(57)【要約】  カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を形成する工程によって、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造するプロセス。混合物は、約４５℃〜約７０℃のピーク温度に到達するまで反応され、次いで約１℃／分〜約４℃／分の速度で冷却されて、約４０℃未満の最終温度に到達する。クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物が形成され、次いで乾燥されて、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造するプロセスであって、
カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を形成する工程と、
約４５℃〜約７０℃のピーク温度に到達するまで前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を反応させる工程と、
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約１℃／分〜約４℃／分の速度で冷却して約４０℃未満の最終温度に到達させ、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を形成する工程と、
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を乾燥させて、前記クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を得る工程と、
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記カルシウム源の少なくとも一部が、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、少なくとも１つの水酸化物基を含有する他のカルシウム化合物、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物が、約５０℃〜約６０℃のピーク温度に到達させられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記カルシウム源が、水酸化カルシウムを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記カルシウム源が、該カルシウム源の約１０重量％〜約３５重量％のカルシウム濃度を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約５０℃〜約６０℃のピーク温度に到達させ、前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約１℃／分〜約３℃／分の速度で冷却して、約４０℃未満の最終温度に到達させ、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を得る工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物が、乾燥前に濾過される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物が、約１０ブリックス以下の可溶性固形分を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約６０℃〜約７０℃のピーク温度に到達させ、前記クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約３℃／分〜約４℃／分の速度で冷却して、約４０℃未満の最終温度に到達させ、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を得る工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が、少なくとも約３０ｍ2／グラムの細孔面積を示す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が、約１２０秒未満で該クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の少なくとも約９５重量％の溶解率を示す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が、水に溶解したときに約８以下のｐＨを示す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が、該クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の約１５重量％以下の含水率を示す、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の諸実施形態は、概ね、クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物と、その製造方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムは、強い骨を構築かつ維持し、骨粗鬆症などの骨の疾病を予防するのに有用な鉱物である。したがって、個人がカルシウムの豊富な食事を摂取することが重要となり得る。様々な乳製品が良好なカルシウム源を提供するが、多くの人は、いまだに、彼らが必要とするカルシウムを得るのが困難である。この理由の１つは、個人にとって、彼らの１日当たりの推奨許容カルシウム量を満たすために必要な食物の量を摂取するのが困難であることが多いことである。特に牛乳の場合、多くの個人は、時々コップ１杯の牛乳の摂取を楽しむものの、１日当たりの推奨許容カルシウム量を満たすために必要とする、コップいっぱいに満たされたおよそ３杯のミルクを摂取するのは難しい場合がある。この課題は、個人が、例えば乳糖不耐症など、様々な乳製品又は乳糖関連状態のうちの１つを患う場合、さらに困難となるおそれがある。
【０００３】
幸いにも、カルシウム錠剤、カプセル、及び粉末を含め、今日の消費者が利用可能な多数の形態のカルシウム補給剤がある。しかし、現在の補給の形態の多くは、いまだに物足りないところがある。
