(57)【要約】吸入器を開示する。この吸入器は、１回分の薬剤をそれぞれが含み、使用者がその中に含まれる前記１回分を吸入できるようにブリスターを裂開する手段と整列するように連続的に移動させることができる細長いブリスターストリップを受け入れるハウジングを含む。上記装置は、装置のハウジングと一体に成形され得る壁によって分離された未使用および使用済みブリスター区画を含む。【選択図】なし
2010532191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回分の薬剤をそれぞれが含むブリスターストリップを受け入れるハウジングと、使用者が前記１回分を吸入できるようにブリスターを開放する手段と整列するように各ブリスターを連続的に移動させる手段とを含む吸入器であって、前記ハウジングが、未使用ブリスターを収容する第１の区画および使用済みブリスターを受け入れる第２の区画を含み、前記第１および第２の区画が前記ブリスターストリップを前記第１の区画から前記第２の区画に移動させるための開口部を含む隔壁によって分離されており、各ブリスターを連続的に移動させる前記手段および各ブリスターを開放する前記手段が、使用済みブリスターが前記隔壁内の前記開口部を通って前記第１の区画から前記第２の区画に移動するように未使用ブリスターを収容する第１の区画内に配置されている吸入器。
【請求項２】
１回分の薬剤をそれぞれが含むブリスターストリップを受け入れるハウジングと、使用者が前記１回分を吸入できるようにブリスターを開放する手段と整列するように各ブリスターを連続的に移動させる手段とを含む吸入器であって、前記ハウジングが未使用ブリスターを収容する第１の区画および使用済みブリスターを受け入れる第２の区画を含み、前記第１および第２の区画が隔壁によって分離されている吸入器。
【請求項３】
前記隔壁内に前記ブリスターストリップを前記第１の区画から前記第２の区画に移動させるための開口部を含む、請求項２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記隔壁が固定されている、請求項１〜３のいずれかに記載の吸入器。
【請求項５】
粉末薬剤が前記開口部を通って前記使用済みブリスター区画から前記未使用ブリスター区画に漏出するのを防止する手段を含む、請求項４に記載の吸入器。
【請求項６】
前記手段が前記隔壁内の前記開口部の少なくとも一部にわたって延びるブラシを含む、請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記手段が前記隔壁内の前記開口部の少なくとも一部にわたって延びるエラストマー要素を含む、請求項５に記載の吸入器。
【請求項８】
前記未使用および使用済みブリスター区画間に複数の隔壁が存在し、各隔壁が、前記ブリスターストリップを前記未使用ブリスター区画から前記使用済みブリスター区画に移動させるための開口部を有する、請求項１または請求項３〜７のいずれかに記載の吸入器。
【請求項９】
各隔壁の前記開口部が、前記ブリスターストリップが前記未使用ブリスターストリップ区画および前記使用済みブリスターストリップ区画間の蛇行した経路に従うように配置されている、請求項８に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記または各開口部が前記ブリスターおよびブリスターストリップの断面形状に一致するように形成されている、請求項１または請求項３〜９のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１１】
前記隔壁が前記ブリスターストリップに対して密閉するための弾性要素を含む、請求項１または請求項３〜１０のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１２】
前記または各開口部が前記弾性要素内に形成されている、請求項１１に記載の吸入器。
【請求項１３】
前記ハウジングがコイル状のブリスターストリップを含む、前記請求項のいずれかに記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末状の薬剤の経口または経鼻送達用の吸入装置、ならびに、上記装置の使用者が吸入する１回分の薬剤を含み、裂開可能な蓋および／または底部をそれぞれが有するブリスターからなるストリップを含む吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの装置は、患者が人目につかずに人前で使用することが比較的容易であるため、吸入装置を使用する薬剤の経口または経鼻送達は、薬剤投与の特に魅力的な方法である。これらの装置は、気道および他の呼吸器障害の局所性疾患を治療するために薬剤を送達するだけでなく、ごく最近では、肺を介して血流に薬剤を送達するために使用されており、それにより皮下注射の必要性が回避される。
【０００３】
乾燥粉末製剤が、個々の服用量、すなわち、通常は正確かつ一律に計量された１回分の粉末をそれぞれが含むカプセルまたはブリスターの形態で事前に包装されることは一般的である。ブリスターは、一般に延性ホイルラミネートまたはプラスチック材料から冷間形成され、製造中ならびにブリスターに１回分の薬剤が導入された後に、ブリスターの周囲近くで熱密閉される穿孔または剥離可能な蓋を含む。ホイルブリスターはポリマーブリスターまたはゼラチンカプセルよりも好ましい、というのは、吸入器の送達特性に有害な影響を与える可能性のある光および紫外線に１回分の服用量が曝された場合に、それらから各１回分の服用量が遮蔽されるだけでなく、水の浸入および酸素などの気体の侵入からも保護されるからである。従って、ブリスターは個々の薬剤服用量に対して優れた環境的保護を与える。
【０００４】
事前に計量されかつ個々に包装された送達用の薬剤の１回分の服用量をそれぞれが含む、複数のブリスターを含むブリスターパックを受け入れる吸入装置が知られている。装置が作動すると、機構によって蓋の穿孔または剥離などによってブリスターが破られるか裂かれるため、患者が吸入すると、ブリスターを通って空気が吸い込まれ、ブリスター内の１回分の服用量が気流に取り込まれ、ブリスターから装置を通って患者の気道を経由して肺まで運ばれる。１回分の服用量をブリスターから運ぶために加圧空気または気体あるいは他の噴射剤を使用してもよい。あるいは、ブリスターを穿孔または開放する機構は、続いて１回分の服用量を吸入することができる容器内に１回分の服用量をブリスターから押し出すか、放出してもよい。
【０００５】
装置を使用する度にブリスターを開放しかつ／または装置に挿入することなく、繰り返し一定の期間にわたって使用可能となるように、吸入器が複数の服用量を保持できることは有利である。従って、多くの従来の装置は、個々の服用量の薬剤をそれぞれが含む複数のブリスターまたはブリスターストリップを格納する手段を含む。１回分の服用量が吸入される際に、インデックス付け機構は、先に空になったブリスターを開放機構から移動させて、新しいブリスターをその中身の吸入のために開放準備位置に移動させる。
【０００６】
上記型の吸入器は、２００４年１０月１８日に出願され、２００３年１０月１７日に出願された英国特許出願公開第０３２４３５８．１の優先権を主張する、本出願人自身の同時係争中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４４１６号から知られている。この国際特許出願は、国際公開第ＷＯ２００５／０３７３５３Ａ１号として公開されている。
【０００７】
国際公開第ＷＯ２００５／０３７３５３Ａ１号に記載されかつ特許請求されており、添付の図面の図１ａおよび図１ｂに図示されている一実施形態によれば、吸入器１は、ブリスター３からなるコイル状のストリップを含むハウジング２を有する。単一の作動レバー５を含むインデックス付け機構４は、図１ｂ中で矢印「Ａ」で示される方向にアクチュエータ５が回動されると、ブリスター位置決めシャシー６の上、次いでブリスター穿孔ステーション７内を通過するように、一度に１つのブリスターだけコイル３を巻き戻す。アクチュエータ５が移動する度に、アクチュエータ５の戻り行程時（図１ｂの矢印「Ｂ」で示す方向）に、アクチュエータ５自体の要素８によってブリスター穿孔ステーション７に配置されたブリスター３ａが穿孔されるため、使用者が吸い口９を介して吸入すると、ブリスター３ａ内で気流が生じ、その中に含まれている１回分の服用量が気流に取り込まれ、ブリスター３ａから吸い口９を経由して使用者の気道まで運ばれる。
【０００８】
上で参照され、上記公開特許に記載されている吸入装置は、これらの型の装置に関連した既知の問題の多くに取り組んでいるが、装置内に少数の使用済みブリスターのみを格納するように設計されているため、ブリスターの数が超過すると、それらは装置のハウジングの外に延びるため、使用者は装置内に残る未使用ブリスターから使用済みブリスターを切り離し、ストリップの切り離し部分を廃棄しなければならない。使用済みブリスターの移動方向は、図１ａおよび図１ｂ中に矢印「Ｃ」で示されている。ストリップ３からの使用済みブリスターの引き裂きを容易にするために、ブリスターストリップ３には各ブリスターまたは複数のブリスター間にミシン目を入れるか脆弱線を設けてもよい。
【０００９】
使用済みブリスターを放出する装置は、特に小型かつ軽量であるという利点を有するが、装置内に残るブリスターからの使用済みブリスターの分離がもはや不要となるように、全ての使用済みブリスターが装置内に保持される完全に一体化された装置を提供することが望ましい。これにより、使用者は、もはやブリスターストリップの使用済み部分の定期的な切り離しおよび廃棄を気にする必要がなくなるため、装置の使用がより容易になるだけでなく、使用者が使用済みブリスターと全く接触せずに済むため、使用済みブリスター上に残留する薬剤によって指が汚染されるあらゆる可能性も回避することができる。従って、ストリップ全体を装置のハウジング内に効果的に封じ込めることができる。
