(57)【要約】  本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を調節する化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物である。呼吸器系、循環器及び他のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために、そのようなFLAP調節物質を単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法も、本明細書に記載されている。【選択図】  図１５
2010526095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(G)の化合物:
【化１】
2010526095.tif 000151
[式中、
Zは、[C(R2)2]n[C(R1)2]mOから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してオキソ(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してオキソ(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6は、W-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12はHである]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
ZがC(R1)2Oであり、
場合によって、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6がW-G7である、
請求項1に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
Yが、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基であり、
場合によって、
L7が結合であり、
L10が(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、
G6がW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項2に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
Yが、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル、キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される、
請求項3に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
L10が(置換又は非置換アリール)であり、
場合によって、
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
さらに場合によって、
Wが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である、
請求項4に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルであり、
場合によって、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、
さらに場合によって、
G1が、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、又は-OC(O)である、
請求項5に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
Wが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基であり、
場合によって、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルであり、
さらに、場合によって、
L3-X-L4が、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化２】
2010526095.tif 000152
である、請求項6に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
R5がHであり、
場合によって、
G6が、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択され、
さらに場合によって、
Xが結合である、
請求項7に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-1);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-2);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-3);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-4);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-5);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-6);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-7);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-8);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-9);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-10);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-11);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-12);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-13);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-14);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-15);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-16);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-17);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-18);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-19);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-20);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-キノキサリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-21);2-{3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-22);2-{3-シクロブタンカルボニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-23);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-ピリダジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-24);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-25);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-26);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-27);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-28);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-29);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-30);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-31);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-32);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-33);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-34);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-35);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリミジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-36);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-37);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-38);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-39);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-40);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリミジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-41);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-42);及び2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(モルホリン-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-43);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(N-(2-オキサゾリドン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-44);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-45);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-46);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-47);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-48);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-49);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-50);及び2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-51);1-({3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-ヒドロキシ-メチル)-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-6);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-7);1-({3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-ヒドロキシ-メチル)-シクロブタンカルボン酸(化合物5-8);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸(化合物5-9);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-��リジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸(化合物5-10);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸5-メチル-ピラジン-2-イルメチルエステル(化合物5-14);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-15);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-16);2-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルブタン酸(化合物5-17);2-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルブタン酸(化合物5-18);1-({3-tert-ブチルスル
ファニル-5-(5-メチルピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-メトキシ-メチル)-シクロブタンカルボン酸(化合物5-19);3-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ペンタン-3-アミン(化合物5-20);及び2-(3-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ペンタン-3-イルアミノ)酢酸(化合物5-21);及び4-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸(化合物15-8);
の中から選択される化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における炎症の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１２】
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１３】
哺乳動物における循環器疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１４】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項12に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
下記構造を有する化合物:
【化３】
2010526095.tif 000153
[式中、
R6はL2-(置換又は非置換アルキル)であり、ここで、L2は、-O-、-S-、-S(=O)2-又は-C(=O)-であり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換炭素環式アリール)であり、
G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換又は非置換低級アルキルであり、
各R9は、H又は置換若しくは非置換低級アルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの、
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤であって、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む前記薬剤の製造における、使用。
【請求項１７】
R9がH又は非置換低級アルキルであり、
R6が、アセチル、3,3-ジメチルブタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、2-メチル-2-プロピルチオ又は2-メチル-2-プロピルチオ-S,S-ジオキシドであり、
L10がフェニルであり、
G6が、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチオキシピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;チアゾール-2-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;ピラジン-2-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル;[1,3,4]チアジアゾール-2-イル;及び4-メチル-1H-イミダゾール-2-イルから選択される、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
R6が2-メチル-2-プロピルチオであり、R9がHである、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19)、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項16から19のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
下記構造を有する化合物:
【化４】
2010526095.tif 000154
[式中、
Yは置換単環ヘテロアリールであり、
ここで、Y上の各置換基は(LsRs)jであり、ここで、各Lsは、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又は-C1〜C6フルオロアルキルから独立に選択され、各Rsは、H、ハロゲン、-N(C1〜C6アルキル)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、置換若しくは非置換低級アルキル、置換若しくは非置換低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択され、ここで、jは、0、1、2、3又は4であり、
R7は-CH2C(CH3)2OR9又は-CH2C(CH3)2CO2R9であり、
G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換又は非置換低級アルキルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換低級アルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの、
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤であって、
シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む前記薬剤の製造における、使用。
【請求項２２】
R9がH又は非置換アルキルであり、
