(57)【要約】  物質が担持された長尺材料（１）を、少なくとも１つの反応区域（２）に通過させ、前記区域（２）において前記物質を反応させることを含む固相反応方法である。前記長尺材料（１）は、前記少なくとも１つの反応区域（２）の内容物に対して実質的に不溶性であり、前記物質の少なくとも１つのリンカー化学種に結合する少なくとも１種の基を備えている。長尺材料（１）は、好適には、コード、リボン、糸、またはテープからなる。
2010532254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質を担持した長尺材料を、少なくとも１つの反応区域に通過させ、前記区域において前記物質を反応させることを含む、固相反応方法。
【請求項２】
前記長尺材料は、前記少なくとも１つの反応区域の内容物に対して実質的に不溶性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記長尺材料は、前記物質の少なくとも一種のリンカー化学種への結合のための少なくとも一種の基を備えている、請求項１あるいは２に記載の方法。
【請求項４】
前記長尺材料は、コード、リボン、糸、または、テープの形態をなす、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記長尺材料は、ポリマーである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記長尺材料は、セルロースを含んでいる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記長尺材料は、複数の反応区域を通過するようになっている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記長尺材料は、少なくとも１つの洗浄区域を通過し、前記長尺材料および／または前記物質が、洗浄剤による洗浄を受けるようになっている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記長尺材料は、前記少なくとも１つの反応区域と前記少なくとも１つの洗浄区域とを交互に通過するようになっている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記長尺材料の移動は、駆動手段によって行われるようになっている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記駆動手段は、少なくとも１つの回転可能なユニットを備えている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記長尺材料は、磁性材料からなり、前記駆動手段は、前記長尺材料の前記移動を行うような磁場を生成するのに用いられる少なくとも１つの誘導コイルを備えている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記物質の前記反応によって生じた生成物は、前記材料から切り離されるようになっている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質の前記反応によって生じた生成物は、前記反応区域の少なくとも１つに残留するようになっている、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
互いに異なる反応物および／または試薬が、前記長尺材料に画成された各領域上に堆積される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記物質の反応は、前記物質を溶液と反応させ、前記溶液に溶解せずに後で前記溶液から除去されることになる生成物を形成するステップを含んでいる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記物質の反応は、前記物質と前記溶液内に存在する物質との間で金属錯体を生成するステップを含んでいる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記物質の反応は、前記物質と前記溶液内に存在する物質との間で生物学的化合物を生成するステップを含んでいる、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
先行する請求項のいずれか一項に記載の方法を実施するための装置であって、前記物質を担持するための長尺材料と、前記物質を反応させるために前記長尺材料が通って移動可能に配置された反応区域と、を備えている、装置。
【請求項２０】
前記長尺材料は、固相リボンである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記反応区域に流体を供給するために前記反応区域に接続された流体源をさらに備え、前記流体は、前記物質と反応する少なくとも１種の反応物を含み、かつ、前記反応区域から取り出されるようになっている、請求項１９あるいは２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記反応区域は、導管であって、前記流体源からの流体が前記導管内に供給されるようになっている、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
駆動手段が、前記反応区域を通る前記長尺材料の移動を行うようになっている、請求項１９〜２２のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
前記導管は、複数のブロック内に形成されている、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記反応区域を形成する前記長尺材料の入口および出口は、前記流体の入口および出口の上方に位置している、請求項２１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相反応方法および該方法を行うのに適している装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
