(57)【要約】  本発明は式Ｉ2010526120.tif 000113で示される新規化合物ならびにこれらの化合物に関連する他の発明の態様に関する。該化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、とりわけＰＩ３キナーゼを阻害する能力を考慮すると、例えば、動物またはヒト身体の処置において有用である。
2010526120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010526120.tif 000075
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アリールまたはヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ２は置換フェニルまたは置換ナフチルである〕
で示される化合物および／またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【請求項２】
Ｒ１が非置換もしくは置換アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
アリールは６から１８個の炭素原子を有し、そして環内において二重結合を有する一、二もしくは多環式（好ましくは三までの環式、より好ましくは二までの環式）不飽和炭素環式部分、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル〔これらそれぞれのラジカルは非置換であるか、または独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２−オキソピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換もしくは非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；［ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾール(oxazoly)またはチアゾリル］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジン（とりわけピロリジノ）、ピペリジン（とりわけピペリジノ）、ピペラジン（とりわけピペラジノ）、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルもしくはチアゾル］−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モノ−もしくはジ−［Ｃ６−Ｃ１８−アリール］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルもしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ、とりわけフルオロ（好ましい）、クロロ（好ましい）またはブロモ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−もしくはナフチルオキシ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；［ピロリル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、イミダゾリル（とりわけイミダゾロ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル（とりわけモルホリノ）、チオモルホリニル（とりわけチオモルホリノ）、Ｓ−オキソチオモルホリニル（とりわけＳ−オキソチオモルホリノ）またはＳ，Ｓ
−ジオキソチオモルホリニル（とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、イミダゾリル（とりわけイミダゾロ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル（とりわけモルホリノ）、チオモルホリニル（とりわけチオモルホリノ）、Ｓ−オキソチオモルホリニル（とりわけＳ−オキソチオモルホリノ）またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−置換ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニルもしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；非置換もしくは置換ベンゾイル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−もしくはナフチルチオ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−もしくはナフチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−もしくはナフトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシのようなＣ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルのようなＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジニル（とりわけピペラジノもしくは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニルにより置換されている）］−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（＝Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル）；フェニルもしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ１から３個の部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル（とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているフェニル；ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル］−アミノスルホニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；ピロリル；非置換であるか、またはメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているピリジニル；ピロリジン−１−イルのようなピロリジニル；２−オキソ−ピロリジン−１−イルのようなオキソ−ピロリジニル；ピペリジニル；２−オキソピペリジン−１−イルのようなオキソ−ピペリジニル；モルホリノのようなモルホリニル；チオモルホリノのようなチオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノのようなＳ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノのようなＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル；ピペラジニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４
−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；オキサゾリル；チアゾリル；トリアゾリル、例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル；カルバモイル−トリアゾリル、例えば、３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−１−イルのようなカルバモイル−１，２，４−トリアゾール−１−イル；ピラゾール−１−イルのようなピラゾリル；３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−ピラゾリル；３−（ハロフェニル）−ピラゾール−１−イルのようなハロフェニル−ピラゾリル、例えば、３−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル；ピリミジン−（２−、４−もしくは５−）イル；ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル；（例えば、５−）Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル；ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば１−）イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば、２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば１−）イル（２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−５，７−ジアザインドル−１−イルを意味する）；１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル（５−アザ−３，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する）（これは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル（例えば、メチル、とりわけ５位）およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（例えば、トリフルオロメチル、とりわけ３位）から選択される１または２個の置換基により置換されている）；ニトロおよび／または；さらにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたはナフチル（これらそれぞれは非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、例えば、２個までの部分により置換されている）；テトラゾリル、例えば、テトラゾール−５−イル；インドル−（例えば、５−）イル；インダゾリル、例えば、インダゾール−５−イル；（例えば、３−）Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾイル−（例えば、５−）イル；およびピロロ−ピリジニル、例えば、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル（５−アザ−インドル−１−イルを意味する）からなる群から選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている〕であり、そして、
ヘテロシクリルは不飽和、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、そして単環式、二環式または三環式環であり；そして、３から２４個、より好ましくは４から１６個、さらに好ましくは４から１０個、さらに好ましくは５または６個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１から４個、とりわけ１または２個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており；とりわけヘテロシクリルラジカルは、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオピラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ−ピリミジニル、１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル、ピロロ−ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル〔これらそれぞれのラジカルは独立して非置換であるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、例えば、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはメトキシメチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、とりわけＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニル、［ヘテロシクリル（とりわけピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ−ピリミジニルまたは１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル）｛ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニル、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニルに結合している）、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている｝］−アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−［Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−置換フェニル−アミノカルボニル、ヘテロシクリル（とりわけピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ−ピリミジニルまたは１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル）｛非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している）、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換もしくは置換ベンゾイル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換ベンゼンスルホニル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている（環炭素原子または好ましくは環窒素を介して結合している）｝からなる群から選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている〕からなる群から選択され；そして、
Ｒ２が置換フェニルまたは置換ナフチルであり、ここで独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルまたはチアゾル］−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モノ−もしくはジ−［Ｃ６−Ｃ１８−アリール］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシまたはプロポキシ〔これらそれぞれは非置換であるか、またはピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、とりわけオキセタン−２−イルもしくはオキセタン−３−イルのような環状エーテルラジカル｛ここで、それぞれの環状エーテルラジカルは非置換であるか、または該Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基に結合している同じ炭素において、独立してピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンカルボニルアミノ、（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−カルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルカンカルボニルアミノ（例えば、シクロプロピルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−ハロ−アルカンカルボニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）（ここで、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は非置換であるか、またはアリール、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシもしくはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−もしくはナフチルオキシ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；［ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−置換ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；非置換もしくは置換ベンゾイル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ，；Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−もしくはナフチルチオ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−もしくはナフチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−もしくはナフトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニルにより置換されている）］−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニルもしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ１から３個の部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル（これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリルにより置換されている）］−アミノスルホニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；ピロリル；ピリジニル（これは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ピロリジニル；オキソ−ピロリジニル；ピペリジニル；オキソ−ピペリジニル；モルホリニル；チオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル；ピペラジニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；オキサゾリル；チアゾリル；トリアゾリル、例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル；カルバモイル−トリアゾリル；ピラゾリル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−ピラゾリル；ハロフェニル−ピラゾリル；ピリミジン−イル；ベンゾイミダゾリル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンゾイミダゾリル；ピロロ−ピリミジニル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル；１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル（これは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されている）；ニトロおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたはナフチル（これらそれぞれは非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１
個以上、例えば、２個までの部分により置換されている）；テトラゾリル；インドリル；インダゾリル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾリル；およびピロロ−ピリジニルから選択される置換基で置換されている｝から選択される１個以上の置換基により置換されている〕からなる群から選択される１個以上、例えば、１から３個の置換基により置換されている；
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【請求項３】
Ｒ１が請求項２に記載されているとおりであり、そして、
Ｒ２が１個の置換基がメタ位にＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシであり、もう１個が請求項２において置換フェニルＲ２の置換基である、２個の置換基を有する請求項１に記載の置換フェニルである、
請求項２に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【請求項４】
Ｒ１が６から１８個の炭素原子を有し、そして環内において二重結合を有する一、二もしくは多環式（好ましくは三までの環式、より好ましくは二までの環式）不飽和炭素環式部分であるアリール、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル〔これらそれぞれは非置換であるか、または独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２−オキソピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノのようなモルホリニル；チオモルホリノのようなチオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノのようなＳ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノのようなＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル；シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニルからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から３個の置換基により置換されている〕であるか、または、
不飽和、部分的に飽和または飽和、好ましくは不飽和であり、そして、４から１０個の環原子（１から３個は窒素である）を有するヘテロシクリル、とりわけピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル〔これらそれぞれは非置換であるか、または独立して非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−カルバモイル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ−ピリミジニルおよび１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル｛非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている（環炭素原子または好ましくは環窒素を介して結合している）｝からなる群から選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基により置換されている〕であり；そして、
Ｒ２がフェニルまたはナフチル、とりわけフェニルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、または独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１から３個の部分により置換されているフェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、イミダゾリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペラジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシのようなヘテロシクリルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子）を有する）、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは上記定義、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、そして、それぞれの場合において、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシのようなヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する）を有する）、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル、ニトロ、シアノおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ〔これは、非置換であるか、またはピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、とりわけオキセタン−２−イルもしくはオキセタン−３−イルのような環状エーテルラジカル｛ここで、それぞれの環状エーテルラジカルは非置換であるか、または該Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基に結合している同じ炭素において、独立してピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンカルボニルアミノ、（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−カルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルカンカルボニルアミノ（例えば、シクロプロピルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−ハロ−アルカンカルボニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）（ここで、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は非置換であるか、またはアリール、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換基で置換されている｝から選択される１個以上の置換基により置換されている〕からなる群から選択される１個以上、好ましくは１から３個、より好ましくは１または２個の置換基−とりわけメタ−および／またはパラ位−により置換されている；
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリルまたはイミダゾリル〔これらそれぞれは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノおよびシアノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から２個の部分により置換されているピリジニル、ピペリジニル、１−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、（非置換もしくはシアノ−および／またはヒドロキシ−置換−フェニル）−スルホニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニルからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から２個の置換基により置換されている〕であり；
そして、
Ｒ２がフェニルまたはナフチル、とりわけフェニルであり、これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、または独立してヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１から３個の部分により置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、イミダゾリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペリジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペラジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ニトロ、シアノおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されている）〔これは、非置換であるか、またはピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、とりわけオキセタン−２−イルもしくはオキセタン−３−イルのような環状エーテルラジカル｛ここで、それぞれの環状エーテルラジカルは非置換であるか、または該Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基に結合している同じ炭素において、独立してピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンカルボニルアミノ、（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−カルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルカンカルボニルアミノ（例えば、シクロプロピルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−ハロ−アルカンカルボニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）（ここで、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は非置換であるか、またはアリール、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される置換基で置換されている｝から選択される１個以上の置換基により置換されている〕からなる群から選択される１個以上、とりわけ１または２個の置換基により置換されている；
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【請求項６】
下記名称の化合物の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ニコチノニトリル；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イルアミン；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−オール；
４−｛５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル；
５−［６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−オール；
６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ピラジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
５−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ニコチノニトリル；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−｛３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−｛３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
５−｛６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンおよび
（２−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記表に挙げられている式および置換基を有する化合物番号２６から１１６の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩。
【表１】
2010526120.tif 000076
【表２】
2010526120.tif 000077
【表３】
2010526120.tif 000078
【表４】
2010526120.tif 000079
【表５】
2010526120.tif 000080
【表６】
2010526120.tif 000081
【表７】
2010526120.tif 000082
【表８】
2010526120.tif 000083
【表９】
2010526120.tif 000084
【表１０】
2010526120.tif 000085
【表１１】
2010526120.tif 000086
【表１２】
2010526120.tif 000087
【表１３】
2010526120.tif 000088
【表１４】
2010526120.tif 000089
【表１５】
2010526120.tif 000090
【表１６】
2010526120.tif 000091
【表１７】
2010526120.tif 000092
【表１８】
2010526120.tif 000093
【表１９】
2010526120.tif 000094
【表２０】
2010526120.tif 000095
【表２１】
2010526120.tif 000096
【表２２】
2010526120.tif 000097
【表２３】
2010526120.tif 000098
【表２４】
2010526120.tif 000099
【表２５】
2010526120.tif 000100
【表２６】
2010526120.tif 000101
【表２７】
2010526120.tif 000102
【請求項８】
温血動物、とりわけヒトの予防処置を含む処置の処置において使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患および移植と関連して一般的に発症する障害からなる群から選択される１種以上の疾患、とりわけＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患に対して使用する、請求項８に記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合することを含む医薬を製造するための方法または処理。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2010526120.tif 000103
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物を、クロスカップリング条件下で、式ＩＩＩ
【化３】
2010526120.tif 000104
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そして炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは、例えば、ジアルコキシエステルまたは式Ａ
【化４】
2010526120.tif 000105
で示される基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物と反応させるか、
または、
ｂ）式ＩＶ
【化５】
2010526120.tif 000106
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＤは、例えば、ａ）の下に示されている式Ａの基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物を、クロスカップリング条件下で、式Ｖ
【化６】
2010526120.tif 000107
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロゲン、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物と反応させるか、
または、
ｃ）式ＶＩ
【化７】
2010526120.tif 000108
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物を、クロスカップリング条件下で、式ＶＩＩ
【化８】
2010526120.tif 000109
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＤは、例えば、ａ）の下に示されている式Ａの基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物と反応させるか、
または、
ｄ）式ＶＩＩＩ
【化９】
2010526120.tif 000110
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるピリダジン化合物を式ＩＸ
【化１０】
2010526120.tif 000111
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＹはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕で示されるハロケトンと反応させるか、
または、
ｅ）Ｒ１がピラゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｘ
【化１１】
2010526120.tif 000112
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、ヒドラジンまたはその水和物および／または塩と反応させ、
