(57)【要約】本開示は、作用物質を対象に送達するための組成物、そして具体的には標的決定部分の存在下又は非存在下で治療薬又は診断薬を送達するための組成物に関する。部分的には、本開示は、第一端及び第二端を持つ疎水性基と、前記疎水性基に連結させた第一金属結合ドメインと、第一金属結合ドメインをキレートすることのできる金属イオンと、金属イオンをキレートすることのできる第二金属結合ドメインに連結させた作用物質とを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一金属結合ドメイン (FMBD) を一端に持つ第一疎水性基と；
前記FMBDにキレートした金属イオンと；
前記金属イオンにキレートした第二金属結合ドメインを持つ作用物質と；
二つの端部を持つ第二疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を前記第二疎水性基の第一端に共有結合させた親水性基と：
を含む、金属架橋を持つ組成物。
【請求項２】
親水性基の第二端に共有結合した標的決定基：
を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第三疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を前記第三疎水性基に共有結合させた第二親水性基と；
前記第二親水性基の第二端に共有結合した標的決定基と：
を含む、別の成分を更に含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第二疎水性基の第二端に共有結合した第三金属結合ドメイン (TMBD)：
を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
第三疎水性基；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を前記第三疎水性基に共有結合した第二親水性基と；
前記第二親水性基の第二端に共有結合した標的決定基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
親水性基の第二端に共有結合した標的決定基：
を更に含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
第一及び第二端を持ち、前記第一端を、前記二つの端部を持つ第三疎水性基に第一端で共有結合させた第二親水性基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
二つの端部を持つ第一疎水性基であって、FMBDを前記第一端に共有結合させた第一疎水性基と；
前記FMBDにキレートした金属イオンと；
前記金属イオンにキレートした第二MBDを持つ活性作用物質と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を前記疎水性基の第二端に共有結合させた親水性基と：
を含む、金属架橋を持つ組成物。
【請求項９】
二つの端部を持つ第二疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を、第二疎水性基の第一端に共有結合させた第二親水性基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
二つの端部を持つ第三疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を、第三疎水性基の第一端に共有結合させた第三親水性基と；
第三親水性基の第二端に共有結合した標的決定基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
二つの端部を持つ第二疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を、第二疎水性基の第一端に共有結合させた第二親水性基と；
前記第二親水性基の第二端に共有結合した標的決定基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記親水性基の第二端に共有結合した標的決定基：
を更に含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
二つの端部を持つ第二疎水性基と；
第一及び第二端を持ち、前記第一端を、前記第二疎水性基の第一端に共有結合させた親水性基と：
を含む別の成分を更に含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第二疎水性基の第二端に共有結合したTMBD：
を更に含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
疎水性基と；
二つの端部を持ち、第一端で疎水性基に共有結合した親水性基と；
前記親水性基の第二端に共有結合したFMBDと；
前記FMBDにキレートした金属イオンと；
前記金属イオンにキレートしたSMBDを持つ活性作用物質と：
を含む組成物。
【請求項１６】
前記FMBD、SMBD、又はTMBDが含窒素ポリカルボン酸、ポリペプチド、又はビスホスホネート誘導体から選択される、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記金属イオンが遷移金属イオン（周期表のd-ブロック）である、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性作用物質が撮像剤又は治療薬である、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記標的決定基が抗体、細胞表面受容体リガンド、細胞表面受容体結合性薬物、細胞表面結合性糖リガンド、細胞外マトリックスリガンド、サイトゾル受容体リガンド、成長因子、サイトカイン、インクレチン、ホルモン、及びレクチンから成る群より選択される、請求項２、３、５、６、７、及び１０乃至１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記FMBD、SMBD、又はTMBD が個別にN-(ヒドロキシ-エチル)エチレンジアミン三酢酸; ニトリロ三酢酸 (NTA); エチレン-ビス(オキシエチレン-ニトリロ)四酢酸; 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸; 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N''-三酢酸; 1,4,7-トリス(カルボキシメチル)-10-(2'-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアゾシクロデカン; 1,4,7-トリアザシクロナン-N,N',N''-三酢酸; 1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ-デカン-N,N',N'',N'''-四酢酸; ジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA); エチレンジシステイン; ビス(アミノエタンチオール)カルボン酸; トリエチレンテトラアミン六酢酸; エチレンジアミン四酢酸 (EDTA); 1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'四酢酸; 又は金属結合性ポリペプチドから選択される、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記FMBD、SMBD、又はTMBDが式： (AxHy)p の金属結合性ポリペプチドであり、但し式中、Aはいずれかのアミノ酸であり、H はヒスチジンであり、x は０乃至６の整数であり；yは１乃至６の整数であり；そしてpは１乃至６の整数である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疎水性基が約50乃至約1000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疎水性基が一つ以上の式[CH3(CH2)xCO-]の直線状脂肪酸アシル基を含み、但し式中、xは６乃至５０の整数である、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疎水性基が分枝鎖又は直鎖C5-C50 アルキル、置換分枝鎖又は直鎖C5-C50アルキル、ポリ-グリシン、置換ポリ-グリシン、ポリ-アラニン、ポリ-バリン、ポリ-ロイシン、ポリ-イソロイシン、ポリ-フェニルアラニン、ポリ-プロリン、ポリ-メチオニン、フェニル、ナフチル、コレステロール、ビタミンD、又はビタミンEである、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２５】
前記疎水性基が一般式
[PvNwCxHyOz-] を有し、但し式中、v は０乃至３の整数であり、w は０乃至３の整数であり、xは８乃至４８の整数であり；y は１５乃至９５の整数であり；z は１乃至１３の整数である、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２６】
前記親水性基がポリ(エチレングリコール); アルコキシポリ(エチレングリコール);メトキシポリ(エチレングリコール); ジカルボン酸エステル化ポリ(エチレングリコール) モノエステル；ポリ(エチレン グリコール)-二酸；ポリ(エチレングリコール)のコポリマ; ポリ(エチレングリコール) モノアミン; メトキシ ポリ(エチレングリコール) モノアミン; メトキシポリ(エチレングリコール) ヒドラジド; メトキシ ポリ(エチレン グリコール) イミダゾリド；ポリ(エチレン グリコール)のブロックコポリマ; ポリ-ラクチド-グリコリドコポリマ; 多糖；オリゴ糖；ポリアミドアミン; 及びポリエチレンイミンから選択されるポリマを含む、請求項１乃至１５に記載の組成物。
【請求項２７】
第一金属結合ドメイン (MBD) を一端に持つ疎水性基と；
前記第一MBDにキレートした金属イオンと；
前記金属イオンにキレートした第二MBDを持つ活性作用物質と： 
を含む組成物の投与を含む、必要とする患者に活性作用物質を提供する方法であって、但し前記第一又は第二MBD が、金属イオンをキレートすることができる含窒素ポリカルボン酸又はポリペプチドを含み、前記金属イオンが遷移金属イオンであり、前記活性作用物質が金属結合性診断用撮像剤又は金属結合性治療薬であり、前記組成物が患者に投与された後、前記治療薬が持続的に放出される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、対象に作用物質を送達するための組成物、そして特に、標的決定基の存在下又は非存在下で治療薬、診断薬、及び他の物質を送達するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新薬、調合物、及び生理学的に活性なペプチド、たんぱく質、有機性の薬物、他の治療薬及び物質の投与のための他の系の開発は、所望の生理学的効果を達成するという必要に駆られてきた。ペプチド及びたんぱく質に関して言えば、それらの数多くが胃腸間では不安定であり、従って安定化させたり、保護したり、あるいは全身循環を通じて送達する必要がある場合がある。加えて、分子量の小さいペプチド及びたんぱく質は、腎臓を通じて全身循環から効率的に除去されてしまうために、その生物学的半減期が短い傾向がある。例えばこれらのペプチド及びたんぱく質の一部は、単球／マクロファージによる認識が原因で、あるは、補体成分によるオプソニン化の結果、細網内皮細胞取り込みを通じて除去される場合もある。数多くのペプチド及びたんぱく質は、たんぱく質分解（ペプチド結合の切断）を原因としても、in vivoでそれらの活性を失うことがある。
【０００３】
部分的にはこれらの望ましくない効果を避けるために、薬物送達系を用いてもよい。ペプチド及びたんぱく質のin vivoでの送達に用いることのできる薬物送達戦略がいくつかある。第一に、ポンプを経由した薬物の継続的全身輸注を利用することができる。この戦略は臨床の実例では効率的であることが立証されているが、高レベルの運動性を要する外来患者には実際的でないことがある。またこの戦略には、クオリティ・オブ・ライフや静脈内(I.V.)線感染の可能性を含む欠点が伴う。
【０００４】
第二に、ペプチド及びたんぱく質は、所望の放出速度などで薬物を拡散させることのできる膜を持つカプセルから成る移植可能なポンプに含めることができる。これらのカプセルの容積は限られるため、ペプチド及びたんぱく質はしばしば、濃縮された調合物にして用いられ、その結果、凝集を原因とする可溶性の消失が起きたり、特異的活性を失ったりする可能性がある。大半の場合、薬物は通常、細胞外空間へ放出され、リンパ管に分布する。ペプチド又はたんぱく質の全体的な濃度は、局所的なリンパ節の活動や、移植部位のリンパ節の排出効率に左右されるであろう。更に、カプセル物質に対するホストの反応の可能性もあるが、一般的にはこの副作用は頻度は低い。
【０００５】
第三に、薬物放出系は、カプセル封入の結果、生分解性に作ることも、あるいは、例えばポリマー・マトリックス、粒子又は膜ベシクル（リポソーム）など、生分解性の薬物送達賦形剤又は担体へ封入することにより、生分解性に作ることもできる。これらの送達系は通常、移植可能であるか、あるいは注射可能である。移植可能な薬物送達系はしばしば表皮下に配置されるが、そこで当該系の成分は通常、周囲細胞の生物学的活性の結果（即ち、これらの移植体を一体に繋ぎ止めている化学結合を分解させる酵素の放出の結果）、ゆっくりと分解する。
【０００６】
発明の概要
ある実施態様では、組成物に担体、金属イオン及び作用物質を含めてもよい。前記担体には、第一端及び第二端を有する疎水性基と、前記疎水性基の第一端に結合させた第一金属結合ドメインとが含まれよう。前記作用物質を第二金属結合ドメインに結合させてもよい。前記第一金属結合ドメイン及び第二金属結合ドメインが、前記金属イオンをキレートできるようにしてもよい。
【０００７】
別の実施態様では、組成物には担体、金属イオン及び作用物質を含めてよい。前記担体には、第一端及び第二端を有する親水性基と、前記親水性基の第一端に結合させた第一金属結合ドメイン（FMBD）と、前記親水性基の第二端に結合させた疎水性基とを含めてもよい。前記作用物質を第二金属結合ドメインに結合させてもよい。前記第一金属結合ドメイン及び第二金属結合ドメインが、前記金属イオンをキレートできるようにしてもよい。
【０００８】
引用による援用
本明細書で言及された全ての公開文献、特許及び特許出願は、個々の公開文献又は特許、あるいは特許出願を具体的かつ個別に、引用により援用することを示唆するのと同程度に、引用によってここに援用するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本明細書で言及された全ての公開文献及び特許出願を、個々の公開文献又は特許出願を具体的かつ個別に、引用をもって援用することを示唆した場合と同程度に、引用をもってここに援用することとする。
【図１】図１は、担体を含む本発明の成分の一つの非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) と、H に連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色) とを含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はFMBD及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つくらい灰色の円)に連結するか、又はその部分である。
【図２】図２は、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。本超分子構造は担体を含む。前記担体は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) と、H に連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色) とを含む。金属イオン (Me; 黒い楕円) はFMBD及び 第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその部分である。この図は、溶媒又は医薬品添加物に応じて形成されるであろう数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す二次元図である。提示する構造は、例えば水が構造内部にあり、油が外側にあるような油中水環境を形成することができる。
【図３】図３は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) を親水性基 (P; 点線による黒の波線)に連結させて含む、本発明の成分の一つの非限定的な図を示す。この成分は、例えば図４に挙げるように、図２に示された超分子構造に水溶性を提供するために用いることができる。
【図４】図４は、担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色) とを含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はFMBD及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は、疎水性基H を親水性基 (P; 点線による黒の波線)に連結させて含む両親媒性成分を更に含む。図は、本組成物中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置の一つを示す二次元図である。
【図５】図５は、両親媒性成分を標的決定基 (T;長い灰色の半月)に連結させて含む、本発明の多様な実施態様の成分の非限定的な図を示す。両親媒性成分は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) 及び親水性基 (P; 点線の黒い波線)を含む。この成分は、例えば図６の図などで示した超分子構造に水溶性及び標的決定性を提供するために用いることができる。