Yが、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、5-メチル-ピリジン-2-イル、2,3-ジメチル-ピリジン-6-イル、3,5-ジメチル-ピリジン-2-イル、5-エチル-ピリジン-2-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、6-フルオロ-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル又は6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルであり、
R7が-CH2C(CH3)2CO2R9である、
請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
R9がHであり、
G7が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、メチル、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル及びヒドロキシから選択される、
請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-107)、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項21から24のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2007年5月4日に出願された米国特許出願第11/744,555号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、エイコサノイド形成に関係する。本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物及び薬剤、並びにそのような化合物を使用する方法である。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質のMAPEGファミリーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路におけるアラキドン酸からのエイコサノイドの形成に関係するタンパク質を含む。タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路に関連している。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸を結合し、それを5-リポキシゲナーゼへ輸送することを司る。例えば、Abramovitz,M.ら、Eur.J.Biochem.、215:105〜111(1993)を参照されたい。その後、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の二段階の酸素化及び脱水を触媒し、それを中間化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換することができ、FLAPの存在下、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
【０００４】
LTA4は、LTA4を還元グルタチオン(GSH)と抱合させて細胞内産物ロイコトリエンC4(LTC4)を形成するLTC4シンターゼによって作用する。LTC4は、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及びジペプチダーゼの作用によって、ロイコトリエンD4(LTD4)及びロイコトリエンE4(LTD4)に転換される。LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成に唯一関わっている酵素として中心的役割を果たしている。
【０００５】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である(Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983;Cooper、The Cell、A Molecular Approach、第2版、Sinauer Associates,Inc.、Sunderland(MA)、2000)。それらは主として、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹枝状細胞、マクロファージ及び単球によって合成される。ロイコトリエンは、単なる例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌及び血管機能を含む生物学的作用に関与するとされている。
【０００６】
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用により、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換される。ミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)は、PGH2を、疼痛及び炎症に関係するプロスタグランジンであるプロスタグランジンE2(PGE2)に変換することを司る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書において提示されるのは、(a)アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断し、予防し又は治療し、(b)炎症に関連する兆候及び症状を制御し、及び/又は(c)増殖性又は代謝性障害を制御するための、方法、化合物、医薬組成物及び薬剤である。これらの障害は、遺伝的、医原性、免疫学的、伝染性、代謝性、腫瘍性、毒性及び/又は外傷性病因に起因し得る。
【０００８】
一態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、本明細書に記載されている5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
【０００９】
一態様において、本明細書で提供されるのは、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(G)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物である。
【００１０】
一実施形態において、式(G)は、下記の通り:
【化１】
2010526095.tif 000003
【００１１】
[式中、
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００１２】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O及びOC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、nは0又は1である。他の実施形態において、Zは、C(R1)2(R2)2及びC(R1)2Oから選択される。さらに他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【００１３】
一態様において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6はW-G7である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Yは、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【００１５】
他の実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【００１６】
さらに他の態様において、Yは、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【００１７】
一実施形態において、Yは、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００１８】
他の実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００１９】
一実施形態において、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル,キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される。
【００２１】
他の実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。
【００２２】
他の実施形態において、R12はHである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００２４】
一態様において、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【００２５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル(oxazinanonyl)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル(tetrahydronaphyridinyl)、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００２６】
さらに他の実施形態において、R6は、H、又はL2-(置換又は非置換アルキル)、又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【００２８】
さらなる実施形態において、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【００２９】
さらに他の実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００３１】
一態様において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化２】
2010526095.tif 000004
【００３２】
の中から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３】
2010526095.tif 000005
【００３４】
2010526095.tif 000006
【００３５】
である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、R5はHである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化４】
2010526095.tif 000007
【００３８】
2010526095.tif 000008
【００３９】
の中から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Xは結合である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化５】
2010526095.tif 000009
【００４３】
の中から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化６】
2010526095.tif 000010
【００４５】
の中から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、R7は、
【化７】
2010526095.tif 000011
【００４８】
の中から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、L10はフェニルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、S、-S(O)2、-S(O)-又は-C(O)である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルであり、R12はHである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又は-C(O)OR9である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、G1は-CO2R9である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【００６９】
別の態様において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【００７０】
一態様において、R9はHである。
【００７１】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００７２】
一態様において、本明細書で提供されるのは、表1〜5の中から選択される化合物である。
【００７３】
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ又はmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP及びLTC4シンターゼの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。
【００７４】
別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAPの活性を阻害する。
【００７５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００７６】
一態様において、本明細書に記載されているのは、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのタンパク質メンバーの阻害用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAP、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択される。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAPである。
【００７７】
一態様において、本明細書に記載されているのは、本明細書に記載されている化合物[式中、G1はCO2H又はOHである]のアシルグルクロニド形成を減少させる方法であって、-CO2H又は-OH基に隣接するL3、X又はL4のアルキル炭素原子を、メチルより大きい少なくとも一つの置換基で置換するステップを含む方法である。一態様において、G1の-CO2H又は-OH基に隣接するL3、X又はL4のアルキル炭素原子は、二つのエチル基で置換されている。
【００７８】
一態様において、本明細書に記載されているのは、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における炎症の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における循環器疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。
【００７９】
包装材料、該包装材料の中の、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節すること、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解に有効な、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物、及び、化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるアシルグルクロイド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節するため、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解のために使用されることを表示するラベルを含む製造品が提供される。
【００８０】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における炎症を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
【００８１】
さらに別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。さらなる又は代替的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、例えば、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物[式中、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである]等、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
【００８２】
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、図8、9、10又は11のいずれかにおいて提示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるグルクロニド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
【００８３】
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のいずれかにおいて提示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるグルクロニド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
【００８４】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤であってよく、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAPに対して選択的である。一層さらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAP結合アッセイにおいて、50マイクロM未満のIC50を有する。
【００８５】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物は、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために使用される医薬組成物又は薬剤に含まれてよい。
【００８６】
別の態様において、炎症状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞及び脳卒中を含むがこれらに限定されない。他の態様において、増殖性障害は、癌及び皮膚又はリンパ組織を侵すものを含むがこれらに限定されない非癌性障害を含むがこれらに限定されない。他の態様において、代謝性障害は、骨の再形成、減少又は増加を含むがこれらに限定されない。追加の態様において、そのような状態は医原性であり、ロイコトリエンの増大又は異常な局在は、他の療法又は医療若しくは外科的処置によって誘発され得る。
【００８７】
他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を予防するために使用でき、その上、他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用できる。他の態様において、そのような方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、(a)患者の体のある組織(複数可)又は全身におけるロイコトリエンの濃度を低下させること、(b)患者における酵素又はタンパク質の活性を調節すること、ここで、そのような酵素又はタンパク質は、例として、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質又は5-リポキシゲナーゼ等、ロイコトリエン経路に関係し、又は(c)(a)及び(b)の作用を組み合わせることによる喘息の治療のために、本明細書において開示されているFLAP阻害剤を含んでよい。さらに他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、他の医学治療又は外科的モダリティーと組み合わせて使用できる。