【００１０】
使用済みブリスターを保持する吸入装置に関する潜在的な問題は、通常１％〜５％の少量の粉末服用量が吸入後に各ブリスターに残留する場合があることである。さらに、すでに穿孔または裂開されたブリスター中の１回分の服用量を先に吸入せずに、患者がストリップにインデックス付けすれば、残留粉末の量は相当なものになるであろう。従って、未使用ブリスターが、装置の動作に有害な影響を与え得るバラバラの粉末で汚染されること、ならびに、穿孔されたブリスターの中身だけでなく残留粉末の一部も吸入し得るために患者が意図した１回分の服用量を超過する結果となることを防止することが重要である。さらに、残留粉末が大気に曝されている場合には、それらは劣化され、吸入にとって望ましくないものとなる場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、使用済みブリスターストリップを装置のハウジング内に保持する吸入装置を提供することを目的とする。より詳細には、本発明は、残留粉末の封じ込め問題に取り組み、残留粉末が装置内に残る未使用ブリスターを汚染しかつ装置の使用者によって吸入されるのを防止することを目的とする。
【００１２】
装置内に含まれているブリスターが全て使い尽くされた後に装置を使い捨てにしてもよいが、古いストリップを取り出して新しいものを挿入できるようにハウジングを開放可能にし得ることが想定される。また、ブリスターを、インデックス付けおよび穿孔機構がその中に配置されているハウジングの部分から分離可能な装置のハウジングの別の部分内に保持し、それにより、取り替え可能なカートリッジを形成し得ることも想定される。これにより、患者は、直接接触せずに使い尽くしたブリスターストリップを取り出すことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によれば、１回分の薬剤をそれぞれが含むブリスターストリップを受け入れるハウジングと、使用者が前記１回分を吸入できるようにブリスターを開放する手段と整列するように各ブリスターを連続的に移動させる手段とを含む吸入器であって、上記吸入器が、未使用ブリスターを収容する第１の区画および使用済みブリスターを受け入れる第２の区画を有しており、第１および第２の区画が隔壁によって分離されている吸入器が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、１回分の薬剤をそれぞれが含むブリスターストリップを受け入れるハウジングと、使用者が前記１回分を吸入できるようにブリスターを開放する手段と整列するように各ブリスターを連続的に移動させる手段とを含む吸入器であって、ハウジングが、未使用ブリスターを収容する第１の区画および使用済みブリスターを受け入れる第２の区画を含み、第１および第２の区画がブリスターストリップを第１の区画から第２の区画に移動させる開口部を含む隔壁によって分離されており、各ブリスターを連続的に移動させる手段および各ブリスターを開放する手段が、使用済みブリスターが隔壁内の開口部を通って第１の区画から第２の区画まで移動するように未使用ブリスターを収容する第１の区画内に配置されている吸入器が提供される。
【００１５】
隔壁は好ましくは固定された隔壁であり、装置のハウジングと一体に形成されていてもよい。
【００１６】
好ましくは、隔壁内にブリスターストリップが第１の区画から第２の区画に移動するための開口部が設けられており、前記開口部は、粉末薬剤が開口部を通って使用済みブリスター区画から未使用ブリスター区画に漏出するのを防止する手段を含む。この手段はブラシまたはエラストマー要素であってもよい。
【００１７】
一実施形態では、隔壁は、吸入器の前記側壁間の前記空間にわたって延び、未使用および使用済みブリスター区画間での粉末服用量の移動を妨害するように構成されている。
【００１８】
別の実施形態では、未使用および使用済みブリスター区画間に複数の隔壁があり、各隔壁は、ブリスターストリップが未使用ブリスター区画から使用済みブリスター区画に移動するための開口部を有している。この場合、ブリスターストリップが未使用ブリスターストリップ区画と使用済みブリスターストリップ区画との間の湾曲または蛇行した経路に従うように、各隔壁内の開口部または空きをそれぞれ互い違いに配置することができる。
【００１９】
上記または各開口部は、ブリスターおよびブリスターストリップの断面形状に一致するように形成されていてもよい。隔壁は、ブリスターストリップおよびブリスターに対して密閉するための弾性要素を含んでいてもよい。上記または各開口部は弾性要素内に形成されていてもよい。
【００２０】
本発明の複数の実施形態を、単なる例示として、添付の図面の図２を参照しながら以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１ａ】図１ａは、インデックス付け車輪を駆動するアクチュエータの図１ａに示す位置から図１ｂに示す位置への移動によって、どのようにストリップ中のブリスターをブリスター穿孔ステーションと整列するように連続的に移動させるのかを示す、従来の吸入装置の側面断面図である。アクチュエータが図１ａに示す定位に戻る際に、アクチュエータ上の穿孔ヘッドによって、整列したブリスターの蓋が穿孔される。
【図１ｂ】図１ｂは、インデックス付け車輪を駆動するアクチュエータの図１ａに示す位置から図１ｂに示す位置への移動によって、どのようにストリップ中のブリスターをブリスター穿孔ステーションと整列するように連続的に移動させるのかを示す、従来の吸入装置の側面断面図である。アクチュエータが図１ａに示す定位に戻る際に、アクチュエータ上の穿孔ヘッドによって、整列したブリスターの蓋が穿孔される。
【図２】図２ａおよび図２ｂは、使用済みおよび未使用ブリスターが隔壁によって個別のチャンバーに収容されている本発明の第１および第２の実施形態に係る吸入器の一部の部分拡大断面図である。
【図３】本発明の第３の実施形態に係る吸入器の側面断面図である。
【図４】第３の実施形態の図３の円「Ｘ」で示される部分上方からの拡大断面図である。
【図５】第３の実施形態の図３の円「Ｘ」で示される別の部分上方からの拡大断面図である。
【図６】第３の実施形態の図３の円「Ｘ」で示される別の部分上方からの拡大断面図である。
【図７】第３の実施形態の図３の円「Ｘ」で示される別の部分上方からの拡大断面図である。
【図８】図８Ａおよび図８Ｂは、図６に示されている実施形態の別の弾性要素上方からの平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書の全体にわたって「未使用」および「使用済み」ブリスターについて言及する。「未使用」ブリスターは、ブリスター穿孔ステーションを通過しておらず、そこに含まれている１回分の服用量により損なわれていない状態のブリスターを指すことが分かるであろう。「使用済み」ブリスターは、使用者によるアクチュエータの移動に応答してブリスター穿孔ステーションを通過し、摂取用にそこに含まれている１回分の服用量へのアクセスが可能となるように穿孔されたブリスターを指す。一般に、「使用済み」ブリスターは１回分の服用量が吸入されたブリスターを指すが、ブリスター穿孔ステーションを通過し穿孔されたが、そこに含まれていた１回分の服用量の一部または全てをなお含むブリスターも含むように解釈されるものとする。例えば、使用者が先に穿孔されたブリスターからの１回分の服用量を吸入せずに、アクチュエータを移動させてブリスターストリップを移動させた場合にこのようなことが生じ得る。
【００２３】
残留する粉末服用量による未使用ブリスターの汚染問題を克服するために、出願人らは、ハウジングの内部を未使用ブリスターチャンバーと使用済みブリスターチャンバーに分離するための隔壁を設けることを提案している。この壁によって、あらゆる残留粉末をハウジングの使用済みブリスター部分内に拘束する。一実施形態では、隔壁は、ハウジングと一体に成形されている。
【００２４】
本発明の一実施形態に係る吸入装置の部分断面が図２ａおよび図２ｂに図示されている。これらの図から、ハウジング７１が固定された隔壁３００によって２つの区画に分割されていることが分かる。壁３００内には、ブリスターストリップが未使用ブリスター区画３０２から使用済みブリスター区画３０３に移動し得る開口部３０１が設けられている。開口部のエッジは、開口部３０１を通って未使用ブリスター区画３０２から使用済みブリスター区画３０３に移動し得る粉末の量を減らすために、ブラシ３０４（図２ａを参照）またはエラストマー挿入物３０５（図２ｂを参照）などの柔軟な要素または密閉部を備えていてもよい。
【００２５】
ブリスターストリップが未使用ブリスターストリップ区画から使用済みブリスターストリップ区画に移動するための開口部の周りの柔軟な要素または密閉部は不可欠なものではないことが分かるであろう。代わりに、開口部を、開口部内のストリップの移動を過度に妨害せずにストリップの周りで密着嵌合するように可能な限り小さく作製し、それにより粉末が開口部を通って区画間を移動するのを妨害または減少させる。また、ストリップが一方の区画から他方の区画に通過するための開口部をそれぞれが内部に有する２つ以上の隔壁を設け得ることも想定される。開口部は、互いに整列していても、ストリップが開口部内の湾曲または蛇行した経路に従うように、それぞれ互い違いであってもよい。この場合、残留粉末が区画間のいくつかの開口部内を通過しなければならないため、未使用ブリスターチャンバーの汚染の可能性はさらに減少する。