【図６】図６は、担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) と、Hに連結させた 第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) とを含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はFMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は、更に、両親媒性成分を標的決定基 (T; 長い灰色の半月)に連結させて含む。 図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。別の超分子構造（数多くの可能な超分子構造の一つ）は、Lのすべてが超分子構造の内部にあるものであり、これは、例えば各成分のそれぞれを特定の組成の溶媒中に同時ではなく順次、添加することにより、達成することができる。
【図７】図７は、担体を含む、本発明の実施態様の一つの非限定的な図を示す。前記担体は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色) とを含む。金属イオン (Me; 黒い楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つくらい灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角) を親水性基 (P; 点線の黒い波線)に連結させて含む両親媒性成分を更に含む。本組成物は、更に、両親媒性成分を標的決定基 (T; 長い灰色の半月)に連結させて含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。別の超分子構造（数多くの可能な超分子構造の一つ）は、Lのすべてが超分子構造の内部にあるものであり、これは、例えば各成分のそれぞれを特定の組成の溶媒中に（同時ではなく）順次、添加することにより、達成することができる。
【図８】図８は、担体を含む、本発明の多様な実施態様の成分の非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色)、及び 親水性基 (P; 点線の黒い波線)を含む。金属イオン (Me; 黒い楕円) はFMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この成分は、図９に示すものなどの超分子構造を形成することができる。
【図９】図９は、担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色) 、及び親水性基 (P;点線の黒の波線)を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び 第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)にキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。図は、形成されるであろう、数多くの可能な成分配置の一つである超分子構造の形成を示す、当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１０】図１０は、担体を含む、本発明の多様な実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色)、及び親水性基 (P; 点線の黒の波線)を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はFMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; Xを内部に持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、疎水性基 H を親水性基 (P; 点線の黒い波線)に連結させて含む両親媒性成分を含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１１】図１１は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン(FMBD; 半月型の暗い灰色)と、親水性基 (P; 点線の黒い波線)とを含む担体を含む、本発明の多様な実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、疎水性基 H を親水性基 (P; 点線の黒い波線)に連結させて含む両親媒性成分を含む。この組成物は更に、両親媒性成分を標的決定基 (T; 長い灰色の半月)に連結させて含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１２】図１２は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン(FMBD; 半月型の暗い灰色)と親水性基 (P; 点線の黒い波線)とを含む担体を含む、本発明の多様な実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、疎水性基 H を親水性基 (P; 点線の黒い波線)に連結させて含む両親媒性成分を含む。この組成物は更に、両親媒性成分を標的決定基 (T; 長い灰色の半月)に連結させて含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１３】図１３は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン(FMBD; 半月型の暗い灰色)とを含む担体を含む、本発明の多様な実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第三金属結合ドメイン (TMBD; 半月型の暗い灰色) と、親水性基 (P;点線の黒い波線)とを含む第二担体を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はTMBD及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１４】図１４は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン(FMBD; 半月型の暗い灰色)とを含む担体を含む、本発明の多様な実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第三金属結合ドメイン (TMBD; 半月型の暗い灰色) と、親水性基 (P;点線の黒い波線)とを含む第二担体を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) はTMBD及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に、両親媒性成分を標的決定基 (T; 長い灰色の半月)に連結させて含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置を示す二次元図である。
【図１５】図１５は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) と、親水性基 (P;点線の黒い波線)と、標的決定基 (T;長い灰色の半月)とを含む担体を含む、本発明の多様な実施態様の成分の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この成分は例えば図１６に示す通りに超分子構造を形成することができる。
【図１６】図１６は、担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。前記担体は疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD; 半月型の暗い灰色)、親水性基 (P; 点線の黒の波線)、及び標的決定基 (T; 長い灰色の半月)を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。図は、本組成物の数多くの可能な超分子構造の一つである超分子構造の形成を示す、本組成物の配置を示す二次元図である。
【図１７】図１７は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) と、親水性基 (P;点線の黒い波線)と、標的決定基 (T;長い灰色の半月)とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この組成物は更に両親媒性成分を含む。図は、水性環境中で形成されるであろう、成分を混合させた数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置の二次元図である。
【図１８】図１８は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は更に、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第三金属結合ドメイン(TMBD; 半月型の暗い灰色)と、親水性基 (P; 点線の黒の波線)と、標的決定基 (T; 長い灰色の半月)とを含む第二担体を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) は TMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。図は、水性環境中で形成されるであろう、本組成物の数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置の二次元図である。
【図１９】図１９は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン (Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は更に、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第三金属結合ドメイン(TMBD; 半月型の暗い灰色)と、親水性基 (P; 点線の黒の波線)と、標的決定基 (T; 長い灰色の半月)とを含む第二担体を含む。金属イオン (Me; 黒の楕円) は TMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は更に両親媒性成分を含む。この両親媒性成分は疎水性基H 及び親水性基 Pを含む。図は、水性環境中における、混合した成分の数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置の二次元図である。別の超分子構造（数多くの可能な超分子構造の一つ）は、Lの全てが超分子構造の内側にあるものであり、これは、添加の順序と、各添加中の溶媒の組成とにより達成することができる。
【図２０】図２０は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) と、親水性基 (P;点線の黒い波線)とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。金属イオン(Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。本組成物は更に、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、Hに連結させた第三金属結合ドメイン(TMBD; 半月型の暗い灰色)と、親水性基 (P; 点線の黒の波線)と、標的決定基 (T; 長い灰色の半月)とを含む第二担体を含む。金属イオン(Me; 黒の楕円) は TMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。図は、水性環境中で形成されるであろう、混合した成分の数多くの可能な超分子構造の一つに過ぎない超分子構造の形成を示す、混合した当該成分の配置の二次元図である。
【図２１】図２１は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、親水性基 (P; 点線の黒い波線)と、第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの非限定的な図を示す。金属イオン(Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。この成分は、図２２に示す超分子構造を形成することができる。
【図２２】図２２は、疎水性基 (H; 明るい灰色の四角)と、親水性基 (P; 点線の黒い波線)と、第一金属結合ドメイン (FMBD;半月型の暗い灰色) とを含む担体を含む、本発明の実施態様の一つの超分子構造の非限定的な図を示す。担体の親水性基 Pは第一端及び第二端を有する。担体の親水性基 P の第一端は第一金属結合ドメイン (FMBD)に連結する。担体の親水性基 P の第二端を担体の疎水性基 H に連結する。金属イオン(Me; 黒の楕円) は FMBD 及び第二金属結合ドメイン (SMBD; 半円の暗い灰色)によりキレートされる。第二金属結合ドメインは作用物質(L; 内部にXを持つ暗い灰色の円)に連結するか、又はその一部である。
【図２３】図２３は、本発明の組成物を作成する際に有用であるアミド結合を作るための多様な化学反応の非限定的な図を示す： R1 は アルキル-カルボキシル又は芳香族-アルキル カルボキシルであってよく、そしてR2 はアミノ化金属結合ドメイン、又はアミノ化保護親水性鎖であってよく；又はR1 はカルボキシル化した保護親水性鎖であってよく、そしてR2 はアミノ化金属結合ドメイン、アミノ化標的決定分子であってよく、あるいはアルキル-アミノ又は芳香族-アルキルアミノであってよい。EDCは水溶性版の DCCであり；両者は前記反応を行うために用いることができる。
【図２４】図２４は、親水性基(P)、その類似体又は誘導体をアミノ基含有アルキル鎖、アミノ基含有金属結合ドメイン、又はアミノ基含有標的決定分子に加えるために用いてもよい化学反応のいくつかを示す。
【図２５】図２５は、アルデヒドPEG (親水性基 P) 誘導体をアミノ化金属結合ドメイン、アミノ化標的決定分子、アミノ化アルキル基又はアミノ化芳香族-アルキルに加えるために用いてもよい化学反応のいくつかを示す。これらは二段階の縮合−還元反応である。
【図２６】図２６は、PEG保護基、その類似体又は誘導体をヒドロキシル含有金属結合ドメイン、ヒドロキシル含有標的決定分子、ヒドロキシル含有アルキル基又はヒドロキシル含有芳香族アルキルに加えるために用いてもよい化学反応のいくつかを示す。
【図２７】図２７は、アルキル疎水性基をヒドロキシル含有金属結合ドメイン、ヒドロキシル含有標的決定分子、ヒドロキシル含有アルキル基又はヒドロキシル含有芳香族-アルキルに加えるために用いてもよい化学反応のいくつかを示す。
【図２８】図２８は、芳香族アルキル疎水性基をヒドロキシル含有金属結合ドメイン、ヒドロキシル含有標的決定分子、ヒドロキシル含有アルキル基又はヒドロキシル含有芳香族-アルキルに加えるために用いてもよい化学反応のいくつかを示す。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、部分的には、目的の作用物質を担体に接続する金属性架橋を持つ組成物に関する。例えば、組成物には、担体、金属イオン及び作用物質を含めてもよい。前記担体及び作用物質は、それぞれ金属結合ドメインに結合させてもよい。ひいては、前記金属結合ドメインに金属イオンをキレートさせてもよい。前記担体、金属結合ドメイン、金属イオン及び作用物質は、マイクロ乳濁液、リポソーム、並びにミセル状及び逆ミセル状構造を含む超分子構造を形成していてもよい。
【００１１】
本発明のある実施態様では、担体は、第一金属結合ドメイン（FMBD）に結合させた疎水性基である。このFMBDに金属イオンをキレートさせてもよく、この金属イオンを、更に、目的の作用物質に連結させた第二金属結合ドメイン（SMBD）にキレートさせてもよい（図１及び２を参照されたい）。この組成物を [L-SMBD-Me-FMBD-H]で表すことができるが；但し式中、H = 疎水性基：Me = 金属イオン：FMBD = 第一金属結合ドメイン；SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子である。疎水性基、MBD、金属イオン、親水性基、標的決定基及び作用物質の意味は、以下に続く開示から明白となるであろう。本組成物を対象に投与した後、前記作用物質は持続的に放出されるであろう。本発明の組成物は自己構築して超分子構造になるであろう。
【００１２】
別の実施態様では、担体はFMBDに連結させた疎水性基を含む。FMBDは金属イオンをキレートしていてもよく、この金属イオンは更に、目的の作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。この組成物には、更に、疎水性基及び親水性基を含む両親媒性成分を含めてもよい。ある実施態様では、両親媒性成分は図３に概略的に示されている。ある実施態様では、（１）両親媒性成分、並びに（２）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、FMBDに連結させた疎水性基を含む担体、を含む組成物は図４に示されている。いくつかの実施態様では、両親媒性成分は「別個の化学的実体」である。本明細書における「別個の化学的実体」という用語の使用は、混合物中の他の成分に共有結合も、金属配位のように配位もしていないことを意味する。例えば、本組成物は、疎水性基をFMBDに共有結合させて有する成分Ａであって、前記FMBDは、金属イオンをキレートし、この金属イオンは更に、作用物質に共有結合したSMBDにキレートされている、成分Ａと、疎水性基を親水性基に共有結合させて有する成分Ｂとを含んでよい。成分Ａ及び成分Ｂを溶液中で混合すると、これらは、逆ミセル、ミセル又はマイクロ乳濁液など、超分子構造を形成したり、又は形成しなかったりする組成物Ｃを形成するであろう。この場合、成分Ａ及び成分Ｂは、互いに混合されて組成物Ｃを形成する別個の化学的実体である。逆ミセル、ミセル又はマイクロ乳濁液などの超分子構造の例は、引用をもってここに援用することとする米国特許出願公開番号第2003/0224974 号に詳細に解説されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H] プラス [H-P]で表すことができ；但し式中、 H
