、ＱＰＣＲ用に１×２００μｌ一定分量として−７０℃で保存した。
【００９９】
ウイルス複製の実際の阻害が、Ｐｒｉｃｈａｒｄ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９９３）３７：５４０−５４５）によって記述されたＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアを用いて計算された阻害よりも大きい場合に、多剤併用薬は相乗的であると判定された。強い相乗作用は、ヒトにおける有害副作用の少ない十分な低濃度において、アマンタジンとリバビリン及びアマンタジンとオセルタミビルの２剤併用薬を用いて見られた。また、ＥＣ２５及びＥＣ５０におけるアマンタジンとの３剤併用薬は、副作用を最小化又は回避するような濃度において強い相乗効果を示した。
【０１００】
（実施例１Ｂ）
Ａ／Ｓｙｄｎｅｙ／０５／９７  Ｈ３Ｎ２に感染したＭＤＣＫ細胞における、アマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの併用薬の抗ウイルス活性の用量反応試験
この試験の目的は、アマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬が、薬物なしと比較してウイルス量が減少し、単剤治療と比較して相乗効果を示すことを実証することであった。使用した方法は、以下に示す点を除いて、実施例１Ａと同じであった。
【０１０１】
ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルプレート中で単層として増殖させ、Ａ／Ｓｙｄｎｅｙ／０５／９７  Ｈ３Ｎ２ウイルスを０．０１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩで導入することによって感染させた。２１６種類の併用薬候補の各々において以下の濃度、すなわち、アマンタジン０、０．０３２、０．１、０．３２、１．０及び３．２μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０、０．００１、０．００３２、０．０１、０．０３２及び０．１μｇ／ｍｌ並びにリバビリン０、０．０３２、０．１、０．３２、１．０及び３．２μｇ／ｍｌで薬物を添加した。
【０１０２】
Ｐｒｉｃｈａｒｄ及びＳｈｉｐｍａｎ（１９９０、上掲）並びにＰｒｉｃｈａｒｄ等（１９９３、上掲）によって記述された３次元分析法を用いて、上記図５に示すように、データを可視化した。リバビリン又はオセルタミビルとの２剤併用薬中のアマンタジンは相乗作用を示したが、オセルタミビルとリバビリンの２剤併用薬は相乗的ではなかった。相乗作用は、以下の濃度範囲、すなわち、アマンタジン０．１−１μｇ／ｍｌ、リバビリン０．０３２−１．０μｇ／ｍｌ及びオセルタミビル０．００１−０．０３２μｇ／ｍｌにおいて見られた。これらの濃度は、アマンタジン約５０−２００ｍｇ、リバビリン２００−６００ｍｇ及びオセルタミビル２．５−２５ｍｇのヒト１日投与量に相当する。相乗作用は、検出アッセイの限界のために、１μｇ／ｍｌを超えるアマンタジン濃度においては示されなかった（すなわち、ウイルス量の完全な阻害が存在した。）。
【０１０３】
実験は、３種類の薬物を併用したときの相乗的相互作用も実証した。３剤併用時の各薬物に対するウイルスの感受性は、単剤治療として使用された各薬物の１０倍から１００倍以上向上した。例えば、濃度１μｇ／ｍｌにおけるアマンタジン単剤治療は、ウイルス量が約６０％減少したのに対して、ウイルス量のほぼ同じ減少は、オセルタミビル０．０１μｇ／ｍｌ及びリバビリン０．３２μｇ／ｍｌと組み合わせたアマンタジン０．１μｇ／ｍｌを用いて得られ、アマンタジンに対する感受性が１０倍増加した。濃度０．１μｇ／ｍｌにおけるオセルタミビル単剤治療は、ウイルス量が約５０％減少したのに対して、アマンタジン０．３２μｇ／ｍｌ及びリバビリン０．３２μｇ／ｍｌと組み合わせたオセルタミビル０．００１μｇ／ｍｌは、ウイルス量が約６５％減少し、オセルタミビルに対する感受性が１００倍を超える増加を示した。濃度１μｇ／ｍｌ及び３．２μｇ／ｍｌにおけるリバビリン単剤治療は、ウイルス量がそれぞれ約１０％及び９５％減少したのに対して、アマンタジン０．３２μｇ／ｍｌ及びオセルタミビル０．０１μｇ／ｍｌと組み合わせたリバビリン０．０３２μｇ／ｍｌは、ウイルス量が約９５％減少し、リバビリンに対する感受性が１００倍増加した。
【０１０４】
（実施例１Ｃ）
生体外動力学アッセイにおける単剤及び併用薬治療の効力を測定する試験
この試験の目的は、インフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５（Ｈ３Ｎ２）ウイルス感染症の生体外動力学モデルにおける、アマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの単剤及び併用薬としての抗ウイルス効果を評価することであった。ＣＣＩＤ５０及びｑＰＣＲによって測定したウイルス量の減少、並びに目視検査で判定したウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害によって、効力を評価した。第二の目的は、単剤及び併用薬としての各薬物の最適感染量及び適切な投薬範囲を決定することであった。
【０１０５】