【００８８】
一態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減させる/阻害するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【００９０】
別の態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)、又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９１】
別の態様には、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９２】
別の態様には、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９３】
別の態様には、炎症を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９４】
別の態様には、呼吸器系疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含むがこれらに限定されない。
【００９５】
別の態様には、慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない。
【００９６】
別の態様には、疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９７】
別の態様には、血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する化合物を投与するステップを含む方法がある。
【００９８】
別の態様には、臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【００９９】
別の態様には、哺乳動物における血管の収縮を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１００】
別の態様には、哺乳動物における血圧の上昇を低下させ又は予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０１】
別の態様には、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０２】
さらなる態様は、例として、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患等の疾患又は状態を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加の予防及び治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１０３】
別の態様には、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つを少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０４】
別の態様には、CNS障害を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部損傷を含むがこれらに限定されない。
【０１０５】
別の態様には、中耳炎及び外耳炎を含む耳炎を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０６】
さらなる態様は、癌の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。癌の種類は、膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含み得るがこれらに限定されない。
【０１０７】
別の態様には、内毒素性ショック及び敗血性ショックを治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０８】
別の態様には、関節リウマチ及び変形性関節炎を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１０９】
別の態様には、GI上昇疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような疾患は、単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含む。
【０１１０】
さらなる態様は、腎疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。そのような疾患は、単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む。
【０１１１】
別の態様には、急性又は慢性腎不全を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１２】
別の態様には、2型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１３】
別の態様には、急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減するための方法がある。
【０１１４】
別の態様には、好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１５】
別の態様には、非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１１６】
さらなる態様は、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害の予防又は治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１１７】
別の態様には、皮膚の炎症性応答を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような皮膚の炎症性応答は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ及び瘢痕を含む。別の態様においては、皮膚、関節又は他の組織若しくは臓器における乾癬病変を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する第一の化合物を投与するステップを含む方法である。
【０１１８】
さらなる態様は、単なる例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１１９】
さらなる態様は、家族性地中海熱等の代謝症候群の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
【０１２０】
さらなる態様には、肝腎症候群を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
【０１２１】
別の態様には、少なくとも一つのロイコトリエンタンパク質の活性が疾患又は状態の病状及び/又は症状の一因となっている、動物における炎症性疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物の使用がある。この態様の一実施形態において、ロイコトリエン経路タンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性疾患又は状態は、呼吸器系、循環器又は増殖性疾患である。
【０１２２】
前述の態様のいずれかにおいては、投与が腸内、非経口又は両方であるさらなる実施形態があり、ここで、(a)有効量の化合物は、哺乳動物に全身投与され、及び/又は(b)有効量の化合物は、哺乳動物に経口投与され、及び/又は(c)有効量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与される、及び/又は(d)有効量の化合物は、吸入によって投与され、及び/又は(e)有効量の化合物は、経鼻投与によって投与され、及び/又は(f)有効量の化合物は、哺乳動物に注射によって投与され、及び/又は(g)有効量の化合物は、哺乳動物に局所的に(経皮)投与され、及び/又は(h)有効量の化合物は、眼内投与によって投与され、及び/又は(i)有効量の化合物は、哺乳動物に経直腸投与される。
【０１２３】
前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態があり、これらは、(a)ヒトが、喘息状態、或いはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は季節性喘息、又は慢性閉塞性肺疾患、又は肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる群から選択される一つ又は複数の他の状態(複数可)を有する実施形態を含む。前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態があり、その例が本明細書において提供される。
【０１２４】
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が1回投与される、(ii)化合物が哺乳動物に1日にわたって複数回、(iii)頻繁に、又は(iv)連続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【０１２５】
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が単回量で投与される、(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である、(iii)化合物が哺乳動物に8時間毎に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、この方法は休薬期間を含み、その間は、化合物の投与が一時的に停止されるか、又は投与されている化合物の用量が一時的に低減され、休薬期間が終了すると、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、2日〜1年で変動し得る。
【０１２６】
ロイコトリエン依存性疾患又は状態の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態があり、各作用物質は、例として、抗炎症剤、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体アンタゴニスト又はCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを含む、任意の順序で投与され得る。さらなる又は代替的な実施形態において、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)又はプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
【０１２７】
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1及び/又はCOX-2)等の非ステロイド系抗炎症薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びプレドニゾン又はデキサメタゾン等のステロイドを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、Arthrotec(登録商標)、Asacol、Auralgan(登録商標)、Azulfidine、Daypro、エトドラク、Ponstan、Salofalk、Solu-Medrol、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、Lodine、Mobic、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、Celestone、プレドニゾン、Deltasone、又はその任意のジェネリック同等物からなる群から選択される。
【０１２８】
癌を含む増殖性障害の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、或いはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ(gefinitinib)若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むもの等の療法によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための作用物質を含む薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１２９】
移植された臓器又は組織又は細胞の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３０】
間質性膀胱炎の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３１】
骨の障害の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又は類似体、及びカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３２】
炎症の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、(a)哺乳動物における炎症をモニターするステップ、(b)哺乳動物における気管支収縮を計測するステップ、(c)哺乳動物における好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又はリンパ球の動員を計測するステップ、(d)哺乳動物における粘液分泌をモニターするステップ、(e)哺乳動物における粘膜の浮腫を計測するステップ、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア負荷血液中におけるLTB4のレベルを計測するステップ、(f)哺乳動物の尿排泄物中におけるLTE4のレベルを計測するステップ、又は(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13等のロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカーを計測することにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３３】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子であり、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
【０１３４】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答、又は
iii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー及びロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答
のいずれかについて患者をモニターすることにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１３６】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)イントロン又はエキソン位置のSNPを含む少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP及び/又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、又は
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のいずれかにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１３８】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、下記:
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のうち少なくとも二つによって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１４０】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
【０１４１】
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
【０１４２】
別の態様には、患者に有効量のFLAP調節物質を投与するステップを含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療があり、ここで、患者は
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって得られた情報を使用して識別されている。
【０１４３】
さらなる又は代替的な実施形態において、FLAP調節物質は、FLAP阻害剤である。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。さらなる又は代替的な実施形態において、三つの診断法によって得られた情報は、FLAP調節物質による治療を必要としている患者、治療計画及び使用されるFLAP調節物質の種類を識別するために情報を分析するアルゴリズムにおいて使用できる。
【０１４４】
前述の態様のいずれかにおいて、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及び内毒素性ショックを含むがこれらに限定されない。
【０１４５】
本明細書に記載されている方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示しているが、本発明の趣旨及び範囲内である種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、単なる例示として与えられているものであることを理解すべきである。特許、特許出願及び刊行物を含む本明細書において引用されているすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図２】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図３】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図４】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図５】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図６】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図７】本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。
