(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のインダン−アミン化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、及びヒト又は動物の治療用の薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。【選択図】  図１
2010532326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010532326.tif 000073
（Ｉ）
［式中、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊは一緒になって、
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、ＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６で置換されてもよく、Ｘ及びＹの一方はＮＲ８であると共に、他方はＮＲ８ａ、Ｓ又はＯから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；ここでＸ及びＹ一方はＣＨ２であると共に、他方はＮＲ８、Ｓ又はＯから選択され、ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく；
・＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；
・＝ＣＲ９−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６で置換されてもよく；
・＝ＣＲ９−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ９ａ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６で置換されてもよく；
・＝ＣＨ−Ｘ＝Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、Ｘ又はＹの一方はＮから選択されると共に、他方はＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ＝Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、Ｘ又はＹの一方はＮから選択されると共に、他方はＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、Ｘ又はＹの一方はＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方はＮＲ８ａ又はＣＨ２から選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、Ｘ又はＹの一方はＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方はＮＲ８ａ又はＣＨ２から選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、ＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ＝Ｙ−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、ＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、Ｘ又はＹの一方は、ＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方は、ＮＲ８ａ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２から選択される；
を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される］
のインダン−アミン誘導体であって、該誘導体は、
場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物；又はそのハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する、インダン−アミン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉａ：
【化２】
2010532326.tif 000074
（Ｉａ）
［式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【化３】
2010532326.tif 000075
又は
【化４】
2010532326.tif 000076
であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される］による化合物であることを特徴とする、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉａによる化合物であり、該式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【化５】
2010532326.tif 000077
又は
【化６】
2010532326.tif 000078
であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉａによる化合物であり、該式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【化７】
2010532326.tif 000079
又は
【化８】
2010532326.tif 000080
又は
【化９】
2010532326.tif 000081
又は  
【化１０】
2010532326.tif 000082
であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され、
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、該化合物が式Ｉａによる化合物であり、該式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【化１１】
2010532326.tif 000083
又は
【化１２】
2010532326.tif 000084
又は
【化１３】
2010532326.tif 000085
又は
【化１４】
2010532326.tif 000086
であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８は、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、該化合物が式Ｉａによる化合物であり、該式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【化１５】
2010532326.tif 000087
であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、該複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、架橋窒素原子と一緒になって、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−若しくは６−員の複素環を形成し；
好ましくは
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２が、架橋窒素原子と一緒になって、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−若しくは６−員の複素環を形成し；
より好ましくは
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７からなる群より選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され、
より好ましくは
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであることを特徴とする、化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは
Ｒ６及びＲ７が、互いに独立して、Ｈ、又はＣＨ３から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ８が、水素；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（ここでｐ及びｑは、互いに独立して、１、２、３若しくは４である）から選択され；
好ましくは
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３又はＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５から選択され；
より好ましくは
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、
・ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｒ）ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｓ）ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イルアミン；
・ジエチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・ジプロピル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−イソブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン：
・［６−（１−イソブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−メトキシメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
又は
・［６−（１−メトキシメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
又は
・トリメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アンモニウムヨーダイド；
・（Ｓ）メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｒ）メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・ジメチル−（６−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−アミン塩酸塩；又は
・ジメチル−（６−ピロリジン−１−イル−インダン−１−イル）−アミン；
から選択され、該化合物は、
場合により、塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩の形態、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、又はその対応する溶媒和物、又はハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ６が、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは
Ｒ６がＨであることを特徴とする、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ９及びＲ９ａが、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは
Ｒ９及びＲ９ａが、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは
Ｒ９及びＲ９ａが、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＨ３から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載の化合物であって、
・［６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；又は
・［６−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
から選択され、該化合物は、
場合により、塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩の形態、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、又はその対応する溶媒和物；又はハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2010532326.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくはＢｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯ−トリフラート基である）の化合物を、一般式ＩＩｂ又は一般式ＩＩｃ：
【化１７】
2010532326.tif 000089
（ＩＩｂ）              （ＩＩｃ）
（式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮは、請求項１に定義した通りである）の化合物と、好ましくは触媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
ａ）触媒がパラジウム触媒であり、そして／又は
ｂ）リガンドが存在し、そして／又は
ｃ）上記反応が、有機若しくは無機塩基から選択される少なくとも一種の塩基の存在下で行われ、そして／又は
ｄ）上記反応が、適切な反応媒体中で行われる