【０００４】
カルシウム錠剤及びカプセルは、消費者に彼らの投与レジメンにおける自由度を与えることのできる、様々な投与強度でもたらされることが多い。しかし、そのような補給剤内のカルシウムは、しばしば、消費者によって考えられているほど生体利用可能（bioavailable）ではなく、したがって消費者が吸収するカルシウムが予想されるよりも少なくなる。さらに、一部の消費者は、錠剤及びカプセルを飲み込むことが不可能ではないとしても、困難を感じることがある。そのような消費者は、事実上、錠剤又はカプセル形態のカルシウム補給を利用できず、したがってカルシウム補給の代替的な形態を探さなければならない。
【０００５】
現在利用可能なカルシウム粉末、より具体的にはクエン酸リンゴ酸カルシウム粉末は、カルシウム補給剤がいつどのくらい添加されるかを消費者が制御できるように、食物に振りかける、又は飲料に混ぜることができる。しかし、付随する問題が依然として存在することがある。現在利用可能なクエン酸リンゴ酸カルシウム粉末は、迅速に溶解しないことが多く、該粉末が添加された食物又は飲料を摂取する前にその粉末が溶解するまで消費者を待たせている。さらに、現在利用可能なクエン酸リンゴ酸カルシウム粉末は、完全に溶解しないことが多く、したがって消費者にとって容認できない望ましくない塊を形成する。さらに、現在利用可能な多くの粉末は、それが添加される食物若しくは飲料の味及び／又は質感に悪影響を与え、それによって消費者の満足をさらに低下させるおそれがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、組成物が大多数の人によって容易に摂取できるように、食物若しくは飲料の味又は質感に悪影響を与えることなく様々な食物及び飲料に迅速かつ完全に溶解できるカルシウム組成物に対する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を形成する工程を含む、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造するプロセスに関する。混合物は、次いで、約４５℃〜約７０℃のピーク温度に到達するまで反応され、次いで約１℃／分〜約４℃／分の速度で冷却されて、約４０℃未満の最終温度に到達する。クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物が形成され、次いで乾燥されて、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を得る。
【０００８】
本発明の他の態様では、カルシウム源の少なくとも一部は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、カルシウム源は、該カルシウム源の約１０重量％〜約３５重量％のカルシウム濃度を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の諸実施形態は、概して、クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物と、その製造方法とに関し得る。
【００１０】
Ａ．定義
本明細書で使用するとき、用語「アルカリ性カルシウム源」は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、少なくとも１つの水酸化物基を含有する他のカルシウム化合物、及びこれらの混合物からなる群から選択される、１つ以上のカルシウム化合物を指す。
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「カルシウム源」は、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造する際に使用される１つ以上のカルシウム化合物を指す。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸塩源」は、クエン酸及びその塩を含めた、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造する際に使用される１つ以上のクエン酸塩化合物を指す。
【００１３】
本明細書で使用するとき、用語「リンゴ酸塩源」は、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造する際に使用される１つ以上のリンゴ酸塩化合物を指す。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸塩リンゴ酸塩混合物（citrate malate mixture）」は、クエン酸塩源及びリンゴ酸塩源並びに水の混合物を意味する。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物（calcium citrate malate mixture）」は、諸材料が組み合わされる時点からクエン酸リンゴ酸カルシウムが乾燥されるまでの任意の段階における、カルシウム源と、クエン酸塩源及びリンゴ酸塩源と、水とを組み合わせることによって形成される水性混合物を指す。この混合物は、また、他の構成成分を含有することがある。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリー（calcium citrate malate slurry）」は、クエン酸リンゴ酸カルシウムの固体粒子を含む水性混合物を指す。クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリーは、「クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物（calcium citrate malate precipitate）」を含むことがある。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物」は、本明細書に記載の乾燥クエン酸リンゴ酸カルシウム生成物を指すために、「クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物」と交換可能に使用されることがある。