(57)【要約】  イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステルであって、当該イノシトール又は当該イノシトール誘導体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトール又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される立体異性体を含むエステル。エステルの例として、アロ−イノシトールヘキサナイアシネート及びシス−イノシトールヘキサナイアシネート等のイノシトールヘキサナイアシネートが挙げられる。当該エステルを使用して、異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症又は心血管疾患等のナイアシン療法を用いて治療することができるいずれかの障害を治療することができる。当該エステルは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、フィブレート、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化薬ポリコサノール、植物ステロール、トコトリエノール、カルシウム、胆汁酸捕捉剤、グアーガム及び遊離ナイアシン等のその他の薬剤と共に投与することができる。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物を含む。
2010520208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステルを含む化合物であって、前記イノシトール又は前記イノシトール誘導体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトール、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される立体異性体を含む化合物。
【請求項２】
イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
イノシトールの立体異性体が、アロ−イノシトールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
イノシトールの立体異性体が、シス−イノシトールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アロ−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
シス−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステル、並びに１又は複数の不活性な成分を含む組成物であって、前記イノシトール又は前記イノシトール誘導体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトールから選択される立体異性体を含む組成物。
【請求項８】
アロ−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
シス−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、フィブレート、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化薬ポリコサノール、植物ステロール、トコトリエノール、カルシウム、胆汁酸捕捉剤及びグアーガムからなる群から選択される第２の薬学的に活性な部分をさらに含む、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
遊離ナイアシンをさらに含む、請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
ナイアシンを用いて治療することができる障害を治療する方法であって、イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステルを含む、治療有効量の組成物を送達するステップを含み、前記イノシトール又は前記イノシトール誘導体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトール又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される立体異性体を含む方法。
【請求項１３】
エステルが、アロ−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
エステルが、シス−イノシトールヘキサナイアシネートを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、フィブレート、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化薬ポリコサノール、植物ステロール、トコトリエノール、カルシウム、胆汁酸捕捉剤及びグアーガムからなる群から選択される第２の薬学的に活性な部分をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ナイアシンを用いて治療することができる障害が、異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、低コレステロール血症、低リポタンパク血症、並びに脂質、リポタンパク質及び／又はトリグリセリドの不均衡；心血管疾患；糖尿病又はインスリン抵抗性；レイノー病を含む末梢血管疾患、血栓の危険、間欠的跛行、高血圧、血行不全及び下肢静止不能症候群、並びにその他の末梢動脈疾患、月経困難、発癌、不安うつ病、ＰＭＳ、さらにはインスリン抵抗性に起因するメタボリックシンドロームの治療からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ナイアシンを用いて治療することができる障害が、異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、遊離ナイアシンをさらに含む、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ナイアシンを治療目的で動物に提供する方法であって、イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステルを投与するステップを含み、前記イノシトール又は前記イノシトール誘導体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトール又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される立体異性体を含む方法。
【請求項２０】
組成物が、経口的に送達される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、並びにこれらに限定されないが、高コレステロール血症、高脂血症及び心血管疾患を含む広い範囲の疾患の治療におけるその使用のための方法である。より具体的には、本発明は、イノシトールヘキサナイアシネートの異性体及びその使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、低コレステロール血症、低リポタンパク血症、並びに脂質、リポタンパク質及び／又はトリグリセリドの不均衡を含む種々の形態の異脂肪血症や心血管疾患が、西側先進国では益々蔓延している。この理由は、完全には理解されていないが、肉体労働の必要性が一層低下するにつれて運動量も益々低下している生活様式に加えて、一部には、これらの状態に対する遺伝的素因、及び一部には、飽和脂肪の高い食餌も関連していることがある。高コレステロール血症及び高脂血症は、アテローム硬化症、心筋梗塞（心臓発作）及び脳卒中を含む心血管疾患を個人が発症する可能性を高めることから、非常に重大な状態である。
【０００３】
高脂血症の特異的な形態として、例えば、高コレステロール血症、家族性異βリポタンパク血症、糖尿病性異脂肪血症、腎性異脂肪血症及び家族性混合型高脂肪血症が挙げられる。高コレステロール血症は、血清低密度リポタンパク質−コレステロール及び血清総コレステロールの上昇によって特徴付けられる。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ，low density lipoprotein）−コレステロールは、血液中でコレステロールを輸送する。家族性異βリポタンパク血症はまた、III型高脂血症としても知られており、血清中の、ベータＶＬＤＬと呼ばれる超低密度のリポタンパク質−コレステロール（ＶＬＤＬ，very low density lipoprotein−コレステロール）粒子の蓄積によって特徴付けられる。また、この状態には、正常なアポリポタンパク質Ｅ３の、異常なアイソフォームであるアポリポタンパク質Ｅ２による置換も伴う。糖尿病性異脂肪血症は、ＶＬＤＬ−コレステロールの過剰産生、ＶＬＤＬトリグリセリドの異常な脂肪分解、ＬＤＬ−コレステロール受容体活性の低下、及び時にはIII型高脂血症等、複数のリポタンパク質の異常によって特徴付けられる。腎性異脂肪血症は、腎臓の機能不全に伴い、治療するのが困難であり、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含むことが多い。家族性混合型高脂肪血症は、高脂血症の複数の表現型、すなわち、IIａ型、IIｂ型、IV型、Ｖ型、又は高アポβリポタンパク血症によって特徴付けられる。
【０００４】
血清脂質、特にＬＤＬ−コレステロールを低下させることができれば、心血管疾患の可能性を低下させることができることがよく知られている。また、血清脂質を下げることができれば、アテローム硬化症の進行を遅延させることができること、又はアテローム硬化症の後退を引き起こすことができることもよく知られている。そのような場合、高脂血症又は高コレステロール血症であると診断された個人は、心血管疾患、特に冠動脈疾患の危険を低下させる目的で、アテローム硬化症の進行を遅延させるため又はアテローム硬化症の後退を引き起こすために、脂質を下げる療法を考慮すべきである。そのような療法は、その他の結果としては、脳卒中及び心筋梗塞の危険を低下させるであろう。さらに、正常な血中脂質レベルとみなされるものを有する特定の個人が、心血管疾患を発症する場合もある。これらの個人においては、比較的正常なコレステロール及び脂質のレベルにもかかわらず、脂質の過酸化及び高いレベルのＬｐ（ａ）のようなその他の要因が、アテローム発生をもたらす場合がある。
【０００５】
高トリグリセリド血症はまた、冠動脈疾患等の心血管疾患についての独立した危険要因でもある。高脂血症又は高コレステロール血症を有する多くの人ではまた、トリグリセリドのレベルも上昇している。上昇したトリグリセリドを低下させると、二次的にコレステロールを下げることができることが知られている。高トリグリセリド血症の個人もまた、アテローム硬化症及び冠動脈疾患の発生率を減少させる目的で、上昇したトリグリセリドを低下させるために、脂質を下げる療法を考慮すべきである。そのような療法はまた、脳卒中又は心筋梗塞の発症をすでに経験している個人に対しても推奨される。
【０００６】
コレステロールは、血液中では、ＶＬＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及び高密度リポタンパク質−コレステロール（ＨＤＬ，high density lipoprotein−コレステロール）等のリポタンパク質複合体によって輸送される。ＬＤＬ−コレステロールは、血液中のコレステロールを血管壁の内皮下空間に運ぶ。血管壁の内皮下空間内のＬＤＬ−コレステロールの過酸化が、アテローム硬化斑の形成を引き起こすと考えられている。他方、ＨＤＬ−コレステロールは、斑形成を無効にし、心血管疾患及びアテローム硬化の症状の発症を遅延させ又は阻止すると考えられている。ＨＤＬ１−コレステロール、ＨＤＬ２−コレステロール及びＨＤＬ３−コレステロール等、ＨＤＬ−コレステロールのいくつかのサブタイプが、今日までに同定されている。
【０００７】
上昇したコレステロールのレベルを低下させるための方法及びＨＤＬ−コレステロールのレベルを増加させるための方法が多数提案されている。典型的には、これらの方法として、食餌の改変及び／又は脂質を変化させる薬剤若しくは脂質降下剤の毎日の投与が挙げられる。別の提案された方法は、米国特許第４，８９５，５５８号明細書に記載されている、連続フローろ過システムによる定期的な血漿の脱脂に基づいている。
【０００８】
いくつかの型の脂質降下剤が、高脂血症又は高コレステロール血症を有する個人、又は正常な脂質プロファイルを有するが、心血管疾患を有すると診断されている個人を治療するために開発されている。一般に、これらの薬剤は、（１）血清のリポタンパク質若しくは脂質の産生を低下させること、又は（２）血清若しくは血漿からのリポタンパク質若しくは脂質の除去を増強することによって作用する。血清のリポタンパク質又は脂質の濃度を下げる薬物の例として、スタチン及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素のその他の阻害剤、コレステロールの生合成経路において速度を制御する酵素、並びにフィブレートが挙げられる。フィブレートは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ，peroxisome proliferator activated receptor）、特にＰＰＡＲαを活性化する可能性が非常に高い。例示的なスタチンとして、メバスタチン、メビノリンとも呼ばれるロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、シンビノリン（synvinolin）とも呼ばれるベロスタチン（velostatin）、シンバスタチン、リバスタチン（rivastatin）；フルバスタチン；アトルバスタチン；及びセリバスタチンが挙げられる。フィブレートは一般に、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びクリノフィブレート等のフィブリン酸誘導体である。
【０００９】