および、所望により、上記反応ａ）からｅ）のいずれかにしたがって得られた式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する、得られた式Ｉの化合物の塩をその異なる塩に変換する、得られた式Ｉの化合物の遊離形をその塩に変換する、そして／または得られた式Ｉの化合物の異性体を得られた１種以上の式Ｉの異なる異性体から分離する方法を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規３−ヘテロシクリル−６−アリール−置換２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、その製造方法、ヒトまたは動物身体の処置において使用するためのこれらの化合物、炎症性または閉塞性気道疾患、例えば、喘息、移植と関連して一般的に発症する障害、または増殖性疾患、例えば、固形または液状であり得る腫瘍疾患、とりわけ１種以上のＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する疾患を処置（この用語は予防および／または治療処置を含む）するためのそれ−単独でまたは１種以上の薬学的に活性な化合物と組み合わせて−の使用；動物、とりわけヒトにおけるこのような疾患を処置するための方法、ならびに動物、とりわけヒトにおける該疾患を処置するための医薬の製造のためのこのような化合物−単独でまたは１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて−の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
３−ヘテロシクリル−６−アリール−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンは好ましくは式Ｉ
【化１】
2010526120.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アリールまたはヘテロシクリルであり；そして、
Ｒ２は置換フェニルまたは置換ナフチルである〕
で示される１個以上の化合物および／またはそのＮ−オキシド、溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩である。
【０００３】
上記および下記で使用する一般的な用語は好ましくは、他に記載のない限り、本明細書内において下記の意味を有し、より一般的な用語は、それが使用されているところでは全て、互いに独立して、さらに具体的な定義により置き換えても維持してもよく、したがってさらに好ましい本発明の態様を定義する：
【０００４】
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる接頭語は最大７個以下、とりわけ最大４個以下の炭素原子を有するラジカルであって、該ラジカルは直鎖または１回もしくは複数回の分岐鎖である。
【０００５】
低級アルキル（またはＣ１−Ｃ７−アルキル）は好ましくは１個（１個を含む）から７個（７個を含む）、好ましくは１個（１個を含む）から４個（４個を含む）の炭素原子を有するアルキルであり、直鎖または分岐鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【０００６】
本明細書（例えば、実施例）における中央の２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環系の置換基の位置の数字は、上記式Ｉにおいて小さい数字２、３および６により明示されている。
【０００７】
ハロゲン、ハロゲノ（またはハロ）はとりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００８】
非置換もしくは置換アルキルにおいて、アルキル（アルキルオキシも）は好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルであり；直鎖または１回以上の分岐鎖であり；そして、非置換であるか、または下記アリールの置換基、とりわけハロおよびシアノから選択される１個以上の部分により置換（いずれかの位置で、例えば、末端位で）されている。
【０００９】
モノもしくはジ置換アミノは好ましくは上記で定義の非置換もしくは置換アルキル、下記で定義の非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル（このとき好ましくは１個のアシルでのみ）、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェニル−および／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルにより置換されているアミノであり；好ましいものはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェニル−および／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノである。
【００１０】
モノもしくはジ置換カルバモイルは好ましくは上記非置換もしくは置換アルキルまたは下記非置換もしくは置換シクロアルキルにより置換されているカルバモイルであり；好ましいものはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイルである。
【００１１】
非置換もしくは置換ヘテロシクリル（また非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−））において、ヘテロシクリルは好ましくは不飽和（＝環内において可能な最大数の二重結合を有するならば、ヘテロシクリルはヘテロアリールである）、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、そして好ましくは単環式または本発明の広範な局面において二環式または三環式環であり；そして、３から２４個、より好ましくは４から１６個、さらに好ましくは４から１０個、さらに好ましくは５または６個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１から４個、とりわけ１または２個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、該結合環は好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子を有しており；ここで、ヘテロ環式ラジカル（ヘテロシクリル）は非置換であるか、または独立して下記置換アリールの置換基からなる群から選択される１個以上、とりわけ１から３個の置換基により置換されており；そして、ここで、ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオピラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば１−）イル、１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル、ピロロ−ピリジニル、例えば、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル（５−アザ−インドル−１−イルを意味する）、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルから選択されるラジカルであり、
【００１２】
これらそれぞれのラジカルは非置換であるか、または独立して置換アリールについて下記のものおよびオキソ、とりわけヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、例えば、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはメトキシメチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（とりわけＣ１−Ｃ７−）アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、とりわけＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニル、［ヘテロシクリル（とりわけピラゾロのようなピラゾリル、ピロリジン−１−イルのようなピロリジニル、ピリジン−（２−、３−もしくは４−）イルのようなピリジニル、ピペリジン−１−イルのようなピペリジニル、２−オキソピペリジン−１−イルのようなオキソピペリジニル、ピペラジン−１−イルのようなピペラジニル、１，２，４−トリアゾール−１−イルのようなトリアゾリル、チアゾリル、モルホリノのようなモルホリニル、チオモルホリノのようなチオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリノのようなＳ−オキソチオモルホリニル、ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば１−）イルまたは１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル）｛ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ヘテロシクリルカルボニル（＝ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニル、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニルに結合している）、メタンスルホニルのようなＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている｝］−アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−［Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル（例えば、チアゾル−５−イル）、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−置換フェニル−アミノカルボニル、ヘテロシクリル（とりわけピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ−ピリミジニルまたは、
【００１３】
環炭素原子もしくは好ましくは環窒素原子を介して結合し、非置換であるか、または独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ヘテロシクリルカルボニル（＝ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している）、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換もしくは置換ベンゾイル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換ベンゼンスルホニル（ここで、該置換基は独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される好ましくは１個以上、例えば、３個までの置換基である）、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている（１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル（５−アザ−３，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する））、および／または、本発明の広範な局面において、−とりわけ非置換もしくは置換ヘテロシクリルＲ１(ここで、ヘテロシクリル置換基が好ましくは結合しているアミノカルボニル基に対してメタまたはパラ位である)の場合−さらに非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている。
【００１４】
Ｎ原子を介して結合している非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは分子の残りに結合する部分を介する少なくとも１個の窒素原子（これは好ましくはさらなるプロトン化またはＮ−オキシド形成なしでは帯電しない）を含む前記パラグラフに定義の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけヘテロ環式化合物における存在する環のＮＨから水素を除去することにより形成される前記パラグラフに記載の特定のヘテロシクリル部分の１つである。
【００１５】
Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイルは好ましくは上記定義の非置換もしくは置換アルキルまたは下記定義の非置換もしくは置換シクロアルキルにより置換されているスルファモイルであり；好ましいものはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイルである。
【００１６】
非置換もしくは置換シクロアルキルは好ましくは３から１８個、より好ましくは３から１０個、さらに好ましくは３から８個の環炭素原子を有し、そして非置換であるか、または独立して置換アリールについて下記のものから選択される１個以上、とりわけ３個まで、より好ましくは１から２個の置換基により置換されているシクロアルキルである。
【００１７】
非置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは好ましくは６から１８個の炭素原子を有し、そして環内において二重結合を有する単、二もしくは多環式（好ましくは最大三環式、より好ましくは最大二環式）の不飽和炭素環式部分、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルがとりわけ好ましい。アリールは非置換であるか、または（置換アリールの場合）好ましくは独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２−オキソピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；［ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリジン（とりわけピロリジノ）、ピペリジン（とりわけピペリジノ）、ピペラジン（とりわけピペラジノ）、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルもしくはチアゾル］−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モノ−もしくはジ−［Ｃ６−Ｃ１８−アリール］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ、とりわけフルオロ（好ましい）、クロロ（好ましい）またはブロモ；ヒドロキシ；
【００１８】
非置換であるか、またはピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、とりわけオキセタン−２−イルもしくはオキセタン−３−イルのような環状エーテルラジカル｛ここで、それぞれの環状エーテルラジカルは非置換であるか、または該Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基に結合している同じ炭素において（すなわち３位を置換されているオキセタン−３−イルの場合、例えば、オキセタン−３−ジイルラジカルを形成する）、独立してピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンカルボニルアミノ、（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−カルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルカンカルボニルアミノ（例えば、シクロプロピルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−ハロ−アルカンカルボニルアミノ（例えば、トリフルオロメチルカルボキサミド）、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノなど）（ここで、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は非置換であるか、またはアリール、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル（例えば、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンオキシカルボニルアミノラジカルがメトキシカルボニルアミノであり、そしてそのメチル基がフェニルであるアリールにより置換されているときベンジルオキシカルボニルアミノ）、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されているメトキシ、エトキシまたはプロポキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−もしくはナフチルオキシ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；［ピロリル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、イミダゾリル（とりわけイミダゾロ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル（とりわけモルホリノ）、チオモルホリニル（とりわけチオモルホリノ）、Ｓ−オキソチオモルホリニル（とりわけＳ−オキソチオモルホリノ）もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；［ピロリル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、イミダゾリル（とりわけイミダゾロ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル（とりわけモルホリノ）、チオモルホリニル（とりわけチオモルホリノ）、Ｓ−オキソチオモルホリニル（とりわけＳ−オキソチオモルホリノ）もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）］−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはメチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）；ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；
【００１９】
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／もしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−置換ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；非置換もしくは置換ベンゾイル（ここで、置換基は好ましくは独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオからなる群から選択される１個以上、例えば、３個までの置換基で置換されている）；トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−もしくはナフチルチオ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−もしくはナフチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−もしくはナフトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシのようなＣ１−Ｃ１０−とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルのようなＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジニル（とりわけピペラジノもしくは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニルにより置換されている）］−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（＝Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル）；フェニルもしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ１から３個の部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル（とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／もしくはチアゾリル］−アミノスルホニル；ピラゾリル；ピラゾリジニル；ピロリル；ピリジニル（これは非置換であるか、またはメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはトリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；
【００２０】
ピロリジン−１−イルのようなピロリジニル；２−オキソ−ピロリジン−１−イルのようなオキソ−ピロリジニル；ピペリジニル；２−オキソピペリジン−１−イルのようなオキソ−ピペリジニル；モルホリノのようなモルホリニル；チオモルホリノのようなチオモルホリニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノのようなＳ−オキソ−チオモルホリニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノのようなＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル；ピペラジニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル；４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル；オキサゾリル；チアゾリル；トリアゾリル、例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル；カルバモイル−トリアゾリル、例えば、３−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−１−イルのようなカルバモイル−１，２，４−トリアゾール−１−イル；ピラゾール−１−イルのようなピラゾリル；３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−ピラゾリル；３−（ハロフェニル）−ピラゾール−１−イル、例えば、３−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イルのようなハロフェニル−ピラゾリル；ピリミジン−（２−、４−もしくは５−）イル；ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル；（例えば、５−）Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル；ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば、１−）イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば、２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば、１−）イル（２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−５，７−ジアザインドル−１−イルを意味する）；１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル（５−アザ−３，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する）（これは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル（例えば、メチル、とりわけ５位）およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（例えば、トリフルオロメチル、とりわけ３位）から選択される１または２個の置換基により置換されている）；ニトロおよび／またはさらにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたはナフチル（これらそれぞれは非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、例えば、２個までの部分により置換されている）；テトラゾリル、例えば、テトラゾール−５−イル；インドル−（例えば、５−）イル；インダゾリル、例えば、インダゾール−５−イル；（例えば、３−）Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾイル−（例えば、５−）イル；およびピロロ−ピリジニル、例えば、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル（５−アザ−インドル−１−イルを意味する）からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている〕からなる群から選択される１個以上、例えば、１から３個の置換基により置換されている。とりわけ好ましくは非置換もしくは置換アリールはフェニルまたはナフチルであり、これらそれぞれは非置換であるか、または直前に記載のとおりに、より好ましくは独立して上記のものから選択される１個以上、例えば、３個までの置換基により置換されている。
【００２１】
置換フェニルまたは置換ナフチル（とりわけＲ２として）は、置換アリールについて記載の置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、またはヒドロキシおよびメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１から３個の部分により置換されているフェニル、ハロ、とりわけフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（非常に好ましい）、とりわけメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−もしくは３−メトキシプロポキシ、２−もしくは３−エトキシプロポキシまたは２−もしくは３−プロポキシプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシもしくは２−エトキシエトキシ）−エトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、２−ジメチル−もしくは２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−もしくは３−ジメチル−もしくは２−もしくは３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ、とりわけフルオロからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、イミダゾリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペラジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ’−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは上記定義のとおり、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、そしてそれぞれの場合において、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ、とりわけフルオロからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えば、メタン−もしくはエタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から３個、より好ましくは１または２個の置換基（とりわけメタ−および／またはパラ位）により置換されている、とりわけフェニルまたはナフチル、とりわけフェニルである。
【００２２】
好ましくは、置換フェニルまたは置換ナフチルＲ２はｐ位に少なくとも１個の置換基（とりわけ直前のパラグラフに定義のとおり）およびメタ位にメトキシを有する。
【００２３】
一般的に、Ｒ１の場合、置換ヘテロシクリルＲ１の置換基は６員環の場合、オルト位、または好ましくはメタ位もしくはパラ位であり得、または、一般的に分子の残りに結合している原子に対して２位または好ましくは３位もしくは４位と表現され得る。
【００２４】
式Ｉの化合物のそれぞれのＮ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩は、また、本発明の範囲内である。例えば、窒素含有ヘテロ環式（例えば、ヘテロアリール）の窒素環原子は適当な酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成することができる。
【００２５】
化合物または式Ｉの化合物が言及されているときはすべて、これはさらに、また、明白な記載がなくとも（この化合物に代えてまたは加えて）このような化合物の１種以上のＮ−オキシドを含むことを意図する。
【００２６】
“そのＮ−オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩”なる用語は、とりわけ式Ｉの化合物がそれ自体でまたはそのＮ−オキシドとの混合物で、または本質的に純粋なＮ−オキシドで、本化合物またはそのＮ−オキシドの溶媒和物で、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの塩で、このような塩および／またはＮ−オキシドの溶媒和物で存在し得ることを意味し、これらの形態のそれぞれは本質的に純粋な形態であるかまたは１種以上の他の形態との混合物のいずれかである。
【００２７】
式Ｉの化合物は、また、選択的な生物学的特性を増強するために適当な官能基を付加することにより修飾することができる。この種の修飾は当分野で既知であり、ある生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への透過を増加し、バイオアベイラビリティを高め、非経腸投与（例えば、注射、注入）を可能にするために溶解性を高め、代謝を変化させ、そして／または分泌速度を変化させることを含む。この型の修飾の例は、例えば、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環におけるヘテロ原子の置換を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物、Ｎ−オキシド、溶媒和物および／または（とりわけ薬学的に許容される）塩が記載されているとき、これはこのような修飾された式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、溶媒和物および／または（とりわけ薬学的に許容される）塩それ自体を意味する。
【００２８】
遊離形の新規式Ｉの化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において、中間物質として使用することができるこれらの塩を含むその塩形のものとの間の密接な関係を考慮して、上記および下記の化合物または式Ｉの化合物への何らかの言及は、適切でありそして好都合であれば、１種以上の塩、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば、水和物も言及するとして理解すべきである。
【００２９】
溶媒和物は結晶構造内に包含される溶媒分子を有する（少なくとも部分的に）結晶の式Ｉの化合物または結晶形態のその塩を意味する−ここで、溶媒和物なる用語は水和物（水分子を含む結晶）および／または１種以上の他の溶媒との任意の他の（好ましくは薬学的に許容される）溶媒和物を含む。
【００３０】
塩は、好ましくは有機酸または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
【００３１】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用できる。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
【００３２】
好ましいものは
Ｒ１は不飽和、部分的に飽和または飽和、好ましくは不飽和であり、そして、４から１０個の環原子（１から３個は窒素である）を有するヘテロシクリル、とりわけピリジニル、さらにとりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、ピリミジニル、ピラジニル、とりわけピラジン−２−イル、ピリダジニル、ピラゾリル、とりわけピラゾール−３−イルまたはイミダゾリル〔これらそれぞれは（ヘテロシクリルを含む）非置換であるか、または独立して上記非置換もしくは置換アルキル、とりわけ非置換であるか、またはヒドロキシル、例えば、トリフルオロメチルにおけるようにハロまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ、さらにとりわけメトキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノ、とりわけＮ−メチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、モノもしくはジ置換カルバモイル、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−カルバモイル、ヘテロシクリル（とりわけピラゾロのようなピラゾリル、ピロリジン−１−イルのようなピロリジニル、ピリジン−（２−、３−もしくは４−）イルのようなピリジニル、ピペリジン−１−イルのようなピペリジニル、２−オキソピペリジン−１−イルのようなオキソピペリジニル、ピペラジン−１−イルのようなピペラジニル、１，２，４−トリアゾール−１−イルのようなトリアゾリル、モルホリノのようなモルホリニル、チオモルホリノのようなチオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリノのようなＳ−オキソチオモルホリニル、ベンツイミダゾール（とりわけ−１−）イル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−（例えば１−）イル、または、環炭素原子または好ましくは環窒素を介して結合しており、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−クロロフェニルのようなハロフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている）、ヘテロシクリルカルボニル（＝ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している）、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、メタンスルホニルのようなＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、シアノおよびニトロから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−トリヒドロピラゾロ［２，３−ｃ］ピペリジン−１−イル（５−アザ−３，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する））、および／または、本発明の広範な局面において、さらに非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から２個の置換基により置換されている〕であり、そして、
【００３３】
Ｒ２はフェニルまたはナフチル、とりわけフェニルであり、ここで、フェニルまたはナフチルはＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、または独立してヒドロキシおよびメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１から３個の部分により置換されているフェニル、ハロ、とりわけフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（非常に好ましい）、とりわけメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−もしくは３−メトキシプロポキシ、２−もしくは３−エトキシプロポキシまたは２−もしくは３−プロポキシプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシもしくは２−エトキシエトキシ）−エトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、２−ジメチル−もしくは２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−もしくは３−ジメチル−もしくは２−もしくは３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、イミダゾリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペラジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシのようなヘテロシクリルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子を有する（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する））、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは上記のとおり、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、そして、それぞれの場合において、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシのようなヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子を有する（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する））、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えば、メタン−もしくはエタンスルホニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から３個、より好ましくは１または２個の置換基（とりわけメタおよび／またはパラ位）により置換されており；
【００３４】
