(57)【要約】  体組織に接触する表面を有する医療器具、例えばステントであって、該表面は、その上に、共有結合的に結合したアリル末端ペンダント基を有するポリマーからなる生体適合性のあるコーティング層を有しており、かかるペンダント基は、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓｅ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 及び−Ｓｅ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選ばれた成分を含む。該表面は生体適合性に優れており、金属表面に対して強い付着を発揮し得る。該ポリマーは、電解重合可能なモノマー、例えばピロールである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用中に体組織に接触する表面を有する医療器具にして、かかる表面が、その上に、共有結合的に結合したアリル末端ペンダント基を有するポリマーからなる生体適合性のあるコーティング層を備えており、そして該ペンダント基が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓｅ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 及び−Ｓｅ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選択された成分を有していることを特徴とする医療器具。
【請求項２】
前記ペンダント基が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2 及び−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選択された成分を有している請求項１に従う医療器具。
【請求項３】
前記ペンダント基が、アミド、エステル又はエーテル部分を介してポリマーに結合されている請求項１又は請求項２に従う医療器具。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリアニリン、ポリアミド、ポリアミノ酸、多糖類、ポリエステル、ポリアルケン、ポリアミン、ポリエーテル、ポリエチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリシロキサン、ポリホスファジン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ酸無水物、ポリホスフォエステル、ポリオルトエステル及びポリホスフェートエステルから選択される請求項１乃至請求項３の何れか一つに従う医療器具。
【請求項５】
前記ポリマーが、１若しくはそれ以上のタイプのモノマーの重合によって形成されるものであり、そして、かかるタイプのモノマーの少なくとも一つが、前記ペンダント基を有している請求項１乃至請求項４の何れか一つに従う医療器具。
【請求項６】
前記ポリマーが、電解重合されたポリマーである請求項１乃至請求項５の何れか一つに従う医療器具。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリピロール、ポリチオフェン及びポリアニリンから選択される請求項６に従う医療器具。
【請求項８】
前記医療器具の表面が、伝導性の表面である請求項１乃至請求項７の何れか一つに従う医療器具。
【請求項９】
前記医療器具の表面が、金属表面である請求項８に従う医療器具。
【請求項１０】
前記医療器具が、ステント、整形外科のインプラント、ポンプ、心臓弁、血液透析装置、血液貯蔵容器及びカテーテル・ガイドワイヤから選択される請求項１乃至請求項９の何れか一つに従う医療器具。
【請求項１１】
前記医療器具が、哺乳類の体に移植されるように適合させられている請求項１乃至請求項１０の何れか一つに従う医療器具。
【請求項１２】
一つ若しくはそれ以上のタイプのモノマーの電解重合によって、生体適合性のあるポリマー層を形成する工程を含み、且つかかるタイプのモノマーの少なくとも一つが共有結合的に結合したアリル末端ペンダント基を有し、そして該ペンダント基が、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓｅ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2及び−Ｓｅ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選択された成分を有していることを特徴とする医療器具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具へのポリマー・コーティング（polymer coating） に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医学の分野においては、体組織や体液に接触する多くの器具（device）が用いられている。それらは、例えば、移植器具であり、血液透析装置のコンポーネンツであり、そして、血液貯蔵容器である。体組織に接触する表面が、それをその機能に適するようにする所定の特性を有していることは、重要なことである。それらの最も重要な一つは、生体適合性であり、また、細胞に対して非毒性である。器具が血液との接触を予定されているときには、かかる器具の表面が血栓症を引き起こさないようにすることが重要である。器具の意図された使用に依存する他の配慮も重要である。
【０００３】
例えば、冠状のステント（coronary stent）の場合において、そのステントの表面は、炎症反応を引き起こすものではなく、また血栓症を促進するものでもなく、そして、早期に内皮細胞で被覆されることが望ましいのである。以前の例において、冠状のステント挿入処置においては、医療用鋼若しくは他の合金から各種のデザインで作られた地金（bare metal）ステントが、圧倒的に用いられていたのである。しかしながら、ステント挿入操作に必然的に伴なう動脈血管の損傷の結果、平滑筋細胞の増殖やルーメン内へのマイグレーションが惹起されるのである。これは、再狭窄と呼ばれている。地金ステントを用いた手術の１５〜２０％において、再狭窄が、ルーメン容積の重大な損失をもたらしている。このことが、更なる医療介入を要求し、一般に、血管にステントを再挿入することを必要としている。
【０００４】
近年においては、冠状のステントは、薬剤、一般に、パクリタキセル、ラパマイシン及び密接に関連した薬剤が負荷されているポリマー・コーティングで修飾されたものとなっている。それらの薬剤は、ポリマーから溶出し、そして、細胞の移動や動脈壁の新生内膜肥厚を抑制するのである。そのような器具は、薬剤溶出ステントとして知られている。そのようなステントの使用は、再狭窄の発生において、劇的な減少をもたらしているのである。