血清コレステロールを下げることができるその他の薬物として、例えば、ニコチン酸、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポールＤＥＡ−Sephadex（Secholex（登録商標）及びPolidexide（登録商標））、米国特許第３，６７４，８３６号明細書に開示されているプロブコール及び関連化合物、リポスタビル（lipostabil）（Rhone-Poulenc社製）、Eisai E5050（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ，tetrahydrolipstatin）、イシチグマスタニホスホリル−コリン（isitigmastanyiphosphoryl-choline）（SPC、Roche社製）、アミノシクロデキストリン（Tanabe Seiyoku社製）、Ajirlomoto AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo社製）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082及びCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ロニコール（ニコチン酸に対応するアルコールを有する）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、四級アミンポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）、並びに米国特許第４，０２７，００９号明細書に開示されているもの等のアイオネン、米国特許第４，７５９，９２３号明細書に開示されているもの等のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、種々の魚油サプリメント中に見出されるオメガ−３−脂肪酸、並びに米国特許第５，２００，４２４号明細書；欧州特許出願第００６５８３５Ａ１号明細書、欧州特許第１６４−６９８−Ａ号明細書、英国特許第１，５８６，１５２号明細書及び英国特許出願第２１６２−１７９−Ａ号明細書に記載されているもの等のその他の既知の血清コレステロールを下げる薬剤が挙げられる。
【００１０】
スタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高脂血症を治療するために使用されている。これらの化合物は、ヒトの身体において総コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールを低下させ、一部の個人においてはＨＤＬ−コレステロールのレベルを上昇させる有益な効果を示すことが知られている。Grundy S M, New Eng.J. Med., 319 (1):24-32 (1988) at 25-26 and 31。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、一般にスタチンと呼ばれ、例として、（１）メバスタチン、米国特許第３，９８３，１４０号明細書；（２）ロバスタチン、またメビノリンとも呼ばれる、米国特許第４，２３１，９３８号明細書；（３）プラバスタチン、米国特許第４，３４６，２２７号明細書及び第４，４１０，６２９号明細書；（４）プラバスタチンのラクトン、米国特許第４，４４８，９７９号明細書；（５）ベロスタチン（velostatin）、またシンビノリン（synvinolin）とも呼ばれる；（６）シンバスタチン、米国特許第４，４４８，７８４号明細書及び第４，４５０，１７１号明細書；（７）リバスタチン（rivastatin）；（８）フルバスタチン；（９）アトルバスタチン；、並びに（１０）セリバスタチンが挙げられる。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤のその他の例については、米国特許第５，２１７，９９２号明細書；第５，１９６，４４０号明細書；第５，１８９，１８０号明細書；第５，１６６，３６４号明細書；第５，１５７，１３４号明細書；第５，１１０，９４０号明細書；第５，１０６，９９２号明細書；第５，０９９，０３５号明細書；第５，０８１，１３６号明細書；第５，０４９，６９６号明細書；第５，０４９，５７７号明細書；第５，０２５，０１７号明細書；第５，０１１，９４７号明細書；第５，０１０，１０５号明細書；第４，９７０，２２１号明細書；第４，９４０，８００号明細書；第４，８６６，０５８号明細書；第４，６８６，２３７号明細書；第４，６４７，５７６号明細書；欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号明細書及び第０２２１０２５Ａ１号明細書；、並びにＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０３４８８号パンフレット及び第ＷＯ８６１０７０５４号パンフレットを参照されたい。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸への転換は、コレステロールの生合成における早期のステップである。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素の阻害は、メバロン酸の産生を妨害し、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が、総コレステロールを下げる効果及びＬＤＬ−コレステロールを下げる効果を発揮する基礎となる。Grundy S M, New Eng. J. Med., 319(1):24-32, at 25 and 26 (Jul. 7, 1988)。
【００１１】
しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に欠点がないわけではない。例えば、Garnett W R, Am. J. Cardiol., 78 (Suppl 6A):20-25 (1996)，"The Lovastatin Pravastatin Study Group:, Am. J. Cardiol., 71:810-815 (1993)、Dujovne C A et al., Am. J. Med., 91 (Suppl 1 B):25S-30S (1991)；及びMantell G M et al., Am. J. Cardiol., 66:11 B-1 5B (1990)に報告されているように、それらは、肝毒性、ミオパシー及び横紋筋融解を引き起こすことが知られている。スタチンは、トリグリセリドを顕著に低下させることはなく、その結果、ＨＤＬのわずかな増加をもたらす。さらに、スタチンは、Ｌｐ（ａ）に対する影響はほとんど示さず、Ｌｐ（ａ）を増加させる場合さえある。
【００１２】
The Physicians' Desk Reference (PDR) 50th Ed., page 1700, column 3 (1996)は、ロバスタチンは肝臓疾患の既往歴を有する患者においては慎重に使用すべきであり、ロバスタチン療法は活動性の肝臓疾患又は血清トランスアミナーゼの未解明の持続性の上昇を有する個人に対しては禁忌であると報告している。The 1996 PDR (page 1701, column 1)は、横紋筋融解が、ロバスタチンの単独療法及びニコチン酸の脂質を下げる用量（約１ｇ／日）との併用療法に伴うことがあり、ロバスタチンとニコチン酸の脂質を下げる用量との併用療法を企図する医師は、潜在的な利益と危険とを注意深く比較検討すべきであり、筋肉痛、圧痛又は脱力の何らかの徴候及び症状について、特に療法の最初の数ヵ月の間及びいずれかの薬物の用量設定を増加させる何らかの期間の間には個人を注意深くモニターすべきであるともさらに報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，８９５，５５８号明細書
【特許文献２】米国特許第３，６７４，８３６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，０２７，００９号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７５９，９２３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２００，４２４号明細書
【特許文献６】欧州特許出願第００６５８３５Ａ１号明細書
【特許文献７】欧州特許第１６４−６９８−Ａ号明細書
【特許文献８】英国特許第１，５８６，１５２号明細書
【特許文献９】英国特許出願第２１６２−１７９−Ａ号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，９８３，１４０号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，２３１，９３８号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，３４６，２２７号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，４１０，６２９号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，４４８，９７９号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，４４８，７８４号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，４５０，１７１号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２１７，９９２号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１９６，４４０号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，１８９，１８０号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，１６６，３６４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，１５７，１３４号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，１１０，９４０号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，１０６，９９２号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，０９９，０３５号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，０８１，１３６号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，０４９，６９６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，０４９，５７７号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，０２５，０１７号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，０１１，９４７号明細書
【特許文献３０】米国特許第５，０１０，１０５号明細書
【特許文献３１】米国特許第４，９７０，２２１号明細書
【特許文献３２】米国特許第４，９４０，８００号明細書
【特許文献３３】米国特許第４，８６６，０５８号明細書
【特許文献３４】米国特許第４，６８６，２３７号明細書
【特許文献３５】米国特許第４，６４７，５７６号明細書
【特許文献３６】欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号明細書
【特許文献３７】欧州特許出願第０２２１０２５Ａ１号明細書
【特許文献３８】ＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０３４８８号パンフレット
【特許文献３９】ＰＣＴ出願第ＷＯ８６１０７０５４号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Grundy S M, New Eng. J. Med., 319 (1):24-32 (1988) at 25-26 and 31
【非特許文献２】Grundy S M, New Eng. J. Med., 319(1):24-32, at 25 and 26 (Jul. 7, 1988)
【非特許文献３】Garnett W R, Am. J. Cardiol., 78 (Suppl 6A):20-25 (1996)
【非特許文献４】"The Lovastatin Pravastatin Study Group:, Am. J. Cardiol., 71:810-815 (1993)
【非特許文献５】Dujovne C A et al., Am. J. Med., 91 (Suppl 1 B):25S-30S (1991)
【非特許文献６】Mantell G M et al., Am. J. Cardiol., 66:11 B-1 5B (1990)
【非特許文献７】The Physicians' Desk Reference (PDR) 50th Ed., page 1700, column 3 (1996)
【非特許文献８】The 1996 PDR (page 1701, column 1)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
現在の治療様式には欠陥及び副作用があることから、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を治療するため、又は心血管疾患の危険がある若しくは心血管疾患のエピソードをすでに経験している、これらの生理学的なパラメータの正常なレベルを有する患者においての血中脂質レベル、血中コレステロールレベル若しくは血中トリグリセリドレベルを下げるために使用することができる改善された化合物、組成物及び方法が求められている。脂質の過酸化のようなその他の心血管の危険要因及びＬｐ（ａ）のレベルを低下させ、ナイアシンの投与に伴う紅潮等の副作用を回避する改善された組成物及び方法、並びにまた、スタチン及びその他の抗高脂血症薬に伴う肝臓及び筋肉の損傷のリスクも回避する改善された組成物及び方法もさらに求められている。心血管斑を逆転させる改善された組成物、及び複雑な投与計画なしに長期間にわたり保護を提供する改善された組成物もさらに求められている。さらに、既存の糖尿病の症状又はメタボリックシンドロームに起因する心血管疾患の危険がある個人に対して特に有益であり、心血管疾患を治療するために使用することができる改善された組成物及び方法も求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