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「クエン酸リンゴ酸カルシウム」は、用語「ＣＣＭ」と交換可能に使用されることがある。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「含む」は、本発明の方法及び物品において種々の構成要素が併せて使用可能であることを意味する。それ故に、「本質的に〜からなる」及び「〜からなる」という用語は、含むという用語に包含される。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「溶解」は、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を水に溶かすことを意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「溶解率」は、クエン酸リンゴ酸カルシウムがどのくらい速く水に溶解するかを意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「ピーク温度」は、カルシウム源と、クエン酸塩及びリンゴ酸塩源と、水とが組み合わされ、中和反応が完了するとき、又は完了に近いときに到達する最高温度を意味する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「最終温度」は、ピーク温度に到達した後、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の冷却が実質的に停止される温度を意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「細孔面積」は、水銀圧入／押出空孔率測定（mercury intrusion/extrusion porosimetry）によって決定される、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物粒子内の空孔の表面積を意味する。
【００２５】
Ｂ．組成物
本発明の代表的な実施形態は、一般に、以下の特徴のうちの１つ以上を示すクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を含むことができる。クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、少なくとも約３０ｍ2／ｇ、一実施形態では約３０ｍ2／ｇ〜約９５ｍ2／ｇ、さらに他の実施形態では約４０ｍ2／ｇ〜約９５ｍ2／ｇの細孔面積を有することができる。約３０ｍ2／ｇ未満の細孔面積を有すると、粉末の溶解が遅くなることがあり、一方、約９５ｍ2／ｇを超える細孔面積を有すると、製造が困難であり、構造的一体性の限られた粒子となる。ゆえに、少なくとも約３０ｍ2／ｇの細孔面積を有するクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が望ましい可能性がある。
【００２６】
さらに、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の諸実施形態は、約１２０秒未満、一実施形態では約９０秒未満、さらに他の実施形態では約６０秒未満で、少なくとも約９２％、一実施形態では少なくとも約９５％、さらに他の実施形態では少なくとも約９７％の水中溶解率を有することができる。約１２０秒未満で少なくとも約９２％の溶解率を有すると、食物又は飲料に加えられたときにクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が迅速かつ完全に溶解し、それによって消費者にとって訴求力のない場合のある混濁又は見苦しい塊の発達の可能性を低減することを確実にするのに役立つことができる。
【００２７】
さらに、本明細書のクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の諸実施形態は、０．６重量％で水に溶解したときに、約８以下、一実施形態では約５〜約８、さらに他の実施形態では約６〜約７のｐＨを有することができる。クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物のｐＨが高すぎる又は低すぎる（例えば、約８超過又は約５未満である）場合、該組成物は、それが添加される食物又は飲料に不快な風味を付与するおそれがある。
【００２８】
さらに、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、該クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の約１５重量％以下、一実施形態では約５重量％〜約１５重量％、さらに他の実施形態では約５重量％〜約１０重量％の含水率を有することができる。約１０％超過又は約５％未満の含水率を有すると、迅速かつ完全な溶解特徴に欠けるクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物となる場合がある。
【００２９】
クエン酸リンゴ酸カルシウムの諸実施形態の平均粒径は、約２０〜約１５０ミクロン、一実施形態では約４０〜約１００ミクロンであってよい。そのような粒径は、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が前述の溶解特徴を含むことをさらに確実にすることができる。
【００３０】
一実施形態では、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、前述の特徴のうちの少なくとも２つを示し、他の実施形態では特徴のうちの少なくとも３つを示し、さらに他の実施形態ではすべての特徴を示すが、その際、特徴のうちの少なくとも１つは、細孔面積又は溶解率でなければならない。
【００３１】
本発明による代表的な組成物は、約３０：７０〜約８０：２０、他の実施形態では約３０：７０〜約６０：４０、さらに他の実施形態では約３５：６５〜約５５：４５、さらに他の実施形態では約３５：６５〜約４５：５５のクエン酸塩：リンゴ酸塩のモル比を示すことができる。同様に、本発明による組成物は、クエン酸塩とリンゴ酸塩とを足した当量（それらの酸及び塩の形態の両方を含める）をカルシウムの当量によって除した、規定された当量比（（３Ｘモルのクエン酸塩＋２Ｘモルのリンゴ酸塩）／２Ｘモルのカルシウム）を示すことができる。一実施形態では、当量比は、約０．８〜約１．２、他の実施形態では約０．９〜約１．１、さらに他の実施形態では約０．９５〜約１．０５、さらに他の実施形態では約１．０〜約１．０５であることができる。