固相合成方法は、その方法が発明されて以来、多種多様な化合物の調製に広く用いられてきている。
【０００３】
固相合成の概念は、簡単には、後で適正な条件下において切り離されることになるリンカー基を介して、出発化学種を不溶性材料に結合させることにある。この出発化学種は、反応し、洗浄され、次いで、さらなる反応工程および洗浄工程を受けることになる。最後に、生成物は、不溶性材料から切り離され、収集されることになる。
【０００４】
典型的には、不活性でかつ不溶性の材料として、樹脂ビーズが用いられており、この樹脂ビーズ上で反応が生じるようになっている。例えば、ペプチド合成では、アミノ基が保護されたアミノ酸が、カルボニル基と樹脂との間に共有結合を形成して、樹脂ビーズに結合される。次いで、アミノ基が脱保護され、次のアミノ基保護アミノ酸のカルボニル基と反応する。ここで、各ビーズは、２つのアミノ酸を保持していることになる。所望のペプチド鎖を形成するために、このサイクルが繰り返される。全ての反応が終了した後、合成されたペプチドは、ビーズから切り離されることになる。
【０００５】
元々、この方法は、専らペプチドの合成に用いられていたが、最近になって、この手法の多用途性を利用して、化合物の巨大なライブラリーが調製され、これらのライブラリーから、膨大な数の有力な薬物候補が製造されてきている。
【０００６】
現在、一部の錯体医薬品の製造は、固相方法の活用によって行われている。これらのプロセスの複雑さが、製造コスト、従って、患者の製造利用度を決定している。
【０００７】
固相方法の主な利点は、作業が簡単なことである。多くの場合、溶媒洗浄（solvent wash）が、必要とされる全てであり、反応を早く終結させる機能は、過剰な試薬の使用に依存している。
【０００８】
固相反応は、現在、前述したような樹脂ビーズの数回の洗浄を用いるバッチプロセスとして、行われている。バッチプロセスには、このプロセス自体が本来備えている制約がある。連続プロセスは、バッチプロセスを上回る多くの利点を有している。連続プロセスは、バッチプロセスと比較して、より効率的であり、より予測可能であり、より安全であり、操作するのがより簡単であり、かつ自動化するのがより容易であると共に、環境コストおよび製造コストの両方を低減することができる。加えて、連続プロセスは、ベンチスケールの方法を、多くの同一反応器または同一工程を複製する並列化を介して、スケールアップし、これによって、大型プロセスにおけるのと同等の収率をもたらすことが可能である。さらに、連続プロセスは、容易に最適化することができる。何故なら、一定条件で多くのバッチ反応を行うのと対照的に、所定範囲の全体にわたって変数を掃引し、パラメータの範囲を自動的に求めることによって、理想の条件を見出すことができるからである。しかし、連続固相合成の実行可能な方法は、いまだに、提案されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、この問題に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、物質が上に設けられている長尺材料を少なくとも１つの反応区域を通過させ、前記区域内において前記物質を反応させることを含んでいる固相反応方法が提供されることになる。
【００１１】
長尺材料を用いることによって、連続プロセスを行うことが可能になる。
【００１２】
長尺材料は、少なくとも１つの反応区域を連続的に通過するようになっていてもよいし、または断続的に通過するようになっていてもよい。
【００１３】
好ましくは、前記物質は、溶液内の物質と反応するようになっており、前記溶液は、前記区域内に供給されるようになっている。代替的または付加的に、前記物質は、前記区域内に供給される液体または気体のいずれと反応するようになっていてもよい。
【００１４】
好ましくは、前記物質は、前記反応区域の１つにおいて、前記材料上に設けられるようになっている。
【００１５】
好ましくは、前記材料は、前記少なくとも１つの反応区域の内容物に実質的に不溶性である。好ましくは、前記材料は、ポリマーである。前記ポリマーは、天然ポリマーでもよいし、または合成ポリマーでもよい。好ましくは、前記材料は、前記物質の少なくとも一種のリンカー化学種への結合を可能にする基を含んでいる。前記少なくとも１つのリンカー化学種の例として、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、または任意の他の適切な基が挙げられる。一実施形態では、前記材料は、セルロースである。前記実施形態では、綿が用いられてもよい。セルロースまたは綿は、適切に前処理されていてもよい。例えば、綿は、カップリング剤（ジイソプロピルカルボジイミド）およびスペーサ（アミノヘキサン酸）の溶液内に浸漬されてもよい。スペーサは、溶媒和化学種へのリンカーのアクセスを改良する柔軟分子である。コードは、洗浄され、脱保護され、次いで、カップリング剤ＨＡＴＵを用いて、リンカー（Rink）がスペーサに連結されることになる。
【００１６】
好ましくは、長尺材料は、表面積／容積比を最大にする形態にある。例えば、長尺材料は、リボン、コード、糸、テープ、またはどのような他の適切な形態であってもよい。表面積／容積比を最大にすることによって、反応物と物質との反応の程度を最大限に高めることができ、試薬の使用を最大限に生かすことができる。
【００１７】
このような長尺材料の使用は、極めて簡単であり、他の形態の固相を用いるよりも便利である。例えば、ビーズ状樹脂は、高価なフリットガラス容器を用いることが必要とされている。
【００１８】
長尺材料は、その小さい断面によって、超音波、マイクロ波、および他の電磁波のような短経路長エネルギー源に容易に晒されることになる。バッチプロセスの場合、それらの寸法が大きいので、バッチの全てをこのようなエネルギー源に晒すことが極めて困難である。これらのエネルギー源は、同等の熱励起で比較したとき、化学反応を加速し、収率および生成物の純度を高めることができる。
【００１９】