= 疎水性基： Me = 金属イオン：FMBD = 第一金属結合ドメイン；SMBD = 第二金属結合ドメイン: L =作用物質又は装荷分子: P = 親水性基である。
【００１３】
別の実施態様では、前記担体はFMBDに結合させた疎水性基を含む。FMBD は金属イオンをキレートしていてもよく、この金属イオンは更に、目的の作用物質に結合させたSMBDによりキレートされる。この組成物には、更に、標的決定基に結合させた両親媒性成分を含めてもよい。ある実施態様では、標的決定基に結合させた両親媒性成分は、図５に概略的に示されている。両親媒性成分の親水性基は、第一端及び第二端を有していてよい。いくつかの実施態様では、両親媒性成分の親水性基の第一端は、この両親媒性成分の疎水性基に結合しており、他方、第二端は、図５などで示されるように、標的決定基に結合している。標的決定基に結合させる両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。（１）標的決定基に結合させた両親媒性成分、並びに、（２）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基をFMBDに結合させて含む担体、を含む組成物の一例が図６に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は[L-SMBD-Me-FMBD-H] プラス [H-P-T]で表すことができ；但しこの場合、H
= 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基である。
【００１４】
別の実施態様では、前記担体は、FMBDに結合させた疎水性基を含む。FMBDは金属イオンをキレートしていてよく、この金属イオンは更に、目的の作用物質に結合させたSMBDによりキレートされる。この組成物は更に両親媒性成分を含んでもよい。前記両親媒性成分は別個の化学的実体であってもよい。この組成物には、更に、標的決定基に結合させた両親媒性成分を含んでもよい。標的決定基に結合させた両親媒性成分は別個の化学的実体であってもよい。（１）両親媒性成分、（２）標的決定基に結合させた両親媒性成分、並びに（２）金属イオン、作用物質に結合させたSMBD、及び、疎水性基をFMBDに結合させて含む担体、を含む組成物の一例が図７に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H] プラス [H-P] プラス [H-P-T]で表すことができ；但し式中H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD
= 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基である。
【００１５】
別の実施態様では、前記担体は疎水性基、FMBD、及び親水性基を含む。FMBDは金属イオンをキレートし、この金属イオンは更に、目的の作用物質に結合させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有していてよい。例えば図８に示すように、前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結させ、そして前記疎水性基の第二端は親水性基に連結させていてよい。金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基とFMBDと親水性基とを含む担体、を含む組成物の一例が図９に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H-P]で表すことができ；但し式中、H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基である。
【００１６】
別の実施態様では、前記担体は疎水性基、FMBD、及び親水性基を含む。FMBD は金属イオンをキレートするが、この金属イオンは更に、目的の作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有していてよい。例えば図８に示されるように、前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結させていてよく、そして前記疎水性基の第二端は親水性基に連結させていてよい。本組成物は更に両親媒性成分を含んでもよい。前記両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基とFMBDと親水性基とを含む担体、並びに（２）両親媒性成分、を含む組成物の一例が図１０に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H-P] プラス [H-P]で表すことができ；但し式中、 H
= 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子：P = 親水性基である。
【００１７】
別の実施態様では、前記担体は疎水性基、FMBD、及び親水性基を含む。FMBDは金属イオンをキレートし、この金属イオンは更に、目的の作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有していてもよい。例えば図８に示すように、前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結し、そしてこの疎水性基の第二端は親水性基に連結していてもよい。本組成物には更に両親媒性成分を含めてもよい。前記両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。本組成物には、更に、標的決定基に連結させた両親媒性成分を含めてもよい。標的決定基に連結させた前記両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。いくつかの実施態様では、（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、親水性基と、FMBDと、疎水性基とを含む担体、並びに（２）両親媒性成分、並びに（３）標的決定基に連結させた両親媒性成分、を含む組成物は、図１１及び１２に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H-P] プラス [H-P]プラス [H-P-T]で表すことができ；但し式中、 H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD
= 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子： P = 親水性基
及びT = 標的決定基である。
【００１８】
別の実施態様では、前記担体は、FMBDに連結させた疎水性基を含む。前記FMBD は金属イオンをキレートするが、この金属イオンは更に、目的の作用物質に連結したSMBDによりキレートされる。本組成物は更に第二担体を含んでよい。前記第二担体は疎水性基、第三金属結合ドメイン(TMBD)、及び親水性基を含んでよい。前記第二担体の疎水性基は第一端及び第二端を有していてもよい。図８に示すように、前記第二担体の疎水性基の第一端はTMBDに連結し、そしてこの疎水性基の第二端は親水性基に連結してもよい。疎水性基をTMBD及び親水性基に連結させて含む前記第二担体は別個の化学的実体であってよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基をFMBDに連結させて含む担体、並びに（２）疎水性基、第三金属結合ドメイン (TMBD) 及び親水性基を含む第二担体、を含む組成物の一例は図１３に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は、 [L-SMBD-Me-FMBD-H] プラス [L-SMBD-Me-TMBD-H-P]で表すことができ；但しこの場合、 H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: TMBD = 第三金属結合ドメインである。
【００１９】
別の実施態様では、前記担体は疎水性基をFMBDに連結させて含む。FMBDは金属イオンをキレートするが、この金属イオンは更に、目的の作用物質に連結したSMBDによりキレートされる。本組成物は更に第二担体を含んでもよい。前記第二担体は
疎水性基、第三金属結合ドメイン(TMBD)、及び親水性基を含んでもよい。前記第二担体の疎水性基は第一端及び第二端を有していてもよい。図８に示すように、前記第二担体の疎水性基の第一端はTMBDに連結させてよく、そしてこの疎水性基の第二端は親水性基に連結させてよい。疎水性基をTMBD 及び親水性基に連結させて含む第二担体は別個の化学的実体であってもよい。本組成物は更に、標的決定基に連結させた両親媒性成分を含んでもよい。標的決定基に連結させた両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基をFMBDに連結させて含む担体、並びに （２）  疎水性基、第三金属結合ドメイン (TMBD) 及び親水性基を含む第二担体、並びに（３）標的決定基に連結させた両親媒性成分、を含む組成物の一例は図１４に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は、 [L-SMBD-Me-FMBD-H]プラス [L-SMBD-Me-TMBD-H-P] プラス [H-P-T]で表すことができ；但し式中、H
= 疎水性基: Me<< 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: TMBD = 第三金属結合ドメインである。
【００２０】
別の実施態様では、本組成物は担体を含む。前記担体は疎水性基、FMBD、親水性基及び標的決定基を含む。FMBDは金属イオンをキレートする。前記金属イオンは更に、作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有する。前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結している。前記担体の疎水性基の第二端は、図１５に概略的に示すように親水性基に連結させてもよい。前記親水性基は第一端及び第二端を有してもよい。前記親水性基の第一端は前記担体の疎水性基に連結させ、そして前記親水性基の第二端は標的決定基に連結させてもよい。（１）金属イオン、作用物質に連結したSMBD、及び、疎水性基とFMBDと親水性基と標的決定基とを含む担体、を含む組成物の一例を図１６に示す。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H-P-T]で表すことができ；但しこの場合、 H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基である。
【００２１】
別の実施態様では、本組成物は担体を含む。前記担体は疎水性基、FMBD、親水性基及び標的決定基を含む。FMBDは金属イオンをキレートする。前記金属イオンは更に、作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有する。前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結している。前記担体の疎水性基の第二端は、図１５に概略的に示すように、親水性基に連結させてもよい。前記親水性基は第一端及び第二端を有してもよい。前記親水性基の第一端は前記担体の疎水性基に連結させ、そしてこの親水性基の第二端を標的決定基に連結させてもよい。この組成物には更に両親媒性成分を含めてもよい。前記両親媒性成分は別個の化学的実体であってもよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基とFMBDと親水性基と標的決定基とを含む担体、並びに （２）両親媒性成分、を含む組成物の一例は図１７に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は[L-SMBD-Me-FMBD-H-P-T] プラス [H-P]で表すことができ；但しこの場合、
H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基である。
【００２２】
別の実施態様では、本組成物は、疎水性基をFMBDに連結させて含む担体を含む。前記FMBDは金属イオンをキレートする。前記金属イオンは更に、作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。この組成物には第二担体を更に含めてもよい。前記第二担体は、疎水性基、第三結合ドメイン (TMBD)、親水性基 及び標的決定基を含んでもよい。前記第二担体の疎水性基は第一端及び第二端を有してもよい。前記第二担体の親水性基第一端及び第二端を有してもよい。前記第二担体の疎水性基の第一端は第三結合ドメイン (TMBD) に連結していてもよく、そしてその第二端は親水性基の第一端に連結していてもよい。前記親水性基の第二端は標的決定基に連結していてもよい。前記第二担体、金属イオン、及び、作用物質に結合した第二金属結合ドメイン
は別個の化学的実体であってもよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基をFMBD に連結させて含む担体、並びに（２）疎水性基と第三金属結合ドメイン (TMBD)と親水性基と標的決定基とを含む第二担体、 を含む組成物の一例は図１８に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は
[L-SMBD-Me-TMBD-H-P-T] プラス
[L-SMBD-Me-FMBD-H]で表すことができ；但し式中、 H
= 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基: TMBD= 第三金属結合ドメインである。この組成物には更に両親媒性成分を含めてもよい。両親媒性成分は別個の化学的実体であってよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基をFMBDに連結させて含む担体、並びに（２）疎水性基と第三金属結合ドメイン (TMBD)と親水性基と標的決定基とを含む第二担体、並びに（３）両親媒性成分、を含む組成物の一例は図１９に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-TMBD-H-P-T] プラス [L-SMBD-Me-FMBD-H] プラス [H-P]で表すことができ；但し式中、H
= 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基: TMBD = 第三金属結合ドメインである。
【００２３】
別の実施態様では、本組成物は、疎水性基、FMBD、親水性基、及び標的決定基を含む担体を含む。FMBDは金属イオンをキレートする。前記金属イオンは更に、作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の疎水性基は第一端及び第二端を有する。前記担体の疎水性基の第一端はFMBDに連結している。前記担体の疎水性基の第二端を親水性基に連結させてもよい。前記親水性基は第一端及び第二端を有してもよい。前記親水性基の第一端は疎水性基に連結し、そしてその第二端は標的決定基に連結していてもよい。この組成物には更に第二担体を含めてもよい。前記第二担体は疎水性基、第三金属結合ドメイン (TMBD)、及び親水性基を含んでよい。前記第二担体の疎水性基は第一端及び第二端を有してもよい。前記第二担体の疎水性基の第一端を第三金属結合ドメイン (TMBD)に連結させ、そしてその第二端を前記第二担体の親水性基に連結させてもよい。前記第二担体、金属イオン、及び、作用物質に連結させた第二金属結合ドメインは別個の化学的実体であってもよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性とFMBDと親水性基と標的決定基とを含む担体、並びに （２）疎水性基とTMBDと親水性基とを含む第二担体、を含む組成物の一例は図２０に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は [L-SMBD-Me-FMBD-H-P-T] プラス [L-SMBD-Me-TMBD-H-P]で表すことができ；但し式中、H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD = 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基: T = 標的決定基: TMBD = 第三金属結合ドメインである。
【００２４】
別の実施態様では、前記組成物は、親水性基と疎水性基とFMBDとを含む担体を含む。FMBDは金属イオンをキレートする。前記金属イオンは更に、作用物質に連結させたSMBDによりキレートされる。前記担体の親水性基は第一端及び第二端を有する。図２１に示すように、前記担体の親水性基の第一端はFMBDに連結し、そして前記担体の親水性基の第二端は疎水性基に連結していてもよい。（１）金属イオン、作用物質に連結させたSMBD、及び、疎水性基と親水性基とFMBDとを含む担体、を含む組成物の一例が図２２に示されている。明晰性を目的とすると、この組成物は[L-SMBD-Me-FMBD-P-H]で表すことができ；但し式中、 H = 疎水性基: Me = 金属イオン: FMBD = 第一金属結合ドメイン; SMBD
= 第二金属結合ドメイン: L = 作用物質又は装荷分子: P = 親水性基である。認識されるだろうが、前記担体は更に標的決定基を含んでもよい。
【００２５】
疎水性基
以下の実施態様の解説は本発明を明確にするために提供されるのであり、本発明の範囲を限定することは意図していない。前記疎水性基は一般式 [PvNwCxHyOz-]
