(57)【要約】本発明は、キナゾリノン化合物およびこれらの化合物の調製方法に関する。本発明はまた、キナゾリノン化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、本発明の治療有効量の式Ｉのキナゾリノン化合物を必要とする対象に投与することにより、細胞増殖性障害（例えば、癌）の治療方法を提供する。本発明は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、医薬組成物は第２の化学療法剤をさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１０６】
2010530885.tif 000112
（式中、
ｍ、ｎおよびＡは、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ハロアリール、フルオロアリール、ビアリールまたはビスアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＸはＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＣＨＲ２からなる群から選択され、Ｒ１とＲ２は一緒になって環を形成することができ、ＸがＣＨＲ２である場合、Ｒ４はアルキニルまたはアルケニルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキルを含むアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、ペルフルオロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびＳ−アルキルから選択され、
各Ｒ５および各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシもしくはハロアルキルオキシ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｑは存在しないか、または−ＣＯ、−ＣＯＯ、−ＣＯＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｓ）、−ＣＨ２、−ＳＯおよび−ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環で置換されたアリールからなる群から選択され、
ＷはＨまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択されるか、Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒になって任意選択で複素環または置換複素環を形成しており、
各ＺはＮおよびＣからなる群から独立に選択され、すべてのＺがＮである場合ｍは０である。
各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリールおよび置換オキサアルキルアリールからなる群から独立に選択される）。
【請求項２】
Ａは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが１または２であり、そして各Ｒ５および各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシもしくはハロアルキルオキシ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが１であり、Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎは４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＮＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸはＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＣＨＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘはエチニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４はエチニル、メチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＱはＣＯ、ＣＨ２、ＣＨＲ１２またはＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７は非置換または置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＷはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８およびＲ９はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−ベンジル−アミノ］−プロピル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ブト−３−イニル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペンチル］−４−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３，３−ジメチルブチル］−４−ブロモベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェノキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル−ブト−３−イニル］−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペント−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３，５−トリフルオロベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロベンズアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２６】
第２の化学療法剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
細胞増殖性障害を治療する方法であって、該治療を必要とする対象に請求項１に記載の治療有効量の式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含み、該細胞増殖性障害が治療される方法。
【請求項２９】
前記細胞増殖性障害が前癌状態である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多重黒色腫、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、または頭部癌および頸部癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、第２の化学療法剤と合わせて投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の化学療法剤が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌治療が、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存率の向上、または患者の生活の質の向上を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、原発性癌または転移性癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
立体配置が「Ｒ」配置である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／９４５，８３８号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は、米国における第２の主要死亡原因であり、これを上回るのは循環器疾患だけである（非特許文献１）。癌の診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見された場合、外科処置や放射線治療が治療に有効であるが、転移性疾患のための現在の薬物治療は概して一時的に抑えるに過ぎず、めったに長期的な治癒をもたらすものではない。新規な化学療法が市場に参入してきているが、耐性腫瘍の治療における、第１治療として、また、第２および第３治療として、単剤治療かまたは既存の薬剤との併用治療に用いる有効な新規な薬物が依然として求められている。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減されれば具現化される治療的有用性のため、癌を治療するために使用する薬剤の特異性を改善することは、非常に興味深いことである。癌治療のための１つのアプローチは、哺乳動物細胞の有糸分裂過程を標的とすることである。有糸分裂を標的とする治療薬の例には、タキサンおよびカンプトテシンの部類のトポイソメラーゼＩ阻害剤が含まれる。
【０００４】
癌治療のための新たに出現してきている標的部類は有糸分裂キネシンである。有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘の構築および機能に必須の酵素であるが、一般に、神経突起におけるなどの他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂のすべての段階において重要な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞カーゴの方向性のある運動を推進する機械的力に変換させる「分子モーター」である。この仕事に十分な触媒ドメインは約３４０個のアミノ酸からなるコンパクトな構造である。有糸分裂の際、キネシンは、微小管を、有糸分裂紡錘である双極構造に器質化する。キネシンは、紡錘微小管に沿った染色体の移動、ならびに有糸分裂の特定の段階に付随する有糸分裂紡錘の構造的変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能を実験的に摂動させると、有糸分裂紡錘の形成異常または機能障害を引き起こし、しばしば細胞周期停止や細胞死がもたらされる。
【０００５】
特定されている有糸分裂キネシンの中にはＫＳＰ（例えば、５とも称される）がある。ＫＳＰは、逆平行ホモ二量体からなる双極ホモ四量体に組み立てられるプラス方向微小管モーターの進化的に保存されたキネシンのサブファミリーに属する。有糸分裂の際、ＫＳＰは、有糸分裂紡錘の微小管と関係する。ＫＳＰに対抗する抗体をヒト細胞中にマイクロインジェクションすると、前中期の間の紡錘体極の分離が防止され、単極紡錘体がもたらされ、有糸分裂停止とプログラム細胞死の誘発が引き起こされる。非ヒト有機体中のＫＳＰおよび関連キネシンは逆行性微小管を束ね、それらを互いに滑らせ、それによって２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、また、後期Ｂ紡錘体伸長および紡錘体極での微小管の集束も媒介することができる。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される）は、［非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４４２３およびＵ３７４２６］に記載されており、ＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）は、［非特許文献９；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｌ４０３７２］に記載されている。ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）のＫＳＰ同族体（Ｅｇ５）、ならびにショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）のＫ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０が報告されている。
【０００７】
最近、ある種のキナゾリノンはＫＳＰの阻害剤であると記述されている［特許文献１、２００１年５月３日；特許文献２、２００１年１２月２７日；特許文献３、２００１年５月３日；特許文献４、２００３年５月１５日；特許文献５、２００３年５月１５日；特許文献６、２００３年８月２８日；特許文献７、２００３年１１月２７日および特許文献８、２００４年１月２９日］。
【０００８】
キナゾリノン誘導体は、メタクアロン、鎮痛催眠剤、クロロクアロン、鎮咳薬およびピリクアロン、抗けいれん剤などの多くの生物学的に活性な化合物中に存在する特別な構造体である。キナゾリノンおよび誘導体は、催眠性、鎮痛性、抗けいれん性、鎮咳性および抗炎症性の活性などの多種多様な生物学的特性を有することが知られている。
【０００９】
そのための特定の生物学的使用が記載されているキナゾリノン誘導体には、特許文献９が記載している２−（置換フェニル）−４−オキソキナゾリンが含まれ、これは気管支拡張作用を有すると記載されている。特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２は、抗炎症剤として有用な１−置換−４−アリール−２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体の部類を記載している。特許文献１３は、高血圧の治療のための４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の部類を特許請求している。特許文献１４は、神経変性障害、向精神障害、薬物およびアルコール性の中枢および末梢神経系障害を治療するのに使用されるキナゾリン−４−オン誘導体の医薬組成物を記載している。
【００１０】
キナゾリノン誘導体は、癌を含む細胞増殖性障害の治療に用いられる治療薬の有望なリストの中の１つである。この分野では、例えば、特許文献１５は、血管平滑細胞増殖を阻害するためのキナゾリノン誘導体を含む医薬組成物を記載している。特許文献１６は、この同じキナゾリノン誘導体を、メサンギウム細胞増殖を阻害するために使用している。特許文献１７、特許文献１８および特許文献１９は、チミジル酸シンテターゼを阻害するためのキナゾリノン誘導体の使用を記載している。この酵素は、デオキシウリジン一リン酸のメチル化の触媒作用をして、ＤＮＡ合成に必要なチミジン一リン酸を産生する。特許文献２０および特許文献２１は、チロシン受容体キナーゼの過活性または不適切な活性を特徴とする癌の治療のために用いるキナゾリノン誘導体を記載している。特許文献２２は、上皮細胞で生じる癌腫の治療のための（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換キナゾリン組成物を特許請求している。特許文献２３は、新血管形成を弱め、悪性腫瘍を治療するのに有用なキナゾリノン誘導体を含む組成物を記載している。特許文献２４は、抗腫瘍活性を有するキナゾリン−４−オン誘導体を含む医薬組成物を記載している。
【００１１】
本明細書で引用する文献を、特許請求する本発明の先行技術であると認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０１／３０７６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／９８２７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３０７６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０３９４６０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０４３９９５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０７０７０１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０９７０５３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／００９０３６号パンフレット
【特許文献９】米国特許第５，１４７８７５号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，７２３，４３２号明細書
【特許文献１１】米国特許第３，７４０，４４２号明細書
【特許文献１２】米国特許第３，９２５，５４８号明細書
【特許文献１３】欧州特許第００５６６３７号明細書
【特許文献１４】欧州特許出願公開第０８８４３１９号明細書
【特許文献１５】国際公開第９６／０６６１６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９６／１９２２４号パンフレット
【特許文献１７】米国特許第４，９８１，８５６号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，０８１，１２４号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２８０，０２７号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，７４７，４９８号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，７７３，４７６号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，０３７，８２９号明細書
【特許文献２３】国際公開第９８／３４６１３号パンフレット
【特許文献２４】米国特許第５，１８７，１６７号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、第８３号：１１５９〜６９頁（１９９５年）
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、第３９号：１６３５〜４２頁（１９９６年）
【非特許文献４】Ｇａｌｇｉｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第１３５号：３３９〜４１４頁（１９９６年）
【非特許文献５】Ｂｌａｎｇｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２号：１９４１８〜２４頁（１９９７年）
【非特許文献６】Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、第４０号：１７４〜８２頁（１９９８年）
【非特許文献７】Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、第１１１号：２５５１〜６１頁（１９９８年）
【非特許文献８】Ｋａｉｓｅｒら、ＪＢＣ  ２７４：１８９２５〜３１頁（１９９９年）
【非特許文献９】Ｌｅｅら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第９号：２４３〜５４頁（１９９５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
【化１】
2010530885.tif 000002
（式中、
ｍ、ｎおよびＡは、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ハロアリール、ビ−アリールまたはビス−アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＸはＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＣＨＲ２からなる群から選択され、Ｒ１とＲ２は一緒に環を形成することができ、ＸがＣＨＲ２である場合、Ｒ４はアルキニルまたはアルケニルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキルを含むアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、ペルフルオロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびＳ−アルキルから選択され、