投与群を表１Ｃに概説する。各群を２つ組で、ＭＤＣＫとＳＩＡＴ−１の両方の細胞系で試験した。
【０１０６】
【表２】
2010521480.tif 000004
【０１０７】
ＭＤＣＫ及びＳＩＡＴ−１細胞をＴ２５フラスコ中の増殖培地に細胞密度４×１０５細胞／ｍＬで合計５ｍＬ蒔いた。細胞をフラスコに終夜付着させ、翌日、フラスコを検査して、細胞が約７０％コンフルエントであることを確認した。薬物を含む又は含まない感染培地５ｍＬで細胞を１回洗浄した。
【０１０８】
Ｔ＝０において、フラスコを感染量約１０１  ＣＣＩＤ５０／ｍｌでＡ／Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／３／７５（Ｈ３Ｎ２）に感染させた。２時間後、培地を取り出し、薬物を含む感染培地５ｍＬで細胞を１回洗浄した。洗浄培地を廃棄し、薬物を含む新しい感染培地５ｍＬを添加した。
【０１０９】
２４時間でフラスコを恒温器から取り出し、ＣＰＥを視覚的に検査した。細胞生存率の指標であるＣＰＥを、０から４の段階（４が最大ＣＰＥである。）でフラスコを点数化することによって定性的に評価した。点数化は、生存率％の推定値である。１００％死であるフラスコの点数は４である。７５％死であるフラスコの点数は３、５０％＝２、２５％＝１、及び０％＝０である。次いで、培地をフラスコから完全に取り出し、後続のＣＣＩＤ５０分析によるウイルス定量化のために一定分量を取り、凍結させた。薬物を含む又は含まない感染培地５ｍＬで細胞単層を２回洗浄し、薬物を含む又は含まない新しい感染培地５ｍＬを添加した。次いで、フラスコを恒温器に戻した。Ｔ＝４８、７２、９６、１２０、１４４及び１６８時間において、手順を繰り返した。ＣＰＥ評価を実施し、各時点における各投薬計画に対してウイルス定量化用試料を収集した。
【０１１０】
最終時点後、ウイルス量試料すべてを解凍し、各時点のウイルス量をＣＣＩＤ５０分析によって測定した。ＭＤＣＫ細胞を３８４ウェルプレートに４×１０５細胞／ｍｌで体積５０ｍｃＬ／ウェルで蒔いた。細胞を終夜付着させた。次いで、段階希釈したウイルス５０μｌをプレートに添加し、プレートを恒温器に戻した。プレートを３及び６日目に恒温器から取り出し、ＣＰＥを視覚的に点数化した。６日後、プレートをサンガー配列決定に備えて−８０℃で凍結させた。
【０１１１】
ウェルの５０％が感染する用量として定義されたＣＣＩＤ５０は、ｌｏｇ  ＣＣＩＤ５０＝Ｌ−ｄ（Ｓ−０．５）の式によって与えられるＫａｒｂｅｒ計算（Ｋａｒｂｅｒ、１９３１）を用いて計算される。ここで、Ｌ＝試験に用いた最低希釈のｌｏｇ、ｄ＝希釈段階のｌｏｇの差、及びＳ＝「陽性」試験（すなわち、ＣＰＥを示す培養物）の割合の合計である。
【０１１２】
薬物の非存在下で、プラセボ群は、ＳＩＡＴ−１とＭＤＣＫの両方の細胞系において感染後４８時間で最高ウイルス力価を示した。最高ウイルス力価は、ＳＩＡＴ−１とＭＤＣＫの両方の細胞系で類似しており、ＳＩＡＴ−１細胞は、感染後４８時間で測定された２４時間において６．７５  ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／０．０５ｍＬを示し、ＭＤＣＫ細胞は６．２５  ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／０．０５ｍＬを示した。ウイルスは、ＭＤＣＫ細胞よりもＳＩＡＴで速く複製されると考えられ、感染後２４時間において、ウイルス力価は、ＳＩＡＴが４  ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／０．０５ｍＬ、ＭＤＣＫ細胞が２．２５  ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／０．０５ｍＬであった。ピーク到達後、ウイルス産生は両方の細胞系で低下した。恐らく、ウイルス力価の低下は、細胞全部が感染し、感染によって死滅したためである。
【０１１３】
ウイルス量と細胞生存率には良好な相関があり、細胞全部が最高ウイルス力価と同時又はその後間もなく死滅した。例えば、ＳＩＡＴ細胞の場合、プラセボ群の最高ウイルス量は４８時間で生じ、完全な細胞死（細胞生存率０％）は４８時間で生じた。ＭＤＣＫ細胞の場合、最高ウイルス量は４８時間で生じ、完全な細胞死は７２時間で生じた。
【０１１４】
薬物を単剤として用いた治療によって、ＳＩＡＴとＭＤＣＫの両方の細胞において、ウイルス量の用量依存的阻害が２４時間で生じた。２４時間の時点において、高用量の単剤としての各薬物によって、ＳＩＡＴ細胞においてはプラセボ群の３−４  ｌｏｇ、ＭＤＣＫ細胞においては２  ｌｏｇだけウイルス量が減少した。単剤としての全３種類の薬物では、２４時間の時点で見られた阻害は持続せず、高ウイルス力価は、それより後の時点で検出することができる。したがって、単剤治療計画でウイルス複製を十分に阻害するのに成功したものはないが、いずれの場合においても、単剤治療はウイルス産生のピークをプラセボに比較して２４から４８時間遅延させた。
【０１１５】
単剤投薬計画の細胞生存率データは、ウイルス量データと一致しており、単剤治療は、細胞死（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）を遅延させることはできたが、阻害することはできなかった。ＳＩＡＴ細胞では、全単剤群は、７２時間で完全な細胞死を示し、高用量の各薬物は、細胞死をプラセボに比較して２４時間遅延させた。ＭＤＣＫ細胞においては、細胞死をプラセボに比較して最高４８から７２時間遅延させる単剤治療。細胞生存率の点で最良の単剤投薬計画は、アマンタジン０．５μｇ／ｍＬ用量であり、この場合、実質的な細胞死は、感染後１４４時間まで見られなかった。