ただし、好ましくはフェニルＲ２はメタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシにより、ならびにパラ位を独立して上記置換フェニルＲ２に記載の置換基、より好ましくは置換基Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−もしくは３−メトキシプロポキシ、２−もしくは３−エトキシプロポキシまたは２−もしくは３−プロポキシプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシもしくは２−エトキシエトキシ）−エトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、２−ジメチル−もしくは２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−もしくは３−ジメチル−もしくは２−もしくは３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ、とりわけフルオロからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ、とりわけフルオロからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えば、メタン−もしくはエタンスルホニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルホニルの群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、１つ以上の好ましい態様において、Ｒ２は３，４−ジメトキシフェニルである；
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩である。
【００３５】
非常に好ましくは、本発明は、
Ｒ１はピリジニル、とりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、ピリミジニル、ピラジニル、とりわけピラジン−２−イル、ピラゾリル、とりわけピラゾール−３−イルまたはイミダゾリル〔これらそれぞれは非置換であるか、または独立してメチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロ−メチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、ピリジニル（とりわけピリジン−２−イル）（これは非置換であるか、または独立してメチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノおよびシアノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から２個の部分により置換されている）、ピペリジニル、とりわけピペリジノまたはピペリジン−４−イル、１−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、（非置換またはシアノ−および／またはヒドロキシ−置換−フェニル）−スルホニルおよびシアノからなる群から選択される１個以上、好ましくは１から２個の置換基により置換されている〕、好ましくはピリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−モルホリノ−ピリジン−３−イル、６−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル；ピラゾール−３−イル、１−（４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−ピラゾール−２−イル、１−（３−もしくは４−シアノフェニルスルホニル）−ピラゾール−２−イルまたはピラジン−２−イルであり、そして、
【００３６】
Ｒ２はフェニルまたはナフチル、とりわけフェニルであり、これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるか、または独立してヒドロキシおよびメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択される１から３個の部分により置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−ジエチルアミノ−エトキシまたは３−ジエチルアミノ−プロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシまたは３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１４−アロイル−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは好ましくはフェニルまたはナフチル）は非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、とりわけ２−ベンゾイルアミノ−エトキシ、３−ベンゾイルアミノプロポキシ、２−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−エトキシ、３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−プロポキシ、２−（３−メトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ、２，３，４−トリメトキシベンゾイルアミノまたは３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−エトキシ、３−（３−メトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ、２，３，４−トリメトキシベンゾイルアミノまたは３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−プロポキシ、２−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ、３−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−プロポキシ、ピリジンカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）−エトキシ、２−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−エトキシ、３−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）−プロポキシまたは３−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−プロポキシ、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ−エトキシまたは３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ−プロポキシのようなＣ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリール（これは好ましくはフェニルまたはナフチル）は非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけフルオロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、とりわけ２−フェニルアミノカルボニルアミノ−エトキシ、３−フェニルアミノカルボニルアミノ−プロポキシ、２−（３−トリフルオロメチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）−アミノカルボニルアミノ−エトキシ、３−（３−トリフルオロメチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）−アミノカルボニルアミノ−プロポキシ、ピリジニルアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−［ピリジン−３−もしくはピリジン−４−イル］−アミノカルボニルアミノ）−エトキシまたは３−［ピリジン−３−もしくはピリジン−４−イル］−アミノカルボニルアミノ）−プロポキシのようなピリジン−３−もしくはピリジン−４−イルアミノカルボニル−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ、ピロリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、とりわけ２−（ピロリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イル）−エトキシまたは３−（ピロリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イル）−プロポキシ、２−イミダゾール−１−イル−エトキシまたは３−イミダゾール−１−イル−プロポキシのようなイミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、イミダゾリジニルは非置換であるか、またはオキソにより置換されている）、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−モルホリノ−エトキシまたは３−モルホリノ−プロポキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−チオモルホリノ−エトキシまたは３−チオモルホリノ−プロポキシ、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペリジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピペラジニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されている）、とりわけ２−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−エトキシまたは３−（４−メチル−ピペラジン１−イル）−プロポキシ、ハロ、とりわけフルオロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−）、とりわけメタンスルホニル（Ｈ３Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２）−）またはエタンスルホニル（Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−）、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個以上、とりわけ１または２個の置換基により置換されており；
【００３７】
ここで、Ｒ２はより好ましくは４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−（２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−３−メトキシフェニル、４−［（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エトキシ−３−メトキシ−フェニル、４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロポキシ−３−メトキシ−フェニル、４−（２−（ジエチルアミノ）−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−（ジエチルアミノ）−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−ピロリジノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−ピロリジノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−（２−オキソピロリジノ）−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−（２−オキソピロリジノ）−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−イミダゾリジン−１−イル−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−イミダゾリジン−１−イル−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−モルホリノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−モルホリノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（２−チオモルホリノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−チオモルホリノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（４−メチルピペラジノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（４−メチルピペラジノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−（２−ベンゾイルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−ベンゾイルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（（３−トリフルオロメチルベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、２，３，４−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイルまたは３，４−ジフルオロベンゾイル）−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（（３−トリフルオロメチルベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、２，３，４−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイルまたは３，４−ジフルオロベンゾイル）−アミノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−（３−［ピリジン−３−カルボニルアミノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−（２−フェニルアミノカルボニルアミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−（３−フェニルアミノカルボニルアミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（（３−トリフルオロメチルフェニル−アミノカルボニル、３−メトキシフェニル−アミノカルボニル、３，４−ジメトキシフェニル−アミノカルボニル、２，３，４−トリメトキシフェニル−アミノカルボニル、３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノカルボニルまたは３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル）−アミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（（３−トリフルオロメチルフェニル−アミノカルボニル、３−メトキシフェニル−アミノカルボニル、３，４−ジメトキシフェニル−アミノカルボニル、２，３，４−トリメトキシフェニル−アミノカルボニル、３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノカルボニルまたは３，４−ジフルオロフェニル−アミノカルボニル）−アミノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ−カルボニルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル、４−［３−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルアミノ）−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニルまたは４−メタンスルホニル−フェニルである；
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、溶媒和物および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００３８】
非常に好ましいものは、また、特許請求の範囲に記載されている発明の態様であり、本明細書に包含させる。
【００３９】
本明細書のすべての式は構造式により記載されている構造を有する化合物ならびにすべてのバリエーションまたは形態を意味することを意図する。特に、本明細書のすべての式は不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも１個の不斉炭素原子が式Ｉの化合物に存在するとき、このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部である。したがって、本明細書のすべての式はラセミ体、１種以上のエナンチオマー形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を意味することを意図する。さらに、特定の構造は幾何異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。
【００４０】
本明細書のすべての式は、このような化合物の水和物、溶媒和物および多形ならびにそれらの混合物を示すことを意図する。
【００４１】
本明細書のすべての式は、また、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を示すことを意図する。同位体標識化合物は１個以上の原子が選択される原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は本明細書に記載されている式により描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、各々を含む。種々の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含するもの。このような同位体標識化合物は代謝研究（好ましくは、１４Ｃ）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、薬剤または基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトン核医学断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましいであろう。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加または必要用量の減少を提供し得る。本発明およびそのプロドラッグの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識剤を容易に利用できる同位体標識剤に置き換える下記スキームまたは実施例および製造に記載されている製造法を実施することにより製造することができる。
【００４２】
本発明はとりわけ実施例における名称により記載されている下記の式Ｉの化合物、好ましくはそれぞれの式の異性体またはそれらの薬学的に許容される塩または本発明のその使用に関する。
【００４３】
全く予期せぬことに、今回、式Ｉの化合物が有利な薬理学的特性を有し、脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３−キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリー（ＰＩＫＫとも呼ばれ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む）、例えば、ＤＮＡタンパク質−キナーゼのメンバーの活性を阻害し、該キナーゼの活性に依存する疾患または障害を処置するために使用し得ることを見出した。
【００４４】
ホスファチジルイノシトール−３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存を含む多数の細胞機能に作用を及ぼす中枢シグナル伝達経路の１つである。受容体チロシンキナーゼの活性化は、ＰＩ３Ｋがホスファチジルイノシトール−（４，５）−二リン酸をリン酸化し、膜結合ホスファチジルイノシトール−（３，４，５）−三リン酸に至る。後者は、キナーゼのプレクストリン−相同（ＰＨ）ドメインにホスファチジルイノシトール−（３，４，５）−三リン酸が結合することにより、細胞質から細胞膜への種々のタンパク質キナーゼの移動を促進する。ＰＩ３Ｋの重要な下流標的であるキナーゼはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢとしても知られている）を含む。次にこのようなキナーゼのリン酸化はメディエーター、例えば、ＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、Ｃａｓｐａｓｅ−９などに関連する多数の他の経路の活性化または脱活性化を起こす。ＰＩ３Ｋ経路の重要な負のフィードバックメカニズムは、ホスファチジルイノシトール−（３，４，５）−三リン酸からホスファチジルイノシトール−（４，５）−二リン酸への脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるＰＴＥＮである。すべての固形腫瘍の６０％以上において、ＰＴＥＮが不活性形態に変異しており、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化を可能にする。多数の癌が固形腫瘍であるため、このような観察は、ＰＩ３ｋそれ自体またはＰＩ３Ｋ経路の個々の下流キナーゼの標的化が多数の癌の異常調節を軽減または無くしさえし、それにより正常細胞機能および行動を回復させる有望なアプローチを提供することの証拠を提供する。しかしながら、これは他のメカニズムがＰＩ３Ｋ活性を調節する薬剤、例えば、本発明のものの有利な効果を担い得ることを排除しない。
【００４５】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害効果を考慮すると、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、１種以上のＰＩ３キナーゼファミリーのメンバー、とりわけＰＩ３キナーゼ酵素の活性化（正常活性またはとりわけ過活性を含む）が介在する状態、例えば、増殖性、炎症性またはアレルギー性状態、閉塞性気道疾患および／または移植と関連して一般的に発症する障害の処置において有用である。
【００４６】
本明細書における“処置”は、治療的、例えば、対症的および／または予防的であり得る。好ましいものは温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００４７】
好ましいものは、良性または悪性腫瘍、脳の癌腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、胃腫瘍、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣もしくは甲状腺の癌、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頸部の腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性特性の新生物、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患を処置するために使用するための式Ｉの化合物または処置するためのその使用である。他の疾患はＣｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびＢａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ病またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化している疾患を含む。
【００４８】
本発明の処置は、また、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置は、また、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ）。
【００４９】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング(morning dipping)”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えばおよそ４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００５０】
式Ｉの化合物が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺(pulmonary)、気道もしくは肺嚢(lung)疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。
【００５１】
本発明は、また、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００５２】
これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の化合物は、また、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的好酸球性進入）、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）侵入（熱帯好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、また、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、また、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫性反応が関与するか、自己免疫性要素または病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎ならびにクローン病）、内分泌性眼症、Ｇｒａｖｅ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春期角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーを含む、ネフローゼ症候群を有するまたは有さない）糸球体腎炎の処置のために使用され得る。
【００５５】
さらに、本発明は増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性気道疾患または移植と関連して一般的に発症する障害を処置するための薬剤を製造するための本明細書の定義の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩および／または水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００５６】
本発明は特に１種以上の上記または下記疾患の処置における式Ｉの化合物（または式Ｉの化合物を含む医薬）の使用であって、該疾患はＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、さらにとりわけＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、とりわけ（他の調節機構内で）不十分に高いまたはより好ましくは正常（例えば、常時）よりも高い活性を示すキナーゼの阻害に（例えば、その上昇の１種以上の部分的なまたは完全な除去から完全な治癒または寛解までの、有益な方法で）応答する使用に関する。
【００５７】
“使用”または“使用する”またはとりわけ“使用”なる用語が記載されているとき、これは、温血動物、とりわけヒトの疾患、好ましくは１種以上の上記または下記の疾患の予防および／または治療処置において使用するための式Ｉの化合物（また、上記保護および特許請求の範囲それ自体の化合物以外のもの）、式Ｉの化合物を上記または下記の疾患の予防および／または治療処置のための有効量において処置を必要とする個体に投与することを含む使用の方法または処置の方法、とりわけ式Ｉの化合物（治療活性成分として）を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に、このような処置を使用させるためのものを含む（例えば、指示書（例えば、添付文書など）、製剤、適当な製品、特定の使用のための適応、カスタマイズなどと共に）、上記または下記の疾患の予防および治療処置において使用するための製剤／製品の製造または製造方法、およびこのような製造のための式Ｉの化合物の使用、および／または上記または下記のすべての他の予防的または治療的使用を含むことを意図する。すべてのこれらの局面は本発明の態様である。
【００５８】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物およびその塩の有効性は下記のとおりに証明することができる：
キナーゼ反応を半分のＣＯＳＴＡＲ、９６ウェルプレートのウェルに５０μＬの最終容量で実施する。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ５μＭおよび６μｇ／ｍＬである。該反応はＰＩ３キナーゼ、例えば、ＰＩ３キナーゼの添加により開始する。
【００５９】
ｐ１１０β。アッセイの成分を下記のとおりにウェルごとに加える：
・カラム２−１にウェルごとに５％のＤＭＳＯ中の１０μＬの試験化合物。
・全活性を１０μＬの５％ｖｏｌ／ｖｏｌのＤＭＳＯをカラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに加えることにより測定する。
・バックグラウンドを１０μＭの対照化合物をカラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに加えることにより同定する。
・２ｍＬの‘アッセイ混合物’をプレートごとに製造する：
１．９１２ｍＬのＨＥＰＥＳアッセイバッファー
ウェルあたり最終濃度５μＭとなる８．３３μＬの３ｍＭの貯蔵物のＡＴＰ
ウェルあたり０．０５μＣｉとなる活性測定日に１μＬの［３３Ｐ］ＡＴＰ
ウェルあたり最終濃度６μｇ／ｍＬとなる３０μＬの１ｍｇ／ｍＬのＰＩ貯蔵物
ウェルあたり最終濃度１ｍＭとなる５μＬの１Ｍの貯蔵物ＭｇＣｌ２
・２０μＬのアッセイ混合物をウェルごとに加える。
・２ｍＬの‘酵素混合物’をプレートごとに製造する（２ｍＬのキナーゼバッファー中のｘ＊μＬのＰＩ３キナーゼ  ｐ１１０β）。‘酵素混合物’を氷上に維持しながらアッセイプレートに添加する。
・２０μｌの‘酵素混合物’を反応を開始するためにウェルごとに加える。
・次にプレートを室温で９０分インキュベートする。
・該反応はウェルごとに５０μＬのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（小麦胚芽凝集素−被覆シンチレーション近接アッセイビーズ）懸濁液を加えることにより終了させる。
・アッセイプレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（ポリスチレンマイクロプレートに熱融着する、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ、Ｒｏｄｇａｕ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して密閉し、室温で少なくとも６０分インキュベートする。
・次にアッセイプレートをＪｏｕａｎ卓上遠心器（Ｊｏｕａｎ  Ｉｎｃ．、Ｎａｎｔｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して１５００ｒｐｍで２分遠心する。
・アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、それぞれのウェルを２０秒カウントする。
＊酵素の容量は使用におけるバッチの酵素活性に依存する。
【００６０】
さらに好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応をウェルあたり最終容量１０μＬの低容量非結合ＣＯＲＮＩＮＧ、３８４ウェル黒色プレート（カタログ番号＃３６７６）で行う。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の最終濃度はそれぞれ１μＭおよび１０μｇ／ｍＬである。該反応はＡＴＰの添加により開始する。
【００６１】
アッセイの成分を下記のとおりにウェルごとに加える：
１つずつ８つの濃度（１／３および１／３．３３連続希釈工程）でカラム１−２０のウェルごとに９０％のＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物。
・低対照：カラム２３−２４のウェルの半分において５０ｎＬの９０％のＤＭＳＯ（最終０．４５％）。
・高対照：他のカラム２３−２４の半分において５０ｎＬの参照化合物（例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６（出典明示により本明細書に包含させる）の実施例７の化合物）（最終２．５μＭ）。
・標準：カラム２１−２２において試験化合物として希釈された５０ｎＬの直前に記載の参照化合物
・２０ｍＬの‘バッファー’をアッセイごとに製造する：
２００μＬの１ＭのＴＲＩＳ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５（最終１０ｍＭ）
６０μＬの１ＭのＭｇＣｌ２（最終３ｍＭ）
５００μＬの２ＭのＮａＣｌ（最終５０ｍＭ）
１００μＬの１０％のＣＨＡＰＳ（最終０．０５％）
２００μＬの１００ｍＭのＤＴＴ（最終１ｍＭ）
１８．９４ｍＬのナノピュア水
・１０ｍＬの‘ＰＩ’をアッセイごとに製造する：
２００μＬの１ｍｇ／ｍｌのＬ−アルファ−ホスファチジルイノシトール（ウシ肝臓、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  カタログ番号８４００４２Ｃ  ＭＷ＝９０９．１２）を３％のオクチルグルコシド中で製造する（最終１０μｇ／ｍｌ）
９．８ｍＬの‘バッファー’
・１０ｍＬの‘ＡＴＰ’をアッセイごとに製造する：
ウェルあたり最終濃度１μＭとなる６．７μＬの３ｍＭの貯蔵物のＡＴＰ
１０ｍＬの‘バッファー’
・２．５ｍＬのそれぞれのＰＩ３Ｋ構築物を下記最終濃度で‘ＰＩ’のアッセイごとに製造する：
１０ｎＭのＰＩ３ＫアルファＢＶ−１０７５
２５ｎＭのベータＢＶ−９４９
１０ｎＭのデルタＢＶ−１０６０
１５０ｎＭのガンマＢＶ−９５０
・５μＬの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ’をウェルごとに加える。
・５μｌの‘ＡＴＰ’を反応を開始するためにウェルごとに加える。
・次にプレートを室温で６０分（アルファ、ベータ、デルタ）または１２０分（ガンマ）インキュベートする。
・該反応を１０μＬのキナーゼ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号＃６７１４）の添加により終了する。
・アッセイプレートを１００ミリ秒の積分時間および１９１にセットされた感度でＳｙｎｅｒｇｙ２リーダー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｖｅｒｍｏｎｔ  ＵＳＡ）で１０分後に読む。
・出力：高対照は約６０’０００カウントであり、低対照は３０’０００以下である。
・この発光アッセイは０．４から０．７の有用なＺ’比となる
該Ｚ’値はアッセイの確かさの普遍的な単位である。０．５から１．０のＺ’は優れたアッセイと考えられる。
【００６２】
このアッセイのために、記載したＰＩ３Ｋ構築物を下記のとおりに得る：
分子生物：
ＢＶ１０５２およびＢＶ１０７５の２つの異なる構築物を使用して、化合物をスクリーニングするためにＰＩ３キナーゼタンパク質を産生する。
【００６３】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０５２  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙ  リンカー−ｐ１１０ａ（Ｄ２０ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットの相互ＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）およびｐ１１０−ａサブユニット（最初の２０個のアミノ酸の欠失を有する）のＰＣＲ生成物を得、オーバーラップＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２のＰＣＲ生成物を最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号：２）を使用して一本鎖ｃＤＮＡから得る。次に第２のＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー、
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴ−ＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：３）およびｇｗＧ１５２−ｐ０４（５’−ＴＡＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号：４）を使用して、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端それぞれに加える。
ｐ１１０−ａフラグメントは、また、最初にプライマー、
ｇｗＧ１５２−ｐ０１（５’−ＣＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴＧＧ−３’）（配列番号：５）およびｇｗＧ１５２−ｐ０２（５’−ＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’）（配列番号：６）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。
次のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー、
ｇｗ１５２−ｐ０３（５’−ＧＧＧＧＧＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＡＣ−ＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣ−ＡＡＡＴＧＧＡ−３’）（配列番号：７）およびｇｗＧ１５２−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’）（配列番号：８）を使用して、ｐ１１０−ａフラグメントの５’末端および３’末端それぞれに加える。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号：９）を使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５’末端にオーバーラップするリンカーにより第３のＰＣＲ反応で構築する。