ことを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい該化合物の少なくとも一種と、場合により、薬学的に許容し得る補助剤の一種又はそれ以上とを含有する薬剤。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい該化合物の少なくとも一種の、５−ＨＴ７仲介による疾病又は状態の治療への使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用であって、上記疾病が、疼痛、好ましくは内蔵痛、慢性疼痛、癌疼痛、偏頭痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、より好ましくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏である、使用。
【請求項２０】
請求項１８に記載の使用であって、上記疾病が、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、偏頭痛、不安症、精神病、統合失調症、認知及び記憶障害、虚血性事象による神経変性、高血圧等の心血管系疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、けいれん性結腸又は尿失禁である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のインダン−アミン化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、及びヒト又は動物の処置用の薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療薬に関する研究は、近年、標的疾病に関連したタンパク質及び他の生体分子の構造をより理解することにより、大いに援助されている。広範囲な研究の対象となっている重要なタンパク質の一つのクラスは、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン、５−ＨＴ）受容体のファミリーである。１９９３年に発見された５−ＨＴ７受容体は、このファミリーに属し、価値ある新たな薬物標的として大きな興味を集めてきた（非特許文献１)。
【０００３】
５−ＨＴ７受容体は、ラット、マウス、モルモット及びヒトｃＤＮＡからクローニングされており、高い程度の種間相同性（約９５％）を示すが、他の５−ＨＴ受容体と配列相同性が低い（４０％未満）点で独特である。特に中枢神経系（ＣＮＳ）（視床下部（特に視交叉上核）及び視床内で最も高い）並びに他の末梢組織（脾臓、腎臓、腸、心臓及び冠動脈）の構造におけるその発現パターンは、５−ＨＴ７受容体を様々な機能及び病理と結びつけている。この考えは、三環系抗うつ薬、定型及び非定型抗精神病薬、並びに数種の５−ＨＴ２受容体拮抗薬等の数種の治療薬が、組み換え及び機能的５−ＨＴ７受容体の両方に対して中程度から高い親和性を示す事実により強められた。
【０００４】
機能的に、５−ＨＴ７受容体は、哺乳動物の概日リズムの調節に関与している（非特許文献２）。概日リズムの混乱は、とりわけ鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、交代勤務従業員症候群及び時差ぼけを含む多数のＣＮＳ疾患に関係していることが公知である。
【０００５】
分配及び早期の薬理学的データもまた、５−ＨＴ７受容体が血管の拡張に関与することを示唆している。このことはインビボで証明されている(非特許文献３）。従って、選択的５−ＨＴ７受容体作動薬は、新規な高血圧薬としての可能性を有している。
【０００６】
５−ＨＴ７受容体は、大脳血管の平滑筋の弛緩を介して偏頭痛の病態生理学にも関係している（非特許文献４、非特許文献５）。同様に、腸及び結腸組織平滑筋弛緩における５−ＨＴ７の関与により、この受容体が、過敏性腸症候群の治療のための標的となっている(非特許文献６)。最近、この受容体は尿失禁にも関係している(非特許文献７）。
【０００７】
５ＨＴ７受容体の作動薬又は拮抗薬の潜在的な治療的用途に鑑みて、多大な努力が選択的リガンドの発見に向けられている。この領域における集中的な研究努力にも関わらず、選択的５−ＨＴ７拮抗薬活性を有する化合物は、非常に僅かしか報告されていず（非特許文献８）、また５−ＨＴ７−作動薬も少数しか報告されていない。
【０００８】
効力と選択性の両方を有し、良好な「薬物可能性（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」の性質、即ち投与、分配、代謝及び排泄に関連した良好な薬学的性質を有する受容体５−ＨＴ７に対して、薬理活性を有する化合物を見出す必要性が尚存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Terron， J．A． Idrugs， 1998， vol． 1， no. 3， pages 302-310： 「The ５HT７ receptor: A target for novel therapeutic avenues
【非特許文献２】Lovenberg， T．W． et al． Neuron， 1993， 11:449-458 「A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor （５-ＨＴ７) implicated in the regulation of circadian rhythms
【非特許文献３】Terron， J．A．， Br J Pharmacol， 1997， 121:563-571 「Role of ５-HT７ receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat
【非特許文献４】Schoeffter, P.ら、1996, Br J Pharmacol, 117:993-994;
【非特許文献５】Terron， J．A．， 2002， Eur． J． Pharmacol．， 439:1-11
【非特許文献６】De Ponti， F．ら、 2001， Drugs， 61：317-332 「Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes」
【非特許文献７】British J． of Pharmacology， Sept． 2003, 140(1) 53-60: 「Evidence for the involvement of central ５HT-７ receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats」
【非特許文献８】Wesolowska， A．， Polish J． Pharmacol．， 2002， 54： 327-341， 「In the search for selective ligands of ５-ＨＴ５， ５-ＨＴ６ and ５-ＨＴ７ serotonin receptors」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、特に薬剤中の活性物質として適切な、新規な化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記目的は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2010532326.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊは一緒になって
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６で置換されてもよく、そしてＸ及びＹの一方はＮＲ８であると共に、他方はＮＲ８ａ、Ｓ又はＯから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−；ここでＸ及びＹ一方はＣＨ２であると共に、他方は
ＮＲ８、Ｓ又はＯから選択され、ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく；
・＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；
・＝ＣＲ９−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６で置換されてもよく；
・＝ＣＲ９−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ９ａ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６置換されてもよく；
・＝ＣＨ−Ｘ＝Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、  Ｘ又はＹの一方はＮから選択されると共に、他方はＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ＝Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸ又はＹの一方はＮから選択されると共に、他方はＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸ又はＹの一方はＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方はＮＲ８ａ又はＣＨ２から選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸ又はＹの一方はＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方はＮＲ８ａ又はＣＨ２から選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ＝Ｙ−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、ＹはＮ又はＣＨから選択され；
・＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｙ＝ＣＨ−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく；
・＝ＣＨ−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−；ここで任意の適切なＨは、Ｒ６及び／又はＲ７で置換されてもよく、そしてＸ又はＹの一方は、ＮＲ８、Ｏ又はＳから選択されると共に、他方は、ＮＲ８ａ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２から選択される；
を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋（橋渡し、bridging）窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される］のインダン−アミン誘導体であって、該誘導体は、
場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物；又はそのハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する、上記誘導体を提供することにより達成された。
【００１３】
これらの化合物は、５ＨＴ７受容体に対して高い親和性示し、また例えば５ＨＴ６、シグマ（σ）１、σ２、及び５ＨＴ１受容体と比較してこの受容体に対して高い選択性を示し、それ故、５ＨＴ７受容体に対してより高い親和性を有する。加えて、これらの化合物のいくつかは、この受容体に対する作動活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１の結晶構造のＸ線［ラベル付きスキームを伴うＯｒｔｅｐプロット（５０％）］である。
【図２】実施例１の結晶構造のＸ線［Ｏｒｔｅｐプロット（５０％）］である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明による「単環系又は多環系」は、飽和、不飽和又は芳香族であってもよい単環式又は多環式の炭化水素環系を意味する。環系が多環式の場合、異なる環のそれぞれは異なる程度の飽和を示してもよく、即ち飽和、不飽和、又は芳香族であってもよい。場合により単環系又は多環系の各環は、一つ又はそれ以上のヘテロ原子を環員として含んでもよく、この環員は、同一でも異なっていてもよく、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群より選択され、より好ましくはＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択され得る。好ましくは、多環系は、縮合した二つの環を含み得る。単環系又は多環系の環は、好ましくは５−又は６−員である。
【００１６】
「アリール」、「アリール基（ｒａｄｉｃａｌ）」又は基（ｇｒｏｕｐ）は、少なくとも一種の芳香環を有するが、ヘテロ原子は唯一つの環内にも存在しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオルアンテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル又はアントラセニル基であり、これらは非置換であっても又は一置換若しくは多置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の文脈において、シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和及び不飽和（だが芳香族ではない）の環式炭化水素（環内にヘテロ原子を有さない）を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。更に、Ｃ３−４−シクロアルキルは、Ｃ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３−６−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３−７−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３−８−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４−５−シクロアルキルは、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４−６−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４−７−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ４−８−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８シクロアルキルを表し、Ｃ５−６−シクロアルキルは、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５−７−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系ではない限り、一又は多不飽和、好ましくは一不飽和のシクロアルキルも特に用語シクロアルキルに含まれる。シクロアルキル基は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが好ましく、またアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）も好ましい。