を有していてよく、但し式中、 v は０乃至３の整数であり、w は０乃至３の整数であり、x は８乃至４８の整数であり；y は１５乃至９５の整数であり；そしてz は１乃至１３の整数である。更なる実施態様では、前記疎水性基は一個のアルキル基を含む。更なる実施態様では、前記アルキル基は一般式 [CH3(CH)X-] を有し、但し式中、x は５乃至３５である。更なる実施態様では、前記疎水性基は金属結合ドメインにアミド、エステル、又はエーテル結合により連結している。更なる実施態様では、前記疎水性基は、多様な脂肪酸、又は、芳香族基を持つ脂肪酸を由来とする一個以上のアルキル基を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は、式 [CH3(CH2)XCO-] の一個以上の直線状脂肪アシル基を含み、但し式中、x は６乃至５０の整数である。更なる実施態様では、前記疎水性基はホスホリピド、又は、ホスホリピドの誘導体を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基はジアシルグリセロール、又は、ジアシルグリセロールの誘導体を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は分枝状又は直鎖C5-C50 アルキル基を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は置換された分枝状又は直鎖 C5-C50 アルキル基を含む。 更なる実施態様では、前記アルキル基は一個以上の二重結合を有する。更なる実施態様では、前記アルキル基は一個のエチル又はプロピル基である。更なる実施態様では、前記アルキル基はブチル、又はペンチル基である。更なる実施態様では、前記疎水性基は疎水性のポリアミノ酸を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は、分子量が約１００乃至約５００，０００ダルトンの疎水性ポリアミノ酸を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は約５０乃至約１０００ダルトンの範囲の分子量を有する。更なる実施態様では、前記疎水性基はビタミンＤ又はビタミンＥを含む。更なる実施態様では、前記疎水性基はフェニル、ナフチル、又はコレステロールを含む。更なる実施態様では、前記疎水性基はポリ-D/L-グリシン、ポリ-D/L-アラニン、ポリ-D/L-バリン、ポリ-D/L-ロイシン、ポリ-D/L-イソロイシン、ポリ-D/L-フェニルアラニン、ポリ-D/L-プロリン、ポリ-D/L-メチオニン又はそれらの誘導体を含む。更なる実施態様では、前記疎水性基は置換されたポリ-D/L-グリシン、ポリ-D/L-アラニン、ポリ-D/L-バリン、ポリ-D/L-ロイシン、ポリ-D/L-イソロイシン、ポリ-D/L-フェニルアラニン、ポリ-D/L-プロリン、又はポリ-D/L-メチオニンを含む。
【００２６】
「置換された」とは、一個以上の水素原子がそれぞれ個別に同じ又は異なる置換基で置換されているような基を言う。典型的な置換基には、 -X、-R13、-O-、=O、-OR、-SR13、-S-、=S、-NR13R13、=NR13、CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、NO2、=N2、-N3、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2R13、-OS(=O)2O-、-OS(=O)2OH、-OS(=O)2R13、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)(O")、-OP(=O)2(O0、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O- -C(=S)OR13、-NR13-C(=O)-N(R13)2、-NR13-C(=S)-N(R13)2、及び -C(=NR13)NR13R13があり、但しこの場合、各Xは個別にハロゲンであり；各 R13
は個別に水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、アリールへテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル NR14R14、-C(=O)R14、及び-S(=O)2R14であり；そして各R14 は個別に水素、アルキル、アルカニル（原語：alkanyl）、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール 又はヘテロアリールアルキルである。一個以上の置換を有する、又は有さないに関係なく、アリール含有置換基はパラ (p-)、メタ (m-) 又は オルト (o-)
コンホメーションで、あるいはそのいずれかの組み合わせて結合させてもよい。
【００２７】
金属結合ドメイン
一般的に、本発明で用いられる金属結合ドメインは、金属イオンと配位結合を形成することのできる多様な構造、化学的及び他の特徴を有する多数の化学的部分を包含するものと考えられるルイス塩基フラグメントを含有する。金属イオンと配位錯体を形成することのできる官能基の種類は多すぎてここでは分類できないが、当業者には公知である。例えばこのような部分には一般に、例えば窒素、酸素、硫黄、及びリンといったヘテロ原子など、金属中心と相互作用することのできる官能基が含まれよう。
【００２８】
金属イオンはほとんどいつもルイス酸性であり、従ってルイス塩基として役立つであろう多様な部分に結合することができる。一般に、ルイス塩基として役立つ部分は、適した条件下では共役塩基を生むような例えば約７未満のpKa、そしてより好ましくは５未満のpKaであるなど、強度に酸性の基であり、金属イオンに電子対を供与して配位結合を形成するほど充分に強いルイス塩基である。このルイス酸、対、ルイス塩基の相互作用の程度は、特定の金属イオンだけでなく、配位部分自体の関数である。なぜなら後者は、塩基性の程度や、大きさ及び立体到達度の点において様々だからである。
【００２９】
金属結合ドメインに含まれるであろうルイス塩基部分の例には：アミン（一級、二級、及び三級）及び芳香族アミン、アミノ基、アミド基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノアルコール、ニトリル、イミノ基、イソニトリル、シアネート、イソシナテート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、ホスファイト、ホスフィン、酸化ホスフィン、ホスホロチオエート、ホスホールアミデート、ホスホンアミジト、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、エステル及びホルミル基）、アルデヒド、ケトン、エーテル、カルバノイル基、チオール、スルフィド、チオカルボニル（例えばチオールカルボキシル、チオールエステル及びチオールホルミル基）、チオエーテル、メルカプタン、スルホン酸、スルホキシド、スルフェート、スルホネート、スルホン、スルホンアミド、スルファモイル及びスルフィニルがある。
【００３０】
代表的な適した金属結合ドメインには、少なくとも一個のルイス塩基性窒素、硫黄、リン又は酸素原子あるいはこのような窒素、硫黄、リン及び酸素原子の組合せ、を含有する化学的部分がある。
このような部分の炭素原子は脂肪族、環状脂肪族、又は芳香族の部分であってもよい。有機ルイス塩基官能基に加え、このような部分は、更に、他の原子及び／又は基を、例えばアルキル、アリール及びハロゲン置換基などの置換基として含有していてもよい。
【００３１】
金属結合ドメインで用いるのに適したルイス塩基官能基の更なる例には以下の化学的部分：アミン、特にメチルアミン、
ジフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンを含むアルキルアミン及びアリールアミン、N,N-ジメチルアニリン、メチルジフェニルアニリン、ピリジン、アニリン、モルホリン、N-メチルウノルホリン（原語：N-methyUnorpholine）、ピロリジン、N-メチルピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、シクロヘキシルアミン、n-ブチルアミン、ジメチルオキサゾリン、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、N,N-ジメチルエタノールアミン、N,N-ジエチルエタノールイミン、N,N-ジプロピルエタノールアミン、N,N-ジブチルエタノールアミン、N,N-ジメチルイソプロパノールアミン、 N,N-ジエチルイソプロパノールアミン、N,N-ジプロピルイソプロパノールアミン、 N,N-ジブチルイソプロパノールアミン、N-メチルジエタノールアミン、N-エチルジエタノールアミン、N-プロピルジエタノールアミン、N-ブチルジエタノールアミン、N-メチルジイソプロパノールアミン、 N-エチルジイソプロパノールアミンjN-プロピルジイソプロパノールアミン（原語：N-エチルジイソプロパノールアミンjN-プロピルジイソプロパノールアミン）、N-ブチルジイソプロパノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリ-s-ブタノールアミン、等々；アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド, N-メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等々；スルホキシド化合物、例えばジメチルスルホキシド等々；エーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等々；チオエーテル、例えばジメチルスルフィド、ジエチルチオエーテル、テトラヒドロチオフェン等々；リン酸のエステル、例えばトリメチルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリブチルホスフェート等々；ホウ酸のエステル、例えばトリメチルボレート等々；カルボン酸のエステル、例えばエチルアセテート、ブチルアセテート、エチルベンゾエート等々；炭酸のエステル、例えば炭酸エチレン等々；
ジ-及びトリ-アルキルホスフィンを含むホスフィン、例えばトリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィン等々；並びに１乃至３個の炭素原子のモノヒドロキシ及びポリヒドロキシアルコールアルコール、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、n-ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、2-メチル-l-ブチルアルコール、2-メチル-2-ブチルアルコール、n-ヘキシルアルコール、n-ヘプチルアルコール、n-オクチルアルコール、イソオクチルアルコール、2-エチルヘキシルアルコール、n-ノニルアルコール、n-デシルアルコール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、アリルアルコール、クロチルアルコール、3-ヘキセン-l-オール、シトロネロール、シクロペンタンオール、シクロヘキサノール、サリチルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、シンナミルアルコール等々；並びにピリジン等々を含む複素環化合物がある。
【００３２】
金属結合ドメインに含めてもよい他の適した構造部分には以下のルイス塩基官能基：アルシン、スチルビン、チオエーテル、セレノエーテル、テルロエーテル、チオケトン、イミン、ホスフィンイミン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、チオフェン、チアゾール、イソキサゾール、イソスラゾール、アミド、アルコキシ、アリオキシ（原語：aryoxy）、セレノール、テルロール、シロキシ、ピラゾイルボレート、カルボキシレート、アシル、アミデート、トリフレート、チオカルボキシレート等々がある。
【００３３】
金属結合ドメインに用いるために適した他の配位子フラグメントには、ジイミン、ピリジルイミン、ジアミン、イミンアミン、イミンチオエーテル、イミンホスフィン、ビスオキサゾリン、ビスホスフィンイミン、ジホスフィン、ホスフィンアミン、サレン及び他のアルコキシイミン配位子、アミドアミン、イミドチオエーテルフラグメント及びアルコキシアミドフラグメント、並びに上記配位子の組合せを含む、二座配位子である構造部分がある。
【００３４】
金属結合ドメインで用いるのに適した更に他のフラグメントには、2,5-ジイミノピリジル・配位子、トリピリジル部分、トリイミダゾイル部分、trisピラゾイル部分、及び上記配位子の組合せを含む、三座配位子である配位子フラグメントがある。
【００３５】
他の適した配位子フラグメントはアミノ酸から成るか、あるいは、オリゴペプチド等々から成るものであろう。
【００３６】
ルイス塩基性基は金属陽イオンにとっての配位部位又は複数の部位として機能するため、いくつかの実施態様では、ルイス塩基性基及び金属陽イオンの電子殻の変形性がほぼ同じであることが好ましいかも知れない。このような関係の結果、しばしば配位結合がより安定となる。例えば金属陽イオンが重金属である場合には、硫黄の基が、ルイス塩基性基として好ましいかも知れない。いくつかの例には、グルタチオン及びシステインなどのオリゴペプチド、メルカプトエタノールアミン、ジチオスレイトールアミン
及び硫黄を含有するペプチド等々がある。低分子の金属イオンが金属である場合には含窒素基をルイス塩基性基として用いてもよい。代替的には、安定性の低い配位結合を欲しい用途では、変形性が同様でないことが好ましいであろう。
【００３７】
金属結合ドメインとして作用すると共に疎水性基又は親水性基に化学的に連結させることのできるキレート基の更なる例には、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N",N"'-四酢酸；1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N"-トリ酢酸；1,4,7-トリス(カルボキシメチル)-10-(2’-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアゾシクロデカン、 l,4,7-トリアザシクロナン-N,N',N"-三酢酸；及び 1,4,8,1 l-テトラアザシクロテトラ-デカン-N,N',N",N"'-四酢酸；ジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA)；トリエチレンテトラアミン六酢酸;
エチレンジアミン四酢酸 (EDTA);
EGTA; l,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'-四酢酸、しかし好ましくは N-(ヒドロキシエチル)エチレンジアミン三酢酸; ニトリロ三酢酸 (NTA); 及びエチレン-ビス(オキシエチレン-ニトリロ)四酢酸、ヒスチジン、システイン、オリゴアスパラギン酸、オリゴグルタミン酸、S-アセチルメルカプトアセテート及びメルカプトアセチルトリグリシンがある。
【００３８】
更なる実施態様では、本発明は上記の組成物に関し、但しこの場合、金属結合ドメインは含窒素ポリカルボン酸を含む。更なる実施態様では、金属結合ドメインは一種以上の以下の部分を含む： N-(ヒドロキシ-エチル)エチレンジアミン三酢酸; ニトリロ三酢酸 (NTA); エチレン-ビス(オキシエチレン-ニトリロ)四酢酸; 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N",N"'-四酢酸; l,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N"-三酢酸; l,4,7-トリス(カルボキシメチル)-10-(2’-ヒドロキシプロピル)-1,4,7,10-テトラアゾシクロデカン; 1,4,7-トリアザシクロナン-N,N',N"-三酢酸; 1,4,8,1 l-テトラアザシクロテトラ-デカン-N,N',N",N"'-四酢酸; ジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA); エチレンジシステイン; ビス(アミノエタンチオール)カルボン酸；トリエチレンテトラアミン六酢酸; エチレンジアミン四酢酸 (EDTA); l,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N',N'四酢酸; ホスホスホネート；又は金属結合性ポリペプチド。
【００３９】
ある実施態様では、金属結合ドメインはポリペプチドである。例えば、前記ポリペプチドは式(AxHy)p を有していてよく、但し式中、Aはいずれかのアミノ酸であり、H はヒスチジンであり、x は０乃至６の整数であり；そしてp は１乃至６の整数である。
【００４０】
ある実施態様では、金属結合ドメインはビスホスホネート誘導体である。
【００４１】
金属イオンを二つ以上の金属結合ドメインにキレートさせてもよい。例えば 金属イオンを第一金属結合ドメイン及び第二金属結合ドメインにキレートさせてもよい。前記第一金属結合ドメイン及び第二金属結合ドメインはそれぞれ個別に金属イオンをキレートすることができるものでもよい。代替的には、あるいは付加的に、前記第一金属結合ドメイン及び
第二金属結合ドメインは金属イオンを同時にキレートできるものでもよい。
【００４２】
金属イオン  本発明は様々な異なる金属イオンの使用を考察する。金属イオンは通常二箇所、三箇所、四箇所、五箇所、六ヶ所、七箇所又はそれ以上の配位部位を有するものから選択されてもよい。本発明を用いてもよい金属イオンの非限定的な例（それらの例示的及び非限定的な酸化部位を含め）には、Co3+、Cr3+
Hg2+、Pd2+
Pt2+ Pd4+ Pt4+ Rh3+ Ir3+
RU3+ Co2+ Ni2+ Cu2+ Zn2+、Cd2+ Pb2+、Mn2+、Fe3+、Fe2+、Tc、Au3+、Au+、Ag+、Cu+、MoO22+、Ti3+、Ti4+、CH3Hg+、及びY+3がある。別の実施態様では、本発明を用いてもよい金属イオンの非限定的なリストには Zn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Mn2+、及びCu2+が含まれる。疎水性基又は親水性基と作用物質との間の金属架橋に含まれる金属イオンはそれ自体が治療的用途を有していてもよいが、作用物質として役立てることはできない。