【０００５】
しかしながら、薬剤溶出ステントの安全性についての或る懸念が生じた。死に導くような遅発性の血栓症が、薬剤溶出ステントの挿入術後、１〜４年の間で、何人かの患者に生じているのである。このために、冠状のステント挿入手術において用いられる薬剤溶出ステントの割合は減少し、地金ステントの方が選ばれるようになっている。
【０００６】
この遅発性の血栓症の原因は、ポリマー・コーティング又はポリマーと残留薬剤の組合せが、炎症反応を誘引し、血栓形成のカスケードのきっかけとなる血小板の付着（adhesion）や活性化に導くものであるようである。パクリタキセルやラパマイシンは、再狭窄を減少させるものであるが、また、それらは、損傷した動脈の治癒のために必要であり、且つ血栓症に対して保護する内皮細胞の増殖を阻害することとなる。
【０００７】
これらの問題に鑑みて、本発明の目的は、体組織と接触せしめられるステントや他の医療器具の上に、改善された生体適合性のある重合体コーティング（polymeric coating） を提供することにある。
【０００８】
アリウム・サティバム（ニンニク）のエキスが血小板抑制効果を有していることは知られている（１）。脳血管危険因子や一定増加の血小板累積を有する６０名のボランティアについての二重盲検のプラセボ制御研究において、粉末化ニンニク（コーティングされた錠剤の形態にある）の８００ｍｇを、４週間を超えて、毎日摂取することにより、循環する血小板の集合物や自発的な血小板の累積についての病的な増加割合の大きな抑制に導いていることが示された。
【０００９】
抗炎症性や血小板抑制効果を有するニンニクのエキスにおける幾つかの化合物は、アホエン、アリシン、アリイン及びエチイン（ethiin）であり、以下に示されるものである。
【化１】
2010526625.tif 000002
参照：ネギ属における生物活性のＳ−アルキル（アルケニル）システイン・スルホキシド代謝産物：潜在性治療剤の化学
P. Rose, M. Whiteman, P. K. Moore 及び Y Z Zhu.
Nat. Prod. Rep., 2005, 22, 351-368
【００１０】
ＷＯ０３／０１８０８２は、ステントの如き移植可能な医療器具を開示しており、それは、基体と生物適合性の重合体コーティングとを有し、そこにおいて、コーティングは、アホエン及び／又はアリシン若しくはその異性体、同族体、相同物又は誘導体を含んでいる。その生体適合性のコーティングは、アホエン及び／又はアリシンが、所定の方式において且つ長い期間に亘って、制御可能に放出されることを許容する組成物を有している。それ故、かかる文献に開示の医療器具は、「薬剤溶出」カテゴリーにある。
【００１１】
ＵＳ４９１７９２１は、血液若しくは他の生理学的流体と接触して残される、人工器官やインプラントのコーティングとして用いるための、抗血栓性及び抗生の組成物を開示している。この組成物は、２−ビニル−４Ｈ−１，３−ジチインと生体適合性のモノマーとの共重合体である。かかるジチインは、アリル官能性を有するニンニクエキスである。フリーラジカル開始剤を用いた熱開始反応、光開始剤を用いた光化学開始反応、又は活性化されたメチルメタクリレートとの基転移重合を用いた化学的開始反応が、そのような共重合体を生成するための可能なルートとして開示されている。アリル基はモノマーの重合部分であり、それ故に、それは、ポリマー中には存在していない。
【００１２】
モノマー：
【化２】
2010526625.tif 000003
が、他の誘導体化されたピロールの合成における中間体として、開示されている（２）。そして、それは、かかる中間体が、多数の他のものと共に、電解重合可能であることについて述べている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ０３／０１８０８２
【特許文献２】ＵＳ４９１７９２１
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Kiesewetter H et al. 「Effect of garlic on platelet aggregation in patients with increased risk of juvenile ischemic attack」 J. Clin. Pharm. 1993: 45(4); 333-336.
【非特許文献２】Le Gall et al. 「Synthesis of N-derivatised pyrroles: precursors to highly functionalised electropolymers」 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1999: 1; 1657-1664.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ここにおいて、本発明の目的とするところは、改善された生体適合性のある重合体コーティングを有する医療器具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明に従えば、使用時に体組織に接触する表面を有する医療器具（medical device）であって、その表面が、その上に、共有結合的に結合した（covalently bound）アリル末端ペンダント基（allyl-terminated pendent group）を有するポリマーからなる生体適合性のあるコーティング層を有しており、そして、かかるペンダント基が、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓｅ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2及び−Ｓｅ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選ばれた成分（moiety）を含むことを特徴とするものが、提供されるのである。
【００１７】
かかるコーティング層は、遊離可能な形態において若しくは非遊離可能な形態において導入された薬剤を含むことが出来る。その薬剤は、例えば、共有結合、イオン結合、配位結合によって、ポリマーに結合せしめられ得、或いは、水素結合若しくはファンデルワールス力の如き弱い相互作用によって、結び付けられ得るものである。
【００１８】