ナイアシンの、ミオ−イノシトール以外のイノシトール立体異性体とのエステルは、ミオ−イノシトールヘキサナイアシネートとは驚くばかりに異なる物理化学的及び生理学的又は薬物動態学的な特性を有し得る。特に、少なくともアロ−イノシトールヘキサナイアシネートは、心血管疾患、高コレステロール血症及び高脂血症、並びにナイアシンを用いて治療することができるその他の障害の治療において使用することができる新たに生成されたナイアシンイノシトールエステルである。その異なる特性からは、より容易に制御されるナイアシンの送達を得ることを期待することができ、ナイアシン治療に伴う紅潮又は灼熱感を排除するか又は患者がより許容できるレベルまで相当に低下させることができる。ＩＨＮの本発明の異性体は、ナイアシンがこれまでにその種々の形態で使用されている全ての場合において使用することができる。イノシトールのその他の異性体を反応させて、独特の物理化学的特性を有し、ナイアシンを用いた治療が可能である多様な適応に対して予想外の生理学的な利益をもたらすことができ、ミオ−イノシトールヘキサナイアシネートの物理化学的、生理学的及び／又は薬物動態学的な特性に優り得るナイアシネートを形成することができる。
【００１７】
本発明は、イノシトール又はイノシトール誘導体とナイアシンとから形成されたエステルであり、イノシトールは、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトールから選択される立体異性体であり、イノシトール誘導体は、そうした立体異性体に由来するか、それを含む。本発明は、エステルの薬学的に許容される塩を含む。エステルは、アロ−イノシトールヘキサナイアシネート及びシス−イノシトールヘキサナイアシネート等のイノシトールヘキサナイアシネートであってよい。本発明はまた、組成物、例えば、本発明のエステルを含む医薬組成物でもある。組成物はまた、第２の薬学的に活性な部分、例えば、ナイアシン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スタチン、フィブレート、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化薬ポリコサノール、植物ステロール、トコトリエノール、カルシウム、胆汁酸捕捉剤及びグアーガムも含むことができる。
【００１８】
本発明はまた、ナイアシンを用いて治療可能である障害を治療する方法でもあり、この方法は、上記のエステル及び場合により第２の薬学的に活性な部分を含む、治療有効量の組成物を送達するステップを含む。ナイアシンを用いて治療可能である障害として、異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、低コレステロール血症、低リポタンパク血症、並びに脂質、リポタンパク質及び／又はトリグリセリドの不均衡；心血管疾患；糖尿病又はインスリン抵抗性；レイノー病を含む末梢血管疾患、血栓の危険、間欠的跛行、高血圧、血行不全及び下肢静止不能症候群、並びにその他の末梢動脈疾患、月経困難、発癌、不安うつ病、ＰＭＳ、さらにはインスリン抵抗性に起因するメタボリックシンドロームの治療が挙げられる。組成物は、経口的に送達することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】シロ−イノシトールの主要な立体構造を示す図である。
【図２】ミオ−イノシトールの主要な立体構造を示す図である。
【図３】シス−イノシトールの主要な立体構造を示す図である。
【図４】アロ−イノシトールの主要な立体構造を示す図である。
【図５】表２に列挙したＩＨＮ化合物の最小エネルギーの立体構造について計算した双極子モーメントを示すグラフである。
【図６】表２に列挙したＩＨＮ化合物の最小エネルギーの立体構造について計算した立体エネルギーを示すグラフである。
【図７】ｐＨ１．１のＳＧＦ中におけるナイアシンの放出を示す、ミオ−イノシトールヘキサナイアシネートとシロ−イノシトールヘキサナイアシネートとの加水分解を比較したグラフである。
【図８】ナイアシンの放出を示す、ｐＨ１．１のＳＧＦ溶液中におけるアロ−ＩＨＮとミオ−ＩＨＮとの加水分解を比較したグラフである。
【図９】ｐＨ７．４のＳＧＦ溶液中におけるナイアシンの放出を示す、アロ−ＩＨＮとミオ−ＩＨＮとの加水分解を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の実施形態について、以下に詳細に論じる。実施形態を説明するに当たって、特定の用語法を、明確さを保つために利用する。しかし、本発明は、そのように選択した特定の用語法に制限されるものではない。特定の例示的実施形態について論じるが、これは、説明の目的に限ってなされることを理解されたい。当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、その他の構成成分及び形態を使用することができることを認識するであろう。本明細書に引用した全ての参照文献は、それぞれが個々に組み込まれているかのごとく、参照によって組み込まれている。
【００２１】
「ナイアシン」及び「ニコチン酸」という用語は、本明細書では互換的に使用して、ピリジン−３−カルボン酸を指す。「ナイアシネート」及び「ニコチネート」という用語を使用して、ヒドロキシル含有化合物の、ピリジン−３−カルボン酸との反応によって形成されたナイアシンのエステルを指す。ナイアシン部分の数に関する指定がない場合、ナイアシネートという用語は、不特定の数のナイアシン部分を有するエステル、例えば、モノ−エステル、ジ−エステル、トリ−エステル、テトラ−エステル、ペンタ−エステル、ヘキサ−エステル等、及びそれらの混合物を指す。
【００２２】
「イノシトール」という用語を、本明細書では使用して、遊離糖である１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキサオール（cyclohexanehexaol）を記載する。理解されるであろうが、イノシトールという用語は、文献中で使用される場合、ミオ−異性体又はシス−１，２，３，５−トランス−４，６−シクロヘキサンヘキソール（Cyclohexanehexol）を指すことが多い。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ＩＨＮ」は、イノシトールヘキサナイアシネート（inositol hexaniacinate）を指す。イノシトールの立体異性体を指定する接頭語が先行しない限り、「ＩＨＮ」は、不特定の立体化学のイノシトールから調製されたイノシトールヘキサナイアシネート、混合型の立体化学のイノシトール、又はミオ−イノシトールを意味すると理解されるものとする。イノシトールの特定の異性体から調製されたＩＨＮは、「ＩＨＮ」の前にイノシトールの異性体を指定する接頭語を付けることによって示す。例えば、ナイアシンとアロ−イノシトールとのヘキサエステルは、アロ−ＩＨＮと呼ばれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「イノシトール誘導体」は、１又は複数の官能基化されたヒドロキシル基を有するが、１又は複数の遊離ヒドロキシル基を保持するイノシトール部分を含む化合物を指す。イノシトール誘導体は、例えば、エーテル又はエステルとなるように官能基化されたヒドロキシル基を有してもよい。イノシトール誘導体の例として、メチルエーテルであるＤ−ピニトール及びＬ−ケブラチトール、並びに１〜５のホスフェート基又はホスホネート基を用いてエステル化されたイノシトールリン酸及びイノシトールホスホネートが挙げられる。リン酸基又はホスホネート基は、１又は複数の酸素原子の硫黄による置換を含んで、チオ−エステル基又はチオ−アルキル基を形成することができる。
【００２５】
体内でナイアシンを生成する化合物の例示的な用途として、脂質を下げる利益又はその他の心血管に対する利益の提供がある。本開示では、この利益は時には、特定の化合物又は治療計画に関して記載した適応又は利益に過ぎない場合がある。しかし、当業者であれば理解するであろうが、ナイアシンを用いて治療可能である状態であればいずれも、本明細書に記載する化合物を用いる治療及び治療計画の対象となることができる。したがって、ナイアシン療法の単一の治療又は単一の利益についての言及は、例示的なものであり、本明細書に具体的に特定する化合物の使用又は治療計画に限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「治療する」又は「治療」は、臨床的に顕著であり、治癒を必要としたり、要求したりしない障害又は状態の何らかの検出可能な改善の原因を指す。
【００２７】
遊離イノシトールは、ビタミンＢ群の一部である（ビタミンＢｈと呼ばれる）。イノシトールは、いくつかの立体異性体として存在することができ、これらを、スキーム１に図解する。イノシトールの天然に存在する異性体は、ミオ−、シロ−、ムコ−、ネオ−、Ｄ−カイロ及びＬ−カイロの形態である。合成によって生成することができる、イノシトールの追加の異性体は、エピ−、シス−及びアロ−の形態である。遊離糖であるイノシトールとＩＨＮとを識別することは重要である。ＩＨＮがイノシトールと呼ばれている文献中の例がある。
【００２８】
【化１】
2010520208.tif 000003
【００２９】
４−Ｏ−メチル−Ｄ−ミオ−イノシトール、１，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−ミオ−イノシトール、Ｄ−ピニトール及びＬ−ケブラチトール等の種々の天然に存在するイノシトール誘導体が、多種多様な植物において見出される。Ｄ−ピニトールは、サトウマツから単離することができ、Ｌ−ケブラチトールは、ゴムノキから得られ、それぞれ、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトールに基づいている。Ｄ−ピニトール及びＬ−ケブラチトールの両方が、多量に容易に入手可能であり、合成有機化学において用途の広い出発材料として役立つ。イノシトール及びその誘導体は、動物及びヒトの代謝において重要な役割を担う。ヒトの身体は、遊離イノシトールを産生することができ、そのレベルの調節は、治療に関連する。哺乳動物における重要なイノシトール誘導体の例は、ホスファチジルイノシトールである。それらはしばしば、レシチンの構成成分を構成し、脂肪作用薬として作用して、脂肪の乳化を助けることができる。さらにホスファチジルイノシトールは、細胞中のシグナル伝達において主要な役割も担う。
【００３０】
ミオ−イノシトールトリリン酸（ＩＰ−３，inositol triphosphate）は、膜結合ホスファチジルイノシトールから形成され、セカンドメッシンジャーとして作用し、多くの細胞プロセスの制御において重要である。これは、ＩＰ−３が、内部のカルシウムシグナルを調節するからである。ホスファチジルイノシトール経路は、関節炎、疼痛、炎症、血小板凝集及びおそらく腫瘍形成を含む生理学的プロセス及び疾患の状態に照らして極めて重要である。
【００３１】
糖尿病患者は、追加の遊離イノシトールを摂ることが推奨されている。身体がそれ自体でグルコースからイノシトールを産生することができるものの、イノシトールの投与が、神経の変性に起因する疼痛及びしびれを経験している糖尿病患者の神経機能を改善する点で何らかの成功を示す。
【００３２】
体内のイノシトールの低いレベルと関係があるとみなされるいくつかの問題は、湿疹、便秘、眼の問題、脱毛及びコレステロールの上昇である。
【００３３】
ナイアシンは、またニコチン酸又はビタミンＢ３とも呼ばれ、細胞の代謝にとって肝要であり、いくつかの心血管状態を含む種々の疾患の治療において注目を集めている。例えば、ナイアシンは、高脂血症又は高コレステロール血症の治療において使用されている。この化合物は、ヒトの身体において、総コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロール及びＶＬＤＬ−コレステロールの残余物、ＬＤＬ−コレステロールトリグリセリド及びＬｐ（ａ）を低下させ、一方、望ましいＨＤＬ−コレステロールを増加させる有益な効果を示すことが長く知られている。
【００３４】
治療の目的では、ナイアシンを通常１日３回食後に投与する。この投与計画は、Knopp et al., "Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin "; Metabolism, 34(7): 642-647 (1985)に論じられているように、血中の脂質に対して非常に有益な効果をもたらすことが知られている。このプロファイルの主たる利点は、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びＬｐ（ａ）を低下させ、一方、ＨＤＬ−コレステロール粒子を増加させるナイアシンの能力である。そのようなレジメンは有益な効果をもたらす一方で、ナイアシンが投与される個人において皮膚の紅潮及び皮膚表面上の灼熱感がしばしば生じる。これらの副作用は不快であるが、患者を危険に曝すことはない。しかし、多くの患者は、これらの副作用のためにナイアシン療法を中断する。
【００３５】
ナイアシン療法の結果生じる皮膚の紅潮及びその他の不快な副作用を回避するか又は低下させるために、米国特許第４，９６５，２５２号明細書に報告されているグアーガム、米国特許第５，０２３，２４５号明細書に開示されている無機塩、米国特許第４，９１１，９１７号明細書に報告されている無機マグネシウム塩、及びＰＣＴ出願第９６／３２９４２号パンフレットに開示されているアスピリン等の非ステロイド性抗炎症薬等、いくつかの薬剤が、ナイアシンの抗高脂血に有効な量と共に投与するために提案されている。これらの薬剤は、ナイアシンの分割投与治療に通常伴う皮膚の紅潮の副作用を回避するか又は低下させることが報告されている。
【００３６】
即時放出性のナイアシンに伴う副作用を回避するか又は低下させる別の方法は、長時間放出性又持続放出性の処方の使用である。長時間放出性又持続放出性の処方は、錠剤又はカプセル剤から活性成分を緩慢に放出するように設計され、これにより、従来又は即時の投与剤型に伴う典型的な投与頻度と比較して、投与頻度の減少が可能になる。緩慢な薬物の放出は、薬物の血中レベルを低下及び延長させ、したがって、従来の又は即時放出性のナイアシン製品に伴う皮膚の紅潮の副作用を最小限に抑えるか又は減弱させる。Nicobid（登録商標）カプセル剤（Rhone-Poulenc Rorer社製）、Endur-acin（登録商標）（Innovite Corporation社製）、並びに米国特許第５，１２６，１４５号明細書及び第５，２６８，１８１号明細書に記載されている処方等、ナイアシンの持続放出性の処方が開発されている。米国特許第５，１２６，１４５号明細書及び第５，２６８，１８１号明細書は、２つの異なる型のヒドロキシプロピルメチルセルロースと疎水性構成成分とを含有する持続放出性のナイアシン処方を記載している。