好ましくは、前記少なくとも１つの反応区域は、試薬が前記エネルギー源に晒されるのを最適化するように構成されている。マイクロ波および／または超音波を用いることによって、一部の化学反応の効率が改良されることが分かっている。これらの技術は、材料およびエネルギーのそれぞれの消費を減少させることによって、化学プロセスの環境コストを低減させるという観点から、重要である。
【００２０】
好ましくは、前記長尺材料は、複数の前記反応区域を通過するようになっている。前記物質は、各反応区域において反応するようになっていてもよい。
【００２１】
好ましくは、前記長尺材料は、少なくとも１つの洗浄区域を通過し、長尺材料および／または前記物質が、洗浄剤による洗浄を受けるようになっていてもよい。
【００２２】
長尺材料は、少なくとも１つの洗浄区域を連続的に通過するようになっていてもよいし、または断続的に通過するようになっていてもよい。
【００２３】
好ましくは、前記長尺材料は、複数の洗浄区域を通過するようになっている。
【００２４】
少なくとも１つの反応区域および／または洗浄区域は、少なくとも一種の試薬を所望の反応に適している任意の相においてホストするようになっていてもよい。好ましくは、反応区域および洗浄区域は、複数の前記試薬をホストするようになっている。好ましくは、少なくとも１つの反応区域は、長尺材料および前記少なくとも１つの試薬のそれぞれの流れの制御によって、最適な試薬の使用を確実なものとするように構成されている。
【００２５】
上記方法は、長尺材料が１つの区域から他の区域に進む間、前記１つまたは複数の反応区域における長尺材料上の前記物質の１つまたは複数の反応、および材料および／または前記物質の洗浄が、連続的に行われることを可能にするものである。
【００２６】
長尺材料は、テープ状の不溶性固相基材であってもよい。
【００２７】
好ましくは、前記長尺材料は、反応区域および洗浄区域を交互に通過するようになっている。
【００２８】
好ましくは、前記少なくとも１つの区域は、前記長尺材料からデータを収集するための試験装置を備えている。
【００２９】
好ましくは、少なくとも１つの反応区域、または該当する場合、反応区域および／または洗浄区域を通る長尺材料の移動は、駆動手段によって行われるようになっている。駆動手段として、少なくとも１つの回転可能なユニット、例えば、ローラ、スプール、または任意の他の適切な装置が挙げられる。一実施形態では、長尺材料は、磁気を帯びており、駆動手段は、磁場を生成するのに用いられる少なくとも１つの誘導コイルを備えており、これによって、長尺材料の前記移動が行われることになる。
【００３０】
駆動手段が複数の回転可能なユニットを備えている場合、好ましくは、制御手段が、回転可能なユニットが互いに同期して回転するように、駆動手段に操作可能に接続されている。これによって、一定張力が長尺材料内に維持されることが確実になる。これは、回転可能なユニットを駆動ベルト、好ましくは、歯付き駆動ベルトに接続することによって、達成されてもよい。
【００３１】
同様に、駆動手段が複数の誘導コイルを備えている場合、好ましくは、誘導コイルによって生じる磁場を一定の張力が長尺材料内に維持されるように制御するために、制御手段が、誘導コイルに操作可能に接続されている。
【００３２】
好ましくは、前記区域は、互いに接続可能であると共に、前記駆動手段にも接続可能である。この接続は、好ましくは、モジュール方式である。このようにして、長い鎖状の反応段階および洗浄段階をもたらすために、長い鎖状の反応区域および／または洗浄区域が、互いに接続されると共に、１つまたは複数の駆動手段にも接続されているとよい。このような接続によって、前記区域の組合せおよび順序を容易に変更することができ、従って、この方法を用いて、広範囲にわたる反応を生じさせることができる。前記区域は、このような方法を用いるのに適しているプロセスプラントを迅速に組み立てかつ分解することを可能にする「既製（off the shelf）ユニット」として製造され、かつ販売されるようになっていてもよい。
【００３３】
一配置例では、互いに接続されるように配置された実質的に同一の多数のモジュールが設けられている。
【００３４】
長尺材料が前記少なくとも１つの反応区域から取り出されるとき、反応生成物は、長尺材料に結合された状態で保持されていてもよい。この生成物は、後になって、前記長尺材料から切り離されるようになっているとよい。切り離される前、生成物は、分光計によって分析されるようになっていてもよい。
【００３５】
代替的に、生成物は、反応区域において、長尺材料から分離されるようになっていてもよい。
【００３６】
種々の反応器または試薬であってもよい反応物および／または試薬は、長尺材料の画定された領域上に堆積されるようになっていてもよい。これによって、多数の異なる化合物を長尺材料上に調製することができると共に、これらの化合物の各々を試験、例えば、生物学的試薬または分光試験に供することができる。
【００３７】
前記物質の反応は、該物質を溶液と反応させ、溶液に不溶性の生成物を生じさせ、次いで、この生成物を溶液から取り出すステップを含んでいてもよい。これは、該物質と溶液内に存在している物質との間で金属錯体を生じさせるステップを含んでいてもよい。代替的または付加的に、これは、該物質と溶液内に存在している物質との間で生物学的化合物を生じさせるステップを含んでいてもよい。溶液内に存在している物質は、どのような形態、例えば、懸濁液または溶液の形態にあってもよい。
【００３８】
本発明の一実施形態では、溶液内に存在している物質は、試薬である。
【００３９】
本方法は、前記物質または前記物質との１つまたは複数の反応による生成物の生物学的活性を試験するステップを含んでいてもよい。
【００４０】
長尺材料は、複数の反応区域を順次通過するようになっていてもよく、この場合、前記区域の少なくとも２つは、異なる反応を含んでいるとよい。
【００４１】
細長部材は、エンドレスになっていてもよい。この場合、細長部材は、ループの形態にあってもよい。細長部材がエンドレスになっている場合、長尺材料は、前記少なくとも１つの反応区域および／または前記少なくとも１つの洗浄区域を連続的に通過するようになっていてもよいし、または断続的に通過するようになっていてもよい。
【００４２】
本方法は、従来のバッチ式反応器と無関係に用いられてもよいし、または従来のバッチ式反応器に関連して用いられてもよい。
【００４３】