【０１１６】
併用投薬計画も、ウイルス複製の用量依存阻害を示した。ＳＩＡＴ細胞においては、低用量併用薬群は、最大ウイルス産生をプラセボに比較して２４時間遅延させ、中用量併用薬群は、最大ウイルス産生を４８時間遅延させた。両方の群において、時間の関数としてのウイルス量は、全測定時間において２倍以上相乗的に減少したにもかかわらず、ウイルス産生は、低及び中用量でそれぞれ６．１及び４．９  ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／０．０５ｍＬの比較的高い力価に達した。しかし、高用量併用薬群は、感染後１６８時間に採取された最終時点までウイルス産生を検出不可能なレベルに完全に阻害した。ウイルス産生の完全阻害と一致して、高用量併用薬群における細胞は、感染後１６８時間に測定された最終時点まで、細胞死からも完全に保護された。ＳＩＡＴとＭＤＣＫの両方の細胞がこの投薬計画下で試験全体を通して１００％生存可能であったということから判断して、試験した高用量の全３種類の薬物の併用は、細胞傷害性ではなく、ウイルス産生の阻害は、併用薬中の薬物の相乗的抗ウイルス効果によるものであって、細胞傷害性の人為的結果ではなかったと結論することができる。低及び中併用薬用量は、細胞死をＳＩＡＴ細胞においてそれぞれ２４及び９６時間遅延させ、ＭＤＣＫ細胞においてそれぞれ７２及び９６時間遅延させた。さらに、これらの低ウイルス複製速度において、３剤併用薬は、耐性の形成を完全に抑制した。
【０１１７】
したがって、３剤併用薬は、インフルエンザウイルスの増殖及び耐性の速度の相乗的低下をもたらすことができる。より具体的には、Ｍ２阻害剤（例えば、アマンタジン）、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ザナミビル）及び複製阻害剤（例えば、リバビリン）の使用において、アマンタジン０．１５−１．５μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０．０００１−０．０１μｇ／ｍｌ及びリバビリン０．６−６μｇ／ｍｌの濃度範囲にわたって増殖速度が２倍以上相乗的に低下する。
【０１１８】
（実施例２）
中空繊維系における野生型Ｈ３Ｎ２インフルエンザに対するアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬の効果
本発明者らは、既報の方法（Ｄｒｕｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００２）４６：４６４−４７０）を用いた中空繊維モデルにおけるウイルス複製に対するアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬の効果を試験するためにこの実験を設計した。単剤及び併用薬を定常状態濃度で連続注入によって定常状態で１６８時間送達させた。手短に述べると、ＭＤＣＫ細胞１０８個を中空繊維中で増殖させ、インフルエンザウイルス感染細胞１０２個を導入して感染させ、二重貯蔵器（ｄｕａｌ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中空繊維系中の細胞培養培地に適用した。野生型Ａ／Ａｌｂａｎｙ（Ｈ３Ｎ２）系統を試験した。培養を１６８時間継続した。感染後Ｔ＝２４、４８、７２、９６、１２０、１４４及び１６８時間において、試料を中空繊維から取り出し、滴定して、ウイルス力価を求めた。中空繊維の薬物側において、１２回の独立した実験を実施して、表２に示す薬物の組合せ及び濃度を試験した。
【０１１９】
【表３】
2010521480.tif 000005
【０１２０】
試料を中空繊維から種々の時点で取り出して、感染性ウイルス数を測定した。種々の時点から得られたウイルスの配列もサンガー法によって決定して、ＮＡ、ＨＡ及びＭ２遺伝子の配列を決定した。単剤治療と比較して併用薬治療による配列変化の減少は、３剤併用薬が、薬物のいずれか１種類に対する耐性変異体の生成を阻害することを示す。
【０１２１】
アマンタジン単独は、低用量での効果はごくわずかであるが、高用量では４８時間において２−３  ｌｏｇの減少であった。オセルタミビル単独は、両方の用量において約１  ｌｏｇの減少であった。リバビリン単独は、低用量での効果はごくわずかであるが、高用量では４８時間において約３  ｌｏｇの減少であった。低用量の全３種類の薬物の併用は、４８時間における力価が約８  ｌｏｇ減少し、ウイルス増殖が相乗的に４−ｌｏｇ低下した。高用量の全３種類の薬物の併用は、すべての時点において相乗的で完全な阻害（すなわち＞８  ｌｏｇ）をもたらした。したがって、３剤併用薬は以下の濃度、すなわち、アマンタジン０．１−１μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０．００１−０．０１μｇ／ｍｌ及びリバビリン０．５−５μｇ／ｍｌで相乗作用を示した。これらの濃度は、アマンタジン約５０−７００ｍｇ、リバビリン２００−２５００ｍｇ及びオセルタミビル２．５−１０ｍｇのヒト１日投与量に相当する。
【０１２２】