【００４３】
更なる実施態様では、本発明は前記金属イオンが遷移金属イオンであるような上記の組成物に関する。更なる実施態様では、前記金属イオンは以下：Zn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Mn2+、又は Cu2+のうちの一つ以上である。
【００４４】
親水性基
用語「親水性基」とはいずれかの親水性の部分をいう。いくつかの実施態様では、親水性基は直線状又は分枝状のポリマ又はコポリマである。親水性基の非限定的な例は：ポリ(エチレングリコール)；アルコキシポリ(エチレングリコール)；メトキシポリ(エチレングリコール); ジカルボン酸エステル化ポリ(エチレングリコール)モノエステル；ポリ(エチレングリコール)-二酸； ポリ(エチレングリコール)のコポリマ；ポリ(エチレングリコール)モノアミン; メトキシポリ(エチレングリコール) モノアミン; メトキシポリ(エチレングリコール)ヒドラジド; メトキシポリ(エチレングリコール) イミダゾリド；ポリ(エチレングリコール)のブロックコポリマ; ポリ-ラクチド-グリコリドコポリマ; 多糖；オリゴ糖；ポリアミドアミン;
及びポリエチレンイミンである。
【００４５】
いくつかの実施態様では、親水性基は超分子構造に、又は超分子構造に関連する作用物質に、又はその両者に、保護を提供することができる。場合によっては、親水性基は超分枝構造及び／又は作用物質に立体的に（即ち立体保護）保護を提供することができる。親水性基は更に、超分子構造及び／又は作用物質の分解を減少させる又は妨げることにより、超分子構造及び／又は作用物質を保護するものでもよい。また親水性基は、超分子構造及び／又は作用物質が関与する化学的反応を減少させる又は妨げることにより、超分子構造及び／又は作用物質を保護してもよい。場合によっては、親水性基は、患者又は対象による（即ち患者又は対象の免疫系による）超分子構造及び／又は作用物質の認識を減少させるものでもよい。例えば親水性基は細網内皮細胞系による（即ち、多様な細胞によるゼクエストレーション）による、あるいはオプソニン化（即ち抗体媒介性補体形成及びマクロファージによる除去）による、超分子構造及び／又は作用物質の認識を減少させるものでもよい。また親水性基は超分子構造及び／又は作用物質の半減期を増加させるものでもよい。
【００４６】
標的決定基
用語「標的決定基」とは、当該コンストラクト又は超分子構造が特定の標的区域に局在化し、標的細胞に進入し、及び／又は、標的受容体に結合する際にそれを支援する、いずれかの分子構造を言う。標的決定基の非限定的な例は：抗体、細胞表面受容体リガンド、細胞表面結合性糖リガンド、細胞外マトリックスリガンド、サイトゾル受容体リガンド、成長因子、サイトカイン、インクレチン、ホルモン、細胞表面酵素の準基質、及びレクチンである。抗体には、例えば、抗体フラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、ポリクローナル抗体、及びモノクローナル抗体が含まれる。細胞表面受容体リガンドには、例えば、細胞表面受容体結合性ペプチド、細胞表面受容体結合性糖ペプチド、細胞表面受容体結合性たんぱく質、細胞表面受容体結合性糖たんぱく質、細胞表面受容体結合性有機化合物、及び細胞表面受容体結合性薬物が含まれる。細胞外マトリックスリガンドには、例えば、細胞外マトリックス結合性たんぱく質、細胞外マトリックス結合性糖ペプチド、細胞外マトリックス結合性たんぱく質、細胞外マトリックス結合性糖たんぱく質、細胞外マトリックス結合性有機化合物、及び細胞外マトリックス結合性薬物が含まれる。サイトゾル受容体リガンドには、例えばサイトゾル受容体結合性ペプチド、サイトゾル受容体結合性糖ペプチド、サイトゾル受容体結合性たんぱく質、サイトゾル受容体結合性糖たんぱく質、サイトゾル受容体結合性有機化合物、及びサイトゾル受容体結合性薬物がある。
【００４７】
「標的」とは、標的決定されたコンストラクトが結合する先の部位を意味するものとする。標的はin vivoにあっても、又はin vitroにあってもよい。いくつかの実施態様では、標的は腫瘍（例えば脳、肺（小細胞及び非小細胞）、卵巣、前立腺、乳房及び結腸の腫瘍や、他の癌腫及び肉腫）であってよい。他の実施態様では、標的は感染部位（例えば細菌、ウィルス（例えばHIV、ヘルペス、肝炎）、及び病原性真菌（カンジダ種）であってもよい。更に他の実施態様では、標的とは、例えばハプテン、エピトープ、受容体、dsDNAフラグメント、糖又は酵素など、標的決定部分が結合する先の分子構造を言うものである。加えて、標的は、例えば神経組織、腸管組織、すい臓組織等々、ある種類の組織であってもよい。
【００４８】
作用物質
用語「作用物質」とは、ここで用いられる場合、いずれかの治療薬又は診断薬を言う。
【００４９】
用語「治療薬」とは、ここで用いられる場合、対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的、又は薬理学的な活性物質であるいずれかの部分を言う。いくつかの実施態様では、当該の治療薬は金属結合性の化学的部分である。治療薬のいくつかの例は公知の文献、例えばメルク・インデックス、メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノーシス・アンド・セラピー、ザ・フィジシャンズ・デスク・レフェレンス、及びザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューティックスなどである。それらには、リストの金属結合性たんぱく質、ペプチド、医薬；ビタミン；ミネラル・サプリメント；疾患又は疾病の処置、予防、診断、治癒又は緩和に用いられる物質；身体の構造又は機能に影響する物質；あるいは、生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性又はより活性になるプロドラッグ、がある。対象に投与されるや、隣接組織又は流体に当該組成物を放出することのできる、多様な形の金属結合性治療薬を用いてよい。例にはステロイド及びステロイドのエステル（例えばエストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、アンドロステロン、コレステロール、ノルエチンドロン、ジゴキシゲニン、コール酸、デオキシコール酸、及びケノデオキシコール酸）、ホウ素含有化合物（例えばカルボラン）、化学療法ヌクレオチド、薬物（例えば抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤）、エネジイン（例えばカリケアミシン、エスペラミシン、ジネミシン、ネオカルジノスタチン・クロモフォア、及びケダルシジン・クロモフォア）、重金属錯体（例えばシスプラチン）、ホルモン・アンタゴニスト（例えばタモキシフェン）、非特異的（非抗体）たんぱく質（例えば糖オリゴマ）、オリゴヌクレオチド（例えば標的核酸配列(例えばmRNA配列)に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、ペプチド、たんぱく質、抗体、光力学的作用物質（ローダミン123)、放射性核種（例えば 1-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67及び Cu-64)、毒素（例えばリシン）、及び転写ベースの医薬がある。
【００５０】
用語「診断薬」又は「診断薬」とは、診断に用いてもよいいずれかの部分を言う。例えば診断薬には、インジウム又はテクネチウムなどの放射性同位体を含有する撮像剤；ヨウ素、テクネチウム、又はガドリニウムを含有する造影剤；西洋わさびペルオキシダーゼ、GFP、アルカリホスファターゼ、又はベータ-ガラクトシダーゼなどの酵素；ユーロピウム誘導体などの蛍光物質； N-メチルアクリジウム誘導体等々の発光物質がある。
【００５１】
更なる実施態様では、本発明は、上記の組成物に関し、但しこの場合、当該作用物質は以下のうちの一つである：金属結合性の診断的たんぱく質撮像剤、金属結合性の診断的酵素の撮像剤、金属結合性の診断的蛍光体の撮像剤、金属結合性の診断的核の撮像剤、金属結合性の診断的常磁性撮像剤；金属結合性のペプチド治療薬；金属結合性のたんぱく質治療薬；金属結合性のペプチド治療薬；金属結合性の有機化合物治療薬；金属結合性のペプチドミメティック治療薬；金属結合性のデオキシリボ核酸治療薬、金属結合性のリボ核酸治療薬、金属結合性のオリゴヌクレオチド治療薬、金属結合性の核酸治療薬、金属結合性のオリゴ糖治療薬、金属結合性の抗体治療薬又は金属結合性のプロテオグリカン治療薬。更なる実施態様では、本発明は上記の組成物に関し、但しこの場合、二種以上の作用物質が、疎水性基又は親水性基に連結させた金属結合ドメインと配位結合を形成する。
【００５２】
本組成物の使用に関して言及される場合の用語「診断」とは、本組成物が、患者の身体の画像を得ることで、本発明の組成物が蓄積する領域を判断するために用いられることを指すと理解される。この情報は、多様な疾患の患者において診断上の価値を有するであろう。なぜなら大半の疾患は、本発明の組成物により撮像又は診断の可能な血管変化を起こすからである。これらの疾患の非限定的な例には、癌、炎症、関節炎、卒中の被害者、及び他の血管の異常がある。加えて、本発明の組成物は、身体内の特定の抗原、細胞マーカ、又は分子があるために、身体内の特定の分子又は抗原の存在及び局在を判断するたまの診断に役立てることのできるような部位で局在化及び蓄積するように作製することができる。このアプローチは当業者に公知である。
【００５３】
診断薬の別の例は、ポジトロン放射型断層撮影法(PET)又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）画像法又は当業者に公知の他の方法を用いて検出できると思われる放射性核種である。ある実施態様では、本発明の組成物は、以下の放射性核種：I3II、125I、123I、99mTc、18F、68Ga、67Ga、72As、89Zr、64Cu、62Cu、111In、203Pb、198Hg、11C、97Ru、及び201Tl のうちの一つ以上、あるいはガドリニウム、コバルト、ニッケル、マンガン及び鉄などの常磁性造影剤を含む。このような部分をそれら自身の金属結合ドメインにキレートさせ、この金属結合ドメインを、疎水性基又は親水性基への架橋に見られる金属に配位させることもできよう。
【００５４】
作用物質の非限定的な例には、インシュリン、成長因子、ホルモン、サイトカイン、成長ホルモン（GH、ソマトスタチン）、神経成長因子
(NGF)、リゾスタフィン、GLP-1、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、インターフェロン、血液凝固因子 (VII、VIII)、及び、金属イオンに結合することのできるいずれかの分子がある。
【００５５】
両親媒性成分
両親媒性成分は少なくとも一個の疎水性基（例えば、しかし限定はしないが：アルキル、芳香族アルキル、疎水性ポリアミノ酸）及び少なくとも一個の親水性基（例えば、しかし限定はしないが：金属イオン、荷電した金属結合ドメイン、荷電した作用物質）を含有する。
【００５６】
超分子構造
超分子構造には、マイクロ乳濁液、リポソーム、並びにミセル状及び逆ミセル状構造などのベシクル構造が含まれる。リポソームは、脂質分子（通常はホスホリピド）から成る膜に完全に封入された水性容積を含有することができる。ミセル及び逆ミセルとは、両親媒性成分を含有するが、膜に完全に封入されている水性容積は含有していない顕微鏡的ベシクルである。ミセル中では、両親媒性化合物の親水性部分は外側（ベシクルの表面側）にあるが、逆ミセルでは、両親媒性化合物の疎水性部分が外側にある。このように、逆ミセルは、水及び巨大分子の両方と可溶化できる極性コアを逆のミセルに含有する。コアの水性プールの容積が増すにつれ、水性環境が正味の水の物理的及び化学的特徴と合致し始める。その結果できる逆のミセルを、油中水のマイクロ乳濁液と呼ぶことができる。
【００５７】
水中において、ミセルを成すのに充分な濃度の成分が存在するとき、この成分は自発的に凝集して熱力学的に安定な超分子構造となる。超分子構造粒子はマイクロスフィア型の形状を採り、基本的には二重層を持つであろう。コア「層」は疎水性のポリエステル又はアルキル基などの間の疎水性相互作用のおかげで形成されるのであろう。同様に、表面の「層」は例えば親水性の多価陽イオン又は多価陰イオンの水との間などの親水性相互作用のおかげでも形成され得る。正味の電荷はミセルの表面周りに存在するであろう。なぜなら、第一の成分の親水性セグメントが荷電しているからである。代替的には、超分子構造粒子の表面の「層」は、例えばポリエチレングリコールなどの親水性のポリエーテルなど、荷電はしていないが、水分子を惹きつけることのできる親水性部分を有するものかも知れない。
【００５８】
金属結合性を有する官能性化合物はミセル内に（１）官能基を持つ第三のコポリマ成分を作製するステップと、（２）この第三のコポリマを、予め集合させたポリマ製ミセルの表面に結合させるステップと、により、容易に導入することができる。代替的には、金属結合ドメイン担持成分を、ミセル形成の前に、ミセルの成分内に取り入れることもできる。そうした場合、金属結合ドメインが常在するためにミセルの表面層でそれが露出するような親水性成分は水環境で用い、あるいは、逆のミセル内にあるものを疎水性環境又は溶媒中で用いることが好ましいであろう。官能基の種類及び含有量に無制限に容易に変更できることは、本発明の利点である。
【００５９】
本発明によるミセルは、生分解性、生体適合性のある成分を含むことで、非免疫原性及び無毒性であるであろう。ある局面では、ここに開示した成分は分解されて無毒性の、腎排出を受ける低分子になり、必要な処置期間中は不活性である。分解は単純に加水分解及び／又は酵素反応を通じて起きるであろう。成分がエステル結合を含む場合には、簡単な加水分解を通じて分解が主になるであろう。リゾチームなどの特定のオルガネラの存在下では酵素分解が大きくなるであろう。様々な種類及び分子量の成分を用いることで、分解期間は数日から数ヶ月の間まで、様々にすることができる。本発明によるミセルの有利な成分及び構造の価値は、細胞毒性の低さからも分かる。本発明に適したミセル、逆ミセル、リポソーム、及びマイクロスフィアの更なる例については、引用をもってここに援用することとする米国特許第6,338,859号、第5,631,018号；第6,162,462号；第6,475,779号；第6,521,211号；及び第6,443,898号を参照されたい。
【００６０】
本発明での組成物としての乳濁液は、水性又は水性−有機性の連続した相及び有機性の不連続な相の乳濁液に関し、後者は水に対して混和性でない有機溶媒を含有する。ヒドロゲルも同様であり、分散相が水と混合されて半固体の物質を生じる種類のゲルを言う。本発明で用いられる乳濁液及びヒドロゲルは酸化アルキレンをアルキル化可能な化合物、例えば脂肪アルコール、脂肪アミン、脂肪酸、フェノール、アルキルフェノール、カルボキシイミド及びレジン酸（原語：resinic acid）、好ましくは芳香性レジン及び／又はアビエチン酸と反応させた反応生成物群からの有機化合物を含んでいてもよい。本発明における超分子構造を、ゲル化物質又は粘性を増加させる物質と混合してヒドロゲルを形成してもよい。ヒドロゲル形成は、作用物質の局所投与に有用である。
【００６１】
水と混和性でない有機溶媒には、例えば脂肪族、シクロ脂肪族、又は芳香族の炭化水素又はアセテート型溶媒がある。有機溶媒として適するのは、２０乃至１３０℃の温度範囲で乳濁液の他の化合物と完全に混和性又は可溶性である、好ましくは天然の、又は、完全もしくは半合成の化合物であり、そして適する場合にはこれらの溶媒の混合物である。ある実施態様では、適した溶媒は、室温で液体である脂肪族、シクロ脂肪族、又は芳香族の炭化水素群のものであり、その中には油類があり、例えば鉱物油、パラフィン、イソパラフィン、完全に合成の油類、例えばシリコン油、中間の鎖長の不飽和脂肪酸のグリセリドなどをベースにした半合成の油類、精油、天然もしくは合成、飽和もしくは不飽和の脂肪酸、例えばC8 -C22−脂肪酸、C8 -C18 −脂肪酸などのエステル、特に好ましくは菜種油又は2-エチルヘキシルラウレートのメチルエステル、アルキル化芳香族及びそれらの混合物、アルキル化アルコール、特に脂肪アルコール、ヒドロホルミル化で得られる直線状の一級アルコール、テルペン炭化水素及びナフテン型油類、例えばエネルテン（原語：Enerthene）など、である。更なる有機溶媒には、アセテート型溶媒群のもの、例えば 1,2-プロパンジオールジアセテート、3-メチル-3-メトキシブチルアセテート、エチルアセテート等々がある。溶媒は個別に利用することも、あるいは、互いとの混合物として利用することもできる。
【００６２】
本発明による活性作用物質含有乳濁液又はマイクロ乳濁液の連続した水性又は水性−有機相は水と、可溶性又は水に対して混和性である有機溶媒とを含有するが、更に、２０℃で10 g/1を越える水溶性、特に100
g/1 を越える水溶性を有する少なくとも一種の天然又は合成の表面物質と、適当であれば更なるアジュバントとを含んでもよい。水溶性又は水に対して混和性である有機溶媒は、２０℃で5.0 g/1、特に15 g/1を越える水溶性を有する。
【００６３】
適した有機溶媒の例は：脂肪族 C1-C4
-アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール又はtert-ブタノール、脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はジアセトンアルコール、ポリオール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレン
グリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、トリメチルオールプロパン、平均グラム−分子量が１００乃至４０００ｇ／モル、又は２００乃至１５００g／モルのポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、あるいはグリセロール、モノヒドロキシエーテル、例えばモノヒドロキシアルキルエーテル又はモノ-C1 -C4 -アルキルグリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、チオジグリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル又はトリエチレングリコールモノエチルエーテル、更に2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、N-エチル-ピロリドン、N-ビニルピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリドン、ジメチルアセトアミド及びジメチル ホルムアミドである。