【００１８】
「ヘテロ環式」、「ヘテロ環式基（ｒａｄｉｃａｌ）」若しくは基（ｇｒｏｕｐ）、又は「複素環系」は、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの一つ又はそれ以上のヘテロ原子を環内又は環系内に含み、また一又は多置換されていてもよい複素環系を意味するものと理解される。環系は、唯一つの飽和若しくは不飽和若しくは更には芳香族環から成るか、又は二つ、三つ若しくは四つの飽和若しくは不飽和若しくは更には芳香族環からなっていてもよく、それらは、二つ又はそれ以上の環の間で環員が共有されて縮合されている。ヘテロ環式環の群から言及し得る例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール、イミダゾ−チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンである。
【００１９】
単環系若しくは多環系、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基に関連して、「置換された」は、−別に定義しない限り−、単環系若しくは多環系、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基の環系の少なくとも一つの水素基が、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ、又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかを表す）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；置換された又は非置換のフェニルで置換されたことを意味するものと理解される。この定義において「一置換された」は、正確に一つの水素基が置換されていることを意味するのに対して、「多置換された」は一つを超える水素基の置換を意味し、「多置換された」基は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回行われていることを意味するものと理解される。従って、「場合により少なくとも一置換された」は、選択肢が満たされていない場合の「置換されていない」、「一置換された」、又は「多置換された」のいずれかを意味する。
【００２０】
アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基に関連して、「と縮合された」は、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロ環式基の環系が、その（一つの）環の二つの原子を、それが縮合されている単環系又は多環系の環と共有していることを意味するものと理解される。
【００２１】
本発明で言及される脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ）／基（ｇｒｏｕｐ）は、場合により一又は多置換されてもよく、また飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐状であってもよい。本発明に定義される脂肪族基は、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。本発明に定義される不飽和脂肪族基は、アルケニル及びアルキニル基を含む。本発明による好ましい脂肪族基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソイソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル  ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
本発明の文脈において、「アルキル」、「アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）」又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。従って、不飽和アルキルは、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３の様なアルケニル及びアルキニル基を包含すると理解され、一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ１−４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１−１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルが好ましく、置換されている場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等も好ましい。
【００２３】
アルキレン、アルキル又は脂肪族基に関連して、−別に定義しない限り−、用語「置換された」は、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置換されていることを意味するものと理解され；ここで「一置換された」は、正確に一つの水素基の置換を意味するのに対して、「多置換された」は、一つを超える水素基の置換を意味し、「多置換された」基は、置換が異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で３回、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。従って、「場合により少なくとも一置換された」は、選択肢が満たされていない場合の「置換されていない」、「一置換された」又は「多置換された」のいずれかを意味する。
【００２４】
用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−の様な二価アルキル基を意味するものと理解され、（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解され、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきである、等である。「アルキレン」はまた、不飽和であってもよい。
【００２５】
用語「塩」は、本発明により使用される任意の形態の活性化合物がイオン形態をとるか又は帯電され、そしてカウンターイオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶液中に存在する形態をとる、該化合物の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体も理解されるべきである。
【００２６】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に許容性の（殆どの場合、毒性を有さない、特にカウンターイオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００２７】
これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基を用いて形成することができ、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一種−通常、（脱プロトン化）酸−と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される少なくとも一種の、好ましくは無機の陽イオンとの塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００２８】
これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸を用いて形成することもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一つ−通常、例えば窒素上でプロトン化した−化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される少なくとも一種の陰イオンとの塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に許容される酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に許容される無機酸又は有機酸との塩が理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００２９】
本発明の化合物は、結晶形態をとるか、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかであることができ、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００３０】
別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の同位体に富む原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素、又は１５Ｎに富む窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホネート、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」 Taylor & Francis (2002年４月)に見出すことができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の薬剤添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが９５％超である。
【００３３】
特に好ましい本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）
【００３４】
【化２】
2010532326.tif 000004
（Ｉａ）
［式中、Ａは、以下の群より選択される化合物：
【００３５】
【化３】
2010532326.tif 000005
又は
【００３６】
【化４】
2010532326.tif 000006
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される］
である。
【００３７】
一般式（Ｉａ）の化合物はまた、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物；又はそのハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する。
【００３８】
また特に好ましい本発明による化合物は、式Ｉａの化合物であり、式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【００３９】
【化５】
2010532326.tif 000007
又は
【００４０】
【化６】
2010532326.tif 000008
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された、単環系又は多環系と縮合されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される。
【００４１】
また特に好ましい本発明による化合物は、式Ｉａの化合物であり、式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【００４２】
【化７】
2010532326.tif 000009
又は
【００４３】
【化８】
2010532326.tif 000010
又は
【００４４】
【化９】
2010532326.tif 000011
又は
【００４５】
【化１０】
2010532326.tif 000012
であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ８及びＲ８ａは、互いに独立して、水素；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択され、
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される。
【００４６】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡの化合物であり、式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【００４７】
【化１１】
2010532326.tif 000013
又は
【００４８】
【化１２】
2010532326.tif 000014
又は
【００４９】
【化１３】
2010532326.tif 000015
又は
【００５０】
【化１４】
2010532326.tif 000016
であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又はＲ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；Ｒ８は、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又は−Ｒ’−Ｏ−Ｒ’’（ここでＲ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル基である）から選択される。  