また、アマンタジン及びオセルタミビルの単剤治療群は、Ｍ２及びＮＡ薬剤耐性のかなりの形成をもたらしたのに対して、３剤高用量群はもたらさなかった。
【０１２３】
（実施例３Ａ）
マウスにおけるインフルエンザ治療に対するアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬の効果
本発明者らは、インフルエンザ感染症のマウスモデルにおけるアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬の効果を判定するためにこの実験を設計した。
【０１２４】
雌性マウス（１７−１８ｇ）にケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して麻酔をかけた。アマンタジンを含むＡｌｚｅｔ浸透圧ポンプを、ウイルスに曝露する約１２時間前に、マウスの背中に皮下経路によって外科的に挿入した。感染時に、マウスにケタミンを用いて再度麻酔をかけた。マウス１匹当たり約２×１０４個のＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５（Ｈ３Ｎ２）ウイルスの細胞培養感染量（ＣＣＩＤ５０）を接種体積９０μｌでマウスに鼻腔内（ｉ．ｎ．）感染させた。オセルタミビル及びリバビリンの（胃管栄養法による）第１の経口投与を感染直前に行い、次いで１日１回連続７日間（１２時間間隔で）続けた。水を経口経管栄養によって摂取した２０匹のプラセボ治療動物、及び１薬物治療群当たり最初に１２匹のマウスがいた。マウスを２１日間留置して、死を観察し、群としての重量を隔日で測定した。
【０１２５】
アマンタジンをＡｌｚｅｔポンプによって３ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌで投与して、それぞれ４ｍｇ／ｋｇ／日又は１３ｍｇ／ｋｇ／日を送達し、オセルタミビルを経口経管栄養によって３０ｍｇ／ｋｇ／日又は１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、リバビリンを経口経管栄養によって７ｍｇ／ｋｇ／日又は２１ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。薬物を単剤治療及び６種類の３剤併用薬候補として投与した。
【０１２６】
すべての単剤治療は、アマンタジン３ｍｇ／ｍｌ及びリバビリン７ｍｇ／ｋｇ／日を除いて、死を防止するのに感染に対して極めて有効であった。死までの時間は、これらの用量においてかなり増加し、アマンタジン３ｍｇ／ｍｌを用いた生存率２７％（１１匹のうち３匹の生存）はプラセボ対照とはかなり異なった。
【０１２７】
すべての併用薬治療は、死亡を９０−１００％防止した。オセルタミビル単剤治療単独では１０及び３０ｍｇ／ｋｇ／日で９２−１００％の延命効果をもたらし、これらの有効量のオセルタミビルが併用薬すべての１成分であったことに基づけば、これは予想外ではなかった。アマンタジンの１０ｍｇ／ｍｌ用量は同様に９２％保護的であり、したがってこの薬剤との併用薬は同様に極めて保護的であると考えられる。
【０１２８】
アマンタジン３ｍｇ／ｍｌ及びリバビリン７ｍｇ／ｋｇ／日は、プラセボ対照とは異なって、死の遅延を示すのに十分なマウスを死なせた。各化合物のそれ以外の用量は極めて保護的であった。併用された化合物は、オセルタミビルの２つの用量、又はアマンタジンの１０ｍｇ／ｍｌ用量に類似した死亡パターンを示した。
【０１２９】
すべての３剤併用投薬計画が単剤投薬計画のすべてと同等又はそれよりも良好であったということは、３種類の薬物が、試験用量で併用されても拮抗的ではなかったことを示唆している。３種類の薬物のいずれかの間でかなりの拮抗作用が存在する場合、３剤併用薬は、単剤治療よりも効力が低下すると予想される。
【０１３０】
概して、生存データは、薬物を併用することによって得られる利点を評価するのに有用ではなかった。しかし、体重データは、化合物併用の利点を評価するのに有用であることが判明した。感染は、プラセボ群において体重を極度に減少させた。感染中の体重減少は、アマンタジン１０ｍｇ／ｍｌ群では極小であったが、それ以外の５つの単剤治療群（すなわち、アマンタジン３ｍｇ／ｍｌ、オセルタミビル１０又は３０ｍｇ／ｋｇ／日、及びリバビリン７又は２１ｍｇ／ｋｇ／日）では体重減少はより大きかった。動物試験のＵＫ／ＥＵ死亡判定基準（死＝２０％の体重減少）を用いて、本発明者らは、オセルタミビル１０ｍｇ／ｋｇ／日がマウスの４０％を保護し、アマンタジン３ｍｇ／ｍｌが１０％を保護し、リバビリン７ｍｇ／ｋｇ／日が０％を保護することを見いだした。同じ薬物濃度で３剤を併用した時には、マウスの１００％が保護された。アマンタジン１０ｍｇ／ｍｌは、単剤治療として極めて保護的であったので、単剤治療と併用薬の体重差は大きくなかったが、併用薬の方を優位として支持する差が依然として存在した。３剤群における耐性形成は、単剤治療群よりもはるかに少なかった（０％対２％）。
【０１３１】
これらの結果は、アマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンを含む３剤併用薬がインフルエンザＡ（Ｈ３Ｎ２）ウイルスに感染したマウスに効力と耐性の両方の利点を与えるのに有効であったことを示した。
【０１３２】
（実施例３Ｂ）