【００３７】
高脂血症患者における研究が、いくつかの持続放出性のナイアシン製品を用いて実施されている。最初の研究は、即時放出性のナイアシンに類似する性能を示したが、その他の研究は、持続放出性の製品には、即時放出性のナイアシンと同一の脂質を変化させる有利な効果はないことを実証している。持続放出性の処方の主要な不都合は、Knopp et al.: Metabolism, 34(7): 642-647 (1985)に報告されているように、１）トリグリセリドの低下が顕著に劣ること（持続放出の場合の−２％に対して即時放出の場合の−３８％）、並びに２）ＨＤＬ−コレステロールの増加が劣ること（持続放出の場合の＋８％に対して即時放出の場合の＋２２％）及び当技術分野では最も有益であることが知られているＨＤＬ２−コレステロール粒子の増加が劣ること（持続放出の場合の−５％に対して即時放出の場合の＋３７％）である。
【００３８】
さらに、持続放出性のナイアシン処方は、Henken et al., Am. J. Med., 91: 1991(1991)及びDalton et al., Am. J. Med., 93: 102 (1992)に記載されているように、肝臓毒性のより高い発生率をもたらすことも知られている。また、これらの処方がグルコース代謝及び尿酸のレベルを混乱させる可能性に関する大きな懸念もある。
【００３９】
"A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients", McKenney et al., J. Am. Med. Assoc., 271(9): 672 (1994)は、ナイアシンの持続性放出性の形態に伴う肝臓毒性の問題に関する２３人の患者の研究結果を提示している。１８人の患者（７８％）が、肝機能検査（ＬＦＴ，liver function test）において見られた、潜在的な肝臓の損傷を示す変化のために余儀なく休薬させられた。その論文の著者は、ナイアシンの持続放出性の形態は、「使用を禁止すべきである」と結論付けた。Food and Drug Administrationの代表者による、標題"Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin"の論文、Rader et al., Am. J. Med., 92:77 (January, 1992)に提示されている情報等、その他の医療関係者も類似の結論に達している。
【００４０】
特に興味深いのは、高脂血症及びその他の異脂肪血症や、レイノー病及びその他の末梢動脈疾患等の末梢血管障害、並びに間欠的跛行を治療するためのナイアシンの使用である。いくつかの症例では、末梢動脈疾患と心血管疾患との間に相関関係があるようである。ＩＨＮは、末梢動脈疾患の治療として使用されている。しかし、ナイアシンは、多数の治療上の利益を有する一方で、また、紅潮及び灼熱感等、いくつかの許容できない副作用も示す。これらの副作用は、多くの患者が我慢するのを拒む。
【００４１】
心血管への適用以外にまた、ナイアシン療法に良好に応答するいくつかのその他の状態もある。例えば、アセトアルデヒドの上昇したレベルが、アルコール依存患者における耽溺に寄与することが仮定されており、一方、ＮＡＤの欠乏の可能性が、この集団における不穏状態及び興奮性を引き起こすと考えられている。ナイアシンは、アルコールを酸化して、アセトアルデヒドのレベルを低下させ、また、脳においてはＮＡＤ受容体を飽和して、心配されるＮＡＤの欠乏を無効にもする。５０７人のアルコール依存患者に３グラム以上のナイアシンを毎日投与した５年間の研究からは、３０〜６０％のアルコール依存患者が、補充の恩恵を常習性の低下及び症状の軽減によって受けることが報告された。調査した大部分の研究は、治療効力のために、最低毎日５００ｍｇを推奨した。懸念されるのは、すでに損なわれている肝臓の状況を有する集団に対するナイアシンの高い用量による補充である。
【００４２】
Grundy S M, New Eng. J. Med., 319 (1):24-33 (1988)は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独で使用した場合（pages 29-30）、及びナイアシンを単独で使用した場合（page 24）、これらは、上昇した血漿コレステロールレベルを低下させるのに有効であると報告した。Grundyは、「それらの効力により、・・・胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、並びにナイアシンがおそらく、高コレステロール血症についての第一選択薬であろう。これらの薬物は、非常に有効であり得、高いコレステロールのレベルを有する多くの患者においては満足使用されるが、残念ながら、全ての患者が十分な耐用性を示すわけではない。したがって、それらの有用性が証明されているにもかかわらず、胆汁酸捕捉剤及びナイアシンは、理想的なコレステロールを下げる薬剤ではない」ともさらに報告している（page 24, column 2, lines 10-25）。その上さらに、Grundyは、「・・・［ＨＭＧ−ＣｏＡ］還元酵素阻害剤の１日２回の投与は、同一の総投与量においては、１日１回の投与よりも幾分か有効である」とも報告している（page 30, column 1, lines 13-17）。Grundyはまた、「・・・ロバスタチンと、シクロスポリン、ゲムフィブロジル又はナイアシンとの組合せが、患者がミオパシー及び時には横紋筋融解さえ発症する可能性を高める恐れがある」とも報告している（page 29, column 1, lines 7-11）。その上さらに、「ロバスタチンとナイアシンとの組合せは、対照臨床試験において安全であることが示されておらず；さらに、ミオパシー等の薬剤間の有害な相互作用の顕在化が生じる場合があるであろう」（page 30, column 1, lines 54-59）。Gardner S F et al., Pharmacotherapy, 16 (3):421-423 (1996)；Pastemak R C et al., Ann Intern. Med., 125 (7):529-540 (1996)、O'Keefe J H et al., Am. J. Cardiol., 76:480-484 (1995)、及びDavignon J et al., Am. J. Cardiol., 73:339-345 (1994)もまた、これらの課題を扱っている。
【００４３】
Vacek J L et al., Am. J. Cardiol., 76:182-184 (1995)は、「・・・徐放性の形態のナイアシンに伴う肝毒性の危険についての知識の現在の状況により、今後の治験においても、診療においても、この形態の薬物はおそらく、［ロバスタチンと組み合せては］使用すべきでなかろう」と報告している。これは、ミオパシーの症例が、ナイアシンの脂質を下げる用量と併用してロバスタチンを投与した患者に関係していることを報告しているthe 1996 PDR（page 1701, column 1）と一致する。類似の禁忌が、（１）フルバスタチン（1996 PDR, page 2267 - column 3, page 2268, column 1）、（２）プラバスタチン（1996 PDR, page 767, column 1）、及び（３）シンバスタチン（PDR, page 1777, column 2）について示されている。その上さらに、the 1996 PDRは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とナイアシンの脂質を下げる用量との併用療法は一般的には推奨されないと述べている（1996 PDR, page 768, column 3）。したがって、これらの薬剤には、特に、肝臓に問題がある又はこれらの副作用を発症する可能性を高める場合があるその他の問題を有する個人においては、重大な副作用を引き起こす恐れがあると結論付けられる。
【００４４】
Vacek J L et al.及びthe 1996 PDRによる報告と一致して、Jacobson T A and Amorosa L F, Am. J. Cardiol., 73:25D-29D (1994)による論文は、「肝臓の酵素プロファイルの異常及び劇症肝不全もまた、ナイアシン、特に持続放出性製剤の使用に伴っていることから、・・・結晶性又は即時放出性のナイアシンのみを調査したこの研究に基づいては、持続放出性ナイアシン製剤と組み合せたフルバスタチンの使用は一般的には推奨することができない」と報告している。
【００４５】
ナイアシンの送達のための市場にある現在の製品は、即時放出性、長時間放出性又は緩徐放出性の形態に分類することができる。即時放出性の組成物は、約２５ｍｇ〜約３，０００ｍｇのナイアシンを含有する。このナイアシンは約０．５時間後に血流に達し、全てが約２．５時間後に放出する。Niaspan（商標）等の長時間放出性の組成物は、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇのナイアシンを含有する。この長時間放出性の製品からは、摂取０．５〜２．５時間後に約６〜２０％のナイアシンが血流中に放出し、摂取約５〜９時間後までに約７５％のナイアシンが放出し、５．６〜６時間のＴｍａｘを有する（米国特許第６，８１８，２２９号明細書）。さらに、米国特許第６，０８０，４２８号明細書に記載されているように、Niaspan（商標）は、１日１回夕方又は夜に（すなわち、「就寝前１日１回」）投与するとされている。緩徐放出性の形態は、即時放出性及び長時間放出性の製品とほぼ同一の量のナイアシンを含有する。しかし、緩徐放出性の製品は、摂取１０時間後になってようやく血流中に出現し始め、摂取から約２４時間後まで放出し続ける。
【００４６】
即時放出性及び長時間放出性のナイアシン処方は、血中脂質を低下させる点では、類似の効力を示す；しかし、長時間放出性の処方の効果は数時間遅延する。長時間放出性の処方は、即時放出性の形態よりも紅潮を軽減させるとして奨励されている。また、緩徐放出性の処方も、血中脂質を低下させる点では効率が低下し、肝臓の酵素を増加させる傾向がある。しかし、それらは、即時放出性及び長時間放出性の処方と比較して、紅潮の発生率を低下させる。脂質代謝の調節不全を治療するためのナイアシン及びナイアシン誘導体の使用はまた、G. Domer & F.W. Fischer, "Zur Beeinflussung der Serumlipide and -lipoproteins durch den Hexanicotinsaureester des m-Inositol," Arzneim. Forsch. 11: 110-113 (1961)；A.M.A. El-Enein et al., "The Role of Nicotinic Acid and Inositol Hexaniacinate as Anticholesterolemic and Antilipemic Agents," Nutrition Rep. Int'l.  28: 899-911 (1983)；V. Hutt et al., "Zur Wirkung einer Clofibrat- Inositolnicotinat-Kombination auf Lipide and Lipoproteine bei primarer Hyperlipoproteinamie der Typen Ila, IV and V," Arzneim. Forsch. 33: 776-779 (1983)；W. Kruse et al., "Nocturnal Inhibition of Lipolysis in Man by Nicotinic Acid and Derivatives," Eur. J. Clin. Pharmacol. 16: 11-15 (1979)；及びJ.G. Wechsler et al., "Lipids and Lipoproteins in Hyperlipidemia Type Ila During Treatment with Different Lipid Lowering Drugs," Artery 8: 519-529 (1980)にも記載されている。研究から、ホスファチジルイノシトールが、コレステロールのＨＤＬ−コレステロールへの変化を増強すること、並びにＨＤＬ−コレステロールの肝臓及び胆汁への輸送を促進することによって、逆向きのコレステロールの輸送を刺激することができることが示されている。
【００４７】
糖尿病患者におけるナイアシンの使用には、多少なりとも論争の余地がある。ナイアシンは、グルコース耐性因子（ＧＴＦ，glucose tolerance factor）の一部である。したがって、ナイアシンの欠乏は、ＧＴＦの合成を妨げることになる。動物研究はまた、ナイアシンが糖尿病性腎症の発症を遅延させることができることも示している。しかし、ナイアシンは、少なくとも大用量では、グルコース耐性を損なう恐れがある。ナイアシンが血中グルコースを増加させるのは、インスリンの分泌を減少させることによるのか、又はインスリン耐性を促進することによるのかは分かっていない。ナイアシンがインスリン耐性を促進することによって、血中グルコースを増加させるのであれば、ナイアシン治療は、Ｉ型糖尿病患者については問題にならないであろう。これは、いずれにせよ、Ｉ型糖尿病患者は、内因性のインスリンを事実上全く分泌しないからである。高脂血症の治療のために、ミオ−ＩＨＮの可能性が高いＩＨＮ、１回用量２５０ｍｇ、１日３回を、Ｍｇ−クロロフェノキシイソブチレートと組み合せた１９７７年の研究では、このレジメンを用いた場合、グルコース耐性に対する影響は見出されなかった。ＩＨＮのイノシトール部分は、ソルビトールが蓄積するにつれて糖尿病患者に有益な場合があり、ソルビトールの蓄積は、糖尿病の長期的な影響のうちの多くに関係があるとされ、イノシトールの喪失の結果であり得る。また、糖尿病性ニューロパシーの治療のためのイノシトールについての肯定的な研究も報告されている。糖尿病性ニューロパシーの治療のためのイノシトールの典型的な治療用量は、１日１グラム以上の範囲である。６００ｍｇの用量のＩＨＮは、９０ｍｇのイノシトールを含有するに過ぎないので、追加のイノシトールが、最適な結果を達成するために必要となる場合があるであろう。
【００４８】