【図８】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図９】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１０】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１１】本明細書に記載されている化合物の例示的な例を示す図である。
【図１２】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【図１３】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【図１４】本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。
【図１５】本明細書に記載されている代表的なインドール化合物の薬物動態学的特性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４７】
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ)、ミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2及びMGST3、並びにミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)を含む。タンパク質のMAPEGファミリーのメンバーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路に関係する。
【０１４８】
エイコサノイドには、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサン及びロイコトリエンという四つのファミリーがある。ロイコトリエンは、FLAP及びLTC4シンターゼを含むロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である。アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用によって、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換することもできる(プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ系)。プロスタグランジンH2(PGH2)は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2等、他のエイコサノイドにさらに代謝される。PGE2は、MAPEGファミリーのメンバーであるPGESの作用によって形成される。
【０１４９】
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、並びに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって産生される、強力な収縮性及び炎症性メディエータである。ロイコトリエン合成経路又は5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4又はシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4及びLTE4に変換される一連の酵素反応に関係する。経路は、主に核包膜において発生し、記載されている。例えば、Wood,JWら、J.Exp.Med.、178:1935〜1946、1993;Peters-Golden、Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227〜S232、1998;Drazenら編、Five-Lipoxygenase Products in Asthma、Lung Biology in Health and Disease Series、120巻、1、2及び7章、Marcel Dekker,Inc.、NY、1998を参照されたい。ロイコトリエン合成経路専用のタンパク質成分は、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼを含む。ロイコトリエンの合成は、文献において、例えば、Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983;Peters-Golden、「Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway」Am J Respir Crit Care Med 157:S227〜S232(1998)により記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球及び肥満細胞を含む異なる細胞により、アラキドン酸から直接的に合成される。例えば活性化好中球からの過剰なLTA4は、経細胞経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4ヒドロラーゼを有するため、LTB4を産生することができる。血小板及び内皮細胞は、LTC4シンターゼを有するため、経細胞経路によってLTA4が提示されている場合、LTC4を作製することができる。
【０１５０】
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主に体細胞の膜に存在する。細胞外からの炎症性刺激の提示時、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)及び5-LOと結合する。細胞活性化は、PLA2及び5-LOの、細胞質から小胞体及び/又は核膜への転座をもたらし、ここで、FLAPの存在下、アラキドン酸を提示する18kDa内在性核周辺膜タンパク質がPLA2から5-LOへ放出される。5-LOは、5-HPETE中間体を介しエポキシドLTA4へのアラキドン酸の酸化を触媒する。細胞型に応じて、LTA4は、核結合LTC4シンターゼによってLTC4に、又は細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によってLTB4に、直ちに変換され得る。LTB4は、まだ特徴付けられていない輸送体によって細胞から搬出され、他の細胞、又はそれが中で作製された細胞を、二つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、即ちBLT1R又はBLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液中へ搬出され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用によってLTD4に迅速に変換され、その後、LTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4及びLTE4は、システイニルロイコトリエン(又は、以前は、アナフィラキシーの遅反応性物質、SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、他の細胞、又はそれらが中で作製された細胞を、二つのGPCR、即ちCysLT1R又はCysLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化する。CysLT1受容体は、ヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、肥満細胞、Bリンパ球及び平滑筋において見られ、気管支収縮を誘発する。Zhuら、Am J Respir Cell Mol Biol Epub、8月25日(2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道好酸球、マクロファージ、肥満細胞、ヒト肺血管系に位置する。Figueroaら、Clin Exp Allergy 33:1380〜1388(2003)。このように、LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成において中心的役割を果たす。
【０１５１】
疾患又は状態におけるロイコトリエンの関与
疾患におけるロイコトリエンの関与は、文献において詳細に記載されている。例えば、Busse、Clin.Exp.Allergy 26:868〜79、1996;O'Byrne、Chest 111(付録2):27S〜34S、1977;Sheftell,F.D.ら、Headache、40:158〜163、2000;Klicksteinら、J.Clin.Invest.、66:1166〜1170、1950;Davidsonら、Ann.Rheum.Dis.、42:677〜679、1983を参照されたい。ロイコトリエンは、ヒト皮膚における顕著な炎症性応答を発生させる。ヒト疾患におけるロイコトリエンの関与の証拠は乾癬において見られ、ここで、ロイコトリエンは乾癬病変において検出された(Kragballeら、Arch.Dermatol.、119:548〜552、1983)。
【０１５２】
例えば、炎症性応答は、局所的な血管における三種類の変化を反映することが示唆されている。第一の変化は血管径の増大であり、これは、局所的な血流量の増大をもたらし、温度上昇、発赤及び特に小血管の表面に沿った血流速度の低減を招く。第二の変化は、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現させるための、血管の内側を覆っている内皮細胞の活性化である。緩徐な血流と誘発された接着分子との組合せは、白血球を内皮に結合させて組織中に移動させる、溢出として知られる過程を可能にする。これらの変化は、活性化マクロファージによって産生されたサイトカイン及びロイコトリエンによって開始される。炎症が始まった時点で、感染部位に結合する最初の細胞は、概して好中球である。それに続くのが単球であり、単球はより多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後期段階において、好酸球及びリンパ球等の他の白血球も感染部位に入る。局所的な血管における第三の主な変化は、血管透過性の増大である。血管壁の内側を覆っている内皮細胞は、密接に結合される代わりに分離し、体液及びタンパク質の、組織中の血液及びそれらの局所的蓄積からの退出を招く(Janewayら、Immunobiology:the immune system in health and disease、第5版、Garland Publishing、New York、2001を参照)。
【０１５３】
LTB4は摘出気管及び肺実質の比較的弱い収縮を発生させ、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼの阻害剤によって部分的に遮断され、収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを示唆している。しかしながら、LTB4は、肥満細胞の好酸球及び前駆細胞の強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症及びT細胞介在性アレルギー性気道過敏性から保護される。Miyaharaら、J Immunol 174:4979〜4784;(Wellerら、J Exp Med 201:1961〜1971(2005)。
【０１５４】
ロイコトリエンC4及びD4は、ヒトを含む多様な種における気管支収縮を促進する、強力な平滑筋収縮剤である(Dahlenら、Nature、288:484〜486、1980)。これらの化合物は、冠状動脈血管を収縮し、心臓の出力効率の低減をもたらす重大な血行力学的効果を有する(Maroneら、Biology of Leukotrienes、R.Levi及びR.D.Krell編、Ann.New York Acad.Sci.524:321〜333、1988)。ロイコトリエンは、血管収縮薬としても作用するが、異なる血管床には顕著な差異が存在する。ロイコトリエンが心筋虚血後の心臓再灌流損傷の一因となることを示唆する報告がある(Barst及びMullane、Eur.J.Pharmacol.、114:383〜387、1985;Sasakiら、Cardiovasc.Res.、22:142〜148、1988)。LTC4及びLTD4は、おそらくCysLT2受容体及び他に考えられるまだ定義されていないCysLT受容体の活性化により毛細管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大させる[Lotzerら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32〜36(2003)]。LTB4は、二つのアテローム性動脈硬化症マウスモデル、即ち、低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏(LDLr-/-)及びアポリポタンパク質E欠乏(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症進行を増強する(Aielloら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443〜449(2002);Subbaraoら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369〜375(2004);Hellerら、Circulation 112:578〜586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症進行の既知のエンハンサーであるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)を増加させることも示されている(Huangら、Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783〜1788(2004)。
【０１５５】
FLAPは5-リポキシゲナーゼと協調してロイコトリエンの合成経路における第一のステップを実施するため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は有意である。したがって、ロイコトリエン合成経路は、例として、血管及び炎症性障害、増殖性疾患並びに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用な化合物にいくつかの標的を提供する。FLAP等、ロイコトリエン合成に関係するタンパク質の阻害剤である化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用である。
【０１５６】
本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を使用して治療されるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態は、骨疾患及び障害、循環器疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚科疾患及び障害、眼疾患及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系疾患及び障害、並びに非癌性障害を含むがこれらに限定されない。
【０１５７】
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症の一因となることが知られている。モンテルカスト(Singulair(商標))等のCysLT1受容体(CysLT1)アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎において有効であることが示されている[Reissら、Arch Intern Med 158:1213〜1220(1998);Phillipら、Clin Exp Allergy 32:1020〜1028(2002)]。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon(商標))及びザフィルルカスト(Accolate(商標))も、喘息において有効であることが示されている。
【０１５８】
喘息において効能を示した5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートン(Zyflo(商標))を含む複数の薬物が、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。Israelら、Ann Intern Med 119:1059〜1066(1993)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息によって生じるFEV1の低下を阻害する上で効能を示した。Nasserら、Thorax、49;749〜756(1994)。下記のロイコトリエン合成阻害剤は、喘息において効能を示した:MK-0591、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Brideauら、Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799〜807(1992)、MK-886、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Friedmanら、Am Rev Respir Dis.、147:839〜844(1993)及びBAY X1005、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Fructmannら、Agents Actions 38:188〜195(1993)。
【０１５９】
FLAP阻害は、単球、好中球及び血管炎症に関係する他の細胞からのLTB4を減少させ、それによってアテローム性動脈硬化症進行を減少させる。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮応答を減少させることが示されている。Provostら、Brit J Pharmacol 123:251〜258(1998)。MK-886は、内皮損傷のラット光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑制することも示されている。Kondoら、Thromb Haemost 79:635〜639(1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減させることが示されている。Nimeshら、Mol Pharm 66:220〜227(2004)。
【０１６０】