マウスにおけるインフルエンザ治療に対するアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの３剤併用薬の効果
治療の開始が、マウスがウイルスに感染した後２４又は４８時間まで始まらず、以下の薬物濃度、すなわち、アマンタジン２８ｍｇ／ｋｇ／日、オセルタミビル１０ｍｇ／ｋｇ／日及びリバビリン４０ｍｇ／ｋｇ／日を使用した以外は、上記実験を繰り返した。
【０１３３】
感染から２４時間後に治療を開始した試験では、感染後９日までにアマンタジン単剤治療とオセルタミビル単剤治療の両方の群で（ＵＫ／ＥＵ死亡判定基準によって）死亡率１００％であった。リバビリン単剤治療群は生存率２０％であり、３剤併用薬治療群は生存率９０％であった。
【０１３４】
感染から４８時間後に治療を開始した試験では、９日までにすべての群が２０％を超える体重減少を示した。しかし、３剤併用薬治療群は、約２２％で体重減少量が最も少なく、リバビリン単剤治療群は体重減少約２６％、アマンタジン単剤治療群及びオセルタミビル単剤治療群は各々体重減少約３５％であった。１３日までに、全投与群が体重増加し始めたが、３剤併用薬治療群の体重増加はかなり高く、この群の動物は、元の体重の約９０％であった。それに比較して、リバビリン単剤治療群の動物は、元の体重の約８０％であり、オセルタミビル単剤治療群及びアマンタジン単剤治療群の動物は、未治療対照と同等であった（元の体重の約６５−７０％）。
【０１３５】
（実施例４）
フラスコ中で培養されたＨ５Ｎ１感染ＭＤＣＫ細胞における、アマンタジン、オセルタミビル及びリバビリン併用の抗ウイルス活性の用量反応試験
本発明者らは、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／０５／２００５（Ｈ５Ｎ１）及びＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０４／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルス複製並びに薬剤耐性変異体の生成の阻害におけるアマンタジン、オセルタミビル及びリバビリンの併用薬の用量反応性抗ウイルス活性を評価するためにこの実験を設計した。実験の目的は、薬物なしと比較したウイルス量の減少、並びに単剤療法と比較した併用薬の相乗効果を実証することである。
【０１３６】
ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルプレートにおいて単層として増殖させる。Ｔ＝０において、ウイルス１５０μＬを２０  ＴＣＩＤ５０／ｍＬで細胞に添加する。その後間もなく、薬物５０μＬを単独で又は組み合わせてウェルに添加して、示した最終濃度にする。薬物を単剤治療において以下の濃度で試験する：アマンタジン０．０００３２、０．００１、０．００３２、０．０１、０．０３２、０．１、０．３２、１、３．２、１０、３２及び１００μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０．０００１、０．０００３２、０．００１、０．００３２、０．０１、０．０３２、０．１及び０．３２、１．０、３．２、１０、３２μｇ／ｍｌ、並びにリバビリン０．０００３２、０．００１、０．００３２、０．０１、０．０３２、０．１、０．３２、１、３．２、１０、３２及び１００μｇ／ｍｌμｇ／ｍｌ。各薬物の６用量を併用薬において試験する：アマンタジン０、０．０１、０．０３２、０．１、０．３２及び１．０μｇ／ｍｌ、オセルタミビル０、０．０００３２、０．００１、０．００３２、０．０１、０．０３２μｇ／ｍｌ、並びにリバビリン０、０．０３２、０．１、０．３２、１及び３．２μｇ／ｍｌ。
【０１３７】
Ｔ＝７２時間において、２つ組試料の各ウェルから得られた上清１００μＬをプールし、ＴＣＩＤ５０分析のために凍結させる。残りの細胞単層の細胞生存率をＭＴＳ染色によって評価する。
【０１３８】
（実施例５）
持続放出性塩酸アマンタジン、リバビリン及びリン酸オセルタミビルのキット
図１Ａを参照して、本発明によるブリスターパック（１０）は、複数の列（１２）を与えるように設計され、各列（１２）は複数回分（１４）を含む。本実施例では、２つのかかる列（１２）が存在し、各列は７回分を含むが、列数又は回数は都合のいいように変更することができる。
【０１３９】
各回は、複数の異なる種類の剤形を含み、これらの剤形は、各列内の個別のブリスター（２０）においてタイプによってグループ化されてサブ列（ｓｕｂ−ｒｏｗ）（１８）を形成する。第１の種類の剤形（Ａ）はアマンタジンを含み、第２の種類（Ｂ）はリバビリンを含み、第３の種類（Ｃ）はオセルタミビルを含む。所与の回の異なる種類の剤形は、このようにしてグループ化されて、調剤された投与計画の遵守を容易にする。本実施例では、単回投与は、２個のアマンタジンカプセル剤（Ａ）、２個のリバビリンカプセル剤（Ｂ）、及び１個のオセルタミビルカプセル剤（Ｃ）を含むが、各回の各種類の剤形の数も必要に応じて変更することができる。図１Ａに示したブリスターパックは、７日間にわたる活性薬剤の各々の好都合なＢＩＤ投薬用に構成されている。図１Ｂに示したブリスターパックは、オセルタミビルがＱＤ投薬される以外は、図１Ａに示したブリスターパックと同じである。
【０１４０】
本実施例のアマンタジンカプセル剤（Ａ）は、（例えば、米国特許出願第１１／２８５，９０５号に従って調製される）持続放出型塩酸アマンタジン１２５ｍｇを各々含み、第１及び第４のサブ列（１８）のブリスター（２０）の各々に配置されるが、各カプセル剤は、より多い若しくは少ないアマンタジン又はアマンタジンの異なる塩を所望のとおりに含むことができる。