また、ナイアシンが月経困難の治療のために有益な場合があるという証拠もある。Hudginsは、有痛性の月経痛に罹患しており、１００ｍｇのナイアシンを、月経開始７〜１０日前から１日２回、次いで、激しいさしこみの間は２〜３時間毎に補充した８０人の女性の群について報告した。参加者の９０パーセントが、顕著な軽減を経験した。したがって、ナイアシンを放出する薬剤は、月経困難の治療として有望であり得る。しかし、激しいさしこみの間に必要とされる用量は、非常に高く、ナイアシン治療に伴う不愉快な副作用を十分に引き起こす。
【００４９】
Jacobson et alは、ヒトの発癌の予防におけるナイアシンの可能性を評価するための研究を開始している。発癌の制限におけるＡＤＰ−リボースポリマー代謝の役割が知られており、この代謝機能が細胞内ＮＡＤレベルに依存することから、ナイアシンの欠乏が発癌を増強する場合があると予測されるに至っている。したがって、安全で、よく耐えられる形態で、ナイアシンを補充することは適切であろう。
【００５０】
ナイアシンの大量投与が、統合失調症を治療するために提案されている。そのような治療には、科学文献に肯定的な二重盲検試験及び否定的な二重盲検試験の両方が出現していることから、論争の余地がある。多くの学術関係者の意見は、ナイアシン療法は無効であるという点で一致しているが、ナイアシンは、主として、早期及び急性の統合失調症患者については有効であるが、慢性の統合失調症患者については、特に単独投与した場合には無効であることを示しているその他の学術関係者もある。また、統合失調症を治療する場合には、高い用量のナイアシンの補充の肝臓に対する作用も考慮しなければならない。
【００５１】
無症候性のペラグラを有する患者が、知覚変化及び神経衰弱を発症する場合があり、したがって、統合失調症患者として誤って分類する場合があろうが、また、ナイアシンを用いた治療の恩恵を受ける場合もあろう。血中ナイアシンレベルが、そのような症例を同定する助けとなるであろう。また、統合失調症の症候群を示すその他の患者が、ナイアシン療法の恩恵を受ける場合もあろう。
【００５２】
ナイアシン自体が、トリグリセリド及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベルを低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを上げることが見出されているが、この薬物が働く程度は、患者間で変動する。ナイアシンは、ある患者においては、トリグリセリド及びＬＤＬのレベルを顕著に低下させることができるが、別の患者においては、無効である場合がある。ナイアシンが働く機構は、完全には理解されていない。さらに、大部分のナイアシンが、肝臓において肝臓の酵素によって消費され、血流には達しないので、異常な肝機能検査、高い血糖値及び筋肉痛が生じる恐れがある。
【００５３】
上記で言及した状態に加えて、また、ナイアシンは、甲状腺機能亢進、多発性硬化症及び遅発性ジスキネジアの治療の有望な療法として関係付けられてもいる。患者コンプライアスを改善するナイアシンを放出する有効な薬剤が入手可能であれば、ナイアシン療法の恩恵を受けることができるであろうその他の状態もあり得る。
【００５４】
上記に説明した副作用のために、ナイアシンを投与するためのより安全で、よりよく耐えられ、且つさらにより有効な形態が依然として求められている。代替のナイアシン源として使用されている化合物が、イノシトールとナイアシンとのヘキサエステルであり、これは、イノシトールヘキサナイアシネート、イノシトールヘキサニコチネート又はイノシトールニコチネートと呼ばれ、本明細書では、イノシトールヘキサナイアシネート又はＩＨＮと呼ぶことにする。公開されている文献では時にＩＨＮをイノシトールと誤って呼ぶことがあり、いずれの特定の報告においても文脈から識別する必要があることに留意されたい。ＩＨＮは、ナイアシンを生成するその他の化合物について観察されている副作用がないと思われると報告されている。いくつかの適用例については、イノシトールの周知の脂肪動員性の効果が、この化合物を異脂肪血症の制御のために使用する魅力に加わる。
【００５５】
ＩＨＮという用語はむしろ総称的に使用されることが多いが、市販のＩＨＮ及び文献中で言及されるＩＨＮは、ほとんどの場合、ミオ−イノシトールから調製されて、ミオ−イノシトールヘキサナイアシネート又はミオ−ＩＨＮを産生する。公開されている文献は、いくつかの医学的状態のためにミオ−ＩＨＮの使用を扱っており、いくつかの参照文献は、市販のＩＨＮをミオ−イノシトールヘキサナイアシネートと具体的に同定している。ミオ−ＩＨＮは、かなり広い範囲の治療上の適用例を有する。最も十分に研究されている状態として、高脂血症、レイノー病及び間欠的跛行が挙げられる。今後の検討を要する有望な適用例として、うっ血性潰瘍、月経困難、ヘルペス状皮膚疹、アルコール依存、糖尿病、甲状腺機能亢進、多発性硬化症、遅発性ジスキネジア、癌の予防、末梢動脈疾患及び高血圧、並びにナイアシン療法が可能であるその他の状態を治療するための、ナイアシンの代替としての使用が挙げられる。
【００５６】
ＩＨＮは、イノシトール環の６つのヒドロキシル基に連結している６つのナイアシン部分からなる。ＩＨＮは、スキーム２に示すように、体内では、その構成成分であるナイアシンとイノシトールとに緩慢に代謝される。典型的には、個々のナイアシン基の段階的な喪失を通して、全て又は実質的に全てのナイアシン基が最終的には切断される。この代謝切断の結果、血液中及び血漿中の遊離ナイアシンのレベルの増加が維持される。したがって、イノシトールヘキサナイアシネートを投与することによって、種々の疾患を治療する間、ナイアシンの望まれない副作用を低減し、一方、その有益な影響を維持することができる。
【００５７】
【化２】
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【００５８】
しかし、上記で言及したように、イノシトールは、８種のその他の立体異性体として存在することができる。ＩＨＮからナイアシンを生成するのに必要な単純な加水分解反応は、イノシトールの全ての立体異性体について同等に進行することが予想されるであろうが、驚くべきことに、そうではないことが見出されている。ＩＨＮの異なる立体異性体は、生理学的及び薬物動態学的な差をもたらすことができる、驚くほど異なる物理化学的特性を有する。これらの変化に富む特性は、ナイアシンの生物学的利用率及びナイアシンの放出の薬物動態に影響を及ぼすことができる。ミオ−ＩＨＮと比較して、その他のＩＨＮ立体異性体の異なる物理化学的及び生理学的な特性は、その他のイノシトールナイアシネート異性体のうちの１又は複数を、特定の適用例についてより魅力的にすることができる。その他の異性体もまた利点を有し得るが、アロ−ＩＨＮは、その特性により、ナイアシンが関与する広い範囲の療法に良好に適しているようである。
【００５９】
理解されるように、ＩＨＮの種々の立体異性体及び特異的な立体異性体の利益は、関連化合物まで拡大することができる。例えば、より低級のエステル、すなわち、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタ−ナイアシネート等のその他のイノシトールナイアシネートは、類似の使用又はまだ説明していない療法に適する場合がある。異なるナイアシネートは、ナイアシンを異なる速度で放出する可能性があり、ナイアシン放出の速度に基づいて、１つのＩＨＮの選択を導くことができる。同様にまた、イノシトール誘導体から調製したイノシトールナイアシネート、例えば、エーテル、エステル、ホスフェート及びホスホネートも、変化に富む放出速度を有し、本明細書に記載する適用例及びその他の適用例において利用することができる。
【００６０】
シロ−イノシトールヘキサナイアシネート（シロ−ＩＨＮ）は、エステル基が交互に上と下にあり、その他の異性体と比較して立体障害が顕著に低下しており、血漿エステラーゼに曝されると、第１のナイアシン基を容易且つ迅速に放出することが予想され、その生理学的な効果は、制御及び予測がより可能となることが予想され得る。
【００６１】
本発明は、ナイアシンと、イノシトール又はイノシトール誘導体とのエステルである化合物を対象とし、イノシトール又はイノシトール誘導体は、ミオ−イノシトール以外のイノシトール立体異性体を含む。ミオ−イノシトール以外のイノシトール立体異性体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトールを含む。イノシトール誘導体のイノシトール骨格が、ミオ−イノシトールでない場合には、イノシトール誘導体は、ミオ−イノシトール以外のイノシトール立体異性体を含む。イノシトール骨格を含むことができる、イノシトールの適切な立体異性体は、アロ−イノシトール、シス−イノシトール、エピ−イノシトール、ムコイノシトール、ネオ−イノシトール、シロ−イノシトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びＬ−カイロ−イノシトールを含む。
【００６２】
本発明によるエステルは、化合物を１又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合せることによって薬学的に活性な組成物に製剤化することができる。経口投与が、最も通常意図する方法であるが、本明細書に記載するように、投与のその他の方法が、特定の治療計画に適する場合がある。
【００６３】
本発明によるエステルは、ナイアシンを用いた治療が可能である障害及び状態を治療するために投与することができる。そのような障害の例として、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、低コレステロール血症、低リポタンパク血症、並びに脂質、リポタンパク質及び／又はトリグリセリドの不均衡を含む異脂肪血症；心血管疾患；糖尿病又はインスリン抵抗性；レイノー病を含む末梢血管疾患、血栓の危険、間欠的跛行、高血圧、血行不全及び下肢静止不能症候群、並びにその他の末梢動脈疾患、月経困難、発癌、不安；うつ病、ＰＭＳ、さらにはインスリン抵抗性に起因するメタボリックシンドロームの治療が挙げられる。本発明よる組成物はまた、フィブリノーゲンを低下させ、血液粘度を増加させる点、偏頭痛を軽減又緩和する点、さらにはアルコール依存、並びに掻痒症及び強皮症等の皮膚疾患を治療する点でも有益であり得る。
【００６４】
本発明による医薬組成物は、標的とする特定の障害又は状態の治療において有用である追加の薬学的部分を含むことができる。例えば、異脂肪血症及び心血管疾患の場合、追加の薬学的な薬剤として、スタチン及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、並びにフィブレート又はＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲαのその他の活性化薬を挙げることができる。例示的なスタチンとして、メバスタチン、メビノリンとも呼ばれるロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、シンビノリン（synvinolin）とも呼ばれるベロスタチン（velostatin）、シンバスタチン、リバスタチン（rivastatin）；フルバスタチン；アトルバスタチン；及びセリバスタチンが挙げられる。フィブレートは一般に、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート及びクリノフィブレート等のフィブリン酸誘導体である。これらに限定されないが、ポリコサノール、植物ステロール、トコトリエノール、カルシウム、胆汁酸捕捉剤及びグアーガム等の、血清脂質に対して有益な効果を有し、コレステロールを下げることが知られているその他の成分を、組成物に添加するか、又はイノシトールナイアシネートと共に同時投与することができる。これらの成分を存在させる場合には、これらを治療に有効な分量で添加することができる。いくつかの実施形態では、ＩＨＮ及び追加の薬学的成分の量はそれぞれ、個々に同一の効果を得るのに必要なそれぞれの量より少ない量で存在する。このようにして、それぞれの個々の成分の副作用を、低下させるか又は排除することができる。ＩＨＮ及びその他の薬学的に活性な化合物のいくつかの組合せは、相乗効果をもたらすことができる。さらに、例えば、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、ビタミンＣ、ビタミンＥ又は脂質の過酸化を阻止するその他の抗酸化剤等の成分、並びに魚油、ホスファチジルイノシトール及びパンテチンを組成物に添加することもできる。これらの成分を存在させる場合にはまた、これらも治療に有効な分量で添加することができる。
【００６５】
本発明による薬学的処方は、活性成分として、イノシトール又はイノシトール誘導体の１若しくは複数の立体異性体とナイアシンとのエステル或いはその薬学的に許容される塩を、１又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む。本発明による薬学的処方の調製のために任意の従来の技法を使用することができる。活性成分は、患者への投与後に素早い放出、持続性の放出又は遅延型の放出をもたらす処方中に含有することができる。
【００６６】
本発明の方法において有用である医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び局所投与に適した処方として、調製、パッケージ又は販売することができる。その他の企図する処方として、ナノ粒子、リポソーム製剤、活性成分を含有する封入赤血球及び免疫学に基づいた処方が挙げられる。
【００６７】
本明細書に記載する医薬組成物の処方は、既知の又は今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、調製には、活性成分を担体又は１若しくは複数のその他の追加の構成成分と合わせること、及び次いで、必要に応じて又は所望により、製品を所望の単回用量又は多回用量の単位に形作るか又はパッケージすることを含む。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「追加の構成成分」として、これらに限定されないが、１又は複数の以下のものが挙げられる：賦形剤；界面活性剤；分散剤；不活性な希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤；結合剤；滑沢剤；甘味剤；矯味剤；着色剤；保存剤；ゼラチン等の生理的に分解可能な組成物；水性の媒体及び溶媒；油性の媒体及び溶媒；懸濁化剤；分散剤又は湿潤剤；乳化剤、粘滑剤；緩衝剤；塩；増粘剤；充填剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生物質；抗真菌剤；安定化剤；薬学的に許容されるポリマー性又は疎水性の材料、並びにその他の構成成分。
【００６９】