この最終生成物をドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応で再結合し、ＯＲＦ３１８エントリークローンを作成する。このクローンをスクリーニングにより証明し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の発生のためにＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すためＧａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応を使用する。
【００６４】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０７５  ｐ８５（ｉＳＨ２）−１２×Ｇｌｙ  リンカー−ｐ１１０ａ（Ｄ２０ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５構築物をベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５にクローニングしたｐ８５フラグメントおよびｐ１１０−ａフラグメントを含む３部のライゲーションにより得る。ｐ８５フラグメントはＮｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。ｐ１１０−ａフラグメントはＳｐｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとしてＬＲ４１０（上記参照）由来である。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＮｈｅ／ＨｉｎｄＩＩＩで消化する。これは構築物ＰＥＤ１５３．８となる。
ｐ８５成分（ｉＳＨ２）を鋳型としてＯＲＦ３１８（上記）ならびに１個のフォワードプライマー、
ＫＡＣ１０２８（５’−ＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣ）（配列番号：１０）および２個のリバースプライマー、
ＫＡＣ１０２９（５’−ＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ）（配列番号：１１）および
ＫＡＣ１０３９（５’−ＴＡＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣ）（配列番号：１２）を使用するＰＣＲにより得る。
２個のリバースプライマーはオーバーラップしており、ＳｐｅＩ部位に１２×Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ−末端配列を含む。１２×ＧｌｙリンカーをＢＶ１０５２構築物のリンカーと置き換える。ＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２．１  ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングする。得られたクローニング物において、ｐ１６６１−２が正しいことが決定される。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングし精製する。
ｐ１１０−ａクローニングフラグメントをクローンＬＲ４１０（上記参照）のＳｐｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩでの酵素消化により得る。ＳｐｅＩ部位をｐ１１０ａ遺伝子のコード領域である。得られたフラグメントをゲル単離し、サブクローニングし精製する。
クローニングベクター、ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＮｈｅおよびＨｉｎｄＩＩＩの酵素消化により得る。切断したベクターをＱｉａｇｅｎ（Ｑｕｉａｇｅｎ  Ｎ．Ｖ、Ｖｅｎｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）カラムで精製し、次に仔牛小腸由来アルカリホスファターゼ（ＣＩＰ）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）で脱ホスホリル化する。ＣＩＰ反応の完了後、切断されたベクターを再びカラム精製し、最終ベクターを得る。３部のライゲーションをＲｏｃｈｅ  Ｒａｐｉｄリガーゼおよび製造業者の指示を使用して実施する。
【００６５】
ＰＩ３Ｋβ  ＢＶ−９４９  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙ  リンカー−ｐ１１０ｂ（全長）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットの相互ＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）および全長ｐ１１０−ｂサブユニットのＰＣＲ生成物を得、オーバーラップＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号：２）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。次に、第２のＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列をプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡ−ＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：３）およびｇｗＧ１３０−ｐ０５（５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴ−ＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’）（配列番号：１３）を使用して、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端のそれぞれに加える。
ｐ１１０−ｂフラグメントを、また、最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０４（５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’）（配列番号：４）
（これはリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含む）および
ｇｗＧ１３０−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’）（配列番号：１４）
（これはヒスチジンタグに融合するｐ１１０−ｂの３’末端の配列を含む）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号：１５）を使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端にリンカーのオーバーラップＰＣＲ反応により構築する。
この最終生成物をドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１にＧａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応で再結合し、ＯＲＦ２５３エントリークローンを作成する。このクローンをスクリーニングにより証明し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０の発生のためにＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すためＧａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応を使用する。
【００６６】
ＰＩ３Ｋδ  ＢＶ−１０６０  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙ  リンカー−ｐ１１０ｄ（全長）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットの相互ＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）および全長ｐ１１０−ｄサブユニットのＰＣＲ生成物を得、オーバーラップＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２のＰＣＲ生成物を最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号：２）を使用して一本鎖ｃＤＮＡから得る。次に第２のＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー、
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴ−ＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：３）およびｇｗＧ１５４−ｐ０４（５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’）（配列番号：１６）を使用して、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端それぞれに加える。
ｐ１１０−ｄフラグメントは、また、最初にプライマー、
ｇｗＧ１５４−ｐ０１（５’−ＡＴＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴ−３’）（配列番号：１７）およびｇｗＧ１５４−ｐ０２（５’−ＣＴＡＣＴＧ−ＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴ−３’）（配列番号：１８）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。
次のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー、
ｇｗ１５４−ｐ０３（５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣ−ＴＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡ−３’）（配列番号：１９）およびｇｗＧ１５４−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴ−ＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＧＴ−３’）（配列番号：２０）を使用して、ｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端および３’末端それぞれに加える。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＧａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡ−ＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号：２１）を使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端にオーバーラップするリンカーにより第３のＰＣＲ反応で構築する。
この最終生成物をドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１にＧａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応で再結合し、ＯＲＦ３１９エントリークローンを作成する。このクローンをスクリーニングにより証明し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５の発生のためにＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すためＧａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応を使用する。
【００６７】
ＰＩ３Ｋγ  ＢＶ−９５０  ｐ１１０ｇ（Ｄ１４４ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
この構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (November, 2003)から得る。構築物の説明：Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943。
【００６８】
発現：
組換えバキュロウイルスおよびＰＩ３Ｋイソ型のタンパク質の製造方法：
異なるＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むｐＢｌｕｅ−Ｂａｃ４．５（ａ、ｂおよびｄイソ型）またはｐＶＬ１３９３（ｇ）プラスミドを製造業者により推奨される方法を使用してＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  ＷＴ  ゲノムＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）と共トランスフェクションする。次に、トランスフェクションから得られた組換えバキュロウイルスをＳｆ９昆虫細胞におけるプラーク精製し、組換えタンパク質を発現するいくつかの分離株を得る。陽性クローンを抗ＨＩＳまたは抗イソ型抗体ウェスタンにより選択する。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタイソ型において、第２のプラーク精製をＰＩ３Ｋの第１のクローンウイルス・ストックにおいて行う。すべてのバキュロウイルス分離株の増幅を低い感染多重度（ｍｏｉ）で行い、タンパク質生産用の高力価低継代ストックを産生する。バキュロウイルスをＢＶ１０５２（α）およびＢＶ１０７５（α）、ＢＶ９４９（β）、ＢＶ１０６０（δ）およびＢＶ９５０（γ）と称する。
タンパク質生産は、２Ｌガラス・エルレンマイヤー・フラスコ（１１０ｒｐｍ）またはウェーブ・バイオリアクター（２２−２５ｒｐｍ）中で２−１０ｍｏｉで３９−４８時間、無タンパク質培地中に懸濁したＴｎ５（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ）またはＴｉｎｉＰｒｏ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＬＬＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）細胞の感染（３以下の継代）を含む。最初に、１０Ｌ可動容量のウェーブ・バイオリアクターに半分の許容量（５Ｌ）で３ｅ５細胞／ｍｌの密度で播種する。反応器を、空気と混合した５％の酸素（１分あたり０．２Ｌ）を補い、細胞増殖相中７２時間１５ｒｐｍで振動させる。感染直前に、ウェーブ・リアクター培養物を密度、生存率について分析し、約１．５ｅ６細胞／ｍｌに希釈する。１００−５００ｍｌの高力価、低継代ウイルスをさらなる培養の２−４時間後に加える。酸素を感染３９−４８時間中３５％に増加させ、振動台のｒｐｍを２５に増加させる。感染中、細胞をＶｉｃｅｌｌ生存率分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）により生存率、直径および密度のバイオプロセスをモニタリングする。種々のパラメーターおよび代謝物（ｐＨ、Ｏ２飽和、グルコースなど）のＮｏｖａ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（ＮＯＶＡ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）測定値を回収するまで１２−１８時間ごとに得る。ウェーブ・バイオリアクターの細胞を感染後４０時間以内に回収する。細胞を遠心（４℃、１５００ｒｐｍ）により回収し、次に溶解および精製のためにペレットの貯蔵中、氷上に維持する。ペレット貯蔵物を少量の冷無添加グレース培地（プロテアーゼ阻害剤なし）から製造する。
【００６９】
ＨＴＳ（ＢＶ１０５２）のＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋアルファを３工程クロマトグラフィーで精製する：Ｎｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＣＴ、ＵＳＡにある）の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過、および最後にＳＰ−ＸＬカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の陽イオン交換工程。すべてのバッファーを４℃に冷やし、溶解物を氷上で冷やしながら実施する。カラム分別を室温で即座に行う。
一般的に、凍結昆虫細胞を高張溶解バッファーに溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに付す。樹脂を３−５カラム体積の溶解バッファー、次に３−５カラム体積の４５ｍＭのイミダゾールを含む洗浄バッファーで洗浄し、次に標的タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールを含むバッファーで溶離する。画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯め、分取ＧＦＣカラムに付す。ＧＦＣカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。ＧＦＣカラムからの貯蔵物を低塩濃度バッファーへ希釈し、分取ＳＰ−ＸＬカラムに付す。カラムを安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩濃度バッファーで洗浄し、２０カラム体積の勾配０ｍＭのＮａＣｌから５００ｍＭのＮａＣｌを使用して溶離する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。最終貯蔵物を５０％のグリセロールを含む保存用バッファーで透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯蔵物をホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性をアッセイする。
【００７０】
ＨＴＳ（ＢＶ９４９）のＰＩ３Ｋベータ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋベータを２工程クロマトグラフィー：Ｎｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の固定化金属アフィニティークロマトグラフィーおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過で精製する。すべてのバッファーを４℃に冷やし、溶解物を氷上で冷やしながら実施する。カラム分別を室温で即座に行う。
一般的に、凍結昆虫細胞を高張溶解バッファーに溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに付す。樹脂を３−５カラム体積の溶解バッファー、次に３−５カラム体積の４５ｍＭのイミダゾールを含む洗浄バッファーで洗浄し、次に標的タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールを含むバッファーで溶離する。画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯め、分取ＧＦＣカラムに付す。ＧＦＣカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。最終貯蔵物を５０％のグリセロールを含む保存用バッファーで透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯蔵物をホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性をアッセイする。
【００７１】
ＨＴＳ（ＢＶ９５０）のＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋガンマを２工程クロマトグラフィー：Ｎｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）およびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過（ＧＦＣ）で精製する。すべてのバッファーを４℃に冷やし、溶解物を氷上で冷やしながら実施する。カラム分別を室温で即座に行う。一般的に、凍結昆虫細胞を高張溶解バッファーに溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに付す。樹脂を３−５カラム体積の溶解バッファー、次に３−５カラム体積の４５ｍＭのイミダゾールを含む洗浄バッファーで洗浄し、次に標的タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールを含むバッファーで溶離する。画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯め、分取ＧＦＣカラムに付す。ＧＦＣカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。最終貯蔵物を５０％のグリセロールを含む保存用バッファーで透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯蔵物をホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性をアッセイする。
【００７２】
ＨＴＳ（ＢＶ１０６０）のＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋデルタを３工程クロマトグラフィー：Ｎｉ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ樹脂（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過、および最後にＳＰ−ＸＬカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の陽イオン交換工程で精製する。すべてのバッファーを４℃に冷やし、溶解物を氷上で冷やしながら実施する。カラム分別を室温で即座に行う。一般的に、凍結昆虫細胞を高張溶解バッファーに溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに付す。樹脂を３−５カラム体積の溶解バッファー、次に３−５カラム体積の４５ｍＭのイミダゾールを含む洗浄バッファーで洗浄し、次に標的タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールを含むバッファーで溶離する。画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯め、分取ＧＦＣカラムに付す。ＧＦＣカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。ＧＦＣカラムからの貯蔵物を低塩濃度バッファーへ希釈し、分取Ｑ−ＨＰカラムに付す。カラムを安定なＡ２８０ベースライン吸光度が得られるまで低塩濃度バッファーで洗浄し、２０カラム体積の勾配０ｍＭのＮａＣｌから５００ｍＭのＮａＣｌを使用して溶離する。再び、Ｑ−ＨＰカラムからの画分をクマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分析し、標的タンパク質を含む画分を貯める。最終貯蔵物を５０％のグリセロールを含む保存用バッファーで透析し、−２０℃で貯蔵する。最終貯蔵物をホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性をアッセイする。
【００７３】
ＩＣ５０を“ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ”と組み合わせての４パラメーター曲線適合ルーチンにより決定する。４パラメーターロジスティック方程式を使用して、８つの濃度（通常、１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０，０．０１０および０．００３μＭ）でのそれぞれの化合物の阻害パーセントのＩＣ５０値（ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ）を計算する。あるいは、ＩＣ５０値は４パラメーターロジスティックモデルである、ｉｄｂｓＸＬｆｉｔモデル２０４を使用して計算する。
【００７４】
さらに別に、ＡＴＰ枯渇アッセイのために、試験される式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、ウェルあたり０．５μＬで白色３８４ウェルプレートに直接分配する。反応を開始させるために、１０μＬの１０ｎＭのＰＩ３キナーゼおよび５μｇ／ｍＬの１−アルファ−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を次に１０μＬの２μＭのＡＴＰをそれぞれのウェルに加える。ＡＴＰの約５０％が枯渇するまで反応を行い、次に２０μＬのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の添加により停止する。停止した反応物を５分インキュベートし、次に残ったＡＴＰを発光を介して検出する。次にＩＣ５０値を決定する。
【００７５】
いくつかの化合物は、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタの異なるパラログに対する或るレベルの選択性を示す。
【００７６】
上記アッセイにおいてＩＣ５０として表される活性の範囲は好ましくは１ｎＭから約１０μＭ、好ましくは１ｎＭから３μＭである。
【００７７】
ＤＮＡ−ＰＫの生化学アッセイの説明：
アッセイはＰｒｏｍｅｇａのキットＶ７８７０（ＳｉｇｎａＴＥＣＴ（登録商標）  ＤＮＡ−依存タンパク質キナーゼシステムはＤＮＡ−ＰＫ、ビオチニル化ペプチド基質およびさらなる成分を含む、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）を使用して行い、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を精製された酵素生成物および細胞核抽出物の両方において定量する。ＤＮＡ−ＰＫは活性のために二重鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）が必要である核セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｄｓＤＮＡの酵素への結合は活性酵素の形成を引き起こし、また、基質と酵素が近くなり、リン酸化反応が可能となる。
【００７８】
ＤＮＡ−ＰＫ  Ｘ５反応バッファー（２５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５００ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、ＫＯＨでｐＨ７．５）を脱イオン水で１／５に希釈し、ＢＳＡ（貯蔵＝１０ｍｇ／ｍｌ）を最終濃度０．１ｍｇ／ｍｌになるように加える。
【００７９】
活性化バッファーは対照バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０））中の１００μｇ／ｍｌの仔牛胸腺ＤＮＡである。チューブあたり、反応混合物は：２．５μｌの活性化または対照バッファー、５μｌのＸ５反応バッファー、２．５μｌのｐ５３−由来ビオチニル化ペプチド基質（貯蔵＝４ｍＭ）、０．２μｌのＢＳＡ（１０ｍｇ／ｍｌで貯蔵）および５μｌの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（５μｌの０．５ｍＭの冷ＡＴＰ＋０．０５μｌのＲｅｄｉｖｕｅ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ＝Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＡＡ００６８−２５０μＣｉ、３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０μＣｉ／μｌ（現在、ＧＥ  Ｇｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を含む。
【００８０】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｖ５８１１、濃度＝１００Ｕ／μＬ）をＸ１反応バッファーで１／１０に希釈し、使用直前まで氷上に維持する。１０．８μｌの希釈した酵素を１．２μｌの１００μＭの化合物（純粋なＤＭＳＯ中の１０ｍＭの貯蔵物から水で１／１００希釈）と１０分室温でインキュベートする。その時間に、１５．２μｌの反応混合物をＰｅｒｓｐｅｘガラスごしにスクリューキャップチューブに加える。次に９．８μｌの酵素を反応混合物を含むチューブに移し、３０℃で５分インキュベーション後、反応を１２．５μｌの停止バッファー（７．５Ｍの塩酸グアニジン）を加えることにより停止する。
【００８１】
ウェルを混合後、それぞれのチューブの１０μｌのアリコートをＳＡＭ２（登録商標）ビオチン捕捉膜（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）にスポットし、これを数分乾燥のために放置する。次に膜を徹底的に洗浄し、過剰の遊離［γ−３２Ｐ］ＡＴＰおよび非ビオチン化タンパク質を除去する：２００ｍｌの２ＭのＮａＣｌで３０秒１回、２００ｍｌの２ＭのＮａＣｌでそれぞれ２分３回、１％のＨ３ＰＯ４中の２ＭのＮａＣｌでそれぞれ２分４回および１００ｍｌの脱イオン水でそれぞれ３０秒２回。次に膜を室温で３０−６０分空気乾燥のために放置する。
【００８２】
それぞれの四角の膜を鉗子およびはさみを使用して分離し、シンチレーションバイアルに入れ、次に８ｍｌのシンチレーション液体（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＦｌｏ−Ｓｃｉｎｔ  ６０１３５４７）を加える。次にＤＮＡ−ＰＫビオチン化ペプチド基質に組み込まれた３２Ｐの量を液体シンチレーション計数により決定する。この試験系において、式Ｉの化合物が１０ｎＭから５０μＭ、例えば、１０ｎＭから１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有することを示すことができる。
【００８３】
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化をブロックする本発明の化合物の効力を下記のとおりの細胞設定で立証することができる：
【００８４】
ＥｌｉｓａによるＵ８７ＭＧ細胞のホスホ−ＰＫＢの検出のためのプロトコール：
Ｕ８７ＭＧ細胞（ヒトグリア芽腫、ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１４）をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ細胞カウンター（Ｓｃｈａｅｒｆｆｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でカウントし、新鮮完全ＤＭＥＭ高グルコース培地で希釈し、ウェルごとに４×１０４細胞を含む１５０μＬの細胞懸濁液を負荷し、試験プレートを１８時間インキュベートする。同時に、ＰＢＳ／Ｏ中の所望の濃度で５０μＬの被覆する抗体をＥＬＩＳＡプレートのそれぞれのウェルに負荷し、プレートを室温で２時間維持する。このＥＬＩＳＡアッセイはＰｌａｔｅ  Ｓｅａｌｅｒｓ（Ｃｏｓｔａｒ−Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｒｅｆ：３０９５）で密閉した黒色平底９６ウェルプレート（ＭｉｃｒｏｔｅｓｔＴＭ、Ｆａｌｃｏｎ  Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｒｅｆ：３５３９４１）で実施する。プレート中の培地を捨て、０．１％のＤＭＳＯまたは０．１％の阻害剤のいずれかをＤＭＳＯ中で１０ｍＭから０．１５６ｍＭの力価（７）で含む完全ＤＭＥＭ高グルコース培地により置き換える。３０分接触後、培地を吸引によりすばやく除去し、次にプレートを氷上に置き、即座に細胞を７０μＬの溶解バッファーに溶解する。同時に、抗体をコーティングして製造された９６ウェルプレート（１／２５０希釈（ＰＢＳ／Ｏで）Ａｎｔｉ−Ａｋｔ１  Ｃ−２０、ｇｏａｔ、Ｓａｎｔａ−Ｃｒｕｚ−１６１８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０および０．１％Ｔｏｐ−Ｂｌｏｃｋ（登録商標）（表面の非特異的結合部位を遮断するゼラチン誘導体；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｒｅｆ．：３７７６６）含有ＰＢＳ／Ｏで３回１分洗浄し、残留するタンパク質結合部位を非特異的相互作用を防ぐために２００μＬの３％Ｔｏｐ  Ｂｌｏｃｋ（登録商標）含有ＰＢＳで２時間室温で遮断する。ウェル含有物を処理された細胞由来の５０μＬのサンプルと置き換え、プレートを３時間４℃でインキュベートする。ＥＬＩＳＡアッセイはいつも同時に６レプリケートで下記対照と行う：Ｕ８７ＭＧ（未処置対照）または溶解バッファー単独（ＬＢ）。３×１５分洗浄後、すべてのウェルに５０μＬの二次抗体（１／２５０希釈（３％ｔｏｐ  ｂｌｏｃｋで）Ａｎｔｉ−Ｓ４７３Ｐ−ＰＫＢ、ｒａｂｂｉｔ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ−９２７１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ））を入れ、１６時間４℃でインキュベートする。３回洗浄後、プレートを三次および結合抗体（１／１０００希釈（３％ｔｏｐ  ｂｌｏｃｋで）抗ウサギ（ＨＲＰ）Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１１−０３５−１４４）と２時間室温でインキュベートする。最後に、免疫複合体をＰＢＳ／Ｏ／ｔｗｅｅｎ２０／ｔｏｐ  ｂｌｏｃｋで２回１５秒、２００μｌの水で１回洗浄し、最後に４５分暗下でインキュベーション前に２００μｌの水をそれぞれの試験ウェルに入れる。次にプレートを（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）  ＥＬＩＳＡ  ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓ���ｅｎｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｅｆ：２７０７０、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡ）でアッセイする。１００μＬの基質を加え、プレートを１分撹拌する。即座に発光をＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）照度計で読む。この試験系を使用して、１０μＭから５ｎＭ、より好ましくは５μＭから１０ｎＭの範囲のＩＣ５０値が試験化合物の式Ｉの化合物に対して見出すことができる。
【００８５】
インビボでの式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を証明できる実験もある。
【００８６】
例えば、ヒト膠芽腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植したメスＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ、ＵＳＡ）無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスをＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を決定するために使用することができる。０日目、経口Ｆｏｒｅｎｅ（登録商標）（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル、Ａｂｂｏｔ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）麻酔下の動物において、約２５ｍｇの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮膚下に移植し、この小さい切り傷を縫合クリップにより閉じる。腫瘍が１００ｍｍ３の容積に達したとき、マウスを６−８匹の動物群にランダムに分け、処置を開始する。該処置は２−３週間、規定の用量で適当なビヒクル中の式（Ｉ）の化合物の１日に１回（またはより少ない頻度）の経口、静脈内または腹膜内投与で実施する。腫瘍をノギスで週に２回測定し、腫瘍の容積を計算する。
【００８７】
細胞系Ｕ８７ＭＧの代替えとして、他の細胞系も同じ方法で使用し得る、例えば、
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ  １３２；Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １４、９１１−１５  ［１９７８］も参照）；
・ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ−２６；Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １２、３３１  ［１９７６］も参照）；
・ＭＤＡ−ＭＢ４５３乳房癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ−１３１）；
・Ｃｏｌｏ２０５大腸癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ  ２２２；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３８、１３４５−５５  ［１９７８］も参照）；
・ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞系  ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＨＴＢ  ８１；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３７、４０４９−５８  ［１９７８］も参照）；
・ＰＣ−３前立腺癌腫細胞系  ＰＣ−３（とりわけ好ましい；ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＲＬ  １４３５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ４０、５２４−３４  ［１９８０］も参照）およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞系；