【００５１】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＢの化合物であり、式中、
Ａは、以下の群より選択される化合物：
【００５２】
【化１５】
2010532326.tif 000017
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合により少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ６は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択され；
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）から選択される。
【００５３】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡ又はブループＢの化合物であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基からなる群より選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、架橋窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成し；
より好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７からなる群より選択される。
【００５４】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡ又はブループＢの化合物であり、式中、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合により少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され、
より好ましくは、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
【００５５】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡの化合物であり、式中、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ、又はＣＨ３から選択される。
【００５６】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡの化合物であり、式中、
Ｒ８は、水素；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ（ここでｐ及びｑは、互いに独立して、１、２、３若しくは４である）から選択され；
好ましくは、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３又はＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５から選択され；
より好ましくは、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００５７】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＡの化合物であり、該化合物は、
・ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｒ）ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｓ）ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イルアミン；
・ジエチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・ジプロピル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（３，５−ジメチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（１−イソプロピル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−イソブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン：
・［６−（１−イソブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（１−メトキシメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
又は
・［６−（１−メトキシメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
又は
・トリメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アンモニウムヨーダイド；
・（Ｓ）メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・（Ｒ）メチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン；
・［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・ジメチル−（６−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−アミン；塩酸塩；又は
・ジメチル−（６−ピロリジン−１−イル−インダン−１−イル）−アミン；
から選択され、該化合物は、
場合により、塩、好ましくは生理学的に許容され得る塩の形態、より好ましくは生理学的に許容され得る塩酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、又は対応する溶媒和物；又はそのハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する。
【００５８】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＢの化合物であり、式中、
Ｒ６は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは、
Ｒ６はＨである。
【００５９】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＢの化合物であり、式中、
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、ハロゲン；直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基；又はＯ−Ｒ（ここでＲは、直鎖状若しくは分岐状の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である）から選択され；
好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＨ３から選択される。
【００６０】
また特に好ましい本発明による化合物は、式ＩａによるグループＢの化合物であり、該化合物は、
・［６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；
・［６−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
・［６−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−ジメチル−アミン；又は
・［６−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−インダン−１−イル］−メチル−アミン；
から選択され、該化合物は、
場合により、塩、好ましくは生理学的に許容され得る塩の形態、より好ましくは生理学的に許容され得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、又は対応する溶媒和物であってもよい。
場合により、塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩の形態、より好ましくは生理学的に許容され得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩の形態、又は対応する溶媒和物；又はそのハロゲン化物塩であってもよく、ここで一般式（Ｉ）のＮＲ１Ｒ２は更なるメチルで置換されて、ＣＨ３であるＲ１及びＲ２と共にトリメチル−アンモニウム基を形成する。
【００６１】
更なる局面において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供し、ここで一般式（ＩＩＩ）：
【００６２】
【化１６】
2010532326.tif 000018
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくはブロミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯ−トリフラート基を表す）の化合物を、一般式ＩＩｂ又は一般式ＩＩｃ：
【００６３】
【化１７】
2010532326.tif 000019
（ＩＩｂ）              （ＩＩｃ）
（式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮは、上記に定義した通りである）の化合物と、好ましくは触媒の存在下で反応させて、式Ｉによる化合物を形成する。
【００６４】
本発明の別の更なる局面において、一般式（Ｉａ）の化合物の製造方法も提供し、ここで一般式（ＩＩＩ）：
【００６５】
【化１８】
2010532326.tif 000020
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義した通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくはブロミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯ−トリフラート基である）の化合物を、一般式ＩＩ又は一般式ＩＩａ：
【００６６】
【化１９】
2010532326.tif 000021
（ＩＩ）                （ＩＩａ）
（式中、Ａは上記に定義した通りである）の化合物と、好ましくは触媒の存在下で反応させて、式Ｉａによる化合物を形成する。
【００６７】
これらの方法のいずれか一つの好ましい実施態様において、
ａ）触媒は、パラジウム触媒であり、そして／又は
ｂ）リガンドが存在し、そして／又は
ｃ）反応は、有機若しくは無機塩基から選択された少なくとも一種の塩基の存在下で行われ、そして／又は
ｄ）反応は、適切な反応媒体中で行われる。
【００６８】
一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【００６９】
適切な反応媒体は、例えば有機溶媒であり、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル等のエーテル、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、又は炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、又は／及び他の溶媒、好ましくは酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド（dimethulsulfoxide）、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。上記の溶媒の一つ又はそれ以上と水とをベースとする混合物も使用することもできる。
【００７０】
本発明によれば、本方法で使用し得る塩基は、一般に有機又は無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は水酸化バリウム等の他の金属から得られるもの、又はいろいろな炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド  カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は有機アミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は複素環類、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジアミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジン若しくはモルホリンである。ナトリウム等のアルカリ金属又はその水素化物、例えば水素化ナトリウム、も使用し得る。
【００７１】
更なる局面において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の塩の製造方法も提供し、ここで少なくとも一種の一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物を、好ましくは適切な反応媒体の存在下で、無機及び／又は有機酸と反応させる。適切な反応媒体は、上記に挙げたものである。適切な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸である。適切な有機酸は、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸（furmaric acid）、酒石酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等のそれらの誘導体である。
【００７２】