【０１４１】
本実施例のリバビリンカプセル剤（Ｂ）は、即放型リバビリン（例えば、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ  ＵＳＰ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））２００ｍｇを各々含み、第２及び第５のサブ列（１８）のブリスター（２０）の各々に配置されるが、各カプセル剤は、より多い若しくは少ないリバビリンを所望のとおりに含むことができる。
【０１４２】
本実施例のオセルタミビルカプセル剤（Ｃ）は、オセルタミビル（例えば、ＴＡＭＩＦＬＵ（商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））７５ｍｇを各々含み、第３及び第６のサブ列（１８）のブリスター（２０）の各々に配置されるが、各カプセル剤は、より多い若しくは少ないオセルタミビルを所望のとおりに含むことができる。
【０１４３】
ブリスターパックは、１日２回の２個のアマンタジンカプセル剤、２個のリバビリンカプセル剤、及び１個のオセルタミビルカプセル剤の典型的な成体投与量を示す説明書も含む。本実施例のブリスターパックは、塩酸アマンタジン１２５ｍｇを含む２８個のカプセル剤、リバビリン２００ｍｇを含む２８個のカプセル剤、及びリン酸オセルタミビル７５ｍｇを含む１４個のカプセル剤を含む、１週間の投薬に十分な剤形を含むことを理解されたい。したがって、１日量当たりの各活性薬剤の相対割合は、塩酸アマンタジン３５ｗｔ％、リバビリン５５ｗｔ％及びリン酸オセルタミビル１０ｗｔ％である。
【０１４４】
（実施例６）
塩酸アマンタジン、リバビリン及びリン酸オセルタミビルのキット
実施例５のブリスターパックに類似したブリスターパックは、１列当たり７個のブリスター（２０）の３つのサブ列（１８）の２つの列（１２）を与えるように構成される。即放型塩酸アマンタジン（Ａ）（例えば、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（商標）（Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｏｒ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ））１００ｍｇの２個の錠剤又はカプセル剤は、第１及び第４のサブ列（１８）のブリスター（２０）の各々に包装される。即放型リバビリン（例えば、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ  ＵＳＰ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））２００ｍｇの２個のカプセル剤は、第２及び第５のサブ列のブリスター（２０）の各々に包装される。オセルタミビル（例えば、Ｔａｍｉｆｌｕ（商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））７５ｍｇの１個のカプセル剤は、第３及び第６のサブ列のブリスター（２０）の各々に包装される。ブリスターパックは、１日２回の２個のアマンタジン錠剤又はカプセル剤、２個のリバビリンカプセル剤、及び１個のオセルタミビルカプセル剤の典型的な成体投与量を示す説明書も含む。ブリスターパックは、１週間の投薬に十分な剤形を含む。
【０１４５】
（実施例７）
持続放出性塩酸アマンタジン及びリバビリンのキット
図２を参照して、本発明による別のブリスターパック（３０）は、２つの列（３２）を含み、１列当たり７個のブリスター（４０）の２つのサブ列（３８）の各々は、１列当たり７回分（３４）の２つの列を与える。各回（３４）は、異なるそれぞれの剤形タイプに含まれる２種類の活性薬剤アマンタジン（Ａ）及びリバビリン（Ｂ）を含む。各回（３４）の各剤形タイプは、個別のブリスター（４０）に配置される。各回（３４）のアマンタジン（Ａ）及びリバビリン（Ｂ）剤形は、グループ化されて、投与計画の遵守を容易にする。
【０１４６】
本実施例では、各回（３４）は、２個のアマンタジンカプセル剤（Ａ）及び２個のリバビリンカプセル剤（Ｂ）を含む。（米国特許出願第１１／２８５，９０５号に従って調製される）持続放出型塩酸アマンタジン１２５ｍｇの２個のカプセル剤（Ａ）は、第１及び第３のサブ列（３８）のブリスター（４０）の各々に包装される。即放型リバビリン（Ｂ）（例えば、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ  ＵＳＰ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））２００ｍｇの２個のカプセル剤は、第２及び第４のサブ列（３８）のブリスター（４０）の各々に包装される。
【０１４７】
ブリスターパック（３０）は、１日２回（ＢＩＤ）の２個のアマンタジン持続放出性カプセル剤（Ａ）及び２個のリバビリンカプセル剤（Ｂ）の典型的な成体投与量（３４）を示す説明書も含む。ブリスターパックは、１週間の投薬に十分な剤形を含む。キットは、オセルタミビル、ザナミビルなどの別個に包装されたノイラミニダーゼ阻害剤と併用することができる。したがって、場合によっては、前記説明書は、アマンタジン及びリバビリン剤形と併せて、オセルタミビル（例えば、Ｔａｍｉｆｌｕ（商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））７５ｍｇの１個のカプセル剤（図示せず）を１日１回又は２回同時投与するための更なる説明書を含むことができる。場合によっては、オセルタミビル又はザナミビルを、追加的に調剤された医薬品としてキットとは別に対象に提供してもよい。