・Ａ５４９ヒト肺腺癌（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＣＬ  １８５；Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １７、６２−７０  ［１９７６］も参照）；
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＨＴＢ  １７８；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６、４９１−４  ［１９８９］も参照）；
・膵臓癌細胞系ＳＵＩＴ−２（Ｔｏｍｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６１、７５１８−２４  ［２００１］参照）。
【００８８】
本発明の化合物はＴ細胞阻害活性を示す。さらに特定の本発明の化合物は、例えば、下記試験方法にしたがって証明されるとおり、例えば、水溶液中で、Ｔ細胞活性化および／または増殖を妨げる。二方向ＭＬＲを標準方法（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）にしたがって実施する。簡潔には、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレートにおいてウェルあたりそれぞれの株から１．６×１０５細胞、全３．２×１０５）を１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地でインキュベートする。試験化合物ごとにデュプリケートで７回３倍希釈工程を行う。４日間インキュベーション後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間インキュベーション後、細胞を回収し、組み込まれた３Ｈ−チミジンを標準方法にしたがって測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低対照）はＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低対照をすべての値から引く。サンプルなしで高対照は１００％増殖と見なす。サンプルによる阻害パーセントを計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は好ましくは１０ｎＭから５μＭ、好ましくは１０ｎＭから５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、また、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応修飾物質；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えば、Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、あるいは、または加えて、それらは外科手術、電離放射線、光治療、インプラントを含む他の腫瘍処置法、例えば、コルチコステロイドホルモンと組み合わせて使用され得るか、またはそれらは放射線増感剤として使用され得る。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組み合わせを含む。組合せは、また、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストと可能である。
【００９０】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの各々の変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【００９１】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標ＥＶＩＳＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【００９２】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、例えばＵＳ４，６３６，５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に記載のとおりであり、そして例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、ＵＳ５，８４３，９０１に記載のとおりに製造できる。
【００９４】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００９５】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００９６】
“微小管活性化化合物”なる用語は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない、微小管安定化剤、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【００９７】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００９８】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、ＷＯ０２／２２５７７に記載のＬＤＨ５８９のような化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【００９９】
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１００】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１０１】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉのキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載のこれらの化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的する抗体またはその増殖因子；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、これらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
【０１０２】
ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはシクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＵＳ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；化合物の例は、例えばさらに、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；例えばＷＯ００／０９４９５に記載のイソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；
ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン(tyrphostin)を含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物；
ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびその変異体、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４で既知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、セツキシマブ（エルビタックスＴＭ）、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および、
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を阻害する化合物、または、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的するまたはＨＧＦに結合する抗体を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、もしくはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【０１０４】
本明細書で使用する“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば商標ＳＫＥＬＩＤの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば商標ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば商標ＺＯＭＥＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１０６】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（ＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１０７】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該用語は、ＰＩ−８８を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用する“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１０９】
本明細書で使用する“Ｒａｓ発癌イソ型、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）に関する。
【０１１０】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１１１】
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはその誘導体である。
【０１１２】
本明細書で使用する“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＢｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（ベルケイドＴＭ）およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１１３】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用する“血液悪性疾患の処置において使用される化合物”なる用語は、限定すべきではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１１６】
本明細書で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤はＡＵＹ９２２である。
【０１１７】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”なる用語は、トラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメトを意味する。
【０１１８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１１９】
“抗白血病化合物”なる用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含み、これはデオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートを含む。
【０１２０】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）の活性を標的、減少または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよびＵＳ６，５５２，０６５に記載されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【０１２１】
本明細書で使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的、処置または阻害する化合物、例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０（ｐａｓｉｒｅｏｔｉｄｅ）を意味する。
【０１２２】
腫瘍細胞損傷方法は電離放射線のような方法を意味する。上記または下記の“電離放射線”なる用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかで起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療で提供されるが、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照のこと。
【０１２３】
本明細書で使用する“ＥＤＧ結合剤”なる用語は、リンパ球再循環を調節する１つのクラスの免疫抑制剤、例えば、ＦＴＹ７２０を意味する。
【０１２４】
“リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤”なる用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせられる）および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を意味する。リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤は、とりわけ、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されている、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１２５】
本明細書で使用する“Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤”なる用語は、ＵＳ５，４６１，０７６に記載されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
また、特にＷＯ９８／３５９５８に記載されている化合物、タンパク質もしくはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載されているもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に記載されているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載されているＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載されているＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）を含む。
【０１２７】
本明細書で使用する光治療は、癌を処置又は予防するために光増感化合物として既知である或る化学物質を使用する治療を意味する。光治療の例は化合物、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムでの処置を含む。
【０１２８】
本明細書で使用する血管新生抑制性ステロイドは、血管形成をブロックまたは阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トライアムシナロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール(epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを意味する。
【０１２９】
インプラントを含むコルチコステロイドは、化合物、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンを意味する。
【０１３０】
“他の化学療法化合物”は、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または混合化合物または他のもしくは未知の作用メカニズムを有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の化合物は、また、他の薬剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、このような薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば、上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の化合物は固定された医薬組成物として他の薬物と混合され得、または他の薬物と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の化合物と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、同じもしくは異なる医薬組成物中にある該本発明の化合物および該薬物との組合せを含む。
【０１３２】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよびとりわけ、フォルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩およびＷＯ００７５１１４（この文献を出典明示により本明細書に包含させる）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２】
2010526120.tif 000004
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、およびＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０１３３】
適当な気管支拡張剤は抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレート、また、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【０１３４】
適当な抗ヒスタミン剤はセチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０１３５】
他の有用な本発明の化合物と抗炎症剤の組合せはケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、タケダアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、ＵＳ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ００６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
【０１３６】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化化合物の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記化合物は、当分野、例えば、上記で引用されている文書で知られているとおりに製造および投与することができる。
【０１３８】
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【０１３９】
本発明は、また、本明細書に定義されている式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはこのような化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの水和物または溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬を提供する。
【０１４０】
式Ｉの化合物を単独でもしくは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせの形態か、または交互であるかもしくは互いに独立して与えられる本発明の化合物および１種以上の治療剤の投与、または固定された組み合わせおよび１種以上の他の治療剤の組み合わせ投与の形態を取る。式Ｉの化合物をその上にまたは加えて、とりわけ腫瘍治療のために化学療法、放射線治療、免疫治療、光線治療、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。前記したとおり、他の治療計画の局面で長期治療は補助治療と同等に可能である。他の可能な処置は腫瘍退行の後の患者の状態を維持するための治療、またはさらには例えば危険性のある患者における化学的予防治療である。
【０１４１】
活性成分の用量は患者のタイプ、種、年齢、体重および健康状態；処置される状態の重症度；投与形路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに使用される特定の化合物を含む種々の因子に依存する。通常の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を緩和、対抗または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および指示できる。効力を生じる範囲の薬物の濃度を達成する最適精度は、標的部位への薬物の有効性の動力学に基づくレジメンを必要とする。これは薬物の分布、平衡および排出の考慮を含む。
【０１４２】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約５ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ／人／日であり、例えば同用量であり得る１回用量を好ましくは１回から３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
【０１４３】
本発明の化合物を任意の慣用の経路、特に非経腸的に、例えば、注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤形態で投与することができる。例えば、皮膚へは局所投与が好ましい。眼へが局所投与のさらなる形態である。本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより、慣用の方法で製造され得る。
【０１４４】
本発明は、また、有効量の、とりわけ上記疾患の１種の処置の有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関し、該担体は局所、経腸、例えば経口もしくは経直腸、または非経腸投与に適し、そして、それは無機または有機、固体または液体であり得る。活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／もしくはグリセロール、ならびに／または滑剤ならびに／またはポリエチレングリコールと共に含む、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルで経口投与用として使用できる。錠剤は、また、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、例えば、コーン、小麦または米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、および／もしくは起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含み得る。非経腸的に投与可能な組成物形または注入溶液形において、本発明の薬理学的に活性な化合物を使用することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩ならびに／またはバッファーを含み得る。本医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含み得、既知の方法、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、約１重量％から９９重量％、とりわけ約１％から約６０％の活性成分（複数も含む）を含む。
【０１４５】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物身体を処置するため、とりわけ本明細書に記載の疾患を処置するための方法において、さらにとりわけこのような処置を必要とする患者において使用するための、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４６】
本発明は、また、増殖性疾患、炎症性疾患または閉塞性気道疾患または移植と関連して一般的に発症する障害の処置のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物またはその互変異性体またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１４７】
さらに、本発明は脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置のための方法であって、ラジカルおよび記号が上記定義のとおりの意味を有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする温血動物に、とりわけ該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法に関する。
【０１４８】
さらに、本発明はヒトを含む温血動物における固形または液状腫瘍の処置のための医薬組成物であって、抗増殖的に有効な量の上記式Ｉの化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を医薬担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０１４９】
製造方法：
本発明は、また、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、その互変異性体および／または塩を製造するための方法に関する。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、とりわけ、原則として他の遊離体、中間体および／または最終生成物について当分野で既知である方法に準じて、または同様に製造でき、そしてとりわけおよび、本発明にしたがって
ａ）式ＩＩ
【化３】
2010526120.tif 000005
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物を、クロスカップリング条件下で、式ＩＩＩ
【化４】
2010526120.tif 000006
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そして炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは、例えば、ジアルコキシエステルまたは式Ａ
【化５】
2010526120.tif 000007
で示される基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物と反応させるか、
または、
ｂ）式ＩＶ
【化６】
2010526120.tif 000008
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＤは、例えば、ａ）の下に示されている式Ａの基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物を、クロスカップリング条件下で、式Ｖ
【化７】
2010526120.tif 000009
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロゲン、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物と反応させるか、
または、
ｃ）式ＶＩ
【化８】
2010526120.tif 000010
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸはハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである〕で示される化合物を、クロスカップリング条件下で、式ＶＩＩ
【化９】
2010526120.tif 000011
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＤは、例えば、ａ）の下に示されている式Ａの基のような遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ２）であるか、または−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）である〕で示されるボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スズ化合物と反応させるか、
または、
ｄ）式ＶＩＩＩ
【化１０】
2010526120.tif 000012
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるピリダジン化合物を式ＩＸ
【化１１】
2010526120.tif 000013
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＹはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕で示されるハロケトンと反応させるか、
または、
ｅ）Ｒ１がピラゾール−３−イルである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｘ
【化１２】
2010526120.tif 000014
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、ヒドラジンまたはその水和物および／または塩と反応させ、
および、所望により、上記反応ａ）からｅ）のいずれかにしたがって得られた式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する、得られた式Ｉの化合物の塩をその異なる塩に変換する、得られた式Ｉの化合物の遊離形をその塩に変換する、そして／または得られた式Ｉの化合物の異性体を得られた１種以上の式Ｉの異なる異性体から分離する方法を含む方法
を含む新規方法により製造できる。
【０１５１】
出発物質および中間体などの工程、所望の反応および変換、合成の好ましい変法の下記より詳細な説明において、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物または具体的に記載されている化合物に対する意味を有するが、それぞれの場合において特に記載のない限り、それぞれ、Ｄは式ＩＩＩの化合物、Ｘは式ＩＩの化合物、Ｙは式ＩＸの化合物、ａｌｋは式Ｘの化合物、Ｈｅｔは式ＸＩの化合物、Ｈｙｌは式ＸＩＩの化合物およびＨｅａは式ＸＩＩＩの化合物に定義のとおりである。
【０１５２】
有用または必要なとき、該反応は不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で実施できる。加熱は、例えば、何らかの手段またはマイクロ波または（例えば、油）浴などにより、必要なとき使用される温度での蒸発を回避するために密閉反応容器中で実施できる。
【０１５３】
変法ａ）、ｂ）およびｃ）各々における該反応は、Ｄが遊離形またはエステル化形態の−Ｂ（ＯＨ）２であるとき、好ましくは鈴木反応の条件またはそれと類似の条件下で、好ましくは１種以上の適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール、例えば、エタノール、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、環状炭化水素、例えば、トルエン、２種以上のこのような溶媒および所望により水の混合物中で、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、パラジウム（ＩＩ）錯体、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、アルカリ金属Ｃ１−Ｃ７−アルカノエート、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、８０℃から１５０℃の範囲の好ましい温度で；または環状エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム（０）錯体、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）または前駆体としてパラジウムジベンジリデンアセトンの存在下で、有用なとき適当なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（Ｐ１）の存在下で、および塩基、例えば、上記のものまたはリン酸カリウムの存在下で、および８０から１５０℃の範囲の好ましい温度での別の好ましい方法にしたがって；必要なとき、反応混合物の沸点を越えるとき、および／またはとりわけ加熱がマイクロ波励起により実施されるとき（好ましい態様であるとき）、反応を密閉容器（例えば、密閉反応器またはマイクロ波容器）中で実施する。必要なとき、他のまたはさらなる触媒（複数も可）、例えば、（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２）・Ｆｅ・ＣＨ２Ｃｌ２）を加えることができ、また、触媒の混合物を使用することができる。
【０１５４】
変法ａ）、ｂ）およびｃ）各々における該反応は、Ｄが−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋがアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルである）であるとき、好ましくはスティルカップリング条件またはそれと類似の条件下で、好ましくは適当な極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル、例えば、テトラヒドロフランおよび／または２種以上のこのような溶媒の混合物中で、パラジウム触媒、とりわけパラジウム（０）錯体、例えば、テトラキストリフェニルパラジウムの存在下で、例えば、８０から１６０℃の範囲の温度で、必要なとき、反応混合物の沸点を越えるとき、および／またはとりわけ加熱がマイクロ波励起により実施されるとき（好ましい態様であるとき）、反応を密閉容器（例えば、密閉反応器またはマイクロ波容器）中で実施する。
【０１５５】
式ＶＩＩＩの化合物および式ＩＸの化合物の反応（上記反応変法ｄ））は、好ましくは適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、例えば、８０から１８０℃、例えば、１００から１７０℃の範囲の高温で、非存在下または有用なとき三級窒素塩基、例えば、トリ−（低級アルキル）−アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施する。
【０１５６】
式Ｘの化合物およびヒドラジン、その塩および／または溶媒和物の反応（環形成）は、好ましくは、例えば、適当な極性溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、例えば、５０から１４０℃の、例えば高温で実施する。
【０１５７】
上記または下記に温度が示されているとき、記載の数値からのわずかなずれ、例えば、±１０％の変化が許容されるため、“約”を加えるべきである。
【０１５８】
保護基
１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、出発物質、例えば、下記の１個以上の任意の式ＩＩもしくはＩＩＩの出発物質または他の出発物質、中間体および遊離体において、それらが反応に参加すべきでないか反応を妨害するために保護されているか、または保護される必要があるとき、これらはペプチド化合物の、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるそのような基である。保護基は一度除去されると最終化合物にもはや存在しない基であり、置換基として残る基は本明細書で使用される、ある中間体段階で加えられ、最終化合物を得るために除去される基である意味において保護基ではない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシが、式Ｉの化合物に残っているならば置換基であり、式Ｉの最終化合物を得るために除去されるならば保護基である。
【０１５９】
保護基は既に前駆体で存在し得、望ましくない２次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関連する官能基を保護する。それ自体容易に、すなわち望ましくない２次反応なしに、一般的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば、生理学的条件と類似の条件下で除去されるのに向いており、最終生産物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか既知であるか、容易に確立できる。
【０１６０】
このような保護基によるこのような官能基の保護、それらの保護基、およびそれらの除去は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “aminosaeuren, Peptide, proteine” (amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【０１６１】
アミノ（またはイミノ）保護基の例は、アミノまたはイミノ基を保護するために導入することができ、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸と、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンまたはジオキサン中で、例えば、０から５０℃の範囲の温度で、例えば、加水分解により除去できるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１６２】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物は標準反応方法にしたがって式Ｉの異なる化合物に変換できる。
【０１６３】
例えば、Ｒ１がハロ、とりわけクロロまたはブロモにより、例えば、ｐ位を置換されているヘテロアリール（不飽和ヘテロシクリルを意味する）、例えば、ピリジル（＝ピリジニル）である式Ｉの化合物において、該ハロは式ＸＩ
【化１３】
2010526120.tif 000015