FLAP調節物質は、単なる例として、(i)炎症(例えば、Leff ARら、「Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents」、Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(付録1)4〜8;Riccioni Gら、「Advances in therapy with antileukotriene drugs」、Ann Clin Lab Sci.2004、34(4):379〜870を参照、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む呼吸器系疾患(例えば、Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci.、34巻、379〜387(2004)を参照)、(iii)慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas Kら、「Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma」、Chest 2004;127:1553〜9を参照)、(iv)疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫(例えば、Shahab Rら、「Prostaglandins,leukotrienes,and perennial rhinitis」、J Laryngol Otol.、2004;118;500〜7を参照)、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中(例えば、Jalaら、Trends in Immunol.、25巻、315〜322(2004)及びMehrabianら、Curr.Opin.Lipidol.、14巻、447〜457(2003)を参照)、(vi)臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を低減させること(例えば、Matsui Nら、「Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats」、Planta Med.2005年8月;71(8):717〜20を参照)、(vii)血管の収縮を低減させること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94を参照)、(viii)血圧の上昇を低下させ又は予防すること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94及びWalch Lら、「Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle」、Br J Pharmacol.2002年12月;137(8):1339〜45参照)、(ix)好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防すること(例えば、Miyahara Nら、「Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness」、Immunol.2005年4月15日;174(8):4979〜84を参照)、(x)骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加(例えば、Anderson GIら、「Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity」、Biomed Mater Res.2001;58(4):406〜140を参照、(xi)眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎(例えば、Lambiaseら、Arch.Opthalmol.、121巻、615〜620(2003)を参照)、(xii)多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛を含むがこれらに限定されないCNS障害(例えば、de Souza Carvalho Dら、「Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist」、Headache.2002年11月〜12月;42(10):1044〜7;Sheftell F��、「Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers」、Headache.2000年2月;40(2):158〜63を参照)、(xiii)末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EAら、「A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arachidonic acid metabolites」、Spine.1999年1月15日;24(2):128〜32を参照)、脳浮腫及び頭部損傷、(xiv)膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含むがこれらに限定されない癌(例えば、Poff及びBalazy、Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy、3巻、19〜33(2004)並びにSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention、8巻、467〜483(1999)を参照、(xv)内毒素性ショック及び敗血性ショック(例えば、Leite MSら、「Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet」、Shock.2005年2月;23(2):173〜8を参照)、(xvi)関節リウマチ及び変形性関節炎(例えば、Alten Rら、「Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis」、Ann Rheum Dis.2004年2月;63(2):170〜6を参照)、(xvii)単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含むGI上昇疾患を予防すること(例えば、Gyomberら、J Gastroenterol Hepatol、11巻、922〜927(1996);Quack Iら、BMC Gastroenterol 18巻、24(2005);Cuzzocrea Sら、「5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration」、Lab Invest.2005年6月;85(6):808〜22を参照)、(xviii)単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む腎疾患(例えば、Guaschら、Kidney Int.、56巻、261〜267;Butterlyら、57巻、2586〜2593(2000);Guasch Aら、「MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis」、Kidney Int.1999;56:261〜7;Butterly DWら、「A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity」、Kidney Int.2000;57:2586〜93を参照)、(xix)急性又は慢性腎不全を予防又は治療すること(例えば、Maccarrone Mら、「Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients」、J Am Soc Nephrol.1999;10:1991〜6を参照)、(xx)2型糖尿病(例えば、Valdivielsoら、16巻、85〜94(2003)を参照、(xxi)急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減する(例えば、Tardif Mら、L-651,392、「A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis」、Antimicrob Agents Chemother.1994年7月;38(7):1555〜60を参照)、(xxii)好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療すること(例えば、Quack Iら、「Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast」、BMC Gastroenterol.、2005;5:24を参照、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療すること(例えば、Marusova IBら、「Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa」、Eksp Klin Farmakol、2002;65:16〜8及びGyomber Eら、「Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat」、J.Gastroenterol.Hepatol.、1996、11、922〜7を参照)及びMartin Stら、「Gastric motor dysfunction:is eosinophilic mural gastritis a causative factor?」、Eur J Gastroenterol.Hepatol.、2005、17:983〜6、(xxiv)2型糖尿病を治療すること(例えば、Valdivielso JMら、「Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats」、J Nephrol.2003年1〜2月;16(1):85〜94;Parlapiano Cら、「The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus」、Diabetes Res Clin Pract.1999年10月;46(1):43〜5を参照、(xxv)単なる例として、家族性地中海熱を含む代謝症候群の治療(例えば、Bentancur AGら、「Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever」、Clin Exp Rheumatol.2004年7〜8月;22(4付録34):S56〜8を参照、並びに(xxvi)肝腎症候群を治療する(例えば、Capella GL.、「Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome」、Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003年4月;68(4):263〜5を参照]を含む多様な疾患又は状態の治療に使用されている。
【０１６１】
FLAPのいくつかの阻害剤が記載されている(Gillardら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、67、456〜464、1989;Evansら、Molecular Pharmacol.、40、22〜27、1991;Brideauら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、Musserら、J.Med.Chem.、35、2501〜2524、1992;Steinhilber、Curr.Med.Chem.6(1):71〜85、1999;Riendeau、Bioorg Med Chem Lett.、15(14):3352〜5、2005;Flamandら、Mol.Pharmacol.62(2):250〜6、2002;Folcoら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112〜6、2000;Hakonarson、JAMA、293(18):2245〜56、2005)。
【０１６２】
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独で又は他の薬物と組み合わせて有効であり、もたらす副作用が最小限である新規FLAP阻害剤の開発及び試験は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために有益であろう。本明細書に記載されているロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を予防し又は低減させるために、経路の任意のステップを標的とし得る。そのようなロイコトリエン合成阻害剤は、例として、FLAPのレベルを阻害することができ、故にロイコトリエン経路における種々の産物の形成を最少化し、それによって細胞中で利用可能なそのような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路中のタンパク質と結合するそれらの能力に基づいて同定できる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPとのそれらの結合に基づいて同定できる。
【０１６３】
FLAP及びLTC4シンターゼは、ロイコトリエン生合成に関係するMAPEGファミリーの二つのタンパク質である。
【０１６４】
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(例えば、COX-1、COX-2)によって複数の異なるエイコサノイドにも代謝される。アラキドン酸は、COX酵素の作用によってプロスタグランジンH2(PGH2)に代謝される。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含む脂質メディエータのスペクトルを発生させる複数の異なるシンターゼの基質である。
【０１６５】
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によってPGE2に代謝される。PGESアイソザイム:細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)及びミクロソームPGES-2(mPGES-2)が同定されている。cPGESは、構造的且つ遍在的に発現し、COX-1とともに選択的に発現する。
【０１６６】
mPGES-1は、PGH2からのPGE2の形成を触媒する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症グルココルチコイドによって下方制御され、COX-1よりもCOX-2と機能的に結合する。mPGES-1は、疼痛及び炎症の種々のモデルにおいて誘発性であることが示されており、この場合、これは、炎症部位周辺及びCNSの両方において、COX-2介在性PGE2産生に関係する主なシンターゼであると考えられる。mPGES-1欠乏マウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいていずれも炎症性応答の発生の低減を示す(Trebinoら、P.N.A.S.USA.2003、100、9044)。
【０１６７】
別の態様において、タンパク質のMAPEGファミリー中の一つのタンパク質の活性を阻害する化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。概して、本明細書に記載されているFLAP阻害化合物の構造活性相関は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質のための阻害化合物と比較して異なっている。
【０１６８】
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、MGST1、MGST2、MGST3、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。
【０１６９】
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP阻害化合物である。
【０１７０】
本明細書に記載されている化合物は、ロイコトリエン及びプロスタグランジン等のアラキドン酸の代謝産物の形成を阻害し又は低減させ、故に、炎症性疾患又は状態の治療における使用を見出している。
【０１７１】
化合物
本明細書に記載されているのは、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。タンパク質のMAPEGファミリーから少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAP等、タンパク質のMAPEGファミリー中のタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAPの活性を阻害し、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。
【０１７２】
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(G)の化合物である。式(G)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、癌及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０１７３】
一実施形態において、式(G)は、下記の通りである:
【化８】
2010526095.tif 000012
【０１７４】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-L1-(置換又は非置換アリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-又はアリールであり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、L10がフェニル又はチオフェニルであり、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-(置換又は非置換アリール)であり、Zが[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6はW-G7であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]。
【０１７５】
式(G)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、代替物のリストの中から選択される。例えば、一実施形態において、Yのヘテロシクロアルキルは、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン及びチアゼパン(thiazepanes)から選択される。
【０１７６】
さらなる実施形態において、Yのヘテロシクロアルキルは、下記構造:
【化９】
2010526095.tif 000013
【０１７７】
からなる群から選択される。
【０１７８】
単なる例として、Yのヘテロシクロアルキルは、
【化１０】
2010526095.tif 000014
【０１７９】
から選択される。
【０１８０】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。
【０１８１】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０１８２】
別の実施形態において、式(G)の化合物は、下記の通りである:
【化１１】
2010526095.tif 000015
【０１８３】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-L1-(置換又は非置換アリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-又はアリールであり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、L10がフェニル又はチオフェニルであり、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-(置換又は非置換アリール)であり、Zが[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6はW-G7であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]。
【０１８４】
式(G)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7である。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、-L1-(置換又は非置換アリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【０１８５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は結合であり、Xは、結合、O、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8である。
