(57)【要約】  本発明は、パラジウム触媒作用下で脱臭素化される、ラセミ体臭素ナルウェジンから出発する、高純度ガランタミンもしくは高純度ガランタミン誘導体の製造方法に関する。反応混合物の処理は本発明にとって本質的であり、そしてパラジウム触媒が不溶性の容易に分離することができる形態に転化されるように酸素もしくは過酸化物の存在下で実施される。その後の反応は、鏡像異性的に純粋なガランタミンへの鏡像異性的に純粋なナルウェジンの還元によって実施され、ここで、対応する置換が環窒素原子で得られるようにアルキル化もしくは脱アルキル化が続いて行われる。製薬学的原料としての直接使用を可能にするように、５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留量が再結晶化のようなさらなる精製により得られる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応段階１において、ラセミ体臭素ナルウェジン（ＩＩＩ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンで脱臭素化し、反応段階２において、ラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）を含有する反応混合物を酸素接触下で処理し、そして鏡像異性的に純粋なナルウェジン（Ｖ）に転化し、そして反応段階３において、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンを還元により得、そして反応段階４において、一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化もしくは脱アルキル化により得、または反応段階４’において、一般式（ＩＩ）の化合物をアルキル化および脱アルキル化ならびにその後の塩形成により得ることを特徴とする、一般式ＩおよびＩＩ
【化１】
2010519227.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択され、そしてＲ２は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアラルキルスルホニルよりなる群から選択され、そしてＺ−は製薬学的に許容しうる有機酸の陰イオンもしくは無機陰イオンである］
を有する非常に純粋な４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピンならびにその誘導体、もしくはその塩の製造方法。
【請求項２】
酸素接触を空気−窒素混合物で反応段階２において実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
空気−窒素混合物が０．２〜２０容量％の酸素を含有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
酸素接触を活性炭の存在下で実施する請求項１〜３の１項に記載の方法。
【請求項５】
１つもしくはそれ以上の精製段階、好ましくは再結晶化が反応段階３および／もしくは反応段階４の下流にある請求項１〜４の１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の反応段階１ならびに反応段階２により製造され、そして２６ｐｐｍ未満の、好ましくは２４ｐｐｍ未満のそして特に好ましい方法において１４ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する一般式（Ｖ）の鏡像異性的に純粋なナルウェジン。
【請求項７】
１つもしくはそれ以上の各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する請求項１に記載の反応段階１〜３により製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミン。
【請求項８】
反応段階１〜４ならびに各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する請求項１に記載の１つの方法に従って製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のガランタミン誘導体。
【請求項９】
アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための請求項７に記載の鏡像異性的に純粋なガランタミンの使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための請求項８に記載の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する非常に純粋なガランタミン誘導体の使用。
【請求項１１】
反応段階１において、ラセミ体臭素ナルウェジン（ＩＩＩ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンで脱臭素化し、反応段階２において、ラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）を含有する反応混合物を過酸化物の存在下で処理し、そして鏡像異性的に純粋なナルウェジン（Ｖ）に転化し、そして反応段階３において、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンを還元により得、そして反応段階４において、一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化もしくは脱アルキル化により得、または反応段階４’において、一般式（ＩＩ）の化合物をアルキル化および脱アルキル化ならびにその後の塩形成により得る、一般式ＩおよびＩＩ
【化２】
2010519227.tif 000014
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択され、そしてＲ２は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアラルキルスルホニルよりなる群から選択され、そしてＺ−は製薬学的に許容しうる有機酸の陰イオンもしくは無機陰イオンである］