本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様の方法を行う装置において、物質が上に設けられている長尺材料と、反応区域であって、該物質を反応区域において反応させるために長尺材料が反応区域を通って移動可能になるように配置されている、反応区域と、を備えている装置が提供されている。
【００４４】
好ましくは、本装置は、流体源であって、流体を流体源から反応区域に供給するために反応区域の入口に接続されている、流体源を備えており、該流体は、前記物質と反応する少なくとも１つの反応物を含んでいる。好ましくは、該流体は、液体である。さらに好ましくは、該液体は、溶液である、好ましくは、反応区域に供給された流体は、区域を貫流し、反応区域の出口から流出するようになっている。
【００４５】
好ましくは、反応区域は、導管である。
【００４６】
好ましくは、駆動手段が、反応区域を通る長尺材料の移動を行うようになっている。駆動手段の例として、ステッピングモータ、誘導コイル、または任意の他の適切な装置が挙げられる。
【００４７】
好ましくは、駆動手段は、制御手段に操作可能に接続されている。駆動手段がモータの場合、制御手段は、好ましくは、モータ制御装置に接続されたコンピュータから構成されている。
【００４８】
コンピュータユニットは、好ましくは、モータ制御装置を介して、ステッピングモータに操作可能に接続されている。モータの回転速度は、好ましくは、コンピュータユニットへの適切な入力によって、設定することができる。モータは、好ましくは、反応区域を通る長尺材料を駆動するように配置されている。モータを長尺材料に連結するために、好ましくは、柔軟駆動装置が用いられている。
【００４９】
好ましくは、導管が、少なくとも１つのブロック内に設けられている。好ましくは、本装置は、少なくとも３つのブロックを備えており、導管が、これらのブロック内に形成されている。ブロックの各々は、略立方体であってもよく、この場合、各ブロックは、前面、後面、上面、底面、および対向する側面を有している。これらのブロックは、好ましくは、ガラス、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、またはどのような他の適切な材料から形成されていてもよい。これらのブロックは、直立方位を占めていてもよく、前位置、中位置、および後位置を占めるように、互いに接続されていてもよい。この場合、前ブロックの後面は、好ましくは、中央ブロックの前面に接触しており、中央ブロックの後面は、好ましくは、後ブロックの前面に接触している。
【００５０】
これらのブロックは、好ましくは、固定手段によって互いに接続されている。例えば、開口の列が、各ブロックの対向する側縁に沿って設けられているとよい。さらに具体的には、開口の列は、側縁から内方にいくらか入り込んだ位置で、側縁と実質的に平行に延在している。これらのブロックの前記開口のそれぞれは、好ましくは、互いに一直線に並んでおり、ブロックを互いに固定するために、好ましくは、ボルトが前記開口に挿通され、好ましくは、ナットがそれぞれのボルトに係合されるようになっている。
【００５１】
好ましくは、通路が、前ブロックの後面に沿って設けられている。この場合、通路は、好ましくは、Ｕ字状の断面を有しており、前ブロックの上端から前ブロックの側縁と実質的に平行の方向に延在している。この通路は、好ましくは、前ブロックの底からある高さの位置で終端している。中央ブロックの前面は、好ましくは、前ブロックの後面に接触しており、これによって、通路を閉鎖し、導管が形成されることになる。
【００５２】
好ましくは、前ブロックの前面において、入口開口が、前ブロックの上端の近くに設けられている。好ましくは、入口孔が、入口開口から通路と実質的に直交する方向に延在し、通路と交差する点において終端している。
【００５３】
中央ブロックは、好ましくは、中央ブロックの底の近くに、中央ブロックを貫通する開口を備えている。この開口内に、ローラが、好ましくは、回転可能に取り付けられている。
【００５４】
前ブロックと同様の配置構造で、通路が、好ましくは、後ブロックの前面に沿って設けられている。この通路は、好ましくは、Ｕ字状の断面を有しており、後ブロックの上端から後ブロックの側縁と実質的に平行の方向に延在している。この通路は、好ましくは、後ブロックの底からある高さの位置で終端している。中央ブロックの後面は、好ましくは、後ブロックの前面と接触しており、これによって、通路を閉鎖し、導管が形成されることになる。
【００５５】
このような通路は、好ましくは、長尺材料を受け入れるのに適するようになっている。
【００５６】
好ましくは、後ブロックの後面において、出口開口が、後ブロックの上端の近くに設けられている。出口孔が、好ましくは、出口開口から通路と実質的に直交する方向に延在し、通路と交差する点において終端している。
【００５７】
中央ブロックの開口は、好ましくは、前ブロックおよび後ブロックのそれぞれの通路と交差しており、これによって、事実上、前ブロックの入口開口から後ブロックの出口開口におよぶ連続的な導管が作り出されたことになる。この連続導管が、好ましくは、反応区域を構成することになる。
【００５８】
細長部材は、好ましくは、前ブロックの通路における前ブロックの上端内に送給されるようになっている。細長部材は、好ましくは、前ブロックの通路内を下方に進み、中央ブロック内のローラの下方で湾曲し、後ブロック内の通路内を上方に進み、後ブロックの上端から外に出ることになる。
【００５９】
流体源は、好ましくは、流体送給ラインを介して、前ブロックの入口開口に接続されている。流体源の流体は、好ましくは、圧力下で、流体送給ラインを通って入口開口に押し出され、入口孔を通って、第１のブロックの通路内を下方に進み、そこから中央ブロックの空洞を通って流出し、後ブロックの通路内を上方に進み、出口ブロックの出口孔および出口を通って、流体送給ラインの戻り部に戻ることになる。
【００６０】