【０１８６】
さらなる又は代替的な実施形態において、基Yのヘテロシクロアルキルは、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン(dihydrothiophenone)、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン及びチアゼパンから選択できる。さらなる又は代替的な実施形態において、基Yのヘテロシクロアルキルは、
【化１２】
2010526095.tif 000016
【０１８７】
からなる群から選択できる。
【０１８８】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」(例えば、G1、G5、G6、G7)はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０１８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(G)の「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０１９０】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０１９１】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(G)の化合物:
【化１３】
2010526095.tif 000017
【０１９２】
[式中、
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H又は-(置換又は非置換アリール)、又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１９３】
式(G)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０１９４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7である。
【０１９５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０１９６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０１９７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル又はキノリニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０１９８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０１９９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。
【０２００】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２０１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２０２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又は非置換アルキルである。
【０２０３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は、置換又は非置換アリール置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０２０４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は置換又は非置換アリールである。
【０２０５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２０６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０７】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０２０８】
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(G)の化合物:
【化１４】
2010526095.tif 000018
【０２０９】
[式中、
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０２１０】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O及びOC(R1)2[C(R2)2]nから選択される。他の実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。他の実施形態において、Zは、C(R1)2(R2)2、C(R1)2O及びOC(R1)2から選択される。いくつかの実施形態において、Zは、-CH2-O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)H-O-及び-OC(CH3)H-の中から選択される。いくつかの実施形態において、Zは、-CH2-O-、-OCH2-、-CH2CH2-及び-C(CH3)H-O-の中から選択される。いくつかの実施形態において、Zは-CH2CH2-である。いくつかの実施形態において、Zは-OCH2-である。他の実施形態において、Zは、-CH2-O-及び-C(CH3)H-O-の中から選択される。
【０２１１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Yは、置換又は非置換アリールである。
【０２１３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２１４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6はW-G7である。
【０２１５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２１６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
【０２１７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２１８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２１９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２２０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル,キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される。
【０２２１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２２３】
いくつかの他の実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、L10は、フェニル及びピリジニルの中から選択される。
【０２２６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は、置換又は非置換アリールである。さらにいくつかの他の実施形態において、L10は、置換又は非置換フェニルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、L10はピリジニルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２２９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２３０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２３１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
【０２３２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジン、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２３３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラノニル及びチアゾリジニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、1〜4個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２３６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びフラザニルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０２３８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【０２４０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０２４１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-S(O)-、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０２４２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２４３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２４４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０２４５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０２４６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２４７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０２４８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２４９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０２５２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【０２５３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合又は-CR9(OR9)である。
【０２５４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合である。
【０２５５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０２５６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルである。
【０２５７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はHである。
【０２５８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-N(R9)CH2CO2R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２５９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０２６０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０２６１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは(0〜1個のO原子及び0〜2個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０２６２】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、フラノニル、ジヒドロフラン-2-オンイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル又はピロリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０２６３】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化１５】
2010526095.tif 000019
【０２６４】
の中から選択される。
【０２６５】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【０２６６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化１６】
2010526095.tif 000020
【０２６７】
の中から選択される。
【０２６８】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2及びCO2N(Et)2の中から選択される。
【０２６９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【０２７０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-CO2R9である。
【０２７１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【０２７２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０２７３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２７４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２７５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである。
【０２７６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルである。
【０２７７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０２７８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０２７９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０２８０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０２８６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２８７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２８８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０２９０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１７】
2010526095.tif 000021
【０２９５】
である。
【０２９６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１８】
2010526095.tif 000022
【０２９７】
である。
【０２９８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化１９】
2010526095.tif 000023
【０２９９】
である。
【０３００】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０３０１】
ある実施形態において、R7は、
【化２０】
2010526095.tif 000024
【０３０２】
2010526095.tif 000025
【０３０３】
の中から選択される。
【０３０４】
ある実施形態において、R7は、
【化２１】
2010526095.tif 000026
【０３０５】
2010526095.tif 000027
【０３０６】
の中から選択される。
【０３０７】
ある実施形態において、R7は、
【化２２】
2010526095.tif 000028
【０３０８】
2010526095.tif 000029
【０３０９】
の中から選択される。
【０３１０】
ある実施形態において、R7は、
【化２３】
2010526095.tif 000030
【０３１１】
の中から選択される。
【０３１２】
ある実施形態において、R7は、
【化２４】
2010526095.tif 000031
【０３１３】
2010526095.tif 000032
【０３１４】
の中から選択される。
【０３１５】
ある実施形態において、R7は、
【化２５】
2010526095.tif 000033
【０３１６】
の中から選択される。
【０３１７】
ある実施形態において、R7は、
【化２６】
2010526095.tif 000034
【０３１８】
の中から選択される。
【０３１９】
ある実施形態において、R7は、
【化２７】
2010526095.tif 000035
【０３２０】
の中から選択される。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、式(G)の化合物は、
【表１】
2010526095.tif 000036
【０３２２】
2010526095.tif 000037
【０３２３】
2010526095.tif 000038
【０３２４】
2010526095.tif 000039
【０３２５】
2010526095.tif 000040
【０３２６】
2010526095.tif 000041
【０３２７】
2010526095.tif 000042
【０３２８】
の中から選択される構造を有し、
ここで、G6はフェニルの3又は4位にあり、R7は本明細書で定義されている通りである。
【０３２９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０３３０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０３３１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０３３２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０３３３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【０３３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換アリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ピリジニルであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換フェニル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L7は結合であり、L10は置換又は非置換ピリジニルであり、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ピリジニル)である。