【００３２】
さらに、本明細書に記載の組成物の諸実施形態は、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の少なくとも約１５重量％のカルシウム、一実施形態では少なくとも約２０重量％のカルシウムを含有することができる。
【００３３】
本発明の諸実施形態は、また、クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物の投与に付随した利益を必要とする哺乳動物にそのような利益を提供することもでき、その際、クエン酸リンゴ酸カルシウムは、少なくとも約３０ｍ2／ｇ、一実施形態では約３０ｍ2／ｇ〜約９５ｍ2／ｇ、さらに他の実施形態では約４０ｍ2／ｇ〜約９５ｍ2／ｇの細孔面積；約１２０秒未満、一実施形態では約９０秒未満、さらに他の実施形態では約６０秒未満で、少なくとも約９２％、一実施形態では少なくとも約９５％、さらに他の実施形態では少なくとも約９７％の溶解率；約８以下、一実施形態では約５〜約８、さらに他の実施形態では約６〜約７のｐＨ；並びに、該クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の約１５重量％以下、一実施形態では約５重量％〜約１５重量％、さらに他の実施形態では約５重量％〜約１０重量％の含水率、のうちのいずれか１つ以上を示すが、少なくとも１つは、細孔面積又は溶解率である。
【００３４】
クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物の投与に付随した利益としては、骨の成長、骨の強化、及び／又は骨粗鬆症の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
望むなら、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物がさらなる構成成分を含んでよいことが、当業者には理解されよう。制限するものではなく一例として、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、マグネシウム、鉄、亜鉛、及び銅などの鉱物、リン酸塩などの追加の酸及び／若しくは塩、又は糖、ソルビトール、ホウ素、ビタミンなどの他の構成成分をさらに含んでよい。このような構成成分の追加は、組成物の溶解特性に影響を与えることなく、追加の補給をもたらす、又は該組成物の風味を向上させるために望ましいことがある。当業者には、そのような追加の構成成分をどのようにクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物に追加できるか理解されよう。
【００３６】
Ｂ．プロセス
本明細書に記載の代表的なプロセスを使用して、前述した所望の溶解特徴を有するクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を調製することができる。一般に、このようなプロセスは、
カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を形成する工程と、
クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を反応させて、約４５℃〜約７０℃のピーク温度に到達するまで温度を上昇させる工程と、
クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を約１℃／分〜約４℃／分の速度で冷却して約４０℃未満の最終温度に到達させ、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を形成する工程と、
クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を乾燥させて、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を得る工程と、
を含むことができる。
【００３７】
これらのプロセスの変形形態が、以下の説明から明らかになる。
好ましくは、カルシウム源の少なくとも一部は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、これだけに限るものではないがヒドロキシリンゴ酸二カルシウム（dicalciumhydroxy malate）（米国特許第６，７０６，９０４  Ｂ１号）を含めたカルシウム化合物を含有する他の水酸化物、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、カルシウム源は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、又はこれらの混合物を含む。他の実施形態では、カルシウム源は、水酸化カルシウムを含む。これらのカルシウム源は、クエン酸及びリンゴ酸と反応して、高度に過飽和したＣＣＭ溶液を形成し、他の何らかの非クエン酸又は非リンゴ酸カルシウム塩によって達成できるよりもカルシウム濃度の高いＣＣＭ組成物をもたらすことができるので、望ましい場合がある。過飽和は、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物からのＣＣＭの沈殿のための原動力となることができる。
【００３８】
特定のプロセス条件下では、クエン酸又はリンゴ酸のカルシウム塩もカルシウム源の一部として含めてよいことが認識される。これらには、クエン酸三カルシウム、クエン酸水素カルシウム、及びリンゴ酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩の使用は、ＣＣＭ混合物の調製中及び混合中の何らかの段階でそれらの塩が事実上完全に溶解する必要性によって制限されることがある。それらが事実上完全には溶解しない場合、それらは、種結晶として作用して、所望の溶解率特徴のない沈殿物を生成するおそれがある。
【００３９】
また、使用される濃度が所望の溶解特徴に干渉しない限り、塩化物、リン酸塩、及び他の有機酸の塩など、限られた量の他のカルシウム塩を使用できることも認識される。