を有する非常に純粋な４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピンならびにその誘導体、もしくはその塩の製造方法。
【請求項１２】
反応段階２において、無機過酸化物、好ましくは過酸化水素を過酸化物として用いる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応段階２において、有機過酸化物、好ましくはメタクロロ過安息香酸を過酸化物として用いる請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
反応段階２において、過酸化物に加えて活性炭もまた存在する請求項１１〜１３の１項に記載の方法。
【請求項１５】
１つもしくはそれ以上の精製段階、好ましくは再結晶化が反応段階３および／もしくは反応段階４の下流にある請求項１１〜１４の１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の反応段階１ならびに反応段階２により製造され、そして２６ｐｐｍ未満の、好ましくは２４ｐｐｍ未満のそして特に好ましい方法において１４ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する一般式（Ｖ）の鏡像異性的に純粋なナルウェジン。
【請求項１７】
１つもしくはそれ以上の各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する請求項１１に記載の反応段階１〜３により製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミン。
【請求項１８】
反応段階１〜４ならびに各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する請求項１１に記載の方法に従って製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のガランタミン誘導体。
【請求項１９】
アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための請求項１７に記載の鏡像異性的に純粋なガランタミンの使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための請求項１８に記載の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する非常に純粋なガランタミン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式ＩおよびＩＩ
【０００２】
【化１】
2010519227.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択され、そしてＲ２は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアラルキルスルホニルよりなる群から選択され、そしてＺ−は製薬学的に許容しうる有機酸の陰イオンもしくは無機陰イオンである］
を有する非常に純粋な４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピンならびにその誘導体、もしくはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ガランタミンは、主にヒガンバナ科タイプ植物に存在する高い薬理学的活性を有するアルカロイドである。特に、より選択的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのその作用およびそれ故にアルツハイマー病のような神経変性疾患の処置における関連する適用が重要視される。しかしながら、天然に存在するコーカサススノードロップガランタス・ウォロノイ（Ｃａｕｃａｓｉａｎ  ｓｎｏｗｄｒｏｐ  Ｇａｌａｎｔｈｕｓ  ｗｏｒｏｎｏｙｉ）から単離される量は、製薬学的原料の必要条件をカバーするためには十分でない。１９６０年代末以来、ガランタミン合成がそれ故に知られており、それはしかしながら低い総収量で長いそして非経済的な反応経路を時折示す。
【０００５】
特許文献１によれば、臭素ナルウェジン（ｂｒｏｍｉｎｅ  ｎａｒｗｅｄｉｎｅ）はトリフェニルホスフィンを加えて酢酸パラジウム（ＩＩ）で脱臭素化されるので出発生成物としての臭素ナルウェジンの特異的選択によりガランタミン合成のより経済的な経路が提供される。しかしながら、得られるラセミ体ナルウェジンは約７００〜８００ｐｐｍのパラジウムを含有し、それはまた活性炭での反復処理後にも分離することができない。出願人の特許文献２に従って記述される、ラセミ体ナルウェジンの還元のような追加の反応段階の場合においてさえ、反復処理にもかかわらずパラジウムは反応最終生成物においてさらに検出される。
【０００６】
しかしながら、パラジウム残留物により引き起こされる望ましくない副作用が生物において起こり得るので、７００〜８００ｐｐｍの程度のパラジウムを有するガランタミンもしくはガランタミン誘導体は、アルツハイマー病を処置するための薬剤のような製薬学的薬剤の製造に適さない。従って、＜５ｐｐｍの境界値が製薬学的薬剤の経口投与に標準化される、非特許文献１を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−９７／１１０７７７明細書
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−９６／１２６９２明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ”ＣＰＭＰ／ＳＷＰ／ＱＷＰ／４４４６／００
【発明の概要】
【０００９】
従って、本発明の目的は、上記の標準化境界値を維持することができる上記のタイプの方法を示すことである。
【００１０】