【０３３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R11は、2-(2-メトキシ-ピリド-5-イル)-ピリド-5-イル、2-(4-メトキシフェニル)-ピリド-5-イル、2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピリド-5-イル、5-(4-メトキシフェニル)-ピリド-2-イル及び5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピリド-2-イルの中から選択される。
【０３３６】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０３３７】
式(G)の化合物のさらなる実施形態は、図8〜11及び表1〜5に示されている化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３３８】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、式(E)の化合物:
【化２８】
2010526095.tif 000043
【０３３９】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキル基は置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
である。
【０３４０】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、代替物のリストの中から選択される。例えば、一実施形態において、Yのヘテロシクロアルキルは、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフィリジン(tetrahydronaphyridines)、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン及びチアゼパンから選択される。
【０３４１】
さらなる実施形態において、Yのヘテロシクロアルキルは、下記構造:
【化２９】
2010526095.tif 000044
【０３４２】
からなる群から選択される。
【０３４３】
単なる例として、Yのヘテロシクロアルキルは、
【化３０】
2010526095.tif 000045
【０３４４】
から選択される。
【０３４５】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。
【０３４６】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０３４７】
別の実施形態において、式(E)は、下記の通りである:
【化３１】
2010526095.tif 000046
【０３４８】
[式中、Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]。
【０３４９】
任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。さらなる又は代替的な実施形態において、Yは-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。
【０３５０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０３５１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０３５２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３５３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L9は、結合、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-又は-C(O)NHであり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である。
【０３５４】
さらなる又は代替的な実施形態において、基Yのヘテロシクロアルキルは、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフィリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン及びチアゼパンから選択できる。さらなる又は代替的な実施形態において、基Yのヘテロシクロアルキルは、
【化３２】
2010526095.tif 000047
【０３５５】
からなる群から選択できる。
【０３５６】
さらなる又は代替的な実施形態において、「G」(例えば、G1、G5、G6、G7)はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０３５７】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(E)の「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、分子の物理学的及び生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。そのような調整/修正は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理学的特性を調節する基を使用して実現される。「G」に対するそのような修正によって調節される物理学的及び生物学的特性は、単なる例として、溶解度、インビボ吸収及びインビボ代謝を含む。加えて、インビボ代謝は、単なる例として、インビボPK特性、標的外活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在的毒性を制御することを含み得る。さらに、「G」に対する修正は、例として、血漿タンパク質との特異的及び非特異的タンパク質結合並びにインビボでの脂質及び組織分布の調節による、化合物のインビボ効能の調整を可能にする。加えて、「G」に対するそのような調整/修正は、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対して選択的な化合物の設計を可能にする。さらなる又は代替的な実施形態において、「G」はL20-Qであり、ここで、L20は酵素的に切断可能なリンカーであり、Qは薬物又は親和性部分である。さらなる又は代替的な実施形態において、薬物は、単なる例として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び抗炎症剤を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、CysLT1/CysLT2デュアルアンタゴニスト及びCysLT1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、親和性部分は、部位特異的結合を可能にし、抗体、抗体断片、DNA、RNA、siRNA及びリガンドを含むがこれらに限定されない。
【０３５８】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、式(E)の化合物は、下記の通り:
【化３３】
2010526095.tif 000048
【０３６０】
[式中、
Zは、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n又は[C(R2)2]nC(R1)2Oであり、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０３６１】
式(E)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。例えば、いくつかの実施形態において、Yは-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフィリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、インドリン、テトラヒドロキノリン及びチアゼパンからなる群から選択される。さらなる又は代替的な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、
【化３４】
2010526095.tif 000049
【０３６２】
からなる群から選択される。
【０３６３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、モルホリン-4-イル;ピロリジン-2-イル;2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル;ピロリドン-5-イル;N-メチルスルホニル-ピロリジン-2-イル;N-トリフルオロアセチル-ピロリジン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニル-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル;4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イル;インドリン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニル-インドリン-2-イル;N-アセチル-インドリン-2-イル;N-(メトキシアセチル)インドリン-2-イル;N-(2-ブロモエトキシカルボニル)インドリン-2-イル;N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル;N-シクロプロピルカルボニル-ピロリジン-2-イル;N-ベンゾイル-ピロリジン-2-イル;N-(2-メチルプロパノイル)-ピロリジン-2-イル;N-プロパノイル-ピロリジン-2-イル;N-アセチル-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェニルベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルアセチル)-ピロリジン-2-イルメチル;N-(3-フェニルプロパノイル)-ピロリジン-2-イル;N-(3-フェノキシベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェノキシベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(ニコチノイル)-ピロリジン-2-イル;N-(ピリジン-4-イルカルボニル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-フェニルベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルアセチル)-ピロリジン-2-イル;N-(フェニルシクロプロピルカルボニル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-クロロベンゾイル)-ピロリジン-2-イル;N-(4-ベンジルオキシフェニルアセチル)-ピロリジン-2-イル;又はN-(tertブトキシカルボニル)-ピペリジン-2-イルである。
【０３６４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０３６５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０３６６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６７】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３６８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０３６９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
【０３７０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７１】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０３７２】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７４】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７５】
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０３７６】
さらなる又は代替的な実施形態において、R12はHであり、R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)である。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０３７８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Zは、-CH2O-、-CH2CH2-O-又は-C(=O)CH2-O-である。
【０３７９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０３８０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又は非置換アルキルである。
【０３８１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L10は(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はフェニル又はピリジニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はフェニルである。さらなる又は代替的な実施形態において、L10はピリジニルである。
【０３８２】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３８３】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３８４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０３８６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及びO〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０３８７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3及びOCF3の中から選択される置換基で置換されている。
【０３８８】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3及びOCF3の中から選択される置換基で置換されている。
【０３８９】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジン、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３９０】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラノニル及びチアゾリジニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３９１】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３９２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、1〜4個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０３９３】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択される置換又は非置換の基ヘテロアリールである。
【０３９４】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される置換又は非置換ヘテロアリールである。
【０３９５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Wは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０３９６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、CN、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、テトラゾリル、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル);ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択される。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、G6は、H、Cl;Br;ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、G6は、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;及び5-フルオロ-ピリジン-2-イルの中から選択される。
【０３９９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G6は、H、Cl、Br、チアゾール-2-イル、2-メトキシ-4-ピリダジニル、2-メトキシピリジン-5-イル、2-メトキシチアゾール-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル又は5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルである。
【０４００】
さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合又は置換若しくは非置換アルキルである。
【０４０１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０４０２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)又は-C(=O)NHである。
【０４０３】
さらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換アルキニルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０４０４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8である。
【０４０５】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9である。
【０４０６】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合又は-CR9(OR9)である。
【０４０７】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合である。
【０４０８】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9は、H、C1〜C6アルキル、ベンジル又はヘテロアリールメチルである。
【０４０９】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はH又はC1〜C6アルキルである。
【０４１０】