また更なる局面において、本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の塩の製造方法も提供し、ここで少なくとも一種の酸性基を有する少なくとも一種の一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物を、一種又はそれ以上の適切な塩基と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させる。適切な塩基は、例えば水酸化物、炭酸塩、又はアルコキシドであり、これらは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機陽イオン、例えば［ＮＨｎＲ４−ｎ］＋（式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｒは、分岐状又は直鎖状のＣ１−４アルキル基を表す）を由来とする適切な陽イオンを含む。
【００７３】
一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉａ）の化合物、又は対応する立体異性体の溶媒和物、好ましくは水和物、又は対応する塩も、当業者に公知の標準的な手順によって得ることができる。
【００７４】
一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物が、立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、の混合物の形態で得られる場合、前記混合物は、当業者に公知の標準的な手順、例えばキラル試薬を用いた結晶化又はクロマトグラフ法により分離することができる。
【００７５】
一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉａ）の化合物、又は対応する立体異性体、又は、それぞれの対応する塩、又は対応する溶媒和物の精製及び単離は、必要であれば、当業者に公知の従来の方法、例えばクロマトグラフ法又は再結晶により行うことができる。
【００７６】
別の更なる局面において、本発明は、スキーム１に従った一般式（Ｉ）又は特に一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、上記に示した意味を有する）の化合物、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５が全てＨである化合物、の製造方法も提供する。
【００７７】
【化２０】
2010532326.tif 000022
（Ｉａ）
【００７８】
一般式（Ｉａ）の化合物は、触媒クロスカップリング反応により調製することができ、該反応は、当技術分野にて公知の、熊田−コリュー（Corriu）−玉尾、根岸、スティル（Stille）、檜山、鈴木−宮浦、ヘック（Heck）、薗頭、及びその他のクロスカップリング反応を含む。より好ましくは、一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩａ）：
【００７９】
【化２１】
2010532326.tif 000023
（式中、Ａは、上述した意味を有する）のボロン酸又はボロン酸エステルを、少なくとも一種の一般式（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化２２】
2010532326.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記した意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくはブロミド、ＯＨ、ＯＭｅ又はＯ−トリフラート基を表す）の化合物と、適切な反応媒体中、パラジウム触媒、適切なリガンド及び少なくとも一種の塩基の存在下で、鈴木クロスカップリング反応させることにより調製することができる。この方法は、反応混合物を従来の加熱還流に、表題の化合物（Ｉａ）を達成するに十分な時間供することにより、又は１００〜１２０℃の温度で好ましくは５〜６０分間マイクロ波照射することにより行うことができる。
【００８１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ（ＩＶ）、Ｒ２ＣＨＯ（Ｖ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記した意味を有する）のアルデヒドと、一般式（ＶＩ）：
【００８２】
【化２３】
2010532326.tif 000025
（式中、Ｘは、上述した意味を有する）の化合物との、二つの連続した還元的アミノ化反応により達成し得る。還元的アミノ化は、一般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）の化合物と、一般式（ＶＩ）のアミノ化合物及び還元剤を含有する混合物を、適切な反応媒体中、表題の化合物（ＩＩＩ）を達成するに十分な時間反応させることにより行われる。還元的アミノ化反応はまた、マイクロ波照射下にて温度９０〜１２０℃で好ましくは５〜６０分間行うことができる。マイクロ波照射を使用することにより、従来の還元的アミノ化手順にて得られるものと比較して、望ましくない二次反応生成物の形成が制限される。
【００８３】
この方法は、一般式（ＩＶ）又は一般式（Ｖ）のカルボニル化合物と一般式（ＶＩ）のアミン化合物とを、還元剤と混合した場合に中間体イミン又はイミニウム塩を前もって形成することなく直接反応として行うことができる。段階的又は間接的反応は、別個のステップにおいて前もって形成されたイミンの還元を含む。
【００８４】
一般式（ＶＩ）のアミノ化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
【００８５】
【化２４】
2010532326.tif 000026
のカルボニル化合物を、上述した条件下で、アンモニアを用いて還元的アミノ化することにより得られる。
【００８６】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）：
ＨＮＲ１Ｒ２（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記した意味を有する）の第二級アミンを用いて、上述した条件下での還元的アミノ化により、一般式（ＩＩＩ）の化合物を直接与えることができる。
【００８７】
還元的アミノ化反応のための還元剤の選択は、従来、当業者により為すことができる。この手順において有用な還元剤は、水素及び触媒、亜鉛及びＨＣｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、固体支持体上のシアノ水素化ホウ素、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び脱水剤、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びチタン添加剤、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びハロゲン化亜鉛添加剤、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び脱水剤、水素化ホウ素ナトリウム及びチタン添加剤、水素化ホウ素ナトリウム及び亜鉛塩添加剤、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ポリマー−支持水素化ホウ素、酢酸ニッケル又は酢酸パラジウムを含む水素化ホウ素交換樹脂、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び添加剤、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、ナトリウムシアノ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リチウム、ジイソピノカンフェイルシアノ水素化ホウ素ナトリウム（pinocampheylcyanoborohydride）、アミンボラン、ボラン−ピリジン錯体及びアルキルアミンボランを含む。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムは無毒でありそして一般にイミン形成前にカルボニル基を還元しないため、特に好ましい。
【００８８】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【００８９】
適切な反応媒体は、例えば有機溶媒であり、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル等のエーテル、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、又は炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、又は／及び他の溶媒、好ましくは酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド（dimethulsulfoxide）、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。一種又はそれ以上の上記の溶媒と水とをベースとする混合物を使用することもできる。
【００９０】
本発明によれば、この方法で使用し得る塩基は、一般に有機又は無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は水酸化バリウムのような他の金属から得られもの、又はいろいろな炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は有機アミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は複素環類、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジアミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジン若しくはモルホリンである。ナトリウム等のアルカリ金属、又はその水素化物、例えば水素化ナトリウムも使用し得る。
【００９１】
一般式（Ｉａ）の化合物、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５が全てＨである化合物の調製を、スキーム１に示す：
スキーム１
【００９２】
【化２５】
2010532326.tif 000027
【００９３】
更なる局面において、本発明は、スキーム２に従った一般式（Ｉ）の化合物、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５が全てＨである化合物の代替的な製造方法も提供する。この方法によれば、少なくとも一種の一般式（ＩＸ）：
【００９４】
【化２６】
2010532326.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、上記した意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）のアルデヒドとの、二つの連続する還元的アミノ反応に供する。還元的アミノ化反応は、上述した方法に従って行うことができる。
【００９５】
一般式（ＩＸ）のアミノ化合物は、一般式（Ｘ）：
【００９６】
【化２７】
2010532326.tif 000029
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＡは、上記した意味を有する）のカルボニル化合物の、上述した条件下でのアンモニアを用いた還元的アミノ化により得られる。一般式（Ｘ）の化合物は、上述した条件下での、一般式（ＶＩＩＩ）の第二級アミンを用いた還元的アミノ化により、一般式（Ｉａ）の化合物を直接与えることができる。  
【００９７】
一般式（Ｘ）の化合物の調製は、触媒クロスカップリング反応により達成することができ、該反応は、熊田−コリュー−玉尾、根岸、スティル、檜山、鈴木−宮浦、ヘック、薗頭、及び他の当業者に公知のクロスカップリング反応を含む。より好ましくは、一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩａ）のボロン酸又はボロン酸エステルと、少なくとも一種の一般式（ＶＩＩ）の化合物との鈴木クロスカップリング反応により、調製することができる。鈴木反応は、上述した方法に従って実行できる。
【００９８】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのこの別法をスキーム２に示す：
スキーム２
【００９９】
【化２８】
2010532326.tif 000030
【０１００】
別の局面において、本発明は、ＸがＯＨ、ＯＭｅ又はＯ−トリフラート基である特定の場合における、スキーム３に従った一般式（Ｉａ）の化合物の製造方法、特に、該式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てＨである化合物の製造方法も提供する。
【０１０１】
一般式（ＩＩＩａ）：
【０１０２】
【化２９】
2010532326.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述した意味を有する）の化合物の調製は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、適切な反応媒体中、塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩｂ）：
【０１０３】
【化３０】
2010532326.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述した意味を有する）の化合物と反応させることにより達成できる。  
【０１０４】
一般式（ＩＩＩｂ）のヒドロキシル化合物は、一般式（ＩＩＩｃ）：
【０１０５】
【化３１】
2010532326.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述した意味を有する）のメトキシ化合物をＨＢｒ４８％中、１２５℃に加熱することにより得られる。
【０１０６】
一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、上述したように２つの連続した還元的アミノ反応により（スキーム１）、式（ＶＩａ）のアミノ化合物から調製され得る。代替的な合成方法において、式（ＶＩＩａ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の第二級アミンによる還元的アミノ化により、一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を直接与えることができる。