【００２６】
図３〜図４を参照すると、本発明の一実施形態に係る吸入器４０１は、コイル状のブリスターストリップ４０３を含むハウジング４０２を含む。単一の作動レバー４０５を含むインデックス付け機構４０４は、アクチュエータ４０５が図１ｂに示す吸入器１に関して矢印「Ａ」で示す方向に対応する方向に回動されると、ブリスター位置決めシャシー４０６の上、次いでブリスター穿孔ステーション４０７内を通過するように一度に１つのブリスターだけコイル４０３を巻き戻す。アクチュエータ４０５が移動する度に、アクチュエータ４０５の戻り行程時に、アクチュエータ４０５自体の穿孔要素によってブリスター穿孔ステーション４０７に配置されたブリスター４０３ａが穿孔されるため、使用者が吸い口４０９を介して吸入すると、ブリスター４０３ａ内で気流が生じ、その中に含まれている１回分の服用量が気流に取り込まれ、ブリスター４０３ａから吸い口４０９を通って使用者の気道まで運ばれる。
【００２７】
ハウジング４０２は固定された隔壁４１０によって２つの区画に分割されている。ブリスターストリップ４０３が未使用ブリスター区画４１２から使用済みブリスター区画４１３内に移動できるように開口部４１１が設けられている。開口部４１１は、開口部４１１内を通って使用済みブリスター区画４１３から未使用ブリスター区画４１２に逆行し得る粉末の量を最小に抑えるように構成されている。図３に示す実施形態では、開口部４１１は、その平坦なエッジがスロット４１１ａの１つの長辺に接した状態でセグメントすなわち半円形部分４１１ｂを有する矩形のスロット４１１ａの形状で形成されている。そのため、得られる開口部４１１は、ブリスターストリップ４０３の平坦部分がスロット４１１ａ内に位置し、ブリスター４０３ａがセグメント部分４１１ｂ内に位置した状態でブリスターストリップ４０３が開口部内を通過することができるような形状となる。これは、図４の壁４１０および開口部４１１の部分拡大断面図によって、より明確に示されている。開口部４１１は、ブリスターストリップ４０３の対応する寸法より非常に僅かにのみ大きくなるように寸法決めされているため、ブリスターストリップ４０３およびそのブリスター４０３ａは、開口部４１１のスロット部分４１１ａおよびセグメント部分４１１ｂ内にそれぞれ緊密な間隙を形成する。そのため、使用済みブリスター区画４１３から未使用ブリスター区画４１２への粉末の移動は最小限に抑えられるか実質的に妨害される。
【００２８】
使用者が作動レバー４０５を操作した時のみ、吸入器４０１のインデックス付け機構４０４によってブリスターストリップ４０３が移動させられるので、ブリスターストリップは、穿孔および吸入中は同じ位置に維持され、その後、作動レバー４０５が再び操作されるまで同じ格納位置に維持されることが分かるであろう。さらに、ブリスターストリップ４０３中のブリスター４０３ａの規則的な間隔とは、作動レバー４０５の各操作によってブリスターストリップ４０３中の前方の次のブリスター４０３ａを前のブリスター４０３ａと同じ位置に配置するようにブリスターストリップ４０３を漸増的に移動させることを意味する。従って、前方のブリスターストリップ４０３にインデックス付けするために作動レバー４０５を操作する非常に短い瞬間を除いて、ブリスター４０３ａとブリスターストリップ４０３の周りの開口部４１１との密着嵌合が常に維持されるように、ブリスターストリップ４０３中の１つのブリスター４０３ａがブリスターストリップ４０３の穿孔／吸入／格納位置において開口部４１１の中心に配置されるように、壁４１０が吸入器４０１内に配置されている。
【００２９】
開口部４１１の上記実施形態の様々な他の実施形態は、本発明の範囲内に含まれるものであり、図５〜図７の拡大部分断面図に示されている。これらの図では、吸入器４０１の残りの特徴は図３に関して記載した特徴と同じであるため、図示および説明を省略する。図５は、開口部のスロット部分４１１ａが壁４１０のエッジまで延びているということ以外は、図４の実施形態と同様の実施形態を示し、例えば、開口部５１１は、２つの別個の要素、すなわち、壁４１０の端部５１２および壁４１０の端部５１２に対向する吸入器のハウジング４０２の内面に設けられた別個の要素５１３から形成されている。壁４１０の端部５１２は、ブリスターストリップ４０３のブリスター４０３ａを収容するための凹状の切欠き部分５１４を有する。別個の要素５１３は、吸入器のハウジング４０２の内面に接着されているか、それと一体に形成されていてもよく、ブリスターストリップ４０３の平坦側に隣接しかつ／または密着嵌合を形成する。この実施形態は、ブリスターストリップ４０３の一端を開口部５１１内に挿通する必要はなく、壁端５１２と別個の要素５１３との間に形成されたスロット内にストリップを摺動させることによって吸入器４０１内にブリスターストリップ４０３を組み込むことを可能にするという利点を有することが分かるであろう。
【００３０】
さらに他の実施形態が図６に示されており、ここでも開口部６１１が２つの別個の要素、すなわち、壁４１０の端部に設けられ、ブリスターストリップ４０３のブリスター４０３ａを収容するための凹状の切欠き部分６１４を有する第１の要素６１２および第１の要素６１２に対向する吸入器のハウジング４０２の内面に設けられた第２の要素６１３によって形成されている。この実施形態は、第１の要素が壁４１０の端部に設けられた弾性部材であり、ブリスター４０３ａおよびブリスターストリップ４０３との密着嵌合を形成するように寸法決めされているという点で図５の実施形態とは異なる。従って、第１の弾性要素６１２は、使用済みおよび未使用ブリスター区画４１３および４１２との間に有効な密閉を確保するために、ブリスター４０３ａおよびブリスターストリップ４０３と接触するように変形することができる。そのような弾性材料は、例えば、発泡体またはゴムであってもよい。第２の要素６１３も、吸入器のハウジング４０２の材料などの固い圧縮不可能な材料の代わりに弾性材料から形成されてもよいことが分かるであろう。
【００３１】
さらに他の実施形態が図７に示されており、この実施形態では、弾性部材７１０が壁４１０の端部に設けられており、開口部７１１が、図４に関して上述したものと同じ形状で弾性部材７１０内に形成されている。ただし、開口部７１１は、ブリスターストリップ４０３およびブリスター４０３ａの断面寸法と同じであるか、あるいは僅かに小さくなるように寸法決めされているため、弾性材料は、開口部との密着嵌合を形成し、使用済みおよび未使用ブリスター区画４１３および４１２間の有効な密閉を達成するように僅かに変形することができる。
【００３２】
図６に示す実施形態に関して、第１の弾性要素６１２’、６１２’’の他の構成も本発明の範囲内に含まれ得ることが想定される。そのような他の実施形態が図８Ａおよび図８Ｂに示されている。図８Ａは、凹状の切欠き部分６１４が存在しない代わりに端部がただ平坦である第１の他の実施形態を示す。この実施形態では、弾性部材６１２’は、ブリスターストリップが前方にインデックス付けされるにつれてブリスター４０３ａの形状の周りで単に偏向する。図８Ｂは、図８Ａの弾性要素６１２’と同様に、切欠き部分６１４は存在しないが、固い平坦な端部を有する代わりに、平坦な端部が、櫛またはブラシ構造を形成するように弾性要素６１２’’内に延びる複数の切欠き６１４’’を有する第２の他の実施形態６１２’’を示す。これにより、ブリスター４０３ａは、ブリスターストリップ４０３の前進に伴って、櫛／ブラシ構造の各「指」を必要に応じて変形させることができ、それにより、ブリスター４０３ａに対する密閉を維持しながらも、図８Ａの固い平坦な端部を有する実施形態よりもブリスターストリップ４０３の移動に対する抵抗がより少なくなる。
【００３３】
本発明の吸入器は、受動的または能動的な装置のいずれであってもよいことが分かるであろう。受動的な装置では、１回分の服用量は、使用者が吸い口を介して吸入する際に生じる空気流に取り込まれて運ばれる。しかし、能動的な装置では、吸入器は、１回分の服用量を空気流に取り込み、ブリスターから吸い口を通って使用者の気道まで運ぶための気体または空気の加圧流をブリスター内に生成するための手段を含む。一実施形態では、吸入器は、ハウジング内に加圧された気体または空気源を備えていてもよい。
【００３４】
図３から、インデックス付け機構４０４およびブリスター穿孔ステーション４０７／穿孔要素４０８が隔壁４１０の未使用ブリスター側に配置されていることが分かる。この好ましい特徴は、前のブリスターから残り得るいかなる残留粉末も後続のブリスターの服用量の吸入に取り込まれず、そのため、患者の過剰服用が防止されるという利点を有する。さらに、前のブリスターの服用量からの残留粉末は、時間と共に劣化し、使用に適さないものとなり得る。従って、隔壁４１０の未使用ブリスター側に配置されているインデックス付け機構４０４およびブリスター穿孔ステーション４０７／穿孔要素４０８のこのような配置は、劣化した粉末が患者によって吸入されることがあり得ず、それにより、送達される服用量の汚染が防止されることを意味する。穿孔ステーション４０７／穿孔要素４０８のみが隔壁４１０の未使用ブリスター側に配置され得ることも本発明の範囲内で想定される。
【００３５】