本発明に従う医療器具上への重合体コーティングにおけるアリル末端ペンダント基は、Ｏ，Ｓ若しくはＳｅ原子が隣接することによって増大せしめられる、有益な効果を与えていると考えられる。それ故に、上記を与えるものから選択された成分を含むペンダント基が存在しなければならないことを除いて、かかるポリマーの性質は、制限されることはないのである。その可能なポリマーの例としては、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリアニリン、ポリアミド、ポリアミノ酸、多糖類、ポリエステル、ポリアルケン、ポリアミン、ポリエーテル、ポリエチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリシロキサン、ポリホスファジン（polyphosphazine） 、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ酸無水物、ポリホスフォエステル、ポリオルソエステル及びポリホスフェート・エステルがある。本発明に従う医療器具上の重合体コーティングは、共重合体を含み得るものである。
【００１９】
本発明に従うポリマーは、二つ若しくはそれ以上のタイプのモノマーからなるポリマーを含んでいるが、そこにおいて、一つ若しくはそれ以上のタイプのモノマー残基（monomeric residue ）は、末端がアリル基とされたペンダント基（allyl terminated pendent group）を含んでいる。ポリマー中のモノマー残基の、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも３０％が、アリル末端ペンダント基を含むものである。更に好ましくは、ポリマー中のモノマー残基の少なくとも５０％が、アリル末端ペンダント基を含んでいる。より一層好ましくは、ポリマー中のモノマー残基の少なくとも７０％が、アリル末端ペンダント基を含んでいる。ポリマー中のモノマー残基の１００％が、アリル末端ペンダント基を含むものであるとすることが出来る。
【００２０】
本発明の医療器具上の重合体コーティングは、各種の重合方法によって形成され得るものであり、それは、電解重合（electropolymerisation） 、開環重合、ラジカル重合、配位重合、官能基（ステップ成長）重合、メタセシス（metathesis）重合及びカチオン重合を含んでいる。アリル末端ペンダント基は、重合に先立って、モノマー中に存在せしめられ得るものである。もし必要であれば、アリル末端ペンダント基は、重合の間、例えば保護基を付けることによって、保護することが出来る。或いはまた、かかるアリル末端ペンダント基は、重合後に、ポリマーに対して共有結合的に結合せしめられることも可能である。
【００２１】
好ましくは、本発明に従う医療器具上の重合体コーティングは、電解重合させられている。これは、重合が電解重合であるときに、モノマー中のアリル基は重合に巻き込まれることがないからであり、それで、アリルペンダント基がポリマー生成物中にそのまま存在して、確実に残るようにすることが容易である。それ故に、好ましくは、本発明に従う医療器具上への重合体コーティングを形成する一つのポリマー若しくは複数のポリマーは、ポリピロール、ポリチオフェン及びポリアニリンから選択される。最も好ましくは、本発明に従うポリマー・コーティングは、ポリピロールからなるものである。
【００２２】
ペンダント基におけるアリル末端基は、本発明に従う重合体コーティングを有する医療器具の有益な性質を与えるものと信じられている。そのペンダント基は、 −Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、 −Ｓｅ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、及び−Ｓｅ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選ばれた部分を含んでいる。より好ましくは、かかるペンダント基は、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、及び−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2から選ばれた部分を含んでいる。
【００２３】
このペンダント基は、重合鎖（骨格）に対して、直接的に又はリンカー（linker）を介して、共有結合的に（covalently）結び付けられている。その結合の性質は、本発明の有益な特性を与えることにおいて、決定的なものではない。一般に、ペンダント基は、モノマーの重合可能な構成部分の残基に取り付けられている。例えば、
【化３】
2010526625.tif 000004
があり、そこで、ペンダント基は、ポリピロール重合体におけるピロール環残基に結び付けられているのである。
【００２４】
ポリマーがポリピロールであるとき、ペンダント基は、直接に若しくはリンカーを介して、ピロール環におけるＮ原子に、又はピロール環における３位置にあるＣ原子に、結び付けることが出来る。好ましくは、かかるペンダント基は、ピロール環におけるＮ原子に取り付けられる。
【００２５】
ポリマーがポリチオフェンであるとき、ペンダント基は、直接に若しくはリンカーを介して、チオフェン環の３位置にあるＣ原子に結び付けられ得るのである。
【００２６】
ポリマーがポリアニリンであるとき、ペンダント基は、直接に若しくはリンカーを介して、芳香環に結び付けられ得る。
【００２７】
ペンダント基は、本発明に従う医療器具上の重合体コーティングにおけるポリマーに、共有結合的に結び付けられる。上述したものから選択されたペンダント基とポリマーとの間に、直接の共有結合が存在せしめられ得る。しかしながら、好ましくは、ペンダント基は、共有結合性のリンカーを介して、ポリマーに結び付けられている。そのリンカーは、本発明においては、限定されるものではない。それは、飽和若しくは不飽和のアルキル成分であり得る。好ましくは、かかる共有結合性のリンカーは、アミド、エステル及びエーテルから選択された成分を有している。より好ましくは、該共有結合性リンカーは、アミド若しくはエステルから選択された成分を有している。より一層好ましくは、かかる共有結合性リンカーは、アミド成分を有している。共有結合性リンカーがアミド成分であるときに、ペンダント基は、アミド成分のＣ原子よりもアミド成分のＮ原子に、より近付けられていることが好ましいのである。
【００２８】
一般に、本発明に従う移植可能な器具上に重合体コーティングを形成するためのモノマーは、次のように定義され得る：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ
［但し、Ａは重合可能な構成成分であり、例えば、ピロール環、チオフェン環若しくはアニリン環である；
Ｂは、Ｃ1-20のアルキル鎖である。このアルキル鎖は、分岐していても、或いは未分岐のものであっても良く、そして、場合により置換されていても良い；
Ｃは、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−）、エステル（−ＣＯ−Ｏ−）若しくはエーテル（−Ｏ−）であり、好ましくは、アミドである；
Ｄは、Ｃ1-20のアルキル鎖である。このアルキル鎖は、分岐していても良く、また未分岐であっても良く、そして、場合により置換されていても良い；そして、