反応を受ける物質は、好ましくは、細長部材上に設けられている、代替的に、該物質は、反応区域において、細長部材にリンクされるようになっていてもよい。細長部材は、好ましくは、固相反応をホストするのに適したポリマー材料から構成されている。例えば、該ポリマー材料は、好ましくは、反応区域に存在している流体に実質的に不溶性であり、該物質の少なくとも１つのリンカー化学種への結合を可能にする基を含んでいる。本発明の実施形態では、この材料は、セルロースまたは綿である。リンカー基として機能するどのような化学基も適当であると考えられる。
【００６１】
反応器の３つのブロックは、分解されるようになっているとよい。これによって、装置を浄化する手段、また固相リボンをブロックの通路に挿通させることを容易にする手段がもたらされることになる。
【００６２】
細長部材用の入口および出口は、好ましくは、流体用の入口および出口の上方に配置されている。このようにして、細長部材を流体から容易に分離させることができる。
【００６３】
固相リボン用の入口点および出口点と流体用の入口点および出口点とが分離しているので、固相リボンおよび流体を互いに同一の方向または互いに逆の方向に流すことが可能になる。互いに逆の方向に流すことによって、濃度勾配を生じさせることができる。
【００６４】
反応時間および／または反応によって生じる生成物の量を所定条件下で増大させる１つの方法は、例えば、通路の高さおよび固相リボンの長さを大きくすることによって、反応区域の寸法を増大させることである。しかし、明らかな物理的制約によって、通路の高さが制限されており、従って、所定条件下における反応時間および／または生成される生成物の量は、制限されることになる。
【００６５】
本発明のこの実施形態は、この問題を解消しようとするものである。多数の反応区域を形成するために、多数の前記ブロックが互いに隣り合って接続されるようになっているとよい。このような構成では、固相リボンは、１つのブロックの出口から隣接するブロックの入口に進むことができる。
【００６６】
単一の流体源が、ブロックの各々を互いに接続する流体送給ラインによって、反応区域の全てに流体を供給するようになっているとよい。
【００６７】
ブロックの組立は、合成経路を複製するようになされるとよい。
【００６８】
本発明がさらに十分に理解されるために、以下、添付の図面を参照して、本発明の実施形態について説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明による多段式連続合成反応の概略図である。
【図２】本発明による多段式再循環合成反応の概略図である。
【図３】本発明による多段式マイクロ波支援反応の概略図である。
【図４】磁場によって反応区域内を推進されるようになっている磁気コードの概略図である。
【図５】本発明のさらに他の態様による装置の概略図である。
【図６】図５に示されている反応器の拡大分解図である。
【図７】図５，６に示されている反応器の中央ガラスブロックの正面図である。
【図８】図７の線９９に沿って切断された中央ガラスブロックの断面図である。
【図９】図５，６に示されている反応器の後ガラスブロックの正面図である。
【図１０】図９の線１００に沿って切断された後ガラスブロックの断面図である。
【図１１】組み立てられた形態にある反応器の図６の線１０１に沿って切断されたガラス反応器の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
図面を参照すると、本発明による固相合成反応は、一連の区域２を通過するようになっているコード１を備えている。コード１は、コードスプール３から矢印７の方向に送給されるようになっている。
【００７１】
コード１は、固相反応をホストするのに適しているポリマー材料である。本実施形態では、この材料は、セルロースまたは綿である。しかし、勿論、行われる固相反応用の適切な化学種との反応を可能にする化学基を含むコードが用いられてもよい。リンカー基として作用するどのような化学基も適当であると考えられる。リンクは、後になって、任意の適切な方法、例えば、化学的な方法、酵素的な方法、または電磁線を用いる方法によって、切り離されるようになっているとよい。遊離ヒドロキシル基、アミノ基、またはアミド基のような化学基が、適切なリンカー基の例である。しかし、適していると考えられる数百におよぶ多数の周知の代替基も存在している。
【００７２】
コード１が種々の直径を有していてもよいことは、明らかである。コード１は、テープ、リボン、または糸のようなどのような他の適切な細長形態と置き換えられてもよい。
【００７３】
ポリマー材料の表面積／容積比を最大にすることが望ましい。表面積／容積比を最大にすることによって、反応物と化学種との反応の程度を最大限に高め、試薬の使用を最大限に活用することができる。
【００７４】
コード１は、反応または洗浄が関与する一連の区域２を通過するようになっている。本実施形態では、これらの区域は、反応相および洗浄相を交互にホストするようになっている。明らかに、区域２は、任意の反応を生じさせる適切な相をホストすることができ、これらの区域２では、反応段階または洗浄段階のどのような組合せも適正に行うことができる。区域２は、勿論、所望の反応に適している任意の相において、試薬をホストすることができる。
【００７５】
反応区域２を通過するとき、コード１は、前記区域２内に連続的に送給されてもよいし、または断続的に送給されてもよい。本発明の手法が用いられているとき、任意の瞬間において、概して、コード１の互いに異なる部分が、互いに異なる反応区域２を通過していることになる。これは、従来のバッチ式反応プロセス法と対照的である。
【００７６】
本実施形態では、コード１が通過する区域２の１つにおいて、化学種がコード１にリンクされるようになっている。しかし、明らかに、前記化学種は、図１の化学系統が開始される前に、前記コード１に設けられていてもよい。
【００７７】
この化学種は、次の反応区域において、反応を受けることになる。この反応の生成物は、続いて、他の反応区域において、さらなる反応を受け、これが繰り返され、区域４において、生成物は、コードから切り離され、貯蔵部５に取り出されるようになっている。コード１は、矢印６の方向に取り出され、再使用されるかまたは廃棄されることになる。
【００７８】
図２は、コード１が連続的に循環されるように配置された本発明による反応系統を示している。
【００７９】