【０１０７】
一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのこの別法を、スキーム３に示す：
スキーム３
【０１０８】
【化３２】
2010532326.tif 000034
【０１０９】
更なる局面において、本発明は、スキーム４に従った、一般式（Ｉ）の化合物、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５が全てＨである化合物の代替的な製造方法も提供する。この方法によれば、一般式（Ｘ）の中間体化合物（スキーム２参照）は、一般式（ＸＩ）：
【０１１０】
【化３３】
2010532326.tif 000035
（式中、Ａは上記した意味を有し、Ｒｘは、水素、又は直鎖状若しくは分岐状の、飽和若しくは不飽和の、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ若しくはＯＨで少なくとも一置換された脂肪族基である）の化合物の加水分解により達成することができる。両方のＲｘは架橋（橋渡し）酸素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の、場合により少なくとも一置換された５−又は６−員の複素環を形成してもよく、この複素環は、場合により少なくとも一置換された単環系又は多環系と縮合されてもよい。
【０１１１】
一般式（ＸＩ）の化合物の調製は、触媒クロスカップリング反応により達成することができ、該反応は、熊田−コリュー−玉尾、根岸、スティル、檜山、鈴木−宮浦、ヘック、薗頭、及び他の当業者に公知のクロスカップリング反応を含む。より好ましくは、一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩａ）のボロン酸又はボロン酸エステルと、少なくとも一種の一般式（ＸＩＩ）：
【０１１２】
【化３４】
2010532326.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上述した通りであり、Ｒｘは、上述した意味を有する）の化合物との鈴木クロスカップリング反応により調製することができる。鈴木反応は、上述した方法に従って行うことができる。
【０１１３】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、適切な反応媒体中、塩基の存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１１４】
【化３５】
2010532326.tif 000037
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、上述した意味を有する）の化合物と反応させることにより得られる。
【０１１５】
一般式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシル化合物は、一般式（ＸＩＶ）：
【０１１６】
【化３６】
2010532326.tif 000038
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、上述した意味を有する）のメトキシ化合物をＢＢｒ３で処理することにより得られる。脱メチル化反応は、当業者に周知の他の手順によっても行うことができる。
【０１１７】
一般式（ＸＩＶ）のケタール化合物、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５がＨである化合物は、式（ＶＩＩａ）：
【０１１８】
【化３７】
2010532326.tif 000039
のカルボニル化合物を、酸触媒の存在下、アルコール（Ｒ−ＯＨ）で処理することにより形成することができる。  
【０１１９】
この方法にて使用し得る塩基、及び適切な反応媒体は、上述したものである。
【０１２０】
この一般式（Ｉ）の化合物の製造に関する別法を、スキーム４に示す：
スキーム４
【０１２１】
【化３８】
2010532326.tif 000040
【０１２２】
別の局面において、本発明は、スキーム５に従った、一般式（Ｉ）の代替的な製造方法も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記した意味を有し、Ａは：
【０１２３】
【化３９】
2010532326.tif 000041
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上述した意味を有する）であり、特にＲ３、Ｒ４及びＲ５が全てＨである化合物の製造方法を提供する。  
【０１２４】
一般式（ＸＶＩ）：
【０１２５】
【化４０】
2010532326.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上述した意味を有する）の化合物を、適切な反応媒体中、一般式（ＸＶ）
【０１２６】
【化４１】
2010532326.tif 000043
（式中、Ｒ８は、上述した意味を有する）の化合物と反応させて、一般式（Ｉａ）の表題の化合物を与えた。  
【０１２７】
一般式（ＸＶＩ）の化合物の調製は、一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１２８】
【化４２】
2010532326.tif 000044
（式中、Ｒ６及びＲ７は、上述した意味を有する）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【０１２９】
【化４３】
2010532326.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、上述した意味を有する）の化合物との、適切な反応媒体中、ＣｕＸ、及び少なくとも一種の塩基の存在下での、銅触媒による求核置換反応により達成できる。  
【０１３０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、上述したように得ることができる（スキーム１参照）。
【０１３１】
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０１３２】
適切な反応媒体は、上述したものである。
【０１３３】
この方法にて使用し得る塩基は、上述したものである。
【０１３４】
一般式（Ｉａ）の化合物のこの代替的な製造を、スキーム５に示す：
スキーム５：
【０１３５】
【化４４】
2010532326.tif 000046
【０１３６】
一般式（Ｓ）−（Ｉ）又は一般式（Ｒ）−（Ｉ）：
【０１３７】
【化４５】
2010532326.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは、上記した意味を有する）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、一般式（Ｉａ）のラセミ化合物から、当業者に公知の標準的な分離手順、例えばクロマトグラフ法又はキラル試薬を用いた結晶化により得られる。一般式（Ｓ）−（Ｉａ）又は一般式（Ｒ）−（Ｉａ）の化合物は、エナンチオ選択的合成方法、例えばスキーム６に示す方法により調製することもできる。
スキーム６
【０１３８】
【化４６】
2010532326.tif 000048
【０１３９】
一般式（Ｉ）若しくは一般式（Ｉａ）の化合物、それらの立体異性体、又はそれぞれの塩若しくは溶媒和物は、毒性学的に許容し得るため、薬剤の調製のための薬学的に活性な物質として適切である。
【０１４０】
従って、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）による本発明の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物の少なくとも一種と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する医薬製剤又は薬剤も提供する。
【０１４１】
更に、本発明はまた、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物の少なくとも一種と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する、未だ薬剤に製剤化されていない薬学的組成物／薬剤も提供する。
【０１４２】
該薬剤は、特に、疼痛、好ましくは内臓痛、慢性疼痛、癌疼痛、偏頭痛、急性疼痛若しくは神経因性疼痛、より好ましくは神経因性疼痛、異痛症若しくは痛覚過敏、又は睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、偏頭痛、不安症、精神病、統合失調症、認知及び記憶障害、虚血性事象による神経変性、高血圧等の心血管系疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、けいれん性結腸若しくは尿失禁から選択される、５−ＨＴ７仲介による疾病又は状態の治療に適切であることが好ましい。
【０１４３】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）による化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物の少なくとも一種の、５−ＨＴ７仲介による疾病又は状態の治療のための使用も提供する。代替的に、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）による化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物の少なくとも一種の、５−ＨＴ７仲介による疾病又は状態の治療用の薬剤の製造のための使用も提供する。
【０１４４】
好ましい実施態様において、本発明による使用は、疾病が、疼痛、好ましくは内臓痛、慢性疼痛、癌疼痛、偏頭痛、急性疼痛又は神経因性疼痛、より好ましくは神経因性疼痛、異痛症又は痛覚過敏である、上述したような使用に関する。
【０１４５】
別の好ましい実施態様において、本発明による使用は、疾病が、睡眠障害、交代勤務従業員症候群、時差ぼけ、鬱病、季節性情動障害、偏頭痛、不安症、精神病、統合失調症、認知及び記憶障害、虚血性事象による神経変性、高血圧等の心血管系疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、けいれん性結腸又は尿失禁である、上述したような使用に関する。
【０１４６】
薬剤／薬学的組成物は、ヒト及び／又は動物、好ましくは哺乳動物に適用するに適切な任意の形態であってもよく、当業者に公知の標準的な手順により製造することができる。薬剤の組成は、投与経路に応じて異なり得る。
【０１４７】
本発明の薬剤は、例えば、水又は適切なアルコール等の従来の注射用液体担体と組み合わせて、非経口的に投与されてもよい。注射剤用の従来の医薬補助剤、例えば安定剤、可溶化剤及び緩衝剤、をそのような注射用組成物中に含有させてもよい。これらの薬剤は、好ましくは筋内、腹腔内、又は静脈内に注射され得る。
【０１４８】
本発明による薬剤は、固体又は液体形態の経口的に投与可能な組成物に製剤化することもでき、それらは一種又はそれ以上の生理学的に適合する担体又は補形剤を含有する。これらの組成物は、従来の成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容し得る湿潤剤を含有してもよい。これらの組成物は、即放又は徐放のために、任意の都合のよい形態、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、トローチ剤、水性若しくは油性液剤、縣濁剤、乳剤、又は、使用前に水若しくは他の適切な液体媒体と共に再構成されるに適した乾燥粉末形態をとり得る。
【０１４９】
投与のための液体経口剤形は、ある種の添加剤、例えば甘味剤、香味剤、保存剤及び乳化剤を含有することもできる。例えば食用油を含有する経口投与用の非水性液体組成物も処方することができる。それらの液体組成物は、従来、単位用量にて例えばゼラチンカプセル中に封入され得る。
【０１５０】
本発明の組成物は、局所投与又は坐剤を介して投与することもできる。
【０１５１】
上記の組成物は、好ましくは１〜６０重量％の一種又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物であって、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比の混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、４０〜９９重量％の適切な医薬賦形剤（一種又は複数種）とを含有する。
【０１５２】
ヒト及び動物のための一日用量は、それぞれの種が基礎とする因子、又は他の因子、例えば年齢、体重、若しくは病気の程度等に応じて異なり得る。ヒトを含む哺乳動物のための一日用量は通常、１回又は数回の摂取において、投与するべき物質が１ミリグラム〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲である。
【０１５３】
従って、本発明は、上述した薬剤／薬学的組成物を使用して、それを必要とする動物又はヒトを治療する方法も提供する。
【０１５４】
薬理学的方法：
放射性リガンド結合