【０１４８】
（実施例８）
持続放出性塩酸アマンタジン、リバビリン及びオセルタミビルのキット
図３Ａを参照して、アマンタジン塩化物、リバビリン及びオセルタミビルの併用薬を投与するための別のキットは、ブリスターパック（５０）を含む。ブリスターパック（５０）は、ブリスターの２つの列（５２）を規定し、各列（５２）は、１列当たり７回分（５４）を各々規定する７個のブリスター（６０）の２つのサブ列（５８）を含む。列（５２）は、各回（５４）に必要な２つの異なるタイプの剤形（Ｄ、Ｅ）をグループ化する役割を果たす。各回（５４）は、１タイプ（Ｄ）の複数のカプセル剤、及び別のタイプ（Ｅ）の１個のカプセル剤を含む。
【０１４９】
本実施例では、１回当たり１タイプ（Ｄ）の３個のカプセル剤が存在するが、それよりも少ない又は多いかかるカプセル剤を必要に応じて使用することができる。１タイプ（Ｄ）の前記カプセル剤は、リバビリン及び塩酸アマンタジンを含み、塩酸アマンタジンは持続放出型で提供され、リバビリンは即放型であり、これら２種類の製剤は同時封入される。
【０１５０】
他方のタイプ（Ｅ）のカプセル剤は、オセルタミビルを含み、アマンタジン−リバビリンカプセル剤（Ｄ）とグループ化されて、調剤説明書の遵守を容易にする。１回（５４）当たり１個を超える他方のタイプ（Ｅ）のカプセル剤を必要に応じて使用することができる。したがって、本実施例のブリスターパック（５０）は、７日間にわたる活性成分のＢＩＤ投薬用に構成されている。図３Ｂに示したブリスターパックは、オセルタミビルがＱＤ投薬される以外は、図３Ａに示したブリスターパックと同じである。
【０１５１】
（実施例９）
持続放出性塩酸アマンタジン、リバビリン及びオセルタミビルのキット
本発明による別のブリスターパック（７０）を図４に示す。前記ブリスターパック（７０）は、上記実施例５−８と同様にブリスター（８０）の２つの列（７２）を規定する。しかし、本実施例では、サブ列は存在せず、各列は７個のブリスター（８０）の一列を含み、ブリスターの各々はすべて同じタイプの複数の剤形（Ｆ）を収容し、各ブリスター内は単回投与（７４）を形成するのに十分な剤形（Ｆ）である。したがって、各列（７２）は７回分（７４）を提供する。
【０１５２】
本実施例の各剤形（Ｆ）は、持続放出型塩酸アマンタジンと、リバビリンと、場合によってはオセルタミビルとを含む。
【０１５３】
したがって、ブリスターパック（７０）は、７日間にわたる活性薬剤の各々のＢＩＤ投薬用に構成されている。かかるキットは、特に剤形がアマンタジン、リバビリン及びオセルタミビルを含む場合には単独で使用することができ、又は個別に包装されたノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル）と併用することができる。
【０１５４】
（実施例１０）
ＥＲアマンタジン、ＥＲオセルタミビル及びＩＲリバビリン併用薬を用いた、インフルエンザ患者における複数回投与安全性試験
本発明者らは、ＩＲリバビリンと同時投与されるアマンタジンとオセルタミビルの持続放出性併用調剤の安全性及び薬物動態学を判定するために、表４に記載の臨床試験を設計した。
【０１５５】
【表４】
2010521480.tif 000006
【０１５６】
（実施例１１）
重症型トリインフルエンザ治療のための静脈内３剤併用抗ウイルス療法の安全性及び効力の第２相臨床試験
本発明者らは、１）重症型トリインフルエンザ患者の治療において静脈内３剤併用抗ウイルス療法（ＴＣＡＤ）の安全性及び耐容性を評価するため、２）上下気道、胃腸管（糞便）、及び血液（ウイルス血症）、鼻及び咽頭におけるウイルスリボ核酸（ＲＮＡ）の陰性逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）検出によって評価して、治療過程にわたるＴＣＡＤの抗ウイルス効果の割合及び程度を評価するため、並びに３）パイロシークエンス法（又は等価法）によって治療過程にわたるＴＣＡＤの抗ウイルス薬耐性の割合及び程度を評価するために、この試験を設計した。
【０１５７】
試験サイズ：患者１２名
選択基準：１）年齢≧１歳、２）発熱≧３８．０℃、３）少なくとも１つの呼吸器症状：咳、呼吸困難（呼吸促迫）及び／又は咽頭炎、４）最近７日間に発症した疾病（発熱、呼吸器症状又は全身症状）、並びに５）発症前の１４日以内に以下の判定基準の１つに合致することによって定義されるトリインフルエンザの疫学的リスクの証拠を有する：（ａ）対象の村又は（半径２ｋｍ以内）の近隣に死亡した又は病気の鳥がいた、（ｂ）対象が鳥又は家禽（健康な又は病気の鳥又は家禽）と直接接触した、（ｃ）対象がトリインフルエンザが既知の又は疑われる誰かと対面接触した、又は（ｄ）対象がＨ５Ｎ１ウイルスに検査室で曝露された可能性があった。
【０１５８】
除外基準：１）（研究者が判断して）塩酸アマンタジン、ザナミビル及び／又はリバビリン、及び又はこれらの製剤の任意の成分に対するアレルギー又は重度の不耐性の病歴、並びに２）即時に利用可能な情報によって研究者が判断して患者の臨床症状に対する代わりの説明（すなわち、インフルエンザ以外）。