Ｅは、ペンダント基である。
構成成分Ｂ及びＤは、それぞれ、任意である。］
【００２９】
構成成分Ａ，Ｂ（もし存在すれば），Ｃ，Ｄ（もし存在すれば）及びＥは、上記で示される如く、共有結合的に結び付けられている。構成成分Ｂ（もし存在すれば）、Ｃ及びＤ（もし存在すれば）は、共に、共有結合性のリンカーである。
【００３０】
Ｂ及び／又はＤが存在するとき、その上の好ましい任意の置換基は、−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯ- 、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯＲ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＨ2、−ＮＨＲ’、−ＮＨ（Ｒ’）2、Ｎ（Ｒ’）3+、例えばＮ（ＣＨ3）3+ 、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ2Ｈ、−ＮＲ’−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＯＳＯ2Ｒ’、−Ｃ5-20アリール、−Ｃ1-7アルキル−Ｃ5-20アリール、−Ｃ1-7アルケニル−Ｃ5-20アリール（但し、Ｒ’は１〜６のＣ数のアルキル若しくはアルケニルであり、好ましくは１〜４の炭素原子数のものである）の何れかである。
【００３１】
好ましくは、Ｄは、未置換のものであり、或いは、荷電された薬剤成分と結合し得る−ＣＯＯ-若しくはＮ（Ｒ’）3+、例えばＮ（ＣＨ3）3+の如き荷電された基によって、置換されている。共有結合性のリンカー若しくはペンダント基は、他の共有結合性のリンカー若しくはペンダント基に、共有結合的に結び付けることが出来る。本発明に従う医療器具上に重合体コーティングを形成するためのモノマーの例としては、以下のものがある：
【化４】
2010526625.tif 000005
【００３２】
本発明に従う医療器具は、使用時に体組織に接触する表面を有しており、その表面は、その上に、上述の如きポリマーからなる生体適合性のあるコーティング層を有している。かかる医療器具は、ステント、整形外科のインプラント、ポンプ、心臓弁、血液透析装置、血液貯蔵容器及びカテーテル・ガイドワイヤのうちの一つとすることが出来る。好ましくは、本発明に従う医療器具は、哺乳類の体内に移植され得るように適合せしめられる。好ましくは、それらは、血液と接触して存在するように適合せしめられる。最も好ましくは、医療器具は、ステントである。本発明は、獣医学の医療に用いられる器具に適用可能である。本発明は、血液の貯蔵や血液の処理、例えば、輸液において用いられるべき血液のものにおいて用いられる器具乃至は装置にまで拡大される。
【００３３】
定義
ここで用いられる「電解重合された」の言葉は、電解重合可能なモノマーの電解重合によって形成されるポリマーに関連するものである。それらは、モノマー溶液を通って電位を適用することによって、合成されるものである。
【００３４】
ポリマーのタイプ、例えば「ポリピロール」に関して、ここで用いられるような「ポリピロール」（若しくは、等価物）の言葉は、そのようなポリマーが他の限定によって排斥されない限りにおいて、ポリピロールの誘導体に関連する。例えば、本発明に従うポリマーは、本発明に従うペンダント基を有していなければならない。
【００３５】
ここで用いられる「体組織」なる用語は、生体内に存在する、又は生体内に配置されるべきことが意図された、生存細胞の収集物にも関連するものである。この専門用語は、血液の如き体液を含んでいる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明に従う医療器具は、多くの利点を提供することが出来る。例えば、低い血小板付着及び血小板活性化特性を有し得ることであり、そして、非血栓性乃至は反血栓性であり得ることである。また、内皮化（endothelialisation）をサポートすることが出来、それで、移植後の治癒工程を促進することが出来るのである。更に、かかる医療器具は、低い細胞毒性を有するものであり、血液適合性のあるものであり、そして、一般に、生物系において、充分に耐性のあるものである。コーティング層は、また、金属表面に対して強い付着を発揮し得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】未コートの及びコートされた医療用スチール面に付着せるヒト血小板の血小板形状分布を示す図である。
【図２】ポリマーコートされたステンレススチール製ディスク上の冠状内皮細胞の菌叢（lawn）を示す顕微鏡写真である。
【図３】３０ｒｐｍで振とうしつつ、３７℃×１４日間、生理食塩水中で培養した後の、本発明に従うコートされたステントを示している。
【図４】ポリＥでコートされた本発明に従う拡大されたステントを示している。
【図５】図４におけるステントの支柱（strut）の拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下の記述において、以下のモノマーのポリマーが参照される。モノマーＡのポリマーは、「ポリＡ（poly Ａ ）」として参照され、モノマーＥのポリマーは、「ポリＥ」として参照され、以下、同様である。
【００３９】
【化５】
2010526625.tif 000006
【００４０】
ポリＡ、ポリＧ、ポリＬ、及びポリＲは、本発明の範囲外のものである。そして、それらは、比較例として含められている。ポリＥ、ポリＰ及びポリＴでコートされた医療器具は、本発明の範囲内のものである。ポリＥは、以下に詳細に論じられている。ポリＰ及びポリＴは、本発明の更なる実施例である。
【００４１】
−電解重合−
本発明に従う医療器具上への重合体コーティングを形成するためのモノマーが、充分に確立された方法（２）に従って電解重合された。電気化学的コーティングの前に、ディスク、ロッド又はステントの表面調製は、例えば、市販のハロカーボンを用いた脱脂、水中で５分間の超音波処理、続いて、エタノールでの洗浄及び乾燥を含んでいる。金属表面上のポリマー量が、重量を計ることによって、ポリマーフィルムを酸化するために要求される電荷を測定することによって、或いは、かかるフィルムの成長に要求されるバルク電荷（bulk charge） を測定することによって、決定された。かかるフィルムは、それがディスク上に成長させられるときに、拡散反射ＦＴＩＲ分光検査法（３）によって、分光学的に特徴付けられた。
【００４２】
ステントをポリＥでコーティングするための方法は、以下の通りである。用いられたステントは、その非拡張状態において、１５×１．５７ｍｍであり、約０．３１ｃｍ2 の表面積を有し、３１６ＬＶＭステンレススチールにて作製されたものである。
【００４３】