本明細書に提供する医薬組成物の説明は基本的には、ヒトへの投与に適した医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、本開示に基づいて、そのような組成物は一般に、任意の哺乳動物又はその他の動物への投与にも適していることを理解するであろう。種々の動物への投与に適した組成物の調製は十分に理解されており、一般的な獣医薬理学に通じる者であれば、ヒトへの投与のための医薬組成物に基づいて、日常的な実験によりそのような改変形態を設計及び実施することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量として又は複数の単回単位用量として、調製、パッケージ又はまとめて販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、あらかじめ決定された量の活性成分を含む医薬組成物の個々の量である。各単位用量中の活性成分の量は一般に、投与される活性成分の総量、又は総投与量の好都合な分割量、例えば、総投与量の２分の１若しくは３分の１等に等しい。
【００７１】
経口投与に適した本発明の医薬組成物の処方は、個々の固形投与単位の形態であってよい。固形投与単位として、例えば、錠剤、カプレット剤，軟カプセル剤若しくは硬カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又はドロップ剤が挙げられる。各固形投与単位が、あらかじめ決定された量の活性成分、例えば、単位用量又はその分割量を含有する。投与に適したその他の処方として、これらに限定されないが、散剤処方又は顆粒剤処方、水性若しくは油性の懸濁剤、水性若しくは油性の液剤、又は乳剤が挙げられる。本明細書で使用する場合、「油性」の液体は、水より極性が低い、炭素又はケイ素に基づいた液体を含むものである。
【００７２】
活性成分を含む錠剤は、例えば、活性成分を、場合により１又は複数の追加の構成成分を含有させて、圧縮又は成型することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、流動促進剤、賦形剤、界面活性剤及び分散剤のうちの１又は複数と混合して、散剤製剤又は顆粒剤製剤等の自由に流動する形態中に圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、適切な装置中で、活性成分と薬学的に許容される担体との混合物、及びこの混合物を湿潤させるのに少なくとも十分な液体を成型することによって作製することができる。
【００７３】
錠剤は、被覆されていなくても、又は当技術分野で既知の方法若しくは今後開発される方法を使用して被覆されていてもよい。被覆錠剤は、例えば、腸溶コーティングの使用によって、対象の消化管において崩壊が遅延するように製剤化し、したがって、活性成分の持続性の放出及び吸収をもたらすことができる。錠剤はさらに、薬学的に洗練され、口当たりがいい製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤、保存剤、又はこれらの何らかの組合せを含むことができる。
【００７４】
活性成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチン等の生理的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。そのような硬カプセル剤は、活性成分を含み、例えば、不活性の固体の希釈剤を含む追加の構成成分をさらに含むことができる。活性成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、ゼラチン等の生理的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。そのような軟カプセル剤は、活性成分を含み、活性成分は、水又は油の媒体と混合することができる。
【００７５】
投与に適した本発明の医薬組成物の液体処方は、液体の形態又は使用前に水若しくは別の適切な媒体を用いた再構成を意図する乾燥状態の製品の形態のいずれかとして、調製、パッケージ及び販売することができる。
【００７６】
活性成分が水性又は油性の媒体中に分散している液状の懸濁剤、及び活性成分が水性又は油性の媒体中に溶解している液状の液剤は、従来の方法又は今後開発される方法を使用して調製することができる。活性成分の液状の懸濁剤は、水性又は油性の媒体の中にあってよく、例えば、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存剤、緩衝剤、塩、矯味剤、着色剤及び甘味剤等の１又は複数の追加の成分をさらに含むことができる。油性の懸濁剤は、増粘剤をさらに含むことができる。活性成分の液状の液剤は、水性又は油性の媒体の中にあってよく、例えば、保存剤、緩衝剤、塩、矯味剤、着色剤及び甘味剤等の１又は複数の追加の構成成分をさらに含むことができる。
【００７７】
本発明による散剤処方及び顆粒剤処方は、既知の方法又は今後開発される方法を使用して調製することができる。そのような処方は、対象に直接投与してもよく、或いはこれらを使用して、例えば、錠剤を形成し、カプセル剤に充填し、又はそれに水性若しくは油性の媒体を添加することによって水性若しくは油性の懸濁剤若しくは液剤を調製してもよい。散剤処方及び顆粒剤処方は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び保存剤のうちの１又は複数をさらに含むことができる。また、充填剤、並びに甘味剤、矯味剤又は着色剤等の追加の賦形剤も、これらの処方中に含めることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型の乳剤又は油中水型の乳剤の形態として、調製、パッケージ又は販売することもできる。そのような組成物は、１又は複数の乳化剤をさらに含むことができる。これらの乳剤はまた、例えば、甘味剤や矯味剤等の追加の構成成分を含有することができる。
【００７９】
適切な組成物は、単位用量あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇのナイアシネートを含むことができ、最大約５ｇｍのＩＨＮを含有することができる。
【００８０】
イノシトールヘキサナイアシネートは一般に、スキーム３に図解するように、所望のイノシトールの立体異性体から、還流中の無水ピリジン中で６当量の塩化ニコチニル塩酸塩と反応させることによって調製する。
【００８１】
【化３】
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【００８２】
ほとんどの場合、過剰の塩化ニコチニル塩酸塩を添加する。シロ異性体の場合、完全にはエステル化されていないイノシトールナイアシネート、すなわち、テトラ−及びペンタ−ナイアシネートを、追加のナイアシン又は塩化ニコチニル塩酸塩と反応させて、ヘキサ−エステルを得た。
【００８３】
シロ−イノシトールは、市販の源からは入手がかなり困難である。したがって、この異性体を合成した。シロ−イノシトールを得るいくつかの合成のアプローチが知られている。例えば、米国特許出願公開第２００６／０２４０５３４号明細書は、微生物を使用して、ミオ−イノシトールをシロ−イノシトールに転換する、シロ−イノシトールを生成するための工程を対象とする。シロ−イノシトールは、アルツハイマー病の治療に適応する治療剤であった。
【００８４】
化学的な合成の手順によってシロ−イノシトールを生成する方法は、（ｉ）ヘキサヒドロキシベンゼンを、ラネーニッケルを用いて還元する方法；（ii）グルコフラノース誘導体から得たシロ−イノソースを、５段階が関与する反応を通して還元する方法；（iii）シス−トリオキサ−トリス−ホモベンゼンから開始する４段階の反応；及び（iv）ミオ−イノシトールを、白金触媒を用いて酸化し、それによって、シロ−イノソースを得、このシロ−イノソースをエステル化した後、還元及び加水分解する方法を含む。
【００８５】
また、アゴロバクテリウム（Agrobacterium）属に属する細菌を使用して、ミオ−イノシトールをシロ−イノシトール又はシロ−イノソースに転換することも知られている。しかし、この方法は、シロ−イノシトールの収率が低く、その他の副産物を生じるので、工業的には有望な方法ではない。
【００８６】
ミオ−イノシトールを、シロ−イノソースに酸化する酵素（ミオ−イノシトール２−デヒドロゲナーゼ）が、動物、藻類、酵母及び細菌等、いくつかの生物体中に見出される。この酵素を有する典型的な微生物の例として、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacter aerogenes）、バチルス（Bacillus）属に属する細菌、及びシュードモナス（Pseudomonas）属に属する細菌が挙げられる。
【００８７】
シロ−イノシトールを生成する別の方法は、微生物による酸化によって生成したシロ−イノソースの化学的な還元による。シロ−イノソースのこの化学的な還元によって得た物質は、シロ−イノシトールとミオ−イノシトールとの混合物であり、これを、脱塩及び精製した後に、濃縮溶液から結晶化によってシロ−イノシトールを分離しなければならない。そのような方法は、多くの操作を必要としており、したがって、シロ−イノシトールの収率に関して改善の余地が残っている。
【００８８】
溶液中で、シロ−イノソースを、ＮａＢＨ４を用いて還元すると、得られた反応生成物の溶液は、ミオ−イノシトール、シロ−イノシトール、及びシロ−イノシト／ホウ酸の複合体を含有する。この複合体を沈殿物として取り出し；希硫酸中に溶解させ；メタノールを添加して、ホウ酸との共沸混合物を形成する。ホウ酸を除去し、残余の溶液を、イオン交換樹脂を使用して脱塩する。
【００８９】
ミオ型は容易に入手することができ、ミオ−イノシトールからシロ−イノシトールを生成するための、文献（"Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate from Myo-inositol ", Carbohydrate Research 338: 999-l00l(2003)）に記載されている化学的なスキームに基づいて、スキーム４に示す反応の順序を使用して、純度の高いシロ−イノシトールを形成した。
【００９０】
【化４】
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【００９１】
基本的に、
１．最初に、ミオ−イノシトールからミオ−イノシトールオルト−ギ酸エステルを生成した。
２．次いで、ジオールを、トルエンスルホニルクロリドを使用して保護（トシル化）し、−７８℃で塩化オキサリルを使用して酸化した。酸化のステップにおいて極めて低い温度を使用して、化合物の安定性を確保し、ギ酸エステル部分の破壊を回避する。
３．水素化ホウ素ナトリウムによる還元の結果、シロ−立体配置を有する−ＯＨ（交互に上に３つ、下に３つ）の生成に至る。
４．トシレート部分の脱保護を、酢酸エステル（無水酢酸）を使用して達成し、その後、イソブチルアミンを用いて穏やかに加水分解して、シロ−オルトギ酸エステルを生成した。
５．次いで、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，trifluoroacetic acid）を使用して、オルトギ酸エステルを加水分解して、シロ−イノシトールを得た。
【００９２】
代替として、アセトニド様の基を、トシレートの代わりに使用して、それに続く反応の間、ギ酸エステルイノシトールを破壊から保護することができる。
【００９３】
ミオ−イノシトールをシロ−イノシトールに転換する好ましい反応のスキームを示しているが、当業者であれば、その他の手順及び異なる出発組成を使用して、シロ−異性体を得ることができることを認識するであろう。
【００９４】
シロ−ＩＨＮはまた、無水ピリジン中、還流下でシロ−イノシトールと塩化ニコチニル塩酸塩との反応から調製することもできる（スキーム３を参照されたい）。シロ−イノシトールが高価であることから、最初に、ミオ−イノシトールを鋳型として使用するシロ−ＩＨＮの合成経路を探索した。ミオ−ＩＨＮの調製のための条件を最適化した後に、シロ−ＩＨＮの生成を試みた。ミオ−ＩＨＮとシロ−ＩＨＮとの間で、溶解性に関して特筆すべき差が観察されたのは、シロ−ＩＨＮ及びシロ−イノシトールヘキサニコチネートに至る中間体（テトラ及びペンタ）が、溶解性が乏しく、合成手順の間に溶液から結晶化した、この時点であった。しかし、９０％の純度のシロ−ＩＨＮを、合成中間体を再度用いてナイアシンと反応させて最終的には得た。回収したシロ−ＩＨＮの同一性及び純度を、ＬＣ−ＭＳから得た。
【００９５】
以下に説明するように、種々のイノシトール異性体及び異なるイノシトール異性体から形成されたイノシトールヘキサナイアシネートの構造解析に基づくと、ミオ−ＩＨＮは、ナイアシンを身体に送達するための、ＩＨＮの最も有益な形態ではあり得ないと考えられた。単純化した構造解析に基づくと、シロ−ＩＨＮは、ミオ−ＩＨＮと比較して、立体障害が顕著に低下しているので、好ましい特性を有することが予測された。しかし、実験結果はこの結論とは相反し、予想外なことには、アロ−ＩＨＮが、ナイアシンの生理学的な放出について、アロ−ＩＨＮをミオ−ＩＨＮよりも適切なものにする、物理化学的特性プロファイルを有することが見出された。その他のＩＨＮ異性体も同様に、治療剤として、それらをミオ−ＩＨＮを上回るものにする特性を有する。
【００９６】
構造解析
理論的−数学的な解析を、ツールとして使用して、イノシトール及びイノシトールヘキサナイアシネートの立体異性体の物理化学的特性における差を、立体構造上の配置及び分子の立体化学の関数として予測した。以下のパラメータ及び特性の計算を実施した：
−  分子の安定性の特徴としての生成熱、
−  極性の指標としての双極子モーメント、及び
−  相対的な立体構造の安定性を描写するための立体エネルギー。
【００９７】
半経験的量子力学的な方法ＰＭ３を使用して計算を行った。"MOPAC 2000" J. J. P. Stewart, Fujitsu Limited, Tokyo, Japan(1999)。配置の最適化のために使用したKEYWORDS（Mopac 2000マニュアルに記載されている）は、LET DDMIN=0.0001 EF H20であった。Ｈ２Ｏの設定の適用により、媒体としての水の効果のシミュレーションが可能となる。
【００９８】