〔式中、Ｈｅｔは環窒素原子を介して水素に結合している非置換もしくは置換不飽和ヘテロシクリル部分、例えば、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、ベンゾイミダゾール、３−トリフルオロメチル−ピラゾールである〕で示される化合物とＵｌｌｍａｎ−型反応条件、例えば、Chem. Eur. J. (2004), 10, 5607、例えば、参照にして一般的な求核剤のＵｌｌｍａｎｎ−型アリール化で反応させることにより、好ましくは対応する式Ｉの化合物および式ＸＩの化合物をＣｕ２Ｏ、リガンド、例えば、サリチルアルデヒドヒドラゾン、塩基、例えば、炭酸セシウムおよび溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で１００から１８０℃、例えば、１６０から１５０℃の範囲の好ましい温度で、例えば、電子レンジで反応させることにより、環窒素原子を介して結合している環窒素を含む非置換もしくは置換不飽和ヘテロシクリルにより置換することができる。これは、Ｒ１がヘテロアリール、例えば、環窒素原子を介して結合している不飽和ヘテロシクリルを含む非置換もしくは置換環窒素により置換されているフェニルである式Ｉの化合物となる。
【０１６４】
あるいは、例えば、Ｒ１がハロ、とりわけクロロまたはブロモにより、例えば、ｐ位を置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルである式Ｉの化合物において、ハロは式ＸＩＩ
【化１４】
2010526120.tif 000016
〔式中、Ｈｙｌは環窒素原子を介して水素に結合している非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリル部分、例えば、バレロラクタム、モルホリン、２−ピロリジノンまたはＮ−メチルピペラジンである〕で示される化合物と反応条件、例えば、実施例１４に記載のもの、例えば、式ＸＩのヘテロ環式化合物および式Ｉの対応する化合物を適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中のＣｕＩ、塩基、例えば、炭酸カリウムおよびプロリンの存在下で、好ましくは８０から１３０℃の範囲の温度で反応する条件下で反応させることにより、窒素原子を含む非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルにより置換することができる。
【０１６５】
さらに、あるいは、Ｒ１がハロ、とりわけクロロまたはブロモにより、例えば、ｐ位を置換されているヘテロアリール、例えば、フェニルである式Ｉの化合物において、ハロは式ＸＩＩＩ
【化１５】
2010526120.tif 000017
〔式中、Ｈｅａは不飽和ヘテロシクリル（ヘテロアリール）であり、そしてＤ＊は上記式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩの化合物のＤの意味を有する〕で示される化合物と上記反応変法ａ）、ｂ）およびｃ）に類似の状態下で反応させることにより、環炭素原子を介して結合している非置換もしくは置換飽和ヘテロシクリルにより置換することができる。
【０１６６】
変換の上記および下記パラグラフにおいて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、Ｈｅｔ、ＨｙｌおよびＨｅａは非置換であるか、または上記非置換もしくは置換ヘテロシクリルのとおりに、好ましくはハロ以外の置換基により置換されていてよい。
【０１６７】
アミノまたはイミノ基がＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有する式Ｉの化合物において、この基を上記“保護基”の下に記載のもの類似の条件下で除去し得る。
【０１６８】
Ｒ１がヒドロキシ基を有するヘテロシクリル（とりわけ不飽和ヘテロシクリル＝ヘテロアリール、例えば、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリジル）である式Ｉの化合物において、該ヒドロキシ基は、例えば、無機ハロゲン化物、例えば、オキシ塩化リンと、慣用の条件下で、例えば、溶媒の非存在または存在下で、高温、例えば、還流温度で反応させることにより、ハロ、例えば、クロロに変換され得る。
【０１６９】
Ｒ１がイミノ基（すなわち、−ＮＨ−）を含むヘテロシクリル、例えば、ピラゾール−３−イルまたはピラジン−２−イルである式Ｉの化合物において、該イミノ基の水素は対応する酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と、または元の場所で活性化剤（カップリング剤）、例えば、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵなどの助剤と（例えば、以下のさらなるカップリング剤および条件参照）、慣用の反応条件下で、例えば、溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で、またはその非存在下で、三級窒素塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で、例えば、０から５０℃の範囲の温度で反応させることにより、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルイミノ、非置換もしくは置換ベンゾイルイミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルイミノまたは非置換もしくは置換ベンゼンスルホニリノにアシル化され得る。
【０１７０】
Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、これは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノのアミノへの脱保護について上記のとおりに、遊離アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ置換基に変換され得る。
【０１７１】
Ｒ２がアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、例えば、元の場所でカルボキシル基の反応誘導体を形成するカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔ単独、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンにより、対応する酸または反応性酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物）（これは、また、その場所で形成され得る）と反応させることにより、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）、またはヘテロシクリルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する）を有する｝に変換され得る。いくつかの他の可能なカップリング剤のレビューのために、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463参照。有利に適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンおよび／またはＮ−メチルモルホリンを含むことができる反応混合物は、約−２０から８０℃、とりわけ０℃から６０℃、例えば、室温または約５０℃の温度で、好ましくは維持、例えば、撹拌する。
【０１７２】
Ｒ２がアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、対応するイソシアネートと慣用の条件下で反応させることにより、Ｃ６−Ｃ１４−アリールアミノカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ）（ここで、Ｃ６−Ｃ１４−アリールは上記定義のとおり、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、そしてそれぞれの場合に、非置換であるか、または独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシおよびハロ、とりわけフルオロからなる群から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）、またはヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、ヘテロシクリルは３から１０個の環原子（Ｏ、ＳおよびＮ、とりわけＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する）を有する｝に変換され得る。
【０１７３】
Ｒ１がシアノにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピリジルである式Ｉの化合物は対応する式Ｉの化合物（ここで、シアノの代わりに、１Ｈ−テトラゾール−５−イル部分が存在する）にアジド塩、例えば、アジ化ナトリウムと、好ましくはアンモニウム塩、例えば、塩化アンモニウムの存在下で、例えば、１２０から１６０℃の温度で反応させることにより変換され得る。
【０１７４】
Ｒ１がニトロにより置換されているヘテロシクリル、例えば、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリジルである式Ｉの化合物は、例えば、水素化触媒、例えば、貴金属触媒、例えば、パラジウム（好ましくは担体、例えば、炭素に結合していてもよい）の存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール中で、好ましくは０から５０℃の範囲の温度、例えば、室温で、水素化により還元することにより、対応する式Ｉの化合物（ここで、ニトロの代わりに、アミノ基が存在する）に還元され得る。副生成物として、アルコールから得られるアルキル化生成物は、例えば、メタノールの場合、対応する式Ｉのメチルアミノ化合物を得ることができ、これは標準方法、例えば、クロマトグラフィーにしたがって単離され得る。
【０１７５】
Ｒ１がクロロ、ブロモまたはヨードにより置換されているヘテロアリール、例えば、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリジルである式Ｉの化合物において、クロロ、ブロモまたはヨードは、例えば、最初にｎ−ブチルリチウム（クロロ、ブロモまたはヨードがＬｉにより置換されている）と反応させ、次に対応するトリアルコキシボラン、例えば、トリイソプロピルボランと反応させるか；またはクロロ、ブロモまたはヨード化合物と遷移金属触媒（例えば、ＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）とアルコキシジボラン）などの存在下で反応させることにより、式ＩＩＩの化合物の上記基Ｄに変換され得る。あるいは、また、ハロの代わりのトリフレート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）置換基は対応する出発物質にしたがって置換されていてもよい。遊離ボロン酸（非エステル化）は、例えば、塩酸の存在下で、例えば、無機酸の後処理により得ることができる。
【０１７６】
次に直前に記載の基Ｄを有する式Ｉの化合物を、非置換もしくは置換アリールまたは不飽和ヘテロシクリル化合物と上記反応ａ）の条件下（例えば、クロスカップリング、例えば、鈴木カップリング）で、元のクロロ、ブロモまたはヨードの代わりにアリールまたは不飽和ヘテロシクリル置換基（これらそれぞれは上記と同様に置換されていてもよい）が存在する式Ｉの対応する化合物に反応させることができる。
【０１７７】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン核または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は適当な酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成できる。
【０１７８】
また、“所望により”実施される所望の工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在してもよく、また、例えば、１個以上の“保護基”の下に上記した保護基により保護されていてもよい。次に保護基は、完全にまたは一部を、そこに記載している方法の１つにしたがって除去される。
【０１７９】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩はそれ自体既知の方法で製造され得る。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は酸または適当な陰イオン交換剤との処理により、塩基を有する塩は対応する塩基または適当な陽イオン交換剤との処理により得ることができる。
【０１８０】
塩は、通常、遊離化合物、例えば、酸付加塩に、適当な塩基性化合物、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、一般的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、塩基を有する塩は適当な酸、例えば、塩酸または硫酸などと反応させることにより変換することができる。
【０１８１】
構造異性体または生成物および副生成物の混合物は標準方法にしたがって、例えば、分配、クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
【０１８２】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、それらの対応する異性体に適当な分離方法の手段によるそれ自体既知の方法で分離することができる。ジアステレオマー混合物を、例えば、それらの個々のジアステレオマーに分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配の手段および同様の処理により分離し得る。この分離は出発化合物または式Ｉの化合物それ自体の段階のいずれかで実施し得る。エナンチオマーを、ジアステレオ異性体塩の形成、例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸での塩形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣの手段により分離し得る。分離は溶液および／またはエマルジョン、例えば、マクロ−もしくはマイクロエマルジョン中で実施し得る。
【０１８３】
この章に記載されている変換に類似の反応は、また、適当な中間体の段階で実施され得る（したがって対応する出発物質の製造において有用である）ことは重視すべきである。
【０１８４】
出発物質：
本明細書、例えば、以下に記載の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの出発物質、ならびに他の出発物質、中間体または遊離体は当分野で既知の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができ、該物質は当分野で既知であり、そして／または市販されているか、実施例に記載の方法により、または方法と同様に製造することができる。新規出発物質（例えば、実施例１において段階１．１の化合物である３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、またはブロモの代わりにクロロまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシが存在する類似体）、ならびにその製造方法は同様に本発明の態様である。好ましい態様において、このような出発物質が使用され、選択される反応は好ましい化合物を得ることが可能であるように選択される。
【０１８５】
式ＩＩの出発物質は当分野で既知であり、市販されており、当分野で既知の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１８６】
例えば、式ＩＩの化合物は式ＸＩＶ
【化１６】
2010526120.tif 000018
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ヨード−、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ−スクシンイミド（Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい）の存在下で、適当な溶媒、例えば、アルキル化アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、またはハロゲン化物、塩化メチレン、クロロホルムなど中で、例えば、−２０から５０℃の範囲の温度で、Ｘがハロ（好ましくはブロモ）である対応する式（ＩＩ）の化合物に反応させることにより得ることができる。
【０１８７】
Ｒ２がヒドロキシ置換基を有する式ＸＩＶの化合物において、このヒドロキシはＣ１−Ｃ７−アルコキシに、例えば、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、対応するＣ１−Ｃ７−アルキルハロゲン化物、例えば、−ヨウ化物と、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中で、高温、例えば、５０℃から１２０℃の範囲、例えば、１００℃で反応させることにより変換することができる。
【０１８８】
式ＸＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩの化合物を式ＸＶ
【化１７】
2010526120.tif 000019
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロである〕で示されるハロゲン化アセトンと、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸのハロケトン化合物の反応のための上記と類似の条件（変法ｄ））下で反応させることにより得ることができる。
【０１８９】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式ＸＶＩ
【化１８】
2010526120.tif 000020
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロまたはブロモである〕で示されるピリダジン化合物を式ＶＩＩのボロン酸またはボロン酸エステルと式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物の反応のための上記と類似の条件（変法ｃ））下で反応させることにより得ることができる。
【０１９０】
あるいは、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＸ
【化１９】
2010526120.tif 000021
〔式中、Ｘは式ＩＩまたはＶＩのＸと同じ意味である〕で示される化合物を上記式ＶＩＩの化合物と上記工程ｃ）に記載されている条件下で反応させることにより得ることができる。
【０１９１】
式ＸＸの化合物は、例えば、上記式ＸＶＩのピリダジン化合物を上記式ＸＶの化合物と好ましくは式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸのハロケトン化合物の反応のための上記と類似の条件（変法ｄ））下で反応させることにより得ることができる。
【０１９２】
式ＩＶの化合物は、例えば、基Ｘを、遊離形態（酸、例えば、塩酸の存在下でエステル化形態から得られる）またはエステル化形態の基−Ｂ（ＯＨ）２で、例えば、Ｒ１がクロロ、ブロモまたはヨードにより置換されている不飽和ヘテロシクリル（＝ヘテロアリール）、例えば、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリジルである式Ｉの化合物からクロロ、ブロモまたはヨードが遊離形態または好ましくはエステル化形態の基−Ｂ（ＯＨ）２で置き換わっている対応する化合物への変換の下に記載されているものと類似の反応条件で；または基−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋは上記式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩの化合物に対して記載のとおりである）で、ビス（トリアルキルスタンナン）、例えば、ビス（トリブチルスタンナン）またはビス（トリメチルスタンナン）と、適当な溶媒、例えば、トルエン中で、好ましくは高温、例えば、１００℃から１５０℃で、置き換えることにより式ＩＩの化合物から得ることができる。
【０１９３】
式ＶＩの化合物は、好ましくは、例えば、上記式ＸＶの化合物を上記式ＩＸの化合物と式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応のための上記と類似の条件（変法ｄ））下で反応させることにより得ることができる。
【０１９４】
式ＩＸの化合物は、例えば、式ＸＶＩＩ
【化２０】
2010526120.tif 000022
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば、無機ハロゲン化物、例えば、ハロゲン化スルフリル、好ましくは塩化スルフリルの存在下で、適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中で、例えば、−２０から５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造することができる。
【０１９５】
式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、式ＸＶＩＩＩ
【化２１】
2010526120.tif 000023
で示される化合物を酢酸イソペンチルとトリブチルスズメトキシド、触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルの存在下で、適当な溶媒、例えば、トルエン中で、高温で、例えば、還流条件下で反応させることにより得ることができる。
【０１９６】
あるいは、式ＸＶＩＩの化合物は式ＸＩＸ
【化２２】
2010526120.tif 000024
で示されるアルデヒドをニトロエタンおよび酢酸アンモニウムの存在下で、高温、例えば６０から１３０℃で反応させ、次に得られた２−ニトロプロペニル中間体を鉄粉末（ＦｅＣｌ３の添加あり、またはなしで）および酸、例えば、塩化水素または酢酸の存在下で、水性溶媒中で、例えば、高温、例えば、５０℃から反応混合物の還流温度の温度で変換することにより得ることができる。
【０１９７】
式ＩＩＩの化合物は、例えば、式ＸＸＩ
【化２３】
2010526120.tif 000025
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＸ＊は式ＩＩ、ＶまたはＶＩの化合物のＸに定義のとおりである〕で示される化合物を、基Ｘ＊を、遊離形態（酸、例えば、塩酸の存在下でエステル化形態から得られる）またはエステル化形態の基−Ｂ（ＯＨ）２で、例えば、Ｒ１がクロロ、ブロモまたはヨードにより置換されている不飽和ヘテロシクリル（＝ヘテロアリール）、例えば、ピラゾリル、ピラジニルまたはピリジルである式Ｉの化合物からクロロ、ブロモまたはヨードが遊離形態または好ましくはエステル化形態の基−Ｂ（ＯＨ）２で置き換わっている対応する化合物への変換の下に記載されているものと類似の反応条件で；または基−Ｓｎ（ａｌｋ）３（ここで、ａｌｋは上記式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩの化合物に対して記載のとおりである）で、ビス（トリアルキルスタンナン）、例えば、ビス（トリブチルスタンナン）またはビス（トリメチルスタンナン）と、適当な溶媒、例えば、トルエン中で、好ましくは高温、例えば、１００℃から１５０℃で、置き換えることにより得ることができる。
【０１９８】
式ＸＸＩの化合物は、例えば、式ＸＸＩＩ
【化２４】
2010526120.tif 000026
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物からＮ−ハロ−スクシンイミド、例えば、Ｎ−ブロモ−もしくはＮ−クロロ−スクシンイミドと、例えば、アセトニトリル中で、約室温などで反応させることにより得ることができる。
【０１９９】
式Ｖの化合物は、前記パラグラフと同様に、式ＸＸＩＩＩ
【化２５】
2010526120.tif 000027
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される対応する化合物から製造することができる。
【０２００】
式Ｘの化合物は、例えば、式ＸＸＩＶ
【化２６】
2010526120.tif 000028
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物から出発して、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセテートと、例えば、溶媒の非存在下で、高温、例えば、１００から１５０℃の範囲で反応させることにより製造することができる。
【０２０１】
式ＸＸＩＶの化合物は、例えば、上記定義の式ＶＩＩＩの化合物を３−クロロ−２，４−ペンタンジオンと、例えば、アルコール、例えば、エタノール中で、好ましくは高温、例えば、１００から１６０℃の範囲で反応させることにより得ることができる。
【０２０２】
上記合成方法の他の式の出発物質を含むすべての残りの出発物質は、既知であり、既知の方法にしたがって製造することができ、そして／または、それらは市販されている；特に、それらは実施例に記載されている方法または記載されている方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【実施例】
【０２０３】
実施例：
下記実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明する。
温度はセルシウス度（℃）である。温度が記載されていないとき、反応は室温である。溶媒または溶離剤の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
式Ｉのいくつかの化合物は、また、下記中間体（“段階・・・”）として存在することに注意する−式Ｉに該当するこれらの化合物も実施例として考慮すべきである。
【０２０４】
略語：
【表１】
2010526120.tif 000029
【表２】
2010526120.tif 000030
【表３】
2010526120.tif 000031
【０２０５】
分析ＨＰＬＣ条件：
系１
直線勾配  ２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）  ７分＋２分  １００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；検出  ２１５ｎｍ、流速１ｍＬ／分  ３０℃。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８ＨＤ（１２５×４ｍｍ）
他に記載のない限り、すべてのＨＰＬＣ保持時間は系１を引用する。
【０２０６】
実施例１：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた３ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造のために、段階１．１．参照）および５４ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリメチルスタナンイル(stannanyl)−ピリジン（製造のために、J. Med. Chem. (2004), 47, 2453、参照；文献に記載されている５−ヨード−２−フルオロの代わりに、市販されている５−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する）を１．５ｍｌのＤＭＡに溶解する。ゆっくりな流れのアルゴンガスを５分溶液に通す。その後、１１．９ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムを加え、反応混合物をマイクロ波で６０分１５０℃で加熱する。その後、もはや出発物質はＨＰＬＣまたはＭＳで検出することができない。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで３回洗浄する。アセトニトリル溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーＣ１８（溶媒系：アセトニトリル−水、１％のトリフルオロ酢酸）により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋１）＝３６５．２、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２９３分。
【０２０７】
段階１．１：３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの氷冷溶液に、１７８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＮＢＳを加える。撹拌を２時間０−５℃で、次にさらに１時間ＲＴで続ける。その後、反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水（２×）および塩水（１×）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させる。表題化合物酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化する。ＭＳ−ＥＳ．：３４８／３５０。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝９５：５）＝０．５６。
【０２０８】
段階１．２：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、４ｍｌのエタノール中の５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン、０．３６４ｍｌ（４．１１ｍｍｏｌ）のクロロアセトン（Ｆｌｕｋａ）および０．７１６ｍｌのＥｔ３Ｎの混合物をマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１７０℃で３０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水（２×）および塩水（１×）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２（１００％；開始）からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２（最終）。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２７０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３７分。
【０２０９】
実施例２：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、５０ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造のために、段階１．１．参照）、２９ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の３−ピリジルボロン酸ジメチルエステル（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、８０ｍｇ（０．５７９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、６ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＢＣＲ）の混合物を２ｍｌのＥｔＯＨおよび３ｍｌのトルエン（触媒作用剤(catalysator)を加える前にアルゴンで脱気する）中に懸濁し、電子レンジで１１０℃で２６時間３０分加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、有機相を水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１００：０：０から５０：４０：１０。表題化合物をベージュ色の固体として単離する。ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋１）＝３４６、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９８２分。
【０２１０】
下記表の実施例化合物は実施例２で製造された化合物に類似の方法で製造される：
【表４】
2010526120.tif 000032
【表５】
2010526120.tif 000033
【０２１１】
実施例１０：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１０）
０．０８２ｍｌのＰＯＣｌ３中の３２．５ｍｇ（０．０８９７ｍｍｏｌ）の５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−オール（実施例８）を還流温度で１５時間加熱する。その後、混合物を冷却し、氷に注ぐ。水相をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、有機相を水で洗浄後、溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＥＳ：（Ｍ＋１）＝３８１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５６８分。
【０２１２】
実施例１１：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１１）
１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４４ｍｇの４−｛５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９）の溶液に、６０．９μＬのＴＦＡをシリンジによりゆっくり加える。室温で２時間撹拌後、ＮａＨＣＯ３を加え、ＴＦＡを中和する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過する。表題化合物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４３１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８分。
【０２１３】
実施例１２：５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル（１２）
０．１３ｍｌの２ＭのＮａ２ＣＯ３−溶液および１．５ｍｌのＴＨＦ中の４０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）の３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１０）、３０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、３ｍｇのＰｄ（ｄｂａ）２（Ａｃｒｏｓ）、６８ｍｇのＫ３ＰＯ４、４ｍｇのＳＰｈｏｓ、７．３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）の混合物を電子レンジで３０分１４５℃（１１０℃および１３０℃で反応なし）で加熱する。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）により精製する。さらなる精製を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより行い、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７７９分。
【０２１４】
実施例１３：５−［６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル（１３）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、３ｍｌのＤＭＦ中の９３ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）の３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．１、参照）、１２０ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、０．５９ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液、１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）の混合物を１０５℃で２時間加熱する。その後、溶媒を減圧下蒸発し、残渣をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４６３；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１３７分。
【０２１５】
段階１３．１（式Ｉおよび実施例の化合物も）：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１３ａ）
０．２１６ｍｌのＰＯＣｌ３中の８９ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）の５−［６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−オール（製造、段階１３．２、参照）を還流温度で３時間加熱する。混合物を冷却し、氷水に注ぐ。水相をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。生成物をさらなる精製なしに次の工程に使用する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９５；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７分。
【０２１６】
段階１３．２（式Ｉおよび実施例の化合物も）：５−［６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−オール（１３ｂ）