図３は、マイクロ波支援反応の概略図である。区域９，１０は、異なる試薬を含んでおり、コード１は、これらの区域を順次通過するようになっている。次いで、コード１は、前記試薬と前記コードの表面上に設けられた化学種との反応を支援するために、マイクロ波源１１からのマイクロ波を受けることになる。コード１は、その上に設けられた化学種をさらに反応させるために、または生成物を切り離すために、矢印１２の方向に連続的に送給されることになる。
【００８０】
図４は、誘導コイル１３によって生じた磁場によって、矢印１４の方向におけるコード１の移動がいかに引き起こされるかを示す概略図である。この場合、コード１自体が磁気を帯びている。コード１は、磁気粒子をコード１に含浸させることによって、磁気を帯びるようになっているとよい。
【００８１】
本発明の方法は、多くの用途を有しており、種々の固相反応、例えば、生成物がコードから取り出されるようになっている前述の固相合成に用いることができる。
【００８２】
金属の捕集（scavenging）も可能である。この場合、コード上に設けられた化学種は、水溶液内の金属と錯体を形成し、これによって、前記金属を前記水溶液から除去することができる。しかし、本出願は、金属の捕集に制限されるものではなく、例えば、他の化学種、例えば、生物学的化合物が捕集されるようになっていてもよい。
【００８３】
さらに、コード上に化学種を調製し、次いで、前記化学種をコードから切り離すことなく、前記化学種の生物学的活性を試験することも可能である。
【００８４】
本発明の手法は、先行技術を上回るいくつかの利点を有している。第１に、このコードは、ローラおよびスプールを用いて、容易に操縦することができる。一方、すでに用いられているビーズ状樹脂は、高価なフリットガラス容器を必要としている。
【００８５】
このコードは、超音波、マイクロ波、および他の電磁波のようなエネルギー源に容易に晒されるようにすることができる。これは、反応器の小さい断面によるものである（大型のバッチ式反応器では、大形でかつ高価なエネルギー源アレイが必要である）。
【００８６】
さらに、試薬／反応物をコードの画定されたそれぞれの領域上に堆積させることができる。これらの画定された領域は、特定の生成物に対応している。これによって、複数の化合物、特に、多数の異なる化合物をコード上に調製することができ、これらの「空間的に指定された（spatially addressed）」化合物を試験、例えば、生物学的試験または分光学的試験に供することができる。
【００８７】
本発明の代替的実施形態では、コードは、固体に担持された試薬として用いられてもよい。この用途では、特定の化学物質が、コード上に存在し、反応物（の溶液）内を移動し、これによって、所望の反応が生じた時点において、使用済みコードは、容易に液体から除去されることになる。本質的に、これは、前述の操作方法とまったく正反対である。何故なら、コードが反応区域を通過した後、所望の１つ（または複数）の生成物が、これらの反応区域の少なくとも１つに残留するからである。
【００８８】
ここに述べた本発明の装置は、錯体化学薬品の連続的な多段式製造を可能にするものであり、連続的な一連の生成物を収集することができる。
【００８９】
コードは、用いられる１つ（または複数）の試薬と向流で移動するようになっていてもよい。この場合、新しい試薬が一端から流入し、使用された試薬が他端から流出することになるが、その結果として、前記１つ（または複数）の試薬を効率的に用いることができる。コードを１つ（または複数）の試薬と向流で移動させることによって、濃度勾配を生じさせ、これによって、前記洗浄プロセスの効率が改良されることになる。
【００９０】
本出願では、長尺材料は、前記区域を通過する間、導管内に収容されている。この導管は、反応物（の溶液）の流れおよびコードを含むのに適した断面を有している。狭すぎる通路が用いられると、コードの移動によって、反応物（の溶液）の望ましくない移動が生じることになる。広すぎる通路が用いられると、あまりにも多量の反応物（の溶液）が浪費されることになる。
【００９１】
本発明のさらに他の実施形態が、図５〜１１に示されている。装置９は、反応器１０、注射器／注射器駆動装置１１、モータ制御装置１２、ステッピングモータ１３、コンピュータユニット１４、固相リボン１５、および分光計１６を備えている。
【００９２】
反応器１０は、前ブロック１７、中央ブロック１８、および後ブロック１９を備えている。これらのブロックの各々は、略立方体であり、ガラスから形成されている。代替的に、これらのブロックは、安価に機械加工することができるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から形成されていてもよい。開口２０の列が、各ブロック１７，１８，１９の対応する側縁に沿って設けられている。さらに具体的には、これらの開口２０の列は、側縁から内側に入り込んだ位置において、側縁と実質的に平行な方向に延在している。ブロック１７，１８，１９のそれぞれの開口２０は、互いに一直線に並んでいる。ガラスブロック１７，１８，１９を互いに固定するために、ボルト２１が一直線に並んだ開口のそれぞれに挿通され、ナット２２がそれぞれのボルト２１に係合されることになる。
【００９３】
前ブロック１７の後面に沿って、通路２３が設けられている。通路２３は、Ｕ字状の断面を有しており、ブロック１７の上側からブロック１７の側縁と実質的に平行の方向に延在している。通路２３は、ブロック１７の底縁からある高さの位置で終端している。中央ブロック１８の前面は、前ブロック１７の後面と接触しており、これによって、通路２３を閉鎖し、導管が形成されることになる。通路２３は、固相リボン１５を受け入れるのに適した寸法を有している。
【００９４】
ブロック１７の前面において、入口開口２４が、ブロック１７の上端近くでかつブロック１７の片側の位置に設けられている。入口孔２５が、入口開口２４から通路２３と実質的に直交する方向に延在し、通路２３と交差する点で終端している。
【００９５】
中央ブロック１８は、ブロック１８の底の近くに開口２５を備えており、この開口２５内に、ローラ２６がこのブロックに対して回転可能に取り付けられている。
【００９６】