生成熱及び双極子モーメントは、最小エネルギーの配座異性体から得た。純粋な立体エネルギーを、ＰＭ３の最小エネルギーの配座異性体の配置から、分子力学法を使用して計算した（MM2: Allinger, N. L., J. Amer. Chem. Soc., 99, 8127 (1977)。Burkert, U. and N. L. Allinger, Molecular Mechanics, American Chemical Society: Washington, DC, 1982.； MM3: Allinger, N. L., Y. H. Yuh, and J. H. Lii, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8551 (1989)。Lii, J. H. and N. L. Allinger, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8566 (1989)。Lii, J. H. and N. L. Allinger, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8576 (1989)。）。
【００９９】
Chem3D図形インターフェースを使用して、分子モデルを構築し、可能な幾何学的立体配置を視覚的に評価した。
【０１００】
最も安定な配置を見出すために、４種の異なるイノシトール異性体である、シロ−、ミオ−、シス−及びアロ−の立体構造の自由を探索した。次いで、熱力学的及び構造的な観点から何らかの関連性のある差を決定するために、評価したイノシトール異性体のそれぞれからの最も安定な配座異性体を使用して、イノシトール−ヘキサナイアシネート分子を構築し、これらを解析した。
【０１０１】
図１〜４は、シロ−、ミオ−、シス−及びアロ−イノシトール異性体のそれぞれの主要な立体構造を示す。表１に、イノシトールのこれらの４種の異性体について決定した生成熱（ＰＭ３）、双極子モーメント（μ）、並びに立体エネルギー（ＭＭ２及びＭＭ３）を列挙する。
【０１０２】
生成熱ΔＨｆｏは、１モルの物質の、標準状態のその構成要素の合成反応から放出される熱である。これは、分子系の熱力学的な安定性の指標である。ある物質の生成熱は、それがどれだけの内部エネルギーを有するかの尺度、又は反応時に熱を発生させる物質の能力である。正の生成熱を有する物質は、それらが形成される要素よりもエネルギー的により不安定である。異性体間及び／又は配座異性体間の生成熱の差により、どの特定の分子の配置が熱力学的に有利である、したがって、より豊富に存在するかの推定が可能となる。
【０１０３】
分子力学法から導く立体エネルギーは、分子の歪みの尺度である。立体エネルギーは、個々の寄与、すなわち、伸展のエネルギー、屈曲のエネルギー、ねじれのエネルギー、及び（ファンデルワールス、双極子−双極子、静電気的等の）非結合性の相互作用の総和である。特異的に並んだ原子及び結合の挙動を記載するのに必要な一連の式が、力場と呼ばれる。多くの異なる種類の力場が、長年にわたり開発されている（ＭＭ２、ＭＭ３、ＡＭＢＥＲ等）。いくつかは、その他の種類の変形を記載する、追加のエネルギーの項を含む。分子力学の目的は、ある分子の所与の立体構造に伴うエネルギーを予測することである。表１に、異なる力場（ＭＭ２及びＭＭ３）からの立体エネルギーの選択的な計算値を列挙する。計算した分子力学エネルギーは、絶対的な分量としては意味がなく；２種以上の立体構造間のエネルギーの差のみが意味を有し、同一分子の異なる立体構造のエネルギー、及び異なる立体異性体、すなわち、ジアステレオ異性体等のエネルギーを比較する機会を提供する。異なる数の原子を有する分子のエネルギーを比較することも、異なる力場を使用して計算したエネルギーを比較することもできない。複数の自由に回転する結合を有する分子は、エネルギー対配置の複雑な分布をもたらし；したがって、複数のエネルギー最小値を見出す場合がある。
【０１０４】
双極子モーメントは、分子構造中の不均一な電子電荷の分布によって生成する。電子密度分布のそのような差から、双極子ベクトルが生じる。所与の溶媒中の所与の分子の溶解性の挙動を考慮する場合に、双極子ベクトルは意味がある。単純化した観点からいうと、より高い正の双極子モーメントの値を有する分子（双極子モーメントについては、負の値には科学的な価値はない）は、極性溶媒中での溶解がより良好であり；双極子モーメントを有しないか又は双極子モーメントがゼロに近い分子は、非極性溶媒中での可溶化がより良好である。しかし、双極子モーメントが溶解性に関連性のある唯一のパラメータではない。水素結合をもたらす能力、極性対非極性の表面比等もまた、溶解性への関連を記述する重要なパラメータである。それとは関係なく、正味の双極子モーメントは、ある分子が、その他の類似の分子と比較して、特定の溶媒媒体中でどのように振舞うかを理解するための一般に認められているアプローチである。双極子モーメントの値に基づいた分子特性の比較は、相同体、及び本明細書でなすように異性体についての絶対値に適用することができる。異なるクラスの化合物のその他の物理化学的な特性が、双極性モーメントに基づいて予測する能力に顕著な影響を及ぼす場合がある。類似の構造をなす化合物の特性を解析しているので、生体液等の極性溶媒中での化合物の溶解性の予測を実行することが可能である。
【０１０５】
また、酵素との相互作用を考慮する場合には、分子の三次元の形状も非常に重要である。活性部位との相互作用には、分子が、受容体の特異的な三次元分布にはまる必要がある。親和性は、立体障害等の要因によって変化し得る。検討中の特定の異性体に関しては、分子と酵素の２つの実体間の三次元的なはまり方の理解なしでは、分子が、酵素とどれだけ有効に相互作用するかを判断するのは困難である。この場合に適用できるより単純な判断基準によれば、標的官能基の付近の立体障害が少ないほど、その他の実体との化学的な相互作用の可能性が高まる。
【０１０６】
【表１】
2010520208.tif 000007
2010520208.tif 000008
2010520208.tif 000009
【０１０７】
一般に、イノシトール異性体の椅子型様の立体構造が、生成熱の最小化又は分子力学法によって推定された最も熱力学的に安定な形態であった。理論的な計算によって、その観察は支持され；全ての場合において、椅子型の立体構造が、ヒドロキシル基の最良の立体的収容を可能にし、より少ない障害、それに対応して、より小さな立体エネルギーをもたらす。ヒドロキシル基間で分子内水素結合を形成する能力からは、分子配置の安定化の追加の源がもたらされる。完全な立体構造研究では、より広い立体構造の範囲が含まれ、おそらく、溶媒媒体、この場合には水の熱力学的特性に対する効果がより正確に推定されるであろうことに留意されたい。異なる数学的アプローチを使用して、媒体の効果を推定する能力を欠くようなことがあれば、結論に異常を導入する恐れがあろう。しかし、本明細書に記載する限定的な理論的解析は、椅子型立体構造が最も安定な立体配置であるという結論を支持しており、明らかに、構造的な観点から、シロ−イノシトールが最も熱力学的に安定な異性体である。したがって、椅子型立体構造を選択して、ヘキサナイアシネート（ＩＨＮ）分子を構築するための出発点とした。
【０１０８】
種々のイノシトール異性体について計算した物理的特徴に基づいて、シロ−、シス−及びアロ−異性体が、ナイアシン治療が可能であると思われる疾患の治療又は予防のために患者に送達した後に、より優れた生理学的特性及び／又は溶解特性を有し、且つ同時に、種々の放出形態でナイアシンを送達した場合の副作用を低減又は排除する、異性体イノシトールヘキサナイアシネート化合物の生成のための最良の候補であると思われることが決定された。表２に、シロ−、シス−、ミオ−及びアロ−イノシトールの椅子型立体構造のヘキサナイアシネートエステルについて計算した生成熱、双極子モーメント及び立体エネルギーを列挙する。種々の化合物の計算した双極子モーメント及び相対的な立体エネルギーをそれぞれ、図５及び６にグラフを使って示す。
【０１０９】
【表２】
2010520208.tif 000010
【０１１０】
刊行文献（"MM3 (92) Analysis of Inositol Ring Puckering", Australian J. Chem. 49(3):327-335 (1996)）によれば、シロ−イノシトールが、イノシトール異性体のうちで最も安定であることが示されている。計算によってもまた、シロ−イノシトールは、立体障害がイノシトール異性体のうちで最も少なく、シロ−イノシトールの立体障害は、ミオ−イノシトール異性体よりも５０％少ないことが示されている。最低エネルギー状態の立体構造におけるミオ−ＩＨＮの３−Ｄ形態を最低エネルギー状態の立体構造におけるシロ−ＩＨＮの３−Ｄ形態と比較すると、立体障害のこの低下が明らかに示される。シロ−イノシトールがより安定であるという事実にもかかわらず、最初は、立体障害が顕著に低下するので、ミオ−ＩＨＮと比較して、シロ−ＩＨＮにつながっている第１のナイアシン部分が、加水分解酵素に曝された場合、すなわち、血漿エステラーゼの存在下では、より迅速に加水分解するであろうと考えられた。第１のナイアシン部分が加水分解されるスピードが、ＩＨＮ上のナイアシン部分の加水分解における律速段階であると予想されるので、シロ−ＩＨＮの場合には、ミオ−ＩＨＮと比べて、ヒト血漿中の遊離ナイアシンがより迅速且つより多量に増加し、作用がより迅速に開始し、放出プロファイルが減少し、それによって、脂質がより良好に下がり、心血管系の利益、並びに間欠的跛行及びレイノー病等の状態に対する循環系の利益が得られるであろうと仮定された。
【０１１１】
ＭＭ２計算を実施することによって、異なる分子構造に伴う立体エネルギーを決定した。これらの値を、図６にグラフを使って図解する。シロ−ＩＨＮは、ミオ−ＩＨＮよりも立体障害が少ないと結論付けられ、その結果、ナイアシンの第１の部分は、シロ−ＩＨＮによって、ミオ−ＩＨＮからよりも迅速に放出されると考えられた。最初の結果からは、この前提は、生理的な媒体中では誤りであり、シロ−ＩＨＮの予想された優位性は観察されないことが示された。計算値及び観察データに基づいて、現在では、図５に示す種々の異性体の極性の方が、立体障害よりも重要な要因であり得ると考えられている。具体的には、シロ−ＩＨＮは、より非極性であり、検討中の生体液中には溶解せず、その結果、体内では、分解も代謝もされず、ナイアシンは全く又はほとんど放出されない。対照的に、アロ−ＩＨＮは、最も極性の形態であり、したがって、より容易に溶解する。溶解が、ＩＨＮ異性体からのナイアシンの放出における重要なステップであるようであり、その結果、アロ−ＩＨＮは、ミオ−ＩＨＮ又はシロ−ＩＨＮよりもナイアシンを効率的に放出する。
【０１１２】
データから、異なるＩＨＮ立体異性体は、予想外に異なる物理化学的特性を有し、ナイアシンを異なる速度で放出することができ、放出速度は、条件に依存することが示されている。例えば、ＳＧＦ中のｐＨ１．１では、アロ−ＩＨＮとミオ−ＩＨＮとの間では加水分解速度にはほとんど差がない。アロ−ＩＨＮは、ミオ−ＩＨＮよりも迅速に溶解するが、両方の異性体からのナイアシンの放出速度は類似している。しかし、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中では、エステルラーゼがあってもなくても、ミオ−ＩＨＮの溶解性及びそれに続く加水分解は、アロ−ＩＨＮよりも低い。このことは、ミオ−ＩＨＮと比較して、アロ−ＩＨＮの、ｐＨ７．４の水性媒体中における改善された溶解性に明らかに関連する。また、エステラーゼの存在により、アロ−ＩＨＮからのナイアシンの放出が増強されるが、ミオ−ＩＨＮではそうではないことも注目に値する。
【０１１３】
上記で試験した媒体中でのミオ−ＩＨＮとアロ−ＩＨＮとの溶解性の差は、計算した比誘電率と一致する。アロ−ＩＨＮの立体構造は、ミオ−ＩＨＮよりも大きな計算比誘電率を有する（アロ異性体では、μは３デバイを超え、ミオ異性体では、μは２．５デバイを超える）。予期されたように、アロ−ＩＨＮは、酸性（ＳＧＦ）及び中性（ｐＨ７．４のリン酸緩衝液）の両方の条件下で、シロ−及びミオ−ＩＨＮよりも良好な溶解性を有する。
【０１１４】
シロ−ＩＨＮが非極性であること及びその結果としてのＳＧＦ中での乏しい溶解性が、その加水分解の決定要因である可能性が高い。ミオ−ＩＨＮの方が、シロ−ＩＨＮよりも、はるかに良好なＳＧＦ中での溶解性を有し、したがって、より容易に加水分解する。ミオ−ＩＨＮとシロ−ＩＨＮとの間のＳＧＦ中の溶解性の差は、上記の計算比誘電率によって支持される。ミオ−ＩＨＮ（μは２．５デバイを超える）と比較した場合、シロ−ＩＨＮの立体構造は、ゼロに近い計算比誘電率を有する。ミオ−ＩＨＮとシロ−ＩＨＮとの溶解性に関する特筆すべき差の結果として、試験した媒体中では、異なる加水分解速度を観察した。他方、アロ−ＩＨＮは、約３デバイより大きな計算比誘電率を有する。
【０１１５】
計算値及び実験データに基づくと、アロ−ＩＨＮは、腸内ではミオ−ＩＨＮよりも溶解性が高く、制御可能且つより迅速なナイアシンの血流への放出をもたらすことが予想される。したがって、アロ−ＩＨＮは、ナイアシンのより有効な治療及びより高い有効用量をもたらし、種々の医学的状態を治療する際にナイアシン療法を使用して以前に経験した結果を得るための摂取ＩＨＮについての要件を低下させることができる。シス−ＩＨＮはミオ−ＩＨＮよりも大きな極性を有するので、シス−ＩＨＮもまたミオ−ＩＨＮに優ることが予想される。したがって、少なくともアロ−ＩＨＮ及びシス−ＩＨＮは、ナイアシンの送達が有効であることが見出されている全ての状態において使用可能であり、ナイアシンがミオ−ＩＨＮからよりも容易に送達されるので、それらの使用により副作用が低減する。また、その他のＩＨＮ異性体でも、溶解性が増加し、ミオ−ＩＨＮに優る場合がある。その他のＩＨＮ異性体が、特定の適用例により適した特性を有する場合がある。例えば、シロ−ＩＨＮが示す可溶化の抵抗性は、特定の適用例において利用することができる。
【０１１６】
さらに、アロ−ＩＨＮ、並びに類似の物理化学的及び生理学的な特性を有する異性体は、制御された、より有効な様式でナイアシンを放出することが予想され、したがって、ナイアシンが無効である又はナイアシンの肝臓に対する作用のためにナイアシンが禁忌であるとされている状態において有効である可能性が高い。
【０１１７】
ナイアシンの投与に伴う問題は、アロ−ＩＨＮ等の特定のＩＨＮ立体異性体を投与することによって、ナイアシンを送達することにより緩和することができる。これは、ＩＨＮが肝臓を通過し、ナイアシンを血流に直接送達することができることによる。さらに、いくつかの場合におけるナイアシン送達の利益の明らかな欠如又はナイアシンを使用した場合の一貫性のない結果は、今では、アロ−ＩＨＮ等の特定のＩＨＮ立体異性体からのナイアシンの放出を制御する能力によって排除することができる。さらに、スタチンとの併用療法は、肝臓の問題のために適応が今までは認められなかったが、今では、実行可能な場合があり、スタチンの投与量を低下させることができる。