【００６４】
水性の連続した相中に用いる溶媒の量は、一般に、連続相に基づくと重量で６０％未満、又は重量で４０％未満である。
【００６５】
表面物質は水性の相中で可溶性であるか、又は完全に可溶性である乳化剤、湿潤剤、分散剤、泡止め剤又は可溶化剤を意味すると理解される。具体的には、これらは非イオン性でも、陽イオン性でも、又は両向性でもよく、また単量体でも、オリゴマでも、又はポリマでもよい。表面物質の選択は本発明では制限はないが、乳濁液の所望の種類（例えばミニ乳濁液又はマイクロ乳濁液）や、乳濁液の安定性、特に分散相の沈殿及び／又はクリーム分離について、安定させようとする非連続相と適合させねばならない。
【００６６】
別の実施態様では、連続相には、上記の表面物質に加え、水溶性のブロック又はブロックコポリマを含めることができる；これらのブロック又はブロックコポリマには、酸化エチレン及び／又は酸化プロピレンをベースとする水溶性のブロック及びブロックコポリマ、及び／又は、二重官能性アミンに付いた酸化エチレン及び／又は酸化プロピレンをベースとする水溶性ブロック及びブロックコポリマがある。酸化ポリスチレン及びポリアルキル、酸化ポリ（メト）アクリレート及びポリアルキレン並びに更に
ポリ（メト）アクリレート及びポリ（メト）アクリル酸をベースとするブロックコポリマも適している。
【００６７】
加えて、連続した水性相には、例えば水溶性の湿潤剤、泡止め剤及び／又は保存剤などの慣例的なアジュバントを更に含めることができる。
【００６８】
本発明の乳濁液種には、2 μm を越える液滴を含有するマクロ乳濁液（顕微鏡的）；0.1 乃至 2 μmの液滴直径を有するミニ乳濁液、混濁；及び、0.1 μm未満の液滴直径を有するマイクロ乳濁液がある。本発明に適した乳濁液及びヒドロゲルの更なる例については、引用をもってここに援用する米国特許第6,458,373号及び第6,124,273号を参照されたい。
【００６９】
疎水性基、金属結合ドメイン、親水性基、及び標的決定基間に架橋を作る
本発明の疎水性基を金属結合ドメインに連結させてもよい。本発明の疎水性基を、更に、本発明の親水性基に連結させてもよい。同様に、本発明の親水性基を金属結合ドメイン及び／又は標的決定基に連結させてもよい。いくつかの実施態様では、前記基及び／又はドメインを化学的結合により、連結する。例えばこの化学的結合は共有結合であってもよい。疎水性基、金属結合ドメイン、親水性基及び標的決定基を互いに付着させる際に用いる化学的結合の好適な種類はエーテル、アミド、エステル、又はジスルフィド結合である。これらの化学的結合の混合物はまた、合成を容易にするため、そして生分解性などの所望の特性を達成するためにも、用いることができる。
【００７０】
前記化学的結合は、疎水性基の一端にある修飾されたアシル基を含むであろう。修飾されたアシル基は、疎水性官能基の、金属結合ドメイン又は親水性基のアミノ基へのアミド結合であってもよい。これらの修飾されたアシル基は、脂肪酸又は芳香族アルキル酸を由来とする、式 [CxHyOz] （但し式中、x は２乃至３６であり；y は３乃至７１であり；z は１乃至４である）を有する、それぞれアルキルアシル又は芳香族アルキルを含んでいてもよい。大半の場合、z は、アミノ基とのアミド結合にとって必要な最低値である1である。しかし開始分子は、アミド結合形成前に１を越えるzを有していてもよい。代替的には、修飾されたアシル基は、例えばポリ-L-グリシン、ポリ-L-アラニン、ポリ-L-バリン、ポリ-L-ロイシン、ポリ-L-イソロイシン、ポリ-L-フェニルアニン（原語：polyL-phenylanine）、ポリ-D-グリシン、ポリ-D-アラニン、ポリ-D-バリン、ポリ-D-ロイシン、ポリ-D-イソロイシン、ポリ-D-フェニルアニン、ポリ-D/L-グリシン、ポリ-D/L-アラニン、ポリ-D/L-バリン、ポリ-D/L-ロイシン、ポリ-D/L-イソロイシン、ポリ-D/L-フェニルアニン、ポリ-D/L-プロリン、及びポリ-D/L-メチオニンなどの疎水性ポリアミノ酸を含む。例えばメチル化、アセチル化、又はアミド化など、ポリアミノ酸の一端にキャップをして、荷電を中性化してもよく、そして他端を金属結合ドメイン又は親水性基に連結させてもよい。
【００７１】
別の実施態様では、疎水性の官能基は、一般式[-OC(CH2)XCO-]
又は [-0C(CH2)xCN-]
（但し式中、x は２乃至３６である）を有する、二つの末端を持つ疎水性アルキル基を、一端で親水性基に、そして他端で金属結合ドメインに連結して含んでもよい。疎水性の官能基は保護疎水性基に、共有化学結合を含む化学的結合により、連結していてもよい。前者[-OC(CH2)XCO-]に連結させる化学的結合はアミド又はエステルであり、そして後者 [-OC(CH2)XCN-]は第一端でアミド又はエステル、そして第二端でアミドであろう。別の実施態様では、疎水性基は疎水性ポリアミノ酸又はその誘導体であり、例えば、しかし限定はしないが、ポリ-L-グリシン、ポリ-L-アラニン、ポリ-L-バリン、ポリ-L-ロイシン 、ポリ-L-イソロイシン、ポリ-L-フェニルアニン、ポリ-D-グリシン、ポリ-D-アラニン、ポリ-D-バリン、ポリ-D-ロイシン、ポリ-D-イソロイシン、ポリ-D-フェニルアニン、ポリ-D/L-グリシン、ポリ-D/L-アラニン、ポリ-D/L-バリン、ポリ-D/L-ロイシン、ポリ-D/L-イソロイシン、ポリ-D/L-フェニルアニン、ポリ-D/L-プロリン、及びポリ-D/L-メチオニンである。カルボキシ末端又はアミノ末端はアミド結合により、金属結合ドメインに、親水性基に、又は、電荷を取り除いて末端を疎水性にする部分に、連結できよう。これは、当業者に公知のメチル化、アセチル化、アミド化、及び他の誘導体化により、達成することができる。
【００７２】
疎水性基は、アミノ基含有金属結合ドメイン又はアミノ基含有親水性基に、アミド結合形成により付着させることができる。本発明の範囲を限定することは意図していない一例として、カルボキシルを含有する疎水性分子を、金属結合ドメインのアミノ基に、あるいは、親水性基のアミノ基に、例えば l-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド含有試薬を用いて付着させることができる。カルボジイミド試薬は式 N=C=Nから成る官能基を含有する。カップリング反応のプロセス中、活性化したカルボキシル基 (O-アシルイソウレア中間体)を、選択に応じて、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルをN-ヒドロキシスクシンイミドを用いて形成することにより、安定化させることができる。この比較的に安定な中間体は、金属結合ドメイン又は親水性基のアミノ基と反応して、アミノ−アシル結合又はアミド結合を形成することができる（図２３を参照されたい）。同様な反応を用いてカルボキシル含有標的決定基をアミノ基含有親水性基に付着させ、その結果、アミノ−アシル結合又はアミド結合を形成させることもできる。
【００７３】
疎水性基を付着させるもう一つのアプローチは、金属結合ドメインのアミノ基又は親水性基のアミノ基を、疎水性の無水脂肪酸に化学的に反応させることである。例えば、金属結合ドメインのアミノ基又は親水性基のアミノ基を無水パルミチン酸と反応させると、本発明の組成物の成分が形成される。無水脂肪酸をこの態様で用いてもよい。同様な反応を用いて、標的決定基を含有する無水物を親水性基を含有するアミノ基に付着させ、その結果、アミノ−アシル結合又はアミド結合を形成することもできる。
【００７４】
本発明のいくつかの実施態様では、疎水性基を金属結合ドメイン又は 親水性基のカルボキシル基に付着させる。この付着はアミド結合形成により行うことができる。本発明の範囲を限定することは意図していない一例として、金属結合ドメイン又は親水性基のカルボキシル基を活性化させて、アミノ基含有疎水性基のアミノ官能基と反応させることができる。この活性化は、
例えばl-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボキイジミド含有試薬を用いて達成することができる。カルボジイミド試薬は式N=C=Nから成る官能基を含有する。活性化のプロセス中、カルボキシル基はO-アシルイソウレア中間体を形成するが、この中間体は選択によっては、N-ヒドロキシスクシンイミドにより安定化させることでN-ヒドロキシスクシンイミドエステルを形成させることができる。この比較的に安定な中間体は疎水性基のアミノ酸と反応することができる。疎水性基又は分子がアミノ基を有さない場合、大変容易にアミノ基をこの分子に導入することができ、またその化学的手法は当業者には公知である。
【００７５】
更に疎水性基は、金属結合ドメインを含有するヒドロキシル基にも、あるいは、親水性基を含有するヒドロキシル基にも、付着させられよう。ヒドロキシル基の修飾は、脂肪酸のハロゲン化アシル、カルボキシル芳香族炭化水素、又はジカルボン酸アルキルを合成すると容易に行えよう。ハロゲン化アシルの合成は、カルボン酸部分をジクロロスルホキシド (SOCl2) 又は当業者に公知の他の試薬に反応させることにより、行うことができる。その結果できるハロゲン化アシルは、金属結合ドメインを含有するヒドロキシル基又は親水性基を含有するヒドロキシル基に存在するアルコール官能基に対して反応性である。この反応の結果、疎水性基又は分子を金属結合ドメイン又は親水性基に付着させるエステル結合が形成される。同様な反応はまた、親水性基を含有するヒドロキシル基を、ハロゲン化アシルに転化させた、カルボキシル基を含有する標的分子に付着させるためにも、用いることができる。
【００７６】
親水性基を含有するヒドロキシル又は金属結合ドメインを含有するヒドロキシルとのエステル結合を形成を通じて疎水性基を付着させるもう一つの方法は、ヒドロキシ基を無水脂肪酸と反応させる方法である。例えば親水性基を含有するヒドロキシル又は金属結合ドメインを含有するヒドロキシル
中のヒドロキシ基を無水パルミチン酸と反応させると、１６個の炭素を含む長鎖疎水性基とのエステル結合が形成される。この態様でいずれの無水脂肪酸を用いてもよい。同様な反応は、親水性基を含有するヒドロキシル基を、無水物を含有する標的分子に付着させるためにも、用いることができる。
【００７７】
本組成物の成分は、上述したように、そして図２３−２８に示すように合成でき、またその反応は当業者に公知であろう。合成のステップは、本出願への引用を通じてここに援用することとする米国特許出願番号 2003/0224974 号に、例示により実証されている。
【００７８】
持続放出
当該の組成物を作用物質と共に調合した場合、一般的には等張生理食塩水からの放出に比べ、このような作用物質の持続又は長期期間の放出が得られるであろう。このような放出プロファイルの結果、有効量（例えば約 0.00001 mg/kg/１時間乃至約10 mg/kg/１時間) の作用物質又は本発明の組成物に関連する他の物質の（約１乃至約４，０００時間にわたる、あるいは選択的には、約４乃至約１５００時間にわたる）長時間送達が達成されるであろう。
【００７９】
多種の因子が、本発明の作用物質の解離速度に影響を与えるであろう。該因子のいくつかには：金属イオン上の多様な配位基の選択、作用物質が超分子構造の内側又は表面のどちらにあるか、そして、細胞又は酵素がどれくらいの速さで担体を分解し、作用物質を放出させるかに関係する、担体中の組成物の結合の種類、がある。
【００８０】
更に実例を挙げると、ある範囲の解離速度が、超分子構造の成分の骨格又は側鎖の疎水性を、充分な生分解性を維持しながら調節することにより、得られよう。このような結果は、成分の多様な官能基を変更することにより、達成できよう。例えば、担体と作用物質との間に、疎水性基及び親水性
金属イオンを含有する架橋の組合せがあると放出が不均質になる。なぜなら、解離は促進されるが水の透過には抵抗があるからである。加えて、本長分子構造を、結合作用物質を内側部分に含有させ、外側表面にも、結合した作用物質を含有させて形成すると、放出プロファイルが二種類になるであろう：一つは表面から放出される作用物質のものであり；そして二つ目は、超分子構造が分解するにつれ内側の空洞から放出される作用物質のものである。成分のそれぞれを作製するのに用いられた組成物及び化学結合に依り、超分子性の担体のすべてが一度に分解するわけでなく、特定の半減期で分解すると考えられる。この結果、本構造の内側部分中の作用物質の放出が持続的になり、その速度は、超分子構造の分解速度に比例することになるであろう。また、表面中の作用物質は生物学的流体中での急速な分解から、酵素及び細胞に対する立体障害となっている表面上の親水性基により、保護されるとも考えられる。いくつかの実施態様では、特定の態様で調合された場合の、本発明の超分子構造からの作用物質の放出速度は、一相又は二相となり得る。マイクロスフィアとして提供されてもよい、本超分子構造中に導入されたいずれかの物質の放出は、場合によっては、当初、作用物質の５％乃至約５０％の範囲、あるいは代替的には約１０、１５、２０、２５、３０又は４０％という高い放出速度であり、続いてより低い程度の放出速度となることで特徴付けられるものでもよい。
【００８１】
本発明の金属イオン架橋を通じて担体の外側表面に付着させるいずれかの作用物質又は他の物質の放出速度を判定するために用いてもよい、本分野で一般に認められているプロトコルの一つは、当業で公知の検定である、３７℃で0.1 M のPBS 溶液 (pH 7.4)における、いずれかこのような作用物質又は他の物質の解離に関するものである。本発明の目的のために、用語「PBS」プロトコルはここではこのようなプロトコルを言うために用いられている。超分子構造の内側部分中の作用物質に関すると、本検定は、理想的には、超分子構造が特定の速度で細胞により代謝され、作用物質が同じ速度で細胞にとって利用可能になるよう細胞培養基中で行われる。より理想的には、放出速度の判定は、in vivo 又は実験動物で行われるべきである。場合によっては、本発明の異なる超分子構造の放出速度を、それらをこのようなプロトコルに晒すことにより、比較してもよい。場合によっては、作成しようとする様々な系を直接かつ比較的精確に比較できるよう、同じ態様で超分子構造を処理することが必要かも知れない。このような比較により、いずれ一つの超分子構造が、別のポリマ系よりも約２倍以下、乃至約１０００倍以上速い速度で作用物質を放出することが示唆されるかも知れない。あるいは、比較により、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００又は７５０という速度の違いが明らかになるかも知れない。本発明及び放出速度プロトコルでは更に大きな速度差も考えられる。
【００８２】
作用物質の放出速度は、1mgの担体当り１日で放出されるこのような物質量によっても特徴付けられよう。例えば、いくつかの実施態様では、担体がポリマである場合、放出速度は、1mgのポリマ系で１日当り約1 ng 以下の作用物質から、約5000ng以上／日／1mgの間で様々であろう。あるいは、放出速度は、約10、25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800 又は 900 ng/日/mgであってもよい。更に他の実施態様では、作用物質の放出速度は10,000 ng/日/mg又はそれ以上であってもよい。場合によっては、このような放出速度プロトコルで特徴付けられる作用物質には、治療薬、診断的撮像剤が含まれよう。
【００８３】
更に別の局面では、本発明のいずれかの担体からの作用物質の放出速度は、このようなマトリックスにおけるこのような物質の半減期で提示されてもよい。
【００８４】
放出速度をin vitroで判定するためのプロトコルを含む実施態様に加え、場合によっては担体からの作用物質放出速度をin
vivoで判定するin vivoプロトコルも、本発明の考察するところである。本発明の担体からの作用物質放出を判定するために有用な他の検定法も想到されよう。
【００８５】
投薬量
本発明のいずれかの化合物の投薬両は、患者の症状、年齢及び体重、処置又は防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路、及びサプリメントの形に依って様々であろう。当該調合物のいずれも、一回分の用量で投与しても、又は分割された用量で投与してもよい。本発明の化合物の投薬両は、当業者に公知の技術により、又はここに教示する通りに、容易に判定できよう。更に、本発明は、二種類以上の当該化合物や、他の治療薬の混合物も考察するものである。
【００８６】
いくつかの実施態様では、本化合物の投薬量は、一般的には、体重1kg当り約0.01 ng 乃至約 10 gの範囲内、具体的には1kg当り約 1 ng乃至約 0.1 gの範囲内 、そしてより具体的には1kg当り約100 ng 乃至約 10 mg の範囲内であろう。
【００８７】
本調合物の有効な用量又は量、及び、投与のタイミングに対するいずれか可能性ある影響を、本発明のいずれか特定の化合物について判断しなければならないかも知れない。これは、ここで解説するような慣例的な実験を、一つ以上の動物群（好ましくは１群当り少なくとも５匹の動物）を用いるか、適当であればヒトの治験で行うことにより、達成されよう。いずれかの化合物及び処置又は防止法の有効性は、当該サプリメントを投与し、目的の新生物に関連する一つ以上の指数を測定することにより投与効果を評価し、これらの指数の処置前値を、処置後の同じ指数の値に比較することにより、評価できよう。
【００８８】
ある患者において最も有効な処置を生じるであろう、いずれか特定の化合物の精確な投与時期及び量は特定の化合物の活性、薬物動態、及び生物学的利用能、患者の（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全身の健康状態、医薬の投薬量及び種類に対する応答性を含む）生理学的条件、投与条件等々に依るであろう。ここで提示する指針を用いて、例えば投与の最適な時期及び／又は量を判定するなど、処置を最適化してもよく、それには、対象を観察し、投薬量及び／又は時期を調節することから成るごく慣例的な実験しか要さないであろう。