表題化合物は５７０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．３、参照）、３６４ｍｇ（１．６４７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステル（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）、５９ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Ｆｌｕｋａ）、３．４ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液および１０ｍｌのＤＭＦから出発して実施例８と同様に製造する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３７７；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４０６分。
【０２１７】
段階１３．３：３−ブロモ−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
４０ｍｌのＤＭＦ中の３８８ｍｇ（１．３６９ｍｍｏｌ）の６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．４、参照）および２６２ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮＢＳを１時間０−５℃および３時間室温で撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、室温で撹拌し、濾過する。表題化合物をベージュ色の固体として得、さらなる精製なしに次の工程に使用する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３６４；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１７６分。
【０２１８】
段階１３．４：６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた２０ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１５ｍｌのＤＭＡ中の６００ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノール（製造、段階１３．５、参照）、０．１９２μＬ（２．３８ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル、３９０ｍｇ（２．８２２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物をアルゴン下で１００℃で１時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００。
生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、乾燥させる。表題化合物を無色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２８４；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８９５分。
【０２１９】
段階１３．５：２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノール
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた２０ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、６ｍｌの乾燥ＥｔＯＨおよび１２ｍｌの乾燥トルエン中の２５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．６、参照）、５２６ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−アセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７５０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、５８．７ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ＡＢＣＲ）の混合物をアルゴンで脱気し、その後、電子レンジで１１０℃で４５分加熱する。反応懸濁液を蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。溶媒系：Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；Ｂ＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：８０：２０。クロマトグラフィーは１００％のＡ  ２０分で開始し、次に１００％のＢ  ６０分を行う。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２５６．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２７分。
【０２２０】
段階１３．６：６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３０ｍｌの乾燥ＥｔＯＨ中の５．２ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）の６−クロロピリダジン−３−アミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、６．９ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）のクロロアセトン（Ｆｌｕｋａ）、１３．６ｍｌ（９７．３ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３の混合物を３等分に分け、それぞれの部分を（アルゴンで脱気後）キャップおよび磁気撹拌棒を備えた２０ｍｌマイクロ波バイアルに注ぎ、１５０℃で３０分加熱する。反応懸濁液を合わせ、蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。未処理の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：純粋なＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９：１で行う。表題化合物をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶化する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝１６８；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６９６分。
【０２２１】
実施例１４：６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．３参照）、５８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−モルホリンピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、０．３５ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液、６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）の混合物を電子レンジで１０５℃で１時間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによるＣ１８−シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７２９分。
【０２２２】
実施例１５：５−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１５）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、２２０ｍｇ（約０．２７７ｍｍｏｌ）の段階１５．１で製造される粗スズ化合物および１８６ｍｇ（０．６９５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（製造のために、ＷＯ２００６／０９９９７２−Ａ、ｐ８７、参照）を３ｍｌのＤＭＡに溶解し、アルゴンで脱気する。１６ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムを加え、混合物を電子レンジで１５０℃で１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで３回洗浄する。溶媒を蒸発後、精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行う。溶媒系：Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５。１００％のＡ（１５分）で開始し、次に４５分  Ａ：Ｂ＝１：１を行い、次に１００％のＢ  ４５分で終わる。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４３０．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２１６分。
【０２２３】
段階１５．１：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−トリメチルスタナンイル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１０ｍｌのトルエン中の５００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造のために、段階１．１、参照）および０．３４２ｍｌ（１．６２ｍｍｏｌ）の１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン（Ｆｌｕｋａ）の溶液をアルゴンで脱気し、次に７４．７ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムを加え、反応混合物を密閉チューブで１２５℃で４時間加熱する。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ方法は出発物質が消費されたことを示し、ＭＳは表題化合物の存在を示す。反応混合物をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物をさらなる精製なしに次の工程に使用する。ＨＰＬＣは約５４％の所望の生成物の含有量を示す。ＥＳ−ＭＳ：（最も高いピーク）＝４３３．９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２７２分。
【０２２４】
実施例１６：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６）
表題化合物は２５０ｍｇ（約０．３１５ｍｍｏｌ）の段階１５．１の未処理スズ化合物、９２．５μＬ（０．７８８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−３−メチル−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８．２ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムおよび３ｍｌのＤＭＡから出発して実施例１５と同様に製造する。電子レンジで１５０℃で４０分反応させる。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３６１．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６７２分。
【０２２５】
実施例１７：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−ピラジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１７）
表題化合物は２５０ｍｇ（約０．３１５ｍｍｏｌ）の段階１５．１の未処理のスズ化合物、７１．８μＬ（０．７８８ｍｍｏｌ）のクロロピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１８．２ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムおよび３ｍｌのＤＭＡから出発して実施例１５と同様に製造する。電子レンジで１５０℃で６０分反応させる。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３４８．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８３７分。
【０２２６】
実施例１８：６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１８．１、参照）、０．３２ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３溶液、４９ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）の２−モルホリンピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）をアルゴンで脱気し、次に油浴中で１０５℃で２時間３０分加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発後、表題化合物をＣ１８−シリカゲルクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ；溶媒  ＣＨ３ＣＮ−水））により精製する。化合物を溶媒を濃縮することにより結晶化する。それを濾取し、黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４７８．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７５５分。
【０２２７】
段階１８．１：３−ブロモ−６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５０ｍｌのＤＭＦ中の４９０ｍｇ（１．５５４ｍｍｏｌ）の６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１８．２、参照）および２９７ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮＢＳを０−５℃で１時間およびさらに２時間室温で撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水および塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で溶液を乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．９８８分。
【０２２８】
段階１８．２：６−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、３００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．６、参照）、５００ｍｇ（２．１９２ｍｍｏｌ）の４’−メトキシビフェニル−４−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）、４１ｍｇのＰｄ（ｄｂａ）２（Ａｃｒｏｓ）、１．１５ｇ（５．４１８ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４および５９ｍｇのＳＰｈｏｓを１５ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、電子レンジで１１０℃で３０分加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させる。未処理の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３１６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１２４分。
【０２２９】
実施例１９：５−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ニコチノニトリル（１９）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１９．１、参照）、３２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）の３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、０．３４ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液、６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）の混合物をアルゴン下で油浴中で１０５℃で４時間３０分加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーの後に得られた物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７３２分。
【０２３０】
段階１９．１：３−ブロモ−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６０３ｍｇ（２．０９９ｍｍｏｌ）の６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１９．２、参照）および４０１ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のＮＢＳを１０ｍｌのＤＭＦ中で１時間０−５℃および２時間以上室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水に抽出し、塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させる。得られた表題化合物をさらなる精製なしに次の工程に使用する。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３６７；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４７２分。
【０２３１】
段階１９．２：６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１０ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（２．９８３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造、段階１３．６、参照）、８００ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の（４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）、７．５ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液および１１７ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）をアルゴン下で油浴中で１０５℃で５時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水に抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ：１００％のＣＨ２Ｃｌ２で開始し、１００％のＥｔＯＡｃで終わる。得られた化合物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、乾燥させ、所望の生成物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２８８；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分。
【０２３２】
実施例２０：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１．５ｍｌの乾燥エタノール中の１６２ｍｇ（０．４４２ｍｍｏｌ）の１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（製造、段階２０．１、参照）および６３ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドラジン（Ｆｌｕｋａ）を１２０℃で１５分加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させ、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３３６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．６７分。
【０２３３】
段階２０．１：１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、１．８ｍｌのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｆｌｕｋａ）中の２２０ｍｇ（０．７０７ｍｍｏｌ）の１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノン（製造、段階２０．２、参照）を電子レンジで１４５℃で４時間加熱する。混合物をヘキサンに注ぐ。表題化合物がベージュ色の固体として沈殿し、これを濾取し、乾燥させる。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３６７；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５０分。
【０２３４】
段階２０．２：１−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノン
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた３ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、５ｍｌの乾燥ＥｔＯＨ中の５００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン（製造、段階２０．３、参照）および０．１９ｍｌ（１．６６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を電子レンジで最初に１５０℃で２時間、次に反応が完了しないとき（ＨＰＬＣ方法）さらに９０分同じ温度で加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮する。未処理の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ：１００：０で開始し、０：１００で終わる。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３１２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４０２分。
【０２３５】
段階２０．３：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン
丸底フラスコにおいて、５００ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−クロロピリダジン、８４０ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルボロン酸、９７．５ｍｇのＰｄ−触媒［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］および５．８ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液を不活性条件下で１０ｍｌのＤＭＦ中で１０５℃で２０時間加熱する。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。ベージュ色の固体をさらにメタノールに懸濁し、濾取し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋１）＝２３２；（Ｍ−１）＝２３０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４１分；（Ｍ＋１）＝２３２。
【０２３６】
実施例２１：４−｛３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（２１）
１．５ｍｌの乾燥ピリジン中の４０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２０、参照）の溶液に、４７ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）の４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加える。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ：１００：０で開始し、０：１００で終わる。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５０１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３５分。
【０２３７】
実施例２２：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２２）
表題化合物は実施例２１と同様に製造される。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５０６；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４５８分。
【０２３８】
実施例２３：３−｛３−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピラゾール−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（２３）
表題化合物は実施例２２と同様に製造される。生成物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５０１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．３１４分。
【０２３９】
実施例２４：５−｛６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２４）
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の７６ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の（２−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２４．１、参照）の溶液に０．２５ｍｌのトリフルオロ酢酸−水  ９：１の混合物を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌する（ＨＰＬＣおよびＭＳ方法）。この後、反応混合物を０−５℃に冷却し（氷水）、１ｍｌのＥｔＯＨ中の６ＭのＮＨ３を加え、１０分撹拌する。約１ｇのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させ、シリカゲルマトリックスで吸収させた化合物をクロマトグラフィーにより精製する。溶媒系：Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２；Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ３２％＝９０：１０：１。１５分  Ａで開始し、次に２０分  Ｂを行う。表題化合物を黄色の固体として単離する。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４５９．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９５６分。
【０２４０】
段階２４．１：（本発明の式Ｉ、すなわち実施例の化合物も）（２−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ａ）
キャップおよび磁気撹拌棒を備えた６ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、４ｍｌのＤＭＡ中の１５２ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の｛２−［４−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２４．２、参照）、１７４ｍｇ（０．６０５ｍｍｏｌ）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（製造、段階２４．３、参照）、および０．７６ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液をアルゴンで脱気する。次に１０．８ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｆｌｕｋａ）を加え、混合物を電子レンジで１５０℃で３０分加熱する。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取る。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い、表題化合物を得る。溶媒系：Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２；Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝９８：２。２０分  Ａで開始し、次に３０分  Ｂを行う。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５５９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９２分。
【０２４１】
段階２４．２：｛２−［４−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．３ｍｌのＤＭＦ中の７３２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の｛２−［２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２４．５、参照）の溶液を０−５℃に冷却する。アルゴンを反応混合物に通す。ＮＢＳを一度に加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、有機相を水および塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発乾燥させ、表題化合物を得る。さらなる精製はしない。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４７８．９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４８６分。
【０２４２】
段階２４．３：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
１００ｍｌのジオキサン中の８．０４ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（製造、段階２４．４、参照）、１０．５ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）の４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９．６２ｇ（９５．１ｍｍｏｌ）のＫＯＡｃを１５分アルゴンで脱気する。次に７７６ｍｇ（０．９５１ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（ＡＢＣＲ）を加え、混合物を１５分以上脱気する。反応混合物を１１５℃で８時間加熱する。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を単純シリカゲル濾過により精製し（溶媒系：ｔ−ブチル−メチルエーテル−ＥｔＯＡｃ−ＮＥｔ３＝５０：５０：０．１）、表題化合物をほぼ無色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２８９；Ｔｌｃ：ｔ−ブチル−メチルエーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１でＲｆ＝０．７７。
【０２４３】
段階２４．４：５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
１００ｍｌの乾燥ＣＨ３ＣＮ中の５．３７ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）の溶液に、６．４５ｇのＮＢＳを４回で１時間にわたって０−５℃でアルゴン下で加える。冷却浴を除去し、撹拌を３時間続ける。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。表題化合物は赤色がかった黄色の油状物であり、これを暗下で５時間室温でおよび高真空下で乾燥後、さらなる精製なしに次の工程に使用する。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）：＝２３９；２４１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５０１分。
【０２４４】
段階２４．５：｛２−［２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌの乾燥ＤＭＡ中の５００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノール（製造、段階１３．５、参照）、８６０ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロマイド（Ｆｌｕｋａ）および１．１２ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を密閉バイアル中で油浴で１００℃で加熱する。２．５時間後、出発物質がまだ検出できる。さらなるＢｏｃ−アミノ試薬（３４４ｍｇ；０．８等量）を加える。反応が８時間後に終わる。溶媒を蒸発乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水および塩水で洗浄する。有機相を炭含有Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させる。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行う。溶媒系：Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；Ｂ＝ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９８／２。Ａ  １５分で開始し、次にＢ  全４０分を行う。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）：＝３９９．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．４７分。
【０２４５】
実施例２５：５−｛６−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（２５）
表題化合物は９８ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の（３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２５．１、参照）から出発して、実施例２４と同様に製造される。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）：＝４７３．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０９７分。
【０２４６】
段階２５．１：（本発明の式Ｉ、すなわち実施例の化合物も）：（３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ａ）
表題化合物は１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の｛３−［４−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２５．２、参照）および１６７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の段階２４．３で製造されるボロン酸から出発して段階２４．２で製造される化合物と同様に製造される。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）：＝５７３．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１２８分。
【０２４７】
段階２５．２：｛３−［４−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は６６０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の｛３−［２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造、段階２５．３、参照）および２９０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＮＢＳから出発して、段階２４．２で製造される化合物と同様に製造される。ＥＳ−ＭＳ：＝４９１；４９３；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７８８分。
【０２４８】
段階２５．３：｛３−［２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は５００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−フェノール（製造、段階１３．５、参照）および３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロマイド（Ｆｌｕｋａ）から出発して、段階２４．５で製造される化合物と同様に製造される。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）：＝４１３．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７１２分。