各Ｒ５および各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシもしくはハロアルキルオキシ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｑは存在しないか、または−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環で置換されたアリールからなる群から選択され、
ＷはＨまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択されるか、Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に任意選択で複素環または置換複素環を形成しており、
各ＺはＮおよびＣからなる群から独立に選択され、すべてのＺがＮである場合ｍは０である。
各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリールおよび置換オキサアルキルアリールからなる群から独立に選択される）。
【００１６】
一実施形態では、化合物の立体配置は「Ｒ」配置である。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、医薬組成物は第２の化学療法剤をさらに含む。
【００１８】
本発明はさらに、細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、薬学的に許容される担体と合わせて投与することを含み、前記細胞増殖性障害が治療される方法である。
【００１９】
一実施形態では、細胞増殖性障害は前癌状態である。他の実施形態では、その細胞増殖性障害は癌である。他の実施形態では、その癌は腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である。あるいは、その癌は肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多重黒色腫、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌または頭部癌および頸部癌である。その癌は、原発性癌であっても転移性癌であってもよい。
【００２０】
一実施形態では、式Ｉの化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を、第２の化学療法剤と合わせて投与する。
【００２１】
本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例を含む本明細書で提供するさらなる説明から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な成分および手法を例示するものである。これらの実施例は、請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示をもとにして、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分および手法を特定しそれを用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＰＡＣＡ−２異種移植モデルに対するＮ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの効果を示す図である。
【図２】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植モデルに対するＮ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、キナゾリノン誘導体に関する。一実施形態では、本発明の化合物は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤である。他の実施形態では、本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖疾患を治療するのに有用である。
【００２４】
１．アリールキナゾリノン誘導体
本発明は、ＫＳＰキネシン活性に付随する細胞増殖疾患、障害を治療し、ＫＳＰキネシンを阻害するために使用できる新規なアリールキナゾリノン誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグに関する。
【００２５】
一実施形態では、アリールキナゾリノン誘導体は式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００２６】
【化２】
2010530885.tif 000003
（式中、
ｍ、ｎおよびＡは、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ハロアリール、ビ−アリールまたはビス−アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され、
ＸはＮＲ２、Ｏ、ＳおよびＣＨＲ２からなる群から選択され、Ｒ１とＲ２は一緒に環を形成することができ、ＸがＣＨＲ２である場合、Ｒ４はアルキニルまたはアルケニルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキルを含むアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、ペルフルオロアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよびＳ−アルキルから選択され、
各Ｒ５および各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシもしくはハロアルキルオキシ；またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｑは存在しないか、または−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１１、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、複素環で置換されたアリールからなる群から選択され、
ＷはＨまたはＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択されるか、Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に任意選択で複素環または置換複素環を形成しており、
各ＺはＮおよびＣからなる群から独立に選択され、すべてのＺがＮである場合ｍは０である。
各Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、メチレンジオキシまたはハロアルキルオキシ；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボキシ、カルボキシアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニルおよびアルキルスルホンアミドからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、オキサアルキル、オキサアルキルアリールおよび置換オキサアルキルアリールからなる群から独立に選択される）。
【００２７】
一実施形態では、Ａは０、１または２である。
【００２８】
一実施形態では、Ａは１であり、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【００２９】
一実施形態では、ｍは１である。
【００３０】
一実施形態では、ｎは３である。
【００３１】
一実施形態では、ｎは２である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００３３】
一実施形態では、ＸはＮＲ２である。他の実施形態では、ＸはＮＨ２である。代替の実施形態では、ＸはＯまたはＳである。
【００３４】
他の実施形態では、ＸはＣＨＲ２である。他の実施形態では、Ｘはエチニルである。
【００３５】
一実施形態では、Ｙは結合である。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ４はエチニル、メチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【００４１】
一実施形態では、Ｑは存在しない。
【００４２】
一実施形態では、ＱはＣＯ、ＣＨ２、ＣＨＲ１２またはＳＯ２である。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ７は非置換または置換フェニルである。
【００４４】
一実施形態では、ＷはＨである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００４６】
いくつかの代表的な式Ｉの化合物を以下に示す：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−ベンジル−アミノ］−プロピル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ブト−３−イニル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペンチル］−４−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３，３−ジメチルブチル］−４−ブロモベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェノキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド、およびＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル−ブト−３−イニル］−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペント−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３，５−トリフルオロベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブト−３−イニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド。
【００４７】
代表的な本発明の化合物は実施例においても示す。
【００４８】
この説明および添付の特許請求の範囲で用いるように、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、別段の定義のない限り、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。用語に不一致がある場合、本明細書がこれを支配する。以下の用語は一般に以下の意味を有する。
【００４９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）を含む飽和脂肪族基を含む。「アルキル」は、１つもしくは複数の炭化水素骨格の炭素原子を置き換える酸素、窒素またはイオウ原子を有するアルキル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルキルは、その骨格中に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。
【００５０】
「アルキル」という用語はまた、「非置換（アルキル）」と「置換アルキル」の両方も含み、その後者は、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そうした置換基は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、アミンスルホキシド（ＮＨＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ＮＨ）、スルホンアミド（ＮＨＳ（Ｏ）２もしくはＳ（Ｏ）２ＮＨ）、ニトロ、−ＣＦ３、ハロゲン、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。「アルキルアリール」またはアラルキル部分は、アリールで置換されたアルキル部分（例えば、メチルフェニル（ベンジル））である。「アルキル」は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００５１】
アリールは、１〜４個のヘテロ原子を含んでよい５員および６員の「非共役型」または単環芳香族基、ならびに、少なくとも１つの芳香族環を有する「共役型」または多環系を含む芳香族性を有する基を含む。アリール基の例には、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」という用語は、多環式基、例えば、三環式基、二環式基、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそうしたアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも称することもでき、それらは、例えば、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、イソオキサゾール、イミダゾール［２，１，ｂ］チアゾール、トリアゾール、ピラジン、ベンゾチオフェン、イミダゾールまたはチオフェンである。
【００５２】
アリール環は、１つもしくは複数の環位置において、上記したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてよい。アリール基はまた、芳香族でない脂環式環または複素環と縮合するかまたは橋かけされて、多環系を形成していてもよい（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。
【００５３】
「アルケニル」は、上記したアルキルと長さが類似しており、かつそのアルキルとの置き換えが可能であるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換されたシクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換されたアルケニル基を含む。「アルケニル」という用語は、１つもしくは複数の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素またはイオウを含むアルケニル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に３〜８個の炭素原子、より好ましくはその環構造中に５または６個の炭素原子を有することができる。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方も含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そうした置換基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、フェニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００５５】
「アルキニル」は、上記したアルキルと長さが類似しており、かつそのアルキルとの置き換えが可能であるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換されたアルキニル基を含む。「アルキニル」という用語は、１つもしくは複数の炭化水素骨格炭素を置き換える酸素、窒素、イオウまたはリン原子を有するアルキニル基をさらに含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００５６】
「アルキニル」という用語は、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方も含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そうした置換基は、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００５７】
別段の炭素数の指定のない限り、「低級アルキル」は、その骨格構造中に１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基を含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００５８】
本明細書で用いる「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が、少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。「アルキルアミノ」は、窒素が、少なくとも１つの追加のアルキル基と結合している化合物からなる基を含む。アルキルアミノ基の例には、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびフェネチルアミノが含まれる。「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が、少なくとも２つの追加のアルキル基と結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が、少なくとも１つまたは２つのアリール基とそれぞれ結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基と結合しているアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」は、これもアルキル基と結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００５９】
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合した窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボキシ基と結合したアミノ基と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合したアミノ基と結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ、カルボニル基の炭素と結合した窒素原子と結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてよい。
【００６０】
「アシル」は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。「置換アシル」は、水素原子の１つまたは複数が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置き換えられたアシル基を含む。
【００６１】
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基と結合している部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００６２】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子と共有結合した置換または非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基（またはアルコキシル基）の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、飽和非環状基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）を含む。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有する。より好ましくは、その環構造中に５または６個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、「非置換シクロアルキル」と「置換シクロアルキル」の両方も含み、その後者は、その環構造中の炭素上の１つまたは複数の水素を置き換えることを指す。そうした置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００６４】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を含む閉環構造、例えば３〜１０員環または４〜７員環を含む。「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素またはイオウが含まれる。
【００６５】
ヘテロシクリル基は、飽和していても飽和していなくてもよく、ピロリジン、ピラジン、ピリミジン、オキソラン、１，３−ジオキソラン、チオラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタムならびにスルトンを含む。ピロールおよびフランなどの複素環基は、芳香族の特徴を有することができる。これらは、キノリンおよびイソキノリンなどの縮合環構造を含む。複素環基の他の例には、ピリジンおよびプリンが含まれる。複素環は、１つまたは複数の位置において、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの上記したような置換基で置換されていてよい。複素環基は、１つまたは複数の構成原子において、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３または−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００６６】
「チオアルキル」という用語は、イオウ原子と結合したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてよい。
【００６７】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子と結合した炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例には、これらに限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物等が含まれる。
【００６８】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、二重結合でイオウ原子と結合した炭素を含む化合物および部分を含む。
【００６９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００７０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化（された）」という用語は一般に、すべての水素がハロゲン原子で置換されている部分を指す。
【００７１】
「Ｃ１〜Ｃ６」という用語は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。「Ｃ３〜Ｃ８」という用語は、３〜８個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）を含む。「Ｃ５〜Ｃ８」という用語は、５〜８個の炭素原子（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８）を含む。
【００７２】
充足されていない原子価を有するどのヘテロ原子または炭素原子も原子価を充足するまでの水素原子を有するものとされることに留意すべきである。
【００７３】
本明細書で説明する化合物は不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割、または光学的に活性な出発原料からの合成などによって光学的に活性な形態物を調製する仕方は当業界でよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で説明する化合物中に存在することができ、そうしたすべての安定な異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス型およびトランス型の幾何異性体が記載されるが、これらは、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離することができる。具体的な立体配置または異性体が具体的に示されていない限り、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および幾何異性体構造が意図されているものとする。示されるかまたは説明されるすべての互変異性体も本発明の一部とみなされるものとする。
【００７４】
したがって、そうした非対称からもたらされる異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、別段の指定のない限り、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。そうした異性体は、古典的な分離技術や立体化学的に制御された合成法によりほぼ純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願で論じる構造ならびに他の化合物および部分も、そのすべての互変異性体を包含する。適切な場合には、アルケンは、Ｅ−配置もまたＺ−配置も含むことができる。
【００７５】
本明細書で用いる「置換（された）」という用語は、指定された原子上の任意の１つまたは複数の水素が、表示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。ただし、その指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつ、その置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、隣接する環状原子間に形成された二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定化合物」および「安定構造物」とは、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、有効な治療薬に処方するのに十分堅牢である化合物を意味するものとする。
【００７６】
置換基との結合が、環中の２つの原子を連結する結合を交差して示されている場合、そうした置換基はその環のどの原子と結合していてもよい。ある置換基が、それを介してそうした置換基と、所与の式の化合物の残りの部分とを結合させる原子が指定されないで示されている場合、そうした置換基は、その置換基のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは許容されるが、そうした組合せは、安定化合物がもたらされる場合のみである。
【００７７】
本明細書では、別段の明確な指定のない限り、単数形は複数も含むものとする。
【００７８】
２．化合物の合成
本発明は、式Ｉの化合物の合成方法も提供する。一実施形態では、本発明は、以下のスキーム、および実施例で示す手順による化合物の合成方法を提供する。
【００７９】
組成物が、特定の成分を有するかまたは含むように記載されている記述を通して、その組成物の実施形態は、言及された化合物からなるか、またはそれから本質的になっていてよいものとする。同様に、方法またはプロセスが、特定の工程ステップを有する、または含むように記載されている場合、そのプロセスは、その挙げられた工程ステップからなるか、またはそれから本質的になる実施形態を含むこともできるものとする。さらに、本発明の操作可能性が保持される限り、ステップの順番または具体的な作業を実施する順番は重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは作業を同時に実施することができる。
【００８０】
本発明の合成プロセスは多種多様の官能基を許容するものであり、したがって、置換された様々な出発原料を使用することができる。そのプロセスは一般に、プロセス全体の最後かまたはその近辺で所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、その化合物を、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグにさらに転換させることが望ましいことがある。
【００８１】
本発明の化合物は様々な仕方で調製することができ、そのいくつかは当業界で周知である。一般に、本発明の化合物は、当業者が周知であるかまたは本明細書での教示に照らせば当業者に明らかな標準的合成方法または手順を用いることによって、市販の出発原料、文献で知られている化合物から、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製のための標準的な合成方法または手順、ならびに官能基の転換および操作法は、この分野の関連する科学文献または標準的な教科書から得ることができる。いずれか１つまたは複数の情報源に限定するわけではないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  第５版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；およびＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年などの古典的な教科書（これらを参照により本明細書に組み込む）は、当業者に知られた有用で広く認められている有機合成の参考書である。合成方法の以下の記述は、限定するわけではないが、本発明の化合物の調製のための基本手順を示そうとするものである。
【００８２】
一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、市販の出発原料、または文献の手順を用いて調製することができる出発原料から以下のスキームにしたがって調製することができる。これらのスキームは本発明の代表的な化合物の調製を示す。
【００８３】
基本的スキーム１
【００８４】
【化３】
2010530885.tif 000004
スキーム２
【００８５】
【化４】
2010530885.tif 000005
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１および２に示す反応を用いて調製することができる。
【００８６】
本発明に包含される化合物は、本発明の範囲または本質的な特徴を逸脱することなく、本方法または他の方法により作製することができる。これらの化合物の等価の意味に含まれかつ範囲内にあるすべての変更は、本発明に包含されるものとする。したがって当業者は、所望の置換パターンを化合物上にもたらし、高いかまたは低い生成収率をもたらし、反応副生成物を最小化し、危険性または毒性のある化学反応物の使用を排除し、かつ／または、所望量の生成物を得る（例えば、工業生産のためのスケールアップ反応規模）などのために、本明細書で示す合成スキームをどのように変えるかを周知であると思われる。
【００８７】
本発明は、実施例に開示したものなどの本明細書で開示する合成方法の１つによって調製された化合物をさらに提供する。
【００８８】
３．治療方法
本発明は、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖性障害の治療方法も提供する。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療に有用な医薬品の調製ための式Ｉの化合物の使用を提供する。一実施形態では、そうした治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌または前癌状態の治療を提供する。哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタであってよい。例えば、哺乳動物はヒトである。
【００８９】
有効量の式Ｉの化合物を、哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく、哺乳動物の細胞増殖性障害を治療する方法において使用する。例えば、治療有効量の式Ｉの化合物を、哺乳動物の正常細胞に影響を及ぼすことなく癌細胞における細胞死を誘発させることによって、哺乳動物の癌を治療する方法において使用する。細胞死は、アポトーシスの機序によっても、また壊死の機序によっても起こる可能性がある。他の例では、治療有効量の式Ｉの化合物の投与は、正常細胞の細胞死を誘発することなく、異常増殖細胞における細胞死を誘発する。
【００９０】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の細胞増殖性障害に対して保護する方法も提供する。本発明は、細胞増殖性障害の防止に有用な医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物の癌の防止を提供する。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば、本明細書で説明するような医薬組成物の形態で投与することができる。
【００９２】
本明細書で用いる、「対象」は、任意の哺乳動物、例えばヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであってよい。好ましい態様では、対象はヒトである。
【００９３】
本明細書で用いる、「それを必要とする対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または、全人口と比べて細胞増殖性障害にかかる危険性を有する対象（例えば、遺伝的危険因子または環境的危険因子を有すると診断された患者）である。一態様では、それを必要とする対象は前癌状態を有する。好ましい態様では、それを必要とする対象は癌を有する。
【００９４】
本明細書で用いる「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序かつ／または異常な増殖が、癌性であっても非癌性であってもよい望ましくない状態または疾患、例えば乾癬状態の発生をもたらす可能性のある状態を指す。本明細書で用いる「乾癬状態」という用語は、ケラチン生成細胞の過剰増殖、炎症性細胞浸潤およびサイトカインの変化を含む障害を指す。
【００９５】
一実施形態では、細胞増殖性障害は癌である。本明細書で用いる「癌」という用語は、肺、胸部、結腸、卵巣、前立腺などの充実性腫瘍、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚由来のリンパ腫などの血液腫瘍および／または悪性腫瘍、急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病などの急性および慢性白血病、形質細胞腫、リンパ系腫瘍およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。
【００９６】
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を用いて治療できる増殖性疾患の種類は、表皮嚢腫および皮様嚢腫、脂肪腫、腺、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、損傷性母斑（ｎｅｖｉ  ｌｅｓｉｏｎ）、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨芽細胞腫および他の形成異常母斑などである。一実施形態では、増殖性疾患には異形成症および類似の障害が含まれる。
【００９７】
本明細書で用いる「単剤治療」は、それを必要とする対象に単一の活性化合物または治療化合物を投与することを指す。単剤治療は、治療有効量の活性化合物の投与を含むことが好ましい。例えば、癌の治療を必要とする対象への本発明の実施形態による化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を用いた癌の単剤治療。単剤治療と対比されるのが、複数の活性化合物を組み合わせて投与する併用治療であり、その組合せの各成分は治療有効量であることが好ましい。一態様では、本発明の化合物を用いた単剤治療は、所望の生物学的効果を誘発させるのに併用治療より効果的である。
【００９８】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態または障害と闘うのを目的とした、患者の管理およびケアを表現するものであり、症状または合併症の発現を阻止するか、症状または合併症を緩和するか、あるいは疾患、状態または障害を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【００９９】
一態様では、癌を治療すると、腫瘍のサイズの縮小がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍体積の縮小がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍の数の減少がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病巣の数の減少がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、治療を受けていない個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いて単剤治療を受けた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の平均寿命の延長がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、治療を受けていない個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物を用いて単剤治療を受けた個体群と比較して、治療を受けた対象個体群の死亡率の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍増殖速度の低下がもたらされる。他の態様では、癌を治療すると、腫瘍再増殖の低下がもたらされる。
【０１００】
他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、細胞増殖速度の低下がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、増殖細胞の割合の低下がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、細胞増殖の領域または区域のサイズの縮小がもたらされる。他の態様では、細胞増殖性障害を治療または防止すると、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の低下がもたらされる。
【０１０１】
他の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を、化学療法剤と合わせて投与することができる。細胞増殖性障害に対して活性を有する化学療法の例は、当業者に知られており、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５９版、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００５年）などの参考書にみることができる。例えば、化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒性薬物、標的モノクローナルまたはポリクローナル抗体、分子標的または酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）またはシチジン類似薬物であってよい。好ましい態様では、化学療法剤は、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシンまたはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブリンゴ酸塩）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、または、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに挙げられている薬剤であってよい。他の態様では、化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであってよい。他の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、放射線治療と合わせて投与することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、これらに限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な化学療法併用剤と合わせて投与することができる。
【０１０２】
４．医薬組成物および処方物
開示した化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」は、イオン結合を含む開示化合物の産物であり、一般に、開示化合物を、対象に投与するのに適した酸かまたは塩基と反応させることによって得られる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩；Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどのアルカリ金属カチオン、ＭｇもしくはＣａなどのアルカリ土類金属塩または有機アミン塩を含むことができる。
【０１０３】
「医薬組成物」は、対象に投与するのに適した形態で開示化合物を含む処方物である。一実施形態では、医薬組成物はバルクかまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶ（静脈）バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器に取り付けた単一ポンプまたはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示化合物またはその塩の処方物）の量は、効果的な量であり、関係する具体的な治療によって変わる。当業者は、患者の年齢や状態に応じて、投与量に通常の変更を加えることが必要な場合があることを理解されよう。投薬は投与経路にも依存することになる。経口、肺内、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉剤、噴霧剤、軟剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、生体内分解性の埋め込み剤および吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物を、滅菌状態のもとで、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。
【０１０４】
本発明は、式Ｉの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と合わせて含む医薬処方物も提供する。本明細書で用いる「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、薬剤の投与に適した任意かつすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ．に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。そうした担体または希釈剤の例には、これらに限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソームおよび固定油などの非水性媒体も使用することができる。薬剤として活性な物質のためのそうした媒体や薬剤の使用は、当業界でよく知られている。従来のいずれかの媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が考慮される。補助的な活性化合物も組成物中に混ぜ込むことができる。
【０１０５】
処方のための方法は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４２６２（ＷＯ０３／０１１２２４）、米国特許出願公開第２００３／００９１６３９号および米国特許出願公開第２００４／００７１７７５号に開示されている。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、従来の手順によって、治療有効量（例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性障害の治療または防止などによって所望の治療効果を実現するのに十分な効果的レベル）の式Ｉの化合物（活性成分として）を、標準的な薬剤用担体または希釈剤と混合することによって（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することによって）調製した適切な剤形で投与する。これらの手順は、所望の製剤を得るのに適するように、その成分を混合、顆粒化および圧縮または溶解させることを含む。他の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物を、標準的な薬剤用担体または希釈剤を含まない適切な剤形で投与する。
【０１０７】
薬学的に許容される担体には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など固体担体が含まれる。液体担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当業界で知られている時間遅延材料を、単独かまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートまたは同様のものと合わせて含むことができる。他の注入剤、賦形剤、香味剤および当業界で知られているものなどの他の添加剤も、本発明による医薬組成物に含めることができる。
【０１０８】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている仕方、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、水簸、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を、薬剤として使用できる製剤に加工するのを容易にする、賦形剤および／または助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で処方することができる。もちろん、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０１０９】
本発明の化合物または医薬組成物は、現在化学療法で用いられている多くの周知の方法で対象に投与することができる。例えば、癌の治療のためには、本発明の化合物を、腫瘍中に直接注入するか、血流または体腔中に注入するか、または経口でとるか、またはパッチを用いて皮膚を通して施用することができる。乾癬状態の治療のためには、全身投与（例えば、経口投与）または皮膚の患部への局所投与が好ましい投与経路である。選択される用量は効果的な治療を構成するのに十分でなければならないが、許容されない副作用を引き起こすほど多くてはならない。患者の病状（例えば、癌、乾癬など）および健康を、治療中、および治療後、妥当な期間注意深く監視しなければならない。
【実施例】
【０１１０】
本発明の様々な特徴をさらに説明するために以下に実施例を示す。これらの実施例では、本発明を実施するための有用な方法も説明する。これらは、請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。
【０１１１】
（実施例１）
基本手順Ａ：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１）の合成。
【０１１２】
基本手順Ａ、ステップ１：［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１３】
【化５】
2010530885.tif 000006
無水ピリジン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸（５．０ｇ、２３．５ミリモル）の混合物に、２−アミノ−４−クロロ−安息香酸（４．０３ｇ、２３．５ミリモル）およびトリフェニルホスファイト（７．４０ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。これに、フェニルヒドラジン（２．８ｍｌ、２８．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン中のヘキサン〜２０％酢酸エチル）で精製して［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、５３．４％）を灰白色固体として得た。融点１５５−１５７°Ｃ．［ＬＣ−ＭＳ］：４３９［Ｍ＋Ｈ］．４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１および９．０（ｓ，ｓ，１Ｈ，回転異性体），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．６７（ｍ，３Ｈ），５．１４−４．９７（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），２．８６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１４】
（実施例２）
基本手順Ａ、ステップ２：２−（（Ｒ）−１−アミノ−ブタ−３−イニル）−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【０１１５】
【化６】
2010530885.tif 000007
メタノール（６５ｍｌ）中の（Ｒ）−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ、１２．２ミリモル）の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を撹拌し、反応の完了をＨＰＬＣ／ＬＣＭＳで監視した。次いで、溶媒を除去し、混合物をジエチルエーテルで摩砕して２−（（Ｒ）−１−アミノ−ブタ−３−イニル）−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４．６０ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。融点１７５−１８０°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．９０，４．５８（ｍ，１Ｈ，回転異性体），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ  ２Ｈ）。
【０１１６】
（実施例３）
基本手順Ａ、ステップ３：２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン。
【０１１７】
【化７】
2010530885.tif 000008
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（Ｒ）−（１−アミノ−ブタ−３−イニル）−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４．６０ｇ、１２．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．５ｍｌ）の混合物に、ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（２．４５ｇ、１２．１ミリモル）の溶液を加え、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（ジクロロエタン中に０．２５Ｍ、１００ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ／ＭＳで監視した。反応が完了したら、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。得られた有機層を集め、塩水で洗浄した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムで精製して２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（６．１ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。融点７８−８０°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２６［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｒｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．１および４．０（ｓ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ，回転異性体），３．６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｂｒｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
（実施例４）
基本手順Ａ、ステップ４：３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−２−フルオロ−ベンズアミド。
【０１１９】
【化８】
2010530885.tif 000009
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（３．２ｇ、１８．３ミリモル）の溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（ＤＭＣ）（３．３ｇ、１９．５ミリモル）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍｌ、３９ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンの２．５Ｍアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液中の（Ｒ）−２−｛３−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（６．１ｇ）が入ったフラスコに移した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ／ＭＳで監視した．反応が完了したら、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を加えた。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムで分離して３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピル］−２−フルオロ−ベンズアミドを灰白色固体（７．６ｇ、９６％）として得た。融点１３０−１３２°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６８２［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
（実施例５）
基本手順Ａ、ステップ５：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１）。
【０１２１】
【化９】
2010530885.tif 000010
メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−Ｎ−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−２−フルオロ−ベンズアミド（１．１３ｇ、１．６５ミリモル）の溶液に、Ｎ２をパージした。この溶液にヒドラジン（１１０μｌ）を加えた。次いで混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ／ＭＳで監視した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムで精製してＮ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミド（７０８ｍｇ、９１％）を灰白色固体として得た。融点１０１−１０３°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５２［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８および２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．０２（ｔ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
（実施例６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−ブロモベンズアミド（２）。
【０１２３】
【化１０】
2010530885.tif 000011
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いたこと以外は、これを基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
（実施例７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（３）。
【０１２５】
【化１１】
2010530885.tif 000012
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２６】
（実施例８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−クロロベンズアミド（４）。
【０１２７】
【化１２】
2010530885.tif 000013
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
（実施例９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−ニトロベンズアミド（５）。
【０１２９】
【化１３】
2010530885.tif 000014
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５３６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３０】
（実施例１０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３，４−ジクロロベンズアミド（６）。
【０１３１】
【化１４】
2010530885.tif 000015
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３２】
（実施例１１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，３−ジフルオロベンズアミド（７）。
【０１３３】
【化１５】
2010530885.tif 000016
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
（実施例１２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−フルオロベンズアミド（８）。
【０１３５】
【化１６】
2010530885.tif 000017
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３６】
（実施例１３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３，４−ジフルオロベンズアミド（９）。
【０１３７】
【化１７】
2010530885.tif 000018
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
（実施例１４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，３，４−トリフルオロベンズアミド（１０）。
【０１３９】
【化１８】
2010530885.tif 000019
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３，４−トリフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
（実施例１５）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３，５−ジクロロベンズアミド（１１）。
【０１４１】
【化１９】
2010530885.tif 000020
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，５−ジクロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４２】
（実施例１６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，３−ジクロロベンズアミド（１２）。
【０１４３】
【化２０】
2010530885.tif 000021
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
（実施例１７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（１３）。
【０１４５】
【化２１】
2010530885.tif 000022
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
（実施例１８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−ブロモベンズアミド（１４）。
【０１４７】
【化２２】
2010530885.tif 000023
基本手順Ａに記載したような（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−ブロモ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
（実施例１９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−ヨードベンズアミド（１５）。
【０１４９】
【化２３】
2010530885.tif 000024
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ヨード安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６１７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
（実施例２０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（１６）。
【０１５１】
【化２４】
2010530885.tif 000025
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−フルオロ−４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
（実施例２１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド（１７）。
【０１５３】
【化２５】
2010530885.tif 000026
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
（実施例２２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（１８）。
【０１５５】
【化２６】
2010530885.tif 000027
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−３−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
（実施例２３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（１９）。
【０１５７】
【化２７】
2010530885.tif 000028
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
（実施例２４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアミド（２０）。
【０１５９】
【化２８】
2010530885.tif 000029
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５６１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６０】
（実施例２５）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアミド（２１）。
【０１６１】
【化２９】
2010530885.tif 000030
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６２】
（実施例２６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］キノリン−２−カルボキシアミド（２２）。
【０１６３】
【化３０】
2010530885.tif 000031
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５４２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
（実施例２７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（２３）。
【０１６５】
【化３１】
2010530885.tif 000032
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ピラゾール−イル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６６】
（実施例２８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−｛７−クロロ−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝プロピル）−４−メチルベンズアミド（２４）。
【０１６７】
【化３２】
2010530885.tif 000033
基本手順Ａに記載したようなフェニルヒドラジンの代わりに３−フルオロフェニルヒドラジンを用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
（実施例２９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−｛７−クロロ−３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝プロピル）−４−メチルベンズアミド（２５）。
【０１６９】
【化３３】
2010530885.tif 000034
基本手順Ａに記載したようなフェニルヒドラジンの代わりに２−フルオロフェニルヒドラジンを用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７０】
（実施例３０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−｛７−クロロ−３−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル｝プロピル）−４−メチルベンズアミド（２６）。
【０１７１】
【化３４】
2010530885.tif 000035
基本手順Ａに記載したようなフェニルヒドラジンの代わりに２、５−ジフルオロフェニルヒドラジンを用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
（実施例３１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（２７）。
【０１７３】
【化３５】
2010530885.tif 000036
「基本手順Ａ」に記載したような２−アミノ−４−クロロ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−クロロ安息香酸を用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いて、基本手順Ａに記載したようにしてこの化合物を合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７４】
（実施例３２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（２８）。
【０１７５】
【化３６】
2010530885.tif 000037
「基本手順Ａ」に記載したような２−アミノ−４−クロロ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−メチル安息香酸を用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いて、基本手順Ａに記載したようにしてこの化合物を合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７６】
（実施例３３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェノキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（２９）。
【０１７７】
【化３７】
2010530885.tif 000038
「基本手順Ａ」に記載したような手順でフェニルヒドラジンの代わりにＯ−フェニルヒドロキシルアミンを用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いて、基本手順Ａに記載したようにしてこの化合物を合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
（実施例３４）
基本手順Ｂ
２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンのスルホニル化、続く脱保護。
【０１７９】
【化３８】
2010530885.tif 000039
（実施例３５）
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）の合成。
【０１８０】
【化３９】
2010530885.tif 000040
ピリジン（０．５ｍＬ）中の２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５２．６ｍｇ、０．１０μモル）の溶液を、それぞれのスルホニルクロリド（この場合、ＤＭＡ／ＡｃＣＮ（１：１）中の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、０．２５Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．１２５μモル）で処理した。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）にとり、ヒドラジン（０．２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して最終生成物を得た。収率（１０．４ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
（実施例３６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（３１）。
【０１８２】
【化４０】
2010530885.tif 000041
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノ酪酸を用い３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを基本手順Ｂに記載したようにして用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
（実施例３７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛１−［３−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］プロピル｝−４−メチルベンズアミド（３２）。
【０１８４】
【化４１】
2010530885.tif 000042
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、フェニルヒドラジンの代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
（実施例３８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（３３）。
【０１８６】
【化４２】
2010530885.tif 000043
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノ酪酸を用い、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを基本手順Ｂに記載したようにして用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
（実施例３９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］チオフェン−３−スルホンアミド（３４）。
【０１８８】
【化４３】
2010530885.tif 000044
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−アミノ酪酸を用い、チオフェン−３−スルホニルクロリドを基本手順Ｂに記載したようにして用いたこと以外は、この化合物を「基本手順Ａ」に記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５３３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
（実施例４０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド（３５）。
【０１９０】
【化４４】
2010530885.tif 000045
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−ロイシンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
（実施例４１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−３，５−ジクロロベンズアミド（３６）。
【０１９２】
【化４５】
2010530885.tif 000046
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−ロイシンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，５−ジクロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５８８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９３】
（実施例４２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（３７）。
【０１９４】
【化４６】
2010530885.tif 000047
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−ロイシンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
（実施例４３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロピル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（３８）。
【０１９６】
【化４７】
2010530885.tif 000048
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−メチオニンを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５８９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
（実施例４４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロピル］−２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアミド（３９）。
【０１９８】
【化４８】
2010530885.tif 000049
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−メチオニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５８７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】
（実施例４５）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロピル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（４０）。
【０２００】
【化４９】
2010530885.tif 000050
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−メチオニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ピラゾール−１−イル−安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６０３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０１】
（実施例４６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル］−３，４−ジクロロベンズアミド（４１）。
【０２０２】
【化５０】
2010530885.tif 000051
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３、４−ジクロロ−安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０３】
（実施例４７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−２，３−ジフルオロベンズアミド（４２）。
【０２０４】
【化５１】
2010530885.tif 000052
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
（実施例４８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−フルオロベンズアミド（４３）。
【０２０６】
【化５２】
2010530885.tif 000053
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０７】
（実施例４９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−ブロモベンズアミド（４４）。
【０２０８】
【化５３】
2010530885.tif 000054
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−ブロモ−安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０９】
（実施例５０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアミド（４５）。
【０２１０】
【化５４】
2010530885.tif 000055
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，５−ジフルオロ−４−クロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
（実施例５１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド（４６）。
【０２１２】
【化５５】
2010530885.tif 000056
基本手順Ａに記載したようなｔ（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−フルオロ−４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５３７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１３】
（実施例５２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−メチルプロピル］キノリン−２−カルボキシアミド（４７）。
【０２１４】
【化５６】
2010530885.tif 000057