【００８９】
対象を処置中、患者の健康は、２４時間の間、所定の時点での一つ以上の関連指数を測定することにより、観察してもよい。サプリメント、量、投与の時点、及び調合物を含む処置を、このような観察結果に従って最適化してもよい。同じパラメータを測定することにより患者を定期的に再評価して、向上の程度を判定してもよく、一回目のこのような再評価は、典型的には、治療開始から４週間終了後に行われ、次回の再評価治療中４乃至８週毎に行われ、その後３ヶ月毎に行われるようにしてもよい。治療は数ヶ月間、又は数年間続行してもよく、最低１ヶ月間がヒトの場合の典型的な治療の長さとする。投与される作用物質量や投与の時期の調節を、これらの再評価に基づいて行ってもよい。
【００９０】
化合物の最適な用量よりも少ない、より少量の投薬量で処置を開始してもよい。その後、最適な治療効果が達成されるまで、この投薬量を少しずつ増加させていってもよい。
【００９１】
本発明の複数の化合物、又は代替的には他の化学療法薬、を組み合わせて使用すると、いずれかの個々の成分に必要な投薬量が減少するであろう。なぜなら異なる成分の効果の開始及び持続時間が補完的な場合があるからである。このような併合両方では、異なる作用物質を一日のうちで一緒に送達しても、又は別々に送達してもよく、そして同時に送達しても、又は異なる時点で送達してもよい。
【００９２】
本化合物の毒性及び治療効果は、例えばLD50
及びED50を判定するなどのための、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手法により、判定できよう。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を用いてもよいが、副作用を減らすためには、所望の部位に当該化合物を標的決定する送達系をデザインするように注意が必要である。
【００９３】
細胞培養検定及び動物実験で得られるデータを、ヒトでの使用に向けた投薬量範囲を処方する際に用いてもよい。いずれかのサプリメントの、又は代替的にはその中のいずれかの成分の投薬量は、ED50 を含み、毒性が少ないか、又は全く無いような循環中濃度範囲内にあることが好ましい。用いる剤形及び利用する投与経路に応じて、投薬量はこの範囲内で様々であってよい。本発明の作用物質について、治療上有効な用量は、細胞培養検定からまず推定してもよい。細胞培養で判定してIC50 （即ち、症状の半分−最大の阻害を達成する検査化合物濃度）を含むような循環血漿中濃度範囲を達成するように、用量を動物モデルで処方してもよい。このような情報を用いると、ヒトで有用な用量をより精確に判定できよう。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィにより、測定できよう。
【００９４】
調合物
本発明の化合物は、当業で公知のように、それらに意図された用途に応じて多様な手段により投与できよう。例えば、本発明の化合物を経口投与する場合、それらを錠剤、カプセル、顆粒、粉末又はシロップとして調合してよい。代替的には、本発明の調合物を注射（静脈内、筋肉内又は皮下）、点滴輸注製剤又は座薬として非経口投与してもよい。眼粘膜経路による適用の場合、本発明の化合物を目薬又は眼用軟膏として調合してもよい。これらの調合物は従来の手段により調製でき、そして必要であれば、本化合物を例えば医薬品添加物、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、可溶化剤、懸濁補助剤、乳化剤又はコーティング剤などのいずれかの従来の添加剤と混合してもよい。
【００９５】
本発明の調合物においては、湿潤剤、乳濁剤、及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、や、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤が調合後の作用物質中に存在してもよい。
【００９６】
当該の化合物は経口、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣、エーロゾル及び／又は非経口投与に適するであろう。本調合物を、便利なよう、単位剤形で提供してもよく、製薬業で公知のいずれの方法で調製してもよい。一回分の用量を作製するために担体物質と組み合わせてもよい作用物質量は、処置しようとする対象や、特定の投与形態に応じて様々である。
【００９７】
これらの調合物を調製する方法には、本発明の作用物質を担体と、そして選択的には一種以上の付属成分と、結び付けるステップが含まれる。一般的には、本調合物は、作用物質を液体の担体又は微細に分割された固体の担体、あるいは両者と、均質かつ密接に結び付けた後、必要に応じてその生成物を成形することにより、調製される。
【００９８】
経口投与に適した調合物は、それぞれが所定量の化合物を活性成分として含有する、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（着香した、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントゴムである基剤を用いて）、粉末、顆粒の形、あるいは、水性もしくは非水性の液体に溶かした溶液又は懸濁液として、あるいは、水中油又は油中酔の液体乳濁液として、あるいは、エリキシル又はシロップとして、あるいは香錠（ゼラチン及びグリセリン、ショ糖及びアカシアなどの不活性の基剤を用いて）であろう。また本発明の化合物は巨丸剤、舐剤、又はペーストとして投与してもよい。
【００９９】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等々）においては、その配位錯体は一種以上の薬学的に許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下のうちのいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばでんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール等、及び／又は珪酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及び／又はアカシアゴム；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、いも又はタピオカでんぷん、アルギン酸、特定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト・クレイ；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、本組成物は更に緩衝剤を含んでもよい。同様な種類の固形組成物も、ラクトース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等々の医薬品添加物を用いた軟質及び硬質充填ゼラチン・カプセル中の充填剤として利用してもよい。
【０１００】
錠剤は、圧縮又は鋳型成型により、選択的には一種以上の付属成分と一緒に、作製されよう。圧縮錠剤は結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばグリコール酸でんぷんナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製されよう。成型錠剤は適した機械で、不活性の液体希釈剤で湿らせたサプリメント又はその成分を成型することにより、作製できよう。錠剤や、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形には、選択に応じ、切り込みを付けたり、あるいは、腸溶剤及び製薬−調合業で公知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルと一緒に調製したりしてもよい。
【０１０１】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。本化合物に加え、液体の剤形には、当業で通常用いられる不活性の希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含めてもよい。
【０１０２】
懸濁液には、化合物に加え、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、重水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含めてもよい。
【０１０３】
直腸又は膣投与用の調合物は座薬として提供されてよく、この座薬は、本発明の配位錯体を、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬用ろう又はサリチル酸塩などの一種以上の適した非刺激性医薬品添加物又は担体と混合することにより調製してもよく、またこの座薬は室温では固体であるが、体温では液体であり、従って体腔内では溶解して作用物質を放出する。膣投与に適した調合物には更に、当業者には適したものとして公知であるように、このような担体を含有するペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー調合物が含まれる。
【０１０４】
サプリメント又は成分の経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤がある。活性成分を無菌条件下で薬学的に許容可能な担体、そして必要かも知れないいずれかの保存剤、緩衝剤、又は推進薬と混合してもよい。遷移金属錯体の経皮投与には、この錯体には、所望の水溶性及び輸送性を達成するために新油性及び親水性基が含まれよう。
【０１０５】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、サプリメント又はその成分に加え、動物及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレン
グリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの医薬品添加物を含めてもよい。
【０１０６】
粉末及びスプレーには、サプリメント又はその成分に加え、乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの医薬品添加物を含めてもよい。スプレーには更に、慣例的な推進薬、例えばクロロフルオロカーボン及びブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含めてもよい。
【０１０７】
代替的には本発明の化合物をエーロゾルにより投与してもよい。これは、当該化合物を含有する水性エーロゾル、リポソーム性製剤又は固形粒子を調製することにより、達成される。非水性（例えばフルオロカーボン推進薬）懸濁液を用いてもよいかも知れない。音波ネブライザを用いてもよく、それは作用物質の分解を引き起こしかねないせん断力へ作用物質暴露を減らすからである。
【０１０８】
通常、水性エーロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定化剤と一緒に水性溶液又は懸濁液を調合することによって、作製される。担体及び安定化剤は特定の作用物質の要件に応じて様々であるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（Tweens、Pluronics、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のたんぱく質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖類又は糖アルコールが含まれる。エーロゾルは一般に等張の溶液から調製される。
【０１０９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、サプリメントのうちの一種以上の成分を、一種以上の薬学的に許容可能な無菌の等張水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液と一緒に組み合わせて含むか、又は、使用前に無菌の注射用溶液又は分散液に再構成され得る無菌粉末を含み、また抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、本調合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、又は、懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０１１０】
本発明の医薬組成物に用いてもよい、適した水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等々）、及びこれらの適した混合物、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。適した流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持したり、そして界面活性剤を用いたりなどして、維持できよう。
【０１１１】
キット
本発明は更に、本発明の方法を便利かつ効果的に実施するためのキットも提供するものである。このようなキットは、本発明の組成物のいずれか、又は、その組合せと、本発明の方法へのコンプライアンスを容易にする手段とを含む。このようなキットは、処置しようとする対象が、適した作用物質を正しい投薬量及び正しい態様で確実に摂取するようにする便利かつ効果的な手段を提供するものである。このようなキットのコンプライアンス手段には、本発明の方法に従った本作用物質の投与を容易にするいずれかの手段が含まれる。このようなコンプライアンス手段には、指示、梱包及び分散手段、並びにこれらの組合せが含まれる。キット成分は、前述の方法の手動又は部分的もしくは完全に自動化された実施に向けて梱包されよう。キットを含む他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物と、そして選択的にそれらの使用に関する指示とを含むキットが考察される。
【０１１２】
そうでないと定義しない限り、ここで用いる全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。ここで言及された全ての公開文献、特許出願、特許及び他の参考文献の全文は、引用をもってここに援用されるものである。矛盾する場合には、定義を含む本明細書を上位とする。加えて、物質、方法及び例は単に例示的であり、限定的であることを意図してはいない。
【０１１３】
以下、例示的な実施例により、本発明を特に解説する。しかしながら、本発明の範囲は以下に例示する実施態様に限定されるものとは意図されておらず、また限定されるものではない。
【０１１４】
実施例
合成法の概観
本発明の組成物は、担体、金属イオン、及び、作用物質に連結させた第二金属結合ドメインを含む。いくつかの実施態様では、前記担体は、疎水性基を第一金属結合ドメインに連結させて含む。他の実施態様では、前記担体は疎水性基と、第一端及び第二端を持つ親水性基と、第一金属結合ドメインとを含み、この場合、親水性基の第一端は第一金属結合ドメインに連結し、そして親水性ドメインの第二端は疎水性基に連結している。前記第一金属結合ドメイン (FMBD) は金属イオンをキレートすることができる。作用物質に連結させた第二金属結合ドメイン (SMBD) も、作用物質をキレートすることができる。当該金属イオンは作用物質と可逆的な結合を形成することができる。
【０１１５】
ある実施態様では、組成物を作成する方法は、概略的には、多段階合成段階：１）二つのアミノ末端を持つ疎水性基を、限られた量の金属結合ドメイン、例えば無水DTPAで共有結合により修飾するステップ；２）ステップ１）の生成物を親水性基、例えばカルボキシル活性化メトキシPEGカルボキシルで修飾するステップ；及び３）ステップ２）の生成物を作用物質と一緒にtert ブタノール及び水の存在下で同時凍結乾燥させた後、例えばGLPと一緒に同時凍結乾燥させて 超分子担体−GLP錯体を形成させるなど、水中で再構成するステップを含む。
【０１１６】
実施例１
二つのアミノ末端を持つ疎水性基の1,18-オクタデカン二酸を用いた調製
両端にアミノ末端を持つアルキル鎖は通常、市販のものを入手可能である。二つのカルボキシル末端を持つアルキル鎖は、以下の通りに二つのアミノ末端を持つアルキル鎖にすることができる： 1グラムの 1,18-オクタデカン二酸 (Mw= 314.46;  6.36 mmol カルボキシル基を有する) 0.92 g NHS [Mw= 115.1; ヒドロキシスクシンイミド；25% モル過剰] の混合物を加え；1.5 g EDC [Mw=191.7; N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド；25% モル過剰] を20 ml のジクロロメタンに溶かしたものを、9.5 ml エチレンジアミン (Mw=
60; 25 倍モル過剰) を20 ml のジクロロメタンに溶かしたものの中にゆっくりと加え、この溶液を２時間、攪拌する。反応混合物を水性5% HC1で洗浄した後、硫酸マグネシウム上でブライン乾燥させ、回転蒸発で濃縮してジアミノを末端に持つ生成物 [即ち(H2N(CH2)2NHCO(CH2)16CONH(CH2)2NH2]を生じさせた。
【０１１７】
実施例２
脂肪酸及び芳香族アルキルカルボン酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステルの調製
脂肪酸及び芳香族アルキル カルボン酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステルを調製すると、本発明の金属結合ドメインを持つ疎水性鎖又は基や、親水性基を持つ疎水性基の合成が容易になるであろう。これらのエステルはアミノ化金属結合ドメイン又はアミノ化親水性基中のアミノ基と容易に反応する。以下の方法が Lapidot et al. [Lapidot, Y., Rappoport, S. and Wolman, Y. (1967) J.