さらなる又は代替的な実施形態において、R9はHである。
【０４１１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)である。
【０４１２】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは(0〜1個のO原子及び0〜2個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(0〜4個のN原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリール)である。
【０４１３】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1はW-G5であり、ここで、Wは、フラノニル、ジヒドロフラン-2-オンイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル又はピロリルの中から選択される置換又は非置換の基である。
【０４１４】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化３５】
2010526095.tif 000050
【０４１５】
の中から選択される。
【０４１６】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、-OR9、N(R9)2又は-CO2R9である。
【０４１７】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、H、OH、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2、CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
【化３６】
2010526095.tif 000051
【０４１８】
の中から選択される。
【０４１９】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2NH2、CO2NHMe、CO2N(Me)2及びCO2N(Et)2の中から選択される。
【０４２０】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-OR9又は-CO2R9である。
【０４２１】
さらなる又は代替的な実施形態において、G1は-CO2R9である。
【０４２２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルである。
【０４２３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０４２４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、結合、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４２５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４２６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルである。
【０４２７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルである。
【０４２８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルである。
【０４２９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル又は2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1はOR9又はCO2R9である。
【０４３０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０４３１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、結合、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル、エタン-1,2-ジイルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、L4は、結合、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ペンタン-1,5-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;ヘキサン-1,6-ジイル;ヘプタン-4,4-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロプロパン-1,2-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,3-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,3-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,4-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;テトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４３７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３８】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４３９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４４０】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は2-メチル-プロパン-1,2-ジイル又は2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
【０４４１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は非置換アルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４４２】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、メタンジイル;エタン-1,2-ジイル;プロパン-1,2-ジイル;プロパン-1,3-ジイル;2-メチル-プロパン-1,2-ジイル;2-エチル-プロパン-1,2-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,2-ジイル;ブタン-1,4-ジイル;2-エチル-ブタン-1,2-ジイル;2-プロピルブタン-1,2-ジイル;3-メチルブタン-1,2-ジイル;3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル;ペンタン-1,2-ジイル;2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル,ペンタン-1,5-ジイル;又はヘキサン-1,6-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４４３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、プロパン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、2-プロピルブタン-1,2-ジイル、3-メチルブタン-1,2-ジイル、3,3-ジメチルブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４４４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3は、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(イソプロピル)H-、-CH2C(tert-ブチル)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３７】
2010526095.tif 000052
【０４４６】
である。
【０４４７】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３８】
2010526095.tif 000053
【０４４８】
である。
【０４４９】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は、-CH2C(CH2CH3)H-、-CH2C(CH2CH3)2-、
【化３９】
2010526095.tif 000054
【０４５０】
である。
【０４５１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-又は-CH2C(CH2CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH3)2-である。さらなる又は代替的な実施形態において、L3-X-L4は-CH2C(CH2CH3)2-である。
【０４５２】
ある実施形態において、R7は、
【化４０】
2010526095.tif 000055
【０４５３】
2010526095.tif 000056
【０４５４】
の中から選択される。
【０４５５】
ある実施形態において、R7は、
【化４１】
2010526095.tif 000057
【０４５６】
2010526095.tif 000058
【０４５７】
の中から選択される。
【０４５８】
ある実施形態において、R7は、
【化４２】
2010526095.tif 000059
【０４５９】
の中から選択される。
【０４６０】
ある実施形態において、R7は、
【化４３】
2010526095.tif 000060
【０４６１】
2010526095.tif 000061
【０４６２】
の中から選択される。
【０４６３】
ある実施形態において、R7は、
【化４４】
2010526095.tif 000062
【０４６４】
の中から選択される。
【０４６５】
ある実施形態において、R7は、
【化４５】
2010526095.tif 000063
【０４６６】
の中から選択される。
【０４６７】
ある実施形態において、R7は、
【化４６】
2010526095.tif 000064
【０４６８】
の中から選択される。
【０４６９】
ある実施形態において、R7は、
【化４７】
2010526095.tif 000065
【０４７０】
の中から選択される。
【０４７１】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;シクロヘプタン-1,1-ジイル;ピペリジン-4,4-ジイル;テトラヒドロピラン-4,4-ジイル;又はテトラヒドロチオピラン-4,4-ジイルである。
【０４７２】
さらなる又は代替的な実施形態において、Xは結合であり、L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルである。
【０４７３】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、Xは結合であり、L4は、メタンジイル;エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-1,1-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４７４】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、エタン-1,1-ジイル;プロパン-1,1-ジイル;2-メチルプロパン-1,1-ジイル;2,2-ジメチルプロパン-1,1-ジイル;プロパン-2,2-ジイル;ブタン-1,1-ジイル;ブタン-2,2-ジイル;ペンタン-2,2-ジイル;ペンタン-3,3-ジイル;ヘキサン-3,3-ジイル;シクロプロパン-1,1-ジイル;シクロブタン-1,1-ジイル;シクロペンタン-1,1-ジイル;シクロヘキサン-1,1-ジイル;又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４７５】
さらなる又は代替的な実施形態において、L4は、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、G1は-CO2R9である。
【０４７６】
さらなる又は代替的な実施形態において、L3はメタンジイルであり、Xは結合であり、L4は、プロパン-1,1-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルである。
【０４７７】
さらなる又は代替的な実施形態において、式(E)の化合物は、
【表２】
2010526095.tif 000066
【０４７８】
2010526095.tif 000067
【０４７９】
2010526095.tif 000068
【０４８０】
の中から選択される構造を有し、
ここで、R7は本明細書で定義されている通りである。
【０４８１】
種々の可変部について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【０４８２】
式(E)のさらなる実施形態は、図8〜11及び表7〜9に示されている化合物を含むがこれらに限定されない。
【０４８３】
別の態様において、本明細書に記載されているのは、式(A)の化合物である。式(A)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
【０４８４】
一態様において、本明細書で提供される化合物は、下記の通りの式(A)の構造を有する:
【化４８】
2010526095.tif 000069
【０４８５】
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(ここで、
L3は、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(ii)L3-X-L4-G2(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G2はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(iii)L3-X-L4-G3(ここで、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
L4は(置換又は非置換アルケニル)又は(置換又は非置換アルキニル)であり、
G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G3はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
又は(iv)L3-X-L4-G4(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-又は-OC(O)であるか、
或いは、G4は、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G4はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０４８６】
代替的な又はさらなる態様において、本明細書で提供される化合物は、下記の通りの式(A)の構造を有する:
【化４９】
2010526095.tif 000070
【０４８７】
[式中、Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(ここで、L3は、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(ii)L3-X-L4-G2(ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G2はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(iii)L3-X-L4-G3(ここで、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、L4は、(置換又は非置換アルケニル)又は(置換又は非置換アルキニル)であり、G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G3はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
又は(iv)L3-X-L4-G4(ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)であるか、或いは、G4は、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G4はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０４８８】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
【０４８９】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換アリールである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロアリールである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、Yは、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2又は-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2である。
【０４９０】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)である。
【０４９１】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)である。
【０４９２】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９３】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９４】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
【０４９５】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシである。
【０４９６】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９７】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
【０４９８】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０４９９】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５００】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０１】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
【０５０２】
式(A)の化合物のさらなる又は代替的な実施形態において、R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は置換又は非置換アルキルであり、Xは、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR