(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。該化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010511656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１１】
2010511656.tif 000036
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３
ここで、Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される；
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５
ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、
−ＳＯ２−Ｒ６
ここで、Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：
【化１２】
2010511656.tif 000037
［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり；そして
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである］から選択される基である｝
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１、２又は４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１又は６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、Ｒ３が、フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１又は６記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、１個又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）である、請求項１又は９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒ２ａ：
【化１３】
2010511656.tif 000038
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルである］を示す、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ａが、ＣＲ１１Ｒ１１’であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ＡがＯであり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０及びＲ１０’が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｒ２ｂ：
【化１４】
2010511656.tif 000039
［式中、ｐは、０、１又は２であり；そしてＲ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである］を示す、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、イソプロピル又はイソブチルである、請求項１〜１０及び１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｐが、０又は１である、請求項１〜１０、１５及び１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
以下：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソブチル−アミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ペンチルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヘキシルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−エタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−メタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−エチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソブチル−アミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ペンチルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヘキシルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、
２−エチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
５−メタンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−エタンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ペンタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メタン−スルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−エチル−１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−メタン−スルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェニル−メタノン、
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
以下：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−エチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ペンタン−１−オン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化１５】
2010511656.tif 000040
［式中、Ｒ２は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアミンを、式ＩＩＩ：
【化１６】
2010511656.tif 000041
［式中、Ｒ１は、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］で示されるハロゲン化物と、塩基の存在下でカップリングさせて、式Ｉ：
【化１７】
2010511656.tif 000042
で示される化合物を得ること、
および所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の治療上活性な量を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満の治療及び／又は予防のための請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
ヒト又は動物における肥満の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効な量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効な量と組み合わせて又は共同して投与することを含む方法。
【請求項３０】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効な量を、抗糖尿病剤の治療上有効な量と組み合わせて又は共同して投与することを含む方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３２】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
抗高脂血症剤での処置も受けている患者における脂質代謝異常の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
実質的に本明細書に記載される新規化合物、プロセスおよび方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及びその他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010511656.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３
ここで、Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される；
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５
ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、
−ＳＯ２−Ｒ６
ここで、Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：
【０００４】
【化２】
2010511656.tif 000004
［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり；そして
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである］から選択される基である｝
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体じゅう、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化病態生理学的事象を調節する。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、基底視床下部後部（posterior basal hypothalamus）の結節乳頭核に中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突出する（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４個の異なるヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢の両方におけるそのすべての作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに、肺、心臓血管系及び胃腸管等の末梢臓器の両方において、とりわけアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)中のBlandina et al.）。Ｈ３受容体は構成的に活性である。すなわち、外因性のヒスタミン無しでさえも、受容体は緊張的に活性化される。Ｈ３受容体等の抑制性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性抑制を引き起こす。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックする、及び受容体をその構成的に活性な（抑制性の）形態からニュートラルな状態に移すの両方のインバースアゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳動物のＣＮＳに広く分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。それゆえ、種々の適応症における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を及ぼし得、従って、いくつかの障害の処置に有用でありうる。このような障害としては、肥満症（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病等の認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メリエール病等の前庭機能障害、薬物乱用ならびに乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、それぞれインバースアゴニストを提供することである。このようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」は、単独で又は組み合わせで、炭素原子１〜７個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す。直鎖状及び分岐鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルに置換されている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい例は、シクロヘキシルメチルである。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシで置換されている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２０】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００２１】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置換されている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２２】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成」は、場合によりさらなる窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和Ｎ−複素環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルを指す。「スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４員、５員、６員又は７員の複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基を含むＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニルから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよく、ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離の塩基又は遊離の酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩を指す。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基又は有機塩基を付加させることから調製しうる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程でもたらされることができるか、あるいは、例えば、最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物も包含する。
【００２５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時折光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００２７】
【化３】
2010511656.tif 000005
｛式中、
Ｒ１は、
−ＣＯ−Ｒ３
ここで、Ｒ３は、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される；
−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５
ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されるか、あるいは、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、
−ＳＯ２−Ｒ６
ここで、Ｒ６は、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：
【００２８】
【化４】
2010511656.tif 000006
［式中、
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルであり；
ｐは、０、１又は２であり；そして
Ｒ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである］から選択される基である｝
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００３０】
より好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４及びＲ５が、互いに独立に、
水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００３１】
また、より好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を場合により含有する４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、本発明による式Ｉの化合物である。
【００３２】
この群のうち、Ｒ１が、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４とＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ及びフェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている）から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、化合物が好ましい。
【００３３】
さらに、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、
低級アルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、本発明による式Ｉの化合物が好ましい。
【００３４】
Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、低級アルキル又は低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、式Ｉの化合物が特に好ましく、Ｒ３が低級アルキルである化合物がより好ましく、Ｒ３が、イソブチル等のＣ４−５アルキルである式Ｉの化合物が最も好ましい。
【００３５】
また、好ましいものは、Ｒ１が、−ＣＯ−Ｒ３であり、そしてＲ３が、フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、本発明による式Ｉの化合物である。
【００３６】
さらに好ましいものは、Ｒ１が、ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、
低級アルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、ハロゲン及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、及び
フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及び低級アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、本発明による式Ｉの化合物である。
【００３７】
この群のうち、Ｒ１が、ＳＯ２−Ｒ６であり、そしてＲ６が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか又は、１個又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００３８】
本発明によるさらなる好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が、Ｒ２ａ：
【００３９】
【化５】
2010511656.tif 000007
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、１であり；
Ａは、−ＣＲ１１Ｒ１１’−、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ１２から選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素又は低級アルキルである］を示す化合物である。
【００４０】
この群のうち、Ａが、ＣＲ１１Ｒ１１’であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである式Ｉの化合物が好ましく、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’が、水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４１】
また、好ましいものは、ＡがＯである、式Ｉの化合物であり、ＡがＯであり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０及びＲ１０’が、水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４２】
さらに好ましいものは、Ｒ２が、Ｒ２ｂ：
【００４３】
【化６】
2010511656.tif 000008
【００４４】
［式中、ｐは、０、１又は２であり；そしてＲ１３は、低級アルキル又はシクロアルキルである］を示す、本発明による式Ｉの化合物である。
【００４５】
この群のうち、Ｒ１３が、イソプロピル又はイソブチルである化合物が特に好ましい。
【００４６】
さらに、ｐが、０又は１である、本発明による式Ｉの化合物が好ましい。
【００４７】
好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のもの：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミド、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソブチル−アミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ペンチルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヘキシルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−エタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−メタンスルホニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
３−メチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−エチル−１−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソブチル−アミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ペンチルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヘキシルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、
２−エチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
５−メタンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−エタンスルホニル−２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ペンタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メタン−スルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（ブタン−１−スルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−エチル−１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（３−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−メタン−スルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（トルエン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−（４−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−フェニル−メタノン、
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４８】
特に好ましい本発明の式Ｉの化合物は、以下のもの：
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド、
２−エチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
３−メチル−１−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタン−１−オン、
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−ペンタン−１−オン、
（２−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トルエン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
１−［２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００４９】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００５０】
式Ｉの化合物は、酸、例えば従来の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５１】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００５２】
本発明における一般式Ｉの化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換されうる誘導体を与えうることが理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
【００５４】
【化７】
2010511656.tif 000009
［式中、Ｒ２は、本明細書中で先に定義されたとおりである］で示されるアミンを、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化８】
2010511656.tif 000010
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義されたとおりであり、そしてＸはハロゲンである］で示されるハロゲン化物と、塩基の存在下でカップリングさせて、式Ｉ：
【００５６】
【化９】
2010511656.tif 000011
で示される化合物を得ること、
および所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
【００５７】
式Ｒ１−Ｘ（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘがハロゲンを示す、酸ハロゲン化物、カルバモイルハロゲン化物又はスルホニルハロゲン化物、例えば塩化物、ヨウ化物又は臭化物、好ましくは塩化物である。使用される塩基は、好ましくは第三級アミンであり、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）が特に好ましい。
【００５８】
本発明の式Ｉの化合物の調製を、逐次的な合成経路又は集中的な合成経路で行いうる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。方法の以下の記述において使用される置換基及び指数は、別に示されない限り、前記の意味を有する。
【００５９】
より詳細には、式Ｉの化合物を、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキーム１に示されたものに限定されず、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発材料は市販されているか、又は出発材料を以下に記載の方法と類似の方法、本明細書もしくは実施例において引用する参考文献に記載の方法、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００６０】
【化１０】
2010511656.tif 000012
【００６１】
ａ）５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンＩＶは、文献（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）中に記載されており、そして式Ｉの化合物の合成用の可能性のある出発材料として役立ちうる。
【００６２】
アミノアルキルハロゲン化物の求核置換は、文献に広く記載されている（このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。しかし、Ｒ２−Ｘ（ここで、Ｒ２は、本明細書中で先に定義されたとおりである）のようなアミノアルキルハロゲン化物を５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンＩＶを用いて、塩基及び溶媒の存在下で、それぞれのチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体Ｖに変換することが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いる溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒の例として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基を、等しくここで用いうる。このような塩基の例として、Ｃｓ２Ｏ３などが挙げられる。反応は、広範な温度にわたって生じることができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流に加熱して反応を行うことが好都合である。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動しうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、式Ｖの化合物を得るのに十分である。
【００６３】
ｂ）保護基の操作は、文献に広く記載されている。このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating and Agents and Protecting Groups, Anthony J. Pearson.; William R. Roush, Editors. John Wiley, Chichester, UK, 1999又はProtecting Groups, Philip J. Kocienski, Georg Thieme 1994, Stuttgart, New York参照。式Ｖの化合物中のトリチル保護された窒素を、多くの方法で、そして様々な反応条件下で、遊離させることができる。しかし、溶媒の存在下又は不存在下で、酸性条件下で、Ｖから保護基を開裂させて、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体ＩＩを入手することが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いる溶媒の性質には特別な制限はない。酸それ自体さえも、溶媒として役立てうる。この段階で使用する酸の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の酸を、等しくここで用いうる。このような酸の例として、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などが挙げられる。反応は、広範な温度にわたって生じることができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流に加熱して反応を行うことが好都合である。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動しうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、式ＩＩの化合物を得るのに十分である。
【００６４】
ｃ）アミン官能性の求電子剤とのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に公知である（このような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。それぞれのアミンＩＩを、スルホニルハロゲン化物、酸ハロゲン化物、カルバモイルハロゲン化物（好ましくは、塩化物）又はイソシアネート（市販又は参照文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能；適宜）とＩＩのカップリングを通して、それぞれのスルホンアミド、アミド又は尿素に好都合に変換することができる。溶媒中で、そして塩基の存在下で反応を行うことが好都合である。含まれる反応又は試薬に悪影響がなく且つ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いる溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒の例として、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられる。この段階で使用する塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基を、等しくここで用いうる。このような塩基の例として、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は、広範な温度にわたって生じることができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって重要なことではない。周囲温度〜還流に加熱して反応を行うことが好都合であることを本発明者らは見出した。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動しうる。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、式Ｉのチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を得るのに十分である。
【００６５】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物を、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【００６６】
これに関連して、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、加齢性記憶機能障害、軽度認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、嗜癖、乗り物酔い、及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含むその他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【００６７】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、およびその他の摂食障害に関し、肥満症が特に好ましい。
【００６８】
それゆえ、本発明はまた、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は助剤を含む医薬組成物に関する。
【００６９】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。
【００７０】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、この方法は、治療上活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００７１】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７２】
さらに、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００７３】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用に関する。
【００７４】
本発明のさらなる好ましい目的は、一緒になって有効な軽減を与えるように、肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬物の治療上有効な量と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防のための方法を提供することである。好適な他の薬物としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせ又は共同は、別々の、逐次的な又は同時の投与を包含しうる。
【００７５】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンといわれる化合物のクラスが挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを指す。テトラヒドロリプスタチンの治療上有効な量と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することが特に好ましい。
【００７６】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号参照。さらなる好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの製造のためのさらなる方法は、欧州特許出願公開第０１８５３５９号、第０１８９５７７号、第０４４３４４９号及び第０５２４４９５号に開示されている。
【００７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバン、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバン及びフェンテルミンである。
【００７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８０】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【００８１】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物での処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００８２】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００８３】
さらなる好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療上有効な量と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法であって、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時の、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００８４】
さらなる好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療上有効な量と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【００８５】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトホルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などからなる群より選択される化合物を指す。
【００８６】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療上有効な量の抗糖尿病剤の、同時の、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００８７】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００８８】
さらなる好ましい目的は、治療上有効な量の抗高脂血症剤と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療又は予防方法を提供することである。
【００８９】
用語「抗高脂血症剤」は、１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピディル）、ベザフィブラート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；および７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などからなる群より選択される化合物を指す。
【００９０】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療上有効な量の抗高脂血症剤の、同時の、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９１】
抗高脂血症剤での処置も受けている患者における脂質代謝異常の治療及び予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９２】
さらなる好ましい目的は、治療上有効な量の抗高血圧剤と組み合わせて又は共同して、式Ｉによる化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【００９３】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、ホシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ディオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレソール；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモダイン）など；α−１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルディゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（マイクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ダイレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（サイムコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラト）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル��、ＵＫ−７９３００（サンパトリラト）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などからなる群より選択される化合物を指す。
【００９４】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療上有効な量の抗高血圧剤の、同時の、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【００９５】
抗高血圧剤での処置も受けている患者における高血圧症の治療及び予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【００９６】
上記のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出されている。
【００９７】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行った。
【００９８】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して行った。
【００９９】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、漸増濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰のコールド（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nMの最終濃度）を使用して決定した。インキュベーションを、室温で行った（深いウェルのプレート中で３時間振とう）。各ウェル中の最終容量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ  １００μlで、２時間２００rpmで振とうして予備浸漬したもの）上で迅速に濾過を行った。濾過を、細胞収集器を使用して行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μl）を加え、そしてフィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振とうした後、Packard top-counterで決定した。
【０１００】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１０１】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定： １２種の漸増濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を常に、ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞株の膜を使用して競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質（例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下で、９６ウェルプレート中、２５０μlの最終容量で、室温で１時間インキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰のコールド（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して決定した。
【０１０２】
全ての化合物を、単一の濃度で二連で試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、段階希釈実験におけるＩＣ５０を決定するために再度試験した。すなわち、濃度は４．６×１０−６M〜１．０×１０−９Mの１０点にわたった。希釈倍数は、全体の系列において、１／２．１５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）を、濃度の対数対様々な濃度について測定された％阻害のプロットの直線回帰から決定する。Ｋｉを、Cheng-Prusoffの式に基づいて、ＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、競合実験において使用される条件下での、受容体に結合する放射性リガンドについての結合定数である）。
【０１０３】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約５０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１０４】
【表１】
2010511656.tif 000013
【０１０５】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の実証を、当技術分野で周知のインビトロ、エキソビボ、及びインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置のための医薬剤の効力を決定するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１０６】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、そして等価な平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中胃管栄養法により）。この時点で、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、そして血糖値を決定する。