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−バリンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりにキノリン−２−カルボン酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１５】
（実施例５３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−４−ブロモベンズアミド（４８）。
【０２１６】
【化５７】
2010530885.tif 000058
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１７】
（実施例５４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−４−メチルベンズアミド（４９）。
【０２１８】
【化５８】
2010530885.tif 000059
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１９】
（実施例５５）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−２，３−ジフルオロベンズアミド（５０）。
【０２２０】
【化５９】
2010530885.tif 000060
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
（実施例５６）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−４−フルオロベンズアミド（５１）。
【０２２２】
【化６０】
2010530885.tif 000061
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２３】
（実施例５７）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド（５２）。
【０２２４】
【化６１】
2010530885.tif 000062
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５９５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２５】
（実施例５８）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（２−チエニル）エチル］−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド（５３）。
【０２２６】
【化６２】
2010530885.tif 000063
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−β−（２−チエニル）−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６１１  ［Ｍ＋Ｈ］
（実施例５９）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３，４−ジクロロベンズアミド（５４）。
【０２２７】
【化６３】
2010530885.tif 000064
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−チロシンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６３８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
（実施例６０）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，３，４−トリフルオロベンズアミド（５５）。
【０２２９】
【化６４】
2010530885.tif 000065
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−チロシンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３，４−トリフルオロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６２３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
（実施例６１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアミド（５６）。
【０２３１】
【化６５】
2010530885.tif 000066
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＤＬ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，５，−ジフルオロ−４−クロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５７１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
（実施例６２）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イン−１−イル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（５７）。
【０２３３】
【化６６】
2010530885.tif 000067
ＤＬ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸を基本手順Ａに記載のようにして用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５５３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３４】
（実施例６３）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３，３−ジメチルブチル］−４−ブロモベンズアミド（５８）。
【０２３５】
【化６７】
2010530885.tif 000068
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにβ−ｔｅｒｔブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−アラニンを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ６１２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３６】
（実施例６４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペンチル］−４−メチルベンズアミド（５９）。
【０２３７】
【化６８】
2010530885.tif 000069
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりに２−アミノヘキサン酸を用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５３３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３８】
（実施例６５）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−クロロベンズアミド（６０）。
【０２３９】
【化６９】
2010530885.tif 000070
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５１１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４０】
（実施例６６）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド（６１）。
【０２４１】
【化７０】
2010530885.tif 000071
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
（実施例６７）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド（６２）。
【０２４３】
【化７１】
2010530885.tif 000072
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
（実施例６８）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド（６３）。
【０２４５】
【化７２】
2010530885.tif 000073
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−３−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｅ  ５０９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
（実施例６９）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド（６４）。
【０２４７】
【化７３】
2010530885.tif 000074
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
（実施例７０）
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［１−（３−アニリノ−７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル］−２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアミド（６５）。
【０２４９】
【化７４】
2010530885.tif 000075
基本手順Ａに記載したような（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりにＮ−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸を用い、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドの代わりに（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドを用い、２−フルオロ−３−クロロ安息香酸の代わりに２，３−ジフルオロ−４−メチル安息香酸を用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ａに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５２７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
（実施例７１）
基本手順Ｃ
２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンの還元的アミノ化、続く、脱保護。
【０２５１】
【化７５】
2010530885.tif 000076
（実施例７２）
２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ブタ−３−イニル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６６）。
【０２５２】
【化７６】
2010530885.tif 000077
ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５２．６ｍｇ、０．１０μモル）の溶液を、それぞれのアルデヒド（この場合、４−メチルベンズアルデヒド、ＤＣＥ中の０．２５Ｍ溶液、０．８ｍＬ、０．２μモル）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）にとり、ヒドラジン（０．２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して終生成物を得た。収率（１４ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５００  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
（実施例７３）
２−｛１−［（３−アミノプロピル）（４−メチル−ベンジル）アミノ］プロピル｝−３−アニリノ−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６７）。
【０２５４】
【化７７】
2010530885.tif 000078
（Ｒ）−２−（３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−｛３−［１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｃに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
（実施例７４）
２−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−７−クロロ−３−フェニルアミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６８）。
【０２５６】
【化７８】
2010530885.tif 000079
（Ｒ）−２−（３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｃに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
（実施例７５）
２−｛（１Ｒ）−１−［（３−アミノプロピル）（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−３−アニリノ−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６９）。
【０２５８】
【化７９】
2010530885.tif 000080
（Ｒ）−２−（３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンを用い、４−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｃに記載のようにして合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５０８．０４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５９】
（実施例７６）
２−｛（１Ｒ）−１−［（３−アミノプロピル）（ベンジル）アミノ］プロピル｝−３−アニリノ−７−クロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７０）。
【０２６０】
【化８０】
2010530885.tif 000081
（Ｒ）−２−（３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−｛３−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオンを用い、４−メチルベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｃに記載のようにして合成した。収率（１６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４７７．０４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６１】
（実施例７７）
基本手順Ｄ；（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド（１）の合成。
【０２６２】
【化８１】
2010530885.tif 000082
（実施例７８）
（Ｒ）−ベンジル３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート。
【０２６３】
【化８２】
2010530885.tif 000083
（Ｒ）−２−（１−アミノブタ−３−イニル）−７−クロロ−３−（フェニルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、０．５４ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ミリモル）を加え、５分間撹拌し、次いで、３−Ｎ−カルボニルオキシベンジルプロパンアルデヒド（０．５９ミリモル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１８ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳにより、数時間で出発原料の存在が示されたので、反応物を１８時間撹拌した。反応が完了したら、反応物を炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して（Ｒ）−ベンジル３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート（＞９０％）を得た。融点＝６３−６５°Ｃ；４００ＭＨｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０；６．４，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．００，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｄｄ，２Ｈ），２．７５−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，ｂｒ  ２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
（実施例７９）
（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド）プロピルカルバメート。
【０２６５】
【化８３】
2010530885.tif 000084
（Ｒ）−ベンジル３−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート（０．２８ｇ、０．５３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６０ミリモル）を加え、続いて、２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリド（０．１１２ｇ、０．５８ミリモル）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で、反応が完了するまで（ＬＣ／ＭＳ）（合計５分間）撹拌した。混合物をさらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍｌ×２）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。固体をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去して（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド）プロピル−カルバメートをオレンジ色の固体（０．３１ｇ、０．４５ミリモル、８４％）として得た。融点１０３−１０５°Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．２１−５．６２（ｍ，１６Ｈ），５．３５−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６−１．１５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：６８６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
（実施例８０）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド（１）。
【０２６７】
【化８４】
2010530885.tif 000085