前ブロック１８と同様の配置構造で、通路２７が後ブロック１９の前面に沿って設けられている。通路２７は、Ｕ字状断面を有しており、ブロック１９の上側からブロック１９の側縁と実質的に平行の方向に延在している。通路２７は、ブロック１９の底縁からある高さの位置で終端している。中央ブロック１８の後面が後ブロック１９の前面と接触しており、これによって、通路２７を閉鎖し、導管が形成されることになる。通路２７は、固相リボン１５を受け入れるのに適した寸法を有している。
【００９７】
後ブロック１９の後面において、出口開口２８が、ブロック１９の上端の近くでかつブロック１９の片側の位置に設けられている。出口孔２９が、出口開口２８から通路２７と実質的に直交する方向に延在し、通路２７と交差する点で終端している。
【００９８】
中央ブロック１８の空洞２５は、前ブロック１７および後ブロック１９のそれぞれの通路２３，２７と交差しており、これによって、事実上、前ブロック１７の入口開口２４から後ブロック１９の出口開口２８におよぶ連続的な導管が、作り出されたことになる。この連続導管が、反応区域を構成することになる。
【００９９】
固相リボン１５は、前ブロック１７の通路２３における前ブロック１７の上端内に送給されるようになっている。リボン１５は、前ブロック１７の通路２３内を下方に進み、中央ブロック１８内のローラ２６の下方で湾曲し、後ブロック１９内の通路２７内を上方に進み、後ブロック１９の上端から外に出ることになる。
【０１００】
コンピュータユニット１４は、モータ制御装置１２を介して、ステッピングモータ１３に操作可能に取り付けられている。モータ１３の回転速度は、コンピュータユニット１４への適切な入力によって、設定することができる。モータ１３は、反応区域を通る固相リボン１５を駆動するために、配置されている。モータ１３を固相リボン１５に連結するために、柔軟駆動装置２９が用いられている。
【０１０１】
注射器／注射器駆動装置１１は、コンピュータユニット１４によって制御されるようになっており、流体送給ライン３０を介して、前ブロック１７の入口開口２４に接続されている。注射器１１内の流体は、圧力下で、流体送給ライン３０を通って入口開口２４内に押し出され、入口孔２５を通って、前ブロック１７の通路２３内を下方に進み、中央ブロック１８の開口２５を通って、後ブロック１９の通路２７内を上方に進み、後ブロック１９の出口孔２９および出口開口２８を通って、流体送給ライン３０の戻り部内に戻されることになる。本実施形態では、流体は、液体溶液である。しかし、気体が用いられてもよいことは、明らかである。
【０１０２】
反応を受ける物質が固相リボン１５上に設けられている。代替的に、この物質は、反応区域内において、固相リボン１５にリンクされてもよい。固相リボン１５は、固相反応をホストするのに適しているポリマー材料から構成されている。例えば、このポリマー材料は、反応区域内に存在している溶液に実質的に不溶性であり、前記物質の少なくとも１つのリンカー化学種への結合を可能にする化学基を含んでいる。本実施形態では、ポリマー材料は、セルロースまたは綿である。リンカー基として機能するどのような化学基も適当であると考えられる。
【０１０３】
固相リボン１５が反応区域内の溶液を通過する間に、前記物質は、溶液と反応し、生成物を生じることになる。マイクロ波エネルギー源９０が、反応区域内の固相リボン１５をマイクロ波放射に晒すようになっている。これによって、反応の効率が改良されることになる。
【０１０４】
この場合、ガラスブロックの代わりにＰＴＦＥを用いると、ＰＴＦＥがガラスよりもマイクロ波に対してより高い透過性を有しているという利点がもたらされることになる。
【０１０５】
反応器１０から出るとき、生成物は、固相リボン１５に結合された状態で保持されており、後の段階で切り離されるようになっているとよい。生成物が切り離される前に、分光計１６が生成物を分析するようになっている。
【０１０６】
反応器は、分解されるようになっているとよい。具体的には、反応器１０の３つのブロックの各々が分解されるようになっているとよい。これによって、装置１７，１８，１９を浄化する手段、また、固相リボン１５をブロック１７，１８、１９の通路２３，２７内に挿通させることを容易にする手段がもたらされることになる。
【０１０７】
固相リボン１５用の入口点および出口点と溶液用の入口点および出口点とが分離しているので、固相リボン１５および溶液を互いに同一の方向または互いに逆の方向に流すことが可能になる。互いに逆の方向に流すことによって、濃度勾配をもたらすことができる。
【０１０８】
反応時間および／または反応によって生じる生成物の量を所定条件下で増大させる１つの方法は、例えば、通路２３，２７の高さおよび固相リボン１５の長さを大きくすることによって、反応区域の寸法を増大させることである。しかし、明らかな物理的制約によって、通路２３，２７の高さが制限されており、従って、所定条件下における反応時間および／または生成される生成物の量は、制限されることになる。
【０１０９】
本発明のこの実施形態は、この問題を解消しようとするものである。多数の反応区域を形成するために、多数の反応器１０が互いに隣り合って接続されるようになっているとよい。このような構成では、固相リボン１５は、１つの反応器の出口から隣接する反応器の入口に進むことができる。
【０１１０】
単一の流体源が、反応器の各々を互いに接続する流体送給ラインによって、反応区域の全てに流体を供給するようになっているとよい。
【０１１１】
前述の実施形態は、単なる例示にすぎず、添付の請求項に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更形態が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年5月4日(2009.5.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質を担持した長尺材料を、少なくとも１つの反応区域に通過させ、前記反応区域内において前記物質を反応させることを含む固相反応方法を実施するのに適した装置であって、前記物質を担持するための長尺材料と、前記物質を反応させるために前記長尺材料が通って移動可能に配置された反応区域と、を備え、