本発明によれば、反応段階１において、ラセミ体臭素ナルウェジン（ＩＩＩ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンで脱臭素化し、反応段階２において、ラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）を含有する反応混合物を酸素接触下で処理し、そして鏡像異性的に純粋なナルウェジン（Ｖ）に転化し、そして反応段階３において、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンを還元により得、そして反応段階４において、一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化もしくは脱アルキル化により得、または反応段階４’において、一般式（ＩＩ）の化合物をアルキル化および脱アルキル化ならびにその後の塩形成により得る、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する上記化合物の製造方法が提示される。
【００１１】
代わりのものとして、本発明によれば、反応段階１において、ラセミ体臭素ナルウェジン（ＩＩＩ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンで脱臭素化し、反応段階２において、ラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）を含有する反応混合物を過酸化物を用いて処理し、そして鏡像異性的に純粋なナルウェジン（Ｖ）に転化し、そして反応段階３において、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンを還元により得、そして反応段階４において、一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化もしくは脱アルキル化により得、または反応段階４’において、一般式（ＩＩ）の化合物をアルキル化および脱アルキル化ならびにその後の塩形成により得る、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する上記化合物の製造方法が提示される。
【００１２】
【化２】
2010519227.tif 000003
【００１３】
本発明の方法の都合の良い形態は、下位請求項に従って開示される。
【００１４】
本発明はまた、合成段階１ならびに合成段階２により製造され、そして２６ｐｐｍ未満の、好ましくは２４ｐｐｍ未満のそして特に好ましくは１４ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を有する、一般式（Ｖ）の鏡像異性的に純粋なナルウェジンにも関する。
【００１５】
本発明はまた、１つもしくはそれ以上の各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する合成段階１〜３により製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する、Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンにも関する。
【００１６】
本発明はまた、合成段階１〜４もしくは４’ならびに各下流精製段階、好ましくは再結晶化を有する方法に従って製造され、そして５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分を有する、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）のガランタミン誘導体にも関する。
【００１７】
本発明はまた、アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための鏡像異性的に純粋なガランタミンの使用にも関する。
【００１８】
本発明は同様に、アルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造のための一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する非常に純粋なガランタミン誘導体の使用に関する。
【００１９】
本発明は、反応略図に従って工程段階に言及する、本発明を実施するための態様に基づいて以下にさらに詳細に説明される：
【００２０】
段階１：一般式（ＩＩＩ）のラセミ体臭素ナルウェジンをＤＭＦに溶解し、そしてＮａＣＯ２Ｈ、ＰＰＨ３、酢酸パラジウム（ＩＩ）ならびに水酸化ナトリウムと混合する。この反応混合物を９４℃に加熱し、そしてこの温度で６時間保ち、その際に、反応経過をクロマトグラフィーによって追跡する。次に、反応混合物を処理し、その際にＤＭＦは蒸留して除かれ、そしてラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）は水を加えることにより沈殿し、そして分離される。
【００２１】
段階２．１：得られるラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）をエタノール／トリエチルアミンの混合物に溶解し、そして活性炭および濾過助剤と混合する。激しく攪拌しながら混合物を１〜４時間還流させ、その際に例えば５容量％の酸素を有する空気−窒素混合物を反応器中に吹き付ける。驚くべきことに、一方で活性炭そしてもう一方で酸素接触での処理により、既知の検出可能な量のパラジウムと比較して９５％をかなり上回るパラジウム部分の減少を達成できることが見出された。これは、以下の表に基づいてさらに詳細に説明される：
【００２２】
【表１】
2010519227.tif 000004
【００２３】
ラセミ体ナルウェジン混合物において、７４８〜８１３ｐｐｍのパラジウム残留物を検出できることがこの表のリストから分かる。これらの部分のパラジウムを有する反応最終生成物は、製薬学的薬剤の製造のためのさらなる使用に適さない。同時の酸素接触を有する本発明による活性炭での反応混合物の処理により、パラジウム触媒は不溶性の酸化された形態に転化され、その結果、２６未満の、好ましくは２４未満の、そして特に好ましくは１４未満のｐｐｍ範囲への分離が可能である。