【００４０】
使用に許容可能なクエン酸塩源は、クエン酸を含む。さらに、クエン酸カルシウム塩は、カルシウム源の一部としてのそれらの使用で記載したのと同一の制限で、クエン酸塩源の一部として含めることができる。
【００４１】
使用に許容可能なリンゴ酸塩源は、リンゴ酸を含む。さらに、リンゴ酸カルシウム塩は、カルシウム源の一部としてのそれらの使用で記載したのと同一の制限で、リンゴ酸塩源の一部として含めることができる。
【００４２】
また、使用されるレベルが所望の溶解率特徴に干渉しない限り、カリウム、ナトリウム、亜鉛、若しくはマグネシウムのクエン酸塩又はリンゴ酸塩など、限られた量の他のクエン酸塩又はリンゴ酸塩を使用できることも認識される。
【００４３】
カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせてＣＣＭ混合物を作り出す工程は、様々な方法を使用して達成することができる。そのような一方法は、水の一部の中でクエン酸塩源とリンゴ酸塩源とを混合して、水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物を作り出す工程と、水の第２の部分の中でカルシウム源を混合して、水性カルシウム混合物を作り出す工程と、次いで、水性カルシウム混合物を水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物の入った十分に混合されたタンクに送り込む工程とを含む。２つの水性混合物を調製するために使用される水の量は、使用される特定のプロセス機器、並びに特定のカルシウム源、クエン酸塩源、及びリンゴ酸塩源、及びそれらの量に応じて、プロセスを促進するのに望ましいように調整することができる。ただし、一実施形態では、水性カルシウム混合物は、約５重量％〜約２５重量％、他の実施形態では約８重量％〜約２０重量％のカルシウム濃度を有することができる。一実施形態では、水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物は、約１５重量％〜約６０重量％、他の実施形態では約３０重量％〜約５０重量％の、クエン酸塩とリンゴ酸塩とを足した濃度を有することができる。
【００４４】
ＣＣＭ混合物を作り出すための別の方法は、まず水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物を調製し、次いで、トリブレンダ（Triblender）又はクアドロ・ワイトロンＸＣ粉末分散機（Quadro Ytron XC Powder Disperser）など、粉末を液体に組み入れるように設計されたデバイスを使用して、カルシウム源を水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物に加えることである。ＣＣＭ混合物を作り出すためのさらに他の方法は、まず水性カルシウム混合物と水性クエン酸塩リンゴ酸塩混合物を調製し、次いで、インライン静的混合機を含むパイプを通じて各混合物を同時に送り出すことによってそれらを組み合わせることである。他の混合方法は、当業者には公知となるであろう。
【００４５】
クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の調製が完了すると、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物は、該クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の約４重量％〜約９重量％、一実施形態では約４．５重量％〜約８重量％、さらに他の実施形態では約５重量％〜約６．５重量％のカルシウム濃度を有することができる。
【００４６】
クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を製造するために、カルシウム源と、クエン酸塩源と、リンゴ酸塩源と、水とを組み合わせると、カルシウム源がクエン酸塩及びリンゴ酸塩源と反応できるようになる。起こり得る反応の１つのタイプは、アルカリ性カルシウム源と、クエン酸塩及びリンゴ酸塩の酸形態との間の中和反応である。起こり得る他の反応は、様々な可溶性錯体を形成し得る、可溶化したカルシウムイオンと、クエン酸及びリンゴ酸イオンとの間の錯化反応である。
【００４７】
カルシウム源とクエン酸塩及びリンゴ酸塩源とを組み合わせて水性クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を作り出したら、混合物の温度がピーク温度に到達するまで上昇させることが望ましい場合がある。クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の温度を監視して、温度が約４５℃〜約７０℃、一実施形態では約５０℃〜約６０℃、さらに他の実施形態では約６０℃〜約７０℃のピーク温度に確実に到達するようにすることができる。混合物のピーク温度が少なくとも約４５℃に到達しない場合、本明細書で後述するように、クエン酸リンゴ酸カルシウムの沈殿が望ましくないほど遅れる場合がある。同様に、混合物のピーク温度が約７０℃よりも高い温度に到達する場合、クエン酸リンゴ酸カルシウムが急速に沈殿しすぎて、得られるクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が所望の溶解特徴を欠くことになるおそれがある。さらに、混合物が約６０℃以上のピーク温度に到達する場合、より遅溶性のクエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物の形成を制限するために、混合物が約６０℃を上回る時間を制限することが望ましい場合がある。ゆえに、一実施形態では、一旦約６０℃の温度に到達したら、反応は、約６０℃を上回る温度で約１２０秒以下、一実施形態では約６０秒以下、さらに他の実施形態では約３０秒以下、さらに他の実施形態では約１５秒以下継続してもよい。
【００４８】
これだけに限定するものではないが水酸化カルシウムを含めた一部のアルカリ性カルシウム源の場合、カルシウム源とクエン酸塩及びリンゴ酸塩の酸形態との間の中和反応は、発熱性であり、ゆえに、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の温度は、中和反応が起こる間、上昇することがある。中和反応が温度を所望のピーク温度まで上昇させるのに十分ではない場合、所望のピーク温度に到達するために混合物に追加の熱を供給することが必要な場合がある。中和反応が熱を多く発生させすぎる場合、所望のピーク温度を超えないように混合物から熱を除去することが必要な場合がある。一旦所望のピーク温度が達成されると、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を冷却することができる。例えば、ジャケット付きタンクが使用される場合、混合物を冷却するために、冷水などの冷却剤を、ジャケット付きタンクを通じて送り出すことができる。クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物は、温度が約４０℃未満になるまで、約１℃／分〜約４℃／分の速度で冷却することができる。さらに、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物のピーク温度が約５０℃〜約６０℃である場合、冷却速度は、温度が約４０℃未満、一実施形態では約５℃〜約４０℃、他の実施形態では約１０℃〜約３５℃、さらに他の実施形態では約２５℃〜約３５℃となるまで、約１℃／分〜約３℃／分とすることができる。同様に、ピーク温度が約６０℃〜約７０℃である場合、冷却速度は、温度が約４０℃未満、一実施形態では約５℃〜約４０℃、他の実施形態では約１０℃〜約３５℃、さらに他の実施形態では約２５℃〜約３５℃となるまで、約３℃／分〜約４℃／分とすることができる。ピーク温度に到達したころに、又はその後、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物が形成し始めて、クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリーを作り出すことができる。ピーク温度と冷却速度との前述の組合せは、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物が所望の溶解特徴を示すことを保証するのに役立つことができる。
【００４９】
クエン酸リンゴ酸カルシウムの沈殿を監視して、沈殿がいつ十分に完了するかを判定することができる。これを実施する一方法は、屈折計を使用してクエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の屈折率を測定することである。一般的に使用される屈折計は、通常、ブリックススケールを使用して測定値を報告することができる。ブリックス値は、水中の溶解した固体の量に関係する。したがって、クエン酸リンゴ酸カルシウムの沈殿が進むにつれて、ブリックス値は、減少することになる。
【００５０】
ブリックス読取値は、補正された読取値が溶液中に残っているクエン酸リンゴ酸カルシウムの量を表すように、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物中に溶解した任意の非クエン酸リンゴ酸カルシウム成分について補正しなければならない。これは、非クエン酸リンゴ酸カルシウム成分を含有する溶液を製造し、そのブリックス値を測定することによって実施することができる。これで、これがクエン酸リンゴ酸カルシウム混合物についてのバックグラウンドブリックス値となる。次いで、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の測定されたブリックス値からバックグラウンドブリックス値を減じることによって、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物についての補正されたブリックスが計算される。
【００５１】
スラリー中のクエン酸リンゴ酸カルシウムの沈殿は、溶解した固形分が約１０ブリックス以下、他の実施形態では約５ブリックス以下、さらに他の実施形態では約４ブリックス以下となるまで継続することができる。
【００５２】
一旦沈殿が所望の終了点に到達すると、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を乾燥させて、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を製造することができる。当業者に公知のいくつかの乾燥技術のうちの１つを使用して、クエン酸リンゴ酸カルシウムを含む組成物を得るために、クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリーの含水率を以上で述べた所望の範囲内に低減することができる。例えば、乾燥は、スプレー乾燥、強制空気トレー乾燥（forced air tray drying）、流動床乾燥などを使用して実施することができる。前述の各乾燥技術をどのように実施するかが当業者には理解されるが、簡潔に言えば、スプレー乾燥は、液滴からの水の迅速な蒸発を促進するために大きなチャンバ内でスラリーの小さな液滴を高温空気流内にスプレーすることを伴う。また、均一な乾燥を促進するために、沈殿物が入ったトレーの真上、及び／又はトレーを通して高温空気を循環させることを伴う、強制空気乾燥を使用することもできる。さらに、流動床乾燥は、材料のいくらか湿った床を通して高温空気を吹き入れて、材料を浮遊させ、流動化させることを伴う。空気は、乾燥媒体及び流動化媒体の両方の役割を果たす。
【００５３】
さらに、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物は、乾燥前に過剰な水を除去するために、所望により濾過することができる。クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物の濾過は、一般に、圧力、真空、又は遠心式の分離方法を伴う。
【００５４】
以上の代表的なプロセスを使用して、前述した特徴を有するクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を提供することができる。
【００５５】
分析方法
本発明の要素を特性評価するために使用されるパラメータは、特定の分析方法によって定量化される。これらの方法を以下のように詳細に説明する。
【００５６】
クエン酸リンゴ酸カルシウム
１．水分
クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の含水率を以下のように測定した。
ａ）２ｇのクエン酸リンゴ酸カルシウム粉末をザルトリウス水分分析器（Sartorius Moisture Analyzer）（モデル：ＭＡ  ３０）内のアルミニウムサンプル皿上に広げ、１５分間にわたって１４０℃に加熱する。
ｂ）加熱されたサンプルの水分を、ザルトリウス水分分析器（Sartorius Moisture analyzer）ＭＡ  ３０によって％ｗ／ｗとして計算する。
２．クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物のカルシウム含有量
クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物のカルシウム含有量を、誘導結合プラズマ原子発光分光分析ＡＯＡＣ（Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectrometric AOAC）、第１７版、２０００年、＜９９０．０８＞によって測定する。
３．クエン酸塩とリンゴ酸塩とのモル比
クエン酸塩とリンゴ酸塩との比を、ＡＯＡＣ第１５版、１９９０年、＜９８６．１３＞によって決定する。
４．クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の粒径：
クエン酸リンゴ酸カルシウム粉末の粒径をＡＳＴＭ  Ｂ２１４によって測定する。
５．クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物の溶解率測定方法
水中のクエン酸リンゴ酸カルシウム溶解率を、後述するように時間に関する水伝導度の変化によって測定する。
【００５７】
装置及び試薬：
サーモ・オリオン・モデル５５５ＡフューチャーＭＭＳメータ（Thermo Orion Model 555A pHuture MMS Meter）
デュラプローブ（DuraProbe）（商標）４−電極伝導度セル−０１３００５Ａ
ＲＯ水
電磁攪拌器−４００ホットプレート／攪拌器（400 Hotplate/stirrer）、ＶＷＲサイエンティフィック・プロダクツ９８６００６（VWR Scientific Products 986006）、シリアル番号０７２２、Ｍｆｇ．トロムナー社（Troemner Inc）、米国
【００５８】
【表１】
2010500990.tif 000002
【００５９】
５００ｍＬの印付き６００ｍＬパイレックス（Pyrex）ガラスビーカー
測定：
ａ）温度２５℃の５００ｍＬのＲＯ水をパイレックス（Pyrex）ガラスビーカーに移す。
ｂ）攪拌棒をビーカーに入れ、ビーカーを電磁攪拌器上に置く。
ｃ）攪拌を開始し、２００ＲＰＭの速度で維持する。
ｄ）伝導度プローブをビーカーに浸す。
ｅ）水の伝導度を測定する（Ｃｗ）。
ｆ）２．０ｇのクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を秤量する。
ｇ）５秒未満で渦の中心に組成物を振りかけることによって組成物をビーカーに移す。
ｈ）組成物の添加が完了した後でタイマーを開始する。
ｉ）ｔ＝３０秒、６０秒、９０秒、１２０秒、４８０秒などの選択された時間（ｔ）に伝導度（Ｃｔ）を測定する。
ｊ）溶解していないクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物がビーカー内に確実に残っていないようにする。
ｋ）浮遊した粒子が見えなくなるまで混合を継続する。
ｌ）溶解したクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を含有する水の伝導度を決定する。これが最終伝導度（Ｃｆ）である。
【００６０】
注意：すべての測定を２５℃で実施する。
【００６１】
計算：
Ｄｔ＝（Ｃｔ−Ｃｗ）／（Ｃｆ−Ｃｗ）、式中、
Ｄｔ＝時間ｔにおける溶解、％として表される
Ｃｔ＝時間ｔにおける伝導度
Ｃｗ＝クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を加える前の水の伝導度
Ｃｆ＝最終伝導度
【００６２】
６．細孔面積：
細孔面積は、水銀圧入／押出空孔率測定（Mercury Intrusion／Extrusion Porosimetry）を用いて決定される。
【００６３】
材料及び機器：
乾燥炉
ポリスチレン又はアルミニウム秤量皿
ステンレス鋼スパチュラ
針入度計（Penetrometer）
化学てんびん
超高純度又は予備精製グレードの窒素
水銀（３回蒸留された純度）
真空グリース（アピエゾンＨ（Apiezon H））
高圧流体
マイクロメリティクス水銀ポロシメータ（Micromeritics mercury porosimeter）（オートポア（AutoPore））
【００６４】
サンプル調製：クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物をパイレックス（Pyrex）ペトリ皿内で１１０℃で２日間にわたって乾燥させる。
【００６５】
手順：
ａ）秤量皿を使用して０．２ｇのクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を秤量する。
ｂ）粉末を針入度計（penetrometer）に移す。
ｃ）針入度計を封止し、秤量する。
ｄ）針入度計を低圧分析ポート（最高３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉａ）まで）に挿入し、分析を実行する。
ｅ）針入度計を低圧ポートから除去し、アセンブリを秤量する。
ｆ）針入度計を高圧分析ポート（最高４１４ＭＰａ（６０，０００ｐｓｉａ）まで）に挿入し、分析を実行する。
ｇ）細孔容積分布３６０〜０．００３μｍ、総細孔面積（ｍ2／ｇｍ）の結果が得られる。
【００６６】
参照：マイクロメリティクス・アナリティクス・サービス（Micromeritics Analytics Services）（ＭＡＳ）、ジョージア州ノークロス（Norcross）（米国）、カタログ番号９４２／６５０００／０３
【実施例】
【００６７】
（実施例１）
約７３．０４グラムのクエン酸と、約７６．１６グラムのリンゴ酸とを、テフロンコーティングされた電磁攪拌棒を使用して、約５分間にわたって、又は酸溶液が透明になるまで、１リットルガラスビーカー内で約２５８ｍＬの蒸留脱イオン水に溶解させる。ビーカーを２５℃の非循環水浴内に浸す。