本発明の吸入器を使用して、様々な薬剤を単独で投与することができる。そのような薬剤としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸器感染症、鼻炎、アレルギー性鼻炎、鼻の疾病および病気；肺または鼻腔を送達部位とする一般的かつ特定の症状および全身性疾患の治療に好適な薬剤が挙げられる。そのような薬剤としては、β２刺激薬、例えば、カルモテロール、フェノテロール、ホルモテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、レプロテロール、メタプロテレノール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、クレンブテロール、バンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロールおよびビトルテロール；エフェドリンおよびイソプレナリンなどの非選択的β刺激薬；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、メチルキサンチン、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリネートおよび選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、ミルリノンおよびモタピゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、オグレミラストおよびＯＮＯ−６１２６；ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、ザルダベリンおよびトラフェントリン；ＨＤＡＣ２誘導物質、例えば、テオフィリン；ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２およびＭ３）拮抗薬を含む抗コリン薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、ＮＶＡ２３７、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；肥満細胞安定剤、例えば、クロモグリク酸およびケトチフェン；気管支の抗炎症薬、例えば、ネドクロミル；ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、デクサメタゾーン、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ロフレポニド、トリアムシノロン、ブチキソコルト、モメタゾンおよびシクレソニド；メトトレキサート、レフルノミド、テリフルノミドおよび水酸化クロロキンなどの疾患修飾薬；ヒスタミンタイプ１受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチン；抗菌薬および嚢胞性繊維症および／または結核治療用の薬剤、例えば、緑膿菌感染症ワクチン（例えば、Ａｅｒｕｇｅｎ（登録商標））、マンニトール、デヌホソール、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン、アミカシン、ジュラマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ドルナーゼα、α１−抗トリプシン、ヘパリン、デキストラン、カプレオマイシン、バンコマイシン、メロペネム、シプロフロキサシン、ピペラシリンおよびリファンピシン；ＣＯＰＤおよび嚢胞性繊維症治療用の粘液溶解薬、例えば、Ｎ−アセチルシステインおよびアンブロキソール；ヒスタミンタイプ２受容体拮抗薬；タキキニンニューロキニン拮抗薬；トリプタン、例えば、アルモトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタンおよびフロバトリプタン；神経学的な薬剤、例えば、アポモルヒネ、ドロナビノール、ジヒドロエルゴタミンおよびロクサピン；抗���イルス薬、例えば、ホスカルネット、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナミビルおよびオセルタミビルおよびプレコナリル、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビル）、核酸系逆転写酵素阻害薬（例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジブドジン）および非核酸系逆転写酵素阻害薬（例えば、ネビラピンおよびエファビレンツ）；α１／α２アドレナリン受容体作動薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリンおよびエチルノルエピネフリン；血小板凝集抑制薬／抗炎症薬、例えば、ベミパリン、エノキサパリン、ヘパリン；感染症用薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシン）、ドリペネム、ペンタミジン、コリスティメタートおよびアズトレオナム；性の健康、早漏を含む性機能障害用の薬剤；例えば、アポモルヒネ、ＶＲ７７６、脳の中の５ＨＴ媒介経路およびノルアドレナリン媒介経路を介して作用する薬剤、リュープロリド、およびＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィル；ロイコトリエン修飾薬、例えば、ジロートン、フェンレウトン(fenleuton)、テポキサリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、オンタゾラスト、アブルカスト、プランルカスト、ベルルカストおよびイラルカスト；誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；抗真菌剤、例えば、アムホテリシンＢ、ナタマイシンおよびナイスタチン；鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニール、カンナビノイドおよびモルヒネ；抗不安／抗うつ剤、例えば、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン誘導体、ジアゼパム、ミダゾラム、クロルジアゼポキシド、ロラゼパム、オキサゼパム、クロバザム、アルプラゾラム、クロナゼパム、フルラゼパム、ゾラゼパム；トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤；β２インテグリン拮抗薬；アデノシン受容体作動薬または拮抗薬、例えば、アデノシン２α作動薬；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ガロパミル、およびジルチアゼム；プロスタシクリン類似体、例えば、イロプロスト；エンドセリン受容体拮抗薬、例えば、ＬＵ−１３５２５２；サイトカイニン拮抗薬、例えば、ケモカイン拮抗薬および阻害剤、および炎症性転写因子修飾薬および阻害剤を含むサイトカイニン合成修飾薬、ＮＦｋＢ；インターロイキンおよびインターロイキン阻害剤、例えば、アルデスロイキン；治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インシュリン、インスリンアスパルト、インシュリングルリジン；インスリンスリプロ、中性インシュリン、レギュラーインシュリンおよび可溶性インシュリン、イソフェンインスリン、インシュリン亜鉛、プロタミン亜鉛インスリン、インシュリン類似体、アシル化インシ���リン、インシュリングラルギン、インシュリンデテミル、グルカゴン、グルカゴン様ペプチドおよびエキセンディン；酵素、例えば、ドルナーゼα；全身活性巨大分子、例えば、ヒト成長ホルモン、リュープロリド、αインターフェロン、成長因子（例えば、インスリン様成長因子タイプ１）、ホルモン、例えば、エピネフリン、テストステロン、および副甲状腺ホルモンおよび類似体（例えば、Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃ）；骨粗鬆症薬、例えば、ビスホスホネート；抗癌剤、例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、タキサン、パクリタキセル、ドセタセル、シスプラチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチンおよび５−フルオロウラシル；抗凝血剤、例えば、血液因子および血液因子構築物、例えば、ＦＶＩＩＩ−ＦｃおよびＦＩＸ−Ｆｃ、例えば、ＦＶ１１１−Ｆｃ；免疫調節薬、例えば、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムス；抗増殖性免疫抑制剤、例えば、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチル；サイトカイニン（例えば、インターフェロン、インターフェロンβ、インターロイキン、およびインターロイキン拮抗薬および阻害剤）；核酸；ワクチン、例えば、フルーミスト；抗肥満剤；診断および遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、当該薬剤は、担体分子（複数可）に結合しかつ／またはプロドラッグまたは塩の形態で、エステルとして、あるいは薬剤の活性および／または安定性を最適化する溶媒和物として使用し得ることは当業者には明らかであろう。
【００３６】
また、本発明に係る吸入器を２種類以上の異なる薬剤の組み合わせを送達するために使用することができる。２種類の薬剤の特定の組み合わせとしては、ステロイドとβ２刺激薬との組み合わせが挙げられる。そのような組み合わせの例は、ベクロメタゾンとホルモテロール；ベクロメタゾンとサルメテロール；フルチカゾンとホルモテロール；フルチカゾンとサルメテロール；ブデソニドとホルモテロール；ブデソニドとサルメテロール；フルニソリドとホルモテロール；フルニソリドとサルメテロール；シクレソニドとサルメテロール；シクレソニドとホルモテロール；モメタゾンとサルメテロール；およびモメタゾンとホルモテロールである。特に、本発明に係る吸入器を３種類の異なる薬剤の組み合わせを送達するためにも使用することができる。