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド）プロピルカルバメート（０．６２ｇ、０．９０ミリモル）、１−エチニルシクロヘキセン（０．４７８ｍＬ、４．５０ミリモル）に、ヨード−トリメチルシラン（１．３ｍＬ、９．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮してオレンジ色の固体（１．２ｇ）を得た。残留物をシリカゲルカラム（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で分離して（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド（０．２４ｇ、４８％）を得た。融点１７５°Ｃ．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．１８−５．９０（ｍ，１１Ｈ），５．００−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．００−０．８５（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８１）
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル−ブタ−３−イニル］−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンズアミド（７１）。
【０２６８】
【化８５】
2010530885.tif 000086
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに１，２，４，５テトラフルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１５６−１５８°Ｃ．  ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７２［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２１−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．１８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−１．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０２６９】
（実施例８２）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，３，４，５−テトラフルオロベンズアミド（７２）。
【０２７０】
【化８６】
2010530885.tif 000087
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，４，５テトラフルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点＝１５５−１５８°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４−４．８（ｍ，１２Ｈ），４．０−０．８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｈ］．
（実施例８３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド（７３）。
【０２７１】
【化８７】
2010530885.tif 000088
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点＝１０３−１０６°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３−５．７（ｍ，１６Ｈ），４．１−０．７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
（実施例８４）
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ペンタ−３−イニル）−２−フルオロベンズアミド（７４）。
【０２７３】
【化８８】
2010530885.tif 000089
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸の代わりに（ＤＬ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキス−４−イン酸を用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点＝１８５−１９０°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４−４．９（ｍ，１４Ｈ），４．１−１．０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７４】
（実施例８５）
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−４−メチル−ベンズアミド（７５）。
【０２７５】
【化８９】
2010530885.tif 000090
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに４−メチルベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点＝１３０−１３３°Ｃ（分解）；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２−６．３（ｍ，１５Ｈ），４．０−０．８（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
（実施例８６）
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブタ−３−イニル］−２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンズアミド（７６）。
【０２７７】
【化９０】
2010530885.tif 000091
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジフルオロ−４−メチルベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点＝１７５−１８０°Ｃ；４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７−６．２（ｍ，１３Ｈ），４．９−１．２（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
（実施例８７）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアミド（７７）。
【０２７９】
【化９１】
2010530885.tif 000092
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，−ジ−フルオロ−６−メトキシベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１３８−１４５°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ９．１７−８．９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．２４−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ１Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８０】
（実施例８８）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアミド（７８）。
【０２８１】
【化９２】
2010530885.tif 000093
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，−ジ−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１３５−１４０°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．１２−９．００（ｍ，１Ｈ），８．１４−６．４８（ｍ，１３Ｈ），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６６．１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８２】
（実施例８９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（７９）。
【０２８３】
【化９３】
2010530885.tif 000094
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，６，−ジ−フルオロ−４−クロロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１４０−１４５°Ｃ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．０９−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．１１−０７（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５４（ｄ，Ｊ＝８，２２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
（実施例９０）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド（８０）。
【０２８５】
【化９４】
2010530885.tif 000095
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに３，５，−ジ−フルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１６５−１６７°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３６［Ｍ＋Ｈ］．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ．１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
（実施例９１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，３，５−トリフルオロベンズアミド（８１）。
【０２８７】
【化９５】
2010530885.tif 000096
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，５，−トリ−フルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１６８−１７０°Ｃ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５５４［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
（実施例９２）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−（７−クロロ−４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ブタ−３−イニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（８２）。
【０２８９】
【化９６】
2010530885.tif 000097
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，−ジ−フルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この生成物を基本手順Ｄに記載のようにして合成した。融点１６８−１７０°Ｃ．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３６［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
（実施例９３）
基本手順Ｅ；（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（８３）の合成。
【０２９１】
【化９７】
2010530885.tif 000098
（実施例９４）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルカルバメート。
【０２９２】
【化９８】
2010530885.tif 000099
ピリジン（無水、５０ｍｌ）中の３−アミノピコリン酸（１．９４ｇ、１４．０６ミリモル）およびＤ−ｂｏｃ−プロパルギルグリシンの混合物に、トリフェニルホスファイト（４．４３ｍｌ、１６．８７ミリモル）を加えた。混合物を５５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、フェニルヒドラジン（１．６６ｍｌ、１６．８７ミリモル）を加えた。得られた混合物を１１０℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。２５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび８０ｍｌの水を残留物に加えた。有機層を分離し、次いで塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルカルバメート（２．１２ｇ、３７％）を淡褐色固体として得た。融点１０８−１１０°Ｃ．  ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４０６［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ，４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２９３】
（実施例９５）
（Ｒ）−２−（１−アミノブタ−３−イニル）−３−（フェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。
【０２９４】
【化９９】
2010530885.tif 000100
メタノール（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルカルバメート（１．２０ｇ、２．９６ミリモル）の溶液に、４．５ｍｌのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ）を加えた。反応を室温で１８時間実施した。溶媒を減圧下で除去して（Ｒ）−２−（１−アミノブタ−３−イニル）−３−（フェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１ｇ）を淡褐色固体として得た。融点２０６−２０８°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３０６［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚおよび３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
（実施例９６）
（Ｒ）−ベンジル３−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート。
【０２９６】
【化１００】
2010530885.tif 000101
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（１−アミノブタ−３−イニル）−３−（フェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（６３８μｌ、３．６６ミリモル）の溶液に、３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］プロピオンアルデヒド（３０３ｍｇ、１．４６ミリモル）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２０ｍｇ、２．９３ミリモル）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで１０ｍｌの炭酸ナトリウムを加えた。この反応混合物に２００ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび４０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１８：１）で溶出させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−ベンジル３−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート（３６５ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。融点７５−７７°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９７［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚおよび１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０２９７】
（実施例９７）
（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド）プロピルカルバメート。
【０２９８】
【化１０１】
2010530885.tif 000102
ジクロロメタン（無水、２．０ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニルアミノ）プロピルカルバメート（１３０ｍｇ、０．２６２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２８８ミリモル）の溶液に、３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド（５５ｍｇ、０．２８８ミリモル）を加えた。反応を室温で１０分間実施した。１５０ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に加え、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド）プロピルカルバメート（１２５ｍｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。融点１００−１０２°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６５３［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．１３−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
（実施例９８）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（８３）。
【０３００】
【化１０２】
2010530885.tif 000103
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド）プロピルカルバメート（１００ｍｇ、０．１５３ミリモル）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（８３μｌ、０．６１３ミリモル）を０℃で徐々に加えた。１０分間撹拌した後、０．５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチした。１００ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に加え、次いで水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物（ＴＦＡ塩）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の残留物の溶液にＨＣｌ：ＥｔＯＡｃ（３．０Ｍ、１．０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（４０ｍｇ、４４％、２ＨＣｌ）を淡黄色固体として得た。融点１９８−２００°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１９［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９３（ｓ．１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０３０１】