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｃａｔ．：６１２０５１２）からのＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（Ｂａｓｉｃ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ｃａｔ．：ＳＭＰ２００）上に被覆した、ＣＨＯ細胞内で発現されたクローン化ヒトセロトニン受容体、サブタイプ７（ｈ５ＨＴ７）を使用して、放射性リガンド結合アッセイを行った。プロトコルアッセイは、基本的に、ＰｅｒｋｉｎＥｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによるテクニカルデータシートの推奨プロトコルであった。１ウェル当たりの膜タンパク質の質量は、一般に１２μｇであり、１ウェル当たりの受容体は約９〜１０ｆモルであった。アッセイ混合物の成分を加える前に、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅを室温で１時間平衡化させた。結合緩衝液は：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．５％ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４であった。放射性リガンドは、最終濃度０．８２ｎＭの［１２５Ｉ］ＬＳＤであった。非特異的結合は、５０μＭのクロザピンを用いて測定した。アッセイ容積は、２５μｌであった。ＴｏｐＳｅａｌ−ＡをＦｌａｓｈｐｌａｔｅマイクロプレート上に適用し、それらを暗所内にて室温で２４０分間インキュベートした。液体シンチレーション分光光度法（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）により放射能を定量化し、計数前に４分間の計数遅延を有し、計数時間はウェル当たり３０秒であった。競合結合データは、ＬＩＧＡＮＤプログラム（Munson及びRodbard、LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980）を使用して解析し、アッセイは各点に関して三回測定して行った。
【０１５５】
５ＨＴ７受容体に関する機能アッセイを、最先端技術にて公知のアッセイに従って行った。
【０１５６】
本発明を説明するために以下の図面及び実施例を提供するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５７】
図１及び図２に、実施例１（以下参照）のＸ線による結晶構造を示す。Ｘ線解析の実験の準備も以下に記載する。
【実施例】
【０１５８】
実施例Ａ［一般式（ＩＩＩ）の化合物］
（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミン
【０１５９】
【化４７】
2010532326.tif 000049
（方法１）：６−ブロモ−インダン−１−オン（０．２３ｍｍｏｌ）とジメチル−アミン（０．７１ｍｍｏｌ）とを、プロセスバイアル内にて３ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で混合し、バイアルをセプタムで密封した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。縣濁液を、マイクロ波照射条件［ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）自動化反応取り扱いモジュール（automated reaction handling module）を備えたＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）］に供した。反応混合物を１２０℃で５分間加熱した後、冷却した。粗物質を、乾燥するまで蒸発させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液中に懸濁させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミンを与えた。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（８５％）を得た。ＭＳ［ＭＨ］＋＝２４０。
【０１６０】
（方法２）：６−ブロモ−インダン−１−オン（０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した。ジメチル−アミン（３．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。縣濁液を一夜還流した後、冷却した。粗物質を乾燥するまで蒸発させた後、水中に懸濁させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミン（８０％変換、ＬＣ−ＭＳ）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく、次の合成ステップ（鈴木カップリング）で使用した。
【０１６１】
実施例Ｂ［一般式（Ｘ）の化合物］
６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オン
【０１６２】
【化４８】
2010532326.tif 000050
６−ブロモ−インダン−１−オン（０．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＥ／Ｈ２Ｏ  １／１（１０ｍＬ）に溶解した。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させた後、ＣＨＣｌ３に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過して、粗生成物６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オンを与えた。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン）により精製して、表題の化合物（８４％）を与えた。ＭＳ［ＭＨ］＋＝２４０
【０１６３】
実施例１
ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン二塩酸塩
【０１６４】
【化４９】
2010532326.tif 000051
（方法１）：６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オン（０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチル−アミン（２．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２０ｍｍｏｌ）をプロセスバイアル内にて３ｍｌのＭｅＯＨ中で混合し、バイアルをセプタムで密封した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。縣濁液を、マイクロ波照射条件［ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）自動化反応取り扱いモジュールを備えたＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）］）に供した。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した後、冷却した。粗物質を乾燥するまで蒸発させた後、水中に懸濁させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンを与えた。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物の塩基を得た。得られた生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、２．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、表題の化合物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン二塩酸塩（８３％）を得た。ＭＳ［ＭＨ］＋＝２７０。  
【０１６５】
（方法２）：６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オン（１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した。ジメチル−アミン（２４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。縣濁液を一夜還流した後、冷却した。粗物質を乾燥するまで蒸発させた後、水中に懸濁させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンを与えた。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物の塩基を得た。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、２．０Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えた。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、表題の化合物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン二塩酸塩（７９％）を得た。ＭＳ［ＭＨ］＋＝２７０。
【０１６６】
（方法３）：（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミン（０．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＥ／Ｈ２Ｏ  １／１（１０ｍＬ）に溶解した。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｏｌ％、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。次いで、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．４１ｍｍｏｌ）の第二部分を加え、反応混合物を１００℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた後、ＣＨＣｌ３に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過して、粗生成物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンを与えた。粗物質をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物の塩基を得た。得られた生成物を酢酸エチル中で希釈し、２．０Ｍ塩化水素のエチルエーテル溶液を加えた。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、表題の化合物ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン二塩酸塩（７５％）を得た。ＭＳ［ＭＨ］＋＝２７０。
【０１６７】
実施例２及び実施例３（キラルＨＰＬＣカラムでの分離による）
ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンのエナンチオマー
実施例１（ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン）のエナンチオマーを、一選択肢において−キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離することにより得た。移動相はヘプタン／ＥｔＯＨ  ９８／２  ｖ／ｖ＋０．１％  ＤＥＡであった。
Ｔｒ（エナンチオマーＲ）＝２９．３分  ［α］Ｄ２０＝−７２．１７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
Ｔｒ（エナンチオマーＳ）＝３７．８分  ［ａ］Ｄ２０＝＋７０．２９（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１６８】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の実施例
（Ｓ）−６−ブロモ−インダン−１−オール
【０１６９】
【化５０】
2010532326.tif 000052
［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（０．００５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（０．０１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの水中に懸濁させた。系を脱気し（溶液にアルゴン流を通した）、７０℃で１．５時間加熱した。６−ブロモ−１−インダノン（１ｍｍｏｌ）及びギ酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ）を加え、系を再度脱気して、以前に脱気したＴＨＦ（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発物質が検出できなくなるまで（２０ｈ）、Ａｒ雰囲気下で４０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。次いで粗物質を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、ＳｉＯ２パッドを介して濾過した。生成物を白色固体として得た。次いで、６−ブロモ−インダン−１−オールをシクロヘキサンから再結晶して、純粋な生成物を総収率６７％及び９９．９％ｅｅで得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．３−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８及び２Ｈｚ）、５．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ６Ｈｚ）、３．０９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ  １Ｈ）。
ＨＰＬＣ．Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＡ．ヘプタン：ＩＰＡ  ９５：５、０．５ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔＲ（Ｓ）＝１８．８分、ｔＲ（Ｒ）＝２２．７分。
【０１７０】
一般式（Ｒ）−（ＩＩＩ）の化合物の実施例
（Ｒ）−（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミン
【０１７１】
【化５１】
2010532326.tif 000053
【０１７２】