【００３７】
必要に応じて、薬剤は、担体分子（複数可）に結合しかつ／またはプロドラッグまたは塩の形態で、エステルとして、あるいは薬剤の活性および／または安定性を最適化する溶媒和物として使用し得ることは当業者には明らかであろう。
【００３８】
また、当該医薬組成物は、場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた１種または複数、好ましくは１種の抗コリン作用薬１を含み得ることが想定される。
【００３９】
抗コリン薬１は、
ａ）チオトロピウム塩１ａ、
ｂ）式１ｃ：
【化１】
2010532191.tif 000003
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表わし、
【化２】
2010532191.tif 000004
Ｘ−は、１つの負電荷を有する陰イオン、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、琥珀酸イオン、安息香酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される陰イオンを表わし、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルの中から選択される基を表わし、場合により、ヒドロキシまたはフッ素、好ましくは無置換メチルによって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２を表わし、
Ｒ７は水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、―ＣＨ２−ＯＨ、―ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｑ−ＣＯＣＦ３、−Ｑ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素または臭素を表わす）の化合物、
ｃ）式１ｄ：
【化３】
2010532191.tif 000005
（式中、
Ａ、Ｘ−、Ｒ１およびＲ２は、上記意味を有していてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２を表す（ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の基のうちの少なくとも１つは水素ではない））の化合物、
ｄ）式１ｅ：
【化４】
2010532191.tif 000006
（式中、
ＡおよびＸ−は、上記意味を有していてもよく、
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２またはフッ素を表し、
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ５アルキルを表し、場合により、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてもよく、あるいは、
Ｒ１’およびＲ２’は一緒になって−Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋基を表し、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンを表す）の化合物、
ｅ）式１ｆ：
【化５】
2010532191.tif 000007
（式中、
Ｘ−は、上記意味を有していてもよく、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−を表し、
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ３またはハロゲンを表し、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルを表し、場合により、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてもよく、あるいは、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、一緒になって−Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋基を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンを表し、
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンを表すか、あるいは、
ＲｘおよびＲｘ’は、一緒になって、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の中から選択される単結合または架橋基を表す）の化合物、および
ｆ）式１ｇ：
【化６】
2010532191.tif 000008
（式中、
Ｘ−は上記意味を有していてもよく、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を表し、
【化７】
2010532191.tif 000009
Ｒ１９は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２またはフッ素を表し、
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ５アルキルを表し、場合により、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されてもよく、あるいは、
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、一緒になって−Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋基を表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンを表す）の化合物からなる群から選択することができる。
【００４０】
式１ｃの化合物が当業界で知られている（国際公開第ＷＯ０２／３２８９９号）。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｃ：
（式中、
Ｘ−は、臭化物イオンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される基、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ７は、水素、メチルまたはフッ素を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００４２】
特に重要な化合物は、一般式１ｃ：
（式中、Ａは、下記から選択される二重結合基を表す）
【化８】
2010532191.tif 000010
の化合物である。
【００４３】
式１ｃの化合物を、場合により、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体またはそのラセミ体の混合物の形態で投与してもよい。
【００４４】
本発明に係る方法で特に重要な化合物は、式１ｃの下記化合物である：
トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロミド、
スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミド、および
トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸エステルメトブロミド。
【００４５】
式１ｄの化合物が当業界で知られている（国際公開第ＷＯ０２／３２８９８号）。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｄ：
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化９】
2010532191.tif 000011
Ｘ−は臭化物イオンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素を表す（ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の基のうちの少なくとも１つは水素ではない））の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００４７】
本発明に係る方法で特に重要な化合物は、式１ｄの下記化合物である：
トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
トロペノール４，４’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、
スコピン３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド、および
トロペノール３，３’−ジフルオロベンジル酸エステルメトブロミド。
【００４８】
本発明に係る医薬組成物は、場合により個々の光学異性体、個々の鏡像異性体またはそのラセミ体の混合物の形態の式１ｄの化合物を含む。
【００４９】