（実施例９９）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２，３−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（８４）。
【０３０２】
【化１０３】
2010530885.tif 000104
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，−ジ−フルオロ−４−メチルベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｅに記載のようにして合成し、黄色固体として得た。融点１８５−１８７°Ｃ．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｅ  ５１７  ［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｍ．１Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
（実施例１００）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（８５）。
【０３０４】
【化１０４】
2010530885.tif 000105
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，６，−ジ−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｅに記載のようにして合成し、黄色固体として得た。融点１９８−２００°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１７［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｍ．１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０３０５】
（実施例１０１）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ブタ−３−イニル）ベンズアミド（８６）。
【０３０６】
【化１０５】
2010530885.tif 000106
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３，４，５−テトラ−フルオロベンゾイルクロリドを用いたこと以外は、この化合物を基本手順Ｅに記載のようにして合成し、淡黄色固体として得た。融点１８０−１８２°Ｃ．ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３９［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｍ．１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
（実施例１０２）
ＨｓＥｇ５  ＡＴＰアーゼ活性および化合物阻害の蛍光検出
精製されたＨｓＥｇ５モーター断片を、予め形成したＭＴ重合体（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ）との室温で２０分間の混合によって活性化した。共役酵素アッセイがＡＤＰの蓄積を検出可能なレゾルフィンシグナルに翻訳することができるＡＤＰ  Ｑｕｅｓｔ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を用いて、ＭＴ活性化ＡＴＰアーゼ活性を測定した（図１Ａ）。蛍光は、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で、λＥｘ＝５３５ｎｍおよびλＥｍ＝５９０ｎｍで測定した。ＡＤＰ  Ｑｕｅｓｔキットからの試薬ＡおよびＢを等分し、使用時まで−２０℃で冷凍した。標準曲線は、５０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ（ｐＨ７．０）、５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＭパクリタキセルおよび０．５μＭチューブリンからなる反応緩衝液中の提供されたＡＤＰ試薬を用いて決定した。１０ｎＭのＨｓＥｇ５濃度によるＫｍ判定のために、同じ緩衝液を用いた。
【０３０８】
阻害剤スクリーニングのために、化合物の最終濃度が１００μＭ〜５ｎＭ（１つから３つの連続希釈液、最終濃度）の範囲内であり、ＨｓＥｇ５の最終濃度が１０ｎＭであるように、４μＬの化合物を１０μＬのＭＴ活性化ＨｓＥｇ５とインキュベートした。軽く振盪させながら、混合液を室温で１０分間インキュベートした。スクリーニングアッセイでは、すべての反応ウェルに０．３％ＤＭＳＯが含まれた。陰性対照としてＤＭＳＯだけを含むウェルを用い、バックグラウンドとしてＡＴＰを含まないウェルを用いた。６μＬのＡＴＰ（２０μＭの最終濃度）の添加は、ＡＴＰ加水分解反応を開始させた。２０μＬ反応液を室温で１０分間進行させ、その後、１０μＬの試薬Ａおよび２０μＬの試薬Ｂを加えた。室温で２０分間の進行の後、蛍光を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてデータ分析を実施した。
【０３０９】
（実施例１０３）
ハイスループットスクリーニングのためのロボット設定
ハイスループットスクリーニングのために、Ｓｃｉｃｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）およびＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、蛍光アッセイを自動化した。先ず、スクリーニング（１０μＭまたは１μＭ）およびＩＣ５０判定（１００μＭから５ｎＭまで１０個のデータポイント）のための化合物希釈プレートを、コーニングポリプロピレンＶ底９６ウェルプレートに作製した。両方とも、第１および第７のカラムは、バックグラウンド（ＡＴＰ非添加）および陰性対照（ＤＭＳＯのみ）を含んだ。１０μＭまたは１μＭの化合物をスクリーニングするために、５０μＭまたは５μＭの各化合物の４μｌを、２０μＬアッセイ反応で用いた。ＩＣ５０判定のために、母化合物プレートは、３０ｍＭの保存溶液濃度の試験化合物２４μＬを含んでいた。３０ｍＭの各試験化合物の６μＬを、カラム２の各ウェルに加え、その後、Ｓｃｉｃｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００によるＤＭＳＯ中での１：３の連続希釈を実施した。次に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４を用いて２３４μＬのアッセイ緩衝液を加えた。次に、４μＬの希釈された化合物を、２０μＬ反応で用いた。最終濃度は、元の保存溶液の１：３００の希釈溶液であった。第２に、試薬源プレートには、それぞれＭＴ活性化ＨｓＥｇ５、試薬Ａおよび試薬Ｂと命名した、３本の列を準備した。ＭＴをアッセイ緩衝液で希釈し、室温で１０分間重合させた。使用直前に、ＨｓＥｇ５タンパク質を氷上で解凍し、室温で２０分間、ＭＴ重合体の添加によって活性化した。次に、ＨｓＥｇ５／ＭＴを試薬源プレートの列Ａに加えた。最終アッセイ濃度は、１０ｎＭ  ＨｓＥｇ５および５００ｎＭ  ＭＴであった。試薬ＡおよびＢを−２０℃で保存し、室温で解凍して、試薬源プレートの列ＢとＣに移した。第３に、無ＡＴＰブランクを設けるためにアッセイ緩衝液を代わりに加えた第１の列のウェルを除く、Ｖ形９６ウェルプレートの各ウェルに８０μＭ  ＡＴＰ溶液を移すことによって、ＡＴＰ基質プレートを調製した。アッセイでのＡＴＰの最終濃度は、２０μＭであった。
【０３１０】
アッセイは、以下の手順により、Ｓｃｉｃｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００でプログラムした：１）アッセイプレートへの４μＬの化合物の添加と、続く１０μＬのＭＴ活性化ＨｓＥｇ５の添加。時々振盪させながら、混合液を室温で１０分間インキュベートした。２）ＨｓＥｇ５  ＡＴＰアーゼ反応は、６μＬのＡＴＰの添加によって開始し、室温で１０分間進行させた。３）プレートへの１０μＬの試薬Ａおよび２０μＬの試薬Ｂの添加、および室温で正確に２０分間のインキュベーション。蛍光は、前に述べた励起および発光波長により、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２複数標識カウンターで測定した。
【０３１１】
（実施例１０４）
ＨｓＥｇ５  ＡＴＰアーゼ活性および化合物阻害のルミネッセンス検出
精製されたＨｓＥｇ５モーター断片を、予め形成したＭＴ重合体（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、Ｄｅｎｖｅｒ、ＣＯ）との室温で２０分間の混合によって活性化した。ＭＴ活性化ＡＴＰアーゼ活性は、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｐｌｕｓルミネッセンスキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて測定した。
【０３１２】
阻害剤スクリーニングのために、化合物の最終濃度が１００μＭ〜５ｎＭ（１つから３つの連続希釈液、最終濃度）の範囲内であり、ＨｓＥｇ５の最終濃度が２５ｎＭであるように、５μＬの化合物を２０μＬのＭＴ活性化ＨｓＥｇ５とインキュベートした。軽く振盪させながら、混合液を室温で２０分間インキュベートした。スクリーニングアッセイでは、すべての反応ウェルに０．３％ＤＭＳＯが含まれた。陰性対照としてＤＭＳＯだけを含むウェルを用い、バックグラウンドとしてＡＴＰを含まないウェルを用いた。１３μＭ  ＡＴＰの１５μＬ（５μＭの最終濃度）の添加は、ＡＴＰ加水分解反応を開始させた。４０μＬ反応液を室温で４５分間進行させ、その後、４０μＬのＫｉｎａｓｅ（登録商標）−Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓを加えた。室温で１５分間の進行の後、ルミネッセンスを測定した。
【０３１３】
（実施例１０５）
ＭＴＳアッセイ
代謝的に活性な細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素の活性を、テトラゾリウム化合物ＭＴＳを用いて測定することによって、細胞生存度を判定した。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．１６９（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６水性非放射性細胞増殖アッセイ）に記載されている通りに、アッセイを実施した。２つのヒト癌細胞系を試験した（表１を参照）。１０％熱不活化ＦＢＳ、１０ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５を加えたＤＭＥＭ培地（４．５ｇ／Ｌグルコース）で、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で維持した。簡潔には、表１に記載した通りに細胞を９６ウェルプレートに播種し、１６〜２４時間インキュベートした。候補化合物をＤＭＳＯで連続的に希釈し、細胞培養培地でさらに希釈し、次に細胞に加えた（０．３３％の最終ＤＭＳＯ濃度）。候補化合物の存在下で、細胞を７２時間インキュベートした。ＭＴＳ保存溶液（ＰＢＳ中にＭＴＳ  ２ｇｍ／Ｌ、ＰＭＳ  ４６．６ｍｇ／ｍｌ）を細胞に加え（最終濃度ＭＴＳ  ２ｇｍ／ＬおよびＰＭＳ  ７．６７ｍｇ／Ｌ）、４時間インキュベートした。ＳＤＳを１．４％の最終濃度まで加え、プレートリーダーを用いて２時間以内に４９０ｎＭの吸光度を測定した。ＩＣ５０は、ＤＭＳＯ（０．３３％）だけで処理した対照ウェルと比較して、生存細胞数の５０％の減少をもたらす化合物の濃度と定義され、非線形回帰分析を用いて計算した。記載した化合物について、ＩＣ５０値を表２に示す。表２の化合物番号は、実施例タイトルで挿入した番号に対応する。
【０３１４】
【表１】
2010530885.tif 000107
【０３１５】
【表２−１】
2010530885.tif 000108
【０３１６】
【表２−２】
2010530885.tif 000109
【０３１７】
【表２−３】
2010530885.tif 000110
【０３１８】
【表２−４】
2010530885.tif 000111
Ｅｇ５  ＩＣ５０データは、上に述べた蛍光およびルミネッセンス検出の両アッセイを用いて生成した。化合物１〜６９は自動蛍光アッセイを用いてスクリーニングし、化合物７０〜８３はルミネッセンス検出アッセイを用いてスクリーニングした。（参考文献「Ｚｈａｎｇ  Ｂ、Ｓｅｎａｔｏｒ  Ｄ、Ｗｉｌｓｏｎ  ＣＪ、Ｎｇ  ＳＣ．（２００５年）「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＨｓＥｇ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４５：３２６〜３３５頁」を参照）。
【０３１９】
（実施例１０６）
インビボデータ
６週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣＲ  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、試験前の少なくとも１週間、動物飼育施設に馴化させた。腫瘍増殖に及ぼす化合物の影響を判定するために、ＰＡＣＡ２腫瘍異種移植片を保有する胸腺欠損マウスで効力試験を実施した。０日目に、腫瘍細胞（１匹につき１×１０７個のＰＡＣＡ２細胞）を皮下に接種した。腫瘍の寸法をデジタルマイクロカリパスで測定し、腫瘍容積を長さ×幅の二乗／２で計算した。腫瘍が約１００ｍｍ３の容積に到達したとき、マウスを群に無作為化し、腹腔内に週３回（月曜日−水曜日−金曜日、続いて２日の投薬休止日）、合計４週間、媒体対照または、４０％のＰＥＧ４００および６０％の水で１０ｍｇ／ｍｌに製剤化した、６．２５および１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物で処理した。結果を、平均腫瘍容積±ＳＥで表す。群間の腫瘍サイズの差を評価するために、マンホイットニーノンパラメトリックｔ検定を実施し、有意性をｐ値＜０．０５について評価した。処理期間中、接種後の表示日に定期的に腫瘍サイズを測定した。結果を、処理期間の関数として、いくつかの腫瘍（ｎ＝１０）のｍｍ３で表した平均腫瘍容積±ＳＥで表す。ＰＡＣＡ−２異種移植モデルで、媒体対照群と比較して、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの十分耐えられた６．２５または１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で処理された群で、腫瘍増殖の有意な減少が観察された。（図１Ａを参照）。
【０３２０】
（実施例１０７）
インビボデータ
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから受け取った６週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣＲ  ｎｕ／ｎｕ）を、試験開始前の１週間、動物飼育施設に馴化させた。加圧滅菌された敷料を敷いた４つの滅菌ケージにマウスを収容し、自由摂取の加圧滅菌飼料および水を与えた。腫瘍増殖に及ぼす化合物の影響を判定するために、ＰＡＣＡ２腫瘍異種移植片を保有する胸腺欠損マウスで効力試験を実施した。０日目に、腫瘍細胞（１匹につき１×１０７個のＰＡＣＡ２細胞）を皮下に接種した。腫瘍の寸法をデジタルマイクロカリパスで週３回測定し、腫瘍容積を長さ×幅の二乗／２で計算した。腫瘍が約３００ｍｍ３の容積に到達したとき、マウスを群に無作為化し、腹腔内に週３回（月曜日−水曜日−金曜日、続いて２日の投薬休止日）、媒体対照または、ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／水（２０：４０：４０）で製剤化した、３ｍｇ／ｋｇおよび１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物で処理した。結果を、平均腫瘍容積±ＳＥで表す。群間の腫瘍サイズの差を評価するために、スチューデントのｔ検定を実施し、有意性をｐ値＜０．０５について評価した。処理期間中、接種後の表示日に定期的に腫瘍サイズを測定した。結果を、処理期間の関数として、いくつかの腫瘍（ｎ＝１０）のｍｍ３で表した平均腫瘍容積±ＳＥで表す。ＰＡＣＡ−２異種移植モデルで、媒体対照群と比較して、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの十分耐えられた３ｍｇ／ｋｇまたは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で処理された群で、腫瘍増殖の有意な減少が観察された。（図１Ｂを参照）。
【０３２１】
（実施例１０８）
インビボデータ
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから受け取った６週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣＲ  ｎｕ／ｎｕ）を、試験開始前の１週間、動物飼育施設に馴化させた。加圧滅菌された敷料を敷いた４つの滅菌ケージにマウスを収容し、自由摂取の加圧滅菌飼料および水を与えた。腫瘍増殖に及ぼす化合物の影響を判定するために、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍異種移植片を保有する胸腺欠損マウスで効力試験を実施した。０日目に、腫瘍細胞（１匹につき５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）を皮下に接種した。腫瘍の寸法をデジタルマイクロカリパスで週３回測定し、腫瘍容積を長さ×幅の二乗／２で計算した。腫瘍が約１００ｍｍ３の容積に到達したとき、マウスを群に無作為化し、腹腔内に週３回（月曜日−水曜日−金曜日、続いて２日の投薬休止日）、媒体対照または、ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／水（４：８：８８）で製剤化した、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇの化合物で処理した。結果を、平均腫瘍容積±ＳＥで表す。群間の腫瘍サイズの差を評価するために、スチューデントのｔ検定を実施し、有意性をｐ値＜０．０５について評価した。処理期間中、接種後の表示日に定期的に腫瘍サイズを測定した。結果を、処理期間の関数として、いくつかの腫瘍（ｎ＝８）のｍｍ３で表した平均腫瘍容積±ＳＥで表す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植モデルで、媒体対照群と比較して、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（７−クロロ−４−オキソ−３−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ブト−３−イニル］−２−フルオロ−ベンズアミドの十分耐えられた３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇの用量で処理された群で、腫瘍増殖の有意な減少が観察された（図２を参照）。
【０３２２】
他の実施形態は以下の特許請求の範囲の範囲内にある。いくつかの実施形態を示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な修正を加えることができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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