【０１０７】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、そして等価な平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中胃管栄養法により）。その後、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、そして血清トリグリセリド値を決定する。
【０１０８】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を決定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、そして等価な平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値でグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１０９】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩とエステルを、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬調製物の形態で使用することができる。これらを、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１１０】
医薬調製物の製造を、当業者が精通している方法で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療上適合性の固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒に、ガレヌス投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１１１】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１１３】
式Ｉの化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広い限界内で変動させられることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日投与量が考慮される。投与量によっては、１日投与量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１１４】
医薬調製物は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１１５】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１１６】
実施例
中間体
中間体１
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
ａ）  工程１：２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
溶媒ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）１５００mL中の５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）３０ｇ（０．０７５５mol）、１−（３−クロロプロピル）−ピペリジン（市販）１６．５ｇ（０．１０２mol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６１．５ｇ（０．１８８７mol）の混合物を、８０℃に１０時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物１４ｇを褐色の油状物として得た。（収率３５．５％）。
【０１１７】
ｂ）  工程２：２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
ＤＣＭ（ジクロロメタン）２００mL中の２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン１４ｇ（０．２６８mmol）及びＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）１００mL（１．３０mol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。真空下で蒸発させた後、残留物を水に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液で塩基性ｐＨに調整し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、生成物３．９ｇを褐色の油状物として得た。（収率７３．６％）
【０１１８】
中間体２
２−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）及び１−（３−クロロ−プロピル）−ピロリジン（市販）から調製した。その後トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１１９】
中間体３
２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）及び４−ブロモ−１−イソブチル−ピペリジン（市販）から調製した。その後トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２０】
中間体４
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）及び４−ブロモ−１−イソプロピル−ピペリジン（市販）から調製した。その後トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２１】
中間体５
２−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）及び３−ブロモ−１−イソプロピル−ピロリジン（市販）から調製した。その後トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２２】
中間体６
２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−トリチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（ＦＲ２５７６９０１Ａ１）及び４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（市販）から調製した。その後トリチル基をＴＦＡで開裂した。
【０１２３】
中間体７
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
ジクロロメタン（２００ml）中のトリホスゲン（７．４ｇ、０．０２５mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（１００ml）中の４−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１０ｇ、０．０６６mmol）及びピリジン（１０．９ｇ、０．１３９mmol）の溶液を氷浴中で滴下した。混合物を一晩撹拌し、シリカパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離し、蒸発させた。ジイソプロピルエーテルで粉砕した後、混合物を精製せずに使用した。
【０１２４】
中間体８
Ｎ−ペンチルカルバモイルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及びペンチルアミン（市販）から調製した。
【０１２５】
中間体９
Ｎ−フェネチル−カルバモイルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及びフェネチルアミン（市販）から調製した。
【０１２６】
中間体１０
Ｎ−フェンプロピル−カルバモイルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及びフェンプロピルアミン（市販）から調製した。
【０１２７】
中間体１１
４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及び４−フェニル−ピペリジン（市販）から調製した。
【０１２８】
中間体１２
４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジンカルボニルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及び４−フェニル−ピペリジン（市販）から調製した。
【０１２９】
中間体１３
Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイルクロリド
４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体７）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物をトリホスゲン及び３−メトキシプロピルアミン（市販）から調製した。
【０１３０】
実施例１
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン
ＤＣＭ １０mL中の２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体１）１２０mg（０．４２８mmol）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（市販）６４mg（０．４２８mmol）及びトリエチルアミン１０８mg（０．１０７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、生成物７９mgを白色の粉末（収率４２．８％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．１（ＭＨ＋）。
【０１３１】
モルホリン−４−イル−［２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン（実施例１）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなる６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を、表１に記載されたそれらの各々の出発物質から合成した。あるいは精製を分取逆相ＨＰＬＣにより実施した。実施例を表１に示し、実施例２〜実施例１０５を含む。
【０１３２】
【表２】
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【０１３３】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１３４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３５】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１３６】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１３７】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るように
注射用水                            １．０mlまで
【０１３８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１３９】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１４０】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０１４１】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010511656.tif 000043
2010511656.tif 000044
2010511656.tif 000045