コーティングに先立ち、ステントは、厳密な調製プロトコルを受けた。エタノール（＞９９．７％純度）中における２時間の超音波処理及び圧縮空気の流れの下での乾燥に続き、ステントの重さが５桁天秤（five figure balance ）で測定された。更に、それらは、濃硝酸に１５秒間浸漬されることによって、清浄化された。かかる酸は、エタノールに浸漬することによって、取り除かれた。ステントは、再び、圧縮空気の流れの下で乾燥された。最後のクリーニング工程は、ゼロトライ・デグリーザー（ZeroTri de-greaser：LPS Laboratories, USA ）で充分に噴霧することであり、そして、それから乾燥することであった。
【００４４】
ステントは、二窒素（dinitrogen）を散布した、２００ｍＭのテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレートの乾燥アセトニトリル溶液中に４〜６ｍＭのモノマーＥを含むＨ型セルに移され、そして、かかるステントの全長が、溶液の表面より下に位置するようにして、電池の作用陽極を形成するようにした。ステントは、Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極に対して、約１．１Ｖの電位に保持され、そして、充分な電荷が、所望のコーティング厚さを与えるように流された。コーティングの後に、ステントホルダアッセンブリがセルから取り除かれて、ステントが、残留する電解質を除去するために、温アセトニトリルの浴内に配置された。それから、ステントが取り除かれ、乾燥され、そして、再び重量が測定されて、コーティング重量の評価が行なわれた。
【００４５】
−血小板の付着及び活性化−
ポリＥ及びポリＲが、ポリマー・コーティングとして、直径１ｃｍの医療用スチールディスクの表面に形成された。ポリＥは、本発明の範囲内のものであり、ポリＲは、比較例である。ポリＥ及びポリＲでコートされたスチールの血小板付着及び活性化特性が、未コートの３１６ＬＶＭ医療用スチールのものと比較された。
【００４６】
多血小板血漿（platelet rich plasma；ＰＲＰ）が、２００ｇ×１０分間の穏やかな遠心分離法によって、全クエン酸塩加ヒト血液から回収された。そのＰＲＰは、それから、５．５ｍＭのグルコースを含む無菌のリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（３７℃に温められた）に、５０：５０に希釈され、そしてその０．５ｍＬが、各スチール試料（ポリＥでコートされたもの、ポリＲでコートされたもの、未コートのもの）に添加された。各試料は、それから、５％ＣＯ2 の雰囲気下、３７℃で１時間、培養された。その培養の後、各試料は、ＰＢＳで３度濯がれて、非付着性の血小板が除去された。それから、各試料は、２．５％ＳＥＭ等級のグルタルアルデヒド（カコジル酸塩緩衝剤中）で、２時間の間、室温で固定された。この固定の後、試料は、増大するエタノール濃度（３０，５０，７０，９０及び１００％）のものに、各濃度で１５分間、連続して通じることにより、脱水された。それから、各試料は、ＳＥＭ分析のために、乾燥され、取り付けられ、そして、パラジウムのコートがスパッタリングにて行なわれた。
【００４７】
視野（１００μｍ×１４０μｍ）当たりの血小板の数がカウントされ、そして、３つに折り重ねた試料について、各試料当たり１０視野から、その平均値が算出された。血小板の形状は、拡散（活性化）若しくは丸（非活性化）のカテゴリに分けられた。以前の研究は、同様に、異質な表面への付着時に、血小板の形態学的な変化の各種段階を確認している（４，５）。血小板形状の変化が、活性化に強力に関連しているものと、一般に仮定されている。
【００４８】
図１は、各試験材料に対する付着性血小板の数及び形態を示している。それらの結果は、明確に、ポリＥのコーティングが、裸鋼に比較して、血小板の付着及び血小板の活性化の両方を減少させることを示唆している。また、ポリＥがコートされたスチールが、ポリＲのコートされたスチールよりも、著しく低い血小板付着性を有していることが見られる。それらの結果は、本発明に従う医療器具上へのポリマー・コーティングが、著しく血小板の付着及び活性化を低減せしめ、それ故に、そのような器具の血栓形成を大いに低減しそうであることを示唆しているのである。
【００４９】
−内皮化−
上記したように、コーティングが内皮化をサポートする能力は、移植され得る器具、特にステントにおいて望ましい特徴である。ポリＥがヒト冠動脈内皮細胞の成長を支持する能力は、図２の顕微鏡写真によって示されている。かかる図２は、ポリＥが約１μｍの厚さでコートされた、直径が１ｃｍのステンレススチールのディスク上に置かれた冠動脈内皮細胞の単層の菌叢を示している。
【００５０】
−一般的な生体内耐性−
ポリＡ、ポリＥ、ポリＧ及びポリＲのステンレススチール製ロッド上へのコーティングは、未コートの３１６Ｌステンレススチール対照と共に、ウサギの背側の筋肉内に移植された。それらは、ＥＮ１０９９３−６によって規定されているように、９０日までの間の移植期間の後、取り出されて、検査された。その結果は、それらポリマーが極めて充分な耐性を有するものであり、また、ポリＥが、特に、表１に示される如く、フィブリン形成に関して、裸の金属対照よりも、より良く挙動することを示している。
【００５１】
表１：筋肉移植を行なったウサギにおけるポリＥの耐性：組織学的報告、生物学的パラ        メータの概要
【表１】
2010526625.tif 000007
【００５２】
−細胞毒性−
本発明において使用可能なものに含まれるポリピロールの極めて低い細胞毒性が、ポリＥに対して得られたデータによって示されている。ＭＲＣ−５細胞を用いた効力検定プロトコルに続いて、負及び正の対照として、それぞれ、ポリエチレン及びラテックスゴムを用いた、ＩＳＯ１０９９３によって規定される処置を実施した。表２に示される結果は、ポリＥ抽出物が、感受性株に対して何等の細胞損傷をも生じさせないことを示したことを説明している。
【表２】
2010526625.tif 000008
毒性の分類：０＝何れの細胞も損傷を示していない
１＝０〜２５％の細胞が損傷を示している
２＝２５〜５０％の細胞が損傷を示している
３＝５０〜７５％の細胞が損傷を示している
４＝７５〜１００％の細胞が損傷を示している
【００５３】
−血液適合性−
ポリＡ及びポリＥが、医療用インプラントのためのＩＳＯ１０９９３ガイドラインの下で、血液適合性についてテストされた。表３に示されるように、それら２つは、血液適合性を有していることが見出された。
表３：血液適合性指数（％溶血）
【表３】
2010526625.tif 000009
【００５４】
−付着の研究−
未修飾のポリピロール、ポリＡ、ポリＬ及びポリＥの各ポリマーの３１６Ｌ研磨ステンレススチール（表面粗さ因子Ｒa ＝０．０３）に対する付着が、ＴＷＩによってテストされた。ポリマーがコートされた３１６Ｌステンレススチール製のプレートから、シアノアクリレート結合スチール製のスタブ（stub）を折るために必要とされる単位面積当たりの力が測定され、そして、その得られた結果が、表４に示されている。