式１ｅの化合物が当業界で知られている（国際公開第ＷＯ０３／０６４４１９号）。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｅ：
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１０】
2010532191.tif 000012
Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンおよびメタンスルホン酸イオンの中から選択される陰イオン、好ましくは臭化物イオンを表し、
Ｒ１５は、ヒドロキシ、メチルまたはフッ素、好ましくはメチルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｅ：
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１１】
2010532191.tif 000013
Ｘ−は、臭化物イオンを表し、
Ｒ１５は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ１’およびＲ２’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’およびＲ１４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００５２】
本発明に係る方法で特に重要な化合物は、式１ｅの下記化合物である：
トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド。
【００５３】
本発明に係る医薬組成物は、場合により個々の光学異性体、個々の鏡像異性体またはそのラセミ体の混合物の形態の式１ｅの化合物を含む。
【００５４】
式１ｆの化合物が当業界で知られている（国際公開第ＷＯ０３／０６４４１８号）。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｆ：
（式中、
Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンまたはメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンを表し、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、フッ素、塩素または臭素を表し、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、場合により、ヒドロキシ、フッ素、塩素または臭素で置換されてもよく、あるいは、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、一緒になって−Ｃ３〜Ｃ４アルキレン架橋基を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素または臭素を表し、
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、フッ素、塩素または臭素を表すか、あるいは、
ＲｘおよびＲｘ’は、一緒になって、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−および−ＣＨ２−の中から選択される単結合または架橋基を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００５６】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｆ：
（式中、
Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンまたはメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンを表し、
ＤおよびＢは、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、−Ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシまたはメチルを表し、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３またはフッ素、好ましくは水素を表し
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３またはフッ素、好ましくは水素を表すか、あるいは、
ＲｘおよびＲｘ’は、一緒になって、単結合または架橋基−Ｏ−を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｆ：
（式中、
Ｘ−は、臭化物イオンを表し、
ＤおよびＢは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシまたはメチルを表し、
Ｒ１’’およびＲ２’’は、メチルを表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’およびＲ１８’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を表し、
ＲｘおよびＲｘ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素、好ましくは水素を表すか、あるいは、
ＲｘおよびＲｘ’は、一緒になって、単結合または架橋基−Ｏ−を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００５８】
本発明に係る方法で特に重要な化合物は、式１ｆの下記化合物である：
シクロプロピルトロピンベンジル酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、
シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド。
【００５９】
本発明に係る医薬組成物は、場合により個々の光学異性体、個々の鏡像異性体またはそのラセミ体の混合物の形態の式１ｆの化合物を含んでいてもよい。
【００６０】
式１ｇの化合物が当業界で知られている（国際公開第ＷＯ０３／０６４４１７号）。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｇ：
（式中、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１２】
2010532191.tif 000014
Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンまたはメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭化物イオンを表し、
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチルを表し、
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’およびＲ２１’は、同一であっても異なっていてもよく、水素、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２またはフッ素、好ましくは水素またはフッ素を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態では、当該方法は、式１ｇ：
（式中、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１３】
2010532191.tif 000015
Ｘ−は、臭化物イオンを表し、
Ｒ１９は、ヒドロキシまたはメチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ１’’’およびＲ２’’’は、同一であっても異なっていてもよく、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’およびＲ４’は、同一であっても異なっていてもよく、水素またはフッ素を表す）の化合物の場合により薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた投与を含む。
【００６３】
本発明に係る方法で特に重要な化合物は、式１ｇの下記化合物である：
トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、
スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド。
【００６４】
本発明に係る医薬組成物は、場合により個々の光学異性体、個々の鏡像異性体またはそのラセミ体の混合物の形態の式１ｇの化合物を含んでいてもよい。
【００６５】
使用するアルキル基は、別段の定めがない限り、１〜５つの炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル基である。その例としては、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基は、場合により、その略語でＭｅ、Ｅｔ、ＰｒｏｐまたはＢｕと称する場合もある。別段の定めがない限り、プロピルおよびブチルという定義は、当該基の全ての可能な異性体の形態も含む。従って、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００６６】