【００２４】
代わりの工程バリアントにおいて、得られるラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）をまたエタノール／トリエチルアミンの混合物に溶解し、そして活性炭および濾過助剤と混合し；しかしながら、この混合物を次に激しく攪拌しながら０．１〜１重量％の過酸化水素とゆっくりと混合し、そしてそれを１〜４時間還流させる。驚くべきことに、一方で活性炭そしてもう一方で過酸化水素の使用での処理により、既知の検出可能なパラジウム部分と比較して濾過後にパラジウム部分をかなり減少できることがこの工程バリアントにおいても見出された。測定値は、以下の表に見ることができる。
【００２５】
【表２】
2010519227.tif 000005
【００２６】
別の工程バリアントにおいて、ラセミ体ナルウェジン（ＩＶ）、エタノール、トリエチルアミン、活性炭および濾過助剤からなる混合物を激しく攪拌しながら０．１〜１重量％のメタクロロ過安息香酸と混合し、そして１〜４時間還流させる。
【００２７】
この工程バリアントにおいてもまた、一方で活性炭そしてもう一方でメタクロロ過安息香酸の使用での処理により、濾過後に既知の検出可能なパラジウム部分と比較してパラジウム部分を有意に減少できることが驚くべきことに見出された。決定値を以下の表に挙げる：
【００２８】
【表３】
2010519227.tif 000006
【００２９】
段階２．２：段階２．１に従って得られる反応混合物を冷却し、そして（−）ナルウェジン結晶を接種し、その結果、一般式（Ｖ）を有する鏡像異性的に純粋な（−）ナルウェジンが得られる。
【００３０】
段階３：ＷＯ−Ａ−９６／１２６９２に記述されるように、再結晶化後に得られる一般式（Ｖ）を有する鏡像異性的に純粋な（−）ナルウェジンをＴＨＦ中の１−セレクトリドの１モル溶液と混合し、１時間攪拌させ、エタノールと混合し、そして蒸発により濃縮する。Ｒ１＝ＣＨ３の一般式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なガランタミンは、鏡像異性的に選択的な還元により得られる。５ｐｐｍ未満のパラジウムの残留部分は、１回もしくはそれ以上繰り返される再結晶化により達成される。従って、合成段階２．１に従って、酸素もしくは過酸化物で処理することにより、パラジウム触媒は、精製の過程中に再結晶化により容易に分離することができる不溶性の酸化された形態に転化される。
【００３１】
段階４：Ｒ１がＣＨ３に等しい一般式（Ｉ）の化合物は、窒素原子上に基Ｒ１もしくはＲ２を導入するために脱アルキル化もしくは別のアルキル化に供することができる。
【００３２】
段階４’：段階４’は、例えば臭化物のような対陰イオンＺ−と製薬学的に許容しうる塩を形成するために例えば臭化水素酸塩のような酸で別の反応を実施するという違いを有して段階４と同様に実施される。また、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物は
、５ｐｐｍ未満の残留部分が達成されるように、必要に応じて、再結晶化によりさらに精製することができる。
【００３３】
上記の態様は、Ｒ１もしくはＲ２が或る置換基パターンを示すように実施され、ここで、脂肪族炭素置換基は１〜６の範囲の炭素の数を有し、そして芳香族基アリールはフリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダジルおよびピラジルの群から選択される。しかしながら、例としてのこの選択は保護の範囲の限定と見なされるべきではない。
【００３４】
ＩＣ５０値はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥＩ）もしくはブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣＨＥＩ）の５０％阻害が起こる任意の濃度を表すので、測定されるＩＣ５０値に基づいて一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の薬理学的作用を立証することができる。申し分のない阻害値（以下の概説を参照）は、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物がアルツハイマー病のような神経変性疾患の処置用の製薬学的薬剤の製造に適していることのさらに指標である。
【００３５】
【表４】
2010519227.tif 000007
【００３６】
【表５】
2010519227.tif 000008
【００３７】
【表６】
2010519227.tif 000009
【００３８】
【表７】
2010519227.tif 000010
【００３９】
【表８】
2010519227.tif 000011
【００４０】
【表９】
2010519227.tif 000012
【００４１】
要約すると、使用されるパラジウム触媒は不溶性の酸化物形態に転化することができ、そしてパラジウム触媒作用により得られる脱臭素化ナルウェジンの本発明による処理により、すなわち酸素との接触もしくは過酸化物により簡単な方法で分離できることを提示することができる。安全規則に完全に一致した、反応混合物のこの処理により、パラジウム残留物を５ｐｐｍ未満まで減少することが驚くべきことに可能であり、その結果、非常に純粋なガランタミンもしくは非常に純粋なガランタミン誘導体を得ることができ、それは例えばアルツハイマー病の処置用のもののような製薬学的薬剤の製造において直接使用することができる。
【国際調査報告】
2010519227.tif 000015
2010519227.tif 000016
2010519227.tif 000017
2010519227.tif 000018
2010519227.tif 000019
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