【００６８】
約８４グラムの水酸化カルシウムを、攪拌しながら５００ｍＬガラスビーカー内の約２５０ｍＬの蒸留脱イオン水に分散させて、水酸化カルシウムスラリーを製造する。次いで、水酸化カルシウムスラリーを素早く酸溶液に加えて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を製造する。水酸化カルシウムビーカーを約６０ｍＬの脱イオン水ですすぎ、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物に加える。クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の温度は、約６４．８℃に上昇し、その際、約６０℃を上回る温度は約６０秒未満である。次いで、混合物を水浴内で約１５分間で約３３℃に冷却して、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を含むスラリーを得る。スラリー及び得られる沈殿物をさらに約７５分間攪拌する。７５分後、スラリーの可溶性固形分は、手持ち式屈折計によって測定されたとき、約２．８°ブリックスと測定される。クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を、約４００ｍＬの脱イオン水を加えることによって希釈し、入口温度約１６３℃、出口温度約７２℃でスプレー乾燥させて、クエン酸リンゴ酸カルシウム組成物を得る。
【００６９】
乾燥したクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、約５８ｍ2／ｇｍの細孔面積、約６．５のｐＨ、約９０秒で約９８．６％の溶解速度を有すると判断される。
【００７０】
（実施例２）
約７３．０４グラムのクエン酸と、約７６．１６グラムのリンゴ酸とを、テフロンコーティングされた電磁攪拌棒を使用して、約５分間にわたって、又は酸溶液が透明になるまで、１リットルガラスビーカー内で約２２８ｍＬの蒸留脱イオン水に溶解させる。ビーカーを約２５℃の非循環水浴内に浸す。約８４グラムの水酸化カルシウムを、攪拌しながら５００ｍＬガラスビーカー内の約２６０ｍＬの蒸留脱イオン水に分散させて、水酸化カルシウムスラリーを製造する。次いで、水酸化カルシウムスラリーを素早く酸溶液に加えて、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物を製造する。水酸化カルシウムビーカーを約１００ｍＬの脱イオン水ですすぎ、クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物に加える。クエン酸リンゴ酸カルシウム混合物の温度は、約６１℃に上昇し、その際、約６０℃を上回る温度は約１０秒未満である。次いで、混合物を水浴内で約１５分間で約３３℃に冷却して、クエン酸リンゴ酸カルシウム沈殿物を含むクエン酸カルシウムスラリーを得る。スラリー及び得られる沈殿物をさらに約７５分間攪拌する。７５分後、可溶性固形分は、手持ち式屈折計によって測定されたとき、約２．４°ブリックスと測定される。クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリーを真空濾過し、ケーキを入口温度６０℃の流動床乾燥機内で含水率９．５％ｗ／ｗまで乾燥させる。乾燥した組成物を＃１００メッシュスクリーンに通してふるいにかける。
【００７１】
乾燥したクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、約６７．７ｍ2／ｇｍの細孔面積、約６．５のｐＨ、約９０秒で約９７％の溶解速度を有すると判断される。
【００７２】
（実施例３）
７０ｋｇのクエン酸と７３ｋｇのリンゴ酸とを、液化機（Liquefier）を使用して約２５６リットルの水に溶かし、次いで、約７３０ＲＰＭで動作する２０ｃｍ（８インチ）プロペラ攪拌機付きの１１００リットルジャケット付きタンクに移す。別個に、８０．５ｋｇの水酸化カルシウムを約２２８リットルの水に混ぜて、水酸化カルシウムスラリーを作り出す。水酸化カルシウムとクエン酸及びリンゴ酸との間の発熱反応によって、２つの水性混合物と使用される機器とを組み合わせるときに温度が６０℃を超える可能性があるので、水酸化カルシウムスラリーのほぼ半分だけを初めに酸溶液に加える。ジャケット付きタンク内の混合物の温度は、約４３℃に上昇する。次いで、タンクジャケット内に冷水を流すことによって、混合物を約３６℃に冷却する。次いで、水酸化カルシウムスラリーの残りがジャケット付きタンク内の混合物に加えられ、温度は、約５８℃のピーク温度に上昇する。次いで、約６０リットルの水を使用して、水酸化カルシウムの線を洗い流し、これをジャケット付きタンクに加える。次いで、タンク内の混合物を平均冷却速度約１．５℃で４０℃未満に冷却する。混合物の温度が約３０℃に到達したときに冷却を停止する。混合及び沈殿は、溶解したクエン酸リンゴ酸カルシウム固形分が手持ち式屈折計を使用して測定されたときに約３．６ブリックスに減少するまで継続する。次いで、クエン酸リンゴ酸カルシウムスラリーを含水率８．５％までスプレー乾燥させる。
【００７３】
乾燥したクエン酸リンゴ酸カルシウム組成物は、約７３．５ｍ2／ｇｍの細孔面積、約６．８のｐＨ、約６０秒で約９８％の溶解速度を有すると判断される。
【００７４】
「発明を実施するための形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に参照により組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。
【００７５】
本発明の特定の諸実施形態を図示し、記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることは当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にあるかようなすべての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲で取り上げられるものとする。
【国際調査報告】
2010500990.tif 000003
2010500990.tif 000004