【０１１８】
アロ−ＩＨＮ及びシス−ＩＨＮ等の特定のＩＨＮ立体異性体は、プロドラッグ開発の予想外に優れたモデルであり得る。ニコチノイル基の特異的な空間分布に起因するより高い双極子モーメント及びより低い立体エネルギーの組合せから、これらの特定の異性体は、極性溶媒及びやや極性の溶媒中では比較的より溶解性であり、これらの構造の場合、全体的な立体障害が低下するので合成するのがより容易であり；化学的及び／又は酵素的な加水分解の下では、エステル基により良好に接近できるので、生体液中へのナイアシン分子の放出がより容易であることが示唆される。同一の論理的筋道に基づいて、ミオ−ＩＨＮよりも大きな双極子モーメントを有するその他のＩＨＮ立体異性体はいずれも、ミオ−ＩＨＮより、溶解性が高く、容易に加水分解してナイアシンを放出するであろう。
［実施例］
【実施例１】
【０１１９】
アロ−イノシトールヘキサナイアシネートの合成
アロ−ＩＨＮを、無水ピリジン中、還流下でアロ−イノシトールを６当量の塩化ニコチノイル塩酸塩と反応させることによって調製した。アロ−ＩＨＮは、５時間以内に生成し、純度は９５％であった。次いで、さらに１当量の塩化ニコチノイル塩酸塩（約１００ｍｇ）を添加し、反応を一晩続けた。反応を、ＤＩ水を添加することによって急冷し、過剰量の塩化ニコチノイルをナイアシンに転換した。次いで、生成物を、Ｃ１８カートリッジを使用して精製した。ナイアシン、ピリジン及び水溶性の混入物質を、ＤＩ水を用いて洗浄することによって、Ｃ１８カラムから除去した。次いで、アロ−ＩＨＮを、アセトニトリルを用いて、カラムから溶出し、アセトニトリル分画を収集し、それらの内容物を、ＨＰＬＣによって検証し、組み合せた。溶媒を蒸発させた後、アロ−ＩＨＮを、９８．５％の純度で得た。アロ−ＩＨＮの純度及び同一性を、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳ（モデル：Q-Tof Micro、製造番号YB314）によって確認した。
【実施例２】
【０１２０】
シロ−イノシトールヘキサナイアシネートの合成
シロ−イノシトールを、文献に記載されている化学的なスキームに基づいた方法によって、ミオ−イノシトールから調製した。"Improved Synthesis of Scyllo-inositol and its Orthoformate from Myo-inositol", Carbohydrate Research, 338: 999-l00l (2003)。要約すると、最初に、ミオ−イノシトールオルト−ギ酸エステルを、ミオ−イノシトールから生成し、塩化ベンゾイルを用いてエカトリアルヒドロキシルエステル化した。次いで、ジオールを、トルエンスルホニルクロリドを使用して保護（トシル化）し、ベンゾイル基を除去し、ヒドロキシルを、塩化オキサリルを使用して−７８℃で酸化した。酸化のステップにおいて極めて低い温度を使用して、化合物の安定性を確保し、ギ酸エステル部分の破壊を回避する。水素化ホウ素ナトリウムによる還元の結果、シロ−立体配置を有する−ＯＨ（交互に上に３つ、下に３つ）の生成に至る。トシレートを、無水酢酸を用いて除去し、その後、イソブチルアミンを用いて穏やかに加水分解して、シロ−オルトギ酸エステルを生成した。次いで、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して、オルトギ酸エステルを加水分解して、シロ−イノシトールを得た。
【０１２１】
シロ−ＩＨＮを、無水ピリジン中、還流下におけるシロ−イノシトールと塩化ニコチノイル塩酸塩との反応から調製した。反応の工程を、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳによってモニターした。シロ−ＩＨＮ、並びにテトラ−及びペンタ−エステルは、溶解性が乏しく、合成手順の間に溶液から結晶化することが観察された。しかし、９０％の純度のシロ−ＩＨＮを、テトラ−及びペンタ−エステルを再度用いて、それらにナイアシンをさらに反応させることによって得た。回収したシロ−ＩＨＮの同一性及び純度を、ＬＣ−ＭＳによって検証した。
【実施例３】
【０１２２】
模擬的な胃液中における溶解及び加水分解
模擬的な胃液（ＳＧＦ，simulated gastric fluid）試験溶液中において、ミオ−ＩＨＮとシロ−ＩＨＮとの加水分解についての比較研究を実施した。反応混合液を、２５ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．１）中に２５ｍｇのミオ−ＩＨＮ又はシロ−ＩＨＮを分散させることによって調製した。加水分解を、９７±２ｒｐｍの振とう速度を有する３７±１℃の恒温の水浴中で実施した。種々の時間間隔において、反応混合液から１００μｌの一定分量を取り出し、加水分解反応を急冷するために使用する１．５ｍＬの８０／２０のアセトニトリル／ギ酸を用いて希釈した。シロ−ＩＨＮの溶解性は、ＳＧＦ試験溶液中では、非常に乏しく、固体の結晶が、５３時間後になっても依然として液体表面上に浮遊して残留することが見出された。しかし、ミオ−ＩＨＮは、６時間後には完全に溶解した。図７に、５３時間までのＳＧＦ中におけるナイアシンの放出を、ミオ−ＩＨＮからとシロ−ＩＨＮからとで比較して示す。シロ−ＩＨＮにおいて観察された乏しい溶解性は、明らかに、シロ−ＩＨＮが対称性及び非極性であることの結果である。シロ−ＩＨＮのＳＧＦ中での乏しい溶解により、この化合物の加水分解能力が制限される。
【０１２３】
５３時間後、２ｍｌの濃ＨＣｌを、シロ−ＩＨＮを含有する反応容器中に注入し、一方、ミオ−ＩＨＮの反応は、そのままの状態に保った。反応媒体の酸性度を、０．２ＨＣｌを添加することによって増加させると、シロ−ＩＨＮを溶解させることができ、加水分解反応が開始して、ナイアシンが生成することが見出された。しかし、これらの条件は、ヒトの胃内で予想される条件よりも顕著に酸性度が高い。この実験から、加水分解のプロセスにおける溶解の重要性、並びに事実上、これらの条件下では、溶解性のより高いアロ−ＩＨＮ及びシス−ＩＨＮが、シロ−ＩＨＮ及びミオ−ＩＨＮよりも好ましいという結論が支持される。
【０１２４】
アロ−ＩＨＮの加水分解を、模擬的な胃液（ＳＧＦ）中で実施した。試験溶液を、ＵＳＰの標準的な手順（ＵＳＰ２９−ＮＦ２４  Ｓ２）に従って、ペプシンの添加なしに調製した（以前の試験から、ペプシンの添加には、ＩＨＮの溶解／加水分解に対する効果がないことが示された）。ＳＧＦ溶液のｐＨは、２２℃で１．１であった。加水分解混合液を、２００ｍｌのＳＧＦ試験溶液中に２０ｍｇのアロ−ＩＨＮを分散させることによって調製した。反応容器を、４２±１ｒｐｍの振とう速度を有する３７±１℃の恒温の水浴中に置いた。種々の反応時間において、反応混合物からｌｍＬの一定分量を取り出し、ＨＰＬＣによってナイアシンについて解析した。
【０１２５】
アロ−ＩＨＮの溶解及び加水分解が、反応媒体への添加直後に始まった。理想的には、加水分解は、アロ−イノシトールから、全てのニコチノイル置換基が切断されるまで進行する。１００％の放出ではナイアシンの理論的な濃度は、９１μｇ／ｍＬであると予想された（２０ｍｇのアロ−ＩＨＮ／２００ｍＬのＳＧＦの濃度から計算した）。アロ−ＩＨＮをＳＧＦ中で１１８時間加水分解した後には、３８．５μｇ／ｍＬのナイアシン（理論的ナイアシン含有量の約４２％）が放出された。また、アロ−ＩＨＮの分解中間体の出現もモニターした。加水分解の（１００時間を超える）後期においては、テトラ−、トリ−及びジ−置換のイノシトールからのナイアシンの切断に関与する加水分解の動態が、はるかにより緩慢であることから、ナイアシンの放出が緩慢になった。類似の分解の動態がまた、ミオ−ＩＨＮについても観察された。より具体的には、両方の場合、ペンタエステルが形成されると、その加水分解は比較的急速に生じた；しかし、テトラ−、トリ−及びジ−置換の異性体は、加水分解のより緩慢な速度を示した。
【０１２６】
図８は、１５０時間までのＳＧＦ中におけるアロ−ＩＨＮ及びミオ−ＩＨＮの両方からのナイアシンの放出が、ほぼ同一であることを示す。おそらく、両方の異性体のＳＧＦ中における溶解特性が類似しているので、アロ−及とミオ−ＩＨＮとでは、ＳＧＦ中での加水分解速度においてはほとんど差がないであろう。したがって、イノシトールヘキサナイアシネートの溶解が、ＳＧＦ中におけるその加水分解速度に関する重要な要因であると仮定される。
【実施例４】
【０１２７】
リン酸緩衝液中における溶解及び加水分解
実施例４Ａ−ｐＨ６．７の、パンクレアチンを有するＳＩＦ
パンクレアチンを有する模擬的な腸液（ＳＩＦ，simulated intestinal fluid）を、ＵＳＰの標準的な手順（ＵＳＰ２９−ＮＦ２４  Ｓ２）に従って調製したところ、ｐＨは、２４℃で６．７であった。ミオ−ＩＨＮは、ＳＩＦ中においては溶解性が乏しいことが見出され、４０時間まで、ナイアシンの放出はほとんどない。
【０１２８】
実施例４Ｂ−ｐＨ７．４の、パンクレアチンを有しないＳＩＦ
また、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液を、パンクレアチンが存在しないＳＩＦ試験溶液からも調製した。ミオ−ＩＨＮは、本質的にｐＨ７．４のリン酸緩衝液中では不溶であった。平行実験において、２０ｍｇのアロ−ＩＨＮを、２００ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝液に添加した。ナイアシンの放出及び分解中間体の出現を、約７４時間までモニターした。同一の条件下では、アロ−ＩＨＮは、ミオ−ＩＨＮよりも、はるかに良好な溶解性を有した。ナイアシンの加水分解性の放出はここでも、アロ−ＩＨＮの改善された溶解性に大きく依存することが観察された。ナイアシンの濃度は、約２５時間で３０．３４μｇ／ｍＬの最大（理論的放出の約３３％）に達し、その後は、ナイアシンの濃度は減少した。
【０１２９】
実施例４Ａ−ｐＨ７．４の、エステラーゼを有するＳＩＦ
また、エステラーゼを有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液中におけるアロ−ＩＨＮとミオ−ＩＨＮとの加水分解も比較した。エステラーゼは、エステルの加水分解を触媒する、動物の肝臓中に見出される酵素である。エステラーゼは、２５℃、ｐＨ８．０のホウ酸緩衝液中で最大活性に達する。パンクレアチンを有しない模擬的な腸液（ＳＩＦ、１Ｌ）を、ＵＳＰの標準的な手順（ＵＳＰ２９−ＮＦ２４  Ｓ２）に従って調製した。次いで、ＳＩＦ溶液のｐＨを加減して、７．４とした。次いで、エステラーゼ（６．０ｍｇ）を、２００ｍＬのｐＨ７．４のリン酸緩衝液に添加した。材料を固体として直接添加する代わりに、２０ｍｇのアロ−ＩＨＮ及び２０ｍｇのミオ−ＩＨＮを別々に、２ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁させた。約１分間の超音波処理後、これらの懸濁液を、加水分解媒体に注意深く移した。各懸濁液を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に添加すると、乳白色の沈殿が即座に出現した。反応容器を、４２±１ｒｐｍの振とう速度を有する３７±１℃の恒温の水浴中に保った。種々の反応時間において、加水分解溶液から約２ｍＬの一定分量を取り出し、何らかの未溶解の材料を除去するために０．４５μｍのフィルターを通してろ過した。ＨＰＬＣ解析のための試料を、２０μＬの６Ｎ  ＨＣｌを１ｍＬのろ液に添加することによって調製した。
【０１３０】
１時間以内に、ナイアシンを、両方の反応試料中に検出することができた。アロ−ＩＨＮ試料からのナイアシンのピークの面積応答は、ミオ−ＩＨＮ試料からのものよりも顕著に大きかった。エステラーゼを有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液中のミオ−ＩＨＮ及びアロ−ＩＨＮの分解生成物を、１６時間にわたり観察すると、アロ−ＩＨＮの分解中間体（イノシトールのペンタ−、テトラ−、トリ−及びジ−ナイアシネート）のみが観察されることは注目に値した。ミオ−ＩＨＮ試料中には分解中間体が存在しないことは、懸濁液中に溶解させたミオ−ＩＨＮのごくわずかな部分のみが、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液に移ったという事実に起因すると思われる。他方、溶解したミオ−ＩＨＮは、加水分解され、消費された。しかし、ミオ−ＩＨＮの溶解は、加水分解の速度よりもかなり緩慢であった。溶液中にミオ−ＩＨＮが供給されなくなると、加水分解は停止した。他方、アロ−ＩＨＮの溶解は比較的速く、アロ−ＩＨＮは連続して供給され、溶液中には分解中間体が生じた。
【０１３１】
図９中、種々の反応時間において、ミオ−ＩＨＮ及びアロ−ＩＨＮの両方からのナイアシン放出を比較した。ミオ−ＩＨＮからのナイアシンの放出は、０．１ＮＨＣｌ中に可溶なミオ−ＩＨＮのよりわずかな量によって引き起こされた。ミオ−ＩＨＮのこのわずかな部分が消費されると、ナイアシンの放出は停止した。大部分のミオ−ＩＨＮは、固体として残留し、加水分解しなかった。このデータは、ＩＨＮ異性体の加水分解のプロセスにおける溶解の重要性をさらに支持する。分解したアロ−ＩＨＮ試料中のナイアシン濃度は、２５時間で５２．８μｇ／ｍＬ（理論的放出の約５８％）に達した。
【０１３２】
データから、エステラーゼが存在すると、アロ−ＩＨＮからのナイアシンの放出がさらに増強されることが示されている。２５時間後には、ＳＩＦ溶液中のナイアシンの濃度が減少することが観察され、これは、これらの条件下におけるナイアシンの分解に起因するものであり、ナイアシンの放出の減少に起因するものではないと考えられている。このことは、ＨＰＬＣクロマトグラム中の新しいピークの出現によって支持されている。
【０１３３】
本明細書において例証及び論述した実施形態の目的は、本発明を作製及び使用するための、発明者らが知る最良のものを当業者に教示することに限るものとする。本明細書中の何ものも、本発明の範囲を制限するものとみなしてはならない。提示した全ての実施例は、代表的なものであって、制限的なものではない。上記に説明した本発明の実施形態は、上記の教示に照らして当業者が理解すれば、本発明から逸脱することなく、改変又は変形することができる。したがって、特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内であれば、本発明を、具体的に記載したもの以外のものも実行することができることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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