前記反応区域は、流体源を備えた導管であり、前記流体源は、前記反応区域に流体を供給するために前記反応区域の入口に接続され、前記流体は、前記物質と反応する少なくとも１種の反応物を含んでおり、前記反応区域に供給された前記流体は、前記反応区域を貫流し、前記反応区域の出口から流出するように構成されている、装置。
【請求項２】
前記長尺材料は、固相リボンである、請求項１に記載の装置、
【請求項３】
前記流体は、液体である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記反応区域を通って前記長尺材料を移動させるための駆動手段をさらに備えている、先行する請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記導管は、少なくとも３つのブロック内に形成されている、先行する請求項のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
３つのブロックを備えており、前記３つのブロック内に前記導管が形成されており、前記各ブロックは、それぞれ、前面、後面、上面、底面、および、両側面を有する立体形状をなし、前記各ブロックは、それぞれ縦配置された状態で、前、中央、後の各位置を占めるように互いに結合されており、入口開口の形態にある前記入口は、前記前ブロック前面の上端の近くに配設され、出口開口の形態にある前記出口は、前記後ブロック後面の上端の近くに配設され、前記中央ブロックの底部の近くに開口が設けられている、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記開口内に、ローラが取り付けられている、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記各ブロックは、締結手段によって互いに結合されている、請求項６または７に記載の装置。
【請求項９】
多数の反応区域を形成するために、多数の前記ブロックが相互に隣接して結合されており、前記長尺材料は、１つのブロックの前記出口から隣接するブロックの前記入口内に案内されている、請求項６または７に記載の装置。
【請求項１０】
前記長尺材料は、複数の前記反応区域を通過するように案内されている、請求項１〜８のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
前記反応区域への前記長尺材料の入口および前記反応区域からの前記長尺材料の出口は、前記反応区域への前記流体の入口および前記反応区域からの前記流体の出口の上方に位置している、先行する請求項のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
物質が担持された長尺材料を少なくとも１つの反応区域に通過させ、前記反応区域内において前記物質を反応させることを含む固相反応方法を実施するのに適した装置であって、前記物質を反応させるために前記長尺材料が通って移動可能に配置された複数の反応区域を備え、前記各反応区域は、それぞれが流体源を備えた導管であり、前記各流体源は、前記各反応区域に流体を供給するために前記各反応区域の入口に接続され、前記流体は、前記物質と反応する少なくとも１種の反応物を含んでおり、前記各反応区域に供給された前記流体は、前記各反応区域を貫流し、前記各反応区域の出口から流出するように構成されている、装置。
【請求項１３】
前記各反応区域を通って前記長尺材料を移動させるための駆動手段をさらに備えている、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記各反応区域への前記長尺材料の入口および前記反応区域からの前記長尺材料の出口は、前記反応区域への前記流体の入口および前記反応区域からの前記流体の出口の上方に位置している、請求項１２または１３に記載の装置。
【請求項１５】
固相反応方法であって、
物質が担持された長尺材料を請求項１〜１４のいずれかに記載の装置の反応区域を通過させること、その際に、前記物質と反応する少なくとも１種の反応物を含む流体が、前記流体源から前記反応区域に供給され、前記反応区域を貫流し、前記出口から流出することと、および、前記反応区域において前記物質を反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
前記長尺材料は、リボンまたはテープの形態をなす、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記長尺材料は、セルロースを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
化学反応の効率を改良するために、マイクロ波および／または超音波が用いられる、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記長尺材料は、前記１つまたは複数の反応物の流れと反対方向に移動する、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記長尺材料は、少なくとも１つの洗浄区域を通過し、前記長尺材料および／または前記物質が、洗浄剤による洗浄を受ける、請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
反応生成物は、前記長尺材料から切り離される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
互いに異なる反応物が、前記長尺材料に画成された各領域上に堆積され、それにより、多数の互いに異なる化合物が、前記長尺材料上に合成され、各々、試験に供される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ガラスまたはＰＴＦＥから形成されたブロックであって、前面、後面、上面、底面、および、両側面を有する立体形状をなし、前記ブロックの底部の近くに前記ブロックを貫通する開口が設けられ、前記開口内にローラが回転可能に取り付けられている、ブロック。
【国際調査報告】
2010532254.tif 000014
2010532254.tif 000015
2010532254.tif 000016