【表４】
2010526625.tif 000010
【００５５】
それ故に、本発明に従うポリマー・コーティング（ポリＥ）は、スチール（鋼）に対して、極めて強い付着性を示したことが認められるのである。このことは、血栓症或いは他の望ましくない影響が惹起されることとなるポリマー・コーティングの剥離、又は他の割れ若しくは破損の危険性を減じることとなるために、望ましいものである。
【００５６】
ポリＥがコートされた５つのステンレススチール製ステントが、血液等張生理食塩水溶液中において、３７℃で１４日間、３０ｒｐｍで振とうしながら、保持された。それらは取り出され、そして、顕微鏡写真が撮られた。各コーティングには、何等のキズ、割れ若しくは剥離も、２０ｎｍの分解能では観察されなかった。図３が、かくの如く処理されたステントを示している。
【００５７】
ポリＥでコートされた３つのステンレススチール製ステントが、カテーテル・バルーン上に、それぞれ、手でカールさせられ、そして、充分に拡大させられた。そのコートされたステントは、取り外され、そして、顕微鏡写真が撮られた。各コーティングについて、何等のキズ、割れ若しくは剥離も、２０ｎｍの分解能で観察されなかった。このことは、ポリマー・コーティングの物理的な強靭性を示している。図４は、ポリＥでコートされた拡大ステントを示している。図５は、かかるステントの支柱（strut） の拡大図である。
【００５８】
−生体内テスト−
上で述べたように、薬剤溶出ステントの使用における遅発性血栓症の発生が、好ましいとされた地金ステントに引き起こされるのである。本発明に従ってコーティング層にてコートされたステントを用いたブタ冠状動脈において実施された生体内テストは、そのようなステントが、地金ステントに比べて、何等の悪い血管応答を誘引するものでないことを示した。
【００５９】
方法：上述した官能性化ピロールモノマーＥ（Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−シスチン  ジアリルエステル）の電解重合によって形成された、約１μｍの厚さのポリマー表面層を有するステント（コートされたステント）及び地金ステント（ＢＭＳ）が、標準血管内手技（standard endovascular technique ）によって、１７頭の農場ブタの自然環状動脈内に移植された（２６のコートされたステント、２５のＢＭＳステント）。それらのステントは、３１６Ｌステンレススチールから作られている。電解重合は、参考文献２（Le Gall et al.）の記載のようにして行なわれた。移植後の１週間で６つのステント移植動脈（Ｎ＝６）が、また、移植後１ヶ月で１１のステント移植動脈（Ｎ＝１１）が、分析のために取り出された。
【００６０】
結果：コートされたステントは、１週間でＢＭＳから区別出来ない応答を引き出した。１ヶ月の移植の間、動脈内膜の厚さにおいて何等の差異もなく（コートされた物０．２８±０．１８対ＢＭＳ０．２５±１．１８ｍｍ、Ｐ＝ＮＳ）、又は％面積狭窄において何等の差異もなかった（コートされた物３７±１９対ＢＭＳ３２±２０％、Ｐ＝ＮＳ）。両方のタイプのステントは、内皮細胞で被覆され、そして、血管形態は同様であった。
【００６１】
結論：電解重合によって形成された、ポリ（ピロール）背骨に付いたアリルシスチン表面モチーフ（motif） の導入によって、修飾された新規なステント表面は、ブタ冠状動脈において、地金ステントから区別することの出来ない冠状動脈応答（coronary artery response）を引き出しているのである。
【００６２】
−合成−
−モノマーＡ−
３−（ピロール−１−イル）プロパン酸が、文献方法（６，７）の変更に従って準備された。テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの溶液（１．０Ｍメタノール溶液、１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）が、ピロール（１０ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１当量）に、窒素下、攪拌しつつ添加された。アクリロニトリル（３０ｍＬ、７８６．５ｍｍｏｌ、５．３当量）が、５０℃以下の温度を保持しつつ、２．５時間を超えて、極めてゆっくり添加された。それから、反応が、室温で更に１時間の間、攪拌しつつ進行せしめられ、次いで、水酸化カリウム（３０ｇ、５３５ｍｍｏｌ、３．５当量）が、蒸留水（４５ｍＬ）を用いて添加され、そして、１．７５時間の間、環流せしめられた。室温に冷却した後、反応混合物のｐＨが、２Ｍの塩酸（約７０ｍＬ）を添加して、５．５に低下せしめられ、そしてそれから、その生じた溶液が、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出された。１回の抽出の後、その水相のｐＨが、再び５．５に低下せしめられ、続いて、更なる抽出が、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて行なわれた。この酸性化と抽出の工程が、約１５〜２０回繰り返された。その合わされた有機の洗浄液が、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）され、溶媒が真空中で蒸発せしめられて、灰色がかった白色の結晶性固体（１０．１ｇ、４７％）を生じた。
νmax （ＫＢｒディスク）２９２２（Ｎ−Ｈ），１７００（Ｃ＝０）ｃｍ-1；δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）６．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ２．１Ｈｚ，Ｃ（α）Ｈピロール），６．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ２．１Ｈｚ，Ｃ（β）Ｈピロール），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2−），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，−ＣＨ2ＣＯＯＨ）
【００６３】
−モノマーＥ−
変更された文献製法（２）において、ＣＤＩ（カルボジイミダゾール、３．００ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．２当量）が、３−（ピロール−１−イル）プロパン酸（２．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加され、そして、その反応混合物は、窒素下、室温で１．５時間、攪拌された。一方、Ｌ−シスチンビスアリルエステルビス（トルエン−４−スルホネート）（６．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）が、窒素下、攪拌しつつ、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解せしめられると共に、充分なトリエチルアミンの滴下による添加によって、その溶解を成し遂げた。このエステル溶液は、それから、カニューレによって、前記活性化酸溶液に添加された。その結果として生じた反応混合物が、室温下で６８時間攪拌され、続いて、更に６時間の間、６０℃に加温された。一旦冷却されて、溶媒が真空下で蒸発せしめられて、黄色の油状固形物を生じた。その純粋な生成物は、ＤＣＭによる洗浄と、ＤＣＭ／ジエチルエーテルからの母液の更なる再結晶によって、白色固体として得られた。白色結晶性固体（ｍ．ｐ．１６４−５℃）。実測：Ｃ５５．５０，Ｈ６．１９，Ｎ９．８２，Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ6Ｓ2 は、Ｃ５５．５０，Ｈ６．０９，Ｎ９．９６％を要求する；
νmax （ヌジョールR ）３３１５（Ｎ−Ｈ），１７３３（Ｃ＝Ｏエステル），１６４０（Ｃ＝Ｏアミド），１５３７（Ｃ＝Ｏアミド），７３１（Ｃ−Ｈ）ｃｍ-1；δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）６．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｃ（α）Ｈピロール），６．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，ＮＨ），６．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｃ（β）Ｈピロール），５．８３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．２８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ2），４．８０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＨ2Ｓ−），４．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ３．０Ｈｚ，−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2），４．１７（４Ｈ，ｍ，ｐｙ−ＣＨ2−） ，２．９９（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ2Ｓ−），２．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2ＣＨ2−）
【００６４】
−モノマーＧ−
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（ピロール−１−イル）プロパノイル］−Ｌ−シスチンジメチルエステルが、文献の方法（３）に従って調製された。白色固体（ｍ．ｐ．１４６−１４７℃）。実測：Ｃ５１．７０，Ｈ５．７５，Ｎ１１．００，Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ6Ｓ2 は、Ｃ５１．７５，Ｈ５．９２，Ｎ１０．９７％を要求する；
νmax ３３２７（Ｎ−Ｈ），１７３９（Ｃ＝Ｏエステル），１６４３（Ｃ＝Ｏアミド）ｃｍ-1；δ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）６．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｃ（α）Ｈピロール），６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，ＮＨ），６．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｃ（β）Ｈピロール），４．７９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．５Ｈｚ，Ｊ’５．１Ｈｚ，−ＣＨＣＨ2Ｓ− ），４．２１（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，Ｊ’２．６Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2− ），３．７３（６Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3 ），３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．５Ｈｚ，Ｊ’５．１Ｈｚ，−ＣＨ（Ｈ）Ｓ−），３．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１４．３Ｈｚ，Ｊ’５．１Ｈｚ，−ＣＨ（Ｈ）Ｓ−），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2 ＣＨ2−）
【００６５】
−モノマーＬ−
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−３−ピロール−１−イル−プロピオンアミド（１．３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１当量）が、攪拌しつつ、窒素下で、アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解せしめられた。トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、３当量）が滴下して加えられ、続いて、臭化アリル（０．６ｍＬ、８３８．８ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．０６当量）が添加され、そして、反応が、１０時間の間、環流されて進行せしめられた。冷却後、形成された白色沈殿物の副産物が、濾過によって取り除かれ、そして、溶媒が蒸発させられて、粗製の生成物が生じた。更に、副産物が、酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に攪拌することによって取り除かれ、そして再び、固体が濾別された。真空中での溶媒の除去及び酢酸エチルを用いて溶出する（Ｒf ０．５５）シリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィによる精製にて、純粋なＮ−（２−メルカプト−エチル）−３−ピロール−１−イル−プロピオンアミドが、黄色固体として生じた。
【００６６】
−モノマーＰ−
ピロールプロパン酸（０．８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の攪拌された溶液に対して、１−１’カルボニルジイミダゾール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）が、分割して添加され、そして、その混合物が、１時間の間、攪拌放置された。メチオニンアリルエステル（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）液が、それから、Ｅｔ3Ｎ と共に添加された。反応混合物は、室温で８時間、攪拌された。全溶媒が真空下で除去され、そして、生成物が、Ｅｔ2Ｏによって抽出された。Ｅｔ2Ｏ相が、真空下で蒸発せしめられた。固体がヘキサンで洗浄されて、白色固体１．２ｇ（４ｍｍｏｌ）を、６３％の収率で得た。
νmax （ヌジョールR ）３３１４（Ｎ−Ｈ），１７４５（Ｃ＝Ｏエステル），１６３４（Ｃ＝Ｏアミド），１５３２（Ｃ＝Ｏアミド）ｃｍ-1；δ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ ）６．８１（１Ｈ，br s，ＮＨ），６．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ２．１Ｈｚ，Ｃ（α）Ｈピロール），５．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ，Ｃ（β）Ｈピロール），５．９６−５．８６（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．３１（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）Ｈトランス），５．２１（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）Ｈシス），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2−），４．５２−４．４７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＣＨ2Ｓ−），４．１５−４．１２（２Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2），２．７０−２．５５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2Ｓ− ），２．４７−２．３７（２Ｈ，ｍ，ｐｙ−ＣＨ2ＣＨ2−），２．０１（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ3 ）；m／z（Ｅ．Ｉ．）３１０（Ｍ+ ）
【００６７】
−モノマーＲ−
この物質は、市場で入手可能である（Aldrich）。
【００６８】
−モノマーＴ−
Ｎ−（２−アリルスルファニル−エチル）−３−ピロール−１−イル−プロピオンアミド（０．３７０４ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、１当量）が、攪拌しつつ、窒素下で、ジクロロメタンの１００ｍＬに取り上げられた。この反応混合物は、０−４Ｃの間に冷却された。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４８１５ｇ、２．７９０ｍｍｏｌ、１．８当量）が、かかる混合物に添加され、そして、反応が、０−４Ｃで１６時間、攪拌されて行なわれた。溶媒が真空中で除去され、そして、シリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィ：酢酸エチルを用いた溶出による精製にて、副産物であるメタ−クロル安息香酸を与えた。漸次１：１酢酸エチル／エタノールに変化する溶媒混合物を用いた更なる溶出によって、真空中での溶媒の除去により、灰色がかった白色の結晶として、６０％の収率において分離される生成物を得た。
δ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）６．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ１．９Ｈｚ，Ｃ（α）Ｈピロール），６．３８（１Ｈ，br s，ＮＨ），６．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ２．１Ｈｚ，Ｃ（β）Ｈピロール），５．７６（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ2 ），５．４１−５．３０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ2），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2−），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ2 ），３．４８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2），２．８１（２Ｈ，ｍ，−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｓ−），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．６Ｈｚ，ｐｙ−ＣＨ2ＣＨ2−），m／z（Ｅ．Ｓ．）２５４．８５（Ｍ+ ）
【００６９】
−参考文献−
１．Kiesewetter H et al. Effect of garlic on platelet aggregation in patients with increased risk of juvenile ischemic attack. J. Clin. Pharm. 1993: 45(4); 333-336.
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７．Kashiwagi Y et al. Polypyrrole-supported graphite felt for acetylene coupling reaction in solid phase. Synlett. 2004: 14; 2513-2516.
【図１】
2010526625.tif 000011
【図２】
2010526625.tif 000012
【図３】
2010526625.tif 000013
【図４】
2010526625.tif 000014
【図５】
2010526625.tif 000015
【国際調査報告】
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2010526625.tif 000017