使用するシクロアルキル基は、別段の定めがない限り、３〜６つの炭素原子を有する脂環式基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基である。本発明によれば、シクロプロピル基は、本発明の範囲において特に重要である。
【００６７】
使用するアルキレン基は、別段の定めがない限り、１〜５つの炭素原子を有する二重結合の分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル架橋基である。その例としては、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンが挙げられる。
【００６８】
使用するアルキレン−ハロゲン基は、別段の定めがない限り、１〜４つの炭素原子を有する二重結合の分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル架橋基であり、それは、ハロゲンによる一置換体、二置換体または三置換体、好ましくは二置換体であってもよい。従って、別段の定めがない限り、アルキレン―ＯＨ基という用語は、１〜４つの炭素原子を有する二重結合の分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル架橋基を表し、それは、ヒドロキシによる一置換体、二置換体または三置換体、好ましくは一置換基体であってもよい。
【００６９】
使用するアルキルオキシ基は、別段の定めがない限り、酸素原子を介して結合されている、１〜５つの炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル基である。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシを挙げることができる。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基またはブチルオキシ基は、場合により、その略語でＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒｏｐＯまたはＢｕＯと称する場合もある。別段の定めがない限り、プロピルオキシおよびブチルオキシという定義は、当該基の全ての可能な異性体の形態も含む。従って、例えば、プロピルオキシは、ｎ−プロピルオキシおよびイソプロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。また、アルコキシという用語を、場合により、本発明の範囲内でアルキルオキシという用語の代わりに使用してもよい。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基またはブチルオキシ基は、場合により、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはブトキシ基と称する場合もある。
【００７０】
使用するアルキレン−アルキルオキシ基は、別段の定めがない限り、１〜５つの炭素原子を有する二重結合の分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル架橋基であり、アルキルオキシ基による一置換体、二置換体または三置換体、好ましくは一置換基体であってもよい。
【００７１】
使用する−Ｏ−ＣＯ−アルキル基は、別段の定めがない限り、エステル基を介して結合されている、１〜４つの炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルキル基である。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合されている。−Ｏ−ＣＯ−アルキル−ハロゲン基という用語も同様に理解されるものとする。−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３基は、トリフルオロ酢酸基を表す。
【００７２】
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。別段の定めがない限り、フッ素および臭素が好ましいハロゲンである。ＣＯ基はカルボニル基を表す。
【００７３】
本発明の一態様は、複数回分の服用量が１つの格納部内に含まれている吸入装置に関する。本発明の別の態様では、吸入装置は、複数回使用(multi-dose)ブリスターパック中に複数回分の服用量を含む。本発明の別の態様では、吸入装置はブリスターストリップの形態の複数回使用ブリスターパックを含む。
【００７４】
本発明に係る吸入装置は、好ましくは粉末混合物を生成するために薬学的に許容可能な賦形剤と混合した式１の化合物を含む。以下の薬学的に許容可能な賦形剤を、本発明に係る吸入可能な粉末混合物を調製するために使用してもよい：単糖類（例えば、ブドウ糖またはアラビノース）、二糖類（例えば、乳糖、ショ糖、麦芽糖、トレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤と別の賦形剤との混合物。好ましくは、単糖類または二糖類を使用するが、特にそれらの水和物の形態（これに限定されない）の乳糖またはブドウ糖の使用が好ましい。本発明の目的にとって、乳糖およびトレハロースが特に好ましい賦形剤であるが、好ましくはその一水化物の形態の乳糖が最も特に好ましい。
【００７５】
式１の化合物は、それらのラセミ体、鏡像異性体またはその混合物の形態で使用してもよい。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当業界で公知の方法（例えば、キラル相上でのクロマトグラフィーなど）を用いて行ってもよい。
【００７６】
場合により、本発明に係る吸入装置は、１種類の式１の化合物以外に別の活性成分を含む粉末状の薬剤の複数回分の服用量を含む。
【００７７】
好ましくは、さらなる活性成分は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、ｓｕｌｐｈｏｎｔｅｒｏｌ、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール(tolubuterol)、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、場合によりラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれらの水和物からなる群から選択されるβ２刺激薬２である。
【００７８】
本発明によれば、より好ましいβ２刺激薬２は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、ｓｕｌｐｈｏｎｔｅｒｏｌ、テルブタリン、トルブテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−ｌＨ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、場合によりラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれらの水和物からなる群から選択される。
【００７９】
より好ましくは、本発明に係る組成物に含まれるものとして使用されるβ受容体刺激薬(betamimetics)２は、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−ｌＨ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、場合によりラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩およびそれらの水和物の中から選択される。上記β受容体刺激薬のうち、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−ｌＨ−キノリン−２−オン、場合によりラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合により薬理学的に許容可能なそれらの酸付加塩およびそれらの水和物が特に好ましい。上記β受容体刺激薬のうち、ホルモテロールおよびサルメテロール、場合によりラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合により薬理学的に許容可能なそれらの酸付加塩およびそれらの水和物が特に好ましい。
【００８０】
本発明に係るβ受容体刺激薬２の薬理学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、４−フェニル桂皮酸、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸またはマレイン酸の塩の中から選択される薬理学的に許容可能な塩である。所望であれば、上記酸の混合物も塩２の調製のために使用してもよい。
【００８１】
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩、マレイン酸塩およびキシナホ酸塩の中から選択されるβ受容体刺激薬２の塩が好ましい。サルメテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩およびキシナホ酸塩の中から選択される塩２が特に好ましく、その中でも、４−フェニル桂皮酸塩、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸塩および特にキシナホ酸塩が特に重要である。ホルモテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩およびフマル酸塩から選択される塩２が特に好ましく、その中でも塩酸塩およびフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、特に重要な化合物は、フマル酸ホルモテロールである。