【０２４９】
さらなる実施例：下記化合物は本明細書に記載されている方法により、または下記反応スキームに記載されている反応により製造される：
【化２７】
2010526120.tif 000034
同様に、エチル誘導体（実施例２４の類似体）を製造することができる。
【０２５０】
【化２８】
2010526120.tif 000035
同様に、エチル誘導体（実施例２４の類似体）を製造することができる。
【０２５１】
下記式（２６Ａ）の化合物を下記表をいくつかのデータと共に挙げる（アステリスク（＊）は分子の残りの酸素に結合している対応する部分Ｒｖａｒとの結合の末端を示す）：
【表６】
2010526120.tif 000036
【表７】
2010526120.tif 000037
【表８】
2010526120.tif 000038
【０２５２】
【表９】
2010526120.tif 000039
【表１０】
2010526120.tif 000040
【０２５３】
【表１１】
2010526120.tif 000041
【表１２】
2010526120.tif 000042
【０２５４】
下記実施例は、また、上記式（２６Ａ）の化合物であり、本明細書に記載されている方法により、もしくは方法と同様に、または具体的に記載されている方法のとおりに製造される：
【表１３】
2010526120.tif 000043
【表１４】
2010526120.tif 000044
【０２５５】
【表１５】
2010526120.tif 000045
【０２５６】
これらの化合物は２−アミノエチルまたは３−アミノプロピル基の代わりにＲＶａｒである以外、式２５または２４の化合物と同様に製造することができる。対応する前駆物質（または、化合物それ自体も）はＯＨが存在する出発物質からＺがハロ、とりわけクロロまたはブロモである化合物Ｒｖａｒ−Ｚと反応させるか、またはＺがＯＨであるときアリールエーテル合成の光延条件下で反応させうることにより製造することができる。
【０２５７】
実施例６９の出発物質（および実施例７０も同様に）は下記のとおりに製造される：
【化２９】
2010526120.tif 000046
【０２５８】
下記実施例は、また、上記式（２６）の化合物であり、本明細書に記載されている方法により、もしくは方法と同様に、または具体的に記載されている方法のとおりに製造される：
【表１６】
2010526120.tif 000047
【表１７】
2010526120.tif 000048
【０２５９】
【表１８】
2010526120.tif 000049
【表１９】
2010526120.tif 000050
【０２６０】
【表２０】
2010526120.tif 000051
【表２１】
2010526120.tif 000052
【表２２】
2010526120.tif 000053
【表２３】
2010526120.tif 000054
【表２４】
2010526120.tif 000055
【表２５】
2010526120.tif 000056
【表２６】
2010526120.tif 000057
【表２７】
2010526120.tif 000058
【表２８】
2010526120.tif 000059
【表２９】
2010526120.tif 000060
【表３０】
2010526120.tif 000061
【０２６１】
【表３１】
2010526120.tif 000062
【表３２】
2010526120.tif 000063
【表３３】
2010526120.tif 000064
【表３４】
2010526120.tif 000065
【０２６２】
合成方法Ａ
【化３０】
2010526120.tif 000066
【０２６３】
実施例８３：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（方法Ａ、段階Ａ．４）（４５ｍｇ；０．０７５ｍＭｏｌ）を含む乾燥バイアル（アルゴンでフラッシュした）にイミダゾール（１５．３ｍｇ；０．２２４ｍＭｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌を続ける。この後、混合物を電子レンジで１時間１００℃で、次に３０分１５０℃で、次に７時間１７０℃で加熱し、反応を完了させる。溶媒の減圧下除去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に取り、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液；２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  １２ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３２％）  ９８：２．０．２）、表題化合物（２５．５ｍｇ）を黄色の粉末として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．８５０分。
【０２６４】
段階Ａ．１：４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ａ．１）
４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１４ｇ；９４．９ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦにアルゴン下で溶解し、−７８℃に冷却する。６０分以内に、温度を＜−７５℃に維持しながらＬＤＡ（ヘキサン中の２Ｍの溶液；７１ｍＬ；１４０ｍＭｏｌ）を滴下する。撹拌を３時間続け、次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０．０ｇ；９４．９ｍＭｏｌ）を−７５℃で加える。この後、冷却を止め、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧除去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に取り、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４０ｇ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１）、表題化合物（４．２９ｇ）を黄色の油状物として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．７１４分。
【０２６５】
段階Ａ２：１−クロロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（Ａ．２）
４−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ａ．１）（方法Ａ、段階Ａ．１）（０．８ｇ；４．３９ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０−４℃に冷却する。６０分以内に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した塩化スルフリル（０．４３１μＬ；５．２６ｍＭｏｌ）の溶液を滴下し、撹拌を０℃で１９時間続ける。この後、塩化スルフリル（０．１０７μＬ；１．３１ｍＭｏｌ）を加え、撹拌をさらに１．５時間続ける。この反応混合物に、水（２２ｍＬ、冷）を滴下し、次にＣＨ２Ｃｌ２を加える。有機層を水（１×、冷）および塩水に抽出する。水層を水（２×、冷）に逆抽出し、合わせた有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物（黄色の油状物；８５０ｍｇ）をさらなる精製なしに次の工程に使用する。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６．２４８分。
【０２６６】
段階Ａ．３：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ａ．３）
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イルアミン（実施例２０；段階２０．２）（４１０ｍｇ；１．７０ｍＭｏｌ）および１−クロロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（方法Ａ、段階Ａ．２）（６３９ｍｇ；２．５５ｍＭｏｌ）をＤＭＡ（１２ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、次にＥｔ３Ｎ（０．５３８ｍＬ；３．８２ｍＭｏｌ）を加え、次に混合物を撹拌下で１７０℃で電子レンジで加熱する。室温に冷却後、混合物から溶媒を減圧下除去する。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水（２×）および塩水（１×）で洗浄する。合わせた有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４０ｇ；ＥｔＯＡｃで溶離する）、表題化合物（０．３８５ｇ）を黄色の油状物として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５．２１８分。
【０２６７】
段階Ａ．４：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン（Ａ．４）
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（方法Ａ、段階Ａ．３）（３７４ｍｇ；０．６４４ｍＭｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、０−４℃に冷却する。１５分以内に、３−クロロ過安息香酸（２７８ｍｇ；１．１２８ｍＭｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で９０分撹拌を続ける。
反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、水（２×）および塩水（１×）で洗浄する。合わせた有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  １ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離する）、表題化合物（０．１８９ｇ）をベージュ色の泡状物として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．７９５分。
【０２６８】
合成方法Ｂ
【化３１】
2010526120.tif 000067
【０２６９】
実施例８９：１−（３−｛５−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−｛６−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（ＶＩ）（３５ｍｇ；０．０７４ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（１０．８μＬ；０．０７７８ｍＭｏｌ）の溶液に０℃で３−メトキシフェニルイソシアネート（９．４６μＬ；０．０７３３ｍＭｏｌ）を加え、混合物を１０分０℃で撹拌を続ける。ＮａＨＣＯ３（飽和溶液、２ｍＬ）を加え、さらに１０分０℃で撹拌を続ける。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および数滴のＥｔＯＨ（２×）に抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／０／０から９０／８／２で溶離する）、表題化合物（４２ｍｇ）を黄色の粉末として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．６９１分。
【０２７０】
合成方法Ｃ
【化３２】
2010526120.tif 000068
【０２７１】
実施例９４：１−（３−｛５−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３４ｍｇ；０．０８９ｍＭｏｌ）、トリエチルアミン（３０μＬ）および４−モルホリン−４−イル−安息香酸（２７ｍｇ；０．１３ｍＭｏｌ）の溶液を室温で１０分撹拌する。次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−｛６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（実施例２５）（４０ｍｇ；０．０８７ｍＭｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌を続ける。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）および水に抽出する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／０／０から３０／２４／６で溶離する）、表題化合物（４７ｍｇ）を黄色の粉末として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４．３２７分。
【０２７２】
合成方法Ｄ
【化３３】
2010526120.tif 000069
【０２７３】
実施例９６：１−（３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−プロピル）−イミダゾリジン−２−オン
４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メトキシ−フェノール（実施例１３；段階１３．２、参照）（５０ｍｇ；０．１２ｍＭｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−イミダゾリジノン（２０ｍｇ；０．１２３ｍＭｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ；０．１３０ｍＭｏｌ）およびヨウ化テトラブチル−アンモニウム（４ｍｇ；０．０１１ｍＭｏｌ）の混合物をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、１時間１２０℃、次に９０分１２０℃で電子レンジで撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に抽出する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、溶媒を減圧下除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行い（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／０／０から０／８０／２０で溶離する）、表題化合物（４９ｍｇ）を粉末として得る。表題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３．８６５分。
【０２７４】
分析ＨＰＬＣ条件：
系２
直線勾配  ２−１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）  ７分＋１００％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）  ２分；２１５ｎｍで検出、流速１ｍＬ／分  ３０℃。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８ＨＤ（１２５×４ｍｍ）
【０２７５】
実施例１１０：シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
磁気撹拌棒を備えた５ｍｌバイアルにおいて、５０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の５−｛６−［４−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（製造のために、実施例１１１、参照）および２２．４μＬ（０．１５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に窒素下で溶解する。その後、０．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．９μＬ（０．０６４ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボニルクロライドの溶液を室温でゆっくり加える。完全に添加後、もはや出発物質はＨＰＬＣまたはＭＳで検出することができない。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物を含む画分を炭酸水で処理し、次に溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液に分割し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得る。ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋１）＝５３９．１、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９３４分。（系２）Ｍ．ｐ．１９１−１９３℃。
【０２７６】
実施例１１１：５−｛６−［４−（３−アミノ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
０．６７ｇ（〜０．９４ｍｍｏｌ）の粗（３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（製造のために、段階１１１．１、参照）を５ｂａｒおよび室温で３０ｍｌのＴＨＦ中の１０％のパラジウム炭素（０．１５ｇ）と水素化することにより脱保護する。１８時間後、水素化を停止し、触媒をハイフロパッドを介して濾取する。溶媒を蒸発させ、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に取り、２Ｎの塩酸に抽出する。有機相を水に逆抽出し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。その後、合わせた水性抽出物のｐＨを水酸化ナトリウム溶液の添加により〜１０に調節する。ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の固体として得る。ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋１）４７１．１、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１７７分。（系２）Ｍ．ｐ．１９８−２００℃。
【０２７７】
段階１１１．１  実施例１１２  （３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１．５ｇ（９０％、〜３．０７ｍｍｏｌ）の｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−オキセタン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（製造のために、段階１１１．２、参照）、１．１７ｇ（９５％、３．３９ｍｍｏｌ）の５−（６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、１３８ｍｇ（９８％、０．１６６ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１．５２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２０ｍＬのエタノールおよび４０ｍｌのトルエンの混合物を含む１００ｍＬフラスコを窒素でパージする。次に混合物を還流下で８時間加熱する。この後、ほんの微量の出発物質がＨＰＬＣで検出することができる。反応混合物をハイフロパッドを介して濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を黄色の固体として得る。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝６０５．０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６６９分。（系２）Ｍ．ｐ．２０９−２１２℃。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５：５）＝０．４。
【０２７８】
段階１１１．２  ｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−オキセタン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
３．１ｇ（９５％、７．５１ｍｍｏｌ）の［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（製造のために、段階１１１．３、参照）、２．１６ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコラト）ジボラン、２７１ｍｇ（９８％、０．３６８）のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１．５５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび８０ｍｌのトルエンの混合物を含む２５０ｍＬフラスコを窒素でパージする。次に混合物を還流温度で１６時間加熱する。この後、出発物質はＨＰＬＣおよびＭＳで検出することができない。反応混合物をハイフロパッドを介して濾過し、溶媒を蒸発させる。褐色の残渣をヘキサン／酢酸エチル  ９：１から８：２の勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）で４０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題化合物が無色な樹脂として残る。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４０．０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７０３分。（系２）Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）＝０．５。
【０２７９】
段階１１１．３  ［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
２５０ｍＬフラスコ中の２ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−カルボン酸（製造のために、段階１１１．４、参照）、０．７９ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール、１．８ｍＬ（〜９０％、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡ、１．０６ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７５ｍｌのトルエンの混合物を１００℃に窒素下で５時間加熱する。この後、ほんの微量の出発物質をＨＰＬＣで検出され得る。冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。水相をトルエンに抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチル  ９：１から８：２の勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）で８０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題化合物が無色な固体として残る。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９２．０／３９３．９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．０８１分。（系２）Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）＝０．４；Ｍ．ｐ．１０１−１０３℃。
【０２８０】
段階１１１．４  ３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−カルボン酸
冷却器、撹拌棒および窒素挿入口を備えた５００ｍＬ三つ口フラスコに６ｇ（９５％、２０．９ｍｍｏｌ）の［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−メタノール（製造のために、段階１１１．５、参照）、０．３３３ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯ、２４０ｍＬのアセトニトリルおよび１２０ｍｌのリン酸バッファー（ｐＨ７）を入れる。５．６ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２（亜塩素酸ナトリウム）、０．７２ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）の１１％の次亜塩素酸ナトリウム溶液および３０ｍｌの水の溶液を室温で加え、混合物を７７℃で２０時間加熱する。冷却後、アセトニトリルを蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで洗浄し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、無色の残渣を得る。最初に、酢酸エチル洗浄液をＮａＨＣＯ３溶液に抽出し、水相を２ＮのＨＣｌで酸性化する。次にこの水相をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、無色の固体を得る。ＨＰＬＣ分析によると、両方の残渣は同一である。それらを再溶解し、合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の固体として得る。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２８５／２８７．２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８４５分。（系２）；Ｍ．ｐ．１２２−１２４℃。
【０２８１】
段階１１１．５  ［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−メタノール
冷却器、撹拌棒および窒素挿入口を備えた２５０ｍＬ三つ口フラスコに７．５ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（製造のために、段階１１１．６、参照）、１１ｇ（６２．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノール、１６．７ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１２０ｍｌのＴＨＦを入れる。その後、１２．３ｍＬ（６２．２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを１．５時間以内に滴下する（わずかに発熱）。溶液を室温で４時間撹拌後、１ｍｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加え（５分）、溶液を１時間以上撹拌する。次にＴＨＦを蒸発させ、得られた黄色の油状物を酢酸エチルに取り、ヘキサンで処理する。１０分撹拌後、沈殿を濾取し、捨て、濾液を黄色の油状物になるまで濃縮する。これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９：１から１：１の勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）の８０ｇシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。濃縮された画分を合わせ、蒸発させ、再び、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５から７５：２５の勾配を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）の８０ｇシリカゲルクロマトグラフィーに付す。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると表題化合物が無色の固体として残る。ＭＳ：（Ｍ−１）＝２７１／２７３；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．７７分。（系２）。
【０２８２】
段階１１１．６  （３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）−メタノール
１Ｌフラスコに１００ｇ（０．７２７ｍｏｌ）の２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ペンタエリスリトール、ＡＢＣＲ）、１１５ｍＬ（０．９２ｍｏｌ）の炭酸ジエチルおよび１３ｍＬのＥｔＯＨを入れる。２３７ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の粉末化水酸化カリウムを加え、混合物を還流温度で４時間加熱する。さらに２３０ｍｇの水酸化カリウムを添加後、還流冷却器と取り替え、ＥｔＯＨを反応混合物（浴温度〜１３５℃）から蒸留する。４時間以内に９０ｍｌのエタノールを回収する。冷却器を再び固体トラップ(solid trap)に取り替え、装置を真空ポンプに接続し、混合物を徐々に２４０℃に０．５から１ｍｂａｒで加熱する。表題化合物を無色の固体として回収する。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝１１９．０；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９：１）＝０．３。
【０２８３】
実施例１１３：  （３−｛４−［３−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェノキシメチル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は段階１１１．１で製造される化合物と同様に製造される。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５７１．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５６９分。（系２）。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ  ９５：５）＝０．３１。出発物質を段階１１３．１にしたがって製造する。
【０２８４】
段階１１３．１  ｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−オキセタン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は段階１１１．２で製造される化合物と同様に製造される。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４０６．１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４２７分。（系２）。Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）＝０．４１。出発物質を段階１１３．２にしたがって製造する。
【０２８５】
段階１１３．２  ［３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は段階１１１．３で製造される化合物と同様に製造される。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３５８．１／３６０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．０７４分。（系２）。
【０２８６】
下記表の実施例化合物は実施例１１０で製造される化合物と同様に製造される：
【表３５】
2010526120.tif 000070
【０２８７】
生物学的データ
酵素データ
【表３６】
2010526120.tif 000071
【表３７】
2010526120.tif 000072
【０２８８】
【表３８】
2010526120.tif 000073
【表３９】
2010526120.tif 000074
【０２８９】
実施例１１７：軟カプセル
活性成分として各々０．０５ｇの前記実施例に記載されている式Ｉの化合物の一つを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成
活性成分                          ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏグリコール                  ２リットル
製造方法：粉末活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｓ．Ａ．、Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁し、約１から３μｍの粒径になるまで湿式粉砕機で挽く。次に、混合物の０．４１９ｇ分をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
【０２９０】
実施例１１８：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、１００ｍｇの実施例１から１１６のいずれか１つの式Ｉの化合物を含む錠剤を下記組成で標準製造法にしたがって製造する：
組成
活性成分                      １００ｍｇ
結晶ラクトース                ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                    ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                    ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５ｍｇ
−−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体と混合し、打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。ＰＶＰＰＸＬはポリビニルポリピロリドン、架橋型（BASF, Germany）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【配列表】
2010526120000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010526120000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
ＰＩ３Ｋβ  ＢＶ−９４９  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙ  リンカー−ｐ１１０ｂ（全長）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットの相互ＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）および全長ｐ１１０−ｂサブユニットのＰＣＲ生成物を得、オーバーラップＰＣＲにより融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号：２）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。次に、第２のＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列をプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡ−ＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号：３）およびｇｗＧ１３０−ｐ０５（５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴ−ＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’）（配列番号：１３）を使用して、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端のそれぞれに加える。
ｐ１１０−ｂフラグメントを、また、最初にプライマー、ｇｗＧ１３０−ｐ０４（５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’）（配列番号：２２）
（これはリンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含む）および
ｇｗＧ１３０−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’）（配列番号：１４）
（これはヒスチジンタグに融合するｐ１１０−ｂの３’末端の配列を含む）を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから得る。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列を含むプライマー（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号：１５）を使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端にリンカーのオーバーラップＰＣＲ反応により構築する。
この最終生成物をドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１にＧａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応で再結合し、ＯＲＦ２５３エントリークローンを作成する。このクローンをスクリーニングにより証明し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０の発生のためにＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すためＧａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応を使用する。
【国際調査報告】
2010526120.tif 000119
2010526120.tif 000120