Lipid Res., 8, 142]から採用される：（ｉ）共栓付き250ml入りガラス製円筒型フラスコに入れた分子ふるいペレット上で乾燥させた30 mlの酢酸エチルに3.45 g (30 nmol)を溶解させることにより、N-ヒドロキシスクシンイミドの230mMの溶液を調製する；（ｉｉ）上記の30
nmolの所望の脂肪酸を加える；（ｉｉｉ）30 mmol
(6.18g のジシクロヘキシルカルボジイミドを10 ml の酢酸エチル中に含有する溶液を調製し、それを脂肪酸溶液に加える；（ｉｖ）室温で一晩、反応を進行させる；（ｖ）吸引タップを用いたろ過により、沈殿したジシクロヘキシルウレアを取り除く；（ｖｉ）回転蒸発器でろ過物を乾燥するまで蒸発させて、エタノールから再結晶化させることによりそれを精製する；及び（ｖｉｉ）前記溶媒系（ａ）クロロホルム、（ｂ）石油 (b.p. 40-60°C)-ジエチルエーテル、8:2.を用いて、TLCにより純度を確認する。10% ヒドロキシルアミンを 0.1 M
NaOHに入れたものを噴霧し、続いて２分後に 5%
FeCbを1.2 M HC1に入れたもので噴霧することで、N-ヒドロキシスクシンイミド及びエステルについて染色する（赤色）。 80-90% の収率を得ることができる。
【０１１８】
他の活性化脂肪酸及び芳香族アルキルカルボン酸は（例えばミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich Chem社から）無水脂肪酸、ハロゲン化脂肪アシル、無水芳香族アルキル-カルボキシル、又は芳香族ハロゲン化アルキルアシル（例えばa-アシル-Cl 及び-アシル-Br)の形で市販されているものを利用することができる。
実施例３
【０１１９】
アミノ末端を持つメトキシポリ(エチレングリコール) 鎖[MPEG-アミノ]の調製
両端にアミノ末端を持つメトキシポリ(エチレングリコール)鎖などの親水性基は、通常、市販のものを利用することができる。しかしながら、提供業者が限られる場合、以下の通りに、カルボキシルを持つメトキシポリ(エチレングリコール) （MPEG-カルボキシ）を、アミノ末端を持つメトキシポリ(エチレングリコール) 鎖にすることができる：10グラムのMPEG-カルボキシ (Mw= 5
kDa; 2 mmol カルボキシル基を有する)を50 ml のジオキサン中に溶解させる。この溶液に0.29 g NHS [Mw= 115.1; N-ヒドロキシスクシンイミド; 25% モル過剰] を加え、続いて0.48 g DCC [Mw=206; Diシクロヘキシルカルボジイミド；~50% モル過剰]を攪拌しながら加える。２時間後、この混合物を氷上で冷却し、グラスファイバー紙でろ過し、ジオキサンに入れた過剰量のジアミンに加え、一晩、攪拌する。減圧下でジオキサンを除去し、その結果得られたMPEG-アミンをジクロロメタンに再溶解させ、ろ過し、限外ろ過する。
【０１２０】
実施例４
金属結合ドメイン、金属イオン、及び作用物質を持つ疎水性基[L-SMBD-Me-FMBD-H]の調製
NTAを付着させて持つ疎水性基を作るために、0.5 gm (1.7 mmol) のステアロイル-Cl ((Mw=302.9) を50 ml のジクロロメタンに溶解させる。この溶液に１グラム(3.8 mmol) の NTA-リジン (Noc,Na-Bis(カルボキシメチル)-L-リジンヒドレート；Mw=263.26)
を加え、攪拌を続けながら反応を一晩、進行させる。翌日、回転蒸発器を用いて溶液を乾燥させ、200 ml の水に溶解させてNTA 部分を外側に持つ超分子構造を形成させるが、過剰量のNTA-リジンはこの超分子構造には取り入れられていない。このミセル溶液を限外ろ過膜
(UFP-50-E-3MA; マサチューセッツ州ウェズボロー、Amersham
Biosciences社) を用いて３リットルの水で洗浄する。 疎水性NTA [H-FMBD] である清浄な生成物を凍結乾燥させる。モル等量のZn-アセテートの0.5 ml 水溶液による10μモルの金属結合性作用物質を
5.3 mg (~10 umol) の [H-FMBD] に加え、ボルテックスしてミセルを形成させる。この溶液に9.5 ml の植物油を加え、ミセルを反転させる。この調合物を軟質ゲル・カプセル内に封入して、作用物質の経口投与に向ける。
【０１２１】
実施例５
保護親水性鎖を持つ疎水性基 [H-P]の調製
ステアロイル-Cl は保護親水性鎖のアミノ基と自発的に反応してホルムアミド結合を形成することで、ステアロイル-ClのCH3(CH2)16CO-
をMPEG-アミノに付着させるであろう。簡単に説明すると、0.5 gm (1.7 mmol) のステアロイル-Cl ((Mw=302.9)を、5 g (1.0 mmol) のMPEG-アミノを含有する50 ml のジクロロメタンに加え、この溶液を一晩、攪拌する。翌日、回転蒸発器を用いてこの溶液を乾燥させ、200 ml の70% エタノールに溶解させ、限外ろ過膜 (UFP-5-E-3MA; GE Healthcare社) を用いて２リットルの70% エタノールで洗浄し、１リットルの水で洗浄することで溶媒を水に交換する。保護親水性鎖を持つ疎水性基である清浄な生成物を凍結乾燥させる。
【０１２２】
実施例５の
[L-SMBD-Me-FMBD-H] を[H-P]と組み合わせる。簡単に説明すると、モル等量のZn-アセテートを持つ10 umol の金属結合作用物質を5 ml の 50% 水／tert ブタノールに入れたもの[L-SMBD-Me]を5.3 mg (~10
umol) の [FMBD-H]に加える。この混合物をボルテックスして [L-SMBD-Me-FMBD-H]を形成させる。この溶液に10 umol の [H-P]を 5 ml の 50% 水／tert ブタノールに入れたものを加え、ボルテックスする。この溶液を凍結乾燥させ、動物への投与前には 5 ml PBS で再構成する。
【０１２３】
実施例６
アルキル疎水性基を一端に、親水性基を他端に持つDTPAの調製と、Zn金属架橋を通じた金属結合性作用物質の装荷[L-SMBD-Me-FMBD-H-P]
両端にアミノ末端を持つアルキル鎖は通常、市販のものを利用することができる。しかしながら、提供業者が限られる場合、上述したように二つのカルボキシル末端を持つアルキル鎖を二つのアミノ末端を持つアルキル鎖にすることができる。アミノ末端を両端に持つ200mgのアルキル鎖(0.5 mmol;
[H2N(CH2)2NHCO(CH2)16CONH(CH2)2NH2];
Mw -398)を20 ml のジクロロメタンに溶解させ、180 mgの無水 DTPA 
(0.55 mmol; Mw=357.3) を加え、この溶液を一晩、攪拌する。翌日、2.5 グラムのNHS活性化カルボキシル末端メトキシポリ(エチレングリコール) [MPEGS; Mw=5 kDa; カリフォルニア州オリンダ、SunBio社から入手可能] を加え、この溶液を一晩、攪拌する。その溶液を回転蒸発器を用いて乾燥させ、200 ml の70% エタノールに溶解させ、限外ろ過膜 (UFP-5-E-3MA; マサチューセッツ州ウェスボロー、Amersham Biosciences社) を用いて２リットルの70% エタノールで洗浄し、１リットルの水で洗浄することで溶媒を水に交換し、凍結乾燥させる。使用前に物質を 50% tert-ブタノール／水に溶解させ、DTPAのモル等量の Zn-アセテートを加えた後、モル等量の選択された金属結合性診断薬又は金属結合性治療薬を加える。成分を混合したらその混合物を凍結乾燥させる。これらの凍結乾燥させた成分は水又はPBSで再構成され、患者に注射されると、それに伴う金属結合性診断薬又は金属結合性治療薬を持続的に放出する超分子構造を自発的に形成する。
【０１２４】
実施例７
他端で標的分子に付着した親水性基を持つ、NATを末端に持つアルキル疎水性基の調製、及び、Zn金属架橋を通じた金属結合性作用物質の装荷 [L-SMBD-Me-FMBD-H-P-T]
１グラムのワン樹脂 [4-アルコキシベンジルアルコール樹脂 (200-400 mesh); 0.9-1.2 mmol 置換/g; カリフォルニア州トランス、Bachem社] を、止水栓及びPTFEプラグ（ニュージャージー州、ファインランドKontes社）の付いた焼成ガラスフリットを備えた50 ml 入りペプチド合成容器内に入れる。止水栓を閉じた状態で、10 ml のジクロロメタン及び 0.5
ml のピリジン (-6.3 mmol; 触媒として) に溶解させた1 gm の 1,18-オクタデカン二酸 (Mw= 314.46;  6.36 mmol カルボキシル基を有する) を加える。1,18-オクタデカン二酸の量は、確実に 1,18-オクタデカン二酸の一方の末端のみが樹脂に連結するように、過剰量である。この溶液に1.3 ml
(~6.3 mmol) の DCC (NNジシクロヘキシルカルボジイミド; Mw=206; 35°C に加熱して融解させる) を加え、容器をキャップし、容器を振盪器内に配置することで1,18-オクタデカン二酸を樹脂と一晩、反応させる。翌日、キャップを取り除き、止水栓を開放することで液体を排液する。誘導体化した樹脂を40 ml のジクロロメタンですすぐ。止水栓を閉めた後、10 mlのジクロロメタン及び2 ml のエチレンジアミン (Mw= 60; 33 倍モル過剰) を加え、276 mg の NHS [Mw=
115.1; ヒドロキシスクシンイミド; 2 倍モル過剰] をこの混合物に溶解させる。500 ul(マイクロリットル) の DCC (~2.4 mmol; ２倍モル過剰) を加え、反応を２時間、続行させる。これにより主なアミノ基が、樹脂に繋ぎ止められた1,18-オクタデカン二酸の露出したカルボキシル末端に導入される。２時間後、溶液を樹脂から排液し、樹脂を 40 ml のジクロロメタンですすぐ。276
mg のNHS [Mw= 115.1; ヒドロキシスクシンイミド; 2 倍モル過剰] 及び500 ul (マイクロリットル) の DCC (~2.4 mmol; ２倍モル過剰)を加えることにより、12グラム (2.4 mmol; 2 倍モル過剰) のジカルボキシルポリエチレングリコール (Mw=5 kDa; カルボキシル基を両端に持つ) を20 ml のジクロロメタン中で活性化させる。２０分後、アミノ化1,18-オクタデカン二酸の付いた樹脂を含有する容器に溶液を移し、反応を２時間、続行させる。２時間後、溶液を樹脂から排液し、樹脂を40 ml のジクロロメタンですすぐ。樹脂に付着したPEGの末端カルボキシルを再度、今回は水溶液中で完全に活性化させる。簡単に説明すると、0.172 g NHS [Mw= 115.1; N-ヒドロキシスクシンイミド; 25% モル過剰]を加えた 5 ml の 10 mM MES [2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸] 緩衝液、pH 4.7 を樹脂に加えた後、 0.35 g
EDC [Mw=191.7; N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド; 50% モル過剰] を添加し、振盪器中で混合する。２０分後、溶液を素早く排液し、5 mmol RGD-アミド（アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-アミド； 癌血管構造に特異的に局在する標的分子の一例）を含有する10 ml の 200 mM HEPES 緩衝液、 pH 7.4、 及びその溶液を振盪器内で一晩、混合する。翌日、この溶液を排液し、樹脂を40 ml のジクロロメタンですすぐ。10 ml の 50%TFA の DCM 溶液を加え、２時間、 25°Cでインキュベートすることにより、[-H-P-T]を樹脂から解離させる。解離した [-H-P-T]を含有する溶液を樹脂から排液し、TFA及びジクロロメタンを回転蒸発させる。次に、0.172 g NHS [Mw= 115.1;
N-ヒドロキシスクシンイミド; 25% モル過剰]を加えた5 ml の10 mM MES
[2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸] 緩衝液、pH 4.7 を樹脂に加え、続いて 0.29 g
EDC [Mw=191.7; N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド; 25% モル過剰] を加え、振盪器で２０分間、混合することで、[-H-P-T] をカルボキシ末端で活性化させる。２０分後、5 mmol のNTA-リジン (Nα,Nα-Bis(カルボキシメチル)-L-リジンヒドレート;
Mw=263.26)を含有する10 ml の 200 mM HEPES 緩衝液、 pH 7.4、を加え、反応を一晩、攪拌を続けながら進行させる。回転蒸発器を用いてこの溶液を乾燥させ、 200 ml の 70% エタノールに溶解させ、限外ろ過膜 (UFP-5-E-3MA; マサチューセッツ州ウェズボロー、Amersham Biosciences社) を用いて２リットルの70% エタノールで洗浄し、1リットルの水を加えることで溶媒を水に交換し、凍結乾燥させる。使用前には材料を 50%
tert-ブタノール／水に溶解させ、モル量のNTAに対して等量の Zn-アセテート
を加え、続いて、選択された金属結合性治療薬をモル等量、加える。成分を混合したら、この混合物を凍結乾燥させる。これらの凍結乾燥した成分を水又はPBS中で再構成すると、癌患者に注射されたときに癌組織に局在化して関連金属性治療的作用物質を持続的に放出する超分子構造を自発的に形成する。
【０１２５】
上記の実施例は、標的決定基を固相合成の終わりに付着させる形で解説されてきたが、ペプチド標的決定基を当業者に公知の標準的合成を用いて樹脂上に合成する方法は、ベンジルヒドロアミン樹脂又は同様の樹脂（カリフォルニア州トランス、Bachem社）上にしろ、アミド化生成物が生じたり、あるいは生じなかったりする。標的決定基が合成されたら、親水性基をこの標的決定基の自由アミノ基に加えてよい。これに、疎水性基及び第一金属結合ドメインの付着が続く。こうして全成分を脱保護され、樹脂から放出されよう。
金属架橋を通じた作用物質の付着は上述した通りである。
【０１２６】
以上、前述の本発明を、理解が明晰にされることを目的に描写及び実施例により幾分詳細に解説してきたが、当業者であれば、特定の変更及び改変を、付属の請求項の精神及び範囲から逸脱することなく実施できようことは容易に認識されよう。図面で描かれた超分子構造は、可能な超分子構造のいくつかに過ぎず、中で成分を懸架させる溶媒又は医薬品添加物に応じて変更できよう。
【０１２７】
均等物
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに解説した本発明の具体的な実施態様を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求項の包含するところと、意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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