【００８２】
サルメテロール、ホルモテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、および５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−ｌＨ−キノリン−２−オンの塩が、本発明に係るβ受容体刺激薬２として好ましくは使用される。本発明によれば、特に重要な化合物は、サルメテロールおよびホルモテロールの塩である。β受容体刺激薬２という用語へのあらゆる言及は関連する鏡像異性体またはその混合物への言及も含む。本発明に係る医薬組成物では、化合物２は、そのラセミ体１、鏡像異性体またはその混合物の形態で存在していてもよい。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当業界で公知の方法（例えば、キラル相上でのクロマトグラフィーなど）を用いて行なってもよい。化合物２をその鏡像異性体の形態で使用する場合には、Ｃ−ＯＨ基においてＲ配置の鏡像異性体を使用することが特に好ましい。
【００８３】
場合により、本発明に係る吸入装置は、１種類の式１の化合物以外に別の活性成分としてステロイド３を含む粉末状の薬剤の複数回分の服用量を含む。
【００８４】
そのような薬剤の組み合わせでは、ステロイド３は、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチキソコルト(butixocortpropionate)、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デクサメタゾーン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１［β］−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオナート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオナート、およびエチプレドノール−ジクロロアセタート（ＢＮＰ−１６６）、場合によりラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の中から好ましくは選択される。
【００８５】
特に好ましい薬剤の組み合わせでは、ステロイド３は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デクサメタゾーン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１Ｉａ−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオナート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオナート、エチプレドノール−ジクロロアセタート、場合によりラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの塩、誘導体、溶媒和物および／または水和物を含む群から選択される。
【００８６】
特に好ましい薬剤の組み合わせでは、ステロイド３は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１Ｉａ−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，Ａ−ジエン−１７β−カルボチオナート、エチプレドノール−ジクロロアセタート、場合によりラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態のそれらの化合物、ならびに、場合によりそれらの塩、誘導体、溶媒和物および／または水和物からなる群から選択される。
【００８７】
ステロイド３についてのあらゆる言及は、存在し得るあらゆる塩または誘導体、水和物または溶媒和物についての言及を含む。ステロイド３の可能な塩および誘導体の例は例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホン安息香酸塩(sulphobenzoate)、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバレート、またはフロエートであってもよい。
【００８８】
場合により、本発明に係る吸入装置は、粉末状の薬剤の複数回分の服用量を含み、その薬剤は、１種の式１の化合物以外に、上記β受容体刺激薬２のうちの１種および上記ステロイド３のうちの１種をさらに含む。
【００８９】
従って、本発明によれば、１回分の薬剤をそれぞれが含むブリスターストリップを受け入れるハウジングと、使用者が前記１回分を吸入できるようにブリスターを開放する手段と整列するように各ブリスターを連続的に移動させる手段とを含む吸入器であって、上記吸入器が、未使用ブリスターを収容する第１の区画および使用済みブリスターを受け入れる第２の区画を有しており、第１および第２の区画が固定された隔壁によって分離されており、各ブリスターが１種または複数の、好ましくは１種の式１の化合物を含む粉末状の医薬組成物を含む吸入器が提供され得る。
【００９０】
本発明に係る吸入可能な粉末の範囲内において、賦形剤は、最大２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒径を有する。１〜９μｍの平均粒径を有するより細かい賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが適切に思われる場合もある。これらのより細かい賦形剤も、上に挙げた可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明に係る吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは０．５〜ｌ０μｍ、より好ましくは１〜６μｍの平均粒径を有する微粉化活性物質Ｉ−、および場合により２および／または３を賦形剤混合物に添加する。材料を粉砕および微粉し、最後に一緒に混合することによる、本発明に係る吸入可能な粉末の製造方法が先行技術から知られている。
【００９１】
粉末状の医薬組成物の調製方法については、例えば、国際公開第ＷＯ０２／３０３９０号、第ＷＯ０３／０１７９７０号または第ＷＯ０３／０１７９７９号の開示内容を参照してもよい。国際公開第ＷＯ０２／３０３９０号、第ＷＯ０３／０１７９７０号および第ＷＯ０３／０１７９７９号の開示内容は、その開示内容全体が参照によって本特許出願に組み込まれるものとする。
【００９２】
一例として、本発明に係る医薬組成物を、以下に説明する方法によって得てもよい。
【００９３】
最初に、賦形剤および活性物質を好適な混合容器に入れる。使用する活性物質は、０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜６μｍ、最も好ましくは２〜５μｍの平均粒径を有する。賦形剤および活性物質は、好ましくは、０．１〜２ｍｍ、より好ましくは０．３〜１ｍｍ、最も好ましくは０．３〜０．６ｍｍのメッシュサイズを有する篩または造粒篩(granulating sieve)を使用して添加する。好ましくは、賦形剤を最初に入れた後、活性物質をその混合容器に添加する。この混合工程時に、好ましくは、２種類の成分を数回に分けて添加する。２種類の成分を交互の層になるように篩にかけるのが特に好ましい。活性物質を有する賦形剤の混合は２種類の成分をまだ添加している間に行なってもよい。ただし、好ましくは、２種類の成分を積層状に篩にかけた後に１回のみ混合を行う。
【００９４】
化学的に調製した後に上記工程で使用した活性物質が上記粒径を有する結晶性形態としてまだ得られない場合には、上記パラメーター（いわゆる微粉）に一致する粒径に粉砕することができる。
【００９５】
以下の特許請求の範囲の項に含まれる本発明の多くの修正および変形が当業者には明らかであり、上記説明は本発明の好ましい実施形態の説明としてのみ見なされるものとする。さらに、上記説明において、装置の未使用ブリスター側から使用済みブリスター側へのブリスターストリップの移動を可能にするように壁に形成された開口部についての言及は、壁端部と吸入器のハウジングとの間に形成された開口部ならびにその遠端部から離間された壁内の開口部を含んでもよく、そのような変形は、本発明および添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１ａ】
2010532191.tif 000016
【図１ｂ】
2010532191.tif 000017
【図２Ａ】
2010532191.tif 000018
【図２Ｂ】
2010532191.tif 000019
【図３】
2010532191.tif 000020
【図４】
2010532191.tif 000021
【図５】
2010532191.tif 000022
【図６】
2010532191.tif 000023
【図７】
2010532191.tif 000024
【図８Ａ】
2010532191.tif 000025
【図８Ｂ】
2010532191.tif 000026
【国際調査報告】
2010532191.tif 000027
2010532191.tif 000028
2010532191.tif 000029