【０１５９】
スクリーニング判定基準：１）以下の試料をＨ５の定性ＲＴ−ＰＣＲによって試験するが、ＴＣＡＤ療法を開始する決定は、これらの試験の結果の受領に依存しない：鼻拭き取り検体×２、中咽頭（咽頭）拭き取り検体×２、鼻咽頭吸引液（ＮＰＡ；ＮＰＡは一部の対象にとって無理強いの試験であるので、研究者の判断で、ＮＰＡを省略することができ、又はＮＰＡの代わりに鼻洗浄を行うことができる。）、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）又は気管内チューブ吸引液、（ウイルス血症、ＣＢＣ及び血清化学のための）血液試料、及び女性≧１２歳の尿妊娠。
【０１６０】
ＴＣＡＤ投与計画：治療期間は最低５日間であるが、個々の患者に対する利点／リスク評価に基づく医師の判断で延長することができる。５日間の治療のキットは以下を含む：１）緩衝剤を含む又は含まない１００ｍｇ／ｍｌアマンタジン水溶液約４ｍｌを含む１０個のバイアル、２）緩衝剤を含む又は含まない７５ｍｇ／ｍｌリバビリン水溶液１５ｍｌを含む１０個のバイアル、及び３）緩衝剤を含む若しくは含まない１０ｍｇ／ｍｌザナミビル水溶液約７ｍｌの１０個のバイアル、又はザナミビルの代替として、凍結乾燥オセルタミビルの１０個のバイアル。
【０１６１】
治療の場合、アマンタジンバイアルからの３．３ｍｌをシリンジに抜き取り、０．９％又は５％デキストロース／０．４５％食塩水の５００ｍｌ輸液バッグに注入して、アマンタジン０．６６ｍｇ／ｍｌの濃度にする。注入体積速度は４０ｍｌ／ｍｉｎに設定され、その結果、注入用量速度は２６ｍｇ／時間（６３０ｍｇ／日）になる。リバビリンバイアルからの１３．５ｍｌをシリンジに抜き取り、食塩水の５００ｍｌ輸液バッグに注入して、リバビリン２．０３ｍｇ／ｍｌの濃度にする。注入体積速度は４０ｍｌ／ｍｉｎに設定され、その結果、注入用量速度は８４．６ｍｇ／時間（２０３０ｍｇ／日）になる。ザナミビル６．５ｍｌをシリンジに抜き取り、食塩水の５００ｍｌ輸液バッグに注入して、ザナミビル０．１３ｍｇ／ｍｌの濃度にする。注入体積速度は４０ｍｌ／ｍｉｎに設定され、その結果、注入用量速度は５．３ｍｇ／時間（１２７ｍｇ／日）になる。ザナミビルの代わりに、水５ｍｌをシリンジに抜き取り、凍結乾燥オセルタミビルのバイアルに注入して、無菌散剤を戻し、リン酸オセルタミビル４６ｍｇ／ｍｌの濃度にする。注入体積速度は４０ｍｌ／ｍｉｎに設定され、その結果、注入用量速度は１８．４ｍｇ／時間（４４２ｍｇ／日）になる。これらの注入速度では、各抗ウイルス剤の新しいバッグを１２時間ごとに調製する必要がある。
【０１６２】
安全性：有害事象をモニターする。ＮＩＨ  ＡＩＤＳ課  成人及び小児の有害事象の程度を段階づけるための表（Ｔｈｅ  ＮＩＨ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＡＩＤＳ  Ｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＤＡＩＤＳ  ＡＥ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｔａｂｌｅ）を使用して、有害事象の程度を評価する。
【０１６３】
臨床評価：臨床評価としては以下が挙げられる：院内死亡率；治療過程の臨床的不奏功（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）の割合及び程度［臨床的不奏功は、死、重度の頻呼吸（年齢≧１２歳では呼吸数≧３０、年齢６から１２歳では呼吸数≧４０、年齢３から６歳では呼吸数≧４５、年齢１から３歳では呼吸数≧５０）；重度の呼吸困難（完全文を話すことができない、又は呼吸補助筋の使用）；経皮的方法によって室内気で動脈血酸素飽和度＜９２％；機械的換気又はＩＣＵ入院の必要として定義される。］；対象の２８日死亡率；対象の１８０日死亡率；任意の時間における対象の機械的換気の使用；トリインフルエンザ患者のＩＣＵ入院回数；任意の時間における対象の急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症；対象の入院期間；発熱の消失、無症候又は極小の症候、鎮痛薬不要、及び正常活動の回復までの時間によって定義される症候期間。
【０１６４】
ウイルス学的エンドポイント：ウイルス学的評価としては以下が挙げられる：治療過程にわたり、鼻及び咽頭拭き取り検体、血液、ＮＡＬ及びＢＡＬ試料中のウイルスＲＮＡの陰性ＲＴ−ＰＣＲによって評価されるウイルス量及びウイルス排出の割合及び程度；パイロシークエンス法によって測定されるアマンタジン又はザナミビル抗ウイルス薬耐性の発生の割合及び程度；並びに耐性変種の遺伝子的特性分析。
【図１Ａ】
2010521480.tif 000007
【図１Ｂ】
2010521480.tif 000008
【図２】
2010521480.tif 000009
【図３Ａ】
2010521480.tif 000010
【図３Ｂ】
2010521480.tif 000011
【図４】
2010521480.tif 000012
【図５】
2010521480.tif 000013
【国際調査報告】
2010521480.tif 000014
2010521480.tif 000015
2010521480.tif 000016