（Ｓ）−６−ブロモ−インダン−１−オール（１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、アルゴン下で−１５℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル（２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、温度を０℃未満に保ちながらアルコール溶液にゆっくり加えた。反応混合物を−１５℃で２時間攪拌した後、ジメチルアミンガス（１２ｍｍｏｌ）でパージした。反応混合物を室温に暖め、一夜攪拌した。次いで、これを濾過して塩を除去し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、更に精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８及び２Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ８Ｈｚ）、４．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ７Ｈｚ）、２．９１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ  ２Ｈ）。
【０１７３】
実施例２（塩基化合物）
（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン
【０１７４】
【化５２】
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（方法１）：Ｋ２ＣＯ３（１．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（６−ブロモ−インダン−１−イル）−ジメチル−アミン（１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８．８ｍＬ）／水（１．２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ）及び１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、８５℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をジクロロメタンに再度溶解し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介して濾過した。濾液を６Ｍ  ＨＣｌ（３×０．１６ｍＬ）で抽出した。水性層を６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＥｔ３）により精製して、（１Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンを油として得た（収率５２％）。生成物は、９９．６％（キラルＨＰＬＣにより測定）の最終ｅｅにて得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８Ｈｚ）、５．１０−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）。
ＨＰＬＣ．Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ．ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ  ９８：２：０．１、０．５ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、ｔＲ（Ｒ）＝２９分、［α］Ｄ、ＲＴ＝−７２．１７°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【０１７５】
（方法２、Ｌ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸による結晶化）：
ステップ１：（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン  （−）−ジ−Ｏ、Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩
【０１７６】
【化５３】
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Ｌ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸（１６．６２ｍｍｏｌ）をジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン（１５．１１ｍｍｏｌ）の還流しているアセトン（３０ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。還流温度を３０分間維持した後、反応を非常にゆっくり（２７時間）２５℃に到達させた。混合物を２０℃に冷却し、１時間攪拌した。次いで、１５ｍＬのアセトンを加え、縣濁液を２０℃で更に１時間攪拌した。形成した塩を濾過により収集し、アセトン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して白色固体（７２．９８％ｅｅ、キラルＨＰＬＣにより測定）を与えた。得られた固体を、アセトン（１３０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで還流に供した。還流温度を４０分間保った後、反応物を非常にゆっくり（１６時間）２０℃に到達させた。混合物を−１０℃に冷却し、７．５時間攪拌した。得られたジアステレオマー塩を濾過し、アセトン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して白色固体（９８．４８％ｅｅ、キラルＨＰＬＣにより測定、収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（２５０ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ、４Ｈ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ、７Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
ＨＰＬＣ．ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ．２−ＰｒＯＨ：ヘキサン：ＤＥＡ  ５：９５：０．１、１ｍＬ／分。
【０１７７】
ステップ２：（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン
【０１７８】
【化５４】
2010532326.tif 000056
ＮａＯＨ  １０％（１００ｍＬ）を、（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン  （−）−ジ−Ｏ、Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸塩（２．９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層をＮａＯＨ  １０％（２×１００ｍＬ）及び水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して標的化合物（１Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミンを油として得た（収率９７％）。生成物は、９８．４８％（キラルＨＰＬＣにより測定）の最終ｅｅにて得られた。  
【０１７９】
実施例２（塩酸塩）
（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン塩酸塩
【０１８０】
【化５５】
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ＨＣｌ（０．９ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液）を、（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン（１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を濃縮除去した。得られた固体をアセトン中に懸濁させ、形成した沈殿を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、真空乾燥し、表題の化合物を白色固体として与えた（７５％）。
【０１８１】
実施例２（二塩酸塩）
（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン二塩酸塩
【０１８２】
【化５６】
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ＨＣｌ（２．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液）を（Ｒ）−ジメチル−［６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−イル］−アミン（１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を濃縮除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、濃縮して、過剰のＨＣｌを除去した。この操作を３回行って、表題の生成物（白色固体、収率９８％）を与えた。
【０１８３】
実施例１〜実施例４２は、実施例１に従って若しくは実施例１と同様に、又は上記の反応スキーム１〜６を使用して調製した。実施例を以下の表に示す。
【０１８４】
【表１】
2010532326.tif 000059
【０１８５】
【表２】
2010532326.tif 000060
【０１８６】
【表３】
2010532326.tif 000061
【０１８７】
【表４】
2010532326.tif 000062
【０１８８】
【表５】
2010532326.tif 000063
【０１８９】
【表６】
2010532326.tif 000064
【０１９０】
【表７】
2010532326.tif 000065
【０１９１】
【表８】
2010532326.tif 000066
【０１９２】
【表９】
2010532326.tif 000067
【０１９３】
【表１０】
2010532326.tif 000068
【０１９４】
薬理学的データ：
代表的な化合物／実施例に関する結果を、下の表に示す：
【０１９５】
【表１１】
2010532326.tif 000069
【０１９６】
製剤の例
錠剤製剤の例：
実施例１による化合物            ５ｍｇ
乳糖                            ６０ｍｇ
結晶セルロース                  ２５ｍｇ
ポビドンＫ９０                  ５ｍｇ
アルファ化デンプン              ３ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素          １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
錠剤当たりの総重量              １００ｍｇ
上記の成分を、当業者に公知の従来の方法により混合し、圧縮して錠剤とした。
【０１９７】
実施例１の結晶構造のＸ線解析
実施例１の結晶構造をＸ線下で解析し、図１及び図２に示す。
【０１９８】
実験
結晶構造の決定は、ＡＰＰＥＸ  ２  ４Ｋ  ＣＣＤ面積検出器、ＭｏＫα照射を伴うＦＲ５９１回転陽極、モノクロメーターとしてのＭｏｎｔｅｌミラー、及びＫｒｙｏｆｌｅｘ低温装置（Ｔ＝１００Ｋ）を搭載したＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ回折装置を使用して行った。フィルスフィアデータコレクション（Fullsphere data collection）ω及びφがスキャンされる。使用したプログラム：データ収集Ａｐｅｘ２  Ｖ．１．０−２２（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  ２００４）、データ整理Ｓａｉｎｔ＋バージョン６．２２（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  ２００１）及び吸収補正ＳＡＤＡＢＳ  Ｖ．２．１０（２００３）。結晶構造の解明を、ＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０（Sheldrick, Universtitat Gottingen（ドイツ）、２０００）にて実行されるような直接法を使用して達成し、ＸＰプログラムを使用して視覚化した。続いて、欠けた原子の場所を差異（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）Ｆｏｕｒｉｅｒ合成から確認し、原子リストに加えた。測定した全強度を使用したＦ２上の最小二乗精密化（Least-squares refinement on F2）を、プログラムＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０（Sheldrick, Universtitat Gottingen（ドイツ）、２０００）を使用して行った。全非水素原子は、異方性変位パラメーターを含み精密化（ｒｅｆｉｎｅｄ）された。
表１２：ｐ０１２１５＿０ｍに関する結晶データ及び構造精密化。
【０１９９】
【表１２】
2010532326.tif 000070
【０２００】
表１３  ｐ０１２１５＿０ｍに関する結合長［Å］及び角度［°］。
【０２０１】
【表１３】
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【０２０２】
表１４：ｐ０１２１５＿０ｍに関するねじれ角［°］。
【０２０３】
【表１４】
2010532326.tif 000072
【図１】
2010532326.tif 000090
【図２】
2010532326.tif 000091
【国際調査報告】
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